(57)【要約】【課題】核酸系治療薬の製剤化および送達の最適化に有用な特徴を有する核酸系化合物またはポリヌクレオチドを提供する。【解決手段】単離ポリヌクレオチドは、（ａ）所定配列を有する目的とするポリペプチドをコードする結合ヌクレオシドの第１の領域と、（ｂ）第１の領域の５’末端に位置する第１の隣接領域であって、（ｉ）天然５’ＵＴＲからなる結合ヌクレオシドの配列と、（ｉｉ）少なくとも１つの５’末端キャップと、を含む、第１の隣接領域と、（ｃ）第１の領域の３’末端に位置する第２の隣接領域であって、（ｉ’）天然３’ＵＴＲからなる結合ヌクレオシドの配列と、（ｉｉ’）結合ヌクレオシドの３’尾部配列と、を含む、第２の隣接領域と、を含む。【選択図】図１
2019107022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離ポリヌクレオチドであって、
（ａ）結合ヌクレオシドの第１の領域であって、前記第１の領域が目的とするポリペプチドをコードし、前記目的とするポリペプチドが配列番号８９２２〜１７６８７からなる群から選択される、結合ヌクレオシドの第１の領域と、
（ｂ）前記第１の領域の５’末端に位置する第１の隣接領域であって、
（ｉ）配列番号８９２２〜１７６８７、配列番号１〜４、およびそれらの機能的変異形のうちのいずれかをコードする核酸のうちのいずれかの天然５’ＵＴＲからなる群から選択される結合ヌクレオシドの配列と、
（ｉｉ）少なくとも１つの５’末端キャップと、を含む、第１の隣接領域と、
（ｃ）前記第１の領域の３’末端に位置する第２の隣接領域であって、
（ｉ’）配列番号８９２２〜１７６８７、配列番号５〜２１、およびそれらの機能的変異形のうちのいずれかをコードする核酸のうちのいずれかの天然３’ＵＴＲからなる群から選択される結合ヌクレオシドの配列と、
（ｉｉ’）結合ヌクレオシドの３’尾部配列と、を含む、第２の隣接領域と、を含む、単離ポリヌクレオチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表の参照
本願発明は、ハードコピーの複製の代わりにＣＤ−Ｒで提出されており、参照によりそ
の全体が本明細書に組み込まれる、「長い」配列表を含む。これは、最初に出願された主
題の一部として配列表のテキストファイルを含み、出願された主題は以下の通りである：
ファイル名：Ｍ３０９．２０−２０３０．１３０９ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔ；ファイルサイ
ズ：１４９，４３０，２０８；作成日：２０１３年３月４日。これらのＣＤ−Ｒは、それ
ぞれ「ＣＲＦ」、「コピー１」及び「コピー２」と呼ばれ、各々は上記で識別された通り
に、１つの同一ファイルのみを有する。各ＣＤ−Ｒの機械可読フォーマットはＩＢＭ−Ｐ
Ｃであり、各コンパクトディスクのオペレーティングシステムはＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓで
ある。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，７４２号、表
題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ」、２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７３７，２２
４号、表題「Ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＲＮＡｓ
」、２０１２年１２月１４日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６９６１０号、
表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ａｎｄ  Ｎｕ
ｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」、２０１２年４月２日出願の米国仮
特許出願第６１／６１８，８６２号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ」、２０
１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，６４５号、表題「Ｍｏｄｉｆｉ
ｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ」、２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７３７
，１３０号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈ
ｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ」、２０１２年４月２日出願の米
国仮特許出願第６１／６１８，８６６号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」
、２０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，６４７号、表題「Ｍｏｄ
ｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６１
／７３７，１３４号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏ
ｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、２０１２年４月２
日出願の米国仮特許出願第６１／６１８，８６８号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｃｃｉｎ
ｅｓ」、２０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，６４８号、表題「
Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ」、２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６
１／７３７，１３５号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆ
ｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ」、２０１２年４月２日
出願の米国仮特許出願第６１／６１８，８７０号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、２０１２年８月１０日出願
の米国仮特許出願第６１／６８１，６４９号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、２０１２年１２月１４日出願の
米国仮特許出願第６１／７３７，１３９号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌ
ｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、２０１２年４月２日出願の米国仮
特許出願第６１／６１８，８７３号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  Ｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ」、２０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，６５０号、表
題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年１２月１４日出
願の米国仮特許出願第６１／７３７，１４７号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年４月２日出願の米国仮特許出願第６１／６１８，８７
８号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２
０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，６５４号、表題「Ｍｏｄｉｆ
ｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏ
ｆ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年１２月１４日出
願の米国仮特許出願第６１／７３７，１５２号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍ
ｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年４月２日出願の米国仮特許出願第６１
／６１８，８８５号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏ
ｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏ
ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第
６１／６８１，６５８号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  
ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ａｎｄ  Ｃｙ
ｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許
出願第６１／７３７，１５５号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ａｎｄ
Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年４月２日出願の米国仮特
許出願第６１／６１８，８９６号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  
Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｏｕｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年７月５日出願の米国仮
特許出願第６１／６６８，１５７号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｏｕｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年８月１０日出願の米
国仮特許出願第６１／６８１，６６１号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌ
ａｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｏｕｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年１２月１４日出
願の米国仮特許出願第６１／７３７，１６０号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｅｌ
ｌｕｌａｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｏｕｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年４月２日
出願の米国仮特許出願第６１／６１８，９１１号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，６
６７号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  
Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年１２月
１４日出願の米国仮特許出願第６１／７３７，１６８号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏ
ｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌ
ｅａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年４月２日出願の米国仮特許出願第６１／６１８
，９２２号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈ
ｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年８月１０日出願の米
国仮特許出願第６１／６８１，６７５号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２
０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７３７，１７４号、表題「Ｍｏｄｉ
ｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  
ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、２０１２年４月２日出願の米国仮特許出願第６１／６１８，
９３５号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ
Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  
Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６
８１，６８７号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  
ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉ
ｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願第
６１／７３７，１８４号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  
ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２年４月２日出願の米国仮特許出
願第６１／６１８，９４５号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２年８月１０日出願の米国仮
特許出願第６１／６８１，６９６号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２年１２月１４日出願
の米国仮特許出願第６１／７３７，１９１号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  
Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２年４月２日
出願の米国仮特許出願第６１／６１８，９５３号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２年８月
１０日出願の米国仮特許出願第６１／６８１，７０４号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏ
ｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０１２
年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７３７，２０３号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅ
ｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、
２０１２年４月２日出願の米国仮特許出願第６１／６１８，９６１号、表題「Ｄｏｓｉｎ
ｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍＲＮＡ」、２０１２年５月１７日出
願の米国仮特許出願第６１／６４８，２８６号、表題「Ｄｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  
ｆｏｒ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍＲＮＡ」に対する優先権を主張するものであり、これら各
々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本出願は、２０１２年１０月３日出願の国際公開第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５８５１９
号、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎ
ｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、および２０１
２年１２月１４日出願の国際公開第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／６９６１０号、表題「Ｍｏｄ
ｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  
Ａｃｉｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」にも関連する。
【０００４】
本出願は、同時係属出願にも関連し、それぞれ、２０１３年３月９日に本出願と共に同
時に出願され、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔ
ｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  
Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」の代理人整理番号Ｍ３
００．２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」の代理人整理番号Ｍ３０４．２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ
）、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」の代理人整理番号Ｍ３
０５．２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐｌａｓ
ｍｉｃ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」の代理人整理番号Ｍ３
０６．２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」の代理人整理番号Ｍ３０８．２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）
、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」の代理人整理番号Ｍ３０
１．２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  
Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」の代理人整理番号Ｍ３
１０．２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）、表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」の代理人整理番号ＭＮＣ１．２０（Ｐ
ＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）、および表題「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ−Ｒｅｌ
ａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」の代理人整理番号ＭＮＣ２．
２０（ＰＣＴ／ＵＳ１３／ＸＸＸＸＸ）を有し、これら各々の内容は、参照によりその全
体が本明細書に組み込まれる。
【０００５】
発明の分野
本発明は、ポリヌクレオチド、一次構築物、および修飾ｍＲＮＡ分子（ｍｍＲＮＡ）の
組成、これらの設計、調製、製造、および／または製剤化の方法、プロセス、キット、な
らびにデバイスに関する。
【背景技術】
【０００６】
タンパク質発現を生じさせる従前の方法には多くの問題がある。例えば、導入されたＤ
ＮＡは、ある頻度で宿主細胞ゲノムＤＮＡに組み込まれて、宿主細胞ゲノムＤＮＡの変性
および／または損傷をもたらし得る。あるいは、細胞に導入された異種デオキシリボ核酸
（ＤＮＡ）は、娘細胞（異種ＤＮＡが染色体に組み込まれたか否かにかかわらず）に、ま
たは子孫に継承され得る。
【０００７】
加えて、適切に送達され、かつ宿主ゲノムの損傷も組み込みもないと仮定して、コード
されたタンパク質が作製される前に生じなければならないステップが多く存在する。いっ
たん細胞内に入ると、ＤＮＡは、それがＲＮＡ転写される核内に輸送されなければならな
い。その後、ＤＮＡから転写されたＲＮＡは、それがタンパク質に翻訳される細胞質に入
らなければならない。投与されたＤＮＡからタンパク質までの複数の処理ステップが機能
タンパク質の生成前に時間差を生み出すだけでなく、各ステップは、細胞のエラーおよび
損傷の機会にもなる。さらに、ＤＮＡが頻繁に細胞に入るが、発現されないか、または妥
当な速度もしくは濃度で発現されないため、細胞におけるＤＮＡ発現を達成することが困
難であることが知られている。これは、ＤＮＡが一次細胞または修飾細胞株に導入される
ときに特に問題になり得る。
【０００８】
１９９０年代初めに、Ｂｌｏｏｍおよび同僚は、インビトロで転写されたバソプレシン
ｍＲＮＡを視床下部に注入することによってバソプレシン欠乏ラットの救助に成功した（
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９９６−９９８；１９９２）。しかしながら、低レベルの翻訳
および分子の免疫原性が治療薬としてのｍＲＮＡの開発を妨害し、それ以来、むしろこれ
らの落とし穴を利用し得る代替用途、すなわち、癌抗原をコードするｍＲＮＡでの免疫化
に労力を集中させている。
【０００９】
他者は、目的とするポリペプチドを送達するためのｍＲＮＡの使用を研究しており、ｍ
ＲＮＡ分子のある特定の化学修飾、具体的には、シュードウリジンおよび５−メチル−シ
トシンが免疫刺激作用を低下させたことを示している。
【００１０】
これらの研究は、例えば、Ｒｉｂｏｓｔｅｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄの２００３年７月９日に
出願され、現在は放棄されている英国特許出願第０３１６０８９．２号、国際公開第ＷＯ
２００５００５６２２号として公開されている２００４年７月９日出願のＰＣＴ出願第Ｐ
ＣＴ／ＧＢ２００４／００２９８１号、米国特許第ＵＳ２００６０２４７１９５号として
公開され、現在は放棄されている２００６年６月８日出願の米国特許出願国内段階登録第
１０／５６３，８９７号、および欧州特許ＥＰ１６４６７１４号として公開され、現在撤
回されている２００４年７月９日出願の欧州特許出願国内段階登録第ＥＰ２００４７４３
３２２号；Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ，Ｉｎｃ．の国際公開第ＷＯ２００８１４０６１５号とし
て公開された２００７年１２月１９日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／８８０
６０号、米国特許第ＵＳ２０１０００２８９４３号として公開された２００９年７月２日
出願の米国特許出願国内段階登録第１２／５２０，０７２号、および欧州特許第ＥＰ２１
０４７３９号として公開された２００９年７月７日出願の欧州特許出願国内段階登録第Ｅ
Ｐ２００７８７４３７６号；ロチェスター大学の国際公開第ＷＯ２００７０６４９５２号
として公開された２００６年１２月４日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／４６
１２０号、および米国特許第ＵＳ２００７０１４１０３０号として公開された２００６年
１２月１日出願の米国特許出願第１１／６０６，９９５号；ＢｉｏＮＴｅｃｈ  ＡＧの２
００７年１２月１４日に出願され、現在は放棄されている欧州特許出願第ＥＰ２００７０
２４３１２号、国際公開第ＷＯ２００９０７７１３４号として公開された２００８年１２
月１２日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０５９号、欧州特許第ＥＰ２２
４０５７２号として公開された２０１０年６月２日出願の欧州特許出願国内段階登録第Ｅ
Ｐ２００８８６１４２３号、米国特許第ＵＳ２０１１００６５１０３号として公開された
２０１０年１１月２４日出願の米国特許出願国内段階第１２／，７３５，０６０号、２０
０５年９月２８日出願の独国特許出願第ＤＥ  １０  ２００５  ０４６  ４９０号、国際
公開第ＷＯ２００７０３６３６６号として公開された２００６年９月２８日出願のＰＣＴ
出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０４４８号、２０１２年３月２１日出願の国内段階欧州特
許第１９３４３４５号、および第２０１００１２９８７７号として公開された２００９年
８月１４日出願の国内段階米国特許出願第１１／９９２，６３８号；Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉ
ｓｅａｓｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．の米国特許第ＵＳ２０１２００４６３４６号
として公開された２０１１年４月１５日出願の米国特許出願第１３／０８８，００９号お
よび国際公開第ＷＯ２０１１０１３０６２４号として公開された２０１１年４月１５日出
願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／３２６７９号；Ｓｈｉｒｅ  ＨｕｍａｎＧｅｎ
ｅｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの米国特許第ＵＳ２０１１０２４４０２６号として
公開された２０１０年１１月２０日出願の米国特許出願第１２／９５７，３４０号；Ｓｅ
ｑｕｉｔｕｒ  Ｉｎｃ．の国際公開第ＷＯ１９９９０１４３４６号として公開された１９
９８年９月１８日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９９８／０１９４９２号；Ｔｈｅ  
Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの国際公開第ＷＯ２０１００９
８８６１号として公開された２０１０年２月２４日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０
１０／００５６７号、および米国特許第ＵＳ２０１２００５３３３３号として公開された
２０１１年１１月３日出願の米国特許出願国内段階登録第１３／２０３，２２９号；ルー
トヴィヒ・マクシミリアン大学の国際公開第ＷＯ２０１１０１２３１６号として公開され
た２０１０年７月３０日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４６８１号；Ｃ
ｅｌｌｓｃｒｉｐｔ  Ｉｎｃ．の２００８年６月３０日に出願され、２０１１年１０月１
８日に許可された米国特許第８，０３９，２１４号、米国特許第ＵＳ２０１１０１４３４
３６号として公開された２０１０年１２月７日出願の米国特許出願第１２／９６２，４９
８号、米国特許第ＵＳ２０１１０１４３３９７号として公開された２０１０年１２月７日
出願の同第１２／９６２，４６８号、米国特許第ＵＳ２０１２０００９６４９号として公
開された２０１１年９月２０日出願の同第１３／２３７，４５１号、ならびに国際公開第
ＷＯ２０１１０７１９３１号として公開された２０１０年１２月７日出願のＰＣＴ出願Ｐ
ＣＴ／ＵＳ２０１０／５９３０５、および国際公開第ＷＯ２０１１０７１９３６号として
公開された２０１０年１２月７日出願の同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／５９３１７号；ペン
シルベニア大学理事会の国際公開第ＷＯ２００７０２４７０８号として公開された２００
６年８月２１日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／３２３７２号、および米国特
許第ＵＳ２００９０２８６８５２号として公開された２００９年３月２７日出願の米国特
許出願国内段階第１１／９９０，６４６号；Ｃｕｒｅｖａｃ  ＧＭＢＨの２００１年６月
５日出願の独国特許出願第ＤＥ１０  ２００１  ０２７  ２８３．９号、２００１年１２
月１９日出願の同第ＤＥ１０  ２００１  ０６２  ４８０．８号、および２００６年１０
月３１日出願の同第ＤＥ  ２０  ２００６  ０５１  ５１６号（これらすべて放棄されて
いる）、２００５年３月３０日に許可された欧州特許第ＥＰ１３９２３４１号、および２
００８年１月２日に許可された欧州特許第ＥＰ１４５８４１０号、国際公開第ＷＯ２００
２０９８４４３号として公開された２００２年６月５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ
２００２／０６１８０号、国際公開第ＷＯ２００３０５１４０１号として公開された２０
０２年１２月１９日出願の同第ＰＣＴ／ＥＰ２００２／１４５７７号、国際公開第ＷＯ２
００８０５２７７０号として公開された２００７年１２月３１日出願の同第ＰＣＴ／ＥＰ
２００７／０９４６９号、国際公開第ＷＯ２００９１２７２３０号として公開された２０
０８年４月１６日出願の同第ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０３０３３号、国際公開第ＷＯ２０
０６１２２８２８号として公開された２００５年５月１９日出願の同第ＰＣＴ／ＥＰ２０
０６／００４７８４号、国際公開第ＷＯ２００８０８３９４９号として公開された２００
７年１月９日出願の同第ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０００８１号、ならびに米国特許第ＵＳ
２００５００３２７３０号として公開された２００３年１２月５日出願の米国特許出願第
１０／７２９，８３０号、米国特許第ＵＳ２００５００５９６２４号として公開された２
００４年６月１８日出願の同第１０／８７０，１１０号、米国特許第ＵＳ２００８０２６
７８７３号として公開された２００８年７月７日出願の同第１１／９１４，９４５号、米
国特許第ＵＳ２０１００４７２６１号として公開され、現在は放棄されている２００９年
１０月２７日出願の同第１２／４４６，９１２号、米国特許第ＵＳ２０１００１８９７２
９号として公開された２０１０年１月４日出願の同第１２／５２２，２１４号、米国特許
第ＵＳ２０１１００７７２８７号として公開された２０１０年５月２６日出願の同第１２
／７８７，５６６号、米国特許第ＵＳ２０１００２３９６０８号として公開された２０１
０年５月２６日出願の同第１２／７８７，７５５号、米国特許第ＵＳ２０１１０２６９９
５０号として公開された２０１１年７月１８日出願の同第１３／１８５，１１９号、およ
び米国特許第ＵＳ２０１１０３１１４７２号として公開された２０１１年５月１２日出願
の同第１３／１０６，５４８号に記載されており、これらはすべて、参照によりこれらの
全体が本明細書に組み込まれる。
【００１１】
シュードウリジンおよび５−メチル−シトシンを含む化学修飾の選択に限定されている
これらの報告書にもかかわらず、細胞内翻訳の効果的な調節およびポリペプチドまたはそ
の断片をコードする核酸の処理を取り巻く無数の障壁に対処する治療法が当技術分野にお
いて依然として必要とされている。
【００１２】
この目的を達成するために、本発明者らは、ある特定の修飾ｍＲＮＡ配列が、単に免疫
応答を逃れるか、回避するか、または低減させるだけではない利点を有する治療薬として
の可能性を有することを示した。そのような研究は、公開された同時係属出願である、２
０１１年８月５日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４６８６１号および２０１
１年１０月３日出願の同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５４６３６号、２０１１年１０月３
日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５４６１７号に詳述されており、これらの
内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００１３】
本発明は、目的とするポリペプチド（例えば、修飾ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡ）をコー
ドし、当技術分野における課題のうちの１つ以上を回避する構造的および／または化学的
特徴、例えば、構造的および機能的完全性を保持し、発現の閾値を克服し、発現速度、半
減期、および／またはタンパク質濃度を改善し、タンパク質局在化を最適化し、かつ免疫
応答等の有害な生物応答および／または分解経路を回避しながら、核酸系治療薬の製剤化
および送達の最適化に有用な特徴を有する核酸系化合物またはポリヌクレオチドを提供す
ることによって、この必要性に対処する。
【発明の概要】
【００１４】
修飾ｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）分子の組成、修飾ｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）分子の設計、調
製、製造、および／または製剤化方法、プロセス、キット、ならびにデバイスが本明細書
に記載される。
【００１５】
本発明の様々な実施形態の詳細が、以下の発明を実施するための形態において説明され
る。本発明の他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態および図面、な
らびに特許請求の範囲から明らかになる。
【００１６】
前述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面に図示されるように、本発明の
特定の実施形態の以下の記述から明らかになり、その図面において、同様の参照文字は、
異なる図面を通して同一の部分を指す。図面は、必ずしも原寸に比例しておらず、むしろ
、本発明の様々な実施形態の原理を例示説明することに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の一次構築物の概略図である。
【図２−１】本発明において有用な先行技術における脂質構造を図示する。９８Ｎ１２−５（ＴＥＴＡ５−ＬＡＰ）、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ（２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン）、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ、およびＣ１２−２００の構造を示す。
【図２−２】同上。
【図３】本明細書に教示されるＩＶＴ反応において有用な代表的なプラスミドである。このプラスミドは、本発明者らによって設計された挿入物６４８１８を含有する。
【図４】ＰＬＧＡマイクロスフェアにカプセル封入された修飾ｍＲＮＡのゲルプロファイルである。
【図５】第ＩＸ因子タンパク質産生ＰＬＧＡ製剤第ＩＸ因子修飾ｍＲＮＡのヒストグラムである。
【図６−１】様々な用量での修飾ｍＲＮＡのトランスフェクション後のヒトケラチノサイト細胞におけるＶＥＧＦタンパク質産生を示すヒストグラムである。図６Ａは、天然ヌクレオシドトリホスフェート（ＮＴＰ）を含む修飾ｍＲＮＡのトランスフェクション後のタンパク質産生を示す。
【図６−２】図６Ｂは、シュードウリジン（シュードＵ）および５−メチルシトシン（５ｍＣ）で完全に修飾された修飾ｍＲＮＡのトランスフェクション後のタンパク質産生を示す。
【図６−３】図６Ｃは、Ｎ１−メチル−シュードウリジン（Ｎ１−メチル−シュードＵ）および５−メチルシトシン（５ｍＣ）で完全に修飾された修飾ｍＲＮＡのトランスフェクション後のタンパク質産生を示す。
【図７】ＨＥＫ２９３細胞におけるＶＥＧＦタンパク質産生のヒストグラムである。
【図８−１】末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＶＥＧＦ修飾ｍＲＮＡのトランスフェクション後のＶＥＧＦ発現およびＩＦＮ−α誘導のヒストグラムである。図８Ａは、ＶＥＧＦ発現を示す。
【図８−２】図８Ｂは、ＩＦＮ−α誘導を示す。
【図９】ＶＥＧＦ修飾ｍＲＮＡからのＨｅＬａ細胞におけるＶＥＧＦタンパク質産生のヒストグラムである。
【図１０】マウスにおけるリポプレックス化ＶＥＧＦ修飾ｍＲＮＡからのＶＥＧＦタンパク質産生のヒストグラムである。
【図１１】Ｇ−ＣＳＦ修飾ｍＲＮＡからのＨｅＬａ細胞におけるＧ−ＣＳＦタンパク質産生のヒストグラムである。
【図１２】第ＩＸ因子修飾ｍＲＮＡからのＨｅＬａ細胞上清における第ＩＸ因子タンパク質産生のヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
治療薬、診断、試薬の分野、および生物学的アッセイにおいて、例えば、核酸の細胞内
翻訳およびコードされた目的とするポリペプチドの産生を引き起こすために、インビトロ
、インビボ、インサイツ、またはエクスビボにかかわらず、細胞内に核酸、例えば、リボ
核酸（ＲＮＡ）を送達することができることは大変興味深いことである。非組み込みポリ
ヌクレオチドの送達および機能が特に重要である。
【００１９】
１個以上の目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの組成物（薬学的組
成物を含む）、ならびにその設計、調製、製造、および／または製剤化方法が本明細書に
記載される。本明細書に記載の目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを
選択、設計、および／または利用するためのシステム、プロセス、デバイス、およびキッ
トも提供される。
【００２０】
本発明に従って、これらのポリヌクレオチドは、好ましくは、当技術分野の他のポリペ
プチドをコードする分子の欠陥を回避するように修飾される。したがって、これらのポリ
ヌクレオチドは、修飾ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡと称される。
【００２１】
抗体、ウイルス、獣医学における適用の分野、および様々なインビボ環境における修飾
ポリヌクレオチドの使用が本発明者らによって研究されており、これらの研究は、例えば
、同時係属および共同所有の、ｍｍＲＮＡのインビボ適用を教示する２０１１年３月３１
日出願の米国仮特許出願第６１／４７０，４５１号；抗体ポリペプチドの産生のために操
作された核酸を教示する２０１１年４月２６日出願の同第６１／５１７，７８４号；ｍｍ
ＲＮＡ技術の獣医学における適用を教示する２０１１年５月１７日出願の同第６１／５１
９，１５８号；ｍｍＲＮＡ技術の抗菌剤における適用を教示する２０１１年９月１２日出
願の同第６１／５３３，５３７号；ｍｍＲＮＡ技術のウイルス適用を教示する２０１１年
９月１２日出願の同第６１／５３３，５５４号；ｍｍＲＮＡ技術で用いる様々な化学修飾
を教示する２０１１年１０月３日出願の同第６１／５４２，５３３号；ｍｍＲＮＡ技術の
作製および使用で用いるモバイルデバイスを教示する２０１１年１２月１４日出願の同第
６１／５７０，６９０号；救急治療状況下でのｍｍＲＮＡの使用を教示する２０１１年１
２月１４日出願の同第６１／５７０，７０８号；ｍｍＲＮＡの末端修飾構造を教示する２
０１１年１２月１６日出願の同第６１／５７６，６５１号；リピドイドを用いたｍｍＲＮ
Ａの送達方法を教示する２０１１年１２月１６日出願の同第６１／５７６，７０５号；ｍ
ｍＲＮＡを用いて器官または組織の生存率を増加させるための方法を教示する２０１１年
１２月２１日出願の同第６１／５７８，２７１号；細胞透過性ペプチドをコードするｍｍ
ＲＮＡを教示する２０１１年１２月２９日出願の同第６１／５８１，３２２号；ｍｍＲＮ
Ａへの細胞傷害性ヌクレオシドの組み込みを教示する２０１１年１２月２９日出願の同第
６１／５８１，３５２号；および血液脳関門を横断するためにｍｍＲＮＡを用いる方法を
教示する２０１２年１月１０日出願の同６１／６３１，７２９号に開示されており、これ
らはすべて、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２２】
組織における安定性および／もしくは排除、受容体の取り込みおよび／もしくは動態、
組成物による細胞到達、翻訳機構との関わり、ｍＲＮＡ半減期、翻訳の効率、免疫回避、
タンパク質産生能力、分泌の効率（適用される場合）、血液循環への到達可能性、タンパ
ク質半減期、ならびに／または細胞の状態、機能、および／もしくは活性の調節のうちの
１つ以上を改善するように設計された、目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡが本明細書の一部分に提供される。
【００２３】
Ｉ．本発明の組成物（ｍｍＲＮＡ）  本発明は、１個以上の目的とするポリペプチドを
コードする核酸分子、具体的には、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍ
ＲＮＡを提供する。「核酸」という用語は、その最も広い意味において、ヌクレオチドの
ポリマーを含む任意の化合物および／または物質を含む。これらのポリマーは、多くの場
合、ポリヌクレオチドと称される。本発明の例示の核酸またはポリヌクレオチドには、リ
ボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコー
ル核酸（ＧＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ、β−Ｄ−リボ配置
を有するＬＮＡ、α−Ｌ−リボ配置を有するα−ＬＮＡ（ＬＮＡのジアステレオマー）、
２’−アミノ官能化を有する２’−アミノ−ＬＮＡ、および２’−アミノ官能化を有する
２’−アミノ−α−ＬＮＡを含む）、またはこれらのハイブリッドが含まれるが、これら
に限定されない。
【００２４】
好ましい実施形態において、核酸分子は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。
本明細書で使用するとき、「メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）」という用語は、目的と
するポリペプチドをコードし、かつ翻訳されてインビトロ、インビボ、インサイツ、また
はエクスビボで、コードされた目的とするポリペプチドを産生することができる任意のポ
リヌクレオチドを指す。
【００２５】
従来、ｍＲＮＡ分子の主要成分には、少なくともコーディング領域、５’ＵＴＲ、３’
ＵＴＲ、５’キャップ、およびポリＡ尾部が含まれる。この野生型モジュール構造を基に
、本発明は、モジュール組織を維持するが、いくつかの実施形態において、ポリヌクレオ
チドが導入される部分への細胞の自然免疫応答の実質的な誘導の欠如を含む、有用な特性
をポリヌクレオチドに付与する１つ以上の構造および／もしくは化学修飾または改変を含
むポリヌクレオチドまたは一次ＲＮＡ構築物を提供することによって従来のｍＲＮＡ分子
の機能の範囲を拡大する。したがって、本発明の修飾ｍＲＮＡ分子は、「ｍｍＲＮＡ」と
称される。本明細書で使用するとき、「構造的」特徴または修飾は、２個以上の結合ヌク
レオチドが、ヌクレオチド自体への著しい化学修飾なく、ポリヌクレオチド、一次構築物
、またはｍｍＲＮＡにおいて挿入、欠失、複製、反転、またはランダム化される特徴また
は修飾である。化学結合が必然的に破壊および再形成されて構造修飾をもたらすため、構
造修飾は、化学的性質のものであり、したがって、化学修飾である。しかしながら、構造
修飾は、異なるヌクレオチド配列をもたらす。例えば、ポリヌクレオチド「ＡＴＣＧ」は
、「ＡＴ−５ｍｅＣ−Ｇ」に化学修飾され得る。同一のポリヌクレオチドは、「ＡＴＣＧ
」から「ＡＴＣＣＣＧ」に構造修飾され得る。ここで、ジヌクレオチド「ＣＣ」が挿入さ
れており、ポリヌクレオチドへの構造修飾をもたらす。
【００２６】
ｍｍＲＮＡ構造
本発明のｍｍＲＮＡは、本明細書で証明されるように核酸系治療薬を用いた効果的なポ
リペプチド産生の既存の問題の打開に役立つそれらの機能的および／または構造的設計特
徴において野生型ｍＲＮＡと区別される。
【００２７】
図１は、本発明の代表的なポリヌクレオチド一次構築物１００を示す。本明細書で使用
するとき、「一次構築物」または「一次ｍＲＮＡ構築物」という用語は、１個以上の目的
とするポリペプチドをコードし、その中でコードされる目的とするポリペプチドが翻訳さ
れることを可能とするのに十分な構造的および／または化学的特徴を保持する、ポリヌク
レオチド転写物を指す。一次構築物は、本発明のポリヌクレオチドであり得る。構造また
は化学修飾された場合、一次構築物は、ｍｍＲＮＡと称され得る。
【００２８】
図１を参照して、ここで、一次構築物１００は、第１の隣接領域１０４および第２の隣
接領域１０６に隣接する結合ヌクレオチド１０２の第１の領域を含有する。本明細書で使
用するとき、「第１の領域」は、「コーディング領域」もしくは「コード領域」、または
単に「第１の領域」と称され得る。この第１の領域は、コードされた目的とするポリペプ
チドを含み得るが、これに限定されない。目的とするポリペプチドは、その５’末端に、
シグナル配列領域１０３によってコードされた１つ以上のシグナル配列を含み得る。隣接
領域１０４は、１つ以上の完全または不完全な５’ＵＴＲ配列を含む結合ヌクレオチドの
領域を含み得る。隣接領域１０４は、５’末端キャップ１０８も含み得る。第２の隣接領
域１０６は、１つ以上の完全または不完全な３’ＵＴＲを含む結合ヌクレオチドの領域を
含み得る。隣接領域１０６は、３’尾部配列１１０も含み得る。
【００２９】
第１の領域１０２と第１の隣接領域１０４の５’末端の架橋は、第１の操作領域１０５
である。従来、この操作領域は、開始コドンを含む。あるいは、この操作領域は、開始コ
ドンを含む任意の翻訳開始配列またはシグナルを含み得る。
【００３０】
第１の領域１０２と第２の隣接領域１０６の３’末端の架橋は、第２の操作領域１０７
である。従来、この操作領域は、終止コドンを含む。あるいは、この操作領域は、終止コ
ドンを含む任意の翻訳開始配列またはシグナルを含み得る。本発明に従って、複数の連続
終止コドンも使用され得る。
【００３１】
概して、本発明の一次構築物の第１の領域の最短の長さは、ジペプチド、トリペプチド
、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド
、ノナペプチド、またはデカペプチドをコードするのに十分な核酸配列の長さであり得る
。別の実施形態において、この長さは、２〜３０個のアミノ酸、例えば、５〜３０、１０
〜３０、２〜２５、５〜２５、１０〜２５、または１０〜２０個のアミノ酸のペプチドを
コードするのに十分であり得る。この長さは、少なくとも１１、１２、１３、１４、１５
、１７、２０、２５、もしくは３０個のアミノ酸のペプチド、または４０個のアミノ酸よ
り長くないペプチド、例えば、３５、３０、２５、２０、１７、１５、１４、１３、１２
、１１、もしくは１０個のアミノ酸より長くないペプチドをコードするのに十分であり得
る。ポリヌクレオチド配列がコードし得るジペプチドの例には、カルノシンおよびアンセ
リンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
概して、本発明の目的とするポリペプチドをコードする第１の領域の長さは、約３０ヌ
クレオチド長を超える（例えば、少なくとも、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、
７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００
、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１
，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００
、１，８００、１，９００、２，０００、２，５００、および３，０００、４，０００、
５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、２０，
０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８
０，０００、９０，０００、もしくは１００，０００ヌクレオチド長（１００，０００を
含む）まで、またはそれらを超える）。本明細書で使用するとき、「第１の領域」は、「
コーディング領域」もしくは「コード領域」、または単に「第１の領域」と称され得る。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
約３０〜約１００，０００個のヌクレオチド（例えば、３０〜５０、３０〜１００、３０
〜２５０、３０〜５００、３０〜１，０００、３０〜１，５００、３０〜３，０００、３
０〜５，０００、３０〜７，０００、３０〜１０，０００、３０〜２５，０００、３０〜
５０，０００、３０〜７０，０００、１００〜２５０、１００〜５００、１００〜１，０
００、１００〜１，５００、１００〜３，０００、１００〜５，０００、１００〜７，０
００、１００〜１０，０００、１００〜２５，０００、１００〜５０，０００、１００〜
７０，０００、１００〜１００，０００、５００〜１，０００、５００〜１，５００、５
００〜２，０００、５００〜３，０００、５００〜５，０００、５００〜７，０００、５
００〜１０，０００、５００〜２５，０００、５００〜５０，０００、５００〜７０，０
００、５００〜１００，０００、１，０００〜１，５００、１，０００〜２，０００、１
，０００〜３，０００、１，０００〜５，０００、１，０００〜７，０００、１，０００
〜１０，０００、１，０００〜２５，０００、１，０００〜５０，０００、１，０００〜
７０，０００、１，０００〜１００，０００、１，５００〜３，０００、１，５００〜５
，０００、１，５００〜７，０００、１，５００〜１０，０００、１，５００〜２５，０
００、１，５００〜５０，０００、１，５００〜７０，０００、１，５００〜１００，０
００、２，０００〜３，０００、２，０００〜５，０００、２，０００〜７，０００、２
，０００〜１０，０００、２，０００〜２５，０００、２，０００〜５０，０００、２，
０００〜７０，０００、および２，０００〜１００，０００個）を含む。
【００３４】
本発明に従って、第１および第２の隣接領域は、独立して、１５〜１，０００ヌクレオ
チド長の範囲（例えば、３０、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１０
０、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５
０、５００、６００、７００、８００、および９００を超えるヌクレオチド長、または少
なくとも３０、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１
４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６
００、７００、８００、９００、および１，０００ヌクレオチド長）であり得る。
【００３５】
本発明に従って、尾部配列は、０〜５００ヌクレオチド長の範囲（例えば、少なくとも
６０、７０、８０、９０、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、
３５０、４００、４５０、または５００ヌクレオチド長）であり得る。尾部領域がポリＡ
尾部である場合、長さは、ポリＡ結合タンパク質結合の単位で、またはその関数として決
定され得る。この実施形態において、ポリＡ尾部は、ポリＡ結合タンパク質の少なくとも
４個の単量体に結合するのに十分な長さである。ポリＡ結合タンパク質の単量体は、一続
きの約３８個のヌクレオチドに結合する。したがって、約８０個のヌクレオチドおよび１
６０個のヌクレオチドのポリＡ尾部が機能的であることが観察されている。
【００３６】
本発明に従って、キャッピング領域は、単一のキャップまたはキャップを形成する一連
のヌクレオチドを含み得る。この実施形態において、キャッピング領域は、１〜１０、例
えば、２〜９、３〜８、４〜７、１〜５、５〜１０、または少なくとも２、もしくは１０
以下のヌクレオチド長であり得る。いくつかの実施形態において、キャップは不在である
。
【００３７】
本発明に従って、第１および第２の操作領域は、３〜４０、例えば、５〜３０、１０〜
２０の範囲、１５、または少なくとも４、もしくは３０以下のヌクレオチド長であり得、
開始コドンおよび／または終止コドンに加えて、１つ以上のシグナルおよび／または制限
配列を含み得る。
【００３８】
環状ｍｍＲＮＡ
本発明に従って、一次構築物またはｍｍＲＮＡは、環化またはコンカテマー化されて翻
訳コンピテント分子を生成し、ポリＡ結合タンパク質と５’末端結合タンパク質との間の
相互作用を補助し得る。環化またはコンカテマー化の機構は、少なくとも３つの異なる経
路、すなわち１）化学的経路、２）酵素的経路、および３）リボザイム触媒経路を通って
生じ得る。新たに形成された５’／３’連結は、分子内または分子間であり得る。
【００３９】
第１の経路において、核酸の５’末端および３’末端は、接近しているときに分子の５
’末端と３’末端との間に新たな共有結合を形成する化学反応基を含有する。有機溶媒中
で、合成ｍＲＮＡ分子の３’末端上の３’−アミノ末端ヌクレオチドが５’−ＮＨＳ−エ
ステル部分上で求核攻撃を経て新たな５’／３’アミド結合を形成するように、５’末端
は、ＮＨＳ−エステル反応基を含有し得、３’末端は、３’−アミノ末端ヌクレオチドを
含有し得る。
【００４０】
第２の経路において、Ｔ４  ＲＮＡリガーゼを用いて、５’−リン酸化核酸分子を核酸
の３’−ヒドロキシル基に酵素結合させて、新たなホスホロジエステル結合を形成するこ
とができる。反応の例において、１μｇの核酸分子が、製造業者のプロトコルに従って、
１〜１０単位のＴ４  ＲＮＡリガーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｉｐ
ｓｗｉｃｈ，ＭＡ）と３７℃で１時間インキュベートされる。連結反応が、５’領域およ
び３’領域の両方と並んで塩基対合して、酵素的連結反応を補助することができる分裂し
たオリゴヌクレオチドの存在下で生じ得る。
【００４１】
第３の経路において、ｃＤＮＡ鋳型の５’末端または３’末端のいずれかは、インビト
ロ転写中に、結果として生じる核酸分子が核酸分子の５’末端を核酸分子の３’末端に連
結することができる活性リボザイム配列を含有し得るように、リガーゼリボザイム配列を
コードする。リガーゼリボザイムは、Ｉ群イントロン、Ｉ群イントロン、デルタ肝炎ウイ
ルス、ヘアピンリボザイムに由来し得るか、またはＳＥＬＥＸ（試験管内進化法、ｓｙｓ
ｔｅｍａｔｉｃ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ｅｘｐｏｎｅｎｔ
ｉａｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）によって選択され得る。リボザイムリガーゼ反応は、０
〜３７℃の温度で１〜２４時間かかり得る。
【００４２】
ｍｍＲＮＡ多量体
本発明に従って、複数のはっきりと異なるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡは、３’末端で修飾されたヌクレオチドを用いて３’末端を介して結合され得る。
化学的複合体形成を用いて、細胞への送達の化学量論を制御することができる。例えば、
グリオキシル酸回路酵素、イソクエン酸リアーゼ、およびリンゴ酸シンターゼは、Ｈｅｐ
Ｇ２細胞に１：１の比率で供給されて細胞脂肪酸の代謝を変化させ得る。この比率は、一
方のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ種に３’−アジド末端ヌクレオチ
ドを用い、かつ反対側のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ種にＣ５−エ
チニルまたはアルキニル含有ヌクレオチドを用いて化学結合ポリヌクレオチド、一次構築
物、またはｍｍＲＮＡを化学結合させることによって制御され得る。この修飾されたヌク
レオチドは、製造業者のプロトコルに従って末端トランスフェラーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ
ａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）を用いて転写後に添加される。３’末
端修飾ヌクレオチドの添加後、これら２個のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡ種は、銅の存在下または不在下において水溶液中で合わせられて、文献内に記載の
クリック化学機構を介して新たな共有結合を形成し得る。
【００４３】
別の例において、３個以上のポリヌクレオチドが官能化リンカー分子を用いて結合され
得る。例えば、官能化サッカリド分子は、複数の化学反応基（ＳＨ−、ＮＨ２−、Ｎ３等
）を含有して３’−官能化ｍＲＮＡ分子上の同族部分（すなわち、３’−マレイミドエス
テル、３’−ＮＨＳ−エステル、アルキニル）と反応するように化学修飾され得る。この
修飾されたサッカリド上の反応基の数は、化学量論的様式で制御されて、複合体化された
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの化学量論比を直接制御し得る。
【００４４】
ｍｍＲＮＡ複合体および組み合わせ
タンパク質産生をさらに亢進するために、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、他
のポリヌクレオチド、染料、挿入剤（例えば、アクリジン）、架橋剤（例えば、プソラレ
ン、マイトマイシンＣ）、ポルフィリン（ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン）、
多環芳香族炭化水素（例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン）、人工エンドヌクレア
ーゼ（例えば、ＥＤＴＡ）、アルキル化剤、リン酸塩、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ（例
えば、ＰＥＧ−４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アル
キル、放射標識マーカー、酵素、ハプテン（例えば、ビオチン）、輸送／吸収促進剤（例
えば、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸）、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、例えば、
糖タンパク質、またはペプチド、例えば、コリガンドに特異的親和性を有する分子、また
は抗体、例えば、癌細胞、内皮細胞、または骨細胞等の特定の細胞型に結合する抗体、ホ
ルモンおよびホルモン受容体、非ペプチド種、例えば、脂質、レクチン、炭水化物、ビタ
ミン、共同因子、または薬物と複合体化されるように設計され得る。
【００４５】
複合体化は、安定性および／または半減期の増加をもたらし得、ポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡを、細胞、組織、または生物体の特定の部位に標的化すると
きに特に有用であり得る。
【００４６】
本発明に従って、ｍｍＲＮＡまたは一次構築物は、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮ
Ａ、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ結合部位、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、
ｔＲＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、もしくはベクター等のうちの
１つ以上とともに投与され得るか、またはこれらをさらにコードし得る。
【００４７】
二機能性ｍｍＲＮＡ
本発明の一実施形態は、二機能性ポリヌクレオチド（例えば、二機能性一次構築物また
は二機能性ｍｍＲＮＡ）である。その名称が示すように、二機能性ポリヌクレオチドは、
少なくとも２つの機能を有するか、または少なくとも２つの機能の能力があるポリヌクレ
オチドである。これらの分子は、慣例により、多機能性とも称され得る。
【００４８】
二機能性ポリヌクレオチドの複数の機能は、ＲＮＡによってコードされ得る（この機能
は、コードされた産物が翻訳されるまで現れ得ない）か、またはポリヌクレオチド自体の
特性であり得る。これは、構造的または化学的であり得る。二機能性修飾ポリヌクレオチ
ドは、ポリヌクレオチドと共有結合的または静電的に関連した機能を含み得る。さらに、
これら２つの機能は、ｍｍＲＮＡおよび別の分子の複合体との関連において提供され得る
。
【００４９】
二機能性ポリヌクレオチドは、抗増殖性ペプチドをコードし得る。これらのペプチドは
、線状、環状、拘束、またはランダムコイルであり得る。これらは、アプタマー、シグナ
ル伝達分子、リガンド、またはこれらの模倣物もしくはミメティックとして機能し得る。
抗増殖性ペプチドは、翻訳されると、３〜５０アミノ酸長であり得る。それらは、５〜４
０、１０〜３０、または約１５アミノ酸長であり得る。それらは、一本鎖、多本鎖、また
は分岐鎖であり得、翻訳されると、複合体、凝集体、または任意の多ユニット構造を形成
し得る。
【００５０】
非コードポリヌクレオチドおよび一次構築物
本明細書に記載されるように、部分的または実質的に翻訳可能ではない配列、例えば、
非コード領域を有するポリヌクレオチドおよび一次構築物が提供される。そのような非コ
ード領域は、一次構築物の「第１の領域」であり得る。あるいは、非コード領域は、第１
の領域以外の領域であり得る。そのような分子は、通常翻訳されないが、リボソームタン
パク質または転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）等の１つ以上の翻訳機構成分への結合および隔離の
うちの１つ以上によってタンパク質産生に影響を及ぼし、それによって、細胞におけるタ
ンパク質発現を効果的に低下させるか、細胞における１つ以上の経路またはカスケードを
調節し得、それが次いでタンパク質レベルを変化させる。ポリヌクレオチドまたは一次構
築物は、１個以上の長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡもしくはｌｉｎｃＲＮＡ）もしく
はその部分、低分子核ＲＮＡ（ｓｎｏ−ＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分
子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、またはＰｉｗｉ干渉ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）を含有し得るか
、あるいはこれらをコードし得る。
【００５１】
目的とするポリペプチド
本発明に従って、一次構築物は、１個以上の目的とするポリペプチドまたはその断片を
コードするように設計される。目的とするポリペプチドは、全ポリペプチド、複数のポリ
ペプチド、またはポリペプチドの断片を含み得るが、これらに限定されず、これらは、独
立して、１個以上の核酸、複数の核酸、核酸の断片、または前述のうちのいずれかの変異
形によってコードされ得る。本明細書で使用するとき、「目的とするポリペプチド」とい
う用語は、選択されて本発明の一次構築物においてコードされる任意のポリペプチドを指
す。本明細書で使用するとき、「ポリペプチド」とは、ほとんどの場合ペプチド結合によ
って結合されるアミノ酸残基（天然または非天然）のポリマーを意味する。この用語は、
本明細書で使用するとき、任意の大きさ、構造、または機能を有するタンパク質、ポリペ
プチド、およびペプチドを指す。いくつかの例において、コードされたポリペプチドが約
５０個のアミノ酸よりも小さい場合、このポリペプチドは、ペプチドと称される。ポリペ
プチドがペプチドである場合、これは、少なくとも約２、３、４、または少なくとも５ア
ミノ酸残基長である。したがって、ポリペプチドは、遺伝子産物、天然に存在するポリペ
プチド、合成ポリペプチド、相同体、オルソログ、パラログ、前述の断片および他の等価
物、変異形、ならびに類似体を含む。ポリペプチドは、単一の分子であり得るか、または
二量体、三量体、もしくは四量体等の多分子複合体であり得る。それらは、抗体またはイ
ンスリン等の一本鎖または多本鎖ポリペプチドも含み得、会合または結合され得る。ほと
んどの場合、ジスルフィド結合が多本鎖ポリペプチドに見られる。「ポリペプチド」とい
う用語は、１個以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学的類似
体であるアミノ酸ポリマーにも適用され得る。
【００５２】
「ポリペプチド変異形」という用語は、それらのアミノ酸配列が天然配列または参照配
列とは異なる分子を指す。アミノ酸配列変異形は、天然配列または参照配列と比較して、
アミノ酸配列内のある特定の位置に置換、欠失、および／または挿入を有し得る。通常、
変異形は、天然配列または参照配列と少なくとも約５０％の同一性（相同性）を有し、好
ましくは、それらは、天然配列または参照配列と少なくとも約８０％、より好ましくは、
少なくとも約９０％同一（相同）である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、「変異形模倣物」が提供される。本明細書で使用すると
き、「変異形模倣物」という用語は、活性化配列を模倣する１個以上のアミノ酸を含有す
るものである。例えば、グルタミン酸塩は、ホスホロ−トレオニンおよび／またはホスホ
ロ−セリンの模倣物の役割を果たし得る。あるいは、変異形模倣物は、その模倣物を含有
する産物の失活または不活性化をもたらし得、例えば、フェニルアラニンは、チロシンの
不活性化置換としての機能を果たし得るか、またはアラニンは、セリンの不活性化置換と
しての機能を果たし得る。
【００５４】
「相同性」は、アミノ酸配列に適用されるとき、最大の相同パーセントを得るために、
配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後の第２の配列のアミノ酸配列内の残
基と同一の候補アミノ酸配列内の残基の割合（％）と定義される。整列させるための方法
およびコンピュータプログラムは、当技術分野で周知である。相同性が同一性パーセント
の計算に依存するが、計算に導入されるギャップおよびペナルティのため値が異なり得る
ことが理解される。
【００５５】
「相同体」とは、ポリペプチド配列に適用されるとき、第２の種の第２の配列に対して
かなりの割合の同一性を有する他の種の対応する配列を意味する。
【００５６】
「類似体」は、親または出発ポリペプチドの特性のうちの１つ以上を依然として維持す
る、１つ以上のアミノ酸改変、例えば、アミノ酸残基の置換、付加、または欠失によって
異なるポリペプチド変異形を含むよう意図される。
【００５７】
本発明は、変異形および誘導体を含むポリペプチド系のいくつかの種類の組成物を企図
する。これらは、置換、挿入、欠失、および共有結合変異形および誘導体を含む。「誘導
体」という用語は、「変異形」という用語と同義に使用されるが、概して、任意の方法で
参照分子または出発分子に対して修飾され、かつ／または変化した分子を指す。
【００５８】
したがって、参照配列、具体的には、本明細書に開示のポリペプチド配列に対して置換
、挿入および／または付加、欠失、ならびに共有結合修飾を含有するポリペプチドをコー
ドするｍｍＲＮＡが、本発明の範囲内に包含される。例えば、配列タグまたはアミノ酸、
例えば、１個以上のリジンが、本発明のペプチド配列に付加され得る（例えば、Ｎ末端ま
たはＣ末端で）。配列タグは、ペプチド精製または局在化に使用され得る。リジンを用い
て、ペプチド溶解度を増加させるか、またはビオチン化を可能にする。あるいは、ペプチ
ドまたはタンパク質のアミノ酸配列のカルボキシおよびアミノ末端領域に位置するアミノ
酸残基が任意に欠失されて、切断配列を提供し得る。あるいは、ある特定のアミノ酸（例
えば、Ｃ末端またはＮ末端残基）は、配列の使用に応じて、例えば、可溶性のより大きい
配列の一部として配列の発現時に欠失され得るか、または固体支持体に結合され得る。
【００５９】
「置換変異形」とは、ポリペプチドについて言及するとき、天然配列または出発配列内
の少なくとも１個のアミノ酸残基が除去され、その場所の同一の位置に異なるアミノ酸が
挿入されたものである。これらの置換は、単一置換であり、分子中の１個のアミノ酸のみ
が置換されたものであり得、またはこれらの置換は、多置換であり、同一の分子中の２個
以上のアミノ酸が置換されたものであり得る。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「保存アミノ酸置換」という用語は、配列に通常存在するア
ミノ酸を、同様の大きさ、電荷、または極性を有する異なるアミノ酸で置換することを指
す。保存置換の例には、イソロイシン、バリン、およびロイシン等の非極性（疎水性）残
基の別の非極性残基との置換が挙げられる。同様に、保存置換の例には、アルギニンとリ
ジン、グルタミンとアスパラギン、およびグリシンのセリン等の極性（親水性）残基の別
の残基との置換が挙げられる。さらに、リジン、アルギニン、もしくはヒスチジン等の塩
基性残基の別の塩基性残基との置換、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸等のあ
る酸性残基の別の酸性残基との置換が、保存置換のさらなる例である。非保存置換の例に
は、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン等の非極性（疎水性）アミ
ノ酸残基の、システイン、グルタミン、グルタミン酸、もしくはリジン等の極性（親水性
）残基との置換、および／または極性残基の非極性残基との置換が挙げられる。
【００６１】
「挿入変異形」とは、ポリペプチドについて言及するとき、１個以上のアミノ酸が天然
配列または出発配列内の特定の位置のアミノ酸にすぐ隣接して挿入されたものである。ア
ミノ酸に「すぐ隣接した」とは、アミノ酸のα−カルボキシ官能基またはα−アミノ官能
基のいずれかに連結されていることを意味する。
【００６２】
「欠失変異形」とは、ポリペプチドについて言及するとき、天然アミノ酸配列または出
発アミノ酸配列内の１個以上のアミノ酸が除去されたものである。通常、欠失変異形は、
１個以上のアミノ酸を分子の特定の領域で欠失させる。
【００６３】
「共有結合誘導体」は、ポリペプチドについて言及するとき、有機タンパク質性もしく
は非タンパク質性誘導体化剤での天然タンパク質もしくは出発タンパク質の修飾、および
／または翻訳後修飾を含む。共有結合修飾は、従来、タンパク質の標的アミノ酸残基を、
選択された側鎖または末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させること
によって、または選択された組換え宿主細胞において機能する翻訳後修飾の機構を利用す
ることによって導入される。結果として生じる共有結合誘導体は、組換え糖タンパク質の
免疫親和性精製のための抗タンパク質抗体の生物学的活性、免疫学的アッセイ、または調
製に重要な残基の特定を目的としたプログラムにおいて有用である。そのような修飾は、
当技術分野の技術の範囲内であり、過度の実験なく行われる。
【００６４】
ある特定の翻訳後修飾は、発現ポリペプチドにおける組換え宿主細胞の作用の結果であ
る。グルタミニルおよびアスパラギニル残基は、高い頻度で、翻訳後に対応するグルタミ
ルおよびアスパルチル残基に脱アミド化される。あるいは、これらの残基は、弱酸性条件
下で脱アミド化される。これらの残基のいずれかの形態も、本発明に従って産生されたポ
リペプチドに存在し得る。
【００６５】
他の翻訳後修飾は、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリルまたはトレオニル
残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、およびヒスチジン側鎖のα−ア
ミノ基のメチル化を含む（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａ
ｎ＆Ｃｏ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｐｐ．７９−８６（１９８３））。
【００６６】
「特徴」は、ポリペプチドについて言及するとき、分子のはっきりと異なるアミノ酸配
列に基づく成分と定義される。本発明のｍｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドの
特徴には、表面出現、局所立体配座形状、折り畳み、ループ、半ループ、ドメイン、半ド
メイン、部位、末端、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００６７】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「表面出現」という用語は
、タンパク質のポリペプチド系成分が最も外側の表面に現れることを指す。
【００６８】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「局所立体配座形状」とい
う用語は、タンパク質の定義可能な空間内に位置するタンパク質のポリペプチド系構造の
出現を意味する。
【００６９】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「折り畳み」という用語は
、エネルギー最小化時のアミノ酸配列の結果として生じる立体構造を指す。折り畳みは、
折り畳みプロセスの二次または三次レベルで生じ得る。二次レベルの折り畳みの例には、
βシートおよびαヘリックスが挙げられる。三次レベルの折り畳みの例には、エネルギー
力の凝集または分離が原因で形成されるドメインおよび領域を含む。このようにして形成
された領域は、疎水性および親水性ポケット等を含む。
【００７０】
本明細書で使用する「回転」という用語は、タンパク質構造に関するとき、ペプチドま
たはポリペプチドの骨格の方向を変化させる屈曲を意味し、１、２、または３個以上のア
ミノ酸残基が関与し得る。
【００７１】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「ループ」という用語は、
ペプチドまたはポリペプチドの骨格の方向を逆転させる役目を果たし得るポリペプチドの
構造的特徴を指す。ループがポリペプチドで見つけられ、かつ骨格の方向のみを変化させ
る場合、これは、４個以上のアミノ酸残基を含み得る。Ｏｌｉｖａらは、少なくとも５つ
のクラスのタンパク質ループを特定している（Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２６６（４）：８
１４−８３０；１９９７）。ループは、開ループまたは閉ループであり得る。閉ループま
たは「環状」ループは、架橋部分の間に２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個
以上のアミノ酸を含み得る。そのような架橋部分は、ジスルフィド架橋を有するポリペプ
チドにおいて典型的なシステイン−システイン架橋（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）を含み得るか、ま
たはあるいは架橋部分は、本明細書で用いられるジブロモジルイル剤（ｄｉｂｒｏｍｏｚ
ｙｌｙｌ  ａｇｅｎｔ）等の非タンパク質系のものであり得る。
【００７２】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「半ループ」という用語は
、それが由来するループとして特定されたアミノ酸残基の少なくとも半数を有するループ
の部分を指す。ループが必ずしも偶数のアミノ酸残基を含有するわけではないことが理解
される。したがって、ループが奇数のアミノ酸を含有するか、または奇数のアミノ酸を含
むと特定された場合において、奇数のループの半ループは、ループの整数部分または次の
整数部分（ループのアミノ酸の数／２＋／−０．５個のアミノ酸）を含む。例えば、７ア
ミノ酸ループと特定されたループは、３個のアミノ酸または４個のアミノ酸（７／２＝３
．５＋／−０．５で３または４になる）の半ループをもたらし得る。
【００７３】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「ドメイン」という用語は
、１つ以上の特定可能な構造または機能特徴または特性（例えば、結合能力、タンパク質
間の相互作用の部位としての役割を果たす）を有するポリペプチドのモチーフを指す。
【００７４】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「半ドメイン」という用語
は、それが由来するドメインとして特定されたアミノ酸残基の少なくとも半数を有するド
メインの部分を意味する。ドメインが必ずしも偶数のアミノ酸残基を含有するわけではな
いことが理解される。したがって、ドメインが奇数のアミノ酸を含有するか、または奇数
のアミノ酸を含むと特定された場合において、奇数のドメインの半ドメインは、ドメイン
の整数部分または次の整数部分（ドメインのアミノ酸の数／２＋／−０．５個のアミノ酸
）を含む。例えば、７アミノ酸ドメインと特定されたドメインは、３個のアミノ酸または
４個のアミノ酸（７／２＝３．５＋／−０．５で３または４になる）の半ドメインをもた
らし得る。サブドメインがドメインまたは半ドメイン内で特定され得、これらのサブドメ
インが、それらが由来するドメインまたは半ドメインで特定された構造特性または機能特
性のすべてに満たない構造特性または機能特性を有することも理解される。本明細書のド
メイン型のうちのいずれを含むアミノ酸もポリペプチドの骨格に沿って隣接している必要
はない（すなわち、非隣接アミノ酸が構造的に折り畳まれて、ドメイン、半ドメイン、ま
たはサブドメインをもたらし得る）ことも理解される。
【００７５】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「部位」という用語は、ア
ミノ酸系の実施形態に関するとき、「アミノ酸残基」および「アミノ酸側鎖」と同義に使
用される。部位は、本発明のポリペプチド系分子内で修飾、操作、改変、誘導体化、また
は変更され得るペプチドまたはポリペプチド内の位置を表す。
【００７６】
本明細書で使用され、ポリペプチドについて言及するとき、「末端（ｔｅｒｍｉｎｉ）
」または「末端（ｔｅｒｍｉｎｕｓ）」という用語は、ペプチドまたはポリペプチドの端
を指す。そのような端は、ペプチドまたはポリペプチドの第１または最終部位に限定され
るだけでなく、末端領域にさらなるアミノ酸も含み得る。本発明のポリペプチド系分子は
、Ｎ末端（アミノ酸によって遊離アミノ基（ＮＨ２）で終端する）もＣ末端（アミノ酸に
よって遊離カルボキシル基（ＣＯＯＨ）で終端する）もいずれも有することを特徴とし得
る。本発明のタンパク質は、ある場合には、ジスルフィド結合または非共有結合力（多量
体、オリゴマー）によって結び付けられた複数のポリペプチド鎖から成り得る。これらの
種類のタンパク質は、複数のＮ末端およびＣ末端を有する。あるいは、ポリペプチドの末
端は、それらが場合によって有機複合体等の非ポリペプチド系部分で始まるか、または終
了するように修飾され得る。
【００７７】
これらの特徴のうちのいずれかが本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡによってコード
されるポリペプチドの所望の成分であると特定または定義されると、これらの特徴のいく
つかの操作および／または修飾のうちのいずれも、移動、交換、反転、欠失、ランダム化
、または複製によって行われ得る。さらに、特徴の操作が本発明の分子に対する修飾と同
一の結果をもたらすことが理解される。例えば、ドメインの欠失を伴う操作は、全長分子
未満をコードする核酸の修飾のような分子の長さの改変をもたらす。
【００７８】
修飾および操作は、部位特異的変異誘発等であるが、これに限定されない当技術分野で
既知の方法によって達成され得る。その後、結果として生じる修飾された分子は、本明細
書に記載のアッセイ等のインビトロまたはインビボアッセイ、または当技術分野で既知の
任意の他の好適なスクリーニングアッセイを用いて活性について試験され得る。
【００７９】
本発明に従って、ポリペプチドは、一連の実験によって発見されるコンセンサス配列を
含み得る。本明細書で使用するとき、「コンセンサス」配列とは、１つ以上の部位で可変
性を可能にする配列の集合集団を表す単一配列である。
【００８０】
当業者によって認識されるように、タンパク質断片、機能的タンパク質ドメイン、およ
び相同タンパク質も、本発明の目的とするポリペプチドの範囲内であると見なされる。例
えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または１００
を超えるアミノ酸長の参照タンパク質の任意のタンパク質断片（少なくとも１個のアミノ
酸残基が参照ポリペプチド配列よりも短いが、他の点では同一であるポリペプチド配列を
意味する）が本明細書に提供される。別の例において、本明細書に記載の配列のうちのい
ずれかと約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、ま
たは約１００％同一の一続きの約２０、約３０、約４０、約５０、または約１００個のア
ミノ酸を含む任意のタンパク質が本発明に従って利用され得る。ある特定の実施形態にお
いて、本発明に従って利用されるポリペプチドは、本明細書に提供または参照される配列
のうちのいずれかに示される２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の変異を含む。
【００８１】
コードされたポリペプチド
本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、生物製剤、抗体、ワクチン、治療用タンパク
質もしくはペプチド、細胞透過性ペプチド、分泌タンパク質、原形質膜タンパク質、細胞
質もしくは細胞骨格タンパク質、細胞内膜結合タンパク質、核タンパク質、ヒト疾患に関
連したタンパク質、標的部分、またはいかなる治療指標も特定されていないにもかかわら
ず、研究および発見の分野において有用性を有するヒトゲノムによってコードされたタン
パク質を含むが、これらに限定されないいくつかの標的カテゴリーのうちのいずれかから
選択される目的とするポリペプチドをコードするように設計され得る。
【００８２】
一実施形態において、一次構築物またはｍｍＲＮＡは、参照ポリペプチド配列とある特
定の同一性を有する変異形ポリペプチドをコードし得る。本明細書で使用するとき、「参
照ポリペプチド配列」は、出発ポリペプチド配列を指す。参照配列は、別の配列の設計に
おいて参照される野生型配列または任意の配列であり得る。「参照ポリペプチド配列」は
、例えば、本明細書に開示の配列番号８９２２〜１７６８７のうちのいずれか１つ、例え
ば、配列番号１８２７、１８２８、１８２９、１８３０、１８３１、１８３２、１８３３
、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１８３９、１８４０、１８４１
、１８４２、１８４３、１８４４、１８４５、１８４６、１８４７、１８４８、１８４９
、１８５０、１８５１、１８５２、１８５３、１８５４、１８５５、１８５６、１８５７
、１８５８、１８５９、１８６０、１８６１、１８６２、１８６３、１８６４、１８６５
、１８６６、１８６７、１８６８、１８６９、１８７０、１８７１、１８７２、１８７３
、１８７４、１８７５、１８７６、１８７７、１８７８、１８７９、１８８０、１８８１
、１８８２、１８８３、１８８４、１８８５、１８８６、１８８７、１８８８、１８８９
、１８９０、１８９１、１８９２、１８９３、１８９４、１８９５、１８９６、１８９７
、１８９８、１８９９、１９００、１９０１、１９０２、１９０３、１９０４、１９０５
、１９０６、１９０７、１９０８、１９０９、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３
、１９１４、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９１９、１９２０、１９２１
、１９２２、１９２３、１９２４、１９２５、１９２６、１９２７、１９２８、１９２９
、１９３０、１９３１、１９３２、１９３３、１９３４、１９３５、１９３６、１９３７
、１９３８、１９３９、１９４０、１９４１、１９４２、１９４３、１９４４、１９４５
、１９４６、１９４７、１９４８、１９４９、１９５０、１９５１、１９５２、１９５３
、１９５４、１９５５、１９５６、１９５７、１９５８、１９５９、１９６０、１９６１
、１９６２、１９６３、１９６４、１９６５、１９６６、１９６７、１９６８、１９６９
、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７６、１９７７
、１９７８、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、１９８４、１９８５
、１９８６、１９８７、１９８８、１９８９、１９９０、１９９１、１９９２、１９９３
、１９９４、１９９５、１９９６、１９９７、１９９８、１９９９、２０００、２００１
、２００２、２００３、２００４、２００５、２００６、２００７、２００８、２００９
、２０１０、２０１１、２０１２、２０１３、２０１４、２０１５、２０１６、２０１７
、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２４、２０２５
、２０２６、２０２７、２０２８、２０２９、２０３０、２０３１、２０３２、２０３３
、２０３４、２０３５、２０３６、２０３７、２０３８、２０３９、２０４０、２０４１
、２０４２、２０４３、２０４４、２０４５、２０４６、２０４７、２０４８、２０４９
、２０５０、２０５１、２０５２、２０５３、２０５４、２０５５、２０５６、２０５７
、２０５８、２０５９、２０６０、２０６１、２０６２、２０６３、２０６４、２０６５
、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３
、２０７４、２０７５、２０７６、２０７７、２０７８、２０７９、２０８０、２０８１
、２０８２、２０８３、２０８４、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９
、２０９０、２０９１、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７
、２０９８、２０９９、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５
、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３
、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１８、２１１９、２１２０、２１２１
、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９
、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７
、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５
、２１４６、２１４７、２１４８、２１４９、２１５０、２１５１、２１５２、２１５３
、２１５４、２１５５、２１５６、２１５７、２１５８、２１５９、２１６０、２１６１
、２１６２、２１６３、２１６４、２１６５、２１６６、２１６７、２１６８、２１６９
、２１７０、２１７１、２１７２、２１７３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７７
、２１７８、２１７９、２１８０、２１８１、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５
、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３
、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２２００、２２０１
、２２０２、２２０３、２２０４、２２０５、２２０６、２２０７、２２０８、２２０９
、２２１０、２２１１、２２１２、２２１３、２２１４、２２１５、２２１６、２２１７
、２２１８、２２１９、２２２０、２２２１、２２２２、２２２３、２２２４、２２２５
、２２２６、２２２７、２２２８、２２２９、２２３０、２２３１、２２３２、２２３３
、２２３４、２２３５、２２３６、２２３７、２２３８、２２３９、２２４０、２２４１
、２２４２、２２４３、２２４４、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２４９
、２２５０、２２５１、２２５２、２２５３、２２５４、２２５５、２２５６、２２５７
、２２５８、２２５９、２２６０、２２６１、２２６２、２２６３、２２６４、２２６５
、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７０、２２７１、２２７２、２２７３
、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１
、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８６、２２８７、２２８８、２２８９
、２２９０、２２９１、２２９２、２２９３、２２９４、２２９５、２２９６、２２９７
、２２９８、２２９９、２３００、２３０１、２３０２、２３０３、２３０４、２３０５
、２３０６、２３０７、２３０８、２３０９、２３１０、２３１１、２３１２、２３１３
、２３１４、２３１５、２３１６、２３１７、２３１８、２３１９、２３２０、２３２１
、２３２２、２３２３、２３２４、２３２５、２３２６、２３２７、２３２８、２３２９
、２３３０、２３３１、２３３２、２３３３、２３３４、２３３５、２３３６、２３３７
、２３３８、２３３９、２３４０、２３４１、２３４２、２３４３、２３４４、２３４５
、２３４６、２３４７、２３４８、２３４９、２３５０、２３５１、２３５２、２３５３
、２３５４、２３５５、２３５６、２３５７、２３５８、２３５９、２３６０、２３６１
、２３６２、２３６３、２３６４、２３６５、２３６６、２３６７、２３６８、２３６９
、２３７０、２３７１、２３７２、２３７３、２３７４、２３７５、２３７６、２３７７
、２３７８、２３７９、２３８０、２３８１、２３８２、２３８３、２３８４、２３８５
、２３８６、２３８７、２３８８、２３８９、２３９０、２３９１、２３９２、２３９３
、２３９４、２３９５、２３９６、２３９７、２３９８、２３９９、２４００、２４０１
、２４０２、２４０３、２４０４、２４０５、２４０６、２４０７、２４０８、２４０９
、２４１０、２４１１、２４１２、２４１３、２４１４、２４１５、２４１６、２４１７
、２４１８、２４１９、２４２０、２４２１、２４２２、２４２３、２４２４、２４２５
、２４２６、２４２７、２４２８、２４２９、２４３０、２４３１、２４３２、２４３３
、２４３４、２４３５、２４３６、２４３７、２４３８、２４３９、２４４０、２４４１
、２４４２、２４４３、２４４４、２４４５、２４４６、２４４７、２４４８、２４４９
、２４５０、２４５１、２４５２、２４５３、２４５４、２４５５、２４５６、２４５７
、２４５８、２４５９、２４６０、２４６１、２４６２、２４６３、２４６４、２４６５
、２４６６、２４６７、２４６８、２４６９、２４７０、２４７１、２４７２、２４７３
、２４７４、２４７５、２４７６、２４７７、２４７８、２４７９、２４８０、２４８１
、２４８２、２４８３、２４８４、２４８５、２４８６、２４８７、２４８８、２４８９
、２４９０、２４９１、２４９２、２４９３、２４９４、２４９５、２４９６、２４９７
、２４９８、２４９９、２５００、２５０１、２５０２、２５０３、２５０４、２５０５
、２５０６、２５０７、２５０８、２５０９、２５１０、２５１１、２５１２、２５１３
、２５１４、２５１５、２５１６、２５１７、２５１８、２５１９、２５２０、２５２１
、２５２２、２５２３、２５２４、２５２５、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９
、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３４、２５３５、２５３６、２５３７
、２５３８、２５３９、２５４０、２５４１、２５４２、２５４３、２５４４、２５４５
、２５４６、２５４７、２５４８、２５４９、２５５０、２５５１、２５５２、２５５３
、２５５４、２５５５、２５５６、２５５７、２５５８、２５５９、２５６０、２５６１
、２５６２、２５６３、２５６４、２５６５、２５６６、２５６７、２５６８、２５６９
、２５７０、２５７１、２５７２、２５７３、２５７４、２５７５、２５７６、２５７７
、２５７８、２５７９、２５８０、２５８１、２５８２、２５８３、２５８４、２５８５
、２５８６、２５８７、２５８８、２５８９、２５９０、２５９１、２５９２、２５９３
、２５９４、２５９５、２５９６、２５９７、２５９８、２５９９、２６００、２６０１
、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、２６０６、２６０７、２６０８、２６０９
、２６１０、２６１１、２６１２、２６１３、２６１４、２６１５、２６１６、２６１７
、２６１８、２６１９、２６２０、２６２１、２６２２、２６２３、２６２４、２６２５
、２６２６、２６２７、２６２８、２６２９、２６３０、２６３１、２６３２、２６３３
、２６３４、２６３５、２６３６、２６３７、２６３８、２６３９、２６４０、２６４１
、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９
、２６５０、２６５１、２６５２、２６５３、２６５４、２６５５、２６５６、２６５７
、２６５８、２６５９、２６６０、２６６１、２６６２、２６６３、２６６４、２６６５
、２６６６、２６６７、２６６８、２６６９、２６７０、２６７１、２６７２、２６７３
、２６７４、２６７５、２６７６、２６７７、２６７８、２６７９、２６８０、２６８１
、２６８２、２６８３、２６８４、２６８５、２６８６、２６８７、２６８８、２６８９
、２６９０、２６９１、２６９２、２６９３、２６９４、２６９５、２６９６、２６９７
、２６９８、２６９９、２７００、２７０１、２７０２、２７０３、２７０４、２７０５
、２７０６、２７０７、２７０８、２７０９、２７１０、２７１１、２７１２、２７１３
、２７１４、２７１５、２７１６、２７１７、２７１８、２７１９、２７２０、２７２１
、２７２２、２７２３、２７２４、２７２５、２７２６、２７２７、２７２８、２７２９
、２７３０、２７３１、２７３２、２７３３、２７３４、２７３５、２７３６、２７３７
、２７３８、２７３９、２７４０、２７４１、２７４２、２７４３、２７４４、２７４５
、２７４６、２７４７、２７４８、２７４９、２７５０、２７５１、２７５２、２７５３
、２７５４、２７５５、２７５６、２７５７、２７５８、２７５９、２７６０、２７６１
、２７６２、２７６３、２７６４、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９
、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７７
、２７７８、２７７９、２７８０、２７８１、２７８２、２７８３、２７８４、２７８５
、２７８６、２７８７、２７８８、２７８９、２７９０、２７９１、２７９２、２７９３
、２７９４、２７９５、２７９６、２７９７、２７９８、２７９９、２８００、２８０１
、２８０２、２８０３、２８０４、２８０５、２８０６、２８０７、２８０８、２８０９
、
２８１０、２８１１、２８１２、２８１３、２８１４、２８１５、２８１６、２８１７、
２８１８、２８１９、２８２０、２８２１、２８２２、２８２３、２８２４、２８２５、
２８２６、２８２７、２８２８、２８２９、２８３０、２８３１、２８３２、２８３３、
２８３４、２８３５、２８３６、２８３７、２８３８、２８３９、２８４０、２８４１、
２８４２、２８４３、２８４４、２８４５、２８４６、２８４７、２８４８、２８４９、
２８５０、２８５１、２８５２、２８５３、２８５４、２８５５、２８５６、２８５７、
２８５８、２８５９、２８６０、２８６１、２８６２、２８６３、２８６４、２８６５、
２８６６、２８６７、２８６８、２８６９、２８７０、２８７１、２８７２、２８７３、
２８７４、２８７５、２８７６、２８７７、２８７８、２８７９、２８８０、２８８１、
２８８２、２８８３、２８８４、２８８５、２８８６、２８８７、２８８８、２８８９、
２８９０、２８９１、２８９２、２８９３、２８９４、２８９５、２８９６、２８９７、
２８９８、２８９９、２９００、２９０１、２９０２、２９０３、２９０４、２９０５、
２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１０、２９１１、２９１２、２９１３、
２９１４、２９１５、２９１６、２９１７、２９１８、２９１９、２９２０、２９２１、
２９２２、２９２３、２９２４、２９２５、２９２６、２９２７、２９２８、２９２９、
２９３０、２９３１、２９３２、２９３３、２９３４、２９３５、２９３６、２９３７、
２９３８、２９３９、２９４０、２９４１、２９４２、２９４３、２９４４、２９４５、
２９４６、２９４７、２９４８、２９４９、２９５０、２９５１、２９５２、２９５３、
２９５４、２９５５、２９５６、２９５７、２９５８、２９５９、２９６０、２９６１、
２９６２、２９６３、２９６４、２９６５、２９６６、２９６７、２９６８、２９６９、
２９７０、２９７１、２９７２、２９７３、２９７４、２９７５、２９７６、２９７７、
２９７８、２９７９、２９８０、２９８１、２９８２、２９８３、２９８４、２９８５、
２９８６、２９８７、２９８８、２９８９、２９９０、２９９１、２９９２、２９９３、
２９９４、２９９５、２９９６、２９９７、２９９８、２９９９、３０００、３００１、
３００２、３００３、３００４、３００５、３００６、３００７、３００８、３００９、
３０１０、３０１１、３０１２、３０１３、３０１４、３０１５、３０１６、３０１７、
３０１８、３０１９、３０２０、３０２１、３０２２、３０２３、３０２４、３０２５、
３０２６、３０２７、３０２８、３０２９、３０３０、３０３１、３０３２、３０３３、
３０３４、３０３５、３０３６、３０３７、３０３８、３０３９、３０４０、３０４１、
３０４２、３０４３、３０４４、３０４５、３０４６、３０４７、３０４８、３０４９、
３０５０、３０５１、３０５２、３０５３、３０５４、３０５５、３０５６、３０５７、
３０５８、３０５９、３０６０、３０６１、３０６２、３０６３、３０６４、３０６５、
３０６６、３０６７、３０６８、３０６９、３０７０、３０７１、３０７２、３０７３、
３０７４、３０７５、３０７６、３０７７、３０７８、３０７９、３０８０、３０８１、
３０８２、３０８３、３０８４、３０８５、３０８６、３０８７、３０８８、３０８９、
３０９０、３０９１、３０９２、３０９３、３０９４、３０９５、３０９６、３０９７、
３０９８、３０９９、３１００、３１０１、３１０２、３１０３、３１０４、３１０５、
３１０６、３１０７、３１０８、３１０９、３１１０、３１１１、３１１２、３１１３、
３１１４、３１１５、３１１６、３１１７、３１１８、３１１９、３１２０、３１２１、
３１２２、３１２３、３１２４、３１２５、３１２６、３１２７、３１２８、３１２９、
３１３０、３１３１、３１３２、３１３３、３１３４、３１３５、３１３６、３１３７、
３１３８、３１３９、３１４０、３１４１、３１４２、３１４３、３１４４、３１４５、
３１４６、３１４７、３１４８、３１４９、３１５０、３１５１、３１５２、３１５３、
３１５４、３１５５、３１５６、３１５７、３１５８、３１５９、３１６０、３１６１、
３１６２、３１６３、３１６４、３１６５、３１６６、３１６７、３１６８、３１６９、
３１７０、３１７１、３１７２、３１７３、３１７４、３１７５、３１７６、３１７７、
３１７８、３１７９、３１８０、３１８１、３１８２、３１８３、３１８４、３１８５、
３１８６、３１８７、３１８８、３１８９、３１９０、３１９１、３１９２、３１９３、
３１９４、３１９５、３１９６、３１９７、３１９８、３１９９、３２００、３２０１、
３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２０７、３２０８、３２０９、
３２１０、３２１１、３２１２、３２１３、３２１４、３２１５、３２１６、３２１７、
３２１８、３２１９、３２２０、３２２１、３２２２、３２２３、３２２４、３２２５、
３２２６、３２２７、３２２８、３２２９、３２３０、３２３１、３２３２、３２３３、
３２３４、３２３５、３２３６、３２３７、３２３８、３２３９、３２４０、３２４１、
３２４２、３２４３、３２４４、３２４５、３２４６、３２４７、３２４８、３２４９、
３２５０、３２５１、３２５２、３２５３、３２５４、３２５５、３２５６、３２５７、
３２５８、３２５９、３２６０、３２６１、３２６２、３２６３、３２６４、３２６５、
３２６６、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２７３、
３２７４、３２７５、３２７６、３２７７、３２７８、３２７９、３２８０、３２８１、
３２８２、３２８３、３２８４、３２８５、３２８６、３２８７、３２８８、３２８９、
３２９０、３２９１、３２９２、３２９３、３２９４、３２９５、３２９６、３２９７、
３２９８、３２９９、３３００、３３０１、３３０２、３３０３、３３０４、３３０５、
３３０６、３３０７、３３０８、３３０９、３３１０、３３１１、３３１２、３３１３、
３３１４、３３１５、３３１６、３３１７、３３１８、３３１９、３３２０、３３２１、
３３２２、３３２３、３３２４、３３２５、３３２６、３３２７、３３２８、３３２９、
３３３０、３３３１、３３３２、３３３３、３３３４、３３３５、３３３６、３３３７、
３３３８、３３３９、３３４０、３３４１、３３４２、３３４３、３３４４、３３４５、
３３４６、３３４７、３３４８、３３４９、３３５０、３３５１、３３５２、３３５３、
３３５４、３３５５、３３５６、３３５７、３３５８、３３５９、３３６０、３３６１、
３３６２、３３６３、３３６４、３３６５、３３６６、３３６７、３３６８、３３６９、
３３７０、３３７１、３３７２、３３７３、３３７４、３３７５、３３７６、３３７７、
３３７８、３３７９、３３８０、３３８１、３３８２、３３８３、３３８４、３３８５、
３３８６、３３８７、３３８８、３３８９、３３９０、３３９１、３３９２、３３９３、
３３９４、３３９５、３３９６、３３９７、３３９８、３３９９、３４００、３４０１、
３４０２、３４０３、３４０４、３４０５、３４０６、３４０７、３４０８、３４０９、
３４１０、３４１１、３４１２、３４１３、３４１４、３４１５、３４１６、３４１７、
３４１８、３４１９、３４２０、３４２１、３４２２、３４２３、３４２４、３４２５、
３４２６、３４２７、３４２８、３４２９、３４３０、３４３１、３４３２、３４３３、
３４３４、３４３５、３４３６、３４３７、３４３８、３４３９、３４４０、３４４１、
３４４２、３４４３、３４４４、３４４５、３４４６、３４４７、３４４８、３４４９、
３４５０、３４５１、３４５２、３４５３、３４５４、３４５５、３４５６、３４５７、
３４５８、３４５９、３４６０、３４６１、３４６２、３４６３、３４６４、３４６５、
３４６６、３４６７、３４６８、３４６９、３４７０、３４７１、３４７２、３４７３、
３４７４、３４７５、３４７６、３４７７、３４７８、３４７９、３４８０、３４８１、
３４８２、３４８３、３４８４、３４８５、３４８６、３４８７、３４８８、３４８９、
３４９０、３４９１、３４９２、３４９３、３４９４、３４９５、３４９６、３４９７の
うちのいずれかであり得る。
【００８３】
当技術分野で既知の「同一性」という用語は、配列を比較することによって決定される
２個以上のペプチドの配列間の関係を指す。当技術分野において、同一性は、２個以上の
アミノ酸残基のストリング間のマッチ数によって決定されるペプチド間の配列関連性の程
度も意味する。同一性は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち、
「アルゴリズム」）によって処理されるギャップアライメント（存在する場合）を有する
２つ以上の配列のうちのより小さい配列間の同一のマッチの割合（％）を測定する。関連
ペプチドの同一性は、既知の方法によって容易に計算され得る。そのような方法には、Ｃ
ｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．
，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９
８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐ
ｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅ
ｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃ
ｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  １，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ
．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ
Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，
Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、お
よびＣａｒｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．４８，
１０７３（１９８８）に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド変異形は、参照ポリペプチドと同一または
同様の活性を有し得る。あるいは、変異形は、参照ポリペプチドと比較して変化（例えば
、増加または減少）した活性を有し得る。概して、本発明の特定のポリヌクレオチドまた
はポリペプチドの変異形は、本明細書に記載され、かつ当業者に既知の配列アライメント
プログラムおよびパラメータによって決定されるように、特定の参照ポリヌクレオチドま
たはポリペプチドの変異形と少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６
５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９
５％、９６％、９７％、９８％、９９％であるが、１００％未満の配列同一性を有する。
そのようなアライメントのツールは、ＢＬＡＳＴプログラム一式を含む（Ｓｔｅｐｈｅｎ
Ｆ．Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｌ．Ｍａｄｄｅｎ，Ａｌｅｊａｎｄｒｏ  Ａ．
Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｊｉｎｇｈｕｉ  Ｚｈａｎｇ，Ｚｈｅｎｇ  Ｚｈａｎｇ，Ｗｅｂｂ
Ｍｉｌｌｅｒ，ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｌｉｐｍａｎ（１９９７），“Ｇａｐｐｅｄ
ＢＬＡＳＴ  ａｎｄ  ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴ：ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ
ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄａｔａｂｅｓｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｐｒｏｇｒａｍｓ”，Ｎｕｃｌｅ
ｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２）。他のツールは、本明細書、具
体的には、「同一性」の定義に記載される。
【００８５】
ＢＬＡＳＴアルゴリズムの初期設定パラメータは、例えば、予測閾値１０、ワードサイ
ズ２８、マッチ／ミスマッチスコア１、−２、線形ギャップコストを含む。任意のフィル
ター、ならびに種特異的繰り返し配列、例えば、ヒト特異的繰り返し配列の選択が適用さ
れ得る。
【００８６】
生物製剤
本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、１つ以上の生
物製剤をコードし得る。本明細書で使用するとき、「生物製剤」は、本明細書に提供され
る方法によって産生され、かつ重病もしくは命にかかわる疾患または病状を治療、治癒、
軽減、予防、または診断するために用いられ得るポリペプチド系分子である。生物製剤に
は、本発明に従って、アレルゲン抽出物（例えば、アレルギー注射および試験用）、血液
成分、遺伝子治療産物、移植に用いられるヒト組織または細胞産物、ワクチン、モノクロ
ーナル抗体、サイトカイン、成長因子、酵素、血栓溶解剤、ならびに免疫調節因子等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明に従って、現在販売されているか、または開発中の１つ以上の生物製剤が、本発
明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡによってコードされ得る。理論に
よって束縛されることを望まないが、少なくとも部分的には、特異性、純度、および／ま
たは構築物設計の選択性により、既知の生物製剤をコードするポリヌクレオチドの本発明
の一次構築物またはｍｍＲＮＡへの組み込みが治療効果の改善をもたらすと考えられる。
【００８８】
抗体
本明細書に開示の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、１個以上の抗体またはその断片をコ
ードし得る。「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有
する全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多特異性抗体（例え
ば、二重特異性抗体、二特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、および一本鎖分子）、ならびに
抗体断片を含む。「免疫グロブリン（Ｉｇ）」という用語は、本明細書において「抗体」
と同義に使用される。本明細書で使用するとき、「モノクローナル抗体」という用語は、
実質的に同種の抗体集団から得られる抗体、すなわち、少量で存在し得る可能性のある天
然に存在する変異および／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一
であるその集団を含む個々の抗体を指す。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、
単一の抗原部位に対して指向される。
【００８９】
本明細書におけるモノクローナル抗体は、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、
重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもし
くはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一もしくは相同である一方で、鎖（複数
可）の残りの部分が、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに
属する抗体の対応する配列と同一もしくは相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）
、ならびにそのような抗体の断片を明確に含む。本明細書における目的とするキメラ抗体
には、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿等）由来の可変ドメイン抗原結合配列
およびヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体が含まれるが、これに限定されない。
【００９０】
「抗体断片」は、無傷抗体の一部、好ましくは、無傷抗体の抗原結合および／または可
変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片
；二特異性抗体；線形抗体；ナノボディ；一本鎖抗体分子；および抗体断片から形成され
た多特異性抗体が挙げられる。
【００９１】
α、δ、ε、γ、およびμと指定される重鎖を含む、それぞれ、免疫グロブリン、Ｉｇ
Ａ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭの５つのクラスのうちのいずれかが本発明の
ｍｍＲＮＡによってコードされ得る。サブクラス、γおよびμをコードするポリヌクレオ
チド配列も含まれる。したがって、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、
ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２を含む抗体のサブクラスのうちのいずれかが、部分
的または全体的にコードされ得る。
【００９２】
本発明に従って、現在販売されているか、または開発中の１個以上の抗体または断片が
、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡによってコードされ得る。
理論によって束縛されることを望まないが、少なくとも部分的に、特異性、純度、および
ｍｍＲＮＡ設計の選択性により、本発明の一次構築物への組み込みが治療効果の改善をも
たらすと考えられる。
【００９３】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡにおいてコードされる抗体
を利用して、血液、心臓血管、ＣＮＳ、中毒（抗毒素を含む）、皮膚科学、内分泌学、胃
腸、医療画像、筋骨格、腫瘍学、免疫学、呼吸器、知覚、および抗感染等であるが、これ
らに限定されない多くの治療分野における状態または疾患を治療することができる。
【００９４】
一実施形態において、本明細書に開示の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、モノクローナ
ル抗体および／またはその変異形をコードし得る。抗体の変異形には、置換変異形、保存
アミノ酸置換、挿入変異形、欠失変異形、および／または共有結合誘導体も含まれ得るが
、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に開示の一次構築物および／ま
たはｍｍＲＮＡは、免疫グロブリンＦｃ領域をコードし得る。別の実施形態において、一
次構築物および／またはｍｍＲＮＡは、変異形免疫グロブリンＦｃ領域をコードし得る。
非限定的な例として、一次構築物および／またはｍｍＲＮＡは、参照により全体が本明細
書に組み込まれる、米国特許第８，２１７，１４７号に記載の変異形免疫グロブリンＦｃ
領域を有する抗体をコードし得る。
【００９５】
ワクチン
本明細書に開示の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、１個以上のワクチンをコードし得る
。本明細書で使用するとき、「ワクチン」は、特定の疾患または感染体に対する免疫を高
める生物学的調製物である。本発明に従って、現在販売されているか、または開発中の１
個以上のワクチンが、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡによっ
てコードされ得る。理論によって束縛されることを望まないが、少なくとも部分的に、特
異性、純度、および構築物設計の選択性により、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡへ
の組み込みが治療効果の改善をもたらすと考えられる。
【００９６】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡにおいてコードされるワク
チンを利用して、心臓血管、ＣＮＳ、皮膚科学、内分泌学、腫瘍学、免疫学、呼吸器、お
よび抗感染等であるが、これらに限定されない多くの治療分野における状態または疾患を
治療することができる。
【００９７】
治療用タンパク質またはペプチド
本明細書に開示の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、１個以上の有効なまたは「試験用の
」治療用タンパク質またはペプチドをコードし得る。
【００９８】
本発明に従って、現在販売されているか、または開発中の１個以上の治療用タンパク質
またはペプチドが、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡによって
コードされ得る。理論によって束縛されることを望まないが、少なくとも部分的に、特異
性、純度、および構築物設計の選択性により、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡへの
組み込みが治療効果の改善をもたらすと考えられる。
【００９９】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡにおいてコードされる治療
用タンパク質およびペプチドを利用して、血液、心臓血管、ＣＮＳ、中毒（抗毒素を含む
）、皮膚科学、内分泌学、遺伝学、泌尿生殖器、胃腸、筋骨格、腫瘍学、および免疫学、
呼吸器、知覚、および抗感染等であるが、これらに限定されない多くの治療分野における
状態または疾患を治療することができる。
【０１００】
細胞透過性ポリペプチド
本明細書に開示の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、１個以上の細胞透過性ポリペプチド
をコードし得る。本明細書で使用するとき、「細胞透過性ポリペプチド」またはＣＰＰは
、分子の細胞取り込みを促進し得るポリペプチドを指す。本発明の細胞透過性ポリペプチ
ドは、１つ以上の検出可能な標識を含有し得る。ポリペプチドは、部分的に標識化され得
るか、または完全に全体を通して標識化され得る。ポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡは、検出可能な標識を完全にコードし得るか、部分的にコードし得るか、ま
たは全くコードし得ない。細胞透過性ペプチドは、シグナル配列も含み得る。本明細書で
使用するとき、「シグナル配列」は、タンパク質翻訳中に新生タンパク質のアミノ末端に
結合されるアミノ酸残基の配列を指す。シグナル配列を用いて、細胞透過性ポリペプチド
の分泌をシグナル伝達することができる。
【０１０１】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、融合タン
パク質もコードし得る。融合タンパク質は、荷電タンパク質を治療用タンパク質に動作可
能に結合させることによって作成され得る。本明細書で使用するとき、「動作可能に結合
する」とは、治療用タンパク質および荷電タンパク質が細胞に導入されたときに複合体の
発現を可能にするような形で結合していることを指す。本明細書で使用するとき、「荷電
タンパク質」は、正電荷、負電荷、または全体的に中性の電荷を持つタンパク質を指す。
好ましくは、治療用タンパク質は、融合タンパク質の形成時に荷電タンパク質に共有結合
され得る。全アミノ酸または表面アミノ酸に対する表面電荷の比率は、約０．１、０．２
、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または０．９であり得る。
【０１０２】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡによってコードされる細胞透過性ポ
リペプチドは、翻訳された後に複合体を形成し得る。この複合体は、細胞透過性ポリペプ
チドに結合、例えば、共有結合された荷電タンパク質を含み得る。「治療用タンパク質」
は、細胞に投与されたときに、治療、診断、および／もしくは予防効果を有し、かつ／ま
たは所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を誘発するタンパク質を指す。
【０１０３】
一実施形態において、細胞透過性ポリペプチドは、第１のドメインおよび第２のドメイ
ンを含み得る。第１のドメインは、超荷電ポリペプチドを含み得る。第２のドメインは、
タンパク質結合パートナーを含み得る。本明細書で使用するとき、「タンパク質結合パー
トナー」は、抗体およびその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチドを含むが、こ
れらに限定されない。細胞透過性ポリペプチドは、タンパク質結合パートナーの細胞内結
合パートナーをさらに含み得る。細胞透過性ポリペプチドは、ポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡが導入され得る細胞から分泌されることができ得る。細胞透過性
ポリペプチドは、第１の細胞に浸透することもでき得る。
【０１０４】
さらなる実施形態において、細胞透過性ポリペプチドは、第２の細胞に浸透することが
できる。第２の細胞は、第１の細胞と同一の領域に由来し得るか、または異なる領域に由
来し得る。この領域は、組織および器官を含み得るが、これらに限定されない。第２の細
胞は、第１の細胞の近位にあるか、またはその遠位にあり得る。
【０１０５】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、タンパク
質結合パートナーを含み得る細胞透過性ポリペプチドをコードし得る。タンパク質結合パ
ートナーは、抗体、超荷電抗体、または機能的断片を含み得るが、これらに限定されない
。ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、タンパク質結合パートナーを含
む細胞透過性ポリペプチドが導入される細胞に導入され得る。
【０１０６】
分泌タンパク質
ヒトおよび他の真核細胞は、膜によって多くの機能的にはっきりと異なる区画に細分さ
れる。各膜結合型区画、または小器官は、小器官の機能に必須の異なるタンパク質を含有
する。この細胞は、タンパク質内に位置するアミノ酸モチーフである「選別シグナル」を
用いて、タンパク質を特定の細胞小器官に標的化する。
【０１０７】
シグナル配列、シグナルペプチド、またはリーダー配列と呼ばれる一種の選別シグナル
は、タンパク質のクラスを小胞体（ＥＲ）と呼ばれる小器官に指向する。
【０１０８】
シグナル配列によってＥＲに標的化されたタンパク質は、分泌タンパク質として細胞外
空間に放出され得る。同様に、細胞膜上に存在するタンパク質は、タンパク質を膜に保持
する「リンカー」のタンパク質分解切断によって細胞外空間に分泌され得る。理論によっ
て束縛されることを望まないが、上述の細胞輸送を利用するために本発明の分子が用いら
