(57)【要約】【課題】  安価で容易に入手可能な原料を使用し、かつ生産効率が高い工業的に優れた３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法を提供する。【解決手段】  ３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０モル倍以上の塩化リチウムの存在下、マグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニヤール試薬を酸無水物とを反応温度０℃以下で反応させた後、加水分解処理して、３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で示される３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を
【化１】
2019104702.tif 000006
（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
１．０モル倍以上の塩化リチウムの存在下、マグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニヤール試薬を酸無水物とを反応温度０℃以下で反応させた後、加水分解処理して、下記一般式で示される３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造する３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
【化２】
2019104702.tif 000007
（但し、ｎは、１〜４の整数である）
【請求項２】
前記酸無水物が、無水酢酸、無水プロピオン酸または無水酪酸である請求項１に記載の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
【請求項３】
３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンが、３’-トリフルオロメチルアセトフェノン、３’-トリフルオロメチルプロピオフェノン、または、３’-トリフルオロメチルブチロフェノンである請求項１または２に記載の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
【請求項４】
前記塩化リチウムの量が、前記３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０〜２．０モル倍である請求項１〜３のいずれか記載の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトン製造方法に関する。特に、工業的に優れた３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして有用な化合物である。３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、多岐にわたる分野の工業用途で有用である。
【０００３】
３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法としては、特許文献１では、３-ブロモベンゾトリフルオリドをイソプロピルマグネシウムブロマイドで、グリニャール交換し、３-トリフルオロメチルベンジルマグネシウムブロマイドを生成させた後、無水酢酸と反応させ、加水分解することにより、３’-トリフルオロメチルアセトフェノンを生成させている。
【０００４】
しかし、特許文献１に記載された方法では、希薄なイソプロピルマグネシウムブロマイドを用いるため、得られるグリニャール試薬の濃度も希薄となり、その生産性は高くない。
【０００５】
特許文献２では、３−ブロモベンゾトリフルオライド化合物を０．２５ｍｏｌ倍の塩化リチウム（ＬｉＣｌ）共存下、マグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニヤール試薬を酸無水物とを反応温度２０〜３０℃で反応させた後、加水分解処理して、３’-トリフルオロメチルアセトフェノンを生成させている。
【０００６】
しかし、特許文献２に記載された方法では、３’-トリフルオロメチルアセトフェノンの収率は、３８．１％（原料ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド基準）と低かった。
【０００７】
上記したこれらの３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法を工業的に使用することは問題があり、安価な３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】中国特許出願公開第１０５４６１５３８号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１６/０４３０７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、安価で容易に入手可能な原料を使用し、かつ生産効率が高い工業的に優れた３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記一般式で示される３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を
【化１】
2019104702.tif 000002
（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
１．０モル倍以上の塩化リチウムの存在下、マグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニヤール試薬を酸無水物とを反応温度０℃以下で反応させた後、加水分解処理して、下記一般式で示される３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造する３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法である。
【化２】
2019104702.tif 000003
（但し、ｎは、１〜４の整数である）
【発明の効果】
【００１１】
本発明の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、高価な原料を用いることなく、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０モル倍以上の塩化リチウムの存在下、グリニャール試薬を中間体として生成し、このグリニャール試薬を酸無水物と反応温度０℃以下で効率的に反応させることにより、意外にも３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを高収率で製造することができる。本発明の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は工業的に優れた製造方法である。
【００１２】
本発明の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法により製造された３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に本発明の詳細を記載する。
本発明の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、下記一般式で示される３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を出発基質とする。
【００１４】
【化３】
2019104702.tif 000004
