(57)【要約】      （修正有）【課題】特定のジアリール大環状化合物、それらを含む医薬組成物、並びにがん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症の治療方法を含む、それらの使用方法の提供。【解決手段】式（Ｉ−Ａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。2019104748.tif 000172（環Ａ’、環Ｂ’：単環若しくは二環のアリール、複素アリール。Ｌ１、Ｌ２：Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’）、Ｏなど（Ｒ１’、Ｒ２’：Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルなど）。Ｒ３’、Ｒ４’：Ｄ、ハロゲンなど。Ｒ７’：Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルなど。ｍ’：２、３、４、５。ｎ’：２、３、４。ｐ’：０、１、２、３、４。ｑ’：０、１、２、３、４。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ−Ａ）
【化１】
2019104748.tif 000156
式中、
環Ａ’及び環Ｂ’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環Ａ’及び環Ｂ’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環Ａ’及び環Ｂ’の少なくとも一方は、少なくとも１の窒素環員を含み、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、−Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｋ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１’及びＲ２’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール、−ＯＲａ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＰＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲａ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか、あるいは、Ｒ１’及びＲ２’が結合する１または複数の炭素と共に統合されたＲ１’及びＲ２’が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員複素シクロアルキルを形成し、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単環若しくは二環複素アリール、４〜６員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
Ｒ３’及びＲ４’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＣ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＲｃ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＰＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｃ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の２のＲ３’基または任意の２のＲ４’基であって、当該Ｒ３’基またはＲ４’基が結合する環と共に統合された前記Ｒ３’基またはＲ４’基が、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員複素シクロアルキルを形成し、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単環若しくは二環複素アリール、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
Ｒ7’は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＲｉ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＳＲｉ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＰＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｉ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、Ｒｄ’、Ｒｅ’、Ｒｆ’、Ｒｉ’、Ｒｊ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び複素アリールからなる群より選択され、
ｍ’は２、３、４、または５であり、
ｎ’は２、３、または４であり、
ｐ’は０、１、２、３、または４であり、
ｑ’は０、１、２、３、または４である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
環Ａ’が単環のアリール若しくは複素アリールであり、環Ｂ’が二環複素アリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
環Ａ’が二環複素アリールであり、環Ｂ’が単環のアリール若しくは複素アリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
環Ａ’がフェニル若しくは６員複素アリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
環Ｂ’が、１、２、若しくは３の窒素環原子を含む二環複素アリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
環Ａ’がフェニル若しくはピリジルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
環Ａ’がフェニルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
−（Ｒ３’）ｐ’によって置換された環Ａ’が
【化２】
2019104748.tif 000157
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
−（Ｒ３’）ｐ’によって置換された環Ａ’が
【化３】
2019104748.tif 000158
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
環Ｂ’が
【化４】
2019104748.tif 000159
であり、但し、Ｚ１〜Ｚ７はここに記載される通りに定義される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
環Ｂ’が
【化５】
2019104748.tif 000160
であり、但し、Ｚ１〜Ｚ７はここに記載される通り別段に定義される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
環Ｂ’が
【化６】
2019104748.tif 000161
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
環Ｂ’が
【化７】
2019104748.tif 000162
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
各Ｒ３’が独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
各Ｒ３’が独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、若しくは−ＣＦ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
各Ｒ３’が独立に、フルオロ若しくはクロロである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ７’がＨ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ７’がＨであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ７’がＨであるか、あるいは、それぞれ無置換、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、若しくは単環複素シクロアルキルによって置換されたメチルまたはエチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ７’が、Ｈ、メチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、若しくは３−ピロリジニルメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ７’がＨ若しくはメチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ１’及びＲ２’がそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒ１’がＨである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒ２’が重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ２’がＨであるか、あるいは、それぞれ無置換、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、若しくは単環複素シクロアルキルによって置換されたメチルまたはエチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｒ２’が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル若しくはシクロプロピルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
各Ｒｋ’が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｌ１及びＬ２のそれぞれが独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（メチル）−、−ＣＨ（置換メチル）−、−ＣＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、若しくは−ＳＯ２−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
−（Ｌ１）ｎ’−が、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ若しくはＣ１〜４アルキル）２）−Ｎ（Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
−（Ｌ２）ｍ’−が、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−、−Ｎ（Ｒｋ’）−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−Ｎ（Ｈ若しくはＣ１〜４アルキル）−（ＣＨ２）２〜３−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−ＳＯ２−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｋ’）−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２−または−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））３−である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
ｍ’が３、若しくは４、若しくは５である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
ｎ’が２、若しくは３、若しくは４である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
ｐ’が０、１、若しくは２である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
ｑ’が０であるか、若しくは１であるか、若しくは２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
式（ＩＶ）
【化８】
2019104748.tif 000163
式中、
ＭはＣＨまたはＮであり、
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
ｍ’は２または３である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
式（Ｖ）
【化９】
2019104748.tif 000164
式中、
ＭはＣＨまたはＮであり、
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
ｍ’は２または３である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
【化１０】
2019104748.tif 000165
式中、
ＭはＣＨまたはＮであり、
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
ｍ’は２または３である
からなる群より選択される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４０】
ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒｋ’）−である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４１】
ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒｋ’）−、Ｘ１’が−Ｏ−である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４２】
ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、Ｘ１’が−Ｏ−である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４３】
Ｒｋ’が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、及びＮ−メチル−ピロール−３−イルからなる群より選択される、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４４】
Ｒｋ’がＨまたはメチルである、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４５】
（１３Ｒ）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、２−［（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド、２−［１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−５−（ピロリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−５−（ピロリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（フルオロメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（フルオロメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−９−クロロ−１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７−メチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−７−メチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−１４，１５−ジヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，１０，３，７］ジオキサジアザシクロトリデシン−１２（１３Ｈ）−オン、３−フルオロ−５−メチル−１４，１５−ジヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，１０，３，７］ジオキサジアザシクロトリデシン−１２（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５，１６−ジメチル−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−５Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，３，７，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１２（１０Ｈ）−オン、３−フルオロ−５，１６−ジメチル−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−５Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，３，７，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１２（１０Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１５，１−（アゼノメテノ）ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１５，１−（アゼノメテノ）ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，２−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，２−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−（アゼノメテノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−（アゼノメテノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−
クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−２Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−１０−フルオロ−８，１６−ジメチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１０−フルオロ−８，１６−ジメチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、及び９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４６】
１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１４−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−プロピル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボン酸メチル、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボキサミド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン１４，１４−ジオキシド、６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１０，１，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［１１，１，２，４，８］ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン−４（１４Ｈ）−オン１３，１３−ジオキシド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［１１，１，２，４，８］ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン−４（１４Ｈ）−オン１３，１３−ジオキシド、１２−フルオロ−１５−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，１０］ベンゾトリアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，７，１０］ベンゾテトラアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−４，７，１４−トリメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，７，１０］ベンゾテトラアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン４，４−ジオキシド、及び１２−フルオロ−８，１５−ジメチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−９Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，８，１１］ベンゾチアテトラアザシクロテトラデシン−９−オン４，４−ジオキシドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４７】
１１−クロロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロブチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル（６，６，７，７−２Ｈ４）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−フェニル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−（シクロプロピルメチル）−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−１１−フルオロ−６，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１５−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（ヒドロキシメチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−１４−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン８−オキシド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン８，８−ジオキシド、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、及び１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４８】
式
【化１１】
2019104748.tif 000166
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４９】
図１と実質的に同一である粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４８に記載の化合物の遊離塩基の結晶形。
【請求項５０】
式
【化１２】
2019104748.tif 000167
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５１】
式
【化１３】
2019104748.tif 000168
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５２】
式
【化１４】
2019104748.tif 000169
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５３】
式
【化１５】
2019104748.tif 000170
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５４】
式
【化１６】
2019104748.tif 000171
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５５】
（ａ）請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩、及び（ｂ）薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１４年１月２４日出願の米国仮特許出願第６１／９３１，５０６号、２０１４年９月１１日出願の第６２／０４９，３２６号及び２０１５年１月２２日出願の第６２／１０６，３０１号の優先権を主張し、それらの内容の全体が、それらの全体の参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は、特定のジアリール大環状誘導体、それらを含む医薬組成物、並びにがん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症を治療するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞の成長、増殖及び生存に関する基本的な制御因子である。がん細胞においては、遺伝的な及び後成的な変化が集積し、悪性経過を押し進めるシグナル伝達経路の異常な活性化に至る（非特許文献１）。これらのシグナル伝達経路の薬理学的な阻害は、がんの標的療法に関して、有望な介入の機会を提供する（非特許文献２）。
【０００４】
ＭＥＴは、ＲＯＮと共に、受容体型チロシンキナーゼの特異なサブファミリに属し、主として上皮系または内皮系起源の細胞において産生される（非特許文献３）。分散因子（ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ）（ＳＦ）としても知られる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、唯一の既知の、天然、高親和性のＭＥＴのリガンドであり、主として間葉系起源の細胞において発現する（非特許文献４）。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達は、胚発生及び出生後の器官再生時の浸潤性増殖に対して重要な、ＭＥＴ依存性の細胞の増殖、生存、及び遊走の過程を制御し、成人においては、創傷治癒及び組織再生過程に対してのみ完全に活性となる（非特許文献５）。ＨＧＦ／ＭＥＴ系は、多くのがんにおいて、変異の活性化、遺伝子増幅、異常傍分泌、または自己分泌リガンド産生を通じて高い頻度で上方制御され、腫瘍形成、浸潤性増殖、及び転移と強く関係する（非特許文献６）。加えて、ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の活性化は、ＭＥＴ増幅及び／または間質性ＨＧＦの上方制御による、ＥＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤治療に対する耐性において重要な機序として表れている（非特許文献７；非特許文献８）。ヒトの発がん、浸潤／転移、及び耐性における異常なＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の役割故に、ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達経路の阻害は、がん治療において大きな可能性を有する。
【０００５】
ＡＬＫは、白血球チロシンキナーゼ（ＬＴＫ）と共に、受容体型チロシンキナーゼのインスリン受容体（ＩＲ）スーパーファミリ内に分類される。ＡＬＫは主として中枢及び末梢神経系において発現し、このことが、神経系の正常な発生及び機能における潜在的な役割を示唆する（非特許文献９）。ＡＬＫは、当初、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）細胞株におけるｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）染色体転座より生じる融合遺伝子によってコードされる融合タンパク質、ＮＰＭ（ヌクレオホスミン）−ＡＬＫとして発見された（非特許文献１０）。ＡＬＣＬ（６０〜９０％の発生率）、炎症性筋線維芽細胞腫（ＩＭＴ、５０〜６０％）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ、３〜７％）、大腸がん（ＣＲＣ、０〜２．４％）、乳がん（０〜２．４％）、及びその他のがんを含む多数のがんにおいて、２０種を超える別個のＡＬＫ転座の相手が発見されている（非特許文献１１）。ＡＬＫ−融合タンパク質は細胞質に存在し、ＡＬＫとの融合相手は、コイル−コイル相互作用を通じて、当該融合タンパク質の二量化またはオリゴマー化における役割を果たし、ＡＬＫキナーゼ機能の恒常的な活性化を生起する（非特許文献１２）。棘皮動物微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子及びＡＬＫ遺伝子の部分からなるＥＭＬ４−ＡＬＫは、当初ＮＳＣＬＣにおいて発見され、高度に発がん性であり、遺伝子導入マウスにおいて肺腺がんを発生させることが示された（非特許文献１３）。ＡＬＫの、家族性及び散発性の両方の神経芽細胞腫のケースにおける発がん性点変異（非特許文献１４）。ＡＬＫは、造血性、固形、且つ間葉性の腫瘍における重要な役割故に、がんの治療介入の魅力的な分子標的である（Ｇｒａｎｄｅ、上記参照）。
【０００６】
トロポミオシン関連受容体型チロシンキナーゼ（Ｔｒｋ）は、タンパク質の神経成長因子（ＮＧＦ）ファミリである神経栄養因子（ＮＴ）に対する高親和性の受容体である。Ｔｒｋファミリのメンバーは、神経起源の細胞において高度に発現する。Ｔｒｋ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣ）の、それらが好む神経栄養因子（ＴｒｋＡに対するＮＧＦ、ＴｒｋＢに対する脳由来神経栄養因子［ＢＤＮＦ］及びＮＴ４／５、並びにＴｒｋＣに対するＮＴ３）による活性化は、発生時のニューロンの生存及び分化を媒介する。上記ＮＴ／Ｔｒｋシグナル伝達経路は、ニューロンを、生化学的損傷、一過性虚血、または物理的傷害後に保護する内因性システムとして機能する（非特許文献１５）。但し、Ｔｒｋは当初、細胞外ドメインで、トロポミオシン遺伝子と融合したがん遺伝子としてクローン化された。染色体再配置によって生じる活性化変異またはＮＴＲＫ１（ＴｒｋＡ）における変異が、乳頭または髄様甲状腺がん、また最近は非小細胞肺がんにおいて確認されている（非特許文献１６；非特許文献１７）。Ｔｒｋは痛覚並びに腫瘍細胞の増殖及び生存シグナル伝達において重要な役割を果たすことから、Ｔｒｋ受容体型キナーゼの阻害剤は、疼痛及びがんに対する治療として利点をもたらす可能性がある。
【０００７】
受容体型チロシンキナーゼＡＸＬは、タンパク質のＴＡＭファミリに属し、当初、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者において、未確認形質転換遺伝子として検知された（非特許文献１８）。ＴＡＭ受容体に対する主要なリガンドは増殖停止特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）である。ＡＸＬは広範に発現し、海馬及び小脳、単球、マクロファージ、血小板、内皮細胞（ＥＣ）、心臓、骨格筋、肝臓、腎臓並びに精巣を始めとする多種多様な器官及び細胞において検知されている。Ｇａｓ６／ＡＸＬの上方制御が、大腸がん、食道がん、甲状腺がん、乳がん、肺がん、肝がん、及び星状細胞腫−神経膠芽細胞腫を始めとする多数のヒトのがんにおいて報告されている（同上）。ＡＸＬの活性化の増加が、イン・ビトロ及びイン・ビボでの、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの変化またはＭＥＴ活性化を伴わない、エルロチニブに対する耐性を獲得したＥＧＦＲ変異肺がんモデルにおいて観測されている（非特許文献１９）。遺伝子的または薬理学的にＡＸＬを阻害することによって、これらの腫瘍モデルにおけるエルロチニブに対する感受性が回復した。ＡＸＬの発現の増加及び、いくつかのケースにおいては、ＡＸＬのリガンドＧａｓ６の発現の増加が、チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を獲得した個体から得たＥＧＦＲ変異肺がんにおいて見出された（同上）。従って、ＡＸＬは、ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得したＥＧＦＲ変異肺がんの患者にとって、有望な治療上の標的である。
【０００８】
クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）は、ＭＥＴ／ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ＲＯＮを標的とし、ＴＲＫ及びＡＸＬに対して適度の活性を有するチロシンキナーゼ薬である（非特許文献２０）。クリゾチニブは、コンパニオン診断（Ｖｙｓｉｓ ＡＬＫ Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨプローブキット）によって確定された、異常ＡＬＫ融合遺伝子を発現する末期（局所進行または転移性）ＮＳＣＬＣの特定の患者を治療することが認可された。イマチニブ及び他のキナーゼ阻害薬と同様に、一定期間のクリゾチニブによる治療後には、例外なく耐性を生じる。耐性の機序は、ＡＬＫ遺伝子増幅、二次ＡＬＫ変異、並びにＫＩＴ及びＥＧＦＲを始めとする他のキナーゼの異常な活性化を含む（非特許文献２１）。ＣＭＬ患者におけるイマチニブ耐性の治療に関する、第二世代ＡＢＬ阻害剤の臨床的成功に基づいて、第二世代のＡＬＫ阻害剤が出現している。これらの薬剤は、野生及び変異の両方のＡＬＫタンパク質に対するより強力な阻害による、クリゾチニブ治療耐性すなわちクリゾチニブ耐性のＮＳＣＬＣ患者の治療を目標とする（非特許文献２２）。
【０００９】
本明細書に記載の化合物は、構造的に関連するチロシンキナーゼＭＥＴ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、及びＴＲＫの群の中の複数の標的を調節することによって、クリゾチニブ耐性、ＥＧＦＲ阻害薬耐性、及びＭＥＴ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、及び／またはＴＲＫの変異並びに遺伝子増幅に起因する異常な細胞シグナル伝達を伴う他の主要な症状に対応する。本明細書に記載の化合物は、ＭＥＴ、野生及び変異ＡＬＫ、ＡＸＬ、並びにＴＲＫの阻害剤であり、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、またはＴＲＫの内の任意の１種または複数種由来の異常なシグナル伝達を伴うがん患者の治療において有用となる。
【００１０】
ヤヌスファミリのキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含み、サイトカイン及び増殖因子の生理学的シグナル伝達に必要な細胞質チロシンキナーゼである（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。ＪＡＫはリガンド誘導オリゴマー化によって活性化し、これがＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ））と呼ばれる、下流の転写シグナル伝達経路の活性化につながる。リン酸化ＳＴＡＴは二量化し、細胞核内へ移行して、造血、炎症及び免疫反応に必須である増殖、アポトーシス、分化に関与する特定の遺伝子の発現を推進する（Ｍｕｒｒａｙ、上記参照）。
【００１１】
マウスのノックアウトによる研究により、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達の主要な役割が、それらの間の何らかの重なり合いと関係付けられた。ＪＡＫ１は、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６などの種々の炎症性サイトカイン、及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）のシグナル伝達において重要な役割を果たす（非特許文献２６）。ＪＡＫ２は、Ｅｐｏ、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン成長ホルモンなどの造血成長因子シグナル伝達、及びプロラクチン誘導シグナル伝達に対して機能を果たす（非特許文献２７）。ＪＡＫ３は免疫反応の媒介において役割を果たし、ＴＹＫ２はＪＡＫ２またはＪＡＫ３と連携して、ＩＬ−１２などのサイトカインのシグナル伝達を変換する（非特許文献２８；非特許文献２９）。
