(57)【要約】      （修正有）【課題】入手性も取扱いも共に容易な原料から、短い工程で工業的に実施できる、香料又はその原料として有用な１，３−ウンデカジエン−５−インの製造方法の提供。【解決手段】式１のクロトンアルデヒドに式２の１−ヘプチニルマグネシウムブロミド等の１−ヘプチニル金属試薬を反応させ、式３の不飽和アルコールを得た後、該不飽和アルコールに、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒を作用させて脱水反応を行う、式４の１，３−ウンデカジエン−５−インの製造方法。2019104700.tif 000009Ｍは、リチウム、ナトリウム、ハロゲン化亜鉛、又はハロゲン化マグネシウム。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表されるクロトンアルデヒドから、第一工程および第二工程を経て、式４で表される１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
第一工程：式１で表されるクロトンアルデヒドに、式２で表される１−ヘプチニル金属試薬を反応させ、式３で表される不飽和アルコールを得る工程。
第二工程：式３で表される不飽和アルコールに、酸を作用させ、脱離反応を起こさせる工程。
2019104700.tif 000007
式２において、
Ｍは、リチウム、ナトリウム、ハロゲン化亜鉛、またはハロゲン化マグネシウムである。
【請求項２】
式２で表される１−ヘプチニル金属試薬が１−ヘプチニルグリニャール試薬である、請求項１に記載の１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
【請求項３】
第二工程において、用いる酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１または２に記載の１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
【請求項４】
第二工程において、式５で表わされる共役不飽和アルコールを経由する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
2019104700.tif 000008
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、香料またはその原料として用いられる１，３−ウンデカジエン−５−インの製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
（Ｅ）−１，３，５−ウンデカジエン−５−インの合成方法として、１−クロロ−１−ノネン−３−インとビニルグリニャール試薬のカップリング反応（非特許文献１）、２−オクチナールとアレニルスズ化合物またはプロパルギルケイ素化合物との反応（非特許文献２）、１−クロロ−１，３−ブタジエンと１−ヘプチンとのカップリング反応（非特許文献３）、１−ヘプチリドと１，２−ジブロモエチレンとのカップリングに続く、ビニルグリニャール試薬とのカップリング反応（非特許文献４）、２−デセン−４−イン−１−アールとメチレントリフェニルホスホランとのＷｉｔｔｉｇ反応（非特許文献５）、１−ジエチルアミノ−２−ウンデセン−４−インのアルカリ分解反応（非特許文献６）などが知られている。
また、亜鉛で還元して香料の（Ｅ，Ｚ）−１，３，５−ウンデカトリエンへ誘導する方法も報告されている（非特許文献３、非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８，２４４７（１９９７）．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，４４８３（１９９５）．
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２４，２２７３（１９９４）．
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，４５９１（１９８７）．
【非特許文献５】Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，７０，１０２５（１９８７）．
【非特許文献６】Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１８，５９（１９７８）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の１，３−ウンデカジエン−５−インの合成法は、原料の入手性に難があること、多くの工程を必要となることなどから、工業的な手法として適しているとは言いがたい。
そこで、入手性も取扱いも共に容易な原料から、短い工程で、工業的に製造できる方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討の結果、下記スキームに示される式１で表されるクロトンアルデヒドに、式２（Ｍは、リチウム、ナトリウム、ハロゲン化亜鉛、またはハロゲン化マグネシウムである）で表される１−ヘプチニル金属試薬を反応させ、式３で表される不飽和アルコールを得る工程、ついで、式３で表される不飽和アルコールに、酸を作用させ、脱離反応を起こさせる工程を経て、式４で表される１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法を完成した。
2019104700.tif 000002
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、入手性が良く、取扱いも容易な原料から短い工程で、工業的に１，３−ウンデカジエン−５−インを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、以下の項１〜４などからなる。
項１．  式１で表されるクロトンアルデヒドから、第一工程および第二工程を経て、式４で表される１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
第一工程：式１で表されるクロトンアルデヒドに、式２で表される１−ヘプチニル金属試薬を反応させ、式３で表される不飽和アルコールを得る工程。
第二工程：式３で表される不飽和アルコールに、酸を作用させ、脱離反応を起こさせる工程。
2019104700.tif 000003
式２において、
Ｍは、リチウム、ナトリウム、ハロゲン化亜鉛、またはハロゲン化マグネシウムである。
【０００８】
項２．  式２で表される１−ヘプチニル金属試薬が１−ヘプチニルグリニャール試薬である項１に記載の１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
【０００９】
項３．  第二工程において、用いる酸がｐ−トルエンスルホン酸である、項１に記載の１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
【００１０】
