(57)【要約】      （修正有）【課題】GPR119アゴニストとしての作用を有し、特に糖尿病(特にII型糖尿病)を含む代謝疾患、及びそれに関連する疾患を治療する用途に使用することができる新規なピペリジン誘導体の提供。【解決手段】下式に代表される新規な１，４−置換ピペリジン誘導体、その立体異性体、又は薬学的に許容可能なその塩。2019104741.tif 000551【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式1のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩：
[式1]
2019104741.tif 000523
式中、
Wは、OまたはN-Rhであり；
Ra、Rb、およびRhは、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり；
Rcは、-Fまたは-C1-3過フッ素化アルキルであり；
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、および-C3-7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、-C1-5アルキルおよび-C3-7シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、またはハロゲン、-CN、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され；
または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
2019104741.tif 000524
は、下記:
2019104741.tif 000525
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000526
は、下記: 
2019104741.tif 000527
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000528
は、
2019104741.tif 000529
であり;
Qは、水素、-S(O)R1、-S(O)2R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NHR1、-C(O)NR2R3、-S(O)2NHR1、-S(O)2NR2R3、または
2019104741.tif 000530
であり、
ここで、
R1は、水素、-CF3、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、またはArであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、3〜7員の複素環、またはArであり(R1、R2、およびR3において、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、およびArは、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されてもよく)、
または、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
ここで、Arは、C6である単環式芳香族化合物；またはN、O、およびSからなる群から選択された1〜3個のメンバーを含む5又は6員のヘテロアリール基であり、
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-OR4、
2019104741.tif 000531
である[ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
【請求項２】
Wが、Oであり；
RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素であり；
Rcが、-Fまたは-CF3であり；
RdおよびReが、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
または、RdおよびReが、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
2019104741.tif 000532
が、下記:
2019104741.tif 000533
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり；
2019104741.tif 000534
が、下記:
2019104741.tif 000535
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000536
が、
2019104741.tif 000537
であり;
Qが、-S(O)2R1、-C(O)NR2R3、または-S(O)2NR2R3であり、
ここで、
R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されたC1-5アルキルであり、
またはR2およびR3が、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
ここでRx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]、請求項１に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Wが、Oであり、
RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素であり、
Rcが、-Fまたは-CF3であり、
RdおよびReが、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
または、RdおよびReが、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
2019104741.tif 000538
は、下記:
2019104741.tif 000539
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000540
は、下記:
2019104741.tif 000541
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000542
は、
2019104741.tif 000543
であり;
Qは、-C(O)NR2R3であり、
ここで、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]、請求項1に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Wが、Oであり；
RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素であり；
Rcが、-Fまたは-CF3であり；
RdおよびReが、それぞれ独立して、-CH3および-CH2CH3からなる群から選択され、
2019104741.tif 000544
は、下記:
2019104741.tif 000545
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、-F、または-CNであり;
2019104741.tif 000546
は、下記:
2019104741.tif 000547
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、-Fまたは-CNであり;
2019104741.tif 000548
は、
2019104741.tif 000549
であり;
Qは、下記:
2019104741.tif 000550
からなる群から選択され、ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、OH、-F、-CN、-CF3、-CH2OH、または-C(O)NH2である、請求項1に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
以下からなる群から選択される、請求項1に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩：
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド；
メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート；
4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン；
4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(モルフォリノ)メタノン；
4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン；
N-シクロプロピル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
N-シクロブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
N-シクロペンチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
N-シクロヘキシル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-ヒドロキシブチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
5-(4-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド；
4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン；
4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン；
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
N-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド；
N-ベンジル-N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン；
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸；
1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン；
N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
モルフォリノ(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
ピペリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
ピロリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン；
1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン；
(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン；
5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン；
N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピル-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン；
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
N-tert-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピルビフェニル-4-カルボキサミド；
N,N-ジエチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-スルホンアミド；
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
2-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン；
5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン；
(R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸；
2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-イルカルボキサミド)酢酸；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン；
(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン；
(S)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート；
tert-ブチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート；
(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
1-(4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン；
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン；
N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド；
N,N-ジエチル-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)アセテート；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(オキセタン-3-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
メチル 3-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)プロパノエート；
(R)-メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート；
(S)-メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート；
エチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-ペンチルビフェニル-4-カルボキサミド；
(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-3-オール；
(R)-(1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール；
(R)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド；
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-スルホンアミド；
5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン；
エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート；
エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート；
エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート；
(4-エチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド；
(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン；
(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(2,6-ジメチルモルフォリノ)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド；
(4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((2-フルオロ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
(S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
(S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-2-オン；
1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル；
1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(S)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
(R)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(2R)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
N-(3,4-ジヒドロキシフェネチル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-(((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-(エチル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(2S)-1-(2,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(3,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(R)-(4'-(エチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート；
(2S,4R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート；
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
1-(4-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン；
(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(R)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-1-(3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン；
(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン；
(S)-1-(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン；
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン；
(S)-1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(R)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(S)-1-(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
(S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル；
(R)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニトリル；
(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド；
3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル；
(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
(S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(R)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；および
(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル。
【請求項６】
ピペリジン誘導体が次の化合物からなる群から選択される、請求項5に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩：
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;および
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
GPR119アゴニスト関連疾病の治療のために用いられる、請求項7に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
GPR119アゴニスト関連疾病が糖尿病である、請求項7に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病(第I型および第II型)およびこれと関連する疾患を含む代謝疾患の治療に有用な新規化合物、この化合物を含有する薬学的組成物およびこのような化合物の治療学的用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、全世界的に、より大勢の人々に影響を及ぼす深刻な疾病である。国際糖尿病協会の予測では、2025年までに全世界的に糖尿病を患う人は計3億8千万人になるであろうことを暗示されている。多くの国々において、糖尿病の発病率は肥満の増加と同時に上昇している。糖尿病の深刻な結果は、増加する卒中のリスク、心臓疾患、腎臓損傷、視力喪失および切断を含む。心血管疾患は、II型糖尿病(T2DM)の人の死亡原因の70%超である[B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401（非特許文献１）]。
【０００３】
糖尿病は、血漿の糖濃度を増加させる、減少したインシュリン分泌および／または末梢組織の損傷したインシュリン反応能力を特徴とする。2種類の形態の糖尿病、つまり、インシュリン-依存性糖尿病および非-インシュリン-依存性糖尿病が存在し、糖尿病患者の大多数はII型糖尿病または非-インシュリン-依存性糖尿病(NIDDM)としても公知となっている非-インシュリン-依存性形態の糖尿病を患っている。糖尿病の深刻な結果のため、糖尿病の制御の必要性が切迫している。
【０００４】
NIDDMの治療は、一般的に、体重の減少、健康食事療法および運動プログラムに始まる。これらの因子は、糖尿病と関連する増加した心血管リスクを解決するために特に重要だが、糖尿病自体を制御することにおいては、一般的に効果的ではない。インシュリン、メトホルミン、スルホニルウレア、アカルボース、チアゾリジンジオン、GLP-1類似体およびDPP IV抑制剤を含む利用可能な多数の薬物治療が存在する。しかし、このような治療剤中の幾つかは、低血糖症、体重増加、胃腸不快感および時間の経過による効能の喪失のうち2種以上の短所を含み得るという問題点を有する。
【０００５】
多数の多様なメカニズムを用いて糖尿病を治療するための薬物が承認されているが、多くの異なる薬物が臨床的に評価されており、糖尿病の治療のための新規化合物を発明する必要性が依然と存在する。近年、食事療法、スルホニルウレア、メトホルミン又はインシュリンでの治療が成功したかまたは失敗したかとは関係なく、糖尿病患者のベータ細胞機能が時間の経過によって衰退することが観察されたことを示す研究結果が開示されている[R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5（非特許文献２）]。
【０００６】
GPR119は、膵臓ランゲルハンス島のベータ細胞[Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007,J 48, 2601-2609（非特許文献３）]および胃腸管[Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047（非特許文献４）]で発現される335個のアミノ酸で構成されているタンパク質である。前記タンパク質は、G-タンパク質共役型受容体ファミリーに属し、オレオイルエタノールアミド(OEA)、N-オレオイルドーパミンおよびオルバニル(olvanil)を含む幾つかの候補物質が内在性リガンドとして提案されている[H. A. Overtonet al. Brit. J.Pharmacol. 2007, 1-6（非特許文献５）]。
【０００７】
GPR119は、インシュリンの糖-依存性分泌において一定の役割を行い、糖尿病の治療のためのGPR119受容体の標的化の可能性は、細胞株および動物における多数の研究によって支持される。リゾホスファチジルコリンによるGPR119受容体の活性化はマウスの膵臓ベータ細胞株において糖-依存性インシュリン分泌を上昇させ、このインシュリン分泌はGPR119-特異的siRNAを使用して遮断できる[T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326（非特許文献６）]。
【０００８】
よって、糖尿病のような疾患の治療のためのGPR119受容体の活性化剤が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401
【非特許文献２】R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5
【非特許文献３】Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609
【非特許文献４】Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047
【非特許文献５】H. A. Overton et al. Brit. J.Pharmacol. 2007, 1-6
【非特許文献６】T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、およびその製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明のまた別の目的は、副作用が少なく、効果的にGPR119活性の調節ができる新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明者らは多くの研究を行い、その結果、下記の式1のピペリジン誘導体、その立体異性体、および薬学的に許容可能なその塩を開発した。
[式1]
2019104741.tif 000002
式中、
Wは、OまたはN-Rhであり；
Ra、Rb、およびRhは、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり；
Rcは、-Fまたは-C1-3過フッ素化アルキルであり；
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、および-C3-7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、-C1-5アルキルおよび-C3-7シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、またはハロゲン、-CN、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され；
または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
2019104741.tif 000003
は、下記:
2019104741.tif 000004
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000005
は、下記: 
2019104741.tif 000006
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000007
は、
2019104741.tif 000008
であり;
Qは、水素、-S(O)R1、-S(O)2R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NHR1、-C(O)NR2R3、-S(O)2NHR1、-S(O)2NR2R3、または
2019104741.tif 000009
であり、
ここで、
R1は、水素、-CF3、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、またはArであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、3〜7員の複素環、およびArであり(R1、R2、およびR3において、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、およびArは、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されてもよく)、
または、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
ここで、Arは、C6である単環式芳香族化合物；またはN、O、およびSからなる群から選択された1〜3個のメンバーを含む5又は6員のヘテロアリール基であり、
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-OR4、
2019104741.tif 000010
である[ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
【００１３】
また、好ましくは、
Wは、Oであり；
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素であり；
Rcは、-Fまたは-CF3であり；
RdおよびReは、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
2019104741.tif 000011
は、下記:
2019104741.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり；
2019104741.tif 000013
は、下記:
2019104741.tif 000014
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000015
は、
2019104741.tif 000016
であり;
Qは、-S(O)2R1、-C(O)NR2R3、または-S(O)2NR2R3であり、
ここで、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されたC1-5アルキルであり、
またはR2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく;
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
【００１４】
また、より好ましくは、
Wは、Oであり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素であり、
Rcは、-Fまたは-CF3であり、
RdおよびReは、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
2019104741.tif 000017
は、下記:
2019104741.tif 000018
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000019
は、下記:
2019104741.tif 000020
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
2019104741.tif 000021
は、
2019104741.tif 000022
であり;
Qは、-C(O)NR2R3であり、
ここで、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
【００１５】
また、あるいは、
Wは、Oであり；
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素であり；
Rcは、-Fまたは-CF3であり；
RdおよびReは、それぞれ独立して、-CH3および-CH2CH3からなる群から選択される。
2019104741.tif 000023
は、下記:
2019104741.tif 000024
からなる群から選択され、ここで、Rf1、Rf2は、それぞれ独立して、水素、-Fまたは-CNで;
2019104741.tif 000025
は、下記からなる群から選択され:
2019104741.tif 000026
、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、-F、または-CNであり;
2019104741.tif 000027
は、
2019104741.tif 000028
であり;
Qは、下記:
2019104741.tif 000029
からなる群から選択され、ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、OH、-F、-CN、-CF3、-CH2OH、または-C(O)NH2である。
【００１６】
式1の前記の化合物は、ほとんどが薬学的に許容可能な塩の形態で使用され得る。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な塩基付加塩および酸付加塩、例えば金属塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホネート塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば、塩化水素塩、硫酸塩およびリン酸塩;および有機酸付加塩、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アセテート、マレート、フマレート、タルトレート、シトレートおよびラクテートを含む。金属塩の一例として、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩;アルカリ土金属塩、例えば、マグネシウム塩、およびカルシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩を含む。アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例としては、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例としては、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、およびリシンとの塩である。スルホネートは、メシレート、トシル酸、およびベンゼンスルホネートを含む。
【００１７】
立体異性体(stereoisomer)とは、分子式および結合は同じだが、立体配置が異なるものを言う。
【００１８】
本発明にかかる式1の好ましい化合物の具体的な例は下記を含む:
化合物431：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物470：5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド
化合物498：メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート
化合物499：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン
化合物500：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン
化合物515：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物516：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物517：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(モルフォリノ)メタノン
化合物524：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン
化合物526：N-シクロプロピル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物527：N-シクロブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物528：N-シクロペンチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物529：N-シクロヘキシル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物530：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物531：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
化合物533：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-ヒドロキシブチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物534：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物540：5-(4-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド
化合物542：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン
化合物546：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン
化合物547：1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物548：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸
化合物549：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物550：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物551：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物552：N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物553：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物554：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物555：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物556：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物557：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物558：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物559：N-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物560：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物561：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物562：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物563：N-ベンジル-N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物564：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物565：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物566：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
化合物567：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
化合物568：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物569：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物570：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
化合物571：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
化合物574：4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸
化合物575：1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン
化合物576：N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
化合物578：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物579：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物580：N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
化合物581：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物582：モルフォリノ(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物583：ピペリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物584：ピロリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物585：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物586：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物587：(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物588：(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物589：5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン
化合物593：1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン
化合物594：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン
化合物595：(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物596：2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン
化合物597：5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン
化合物598：N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物599：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピル-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物600：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
化合物601：(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物602：N-tert-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物603：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物604：N,N-ジエチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物605：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物606：(S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物607：(R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物608：(R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物609：(S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物610：N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物611：N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物612：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物613：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物614：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-スルホンアミド
化合物615：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物616：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物617：2-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン
化合物618：5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
化合物619：(R)-メチル1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート
化合物620：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
化合物621：2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-イルカルボキサミド)酢酸
化合物622：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン
化合物623：(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物624：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物625：(S)-メチル1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート
化合物626：tert-ブチル4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
化合物627：(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物628：1-(4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
化合物629：(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物630：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物631：N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物632：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物633：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物634：(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物635：(S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物636：N-(2-ヒドロキシエチル)-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物637：N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物638：3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物639：N,N-ジエチル-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物640：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物641：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物642：(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物643：3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物644：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物645：メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)アセテート
化合物646：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(オキセタン-3-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物647：メチル 3-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)プロパノエート
化合物648：(R)-メチル2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート
化合物649：(S)-メチル2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート
化合物650：エチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
化合物651：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-ペンチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物652：(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物653：(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物654：(S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物655：(R)-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物656：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物657：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物658：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物659：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物666：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-3-オール
化合物667：(R)-(1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール
化合物668：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物669：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール
化合物670：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール
化合物671：(R)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物672：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物673：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物674：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド
化合物675：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-スルホンアミド
化合物676：5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン
化合物677：エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート
化合物678：エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
化合物679：エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート
化合物680：(4-エチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物681：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン
化合物682：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物683：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド
化合物684：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
化合物685：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
化合物686：(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物687：(2,6-ジメチルモルフォリノ)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物688：4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物689：(4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物690：(4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物691：(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物692：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物693：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物694：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物695：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-(ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物696：(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物697：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物698：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物699：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物700：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物701：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物702：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物703：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物704：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物705：(2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物706：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物707：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物708：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物709：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物710：(S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物711：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物712：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物713：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物714：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((2-フルオロ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物715：(S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物716：(R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物717：(S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物718：(R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物719：(S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物720：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物721：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物722：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物723：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物724：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物725：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物726：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物727：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物728：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物729：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物730：(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物731：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物732：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物733：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物734：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物735：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物736：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物737：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物738：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物739：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物740：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物741：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物742：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物743：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物744：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物745：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物746：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物747：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物748：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物749：(R)-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物750：(S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物751：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物752：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物753：(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物754：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物755：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物756：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物757：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物758：(R)-(6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物759：(R)-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物760：(S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物761：(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物763：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物764：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物765：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物766：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物767：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物768：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物769：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物770：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物771：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物772：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物773：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物774：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物775：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物776：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物777：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物778：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物779：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物782：(S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド  化合物783：(R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物784：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物785：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物786：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物787：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物789：1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物790：4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-2-オン