れ得る。したがって、本発明のいくつかの実施形態において、分泌タンパク質を発現する
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。分泌タンパク質は、本
明細書または米国特許公開第２０１００２５５５７４号に記載のものから選択され得、そ
の内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
一実施形態において、これらは、大量の有益なヒト遺伝子産物の製造時に用いられ得る
。
【０１１０】
原形質膜タンパク質
本発明のいくつかの実施形態において、原形質膜のタンパク質を発現するポリヌクレオ
チド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。
【０１１１】
細胞質または細胞骨格タンパク質
本発明のいくつかの実施形態において、細胞質または細胞骨格タンパク質を発現するポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。
【０１１２】
細胞内膜結合タンパク質
本発明のいくつかの実施形態において、細胞内膜結合タンパク質を発現するポリヌクレ
オチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。
【０１１３】
核タンパク質
本発明のいくつかの実施形態において、核タンパク質を発現するポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。
【０１１４】
ヒト疾患に関連したタンパク質
本発明のいくつかの実施形態において、ヒト疾患に関連したタンパク質を発現するポリ
ヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。
【０１１５】
種々のタンパク質
本発明のいくつかの実施形態において、現在未知の治療的機能を有するタンパク質を発
現するポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。
【０１１６】
標的部分
本発明のいくつかの実施形態において、標的部分を発現するポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。これらには、インビボもしくはインビトロのいず
れかで、細胞を特定の組織空間に標的化するか、または特定の部分と相互作用する働きを
する細胞の表面上のタンパク質結合パートナーまたは受容体が含まれる。好適なタンパク
質結合パートナーには、抗体およびその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチドが
含まれるが、これらに限定されない。さらに、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡを用いて、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分もしくは生体分子の合成お
よび細胞外局在化を指向することができる。
【０１１７】
ポリペプチドライブラリ
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを用いて、ポ
リペプチドライブラリを生成することができる。これらのライブラリは、それぞれ、様々
な構造または化学修飾設計を有する、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
の集団の生成から生じ得る。この実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、ま
たはｍｍＲＮＡの集団は、本明細書に教示されるか、または当技術分野で既知の抗体もし
くは抗体断片、タンパク質結合パートナー、足場タンパク質、および他のポリペプチドを
含むが、これらに限定されない複数のコードされたポリペプチドを含み得る。好ましい実
施形態において、ポリヌクレオチドは、その後にコードされたポリペプチドを合成し得る
標的細胞または培養物への直接導入に好適であり得るｍｍＲＮＡを含む本発明の一次構築
物である。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、それぞれ異なるアミノ酸修飾（複数可）を有するタンパ
ク質の複数の変異形は、薬物動態、安定性、生体適合性、および／もしくは生物学的活性
、または発現レベル等の生物物理学的特性の点で最善の変異形を決定するために、産生お
よび試験され得る。そのようなライブラリは、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、
１０６、１０７、１０８、１０９、または１０９を超える可能な変異形（１個以上の残基
の置換、欠失、および１個以上の残基の挿入を含むが、これらに限定されない）を含有し
得る。
【０１１９】
抗菌性および抗ウイルス性ポリペプチド
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、１個以上の抗菌性ペプ
チド（ＡＭＰ）または抗ウイルス性ペプチド（ＡＶＰ）をコードするように設計され得る
。ＡＭＰおよびＡＶＰは、微生物、無脊椎動物、植物、両生類、鳥類、魚、および哺乳動
物等であるが、これらに限定されない様々な動物から単離され、説明されている（Ｗａｎ
ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００９；３７（データベー
ス刊行）：Ｄ９３３−７）。例えば、抗菌性ポリペプチドは、抗菌性ペプチドデータベー
ス（ｈｔｔｐ：／／ａｐｓ．ｕｎｍｃ．ｅｄｕ／ＡＰ／ｍａｉｎ．ｐｈｐ；Ｗａｎｇ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００９；３７（データベース刊行
）：Ｄ９３３−７）、ＣＡＭＰ：Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−Ｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｃｎｉｒｒｈ．ｒｅｓ．ｉｎ／
ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ／）；Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃ
ｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０１０；３８（データベース刊行）：Ｄ７７４−８０）、米国特許第
ＵＳ５２２１７３２号、同第ＵＳ５４４７９１４号、同第ＵＳ５５１９１１５号、同第Ｕ
Ｓ５６０７９１４号、同第ＵＳ５７１４５７７号、同第ＵＳ５７３４０１５号、同第ＵＳ
５７９８３３６号、同第ＵＳ５８２１２２４号、同第ＵＳ５８４９４９０号、同第ＵＳ５
８５６１２７号、同第ＵＳ５９０５１８７号、同第ＵＳ５９９４３０８号、同第ＵＳ５９
９８３７４号、同第ＵＳ６１０７４６０号、同第ＵＳ６１９１２５４号、同第ＵＳ６２１
１１４８号、同第ＵＳ６３００４８９号、同第ＵＳ６３２９５０４号、同第ＵＳ６３９９
３７０号、同第ＵＳ６４７６１８９号、同第ＵＳ６４７８８２５号、同第ＵＳ６４９２３
２８号、同第ＵＳ６５１４７０１号、同第ＵＳ６５７３３６１号、同第ＵＳ６５７３３６
１号、同第ＵＳ６５７６７５５号、同第ＵＳ６６０５６９８号、同第ＵＳ６６２４１４０
号、同第ＵＳ６６３８５３１号、同第ＵＳ６６４２２０３号、同第ＵＳ６６５３２８０号
、同第ＵＳ６６９６２３８号、同第ＵＳ６７２７０６６号、同第ＵＳ６７３０６５９号、
同第ＵＳ６７４３５９８号、同第ＵＳ６７４３７６９号、同第ＵＳ６７４７００７号、同
第ＵＳ６７９０８３３号、同第ＵＳ６７９４４９０号、同第ＵＳ６８１８４０７号、同第
ＵＳ６８３５５３６号、同第ＵＳ６８３５７１３号、同第ＵＳ６８３８４３５号、同第Ｕ
Ｓ６８７２７０５号、同第ＵＳ６８７５９０７号、同第ＵＳ６８８４７７６号、同第ＵＳ
６８８７８４７号、同第ＵＳ６９０６０３５号、同第ＵＳ６９１１５２４号、同第ＵＳ６
９３６４３２号、同第ＵＳ７００１９２４号、同第ＵＳ７０７１２９３号、同第ＵＳ７０
７８３８０号、同第ＵＳ７０９１１８５号、同第ＵＳ７０９４７５９号、同第ＵＳ７１６
６７６９号、同第ＵＳ７２４４７１０号、同第ＵＳ７３１４８５８号、および同第ＵＳ７
５８２３０１号に記載されており、これらの内容は、参照によりこれらの全体が組み込ま
れる。
【０１２０】
本明細書に記載の抗菌性ポリペプチドは、１個以上のエンベロープウイルス（例えば、
ＨＩＶ、ＨＣＶ）に よる細胞融合および／またはウイルス侵入をブロックし得る。例え
ば、抗菌性ポリペプチドは、ある領域、例えば、ウイルスエンベロープタンパク質、例え
ば、ＨＩＶ−１  ｇｐ１２０またはｇｐ４１の膜貫通サブユニットの少なくとも約５、１
０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、もしくは６０個のアミノ
酸の連続配列に対応する合成ペプチドを含み得るか、またはそれからなり得る。ＨＩＶ−
１  ｇｐ１２０またはｇｐ４１のアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、Ｋｕｉｋ
ｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）“ＨＩＶ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
，”Ｌｏｓ  Ａｌａｍｏｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに記載される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、対応するウイルスタンパク質配
列に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％の配列相同
性を有し得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、対応するウイルス
タンパク質配列に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または
１００％の配列相同性を有し得る。
【０１２２】
他の実施形態では、抗菌性ポリペプチドは、ある領域、例えば、カプシド結合タンパク
質の結合ドメインの少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５
、５０、５５、もしくは６０個のアミノ酸の連続配列に対応する合成ペプチドを含み得る
か、またはそれからなり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、カ
プシド結合タンパク質の対応する配列に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９
０％、９５％、または１００％の配列相同性を有し得る。
【０１２３】
本明細書に記載の抗菌性ポリペプチドは、プロテアーゼ二量体化をブロックし、機能的
タンパク質へのウイルスプロタンパク質（例えば、ＨＩＶ  Ｇａｇ−ｐｏｌ処理）の切断
を阻害し、それによって、１個以上のエンベロープウイルス（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ）
の放出を阻止し得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、対応するウ
イルスタンパク質配列に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、
１００％の配列相同性を有し得る。
【０１２４】
他の実施形態では、抗菌性ポリペプチドは、ある領域、例えば、プロテアーゼ結合タン
パク質の結合ドメインの少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、
４５、５０、５５、もしくは６０個のアミノ酸の連続配列に対応する合成ペプチドを含み
得るか、またはそれからなり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは
、プロテアーゼ結合タンパク質の対応する配列に対して少なくとも約７５％、８０％、８
５％、９０％、９５％、１００％の配列相同性を有し得る。
【０１２５】
本明細書に記載の抗菌性ポリペプチドは、ウイルス性病原体に対して指向されるインビ
トロで進化したポリペプチドを含み得る。
【０１２６】
抗菌性ポリペプチド
抗菌性ポリペプチド（ＡＭＰ）は、細菌、ウイルス、真菌、原虫、寄生虫、プリオン、
および腫瘍／癌細胞を含むが、これらに限定されない様々な微生物に対して広域活性を有
する可変長、可変配列、および可変構造の小ペプチドである（例えば、参照により全体が
本明細書に組み込まれる、Ｚａｉｏｕ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２００７；８５：３１７を
参照のこと）。ＡＭＰが広範囲の迅速に発生する殺活性を有し、低レベルの誘導耐性およ
び同時に起こる広範囲の抗炎症作用を有する可能性があることが示されている。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）
は、１０ｋＤａ未満、例えば、８ｋＤａ、６ｋＤａ、４ｋＤａ、２ｋＤａ、または１ｋＤ
ａ未満であり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌
性ポリペプチド）は、約６〜約１００個のアミノ酸、例えば、約６〜約７５個のアミノ酸
、約６〜約５０個のアミノ酸、約６〜約２５個のアミノ酸、約２５〜約１００個のアミノ
酸、約５０〜約１００個のアミノ酸、または約７５〜約１００個のアミノ酸からなる。あ
る特定の実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）は、
約１５〜約４５個のアミノ酸からなり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペ
プチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）は、実質的にカチオン性である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）
は、実質的に両親媒性であり得る。ある特定の実施形態において、抗菌性ポリペプチド（
例えば、抗細菌性ポリペプチド）は、実質的にカチオン性および両親媒性であり得る。い
くつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）は、
グラム陽性細菌に対して細胞増殖抑制性であり得る。いくつかの実施形態において、抗菌
性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）は、グラム陽性細菌に対して細胞傷害
性であり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポ
リペプチド）は、グラム陽性細菌に対して細胞増殖抑制性および細胞傷害性であり得る。
いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）は
、グラム陰性細菌に対して細胞増殖抑制性であり得る。いくつかの実施形態において、抗
菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）は、グラム陰性細菌に対して細胞傷
害性であり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性
ポリペプチド）は、グラム陽性細菌に対して細胞増殖抑制性および細胞傷害性であり得る
。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、ウイルス、真菌、原生動物、寄
生虫、プリオン、またはこれらの組み合わせに対して細胞増殖抑制性であり得る。いくつ
かの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、ウイルス、真菌、原生動物、寄生虫、プ
リオン、またはこれらの組み合わせに対して細胞傷害性であり得る。ある特定の実施形態
において、抗菌性ポリペプチドは、ウイルス、真菌、原生動物、寄生虫、プリオン、また
はこれらの組み合わせに対して細胞増殖抑制性および細胞傷害性であり得る。いくつかの
実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、腫瘍または癌細胞（例えば、ヒト腫瘍および
／または癌細胞）に対して細胞傷害性であり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性
ポリペプチドは、腫瘍または癌細胞（例えば、ヒト腫瘍および／または癌細胞）に対して
細胞増殖抑制性であり得る。ある特定の実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、腫瘍
または癌細胞（例えば、ヒト腫瘍または癌細胞）に対して細胞傷害性および細胞増殖抑制
性であり得る。いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポ
リペプチド）は、分泌ポリペプチドであり得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、抗菌性ポリペプチドは、デフェンシンを含むか、または
それからなる。例示のデフェンシンには、α−デフェンシン（例えば、好中球デフェンシ
ン１、デフェンシンα１、好中球デフェンシン３、好中球デフェンシン４、デフェンシン
５、デフェンシン６）、β−デフェンシン（例えば、β−デフェンシン１、β−デフェン
シン２、β−デフェンシン１０３、β−デフェンシン１０７、β−デフェンシン１１０、
β−デフェンシン１３６）、およびθ−デフェンシンが含まれるが、これらに限定されな
い。他の実施形態では、抗菌性ポリペプチドは、カテリシジン（例えば、ｈＣＡＰ１８）
を含むか、またはそれからなる。
【０１３０】
抗ウイルス性ポリペプチド
抗ウイルス性ポリペプチド（ＡＶＰ）は、様々なウイルスに対して広域活性を有する可
変長、可変配列、および可変構造の小ペプチドである。例えば、Ｚａｉｏｕ，Ｊ  Ｍｏｌ
Ｍｅｄ，２００７；８５：３１７を参照されたい。ＡＶＰ広範囲の迅速に発生する殺活
性を有し、低レベルの誘導耐性および同時に起こる広範囲の抗炎症作用を有する可能性が
あることが示されている。いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、
１０ｋＤａ未満、例えば、８ｋＤａ、６ｋＤａ、４ｋＤａ、２ｋＤａ、または１ｋＤａ未
満である。いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、約６〜約１００
個のアミノ酸、例えば、約６〜約７５個のアミノ酸、約６〜約５０個のアミノ酸、約６〜
約２５個のアミノ酸、約２５〜約１００個のアミノ酸、約５０〜約１００個のアミノ酸、
または約７５〜約１００個のアミノ酸を含むか、またはこれらからなる。ある特定の実施
形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、約１５〜約４５個のアミノ酸を含むか、ま
たはこれからなる。いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、実質的
にカチオン性である。いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、実質
的に両親媒性である。ある特定の実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、実質
的にカチオン性および両親媒性である。いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリ
ペプチドは、ウイルスに対して細胞増殖抑制性である。いくつかの実施形態において、抗
ウイルス性ポリペプチドは、ウイルスに対して細胞傷害性である。いくつかの実施形態に
おいて、抗ウイルス性ポリペプチドは、ウイルスに対して細胞増殖抑制性および細胞傷害
性である。いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、細菌、真菌、原
生動物、寄生虫、プリオン、またはこれらの組み合わせに対して細胞増殖抑制性である。
いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、細菌、真菌、原生動物、寄
生虫、プリオン、またはこれらの組み合わせに対して細胞傷害性である。ある特定の実施
形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、細菌、真菌、原生動物、寄生虫、プリオン
、またはこれらの組み合わせに対して細胞増殖抑制性および細胞傷害性である。いくつか
の実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、腫瘍または癌細胞（例えば、ヒト癌
細胞）に対して細胞傷害性である。いくつかの実施形態において、抗ウイルス性ポリペプ
チドは、腫瘍または癌細胞（例えば、ヒト癌細胞）に対して細胞増殖抑制性である。ある
特定の実施形態において、抗ウイルス性ポリペプチドは、腫瘍または癌細胞（例えば、ヒ
ト癌細胞）細胞傷害性およびに対して細胞増殖抑制性である。いくつかの実施形態におい
て、抗ウイルス性ポリペプチドは、分泌ポリペプチドである。
【０１３１】
細胞傷害性ヌクレオシド
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
１個以上の細胞傷害性ヌクレオシドを組み込み得る。例えば、細胞傷害性ヌクレオシドは
、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ、例えば、二機能性修飾ＲＮＡまた
はｍＲＮＡに組み込まれ得る。細胞傷害性ヌクレオシド抗癌剤には、アデノシンアラビノ
シド、シタラビン、シトシンアラビノシド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フロ
キシウリジン、ＦＴＯＲＡＦＵＲ（登録商標）（テガフールおよびウラシルの組み合わせ
）、テガフール（（ＲＳ）−５−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）、および６−メルカプトプリンが含まれるが、
これらに限定されない。
【０１３２】
いくつかの細胞傷害性ヌクレオシド類似体は、臨床で用いられているか、または抗癌剤
として臨床試験の対象になっている。そのような類似体の例には、シタラビン、ゲムシタ
ビン、トロキサシタビン、デシタビン、テザシタビン、２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジン（ＤＭＤＣ）、クラドリビン、クロファラビン、５−アザシチジン、４’−チ
オ−アラシチジン、シクロペンテニルシトシン、および１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオ
キシ−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−シトシンが含まれるが、これらに限定さ
れない。そのような化合物の別の例には、リン酸フルダラビンがある。これらの化合物は
、全身投与され得、正常細胞の増殖時の腫瘍細胞に対する特異性がほとんどまたは全くな
いといった副作用等であるが、これに限定されない細胞傷害性薬剤の典型的な副作用を有
し得る。
【０１３３】
細胞傷害性ヌクレオシド類似体のいくつかのプロドラッグも当技術分野において報告さ
れている。例には、Ｎ４−ベヘノイル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、Ｎ４
−オクタデシル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、Ｎ４−パルミトイル−１−
（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン、お
よびＰ−４０５５（シタラビン５’−エライジン酸エステル）が含まれるが、これらに限
定されない。概して、これらのプロドラッグは、主に肝臓および体循環において活性薬物
に変換され、腫瘍組織における活性薬物の選択的放出をほとんどまたは全く呈しない。例
えば、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（最終的に、５−フルオロウラシル）のプ
ロドラッグであるカペシタビンは、肝臓および腫瘍組織で代謝される。「生理学的条件下
で容易に加水分解可能なラジカル」を含有する一連のカペシタビン類似体は、Ｆｕｊｉｕ
ら（米国特許第４，９６６，８９１号）によって特許請求されており、参照により本明細
書に組み込まれる。Ｆｕｊｉｕによって説明されるこの一連のカペシタビン類似体は、５
’−デオキシ−５−フルオロシチジンのＮ４アルキルおよびアラルキルカルバミン酸塩を
含み、これらの化合物が正常な生理学的条件下で加水分解によって活性化されて、５’−
デオキシ−５−フルオロシチジンをもたらすことを暗示する。
【０１３４】
一連のシタラビンＮ４−カルバミン酸塩が、Ｆａｄｌら（参照により本明細書に組み込
まれる、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ．１９９５，５０，３８２−７）によって報告されており、
そこで、化合物は、肝臓および血漿においてシタラビンに変換するように設計された。参
照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００４／０４１２０３号は、ゲムシ
タビンのプロドラッグを開示しており、そこで、プロドラッグのうちのいくつかは、Ｎ４
−カルバミン酸塩である。これらの化合物は、ゲムシタビンの胃腸毒性を克服するように
設計されており、無傷プロドラッグを胃腸管から吸収した後に、肝臓および血漿における
加水分解放出によってゲムシタビンを提供するよう意図された。Ｎｏｍｕｒａら（参照に
より本明細書に組み込まれる、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，２４
５３−６１）は、生体内還元時に酸性条件下でさらなる加水分解を必要とした中間体を産
生して、細胞傷害性ヌクレオシド化合物を産生した１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リ
ボ−ペントファラノシル）シトシンのアセタール誘導体を説明している。
【０１３５】
化学療法薬であり得る細胞傷害性ヌクレオチドには、ピラゾロ［３，４−Ｄ］−ピリミ
ジン、アロプリノール、アザチオプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フルオ
ロウラシル、メルカプトプリン、６−チオグアニン、アシクロビル、アラ−アデノシン、
リバビリン、７−デアザ−アデノシン、７−デアザ−グアノシン、６−アザ−ウラシル、
６−アザ−シチジン、チミジンリボヌクレオチド、５−ブロモデオキシウリジン、２−ク
ロロ−プリン、およびイノシン、またはこれらの組み合わせも含まれるが、これらに限定
されない。  
【０１３６】
隣接領域：非翻訳領域（ＵＴＲ）
遺伝子の非翻訳領域（ＵＴＲ）は、転写されるが、翻訳されない。５’ＵＴＲが転写開
始部位で始まり開始コドンに続くが、開始コドンを含まない一方で、３’ＵＴＲは、終止
コドンの直後に始まり、転写終結シグナルまで続く。核酸分子および翻訳の安定性におい
てＵＴＲが果たす制御的役割についての報告が相次いでいる。ＵＴＲの制御特徴は、本発
明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡに組み込まれて、分子の
安定性を高め得る。特定の特徴も組み込まれて、万が一それらが望ましくない器官部位に
誤指向される場合には転写物の制御された下方制御を確保することができる。
【０１３７】
５’ＵＴＲおよび翻訳開始
天然５’ＵＴＲは、翻訳開始に関与する特徴を有する。それらは、リボソームが多くの
遺伝子の翻訳を開始するプロセスに関与することで一般に知られているコザック配列のよ
うな特徴を有する。コザック配列は、コンセンサスＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧを有し
、式中、Ｒは、開始コドン（ＡＵＧ）の３塩基上流のプリン（アデニンまたはグアニン）
であり、この後に別の「Ｇ」が続く。５’ＵＴＲは、伸長因子結合に関与する二次構造を
形成することも知られている。
【０１３８】
特定の標的器官の多量に発現した遺伝子において典型的に見られる特徴を操作すること
によって、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの安定性およびタ
ンパク質産生を高めることができる。例えば、アルブミン、血清アミロイドＡ、アポリポ
タンパク質Ａ／Ｂ／Ｅ、トランスフェリン、αフェトタンパク質、エリスロポエチン、ま
たは第ＶＩＩＩ因子等の肝臓で発現したｍＲＮＡの５’ＵＴＲ導入を用いて、肝細胞株ま
たは肝臓でのｍｍＲＮＡ等の核酸分子の発現を高めることができる。同様に、他の組織特
異的ｍＲＮＡからの５’ＵＴＲを用いてその組織での発現を高めることは、筋肉（Ｍｙｏ
Ｄ、ミオシン、ミオグロビン、ミオゲニン、ヘルクリン（Ｈｅｒｃｕｌｉｎ））、内皮細
胞（Ｔｉｅ−１、ＣＤ３６）、骨髄細胞（Ｃ／ＥＢＰ、ＡＭＬ１、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−Ｃ
ＳＦ、ＣＤ１１ｂ、ＭＳＲ、Ｆｒ−１、ｉ−ＮＯＳ）、白血球（ＣＤ４５、ＣＤ１８）、
脂肪組織（ＣＤ３６、ＧＬＵＴ４、ＡＣＲＰ３０、アディポネクチン）、および肺上皮細
胞（ＳＰ−Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）において可能である。
【０１３９】
他の非ＵＴＲ配列が、５’ＵＴＲ（または３’ＵＴＲ）に組み込まれ得る。例えば、イ
ントロンまたはイントロン配列の一部は、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡの隣接領域に組み込まれ得る。イントロン配列の組み込みは、タンパク質産
生、ならびにｍＲＮＡレベルを増加させ得る。
【０１４０】
３’ＵＴＲおよびＡＵ豊富な要素
３’ＵＴＲは、それらに包理される一続きのアデノシン（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）および
ウリジン（Ｕｒｉｄｉｎｅ）を有することで知られている。これらのＡＵ豊富な特徴は、
特に高代謝回転率を有する遺伝子においてよく見られる。それらの配列特徴および機能特
性に基づいて、ＡＵ豊富な要素（ＡＲＥ）は、３つのクラスに分類され得る（Ｃｈｅｎ  
ｅｔ  ａｌ，１９９５）：クラスＩのＡＲＥは、Ｕ豊富な領域内にＡＵＵＵＡモチーフの
いくつかの分散したコピーを含有する。Ｃ−ＭｙｃおよびＭｙｏＤは、クラスＩのＡＲＥ
を含有する。クラスＩＩのＡＲＥは、２個以上の重複したＵＵＡＵＵＵＡ（Ｕ／Ａ）（Ｕ
／Ａ）九量体を有する。この種のＡＲＥを含有する分子は、ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＮＦ−
ａを含む。クラスＩＩＩのＡＲＥは、あまり明確にされていない。これらのＵ豊富な領域
は、ＡＵＵＵＡモチーフを含有しない。Ｃ−Ｊｕｎおよびミオゲニンが、十分に研究され
たこのクラスの例の２つである。ＡＲＥに結合する大半のタンパク質がメッセンジャーを
不安定にすることで知られているが、ＥＬＡＶファミリーのメンバー、中でも注目すべき
ＨｕＲがｍＲＮＡの安定性を向上させることが実証されている。ＨｕＲは、これら３つの
クラスのＡＲＥに結合する。ＨｕＲ特異的結合部位を操作して核酸分子の３’ＵＴＲに入
れることで、ＨｕＲ結合、ひいてはインビボでのメッセージの安定化につながる。
【０１４１】
３’ＵＴＲのＡＵ豊富な要素（ＡＲＥ）の導入、除去、または修飾を用いて、本発明の
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの安定性を調節することができる。特
定のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを操作するとき、ＡＲＥの１つ以
上のコピーが導入されて、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの
安定性を低下させ、それによって、結果として生じるタンパク質の翻訳を抑制し、その産
生を低減させ得る。同様に、ＡＲＥは、特定および除去されるか、または変異されて、細
胞内安定性を向上させ、ひいては結果として生じるタンパク質の翻訳および産生を増加さ
せることができる。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを用いた
トランスフェクション実験を関連細胞株において行うことができ、タンパク質産生をトラ
ンスフェクション後の様々な時点でアッセイすることができる。例えば、細胞を、異なる
ＡＲＥ操作分子でトランスフェクトすることができ、関連タンパク質に対してＥＬＩＳＡ
キットを用いてトランスフェクション後６時間、１２時間、２４時間、４８時間、および
７日時点で産生されたタンパク質をアッセイすることができる。
【０１４２】
マイクロＲＮＡ結合部位の組み込み
マイクロＲＮＡ（またはｍｉＲＮＡ）は、核酸分子の３’ＵＴＲに結合し、かつ核酸分
子安定性を低下させるか、または翻訳を阻害するかのいずれかによって遺伝子発現を下方
制御する１９〜２５ヌクレオチド長の非コードＲＮＡである。本発明のポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、１つ以上のマイクロＲＮＡ標的配列、マイクロＲＮ
Ａ配列、またはマイクロＲＮＡ種を含み得る。そのような配列は、米国特許公開第ＵＳ２
００５／０２６１２１８号および米国特許公開第ＵＳ２００５／００５９００５号に教示
されるもの等の任意の既知のマイクロＲＮＡに対応し得、これらの内容は、参照によりこ
れらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
マイクロＲＮＡ配列は、「種」領域、すなわち、成熟マイクロＲＮＡの２〜８位の領域
における配列を含み、この配列は、ｍｉＲＮＡ標的配列に対して完全なワトソン・クリッ
ク相補性を有する。マイクロＲＮＡ種は、成熟マイクロＲＮＡの２〜８位または２〜７位
を含み得る。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ種は、７個のヌクレオチド（
例えば、成熟マイクロＲＮＡのヌクレオチド２〜８位）を含み得、対応するｍｉＲＮＡ標
的におけるこの種相補的部位は、マイクロＲＮＡ１位と反対のアデニン（Ａ）に隣接する
。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ種は、６個のヌクレオチド（例えば、成
熟マイクロＲＮＡのヌクレオチド２〜７位）を含み得、対応するｍｉＲＮＡ標的における
種相補的部位は、マイクロＲＮＡ１位と反対のアデニン（Ａ）に隣接する。例えば、Ｇｒ
ｉｍｓｏｎ  Ａ，Ｆａｒｈ  ＫＫ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＷＫ，Ｇａｒｒｅｔｔ−Ｅｎｇｅ
ｌｅ  Ｐ，Ｌｉｍ  ＬＰ，Ｂａｒｔｅｌ  ＤＰ；Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００７  Ｊｕｌ  
６；２７（１）：９１−１０５を参照されたく、それぞれ、参照によりそれらの全体が本
明細書に組み込まれる。マイクロＲＮＡ種の塩基は、標的配列と完全な相補性を有する。
マイクロＲＮＡ標的配列を操作して、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡの３’ＵＴＲに入れることによって、分解または翻訳減少のためにこの分子を標
的化することができるが、但し、問題のマイクロＲＮＡが利用可能であることを条件とす
る。このプロセスは、核酸分子送達時のオフターゲット効果の危険を低下させる。マイク
ロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ標的領域、およびそれらの発現パターンの特定、ならびに生物
学におけるそれらの役割が報告されている（それぞれ、参照により全体が本明細書に組み
込まれる、Ｂｏｎａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０
１０  １１：９４３−９４９、Ａｎａｎｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉ
ｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８：１７１−１７６、Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ  ａｎｄ  
Ｒａｏ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１２  ２６：４０４−４１３（２０１１  Ｄｅｃ  ２０
．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｌｅｕ．２０１１．３５６）、Ｂａｒｔｅｌ  Ｃｅｌｌ  ２
００９  １３６：２１５−２３３、Ｌａｎｄｇｒａｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００７
１２９：１４０１−１４１４）。
【０１４４】
例えば、核酸分子がｍＲＮＡであり、肝臓に送達されることが意図されないが、そこで
落ち着く場合、肝臓中に豊富なマイクロＲＮＡであるｍｉＲ−１２２が、ｍｉＲ−１２２
の１つまたは複数の標的部位が操作されて、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡの３’ＵＴＲに入れられると、目的とする遺伝子の発現を阻害することができる。
異なるマイクロＲＮＡの１つまたは複数の結合部位の導入を操作して、ポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの長寿命、安定性、およびタンパク質翻訳をさらに減少
させることができる。
【０１４５】
本明細書で使用するとき、「マイクロＲＮＡ部位」という用語は、マイクロＲＮＡ標的
部位もしくはマイクロＲＮＡ認識部位、またはマイクロＲＮＡが結合もしくは会合する任
意のヌクレオチド配列を指す。「結合」は、従来のワトソン・クリックハイブリダイゼー
ション規則に従い得るか、あるいはマイクロＲＮＡ部位に、またはマイクロＲＮＡ部位に
隣接して標的配列を有するマイクロＲＮＡの任意の安定した会合を示し得ることを理解さ
れたい。
【０１４６】
逆に、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの目的のために、特
定の組織でのタンパク質発現を増加させるために自然に生じるマイクロＲＮＡ結合部位を
操作して配列から出す（すなわち、配列から除去する）ことができる。例えば、ｍｉＲ−
１２２結合部位が除去されて、肝臓でのタンパク質発現を改善することができる。複数の
組織での発現の制御は、１つまたはいくつかのマイクロＲＮＡ結合部位の導入または除去
によって達成され得る。
【０１４７】
マイクロＲＮＡがｍＲＮＡを制御し、その結果タンパク質発現を制御することで知られ
ている組織の例には、肝臓（ｍｉＲ−１２２）、筋肉（ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−２０６
、ｍｉＲ−２０８）、内皮細胞（ｍｉＲ−１７−９２、ｍｉＲ−１２６）、骨髄細胞（ｍ
ｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２
２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７）、脂肪組織（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−３０ｃ）、心臓
（ｍｉＲ−１ｄ、ｍｉＲ−１４９）、腎臓（ｍｉＲ−１９２、ｍｉＲ−１９４、ｍｉＲ−
２０４）、および肺上皮細胞（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−１２６）が挙げら
れるが、これらに限定されない。マイクロＲＮＡは、血管新生（ｍｉＲ−１３２）等の複
雑な生物学的プロセスも制御し得る（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｎａ
ｎｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８
：１７１−１７６）。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡにおい
て、そのようなプロセスに関与するマイクロＲＮＡの結合部位は、生物学的に関連した細
胞型に対して、または関連生物学的プロセスに関連してポリヌクレオチド、一次構築物、
またはｍｍＲＮＡの発現を調整するために除去または導入され得る。マイクロＲＮＡ、ｍ
ｉＲ配列、およびｍｉＲ結合部位の一覧が、２０１３年１月１７日出願の米国特許仮出願
第６１／７５３，６６１号の表９、２０１３年１月１８日出願の米国特許仮出願第６１／
７５４，１５９号の表９、および２０１３年１月３１日出願の米国特許仮出願第６１／７
５８，９２１号の表７に列記されており、それぞれ、参照によりこれらの全体が本明細書
に組み込まれる。
【０１４８】
組織または疾患特異的遺伝子発現を駆動するためのマイクロＲＮＡの使用例が列記され
ている（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｅｔｎｅｒ  ａｎｄ  Ｎａｌｄｉ
ｎｉ，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ．２０１２，８０：３９３−４０３）。加えて、
マイクロＲＮＡ種部位は、ｍＲＮＡに組み込まれてある特定の細胞における発現を低下さ
せ得、これは、生物学的改善をもたらす。これについての例は、ｍｉＲ−１４２部位のＵ
ＧＴ１Ａ１発現レンチウイルスベクターへの組み込みである。ｍｉＲ−１４２種部位の存
在が造血細胞での発現を低下させ、結果として抗原提示細胞での発現を低下させ、ウイル
スによって発現したＵＧＴ１Ａ１に対する免疫応答の不在をもたらした（いずれも参照に
より全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１０；１３９：９９９−１００７、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｓｅｑ
ｕｉｎｏｌａｚａ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１０，１３９
：７２６−７２９）。ｍｉＲ−１４２部位の修飾ｍＲＮＡへの組み込みが、造血細胞での
コードされたタンパク質の発現を低下させることができただけでなく、ｍＲＮＡでコード
されたタンパク質に対する免疫応答を低下または無効にすることもできた。ｍｉＲ−１４
２種部位（１つまたは複数）のｍＲＮＡへの組み込みは、完全なタンパク質欠乏症を有す
る患者（Ｉ型ＵＧＴ１Ａ１、ＬＤＬＲ欠損患者、ＣＲＩＭ陰性Ｐｏｍｐｅ患者等）の治療
時に重要である。
【０１４９】
最後に、異なる細胞型におけるマイクロＲＮＡの発現パターンの理解を通じて、ポリヌ
クレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、特定の細胞型におけるより標的化された
発現または特定の生物学的条件下のみでのより標的化された発現のために操作され得る。
組織特異的マイクロＲＮＡ結合部位の導入によって、組織でのタンパク質発現または生物
学的条件に関連したタンパク質発現に最適なポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡが設計され得る。
【０１５０】
操作されたポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを用いたトランスフェク
ション実験を関連細胞株において行うことができ、タンパク質産生をトランスフェクショ
ン後の様々な時点でアッセイすることができる。例えば、細胞を、異なるマイクロＲＮＡ
結合部位操作ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡでトランスフェクトする
ことができ、関連タンパク質に対してＥＬＩＳＡキットを用いてトランスフェクション後
６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および７日時点で産生されたタンパ
ク質をアッセイすることができる。マイクロＲＮＡ結合部位操作分子を用いたインビボ実
験を行って、製剤化されたポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの組織特異
的発現の変化を試験することもできる。
【０１５１】
５’キャッピング
ｍＲＮＡの５’キャップ構造は、核外輸送に関与し、ｍＲＮＡの安定性を向上させ、ｍ
ＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合し、これは、ＣＢＰのポリ（Ａ）結合タ
ンパク質との会合を介して細胞におけるｍＲＮＡ安定性および翻訳適格性に関与し、成熟
環状ｍＲＮＡ種を形成する。このキャップはさらに、ｍＲＮＡスプライシング中に５’近
位のイントロンの除去を支援する。
【０１５２】
内因性ｍＲＮＡ分子は、５’末端キャップされて、末端グアノシンキャップ残基とｍＲ
ＮＡ分子の５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’−ｐｐｐ−５’−トリホスフェ
ート結合をもたらし得る。その後、この５’−グアニル酸キャップがメチル化されて、Ｎ
７−メチル−グアニル酸残基を生成し得る。ｍＲＮＡの５’末端の末端および／または前
末端転写ヌクレオチドのリボース糖も、任意に２’−Ｏ−メチル化され得る。グアニル酸
キャップ構造の加水分解および切断を介する５’デキャッピングは、分解するためにｍＲ
ＮＡ分子等の核酸分子を標的とし得る。
【０１５３】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡの修飾は、デキャッピング
を阻止する非加水分解性のキャップ構造を生成し、その結果ｍＲＮＡの半減期を増加させ
得る。キャップ構造の加水分解が５’−ｐｐｐ−５’ホスホロジエステル結合の切断を必
要とするため、修飾ヌクレオチドが、キャッピング反応中に用いられ得る。例えば、Ｎｅ
ｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）のワクシニアキャッピン
グ酵素を製造業者の指示に従ってα−チオ−グアノシンヌクレオチドとともに用いて、５
’−ｐｐｐ−５’キャップにおけるホスホロチオエート結合を引き起こすことができる。
α−メチル−ホスホネートおよびセレノ−ホスフェートヌクレオチド等のさらなる修飾グ
アノシンヌクレオチドを用いることができる。
【０１５４】
さらなる修飾には、糖環の２’−ヒドロキシル基におけるｍＲＮＡの５’末端および／
または５’前末端ヌクレオチドのリボース糖の２’−Ｏ−メチル化（上述のもの）が含ま
れるが、これに限定されない。複数のはっきりと異なる５’−キャップ構造を用いて、ｍ
ＲＮＡ分子等の核酸分子の５’キャップを生成することができる。
【０１５５】
本明細書において合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構
造もしくは機能キャップ類似体とも称されるキャップ類似体は、それらの化学構造の点で
天然の（すなわち、内因性、野生型、または生理学的）５’キャップとは異なるが、キャ
ップ機能は保持する。キャップ類似体は、化学的（すなわち、非酵素的）もしくは酵素的
に合成され、かつ／または核酸分子に結合され得る。
【０１５６】
例えば、反逆方向キャップ類似体（ＡＲＣＡ）キャップは、５’−５’−トリホスフェ
ート基によって結合される２個のグアニンを含有し、一方のグアニンは、Ｎ７メチル基、
ならびに３’−Ｏ−メチル基（すなわち、Ｎ７，３’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’
−トリホスフェート−５’−グアノシン（ｍ７Ｇ−３’ｍｐｐｐ−Ｇ、これは同等に３’
Ｏ−Ｍｅ−ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇと指定され得る）を含有する。他方の未修飾
グアニンの３’−Ｏ原子は、キャップされた核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮ
Ａ）の５’末端ヌクレオチドに結合される。Ｎ７−および３’−Ｏ−メチル化グアニンは
、キャップされた核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡ）の末端部分を提供する
。
【０１５７】
別の例示のキャップには、ｍＣＡＰがあり、これは、ＡＲＣＡと同様であるが、グアノ
シン上に２’−Ｏ−メチル基（すなわち、Ｎ７，２’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’
−トリホスフェート−５’−グアノシン、ｍ７Ｇｍ−ｐｐｐ−Ｇ）を有する。
【０１５８】
キャップ類似体がインビトロ転写反応において同時に起こる核酸分子のキャッピングを
可能にする一方で、転写物の最大２０％がキャップされないままであり得る。これ、なら
びに内因性細胞転写機構によって産生される核酸の内因性５’−キャップ構造とのキャッ
プ類似体の構造差は、翻訳適格性の低下および細胞安定性の低下をもたらし得る。
【０１５９】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、より真正の５’−キャ
ップ構造を生成するために、酵素を用いて転写後にもキャップされ得る。本明細書で使用
するとき、「より真正の」という表現は、構造的または機能的のいずれかで内因性または
野生型特徴を酷似させるか、または模倣する特徴を指す。すなわち、「より真正の」特徴
は、先行技術の合成特徴もしくは類似体等と比較して、より良好に内因性、野生型、天然
、もしくは生理学的細胞機能および／もしくは構造を表しているか、またはこれは、対応
する内因性、野生型、天然または生理学的特徴を１つ以上の点においてしのぐ。本発明の
より真正の５’キャップ構造の非限定的な例には、当技術分野で既知の合成５’キャップ
構造（または野生型、天然、または生理学的５’キャップ構造）と比較して、とりわけ、
強化されたキャップ結合タンパク質の結合、増加した半減期、低下した５’エンドヌクレ
アーゼに対する感受性、および／または低下した５’デキャッピングを有するものがある
。例えば、組換えワクシニアウイルスキャッピング酵素および組換え２’−Ｏ−メチルト
ランスフェラーゼ酵素は、ｍＲＮＡの５’末端ヌクレオチドとグアニンキャップヌクレオ
チドとの間に基準の５’−５’−トリホスフェート結合を生成し得、キャップグアニンは
、Ｎ７メチル化を含有、ｍＲＮＡの５’末端ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチルを含有す
る。そのような構造は、キャップ１構造と称される。このキャップは、例えば、当技術分
野で既知の他の５’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳適格性および細胞安定
性、ならびに細胞炎症誘発性サイトカインの活性化の低下をもたらす。キャップ構造には
、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｎ，ｐＮ２ｐ（キャップ０）、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（
５’）ＮｌｍｐＮｐ（キャップ１）、および７ｍＧ（５’）−ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮ
２ｍｐ（キャップ２）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが転写後にキャップされ得、かつこ
のプロセスがより効率的であるため、ほぼ１００％のポリヌクレオチド、一次構築物、ま
たはｍｍＲＮＡがキャップされ得る。これは、キャップ類似体がインビトロ転写反応の過
程でｍＲＮＡに結合されるときの約８０％とは大いに異なる。
【０１６１】
本発明に従って、５’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類似体を含み得
る。本発明に従って、５’末端キャップは、グアニン類似体を含み得る。有用なグアニン
類似体には、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デ
アザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノ
シン、および２−アジド−グアノシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
ウイルス配列
大麦縞萎縮ウイルス（ＢＹＤＶ−ＰＡＶ）の翻訳エンハンサー配列、ヤーグジークテヒ
ツジレトロウイルス（ＪＳＲＶ）、および／または地方病性鼻腫瘍ウイルス（例えば、参
照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２１２９６４８号を参照
のこと）等であるが、これらに限定されないさらなるウイルス配列は、本発明のポリヌク
レオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの３’ＵＴＲに操作および挿入され得、インビ
トロおよびインビボで構築物の翻訳を刺激し得る。トランスフェクション実験を関連細胞
株において行うことができ、ＥＬＩＳＡによってタンパク質産生をトランスフェクション
後１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および７日時点でアッセイすることができ
る。
【０１６３】
ＩＲＥＳ配列
さらに、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含有し得るポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。最初に特徴的なピコルナウイルスＲＮＡと特定さ
れたＩＲＥＳは、５’キャップ構造の不在下でタンパク質合成を開始するときに重要な役
割を果たす。ＩＲＥＳは、ｍＲＮＡの唯一のリボソーム結合部位として働き得るか、また
は複数のリボソーム結合部位のうちの１つの役割を果たし得る。２個以上の機能的リボソ
ーム結合部位を含有するポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、リボソー
ム（「多シストロン性核酸分子」）によって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまた
はポリペプチドをコードし得る。ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡにＩ
ＲＥＳが提供されるとき、第２の翻訳可能な領域がさらに任意に提供される。本発明に従
って用いられ得るＩＲＥＳ配列の例には、制限なく、ピコルナウイルス（例えば、ＦＭＤ
Ｖ）、ペストウイルス（ＣＦＦＶ）、ポリオウイルス（ＰＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣ
ＭＶ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、豚コレラウイルス
（ＣＳＦＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ま
たはコオロギ麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ）由来のものが挙げられる。
【０１６４】
ポリＡ尾部
ＲＮＡ処理中、長いアデニンヌクレオチド鎖（ポリＡ尾部）が、安定性を向上させるた
めにｍＲＮＡ分子等のポリヌクレオチドに付加され得る。転写直後、転写物の３’末端が
切断されて３’ヒドロキシルを遊離させ得る。その後、ポリＡポリメラーゼは、アデニン
ヌクレオチド鎖をＲＮＡに付加する。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、例えば
、約１００〜２５０残基長であり得るポリＡ尾部を付加する。
【０１６５】
特有のポリＡ尾部の長さが、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮ
Ａにある特定の利点を提供することが見出されている。
【０１６６】
概して、本発明のポリＡ尾部の長さは、３０ヌクレオチド長を超える。別の実施形態に
おいて、ポリＡ尾部は、３５ヌクレオチド長を超える（例えば、少なくとも約３５、４０
、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８
０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８０
０、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５０
０、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，５００、およ
び３，０００ヌクレオチド長であるか、またはこれらを超える）。いくつかの実施形態に
おいて、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、約３０〜約３，０００個
のヌクレオチド（例えば、３０〜５０、３０〜１００、３０〜２５０、３０〜５００、３
０〜７５０、３０〜１，０００、３０〜１，５００、３０〜２，０００、３０〜２，５０
０、５０〜１００、５０〜２５０、５０〜５００、５０〜７５０、５０〜１，０００、５
０〜１，５００、５０〜２，０００、５０〜２，５００、５０〜３，０００、１００〜５
００、１００〜７５０、１００〜１，０００、１００〜１，５００、１００〜２，０００
、１００〜２，５００、１００〜３，０００、５００〜７５０、５００〜１，０００、５
００〜１，５００、５００〜２，０００、５００〜２，５００、５００〜３，０００、１
，０００〜１，５００、１，０００〜２，０００、１，０００〜２，５００、１，０００
〜３，０００、１，５００〜２，０００、１，５００〜２，５００、１，５００〜３，０
００、２，０００〜３，０００、２，０００〜２，５００、および２，５００〜３，００
０個）を含む。
【０１６７】
一実施形態において、ポリＡ尾部は、全体のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡの長さに対して設計される。この設計は、コーディング領域の長さ、特定の特徴
もしくは領域の長さ（第１もしくは隣接領域等）に基づき得るか、またはポリヌクレオチ
ド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡから発現した最終産物の長さに基づき得る。
【０１６８】
この文脈において、ポリＡ尾部は、ポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮ
Ａ、またはその特徴よりも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、
８０％、９０％、もしくは１００％長い長さであり得る。ポリＡ尾部は、それが属するポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの画分としても設計され得る。この文脈
において、ポリＡ尾部は、構築物の全長または構築物の全長からポリＡ尾部を差し引いた
長さの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０
％以上であり得る。さらに、結合部位の操作、およびポリヌクレオチド、一次構築物、ま
たはｍｍＲＮＡのポリＡ結合タンパク質への複合体化は、発現を高め得る。
【０１６９】
さらに、複数のはっきりと異なるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは
、ポリＡ尾部の３’末端で修飾されたヌクレオチドを用いて３’末端を介してＰＡＢＰ（
ポリＡ結合タンパク質）に結合され得る。トランスフェクション実験を関連細胞株におい
て行うことができ、ＥＬＩＳＡによってタンパク質産生をトランスフェクション後１２時
間、２４時間、４８時間、７２時間、および７日時点でアッセイすることができる。
【０１７０】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド一次構築物は、ポリＡ〜Ｇ四重項を含
むように設計される。Ｇ四重項は、ＤＮＡおよびＲＮＡの両方においてＧ豊富な配列によ
って形成され得る４個のグアニンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形
態において、Ｇ四重項は、ポリＡ尾部の終端に組み込まれる。結果として生じるｍｍＲＮ
Ａ構築物は、安定性、タンパク質産生、および様々な時点での半減期他のパラメータにつ
いてアッセイされる。ポリＡ〜Ｇ四重項が、１２０個のヌクレオチドのポリＡ尾部を単独
で用いてもたらされるタンパク質産生の少なくとも７５％に相当するタンパク質産生をも
たらすことが見出されている。
【０１７１】
定量化
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
１つ以上の体液由来のエクソソームにおいて定量化され得る。本明細書で使用するとき、
「体液」には、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、痰、唾液、骨髄、
滑液、房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、クーパー腺液また
は射精前液、汗、糞便、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜および腹水、心嚢液、リンパ液、粥状
液、乳糜、胆汁、間質液、帯下、膿汁、皮脂、嘔吐物、膣分泌物、粘膜分泌物、水便、膵
液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引物、胚盤胞腔液、および臍帯血が含まれる。あるい
は、エクソソームは、肺、心臓、膵臓、胃、腸、膀胱、腎臓、卵巣、睾丸、皮膚、結腸、
乳房、前立腺、脳、食道、肝臓、および胎盤からなる群から選択される器官から回収され
得る。
【０１７２】
定量化方法において、２ｍＬ未満の試料が対象から得られ、エクソソームが、サイズ排
除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノ膜限外濾過、免疫吸収捕
獲、親和性精製、微小流体分離、またはこれらの組み合わせによって単離される。分析に
おいて、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのレベルまたは濃度は、投与
された構築物の発現レベル、存在、不在、切断、または改変であり得る。このレベルを１
つ以上の臨床表現型またはヒト疾患バイオマーカーについてのアッセイと相関させること
は、有利である。このアッセイが、構築物特異的プローブ、サイトメトリー、ｑＲＴ−Ｐ
ＣＲ、実時間ＰＣＲ、ＰＣＲ、フローサイトメトリー、電気泳動、質量分析、またはこれ
らの組み合わせを用いて行われ得る一方で、エクソソームは、酵素結合免疫吸着測定法（
ＥＬＩＳＡ）等の免疫組織化学法を用いて単離され得る。エクソソームは、サイズ排除ク
ロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノ膜限外濾過、免疫吸収捕獲、
親和性精製、微小流体分離、またはこれらの組み合わせによっても単離され得る。
【０１７３】
これらの方法は、残存しているか、または送達されたポリヌクレオチド、一次構築物、
またはｍｍＲＮＡのレベルをリアルタイムで監視する能力を研究者に提供する。これは、
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが構造または化学修飾に起因
して内因性形態とは異なるといった理由から、可能である。
【０１７４】
ＩＩ．ｍｍＲＮＡの設計および合成
本発明に従って用いるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、化学合成
、一般にインビトロ転写（ＩＶＴ）と称される酵素合成、またはより長い前駆体の酵素的
もしくは化学的切断等を含むが、これらに限定されない任意の利用可能な技法に従って調
製され得る。ＲＮＡを合成する方法は、当技術分野において既知である（例えば、いずれ
も参照により本明細書に組み込まれる、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（ｅｄ．）Ｏｌｉｇｏｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏ
ｘｆｏｒｄ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：ＩＲＬ  Ｐｒｅ
ｓｓ，１９８４、およびＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（ｅｄ．）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖ．２８８（Ｃｌｉｆｔｏ
ｎ，Ｎ．Ｊ．）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照の
こと）。
【０１７５】
本発明の一次構築物の設計および合成のプロセスは、概して、遺伝子構築ステップ、ｍ
ＲＮＡ産生ステップ（修飾を伴うか、または伴わない）、および精製ステップを含む。酵
素合成方法において、目的とするポリペプチドをコードする標的ポリヌクレオチド配列が
、増幅されてｃＤＮＡ鋳型を産生するベクターへの組み込みのために最初に選択される。
任意に、標的ポリヌクレオチド配列および／または任意の隣接配列は、コドン最適化され
得る。その後、ｃＤＮＡ鋳型を用いて、インビトロ転写（ＩＶＴ）によってｍＲＮＡを産
生する。産生後、ｍＲＮＡは、精製および浄化プロセスを経り得る。これらのステップは
、以下でより詳細に提供される。
【０１７６】
遺伝子構築
遺伝子構築ステップは、遺伝子合成、ベクター増幅、プラスミド精製、プラスミド線形
化および浄化、ならびにｃＤＮＡ鋳型合成および浄化を含み得るが、これらに限定されな
い。
【０１７７】
遺伝子合成
目的とするポリペプチドまたは標的が産生のために選択された時点で、一次構築物が設
計される。一次構築物内で、目的とするポリペプチドをコードする結合ヌクレオシドの第
１の領域は、選択された核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）転写物のオープンリーディングフレ
ーム（ＯＲＦ）を用いて構築され得る。ＯＲＦは、野生型ＯＲＦ、アイソフォーム、変異
形、またはその断片を含み得る。本明細書で使用するとき、「オープンリーディングフレ
ーム」または「ＯＲＦ」は、目的とするポリペプチドをコードすることができる核酸配列
（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を指すよう意図される。ＯＲＦは、多くの場合、開始コドンＡＴ
Ｇで始まり、ナンセンスまたは終止コドンもしくはシグナルで終わる。
【０１７８】
さらに、第１の領域のヌクレオチド配列は、コドン最適化され得る。コドン最適化方法
は、当技術分野において既知であり、いくつかの目標のうちの１つ以上を達成する取り組
みにおいて有用であり得る。これらの目標には、標的および宿主生物体におけるコドン頻
度を一致させて適切な折り畳みを確実にすること、ＧＣ含量を付勢させてｍＲＮＡの安定
性を高めるか、または二次構造を減少させること、遺伝子構築または発現を障害し得る縦
列反復コドンまたは塩基泳動を最小限に抑えること、転写および翻訳制御領域をカスタマ
イズすること、タンパク質輸送配列を挿入または除去すること、コードされたタンパク質
における翻訳後修飾部位（例えば、グリコシル化部位）を除去／付加すること、タンパク
質ドメインを付加、除去、または組み替えること、制限部位を挿入するか、または欠失さ
せること、リボソーム結合部位およびｍＲＮＡ分解部位を修飾すること、翻訳速度を調節
してタンパク質の様々なドメインの適切な折り畳みを可能にすること、あるいはｍＲＮＡ
内の問題の二次構造を減少させるか、または排除することが含まれる。コドン最適化ツー
ル、アルゴリズム、およびサービスは、当技術分野において既知であり、非限定的な例に
は、ＧｅｎｅＡｒｔのサービス（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＤＮＡ２．０
（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ）、および／または所有権を有する方法が挙げられる。一
実施形態において、ＯＲＦ配列は、最適化アルゴリズムを用いて最適化される。各アミノ
酸のコドン選択肢が表１に提供される。
表１．コドン選択肢
【表０００１】
2019107022.tif 000003
【０１７９】
本発明のいくつかの実施形態において有益であると見なされ得る特徴は、一次構築物に
よってコードされ得、第１または第２の隣接領域としてＯＲＦに隣接し得る。この隣接領
域は、ＯＲＦの最適化前および／または後に一次構築物に組み込まれ得る。一次構築物が
５’隣接領域と３’隣接領域の両方を含有する必要はない。そのような特徴の例には、非
翻訳領域（ＵＴＲ）、コザック配列、オリゴ（ｄＴ）配列、および検出可能なタグが挙げ
られるが、これらに限定されず、ＸｂａＩ認識を有し得る複数のクローニング部位も挙げ
られ得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲおよび／または３’ＵＴＲが、隣接領域とし
て提供され得る。複数の５’または３’ＵＴＲが、隣接領域に含まれ得、同一または異な
る配列であり得る。隣接領域の任意の部分（そのような部分がない場合を含み）が、コド
ン最適化され得、それらのいずれも、独立して、コドン最適化の前および／または後に１
つ以上の異なる構造または化学修飾を含有し得る。特徴の組み合わせは、第１および第２
の隣接領域に含まれ得、他の特徴内に含有され得る。例えば、ＯＲＦは、ポリＡ尾部の鋳
型付加のために、強力なコザック翻訳開始シグナルを含有し得る５’ＵＴＲおよび／また
はオリゴ（ｄＴ）配列を含み得る３’ＵＴＲに隣接し得る。参照により全体が本明細書に
組み込まれる、米国特許出願公開第２０１００２９３６２５号に記載の５’ＵＴＲ等の５
’ＵＴＲは、同一および／または異なる遺伝子由来の第１のポリヌクレオチド断片および
第２のポリヌクレオチド断片を含み得る。
【０１８１】
表２および３は、隣接領域として本発明の一次構築物において利用され得る例示のＵＴ
Ｒの一覧を提供する。本発明の５’非翻訳領域の一覧が表２に示される。Ａ、Ｔ、Ｃ、も
しくはＧを含む１個以上のヌクレオチドが末端に付加されるか、または末端から除去され
る５’ＵＴＲの変異形が利用され得る。
表２．５’非翻訳領域
【表０００２】
2019107022.tif 000004
【０１８２】
本発明の３’非翻訳領域の代表的な一覧が表３に示される。Ａ、Ｔ、Ｃ、もしくはＧを
含む１個以上のヌクレオチドが末端に付加されるか、または末端から除去される３’ＵＴ
Ｒの変異形が利用され得る。
表３．３’非翻訳領域
【表０００３−１】
2019107022.tif 000005
【表０００３−２】
2019107022.tif 000006
【表０００３−３】
2019107022.tif 000007
【表０００３−４】
2019107022.tif 000008
【表０００３−５】
2019107022.tif 000009
【表０００３−６】
2019107022.tif 000010
【表０００３−７】
2019107022.tif 000011
【０１８３】
先の表に列記されるものは例であり、任意の遺伝子由来の任意のＵＴＲが一次構築物の
それぞれの第１または第２の隣接領域に組み込まれ得ることを理解されたい。さらに、任
意の既知の遺伝子の複数の野生型ＵＴＲが利用され得る。野生型遺伝子の変異形ではない
人工ＵＴＲを提供することも本発明の範囲内である。これらのＵＴＲもしくはその部分は
、それらが選択され得る転写物のＵＴＲもしくはその部分と同一の配向で配置され得るか
、または配向もしくは位置を変更し得る。したがって、５’または３’ＵＴＲは、反転し
、短縮され、延長され、１つ以上の他の５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲでキメラにされ得る
。本明細書で使用する「変更される」という用語は、ＵＴＲ配列に関するとき、ＵＴＲが
参照配列との関連である点において変化したことを意味する。例えば、３’または５’Ｕ
ＴＲは、上で教示される配向もしくは位置の変化によって野生型または天然ＵＴＲに対し
て変更され得るか、またはさらなるヌクレオチドの包含、ヌクレオチドの欠失、ヌクレオ
チドの交換もしくは転置によって変更され得る。「変更された」ＵＴＲ（３’または５’
にかかわらず）をもたらすこれらの変化のうちのいずれかは、変異形ＵＴＲを含む。
【０１８４】
一実施形態において、５’または３’ＵＴＲ等の二重、三重、または四重ＵＴＲが用い
られ得る。本明細書で使用するとき、「二重」ＵＴＲは、同一のＵＴＲの２つのコピーが
連続して、または実質的に連続してのいずれかでコードされるものである。例えば、内容
が参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１００１２９８７７号
に記載の二重β−グロビン３’ＵＴＲが用いられ得る。
【０１８５】
パターン化されたＵＴＲを有することも本発明の範囲内である。本明細書で使用すると
き、「パターン化されたＵＴＲ」は、１回、２回、または３回以上繰り返された繰り返し
または交互のパターン、例えば、ＡＢＡＢＡＢもしくはＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢもしく
はＡＢＣＡＢＣＡＢＣまたはその変異形を示すＵＴＲである。これらのパターンにおいて
、各文字、Ａ、Ｂ、またはＣは、ヌクレオチドレベルでの異なるＵＴＲを表す。
【０１８６】
一実施形態において、隣接領域は、そのタンパク質が共通の機能、構造、特性特徴を共
有する転写物のファミリーから選択される。例えば、目的とするポリペプチドは、特定の
細胞、組織で発現するか、または発生中のある時点で発現するタンパク質のファミリーに
属し得る。これらの遺伝子のうちのいずれのＵＴＲも、同一または異なるタンパク質ファ
ミリーの任意の他のＵＴＲと交換されて、新たなキメラ一次転写物を作成し得る。本明細
書で使用するとき、「タンパク質のファミリー」は、最も広い意味において、少なくとも
１つの機能、構造、特徴、局在化、起源、または発現パターンを共有する２個以上の目的
とするポリペプチドの群を指すために用いられる。
【０１８７】
最適化後（所望の場合）、一次構築物成分は、プラスミド、ウイルス、コスミド、およ
び人工染色体等であるが、これらに限定されないベクターに再構築および変換され得る。
例えば、最適化された構築物は、化学的にコンピテントな大腸菌、酵母、アカパンカビ、
トウモロコシ、ショウジョウバエ等に再構築および変換され得、高コピー数のプラスミド
様または染色体構造は、本明細書に記載の方法によって生じる。
【０１８８】
非翻訳領域は、翻訳エンハンサー要素（ＴＥＥ）も含み得る。非限定的な例として、Ｔ
ＥＥには、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００９０２２６
４７０号に記載のＴＥＥ、および当技術分野で既知のＴＥＥが含まれ得る。
【０１８９】
終止コドン
一実施形態において、本発明の一次構築物は、３’非翻訳領域（ＵＴＲ）の前に少なく
とも２つの終止コドンを含み得る。終止コドンは、ＴＧＡ、ＴＡＡ、およびＴＡＧから選
択され得る。一実施形態において、本発明の一次構築物は、終止コドンＴＧＡおよびもう
１つの終止コドンを含む。さらなる実施形態において、もう１つの終止コドンは、ＴＡＡ
であり得る。別の実施形態において、本発明の一次構築物は、３つの終止コドンを含む。
【０１９０】
ベクター増幅
一次構築物を含有するベクターは、その後、増幅され、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＵＲ
ＥＬＩＮＫ（商標）ＨｉＰｕｒｅ  Ｍａｘｉｐｒｅｐキット（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）
を用いたマキシプレップ等であるが、これらに限定されない当技術分野で既知の方法を用
いてプラスミドが単離および精製される。
【０１９１】
プラスミド線形化
プラスミドは、その後、制限酵素および緩衝液の使用等であるが、これらに限定されな
い当技術分野で既知の方法を用いて線形化され得る。線形化反応物は、例えば、Ｉｎｖｉ
ｔｒｏｇｅｎのＰＵＲＥＬＩＮＫ（商標）ＰＣＲ  Ｍｉｃｒｏキット（Ｃａｒｌｓｂａｄ
，ＣＡ）、ならびに強アニオン交換ＨＰＬＣ、弱アニオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（
ＲＰ−ＨＰＬＣ）、および疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）等であるが、こ
れらに限定されないＨＰＬＣに基づく精製方法、ならびにＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの標準Ｐ
ＵＲＥＬＩＮＫ（商標）ＰＣＲキット（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含む方法を用いて精
製され得る。精製方法は、もたらされた線形化反応物の大きさに応じて修正され得る。そ
の後、線形化されたプラスミドを用いて、インビトロ転写（ＩＶＴ）反応のためのｃＤＮ
Ａを生成する。
【０１９２】
ｃＤＮＡ鋳型合成
ｃＤＮＡ鋳型は、線形化されたプラスミドにポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を経させ
ることによって合成され得る。表４は、本発明のＰＣＲ反応において有用であり得るプラ
イマーおよびプローブの一覧である。この一覧が網羅的ではなく、任意の増幅のためのプ
ライマー−プローブ設計が当技術分野の技術の範囲内であることを理解されたい。プロー
ブは、標的分子に対する塩基対合忠実性および塩基対合強度を高めるように化学的に修飾
された塩基も含有し得る。そのような修飾には、５−メチル−シチジン、２、６−ジ−ア
ミノ−プリン、２’−フルオロ、ホスホロ−チオエート、またはロックド核酸が含まれ得
る。
表４．プライマーおよびプローブ
【表０００４】
2019107022.tif 000012
＊ＵＦＰはユニバーサル順方向プライマーであり、ＵＲＰはユニバーサル逆方向プライマ
ーである。
【０１９３】
一実施形態において、ｃＤＮＡは、転写を経る前に配列決定分析のために提出され得る
。
【０１９４】
ｍＲＮＡ産生
ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡ産生のプロセスは、インビトロ転写、ｃＤＮＡ鋳型除去およ
びＲＮＡ浄化、ならびにｍＲＮＡキャッピングおよび／またはテーリング反応を含み得る
が、これらに限定されない。
【０１９５】
インビトロ転写
先のステップで産生されたｃＤＮＡは、インビトロ転写（ＩＶＴ）系を用いて転写され
得る。この系は、典型的には、転写緩衝液、ヌクレオチドトリホスフェート（ＮＴＰ）、
ＲＮａｓｅ阻害剤、およびポリメラーゼを含む。ＮＴＰは、自家で製造され得るか、供給
業者から選択され得るか、または本明細書に記載されるように合成され得る。ＮＴＰは、
天然および非天然（修飾された）ＮＴＰを含む本明細書に記載のＮＴＰから選択され得る
が、これらに限定されない。ポリメラーゼは、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ、Ｔ３  ＲＮＡ
ポリメラーゼ、および修飾された核酸を組み込むことができるポリメラーゼ等であるが、
これらに限定されない変異体ポリメラーゼから選択され得るが、これらに限定されない。
【０１９６】
ＲＮＡポリメラーゼ
任意の数のＲＮＡポリメラーゼまたは変異形が本発明の一次構築物の設計において用い
られ得る。
【０１９７】
ＲＮＡポリメラーゼは、ＲＮＡポリメラーゼ配列のアミノ酸を挿入するか、または欠失
させることによって修飾され得る。非限定的な例として、ＲＮＡポリメラーゼは、未修飾
ＲＮＡポリメラーゼと比較して、２’−修飾ヌクレオチドトリホスフェートを組み込む能
力の向上を示すように修飾され得る（参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる
、国際公開第ＷＯ２００８０７８１８０号および米国特許第８，１０１，３８５号を参照
のこと）。
【０１９８】
変異形は、ＲＮＡポリメラーゼを進化させ、ＲＮＡポリメラーゼアミノ酸および／また
は核酸配列を最適化し、かつ／または当技術分野で既知の他の方法を用いることによって
得られ得る。非限定的な例として、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ変異形は、Ｅｓｖｅｌｔら
（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｕｒｅ（２０１１）４７２（７３４
４）：４９９−５０３）によって立案された連続指向進化システムを用いて進化させられ
得、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼのクローンは、９３位のリジンがトレオニンで置換された
変異（Ｋ９３Ｔ）、Ｉ４Ｍ、Ａ７Ｔ、Ｅ６３Ｖ、Ｖ６４Ｄ、Ａ６５Ｅ、Ｄ６６Ｙ、Ｔ７６
Ｎ、Ｃ１２５Ｒ、Ｓ１２８Ｒ、Ａ１３６Ｔ、Ｎ１６５Ｓ、Ｇ１７５Ｒ、Ｈ１７６Ｌ、Ｙ１
７８Ｈ、Ｆ１８２Ｌ、Ｌ１９６Ｆ、Ｇ１９８Ｖ、Ｄ２０８Ｙ、Ｅ２２２Ｋ、Ｓ２２８Ａ、
Ｑ２３９Ｒ、Ｔ２４３Ｎ、Ｇ２５９Ｄ、Ｍ２６７Ｉ、Ｇ２８０Ｃ、Ｈ３００Ｒ、Ｄ３５１
Ａ、Ａ３５４Ｓ、Ｅ３５６Ｄ、Ｌ３６０Ｐ、Ａ３８３Ｖ、Ｙ３８５Ｃ、Ｄ３８８Ｙ、Ｓ３
９７Ｒ、Ｍ４０１Ｔ、Ｎ４１０Ｓ、Ｋ４５０Ｒ、Ｐ４５１Ｔ、Ｇ４５２Ｖ、Ｅ４８４Ａ、
Ｈ５２３Ｌ、Ｈ５２４Ｎ、Ｇ５４２Ｖ、Ｅ５６５Ｋ、Ｋ５７７Ｅ、Ｋ５７７Ｍ、Ｎ６０１
Ｓ、Ｓ６８４Ｙ、Ｌ６９９Ｉ、Ｋ７１３Ｅ、Ｎ７４８Ｄ、Ｑ７５４Ｒ、Ｅ７７５Ｋ、Ａ８
２７Ｖ、Ｄ８５１Ｎ、またはＬ８６４Ｆ等であるが、これらに限定されない少なくとも１
つの変異をコードし得る。別の非限定的な例として、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ変異形は
、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１００１２００２４号
および同第２００７０１１７１１２号に記載の少なくとも１つの変異をコードし得る。Ｒ
ＮＡポリメラーゼの変異形には、置換変異形、保存アミノ酸置換、挿入変異形、欠失変異
形、および／または共有結合誘導体も含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１９９】
一実施形態において、一次構築物は、野生型または変異形ＲＮＡポリメラーゼによって
認識されるように設計され得る。そうすることで、一次構築物は、野生型または親一次構
築物由来の配列変化部位または領域を含有するように修飾され得る。
【０２００】
一実施形態において、一次構築物は、５’ＵＴＲ内、５’ＵＴＲの前、および／または
５’ＵＴＲの後に、少なくとも１つの置換および／または挿入を、一次構築物のＲＮＡポ
リメラーゼ結合または認識部位の上流、ＲＮＡポリメラーゼ結合または認識部位の下流、
ＴＡＴＡボックス配列の上流、ＴＡＴＡボックス配列の下流であるが、一次構築物のコー
ディング領域の上流に含むように設計され得る。
【０２０１】
一実施形態において、一次構築物の５’ＵＴＲは、同一の塩基のヌクレオチドの少なく
とも１つの領域および／またはストリングの挿入によって置換され得る。ヌクレオチドの
領域および／またはストリングは、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なく
とも６、少なくとも７、または少なくとも８個のヌクレオチドを含み得るが、これらに限
定されず、このヌクレオチドは、天然および／または非天然であり得る。非限定的な例と
して、このヌクレオチド基は、５〜８個のアデニン、シトシン、チミン、本明細書に開示
の他のヌクレオチドのうちのいずれかのストリング、および／またはこれらの組み合わせ
を含み得る。
【０２０２】
一実施形態において、一次構築物の５’ＵＴＲは、アデニン、シトシン、チミン、本明
細書に開示の他のヌクレオチドのうちのいずれか、および／またはこれらの組み合わせ等
であるが、これらに限定されない２つの異なる塩基のヌクレオチドの少なくとも２つの領
域および／またはストリングの挿入によって置換され得る。例えば、５’ＵＴＲは、５〜
８個のアデニン塩基を挿入し、その後、５〜８個のシトシン塩基を挿入することによって
置換され得る。別の例において、５’ＵＴＲは、５〜８個のシトシン塩基を挿入し、その
後、５〜８個のアデニン塩基を挿入することによって置換され得る。
【０２０３】
一実施形態において、一次構築物は、ＲＮＡポリメラーゼによって認識され得る転写開
始部位の下流に少なくとも１つの置換および／または挿入を含み得る。非限定的な例とし
て、少なくとも１つの置換および／または挿入は、転写開始部位のすぐ下流（＋１〜＋６
等であるが、これらに限定されない）の領域内の少なくとも１個の核酸を置換することに
よって転写開始部位の下流で生じ得る。転写開始部位のすぐ下流のヌクレオチド領域を変
化させることにより、開始速度に影響を及ぼし、見かけ上のヌクレオチドトリホスフェー
ト（ＮＴＰ）反応一定値を増加させ、かつ初期転写物を硬化させることによる転写複合体
からの短い転写物の解離を高め得る（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｒｉ
ｅｂａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４１：５１４４−５１４９
）。少なくとも１個の核酸の修飾、置換、および／または挿入は、核酸配列のサイレント
変異を引き起こし得るか、またはアミノ酸配列における変異を引き起こし得る。
【０２０４】
一実施形態において、一次構築物は、転写開始部位の下流で、少なくとも１、少なくと
も２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少な
くとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、または少
なくとも１３個のグアニン塩基の置換を含み得る。
【０２０５】
一実施形態において、一次構築物は、転写開始部位のすぐ下流の領域において、少なく
とも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、または少なくとも
６個のグアニン塩基の置換を含み得る。非限定的な例として、その領域内のヌクレオチド
がＧＧＧＡＧＡであるとき、グアニン塩基は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも
３、または少なくとも４個のアデニンヌクレオチドによって置換され得る。別の非限定的
な例において、その領域内のヌクレオチドがＧＧＧＡＧＡであるとき、グアニン塩基は、
少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、または少なくとも４個のシトシン塩基によ
って置換され得る。別の非限定的な例において、その領域内のヌクレオチドがＧＧＧＡＧ
Ａであるとき、グアニン塩基は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、もしくは
少なくとも４個のチミン、および／または本明細書に記載のヌクレオチドのうちのいずれ
かによって置換され得る。
【０２０６】
一実施形態において、一次構築物は、開始コドンの上流に少なくとも１つの置換および
／または挿入を含み得る。明確化のために、当業者は、開始コドンがタンパク質コーディ
ング領域の第１のコドンである一方で、転写開始部位が転写が始まる部位であることを理
解する。一次構築物は、ヌクレオチド塩基の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくと
も３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、もしくは
少なくとも８つの置換および／または挿入を含み得るが、これらに限定されない。ヌクレ
オチド塩基は、開始コドンの上流の１つ、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも
３つ、少なくとも４、もしくは少なくとも５つの位置に挿入または置換され得る。挿入お
よび／または置換されたヌクレオチドは、同一の塩基（例えば、すべてＡもしくはすべて
ＣもしくはすべてＴもしくはすべてＧ）、２個の異なる塩基（例えば、ＡおよびＣ、Ａお
よびＴ、もしくはＣおよびＴ）、３個の異なる塩基（例えば、Ａ、Ｃ、およびＴ、もしく
はＡ、Ｃ、およびＴ）、または少なくとも４個の異なる塩基であり得る。非限定的な例と
して、一次構築物内のコーディング領域の上流のグアニン塩基は、アデニン、シトシン、
チミン、または本明細書に記載のヌクレオチドのうちのいずれかで置換され得る。別の非
限定的な例において、一次構築物におけるグアニン塩基の置換は、転写開始部位の下流で
あり、かつ開始コドンの前の領域に１個のグアニン塩基を残すように設計され得る（参照
により全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｓｖｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２０
１１）４７２（７３４４）：４９９−５０３を参照のこと）。非限定的な例として、少な
くとも５個のヌクレオチドは、転写開始部位の下流および開始コドンの上流の１つの位置
に挿入され得、少なくとも５個のヌクレオチドは、同一の塩基型であり得る。
【０２０７】
ｃＤＮＡ鋳型除去および浄化
ｃＤＮＡ鋳型は、デオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮａｓｅ  Ｉ）での処理等であるが
、これに限定されない当技術分野で既知の方法を用いて除去され得る。ＲＮＡ浄化は、Ｂ
ｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）のＡＧＥＮＣＯＵＲＴ（登録商
標）ＣＬＥＡＮＳＥＱ（登録商標）システム；強アニオン交換ＨＰＬＣ、弱アニオン交換
ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、および疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−
ＨＰＬＣ）等であるが、これらに限定されないＨＰＬＣに基づく精製方法等であるが、こ
れらに限定されない精製方法も含み得る。
【０２０８】
キャッピングおよび／またはテーリング反応
一次構築物またはｍｍＲＮＡは、キャッピングおよび／またはテーリング反応も経り得
る。キャッピング反応は、５’キャップを一次構築物の５’末端に付加する当技術分野で
既知の方法を用いて行われ得る。キャッピングのための方法には、ワクシニアキャッピン
グ酵素（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）の使用が含
まれるが、これに限定されない。
【０２０９】
ポリＡテーリング反応は、２’Ｏ−メチルトランスフェラーゼおよび本明細書に記載の
方法等であるが、これらに限定されない当技術分野で既知の方法を用いて行われ得る。ｃ
ＤＮＡから生成された一次構築物がポリＴを含まない場合、一次構築物が浄化される前に
ポリＡテーリング反応を行うことは有益であり得る。
【０２１０】
ｍＲＮＡ精製
一次構築物またはｍｍＲＮＡ精製は、ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡ浄化、品質保証、およ
び品質管理を含み得るが、これらに限定されない。ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡ浄化は、Ａ
ＧＥＮＣＯＵＲＴ（登録商標）ビーズ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉ
ｃｓ、Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）；ポリＴビーズ；ＬＮＡ（商標）オリゴＴ捕捉プローブ（
ＥＸＩＱＯＮ（登録商標）Ｉｎｃ、Ｖｅｄｂａｅｋ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；または強アニオ
ン交換ＨＰＬＣ、弱アニオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、および疎
水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）等であるが、これらに限定されないＨＰＬＣ
に基づく精製方法等であるが、これらに限定されない当技術分野で既知の方法を用いて行
われ得る。「精製されたｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡ」等の「精製された」という用語は、
ポリヌクレオチドとの関連で用いられるとき、少なくとも１つの混入物質から分離される
ものを指す。本明細書で使用するとき、「混入物質」とは、別の物質を不適切、不純、ま
たは劣性にする任意の物質である。したがって、精製されたポリヌクレオチド（例えば、
ＤＮＡおよびＲＮＡ）は、天然に見られる形態もしくは環境とは異なる形態もしくは環境
、またはそれを処理もしくは精製方法に供する前に存在した形態もしくは環境とは異なる
形態もしくは環境において存在する。
【０２１１】
品質保証および／または品質管理検査は、ゲル電気泳動、紫外線吸収、または分析的Ｈ
ＰＬＣ等であるが、これらに限定されない方法を用いて行われ得る。
【０２１２】
別の実施形態において、ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡは、逆転写ＰＣＲを含むが、これに
限定されない方法を用いて配列決定され得る。
【０２１３】
一実施形態において、ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡは、紫外可視分光法（ＵＶ／Ｖｉｓ）
等であるが、これに限定されない方法を用いて定量化され得る。ＵＶ／Ｖｉｓ分光計の非
限定的な例には、ＮＡＮＯＤＲＯＰ（登録商標）分光計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗ
ａｌｔｈａｍ，ＭＡ）がある。定量化されたｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡは、ｍＲＮＡまた
はｍｍＲＮＡが適切な大きさであり得るかを決定し、ｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡの分解が
生じていないことを確認するために分析され得る。ｍＲＮＡおよび／またはｍｍＲＮＡの
分解は、アガロースゲル電気泳動；強アニオン交換ＨＰＬＣ、弱アニオン交換ＨＰＬＣ、
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、および疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）
等であるが、これらに限定されないＨＰＬＣに基づく精製方法；液体クロマトグラフィー
質量分析（ＬＣＭＳ）；キャピラリー電気泳動（ＣＥ）；ならびにキャピラリーゲル電気
泳動（ＣＧＥ）等であるが、これらに限定されない方法を用いて確認され得る。
【０２１４】
シグナル配列
一次構築物またはｍｍＲＮＡは、ポリペプチドの治療関連部位への輸送を促進するさら
なる特徴もコードし得る。タンパク質輸送を支援するそのような特徴の１つに、シグナル
配列がある。本明細書で使用するとき、「シグナル配列」または「シグナルペプチド」と
は、それぞれ、コーディング領域またはコードされたポリペプチドの５’（またはＮ末端
）に組み込まれる、それぞれ、約９〜２００ヌクレオチド長（３〜６０アミノ酸長）のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドである。これらの配列の付加は、１つ以上の分泌経路
を通るコードされたポリペプチドの小胞体への輸送をもたらす。いくつかのシグナルペプ
チドは、タンパク質が輸送された後にシグナルペプチダーゼによってタンパク質から切断
される。
【０２１５】
表５は、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡをコードするため
に組み込まれ得るタンパク質シグナル配列の代表的な一覧である。
表５．シグナル配列
【表０００５−１】
2019107022.tif 000013
【表０００５−２】
2019107022.tif 000014
【表０００５−３】
2019107022.tif 000015
【表０００５−４】
2019107022.tif 000016
【表０００５−５】
2019107022.tif 000017
【０２１６】
この表において、ＳＳは分泌シグナルであり、ＭＬＳはミトコンドリアリーダーシグナ
ルである。本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、配列番号９４〜１５５のシグナル配
列のうちのいずれか、またはその断片もしくは変異形をコードするように設計され得る。
これらの配列は、ポリペプチドコーディング領域の最初、中間、もしくは最後に含まれ得
るか、またはあるいは隣接領域に含まれ得る。さらに、本発明のポリヌクレオチド一次構
築物のうちのいずれかは、配列番号３２〜９３によって定義される配列のうちの１つ以上
も含み得る。これらは、第１の領域またはいずれかの隣接領域に存在し得る。
【０２１７】
本発明において利用され得るさらなるシグナル配列は、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ
．ｓｉｇｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ．ｄｅ／またはｈｔｔｐ：／／ｐｒｏｌｉｎｅ．ｂｉｃ．
ｎｕｓ．ｅｄｕ．ｓｇ／ｓｐｄｂ／で見出されるデータベース等のデータベースに教示さ
れるシグナル配列を含む。米国特許第８，１２４，３７９号、同第７，４１３，８７５号
、および同第７，３８５，０３４号に記載のものも本発明の範囲内であり、これら各々の
内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
標的選択
本発明に従って、一次構築物は、少なくとも１つの目的とするポリペプチドをコードす
る結合ヌクレオシドの少なくとも１つの第１の領域を含む。本発明の目的とするポリペプ
チドまたは「標的」が表６に列記される。目的とするポリペプチドをコードする遺伝子の
名称および説明（標的説明）に加えて、ＥＮＳＥＭＢＬ転写物配列番号（ＥＮＳＴ）、Ｅ
ＮＳＥＭＢＬタンパク質配列番号（ＥＮＳＰ）、および利用可能な場合、最適化されたオ
ープンリーディングフレーム配列番号（最適化されたＯＲＦ配列番号）も表６に示される
。任意の特定の遺伝子について、１つ以上の変異形またはアイソフォームが存在し得る。
これらが存在する場合、それらも同様に表に示される。当業者であれば、表に開示される
ものが可能性のある隣接領域であることを理解する。これらは、各ＥＮＳＴ転写物におけ
るＯＲＦまたはコーディング領域の５’（上流）または３’（下流）のいずれかにコード
される。コーディング領域は、ＥＮＳＰ配列を教示することによって断定的かつ具体的に
開示される。その結果として、タンパク質をコードする隣接する教示の配列が隣接領域と
見なされる。１つ以上の利用可能なデータベースまたはアルゴリズムを利用することによ
って５’および３’隣接領域をさらに特徴付けることも可能である。データベースは、Ｅ
ＮＳＴ転写物の隣接領域に含有される特徴に注釈を付けており、これらは、当技術分野に
おいて利用可能である。
表６．標的
【表０００６−１】
2019107022.tif 000018
【表０００６−２】
2019107022.tif 000019
【表０００６−３】
2019107022.tif 000020
【表０００６−４】
2019107022.tif 000021
【表０００６−５】
2019107022.tif 000022
【表０００６−６】
2019107022.tif 000023
【表０００６−７】
2019107022.tif 000024
【表０００６−８】
2019107022.tif 000025
【表０００６−９】
2019107022.tif 000026
【表０００６−１０】
2019107022.tif 000027
【表０００６−１１】
2019107022.tif 000028
【表０００６−１２】
2019107022.tif 000029
【表０００６−１３】
2019107022.tif 000030
【表０００６−１４】
2019107022.tif 000031
【表０００６−１５】
2019107022.tif 000032
【表０００６−１６】
2019107022.tif 000033
【表０００６−１７】
2019107022.tif 000034
【表０００６−１８】
2019107022.tif 000035
【表０００６−１９】
2019107022.tif 000036
【表０００６−２０】
2019107022.tif 000037
【表０００６−２１】
2019107022.tif 000038
【表０００６−２２】
2019107022.tif 000039
【表０００６−２３】
2019107022.tif 000040
【表０００６−２４】
2019107022.tif 000041
【表０００６−２５】
2019107022.tif 000042
【表０００６−２６】
2019107022.tif 000043
【表０００６−２７】
2019107022.tif 000044
【表０００６−２８】
2019107022.tif 000045
【表０００６−２９】
2019107022.tif 000046
【表０００６−３０】
2019107022.tif 000047
【表０００６−３１】
2019107022.tif 000048
【表０００６−３２】
2019107022.tif 000049
【表０００６−３３】
2019107022.tif 000050
【表０００６−３４】
2019107022.tif 000051
【表０００６−３５】
2019107022.tif 000052
【表０００６−３６】
2019107022.tif 000053
【表０００６−３７】
2019107022.tif 000054
【表０００６−３８】
2019107022.tif 000055
【表０００６−３９】
2019107022.tif 000056
【表０００６−４０】
2019107022.tif 000057
【表０００６−４１】
2019107022.tif 000058
【表０００６−４２】
2019107022.tif 000059
【表０００６−４３】
2019107022.tif 000060
【表０００６−４４】
2019107022.tif 000061
【表０００６−４５】
2019107022.tif 000062
【表０００６−４６】
2019107022.tif 000063
【表０００６−４７】
2019107022.tif 000064
【表０００６−４８】
2019107022.tif 000065
【表０００６−４９】
2019107022.tif 000066
【表０００６−５０】
2019107022.tif 000067
【表０００６−５１】
2019107022.tif 000068
【表０００６−５２】
2019107022.tif 000069
【表０００６−５３】
2019107022.tif 000070
【表０００６−５４】
2019107022.tif 000071
【表０００６−５５】
2019107022.tif 000072
【表０００６−５６】
2019107022.tif 000073
【表０００６−５７】
2019107022.tif 000074
【表０００６−５８】
2019107022.tif 000075
【表０００６−５９】
2019107022.tif 000076
【表０００６−６０】
2019107022.tif 000077
【表０００６−６１】
2019107022.tif 000078
【表０００６−６２】
2019107022.tif 000079
【表０００６−６３】
2019107022.tif 000080
【表０００６−６４】
2019107022.tif 000081
【表０００６−６５】
2019107022.tif 000082
【表０００６−６６】
2019107022.tif 000083
【表０００６−６７】
2019107022.tif 000084
【表０００６−６８】
2019107022.tif 000085
【表０００６−６９】
2019107022.tif 000086
【表０００６−７０】
2019107022.tif 000087
【表０００６−７１】
2019107022.tif 000088
【表０００６−７２】
2019107022.tif 000089
【表０００６−７３】
2019107022.tif 000090
【表０００６−７４】
2019107022.tif 000091
【表０００６−７５】
2019107022.tif 000092
【表０００６−７６】
2019107022.tif 000093
【表０００６−７７】
2019107022.tif 000094
【表０００６−７８】
2019107022.tif 000095
【表０００６−７９】
2019107022.tif 000096
【表０００６−８０】
2019107022.tif 000097
【表０００６−８１】
2019107022.tif 000098
【表０００６−８２】
2019107022.tif 000099
【表０００６−８３】
2019107022.tif 000100
【表０００６−８４】
2019107022.tif 000101
【表０００６−８５】
2019107022.tif 000102
【表０００６−８６】
2019107022.tif 000103
【表０００６−８７】
2019107022.tif 000104
【表０００６−８８】
2019107022.tif 000105
【表０００６−８９】
2019107022.tif 000106
【表０００６−９０】
2019107022.tif 000107
【表０００６−９１】
2019107022.tif 000108
【表０００６−９２】
2019107022.tif 000109
【表０００６−９３】
2019107022.tif 000110
【表０００６−９４】
2019107022.tif 000111
【表０００６−９５】
2019107022.tif 000112
【表０００６−９６】
2019107022.tif 000113
【表０００６−９７】
2019107022.tif 000114
【表０００６−９８】
2019107022.tif 000115
【表０００６−９９】
2019107022.tif 000116
【表０００６−１００】
2019107022.tif 000117
【表０００６−１０１】
2019107022.tif 000118
【表０００６−１０２】
2019107022.tif 000119
【表０００６−１０３】
2019107022.tif 000120
【表０００６−１０４】
2019107022.tif 000121
【表０００６−１０５】
2019107022.tif 000122
【表０００６−１０６】
2019107022.tif 000123
【表０００６−１０７】
2019107022.tif 000124
【表０００６−１０８】
2019107022.tif 000125
【表０００６−１０９】
2019107022.tif 000126
【表０００６−１１０】
2019107022.tif 000127
【表０００６−１１１】
2019107022.tif 000128
【表０００６−１１２】
2019107022.tif 000129
【表０００６−１１３】
2019107022.tif 000130
【表０００６−１１４】
2019107022.tif 000131
【表０００６−１１５】
2019107022.tif 000132
【表０００６−１１６】
2019107022.tif 000133
【表０００６−１１７】
2019107022.tif 000134
【表０００６−１１８】
2019107022.tif 000135
【表０００６−１１９】
2019107022.tif 000136
【表０００６−１２０】
2019107022.tif 000137
【表０００６−１２１】
2019107022.tif 000138
【表０００６−１２２】
2019107022.tif 000139
【表０００６−１２３】
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2019107022.tif 000607
【表０００６−５９１】
2019107022.tif 000608
【表０００６−５９２】
2019107022.tif 000609
【表０００６−５９３】
2019107022.tif 000610
【表０００６−５９４】
2019107022.tif 000611
【表０００６−５９５】
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【表０００６−５９６】
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【表０００６−５９７】
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【表０００６−５９８】
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【表０００６−５９９】
2019107022.tif 000616
【表０００６−６００】
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【表０００６−６０１】
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【表０００６−６０２】
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【表０００６−６０３】
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【表０００６−６０４】
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【表０００６−６０５】
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【表０００６−６０６】
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【表０００６−６０７】
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【表０００６−６０８】
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【表０００６−６０９】
2019107022.tif 000626
【表０００６−６１０】
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【表０００６−６１１】
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【表０００６−６１２】
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【表０００６−６１３】
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【表０００６−６１４】
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【表０００６−６１５】
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【表０００６−６１６】
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【表０００６−６１７】
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【表０００６−６１８】
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【表０００６−６１９】
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【表０００６−６２０】
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【表０００６−６２１】
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【表０００６−６２２】
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【表０００６−６２３】
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【表０００６−６２４】
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【表０００６−６２５】
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【表０００６−６２６】
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【表０００６−６２７】
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【表０００６−６２８】
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【表０００６−６２９】
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【表０００６−６３０】
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【表０００６−６３１】
2019107022.tif 000648
【表０００６−６３２】
2019107022.tif 000649
【表０００６−６３３】
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【表０００６−６３４】
2019107022.tif 000651
【表０００６−６３５】
2019107022.tif 000652
【表０００６−６３６】
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【表０００６−６３７】
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【表０００６−６３８】
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【表０００６−６３９】
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【表０００６−６４０】
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【表０００６−６４１】
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【表０００６−６４２】
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【表０００６−６４３】
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【表０００６−６４４】
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【表０００６−６４５】
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【表０００６−６４６】
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【表０００６−６４７】
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【表０００６−６４８】
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【０２１９】
タンパク質切断シグナルおよび部位
一実施形態において、本発明のポリペプチドは、少なくとも１個のタンパク質切断部位
を含有する少なくとも１個のタンパク質切断シグナルを含み得る。タンパク質切断部位は
、Ｎ末端とＣ末端の真ん中、Ｎ末端と中間点との間、中間点とＣ末端との間、およびこれ
らの組み合わせ等であるが、これらに限定されないＮ末端とＣ末端との間の任意の空間で
、Ｎ末端、Ｃ末端に位置し得る。
【０２２０】
本発明のポリペプチドは、プロタンパク質コンバターゼ（またはプロホルモンコンバタ
ーゼ）、トロンビン、または第Ｘａ因子タンパク質切断シグナルを含み得るが、これらに
限定されない。プロタンパク質コンバターゼは、プロホルモンコンバターゼ１／３（ＰＣ
１／３）、ＰＣ２、フーリン、ＰＣ４、ＰＣ５／６、対合塩基性アミノ酸切断酵素４（Ｐ
ＡＣＥ４）、およびＰＣ７として既知の酵母ケキシンに関連した７個の塩基性アミノ酸特
異的サブチリシン様セリンプロテイナーゼと、サブチリシンケキシンアイソザイム１（Ｓ
ＫＩ−１）およびプロタンパク質コンバターゼサブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）と
呼ばれる非塩基性残基で切断する他の２個のサブチラーゼを含む９個のプロテイナーゼの
ファミリーである。タンパク質切断シグナルアミノ酸配列の非限定的な例が表７に列記さ
れる。表７において、「Ｘ」は、任意のアミノ酸を指し、「ｎ」は、０、２、４、または
６個のアミノ酸であり得、「＊」は、タンパク質切断部位を指す。表７において、配列番
号６１６３６は、ｎが４であるときを指し、配列番号６１６３７は、ｎが６であるときを
指す。
表７．タンパク質切断部位配列
【表０００７】
2019107022.tif 000666
【０２２１】
一実施形態において、本発明の一次構築物およびｍｍＲＮＡは、一次構築物またはｍｍ
ＲＮＡが少なくとも１個のコードされたタンパク質切断シグナルを含有するように操作さ
れ得る。コードされたタンパク質切断シグナルは、開始コドンの前、開始コドンの後、コ
ーディング領域の前、コーディング領域内に位置し得、例えば、コーディング領域の中間
、開始コドンと中間点との間、中間点と終止コドンとの間、コーディング領域の後、終止
コドンの後、２つの終止コドンの間、終止コドンの後、およびこれらの組み合わせ等であ
るが、これらに限定されない。
【０２２２】
一実施形態において、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、少なくとも１個のタン
パク質切断部位を含有する少なくとも１個のコードされたタンパク質切断シグナルを含み
得る。コードされたタンパク質切断シグナルは、プロタンパク質コンバターゼ（もしくは
プロホルモンコンバターゼ）、トロンビン、および／または第Ｘａ因子タンパク質切断シ
グナルを含み得るが、これらに限定されない。当業者であれば、上の表１または他の既知
の方法を用いて、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡに含める適切なコードされたタン
パク質切断シグナルを決定することができる。例えば、表７のシグナルから始め、表１の
コドンを考慮して、結果として生じるポリペプチドにおいてタンパク質シグナルを生成し
得る一次構築物のシグナルを設計することができる。
【０２２３】
一実施形態において、本発明のポリペプチドは、少なくとも１個のタンパク質切断シグ
ナルおよび／または部位を含む。
【０２２４】
非限定的な例として、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第
７，３７４，９３０号および米国特許公開第２００９０２２７６６０号は、フーリン切断
部位を用いて、発現産物におけるＧＬＰ−１のＮ末端メチオニンをその細胞のゴルジ装置
から切断する。一実施形態において、本発明のポリペプチドは、少なくとも１個のタンパ
ク質切断シグナルおよび／または部位を含むが、但し、ポリペプチドがＧＬＰ−１ではな
いことを条件とする。
【０２２５】
一実施形態において、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、少なくとも１個のコー
ドされたタンパク質切断シグナルおよび／または部位を含む。
【０２２６】
一実施形態において、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、少なくとも１個のコー
ドされたタンパク質切断シグナルおよび／または部位を含むが、但し、一次構築物または
ｍｍＲＮＡがＧＬＰ−１をコードしないことを条件とする。
【０２２７】
一実施形態において、本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡは、２つ以上のコーディン
グ領域を含み得る。複数のコーディング領域が本発明の一次構築物またはｍｍＲＮＡに存
在する場合、複数のコーディング領域は、コードされたタンパク質切断部位によって分離
され得る。非限定的な例として、一次構築物またはｍｍＲＮＡは、順序付けられたパター
ンで書き込まれ得る。そのようなパターンは、ＡＸＢＹ形態に従い、式中、ＡおよびＢは
、同一もしくは異なるコーディング領域であり得、かつ／または同一もしくは異なるポリ
ペプチドをコードし得るコーディング領域であり、ＸおよびＹは、同一もしくは異なるタ
ンパク質切断シグナルをコードし得るコードされたタンパク質切断シグナルである。第２
のそのようなパターンは、ＡＸＹＢＺ形態に従い、式中、ＡおよびＢは、同一もしくは異
なるコーディング領域であり得、かつ／または同一もしくは異なるポリペプチドをコード
し得るコーディング領域であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一もしくは異なるタンパク質切
断シグナルをコードし得るコードされたタンパク質切断シグナルである。第３のパターン
は、ＡＢＸＣＹ形態に従い、Ａ、Ｂ、およびＣは、同一もしくは異なるコーディング領域
であり得、かつ／または同一もしくは異なるポリペプチドをコードし得るコーディング領
域であり、ＸおよびＹは、同一もしくは異なるタンパク質切断シグナルをコードし得るコ
ードされたタンパク質切断シグナルである。
【０２２８】
一実施形態において、ポリペプチド、一次構築物および、ｍｍＲＮＡは、ポリペプチド
、一次構築物、およびｍｍＲＮＡがタンパク質切断部位に特異的なプロテアーゼでの処理