項４．  第二工程において、反応中間体として式５で表わされる共役不飽和アルコールを経由する、項１〜３のいずれか１項に記載の１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法。
2019104700.tif 000004
【００１１】
＜Ｍについて＞
2019104700.tif 000005
式２において、Ｍは、リチウム、ナトリウム、ハロゲン化亜鉛、またはハロゲン化マグネシウムである。ハロゲンは、ヨウ素、塩素、または臭素である。
【００１２】
式２の調製方法としては、１−ヘプチンに、塩基性化合物を作用させることが挙げられる。塩基性化合物としては、アルキルリチウム、金属アミド、またはグリニャール試薬が好ましい。アルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムが好ましい。金属アミドとしては、ナトリウムアミド、またはリチウムアミドが好ましい。グリニャール試薬としては、メチルマグネシムハライド、エチルマグネシウムハライド、ｎ−プロピルマグネシウムハライド、ｉ−プロピルマグネシウムハライド、ｎ−ブチルマグネシウムハライド、ｉ−ブチルマグネシウムハライド、ｓ−ブチルマグネシウムハライド、またはｔ−ブチルマグネシムハライドが好ましい。グリニャール試薬のハロゲンは、ヨウ素、臭素、または塩素である。
【００１３】
＜第一工程（クロトンアルデヒドと金属１−ヘプチリドの反応）について＞
クロトンアルデヒドと金属１−ヘプチリドの反応に用いられる溶媒としては、これらと反応しないものであればよく、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロプロピルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましく用いられ、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒を加えてもよい。反応温度は−１００℃〜５０℃が好ましく、−３０℃〜３０℃がより好ましく、−１０℃〜室温が更に好ましい。また、金属１−ヘプチリドまたはクロトンアルデヒドのどちらを滴下してもよく、滴下中にほとんど反応は進行し、発熱するため、これらの滴下中は低温で行い、滴下終了後、室温で反応させることが好ましい。必要に応じて加熱し反応を熟成させてもよい。
【００１４】
＜第二工程（不飽和アルコールの脱水反応）について＞
不飽和アルコールの脱水反応に用いる溶媒は、原料の不飽和アルコールや触媒として使用する酸と反応しなければよく、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒などの非極性溶媒が好ましく使用され、これらの内２種類以上の混合溶媒も用いることができる。また、無溶媒でも反応は進行する。
【００１５】
不飽和アルコールの脱水反応は、式３で表わされる不飽和アルコールから直接脱水する経路と、式５で表わされる共役不飽和アルコールへ異性化して脱水する経路の二通りが起こる。反応温度が室温付近の低温ではこれら２種類の脱水反応は遅く、式３で表わされる不飽和アルコールから式５で表わされる共役不飽和アルコールへの異性化反応が優先する、従って、５０〜２００℃に加熱することが好ましく、１００〜１５０℃が更に好ましい。
2019104700.tif 000006
【００１６】
酸としては、リン酸、硫酸、硫酸水素カリウム、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂、固体酸などが好ましく用いられる。酸触媒の使用量としては、酸の強さによって変わり、通常０．０１〜５０ｍｏｌ％が好ましく、０．１〜１０ｍｏｌ％がより好ましく、１〜５ｍｏｌ％が更に好ましい。
【００１７】
反応系内の水が少ないほど、脱水速度の遅い式５で表わされる共役不飽和アルコールの生成を抑制できるため、蒸留装置やディーンスターク装置などを用いることにより生成した水を除去することができる。減圧下で行うことにより水を除去させながら反応を行うこともでき、更に減圧度を高めれば、生成した１，３−ウンデカジエン−５−インを留出させることも可能であり、精製を同時に行わせることもできる。
【００１８】
水を溶媒として使用すると、酸触媒存在下に加熱しても脱水反応は進行せず、式５で表わされる共役不飽和アルコールへの異性化のみが進行する。この式５で表わされる共役不飽和アルコールを単離後に、酸触媒の存在下、上記の非極性溶媒中、または無溶媒下で、加熱することにより脱水反応を行わせることもできる。
【００１９】
＜重合禁止剤について＞
１，３−ウンデカジエン−５−インは重合などにより、純度が低下しやすいため、反応開始前後に重合禁止剤などを添加してもよい。
具体的な重合禁止剤としては、４−ｔ−ブチルピロカテコール、ｔ−ブチルヒドロキノン、１，４−ベンゾキノン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジルフリーラジカル、ガルビノキシルフリーラジカル、ヒドロキノン、４−メトキシフェノール、イルガノックス、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルフリーラジカル、フェノチアジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルフリーラジカル、カプフェロン、Ｎ−ニトロソフェニルヒドロキシルアミンアルミニウム塩、キノパワー（登録商標）、４−ｔ−ブチルカテコール、ジブチルジチオカルバミン酸銅、２−オキシジフェニルアミン、１−ナフトール、２−ナフトール、酸素などが挙げられる。重合禁止剤の添加量は生成する共役ジエンの重量の１〜１０００ｐｐｍであり、好ましくは１００〜５００ｐｐｍである。
【実施例】
【００２０】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって、なんら限定されるものではない。
生成物は、ガスクロマトグラフィーで分析を行い、組成比を面積百分率にて算出した。測定条件は以下の通りである。
【００２１】
装置：島津製作所ＧＣ−２０１４
カラム：Agilent J&W   GCカラム  DB-1ms（L60m×φ0.250mm、D:0.25μm）（キャピラリーカラム）
カラム温度：５０℃（５分保持）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（５分保持）
インジェクション温度：２８０℃
キャリヤーガス：純ヘリウム  Ｇ１
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
【００２２】
＜実施例１＞
［第一工程：  クロトンアルデヒドと１−ヘプチニルマグネシウムブロミドとの反応による２−ウンデセン−５−イン−４−オールの合成］