化合物791：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
化合物792：1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物793：(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン
化合物794：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物795：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物796：(R)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物797：(S)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物798：1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物799：1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物800：1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物801：1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物802：1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物803：1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物804：1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物805：:1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物806：(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物807：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物809：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物810：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物811：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物812：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物813：1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物814：1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物815：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物816：(R)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物817：(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物818：1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物819：(R)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物820：(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物821：(R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物822：(R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物823：(R)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物824：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物825：(2R)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物828：(S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物829：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物830：N-(3,4-ジヒドロキシフェネチル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物831：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物832：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物833：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物834：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物835：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物836：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物837：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物838：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物839：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物840：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物842：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物843：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物844：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物845：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物846：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物847：(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物848：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物849：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物850：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物851：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物852：(R)-(4'-(((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物853：(R)-(4'-(エチル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物854：(R)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物855：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物856：1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物857：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物858：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物859：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物860：(2S)-1-(2,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物861：(S)-1-(3,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物862：(R)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物863：(S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物864：1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物866：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物867：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物868：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物869：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物870：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物871：(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物872：(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物873：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物874：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物875：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物876：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物877：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物878：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物879：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物880：(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物881：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物882：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物883：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物884：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物885：(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物886：(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物887：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物888：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物889：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物890：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物891：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物892：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物893：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物894：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物895：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物896：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物897：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物898：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物899：(S)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物900：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物901：(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物902：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物903：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物904：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物905：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物906：(S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物907：(R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物908：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物909：(2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物910：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物911：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物912：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物913：(S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物914：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物915：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物916：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物917：(R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物918：(S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物919：(R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物920：(S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物921：(S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物922：(S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物923：(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物924：(S)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物925：(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物926：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物927：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物928：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物929：(R)-(4'-(エチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物930：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物931：(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート
化合物932：(2S,4R)-メチル1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
化合物933：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物934：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
化合物935：(S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物936：1-(4-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
化合物937：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物938：(S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物939：(R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物940：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物941：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物942：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物943：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物944：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物945：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物946：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物947：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物948：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物949：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物950：(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メト
キシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物951：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物953：(S)-1-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物954：(R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物955：(S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物956：(R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物957：(S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物963：(R)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物964：(S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物965：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物966：(S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物967：(R)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物968：(S)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物969：(S)-1-(3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物970：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
化合物971：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
化合物972：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
化合物973：(S)-1-(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物974：(S)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物975：(R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物976：(R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物977：(S)-1-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物978：(S)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物979：(R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物980：(R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物981：(S)-1-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物982：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物983：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物984：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物985：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物986：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物987：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物988：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物989：(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物990：(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物991：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物992：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1000：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1001：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1002：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1003：(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1004：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1005：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1006：(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1007：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン
化合物1008：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン
化合物1009：(S)-1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1010：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1011：(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1012：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1013：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1014：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1015：(R)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1016：(S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1017：(S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1018：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1020：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1021：(S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1022：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1023：(R)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1024：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1025：(S)-1-(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1026：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1028：(S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1029：(R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル
化合物1030：(R)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1031：(S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1032：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1033：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1034：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1035：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1036：(S)-1-(5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1037：(R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1038：(S)-1-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1051：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1052：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1053：(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1054：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1055：(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1056：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1057：(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1067：(2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1072：(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1073：(R)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1076：(R)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1077：(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1078：(S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1079：(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1080：(R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1081：(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1082：(S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
化合物1097：(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
化合物1098：(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニトリル
化合物1099：(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1100：(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1115：3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル
化合物1119：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1120：(R)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1121：(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1123：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1124：(S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1125：(R)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド; および
化合物1126：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル。
【００１９】
本発明にかかる式1のより好ましい化合物の具体的な例は下記のものを含む:
化合物770：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
化合物896：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
化合物938：(S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
化合物1028：(S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
化合物1032：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
【００２０】
また、本発明は前記式1のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩;および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００２１】
好ましくは、前記薬学的組成物は、GPR119アゴニスト関連の疾病の治療のために使用される。
【００２２】
好ましくは、前記のGPR119アゴニスト関連の疾病が糖尿病であり、より好ましくは第II型糖尿病である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に従い、新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、および薬学的に許容可能なその塩を得ることができる。
【００２４】
さらに、副作用が少なくGPR119活性の調節ができる新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、および薬学的に許容可能なその塩を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
合成スキーム
中間体化合物5は、下記の反応スキーム1と2によって合成することができる。
【００２６】
[反応スキーム 1]
2019104741.tif 000030
反応スキーム1に示したように、化合物1のアミンにBoc保護基を導入し、MsClでヒドロキシル基を活性化させた後、式4のアリールアルコールで置換して式5の化合物を調製する。
【００２７】
[反応スキーム 2]
2019104741.tif 000031
反応スキーム2に示したように、ブロモまたはクロロ化合物6を化合物2で置換して化合物5を調製する。
【００２８】
中間体化合物8は、下記の反応スキーム3によって合成できる。
【００２９】
[反応スキーム 3]
2019104741.tif 000032
反応スキーム3に示したように、化合物7を酸化反応することによって化合物8を調製する。
【００３０】
中間体化合物13は、下記の反応スキーム4、5、および6によって合成できる。
【００３１】
[反応スキーム 4]
2019104741.tif 000033
反応スキーム4に示したように、化合物9と化合物10とのアミド結合を形成して化合物11を調製し、還元反応によって化合物12を得る。最後に、化合物12の置換反応によって中間体化合物13を調製する。
【００３２】
[反応スキーム 5]
2019104741.tif 000034
反応スキーム5に示したように、化合物5の保護基を除去し、化合物10とのアミド結合形成を行って化合物15を調製する。最後に、還元反応を行って化合物13を調製する。
【００３３】
[反応スキーム 6]
2019104741.tif 000035
反応スキーム6に示したように、化合物14とオキシラン化合物8を使用して化合物16を調製し、化合物16のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物13を調製する。
【００３４】
式1においてQが-S(O)2R1の場合である化合物21および23は、下記の反応スキーム7、8、9、10、11、および12によって合成できる。
【００３５】
[反応スキーム 7]
2019104741.tif 000036
反応スキーム7に示したように、化合物5とボロン酸化合物17とをスズキカップリングさせることによって化合物18を調製し、酸を使用して化合物18の保護基を除去し、オキシラン化合物8と反応させて化合物20を調製する。最後に、化合物20のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物21を調製する。
【００３６】
[反応スキーム 8]
2019104741.tif 000037
反応スキーム8に示したように、化合物19と化合物10とのアミド結合を形成して化合物22を調製し、還元反応を行って化合物21を調製する。
【００３７】
[反応スキーム 9]
2019104741.tif 000038
反応スキーム9に示したように、化合物19を、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応させ、化合物23を得る。
【００３８】
[反応スキーム 10]
2019104741.tif 000039
反応スキーム10に示したように、化合物19と化合物24とのアミド結合を形成して化合物25を調製し、還元反応を行って化合物21を調製する。
【００３９】
[反応スキーム 11]
2019104741.tif 000040
反応スキーム11に示したように、化合物13とボロン酸化合物17をスズキカップリングして化合物21を調製する。
【００４０】
[反応スキーム 12]
2019104741.tif 000041
反応スキーム12に示したように、化合物13を開始化合物として使用してボロン酸化合物26を調製し、化合物27とスズキカップリングさせることによって化合物21を調製する。
【００４１】
式1においてQが-S(O)2NHR1または-S(O)2NR2R3の場合である化合物29は、下記の反応スキーム13によって合成できる。
【００４２】
[反応スキーム 13] 
2019104741.tif 000042
反応スキーム13に示したように、化合物26と化合物28をスズキカップリング反応させることによって化合物29を調製する。
【００４３】
式1において、A環が
2019104741.tif 000043
の場合である化合物38は、下記の反応スキーム14および15によって合成できる。
【００４４】
[反応スキーム 14]
2019104741.tif 000044
反応スキーム14に示したように、化合物30と化合物31からスズキカップリング反応によって化合物32を調製し、化合物32の化合物3との置換反応によって化合物33を調製する。酸化反応と水素化反応を行って化合物35を調製し、酸を使用して化合物35の保護基を除去した後、オキシラン化合物8と反応させて化合物37を調製する。最後に、化合物37のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物38を調製する。
【００４５】
[反応スキーム 15] 
2019104741.tif 000045
反応スキーム15に示したように、化合物36を、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応させ、化合物38を調製する。
【００４６】
式1においてQが-C(O)R1の場合である化合物44は、下記の反応スキーム16によって合成できる。
【００４７】
[反応スキーム 16] 
2019104741.tif 000046
反応スキーム16に示したように、化合物5と化合物39をスズキカップリング反応することによって化合物40を合成し、酸を使用して化合物40の保護基を除去し、化合物10とアミド結合を形成して化合物42を調製する。還元反応によって化合物42のアミドのカルボニル基を除去し、その後所望しない還元されたケトン基を再度導入させるために、酸化反応によって化合物44を得る。
【００４８】
中間体化合物46は、下記の反応スキーム17、18、19、および20によって合成できる。
【００４９】
[反応スキーム 17]
2019104741.tif 000047
反応スキーム17に示したように、化合物13とボロン酸化合物45をスズキカップリング反応させることにより化合物46を調製する。
【００５０】
[反応スキーム 18]
2019104741.tif 000048
反応スキーム18に示したように、化合物5とボロン酸化合物31をスズキカップリング反応することにより化合物47を調製し、酸で保護基を除去した後、化合物10とアミド結合を形成して化合物49を調製する。還元反応を用いてアミド基のカルボニル基除去とエステル基の還元反応を同時に行い、生成されたヒドロキシル基をトリフラート基で活性化させて化合物51を調製する。最後に、パラジウム触媒と一酸化炭素ガスを使用して化合物46を調製する。
【００５１】
[反応スキーム 19]
2019104741.tif 000049
反応スキーム19に示したように、化合物52とボロン酸化合物31をスズキカップリング反応させることによって化合物53を調製し、化合物53を化合物3で置換して化合物54を調製する。化合物54の保護基を除去し、得られた化合物55とオキシラン化合物8を反応させて化合物56を調製し、化合物56のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物46を調製する。
【００５２】
[反応スキーム 20]
2019104741.tif 000050
反応スキーム20に示したように、化合物52とボロン酸化合物57を、スズキカップリング反応させることによって化合物58を調製し、パラジウムと水素を使用して化合物53を調製した後に、化合物3で置換して化合物54を調製する。化合物54の保護基を除去して、化合物55をオキシラン化合物8と反応させて化合物56を調製し、化合物56のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物46を得る。
【００５３】
式1においてQが-C(O)NHR1または-C(O)NR2R3の場合である化合物61は、下記の反応スキーム21によって合成できる。
【００５４】
[反応スキーム 21]
2019104741.tif 000051
反応スキーム21に示したように、化合物46の加水分解反応によって化合物59を調製する。最後に、化合物59とアミン化合物60とのアミド結合を形成して化合物61aまたは化合物61bを調製する。
【００５５】
中間体化合物68は、下記の反応スキーム22と23によって合成できる。
【００５６】
[反応スキーム 22]
2019104741.tif 000052
反応スキーム22に示したように、化合物62と化合物63との還元アミノ化反応によって化合物64を調製し、化合物64の第二級アミンに保護基を導入して化合物65を調製する。化合物65の保護基を除去し、オキシラン化合物8と反応させて化合物67を調製する。最後に、化合物67のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物68を調製する。
【００５７】
[反応スキーム 23]
2019104741.tif 000053
反応スキーム23に示したように、化合物66と化合物10とのアミド結合を形成して化合物69を調製し、還元反応を行って化合物68を調製する。
【００５８】
式1においてQが-C(O)NHR1または-C(O)NR2R3の場合である化合物72および73は、下記の反応スキーム24および25によって合成できる。
【００５９】
[反応スキーム 24]
2019104741.tif 000054
反応スキーム24に示したように、化合物68とボロン酸化合物45をスズキカップリングして化合物69を調製し、化合物69の第二級アミンの保護基を除去して化合物70を調製する。その後化合物70の加水分解反応によって化合物71を調製し、アミン化合物60とアミド結合を形成して化合物72を調製する。
【００６０】
[反応スキーム 25]
2019104741.tif 000055
反応スキーム25に示したように、化合物72をアルデヒドを用いた還元アミノ化反応に供し、化合物73を調製する。
【００６１】
式1においてQが-C(O)NR2R3の場合である化合物77は、下記の反応スキーム26によって合成できる。
【００６２】
[反応スキーム 26]
2019104741.tif 000056
反応スキーム26に示したように、化合物59と化合物74とのアミド結合形成を行って化合物75を調製し、化合物75の加水分解反応によって化合物76を調製した後、化合物76とアミン化合物60とのアミド結合を形成して化合物77を調製する。
【００６３】
略語
明細書全体において下記の略語および用語は、次に説明する意味を有する:
Ac = アセチル
Boc = t-ブトキシカルボニル
BOP = ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Bu = ブチル
DAST = ジエチルアミノサルファートリフルオリド
DCM = ジクロロメタン = メチレンクロライド = MC = CH2Cl2
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME = ジメトキシエタン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
dppp = 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド = EDCI
Et = エチル
EtOAc = エチルアセテート = EA
EtOH = エタノール
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HX = ヘキサン
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
m-CPBA = メタ-クロロ過安息香酸
Me = メチル
MeCN = シアン化メチル =アセトニトリル = ACN
MeOH = メタノール
MsCl = メタンスルホニルクロリド
Pd(dbpf)Cl2= [1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2= [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PyBOP = ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
t-またはtert- = 第三級
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
【実施例】
【００６４】
発明を実施するための最良の形態
化合物の調製および化合物の調製方法
本発明にかかる式1の化合物は、各種文献によって知られている方法で調製することができる。式1の化合物の調製方法を反応スキームと合せて具体的に説明する。
【００６５】
実施例1．化合物431:1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
2019104741.tif 000057
ステップ1．t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: 4-ピペリジンメタノール(10.00g, 86.83mmol)をCH2Cl2 200mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた。ジ-t-ブチルジカーボネートを添加した後、温度を室温にゆっくり上げて、3時間撹拌した。反応混合物を、水、NH4Cl飽和水溶液、飽和ブラインで順に洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、有機溶媒を減圧除去して表題化合物を(18.35g, 98%)白色固体として得た。
【００６６】
ステップ2．t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (18.35g, 85.24mmol)をCH2Cl2 200mLに溶かし、Et3N(35.45mL, 255.71mmol)を添加した後、アイスバスで温度を下げた。MsCl(9.83mL, 127.86mmol)をゆっくり滴加した後、温度を室温にゆっくり上げ、15時間撹拌した。反応混合物を1 N HCl、NaHCO3飽和水溶液、飽和ブラインで順に洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、有機溶媒を減圧除去して表題化合物(24.80g, 99%)を黄色固体として得た。
【００６７】
ステップ3．t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(13.63g, 46.46mmol)と4-ブロモフェノール(8.34g, 46.46mmol)をDMF 100mLに溶かし、K2CO3(19.26g, 139.38mmol)を添加した後、80℃で15時間撹拌した。十分な量の水を加え、生成された固体をろ過して得た。得られたろ過物をMeOHで再結晶して白色固体(11.31g, 66%)を得、残ったろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.38g, 14%)を白色固体としてさらに得た。
【００６８】
ステップ4．t-ブチル 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g, 8.10mmol)と4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(1.78g, 8.91mmol)をDME 15mLに溶かし、水5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(528mg, 0.81mmol)とCs2CO3(3.96g, 12.15mmol)を添加し、80℃で一日加熱還流した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー法(50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.50g, 69%)を黄色固体として得た。
【００６９】
ステップ5．4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート: t-ブチル 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.50g, 5.61mmol)をCH2Cl2 8mLに溶かし、TFA 644μLを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過して白色固体(2.40g, 96%)を得た。また、4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(3.78g, 8.48mmol)をジオキサン20mLに溶かし
、4M HCl溶液(14.85mL, 59.39mmol)を添加した後、室温で1時間撹拌した。EtOAcを加えて懸濁させ、ろ過して表題化合物(3.15g, 97%)を白色固体として得た。
【００７０】
ステップ6．2-メチル-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg, 0.22mmol)とK2CO3(15mg, 0.11mmol)をEtOH 1mLに懸濁させた。水0.5mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2,2-ジメチルオキシラン(0.19mL, 2.18mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20 分間反応した。水を少量添加した後、ろ過して表題化合物(90mg, 99%)を白色固体として得た。
【００７１】
ステップ7．化合物431: 2-メチル-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(50mg, 0.12mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かし、デオキソ-フルオル(24μL, 0.13mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(40mg, 79%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000058
【００７２】
実施例2．化合物596: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン
2019104741.tif 000059
ステップ1．t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: N-Boc-4-ピペリジンメタノール(500mg, 2.32mmol)をDMF 10mLに溶かした後、2,5-ブロモピリジン(600mg, 2.55mmol)と95% NaH (83mg, 3.48mmol)を0℃でゆっくり添加し、温度を徐々に上げて室温で3時間撹拌した。反応を完了させた後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNH4Cl飽和水溶液、飽和ブラインで3回洗浄した後、Na2SO4を用いて乾燥ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(67mg, 78%)を白色固体として得た。
【００７３】
ステップ2．t-ブチル 4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.65g, 1.80mmol)をジオキサン20mLとH2O 5mLに溶かした後、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.36g, 1.80mmol)とPd(dbpf)Cl2(59mg, 0.09mmol)、Cs2CO3(1.17g, 3.61mmol)を添加し、2時間還流撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮させ、濃縮物をCH2Cl2で溶かし、飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.67g, 83%)を白色固体として得た。 
【００７４】
ステップ3．5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.2g, 0.45mmol)をMeOHに溶かした後、1.25M HClのMeOH溶液(2.24mmol, 1.8mL)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、残渣をエーテルで洗って表題化合物(0.15g, 88%)を白色固体として得た。その生成物を追加精製過程を経ずに使用した。
【００７５】
ステップ4．2-メチル-1-(4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(0.20g, 0.58mmol)をEtOH 3mLとH2O 3mLに溶かした後、イソブチレンオキシド(0.42g, 5.77mmol)、K2CO3(0.40g, 2.89mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧して濃縮した。濃縮物をCH2Cl2に溶かし、水で3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.15g, 62%)を白色固体として得た。 
【００７６】
ステップ5．化合物596: 2-メチル-1-(4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(0.15g, 0.36mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(0.34mL, 1.80mmol)をゆっくり添加した。その後、室温で2時間撹拌させ、反応を完了させた後、CH2Cl2層を水で何度も洗浄し、減圧下で蒸留させ、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.1g, 66%)を白色固体としてを得た。
2019104741.tif 000060
【００７７】
実施例3．化合物597: 5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン 
2019104741.tif 000061
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: N-Boc-4-ピペリジンメタノール(0.50g, 2.32mmol)をCH2Cl25mLに溶かした後、Et3N(0.48mL, 3.48mmol)とMsCl(0.32g, 2.79mmol)を0℃でゆっくり滴加した。30分間撹拌した後、温度を徐々に上げ室温で12時間撹拌した。反応完了後、過量の水を用いて3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して白色固体(0.68g,100%)を得た。生成物をDMF 10mLに溶かした後、K2CO3(1.13g, 3.48mmol)と2-クロロ-5-ヒドロキシピリジン(0.3g, 2.32mmol)をゆっくり添加し、温度を徐々に上げた後、100℃で3時間加熱撹拌した。反応完了後、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.45g, 59%)を白色固体として得た。
【００７８】
ステップ2．t-ブチル 4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.45g, 1.37mmol)をジオキサン20mLとH2O 5mLに溶かした後、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.28g, 1.38mmol)とPd(dbpf)Cl2(45mg, 0.07mmol)、Cs2CO3(0.89g, 2.75mmol)を添加し、2時間還流撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した後、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50%
EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.45g, 73%)を白色固体として得た。
【００７９】
ステップ3．2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.45g, 1.0mmol)をジオキサン10mLに溶かした後、MeOH中の4M HCl(1.26mL, 5.0mmol)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、残渣をエーテルで洗って表題化合物(0.36g, 93%)を白色固体として得た。その生成物を追加精製過程を経ずに使用した。
【００８０】
ステップ4．2-メチル-1-(4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(0.15g, 0.39mmol)をEtOH 5mLとH2O 5mLに溶かした後、イソブチレンオキシド(0.28g, 3.92mmol)、K2CO3(0.27g, 1.96mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、CH2Cl2に溶かし、水で3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.15g, 92%)を白色固体として得た。
【００８１】
ステップ5．化合物597: 2-メチル-1-(4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(0.15g, 0.36mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(0.34mL, 1.79mmol)をゆっくり添加した。その後、室温で2時間撹拌させ、反応を完了させた後、CH2Cl2層を水で何度も洗浄し、減圧下で蒸留させ、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.1g, 66%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000062
【００８２】
実施例4．化合物789: 1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
2019104741.tif 000063
ステップ1．1-((4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(0.04g, 0.11mmol)とK2CO3(0.01g, 0.06mmol)をEtOH(1mL)に懸濁させた。水(0.5mL)を添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。1-オキサスピロ[2,5]オクタン(0.13g, 1.18mmol)を添加し、マイクロ波で110℃で20分間反応した。水を少量添加した後、ろ過して表題化合物(0.05g, 87%)を白色固体として得た。