（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
【００１５】
３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物の具体例としては、ｍ−クロロベンゾトリフルオライド、ｍ−ブロモベンゾトリフルオライドである。
【００１６】
本発明において、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０モル倍以上の塩化リチウムの存在下、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物のハロゲン原子をマグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化する。グリニャール試薬への転化反応は、公知の転化反応を利用することができる。
【００１７】
本発明において、用いるマグネシウム金属は、切削屑、リボン状、粉末状のものを用いることができるが、取り扱い上、切削屑が好ましい。
【００１８】
本発明において、マグネシウム金属の使用量は、原料３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、０．８〜３モル倍が好ましく、１．０〜１．５モル倍がより好ましい。
【００１９】
本発明において、マグネシウム金属の表面酸化皮膜をとり、反応性を高めるため、ヨウ素、臭素あるいは、これらを含む安価な化合物を添加することが好ましい。このような化合物の例としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル等が好ましく挙げられる。
【００２０】
本発明において、グリニャール試薬に転化する反応は、脱水された系で行われる。このため、反応は、事前に脱水した溶媒を用いても良いし、あるいは反応前、溶媒に安価なグリニャール試薬を添加し、溶媒中に含まれる水を除去してもよい。
【００２１】
本発明のグリニャール試薬製造で用いる溶媒は、反応を効率よく進行させることができる溶媒が使用される。グリニャール試薬製造で用いる溶媒は、グリニャール試薬が生成しやすいエーテル系溶媒が好ましい。溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル−ターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。中でも好ましいのは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル−ターシャリーブチルエーテルである。
【００２２】
また、溶媒の使用量は、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物またはグリニャール試薬の溶解性やスラリー濃度または反応液の性状に応じ、使用量を決めることが好ましい。溶媒の使用量は、好ましくは、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対し１〜１００モル倍量、より好ましくは３〜２０モル倍量である。１モル倍以下だと、グリニャール試薬の収率が低くなることがあり、１００モル倍以上だと生産性が悪くなることがあり、非経済的なプロセスとなる場合がある。
【００２３】
本発明のグリニャール試薬製造において、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物をマグネシウム金属と反応させ、グリニャール試薬に転化する際に、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０モル倍以上の塩化リチウム（ＬｉＣｌ）を共存させる。３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０モル倍以上のＬｉＣｌを共存させることで、グリニャール試薬の生成が速やかに起こり、次に続く、酸無水物との反応が高収率で起こるためである。
【００２４】
本発明において、用いるＬｉＣｌの量は、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０モル倍以上である。好ましくは、１．０〜３．０モル倍量である。ＬｉＣｌの量が、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、１．０〜３．０モル倍であると、グリニャール試薬の生成が、より速やかに起こりＬｉＣｌが反応系に完全に溶解する。
【００２５】
本発明の製造方法においてグリニャール試薬と反応させる酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸があげられる。酸無水物は、好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、または、無水酪酸である。
【００２６】
酸無水物の使用量は、３-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物１モルに対し、０．５モル倍量〜１０モル倍量用いるのが好ましく、より好ましくは、１モル倍量〜５モル倍量である。０．５モル倍量より少ないと未反応のグリニャール試薬が残存し、収率が低下する場合があり、目的物の単離精製で負荷がかかる場合がある。１０モル倍量より多いと未反応の酸無水物が残存し、生産性が悪くなる場合があり、未反応の酸無水物と３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの分離に負荷が大きくなる場合がある。
【００２７】
本発明において、グリニャール試薬と酸無水物の反応は、溶媒を用いても良い。溶媒は、反応を阻害せず、効率よく進行させることができる溶媒が好ましい。溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル−ターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。中でも好ましいのは、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン。メシチレンである。
【００２８】
溶媒の使用量は、３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンに対し、０．０５〜５０重量倍が好ましく、０．５〜５重量倍がより好ましくはい。溶媒の使用量が、０．０５重量倍以下だと、反応熱を除熱しづらく、反応が暴走してしまう場合がある。５０重量倍以上だと生産性が悪い場合がある。
【００２９】
グリニャール試薬と酸無水物の反応方法は、グリニャール試薬溶液中へ酸無水物を含む溶液を投入しても良いし、酸無水物を含む溶液中にグリニャール試薬溶液を投入してもよい。急な発熱反応や反応暴走を防ぐために、投入する溶液を、時間をかけて連続的にまたは分割して間欠的に投入するなど反応系内の温度が設定範囲になるように制御しながら、投入速度を調整することが好ましい。投入に要する時間は、０．５〜６時間が好ましく選ばれる。
【００３０】
本発明の製造方法において、グリニャール試薬と酸無水物の反応温度は、０℃以下で行う。さらに好ましくは、−４０℃〜−５℃である。反応温度が０℃を超えると、生成した３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンにさらにグリニャール試薬が反応し、３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの反応収率が低下してしまう。
【００３１】
本発明の製造方法において、グリニャール試薬と酸無水物の反応時間は、通常、グリニャール試薬溶液と酸無水物を含む溶液を全量混合後、０．５〜４０時間である。
【００３２】