によって担体領域または融合パートナーから放出され得るように、前述のタンパク質切断
部位をコードする配列も含有し得る。
【０２２９】
一実施形態において、本発明のポリペプチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、２Ａペ
プチドをコードする配列を含み得る。一実施形態において、この配列を用いて、２個以上
の目的とするポリペプチドのコーディング領域を分離することができる。非限定的な例と
して、２Ａペプチドをコードする配列は、コーディング領域Ａとコーディング領域Ｂとの
間に存在し得る（Ａ−２Ａｐｅｐ−Ｂ）。２Ａペプチドの存在は、１個の長いタンパク質
のタンパク質Ａ、タンパク質Ｂ、および２Ａペプチドへの切断をもたらす。タンパク質Ａ
およびタンパク質Ｂは、同一または異なる目的とするポリペプチドであり得る。別の実施
形態において、２Ａペプチドを本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／または
ｍｍＲＮＡで用いて、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上のタンパク質を産生
することができる。  
【０２３０】
転写後制御調節因子の組み込み
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲ
ＮＡは、少なくとも１つの転写後制御調節因子を含み得る。これらの転写後制御調節因子
は、小分子、化合物、および制御配列であり得るが、これらに限定されない。非限定的な
例として、転写後制御は、ＧＥＭＳ（商標）（小分子による遺伝子発現調節（Ｇｅｎｅ  
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｌｕｅｓ
））スクリーニング技術を用いてＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｓｏｕ
ｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，ＮＪ）によって特定された小分子を用いて達成され得る。
【０２３１】
転写後制御調節因子は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２
００６０２２７１２号に詳述される方法によってスクリーニングされる遺伝子発現調節因
子、またはこれに記載の遺伝子発現調節因子であり得る。翻訳制御に関与するＲＮＡ制御
配列を特定する方法は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０
０４０６７７２８号に記載されており、遺伝子の非翻訳領域依存的発現を調節する化合物
を特定する方法は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００４
０６５５６１号に記載されている。
【０２３２】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲ
ＮＡは、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡの５’およ
び／または３’非翻訳領域に位置する少なくとも１つの転写後制御調節因子を含み得る。
【０２３３】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍ
ＲＮＡは、未熟な翻訳終結を調節するために少なくとも１つの転写後制御調節因子を含み
得る。転写後制御調節因子は、それぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国
際公開第ＷＯ２００４０１０１０６号、同第ＷＯ２００６０４４４５６号、同第ＷＯ２０
０６０４４６８２号、同第ＷＯ２００６０４４５０３号、および同第ＷＯ２００６０４４
５０５号に記載の化合物、またはこれらに概説の方法によって見出される化合物であり得
る。非限定的な例として、この化合物は、未熟な翻訳終結を調節するために、２８Ｓリボ
ソームＲＮＡの領域に結合し得る（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、
国際公開第ＷＯ２００４０１０１０６号を参照のこと）。
【０２３４】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲ
ＮＡは、タンパク質発現を変化させるために少なくとも１つの転写後制御調節因子を含み
得る。非限定的な例として、ＶＥＧＦの発現は、それぞれ、参照により全体が本明細書に
組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００５１１８８５７号、同第ＷＯ２００６０６５４８０
号、同第ＷＯ２００６０６５４７９号、および同第ＷＯ２００６０５８０８８号に記載の
化合物、またはこれらに記載の方法によって見出され得る化合物を用いて制御され得る。
【０２３５】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、翻訳を制御す
るために少なくとも１つの転写後制御調節因子を含み得る。一実施形態において、転写後
制御調節因子は、ＲＮＡ制御配列であり得る。非限定的な例として、ＲＮＡ制御配列は、
参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００６０７１９０３号に記
載の方法によって特定され得る。
【０２３６】
ＩＩＩ．修飾
本明細書におけるポリヌクレオチド（一次構築物またはｍＲＮＡ分子等）において、「
修飾」または必要に応じて「修飾された」という用語は、Ａ、Ｇ、Ｕ、またはＣリボヌク
レオチドに対する修飾を指す。概して、本明細書において、これらの用語は、天然に存在
する５’末端ｍＲＮＡキャップ部分におけるリボヌクレオチド修飾を指すようには意図さ
れていない。ポリペプチドにおいて、「修飾」という用語は、基準の組の２０個のアミノ
酸（部分）と比較した修飾を指す。
【０２３７】
この修飾は、様々なはっきりと異なる修飾であり得る。いくつかの実施形態において、
コーディング領域、隣接領域、および／または末端領域は、１つ、２つ、または２つ以上
の（任意に異なる）ヌクレオシドまたはヌクレオチド修飾を含有し得る。いくつかの実施
形態において、細胞に導入された修飾ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
は、未修飾ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと比較して、細胞における
分解の減少を呈し得る。
【０２３８】
ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、糖、核酸塩基、またはヌクレオ
シド間結合（例えば、結合リン酸／ホスホジエステル結合／ホスホジエステル骨格への）
等に対する任意の有用な修飾を含み得る。ピリミジン核酸塩基の１個以上の原子は、任意
に置換されたアミノ、任意に置換されたチオール、任意に置換されたアルキル（例えば、
メチルもしくはエチル）、またはハロ（例えば、クロロもしくはフルオロ）と置き換えれ
得るか、またはこれらで置換され得る。ある特定の実施形態において、修飾（例えば、１
つ以上の修飾）は、糖およびヌクレオシド間結合の各々において存在する。本発明に従う
修飾は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（Ｇ
ＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、またはこれらのハイブリッ
ド）に対するリボ核酸（ＲＮＡ）の修飾であり得る。さらなる修飾が本明細書に記載され
る。
【０２３９】
本明細書に記載されるように、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲ
ＮＡは、ｍＲＮＡが導入される細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。誘導された自
然免疫応答の特徴には、１）炎症誘発性サイトカインの発現の増加、２）細胞内ＰＲＲ（
ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５等の活性化、および／または３）タンパク質翻訳の終結もしくは減
少が含まれる。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、細胞に導入された修飾核酸分子を細胞内で分解すること
が望ましくあり得る。例えば、修飾核酸分子の分解は、タンパク質産生の正確なタイミン
グが所望される場合に好ましくあり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本
発明は、指向された様式で細胞内で作用され得る、分解ドメインを含有する修飾核酸分子
を提供する。別の態様において、本開示は、ポリヌクレオチドとの主溝相互作用（例えば
、結合）パートナーの結合を攪乱し得るヌクレオシドまたはヌクレオチドを含むポリヌク
レオチドを提供する（例えば、修飾ヌクレオチドは、未修飾ヌクレオチドと比較して、主
溝相互作用パートナーに対して低下した結合親和性を有する場合）。
【０２４１】
ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、他の作用物質（例えば、ＲＮＡ
ｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リ
ボザイム、触媒ＤＮＡ、ｔＲＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、ベク
ター等）を任意に含み得る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築
物、またはｍｍＲＮＡは、１個以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）および１個以上
の修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチド（例えば、ｍｍＲＮＡ分子）を含み得る。これら
のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡについての詳細は、以下に続く。
【０２４２】
ポリヌクレオチドおよび一次構築物
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、目的とするポリペプチ
ドをコードする結合ヌクレオシドの第１の領域、第１の領域の５’末端に位置する第１の
隣接領域、および第１の領域の３’末端に位置する第２の隣接領域を含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例
えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）は、式（Ｉａ）もしくは式
（Ｉａ−１）：
【化１】
2019107022.tif 000667
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、
【０２４４】
式中、
【０２４５】
Ｕが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、式中、ｎｕが、０〜２
の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたアルキルであり
、
【０２４６】
−−−が、一重結合であるか、または不在であり、
【０２４７】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々が、独
立して、存在する場合、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されたアルキル、
任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたア
ルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアル
コキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意に置換されたアミノ、アジド、任
意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノア
ルケニル、任意に置換されたアミノアルキニルであるか、または不在であり、Ｒ３と、Ｒ
１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、またはＲ５のうちの１つ以上との組み合わせ（例えば、
Ｒ１’とＲ３の組み合わせ、Ｒ１”とＲ３の組み合わせ、Ｒ２’とＲ３の組み合わせ、Ｒ
２”とＲ３の組み合わせ、またはＲ５とＲ３の組み合わせ）が一緒になって、任意に置換
されたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンを形成し得、および、それら
が結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、二環式、三
環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し得、Ｒ５と、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、ま
たはＲ２”のうちの１つ以上との組み合わせ（例えば、Ｒ１’とＲ５の組み合わせ、Ｒ１
”とＲ５の組み合わせ、Ｒ２’とＲ５の組み合わせ、またはＲ２”とＲ５の組み合わせ）
が一緒になって、任意に置換されたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレン
を形成し得、および、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシ
クリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し得、Ｒ４と、
Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、またはＲ５のうちの１つ以上との組み合わせが
一緒になって、任意に置換されたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンを
形成し得、および、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシク
リル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し得、ｍ’および
ｍ”の各々が、独立して、０〜３（例えば、０〜２、０〜１、１〜３、または１〜２）の
整数であり、
【０２４８】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置
換されたアルキレン、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、式中、ＲＮ１が
、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアル
キニル、任意に置換されたアリールであるか、または不在であり、
【０２４９】
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されたアルキ
ル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアル
コキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意
に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、または任意に置
換されたアミノであり、
【０２５０】
各Ｙ５が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、任意に置換されたアルキレン（例えば、メチレン
）、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、
【０２５１】
ｎが、１〜１００，０００の整数であり、
【０２５２】
Ｂが、核酸塩基（例えば、プリン、ピリミジン、またはこれらの誘導体）であり、Ｂと
Ｒ１’の組み合わせ、ＢとＲ２’の組み合わせ、ＢとＲ１”の組み合わせ、もしくはＢと
Ｒ２”の組み合わせが、それらが結合する炭素と一緒になって、二環式基（例えば、二環
式ヘテロシクリル）を任意に形成し得るか、またはＢ、Ｒ１”、およびＲ３の組み合わせ
、もしくはＢ、Ｒ２”、およびＲ３の組み合わせが、三環式もしくは四環式基（例えば、
本明細書の式（ＩＩｏ）−（ＩＩｐ）等の三環式または四環式ヘテロシクリル）を任意に
形成し得る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡは、修飾リボースを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次
構築物、またはｍｍＲＮＡ（例えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領
域）は、式（Ｉａ−２）〜（Ｉａ−５）を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬
学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
【化２】
2019107022.tif 000668
【０２５３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例
えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）は、式（Ｉｂ）もしくは式
（Ｉｂ−１）：
【化３】
2019107022.tif 000669
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、
【０２５４】
式中、
【０２５５】
Ｕが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、式中、ｎｕが、０〜２
の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたアルキルであり
、
【０２５６】
−−−が、一重結合であるか、または不在であり、
【０２５７】
Ｒ１、Ｒ３’、Ｒ３”、およびＲ４の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、任意
に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキ
シ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意に置
換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意に置換さ
れたアミノ、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアルキル、任
意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニルであるか、または
不在であり、Ｒ１とＲ３’の組み合わせまたはＲ１とＲ３”の組み合わせが一緒になって
、任意に置換されたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンを形成し得（例
えば、ロックド核酸を産生するために）、
【０２５８】
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換
されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオ
キシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシであ
るか、または不在であり、
【０２５９】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置
換されたアルキレン、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、式中、ＲＮ１が
、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアル
キニル、または任意に置換されたアリールであり、
【０２６０】
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されたアルキ
ル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアル
コキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意
に置換されたアルコキシアルコキシ、または任意に置換されたアミノであり、
【０２６１】
ｎが、１〜１００，０００の整数であり、
【０２６２】
Ｂが、核酸塩基である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例
えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）は、式（Ｉｃ）：
【化４】
2019107022.tif 000670
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、
【０２６４】
式中、
【０２６５】
Ｕが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、式中、ｎｕが、０〜２
の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたアルキルであり
、
【０２６６】
−−−が、一重結合であるか、または不在であり、
【０２６７】
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々が、独立して、核酸塩基（例えば、本明細書に記載のプ
リン、ピリミジン、またはその誘導体）、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換
されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任
意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意に置換され
たアルコキシアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意に置換されたア
ミノ、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置
換されたアミノアルケニル、または任意に置換されたアミノアルキニルであり、Ｂ１、Ｂ
２、およびＢ３のうちの１つのみが核酸塩基であり、
【０２６８】
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ３、およびＲ５の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキ
シ、チオール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換さ
れたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノア
ルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコ
キシ、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置換された
アミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニル、または任意に置換されたアミノア
ルキニルであり、
【０２６９】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置
換されたアルキレン、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、式中、ＲＮ１が
、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアル
キニル、または任意に置換されたアリールであり、
【０２７０】
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されたアルキ
ル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアル
コキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意
に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、または任意に置
換されたアミノであり、
【０２７１】
各Ｙ５が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、任意に置換されたアルキレン（例えば、メチレン
）、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、
【０２７２】
ｎが、１〜１００，０００の整数であり、
【０２７３】
Ｕを含む環が、１つ以上の二重結合を含み得る。
【０２７４】
特定の実施形態において、Ｕを含む環は、Ｕ−ＣＢ３Ｒｂ３間またはＣＢ３Ｒｂ３−Ｃ
Ｂ２Ｒｂ２間に二重結合を有しない。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例
えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）は、式（Ｉｄ）：
【化５】
2019107022.tif 000671
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、
【０２７６】
式中、
【０２７７】
Ｕが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、式中、ｎｕが、０〜２
の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたアルキルであり
、
【０２７８】
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されたアルキル、
任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたア
ルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアル
コキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意に置換されたアミノ、アジド、任
意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノア
ルケニル、または任意に置換されたアミノアルキニルであり、
【０２７９】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置
換されたアルキレン、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、式中、ＲＮ１が
、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアル
キニル、または任意に置換されたアリールであり、
【０２８０】
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されたアルキ
ル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアル
コキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意
に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、または任意に置
換されたアミノであり、
【０２８１】
各Ｙ５が、独立して、Ｏ、Ｓ、任意に置換されたアルキレン（例えば、メチレン）、ま
たは任意に置換されたヘテロアルキレンであり、
【０２８２】
ｎが、１〜１００，０００の整数であり、
【０２８３】
Ｂが、核酸塩基（例えば、プリン、ピリミジン、またはその誘導体）である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例
えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）は、式（Ｉｅ）：
【化６】
2019107022.tif 000672
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、
【０２８５】
式中、
【０２８６】
Ｕ’およびＵ”の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕ
であり、式中、ｎｕが、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任
意に置換されたアルキルであり、
【０２８７】
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されたアルキル、
任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたア
ルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアル
コキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意に置換されたアミノ、アジド、任
意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノア
ルケニル、または任意に置換されたアミノアルキニルであり、
【０２８８】
各Ｙ５’が、独立して、Ｏ、Ｓ、任意に置換されたアルキレン（例えば、メチレンもし
くはエチレン）、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、
【０２８９】
ｎが、１〜１００，０００の整数であり、
【０２９０】
Ｂが、核酸塩基（例えば、プリン、ピリミジン、またはその誘導体）である。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例
えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）は、式（Ｉｆ）もしくは（
Ｉｆ−１）：
【化７】
2019107022.tif 000673
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、
【０２９２】
式中、
【０２９３】
Ｕ’およびＵ”の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）
ｎｕであり、式中、ｎｕが、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、また
は任意に置換されたアルキルであり（例えば、Ｕ’がＯであり、Ｕ”がＮである）、
【０２９４】
−−−が、一重結合であるか、または不在であり、
【０２９５】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、
ヒドロキシ、チオール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意
に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換された
アミノアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたヒドロキ
シアルコキシ、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノ
アルキニルであるか、または不在であり、Ｒ１’とＲ３の組み合わせ、Ｒ１”とＲ３の組
み合わせ、Ｒ２’とＲ３の組み合わせ、またはＲ２”とＲ３の組み合わせが一緒になって
、任意に置換されたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンを形成し得（例
えば、ロックド核酸を産生するため）、ｍ’およびｍ”の各々が、独立して、０〜３（例
えば、０〜２、０〜１、１〜３、または１〜２）の整数であり、
【０２９６】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置
換されたアルキレン、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、式中、ＲＮ１が
、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアル
キニル、任意に置換されたアリールであるか、または不在であり、
【０２９７】
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されたアルキ
ル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアル
コキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意
に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、または任意に置
換されたアミノであり、
【０２９８】
各Ｙ５が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、任意に置換されたアルキレン（例えば、メチレン
）、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、
【０２９９】
ｎが、１〜１００，０００の整数であり、
【０３００】
Ｂが、核酸塩基（例えば、プリン、ピリミジン、またはその誘導体）である。
【０３０１】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）〜（Ｉａ−３）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ）、および（ＩＩａ
）〜（ＩＩｐ））、Ｕを含む環は、１つまたは２つの二重結合を有する。
【０３０２】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｒ１、Ｒ
１’、およびＲ１”の各々は、存在する場合、Ｈである。さらなる実施形態において、Ｒ
２、Ｒ２’、およびＲ２”の各々は、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フル
オロ）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ
）、または任意に置換されたアルコキシアルコキシである。特定の実施形態において、ア
ルコキシアルコキシは、−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’
であり、式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２お
よびｓ３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、ま
たは１〜１０）の整数であり、Ｒ’が、ＨまたはＣ１〜２０アルキルである。いくつかの
実施形態において、ｓ２は０であり、ｓ１は１または２であり、ｓ３は０または１であり
、Ｒ’はＣ１〜６アルキルである。
【０３０３】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｒ２、Ｒ
２’、およびＲ２”の各々は、存在する場合、Ｈである。さらなる実施形態において、Ｒ
１、Ｒ１’、およびＲ１”の各々は、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フル
オロ）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）
、または任意に置換されたアルコキシアルコキシである。特定の実施形態において、アル
コキシアルコキシは、−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’で
あり、式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およ
びｓ３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、また
は１〜１０）の整数であり、Ｒ’が、ＨまたはＣ１〜２０アルキルである。いくつかの実
施形態において、ｓ２は０であり、ｓ１は１または２であり、ｓ３は０または１であり、
Ｒ’はＣ１〜６アルキルである。
【０３０４】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｒ３、Ｒ
４、およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、任意
に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキ
シ）、または任意に置換されたアルコキシアルコキシである。特定の実施形態において、
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであるか、またはＲ３、Ｒ４、およびＲ５の
すべてがＨである。特定の実施形態において、Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４がＣ
１〜６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ３、Ｒ４、およびＲ
５のすべてがＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３もＲ４もいずれも
Ｈであり、Ｒ５はＣ１〜６アルキルである。
【０３０５】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｒ３およ
びＲ５が一緒になって、任意に置換されたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアル
キレンを形成し、かつそれらが結合する炭素と一緒になって、トランス−３’，４’類似
体等の任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロ
シクリル）を提供し、Ｒ３およびＲ５が一緒になって、ヘテロアルキレンを形成する（例
えば、−（ＣＨ２）ｂ１Ｏ（ＣＨ２）ｂ２Ｏ（ＣＨ２）ｂ３−であって、式中、ｂ１、ｂ
２、およびｂ３の各々が、独立して、０〜３の整数である）。
【０３０６】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｒ３と、
Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、またはＲ５のうちの１つ以上が一緒になって、任意に
置換されたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合
する炭素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、
または四環式ヘテロシクリル）を提供し、Ｒ３と、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、ま
たはＲ５のうちの１つ以上が一緒になって、ヘテロアルキレンを形成する（例えば、−（
ＣＨ２）ｂ１Ｏ（ＣＨ２）ｂ２Ｏ（ＣＨ２）ｂ３−であって、式中、ｂ１、ｂ２、および
ｂ３の各々が、独立して、０〜３の整数である）。
【０３０７】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｒ５と、
Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、またはＲ２”のうちの１つ以上が一緒になって、任意に置換さ
れたアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合する炭
素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または
四環式ヘテロシクリル）を提供し、Ｒ５と、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、またはＲ２”のう
ちの１つ以上が一緒になって、ヘテロアルキレンを形成する（例えば、−（ＣＨ２）ｂ１
Ｏ（ＣＨ２）ｂ２Ｏ（ＣＨ２）ｂ３−であって、式中、ｂ１、ｂ２、およびｂ３の各々が
、独立して、０〜３の整数である）。
【０３０８】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、各Ｙ２は
、独立して、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲＮ１−であり、式中、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換され
たアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、または任意に
置換されたアリールである。特定の実施形態において、Ｙ２は、ＮＲＮ１−であり、式中
、ＲＮ１が、Ｈまたは任意に置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば、
メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピル）である。
【０３０９】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、各Ｙ３は
、独立して、ＯまたはＳである。
【０３１０】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｒ１は、
Ｈであり、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、任意に置
換されたアルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）、または任意に置換されたア
ルコキシアルコキシであり（例えば、−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２
）ｓ３ＯＲ’であり、式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数で
あり、ｓ２およびｓ３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４
、１〜６、または１〜１０）の整数であり、Ｒ’が、ＨまたはＣ１〜２０アルキルであり
、例えば、式中、ｓ２が０であり、ｓ１が１または２であり、ｓ３が０または１であり（
例えば、Ｒ’が、Ｃ１〜６アルキルであり）、各Ｙ２は、独立して、Ｏまたは−ＮＲＮ１
−であり、式中、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニ
ル、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたアリールであり（例えば、式
中、ＲＮ１が、Ｈまたは任意に置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば
、メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピル）であり）、各Ｙ３は、独立して
、ＯまたはＳ（例えば、Ｓ）である。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ（例
えば、フルオロ）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキ
シ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）、または任意に置換されたアルコキシアルコキ
シである。なおさらなる実施形態において、各Ｙ１は、独立して、Ｏまたは−ＮＲＮ１−
であり、式中、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル
、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたアリールであり（例えば、式中
、ＲＮ１が、Ｈまたは任意に置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば、
メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピル）であり）、各Ｙ４は、独立して、
Ｈ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、
任意に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、または任意
に置換されたアミノである。
【０３１１】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、各Ｒ１は
、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ
（例えば、メトキシもしくはエトキシ）、または任意に置換されたアルコキシアルコキシ
であり（例えば、−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’であり
、式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ
３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１
〜１０）の整数であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜２０アルキルであり（例えば、式中、ｓ
２が０であり、ｓ１が１または２であり、ｓ３が０または１であり、Ｒ’がＣ１〜６アル
キルであり）、Ｒ２がＨであり、各Ｙ２は、独立して、Ｏまたは−ＮＲＮ１−であり、式
中、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置
換されたアルキニル、または任意に置換されたアリールであり（例えば、式中、ＲＮ１が
、Ｈまたは任意に置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エ
チル、イソプロピル、またはｎ−プロピル）であり）、各Ｙ３は、独立して、ＯまたはＳ
（例えば、Ｓ）である。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ（例えば、フルオ
ロ）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ（例えば、
メトキシもしくはエトキシ）、または任意に置換されたアルコキシアルコキシである。な
おさらなる実施形態において、各Ｙ１は、独立して、Ｏまたは−ＮＲＮ１−であり、式中
、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換
されたアルキニル、または任意に置換されたアリールであり（例えば、式中、ＲＮ１が、
Ｈまたは任意に置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチ
ル、イソプロピル、またはｎ−プロピル）であり）、各Ｙ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキ
シ、チオール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換さ
れたチオアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、または任意に置換された
アミノである。
【０３１２】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）−（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｕを含む
環は、β−Ｄ（例えば、β−Ｄ−リボ）配置である。
【０３１３】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｕを含む
環は、α−Ｌ（例えば、α−Ｌ−リボ）配置である。
【０３１４】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、１つ以上
のＢがシュードウリジン（ψ）または５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）であることはない
。いくつかの実施形態において、ｎ個のＢ核酸塩基の約１０％〜約１００％は、ψでもｍ
５Ｃでもない（例えば、ｎ個のＢの１０％〜２０％、１０％〜３５％、１０％〜５０％、
１０％〜６０％、１０％〜７５％、１０％〜９０％、１０％〜９５％、１０％〜９８％、
１０％〜９９％、２０％〜３５％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７５％、
２０％〜９０％、２０％〜９５％、２０％〜９８％、２０％〜９９％、２０％〜１００％
、５０％〜６０％、５０％〜７５％、５０％〜９０％、５０％〜９５％、５０％〜９８％
、５０％〜９９％、５０％〜１００％、７５％〜９０％、７５％〜９５％、７５％〜９８
％、７５％〜９９％、および７５％〜１００％は、ψでもｍ５Ｃでもない）。いくつかの
実施形態において、Ｂは、ψでもｍ５Ｃでもない。
【０３１５】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのいくつかの実施形態において（例
えば、式（Ｉａ）〜（Ｉａ−５）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ−１）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、
（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、
（ＩＩｎ−２）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ））、Ｂが、シ
トシン、グアニン、ウラシル、およびアデニンから選択される未修飾核酸塩基であるとき
、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｏではない。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
修飾リボースを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、ま
たはｍｍＲＮＡ（例えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）は、式
（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）：
【化８】
2019107022.tif 000674
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含む。特定の実施形態において、Ｕは、ＯまたはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、式中、ｎｕが
、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたアルキ
ルである（例えば、Ｕが、−ＣＨ２−または−ＣＨ−である）。他の実施形態では、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール
、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニ
ルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任
意に置換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意に
置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアルキ
ル、任意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニルであるか、
または不在であり（例えば、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、任
意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、各Ｒ３およびＲ４
は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシ
であり）、−−−は、一重結合または二重結合である。
【０３１７】
特定の実施形態において、ポリヌクレオチドまたはｍｍＲＮＡは、式（ＩＩｂ−１）〜
（ＩＩｂ−２）：
【化９】
2019107022.tif 000675
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含む。いくつかの実施形態において、Ｕは、ＯまたはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、式中、ｎ
ｕが、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたア
ルキルである（例えば、Ｕは、−ＣＨ２−または−ＣＨ−である）。他の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２  の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換さ
れたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意
に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意に置換された
アルコキシアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意に置換されたアミ
ノ、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換
されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニルであるか、または不在であ
る（例えば、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換された
アルキル、または任意に置換されたアルコキシ、例えば、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキ
ル、またはアルコキシである）。特定の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシまたは任
意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、または本明細書に記載のいず
れか）である。
【０３１８】
特定の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、式（
ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−４）：
【化１０】
2019107022.tif 000676
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含む。いくつかの実施形態において、Ｕは、ＯまたはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、式中、ｎ
ｕが、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたア
ルキルである（例えば、Ｕが、−ＣＨ２−または−ＣＨ−である）。いくつかの実施形態
において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオー
ル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケ
ニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、
任意に置換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシアルコキシ、任意
に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアミノアル
キル、任意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニルであるか
、または不在である（例えば、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、
任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシ、例えば、Ｈ、ハロ、ヒ
ドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは任意に置
換されたアルキル）である）。特定の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたアル
コキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ、または本明細書に記載のいずれか）である
。特定の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は、ヒドロ
キシである。他の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシであり、Ｒ２は、任意に置換された
アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたアルキルである
。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
非環式修飾リボースを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築
物、またはｍｍＲＮＡ（例えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）
は、式（ＩＩｄ）〜（ＩＩｆ）：
【化１１】
2019107022.tif 000677
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
非環式修飾ヘキシトールを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次
構築物、またはｍｍＲＮＡ（例えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領
域）は、式（ＩＩｇ）〜（ＩＩｊ）：
【化１２】
2019107022.tif 000678
のｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む
。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
短縮または延長したリボース環を有する糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例えば、第１の領域、第１の隣接領域
、または第２の隣接領域）は、式
（ＩＩｋ）〜（ＩＩｍ）：
【化１３】
2019107022.tif 000679
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、式中、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、およびＲ２”の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、
ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換され
たアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアル
コキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシであるか、または不在であり、Ｒ２’と
Ｒ３の組み合わせまたはＲ２”とＲ３の組み合わせが一緒になって、任意に置換されたア
ルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンを形成し得る。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
ロックド修飾リボースを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡ（例えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域
）は、式（ＩＩｎ）：
【化１４】
2019107022.tif 000680
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、式中、Ｒ３’が、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲＮ１−であり、式中、ＲＮ１が、Ｈ、任
意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、
または任意に置換されたアリールであり、Ｒ３”が、任意に置換されたアルキレン（例え
ば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）または任意に置
換されたヘテロアルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２
ＯＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−）である（例えば、Ｒ３’がＯであり、
Ｒ３”が任意に置換されたアルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、もしく
は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である）。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
式（ＩＩｎ−１）〜（ＩＩ−ｎ２）：
【化１５】
2019107022.tif 000681
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、式中、Ｒ３’が、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲＮ１−であり、式中、ＲＮ１が、Ｈ、任
意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、
または任意に置換されたアリールであり、Ｒ３”が、任意に置換されたアルキレン（例え
ば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）または任意に置
換されたヘテロアルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２
ＯＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−）である（例えば、Ｒ３’がＯであり、
Ｒ３”が任意に置換されたアルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、もしく
は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である）。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
四環式ヘテロシクリルを形成するロックド修飾リボースを含む。いくつかの実施形態にお
いて、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例えば、第１の領域、第１の
隣接領域、または第２の隣接領域）は、式（ＩＩｏ）：
【化１６】
2019107022.tif 000682
を有するｎ個の結合ヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
を含み、式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｃ、Ｔ１’、Ｔ１”、Ｔ２’、Ｔ２”、Ｖ１、およびＶ
３は、本明細書に記載の通りである。
【０３２５】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの式のうちのいずれかは、本明細書
に記載の１個以上の核酸塩基（例えば、式（ｂ１）〜（ｂ４３））を含み得る。
【０３２６】
一実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを
調製する方法を提供し、このポリヌクレオチドは、本明細書で定義される式（Ｉａ）：
【化１７】
2019107022.tif 000683
を有するｎ個のヌクレオシドを含み、この方法は、本明細書で定義される式（ＩＩＩａ）
：
【化１８】
2019107022.tif 000684
の化合物を、ＲＮＡポリメラーゼおよびｃＤＮＡ鋳型と反応させることを含む。
【０３２７】
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも１個のヌクレオチド（例えば、ｍｍ
ＲＮＡ分子）を含むポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを増幅する方法を
提供し、この方法は、本明細書で定義される式（ＩＩＩａ）の化合物を、プライマー、ｃ
ＤＮＡ鋳型、およびＲＮＡポリメラーゼと反応させることを含む。
【０３２８】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１個のヌクレオチド（例えば、ｍｍＲＮＡ
分子）を含むポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを調製する方法を提供し
、このポリヌクレオチドは、本明細書で定義される式（Ｉａ）：
【化１９】
2019107022.tif 000685
を有するｎ個のヌクレオシドを含み、この方法は、本明細書で定義される式（ＩＩＩａ−
１）：
【化２０】
2019107022.tif 000686
の化合物を、ＲＮＡポリメラーゼおよびｃＤＮＡ鋳型と反応させることを含む。
【０３２９】
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも１個のヌクレオチド（例えば、ｍｍ
ＲＮＡ分子）を含むポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを増幅する方法を
提供し、この方法は、
【０３３０】
本明細書で定義される式（ＩＩＩａ−１）の化合物を、プライマー、ｃＤＮＡ鋳型、お
よびＲＮＡポリメラーゼと反応させることを含む。
【０３３１】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１個のヌクレオチド（例えば、ｍｍＲＮＡ
分子）を含む修飾ｍＲＮＡを調製する方法を提供し、このポリヌクレオチドは、本明細書
で定義される式（Ｉａ−２）：
【化２１】
2019107022.tif 000687
を有するｎ個のヌクレオシドを含み、この方法は、本明細書で定義される式（ＩＩＩａ−
２）：
【化２２】
2019107022.tif 000688
の化合物を、ＲＮＡポリメラーゼおよびｃＤＮＡ鋳型と反応させることを含む。
【０３３２】
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも１個のヌクレオチド（例えば、ｍｍ
ＲＮＡ分子）を含む修飾ｍＲＮＡを増幅する方法を提供し、この方法は、
【０３３３】
本明細書で定義される式（ＩＩＩａ−２）の化合物を、プライマー、ｃＤＮＡ鋳型、お
よびＲＮＡポリメラーゼと反応させることを含む。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、反応は、１〜約７，０００回繰り返され得る。本明細書
の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｂは、式（ｂ１）〜（ｂ４３）の核酸塩基であり
得る。
【０３３５】
ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、本明細書に記載の５’および／
または３’隣接領域を任意に含み得る。
【０３３６】
修飾ＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）分子
本発明は、修飾ＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）分子のビルディングブロック、例えば、修飾リボ
ヌクレオシド、修飾リボヌクレオチドも含む。例えば、これらのビルディングブロックは
、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの調製に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、ビルディングブロック分子は、式（ＩＩＩａ）もしくは（
ＩＩＩａ−１）：
【化２３】
2019107022.tif 000689
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、置換基は、本明細書
に記載のもの（例えば、式（Ｉａ）および（Ｉａ−１））であり、Ｂが、シトシン、グア
ニン、ウラシル、およびアデニンから選択される未修飾核酸塩基であるとき、Ｙ１、Ｙ２
、またはＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｏではない。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組
み込まれ得るビルディングブロック分子は、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｂ）：
【化２４】
2019107022.tif 000690
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、Ｂは、本明細書に記
載のもの（例えば、（ｂ１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）である。特定の実施形
態において、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）は、修飾ウラシル（例えば、式（ｂ１）〜（
ｂ９）、（ｂ２１）〜（ｂ２３）、および（ｂ２８）〜（ｂ３１）のうちのいずれか１つ
、例えば、式（ｂ１）、（ｂ８）、（ｂ２８）、（ｂ２９）、または（ｂ３０））と組み
合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）は、修飾シトシ
ン（例えば、式（ｂ１０）〜（ｂ１４）、（ｂ２４）、（ｂ２５）、および（ｂ３２）〜
（ｂ３６）のうちのいずれか１つ、例えば、式（ｂ１０）または（ｂ３２））と組み合わ
せられる。特定の実施形態において、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）は、修飾グアニン（
例えば、式（ｂ１５）〜（ｂ１７）および（ｂ３７）〜（ｂ４０）のうちのいずれか１つ
）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）は、修
飾アデニン（例えば、式（ｂ１８）〜（ｂ２０）および（ｂ４１）〜（ｂ４３）のうちの
いずれか１つ）と組み合わせられる。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組
み込まれ得るビルディングブロック分子は、式（ＩＶｃ）〜（ＩＶｋ）：
【化２５】
2019107022.tif 000691
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、Ｂは、本明細書に記
載のもの（例えば、（ｂ１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）である。特定の実施形
態において、式（ＩＶｃ）〜（ＩＶｋ）のうちの１つは、修飾ウラシル（例えば、式（ｂ
１）〜（ｂ９）、（ｂ２１）〜（ｂ２３）、および（ｂ２８）〜（ｂ３１）のうちのいず
れか１つ、例えば、式（ｂ１）、（ｂ８）、（ｂ２８）、（ｂ２９）、または（ｂ３０）
）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＶｃ）〜（ＩＶｋ）のうちの１
つは、修飾シトシン（例えば、式（ｂ１０）〜（ｂ１４）、（ｂ２４）、（ｂ２５）、お
よび（ｂ３２）〜（ｂ３６）のうちのいずれか１つ、例えば、式（ｂ１０）または（ｂ３
２））と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＶｃ）〜（ＩＶｋ）のうち
の１つは、修飾グアニン（例えば、式（ｂ１５）〜（ｂ１７）および（ｂ３７）〜（ｂ４
０）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＶｃ
）〜（ＩＶｋ）のうちの１つは、修飾アデニン（例えば、式（ｂ１８）〜（ｂ２０）およ
び（ｂ４１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。
【０３３９】
他の実施形態では、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得
るビルディングブロック分子は、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）：
【化２６】
2019107022.tif 000692
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、Ｂは、本明細書に
記載のもの（例えば、（ｂ１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）である。
【０３４０】
他の実施形態では、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得
るビルディングブロック分子は、式（ＩＸａ）〜（ＩＸｄ）：
【化２７】
2019107022.tif 000693
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、Ｂは、本明細書に記
載のもの（例えば、（ｂ１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）である。特定の実施形
態において、式（ＩＸａ）〜（ＩＸｄ）のうちの１つは、修飾ウラシル（例えば、式（ｂ
１）〜（ｂ９）、（ｂ２１）〜（ｂ２３）、および（ｂ２８）〜（ｂ３１）のうちのいず
れか１つ、例えば、式（ｂ１）、（ｂ８）、（ｂ２８）、（ｂ２９）、または（ｂ３０）
）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸａ）〜（ＩＸｄ）のうちの１
つは、修飾シトシン（例えば、式（ｂ１０）〜（ｂ１４）、（ｂ２４）、（ｂ２５）、お
よび（ｂ３２）〜（ｂ３６）のうちのいずれか１つ、例えば、式（ｂ１０）または（ｂ３
２））と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸａ）〜（ＩＸｄ）のうち
の１つは、修飾グアニン（例えば、式（ｂ１５）〜（ｂ１７）および（ｂ３７）〜（ｂ４
０）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸａ
）〜（ＩＸｄ）のうちの１つは、修飾アデニン（例えば、式（ｂ１８）〜（ｂ２０）およ
び（ｂ４１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。
【０３４１】
他の実施形態では、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得
るビルディングブロック分子は、式（ＩＸｅ）〜（ＩＸｇ）：
【化２８】
2019107022.tif 000694
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、Ｂは、本明細書に記
載のもの（例えば、（ｂ１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）である。特定の実施形
態において、式（ＩＸｅ）〜（ＩＸｇ）のうちの１つは、修飾ウラシル（例えば、式（ｂ
１）〜（ｂ９）、（ｂ２１）〜（ｂ２３）、および（ｂ２８）〜（ｂ３１）のうちのいず
れか１つ、例えば、式（ｂ１）、（ｂ８）、（ｂ２８）、（ｂ２９）、または（ｂ３０）
）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｅ）〜（ＩＸｇ）のうちの１
つは、修飾シトシン（例えば、式（ｂ１０）〜（ｂ１４）、（ｂ２４）、（ｂ２５）、お
よび（ｂ３２）〜（ｂ３６）のうちのいずれか１つ、例えば、式（ｂ１０）または（ｂ３
２））と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｅ）〜（ＩＸｇ）のうち
の１つは、修飾グアニン（例えば、式（ｂ１５）〜（ｂ１７）および（ｂ３７）〜（ｂ４
０）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｅ
）〜（ＩＸｇ）のうちの１つは、修飾アデニン（例えば、式（ｂ１８）〜（ｂ２０）およ
び（ｂ４１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。
【０３４２】
他の実施形態では、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得
るビルディングブロック分子は、式（ＩＸｈ）〜（ＩＸｋ）：
【化２９】
2019107022.tif 000695
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、Ｂは、本明細書に記
載のもの（例えば、（ｂ１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）である。特定の実施形
態において、式（ＩＸｈ）〜（ＩＸｋ）のうちの１つは、修飾ウラシル（例えば、式（ｂ
１）〜（ｂ９）、（ｂ２１）〜（ｂ２３）、および（ｂ２８）〜（ｂ３１）のうちのいず
れか１つ、例えば、式（ｂ１）、（ｂ８）、（ｂ２８）、（ｂ２９）、または（ｂ３０）
）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｈ）〜（ＩＸｋ）のうちの１
つは、修飾シトシン（例えば、式（ｂ１０）〜（ｂ１４）、（ｂ２４）、（ｂ２５）、お
よび（ｂ３２）〜（ｂ３６）のうちのいずれか１つ、例えば、式（ｂ１０）または（ｂ３
２））と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｈ）〜（ＩＸｋ）のうち
の１つは、修飾グアニン（例えば、式（ｂ１５）〜（ｂ１７）および（ｂ３７）〜（ｂ４
０）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｈ
）〜（ＩＸｋ）のうちの１つは、修飾アデニン（例えば、式（ｂ１８）〜（ｂ２０）およ
び（ｂ４１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。
【０３４３】
他の実施形態では、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得
るビルディングブロック分子は、式（ＩＸｌ）〜（ＩＸｒ）：
【化３０】
2019107022.tif 000696
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有し、式中、各ｒ１およびｒ２は
、独立して、０〜５（例えば、０〜３、１〜３、または１〜５）の整数であり、Ｂは、本
明細書に記載のもの（例えば、（ｂ１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）である。特
定の実施形態において、式（ＩＸｌ）〜（ＩＸｒ）のうちの１つは、修飾ウラシル（例え
ば、式（ｂ１）〜（ｂ９）、（ｂ２１）〜（ｂ２３）、および（ｂ２８）〜（ｂ３１）の
うちのいずれか１つ、例えば、式（ｂ１）、（ｂ８）、（ｂ２８）、（ｂ２９）、または
（ｂ３０））と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｌ）〜（ＩＸｒ）
のうちの１つは、修飾シトシン（例えば、式（ｂ１０）〜（ｂ１４）、（ｂ２４）、（ｂ
２５）、および（ｂ３２）〜（ｂ３６）のうちのいずれか１つ、例えば、式（ｂ１０）ま
たは（ｂ３２））と組み合わせられる。特定の実施形態において、式（ＩＸｌ）〜（ＩＸ
ｒ）のうちの１つは、修飾グアニン（例えば、式（ｂ１５）〜（ｂ１７）および（ｂ３７
）〜（ｂ４０）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。特定の実施形態において、
式（ＩＸｌ）〜（ＩＸｒ）のうちの１つは、修飾アデニン（例えば、式（ｂ１８）〜（ｂ
２０）および（ｂ４１）〜（ｂ４３）のうちのいずれか１つ）と組み合わせられる。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組
み込まれ得るビルディングブロック分子は、
【化３１−１】
2019107022.tif 000697
【化３１−２】
2019107022.tif 000698
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体からなる群から選択され得、式中、
各ｒは、独立して、０〜５（例えば、０〜３、１〜３、または１〜５）の整数である。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組
み込まれ得るビルディングブロック分子は、
【化３２】
2019107022.tif 000699
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体からなる群から選択され得、式中、
各ｒは、独立して、０〜５（例えば、０〜３、１〜３、または１〜５）の整数であり、ｓ
１は、本明細書に記載の通りである。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、核酸（例えば、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ポリヌクレオチド、
一次構築物、またはｍｍＲＮＡ）に組み込まれ得るビルディングブロック分子は、修飾ウ
リジンである（例えば、以下からなる群から選択されるもの、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは立体異性体であり、式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ６、およびｒは、本明細
書に記載の通りである（例えば、各ｒは、独立して、０〜５、例えば、０〜３、１〜３、
または１〜５の整数である）：
【化３３−１】
2019107022.tif 000700
【化３３−２】
2019107022.tif 000701
【化３３−３】
2019107022.tif 000702
【化３３−４】
2019107022.tif 000703
【化３３−５】
2019107022.tif 000704
【化３３−６】
2019107022.tif 000705
【化３３−７】
2019107022.tif 000706
【化３３−８】
2019107022.tif 000707
【化３３−９】
2019107022.tif 000708
【化３３−１０】
2019107022.tif 000709
【化３３−１１】
2019107022.tif 000710
【化３３−１２】
2019107022.tif 000711
【化３３−１３】
2019107022.tif 000712
【化３３−１４】
2019107022.tif 000713
【化３３−１５】
2019107022.tif 000714
【化３３−１６】
2019107022.tif 000715
【化３３−１７】
2019107022.tif 000716
【化３３−１８】
2019107022.tif 000717
【０３４７】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組
み込まれ得るビルディングブロック分子は、修飾シチジンである（例えば、以下からなる
群から選択されるもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式
中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ６、およびｒは、本明細書に記載の通りである（例えば、各ｒ
は、独立して、０〜５、例えば、０〜３、１〜３、または１〜５の整数である）：
【化３４−１】
2019107022.tif 000718
【化３４−２】
2019107022.tif 000719
【化３４−３】
2019107022.tif 000720
【化３４−４】
2019107022.tif 000721
【化３４−５】
2019107022.tif 000722
【化３４−６】
2019107022.tif 000723
例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得るビルディン
グブロック分子は、
【化３５】
2019107022.tif 000724
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり得、式中、各ｒは、独立して
、０〜５（例えば、０〜３、１〜３、または１〜５）の整数である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組
み込まれ得るビルディングブロック分子は、修飾アデノシンである（例えば、以下からな
る群から選択されるもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ６、およびｒは、本明細書に記載の通りである（例えば、各
ｒは、独立して、０〜５、例えば、０〜３、１〜３、または１〜５の整数である）：
【化３６−１】
2019107022.tif 000725
【化３６−２】
2019107022.tif 000726
【化３６−３】
2019107022.tif 000727
【化３６−４】
2019107022.tif 000728
【化３６−５】
2019107022.tif 000729
【化３６−６】
2019107022.tif 000730
【化３６−７】
2019107022.tif 000731
【０３４９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組
み込まれ得るビルディングブロック分子は、修飾グアノシンである（例えば、以下からな
る群から選択されるもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ６、およびｒは、本明細書に記載の通りである（例えば、各
ｒは、独立して、０〜５、例えば、０〜３、１〜３、または１〜５の整数である）：
【化３７−１】
2019107022.tif 000732
【化３７−２】
2019107022.tif 000733
【化３７−３】
2019107022.tif 000734
【化３７−４】
2019107022.tif 000735
【化３７−５】
2019107022.tif 000736
【化３７−６】
2019107022.tif 000737
【０３５０】
いくつかの実施形態において、化学修飾は、（例えば、ピリミジンヌクレオシド、例え
ば、シトシンまたはウラシルの）環のＣ−５のＣ基のＮとの置換（例えば、Ｃ−５の＞Ｃ
Ｈ基の＞ＮＲＮ１基との置換（式中、ＲＮ１は、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであ
る））を含み得る。例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込
まれ得るビルディングブロック分子は、
【化３８】
2019107022.tif 000738
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり得、式中、各ｒは、独立して
、０〜５（例えば、０〜３、１〜３、または１〜５）の整数である。
【０３５１】
別の実施形態において、化学修飾は、シトシンのＣ−５の水素のハロ（例えば、Ｂｒ、
Ｃｌ、Ｆ、もしくはＩ）または任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）との置換を
含み得る。例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得る
ビルディングブロック分子は、
【化３９】
2019107022.tif 000739
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり得、式中、各ｒは、独立して
、０〜５（例えば、０〜３、１〜３、または１〜５）の整数である。
【０３５２】
なおさらなる実施形態において、化学修飾は、Ｃ−４位でＮＨ２によって、かつＣ−５
位で炭素原子によって形成される縮合環を含み得る。例えば、ポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡに組み込まれ得るビルディングブロック分子は、
【化４０】
2019107022.tif 000740
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり得、式中、各ｒは、独立して
、０〜５（例えば、０〜３、１〜３、または１〜５）の整数である。  
【０３５３】
糖における修飾
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ（例えば、本明細書に記載のＲＮＡ
またはｍＲＮＡ）に組み込まれ得る修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチド（例えば、ビル
ディングブロック分子）は、リボ核酸の糖において修飾され得る。例えば、２’ヒドロキ
シル基（ＯＨ）は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。２’位での例示
の置換には、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６
アルコキシ、任意に置換されたＣ６〜１０アリールオキシ、任意に置換されたＣ３〜８シ
クロアルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルコキシ、任意に置換されたＣ６〜１
０アリールオキシ、任意に置換されたＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、任意に
置換されたＣ１〜１２（ヘテロシクリル）オキシ、糖（例えば、リボース、ペントース、
または本明細書に記載のいずれか）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２
ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ（式中、ＲがＨまたは任意に置換されたアルキルであり、
ｎが０〜２０（例えば、０〜４、０〜８、０〜１０、０〜１６、１〜４、１〜８、１〜１
０、１〜１６、１〜２０、２〜４、２〜８、２〜１０、２〜１６、２〜２０、４〜８、４
〜１０、４〜１６、および４〜２０）の整数である）、２’−ヒドロキシルがＣ１〜６ア
ルキレンまたはＣ１〜６ヘテロアルキレン架橋によって同一のリボース糖の４’−炭素に
結合される「ロックド」核酸（ＬＮＡ）（例示の架橋には、メチレン、プロピレン、エー
テル、またはアミノ架橋が挙げられる）、本明細書で定義されるアミノアルキル、本明細
書で定義されるアミノアルコキシ、本明細書で定義されるアミノ、および本明細書で定義
されるアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。概して、ＲＮＡは、酸素を有する
５員環の糖類リボースを含む。非限定的な例示の修飾ヌクレオチドには、リボースの酸素
の（例えば、Ｓ、Ｓｅ、またはアルキレン、例えば、メチレンまたはエチレンとの）置換
、二重結合の付加（例えば、リボースをシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルと置換
するため）、リボースの環縮小（例えば、シクロブタンまたはオキセタンの４員環を形成
するため）、リボースの環拡大（例えば、無水ヘキシトール、アルトリトール、マンニト
ール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、およびホスホラミデート骨格も有するモル
ホリノ等のさらなる炭素またはヘテロ原子を有する６または７員環を形成するため）、多
環式形態（例えば、トリシクロ、および「アンロックド」形態、例えば、グリコール核酸
（ＧＮＡ）（例えば、Ｒ−ＧＮＡまたはＳ−ＧＮＡ、リボースがホスホジエステル結合に
結合するグリコール単位で置換される部分）、トレオース核酸（ＴＮＡ、リボースがα−
Ｌ−トレオフラノシル−（３’→２’）で置換される部分）、ならびにペプチド核酸（Ｐ
ＮＡ、２−アミノ−エチル−グリシン結合がリボースおよびホスホジエステル骨格を置換
する部分）が挙げられる。糖基は、リボースの対応する炭素の立体化学配置とは逆の立体
化学配置を有する１個以上の炭素も含有し得る。したがって、ポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡ分子は、糖として、例えば、アラビノースを含有するヌクレオチ
ドを含み得る。
【０３５４】
核酸塩基における修飾
本開示は、修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドを提供する。本明細書に記載の「ヌク
レオシド」は、有機塩基（例えば、プリンもしくはピリミジン）またはその誘導体（本明
細書において「核酸塩基」とも称される）と組み合わせて糖分子（例えば、ペントースも
しくはリボース）またはその誘導体を含有する化合物と定義される。本明細書に記載され
る「ヌクレオチド」は、リン酸基を含むヌクレオシドと定義される。修飾ヌクレオチドは
、（１個以上の修飾または非天然ヌクレオシドを含めるために、例えば、化学的、酵素的
、または組換え的に）本明細書に記載の任意の有用な方法によって合成され得る。
【０３５５】
修飾ヌクレオチド塩基対合は、標準のアデノシン−チミン、アデノシン−ウラシル、ま
たはグアノシン−シトシン塩基対のみならず、非標準塩基または修飾塩基を含むヌクレオ
チド間および／または修飾ヌクレオチド間に形成される塩基対も包含し、水素結合ドナー
および水素結合受容体の配置は、非標準塩基および標準塩基間または２つの相補的非標準
塩基構造間の水素結合を可能にする。そのような非標準塩基対合の一例は、修飾ヌクレオ
チドイノシンと、アデニン、シトシン、またはウラシルとの間の塩基対合である。
【０３５６】
修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含み得る。ＲＮＡに見られる
核酸塩基の例には、アデニン、グアニン、シトシン、およびウラシルが挙げられるが、こ
れらに限定されない。ＤＮＡに見られる核酸塩基の例には、アデニン、グアニン、シトシ
ン、およびチミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの核酸塩基は、修飾ま
たは完全に置換されて、強化された特性、例えば、主溝結合パートナーの結合の破壊によ
るヌクレアーゼへの耐性を有するポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ分子
を提供し得る。以下の表８は、各基準のヌクレオチドの化学的外観を特定する。円は、そ
れぞれの化学領域を含む原子を特定する。
【表０００８】
2019107022.tif 000741
【０３５７】
いくつかの実施形態において、Ｂは、修飾ウラシルである。例示の修飾ウラシルは、式
（ｂ１）〜（ｂ５）：
【化４１−１】
2019107022.tif 000742
を有するもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
【０３５８】
式中、
【０３５９】
【化４１−２】
2019107022.tif 000743
が、一重または二重結合であり、
【０３６０】
Ｔ１’、Ｔ１”、Ｔ２’、およびＴ２”の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたア
ルキル、任意に置換されたアルコキシ、もしくは任意に置換されたチオアルコキシである
か、またはＴ１’とＴ１”の組み合わせもしくはＴ２’とＴ２”の組み合わせが一緒にな
って（例えば、Ｔ２にあるような）、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオ）、もしくはＳｅ（セレノ
）を形成し、
【０３６１】
Ｖ１およびＶ２の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＶｂ）ｎｖ、またはＣ（ＲＶｂ）
ｎｖであり、式中、ｎｖが、０〜２の整数であり、各ＲＶｂが、独立して、Ｈ、ハロ、任
意に置換されたアミノ酸、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、
任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキ
シ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置
換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換され
たヒドロキシアルキニル、任意に置換されたアミノアルキル（例えば、Ｎ−保護基、例え
ば、本明細書に記載のいずれか、例えば、トリフルオロアセチルで置換されたもの）、任
意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニル、任意に置換され
たアシルアミノアルキル（例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例
えば、トリフルオロアセチルで置換されたもの）、任意に置換されたアルコキシカルボニ
ルアルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意に置換されたアル
コキシカルボニルアルキニル、または任意に置換されたアルキニルオキシ（例えば、本明
細書に記載のいずれかの置換基、例えば、アルキルの（１）〜（２１）から選択された置
換基で任意に置換されたもの）であり、
【０３６２】
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアミノ酸、ヒドロキシ、任意に置換されたアル
キル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたア
ミノアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヒドロキシアル
ケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意に置換されたアミノアルケニル、
任意に置換されたアミノアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたア
ルコキシカルボニルアルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意
に置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意に置換されたアルコキシカルボニル
アルコキシ、任意に置換されたカルボキシアルコキシ、任意に置換されたカルボキシアル
キル、または任意に置換されたカルバモイルアルキルであり、
【０３６３】
Ｒ１１が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
【０３６４】
Ｒ１２ａが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、
任意に置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意
に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニル、または任意に置換さ
れたアミノアルキニル、任意に置換されたカルボキシアルキル（例えば、ヒドロキシで任
意に置換されたもの）、任意に置換されたカルボキシアルコキシ、任意に置換されたカル
ボキシアミノアルキル、または任意に置換されたカルバモイルアルキルであり、
【０３６５】
Ｒ１２ｃが、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任
意に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロキシ
アルキル、任意に置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキ
ニル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニル、または任
意に置換されたアミノアルキニルである。
【０３６６】
他の例示の修飾ウラシルは、式（ｂ６）〜（ｂ９）：
【化４２−１】
2019107022.tif 000744
を有するもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
【０３６７】
式中、
【０３６８】
【化４２−２】
2019107022.tif 000745
が、一重または二重結合であり、
【０３６９】
Ｔ１’、Ｔ１”、Ｔ２’、およびＴ２”の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたア
ルキル、任意に置換されたアルコキシ、もしくは任意に置換されたチオアルコキシである
か、またはＴ１’とＴ１”の組み合わせが一緒になって（例えば、Ｔ１にあるような）、
またはＴ２’とＴ２”の組み合わせが一緒になって（例えば、Ｔ２にあるような）、Ｏ（
オキソ）、Ｓ（チオ）、もしくはＳｅ（セレノ）を形成するか、または各Ｔ１およびＴ２
が、独立して、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオ）、もしくはＳｅ（セレノ）であり、
【０３７０】
Ｗ１およびＷ２の各々が、独立して、Ｎ（ＲＷａ）ｎｗまたはＣ（ＲＷａ）ｎｗであり
、式中、ｎｗが、０〜２の整数であり、各ＲＷａが、独立して、Ｈ、任意に置換されたア
ルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、
【０３７１】
各Ｖ３が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＶａ）ｎｖ、またはＣ（ＲＶａ）ｎｖであり、式
中、ｎｖが、０〜２の整数であり、各ＲＶａが、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換された
アミノ酸、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置
換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意に置換さ
れたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意
に置換されたアルキルヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された
アルケニルオキシ、または任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ
アルキル（例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例えば、トリフル
オロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの）、任意に置換されたアミノア
ルケニル、任意に置換されたアミノアルキニル、任意に置換されたアシルアミノアルキル
（例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例えば、トリフルオロアセ
チルで置換されたもの）、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意に置換
されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルキ
ニル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアシル、任意に置換されたアルコキシカル
ボニルアルコキシ、任意に置換されたカルボキシアルキル（例えば、ヒドロキシおよび／
もしくはＯ−保護基で任意に置換されたもの）、任意に置換されたカルボキシアルコキシ
、任意に置換されたカルボキシアミノアルキル、または任意に置換されたカルバモイルア
ルキル（例えば、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、アルキルの（１）〜（２１）
から選択される置換基で任意に置換されたもの）であり、ＲＶａおよびＲ１２ｃが、それ
らが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換さ
れたアリール、または任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、５もしくは６員環）を
形成し得、
【０３７２】
Ｒ１２ａが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、
任意に置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意
に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたア
ミノアルキニル、任意に置換されたカルボキシアルキル（例えば、ヒドロキシおよび／も
しくはＯ−保護基で任意に置換されたもの）、任意に置換されたカルボキシアルコキシ、
任意に置換されたカルボキシアミノアルキル、任意に置換されたカルバモイルアルキルで
あるか、または不在であり、
【０３７３】
Ｒ１２ｂは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置
換されたアルキニル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヒドロキ
シアルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意に置換されたアミノアルキ
ル、任意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニル、任意に置
換されたアルキルアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキ
ルヘテロシクリル、任意に置換されたアミノ酸、任意に置換されたアルコキシカルボニル
アシル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意に置換されたアルコキ
シカルボニルアルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意に置換
されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルコ
キシ、任意に置換されたカルボキシアルキル（例えば、ヒドロキシおよび／もしくはＯ−
保護基で任意に置換されたもの）、任意に置換されたカルボキシアルコキシ、任意に置換
されたカルボキシアミノアルキル、または任意に置換されたカルバモイルアルキルであり
、
【０３７４】
Ｒ１２ｂとＴ１’の組み合わせまたはＲ１２ｂとＲ１２ｃの組み合わせが一緒になって
、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得、
【０３７５】
Ｒ１２ｃは、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任
意に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアル
キル、任意に置換されたアミノアルケニル、または任意に置換されたアミノアルキニルで
ある。
【０３７６】
さらなる例示の修飾ウラシルは、式（ｂ２８）〜（ｂ３１）：
【化４３】
2019107022.tif 000746
を有するもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
【０３７７】
式中、
【０３７８】
Ｔ１およびＴ２の各々が、独立して、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオ）、またはＳｅ（セレノ
）であり、
【０３７９】
各ＲＶｂ’およびＲＶｂ”が、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアミノ酸、任意
に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヒドロキシア
ルキル、任意に置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニ
ル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアル
コキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意
に置換されたアミノアルキル（例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか
、例えば、トリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの）、任意に
置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニル、任意に置換されたア
シルアミノアルキル（例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例えば
、トリフルオロアセチルで置換されたもの）、任意に置換されたアルコキシカルボニルア
ルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、任意に置換されたアルコキ
シカルボニルアルキニル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアシル、任意に置換さ
れたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意に置換されたカルボキシアルキル（例えば、
ヒドロキシおよび／もしくはＯ−保護基で任意に置換されたもの）、任意に置換されたカ
ルボキシアルコキシ、任意に置換されたカルボキシアミノアルキル、または任意に置換さ
れたカルバモイルアルキル（例えば、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、アルキル
の（１）〜（２１）から選択される置換基で任意に置換されたもの）であり（例えば、Ｒ
Ｖｂ’が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換
されたアミノアルキル、例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例え
ば、トリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたものであり）、
【０３８０】
Ｒ１２ａが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたカルボキシアミノアル
キル、任意に置換されたアミノアルキル（例えば、例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細
書に記載のいずれか、例えば、トリフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換さ
れたもの）、任意に置換されたアミノアルケニル、または任意に置換されたアミノアルキ
ニルであり、
【０３８１】
Ｒ１２ｂが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置
換されたアルキニル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヒドロキ
シアルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意に置換されたアミノアルキ
ル、任意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニル（例えば、
例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例えば、トリフルオロアセチ
ル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの）、
【０３８２】
任意に置換されたアルコキシカルボニルアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニ
ルアルコキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意に置換されたアル
コキシカルボニルアルケニル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意
に置換されたアルコキシカルボニルアルコキシ、任意に置換されたカルボキシアルコキシ
、任意に置換されたカルボキシアルキル、または任意に置換されたカルバモイルアルキル
である。
【０３８３】
特定の実施形態において、Ｔ１は、Ｏ（オキソ）であり、Ｔ２は、Ｓ（チオ）またはＳ
ｅ（セレノ）である。他の実施形態では、Ｔ１は、Ｓ（チオ）であり、Ｔ２は、Ｏ（オキ
ソ）またはＳｅ（セレノ）である。いくつかの実施形態において、ＲＶｂ’は、Ｈ、任意
に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシである。
【０３８４】
他の実施形態では、各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、Ｈ、任意に置換されたア
ルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換
されたヒドロキシアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１２ａは、Ｈである。他
の実施形態では、Ｒ１２ａもＲ１２ｂもいずれもＨである。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｂの各ＲＶｂ’は、独立して、任意に置換された
アミノアルキル（例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例えば、ト
リフルオロアセチル、もしくはスルホアルキルで置換されたもの）、任意に置換されたア
ミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニル、または任意に置換されたアシルア
ミノアルキル（例えば、Ｎ−保護基、例えば、本明細書に記載のいずれか、例えば、トリ
フルオロアセチルで置換されたもの）である。いくつかの実施形態において、任意に置換
されたアミノアルキルのアミノおよび／またはアルキルは、任意に置換されたアルキル、
任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたスルホアルキル、任意に置換されたカル
ボキシ（例えば、Ｏ−保護基で置換されたもの）、任意に置換されたヒドロキシ（例えば
、Ｏ−保護基で置換されたもの）、任意に置換されたカルボキシアルキル（例えば、Ｏ−
保護基で置換されたもの）、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルキル（例えば、
Ｏ−保護基で置換されたもの）、またはＮ−保護基のうちの１つ以上で置換される。いく
つかの実施形態において、任意に置換されたアミノアルキルは、任意に置換されたスルホ
アルキルまたは任意に置換されたアルケニルで置換される。特定の実施形態において、Ｒ
１２ａもＲＶｂ”もいずれもＨである。特定の実施形態において、Ｔ１は、Ｏ（オキソ）
であり、Ｔ２は、Ｓ（チオ）またはＳｅ（セレノ）である。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、ＲＶｂ’は、任意に置換されたアルコキシカルボニルア
ルキルまたは任意に置換されたカルバモイルアルキルである。
【０３８７】
特定の実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、またはＲＶａの任意の置換
基は、ポリエチレングリコール基（例えば、−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（
ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’であり、式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６もしくは１〜４）
の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６
、１〜４、１〜６、もしくは１〜１０）の整数であり、Ｒ’が、ＨもしくはＣ１〜２０ア
ルキルである）、またはアミノ−ポリエチレングリコール基（例えば、−ＮＲＮ１（ＣＨ
２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１であり、式中、ｓ１が、１〜１
０（例えば、１〜６もしくは１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々が、独立して
、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、もしくは１〜１０）の整数であ
り、各ＲＮ１が、独立して、水素もしくは任意に置換されたＣ１〜６アルキルである）で
ある。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、Ｂは、修飾シトシンである。例示の修飾シトシンは、式
（ｂ１０）〜（ｂ１４）：
【化４４】
2019107022.tif 000747
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
式中、
【０３８９】
Ｔ３’およびＴ３”の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換
されたアルコキシ、もしくは任意に置換されたチオアルコキシであるか、またはＴ３’と
Ｔ３”の組み合わせが一緒になって（例えば、Ｔ３にあるような）、Ｏ（オキソ）、Ｓ（
チオ）、もしくはＳｅ（セレノ）を形成し、
【０３９０】
各Ｖ４が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＶｃ）ｎｖ、またはＣ（ＲＶｃ）ｎｖであり、式
中、ｎｖが、０〜２の整数であり、各ＲＶｃが、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換された
アミノ酸、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換された
アルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に
置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルヘテロシクリル、または任意に置
換されたアルキニルオキシ（例えば、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、アルキル
の（１）〜（２１）から選択される置換基で任意に置換されたもの）であり、Ｒ１３ｂと
ＲＶｃの組み合わせが一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得、
【０３９１】
各Ｖ５が、独立して、Ｎ（ＲＶｄ）ｎｖ、またはＣ（ＲＶｄ）ｎｖであり、式中、ｎｖ
が、０〜２の整数であり、各ＲＶｄが、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアミノ酸
、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニ
ル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換され
たヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルヘテロシクリル、または任意に置換された
アルキニルオキシ（例えば、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、アルキルの（１）
〜（２１）から選択される置換基で任意に置換されたもの）であり（例えば、Ｖ５が、−
ＣＨまたはＮであり）、
【０３９２】
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアシル、任意に置
換されたアシルオキシアルキル、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたア
ルコキシであり、Ｒ１３ｂとＲ１４の組み合わせが一緒になって、任意に置換されたヘテ
ロシクリルを形成し得、
【０３９３】
各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されたアシル、
任意に置換されたアミノ酸、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル
、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヒドロ
キシアルキル（例えば、Ｏ−保護基で置換されたもの）、任意に置換されたヒドロキシア
ルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意
に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換された
アミノアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたアシルオ
キシアルキル、任意に置換されたアミノ（例えば、−ＮＨＲ（式中、Ｒが、Ｈ、アルキル
、アリール、もしくはホスホリルである））、アジド、任意に置換されたアリール、任意
に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルヘテロシクリル、任意に置換さ
れたアミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニル、または任意に置換されたアミ
ノアルキルであり、
【０３９４】
Ｒ１５およびＲ１６の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換
されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルである。
【０３９５】
さらなる例示の修飾シトシンは、式（ｂ３２）〜（ｂ３５）：
【化４５】
2019107022.tif 000748
を有するもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
【０３９６】
式中、
【０３９７】
Ｔ１およびＴ３の各々が、独立して、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオ）、またはＳｅ（セレノ
）であり、
【０３９８】
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアシル、任意に置
換されたアシルオキシアルキル、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたア
ルコキシであり、Ｒ１３ｂとＲ１４の組み合わせが一緒になって、任意に置換されたヘテ
ロシクリルを形成し得、
【０３９９】
各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されたアシル、
任意に置換されたアミノ酸、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル
、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヒドロ
キシアルキル（例えば、Ｏ−保護基で置換されたもの）、任意に置換されたヒドロキシア
ルケニル、任意に置換されたヒドロキシアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意
に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換された
アミノアルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたアシルオ
キシアルキル、任意に置換されたアミノ（例えば、−ＮＨＲ（式中、Ｒが、Ｈ、アルキル
、アリール、もしくはホスホリルである）、アジド、任意に置換されたアリール、任意に
置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルヘテロシクリル、任意に置換され
たアミノアルキル（例えば、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、もしくはアル
キニル）、任意に置換されたアミノアルケニル、または任意に置換されたアミノアルキニ
ルであり、
【０４００】
Ｒ１５およびＲ１６の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換
されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルである（例えば、Ｒ１５が、Ｈで
あり、Ｒ１６が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルである）。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈまたは任意に置換さ
れたアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、アシル、またはヒドロキ
シアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロである。いくつかの実
施形態において、Ｒ１４もＲ１５もいずれもＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ
１５もＲ１６もいずれもＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５お
よびＲ１６の各々は、Ｈである。さらなる実施形態において、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの
各々は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたアルキルである。
【０４０２】
修飾シトシンのさらなる非限定的な例には、式（ｂ３６）：
【化４６】
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の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が挙げられ、
【０４０３】
式中、
【０４０４】
各Ｒ１３ｂが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルオキ
シアルキル、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、Ｒ
１３ｂとＲ１４ｂの組み合わせが一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成
し得、
【０４０５】
各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置
換されたアシル、任意に置換されたアミノ酸、任意に置換されたアルキル、任意に置換さ
れたハロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に
置換されたヒドロキシアルキル（例えば、Ｏ−保護基で置換されたもの）、任意に置換さ
れたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル
オキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノアルコキシ、任意
に置換されたアルコキシアルコキシ、任意に置換されたアシルオキシアルキル、任意に置
換されたアミノ（例えば、−ＮＨＲ（式中、Ｒが、Ｈ、アルキル、アリール、ホスホリル
、任意に置換されたアミノアルキル、もしくは任意に置換されたカルボキシアミノアルキ
ルである））、アジド、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、
任意に置換されたアルキルヘテロシクリル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置
換されたアミノアルケニル、または任意に置換されたアミノアルキニルであり、
【０４０６】
Ｒ１５の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケ
ニル、または任意に置換されたアルキニルである。
【０４０７】
特定の実施形態において、Ｒ１４ｂは、任意に置換されたアミノ酸（例えば、任意に置
換されたリジン）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１４ａは、Ｈである。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、Ｂは、修飾グアニンである。例示の修飾グアニンは、式
（ｂ１５）〜（ｂ１７）：
【化４７】
2019107022.tif 000750
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
【０４０９】
式中、
【０４１０】
Ｔ４’、Ｔ４”、Ｔ５’、Ｔ５”、Ｔ６’、およびＴ６”の各々が、独立して、Ｈ、任
意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、Ｔ４’とＴ４”の
組み合わせ（例えば、Ｔ４にあるような）またはＴ５’とＴ５”の組み合わせ（例えば、
Ｔ５にあるような）またはＴ６’とＴ６”の組み合わせ（例えば、Ｔ６にあるような）が
一緒になって、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオ）、またはＳｅ（セレノ）を形成し、
【０４１１】
Ｖ５およびＶ６の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＶｄ）ｎｖ、またはＣ（ＲＶｄ）
ｎｖであり、式中、ｎｖが、０〜２の整数であり、各ＲＶｄが、独立して、Ｈ、ハロ、チ
オール、任意に置換されたアミノ酸、シアノ、アミジン、任意に置換されたアミノアルキ
ル、任意に置換されたアミノアルケニル、任意に置換されたアミノアルキニル、任意に置
換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に
置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、または任意に置換されたア
ルキニルオキシ（例えば、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、アルキルの（１）〜
（２１）から選択される置換基で任意に置換されたもの）、任意に置換されたチオアルコ
キシ、または任意に置換されたアミノであり、
【０４１２】
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々
が、独立して、Ｈ、ハロ、チオール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアル
ケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたチオアルコキシ、任意に置換さ
れたアミノ、または任意に置換されたアミノ酸である。
【０４１３】
例示の修飾グアノシンは、式（ｂ３７）〜（ｂ４０）：
【化４８】
2019107022.tif 000751
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
【０４１４】
式中、
【０４１５】
Ｔ４’の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換された
アルコキシであり、各Ｔ４が、独立して、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオ）、またはＳｅ（セレ
ノ）であり、
【０４１６】
Ｒ１８、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、およびＲ２１の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、チオール
、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニ
ル、任意に置換されたチオアルコキシ、任意に置換されたアミノ、または任意に置換され
たアミノ酸である。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、Ｈまたは任意に置換されたアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｔ４は、オキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ１
９ａおよびＲ１９ｂの各々は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたアルキルである。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、Ｂは、修飾アデニンである。例示の修飾アデニンは、式
（ｂ１８）〜（ｂ２０）：
【化４９】
2019107022.tif 000752
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、式中、各Ｖ７が
、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＶｅ）ｎｖ、またはＣ（ＲＶｅ）ｎｖであり、式中、ｎｖが
、０〜２の整数であり、各ＲＶｅが、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアミノ酸、
任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル
、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、または任意に置換
されたアルキニルオキシ（例えば、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、アルキルの
（１）〜（２１）から選択される置換基で任意に置換されたもの）であり、
【０４１９】
各Ｒ２５が、独立して、Ｈ、ハロ、チオール、任意に置換されたアルキル、任意に置換
されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたチオアルコキシ、ま
たは任意に置換されたアミノであり、
【０４２０】
Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂの各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアシル、任意に置
換されたアミノ酸、任意に置換されたカルバモイルアルキル、任意に置換されたアルキル
、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヒドロ
キシアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたヒドロキシア
ルキニル、任意に置換されたアルコキシ、またはポリエチレングリコール基（例えば、−
（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１が、１〜１０
（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々が、独立して、０
〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、Ｒ
’が、ＨまたはＣ１〜２０アルキル）である））、またはアミノポリエチレングリコール
基（例えば、−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１
（式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ
３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１
〜１０）の整数であり、各ＲＮ１が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６ア
ルキルである））であり、
【０４２１】
各Ｒ２７が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル
、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたチオア
ルコキシ、または任意に置換されたアミノであり、
【０４２２】
各Ｒ２８が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル
、または任意に置換されたアルキニルであり、
【０４２３】
各Ｒ２９が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアミノ酸、任
意に置換されたカルバモイルアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたア
ルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に
置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換され
たアミノである。
【０４２４】
例示の修飾アデニンは、式（ｂ４１）〜（ｂ４３）：
【０４２５】
【化５０】
2019107022.tif 000753
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
【０４２６】
式中、
【０４２７】
各Ｒ２５が、独立して、Ｈ、ハロ、チオール、任意に置換されたアルキル、任意に置換
されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたチオアルコキシ、ま
たは任意に置換されたアミノであり、
【０４２８】
Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂの各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアシル、任意に置
換されたアミノ酸、任意に置換されたカルバモイルアルキル、任意に置換されたアルキル
、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヒドロ
キシアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルケニル、任意に置換されたヒドロキシア
ルキニル、任意に置換されたアルコキシ、またはポリエチレングリコール基（例えば、−
（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１が、１〜１０
（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々が、独立して、０
〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、Ｒ
’が、ＨまたはＣ１〜２０アルキルである））、またはアミノポリエチレングリコール基
（例えば、−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（
式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３
の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜
１０）の整数であり、各ＲＮ１が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６アル
キルである））であり、
【０４２９】
各Ｒ２７が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル
、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたチオア
ルコキシ、または任意に置換されたアミノである。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａは、Ｈであり、Ｒ２６ｂは、任意に置換された
アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂの各々は、独立
して、任意に置換されたアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２７は、任意に置
換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたチオアルコキ
シである。他の実施形態では、Ｒ２５は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された
アルコキシ、または任意に置換されたチオアルコキシである。
【０４３１】
特定の実施形態において、Ｒ２６ａ、Ｒ２６ｂ、またはＲ２９の任意の置換基は、ポリ
エチレングリコール基（例えば、−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ
３ＯＲ’（式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２
およびｓ３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、
または１〜１０）の整数であり、Ｒ’が、ＨまたはＣ１〜２０アルキルである））、また
はアミノポリエチレングリコール基（例えば、−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２
Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１が、１〜１０（例えば、１〜６または１〜
４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々が、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０
〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、各ＲＮ１が、独立して、水素ま
たは任意に置換されたＣ１〜６アルキルである））である。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式（ｂ２１）：
【化５１】
2019107022.tif 000754
を有し得、式中、Ｘ１２は、独立して、Ｏ、Ｓ、任意に置換されたアルキレン（例えば、
メチレン）、または任意に置換されたヘテロアルキレンであり、ｘａは、０〜３の整数で
あり、Ｒ１２ａおよびＴ２は、本明細書に記載の通りである。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式（ｂ２２）：
【化５２】
2019107022.tif 000755
を有し得、式中、Ｒ１０’は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換された
アルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロシクリル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニ
ル、任意に置換されたアミノアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換され
たアルコキシカルボニルアルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルケニル、
任意に置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意に置換されたアルコキシカルボ
ニルアルコキシ、任意に置換されたカルボキシアルコキシ、任意に置換されたカルボキシ
アルキル、または任意に置換されたカルバモイルアルキルであり、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、Ｔ
１、およびＴ２は、本明細書に記載の通りである。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式（ｂ２３）：
【化５３】
2019107022.tif 000756
を有し得、式中、Ｒ１０は、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換され
たフリル、任意に置換されたチエニル、もしくは任意に置換されたピロリル）、任意に置
換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたナフチ
ル）、または本明細書に記載の任意の置換基（例えば、Ｒ１０のもの）であり、Ｒ１１（
例えば、Ｈまたは本明細書に記載の任意の置換基）、Ｒ１２ａ（例えば、Ｈまたは本明細
書に記載の任意の置換基）、Ｔ１（例えば、オキソまたは本明細書に記載の任意の置換基
）、およびＴ２（例えば、オキソまたは本明細書に記載の任意の置換基）は、本明細書に
記載の通りである。
いくつかの実施形態において、Ｂは、式（ｂ２４）：
【化５４】
2019107022.tif 000757
を有し得、式中、Ｒ１４’は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換された
アルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルアリール、任意に置換されたアルキルヘテ
ロシクリル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアミノアルケニル、任
意に置換されたアミノアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアル
コキシカルボニルアルケニル、任意に置換されたアルコキシカルボニルアルキニル、任意
に置換されたアルコキシカルボニルアルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニルア
ルコキシ、任意に置換されたカルボキシアルコキシ、任意に置換されたカルボキシアルキ
ル、または任意に置換されたカルバモイルアルキルであり、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１５
、およびＴ３は、本明細書に記載の通りである。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、Ｂは、式（ｂ２５）：
【化５５】
2019107022.tif 000758
を有し得、式中、Ｒ１４’は、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換さ
れたフリル、任意に置換されたチエニル、もしくは任意に置換されたピロリル）、任意に
置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたナフ
チル）、または本明細書に記載の任意の置換基（例えば、Ｒ１４またはＲ１４’のもの）
であり、Ｒ１３ａ（例えば、Ｈまたは本明細書に記載の任意の置換基）、Ｒ１３ｂ（例え
ば、Ｈまたは本明細書に記載の任意の置換基）、Ｒ１５（例えば、Ｈまたは本明細書に記
載の任意の置換基）、およびＴ３（例えば、オキソまたは本明細書に記載の任意の置換基
）は、本明細書に記載の通りである。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、Ｂは、シトシン、グアニン、アデニン、およびウラシル
からなる群から選択される核酸塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂは、
【化５６】
2019107022.tif 000759
であり得る。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾ウラシルである。修飾ウラシルを
有する例示の核酸塩基およびヌクレオシドには、シュードウリジン（ψ）、ピリジン−４
−オンリボヌクレオシド、５−アザ−ウリジン、６−アザ−ウリジン、２−チオ−５−ア
ザ−ウリジン、２−チオ−ウリジン（ｓ２Ｕ）、４−チオ−ウリジン（ｓ４Ｕ）、４−チ
オ−シュードウリジン、２−チオ−シュードウリジン、５−ヒドロキシ−ウリジン（ｈｏ
５Ｕ）、５−アミノアリル−ウリジン、５−ハロ−ウリジン（例えば、５−ヨード−ウリ
ジンまたは５−ブロモ−ウリジン）、３−メチル−ウリジン（ｍ３Ｕ）、５−メトキシ−
ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、ウリジン５−オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウリジン５−オキシ酢
酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５−カルボキシメチル−ウリジン（ｃｍ５Ｕ）、１
−カルボキシメチル−シュードウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウリジン（
ｃｈｍ５Ｕ）、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウリジンメチルエステル（ｍｃｈｍ５
Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−ウリジン（ｍｃｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニ
ルメチル−２−チオ−ウリジン（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５−アミノメチル−２−チオ−ウリ
ジン（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−ウリジン（ｍｎｍ５Ｕ）、５−メチル
アミノメチル−２−チオ−ウリジン（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−
セレノ−ウリジン（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５−カルバモイルメチル−ウリジン（ｎｃｍ５
Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５−カルボキシ
メチルアミノメチル−２−チオ−ウリジン（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−プロピニル−ウリ
ジン、１−プロピニル−シュードウリジン、５−タウリノメチル−ウリジン（τｍ５Ｕ）
、１−タウリノメチル−シュードウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウリジン（
τｍ５ｓ２Ｕ）、１−タウリノメチル−４−チオ−シュードウリジン、５−メチル−ウリ
ジン（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有するもの）、１−メチルシュード
ウリジン（ｍ１ψ）、５−メチル−２−チオ−ウリジン（ｍ５ｓ２Ｕ）、１−メチル−４
−チオ−シュードウリジン（ｍ１ｓ４ψ）、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、
３−メチル−シュードウリジン（ｍ３ψ）、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、
１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュ
ードウリジン、ジヒドロウリジン（Ｄ）、ジヒドロシュードウリジン、５，６−ジヒドロ
ウリジン、５−メチル−ジヒドロウリジン（ｍ５Ｄ）、２−チオ−ジヒドロウリジン、２
−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−メトキシ−ウリジン、２−メトキシ−４−チオ
−ウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリ
ジン、Ｎ１−メチル−シュードウリジン（１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）として
も既知のもの）、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウリジン（ａｃｐ３Ｕ）
、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュードウリジン（ａｃｐ
３ψ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）ウリジン（ｉｎｍ５Ｕ）、５−（イソペン
テニルアミノメチル）−２−チオ−ウリジン（ｉｎｍ５ｓ２Ｕ）、α−チオ−ウリジン、
２’−Ｏ−メチル−ウリジン（Ｕｍ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ５Ｕｍ）
、２’−Ｏ−メチル−シュードウリジン（ψｍ）、２−チオ−２’−Ｏ−メチル−ウリジ
ン（ｓ２Ｕｍ）、５−メトキシカルボニルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｍｃｍ
５Ｕｍ）、５−カルバモイルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５
−カルボキシメチルアミノメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３
，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）−
２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１−チオ−ウリジン、デオキシチミジン
、２’‐Ｆ‐アラ‐ウリジン、２’‐Ｆ‐ウリジン、２’‐ＯＨ‐アラ‐ウリジン、５‐
（２‐カルボメトキシビニル）ウリジン、および５‐［３‐（１‐Ｅ‐プロペニルアミノ
）ウリジンが挙げられる。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを
有する例示の核酸塩基およびヌクレオシドには、５−アザ−シチジン、６−アザ−シチジ
ン、シュードイソシチジン、３−メチル−シチジン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４−アセチル−シチジ
ン（ａｃ４Ｃ）、５−ホルミル−シチジン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４−メチル−シチジン（ｍ４Ｃ
）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シチジン（例えば、５−ヨード−シチ
ジン）、５−ヒドロキシメチル−シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−シュードイソシチ
ジン、ピロロ−シチジン、ピロロ−シュードイソシチジン、２−チオ−シチジン（ｓ２Ｃ
）、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−チオ−シュードイソシチジン、４−チオ−１
−メチル−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードイソシ
チジン、１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブ
ラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラ
リン、２−メトキシ−シチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−
シュードイソシチジン、４−メトキシ−１−メチル−シュードイソシチジン、リシジン（
ｋ２Ｃ）、α−チオ−シチジン、２’−Ｏ−メチル−シチジン（Ｃｍ）、５，２’−Ｏ−
ジメチル−シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ａｃ
４Ｃｍ）、Ｎ４，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５−ホルミル−２’−Ｏ
−メチル−シチジン（ｆ５Ｃｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’−Ｏ−ｔｒｉメチル−シチジン（ｍ
４２Ｃｍ）、１−チオ−シチジン、２’‐Ｆ‐アラ‐シチジン、２’‐Ｆ‐シチジン、お
よび２’‐ＯＨ‐アラ‐シチジンが挙げられる。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを
有する例示の核酸塩基およびヌクレオシドには、２−アミノ−プリン、２、６−ジアミノ
プリン、２−アミノ−６−ハロ−プリン（例えば、２−アミノ−６−クロロ−プリン）、
６−ハロ−プリン（例えば、６−クロロ−プリン）、２−アミノ−６−メチル−プリン、
８−アジド−アデノシン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７
−デアザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−プリン、７−デア
ザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メ
チル−アデノシン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデノ
シン（ｍ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６−
イソペンテニル−アデノシン（ｉ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニル−アデ
ノシン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６−（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（ｉ
ｏ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（
ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６−グリシニルカルバモイル−アデノシン（ｇ６Ａ）、Ｎ６−トレ
オニルカルバモイル−アデノシン（ｔ６Ａ）、Ｎ６−メチル−Ｎ６−トレオニルカルバモ
イル−アデノシン（ｍ６ｔ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−トレオニルカルバモイル−ア
デノシン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−アデノシン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６−ヒ
ドロキシノルバリルカルバモイル−アデノシン（ｈｎ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−ヒ
ドロキシノルバリルカルバモイル−アデノシン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６−アセチル−ア
デノシン（ａｃ６Ａ）、７−メチル−アデニン、２−メチルチオ−アデニン、２−メトキ
シ−アデニン、α−チオ−アデノシン、２’−Ｏ−メチル−アデノシン（Ａｍ）、Ｎ６，
２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’−Ｏ−ｔｒｉメチル−
アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２’−
Ｏ−リボシルアデノシン（ホスフェート）（Ａｒ（ｐ））、２−アミノ−Ｎ６−メチル−
プリン、１−チオ−アデノシン、８−アジド−アデノシン、２’‐Ｆ‐アラ‐アデノシン
、２’‐Ｆ‐アデノシン、２’‐ＯＨ‐アラ‐アデノシン、およびＮ６‐（１９‐アミノ
‐ペンタオキサノナデシル）−アデノシンが挙げられる。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを
有する例示の核酸塩基およびヌクレオシドには、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン
（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４−デメチル−ワ
イオシン（ｉｍＧ−１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ワイブトシン（ｙＷ）、ペル
オキシワイブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ）、未修飾ヒドロ
キシワイブトシン（ＯＨｙＷ＊）、７−デアザ−グアノシン、クエオシン（Ｑ）、エポキ
シクエオシン（ｏＱ）、ガラクトシル−クエオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル−クエオシ
ン（ｍａｎＱ）、７−シアノ−７−デアザ−グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７−アミノメチ
ル−７−デアザ−グアノシン（ｐｒｅＱ１）、アルカエオシン（Ｇ＋）、７−デアザ−８
−アザ−グアノシン、６−チオ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−
チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−グアノシン（ｍ７Ｇ）、６−チ
オ−７−メチル−グアノシン、７−メチル−イノシン、６−メトキシ−グアノシン、１−
メチル−グアノシン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２−メチル−グアノシン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２−ジ
メチル−グアノシン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７−ジメチル−グアノシン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ
２、Ｎ２，７−ジメチル−グアノシン（ｍ２，２，７Ｇ）、８−オキソ−グアノシン、７
−メチル−８−オキソ−グアノシン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル
−６−チオ−グアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアノシン、α−チオ−グ
アノシン、２’−Ｏ−メチル−グアノシン（Ｇｍ）、Ｎ２−メチル−２’−Ｏ−メチル−
グアノシン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２
２Ｇｍ）、１−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７−ジメチ
ル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’−Ｏ−メチル−イノシン（Ｉ
ｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−イノシン（ｍ１Ｉｍ）、および２’−Ｏ−リボシルグア
ノシン（ホスフェート）（Ｇｒ（ｐ））が挙げられる。
【０４４１】
ヌクレオチドの核酸塩基は、プリン、ピリミジン、プリン、またはピリミジン類似体か
ら独立して選択され得る。例えば、核酸塩基はそれぞれ、アデニン、シトシン、グアニン
、ウラシル、またはヒポキサンチンから独立して選択され得る。別の実施形態において、
核酸塩基には、例えば、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、５−メチルシトシン（５−
ｍｅ−Ｃ）、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノ
アデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンお
よびグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチ
ミンおよび２−チオシトシン、５−プロピニルウラシルおよびシトシン、６−アゾウラシ
ル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８
−ハロ（例えば、８−ブロモ）、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒ
ドロキシルおよび他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、
５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニ
ンおよび７−メチルアデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、デアザグアニ
ン、７−デアザグアニン、３−デアザグアニン、デアザアデニン、７−デアザアデニン、
３−デアザアデニン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］１，
３，５トリアジノン、９−デアザプリン、イミダゾ［４，５−ｄ］ピラジン、チアゾロ［
４，５−ｄ］ピリミジン、ピラジン−２−オン、１，２，４−トリアジン、ピリダジン、
および１，３，５トリアジンを含む塩基の天然に存在する合成誘導体も含み得る。ヌクレ
オチドがＡ、Ｇ、Ｃ、Ｔ、またはＵの略語を用いて示されるとき、各文字は、代表的な塩
基および／またはその誘導体を指し、例えば、Ａは、アデニン、または、例えば、７−デ
アザアデニンのようなアデニン類似体を含む。
【０４４２】
ヌクレオシド間結合における修飾
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ分子に組み込まれ得る修飾ヌクレオ
チドは、ヌクレオシド間結合（例えば、リン酸骨格）において修飾され得る。本明細書に
おいて、ポリヌクレオチド骨格との関連で、「リン酸塩」および「ホスホジエステル」と
いう表現は、同義に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子のうちの１個以上を異なる置
換基で置換することによって修飾され得る。さらに、修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチ
ドは、未修飾リン酸塩部分の別の本明細書に記載のヌクレオシド間結合との大規模な置換
を含み得る。修飾リン酸基の例には、ホスホロチオエート、ホスホロセレナート、ボラノ
ホスフェート、ボラノホスフェートエステル、水素ホスホネート、ホスホロラミデート、
ホスホロジアミデート、アルキルまたはアリールホスホネート、およびホスホトリエステ
ルが挙げられるが、これらに限定されない。ホスホロジチオエートは、硫黄で置換された
両方の非結合酸素を有する。リン酸リンカーは、結合酸素の窒素（架橋ホスホロアミデー
ト）、硫黄（架橋ホスホロチオエート）、および炭素（架橋メチレンホスホネート）での
置換によっても修飾され得る。
【０４４３】
α−チオ置換リン酸部分は、非天然ホスホロチオエート骨格結合を介してＲＮＡおよび
ＤＮＡポリマーに安定性を付与するように提供される。ホスホロチオエートＤＮＡおよび
ＲＮＡは、ヌクレアーゼ耐性の増加、続いて細胞環境においてより長い半減期を有する。
ホスホロチオエート結合ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ分子は、細胞
の自然免疫分子のより弱い結合／活性化によって自然免疫応答も低下させることが見込ま
れている。
【０４４４】
特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、α−チオ−ヌクレオシド（例えば、５
’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−アデノシン、５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）
−シチジン（α−チオ−シチジン）、５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−グアノシン
、５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−ウリジン、または５’−Ｏ−（１−チオホスフ
ェート）−シュードウリジン）を含む。
【０４４５】
リン原子を含有しないヌクレオシド間結合を含む本発明に従って用いられ得る他のヌク
レオシド間結合は、以下の本明細書に記載される。
【０４４６】
修飾糖、核酸塩基、およびヌクレオシド間結合の組み合わせ
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、糖、核酸塩基、および
／またはヌクレオシド間結合への修飾の組み合わせを含み得る。これらの組み合わせは、
本明細書に記載のいずれか１つ以上の修飾を含み得る。例えば、式（Ｉａ）、（Ｉａ−１
）〜（Ｉａ−３）、（Ｉｂ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｐ）、（ＩＩｂ−１）、（
ＩＩｂ−２）、（ＩＩｃ−１）〜（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｎ−１）、（ＩＩｎ−２）、（
ＩＶａ）〜（ＩＶｌ）、および（ＩＸａ）〜（ＩＸｒ）における本明細書に記載のヌクレ
オチドのうちのいずれかは、本明細書に記載の核酸塩基のうちのいずれ（例えば、式（ｂ
１）〜（ｂ４３）または本明細書に記載の任意の他のもの）とも組み合わせられ得る。
【０４４７】
ポリペプチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡ分子の合成
本発明に従って用いるポリペプチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡ分子は、本明細書
に記載の任意の有用な技法に従って調製され得る。本明細書に開示のポリヌクレオチド、
一次構築物、およびｍｍＲＮＡ分子の合成において用いられる修飾ヌクレオシドおよびヌ
クレオチドは、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調
製され得る。典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時
間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が提供される場合、当業者であれば、さらなるプ
ロセス条件を最適化および開発することができるであろう。最適な反応条件は、用いる特
定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順を
用いて当業者によって決定され得る。
【０４４８】
本明細書に記載のプロセスは、当技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視され
得る。例えば、産物形成は、核磁気共鳴分光学（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線
分光学、分光測光（例えば、紫外線可視）、もしく質量分析等の分光学的手段、または高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー等のクロマトグ
ラフィーによって監視され得る。
【０４４９】
本発明のポリペプチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡ分子の調製は、様々な化学基の
保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択
は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照により全体が本
明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕ
ｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓ
ｏｎｓ，１９９１において見出され得る。
【０４５０】
本明細書に記載のプロセスの反応は、有機合成分野の技術者によって容易に選択され得
る好適な溶媒において行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち、溶媒
の凍結温度から溶媒の沸点の範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、また
は産物とは実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶
媒の混合物において行われ得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好
適な溶媒が選択され得る。
【０４５１】
修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドのラセミ混合物の分解は、当技術分野で既知の多
数の方法のうちのいずれかによって行われ得る。方法の例には、光学活性の塩形成有機酸
である「キラル分解酸」を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分解酸
には、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸
、乳酸、または様々な光学活性カンファースルホン酸のＤおよびＬ形態等の光学活性酸が
ある。ラセミ混合物の分解は、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグ
リシン）を充填したカラム上での溶出によっても行われ得る。好適な溶出溶媒組成物は、
当業者によって決定され得る。
修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチド（例えば、ビルディングブロック分子）は、各々が
参照によりそれらの全体が組み込まれる、Ｏｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．７４：２５８５−２５８８（２００９）、Ｐｕｒｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ
．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２（１）：７２−７８，（１９９４）、Ｆｕｋｕｈａｒａ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１（４）：５６３−５６８（１９６２）、およ
びＸｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（９）：１７２９−１７４０（１
９９２）に記載の合成方法に従って調製され得る。
【０４５２】
本発明のポリペプチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、分子の全長に沿って均一に
修飾されてもされなくてもよい。例えば、１種類以上またはすべての種類のヌクレオチド
（例えば、プリンもしくはピリミジン、またはＡ、Ｇ、Ｕ、Ｃのうちのいずか１つ以上も
しくはすべて）は、本発明のポリヌクレオチドまたはその所与の既定の配列領域（例えば
、図１に表される配列領域のうちの１つ以上）において均一に修飾されてもされなくても
よい。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（またはその所与の配列
領域）におけるすべてのヌクレオチドＸが修飾され、ここでＸは、ヌクレオチドＡ、Ｇ、
Ｕ、Ｃのうちのいずれか１つ、または組み合わせＡ＋Ｇ、Ａ＋Ｕ、Ａ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ、Ｇ＋
Ｃ、Ｕ＋Ｃ、Ａ＋Ｇ＋Ｕ、Ａ＋Ｇ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ、もしくはＡ＋Ｇ＋Ｃのうちのいずれか１
つであり得る。
【０４５３】
異なる糖修飾、ヌクレオチド修飾、および／またはヌクレオシド間結合（例えば、骨格
構造）は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの様々な位置で存在し得る
。当業者であれば、ヌクレオチド類似体または他の修飾（複数可）が、ポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの機能が実質的に低下するように、ポリヌクレオチド、
一次構築物、またはｍｍＲＮＡの任意の位置（複数可）に位置し得ることを認識する。修
飾は、５’または３’末端修飾でもあり得る。ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡは、約１％〜約１００％の修飾ヌクレオチド（全ヌクレオチド含量または１種類
以上のヌクレオチド、すなわち、Ａ、Ｇ、Ｕ、もしくはＣのうちのいずれか１つ以上のい
ずれかと関連したもの）または任意の中間の割合（例えば、１％〜２０％、１％〜２５％
、１％〜５０％、１％〜６０％、１％〜７０％、１％〜８０％、１％〜９０％、１％〜９
５％、１０％〜２０％、１０％〜２５％、１０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜７
０％、１０％〜８０％、１０％〜９０％、１０％〜９５％、１０％〜１００％、２０％〜
２５％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜
９０％、２０％〜９５％、２０％〜１００％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％
〜８０％、５０％〜９０％、５０％〜９５％、５０％〜１００％、７０％〜８０％、７０
％〜９０％、７０％〜９５％、７０％〜１００％、８０％〜９０％、８０％〜９５％、８
０％〜１００％、９０％〜９５％、９０％〜１００％、および９５％〜１００％）を含有
し得る。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
修飾ピリミジン（例えば、修飾ウラシル／ウリジン／Ｕまたは修飾シトシン／シチジン／
Ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡ分子中のウラシルまたはウリジン（概して、Ｕ）は、約１％〜約１００％の修飾ウ
ラシルまたは修飾ウリジン（例えば、１％〜２０％、１％〜２５％、１％〜５０％、１％
〜６０％、１％〜７０％、１％〜８０％、１％〜９０％、１％〜９５％、１０％〜２０％
、１０％〜２５％、１０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜７０％、１０％〜８０％
、１０％〜９０％、１０％〜９５％、１０％〜１００％、２０％〜２５％、２０％〜５０
％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜９５
％、２０％〜１００％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％〜８０％、５０％〜９
０％、５０％〜９５％、５０％〜１００％、７０％〜８０％、７０％〜９０％、７０％〜
９５％、７０％〜１００％、８０％〜９０％、８０％〜９５％、８０％〜１００％、９０
％〜９５％、９０％〜１００％、および９５％〜１００％の修飾ウラシルまたは修飾ウリ
ジン）と置換され得る。修飾ウラシルまたはウリジンは、単一の固有の構造を有する化合
物または異なる構造（例えば、本明細書に記載の２、３、４つ以上の固有の構造）を有す
る複数の化合物に置換され得る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次
構築物、またはｍｍＲＮＡ分子中のシトシンまたはシチジン（概して、Ｃ）は、約１％〜
約１００％の修飾シトシンまたは修飾シチジン（例えば、１％〜２０％、１％〜２５％、
１％〜５０％、１％〜６０％、１％〜７０％、１％〜８０％、１％〜９０％、１％〜９５
％、１０％〜２０％、１０％〜２５％、１０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜７０
％、１０％〜８０％、１０％〜９０％、１０％〜９５％、１０％〜１００％、２０％〜２
５％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜９
０％、２０％〜９５％、２０％〜１００％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％〜
８０％、５０％〜９０％、５０％〜９５％、５０％〜１００％、７０％〜８０％、７０％
〜９０％、７０％〜９５％、７０％〜１００％、８０％〜９０％、８０％〜９５％、８０
％〜１００％、９０％〜９５％、９０％〜１００％、および９５％〜１００％の修飾シト
シンまたは修飾シチジン）と置換され得る。修飾シトシンまたはシチジンは、単一の固有
の構造を有する化合物または異なる構造（例えば、本明細書に記載の２、３、４つ以上の
固有の構造）を有する複数の化合物に置換され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉａ−１）：
【化５７】
2019107022.tif 000760
を有するｎ個の結合ヌクレオシドを含むポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮ
Ａ（例えば、第１の領域、第１の隣接領域、または第２の隣接領域）を合成する方法を提
供し、この方法は、
ａ）式（ＩＶ−１）：
【化５８】
2019107022.tif 000761
のヌクレオチドを、式（Ｖ−１）：
【化５９−１】
2019107022.tif 000762
のホスホラミダイト化合物と反応させて（式中、Ｙ９が、Ｈ、ヒドロキシ、ホスホリル、
ピロリン酸塩、硫酸塩、アミノ、チオール、任意に置換されたアミノ酸、またはペプチド
（例えば、２〜１２個のアミノ酸を含む）であり、各Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３が、独立し
て、好適な保護基であり、
【化５９−２】
2019107022.tif 000763
が、固体支持体を示す）、
式（ＶＩ−１）のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを提供することと、
【化６０】
2019107022.tif 000764
および
ｂ）式（Ｖ）のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを酸化または硫化して
、式（ＶＩＩ−１）のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを産出すること
と、
【化６１】
2019107022.tif 000765
および
ｃ）保護基を除去して、式（Ｉａ）のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
を産出することとを含む。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、ステップａ）およびｂ）は、１〜約１０，０００回繰り
返される。いくつかの実施形態において、この方法は、Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵ（アデノシ
ン、シトシン、グアノシン、およびウラシル）からなる群から選択されるヌクレオチド（
例えば、ｍｍＲＮＡ分子）をさらに含む。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、ピ
リミジンまたはその誘導体であり得る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、翻訳可能であり得る。
【０４５６】
ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡの他の成分は任意であり、いくつか
の実施形態において有益である。例えば、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）および／または３’
ＵＴＲが提供され、これらのいずれか、または両方ともに、独立して、１つ以上の異なる
ヌクレオチド修飾を含有し得る。そのような実施形態において、ヌクレオチド修飾は、翻
訳可能な領域においても存在し得る。コザック配列を含有するポリヌクレオチド、一次構
築物、およびｍｍＲＮＡも提供される。
【０４５７】
修飾核酸またはｍｍＲＮＡ、例えば、ＲＮＡまたはｍＲＮＡに組み込まれる修飾ヌクレ
オチドの例示の合成は、以下のスキーム１〜スキーム１１で提供される。スキーム１は、
修飾ヌクレオシドを含むヌクレオシドのリン酸化の一般的な方法を提供する。
スキーム１
【化６２】
2019107022.tif 000766
【０４５８】
様々な保護基を用いて、反応を制御することができる。例えば、スキーム２は、２’お
よび３’ヒドロキシル基ではなく、糖の５’位のリン酸化を促進するための複数の保護ス
テップおよび脱保護ステップの使用を提供する。
スキーム２
【化６３】
2019107022.tif 000767
【０４５９】
修飾ヌクレオチドは、任意の有用な方法で合成され得る。スキーム３、４、および７は
、修飾プリン核酸塩基を有する修飾ヌクレオチドを合成するための例示の方法を提供し、
スキーム５および６は、それぞれ、修飾シュードウリジンまたはシュードイソシチジンを
有する修飾ヌクレオチドを合成するための例示の方法を提供する。
スキーム３
【化６４】
2019107022.tif 000768
スキーム４
【化６５】
2019107022.tif 000769
スキーム５
【化６６】
2019107022.tif 000770
スキーム６
【化６７】
2019107022.tif 000771
スキーム７
【化６８】
2019107022.tif 000772
【０４６０】
スキーム８および９は、修飾ヌクレオチドの例示の合成を提供する。スキーム１０は、
ヌクレオチドを産生するための非限定的な生体触媒方法を提供する。
スキーム８
【化６９】
2019107022.tif 000773
スキーム９
【化７０】
2019107022.tif 000774
スキーム１０
【化７１】
2019107022.tif 000775
【０４６１】
スキーム１１は、修飾ウラシルの例示の合成を提供し、そこでは、Ｎ１位は、他の箇所
で提供されるように、Ｒ１２ｂで修飾され、リボースの５’位は、リン酸化される。Ｔ１
、Ｔ２、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびｒは、本明細書に提供される通りである。この合成
ならびにその最適化されたバージョンを用いて、他のピリミジン核酸塩基およびプリン核
酸塩基（例えば、式（ｂ１）〜（ｂ４３）を参照のこと）を修飾し、かつ／または１個以
上のリン酸基を（例えば、糖の５’位に）導入することができる。このアルキル化反応を
用いて、本明細書に記載の任意の核酸塩基における任意の反応基（例えば、アミノ基）（
例えば、シトシン、ウラシル、アデニン、およびグアニンのワトソン・クリック塩基対合
面のアミノ基）に１個以上の任意に置換されたアルキル基を含むこともできる。
スキーム１１
【化７２】
2019107022.tif 000776
【０４６２】
ｍｍＲＮＡにおけるヌクレオチドの組み合わせ
修飾ヌクレオチドと修飾ヌクレオチドの組み合わせのさらなる例が以下の表９に提供さ
れる。修飾ヌクレオチドのこれらの組み合わせを用いて、本発明のポリペプチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡを形成することができる。別途述べられない限り、修飾ヌクレオ
チドは、本発明の修飾核酸またはｍｍＲＮＡの天然ヌクレオチドと完全に置換され得る。
非限定的な例として、天然ヌクレオチドウリジンは、本明細書に記載の修飾ヌクレオシド
で置換され得る。別の非限定的な例において、天然ヌクレオチドウリジンは、本明細書に
開示の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つで部分的に置換され得る（例えば、約０
．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５
％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５
％、または９９．９％）。
【表０００９−１】
2019107022.tif 000777
【表０００９−２】
2019107022.tif 000778
【０４６３】
修飾ヌクレオチドの組み合わせのさらなる例が以下の表１０に提供される。修飾ヌクレ
オチドのこれらの組み合わせを用いて、本発明のポリペプチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡを形成することができる。
【表００１０】
2019107022.tif 000779
【０４６４】
いくつかの実施形態において、シトシンの少なくとも２５％は、式（ｂ１０）〜（ｂ１
４）の化合物に置換される（例えば、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なく
とも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なく
とも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なく
とも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または
約１００％）。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、ウラシルの少なくとも２５％は、式（ｂ１）〜（ｂ９）
の化合物に置換される（例えば、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも
約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも
約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも
約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１
００％）。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、シトシンの少なくとも２５％は、式（ｂ１０）〜（ｂ１
４）に化合物に置換され、ウラシルの少なくとも２５％は、式（ｂ１）〜（ｂ９）の化合
物に置換される（例えば、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０
％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０
％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０
％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％
）。
【０４６７】
ＩＶ．薬学的組成物
製剤化、投与、送達、および投薬
本発明は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせたポリヌクレオチド、一
次構築物、およびｍｍＲＮＡの組成物および複合体を提供する。薬学的組成物は、任意に
、１つ以上のさらなる活性物質、例えば、治療上および／または予防上活性物質を含んで
もよい。医薬品の製剤および／または製造における一般の考慮事項は、例えば、参照によ
り本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  
Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５において見出され得る。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、組成物は、ヒト、すなわちヒト患者または対象に投与さ
れる。本開示の目的のために、「活性成分」という表現は、一般に、本明細書に記載の送
達対象のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡを指す。
【０４６９】
本明細書に提供される薬学的組成物の説明は、原則的に、ヒトへの投与に好適である薬
学的組成物を対象とするが、そのような組成物は一般に、任意の他の動物への、例えば、
非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解さ
れるであろう。組成物を種々の動物への投与に好適であるようにするための、ヒトへの投
与に好適な薬学的組成物の修飾は、よく理解されており、獣医薬理学の専門家は、たとえ
用いるとしても単なる通常の実験法を用いて、そのような修飾を設計および／または実施
することができる。薬学的組成物の投与が企図される対象には、ヒトおよび／もしくは他
の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、および／もしくはラット等
の商業的に関連性のある哺乳動物を含む哺乳動物；ならびに／または家禽類、ニワトリ、
アヒル、ガチョウ、および／もしくはシチメンチョウ等の商業的に適切な鳥類を含む鳥類
が含まれるが、これらに限定されない。
【０４７０】
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤は、薬理学の技術分野で既知であるか今後開発さ
れる、任意の方法によって調製されて得る。一般に、そのような調製方法は、活性成分を
賦形剤および／または１つ以上の他の副成分と混合し、次いで、必要かつ／または望まし
い場合、生成物を所望の単回または複数回用量単位へと分割、成形、および／またはパッ
ケージ化するステップを含む。
【０４７１】
本発明に従う薬学的組成物は、バルクで、１つの単回単位用量として、および／または
複数の単回単位用量として、調製され、パッケージ化され、かつ／または販売され得る。
本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、既定量の活性成分を含む、薬学的組成物の
個別的な量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量
、および／または例えば、そのような投薬量の２分の１もしくは３分の１等の、そのよう
な投薬量の好都合な分率に等しい。
【０４７２】
本発明に従う薬学的組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または
任意のさらなる成分の相対的な量は、治療される対象の素性、大きさ、および／または状
態に応じて変化し、組成物が投与されるべき経路に応じてさらに変化するあろう。例とし
て、組成物は、０．１％〜１００ｗ／ｗ％、例えば、０．５〜５０ｗ／ｗ％、１〜３０ｗ
／ｗ％、５〜８０ｗ／ｗ％、少なくとも８０ｗ／ｗ％の活性成分を含み得る。
【０４７３】
製剤化
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、：（１）安定性を増加
させ、（２）細胞トランスフェクションを増加させ、（３）（例えば、ポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのデポー製剤からの）持続放出もしくは遅延放出を可能
にし、（４）生体分布を変化させ（例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡの標的を特定の組織または細胞型に定める）、（５）コードされたタンパク質の翻
訳をインビボで増加させ、かつ／または（６）コードされたタンパク質の放出プロファイ
ルをインビボで変化させるために、１つ以上の賦形剤を用いて製剤化することができる。
ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助
剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤等の伝統的な賦形剤に加えて、
本発明の賦形剤は、制限なく、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポ
プレックス、コア−シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチド、一次構
築物、もしくはｍｍＲＮＡ（例えば、対象への移植のために）でトランスフェクトされた
細胞、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体、およびこれらの組み合わせを含むことができ
る。したがって、本発明の製剤は、１つ以上の賦形剤を含むことができ、各々は一緒にポ
リヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡの安定性を増加させる、ポリヌクレオ
チド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡによる細胞トランスフェクションを増加させる、
ポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡによりコードされるタンパク質の発
現を増加させる、および／またはポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡに
よりコードされるタンパク質の放出プロファイルを変化させる量である。さらに、本発明
の一次構築物およびｍｍＲＮＡは、自己集合性核酸ナノ粒子を用いて製剤化されてもよい
。
【０４７４】
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤は、薬理学の技術分野で既知であるか今後開発さ
れる、任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような調製方法は、活性成分を賦
形剤および／または１つ以上の他の副成分と混合するステップを含む。
【０４７５】
本開示による薬学的組成物は、バルクで、１つの単回単位用量として、および／または
複数の単回単位用量として、調製され、パッケージ化され、かつ／または販売されてもよ
い。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、既定量の活性成分を含む、薬学的組成
物の個別的な量を指す。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投
薬量、および／または例えば、そのような投薬量の２分の１もしくは３分の１を含むが、
これらに限定されない、そのような投薬量の好都合な分率に等しい。
【０４７６】
本開示による薬学的組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または
任意のさらなる成分の相対的な量は、治療されている対象の素性、サイズ、および／また
は状態に応じて変化し、組成物が投与されるべき経路に応じてさらに変化するであろう。
例えば、組成物は、０．１ｗ／ｗ％〜９９％の活性成分を含み得る。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、少なくとも１つのｍｍＲＮＡ
を含有し得る。非限定的な例として、製剤は、１、２、３、４、または５つのｍｍＲＮＡ
を含有してもよい。一実施形態において、製剤は、ヒトタンパク質、獣医学的タンパク質
（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、細菌タンパク質、生体タンパク質、抗体
、免疫原性タンパク質、治療的ペプチドおよびタンパク質、分泌タンパク質、原形質膜タ
ンパク質、細胞質および細胞骨格タンパク質、細胞内（ｉｎｔｒａｎｃｅｌｌｕｌａｒ）
膜結合タンパク質、核タンパク質、ヒト疾患に関連したタンパク質および／または非ヒト
疾患に関連したタンパク質等であるが、これらに限定されないカテゴリーから選択される
タンパク質をコードする修飾ｍＲＮＡを含有し得る。一実施形態において、製剤は、少な
くとも３つの修飾ｍＲＮＡがコードするタンパク質を含有する。一実施形態において、製
剤は、少なくとも５つの修飾ｍＲＮＡがコードするタンパク質を含有する
【０４７８】
薬学的製剤は、所望される特定の剤形に適している、本明細書で使用されるときにあり
とあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、
界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤等を含むが、これらに限定されない
、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。薬学的組成物を製剤化するための種
々の賦形剤および組成物を調製するための技法は、当技術分野で知られている（参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎ
ｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．
Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔ
ｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６を参照のこと）。任意の従来の賦形剤媒体が任意の望ましく
ない生体影響を引き起こすか、またはさもなければ薬学的組成物の任意の他の構成成分（
複数可）と有害な様態で相互作用するといった、物質またはその誘導体と不適合性である
場合を除いて、その使用が本開示の範囲内で企図され得る。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子の粒径は、増加および／または減少し得る
。粒径の変化は、炎症等であるが、これらに限定されない生体反応に対抗する一助となる
ことが可能であり得るか、または哺乳動物に送達される修飾ｍＲＮＡの生体効果を増加さ
せ得る。
【０４８０】
薬学的組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、界面
活性剤および／もしくは乳化剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに／または油が含まれ
るが、これらに限定されない。そのような賦形剤が任意に本発明の薬学的製剤に含まれて
もよい。
【０４８１】
リピドイド
リピドイドの合成が詳細に記載されており、これらの化合物を含有する製剤は、ポリヌ
クレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの送達に特に適している（これらすべてが参
照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃ
ｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．２０１０  ２１：１４４８−１４５４、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２０１０  ２６７：９−２１、Ａｋｉｎｃ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  ２６：５６１−５６９、Ｌｏｖ
ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０  １０７
：１８６４−１８６９、Ｓｉｅｇｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａ
ｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１１１０８：１２９９６−３００１を参照のこと）。
【０４８２】
これらのリピドイドを用いて、齧歯類および非ヒト霊長類において２本鎖低分子干渉Ｒ
ＮＡが有効に送達されているが（これらすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる
、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  ２６：５６１
−５６９、Ｆｒａｎｋ−Ｋａｍｅｎｅｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａ
ｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００８  １０５：１１９１５−１１９２０、Ａｋｉｎｃ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９  １７：８７２−８７９、Ｌｏｖｅ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０  １０７：１８６４−
１８６９、Ｌｅｕｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１
１  ２９：１００５−１０１０を参照のこと）、本開示は、１本鎖ポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡを送達することにおけるそれらの製剤化および使用を記載す
る。これらのリピドイドを含有する複合体、ミセル、リポソーム、または粒子が調製され
得、したがって、局所および／または全身投与経路を介したリピドイド製剤の注入後に、
コードされたタンパク質の産生によって判定するとき、ポリヌクレオチド、一次構築物、
またはｍｍＲＮＡの有効な送達をもたらすことができる。ポリヌクレオチド、一次構築物
、またはｍｍＲＮＡのリピドイド複合体は、静脈内、筋肉内、または皮下経路を含むが、
これらに限定されない、種々の手段によって投与することができる。
【０４８３】
核酸のインビボ送達は、製剤組成、粒子ＰＥＧ化の性質、負荷の程度、オリゴヌクレオ
チド対脂質比を含むが、これらに限定されない多くのパラメータ、および粒径等であるが
、これらに限定されない生物物理学的パラメータによって影響を受け得る（参照により全
体が本明細書に組み込まれる、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９
１７：８７２−８７９）。例として、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）脂質のア
ンカー鎖長のわずかな変化が、インビボ有効性に対する大きな効果をもたらし得る。ペン
タ［３−（１−ラウリルアミノプロピオニル）］−トリエチレンテトラミン塩酸塩（ＴＥ
ＴＡ−５ＬＡＰ（９８Ｎ１２−５としても知られる）、参照により全体が本明細書に組み
込まれる、Ｍｕｒｕｇａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，４０１：６１（２０１０）を参照のこと）、Ｃ１２−２００（誘導体および
変異形を含む）、およびＭＤ１を含むが、これらに限定されない、異なるリピドイドを有
する製剤がインビボ活性について試験され得る。
【０４８４】
本明細書において「９８Ｎ１２−５」と称されるリピドイドは、参照によりその全体が
組み込まれる、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９  １７：８７２
−８７９（図２を参照のこと）によって開示されている（図２を参照のこと）。
【０４８５】
本明細書において「Ｃ１２−２００」と称されるリピドイドは、両方ともに参照により
それらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｌｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０  １０７：１８６４−１８６９（図２を参照のこ
と）およびＬｉｕ  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１
０  ６６９−６７０（図２を参照のこと）によって開示されている。リピドイド製剤は、
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに加えて、３つもしくは４つのいずれ
かまたはそれよりも多い構成成分を含む粒子を含むことができる。例として、ある特定の
リピドイドを有する製剤は、９８Ｎ１２−５を含むが、これらに限定されず、４２％リピ
ドイド、４８％コレステロール、および１０％ＰＥＧ（Ｃ１４アルキル鎖長）を含有して
もよい。別の例として、ある特定のリピドイドを有する製剤は、Ｃ１２−２００を含むが
、これらに限定されず、５０％リピドイド、１０％ジステアロイルホスファチジル（ｄｉ
ｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）コリン、３８．５％コレステロール、および
１．５％ＰＥＧ−ＤＭＧを含有してもよい。
【０４８６】
一実施形態において、全身静脈内投与のためにリピドイドとともに製剤化されるポリヌ
クレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、肝臓を標的とすることができる。例えば
、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを使用し、４２％の９８Ｎ１２−５
、４８％のコレステロール、および１０％のＰＥＧ−脂質の脂質モル組成を含み、約７．
５〜１の総脂質対ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの最終重量比、およ
びＰＥＧ脂質上のＣ１４アルキル鎖長を有し、概ね５０〜６０ｎｍの平均粒径を有する、
最終的な最適化された静脈内製剤は、肝臓への９０％超の製剤の分布をもたらし得る（参
照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ
．２００９  １７：８７２−８７９を参照のこと）。別の例において、Ｃ１２−２００（
各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国仮出願第６１／１７５，
７７０号および公開された国際出願第ＷＯ２０１０１２９７０９号を参照のこと）リピド
イドを使用し、５０／１０／３８．５／１．５のＣ１２−２００／ジステアロイルホスフ
ァチジル（ｄｉｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）コリン／コレステロール／Ｐ
ＥＧ−ＤＭＧのモル比を有し得、７対１の総脂質対ポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡの重量比、および８０ｎｍの平均粒径を有する静脈内製剤が、ポリヌクレオ
チド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを肝細胞に送達するのに有効であり得る（参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる、Ｌｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃ
ａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０  １０７：１８６４−１８６９を参照のこと）。別の実
施形態において、ＭＤ１リピドイド含有製剤を用いて、インビボでポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡを肝細胞に有効に送達し得る。筋肉内または皮下経路のため
に最適化されたリピドイド製剤の特性は、標的細胞型、および製剤が細胞外マトリックス
を介して血流中に拡散する能力に応じて大きく異なり得る。内皮窓（ｆｅｎｅｓｔｒａｅ
）のサイズに起因して、１５０ｎｍ未満の粒径が有効な肝細胞送達のために所望され得る
が（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔ
ｈｅｒ．２００９  １７：８７２−８７９を参照のこと）、製剤を、内皮細胞、骨髄細胞
、および筋肉細胞を含むが、これらに限定されない他の細胞型に送達するためのリピドイ
ド製剤化ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの使用は、同様にサイズ制限
されない場合がある。ｓｉＲＮＡをインビボで骨髄細胞および内皮等の他の非肝細胞細胞
に送達するためのリピドイド製剤の使用が報告されている（各々が参照により全体が本明
細書に組み込まれる、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０
０８  ２６：５６１−５６９、Ｌｅｕｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌ．２０１１  ２９：１００５−１０１０、Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｆｕ
ｎｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２００９  １９：３１１２−３１１８、８ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ  Ｊｕｄａｈ  Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ
，ＭＡ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ８−９，２０１０を参照のこと）。単球等の骨髄細胞への有効
な送達、リピドイド製剤は、同様の構成成分モル比を有し得る。リピドイドと、ジステア
ロイルホスファチジル（ｄｉｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）コリン、コレス
テロール、およびＰＥＧ−ＤＭＧを含むが、これらに限定されない他の構成成分との異な
る比率を用いて、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの製剤を、肝細胞、
骨髄細胞、筋肉細胞等を含むが、これらに限定されない異なる細胞型への送達のために最
適化し得る。例えば、構成成分モル比は、５０％のＣ１２−２００、１０％のジステアロ
イルホスファチジル（ｄｉｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）コリン、３８．５
％のコレステロール、および１．５％のＰＥＧ−ＤＭＧを含み得るが、これらに限定され
ない（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｌｅｕｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２０１１  ２９：１００５−１０１０を参照のこと）。
皮下送達または筋肉内送達のいずれかを介した、核酸の細胞（脂肪細胞および筋肉細胞等
であるが、これらに限定されない）への局所送達のためのリピドイド製剤の使用は、全身
送達に所望される製剤構成成分のすべてを必要とするわけではない場合があり、したがっ
て、リピドイドおよびポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのみを含んでも
よい。
【０４８７】
リピドイドは、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡによる細胞トランス
フェクションを増加させ、かつ／またはコードされたタンパク質の翻訳を増加させること
が可能であり得るため、異なるリピドイドの組み合わせを用いて、ポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡの指示によるタンパク質産生の有効性を改善し得る（参照に
より全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈ
ｅｒ．２０１１，１９：１６８８−１６９４を参照のこと）。
【０４８８】
リポソーム、リポプレックス、および脂質ナノ粒子
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、１つ以上のリポソーム
、リポプレックス、または脂質ナノ粒子を用いて製剤化することができる。一実施形態に
おいて、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの薬学的組成物は、リポソー
ムを含む。リポソームは、主に脂質二重層から構成され得、栄養素および薬学的製剤の投
与のための送達ビヒクルとして使用され得る、人工的に調製された小胞である。リポソー
ムは、直径数百ナノメートルであり得、かつ狭い水性の区画によって分離される一連の同
心状二重層を含有し得る多層小胞（ＭＬＶ）、直径５０ｎｍよりも小さい場合がある小さ
い単細胞小胞（ＳＵＶ）、および直径５０〜５００ｎｍであり得る大きい単層小胞（ＬＵ
Ｖ）等であるが、これらに限定されない、異なるサイズのものであり得る。リポソーム設
計は、不健康な組織へのリポソームの結合を改善するため、またはエンドサイトーシス等
であるが、これらに限定されない事象を活性化するための、オプソニンまたはリガンドを
含むが、これらに限定されない。リポソームは、薬学的製剤の送達を改善するために低ｐ
Ｈまたは高ｐＨを含有してもよい。
【０４８９】
リポソームの形成は、封入される薬学的製剤およびリポソーム成分、脂質小胞が分散さ
れる媒体の性質、封入される物質の有効濃度およびその潜在的な毒性、小胞の適用および
／または送達中に伴われる任意のさらなるプロセス、意図される適用のための小胞の最適
化サイズ、多分散性、および貯蔵寿命、ならびに安全かつ効率的なリポソーム生成物のバ
ッチ間の再現性および大規模産生の可能性等であるが、これらに限定されない、物理化学
特性に依存し得る。
【０４９０】
一実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、制限なく、１，２−ジオレイ
ルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）リポソーム、Ｍａｒｉｎａ  
Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｏｔｈｅｌｌ，ＷＡ）によるＤｉＬａ２リポソーム、１，２−ジリノ
レイルオキシ（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌｏｘｙ）−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ
−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−
ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、およびＭＣ３（参照により全体が本明細書
に組み込まれる、米国特許公開第２０１００３２４１２０号）から形成されるもの等のリ
ポソーム、ならびにＪａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ
）によるＤＯＸＩＬ（登録商標）等であるが、これらに限定されない小分子薬物を送達し
得るリポソームを含んでもよい。
【０４９１】
一実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、制限なく、以前に記載されて
おり、インビトロおよびインビボでのオリゴヌクレオチド送達に好適であることが示され
た、安定化プラスミド−脂質粒子（ＳＰＬＰ）または安定化核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）
の合成から形成されるもの等のリポソームを含んでもよい（これらすべてが参照によりそ
れらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｈｅｅｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅ
ｒａｐｙ．１９９９  ６：２７１−２８１、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅ
ｒａｐｙ．１９９９  ６：１４３８−１４４７、Ｊｅｆｆｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍ  
Ｒｅｓ．２００５  ２２：３６２−３７２、Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５  ２：１００２−１００７、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００６  ４４１：１１１−１１４、Ｈｅｙｅｓ  ｅｔ  
ａｌ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．２００５  １０７：２７６−２８７、Ｓｅｍｐｌｅ  ｅ
ｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０１０  ２８：１７２−１７６、Ｊｕｄｇ
ｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００９  １１９：６６１−６７３、ｄ
ｅＦｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓＨｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００８  １９：１２５−１３
２を参照のこと）。Ｗｈｅｅｌｅｒらによる元の製造方法は、洗浄剤透析法（ｄｅｔｅｒ
ｇｅｎｔ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｍｅｔｈｏｄ）であり、それは後にＪｅｆｆｓらによって
改善され、自発的小胞形成法（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）と称される。リポソーム製剤は、ポリヌクレオチド、一次構築物
、またはｍｍＲＮＡに加えて、３〜４つの脂質構成成分から構成される。例としてリポソ
ームは、Ｊｅｆｆｓらによって記載されるように、５５％のコレステロール、２０％のジ
ステアロイルホスファチジル（ｄｉｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）コリン（
ＤＳＰＣ）、１０％のＰＥＧ−Ｓ−ＤＳＧ、および１５％の１，２−ジオレイルオキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）を含有することができるが、これらに限
定されない。別の例として、ある特定のリポソーム製剤は、Ｈｅｙｅｓらによって記載さ
れるように、４８％のコレステロール、２０％のＤＳＰＣ、２％のＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ、
および３０％のカチオン性脂質を含有してもよいが、これらに限定されず、このカチオン
性脂質は、１，２−ジステアリルオキシ（ｄｉｓｔｅａｒｌｏｘｙ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノプロパン（ＤＳＤＭＡ）、ＤＯＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、または１，２−ジリノ
レニルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）であり得る。
【０４９２】
一実施形態において、薬学的組成物は、少なくとも１つの免疫原をコードし得るｍｍＲ
ＮＡを送達するために形成され得る、リポソームを含んでもよい。ｍｍＲＮＡは、リポソ
ームによってカプセル封入されてもよく、かつ／またはそれは、水性コアに含有されても
よく、それが次いでリポソームによってカプセル封入されてもよい（各々が参照によりそ
れらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０３１０４６号、同第Ｗ
Ｏ２０１２０３１０４３号、同第ＷＯ２０１２０３０９０１号、および同第ＷＯ２０１２
００６３７８号を参照のこと）。別の実施形態において、免疫原をコードし得るｍｍＲＮ
Ａは、カチオン性水中油型エマルション中で製剤化されてもよく、そのエマルション粒子
は、ｍｍＲＮＡと相互作用して分子をエマルション粒子に固着させることができる油中子
およびカチオン性脂質を含む（参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第Ｗ
Ｏ２０１２００６３８０号を参照のこと）。さらに別の実施形態において、脂質製剤は、
トランスフェクションを向上させ得る脂質である少なくともカチオン性脂質、および脂質
部分に連結された親水性頭頂基を含有する少なくとも１つの脂質を含んでもよい（各々が
参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１０７６８０
７号および米国公開第２０１１０２００５８２号を参照のこと）。別の実施形態において
、免疫原をコードするポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、官
能化脂質二重層の間に架橋を有し得る脂質小胞中に製剤化されてもよい（参照により全体
が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１２０１７７７２４号を参照のこと）。
【０４９３】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、
官能化脂質二重層の間に架橋を有し得る脂質小胞中に製剤化されてもよい。
【０４９４】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、
カチオン性脂質を含むリポソーム中に製剤化されてもよい。リポソームは、参照により全
体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１３００６８２５号に記載されるように
、１：１〜２０：１のカチオン性脂質中の窒素原子：ＲＮＡ中のリン酸塩（Ｎ：Ｐ比）の
モル比を有し得る。別の実施形態において、リポソームは、２０：１超または１：１未満
のＮ：Ｐ比を有し得る。
【０４９５】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、
脂質−ポリカチオン複合体中に製剤化されてもよい。脂質−ポリカチオン複合体の形成は
、当技術分野で既知の方法によって、および／または参照により全体が本明細書に組み込
まれる米国公開第２０１２０１７８７０２号に記載されるように遂行されてもよい。非限
定的な例として、ポリカチオンには、ポリリジン、ポリオルニチン、および／またはポリ
アルギニン等であるが、これらに限定されないカチオン性ペプチドまたはポリペプチド、
ならびに参照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２０１３３２６
号に記載のカチオン性ペプチドが含まれてもよい。別の実施形態において、ポリヌクレオ
チド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、コレステロールまたはジオレオイルホ
スファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）等であるが、これらに限定されない中性脂質
をさらに含み得る、脂質−ポリカチオン複合体中に製剤化されてもよい。
【０４９６】
リポソーム製剤は、カチオン性脂質構成成分の選択、カチオン性脂質飽和の程度、ＰＥ
Ｇ化の性質、すべての構成成分の比率、およびサイズ等の生物物理学的パラメータによっ
て影響を受け得るが、これらに限定されない。Ｓｅｍｐｌｅら（参照により全体が本明細
書に組み込まれる、Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０１
０  ２８：１７２−１７６）による一例において、リポソーム製剤は、５７．１％のカチ
オン性脂質、７．１％のジパルミトイルホスファチジルコリン、３４．３％のコレステロ
ール、および１．４％のＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡから構成された。別の例として、カチオン性
脂質の組成を変化させることにより、ｓｉＲＮＡを種々の抗原提示細胞により有効に送達
することができた（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｂａｓｈａ  ｅｔ  ａｌ
．Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１１  １９：２１８６−２２００）。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤中のＰＥＧの比率は、増加
もしくは減少し得、かつ／またはＰＥＧ脂質の炭素鎖長がＣ１４からＣ１８に修飾されて
、ＬＮＰ製剤の薬物動態および／もしくは生体分布を変化させ得る。非限定的な例として
、ＬＮＰ製剤は、カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、およびコレステロールと比較して、１〜５
％の脂質モル比のＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧを含有してもよい。別の実施形態において、ＰＥ
Ｇ−ｃ−ＤＯＭＧは、ＰＥＧ−ＤＳＧ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロール、
メトキシポリエチレングリコール）またはＰＥＧ−ＤＰＧ（１，２−ジパルミトイル−ｓ
ｎ−グリセロール、メトキシポリエチレングリコール）等であるが、これらに限定されな
いＰＥＧ脂質と置き換えられてもよい。カチオン性脂質は、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ、
ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、Ｃ１２−２００、およびＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ等であるが、これ
らに限定されない、当技術分野で既知の任意の脂質から選択されてもよい。
【０４９８】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２１７０９３０号に記載の脂質ナ
ノ粒子等に製剤化されてもよい。
【０４９９】
一実施形態において、カチオン性脂質は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に
組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０４０１８４号、同第ＷＯ２０１１１５３１２０
号、同第ＷＯ２０１１１４９７３３号、同第ＷＯ２０１１０９０９６５号、同第ＷＯ２０
１１０４３９１３号、同第ＷＯ２０１１０２２４６０号、同第ＷＯ２０１２０６１２５９
号、同第ＷＯ２０１２０５４３６５号、同第ＷＯ２０１２０４４６３８号、同第ＷＯ２０
１００８０７２４号、同第ＷＯ２０１０２１８６５号、および同第ＷＯ２００８１０３２
７６号、米国特許第７，８９３，３０２号、同第７，４０４，９６９号、および同第８，
２８３，３３３号、ならびに米国特許公開第ＵＳ２０１０００３６１１５号、および同第
ＵＳ２０１２０２０２８７１号に記載のカチオン性脂質から選択されてもよいが、これら
に限定されない。別の実施形態において、カチオン性脂質は、各々が参照によりそれらの
全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０４０１８４号、同第ＷＯ２０
１１１５３１２０号、同第ＷＯ２０１１１４９７３３号、同第ＷＯ２０１１０９０９６５
号、同第ＷＯ２０１１０４３９１３号、同第ＷＯ２０１１０２２４６０号、同第ＷＯ２０
１２０６１２５９号、同第ＷＯ２０１２０５４３６５号、および同第ＷＯ２０１２０４４
６３８号に記載の式Ａから選択されてもよいが、これらに限定されない。さらに別の実施
形態において、カチオン性脂質は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込ま
れる、国際公開第ＷＯ２００８１０３２７６号の式ＣＬＩ−ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７
，８９３，３０２号の式ＣＬＩ−ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７，４０４，９６９号の式Ｃ
ＬＩ−ＣＬＸＸＸＸＩＩ、および米国特許公開第ＵＳ２０１０００３６１１５号の式Ｉ−
ＶＩから選択されてもよいが、これらに限定されない。非限定的な例として、カチオン性
脂質は、（２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−２０，２３−ジエン−１０−
アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ（ｄｉｍｅｍｙｌｈｅｘａｃ
ｏｓａ）−１７，２０−ジエン−９−アミン、（１Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ５Ｎ−ジメチルペン
タコサ−１６，１９−ジエン−８−アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドコ
サ−１３，１６−ジエン−５−アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘニコサ
−１２，１５−ジエン−４−アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリコサ−
１４，１７−ジエン−６−アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラコサ−
１５，１８−ジエン−７−アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−
１８，２１−ジエン−１０−アミン、（１５Ζ，１８Ζ）−Ν，Ν−ジメチルテトラコサ
−１５，１８−ジエン−５−アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリコサ−
１４，１７−ジエン−４−アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタコサ（
ｄｉｍｅｉｈｙｌｏｃｔａｃｏｓａ）−１９，２２−ジエン−９−アミン、（１８Ｚ，２
１  Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１８，２１−ジエン−８−アミン、（１７Ｚ，
２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ−１７，２０−ジエン−７−アミン、（１６Ｚ，
１９Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６，１９−ジエン−６−アミン、（２２Ｚ，
２５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘントリアコンタ−２２，２５−ジエン−１０−アミン、（
２１Ｚ，２４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリアコンタ−２１，２４−ジエン−９−アミン、
（１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ（ｄｉｍｅｔｙｌｈｅｐｔａｃｏｓ）−１８−
エン−１０−アミン、（１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ−１７−エン−９−アミ
ン、（１９Ｚ，２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタコサ−１９，２２−ジエン−７−アミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサン−１０−アミン、（２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルノナコサ−２０，２３−ジエン−１０−アミン、１−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−
１−ノニルイコサ−１１，１４−ジエン−１−イル］ピロリジン、（２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルヘプタコサ−２０−エン−１０−アミン、（１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエプタ
コサ（ｅｐｔａｃｏｓ）−１５−エン−１０−アミン、（１４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノ
ナコサ−１４−エン−１０−アミン、（１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−１７−エ
ン−１０−アミン、（２４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリトリアコンタ−２４−エン−１０
−アミン、（２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−２０−エン−１０−アミン、（２２
Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘントリアコンタ−２２−エン−１０−アミン、（１６Ｚ）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６−エン−８−アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−２−ノニルヘニコサ−１２，１５−ジエン−１−アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニルドコサ−１３，１６−ジエン−１−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−［（ｌＳ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］エプタデカン（ｅｐｔａｄ
ｅｃａｎ）−８−アミン、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヘキシルシクロプロピル］−Ｎ，
Ｎ−ジメチルノナデカン−１０−アミン、Ν，Ν−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２
−オクチルシクロプロピル］ノナデカン−１０−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２１−［（
１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ヘニコサン−１０−アミン，Ν，Ν−ジメ
チル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペンチルシクロプロピル］
メチル｝シクロプロピル］ノナデカン−１０−アミン，Ν，Ν−ジメチル−１−［（１Ｓ
，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ヘキサデカン−８−アミン、Ν，Ν−ジメチル
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ウンデシルシクロプロピル］テトラデカン−５−アミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチル−３−｛７−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ヘプチル｝
ドデカン−１−アミン、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヘプチルシクロプロピル］−Ν，Ν
−ジメチルオクタデカン−９−アミン、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−デシルシクロプロピ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタデカン−６−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（ｌＳ，
２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ペンタデカン−８−アミン、Ｒ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−３−
（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（９Ｚ，１２
Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−３−（オクチルオキシ）プロ
パン−２−アミン、１−｛２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１
−イルオキシ］−１−［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝ピロリジン、（２Ｓ）−Ｎ
，Ｎ−ジメチル−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオ
キシ］−３−［（５Ｚ）−オクタ−５−エン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、
１−｛２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−１
−［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝アゼチジン、（２Ｓ）−１−（ヘキシルオキシ
）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−
イルオキシ］プロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（ヘプチルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロ
パン−２−アミン、Ν，Ν−ジメチル−１−（ノニルオキシ）−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）
−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、Ν，Ν−ジ
メチル−１−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ］−３−（オクチルオ
キシ）プロパン−２−アミン；（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（６Ｚ，９Ｚ，１２
Ｚ）−オクタデカ−６，９，１２−トリエン−１−イルオキシ］−３−（オクチルオキシ
）プロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−１１，１４−
ジエン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ペンチルオキシ）プロパン−２−
アミン、（２Ｓ）−１−（ヘキシルオキシ）−３−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−１１
，１４−ジエン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、１−［（
１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−１１，１４−ジエン−１−イルオキシ］−Ν，Ν−ジメチル
−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、１−［（１３Ｚ，１６Ｚ）−ドコサ−
