(57)【要約】【課題】製剤中の有効成分の安定性を向上させること。【解決手段】本発明は、製剤の成分として特定の物質を採用することによって、製剤中の有効成分の安定性を向上させる。本発明の１つの実施形態は、結合剤としてアルキルセルロースまたはその誘導体を含む製剤（例えば、固形製剤）である。結合剤は、固形製剤中で有効成分とともに顆粒に含まれ得る。本発明の１つの実施形態では、無置換のアルキル基を有するアルキルセルロースまたその誘導体を含む分離層を有する、腸溶コーティング層を含む製剤が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒を含む固形製剤であって、該顆粒は、
エソメプラゾールもしくはその塩、またはそれらの水和物と、
アルキルセルロース又はその誘導体と
を含む、固形製剤。
【請求項２】
前記アルキルセルロース又はその誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロースエステルである、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
前記アルキルセルロース又はその誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースエステルである、請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
前記アルキルセルロース又はその誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
前記顆粒の外部に崩壊剤を含み、該崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポビドンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
前記顆粒からなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
素錠である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８】
エソメプラゾールもしくはその塩、またはそれらの水和物を含む素錠又は顆粒と、
腸溶コーティング層とを含み、
該素錠又は該顆粒と該腸溶コーティング層との間に、無置換のアルキル基を有するアルキルセルロース又はその誘導体を含む分離層を有する、固形製剤。
【請求項９】
前記分離層が、アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースを含む、請求項８に記載の固形製剤。
【請求項１０】
前記分離層が、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項９に記載の固形製剤。
【請求項１１】
前記腸溶コーティング層が、メタクリル酸共重合体を含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１２】
前記素錠として、請求項７に記載の固形製剤を含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１３】
前記素錠が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む顆粒を含む、請求項１２に記載の固形製剤。
【請求項１４】
前記顆粒として、請求項６に記載の固形製剤を含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１５】
前記顆粒が、メチルセルロースを含む、請求項１４に記載の固形製剤。
【請求項１６】
前記エソメプラゾールもしくはその塩、またはそれらの水和物が、エソメプラゾールマグネシウム水和物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１７】
胃腸疾患の処置または予防のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロトンポンプ阻害剤（Ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＰＰＩ）は、胃の壁細胞のプロトンポンプに作用し、胃酸の分泌を抑制する。ＰＰＩは、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等）、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、逆流性食道炎、ヘリコバクター・ピロリの除菌補助などに用いられる。胃酸分泌抑制作用を持つ薬剤としては、他にヒスタミンＨ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）が挙げられるが、プロトンポンプ阻害薬はＨ２ブロッカーよりも強力な胃酸分泌抑制作用を持ち、分泌抑制作用は用量に依存し、その抑制作用はＨ２ブロッカーよりも長時間持続する。プロトンポンプ阻害薬は主にプロドラッグであり、壁細胞内でスルフィンアミド型に変換されプロトンポンプ（Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）のシステイン残基とジスルフィド結合することで、プロトンポンプを不可逆的に阻害し胃酸の分泌を抑制する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、製剤の成分として特定の物質を採用することによって、製剤中の有効成分（例えば、プロトンポンプ阻害剤）の安定性を向上させる。とりわけ、本発明者らは、製剤中の結合剤の適切な選択により、有効成分の化学的な安定が向上することを見いだした。本発明の１つの実施形態は、結合剤としてアルキルセルロースまたはその誘導体を含む製剤（例えば、固形製剤）である。結合剤は、固形製剤中で有効成分とともに顆粒に含まれ得る。
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤としては、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、もしくはそれらの塩、またはそれらの水和物が挙げられる。好ましくは、本発明のプロトンポンプ阻害剤は、エソメプラゾール、その塩または水和物であり、より好ましくはエソメプラゾールマグネシウム水和物であり得る。