【００８３】
ステップ2．化合物789 : 1-((4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール(0.05g, 0.10mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶かし、ドライアイス／アセトンで温度を下げた後、DAST(0.02mL, 0.10mmol)を少量ずつ添加した。4時間撹拌し、室温で1時間さらに撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加えて、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, ISU シリカゲルカートリッジ, 10% MeOH/ CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.01g, 27%)を褐色固体として得た。
2019104741.tif 000064
【００８４】
実施例5．化合物500: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン
2019104741.tif 000065
ステップ1．(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド[化合物431の合成ステップ5；74mg, 0.20mmol]、1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(30mg, 0.20mmol)、EDC(74mg, 0.39mmol)、HOBt(52mg, 0.39mmol)をDMF 3mLに溶かし、DIPEA(173μL, 0.97mmol)を加えた。80℃で16時間反応した。反応混合物にCH2Cl2を加え、NH4Cl飽和水溶液で洗った。 有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(30mg, 32%)を白色固体として得た。
【００８５】
ステップ2．化合物500: (4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン(50mg, 0.10mmol)を無水THF 2mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 0.21mL, 0.21mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げて、4時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (20-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(26mg, 54%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000066
【００８６】
実施例6．化合物542: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン
2019104741.tif 000067
ステップ1．(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物431の合成ステップ5； 140mg, 0.37mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(92mg, 0.55mmol)、EDC(141mg, 0.73mmol)、HOBt(99mg, 0.73mmol)をDMF 2mLに溶かし、DIPEA(95mg, 0.73mmol)を加えた。60℃で10時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAc
で抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(105mg, 57%)を白色固体として得た。
【００８７】
ステップ2．化合物542: (4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(80mg, 0.16mmol)を無水THF 6mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M、0.18mL, 0.18mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げ、1時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(9mg, 11%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000068
【００８８】
実施例7．化合物546: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン
2019104741.tif 000069
ステップ1．(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート[化合物431の合成ステップ5；150mg, 0.39mmol]、1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸(107mg, 0.59mmol)、EDC(151mg, 0.79mmol)、HOBt(106mg, 0.79mmol)をDMF 2mLに溶かし、DIPEA(101mg, 0.79mmol)を加えた。60℃で10 時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc / ヘキサン)で精製して表題化合物(90mg, 45%)を白色固体として得た。
【００８９】
ステップ2．化合物546: (4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン(35mg, 0.07mmol)を無水THF 4mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 0.18mL, 0.18mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり60℃に上げ、一日撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をPrep. TLC(40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(5mg, 14%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000070
【００９０】
実施例8．化合物547: 1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
2019104741.tif 000071
ステップ1．1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物431の合成ステップ5； 50mg, 0.11mmol)と、1-クロロプロパン-2-オン(13μL, 0.16mmol)をMeCN 2mLに溶かした後、K2CO3(53mg, 0.38mmol)を添加し、室温で15 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(30mg, 68%)を薄灰色固体として得た。
【００９１】
ステップ2．化合物547: 1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オン(32mg, 0.08mmol)をCH2Cl2 0.5mLに溶かし、デオキソ-フルオル(29μL, 0.16mmol)を添加し、EtOH(1μL, 0.02mmol)を添加した後、室温に上げ、15時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物を黄色固体として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50% EtOAc/ヘキサン)で再度精製して
表題化合物(7mg, 20%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000072
【００９２】
実施例9．化合物589: 5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン 
2019104741.tif 000073
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(500mg, 3.25mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(561mg, 3.57mmol)、EDC(1.24g, 6.49mmol)、HOBt(877mg, 6.49mmol)をCH2Cl210mLに溶かし、DIPEA(114μL, 6.49mmol)を加えた。室温で8 時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(800mg, 84%)を無色オイルとして得た。
【００９３】
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(818mg, 2.79mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 13.94mL, 13.94mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(577mg, 87%)を無色オイルとして得た。
【００９４】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(577mg, 2.43mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(87mg, 3.65mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHF 5mLに溶かした2,5-ジブロモピリジン(0.57g, 2.43mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(500mg, 52%)を白色固体として得た。
【００９５】
ステップ4．化合物589: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(100mg, 0.25mmol)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(76mg, 0.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(5mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(247mg, 0.76mmol)をマイクロ波容器に加え、ジオキサン6mLと水3mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトろ過した。ろ過された溶液に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(38mg, 32%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000074
【００９６】
実施例10．化合物676: 5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン 
2019104741.tif 000075
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(500mg, 2.97mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(514mg, 3.27mmol)、EDC(1.14g, 5.94mmol)、HOBt(803mg, 5.95mmol)をCH2Cl210mLに溶かし、DIPEA(1.05mL, 5.95mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(750mg, 82%)を無色オイル
として得た。
【００９７】
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(759mg, 2.47mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 12.34mL, 12.34mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(581mg, 94%)を無色オイルとして得た。 
【００９８】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(581mg, 2.31mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH (83mg,3.47mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHF 5mLに溶かした2,5-ジブロモピリジン(547mg, 2.31mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(500mg, 53%)を白色固体として得た。
【００９９】
ステップ4．化合物676: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(500mg, 0.12mmol)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(27mg, 0.13mmol)、Pd(dbpf)Cl2(2mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(119mg, 0.37mmol)をマイクロ波容器に加え、ジオキサン2mLと水1mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ過された溶液に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表
題化合物(20mg, 34%)を白色固体として得た。
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【０１００】
実施例11．化合物714: 1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((2-フルオロ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
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4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704の合成ステップ4；850mg, 2.35mmol)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(563mg, 2.82mmol)、Pd(dbpf)Cl2(77mg, 0.12mmol)とCs2CO3(1.53g, 4.69mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(390mg, 38%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000078
【０１０１】
実施例12．化合物617: 2-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン 
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ステップ1．4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物498の合成ステップ3；0.54g, 1.57mmol)を無水THF 10mLに溶かした後、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中1.6M, 1.17mL, 1.88mmol)をゆっくり加えた。-78℃で30分反応した。-78℃でホウ酸トリイソプロピル(0.47mL, 2.04mmol)を加え、室温で4 時間反応した。0℃で1M HCl 5mLを加え、1時間反応した。EtOAcを加え、撹拌して生成された固体をろ過して表題化合物(0.40g, 83%)を白色固体として得た。
【０１０２】
ステップ2．化合物617: 4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸(50mg, 0.16mmol)、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(42mg, 0.18mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(104mg, 0.32mmol)をマイクロ波容器に入れ、ジオキサン2mLと水1mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトろ過した。ろ過された溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(30mg, 44%)を白色固体として得た。
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【０１０３】
前記で説明した化合物617の合成(ステップ2)の工程に従い、4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸と表1の反応物を使用して表2の化合物を合成した。
【０１０４】
（表1）
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【０１０５】
（表2）
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2019104741.tif 000083
【０１０６】
実施例13．化合物499: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン
2019104741.tif 000084
4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物431の合成ステップ5；50mg, 0.13mmol)をDMSO 2mLに溶かし、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(30mg, 0.13mmol)とK2CO3(91mg, 0.66mmol)を添加した後、室温で15時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、水で3回洗った。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(23mg, 41%)を白色固体として得た。
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【０１０７】
実施例14．化合物524: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン
2019104741.tif 000086
ステップ1．3,3,3-トリフルオロ-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物431の合成ステップ5；40mg, 0.11 mol)とCF3CH2COCl(16μL, 0.16mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かし、Et3N(44μL, 0.31mmol)を添加した後、室温で5時間撹拌した。水を加え、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥した後、固体をろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(54mg, 113%)を白色固体として得た。 
【０１０８】
ステップ2．化合物524: 3,3,3-トリフルオロ-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(46mg, 0.10mmol)を無水THF 2mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、THF中1M LAH(0.20mL, 0.20mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げ、4時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して(9mg, 19%)を白色固体として得た。
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【０１０９】
実施例15．化合物470: 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド 
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ステップ1．4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノール: 5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(3.0g, 14.08mmol)と4-ヒドロキシフェニルボロン酸(2.91g, 21.11mmol)をDME 40mLに溶かし、水10mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(459mg, 0.70mmol)とCs2CO3(13.68g, 42.24mmol)を添加し、90℃で一日加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過した後、EtOAcで有機層を3回抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(15-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.30g, 72%)を白色固体として得た。
【０１１０】
ステップ2．t-ブチル 4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: 4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノール(1.30g, 5.74mmol)とt-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；2.02g, 6.89mmol)をACN 10mLに溶かし、Cs2CO3(3.74g, 11.49mmol)を添加した後、一日加熱還流した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(1.81g, 74%)を白色固体として得た。
【０１１１】
ステップ3．t-ブチル 4-((4-(1,1-ジオキシドベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8g, 4.28mmol)をCHCl3 30mLに溶かし、m-CPBA(1.85g, 10.70mmol)を添加した後、1時間撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-20% EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(1.50g, 77%)を白色固体として得た。
【０１１２】
ステップ4．t-ブチル 4-((4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((4-(1,1-ジオキシドベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(700mg, 1.54mmol)をTHF 10mLとEtOH 10mLに溶かし、10% wt Pd/C (70mg)を添加した後、水素気体を注入し、室温で二日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-30% EtOAc/CH2Cl2)で精製して(680mg, 96%)を白色固体として得た。
【０１１３】
ステップ5．5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド 2,2,2-トリフルオロアセテート: t-ブチル 4-((4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg, 1.75mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かし、TFA 161μLを添加した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、エーテルで結晶化して表題化合物(740mg, 93%)を白色固体として得た。 
【０１１４】
ステップ6．5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド: 5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg, 0.13mmol)とK2CO3 (35mg, 0.25mmol)をEtOH 0.5mLに懸濁させた。水0.5mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2,2-ジメチルオキシラン(35mg, 1.27mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(31mg, 57%)を白色固体として得た。
【０１１５】
ステップ7．化合物470: 5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド(14mg, 0.03mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、デオキソ-フルオル(8mg, 0.04mmol)を0℃で添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(11mg, 78%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000089
【０１１６】
実施例16．化合物540: 5-(4-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド 
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5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物470の合成ステップ5；50mg, 0.11mmol)をDMSO 1mLに溶かし、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(26mg, 0.11mmol)、K2CO3(76mg, 0.55mmol)を添加した。室温で20時間撹拌した後、過量の水を加え、EtOAcで抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(40-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(9mg, 18%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000091
【０１１７】
実施例17．化合物574: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸 
2019104741.tif 000092
ステップ1．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物676の合成ステップ3；0.34g, 0.85mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(306mg, 1.70mmol)、Pd(dbpf)Cl2(55mg, 0.09mmol)、Cs2CO3(1.19g, 3.68mmol)をマイクロ波容器に入れ、ジオキサン5mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して120℃で20分間反応した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(15-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(80mg, 20%)を白色固体として得た。
【０１１８】
ステップ2．化合物574: メチル4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(135mg, 0.29mmol)をTHF 2mL / MeOH 1mL / 水0.5mLの混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(24mg, 0.58mmol)を加え、4時間加熱還流撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、1M HCl 5mLを加えて生成した固体をろ過した。ろ過された固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30-80% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(80mg, 62%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000093
【０１１９】
実施例18．化合物575: 1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン 
2019104741.tif 000094
ステップ1．t-ブチル 4-((4'-アセチルビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ3；500mg, 1.35mmol)と4-アセチルフェニルボロン酸(244mg, 1.49mmol)をジオキサン4mLに溶かし、水1.5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(88mg, 0.14mmol)とCs2CO3(660mg, 2.03mmol)を添加し、120℃で20分間マイクロ波を照射して反応した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液をEtOAcで溶かした。この溶かした溶液をNaHCO3飽和水溶液と水で洗い、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー法(30-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(400mg, 72%)を黄色固体として得た。
【０１２０】
ステップ2．1-(4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4'-アセチルビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg, 0.98mmol)をCH2Cl2 4mLに溶かし、4 M HCl 488μLを添加した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過して表題化合物(330mg, 97%)を白色固体として得た。 
【０１２１】
ステップ3．1-(4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン: 1-(4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノンハイドロクロライド(380mg, 1.10mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(185mg, 1.10mmol)、EDC(421mg, 2.20mmol)、HOBt(270mg, 2.20mmol)をDMF 6mLに溶かし、DIPEA(284mg, 2.20mmol)を加えた。60℃で3時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(40 - 50% EtOAc / ヘキサン)で精製して表題化合物(350mg, 69%)を黄色固体として得た。
【０１２２】
ステップ4．1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノール: 1-(4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン(193mg, 0.42mmol)を無水THF 10mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 0.13mL, 0.13mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり50℃に上げ、一日撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(90mg, 48%)を白色固体として得た。
【０１２３】
ステップ5．化合物575: 1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノール(27mg, 0.06mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かし、デス-マーチンペルヨージナン(38mg, 0.09mmol)を添加し、室温で3 時間反応した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加えて、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い。MgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc / ヘキサン)で精製して表題化合物(16mg, 59%)を白色固体として得た。 
2019104741.tif 000095
【０１２４】
実施例19．化合物593: 1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン 
2019104741.tif 000096
ステップ1．t-ブチル 4-((6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物597の合成ステップ1；500mg, 1.53mmol)と4-アセチルフェニルボロン酸(276mg, 1.68mmol)をジオキサン4mLに溶かし、水1mLを加えた。Pd(dppf)Cl2(63mg, 0.08mmol)とNa2CO3(660mg, 2.03mmol)を添加し、120℃で20分間マイクロ波を照射して反応した。反応混合物をセライトでろ過した後、NaHCO3飽和水溶液と水で有機層を洗い、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30-40% EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(300mg, 47%)を白色固体として得た。
【０１２５】
ステップ2．1-(4-(5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg, 0.73mmol)をCH2Cl2 3mLに溶かし、4M HCl 201mLを添加した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過して表題化合物(250mg, 98%)を白色固体として得た。
【０１２６】
ステップ3．1-(4-(5-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン: 1-(4-(5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノンハイドロクロライド(250mg, 0.72mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(145mg, 0.87mmol)、EDC(276mg, 1.44mmol)、HOBt(195mg, 1.44mmol)をDMF 2mLに溶かし、DIPEA(186mg, 1.44mmol)を加えた。50℃で一日反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(40-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(158mg, 47%)を白色固体として得た。
【０１２７】
ステップ4．1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール: 1-(4-(5-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン(148mg, 0.32mmol)を無水THF 7mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M , 0.96mL, 0.96mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり50℃に上げ、6時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(110mg, 76%)を白色固体として得た。 
【０１２８】
ステップ5．化合物593: 1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール(96mg, 0.21mmol)をCH2Cl22mLに溶かし、DMP(118mg, 0.28mmol)を添加し、室温で3 時間反応した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(78mg, 81%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000097
【０１２９】
実施例20．化合物498: メチル4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート
2019104741.tif 000098
ステップ1．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ3；5.00g, 13.50mmol)をEtOAc 10mLに溶かし、1M HCl 30mLを添加した後、室温で15時間撹拌した。加熱還流し、2時間撹拌した。温度を室温に冷まし、ろ過して表題化合物(4.01g, 97%)を白色固体として得た。
【０１３０】
ステップ2．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(1.00g, 3.26mmol)とK2CO3(0.23g, 1.63mmol)をEtOH 10mLに懸濁させ、水5mLを添加して全て溶かした。2,2-ジメチルオキシラン(2.90mL, 32.61mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。水を少量添加した後、EtOHを減圧除去し、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(1.10g, 98%)を白色固体として得た。 
【０１３１】
ステップ3．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.10g, 3.21mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、DAST(0.43mL, 3.21mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して白色固体(0.77g, 70%)を得た。
【０１３２】
ステップ4．化合物498: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(770mg, 2.24mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(483mg, 2.68mmol)をジオキサン3mLに溶かし、水1mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(44mg, 0.07mmol)とCs2CO3(2.18g, 6.71mmol)を添加し、マイクロ波を照射して140℃で15分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(682mg, 76%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000099
【０１３３】
実施例21．化合物548: 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸
2019104741.tif 000100
メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(682mg, 1.71mmol)をTHF 6mLに溶かし、MeOH 2mLとH2O 2mLを加え、LiOH (358mg, 8.53mmol)を添加した後、室温で撹拌した。加熱還流して15時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して得た。得られた固体をMeOHに溶かし、ろ過して溶けなかった異物を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(625mg, 95.1%)を薄灰色固体として得た。
2019104741.tif 000101
【０１３４】
実施例22．化合物515: 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
2019104741.tif 000102
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548, 15mg, 0.04mmol)とNH4Cl(4mg, 0.08mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC(15mg, 0.08mmol)とHOBt(11mg, 0.08mmol)を添加した。最後に、DIPEA(34μL, 0.20mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(7mg, 48%)を白色固体として得た。
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【０１３５】
実施例23．化合物612: (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
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4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548の合成, 50mg, 0.13mmol)をCH2Cl2 1mLに懸濁させ、EDC(50mg, 0.26mmol)、HOBt(35mg, 0.26mmol)とDIPEA(113μl, 0.65mmol)を添加して完全に溶解した。最後に、(R)-ヒドロキシピペリジンハイドロクロライド (36mg, 0.26mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、若干のMeOHに溶かした後、水を加えて生成された固体をろ過して得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(45mg, 73%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000105
【０１３６】
前記で説明した化合物515の合成工程に従い、4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表3の反応物を使用して表4の化合物を合成した。
【０１３７】
（表3）
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2019104741.tif 000108
【０１３８】
（表4）
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2019104741.tif 000110
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【０１３９】
実施例24．化合物620: (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 
2019104741.tif 000122
(R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート(化合物619, 53mg, 0.11mmol)をTHF 1.5mL、H2O 0.5mL、MeOH 0.5mLに溶かした後、LiOH・H2O(25mg, 0.53mmol)をゆっくり添加し、室温で2時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加してpH5まで酸性化し、水を過量添加して生成された固体をろ過して表題化合物(41mg, 80%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000123
【０１４０】
実施例25．化合物621: 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-イルカルボキサミド)酢酸 
2019104741.tif 000124
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548, 0.12g, 0.31mmol)とメチル 2-(メチルアミノ)アセテート(29mg, 0.28mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC(0.12g, 0.62mmol)とHOBt(84mg, 0.62mmol)を添加した。最後に、DIPEA(0.27mL, 1.56mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、水で3回洗った。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して白色固体生成物(0.12g, 82%)を得た。得られた生成物(90mg, 0.19mmol)をTHF 1.5mL、H2O 0.5mL、MeOH
0.5mLに溶かした後、LiOH・H2O(40mg, 0.96mmol)をゆっくり添加し、室温で2時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加してpH5まで酸性化した後、水を過量添加して生成された固体をろ過して表題化合物(16mg, 18%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000125
【０１４１】
実施例26．化合物630: (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン 
2019104741.tif 000126
t-ブチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物626, 20mg, 0.04mmol)をMeOHに溶かした後、トリフルオロ酢酸(8μL, 0.11mmol)をゆっくり添加し、1時間室温で撹拌した。反応を終了させた後、NaHCO3飽和水溶液で塩基化させ、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥させて表題化合物(5mg, 31%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000127
【０１４２】
実施例27．化合物682: (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
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【０１４３】
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(化合物620, 40mg, 0.084mmol)とNH4Cl(6mg, 0.12mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC (31mg, 0.17mmol)とHOBt(22mg, 0.17mmol)を添加した。最後に、DIPEA(72μL, 0.42mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、水で3回洗った。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10 % MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(15mg, 37%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000129
【０１４４】
前記で説明した化合物682の合成工程に従い、4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表5の反応物を使用して表6の化合物を合成した。
【０１４５】
（表5）
2019104741.tif 000130
【０１４６】
（表6）
2019104741.tif 000131
【０１４７】
実施例28．化合物755: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
2019104741.tif 000132
ステップ1．1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸: エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート(化合物677, 0.07g, 0.14mmol)をTHF(1.5mL)に溶かし、MeOH(0.5mL)とH2O(0.5mL)を加え、LiOH(0.3g, 0.70mmol)を添加した後、加熱還流し、4時間撹拌した。1N HClで酸性化し、EtOAcとCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して固体を除去した後、減圧濃縮して黄色固体(0.070g, 100%)を得た。
【０１４８】
ステップ2．化合物755: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.07g, 0.14mmol)、EDC(0.05g, 0.28mmol)、HOBt(0.05g, 0.28mmol)とDIPEA(0.12mL, 0.70mmol)をDMF(21mL)に添加して完全に溶かし、最後に、NH4Cl(0.02g, 0.28mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水(10mL)を加え、EtOAcで抽出し、抽出溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.03g, 51%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000133
【０１４９】
実施例29．化合物756: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2019104741.tif 000134
ステップ1．1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸: エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(化合物678, 0.09g, 0.17mmol)をTHF(1.5mL)に溶かし、MeOH(0.5mL)とH2O(0.5mL)を加え、LiOH(0.4g, 0.87mmol)を添加した後、加熱還流し、4時間撹拌した。1N HClで酸性化し、EtOAcとCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(0.087g, 100%)を黄色固体として得た。
【０１５０】
ステップ2．化合物756: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.08g, 0.17mmol)、EDC(0.06g, 0.35mmol)、HOBt(0.05g, 0.35mmol)とDIPEA(0.11mL, 0.87mmol)をDMF(21mL)に添加して完全に溶かし、最後に、NH4Cl (0.02g, 0.35mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水(10mL)を加え、EtOAcで抽出し、抽出溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, I
SCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.06g, 70%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000135
【０１５１】
実施例30．化合物757: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000136
ステップ1．1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸: エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート(化合物679, 0.09g, 0.16mmol)をTHF(1.5mL)に溶かし、MeOH(0.5mL)とH2O(0.5mL)を加え、LiOH(0.3g, 0.83mmol)を添加した後、加熱還流し、4時間撹拌した。1N HClで酸性化し、EtOAcとCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(0.082g, 100%)を黄色固体として得た。
【０１５２】
ステップ2．化合物757: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(0.08g, 0.17mmol)、EDC(0.06g, 0.33mmol)、HOBt(0.05g, 0.33mmol)とDIPEA(0.11mL, 0.83mmol)をDMF(21mL)に添加して完全に溶かし、最後に、NH4Cl(0.02g, 0.33mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水(10mL)を加え、EtOAcで抽出し、抽出溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.04g, 46%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000137
【０１５３】
実施例31．化合物932: (2S,4R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
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4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548, 300mg, 0.78mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(212mg, 1.17mmol)、EDC(298mg, 1.56mmol)、HOBt(210mg, 1.56mmol)、そしてDIPEA(0.28mL, 1.56mmol)を室温でDMF(5mL)に溶かした反応混合物を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から80%)および濃縮して表題化合物(240mg, 60%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000139
【０１５４】
実施例32．化合物934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000140
ステップ1．(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(400mg, 0.78mmol)とLiOH・H2O(65mg, 1.56mmol)を室温でTHF(10mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に1M-HCl水溶液を加え、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
【０１５５】
ステップ2．化合物934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(400mg, 0.80mmol)、アンモニウムクロライド(64mg, 1.20mmol)、EDC(231mg, 1.20mmol)、HOBt(163mg, 1.20mmol)、そしてDIPEA(21mg, 1.61mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(100mg, 25%)を褐色固体として得た。
2019104741.tif 000141
【０１５６】
実施例33．化合物749: (R)-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000142
ステップ1．メチル 2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物498の合成ステップ3；180mg, 0.52mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(124mg, 0.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg, 0.05mmol)とCs2CO3(341mg, 1.05mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(114mg, 52%)を白色固体として得た。
【０１５７】
ステップ2．2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(114mg, 0.27mmol)をTHF(10mL)/水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(57mg, 1.36mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(90mg, 81%)を白色固体として得た。
【０１５８】
ステップ3．化合物749: 2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(45mg, 0.11mmol)、(R)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(13mg, 0.13mmol)、BOP(94mg, 0.21mmol)とEt3N(30μL, 0.21mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(18mg, 33%)を黄色固体で得た。
2019104741.tif 000143
【０１５９】
前記で説明した化合物749の合成の工程に従い、2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表7の反応物を使用して表8の化合物を合成した。
【０１６０】
（表7）
2019104741.tif 000144
【０１６１】
（表8）
2019104741.tif 000145
【０１６２】
実施例34．化合物638: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
2019104741.tif 000146
ステップ1．エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物498の合成ステップ3；450mg, 1.31mmol)と4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(305mg, 1.44mmol)をジオキサン6mLに溶かし、水2mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(43mg, 0.07mmol)とCs2CO3(851mg, 2.61mmol)を添加し、マイクロ波を照射して120℃で20分間反応した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、
減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(350mg, 62%)を白色固体として得た。
【０１６３】
ステップ2．3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(350mg, 0.84mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH(70mg, 1.68mmol)を添加した後、加熱還流して5時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(300mg, 88%)を白色固体として得た。
【０１６４】
ステップ3．化合物638: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、ジメチルアミンハイドロクロライド(9mg, 0.11mmol)、PyBOP(58mg, 0.11mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、DIPEA(19mg, 0.15mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(15mg, 47%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000147
【０１６５】
実施例35．化合物640: (S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000148
3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、(S)-3-ピロリジノール(10mg, 0.11mmol)、PyBOP(58mg, 0.11mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、10分間撹拌した。DIPEA(19mg, 0.15mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(18mg, 51%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000149
【０１６６】
前記で説明した化合物638の合成(ステップ3)の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表9の反応物を使用して表10の化合物を合成した。
【０１６７】
（表9）
2019104741.tif 000150
【０１６８】
（表10）
2019104741.tif 000151
2019104741.tif 000152
2019104741.tif 000153
【０１６９】
実施例36．化合物1099: (2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000154
ステップ1．(2S,4S)-メチル 4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(150mg, 0.37mmol)、(2S,4S)-メチル 4-フルオロピロリジン-2-カルボキシレート(55mg, 0.37mmol)、EDC(107mg, 0.56mmol)、HOBt(75mg, 0.56mmol)、そしてDIPEA(0.13mL, 0.74mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 10%から50%)および濃縮して表題化合物(0.12g, 61%)を無色オイルとして得た。
【０１７０】
ステップ2．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4S)-メチル 4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート(120mg, 0.23mmol)とLiOH・H2O(19mg, 0.45mmol)を室温でTHF(10mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