【００１２】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な制御が、がん（ＪＡＫ２）及び関節リウマチ（ＪＡＫ１，ＪＡＫ３）を始めとする多様なヒトの病理学的疾患と関係付けられている。ＭＰＮ患者において、高頻度でＪＡＫ２の機能獲得型変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）が見出されている（非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３）。ＪＡＫ２のＪＨ２偽キナーゼドメインにおける変異が、恒常的なキナーゼ活性をもたらす。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を含む細胞は、サイトカイン非依存性増殖能を獲得し、多くの場合、腫瘍となり、このことが標的療法としてのＪＡＫ阻害剤の開発に対する強い合理性を与える。
【００１３】
２０１１年に最初にＦＤＡの認可を得たＪＡＫ２阻害剤ルキソリチニブを始めとして、臨床治験における多様なＪＡＫ阻害剤が、脾腫、及び骨髄線維症患者に関する疾患に関係する恒常的な症状において、有意な利点を示した（非特許文献２３；非特許文献３４；非特許文献３５）。最近収集されたルキソリチニブによる治療に関する臨床データは、ＪＡＫ阻害剤がＪＡＫ２野生型及び変異ＪＡＫ２の両ケースに有効であることを示した（非特許文献３６；非特許文献３７）。ＪＡＫ２対ＪＡＫ１／３の選択的阻害剤の発見は未解決の課題のままである。加えて、ＪＡＫ２／シグナル伝達性転写因子３（ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３）の過剰活性化は、異常な樹状細胞の分化の原因となり、これががんにおける異常な樹状細胞の分化及び免疫抑制性骨髄系細胞の集積をもたらす（非特許文献３８）。Ｐｔｅｎヌルの老化した腫瘍において、Ｊａｋ２／Ｓｔａｔ３経路の活性化が、腫瘍増殖及び化学療法耐性に寄与する、免疫抑制性の腫瘍微小環境を形成する（非特許文献３９）。従って、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３経路の薬理学的な阻害は、抗腫瘍免疫性の制御を介して抗腫瘍活性を向上するための、重要な新規の治療戦略となり得る。
【００１４】
ＲＯＳ１キナーゼは未知のリガンドをもつ受容体型チロシンキナーゼである。ヒトＲＯＳ１キナーゼの正常な機能は完全には解明されていない。しかし、ＲＯＳ１キナーゼは、神経膠芽腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、胆管がん、卵巣がん、胃腺癌、大腸がん、炎症性筋線維芽細胞腫、血管肉腫、及び類上皮型血管内皮腫を始めとする多様なヒトがんにおいて、遺伝子再構成を受けて、恒常的に活性な融合タンパク質を創生することが報告されている（非特許文献４０）。クリゾチニブによるＲＯＳ１の標的化は、その腫瘍がＲＯＳ１遺伝子異常に関して陽性であるＮＳＣＬＣ患者において、有望な臨床上の有効性を実証している（非特許文献４１）。クリゾチニブによる治療を受けた患者において、耐性変異の獲得が観測されている（非特許文献４２）。クリゾチニブＲＯＳ１耐性を打破するための第二世代のＲＯＳ１阻害剤の開発が急がれる。
所望の医薬特性を有する、これらの多様なタンパク質標的、すなわちチロシンキナーゼ標的の低分子阻害剤に対するニーズが存続している。特定のジアリール大環状化合物が、本発明の文脈において、この有利な活性プロファイルを有することが見出された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｍａｎｎｉｎｇ， Ｇ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２、２９８、１９１２〜１９３４
【非特許文献２】Ｓａｗｙｅｒｓ， Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００４、４３２、２９４〜２９７
【非特許文献３】Ｐａｒｋ， Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ １９８６、４５、８９５〜９０４
【非特許文献４】Ｂｏｔｔａｒｏ， Ｄ． Ｐ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１、２５１、８０２〜８０４
【非特許文献５】Ｔｒｕｓｏｌｉｎｏ， Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１０、１１、８３４〜８４８
【非特許文献６】Ｇｈｅｒａｒｄｉ， Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ ２０１２、１２、８９〜１０３
【非特許文献７】Ｅｎｇｅｌｍａｎ， Ｊ． Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７、３１６、１０３９〜１０４３
【非特許文献８】Ｗｉｌｓｏｎ， Ｔ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１２、４８７、５０５〜５０９
【非特許文献９】Ｐｕｌｆｏｒｄ， Ｋ．ら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ２００４、６１、２９３９
【非特許文献１０】Ｍｏｒｒｉｓ， Ｓ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４、２６３、１２８１
【非特許文献１１】Ｇｒａｎｄｅ， Ｅ．ら、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１１、１０、５６９〜５７９
【非特許文献１２】Ｂｉｓｃｈｏｆ， Ｄ．ら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９７、１７、２３１２〜２３２５
【非特許文献１３】Ｓｏｄａ， Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２００７、４４８、５６１〜５６６
【非特許文献１４】Ｍｏｓｓｅ， Ｙ． Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２００８、４５５、９３０〜９３５
【非特許文献１５】Ｔｈｉｅｌｅ， Ｃ． Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９、１５、５９６２〜５９６７
【非特許文献１６】Ｐｉｅｒｏｔｔｉ， Ｍ． Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ． ２００６、２３２、９０〜９８
【非特許文献１７】Ｖａｉｓｈｎａｖｉ， Ａ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ． ２０１３、１９、１４６９〜１４７２
【非特許文献１８】Ｖｅｒｍａ， Ａ．ら、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１１、１０、１７６３〜１７７３
【非特許文献１９】Ｚｈａｎｇ， Ｚ．ら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ２０１２、４４、８５２〜８６０
【非特許文献２０】Ｃｕｉ， Ｊ． Ｊ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１,５４,６３４２〜６３６３
【非特許文献２１】Ｋａｔａｙａｍａ， Ｒ．ら、Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ． ２０１２、４、１２０ｒａ１７
【非特許文献２２】Ｇｒｉｄｅｌｌｉ， Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ． ２０１４、４０、３００〜３０６
【非特許文献２３】Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ， Ａ．ら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２０１１、１０（２）、１２７〜４０
【非特許文献２４】Ｐｅｓｕ， Ｍ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２００８、２２３、１３２〜１４２
【非特許文献２５】Ｍｕｒｒａｙ， Ｐ．Ｊ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００７、１７８（５）、２６２３〜２３２９
【非特許文献２６】Ｍｕｌｌｅｒ， Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９９３,３６６（６４５１）、１２９〜１３５
【非特許文献２７】Ｎｅｕｂａｕｅｒ， Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ １９９８ ９３（３）、３９７〜４０９
【非特許文献２８】Ｎｏｓａｋａ， Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５、２７０（５２３７）、８００〜８０２
【非特許文献２９】Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ， Ｗ．ら、Ｓｅｍｉｎ． Ｃｅｌｌ． Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ． ２００８、１９（４）、３８５〜３９３
【非特許文献３０】Ｌｅｖｉｎｅ， Ｒ．Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００５、７（４）、３８７〜３９７
【非特許文献３１】Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ， Ｒ．ら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２００５、２５３（１７）、１７７９〜１７９０
【非特許文献３２】Ｊａｍｅｓ， Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２００５、４３４（７０３７）、１１４４〜１１４８
【非特許文献３３】Ｂａｘｔｅｒ， Ｅ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ ２００５、３６５（９４６４）、１０５４〜１０６１
【非特許文献３４】Ｓｏｎｂｏｌ， Ｍ．Ｂ．ら、Ｔｈｅｒ． Ａｄｖ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ２０１３、４（１）、１５〜３５
【非特許文献３５】ＬａＦａｖｅ， Ｌ．Ｍ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２０１２、３３（１１）、５７４〜５８２
【非特許文献３６】Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ， Ｓ．ら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２０１２、３６６（９）、７９９〜８０７
【非特許文献３７】Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ， Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ ２０１０、１１５（１５）、３１０９〜３１１７
【非特許文献３８】Ｎｅｆｅｄｏｖａ， Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５（２０）：９５２５〜３５
【非特許文献３９】Ｔｏｓｏ， Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１４、９、７５〜８９
【非特許文献４０】Ｄａｖｉｅｓ， Ｋ． Ｄ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３、１９（１５）：４０４０〜４０４５
【非特許文献４１】Ｓｈａｗ， Ａ． Ｔ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１４、３７１（２１）：１９６３〜１９７１
【非特許文献４２】Ａｗａｄ， Ｍ． Ｍ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１３、３６８（２５）：２３９６〜２４０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一態様において、本発明は、以下の式（Ｉ−Ａ）
【化１】
2019104748.tif 000002
【００１７】
式中、
【００１８】
環Ａ’及び環Ｂ’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環Ａ’及び環Ｂ’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環Ａ’及び環Ｂ’の少なくとも一方は、少なくとも１の窒素環員を含み、
【００１９】
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、−Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｋ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
【００２０】
Ｒ１’及びＲ２’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール、−ＯＲａ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＰＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲａ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか、あるいは、Ｒ１’及びＲ２’が結合する１または複数の炭素と共に統合されたＲ１’及びＲ２’が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員複素シクロアルキルを形成し、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単環若しくは二環複素アリール、４〜６員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
【００２１】
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
【００２２】
Ｒ３’及びＲ４’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＣ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＲｃ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＰＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｃ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の２のＲ３’基または任意の２のＲ４’基であって、当該Ｒ３’基またはＲ４’基が結合する環と共に統合された上記Ｒ３’基またはＲ４’基が、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員複素シクロアルキルを形成し、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単環若しくは二環複素アリール、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
【００２３】
Ｒ7’は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＲｉ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＳＲｉ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＰＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｉ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
【００２４】
Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、Ｒｄ’、Ｒｅ’、Ｒｆ’、Ｒｉ’、Ｒｊ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び複素アリールからなる群より選択され、
【００２５】
ｍ’は２、３、４、または５であり、
【００２６】
ｎ’は２、３、または４であり、
【００２７】
ｐ’は０、１、２、３、または４であり、
【００２８】
ｑ’は０、１、２、３、または４である
【００２９】
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３０】
一態様において、本発明は、以下の式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2019104748.tif 000003
【００３１】
式中、
【００３２】
環Ａ’及び環Ｂ’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、
【００３３】
但し、環Ａ’及び環Ｂ’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環Ａ’及び環Ｂ’の少なくとも一方は、少なくとも１の窒素環員を含み、
【００３４】
Ｒ３’及びＲ４’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＣ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲｃ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の２のＲ３’基または任意の２のＲ４’基であって、当該Ｒ３’基またはＲ４’基が結合する環と共に統合された上記Ｒ３’基またはＲ４’基が、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員複素シクロアルキルを形成し、
【００３５】
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び単環若しくは二環複素アリールは、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲｅ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群より選択される１または複数の置換基によって置換され、