ｌ３，１６−ジエン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オクチルオキシ）プ
ロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−［（１３Ｚ，１６Ｚ）−ドコサ−１３，１６−ジエ
ン−１−イルオキシ］−３−（ヘキシルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミ
ン、（２Ｓ）−１−［（１３Ｚ）−ドコサ−１３−エン−１−イルオキシ］−３−（ヘキ
シルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、１−［（１３Ｚ）−ドコサ−１
３−エン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オクチルオキシ）プロパン−２
−アミン、１−［（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｈ（
１−メトイルオクチル）オキシ］−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジ
エン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、（２Ｒ）−１−［（３，７−ジメチルオ
クチル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２
−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（オクチル
オキシ）−３−（｛８−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペンチルシク
ロプロピル］メチル｝シクロプロピル］オクチル｝オキシ）プロパン−２−アミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチル−１−｛［８−（２−オクチルシクロプロピル）オクチル］オキシ｝−３−
（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、および（１１Ｅ，２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルノナコサ−１１，２０，２−トリエン−１０−アミン、またはそれらの薬学的
に許容される塩もしくは立体異性体から選択されてもよい。
【０５００】
一実施形態において、脂質は、参照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第Ｗ
Ｏ２０１２１７０８８９号に記載の脂質等の切断可能な脂質であってもよい。
【０５０１】
一実施形態において、カチオン性脂質は、当技術分野で既知の方法によって、かつ／ま
たは各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２
０４０１８４号、同第ＷＯ２０１１１５３１２０号、同第ＷＯ２０１１１４９７３３号、
同第ＷＯ２０１１０９０９６５号、同第ＷＯ２０１１０４３９１３号、同第ＷＯ２０１１
０２２４６０号、同第ＷＯ２０１２０６１２５９号、同第ＷＯ２０１２０５４３６５号、
同第ＷＯ２０１２０４４６３８号、同第ＷＯ２０１００８０７２４号、および同第ＷＯ２
０１０２１８６５号に記載されるように合成されてもよい。
【０５０２】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡのＬ
ＮＰ製剤は、３％脂質モル比でＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧを含有してもよい。別の実施形態に
おいて、ＬＮＰ製剤ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、１．
５％脂質モル比でＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧを含有してもよい。
【０５０３】
一実施形態において、薬学的の組成物ポリヌクレオチド、一次構築物、および／または
ｍｍＲＮＡは、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２０９９７５５号に
記載のＰＥＧ化脂質のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【０５０４】
一実施形態において、ＬＮＰ製剤は、ＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００（１，２−ジミリスト
イル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレング
リコール）−２０００）を含有してもよい。一実施形態において、ＬＮＰ製剤は、当技術
分野で既知のカチオン性脂質であるＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００および少なくとも１つの他
の構成成分を含有してもよい。別の実施形態において、ＬＮＰ製剤は、当技術分野で既知
のカチオン性脂質であるＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００、ＤＳＰＣ、およびコレステロールを
含有してもよい。非限定的な例として、ＬＮＰ製剤は、ＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００、ＤＬ
ｉｎ−ＤＭＡ、ＤＳＰＣ、およびコレステロールを含有してもよい。別の非限定的な例と
して、ＬＮＰ製剤は、２：４０：１０：４８のモル比で、ＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００、Ｄ
Ｌｉｎ−ＤＭＡ、ＤＳＰＣ、およびコレステロールを含有してもよい（例えば、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｅａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｎｖｉｒａｌ  ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ａｍｐｌｉｆｙｉｎｇ  ＲＮＡ  ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｐ
ＮＡＳ  ２０１２；ＰＭＩＤ：２２９０８２９４を参照のこと）。別の非限定的な例とし
て、本明細書に記載の修飾ＲＮＡは、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国公開
第２０１２０２０７８４５号に記載されるように、非経口経路によって送達されるナノ粒
子中に製剤化されてもよい。
一実施形態において、ＬＮＰ製剤は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込
まれる、国際公開第ＷＯ２０１１１２７２５５号または同第ＷＯ２００８１０３２７６号
に記載の方法によって製剤化されてもよい。非限定的な例として、本明細書に記載の修飾
ＲＮＡは、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０
１１１２７２５５号および／または同第ＷＯ２００８１０３２７６号に記載されるように
、ＬＮＰ製剤中にカプセル封入されてもよい。
一実施形態において、本明細書に記載のＬＮＰ製剤は、ポリカチオン性組成物を含んでも
よい。非限定的な例として、ポリカチオン性組成物は、参照により全体が本明細書に組み
込まれる米国特許公開第ＵＳ２００５０２２２０６４号の式１〜６０から選択されてもよ
い。別の実施形態において、ポリカチオン性組成物を含むＬＮＰ製剤は、本明細書に記載
の修飾ＲＮＡのインビボおよび／またはインビトロでの送達に使用されてもよい。
【０５０５】
一実施形態において、本明細書に記載のＬＮＰ製剤は、透過性促進剤分子をさらに含ん
でもよい。非限定的な透過性促進剤分子は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米
国特許公開第ＵＳ２００５０２２２０６４号に記載されている。
【０５０６】
一実施形態において、薬学的組成物は、ＤｉＬａ２リポソーム（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏ
ｔｅｃｈ，Ｂｏｔｈｅｌｌ，ＷＡ）、ＳＭＡＲＴＩＣＬＥＳ（登録商標）（Ｍａｒｉｎａ
Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｏｔｈｅｌｌ，ＷＡ）、中性ＤＯＰＣ（１，２−ジオレオイル−ｓ
ｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）系リポソーム（例えば、卵巣癌に対するｓｉＲＮＡ送
達（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｌａｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００６  ５（１２）１７０８−１７１３））、
およびヒアルロナンコーティングリポソーム（Ｑｕｉｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，
Ｉｓｒａｅｌ）等であるが、これらに限定されないリポソーム中に製剤化されてもよい。
【０５０７】
ナノ粒子製剤は、炭水化物担体および修飾核酸分子（例えば、ｍｍＲＮＡ）を含む、炭
水化物ナノ粒子であってもよい。非限定的な例として、炭水化物担体は、無水物で修飾さ
れた植物グリコーゲンまたはグリコーゲン型材料、植物グリコーゲン（ｐｈｔｏｇｌｙｃ
ｏｇｅｎ）オクテニルコハク酸塩、植物グリコーゲンβ−デキストリン、無水物で修飾さ
れた植物グリコーゲンβ−デキストリンを含んでもよいが、これらに限定されない。（例
えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２１０９１２１
号を参照のこと）。
【０５０８】
脂質ナノ粒子製剤は、カチオン性脂質を、急速排出（ｒａｐｉｄｌｙ  ｅｌｉｍｉｎａ
ｔｅｄ）脂質ナノ粒子（ｒｅＬＮＰ）として知られている生分解性カチオン性脂質と置き
換えることによって改善されてもよい。ＤＬｉｎＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、お
よびＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ等であるが、これらに限定されない、イオン化できるカチ
オン性脂質は、時間とともに血漿および組織中に蓄積することが示されてきており、潜在
的な毒性の源であり得る。急速排出脂質の急速な代謝は、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ用
量〜１０ｍｇ／ｋｇ用量の１桁分、脂質ナノ粒子の耐性および治療指数を改善することが
できる。酵素的に分解されるエステル結合の組み込みは、ｒｅＬＮＰ製剤の活性を依然と
して維持しながら、カチオン性構成成分の分解および代謝プロファイルを改善することが
できる。エステル結合は、脂質鎖の内部に位置することができるか、またはそれは、脂質
鎖の末端において末端に位置してもよい。内部エステル結合は、脂質鎖内の任意の炭素を
置き換えてもよい。
【０５０９】
一実施形態において、内部エステル結合は、飽和炭素のいずれの側に位置してもよい。
ｒｅＬＮＰの非限定的な例としては、
【化７３】
2019107022.tif 000780
が挙げられる。
【０５１０】
一実施形態において、免疫応答が、ナノ化学種、ポリマー、および免疫原を含み得る脂
質ナノ粒子を送達することによって、誘発され得る。（各々が参照によりそれらの全体が
本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１２０１８９７００号および国際公開第ＷＯ２
０１２０９９８０５号）。ポリマーは、ナノ化学種をカプセル封入しても、ナノ化学種を
部分的にカプセル封入してもよい。免疫原は、本明細書に記載の組換えタンパク質、修飾
ＲＮＡ、および／または一次構築物であってもよい。一実施形態において、脂質ナノ粒子
は、病原体に対するもの等であるが、これらに限定されないワクチンにおいて使用するた
めに製剤化されてもよい。
【０５１１】
脂質ナノ粒子は、脂質ナノ粒子が粘膜関門を透過するように、粒子の表面特性を変化さ
せるように操作されてもよい。粘液は、口腔（例えば、周口膜および食道膜ならびに扁桃
組織）、眼、胃腸（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸）、鼻、呼吸器（例えば、経鼻
、咽頭、気管、および気管支膜）、生殖器（例えば、膣内、子宮頚部、および尿道膜）上
に位置する粘膜組織等であるが、これらに限定されない。より高い薬物カプセル封入効率
および幅広い薬物の持続送達を提供する能力のために好ましい１０〜２００ｎｍよりも大
きいナノ粒子、は、粘膜関門を通って急速に拡散するには大きすぎると考えられている。
粘液は、継続的に分泌され、脱落し、破棄されるかまたは消化され、再生されるため、捕
捉された粒子のほとんどは、数秒または数時間以内に粘膜（ｍｕｃｏｓｌａ）組織から除
去され得る。低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で密にコーティングされた大き
いポリマーナノ粒子（直径２００ｎｍ〜５００ｎｍ）は、水中で拡散している同じ粒子よ
りもわずか４〜６倍低く、粘液を通って拡散した（各々が参照によりそれらの全体が本明
細書に組み込まれる、Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２００７  １０４（５）：１４８
２−４８７、Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２００９  
６１（２）：１５８−１７１）。ナノ粒子の輸送は、蛍光退色後回復測定（ＦＲＡＰ）お
よび高解像度多数粒子追跡（ＭＰＴ）を含むが、これらに限定されない、透過速度および
／または蛍光顕微鏡技法を用いて決定され得る。非限定的な例として、粘膜関門を透過し
得る組成物は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，２４１，６７０
号に記載されるように作製されてもよい。
【０５１２】
粘液を透過するように操作された脂質ナノ粒子は、ポリマー材料（すなわちポリマーコ
ア）および／またはポリマー−ビタミン複合体および／またはトリブロックコポリマーを
含んでもよい。ポリマー材料には、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステ
ル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリ（スチレン）、ポリイミド、
ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポ
リイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、お
よびポリアリレートが含まれてもよいが、これらに限定されない。ポリマー材料は、生分
解性および／または生体適合性であってもよい。ポリマー材料は、さらに照射されてもよ
い。非限定的な例として、ポリマー材料は、γ照射されてもよい（例えば、参照により全
体が本明細書に組み込まれる、国際出願第ＷＯ２０１２８２１６５号を参照のこと）。具
体的なポリマーの非限定的な例としては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン
酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ
）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）
、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（
ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプ
ロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン−ｃｏ−グリコリド）、
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラ
クチド−ｃｏ−ＰＰＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート（
ａｃｒａｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピル
メタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ
（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリア
ミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレンおよびポリプロピレ
ン等のポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレンオキシ
ド（ＰＥＯ）等のポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンテレフタレート）等のポリ
アルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポ
リ（酢酸ビニル）等のポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）等のハロゲン
化ポリビニル、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウ
レタン、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セ
ルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース等の誘導体化セルロース、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ
）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ
（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（
イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フ
ェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアク
リレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）等の
アクリル酸のポリマー、ならびにそのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよび
そのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマル酸塩、ポリオキ
シメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、
ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、およびトリメチレンカーボネート、ポリビニ
ルピロリドンが挙げられる。脂質ナノ粒子は、ブロックコポリマー（参照により全体が本
明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１３０１２４７６号に記載の分岐状ポリエー
テル−ポリアミドブロックコポリマー等）、および（ポリ（エチレングリコール）−（ポ
リ（プロピレンオキシド）−（ポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー（例
えば、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１２０
１２１７１８号および米国公開２０１００００３３３７号ならびに米国特許第８，２６３
，６６５号を参照のこと）等であるが、これらに限定されない、コポリマーでコーティン
グされるか、またはそれと会合されてもよい。コポリマーは、一般に安全と認められる（
ＧＲＡＳ）ポリマーであってもよく、脂質ナノ粒子の形成は、新たな化学実体が何ら作り
出されないような方式であってもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、新たな化学実体を形成
することなく、依然としてヒト粘液に急速に透過可能である、ポロキサマーコーティング
ＰＬＧＡナノ粒子を含んでもよい（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｙａｎｇ
ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１  ５０：２５９７−２６
００）。
【０５１３】
ポリマー−ビタミン複合体のビタミンは、ビタミンＥであってもよい。この複合体のビ
タミン部分は、ビタミンＡ、ビタミンＥ、他のビタミン、コレステロール、他の界面活性
剤の疎水性部分または疎水性構成成分（例えば、ステロール鎖、脂肪酸、炭化水素鎖、お
よびアルキレンオキシド鎖）等であるが、これらに限定されない他の好適な構成成分で置
換されてもよい。
【０５１４】
粘液に透過するように操作された脂質ナノ粒子には、ｍｍＲＮＡ、アニオン性タンパク
質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシル−ア
ンモニウムブドミド等の、例えば、カチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えば
、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール
、およびポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン、餅草、ブロメ
ライ、パパイン、クレロデンドロン、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシス
テイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レト
ステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、サイモシンβ４ドルナーゼα、ネ
ルテネキシン、エルドステイン）、およびｒｈＤＮａｓｅを含む種々のＤＮａｓｅ等であ
るが、これらに限定されない表面変質剤が含まれてもよい。表面変質薬剤は、粒子の表面
に包埋されるもしくは絡ませられるか、または脂質ナノ粒子の表面上に（例えば、コーテ
ィング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって）配置されてもよい。（例えば、
各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国公開２０１００２１５５
８０号および米国公開２００８０１６６４１４号を参照のこと）。
【０５１５】
粘液透過性脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の少なくとも１つのｍｍＲＮＡを含んでも
よい。ｍｍＲＮＡは、脂質ナノ粒子中にカプセル封入され、かつ／または粒子の表面上に
配置されてもよい。ｍｍＲＮＡは、脂質ナノ粒子に共有結合されてもよい。粘液透過性脂
質ナノ粒子の製剤は、複数のナノ粒子を含んでもよい。さらに、製剤は、粘液と相互作用
し、周囲の粘液の構造特性および／または付着特性を、粘膜付着を減少させるように変質
させ得、それにより粘液透過性脂質ナノ粒子の粘膜組織への送達を増加させ得る、粒子を
含有してもよい。
【０５１６】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、制限なく
、Ｓｉｌｅｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇ
ｄｏｍ）によるＡＴＵＰＬＥＸ（商標）系、ＤＡＣＣ系、ＤＢＴＣ系、および他のｓｉＲ
ＮＡ−リポプレックス技術、ＳＴＥＭＧＥＮＴ（登録商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ
）によるＳＴＥＭＦＥＣＴ（商標）、ならびにポリエチレンイミン（ＰＥＩ）またはプロ
タミンベースの標的を定めたおよび標的を定めない核酸送達等の、リポプレックスとして
製剤化される（すべてが参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｌｅｋｕ  ｅｔ  
ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８  ６８：９７８８−９７９８、Ｓｔｒｕｍｂｅｒ
ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１２  ５
０：７６−７８、Ｓａｎｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００６  １３：
１２２２−１２３４、Ｓａｎｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００６  １
３：１３６０−１３７０、Ｇｕｔｂｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０  ２３：３３４−３４４、Ｋａｕｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉ
ｃｒｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ２０１０  ８０：２８６−２９３Ｗｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ
Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００９  ３２：４９８−５０７、Ｗｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．
Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００８  ３１：１８０−１８８、Ｐａｓｃｏｌｏ  Ｅｘｐ
ｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．４：１２８５−１２９４、Ｆｏｔｉｎ−Ｍｌｅ
ｃｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３４：１−１５、Ｓｏ
ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３：７０９−
７１７、Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２
００７  ６；１０４：４０９５−４１００、ｄｅＦｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓＨｕｍ  Ｇｅｎ
ｅ  Ｔｈｅｒ．２００８  １９：１２５−１３２）。
【０５１７】
一実施形態において、そのような製剤は、それらが受動的または能動的に、肝細胞、免
疫細胞、腫瘍細胞、内皮細胞、抗原提示細胞、および白血球を含むが、これらに限定され
ない異なる細胞型をインビボで指向するようにも構築され得るか、または組成を変化し得
る（すべてが参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏ
ｌ  Ｔｈｅｒ．２０１０  １８：１３５７−１３６４、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５  ２３：７０９−７１７、Ｊｕｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００９  １１９：６６１−６７３、Ｋａｕｆｍａｎｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ２０１０  ８０：２８６−２９３、Ｓａ
ｎｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００６  １３：１２２２−１２３４、
Ｓａｎｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００６  １３：１３６０−１３７
０、Ｇｕｔｂｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１
０  ２３：３３４−３４４、Ｂａｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１  
１９：２１８６−２２００、Ｆｅｎｓｋｅ  ａｎｄ  Ｃｕｌｌｉｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐ
ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２００８  ５：２５−４４、Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ．２００８  ３１９：６２７−６３０、Ｐｅｅｒ  ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｒｍ
ａｎ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２０１１  １８：１１２７−１１３３）。肝臓細胞に対する
製剤の受動的な標的化の一例としては、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、
およびＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡベースの脂質ナノ粒子製剤が挙げられ、それらはアポリ
ポタンパク質Ｅに結合し、インビボでこれらの製剤の結合および肝細胞中への取り込みを
促進することが示されている（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｋｉｎｃ  
ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１０  １８：１３５７−１３６４）。製剤は、葉酸
塩、トランスフェリン、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、および抗体で標
的を定めるアプローチにより例として示されるが、これらによって限定されない、それら
の表面上の異なるリガンドの発現を介して選択的に標的を定めることもできる（すべてが
参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｋｏｌｈａｔｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ
ｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１  ８：１９７−２０６、Ｍｕｓ
ａｃｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．２０１１  １
６：１３８８−１４１２、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ．２０１
０  ２７：２８６−２９８、Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒ  
Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．２００８  ２５：１−６１、Ｂｅｎｏｉｔ  ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１１  １２：２７０８−２７１４
、Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２００８
５：３０９−３１９、Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１０  １８
：１３５７−１３６４、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ
Ｂｉｏｌ．２０１２  ８２０：１０５−１１６、Ｂｅｎ−Ａｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１２  ７５７：４９７−５０７、Ｐｅｅｒ  ２０
１０  Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２０：６３−６８、Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００７  １０４：４０９５−４
１００、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１  ７２１
：３３９−３５３、Ｓｕｂｒａｍａｎｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１０
１８：２０２８−２０３７、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
．２００５  ２３：７０９−７１７、Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００
８  ３１９：６２７−６３０、Ｐｅｅｒ  ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈ
ｅｒ．２０１１  １８：１１２７−１１３３）。
【０５１８】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、固体脂質
ナノ粒子として製剤化される。固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）は、平均直径が１０〜１００
０ｎｍの球状であり得る。ＳＬＮは、親油性分子を可溶化することができ、界面活性剤お
よび／または乳化剤により安定化され得る、固体脂質コアマトリックスを有する。さらな
る実施形態において、脂質ナノ粒子は、自己集合性脂質−ポリマーナノ粒子であってもよ
い（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｎ
ａｎｏ，２００８，２（８），ｐｐ  １６９６−１７０２を参照のこと）。
【０５１９】
リポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子は、これらの製剤が、ポリヌクレオ
チド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡによる細胞トランスフェクションを増加させ、か
つ／またはコードされたタンパク質の翻訳を増加させることが可能であり得るため、ポリ
ヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの指示によるタンパク質産生の有効性を改
善するために使用されてもよい。１つのそのような例は、ポリプレックスプラスミドＤＮ
Ａの有効な全身送達を可能にするための脂質カプセル封入の使用を伴う（参照により全体
が本明細書に組み込まれる、Ｈｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００７  
１５：７１３−７２０）。リポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子は、ポリヌ
クレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの安定性を増加させるためにも使用され得る
。
【０５２０】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲ
ＮＡは、制御放出および／または標的を定めた送達のために製剤化することができる。本
明細書で使用されるとき、「制御放出」は、特定の放出パターンに適合して治療成果をも
たらす、薬学的組成物または化合物放出プロファイルを指す。一実施形態において、ポリ
ヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、制御放出および／または標的を定めた
送達のために、本明細書に記載され、かつ／または当技術分野で既知の送達剤中にカプセ
ル封入されてもよい。本明細書で使用されるとき、「カプセル封入」という用語は、封入
する、包囲する、または包み込むことを意味する。それが本発明の化合物の製剤に関する
とき、カプセル封入は、実質的、完全、または部分的であってもよい。「実質的にカプセ
ル封入される」という用語は、本発明の薬学的組成物または化合物の少なくとも５０％超
、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超
、９８％超、９９％超、９９．９％超、９９．９％超、または９９．９９９％超が、送達
剤内に封入される、包囲される、または包み込まれることを意味する。「部分的カプセル
封入」は、本発明の薬学的組成物または化合物の１０未満、１０、２０、３０、４０、５
０以下が、送達剤内に封入される、包囲される、または包み込まれることを意味する。有
利なことに、カプセル封入は、蛍光および／または電子顕微鏡写真を用いて、本発明の薬
学的組成物または化合物の脱出または活性を測定することによって決定されてもよい。例
えば、本発明の薬学的組成物または化合物の少なくとも１、５、１０、２０、３０、４０
、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９、９
９．９９、または９９．９９％超が、送達剤中にカプセル封入される。
【０５２１】
一実施形態において、制御放出製剤は、トリブロックコポリマーを含んでもよいが、こ
れらに限定されない。非限定的な例として、製剤は、２つの異なる種類のトリブロックコ
ポリマーを含んでもよい（各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公
開第ＷＯ２０１２１３１１０４号および同第ＷＯ２０１２１３１１０６号）。
【０５２２】
別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、脂質ナ
ノ粒子または急速排出脂質ナノ粒子中にカプセル封入されてもよく、脂質ナノ粒子または
急速排出脂質ナノ粒子は次いで、本明細書に記載され、かつ／または当技術分野で既知の
ポリマー、ヒドロゲル、および／または手術用シーリング材中にカプセル封入されてもよ
い。非限定的な例として、ポリマー、ヒドロゲル、または手術用シーリング材は、ＰＬＧ
Ａ、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡｃ）、ポロキサマー、ＧＥＬＳＩＴＥ（登録商標）（Ｎ
ａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ）、ＨＹＬＥＮＥＸ（
登録商標）（Ｈａｌｏｚｙｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ
）、フィブリノーゲンポリマー（Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｉｎｃ．Ｃｏｒｎｅｌｉａ、ＧＡ）、
ＴＩＳＳＥＬＬ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ  Ｄ
ｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）、ＰＥＧベースのシーリング材、およびＣＯＳＥＡＬ（登録商
標）（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ
）等の手術用シーリング材であってもよい。
【０５２３】
別の実施形態において、脂質ナノ粒子は、対象に注入されるとゲルを形成し得る、当技
術分野で既知の任意のポリマー中にカプセル封入されてもよい。別の非限定的な例として
、脂質ナノ粒子は、生分解性であり得るポリマーマトリックス中にカプセル封入されても
よい。
【０５２４】
一実施形態において、制御放出および／または標的を定めた送達のためのポリヌクレオ
チド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ製剤は、少なくとも１つの制御放出コーティング剤
も含んでもよい。制御放出コーティング剤には、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ポリビニル
ピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ  ＲＬ（登録商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ（登録商標）、およびエチルセルロ
ース水性分散液（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）
）等のセルロース誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０５２５】
一実施形態において、制御放出および／または標的を定めた送達製剤は、ポリカチオン
性側鎖を含有し得る少なくとも１つの分解性ポリエステルを含んでもよい。分解性（Ｄｅ
ｇｒａｄｅａｂｌｅ）ポリエステルには、ポリ（セリンエステル）、ポリ（Ｌ−ラクチド
−ｃｏ−Ｌ−リジン）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）、およびこれら
の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態において、分解性ポリ
エステルは、ＰＥＧ化ポリマーを形成するためのＰＥＧ複合体化を含んでもよい。
【０５２６】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲ
ＮＡは、治療的ナノ粒子中にカプセル封入されてもよい。治療的ナノ粒子は、本明細書に
記載の方法、ならびに各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公
開第ＷＯ２０１０００５７４０号、同第ＷＯ２０１００３０７６３号、同第ＷＯ２０１０
００５７２１号、同第ＷＯ２０１０００５７２３号、同第ＷＯ２０１２０５４９２３号、
米国公開第第ＵＳ２０１１０２６２４９１号、同第ＵＳ２０１００１０４６４５号、同第
ＵＳ２０１０００８７３３７号、同第ＵＳ２０１０００６８２８５号、同第ＵＳ２０１１
０２７４７５９号、同第ＵＳ２０１０００６８２８６号、および同第ＵＳ２０１２０２８
８５４１、ならびに米国特許第８，２０６，７４７号、同第８，２９３，２７６号、同第
８，３１８，２０８号、および同第８，３１８，２１１号等であるが、これらに限定され
ない当技術分野で既知の方法によって製剤化されてもよい。別の実施形態において、治療
的ポリマーナノ粒子は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第ＵＳ２０
１２０１４０７９０号に記載の方法によって特定されてもよい。
【０５２７】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、持続放出のために製剤化されてもよい。本明
細書で使用されるとき、「持続放出」は、特定の一定期間にわたる放出速度に適合する薬
学的組成物または化合物を指す。一定期間は、数時間、数日間、数週間、数ヶ月間、およ
び数年間を含んでもよいが、これらに限定されない。非限定的な例として、持続放出ナノ
粒子は、ポリマー、ならびに本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡ
等であるが、それらに限定されない治療剤を含んでもよい（各々が参照によりそれらの全
体が本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１００７５０７２号、ならびに米国公開第
ＵＳ２０１００２１６８０４号、同第ＵＳ２０１１０２１７３７７号、および同第ＵＳ２
０１２０２０１８５９号を参照のこと）。
【０５２８】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、標的特異的となるように製剤化されてもよい
。非限定的な例として、治療的（ｔｈｅｒｅａｐｅｕｔｉｃ）ナノ粒子は、コルチコステ
ロイドを含んでもよい（参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０
１１０８４５１８号を参照のこと）。一実施形態において、治療的ナノ粒子は、癌特異的
となるように製剤化されてもよい。非限定的な例として、治療的ナノ粒子は、各々が参照
によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００８１２１９４９号
、同第ＷＯ２０１０００５７２６号、同第ＷＯ２０１０００５７２５号、同第ＷＯ２０１
１０８４５２１号、ならびに米国公開第ＵＳ２０１０００６９４２６号、同第ＵＳ２０１
２０００４２９３号、および同第ＵＳ２０１００１０４６５５号に記載のナノ粒子に製剤
化されてもよい。
【０５２９】
一実施形態において、本発明のナノ粒子は、ポリマーマトリックスを含んでもよい。非
限定的な例として、ナノ粒子は、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリヒ
ドロキシ酸、ポリプロピルフマレート（ｆｕｍｅｒａｔｅ）、ポリカプロラクトン、ポリ
アミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ
シアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリア
クリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、
ポリアミン、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（Ｌ
−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リジン）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）また
はこれらの組み合わせ等であるが、これらに限定されない２つ以上のポリマーを含んでも
よい。
【０５３０】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、ジブロックコポリマーを含む。一実施形態に
おいて、ジブロックコポリマーには、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポ
リヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート（ｆｕｍｅｒａｔｅ）、ポリカプロラクトン、
ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、
ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポ
リアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレ
ン、ポリアミン、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ
（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リジン）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）
またはこれらの組み合わせ等であるが、これらに限定されないポリマーと組み合わせたＰ
ＥＧが含まれてもよい。
【０５３１】
非限定的な例として、治療的ナノ粒子は、ＰＬＧＡ−ＰＥＧブロックコポリマーを含む
（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第ＵＳ２０１２０
００４２９３号および米国特許第８，２３６，３３０号を参照のこと）。別の非限定的な
例において、治療的ナノ粒子は、ＰＥＧとＰＬＡまたはＰＥＧとＰＬＧＡのジブロックコ
ポリマーを含む、ステルスナノ粒子である（各々が参照によりその全体が本明細書に組み
込まれる、米国特許第８，２４６，９６８号および国際公開第ＷＯ２０１２１６６９２３
号を参照のこと）。
【０５３２】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、マルチブロックコポリマーを含んでもよい（
例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２６３，
６６５号および同第８，２８７，９１０号を参照のこと）。
【０５３３】
一実施形態において、本明細書に記載のブロックコポリマーは、非ポリマーミセルおよ
びブロックコポリマーを含む、ポリイオン複合体に含まれてもよい。（例えば、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１２００７６８３６号を参照のこと）
。
【０５３４】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、少なくとも１つのアクリルポリマーを含んで
もよい。アクリルポリマーには、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸とメタクリル酸
とのコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シ
アノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル
酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリシアノアクリレート、ならびにこれらの組み合わせが
含まれるが、これらに限定されない。
【０５３５】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、本明細書に記載され、かつ／または当技術分
野で既知の少なくとも１つのカチオン性ポリマーを含んでもよい。
【０５３６】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（ア
ミドアミン）デンドリマー、ポリ（β−アミノエステル）（例えば、参照により全体が本
明細書に組み込まれる、米国特許第８，２８７，８４９号を参照のこと）、およびこれら
の組み合わせ等であるが、これらに限定されない少なくとも１つのアミン含有ポリマーを
含んでもよい。
【０５３７】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、ポリカチオン性側鎖を含有し得る少なくとも
１つの分解性ポリエステルを含んでもよい。分解性（Ｄｅｇｒａｄｅａｂｌｅ）ポリエス
テルには、ポリ（セリンエステル）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リジン）、ポリ（
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）、およびこれらの組み合わせが含まれるが、こ
れらに限定されない。別の実施形態において、分解性ポリエステルは、ＰＥＧ化ポリマー
を形成するためのＰＥＧ複合体化を含んでもよい。
【０５３８】
別の実施形態において、治療的ナノ粒子は、少なくとも１つの標的化リガンドの複合体
化を含んでもよい。標的化リガンドは、モノクローナル抗体等であるが、これらに限定さ
れない、当技術分野で既知の任意のリガンドであってもよい。（参照により全体が本明細
書に組み込まれる、Ｋｉｒｐｏｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６  
６６：６７３２−６７４０）。
【０５３９】
一実施形態において、治療的ナノ粒子は、水溶液中で製剤化されてもよく、それを用い
て癌を標的としてもよい（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国
際公開第ＷＯ２０１１０８４５１３号および米国公開第ＵＳ２０１１０２９４７１７号を
参照のこと）。
【０５４０】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、合成ナノ
担体中にカプセル封入され、それと連結され、かつ／またはそれと会合されてもよい。合
成ナノ担体には、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第
ＷＯ２０１０００５７４０号、同第ＷＯ２０１００３０７６３号、同第ＷＯ２０１２１３
５０１号、同第ＷＯ２０１２１４９２５２号、同第ＷＯ２０１２１４９２５５号、同第Ｗ
Ｏ２０１２１４９２５９号、同第ＷＯ２０１２１４９２６５号、同第ＷＯ２０１２１４９
２６８号、同第ＷＯ２０１２１４９２８２号、同第ＷＯ２０１２１４９３０１号、同第Ｗ
Ｏ２０１２１４９３９３号、同第ＷＯ２０１２１４９４０５号、同第ＷＯ２０１２１４９
４１１号、同第ＷＯ２０１２１４９４５４号、および同第ＷＯ２０１３０１９６６９号、
ならびに米国公開第ＵＳ２０１１０２６２４９１号、同第ＵＳ２０１００１０４６４５号
、同第ＵＳ２０１０００８７３３７号、および同第ＵＳ２０１２０２４４２２２号に記載
の合成ナノ担体が含まれるが、これらに限定されない。合成ナノ担体は、当技術分野で既
知のおよび／または本明細書に記載の方法を用いて製剤化され得る。非限定的な例として
、合成ナノ担体は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開
第ＷＯ２０１０００５７４０号、同第ＷＯ２０１００３０７６３号、および同第ＷＯ２０
１２１３５０１号、ならびに米国公開第ＵＳ２０１１０２６２４９１号、同第ＵＳ２０１
００１０４６４５号、同第ＵＳ２０１０００８７３３７号、および同第ＵＳ２０１２０２
４４２２号に記載の方法によって製剤化され得る。別の実施形態において、合成ナノ担体
製剤は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０
１１０７２２１８号および米国特許第８，２１１，４７３号に記載の方法によって凍結乾
燥させ得る。
【０５４１】
一実施形態において、合成ナノ担体は、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築
物、および／またはｍｍＲＮＡを放出するための反応性基を含有してもよい（各々が参照
によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０９５２５５２
号および米国公開第ＵＳ２０１２０１７１２２９号を参照のこと）。
【０５４２】
一実施形態において、合成ナノ担体は、合成ナノ担体の送達による免疫応答を向上させ
るための免疫刺激性薬剤を含有してもよい。非限定的な例として、合成ナノ担体は、免疫
系のＴｈ１ベースの応答を向上させ得るＴｈ１免疫刺激性薬剤を含んでもよい（各々が参
照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１０１２３５６９号および
米国公開第ＵＳ２０１１０２２３２０１号を参照のこと）。
【０５４３】
一実施形態において、合成ナノ担体は、標的を定めた放出のために製剤化されてもよい
。一実施形態において、合成ナノ担体は、指定されるｐＨで、かつ／または所望の時間間
隔の後にポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを放出するように製
剤化される。非限定的な例として、合成ナノ粒子は、２４時間後にかつ／または４．５の
ｐＨでポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを放出するように製剤
化されてもよい（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第
ＷＯ２０１０１３８１９３号、および同第ＷＯ２０１０１３８１９４号、ならびに米国公
開第ＵＳ２０１１００２０３８８号、および同第ＵＳ２０１１００２７２１７号を参照の
こと）。
【０５４４】
一実施形態において、合成ナノ担体は、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築
物、および／またはｍｍＲＮＡの制御放出および／または持続放出のために製剤化されて
もよい。非限定的な例として、持続放出のための合成ナノ担体は、当技術分野で既知であ
り、本明細書に記載され、かつ／または各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み
込まれる、国際公開第ＷＯ２０１０１３８１９２および米国公開第２０１００３０３８５
０号に記載の方法によって製剤化されてもよい。
【０５４５】
一実施形態において、合成ナノ担体は、ワクチンとして使用するために製剤化されても
よい。一実施形態において、合成ナノ担体は、少なくとも１つの抗原をコードする少なく
とも１つのポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡをカプセル封入し
てもよい。非限定的な例として、合成ナノ担体は、少なくとも１つの抗原およびワクチン
剤形のため賦形剤を含んでもよい（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込ま
れる、国際公開第ＷＯ２０１１１５０２６４号および米国公開第ＵＳ２０１１０２９３７
２３号を参照のこと）。別の非限定的な例として、ワクチン剤形が、同じまたは異なる抗
原を有する少なくとも２つの合成ナノ担体、および賦形剤を含んでもよい（各々が参照に
よりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１１５０２４９号お
よび米国公開第ＵＳ２０１１０２９３７０１号を参照のこと）。ワクチン剤形は、本明細
書に記載され、当技術分野で既知であり、かつ／または各々が参照によりそれらの全体が
本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１１５０２５８号および米国公開第ＵＳ
２０１２００２７８０６号に記載の方法によって、選択されてもよい。
【０５４６】
一実施形態において、合成ナノ担体は、少なくとも１つのアジュバントをコードする少
なくとも１つのポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを含んでもよ
い。非限定的な例として、アジュバントは、ジメチルジオクタデシルアンモニウム−ブロ
ミド、ジメチルジオクタデシルアンモニウム−クロリド、ジメチルジオクタデシルアンモ
ニウム−リン酸塩、またはジメチルジオクタデシルアンモニウム−酢酸塩（ＤＤＡ）、お
よびマイコバクテリウム属の総脂質抽出物の無極性画分または該無極性画分の一部を含ん
でもよい（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２４１，
６１０号を参照のこと）。別の実施形態において、合成ナノ担体は、少なくとも１つのポ
リヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡ、ならびにアジュバントを含ん
でもよい。非限定的な例として、アジュバントを含む合成ナノ担体は、各々が参照により
全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１１５０２４０号および米国公開
第ＵＳ２０１１０２９３７００号に記載の方法によって製剤化されてもよい。
【０５４７】
一実施形態において、合成ナノ担体は、ウイルス由来のペプチド、断片、または領域を
コードする少なくとも１つのポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡ
をカプセル封入してもよい。非限定的な例として、合成ナノ担体には、各々が参照により
それらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０２４６２１号、同第
ＷＯ２０１２０２６２９号、同第ＷＯ２０１２０２４６３２号、ならびに米国公開第ＵＳ
２０１２００６４１１０号、同第ＵＳ２０１２００５８１５３号、および同第ＵＳ２０１
２００５８１５４号に記載のナノ担体が含まれるが、これらに限定されない。
【０５４８】
一実施形態において、合成ナノ担体は、体液性応答および／または細胞傷害性Ｔリンパ
球（ＣＴＬ）応答を触発することが可能であり得るポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡに連結されてもよい（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、
国際公開第ＷＯ２０１３０１９６６９号を参照のこと）。
【０５４９】
一実施形態において、ナノ粒子は、経口投与のために最適化されてもよい。ナノ粒子は
、キトサンまたはその誘導体等であるが、これらに限定されない少なくとも１つのカチオ
ン性バイオポリマーを含んでもよい。非限定的な例として、ナノ粒子は、参照により全体
が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１２０２８２３４３号に記載の方法によって
製剤化されてもよい。
【０５５０】
ポリマー、生分解性ナノ粒子、およびコア−シェルナノ粒子
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、天然および／または合
成ポリマーを用いて製剤化することができる。送達に使用され得るポリマーの非限定的な
例としては、ＭＩＲＵＳ（登録商標）Ｂｉｏ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）およびＲｏｃｈｅ
Ｍａｄｉｓｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によるＤＹＮＡＭＩＣ  ＰＯＬＹＣＯＮＪＵ
ＧＡＴＥ（登録商標）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ  Ｒｅａｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｐａｓ
ａｄｅｎａ，ＣＡ）製剤、制限なく、ＳＭＡＲＴＴ  ＰＯＬＹＭＥＲ  ＴＥＣＨＮＯＬＯ
ＧＹ（商標）（ＰＨＡＳＥＲＸ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）等のＰＨＡＳＥＲ
Ｘ（商標）ポリマー製剤、ＤＭＲＩ／ＤＯＰＥ、ポロキサマー、Ｖｉｃａｌ（Ｓａｎ  Ｄ
ｉｅｇｏ，ＣＡ）によるＶＡＸＦＥＣＴＩＮ（登録商標）アジュバント、キトサン、Ｃａ
ｌａｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｓａｄｅｎａ，ＣＡ）によるシクロ
デキストリン、デンドリマーおよびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ポリ
マー、ＲＯＮＤＥＬ（商標）（ＲＮＡｉ／オリゴヌクレオチドナノ粒子送達）ポリマー（
Ａｒｒｏｗｈｅａｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｓａｄｅｎａ，
ＣＡ）、ならびにＰＨＡＳＥＲＸ（登録商標）（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）等であるが、こ
れらに限定されないｐＨ応答性ブロックコポリマー（ｃｏ−ｂｌｏｃｋ  ｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ）が挙げられる。
【０５５１】
キトサン製剤の非限定的な例としては、正電荷性のキトサンのコア、ならびに負電荷性
の基質の外側部分が挙げられる（参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第
２０１２０２５８１７６号）。キトサンには、Ｎ−トリメチルキトサン、モノ−Ｎ−カル
ボキシメチルキトサン（ＭＣＣ）、Ｎ−パルミトイルキトサン（ＮＰＣＳ）、ＥＤＴＡ−
キトサン、低分子量キトサン、キトサン誘導体、またはこれらの組み合わせが含まれるが
、これらに限定されない。
【０５５２】
一実施形態において、本発明において使用されるポリマーは、細菌等であるが、これら
に限定されない望ましくない物質のポリマーの表面への結合を低減し、かつ／または阻害
するためのプロセシングを経ている。ポリマーは、当技術分野で既知であり、かつ／また
は当技術分野で記載され、かつ／または参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際
公開第ＷＯ２０１２１５０４６７号に記載の方法によって処理されてもよい。
【０５５３】
ＰＬＧＡ製剤の非限定的な例としては、ＰＬＧＡ注入用デポーが挙げられるが、これら
に限定されない（例えば、ＰＬＧＡを、６６％のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）
中に溶解させることによって形成され、残りの部分が水性溶媒およびロイプロリドである
、ＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標）。一旦注入されると、ＰＬＧＡおよびロイプロリドペプチ
ドは、皮下腔に沈殿する）。
【０５５４】
これらのポリマーアプローチのうちの多くは、インビボでオリゴヌクレオチドを細胞の
細胞質中に送達することにおいて有効性を実証している（参照により全体が本明細書に組
み込まれる、ｄｅＦｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００８  １
９：１２５−１３２において概説される）。核酸（この実例では小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉ
ＲＮＡ）を用いて）の強固なインビボ送達をもたらした２つのポリマーアプローチは、動
的ポリ複合体（ｐｏｌｙｃｏｎｊｕｇａｔｅ）およびシクロデキストリンベースのナノ粒
子である。これらの送達アプローチのうちの第１のアプローチは、動的ポリ複合体を使用
し、マウスにおいてインビボでｓｉＲＮＡを有効に送達し、肝細胞内で内因性標的ｍＲＮ
Ａをサイレンシングすることが示されている（参照により全体が本明細書に組み込まれる
、Ｒｏｚｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０
０７  １０４：１２９８２−１２８８７）。この特定のアプローチは、多成分ポリマー系
であり、その主要な特長として、核酸（この実例ではｓｉＲＮＡ）がジスルフィド結合を
介して共有結合され、ＰＥＧ（電荷遮蔽のため）基およびＮ−アセチルガラクトサミン（
肝細胞標的化のため）基の両方がｐＨ感受性結合を介して連結される、膜活性ポリマーが
含まれる（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｏｚｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐ
ｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００７  １０４：１２９８２−１２８
８７）。肝細胞に結合し、エンドソームに進入すると、ポリマー複合体は、低ｐＨ環境に
おいて解体し、このポリマーがその陽電荷を露出して、エンドソームからの脱出、および
ポリマーから細胞質へのｓｉＲＮＡの放出をもたらす。Ｎ−アセチルガラクトサミン基の
、マンノース基との置き換えを介して、アシアロ糖タンパク質受容体を発現する肝細胞か
ら、類洞内皮細胞およびクッパー細胞へと標的合わせを変化させ得ることが示された。別
のポリマーアプローチは、トランスフェリンを標的とするシクロデキストリン含有ポリカ
チオンナノ粒子を使用することを伴う。これらのナノ粒子は、トランスフェリン受容体を
発現するユーイング肉腫腫瘍細胞において、ＥＷＳ−ＦＬＩ１遺伝子産物の標的を定めた
サイレンシングを実証してきており（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｕ−
Ｌｉｅｓｋｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５  ６５：８９８４
−８９８２）、これらのナノ粒子中に製剤化されたｓｉＲＮＡは、非ヒト霊長類において
耐性が良好であった（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｅｉｄｅｌｅｔ  ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００７  １０４：５７１５−
２１）。これらの送達戦略の両方は、標的を定めた送達機構およびエンドソームからの脱
出機構の両方を用いた合理的なアプローチを組み込む。
【０５５５】
ポリマー製剤は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの持続放出または
遅延放出を可能にし得る（例えば、筋肉内または皮下注入後に）。ポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡについての変化した放出プロファイルは、例えば、長期間に
わたってコードされたタンパク質の翻訳をもたらすことができる。ポリマー製剤をまた使
用して、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの安定性を増加させ得る。生
分解性ポリマーが、ｍｍＲＮＡ以外の核酸を分解から保護するために以前に使用されてお
り、インビボでペイロードの持続放出をもたらすことが示されている（各々が参照により
その全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｏｚｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００７  １０４：１２９８２−１２８８７、Ｓｕｌｌｉ
ｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１０  ７
：１４３３−１４４６、Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌ
ｅｃｕｌｅｓ．２０１０  Ｏｃｔ  １、Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅ
ｓ．２０１２  Ｊａｎ  １３、Ｍａｎｇａｎｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅ
ｒｉａｌｓ．２０１２  ３３：２３０１−２３０９、Ｂｅｎｏｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉ
ｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１１  １２：２７０８−２７１４、Ｓｉｎｇｈａ
ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ．２０１１  ２：１３３−１４７、
ｄｅＦｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００８  １９：１２５−
１３２、Ｓｃｈａｆｆｅｒｔ  ａｎｄ  Ｗａｇｎｅｒ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００８  
１６：１１３１−１１３８、Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐ
ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１１  ８：１４５５−１４６８、Ｄａｖｉｓ、Ｍｏｌ
Ｐｈａｒｍ．２００９  ６：６５９−６６８、Ｄａｖｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  
４６４：１０６７−１０７０）。
【０５５６】
一実施形態において、薬学的組成物は、持続放出製剤であってもよい。さらなる実施形
態において、持続放出製剤は、皮下送達のためであってもよい。持続放出製剤には、ＰＬ
ＧＡミクロスフェア、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡｃ）、ポロキサマー、ＧＥＬＳＩＴＥ
（登録商標）（Ｎａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ）、
ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）（Ｈａｌｏｚｙｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓａｎ  
Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）、フィブリノーゲンポリマー（Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｉｎｃ．Ｃｏｒｎｅ
ｌｉａ，ＧＡ）、ＴＩＳＳＥＬＬ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ，Ｉｎｃ  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）、ＰＥＧベースのシーリング材、およびＣＯ
ＳＥＡＬ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ  Ｄｅｅｒ
ｆｉｅｌｄ，ＩＬ）等の手術用シーリング材が含まれ得る。
【０５５７】
非限定的な例として、修飾ｍＲＮＡは、調整可能な放出速度を有する（例えば、数日間
および数週間）ＰＬＧＡミクロスフェアを調製し、修飾ｍＲＮＡを、カプセル封入プロセ
ス中に修飾ｍＲＮＡの完全性を維持しながら、ＰＬＧＡミクロスフェア中にカプセル封入
することによって、ＰＬＧＡミクロスフェア中に製剤化されてもよい。ＥＶＡｃは、前臨
床の持続放出埋込物適用において広範に使用される、非生分解性（ｎｏｎ−ｂｉｏｄｅｇ
ｒａｄｅａｂｌｅ）の、生体適合性ポリマーである（例えば、緑内障に対するピロカルピ
ン眼内挿入物である持続放出製品Ｏｃｕｓｅｒｔまたは持続放出プロゲステロン子宮内器
具であるＰｒｏｇｅｓｔａｓｅｒｔ；経皮送達系Ｔｅｓｔｏｄｅｒｍ、Ｄｕｒａｇｅｓｉ
ｃ、およびＳｅｌｅｇｉｌｉｎｅ；カテーテル）。ポロキサマー  Ｆ−４０７  ＮＦは、
５℃未満の温度で低粘度を有する、親水性の非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンのトリブロックコポリマーであり、１
５℃を超える温度で固体ゲルを形成する。ＰＥＧベースの手術用シーリング材は、１分間
で調製することができ、３分間でシーリングし、３０日以内に再吸収される、送達デバイ
スにおいて混合された２つの合成ＰＥＧ構成成分を含む。ＧＥＬＳＩＴＥ（登録商標）お
よび天然ポリマーは、投与部位におけるインサイツのゲル化が可能である。それらは、イ
オン性相互作用（ｉｎｅｒａｃｔｉｏｎ）を介してタンパク質およびペプチド治療候補と
相互作用して、安定化効果を提供することが示されている。
【０５５８】
ポリマー製剤は、葉酸塩、トランスフェリン、およびＮ−アセチルガラクトサミン（Ｇ
ａｌＮＡｃ）により例として示されるが、これらによって限定されない異なるリガンドの
発現を介して選択的に標的を定めることもできる（各々が参照により全体が本明細書に組
み込まれる、Ｂｅｎｏｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０
１１  １２：２７０８−２７１４、Ｒｏｚｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００７  １０４：１２９８２−１２８８７、Ｄａｖｉｓ，
Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２００９  ６：６５９−６６８、Ｄａｖｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０
１０  ４６４：１０６７−１０７０）。
【０５５９】
本発明の修飾核酸、およびｍｍＲＮＡは、ポリマー化合物とともにまたはポリマー化合
物中に製剤化されてもよい。ポリマーには、ポリエテン（ｐｏｌｙｅｔｈｅｎｅｓ）、ポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ｌ−リジン）（ＰＬＬ）、ＰＬＬにグラフトさ
れたＰＥＧ、カチオン性リポポリマー、生分解性カチオン性リポポリマー、ポリエチレン
イミン（ＰＥＩ）、架橋分岐状ポリ（アルキレンイミン）、ポリアミン誘導体、修飾ポロ
キサマー、生分解性ポリマー、弾力のある生分解性ポリマー、生分解性ブロックコポリマ
ー、生分解性ランダムコポリマー、生分解性ポリエステルコポリマー、生分解性ポリエス
テルブロックコポリマー、生分解性ポリエステルブロックランダムコポリマー、マルチブ
ロックコポリマー、線状生分解性コポリマー、ポリ［α−（４−アミノブチル）−Ｌ−グ
リコール酸）（ＰＡＧＡ）、生分解性架橋カチオン性マルチブロックコポリマー、ポリカ
ーボネート、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート（ｆｕｍｅｒａｔ
ｅ）、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル
、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレ
タン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレ
ート、ポリ尿素、ポリスチレン、ポリアミン、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポ
リ（セリンエステル）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リジン）、ポリ（４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンエステル）、アクリルポリマー、アミン含有ポリマー、デキストランポ
リマー、デキストランポリマー誘導体またはこれらの組み合わせ等であるが、これらに限
定されない少なくとも１つのポリマーが含まれてもよい。
【０５６０】
非限定的な例として、本発明の修飾核酸またはｍｍＲＮＡは、参照によりその全体が本
明細書に組み込まれる米国特許第６，１７７，２７４号に記載のＰＬＬでグラフトされた
ＰＥＧのポリマー化合物とともに製剤化されてもよい。製剤は、インビトロで細胞をトラ
ンスフェクトするため、または修飾核酸およびｍｍＲＮＡのインビボ送達のために使用さ
れてもよい。別の例において、修飾核酸およびｍｍＲＮＡは、カチオン性ポリマーを含む
溶液もしくは媒体中に、乾燥した薬学的組成物中に、または各々が参照によりそれらの全
体が本明細書に組み込まれる米国公開第２００９００４２８２９号および同第２００９０
０４２８２５号に記載の乾燥させることができる溶液中に懸濁させてもよい。
【０５６１】
別の非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
は、ＰＬＧＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（参照により全体が本明細書に組み込まれる、
米国公開第ＵＳ２０１２０００４２９３号および米国特許第８，２３６，３３０号を参照
のこと）またはＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマー（参照により全体が本明
細書に組み込まれる、米国特許第６，００４，５７３号を参照のこと）とともに製剤化さ
れてもよい。非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡは、ＰＥＧとＰＬＡまたはＰＥＧとＰＬＧＡのジブロックコポリマーとともに製剤
化されてもよい（参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２４６，９
６８号を参照のこと）。
【０５６２】
ポリアミン誘導体を用いて、核酸を送達するか、または疾患を治療および／もしくは予
防するか、または埋込型もしくは注入型デバイスに含めてもよい（参照により全体が本明
細書に組み込まれる、米国公開第２０１００２６０８１７号）。非限定的な例として、薬
学的組成物は、修飾核酸およびｍｍＲＮＡ、ならびに内容が参照によりその全体が本明細
書に組み込まれる米国公開第２０１００２６０８１７号に記載のポリアミン誘導体を含ん
でもよい。非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲ
ＮＡは、炭水化物ジアジドモノマーを、オリゴアミンを含むジルキン（ｄｉｌｋｙｎｅ）
単位と組み合わせることによって調製される１，３−双極性付加ポリマーを含むポリマー
等であるが、これらに限定されない、ポリアミドポリマーを用いて送達されてもよい（参
照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２３６，２８０号）。
【０５６３】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１１１
５８６２号、同第ＷＯ２０１２０８２５７４号、および同第ＷＯ２０１２０６８１８７号
、ならびに米国公開第２０１２０２８３４２７号に記載の少なくとも１つのポリマーおよ
び／またはその誘導体とともに製剤化されてもよい。別の実施形態において、本発明の修
飾核酸またはｍｍＲＮＡは、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ
２０１１１１５８６２号に記載の式Ｚのポリマーとともに製剤化されてもよい。さらに別
の実施形態において、修飾核酸またはｍｍＲＮＡは、各々が参照によりそれらの全体が本
明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０８２５７４号または同第ＷＯ２０１２
０６８１８７号および米国公開第２０１２０２８３４２号に記載の式Ｚ、Ｚ’、またはＺ
’’のポリマーとともに製剤化されてもよい。本発明の修飾ＲＮＡとともに製剤化される
ポリマーは、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ
２０１２０８２５７４号または同第ＷＯ２０１２０６８１８７号に記載の方法によって合
成されてもよい。
【０５６４】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、少なくとも１つのアク
リルポリマーとともに製剤化されてもよい。アクリルポリマーには、アクリル酸、メタク
リル酸、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、
エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリ
レートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリシアノアクリレー
ト、ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０５６５】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの製剤は、ポリリジン、ポ
リエチレンイミン、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、またはこれらの組み合わせ等で
あるが、これらに限定されない少なくとも１つのアミン含有ポリマーを含んでもよい。
【０５６６】
例えば、本発明の修飾核酸またはｍｍＲＮＡは、ポリ（アルキレンイミン）、生分解性
カチオン性リポポリマー、生分解性ブロックコポリマー、生分解性ポリマー、もしくは生
分解性ランダムコポリマー、生分解性ポリエステルブロックコポリマー、生分解性ポリエ
ステルポリマー、生分解性ポリエステルランダムコポリマー、線状生分解性コポリマー、
ＰＡＧＡ、生分解性架橋カチオン性マルチブロックコポリマー、またはこれらの組み合わ
せを含む薬学的化合物中に製剤化されてもよい。生分解性カチオン性リポポリマーは、当
技術分野で既知の方法、ならびに／または各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組
み込まれる、米国特許第６，６９６，０３８号、米国出願第２００３００７３６１９号、
および同第２００４０１４２４７４号に記載の方法によって作製されてもよい。ポリ（ア
ルキレンイミン）は、当技術分野で既知の方法、および／または参照により全体が本明細
書に組み込まれる米国公開第２０１００００４３１５号に記載の方法を用いて作製されて
もよい。生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂａｌｅ）ポリマー、生分解性ブロックコポリ
マー、生分解性ランダムコポリマー、生分解性ポリエステルブロックコポリマー、生分解
性ポリエステルポリマー、または生分解性ポリエステルランダムコポリマーは、当技術分
野で既知の方法、ならびに／または内容がそれぞれ参照により全体が本明細書に組み込ま
れる、米国特許第６，５１７，８６９号および同第６，２６７，９８７号に記載の方法を
用いて作製されてもよい。線状生分解性コポリマーは、当技術分野で既知であり、かつ／
または米国特許第６，６５２，８８６号に記載の方法を用いて作製されてもよい。ＰＡＧ
Ａポリマーは、当技術分野で既知の方法、ならびに／または参照により全体が本明細書に
組み込まれる米国特許第６，２１７，９１２号に記載の方法を用いて作製されてもよい。
ＰＡＧＡポリマーは、共重合して、ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギン（ｐｏｌｙａｒｇｉ
ｎｅ）、ポリオルニチン、ヒストン、アビジン、プロタミン、ポリラクチド、およびポリ
（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）等であるが、これらに限定されないポリマーとともにコ
ポリマーまたはブロックコポリマーを形成してもよい。生分解性架橋カチオン性マルチブ
ロックコポリマーは、当技術分野で既知の方法、ならびに／または各々が参照によりそれ
らの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０５７，８２１もしくは米国公開第
２０１２００９１４５号に記載の方法によって作製されてもよい。例えば、マルチブロッ
クコポリマーは、分岐状ポリエチレンイミンと比較して明確に異なるパターンを有する線
状ポリエチレンイミン（ＬＰＥＩ）ブロックを用いて合成されてもよい。さらに、組成物
または薬学的組成物は、当技術分野で既知の方法、本明細書に記載の方法、または各々が
参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１００００４３１５
号もしくは米国特許第６，２６７，９８７号および同第６，２１７，９１２号に記載の方
法によって作製されてもよい。
【０５６７】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、ポリカチオン性側鎖を
含有し得る少なくとも１つの分解性ポリエステルとともに製剤化されてもよい。分解性（
Ｄｅｇｒａｄｅａｂｌｅ）ポリエステルには、ポリ（セリンエステル）、ポリ（Ｌ−ラク
チド−ｃｏ−Ｌ−リジン）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）、およびこ
れらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態において、分解性
ポリエステルは、ＰＥＧ化ポリマーを形成するためのＰＥＧ複合体化を含んでもよい。
【０５６８】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、ｍｍＲＮＡは、少なくとも１つの架橋性ポリ
エステルとともに製剤化されてもよい。架橋性ポリエステルは、当技術分野で既知であり
、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２０１２０２６９７６１号に記載
の架橋性ポリエステルを含む。
【０５６９】
一実施形態において、本明細書に記載のポリマーは、脂質末端を有する（ｌｉｐｉｄ−
ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ）ＰＥＧに複合体化されてもよい。非限定的な例として、ＰＬＧ
Ａは、脂質末端を有するＰＥＧに複合体化されて、ＰＬＧＡ−ＤＳＰＥ−ＰＥＧを形成し
てもよい。別の非限定的な例として、本発明とともに使用するためのＰＥＧ複合体は、参
照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００８１０３２７６号に記載さ
れている。ポリマーは、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，２７３
，３６３号に記載の複合体等であるが、これらに限定されないリガンド複合体を用いて接
合されてもよい。
【０５７０】
一実施形態において、本明細書に記載の修飾ＲＮＡは、別の化合物と複合体化されても
よい。複合体の非限定的な例は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ
る、米国特許第７，９６４，５７８号および同第７，８３３，９９２号に記載されている
。別の実施形態において、本発明の修飾ＲＮＡは、各々が参照によりそれらの全体が本明
細書に組み込まれる、米国特許第７，９６４，５７８号および同第７，８３３，９９２号
に記載の式１〜１２２の複合体と複合体化されてもよい。本明細書に記載のポリヌクレオ
チド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、金等であるが、これらに限定されない
金属と複合体化されてもよい。（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｇ
ｉｌｊｏｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９  
１３１（６）：２０７２−２０７３を参照のこと）。別の実施形態において、本明細書に
記載のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、金ナノ粒子中と複
合体化および／またはカプセル封入されてもよい。（各々が参照によりそれらの全体が本
明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２１６２６９号および米国公開第２０１２
０３０２９４０号）。
【０５７１】
参照により全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２０１００００４３１３号に記載
されるように、遺伝子送達組成物は、ヌクレオチド配列およびポロキサマーを含んでもよ
い。例えば、本発明（ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｉｔｉｏｎ）の修飾核酸およびｍｍＲＮ
Ａは、米国公開第２０１００００４３１３号に記載のポロキサマーを含む遺伝子送達組成
物において使用されてもよい。
【０５７２】
一実施形態において、本発明のポリマー製剤は、カチオン性担体を含み得るポリマー製
剤を、コレステロール基およびポリエチレングリコール基に共有結合され得るカチオン性
リポポリマーと接触させることによって、安定化されてもよい。ポリマー製剤は、参照に
より全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２００９００４２８２９号に記載の方法を
用いてカチオン性リポポリマーと接触させてもよい。カチオン性担体には、ポリエチレン
イミン、ポリ（トリメチレンイミン）、ポリ（テトラメチレンイミン）、ポリプロピレン
イミン、アミノグリコシド−ポリアミン、ジデオキシ−ジアミノ−ｂ−シクロデキストリ
ン、スペルミン、スペルミジン、ポリ（２−ジメチルアミノ）エチルメタクリレート、ポ
リ（リジン）、ポリ（ヒスチジン）、ポリ（アルギニン）、カチオン化ゼラチン、デンド
リマー、キトサン、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（Ｄ
ＯＴＡＰ）、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
メチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１−［２−（オレオイルオキシ）エチル］
−２−オレイル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ
）、２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミンカルボキサミド）エチル］−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロ酢酸塩（ＤＯＳＰＡ）、３Ｂ−［Ｎ
-（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル］コレステロール塩酸塩（ＤＣ
−コレステロールＨＣｌ）ジヘプタデシルアミドグリシルスペルミジン（ＤＯＧＳ）、Ｎ
，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ−（１，
２−ジミリスチルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチル
アンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチル塩化アン
モニウムＤＯＤＡＣ）、およびこれらの組み合わせが含まれてもよいが、これらに限定さ
れない。
【０５７３】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、１つ以上のポ
リマーのポリプレックス中に製剤化されてもよい（各々が参照によりその全体が本明細書
に組み込まれる、米国公開第２０１２０２３７５６５号および同第２０１２０２７０９２
７号）。一実施形態において、ポリプレックスは、２つ以上のカチオン性ポリマーを含む
。カチオン性（ｃａｔｉｏｉｎｉｃ）ポリマーは、線状ＰＥＩ等のポリ（エチレンイミン
）（ＰＥＩ）を含んでもよい。
【０５７４】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、ポリマー、脂質、およ
び／またはリン酸カルシウム等であるが、これらに限定されない他の生分解性薬剤の組み
合わせを用いてナノ粒子として製剤化することもできる。構成成分は、ポリヌクレオチド
、一次構築物、およびｍｍＲＮＡの送達が向上し得るようにナノ粒子の微調整を可能にす
るために、コア−シェル、ハイブリッド、および／または交互積層アーキテクチャとして
組み合わされてもよい（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｎａｔ  Ｍａｔｅｒ．２００６  ５：７９１−７９６、Ｆｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８  ２９：１５２６−１５３２、ＤｅＫｏｋｅｒ
ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２０１１  ６３：７４８−７
６１、Ｅｎｄｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１１  ３２：７７
２１−７７３１、Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２０１１  Ｊｕｎ  ６；８
（３）：７７４−８７）。非限定的な例として、ナノ粒子は、親水性−疎水性ポリマー（
例えば、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、疎水性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）、および／または親水
性ポリマー等であるが、これらに限定されない複数のポリマーを含んでもよい（参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０２２５１２９号）。
【０５７５】
脂質および／またはポリマーと組み合わせた生分解性リン酸カルシウムナノ粒子は、イ
ンビボでポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡを送達することが示されてい
る。一実施形態において、アニスアミド等の標的化リガンドもまた含有し得る、脂質でコ
ーティングされたリン酸カルシウムナノ粒子を用いて、本発明のポリヌクレオチド、一次
構築物、およびｍｍＲＮＡを送達してもよい。例えば、マウス転移性肺モデルにおいてｓ
ｉＲＮＡを有効に送達するために、脂質でコーティングされたリン酸カルシウムナノ粒子
が使用された（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃ
ｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．２０１０  １４２：４１６−４２１、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏ
ｎｔｒ  Ｒｅｌ．２０１２  １５８：１０８−１１４、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ
Ｔｈｅｒ．２０１２  ２０：６０９−６１５）。この送達系は、ｓｉＲＮＡの送達を改
善するために、標的を定めたナノ粒子と、エンドソームからの脱出を向上させるための構
成成分リン酸カルシウムとの両方を組み合わせる。
【０５７６】
一実施形態において、ＰＥＧ−ポリアニオンブロックコポリマーとともにリン酸カルシ
ウムを用いて、ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡを送達してもよい（参
照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｋａｚｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎ
ｔｒ  Ｒｅｌ．２００４  ９７：３４５−３５６、Ｋａｚｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ
Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．２００６  １１１：３６８−３７０）。
【０５７７】
一実施形態において、ＰＥＧ電荷変換型ポリマー（Ｐｉｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂ
ｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１１  ３２：３１０６−３１１４）を用いて、本発明のポ
リヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡを送達するためのナノ粒子を形成しても
よい。ＰＥＧ電荷変換型ポリマーは、酸性ｐＨでポリカチオンへと切断され、それ故に、
エンドソームからの脱出を向上させることによって、ＰＥＧ−ポリアニオンブロックコポ
リマーを改善し得る。
【０５７８】
コア−シェルナノ粒子の使用は、カチオン性架橋ナノゲルコアおよび種々のシェルを合
成するための高処理アプローチにさらに焦点を当てている（Ｓｉｅｇｗａｒｔ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１１  １０８：１２９９６
−１３００１）。ポリマーナノ粒子の複合体形成、送達、および内在化は、ナノ粒子のコ
ア構成成分およびシェル構成成分の両方の化学組成を変化させることによって精密に制御
することができる。例えば、コア−シェルナノ粒子は、コレステロールをナノ粒子に共有
結合させた後に、ｓｉＲＮＡをマウス肝細胞に効率的に送達し得る。
【０５７９】
一実施形態において、中間のＰＬＧＡ層およびＰＥＧを含有する外側の中性脂質層を含
む、中空の脂質コアを用いて、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮ
Ａを送達してもよい。非限定的な例として、ルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒｅａｓｅ）
発現腫瘍を担持するマウスにおいて、脂質−ポリマー−脂質ハイブリッドナノ粒子が、従
来のリポプレックスと比較して、ルシフェラーゼ発現を有意に抑制することが確認された
（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅ
ｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ．２０１１  ５０：７０２７−７０３１）。
【０５８０】
一実施形態において、脂質ナノ粒子は、本明細書に開示の修飾核酸分子のコア、および
ポリマーシェルを含み得る。ポリマーシェルは、本明細書に記載され、かつ当技術分野で
既知のポリマーのうちのいずれでもあり得る。さらなる実施形態において、ポリマーシェ
ルを用いて、コアにおける修飾核酸を保護し得る。
【０５８１】
本発明の修飾核酸分子とともに使用するためのコア−シェルナノ粒子が記載されており
、これは、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，３１３，７７７号に
記載の方法によって形成されてもよい。
【０５８２】
一実施形態において、コア−シェルナノ粒子は、本明細書に開示の修飾核酸分子のコア
、およびポリマーシェルを含み得る。ポリマーシェルは、本明細書に記載され、かつ当技
術分野で既知のポリマーのうちのいずれでもあり得る。さらなる実施形態において、ポリ
マーシェルを用いて、コアにおける修飾核酸分子を保護し得る。非限定的な例として、コ
ア−シェルナノ粒子を用いて、眼疾患または障害を治療し得る（例えば、参照により全体
が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１２０３２１７１９号を参照のこと）。
【０５８３】
一実施形態において、本明細書に記載の製剤とともに使用されるポリマーは、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１１１２００５３号に記載の修飾ポ
リマー（修飾ポリアセタール等であるが、これらに限定されない）であってもよい。
【０５８４】
ペプチドおよびタンパク質
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、ポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡによる細胞のトランスフェクションを増加させるために、ペ
プチドおよび／またはタンパク質とともに製剤化することができる。一実施形態において
、細胞透過性ペプチドならびに細胞内送達を可能にするタンパク質およびペプチド等であ
るが、これらに限定されないペプチドを用いて、薬学的製剤を送達してもよい。本発明の
薬学的製剤とともに使用され得る細胞透過性ペプチドの非限定的な例としては、細胞内空
間への送達を容易にする、ポリカチオンに結合した細胞透過性ペプチド配列、例えば、Ｈ
ＩＶ由来ＴＡＴペプチド、ペネトラチン、トランスポータン、またはｈＣＴ由来細胞透過
性ペプチドである（例えば、すべてが参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒ
ｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（３）：３１０−８（２００１）、Ｌａｎｇ
ｅｌ，Ｃｅｌｌ−Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａ
ｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ  ＦＬ，
２００２）、Ｅｌ−Ａｎｄａｌｏｕｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅ
ｓ．１１（２８）：３５９７−６１１（２００３）、およびＤｅｓｈａｙｅｓ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６２（１６）：１８３９−４９（２００５
）を参照のこと）。組成物は、組成物の細胞内空間への送達を向上させる細胞透過性薬剤
、例えば、リポソームを含むように製剤化することもできる。本発明のポリヌクレオチド
、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、細胞内送達を可能にするために、Ａｉｌｅｒｏｎ  
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）およびＰｅｒｍｅｏｎ  Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）によるペプチドおよび／またはタンパク質等
であるが、これらに限定されない、ペプチドおよび／またはタンパク質に複合体形成され
てもよい（すべてが参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｒｏｎｉｃａｎ  ｅｔ
ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０  ５：７４７−７５２、ＭｃＮａｕｇ
ｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００９  
１０６：６１１１−６１１６、Ｓａｗｙｅｒ，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．
２００９  ７３：３−６、Ｖｅｒｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈｉｌｉｎｓｋｉ，Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｅｎｚｙｍｏｌ．２０１２；５０３：３−３３）。
【０５８５】
一実施形態において、細胞透過性ポリペプチドは、第１のドメインおよび第２のドメイ
ンを含み得る。第１のドメインは、超荷電ポリペプチドを含み得る。第２のドメインは、
タンパク質結合パートナーを含み得る。本明細書で使用されるとき、「タンパク質結合パ
ートナー」には、抗体およびその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチドが含まれ
るが、これらに限定されない。細胞透過性ポリペプチドは、タンパク質結合パートナーの
ための細胞内結合パートナーをさらに含み得る。細胞透過性ポリペプチドは、ポリヌクレ
オチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが導入され得る細胞から分泌されることが可能で
あり得る。
【０５８６】
ペプチドまたはタンパク質を含む製剤を用いて、ポリヌクレオチド、一次構築物、もし
くはｍｍＲＮＡによる細胞トランスフェクションを増加させ、ポリヌクレオチド、一次構
築物、もしくはｍｍＲＮＡの生体分布を変化させ（例えば、具体的な組織または細胞型を
標的とすることによって）、かつ／またはコードされたタンパク質の翻訳を増加させるこ
とができる。（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０
１２１１０６３６号を参照のこと）。
【０５８７】
細胞
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、エクスビボで細胞中に
トランスフェクトすることができ、それがその後、対象に移植される。非限定的な例とし
て、薬学的組成物は、修飾ＲＮＡを肝臓および骨髄細胞に送達するための赤血球、修飾Ｒ
ＮＡをウイルス様粒子（ＶＬＰ）中で送達するためのビロソーム、ならびにＭＡＸＣＹＴ
Ｅ（登録商標）（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）による細胞、およびＥＲＹＴＥＣＨ
（登録商標）（Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）による細胞等であるが、これらに限定されない
、修飾ＲＮＡを送達するためのエレクトロポレーション処理された細胞を含んでもよい。
ｍｍＲＮＡ以外のペイロードを送達するための赤血球、ウイルス粒子、およびエレクトロ
ポレーション処理された細胞の使用例が、文書化されている（すべてが参照により全体が
本明細書に組み込まれる、Ｇｏｄｆｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂ
ｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１２  １２：１２７−１３３、Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ
ｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１２  １２：３８５−３８９、Ｈｕ  ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１１  １０８：１０９
８０−１０９８５、Ｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２０１０  ２７：４
００−４２０、Ｈｕｃｋｒｉｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｒｅｓ．２
００７；１７：３９−４７、Ｃｕｓｉ，Ｈｕｍ  Ｖａｃｃｉｎ．２００６  ２：１−７、
ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００６  １３：４００−４１
１）。
【０５８８】
ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、各々が参照によりそれらの全体
が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１１０８５２３１号および米国公開第２０
１１０１７１２４８号に記載の方法によって合成される合成ＶＬＰ中で送達されてもよい
。
【０５８９】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡの細胞ベースの製剤を用い
て、細胞トランスフェクションを確実にし（例えば、細胞担体中の）、ポリヌクレオチド
、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡの生体分布を変化させ（例えば、細胞担体の標的を具
体的な組織または細胞型に定めることによって）、かつ／またはコードされたタンパク質
の翻訳を増加させてもよい。
【０５９０】
ウイルスおよび非ウイルス媒介性技法を含む、核酸の細胞内への導入に好適である多様
な方法が当技術分野で知られている。典型的な非ウイルス媒介性技法の例としては、エレ
クトロポレーション、リン酸カルシウム媒介性移入、ヌクレオフェクション、ソノポレー
ション、熱ショック、マグネトフェクション、リポソーム媒介性移入、マイクロインジェ
クション、マイクロプロジェクタイル媒介性移入（ナノ粒子）、カチオン性ポリマー媒介
性移入（ＤＥＡＥ−デキストラン、ポリエチレンイミン、ポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）等）、または細胞融合が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５９１】
ソノポレーション、または細胞超音波処理の技法は、細胞原形質膜の透過性修飾するた
めに音（例えば、超音波周波数）を使用するものである。ソノポレーション法は、当業者
に知られており、インビボで核酸を送達するために使用される（すべて参照により全体が
本明細書に組み込まれる、Ｙｏｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｒｋ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒ
ｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１０  ７：３２１−３３０、Ｐｏｓｔｅｍａ  ａｎｄ  Ｇｉｌｊ
ａ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００７  ８：３５５−３６１、Ｎ
ｅｗｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００７  １４：４６
５−４７５）。ソノポレーション法は、当技術分野で知られており、また、例えば、それ
が細菌に関する場合には、米国特許公開第２０１００１９６９８３号において、それが他
の細胞型に関する場合には、例えば、米国特許公開２０１００００９４２４号において教
示され、これらの各々は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０５９２】
エレクトロポレーション技法もまた、当技術分野で周知であり、インビボでおよび臨床
的に核酸を送達するために使用される（すべて参照により全体が本明細書に組み込まれる
、Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２０１０  １０：２６７
−２８０、Ｃｈｉａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２０１
０  １０：２８１−２８６、Ｈｏｊｍａｎ，Ｃｕｒｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２０１０  
１０：１２８−１３８）。一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、または
ｍｍＲＮＡは、実施例８に記載されるようにエレクトロポレーションによって送達され得
る。
【０５９３】
ヒアルロニダーゼ
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの筋肉内または皮下局所注
入は、ヒアルロナンの加水分解を触媒する、ヒアルロニダーゼを含むことができる。介在
性の関門の構成物質であるヒアルロナンの加水分解を触媒することによって、ヒアルロニ
ダーゼは、ヒアルロナンの粘度を低下させて、それによって組織透過性を増加させる（参
照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｒｏｓｔ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕ
ｇ  Ｄｅｌｉｖ．（２００７）４：４２７−４４０）。それらの分散およびトランスフェ
クトされた細胞によって産生されるコードされたタンパク質の全身への分布を加速するこ
とが有用である。あるいは、ヒアルロニダーゼを用いて、筋肉内にまたは皮下に投与され
た本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに曝露される細胞の数を増
加させることができる。
【０５９４】
ナノ粒子模倣体
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、ナノ粒子模倣体内にカ
プセル封入されかつ／またはそれに吸収され得る。ナノ粒子模倣体は、病原体、ウイルス
、細菌、真菌、寄生虫、プリオン、および細胞等であるが、これらに限定されない、生物
または粒子の送達機能を模倣することができる。非限定的な例として、本発明のポリヌク
レオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、ウイルスの送達機能を模倣することができ
る非バイロン（ｖｉｒｏｎ）粒子中にカプセル封入されてもよい（参照により全体が本明
細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２００６３７６号を参照のこと）。
【０５９５】
ナノチューブ
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、ロゼットナノチューブ
、リンカーを用いたツイン塩基（ｔｗｉｎ  ｂａｓｅｓ）を有するロゼットナノチューブ
、カーボンナノチューブおよび／または単層カーボンナノチューブ等であるが、これらに
限定されない、少なくとも１つのナノチューブに付着または結合され得る。ポリヌクレオ
チド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、立体（ｓｔｅｒｉｃ）力、イオン力、共有結合
力、および／または他の力等であるが、これらに限定されない力を介してナノチューブに
結合され得る。
【０５９６】
一実施形態において、ナノチューブは、１つ以上のポリヌクレオチド、一次構築物、ま
たはｍｍＲＮＡを細胞内に放出することができる。少なくとも１つのナノチューブのサイ
ズおよび／または表面構造を、体内でナノチューブの相互作用を制御し、かつ／または本
明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡに付着または結合す
るように変化させることができる。一実施形態において、少なくとも１つのナノチューブ
のビルディングブロックおよび／またはそのビルディングブロックに結合される官能基を
、ナノチューブの寸法および／または特性を調整するように変化させることができる。非
限定的な例として、ナノチューブの長さは、ナノチューブが正常な血管の壁の穴を通過す
るのを妨害するが、依然として腫瘍組織の血管におけるより大きい穴を通過するのに十分
に小さくあるように変化させてもよい。
【０５９７】
一実施形態において、少なくとも１つのナノチューブは、ポリエチレングリコール等で
あるが、これらに限定されないポリマーを含む送達向上化合物でコーティングされてもよ
い。別の実施形態において、少なくとも１つのナノチューブおよび／またはポリヌクレオ
チド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、薬学的に許容される賦形剤および／または送達
ビヒクルと混合されてもよい。
【０５９８】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、少なくと
も１つのロゼットナノチューブに付着および／または結合される。ロゼットナノチューブ
は、当技術分野で既知のプロセスによって、かつ／または参照により全体が本明細書に組
み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２０９４３０４号に記載のプロセスによって形成され得
る。少なくとも１つのポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、参
照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２０９４３０４号に記載の
プロセスによって、少なくとも１つのロゼットナノチューブに付着および／または結合さ
れてもよく、ここでロゼットナノチューブまたはロゼットナノチューブを形成するモジュ
ールは、水性媒体中で、少なくとも１つのポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡがロゼットナノチューブに付着または結合するようになり得る条件下で、少なくとも
１つのポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡと混合される。
【０５９９】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、少なくと
も１つのカーボンナノチューブに付着および／または結合されてもよい。非限定的な例と
して、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、連結剤に結合されてもよく
、この連結された薬剤が、カーボンナノチューブに結合されてもよい（例えば、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２４６，９９５号を参照のこと）。カ
ーボンナノチューブは、単層ナノチューブであってもよい（例えば、参照により全体が本
明細書に組み込まれる、米国特許第８，２４６，９９５号を参照のこと）。
【０６００】
複合体
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、担体もしくは標的化基
に共有結合された、または一緒に融合タンパク質を産生する２つのコード領域を含む（例
えば、標的化基および治療的タンパク質またはペプチドを担持する）、ポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ等の複合体を含む。
【０６０１】
本発明の複合体は、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、低比重リポ
タンパク質（ＬＤＬ）、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、またはグロブリン）、炭水化
物（例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリ
ンまたはヒアルロン酸）、または脂質等の、天然に生じる物質を含む。リガンドは、合成
ポリマー、例えば、合成ポリアミノ酸、オリゴヌクレオチド（例えば、アプタマー）等の
組換えまたは合成分子であってもよい。ポリアミノ酸の例としては、ポリアミノ酸は、ポ
リリジン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸、スチレン−マレ
イン酸無水物コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ｇｌｙｃｏｌｉｅｄ
））コポリマー、ジビニルエーテル−マレイン無水物コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシ
プロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ
）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−エチルアクリル（ａｃ
ｒｙｌｌｉｃ）酸）、Ｎ−イソプロピルａｃｒｙｌアミドポリマー、またはポリホスファ
ゼン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅ）が挙げられる。ポリアミンの例としては、ポリ
エチレンイミン、ポリリジン（ＰＬＬ）、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、シュ
ードペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギ
ニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの
第四級塩、αヘリックスペプチドが挙げられる。
【０６０２】
ポリヌクレオチド複合体の調製、特にＲＮＡへのの調製を教示する、代表的な米国特許
