(57)【要約】      （修正有）【課題】バイオリアクタに画像捕捉装置を支持する装置、および画像捕捉装置を支持する装置を備えたバイオリアクタ、ならびに生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法の提供。【解決手段】バイオリアクタであって、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器３と、前記容器の内部と前記容器の外部との間の貫通孔７を備えた貫通ガイド６と、電磁放射透過性の透明なエレメントを備えた窓と画像捕捉装置用のホルダ１５とを有している画像捕捉装置９（特に顕微鏡装置）を支持する装置２と、を有しているバイオリアクタにおいて、前記画像捕捉装置を支持する装置は前記貫通ガイドの前記貫通孔内に少なくとも部分的に保持されており、前記窓は前記貫通孔を閉鎖することを特徴とする、バイオリアクタ。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオリアクタであって、
生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器と、
前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の内部と、前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の外部と、の間の貫通孔を備えた貫通ガイドと、
画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置であって、
電磁放射透過性の透明なエレメントを備えた窓と、
前記画像捕捉装置用のホルダと、
を有している、画像捕捉装置を支持する装置と、
を有している、バイオリアクタにおいて、
前記画像捕捉装置を支持する装置は、前記貫通ガイドの前記貫通孔内に少なくとも部分的に保持されており、前記窓は前記貫通孔を閉鎖することを特徴とする、
バイオリアクタ。
【請求項２】
前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器は、特殊鋼を含んでいる、または、特殊鋼から成っている、
請求項１記載のバイオリアクタ。
【請求項３】
前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器はプラスチック、特に滅菌可能なプラスチックを含んでいる、または、プラスチック、特に滅菌可能なプラスチックから成っている、
請求項１または２記載のバイオリアクタ。
【請求項４】
前記バイオリアクタは、前記画像捕捉装置を支持する装置と共にオートクレーブ処理可能であり、特に前記画像捕捉装置を支持する装置が前記貫通ガイドの前記貫通孔内に少なくとも部分的に保持されている間にオートクレーブ処理可能である、
請求項１から３までのいずれか１項記載のバイオリアクタ。
【請求項５】
特に請求項１から４までのいずれか１項記載のバイオリアクタにおいて、画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置であって、
電磁放射透過性の透明なエレメントを備えた窓と、前記画像捕捉装置用のホルダと、を有していることを特徴とする、
画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項６】
前記窓の前記透明なエレメントが気密に封止されて配置される基体を有していることを特徴とする、
請求項５記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項７】
前記画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディが、円筒対称的に、特に柱状に形成されていて、貫通孔を有しており、前記貫通孔は、前記バイオリアクタの内部に対応する側で、前記窓によって流体密に、特に気密に封止されて閉鎖されている、
請求項５または６記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項８】
前記窓の前記透明なエレメントは、２５０〜２０００ｎｍの波長のスペクトル範囲において、８０％よりも高い、特に好適には９０％よりも高い透過性を有している、
請求項５から７までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項９】
前記窓の前記透明なエレメントは、ガラスを含んでいる、または、ガラスから成っている、
請求項６から８までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１０】
前記窓の前記透明なエレメントの前記ガラスは、石英ガラスまたはホウケイ酸ガラスを含んでいる、
請求項９記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１１】
前記窓の前記透明なエレメントは、板状に形成されていて、特に面平行な主表面を有している、
請求項５から１０までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１２】
前記窓の前記透明なエレメントは、平面凸面状に、平面凹面状に、両面凸面状に、両面凹面状に、凸面凹面状に、または、凹面凸面状に成形されている、
請求項５から１１までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１３】
前記窓の前記透明なエレメントは、前記窓に配属された顕微鏡装置の部分である、
請求項５から１２までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１４】
前記ホルダボディは、半径方向に延在する側方の肩部を有している、
請求項５から１３までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１５】
前記画像捕捉装置を支持する装置が前記貫通孔に装着されている状態で、前記バイオリアクタの内壁に対する前記窓の軸方向間隔は、側方の肩部に対する前記窓の軸方向間隔によって規定されている、
請求項５から１４までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１６】
前記流体媒体を保持する容器の内部に対応する側で前記ホルダボディに配置されている、好適には取り外し可能に取り付け可能に配置されている照明装置を有している、
請求項５から１５までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１７】
前記照明装置は、ケーシングと、好適には別の基体および別の透明なエレメントを有した別の窓と、を有しており、前記窓は、組み付け状態で、前記画像捕捉装置を支持する装置の窓に対向して位置している、
請求項１６記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１８】
前記画像捕捉装置を支持する装置の前記ホルダボディに配置されている前記窓の前記透明なエレメントは、圧縮ガラス嵌め込みにより、特にＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込みにより、前記基体に保持されていて、好適には溶接により前記ホルダボディに保持されていて、かつ／または、
前記照明装置の前記窓の前記透明なエレメントは、圧縮ガラス嵌め込みにより、特にＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込みにより、前記基体に保持されていて、好適には溶接により前記照明装置のケーシングに保持されている、
請求項１６または１７記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項１９】
前記画像捕捉装置を支持する装置の前記窓の前記基体は、溶接により気密に封止されて前記ホルダボディに結合されていて、かつ／または、前記照明装置の前記窓の前記基体は、溶接により気密に封止されて前記照明装置のケーシングに結合されている、
請求項１６から１８までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２０】
前記画像捕捉装置を支持する装置と前記装置の照明装置とは、組み付け状態で、前記流体媒体を保持する容器の内側に、前記ホルダボディの対称軸線に対して垂直な、特に少なくとも２つの側面に向かって開かれた、所定の容積を有する室を形成する、
請求項１６から１９までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２１】
前記照明装置の前記窓の前記透明なエレメントと、前記画像捕捉装置を支持する装置の前記ホルダボディに配置された前記窓の前記透明なエレメントと、は、互いに対して所定の間隔を有している、
請求項１６から２０までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２２】
前記画像捕捉装置を支持する装置は、前記ホルダボディに少なくとも１つの電気的コネクタを有していて、前記照明装置は、そのケーシングに少なくとも１つの電気的コネクタを有しており、これら電気的コネクタは、互いに接合互換性があり、それぞれ気密に封止されている、
請求項１６から２１までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２３】
前記画像捕捉装置を支持する装置は、前記ホルダボディに少なくとも１つの誘導型カプラを有していて、前記照明装置は、そのケーシングに少なくとも１つの誘導型カプラを有しており、これら誘導型カプラは組み付け状態で互いに誘導作用により接続可能であり、それぞれ気密に封止されている、
請求項１６から２２までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２４】
前記照明装置は、前記照明装置のケーシングに配置されている１つのＬＥＤまたは複数のＬＥＤから成るアレイを有している、
請求項１６から２３までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２５】
前記ＬＥＤは、配属された電子装置によってストロボスコープ式に駆動制御可能である、
請求項１５から２４までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２６】
前記画像捕捉装置を支持する装置は、オートクレーブ処理可能である、
請求項６から２５までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置。
【請求項２７】
生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法であって、
生物学的材料または生物学的材料の前駆体を含む流体媒体を、請求項１から３までのいずれか１項記載のバイオリアクタ内に、特に生物学的材料を含む流体媒体を保持するバイオリアクタの容器内に導入するステップを有していて、
前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器は、前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の内部と、前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の外部と、の間の貫通孔を備えた貫通ガイドを有しており、
前記生物学的材料または前記生物学的材料の前駆体を含む流体媒体を導入する前記ステップの前に、画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置を、前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の前記貫通ガイドの貫通孔に、または、前記貫通孔内に取り付け、前記画像捕捉装置を支持する装置は、
電磁放射透過性の透明なエレメントを備えた窓と、
前記画像捕捉装置用のホルダと、
を有している、
生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法。
【請求項２８】