【００３６】
Ｒｃ’、Ｒｄ’、Ｒｅ’、及びＲｆ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び複素アリールからなる群より選択され、
【００３７】
Ｒ7’は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００３８】
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールは、置換されているか、あるいは、重水素、ハロゲン、−ＯＲｉ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲｉ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されておらず、
【００３９】
但し、Ｒｉ’、Ｒｊ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００４０】
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、−Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｋ’）−、または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、
【００４１】
但し、Ｒ１’及びＲ２’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、Ｒ１’及びＲ２’が結合する１または複数の炭素と共に統合されたＲ１’及びＲ２’が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員複素シクロアルキルを形成し、
【００４２】
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００４３】
但し、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲｋ’中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、若しくは複素アリールは独立に、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲａ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒａ’、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲａ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群より選択される１または複数の置換基によって置換され、
【００４４】
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールであり、
【００４５】
ｍ’は３、４、または５であり、
【００４６】
ｎ’は２、３、または４であり、
【００４７】
ｐ’は０、１、２、３、または４であり、
【００４８】
ｑ’は０、１、２、３、または４である
【００４９】
の化学物質、あるいは薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５０】
一態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）
【化３】
2019104748.tif 000004
【００５１】
式中、
【００５２】
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環Ａ及び環Ｂの一方は単環であり、他方は二環であり、且つ、環は少なくとも１の窒素環員を含み、
【００５３】
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素と共に統合されたＲ１及びＲ２が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員複素シクロアルキルを形成し、
【００５４】
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、若しくは複素アリールは、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）０〜２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）０〜２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲａ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群より選択される１または複数の置換基によって置換され、
【００５５】
但し、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールであり、
【００５６】
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｎ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｎ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）０〜２Ｒｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００５７】
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び単環若しくは二環複素アリールは、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）０〜２Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＲｅＲｆ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲｅＲｆ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲｅ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群より選択される１または複数の置換基によって置換され、
【００５８】
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び複素アリールからなる群より選択され、
【００５９】
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が結合する炭素と共に統合されたＲ５及びＲ６が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員複素シクロアルキルを形成し、
【００６０】
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールは、置換されているか、あるいは、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒｇ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）０〜２Ｒｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＲｇＲｈ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲｇ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されておらず、
【００６１】
但し、Ｒｇ及びＲｈのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００６２】
Ｒ7は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００６３】
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールは、置換されているか、あるいは、重水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒｉ、−ＯＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）０〜２Ｒｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）０〜２ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＲｉＲｊ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＮＲｉＲｊ、−Ｐ（Ｏ）０〜２ＯＲｉ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されておらず、
【００６４】
但し、Ｒｉ、Ｒｊのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００６５】
Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒｋ）（Ｒｋ）−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｋ）−であり、
【００６６】
但し、各Ｒｋは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
【００６７】
ｍは２、３、または４であり、
【００６８】
ｎは１、２、または３であり、
【００６９】
ｐは０、１、２、３、または４であり、
【００７０】
ｑは０、１、２、３、または４である
【００７１】
の化学物質、あるいは薬学的に許容されるその塩に関する。
【００７２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、下記の詳細な説明において記載または例示した種より選択された化合物である。
【００７３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式
【化４】
2019104748.tif 000005
を有する化合物、
【００７４】
または薬学的に許容されるその塩である。
【００７５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式
【化５】
2019104748.tif 000006
を有する化合物、
【００７６】
または薬学的に許容されるその塩である。
【００７７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式
【化６】
2019104748.tif 000007
を有する化合物、
【００７８】
または薬学的に許容されるその塩である。
【００７９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式
【化７】
2019104748.tif 000008
を有する化合物、
【００８０】
または薬学的に許容されるその塩である。
【００８１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式
【化８】
2019104748.tif 000009
を有する化合物、
【００８２】
または薬学的に許容されるその塩である。
【００８３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式
【化９】
2019104748.tif 000010
を有する化合物、
【００８４】
または薬学的に許容されるその塩である。
【００８５】
更なる態様において、本発明は、式
【化１０】
2019104748.tif 000011
の化合物の遊離塩基の結晶形に関し、
【００８６】
上記結晶形は図ＸＸと実質的に同一である粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、式
【化１１】
2019104748.tif 000012
の化合物の遊離塩基の結晶多形相１、
【００８７】
但し、その粉末Ｘ線回折パターンは、２１．９４の回折角（２θ）にピークを有する。いくつかの実施形態において、式
【化１２】
2019104748.tif 000013
の化合物の遊離塩基の結晶多形相１、
【００８８】
但し、その粉末Ｘ線回折パターンは、２１．９４及び２３．９６の回折角（２θ）にピークを有する。いくつかの実施形態において、式
【化１３】
2019104748.tif 000014
の化合物の遊離塩基の結晶多形相１、
【００８９】
但し、その粉末Ｘ線回折パターンは、２１．９４、２３．９６及び１９．６４の回折角（２θ）にピークを有する。
【００９０】
更なる態様において、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を更に含んでもよい。本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩でもある。
【００９１】
別な態様において、本発明は、がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、または炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、少なくとも１種の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、上記治療方法を対象とする。
【００９２】
別な態様において、本発明は、かかる疾患及び病状の治療のための薬剤の製剤における、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用、並びにかかる疾患及び病状の治療のためのかかる化合物及び塩の使用を対象とする。
【００９３】
更に別な態様において、本発明は、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＸＬ、ＴＲＫ、及びＪＡＫの１種または複数種を含むタンパク質、すなわちチロシンキナーゼの阻害方法であって、かかるキナーゼの１種または複数種を含む細胞に、有効量の、少なくとも１種の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、及び／または少なくとも１種の本発明の医薬組成物を接触させることを含む、但し、該接触はイン・ビトロ、エキソ・ビトロ、またはイン・ビボである、上記阻害方法に関する。
【００９４】
本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本発明の実施を通して明らかになろう。
【００９５】
簡潔にするために、本明細書中で引用する特許を含む刊行物の開示は、参照によりここに組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】１１−フルオロ−１４−メチル−６，７−１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロ−トリデシン−４（５Ｈ）−オン（例２０）の遊離塩基の結晶多形相１の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】１１−フルオロ−１４−メチル−６，７−１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロ−トリデシン−４（５Ｈ）−オン（例２０）の遊離塩基の結晶多形相１の示差走査熱量分析の熱曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
本発明を更に説明する前に、本発明は特定の記載された実施形態に限定されず、それ自体、当然に変更し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることとなるものであるから、本明細書において用いられる用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないこともまた、理解されるべきである。
【００９８】
別段の定義がない限りにおいて、本明細書において用いられる技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。仮に本節において示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、若しくは他の刊行物において示される定義に反する、または該定義と他の形で不整合である場合には、本節において示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。
【００９９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそれとは異なることを記していない限りにおいて、複数の対象物を包含する。特許請求の範囲は、いずれの任意要件も除外して記載してもよいことを更に注記する。従って、この記述は、特許請求の範囲の要件の記述との関係における「唯一」、「のみ」など排他的な用語の使用、または否定的な限定の使用に関する先行詞としての役割を果たすことが意図される。
【０１００】
本明細書において用いられる用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、それらの制限されない、非限定的な意味で用いられる。
【０１０１】
より簡潔な記載とするために、本明細書に記載される一部の定量的表現は「約（ａｂｏｕｔ）」によって修飾されない。用語「約」が明示的に用いられているいないに拘わらず、本明細書に記載される全ての量は、実際に記載された値を指すことを意図し、且つまた、かかる記載された値に関する実験及び／または測定条件に起因する等価値及び近似値を含む、本技術分野の通常の技量に基づいて合理的に推測されるであろう、かかる記載された値に対する近似値を指すことも意図する。収率がパーセンテージとして記載される場合には常に、かかる収率は、収率を記載する対象の物質の、特定の化学量論的条件下で得ることができるはずである同一の物質の最大量との対比における質量を指す。パーセンテージとして記載される濃度は、異なることの表示がない限りにおいて、質量の比率を指す。
【０１０２】
別段の定義がない限りにおいて、本明細書において用いられる技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と類似または等価の任意の方法及び物質もまた、本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法及び物質が次に記載される。本明細書で言及する全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれ、引用された刊行物と関連する方法及び／または物質を開示及び説明する。