には、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８２８
，９７９号、同第４，９４８，８８２号、同第５，２１８，１０５号、同第５，５２５，
４６５号、同第５，５４１，３１３号、同第５，５４５，７３０号、同第５，５５２，５
３８号、同第５，５７８，７１７号、５，５８０，７３１号、同第５，５９１，５８４号
、同第５，１０９，１２４号、同第５，１１８，８０２号、同第５，１３８，０４５号、
同第５，４１４，０７７号、同第５，４８６，６０３号、同第５，５１２，４３９号、同
第５，５７８，７１８号、同第５，６０８，０４６号、同第４，５８７，０４４号、同第
４，６０５，７３５号、同第４，６６７，０２５号、同第４，７６２，７７９号、同第４
，７８９，７３７号、同第４，８２４，９４１号、同第４，８３５，２６３号、同第４，
８７６，３３５号、同第４，９０４，５８２号、同第４，９５８，０１３号、同第５，０
８２，８３０号、同第５，１１２，９６３号、同第５，２１４，１３６号、同第５，０８
２，８３０号、同第５，１１２，９６３号、同第５，２１４，１３６号、同第５，２４５
，０２２号、同第５，２５４，４６９号、同第５，２５８，５０６号、同第５，２６２，
５３６号、同第５，２７２，２５０号、同第５，２９２，８７３号、同第５，３１７，０
９８号、同第５，３７１，２４１号、同第５，３９１，７２３号、同第５，４１６，２０
３号、同第５，４５１，４６３号、同第５，５１０，４７５号、同第５，５１２，６６７
号、同第５，５１４，７８５号、同第５，５６５，５５２号、同第５，５６７，８１０号
、同第５，５７４，１４２号、同第５，５８５，４８１号、同第５，５８７，３７１号、
同第５，５９５，７２６号、同第５，５９７，６９６号、同第５，５９９，９２３号、同
第５，５９９，９２８号および同第５，６８８，９４１号、同第６，２９４，６６４号、
同第６，３２０，０１７号、同第６，５７６，７５２号、同第６，７８３，９３１号、同
第６，９００，２９７号、同第７，０３７，６４６号が含まれるが、これらに限定されな
い。
【０６０３】
一実施形態において、本発明の複合体は、本発明の修飾核酸およびｍｍＲＮＡのための
担体として機能し得る。複合体は、ポリ（エチレングリコール）でグラフトされ得る、ポ
リアミン、ポリリジン、ポリアルキレンイミン、およびポリエチレンイミン等であるが、
これらに限定されないカチオン性ポリマーを含んでもよい。非限定的な例として、複合体
は、ポリマー複合体と同様であってもよく、ポリマー複合体を合成する方法は、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，５８６，５２４号に記載されている。
【０６０４】
複合体は、標的化基、例えば、細胞または組織標的化薬剤、例えば、レクチン、糖タン
パク質、脂質、またはタンパク質、例えば、腎臓細胞等の指定される細胞型に結合する抗
体も含み得る。標的化基は、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、糖タンパク質、
サーファクタントタンパク質Ａ、ムチン炭水化物、多価ラクトース、多価ガラクトース、
Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン多価マンノース、多価フコ
ース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価ガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホネ
ート、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸塩、脂質、コレステロール、ステロイド
、胆汁酸、葉酸塩、ビタミンＢ１２、ビオチン、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤペプチド模倣体
、またはアプタマーであり得る。
【０６０５】
標的化基は、タンパク質、例えば、糖タンパク質、またはペプチド、例えば、コリガン
ド（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）に対する特異的親和性を有する分子、または抗体、例えば、癌
細胞、内皮細胞、もしくは骨細胞等の指定される細胞型に結合する抗体であり得る。標的
化基には、ホルモンおよびホルモン受容体も含まれ得る。それらには、等の脂質、レクチ
ン、炭水化物、ビタミン、補因子、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチル−
ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン多価マンノース、多価フコース、またはア
プタマー等の非ペプチド種も含まれ得る。リガンドは、例えば、リポ多糖、またはｐ３８
ＭＡＰキナーゼの活性化因子であり得る。
【０６０６】
標的化基は、具体的な受容体を標的とすることが可能な任意のリガンドであり得る。例
としては、制限なく、葉酸塩、ＧａｌＮＡｃ、ガラクトース、マンノース、マンノース−
６Ｐ、アプタマー（ａｐａｔａｍｅｒｓ）、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受
容体リガンド、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体リガンド、ＰＳＭＡ、エ
ンドセリン、ＧＣＰＩＩ、ソマトスタチン、ＬＤＬ、およびＨＤＬリガンドが挙げられる
。特定の実施形態において、標的化基は、アプタマーである。アプタマーは、修飾されて
いないことも、本明細書に開示の修飾の任意の組み合わせを有することもあり得る。
【０６０７】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ロックト核酸と同様の修飾等であるが
、これらに限定されない化学修飾を含んでもよい。
【０６０８】
Ｓａｎｔａｒｉｓによるもの等のロックト核酸（ＬＮＡ）の調製を教示する、代表的な
米国特許には、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２
６８，４９０号、同第６，６７０，４６１号、同第６，７９４，４９９号、同第６，９９
８，４８４号、同第７，０５３，２０７号、同第７，０８４，１２５号、および同第７，
３９９，８４５号が含まれるが、これらに限定されない。
【０６０９】
ＰＮＡ化合物の調製を教示する、代表的な米国特許には、各々が参照により本明細書に
組み込まれる、米国特許第５，５３９，０８２号、同第５，７１４，３３１号、および同
第５，７１９，２６２号が含まれるが、これらに限定されない。ＰＮＡ化合物のさらなる
教示は、例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４，
１４９７−１５００において見出すことができる。
【０６１０】
本発明の特色をなすいくつかの実施形態は、ホスホロチオエート骨格を有するポリヌク
レオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ、ならびに他の修飾骨格、特に、上に参照され
る米国特許第５，４８９，６７７号の−−ＣＨ２−−ＮＨ−−ＣＨ２−−、−−ＣＨ２−
−Ｎ（ＣＨ３）−−Ｏ−−ＣＨ２−−［メチレン（メチルイミノ）またはＭＭＩ骨格とし
て知られている］、−−ＣＨ２−−Ｏ−−Ｎ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−、−−ＣＨ２−−
Ｎ（ＣＨ３）−−Ｎ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−、および−−Ｎ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−
ＣＨ２−−［式中、天然ホスホジエステル骨格は、−−Ｏ-Ｐ（Ｏ）２−−Ｏ−−ＣＨ２
−−として表される］、および上に参照される米国特許第５，６０２，２４０号のアミド
骨格を有する、オリゴヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、本明細書の特
色をなすポリヌクレオチド（ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｔｏｔｉｄｅｓ）は、上に参照される米
国特許第５，０３４，５０６号のモルホリノ骨格構造を有する。
【０６１１】
２’位における修飾もまた、送達を補助し得る。好ましくは、２’位における修飾は、
ポリペプチドコード配列には位置しない、すなわち、翻訳可能領域にない。２’位におけ
る修飾は、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、および／または尾部領域に位置してもよい。２’位
における修飾は、２’位において次のうちの１つを含むことができる：Ｈ（すなわち、２
’−デオキシ）；Ｆ；Ｏ−、Ｓ−、もしくはＮ−アルキル；Ｏ−、Ｓ−、もしくはＮ−ア
ルケニル；Ｏ−、Ｓ−、もしくはＮ−アルキニル；またはＯ−アルキル−Ｏ−アルキル（
式中、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アル
キルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニルおよびアルキニルであってもよい。例示の好適な修飾
には、Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２
、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、およびＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ
２）ｎＣＨ３）］２が含まれ、式中、ｎおよびｍは、１〜約１０である。他の実施形態に
おいて、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、２’位において次のうち
の１つを含む：Ｃ１〜Ｃ１０低級アルキル、置換低級アルキル、アルカリール、アラルキ
ル、Ｏ−アルカリールもしくはＯ−アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアル
キルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、レポーター基、インターカレーター、薬物動態
特性を改善するための基、または薬力学特性を改善するための基、および同様の特性を有
する他の置換基。いくつかの実施形態において、修飾は、２’−メトキシエトキシ（２’
−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）または２’−ＭＯＥ
）としても知られている）（Ｍａｒｔｉｎｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ
，１９９５，７８：４８６−５０４）すなわち、アルコキシ−アルコキシ基を含む。別の
例示の修飾は、本明細書の以下の実施例に記載の２’−ジメチルアミノオキシエトキシ、
すなわち、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２基（２’−ＤＭＡＯＥとしても知られている
）、および同様に本明細書の以下の実施例に記載の２’−ジメチルアミノエトキシ（当技
術分野で２’−Ｏ−ジメチルアミノエトキシエチルまたは２’−ＤＭＡＥＯＥとしても知
られる）、すなわち、２’−Ｏ−−ＣＨ２−−Ｏ−−ＣＨ２−−Ｎ（ＣＨ２）２である。
他の修飾は、２’−メトキシ（２’−ＯＣＨ３）、２’−アミノプロポキシ（２’−ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、および２’−フルオロ（２’−Ｆ）を含む。同様の修飾は、
他の位置、特に３’末端ヌクレオチド上の糖の３’位で、または２’−５’結合ｄｓＲＮ
Ａにおいて、および５’末端ヌクレオチドの５’位で行われてもよい。本発明のポリヌク
レオチドは、ペントフラノシル糖の代わりに、シクロブチル部分等の糖模倣体を有しても
よい。そのような修飾糖構造の調製を教示する代表的な米国特許には、各々が参照により
本明細書に組み込まれる、米国特許第４，９８１，９５７号、同第５，１１８，８００号
、同第５，３１９，０８０号、同第５，３５９，０４４号、同第５，３９３，８７８号、
同第５，４４６，１３７号、同第５，４６６，７８６号、同第５，５１４，７８５号、同
第５，５１９，１３４号、同第５，５６７，８１１号、同第５，５７６，４２７号、同第
５，５９１，７２２号、同第５，５９７，９０９号、同第５，６１０，３００号、同第５
，６２７，０５３号、同第５，６３９，８７３号、同第５，６４６，２６５号、同第５，
６５８，８７３号、同第５，６７０，６３３号、および同第５，７００，９２０号が含ま
れるが、これらに限定されない。
【０６１２】
依然として他の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
は、細胞透過性ポリペプチドに共有結合的に複合体化される。細胞透過性ペプチドは、シ
グナル配列も含み得る。本発明の複合体は、増加した安定性、増加した細胞トランスフェ
クション、および／または変化した生体分布（例えば、具体的な組織または細胞型に標的
を定められる）を有するように設計することができる。
【０６１３】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、送達を向
上させるための薬剤に複合体化されてもよい。非限定的な例として、薬剤は、参照により
全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１１０６２９６５号に記載の標的化ブ
ロックを有する標的化モノマーまたはポリマー等のモノマーまたはポリマーであってもよ
い。別の非限定的な例において、薬剤は、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡに共有結合された輸送剤であってもよい（例えば、各々が参照によりその全
体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，８３５．３９３号および同第７，３７４，
７７８号を参照のこと）。さらに別の非限定的な例において、薬剤は、各々が参照により
その全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，７３７，１０８号および同第８，０
０３，１２９号に記載される薬剤等の膜関門輸送向上剤であってもよい。
【０６１４】
別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、ＳＭＡ
ＲＴＴ  ＰＯＬＹＭＥＲ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（登録商標）（ＰＨＡＳＥＲＸ（登録商
標），Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）に複合体化されてもよい。
【０６１５】
自己集合性ナノ粒子
核酸自己集合性ナノ粒子
自己集合性ナノ粒子は、核酸鎖が容易にリプログラミング可能であり得るように精密に
制御され得る、明確に定義されたサイズを有する。例えば、２０ｎｍ超の直径が、向上し
た透過性および保持効果により腎クリアランスを回避し、ある特定の腫瘍への送達を向上
させるため、癌標的化ナノ送達担体のために最適な粒径は、２０〜１００ｎｍである。自
己集合性核酸ナノ粒子を用いて、向上した送達のために癌標的化リガンドの精密に制御さ
れた空間定位および密度を有する、サイズおよび形が均一な単一の集団。非限定的な例と
して、オリゴヌクレオチドナノ粒子が、短いＤＮＡ断片および治療的ｓｉＲＮＡのプログ
ラミング可能な自己集合を用いて調製された。これらのナノ粒子は、制御可能な粒径なら
びに標的リガンド箇所および密度を有して、分子的に同一である。ＤＮＡ断片およびｓｉ
ＲＮＡは、１ステップ反応へと自己集合して、標的を定めたインビボ送達のためにＤＮＡ
／ｓｉＲＮＡ四面体ナノ粒子を生成した。（参照により全体が本明細書に組み込まれる、
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２０１２  ７：
３８９−３９３）。
【０６１６】
一実施形態において、本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／また
はｍｍＲＮＡは、自己集合性ナノ粒子として製剤化され得る。非限定的な例として、核酸
を用いて、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡのための
送達系に使用され得るナノ粒子を作製してもよい（例えば、参照により全体が本明細書に
組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２１２５９８７号を参照のこと）。
【０６１７】
一実施形態において、核酸自己集合性ナノ粒子は、本明細書に開示のポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのコア、およびポリマーシェルを含んでもよい。ポリマ
ーシェルは、本明細書に記載され、かつ当技術分野で既知のポリマーのうちのいずれかで
あり得る。さらなる実施形態において、ポリマーシェルを用いて、コアにおけるポリヌク
レオチド、一次構築物（ｃｏｎｔｒｕｃｔｓ）、およびｍｍＲＮＡを保護してもよい。
【０６１８】
ポリマーベースの自己集合性ナノ粒子
ポリマーを用いて、ナノ粒子へと自己集合したシートを形成してもよい。これらのナノ
粒子を用いて、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡを送達しても
よい。一実施形態において、これらの自己集合性ナノ粒子は、マイクロスポンジへと自己
集合する前に結晶質の「ひだ状」のシートを形成するＲＮＡヘアピンの長いポリマーで形
成される、マイクロスポンジであってもよい。これらのマイクロスポンジは、効率的な担
体として機能し得、積荷を細胞に送達することが可能であり得る、密に充填されたスポン
ジ様の微粒子である。マイクロスポンジは、直径１μｍ〜３００ｎｍであり得る。マイク
ロスポンジは、当技術分野で既知の他の薬剤と複合体形成されて、より大きいマイクロス
ポンジを形成することができる。非限定的な例として、マイクロスポンジは、ポリカチオ
ンポリエチレンイミン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｅ）（ＰＥＩ）等の、細胞取り込
みを促進するための外側層を形成する薬剤と複合体形成され得る。この複合体は、高温（
１５０℃）で安定したままであり得る、２５０ｎｍ直径の粒子を形成することができる（
参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒａｂｏｗ  ａｎｄ  Ｊａｅｇａｒ，Ｎａ
ｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０１２，１１：２６９−２６９）。さらにこれらのマ
イクロスポンジは、リボヌクレアーゼによる分解からの並外れた保護度を示すことが可能
であり得る。
【０６１９】
別の実施形態において、マイクロスポンジ等であるが、これらに限定されないポリマー
ベースの自己集合性ナノ粒子は、完全にプログラミング可能なナノ粒子であり得る。ナノ
粒子の形状、サイズ、および化学量を、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／または
ｍｍＲＮＡ等であるが、これらに限定されない積荷の送達に最適なナノ粒子を作り出すた
めに、精密に制御することができる。
【０６２０】
一実施形態において、ポリマーベースのナノ粒子は、本明細書に開示のポリヌクレオチ
ド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡのコア、ならびにポリマーシェルを含み得る
。ポリマーシェルは、本明細書に記載され、かつ当技術分野で既知のポリマーのうちのい
ずれかであり得る。さらなる実施形態において、ポリマーシェルを用いて、コアにおける
ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを保護してもよい。
【０６２１】
さらに別の実施形態において、ポリマーベースのナノ粒子は、参照により全体が本明細
書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１３００９７３６号に記載されるモノマー等の複数
の不均一なモノマーを含む非核酸ポリマーを含んでもよい。
【０６２２】
無機ナノ粒子
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、無機ナノ粒子
中に製剤化されてもよい（参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２
５７，７４５号）。無機ナノ粒子は、水膨潤性である粘土物質を含んでもよいが、これら
に限定されない。非限定的な例として、無機ナノ粒子は、単純なケイ酸塩から作製される
合成スメクタイト粘土を含んでもよい（例えば、各々が参照によりそれらの全体が本明細
書に組み込まれる、米国特許第５，５８５，１０８号および同第８，２５７，７４５号を
参照のこと）。
【０６２３】
一実施形態において、無機ナノ粒子は、本明細書に開示の修飾核酸のコア、およびポリ
マーシェルを含んでもよい。ポリマーシェルは、本明細書に記載され、かつ当技術分野で
既知のポリマーのうちのいずれかであり得る。さらなる実施形態において、ポリマーシェ
ルを用いて、コアにおける修飾核酸を保護してもよい。
【０６２４】
半導性および金属性ナノ粒子
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、半導性または
金属性材料を含む水分散性ナノ粒子中に製剤化されるか（参照により全体が本明細書に組
み込まれる、米国公開第２０１２０２２８５６５号）、または磁性ナノ粒子中に形成され
てもよい（各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１２０
２６５００１号および同第２０１２０２８３５０３号）。水分散性ナノ粒子は、疎水性ナ
ノ粒子であっても親水性ナノ粒子であってもよい。
【０６２５】
一実施形態において、半導性および／または金属性ナノ粒子は、本明細書に開示のポリ
ヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡのコア、ならびにポリマーシェル
を含んでもよい。ポリマーシェルは、本明細書に記載され、かつ当技術分野で既知のポリ
マーのうちのいずれかであり得る。さらなる実施形態において、ポリマーシェルを用いて
、コアにおけるポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを保護しても
よい。
【０６２６】
ゲルおよびヒドロゲル
一実施形態において、本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／また
はｍｍＲＮＡは、対象に注入されるとゲルを形成し得る、当技術分野で既知の任意のヒド
ロゲル中にカプセル封入されてもよい。ヒドロゲルは、親水性であり、ときには、水が分
散媒体であるコロイド状ゲルとして見出される、ポリマー鎖のネットワークである。ヒド
ロゲルは、高度に吸収性の（それらは、９９％超の水を含有することができる）天然また
は合成ポリマーである。ヒドロゲルは、それらのかなりの含水量のため、天然組織と非常
に類似した柔軟度も有する。本明細書に記載のヒドロゲルを用いて、生体適合性、生分解
性、かつ／または多孔質である脂質ナノ粒子をカプセル封入してもよい。
【０６２７】
非限定的な例として、ヒドロゲルは、アプタマー官能化ヒドロゲルであってもよい。ア
プタマー官能化ヒドロゲルは、核酸ハイブリダイゼーションを用いて１つ以上のポリヌク
レオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを放出するようにプログラミングされ
てもよい。（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｂａｔｔｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ．２０１２  １３４：１２４１０−１２４１３）。
【０６２８】
別の非限定的な例として、ヒドロゲルは、反転オパールとして成形されてもよい。オパ
ールヒドロゲルは、より高い膨潤率を示し、その膨潤速度もまた１桁分より速い。オパー
ルヒドロゲルを生成する方法およびオパールヒドロゲルの説明は、参照によりその全体が
本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２１４８６８４号に記載されている。
【０６２９】
さらに別の非限定的な例において、ヒドロゲルは、抗菌性ヒドロゲルであってもよい。
抗細菌性ヒドロゲルは、医薬品等級および／または医療等級の銀塩およびアロエベラゲル
もしくは抽出物等であるが、これらに限定されない、薬学的許容される塩または有機材料
を含んでもよい。（参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２
１５１４３８号）。
【０６３０】
一実施形態において、修飾ｍＲＮＡは、脂質ナノ粒子中にカプセル封入されてもよく、
次いでこの脂質ナノ粒子が、ヒドロゲル（ｈｙｒｄｏｇｅｌ）中にカプセル封入されても
よい。
【０６３１】
一実施形態において、本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／また
はｍｍＲＮＡは、当技術分野で既知の任意のゲル中にカプセル封入されてもよい。非限定
的な例として、ゲルは、フルオロウラシル注入用ゲル、または当技術分野で既知の化学化
合物および／もしくは薬物を含有するフルオロウラシル注入用ゲルであってもよい。別の
例として、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、エピネフリン
を含有するフルオロウラシルゲル中にカプセル封入されてもよい（例えば、参照により全
体が本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒａｐｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９  ４４（４）：２６７−２
７４を参照のこと）。
【０６３２】
一実施形態において、本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／また
はｍｍＲＮＡは、フィブリンゲル、フィブリンヒドロゲル、またはフィブリン糊中にカプ
セル封入されてもよい。別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および
／またはｍｍＲＮＡは、フィブリンゲル、フィブリンヒドロゲル、またはフィブリン糊中
にカプセル封入される前に、脂質ナノ粒子または急速排出脂質ナノ粒子中に製剤化されて
もよい。さらに別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／または
ｍｍＲＮＡは、フィブリンゲル、ヒドロゲル、またはフィブリン糊中にカプセル封入され
る前に、リポプレックスとして製剤化されてもよい。フィブリンゲル、ヒドロゲル、およ
び糊は、２つの構成成分、すなわちフィブリノーゲン溶液およびカルシウムが豊富である
トロンビン溶液を含む（例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、
Ｓｐｉｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｋｏｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒ
ｅｌｅａｓｅ  ２０１０．１４８：４９−５５、Ｋｉｄｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０１２．１５７：８０−８５を参照
のこと）。フィブリンゲル、ヒドロゲル、および／または糊の構成成分の濃度は、フィブ
リンゲル、ヒドロゲル、および／または糊の放出特性を変更すること等であるが、これら
に限定されない、ゲル、ヒドロゲル、および／または糊の特性、ネットワークメッシュサ
イズ、および／または分解特性を変更するように変化させることができる。（例えば、各
々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｐｉｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｋｏｓ
，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０１０．１４８：
４９−５５、Ｋｉｄｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒ
ｅｌｅａｓｅ  ２０１２．１５７：８０−８５、Ｃａｔｅｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｉｓｓ
ｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ２００８．１４：１１９−１２８を参照のこと）。この
特長は、本明細書に開示の修飾ｍＲＮＡを送達するために使用されるときに有利であり得
る。（例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｋｉｄｄ  ｅｔ  
ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０１２．１５
７：８０−８５、Ｃａｔｅｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
２００８．１４：１１９−１２８を参照のこと）。
【０６３３】
カチオンおよびアニオン
本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡの製剤は
、カチオンまたはアニオンを含んでもよい。一実施形態において、製剤は、Ｚｎ２＋、Ｃ
ａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｇ＋、およびこれらの組み合わせ等であるが、これらに限定されな
い金属カチオンを含む。非限定的な例として、製剤は、ポリマー、ならびに金属カチオン
と錯化されたポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを含んでもよい
（例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２６５
，３８９号および同第６，５５５，５２５号を参照のこと）。
【０６３４】
成形されたナノ粒子および微粒子
本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、ナノ
粒子および／または微粒子中に製剤化されてもよい。これらのナノ粒子および／または微
粒子は、任意のサイズ形および化学組成へと成形され得る。例として、ナノ粒子および／
または微粒子は、ＬＩＱＵＩＤＡ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ（登録商標）（Ｍｏｒｒｉ
ｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）によるＰＲＩＮＴ（登録商標）技術を用いて作製することができる
（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００７０２４３
２３号を参照のこと）。
【０６３５】
一実施形態において、成形されたナノ粒子は、本明細書に開示のポリヌクレオチド、一
次構築物、および／またはｍｍＲＮＡのコア、ならびにポリマーシェルを含んでもよい。
ポリマーシェルは、本明細書に記載され、かつ当技術分野で既知のポリマーのうちのいず
れかであり得る。さらなる実施形態において、ポリマーシェルを用いて、コアにおけるポ
リヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを保護してもよい。
【０６３６】
ナノジャケット（ＮａｎｏＪａｃｋｅｔｓ）およびナノリポソーム（ＮａｎｏＬｉｐｏｓ
ｏｍｅｓ）
本明細書に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、Ｋｅ
ｙｓｔｏｎｅ  Ｎａｎｏ（Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ）によるナノジャケットお
よびナノリポソーム中に製剤化されてもよい。ナノジャケットは、体内で自然に見つけら
れ、カルシウム、リン酸塩を含み、また少量のケイ酸塩も含み得る、化合物で作製される
。ナノジャケットは、サイズが５〜５０ｎｍの範囲であり得、これを用いて、ポリヌクレ
オチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡ等であるが、これらに限定されない親水
性および疎水性化合物を送達することができる。
【０６３７】
ナノリポソームは、体内で天然に生じる脂質等であるが、これらに限定されない脂質で
作製される。ナノリポソームは、サイズが６０〜８０ｎｍの範囲であり得、これを用いて
、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡ等であるが、これらに限定
されない親水性および疎水性化合物を送達することができる。一態様において、本明細書
に開示のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、セラミドナノリ
ポソーム等であるが、これらに限定されないナノリポソーム中に製剤化される。
【０６３８】
賦形剤
薬学的製剤は、本明細書で使用されるとき、所望される特定の剤形に適している、あり
とあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、
界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む、薬
学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。参照により全体が本明細書に組み込まれ
る、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏ
ｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐ
ｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２
００６は、薬学的組成物を製剤化するのに使用される種々の賦形剤およびこれらの調製の
ための既知の技法を開示する。任意の従来の賦形剤媒体が任意の望ましくない生体影響を
引き起こすか、またはさもなければ薬学的組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害
な様態で相互作用するといった、物質またはその誘導体と不適合性である場合を除いて、
その使用が本開示の範囲内で企図される。
【０６３９】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少な
くとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００
％純粋である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、ヒトにおける使用および獣医学
的使用に対して認可されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬
品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒ
ａｔｉｏｎ）によって認可されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、医薬品
等級である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔ
ａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ））、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＥＰ））、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｏｅｉａ）、および／または国際薬局方（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｐｏｅｉａ）の基準を満たしている。
【０６４０】
薬学的組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散
化剤および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防
腐剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに／または油が含まれるが、これらに限定されない。その
ような賦形剤が任意に薬学的組成物中に含まれてもよい。
【０６４１】
例示の希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カ
ルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、シ
ョ糖、セルロース、微小結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノ
シトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉糖等、および／ま
たはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０６４２】
例示の造粒剤および／または分散化剤には、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプ
ン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガ
ム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木質製品、天然スポンジ、カチ
オン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリ
ドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール
酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（デンプン１５００）、
微小結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸
アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第
四級アンモニウム化合物等、ならびに／またはこれらの組み合わせが含まれるが、これら
に限定されない。
【０６４３】
例示の界面活性剤および／または乳化剤には、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、
アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）
、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレス
テロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト［ケイ
酸アルミニウム］およびＶＥＥＧＵＭ（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］
）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチル
アルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｉｎ
ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸
グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、
カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、
およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、粉末化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース
）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン
［ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮｎ（登録
商標）６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）
８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、モノステアリン酸
ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）６０］、トリステアリン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登
録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登
録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシ
エチレン［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキ
シル化（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン
、およびＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコー
ル脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエ
ーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］
）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリル酸ジエチレングリコール、オレイン酸ト
リエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、
オレイン酸、ラウリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＯＲＩＮＣ（登録商標
）Ｆ  ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチル
ピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム等、ならびに／またはこ
れらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０６４４】
例示の結合剤には、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト
）；ゼラチン；糖類（例えば、ショ糖、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖
蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール、）；天然および合成ガム（例えば、アカ
シア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗ
ａｒ  ｇｕｍ）、ガッチガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  
ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、微小結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、
ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、およびカラマツアラビ
ノガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））；アルギン酸塩；ポリエチ
レンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレー
ト；ワックス；水；アルコール等；ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに
限定されない。
【０６４５】
例示の防腐剤には、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコ
ール防腐剤、酸性防腐剤、および／または他の防腐剤が含まれ得るが、これらに限定され
ない。例示の酸化防止剤には、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコ
ルビル（ａｓｃｏｒｂｉｃ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトル
エン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル
、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および／
または硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。例示のキレート剤には、エ
チレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エ
デト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石
酸、および／またはエデト酸三ナトリウムが含まれる。例示の抗菌性防腐剤には、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド
、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、
クロロキシレノール（ｃｈｌｏｒｏｘｙｌｅｎｏｌ）、クレゾール、エチルアルコール、
グリセリン、ヘキセチジ、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエ
チルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、および／またはチメロサー
ルが含まれるが、これらに限定されない。例示の抗真菌性防腐剤には、ブチルパラベン、
メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、
安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム
、および／またはソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。例示のアルコール防
腐剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビ
スフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、および／またはフェニルエチ
ルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。例示の酸性防腐剤には、ビタミンＡ
、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、ジヒドロ酢酸、アスコルビ
ン酸、ソルビン酸、および／またはフィチン酸が含まれるが、これらに限定されない。他
の防腐剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅ
ｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エ
チレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム
（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、メタ重亜
硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）
、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）
ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（商標）、ＫＡＴＨＯＮ（商標）、および／またはＥＵＸＹＬ（登
録商標）が含まれるが、これらに限定されない。
【０６４６】
例示の緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、
炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グル
セプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシ
ウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カ
ルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酢酸カリウム、塩化
カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリ
ウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、二炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アル
ギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール等、および／ま
たはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０６４７】
例示の滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（ｂｅｈａｎａｔｅ）グリセリル、水素化植物油、
ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイ
シン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等、およびこれらの組み合わ
せが含まれるが、これらに限定されない。
【０６４８】
例示の油には、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラ
ックカラント種子油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウ
バ油、ヒマシ油、桂皮油、ココアバター油、ココナッツ油、タラの肝油、コーヒー油、ト
ウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオ
ール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イ
ソプロピル油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリー
ブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油
、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、コメヌカ油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャク
ダン油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セボリー、シーバックソーン油、ゴマ油、
シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ
油、ベチバー油、胡桃油、および小麦胚芽油が含まれるが、これらに限定されない。例示
の油には、ブチルステアリン酸、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド
、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル
、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、および／またはこ
れらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０６４９】
調合者の判断に従って、ココアバターおよび坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、
甘味剤、香味剤、ならびに／または芳香剤等の賦形剤が、組成物中に存在し得る。
【０６５０】
送達
本開示は、薬物送達の科学進展の見込みを考慮した任意の適切な経路による、治療目的
、薬学目的、診断目的、または撮像目的のうちのいずれのためのポリヌクレオチド、一次
構築物、またはｍｍＲＮＡの送達をも包含する。送達は、ネイキッドであっても製剤化さ
れてもよい。
【０６５１】
ネイキッド送達
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、ネイキッドで細胞に送
達されてもよい。本明細書で使用されるとき、「ネイキッド」とは、トランスフェクショ
ンを促進する薬剤を用いずにポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを送達す
ることを指す。例えば、細胞に送達されるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡは、修飾を全く含有しない場合がある。ネイキッドポリヌクレオチド、一次構築物、
またはｍｍＲＮＡは、細胞に、当技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の投与経路
を用いて送達されてもよい。
【０６５２】
製剤化された送達
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、本明細書に記載の方法
を用いて製剤化されてもよい。製剤は、修飾されているかつ／または修飾されていない場
合があるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを含有してもよい。製剤は、
細胞透過剤、薬学的に許容される担体、送達剤、生崩壊性または生体適合性ポリマー、溶
媒、および持続放出送達デポーをさらに含むことができるが、これらに限定されない。製
剤化されたポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、細胞に、当技術分野で
既知であり、かつ本明細書に記載の投与経路を用いて送達されてもよい。
【０６５３】
組成物は、直接浸水または浸漬、カテーテルを介して、ゲル、粉末、軟膏、クリーム、
ゲル、ローション、および／または液滴によって、組成物でコーティングまたは含浸され
た織物または生分解性材料等の基質を使用することによって等を含むが、これらに限定さ
れない当技術分野におけるいくつかの方法のうちのいずれかにおける器官または組織への
直接送達のためにも製剤化され得る。
【０６５４】
投与
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、治療上有効成果をもた
らす任意の経路によって投与されてもよい。これらには、経腸、経胃腸、硬膜外、経口、
経皮、硬膜外（硬膜上）、脳内（大脳の中へ）、脳室内（脳室の中へ）、皮膚上（皮膚上
への適用）、皮内、（皮膚自体の中へ）、皮下（皮膚の下）、経鼻投与（鼻を介して）、
静脈内（静脈の中へ）、動脈内（動脈の中へ）、筋肉内（筋肉の中へ）、心臓内（心臓の
中へ）、骨内輸注（骨髄の中へ）、髄腔内（脊柱管の中へ）、腹腔内（腹腔の中への輸注
または注入）、膀胱内輸注、硝子体内（眼を介して）、空洞内注入（陰茎基部の中へ）、
膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身への分布のための無傷の皮膚（ｉｎｔａｃｔ
ｓｋｉｎ）を介した拡散）、経粘膜（粘膜を介した拡散）、ガス注入（鼻からの吸引）
、舌下、口唇下、浣腸、点眼（結膜上に）、または点耳におけるもの含まれるが、これら
に限定されない。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液−脳関門、血管関門
、または他の上皮関門を横断することを可能にするような方式で投与されてもよい。本発
明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのための非限定的な投与経路が以
下に記載される。
【０６５５】
非経口および注入による投与
非経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマル
ション、溶液、懸濁液、シロップ、および／またはエリキシルが含まれるが、これらに限
定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジ
ル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ、胚芽油、オリーブ油、ヒ
マシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタ
ンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤、ならびに
これらの混合物等の、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不
活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、お
よび／または芳香剤等のアジュバントを含むことができる。非経口投与のためのある特定
の実施形態において、組成物は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、変
性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および／またはこ
れらの組み合わせ等の可溶化剤と混合される。
【０６５６】
注入用調製物、例えば、滅菌注入用水性または油性懸濁液は、既知の技術に従って、好
適な分散化剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を用いて製剤化されてもよい。滅菌注入
用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤および／または溶媒中の、滅菌注入用
溶液、懸濁液、および／またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液
としてのものであってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水
、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。無刺激の固定油が
溶媒または懸濁化媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリ
ドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定油が用いられ得る。オレイン酸等の脂
肪酸が注入物の調製において使用され得る。
【０６５７】
注入用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、かつ／または使用
前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体
組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０６５８】
活性成分の効果を延長するために、皮下または筋肉内注入からの活性成分の吸収を緩徐
化することがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶質または非晶質材料の
液体懸濁液の使用によって遂行されてもよい。薬物の吸収速度は次いで、その溶解速度に
依存し、溶解速度が今度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的
に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解させるまたは懸濁させ
ることによって遂行される。注入用デポー形態は、薬物のマイクロカプセルマトリックス
（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を、ポリラクチド−ポリグリコラ
イド等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比お
よび用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる
。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が
挙げられる。デポー注入用製剤は、薬物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイク
ロエマルション中に封入することによって調製される。
【０６５９】
直腸および膣内投与
直腸または膣内投与のための組成物は、典型的に坐剤であり、それは組成物を、周囲温
度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶解して活性成
分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の好適な
非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができるる。
【０６６０】
経口投与
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルシ
ョン、溶液、懸濁液、シロップ、および／またはエリキシルが含まれるが、これらに限定
されない。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジ
ル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油
、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポ
リエチレングリコールおよび脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤、ならびにこれら
の混合物等の、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希
釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および／
または芳香剤等のアジュバントを含むことができる。非経口投与のためのある特定の実施
形態において、組成物は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、変性油、
グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および／またはこれらの
組み合わせ等の可溶化剤と混合される。
【０６６１】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が含まれる
。そのような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カル
シウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤、および／または充填剤
もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、
およびケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア）、保水剤（例えば、グリセロー
ル）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、ア
ルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば
、第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリ
ン酸グリセロール）、吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、ならびに滑
沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにこれらの混合物と混合される
。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含んでもよい。
【０６６２】
局所または経皮投与
本明細書に記載されるように、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡを含有する組成物は、局所的な投与のために製剤化されてもよい。皮膚は、それが容
易に接触可能であるため、送達に理想的な標的であり得る。遺伝子発現は、皮膚に対して
のみ制限され、非特異的な毒性を回避する可能性があるだけでなく、皮内の特定の層およ
び細胞型にも制限され得る。
【０６６３】
送達された組成物の皮膚発現の部位は、核酸送達の経路に依存する。次の３つの経路が
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを皮膚へと送達するために考慮される
：（ｉ）局所適用（例えば、局所／局部治療および／または美容用途のため）、（ｉｉ）
経皮注入（例えば、局所／局部治療および／または美容用途のため）、ならびに（ｉｉｉ
）全身送達（例えば、皮膚領域および皮膚外領域の両方を侵す皮膚疾患の治療のため）。
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、当技術分野で既知のいくつかの異
なるアプローチによって皮膚に送達することができる。非カチオン性リポソーム−ＤＮＡ
複合体、カチオン性リポソーム−ＤＮＡ複合体の局所適用、粒子媒介性（遺伝子銃）、穿
刺媒介性遺伝子トランスフェクション、およびウイルス送達アプローチ等であるが、これ
らに限定されない、ほとんどの局所送達アプローチが、ＤＮＡの送達に有効であることが
示されている。核酸の送達後に、遺伝子産物が、基底角化細胞、皮脂腺細胞、真皮線維芽
細胞、および真皮マクロファージを含むが、これらに限定されない、いくつかの異なる皮
膚細胞型において検出されている。
【０６６４】
一実施形態において、本発明は、本発明の方法を好都合にかつ／または有効に行うため
の多様なドレッシング（例えば、創傷ドレッシング）または包帯（例えば、粘着包帯）を
提供する。典型的に、ドレッシングまたは包帯は、使用者が対象（複数可）の複数の治療
を行うことを可能にするために、本明細書に記載の十分な量の薬学的組成物および／また
はポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡを含むことができる。
【０６６５】
一実施形態において、本発明は、１回を超える注入で送達されるポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡ組成物を提供する。
【０６６６】
一実施形態において、局所および／または経皮投与の前に、皮膚等の少なくとも１つの
組織の領域が、透過性を増加させ得るデバイスおよび／または溶液に供されてもよい。一
実施形態において、組織は、皮膚の透過性を増加させるために、研磨デバイスに供されて
もよい（参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００８０２７５４
６８号を参照のこと）。別の実施形態において、組織は、超音波強化デバイスに供されて
もよい。超音波強化デバイスには、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込ま
れる、米国公開第２００４０２３６２６８号ならびに米国特許第６，４９１，６５７号お
よび同第６，２３４，９９０号に記載のデバイスが含まれてもよいが、これらに限定され
ない。組織の透過性を向上させる方法は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組
み込まれる、米国公開第２００４０１７１９８０号および同第２００４０２３６２６８号
ならびに米国特許第６，１９０，３１５号に記載されている。
【０６６７】
一実施形態において、デバイスを用いて、本明細書に記載の修飾ｍＲＮＡ製剤を送達す
る前に組織の透過性を増加させてもよい。皮膚の透過性は、当技術分野で既知の方法、お
よび／または参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，１９０，３１５号
に記載の方法によって測定することができる。非限定的な例として、修飾ｍＲＮＡ製剤は
、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，１９０，３１５号に記載の薬
物送達方法によって送達されてもよい。
【０６６８】
別の非限定的な例において、組織は、透過性を増加させ得るデバイスに組織が供され得
る前、その間および／またはその後に、局所麻酔薬の共融混合物（ＥＭＬＡ）クリームで
処理されてもよい。Ｋａｔｚら（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｎｅｓｔ
ｈ  Ａｎａｌｇ（２００４）；９８：３７１−７６）は、ＥＭＬＡクリームを低エネルギ
ーと組み合わせて使用して、表在性皮膚鎮痛の発生が低エネルギー超音波での前処理の早
くも５分後に見られたことを示した。
【０６６９】
一実施形態において、透過性を増加させるために組織が処理される前、その間、および
／またはその後に、促進剤が組織に適用されてもよい。促進剤には、輸送促進剤、物理的
促進剤、および空洞形成（ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ）促進剤が含まれるが、これらに限定さ
れない。促進剤の非限定的な例は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第
６，１９０，３１５号に記載されている。
【０６７０】
一実施形態において、デバイスを用いて、免疫応答を呼び起こす物質をさらに含有し得
る、本明細書に記載の修飾ｍＲＮＡの製剤を送達する前に、組織の透過性を増加させても
よい。別の非限定的な例において、免疫応答を呼び起こす物質を含有する製剤は、各々が
参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２００４０１７１９８０
号および同第２００４０２３６２６８号に記載の方法によって送達されてもよい。
【０６７１】
組成物の局所および／または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、
ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチが含まれても
よい。一般に、活性成分は、滅菌条件下で、必要とされ得る通りに薬学的に許容される賦
形剤ならびに／または任意の必要とされる防腐剤および／もしくは緩衝液と混和される。
【０６７２】
さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、それはしばしば、身体への化合物の制
御送達を提供するという追加の利点を有し得る。そのような剤形は、例えば、化合物を適
正な媒体中に溶解させるおよび／または分与することによって、調製することができる。
あるいは、またはさらに、速度は、速度制御膜を提供することかつ／または化合物をポリ
マーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散させることによってのいずれかで制御す
ることができる。
【０６７３】
局所投与に好適な製剤には、リニメント剤、ローション等の液体および／もしくは半液
体調製物、クリーム、軟膏、および／もしくはペースト等の水中油型および／もしくは油
中水型エマルション、ならびに／または溶液および／もしくは懸濁液が含まれるが、これ
らに限定されない。
【０６７４】
局所的に投与可能な製剤は、例えば、約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の活性成分を
含み得るが、活性成分の濃度は、最大で溶媒中の活性成分の可溶性の限度まで高くてもよ
い。局所投与のための製剤は、本明細書に記載のさらなる成分のうちの１つ以上をさらに
含んでもよい。
【０６７５】
デポー投与
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、組成物は、持続放出のた
めのデポー中に製剤化される。一般に、具体的な器官または組織（「標的組織」）が、投
与のための標的とされる。
【０６７６】
本発明のいくつかの態様において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
は、標的組織内またはその近位で空間的に保持される。標的組織（１つ以上の標的細胞を
含有する）を組成物と、組成物、特に組成物の核酸構成成分（複数可）が標的組織内に実
質的に保持される、つまり、組成物の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、
７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９、９９．９９、また
は９９．９９％超が標的組織内に保持されるような条件下で接触させることによって、組
成物を哺乳類対象の標的組織に提供する方法が提供される。有利なことに、保持は、１つ
以上の標的細胞に進入する、組成物中に存在する核酸の量を測定することによって決定さ
れる。例えば、投与の一定期間後に、対象に投与される核酸の少なくとも１、５、１０、
２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９
９、９９．９、９９．９９、または９９．９９％超が、細胞内に存在する。例えば、哺乳
類対象への筋肉内注入が、リボ核酸およびトランスフェクション試薬を含有する水性組成
物を用いて行われ、組成物の保持は、筋肉細胞内に存在するリボ核酸の量を測定すること
によって決定される。
【０６７７】
本発明の態様は、標的組織（１つ以上の標的細胞を含有する）を組成物と、組成物が標
的組織内に実質的に保持されるような条件下で接触させることによって、組成物を哺乳類
対象の標的組織に提供する方法を対象とする。組成物は、目的とするポリペプチドが少な
くとも１つの標的細胞内で産生されるように、有効量のポリヌクレオチド、一次構築物、
またはｍｍＲＮＡを含有する。組成物は一般に、細胞透過剤、および薬学的に許容される
担体を含有するが、「ネイキッド」核酸（細胞透過剤または他の薬剤を含まない核酸等）
もまた企図される。
【０６７８】
いくつかの状況において、組織内の細胞によって産生されるタンパク質の量は、望まし
くは増加される。好ましくは、タンパク質産生のこの増加は、標的組織内の細胞に空間的
に制限される。したがって、哺乳類対象の組織内における目的とするタンパク質の産生を
増加させる方法が提供される。標的組織の既定体積内に含有される細胞の実質的な割合（
％）において目的とするポリペプチドを産生するように組成物の単位量が決定されている
ことで特徴付けられる、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを含有する組
成物が提供される。
【０６７９】
いくつかの実施形態において、組成物は、複数の異なるポリヌクレオチド、一次構築物
、またはｍｍＲＮＡを含み、このポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのう
ちの１つ以上が目的とするポリペプチドをコードする。任意に、組成物は、組成物の細胞
内送達を補助するための細胞透過剤も含有する。標的組織の既定体積内に含有される細胞
のかなりの割合（％）において目的とするポリペプチドを産生する（一般に、既定体積に
隣接した、または標的組織に遠位の組織において、目的とするポリペプチドの大幅な産生
を誘導することなく）のに必要とされる組成物の用量の決定が行われる。この決定に次い
で、決定された用量が哺乳類対象の組織に直接導入される。
【０６８０】
一実施形態において、本発明は、１回を超える注入でまたは分割用量注入によって送達
される対象となるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを提供する。
【０６８１】
一実施形態において、本発明は、小型の使い捨て薬物リザーバ、パッチポンプ、または
浸透圧ポンプを用いて、標的組織の付近で保持されてもよい。パッチポンプの非限定的な
例としては、ＢＤ（登録商標）（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、Ｉｎｓｕｌｅ
ｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）、ＳｔｅａｄｙＭｅｄ  Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（Ｍｉｎ
ｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）（例えば、ＭｉｎｉＭｅｄ）、ＵｎｉＬｉｆｅ（Ｙｏｒｋ，Ｐ
Ａ）、Ｖａｌｅｒｉｔａｓ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）、およびＳｐｒｉｎｇＬｅ
ａｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）によって製造および／または販
売されるものが挙げられる。浸透圧ポンプの非限定的な例としては、ＤＵＲＥＣＴ（登録
商標）（Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）（例えば、ＤＵＲＯＳ（登録商標）およびＡＬＺＥ
Ｔ（登録商標））によって製造されるものが挙げられる。
【０６８２】
肺投与
薬学的組成物は、頬腔を介した肺投与に好適な製剤中に調製され、パッケージ化され、
かつ／または販売されてもよい。そのような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５ｎｍ
〜約７ｎｍまたは約１ｎｍ〜約６ｎｍの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。
そのような組成物は、好適には、噴射剤の流れが粉末を分散するようにそこに向けられ得
る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用い、かつ／または密封容器中の低沸点噴射剤中に
溶解および／もしくは懸濁させた活性成分を含むデバイス等の自己噴射溶媒／粉末分与容
器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態にある。そのような粉末は、粒子の少なくとも
９８重量％が０．５ｎｍ超の直径を有し、粒子の少なくとも９５％（数量）が７ｎｍ未満
の直径を有する、粒子を含む。あるいは、粒子の少なくとも９５重量％は、１ｎｍ超の直
径を有し、粒子の少なくとも９０％（数量）は、６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組
成物は、糖等の固体微粉末希釈剤を含んでもよく、それは単位用量形態で好都合に提供さ
れる。
【０６８３】
低沸点噴射剤には一般に、大気圧で６５°Ｆ（約１８．３℃）を下回る融点を有する液
体噴射剤が含まれる。一般に、噴射剤は、組成物の５０ｗ／ｗｖ％〜９９．９ｗ／ｗｖ％
を構成し得、活性成分は、組成物の０．１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％を構成し得る。噴射剤
は、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤ならびに／または固体希
釈剤（活性成分を含む粒子と同じ規模の粒径を有し得る）等のさらなる成分をさらに含ん
でもよい。
【０６８４】
非限定的な例として、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、および／また
はｍｍＲＮＡは、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，２５７，６８
５号に記載の方法によって肺送達のために製剤化されてもよい。
【０６８５】
肺送達のために製剤化される薬学的組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態
で活性成分を提供してもよい。そのような製剤は、任意に滅菌された、活性成分を含む、
水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として調製され、パッケー
ジ化され、かつ／または販売されてもよく、好都合に、任意の噴霧および／または微粒化
デバイスを用いて投与され得る。そのような製剤は、サッカリンナトリウム等の香味剤、
揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／または安息香酸メチルヒドロキシ等の防腐剤を
含むが、これらに限定されない１つ以上のさらなる成分をさらに含んでもよい。この投与
経路によって提供される液滴は、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有し得
る。
【０６８６】
鼻腔内、経鼻、および頬側投与
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、薬学的組成物の鼻腔内送達に
有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２μｍ〜５００μ
ｍの平均粒子を有する、粗粉である。そのような製剤は、鼻からの吸入が行われる様態で
、すなわち、鼻に近接して保持された粉末の容器からの鼻孔を通じた急速な吸入によって
、投与される。
【０６８７】
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、最少約０．１ｗ／ｗ％〜最大１００ｗ／ｗｖ％の活
性成分を含んでもよく、本明細書に記載のさらなる成分のうちの１つ以上を含んでもよい
。薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤中に調製され、パッケージ化され、かつ／また
は販売されてもよい。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤お
よび／またはロゼンジの形態にあってもよく、また、例えば、０．１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／
ｗ％の活性成分であってもよく、残りが経口的に溶解性および／または分解性の組成物、
ならびに任意に、本明細書に記載のさらなる成分のうちの１つ以上を含む。代わりに、頬
側投与に好適な製剤は、活性成分を含む、粉末ならびに／またはエアロゾル化および／も
しくは微粒化溶液および／もしくは懸濁液を含んでもよい。そのような粉末化、エアロゾ
ル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されるとき、約０．１ｎｍ〜約２００ｎ
ｍの範囲の平均粒径および／または液滴径を有し得、本明細書に記載の任意のさらなる成
分のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。
【０６８８】
眼内投与
薬学的組成物は、眼内投与に好適な製剤中に調製され、パッケージ化され、かつ／また
は販売されてもよい。そのような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中に、例え
ば、０．１／１．０ｗ／ｗ％の活性成分の溶液および／または懸濁液を含む、点眼の形態
にあってもよい。そのような液滴は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の任意
のさらなる成分のうちのもう１つ以上をさらに含んでもよい。有用である他の眼内投与可
能な製剤には、微小結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に活性成分を含むもの
が含まれる。点耳および／または点眼は、本発明の範囲内にあるものとして企図される。
眼および／または包囲組織への送達のために、多層薄膜デバイスが、薬学的組成物を含有
するように調製されてもよい。
【０６８９】
ペイロード投与：検出可能な薬剤および治療剤
本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、物質（「ペイ
ロード」）の生体標的への送達、例えば、標的の検出のための検出可能な物質の送達、ま
たは治療剤の送達が所望される、いくつかの異なるシナリオにおいて使用することができ
る。検出方法には、インビトロ画像法およびインビボ画像法の両方、例えば、免疫組織化
学、生物発光画像法（ＢＬＩ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影法
（ＰＥＴ）、電子顕微鏡法、Ｘ線コンピュータ断層撮影法、ラマン画像法、光干渉断層撮
影法、吸収画像法、熱画像法、蛍光反射画像法、蛍光顕微鏡法、蛍光分子トモグラフィー
画像法、核磁気共鳴画像法、Ｘ線画像法、超音波画像法、光音響画像法、研究室アッセイ
、またはタギング／染色／画像法が必要とされる任意の状況における方法が含まれ得るが
、これらに限定されない。
【０６９０】
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、任意の有用な定位でリンカーお
よびペイロードの両方を含むように設計することができる。例えば、２つの末端を有する
リンカーを用いて、デアザ−アデノシンもしくはデアザ−グアノシンのＣ−７もしくはＣ
−８位において、またはシトシンもしくはウラシルのＮ−３もしくはＣ−５位に等、一方
の末端がペイロードに、および他方の末端が核酸塩基に結合される。本発明のポリヌクレ
オチドは、１つを超えるペイロード（例えば、標識および転写阻害剤）、ならびに切断可
能リンカーを含むことができる。一実施形態において、修飾ヌクレオチドは、切断可能リ
ンカーの一方の末端が７−デアザ−アデニンのＣ７位に結合され、リンカーの他方の末端
が阻害剤（例えば、シチジン上の核酸塩基のＣ５位）に結合され、標識（例えば、Ｃｙ５
）がリンカーの中心に結合される、修飾７−デアザ−アデノシン三リン酸塩である（例え
ば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９９４，３０４号の図５における
Ａ＊ｐＣｐ  Ｃ５  Ｐａｒｇ  Ｃａｐｌｅｓｓの化合物１ならびに第９および１０欄を参
照のこと）。修飾７−デアザ−アデノシン三リン酸塩がコード領域へと組み込まれると、
結果として生じる切断可能リンカーを有するポリヌクレオチドは、標識および阻害剤（例
えば、ポリメラーゼ阻害剤）に結合される。リンカーが切断されると（例えば、切断可能
ジスルフィド部分を有するリンカーを還元するための還元条件により）、標識および阻害
剤が放出される。さらなるリンカーおよびペイロード（例えば、治療剤、検出可能な標識
、および細胞透過性ペイロード）が本明細書に記載される。
【０６９１】
下記のスキーム１２は、核酸塩基であるアデニンが７−デアザアデニンのＣ−７炭素に
おいてリンカーに結合される、例示の修飾ヌクレオチドを描写する。さらに、スキーム１
２は、リンカーおよびペイロード、例えば、検出可能な薬剤がｍＲＮＡの３’末端上に組
み込まれた、修飾ヌクレオチドを描写する。ジスルフィド切断およびプロパルギルエステ
ル上へのチオール基の１，２−付加により、検出可能な薬剤が放出される。残りの構造（
例えば、スキーム１２におけるｐＡｐＣ５Ｐａｒｇとして描写される）は、阻害剤である
。修飾ヌクレオチドの構造に対する理論的根拠は、係留された阻害剤が、第２の塩基を組
み込むポリメラーゼの能力を立体的に干渉することである。したがって、係留物がこの機
能に影響を及ぼすのに十分に長いこと、および阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｅｒ）が、第２か
つ後続のヌクレオチドが伸長しているポリヌクレオチド鎖へと加わることを阻害するまた
は禁止する立体化学的定位にあることが必要不可欠である。
スキーム１２
【化７４】
2019107022.tif 000781
【０６９２】
例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、人工
多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）を再プログラミングするのに使用することができ、それによ
りクラスター中の総細胞と比較して、トランスフェクトされる細胞を直接追跡することが
できる。別の例において、リンカーを介してポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡに結合され得、また蛍光標識され得る薬物を用いて、薬物をインビボで、例えば、
細胞内で追跡することができる。他の例としては、細胞内への可逆的な薬物送達における
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの使用が挙げられるが、これらに限定
されない。
【０６９３】
本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、ペイロード、
例えば、検出可能な薬剤または治療剤の、特定の細胞小器官への細胞内標的化において使
用することができる。例示の細胞内標的には、高度なｍＲＮＡプロセシングのための核局
在化、または阻害剤を含有するｍＲＮＡに連結された核局在化配列（ＮＬＳ）が含まれ得
るが、これらに限定されない。
【０６９４】
さらに、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを用いて
、例えば、生存動物において、治療剤を細胞または組織に送達することができる。例えば
、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを用いて、癌細胞
を死滅させるために高極性化学療法剤を送達することができる。リンカーを介して治療剤
に結合されるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、部材の透過を容易に
することにより、治療剤が細胞内に移動して細胞内標的に到達することを可能にし得る。
【０６９５】
一例において、リンカーは、リボース環の２’位においてならびに／またはポリヌクレ
オチド、一次構築物ｍｍＲＮＡの３’および／もしくは５’位において結合される（例え
ば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０３０６８３号
を参照のこと）。リンカーは、本明細書に開示され、当技術分野で既知であり、かつ／ま
たは参照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２０３０６８３号に
開示の任意のリンカーであってもよい。
【０６９６】
別の例において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、切断可能リン
カーを介してポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡウイルス阻害性ペプチド
（ＶＩＰ）に結合され得る。切断可能リンカーは、ＶＩＰおよび色素を細胞内に放出する
ことができる。別の例において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
リンカーを介して、コレラ毒素、ジフテリア毒素、および百日咳毒素等のいくつかの細菌
毒素の作用に関与する、ＡＤＰ−リボシレートに結合され得る。これらの毒素タンパク質
は、ヒト細胞において標的タンパク質を修飾するＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼで
ある。例えば、コレラ毒素ＡＤＰ−リボシレートＧタンパク質は、致命的な下痢をもたら
す、小腸の内壁からの大量の体液分泌を引き起こすことによって、ヒト細胞を変性させる
。
【０６９７】
いくつかの実施形態において、ペイロードは、細胞毒、放射性イオン、化学療法剤、ま
たは他の治療剤等の治療剤であってもよい。細胞毒または細胞傷害性薬剤には、細胞に有
害であり得るいずれの薬剤も含まれる。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グ
ラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒ
ドロキシアントラセンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｎｔｈｒａｃｉｎｅｄｉｏｎｅ）、
ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン
（ｄｅｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラ
カイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば
、マイタンシノール（参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２０８
，０２０号）、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５、すべてが参照により本明細書に組み込
まれる、米国特許第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、および同第５，
８４６，５４５号を参照のこと）、ならびにこれらの類似体または相同体が挙げられるが
、これらに限定されない。放射性イオンには、ヨウ素（例えば、ヨウ素１２５またはヨウ
素１３１）、ストロンチウム８９、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、リン酸塩
、コバルト、イットリウム９０、サマリウム１５３、およびプラセオジミウムが含まれる
が、これらに限定されない。他の治療剤には、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、
６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルダカルバ
ジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ
クロラムブシル、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５）、メルファラン、カルムスチン（Ｂ
ＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマン
ニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ−ジクロロジアミン白
金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（
かつてはダウノマイシン）およびｄオキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイ
シン（かつてはアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラ
マイシン（ＡＭＣ））、および抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン
、タキソール、およびマイタンシノイド）が含まれるが、これらに限定されない。
【０６９８】
いくつかの実施形態において、ペイロードは、種々の有機小分子、無機化合物、ナノ粒
子、酵素もしくは酵素基質、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール）、生物発光物質
（例えば、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびイクオリン）、化学発光物質、放射性
物質（例えば、１８Ｆ、６７Ｇａ、８１ｍＫｒ、８２Ｒｂ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１３
３Ｘｅ、２０１Ｔｌ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、３Ｈ、またはｒ９９ｍＴｃ（例えば、
過テクネチウム酸塩（テクネチウム酸塩（ＶＩＩ）、ＴｃＯ４−として）、および造影剤
（例えば、金（例えば、金ナノ粒子）、ガドリニウム（例えば、キレート化Ｇｄ）、酸化
鉄（例えば、超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）、単結晶酸化鉄ナノ粒子（ＭＩＯＮ）、および
極小超常磁性酸化鉄（ＵＳＰＩＯ）、マンガンキレート（例えば、Ｍｎ−ＤＰＤＰ）、硫
酸バリウム、ヨード系造影剤媒体（イオヘキソール（Ｉｏｈｅｘｏｌ））、微小気泡、ま
たはペルフルオロ炭素）等の検出可能な薬剤であり得る。そのような光検出可能な標識に
は、例えば、制限なく、４−アセトアミド−４’−イソチオシアン酸スチルベン−２，２
’ジスルホン酸；アクリジンおよび誘導体（例えば、アクリジンおよびアクリジンイソチ
オシアネート）；５−（２’−アミノエチル）アミノナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤ
ＡＮＳ）；４−アミノ−Ｎ−［３−ビニルスルホニル）フェニル］ナフタルイミド−３，
５ジスルホン酸塩；Ｎ−（４−アニリノ−１−ナフチル）マレイミド；アントラニルアミ
ド；ＢＯＤＩＰＹ；ブリリアントイエロー；クマリンおよび誘導体（例えば、クマリン、
７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ、クマリン１２０）、および７−アミノ−４−
トリフルオロメチルクマリン（クマリン１５１）；シアニン色素；シアノシン；４’，６
−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）；５’５”−ジブロモピロガロール
−スルホナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｉｎ）（ブロモピロガロールレッド）；７−ジ
エチルアミノ−３−（４’−イソチオシアン酸フェニル）−４−メチルクマリン；ジエチ
レントリアミン五酢酸塩；４，４’−ジイソチオシアン酸ジヒドロ−スチルベン−２，２
’−ジスルホン酸；４，４’−ジイソチオシアン酸スチルベン−２，２’−ジスルホン酸
；５−［ジメチルアミノ］−ナフタレン−１−スルホニルクロリド（ＤＮＳ、ダンシルク
ロリド）；４−ジメチルアミノフェニルアゾフェニル−４’−イソチオシアネート（ＤＡ
ＢＩＴＣ）；エオシンおよび誘導体（例えば、エオシンおよびエオシンイソチオシアネー
ト）；エリスロシンおよび誘導体（例えば、エリスロシンＢおよびエリスロシンイソチオ
シアネート）；エチジウム；フルオロセインおよび誘導体（例えば、５−カルボキシフル
オロセイン（ＦＡＭ）、５−（４，６−ジクロロトリアジン−２−イル）アミノフルオロ
セイン（ＤＴＡＦ）、２’，７’−ジメトキシ−４’５’−ジクロロ−６−カルボキシフ
ルオロセイン、フルオロセイン、フルオロセインイソチオシアネート、Ｘ−ローダミン−
５−（および−６）−イソチオシアネート（ＱＦＩＴＣまたはＸＲＩＴＣ）、およびフル
オレスカミン）；２−［２−［３−［［１，３−ジヒドロ−１，１−ジメチル−３−（３
−スルホプロピル）−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−イリデン］エチリデン］−２
−［４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−シクロペンテン−１−イル
］エテニル］−１，１−ジメチル−３−（３−スルホプロピル（ｓｕｌｆｏｒｐｒｏｐｙ
ｌ））−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドリウム水酸化物、分子内塩、ｎ，ｎ−ジエチルエタン
アミン（１：１）（ＩＲ１４４）との化合物；５−クロロ−２−［２−［３−［（５−ク
ロロ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾール−イリデン）エチリデン］−２−（ジ
フェニルアミノ）−１−シクロペンテン−１−イル］エテニル］−３−エチルベンゾチア
ゾリウム過塩素酸塩（ＩＲ１４０）；マラカイトグリーンイソチオシアネート；４−メチ
ルウンベリフェロンオルトクレゾールフタレイン；ニトロチロシン；パラローザニリン；
フェノールレッド；Ｂ−フィコエリトリン；ｏ−フタルジアルデヒド；ピレンおよび誘導
体（例えば、ピレン、酪酸ピレン、およびスクシンイミジル１−ピレン）；酪酸塩量子ド
ット；リアクティブレッド４（ＣＩＢＡＣＲＯＮ（商標）ブリリアントレッド３Ｂ−Ａ）
；ローダミンおよび誘導体（例えば、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、６−
カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、リサミンローダミンＢスルホニルクロリドローダミン
（ｒｈｏｄａｒｎｉｎｅ）（Ｒｈｏｄ）、ローダミンＢ、ローダミン１２３、ローダミン
Ｘイソチオシアネート、スルホローダミンＢ、スルホローダミン１０１、スルホローダミ
ン１０１のスルホニルクロリド誘導体（テキサスレッド）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメ
チル−６−カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）テトラメチルローダミン、およびテトラ
メチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）；リボフラビン；ロゾール酸；テル
ビウムキレート誘導体；シアニン−３（Ｃｙ３）；シアニン−５（Ｃｙ５）；シアニン−
５．５（Ｃｙ５．５）、シアニン−７（Ｃｙ７）；ＩＲＤ  ７００；ＩＲＤ  ８００；Ａ
ｌｅｘａ  ６４７；Ｌａ  Ｊｏｌｔａ  Ｂｌｕｅ；フタロシアニン；ならびにナフタロシ
アニンが含まれる。
【０６９９】
いくつかの実施形態において、検出可能な薬剤は、活性化されると検出可能となる、検
出不可能な前駆体（例えば、蛍光発生テトラジン−フルオロフォア構築物（例えば、テト
ラジン−ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、テトラジン−オレゴングリーン４８８、またはテトラジン
−ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ−Ｘ）、または酵素により活性化可能な蛍光発生剤（例えば、Ｐ
ＲＯＳＥＮＳＥ（登録商標）（ＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ））であってもよい。酵素標
識組成物が使用され得るインビトロアッセイには、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳ
Ａ）、免疫沈降アッセイ、免疫蛍光法、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）、放射免疫アッセイ
（ＲＩＡ）、およびウエスタンブロット分析が含まれるが、これらに限定されない。
【０７００】
組み合わせ
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、１つ以上の他の治療剤、予防剤
、診断剤、または撮像剤と組み合わせて使用されてもよい。「と組み合わせて」とは、薬
剤が同時に投与されるかつ／または一緒に送達するために製剤化される必要があることを
暗示するようには意図さないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内にある。組成物は
、１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と並行して、その前に、またはその後に投
与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量でおよび／ま
たは時間スケジュールに基づいて投与されるであろう。いくつかの実施形態において、本
開示は、薬学的、予防的、診断的、または撮像組成物を、それらの生体利用能を改善し、
それらの代謝を低減および／もしくは修飾し、それらの排泄を阻害し、かつ／またはそれ
らの体内分布を修飾し得る薬剤と組み合わせて、送達することを包含する。非限定的な例
として、核酸またはｍｍＲＮＡは、癌の治療のためまたは過剰増殖性細胞を制御するため
の医薬品と組み合わせて使用されてもよい。参照により全体が本明細書に組み込まれる米
国特許第７，９６４，５７１号において、リポポリマーとともにインターロイキン−１２
をコードするＤＮＡプラスミドを含む薬学的組成物を使用し、また少なくとも１つの抗癌
剤または化学療法剤を投与する、原発性または転移性固形腫瘍の治療のための併用療法が
記載される。さらに、抗増殖性分子をコードする本発明の核酸およびｍｍＲＮＡは、リポ
ポリマーとともに薬学的組成物中にあってもよい（例えば、抗増殖性分子をコードするＤ
ＮＡプラスミドおよびリポポリマーを含む薬学的組成物を特許請求する、参照により全体
が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１１０２１８２３１号を参照のこと）、それ
は少なくとも１つの化学療法剤または抗癌剤とともに投与され得る。
【０７０１】
組み合わせて利用される治療上、予防上、診断上、または撮像活性剤は、単一の組成物
中で一緒に投与されても、異なる組成物中で別個に投与されもよいことがさらに理解され
よう。一般に、組み合わせて利用される薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超え
ないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態において、組み合わせて
利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低いであろう。一実施形態において
、組み合わせは、各々または一緒に、本明細書に記載の分割投薬レジメンに従って投与さ
れてもよい。
【０７０２】
投薬
本発明は、本発明に従う修飾ｍＲＮＡおよびそれらのコードされたタンパク質または複
合体をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。核酸、タンパク質、
もしくは複合体、またはその薬学的、画像化、診断的、もしくは予防的組成物は、疾患、
障害、および／または状態（例えば、記憶障害の取り組みに関連した疾患、障害、および
／または状態）の予防、治療、診断、または画像化に有効な任意の量および任意の投与経
路を用いて対象に投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、お
よび全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与方法、その活性方法等に応じて、
対象によって異なる。本発明に従う組成物は、投与を容易にし、かつ投薬量を均一にする
ために、典型的には、単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の総１日
使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されてもよいことが理解され
る。任意の特定の患者の特定の治療上有効、予防上有効、または適切な画像化用量レベル
は、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特
定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食生活；投与時間、投
与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度；治療の持続期間；用いられる特定の
化合物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬物；医学分野で周知の要素等を
含む様々な要素に依存する。
【０７０３】
ある特定の実施形態において、本発明に従う組成物は、所望の治療的、診断的、予防的
、または画像効果を得るために、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／
ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０
．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ
／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ
／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／
ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋ
ｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）を１日１回以上送達するのに十分な投薬量レベルで
投与され得る。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、２日おき
に、週１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達されてもよい。ある
特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、
５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回以上の投与）
によって送達されてもよい。複数回の投与が用いられるとき、本明細書に記載の分割投薬
レジメン等の分割投薬レジメンが使用され得る。
【０７０４】
本発明に従って、分割用量レジメンでのｍｍＲＮＡの投与が哺乳類対象においてより高
いレベルのタンパク質を産生することが見出されている。本明細書で使用されるとき、「
分割用量」とは、単回単位用量または総１日用量の２つ以上の用量、例えば、単回単位用
量の２回以上の投与への分割である。本明細書で使用されるとき、「単回単位用量」とは
、１回用量で／一度に／単一経路で／単一接触点で、すなわち、単回投与事象で投与され
る任意の治療薬の用量である。本明細書で使用されるとき、「総１日用量」は、２４時間
内に所与または処方される量である。これは、単回単位用量として投与されてもよい。一
実施形態において、本発明のｍｍＲＮＡは、分割用量で対象に投与される。ｍｍＲＮＡは
、緩衝液のみまたは本明細書に記載の製剤中で製剤化されてもよい。
【０７０５】
剤形
本明細書に記載の薬学的組成物は、局所、鼻腔内、気管内、または注入用（例えば、静
脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下）等の本明細書に記載の剤形に製
剤化され得る。
【０７０６】
液体剤形
非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルショ
ン、溶液、懸濁液、シロップ、および／またはエリキシルが含まれるが、これらに限定さ
れない。活性成分に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例
えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル
アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、
ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ、胚芽油
、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル
コール、ソルビタンポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、ならびにこれらの混
合物を含むが、これらに限定されない当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含ん
でもよい。非経口投与についてのある特定の実施形態において、組成物は、可溶化剤、例
えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、修飾油、グリコール、ポリソ
ルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および／またはこれらの組み合わせと混合さ
れてもよい。
【０７０７】
注入物
注入用調製物、例えば、滅菌注入用水性または油性懸濁液は、既知の技術に従って製剤
化されてもよく、好適な分散化剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を含んでもよい。滅
菌注入用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤および／または溶媒、例えば、
１，３−ブタンジオール溶液中の滅菌注入用溶液、懸濁液、および／またはエマルション
であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、
Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれるが、これらに限定されない。
無刺激固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、合
成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。オレイ
ン酸等の脂肪酸が注入物の調製において使用され得る。注入用製剤は、例えば、細菌保持
フィルターを通した濾過によって、かつ／または使用前に滅菌剤を滅菌水または他の滅菌
注入用媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって
滅菌され得る。長活性成分の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注入からの活性
成分の吸収を遅延させることが所望され得る。これは、水への溶解度が低い結晶質または
非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行されてもよい。その後、ポリヌクレオチド、
一次構築物、またはｍｍＲＮＡの吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、結晶の大
きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与されたポリヌクレオチド、
一次構築物、またはｍｍＲＮＡの遅延吸収は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡを油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遂行され得る。注入用デポ
ー形態は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのマイクロカプセルマトリ
ックスを、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に形成することによっ
て作製される。ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡとポリマーとの比率、
および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、ポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡの放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、
ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられるが、これらに限定されない。
デポー注入用製剤は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを、身体組織と
適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製されても
よい。
【０７０８】
肺
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、薬学的組成物の鼻腔内送達に
も使用され得る。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２μｍ〜５０
０μｍの平均粒子を有する粗粉であってもよい。そのような製剤は、鼻からの吸入が行わ
れる様態で、すなわち鼻に近接して保持された粉末の容器からの鼻孔を通じた急速な吸入
によって投与されてもよい。
【０７０９】
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、最少約０．１ｗ／ｗ％〜最大１００ｗ／ｗ％の活性
成分を含んでもよく、本明細書に記載のさらなる成分のうちの１つ以上を含んでもよい。
薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤中に調製され、パッケージ化され、かつ／または
販売されてもよい。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤およ
び／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、約０．１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％の
活性成分を含有してもよく、この平衡物は、経口溶解性および／または分解性組成物と、
任意に、本明細書に記載のさらなる成分のうちの１つ以上とを含んでもよい。代わりに、
頬側投与に好適な製剤は、活性成分を含む、粉末ならびに／またはエアロゾル化および／
もしくは微粒化溶液および／もしくは懸濁液を含んでもよい。そのような粉末化、エアロ
ゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されるとき、約０．１ｎｍ〜約２００
ｎｍの範囲の平均粒径および／または液滴径を有し得、本明細書に記載の任意のさらなる
成分のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。
【０７１０】
医薬品の製剤および／または製造における一般の考慮事項は、例えば、参照により全体
が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ２１ｓｔｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５において見出され得る。
【０７１１】
コーティング剤またはシェル
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形を、コーティング剤およびシェ
ル、例えば、腸溶性コーティング剤および医薬品製剤化分野で周知の他のコーティング剤
で調製することができる。それらは、任意に、乳白剤を含んでもよく、それらが、腸管の
ある特定の部分において、任意に、遅延様式で、活性成分（複数可）のみを放出するか、
またはそれを優先的に放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例
としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、その
ような賦形剤をラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等とし
て使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい。
【０７１２】
薬学的組成物の特性
本明細書に記載の薬学的組成物は、生物学的利用能、治療域、および／または分布量の
うちの１つ以上によって特徴付けられ得る。
【０７１３】
生物学的利用能
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、本明細書に記載の送達剤で組成
物に製剤化されるとき、本明細書に記載の送達剤を欠いた組成物と比較して、生物学的利
用能の増加を呈し得る。本明細書で使用されるとき、「生物学的利用能」という用語は、
哺乳動物に投与されるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの所与の量の全
身利用能を指す。生物学的利用能は、化合物を哺乳動物に投与した後に、変化していない
形態の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）または最大血清または血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定
することによって評価され得る。ＡＵＣは、縦座標（Ｙ軸）に沿った化合物の血清または
血漿濃度を横座標（Ｘ軸）に沿った時間に対してプロットした曲線下面積の決定である。
一般に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に既知の方法、および参照により全体が本明細
書に組み込まれるＧ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，
Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖ．
７２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．，１９９６に記載の方
法を用いて算出され得る。
【０７１４】
Ｃｍａｘ値は、化合物を哺乳動物に投与した後に哺乳動物の血清または血漿において達
成される化合物の最大濃度である。特定の化合物のＣｍａｘ値は、当業者に既知の方法を
用いて測定され得る。「生物学的利用能の増加」または「薬物動態の改善」という表現は
、哺乳動物においてＡＵＣ、Ｃｍａｘ、またはＣｍｉｎとして測定された第１のポリヌク
レオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの全身利用能が、本明細書に記載の送達剤と共
投与された場合、本明細書に記載の送達剤との共投与が行われない場合よりも高いことを
意味する。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡの生物学的利用能は、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、