【０１７１】
ステップ3．化合物1099: (2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(200mg, 0.39mmol)、アンモニウムクロライド(31mg, 0.58mmol)、EDC(111mg, 0.58mmol)、HOBt(78mg, 0.58mmol)、そしてDIPEA(0.14mL, 0.77mmol)を室温でDMF(6mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 10%から90%)および濃縮して表題化合物(30mg, 15%)を淡紅色固体として得た。
2019104741.tif 000155
【０１７２】
実施例37．化合物1100: (2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000156
ステップ1．(2S,4R)-メチル 1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(100mg, 0.25mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(45mg, 0.25mmol)、EDC(71mg, 0.37mmol)、HOBt(50mg, 0.37mmol)、そしてDIPEA(0.09mL, 0.50mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 10%から80%)および濃縮して表題化合物(70mg, 53%)を無色オイルとして得た。
【０１７３】
ステップ2．(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル 1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(70mg, 0.13mmol)とLiOH・H2O(11mg, 0.26mmol)を室温でTHF(6mL) / H2O(3mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
【０１７４】
ステップ3．化合物1100: (2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(100mg, 0.19mmol)、アンモニウムクロライド(16mg, 0.29mmol)、EDC(56mg, 0.29mmol)、HOBt(39mg, 0.29mmol)、そしてDIPEA(0.07mL, 0.39mmol)を室温でDMF(5mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(15mg, 15%)を淡紅色固体として得た。
2019104741.tif 000157
【０１７５】
実施例38．化合物758: (R)-(6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000158
ステップ1．メチル 6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチネート: メチル 6-ブロモニコチネート(0.07g, 46%)を1,4-ジオキサン2mLとH2O 1mLに溶かした後、4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸(化合物617の合成ステップ1；0.1g, 0.32mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.01g, 0.02mmol)、Cs2CO3(0.21g, 0.65mmol)を添加し、マイクロ波で110℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、CH2Cl2で抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% EtOAc/ヘ
キサン)で精製して表題化合物(0.06g, 46%)を黄色固体として得た。
【０１７６】
ステップ2．6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチン酸: メチル 6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチネート(0.06g, 0.15mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.03g, 0.75mmol)を加え、徐々に温度を上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化した後、精製された固体をろ過して表題化合物(0.03g, 55%)を明黄色固体として得た。
【０１７７】
ステップ3．化合物758: 6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチン酸(0.03g, 0.08mmol)と(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.15mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.05g, 0.38mmol)、EDCI(0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をNH4Cl飽和水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.02g, 61%)を褐色固体として得た。
2019104741.tif 000159
【０１７８】
実施例39．化合物759: (R)-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン 
2019104741.tif 000160
ステップ1．メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-ブロモピコリン酸(0.10g, 0.46mmol)を1,4-ジオキサン2mLとH2O 1mLに溶かした後、4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸(化合物617の合成ステップ1；0.13g, 0.42mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.01g, 0.02mmol)、Cs2CO3(0.27g, 0.84mmol)を添加し、マイクロ波下で110℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% EtOAc/Hex)で精製して表題化合物(0.03g, 18%)を明黄色固体として得た。
【０１７９】
ステップ2．5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(0.03g, 0.08mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.02g, 0.38mmol)を加え、温度を徐々に上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させた後、生成された固体をろ過して表題化合物(0.03g, 97%)を白色固体として得た。
【０１８０】
ステップ3．化合物759: 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(0.03g, 0.07mmol)と、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.08mmol)をDMFに溶かした後、DIPEA(0.05g, 0.36mmol)、EDCI(0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をNH4Cl飽和水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.01g, 38%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000161
【０１８１】
実施例40．化合物1038: (S)-1-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000162
ステップ1．メチル 5-(4-ヒドロキシメチル)ピラジン-2-カルボキシレートの合成 : メチル5-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(500mg, 2.30mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(381mg, 2.77mmol)、メチル 5-ブロモピラジン-2-カルボキシレート、Pd(dppf)Cl2(188mg, 0.23mmol)とCs2CO3(1.50g, 4.61mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を飽和ブラインで洗って、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(210mg, 40%)を褐色固体として得た。
【０１８２】
ステップ2．メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(4-ヒドロキシメチル)ピラジン-2-カルボキシレート(150mg, 0.65mmol)をDMF(10mL)に溶かし、室温でK2CO3(318mg, 0.98mmol)を添加し、5分後にt-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(229mg,0.78mmol)を添加し、80℃で5時間加熱撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。(170mg, 61%)。
【０１８３】
ステップ3．メチル 5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド: メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(170mg, 0.39mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、室温で1,4-ジオキサン中の4M HCl(1.99mL, 7.95mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(142mg, 98%)を白色固体として得た。
【０１８４】
ステップ4．メチル 5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(142mg, 0.39mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(352μL, 0.28mmol)とK2CO3(27mg, 0.19mmol)をエタノール(10mL)に溶かし、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(117mg, 100%)。
【０１８５】
ステップ5．メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(117mg, 0.29mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かし、室温でDAST(39μL, 0.29mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。その収得物を追加精製過程を経
ずに使用した(100mg, 85%)。
【０１８６】
ステップ6．5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸: メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(100mg, 0.24mmol)をTHF(10mL)/水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(52mg, 1.24mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(75mg, 78%)を白色固体として得た。 
【０１８７】
ステップ7．化合物1038: 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(35mg, 0.09mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(21mg, 0.18mmol)、EDC (35mg, 0.18mmol)、HOBt(24mg, 0.18mmol)、DIPEA(32μL, 0.18mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を室温で一日撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(19mg, 44%)を白色固体として得た。 
2019104741.tif 000163
【０１８８】
実施例41．化合物725: (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000164
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；4.50g, 15.34mmol)をDMFに溶かした後、K2CO3(4.24g, 30.67mmol)と2-フルオロ-4-ブロモフェノール(1.85mL, 16.87mmol)をゆっくり添加した。その後、温度を上げて60℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0- 20% EtOAc/Hex)で精製して表題化合物(5.10g, 86%)を白色固体として得た。
【０１８９】
ステップ2．4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.60g, 14.42mmol)をMeOHに溶かした後、MeOH中の1.25M HCl(57.69mL, 72.12mmol)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、エーテル(ether)で洗って表題化合物(4.1g, 99%)を白色固体として得た。
【０１９０】
ステップ3．1-(4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(2.30g, 7.98mmol)をEtOH 50mLとH2O 50mLに溶かした後、1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(5.76g, 79.82mmol)、K2CO3(5.52g, 39.91mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波で120℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、H2Oを過量添加し、MeOHを少量加えて析出された固体をろ過して表題化合物(2.4g, 86%)を白色固体として得た。
【０１９１】
ステップ4．4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.88g, 13.55mmol)をCH2Cl2に溶かした後、0℃でDAST(1.97mL, 14.90mmol)をゆっくり添加した。0℃で2時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液でpH7まで中性化させ、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0〜40% EtOAc/Hex)で精製して表題化合物(3.3g, 67%)を明黄色固体として得た。
【０１９２】
ステップ5．メチル 3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(0.62g, 1.71mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.31g, 1.71mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.056g, 0.086mmol)、Cs2CO3(1.12g, 3.42mmol)を添加し、徐々に温度を上げて120℃で3時間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加えて、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機
層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.23g, 32%)を白色固体として得た。
【０１９３】
ステップ6．3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.32g, 0.77mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.26g, 6.13mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させた後、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.12g, 39%)を白色固体として得た。
【０１９４】
ステップ7．化合物725: 3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)と(S)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.20mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.06g, 0.50mmol)、EDCI(0.04g, 0.20mmol)、HOBt(0.03g, 0.20mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.032g, 68%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000165
【０１９５】
前記で説明した化合物725の合成の工程に従い、3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表11の反応物を使用して表12の化合物を合成した。
【０１９６】
（表11）
2019104741.tif 000166
【０１９７】
（表12）
2019104741.tif 000167
【０１９８】
実施例42．化合物730: (S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000168
ステップ1．メチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物725の合成ステップ4；0.6g, 1.66mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.08mmol)、Cs2CO3(1.07g, 3.13mmol)を添加し、温度を徐々に上げて120℃で3時間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.5g, 69%)を褐色固体として得た。
【０１９９】
ステップ2．3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.5g, 1.15mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL, MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.24g, 5.74mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させ、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.37g, 77%)を白色固体として得た。
【０２００】
ステップ3．化合物730: 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.19mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(0.08mL, 0.47mmol)、EDCI(0.04g, 0.19mmol)、HOBt(0.03g, 0.19mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過して表題化合物(0.04g, 75%)を褐色固体として得た。
2019104741.tif 000169
【０２０１】
前記で説明した化合物730の合成の工程に従い、3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表13の反応物を使用して表14の化合物を合成した。
【０２０２】
（表13）
2019104741.tif 000170
【０２０３】
（表14）
2019104741.tif 000171
【０２０４】
実施例43．化合物735: (S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000172
ステップ1．メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物725の合成ステップ4；0.60g, 1.66mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.33g, 1.66mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.08mmol)、Cs2CO3(1.07g, 3.31mmol)を添加し、マイクロ波下で120℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した。ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機
層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.35g, 49%)を明黄色固体得た。
【０２０５】
ステップ2．2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.35g, 0.80mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.17g, 4.02mmol)を添加し、徐々に温度を上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させ、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.33g, 97%)を白色固体として得た。
【０２０６】
ステップ3．化合物735: 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)と(S)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.19mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.08mL, 0.48mmol)、EDCI(0.04g, 0.19mmol)、HOBt(0.03g, 0.19mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして減圧濃縮し、得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.02g, 42%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000173
【０２０７】
前記で説明した化合物735の合成の過程に従い、2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表15の反応物を使用して表16の化合物を合成した。
【０２０８】
（表15）
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【０２０９】
（表16）
2019104741.tif 000175
2019104741.tif 000176
【０２１０】
実施例44．化合物782: (S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000177
ステップ1．メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物725の合成ステップ4；1.0g, 2.76mmol)を1,4-ジオキサン8mLとH2O 2mLに溶かした後、6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(0.50g, 2.76mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.22g, 0.28mmol)、Cs2CO3(1.80g, 5.52mmol)を添加し、マイクロ波で110℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.1g, 9%)を茶褐色固体として得た。
【０２１１】
ステップ2．5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸 (0.12g, 0.29mmol)をTHF 10mL, H2O 3mL, MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.06g, 1.43mmol)を加え、徐々に温度を上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させた後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNaHCO3飽和水溶液で3回洗浄した後、有機層Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.08g, 69%)を茶褐色固体として得た。
【０２１２】
ステップ3．化合物782: 5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(0.03g, 0.07mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.15mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(0.05g, 0.37mmol, EDCI (0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.01g, 38%)を明黄色固体として得た。
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【０２１３】
前記で説明した化合物782の合成の工程に従い、5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸と表17の反応物を使用して表18の化合物を合成した。
【０２１４】
（表17）
2019104741.tif 000179
【０２１５】
（表18）
2019104741.tif 000180
【０２１６】
実施例45．化合物706: (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000181
ステップ1．メチル 2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704 の合成ステップ4；500mg, 1.38mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(298mg, 1.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg, 0.07mmol)とCs2CO3(341mg, 1.05mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(210mg, 36%)を白色固体として得た。
【０２１７】
ステップ2．2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(210mg, 0.50mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(106mg, 2.52mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加して酸性化させ、析出された固体をろ過して表題化合物(200mg, 98%)を白色固体として得た。
【０２１８】
ステップ3．化合物706: 2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.12mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg, 0.15mmol)、Bop(110mg, 0.248mmol)、Et3N(34 μL, 0.25mmol)をDMFに溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を入れ、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(23mg, 37%)を黄色固体として得た。
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【０２１９】
前記で説明した化合物706の合成の工程に従い、2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表19び反応物を使用して表20の化合物を合成した。
【０２２０】
（表19）
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【０２２１】
（表20）
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【０２２２】
実施例46．化合物704: (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000187
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；6.0g, 20.45mmol)をDMF(60mL)に溶かした後、4-ブロモ-3-フルオロフェノール(3.91g, 20.45mmol)とK2CO3(8.48g, 61.35mmol)をゆっくり添加した後、80℃で5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン 1/10)で精製して表題化合物(6.27g, 79%)を白色固体として得た。
【０２２３】
ステップ2．4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.27g, 16.15mmol)をCH2Cl2(70mL)に溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(80.74mL, 322.97mmol)を添加し、1時間撹拌した。析出された固体をろ過して表題化合物(5.03g, 96%)を白色固体として得た。
【０２２４】
ステップ3．1-(4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(5.32g, 16.39mmol)をEtOH(5mL)とH2O(5mL)に溶かした後、2,2-ジメチルオキシラン(14.59mL, 163.88mmol)とK2CO3(1.13g, 8.19mmol)をゆっくり添加した。マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/4)で精製して表題化合物(5.2g,88%)を白色固体として得た。
【０２２５】
ステップ4．4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(5.2g, 14.43mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かした後、0℃でDAST(1.91mL, 14.43mmol)をゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(2.50g, 48%)を黄色固体として得た。
【０２２６】
ステップ5．メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(200mg, 0.55mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(131mg, 0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg, 0.03mmol)とCs2CO3(360mg, 1.10mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(81mg, 34%)を白色固体として得た。
【０２２７】
ステップ6．2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(81mg, 0.19mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(39mg, 0.93mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌する。反応完了後、1N HClを添加して酸性化させ、析出された固体をろ過して表題化合物(60mg, 77%)を白色固体として得た。
【０２２８】
ステップ7．化合物704: 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(9mg, 0.09mmol)、Bop(63mg, 0.14mmol)、Et3N(20μL, 0.14mmol)をDMFに溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(17mg, 47%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000188
【０２２９】
前記で説明した化合物704の合成の工程に従い、2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表21の反応物を使用して表22の化合物を合成した。
【０２３０】
（表21）
2019104741.tif 000189
【０２３１】
（表22）
2019104741.tif 000190
2019104741.tif 000191
【０２３２】
実施例47．化合物710: (S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000192
ステップ1．エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704の合成ステップ4；500mg, 1.38mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(351mg, 1.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg, 0.07mmol)とCs2CO3(899mg, 2.76mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(287mg, 46%)を白色固体として得た。
【０２３３】
ステップ2．2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(287mg, 0.64mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(134mg, 3.19mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加して酸性化させた後、析出された固体をろ過して白色固体(220mg, 82%)を得た。
【０２３４】
ステップ3．化合物710: 2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.12mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(16mg, 0.14mmol)、Bop(105mg, 0.24mmol)、Et3N(33μL, 0.24mmol)をDMFに溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(19mg, 31%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000193
【０２３５】
前記で説明した化合物710の合成の工程に従い、2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表23の反応物を使用して表24の化合物を合成した。
【０２３６】
（表23）
2019104741.tif 000194
【０２３７】
（表24）
2019104741.tif 000195
2019104741.tif 000196
【０２３８】
実施例48．化合物1082: (S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000197
ステップ1．メチル 5-(4-(ベンゾキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: 4-(ベンゾキシ)-2-フルオロフェニルボロン酸(1.00g, 4.06mmol)、メチル 5-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(0.77g, 4.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g, 0.20mmol)、そしてCs2CO3(2.64g, 8.12mmol)にDME(8mL)/ H2O (2mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で25分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッド(celite pad)にろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 0
%から30%)および濃縮して表題化合物(0.75g, 54%)を白色固体として得た。
【０２３９】
ステップ2．メチル 5-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(4-(ベンゾキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.750g, 2.21mmol)を室温でMeOH(10mL) / THF(10mL)に溶かし、10%wt Pd/C(150mg)をゆっくり加えた後、同じ温度で水素風船を付けて1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物にメタノール (5mL)とヘキサン(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.19g, 34%)を緑色固体として得た。
【０２４０】
ステップ3．メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.19g, 0.76mmol)、t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.22g, 0.76mmol)、そしてK2CO3(0.15g, 1.14mmol)を70℃でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.28g, 82%, 白色固体)。
【０２４１】
ステップ4．メチル 5-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド: メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.28g, 0.62mmol)をDCM(10mL)に溶かし、室温でHCl(ジオキサン中の4.00M溶液, 0.62mL, 2.51mmol)を添加し、同じ温度で18時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.14g, 59%)を白色固体として得た。
【０２４２】
ステップ5．メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル5-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(0.14g, 0.29mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(0.26mL, 2.96mmol)、そしてK2CO3(0.20g, 1.48mmol)にEtOH(10mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ず使用した(0.12g, 96%, 赤色固体)。
【０２４３】
ステップ6．メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル5-(2-フルオロ-4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.12g, 0.28mmol)とDAST(0.05mL, 0.34mmol)を室温でDCM(10mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で4時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ず使用した(0.09g, 73%, 黄色固体)。
【０２４４】
ステップ7．5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸: メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.09g, 0.21mmol)とLiOH・H2O(0.04g, 1.04mmol)を室温でTHF / MeOH(8mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.06g, 76%)を白色固体として得た。
【０２４５】
ステップ8．化合物1082: 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(0.06g, 0.14mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.17mmol)、HOBt(0.04g, 0.29mmol)、EDC(0.05g, 0.29mmol)、そしてiPr2NEt(0.05mL, 0.29mmol)を室温でDCM(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 35%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000198
【０２４６】
実施例49．化合物935: (S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000199
ステップ1．メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704の合成ステップ4；1.00g, 2.76mmol)、6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(600mg, 3.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(113mg, 0.14mmol)とCs2CO3(1.80g, 5.52mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(200g, 17%)を白色固体として得た。
【０２４７】
ステップ2．5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(200mg, 0.48mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(100g, 2.39mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、 1N HClを添加して酸性化させ、析出された固体をろ過して白色固体(145mg, 75%)を得た。
【０２４８】
ステップ3．化合物935: 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(30mg, 0.07mmol)、EDC(28mg, 0.15mmol)、HOBt(20mg, 0.15mmol)を加え、DIPEA(26μL, 0.15mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg, 0.15mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して白色固体(19mg, 51%)を得た。
2019104741.tif 000200
【０２４９】
実施例50．化合物963: (R)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
2019104741.tif 000201
ステップ1．メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物938のステップ4；0.25g, 0.67mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.14g, 0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.44g, 1.35mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液
で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.22g, 78%)を白色固体として得た。
【０２５０】
ステップ2．3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.22g, 0.53mmol)とLiOH・H2O(0.11g, 2.65mmol)を室温でTHF / MeOH(8mL) / H2O(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.18g, 86%)を白色固体として得た。
【０２５１】
ステップ3．化合物963: 3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.09mmol)、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.11mmol)、HOBt(0.02g, 0.19mmol)、EDC(0.03g, 0.19mmol)、そしてDIPEA(0.02g, 0.19mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 49%)を赤色固体として得た。
2019104741.tif 000202
【０２５２】
前記で説明した化合物963の合成工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表25の反応物を使用して表26の化合物を合成した。
【０２５３】
（表25）
2019104741.tif 000203
【０２５４】
（表26）
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【０２５５】
実施例51．化合物967: (R)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
2019104741.tif 000205
ステップ1．メチル 3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物938の合成ステップ4；0.25g, 0.67mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.14g, 0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.44g, 1.35mmol)にDME(4mL) / H2O (1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.14g, 49%)を白色固体として得た。
【０２５６】
ステップ2．3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.14g, 0.32mmol)とLiOH・H2O(0.06g, 1.63mmol)を室温でTHF / MeOH (8mL) / H2O(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.13g, 95%)を白色固体として得た。
【０２５７】
ステップ3．化合物967: 3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.093mmol)、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.11mmol)、HOBt(0.02g, 0.18mmol)、EDC(0.03g, 0.18mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.18mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 46%)を黄色オイルとして得た。
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【０２５８】
前記で説明した化合物967の合成工程に従い、3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表27の反応物を使用して表28の化合物を合成した。
【０２５９】
（表27）
2019104741.tif 000207
【０２６０】
（表28）
2019104741.tif 000208
【０２６１】
実施例52．化合物938: (S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000209
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431のステップ2．800mg, 2.73mmol)をACN(80mL)に溶かし、室温で5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(540mg, 2.73mmol)を添加し、5 分間撹拌した。Cs2CO3(1.33g, 4.09mmol)を添加し、80℃で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 30
%〜70%)および濃縮して表題化合物(655mg, 60%)を白色固体として得た。
【０２６２】
ステップ2．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリルヒドロキシクロリド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(655mg, 1.66mmol)をCH2Cl2(10mL)で溶かし、室温で1,4-ジオキサン中の4M HCl溶液(414μL, 1.66mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(540mg, 98%)を白色固体として得た。
【０２６３】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル ヒドロキシクロリド(540mg, 1.63mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(1.45mL, 16.3mmol)、そしてK2CO3(112mg, 0.81mmol)にEtOH(5mL) / H2O(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(440mg, 73%)を白色固体として得、追加精製を経ずに使用した。
【０２６４】
ステップ4．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(440mg, 1.20mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、0℃でDAST(158μL, 1.20mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 30%〜70%)および濃縮して表題化合物(254mg, 57%)を白色固体として得た。
【０２６５】
ステップ5．エチル 3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物963の合成ステップ4；254mg, 0.69mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(160mg, 0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg, 0.07mmol)とCs2CO3(448mg, 1.38mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキ
サン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(205mg, 65%)を白色固体として得た。
【０２６６】
ステップ6．3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(205mg, 0.45mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(94mg, 2.25mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(120mg, 62%)を白色固体として得た。
【０２６７】
ステップ7．化合物938: 3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、EDC(27mg, 0.14mmol)、HOBt(19mg, 0.14mmol)を加え、DIPEA(25μL, 0.14mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド (16mg, 0.14mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(21mg, 57%)を白色固体として得た。
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【０２６８】
前記で説明した化合物938の合成の工程に従い、3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表29の反応物を使用して表30の化合物を合成した。
【０２６９】
（表29）
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【０２７０】
（表30）
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【０２７１】
実施例53．化合物1036: (S)-1-(5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
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ステップ1．メチル 5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物938の合成ステップ4；673mg, 1.82mmol)、6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(330mg, 1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(59mg, 0.09mmol)とCs2CO3(1.19g, 3.65mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%
)で精製して表題化合物(150mg, 19%)を褐色固体として得た。
【０２７２】
ステップ2．5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(150mg, 0.35mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(74mg, 1.76mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(41mg, 28%)を白色固体として得た。
【０２７３】
ステップ3．化合物1036: 5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(30mg, 0.07mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(22mg, 0.19mmol)、EDC(37mg, 0.19mmol)、HOBt(26mg, 0.19mmol)、DIPEA(34μL, 0.19mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(21mg, 42%)を白色固体として得た。
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【０２７４】
実施例54．化合物1031: (S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000215
ステップ1．メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2-ブロモ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物1028のステップ4；0.30g,0.81mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.17g, 0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)、そしてCs2CO3(0.52g, 1.62mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から40%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 14%)を白色固体として得た。
【０２７５】
ステップ2．2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.05g, 0.11mmol)とLiOH・H2O(0.02g, 0.58mmol)を室温でTHF / MeOH(8mL) / H2O(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.01g, 20%)を白色固体として得た。
【０２７６】
ステップ3．化合物1031: 2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.03g, 0.08mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.10mmol)、HOBt(0.02g, 0.17mmol)、EDC(0.03g, 0.17mmol)、そしてDIPEA(0.02mL,0.17mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 64%)を白色固体として得た。
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【０２７７】
実施例55．化合物1028: (S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
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ステップ1．t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: ピペリジン-4-イルメタノール(10.0g, 86.8mmol)、(Boc)2O(21.9mL, 95.5mmol)、そしてTEA(14.4mL, 104.1mmol)を室温でDCM(50mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物を25℃でエチルアセテート(10mL)とヘキサン(150mL)で結晶化して表題化合物(18.0g, 96%)を白色固体として得た。
【０２７８】
ステップ2．t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(18.0g, 83.6mmol)、MsCl(7.16mL, 91.9mmol)、そしてTEA(13.9mL, 100.3mmol)を0℃でDCM(50mL)に溶かした反応溶液を室温で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を25℃でエチルアセテート(10mL)とヘキサン(150mL)で結晶化して表題化合物(16.0g,65%)を白色固体として得た。
【０２７９】
ステップ3．t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.00g, 6.81mmol)、2-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾニトリル(1.35g, 6.87mmol)、そしてK2CO3(1.88g, 13.63mmol)を80℃でDMF(50mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(1.90g, 70%)を白色固体として得た。
【０２８０】
ステップ4．2-ブロモ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリルハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.90g, 4.80mmol)と1,4-ジオキサン中の4M HCl水溶液(6.00mL, 24.03mmol)を室温でCH2Cl2(15mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(1.52g, 95%)を白色固体として得た。
【０２８１】
ステップ5．2-ブロモ-5-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 2-ブロモ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリルハイドロクロライド(1.72g, 5.18mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(4.61mL, 51.86mmol)、そしてK2CO3(3.58g, 25.93mmol)にEtOH(8mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(1.70g, 89%, 白色固体)。
【０２８２】
ステップ6．2-ブロモ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 2-ブロモ-5-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(1.70g, 4.62mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、0 ℃でDAST(0.72mL, 5.55mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(1.10g, 64%)を白色固体として得た。
【０２８３】
ステップ7．エチル 2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2-ブロモ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(0.30g, 0.81mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.17g, 0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)、そしてCs2CO3(0.52g, 1.62mmol)にDME(4mL) / H2O (1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から40%)および濃縮して表題化合物(0.16g, 43%)を白色固体として得た。
【０２８４】
ステップ8．2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.16g, 0.35mmol)とLiOH・H2O(0.07g, 1.75mmol)を室温でTHF / MeOH (8mL) / H2O (2L)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(15mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 93%)を白色固体として得た。
