(57)【要約】【課題】セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】式Ｉを有する化合物であって、式中、本明細書に定義したとおり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＥＲＫキナーゼの阻害剤である前記化合物。また、過剰増殖性障害を治療するための組成物及び方法が開示される。本発明は、また、ＥＲＫキナーゼ活性を弱める、または除去するのに効果的な量の式Ｉに従った化合物で細胞を処置することを含む、細胞中のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関する。本発明は、また、式Ｉに従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。2019034970.tif 000067【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１２月６日に出願された米国特許仮出願第６１／９１２，９０５号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、セリン／トレオニンキナーゼを阻害し、一般に癌性組織で過活性である、または過剰発現するシグナル伝達経路を阻害することによって、過剰増殖性及び腫瘍性疾患を治療するのに有用である化合物に関する。本化合物は、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）の選択的阻害剤である。本発明は、さらに、本発明の範囲内の化合物による癌または過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍成長、進行、及び転移に関与するプロセスは、癌細胞で活性化されるシグナル経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼなどの配位結合細胞表面受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）からの細胞外シグナルを中継することによって哺乳類細胞成長の調節で中心的な役割を演じる。ＲＴＫの活性化が、Ｒａｓの活性化により開始するリン酸化事象のカスケードを誘発する。Ｒａｓの活性化が、セリン−トレオニンキナーゼであるＲａｆのリクルート及び活性化を導く。Ｒａｆが活性化されると、その後、ＭＥＫ１／２がリン酸化及び活性化され、その後、ＥＲＫ１／２がリン酸化及び活性化される。ＥＲＫ１／２が活性化されると、細胞骨格変化及び転写活性化を含む多くの細胞事象に関与するいくつかの下流標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖にとって最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの腫瘍で頻繁に活性化されると考えられる。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子が、結腸直腸腫瘍、黒色腫、乳房腫瘍及び膵腫瘍を含むいくつかの癌で突然変異する。Ｒａｓの高活性は、多くのヒト腫瘍でＥＲＫ活性の上昇を伴う。また、Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼであるＢＲＡＦの突然変異は、キナーゼ活性の増大と関係している。ＢＲＡＦの突然変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％以上）及び結腸直腸癌で確認されている。これらの観察では、ＥＲＫ１／２シグナル経路が、広範囲のヒト腫瘍の抗癌療法にとって興味を引く経路であることを示している（Ｍ．Ｈｏｈｎｏ  ａｎｄ  Ｊ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｐｒｏｇ．ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．２００３  ５：２１９）。
このため、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１及び／またはＥＲＫ２活性）の小分子量の阻害剤が、例えば、黒色腫、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳房癌、及び卵巣癌などの広範囲の癌を治療するのに有用なものとなる。このような寄与が本発明によって提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍ．Ｈｏｈｎｏ  ａｎｄ  Ｊ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｐｒｏｇ．ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．２００３  ５：２１９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの態様では、式Ｉに従った化合物が提供され、式中：
【化１】
2019034970.tif 000002
【０００６】
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり；
【０００７】
Ｘ２が、ＮＲａ、ＯまたはＳであり；
【０００８】
以下の条件で、Ｘ３が、（ＣＲ４２）１−３、ＣＨ２ＮＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂまたはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、
【０００９】
Ｘ３が、ＣＨ２ＮＲｂである場合、（Ｉ）の三環部分が、６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレンであり、
【００１０】
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂである場合、（Ｉ）の三環部分が、８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オンであり、
【００１１】
Ｘ３が、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である場合、（Ｉ）の三環部分が、８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オンであり、及び、
【００１２】
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏである場合、（Ｉ）の三環部分が、６Ｈ−８−オキサ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（９Ｈ）−オンであり；
【００１３】
Ｘ４が、ＮＲ３である場合、Ｘ２がＮＲａであり、Ｘ３がＣ（＝Ｏ）である条件で、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３またはＮＲ３であり；
【００１４】
Ｒ１が、（ｉ）４〜７員環飽和または部分的に不飽和ヘテロシクリル部分、または、（ｉｉ）任意で置換５−または６−員環ヘテロアリール部分であり；
【００１５】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される：
【００１６】
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、
【００１７】
（ｂ）Ｃ１−１０アルケニル、
【００１８】
（ｃ）Ｃ１−１０ハロアルキル、
【００１９】
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
【００２０】
（ｅ）Ｃ３−７ハロシクロアルキルまたはＣ３−７ハロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
【００２１】
（ｆ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１０ジヒドロキシアルキル、
【００２２】
（ｇ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
【００２３】
（ｈ）Ｃ１−３アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル、
【００２４】
（ｉ）Ｃ１−１０シアノアルキル、
【００２５】
（ｊ）フェニル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、フェノキシまたはベンジルオキシ−Ｃ１−３アルキル、
【００２６】
（ｋ）ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルまたはヘテロアリールオキシであり、前記ヘテロアリール部分が、ピラゾリル、イミジアゾリル（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル、イソアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリド−２（１Ｈ）−オン及び１−アルキルピリド−２（１Ｈ）−オンからなる群から選択され、前記ヘテロアリールそれぞれが、独立して、任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、前記Ｃ１−６アルキルが、任意で、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され；及び、
【００２７】
（ｌ）フェニルチオまたはフェニルチオ−Ｃ１−６アルキル；
【００２８】
Ｒ３及びＲ４が、各出現で、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
【００２９】
Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；または、
【００３０】
これらの製剤塩；
【００３１】
フェニル部分のいずれかが、任意で、置換される１つ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルが、任意で、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され；及び、
【００３２】
各シクロアルキルが、独立して、任意で、１〜３つの基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換される。
【００３３】
本発明は、また、治療が必要な患者に治療有効量の式Ｉに従った化合物を投与することによって過剰増殖性障害を治療する方法に関する。式Ｉの化合物は、単独で投与する、または、少なくとも１つの他の抗過剰増殖性または化学療法化合物とともに投与することができる。
【００３４】
本発明は、また、ＥＲＫキナーゼ活性を弱める、または除去するのに効果的な量の式Ｉに従った化合物で細胞を治療することを含む、細胞中のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【００３５】
本発明は、また、式Ｉに従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明は、また、癌または過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造での式Ｉの化合物、またはその製剤的に許容可能な塩の使用に関する。
【００３７】
本発明は、また、以下から選択される式１に従った化合物に関する。
４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−ベンジル−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，１，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン；
９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；または
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
またはこれらの製剤的に許容可能な塩。
【００３８】
本発明は、また、以下から選択される式１に従った化合物を含む医薬組成物に関する。
４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−ベンジル−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，１，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン；
９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；または
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
またはこれらの製剤的に許容可能な塩；及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
語句「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」主体は、本明細書に用いる場合、１つ以上の当該主体を指す；例えば、１つの化合物は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。こうして、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上の」、及び「少なくとも１つの」は、本明細書に交換可能に用いることができる。
【００４０】
語句「本明細書の前記に定義したとおり」は、発明の概要または最も広いクレームに規定されている各基の最も広い定義を指す。以下に提供される他の実施形態の全てでは、それぞれの実施形態に存在することができ、明示的に定義されない置換基が、発明の概要に提供される最も広い定義を保持する。
【００４１】
本明細書に用いられる場合、移行句またはクレームの主体にかかわらず、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を持つと解釈しなければならない。すなわち、当該用語は、語句「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と同義と解釈しなければならない。プロセスの文脈で用いられる場合、用語「含む」は、プロセスが、少なくとも記載したステップを含むが、追加のステップを含むことができることを意味する。化合物または組成物の文脈で用いられる場合、用語「含む」は、化合物または組成物が、少なくとも記載した特徴または成分を含むが、また、追加の特徴または成分を含むことができることを意味する。
【００４２】
用語「独立して」は、同じ化合物内に、同じ定義または異なる定義を有する変数が存在するか、存在しないにかかわらず、どの１つの例でも変数が適用されることを示すように本明細書に用いられる。このため、Ｒ”が２回現れ、「独立して、炭素または窒素」と定義される化合物では、両Ｒ”とも炭素とすることができ、両Ｒ”とも窒素とすることができる、または、一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素とすることができる。
【００４３】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明に用いられる、またはクレームされる化合物を示し、記載するいずれかの部分または式に１回以上現れる場合、各出現時のその定義は、他の出現ごとにその定義から独立している。また、かかる化合物が安定した化合物となる場合のみ、置換基及び／または変数の組み合わせ
が、許容される。
【００４４】
結合の末端のシンボル「＊」または結合に引かれるシンボル
【化２】
2019034970.tif 000003
は、それぞれ、官能基または他の化学的部分が、分子の一部分である残基に結合する点を指す。このため、例えば、：
【化３】
2019034970.tif 000004
【００４５】
環系に引き込まれる結合（明確な頂角で結合するのと対照的に）では、結合が、いずれかの好適な環原子に結合することができることを示している。
【００４６】
用語「任意の」または「任意で」は、本明細書に用いる場合、その後に記載した事象または環境が生じる可能性がある、または可能性がなく、この説明が、当該事象または環境が生じる例、及び当該事象または環境が生じない例を含むことを意味する。例えば、「任意で置換」は、任意で置換部分が、水素または置換基を組み入れる可能性があることを意味する。
【００４７】
用語「約」は、本明細書に用いられ、およそ、の範囲で、大まかに、または前後を意味する。用語「約」が数値範囲とともに用いられる場合、記載した数値以上、及び数値以下に境界を広げることによって、その範囲が修正される。一般に、用語「約」が本明細書に用いられ、２０％の変化だけ記載した値以上、及び数値以下に数値が修正される。
【００４８】
本明細書に用いる場合、変数のために数値範囲を記載するのは、本発明がその範囲内のいずれかの値に等しい変数で実施することができることを示すことを意図している。このため、本質的に不連続である変数では、変数は、範囲の終点を含む数値範囲のいずれかの整数値と等しいものとすることができる。同様に、本質的に連続である変数では、変数は、範囲の終点を含む数値範囲のいずれかの実数の値と等しいものとすることができる。１つの例として、０〜２の値と記載される変数は、本質的に不連続である変数では、０、１または２とすることができ、本質的に連続である変数では、０．０、０．１、０．０１、０．００１、またはいずれかの他の実数の値とすることができる。
【００４９】
式Ｉの化合物が、互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、共有結合水素原子の２つの原子間の移動によって生じる。互変異性体は、一般に平衡にあり、個々の互変異性体を分離しようとすると、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致している混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存している。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形態が優勢である一方で；フェノールでは、エノール形態が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つは、特にヘテロアリール及び複素環でよく見られ、本発明は、化合物の互変異性形態の全てを包含する。
【００５０】
式Ｉの化合物は、酸性または塩基性中心を含有することができ、好適な塩は、酸または塩基から形成され、ほぼ同じ抗ウイルス活性を有する非毒性塩を形成することができる。無機酸の塩の例としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ビスルフェート、ニトレート、ホスフェート、水素ホスフェートが挙げられる。有機酸の塩の例としてはアセテート、フマレート、パモエ−ト、アスパルテート、ベシレート、カーボネート、ビカーボネート、カンシレート、Ｄ及びＬ−ラクテート、Ｄ及びＬ−タルトレート、エシレート、メシレート、マロネート、オロテート、グルセプテート、メチルスルフェート、ステアレート、グルクロネート、２−ナプシレート、トシレート、ヒベンゼート、ニコチネート、イセチオネート、マレート、マレエート、シトレート、グルコネート、スクシネート、サッカレート、ベンゾエート、エシレート、及びパモエ−ト塩が挙げられる。好適な塩の再検討には、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７  ６６：１−１９及びＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７  ５０：６６６５を参照。
【化４】
2019034970.tif 000005
【００５１】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される、式Ｉに従った化合物が提供される。以下に提供される他の実施形態の全てでは、それぞれの実施形態に存在することができ、明示的に定義されない置換基が、発明の概要に提供される最も広い定義を保持する。
【００５２】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００５３】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００５４】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、及びＸ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００５５】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００５６】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では
、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００５７】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００５８】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００５９】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００６０】
もう１つの実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ４が、ＮＲ３である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ１が、Ｎである、式Ｉに従った化合物が提供される。もう１つの下位実施形態では、Ｘ１が、ＣＨである、式Ｉに従った化合物が提供される。
【００６１】
もう１つの実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェニル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。前記の下位実施形態のいずれも、Ｘ１は、ＮまたはＣＨとすることができる。
【００６２】
もう１つの実施形態では、Ｒ２が、任意で置換ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。前記の下位実施形態のいずれも、Ｘ１は、ＮまたはＣＨとすることができる。
【００６３】
もう１つの実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシであり、Ｒ３が、水素である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。もう１つの下位実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である。前記の下位実施形態のいずれも、Ｘ１は、ＮまたはＣＨとすることができる。
【００６４】
本発明のもう１つの実施形態では、ＣＲ２Ｒ３が、（Ｓ）配置である、式Ｉに従った化合物が提供される。本発明のもう１つの実施形態では、ＣＲ２Ｒ３が、（Ｒ）配置である、式Ｉに従った化合物が提供される。本発明のさらにもう１つの実施形態では、（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の割合が等しい（すなわち、ラセミ混合物）式Ｉに従った化合物が提供される。本発明のさらにもう１つの実施形態では、（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかが富化されている、式Ｉに従った化合物が提供される。本発明のさらにもう１つの実施形態では、Ｒ２置換基がβ−配置である。本発明のさらにもう１つの実施形態では、Ｒ２置換基がα−配置である。
【００６５】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、ＣＨ２または（ＣＨ２）２であり、Ｒ１が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルまたは任意で置換ピラゾリルである、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェニル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換ベンジルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、置換ヘテロアリール−メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）であり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシであり、Ｒ３が、水素である。
【００６６】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｒ１が、任意で置換ピラゾリルである、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェニル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換ベンジルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、置換ヘテロアリール−メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）であり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシであり、Ｒ３が、水素である。
【００６７】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｒ１が、任意で置換ピラゾリルである、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェニル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換ベンジルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、置換ヘテロアリール−メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）であり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下
位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシであり、Ｒ３が、水素である。
【００６８】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルである、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェニル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換ベンジルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、置換ヘテロアリール−メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）であり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシであり、Ｒ３が、水素である。
【００６９】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）である、式Ｉに従った化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェニル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換ベンジルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、置換ヘテロアリール−メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルであり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）であり、Ｒ３が、水素である。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、任意で置換フェノキシであり、Ｒ３が、水素である。
【００７０】
本発明のもう１つの実施形態では、表１の化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０９から選択される請求項１に従った化合物が、提供される。
【００７１】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される、式Ｉに従った化合物を患者に投与することを含む、治療または改善が必要な患者の過剰増殖性障害を治療するかまたはその重症度を改善する方法が提供される。
【００７２】
本発明のもう１つの実施形態では、薬剤として使用するために、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される、請求項１から２９のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
【００７３】
本発明のもう１つの実施形態では、治療に使用するために、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される、請求項１から２９のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
【００７４】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物、及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含有する、過剰増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物が提供される。
【００７５】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４
、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式に従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤で、細胞を治療することを含む、細胞中のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。
【００７６】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を患者に投与することを含む、阻害が必要な患者のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。
【００７７】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を患者に投与することを含む、治療または改善が必要な患者の過剰増殖性障害を治療するかまたはその重症度を改善する方法が提供される。
【００７８】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を患者に投与することを含む、アデノーム、膀胱癌、脳癌、乳房癌、結腸癌、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器の癌、膠芽腫、ホジキン病、頭頚部癌、肝細胞癌、角化性棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ系障害、黒色腫及び非−黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経細胞腫、非−ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択される、治療または改善が必要な患者の過剰増殖性障害を治療するかまたはその重症度を改善する方法が提供される。
【００７９】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を患者に投与することを含む、黒色腫、膵癌、甲状腺癌結腸直腸癌、肺癌、乳房癌及び卵巣癌からなる群から選択される、治療または改善が必要な患者の過剰増殖性障害を治療するかまたはその重症度を改善する方法が提供される。
【００８０】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を患者に投与することを含む、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び骨髄性白血病からなる群から選択される、治療または改善が必要な患者の過剰増殖性障害を治療するかまたはその重症度を改善する方法が提供される。
【００８１】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物及び用いられる少なくとも１つの他の化学療法薬剤をともに患者に投与することを含む、治療または改善が必要な患者の過剰増殖性障害を治療するかまたはその重症度を改善する方法が提供される。
【００８２】
本発明のもう１つの実施形態では、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉに従った化合物が使用される。
【００８３】
本発明のもう１つの実施形態では、過剰増殖性疾患の治療に使用される、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ及びＲｂが、前記本明細書に定義される式Ｉの化合物を使用する請求項１から２９のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００８４】
もう１つの実施形態では、Ｒ１が、任意で置換ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記ヘテロアリールが、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾール、チアゾリル、トリアゾリル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピラゾリル及びＮ−Ｃ１−６アルキルトリアゾリルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びＮ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルからなる群から選択される。１つの下位実施形態では、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される。もう１つの下位実施形態では、Ｒ１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される。さらにもう１つの下位実施形態では、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルから選択される。
【００８５】
もう１つの実施形態では、Ｒ２が、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、２−メチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソブチル、３，３−ジメチルブチル、ブチル、プロピル、トリフルオロメチル、４−メチルペンチル、３−メチルブタン−２−イルから選択される；（ｂ）Ｃ１−１０アルケニル；（ｃ）Ｃ１−１０ハロアルキル、例えば、２−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル、１，１−ジフルオロプロピル、３−フルオロ−３−メチルブチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−（トリフルオロメチル）ブチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル；（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシメチル、（１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１−イソプロピルシクロプロピル）メチル、（１−エチルシクロプロピル）メチル、（シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、及びシクロヘキシルエチル；（ｅ）Ｃ３−７ハロシクロアルキルまたはＣ３−７ハロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、例えば、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、（４，４−ジフルオロシクロヘ
