(57)【要約】      （修正有）【課題】血液適合性が改質された架橋ポリマー材料を用いて、血液、血液製剤または生理的流体の貯蔵寿命の増大、鮮度の維持、望ましくない分子の除去に有用な方法を手供する。【解決手段】血液、血液製剤、または生理的流体を処理して、（ｉ）血液、血液製剤または生理的流体の貯蔵寿命の増大、（ｉｉ）新しい血液、血液製剤または生理的流体の鮮度の維持、および（ｉｉｉ）血液、血液製剤または生理的流体からの望ましくない分子の除去の少なくとも１つを提供する方法であって、方法は、血液、血液製剤または生理的流体を収着剤と接触させることを含み、収着剤は、主として複数の固体形態であり、収着剤は、架橋ポリマー材料であって、架橋ポリマー材料の表面に結合している（１）両性イオン部分および（２）オリゴ（エチレングリコール）部分の少なくとも１つを複数有する架橋ポリマー材料を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液、血液製剤、血漿または生理的流体を処理して、（ｉ）血液、血液製剤または生理的流体の貯蔵寿命の増大、（ｉｉ）新しい血液、血液製剤または生理的流体の鮮度の維持および（ｉｉｉ）該血液、血液製剤または生理的流体からの望ましくない分子の除去の少なくとも１つを提供する方法であって、前記方法が、前記血液、血液製剤または生理的流体を収着剤と接触させることを含み、前記収着剤が、主として複数の固体形態であり、そして、前記収着剤が、架橋ポリマー材料であって、前記架橋ポリマー材料の表面に結合している（１）両性イオン部分および（２）オリゴ（エチレングリコール）部分の少なくとも１つを複数有する架橋ポリマー材料を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記収着剤が、架橋剤と以下の重合性モノマー：ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルの１つまたは複数との反応から誘導される架橋ポリマー材料を含む方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記両性イオン部分が１つまたは複数のカルボキシベタイン両性イオン部分およびスルホベタイン両性イオン部分を含む方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法であって、前記両性イオン部分がカルボキシベタインメタクリレートの少なくとも１つの残基を含む方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法であって、前記両性イオン部分が式
【化１】
2019107514.tif 000010
の少なくとも１つの基を含む方法。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法であって、該オリゴ（エチレングリコール）部分が式
【化２】
2019107514.tif 000011
（式中、ｎは３〜８の整数である）の少なくとも１つの基を含む方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の方法であって、前記固体形態が多孔性である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記固体形態が、０．５ｃｃ／ｇ〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きい、１０Å〜１０，０００Åの範囲の孔径の総容積を有する細孔構造を有し、ここで、前記架橋ポリマー材料の、直径１０Å〜３，０００Åの細孔容積の、直径５００Å〜３，０００Åの細孔容積に対する比率が７：１より小さく、前記架橋ポリマー材料の、直径１０Å〜３，０００Åの細孔容積の直径１０Å〜６，０００Åの細孔容積に対する比率が２：１未満である方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の方法であって、前記望ましくない分子が、保存血液および血液製剤中にみられる生物活性分子（ＢＡＭ）、生物応答調節物質（ＢＲＭ）、溶血産物、膜または細胞分解産物、毒素、薬物、抗体、プリオンおよびこれらに類する分子である方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、該生物活性分子が、炎症仲介物質および刺激物質を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記炎症仲介物質および刺激物質が、サイトカイン、酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝物、プロスタサイクリン、ベータエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド（anandimide）、２−アラキドニルグリセロール（2-arachadonylglycerol）、テトラヒドロ
ビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶ＣＤ４０リガンド、生物活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、内毒素、薬物、血管作用性物質、外来抗原、微小胞および抗体を含む方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法であって、該望ましくない分子が抗体である方法。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法であって、前記両性イオン部分およびオリゴ（エチレングリコール）部分が前記架橋ポリマー材料の表面に共有結合している方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法であって、前記両性イオン部分およびオリゴ（エチレングリコール）部分が、スルホベタイン基を有するエチレン性不飽和の両性イオンモノマーと前記架橋ポリマー材料の表面に存在する不飽和基とのラジカル重合によって前記架橋ポリマー材料の表面に共有結合している方法。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法であって、該収着剤が生体内で吸着する方法。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法であって、該収着剤が生体外で吸着する方法。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法であって、該方法が体外処理の一部である方法。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法であって、前記収着剤が、血液、血液製剤または生理的流体の保存に適するように対応した容器内に収容されており、そして、前記収着剤が前記対応した容器内で実質的に自由に流動する方法。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法であって、前記収着剤が摂取または経直腸で人体内に投与される方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法であって、前記複数の固体形態が、０．１マイクロメートル〜２センチメートルの範囲の直径を有する粒子を含む方法。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法であって、前記収着剤が生体適合性ポリマーである方法。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法であって、前記ポリマーが血液適合性である方法。
【請求項２３】
フィルターカートリッジを含む血液ろ過装置であって、収着剤を含み、前記収着剤が、主として０．１マイクロメートル〜２センチメートルの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態であり、前記収着剤が、架橋ポリマー材料であって、前記架橋ポリマー材料の表面に結合している（１）両性イオン部分および（２）オリゴ（エチレングリコール）部分の少なくとも１つを複数有する架橋ポリマー材料を含む装置。
【請求項２４】
請求項２２に記載の血液ろ過装置であって、前記収着剤が、架橋剤と以下の重合性モノマー：ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルの１つまたは複数との反応から誘導される架橋ポリマー材料を含む装置。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の血液ろ過装置であって、前記両性イオン部分が１つまたは複数のカルボキシベタイン両性イオン部分およびスルホベタイン両性イオン部分を含む装置。
【請求項２６】
請求項２３から２５のいずれか一項に記載の血液ろ過装置であって、前記両性イオン部分がカルボキシベタインメタクリレートの少なくとも１つの残基を含む装置。
【請求項２７】
請求項２３から２６のいずれか一項に記載の血液ろ過装置であって、前記両性イオン部分が式
【化３】
2019107514.tif 000012
の少なくとも１つの基を含む装置。
【請求項２８】
請求項２３から２７のいずれか一項に記載の血液ろ過装置であって、該オリゴ（エチレングリコール）部分が式
【化４】
2019107514.tif 000013
（式中、ｎは３〜８の整数である）の少なくとも１つの基を含む装置。
【請求項２９】
請求項２３から２８のいずれか一項に記載の血液ろ過装置であって、前記粒子が該フィルターカートリッジ内で自由に流動する装置。