少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、
少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、
少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、
少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、
少なくとも約９５％、または約１００％増加し得る。
【０７１５】
治療域
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、本明細書に記載の送達剤で組成
物に製剤化されるとき、本明細書に記載の送達剤を欠いた投与されたポリヌクレオチド、
一次構築物、またはｍｍＲＮＡ組成物の治療域と比較して、投与されたポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ組成物の治療域の増加を呈し得る。本明細書で使用され
るとき、「治療域」は、治療的効果を誘発する可能性の高い、血漿濃度の範囲、または作
用部位における治療上活性物質のレベルの範囲を指す。いくつかの実施形態において、ポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの治療域は、本明細書に記載の送達剤と
共投与されるとき、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なく
とも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なく
とも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なく
とも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なく
とも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なく
とも約９５％、または約１００％増加し得る。
【０７１６】
分布量
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、本明細書に記載の送達剤で組成
物に製剤化されるとき、本明細書に記載の送達剤を欠いた組成物と比較して、分布量（Ｖ
ｄｉｓｔ）の改善、例えば、低減または標的化を呈し得る。分布量（Ｖｄｉｓｔ）は、体
内の薬物の量を血液または血漿中の薬物の濃度と関連付ける。本明細書で使用されるとき
、「分布量」という用語は、血液または血漿中の濃度と同一の濃度で体内の薬物の総量を
含有するよう要求される液量を指し、Ｖｄｉｓｔは、体内の薬物の量／血液または血漿中
の薬物の濃度に等しい。例えば、用量１０ｍｇおよび血漿濃度１０ｍｇ／Ｌの場合、分布
量は、１リットルである。分布量は、薬物が血管外組織に存在する程度を反映する。大量
の分布量は、血漿タンパク質結合と比較して組織構成成分に結合する化合物の傾向を反映
する。臨床現場において、Ｖｄｉｓｔを用いて負荷用量を決定し、定常状態濃度を達成す
ることができる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、または
ｍｍＲＮＡの分布量は、本明細書に記載の送達剤と共投与されるとき、少なくとも約２％
、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、
少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、
少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、
少なくとも約６５％、少なくとも約７０％減少し得る。
【０７１７】
生物学的効果
一実施形態において、動物に送達される修飾ｍＲＮＡの生物学的効果は、動物における
タンパク質発現を分析することによって分類され得る。タンパク質発現は、本発明の修飾
ｍＲＮＡを投与した哺乳動物から収集された生体試料を分析することによって決定され得
る。一実施形態において、哺乳動物に投与される修飾ｍＲＮＡによってコードされた少な
くとも５０ｐｇ／ｍＬの発現タンパク質が好ましくあり得る。例えば、哺乳動物に送達さ
れる修飾ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質の５０〜２００ｐｇ／ｍＬの発現タン
パク質が、哺乳動物における治療上有効量のタンパク質と見なされ得る。
【０７１８】
質量分析による修飾核酸の検出
質量分析（ＭＳ）は、分子のイオン変換後の分子の構造質量および分子量／濃度情報を
提供することができる分析的技法である。分子は、最初に、イオン化されて正電荷または
負電荷を得て、次いで、それらは、質量分析器を通って移動して、それらの質量／電荷（
ｍ／ｚ）比に従って検出器の異なる領域に到達する。
【０７１９】
質量分析は、分画された試料をイオン化し、かつさらなる分析のために荷電分子を作成
するためのイオン源を含む質量分析計を用いて行われる。例えば、試料のイオン化は、エ
レクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、光イオン化、
電子イオン化高速原子衝撃（ＦＡＢ）／液体二次イオン化（ＬＳＩＭＳ）、マトリックス
支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）、電界イオン化、電界脱離、サーモスプレー
／血漿スプレーイオン化、および粒子ビームイオン化によって実施され得る。当業者であ
れば、イオン化方法の選択が、測定される分析物、試料の種類、検出器の種類、正モード
と負モードの選択等に基づいて決定され得ることを理解する。
【０７２０】
試料がイオン化された後、その結果作成される正電荷イオンまたは負電荷イオンが分析
されて、質量対電荷比（すなわち、ｍ／ｚ）を決定することができる。質量対電荷比の決
定に好適な分析器には、四重極分析器、イオントラップ分析器、および飛行時間分析器が
含まれる。イオンは、いくつかの検出モードを用いて検出され得る。例えば、選択された
イオンは、検出され得る（すなわち、選択的イオン監視モード（ＳＩＭ）を用いて）か、
またはあるいは、イオンは、走査モード、例えば、多重反応監視（ＭＲＭ）もしくは選択
反応監視（ＳＲＭ）を用いて検出され得る。
【０７２１】
ペプチド標準物の安定した同位体標識化希釈と連動した液体クロマトグラフィー−多重
反応監視（ＬＣ−ＭＳ／ＭＲＭ）が、タンパク質の検証に有効な方法であることが示され
ている（例えば、これらの各々が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｋｅ
ｓｈｉｓｈｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２００９
８：２３３９−２３４９、Ｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２００９  
５５：１１０８−１１１７、Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２０１０
５６：２８１−２９０）。バイオマーカー発見の研究で頻繁に用いられる標的化されて
いない質量分析とは異なり、標的化されたＭＳ方法は、計器の完全な分析能力を複合体混
合物中の何十〜何百もの選択されたペプチドに集中させるＭＳのペプチド配列に基づくモ
ードである。検出および断片化を目的とするタンパク質に由来するペプチドのみに制限す
ることによって、感受性および再現性は、発見モードのＭＳ方法と比較して劇的に改善さ
れる。このタンパク質の質量分析に基づく多重反応監視（ＭＲＭ）定量化方法は、臨床試
料の迅速な標的化された多重化タンパク質発現プロファイリングを介してバイオマーカー
の発見および定量化に劇的に影響を与えることができる。
【０７２２】
一実施形態において、本発明の少なくとも１つの修飾ｍＲＮＡによってコードされる少
なくとも１つのタンパク質を含有し得る生体試料は、ＭＲＭ−ＭＳ法によって分析され得
る。生体試料の定量化は、内部標準物として同位体標識ペプチドまたはタンパク質をさら
に含むことができるが、これらに限定されない。
【０７２３】
本発明に従って、生体試料は、対象から得られた時点で、酵素消化に供されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「消化」という用語は、より短いペプチドに分裂することを
意味する。本明細書で使用されるとき、「タンパク質を消化するために試料を処理する」
という表現は、試料中のタンパク質を解体するような方法で試料を操作することを意味す
る。これらの酵素には、トリプシン、エンドプロテイナーゼＧｌｕ−Ｃ、およびキモトリ
プシンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明の少なくとも
１つの修飾ｍＲＮＡによってコードされる少なくとも１つのタンパク質を含有し得る生体
試料は、酵素を用いて消化され得る。
【０７２４】
一実施形態において、本発明の修飾ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を含有し
得る生体試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いてタンパク質について分析され得る
。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析（ＥＳＩＭＳ）は、それらが質量分析
によって分析される前に溶液から気相へのイオンの移動を支援するために電気的エネルギ
ーを用いる。試料は、当技術分野で既知の方法を用いて分析され得る（例えば、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｒ
ｅｖ．２００３  ２４（１）：３−１２）。溶液に含有されるイオン種は、液滴の微粒ス
プレーを分散させ、溶媒を蒸発させ、高度に帯電した液滴の噴霧を生成するためにイオン
を液滴から排出させることによって気相に移動し得る。高度に帯電した液滴の噴霧は、四
重極質量分析器等であるが、これに限定されない、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少
なくとも３つ、または少なくとも４つの質量分析器を用いて分析され得る。さらに、質量
分析法には、精製ステップが含まれ得る。非限定的な例として、第１の四重極は、単一ｍ
／ｚ比を選択するように設定されてもよく、従って、異なるｍ／ｚ比を有する他の分子イ
オンを濾去することができ、これは、ＭＳ分析前に複雑で時間のかかる試料精製手順を排
除し得る。
【０７２５】
一実施形態において、本発明の修飾ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を含有し
得る生体試料は、タンデムＥＳＩＭＳ系（例えば、ＭＳ／ＭＳ）において、タンパク質に
ついて分析され得る。非限定的な例として、液滴は、産物スキャン（もしくは娘スキャン
）、前駆体スキャン（親スキャン）、中性損失、または多重反応監視を用いて分析され得
る。
【０７２６】
一実施形態において、本発明の修飾ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を含有し
得る生体試料は、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析（Ｍ
ＡＬＤＩＭＳ）を用いて分析され得る。ＭＡＬＤＩは、タンパク質等の巨大分子および小
分子の両方の非破壊蒸発およびイオン化を提供する。ＭＡＬＤＩ分析において、分析物は
、最初に、紫外線吸収弱有機酸も含み得るが、これに限定されない高モル過剰のマトリッ
クス化合物と共結晶化される。ＭＡＬＤＩに用いられるマトリックスの非限定的な例とし
ては、α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸
、および２，５−ジヒドロキシ安息香酸がある。分析物−マトリックス混合物のレーザー
放射は、マトリックスおよび分析物の蒸発をもたらし得る。レーザー誘起脱離は、無傷の
分析物の高イオン収率を提供し、高精度の化合物の測定を可能にする。試料は、当技術分
野で既知の方法を用いて分析され得る（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれ
る、Ｌｅｗｉｓ，Ｗｅｉ  ａｎｄ  Ｓｉｕｚｄａｋ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００：５８８０−５８９４）。非限定
的な例として、ＭＡＬＤＩ分析に用いられる質量分析器には、線形飛行時間（ＴＯＦ）、
ＴＯＦリフレクトロン、またはフーリエ変換質量分析器が含まれ得る。
【０７２７】
一実施形態において、分析物−マトリックス混合物は、乾燥液滴法を用いて形成され得
る。生体試料は、マトリックスと混合されて飽和マトリックス溶液を作成し、マトリック
スと試料の比率は、およそ５０００：１である。その後、一定分量（およそ０．５〜２．
０μＬ）の飽和マトリックス溶液が、乾燥させられて分析物−マトリックス混合物を形成
する。
【０７２８】
一実施形態において、分析物−マトリックス混合物は、薄層法を用いて形成され得る。
マトリックス均質薄膜が最初に形成され、その後、その試料が適用され、マトリックスに
よって吸収されて分析物−マトリックス混合物を形成し得る。
【０７２９】
一実施形態において、分析物−マトリックス混合物は、厚層法を用いて形成され得る。
マトリックス均質薄膜は、ニトロ−セルロースマトリックス添加剤で形成される。均一な
ニトロ−セルロースマトリックス層が得られた時点で、試料が適用され、マトリックスに
吸収されて、分析物−マトリックス混合物を形成する。
【０７３０】
一実施形態において、分析物−マトリックス混合物は、サンドイッチ法を用いて形成さ
れ得る。マトリックス結晶の薄層が、薄層法にあるように調製され、その後、水性トリフ
ルオロ酢酸、試料、およびマトリックスの液滴が添加される。その後、試料はマトリック
スに吸収されて、分析物−マトリックス混合物を形成する。
【０７３１】
Ｖ．本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡの使用
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、好ましい実施形態にお
いて、免疫応答および／もしくは分解経路等の有害な生体応答の回避（ａｖｏｉｄａｎｃ
ｅ）もしくは回避（ｅｖａｓｉｏｎ）、発現の閾値の克服および／もしくはタンパク質産
生能力の改善、改善された発現率もしくは翻訳効率、改善された薬物もしくはタンパク質
半減期および／もしくはタンパク質濃度、最適化されたタンパク質局在化を提供して、組
織内の安定性および／もしくはクリアランス、受容体による取り込みおよび／もしくは動
態、組成物による細胞到達、翻訳機構との関わり、分泌効率（該当する場合）、血液循環
への到達可能性、ならびに／または細胞の状態、機能、および／もしくは活性の調節のう
ちの１つ以上を改善するように設計される。
【０７３２】
治療薬
治療剤
本明細書に記載される、修飾核酸および修飾ＲＮＡ等の本発明のポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡ、ならびにそれらから翻訳されるタンパク質は、治療剤また
は予防剤として使用することができる。それらは、医薬において使用するために提供され
る。例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、対
象に投与することができ、このポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、イ
ンビボで翻訳されて、対象において治療的または予防的ポリペプチドを産生する。ヒトお
よび他の哺乳動物における疾患または状態の診断、治療、または予防のための組成物、方
法、キット、および試薬が提供される。本発明の活性治療剤は、ポリヌクレオチド、一次
構築物、もしくはｍｍＲＮＡ、ポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡを含
有する細胞、またはポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡから翻訳されるポ
リペプチドを含む。
【０７３３】
ある特定の実施形態において、抗体依存性細胞傷害性を誘導するタンパク質とともに、
哺乳類対象の免疫性を後押しするタンパク質（単数または複数）をコードする翻訳可能領
域を含有する、１つ以上のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを含有する
、組み合わせ治療薬が本明細書に提供される。例えば、トラスツズマブおよび顆粒球コロ
ニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）をコードする１つ以上の核酸を含有する治療薬が本明細書に
提供される。具体的には、そのような組み合わせ治療薬は、トラスツズマブへの誘導耐性
を発達するＨｅｒ２＋乳癌患者において有用である。（例えば、Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｉｍ
ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．２（６）：７９５−８（２０１０）を参照のこと）。
【０７３４】
本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを用いて、細胞集
団内で組換えポリペプチドの翻訳を誘導する方法が、本明細書に提供される。そのような
翻訳は、インビボ、エクスビボ、培養下、またはインビトロであり得る。細胞集団は、少
なくとも１つのヌクレオシド修飾および組換えポリペプチドをコードする翻訳可能領域を
有する核酸を含有する有効量の組成物と接触させられる。集団は、核酸が細胞集団の１つ
以上の細胞内に局在化され、組換えポリペプチドが細胞内で核酸から翻訳されるような条
件下で接触させられる。
【０７３５】
組成物の「有効量」は、少なくとも部分的に、標的組織、標的細胞型、投与手段、核酸
の物理的特徴（例えば、サイズ、および修飾ヌクレオシドの程度）、および他の決定因子
に基づいて提供される。一般に、有効量の組成物は、細胞内での効率的な、好ましくは対
応する未修飾核酸を含有する組成物よりも効率的な、タンパク質産生を提供する。増加し
た効率は、増加した細胞トランスフェクション（すなわち、核酸でトランスフェクトされ
た細胞の割合（％））、核酸からの増加したタンパク質翻訳、減少した核酸分解（例えば
、修飾核酸からのタンパク質翻訳の増加した持続期間によって実証される）、または宿主
細胞の低減された自然免疫応答によって実証され得る。
【０７３６】
本発明の態様は、必要性のある哺乳類対象において組換えポリペプチドのインビボ翻訳
を誘導する方法を対象とする。その中で、少なくとも１つの構造修飾または化学修飾およ
び組換えポリペプチドをコードする翻訳可能領域を有する核酸を含有する、有効量の組成
物が、本明細書に記載の送達方法を用いて対象に投与される。核酸は、核酸が対象の細胞
内に局在化され、組換えポリペプチドが細胞内で核酸から翻訳されるような量および他の
条件下で提供される。核酸が局在化される細胞、または細胞が存在する組織は、１周期以
上の核酸投与により標的とされ得る。
【０７３７】
ある特定の実施形態において、投与されるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡは、組換えポリペプチドが翻訳される細胞、組織、または生物内で実質的に不在で
ある機能的活性を提供する、１つ以上の組換えポリペプチドの産生を指示する。例えば、
欠損した機能的活性は、酵素的活性、構造的活性、または遺伝子調節活性の性質を有し得
る。関連する実施形態において、投与されるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡは、組換えポリペプチドが翻訳される細胞内に存在しているが、実質的に不全であ
る機能的活性を増加させる（例えば、相乗的に）、１つ以上の組換えポリペプチドの産生
を指示する。
【０７３８】
他の実施形態において、投与されるポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
は、組換えポリペプチドが翻訳される細胞内で実質的に不在である１つのポリペプチド（
または複数のポリペプチド）を置き換える、１つ以上の組換えポリペプチドの産生を指示
する。そのような不在性は、コード遺伝子の遺伝子突然変異またはその調節経路に起因し
得る。いくつかの実施形態において、組換えポリペプチドは、細胞内の内因性タンパク質
のレベルを所望のレベルまで増加させ、そのような増加は、内因性タンパク質のレベルを
正常未満のレベルから正常なレベルへと、または正常なレベルから過正常なレベルへと至
らせ得る。
【０７３９】
あるいは、組換えポリペプチドは、細胞内に存在する、最上の表面上にある、または細
胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗するように機能する。通常、内因性タン
パク質の活性は、例えば、内因性タンパク質の突然変異が変化した活性または局在化をも
たらすことに起因して、対象に有害である。さらに、組換えポリペプチドは、細胞内に存
在する、最上の表面上にある、または細胞から分泌される生体部分の活性に、直接的また
は間接的に拮抗する。拮抗対象の生体部分の例としては、脂質（例えば、コレステロール
）、リポタンパク質（例えば、低比重リポタンパク質）、核酸、炭水化物、志賀毒素およ
び破傷風毒素等のタンパク質毒素、またはボツリヌス毒素、コレラ毒素、およびジフテリ
ア毒素等の小分子毒素が挙げられる。さらに、拮抗対象の生物学的分子は、細胞傷害性活
性または細胞増殖抑制性活性等の望ましくない活性を示す内因性タンパク質である場合が
ある。
【０７４０】
本明細書に記載の組換えタンパク質は、細胞内、可能性としては核等の特定の区画内で
の局在化のために操作されてもよく、または細胞からの分泌もしくは細胞の原形質膜への
移行のために操作される。
【０７４１】
いくつかの実施形態において、本発明に従う修飾ｍＲＮＡおよびそれらのコードされた
ポリペプチドは、次のうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない多様な疾患、障害
、および／または状態のいずれの治療に使用されてもよい：自己免疫障害（例えば、糖尿
病、狼瘡、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ）；炎症性障害（例えば、関節炎、骨盤内
炎症性疾患）；感染性疾患（例えば、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＲＳＶ）
、細菌感染、真菌感染、敗血症）；神経障害（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン
病；自閉症；デュシェンヌ型筋ジストロフィー）；心血管障害（例えば、アテローム性動
脈硬化症、高コレステロール血症、血栓、凝固障害、血管新生障害等の黄斑変性）；増殖
性障害（例えば、癌、良性新生物）；呼吸器障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患）；消化器
障害（例えば、炎症性腸疾患、胃潰瘍）；筋骨格障害（例えば、線維筋痛症、関節炎）；
内分泌、代謝、および栄養障害（例えば、糖尿病、骨粗鬆症）；泌尿器障害（例えば、腎
疾患）；精神的障害（例えば、うつ病、統合失調症）；皮膚障害（例えば、創傷、湿疹）
；血液およびリンパ系障害（例えば、貧血症、血友病）等。
【０７４２】
機能不全のまたは異常なタンパク質活性によって特徴付けられる疾患には、嚢胞性線維
症、鎌状赤血球貧血症、表皮水疱症、筋萎縮性側索硬化症、およびグルコース−６−リン
酸脱水素酵素欠損症が含まれる。本発明は、本明細書に提供されるポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡを含有する核酸または細胞ベースの治療薬導入することによ
って、対象においてそのような状態または疾患を治療するための方法を提供し、このポリ
ヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、対象の細胞内に存在する異常なタンパ
ク質活性に拮抗するか、またはそれに打ち勝つタンパク質をコードする。機能不全のタン
パク質の具体的な例としては、嚢胞性線維症を引き起こすＣＦＴＲタンパク質の機能不全
のタンパク質変異形を産生する、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ
）遺伝子のミスセンス突然変異変異形が挙げられる。
【０７４３】
欠損した（または適正な（正常なまたは生理学的タンパク質機能が生じないほどに実質
的に低下した）タンパク質活性によって特徴付けられる疾患には、嚢胞性線維症、ニーマ
ン・ピック病Ｃ型、重症型βサラセミア、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ハーラー症
候群、ハンター症候群、および血友病Ａが含まれる。そのようなタンパク質は、存在しな
い場合があるか、または本質的に非機能的である。本発明は、本明細書に提供されるポリ
ヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを含有する核酸または細胞ベースの治療薬
導入することによって、対象においてそのような状態または疾患を治療するための方法を
提供し、このポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、対象の標的細胞から
欠損したタンパク質活性を置き換える。機能不全のタンパク質の具体的な例としては、嚢
胞性線維症を引き起こすＣＦＴＲタンパク質の非機能的なタンパク質変異形を産生する、
嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子のナンセンス突然変異変
異形が挙げられる。
【０７４４】
したがって、対象の細胞を、有効量のＣＴＦＲポリペプチドが細胞内に存在するような
条件下で、機能的ＣＦＴＲポリペプチドをコードする翻訳可能領域を有するポリヌクレオ
チド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと接触させることによって、哺乳類対象において嚢
胞性線維症を治療する方法が提供される。好ましい標的細胞は、肺等の上皮、内皮、およ
び中皮細胞であり、投与方法は、標的組織を考慮して決定され、すなわち、肺送達に関し
て、ＲＮＡ分子は、吸入による投与のために製剤化される。
【０７４５】
別の実施形態において、本発明は、対象の細胞集団に、ゲノム研究によって最近特徴付
けられたタンパク質であるＳｏｒｔｉｌｉｎをコードする修飾ｍＲＮＡ分子を用いて導入
し、それによって対象において高脂血症を寛解させることによって、対象において高脂血
症を治療するための方法を提供する。ＳＯＲＴ１遺伝子は、Ｓｏｒｔｉｌｉｎと呼ばれる
トランスゴルジ網（ＴＧＮ）膜貫通タンパク質をコードする。遺伝子研究は、５人に１人
の個人が、ＳＯＲＴ１遺伝子の１ｐ１３遺伝子座において、低レベルの低比重リポタンパ
ク質（ＬＤＬ）および超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の素因を付与する一塩基多型
ｒｓ１２７４０３７４を有することを示している。人々の約３０％において存在するこの
マイナー対立遺伝子の各コピーは、ＬＤＬコレステロールを８ｍｇ／ｄＬだけ変化させる
一方で、集団の約５％において存在するこのマイナー対立遺伝子の２つのコピーは、ＬＤ
Ｌコレステロールを１６ｍｇ／ｄＬ低下させる。このマイナー対立遺伝子の保因者は、心
筋梗塞の４０％減少した危険性を有することも示されている。マウスにおける機能的イン
ビボ研究は、マウス肝臓組織内のＳＯＲＴ１の過剰発現が、最大８０％より低い、有意に
より低いＬＤＬ−コレステロールレベルをもたらし、ＳＯＲＴ１のサイレンシングがＬＤ
Ｌコレステロールをおよそ２００％増加させることを記載する（Ｍｕｓｕｎｕｒｕ  Ｋ  
ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ  ｖａｒｉａｎｔ  ｔｏ  ｐｈｅｎｏｔｙｐ
ｅ  ｖｉａ ＳＯＲＴ１  ａｔ  ｔｈｅ  １ｐ１３  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｏｃｕ
ｓ．Ｎａｔｕｒｅ２０１０；４６６：７１４−７２１）。
【０７４６】
別の実施形態において、本発明は、造血障害、心血管疾患、腫瘍学（ｏｎｃｏｌｏｇｙ
）、糖尿病、嚢胞性線維症、神経疾患、先天性代謝異常、皮膚および全身障害、ならびに
失明を治療するための方法を提供する。これらの具体的な疾患を治療するための分子標的
が記載されている（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ  ｅ
ｄ．，Ｇｅｎｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｏｔａ  
Ｒａｔｏｎ，ＦＬ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０７４７】
感染および／または敗血症を発症する危険性がある対象において感染および／または敗
血症を予防するための方法が本明細書に提供され、本方法は、そのような予防を必要とす
る対象に、感染および／または敗血症を予防するのに十分な量で、抗菌性ポリペプチド（
例えば、抗細菌性ポリペプチド）、またはその部分的もしくは完全にプロセシングされた
形態をコードするポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡ前駆体を含む組成
物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、感染および／または敗血症を発
症する危険性がある対象は、癌患者であり得る。ある特定の実施形態において、癌患者は
、前処置レジメンを経た場合がある。いくつかの実施形態において、前処置統制（ｒｅｇ
ｉｍｅｎｔ）は、化学療法、放射線療法、または両方を含むが、これらに限定されない。
非限定的な例として、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、プロテイン
Ｃ、そのチモーゲンもしくはプレプロタンパク質、またはプロテインＣの活性化型（ＡＰ
Ｃ）もしくはプロテインＣの変異形をコードし得、それらは当技術分野で知られている。
ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、化学修飾され、細胞に送達されて
もよい。本発明の化学修飾されたｍＲＮＡ内でコードされ得るポリペプチドの非限定的な
例としては、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，２２
６，９９９号、同第７，４９８，３０５号、同第６，６３０，１３８号に教示されるもの
が挙げられる。これらの特許は、プロテインＣ様分子、変異形、および誘導体を教示し、
これらのうちのいずれも、本発明の化学修飾された分子内でコードされ得る。
【０７４８】
対象において感染および／または敗血症を治療するための方法が本明細書にさらに提供
され、本方法は、そのような治療を必要とする対象に、感染および／または敗血症を治療
するのに十分な量で、抗菌性ポリペプチド（例えば、抗細菌性ポリペプチド）、例えば、
本明細書に記載の抗菌性ポリペプチド、またはその部分的もしくは完全にプロセシングさ
れた形態をコードするポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡ前駆体を含む
組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、治療を必要とする対象は、
癌患者である。ある特定の実施形態において、癌患者は、前処置レジメンを経ている。い
くつかの実施形態において、前処置統制（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）は、化学療法、放射線療法
、または両方を含むが、これらに限定されない。
【０７４９】
ある特定の実施形態において、対象は、急性または慢性微生物感染（例えば、細菌感染
）を呈する場合がある。ある特定の実施形態において、対象は、治療を受けた場合がある
か、または受けている場合がある。ある特定の実施形態において、治療には、放射線療法
、化学療法、ステロイド、紫外線放射、またはこれらの組み合わせが含まれ得るが、これ
らに限定されない。ある特定の実施形態において、患者は、微小血管障害を患っている場
合がある。いくつかの実施形態において、微小血管障害は、糖尿病であり得る。ある特定
の実施形態において、患者は、創傷を有し得る。いくつかの実施形態において、創傷は、
潰瘍であり得る。具体的な実施形態において、創傷は、糖尿病性足部潰瘍であり得る。あ
る特定の実施形態において、対象は、１つ以上の熱傷創を有し得る。ある特定の実施形態
において、投与は、局所であっても全身であってもよい。ある特定の実施形態において、
投与は、皮下であってもよい。ある特定の実施形態において、投与は、静脈内であっても
よい。ある特定の実施形態において、投与は、経口であってもよい。ある特定の実施形態
において、投与は、局所であってもよい。ある特定の実施形態において、投与は、吸入に
よるものであってもよい。ある特定の実施形態において、投与は、直腸であってもよい。
ある特定の実施形態において、投与は、膣内であってもよい。
【０７５０】
本開示の他の態様は、哺乳類対象への、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡを含有する細胞の移植に関する。哺乳類対象への細胞の投与は、当業者に知られてお
り、局所（局所）移植（例えば、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）または皮下投与）、器官送達ま
たは全身埋込（例えば、静脈内注入または吸入）、および薬学的に許容される担体中の細
胞の製剤を含むが、これらに限定されない。ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡを含有するそのような組成物は、筋肉内に、経動脈的に、腹腔内に、静脈内に、鼻
腔内に、皮下に、内視鏡的に、経皮的に、または髄腔内に投与するために製剤化すること
ができる。いくつかの実施形態において、組成物は、持続放出のために製剤化されてもよ
い。
【０７５１】
治療剤が投与され得る対象は、疾患、障害、または有害な状態を患うか、またはそれを
発症する危険性があり得る。これらに基づいて、対象を特定する、診断する、および分類
する方法が提供され、それは臨床診断、バイオマーカーレベル、全ゲノム相関解析（ＧＷ
ＡＳ）、および当技術分野で既知の他の方法を含んでもよい。
【０７５２】
創傷管理
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、創傷治療、例えば、治
癒の遅延を呈する創傷の治療に使用されてもよい。創傷の治療を管理するためにポリヌク
レオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの投与を含む方法が本明細書に提供される。本
明細書における方法は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの投与の前、
それと同時、またはその後のいずれかに行われるステップをさらに含んでもよい。例えば
、創傷床は、創傷治癒を容易にし、望ましくは創傷の閉鎖を得るために、清浄にされ、準
備される必要があり得る。創傷治癒を促進し、創傷閉鎖を達成するために、次のものを含
むが、これらに限定されない、いくつかの戦略が使用され得る：（ｉ）壊死組織除去（任
意に反復される）、鋭利な壊死組織除去（死滅または感染組織の創傷からの外科的除去）
、任意に、壊死組織を除去するための酵素等の化学的壊死組織除去剤、（ｉｉ）創傷に湿
潤した温暖な環境を提供し、組織修復および治癒を促進するための創傷ドレッシング。
【０７５３】
創傷ドレッシングを製剤化する際に使用される材料の例としては、次のものが挙げられ
るが、これらに限定されない：ヒドロゲル（例えば、ＡＱＵＡＳＯＲＢ（登録商標）；Ｄ
ＵＯＤＥＲＭ（登録商標））、ヒドロコロイド（例えば、ＡＱＵＡＣＥＬ（登録商標）；
ＣＯＭＦＥＥＬ（登録商標））、泡状物質（例えば、ＬＹＯＦＯＡＭ（登録商標）；ＳＰ
ＹＲＯＳＯＲＢ（登録商標））、およびアルギン酸塩（例えば、ＡＬＧＩＳＩＴＥ（登録
商標）；ＣＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標））、（ｉｉｉ）細胞分裂および増殖を刺激し、創
傷治癒を促進するためのさらなる成長因子、例えば、神経障害性足部潰瘍の治療のために
ＦＤＡによって認可されているヒト組換え血小板由来成長因子である、ベカプレルミン（
ＲＥＧＲＡＮＥＸゲル（登録商標））、（ｉｖ）清浄な、治癒していない創傷の被覆を得
るために、軟組織創傷被覆、すなわち皮膚移植片が必要であり得る。軟組織被覆に使用さ
れ得る皮膚移植片の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：自家
皮膚移植片、屍体皮膚移植片、生物工学によって作られた代用皮膚（例えば、ＡＰＬＩＧ
ＲＡＦ（登録商標）；ＤＥＲＭＡＧＲＡＦＴ（登録商標））。
【０７５４】
ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡには、ヒドロゲル（例えば、ＡＱＵＡＳＯＲＢ（登録商標）；ＤＵＯＤＥＲＭ（登録
商標））、ヒドロコロイド（例えば、ＡＱＵＡＣＥＬ（登録商標）；ＣＯＭＦＥＥＬ（登
録商標））、泡状物質（例えば、ＬＹＯＦＯＡＭ（登録商標）；ＳＰＹＲＯＳＯＲＢ（登
録商標））、および／またはアルギン酸塩（例えば、ＡＬＧＩＳＩＴＥ（登録商標）；Ｃ
ＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標））がさらに含まれてもよい。ある特定の実施形態において、
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、自家皮膚移植片、屍体皮
膚移植片、または生物工学によって作られた代用皮膚（例えば、ＡＰＬＩＧＲＡＦ（登録
商標）；ＤＥＲＭＡＧＲＡＦＴ（登録商標））を含むが、これらに限定されない皮膚移植
片とともに使用されてもよい。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡは、創傷（ｗｏｕｌｄ）ドレッシング製剤および／もしくは皮膚
移植片とともに適用されてもよく、またはそれはた、浸漬もしくは散布等であるが、これ
らに限定されない方法を除いて別個に適用されてもよい。
【０７５５】
いくつかの実施形態において、創傷管理のための組成物は、抗菌性ポリペプチド（例え
ば、抗細菌性ポリペプチド）および／または抗ウイルス性ポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを含んでもよい。抗菌性ポリペプチドの前
駆体または部分的もしくは完全にプロセシングされた形態がコードされてもよい。組成物
は、包帯（例えば、粘着包帯）を用いた投与のために製剤化されてもよい。抗菌性ポリペ
プチドおよび／または抗ウイルス性ポリペプチドは、ドレッシング組成物と相互混合され
てもよく、または別個に、例えば、浸漬もしくは散布によって適用されてもよい。
【０７５６】
抗体の産生
本発明の一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
抗体およびそのような抗体の断片をコードし得る。これらは、本明細書に記載の方法のう
ちのいずれか１つによって産生されてもよい。抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、もしくはＩｇＭ
等であるが、これらに限定されない、免疫グロブリンの異なるサブクラスまたはアイソタ
イプのうちのいずれか、または他のサブクラスのうちのいずれかであってもよい。本発明
に従って調製され得る例示の抗体分子および断片には、免疫グロブリン分子、実質的に無
傷の免疫グロブリン分子、およびパラトープを含有し得る免疫グロブリン分子の部分が含
まれるが、これらに限定されない。パラトープを含有し得る抗体のそのような部分には、
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ｖ）および当技術分野で既知の部分が含まれる
が、これらに限定されない。
【０７５７】
本発明のポリヌクレオチドは、参照ポリペプチド配列とある特定の同一性を有し得るか
、または参照ポリペプチド配列と似ているもしくは似ていない結合特徴を有し得る、変異
形抗体ポリペプチドをコードし得る。
【０７５８】
本発明の方法によって得られる抗体は、免疫された動物に由来する非ヒト抗体由来可変
領域（複数可）配列、およびヒト抗体由来定常領域（複数可）配列を含む、キメラ抗体で
あってもよい。加えて、それらは、免疫された動物に由来する非ヒト抗体の相補的（ｃｏ
ｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）決定領域（ＣＤＲ）ならびにヒト抗体に由来するフレームワー
ク領域（ＦＲ）および定常領域を含む、ヒト化抗体でもあり得る。別の実施形態において
、本明細書に提供される方法は、細胞培養プロセスにおいて抗体タンパク質産物の収率を
向上させるために有用であり得る。
【０７５９】
感染を管理する
一実施形態において、抗菌性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、一次構築物
、またはｍｍＲＮＡを投与することによって、対象において、微生物感染（例えば、細菌
感染）および／または微生物またはウイルス感染に関連した疾患、障害、もしくは状態、
またはその症状を治療するまたは予防するための方法が提供される。該投与は、抗菌性薬
剤（例えば、抗細菌剤）、例えば、本明細書に記載の抗菌性ポリペプチドまたは小分子抗
菌性化合物と組み合わせられてもよい。抗菌性薬剤には、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真
菌剤、抗原虫薬剤、抗寄生虫剤、および抗プリオン剤が含まれるが、これらに限定されな
い。
【０７６０】
薬剤は、同時に、例えば、組み合わせた単位用量（例えば、両方の薬剤の同時送達を提
供する）で投与することができる。薬剤は、数分間、数時間、数日間、または数週間の間
隔等であるが、これらに限定されない、指定される時間間隔で投与することもできる。一
般に、薬剤は、対象において、並行して生物学的に利用可能、例えば、検出可能であり得
る。いくつかの実施形態において、薬剤は、本質的に同時に、例えば、同時に投与される
２つの単位投薬量、または２つの薬剤の組み合わせた単位投薬量で、投与されてもよい。
他の実施形態において、薬剤は、別個の単位投薬量で送達されてもよい。薬剤は、任意の
順序で、または２つ以上の薬剤を含む１つ以上の調製物により、投与されてもよい。好ま
しい実施形態において、薬剤のうちの１つ、例えば、第１の薬剤の、少なくとも１回の投
与は、他方の薬剤、例えば、第２の薬剤の数分、１、２、３、もしくは４時間以内に、ま
たはさらに１日もしくは２日以内に行われてもよい。いくつかの実施形態において、組み
合わせは、相乗的結果、例えば、相加的結果を超える、例えば、相加的結果の少なくとも
２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、または５００％超を達成すること
ができる。
【０７６１】
細菌感染に関連した状態
細菌感染に関連し得る疾患、障害、または状態には、膿瘍、放線菌症、急性前立腺炎、
エロモナス・ハイドロフィラ、一年生草ライグラス中毒、炭疽病、桿菌性紫斑症、菌血症
、細菌性胃腸炎、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣症、細菌関連皮膚状態、バルトネ
ラ症、ＢＣＧ腫、ボトリオミセス症、ボツリヌス症、ブラジル紫斑熱、ブローディー膿瘍
、ブルセラ症、ブルーリ潰瘍、カンピロバクター症、カリエス、カリオン病、ネコひっか
き病、蜂窩織炎、クラミジア感染、コレラ、慢性細菌性前立腺炎、慢性再発性多巣性骨髄
炎、クロストリジウム壊死性腸炎、歯周−歯内病変（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｅｒｉｏｄｏ
ｎｔｉｃ−ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ）、牛肺疫、ジフテリア、ジフテリア
性口内炎、エーリキア症、丹毒、喉頭蓋炎（ｐｉｇｌｏｔｔｉｔｉｓ）、丹毒、フィッツ
・ヒュー・カーチス症候群、ノミ媒介性斑点熱、腐蹄症（感染性足皮膚炎）、Ｇａｒｒｅ
硬化性骨髄炎、淋病、鼠径肉芽腫、ヒト顆粒球性アナプラズマ症、ヒト単球向性エーリキ
ア症、百日咳（ｈｕｎｄｒｅｄ  ｄａｙｓ’ｃｏｕｇｈ）、膿痂疹、晩期先天性梅毒性眼
病、レジオネラ症、レミエール症候群、ライ病（ハンセン病）、レプトスピラ症、リステ
リア症、ライム病、リンパ節炎、類鼻疽、髄膜炎菌性疾患、髄膜炎菌性敗血症、メチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染、マイコバクテリウム複合体（ＭＡＩ）、マイコ
プラズマ肺炎、壊死性筋膜炎、ノカルジア症、水癌（ｎｏｍａ）（水癌（ｃａｎｃｒｕｍ
ｏｒｉｓ）または壊疽性口内炎）、臍炎、眼窩蜂巣炎、骨髄炎、脾臓摘出後重症感染（
ＯＰＳＩ）、ヒツジブルセラ症、パスツレラ病、眼窩周囲蜂巣炎、百日咳（ｐｅｒｔｕｓ
ｓｉｓ）（百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ））、ペスト、肺炎球菌肺炎、ポット
病、直腸炎、シュードモナス感染、オウム病、膿血症、化膿性筋炎、Ｑ熱、再帰熱（回帰
熱）、リウマチ熱、ロッキー山斑点熱（ＲＭＳＦ）、リケッチア症、サルモネラ症、猩紅
熱、敗血症、セラチア感染、細菌性赤痢、南部ダニ紅斑病（ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ｔｉｃｋ
−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｒａｓｈ  ｉｌｌｎｅｓｓ）、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群、
連鎖球菌咽頭炎、プール肉芽腫、ブタブルセラ症、梅毒、梅毒性大動脈炎、破傷風、毒素
性ショック症候群（ＴＳＳ）、トラコーマ、塹壕熱、熱帯性潰瘍、結核、野兎病、腸チフ
ス、発疹チフス、尿路性器結核、尿路感染、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌感染、ウ
ォーターハウス・フリードリヒセン症候群、偽性結核（エルシニア）症、およびエルシニ
ア症のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。細菌感染に関連した他の
疾患、障害、および／または状態は、例えば、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、喘
息、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、自己免疫疾患、双極性障害
、癌（例えば、結腸直腸癌、胆嚢癌、肺癌、膵臓癌、および胃癌）、慢性疲労症候群、慢
性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、うつ病、ギラン・バレー症候群、
内臓脂肪症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫障害、パニック障害、乾癬、関節
リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）
、およびトゥレット症候群を含むことができる。
【０７６２】
細菌性病原体
本明細書に記載の細菌は、グラム陽性菌またはグラム陰性菌であり得る。細菌性病原体
には、アシネトバクター・バウマンニ、バチルス・アントラシス、バチルス・スブチリス
、ボルデテラ・パータシス、ボレリア・ブルグドルフェリ、ブルセラ・アボルタス、ブル
セラ・カニス、ブルセラ・メリテンシス、ブルセラ・スイス、カンピロバクター・ジェジ
ュニ、クラミジア・ニューモニエ、クラミジアトラコーマｔｉｓ、クラミドフィラ・シタ
ッシ、クロストリジウムボツリヌス、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウ
ム・パーフリンジェンス、クロストリジウムテタニ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、コリ
ネバクテリウムジフテリア、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシ
ウム、大腸菌、腸内毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管病原性大腸菌、大腸菌Ｏ１５７：
Ｈ７、エンテロバクター種、フランシセラ・ツラレンシス、ヘモフィルス・インフルエン
ザエ、ヘリコバクター・ピロリ、クレブシエラ・ニューモニエ、レジオネラ・ニューモフ
ィラ、レプトスピラ・インテロガンス、リステリア・モノサイトゲネス、モラクセラ・カ
タラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒａｌｉｓ）、マイコバクテリウム・レプ
レ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコプラズマ・ニューモニエ、ナイセリ
ア・ゴノレー、ナイセリア・メニンギティディス、プレテウス・ミラビリス（Ｐｒｅｔｅ
ｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス属、シュードモナス・エルジノーサ、リケッチ
ア・リケッチイ、サルモネラ・チフィ、サルモネラ・チフィリウム、セラチア・マルセセ
ンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｅｎｓ）、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソ
ネイ、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフ
ィロコッカス・サプロフィチカス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッ
カス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲ
ネス、トレポネーマー・パリダム、ビブリオ・コレラエ、およびエルシニア・ペスチスが
挙げられるが、これらに限定されない。細菌性病原体は、耐性菌感染を引き起こす細菌、
例えば、クリンダマイシン耐性クロストリジウム・ディフィシル、フルオロキノロン耐性
クロストリジウム・ディフィシル、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｍ
ＲＳＡ）、多剤耐性エンテロコッカス・フェカリス、多剤耐性エンテロコッカス・フェシ
ウム、多剤耐性シュードモナス・エルジノーサ、多剤耐性アシネトバクター・バウマンニ
、およびバンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＶＲＳＡ）も含み得る。
【０７６３】
抗生物質の組み合わせ
一実施形態において、本発明の修飾ｍＲＮＡは、１つ以上の抗生物質と組み合わせて投
与され得る。これらには、アクニロックス、アムビゾーム、アモキシシリン、アンピシリ
ン、オーグメンチン、アベロックス、アジスロマイシン、バクトロバン、ベタジン、ベト
ノベート、ブレファミド（Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ）、セファクロル、セファドロキシル、
セフジニル、セフェピム、セフィックス（Ｃｅｆｉｘ）、セフィキシム、セフォキシチン
、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セファレ
キシン、セファゾリン（Ｃｅｐｈａｚｏｌｉｎ）、セプタズ（Ｃｅｐｔａｚ）、クロラム
フェニコール、クロルヘキシジン、クロロマイセチン、クローシグ（Ｃｈｌｏｒｓｉｇ）
、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダゲル（Ｃｌｉｎｄａｇｅｌ）、ク
リンダマイシン、クリンダテック（Ｃｌｉｎｄａｔｅｃｈ）、クロキサシリン、コリスチ
ン、コトリモキサゾール、デメクロサイクリン、ジクロシル（Ｄｉｃｌｏｃｉｌ）、ジク
ロキサシリン、ドキシサイクリン、デュリセフ（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、エリスロマイシン、
フラマジン（Ｆｌａｍａｚｉｎｅ）、フロキシン（Ｆｌｏｘｉｎ）、フラミセチン、フシ
ジン（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、フラダンチン、フシジック（Ｆｕｓｉｄｉｃ）、ガチフロキサ
シン、ゲミフロキサシン、ゲミフロキサシン、イロソン、ヨード、ラバキン（Ｌｅｖａｑ
ｕｉｎ）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マクサクイン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、
メフォキシン、メロネム、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、ミヤンブトール（Ｍｙ
ａｍｂｕｔｏｌ）、マイコスタチン、ネオスポリン、ネトロマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃ
ｉｎ）、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ノリレット（Ｎｏｒｉｌｅｔ）、フロ
キサシン、オムニカフ（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、オスパモックス（Ｏｓｐａｍｏｘ）、オキシ
テトラサイクリン、パラキシン（Ｐａｒａｘｉｎ）、ペニシリン、ニューモバックス、ポ
リファックス（Ｐｏｌｙｆａｘ）、ポビドン、リファジン、リファンピン、リファキシミ
ン、リファナフ（Ｒｉｆｉｎａｈ）、リマクタン、ロセフィン、ロキシスロマイシン、セ
ロマイシン、ソフラマイシン（Ｓｏｆｒａｍｙｃｉｎ）、スパルフロキサシン、スタフレ
ックス（Ｓｔａｐｈｌｅｘ）、タゴシッド、テトラサイクリン、テトラドックス（Ｔｅｔ
ｒａｄｏｘ）、テトラリサル（Ｔｅｔｒａｌｙｓａｌ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍ
ｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）、トレケーター（Ｔｒｅｃａｔｏ
ｒ）、タイガシル、バンコシン、ベロセフ（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、ビブラマイシン、キファ
サン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ザガム（Ｚａｇａｍ）、ジトロテク（Ｚｉｔｒｏｔｅｋ）、ゾ
デルム（Ｚｏｄｅｒｍ）、ジマー（Ｚｙｍａｒ）、およびザイボックスが挙げられるが、
これらに限定されない。
【０７６４】
抗細菌剤
例示の抗細菌剤には、アミノグリコシド（例えば、アミカシン（ＡＭＩＫＩＮ（登録商
標））、ゲンタマイシン（ＧＡＲＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、カナマイシン（ＫＡＮＴ
ＲＥＸ（登録商標））、ネオマイシン（ＭＹＣＩＦＲＡＤＩＮ（登録商標））、ネチルマ
イシン（ＮＥＴＲＯＭＹＣＩＮ（登録商標））、トブラマイシン（ＮＥＢＣＩＮ（登録商
標））、パロモマイシン（ＨＵＭＡＴＩＮ（登録商標））、アンサマイシン（例えば、ゲ
ルダナマイシン、ハービマイシン）、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ（ＬＯＲＡ
ＢＩＤ（登録商標））、カルバペネム（例えば、エルタペネム（ＩＮＶＡＮＺ（登録商標
））、ドリペネム（ＤＯＲＩＢＡＸ（登録商標））、イミペネム／シラスタチン（ＰＲＩ
ＭＡＸＩＮ（登録商標））、メロペネム（ＭＥＲＲＥＭ（登録商標））、セファロスポリ
ン類（第１世代）（例えば、セファドロキシル（ＤＵＲＩＣＥＦ（登録商標））、セファ
ゾリン（ＡＮＣＥＦ（登録商標））、セファロチンまたはセファロチン（ｃｅｆａｌｏｔ
ｈｉｎ）（ＫＥＦＬＩＮ（登録商標））、セファレキシン（ＫＥＦＬＥＸ（登録商標））
、セファロスポリン類（第２世代）（例えば、セファクロル（ＣＥＣＬＯＲ（登録商標）
）、セファマンドール（ＭＡＮＤＯＬ（登録商標））、セフォキシチン（ＭＥＦＯＸＩＮ
（登録商標））、セフプロジル（ＣＥＦＺＩＬ（登録商標））、セフロキシム（ＣＥＦＴ
ＩＮ（登録商標）、ＺＩＮＮＡＴ（登録商標））、セファロスポリン類（第３世代）（例
えば、セフィキシム（ＳＵＰＲＡＸ（登録商標））、セフジニル（ＯＭＮＩＣＥＦ（登録
商標）、ＣＥＦＤＩＥＬ（登録商標））、セフジトレン（ＳＰＥＣＴＲＡＣＥＦ（登録商
標））、セフォペラゾン（ＣＥＦＯＢＩＤ（登録商標））、セフォタキシム（ＣＬＡＦＯ
ＲＡＮ（登録商標））、セフポドキシム（ＶＡＮＴＩＮ（登録商標））、セフタジジム（
ＦＯＲＴＡＺ（登録商標））、セフチブテン（ＣＥＤＡＸ（登録商標））、セフチゾキシ
ム（ＣＥＦＩＺＯＸ（登録商標））、セフトリアクソン（ＲＯＣＥＰＨＩＮ（登録商標）
）、セファロスポリン類（第４世代）（例えば、セフェピム（ＭＡＸＩＰＩＭＥ（登録商
標））、セファロスポリン類（第５世代）（例えば、セフトビプロール（ＺＥＦＴＥＲＡ
（登録商標））、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン（ＴＡＲＧＯＣＩＤ（登録商
標））、バンコマイシン（ＶＡＮＣＯＣＩＮ（登録商標））、テラバンシン（ＶＩＢＡＴ
ＩＶ（登録商標））、リンコサミド系（例えば、クリンダマイシン（ＣＬＥＯＣＩＮ（登
録商標））、リンコマイシン（ＬＩＮＣＯＣＩＮ（登録商標））、リポペプチド（例えば
、ダプトマイシン（ＣＵＢＩＣＩＮ（登録商標））、マクロライド系（例えば、アジスロ
マイシン（ＺＩＴＨＲＯＭＡＸ（登録商標）、ＳＵＭＡＭＥＤ（登録商標）、ＺＩＴＲＯ
ＣＩＮ（登録商標））、クラリスロマイシン（ＢＩＡＸＩＮ（登録商標））、ジリスロマ
イシン（ＤＹＮＡＢＡＣ（登録商標））、エリトロマイシン（ＥＲＹＴＨＯＣＩＮ（登録
商標）、ＥＲＹＴＨＲＯＰＥＤ（登録商標））、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイ
シン（ＴＡＯ（登録商標））、テリスロマイシン（ＫＥＴＥＫ（登録商標））、スペクチ
ノマイシン（ＴＲＯＢＩＣＩＮ（登録商標））、モノバクタム系（例えば、アズトレオナ
ム（ＡＺＡＣＴＡＭ（登録商標））、ニトロフラン（例えば、フラゾリドン（ＦＵＲＯＸ
ＯＮＥ（登録商標））、ニトロフラントイン（ＭＡＣＲＯＤＡＮＴＩＮ（登録商標）、Ｍ
ＡＣＲＯＢＩＤ（登録商標））、ペニシリン系（例えば、アモキシシリン（ＮＯＶＡＭＯ
Ｘ（登録商標）、ＡＭＯＸＩＬ（登録商標））、アンピシリン（ＰＲＩＮＣＩＰＥＮ（登
録商標））、アズロシリン、カルベニシリン（ＧＥＯＣＩＬＬＩＮ（登録商標））、クロ
キサシリン（ＴＥＧＯＰＥＮ（登録商標））、ジクロキサシリン（ＤＹＮＡＰＥＮ（登録
商標））、フルクロキサシリン（ＦＬＯＸＡＰＥＮ（登録商標））、メズロシリン（ＭＥ
ＺＬＩＮ（登録商標））、メチシリン（ＳＴＡＰＨＣＩＬＬＩＮ（登録商標））、ナフシ
リン（ＵＮＩＰＥＮ（登録商標））、オキサシリン（ＰＲＯＳＴＡＰＨＬＩＮ（登録商標
））、ペニシリンＧ（ＰＥＮＴＩＤＳ（登録商標））、ペニシリンＶ（ＰＥＮ−ＶＥＥ−
Ｋ（登録商標））、ピペラシリン（ＰＩＰＲＡＣＩＬ（登録商標））、テモシリン（ＮＥ
ＧＡＢＡＮ（登録商標））、チカルシリン（ＴＩＣＡＲ（登録商標））、ペニシリンの組
合せ（例えば、アモキシシリン／クラブラン酸（ＡＵＧＭＥＮＴＩＮ（登録商標））、ア
ンピシリン／スルバクタム（ＵＮＡＳＹＮ（登録商標））、ピペラシリン／タゾバクタム
（ＺＯＳＹＮ（登録商標））、チカルシリン／クラブラネート（ＴＩＭＥＮＴＩＮ（登録
商標））、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン（ＣＯＬＹ−ＭＹＣＩＮ−
Ｓ（登録商標））、ポリミキシンＢ、キノロン系（例えば、シプロフロキサシン（ＣＩＰ
ＲＯ（登録商標）、ＣＩＰＲＯＸＩＮ（登録商標）、ＣＩＰＲＯＢＡＹ（登録商標））、
エノキサシン（ＰＥＮＥＴＲＥＸ（登録商標））、ガチフロキサシン（ＴＥＱＵＩＮ（登
録商標））、レボフロキサシン（ＬＥＶＡＱＵＩＮ（登録商標））、ロメフロキサシン（
ＭＡＸＡＱＵＩＮ（登録商標））、モキシフロキサシン（ＡＶＥＬＯＸ（登録商標））、
ナリジクス酸（ＮＥＧＧＲＡＭ（登録商標））、ノルフロキサシン（ＮＯＲＯＸＩＮ（登
録商標））、オフロキサシン（ＦＬＯＸＩＮ（登録商標）、ＯＣＵＦＬＯＸ（登録商標）
）、トロバフロキサシン（ＴＲＯＶＡＮ（登録商標））、グレパフロキサシン（ＲＡＸＡ
Ｒ（登録商標））、スパルフロキサシン（ＺＡＧＡＭ（登録商標））、テマフロキサシン
（ＯＭＮＩＦＬＯＸ（登録商標））、スルホンアミド類（例えば、マフェニド（ＳＵＬＦ
ＡＭＹＬＯＮ（登録商標））、スルホンアミドクリソイジン（ＰＲＯＮＴＯＳＩＬ（登録
商標））、スルファセタミド（ＳＵＬＡＭＹＤ（登録商標）、ＢＬＥＰＨ−１０（登録商
標））、スルファジアジン（ＭＩＣＲＯ−ＳＵＬＦＯＮ（登録商標））、スルファジアジ
ン銀（ＳＩＬＶＡＤＥＮＥ（登録商標））、スルファメチゾール（ＴＨＩＯＳＵＬＦＩＬ
ＦＯＲＴＥ（登録商標））、スルファメトキサゾール（ＧＡＮＴＡＮＯＬ（登録商標）
）、スルファニルイミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン（ＡＺＵＬ
ＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、スルファフラゾール（ＧＡＮＴＲＩＳＩＮ（登録商標））
、トリメトプリム（ＰＲＯＬＯＰＲＩＭ（登録商標））、ＴＲＩＭＰＥＸ（登録商標））
、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）
（ＢＡＣＴＲＩＭ（登録商標）、ＳＥＰＴＲＡ（登録商標））、テトラサイクリン系（例
えば、デメクロサイクリン（ＤＥＣＬＯＭＹＣＩＮ（登録商標））、ドキシサイクリン（
ＶＩＢＲＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、ミノサイクリン（ＭＩＮＯＣＩＮ（登録商標））
、オキシテトラサイクリン（ＴＥＲＲＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、テトラサイクリン（
ＳＵＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＡＣＨＲＯＭＹＣＩＮ（登録商標）Ｖ、ＳＴＥＣＬＩＮ（
登録商標））、マイコバクテリアに対する薬物（例えば、クロファジミン（ＬＡＭＰＲＥ
ＮＥ（登録商標））、ダプソン（ＡＶＬＯＳＵＬＦＯＮ（登録商標））、カプレオマイシ
ン（ＣＡＰＡＳＴＡＴ（登録商標））、サイクロセリン（ＳＥＲＯＭＹＣＩＮ（登録商標
））、エタンブトール（ＭＹＡＭＢＵＴＯＬ（登録商標））、エチオナミド（ＴＲＥＣＡ
ＴＯＲ（登録商標））、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．（登録商標））、ピラジナミド（Ａ
ＬＤＩＮＡＭＩＤＥ（登録商標））、リファンピン（ＲＩＦＡＤＩＮ（登録商標）、ＲＩ
ＭＡＣＴＡＮＥ（登録商標））、リファブチン（ＭＹＣＯＢＵＴＩＮ（登録商標））、リ
ファペンチン（ＰＲＩＦＴＩＮ（登録商標））、ストレプトマイシン）、ならびにその他
（例えば、アルスフェナミン（ＳＡＬＶＡＲＳＡＮ（登録商標））、クロラムフェニコー
ル（ＣＨＬＯＲＯＭＹＣＥＴＩＮ（登録商標））、ホスホマイシン（ＭＯＮＵＲＯＬ（登
録商標））、フシジン酸（ＦＵＣＩＤＩＮ（登録商標））、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ（登
録商標））、メトロニダゾール（ＦＬＡＧＹＬ（登録商標））、ムピロシン（ＢＡＣＴＲ
ＯＢＡＮ（登録商標））、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓ
ＹＮＥＲＣＩＤ（登録商標））、リファキシミン（ＸＩＦＡＸＡＮ（登録商標））、チア
ンフェニコール、チゲサイクリン（ＴＩＧＡＣＹＬ（登録商標））、チニダゾール（ＴＩ
ＮＤＡＭＡＸ（登録商標）、ＦＡＳＩＧＹＮ（登録商標））が挙げられるが、これらに限
定されない。
【０７６５】
ウイルス感染に関連した状態
別の実施形態において、抗ウイルス剤、例えば、本明細書に記載の抗ウイルス性ポリペ
プチドまたは小分子抗ウイルス剤と組み合わせて、一次構築物をコードするポリヌクレオ
チド、またはｍｍＲＮＡ抗ウイルス性ポリペプチド、例えば、本明細書に記載の抗ウイル
ス性ポリペプチドを投与することによって、対象において、ウイルス感染および／もしく
はウイルス感染に関連した疾患、障害、または状態、またはそれらの症状を治療するか、
または予防する方法が提供される。
【０７６６】
ウイルス感染に関連した疾患、障害、または状態には、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、
流行性角結膜炎、乳児胃腸炎、コクサッキー感染、感染性単核球症、バーキットリンパ腫
、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、一次ＨＳＶ−１感染（例えば、小児における
歯肉口内炎、成人における扁桃炎および咽頭炎、角結膜炎）、潜在性ＨＳＶ−１感染（例
えば、口唇ヘルペスおよび単純ヘルペス）、一次ＨＳＶ−２感染、潜在性ＨＳＶ−２感染
、無菌性髄膜炎、感染性単核球症、巨細胞封入体症、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマ
ン病、原発性体液性リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳
脊髄炎、流行性耳下腺炎、過形成性上皮性病変（例えば、尋常性、扁平、足底および肛門
性器疣贅、喉頭乳頭腫、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺
炎、細気管支炎、感冒、灰白髄炎、狂犬病、細気管支炎、肺炎、インフルエンザ様症候群
、肺炎を伴う重症細気管支炎、ドイツ麻疹、先天性風疹、水痘およびヘルペス帯状疱疹が
挙げられるが、これらに限定されない。
【０７６７】
ウイルス性病原体
ウイルス性病原体には、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、脳
炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型
肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウ
イルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、
麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザ、ポリ
オウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウ
イルス、西ナイルウイルス、および黄熱病ウイルスが挙げられるが、これらに限定されな
い。ウイルス性病原体は、耐性ウイルス感染を引き起こすウイルスも含む。
【０７６８】
抗ウイルス剤
例示の抗ウイルス剤には、アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標））、アバカビル／ラ
ミブジン／ジドブジン（ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏ
ｖｉｒ）またはアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）（ＣＹＣＬＯＶＩＲ（登録商標）、
ＨＥＲＰＥＸ（登録商標）、ＡＣＩＶＩＲ（登録商標）、ＡＣＩＶＩＲＡＸ（登録商標）
、ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）、ＺＯＶＩＲ（登録商標））、アデフォビル（Ｐｒｅｖｅ
ｏｎ（登録商標）、Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ
（登録商標））、アンプレナビル（ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ（登録商標））、アンプリゲン（
ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アルビドール、アタザナビル（ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標））、ボ
セプレビル、シドフォビル、ダルナビル（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標））、デラビルジ
ン（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ（登録商標））、ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（登録商標））、ド
コサノール（ＡＢＲＥＶＡ（登録商標））、エドクスジン、エファビレンツ（ＳＵＳＴＩ
ＶＡ（登録商標）、ＳＴＯＣＲＩＮ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ
（登録商標））、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ（ＡＴＲＩＰＬＡ（登
録商標））、エンフビルチド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標））、エンテカビル（ＢＡＲＡＣ
ＬＵＤＥ（登録商標）、ＥＮＴＡＶＩＲ（登録商標））、ファムシクロビル（ＦＡＭＶＩ
Ｒ（登録商標））、ホミビルセン（ＶＩＴＲＡＶＥＮＥ（登録商標））、ホスアンプレナ
ビル（ＬＥＸＩＶＡ（登録商標）、ＴＥＬＺＩＲ（登録商標））、ホスカルネット（ＦＯ
ＳＣＡＶＩＲ（登録商標））、ホスホネット、ガンシクロビル（ＣＹＴＯＶＥＮＥ（登録
商標）、ＣＹＭＥＶＥＮＥ（登録商標）、ＶＩＴＲＡＳＥＲＴ（登録商標））、ＧＳ９１
３７（ＥＬＶＩＴＥＧＲＡＶＩＲ（登録商標））、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡ（登録商標
）、ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標）、ＢＥＳＥＬＮＡ（登録商標））、インジナビル（ＣＲ
ＩＸＩＶＡＮ（登録商標））、イノシン、イノシンプラノベクス（ＩＭＵＮＯＶＩＲ（登
録商標））、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロ
ン、クタプレシン（ｋｕｔａｐｒｅｓｓｉｎ）（ＮＥＸＡＶＩＲ（登録商標））、ラミブ
ジン（ＺＥＦＦＩＸ（登録商標）、ＨＥＰＴＯＶＩＲ（登録商標）、ＥＰＩＶＩＲ（登録
商標））、ラミブジン／ジドブジン（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標））、ロピナビル、ロ
ビライド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、マラビロク（ＳＥＬＺＥＮＴＲＹ（登録商標）、ＣＥＬ
ＳＥＮＴＲＩ（登録商標））、メチサゾン、ＭＫ−２０４８、モロキシジン、ネルフィナ
ビル（ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標））、ネビラピン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標））
、オセルタミビル（ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標））、ペグインターフェロンα−２ａ（Ｐ
ＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ペンシクロビル（ＤＥＮＡＶＩＲ（登録商標））、ペラミ
ビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン（ＣＯＮＤＹＬＯＸ（登録商標））、ラルテグ
ラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標））、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵｓ（登録商標）
、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）、ＲＩＢＡＳＰＨＥＲＥ（登録商標）、ＶＩＬＯＮＡ（登
録商標）ＡＮＤＶＩＲＡＺＯＬＥ（登録商標））、リマンタジン（ＦＬＵＭＡＤＩＮＥ（
登録商標））、リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標））、ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄ
ｉｎｅ）、サクイナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）、ＦＯＲＴＯＶＡＳＥ（登録商
標））、スタブジン、ティーツリーオイル（メラレウカ（ｍｅｌａｌｅｕｃａ）油）、テ
ノホビル（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビル／エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤ
Ａ（登録商標））、チプラナビル（ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標））、トリフルリジン（Ｖ
ＩＲＯＰＴＩＣ（登録商標））、トロマンタジン（ＶＩＲＵ−ＭＥＲＺ（登録商標））、
バラシクロビル（ＶＡＬＴＲＥＸ（登録商標））、バルガンシクロビル（ＶＡＬＣＹＴＥ
（登録商標））、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、
ザルシタビン、ザナミビル（ＲＥＬＥＮＺＡ（登録商標））、ならびにジドブジン（アジ
ドミジン（ＡＺＴ）、ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）、ＲＥＴＲＯＶＩＳ（登録商標））
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７６９】
真菌感染に関連した状態
真菌感染に関連した疾患、障害、または状態には、アスペルギルス症、ブラストミセス
症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、菌腫、
パラコクシジオイデス症、および足白癬が挙げられるが、これらに限定されない。さらに
、免疫不全を有する人は、アスペルギルス、カンジダ、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏ
ｃｃｏｃｕｓ）、ヒストプラズマ、およびニューモシスチス等の真菌属による疾患に特に
罹患しやすい。他の真菌は眼、爪、髪、および特に皮膚を攻撃し得る、いわゆる皮膚糸状
真菌（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｉｃ  ｆｕｎｇｉ）および好角質性真菌と呼ばれ、それは
足部白癬等の環蠕虫が一般的である多様な状態を引き起こす。菌類胞子もまた、アレルギ
ーの主要な原因であり、異なる分類群からの幅広い真菌が、一部の人々にアレルギー反応
を誘起し得る。
【０７７０】
真菌性病原体
真菌性病原体には、子嚢菌門（例えば、フザリウムオキシスポルム、ニューモシスチス
・ジロベシ、アスペルギルス属、コクシジオイデス・イミチス／ポサダシ、カンジダ・ア
ルビカンス）、担子菌門（例えば、フィロバジエラ・ネオフォルマンス、トリコスポロン
）、微胞子虫門（例えば、エンセファリトゾーン・クニクリ、エンテロシトゾーン・ビエ
ヌーシ）、およびケカビ亜門（例えば、ムコール・シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉ
ｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）、リゾプス・オリーゼ、Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａ  ｃｏｒｙ
ｍｂｉｆｅｒａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７１】
抗真菌剤
例示の抗真菌剤には、ポリエン抗真菌薬（例えば、ナタマイシン、リモシジン（ｒｉｍ
ｏｃｉｄｉｎ）、フィリピン、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、カンジシン（ｃａｎｄ
ｉｃｉｎ）、ハマイシン）、イミダゾール抗真菌薬（例えば、ミコナゾール（ＭＩＣＡＴ
ＩＮ（登録商標）、ＤＡＫＴＡＲＩＮ（登録商標））、ケトコナゾール（ＮＩＺＯＲＡＬ
（登録商標）、ＦＵＮＧＯＲＡＬ（登録商標）、ＳＥＢＩＺＯＬＥ（登録商標））、クロ
トリマゾール（ＬＯＴＲＩＭＩＮ（登録商標）、ＬＯＴＲＩＭＩＮ（登録商標）ＡＦ、Ｃ
ＡＮＥＳＴＥＮ（登録商標））、エコナゾール、オモコナゾール、ビホナゾール、ブトコ
ナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール
（ＥＲＴＡＣＺＯ（登録商標））、スルコナゾール、チオコナゾール）、トリアゾール抗
真菌薬（例えば、アルバコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾ
ール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール）、チアゾー
ル抗真菌薬（例えば、アバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ））、アリルアミン（例えば
、テルビナフィン（ＬＡＭＩＳＩＬ（登録商標））、ナフチフィン（ＮＡＦＴＩＮ（登録
商標））、ブテナフィン（ＬＯＴＲＩＭＩＮ（登録商標）ウルトラ）、エキノキャンディ
ン（例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン）、およびその
他（例えば、ポリゴジアール、安息香酸、シクロピロックス、トルナフテート（ＴＩＮＡ
ＣＴＩＮ（登録商標）、ＤＥＳＥＮＥＸ（登録商標）、ＡＦＴＡＴＥ（登録商標））、ウ
ンデシレン酸、フルシトシンまたは５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロ
ジン、炭酸水素ナトリウム、アリシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７２】
原虫感染に関連した状態
原虫感染に関連した疾患、障害、または状態には、アメーバ症、ジアルジア症、トリコ
モナス症、アフリカ睡眠病、アメリカ睡眠病、リーシュマニア症（カラアザール）、バラ
ンチジウム症、トキソプラズマ症、マラリア、アカントアメーバ角膜炎、およびバベシア
症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７３】
原虫病原体
原虫性病原体には、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉｌａ
）、腟トリコモナス、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、ドノバンリ
ーシュマニア、大腸バランチジウム、トキソプラズマ・ゴンディ、プラスモジウム属、お
よびネズミバベシアが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７４】
抗原虫剤
例示の抗原虫剤には、エフロールニチン、フラゾリドン（ＦＵＲＯＸＯＮＥ（登録商標
）、ＤＥＰＥＮＤＡＬ−Ｍ（登録商標））、メラルソプロール、メトロニダゾール（ＦＬ
ＡＧＹＬ（登録商標））、オルニダゾール、パロモマイシン硫酸塩（ＨＵＭＡＴＩＮ（登
録商標））、ペンタミジン、ピリメタミン（ＤＡＲＡＰＲＩＭ（登録商標））、およびチ
ニダゾール（ＴＩＮＤＡＭＡＸ（登録商標）、ＦＡＳＩＧＹＮ（登録商標））が挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０７７５】
寄生虫感染に関連した状態
寄生虫感染に関連した疾患、障害、または状態には、アカントアメーバ角膜炎、アメー
バ症、回虫症、バベシア症、バランチジウム症、ベイリスアスカリス症（ｂａｙｌｉｓａ
ｓｃａｒｉａｓｉｓ）、シャガス病、肝吸虫症、コクリオミイヤ、クリプトスポリジウム
症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、象皮病、蟯虫症、肝蛭症、肥大吸虫症
、フィラリア症、ジアルジア症、顎口虫症、膜様条虫症、イソスポラ症、片山熱、リーシ
ュマニア症、ライム病、マラリア、横川吸虫症、ハエ幼虫症、オンコセルカ症、シラミ寄
生症、疥癬、住血吸虫症、睡眠病、糞線虫症、条虫症、トキソカラ症、トキソプラズマ症
、施毛虫症、および鞭虫症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７６】
寄生虫性病原体
寄生虫性病原体には、アカントアメーバ、アニサキス、回虫、ウシバエ、大腸バランチ
ジウム、南京虫、条虫、恙虫、コクリオミイヤ・ホミニボラキス（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉ
ａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）、赤痢アメーバ、肝蛭ランブル鞭毛虫、鉤虫、リーシュマ
ニア、鼻腔舌虫、肝吸虫、ロア糸状虫、肺吸虫、蟯虫、熱帯熱マラリア原虫、住血吸虫、
糞線虫、ダニ、サナダムシ、トキソプラズマ原虫、トリパノソーマ、鞭虫、バンクロフト
糸状虫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７７】
抗寄生虫剤
例示の抗寄生虫剤には、抗線虫薬（ａｎｔｉｎｅｍａｔｏｄｅｓ）（例えば、メベンダ
ゾール、ピランテルパモ酸塩、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチ
ン）、抗条虫薬（ａｎｔｉｃｅｓｔｏｄｅｓ）（例えば、ニクロサミド、プラジカンテル
、アルベンダゾール）、抗吸虫薬（ａｎｔｉｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）（例えば、プラジカ
ンテル）、抗アメーバ薬（ａｎｔｉａｍｏｅｂｉｃｓ）（例えば、リファンピン、アンホ
テリシンＢ）、および抗原虫薬（例えば、メラルソプロール、エフロールニチン、メトロ
ニダゾール、チニダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７８】
プリオン感染に関連した状態
プリオン感染に関連した疾患、障害、または状態には、クロイツフェルト・ヤコブ病（
ＣＪＤ）、医原性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｉＣＪＤ）、異型クロイツフェルト・ヤ
コブ病（ｖＣＪＤ）、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、孤発性クロイツ
フェルト・ヤコブ病（ｓＣＪＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群
（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、クールー病、スクラピー、ウシ海綿状脳症
（ＢＳＥ）、狂牛病、伝達性ミンク脳症（ＴＭＥ）、慢性消耗病（ＣＷＤ）、ネコ海綿状
脳症（ＦＳＥ）、外来性有蹄類脳症（ＥＵＥ）、および海綿状脳症が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０７７９】
抗プリオン剤
例示の抗プリオン剤には、フルピルチン、ペントサンポリ硫酸（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐ
ｏｌｙｓｕｐｈａｔｅ）、キナクリン、およびテトラ環状化合物が挙げられるが、これら
に限定されない。
【０７８０】
免疫応答の調節
免疫応答の回避（ａｖｏｉｄａｎｃｅ）
本明細書に記載されるように、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡの有用な特長は、細胞の自然免疫応答を低減させるか、逃れるか、または回避する能
力である。一態様において、細胞に送達されるとき、参照化合物、例えば、本発明のポリ
ヌクレオチド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡ、または本発明の異なるポリヌクレオチ
ド、一次構築物、もしくはｍｍＲＮＡに対応する未修飾ポリヌクレオチドによって誘起さ
れる応答と比較して、低減された宿主からの免疫応答をもたらす、目的とするポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが本明細書に提供され
る。本明細書で使用されるとき、「参照化合物」は、哺乳動物に投与されるとき、既知の
程度、レベル、または量の免疫刺激を有する自然免疫応答をもたらす任意の分子または物
質である。参照化合物は、核酸分子である必要はなく、本発明のポリヌクレオチド、一次
構築物、またはｍｍＲＮＡのいずれかである必要もない。よって、ポリヌクレオチド、一
次構築物、またはｍｍＲＮＡによる免疫応答の誘起の回避（ａｖｏｉｄａｎｃｅ）、回避
（ｅｖａｓｉｏｎ）、または失敗の測定は、そのような応答を誘起することが知られてい
る任意の化合物または物質と比較することで示され得る。
【０７８１】
「自然免疫応答」という用語は、一般的にはウイルス起源または細菌起源の外因性一本
鎖核酸に対する細胞応答を含み、これは、サイトカイン、特にインターフェロンの発現お
よび放出、ならびに細胞死の誘導を含む。本明細書で使用されるとき、自然免疫応答また
はインターフェロン応答は、サイトカイン発現、サイトカイン放出、タンパク質合成の全
般的阻害、細胞ＲＮＡの全般的破壊、主要な組織適合性分子の上方制御、および／または
アポトーシス死の誘導、アポトーシス、抗成長、ならびに自然および適応免疫細胞活性化
に関与する遺伝子の遺伝子転写の誘導を引き起こす単細胞レベルで機能する。Ｉ型ＩＦＮ
によって誘導されるいくつかの遺伝子には、ＰＫＲ、ＡＤＡＲ（ＲＮＡに作用するアデノ
シンデアミナーゼ）、ＯＡＳ（２’，５’−オリゴアデニル酸シンテターゼ）、ＲＮａｓ
ｅ  Ｌ、およびＭｘタンパク質が挙げられる。ＰＫＲおよびＡＤＡＲは、それぞれ、翻訳
開始およびＲＮＡ編集の阻害をもたらす。ＯＡＳは、ｓｓＲＮＡを分解するためのエンド
リボヌクレアーゼＲＮａｓｅ  Ｌを活性化するｄｓＲＮＡ依存性シンテターゼである。
【０７８２】
いくつかの実施形態において、自然免疫応答は、Ｉ型またはＩＩ型インターフェロンの
発現を含み、そのＩ型またはＩＩ型インターフェロンの発現は、本発明のポリヌクレオチ
ド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと接触していない細胞からの参照と比較して２倍を超
えては増加されない。
【０７８３】
いくつかの実施形態において、自然免疫応答は、１つ以上のＩＦＮシグネチャー遺伝子
の発現を含み、その１つ以上のＩＦＮシグネチャー遺伝子は、本発明のポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと接触していない細胞からの参照と比較して３倍を超え
ては増加しない。
【０７８４】
いくつかの状況では、細胞内の自然免疫応答を排除することは利益であり得るが、本発
明は、投与すると、そのような応答を完全には排除することなく、実質的に低減された（
著しく低い）インターフェロンシグナル伝達を含む免疫応答をもたらすポリヌクレオチド
、一次構築物、およびｍｍＲＮＡを提供する。
【０７８５】
いくつかの実施形態において、免疫応答は、参照化合物に誘導される免疫応答と比較し
て１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％
、９９％、９９．９％、または９９．９％超低い。免疫応答自体は、１型インターフェロ
ンの発現または活性のレベル、またはトール様受容体（例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８
）等のインターフェロン制御遺伝子の発現を決定することにより測定され得る。自然免疫
応答の低減は、細胞集団への１つ以上の投与に従って減少された細胞死のレベルを測定す
ることによっても測定され得る。例えば、細胞死は、参照化合物で観察された細胞死頻度
よりも１０％、２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、または９５％超少な
い。さらに、細胞死は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと接触した細
胞の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、ま
たは０．０１％未満に影響し得る。
【０７８６】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは
、同じ配列を有する未修飾インビトロ合成ＲＮＡ分子ポリヌクレオチドもしくは一次構築
物、または参照化合物よりも著しく低い免疫原性である。本明細書で使用されるとき、「
著しく低い免疫原性」とは、免疫原性の検出可能な減少を指す。別の実施形態では、本用
語は、免疫原性における倍数減少を指す。別の実施形態において、本用語は、有効量のポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが検出可能な免疫応答を誘起することな
く投与され得るような減少を指す。別の実施形態において、本用語は、ポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが、組換えタンパク質の発現を検出可能に低減させるの
に十分な免疫応答を誘発することなく繰り返し投与され得るような減少を指す。別の実施
形態において、この減少は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが、組換
えタンパク質の検出可能な発現を排除するのに十分な免疫応答を誘発することなく繰り返
し投与され得るような減少である。
【０７８７】
別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、その未
修飾対応物または参照化合物よりも２倍低い免疫原性である。別の実施形態において、免
疫原性は、３倍低減する。別の実施形態において、免疫原性は、５倍低減する。別の実施
形態において、免疫原性は、７倍低減する。別の実施形態において、免疫原性は、１０倍
低減する。別の実施形態において、免疫原性は、１５倍低減する。別の実施形態において
、免疫原性は、ある倍数だけ低減する。別の実施形態において、免疫原性は、５０倍低減
する。別の実施形態において、免疫原性は、１００倍低減する。別の実施形態において、
免疫原性は、２００倍低減する。別の実施形態において、免疫原性は、５００倍低減する
。別の実施形態において、免疫原性は、１０００倍低減する。別の実施形態において、免
疫原性は、２０００倍低減する。別の実施形態において、免疫原性は、別の倍数だけ低減
する。
【０７８８】
免疫原性を決定する方法は、当技術分野でよく知られており、例えば、サイトカイン（
例えば、ＩＬ−１２、ＩＦＮα、ＴＮＦ−α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αもしくはβ、
ＩＬ−６、ＩＦＮ−β、またはＩＬ−８）の分泌を測定すること、ＤＣ活性化マーカー（
例えば、ＣＤ８３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ８０、およびＣＤ８６）の発現を測定すること、
または適応免疫応答のアジュバントとして作用する能力を測定すること、が挙げられる。
【０７８９】
本明細書で教示される修飾の組み合わせを含む本発明のポリヌクレオチド、一次構築物
、またはｍｍＲＮＡは、それらを治療法としてより好適にする優れた特性を有し得る。
【０７９０】
当技術分野における「全か無か」のモデルは、修飾ｍＲＮＡの治療有用性に関連した生
物学的現象を説明するのにひどく不十分であることが確定されている。本発明者らは、タ
ンパク質産生を改善するためには、特定の修飾ｍＲＮＡの効果およびリスクプロファイル
を判定するように、修飾もしくは修飾の組み合わせの性質、修飾の割合（％）を考慮し、
１つを超えるサイトカインもしくは測定基準を検査し得ることを確認した。
【０７９１】
本発明の一態様において、未修飾と比較して修飾ｍＲＮＡの有効性を決定する方法は、
その発現が本発明の外因性核酸の投与によって誘起される１つ以上のサイトカインの測定
および分析を含む。これらの値は、未修飾核酸の投与と、またはサイトカイン応答、ポリ
ＩＣ、Ｒ−８４８等の標準的な測定基準もしくは当技術分野で既知の他の標準と比較され
る。
【０７９２】
本明細書で開発される標準的な測定基準の１つの例は、細胞、組織、または生物内で産
生されるコードされたポリペプチド（タンパク質）のレベルまたは量の、修飾核酸の投与
または修飾核酸との接触の結果として、その発現が細胞、組織、または生物内で誘起され
るサイトカインの１つ以上のレベルまたは量（またはパネル）に対する比率の測定である
。そのような比率は、本明細書において、タンパク質：サイトカイン比または「ＰＣ」比
と称される。ＰＣ比が高いほど、修飾核酸（測定されるタンパク質をコードするポリヌク
レオチド）の効果がより高い。本発明のサイトカインによる好ましいＰＣ比は、１を超え
る、１０を超える、１００を超える、１０００を超える、１０，０００を超える、または
それ以上であり得る。異なるまたは未修飾の構築物の修飾核酸よりも高いＰＣ比を有する
修飾核酸が、好ましい。
【０７９３】
ＰＣ比は、ポリヌクレオチドに存在する修飾の割合（％）によってさらに評価され得る
。例えば、１００％修飾された核酸に対して正規化され、サイトカイン（もしくはリスク
）の機能またはサイトカインプロファイルとしてのタンパク質産生が、判定され得る。
【０７９４】
一実施形態において、本発明は、修飾核酸（ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡ）のＰＣ比を比較することで、化学、サイトカイン、または修飾の割合（％）に
わたって、任意の特定の修飾ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの相対的
効果を決定するための方法を提供する。
【０７９５】
増加したタンパク質産生および減少した免疫刺激可能性を維持する、様々なレベルの核
酸塩基置換を含有するｍｍＲＮＡが産生され得る。任意の修飾ヌクレオチドのその天然に
生じるヌクレオチド対応物に対する相対的割合（％）は、ＩＶＴ反応中に変化し得る（例
えば、１００、５０、２５、１０、５、２．５、１、０．１、０．０１％の５メチルシチ
ジン使用対シチジン；１００、５０、２５、１０、５、２．５、１、０．１、０．０１％
のシュードウリジンまたはＮ１−メチル−シュードウリジン使用対ウリジン）。また、２
つ以上の異なるヌクレオチドを同じ塩基に対して使用することによる異なる比率（例えば
、シュードウリジンおよびＮ１−メチル−シュードウリジンの異なる比率）を利用するｍ
ｍＲＮＡを作製することもできる。ｍｍＲＮＡは、同時に、５メチルシチジン／シチジン
およびシュードウリジン／Ｎ１−メチル−シュードウリジン／ウリジンの比率等の１つを
超える「塩基」位置における混合した比率で作製されることもできる。修飾ヌクレオチド
の変化した比率で修飾ｍＲＮＡを使用することは、化学的修飾ヌクレオチドへの可能な曝
露の低減において、有益であり得る。最後に、タンパク質産生もしくは免疫刺激可能性の
いずれか、またはその両方を調節するｍｍＲＮＡへの修飾ヌクレオチドの位置的な導入も
また可能である。これらの改善された特性を実証するそのようなｍｍＲＮＡの能力を、（
本明細書に記載のＰＢＭＣアッセイ等のアッセイを用いて）インビトロで評価することが
でき、また、ｍｍＲＮＡでコードされたタンパク質の産生およびサイトカイン等の自然免
疫認識のメディエーターの両方の測定を通してインビボで評価することもできる。
【０７９６】
別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと、その未
修飾対応物との相対的免疫原性は、未修飾ヌクレオチドまたは参照化合物の所与の量と同
じ程度の上記応答のうちの１つを誘発するのに必要とされるポリヌクレオチド、一次構築
物、またはｍｍＲＮＡの量を決定することによって、決定することができる。例えば、ポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡよりも２倍多いポリヌクレオチド、一次
構築物、またはｍｍＲＮＡが同じ応答を誘発するために必要とされる場合、そのポリヌク
レオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、未修飾ヌクレオチドまたは参照化合物より
も２倍低い免疫原性である。
【０７９７】
別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと、その未
修飾対応物との相対的免疫原性は、同じ量の未修飾ヌクレオチドまたは参照化合物に対す
るポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの投与に応じて分泌されるサイトカ
イン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＦＮα、ＴＮＦ−α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αもしく
はβ、ＩＬ−６、ＩＦＮ−β、またはＩＬ−８）の量を決定することによって、決定され
る。例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの２分の１のサイトカイ
ンが分泌される場合、そのポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、未修飾
ヌクレオチドよりも２倍低い免疫原性である。別の実施形態において、刺激のバックグラ
ウンドレベルは、上記の方法において免疫原性を算出する前に減算する。
【０７９８】
細胞内、または細胞の集団における免疫応答の滴定、低減、または排除を実施するため
の方法がまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、細胞は異なる用量の
同じポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと接触させられ、用量応答が評価
される。いくつかの実施形態において、細胞は、同じまたは異なる用量でいくつかの異な
るポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと接触させられ、所望の効果をもた
らすための最適な組成物を決定する。免疫応答に関して、所望の効果は、細胞の免疫応答
を回避すること、逃れること、または低減させることであり得る。所望の効果は、タンパ
ク質産生の効率を変化させることでもあり得る。
【０７９９】
本発明のポリヌクレオチド、一時構築物および／またはｍｍＲＮＡは、参照により全体
が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１３００３４７５号に記載の方法を用いて
免疫応答を低減するために使用されてもよい。
【０８００】
免疫応答の活性化：ワクチン
さらに、ある特定の修飾ヌクレオシド、またはその組み合わせは、本発明のポリヌクレ
オチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡに導入されると、自然免疫応答を活性化する。そ
のような活性化分子は、ポリペプチドおよび／または他のワクチンと組み合わせられる場
合、アジュバントとして有用である。ある特定の実施形態において、活性化分子は、ワク
チンとして有用であるポリペプチド配列をコードする翻訳可能領域を含有し、このように
して、自己アジュバントとなる能力を提供する。
【０８０１】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲ
ＮＡは、免疫原をコードし得る。免疫原をコードするポリヌクレオチド、一次構築物、お
よび／またはｍｍＲＮＡの送達は、免疫応答を活性化し得る。非限定的な例として、免疫
原をコードするポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、複数の自
然応答経路を誘起するように細胞へ送達され得る（参照により全体が本明細書に組み込ま
れる、国際公開第ＷＯ２０１２００６３７７号を参照のこと）。別の非限定的な例として
、免疫原をコードする本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、脊
椎動物に対する免疫原性となるのに十分に大きい投与量で脊椎動物に送達され得る（各々
が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２００６３
７２号および同第ＷＯ２０１２００６３６９号を参照のこと）。
【０８０２】
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、ワクチンのためのポリ
ペプチド配列をコードし得、それは阻害剤をさらに含んでもよい。阻害剤は、抗原提示を
損なうか、および／または当技術分野で既知の様々な経路を阻害し得る。非限定的な例と
して、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、抗原提示を損なう
ことができる阻害剤と組み合わせてワクチンに使用されてもよい（各々が参照によりそれ
らの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０８９２２５号および同第
ＷＯ２０１２０８９３３８号を参照のこと）。
【０８０３】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
自己複製ＲＮＡであり得る。自己複製ＲＮＡ分子は、ＲＮＡ送達の効率および封入された
遺伝子産物の発現を向上させることができる。一実施形態において、ポリヌクレオチド、
一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、本明細書に記載され、かつ／または当技術分野で既知
の少なくとも１つの修飾を含み得る。一実施形態において、自己複製ＲＮＡは、自己複製
ＲＮＡが感染性ウイルス粒子の産生を誘導しないように設計され得る。非限定的な例とし
て、自己複製ＲＮＡは、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国
公開第ＵＳ２０１１０３００２０５号および国際公開第ＷＯ２０１１００５７９９号に記
載の方法によって設計されてもよい。
【０８０４】
一実施形態において、本発明の自己複製ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡは、免疫応答を生じさせ得るタンパク質をコードし得る。非限定的な例として、ポリ
ヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、少なくとも１つの抗原をコードし得る
自己複製ｍＲＮＡであり得る（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる
、米国公開第ＵＳ２０１１０３００２０５号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１１００５７
９９号、同第ＷＯ２０１３００６８３８号、および同第ＷＯ２０１３００６８４２号を参
照のこと）。
【０８０５】
一実施形態において、本発明の自己複製ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡは、本明細書に記載されるか、または当技術分野で既知の方法を用いて製剤化するこ
とができる。非限定的な例として、自己複製ＲＮＡは、Ｇｅａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ｎｏｎ
ｖｉｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ａｍｐｌｉｆｙｉｎｇ  ＲＮＡ  ｖａ
ｃｃｉｎｅｓ，ＰＮＡＳ  ２０１２；ＰＭＩＤ：２２９０８２９４）に記載の方法によっ
て送達用に製剤化されてもよい。
【０８０６】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
両親媒性および／または免疫原性の両親媒性ペプチドをコードし得る。
【０８０７】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの製
剤は、両親媒性および／または免疫原性の両親媒性ペプチドをさらに含んでもよい。非限
定的な例として、両親媒性および／または免疫原性の両親媒性ペプチドを含むポリヌクレ
オチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に
組み込まれる、米国公開第ＵＳ２０１１０２５０２３７号、ならびに国際公開第ＷＯ２０
１０００９２７７号および同第ＷＯ２０１０００９０６５号に記載されるように製剤化さ
れてもよい。
【０８０８】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
免疫刺激性であり得る。非限定的な例として、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡは、陽性センスまたは陰性センス鎖ＲＮＡウイルスゲノムのすべてまたは一部を
コードし得る（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第Ｗ
Ｏ２０１２０９２５６９号および米国公開第ＵＳ２０１２０１７７７０１号を参照のこと
）。別の非限定的な例において、本発明の免疫刺激性ポリヌクレオチド、一次構築物、ま
たはｍｍＲＮＡは、本明細書に記載され、かつ／または当技術分野で既知の投与用賦形剤
を用いて製剤化されてもよい（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる
、国際公開第ＷＯ２０１２０６８２９５号および米国公開第ＵＳ２０１２０２１３８１２
号を参照のこと）。
【０８０９】
一実施形態において、本明細書に記載の方法によって製剤化されたワクチンの応答は、
治療的効果を誘導するための様々な化合物の添加によって向上され得る。非限定的な例と
して、ワクチン製剤は、ＭＨＣＩＩ結合ペプチドまたはＭＨＣＩＩ結合ペプチドと類似の
配列を有するペプチドを含んでもよい（各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み
込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０２７３６５号、同第ＷＯ２０１１０３１２９８号、
および米国公開第ＵＳ２０１２００７０４９３号、同第ＵＳ２０１１０１１０９６５号を
参照のこと）。別の例として、ワクチン製剤は、対象においてニコチン残基に対する抗体
応答を生成し得る修飾ニコチン化合物を含んでもよい（各々が参照によりそれらの全体が
本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２０６１７１７号および米国公開第ＵＳ
２０１２０１１４６７７号を参照のこと）。
【０８１０】
天然に生じる変異体
別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡを
用いて、増加した生物学的活性、改善された患者予後、または保護機能等を含む、改善さ
れた疾患修飾活性を有する天然に生じるタンパク質の変異形を発現することができる。多
くのそのような修飾遺伝子が、哺乳動物において記載されている（すべてが参照により全
体が本明細書に組み込まれる、Ｎａｄｅａｕ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３  １３：２９０−２９５；Ｈａｍ
ｉｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｙｕ，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．２０１２；８：ｅ１００２６４４；
Ｃｏｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９４  ７：１８０
−１８４）。ヒトにおける例には、アポＥ２タンパク質、アポＡ−Ｉ変異形タンパク質（
アポＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏ、アポＡ−Ｉ  Ｐａｒｉｓ）、機能亢進性第ＩＸ因子タンパク
質（第ＩＸ因子Ｐａｄｕａ  Ａｒｇ３３８Ｌｙｓ）、トランスサイレチン変異体（ＴＴＲ
Ｔｈｒ１１９Ｍｅｔ）が挙げられる。アポＥ２（ｃｙｓ１１２、ｃｙｓ１５８）の発現
は、アルツハイマー病および心血管疾患等の可能性のある他の状態に対する易罹患性を低
減することによって、他のアポＥアイソフォーム（アポＥ３（ｃｙｓ１１２、ａｒｇ１５
８）およびアポＥ４（ａｒｇ１１２、ａｒｇ１５８））と比較して保護を与えることが示
されている（すべてが参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｏｒｄｅｒ
ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９４  ７：１８０−１８４、Ｓ
ｅｒｉｐａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．２０１１  １４：４９
１−５００、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３  ９：１０
６−１１８）。アポＡ−Ｉ変異形の発現は、低減されたコレステロールを伴った（すべて
が参照により全体が本明細書に組み込まれる、ｄｅＧｏｍａ  ａｎｄ  Ｒａｄｅｒ，２０
１１  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ８：２６６−２７１、Ｎｉｓｓｅｎ  ｅ
ｔ  ａｌ．，２００３  ＪＡＭＡ  ２９０：２２９２−２３００）。ある特定の集団にお
けるアポＡ−Ｉのアミノ酸配列は、アポＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏにおいて（Ａｒｇ１７３が
Ｃｙｓに変更された）、およびアポＡ−Ｉ  Ｐａｒｉｓにおいて（Ａｒｇ１５１がＣｙｓ
に変更された）、システインに変更された。位置Ｒ３３８Ｌ（ＦＩＸ  Ｐａｄｕａ）にお
ける第ＩＸ因子突然変異は、約１０倍に増加された活性を有する第ＩＸ因子タンパク質を
もたらす（すべてが参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｉｍｉｏｎｉ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９  ３６１：１６７１−１６７５、Ｆｉｎｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１２  １２０：４５２１−４５２３、Ｃａｎｔｏｒｅ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１２  １２０：４５１７−２０）。位置１０４または
１１９（Ａｒｇ１０４Ｈｉｓ、Ｔｈｒ１１９Ｍｅｔ）におけるトランスサイレチンの突然
変異は、疾患をもたらすＶａｌ３０Ｍｅｔ突然変異も有する患者に保護を提供することも
示されている（すべてが参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｓａｒａｉｖａ，Ｈ
ｕｍ  Ｍｕｔａｔ．２００１  １７：４９３−５０３、ＤＡＴＡ  ＢＡＳＥ  ＯＮ  ＴＲ
ＡＮＳＴＨＹＲＥＴＩＮ  ＭＵＴＡＴＩＯＮＳ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｂｍｃ．ｕｐ
．ｐｔ／ｍｊｓａｒａｉｖａ／ｔｔｒｍｕｔ．ｈｔｍｌ）。それぞれ、Ｍｅｔ１１９およ
びＨｉｓ１０４突然変異体を有するポルトガル人および日本人のＭｅｔ３０患者における
臨床所見および症状の重症度の差異が、分子にさらなる安定性を与える非病原性変異体に
よって発現される明らかな保護作用を伴い観察される（すべてが参照により全体が本明細
書に組み込まれる、Ｃｏｅｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ
Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｓｕｐｐｌ）６：Ｓ２０、Ｔｅｒａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．１９
９９．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２６４：３６５−３７
０）。これらの保護ＴＴＲ対立遺伝子をコードする修飾ｍＲＮＡは、ＴＴＲアミロイド症
患者において発現され得、それにより病原性変異体ＴＴＲタンパク質の効果を低減させる
。
【０８１１】
主溝相互作用パートナー
本明細書に記載されるように、「主溝相互作用パートナー」という表現は、ヌクレオチ
ドまたは核酸の主溝の面との相互作用、例えば結合を通して、ＲＮＡリガンドを検出し、
それに応答するＲＮＡ認識受容体を指す。したがって、本明細書に記載のポリヌクレオチ
ド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ等の修飾ヌクレオチドまたは核酸を含むＲＮＡリガン
ドは、主溝結合パートナーとの相互作用を減少させ、ゆえに、自然免疫応答を減少させる
。
【０８１２】
例示の主溝相互作用、例えば結合パートナーには、以下のヌクレアーゼおよびヘリカー
ゼを含むが、これらに限定されない。膜内において、ＴＬＲ（トール様受容体（（Ｔｏｌ
ｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ））３、７、および８は、一本鎖および二重鎖ＲＮＡに
応答することができる。細胞質内において、ＤＥＸ（Ｄ／Ｈ）ヘリカーゼおよびＡＴＰア
ーゼのスーパーファミリー２クラスのメンバーは、抗ウイルス応答を開始するＲＮＡを感
知することができる。これらのヘリカーゼには、ＲＩＧ−Ｉ（レチノイン酸誘導性遺伝子
（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｇｅｎｅ）Ｉ）およびＭＤＡ５（
メラノーマ分化関連遺伝子（ｍｅｌａｎｏｍａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ−ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）５）を含む。他の例には、遺伝学と生理学の研究所（ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２（ＬＧＰ
２）、ＨＩＮ−２００ドメイン含有するタンパク質、またはヘリカーゼドメイン含有タン
パク質が挙げられる。
【０８１３】
病原性生物または疾患細胞の標的化
細胞増殖抑制性または細胞傷害性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、一次構
築物、またはｍｍＲＮＡを用いて、細菌、酵母、原虫、蠕虫等の病原性微生物または癌細
胞等の疾患細胞を標的化するための方法が本明細書に提供される。好ましくは、導入され
るｍＲＮＡは、治療の見込まれるオフターゲット効果を低減させるために、標的病原性生
物において排他的または優先的に翻訳された修飾ヌクレオシドまたは他の核酸配列修飾を
含む。そのような方法は、血液、精液、卵子、ならびに胚、組織、および器官を含む移植
材料を含む任意の生体材料で見られる病原性生物を除去するか、または疾患細胞を死滅さ
せるのに有用である。
【０８１４】
バイオプロセシング
本明細書に提供される方法は、細胞培養プロセスにおけるタンパク質産物収率を向上さ
せるのに有用であり得る。複数の宿主細胞を含有する細胞培養において、本明細書に記載
のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの導入は、対応する未修飾核酸と比
べて増加したタンパク質産生効率をもたらす。そのような増加したタンパク質産生効率は
、例えば、増加した細胞トランスフェクション、ポリヌクレオチド、一次構築物、または
ｍｍＲＮＡからの増加したタンパク質翻訳、減少した核酸分解、および／または低減され
た宿主細胞の自然免疫応答を示すことによって実証することができる。タンパク質産生は
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定することができ、タンパク質活性
は当技術分野で既知の様々な機能的アッセイによって測定することができる。タンパク質
産生は、連続的または流加（ｂａｔｃｈ−ｆｅｄ）哺乳類プロセスにおいて生成され得る
。
【０８１５】
さらに、潜在的対象の細胞株または細胞株の収集物において、特定のポリペプチド、特
に既知の活性を有する参照タンパク質のタンパク質変異形等の目的とするポリペプチドの
発現を最適化することは有用である。一実施形態において、複数の標的細胞型を提供する
ことによって、および独立して、その複数の標的細胞型のそれぞれと目的とするポリペプ
チドをコードするポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡとを接触させること
によって、標的細胞において目的とするポリペプチドの発現を最適化する方法が提供され
る。細胞は、同時にまたは順次に、２つ以上のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡでトランスフェクトされ得る。
【０８１６】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法の複数ラウンドを用いて、目的と
する１つ以上の核酸またはタンパク質の増加した発現を有する細胞を得ることができる。
例えば、細胞は、目的とする核酸またはタンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオ
チド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡでトランスフェクトされてもよい。細胞は、再び単
離される前に目的とする核酸またはタンパク質をコードする１つ以上の他の核酸によるト
ランスフェクションのさらなるラウンドに供される前に、本明細書に記載の方法に従って
単離されてもよい。この方法は、タンパク質の複合体、同じまたは関連する生体経路中の
核酸またはタンパク質、互いの上流または下流で作用する核酸またはタンパク質、互いに
調節、活性化、または抑制機能を有する核酸またはタンパク質、機能または活性に関して
互いに依存する核酸またはタンパク質、あるいは相同性を共有する核酸またはタンパク質
の増加した発現を有する細胞を生成するのに有用であり得る。
【０８１７】
さらに、培養条件を変化させ、タンパク質産生効率を増加させることができる。続いて
、複数の標的細胞型における目的とするポリペプチドの存在および／またはレベルを検出
および／または定量し、ポリペプチドの発現に関する効率的な標的細胞および細胞培養条
件の選択により、その最適化を可能にする。そのような方法は、しばしば効率的なタンパ
ク質産生を複雑化する状況である、ポリペプチドが１つ以上の翻訳後修飾を含有するか、
または実質的な三次構造を有する場合に、特に有用である。
【０８１８】
一実施形態において、本発明の方法で用いられる細胞は、培養され得る。細胞は、懸濁
液中で、または接着培養物として培養され得る。細胞は、バイオリアクター、細胞バッグ
、ウェーブバッグ、培養プレート、フラスコ、および当業者に周知の他の容器を含むが、
これらに限定されない、様々な容器内で培養され得る。細胞は、ＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ、カタログ番号１２４４０−５３）または既知組成培地配合物を含む、これらに
限定されない任意の他の好適な培地内で培養され得る。また、温度や大気組成等の細胞培
養に好適な周囲条件は、当業者によく知られている。本発明の方法は、タンパク質産生に
使用するのに好適な任意の細胞で使用することができる。
【０８１９】
本発明は、例えば、インビトロ、エクスビボ、インサイツ、またはインビボで修飾核酸
の標的細胞集団への反復導入（例えば、トランスフェクション）を提供する。例えば、同
じ細胞集団への接触が、１回以上（２、３、４、５、または５回を超える等）反復され得
る。いくつかの実施形態において、細胞集団をポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡと接触するステップは、細胞集団におけるタンパク質翻訳の既定の効率を達成す
るのに十分であるように数回反復される。標的細胞集団の頻繁に低減された細胞傷害性を
核酸修飾によって提供したと仮定すると、本明細書に提供されるように、反復トランスフ
ェクションが多様な一連の細胞型において、および多様な組織内で達成可能である。
【０８２０】
一実施形態において、本発明のバイオプロセシング方法を用いて、抗体またはその機能
的断片を産生することができる。機能的断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ
ｖドメイン、ｓｃＦｖ、または二特異性抗体を含み得る。それらは、相補性決定領域（Ｃ
ＤＲ）を含む任意の領域において可変であり得る。一実施形態において、ＣＤＲ３領域に
は完全な多様性がある。別の実施形態において、抗体は、ＣＤＲ３領域内を除いて実質的
に保存される。
【０８２１】
起源がヒト病原性であるか非ヒトであるかにかかわらず、任意の生体分子に結合するか
、またはそれに会合する抗体が作製され得る。病原体は、非ヒト哺乳動物、臨床標本、ま
たは化粧品または医薬品材料等の市販製品に存在し得る。それらは、臨床標本または任意
の生物からの組織試料を含む任意の標本または試料にも結合し得る。
【０８２２】
いくつかの実施形態において、接触ステップは、６時間時間、１２時間、２４時間、３
６時間、４８時間、７２時間、８４時間、９６時間、および１０８時間からなる群から選
択される頻度で、ならびに２０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、または１００ｎ
Ｍ未満の濃度で、複数回反復される。組成物は、１ｍＭ未満、５ｍＭ未満、１０ｍＭ未満
、１００ｍＭ未満、または５００ｍＭ未満でも投与され得る。