キシル）メチル；（ｆ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１０ジヒドロキシアルキル、例えば、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル及び１−ヒドロキシブチル；（ｇ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、２−メトキシ−３−メチルブチル、２−エトキシブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソプロポキシメチル、２−メトキシエチル、イソブトキシメチル、メトキシメチル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシブチル、２−メトキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、２−（２−フルオロエトキシ）プロピル、２−（シクロプロピルメトキシ）プロピル、ベンジルオキシメチル；（ｈ）Ｃ１−３アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル、例えば、１，２−（メチルチオ）ブチル、２−（メチルチオ）エチル、２−（メチルチオ）プロピル、（イソプロピルチオ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル及び（イソブチルチオ）メチル；（ｊ）Ｃ１−１０シアノアルキル、例えば、２−シアノ−２−メチルプロピル、及び２−ブタンニトリル（ｊ）フェニル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、フェノキシまたはベンジルオキシ−Ｃ１−３アルキル、例えば、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル；，４−クロロ−３−フルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、２−メチルベンジル、３−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−シクロプロピルベンジル、３−シクロブチルベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−メトキシベンジル、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３−シアノベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、４−（メチルチオ）ベンジル、４−メチルベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、４−エトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、２，３，４−トリフルオロベンジル、２，４，５−トリフルオロベンジル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンジル、フェネチル、３−クロロフェネチル、４−クロロフェネチル、１−（４−クロロフェニル）エチル、１−メトキシ−２−フェニルエチル、１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル、１−フェニルエチル、２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル、（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル、１−メトキシ−１−フェニルエチル、ジフルオロ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル、３−フルオロ−４−メトキシフェネチル、２−クロロフェネチル、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル、２−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、フェノキシ、２−フルオロ−フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ及び３−メチルフェノキシ；（ｋ）ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルまたはヘテロアリールオキシ、１Ｈ−ピラゾル−１−イル１Ｈ−ピラゾル−３−イル、１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、（チアゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、（チアゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（チアゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソチアゾール−３−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソチアゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソチアゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル、（オキサゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、（オキサゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（オキサゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソオキサゾール−３−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソオキサゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソオキサゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、（１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、及び（１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−イミダゾール−５−ｙ）−Ｃ１−３アルキル；チオフェン−２−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、（１−メチルピラゾル−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾル−４−イル）メチル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラゾル−４−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾル−５−イル）メチル、（３−シクロプロピルピラゾル−１−イル）メチル、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル、（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）メチル、（５−シアノチオフェン−２−イル）メチル、２−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）エチル、ピリジニル、例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルピリジン−４−イル、１−（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル、ピリジン−４−イルメチル、５−クロロピリジン−２−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−２−イル）メチルまたは５−（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ、（５−クロロ−３−ピリジニル）オキシ；及び（ｌ）フェニルチオまたはフェニルチオ−Ｃ１−６アルキルである。
【００８６】
１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、２−メチルベンジル、３−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−シクロプロピルベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−メトキシベンジル、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３−シアノベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、４−（メチルチオ）ベンジル、４−メチルベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、４−エトキシ
ベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、２，３，４−トリフルオロベンジル、２，４，５−トリフルオロベンジル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、ベンジル性メチレン基の１つの水素原子または両水素原子が、重水素によって置換される。
【００８７】
もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−クロロベンジルである。
【００８８】
もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、（チアゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、（チアゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（チアゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソチアゾール−３−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソチアゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソチアゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル、（オキサゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、（オキサゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（オキサゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソオキサゾール−３−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソオキサゾール−４−イル）−Ｃ１−３アルキル、（イソオキサゾール−５−イル）−Ｃ１−３アルキル（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、（１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｃ１−３アルキル、１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、及び（１−（Ｃ１−３アルキル）−１Ｈ−イミダゾール−５−ｙ）−Ｃ１−３アルキル、チオフェン−２−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、（１−メチルピラゾル−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾル−４−イル）メチル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラゾル−４−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾル−５−イル）メチル、（３−シクロプロピルピラゾル−１−イル）メチル、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル、（５−シアノチオフェン−２−イル）メチル、２−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）エチル、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル、（イソオキサゾール−５−イル）メチル、（イソオキサゾール−４−イル）メチル、（イソオキサゾール−３−イル）メチル、（オキサゾール−２−イル）メチル、（オキサゾール−４−イル）メチル、（オキサゾール−５−イル）メチルである。
【００８９】
１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル、（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−
５−イル）メチルである。
【００９０】
もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシ、２−フルオロ−フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ及び３−メチルフェノキシ、（５−クロロ−３−ピリドイル）オキシ、（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ、（１−メチルピラゾル−４−イル）オキシである。
【００９１】
もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル、（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。
【００９２】
もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−ブタンニトリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルシクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【００９３】
本発明の１つの実施形態では、式Ｉａの化合物が提供される。
【化５】
2019034970.tif 000006
【００９４】
式中、Ｘ１が、Ｎであり、ｎが、１であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｃであり、ｎが、１であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉａの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施
形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【００９６】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、ｎが、２であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉａの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【００９７】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｃであり、ｎが、２であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉａの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【００９８】
本発明の１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、ｎが、１であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｂの化合物が提供される。
【化６】
2019034970.tif 000007
１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ
２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【００９９】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｃであり、ｎが、１であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｂの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【０１００】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、ｎが、２であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｂの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【０１０１】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｃであり、ｎが、２であり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｂの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が
、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【０１０２】
本発明の１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｃの化合物が提供される。
【化７】
2019034970.tif 000008
１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【０１０３】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｃであり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｂの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ
−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【０１０４】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｂの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【０１０５】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｘ１が、Ｃであり、Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、式Ｉｂの化合物が提供される。１つの下位実施形態では、Ｒ２が、ベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３，４−ジフルオロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−４−クロロベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、３−フルオロ−３−メトキシベンジルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、２−クロロ−フェノキシである。もう１つの下位実施形態では、Ｒ２が、４−フルオロ−フェノキシである。
【０１０６】
用語「アルキル」は、本明細書に用いる場合、単独で、または他の基と組み合わせて、１〜１０個の炭素原子を含有する非分枝鎖または分枝鎖、飽和、一価炭化水素残基を指す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基を指す。「Ｃ１−６アルキル」は、本明細書に用いる場合、１〜６個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
用語「アルケニル」は、本明細書に用いる場合、１つまたは２つのオレフィン二重結合を有する２〜１０個の炭素原子を有する非置換炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ２−１０アルケニル」は、本明細書に用いる場合、２〜１０個の炭素からなるアルケニルを指す。その例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）または２−ブテニル（クロチル）である。
【０１０８】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和単環式または二環式炭
化水素基を指す。縮合シクロアルキル基は、共通して１つ（すなわち、スピロ環状）、２つ（すなわち、二環式）以上の（すなわち、多環式）炭素原子を有することができる。特定のシクロアルキル基は、単環式である。「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書に用いる場合、炭素環式の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタンイル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニイルである。
【０１０９】
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に用いる場合、ラジカルＲ’Ｒ”−を指し、シクロアルキルアルキル部分の結合点がアルキレンラジカル上にあるという認識のもとに、本明細書に定義したとおり、Ｒ’が、シクロアルキルラジカルであり、Ｒ”が、アルキレンラジカルである。シクロアルキルアルキルラジカルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、ラジカルＲ’Ｒ”を指し、本明細書に定義したとおり、Ｒ’が、Ｃ３−７シクロアルキルであり、Ｒ”が、Ｃ１−３アルキレンである。
【０１１０】
用語「アルキレン」は、本明細書に用いる場合、別段の指示がない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）または２〜１０個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を指す。「Ｃ０−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカルを指し、または、Ｃ０の場合、アルキレンラジカルが省かれる。「（ＣＨ２）０−４」は、０〜４個の炭素原子を含む直鎖飽和二価炭化水素ラジカルを指し、または、Ｃ０の場合、アルキレンラジカルが省かれる。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空き原子価は、同じ原子に結合されない。アルキレンラジカルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書に用いる場合、前記に定義したとおり、アルキル基を指す少なくとも１つの水素原子がハロゲンによって置換される。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１１２】
用語「アルコキシ」は、本明細書に用いる場合、−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキルが、前記に定義したとおり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、その異性体を含む。「低級アルコキシ」は、本明細書に用いる場合、前記に定義したとおり、「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を指す。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書に用いる場合、−Ｏ−アルキルを指し、アルキルが、Ｃ１−１０である。
【０１１３】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書に用いる場合、基−ＯＲを指し、Ｒが、本明細書に定義したとおり、ハロアルキルである。用語「ハロアルキルチオ」は、本明細書に用いる場合、基−ＳＲを指し、Ｒが、本明細書に定義したとおり、ハロアルキルである。
【０１１４】
用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、本明細書に用いる場合、アルキルラジカルを指し、本明細書に定義したとおり、異なる炭素原子上の１〜３個の水
素原子が、それぞれヒドロキシルまたはアルコキシ基である／によって置換される。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、Ｃ１−６アルキル置換基を指し、１〜３個の水素原子が、Ｃ１−３アルコキシによって置換され、アルコキシの結合点が酸素原子である。
【０１１５】
用語「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」は、−Ｓ−アルキル基を意味し、アルキルが、前記に定義したとおり、例えば、メトチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオであり、その異性体を含む。「低級アルキルチオ」または「低級チオアルキル」は、本明細書に用いる場合、前記に定義したとおり、「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を指す。「Ｃ１−１０アルキルチオ」は、本明細書に用いる場合、−Ｓ−アルキルを指し、アルキルがＣ１−１０である。「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を意味し、アリールが、本明細書に定義したとおりである。「フェニルチオ」は、「アリールチオ」部分であり、アリールが、フェニルである。用語「アルキルチオアルキル」または「フェニルチオアルキル」は、本明細書に用いる場合、ラジカルＲ’Ｒ”を指し、Ｒ’が、それぞれアルキルチオまたはフェニルチオラジカルであり、Ｒ”が、本明細書に定義したとおり、アルキレンであり、アルキルチオアルキルラジカルの結合点が、アルキレンラジカル上にある。Ｃ１−３アルキルチオ（ａｌｋｔｈｉｏ）−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなり、アルキルチオ（ａｌｋｔｈｉｏ）基が１〜３個の炭素である基を指す。
【０１１６】
用語「シアノアルキル」は、本明細書に定義したとおり、アルキル基を指し、１つ以上の水素原子が、シアノ基で置換される。
【０１１７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書に用いる場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハライド」は、本明細書に交換可能に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【０１１８】
用語「オキシド」は、本明細書に用いる場合、ヘテロアリールＮ−オキシドを指す。
【０１１９】
用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書に用いる場合、前記に定義したとおり、シクロアルキル基を指し、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲンによって置換される。例は、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。
【０１２０】
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に用いる場合、ラジカルＲ’Ｒ”−を指し、ハロシクロアルキルアルキル部分の結合点が、アルキレンラジカル上にあるという認識のもとに、Ｒ’が、本明細書に定義したとおり、ハロシクロアルキルラジカルであり、Ｒ”が、本明細書に定義したとおり、アルキレンラジカルである。シクロアルキルアルキルラジカルの例としては、２−フルオロシクロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−７ハロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、ラジカルＲ’Ｒ”を指し、Ｒ’が、Ｃ３−７ハロシクロアルキルであり、Ｒ”が、本明細書に定義したとおり、Ｃ１−３アルキレンである。
【０１２１】
用語「複素環」及び「複素環式」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２、３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環飽和または部分的に不飽和環を含む。これらの用語は、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどのニ環式環を含む。特定の実例では、これらの用語は、さらに、５及び６員環だけを含む「５〜６員環複素環式」などに明確に限定することができる。
【０１２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリルアルキル」）は、式Ｒ’Ｒ”のラジカルを指し、Ｒ’が、本明細書に定義したとおり、複素環式ラジカルであり、Ｒ”
が、本明細書に定義したとおり、アルキレンラジカルであり、ヘテロシクロアルキルラジカルの結合点が、アルキレンラジカル上にある。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
用語「アリール」は、本明細書に用いる場合、１つの個別の環、または少なくとも１つの環が本質的に芳香族である１つ以上の縮合環からなる６〜１５個の炭素原子を含有する一価芳香族炭素環式ラジカルを指す。アリール基は、任意で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換することができる。代わりにメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で、アリール環の２つの隣接原子を置換することができる。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、などが挙げられる。
【０１２４】
用語「アリールオキシ」は、本明細書に用いる場合、Ｏ−アリール基を指し、アリールが、前記に定義したとおりである。アリールオキシ基は、非置換とする、または、１個もしくは３個の好適な置換基で置換することができる。用語「フェノキシ」は、アリールオキシ基を指し、アリール部分が、フェニル環である。用語「ベンジルオキシ」は、基ＰｈＣＨ２Ｏ−を指し、「またはベンジルオキシ−Ｃ１−３アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を指し、１つの水素が、ベンジルオキシ基によって置換される。
【０１２５】
用語ヘテロアリールオキシは、本明細書に用いる場合、酸素原子が分子の残基に結合する−Ｏ−（ヘテロアリール）基を意味する。例えば、（ピリドイル）オキシ基は、ピリジンの２、３または４位で結合することができる。
【０１２６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環芳香族環を含む。特定の実例では、これらの用語は、さらに、ヘテロアリールが、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する５〜６員環ヘテロアリールなどに明確に限定することができる。当業者によく知られているとおり、ヘテロアリール環の方が、全炭素対応部分（ａｌｌ−ｃａｒｂｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ  ｐａｒｔｓ）より芳香族特性が少ない。このため、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性だけが必要である。
【０１２７】
用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式Ｒ’Ｒ”のラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの結合点が、アルキレンラジカル上にあり、当該結合は、ヘテロアリール環上のどこでもよいという認識のもとに、Ｒ’が、本明細書に定義したとおり、任意で置換ヘテロアリールラジカルであり、Ｒ”が、本明細書に定義したとおり、アルキレンラジカルである。ヘテロアリールアルキルラジカルの例としては、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチル、４−ピリジニルメチル及び５−ピリミジニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
用語ヘテロアリールオキシは、本明細書に用いる場合、酸素原子が分子の残基に結合する−Ｏ−（ヘテロアリール）基を意味する。（ピリドイル）オキシ基は、ヘテロアリール部分が、２−、３−または４−ピリジニルであるヘテロアリールオキシである。
【０１２９】
用語「オキソ」は、本明細書に用いる場合、「Ｃ＝Ｏ」（すなわち、オキソが炭素に結合される場合、カルボニル基）などの二重結合酸素を指し、これは、同じ炭素に結合される２つのヒドロキシル基が、同等であることと同等と理解される。
【０１３０】
用語「６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［
ｃｄ］アズレン」（ｉ）、８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（ｉｉ）、６Ｈ−８−オキサ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（９Ｈ）−オン（ｉｉｉ）及び３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン（ｉｖ）及び８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（ｖ）をＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０によって生成したものが、以下を指す。
【化８】
2019034970.tif 000009
【０１３１】
用語「治療する」及び「処置」は、治療的処置を指し、その目的は、癌の広がりなどの望ましくない生理学的変化または障害を遅らせる（減らす）ことである。本発明の目的のために、有益な臨床的結果、または所望の臨床的結果としては、検知できる、または検知できないにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度を制限すること、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または好転、及び寛解（一部または全体にかかわらず）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」は、また、治療を受けていない場合に比べて、期待生存率が延長することを意味することができる。
【０１３２】
語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を弱める、改善する、または除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発現を阻止する、または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬剤により、癌細胞の数を減少させる；腫瘍の大きさを減少させる；周辺器官への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる及び好ましくは止める）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる及び好ましくは止める）；腫瘍成長をある程度阻害する；及び／または癌に関係した１つ以上の症状をある程度軽減することができる。当該薬剤は、ある程度、癌細胞の成長を阻止する、及び／または存在する癌細胞を死滅させることができ、細胞増殖抑制性及び／または細胞障害性とすることができる。癌治療では、例えば、疾患進行時間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／または応答率（ＲＲ）を測定することによって、有効性を測定することができる。
【０１３３】
用語「癌」及び「癌性」は、通常、細胞成長が制御されないことを特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す、または表す。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、かかる癌の特定の例としては、有棘細胞癌（例えば、上皮有棘細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）を含む肺癌、肺の腺癌および肺の有棘癌腫、腹膜の癌、肝細胞性癌、胃腸癌を含む胃または胃癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、乳房癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮体部または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頚部癌が挙げられる。
【０１３４】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法薬剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ.）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒ
ｍ.）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）
、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ
Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチルオメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメルアミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミ、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニマスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスフォスフォネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモミシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシノン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）；抗代謝物質、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プ
テロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充物質、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；ガリウムニトレート；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）、多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２、２’、２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子組換えナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び製剤的に許容可能な塩、酸及び前記のいずれかの誘導体が挙げられる。
【０１３５】
また、「化学療法薬剤」の定義には、（ｉ）抗−エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍のホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗−ホルモン薬剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンシトレートを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンシトレート）を含む；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタイン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗−アンドロゲンなどのフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイ
プロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランシトシンヌクレオシド類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にシグナル経路での異常細胞増殖に関与する遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨなどのトポイソメラーゼ１阻害剤；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗−血管新生剤；及び（ｘ）製剤的に許容可能な塩、酸及び前記のいずれかの誘導体が含まれる。
【０１３６】
一般に用いられる略語としては、アセチル（Ａｃ）、水溶性（ａｑ．）、雰囲気（Ａｔｍ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートまたはＢｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ＣＡＳナンバー（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジベンジリデンアセトン（ＤＢＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、石油エーテル（ｐｅｔエーテル，すなわち炭化水素）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無
水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−または−ｔ）及びｎｅｏ−を含む従来の命名法では、アルキル部分と用いられる場合、その通例の意味を持つ（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ．）。
【０１３７】
化合物及び調製
【０１３８】
本発明の範囲内の代表的な化合物の例が、以下の表に提供される。当業者が本発明をさらに明確に理解でき、本発明を実施できるように、以下に続くこれらの例及び調製が、提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明の実例及び代表例と考えなければならない。
【０１３９】
また、例えば、太線または破線で示され、構造の立体化学、または構造の一部が示されていない場合、当該構造または構造の一部は、その立体異性体全てを包含すると解釈しなければならない。本明細書では、以下の数体系を用いる。
【表１−１】
2019034970.tif 000010
【表１−２】
2019034970.tif 000011
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
2019034970.tif 000020