【０２８５】
ステップ9．化合物1028: 2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.21mmol)、EDC(0.04g, 0.21mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.21mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 92%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000218
【０２８６】
前記で説明した化合物1028の合成工程に従い、2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表31の反応物を使用して表32の化合物を合成した。
【０２８７】
（表31）
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【０２８８】
（表32）
2019104741.tif 000220
【０２８９】
実施例56．化合物691: (S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000221
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；2.0g, 6.82mmol)をACN 10mLに溶かし、6-クロロピリジン-3-オール(1.06g, 8.18mmol)、Cs2CO3(3.33g, 10.23mmol)を添加した後、一日加熱還流した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出し、飽和ブラインで有機層を洗った後、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(1.6g, 72%)を白色固体として得た。 
【０２９０】
ステップ2．2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g, 4.90mmol)をCH2Cl2 8mLに溶かした後、4M HCl 1.47mLを加え、室温で2 時間撹拌した。反応液をろ過し、ヘキサンで洗った後、減圧蒸発させて白色固体生成物(1.25g, 97%)
を得た。 
【０２９１】
ステップ3．1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(1.25g, 4.75mmol)をEtOH 6mLに溶かし、2,2-ジメチルオキシラン(3.42g, 47.5mmol)、K2CO3(1.31g, 9.5mmol)、水3mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発した後、水を少量追加して生じた固体をろ過し、減圧して表題化合物(980g, 69%)を白色固体として得た。 
【０２９２】
ステップ4．2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(980mg, 3.28mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かした後、DAST(793mg, 4.92mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮して表題化合物(460mg, 46%)を黄色固体として得た。
【０２９３】
ステップ5．メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(230mg, 0.77mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(165mg, 0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg, 0.08mmol)、Na2CO3(162mg, 1.53mmol)をDME 6mL、水2mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過し
て除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(220mg, 71%)を黄色固体として得た。
【０２９４】
ステップ6．4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(220mg, 0.55mmol)をTHF:MeOH:水をそれぞれ2/1/0.5mLで溶かした後、LiOH・H2O(46mg, 1.10mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧乾燥させて表題化合物(210mg, 98%)を黄色固体として得た。 
【０２９５】
ステップ7．化合物691: 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(24mg, 0.20mmol)、BOP(91mg, 0.21mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(31mg, 0.31mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(19mg, 38%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000222
【０２９６】
前記で説明した化合物691の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表33の反応物を使用して表34の化合物を合成した。
【０２９７】
（表33）
2019104741.tif 000223
【０２９８】
（表34）
2019104741.tif 000224
2019104741.tif 000225
【０２９９】
実施例57．化合物696: (S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000226
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物691の合成ステップ5；366mg, 1.06mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(231mg, 1.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(87mg, 0.11mmol)、Na2CO3(225mg, 2.12mmol)をDME 6mL、水2mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(210mg, 47%)を黄色固体として得た。
【０３００】
ステップ2．3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(220mg, 0.53mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ2/1/0.5mLで溶かした後、LiOH・H2O(44mg, 1.05mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(195mg, 91%)を白色固体として得た。 
【０３０１】
ステップ3．化合物696: 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)と(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(23mg, 0.20mmol)、BOP(88mg, 0.20mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(30mg, 0.30mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を入れ、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(20mg, 40%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000227
【０３０２】
前記で説明した化合物696の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表35の反応物を使用して表36の化合物を合成した。
【０３０３】
（表35）
2019104741.tif 000228
【０３０４】
（表36）
2019104741.tif 000229
【０３０５】
実施例58．化合物770: (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000230
ステップ1．t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: ピペリジン-4-イルメタノール(33.0g, 286.53mmol)をDCM(400mL)に溶かした後、TEA(47.9mL, 343.84mmol)を添加し、(Boc)2O(68.79g, 315.18mmol)を追加した後、1時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥ろ過し、減圧濃縮した。残渣をHX : EA = (4 : 1)で再結晶して表題化合物(59.0g, 96%)を黄色固体として得た。
【０３０６】
ステップ2．t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(59.0g, 274.05mmol)をDCM(400mL)に溶かした後、TEA(45.84mL, 328.86mmol)を添加し、0℃でMsCl(23.4mL, 301.45mmol)を追加した後、2時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をHX : EA = (4 : 1)で再結晶して表題化合物(70.0g, 87%)を白色固体として得た。
【０３０７】
ステップ3．t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g, 10.23mmol)をACN(50mL)に溶かし、Cs2CO3(4.99g, 15.34mmol)を添加した後、6-クロロピリジン-3-オール(1.32g, 10.23mmol)を添加し、5時間還流温度で撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗った後、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2;ヘキサン / EtOAc = 5/1)で精製して表題化合物(2.8g, 83%)を白色固体として得た。
【０３０８】
ステップ4．2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.80g, 8.57mmol)をDCM(70mL)に加え、5分間撹拌した。その後、1,4-ジオキサン中の4M HCl溶液(42.84mL, 171.35mmol)をゆっくり滴加した後、1時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過して表題化合物(1.50g, 77%)を白色固体として得た。
【０３０９】
ステップ5．1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(1.50g, 5.70mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(5.07mL, 57.0mmol)、そしてK2CO3(0.39g, 2.85mmol)を添加した後、EtOH(5mL) / H2O(5mL)に溶かし、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; ヘキサン / EtOAc = 4/1)で精製して表題化合物(1.3g, 76%)を白色固体として得た。
【０３１０】
ステップ6．2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.30g, 4.35mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かし、0℃でDAST(0.57mL, 4.35mmol)を少量ずつ添加した。室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; ヘキサン / EtOAc = 7/1)で精製して表題化合物(1.20g, 92%)を白色固体として得た。
【０３１１】
ステップ7．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(0.60g, 1.99mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.51g, 2.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g, 0.10mmol)、Cs2CO3(1.29g, 3.98mmol)に1,4-ジオキサン(6mL) / H2O(2mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間反応した。反応完了後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; ヘキサン / EtOAc = 7/1)で精製して表題化合物(0.66g, 76%)を白色固体として得た。
【０３１２】
ステップ8．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(0.66g, 0.35mmol)をTHF(10mL) / MeOH (10mL) / H2O(5mL)に溶かした後、室温でLiOH・H2O(0.32g, 7.64mmol)を少量ずつ添加した。室温で1時間撹拌した。反応完了後、1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(0.60g, 97%)を白色固体として得た。
【０３１３】
ステップ9．化合物770: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(0.08g, 0.19mmol)、L-プロリンアミド(0.03g, 0.24mmol)、BOP(0.17g, 0.39mmol)、TEA(0.06mL, 0.39mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; MC / MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(0.03g, 35%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000231
【０３１４】
実施例59．化合物694: (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000232
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物691の合成ステップ5；230mg, 0.77mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(195mg, 0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg, 0.08mmol)、Na2CO3(162mg, 1.35mmol)をDME 6mL、水2mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(210mg, 68%)を黄色固体として得た。 
【０３１５】
ステップ2．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(210mg, 0.49mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ2/1/0.5mLで溶かした後、LiOH・H2O(41mg, 0.97mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧乾燥させて表題化合物(195mg, 99%)を黄色固体として得た。 
【０３１６】
ステップ3．化合物694: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)と(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(20mg, 0.20mmol)、BOP(88mg, 0.20mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(30mg, 0.30mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(22mg, 45%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000233
【０３１７】
前記で説明した化合物694の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表37の反応物を使用して表38の化合物を合成した。
【０３１８】
（表37）
2019104741.tif 000234
【０３１９】
（表38）
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2019104741.tif 000236
【０３２０】
実施例60．化合物1067: (2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000237
ステップ1．(2S,4R)-メチル 1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(化合物694の合成ステップ2；200mg, 0.49mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(135mg, 0.74mmol)、EDC(190mg, 0.99mmol)、HOBt(134mg, 0.99mmol)、そしてDIPEA(0.18mL,0.99mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を80℃で14時間撹拌した後、反応混合
物に水(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(230mg, 88%)を赤色固体として得た。
【０３２１】
ステップ2．(2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル 1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(230mg, 0.43mmol)とLiOH・H2O(36mg, 0.86mmol)を室温でTHF(20mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で14時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
【０３２２】
ステップ3．化合物1067: (2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(290mg, 0.56mmol)、アンモニウムクロライド(45mg, 0.84mmol)、EDC(161mg, 0.84mmol)、HOBt(114mg, 0.84mmol)、そしてDIPEA(0.20mL, 1.12mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を80℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノ
ール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(10mg, 3%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000238
【０３２３】
実施例61．化合物652の合成: (R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000239
ステップ1．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物596の合成ステップ1；710mg, 1.91mmol)をCH2Cl25mLに溶かし、4M HCl 526μLを添加した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過して表題化合物(580mg, 98%)を白色固体として得た。
【０３２４】
ステップ2．1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(500mg, 1.63mmol)とK2CO3(450mg, 3.25mmol)をEtOH 2mLに懸濁させた。水2mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2,2-ジメチルオキシラン(1.17g, 16.25mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過して表題化合物(490mg, 88%)を白色固体として得た。
【０３２５】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(490mg, 1.43mmol)をCH2Cl2 4mLに溶かし、デオキソ- フルオル(347mg, 1.57mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮して表題化合物(470mg, 95%)を黄色液体として得た。
【０３２６】
ステップ4．メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(270mg, 0.78mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(169mg, 0.94mmol)をジオキサン2mLに溶かし、水0.5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(26mg, 0.04mmol)とCs2CO3(510mg, 1.56mmol)を添加し、マイクロ波を照射して120℃で20分間反応した。反応混合物をセライトろ過した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で有機層を抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(210mg, 67%)を白色固体と
して得た。 
【０３２７】
ステップ5．4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(210mg, 0.52mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH(44mg, 1.05mmol)を添加した後、加熱還流して一日撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(110mg, 54%)を白色固体として得た。
【０３２８】
ステップ6．化合物652: 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(35mg, 0.09mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(14mg, 0.14mmol)、PyBOP(71mg, 0.14mmol)をDMF 1mLに溶かし、DIPEA(23mg, 0.18mmol)を加えた。室温で10時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(23mg, 54%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000240
【０３２９】
前記で説明した化合物652の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表39の反応物を使用して表40の化合物を合成した。
【０３３０】
（表39）
2019104741.tif 000241
【０３３１】
（表40）
2019104741.tif 000242
【０３３２】
実施例62．化合物862: (R)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000243
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物784の合成ステップ4；0.5g, 1.45mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.29g, 1.45mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.07mmol)、Cs2CO3(0.94g, 2.90mmol)を添加し、マイクロ波によって120 ℃で45分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した後、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.48g, 79%)を明黄色固体として得た。
【０３３３】
ステップ2．3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.47g, 1.12mmol)をTHF 3mL、H2O 1mL、MeOH 1mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.24g, 5.62mmol)を添加した。その後、温度を徐々に上げて50℃で一日撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸留させ、水を過量添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.45g, 99%)を白色固体として得た。
【０３３４】
ステップ3．化合物862: 3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(0.05g, 0.12mmol)と(R)-ピペリジン-2-カルボキサミド(0.032g, 0.25mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.10mL, 0.62mmol)、EDCI(0.05g, 0.25mmol)、HOBt(0.03g, 0.25mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCOシリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.016g, 25%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000244
【０３３５】
前記で説明した化合物862の合成の工程に従い、3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表41の反応物を使用して表42の化合物を合成した。
【０３３６】
（表41）
2019104741.tif 000245
【０３３７】
（表42）
2019104741.tif 000246
【０３３８】
実施例63．化合物784: (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000247
ステップ1．t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ1；7.0g, 32.51mmol)をDMFに溶かした後、2,5-ブロモピリジン(8.47g, 35.77mmol)とNaH(1.23g, 48.77mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(11.8g, 98%)を白色固体として得た。
【０３３９】
ステップ2．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.0g, 59.26mmol)を1,4-ジオキサン300mLに溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(74.0mL, 296.28mmol)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、エーテルで洗って表題化合物(17.0g, 93%)を白色固体として得た。
【０３４０】
ステップ3．1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(4.5g, 14.63mmol)をEtOH 50mLとH2O 50mLに溶かした後、1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(10.55g, 146.29mmol)、K2CO3(10.11g, 73.15mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波で110℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、H2Oを用いて3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(5.00g, 99%)を白色固体として得た。
【０３４１】
ステップ4．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(10.20g, 29.71mmol)をCH2Cl2 200mLに溶かした後、0℃でDAST(4.32mL, 32.69mmol)をゆっくり滴加した。その後、0℃で2時間撹拌させ、反応完了後、NaHCO3飽和水溶液で何度も洗浄した。CH2Cl2層を減圧下で蒸留させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(5.80g, 57%)を白色固体として得た。
【０３４２】
ステップ5．エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(0.5g, 1.45mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.31g, 1.45mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.07mmol)、Cs2CO3(0.94g, 2.90mmol)を添加し、マイクロ波下で110℃で45分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して析出された固体をろ過して表題化合物(0.17g, 27%)を透明オイルとして得た。
【０３４３】
ステップ6．2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.17g, 0.39mmol)をTHF(3mL) / H2O (1mL) / MeOH 1mL)に溶かした後、LiOH・H2O(0.08g, 1.97mmol)を添加し、徐々に温度を上げて80℃で30分間還流撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸留させ、水を過量添加して析出された固体をろ過して表題化合物(0.12g, 76%)を黄色固体として得た。
【０３４４】
ステップ7．化合物784: 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)と(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.19mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.06g, 0.47mmol)、EDCI(0.04g, 0.19mmol)、HOBt(0.03g, 0.19mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を入れ、析出された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法 (40 g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.02g, 47%)を褐色固体として得た。
2019104741.tif 000248
【０３４５】
前記で説明した化合物784の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表43の反応物を使用して表44の化合物を合成した。
【０３４６】
（表43）
2019104741.tif 000249
【０３４７】
（表44）
2019104741.tif 000250
2019104741.tif 000251
【０３４８】
実施例64．化合物946: (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000252
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；1.00g, 3.41mmol)をDMF(80mL)に溶かした後、K2CO3(1.67g, 5.11mmol)を添加し、5分間撹拌した。5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(685mg, 3.41mmol)を添加し、80℃で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl飽和水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(840mg, 61%)を白色固体として得た。 
【０３４９】
ステップ2．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアルデヒドハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(840mg, 2.11mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(1.06mL, 4.22mmol)を添加し、1時間撹拌した。析出された固体をろ過して表題化合物(500mg, 70%)を白色固体として得た。
【０３５０】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアルデヒドハイドロクロライド(500mg, 1.68mmol)をEtOH(5mL)とH2O(5mL)に溶かした後、2,2-ジメチルオキシラン(1.49mL, 16.77mmol)とK2CO3(116mg, 0.84mmol)をゆっくり添加した。マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。収得物である白色固体の表題化合物(620mg, 99%)を追加精製過程を経ずに使用した。
【０３５１】
ステップ4．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド: 5-ブロモ-2-((1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(620mg, 1.67mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした後、0℃でDAST(221μL, 1.67mmol)をゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 40%〜60%)で精製して表題化合物(310mg, 49%)を白色固体として得た。
【０３５２】
ステップ5．(5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)メタノール: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(310mg, 0.83mmol)をTHF(10mL)に溶かし、室温でNaBH4(95mg, 2.50mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 50%)で精製して表題化合物(200mg, 64%)を白色固体として得た。 
【０３５３】
ステップ6．エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート: (5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)メタノール(200mg, 0.534mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(125mg, 0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(44mg, 0.05mmol)とCs2CO3(348mg, 1.07mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 40%〜60%)で精製して表題化合物(146mg, 59%)を白色固体として得た。
【０３５４】
ステップ7．3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート(146mg, 0.32mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(66mg, 1.58mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過して表題化合物(120mg, 87%)を白色固体として得た。
【０３５５】
ステップ8．化合物946: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(16mg, 0.14mmol)、EDC(27mg, 0.14mmol)、HOBt(19mg, 0.14mmol)およびDIPEA(25μL, 0.14mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(21mg, 42%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000253
【０３５６】
前記で説明した化合物946の合成の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸と表45の反応物を使用して表46の化合物を合成した。
【０３５７】
（表45）
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【０３５８】
（表46）
2019104741.tif 000255
【０３５９】
実施例65．化合物948: (R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000256
ステップ1．メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(化合物944の合成ステップ4；0.35g, 0.89mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.19g, 1.06mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)、そしてCs2CO3(0.58g, 1.78mmol)にDME(9mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.21g, 59%)を白色固体として得た。
【０３６０】
ステップ2．4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.21g, 0.52mmol)とLiOH・H2O(0.11g, 2.62mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O/MeOH (3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.16g, 78%)を白色固体として得た。
【０３６１】
ステップ3．化合物948: 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、EDCI(0.04g, 0.20mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.09mL, 0.51mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.20mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 49%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000257
【０３６２】
前記で説明した化合物948の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表47の反応物を使用して表48の化合物を合成した。
【０３６３】
（表47）
2019104741.tif 000258
【０３６４】
（表48）
2019104741.tif 000259
【０３６５】
実施例66．化合物982: (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000260
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(化合物944のステップ4；0.50g, 1.27mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.29g, 1.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g, 0.06mmol)、そしてCs2CO3(0.82g, 2.54mmol)にDME(9mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.24g, 45%)を白色固体として得た。
【０３６６】
ステップ2．3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.24g, 0.57mmol)とLiOH・H2O(0.12g, 2.86mmol)を室温でTHF / MeOH(16mL) / H2O(4mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.20g, 86%)を白色固体として得た。
【０３６７】
ステップ3．化合物982: 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.09mmol)、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.11mmol)、HOBt(0.02g, 0.19mmol)、EDC(0.03g, 0.19mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.19mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 41%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000261
【０３６８】
前記で説明した化合物982の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表49の反応物を使用して表50の化合物を合成した。
【０３６９】
（表49）
2019104741.tif 000262
【０３７０】
（表50）
2019104741.tif 000263
【０３７１】
実施例67．化合物944: (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
2019104741.tif 000264
ステップ1．t-ブチル 4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ1；2.70g, 12.54mmol)、2-ブロモ-5-ヨードピラジン(3.57g, 12.54mmol)、そしてNaH(0.36g, 15.05mmol)を70℃でTHF(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で6時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(4.04g, 76%)を白色固体として得た。
【０３７２】
ステップ2．2-ヨード-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピラジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.00g, 9.54mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶かし、室温で1,4-ジオキサン中の4M HCl溶液(11.92mL, 47.70mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(3.20g, 94%)を白色固体として得た。
【０３７３】
ステップ3．1-(4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-ヨード-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピラジンハイドロクロライド(1.20g, 3.37mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(3.00mL, 33.74mmol)、そしてK2CO3(2.33g, 16.87mmol)にEtOH(8mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.30g, 98%)を白色固体として得た。
【０３７４】
ステップ4．2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン: 1-(4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.30g, 3.32mmol)とDAST(0.53mL, 3.98mmol)を0℃でCH2Cl2(20mL)に溶かした反応溶液を室温で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン= 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.81g, 62%)を白色固体として得た。
【０３７５】
ステップ5．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(250mg, 0.64mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(162mg, 0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg, 0.03mmol)イクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 0%〜15%)で精製して表題化合物(162mg, 58%)を白色固体として得た。
【０３７６】
ステップ6．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(158mg, 0.36mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(77mg, 1.82mmol)を添加し、1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(120mg, 81%)を白色固体として得た。
【０３７７】
ステップ7．化合物944: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(30mg, 0.07mmol)、EDC(28mg, 0.15mmol)、HOBt(20mg, 0.15mmol)を加え、DIPEA(26μL, 0.15mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg, 0.15mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(20mg, 53%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000265
【０３７８】
前記で説明した化合物944の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表51の反応物を使用して表52の化合物を合成した。
【０３７９】
（表51）
2019104741.tif 000266
【０３８０】
（表52）
2019104741.tif 000267
【０３８１】
実施例68．化合物989: (S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000268
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ1；3.00g, 13.94mmol)とNaH(0.50g, 20.90mmol)をDMF(100mL)に溶かし、0℃で3,6-ジクロロピリダジン(2.49g, 16.72mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から50%)および濃縮して表題化合物(2.60g,56%)を白色固体として得た。
【０３８２】
ステップ2．3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジンハイドロクロライド:t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.60g, 7.93mmol)と1,4-ジオキサン中の4.0M溶液(9.91mL, 39.66mmol)を室温でMeOH(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.80g, 85%)を白色固体として得た。
【０３８３】
ステップ3．1-(4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジンハイドロクロライド(0.60g, 2.27mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(1.64g, 22.71mmol)、そしてK2CO3(0.63g, 4.54mmol)にEtOH(4mL) / H2O(4mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、減圧濃縮し、得られた濃縮物に水(10mL)を加え、懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.44g, 64%)を白色固体として得た。
【０３８４】
ステップ4．3-クロロ-6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン: 1-(4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(0.55g, 1.84mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶かし、0℃でDAST(0.26mL, 2.02mmol)を添加し、室温で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.40g, 72%, 黄色オイル)。
【０３８５】
ステップ5．メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート: 3-クロロ-6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン(0.20g, 0.66mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.13g, 0.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g, 0.07mmol)、そしてNa2CO3(0.14g, 1.33mmol)にDME(12mL) / 水(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.17g, 63%)を白色固体として得た。
【０３８６】
ステップ6．4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート(0.17g, 0.42mmol)とLiOH・H2O(0.04g, 0.85mmol)をTHF/MeOH(6/3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を8時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水(2mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.12g, 73%)を黄色固体として得た。
【０３８７】
ステップ7．化合物989: 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸(0.03g, 0.08mmol)、EDC(0.03g, 0.16mmol)、HOBt(0.02g, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.23mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.12mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(2mg, 5%)を無色オイルとして得た。
2019104741.tif 000269
【０３８８】
前記で説明した化合物989の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸と表53の反応物を使用して表54の化合物を合成した。
【０３８９】
（表53）
2019104741.tif 000270
【０３９０】
（表54）
2019104741.tif 000271
【０３９１】
実施例69．化合物991: (S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000272
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート: 3-クロロ-6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン(化合物989の合成ステップ4；0.20g, 0.66mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.16g, 0.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g, 0.06mmol)、そしてNa2CO3(0.14g, 1.33mmol)を120℃でDME(12mL)/ 水(3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で20 分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc /ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.17g, 59%)を白色固体として得た。
【０３９２】
ステップ2．2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート(0.17g, 0.39mmol)とLiOH・H2O(0.03g, 0.78mmol)をTHF/MeOH(6/3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を8時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水(2mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.13g, 81%)を黄色固体として得た。
【０３９３】
ステップ3．化合物991: 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸(0.03g, 0.07mmol)、EDC(0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.22mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.11mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(2mg, 5%)を無色オイルとして得た。
【０３９４】
前記で説明した化合物991の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸と表55の反応物を使用して表56の化合物を合成した。
【０３９５】
（表55）
2019104741.tif 000273
【０３９６】
（表56）
2019104741.tif 000274
【０３９７】
実施例70．化合物1032: (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000275
ステップ1．t-ブチル 4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2．2.00g, 6.82mmol)をDMF(80mL)に溶かした後、K2CO3(3.33g, 10.23mmol)を添加し、5分間撹拌した。2-クロロピリミジン-5-オール(890mg, 6.82mmol)を添加し、80 ℃で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl飽和水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(2.10g, 94%)を白色固体として得た。 
【０３９８】
ステップ2．2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジンハイドロクロライド:t-ブチル 4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.10g, 6.41mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(32.03mL,128.12mmol)を添加し、1時間撹拌した。析出された固体をろ過して表題化合物(1.50g, 88%)を白色固体として得た。
【０３９９】
ステップ3．1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジンハイドロクロライド(1.50g, 5.68mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(5.06mL, 56.79mmol)、K2CO3(392mg, 2.84mmol)をEtOH(5mL)とH2O(5mL)に溶かした後、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、濃縮した。収得物である白色固体の表題化合物(1.70g, 99%)を追加精製過程を経ずに使用した。
【０４００】
ステップ4．2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン: 1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.70g, 5.67mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かした後、0℃でDAST(749μL, 5.67mmol)をゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。収得物である白色固体の表題化合物(1.20g, 70%)を追加精製過程を経ず使用した。
【０４０１】
ステップ5．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(600mg, 1.99mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(421mg, 1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg, 0.10mmol)とCs2CO3(1.30g, 3.98mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(480mg, 55%)を白色固体として得た。
【０４０２】
ステップ6．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(480mg, 1.11mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(232mg, 5.54mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過して表題化合物(360mg, 80%)を白色固体として得た。
【０４０３】
ステップ7．化合物1032: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(23mg, 0.20mmol)、EDC(38mg, 0.20mmol)、HOBt(27mg, 0.20mmol)を入れ、DIPEA(35μL, 0.20mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して(21mg, 42%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000276
【０４０４】
前記で説明した化合物1032の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸と表57の反応物を使用して表58の化合物を合成した。
【０４０５】
（表57）
2019104741.tif 000277
【０４０６】
（表58）
2019104741.tif 000278
【０４０７】
実施例71．化合物631: N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
2019104741.tif 000279
ステップ1．t-ブチル 4-((4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成のステップ3；3.45g, 9.32mmol)と4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.41g, 10.25mmol)をジオキサン12mLに溶かし、水3mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(607mg, 0.93mmol)とCs2CO3(6.07g, 18.64mmol)を添加し、一日加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過した後、NaHCO3飽和水溶液と水で有機層を洗い、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/CH2Cl2)で精製し、再度CH2Cl2とヘキサン(Hexane)を使用して再結晶によって表題化合物(2.50g, 70%)を白色固体として得た。
【０４０８】
ステップ2．4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.50g, 6.51mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かし、4M HCl 1.79mLを添加した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過して(2.00g, 96%)を白色固体として得た。
【０４０９】
ステップ3．4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート: 4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド(1.50g, 4.69mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(946mg, 5.63mmol)、PyBOP(3.66g, 7.04mmol)をDMF 4mLに溶かし、DIPEA(3.63g, 28.14mmol)を加えた。50℃で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(1.16g, 42%)を黄色固体として得た。
【０４１０】
ステップ4．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール: 4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(1.16g, 2.67mmol)を無水THF 15mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 8.03mL, 8.03mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり50℃に上げ、一日撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(640mg, 57%)を白色固体として得た。