【０００５】
１つの実施形態では、製剤は、腸溶コーティングを含み得る。腸溶コーティングにより、酸性の環境下で分解または変換されやすい有効成分（例えば、プロトンポンプ阻害剤）を、吸収が生じる胃腸管の部分まで適切な状態で送達することが可能となる。腸溶コーティング層の成分としては、メタクリル酸共重合体が挙げられる。腸溶コーティングは、素錠又は顆粒の上に直接施すことも可能であるが、素錠又は顆粒と腸溶コーティングの間に分離層を有することが望ましい。本発明者らは、分離層の物質の適切な選択が、有効成分の安定性に寄与することを見いだした。
【０００６】
本発明の１つの実施形態では、特定の物質を分離層として有する、腸溶コーティング層を含む製剤が提供される。分離層は、好ましくは、無置換のアルキル基を有するアルキルセルロース又は其の誘導体を含む。より好ましくは、分離層は、アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースを含む。適切な結合剤を有効成分とともに顆粒中に含む素錠をコーティングし、腸溶コーティングおよび分離層を含む固形製剤としてもよい。
【０００７】
製剤は、錠剤として提供することができる。錠剤は、例えば、有効成分を含有する顆粒を、賦形剤および崩壊剤等の添加剤と混合して打錠することによって製造することができる。この場合、錠剤は、有効成分を含む顆粒を含む。製剤は、顆粒剤として提供することもできる。
【０００８】
本発明の製剤は、単剤であってよい。すなわち、本発明の製剤は、単一の有効成分のみを含有し得る。好ましい有効成分として、エソメプラゾールマグネシウム水和物が挙げられる。本明細書の実施例において、エソメプラゾールマグネシウム水和物の安定性の向上が実証されている。
【０００９】
本発明の製剤は、胃腸疾患の処置または予防のためのものであり得る。また。本発明の別の態様においては、本発明の製剤を投与することを含む胃腸疾患の処置または予防のための方法が提供される。
【００１０】
例えば、本発明の実施形態において、以下の項目が提供される。
（項目１）
顆粒を含む固形製剤であって、該顆粒は、
エソメプラゾールもしくはその塩、またはそれらの水和物と、
アルキルセルロース又はその誘導体と
を含む、固形製剤。
（項目２）
前記アルキルセルロース又はその誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロースエステルである、前記項目に記載の固形製剤。
（項目３）
前記アルキルセルロース又はその誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースエステルである、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目４）
前記アルキルセルロース又はその誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目５）
前記顆粒の外部に崩壊剤を含み、該崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポビドンである、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目６）
前記顆粒からなる、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目７）
素錠である、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目８）
エソメプラゾールもしくはその塩、またはそれらの水和物を含む素錠又は顆粒と、
腸溶コーティング層とを含み、
該素錠又は顆粒と該腸溶コーティング層との間に、無置換のアルキル基を有するアルキルセルロース又はその誘導体を含む分離層を有する、固形製剤。
（項目９）
前記分離層が、アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースを含む、前記項目に記載の固形製剤。
（項目１０）
前記分離層が、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目１１）
前記腸溶コーティング層が、メタクリル酸共重合体を含む、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目１２）
前記素錠として、前記項目のいずれかに記載の固形製剤を含む、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目１３）
前記素錠が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む顆粒を含む、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目１４）
前記顆粒として、前記項目のいずれかに記載の固形製剤を含む、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目１５）
前記顆粒が、メチルセルロースを含む、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目１６）
前記エソメプラゾールもしくはその塩、またはそれらの水和物が、エソメプラゾールマグネシウム水和物である、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
（項目１７）
胃腸疾患の処置または予防のための、前記項目のいずれかに記載の固形製剤。
【発明の効果】
【００１１】
製剤における適した成分および／または構造の選択により、エソメプラゾールマグネシウム水和物の化学的な安定性を向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１３】
以下に本明細書において特に使用される用語の定義および／または基本的技術内容を適宜説明する。
【００１４】
（１．定義）
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値」の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