【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
2019034970.tif 000024
【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
2019034970.tif 000028
【０１４０】
以下に示し、記載した実例となる合成反応スキームに示したさまざまな方法によって、本発明の化合物を生成することができる。これらの化合物を調製するのに用いられる出発材料及び試薬は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの業者から入手することができる、または、文献（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及び  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０）に記載された手順に従って当業者に知られる方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の実例であり、これらの合成反応スキームにさまざまな変更を加えることができ、本出願に含有される開示を参照することが当業者に提案される。
【０１４１】
必要であれば、これらに限定されないが、濾過、蒸溜、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を用いて、合成反応スキームの出発材料及び中間体を分離し、精製することができる。このような材料では、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段
を用いて、特徴づけることができる。
【０１４２】
反対のことが明記されない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、さらに好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、最も好ましくは、便利におよそ室温（または周囲温度）、または、約２０℃で実施される。
【０１４３】
以下のスキームのいくつかの化合物が一般化した置換基で示される；しかし、当業者であれば、Ｒ基の性質を変えて本発明に記載したさまざまな化合物を与えることができると速やかに理解するであろう。さらに、反応条件は、例示的なものであり、別の条件もよく知られている。以下の実施例の反応順序は、請求項に記載した本発明の範囲を限定することを意図しない。
【化９】
2019034970.tif 000029
【０１４４】
３−置換３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン誘導体（Ａ−８ａ）及び８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン）（Ａ−８ｂ）は、縮合触媒の存在下で、好適に保護したβ−またはγ−ヒドロキシ酸と４−（２−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン誘導体（Ａ−４ｂ）の縮合によって調製することができる。ＨＡＴＵが好都合である一方で、ペプチド合成のために、アミン及びカルボン酸の縮合のプロトコールが、広範囲にわたって最適化され、他の同等の方法が当業者によく知られている。
【０１４５】
トリアゾロピリジンの従来の合成では、多くの官能基と適合しない比較的厳しい条件であるオキシ塩化リンの還流、ＨＣｌの濃縮またはＨＯＡｃの還流を用いる２−ヒドラジド
ピリジンの脱水が関与する。光延反応を修正すると、トリアゾロピリジン及びトリアゾロピリミジンの合成にうまく適用することができる（Ｊ．Ｙ．Ｒｏｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｋｉｖｏｃ  ２００７（ｘｉｉ）：１３２−１４７）。Ｃｌ２ＰＰｈ３との環化により、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが優れた収率で得られることが報告されている（Ｈ．Ｗａｒｍｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｍ．Ｚａｈｒａｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７  ８７６；Ｊ．Ｍ．Ｃｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２  ５５：８７７０）。本明細書では、トリフェニルホスフィンジプロミドのｉｎ  ｓｉｔｕ形成を使用してアシルヒドラジン中間体の脱水環化を推進し、Ａ−６が得られる。第１級アルコールの脱シリル化及び塩基による処理の結果、フッ化物の置換となりオキサ−トリアザアセナフタレンＡ−８が得られる。
【化１０】
2019034970.tif 000030
【０１４６】
ヒドロキシ酸は、スキームＢに開示したとおり調製される。必要なβ−ヒドロキシ酸は、ベンジルハライド、アルキルハライドなどによるジエチルマロネートのアルキル化によって容易に入手することができ、置換マロネートジエステルが得られる。選択的加水分解により、ＬｉＢＨ４で還元される半エステルが得られ、α−置換β−ヒドロキシ酸Ｂ−３が得られる。必要なγ−ヒドロキシ酸は、ブチロラクトン（ｂｕｔｒｙｏｌａｃｔｏｎｅ）のアルキル化及び続く遊離したヒドロキシル基のけん化及びシリル化によって調製される。代わりに２−ブロモブチロラクトンをジエチル（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ホスホネートに変換し、必要なアルデヒドで凝縮することができ、水素化
することができるオレフィンが得られ、Ｂ−５が得られる。３−アリールオキシ及び２−ヘテロアリールオキシ−４−ヒドロキシ−ブタン酸が、２−ブロモブチロラクトン及び好適なフェノールを用いてウィリアムソンエーテル合成によって調製される。
【０１４７】
Ａ−７ｂの分子内環化の変型（スキームＣ）では、第１級アルコールを対応するブロミド（または他の脱離基）に変換すること及びＮａ２Ｓなどの二価の求核試薬を添加し、ブロミド及びフッ化物原子を置換し、新しい環を導入することを含む二段階プロセスを利用する。
【化１１】
2019034970.tif 000031
【０１４８】
三環ε−ラクタムを形成する二段階プロセスでは、置換プロパン酸側鎖による５−フルオロトリアゾロピリジンコアの合成、続いて、アンモニアまたは第１級アミンによるフッ化物の置換、続いて、ペンダントカルボン酸によるアミンの縮合を含む。スキームＤ。必要な出発材料Ｄ−１は、スキームＡに示したプロセスと類似した順序で調製され、Ｎ−保護β−またはγ−アミノ酸が、４−ｔｅｒｔ−ブチル２−置換−スクシネートによって置換される。アンモニアまたは第１級アミンによるフッ化物の置換により、Ｄ−２ａ（それぞれＲ’’’＝ＨまたはＭｅ）が得られる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解し、得られたアミノ酸Ｄ−２ｂが、環化され、Ｄ−３が得られる。当業者であれば、同様に置換マロン酸から対応するδ−ラクタムを調製することができることを理解するであろう。
【化１２】
2019034970.tif 000032
【０１４９】
スキームＥに示したとおり、３，５−ジヒドロ−１，２，３，５，８ｂ−ペンタアザ−アセナフチレン−４−オン（Ｅ−５）及び８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，６，８，９ｂ−ペンタアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−オン（Ｅ−６）が、調製される。６員環尿素は、イソシアネートによるヒドラジンＡ−４ｂの縮合によって調製され、環化されているＥ−２が得られ、アンモニアまたは第１級アミンで処理されているトリアゾロピリジンＥ−３が得られ、Ｅ−４が得られる。カルボニルジイミダゾールによる環化により、尿
素が得られる。当該順序により、尿素の各窒素に置換基の選択的導入が可能になる。７員環尿素Ｅ−８は、前記に記載したとおり、フッ化物の置換により尿素に変換されるＥ−６が得られるように、ヒドラジンにより縮合及び環化されるＮ−保護α−アミノ酸による縮合によって調製される。Ｒ’’がメチルである化合物が、所望である場合、必要なＮ−メチルＮ−Ｂｏｃ−α−アミノ酸は、市販されている、または容易に調製される。
【化１３】
2019034970.tif 000033
【０１５０】
オキセピン含有三環コアは、対応するγ−ヒドロキシカルボキシル酸から入手可能である。１−ピラゾリルまたは１−イミダゾリル結合を含有する化合物は、３−メチレンジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンへの求核試薬のマイケル付加によって調製することができる（スキームＦ、ステップ１）。アルキルハライドまたはベンジルハライドによるγ−ブチロラクトンのアルキル化により、有用な２−置換−４−ヒドロキシ酪酸中間体が得られる。代わりに、フェノールにより２−ブロモ−γ−ブチロラクトンを置換することができ（スキームＧ、ステップ１）、Ｃ−９の置換基がエーテル結合により結合されている類似体が、得られる。当業者であれば、３−メチレンジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンへのアルコールまたはフェノールの添加により、側鎖を含有するエーテルが得られることを速やかに理解するであろう（表Ｉ、Ｉ−２９）。ヒドロキシル基の保護後、ヒドラゾンによる縮合、環化により、［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジンコアが形成され、前記に記載したとおり、脱保護及びフッ化物の最終的な置換により、オキセピンが導入される。
【化１４】
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【０１５１】
スキームＧに示したとおり、９−アリールオキシ−またはヘテロアリールオキシ−）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル類似体が、任意で置換２−アリールオキシ−３−ヒドロキシブタン誘導体または任意で置換２−ヘテロアリールオキシ−３−ヒドロキシブタン誘導体から調製される。
【化１５】
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【０１５２】
生物学的活性
【０１５３】
式Ｉの化合物のＥＲＫ活性の活性は、多くの直接及び間接検出方法によって測定することができる。ＥＲＫ阻害アッセイのために本明細書に記載した特定の例示的な化合物をアッセイした（生物学的実施例１）。ＥＲＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）〜約１０μＭ（マイクロモル）未満であった。細胞系機能アッセイ（生物学的実施例２）を用いて、Ｐ９０ＲＳＫのリン酸化をアッセイすることによって下流シグナルへのＥＲＫ阻害剤の作用を測定した。
【０１５４】
細胞培養培地中の哺乳類腫瘍細胞株を増殖させること、式Ｉ化合物を添加すること、約６時間から約５日間、細胞を培養すること；及び細胞生存性を測定することによって、式Ｉの例示的な化合物の細胞障害性または細胞増殖抑制性活性を測定した（生物学的実施例２）。細胞系ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、生存性、すなわち増殖性（ＩＣ５０）、細胞障害性（ＥＣ５０）を測定した。
【０１５５】
用量及び投与
【０１５６】
本発明により、本発明の化合物及び少なくとも１つの治療的不活性キャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または薬剤、並びに本発明の化合物を用いてかかる組成物及び薬剤を調製する方法が提供される。１つの例では、生理学的許容可能キャリア、すなわち、周囲温度で及び好適なｐＨで剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに有毒でないキャリアを混合することによって、所望の純度の式Ｉの化合物を製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、通常、約３〜約８の範囲である。１つの例では、式Ｉの化合物が、アセテート緩衝液中で、ｐＨ５で製剤化される。もう１つの実施形態では、式Ｉの化合物が、無菌である。当該化合物は、例えば、固体またはアモルファス組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保管することができる。
【０１５７】
良質の医療行為と一致する方法で、組成物が製剤化され、投薬され、投与される。この文脈で考慮される要素としては、治療する特定の障害、障害の重症度、治療する特定の患者、個々の患者の臨床的状態、障害の原因、薬剤がデリバリーされる部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師に知られる他の要素が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、かかる考慮すべき要素によって決まり、ＥＲＫ活性を阻害するのに必要な最少量である。通常かかる量は、全体として、正常細胞、または患者に有毒である量以下にすることができる。
【０１５８】
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬剤を投与するのに用いられる方法に応じて、さまざまな方法でパッケージすることができる。一般に、流通用の商品では、好適な形態で医薬製剤を入れた容器を含む。好適な容器は、当業者によく知られ、ボトル（プラスチック及びガラス）、サッシャ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、また、パッケージの内容物に無思慮なアクセスを阻止するための防止包装を含むことができる。また、容器に容器の内容物を示すラベルが貼られる。ラベルは、また、好適な注意事項を含むことができる。
【０１５９】
持続性放出調製物を調製することができる。持続性放出調製物の好適な例としては、マトリックスが造形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。持続性放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非可溶性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドからなる注入可能微小球）などの可溶性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１６０】
ヒト患者を治療するための用量では、式Ｉの化合物の範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇとすることができる。当該化合物の通常の用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇとすることができる。特定の化合物の吸収、分配、物質代謝、及び排出を含む薬物動態学的及び薬力学的特性に応じて、１日に１回（ＱＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）以上の頻度で投与することができる。また、毒性要素が、用量及び投与計画に影響を及ぼす可能性がある。経口で投与される場合、毎日または特定の時間にそれより少ない頻度で、丸薬、カプセル、または錠剤を摂取することができる。当該計画は、多くの治療サイクルで繰り返すことができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、経腟、経皮、非経口的、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外及び鼻腔内、及び、局所治療が必要であれば、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口的注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。
【０１６２】
本発明の化合物は、簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳濁液、パッチなどで、投与することができる。かかる組成物では、従来の医薬調製物中の成分、例えば、希釈剤、キャリア、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量薬剤、及びさらに活性剤を含有することができる。
【０１６３】
通常の製剤は、本発明の化合物及びキャリアまたは賦形剤を混合することによって調製される。好適なキャリア及び賦形剤が、当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０
０４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及び  Ｒｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。当該製剤は、また、薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）に上品さを与える、または医薬生成物（すなわち、薬剤）を製造するのを助けるために、１つ以上の緩衝液、安定化剤、表面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、グライダント、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含むことができる。
【０１６４】
経口投与では、スターチ、アルギン酸及び特定の複合シリケートなどのさまざまな崩壊剤、並びにスクロース、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤とともに、クエン酸などのさまざまな賦形剤を含有する錠剤を用いることができる。さらに、錠剤では、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤が有用であることが多い。また、軟質及び硬質充填剤入りゼラチンカプセルに、ほぼ同じ型の固体組成物を用いることができる。好ましい材料としては、このため、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。活性化合物の経口投与に、水溶性懸濁液またはエリキジール剤が所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせなどの希釈剤とともに、さまざまな甘味剤または香味剤、着色剤または染料、及び、必要であれば、乳化剤または懸濁化剤と混合することができる。
【０１６５】
好適な経口剤形の１つの例が、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合した約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分を最初に混合し、その後、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、顆粒にし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の１つの例は、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、好適な緩衝液溶液、例えば、ホスフェート緩衝液中に溶解し、必要であれば、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば、塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。当該溶液は、例えば、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過し、不純物及び汚濁物質を除去することができる。
【０１６６】
１つの実施形態では、医薬組成物は、また、さらに少なくとも１つの抗増殖剤を含む。
【０１６７】
１つの実施形態では、このため、式Ｉの化合物、または立体異性体、互変異性体もしくはこれらの製剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む。さらに１つの実施形態では、製剤的に許容可能なキャリアまたは賦形剤とともに、式Ｉの化合物、または立体異性体、互変異性体もしくはこれらの製剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む。
【０１６８】
本発明は、さらに、前記に定義したとおり、動物用キャリアとともに少なくとも１つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。動物用キャリアは、当該組成物を投与するために有用な材料であり、不活性か、または動物用技術分野で許容可能であり、活性成分に適合する固体、液体または気体材料とすることができる。これらの動物用組成物は、非経口で、経口でまたは他の所望の経路で投与することができる。
【０１６９】
組み合わせ治療
【０１７０】
式Ｉの化合物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載した疾患または
障害の治療に、単独で、または他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。特定の実施形態では、式Ｉの化合物が、医薬組み合わせ製剤と混合される、または、抗過剰増殖性特性がある、または、過剰増殖性障害（例えば、癌）を治療するのに有用である第２の化合物との組み合わせ治療として投与計画が立てられる。医薬組み合わせ製剤、または投与計画の第２の化合物は、好ましくは互いに有害に作用しないように式Ｉの化合物に対して相補的活性がある。組み合わせ治療は、ともに用いられる活性成分が、別々に化合物を用いることによって生じる作用の合計を越える場合に獲得される作用、「相乗作用」を提供し、「相乗作用」を証明することができる。
【０１７１】
組み合わせ治療は、同時または逐次的計画として投与することができる。逐次的に投与される場合、当該組み合わせは、２つ以上の投与で投与することができる。投与の組み合わせは、別々の製剤または単一医薬製剤を用いる併用を含み、いずれの指示でも連続投与を含み、好ましくは両（または全ての）活性薬剤が、同時にその生物学的活性を作用させる時間がある。
【０１７２】
前記併用薬剤のいずれでも好適な用量は、現在用いられている用量であり、新たに判明した薬剤の作用の組み合わせ（相乗作用）及び他の化学療法薬剤または治療のために少なくすることができる。
【０１７３】
本発明に従った組み合わせ治療は、このため、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、または製剤的に許容可能な塩の投与及び少なくとも１つの他の癌治療方法の使用を含む。式Ｉの化合物（単数及び複数）及び他の製剤的に活性がある化学療法薬剤（単数及び複数）の量及び投与の相対的タイミングは、所望の治療効果の組み合わせを実現するために選択される。
【０１７４】
製品
【０１７５】
本発明のもう１つの実施形態では、前記に記載した疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製品、または「キット」が提供される。１つの実施形態では、キットが、式Ｉの化合物、または立体異性体、互変異性体、またはこれらの製剤的に許容可能な塩を含む容器を含む。当該キットは、さらに容器上に、または容器とともにラベルまたは添付文書を含むことができる。用語「添付文書」は、適応、使用法、用量、投与、禁忌及び／またはかかる治療製品の使用に関わる注意事項についての情報を含有し、治療製品の商業包装に慣例的に含まれる指示書を指すために用いられる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどのさまざまな材料で形成することができる。容器は、状態を治療するのに効果的な式Ｉの化合物またはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注入針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルとすることができる）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、式Ｉの化合物である。代わりに、または追加で、当該製品は、さらに、注入用滅菌精製水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びブドウ糖溶液などの医薬希釈剤を含む第２の容器を含むことができる。当該製品は、さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的観点及び使用者の観点から好ましい他の材料を含むことができる。
【０１７６】
もう１つの実施形態では、キットが、錠剤またはカプセルなどの式Ｉの化合物の固体経口形態のデリバリーに好適なものである。かかるキットは、多くの単位用量を含むことができる。かかるキットの１つの例が、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業でよく知られており、医薬単位剤形を包装するのに広く用いられている。
【０１７７】
１つの実施形態に従うと、キットが、（ａ）式Ｉの化合物を含有する第１の容器；及び任意で（ｂ）抗過剰増殖性活性がある第２の化合物を含む第２の医薬製剤を含有する第２の容器を含むことができる。代わりに、または追加で、当該キットは、さらに、注入用滅菌精製水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びブドウ糖溶液などの製剤的に許容可能な緩衝液を含む第３の容器を含むことができる。当該製品は、さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的観点及び使用者の観点から好ましい他の材料を含むことができる。
【０１７８】
以下の実施例は、本発明の範囲内での化合物の調製及び生物学的評価を示す。当業者が本発明をさらに明確に理解でき、本発明を実施できるように、以下に続くこれらの例及び調製が、提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明の実例及び代表例と考えなければならない。以下の参照用実施例は、本発明に包含されるＥＲＫ阻害剤を形成するのに必要なアミンを調製する方法を示す。
【０１７９】
以下のクロマトグラフィー法プロトコールを用いてラセミ混合物を溶解した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｃ．ＵＰＣ２  ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）上で分析用クロマトグラフィーを実施した。試料濃度は、通常、約０．２ｍｇ／ｍＬであり、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５ミクロン（２．１ｘ５０ｍｍ）カラムに試料２μＬを注入した。流速４ｍＬ／分で、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％水溶性ＮＨ３を含有する）勾配（５〜６０％ＭｅＯＨ、２分以上）により試料を溶離した。４０℃でカラム温度を維持し、背圧は、１２０Ｂａｒであった。ＵＶダイオードアレー検出器でピークを検出し、Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ．  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＳＱＤ）によって特徴付けた。
【０１８０】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｃ．−Ｔｈａｒ  ３５０  ＳＦＣで分取ＳＣＦを実施した。試料濃度は、通常、ＭｅＯＨ中の約３０ｍｇ／ｍＬであり、−Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５ミクロン（３０ｘ２５０ｍｍ）に試料１５００μＬを注入した。流速１５０ｍＬ／分で、７０％ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨ（０．１％水溶性ＮＨ３を含有する）勾配を含有するイソクラティク溶離剤により試料を溶離した。２０℃でカラム温度を維持し、背圧は、１００Ｂａｒであった。２４０ｎｍで、ＵＶ検出器によりピークを検出した。
【０１８１】
参照用実施例１
【０１８２】
４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化１６】
2019034970.tif 000036
【０１８３】
ステップ１：ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）中の２，６−ジフルオロピリジン（１００ｇ，０．８６９モル）の混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５０ｇ，０．９８４モル）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（５．００ｇ）及び１，１０−フェナントロリン（５．００ｇ）を添加した。７０℃で、４時間、窒素ガス下で、混合物を撹拌した。混合物を蒸発させ、ｐｅｔエーテル中に溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させ、茶色固体が得られた。ｐｅｔエーテルで溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色固体として、２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８０．０ｇ、３８．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ：δ  ７．０９（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０１８４】
ステップ２：ＤＭＳＯ（４Ｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２１０ｇ、１．２モル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルアミン（１４０ｇ、１．４４モル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｇ、２．４モル）の溶液を、一晩、１２５℃まで加熱した。水で反応物クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル勾配（５０％ＥｔＯＡｃで溶離した生成物）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色固体として、１９０ｇの４−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ７．９０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，１  Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ，３  Ｈ）。
【０１８５】
ステップ３：ＭｅＣＮ（１Ｌ）及び水（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン（１２０ｇ、０．４７６モル）、２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．５当量、１７２ｇ、０．７１４モル）、セシウムカーボネート（３１０ｇ、０．９５２モル）及び（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（０．１０当量、１７
２ｇ、０．０４７６モル）の溶液を脱ガスした。９５℃で、４時間、反応混合物を加熱した。セライトで反応物を濾過した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１０％ＭｅＯＨで溶離した生成物）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色固体として、７４ｇの４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．６６（ｓ，１  Ｈ）、６．９４（ｓ，２  Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）。
【０１８６】
ステップ４：ＥｔＯＨ（２７００ｍｇ、３．４ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）中の４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン（６４０ｍｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．１９６ｍＬ、１９７．７ｍｇ、６５％水溶液）を添加した。７０℃で、６時間、反応物を加熱した。反応沈殿物を濾過し、４６８ｍｇの４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンが得られ、さらに精製しないで用いた。
【０１８７】
参照用実施例２
【０１８８】
４−（２−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１７】
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【０１８９】
方法Ａ
【０１９０】
ステップ１：ＭｅＣＮ（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．４当量、１３１２．６ｍｇ、８．８１０６ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）ボロン酸（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７当量、３２５．６０ｍｇ、０．４４０５３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４当量、２８７０．７ｍｇ、０．６９７ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）をバイアルに充填し、Ｎ２で脱ガスし、密封し、９５℃で、３時間、加熱した。溶液を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム）によって生成物を精製し、黄白色固体として、９０５ｍｇの２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリミジンが得られた。
【０１９１】
ステップ２：ジオキサン（１２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）ピリミジン（９０５ｍｇ、３．９７６３ｍｍｏｌ）、２−メチルピラゾル−３−アミン（１．１当量、４２４．８ｍｇ、４．３７３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量、１９４３．４ｍｇ、５．９６４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２０当量、４６０．１６ｍｇ、０．７９５２５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０当量、３６４．１２ｍｇ、０．３９７６３ｍｍｏｌ）をバイアルに充填し、Ｎ２で脱ガスし、密封し、℃で、２時間、加熱した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ）及びキサントホス（２３０ｍｇ）を添加し、２時間、加熱を継続した。セライトで溶液を濾過し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）に分割した。混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として、４５５ｍｇの４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミンが得られ、さらに精製しないで用いた。
【０１９２】
ステップ３：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（４５５ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン（３．０当量、０．１２３ｍＬ、３．７８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。７０℃で、８時間、得られた暗黒色混合物を加熱した。溶液を冷却し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。Ｈ２Ｏで得られた固体を研和し、乾燥させ、２５４ｍｇの４−（２−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。
【０１９３】
方法Ｂ
【０１９４】
ステップ１：１５０℃で、２４時間、２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１４３ｍｇ、１．００５８ｍｍｏｌ）及び２−メチルピラゾル−３−アミン（２．０当量、２．０１１５ｍｍｏｌ）を加熱した（ｎｅａｔ）。ＤＣＭ中で融解物を溶解し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２カラム（１２ｇ）上に載せ、１００ｍｇの２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンが得られた。
【０１９５】
ステップ２：コンデンサー付きオープンフラスコ中で、１００℃で、２時間、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１ｇ、５．２３０４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０６．２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。真空で混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和水溶性ＮａＨＣＯ３に残留物を分割した。水、塩水で有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させるＳｉＯ２カラム（２４ｇ）上で残留物を精製し、７２０ｍｇの（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ，１  Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）。
【０１９６】
ステップ３：ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中の（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）ボロン酸（１．２０当量、９．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１．６０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（０．０８当量、０．６１１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水溶性Ｃｓ２ＣＯ３（１．５０当
量、１１．４ｍｍｏｌ，１．０モル／Ｌ）をバイアルに充填し、脱ガスし，密封し、９５℃で、１．５時間、加熱した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに混合物を分割した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を４０ｇのＳｉＯ２カラム上に載せ、乾燥させ、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離し、１．７４２ｇの４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；  δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１  Ｈ）、７５５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），．７．４３（ｓ，２  Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１  Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ，１  Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２８９．０