【０１０３】
別段の注記がある場合以外は、本実施形態の方法及び技法は、概括的には、本技術分野で周知の、並びに本明細書を通して引用され議論される、種々の一般化された及びより具体的な参照文献に記載される従来の方法に従って実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、ニューヨーク：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００２、３６０〜３６１、１０８４〜１０８５ページ；Ｓｍｉｔｈ及びＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１を参照されたい。
【０１０４】
本明細書に記載の化合物に対する化学命名法は、概括的には、市販のＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１４（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ社）またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １３．０（パーキンエルマー社）を用いて導出している。
【０１０５】
明確にするために複数の別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴はまた、組み合わせて単一の実施形態で記載されてもよい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の種々の特徴はまた、個別にまたは任意且つ適宜の下位の組み合わせで提示されてもよい。変数によって表された化学基に関する全ての例の組み合わせが具体的に本発明に包含され、それぞれの且つ全ての組み合わせが、個別に且つ明示的に開示されるのと同様に、かかる組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離し、キャラクタライズし、且つ生物学的活性を試験することができる化合物）である化合物を包含する範囲で、本明細書に開示される。更に、かかる変数を記載する実施形態に列挙される全ての化学基の下位の組み合わせもまた本発明に具体的に包含され、それぞれの且つ全てのかかる化学基の下位の組み合わせが、個々に且つ明示的に本明細書に開示されるのと同様に、本明細書に開示される。
【０１０６】
化学的定義
用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基であって、当該連鎖中に１〜１２の炭素原子を有する上記基をいう。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び本技術分野の通常の技量及び本明細書に提示される教示に照らして、上述の例のいずれかの１と等価と考えられる基が挙げられる。
【０１０７】
用語「アルケニル」とは、直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、当該連鎖中に２〜１２の炭素原子を有し、且つ１または複数の二重結合を有する上記基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル（またはビニル）、アリル、及びブタ−３−エン−１−イルが挙げられる。この用語の中に包含されるものとして、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体並びにそれらの混合物がある。
【０１０８】
用語「アルキニル」とは、直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、当該連鎖中に２〜１２の炭素原子を有し、且つ１または複数の三重結合を有する上記基をいう。アルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【０１０９】
用語「シクロアルキル」とは、飽和若しくは一部が飽和の、３〜１２の環原子を有する単環または多環の炭素環をいう。多環の炭素環としては、縮合、橋架け、及びスピロ多環系が挙げられる。シクロアルキル基の図解例としては、然るべく結合した部分の形態の以下の物質
【化１４】
2019104748.tif 000015
が挙げられる。
【０１１０】
用語「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表わす。用語「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表わす。
【０１１１】
用語「ハロアルキル」とは、１若しくは複数のハロ置換基、または１、２、若しくは３のハロ置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられる。
【０１１２】
用語「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を有する６〜１４炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１４）の、全てが炭素である単環または縮合環多環基をいう。アリールとしては、６〜１０炭素原子の、全てが炭素である単環または縮合環多環基（例えば、「Ｃ６〜１０アリール」）が挙げられる。アリール基の限定されない例としては、フェニル、ナフタレニル及びアントラセニルが挙げられる。上述のように、上記アリール基をもってアルキルを置き換えてもよく、または上記アリール基は無置換であってもよい。
【０１１３】
用語「複素シクロアルキル」とは、飽和若しくは一部が飽和の、３〜１２の環原子を有し、１〜５の窒素、酸素、及びイオウより選択される環原子をもつ、単環または多環の環構造をいう。多環の環系としては、縮合、橋架け、及びスピロ系が挙げられる。上記環構造は、任意選択で、炭素またはイオウ環員上に２までのオキソ基を含有していてもよい。複素シクロアルキル基の図解例としては、然るべく結合した部分の形態の以下の物質
【化１５】
2019104748.tif 000016
が挙げられる。
【０１１４】
用語「複素アリール」とは、複素環当たり３〜１２の環原子を有する、単環、縮合二環、または縮合多環の芳香族複素環（炭素原子及び４までの、窒素、酸素、及びイオウより選択される複素原子より選択される環原子、すなわち環員を有する環構造）をいう。複素アリール基の図解例としては、然るべく結合した部分の形態の以下の物質
【化１６】
2019104748.tif 000017
が挙げられる。「単環」複素アリールとは、芳香族の５または６員複素環である。５員複素アリールは４までの複素原子の環原子を含有し、但し、（ａ）１の環原子が酸素及びイオウ、且つ０、１、若しくは２の環原子が窒素であるか、または（ｂ）０の環原子が酸素若しくはイオウ、且つ４までの環原子が窒素である。いくつかの実施形態において、５員複素アリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。６員複素アリールは１または２の窒素環原子を含有する。いくつかの実施形態において、６員複素アリールは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである。「二環複素アリール」とは、フェニルまたは別の複素アリール環と縮合した１の複素アリール環を含む、縮合二環系である。
【０１１５】
用語「オキソ」とは、カルボニル酸素を表わす。例えば、オキソによって置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。
【０１１６】
用語「置換された」とは、指定した基または部分が１または複数の置換基を有することを意味する。用語「無置換」とは、指定した基が置換基をもたないことを意味する。用語「置換された」が構造系を記述するために用いられる場合には、当該置換が、当該系上の結合価が許容する任意の位置において生じることを意味する。いくつかの実施形態において、「置換された」とは、指定した基または部分が、１、２、若しくは３の置換基を有することを意味する。他の実施形態において、「置換された」とは、指定した基または部分が、１若しくは２の置換基を有することを意味する。更に他の実施形態において、「置換された」とは、指定した基または部分が、１の置換基を有することを意味する。
【０１１７】
本明細書に記載のいずれの式も、当該の構造式の化合物のみならず、特定の変化形または形態も表すことを意図する。例えば、本明細書に記載される式は、ラセミ体、あるいは１種若しくは複数種の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体、またはそれらの混合物を包含することを意図する。加えて、本明細書に記載のいずれの式も、水和物、溶媒和物、若しくはかかる化合物の多形、またはそれらの混合物も指すことを意図する。
【０１１８】
本明細書に記載のいずれの式も、当該化合物の非標識形態のみならず、同位体標識形態を表わすことも意図する。同位体標識化合物は、１または複数の原子が、選択された原子量、すなわち質量数を有する原子によって置換された以外は、本明細書に記載された式によって表される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝の検討（好ましくは１４Ｃを用いて）、反応動態学的検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いて）、検知または、薬剤若しくは基質の組織分布アッセイを始めとする、［陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの］画像診断技法、あるいは患者の放射性治療において有用である。更には、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重質の同位体による置換によって、例えば、イン・ビボでの半減期の増加または必要用量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点が提供される場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、概括的には、スキームまたは例及び以下に記載の調製に開示される手法を、非同位体標識反応剤を容易に入手可能な同位体標識反応剤に置き換えることによって実施することで調製することができる。
【０１１９】
命名法「（原子）ｉ〜ｊ」、但し、ｊ＞ｉは、本明細書においてある種類の置換基に対して適用される場合、ｉ及びｊを含むｉからｊまでの、構成原子の数の一つ一つ及び全てが、それらに対して実施される、本発明の実施形態を指すことを意図する。例として、用語Ｃ１〜３は、独立に、１の構成炭素（Ｃ１）を有する実施形態、２の構成炭素（Ｃ２）を有する実施形態、及び３の構成炭素（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
【０１２０】
本明細書において言及するいずれの二置換基も、多様な結合の可能性、但し、２以上のかかる可能性が許容される場合、を包含することを意図する。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−、但し、Ａ≠Ｂは、本明細書において、Ａが第１の置換された構成原子に結合し、Ｂが第２の置換された構成原子に結合するかかる二置換基を指し、Ａが第２の置換された構成原子に結合し、Ｂが第１の置換された構成原子に結合するかかる二置換基も指す。
【０１２１】
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）によって表される化合物、好ましくは上述の化合物及び本明細書に例示される特定の化合物、の薬学的に許容される塩、並びに係る塩を含む医薬組成物、及びかかる塩の使用方法も包含する。
【０１２２】
「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に示される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩であって、非毒性の、生物学的に忍容可能な、若しくは対象への投与に対してその他の点で生物学的に相応しい上記塩を意味することを意図する。概括的には、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、 Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応を伴うことなく、対象の組織との接触に対して相応しい塩である。本明細書に記載の化合物は、十分な酸基、十分な塩基基、両方の型の官能基、または２以上の各型の官能基を有し、従って多数の無機または有機の塩基、及び無機または有機の酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。
【０１２３】
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン、１９８５にある。
【０１２４】
塩基性窒素を含有する式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に関して、薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸による、あるいは、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸などの芳香族酸、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸などのスルホン酸、または任意の、本明細書の例として記載のものなどの酸の互いに適合性のある混合物、並びに任意の、本技術における通常の水準の技量に照らして等価または許容される代替物と見なされる、その他の酸及びその混合物などの有機酸による、当該遊離塩基の処理などの、任意且つ適宜の方法によって調製することができる。
【０１２５】
本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及びかかる薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」とは、指定された化合物の前駆体であって、対象への投与に続いて、イン・ビボで、加溶媒分解若しくは酵素的開裂などの化学的または生理学的過程を経て、すなわち生理学的条件下で、当該化合物を生成する上記前駆体を意味する（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨとすることで、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物へと転化される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、非毒性の、生物学的に忍容可能な、且つ対象への投与に関してその他の点で生物学的に相応しいプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製剤の実例となる手順が、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載される。
【０１２６】
本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の薬学的に活性な代謝生成物、及び本発明の方法におけるかかる代謝生成物の使用にも関する。「薬学的に活性な代謝生成物」とは、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の、薬理学的に活性な、体内での代謝作用の生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝生成物は、本技術分野において公知のまたは利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７、４０、２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９９７、８６（７）、７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９９５、３４、２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． １９８４、１３、２５５〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照されたい。
【０１２７】
代表的な実施形態
いくつかの式（Ｉ−Ａ）の実施形態において、環Ａ’は単環のアリールまたは複素アリールであり、環Ｂ’は二環複素アリールである。いくつかの実施形態において、環Ａ’は二環複素アリールであり、環Ｂ’は単環のアリールまたは複素アリールである。いくつかの実施形態において、環Ａ’はフェニルまたは６員複素アリールである。他の実施形態において、環Ｂ’は１、２、または３の窒素環原子を含有する二環複素アリールである。他の実施形態において、環Ａ’はフェニルまたはピリジルである。
【０１２８】
更に他の実施形態において、環Ａ’はフェニルである。更に他の実施形態において、−（Ｒ３’）ｐ’によって置換された環Ａ’は
【化１７】
2019104748.tif 000018
である。更に他の実施形態において、−（Ｒ３’）ｐ’によって置換された環Ａ’は
【化１８】
2019104748.tif 000019
である。いくつかの実施形態において、環Ｂ’は
【化１９】
2019104748.tif 000020
であり、但し、Ｚ１〜Ｚ７は本明細書に記載の通り定義される。更に他の実施形態において、環Ｂ’は、
【化２０】
2019104748.tif 000021
であり、但し、Ｚ１〜７は本明細書に記載の通り別段に定義される。更に他の実施形態において、環Ｂ’は、
【化２１】
2019104748.tif 000022
である。更に他の実施形態において、環Ｂ’は、
【化２２】
2019104748.tif 000023
である。更に他の実施形態において、環Ｂ’は
【化２３】
2019104748.tif 000024
である。
【０１２９】
式（Ｉ−Ａ）の他の実施形態において、環Ａ’は二環複素アリール基であって、
【化２４】
2019104748.tif 000025
であり、但し、Ｚ１〜Ｚ７は本明細書に記載の通り定義される。更に他の実施形態において、環Ａ’は
【化２５】
2019104748.tif 000026
であり、但し、Ｚ１〜７は本明細書に記載の通り別段に定義される。更に他の実施形態において、環Ａ’は、
【化２６】
2019104748.tif 000027
である。更に他の実施形態において、環Ａ’は、
【化２７】
2019104748.tif 000028
である。更に他の実施形態において、環Ａ’は
【化２８】
2019104748.tif 000029