医薬品、特にバイオ医薬品を製造するステップを含む、
請求項２７記載の繁殖させるまたは培養する方法。
【請求項２９】
前記画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置を取り付けた後に、前記バイオリアクタを滅菌する、
請求項２７または２８記載の繁殖させるまたは培養する方法。
【請求項３０】
前記画像捕捉装置を支持する装置を取り付けた後に、前記バイオリアクタに画像捕捉装置を設ける、
請求項２７から２９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
請求項５から２６までのいずれか１項記載の画像捕捉装置を支持する装置内に配置されている画像捕捉装置によって、画像情報を捕捉するステップを有している、
請求項２７から３０までのいずれか１項記載の生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法。
【請求項３２】
好適には、前記流体媒体を保持する容器の内部に対応する側で前記ホルダボディに配置されている、好適には取り外し可能に取り付け可能に配置されている照明装置によって電磁放射を放出し、特に前記流体媒体を保持する容器内に入射させる、
請求項２７から３１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記照明装置によって、時間的に限定されたパルスの形態の電磁放射を放出する、
請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記電磁放射の時間的に限定されたパルスを、同期的に、したがって固定された時間間隔をおいて、または、同期させずに、したがって可変の時間間隔をおいて、放出する、
請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３５】
前記画像捕捉装置により画像情報を捕捉する前記ステップを、時間的に限定された間隔の間に、時間的に限定されたパルスの形態の電磁放射の放出と同期して行う、
請求項３２から３４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
前記画像捕捉装置を支持する装置は、少なくとも１つのセンサを有しており、作動状態で、前記バイオリアクタの内部の、特に前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の内部の、電磁放射の放射強度および／または波長を測定する、
請求項２７から３５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
前記画像捕捉装置を支持する装置は、少なくとも１つのセンサを有しており、作動状態で、前記バイオリアクタの内部の電磁放射の放射強度および／または波長を空間的に分解して測定する、
請求項２７から３６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
所定の期間、所定の波長の、好適には２５０ｎｍの波長の電磁放射を前記バイオリアクタ内に入射させ、前記入射後に、広帯域でまたは選択的に、所定の波長、特に２７０ｎｍの波長で、前記電磁放射の放射強度および／または波長を前記バイオリアクタの内部で測定する、
請求項２７から３７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
突然変異誘発によって改変された光栄養微生物または混合栄養微生物、特に微細藻類、酵母および細菌を使用する、
請求項２７から３８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記画像捕捉装置を支持する装置が、前記貫通ガイドの前記貫通孔内に少なくとも部分的に保持されている間に、前記生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器を備えた前記バイオリアクタと、前記画像捕捉装置を支持する装置と、をオートクレーブ処理する、
請求項２７から３４までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオリアクタに画像捕捉装置を支持する装置、ならびに画像捕捉装置を支持する装置を備えたバイオリアクタに関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、微生物、動物細胞、および植物細胞の培養を含むバイオテクノロジ生産プロセスのような、生物学的材料を生産するための方法および装置は、ますます重要になっている。バイオテクノロジ生産プロセスは、例えば、微生物、動物細胞、および植物細胞の培養を含む。しかしながらこの場合、バイオリアクタ内での細胞成長および細胞の生命力をモニタするもしくは観察することは、バイオテクノロジ生産プロセスの開発と制御にとって不可欠である。これにより製品収量およびプロセス全体の採算性に影響が与えられる。
【０００３】
通常、従来、細胞成長および細胞の生命力を検出するためには、バイオリアクタから試料が取り出され、この試料がバイオリアクタの外側で、もしくはオフラインで分析される。しかしながらこれによっては、リアルタイムでプロセスコントロールを行うことはできない。この場合、標準的な方法は、濁度測定またはカウンティングチャンバの使用を含んでいる。濁度測定は通常、光学密度の測定に基づき行われる。この場合、場合によっては希釈された試料をキュベットにピペットで移し、例えば８８０ｎｍの波長で測光により測定する。この場合の欠点は、試料採取による汚染リスクの増加、および測定波長のもとで吸収される全ての物質の特定されない測定にある。例えば、細胞が実際には死滅段階にあるとしても、溶解細胞の吸光係数の増加が細胞増殖を示唆してしまうのは致命的である。また、このような測定では感染は検知されない。その結果、感染に関連するバッチの全てが損失となる恐れもある。細胞の実際の生命力を検出するためにこれまでは極めて時間のかかる、顕微鏡、およびカウンティングチャンバを備えた対象物支持体による検査が行われている。さらには、例えばトリパンブルーによる染色がしばしば行われる。この場合にかかる時間は、確かに、例えばフローサイトメータまたはコールターカウンタのような高価な機械分析によって対処することができるが、高い汚染リスク、リアルタイムでの検出の不可という欠点は残っている。
【０００４】
バイオリアクタ内部のデータは、確かに滅菌可能な濁度プローブによって提供されるが、この濁度プローブも、測定法に基づく上述したような濁度測定の欠点をなお有している。
【０００５】
独国特許出願公開第１０２０１００６３０３１号明細書（DE 10 2010 063 031 A1）には、電位差センサならびに電位差センサを始動させる方法が開示されている。使い捨て発酵槽または使い捨てバイオリアクタとして用いられる容器の装着を特に簡単に行うために、ここに開示された電位差プローブは、例えばガンマ線の照射による滅菌前に既に、接続部によって容器の壁に堅固に組み付けられ、保管および使用期間中そこに留まる。
【０００６】
文献、独国特許出願公開第１０２００６０２２３０７号明細書（DE 10 2006 022 307 A1）には、含まれる媒体の物理的量を測定するための、外部に可逆的に取り付け可能なセンサ装置を備えた使い捨てバイオリアクタが記載されており、この場合、バイオリアクタの、媒体の流入および／または流出のために用いられる少なくとも１つの周辺管路にはセンサアダプタが組み込まれていて、このセンサアダプタは、センサアダプタの内側の境界面を介して、周辺管路を貫流する媒体と相互作用する電子センサ装置を受容する。測定は、バイオリアクタの周辺管路内でのみそれぞれ行うことができるので、このような装置によってはバイオリアクタ内側のプロセスコントロールは不可能である。
【０００７】
独国特許出願公開第１０２０１００３７９２３号明細書（DE 10 2010 037 923 A1）には、細胞のためのバイオリアクタ装置が開示されていて、このバイオリアクタ装置は、閉鎖されたバイオリアクタ、細胞ペレットを支持するための細胞ペレット支持体、および細胞ペレット内に栄養溶液を供給するための手段を有している。この装置によって、酸素含有量の非接触測定が可能となる。この場合、酸素プローブは、レーザーによって燐光誘起される。発せられた燐光信号は、検出器によって受信され、評価電子機器に送られる。このためにバイオリアクタは光透過性の窓を有していて、レーザーと検出器とはバイオリアクタの外側に配置されている。センサまたは測定装置の交換についてはこの文献には記載されていない。
【０００８】
独国特許出願公開第１０２０１１１０１１０８号明細書（DE 10 2011 101 108 A1）には、堅固な容器内に位置する流体において半透過測定を実施するための半透過プローブが記載されており、このプローブは、内部に導光路を備えたプローブシャフトを有していて、その前端面には、このプローブシャフトの前端面に対向して位置する反射板を備えた開放貫流室が配置されている。プローブシャフトは、その前端面が透明な窓によって閉鎖される、剛性的な中空体として形成されており、その後側の端部には、プローブシャフトにセンサモジュールを堅固に連結するための第１の連結装置を有している。しかしながらこの連結装置は、開放貫流室に、特にプローブシャフトの前端面に対向して位置する反射板に堅固に結合されているので、プローブのセンサモジュールの交換もしくは、様々なプローブまたは様々な容器へのセンサモジュールの連結替えが可能である。物理的、化学的、または生物学的測定量を測定するためのセンサの交換は開示されていない。
【０００９】
独国特許出願公開第１０２０１１１１７２２８号明細書（DE 10 2011 117 228 A1）は、光学センサおよび光学照明ユニットを備えた光学的画像捕捉装置を有した、生物学的細胞の状態を検出するための顕微鏡システムに関する。光学的画像捕捉装置は、水密および湿分密なカバーによって取り囲まれており、このカバーは、光学センサのセンサ面にわたって、またはこのセンサ面の少なくとも１つの領域にわたって、光学的に透過性の層によって形成されている。光学的に透明な層に付着したセルから取得された画像データは、外部の受信ユニットへ転送されることにより、細胞の状態を検出するための顕微鏡システムはバイオリアクタに直接装着することができる。顕微鏡システムは、極端に小型化された顕微鏡、ワイヤレスデータ転送ユニット、エネルギ供給ユニット、水密かつ湿分密の滅菌可能な適切なケーシング、およびバイオリアクタ外側に位置する受信ユニットから成っている。このような顕微鏡システムにおける欠点は、顕微鏡が、検査すべき媒体の内側に配置されていることにある。この顕微鏡は、小型化された画像捕捉および画像形成ユニットとして使用されるＣＣＤチップを画像捕捉のために使用するので、エネルギ供給が必須であり、作動継続時間が制限されてしまう。さらには、例えば生産プロセスの間、この顕微鏡への干渉や、顕微鏡の交換は不可能である。ＣＣＤチップを使用することにより、この顕微鏡の光学的解像度は、チップのフォトセンサの画素数により限定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、画像捕捉する、かつ好適には画像形成するシステムを、バイオリアクタに交換可能に取り付け可能であって、この場合、バイオリアクタ内部に存在する体積の画像データを少なくとも捕捉することができ、好適には画像形成処理ができ、または転送することができるように、形成することにある。
【００１１】
特に画像捕捉装置または画像捕捉システムにおける、画像情報の捕捉は、本開示の範囲では、電磁波フィールドの記録、特に例えば顕微鏡のような顕微鏡装置における、光学装置内での２５０〜２０００ｎｍの波長を有するスペクトル領域におけるバイオリアクタの容器内側での電磁波フィールドの記録を意味し、または電磁波フィールドの記録、特に例えば、個々のフォトセンサ、または本開示の範囲ではピクセルとも呼ばれるフォトセンサの列状または面状の配置を有するＣＣＤセンサまたはＣＭＯＳセンサ内に含まれるような、アレイ状に配置されるフォトセンサのような電子光学装置内での２５０〜２０００ｎｍの波長を有するスペクトル領域における電磁波フィールドの記録を意味する。このような電子光学装置は、光学システムの部分であってよく、または各電磁波フィールドを直接記録することもできる。各電磁波フィールドは時間的に継続的に存在することができ、またはバーストの形態でも、したがって、ストロボスコープ式に発せられる電磁波フィールドとも呼ばれるパルスまたは光パルスの形態でも存在することができ、これは時間的に規定された一連のものとして存在し捕捉することができる。