【０１９７】
ステップ４：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（４５５ｍｇ、４５５ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン（３．０当量、１２３．９ｍｇ、０．１２３ｍＬ、３．７８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。７０℃で、８時間、得られた暗黒色混合物を加熱した。反応混合物を冷却し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、水で研和した。濾過によって固体を採集し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させ、２５４ｍｇの４−（２−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。
【０１９８】
参照用実施例３
【０１９９】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）プロパン酸
【化１８】
2019034970.tif 000038
【０２００】
ステップ１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（トリフェニルホスホラニリデン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９．８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ３４３７２−０７−５）を添加した。約２６℃で、１時間、混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（５〜１３％ＥｔＯＡｃ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として（Ｚ）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチレン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．３５ｇ、収率５０％）が得られた。
【０２０１】
ステップ２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物（Ｚ）−３−（（４−メチルチアゾール
−２−イル）メチレン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．３５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。Ｈ２（３０ｐｓｉ）のもとで、約２６℃で、１６時間、混合物を撹拌した。触媒を濾しとり、濾液を濃縮し、黄色がかった油として、化合物３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．３ｇ、収率９５％）が得られた。
【０２０２】
塩基性条件下でラクトン環を加水分解することができる及び実験１に記載したとおり、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ｓｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）で、得られたヒドロキシル酸のヒドロキシル基をシリル化することができる。
【０２０３】
実施例１
【０２０４】
（Ｒ）−４−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１５）
【化１９】
2019034970.tif 000039
【０２０５】
０〜５℃に冷却したＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−ベンジル−３−ヒドロキシ−プロパン酸（２．４１９ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ６８１１−９８−９）及びイミダゾール（９．０ｇ、５７．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．４ｇ、２．５当量、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２４時間、混合物を撹拌し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、水及びＥｔ２Ｏに残留物を分割した。水、１％水溶性クエン酸、水で連続的に有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、４．０９ｇの油残留物が得られ、精製しないで次の手順で用いた。
【０２０６】
水（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２．５当量、２５ｍｍｏｌ）の混合物に残留物を添加した。２４時間、混合物を撹拌し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、２回、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を捨て、クエン酸で水溶液をｐＨ４まで酸性にした。その後、Ｅｔ２Ｏで混合物を抽出し、有機層を水，塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、１０．２３ｇの２−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５
【０２０７】
ステップ５（スキームＡ）：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラゾン（１５１ｍｇ、０．５０２８ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸（１６３ｍｇ、１．１０当量、０．５５３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２１ｍＬ、３．０当量、１．５０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、１．１５当量、０．５７８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間、混合物を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで反応混合物を濃縮し、水及びＥｔＯＡｃに残留物を分割した。有機抽出物を水、１％水溶性クエン酸、水溶性ＮａＨＣＯ３、塩
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、粗２−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ’−（６−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）プロパンヒドラジド（３２９ｍｇ、９６％）が得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７７。
【０２０８】
ステップ６−ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の２−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ’−（６−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）プロパンヒドラジド（２４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６３５ｍｍｏｌ、６．２５当量）の混合物にトリフェニルホスフィンジブロミド（４６０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、密封したバイアル中で１時間、６０〜８０℃で溶液を加熱した。ＲＴまで混合物を冷却し、その後、２０分間、水（５ｍＬ）で撹拌した。小容量に混合物を濃縮し、水及びＥｔＯＡｃに分割した。連続的に１％水溶性クエン酸、水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離させる１２ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、２１２ｍｇ（９０％）の４−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９。
【０２０９】
ステップ７：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。４時間、混合物を撹拌し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、水溶性ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃに残留物を分割した。塩水で有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ混合物（２：１）で残留物を研和し、濾過し、６４ｍｇ（８０％）の２−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オールが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５。
【０２１０】
ステップ８：方法Ａ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２８８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、２０当量、鉱油中の６０％分散液）を少量ずつ添加した。２０分間、ＲＴで混合物を撹拌し、その後、密封したバイアル中で８５℃で２時間、加熱した。ＲＴまで混合物を冷却し、飽和水溶性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＭｅＴＨＦで抽出した。水、塩水で有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させる１２ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、４０ｍｇ（２６％）のラセミ４−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１７）が得られた。
【０２１１】
ステップ８：方法Ｂ：８０℃で、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドを一回で添加した。添加後直ちに５％水溶性ＫＨＳＯ４で混合物をクエンチし、その後、水及びＥｔＯＡｃに分割した。水、塩水で有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させる４ｇのＳｉＯ２カラム上で、粗生成物を精製し、９．３ｍｇ（４４％）のラセミ４−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５
【０２１２】
キラル担体上のＳＦＣクロマトグラフィーによって４０ｍｇのラセミ混合物を溶解した。
【０２１３】
（Ｒ）−４−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｒ）−Ｉ−１５：８．３ｍｇ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ，，４Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．１  Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５；及び，
【０２１４】
（Ｓ）−４−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｓ）−Ｉ−１５）：８．７ｍｇ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ  ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５。
【０２１５】
ステップ５で、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３８）を調製することができる。
【０２１６】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチ
レン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４１）を調製することができる。
【０２１７】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４４）を調製することができる。
【０２１８】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４６）を調製することができる。
【０２１９】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４８）を調製することができる。
【０２２０】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４９）を調製することができる。
【０２２１】
ステップ５で、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルヘキサン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（３−（２−メチルブチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５２）を調製することができる。
【０２２２】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）２−（４−クロロベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２
−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５５）を調製することができる。
【０２２３】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−メトキシベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−８１）を調製することができる。
【０２２４】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−８２）を調製することができる。
【０２２５】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−８３）を調製することができる。
【０２２６】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−プロピオン酸が、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−プロピオン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−８８）を調製することができる。
【０２２７】
ステップ５で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−シクロプロピルプロパン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９５）を調製することができる。
【０２２８】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたの
を除いて同様に、４−（３−（３−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−９６）を調製することができる。
【０２２９】
ステップ５で、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−メトキシベンジル）−プロピオン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−９７）を調製することができる。
【０２３０】
ステップ５で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンタン酸が、２−ベンジル−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（３−プロピル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０１）を調製することができる。
【０２３１】
実施例２
【０２３２】
４−（３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４４）
【化２０】
2019034970.tif 000040
【０２３３】
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のジメチル２−（４−フルオロベンジル）マロネート（１ｇ、４．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１０６．３６ｍｇ  ４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで、一晩、得られた溶液を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ  ＨＣｌで水溶性相を酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、透明な油として８１８ｍｇ（８９．５％）のモノエステルが得られ、さらに精製しないで用いた：ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６。
【０２３４】
ステップ２：ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシ−３−オキソ−プロパン酸（８１８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液にＮ２のもとでＴＨＦ（２Ｍ，３．６１ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＨ４を滴下添加し、０℃で、５時間、得られた溶液を撹拌した。溶液が酸性になるまで冷却しながら（ガス発生）、１Ｎ  ＨＣｌの滴下添加によって、溶液をクエンチした。ｉｎ  ｖａｃｕｏで有機溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で水溶性残留物を抽出した。塩水で混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃
縮し、透明のゴムとして７４０ｍｇ（１００％）の２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−プロパン酸が得られ、さらに精製して用いた：ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８。
【０２３５】
ステップ３：ＲＴで、一晩、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−プロパン酸（７４８ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（３．４１ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３．０８ｇ、４５．２９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム）によって粗生成物を精製し、透明のシロップとして５１６ｍｇ（４３．７％）の２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸が得られた：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２。
【０２３６】
実施例１のステップ５、６及び７に従って、２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸及び６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンのＨＡＴＵを媒介した縮合（ステップ４）、アシルヒドラジンのＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２を媒介した環化（ステップ５）及びアルコールのＢＦ３・ＯＥｔ２脱シリル化（ステップ６）を実施した。
【化２１】
2019034970.tif 000041
【０２３７】
ステップ７：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（０．４５ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで、１５分間、得られた溶液を撹拌し、その後、７５℃で、４時間、加熱した。追加のＤＢＵ（０．４５ｍＬ）を添加し、溶液を６５℃で、一晩、加熱した。セライトで溶液を濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として３２．５ｍｇ（３６．５％）のＩ−４４が得られた。
【０２３８】
キラルカラム上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ生成物を溶解し、以下が得られた：
【０２３９】
（Ｒ）−４−（３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０
，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９  Ｈｚ，１Ｈ）；  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２。
【０２４０】
（Ｓ）−４−（３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．９  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２。
【０２４１】
ジメチル２−（４−メトキシベンジル）マロネートが、ジメチル２−（４−フルオロベンジル）マロネートで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５０）を調製した。
【０２４２】
（Ｒ）−４−（３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，６Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４。
【０２４３】
（Ｓ）−４−（３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，６Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４。
【０２４４】
ジメチル２−（３，４−ジフルオロベンジル）マロネートが、ジメチル２−（４−フルオロベンジル）マロネートで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５３）を調製した。
【０２４５】
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ
４６０。
【０２４６】
（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝１３．４，９．１  Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０。
【０２４７】
ステップ１で、ジメチル２−（４−フルオロベンジル）マロネートが、ジメチル２−（３，４−ジフルオロベンジル）マロネートで置き換えられ、ステップ４で、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、２’−フルオロ−６’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミンによって置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５４）を調製した。
【０２４８】
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２
Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９。
【０２４９】
（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２
Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝１３．４，９．１  Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９。
【０２５０】
ステップ１で、ジメチル２−（４−フルオロベンジル）マロネートが、ジメチル２−（４−メトキシベンジル）マロネートで置き換えられ、ステップ４で、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、２’−フルオロ−６’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミンによって置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを調製した。
【０２５１】
（Ｒ）−４−（３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１８．６  Ｈｚ，６Ｈ）、３．３５−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３。
【０２５２】
（Ｓ）−４−（３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１８．７  Ｈｚ，６Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３。
【０２５３】
実施例３
【０２５４】
４−（３−イソブチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０）
【化２２】
2019034970.tif 000042
【０２５５】
ステップ５（スキームＡ）：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラゾン（２１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸（２１８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（３３８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、混合物を撹拌し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、水及びＥｔＯＡｃに残留物を分割した。連続的に水、１％水溶性クエン酸、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３、水、塩水で、混合した有機抽出物を洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させる１２ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、２１７ｍｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［（Ｚ）−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン］アミノ］カルバモイル］−４−メチル−ペンチル］カルバメートが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７７。
【０２５６】
ステップ６：密封したバイアル中で、８０℃で、３０分間、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［（Ｚ）−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン］アミノ］カルバモイル］−４−メチル−ペンチル］カルバメート（２１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２（６１１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。ＲＴまで混合物を冷却し、水（５ｍＬ）と混合し、２０分間、撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ及び水に混合物を分割した。飽和水溶性ＮａＨＣＯ３、１％水溶性クエン酸、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜７％ＭｅＯＨ）で溶離させる１２ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、１３０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンチル）カルバメートが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１０。
【０２５７】
ステップ７：１時間、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９．６８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−４−メチル−ペンチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで残留物を研和し、Ｅｔ２Ｏをデカントした。さらに精製しないで、４−（３−（１−アミノ−４−メチルペンタｎ−２−イル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンビス−トリフルオロアセテート（１６８ｍｇ）の半固体残留物を用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０。
【０２５８】
ステップ８：１１０℃で、３０分間、ピリジン（８ｍＬ）中の４−（３−（１−アミノ−４−メチルペンタｎ−２−イル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンビス−トリフルオロアセテート（１６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物から残留物を再結晶させ、８６ｍｇ（８７％）のラセミ４−（３−イソブチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０。
【０２５９】
キラルクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解し、以下が得られた：
【化２３】
2019034970.tif 000043
【０２６０】
（Ｓ）−４−（３−イソブチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｓ）−Ｉ−１０，３４ｍｇ。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．７，１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７  Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．２  Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．２  Ｈｚ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０。
【０２６１】
（Ｒ）−４−（３−イソブチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｒ）−Ｉ−１０：３４ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０。
【０２６２】
ステップ５で、（Ｒ，Ｓ）−２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルプロパン酸（ＣＡＳＲＮ  ６７０９８−５６−０）で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１）を調製することができる。
【０２６３】
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｒ）Ｉ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ，６Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）
、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０
【０２６４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｓ）Ｉ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ，６Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ  ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０。
【０２６５】
ステップ５で、２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、Ｎ−Ｂｏｃ  ３−アミノ−２−ベンジルプロピオン酸（ＣＡＳＲＮ  ６７０９８−５６−０）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−２）を調製することができる。
【０２６６】
（Ｒ）−４−（３−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｒ）Ｉ−２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．５  Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：４２４。
【０２６７】
（Ｓ）−４−（３−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｓ）Ｉ−２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，３Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．８，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．５  Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４。
【０２６８】
ステップ５で、２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−ブタン酸，（ＣＡＳＲＮ１２３３５１７−９１−３）で置き換えられたのを除いて同様に、（Ｓ）−４−（３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−３）を調製することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．３，２．３  Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７  Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１−１．０３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６。
【０２６９】
ステップ５で、（Ｒ，Ｓ）−２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（４−クロロ−フェニル）プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５）を調製することができる。
【０２７０】
ステップ５で、（Ｒ，Ｓ）−２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（ＣＡＳＲＮ  ６８３２１８−９５−３）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１１）を調製することができる。
【０２７１】
ステップ５で、（Ｒ，Ｓ）−２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１２）を調製することができる。
【０２７２】
ステップ５で、（Ｒ，Ｓ）−２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸（ＣＡＳＲＮ  １００１１７９−２１−０）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１４）を調製することができる。
【０２７３】
ステップ５で、（Ｒ，Ｓ）−２−イソブチル−３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロパン酸が、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）プロパン酸（ＣＡＳＲＮ  １２５５０９９−５８−１）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−２１）を調製することができる。
【０２７４】
実施例４
【０２７５】
４−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−ｔｈｉａ−１，１，２ａ１−トリアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１６）
【化２４】
2019034970.tif 000044
【０２７６】
（スキームＣ）ステップ１：密封したバイアル中で、８０℃で、３時間、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オール（８５ｍｇ、０．１９１２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ・Ｂｒ２（２８２．５ｍｇ、３．５当量、０．６６９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６７ｍＬ、８．０当量、１．５３０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。水及びＥｔＯＡｃに混合物を分割した。連続的に水、水溶性クエン酸、水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜７％ＭｅＯＨ）で溶離させる１２ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、６２ｍｇの４−［３−（１−ベンジル−２−ブロモ−エチル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。
【０２７７】
ステップ２：１時間、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［３−（１−ベンジル−２−ブロモ−エチル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．１２２２ｍｍｏｌ）及びスルファニルナトリウム水和物（４５．７ｍｇ、５．０当量、０．６１１０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＭｅＴＨＦに残留物を分割した。連続的に水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜７％ＭｅＯＨ）で溶離させる４ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、４０ｍｇのＩ−１６が得られた。キラルカラム上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ生成物を溶解した。