【００１５】
本明細書において、「約」とは、示される値の±１０％の変動までが許容されることを指す。
【００１６】
本明細書において、「薬学的に許容可能な」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方または他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。
【００１７】
（２．プロトンポンプ阻害剤）
本発明の１つの実施形態では、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を有効成分として含む製剤が提供される。例示的なプロトンポンプ阻害剤としては、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、もしくはそれらの塩、またはそれらの水和物が挙げられる。
【００１８】
エソメプラゾールは、ラセミ混合物であるオメプラゾールのＳ体である。オメプラゾールのＳ体はＲ体と比べ、ＣＹＰ２Ｃ１９への親和性が低く、肝臓での初回通過効果を受けにくいため、エソメプラゾールはオメプラゾールよりも総代謝固有クリアランスが低くなり、血漿からの消失時間が遅い。その結果、同量を投与した場合もＡＵＣが高くなり、臨床効果に優れるとされている。さらに、エソメプラゾールの代謝におけるＣＹＰ２Ｃ１９の寄与率は、オメプラゾールよりも低いため、遺伝子多型などに起因する物動態や薬力学的作用の個体変動が少ないと考えられている。
【００１９】
本発明の製剤の有効成分は、本明細書に記載されるプロトンポンプ阻害剤の薬学的に許容される塩であってもよい。プロトンポンプ阻害剤の塩としては、マグネシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩等のアルカリ塩が挙げられる。好ましい塩としては、マグネシウム塩が挙げられる。本発明の製剤の有効成分は、本明細書に記載されるプロトンポンプ阻害剤またはその塩の水和物であってもよい。好ましくは、マグネシウム塩の水和物であり得る。
【００２０】
本発明の錠剤は、単剤であってよく、１つの実施形態において、本発明の製剤は、単一の有効成分のみを含有し得る。単一の有効成分は、例えば、エソメプラゾールマグネシウム水和物である。
【００２１】
（３．結合剤）
本発明の１つの実施形態では、結合剤を含む固形製剤が提供される。好ましくは、有効成分を含む顆粒中に結合剤が含まれる。造粒を行った後に打錠するような場合、造粒の際に結合剤を含めることで、顆粒中に結合剤を含む固形製剤が提供される。結合剤は、錠剤又は顆粒剤等の製造の際に粉末を結合させるための添加剤である。結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルメロースナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。製剤中の結合剤の量は、例えば、製剤の全重量に対して約０．１〜約１０．０重量％、約０．５〜約８．０重量％、または約３．０〜約６．０重量％であり得る。製剤中の結合剤の量は、例えば、製剤の全重量に対して約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％であり、特に好ましくは、約５．０重量％である。
【００２２】
結合剤は、好ましくは、アルキルセルロースまたはその誘導体である。本明細書の実施例において、有効成分を含む顆粒中にアルキルセルロースまたはその誘導体を含む製剤における有効成分の安定性の向上が実証されている。アルキルセルロースまたはその誘導体は、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはカルボキシアルキルセルロースエステルであり得る。より詳細には、アルキルセルロースまたはその誘導体は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースエステルであり得る。特に好ましい結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである
【００２３】
（４．添加剤）
本発明の製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で公知の任意の薬学的に許容可能な添加剤を必要に応じて含んでよい。代表的な添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、安定剤、保存剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
賦形剤は、主薬（有効成分）のかさを増し、服用、調剤などをしやすくするための添加剤である。賦形剤としては、例えば、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、デンプン、デキストリン、白糖、沈降シリカなどが挙げられるが、これらに限定されない。製剤中の賦形剤の量は、例えば、製剤の全重量に対して約３５．０〜約９０．０重量％である。
【００２５】
崩壊剤は、服薬後に製剤を崩壊させ、有効成分の放出を容易にするために加えられる添加物である。例えば、崩壊剤は、体内の水分を吸って膨張するなどして錠剤を崩壊させる。
【００２６】
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスポビドンである。製剤中の崩壊剤の量は、例えば、製剤の全重量に対して約１．０〜約２０．０重量％である。
【００２７】
滑沢剤は、粉体の流動性を向上させ、粉体の装置への付着を防ぐこと等により錠剤の製造をスムーズにするための添加剤である。錠剤の原料となる粉末や顆粒に少量（例えば、１％以下）加えると、粉体表面に付着し粉体間の付着力が弱まるため、粉体の流動性が高くなる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油などが挙げられるが、これらに限定されない。製剤中の滑沢剤の量は、例えば、製剤の全重量に対して約０．５〜約５．０重量％である。
【００２８】