である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、環Ｂ’は上記の単環のアリールまたは複素アリールである。他の実施形態において、環Ｂ’はフェニルである。他の実施形態において、環Ｂ’はピリジルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ３’は独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。更に他の実施形態において、各Ｒ３’は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３である。更に他の実施形態において、各Ｒ３’はフルオロまたはクロロである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式（Ｉ−Ａ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、Ｒ７’はＨであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルであり、それぞれが式（Ｉ−Ａ）におけるように、無置換であるかまたは置換されている。更に他の実施形態において、Ｒ７’はＨであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、Ｒ７’は、Ｈ、メチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または３−ピロリジニルメチルである。更に他の実施形態において、Ｒ７’はＨまたはメチルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１’及びＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式（Ｉ−Ａ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、Ｒ１’はＨである。更に他の実施形態において、Ｒ２’は、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式（Ｉ−Ａ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。更に他の実施形態において、Ｒ２’はＨであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、Ｒ２’は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルである。更に他の実施形態において、Ｒ２’はＨである。更に他の実施形態において、Ｒ２’はメチルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、各Ｒｋ’は独立にＨまたはメチルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、−ＣＨ２−または−ＣＨ（メチル）−、−ＣＨ（置換メチル）−、−ＣＨ（Ｃ３〜６シクロプロピル）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロプロピル）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、若しくは−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態において、−（Ｌ１）ｎ’−は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−である。他の実施形態において、−（Ｌ１）ｎ’−は、−ＣＨ（Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＨまたはＣ１〜４アルキル）２）−Ｎ（Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）である。更に他の実施形態において、−（Ｌ１）ｎ’−は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２−である。他の実施形態において、−（Ｌ１）ｎ’−は−ＳＯ２−Ｎ（ＨまたはＣ１〜４アルキル）である。いくつかの実施形態において、−（Ｌ１）ｎ’−は−（ＣＨ２）３−である。いくつかの実施形態において、−（Ｌ１）ｎ’−は−（ＣＨ２）２−である。いくつかの実施形態において、−（Ｌ１）ｎ’−は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−である。他の実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−である。他の実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−Ｎ（Ｒｋ’）−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−である。他の実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−Ｎ（ＨまたはＣ１〜４アルキル）−（ＣＨ２）２〜３−である。他の実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−Ｓ−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−である。他の実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−ＳＯ２−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−である。更に他の実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｋ’）−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２−である。更に他の実施形態において、−（Ｌ２）ｍ’は−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））３−である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ｍ’は３である。他の実施形態において、ｍ’は４である。更に他の実施形態において、ｍ’は５である。いくつかの実施形態において、ｎ’は２である。他の実施形態において、ｎ’は３である。更に他の実施形態において、ｎ’は４である。いくつかの実施形態において、ｐ’は０、１、または２である。他の実施形態において、ｐ’は１または２である。いくつかの実施形態において、ｑ’は０である。他の実施形態において、ｑ’は１である。更に他の実施形態において、ｑ’は２である。
【０１３８】
式（Ｉ−Ａ）のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、各変数が独立に、式（Ｉ）に対して以下に示す通りに定義される、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の変数は式（Ｉ）と以下のように対応付けられる。すなわち、Ａ’はＡ、Ｂ’はＢ、Ｒ１’はＲ１、Ｒ２’はＲ２、Ｒ３’はＲ３、Ｒ４’はＲ４、Ｒ７’はＲ７であり、Ｒａ’〜Ｒｆ’及びＲｉ’〜Ｒｋ’はそれぞれ、Ｒａ〜Ｒｆ及びＲｉ〜Ｒｋと対応付けられ、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、−Ｙ−（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６））ｍ−及び−Ｃ（（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｘ−である。
【０１３９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルまたは６員複素アリールである。他の実施形態において、環Ａはフェニルまたはピリジルである。更に他の実施形態において、環Ａはフェニルである。更に他の実施形態において、−（Ｒ３）ｐによって置換された環Ａは
【化２９】
2019104748.tif 000030
である。更に他の実施形態において、−（Ｒ３）ｐによって置換された環Ａは
【化３０】
2019104748.tif 000031
である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ３は独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。更に他の実施形態において、各Ｒ３は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３である。更に他の実施形態において、各Ｒ３はフルオロまたはクロロである。
【０１４１】
更に他の実施形態において、−（Ｒ３）ｐによって置換された環Ａは
【化３１】
2019104748.tif 000032
であり、但し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、またはクロロであり、ＭはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはフルオロである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ｐは１または２である。他の実施形態において、ｐはゼロである。更に他の実施形態において、ｐは１である。更に他の実施形態において、ｐは２である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、環Ｂは二環複素アリールである。他の実施形態において、環Ｂは９員二環複素アリールである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。更に他の実施形態において、各Ｒ４は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３である。
【０１４５】
更に他の実施形態において、−（Ｒ４）ｑによって置換された環Ｂは
【化３２】
2019104748.tif 000033
であり、
【０１４６】
但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ６はそれぞれ独立に−Ｃ（Ｒｘ）−またはＮであり、
【０１４７】
各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−複素アリール、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０１４８】
Ｚ４及びＺ５はそれぞれ独立に、−Ｃ−または−Ｎ−であり、
【０１４９】
Ｚ７は、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＮＨ−であり、
【０１５０】
他の実施形態において、
【０１５１】
（ａ）Ｚ１、Ｚ４、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１５２】
（ｂ）Ｚ１、Ｚ５、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１５３】
（ｃ）Ｚ１及びＺ３はそれぞれ−Ｎ−であり、Ｚ７は−ＮＨ−であり、
【０１５４】
（ｄ）Ｚ３は−Ｎ−であり、Ｚ７は−ＮＨ−であり、
【０１５５】
（ｅ）Ｚ３及びＺ６はそれぞれ−Ｎ−であり、Ｚ７は−ＮＨ−であり、
【０１５６】
（ｆ）Ｚ２、Ｚ４、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１５７】
（ｇ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１５８】
（ｈ）Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１５９】
（ｉ）Ｚ３及びＺ４はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１６０】
（ｊ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１６１】
（ｋ）Ｚ２、Ｚ５、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１６２】
（ｌ）Ｚ３及びＺ５はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１６３】
（ｍ）Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１６４】
（ｎ）Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、
【０１６５】
（ｏ）Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６、及びＺ７はそれぞれ−Ｎ−であり、または
【０１６６】
（ｐ）Ｚ１、Ｚ３、及びＺ６はそれぞれ−Ｎ−であり、Ｚ７は−ＮＨ−である。
【０１６７】
（ａ）〜（ｐ）の更に他の実施形態において、明示的に定義されていない各Ｚ環原子は独立に、−Ｃ−または−Ｃ（Ｒｘ）−（かかる環原子の定義と整合する形で）である。更に他の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｚ７は−Ｎ−または−ＮＨ−である。更に他の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−、且つＺ７は−Ｎ−または−ＮＨ−である。更に他の実施形態において、−（Ｒ４）ｑによって置換された環Ｂは、
【化３３】
2019104748.tif 000034
であり、
【０１６８】
但し、Ｚ１〜７は上記の通り別段に定義される。
【０１６９】
更に他の実施形態において、−（Ｒ４）ｑによって置換された環Ｂは、
【化３４】
2019104748.tif 000035
である。
【０１７０】
更に他の実施形態において、−（Ｒ４）ｑによって置換された環Ｂは、
【化３５】
2019104748.tif 000036
である。更に他の実施形態において、−（Ｒ４）ｑによって置換された環Ｂは
【化３６】
2019104748.tif 000037
である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ｑは０である。他の実施形態においてｑは１である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式（Ｉ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、Ｒ1はＨである。更に他の実施形態において、Ｒ２は、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式（Ｉ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。更に他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルである。更に他の実施形態において、Ｒ２はＨである。更に他の実施形態において、Ｒ２はメチルである。更に他の実施形態において、Ｒ１はＨであり、且つＲ２はＨではなく、以下に示す立体化学的配置にある。
【化３７】
2019104748.tif 000038
【０１７３】
更に他の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は統合されて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は統合されて、任意選択でＣ１〜４アルキルによって置換された、５または６員複素シクロアルキルを形成する。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。更に他の実施形態において、ｎは１である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式（Ｉ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、各Ｒ５はＨである。更に他の実施形態において、各Ｒ６は独立にＨであるか、またはメチル、エチル、若しくはシクロプロピルであり、それぞれが式（Ｉ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。更に他の実施形態において、各Ｒ６は独立に、Ｈまたは無置換若しくは−ＯＨによって置換されたメチルである。更に他の実施形態において、各Ｒ６はＨまたはメチルである。更に他の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は統合されて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する。更に他の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は統合されて、任意選択でＣ１〜４アルキルによって置換された、５または６員複素シクロアルキルを形成する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ｍは２または３である。他の実施形態においてｍは２である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式（Ｉ）におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、Ｒ７はＨであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルであり、それぞれが式（Ｉ）におけるように、無置換であるかまたは置換されている。更に他の実施形態において、Ｒ７はＨであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または３−ピロリジニルメチルである。更に他の実施形態において、Ｒ７はＨまたはメチルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｘ及びＹのそれぞれは独立に、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、各Ｒｋは独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、各Ｒｋは独立にＨまたはメチルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３８】
2019104748.tif 000039
【０１８０】
式中、Ｍ、Ｒ３、ｑ、Ｒ２、Ｘ、Ｒ７、及びＺ１〜７はそれぞれ、上記に記載されたいくつかの様式のいずれかにおいて定義された通りであり、
【０１８１】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂはそれぞれ、上記に記載されたいくつかの様式のいずれかにおいて定義されたＲ５及びＲ６である
【０１８２】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化３９】