【０２７８】
また、第２級アミンによるブロモエチル誘導体の分子内環化により、三環中の第３級アミンで類似体を調製する方法が得られた。
【０２７９】
ラセミ４−（３−ベンジル−５−エチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，１，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１７）
【０２８０】
密封したバイアル中で、７５℃で、３時間、ＴＨＦ中の４−［３−（１−ベンジル−２−ブロモ−エチル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＥｔＮＨ２（０．１２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させる４ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、黄色泡沫として２８ｍｇのラセミ４−（３−ベンジル−５−エチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，１，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−
イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２。キラルＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ生成物を溶解した。
【０２８１】
（Ｓ）−４−（３−ベンジル−５−エチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，１，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１１ｍｇ）（（Ｓ）Ｉ−１７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ）、３．８７（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，５．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．３０（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．１  Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２。
【０２８２】
（Ｒ）−４−（３−ベンジル−５−エチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，１，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１１ｍｇ）（（Ｒ）Ｉ−１７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，５．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．３０（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．１  Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２
【０２８３】
実施例５
【０２８４】
４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−３６）
【化２５】
2019034970.tif 000045
【０２８５】
ＲＴで、１８時間、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）中のＯ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ１−メチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］ブタンジオエート（３３０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。さらに精製しないで次のステップで粗３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−メトキシ−４−オキソ−ブタンを用いた。
【０２８６】
ステップ２：ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−メトキシ−４−オキソ−ブタン酸（２７０ｍｇ、１．０５１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＢＨ３・ＳＭｅ２（１４００ｍｇ、１．６ｍＬ、３．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒ
Ｔで、１８時間、反応混合物を撹拌した。水で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、メチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−ブタノエートが得られた。さらに精製して粗生成物を用いた。
【０２８７】
ステップ３：ＲＴで、１８時間、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のメチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（２５６ｍｇ、１．０５４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６５５．７ｍｇ、４．２２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５７４．６ｍｇ、０．５５８ｍＬ、８．４４０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。水で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（１０％ＥｔＯＡｃで溶離した生成物）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。
【０２８８】
ステップ４：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中のメチル４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］ブタノエート（３７６ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、一晩、反応混合物を撹拌した。反応物を濃縮し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。さらに精製して粗生成物を用いた。
【０２８９】
ステップ５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−酪酸（１．２当量、３１３．５ｍｇ、０．９９９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、３８７．６ｍｇ、０．９９９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２当量、２１５．２ｍｇ、０．２９０ｍＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）の溶液に４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．８３２５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、３時間、得られた暗黒色混合物を撹拌した。１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で反応物をクエンチし、さらに水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ
１２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として２８３ｍｇの４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］ブタンヒドラジドが得られた。
【０２９０】
ステップ６：ＭｅＣＮ（１２．０ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］ブタンヒドラジド（１９８ｍｇ、０．３１６７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３７２．１ｍｇ、０．５０１ｍＬ、２．８５０ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ・Ｃｌ２（３２３．０ｍｇ、０．９５０１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、１時間、反応物を撹拌した。水で反応物をクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（５％ＭｅＯＨで溶離した生成物）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。
【０２９１】
ステップ７：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の４−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］プロピル］−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチル
ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．１８１２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１２３．６ｍｇ、０．１１０２ｍＬ、０．８７０９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、１８時間、反応物を撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１０％ＭｅＯＨで溶離した生成物）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
【０２９２】
ステップ８：ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブタン−１−オール（７０ｍｇ、０．１４２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３４．０８ｍｇ、０．８５２１ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を添加した。ＲＴで、２０分間、反応物を撹拌し、その後、６０℃で、１時間、加熱した。水で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（５％ＭｅＯＨで溶離した生成物）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、最終的にキラルＳＦＣによって溶解した。
【０２９３】
（Ｓ）Ｉ−３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５８−９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．６３−８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９−８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．０７−６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４−６．２３（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９，３．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８０（ｔｔ，Ｊ＝９．９，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９−３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９
Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，９．４，４．３  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９４】
（Ｒ）Ｉ−３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５９−９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０５−６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３−６．２０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．７，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．８，３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８１（ｔｔ，Ｊ＝９．７，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９
Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０２９５】
ステップ１で、Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ１−メチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］ブタンジオエートが、Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ１−メチル２−［（４−フルオロフェニル）メチル］ブタンジオエートで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，１，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５８）を調製することができる。
【０２９６】
ステップ１で、Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ１−メチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］ブタンジオエートが、Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ１−メチル２−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］ブタンジオエートで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６
−オキサ−１，１，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５９）を調製することができる。
【０２９７】
ステップ１で、Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ１−メチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］ブタンジオエートが、２−ベンジルオキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（（ベンジルオキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−２９）を調製することができる。
【０２９８】
ステップ５で、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−酪酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−酪酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（２−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３０）を調製することができる。
【０２９９】
ステップ５で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０２）を調製することができる。
【０３００】
ステップ５で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−酪酸で置き換えられ、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、［４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−プロピル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０３）を調製することができる。
【０３０１】
ステップ５で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−プロピル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０４）を調製することができる。
【０３０２】
ステップ５で、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４，４，４−トリフルオロ−酪酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０６）を調製することができる。
【０３０３】
ステップ５で、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−イソブチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０７）を調製することができる。
【０３０４】
実施例６
【０３０５】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，１，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４）
【化２６】
2019034970.tif 000046
【０３０６】
ステップ１：ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン（参照用実施例１，１２８ｍｇ、０．４２７７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１１．７ｍｇ、０．１５０ｍＬ、０．８５５３ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルプロピオン酸（１５１ｍｇ、０．５５６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４．７ｍｇ、０．５９８７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、２時間、反応混合物を撹拌し、水で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＭｅＯＮ／ＤＣＭ勾配（１０％ＭｅＯＨで溶離した生成物）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、２０３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］−４−ピリドイル］−２−ピリドイル］ヒドラジノ］−３−オキソ−２−フェニル−プロピル］カルバメートが得られた。
【０３０７】
ステップ２：ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］−４−ピリドイル］−２−ピリドイル］ヒドラジノ］−３−オキソ−２−フェニル−プロピル］カルバメート（２０３ｍｇ、０．３７１４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１４７．６ｍｇ、０．５５７１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（４５．０４ｍｇ、０．０５２１ｍＬ、０．３７１４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＥＡＤ（１１４．１ｍｇ、０．１０ｍＬ、０．５５７１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、その後、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（７％ＭｅＯＨで溶離した）で溶離させるＳｉＯ２によって粗生成物を精製し、８７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］−４−ピリドイル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−２−フェニル−エチル］カルバメートが得られた。
【０３０８】
ステップ３：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］−４−ピリドイル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−２−フェニル−エチル］カルバメート（８６ｍｇ、０．１６２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。３０分間、反応物を撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで洗浄した。さらに精製しないで粗生成物を用いた。
【０３０９】
ステップ４：１００℃で、３０分間、ピリジン（６．０ｍＬ）中の４−［３−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１６３４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、キラルクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解した。
【０３１０】
ピーク１（Ｓ）Ｉ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１−８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｔ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．１５−７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０−６．２５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６−６．１１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．０，２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．７，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３１１】
ピーク２（Ｒ）−Ｉ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  ８．９０−８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｔ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．１４−７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．００（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９−６．２５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５−６．１１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０，２．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．７，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３１２】
ステップ１で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルプロピオン酸が、α−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−ベンジル−３−プロパン酸（ＣＡＳＲＮ  ２６２５０−９０−８）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−７）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルプロピオン酸を調製することができる。
【０３１３】
ステップ１で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルプロピオン酸が、２−（Ｂ０ｃ−アミノメチル）−３−（４−クロロフェニル）−プロパン酸（ＣＡＳＲＮ  ６２６２２０−６５−３）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−８）を調製することができる。
【０３１４】
実施例７
【０３１５】
４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４２）
【化２７】
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【０３１６】
ステップ１（スキームＦ）：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロピラゾール（２．６６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、３−メチレンジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（２．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３３５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮した。エーテル及び１％水溶性クエン酸に残留物を分割した。水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、４．９ｇの粗３−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０１
【０３１７】
ステップ２：密封したバイアル中で、５０℃で、２時間、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］テトラヒドロフラン−２−オン（４．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び水溶性ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。ＲＴまで混合物を冷却し、４Ｎ水溶性ＨＣｌ（１１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で中和し、ｐＨ４に調節し、高真空のもとで乾燥濃縮し、２−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシブタン酸及び塩化リチウムの混合物が得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９
【０３１８】
ステップ３：２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ブタン酸及びステップ２からのＬｉＣｌの粗混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１１．６１ｇ、７７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＤＭＦ（３０ｍＬ）中のイミダゾール（１３．４８０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３６時間、混合物を撹拌し、その後、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ混合物及び水に残留物を分割した。連続的に１％水溶性クエン酸、水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、油状残留物（５．０１ｇ、６８％）として４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）ブタン酸が得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３。
【０３１９】
ステップ４：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］ブタン酸（２．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、［４−（２−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン（１．５２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１３ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２．５２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間、混合物を撹拌し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に残留物を分割した。連続的に水、水溶性ＮａＨＣＯ３、１％水溶性クエン酸、水、塩水で、混合した有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶
離させる４０ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、２．４５７ｇ（７４％）の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−Ｎ’−（６−フルオロ−２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−イリデン）ブタンヒドラジドが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１４
【０３２０】
ステップ５：不活性雰囲気下で、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］−ｎ−［（ｚ）−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］−４−ピリドイル］−１ｈ−ピリジン−２−イリデン］アミノ］ブタンアミド（２４５７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２（５．０７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ＲＴで、２時間、混合物を撹拌した。前記混合物に水（５ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した後、ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮した。水及びＥｔＯＡｃに残留物を分割した。連続的に水、１％水溶性クエン酸、水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、４−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物が得られ、分離なしで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９６
【０３２１】
ステップ６＆７：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦを添加した。混合物を３時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＴＨＦ及び水に残留物を分割した。３回、水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させる８０ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、黄色泡沫として１．４０ｇ（７６％）のラセミ４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４２）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２  キラルＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ生成物を溶解した。
【０３２２】
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｒ）Ｉ−４２）：３５ｍｇ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．５
Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３。
【０３２３】
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−
イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｓ）Ｉ−４２）：３９ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．５
Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３。
【０３２４】
ステップ４で、［４−（２−ヒドラジノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、（２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（（Ｒ）Ｉ−４７）を調製することができる。キラルＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解することができた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝９．６，８．３，４．１  Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．１，３．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２。
【０３２５】
キラル担体上のクロマトグラフィーによって溶解したラセミＩ−７３が得られるように、ステップ１で、４−クロロピラゾールの代わりに４−トリフルオロメチルピラゾールを用いたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−７３）を調製することができる。
【０３２６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｓ）Ｉ−７３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．８，３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７。
【０３２７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミン（（Ｒ）Ｉ−７３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．８，３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７。
【０３２８】
ステップ１で、４−クロロピラゾールの代わりに４−トリフルオロメチルピラゾールを用い、ステップ４で、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンの代わりに４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンを用いたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−８９）を調製することができる。
【０３２９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミン（（Ｒ）Ｉ−８９）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９，３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６
【０３３０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミン（（Ｓ）Ｉ−８９）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９，３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６
【０３３１】
キラル担体上のクロマトグラフィーによって溶解したラセミＩ−５６が得られるように
、ステップ１で、４−クロロピラゾールの代わりに４−シクロプロピル−ピラゾールを用いたのを除いて同様に、４−（９−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５６）を調製することができる。
【０３３２】
（Ｒ）−４−（９−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｒ）Ｉ−５６）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝０．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｔｔ，Ｊ＝８．８，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２２−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６−０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．５０−０．３６（ｍ，２Ｈ）。。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９
【０３３３】
（Ｓ）−４−（９−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（（Ｓ）Ｉ−５６）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝０．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｔｔ，Ｊ＝８．８，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２２−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６−０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．５０−０．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９。
【０３３４】
ステップ４で、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］ブタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９２）を調製することができる。
【０３３５】
ステップ４で、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］ブタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９３）を調製することができる。