【００１２】
この場合、例えば顕微鏡装置の場合のように光学的なビーム経路に影響を与えることも、または電気信号を、特に光電気信号を、画像データ、特にデジタル画像データも含むデータフォーマットに変換することも、画像形成処理と言われる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この課題は、独立請求項の対象により解決される。有利な別の構成は従属請求項および明細書に記載されている。
【００１４】
この場合、好適には、バイオリアクタ内に位置する流体媒体から画像捕捉ユニットまでの、特に顕微鏡装置までの距離は、光学的な捕捉を殆ど損なうことがあってはならず、または本発明による装置は、好適な実施形態では、画像捕捉装置のビーム形成部分であってもよい。
【００１５】
従来技術とは異なり、本発明によれば、現場での効果的なプロセス制御が可能である。バイオ医薬品の製造のために、例えば製造リスクを減じることが可能であり、エネルギ供給不足によるコストのかかる生産プロセスの中断を行う必要なく、確実な継続運転により高い収量が可能となる。
【００１６】
従来技術とは異なり、好適な実施形態は、画像捕捉ユニットと、流体媒体、特にこの流体媒体に含まれる生物学的材料との間の距離を、可変かつフレキシブルに、培養中であっても変化させることができる。全ての光学レンズならびにコントラストシステムの数および距離を含む光学ユニット全体および画像捕捉ユニットを、いつでも柔軟に、付加的な汚染のリスクなしに交換することができる。
【００１７】
滅菌すべき構成群を顕微鏡装置から機械的に分離することにより、一方では滅菌要件、他方では顕微鏡装置の材料選択に対する要件が互いに独立的に効果的に満たされる。したがって本発明により例えば、従来の顕微鏡プローブに関する、滅菌のための材料要件、および許容制限もなくなり、これにより構造的のみならずコスト的にも利点が得られる。
【００１８】
各バイオリアクタの、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の内側の滅菌領域は、バイオリアクタの外側の領域から分離されて、例えば顕微鏡プローブのような顕微鏡装置は機械的に安定的に保持され得る。本発明は、シングルユースリアクタとも言われる使い捨てバイオリアクタでも、当業者には通常、マルチユースリアクタと呼ばれる複数回利用のために設けられたバイオリアクタでも使用可能である。
【００１９】
本発明によるバイオリアクタは、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器と、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の内部と、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の外部との間の貫通孔を備えた貫通ガイドと、画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置であって、電磁放射透過性の透明なエレメントを備えた窓と、画像捕捉装置用のホルダとを有している、画像捕捉装置を支持する装置と、を有しており、この場合、この画像捕捉装置を支持する装置は、貫通ガイドの貫通孔内に少なくとも部分的に保持されており、窓が貫通孔を閉鎖している。この場合、窓が貫通孔を閉鎖しているという表現は、画像捕捉装置を支持する装置が窓と共に貫通孔を閉鎖することも含む。
【００２０】
好適には、この貫通ガイドは、例えばIngoldポート、Broadly-Jamesポート、B-Braun安全ポートのような標準的なポートを含み、または別の基準に沿ったポートを含む。使い捨てリアクタまたはシングルユースリアクタでは、貫通ガイドは、トリクランプポート、サニタリクランプポート、または製造業者独自に形成された、特に製造者独自に適合されたポートを含んでいてもよい。
【００２１】
付加的に、特にシングルユースリアクタでは、例えばスナップクロージャのような外部の保持手段を備えた取り付け部が設けられていてよい。
【００２２】
この取り付け部は、規定された直径のそれぞれ１つの貫通孔を有しており、この貫通孔は通常、バイオリアクタの内部を外部に接続する、または開放する。
【００２３】
一般的には、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器は、複数回利用のためのマルチユースリアクタの容器であり得る。
【００２４】
したがって好適には、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器は、特殊鋼を含んでいる、または特殊鋼から成っている。バイオリアクタに画像捕捉装置を支持する装置も特殊鋼を含んでいてよく、またはこの装置の構成部分の少なくとも１つまたは複数、ならびに本明細書で開示された窓の基体は、特殊鋼から成っていてよい。
【００２５】
この場合、好適には本発明を実施する場合に、錆びないまま維持されるならば、全ての特殊鋼が使用可能であり、特にオーステナイト系およびフェライト系特殊鋼も使用可能である。
【００２６】
特殊鋼は、好適には３１６Ｌ医療用スチールも含んでいてよく、または完全にこの３１６Ｌ医療用スチールから成っていてよい。
【００２７】
さらに原則的には、チタン、タンタル、ニオブ、それらの合金、ならびに銅の含有率の高いモネル合金も使用可能であり、この場合、電磁放射を放出するための装置である照明装置のために、特にそのケーシング体のために使用する場合、材料はエナメル加工されていてもよい。
【００２８】
選択的には、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器は、使い捨て利用のためのシングルユースバイオリアクタの容器であってもよい。
【００２９】
この場合、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器はプラスチック、特に滅菌可能なプラスチックを含んでいると、またはプラスチック、特に滅菌可能なプラスチックから成っていると有利である。このプラスチックは、ポリマ材料を含んでいてよく、特にガンマ線もしくはＥＴＯによる化学滅菌に耐性がある適切な材料から成っていてよい。
【００３０】
バイオ医薬の製造に関する厳しい要件を満たすために、バイオリアクタおよびセンサ保持体がそれぞれ含む材料を、それぞれ以下の基準に合うように選択することができる：
ｉ）ＦＤＡ認可材料（ＩＣＨ  Ｑ７Ａ、ＣＦＲ２１１．６５（ａ）連邦規制のコード、ＵＳＰクラス、動物由来フリー、ビスフェノールＡフリー）、
ｉｉ）ＥＭＡ（欧州医薬品庁）ＥＵ  ＧＭＰガイドパートＩＩ認可材料、
ｉｉｉ）セクタごとの耐薬品性、ＡＳＴＭ規格Ｄ５４３−０６
ｉｖ）例えばUS Pharmacopeiaを基準とする生体適合性、またはＩＳＯ１０９９３を基準とするテスト。
【００３１】
バイオリアクタが、画像捕捉装置を支持する装置と共にオートクレーブ処理可能であり、特に画像捕捉装置を支持する装置が貫通ガイドの貫通孔内に少なくとも部分的に保持されている間にオートクレーブ処理可能であるならば、これにより、生物学的に活性の物質、または相互作用する物質による汚染を、極めて高い確実性をもって排除することができるので、特に好適である。
【００３２】
このために特に、画像捕捉装置を支持する装置もオートクレーブ処理可能に形成されている。
【００３３】
驚いたことに、本明細書で開示された画像捕捉装置を支持する装置は、２ｂａｒかつ１３４℃で３５００サイクルのオートクレーブ処理が可能であったことが示された。
【００３４】
オートクレーブ処理可能であるとは、この開示の範囲では、医療製品に関する規格ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１４９３７、ＥＮ  ＩＳＯ１７６６５に規定された意味でオートクレーブ処理可能であると理解される。
【００３５】
生産プロセスの間、画像捕捉装置または画像形成装置が交換される場合であっても、電磁放射透過性の透明なエレメントを備えた窓と、画像捕捉装置のためのホルダとにより、滅菌領域を確実に保護することができる。
【００３６】
窓の透明なエレメントが気密に封止されて、好適には圧縮ガラス嵌め込みにより、特にＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込みにより配置されている基体により、機械的に安定的な装置が得られる。
【００３７】
画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディが、円筒対称的に、特に柱状に形成されていて、貫通孔を有しており、貫通孔は、バイオリアクタの内部に対応する側で、窓の透明なエレメントによって流体密に、特に気密に封止されて閉鎖されているならば、機械的安定性はさらに保証される。この場合、顕微鏡装置は、窓の透明なエレメントと直接接触することもできるので、従来可能であったよりもさらに改善された光学的結像成果を提供することができる画像形成システムのための高い開口数を可能にする。
【００３８】
好適には、窓の透明なエレメントは、２５０〜２０００ｎｍの波長のスペクトル範囲において８０％よりも高い、特に好適には９０％よりも高い透過性を有することができる。
【００３９】
特に好適な実施形態では、窓の透明なエレメントはガラスを有している、またはガラスから成っている。
【００４０】
好適には、窓の透明なエレメントのガラスは石英ガラスまたはホウケイ酸ガラスを含んでいてよい。
【００４１】
窓の透明なエレメントが、板状に形成されていて、特に面平行な主表面を有しているならば、画像捕捉および画像形成システムのために光学的な利点が得られる。特に、例えば面平行なカバープレートの使用のために、面平行な光学的ビーム影響を修正し、これによりさらに光学的に高い成果に到ることが、顕微鏡光学系においては公知である。このような光学的修正は、好適に改善された歪みのないこのような好適な構成でも使用することができる。
【００４２】
しかしながら、窓の透明なエレメントが、平面凸面状に、平面凹面状に、両面凸面状に、両面凹面状に、凸面凹面状に、または凹面凸面状に成形されているならば、これ自体が、結像システムの部分であってもよい。
【００４３】
この場合、好適には窓の透明なエレメントは、窓に配属された顕微鏡装置の部分であってよい。
【００４４】
ホルダボディは、半径方向に延在する側方の肩部を有していてよく、特にこれにより、バイオリアクタに配置された標準ポートにおける軸方向のストッパを形成することができる。
【００４５】
画像捕捉装置を支持する装置が貫通孔に装着された状態では、バイオリアクタの内壁に対する窓の透明なエレメントの軸方向間隔は、側方の肩部に対する窓の透明なエレメントの軸方向間隔によって規定され得る。この場合、窓の透明なエレメントは、ホルダボディが貫通孔に装着された状態で、特に標準ポートにおける側方の肩部に接触した状態で、好適にはバイオリアクタの内側に配置されている。窓の透明なエレメントから側方の肩部までの様々な軸方向間隔を有するホルダボディのセットによって、この場合、バイオリアクタの内側における窓の透明なエレメントの選択可能な軸方向の位置決めが可能となる。軸方向の間隔としては、本開示の範囲では、センサ支持体の円筒対称的なホルダボディの対称軸線の方向でそれぞれ測定される、または規定される間隔を意味する。
【００４６】
流体媒体を保持する容器の内部に対応する側でホルダボディに配置されている、好適には取り外し可能に取り付け可能に配置されている照明装置は、この照明装置によって、所定の照明比が、１つまたは複数の流体媒体のために提供され、その後、画像捕捉装置、特に顕微鏡装置において捕捉されるので、極めて有利である。
【００４７】
好適には、照明装置は、ケーシング、および好適には別の基体と別の透明なエレメントとを有した別の窓を有しており、この別の窓の透明なエレメントは、組み付け状態で、画像捕捉装置を支持する装置の窓に、特にこの窓の透明なエレメントに対向して位置している。これにより、規定された画像捕捉を可能とする所定の照明領域が提供される。