これらのほか、例えば、界面活性剤、着色料、着香料、保存料、緩衝剤、流動性促進剤、矯味剤等が製剤に含まれてもよい。
【００２９】
（５．製剤化）
本発明の製剤は、当業者に公知の技術を用いて適切に製造することができる。例えば、本発明の錠剤は、湿式造粒法又は乾式造粒法により製造した顆粒を圧縮して製造すること（湿式顆粒圧縮法又は乾式顆粒圧縮法）ができるが、好ましくは湿式造粒法により製造した顆粒を圧縮して製造することである。
【００３０】
湿式造粒法の場合、主薬を賦形剤、および必要に応じて崩壊剤とともに混合しながら、これに結合剤を含む溶液を加えていき、また乾燥させながら、主薬を含む顆粒を形成する（造粒）。造粒には、旋回式(ローター式)、混練式、攪拌式、転動式、流動層式、圧縮式(ロールプレス式)、２軸押出し式、湿式押出し式などの造粒装置を用いることができる。造粒の際に結合剤を加えることにより、有効成分を含む顆粒内に結合剤を含有する製剤を製造することができる。
【００３１】
造粒によって製造された顆粒は、必要に応じて整粒される。整粒は、整粒機を用いて、目的の粒径に湿式または乾式解砕することによって行うことができる。
【００３２】
整粒工程を経た整粒品を、滑沢剤および必要に応じて崩壊剤とともに混合し、打錠することによって素錠として形成することができる。造粒の際に崩壊剤を混合せず、打錠前に崩壊剤を混合することによって、有効成分を含む顆粒外のみに崩壊剤を含有する製剤を製造することができる。打錠は、打錠機（例えば、単発式の竪型成形機、連続式のロータリー式成形機など）を用いて行うことが可能である。
【００３３】
打錠後、必要に応じて、コーティング、包装等を行うことができる。
【００３４】
（６．コーティング）
プロトンポンプ阻害剤は、酸性および中性の環境中において分解または変換を生じやすい。分解は酸性化合物により触媒され、アルカリ化合物との混合物中では安定化する。プロトンポンプ阻害剤の化学的安定性はまた水分、熱および有機溶媒による、そしてある程度は光による影響を受ける。そのため、プロトンポンプ阻害剤を含有する固体製剤（例えば、経口投与が企図される固形製剤）は、腸溶コーティング層を含むことが所望される場合がある。これにより、例えば、酸性の胃液との接触から有効成分が保護され、吸収が生じる胃腸管の部分まで適切な形態で送達され得る。
【００３５】
腸溶コーティング層の主成分（腸溶性コーティング剤）としては、例えば、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースなどの１つ以上を単独または組み合わせて使用できる。好ましい腸溶性コーティング剤としては、メタクリル酸共重合体が挙げられる。腸溶コーティング層中の腸溶性コーティング剤の量は、例えば、製剤の全重量に対して約２．０重量％以上であり、または約３．０〜約１０．０重量％であり得る。
【００３６】
腸溶コーティング層は、可撓性および硬度などの所望の機械的特性を得るために薬学的に許容される可塑剤を含有することができる。可塑剤としては、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。腸溶性コーティング層は、必要に応じて、分散剤、着色料、顔料、抗粘着剤、消泡剤等の添加剤をさらに含有し得る。
【００３７】
コーティングは、当業者に公知の技術を用いて適切に行うことができる。一例としては、コーティングに用いる物質を含む懸濁液を素錠に均一に噴霧、乾燥することによって行うことができる。腸溶コーティング層は、適当な装置、例えばコーティングパン、コーティング造粒機中で、または、流動床装置中で水および／または有機溶媒を積層化のために用いながら適用することができる。
【００３８】
それぞれに用いる成分を変更しながら順次コーティング工程を行うことによってコーティングにより複数の層を形成することができる。本発明の１つの実施形態では、複数のコーティング層を有する固形製剤が提供される。１つの好ましい実施形態では、腸溶コーティングおよび分離層を含む固形製剤が提供される。
【００３９】
（７．分離層）
本発明の１つの実施形態では、有効成分を含む素錠（本発明の他の実施形態では顆粒でも有り得る。）と、腸溶コーティング層とを含む製剤であって、該素錠と該腸溶コーティング層との間に分離層を有する、固形製剤が提供される。腸溶コーティング層は、例えば、遊離のカルボキシル基等により、有効成分への影響を有する場合があり、分離層を含むことによって、有効成分の安定性の向上を図ることができる。
【００４０】
分離層は、物理的な分離が実現できれば一定の効果を生じるため、素錠に用いられる賦形剤等の添加剤と同様の成分を単純に用いることが一般的である。しかしながら、本発明者らは、適切な分離層の成分の選択が、有効成分の安定性の向上をもたらすことを見いだした。
【００４１】
好ましい分離層の主成分（コーティング剤）は、無置換のアルキル基を有するアルキルセルロースまたはその誘導体である。本明細書の実施例において、無置換のアルキル基を有するアルキルセルロースを分離層に含む製剤において有効成分の安定性が向上していることが実証されている。無置換のアルキル基としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
分離層は、例えば、アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロースを含み得る。特に好ましくは、分離層は、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。最も好ましくは、分離層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。分離層中のコーティング剤の量は、例えば、製剤の全重量に対して約１．０重量％以上であり、または約２．０〜約１０．０重量％であり得る。
【００４３】
分離層は、本明細書に記載されるかまたは当業者に公知の手法によって調製されたコア（例えば、顆粒、素錠、または異なるコーティングを有する錠剤など）の上にコーティングを施し、異なる成分でさらにコーティングすることによって形成することが可能である。本明細書に記載される任意の組成の素錠又は顆粒を、２層コーティング（腸溶コーティングおよび分離層）製剤における素錠又は顆粒（コア）として用いることが可能である。