【請求項３０】
請求項２３から２９のいずれか一項に記載の血液ろ過装置であって、前記収着剤が生体適合性ポリマーである装置。
【請求項３１】
請求項２３から３０のいずれか一項に記載の血液ろ過装置であって、前記ポリマーが血液適合性である装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年４月１日に提出された米国仮出願第６１／８０６，９９０号の利益を主張する。
政府権利
[0002]この材料は、契約番号Ｎ６６００１−１２−Ｃ−４１９９の下で、ＤＡＲＰＡ（防衛高等研究計画局）およびＳＳＣ  Ｐａｃｉｆｉｃにより支援された業務に基づく。したがって、米国政府は、本明細書に記載の本発明に関し権利を有する。
【０００２】
[0003]本発明は、血液適合性が改質された架橋ポリマー材料を用いて、血液、血液製剤または生理的流体の貯蔵寿命の増大；新しい血液、血液製剤または生理的流体の鮮度の維持；および、血液、血液製剤または生理的流体からの望ましくない分子の除去；の１つまたは複数に有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0004]全血または全血の派生物（「血液製剤」）の輸血は、文字どおり、重篤な外傷から癌の外科処置までの広範な状態を伴う患者の生命源である。米国赤十字社によれば、米国で年間１４００万例を超える赤血球濃厚液パック（ｐＲＢＣ）輸血が行われ、平均して米国の病院への入院１０例中１例に輸血が必要である。全血の他の画分、すなわち、血小板、白血球、血漿、アルブミン、免疫グロブリン、凝固因子および低温沈降成分などの血液製剤の同様な数の輸血が毎年行われている。血液の臨界的必要性は、血液の輸送および保存の後方支援が複雑な軍隊にまで拡大し、イラクの自由作戦に際しては入院全体の８％が最初の２４時間以内に１０単位を超えると定義される多量の輸血を必要とした。全血および血液製剤を本明細書中では「血液」と総称する。
【０００４】
[0005]血液は寿命が限られている。一般的なｐＲＢＣユニットは４２日の有用寿命を有するにすぎず、一方で血小板は供血から５日以内に使用しなければならない。これが高い血液需要と相まって定期的な血液不足を生じている。しかし、多くの医療専門家は、新鮮血はよりさらに速やかに２〜４週間以内に使用すべきであると考えている。遡及的研究によれば、「古い」血液の輸血が、発熱、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、輸血随伴性呼吸困難（ＴＡＤ）、アレルギー反応、感染症、死亡、および他の合併症などの非溶血性輸血反応のリスクの増大に関係することが示唆されている。これらの研究の１つにおいて、院内死亡のリスクは赤血球濃厚液パックユニットが老化するのに伴って毎日２％ずつ増大した。この理由から、血液製剤の有用寿命が延長され、かつ血液の品質が改良されれば有益であろう。
【０００５】
[0006]体外治療または輸血関連製剤による血液浄化法の技術は、使用される材料の血液適合性に依存している。ある最終用途においては、収着剤は体外の血液灌流システムの中で血液適合性収着剤を使用して、血液中の細菌毒素または他の毒素を処理するのに使用することができる。標準血液透析、血液ろ過および木炭血液灌流技術は、それらが除去する毒素の制約を受ける。改良されたシステムは使用分野に役立つであろう。
【０００６】
[0007]身体の消化器系中の粒子およびガスの優れた吸着剤であるように加工された活性炭、炭素の純粋な形態は、中毒を含む様々な病気を治すために古代以来ずっと使用されている。毒素の除去における性能が改良された生体適合性であり、かつ血液適合性であるシステムは、さらに医療専門家に有益であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0008]いくつかの実施形態では、本発明は、血液、血液製剤、血漿または生理的流体を処理して、（ｉ）血液、血液製剤または生理的流体の貯蔵寿命の増大、（ｉｉ）新しい血液、血液製剤または生理的流体の鮮度の維持、および（ｉｉｉ）血液、血液製剤または生理的流体からの望ましくない分子の除去の少なくとも１つを提供する方法に関し、該方法は、血液、血液製剤または生理的流体を収着剤と接触させることを含み、該収着剤は、主として複数の固体形態であり、そして、該収着剤は、架橋ポリマー材料であって、該架橋ポリマー材料の表面に結合している（１）両性イオン部分および（２）オリゴ（エチレングリコール）部分の少なくとも１つを複数有する架橋ポリマー材料を含む。
【０００８】
[0009]好ましい収着剤は、架橋剤と以下の重合性モノマー：ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルの１つまたは複数との反応から誘導される架橋ポリマー材料を含む。
【０００９】