【０３３６】
ステップ４で、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］ブタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−酪酸で置き換えられたのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０９）を調製することができる。
【０３３７】
実施例８
【０３３８】
４−（３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−３２）
【化２８】
2019034970.tif 000048
【０３３９】
ステップ１：氷浴で冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸（２６８ｍｇ、０．８０７７ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（１０当量、１．１４６ｇ、０．５０３０ｍＬ、８．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＨ（４当量、１２９．２ｍｇ、３．２３１ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を少量ずつ添加した。一晩、ＲＴで、得られた混合物を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応物をクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで、洗浄した。１Ｎ  ＨＣｌで、水溶性層を酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。さらに精製しないで粗生成物を用いた。
【０３４０】
ステップ２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸（１．３当量、１４９．７ｍｇ、０．４３２９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．５当量、１９３．８ｍｇ、０．４９９５ｍｍｏｌ）及び４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＲＴで、２時間、ＤＩＰＥＡ（２当量、８６．０８ｍｇ、０．１１６ｍＬ、０．６６６０ｍｍｏｌ）及び得られた溶液を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として１９４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−［２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］ヒドラジノ］−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメートが得られ、さらに精製しないで用いた。
【０３４１】
ステップ３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−［２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチル
ピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］ヒドラジノ］−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１９０ｍｇ、０．３０２５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３・Ｂｒ２（３当量、３９０．９ｍｇ、０．９０７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、７０℃で、２時間、ＤＩＰＥＡ（５当量、０．２６４ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）及び反応物を加熱した。水で反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。０．５％クエン酸で、混合したＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色油として２００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメートが得られた。
【０３４２】
ステップ４：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００ｍｇ、２００ｍｇ、０．３２７８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、ＲＴで、４５分間、溶液を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで反応混合物を濃縮し、さらに精製しないで用いた。
【０３４３】
ステップ５：１００℃で、１時間、ピリジン（４ｍＬ）中の４−［３−［１−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−（メチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．３３３４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し、冷却し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、Ｉ−３２が得られた。ｒＨＰＬＣによって生成物を精製し、キラルＳＦＣカラム上で溶解した。
【０３４４】
ステップ１を省略し、ステップ２で、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸が、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−フェニルアラニン（ＣＡＳＲＮ  ６４６２３−８３−８）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−ベンジル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９）を調製することができる。
【０３４５】
ステップ１で、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸が、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−クロロ−フェニル）プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１３）を調製することができる。
【０３４６】
ピーク１（Ｒ）Ｉ−１３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９−８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２７−７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．３１−６．２４（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４−６．０７（ｓ，１Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．９３（ｄｄ
，Ｊ＝１３．９，８．６  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４７】
ピーク２（Ｓ）Ｉ−１３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９−８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２８−７．２３（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０−６．２５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４−６．０６（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．６，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．６  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４８】
ステップ１で、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸が、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）プロパン酸で置き換えられ、ステップ２で、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミンが、（２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１８）を調製することができる。
【０３４９】
ステップ１を省略し、ステップ２で、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸が、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルロイシン（ＣＡＳＲＮ  １３７３４−３２−２）で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−イソブチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２０）を調製することができる。
【０３５０】
ステップ１で、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン酸が、２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−Ｉ−４２ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−３１））を調製することができる。
【０３５１】
実施例９
【０３５２】
４−（９−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９１）
【化２９】
2019034970.tif 000049
【０３５３】
（スキームＧ）ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−オール（１．０２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．２５当量）を添加し、ＲＴで、５分間、溶液を撹拌した。α−ブロモ−γ−ラクトン（１．３５ｇ、１３５０ｍｇ、０．７７５ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＴで、週末が終わるまで撹拌した。水（１００ｍＬ）で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。水で、混合した有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させる４０ｇのＩＳＣＯカラム上でＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色固体として０．７９５ｇの３−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］テトラヒドロフラン−２−オンが得られた。
【０３５４】
ステップ２：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］テトラヒドロフラン−２−オン（７９５ｍｇ、４．０３２３ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．２当量、４．８４ｍＬ、４．８３８７ｍｍｏｌ、１．００Ｍ）を添加し、一晩、ＲＴで、溶液を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで溶液を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。水溶性相に塩を添加し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で塩水溶液を抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄白色固体として０．４７ｇの２−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］−４−ヒドロキシ−ブタン酸が得られた。
【０３５５】
ステップ３．ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］−４−ヒドロキシ−ブタン酸（０．４７ｇ、４７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（５当量、７６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３当量、１０００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾールを添加し、ＲＴで、一晩、溶液を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水で、混合した有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、透明のシロップとして１．０４ｇの４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（５−クロロ−３−ピリドイル）オキシ］ブタン酸が得られ、さらに精製しないで用いた。
【０３５６】
ステップ４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（５−クロロ−３−ピリドイル）オキシ］ブタン酸（１．５当量、８６３．９ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．５当量、９６９．０ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２当量、０．５８１ｍＬ、３．３３０ｍｍｏｌ）をこの順序で添加し、ＲＴで、２時間、得られた溶液を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させる２４ｇのＩＳＣＯ  ＳｉＯ２カラム上で粗生成物を精製し、淡黄色固体として６３７ｍｇの４−［ｔｅｒｔ−ブ
チル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ’−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］−２−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］ブタンヒドラジドが得られた。
【０３５７】
ステップ５：ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ’−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］−２−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］ブタンヒドラジド（４４４ｍｇ、０．７２５８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２（３当量、９３７．９ｍｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４当量、０．５０６ｍＬ、２．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、１．５時間、得られた溶液を撹拌した。水でこれを希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸で混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離させる２４ｇのＩＳＣＯ  ＳｉＯ２カラム上で精製し、黄色固体として３１１ｍｇの３−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］プロパン−１−オールが得られた。
【０３５８】
ステップ６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］プロピル］−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（３１０ｍｇ、０．５２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６当量、４４４．６ｍｇ、０．３９６３ｍＬ、３．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで、一晩、得られた溶液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応物をクエンチし、相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で水溶液を抽出した。混合した抽出物を乾燥させ，ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、黄色固体として１９８ｍｇの３−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］プロパン−１−オールが得られた。
【０３５９】
ステップ７：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［（５−フルオロ−３−ピリドイル）オキシ］プロパン−１−オール（１９８ｍｇ、０．４１３０ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（８当量、１３２．２ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を添加し、ＲＴで、１５分間、得られた溶液を撹拌し、その後、６５℃で、１時間、加熱した。２追加当量のＮａＨを添加し、７０℃で、１時間、加熱し、その結果、変換が完了した。数滴の水で反応物をクエンチし、セライトで濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させる１２ｇのＩＳＣＯカラム上で精製し、キラルＳＦＣカラム上で溶解した６８ｍｇの黄色固体が得られ、２６．８ｍｇの（Ｓ）Ｉ−９１及び２５．６ｍｇの（Ｒ）Ｉ−９１が得られた。
【０３６０】
（Ｓ）Ｉ−９１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４−８．２１（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．９，３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．９，３．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｑｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．１，４．１  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５
９．
【０３６１】
（Ｒ）Ｉ−９１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２１（ｍ，３Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝４．３
Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９，３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．０，３．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２２．４，１８．３，９．０，４．９  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．
【０３６２】
ステップ１で、５−フルオロピリジン−３−オールが、４−フルオロ−フェノールで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（４−フルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−６６）を調製することができる。
【０３６３】
ステップ１で、５−フルオロピリジン−３−オールが、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，１，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−７７）を調製することができる。
【０３６４】
（Ｓ）Ｉ−７７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．２４（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１，３．７  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．０，３．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｄｔｄｔ，Ｊ＝１９．６，１１．６，７．３，３．９  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．
【０３６５】
（Ｒ）Ｉ−７７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．２４（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．１，３．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．０，３．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｑｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．９，４．１  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．
【０３６６】
ステップ１で、５−フルオロピリジン−３−オールが、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンで置き換えられ、ステップ４で、（６’−フルオロ−２’−ヒドラジノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，１，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−７８）を調製することができる。
【０３６７】
ステップ１で、５−フルオロピリジン−３−オールが、４−フルオロフェノールで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（４−フルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１０８）を調製することができる。
【０３６８】
ステップ１で、５−フルオロピリジン−３−オールが、３−フルオロフェノールで置き換えられたのを除いて同様に、−４−（９−（３−フルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンを調製することができる。
【０３６９】
（Ｓ）−４−（９−（３−フルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．９，３．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．８，４．１  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８。
【０３７０】
（Ｒ）−４−（９−（３−フルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．０，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｑｔ，Ｊ＝１５．０，７．４，３．６
Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８。
【０３７１】
ステップ１で、５−フルオロピリジン−３−オールが、３，４−ジフルオロフェノールで置き換えられ、最終ステップで、テトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）で脱シリル化が完了し、その結果、アルコールが自発的に環化したのを除いて同様に、４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンを調製することができる。
【化３０】
2019034970.tif 000050
【０３７２】
別のステップ６：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ，１．０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＴで、２時間、反応物を撹拌した。水でこれを希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって生成物を精製し、淡茶色固体として６０ｍｇ（３１％）の４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。
【０３７３】
（Ｓ）−４−（９−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１１２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２４．５ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｔｄ，Ｊ＝８．８，３．４，１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６−６．２７（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．９，３．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，１３．４，７．７，４．３  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６。
【０３７４】
（Ｒ）−４−（９−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２４．０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｔｄ，Ｊ＝８．８，３．３，１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６−６．２７（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．７，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．８，３．９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６。
【０３７５】
ステップ４で、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンが、２’−フルオロ−
６’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを調製することができる。キラルカラム上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ生成物を精製した。
【０３７６】
（Ｓ）−４−（９−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２，３．４，１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６−６．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．８，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，４．２  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５。
【０３７７】
（Ｒ）−４−（９−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６−６．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．８，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５。
【０３７８】
ステップ１で、５−フルオロピリジン−３−オールが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−オールで置き換えられたのを除いて同様に、（Ｓ）−４−（９−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）オキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミンを調製することができる。
【０３７９】
（Ｓ）−４−（９−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）オキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．５，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．１，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，６Ｈ）、２．７７−２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４。
【０３８０】
（Ｒ）−４−（９−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）オキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６，４．３  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．１，４．１  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，６Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４。
【０３８１】
実施例１０
【０３８２】
３−ベンジル−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，１，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−２８）
【化３１】
2019034970.tif 000051
【０３８３】
（スキームＥ）ステップ１：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラゾン（５００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）の溶液に２回に分けてベンジルイソシアネート（０．０２６８ｍＬ、１．００当量、１．６６５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間、混合物を撹拌し、その後、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。Ｅｔ２Ｏで残留物を研和し、さらに精製しないで次のステップで、得られた固体１−ベンジル−３−［（Ｚ）−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン］アミノ］尿素を用いた。
【０３８４】
ステップ２：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−［（Ｚ）−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン］アミノ］尿素（７０１ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８２ｍＬ，１６．１７ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液にＰＰｈ３・Ｂｒ２（３．４８３ｇ、８．０８７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。７０℃で、２時間、混合物を加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、３０分間、撹拌し、その後、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。ＭｅＴＨＦで残留物を抽出し、連続的に水、１％水溶性クエン酸及び水で混合した有機抽出物を洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜９％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、５２２ｍｇのＮ−ベンジル−５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンが得られた。
【０３８５】
ステップ３：２時間、ＲＴで、ＥｔＯＨ（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のＮ−ベンジル−５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（１３２ｍｇ、０．３１７８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（８モル／Ｌ）の８Ｍエタノール溶液の混合物を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦ及び水に残留物を分割した。１％水溶性クエン酸を注意深く添加することによって、約５に水溶性相のｐＨを調節した。ＭｅＴＨＦで水溶性相を抽出し、水及び塩水で混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。さらに精製しないで次のステップに残留物を用いた。
【０３８６】
ステップ４：８０℃で、４時間、Ｎ３−ベンジル−Ｎ５−メチル−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３，５−ジアミン（１３０ｍｇ、０．３０４８ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２４７１ｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。反応物を冷却し、水及びＭｅＴＨＦに分割した。連続的に１％水溶性クエン酸、水、塩水で、混合した有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。２時間、放置後、得られた沈殿物を採集し、低温のＭｅＯＨで、洗浄した。ＤＭＦ中で粗生成物（７２ｍｇ）を溶解し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、４２ｍｇのＩ−２８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３８７】
ステップ１で、４−クロロベンジルイソシアネートが、ベンジルイソシアネートで置き換えられたのを除いて同様に、３−（４−クロロベンジル）−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，２，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−９８）を調製することができる。
【０３８８】
ステップ１で、３，５−ジフルオロベンジルイソシアネートが、ベンジルイソシアネートで置き換えられたのを除いて同様に、３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，２，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−９９）を調製することができる。
【０３８９】
ステップ１で、４−クロロベンジルイソシアネートが、ベンジルイソシアネートで置き換えられたのを除いて同様に、３−（３−クロロベンジル）−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，２，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−１００）を調製することができる。
【０３９０】
実施例１１
【０３９１】
（Ｓ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−２２）
【化３２】
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【０３９２】
ステップ１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸（１６５．３ｍｇ、０．５５３１ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラゾン（１５１ｍｇ、０．５０２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１６８ｍＬ，２．４当量、１．２０７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２．１０ｍｇ、０．５５３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、混合物を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に残留物を分割した。連続的に水、水溶性クエン酸、水及び塩水で有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（２Ｚ）−２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン］ヒドラジノ］−４−オキソ−ブタノエートが得られ、さらに精製しないで用いた。
【０３９３】
ステップ２：ＭｅＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（２Ｚ）−２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン］ヒドラジノ］−４−オキソ−ブタノエート（３３８ｍｇ、０．４９４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．０当量、４．４５０ｍｍｏｌ）の混合物に少量ずつＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２（４．０当量、１．９７８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で、２時間、混合物を加熱し、２つ新しい化合物の混合物が得られた。水を添加し、１５分間、混合物を撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。連続的に水、水溶性クエン酸、水及び塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離させる４０ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、１７７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−３−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブタノエートが得られた。
【０３９４】