【００４４】
（８．使用）
本発明のプロトンポンプ阻害剤を含む製剤は、胃腸疾患の処置または予防に使用することができる。より詳細には、本発明の製剤は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、逆流性食道炎、または非びらん性胃食道逆流症の処置、非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の再発抑制、低用量アスピリン投与時における胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の再発抑制、あるいは胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃ＭＡＬＴリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、もしくはヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助などに用いることができる。
【００４５】
本発明の１つの局面では、本発明の製剤を投与することを含む、胃腸疾患の処置または予防の方法が提供される。例えば、本発明の方法は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、逆流性食道炎、または非びらん性胃食道逆流症の処置、非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の再発抑制、低用量アスピリン投与時における胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍の再発抑制、あるいは胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃ＭＡＬＴリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、もしくはヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助の方法であり得る。
【００４６】
本発明の製剤における有効成分の量、または投与される製剤の量は、障害または状態の性質によって変動しうるが、当業者は本明細書の記載に基づき標準的臨床技術によって決定可能である。さらに、場合によって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、最適投薬量範囲を同定するのを補助することも可能である。配合物に使用しようとする正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重大性によっても変動しうるため、担当医の判断および各患者の状況に従って、決定すべきである。しかし、投与量は特に限定されないが、例えば、１回あたり０．００１、１、５、１０、１５、１００、または１０００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよく、それらいずれか２つの値の範囲内であってもよい。投与間隔は特に限定されないが、例えば、１、７、１４、２１、または２８日あたりに１または２回投与してもよく、それらいずれか２つの値の範囲あたりに１または２回投与してもよい。投与量、投与間隔、投与方法は、患者の年齢や体重、症状、対象臓器等により、適宜選択してもよい。また治療薬は、治療有効量、または所望の作用を発揮する有効量の有効成分を含むことが好ましい。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られる用量−反応曲線から推定可能である。
【００４７】
本発明の製剤は、当業者によって決定される任意の適切な経路によって投与することができ、限定されるものではないが、経口、静脈注射、点滴、非経口、経皮などから選択される投与経路による投与に適するように製剤化され得る。
【００４８】
製剤中の有効成分の量は、例えば、製剤の全重量に対して約１０〜約３０重量％、約１２〜約２４重量％、または約１６〜約２０重量％であり得る。製剤中の有効成分の量は、例えば、特に好ましくは、約１８重量％である。単位剤形中の有効成分の量は、単位剤形中の有効成分の量は、例えば、約１０〜３０ｍｇ、約１５〜２５ｍｇ、または約１８〜２２ｍｇ等であり得、例えば、約１１ｍｇ、約１５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ等であり得る。
【００４９】
（９．好ましい実施形態）
１つの実施形態では、エソメプラゾールもしくはその塩、またはそれらの水和物と、アルキルセルロース又はその誘導体とを含む顆粒を含む、固形製剤が提供される。本明細書に記載される固形製剤は、さらに腸溶コーティングおよび分離層を含んでもよい。本発明の製剤は、有効成分の安定性により良好な保存性を有する製剤（例えば、錠剤又は顆粒剤）として提供され、胃腸疾患の処置または予防に好適に使用することができる。
【００５０】
１つの実施形態では、有効成分を含む顆粒内にアルキルセルロースまたはその誘導体を含み、分離層にアルキルセルロースまたはその誘導体を含む、固形製剤が提供される。顆粒内のアルキルセルロースまたはその誘導体（例えば、結合剤として）と、分離層のアルキルセルロースまたはその誘導体とは、同一であってもよいが、異なるものを用いることができる。
【００５１】
１つの実施形態では、顆粒内に含まれるアルキルセルロースまたはその誘導体は、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはメチルセルロース（ＭＣ）であり、分離層のアルキルセルロースまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースである。示される成分の任意の組み合わせを用いることが可能である。特に好ましい製剤は、顆粒内にヒドロキシプロピルセルロースを含み、分離層にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを含む。顆粒内にヒドロキシプロピルセルロースを含む製剤において、分離層に同一の成分であるヒドロキシプロピルセルロースを含むものと、分離層にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを含むものとを比較した場合、製剤における有効成分の安定が向上していることが本明細書の実施例において示されている。