[0010]特定の実施形態では、両性イオン部分は、１つまたは複数のカルボキシベタイン両性イオン部分およびスルホベタイン両性イオン部分を含む。いくつかの好ましい組成物は、式
【００１０】
【化１】
2019107514.tif 000002
【００１１】
の少なくとも１つの両性イオン部分を含む。
[0011]いくつかの好ましい方法は、オリゴ（エチレングリコール）部分が、式：
【００１２】
【化２】
2019107514.tif 000003
【００１３】
（式中、ｎは３〜８の整数である）の少なくとも１つの基を含む組成物を含む。
[0012]ある特定の方法では、固体形態は多孔性である。いくつかの固体形態は、１０Å〜１０，０００Åの範囲の孔径の総容積が０．５ｃｃ／ｇ〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きい細孔構造を有し、ここで、架橋ポリマー材料の直径１０Å〜３，０００Åの細孔容積の、直径５００Å〜３，０００Åの細孔容積に対する比率が７：１より小さく、架橋ポリマー材料の直径１０Å〜３，０００Åの細孔容積の、直径１０Å〜６，０００Åの細孔容積に対する比率が２：１未満である。
【００１４】
[0013]別の実施形態では、ポリマーは、０．１マイクロメートル〜２センチメートルの範囲の直径を有する粒子を含む。特定のポリマーは、粉末、ビーズ、または他の規則的な微粒子もしくは不規則な形状の微粒子の形態である。いくつかのポリマーの細孔構造は、５０Å〜１０，０００Åの範囲の孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、５０Å〜１０，０００Åの範囲の孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーを超える細孔構造を有し、ポリマーの、５０Å〜１０，０００Å（細孔直径）の細孔容積の５００Å〜３，０００Å（細孔直径）の細孔容積に対する比率は、２００：１未満であり；ポリマーの、５０Å〜３，０００Å（細孔直径）の細孔容積の１，０００Å〜３，０００Å（細孔直径）の細孔容積に対する比率は、２０：１より大きい。
【００１５】
[0014]いくつかの方法では、望ましくない分子は、保存血液および血液製剤中にみられる生物活性分子（ＢＡＭ）、生物応答調節物質（ＢＲＭ）、溶血産物、膜または細胞の分解産物、毒素、薬物、抗体、プリオンおよびこれらに類する分子である。特定の方法では、生物活性分子は炎症仲介物質および刺激物質を含む。いくつかの実施形態では、炎症仲介物質および刺激物質は、サイトカイン、酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝産物、プロスタサイクリン、ベータエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド（anandimide）、２−アラキドニルグリセロール（2-arachadonylglycerol）、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶ＣＤ４０リガンド、生物活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、内毒素、薬物、血管作用性物質、外来抗原、微小胞および抗体を含む。
【００１６】
[0015]好ましい方法は、両性イオン部分およびオリゴ（エチレングリコール）部分が架橋ポリマー材料の表面に共有結合している方法を含む。いくつかの実施形態では、両性イオン部分およびオリゴ（エチレングリコール）部分は、スルホベタイン基を有するエチレン性不飽和の両性イオンモノマーと架橋ポリマー材料の表面に存在する不飽和基とのラジカル重合によって架橋ポリマー材料の表面に共有結合している。
【００１７】
[0016]本発明の方法は、収着剤が生体内または生体外において吸着するように、行うことができる。特定の方法では、収着剤は、血液、血液製剤または生理的流体の保存に適するように対応した容器内に収容されており、その収着剤はその対応した容器内で実質的に自由に流動する。他の方法では、は摂取または経直腸で人体内に投与される。いくつかの実施形態では、この方法は体外処理の一部である。
【００１８】
[0017]いくつかの実施形態では、複数の固体形態が、０．１マイクロメートル〜２センチメートルの範囲の直径を有する粒子を含む。
[0018]さらに、本発明は、収着剤を含むフィルターカートリッジを含む血液ろ過装置であって、この収着剤が、主として０．１マイクロメートル〜２センチメートルの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態であり、この収着剤が、架橋ポリマー材料の表面に結合している（１）両性イオン部分および（２）オリゴ（エチレングリコール）部分の少なくとも１つを複数有する架橋ポリマー材料を含む、血液ろ過装置に関する。
【００１９】