【０８２３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、
細胞当たり５０分子、１００分子／細胞、２００分子／細胞、３００分子／細胞、４００
分子／細胞、５００分子／細胞、６００分子／細胞、７００分子／細胞、８００分子／細
胞、９００分子／細胞、１０００分子／細胞、２０００分子／細胞、または５０００分子
／細胞の量で添加される。
【０８２４】
他の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、０．０
１ｆｍｏｌ／１０６細胞、０．１ｆｍｏｌ／１０６細胞、０．５ｆｍｏｌ／１０６細胞、
０．７５ｆｍｏｌ／１０６細胞、１ｆｍｏｌ／１０６細胞、２ｆｍｏｌ／１０６細胞、５
ｆｍｏｌ／１０６細胞、１０ｆｍｏｌ／１０６細胞、２０ｆｍｏｌ／１０６細胞、３０ｆ
ｍｏｌ／１０６細胞、４０ｆｍｏｌ／１０６細胞、５０ｆｍｏｌ／１０６細胞、６０ｆｍ
ｏｌ／１０６細胞、１００ｆｍｏｌ／１０６細胞、２００ｆｍｏｌ／１０６細胞、３００
ｆｍｏｌ／１０６細胞、４００ｆｍｏｌ／１０６細胞、５００ｆｍｏｌ／１０６細胞、７
００ｆｍｏｌ／１０６細胞、８００ｆｍｏｌ／１０６細胞、９００ｆｍｏｌ／１０６細胞
、および１ｐｍｏｌ／１０６細胞からなる群から選択される濃度で添加される。
【０８２５】
いくつかの実施形態において、そこでの生体産物の産生は、細胞密度、ｐＨ、酸素レベ
ル、グルコースレベル、乳酸レベル、温度、およびタンパク質産生からなる群から選択さ
れるパラメータ等の１つ以上の測定可能なバイオプロセスパラメータを監視することによ
って検出される。タンパク質産生を比生産性（ＳＰ）（溶液中で非相同的に発現されるポ
リペプチド等の産物の濃度）として測定することができ、ｍｇ／Ｌまたはｇ／Ｌで示すこ
とができ、別の方法として、比生産性をｐｇ／細胞／日で示してもよい。ＳＰの増加は、
２つの既定の条件下（例えば、修飾ｍＲＮＡ（複数可）で処理されていない対照と比較し
た場合）で産生される産物の濃度の絶対的または相対的増加を指すことができる。
【０８２６】
細胞
一実施形態において、細胞は、哺乳類細胞、細菌性細胞、植物、微生物、藻類および真
菌細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒト、マウス
、ラット、ヤギ、ウマ、ウサギ、ハムスター、またはウシ細胞等であるが、これらに限定
されない、哺乳類細胞である。さらなる実施形態において、細胞は、ＨｅＬａ、ＮＳ０、
ＳＰ２／０、ＫＥＫ  ２９３Ｔ、Ｖｅｒｏ、Ｃａｃｏ、Ｃａｃｏ−２、ＭＤＣＫ、ＣＯＳ
−１、ＣＯＳ−７、Ｋ５６２、ジャーカット、ＣＨＯ−Ｋ１、ＤＧ４４、ＣＨＯＫ１ＳＶ
、ＣＨＯ−Ｓ、Ｈｕｖｅｃ、ＣＶ−１、Ｈｕｈ−７、ＮＩＨ３Ｔ３、ＨＥＫ２９３、２９
３、Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、ＩＭＲ−９０、ＭＣＦ−７、Ｕ−２０Ｓ、Ｐｅｒ．Ｃ６、Ｓ
Ｆ９、ＳＦ２１、またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が挙げられるが、こ
れらに限定されない株化細胞に由来し得る。
【０８２７】
ある特定の実施形態において、細胞は、クリソスポリウム細胞、アスペルギルス細胞、
トリコデルマ細胞、ディクチオステリウム細胞、カンジダ細胞、サッカロミセス細胞、シ
ゾサッカロミセス細胞、およびペニシリウム細胞等であるが、これらに限定されない、真
菌細胞である。
【０８２８】
ある特定の実施形態において、細胞は、大腸菌、枯草菌、またはＢＬ２１細胞等である
が、これらに限定されない、細菌性細胞である。本発明の方法によってトランスフェクト
される一次および二次細胞を多様な組織から得ることができ、培養下で維持され得るすべ
ての細胞型を含むが、これらに限定されない。例えば、本発明の方法によってトランスフ
ェクトされ得る一次および二次細胞には、線維芽細胞、ケラチノサイト、上皮細胞（例え
ば、乳腺上皮細胞、腸上皮細胞）、内皮細胞、グリア細胞、神経細胞、血液の形成要素（
例えば、リンパ球、骨髄細胞）、筋肉細胞、およびこれらの体細胞型の前駆体が挙げられ
るが、これらに限定されない。また、一次細胞を同種または別の種（例えば、マウス、ラ
ット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、トリ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）の供与体から得る
こともできる。
【０８２９】
精製および単離
当業者であれば、培養細胞から目的とするタンパク質を精製または単離するために使用
する方法を決定できるはずである。一般に、これは、親和性結合または非親和性精製を使
用する捕獲法を通して行われる。目的とするタンパク質が培養細胞によって分泌されない
場合、次いで、精製または単離の前に培養細胞の溶解が行われるべきである。本発明中の
細胞培養培地構成成分ならびに消泡化合物および他の栄養剤および栄養補助剤等の細胞培
養添加物、細胞、細胞残屑、宿主細胞タンパク質、ＤＮＡ、ウイルス等とともに目的とす
るタンパク質を含有する清浄にされていない細胞培養液を用いてもよい。プロセスは、バ
イオリアクター自体において行われ得る。流体は、ｐＨ、温度、もしくは他の刺激特徴等
の所望の刺激に予め調整されるか、もしくは流体は、ポリマー（複数可）の添加に応じて
調整されるかのいずれかであってもよく、またはポリマー（複数可）が、ポリマーを流体
中で可溶化するために必要とされる刺激条件に必要なパラメータに適正に調整された担体
液体に添加されてもよい。流体を用いてポリマーを完全に循環させることができ、次いで
、刺激を適用し（ｐＨ、温度、塩濃度等の変化）、所望のタンパク質およびポリマー（複
数可）沈殿物を溶液中から取り出すことができる。ポリマーおよび所望のタンパク質（複
数可）を残りの流体から分離することができ、任意に１回以上洗浄し、任意の捕捉された
、または緩く結合された混入物質を除去してもよい。次いで、所望のタンパク質が、例え
ば溶出等によってポリマー（複数可）から回収される。好ましくは、溶出は、所望のタン
パク質の選択された溶出中、ポリマーがその沈殿形態中に残存し、任意の不純物をそこに
保持するような条件下で行われ得る。ポリマーおよびタンパク質ならびに任意の不純物は
、水または緩衝液等の新たな流体中に可溶化されてもよく、タンパク質は、ポリマーまた
は不純物のものを上回るタンパク質の優先性および選択性を有する親和性、イオン交換、
疎水性、またはいくつかの他の種類のクロマトグラフィー等によって回収され得る。次い
で、溶出されたタンパク質が回収され、適切な場合、バッチ様（ｂａｔｃｈ  ｌｉｋｅ）
ステップまたは連続フロースルーステップのいずれかのさらなるプロセシングステップに
供され得る。
【０８３０】
別の実施形態において、潜在的対象の細胞株または細胞株の収集物において、特定のポ
リペプチド、特に既知の活性を有する参照タンパク質のタンパク質変異形等の目的とする
ポリペプチドの発現を最適化することは有用であり得る。一実施形態において、複数の標
的細胞型を提供することによって、および独立して、その複数の標的細胞型のそれぞれと
ポリペプチドをコードする修飾ｍＲＮＡとを接触させることによって、標的細胞において
目的とするポリペプチドの発現を最適化する方法が提供される。さらに、培養条件を変化
させ、タンパク質産生効率を増加させることができる。続いて、複数の標的細胞型におけ
る目的とするポリペプチドの存在および／またはレベルを検出および／または定量し、目
的とするポリペプチドの発現に関する効率的な標的細胞および細胞培養条件の選択により
、その最適化を可能にする。そのような方法は、しばしば効率的なタンパク質産生を複雑
化する、目的とするポリペプチドが１つ以上の翻訳後修飾を含有するか、または実質的な
三次構造を有する場合に、有用であり得る。
【０８３１】
タンパク質回収
目的とするタンパク質は、好ましくは、分泌されるポリペプチドとして培養培地から回
収され得るか、または分泌シグナルを伴わずに発現される場合、宿主細胞ライセートから
回収され得る。目的とするタンパク質の実質的に均一の調節物が得られる方法で、目的と
するタンパク質を他の組換えタンパク質および宿主細胞タンパク質から精製しなければな
らない場合がある。細胞および／または粒状細胞残屑は、培養培地またはライセートから
除去され得る。次いで、例えば、免疫親和性またはイオン交換カラム上の分画、エタノー
ル沈殿、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、ＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）クロマトグラ
フィー、シリカ上またはＤＥＡＥ等のカチオン交換樹脂上でのクロマトグラフィーによっ
て、目的とする産物を混入物質可溶性タンパク質、ポリペプチドおよび核酸から精製する
ことができる。宿主細胞によって非相同的に発現されるタンパク質の精製方法は、当技術
分野でよく知られている。
【０８３２】
本明細書に記載の方法および組成物を用いて、哺乳類対象において、内因性アゴニスト
生物応答を減弱するか、もしくは遮断する、および／または受容体もしくはシグナル伝達
分子を拮抗することができるタンパク質を産生することができる。例えば、ＩＬ−１２お
よびＩＬ−２３受容体シグナル伝達が、多発性硬化症等の慢性自己免疫障害ならびに関節
リウマチ、乾癬、狼瘡エリテマトーデス、強直性脊椎炎、およびクローン病（Ｃｈｒｏｎ
’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）等の炎症性疾患において増強され得る（Ｋｉｋｌｙ  Ｋ，Ｌｉｕ
Ｌ，Ｎａ  Ｓ，Ｓｅｄｇｗｉｃｈ  ＪＤ（２００６）Ｃｕｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１８（６）：６７０−５）。別の実施形態において、核酸は、ケモカイン受容体のア
ンタゴニストをコードする。ケモカイン受容体ＣＸＣＲ−４およびＣＣＲ−５が、ＨＩＶ
が宿主細胞内に進入するために必要とされる（Ａｒｅｎｚａｎａ−Ｓｅｉｓｄｅｄｏｓ  
Ｆ  ｅｔ  ａｌ，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ．Ｏｃｔ  ３；３８３（６５９９）：４００
）。
【０８３３】
遺伝子サイレンシング
本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、細胞集団にお
ける１つ以上の標的遺伝子の発現を発現停止させる（すなわち、予防するか、または大幅
に低減させる）ために有用である。配列特異的ヒストンＨ３メチル化を指示することがで
きる目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲ
ＮＡが、ポリペプチドが翻訳され、ヒストンＨ３メチル化および続ヘテロクロマチン形成
を介して標的遺伝子の遺伝子転写が低減されるような条件下の集団における細胞内に導入
される。いくつかの実施形態において、サイレンシング機構は、哺乳類対象中に存在する
細胞集団上で行われる。非限定的な例として、有用な標的遺伝子は、その中で哺乳類対象
が、異常なキナーゼ活性の結果である骨髄増殖性疾患から被る変異体標的遺伝子を発現す
る、変異ヤヌスキナーゼ−２ファミリーメンバーである。
【０８３４】
ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡとＲＮＡｉ薬剤との同時投与もまた
、本明細書に提供される。
【０８３５】
生体経路の調節
細胞内に導入される急速翻訳ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡは、標
的生体経路を調節する所望の機構を提供する。そのような調節には、所与の経路のアンタ
ゴニズムまたはアゴニズムが含まれる。一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構
築物、およびｍｍＲＮＡが細胞内に局在化され、ポリペプチドが、ポリヌクレオチド、一
次構築物、およびｍｍＲＮＡから細胞内で翻訳されることができ、そのポリペプチドが、
生体経路におけるポリペプチド機能の活性を阻害するような条件下で、細胞を目的とする
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを含む有効
量の組成物と接触させることによって、細胞内の生体経路を拮抗するための方法が、提供
される。例示の生体経路は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、狼瘡エリテマトーデス
、強直性脊椎炎、大腸炎、またはクローン病等の自己免疫または炎症性障害において欠損
しているものである。特に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３シグナル伝達経路のアンタゴニ
ズムは、特に有用性がある（Ｋｉｋｌｙ  Ｋ，Ｌｉｕ  Ｌ，Ｎａ  Ｓ，Ｓｅｄｇｗｉｃｋ
ＪＤ（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（６）：６７０−５）を
参照のこと）。
【０８３６】
さらに、ケモカイン受容体のアンタゴニストをコードするポリヌクレオチド、一次構築
物、またはｍｍＲＮＡが提供される。ケモカイン受容体ＣＸＣＲ−４およびＣＣＲ−５は
、例えば、ＨＩＶが宿主細胞内に進入するために必要とされる（Ａｒｅｎｚａｎａ−Ｓｅ
ｉｓｄｅｄｏｓ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ．Ｏｃｔ  ３；３８３（６
５９９）：４００）。
【０８３７】
あるいは、核酸が細胞内に局在化され、組換えポリペプチドが核酸から細胞内で翻訳さ
れることができ、その組換えポリペプチドが、生体経路のおけるポリペプチド機能の活性
を誘導するような条件下で、細胞を組換えポリペプチドをコードする有効量のポリヌクレ
オチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと接触させることによって、細胞内の生体経路を
刺激する方法が提供される。例示の刺激された生体経路には、細胞運命決定を調節する経
路を含む。そのような刺激化（ａｇｏｎｉｚａｔｉｏｎ）は、可逆性であるか、または不
可逆性である。
【０８３８】
細胞表面上でのリガンドまたは受容体の発現
本明細書に記載のいくつかの態様および態様の実施形態において、本明細書に記載のポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを用いて、細胞の表面上（例えば、ホー
ミング部分）でリガンドまたはリガンド受容体を発現することができる。細胞表面に結合
されるリガンドまたはリガンド受容体部分は、細胞がインビボで組織または薬剤との所望
の生物相互作用を有することを可能にする。リガンドは、抗体、抗体断片、アプタマー、
ペプチド、ビタミン、炭水化物、タンパク質またはポリペプチド、受容体、例えば細胞表
面受容体、接着分子、糖タンパク質、糖残基、治療剤、薬物、グリコサミノグリカン、ま
たはこれらの任意の組み合わせであり得る。例えば、リガンドは、癌細胞特異的抗原を認
識する抗体であってもよく、腫瘍細胞と優先的に相互作用することができる細胞を与え、
修飾細胞の腫瘍特異的局在化を可能にする。好ましいリガンドは治療される組織の外側の
面で標的分子と相互作用することができるため、リガンドは、細胞組成物の治療される組
織内で蓄積する能力を与えることができる。他の組織との制限された交差反応性を有する
リガンドが、一般的に好ましい。
【０８３９】
いくつかの場合において、リガンドは、細胞が特定の組織を標的化するか、または特定
のリガンドと相互作用することを可能にするホーミング部分として作用することができる
。そのようなホーミング部分には、：Ｆｖ断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ’
断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、単一ドメイン抗体、ラクダ化抗体および抗体断片、ヒト化抗
体および抗体断片、および前述の多価の別形態が挙げられるが、これらに限定されない、
特異的結合ペア、抗体、モノクローナル抗体、または誘導体またはそれらの類似体の任意
のメンバー：ジスルフィド安定化Ｆｖ断片、ｓｃＦｖタンデム（（ＳＣＦＶ）２断片）等
の単一特異性または二重特異性抗体、典型的には、共有結合されるか、または安定化され
る（すなわち、ロイシンジッパーまたはヘリックス安定化されている）ｓｃＦｖ断片であ
る二特異性抗体、三特異性抗体（ｔｒｉｂｏｄｉｅｓ）、または四特異性抗体（ｔｅｔｒ
ａｂｏｄｉｅｓ）が挙げられるが、これらに限定されない、多価結合試薬；ならびに例え
ば、アプタマー、受容体、および融合タンパク質を含む、他のホーミング部分を含み得る
が、これらに限定されない。
【０８４０】
いくつかの実施形態において、ホーミング部分は、細胞標的化特異性の調整を可能にす
ることができる表面結合抗体であり得る。これは、高度特異的抗体が、所望の標的化部位
の目的とするエピトープに対して産生され得るため、特に有用である。一実施形態におい
て、複数の抗体が、細胞の表面上に発現され、各抗体は所望の標的に対する異なる特異性
を有することができる。そのような手法は、ホーミング相互作用の結合力および特異性を
増加させることができる。
【０８４１】
当業者であれば、細胞の所望の局在化または機能に基づいて任意のホーミング部分を選
択することができ、例えば、タモキシフェン等のエストロゲン受容体リガンドは、細胞を
細胞表面上に増加したエストロゲン受容体数を有するエストロゲン依存乳癌細胞に標的化
することができる。リガンド／受容体相互作用の他の非限定的な例としては、ＣＣＲＩ（
例えば、関節リウマチおよび／または多発性硬化症における炎症した関節組織または脳の
治療のため）、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８（例えば、リンパ節組織を標的化する）、ＣＣＲ６、
ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０（例えば、腸組織に標的化するため）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ１０（例
えば、皮膚を標的化するため）、ＣＸＣＲ４（例えば、一般的に向上された遊出のため）
、ＨＣＥＬＬ（例えば、炎症および炎症性障害、骨髄の治療のため）、α４β７（例えば
、腸粘膜標的化のため）、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１（例えば、内皮を標的化する）が挙
げられる。一般に、標的化（例えば、癌転移）に関与する任意の受容体は、本明細書に記
載の方法および組成物の用途において利用され得る。
【０８４２】
細胞系譜の調節
標的哺乳類細胞における細胞運命の変化を誘導する方法が提供される。標的哺乳類細胞
は前駆体細胞であってもよく、変化は分化を系譜内に推進すること、またはそのような分
化を遮断することを含み得る。あるいは、標的哺乳類細胞は分化細胞であってもよく、細
胞運命変化は、脱分化を多能性前駆体細胞内に推進すること、または癌幹細胞への癌細胞
の脱分化等のそのような脱分化を遮断することを含む。細胞運命の変化が望まれる状況に
おいて、細胞運命誘導性ポリペプチドをコードする有効量のｍＲＮＡが、細胞運命の変化
が誘導されるような条件下で標的細胞に導入される。いくつかの実施形態において、修飾
ｍＲＮＡは、第１の表現型から第２の表現型へ細胞の亜集団を再プログラムするのに有用
である。そのような再プログラミングは、一時的または永久的であってもよい。任意に、
再プログラミングは、中間表現型を装うように標的細胞を誘導する。
【０８４３】
さらに、本発明の方法は、高い効率のトランスフェクション、細胞を再トランスフェク
トする能力、および標的細胞内で産生される組換えポリペプチドの量の妥当性によって、
人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）を生成するのに特に有用である。さらに、本明細書に記
載の方法を用いて生成されたｉＰＳ細胞の使用は、テラトーマ形成の低減された発生率を
有することが予期される。
【０８４４】
標的細胞集団における細胞分化を低減する方法もまた提供される。例えば、ポリペプチ
ドが翻訳され、かつ前駆体細胞の分化を低減するような条件下で、１つ以上の前駆体細胞
型を含有する標的細胞集団を、ポリペプチドをコードする有効量のポリヌクレオチド、一
次構築物、およびｍｍＲＮＡを有する組成物と接触する。非限定的な実施形態において、
標的細胞集団は、哺乳類対象における損傷組織または外科的処置を受けた組織を含む。前
駆体細胞は、例えば、間質前駆体細胞、神経前駆体細胞、または間葉系前駆体細胞である
。
【０８４５】
具体的な実施形態において、１つ以上の分化因子Ｇａｔａ４、Ｍｅｆ２ｃ、およびＴｂ
ｘ４をコードするポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが提供される。これ
らのｍＲＮＡ生成因子が、線維芽細胞内に導入され、再プログラミングを心筋細胞に推進
する。そのような再プログラミングは、ｍＲＮＡ含有パッチまたは他の材料を損傷された
心臓組織と接触することによってインビボで行われ、心臓の再分化を容易にすることがで
きる。そのようなプロセスは、線維症とは対照的に心筋細胞発生を促進する。
【０８４６】
細胞死の媒介
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ組成物を用い
て、細胞死受容体、細胞死受容体リガンド、またはこれらの組み合わせの発現を増加させ
ることによって、細胞（例えば、癌細胞）内のアポトーシスを誘導することができる。こ
の方法は、任意の所望の細胞における細胞死を誘導するために使用することができ、細胞
が天然のアポトーシスシグナルを逃れる癌の治療において特に有用性を有する。
【０８４７】
アポトーシスは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体／リガンドスーパーファミリーに属す
る、いくつかの「細胞死受容体」とそれらのリガンドとの間の複数の相互作用からなる最
終エフェクター機構に応じて収束する複数の独立したシグナル伝達経路によって誘導され
得る。最もよく特徴がわかっている細胞死受容体は、ＣＤ９５（「Ｆａｓ」）、ＴＮＦＲ
Ｉ（ｐ５５）、細胞死受容体３（ＤＲ３またはアポ３／ＴＲＡＭＯ）、ＤＲ４、およびＤ
Ｒ５（アポ２−ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）である。アポトーシスの最終エフェクター機構は、カ
スパーゼとして設計された一連のプロテイナーゼの活性化であり得る。これらのカスパー
ゼの活性化は、一連の生命細胞タンパク質の切断および細胞死をもたらす。細胞死受容体
／リガンド誘導性アポトーシスの分子機構は、当技術分野でよく知られている。例えば、
Ｆａｓ／ＦａｓＬ媒介性アポトーシスは、Ｃ末端デスドメイン（ＤＤ）を介してＦａｓ受
容体の三量体形成を誘導する３つのＦａｓＬ分子の結合によって誘導され、それは次に、
アダプタータンパク質ＦＡＤＤ（デスドメインを持つＦａｓ関連タンパク質）およびカス
パーゼ−８を動員する。この三分子複合体、Ｆａｓ／ＦＡＩＤＤ／カスパーゼ８のオリゴ
マー形成は、酵素前駆体カスパーゼ８の活性カスパーゼ８へのタンパク質分解性切断をも
たらし、これは次に、タンパク質分解を通してカスパーゼ３を含む他の下流カスパーゼを
活性化することによって、アポトーシスプロセスを開始する。デスリガンドは、一般的に
は、三量体またはより高次の構造内に形成されるときに、アポトーシス性である。単量体
に関しては、それらは、細胞死受容体と結合するための三量体と競合することによって、
抗アポトーシス性薬剤として役立ち得る。
【０８４８】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ組成物は、細
胞死受容体（例えば、Ｆａｓ、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＭＯ、ＴＮＦＲ、ＴＬＲ等）をコード
する。ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡのトランスフェクションによっ
て、細胞死受容体を発現するように作製される細胞は、その受容体を活性化するリガンド
によって誘導される細胞死の影響をうけやすくなる。同様に、例えば、その表面上にデス
リガンドを発現するように作製される細胞は、トランスフェクトされた細胞を標的細胞と
接触するとき、受容体で細胞の死を誘導する。別の実施形態において、ポリヌクレオチド
、一次構築物、およびｍｍＲＮＡ組成物は、細胞死受容体リガンド（例えば、ＦａｓＬ、
ＴＮＦ等）をコードする。別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、およ
びｍｍＲＮＡ組成物は、カスパーゼ（例えば、カスパーゼ３、カスパーゼ８、カスパーゼ
９等）をコードする。癌細胞が非増殖性または制御された増殖性形態への適正な分化の失
敗をしばしば示す場合、別の実施形態において、合成ポリヌクレオチド、一次構築物、お
よびｍｍＲＮＡ組成物は、細胞死受容体およびその適切な活性化リガンドの両方をコード
する。別の実施形態において、合成ポリヌクレオチド、一次構築物、およびｍｍＲＮＡ組
成物は、癌幹細胞等の癌細胞内で発現されるとき、細胞を非病原性もしくは非自己再生性
表現型（例えば、低減された細胞成長速度、低減された細胞分裂等）に分化するように誘
導するか、または細胞を休眠細胞期（例えば、Ｇ０休止期）に誘導する分化因子をコード
する。
【０８４９】
当業者であれば、アポトーシス誘導技術の使用は、ポリヌクレオチド、一次構築物、ま
たはｍｍＲＮＡが、望ましくない広範囲に及ぶ細胞死を防ぐように、例えば腫瘍細胞に適
切に標的化されることを必要とし得ることを理解されよう。したがって、ポリヌクレオチ
ド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡが癌細胞内でのみ発現するように、癌抗原を認識する
送達機構（例えば、リポソーム等を標的とする結合リガンドまたは抗体）を用いることが
できる。
【０８５０】
美容用途
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、および／またはｍｍＲＮＡは、
美容的状態の治療、寛解、または予防に使用され得る。そのような状態には、挫瘡、酒さ
、瘢痕、皺、湿疹、帯状疱疹、乾癬、加齢によるシミ、母斑、乾燥肌、たこ、発疹（例え
ば、おむつかぶれ、あせも）、疥癬、蕁麻疹、疣贅、虫刺され、白斑、フケ、そばかす、
および老化の一般的な兆候が挙げられる。
【０８５１】
ＶＩ．キットおよびデバイス
キット
本発明は、好都合におよび／または効果的に本発明の方法を行うための多様なキットを
提供する。典型的には、キットは、使用者が対象の（複数可）複数の治療を実施する、お
よび／または複数の実験を実施することを可能にするのに十分な量および／または数の構
成成分を含む。
【０８５２】
一態様において、本発明は、本発明の分子（ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡ）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、１つ以上の機能的
抗体またはその機能断片を含む。
【０８５３】
そのキットは、翻訳可能領域を含む第１のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍ
ＲＮＡを含む、タンパク質産生のためのものであり得る。キットは、製剤組成物を形成す
るための包装および説明書ならびに／または送達剤をさらに含んでもよい。送達剤は、本
明細書で開示される食塩水、緩衝液、リピドイド（ｌｉｐｉｄｏｉｄ）、または任意の送
達剤を含んでもよい。
【０８５４】
一実施形態において、緩衝液には、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸塩、およ
び／またはＥＤＴＡが含まれてもよい。別の実施形態において、緩衝液は、食塩水、２ｍ
Ｍカルシウムを含有する食塩水、５％ショ糖、２ｍＭカルシウムを含有する５％ショ糖、
５％マンニトール、２ｍＭカルシウムを含有する５％マンニトール、Ｒｉｎｇｅｒの乳酸
塩、塩化ナトリウム、２ｍＭカルシウムおよびマンノースを含有する塩化ナトリウムを含
み得るが、これらに限定されない（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる、
米国公開第２０１２０２５８０４６号を参照のこと）。さらなる実施形態において、緩衝
液は沈殿されてもよく、または凍結乾燥されてもよい。各構成成分の量は、一貫した、再
現性のある高濃度食塩水または単純緩衝製剤を可能にするように変更され得る。構成成分
は、一定期間にわたって、および／または多様な条件下での緩衝液中における修飾ＲＮＡ
の安定性を増加させるようにも変更され得る。一態様において、本発明は、標的細胞内に
導入されるとき、所望の量の翻訳可能領域によってコードされるタンパク質を産生するの
に有効な量で提供される、翻訳可能領域を含むポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍ
ｍＲＮＡと、細胞の自然免疫応答を実質的に阻害するのに有効な量で提供される、阻害性
核酸を含む第２のポリヌクレオチドと、包装および説明書と、を含む、タンパク質産生の
ためのキットを提供する。
【０８５５】
一態様において、本発明は、ポリヌクレオチドが細胞ヌクレアーゼによる低減された分
解を示す、翻訳可能領域を含むポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと、包
装および説明書と、を含む、タンパク質産生のためのキットを提供する。
【０８５６】
一態様において、本発明は、そのポリヌクレオチドが細胞ヌクレアーゼによる低減され
た分解を示す、翻訳可能領域を含むポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡと
、第１の核酸の翻訳可能領域の翻訳に適した哺乳類細胞と、を含む、タンパク質産生のた
めのキットを提供する。
【０８５７】
一実施形態において、プロテインＣのレベルは、イムノアッセイによって測定され得る
。アッセイは購入されてもよく、ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ，Ｉｎｃ．（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ
）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）、Ｓｉ
ｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｍａｌｖｅｒｎ
，ＰＡ）、ＢＩＯＰＯＲＴＯ（登録商標）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ａ／Ｓ（Ｇｅｎｔｏ
ｆｔｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＵＳＣＮ（登録商標）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．
（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、またはＲｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含む、任意のいくつかの供給元から利用
可能である。この実施形態において、アッセイは、修飾ｍＲＮＡ分子として、もしくはそ
の投与に応答して、送達されるプロテインＣまたはその活性型もしくは変異形のレベルを
評価するために使用され得る。
【０８５８】
デバイス
本発明は、目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡを組み込み得るデバイスを提供する。これらのデバイスは、安定した製剤中
に、ヒト患者等のそれを必要とする対象に即時に送達されることができる製剤中にポリヌ
クレオチドを合成するための試薬を含有する。そのような目的とするポリペプチドの非限
定的な例としては、創傷治癒のための成長因子および／または血管形成刺激因子、感染制
御を容易にするためのペプチド抗細菌剤、ならびに新たに確認されたウイルスに対する免
疫応答を急速に刺激するための抗原が挙げられる。
【０８５９】
デバイスを本発明とともに使用することもできる。一実施形態において、デバイスは、
修飾ｍＲＮＡの形態で投与されたタンパク質のレベルを評価するために使用される。デバ
イスは、血液、尿、または他の生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄｉｃ）検査を含んでもよい。
それは自動化セントラルラボプラットフォームを含むほどの大型、または小分散化卓上デ
バイスであり得る。それはポイントオブケアまたは手持ち式デバイスであり得る。この実
施形態において、例えば、プロテインＣまたはＡＰＣは、プロテインＣ（そのチモーゲン
）、ＡＰＣ、またはそれらの任意の変異形をコードする修飾ｍＲＮＡを用いた治療の前、
治療中、または治療後に定量され得る。オートプロトロンビンＩＩＡおよび血液凝固第Ｘ
ＩＶ因子としても知られているプロテインＣは、血液凝固の制御およびインビボでの線維
素溶解活性の発生において重要な役割を果たすセリンプロテアーゼのチモーゲンまたは前
駆体である。それは一本鎖ポリペプチドとして肝臓で合成されるが、二本鎖中間体を生じ
させる翻訳後プロセシングを経る。プロテインＣのその中間形態は、重鎖のアミノ末端か
ら分子のアミノ末端に１２残基ペプチドのトロンビン媒介性切断を介して、「活性化タン
パク質Ｃ」（ＡＰＣ）として知られる活性型に変換される。デバイスは、敗血症または重
度の敗血症等のプロテインＣまたはＡＰＣ治療に関連したコンパニオン診断検査として、
創薬努力において有用であり得る。初期研究において、ＡＰＣが重度の敗血症における死
亡率を低下させる能力を有したことが示唆された。この研究路線に従って、臨床研究は、
１つの化合物、活性化ドロトレコギンアルファ（組換えタンパク質Ｃ）のＦＤＡ認可を導
いた。しかしながら、２０１１年の終わりに、敗血症性ショックの患者おける２８日間の
全死因死亡率において統計的に有意な低下の主要評価項目を満たなかったことを示したＰ
ＲＯＷＥＳＳ−ＳＨＯＣＫ試験の結果を受けて、この薬物はすべての市場から回収された
。本発明は、哺乳動物におけるタンパク質発現効率の増加に関連した先の課題または問題
を克服する、敗血症、重度の敗血症、および敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）の診断およ
び治療に使用され得る修飾ｍＲＮＡ分子を提供する。
【０８６０】
いくつかの実施形態において、デバイスは、自己完結型であり、任意に、生成されたポ
リヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡの合成および／または分析のための指示
を得るための無線遠隔通信が可能である。デバイスは、少なくとも１つのポリヌクレオチ
ド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ、および好ましくは無制限の異なるポリヌクレオチド
、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのモバイル合成が可能である。ある特定の実施形態にお
いて、デバイスは、１または少数の個体によって輸送されることができる。他の実施形態
において、デバイスは、卓上または机に合うように調整される。他の実施形態において、
デバイスは、スーツケース、バックパック、または同様の大きさの対象に収まるように調
整される。別の実施形態において、デバイスは、ポイントオブケアまたは手持ち式デバイ
スであってもよい。さらなる実施形態において、デバイスは、乗用車、運搬車、もしくは
救急車等の自動車、または戦車もしくは兵員輸送車等の軍用車両に収まるように調整され
る。目的とするポリペプチドをコードする修飾ｍＲＮＡ生成するために必要な情報は、デ
バイスに存在するコンピュータ可読媒体内に存在する。
【０８６１】
一実施形態において、デバイスは、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ
の形態で投与されたタンパク質のレベルを評価するために使用され得る。デバイスは、血
液、尿、または他の生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄｉｃ）検査を含んでもよい。
【０８６２】
いくつかの実施形態において、デバイスは、核酸およびポリペプチド配列のデータベー
スを用いて通信（例えば、無線通信）が可能である。デバイスは、１つ以上の試料容器を
挿入するための少なくとも１つの試料ブロックを含む。そのような試料容器は、テンプレ
ートＤＮＡ、ヌクレオチド、酵素、緩衝剤、および他の試薬等の任意の数の材料の液体ま
たは他の形態を受け入れることが可能である。試料容器は、試料ブロックとの接触によっ
て加熱または冷却されることも可能である。試料ブロックは、一般的に、少なくとも１つ
の試料ブロックのための１つ以上の電子制御装置を有するデバイス基部と通信している。
試料ブロックは、好ましくは、試料容器およびその構成要素を約−２０℃〜＋１００℃を
超える温度に加熱および／または冷却することができるような加熱モジュールである、加
熱モジュールを含む。デバイス基部は、電池または外部電圧源等の電圧源と通信している
。デバイスは、ＲＮＡ合成のための材料を貯蔵および分配するための手段も含む。
【０８６３】
任意に、試料ブロックは、合成された核酸を分離するためのモジュールを含む。あるい
は、デバイスは、試料ブロックに作動可能に連結される分離モジュールを含む。好ましく
は、デバイスは、合成された核酸を分析するための手段を含む。そのような分析には、配
列同一性（ハイブリダイゼーション等によって実証される）、望ましくない配列の不在、
合成されたｍＲＮＡの完全性の測定（分光光度法と組み合わせた微小流体粘度測定による
もの等）、ならびに修飾ＲＮＡの濃度および／または効力（分光光度法によるもの等）が
挙げられる。
【０８６４】
ある特定の実施形態において、デバイスは、対象から得られた生物材料中に存在する病
原体の検出のための手段、例えば、微生物同定用のＩＢＩＳ  ＰＬＥＸ−ＩＤシステム（
Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）と組み合わせられる。
【０８６５】
本明細書に記載の薬学的組成物を皮内送達する際に用いるのに適したデバイスには、各
々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８８６，４９９
号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号
、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号、
および同第５，４１７，６６２号に記載のデバイス等の短針デバイスが挙げられる。皮内
組成物は、参照により全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ９９／３４８５０
号に記載のデバイスおよびその機能的等価物等の皮膚の中への針の有効な貫通長さを制限
するデバイスによって投与され得る。液体ジェット式注入器を介して、および／または角
質層に穴を開ける針を介して、液体組成物を真皮に送達し、真皮に到達するジェットを生
じるジェット式注入デバイスが好適である。ジェット式注入デバイスは、例えば、各々が
参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４８０，３８１号、
同第５，５９９，３０２号、同第５，３３４，１４４号、同第５，９９３，４１２号、同
第５，６４９，９１２号、同第５，５６９，１８９号、同第５，７０４，９１１号、同第
５，３８３，８５１号、同第５，８９３，３９７号、同第５，４６６，２２０号、同第５
，３３９，１６３号、同第５，３１２，３３５号、同第５，５０３，６２７号、同第５，
０６４，４１３号、同第５，５２０，６３９号、同第４，５９６，５５６号、同第４，７
９０，８２４号、同第４，９４１，８８０号、同第４，９４０，４６０号、ならびにＰＣ
Ｔ公開第ＷＯ９７／３７７０５号および同第ＷＯ９７／１３５３７号に記載されている。
圧縮ガスを用いて、粉末形態にあるワクチンを加速させ、皮膚の外層を通して真皮に到達
させる弾道粉末／粒子送達デバイスが、好適である。あるいは、またはさらに、従来のシ
リンジを皮内投与の古典的なマントゥー法で用いることができる。
【０８６６】
いくつかの実施形態において、デバイスは、ポンプであってもよく、または血液脳関門
を横断する本発明の化合物または組成物の投与用のカテーテルを含む。そのようなデバイ
スには、加圧嗅覚送達デバイス、イオン泳動デバイス、多層微小流体デバイス等が挙げら
れるが、これらに限定されない。そのようなデバイスは、携帯型または固定型であっても
よい。それらは、身体に埋め込み可能であるか、または身体に外的に係留されるか、また
はそれらの組み合わせであってもよい。
【０８６７】
投与用デバイスを用いて、本発明で教示される単回、複数回、または分割投薬レジメン
に従って、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡを送達してもよい
。そのようなデバイスは、以下に記載される。
【０８６８】
細胞、器官、および組織への複数回投与のための当技術分野で既知の方法およびデバイ
スは、本発明の実施形態として本明細書で開示される方法および組成物とともに使用され
ることが企図される。これらには、例えば、複数の針、例えば、ルーメンまたはカテーテ
ルを用いるハイブリッドデバイスならびに熱、電流、または放射線駆動機構を利用するデ
バイスを有する方法およびデバイスが挙げられる。
【０８６９】
本発明に従って、これらの複数回投与デバイスを利用して、本明細書で企図される単回
用量、複数回用量、または分割された用量が送達されてもよい。
【０８７０】
治療剤を固体組織に送達するための方法は、Ｂａｈｒａｍｉらによって説明されており
、例えば、米国特許公開第２０１１０２３０８３９号に教示され、この内容は、参照によ
りこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｂａｈｒａｍｉによると、一連の針はデバイ
ス内に組み込まれ、各針の長さに沿ってその固体組織内の任意の箇所で実質的に同量の流
体を送達する。
【０８７１】
生物組織を横断して生物材料を送達するためのデバイスは、Ｋｏｄｇｕｌｅらによって
説明されており、例えば、米国特許公開第２０１１０１７２６１０号に教示され、この内
容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｋｏｄｇｕｌｅによると、１
つ以上の金属から作製され、かつ約２００ミクロン〜約３５０ミクロンの外径および少な
くとも１００ミクロンの長さを有する複数の中空型マイクロニードルがデバイス内に組み
込まれ、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸分子、脂質、および他の薬学的に有効な
成分またはそれらの組み合わせを送達する。
【０８７２】
治療剤の組織への送達のための送達プローブは、Ｇｕｎｄａｙらによって説明されてお
り、例えば、米国特許公開第２０１１０２７０１８４号に教示され、この内容は、参照に
よりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｇｕｎｄａｙによると、複数の針がデバイ
ス内に組み込まれ、デバイスは、付加されたカプセルを作動位置と非作動位置との間で移
動させ、その針を通してカプセルの外に薬剤を出させる。
【０８７３】
複数回注入医療器具が、Ａｓｓａｆによって説明されており、例えば、米国特許公開第
２０１１０２１８４９７号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書
に組み込まれる。Ａｓｓａｆによると、複数の針がデバイス内に組み込まれ、デバイスは
、その針のうちの１つ以上に接続するチャンバと、各注入の後、連続的にそのチャンバに
医療用流体を補充する手段と、を有する。
【０８７４】
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡは、少なくと
も３つの針を介して皮下にまたは筋肉内に、同時または６０分以内に３つの異なる、任意
に隣接した部位へ投与される（例えば、同時または６０以内に４、５、６、７、８、９、
または１０個の部位への投与）。分割された用量は、各々が参照によりその全体が本明細
書に組み込まれる、米国特許公開第２０１１０２３０８３９号および同第２０１１０２１
８４９７号に記載のデバイスを用いて、同時に隣接した組織に投与され得る。
【０８７５】
物質を患者の身体に注入するための少なくとも部分的に埋め込み可能なシステム、具体
的には陰茎勃起刺激システムが、Ｆｏｒｓｅｌｌによって説明されており、例えば、米国
特許公開第２０１１０１９６１９８号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体
が本明細書に組み込まれる。Ｆｏｒｓｅｌｌによると、複数の針がデバイス内に組み込ま
れ、デバイスは、患者の左および右の陰核海綿体に隣接する１つ以上の筐体とともに埋め
込まれる。また、針を通して薬物を供給するためにリザーバおよびポンプも埋め込まれる
。
【０８７６】
治療的有効量の鉄分の経皮送達のための方法が、Ｂｅｒｅｎｓｏｎによって説明されて
おり、例えば、米国特許公開第２０１００１３０９１０号に教示され、この内容は、参照
によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｂｅｒｅｎｓｏｎによると、複数の針を
用いて、イオン泳動パッチ上のイオン性鉄分の経皮送達を強化するために角質層内に複数
のマイクロチャネルを作製することができる。
【０８７７】
生物組織を横断する生物材料の送達のための方法が、Ｋｏｄｇｕｌｅらによって説明さ
れており、例えば、米国特許公開第２０１１０１９６３０８号に教示され、この内容は、
参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｋｏｄｇｕｌｅによると、治療的活
性成分を含む複数の生分解性マイクロニードルがデバイスに組み込まれ、タンパク質、炭
水化物、核酸分子、脂質、および他の薬学的活性成分、またはそれらの組み合わせを送達
する。
【０８７８】
ボツリヌス毒素組成物を含む経皮パッチが、Ｄｏｎｏｖａｎによって説明されており、
例えば、米国特許公開第２００８０２２００２０号に教示され、この内容は、参照により
これらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｄｏｎｏｖａｎによると、複数の針がパッチ内
に組み込まれ、血液を破裂させることなく、皮膚の角質層を通して突出するその針を通し
てボツリヌス毒素を角質層下に送達する。
【０８７９】
およそ０．２〜１５ｍＬの液体製剤を保持することができる小さい使い捨ての薬物リザ
ーバ、またはパッチポンプを皮膚上に配置し、製剤を細い針（例えば、２６〜３４ゲージ
）を用いて連続的に皮下に送達することができる。非限定的な例として、パッチポンプは
、３０〜３４ゲージ針を有するばね式の５０ｍｍ×７６ｍｍ×２０ｍｍ（ＢＤ（商標），
Ｍｉｃｒｏｉｎｆｕｓｅｒ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ  ＮＪ）、インスリン等の薬
物送達に使用される２ｍＬリザーバを有する４１ｍｍ×６２ｍｍ×１７ｍｍ（ＯＭＮＩＰ
ＯＤ（登録商標），Ｉｎｓｕｌｅｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）
、または０．５〜１０ｍＬリザーバを有する４３〜６０ｍｍ直径、１０ｍｍ厚（ＰＡＴＣ
ＨＰＵＭＰ（登録商標），ＳｔｅａｄｙＭｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓａｎ  Ｆ
ｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）であってもよい。さらに、パッチポンプは、電池式および／ま
たは充電式であり得る。
【０８８０】
低温治療の箇所への活性剤の投与用の凍結探針が、Ｔｏｕｂｉａによって説明されてお
り、例えば、米国特許公開第２００８０１４００６１号に教示され、この内容は、参照に
よりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｔｏｕｂｉａによると、複数の針がプロー
ブ内に組み込まれ、プローブは、チャンバ内への活性剤を受容し、薬剤を組織に投与する
。
【０８８１】
炎症を治療するか、もしくは予防し、または健常な関節を促進するための方法が、Ｓｔ
ｏｃｋらによって説明されており、例えば、米国特許公開第２００９０１５５１８６号に
教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｓｔｏｃｋ
によると、複数の針がデバイスに組み込まれ、シグナル伝達調節因子化合物を含有する組
成物を投与する。
【０８８２】
多部位注入システムが、Ｋｉｍｍｅｌｌらによって説明されており、例えば、米国特許
公開第２０１００２５６５９４号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本
明細書に組み込まれる。Ｋｉｍｍｅｌｌによると、複数の針がデバイス内に組み込まれ、
その針を通して薬物を角質層内に送達する。
【０８８３】
インターフェロンを皮内区画に送達するための方法が、Ｄｅｋｋｅｒらによって説明さ
れており、例えば、米国特許公開第２００５０１８１０３３号に教示され、この内容は、
参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｄｅｋｋｅｒによると、０〜１ｍｍ
の露出された高さを持つ放出口を有する複数の針がデバイス内に組み込まれ、それが０．
３ｍｍ〜２ｍｍの深さで物質を送達することによって、薬物動態およびバイオアベイラビ
リティを改善する。
【０８８４】
遺伝子、酵素、および生物薬剤を組織細胞に送達するための方法が、Ｄｅｓａｉによっ
て説明されており、例えば、米国特許公開第２００３００７３９０８号に教示され、この
内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｄｅｓａｉによると、複数
の針が体内に挿入されるデバイス内に組み込まれ、その針を通して薬物流体を送達する。
【０８８５】
線維芽細胞を用いて不整脈を治療するための方法が、Ｌｅｅらによって説明されており
、例えば、米国特許公開第２００４０００５２９５号に教示され、この内容は、参照によ
りこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｌｅｅによると、複数の針がデバイス内に組
み込まれ、線維芽細胞を組織の局所的領域に送達する。
【０８８６】
磁力制御されたポンプ使用して脳腫瘍を治療するための方法が、Ｓｈａｃｈａｒらによ
って説明されており、例えば、米国特許第７７９９０１２号（方法）および同第７７９９
０１６号（デバイス）に教示され、それらの内容は、参照によりこれらの全体が本明細書
に組み込まれる。Ｓｈａｃｈａｒによると、複数の針がポンプに組み込まれ、ポンプは、
制御された速度でその針を通して薬物治療剤を押す。
【０８８７】
雌哺乳類における膀胱の機能的障害を治療する方法が、Ｖｅｒｓｉらによって説明され
ており、例えば、米国特許第８，０２９，４９６号に教示され、この内容は、参照により
これらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｖｅｒｓｉによると、一連のマイクロニードル
がデバイス内に組み込まれ、その針を通して直接膀胱の膀胱三角部内に治療剤を送達する
。
【０８８８】
マイクロニードル経皮輸送デバイスが、Ａｎｇｅｌらによって説明されており、例えば
、米国特許第７，３６４，５６８号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が
本明細書に組み込まれる。Ａｎｇｅｌによると、複数の針がデバイス内に組み込まれ、デ
バイスは、異なる方向から表面内に挿入されるその針を通して物質を体表内に輸送する。
マイクロそのニードル経皮輸送デバイスは、中実型マイクロニードルシステムまたは中空
型マイクロニードルシステムであってもよい。非限定的な例として、中実型マイクロニー
ドルシステムは、薬物で被覆された約１５０〜７００μｍの高さの、ｃｍ２当たり３００
〜１５００の中実マイクロニードルを伴う最大０．５ｍｇの容量を有し得る。マイクロニ
ードルは、角質層に透過し、短い持続期間（例えば、２０秒間〜１５分間）、皮膚に残存
する。別の例において、中空型マイクロニードルシステムは、最大３ｍＬの容量を有し、
およそ９５０μｍの高さであるｃｍ２当たり１５〜２０マイクロニードルを用いて液体製
剤を送達する。マイクロニードルは皮膚に透過し、液体製剤がデバイスから皮膚内に流れ
ることを可能にする。中空型マイクロニードルシステムは、製剤体積および粘度に応じて
、１〜３０分間で消耗し得る。
【０８８９】
皮下輸注用デバイスが、Ｄａｌｔｏｎらによって説明されており、例えば、米国特許第
７，１５０，７２６号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組
み込まれる。Ｄａｌｔｏｎによると、複数の針がデバイス内に組み込まれ、その針を通し
て流体を皮下組織に送達する。
【０８９０】
マイクロカニューレを通したワクチンおよび遺伝子治療剤の皮内送達用デバイスおよび
方法が、Ｍｉｋｓｚｔａらによって説明されており、例えば、米国特許第７，４７３，２
４７号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｍ
ｉｔｓｚｔａによると、少なくとも１つの中空型マイクロニードルがデバイス内に組み込
まれ、０．０２５ｍｍ〜２ｍｍの深さでワクチンを対象の皮膚に送達する。
【０８９１】
インスリンを送達する方法が、Ｐｅｔｔｉｓらによって説明されており、例えば、米国
特許第７，７２２，５９５号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細
書に組み込まれる。Ｐｅｔｔｉｓによると、２つの針はデバイス内に組み込まれ、第１の
針はインスリンを皮内区画に送達するように２．５ｍｍ未満の深さで、第２の針はインス
リンを皮内区画に送達するように２．５ｍｍ超えかつ５．０ｍｍ未満の深さで、両方の針
は基本的に同時に皮膚内に挿入される。
【０８９２】
吸引下での皮膚注入送達が、Ｋｏｃｈａｍｂａらによって説明されており、例えば、米
国特許第６，８９６，６６６号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明
細書に組み込まれる。Ｋｏｃｈａｍｂａによると、互いに比較的に隣接した複数の針がデ
バイス内に組み込まれ、皮膚層の下に流体を注入する。
【０８９３】
皮膚を通して物質を取り除くか、または送達するためのデバイスが、Ｄｏｗｎらによっ
て説明されており、例えば、米国特許第６，６０７，５１３号に教示され、この内容は、
参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｄｏｗｎによると、複数の皮膚透過
メンバーがデバイス内に組み込まれ、約１００ミクロンから約２０００ミクロンの長さを
有し、約３０〜５０ゲージである。
【０８９４】
物質を皮膚に送達するためのデバイスが、Ｐａｌｍｅｒらによって説明されており、例
えば、米国特許第６，５３７，２４２号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全
体が本明細書に組み込まれる。Ｐａｌｍｅｒによると、一連のマイクロニードルがデバイ
ス内に組み込まれ、その針と皮膚との接触を強化するために引っ張りアセンブリを使用し
、物質のより均一な送達をもたらす。
【０８９５】
局所薬物送達のための灌流デバイスが、Ｚａｍｏｙｓｋｉによって説明されており、例
えば、米国特許第６，４６８，２４７号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全
体が本明細書に組み込まれる。Ｚａｍｏｙｓｋｉによると、複数の皮下針が、皮下注射器
が後退するときに皮下注射器の内容物を組織内に注入するデバイス内に組み込まれる。
【０８９６】
マイクロニードルおよびヒト皮膚との間の相互作用を改善することによる組織を横断す
る薬物および生体分子の増強された輸送のための方法が、Ｐｒａｕｓｎｉｔｚらによって
説明されており、例えば、米国特許第６，７４３，２１１号に教示され、この内容は、参
照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｐｒａｕｓｎｉｔｚによると、複数の
マイクロニードルがデバイス内に組み込まれ、デバイスは、そこにマイクロニードルが適
用される、より強固で、より変形しにくい表面を示すことができる。
【０８９７】
医薬剤の器官内投与のためのデバイスが、Ｔｉｎｇらによって説明されており、例えば
、米国特許第６，０７７，２５１号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が
本明細書に組み込まれる。Ｔｉｎｇによると、増強投与のための側面開口部を有する複数
の針がデバイス内に組み込まれ、デバイスは、その針を針チャンバからおよび針チャンバ
中へ伸長および後退することによって医薬剤をリザーバからその針の中へ押し進め、その
医薬剤を標的器官に注入する。
【０８９８】
複数の持針器および皮下多重チャネル輸注ポートが、Ｂｒｏｗｎによって説明されてお
り、例えば、米国特許第４，６９５，２７３号に教示され、この内容は、参照によりこれ
らの全体が本明細書に組み込まれる。Ｂｒｏｗｎによると、持針器上の複数の針が輸注ポ
ートの中隔を通して挿入され、その輸注ポート内の単離されたチャンバと連通する。
【０８９９】
二重皮下シリンジが、Ｈｏｒｎによって説明されており、例えば、米国特許第３，５５
２，３９４号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれ
る。Ｈｏｒｎによると、デバイス内に組み込まれる２つの針が、６８ｍｍ未満の間隔で離
間され、異なるスタイルおよび長さであってもよく、このため注入が異なる深さで行われ
ることを可能にする。
【０９００】
複数の針および複数の流体区画を有するシリンジが、Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇによって説明
されており、例えば、米国特許第３，５７２，３３６号に教示され、この内容は、参照に
よりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇによると、複数の針が
複数の流体区画を有するシリンジ内に組み込まれ、１つの注入に混合することができない
相性の悪い薬物を同時に投与することができる。
【０９０１】
流体の皮内の注入のための外科用器具が、Ｅｌｉｓｃｕらによって説明されており、例
えば、米国特許第２，５８８，６２３号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全
体が本明細書に組み込まれる。Ｅｌｉｓｃｕによると、複数の針がその器具内に組み込ま
れ、流体を皮内により幅広い分散で注入する。
【０９０２】
複数の乳房内の乳管への物質の同時送達のための装置が、Ｈｕｎｇによって説明されて
おり、例えば、欧州特許第１８１８０１７号に教示され、この内容は、参照によりこれら
の全体が本明細書に組み込まれる。Ｈｕｎｇによると、複数のルーメンがデバイス内に組
み込まれ、乳管網のオリフィスを通して挿入し、流体を乳管網に送達する。
【０９０３】
心臓または他の器官の組織への薬物の導入のためのカテーテルが、Ｔｋｅｂｕｃｈａｖ
ａによって説明されており、例えば、国際公開第ＷＯ２００６１３８１０９号に教示され
、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｔｋｅｂｕｃｈａｖ
ａによると、平坦な軌道で器官壁に進入する２つの湾曲針が組み込まれる。
【０９０４】
医薬剤を送達するためのデバイスが、Ｍｃｋａｙらによって説明されており、例えば、
国際公開第ＷＯ２００６１１８８０４号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全
体が本明細書に組み込まれる。Ｍｃｋａｙによると、各針上に複数のオリフィスを有する
複数の針がデバイス内に組み込まれ、脊髄円板の内部円板空間等の組織への局部送達を容
易にする。
【０９０５】
哺乳類皮膚内の皮内空間内に免疫調節物質を直接送達するための方法が、Ｐｅｔｔｉｓ
によって説明されており、例えば、国際公開第ＷＯ２００４０２００１４号に教示され、
この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｐｅｔｔｉｓによると
、複数の針がデバイス内に組み込まれ、針を通して物質を０．３ｍｍ〜２ｍｍの深さに送
達する。
【０９０６】
全身性吸収および改善された薬物動態のための皮膚の少なくとも２つの区画内へ物質を
投与するための方法およびデバイスが、Ｐｅｔｔｉｓらによって説明されており、例えば
、国際公開第ＷＯ２００３０９４９９５号に教示され、この内容は、参照によりこれらの
全体が本明細書に組み込まれる。Ｐｅｔｔｉｓによると、約３００μｍ〜約５ｍｍの長さ
を有する複数の針がデバイス内に組み込まれ、皮内および皮下組織区画へ同時に送達する
。
【０９０７】
針およびローラーを有する薬物送達デバイスが、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらによって説明さ
れており、例えば、国際公開第ＷＯ２０１２００６２５９号に教示され、この内容は、参
照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｚｉｍｍｅｒｍａｎによると、ローラ
ー内に位置する複数の中空針がデバイス内に組み込まれ、ローラーが回転すると、針を通
してリザーバ内の内容物を送達する。
【０９０８】
当技術分野で既知のステント等の薬物送達デバイスが、例えば、米国特許第８，３３３
，７９９号、米国公開第ＵＳ２００６００２０３２９号、同第ＵＳ２００４０１７２１２
７号、および同第ＵＳ２０１００１６１０３２号に教示され、これらの各々の内容は、参
照によりこの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次
構築物、ｍｍＲＮＡの製剤は、ステントを用いて送達され得る。さらに、本明細書で使用
されるステントは、同じか、または異なる送達速度で複数のポリヌクレオチド、一次構築
物、および／もしくはｍｍＲＮＡならびに／または製剤を送達することができる。ステン
トの製造業者の非限定的な例としては、ＣＯＲＤＩＳ（登録商標）（Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）
（ＣＹＰＨＥＲ（登録商標））、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）（ＴＡＸＵＳ（登録商標））、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（Ｍ
ｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）（ＥＮＤＥＡＶＯＵＲ（登録商標））、およびＡｂｂｏｔ
ｔ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）（ＸＩＥＮＣＥ  Ｖ（登録商標））が挙げられる。
【０９０９】
カテーテルおよび／またはルーメンを利用する方法およびデバイス
カテーテルおよびルーメンを使用する方法およびデバイスを用いて、単回、複数回、ま
たは分割された投薬スケジュールにおいて本発明のｍｍＲＮＡを投与することができる。
そのような方法およびデバイスを、以下に記載する。
【０９１０】
骨格筋芽細胞から損傷された心臓の心筋へのカテーテルベースの送達が、Ｊａｃｏｂｙ
らによって説明されており、例えば、米国特許公開第２００６０２６３３３８号に教示さ
れ、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｊａｃｏｂｙによ
ると、複数の針がデバイス内に組み込まれ、その少なくとも一部が血管内に挿入され、針
を通して細胞組成物を対象の心臓の局所領域に送達する。
【０９１１】
神経毒素を用いて喘息を治療するための装置が、Ｄｅｅｍらによって説明されており、
例えば、米国特許公開第２００６０２２５７４２号に教示され、この内容は、参照により
これらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｄｅｅｍによると、複数の針がデバイス内に組
み込まれ、その針を通して神経毒素を気管支組織内に送達する。
【０９１２】
複数成分療法を施すための方法が、Ｎａｙａｋによって説明されており、例えば、米国
特許第７，６９９，８０３号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細
書に組み込まれる。Ｎａｙａｋによると、複数の注入カニューレがデバイス内に組み込ま
れてもよく、深さを制御するための深度スロットが含まれてもよく、治療用物質はそこで
組織内に送達される。
【０９１３】
チャネルを切断し、少なくとも１つの治療剤を組織の所望の領域内に送達するための外
科用デバイスが、ＭｃＩｎｔｙｒｅらによって説明されており、例えば、米国特許第８，
０１２，０９６号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込
まれる。ＭｃＩｎｔｙｒｅによると、複数の針がデバイス内に組み込まれ、これはチャネ
ルを取り囲む組織の領域内に治療剤を分注し、特に経心筋血行再建手術によく適している
。
【０９１４】
雌哺乳類における膀胱の機能的障害を治療する方法が、Ｖｅｒｓｉらによって説明され
ており、例えば、米国特許第８，０２９，４９６号に教示され、この内容は、参照により
これらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｖｅｒｓｉによると、一連のマイクロニードル
がデバイス内に組み込まれ、その針を通して直接膀胱の膀胱三角部内に治療剤を送達する
。
【０９１５】
流体を柔軟な生体バリアーに送達するためのデバイスおよび方法が、Ｙｅｓｈｕｒｕｎ
らによって説明されており、例えば、米国特許第７，９９８，１１９号（デバイス）およ
び同第８，００７，４６６（方法）号に教示され、それらの内容は、参照によりこれらの
全体が本明細書に組み込まれる。Ｙｅｓｈｕｒｕｎによると、デバイス上のマイクロニー
ドルが柔軟な生体バリアーに透過および伸長し、流体は中空型マイクロニードルの孔を通
して注入される。
【０９１６】
心外膜表面を有し、心外膜を有する心臓の組織の領域に物質を介して注入するための、
胴体内に配置される方法が、Ｂｏｎｎｅｒらによって説明されており、例えば、米国特許
第７，６２８，７８０号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に
組み込まれる。Ｂｏｎｎｅｒによると、デバイスは、針を組織内に操縦し、その針を通し
て医薬剤を組織内に注入するための細長いシャフトおよび遠位注入ヘッドを有する。
【０９１７】
穿刺創を密封するためのデバイスが、Ｎｉｅｌｓｅｎらによって説明されており、例え
ば、米国特許第７，９７２，３５８号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体
が本明細書に組み込まれる。Ｎｉｅｌｓｅｎによると、複数の針がデバイス内に組み込ま
れ、穿刺路を取り囲む組織内に閉鎖剤を送達する。
【０９１８】
筋形成および血管形成のための方法が、Ｃｈｉｕらによって説明されており、例えば、
米国特許第６，５５１，３３８号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本
明細書に組み込まれる。Ｃｈｉｕによると、少なくとも１．２５ｍｍの最大直径と、６〜
２０ｍｍの穿刺深度を提供するのに有効な長さと、を有する５〜１５の針がデバイス内に
組み込まれ、心筋近くに挿入し、外因性血管新生または筋原性因子をその針の少なくとも
一部の中にある導管を通してその心筋に供給する。
【０９１９】
前立腺組織の治療ための方法が、Ｂｏｌｍｓｊらによって説明されており、例えば、米
国特許第６，５２４，２７０号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明
細書に組み込まれる。Ｂｏｌｍｓｊによると、尿道を通して挿入されるカテーテルを含む
デバイスが、周囲の前立腺組織内に伸長可能な少なくとも１つの中空端を有する。収斂薬
および鎮痛薬は、その端部を通してその前立腺組織内に投与される。
【０９２０】
流体を骨内部位に輸注する方法が、Ｆｉｎｄｌａｙらによって説明されており、例えば
、米国特許第６，７６１，７２６号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が
本明細書に組み込まれる。Ｆｉｎｄｌａｙによると、軟質材料の層で覆われた材料の硬質
殻を貫通することが可能な複数の針がデバイス内に組み込まれ、その材料の硬質殻から下
へ規定の距離で流体を送達する。
【０９２１】
薬物を血管壁内に注入するためのデバイスが、Ｖｉｇｉｌらによって説明されており、
例えば、米国特許第５，７１３，８６３号に教示され、この内容は、参照によりこれらの
全体が本明細書に組み込まれる。Ｖｉｇｉｌによると、複数の注入器がデバイス内の可撓
管のそれぞれの上に設置され、血管壁内への輸注のためにマルチルーメンカテーテルを通
してその可撓管の中へ、およびその注入器の外へ薬物流体を導入する。
【０９２２】
治療用および／または診断用薬剤を身体通路を取り囲む組織に送達するためのカテーテ
ルが、Ｆａｘｏｎらによって説明されており、例えば、米国特許第５，４６４，３９５号
に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｆａｘｏ
ｎによると、少なくとも１つの針カニューレがカテーテル内に組み込まれ、カテーテルの
外部へ突出するその針を通して所望の薬剤を組織に送達する。
【０９２３】
治療剤を送達するためのバルーンカテーテルが、Ｏｒｒによって説明されており、例え
ば、国際公開第ＷＯ２０１００２４８７１号に教示され、この内容は、参照によりこれら
の全体が本明細書に組み込まれる。Ｏｒｒによると、複数の針がデバイス内に組み込まれ
、治療剤を組織内の異なる深さに送達する。別の態様において、薬物溶出バルーンを用い
て、本明細書に記載の製剤を送達してもよい。薬物溶出バルーンは、蛇行血管内の病変、
分岐病変、大腿／膝窩病変、および膝の下の病変を治療するステント内再狭窄等であるが
、これらに限定されない標的病変への適用において使用され得る。
【０９２４】
治療剤（例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡ）をルーメン周囲
に配置された組織に送達するためのデバイスが、Ｐｅｒｒｙらによって説明されており、
例えば、米国特許公開第ＵＳ２０１００１２５２３９号に教示され、これらの内容は、参
照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｐｅｒｒｙによると、カテーテルはバ
ルーンを有し、それは当技術分野で既知の、およびＰｅｒｒｙによって記載される方法に
よって治療剤で被覆され得る。バルーンが膨張すると、治療剤が周辺組織に接触する。デ
バイスは、治療剤（ｔｈｅｒｅａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）を組織に放出するようにバ
ルーン上のコーティングの温度を変化するための熱源をさらに有してもよい。
【０９２５】
電流を利用する方法およびデバイス
本明細書に教示される単回、複数回、または分割された投薬レジメンに従って、電流を
利用する方法およびデバイスを用いて、本発明のｍｍＲＮＡを送達することができる。そ
のような方法およびデバイスが、以下に記載される。
【０９２６】
電気コラーゲン誘導治療デバイスが、Ｍａｒｑｕｅｚによって説明されており、例えば
、米国特許公開第２００９０１３７９４５号に教示され、この内容は、参照によりこれら
の全体が本明細書に組み込まれる。Ｍａｒｑｕｅｚによると、複数の針がデバイス内に組
み込まれ、皮膚を繰り返し穿刺し、最初に皮膚に適用される物質の一部を皮膚部分に引き
込む。
【０９２７】
動電システムが、Ｅｔｈｅｒｅｄｇｅらによって説明されており、例えば、米国特許公
開第２００７０１８５４３２号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明
細書に組み込まれる。Ｅｔｈｅｒｅｄｇｅによると、マイクロニードルがデバイス内に組
み込まれ、電流によって、針を通して薬物を標的とされる治療部位に推進する。
【０９２８】
イオン泳動デバイスが、Ｍａｔｓｕｍｕｒａらによって説明されており、例えば、米国
特許第７，４３７，１８９号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細
書に組み込まれる。Ｍａｔｓｕｍｕｒａによると、複数の針がデバイス内に組み込まれ、
イオン化可能薬物をより速い速度で、またはより高効率で生体内に送達することができる
。
【０９２９】
無針注入およびエレクトロポレーションによる生物活性剤の皮内送達が、Ｈｏｆｆｍａ
ｎｎらによって説明されており、例えば、米国特許第７，１７１，２６４号に教示され、
この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｈｏｆｆｍａｎｎによ
ると、１つ以上の無針注入器がエレクトロポレーションデバイスに組み込まれ、無針注入
とエレクトロポレーションとの組み合わせは、薬剤を皮膚、筋肉、または粘膜の細胞内に
導入するのに十分である。
【０９３０】
電気透過化処理（ｅｌｅｃｔｒｏｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を介した細胞内
送達のための方法が、Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔらによって説明されており、例えば、米国特許
第６，６２５，４８６号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全体が本明細書に
組み込まれる。Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔによると、一対の針電極がカテーテル内に組み込まれ
る。そのカテーテルは体内ルーメン内に位置し、そのルーメンを取り囲む組織内に透過さ
せるためのその針電極が続く。次いでデバイスは、その針電極のうちの少なくとも１つを
通して薬剤を導入し、その針電極で電界をかけ、その薬剤が細胞膜を通して治療部位の細
胞内へ通過することを可能にする。
【０９３１】
経皮免疫化のための送達システムが、Ｌｅｖｉｎらによって説明されており、例えば、
国際公開第ＷＯ２００６００３６５９号に教示され、この内容は、参照によりこれらの全
体が本明細書に組み込まれる。Ｌｅｖｉｎによると、複数の電極がデバイス内に組み込ま
れ、電気エネルギーを電極間に印加し、経皮送達を容易にするためのマイクロチャネルを
皮膚内に生成する。
【０９３２】
ＲＦエネルギーを皮膚の中へ送達するための方法が、Ｓｃｈｏｍａｃｋｅｒによって説
明されており、例えば、国際公開第ＷＯ２０１１１６３２６４号に教示され、この内容は
、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｓｃｈｏｍａｃｋｅｒによると、
複数の針がデバイス内に組み込まれ、針がＲＦエネルギーをプレート上の孔を通して皮膚
に挿入し、送達するように、皮膚をプレートとの接触に誘引するために減圧する。
【０９３３】
ＶＩＩ．定義
本明細書中の種々の箇所で、本開示の化合物の置換基が、群においてまたは範囲におい
て開示される。本開示は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部
分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という
用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アル
キルを個々に開示することが具体的に意図される。
【０９３４】
約：本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、列挙される値の＋／−１０％を
意味する。
【０９３５】
組み合わせて投与される：本明細書で使用されるとき、「組み合わせて投与される」ま
たは「組み合わせた投与」という用語は、２つ以上の薬剤が、同時にまたは患者に対する
各薬剤の効果の重複があるような間隔内で、対象に投与されることを意味する。いくつか
の実施形態において、それらは、互いの約６０、３０、１５、１０、５、または１分以内
に投与される。いくつかの実施形態において、薬剤の投与は、組み合わせ（例えば、相乗
的）効果が達成されるように、互いに十分に近接して間隔を置かれる。
【０９３６】
動物：本明細書で使用されるとき、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを
指す。いくつかの実施形態において、「動物」は、任意の発達段階にあるヒトを指す。い
くつかの実施形態において、「動物」は、任意の発達段階にある非ヒト動物を指す。ある
特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、
ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実
施形態において、動物には、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、サカナ、および蠕虫が含
まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、動物は、トランスジェ
ニック動物、遺伝子操作動物、またはクローンである。
【０９３７】
目的とする抗原または所望の抗原：本明細書で使用されるとき、「目的とする抗原」ま
たは「所望の抗原」という用語は、本明細書に記載の抗体、ならびにそれらの断片、変異
体、変異形、および改変体によって免疫特異的に結合される、本明細書に提供されるタン
パク質および他の生体分子を含む。目的とする抗原の例としては、インスリン、インスリ
ン様成長因子、ｈＧＨ、ｔＰＡ、インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−
２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−
１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、Ｉ
Ｌ−１７、ＩＬ−１８、インターフェロン（ＩＦＮ）α、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＦＮω
、またはＩＦＮτ、ＴＮＦαおよびＴＮＦβ、ＴＮＦγ、ＴＲＡＩＬ等の腫瘍壊死因子（
ＴＮＦ）；Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１、およびＶＥＧＦ等のサ
イトカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０９３８】
およそ：本明細書で使用されるとき、目的とする１つ以上の値に適用される「およそ」
または「約」という用語は、定められる参照値と同様である値を指す。ある特定の実施形
態において、「およそ」または「約」という用語は、別途定められるか、または文脈から
別途明白でない限り、定められる参照値のいずれかの方向（それよりも大きいまたはそれ
よりも小さい）における、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、
１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％
、２％、１％、またはそれ未満の内に該当する値の範囲を指す（そのような数字が可能な
値の１００％を超えるような場合を除く）。
【０９３９】
と会合される：本明細書で使用されるとき、２つ以上の部分に関して使用される際、「
と会合される」、「複合体化される」、「連結される」、「結合される」、および「係留
される」という用語は、直接、または連結剤としての役目を果たす１つ以上のさらなる部
分を介してのいずれかで、その部分が互いに物理的に会合されるか、または結合されて、
その部分が、構造が使用される条件下、例えば、生理的条件下で、物理的に会合されたま
まであるように十分に安定した構造を形成することを意味する。「会合」は、厳密に直接
的な共有化学結合を経る必要はない。それは、「会合した」実体が物理的に会合したまま
であるように十分に安定したイオン結合もしくは水素結合またはハイブリダイゼーション
ベースの結合性も示唆し得る。
【０９４０】
二機能性：本明細書で使用されるとき、「二機能性」という用語は、少なくとも２つの
機能を維持することが可能である任意の物質、分子、または部分を指す。この機能は、同
じ結果または異なる結果を達成してもよい。この機能をもたらす構造は、同じであること
も、異なることもある。例えば、本発明の二機能性修飾ＲＮＡが、細胞傷害性ペプチド（
第１の機能）をコードし得る一方で、コードＲＮＡを含むヌクレオシドは、それ自体とし
て、細胞傷害性（第２の機能）である。この例において、癌細胞への二機能性修飾ＲＮＡ
の送達は、癌を寛解させ得るまたは治療し得るペプチドまたはタンパク質分子をもたらす
だけでなく、万一、修飾ＲＮＡの翻訳の代わりに分解が生じることがあった場合、ヌクレ
オシドの細胞傷害性ペイロードを細胞に送達するであろう。
【０９４１】
生体適合性：本明細書で使用されるとき、「生体適合性」という用語は、損傷、毒性、
または免疫系による拒絶の危険性をほとんどもしくは全くもたらさず、生細胞、組織、器
官、または系と適合性であることを意味する。
【０９４２】
生分解性：本明細書で使用されるとき、「生分解性」という用語は、生き物の作用によ
って無害の生成物へと分解されることが可能であることを意味する。
【０９４３】
生物学的に活性：本明細書で使用されるとき、「生物学的に活性」という表現は、生体
系および／または生物において活性を有する任意の物質の特徴を指す。例えば、生物に投
与されるときに、その生物に対して生物学的効果を有する物質は、生物学的に活性である
と見なされる。特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、また
はｍｍＲＮＡは、そのポリヌクレオチド、一次構築物、またはｍｍＲＮＡのほんの一部分
でも、生物学的に活性であるか、生物学的に関連性があると見なされる活性を模倣する場
合、生物学的に活性であると見なされ得る。
【０９４４】
化学用語：以下は、「アシル」から「チオール」までの種々の化学用語の定義を提供す
る。
【０９４５】
本明細書で使用されるとき、「アシル」という用語は、本明細書に定義されるカルボニ
ル基を介して親分子基に結合される、本明細書に定義される水素またはアルキル基（例え
ば、ハロアルキル基）を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチ
ル、プロピオニル、ブタノイル等により例として示される。例示の非置換アシル基は、１
〜７、１〜１１、または１〜２１個の炭素を含む。いくつかの実施形態において、アルキ
ル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４個の置換基でさらに置換される。
【０９４６】
本明細書で使用されるとき、「アシルアミノ」という用語は、本明細書に定義されるア
ミノ基を介して親分子基に結合される、本明細書に定義されるアシル基を表す（すなわち
、−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり、式中、Ｒは、Ｈであるか、または任意に置換さ
れるＣ１−６、Ｃ１−１０、もしくはＣ１−２０アルキル基であり、ＲＮ１は、本明細書
に定義される通りである）。例示の非置換アシルアミノ基は、１〜４１個の炭素（例えば
、１〜７、１〜１３、１〜２１、２〜７、２〜１３、２〜２１、または２〜４１個の炭素
）を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、
もしくは４個の置換基でさらに置換され、かつ／またはアミノ基は、−ＮＨ２もしくは−
ＮＨＲＮ１であり、式中、ＲＮ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２２、Ｓ
Ｏ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、アルキル、またはアリールであり、各ＲＮ２
は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり得る。
【０９４７】
本明細書で使用されるとき、「アシルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子
基に結合される、本明細書に定義されるアシル基を表す（すなわち、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
であり、式中、Ｒは、Ｈであるか、または任意に置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、もし
くはＣ１−２０アルキル基である）。例示の非置換アシルオキシ基は、１〜２１個の炭素
（例えば、１〜７または１〜１１個の炭素）を含む。いくつかの実施形態において、アル
キル基は、本明細書に記載の１、２、３、もしくは４個の置換基でさらに置換され、かつ
／またはアミノ基は、−ＮＨ２もしくは−ＮＨＲＮ１であり、式中、ＲＮ１は、独立して
、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、ア
ルキル、またはアリールであり、各ＲＮ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり得る
。
【０９４８】
本明細書で使用されるとき、「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」という用語は、本明
細書に定義されるアルキレン基を介して親分子基に結合される、本明細書に定義されるア
リール基を表す。例示の非置換アルカリール基は、７〜３０個の炭素（例えば、Ｃ１−６
アルク−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０アルク−Ｃ６−１０アリール、またはＣ１−２
０アルク−Ｃ６−１０アリール等の、７〜１６または７〜２０個の炭素）である。いくつ
かの実施形態において、アルキレンおよびアリールは各々、それぞれの基について本明細
書に定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。接頭辞「アルク
−」に続く他の基は、同じように定義され、ここで「アルク」は、別途注記のない限り、
Ｃ１−６アルキレンを指し、結合される化学構造は、本明細書に定義される通りである。
【０９４９】
「アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、本明細書に
定義されるアルキレン基（例えば、１〜４、１〜６、１〜１０、または１〜２０個の炭素
のアルキレン基）を介して親分子基に結合される、本明細書に定義されるシクロアルキル
基を表す。いくつかの実施形態において、アルキレンおよびシクロアルキルは各々、それ
ぞれの基について本明細書に定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換さ
れ得る。
【０９５０】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、別途明記されない限り、１
つ以上の炭素−炭素二重結合を含有する、２〜２０個の炭素（例えば、２〜６または２〜
１０個の炭素）の、一価の直鎖または分岐鎖基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−
プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等により例とし
て示される。アルケニルは、シスおよびトランス異性体の両方を含む。アルケニル基は、
本明細書に定義されるアミノ、アリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル（例
えば、ヘテロアリール）から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基、ま
たは本明細書に記載の例示のアルキル置換基のうちのいずれかで、任意に置換されてもよ
い。
【０９５１】
「アルケニルオキシ」という用語は、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、別途
明記されない限り、Ｃ２−２０アルケニル基（例えば、Ｃ２−６またはＣ２−１０アルケ
ニル）である。例示のアルケニルオキシ基には、エテニルオキシ、プロペニルオキシ等が
含まれる。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、本明細書に定義される１、２
、３、または４個の置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換され得る。
【０９５２】
「アルクヘテロアリール」という用語は、本明細書に定義されるアルキレン基を介して
親分子基に結合される、本明細書に定義されるヘテロアリール基を指す。例示の非置換ア
ルクヘテロアリール基は、２〜３２個の炭素（例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテ
ロアリール、Ｃ１−１０アルク−Ｃ１−１２ヘテロアリール、またはＣ１−２０アルク−
Ｃ１−１２ヘテロアリール等の、２〜２２、２〜１８、２〜１７、２〜１６、３〜１５、
２〜１４、２〜１３、または２〜１２個の炭素）である。いくつかの実施形態において、
アルキレンおよびヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書に定義される１
、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。アルクヘテロアリール基は、アル
クヘテロシクリル基の部分集合である。
【０９５３】
「アルクヘテロシクリル」という用語は、本明細書に定義されるアルキレン基を介して
親分子基に結合される、本明細書に定義されるヘテロシクリル基を表す。例示の非置換ア
ルクヘテロシクリル基は、２〜３２個の炭素（例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテ
ロシクリル、Ｃ１−１０アルク−Ｃ１−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−２０アルク−
Ｃ１−１２ヘテロシクリル等の、２〜２２、２〜１８、２〜１７、２〜１６、３〜１５、
２〜１４、２〜１３、または２〜１２個の炭素）である。いくつかの実施形態において、
アルキレンおよびヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書に定義される１
、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
【０９５４】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、別途明記さ
れない限り、Ｃ１−２０アルキル基（例えば、Ｃ１−６またはＣ１−１０アルキル）であ
る。例示のアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキ
シおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が含まれる。いくつかの実施形態において、
アルキル基は、本明細書に定義される１、２、３、または４個の置換基（例えば、ヒドロ
キシまたはアルコキシ）でさらに置換され得る。
【０９５５】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルコキシ基を表
す。例示の非置換アルコキシアルコキシ基は、２〜４０個の炭素（例えば、Ｃ１−６アル
コキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルコキシ、またはＣ
１−２０アルコキシ−Ｃ１−２０アルコキシ等の、２〜１２または２〜２０個の炭素）を
含む。いくつかの実施形態において、各アルコキシ基は、本明細書に定義される１、２、
３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
【０９５６】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキル基を表す。
例示の非置換アルコキシアルキル基は、２〜４０個の炭素（例えば、Ｃ１−６アルコキシ
−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ１−２０ア
ルコキシ−Ｃ１−２０アルキル等の、２〜１２または２〜２０個の炭素）を含む。いくつ
かの実施形態において、アルキルおよびアルコキシは各々、それぞれの基について本明細
書に定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
【０９５７】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル原子
を介して親分子基に結合される、本明細書に定義されるアルコキシを表す（例えば、−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲであり、式中、Ｒは、Ｈであるか、または任意に置換されるＣ１−６、Ｃ１
−１０、もしくはＣ１−２０アルキル基である）。例示の非置換アルコキシカルボニルは
、１〜２１個の炭素（例えば、１〜１１または１〜７個の炭素）を含む。いくつかの実施
形態において、アルコキシ基は、本明細書に記載の１、２、３、または４個の置換基でさ
らに置換される。
【０９５８】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシカルボニルアルコキシ」という用語は、本明
細書に定義されるアルコキシカルボニル基で置換される、本明細書に定義されるアルコキ
シ基を表す（例えば、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒは、任意に置
換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基である）。例示の非置換ア
ルコキシカルボニルアルコキシは、３〜４１個の炭素（例えば、Ｃ１−６アルコキシカル
ボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アルコキシ
、またはＣ１−２０アルコキシカルボニル−Ｃ１−２０アルコキシ等の、３〜１０、３〜
１３、３〜１７、３〜２１、または３〜３１個の炭素）を含む。いくつかの実施形態にお
いて、各アルコキシ基は、独立して、本明細書に記載の１、２、３、または４個の置換基
（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換される。
【０９５９】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細
書に定義されるアルコキシカルボニル基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基
を表す（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒは、任意に置換される
Ｃ１−２０、Ｃ１−１０、またはＣ１−６アルキル基である）。例示の非置換アルコキシ
カルボニルアルキルは、３〜４１個の炭素（例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ１−
２０アルコキシカルボニル−Ｃ１−２０アルキル等の、３〜１０、３〜１３、３〜１７、
３〜２１、または３〜３１個の炭素）を含む。いくつかの実施形態において、各アルキル
およびアルコキシ基は、独立して、本明細書に記載の１、２、３、または４個の置換基（
例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換される。
【０９６０】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、別途明記されない限り、１〜
２０個（例えば、１〜１０または１〜６個）の炭素の直鎖および分岐鎖両方の飽和基を含
む。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ
−、およびｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル等により例として示され、次のものからなる
群から独立して選択される１、２、３個の置換基で、または２個以上の炭素のアルキル基
の場合には４個の置換基で、任意に置換されてもよい：（１）Ｃ１−６アルコキシ；（２
）Ｃ１−６アルキルスルフィニル；（３）本明細書に定義されるアミノ（例えば、非置換
アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２、式中、
ＲＮ１は、アミノについて定義される通りである）；（４）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−
６アルコキシ；（５）アジド；（６）ハロ；（７）（Ｃ２−９ヘテロシクリル）オキシ；
（８）ヒドロキシ；（９）ニトロ；（１０）オキソ（例えば、カルボキシアルデヒドまた
はアシル）；（１１）Ｃ１−７スピロシクリル；（１２）チオアルコキシ；（１３）チオ
ール；（１４）−ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−２０アルキル（例えば、
Ｃ１−６アルキル）、（ｂ）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（
ｃ）Ｃ６−１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（
ｆ）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（Ｃ
Ｈ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、１〜１０（例えば、１〜６
または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立して、０〜１０（例えば、
０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ
１−２０アルキルである）、および（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）
ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、１〜１
０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立して、
０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、
各ＲＮ１は、独立して、水素であるか、または任意に置換されるＣ１−６アルキルである
）からなる群から選択される）；（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ＲＢ’およ
びＲＣ’の各々は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０
アリール、および（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される
）；（１６）−ＳＯ２ＲＤ’（式中、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−
１０アリール、（ｃ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、および（ｄ）ヒドロキシか
らなる群から選択される）；（１７）−ＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ＲＥ’およびＲＦ
’の各々は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリー
ル、および（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）；（
１８）−Ｃ（Ｏ）ＲＧ’（式中、ＲＧ’は、（ａ）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−
６アルキル）、（ｂ）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ）Ｃ
６−１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ）ア
ミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）
ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、１〜１０（例えば、１〜６または
１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立して、０〜１０（例えば、０〜４
、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２
０アルキルである）、および（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（
ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、１〜１０（例
えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立して、０〜１
０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、各ＲＮ
１は、独立して、水素であるか、または任意に置換されるＣ１−６アルキルである）から
なる群から選択される）；（１９）−ＮＲＨ’Ｃ（Ｏ）ＲＩ’（式中、ＲＨ’は、（ａ１
）水素および（ｂ１）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ＲＩ’は、（ａ２）Ｃ
１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２−２０アルケニル（例え
ば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６−１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１
−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ２）−（
ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（
式中、ｓ１は、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３
の各々は、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜
１０）の整数であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、および（ｈ２）−
ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリ
エチレングリコール（式中、ｓ１は、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数で
あり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４
、１〜６、または１〜１０）の整数であり、各ＲＮ１は、独立して、水素であるか、また
は任意に置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）；（２０）−
ＮＲＪ’Ｃ（Ｏ）ＯＲＫ’（式中、ＲＪ’は、（ａ１）水素および（ｂ１）Ｃ１−６アル
キルからなる群から選択され、ＲＫ’は、（ａ２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−
６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ２
）Ｃ６−１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、
（ｆ２）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ
１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、１〜１０（例えば、
１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立して、０〜１０（例
えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、Ｒ’は、Ｈま
たはＣ１−２０アルキルである）、および（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は
、１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）の整数であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独
立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数
であり、各ＲＮ１は、独立して、水素であるか、または任意に置換されるＣ１−６アルキ
ルである）からなる群から選択される）；ならびに（２１）アミジン。いくつかの実施形
態において、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換され得る。例
えば、Ｃ１−アルカリールのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されて、それぞれの
アリーロイル（ａｒｙｌｏｙｌ）置換基をもたらすことができる。
【０９６１】
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」および接頭辞「アルク−」という用語は、
２つの水素原子の除去によって直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する、飽和二価炭
化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等により例として示される。「Ｃ
ｘ−ｙアルキレン」および接頭辞「Ｃｘ−ｙアルク−」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素を
有するアルキレン基を表す。ｘに関する例示の値は、１、２、３、４、５、および６であ
り、ｙに関する例示の値は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６
、１８、または２０である（例えば、Ｃ１−６、Ｃ１−１０、Ｃ２−２０、Ｃ２−６、Ｃ
２−１０、またはＣ２−２０アルキレン）。いくつかの実施形態において、アルキレンは
、アルキル基について本明細書に定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置
換され得る。
【０９６２】
本明細書で使用されるとき、「アルキルスルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基
を介して親分子基に結合されるアルキル基を表す。例示の非置換アルキルスルフィニル基
は、１〜６、１〜１０、または１〜２０個の炭素である。いくつかの実施形態において、
アルキル基は、本明細書に定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され
得る。
【０９６３】
本明細書で使用されるとき、「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、アルキ
ルスルフィニル基によって置換された、本明細書に定義されるアルキル基を表す。例示の
非置換アルキルスルフィニルアルキル基は、２〜１２、２〜２０、または２〜４０個の炭
素である。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、本明細書に定義される１、２
、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
【０９６４】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含有
する、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜４、２〜６、または２〜１０個の炭素）の、
一価の直鎖または分岐鎖基を表し、エチニル、１−プロピニル等により例として示される戼㹲芀苣ꮃ苣讃菣몟臣膀鳦躘듧뢛臣骮뻧閁苣讂苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣㲯牢ਾ菣ꮃ볯设臣낁胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯讀臣꺽戼㹲鮏鿥膀臣龁臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣设ꓧ꺁苣ꮃ苣ꮃ뷧鮏鿥꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣ꞁ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣㲕牢ਾ苣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 貀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀볥銈볯늼臣隌귥꺽迦몟苣ꢡ臣膀볥궸胣늼臣膀裥钀戼㹲躘꣨閁苣ꪁ臣邙苣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣몟볯设臣낁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂戼㹲讃菣覼臣芁苣芀뻤몤臣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣몟臣꾁胣ꢂ菣讃菣ꪂ苣랂胣鞃菣钃菣ꮃ苣궂苣覭臣㲌牢ਾ郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣ꮃ鿥꾁胣겜飦내鯦ꮁ껥ꦾ臣貂苣醼胣銼戼㹲膀볯膀臣龁臣钼胥꺁뷧鮏鿥袼뻤袁臣膀菣覃菣궂苣몟볯ꞁ臣覂臣꺽迦閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣ꢁ臣膀胣ꊂ菣뢂菣趀臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣銈볯袼볯꺼볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鿥銂ꇨ㲨牢ਾ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣ꢁ臣膀胣ꊂ菣躃胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲑猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꢡ臣膀볥궸戼㹲膀郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲑猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀볯膀볯ꢼ胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲒猯灵膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲒猯灵膀볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰胣꺼裢鶿귨몟胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣㲢牢ਾ菣벃菣膀苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣꾂苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣궂菣膀戼㹲릂菣鮃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ볯设臣낁胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯膀臣龁臣ꊂ菣꾂菣蚃菣랂苣㲯牢ਾ菣ꮃ볯设臣낁胣ꊂ菣꾂菣蚃菣ꊂ菣벃菣覼臣芁苣膀臣貂苣꺁裥馌臣貂苣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲑猯灵몟臣蒐胣꾁胣㲁牢ਾ郥몟臣ꒁ臣ꚁ鳦躘듧뢛臣骮뻧閁苣讂苣蚁臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂뻥讂臣膀臣龁臣銼臣꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣㲌牢ਾ뗧뾁郥辂臣ꎁ臣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣节臣辁臣꺼뿤랭鿥銂뷥邈臣膀郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲒猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀볯㲨牢ਾ胣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣ꊂ菣躃鿥꾁胣麝뷧鮏苣龃菣袼臣ꪁ苣ꆁ胣銈戼㹲꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣龁臣꺽迦ꊂ菣躃볯馁臣辂臣膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲑猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ臣誂뻥讂胣붥臣鞁臣龮雦ꊽ戼㹲讅臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣躃臣膀裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뺁臣꾁裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲑猯灵ꞁ臣誂胣込룤膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ戼㹲膀볯ꢼ胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰胣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲒猯灵膀볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰胣ꊂ戼㹲ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣릂菣鮃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲒猯灵꾁胣ꢼ戼㹲膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯设臣낁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂戼㹲鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貀苣龃菣뢅胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀臥階胣ꊂ菣躃鿥膀臣袂臣뢅胦몟볯设臣낁戼㹲膀裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢼ臣ꮂ菣鲃苣랂鿥뺁臣꾁裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢼ臣릂菣鮃鿥覼苣覜臣讂裥邭苣螌臣膀臣꺁苣㲢牢ਾ菣躃藩꾁胣뒁軩膀苣龃菣몟胣뺁臣꾁藩Ꞁ鿥袼뻤袁臣膀臥階볯ꮁ苣ꎁ臣ꪦ裥邭鿥ꮁ뗧袐臣貂戼㹲讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣躃藩꾁胣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥ꮁ苣ꎁ臣ꪦ裥邭鿥ꮁ뗧袐臣㲕牢ਾ苣膀臣꺁臥階臣龁臣ꊂ菣躃鿥꾁胣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥ꮁ뗧袐臣貂苣芀뻤몤臣뒁軩ꮁ臣膀믤辄臣꺽戼㹲鮏臣貂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣ꮂ菣벃菣膀苣ꮃ苣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣㲁牢ਾ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣궂菣貁郥뺁苣讂胣设ꓧ꺁戼㹲ꊂ菣躃藩ꮁ臣膀苣ꦃ菣뎃胣ꊂ菣꺂菣뎃胣ꊂ苣醃菣꺂菣膀苣릂菣ꦃ苣뎃藩膀苣릂菣ꒂ菣膀苣㲰牢ਾ菣뾂菣뎃藩膀苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ苣뎃胣銃苣膃苣뎃胣銃菣궃苣랂菣ꮃ菣ꪃ菣膀苣붂菣ꒂ苣뎃戼㹲膀菣ꒂ苣뎃胣ꪃ苣뎃胣ꆃ菣ꪂ菣뎃胣躃菣邃菣뎃胣ꪂ菣讃菣뎃胣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣膀菣궃菣㲪牢ਾ菣膀菣궃菣뢂菣膀苣것菣랂苣蚃苣뎃胣뮂菣뎃胣뾂苣ꪃ菣膀苣것苣讃菣膀菣ꪃ菣袃菣ꆂ菣膀戼㹲膃菣랂菣膀臣袂臣邃菣뎃臣ꮐ臣貂苣芀苣龃菣뢅鿥꾁胣ꆬ臣节臣讁苣ꪁ苣꒾臣覂诧讫臣ꚁ臩㲸牢ਾ諦閁苣讂볯膀볯膀볯讀臣꺽迦몟臣膀臣龁臣銼胥ꖻ룤꺁苧ꂴ臣ꊂ菣躃藩몟臣뒠郥ꮁ臣钼胥꺁戼㹲꺽迦몟臣膀믤辄臣꺽迦閁苣ꚁ苣袂臣骼볯醼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣鮼볯銼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣릂菣閃苣讃菣鮼볯鎼볯겜飦내鯦ꮁ껥ꦾ臣貂苣ꊂ菣躃볯设臣낁胣麝뷧鮏苣龃菣袼臣ꪁ苣ꆁ戼㹲膀裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣龁臣꺽迦ꊂ菣躃볯馁臣辂臣膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲑猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込룤膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣膀苣龃菣㲎牢ਾ臣ꒁ臣ꚁ껥ꦾ臣貂苣骀苣ꞁ臣讂볯覼볯袼볯覼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣鮼戼㹲袼볯覼苣뢂菣鮼볯隼볯较菣鮼볯鞼볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲙猯扵颃菣궃苣꾂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯袼볯覼菣覃菣궂戼㹲랂볯袼볯覼菣袃菣鮼볯醼볯覼苣궂苣袼뻤袁臣膀苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃臣龁臣ꊂ苣ꮃ볯鮼볯㲈牢ਾ볯醼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢鞼⼼畳㹢苣钃菣랂苣ꪃ菣鮼볯醼볯覼菣ꪂ苣ꮃ苣궂苣鮼볯醼볯覼菣ꪂ菣ꮃ볯袼볯钼볯㲉牢ਾ裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ胢㲙猯灵袼볥궸胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ胢㲙猯灵꾁胣袼뷯覼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯设臣낁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣覼胣袼뷯覼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣袼뻤袁臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ볯膀볯莽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵㰾牢ਾ苣ꪃ菣ꮃ胣袼뷯覼냦ꂴ胣袼뷯覼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣꾂裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯蚽볯ꊂ菣躃裢ꎼ戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣袼뷯覼裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹢볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽볯㲓猯扵꾼볯㲲牢ਾ胢꺁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣袼볥궸胣鎽볯꾁胣醼胣醼볯袼뻤袁臣膀볯鲀볯뺁臣꾁볯鲀볯覼戼㹲꺁闦낕臣芁苣膀뷯銼臣袂臣鎽볯꺁郥薀臣膀诧讫臣ꚁ胣邼胣醼볯袼뻤袁臣膀볯鲀볯膀볯鲀볯㲖牢ਾ胣醼胣钼胣醼胣隼胣뺁臣꾁볯鲀볯邼볯꺁闦낕臣芁苣膀볯馀臣膀볯뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣ꞁ臣讂볯膀臣袂臣袼뷯覼裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽볯㲒猯扵袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽볯㲑猯扵袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉牢ਾ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽볯㲓猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣ꊂ菣躃裢鶃菣ꢂ菣것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