【００５２】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【００５３】
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【００５４】
以下に示されるように製造した固形製剤について、有効成分の安定性を調べた。
【００５５】
［実施例１］
Ｄ−マンニトール６６５．６ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、ヒプロメロース５２．０ｇを精製水９８８．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１７８．４ｇを懸濁させた液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミル）にて乾式解砕した。それによって得られた整粒品３３６．０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
【００５６】
［実施例２］
Ｄ−マンニトール６６５．６ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、ヒドロキシプロピルセルロース５２．０ｇを精製水９８８．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１７８．４ｇを懸濁させた液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミル）にて乾式解砕した。それによって得られた整粒品３３６．０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
【００５７】
［実施例３］
Ｄ−マンニトール６９６．８ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、メチルセルロース２０．８ｇを精製水８８０．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１７８．４ｇを懸濁させた液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミル）にて乾式解砕した。それによって得られた整粒品３３６．０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
【００５８】
［比較例１］
Ｄ−マンニトール６６５．６ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、ポリビニルアルコール５２．０ｇを精製水９８８．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１７８．４ｇを懸濁させた液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミル）にて乾式解砕した。それによって得られた整粒品３３６．０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
【００５９】
［比較例２］
Ｄ−マンニトール６６５．６ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、ポビドン５２．０ｇを精製水９８８．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１７８．４ｇを懸濁させた液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミル）にて乾式解砕した。それによって得られた整粒品３３６．０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
【００６０】
［実施例４］
実施例２で得られた素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース７２．０ｇ、及びタルク８．０ｇを精製水６４８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２６．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
【００６１】
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％懸濁液２９０．０ｇ（固形分：８７．０ｇ）、タルク３５．０ｇ、クエン酸トリエチル１０．０ｇ、及び酸化チタン８．０ｇを精製水５９０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３５．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層コーティング錠（円形２段Ｒ錠、直径７．３ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
【００６２】
［実施例５］
実施例２で得られた素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めメチルセルロース７２．０ｇ、及びタルク８．０ｇを精製水１０６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２６．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
【００６３】
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％懸濁液２９０．０ｇ（固形分：８７．０ｇ）、タルク３５．０ｇ、クエン酸トリエチル１０．０ｇ、及び酸化チタン８．０ｇを精製水５９０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３５．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層コーティング錠（円形２段Ｒ錠、直径７．３ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