[0019]好ましい収着剤は、架橋剤と以下の重合性モノマー：ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジ
ルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルの１つまたは複数との反応から誘導される架橋ポリマー材料を含む。
【００２０】
[0020]好ましい収着剤は、生体適合性であり血液適合性である。
[0021]特定の実施形態では、両性イオン部分は１つまたは複数のカルボキシベタイン両性イオン部分およびスルホベタイン両性イオン部分を含む。いくつかの好ましい組成物は、次式
【００２１】
【化３】
2019107514.tif 000004
【００２２】
の少なくとも１つの両性イオン部分を含む。
[0022]いくつかの好ましい装置は、オリゴ（エチレングリコール）部分が次式：
【００２３】
【化４】
2019107514.tif 000005
【００２４】
（式中、ｎは３〜８の整数である）の少なくとも１つの基を含む組成物を含む。
[0023]特定の装置では、固体形態は多孔性である。いくつかの固体形態は、１０Å〜１０，０００Åの範囲の孔径の総容積が０．５ｃｃ／ｇ〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きい細孔構造を有し、ここで、架橋ポリマー材料の直径１０Å〜３，０００Åの細孔容積の、直径５００Å〜３，０００Åの細孔容積に対する比率が７：１より小さく、架橋ポリマー材料の直径１０Å〜３，０００Åの細孔容積の、直径１０Å〜６，０００Åの細孔容積に対する比率が２：１未満である。
【００２５】
[0024]いくつかの実施形態では、血液ろ過装置は、フィルターカートリッジ内で自由に流動する本明細書に記述された粒子を含む。フィルターカートリッジは、この技術分野において知られているものを含み、任意の適切な材料から、かつ、任意の適切な構成で、作製することができる。
【００２６】
[0025]追加の実施形態では、本発明は、血液、血液製剤または生理的流体の保存に適するように対応した容器の中の本明細書に記載の収着剤の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
[0026]本発明は、血液浄化特性を有するが、高流量状況および低流量状況の両方において血液適合性で、かつ非血栓形成性でもある材料を生産するために、多孔性のスチレン／ジビニルベンゼン（ＳＴ／ＤＶＢ）コポリマー樹脂に両性イオンのコーティングを施そうとするものである。
【００２８】
[0027]ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、合成生体材料用のタンパク質安定化を達成し全身循環回数を増加させることに対する現在の標準である。しかしながら、ＰＥＧ化も材料の結合親和性を減じ、それによって、その対生物活性を軽減することが知られている。したがって、材料のバイオインビジビリティ（bioinvisibility）を達成したい
場合に、材料のＰＥＧ化は適切な方法かもしれないが、材料がさらにある選択的な対生物活性を示しながら生体適合性でなければならない場合には、優れた技術が依然として解決されていないのである。
【００２９】
[0028]超低汚染性であり、生体適合性である両性イオンポリマーのファミリーが開発されており、血液と接触する装置および埋殖された生体材料から表面利用診断デバイスにわたる用途における潜在的な有用性を実証している。目的の両性イオンポリマーはポリ（スルホベタイン）およびポリ（カルボキシベタイン）である（スキーム１）。
【００３０】
[0029]本発明者らはベタインモノマーのメタクリレート誘導体を生産することを考えている。これらのモノマーはスルホベタインメタクリレート（スキーム１ａ）およびカルボキシベタインメタクリレート（スキーム１ｂ）である。メタクリレートのアルケン官能性は、両性イオンモノマーがラジカル重合によって本発明者らのＳＴ／ＤＶＢコポリマー樹脂の表面上にグラフトされることが可能となる。
【００３１】
【化５】
2019107514.tif 000006
【００３２】
[0030]他の可能なモノマーとしては、ベタインとイリドが挙げられる。適切なベタインモノマーの非限定例としては、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）ビニルピリジニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイルオキシエチル）−Ｎ−（３−スルホプロピル）アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）−Ｎ−（３−スルホプロピル）アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイルオキシエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイルオキシエチル）−Ｎ−（２−ホスホエチル）アンモニウムベタインが挙げられる。