2019104748.tif 000040
【０１８４】
式中、
【０１８５】
ＭはＣＨまたはＮであり、
【０１８６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０１８７】
Ｒ２ａはＨであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが無置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
【０１８８】
Ｘ１はＯまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
【０１８９】
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂはそれぞれ独立に、Ｈであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが無置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
【０１９０】
Ｒ７ａはＨであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが無置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
【０１９１】
Ｚ１〜７はそれぞれ、上記に記載されたいくつかの様式のいずれかにおいて定義される
【０１９２】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＭはＣＨである。
【０１９４】
他の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、またはクロロである。更に他の実施形態において、Ｒ３ａはＨまたはフルオロである。更に他の実施形態において、Ｒ３ａはフルオロである。更に他の実施形態において、Ｒ３ｂはＨまたはクロロである。
【０１９５】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａはＨ、メチル、フルオロメチル、またはシクロプロピルである。
【０１９６】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは、Ｈ、メチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または３−ピロリジニルメチルである。他の実施形態において、Ｒ７ａはＨまたはメチルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化４０】
2019104748.tif 000041
【０１９９】
式中、
【０２００】
ＭはＣＨまたはＮであり、
【０２０１】
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
【０２０２】
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
【０２０３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０２０４】
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
【０２０５】
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
【０２０６】
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
【０２０７】
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０２０８】
ｍ’は２または３である
【０２０９】
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１及びＺ３はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ６はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ６はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４はＮであり、Ｚ３、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はＮであり、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ４はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ５はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒｋ’は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、及びＮ−メチル−ピロール−３−イルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨである。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｎ（Ｒｋ’）−である。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、Ｘ１’は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−であり、Ｘ１’は−Ｏ−である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（Ｖ）
【化４１】
2019104748.tif 000042
【０２１３】
式中、
【０２１４】
ＭはＣＨまたはＮであり、
【０２１５】
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
【０２１６】
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
【０２１７】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０２１８】
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
【０２１９】
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
【０２２０】
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
【０２２１】
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０２２２】
ｍ’は２または３である
【０２２３】
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１及びＺ３はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ６はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ６はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４はＮであり、Ｚ３、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はＮであり、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ４はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ５はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｒｋ’は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、及びＮ−メチル−ピロール−３−イルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨである。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｎ（Ｒｋ’）−である。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、Ｘ１’は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−であり、Ｘ１’は−Ｏ−である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、
【化４２】
2019104748.tif 000043
【０２２７】
式中、
【０２２８】
ＭはＣＨまたはＮであり、
【０２２９】
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
【０２３０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０２３１】
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
【０２３２】
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
【０２３３】
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
【０２３４】
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
【０２３５】
ｍ’は２または３である
【０２３６】
からなる群より選択される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１及びＺ３はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ６はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ６はＮであり、Ｚ７はＮＨであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４はＮであり、Ｚ３、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はＮであり、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ４はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ５及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ３及びＺ５はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ６及びＺ７はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７はＮであり、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｒｋ’は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、及びＮ−メチル−ピロール−３−イルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨである。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｎ（Ｒｋ’）−である。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、Ｘ１’は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ＭはＣＨであり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５、及びＺ６はＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−であり、Ｘ１’は−Ｏ−である。
【０２３９】
他の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、（１３Ｒ）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、２−［（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド、２−［１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−５−（ピロリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−５−（ピロリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（フルオロメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（フルオロメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−９−クロロ−１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７−メチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−７−メチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−１４，１５−ジヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，１０，３，７］ジオキサジアザシクロトリデシン−１２（１３Ｈ）−オン、３−フルオロ−５−メチル−１４，１５−ジヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，１０，３，７］ジオキサジアザシクロトリデシン−１２（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５，１６−ジメチル−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−５Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，３，７，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１２（１０Ｈ）−オン、３−フルオロ−５，１６−ジメチル−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−５Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，３，７，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１２（１０Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１５，１−（アゼノメテノ）ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１５，１−（アゼノメテノ）ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，２−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，２−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−（アゼノメテノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−（アゼノメテノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾ
オキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−２Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−１０−フルオロ−８，１６−ジメチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１０−フルオロ−８，１６−ジメチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、及び９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オンからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４０】
他の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１４−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−プロピル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボン酸メチル、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボキサミド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン１４，１４−ジオキシド、６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１０，１，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［１１，１，２，４，８］ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン−４（１４Ｈ）−オン１３，１３−ジオキシド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［１１，１，２，４，８］ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン−４（１４Ｈ）−オン１３，１３−ジオキシド、１２−フルオロ−１５−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，１０］ベンゾトリアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，７，１０］ベンゾテトラアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−４，７，１４−トリメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，７，１０］ベンゾテトラアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン４，４−ジオキシド、及び１２−フルオロ−８，１５−ジメチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−９Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，８，１１］ベンゾチアテトラアザシクロテトラデシン−９−オン４，４−ジオキシドからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４１】