本発明の製造方法において、グリニャール試薬と酸無水物との反応終了後、３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンとハロゲン化マグネシウムとからなる塩を形成していることから、これを加水分解することで、３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンが得られる。反応終了液に、好ましくは、水、酸性水またはアルカリ性水を加え、３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンとハロゲン化マグネシウムからなる塩を加水分解する。生成したハロゲン化マグネシウムを水相に除去した後、得られた油相から３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを単離する方法が好ましい。
【００３３】
本発明の製造方法において、製造される３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、下記式で示される。
【００３４】
【化４】
2019104702.tif 000005
（但し、ｎは、１〜４の整数である）
【００３５】
本発明の製造方法において、製造される３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、３’-トリフルオロメチルアセトフェノン、３’-トリフルオロメチルプロピオフェノン、３’-トリフルオロメチルブチロフェノン、３’-トリフルオロメチルバレロフェノンであり、好ましくは、３’-トリフルオロメチルアセトフェノン、３’-トリフルオロメチルプロピオフェノン、３’-トリフルオロメチルブチロフェノンである。
【００３６】
本発明の反応液から目的の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを単離する方法は、蒸留法、晶析法、抽出法、シリカ等によるカラム分離、擬似移動床吸着分離法などが挙げられ、複数の方法を組み合わせても構わない。例えば蒸留法では、単蒸留、精留、減圧蒸留、常圧蒸留が好ましく、より好ましくは、減圧蒸留が用いられる。
【００３７】
本発明の製造方法により得られた３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、多岐にわたる分野で有用な化合物であることから、これを効率よく工業的に得られることの意義は大きい。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。なお、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、いずれも１級レベル以上に相当するものである。
【００３９】
[実施例１]
テトラヒドロフラン７５．０ｇ（１．０４ｍｏｌ；nacalai tesque社製)、マグネシウム粉末５．１ｇ（０．２０８ｍｏｌ；中央工産社製）、ＬｉＣｌ  ８．５ｇ（０．２ｍｏｌ；nacalai tesque社製)を温度計付き四つ口フラスコ（２００ｍｌ）に投入し、系内を窒素置換しながら、撹拌した。これに１ｍｏｌ／Ｌエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液０．５ｇ（東京化成社製）を添加し、系内の水分を除去した。続いて、臭化エチル  ０．４４ｇ（０．００４ｍｏｌ；和光純薬社製）を加えた。暫く撹拌し、発熱が起こることを確認した。次に反応液温度を３０〜４０℃に保ちながら、ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド４５．０ｇ（０．２ｍｏｌ；和光純薬社製）を徐々に滴下した。滴下終了後、３５℃で３時間撹拌しながら、熟成し、トルエン１３．５ｇ（０．３重量倍／ｍ-ブロモベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を投入し、グリニヤール試薬溶液を得た。
【００４０】
次に、無水酢酸１９．８ｇ（０．２ｍｏｌ；和光純薬社製）、トルエン５４．０ｇ（１．２重量倍／ｍ-ブロモベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を温度計付き四つ口フラスコ（２００ｍｌ）に投入し、系内を窒素置換しながら、−１５℃冷却バス中で撹拌した。これに上記グリニヤール試薬溶液を反応液温度−１０℃〜−５℃になるように制御しながら滴下した。グリニヤール試薬溶液を全量滴下した後、室温で2時間攪拌した。
【００４１】
攪拌終了後、反応液を室温へ降温し、水浴中で、１２．２％塩化水素水溶液５１．３ｇを徐々に滴下した。滴下後、１時間攪拌することで、加水分解を完結させた。加水分解後、攪拌を停止し、静置分液により、３’−トリフルオロメチルアセトフェノンを含む油相を取得した。
【００４２】
取得した油相をガスクロマトグラフィー法（ＧＣ）で分析した結果、３’-トリフルオロメチルアセトフェノンの反応収率は、８１．３％（原料ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。
【００４３】
[比較例１]
実施例１において、ＬｉＣｌを添加しなかった以外、は、実施例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、３’-トリフルオロメチルアセトフェノン反応収率は、３１．７％（原料ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。
【００４４】
[比較例２]
実施例１において、ＬｉＣｌの投入量を１．７ｇ（０．０４ｍｏｌ）に変更したことを除き、実施例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、３’-トリフルオロメチルアセトフェノン反応収率は、３８．１％（原料ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。
【００４５】
[比較例３]
実施例１において、無水酢酸のトルエン混合溶液にグリニヤール試薬溶液を反応液温度２０〜３０℃になるように制御しながら滴下した以外は、実施例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、３’-トリフルオロメチルアセトフェノン反応収率は、５９．３％（原料ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。
【００４６】
[実施例２]
実施例１で得られた油相を減圧蒸留（減圧度０．４〜１．３ｋＰａ、留出温度９０〜１００℃）した結果、トータル収率７０．７％（原料ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド基準）で、ＧＣ純度９９．７％の３’-トリフルオロメチルアセトフェノンを得た。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、高価な原料を用いることなく、塩化リチウムの存在下、グリニャール試薬を中間体として生成し、このグリニャール試薬を酸無水物とを反応温度０℃以下で効率的に反応させることにより３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造することができる。本発明の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、工業的に優れた製造方法である。
【００４８】
本発明の３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法により製造された３’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして用いることができる。