【００４８】
組み付けられた状態とは、本開示の意味では、照明装置がホルダボディに取り付けられていて、好適には取り外し可能に取り付けられていて、その作動位置にある状態を意味し、これについては詳しく後述する。
【００４９】
画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディに配置されている窓の透明なエレメントは、圧縮ガラス嵌め込みにより、特にＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込みにより、基体に保持されていて、好適には溶接によりホルダボディに保持されていて、かつ／または照明装置の窓の透明なエレメントは、圧縮ガラス嵌め込みにより、特にＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込みにより、基体に保持されていて、好適には溶接により照明装置のケーシングに保持されているならば、オートクレーブ処理に対しても、ＣＩＰ（Clean-In-Place）およびＳＩＰ（Sterilization-In-Place）と呼ばれる方法による清浄化および滅菌に対しても耐性があり、確実に作動するように維持される、機械的かつ熱的に安定した結合が提供されて、さらなる利点が得られる。
【００５０】
基体の窓、特にＧＴＭＳ窓（ガラス対金属封止窓）の顕微鏡側の透明なエレメントは、好適には、圧縮ガラス嵌め込み後に、研削され研磨される。これにより特に歪みのない画像捕捉および画像撮影が可能となる。
【００５１】
窓、特にＧＴＭＳ窓の、照明装置側の透明なエレメントにより、各画像捕捉のための最適な照明が可能である。
【００５２】
この場合、特に好適には、画像捕捉装置を支持する装置の窓の基体は、溶接接合により、特に溶接、特にレーザー溶接により気密に封止されてホルダボディに結合されていて、オプションとして照明装置の窓の基体は、溶接接合により、特に溶接、特にレーザー溶接により気密に封止されて照明装置のケーシングに結合されている。
【００５３】
ＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込みとは、本開示の範囲では、当業者に公知の、板を含むガラス、特に相応に透明のエレメントと、これを取り囲む金属との圧縮ガラス嵌め込みであると理解される。この場合、円形の板を金属リングの内側に配置することができ、この円形の板は、温度が上昇すると金属リングに溶着し、その後温度が下がると圧力により流体密に、特に気密に封止されて保持されている。
【００５４】
一般的には、溶接、特にレーザー溶接により、特に圧縮ガラス嵌め込み後に、例えば圧縮ガラス嵌め込みの基体からホルダボディへの、または別の窓の圧縮ガラス嵌め込みの基体から照明装置のケーシングへの、流体密かつ気密に封止されたさらなる結合部を形成することができる。
【００５５】
好適には、画像捕捉装置を支持する装置と該装置の照明装置とは、組み付け状態で、流体媒体を保持する容器の内側に、ホルダボディの対称軸線に対して垂直な、特に少なくとも２つの側面に向かって開かれた、所定の容積を有する室を形成することができる。これにより、流体媒体を保持する容器の内側に所定の測定室を提供することができ、この測定室により、所定の周辺条件下でリアルタイムに濁度測定を行うこともできる。特にこのような測定は、各画像捕捉に対して選択的に、または平行に実施することができる。このためにさらに、画像捕捉装置から画像形成装置に転送される画像データも相応に評価することができる。
【００５６】
この場合、または実施形態全体において一般的に、照明装置の窓の透明なエレメントと、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディに配置された窓の透明なエレメントとは、互いに対して所的の間隔を有していてよい。
【００５７】
特に好適な実施形態では、画像捕捉装置を支持する装置はホルダボディに少なくとも１つの電気的コネクタを有していて、照明装置はそのケーシングに少なくとも１つの電気的コネクタを有しており、これら電気的コネクタは互いに接合互換性があり、それぞれ気密に封止されていて、これにより好適には、バイオリアクタの外側での照明装置の駆動制御が可能となる。好適な構成では、このような気密な封止部は、特に差し込み可能な構成において、ホルダボディまたはベース部分にそれぞれエラストマー構成要素を介して封止されている各コネクタのケーシングを有している。このために例えば、ＥＰＤＭ、ＮＢＲ、またはＦＫＭのような材料を使用することができる。
【００５８】
選択的または付加的に、画像捕捉装置を支持する装置はホルダボディに少なくとも１つの誘導型カプラを有していてよく、照明装置はそのケーシングに少なくとも１つの誘導型カプラを有していてよく、これら誘導型カプラは組み付け状態で互いに誘導作用により接続可能であり、それぞれ気密に封止されている。
【００５９】
本開示の意味において、１つの対象物が、または２つの対象物の間の結合部も、例えば透明なエレメントと窓の基体との間の結合部も、これらが片側でＨｅによって１ｂａｒの圧力差で負荷されるとき、室温で１×１０−３ｍｂａｒ×ｌ／秒未満の漏れ率を有しているならば、気密に封止されていると、または流体密であるとみなされる。
【００６０】
好適には、照明装置は、照明装置のケーシングにそれぞれ配置されている１つのＬＥＤまたは複数のＬＥＤから成るアレイを有している。
【００６１】
ＯＬＥＤであってもよい、ＬＥＤは、特に好適な実施形態では、配属された電子装置によって、特にプロセス制御装置（ＰＳＴ）によって、ストロボスコープ式に駆動制御可能であり、特にこれにより、流体媒体の内側の生物学的材料の動きによる不鮮明さを減じることができ、相応に短い光放射パルスまたはバーストを阻止することもできる。
【００６２】
このようにして、攪拌機構により動かされる流体媒体、特に細胞懸濁液の、鮮明で自動的に評価可能な画像を撮影することもできる。
【００６３】
この場合、それぞれの撮影と同期して、クロック式にＬＥＤフラッシュまたはバーストをトリガすることが有利である。
【００６４】
本開示の範囲は、光と電磁放射の用語は同義に用いられる。しかしながら、電磁放射の用語は相応に、本発明は、例えば本明細書で開示されたガラスの透過性特性に関してもわかるように、可視光のスペクトル範囲に制限されるのではないことを明らかにするものである。
【００６５】
さらに、ストロボスコープ式の照明では、光の放出を同期的にまたは非同期的にも行うことができ、この場合、光の同期的な放出という概念は、顕微鏡装置による同期的な画像捕捉を意味する。この場合、同期記録は不鮮明さを減じるために使用することができ、例えば電磁放射の非同期放射は、例えば時間的にずらされた後続の画像記録と共に用いて、生物学的材料または流体媒体の「残光」を捕捉することができ、これは生物学的材料の代謝過程を観察するために利用することができる。
【００６６】
次に、読みやすさのためにこれ以上変更されたものとして示さない、本出願の新しいパートが始まる。
【００６７】
好適には本発明は、生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法であって、生物学的材料または生物学的材料の前駆体を含む流体媒体を、特に本明細書で開示されたバイオリアクタ内に、特に生物学的材料を含む流体媒体を保持するバイオリアクタの容器内に導入するステップを有していて、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器は、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の内部と、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の外部との間の貫通孔を備えた貫通ガイドを有しており、画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置であって、電磁放射透過性の透明なエレメントを備えた窓と、画像捕捉装置用のホルダと、を有している、画像捕捉装置を支持する装置を、生物学的材料または生物学的材料の前駆体を含む流体媒体を導入するステップの前に、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通ガイドの貫通孔に、または該貫通孔内に取り付ける、生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法も含む。
【００６８】
特に好適には、繁殖させるまたは培養する方法は、医薬品、特にバイオ医薬品を製造するステップを含んでいてよい。この場合、培養という用語は、生物学的材料の調整も含み、生物学的材料の調整とは、例えば、生物学的材料の繁殖においては細胞修復メカニズムにより収量の増加も達成することができるので、生物学的材料の改変と損傷さえも意味する。
【００６９】
画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置を取り付けた後に、バイオリアクタを滅菌するならば、画像捕捉装置を支持する装置内に配置された画像捕捉装置とは独立して、または画像捕捉装置を支持する装置内に配置された装置の交換とも独立して、常に滅菌されているバイオリアクタが準備され、汚染リスクが減じられるので、特別な利点が得られる。
【００７０】
好適には、画像捕捉装置を支持する装置を取り付けた後に、この装置に画像捕捉装置を装備することができ、画像捕捉装置による画像情報の捕捉を行うことができる。
【００７１】
特に好適には、流体媒体を保持する容器の内部に対応する側でホルダボディに配置されている、好適には取り外し可能に取り付け可能に配置されている照明装置によって電磁放射を放出し、特に流体媒体を保持する容器内に入射させることができる。
【００７２】
この場合、好適な実施形態では、照明装置によって、時間的に限定されたパルスの形態の電磁放射を放出することができる。
【００７３】
時間的に限定されたパルスは、例えば各パルスあたり、１ミリ秒〜１／１０００マイクロミリ秒未満の持続時間を有することができる。
【００７４】
電磁放射の時間的に限定されたパルスを、同期的に、したがって固定された時間間隔をおいて、または同期させずに、したがって可変の時間間隔をおいて、放出することができる。
【００７５】
電磁放射の時間的に限定されたパルスが同期的に放出されるとは、本開示の意味では、このパルスが好適には固定周波数で放出されることを意味する。
【００７６】
この固定周波数は、時間的に限定されたパルスの放出のためにレーザーＬＥＤが使用される場合には特に、１Ｈｚから数ＭＨｚの範囲であり得る。
【００７７】
特に好適には、画像捕捉装置による画像情報の捕捉を、時間的に限定された間隔の間に、時間的に限定されたパルスの形態の電磁放射の放出と同期して行うことができる。
【００７８】
特に好適な別の実施形態では、画像捕捉装置を支持する装置は少なくとも１つのセンサを有しており、作動状態で、バイオリアクタの内部の電磁放射の放射強度および／または波長を測定することができる。
【００７９】
この場合、特に好適には、作動状態で、バイオリアクタの内部の電磁放射の放射強度および／または波長を空間的に分解して、例えば顕微鏡プローブのような画像捕捉装置によって、測定することができる。
【００８０】
所定の期間、所定の波長の、好適には２５０ｎｍの波長の電磁放射をバイオリアクタ内に入射させ、該入射後に、広帯域でまたは選択的に、所定の波長、特に２７０ｎｍの波長で、電磁放射の放射強度および／または波長をバイオリアクタの内部で測定するならば、これにより、蛍光として発せられた光の割合を検出することができ、バイオリアクタ内側の規定された代謝過程に関してこれを評価することができる。
【００８１】
特に好適には、本明細書で説明された方法では、突然変異誘発によって改変された光栄養微生物または混合栄養微生物、特に微細藻類、酵母、および細菌も使用される。
【００８２】