【００６４】
［比較例３］
実施例２で得られた素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒドロキシプロピルセルロース７２．０ｇ、及びタルク８．０ｇを精製水６４８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２６．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
【００６５】
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％懸濁液２９０．０ｇ（固形分：８７．０ｇ）、タルク３５．０ｇ、クエン酸トリエチル１０．０ｇ、及び酸化チタン８．０ｇを精製水５９０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３５．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層コーティング錠（円形２段Ｒ錠、直径７．３ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
【００６６】
実施例１〜２および比較例１〜２の素錠の組成は以下に示される。
【表１】
2019034929.tif 000002
【００６７】
実施例３の素錠の組成は以下に示される。
【表２】
2019034929.tif 000003
【００６８】
実施例４〜５および比較例３の錠剤中のフィルムコーティング層の組成（小数点第２位以下は四捨五入した。)は以下に示される。
【表３】
2019034929.tif 000004
【００６９】
＜安定性試験＞
上記製造した製剤中の有効成分の安定性を評価した。各製剤を６０℃、７５％相対湿度の環境下に７日間おき、有効成分（エソメプラゾールマグネシウム水和物）の類縁物質の量（％）を評価した。
【００７０】
類縁物質の量の測定は、高速液体クロマトグラフィー（定量方法は面積百分率法：エソメプラゾール及び其の類縁物質の総ピーク面積に対する当該類縁物質のピーク面積の比率による。）によって行った。
【００７１】
それぞれ結合剤として異なる物質を用いた実施例１〜３および比較例１〜２の製剤における有効成分（エソメプラゾールマグネシウム水和物）の類縁物質の量（有効成分の分解量を示す）の変化は以下の表に示されるとおりであった。
【表４】
2019034929.tif 000005
【００７２】
結合剤として、アルキルセルロースまたはその誘導体を用いた場合、異なる結合剤を用いた場合と比較して、有効成分の安定性が向上していることが理解される。
【００７３】
さらに、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用いた実施例２の素錠に対して、それぞれ異なる成分を分離層として用いて腸溶コーティングを施した実施例４〜５および比較例３の製剤についての有効成分（エソメプラゾールマグネシウム水和物）の類縁物質の量の変化は以下の表に示されるとおりであった。
【表５】
2019034929.tif 000006
【００７４】
分離層として、無置換のアルキル基を有するアルキルセルロース又はその誘導体を用いた場合、他の分離層の成分を用いた場合と比較して有効成分の安定性が向上していることが示される。実施例２では結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いていたが、予想外に、同一成分のヒドロキシプロピルセルロースを分離層に用いた場合には、良好な安定性を実現することができなかった。比較例３においては、コーティングを施しているにも関わらず、実施例２の素錠よりも有効成分の安定性が低下しており、コーティング層と素錠との間の分離層の成分の選択が重要であることが理解される。
【００７５】
［実施例６］
（Ａ：１次核粒子/薬物層）結晶セルロース（セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３／旭化成社製、粒子径１５０〜３００μｍ）を噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、メチルセルロースを精製水に溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物を分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、２次核粒子を得た。
（Ｂ：分離層）上記で得られた２次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した液にタルクを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、３次核粒子を得た。
（Ｃ：腸溶層）上記で得られた３次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル及びポリソルベート８０を精製水に溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒を得た。
尚、上記の薬物並びに各添加剤は、下記表６に示すコーティング顆粒の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【００７６】
【表６】
2019034929.tif 000007
【００７７】
【表７】
2019034929.tif 000008
【００７８】
本実施例の結果から、顆粒剤中の有効成分についても、上記の錠剤についての実施例と同様に、顆粒中の結合剤の選択、コーティングにおける分離層の使用、および／又は分離層の材料の選択により、安定化を図ることができることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明は、有効成分を安定に含有する医薬製剤の提供に利用可能である。
【００８０】
（注記）
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。