ステップ３（スキームＤに示したステップ１〜３に対応するステップ３〜５）：密封したバイアル中で、８０℃で、４時間、ＴＨＦ（２Ｍ，３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−３−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブタノエート及びＭｅＮＨ２の混合物を加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び５％水溶性クエン酸に残留物を分割した。水、塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−３−［５−（メチルアミノ）−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブタノエートが得られ、さらに精製しないで用いた。
【０３９５】
ステップ４：２時間、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４
−（４−クロロフェニル）−３−［５−（メチルアミノ）−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブタノエート（１３８ｍｇ、０．２４０４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ中で残留物を溶解し、再び濃縮した。得られたピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブタン酸は、赤色油であり、さらにワークアップしないで用いた。
【０３９６】
ステップ５：ＴＥＡ及びＤＭＦ（４ｍＬ）中のステップ４からの粗生成物（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、一度にＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、混合物を撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に残留物を分割した。連続的に水、水溶性クエン酸、水及び塩水で、混合した有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させる４ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、キラルＳＦＣカラム上で溶解した８４ｍｇのＩ−２２が得られ、３０ｍｇの（Ｓ）−Ｉ−２２及び３０ｍｇの（Ｒ）−Ｉ−２２が得られた。
【０３９７】
ステップ１で、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−４０）を調製することができる。
【０３９８】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（フェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、９−ベンジル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６１）を調製することができる。
【０３９９】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６２）を調製することができる。
【０４００】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、９−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テト
ラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６３）を調製することができる。
【０４０１】
−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ペンタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−９−プロピル−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６４）を調製することができる。
【０４０２】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（シクロプロピル）−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−シクロプロピル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６５）を調製することができる。
【０４０３】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（フェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−ベンジル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６７）を調製することができる。
【０４０４】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−メチルペンタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−イソブチル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６８）を調製することができる。
【０４０５】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−イソプロピル−４−オキソブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−イソプロピル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６９）を調製することができる。
【０４０６】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、（Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−７０）を調製することができる。
【０４０７】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４
−オキソ−ブタン酸が、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−７１）を調製することができる。
【０４０８】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、９−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−７４）を調製することができる。
【０４０９】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−メチルペンタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、９−イソブチル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−７５）を調製することができる。
【０４１０】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−７９）を調製することができる。
【０４１１】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−（３−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−８０）を調製することができる。
【０４１２】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−オキソブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−８４）を調製することができる。
【０４１３】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４
−オキソ−ブタン酸が、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（２−フルオロ４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−８５）を調製することができる。
【０４１４】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−８６）を調製することができる。
【０４１５】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−イソプロピル−４−オキソブタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、９−イソプロピル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−８７）を調製することができる。
【０４１６】
ステップ１で、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ブタン酸が、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−オキソブタン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラジンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除いて同様に、９−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−９４）を調製することができる。
【０４１７】
実施例１２
【０４１８】
９−（４−クロロベンジル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−３４）
【化３３】
2019034970.tif 000053
【０４１９】
ステップ１：３０分間、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブタン酸ビス−ＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０．１２２４ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニアを通過させた。バイアルを密封し、一晩、維持した。水で混合物を混合し、濃縮し、アンモニアを除去した。水で残留溶液を希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にした。沈殿物を採集し、水で洗浄し、高真空中で乾燥させ、４５ｍｇの３−［５−アミノ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸が得られた。
【０４２０】
ステップ２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［５−アミノ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸（４５ｍｇ、０．０８９３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量、０．１７８６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（３３．６５ｍｇ、１．０５当量、０．０９３７７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩、混合物を撹拌し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、水及びＭｅＴＨＦに残留物を分割した。連続的に水、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３、水溶性クエン酸、水及び塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させる４ｇのＳｉＯ２カラム上に残留物を載せ、乾燥させ、不純物を含有する３３ｍｇの材料が得られた。逆相ＨＰＬＣカラム上で生成物を再精製し、キラルＳＦＣカラム上で溶解した１３．５ｍｇの生成物が得られた。
【０４２１】
実施例１３
【０４２２】
４−（３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−２４）
【化３４】
2019034970.tif 000054
【０４２３】
ステップ１：ＭｅＯＨ中の６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びメチルシアノアセテート（１．２当量、８６７ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（１．０８ｍＬ、９３１ｍｇ、１．５当量）を滴下添加した。一晩、ＲＴで、得られた反応物を撹拌した。沈殿物を濾過し、少量のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（約１：５）で、洗浄し、乾燥させ、白色結晶質固体として１．５４ｇのメチル（Ｚ）−２
−シアノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリレートが得られた。
【０４２４】
ステップ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−メトキシ−２−ピリドイル）プロプ−２−エノエート（７１０ｍｇ、３．２５４ｍｍｏｌ）の溶液にＣｏ（ＩＩ）Ｃｌ２（８７１．１ｍｇ、６．５０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、数分間、得られた溶液を撹拌した。氷浴で溶液を冷却し、ＮａＢＨ４（７３８．６ｍｇ  １９．５２２ｍｍｏｌ、６当量）を小分けして添加した。４時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。ｉｎ  ｖａｃｕｏで揮発性溶剤を除去し、ＥｔＯＡｃで、２回、水溶性相を抽出した。飽和水溶性ＮａＨＣＯ３で水溶性相を塩基性にし、ＮａＣｌで塩漬けにし、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、灰色固体としてメチル２−（アミノメチル）−３−（６−メトキシ−２−ピリドイル）プロパノエートが得られ、さらに精製しないで用いた。
【０４２５】
ステップ３：ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２−（アミノメチル）−３−（６−メトキシ−２−ピリドイル）プロパノエート（２８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１６９．７５ｍｇ  １．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２７９．３１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、ＲＴで、得られた溶液を撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶液を希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、４０８ｍｇのメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（６−メトキシ−３−ピリドイル）プロパノエートが得られ、さらに精製しないで用いた。
【０４２６】
ステップ４：ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（６−メトキシ−３−ピリドイル）プロパノエート（４０６ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．３当量．０．２８２ｍＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、ＲＴで、反応物を撹拌した。さらに２０ｍｇのＬｉＯＨを添加し、さらに４時間、撹拌を継続した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで溶媒を除去し、さらに精製しないで、得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（６−メトキシ−３−ピリドイル）プロパン酸を用いた。
【０４２７】
ステップ５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−（６−メトキシ−３−ピリドイル）プロパン酸（３１０ｍｇ、０−９９９ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ  ３８７．６ｍｇ０．９９９ｍｍｏｌ）及び４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（１７２．２ｍｇ  ０．２３２ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、２．５時間、得られた溶液を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色固体として１３７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］ヒドラジノ］−２−［（６−メトキシ−３−ピリドイル）メチル］−３−オキソ−プロピル］カルバメートが得られた。
【０４２８】
ステップ６：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］ヒドラジノ］−２−［（６−メトキシ−３−ピリドイル）メチル］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（１３５ｍｇ、０．２２７８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２（２９４．４ｍｇ、０．６８３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ゆっくりとＤ
ＩＰＥＡ（０．１９９ｍＬ、１４７．２ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で、１．５時間、得られた混合物を加熱した。水で反応物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸で混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、８３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（６−メトキシ−３−ピリドイル）プロピル］カルバメートが得られた。
【０４２９】
実施例３のステップ３及び４の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（６−メトキシ−３−ピリドイル）プロピル］カルバメートから表題の化合物を調製することができる。
【０４３０】
ステップ１で、６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドが、６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドで置き換えられたのを除いて同様に、４−（３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−２７）を調製することができる。
【０４３１】
ステップ１で、２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドが、６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドで置き換えられたのを除いて同様に、（Ｓ）−４−（３−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，２ａ１，５−テトラアザアセナフチレン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４３）を調製することができる。
【０４３２】
実施例１４
【０４３３】
（Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６）
【化３５】
2019034970.tif 000055
【０４３４】
ステップ１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラゾン（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、混合物を撹拌し、水及びＥｔＯＡｃに分割した。連続的に水、水溶性ＮａＨＣＯ３、１％水溶性クエン酸、水及び塩水で、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、１９５ｍｇ（８９％）
の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−クロロフェニル）−１−（２−（６−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートが得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２．
【０４３５】
ステップ２：密封したバイアル中で、８０℃で、４０分間、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ・Ｂｒ２（５０６ｍｇ  １．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６４４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。ＲＴまで混合物を冷却し、水（１ｍＬ）で混合し、２０分間、撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに混合物を分割し、連続的に水溶性ＮａＨＣＯ３、１％ａｑクエン酸、水及び塩水で、有機抽出物を洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜７％ＭｅＯＨ）で溶離させる１２ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、黄色泡沫として１２０ｍｇ（７２％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）カルバメートが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４。
【０４３６】
ステップ６（スキームＥ）：ＲＴで、３０分間、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［５−フルオロ−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］プロピル］カルバメート（４４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２（２Ｍ，３．０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。ｉｎ
ｖａｃｕｏで混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを含有するＴＥＡ中で残留物を溶解し、濃縮した。ヘキサン及びＥｔ２Ｏ（２：１）の混合物で、残留物を研和し、濾過し、４３ｍｇ（９９％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）カルバメートが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５
【０４３７】
ステップ７：ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌの溶液にＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４時間、混合物を撹拌し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。Ｅｔ２Ｏで残留物を研和し、濾過し、（Ｒ）−３−（１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミンテトラヒドロクロリドが得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５。
【０４３８】
ステップ８：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−７−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミンテトラヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１４０℃で、２時間、マイクロ波に混合物を照射した。混合物を濃縮し、冷却し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜７％ＭｅＯＨ）で溶離させる４ｇのＳｉＯ２カラム上で残留物を精製し、黄色泡沫として１２ｍｇの（Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−６）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ  ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．７  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１。
【０４３９】
ステップ１で、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸が、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、（Ｒ）−９−イソブチル−６，８−ジメチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−１９）を調製することができる。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７。
【０４４０】
ステップ１で、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸が、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸で置き換えられ、ステップ５で、メチルアミンが、アンモニアで置き換えられたのを除いて同様に、（Ｒ）−９−イソブチル−８−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−２３）を調製することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，７．３  Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．２，５．８  Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７  Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３
【０４４１】
ステップ１で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸が、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸で置き換えられたのを除いて同様に、９−イソブチル−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−２５）を調製することができる。
【０４４２】
ステップ１で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸が、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸で置き換えられ、６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンヒドラゾンが、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンで置き換えられたのを除い
て同様に、（Ｒ）−９−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−２６）を調製することができる。
【０４４３】
ステップ１で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸が、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、（Ｒ）−９−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−３５）を調製することができる。
【０４４４】
ステップ１で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸が、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、（Ｒ）−９−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−３９）を調製することができる。
【０４４５】
ステップ１で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸が、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸で置き換えられたのを除いて同様に、（Ｒ）−９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン（Ｉ−５１）を調製することができる。
【０４４６】
実施例１５
【０４４７】
４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１１０）
【化３６】
2019034970.tif 000056
【０４４８】
ステップ１：Ｎ２で水（１５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）ボロン酸（３．９５ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（８．１１ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＤＣＭ（１．０７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、ガラス反応チューブ（１５０ｍＬ）にキャップをし、９５℃で、２．５時間、加熱した。冷却後、短いセライトパッドでこれを濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ４０ｇカラム）によって粗生成物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離させ、白色固体として２．６６ｇ（８９％）の４−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９。
【０４４９】
ステップ２：ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の４−（２，６−ジフルオロ−４−ピリドイル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（２．６６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン（１．１１ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で、５．５時間、加熱した。冷却後、ｉｎ  ｖａｃｕｏで溶液を濃縮し、水で研和した。濾過によって固体を採集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、黄白色固体として２．６９ｇ（９６％）の４−（２−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１５−１ｂ）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１。
【０４５０】
ステップ３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］ブタン酸（１．３４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、［６−フルオロ−４−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリドイル］ヒドラジン（０．８４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）をこの順序で添加し、ＲＴで、２．５時間、得られた混合物を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸，塩水で、混合した抽出物を洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、セライトで濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（（ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム）によって粗生成物を精製し、ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させ、茶色固体として１．３７ｇ（７２％）の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−Ｎ’−（６−フルオロ−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジド（１５−２）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６。
【０４５１】
ステップ４：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．１４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（４−クロロピラゾル−１−イル）メチル］−Ｎ’−［６−フルオロ−４−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２−ピリドイル］ブタンヒドラジド（２．０４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２（４．５６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、ＲＴで、１時間、溶液を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸，塩水で、混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ４０ｇカラム）によって粗生成物を精製し、赤茶色ゴムとして１．３８ｇ（７０％）の３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１５−３）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８。
【０４５２】
ステップ５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［４−（４−クロロピラゾル−１−イル）−３−［５−フルオロ−７−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ブトキシ］−ジメチル−シラン（６５８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（（１．０Ｍ，３ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフッ化物を添加した。ＲＴで、１．５時間、得られた溶液を撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。塩水で、混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として２７８ｍｇ（５６％）の１５−４ａが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３。
【０４５３】
ステップ６：氷浴で、冷却したＤＣＭ（７ｍＬ）中の９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（４５１．６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、ＲＴで、１．５時間、撹拌した。飽和水溶性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３，飽和ＮａＨＣＯ３で、これを洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、茶色固体として２７９ｍｇ（９３％）の１５−４ｂが得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５。
【０４５４】
ステップ７：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に４−アミノテトラヒドロピラン（０．４０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で、１時間、溶液を加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸で混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として１８７ｍｇ（６４％）のラセミＩ−１１０が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６。
【０４５５】
キラル担体上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解した。
【０４５６】
（Ｒ）Ｉ−１１０（３８．７ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，３．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．４  Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，４．３  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６．
【０４５７】
（Ｓ）Ｉ−１１０（３８．２ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，３．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．４  Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３  Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６．
【０４５８】
ステップ７で、４−アミノテトラヒドロピランが、３−アミノ−オキセタンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを調製した。キラルカラム上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解し、以下が得られた：
【０４５９】
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９−４．４４（ｍ，５Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１９．９  Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８。
【０４６０】
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９−４．４４（ｍ，５Ｈ）、４．１２（
ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１９．９  Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８。