【００３３】
[0031]グラフトまたは絡み合いによって表面に結合することができる他の可能な両性イオン部分は、モノマー体もしくはポリマー体としての、アミノ酸、例えば、（２１種類の必須アミノ酸）である。別の可能な両性イオンは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（スキーム２）である。
【００３４】
【化６】
2019107514.tif 000007
【００３５】
[0032]あるいは、血液適合性にする表面改質剤としてオリゴ（エチレングリコール）メタクリレート（ＯＥＧＭＡ）を使用することもできる（スキーム３）。
【００３６】
【化７】
2019107514.tif 000008
【００３７】
[0033]多孔性のＳＴ／ＤＶＢコポリマー樹脂上のコーティングは、材料に改良された血液適合性および非血栓形成性を与えることになる。これらの両性イオンは非常に親水性であり、水との強固なイオン相互作用により樹脂ビーズに非汚染特性を与えることになる。両性イオンポリマーが、血液などの水性生物系に導入されると、表面は非常に親水性になることになる［Ｊｉａｎｇ  Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．２０１１］。ポリマーの水飽和した表面は、生物学的汚れを防ぐために十分なバッファーを提供することが望ましく、さらにこの表面が血液のサイズ排除ろ過および浄化に関与できるようにするためにポリマーの細孔の周囲に十分な立体的なスペースを残しておくことが望ましい。本発明は、装置の周囲に、合成材料ではなく、水のバッファーを作成することに依存しているので、低流量ならびに高流量において使用するのに十分安定であることが望ましい。
【００３８】
[0034]いくつかの好ましいポリマーは、以下のものから選択される１つもしくは複数のモノマーもしくは含有モノマーまたはその混合物からの残基を含む：ジビニルベンゼン、およびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレートおよびジビニルホルムアミド。
【００３９】
[0035]いくつかの実施形態では、ポリマーは、少なくとも１つの架橋剤および少なくとも１つの分散剤を含むコーテッドポリマーである。分散剤は血液適合性であってよい。分
散剤は、化学物質、化合物または、材料、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（メタクリル酸）の塩、およびポリ（アクリル酸）の塩ならびにその混合物などから選択することができ；架橋剤は、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミドおよびその混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、ポリマーはコーティングの形成と同時に展開され、ここでその分散剤は、ポリマーの表面に化学的に結合している。
【００４０】
[0036]本発明のいくつかの実施形態はポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）または細孔形成剤として有機溶媒および／またはポリマーポロゲンを使用し、その結果として重合中に誘発される相分離により多孔質ポリマーを得る。いくつかの好ましいポロゲンは、ベンジルアルコール、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノール／トルエン混合物、シクロヘキサノン、デカン、デカン／トルエン混合物、ジ−２−エチルヘキシルリン酸、ジ−２−エチルヘキシルフタレート、２−エチル−１−ヘキサン酸、２−エチル−１−ヘキサノール、２−エチル−１−ヘキサノール／ｎ−ヘプタン混合物、２−エチル−１−ヘキサノール／トルエン混合物、イソアミルアルコール、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、ｎ−ヘプタン／酢酸イソアミル、ｎ−ヘプタン／テトラリン混合物、ｎ−ヘプタン／トルエン混合物、ｎヘキサン／トルエン混合物、ペンタノール、ポリ（スチレン−ｃｏ−メタクリル酸メチル）／フタル酸ジブチル、ポリスチレン／２−エチル−１−ヘキサノール混合物、ポリスチレン／フタル酸ジブチル、ポリスチレン／ｎ−ヘキサン混合物、ポリスチレン／トルエン混合物、トルエン、トリ−ｎ−ブチルホスフェート、１，２，３−トリクロロプロパン／２−エチル−１−ヘキサノール混合物、２，２，４−トリメチルペンタン（イソオクタン）、トリメチルペンタン／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／シクロヘキサノール混合物、およびポリ（プロピレングリコール）／２−エチル−１−ヘキサノール混合物である。