本発明ならびに本発明の好適な実施形態によれば、試料の抽出をもはや行う必要がなく、生産管理をリアルタイムで行うことができるので、汚染のリスクを減じることができる。使用者は培養中、画像捕捉装置、例えば顕微鏡プローブを危険なく交換することができ、その欠陥がある場合でもコントロールは失われない。形態の捕捉、生存細胞および増殖細胞の捕捉、溶解細胞の断片ならびに感染および汚染の捕捉を含む細胞成長の観察もしくはモニタリングは、永続的に可能であり、したがって収量の増加が促進される。
【００８３】
フォトバイオリアクタの汚染は、これまでのものよりも極めて高い確率で回避することができるので、画像捕捉装置を支持する装置が、貫通ガイドの貫通孔内に少なくとも部分的に保持されており、この場合、好適には窓は貫通孔を閉鎖している間に、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器を備えたバイオリアクタと、画像捕捉装置を支持する装置とのオートクレーブ処理が行われる方法は極めて有利であり、これにより、一度の過程でオートクレーブ処理を実施することができる。したがって、フォトバイオリアクタに生物学的材料を充填する直前にオートクレーブ処理が行われるならば、時間的な合間に生じる汚染物質の混入の危険も減じられる。
【００８４】
本明細書で開示された方法では特に、突然変異誘発によって改変された光影響微生物または混合栄養微生物、特に微細藻類、酵母、および細菌を使用することもできる。本明細書に記載した実施形態により、特に方法の実施形態により、バイオリアクタ内側の経過を極めて柔軟かつ精密に検出することができる。特に、顕微鏡による捕捉によっても
記事「Adhesion of Chlamydomonas microalgae to surfaces is switchable by light」（Christian Titus Kreis、Marine Le Blay、Christine Linne、Marcin Michal Makowski、およびOliver Baeumchen著、NATURE PHYSICS DOI: 10.1038/NPHYS4258）には、光の入射により表面に付着し得る、または表面から剥離され得る微細藻類の挙動が説明されている。相応の波長の電磁放射を目標通りに入射させることにより、例えば繰り返されるバッチ運転で使用されるフォトバイオリアクタについて、媒体、例えば栄養溶液の交換中に、微細藻類が表面に付着し、媒体の供給後に再び表面から剥離することが達成され得る。これによっても、フォトバイオリアクタの作動効率はさらに向上され得る。微細藻類のこのような挙動は、例えば、本明細書で記載された画像捕捉装置によって観察することができる。
【００８５】
著者Ni、M.、Tepperman、J.M. and Quail、P.H.(1999)は、刊行物(Phytochromes and gene expression)、「Binding of phytochrome B to its nuclear signalling partner PIF3 is reversibly induced by light」（Nature 400、781-784）において、遺伝子発現はそれぞれの細胞信号経路を介して、光に依存して目標通りに誘導することができると記載している。
【００８６】
刊行物「A red/far-red light-responsive bi-stable toggle switch to control gene expression in mammalian cells」（Konrad Mueller、Raphael Engesser、Stephanie Metzger、Simon Schulz、Michael M. Kaempf、Moritz Busacker、Thorsten Steinberg、Pascal Tomakidi、Martin Ehrbar、Ferenc Nagy、Jens Timmer、Matias D. Zubriggen、およびWilfried Weber著）（Nucleic Acids Research, 2013, Vol. 41, No. 7 e77）には、トランスジェニック活動度を制御するための、ほ乳類細胞のためのこのようなメカニズムが記載されている。
【００８７】
光遺伝学制御は「A Phytochrome-Derived Photoswitch for Intracellular Transport」、（Max Adrian、Wilco Nijenhuis、Rein I. Hoogstraaten、Jelmer Willems、およびLukas C. Kapitein著）、（DOI: 10.1021/acssynbio.6b00333 ACS Synth. Biol. 2017, 6, 1248-1256）にも記載されている。この文献によると、細胞内双方向移送機構は、波長特異性により制御することができる。この場合、画像捕捉装置によるプロセスコントロールおよびプロセス制御装置へのフィードバック信号が極めて役立つ。
【００８８】
次に本発明の好ましい実施態様を図面につき詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の第１の好適な実施形態を示す横断面図であり、この場合切断平面は、図４に示した切断平面Ａ−Ａに沿って延在している。
【図２】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の第１の好適な実施形態を示す平面図であり、流体媒体を保持する容器の内側から、斜め上方から見た図である。
【図３】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の第１の好適な実施形態を示す横断面図であり、この場合切断平面は、図２に示した切断平面Ｂ−Ｂに沿って延在している。
【図４】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の第１の好適な実施形態を示す横断面図であり、この場合切断平面は、図２に示した切断平面Ｃ−Ｃに沿って延在している。
【図５】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の第１の好適な実施形態を示す別の横断面図であり、この場合切断平面は、図４に示した切断平面Ａ−Ａに沿って、この平面に対して僅かに傾けられて延在している。
【図６】図５の上方領域を示す部分図である。
【図７】図５の下方領域を示す部分図であるが、図５に対して僅かに回転されかつ傾けられている。
【図８】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の第１の好適な実施形態を示す、図５の切断平面Ｄ−Ｄに沿った斜視断面図であり、この図では貫通孔は透明に示されていて、その輪郭縁のみが示されている。
【図９】図８の下方領域を示す部分図である。
【図１０】図５と同様であるが、電磁放射を検出するセンサが、画像捕捉装置を支持する装置内に配置されている別の実施形態を示す図であって、その下方領域を示す図である。
【図１１】図５と同様であるが、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディに１つの誘導型カプラが配置されていて、画像捕捉装置を支持する装置の照明装置に１つの誘導型カプラが配置されているさらに別の実施形態を示す図であって、その下方領域を示す図である。
【図１２】画像捕捉装置を支持する装置を備えたバイオリアクタを示す側面図であって、この図では生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器が部分的に破断されて示されている。
【図１３】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の別の好適な実施形態を示す横断面図であり、この場合切断平面は、図１７に示した切断平面Ｅ−Ｅに沿って延在しており、バイオリアクタはシングルユースバイオリアクタである。
【図１４】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の別の好適な実施形態を示す平面図であり、流体媒体を保持する容器の内側から、斜め上方から見た図である。
【図１５】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の第１の好適な実施形態を示す横断面図であり、この場合切断平面は、図１４に示した切断平面Ｆ−Ｆに沿って延在している。
【図１６】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の別の好適な実施形態を示す平面図であり、流体媒体を保持する容器の内側から、斜め側方の上方から見た図である。
【図１７】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の別の好適な実施形態を示す横断面図であり、この場合切断平面は、図１４に示した切断平面Ｇ−Ｇに沿って延在している。
【図１８】生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器の貫通孔内に配置され、部分的にのみ示された、画像捕捉装置を支持する装置の別の好適な実施形態を示す平面図であり、流体媒体を保持する容器の外側から、斜め側方の斜め下方から見た図である。
【図１９】本明細書で説明される窓の製造法を説明するための、この窓の、対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図である。
【図２０】画像捕捉装置を支持する装置の窓の対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図であり、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディの一部と面平行な透明なエレメントと共に示されており、この場合対称軸線Ｓは図９の窓のための単なる例として示されている。
【図２１】画像捕捉装置を支持する装置の窓の対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図であり、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディの一部と両凸面状の透明なエレメントと共に示されている。
【図２２】画像捕捉装置を支持する装置の窓の対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図であり、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディの一部と両凹面状の透明なエレメントと共に示されている。
【図２３】画像捕捉装置を支持する装置の窓の対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図であり、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディの一部と平面凸面状の透明なエレメントと共に示されている。
【図２４】画像捕捉装置を支持する装置の窓の対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図であり、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディの一部と平面凹面状の透明なエレメントと共に示されている。
【図２５】画像捕捉装置を支持する装置の窓の対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図であり、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディの一部と凸面凹面状の透明なエレメントと共に示されている。
【図２６】画像捕捉装置を支持する装置の窓の対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図であり、画像捕捉装置を支持する装置のホルダボディの一部と凹面凸面状の透明なエレメントと共に示されている。
【図２７】図５と同様であるが、窓が、この窓に対応配置される顕微鏡装置、特に顕微鏡プローブの一部をなす別の実施形態を示す図である。