【０４１１】
ステップ5．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール(640mg, 1.53mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かし、0℃でピリジン(181mg, 2.29mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(560mg, 1.98mmol)を加えた後、室温で3時間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(590mg, 70%)を白色固体として得た。
【０４１２】
ステップ6．メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(200mg, 0.36mmol)、Pd(OAc)2(4mg, 0.02mmol)、dppp(9mg, 0.02)をDMSO 3mLにMeOH 3mLを添加した後、CO気体を十分に注入した。最後に、TEA(184mg, 1.81mmol)を添加した後、120℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(105mg, 62%)を桃色固体として得た。
【０４１３】
ステップ7．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(105mg, 0.23mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH(19mg, 0.46mmol)を添加した後、加熱還流して5時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(98mg, 96%)を白色固体として得た。
【０４１４】
ステップ8．化合物631: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、ジメチルアミンハイドロクロライド(11mg, 0.13mmol)、PyBOP(52mg, 0.10mmol)をDMF 0.5mLに溶かし、DIPEA(43mg, 0.34mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(16mg, 50%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000280
【０４１５】
実施例72．化合物633: (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
2019104741.tif 000281
4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸 (30mg, 0.07mmol)、(R)-プロリノール(14mg, 0.13mmol)、PyBOP(52mg, 0.10mmol)をDMF 0.5mLに溶かし、室温で10分間撹拌した。DIPEA(43mg, 0.34mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を入れ、生成された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(17mg, 47%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000282
【０４１６】
前記で説明した化合物631の合成 (ステップ8)の工程に従い、4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表59の反応物を使用して表60の化合物を合成した。
【０４１７】
（表59）
2019104741.tif 000283
【０４１８】
（表60）
2019104741.tif 000284
2019104741.tif 000285
【０４１９】
実施例73．化合物917: (R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000286
ステップ1．メチル 2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物842の合成のステップ2；0.78g, 1.92mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.45g, 2.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g, 0.09mmol)、そしてCs2CO3(1.25g, 3.84mmol)にDME(9mL) / H2O (3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から100%)および濃縮して表題化合物(0.54g, 59%)を白色固体として得た。
【０４２０】
ステップ2．2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.54g, 1.13mmol)とLiOH・H2O(0.23g, 5.68mmol)を室温でTHF / MeOH(16mL) / H2O(4mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.50g, 94%)を白色固体として得た。
【０４２１】
ステップ3．化合物917: 2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.07g, 0.15mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.01g, 0.18mmol)、HOBt(0.04g, 0.30mmol)、EDC(0.05g, 0.30mmol)、そしてDIPEA(0.05mL, 0.30mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, ジクロロメタン / メタノール = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 69%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000287
【０４２２】
前記で説明した化合物917の合成工程に従い、2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表61の反応物を使用して表62の化合物を合成した。
【０４２３】
（表61）
2019104741.tif 000288
【０４２４】
（表62）
2019104741.tif 000289
【０４２５】
実施例74．化合物842: (S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000290
ステップ1．(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物498の合成ステップ1；2.00g, 6.52mmol)をCH2Cl2(40mL)に溶かし、EDC(2.50g, 13.05mmol)、HOBt(1.76g, 13.05mmol)、DIPEA(2.31mL, 13.05mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.09g, 6.52mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1 / 4)で精製して表題化合物(2.10g, 76%)を白色固体として得た。
【０４２６】
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(812mg, 1.93mmol)をTHF(10mL)に溶かした後、THF中2.0Mジメチルスルフィドボラン溶液(Borane dimethyl sulfide complex solution)(4.83mL, 9.66mmol)を加えた後、2時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1 / 8)で精製して表題化合物(480mg, 61%)を黄色固体として得た。
【０４２７】
ステップ3．メチル 3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(480mg, 1.18mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(300mg, 1.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(97mg, 1.42mmol)、そしてCs2CO3(770mg, 2.36mmol)にDME(6mL) / H2O(2mL)を入れ、一日加熱還流した。反応完了後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1 / 7)で精製して表題化合物(250mg, 42%)を白色固体として得た。
【０４２８】
ステップ4．3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(250mg, 0.51mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(106mg, 2.53mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過した後、乾燥して(201mg, 85%)を白色固体として得た。
【０４２９】
ステップ5．化合物842: 3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸 (40mg, 0.09mmol)、EDC(33mg, 0.17mmol)、HOBt(23mg, 0.17mmol)を加え、DIPEA(30μL, 0.17mmol)を(S)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(24mg, 0.17mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(24mg, 50%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000291
【０４３０】
前記で説明した化合物842の合成の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表63の反応物を使用して表64の化合物を合成した。
【０４３１】
（表63）
2019104741.tif 000292
【０４３２】
（表64）
2019104741.tif 000293
【０４３３】
実施例75．化合物833: (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000294
ステップ1．t-ブチル 4-((2-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物704の合成ステップ1；3.7g, 9.53mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.31g, 9.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(778mg, 0.95mmol)、Na2CO3(2.02g, 19.06mmol)をDME 15mL、水5mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.8g, 73%)を白色固体として得た。 
【０４３４】
ステップ2．2'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド: t-ブチル 4-((2-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.8g, 6.97mmol)をCH2Cl2 15mLに溶かした後、4M HCl 2.09mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、EtOAcで洗った後、減圧蒸発させて表題化合物(2.3g, 97%)を白色固体として得た。 
【０４３５】
ステップ3．2'-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート: 2'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド(1.5g, 4.44mmol)と1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.12g, 6.66mmol)、BOP(3.93g, 8.88mmol)をDMF 6mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(1.35g, 13.32mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(580mg, 29%)を白色固体として得た。
【０４３６】
ステップ4．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール: 2'-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(1.38g, 2.23mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(6.88mmol)を添加し、温度を60℃で一日撹拌した。反応完了後、反応混合物に少量の水を加え、過量のEtOAcで抽出し、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15 - 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(980mg, 97%)を白色固体として得た。 
【０４３７】
ステップ5．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル トリフルオロメタンスルホネート: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール(980mg, 2.24mmol)を無水CH2Cl26mLに溶かし、ピリジン(266mg,3.36mmol)を追加した後、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(266mg, 3.36mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で2回抽出し、飽和ブラインで有機層を洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(880mg, 69%)を白色固体として得た。 
【０４３８】
ステップ6．メチル 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(880mg, 1.55mmol)、Pd(OAc)2(17mg, 0.08mmol)、dppp(40mg, 0.09mmol)をDMSO 6mLに溶かし、MeOH 6mLを添加した後、二酸化炭素を十分に注入した。その後、TEA(782mg, 7.73mmol)を追加し、120℃で6 時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(470mg, 63%)を白色固体として得た。 
【０４３９】
ステップ7．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(470mg, 0.98mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(82mg, 1.96mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(410mg, 89%)を白色固体として得た。 
【０４４０】
ステップ8．化合物833: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.09mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(15mg, 0.13mmol)、BOP(76mg, 0.17mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(26mg, 0.26mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(22mg, 45%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000295
【０４４１】
前記で説明した化合物833の合成の工程に従い、2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表65の反応物を使用して表66の化合物を合成した。
【０４４２】
（表65）
2019104741.tif 000296
【０４４３】
（表66）
2019104741.tif 000297
【０４４４】
実施例76．化合物908: (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000298
ステップ1．(4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物704の合成ステップ2；2.60g, 8.00mmol)、DIPEA(2.77mL, 16.01mmol)、HOBt(2.16g, 16.01mmol)、EDC(3.07g, 16.01mmol)、そして 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.61g, 9.61mmol)を60℃でDMF(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(2.83g, 80%)を黄色オイルとして得た。
【０４４５】
ステップ2．4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(1.40g, 3.33mmol)をTHF(30mL)に溶かし、0℃でTHF中2.0M BH3・SMe2(8.3mL, 16.66mmol)を添加し、60℃で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 5%から20%)および濃縮して表題化合物(1.84g, 67%)を白色固体として得た。
【０４４６】
ステップ3．メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((4-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(0.80g, 1.89mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.44g, 2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g, 0.09mmol)、そしてCs2CO3(1.23g, 3.78mmol)にDME(9mL)/ H2O(3mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.39g, 42%)を白色固体として得た。
【０４４７】
ステップ4．2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((4-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.39g, 0.78mmol)とLiOH・H2O(0.16g, 3.92mmol)を室温でTHF/MeOH(20mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.21g, 55%)を白色固体として得た。
【０４４８】
ステップ5．化合物908: 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.08mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.01g, 0.09mmol)、HOBt(0.02g, 0.16mmol)、EDC(0.03g, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.02mL, 0.16mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g, メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 57%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000299
【０４４９】
前記で説明した化合物 908の合成工程に従い、2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表67の反応物を使用して表68の化合物を合成した。
【０４５０】
（表67）
2019104741.tif 000300
【０４５１】
（表68）
2019104741.tif 000301
【０４５２】
実施例77．化合物912: (R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000302
ステップ1．エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物908の合成ステップ2；0.80g, 1.89mmol)、 4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.48g, 2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g, 0.09mmol)、そしてCs2CO3(1.23g, 3.78mmol)にDME(9mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.70g, 75%)を白色固体として得た。
【０４５３】
ステップ2．2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸:エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.70g, 1.36mmol)とLiOH・H2O(0.28g, 6.84mmol)を室温でTHF/ MeOH(20mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.66g, 99%)を白色固体として得た。
【０４５４】
ステップ3．化合物912: 2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルl-4-カルボン酸(0.07g, 0.14mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.01g, 0.17mmol)、HOBt (0.03g, 0.29mmol)、EDC(0.05g, 0.29mmol)そしてDIPEA(0.05mL, 0.29mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.07g, 90%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000303
【０４５５】
前記で説明した化合物912の合成工程に従い、2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルl-4-カルボン酸と表69の反応物を使用して表70の化合物を合成した。
【０４５６】
（表69）
2019104741.tif 000304
【０４５７】
（表70）
2019104741.tif 000305
【０４５８】
実施例78．化合物883: (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000306
ステップ1．t-ブチル 4-((3-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物725の合成ステップ1；3.75g, 9.67mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.33g, 9.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(789mg, 0.97mmol)、Na2CO3(2.04g, 19.32mmol)をDME 15mL、水5mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.90g, 75%)を白色固体として得た。 
【０４５９】
ステップ2．3'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド: t-ブチル 4-((3-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.90g, 7.22mmol)をCH2Cl2 15mLに溶かした後、4M HCl 2.17mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、EtOAcで洗った後、減圧蒸発させて表題化合物(2.40g, 98%)を白色固体として得た。 
【０４６０】
ステップ3．3-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート: 3'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド(0.83g, 2.46mmol)と1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(0.62g, 3.69mmol)、BOP(2.17g, 4.93mmol)をDMF 6mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(0.75g, 7.39mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(500mg, 45%)を白色固体として得た。
【０４６１】
ステップ4．3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール: 3-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(672mg, 1.12mmol)を無水THF 15mLに溶かし、0℃でLAH(3.35mmol)を添加し、温度を60℃で一日撹拌した。反応完了後、反応混合物に少量の水を加え、過量のEtOAcで抽出し、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体
をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15 - 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(485mg, 99%)を白色固体として得た。 
【０４６２】
ステップ5．3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル トリフルオロメタンスルホネート: 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール(485mg, 1.11mmol)を無水CH2Cl26mLに溶かし、ピリジン(132mg,1.66mmol)を追加した後、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(401mg, 1.44mmol)を追加し、室温で3 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で2回抽出し、飽和ブラインで有機層を洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(395mg, 62%)を白色固体として得た。
【０４６３】
ステップ6．メチル 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレートの合成 : 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート (785mg, 1.38mmol)、Pd(OAc)2(16mg, 0.07mmol)、dppp(35mg, 0.08mmol)をDMSO 3mLに溶かし、MeOH 2mLを添加した後、一酸化炭素で十分に注入した。その後、TEA(697mg, 6.89mmol)を追加し、120℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(380mg, 57%)を白色固体として得た。 
【０４６４】
ステップ7．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(420mg, 0.88mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(73mg, 1.75mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して生成物(380mg, 93%)を白色固体として得た。 
【０４６５】
ステップ8．化合物883: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.11mmol)とEDC(33mg, 0.22mmol)、HOBt(29mg, 0.22mmol)、DIPEA(42mg, 32mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、(S)-ピペリジン-3-オール(16mg, 0.16mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(35mg, 59%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000307
【０４６６】
前記で説明した化合物883の合成の工程に従い、2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表71の反応物を使用して表72の化合物を合成した。
【０４６７】
（表71）
2019104741.tif 000308
【０４６８】
（表72）
2019104741.tif 000309
【０４６９】
実施例79．化合物847: (S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000310
ステップ1．(4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物725の合成ステップ2；3.90g, 12.01mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かし、EDC(4.61g, 24.03mmol)、HOBt(3.25g, 24.03mmol)、DIPEA(4.25mL, 24.03mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(2.02g, 12.01mmol)を添加し、室温で一日撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(3.10g, 58%)を白色固体として得た。
【０４７０】
ステップ2．4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(2.28g, 5.20mmol)をTHF(50mL)に溶かした後、0℃でTHF中2.0Mジメチルスルフィドボラン溶液(Borane dimethyl sulfide complex solution)(13.01mL, 26.01mmol)を加えた後、50℃で5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 20%〜80%)で精製して(1.50g, 68%)を白色固体として得た。
【０４７１】
ステップ3．メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(800mg, 1.89mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(448mg, 2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(154mg, 0.19mmol)、そしてCs2CO3(1.23g, 3.77mmol)にDME(6mL)/ H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(535mg, 57%)を白色固体として得た。
【０４７２】
ステップ4．2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)
ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(535mg, 1.08mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(226mg, 5.38mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(400mg, 76%)を白色固体として得た。
【０４７３】
ステップ5．化合物847: 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.10mmol)、EDC(40mg, 0.21mmol)、HOBt(28mg, 0.21mmol)およびDIPEA(37μL, 0.21mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(24mg, 0.21mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(43mg, 71%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000311
【０４７４】
前記で説明した化合物847の合成の工程に従い、2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表73の反応物を使用して表74の化合物を合成した。
【０４７５】
（表73）
2019104741.tif 000312
【０４７６】
（表74）
2019104741.tif 000313
【０４７７】
実施例80．化合物901: (S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000314
ステップ1．エチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物847の合成ステップ2；627mg, 1.48mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(345mg, 1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(121mg, 0.15mmol)、そしてCs2CO3(963mg, 2.96mmol)にDME(6mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(580mg, 76%)を白色固体として得た。
【０４７８】
ステップ2．3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(580mg, 1.13mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(238mg, 5.67mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して(500mg, 91%)を白色固体として得た。
【０４７９】
ステップ3．化合物901: 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(60mg, 0.12mmol)、EDC(48mg, 0.25mmol)、HOBt(34mg, 0.25mmol)およびDIPEA(44μL, 0.25mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(28mg, 0.25mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して(46mg, 64%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000315
【０４８０】
前記で説明した化合物901の合成の工程に従い、3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表75の反応物を使用して表76の化合物を合成した。
【０４８１】
（表75）
2019104741.tif 000316
【０４８２】
（表76）
2019104741.tif 000317
【０４８３】
実施例81．化合物906: (S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000318
ステップ1．メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物847の合成ステップ2；856mg, 2.02mmol)、6-メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(402mg, 2.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(165mg, 0.20mmol)、そしてCs2CO3(1.31g, 4.04mmol)にDME(6mL) / H2O(2mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して(80mg, 8%)を白色固体として得た。
【０４８４】
ステップ2．5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(80mg, 0.17mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(35mg, 0.83mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して(60mg, 77%)を白色固体として得た。
【０４８５】
ステップ3．化合物906: 5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(60mg, 0.12mmol)、EDC(48mg, 0.25mmol)、HOBt(34mg, 0.25mmol)およびDIPEA(44μL, 0.25mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(28mg, 0.25mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(46mg, 64%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000319
【０４８６】
前記で説明した化合物906の合成の工程に従い、5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸と表77の反応物を使用して表78の化合物を合成した。
【０４８７】
（表77）
2019104741.tif 000320
【０４８８】
（表78）
2019104741.tif 000321
【０４８９】
実施例82．化合物576: N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド 
2019104741.tif 000322
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；20mg, 0.05mmol)、ジメチルアミン(4mg, 0.09mmol)、EDC(17mg, 0.09mmol)、HOBt(12mg, 0.09mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(11mg, 0.09mmol)を加えた。室温で16時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70 % EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(9mg, 42%)を白色固体として得た。 
2019104741.tif 000323
【０４９０】
実施例83．化合物578: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
2019104741.tif 000324
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；30mg, 0.07mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(11mg, 0.13mmol)、BOP(59mg, 0.13mmol)をDMF 1mL に溶かした後、TEA(13mg, 0.13mmol)を加えた。50℃で16時間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(5-10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(13mg, 38%)を白色固体として得た。 
2019104741.tif 000325
【０４９１】
実施例84．化合物581: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
2019104741.tif 000326
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；50mg, 0.11mmol)、L-プロリンアミド(26mg, 0.22mmol)、EDC(43mg, 0.22mmol)とHOBt(30mg, 0.22mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(29mg, 0.22mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(40mg, 66%)を白色固体として得た。 
2019104741.tif 000327
【０４９２】
前記で説明した化合物581の合成工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表79の反応物を使用して表80の化合物を合成した。
【０４９３】
（表79）
2019104741.tif 000328
【０４９４】
（表80）
2019104741.tif 000329
【０４９５】
実施例85．化合物931: (2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート
2019104741.tif 000330
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；300mg, 0.67mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(182mg, 1.00mmol)、EDC(257mg, 1.34mmol)、HOBt(181mg, 1.34mmol)、そしてDIPEA(0.24mL, 1.34mmol)を室温でDMF(5mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から80%)および濃縮した表題化合物(250mg, 65%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000331
【０４９６】
実施例86．化合物933: (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000332
ステップ1．(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(400mg, 0.70mmol)とLiOH・H2O(58mg, 1.39mmol)を室温でTHF(10mL) /H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を
除去して得られた濃縮物に1M HCl水溶液を加え、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
【０４９７】
ステップ2．化合物933: (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸(400mg, 0.71mmol)、アンモニウムクロライド(57mg, 1.07mmol)、EDC(205mg, 1.07mmol)、HOBt(144mg, 1.07mmol)、そしてDIPEA(18mg, 1.43mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(110mg, 28%)を褐色固体として得た。
2019104741.tif 000333
【０４９８】
実施例87. 化合物715: (S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000334
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(500mg, 2.97mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(514mg, 3.27mmol)、EDC(1.14g, 5.94mmol)、HOBt(803mg, 5.95mmol)をCH2Cl210mLに溶かし、DIPEA(1.05mL, 5.95mmol)を加えた。室温で8 時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(850mg, 93%)を無色オイルとして得た。
【０４９９】
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(1.73g, 5.63mmol)を無水THF 40mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 28.15mL, 28.15mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を終了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(1.4g, 99%)を無色オイルとして得た。
【０５００】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(760mg, 3.02mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(109mg,4.54mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(788mg, 3.32mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(1.10g, 89%)を白色固体として得た。
【０５０１】
ステップ4．メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(550mg, 1.35mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(294mg, 1.48mmol)、Pd(dbpf)Cl2(26mg, 0.04mmol)、Cs2CO3(1.31g, 4.05mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水とEtOAcを入れ、有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(300mg, 46%)を白色固体として得た。
【０５０２】
ステップ5．3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(488mg, 1.02mmol)をTHF 10mL / 水10mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(85mg, 2.03mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(410mg, 86%)を白色固体として得た。
【０５０３】
ステップ6．化合物715: 3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(41mg, 0.21mmol)とHOBt(29mg, 0.21mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(25mg, 43%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000335
【０５０４】
前記で説明した化合物715の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表81の反応物を使用して表82の化合物を合成した。
【０５０５】
（表81）
2019104741.tif 000336
【０５０６】
（表82）
2019104741.tif 000337
【０５０７】
実施例88．化合物720: (S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000338
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物715の合成ステップ3；250mg, 0.61mmol)、3-フルオロ-4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(143mg, 0.68mmol)、Pd(dbpf)Cl2(12mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(596mg, 1.84mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン3mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(200mg, 66%)を白色固体として得た。
【０５０８】
ステップ2．2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(533mg, 1.08mmol)をTHF 10mL / 水10mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(90mg, 2.16mmol)を加え、60℃で4 時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(350mg, 70%)を白色固体として得た。
【０５０９】
ステップ3．化合物720: 2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(41mg, 0.21mmol)とHOBt(29mg, 0.21mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して(21mg, 37%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000339
【０５１０】
前記で説明した化合物720の合成工程に従い、2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表83の反応物を使用して表84の化合物を合成した。
【０５１１】
（表83）
2019104741.tif 000340
【０５１２】
（表84）
2019104741.tif 000341
【０５１３】
実施例89．化合物970: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
2019104741.tif 000342
ステップ1．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(760mg, 3.02mmol)をTHF(40mL)に溶かし、0℃でNaH(143mg, 5.97mmol)を添加し、30分間撹拌した。5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(1.25g, 4.38mmol)を添加し、55℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
【０５１４】
ステップ2．メチル 4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(450mg, 1.10mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(218mg, 1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(1.07g, 3.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 59%)を白色固体として得た。
【０５１５】
ステップ3．4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸: メチル 4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(300mg, 0.65mmol)とLiOH・H2O(27mg, 0.65mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(290mg, 99%)を白色固体として得た。
【０５１６】
ステップ4．化合物970: 4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(15mg, 0.17mmol)、EDC(32mg, 0.17mmol)、HOBt(23mg, 0.17mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.22mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(20mg, 35%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000343
【０５１７】
前記で説明した化合物970の合成工程に従い、4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸と表85の反応物を使用して表86の化合物を合成した。
【０５１８】
（表85）
2019104741.tif 000344
【０５１９】
（表86）
2019104741.tif 000345
【０５２０】
実施例90．化合物974: (S)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000346
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物970の合成ステップ1；450mg, 1.10mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(240mg, 1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(1.07mg, 3.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製 (SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 57%)を白色固体として得た。
【０５２１】
ステップ2．3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(300mg, 0.62mmol)とLiOH・H2O(52mg, 1.25mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(250mg, 86%)を白色固体として得た。
【０５２２】
ステップ3．化合物974: 3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(20mg, 35%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000347
【０５２３】
前記で説明した化合物974の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸と表87の反応物を使用して表88の化合物を合成した。
【０５２４】
（表87）
2019104741.tif 000348
【０５２５】
（表88）
2019104741.tif 000349
【０５２６】
実施例91．化合物978: (S)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000350
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物970の合成ステップ1；450mg, 1.10mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(257mg, 1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(1.07mg, 3.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 55%)を白色固体として得た。
【０５２７】
ステップ2．2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(300mg, 0.61mmol)とLiOH・H2O(51mg, 1.21mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(280mg, 99%)を白色固体として得た。
【０５２８】
ステップ3．化合物978: 2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(20mg, 35%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000351
【０５２９】
前記で説明した化合物978の合成工程に従い、2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸と表89の反応物を使用して表90の化合物を合成した。
【０５３０】
（表89）
2019104741.tif 000352
【０５３１】
（表90）
2019104741.tif 000353
【０５３２】
実施例92．化合物1007: (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン
2019104741.tif 000354
ステップ1．2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(880mg, 3.50mmol)をTHF(30mL)に溶かし、0℃でNaH(126mg, 5.25mmol)を添加し、30分間撹拌した。2-ブロモ-5-ヨードピラジン(1.09g, 3.85mmol)を添加し、55℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
【０５３３】
ステップ2．メチル 4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン(350mg, 0.77mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(152mg, 0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(747mg, 2.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(210mg, 59%)を白色固体として得た。
【０５３４】
ステップ3．4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(210mg, 0.45mmol)とLiOH・H2O(38mg, 0.91mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(200mg, 98%)を白色固体として得た。
【０５３５】
ステップ4．化合物1007: 4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(17mg, 0.17mmol)、EDC(32mg, 0.17mmol)、HOBt(23mg, 0.17mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.22mmol)を室温でDMF(2mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、濃縮物に水(4mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(25mg, 42%)をベージュ色固体として得た。
2019104741.tif 000355
【０５３６】
前記で説明した化合物1007の合成工程に従い、4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表91の反応物を使用して表92の化合物を合成した。
【０５３７】
（表91）
2019104741.tif 000356
【０５３８】
（表92）
2019104741.tif 000357
【０５３９】
実施例93．化合物1010: (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000358
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン(化合物1007の合成ステップ1；350mg, 0.77mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(167mg, 0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(747mg, 2.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(210mg, 57%)を白色固体として得た。
【０５４０】
ステップ2．3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(210mg, 0.44mmol)とLiOH・H2O(37mg, 0.87mmol)を室温でTHF(10mL) /水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(200mg, 98%)を白色固体として得た。
【０５４１】
ステップ3．化合物1010: 3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 (50mg, 0.11mmol), (R)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(22mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(2mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、濃縮物に水(4mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(21mg, 36%)をベージュ色固体として得た。
2019104741.tif 000359
【０５４２】
前記で説明した化合物1010の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表93の反応物を使用して表94の化合物を合成した。
【０５４３】
（表93）
2019104741.tif 000360
【０５４４】
（表94）
2019104741.tif 000361
【０５４５】
実施例94．化合物1012: (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000362
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン(化合物1007の合成ステップ1；350mg, 0.77mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(179mg, 0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(747mg, 2.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 79%)を白色固体として得た。
【０５４６】
ステップ2．2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(300mg, 0.61mmol)とLiOH・H2O(51mg, 1.21mmol)を室温でTHF(10mL) /水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(280mg, 99%)を白色固体として得た。
【０５４７】