【００４１】
[0037]いくつかの実施形態では、本発明は血液、血液製剤または生理的流体から望ましくない不純物を取り除くために、血液適合性ポリマー材料に依存する体外治療または輸血関連製剤を増強することに使用することができる。ある最終用途においては、収着剤は体外の血液灌流システムの中で血液適合性収着剤を使用して、血液中の細菌毒素または他の毒素を処理するのに使用することができる。標準血液透析、血液ろ過および木炭血液灌流技術は、それらが除去する毒素の制約を受ける。
【００４２】
[0038]必要に応じて、本発明の詳細な実施形態をここに開示する。開示した実施形態は、様々な形態で実施できる本発明の例示にすぎないことを理解すべきである。したがって、ここに開示する具体的な構造および機能の詳細は、限定として解釈すべきではなく、単に、本発明を利用することを当業者に教示するための基礎として解釈すべきである。以下の具体例によって本発明をより良く理解できるであろう。ただし、それらは手引きのために示されるにすぎず、何らかの限定を示唆するものではない。
【実施例】
【００４３】
実施例１：カルボキシベタインメタクリレート（ＣＢＭＡ）コーテッドポリマー
[0039]５００ｍｌの樹脂製反応釜に、水冷式冷却器、熱電対、バブラーおよび磁気撹拌棒を取り付ける。ガスケットを上蓋と底ケトルの間に設置する。使わないすべての口に適切なプラグで蓋をする。上記の熱電対を備えた温度制御装置により調節される加熱マントルで温度を制御し、装置全体を磁気撹拌プレート上に設置する。
【００４４】
[0040]試薬はすべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈに注文し、さらなる精製を行わずに使用した。
[0041]樹脂製反応釜に、ヒドロキノン（０．０３８ｇ）を加え超高純度のＨ２Ｏ（１０．０ｇ）中の７６％アクリル酸溶液を添加した。ヒドロキノンがすべて溶解するまでこの混合物を撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート（１６．５２ｇ）をシリンジによって滴加した。この反応は発熱であり５０℃まで混合物を加熱し、白色ガスを放出させた。この反応物を４時間７０℃に加熱した。反応の間に、混合物は無色透明から常に暗状態にある明暗の濃いピンクまで変わった。
【００４５】
[0042]４時間後に、加熱を止め、磁気撹拌棒を取り除いて、多段撹拌羽根を設置し、オーバーヘッド撹拌モータに取り付けた。次いで、反応器に、Ｈ２Ｏ（２５０ｍｌ）中のジビニルベンゼン多孔性樹脂（ＣＹ１２０１８（１００−１４４））（２５０ｍｌ）を仕込んだ。この混合物を１００ＲＰＭで撹拌し、３０分間８０℃に加熱した。過硫酸アンモニウム（３．００ｇ）を反応混合物に添加し、１６時間８０℃で撹拌した。
【００４６】
[0043]冷却後、溶剤をビーズのレベルまで吸引排出した。反応器にマークまでＲＴ（室温）水を満たし、７０℃に加熱し、３０分間撹拌し、３〜５分間沈降させ、次いで、ビーズのレベルまで吸引排出する。ビーズをこの方法で５回洗浄する。次いでビーズを、８時間蒸気ストリッピングする（ＤＲＣ−１０８−０９２）。蒸気ストリッピングの後、ビーズを５回水洗し、次いで、浸透圧重量モル濃度が少なくとも２８０に達するまで、この水を生理食塩液と置換する。
【００４７】
[0044]（ｕＰＴＴを、ＡＳＴＭ  Ｆ２３８２評価標準試験法によって試験し、ネガティブコントロールの１０２％であることが判明し、これをｕＰＴＴの非活性化剤の分類に含めた）。（６２．１％がネガティブコントロールの１０５％であり、ｕＰＴＴの非活性化剤の分類に含めた）（８０．２％のチトクロムＣを除去、静的非競合）（５．８％の人血清アルブミンを除去、静的非競合）（ＥＳＣＡ表面解析  Ｃ８６．３、Ｎ１．８、Ｏ１１．６）
実施例２：オリゴ（エチレングリコール）メタクリレート（ＯＥＧＭＡ）コーテッドポリマー
[0045]５００ｍｌの樹脂製反応釜に、水冷式冷却器、熱電対、バブラーおよび多段撹拌羽根を取り付ける。ガスケットを上蓋と底ケトルの間に設置する。使わないすべての口に適切なプラグで蓋をする。上記の熱電対を備えた温度制御装置により調節される加熱マントルで温度を制御する。
【００４８】
[0046]次いで、反応器に、Ｈ２Ｏ（２５０ｍｌ）、ＯＥＧＭＡ（６．０ｇ）中のジビニルベンゼン多孔性樹脂（ＣＹ１２０１８（１００−１４４））（２００ｍｌ）を仕込んだ。８０℃に加熱し、３０分間撹拌した時点で過硫酸アンモニウム（２．０ｇ）を添加する。反応物を８０℃で１６時間撹拌する。
【００４９】
[0047]冷却後、溶剤をビーズのレベルまで吸引排出する。反応器にマークまでＲＴ（室温）水を満たし、７０℃に加熱し、３０分間撹拌し、３〜５分間沈降させ、次いで、ビーズのレベルまで吸引排出する。ビーズをこの方法で５回洗浄する。次いでビーズを、８時間蒸気ストリッピングする（ＤＲＣ−１０８−０９５）。蒸気ストリッピングの後、ビーズを５回水洗し、次いで、浸透圧重量モル濃度が少なくとも２８０に達するまで、この水を生理食塩液と置換する。