窒素雰囲気下、１．２３ｍｏｌ／Ｌのｎ−プロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（４２．４ｍｌ）をフラスコに入れ、室温で１−ヘプチン（５．０ｇ）を滴下した。ついで、３０分間加熱還流させた後、氷冷した。内温が１０℃を超えないようにクロトンアルデヒド（３．６４ｇ）を滴下した。ついで室温で３０分間攪拌した後、再度氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍｌ）を加えて反応を停止した。トルエンを加えて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、ＧＣ純度９６．８％の２−ウンデセン−５−イン−４−オール（９・０ｇ）を得た。
【００２３】
５００ＭＨｚ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．８７〜５．９５（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．２４〜２．３９（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５０〜１．６０（３Ｈ，ｍ），１．３０〜１．４２（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００２４】
＜実施例２＞
［第二工程：２−ウンデセン−５−イン−４−オールの脱水反応による１，３−ウンデカジエン−５−インの合成］
実施例１で得た２−ウンデセン−５−イン−４−オール（１ｇ）をフラスコに入れ、トルエン（１０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１１ｍｇ）、および４−ｔ−ブチルピロカテコール（１ｍｇ）を加えて、１０時間還流させたところ、１，３−ウンデカジエン−５−イン（ＧＣ収率７８％、Ｅ／Ｚ＝８２／１８）および３−ウンデセン−５−イン−２−オール（ＧＣ収率１８％）が生成した。反応溶液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を加えて３０分間攪拌後、濾過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に４０℃に加温してトルエンを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヘプタン、Ｒｆ≒０．８）で精製し、１，３−ウンデカジエン−５−インを得た。
【００２５】
５００ＭＨｚ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８０〜６．９２（０．１５Ｈ，ｍ），６．５１（０．８５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．８Ｈｚ），６．２９〜６．３８（１Ｈ，ｍ），５．６２（０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．４６（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），５．３３（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．２４（０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．２２（０．１５Ｈ，ｄ．Ｊ＝５．７５Ｈｚ），５．１２（０．８５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．３８（０．３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１５，２．２５Ｈｚ），２．３２（１．７Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１５，２．３０Ｈｚ），１．５０〜１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３０〜１．４２（４Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）．
【００２６】
＜実施例３＞
実施例１で得た２−ウンデセン−５−イン−４−オール（１ｇ）をフラスコに入れ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１１ｍｇ）、および４−ｔ−ブチルピロカテコール（１ｍｇ）を加えて、バス温１２０℃で３時間加熱攪拌したところ、１，３−ウンデカジエン−５−イン（ＧＣ収率６３％、Ｅ／Ｚ＝８６／１４）および２−ウンデセン−５−イン−４−オール（ＧＣ収率２０％）が生成した。
【００２７】
＜実施例４＞
ディーンスターク装置を付けたフラスコにｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５．７ｍｇ）およびトルエン５ｍｌを加えて、含まれる水を共沸脱水により除去した後、トルエンを還流させながら、実施例１で得た２−ウンデセン−５−イン−４−オール（１ｇ）を加え、共沸脱水しながら２．５時間加熱還流させたところ、１，３−ウンデカジエン−５−イン（ＧＣ収率８７％、Ｅ／Ｚ＝８３／１７）および２−ウンデセン−５−イン−４−オール（ＧＣ収率６％）が生成した。
【００２８】
＜実施例５＞
［第二工程中間体の単離］
実施例１で得た２−ウンデセン−５−イン−４−オール（０．６３ｇ）をフラスコに入れ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１１ｍｇ）、および水（５０ｍｌ）を加えて、３時間還流させた。冷却後、トルエンを加えて分液し、トルエン層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、ろ液をエバポレーターで濃縮し、３−ウンデセン−５−イン−２−オール（０．５２ｇ、ＧＣ純度９９％、Ｅ／Ｚ＝７３／２７）を得た。
【００２９】
５００ＭＨｚ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．０７（０．７２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７５，６．２５Ｈｚ），５．８４（０．２８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．２５Ｈｚ），５．６８（０．７２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ），５．４９（０．２８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．７９〜４．８６（０．２８Ｈ，ｍ），４．３０〜４．３７（０．７２Ｈ，ｍ），２．２８〜２．３８（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５０〜１．５７（２Ｈ，ｍ），１．２７〜１．４１（７Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明によれば入手性が良く、取扱いも容易な原料から短い工程で、工業的に１，３−ウンデカジエン−５−インを製造する方法として有用である。