ステップ3．化合物1012: 2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(16mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(2mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、濃縮物に水(4mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(24mg, 41%)をベージュ色固体として得た。
2019104741.tif 000363
【０５４８】
前記で説明した化合物1012の合成工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表95の反応物を使用して表96の化合物を合成した。
【０５４９】
（表95）
2019104741.tif 000364
【０５５０】
（表96）
2019104741.tif 000365
【０５５１】
実施例95．化合物772: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
2019104741.tif 000366
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸(500mg, 2.74mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(518mg, 3.29mmol)、EDC(1.05g, 5.49mmol)、HOBt(742mg, 5.49mmol)をDMF 5mLに溶かし、DIPEA(0.97mL, 5.49mmol)を加えた。60℃で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(400mg, 45%)を無色オイルとして得た。
【０５５２】
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(1.06g, 3.30mmol)を無水THF20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 16.49mL, 16.49mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(844mg, 96%)を無色オイルとして得た。
【０５５３】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(844mg, 3.18mmol)をTHF10mL に溶かした後、0℃でNaH(115mg, 4.77mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(829mg, 3.50mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(900mg, 67%)を白色固体として得た。
【０５５４】
ステップ4．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(400mg, 0.95mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(188mg, 1.04mmol)、Pd(dbpf)Cl2(19mg, 0.03mmol)、Cs2CO3(922mg, 2.85mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(330mg, 73%)を白色固体として得た。
【０５５５】
ステップ5．4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロ メチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(330mg, 0.69mmol)をTHF4mL / 水4mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(58mg, 1.38mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(300mg, 94%)を白色固体として得た。
【０５５６】
ステップ6．化合物772: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸 (50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(41mg, 0.22mmol)とHOBt(29mg, 0.22mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.22mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(21mg, 37%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000367
【０５５７】
前記で説明した化合物772の合成工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表97の反応物を使用して表98の化合物を合成した。
【０５５８】
（表97）
2019104741.tif 000368
【０５５９】
（表98）
2019104741.tif 000369
【０５６０】
実施例96．化合物776: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
2019104741.tif 000370
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(500mg, 2.55mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(481mg, 3.06mmol)、EDC(977mg, 5.09mmol)、HOBt(689mg, 5.09mmol)をDMF 5mLに溶かし、DIPEA(0.90mL, 5.09mmol)を加えた。60℃で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(250mg, 29%)を無色オイルとして得た。
【０５６１】
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(576mg, 1.72mmol)を無水THF 10mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 8.59mL, 8.59mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり入れて反応を完了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(430mg, 90%)を無色オイルとして得た。
【０５６２】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(430mg, 1.54mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(55mg, 2.31mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(401mg, 1.69mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(380mg, 57%)を白色固体として得た。
【０５６３】
ステップ4．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(380mg, 0.87mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(173mg, 0.96mmol)、Pd(dbpf)Cl2(17mg, 0.03mmol)、Cs2CO3(848mg, 2.62mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液に水とEtOAcを加え、有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(250mg, 58%)を白色固体として得た。
【０５６４】
ステップ5．4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(250mg, 0.51mmol)をTHF 4mL / 水4mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(43mg, 1.02mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(210mg, 87%)を白色固体として得た。
【０５６５】
ステップ6．化合物776: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(45mg, 0.09mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(12mg, 0.14mmol)、EDC(36mg, 0.19mmol)とHOBt(26mg, 0.19mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.03mL, 0.19mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を容れ、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(24mg, 47%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000371
【０５６６】
前記で説明した化合物776の合成工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表99の反応物を使用して表100の化合物を合成した。
【０５６７】
（表99）
2019104741.tif 000372
【０５６８】
（表100）
2019104741.tif 000373
【０５６９】
実施例97．化合物828: (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000374
ステップ1．エチル 1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成 : 3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸(500mg, 3.20mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(604mg, 3.84mmol)、EDC(1.23g, 6.41mmol)、HOBt(866mg, 6.41mmol)をDMF 15mLに溶かし、DIPEA(1.13mL, 6.41mmol)を加えた。60℃で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(300mg, 36%)を無色オイルとして得た。
【０５７０】
ステップ2．(1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペリジン-4-カルボキシレート(260mg, 0.88mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 4.40mL, 4.40mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(170mg, 81%)を無色オイルとして得た。
【０５７１】
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール(170mg, 0.71mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(26mg, 1.07mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(185mg, 0.78mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(260mg, 93%)を無色オイルとして得た。
【０５７２】
ステップ4．メチル 4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(260mg, 0.66mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(130mg, 0.72mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(640mg, 1.97mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン6mLと水3mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(200mg, 68%)を白色固体として得た。
【０５７３】
ステップ5．4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(200mg, 0.44mmol)をTHF 10mL / 水10mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(37mg, 0.89mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(150mg, 77%)を白色固体として得た。
【０５７４】
ステップ6．化合物828: 4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(40mg, 0.09mmol)、L-プロリンアミド(16mg, 0.14mmol)、EDC(35mg, 0.18mmol)とHOBt(25mg, 0.18mmol)をDMF 2mL に溶かした後、DIPEA(24mg, 0.18mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(20mg, 41%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000375
【０５７５】
前記で説明した化合物828の合成工程に従い、4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表101の反応物を使用して表102の化合物を合成した。
【０５７６】
（表101）
2019104741.tif 000376
【０５７７】
（表102）
2019104741.tif 000377
【０５７８】
実施例98．化合物809: (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000378
ステップ1．2,2-ジエチルオキシラン: 3-メチレンペンタン(2g, 23.76mmol)とm-CPBA(6.56g, 38.02mmol)をCH2Cl2 30mLに溶かし、0℃で一日反応した。反応混合物に飽和Na2SO3を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮して表題化合物(1.8g, 75%)を無色オイルとして得た。
【０５７９】
ステップ2．3-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物686の合成ステップ4；500mg, 1.85mmol)をEtOH 4mLに溶かし、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；930mg, 9.25mmol)、K2CO3(512mg, 3.70mmol)、水2mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発した後、水を少量追加して生じた固体をろ過し、減圧して表題化合物(600mg, 87%)を白色固体として得た。
【０５８０】
ステップ3．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン: 3-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(596mg, 1.61mmol)をCH2Cl2 5mLに溶かした後、DAST(285mg, 1.77mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗って、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15- 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(520mg, 87%)を白色固体として得た。 
【０５８１】
ステップ4．メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(130mg, 0.35mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(69mg, 0.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(11mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(228mg, 0.70mmol)を1,4-ジオキサン4mL、水1mLに溶かし、マイクロ波を照射して120℃で15分間反応した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(105mg, 70%)を白色固体として得た。 
【０５８２】
ステップ5．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(105mg, 0.25mmol)をTHF:MeOH:水をそれぞれ3/1.5/1mLで溶かした後、LiOH・H2O(21mg, 0.49mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(72mg, 71%)を白色固体として得た。 
【０５８３】
ステップ6．化合物809: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(35mg, 0.09mmol)と(R)-ピペリジン-3-オール(13mg, 0.13mmol)、BOP(75mg, 0.17mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(26mg, 0.26mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して生成物(17mg, 40%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000379
【０５８４】
前記で説明した化合物809の合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表103の反応物を使用して表104の化合物を合成した。
【０５８５】
（表103）
2019104741.tif 000380
【０５８６】
（表104）
2019104741.tif 000381
【０５８７】
実施例99．化合物888: (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000382
ステップ1．エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(化合物809の合成ステップ3；130mg, 0.35mmol), 4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(345mg, 1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg, 0.07mmol)、Na2CO3(313mg, 2.95mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(390mg, 54%)を白色固体として得た。 
【０５８８】
ステップ2．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(390mg, 0.85mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(71mg, 1.70mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(340mg, 92%)を白色固体として得た。 
【０５８９】
ステップ3．化合物888: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(0.03g, 0.07mmol)、EDC(0.03g, 0.14mmol)、HOBt(0.02g, 0.14mmol)、そしてDIPEA(0.036mL, 0.209mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-3-オール(0.01g, 0.10mmol)を添加し、50℃で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(22mg, 63%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000383
【０５９０】
前記で説明した化合物888 合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表105の反応物を使用して表106の化合物を合成した。
【０５９１】
（表105）
2019104741.tif 000384
【０５９２】
（表106）
2019104741.tif 000385
【０５９３】
実施例100．化合物895: (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000386
ステップ1．メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(化合物809の合成ステップ3；550mg, 1.48mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(322mg, 1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg, 0.07mmol)、Na2CO3(313mg, 2.95mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(350mg, 53%)を白色固体として得た。 
【０５９４】
ステップ2．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(350mg, 0.79mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(66mg, 1.57mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(310mg, 91%)を白色固体として得た。 
【０５９５】
ステップ3．化合物895: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(0.03g, 0.07mmol)、EDC(0.03g, 0.14mmol)、HOBt(0.02g, 0.14mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(12mg, 0.10mmol)を添加し、50℃で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(23mg, 62%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000387
【０５９６】
前記で説明した化合物895 合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表107の反応物を使用して表108の化合物を合成した。
【０５９７】
（表107）
2019104741.tif 000388
【０５９８】
（表108）
2019104741.tif 000389
【０５９９】
実施例101．化合物896: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000390
ステップ1．3-((4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(化合物691の合成ステップ2；1.4g, 5.32mmol)をEtOH 6mLに溶かし、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；1.60g, 15.96mmol)、K2CO3 (1.47g, 10.64mmol)、水3mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。エタノールを減圧蒸発し、水を追加して生成された固体をろ過した後、減圧乾燥して表題化合物(1.61g, 92%)を白色固体として得た。
【０６００】
ステップ2．2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 3-((4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(1.61g, 4.93mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かした後、DAST(873mg, 5.42mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15 - 20% ヘキサン/EtOAc)で精製して表題化合物(1.24g, 76%)を白色固体として得た。 
【０６０１】
ステップ3．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(550mg, 1.67mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(331mg, 1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg, 0.08mmol)、Na2CO3(354mg, 3.35mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して(310mg, 43%)を白色固体として得た。 
【０６０２】
ステップ4．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(310mg, 0.98mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(61mg, 1.45mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(210mg, 70%)を白色固体として得た。 
【０６０３】
ステップ5．化合物896: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(0.05g, 0.12mmol)、EDC(0.05g, 0.24mmol)、HOBt(0.03g, 0.24mmol)、そしてDIPEA(0.06mL, 0.36mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.18mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 61%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000391
【０６０４】
前記で説明した化合物896の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表109の反応物を使用して表110の化合物を合成した。
【０６０５】
（表109）
2019104741.tif 000392
【０６０６】
（表110）
2019104741.tif 000393
【０６０７】
実施例102．化合物898: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000394
ステップ1．エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物896の合成ステップ2；550mg, 1.67mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(390mg, 1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg, 0.08mmol)、Na2CO3(354mg, 3.35mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(290mg, 37%)を白色固体として得た。 
【０６０８】
ステップ2．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸: エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート(290mg, 0.63mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(53mg, 1.26mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(220mg, 80%)を白色固体として得た。 
【０６０９】
ステップ3．化合物898: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.05g, 0.12mmol)、EDC(0.05g, 0.24mmol)、HOBt(0.03g, 0.24mmol)、そしてDIPEA(0.06mL, 0.36mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.18mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 61%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000395
【０６１０】
前記で説明した化合物898の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と表111の反応物を使用して表112の化合物を合成した。
【０６１１】
（表111）
2019104741.tif 000396
【０６１２】
（表112）
2019104741.tif 000397
【０６１３】
実施例103．化合物954: (R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000398
ステップ1．3-((4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(化合物784の合成ステップ3；2.70g, 8.77mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；4.39g, 43.88mmol)、そしてK2CO3(2.42g, 17.55mmol)にEtOH(6mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(1.50g, 46%, 黄色オイル)。
【０６１４】
ステップ2．5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 3-((4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(1.50g, 4.04mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶かし、0℃でDAST(0.58mL, 4.44mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.95g, 63%, 黄色オイル)。
【０６１５】
ステップ3．メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(0.30g, 0.80mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.17g, 0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g, 0.08mmol)、そしてNa2CO3(0.17g, 1.60mmol)をDME(12mL) / 水(3mL)に溶かし、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した
後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.21g, 61%)を白色固体として得た。
【０６１６】
ステップ4．4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.18g, 0.39mmol)とLiOH・H2O(0.03g, 0.78mmol)をTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を10時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水を加え、撹拌し、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 88%)を黄色固体として得た。
【０６１７】
ステップ5．化合物954: 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.09mmol)、EDC(0.03g, 0.19mmol)、HOBt(0.02g, 0.19mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.28mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.15mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 31%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000399
【０６１８】
前記で説明した化合物954の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸と表113の反応物を使用して表114の化合物を合成した。
【０６１９】
（表113）
2019104741.tif 000400
【０６２０】
（表114）
2019104741.tif 000401
【０６２１】
実施例104．化合物956: (R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000402
ステップ1．エチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物954の合成ステップ2；0.30g, 0.80mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.18g, 0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g, 0.08mmol)、そしてNa2CO3(0.17g, 1.60mmol)にDME(12mL) / 水(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.18g, 48%)を白色固体として得た。
【０６２２】
ステップ2．4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸: エチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾエート(0.18g, 0.39mmol)とLiOH.H2O(0.03g, 0.78mmol)をTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を10時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 88%)を黄色固体として得た。
【０６２３】
ステップ3．化合物956: 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.08mmol), EDC (0.03g, 0.16mmol)、HOBt(0.02g, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.24mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.12mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(17mg, 40%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000403
【０６２４】
前記で説明した化合物956の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸と表115の反応物を使用して表116の化合物を合成した。
【０６２５】
（表115）
2019104741.tif 000404
【０６２６】
（表116）
2019104741.tif 000405
【０６２７】
実施例105．化合物953: (S)-1-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
2019104741.tif 000406
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物686の合成ステップ1；3.00g, 13.94mmol)とNaH(0.50g, 20.90mmol)をDMF(100mL)に溶かし、0℃で3,6-ジクロロピリダジン(2.49g, 16.72mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から50%)および濃縮して表題化合物(2.60g, 56%)を白色固体として得た。
【０６２８】
ステップ2．3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジン: t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.60g, 7.93mmol)と1,4-ジオキサン中のHCl(1,4-ジオキサン中の4M溶液, 9.91mL, 39.66mmol)を室温でMeOH(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.80g, 85%)を白色固体として得た。
【０６２９】
ステップ3．3-((4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジン(1.20g, 5.27mmol)とEt3N(7.31mL, 52.70mmol)をEtOH(10mL)に溶かし、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成 ステップ1．1.06g, 10.54mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.30g, 17%, 白色固体)。
【０６３０】
ステップ4．3-クロロ-6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン: 3-((4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(0.30g, 0.91mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、0℃でDAST(0.16g, 1.00mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から50%)および濃縮して表題化合物(0.14g, 46%)を黄色固体として得た。
【０６３１】
ステップ5．メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート: 3-クロロ-6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン(0.14g, 0.42mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.08g, 0.42mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.01g, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(0.27g,0.85mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で 乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12gカートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から80%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 37%)を白色固体として得た。
【０６３２】
ステップ6．4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート(0.05g, 0.12mmol)とLiOH・H2O(0.02g, 0.58mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O/MeOH (3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.05g, 93%)を黄色固体として得た。
【０６３３】
ステップ7．化合物953: 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸(0.02g, 0.05mmol)、EDCI(0.02g, 0.10mmol)、HOBt(0.01g, 0.10mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.24mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.10mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.01g, 44%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000407
【０６３４】
実施例106．化合物1004: (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000408
ステップ1．メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物1000の合成ステップ4；400mg,1.01mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(199mg, 1.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg, 0.10mmol)とCs2CO3(656mg, 2.01mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(184mg, 40%)を白色固体として得た。
【０６３５】
ステップ2．3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(184mg, 0.41mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(85mg, 2.03mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、 反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(158mg, 88%)を白色固体として得た。
【０６３６】
ステップ3．化合物1004: 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(35mg, 0.08mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(18mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)を加え、DIPEA(28μL, 0.16mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(22mg, 51%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000409
【０６３７】
前記で説明した化合物1004の合成の工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表117の反応物を使用して表118の化合物を合成した。
【０６３８】
（表117）
2019104741.tif 000410
【０６３９】
（表118）
2019104741.tif 000411
【０６４０】
実施例107．化合物1000: (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000412
ステップ1．5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル ヒドロキシクロリド(化合物938合成ステップ2；1.00g, 3.39mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(1.70g, 16.94mmol)、そしてK2CO3(937mg, 6.78mmol)にEtOH(5mL) / H2O(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(1.33g, 99%)を白色固体として得、追加精製を経ずに使用した。
【０６４１】
ステップ2．5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(1.33g, 3.36mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、0℃でDAST(444μL, 3.36mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(800mg, 59%)を黄色オイルとして得、追加精製を経ずに使用した。
【０６４２】
ステップ3．エチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(400mg, 1.01mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(235mg, 1.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg, 0.10mmol)とCs2CO3(656mg, 2.01mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(189mg, 38%)を白色固体として得た。
【０６４３】
ステップ4．3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(189mg, 0.39mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(82mg, 1.95mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(161mg, 90%)を白色固体として得た。
【０６４４】
ステップ5．化合物1000: 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(35mg, 0.08mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(18mg, 0.15mmol)、EDC(29mg, 0.15mmol)、HOBt(21mg, 0.15mmol)を加え、DIPEA(27μL, 0.15mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(25mg, 59%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000413
【０６４５】
前記で説明した化合物1000の合成の工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表119の反応物を使用して表120の化合物を合成した。
【０６４６】
（表119）
2019104741.tif 000414
【０６４７】
（表120）
2019104741.tif 000415
【０６４８】
実施例108．化合物1124: (S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000416
ステップ1．2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル ヒドロキシクロリド(化合物1028合成ステップ2；3.00g, 9.05mmol)をEtOH 6mLに溶かし、 2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；2.72g, 27.14mmol)、K2CO3(2.50g, 18.09mmol)、水3mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で15分間撹拌した。エタノールを減圧蒸発し、水を追加して生成された固体をろ過した後、減圧乾燥して表題化合物(2.9g,81%)を白色固体として得た。
【０６４９】
ステップ2．2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(2.90g, 7.34mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、室温でDAST(1.30g, 8.07mmol)を添加し、同じ温度で3時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物(黄色オイル)を追加精製過程を経ずに使用した(2.20g, 75%)。
【０６５０】
ステップ3．メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(700mg, 1.76mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(381mg, 2.11mmol)、Pd(dbpf)Cl2(57mg, 0.09mmol)とCs2CO3(1.15g, 3.52mmol)を1,4-ジオキサン(3mL) / H2O(1mL)に溶かし、120℃で15分間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.52g, 65%)を白色固体として得た。
【０６５１】
ステップ4．2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.52g, 1.15mmol)とLiOH・H2O(0.10g, 2.30mmol)を室温でTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に少量のconc.HClを落として懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.45g, 89%)を白色固体として得た。
【０６５２】
ステップ5．化合物1124: 2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.60g, 0.14mmol)、EDC(0.05g, 0.27mmol)、HOBt(0.04g, 0.27mmol)そしてDIPEA(0.05g, 0.41mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.16mmol)を添加し、同じ温度で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 61%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000417
【０６５３】
前記で説明した化合物1124の合成の工程に従い、2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表121の反応物を使用して表122の化合物を合成した。
【０６５４】
（表121）
2019104741.tif 000418
【０６５５】
（表122）
2019104741.tif 000419
【０６５６】
実施例109．化合物1119: (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000420
ステップ1．メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物1000の合成ステップ4；850mg, 2.14mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(508mg, 2.57mmol)、Pd(dbpf)Cl2(70mg, 0.11mmol)とCs2CO3(1.39g, 4.28mmol)に1,4-ジオキサン(3mL) / H2O(1mL)に加え、マイクロ波を照射して120℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.71g, 70%)を白色固体として得た。
【０６５７】
ステップ2．3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(710mg, 1.51mmol)とLiOH・H2O(0.13g, 3.02mmol)を室温でTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に少量のconc.HClを落として懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.62g, 90%)を白色固体として得た。
【０６５８】
ステップ3．化合物1119: 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(0.06g, 0.13mmol)、EDC(0.05g, 0.26mmol)、HOBt(0.04g, 0.26mmol)そしてDIPEA(0.05g, 0.39mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.16mmol)を添加し、同じ温度で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 53%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000421
【０６５９】
前記で説明した化合物1119の合成の工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表123の反応物を使用して表124の化合物を合成した。
【０６６０】
（表123）
2019104741.tif 000422
【０６６１】
（表124）
2019104741.tif 000423
【０６６２】
実施例110．化合物1018: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
2019104741.tif 000424
ステップ1．3-((4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 2-ヨード-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピラジンハイドロクロライド(化合物944 ステップ2．1.00g, 2.81mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(1.01g, 14.06mmol)そしてK2CO3(1.94g, 14.06mmol)にEtOH(8mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.15g, 97%)を白色固体として得た。
【０６６３】
ステップ2．2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン: 3-((4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(2.00g, 5.44mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、0 ℃でDAST(0.87mL, 6.53mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc /ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.41g, 17%)を白色固体として得た。
【０６６４】
ステップ3．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(0.40g, 0.94mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.20g, 1.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)そしてCs2CO3(0.61g, 1.89mmol)にDME(3mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.08g, 19%)を白色固体として得た。
【０６６５】
ステップ4．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.08g, 0.18mmol)とLiOH・H2O(0.03g, 0.93mmol)を60℃でTHF / MeOH(8mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.04g, 54%)を白色固体として得た。
【０６６６】
ステップ5．化合物1018: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、EDC(0.03g, 0.20mmol)そしてDIPEA(0.03mL, 0.20mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.01g, 34%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000425
【０６６７】
実施例111．化合物1051: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
2019104741.tif 000426
ステップ1．3-((4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジンハイドロクロライド(化合物1032 ステップ2．1.20g, 4.54mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(3.18g,31.80mmol)、そしてK2CO3(1.25g, 9.08mmol)にEtOH(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した(1.47g, 98%, 白色固体)。
【０６６８】
ステップ2．2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン: 3-((4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(1.47g, 4.48mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、0 ℃でDAST(0.70mL, 5.38mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.71g, 48%)を白色固体として得た。
【０６６９】
ステップ3．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(0.20g, 0.60mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.13g, 0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.03mmol)そしてCs2CO3(0.39g, 1.21mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.20g, 76%)を白色固体として得た。
【０６７０】
ステップ4．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メチルオキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(0.20g, 0.46mmol)とLiOH・H2O(0.09g, 2.32mmol)を室温でTHF(4mL) / MeOH(4mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 77%)を白色固体として得た。
【０６７１】
ステップ5．化合物1051: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メチルオキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.13mmol)、HOBt(0.02g, 0.21mmol)、EDC(0.04g, 0.21mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.21mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 93%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000427
【０６７２】
前記で説明した化合物1051の合成工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メチルオキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸と表125の反応物を使用して表126の化合物を合成した。
【０６７３】
（表125）
2019104741.tif 000428
【０６７４】
（表126）
2019104741.tif 000429
【０６７５】
実施例112．化合物1056: (R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000430
ステップ1．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物1051の合成ステップ2；0.25g,0.75mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.16g, 0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.49g, 1.51mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセ
ライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.21g, 61%)を白色固体として得た。
【０６７６】
ステップ2．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾエート(0.21g, 0.46mmol)とLiOH・H2O(0.09g, 2.34mmol)を室温でTHF(4mL) / MeOH(4mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(30mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.14g, 71%)を白色固体として得た。
【０６７７】
ステップ3．化合物1056: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、(R)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、EDC(0.04g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.02g, 0.20mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 42%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000431
【０６７８】
前記で説明した化合物1056の合成工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸と表127の反応物を使用して表128の化合物を合成した。
【０６７９】
（表127）
2019104741.tif 000432
【０６８０】
（表128）
2019104741.tif 000433
【０６８１】
実施例113．化合物1054: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000434