【図２８】本明細書で説明される、その透明なエレメントは石英ガラスを含む窓の製造法を説明するための、この窓の、対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図である。
【図２９】図２３に示した、その透明なエレメントは石英ガラスを含む窓を示す平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
以下の好適な実施形態の詳細な説明では、同じ構成部分または同じ作用を有する構成部分は図面においてそれぞれ同じ符号を付与する。
【００９１】
しかしながら図面では、明瞭にするために、縮尺は正確なものではない。
【００９２】
短縮目的で以下では、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器のことを、流体媒体を保持する容器と記載し、またはさらに短縮形で単に容器とも記載する。
【００９３】
本開示の範囲において、流体媒体という用語が使用される場合、これは、バイオリアクタ内に２つ以上の流体的な成分、例えば、生物学的材料または生物学的材料の前駆体を含むことができる担体流体が存在し得るという事実を考慮しているが、バイオリアクタ内には、生物学的材料自体の流体的な成分またはその他の栄養溶液が含まれてもよい。しかしながら、バイオリアクタ内に１つの担体流体しか存在せず、別の流体的な成分が存在しないならば、流体媒体という用語は、この担体流体を単数でも含み、別の流体的な成分を付加的に含む必要はない。
【００９４】
生物学的材料とは、本開示の範囲では一般的に、ほ乳類細胞、光栄養微生物、従属栄養微生物、混合栄養微生物などの原核生物および真核生物の細胞培養を含み、これは例えば藍藻または藍色細菌のような例えば微細藻類の形態で存在しており、特に突然変異誘発によって改変されている光栄養微生物または混合栄養微生物、特に酵母および細菌を含む。
【００９５】
図１２につき以下ではまず説明する。図１２には、符号１で示されたマルチユースバイオリアクタ全体が示されており、このバイオリアクタには、同じく全体を符号２で示された、画像捕捉装置を支持する装置が配置されている。
【００９６】
バイオリアクタ１は、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器３を有しており、この容器３の部分横断面を取り囲む円Ｋの内側には、１種または複数種の流体媒体４および点で示された生物学的材料５が示されている。
【００９７】
一般的に容器３は、例えば図１２に示されているような複数回利用するためのマルチユースバイオリアクタ１の容器、または例えば図１３〜図１８に示されているような一回のみの利用のためのシングルユースバイオリアクタの容器であってよい。
【００９８】
好適には、マルチユースバイオリアクタの場合、容器３は特殊鋼を含んでいて、またはこの容器３は特殊鋼から成っている。以下にさらに詳しく説明する、画像捕捉装置９を支持する装置２も特殊鋼を含んでいてよく、またはこの装置の構成部分の少なくとも１つまたは複数、ならびに例えば図７に示した本明細書に開示された窓１１の基体１０は、特殊鋼から成っていてよい、または特殊鋼を含んでいてよい。
【００９９】
この場合、好適には本発明を実施する場合、錆びないまま維持されるならば、全ての特殊鋼が使用可能であり、特にオーステナイト系およびフェライト系特殊鋼も使用可能である。
【０１００】
特殊鋼は、好適には３１６Ｌ医療用スチールも含み、または完全にこの３１６Ｌ医療用スチールから成っていてよい。
【０１０１】
さらに原則的には、チタンならびに銅の含有率の高いモネル合金も使用可能であり、この場合、照明装置のために、特に照明装置のケーシング体のために使用する場合、材料はエナメル加工されていてもよい。
【０１０２】
シングルユースリアクタ１の場合は、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器３はプラスチック、特に滅菌可能なプラスチックを含んでいてよく、またはプラスチック、特に滅菌可能なプラスチックから成っていてよい。この場合、容器３は、図１２に示した形態を有しておらず、袋として形成されていてもよい。
【０１０３】
さらに、容器３には、それぞれ貫通ガイド６とも呼ばれる２つ以上のポート６が配置されていてよい。
【０１０４】
好適には、これらの貫通ガイド６は、特に図１２に示した実施形態でも、例えばIngoldポート、Broadly-Jamesポート、B-Braun安全ポートのような標準的なポートを含み、または別の基準に沿ったポートを含む。
【０１０５】
使い捨てリアクタまたはシングルユースリアクタでは、貫通ガイド６は、トリクランプポート、サニタリクランプポート、または製造業者独自に形成されたポートを含んでいてもよく、これらのポートは例えば図１３〜図１８に示されている。
【０１０６】
貫通ガイド６は、規定された直径のそれぞれ１つの貫通孔７を有しており、この貫通孔は通常、バイオリアクタ１の内部を外部に接続する、または容器３へのアクセス経路を開放する。
【０１０７】
図１、図５および図６において、ポート６のこれらの貫通孔７は、それぞれ良好に示されている。
【０１０８】
少なくとも１つの貫通孔７の内側には、画像捕捉装置９、特に顕微鏡装置を支持する装置２が配置されており、この場合、本開示の範囲では、装置２が所定の領域で、容器３の内部内に突入し、かつ貫通ガイド６の貫通孔７を越えて容器３の外部にも突出し得ることが開示されているので、画像捕捉装置９を支持する装置２は、貫通ガイド６の貫通孔７内に少なくとも部分的に保持されている。
【０１０９】
バイオリアクタ１は、複数の貫通ガイド６を有していてもよく、これら貫通ガイドにはそれぞれ１つの画像捕捉装置９を支持する装置２が配置されている。
【０１１０】
この場合、装置２には、それぞれ同じ形式の画像捕捉装置９が、または異なる構成の画像捕捉装置９が配置されてよい。
【０１１１】
第１の好適な実施形態は、例えば、当業者には公知の顕微鏡プローブ８を含み、この顕微鏡プローブは実質的に円筒状の形状を有し、取り外し可能に、しかしながら堅固に装置２に支持されている。
【０１１２】
図１〜図４を次に参照して、画像捕捉装置９を支持する装置２を詳しく説明する。
【０１１３】
図１から特によくわかるように、装置２は、円筒対称的な、特に柱状の、好適には一体に形成されているホルダボディ１３を含む。
【０１１４】
ホルダボディ１３は好適には円筒状の貫通孔１４を有していて、この貫通孔１４は、バイオリアクタ１の内部に対応配置された側で、窓１１によって流体密に、特に気密に封止されて閉鎖されている。
【０１１５】
図７からも例えばよくわかるように、窓１１は、基体１０に流体密に、特に気密に封止されて保持されている透明なエレメント１２を含む。
【０１１６】
この透明なエレメント１２は、ガラスを含む、またはガラスから成っているので、電磁的な放射を透過し、この場合、このガラスは好適には石英ガラスまたはホウケイ酸ガラスを含んでいて、または石英ガラスまたはホウケイ酸ガラスから成っている。
【０１１７】
ホルダボディ１３は、窓１１と共に、画像捕捉装置９のためのホルダ１５を形成しており、このホルダには画像捕捉装置９が取り外し可能に取り付け可能に保持されている。
【０１１８】
図６に例えば示したように、このために、ホルダボディ１３は、好適には、摩擦エレメント１６、好適にはＯリングによって、画像捕捉装置９に対して摩擦接続している。
【０１１９】
摩擦エレメント１６は、ホルダボディ１３の軸方向で、所定の調節可能な力を摩擦エレメントに加える実質的にリング状の押圧エレメント１８によって、ホルダボディ１３の円筒状の凹部１７内に保持されている。
【０１２０】
この場合生じる摩擦エレメント１６の変形により、これにより生じる、作動が安全であるようにその位置を保証するが、貫通孔１４から円滑な手動の取り出しを可能にし、または貫通孔１４への円滑な手動の取り付けを可能にするような所定の力で、画像捕捉装置９は貫通孔１４内に保持され得る。
【０１２１】
リング状の押圧エレメント１８はスナップリング１９により、その位置を規定されたように固定されている。ホルダボディ１３自体は、半径方向に延在する側方の肩部２０で、貫通ガイド６の上方のフランジ２１に形状接続的に当接する。
【０１２２】
半径方向に延在する肩部２０に被さる、円筒状の貫通孔２３を有したキャップナット２２により、ホルダボディ１３は取り外し可能に、しかしながら位置固定されてポート６に保持されている。
【０１２３】
このためにキャップナット２２はねじ山２４を、ホルダボディ１３は対応ねじ山２５を有している。
【０１２４】
スナップリング２６によってキャップナット２２は回転可能に保持されるが、軸方向では僅かな遊びをもって紛失しないようにホルダボディ１３に保持されている。
【０１２５】
キャップナット２２を回すことにより、画像捕捉装置を支持する装置２は、円滑に各ポート６に安全に作動するように取り付け可能であり、またはこのポートから取り外すこともできる。
【０１２６】
封止エレメント２７、例えばＯリングによって、ホルダボディ１３は容器３の貫通孔７に対して流体密に、好適には気密に封止されて、形状接続的かつ摩擦接続的に貫通孔７に保持されている。
【０１２７】
この場合、例えば図１および図５にも示されている、ホルダボディ１３の対称軸線Ｓが、本開示の範囲でそれぞれ参照される軸方向または長手方向を規定する。画像捕捉装置９を支持する装置２が、貫通孔７に装着されていて、好適には上述したように位置固定された状態で、バイオリアクタ１の内壁２８に対する窓１１の軸方向間隔２９は、側方の肩部２０に対する窓１１の軸方向間隔３０によって規定される。
【０１２８】
この場合、側方の肩部２０に対する窓１１の軸方向間隔は、例えば図５によりわかるように、補助線Ｈによって略示されている半径方向に延在する側方の肩部２０の下面から、窓１１の基体１０の上面までが測定される。
【０１２９】
バイオリアクタ１の内壁２８に対する窓１１の軸方向間隔２９は、この場合、基体１０の下面と、バイオリアクタ１の内壁２８との間の、したがってバイオリアクタ１の容器３の内壁２８との間の最大間隔である。
【０１３０】
この場合、好適には、窓１１の透明なエレメント１２は、例えば図５に示したように、ホルダボディ１３が貫通孔７に装着された状態で、特に側方の肩部２０が標準ポート６に接触した状態で、バイオリアクタ１の内側に配置されている。
【０１３１】
窓１１の透明なエレメント１２から側方の肩部２０までの様々な軸方向間隔３０を有するホルダボディ１３のセットによって、この場合、バイオリアクタ１の内側における窓の透明なエレメント１２の選択可能な軸方向の位置決めが可能となる。
【０１３２】
これにより、窓１１から側方の肩部２０までの様々な軸方向間隔３０を有した複数の装置２を使用する場合、バイオリアクタ１の様々な場所を捕捉することができる。したがって、このような過程により、複数の装置２を使用する場合、バイオリアクタ１を、その局所的な経過において極めて良好に捕捉することができる。
【０１３３】
例えば図１〜図４に示したように、画像捕捉装置を支持する装置２は照明装置を有しており、この照明装置は全体を符号３１で示されており、永続的にまたは取り外し可能にホルダボディ１３に取り付けることができる。
【０１３４】
図７、図８、図９につき、この照明装置３１については以下で詳しく説明する。
【０１３５】
照明装置３１は、ベース区分３２を有しており、このベース区分に脚部３３が保持されている。
【０１３６】
脚部３３は、実質的にポット状の下方区分を、したがってケーシングを形成しており、この区分に、別の基体１０と別の透明なエレメント１２とを有した別の窓１１が気密に封止されて配置されている。
【０１３７】
脚部３３の窓１１の透明なエレメント１２は、ホルダ部分に配置された窓１１の透明なエレメント１２に対して実質的に平行に延在している。
【０１３８】
組み付け状態で、ホルダボディ１３に取り付けられた窓１１は、脚部３３またはケーシング３３の窓１１に対向して位置している。
【０１３９】
したがって、画像捕捉装置９を支持する装置２とこの装置２の照明装置３１とは、組み付け状態で、容器３内側にホルダボディ１３の対称軸線Ｓに対して垂直な、特に少なくとも２つの側面に向かって開かれた、所定の容積を有する室を形成している。
【０１４０】