【０４６１】
ステップ７で、４−アミノテトラヒドロピランが、イソ−プロピルアミンで置き換えられたのを除いて同様に、４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミンを調製した。キラルカラム上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解し、以下が得られた：
【０４６２】
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，３．７  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．９  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，６Ｈ；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４
【０４６３】
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン  ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，３．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．５，６．１  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４。
【０４６４】
実施例１６
【０４６５】
４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３７】
2019034970.tif 000057
【０４６６】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６
−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１５−４ｂ，２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチルピラゾル−３−アミン（１４９．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３５．８０ｍｇ、２８ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を添加した。ＲＴで、４５分間、反応物を撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸，塩水で、混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として９５ｍｇ（８８．５％）の表題の化合物が得られた。
【０４６７】
キラルカラム上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解し、以下が得られた：
【０４６８】
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１  トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．１，３．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．７，５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６。
【０４６９】
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６
Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．１，３．６  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．０７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６。
【０４７０】
実施例１７
【０４７１】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−フェノキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−９０）
【化３８】
2019034970.tif 000058
【０４７２】
ステップ１：ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のフェノール（１．２５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間、撹拌し、
その後、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン（１．１４ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＴで、１８時間、得られた溶液を撹拌した。水で混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。水で、混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ４０ｇカラム）によって生成物を精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させ、透明の液体として１．０３ｇ（４７．７％）の３−フェノキシテトラヒドロフラン−２−オンが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７８
【０４７３】
ステップ２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の３−フェノキシテトラヒドロフラン−２−オン（１．０３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２０８ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで、１８時間、得られた溶液を撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌでこれを酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、透明のシロップとして１．０５ｇ（９２．６％）の４−ヒドロキシ−２−フェノキシ−ブタン酸が得られ、さらに精製しないで用いた：ＭＳ  ｍ／ｚ１９６。
【０４７４】
ステップ３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−フェノキシ−ブタン酸（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．３０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、１８時間、溶液を撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。水で、混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、透明のシロップとして１．３８ｇ（８７％）の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−フェノキシ−ブタン酸が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０，
【０４７５】
ステップ４（スキームＧ）：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−フェノキシ−ブタン酸（６７２．１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９６９．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）をこの順序で添加し、ＲＴで、２時間、反応物を撹拌した。水でこれを希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水で、混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として７６３ｍｇ（７７．３％）の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ’−（６−フルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェノキシブタンヒドラジドが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２
【０４７６】
ステップ５：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ’−［６−フルオロ−４−［２−［（２−メチルピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−ピリドイル］−２−フェノキシ−ブタンヒドラジド（７６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｐｈ３Ｐ・Ｂｒ２（１．６３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、ＲＴで、２時間、溶液を撹拌した。水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水で、混合した抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離させるＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム）によって粗生成物を精製し、黄色固体として４７０ｍｇ（６３．５％）の４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−フェノキシプロピル）−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７４
【０４７７】
ステップ６：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フェノキシ−プロピル］−５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミン（４７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．４６ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで、１８時間、得られた溶液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応物をクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２（ＩＳＣＯ  １２ｇカラム）によって粗生成物を精製し、及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させ、１３０ｍｇ（４６％）の３−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３−フェノキシプロパン−１−オールが得られた。
【０４７８】
ステップ７：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３−フェノキシプロパン−１−オール  オール（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（９０．３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を添加し、１５分間、撹拌し、その後、油浴中で、６５℃で、６０分間、加熱した。数滴の水で反応物をクエンチし、セライトで濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ４ｇカラム）によって粗生成物精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜８％ＭｅＯＨ）で溶離させ、黄色固体として６１ｍｇ（４９％）のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−フェノキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミンが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０
【０４７９】
キラル担体上のＳＦＣクロマトグラフィーによってラセミ混合物を溶解した。
【０４８０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−フェノキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｓ）Ｉ−９０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．３６−６．２７（ｍ，２Ｈ）、４．９１−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．０，４．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，４Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１２Ｈ）、２．７３（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４．４  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０。
【０４８１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−フェノキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｒ）Ｉ−９０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５−６．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，４．５  Ｈｚ，
１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．７，４．３  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｑ，Ｊ＝９．１，４．８  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０。
【０４８２】
ステップで、４−（２−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリドイル）−Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリミジン−２−アミンが、２’−フルオロ−６’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミンで置き換えられ、キラル分離によるキラルカラム上のＳＦＣによってラセミ生成物を溶解したのを除いて同様に、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−フェノキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミンを調製した。
【０４８３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−フェノキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５−６．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，３Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．３  Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９。
【０４８４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（９−フェノキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピリジン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５−６．２６（ｍ，２Ｈ）、４．９２−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９。
【０４８５】
生物学的実施例１
【０４８６】
ＥＲＫ−２酵素アッセイ
【０４８７】
Ｅ．ｃｏｌｉ中のｎ−末端６−Ｈｉｓ融合タンパク質として組み替え的に発現し、ａａ８−３６０に対応する、ヒトＥＲＫ−２（マイトジェン活性化キナーゼ１）を用いて酵素アッセイで化合物を試験した。用いた基質は、蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃａｔ．ＫＮＺ１１７１Ｃ）であった。ＤＭＳＯ中で、３倍系列希釈で、１００ｘの最終濃度で、試験化合物を希釈した。化合物のほか、アッセイは、総反応容量２５μＬに５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．３］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｎＭ  ＥＲＫ−２酵素、６．２５μＭ  Ｓ／Ｔ１７ペプチド基質及び２５μＭ  ＡＴＰ（観測Ｋｍに対応する）を含有した。周囲温度で、白色３８４−ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ、Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬ；Ｃａｔ．２６７４６２）中で、アッセイを実施し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で約３０分間に５０秒ごとにデータを収集した；励起３４０ｎｍ／放射４９５ｎｍ。各ウェルから採集したデータを直線にフィットさせ、得ら
れた割合を用いて、対照のパーセントを計算した。化合物濃度に対して対照のパーセントをグラフ化して、４−パラメーターフィットを用いてＩＣ５０値を測定した。表１は、本明細書に開示した化合物の代表的なデータを含有する。代表的なデータが表１（上記）にある。
【０４８８】
生物学的実施例２
【０４８９】
細胞Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ
【０４９０】
１．５時間、化合物と細胞をインキュベートすること及び固定細胞の蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを定量化すること及びＧＡＰＤＨシグナルに標準化することを含む、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞メカニスティックアッセイによって、ＰＭＡ−刺激Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化の阻害を測定した。
【０４９１】
材料及び方法：ＡＴＣＣからＨｅｐＧ２細胞を得て、１０％ウシ胎児血清を補ったＤＭＥＭ中で成長させた。３５，０００細胞／ウェルで、９６−ウェルプレート中で細胞を培養し、一晩、３７℃／５％ＣＯ２中に放置した。その後、最終濃度０．５％ＤＭＳＯで、希釈した化合物を添加した。化合物をインキュベートして、１．５時間後、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬでＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）を添加し、細胞を刺激した；３７℃／５％ＣＯ２で、３０分間、ＰＭＡ刺激をインキュベートした。３０分間のＰＭＡ刺激後、ＰＢＳで細胞を洗浄し、室温で、１５〜２０分間、ＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒド中に固定した。これに続いて、ＰＢＳ中でさらに洗浄し、その後、１００％ＭｅＯＨ中で、室温で、１０〜１５分間、透過処理した。透過処理インキュベートに続いて、ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中で細胞を洗浄し、続いて、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で少なくとも１時間、ブロックした。細胞に抗リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）（細胞シグナル＃９３３５、ウサギ単クローン抗体）抗体及びＧＡＰＤＨ（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  １０Ｒ−Ｇ１０９ａ、マウス単クローン抗体）担体を添加し、一晩、４℃で、インキュベートした。希釈度１：２５０でｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体を用いた；希釈度１：１０，０００でＧＡＰＤＨを用いた。ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄後、１時間、蛍光標識二次抗体（抗ウサギ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ６８０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃Ａ２１１０９；抗マウス−ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｎｃ．Ｃａｔ＃６１０−１３１−１２１）と細胞をインキュベートした。両二次抗体とも希釈度１：１０００で用いた。その後、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて両波長で蛍光性を分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルに標準化した。代表的なデータは、表ＩＩ（下記）にある。
【表２】
2019034970.tif 000059
【０４９２】
製剤実施例１
【０４９３】
本実施例に記載したとおり、いくつかの経路を介した投与のための対象化合物の医薬組成物を調製した。
【０４９４】
【表３】
2019034970.tif 000060
【０４９５】
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含有するカプセルに小分けする。
【０４９６】
【表４】
2019034970.tif 000061
【０４９７】
成分を混合し、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒にする。その後、製剤を乾燥させ、好適な錠剤機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）に形成する。
【０４９８】
【表５】
2019034970.tif 000062
【０４９９】
成分を混合し、経口投与用の懸濁液を生成する。
【０５００】
【表６】
2019034970.tif 000063
【０５０１】
注入用の水の一部に活性成分を溶解する。その後、溶液を等張化するために撹拌しながら、十分な量の塩化ナトリウムを添加する。注入用の水の残りで溶液の重量を補い、０．２ミクロン膜フィルターで、濾過し、無菌条件下でパッケージした。
【０５０２】
【表７】
2019034970.tif 000064
【０５０３】
成分をともに溶解し、スチームバスで混合し、総重量２．５ｇを含有する型枠に注入した。
【０５０４】
【表８】
2019034970.tif 000065
【０５０５】
水を除いて、全成分を混合し、撹拌しながら約６０℃まで加熱する。その後、約６０℃で、激しく撹拌しながら十分な量の水を添加し、成分を乳状にし、その後、適量約１００ｇの水を添加する。
【０５０６】
前記の説明に開示した特徴、または、これらの特定の形態で、または開示した機能を実施するための手段によって示した以下の請求項、または、必要に応じて、開示した結果を得るための方法またはプロセスは、個々に、または特徴の組み合わせで、これらと異なる形態で本発明を実現するために利用することができる。
【０５０７】
前記発明は、これを明確にし、理解するために、実例及び実施例によって、詳細に記載されている。添付した請求項の範囲内で変化及び変更を実施することができることが、当業者に明らかである。このため、前記説明は、例示的なものであり、限定するものではないことを意図していると、理解しなければならない。このため、本発明の範囲は、前記説明を参照して決定してはならず、かかる請求項が権利を与える均等物の全範囲に沿って、
以下の添付した請求項を参照して決定しなければならない。
【０５０８】
当業者の知識を確かにするために本明細書に引用した特許、公開出願、及び科学文献は、あたかもそれぞれが特定的にかつ個々に組み込まれるように、その全体が参照により組み込まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物であって、
【化３９】
2019034970.tif 000066
式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２が、ＮＲａ、ＯまたはＳであり；
Ｘ３が、（ＣＲ４２）１−３，ＣＨ２ＮＲｂ，Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂまたはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、ただし、
Ｘ３が、ＣＨ２ＮＲｂである場合、（Ｉ）の三環部分が、６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレンであり、
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂである場合、（Ｉ）の三環部分が、８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６，８−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オンであり、
Ｘ３が、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である場合、（Ｉ）の三環部分が、８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オンであり、及び
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏである場合、（Ｉ）の三環部分が、６Ｈ−８−オキサ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（９Ｈ）−オンであり；
Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３またはＮＲ３であり、ただし、Ｘ４が、ＮＲ３である場合、Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１が、（ｉ）４〜７員環飽和または部分的に不飽和ヘテロシクリルまたは、（ｉｉ）任意で置換５〜６員環ヘテロアリールである；
Ｒ２が、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）Ｃ１−１０アルケニル、
（ｃ）Ｃ１−１０ハロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７ハロシクロアルキルまたはＣ３−７ハロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルまたはＣ１−１０ジヒドロキシアルキル、
（ｇ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）Ｃ１−３アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）Ｃ１−１０シアノアルキル、
（ｊ）フェニル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、フェノキシまたはベンジルオキシ−Ｃ１−３アルキル、
（ｋ）ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルまたはヘテロアリールオキシであり、前記ヘテロアリール部分が、ピラゾリル、イミジアゾリル（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル、イソアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリド−２（１Ｈ）−オン及び１−アルキルピリド−２（１Ｈ）−オンからなる群から選択され、前記ヘテロアリールそれぞれが、独立して、任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、前記Ｃ１−６アルキルが、任意で、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され；及び、
（ｌ）フェニルチオまたはフェニルチオ−Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３及びＲ４が、各出現で、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；または、
これらの製剤塩；
フェニル部分のいずれかが、任意で、置換される１つ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルが、任意で、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され；及び、
各シクロアルキルが、独立して、任意で、１〜３つの基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換される、前記式Ｉの化合物。
（項目２）
Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、ＣＨ２ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂであり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｘ２がＯであり、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ２がＯであり、Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｘ４が、ＣＲ２Ｒ３である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ２が、ＮＲａであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ４が、ＮＲ３である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、任意で置換フェニル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である、項目２から９のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２が、任意で置換ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３が、水素である、項目２から９のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシであり、Ｒ３が、水素である、項目２から９のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
ＣＲ２Ｒ３が、（Ｓ）配置である、項目１１から１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
ＣＲ２Ｒ３が、（Ｒ）配置である、項目１１から１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ２が、Ｏであり、
Ｘ３が、ＣＨ２、または（ＣＨ２）２であり、
Ｒ１が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルまたは任意で置換ピラゾリルである、項目１１から１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ３が、（ＣＨ２）２であり、Ｒ１が、任意で置換ピラゾリルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２が、任意で置換ヘテロアリール−メチルである、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２が、任意で置換フェノキシまたはヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）である、項目１７に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルである、項目１８から２０のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２が、任意で置換ベンジルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ２が、ベンジルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２が、任意で置換（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ２が、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２が、（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２が、（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２が、任意で置換フェノキシである、項目２１に記載の化合物。
（項目２９）
表１の化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０９からなるリストから選択される、項目１から２８のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
癌または過剰増殖性疾患の治療に用いられる、項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物。
（項目３１）
薬剤として使用される、項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物。
（項目３２）
治療に使用される、項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物。
（項目３３）
項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
（項目３４）
項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物で細胞を処置することを含む、細胞のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法。
（項目３５）
ＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する必要がある患者に、項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物を投与するステップを含む、前記患者のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法。
（項目３６）
癌または過剰増殖性障害を治療するかまたはその重症度を改善する必要がある患者に、項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、前記患者を治療または改善する方法。
（項目３７）
前記過剰増殖性障害が、アデノーマ、膀胱癌、脳癌、乳房癌、結腸癌、表皮癌、濾胞状癌、癌の泌尿生殖器、膠芽腫、ホジキン病、頭頚部癌、肝細胞癌、角化性棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ系障害、黒色腫及び非−黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記過剰増殖性障害が、黒色腫、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳房癌及び卵巣癌からなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記過剰増殖性障害が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び骨髄性白血病からなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
項目１から２９のいずれかに記載の化合物が、過剰増殖性障害を治療または改善するために用いられる少なくとも１つの他の化学療法薬剤とともに投与される、項目３６に記載の方法。
（項目４１）
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤を製造するための項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
（項目４２）
過剰増殖性疾患の治療に使用される項目１から２９のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目４３）
前記化合物が、
４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−ベンジル−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，１，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン；
９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，
６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；または
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
またはこれらの製剤的に許容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、
４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（９−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−ベンジル−５−メチル−７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−１，１，２ａ１，３，５−ペンタアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−オン；
９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−１，２，２ａ１，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７（６Ｈ）−オン；
４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；または
（Ｓ）−４−（９−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，２ａ１−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−
イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
またはこれらの製剤的に許容可能な塩；及び少なくとも１つの製剤的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤から選択される項目１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【外国語明細書】
2019034970000001.pdf