【００５０】
[0048]（ｕＰＴＴを、ＡＳＴＭ  Ｆ２３８２評価標準試験法によって試験し、ネガティブコントロールの１０５％であることが判明し、これをｕＰＴＴの非活性化剤の分類に含めた）。（８０．２％のチトクロムＣを除去、静的非競合）（６．６％の人血清アルブミンを除去、静的非競合）（ＥＳＣＡ表面解析  Ｃ８６．３、Ｎ０．１、Ｏ１３．６）
実施例３：追加のポリマーコーティング
[0049]モノマーとしての、スルホベタインメタクレート、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）ビニルピリジニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイルオキシエチル）−Ｎ−（３−スルホプロピル）アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）−Ｎ−（３−スルホプロピル）アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイルオキシエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アンモニウムベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイルオキシエチル）−Ｎ−（２−ホスホエチル）アンモニウムベタインの１つまたは複数；および２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを用いて、実施例１を繰り返す。
【００５１】
実施例４：追加の架橋ポリマー
[0050]下記のものから選択される１つまたは複数のモノマーもしくは含有モノマーまたはその混合物からの残基を含む架橋ポリマーを用いて、実施例１〜３を繰り返す：ジビニルベンゼン、およびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート［ｔｒｉｉａｃｒｙｌａｔｅ］、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレートおよびジビニルホルムアミド。本明細書に記述されるように、様々な架橋剤および分散剤が使用されてもよい。
【００５２】
実施例５：収着剤の合成
[0051]反応器の組み立て、ジャケット付き反応釜（５Ｌ）にオーバーヘッド撹拌機、じゃま板、多段撹拌羽根、水冷式冷却器、熱電対、バブラーおよびガスケット（適切な場合には）を取り付ける。使わないすべての口に適切なプラグで蓋をする。温度は、上記の熱電対を有する温度制御装置を備えた加熱／冷却設備で制御される。
【００５３】
[0052]重合、ポリビニルアルコールを、室温（ＲＴ）で水性仕込み物の中に分散し、次いで７０℃に加熱する。次いで、残りの塩（表１参照、ＭＳＰ、ＤＳＰ、ＴＳＰ、および
亜硝酸ナトリウム）をこの水性仕込み物中に溶解させる。ＰＶＡおよび塩の溶液を撹拌しながら８０℃に加熱する。開始剤を含む予め混合した有機相を、適切な液滴直径の形成のためのｒｐｍに設定した速度で撹拌しながら、この反応器内の水性相の上に注ぐ。いったん、温度が８０℃に到達したら反応タイマーを開始する（１６時間）。
【００５４】
【表１】
2019107514.tif 000009
【００５５】
[0053]仕上げ、溶媒レベルに印を付ける。冷却後、溶剤をビーズのレベルまで吸引排出する。反応器に印まで（室温の）水を充填し、５０℃〜７０℃まで加熱し、３０分間撹拌し、３〜５分間沈降させ、次いでビーズのレベルまで吸引排出する。ビーズをこの方法で５回洗浄する。ポリマーを６時間、蒸気ストリッピングし、次いで、オーブン内で一晩乾燥する（約１００℃）。このプロセスにより結果として、球状多孔性のジビニルベンゼンポリマービーズの形態の、清浄で乾燥した多孔性収着剤を得る。ビーズを、７０％のＩＰＡで再湿潤させ、さらなる反応の間に水性条件下で、このＩＰＡを水と交換した。
【００５６】
実施例６：細孔構造の特性評価
[0054]収着剤ポリマーの細孔構造を、Micromeritics AutoPore IV 9500 V 1.09 a Mercury Penetrometer（Ｈｇ侵入計測器）または Micromeritics ASAP 2010 計測器（Ｎ２脱着）を用いて分析する。
【００５７】
実施例７：血液ろ過装置
[0055]実施例１〜３のコーテッドポリマーを、血液ろ過に適したカートリッジに装入する。
【００５８】
実施例８：血液保存バッグ
[0056]実施例１〜３のコーテッドポリマーを、血液または血液製剤に適した保存バッグに装入する。
【外国語明細書】
2019107514000001.pdf