好適には、照明装置３１の窓１１の透明なエレメント１２と、画像捕捉装置９を支持する装置２のホルダボディ１３に配置された窓１１の透明なエレメント１２とは、図７に符号３４で示した所定の間隔を互いに対して有している。
【０１４１】
これにより、両窓１１，１１の間には所定の測定容積が提供され、所定のように光がこの測定容積内に入射し、相応の測定がセンサ５１によって行われた場合、例えば濁度室を提供する。これについてはさらに詳しく後述する。
【０１４２】
好適には、このために、または顕微鏡プローブ８による画像捕捉および／または記録のために、照明装置３１は１つのＬＥＤ３５または複数のＬＥＤ３５から成るアレイ３６を有することができる。このＬＥＤは照明装置３１のケーシング３３または脚部３３に配置されていて、少なくとも１つの多芯導体３８に接続されているプリント回路基板３７に保持されている。
【０１４３】
明瞭性のため、複数のＬＥＤ３５のうちの１つのみがＬＥＤアレイ３６の内側に符号により示されているが、唯１つのＬＥＤ３５を使用することも本開示の範囲にある。
【０１４４】
付加的に、コントローラ３９がプリント回路基板３７上に位置していて、このコントローラ３９はプリント回路基板３７によって多芯導体３８に接続されている。
【０１４５】
照明装置３１は、ケーシングに少なくとも１つの電気的コネクタ４０を有しており、この電気的コネクタ４０には、多芯導体３８が接続されている。
【０１４６】
画像捕捉装置９を支持する装置２も、そのホルダボディ１３に、例えば図８および図９にも示したような少なくとも１つの電気的コネクタ４１を有しており、この電気的コネクタ４１は多芯導体４２によって外部の制御装置に接続されている。
【０１４７】
電気的コネクタ４０，４１は、互いに接合互換性があり、それぞれ気密に封止されている。
【０１４８】
図示した、電気的コネクタ４０，４１の差し込み可能な構成では、電気的コネクタ４０，４１のケーシングはそれぞれエラストマー構成要素を介して、コネクタ４０は脚部３３に対して、コネクタ４１はホルダボディ１３に対して封止される。例えばこのことは図９でコネクタ４１について示されている。エラストマー構成要素としては、この場合、ＥＰＤＭ、ＮＢＲ、ＦＫＭのような材料が使用可能である。
【０１４９】
多芯導体３８，４２は、通信バスの信号線、および特にコントローラ３９ならびにＬＥＤ３５のためにそれぞれの電力供給ラインを含むことができる。
【０１５０】
好適な通信バスは、例えば、ＯＰＣ  ＸＭＬを介して行われるデータ交換を含み、ＪＡＶＡプログラミング可能なクライアントを含む。このような形式の通信バスは、クライアントによって例えばＳＩＭＯＴＩＯＮで記載される。ＯＰＣ  ＸＭＬインターフェースを介して行われるデータ交換の説明および例は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＡＧ社により発行された２００７年７月の１．０版にある。
【０１５１】
選択的にまたは付加的に、多芯導体３８，４２はアナログ信号を送ることもでき、アレイ３６のＬＥＤ３５は、配属された、好適には外部の電子的な装置によって直接駆動制御されてよく、特にストロボスコープ式に駆動制御されてもよく、プロセス制御装置（ＰＳＴ）４４は図５に単に概略的に示されているが、この場合、プロセス制御装置４４は、さらに別の多芯導体４６を介して、例えばコネクタ４５によって示されたように別のコネクタによって多芯導体４２に接続されている。
【０１５２】
図５に示したように、ホルダボディ１３は相応にその上方区分にこの別のコネクタ４５を有しており、この別のコネクタには多芯導体４２が接続されている。
【０１５３】
多芯導体３８，４２，４９を内部にガイドするために、ホルダボディ１３、ベース区分３２、および窓１１の各基体１０にはそれぞれ、多芯導体を収容する貫通孔または相応の袋孔を設けることができ、これらの孔の形成は当業者にはそれぞれ明らかなものであるが、単に明瞭性のために図面には示されていない。
【０１５４】
図１１に、例えばさらに示したように、画像捕捉装置９を支持する装置２はそのホルダボディ１３に少なくとも１つの誘導型カプラ４７を、照明装置３１はそのケーシング３３または脚部３３に少なくとも１つの誘導型カプラ４８を有していて、これらカプラは組み付け状態で互いに誘導作用により接続可能であり、それぞれ特に流体媒体４に対して気密に封止されている。
【０１５５】
このようなカプラ４７，４８によって、ホルダボディ１３から、コントローラ３９およびＬＥＤアレイのＬＥＤ３５に供給するための電気エネルギが導入され、コントローラ３９の電気的なアキュムレータ装置に、ここで説明したプロセスのために十分な量が供給される。
【０１５６】
このために、誘導型カプラ４７を別のコネクタ４５に多芯導体４９を介して接続することができ、誘導型カプラ４８をコントローラ３９に別の多芯導体５０を介して接続することができる。
【０１５７】
さらに、時間的または周波数的に変調された信号を、カプラ４７，４８を介して両方向に送信することもできるので、このような実施形態でも、相応の制御を、プロセス制御装置４４によって行うことができる。
【０１５８】
電気エネルギおよび時間的または周波数的に変調された信号を障害なく伝達することができるように、誘導型カプラ４７，４８は、１つの巻線または複数の巻線を備えたそれぞれ１つのコイルを有しているが、これら巻線のうちそれぞれ１つだけの巻線が、図１１の断面図に例として示されている。
【０１５９】
さらに、規定されたように駆動制御もされて、特に上述したように照明装置のＬＥＤ３５からそれぞれ１つだけの光パルスを、特に配属された電子的な装置、この場合プロセス制御装置（ＰＳＴ）４４を駆動制御しながら、発することができる。これと同期して、例えば画像記録装置を備えた顕微鏡プローブ８は、ストロボスコープ式の発光のもとで発せられた光パルスまたは電磁放射のパルスの各１つの放射の間に、それぞれ１つの画像を捕捉することができ、これにより例えば、画像記録の際に、流体媒体４ならびに生物学的材料５の移動により生じる不鮮明性を大幅に減じることができる。
【０１６０】
図１０に別の好適な実施形態が示されており、この図では、画像捕捉装置９は、電磁放射の波長および／または強度を測定するためのセンサ５１を、顕微鏡プローブ８の代わりに、または顕微鏡プローブ８に組み込んだ状態で、有している。
【０１６１】
電磁放射の波長および／または強度を測定するためのセンサ５１は、一方ではＬＥＤ３５から発せられる放射の強度および／または波長を測定するために利用することができる。ＬＥＤは経年劣化し、かつ／またはその発光スペクトルは例えば周囲温度に依存し得るので、ＬＥＤの発光は作動状態においてセンサ５１によって制御可能である。しかしながらバイオリアクタ１内の生物学的材料５の状態をコントロールするために、かつ／または特徴付けるために、少なくとも１つのセンサ５１を利用することもできる。作動状態において照明される生物学的材料５の散乱または戻り散乱により、例えば、センサによって受信された電磁放射の波長が、生物学的材料５に関する情報を提供することができる。生物学的材料５、例えば所定の藻類が、例えば白色光によって、特にその成長のために照明されると、この生物学的材料は例えば緑色光を後方に散乱させる。この緑色光の強度は、藻類の濃度および／または藻類の成長状態に依存し得る。この情報は、バイオリアクタ１内でのプロセスを制御するために、例えば栄養剤供給、温度等を制御するために、利用することができる。勿論、蛍光、およびその他の光学的特性を測定することもできる。
【０１６２】
図１０には、センサ５１が独立した構成要素として示されていて、本開示の範囲では、画像捕捉装置９は実質的に１つの画素しか有していない。
【０１６３】
しかしながら、画像捕捉装置９を支持する装置２が少なくとも１つのセンサを、特に顕微鏡プローブ８の内側に、またはこの顕微鏡プローブ８に配属された画像記録装置の内側に有する場合には、そして作動状態で、バイオリアクタ１内部における、特にこの画像捕捉装置を備えた容器３の内部における電磁放射の放射強度および／または波長が記録される場合には、放射強度および／または波長を、空間的に分解する方法で測定することができる。例えば、波長の測定のために、透明なエレメント１２上にコーティングすることも次に説明する。さらに、顕微鏡プローブ８内側に配置されたフィルタを、光学的かつ電子的な形式で、例えば画像記録装置においてこのために使用することができる。
【０１６４】
このような形式のセンサ５１により、ホルダ装置もしくはホルダボディ１３に取り付けられた窓１１を通過した後に、照明装置３１の窓１１を通って流出する電磁放射をこのセンサ５１によって検出することにより、例えば、濁度測定も行うことができる。このような形式の測定も、プロセス制御装置（ＰＳＴ）４４の制御下で実施することができ、このためにセンサ５１は、例えばコントローラ３９に関して図５に示したものと同様に、多芯導体５２によってプロセス制御装置（ＰＳＴ）４４に接続されている。
【０１６５】
現場での顕微鏡によるプロセスコントロールにより、この場合、生物学的材料５の各細胞に関する量的かつ形態的情報の捕捉が可能である。これにより直接、最適化されるまたは少なくとも改善される収量のための最適化された影響値も導き出される。これらの影響値は例えば、燻蒸速度、燻蒸組成、温度、ｐＨ、ｒＸ、溶解ガスの濃度、混合／攪拌回転数、供給速度、供給組成、培養時間、活性化因子または阻害因子であり、さらに別の影響値が含まれてもよい。
【０１６６】
本発明の好適な実施形態では、一方の窓１１または両方の窓１１はそれぞれ、以下で図１９につき説明するように、透明なエレメント１２のためにガラス嵌め込みを、好適にはＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込み封止を形成する。
【０１６７】
図１９には、本明細書で説明される窓１１の製造法を説明するための、この窓１１の、対称軸線Ｓに沿って延在する概略的な断面図が示されている。
【０１６８】
図１９に示した窓１１は、透明なエレメント１２を側方で取り囲む、鋼から成るリング状または円筒状の基体１０を有し、この基体１０は、透明なエレメント１２と基体１０との間の、持続的に気密な、本発明の目的のためには十分な耐圧性ならびに耐熱性の結合を保証する圧力を、透明なエレメント１２に加える。
【０１６９】
窓の製造の際は、ガラスから成る、またはガラスを含む透明なエレメントを、好適には既にほぼ最終的な形状に相応して、基体１０内側に配置し、この基体と共に、透明なエレメント１２のガラスがそのガラス化温度Ｔｇまたはその半球温度を超過し、基体１０に融着し始めるまで加熱する。
【０１７０】
融着が行われた後、次いで、透明なエレメント１２と基体１０とから成る複合体を室温に冷却し、これにより、実質的に板状の透明なエレメント１２を備えたそれぞれ１つの窓１１が形成される。
【０１７１】
基体１０の特殊鋼の熱膨張係数が、透明なエレメント１２のガラスの熱膨張係数よりも大きいので、この基体は、透明なエレメントのガラスが硬化し始めるとすぐに、温度がさらに減じるにつれ上昇する圧縮応力を、透明なエレメント１２のガラスに加える。
【０１７２】
そして基体１０は透明なエレメント１２を、冷却が行われた後に、この準凍結圧縮応力により永続的に気密に封止し、温度安定的に保持する。
【０１７３】
このような形式の圧縮ガラス嵌め込みは、本開示の範囲では、ガラス・金属結合、またはガラス対金属封止、ＧＴＭＳ、またはＧＴＭＳ圧縮ガラス嵌め込みとも記載される。
【０１７４】
このような形式のガラス・金属結合では、金属が全作動温度範囲にわたって、特に少なくとも１２１℃までの温度で、好適には１４１℃までの温度でも、圧縮力をガラスに加え、この圧縮力により、金属とガラスとの間に圧縮応力が形成され、この圧縮応力により、ガラス・金属結合は、持続的に確実に作動するように、流体密かつ気密に封止されている。
【０１７５】
さらにこのようなガラス・金属結合では通常、従来の封止手段、例えばＯリングの使用の際には生じ得るようなギャップが生じず、しばしば除去が極めて困難な汚染物質が生じる空間は形成されない。
【０１７６】
この場合、透明なエレメント１２のガラスと、窓１１のリング状または円筒状の基体１０との間の圧縮応力を、少なくとも作動温度範囲にわたって確実に維持する熱膨張係数の差が好適である。
【０１７７】