ステップ1．エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物1051の合成ステップ2；0.25g,0.75mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.17g, 0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.49g, 1.51mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.26g, 74%)を白色固体として得た。
【０６８２】
ステップ2．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸: エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート(0.26g, 0.60mmol)とLiOH・H2O(0.12g, 3.02mmol)を室温でTHF(4mL) / MeOH(4mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.19g, 72%)を白色固体として得た。
【０６８３】
ステップ3．化合物1054: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、EDC(0.04g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.20mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 90%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000435
【０６８４】
前記で説明した化合物1054の合成工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と表129の反応物を使用して表130の化合物を合成した。
【０６８５】
（表129）
2019104741.tif 000436
【０６８６】
（表130）
2019104741.tif 000437
【０６８７】
実施例114．化合物937: (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000438
ステップ1．3-((4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物725の合成ステップ2；500mg, 1.54mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(771mg, 7.70mmol)、そしてK2CO3(426mg, 3.08mmol)にEtOH(5mL) / H2O(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(542mg, 90%)を白色固体として得、追加精製を経ずに使用した。
【０６８８】
ステップ2．4-((ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン: 3-((4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(524mg, 1.40mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、0℃でDAST(184μL,1.40mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(371mg, 68%)を白色固体として得た。
【０６８９】
ステップ3．エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(371mg, 0.95mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(188mg, 0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(78mg, 0.10mmol)とCs2CO3(619mg, 1.90mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(242mg,53%)を白色固体として得た。
【０６９０】
ステップ4．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸: エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシレート(242mg, 0.51mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(106mg, 2.53mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して(200mg, 87%)を白色固体として得た。
【０６９１】
ステップ5．化合物937: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.09mmol)、EDC(34mg, 0.18mmol)、HOBt(24mg, 0.18mmol)を加え、DIPEA(32μL, 0.18mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(20mg, 0.18mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(35mg, 87%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000439
【０６９２】
前記で説明した化合物937の合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸と表131の反応物を使用して表132の化合物を合成した。
【０６９３】
（表131）
2019104741.tif 000440
【０６９４】
（表132）
2019104741.tif 000441
【０６９５】
実施例115．化合物922: (S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000442
ステップ1．1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロブタノール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン(化合物686の合成ステップ4；0.10g, 0.33mmol)、1-オキサスピロ[2,3]ヘキサン(55mg, 0.65mmol)とEt3N(0.23μL, 1.63mmol)をEtOH 2mLに溶かし、マイクロ波を照射して110℃、20分間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して生成物(90mg, 78%)を白色固体として得た。
【０６９６】
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン: 1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロブタノール(0.61g, 1.72mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、DAST(0.23μl, 1.72mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(12g, ISU シリカゲルカートリッジ, 0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(234mg, 38%)を白色固体として得た。
【０６９７】
ステップ3．メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン(234mg, 0.66mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.14g, 0.79mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(0.64g, 1.97mmol)を1,4-ジオキサン/H2O 3mL/1mL混合溶液に加え、マイクロ波を照射して140℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をブライン飽和水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、セライトでろ過して固体を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール/ジクロロメタン = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(194mg, 72%)を明黄色固体として得た。
【０６９８】
ステップ4．4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.19g, 0.47mmol)とLiOH・H2O(0.1g, 2.35mmol)をTHF/MeOH/H2O 6mL/2mL/2mLに溶かし、加熱還流して4時間撹拌した後、室温に温度を下げ、水を加えた。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.18g, 94%)を淡褐色として得た。
【０６９９】
ステップ5．化合物922: 4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)、EDCI(0.04g, 0.20mmol)、HOBt(0.03g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.09mL, 0.50mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(0.02g,0.20mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、濃縮物に水(10mL)を加え、懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.03g, 58%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000443
【０７００】
前記で説明した化合物922の合成の工程に従い、4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表133の反応物を使用して表134の化合物を合成した。
【０７０１】
（表133）
2019104741.tif 000444
【０７０２】
（表134）
2019104741.tif 000445
【０７０３】
実施例116．化合物760: (S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000446
ステップ1．1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(500mg, 1.63mmol)、1-オキサスピロ[2.5]オクタン(274mg, 2.45mmol)、K2CO3(113mg, 0.82mmol)をマイクロ波容器に入れ、エタノール4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。エタノールを除去し、少量の水を加えて生成された固体を水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(520mg, 83%)を白色固体として得た。
【０７０４】
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン: 1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール(400mg, 1.05mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、デオキソ- フルオル(r)(0.23mL, 1.26mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(100mg, 25%)を白色固体として得た。
【０７０５】
ステップ3．メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン(115mg, 0.30mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(60mg, 0.33mmol)、Pd(dbpf)Cl2(6mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(291mg, 0.90mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(100mg, 76%)を白色固体として得た。
【０７０６】
ステップ4．4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(100mg, 0.23mmol)をTHF 2mL / 水2mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(20mg, 0.46mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(95mg, 98%)を白色固体として得た。
【０７０７】
ステップ5．化合物760: 4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.12mmol)、L-プロリンアミド(20mg, 0.18mmol)、EDC(45mg, 0.24mmol)とHOBt(32mg, 0.24mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(30mg, 0.24mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(15mg, 25%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000447
【０７０８】
前記で説明した化合物760の合成工程に従い、4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表135の反応物を使用して表136の化合物を合成した。
【０７０９】
（表135）
2019104741.tif 000448
【０７１０】
（表136）
2019104741.tif 000449
【０７１１】
実施例117．化合物857: (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
2019104741.tif 000450
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモフェニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: 4-ブロモベンゼンアミン(4.00g, 18.76mmol)をMeOH 100mLに溶かした後、酢酸(1.03mL, 18.76mmol)とt-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(3.38g, 19.69mmol)を添加した後、室温で5時間撹拌した。ここにNaCNBH3(1.17g, 18.75mmol)を0℃でゆっくり添加し、室温で3時間撹拌し、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 30% EtOAc/ヘキサン)で精製して(3.00g, 43%)を明黄色固体として得た。
【０７１２】
ステップ2．t-ブチル 4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモフェニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g, 8.12mmol)とNaH(0.39g, 16.24mmol)をDMF(100mL)に溶かし、0℃でベンジルブロミド(2.08g, 12.18mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(2.70g, 72%)を白色固体として得た。
【０７１３】
ステップ3．N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.20g, 14.08mmol)をEtOAc(100mL)に溶かし、室温で1,4-ジオキサン中のHCl(17.60mL, 70.40mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(4.80g, 86%)を白色固体として得た。
【０７１４】
ステップ4．1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2メチルプロパン-2-オール: N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド(2.40g, 6.70mmol)とK2CO3(4.63g, 33.51mmol)をEtOH(10mL)/ H2O(10mL)に溶かし、1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(5.95mL, 67.02mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を追加精製を経ずに次の反応に使用した(2.00g, 69%, 無色オイル)。
【０７１５】
ステップ5．N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-2-イル)メチル)ベンゼンアミン: 1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2 メチルプロパン-2-オール(4.00g, 9.27mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かし、0℃でDAST(1.64g, 10.19mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(2.87g, 71%)を無色オイルとして得た。
【０７１６】
ステップ6．メチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-2-イル)メチル)ベンゼンアミン(1.00g, 2.30mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.41g, 2.30mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.07g, 0.11mmol)、そしてCs2CO3(1.50g, 4.61mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.89g, 78%)を黄色オイルとして得た。
【０７１７】
ステップ7．メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: メチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.89g, 1.82mmol)をMeOH(3mL) / EtOAc(5mL)に溶かし、室温でNH4COOH(1.14g, 18.21mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.40g, 55%)を明黄色固体として得た。
【０７１８】
ステップ8．4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.40g, 1.0mmol)をTHF(3mL) / H2O/MeOH(2mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(0.21g, 5.01mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.32g, 84%)を白色固体として得た。
【０７１９】
ステップ9．化合物857: 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.10g, 0.23mmol)、EDCI(0.09g, 0.47mmol)、HOBt(0.06g, 0.47mmol)そしてDIPEA(0.15g, 1.18mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-2-カルボキサミド(0.06g, 0.47mmol)を添加し、60℃で5時間撹拌した後、濃縮物に水(6mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥した後、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, ジクロロメタン / メタノール = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(0.06g, 51%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000451
【０７２０】
前記で説明した化合物857の合成の工程に従い、4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表137の反応物を使用して表138の化合物を合成した。
【０７２１】
（表137）
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【０７２２】
（表138）
2019104741.tif 000453
【０７２３】
実施例118．化合物870: (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
2019104741.tif 000454
ステップ1．エチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン(0.80g,1.84mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.36g, 1.84mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.06g, 0.09mmol)そしてCs2CO3(1.20g, 3.69mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和ブラインを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.74g, 79%)を黄色オイルとして得た。
【０７２４】
ステップ2．エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: エチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(0.74g, 1.41mmol)をMeOH(3mL) / EtOAc(5mL)に溶かし、室温でNH4COOH(0.89g, 14.15mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.40g, 67%)を明黄色固体として得た。
【０７２５】
ステップ3．3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.37g, 0.88mmol)をTHF(3mL) / H2O/MeOH(2mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(0.18g, 4.44mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.35g, 97%)を白色固体として得た。
【０７２６】
ステップ4．化合物870: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.06g, 0.14mmol)、EDCI(0.05g, 0.29mmol)、HOBt(0.04g, 0.29mmol)そしてDIPEA(0.13mL, 0.74mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.03g, 0.29mmol)を添加し、60℃で5時間撹拌した後、濃縮物に水(5mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, ジクロロメタン / メタノール = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 61%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000455
【０７２７】
前記で説明した化合物870の合成の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表139の反応物を使用して表140の化合物を合成した。
【０７２８】
（表139）
2019104741.tif 000456
【０７２９】
（表140）
2019104741.tif 000457
【０７３０】
実施例119．化合物1020: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
2019104741.tif 000458
ステップ1．(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド(化合物857の合成ステップ3；0.80g, 4.75mmol)、EDCI(1.82g, 9.51mmol)、HOBt(1.28g, 9.51mmol)そしてDIPEA(4.15mL, 23.79mmol)をDMF(20mL)に溶かし、室温で1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.97g, 4.99mmol)を添加し、同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(1.30g, 53%)を黄色オイルとして得た。
【０７３１】
ステップ2．N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン: (4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(1.30g, 2.55mmol)をTHF(15mL)に混ぜた反応混合物を1時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.96g, 75%)を白色固体として得た。
【０７３２】
ステップ3．メチル 4'-(ベンジル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン(0.96g, 1.93mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.34g, 1.93mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.06g, 0.09mmol)そしてCs2CO3(1.26g, 3.87mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.80g, 75%)を白色固体として得た。
【０７３３】
ステップ4．メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: メチル4'-(ベンジル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.80g, 1.45mmol)と10% wt Pd/C(0.3 g)、NH4COOH(0.91g, 14.52mmol)をMeOH(6mL) / EtOAc(12mL)に混ぜた反応混合物を3時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.44g, 65%)を白色固体として得た。
【０７３４】
ステップ5．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.44g, 0.95mmol)とLiOH・H2O(0.20g, 4.77mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O / MeOH(3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.42g, 98%)を白色固体として得た。
【０７３５】
ステップ6．化合物1020: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.05g, 0.11mmol)、EDCI(0.04g,0.22mmol)、HOBt(0.03g, 0.22mmol)そしてDIPEA(0.09mL, 0.56mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-3-オール(0.02g, 0.22mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.03g, 64%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000459
【０７３６】
前記で説明した化合物1020の合成の工程に従い、4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表141の反応物を使用して表142の化合物を合成した。
【０７３７】
（表141）
2019104741.tif 000460
【０７３８】
（表142）
2019104741.tif 000461
【０７３９】
実施例120．化合物1024: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
2019104741.tif 000462
ステップ1．1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン: N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド (化合物857の合成ステップ3；0.80g,5.12mmol)、EDCI(1.96g, 10.25mmol)、HOBt(1.38g, 10.25mmol)そしてDIPEA(4.47mL, 25.62mmol)をDMF (20mL)に溶かし、室温で3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸(2.13g, 5.38mmol)を添加し、同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(1.54g, 60%)を黄色固体として得た。
【０７４０】
ステップ2．N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン: 1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(1.54g,3.09mmol)をTHF(15mL)に混ぜた反応混合物を1時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.42g, 28%)を透明オイルとして得た。
【０７４１】
ステップ3．メチル 4'-(ベンジル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン(0.42g, 0.86mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.15g, 0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.04mmol)そしてCs2CO3(0.56g, 1.73mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.37g, 79%)を白色固体として得た。
【０７４２】
ステップ4．メチル 4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: メチル 4'-(ベンジル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.37g, 0.68mmol)と10% Pd/C(0.15 g)、NH4COOH(0.43g, 6.86mmol)をMeOH(3mL) / EtOAc(6mL)に混ぜた反応混合物を5時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.24g, 77%)を白色固体として得た。
【０７４３】
ステップ5．4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.24g,0.53mmol)とLiOH・H2O(0.11g, 2.67mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O / MeOH(3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.22g, 94%)を白色固体として得た。
【０７４４】
ステップ6．化合物1024: 4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.06g, 0.13mmol)、EDCI(0.05g, 0.27mmol)、HOBt(0.03g, 0.27mmol)そしてDIPEA(0.12mL, 0.69mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-3-オール(0.02g, 0.27mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合
物(0.04g, 67%)を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000463
【０７４５】
前記で説明した化合物1024の合成の工程に従い、4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表143の反応物を使用して表144の化合物を合成した。
【０７４６】
（表143）
2019104741.tif 000464
【０７４７】
（表144）
2019104741.tif 000465
【０７４８】
実施例121．化合物852: (R)-(4'-(((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン 
2019104741.tif 000466
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物867, 0.02g, 0.05mmol)をアセトニトリル5mLに溶かした後、ホルムアルデヒド(0.01mL, 0.27mmol)と酢酸(0.30mL, 0.05mmol)を加え、一日撹拌した。その後、温度を下げて0℃でNaCNBH3(0.30mg, 0.05mmol)をゆっくり添加した。温度を徐々に上げて室温で2時間撹拌し、水を少量加えて反応を完了した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。抽出した有機層を水で数回洗い、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物(0.01g, 62%)
を黄色固体として得た。
2019104741.tif 000467
【０７４９】
前記で説明した化合物852の合成の工程に従い、(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンと表145の反応物を使用して表146の化合物を合成した。
【０７５０】
（表145）
2019104741.tif 000468
【０７５１】
（表146）
2019104741.tif 000469
【０７５２】
実施例122．化合物928: (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
2019104741.tif 000470
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン(化合物926, 0.03g, 0.05mmol)、ホルムアルデヒド(8μL, 0.28mmol)そしてAcOH(3μL, 0.05mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かし、室温で12時間撹拌した後に温度を徐々に下げて0℃でNaCNBH3(4mg, 0.05mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 81%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000471
【０７５３】
前記で説明した化合物928の合成の工程に従い、(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノンと表147の反応物を使用して表148の化合物を合成した。
【０７５４】
（表147）
2019104741.tif 000472
【０７５５】
（表148）
2019104741.tif 000473
【０７５６】
実施例123．化合物930: (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
2019104741.tif 000474
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン (化合物927の合成；0.03g, 0.05mmol)、ホルムアルデヒド(8μL, 0.29mmol)そしてAcOH(3μL, 0.05mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かし、0℃でNaCNBH3(4.00mg, 0.05mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した後、濃縮物に水(8mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.01g, 48%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000475
【０７５７】
実施例124．化合物552: N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
2019104741.tif 000476
ステップ1．(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物498の合成ステップ1；200mg, 0.65mmol)と1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(101mg, 0.65mmol)をCH2Cl24mLに溶かし、EDC(250mg, 1.31mmol)とHOBt(176mg, 1.31mmol)を添加した。最後に、DIPEA(0.57mL, 3.26mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(239mg, 90%)を白色固体として得た。
【０７５８】
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン(239mg, 0.59mmol)を無水THF 10mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、THF中1M LAH(1.77mL, 1.77mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げ、1時間撹拌し、水を加えて反応を止めた。EtOAcを加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-40% E
tOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(64mg, 28%)を無色液体として得た。
【０７５９】
ステップ3．メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン(50mg, 0.127mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(28mg, 0.15mmol)をジオキサン1mLに溶かし、水0.3mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(30μg, 0.01mmol)とCs2CO3(125mg, 0.38mmol)を添加し、マイクロ波を照射して140℃で15分間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、固体をセライトでろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(30mg, 53%)を明黄色固体として得た。
【０７６０】
ステップ4．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(30mg, 0.07mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 1mLを加え、LiOH(14mg, 0.34mmol)を添加した後、室温で15時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(28mg, 97%)を白色固体として得た。
【０７６１】
ステップ5．化合物552: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(28mg, 0.07mmol)とジメチルアミンハイドロクロライド(11mg, 0.13mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC(25mg, 0.13mmol)とHOBt(18mg, 0.13mmol)を添加した。最後に、DIPEA(57μL, 0.26mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水5mLを加えて生成された固体をろ過して得、このろ過物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(23mg, 76%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000477
【０７６２】
実施例125．化合物580: N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
2019104741.tif 000478
ステップ1．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物589の合成ステップ3；0.50g, 1.27mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.25g,1.40mmol)、Pd(dbpf)Cl2(24mg, 0.04mmol)、Cs2CO3(1.24g, 3.81mmol)をマイクロ波容器に入れ、ジオキサン6mLと水3mLを加えた。マイクロ波を照射して100℃で30分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.40g, 70%)を白色固体として得た。
【０７６３】
ステップ2．4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.40g, 0.89mmol)をTHF 10mLに溶かした。水10mLに溶かしたLiOH・H2O(0.07g, 1.78mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HCl 5mLを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(0.37g, 96%)を白色固体として得た。
【０７６４】
ステップ3．化合物580: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(0.05g, 0.12mmol)、ジメチルアミンハイドロクロライド(0.02g, 0.23mmol)、EDC(0.04g, 0.23mmol)、HOBt(0.03g, 0.23mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.23mmol)を加えた。室温で10時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.01g, 19%)を白色固体として得た。
2019104741.tif 000479
【０７６５】
前記で説明した化合物580の合成 (ステップ3)の工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表149の反応物を使用して表150の化合物を合成した。
【０７６６】
（表149）
2019104741.tif 000480
【０７６７】
（表150）
2019104741.tif 000481
【０７６８】
実施例126．化合物688: 4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
2019104741.tif 000482
ステップ1．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物686の合成ステップ2．200mg, 0.65mmol)をEtOH 1mLに溶かし、2-メチルオキシラン(379mg, 6.52mmol)、K2CO3(180mg, 1.31mmol)、水1mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発し、水を少量追加して生じた固体をろ過した後、減圧して表題化合物(190mg, 88%)を赤色オイルとして得た。
【０７６９】
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(190mg, 0.58mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(141mg, 0.64mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(180mg, 94%)を黄色オイルとして得た。
【０７７０】
ステップ3．メチル 4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン(190mg, 0.58mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(124mg, 0.69mmol)、Pd(dbpf)Cl2(19mg, 0.03mmol)、Cs2CO3(375mg, 1.15mmol)を1,4-ジオキサン2mL、水0.5mLに溶かし、マイクロ波を照射して120℃で20分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(87mg, 39%)を黄色固体として得た。 
【０７７１】
ステップ4．4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(87mg, 0.23mmol)をTHF:MeOH:水=4:2:1に溶かした後、LiOH・H2O(19mg, 0.45mmol)を追加し、7時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1NHClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をEtOAcで十分に洗い、ろ過して表題化合物(80mg, 95%)を灰色固体として得た。 
【０７７２】
ステップ5．化合物688: 4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.11mmol)とジメチルアミンハイドロクロライド(18mg, 0.22mmol)、PyBOP(84mg, 0.16mmol)をCH2Cl21mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、DIPEA(28mg, 0.22mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EA)で精製して白色固体生成物(17mg, 45%)を得た。
2019104741.tif 000483
【０７７３】
前記で説明した化合物688の合成の工程に従い、4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表151の反応物を使用して表152の化合物を合成した。
【０７７４】
（表151）
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【０７７５】
（表152）
2019104741.tif 000485
【０７７６】
実施例127．化合物690: (4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000486
ステップ1．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ブタン-2-オール:4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物686の合成ステップ2；200mg, 0.65mmol)をEtOH 1mLに溶かし、2-エチルオキシラン(470mg, 6.52mmol)、K2CO3(180mg, 1.31mmol)、水1mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発した後、水を少量追加して生じた固体をろ過した後、減圧して表題化合物(134mg, 88%)を赤色オイルとして得た。
【０７７７】
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロブチル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ブタン-2-オール(134mg, 0.39mmol)をCH2Cl22mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(95mg, 0.43mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(120mg, 89%)を黄色オイルとして得た。
【０７７８】
ステップ3．メチル 4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロブチル)ピペリジン(150mg, 0.44mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(94mg, 0.52mmol)、Pd(dbpf)Cl2(14mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(284mg, 0.87mmol)を1,4-ジオキサン2mL、水0.5mLに溶かし、マイクロ波を照射して120℃で20分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(30mg, 17%)を黄色固体として得た。 
【０７７９】
ステップ4．4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(30mg, 0.08mmol)をTHF:MeOH:水=4:2:1に溶かした後、LiOH・H2O(6mg, 0.15mmol)を追加し、7時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をEtOAcで十分に洗い、ろ過して表題化合物(21mg,72%)を灰色固体として得た。 
【０７８０】
ステップ5．化合物690: 4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(21mg, 0.05mmol)とピペリジン-3-オール(11mg, 0.11mmol)、PyBOP(43mg, 0.08mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、DIPEA(14mg, 0.11mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(14mg, 54%)を白色固体として得た。 
2019104741.tif 000487
【０７８１】
実施例128．化合物655: (R)-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
2019104741.tif 000488
ステップ1．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ペンタン-2-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物498の合成ステップ1；500mg, 1.63mmol)とK2CO3(450mg, 3.26mmol)をEtOH 2mLに懸濁させた。水2mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2-プロピルオキシラン(1.40g, 16.31mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して表題化合物(510mg, 88%)を白色固体として得た。
【０７８２】
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ペンタン-2-オール(510mg, 1.43mmol)をCH2Cl2 4mLに溶かし、デオキソ-フルオル(348mg, 1.58mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮して表題化合物(395mg, 77%)を黄色オイルとして得た。
【０７８３】
ステップ3．メチル 4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン(250mg, 0.70mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(151mg, 0.84mmol)をジオキサン2mLに溶かし、水0.5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(23mg, 0.04mmol)とCs2CO3(455mg, 1.40mmol)を添加し、マイクロ波を照射して120℃で、20分間反応した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(115mg, 40%)を白色固体として得た。
【０７８４】
ステップ4．4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(115mg, 0.28mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH・H2O(23mg, 0.56mmol)を添加した後、加熱還流して一日撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(100mg, 90%)を白色固体として得た。
【０７８５】
ステップ5．化合物655: 4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.10mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(15mg, 0.15mmol)、PyBOP(78mg, 0.15mmol)をDMF 1mLに溶かし、DIPEA(26mg, 0.20mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(21mg, 43%)を明黄色固体として得た。
2019104741.tif 000489
【０７８６】
前記で説明した化合物655の合成(ステップ5)の工程に従い、4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表153の反応物を使用して表154の化合物を合成した。
【０７８７】
（表153）
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【０７８８】
（表154）
2019104741.tif 000491
【０７８９】
前記化合物の構造式は、下記表155〜180に表した通りである。
【０７９０】
（表155）
2019104741.tif 000492
【０７９１】
（表156）
2019104741.tif 000493
【０７９２】
（表157）
2019104741.tif 000494
【０７９３】
（表158）
2019104741.tif 000495
【０７９４】
（表159）
2019104741.tif 000496
【０７９５】
（表160）
2019104741.tif 000497
【０７９６】
（表161）
2019104741.tif 000498
【０７９７】
（表162）
2019104741.tif 000499
【０７９８】
（表163）
2019104741.tif 000500
【０７９９】
（表164）
2019104741.tif 000501
【０８００】
（表165）
2019104741.tif 000502
【０８０１】
（表166）
2019104741.tif 000503
【０８０２】
（表167）
2019104741.tif 000504
【０８０３】
（表168）
2019104741.tif 000505
【０８０４】
（表169）
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【０８０５】
（表170）
2019104741.tif 000507
【０８０６】
（表171）
2019104741.tif 000508
【０８０７】
（表172）
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【０８０８】
（表173）
2019104741.tif 000510
【０８０９】
（表174）
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【０８１０】
（表175）
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【０８１１】
（表176）
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【０８１２】
（表177）
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【０８１３】
（表178）
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【０８１４】
（表179）
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【０８１５】
（表180）
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【０８１６】
本発明化合物の活性測定-実験プロトコル
本発明の式1の化合物の第II型糖尿病治療効果および安全性を試験するために既存の開発物質を対象群として実験を実施した。
【０８１７】
<試験例1>  GPR119受容体に対する活性試験(in vitro)
1. ヒトGPR119受容体細胞
実験に使用するヒトGPR119受容体発現細胞は、インビトロジェン(Invitrogen)で商業的に販売される細胞株(GeneBLAzerTM T-Rex GPR 119 CHO-K1 DA cells)を利用した。細胞は、1%透析牛胎児血清等が含まれたDMEM培地で培養し、細胞培養器は37℃、5% CO2の恒温恒湿を維持した。
【０８１８】
2. ヒトGPR119受容体に対する活性実験
ヒトGPR119受容体発現細胞をこの実験に利用した。それぞれの試験物質を最終濃度0.1, 1, 10μMになるように96ウェルに加え、二回繰り返して実験した。一定量の細胞を96ウェルに加え、5時間、試験化合物で処理した。発色試薬で2時間処理した後、プレートリーダーを用いて蛍光値を測定した。ビヒクル、つまり細胞だけが存在し、アゴニストで処理していないウェルにおける発光波長値に対する、アゴニストサンプルで処理したウェルにおける発光波長値の比を計算し、%値に換算した。
【０８１９】
3. 統計処理
全ての実験結果は、平均±標準偏差で表示し、各実験群の効果を判定するために各実験群と対照群をスチューデントt-テスト(student's t-test)を使用して比較した。
【０８２０】
4. ヒトGPR119に対する活性試験の結果
【０８２１】
（表181）ヒトGPR119に対する活性試験の結果
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【０８２２】
前記表181は、各濃度の試験化合物によって活性下されたヒトGPR119受容体の程度を「活性(%)」で表したものである。前記活性(%)の数値が高いほど、より活性が優れていることを表す。対照化合物(MBX-2982)の最大活性値(%)は200であり、本発明の化合物の大多数は、200を超える活性値(%)を示す。化合物1013、1028はそれぞれ、活性値(%)が490、402である優れた活性を示す。
【０８２３】
<試験例2> GPR119受容体に対する活性に関する正常マウス動物試験(in vivo)
1. ブドウ糖耐糖能試験の方法
耐糖能実験前16時間程度絶食させた後、6〜7週齢のオスC57/6J Jmsマウスを用いてブドウ糖耐糖能動物試験を実施した。試験群は：
A. ビヒクル群(生理食塩水中20% HPBCD、10% EtOH)、
B. 陽性対照群としてMBX-2982(10mg/kg)投与群、および
C. 試験群として化合物516、581、586、612、640、644等(10mg/kg)の投与群
で構成した。薬物投与前、すなわち0時間目に血糖測定器(ACCU-CHEK, Roche)を用いて血糖を測定した。薬物投与30分後に血糖をもう一度測定し、20%ブドウ糖(2g/kg/10mL)を経口投与した。20%ブドウ糖投与後、20、40、60、80、および120分に血糖を測定した。血中ブドウ糖の曲線下面積(AUC)は、グラフパッドプリズム5.0(GraphPad Prism 5.0)を利用して得た。ブドウ糖耐糖能効果は基本となるブドウ糖の曲線下面積値を除いた修正曲線下面積(cAUC)で計算した。
【０８２４】
2. ブドウ糖耐糖能試験の結果
下記表182は、「曲線下面積(AUC)の減少(％)」は、正常マウスにおいてブドウ糖を経口投与した後、化合物を投与して血中ブドウ糖が減少する程度を示す。AUCの減少値(%)が高いほど、血糖降下効果に優れる。対照化合物(MBX-2982)は、24%に止まる血糖降下効果を見せたのに対し、本発明化合物のいくつかは、40%超の血糖降下効果を示す。化合物612、1028はそれぞれ50%、46%の優れた血糖降下効果を示す。
【０８２５】
（表182）ブドウ糖耐糖能試験結果
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【０８２６】
<試験例3> GPR119受容体に対する活性に関する疾患群モデル動物試験(DIO マウス)
1. ブドウ糖耐糖能試験の方法
オス6.5週齢C57BL／6Jマウスを12週間高脂肪食(60% kcal, Reaseach Diets)を摂取させて18.5週齢のオス食餌性肥満(DIO)C57BL/6Jマウスにし、耐糖能試験前16時間絶食させて試験を行った。試験群は：
A. ビヒクル群(D.W.中20% HPBCD、10% EtOH)、
B. 陽性対照群としてシタグリプチン (Sitagliptin)(30mg/kg) 投与群、および
C. 試験群として化合物770および化合物1028(10, 30mg/kgおよびシタグリプチン30mg/kg併用投与)投与群
で構成した。
【０８２７】
各試験化合物は、毎日同じ時間に2週間投与した。化合物の投与前に血糖測定機(ACCU-CHEK, Roche)を用いて血糖を測定した。化合物投与の30分後、に再度血糖値を測定し、20%ブドウ糖(2g/kg/10mL)を経口投与した。20%ブドウ糖投与後、20、40、60、80、および120分に血糖を測定した。血中ブドウ糖の曲線下面積(AUC)は、グラフパッドプリズム5.0(GraphPad Prism 5.0)を利用した。ブドウ糖耐糖能効果は、基本となるブドウ糖の曲線下面積値を除いた修正ブドウ糖曲線下面積(cAUC)で計算した。
【０８２８】
2. 血糖変化の測定
【０８２９】
血糖測定は、薬物投与後約1時間後に測定した。マウスの尾静脈から血糖測定機を用いて測定し、(1)薬物投与時開始前、(2)2週間の薬物投与開始後1週目に、および(3)2週間の薬物投与終了後の計3回、血糖を測定した。各測定時に20%ブドウ糖投与後、20、40、60、80、および120分に血糖を測定した。
【０８３０】
3. ブドウ糖耐糖能試験の結果(DIO)
下記表183は、疾患モデルマウス(DIOマウス)にブドウ糖を経口投与した後、化合物を投与して血中ブドウ糖が減少する程度を表示したものである。数値が高いほど血糖降下効果に優れることを意味する。化合物単独投与時とDPP IV抑制剤であるシタグリプチンとの同時投与時の血糖降下効果をそれぞれ試験した。結果的に、本発明の化合物は単独時にも20%超の優れた血糖降下効果があり、本発明の化合物とシタグリプチンとの同時投与においてもまた効果に優れる。化合物1028は、単独投与で28.5%、同時投与で32.3%の血糖降下効果を示す。
【０８３１】
（表183）
2019104741.tif 000522
【外国語明細書】
2019104741000001.pdf
2019104741000002.pdf
2019104741000003.pdf