金属の熱膨張係数ＣＴＥＭと、透明なエレメント１２のガラスの熱膨張係数ＣＴＥＧとの間このような差は、例えば、８０×１０−６／Ｋ未満、好適には３０×１０−６／Ｋ未満、または特に好適には２０×１０−６／Ｋ未満であってよい。この場合、金属の熱膨張係数ＣＴＥＭはそれぞれ、ガラスの熱膨張係数ＣＴＥＧよりも大きくなければならない。しかしながら全ての場合において、この差は好適には少なくとも１×１０−６／Ｋでなければならない。
【０１７８】
石英ガラスは例えば、０．６×１０−６／ＫのＣＴＥＧを有していて、例えば１７〜１８×１０−６／ＫのＣＴＥＭを有する特殊鋼と組み合わせることができる。
【０１７９】
バイオリアクタ１と、画像捕捉装置を支持する装置２とはそれぞれ個々に独立している、またはバイオリアクタ１と、画像捕捉装置を支持する装置２とを共にオートクレーブ可能とすることもできる。これは、特に、本明細書で開示された窓１１を有する画像捕捉装置を支持する装置２が気密に封止されていて、この場合、飽和蒸気、または飽和蒸気により形成される流体が装置２内に進入することなく、１２１℃の、特に１４１℃の飽和蒸気による処理に耐えることができることを意味する。
【０１８０】
オートクレーブ処理可能であるとは、この開示の範囲では、医療製品に関するＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１４９３７、ＥＮ  ＩＳＯ１７６６５に規定された意味でオートクレーブ処理可能であると理解される。
【０１８１】
驚いたことに、本明細書で開示された画像捕捉装置を支持する装置は、２ｂａｒかつ１３４℃で３５００サイクルのオートクレーブ処理が可能であったことが示された。
【０１８２】
これにより、当業者には公知の好適な定置蒸気滅菌が可能となる。
【０１８３】
このような持続作動耐性のある気密に封止されて熱安定的に保持された状態では、透明なエレメント１２のガラスは、好適には各側方の主表面５３，５４の検査後すぐに使用されてよく、または例えば研磨や形状付与研削のようなさらなる表面処理方法を施すことができる。
【０１８４】
このようにして、各透明なエレメント１２は、面平行な側方の主表面５３，５４を形成することができ、または透明なエレメント１２は、図２０〜図２６の断面図に示したように、平面凸面状に、平面凹面状に、両面凸面状に、両面凹面状に、凸面凹面状に、または凹面凸面状に成形することができる。
【０１８５】
特に、図１０につき説明した実施形態により測定するために使用される光路に関する表面品質に対する光学的要求が僅かである場合、透明なエレメント１２を製造方法の間も、実質的に既にその最終形状に相当する相応のネガ型内に保持することができる。
【０１８６】
主表面５３，５４は、波長選択されていて、このようにして光学的なバンドパスフィルタまたはエッジフィルタを形成するコーティングを有することができる。このような形式の光学フィルタにより、照明装置３１により、所定の波長が容器３内に入射されて、同じ波長またはこれとは異なる波長を測定することができ、特にセンサ５１によって検出することができる。このようなコーティングは、それぞれ主表面５３，５４のうちの一方にまたは両方に設けることができる。
【０１８７】
このような形式のコーティングがない場合、特にいかなるコーティングもない場合、少なくとも１つの窓１１の透明なエレメント１２は、２５０〜２０００ｎｍの波長のスペクトル範囲に、８０％よりも高い、特に好適には９０％よりも高い透過性を有している。
【０１８８】
図２８および図２９に例えば示したように、窓１１の透明なエレメント１２が石英ガラスから成っている、または石英ガラスを含んでいる場合、レーザー溶接シームの代わりに、石英ガラスを気密に封止して、窓１１のリング状または円筒状の基体１０に、特に流体密および気密に封止して結合するために、別のガラス６１またはガラス用はんだ６１を、特に無鉛のガラス６１またはガラス用はんだ６１を使用することができる。
【０１８９】
好適には、窓１１の基体１０は直接、特にレーザー溶接によって、それぞれ気密に封止されて、ホルダボディ１３および／または照明装置３１のケーシング３３に接続されており、これによりケーシング３３は気密に封止されて形成されていて、ホルダボディ１３はその下縁部で気密に封止されて、容器３の内部に対しても気密に封止されて形成されている。
【０１９０】
例えばこの場合、それぞれ生じるレーザー溶接シームが、図２２にのみ符号５５で示されている。
【０１９１】
ＬＥＤ３５のうちの１つから光が出射されると、この光はそれぞれ、このＬＥＤ３５の手前に配置された窓１１を通って、両窓１１の間に位置する体積を所定のように照明する。
【０１９２】
図２１に例えば示した窓を、例えば図２７に示したように顕微鏡プローブ８と共に使用し、この場合、この窓１１が、この窓に対応配置された顕微鏡装置の、すなわち顕微鏡プローブ８の一部をなすならば、さらに好適な実施形態が得られる。この場合、顕微鏡プローブ８の第１の光学レンズエレメント５６は、入射する電磁放射のためにより大きな有効角度範囲を有することができるので、例えば既に、下側の主表面５４または両方の主表面５３，５４は、放射を形成するまたは波を形成する作用を展開することができ、原則的には結像ビーム経路のためにより高い開口数を達成することができる。
【０１９３】
これにより、顕微鏡プローブ８の解像度を高めることができるだけでなく、全体として提供される、電磁放射の強度も高めることができ、これにより、特に、図１０に示した実施形態のために図２１に示した窓を使用する場合には、例えば電気信号に変換されるこの場合に得られた測定結果のために、改善された信号対ノイズ比が生じる。
【０１９４】
図２２に、例えば同様に示した窓を、照明装置３１のケーシング３３のために使用することにより、ＬＥＤ３５の電磁放射のエミッションにも影響を与えることができ、これにより、全体として拡大された開放角により照明される。
【０１９５】
選択的に、ホルダボディ１３は、高温耐性のプラスチック、特に例えば、ポリアリエールエーテルケトン、特にポリエーテルエーテルケトン、ＰＥＥＫのような熱可塑性プラスチックを含むか、またはこれにより成っていてよい。
【０１９６】
ホルダボディ１３が、高温耐性のプラスチック、特に例えば、ポリアリエールエーテルケトン、特にポリエーテルエーテルケトン、ＰＥＥＫのような熱可塑性材料を含むか、またはこれにより成っている場合は、このホルダボディ１３は、本開示の範囲において記載されたように、必ずしも完全に気密である必要はなく、それにも関わらず、極めて有益な作動時間および使用時間を達成することができる。
【０１９７】
例えばＰＥＥＫを含む、またはＰＥＥＫから成っているホルダボディ１３は、円形の横断面を有する好適には柱状の貫通孔を有することができ、同様に円形の側方の外側寸法を有する透明なエレメント１２の外径は、ホルダボディ１３の円形の貫通孔の内径より約１／１０だけ大きくてよい。ホルダボディ１３が約２００℃の温度に加熱されると、透明なエレメント１２をこの貫通孔に装着することができ、冷却されると、上述したような、例えば約３８ＭＰａの圧縮応力が生じ、これは依然として、１１０ＭＰａであるＰＥＥＫの降伏点を大きく下回る。
【０１９８】
本明細書で開示された実施形態では、照明装置はそれぞれ、特にホルダボディ１３へのベース区分３２の溶接により堅固に、または選択的に取り外し可能に、ホルダボディ１３に支持されてよい。ホルダボディ１３への照明装置３１の取り外し可能な取り付けのために、例えば、それぞれ第２のケーシングの、対応配置された嵌合溝、または精密に嵌合する袋孔に係合することができる嵌合ピンを有することができる。
【０１９９】
例えば図１１にのみ、ホルダボディ１３の嵌合ピン５７，５８がそれぞれ示されており、これら嵌合ピンは、ベース区分３２の対応する各孔５９，６０内に係合する。
【０２００】
本発明は概して、バイオリアクタに画像捕捉装置を支持する装置、および画像捕捉装置を支持する装置を備えたバイオリアクタ、ならびに生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法に関し、この場合、画像捕捉装置、特に顕微鏡装置を支持する装置が使用され、この装置は、電磁放射透過性の透明なエレメントを有する窓と、画像捕捉装置のためのホルダとを有しており、画像捕捉装置を支持する装置は、生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器を貫通ガイドする貫通孔内に少なくとも部分的に保持されており、好適には窓は貫通孔を閉鎖している。
【０２０１】
この出願は、本出願と同日にドイツ特許商標庁に提出された、発明の名称「Photobioreaktor mit Vorrichtung zur Abgabe elektromagnetischer Strahlung, Vorrichtung zur Abgabe elektromagnetischer Strahlung sowie Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials, Verfahren zum Praeparieren von biologischem Material und/oder Herstellen von Pharmazeutika, insbesondere Biopharmazeutika（電磁放射を放出する装置を備えるフォトバイオリアクタおよび電磁放射を放出する装置ならびに生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法および生物学的材料を処理するかつ／または医薬品、特にバイオ医薬品を製造する方法）」および発明の名称「Sensoraufnahme fuer einen Bioreaktor sowie Bioreaktor mit Sensoraufnahme und Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials（バイオリアクタ用のセンサ保持体、ならびにセンサ保持体を備えたバイオリアクタ、および生物学的材料を繁殖させるまたは培養する方法）」の、同じ出願人による出願の対象も含み、これらの出願は引用により、本出願に完全に組み込まれる。
【符号の説明】
【０２０２】
１  バイオリアクタ
２  画像捕捉装置を支持する装置
３  生物学的材料を含む流体媒体を保持する容器
４  単数または複数の流体媒体
５  生物学的材料
６  ポートまたは貫通ガイド
７  容器３の貫通孔
８  顕微鏡プローブ
９  画像捕捉装置、特に顕微鏡装置
１０  窓１１の基体
１１  窓
１２  透明なエレメント
１３  ホルダボディ
１４  貫通孔
１５  ホルダ
１６  摩擦エレメント、好適にはＯリング
１７  円筒状の凹部
１８  リング状の押圧エレメント
１９  スナップリング
２０  半径方向に延在する側方の肩部
２１  上方のフランジ
２２  キャップナット
２３  貫通孔
２４  ねじ山
２５  対応ねじ山
２６  スナップリング
２７  封止エレメント、特にＯリング
２８  バイオリアクタ１の内壁
２９  内壁２８に対する窓１１の軸方向間隔
３０  側方の肩部２０に対する窓１１の軸方向間隔
３１  照明装置
３２  ベース区分
３３  脚部またはケーシング
３４  間隔
３５  ＬＥＤ
３６  ＬＥＤ３５のアレイ
３７  プリント回路基板
３８  多芯導体
３９  コントローラ
４０  電気的コネクタ
４１  電気的コネクタ
４２  多芯導体
４３  エラストマー構成要素
４４  プロセス制御装置（ＰＳＴ）
４５  別のコネクタ
４６  多芯導体
４７  ホルダボディ１３の誘導型カプラ
４８  ケーシング３３の誘導型カプラ
４９  多芯導体
５０  多芯導体
５１  電磁放射の波長および／または強度を測定するセンサ
５２  多芯導体
５３  主表面
５４  主表面
５５  レーザー溶接シーム
５６  光学レンズエレメント
５７  嵌合ピン
５８  嵌合ピン
５９  対応配置された嵌合溝または精密な袋孔
６０  対応配置された嵌合溝または精密な袋孔
６１  別のガラスまたはガラス用はんだ
Ｓ  対象軸線
Ｈ  補助線
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【外国語明細書】
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