他の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、１１−クロロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロブチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル（６，６，７，７−２Ｈ４）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−フェニル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−（シクロプロピルメチル）−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−１１−フルオロ−６，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１５−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（ヒドロキシメチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−１４−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン８−オキシド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン８，８−ジオキシド、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、及び１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４２】
他の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、（１３Ｒ）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、２−［（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−５−（ピロリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（フルオロメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−９−クロロ−１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７−メチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−１４，１５−ジヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，１０，３，７］ジオキサジアザシクロトリデシン−１２（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５，１６−ジメチル−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−５Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，３，７，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１２（１０Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−１０−フルオロ−８，１６−ジメチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｒ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−１１−フルオロ−６，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、及び（７Ｓ，１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４３】
以下は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の例証としての実施形態を表わす。
【表１−１】
2019104748.tif 000044
【表１−２】
2019104748.tif 000045
【表１−３】
2019104748.tif 000046
【表１−４】
2019104748.tif 000047
【表１−５】
2019104748.tif 000048
【表１−６】
2019104748.tif 000049
【表１−７】
2019104748.tif 000050
【表１−８】
2019104748.tif 000051
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【０２４４】
以下は、式（I）または（Ｉ−Ａ）の化合物の例証としての実施形態を表わす。
【表２−１】
2019104748.tif 000052
【表２−２】
2019104748.tif 000053
【表２−３】
2019104748.tif 000054
【表２−４】
2019104748.tif 000055
【表２−５】
2019104748.tif 000056
【表２−６】
2019104748.tif 000057
【０２４５】
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【０２４６】
以下は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の例証としての実施形態を表わす。
【表３−１】
2019104748.tif 000058
【表３−２】
2019104748.tif 000059
【表３−３】
2019104748.tif 000060
【表３−４】
2019104748.tif 000061
【０２４７】
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【０２４８】
当業者は、本明細書に列挙または図示される種が網羅的ではないこと、及びこれらの定義された条件の範囲内の更なる種を選択することもできることを認識しよう。
【０２４９】
医薬組成物
治療目的のために、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を更に含んでもよい。薬学的に許容される添加剤とは、非毒性であり、且つ対象に対する投与に関して他の点で生物学的に相応しい物質である。かかる添加剤は本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性がある。薬学的に許容される添加剤の例としては、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚改変剤が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明に係る医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に公知のまたは当業者が利用可能になる配合技法を用いて製剤することができる。
【０２５０】
かかる組成物を管理する国及び地方の規制に従う組成物を始めとする、無菌組成物もまた本発明によって企図される。
【０２５１】
本明細書に記載の医薬組成物及び化合物は、本技術分野で公知の、種々の剤形の従来の製剤方法に従って、適宜の医薬溶媒または担体中の溶液、乳化液、懸濁液、若しくは分散液として、または固形担体を伴う丸薬、錠剤、トローチ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用粉体、若しくはカプセル剤として製剤することができる。本発明の医薬組成物は、経口経路、非経口経路、直腸経路、鼻腔経路、局所経路、若しくは眼内経路などの適宜の送達経路により、または吸入によって投与することができる。上記組成物は静脈内または経口投与用に製剤されることが好ましい。
【０２５２】
経口投与に関しては、本発明の化合物を、錠剤若しくはカプセル剤などの固形形態で、または溶液、乳化液、若しくは懸濁液として提供することができる。経口用組成物を製剤するためには、本発明の化合物を、例えば、日量約０．１ｍｇ〜１ｇ、または日量約１ｍｇ〜５０ｍｇ、または日量約５０〜２５０ｍｇ、または日量約２５０ｍｇ〜１ｇの投与量を得るように製剤することができる。経口用錠剤は、希釈剤、形状崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤などの、適合性のある薬学的に許容される添加剤と混合した活性成分（複数可）を含むことができる。好適な不活性の充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。代表的な液状の経口用添加剤としては、エタノール、グリセリン、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、及びアルギン酸が代表的な形状崩壊剤である。結合剤としてはデンプン及びゼラチンがを挙げることができる。存在する場合には、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望であれば、錠剤をグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの材料で被覆して、消化管内での吸収を遅延させてもよく、あるいは腸溶コーティングで被覆してもよい。
【０２５３】
経口投与用のカプセル剤は、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤を含む。硬質ゼラチンカプセル剤を製剤するためには、活性成分（複数可）を固体、半固体、または液体の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を、水、落花生油またはオイーブ油などの油分、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって製剤することができる。
【０２５４】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳化液、若しくはシロップとすることができ、あるいは、使用前に水若しくは他の適宜のビヒクルで再構成するために、凍結乾燥してもよく、または乾燥製品として提供してもよい。かかる液体組成物は、任意選択で、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水ビヒクル、例えば油分（例えば、アーモンド油またはヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピルまたはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び、所望であれば、香味料または着色剤を含んでもよい。
【０２５５】
静脈内経路、筋内経路、腹腔内経路、鼻腔内経路、または皮下経路を始めとする非経口使用に関しては、本発明の薬剤を、適宜のｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは水性懸濁液中、または非経口上許容される油分中で提供することができる。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。かかる形態は、アンプル若しくは使い捨て注射器などの単位剤形で、適宜の用量を抜き出すことができるバイアルなどの複数回剤形で、またはそれを用いて注射製剤を調製することができる固形若しくは前濃縮物で提供することができる。例示としての注入用量は、数分〜数日の範囲の期間にわたる、医薬担体と混合された薬剤約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分である。
【０２５６】
鼻腔、吸入、または経口投与に関しては、本発明の医薬組成物を、例えば、適宜の担体も含有する噴霧製剤を用いて投与することができる。本発明の組成物は、坐剤として直腸投与用に製剤することができる。
【０２５７】
局所適用に関しては、本発明の化合物が、好ましくは、クリームまたは軟膏または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤される。局所適用に関しては、本発明の化合物を、約０．１％〜約１０％のビヒクルに対する薬剤の濃度で医薬担体と混合することができる。本発明の薬剤の別な投与様式としては、貼付製剤を利用して、経皮送達を実施することができる。
【０２５８】
本明細書において用いられる用語「治療する」または「治療」は、「予防的な」治療及び「治癒的な」治療の両者を包含する。「予防的な」治療とは、疾患、疾患の症状、若しくは医学的状態の発症の遅延、顕在化し得る症状の抑制、あるいは疾患若しくは症状の発症または再発の危険性の低減を指すことを意図する。「治癒的な」治療は、既存の疾患、症状、若しくは状態の重篤度を低減する、またはそれらの悪化を抑制することを包含する。従って、治療は、既存の疾患の症状の改善若しくはその悪化の防止、更なる症状の発生の防止、症状の根底にある全身的な原因の改善若しくは予防、障害若しくは疾患の緩和、例えば、障害若しくは疾患の発症の阻害、障害若しくは疾患の緩和、障害若しくは疾患の退行の誘起、疾患若しくは障害に起因する状態の緩和、または疾患若しくは障害の症状の停止などの、障害若しくは疾患の阻害を包含する。
【０２５９】
用語「対象」とは、ヒトなどの、かかる治療を必要とする哺乳類の患者をいう。
【０２６０】
代表的な疾患としては、がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症が挙げられる。がんとしては、例えば、肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、肝細胞がん、腎細胞がん、胃及び食道胃がん、神経膠芽腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞腫、及び未分化大細胞リンパ腫が挙げられる。疼痛としては、例えば、がん疼痛、化学療法上の治療由来の疼痛、神経疼痛、創傷または他の起源由来の疼痛などの、任意の起源すなわち病因由来の疼痛が挙げられる。自己免疫疾患としては、例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、I型糖尿病、及び狼瘡が挙げられる。代表的な神経性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及びハンチントン病が挙げられる。代表的な炎症としては、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、及び感染または創傷由来の炎症が挙げられる。
【０２６１】
一態様において、本発明の化合物及び医薬組成物は、特異的に、チロシン受容体キナーゼ、特にＭＥＴ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＴＲＫ、及びＪＡＫを標的とする。従って、これらの化合物及び医薬組成物を用いて、これらのキナーゼの１種または複数種の活性を予防、逆転、遅延、または阻害することができる。好ましい実施形態において、治療方法はがんを標的とする。他の実施形態において、肺がんまたは非小細胞肺がんを治療するためのものである。
【０２６２】
本発明の阻害方法において、「有効量」とは、標的タンパク質を阻害するために十分な量を意味する。かかる標的の調節の測定は、以下に記載するものなどの、常法の分析方法によって実施することができる。かかる調節は、イン・ビロトアッセイを始めとする様々な状況において有用である。かかる方法において、好ましくは、細胞はＭＥＴ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＴＲＫ、及び／またはＪＡＫの上方制御に起因する異常なシグナル伝達を有するがん細胞である。
【０２６３】
本発明に係る治療方法において、「有効量」とは、かかる治療を必要とする対象において、概括的に所望の治療上の利点をもたらすために十分な量、すなわち用量を意味する。本発明の化合物の有効量すなわち有効用量は、例えば、投与若しくは薬剤送達の様式または経路、当該薬剤の薬物動態、感染の重篤度及び経過、患者の健康状態、病状及び体重、並びに治療に当たる医師の判断などの通例因子を考慮に入れた、モデル化、用量の増量、または臨床治験などの常法によって確認することができる。代表的な用量は、日量約０．１ｍｇ〜１ｇ、または日量約１ｍｇ〜５０ｍｇ、または日量約５０〜２５０ｍｇ、または日量約２５０ｍｇ〜１ｇである。全投与量は単回投与単位で与えてもよく、または分割した投与単位（例えば、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ））で与えてもよい。
【０２６４】
当該患者の疾患の改善が現れた時点で、用量を予防的治療または維持療法向けに調整してもよい。例えば、投与量若しくは投与頻度、またはそれらの両方を、症状の関数として、所望の治療的または予防的効果が維持される水準まで低減してもよい。当然、症状が適切な水準まで軽減された場合には、治療は終了してもよい。但し、患者は、いずれかの症状の再発に対して、長期間にわたって間欠的処置を必要とする場合がある。患者はまた、長期間にわたって常習的処置を必要とする場合がある。
【０２６５】
薬剤の組み合わせ
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物または方法において、本明細書に記載の疾患及び障害の治療における、１種または複数種の更なる活性成分との組み合わせで用いられてもよい。一層更なる活性成分としては、意図する疾患の標的に対する治療薬の悪影響を軽減する他の治療薬すなわち薬剤を包含する。かかる組み合わせは、効能を増加させる、他の疾患症状を改善する、１種若しくは複数種の副作用を低減する、または発明の化合物の必要な用量を低減する役割を果たすことができる。上記更なる活性成分は、本発明の化合物とは異なる医薬組成物中で投与されてもよく、または単一の医薬組成物中に、本発明の化合物と共に含まれてもよい。上記更なる活性成分は、本発明の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与されてもよい。
【０２６６】
組み合わせ薬剤は、本明細書に記載の疾患及び障害の治療において有効であることが公知であるか、またはそのことが見出された活性成分であって、当該疾患に関連する別な標的に対して活性である成分を始めとする上記活性成分を含む。例えば、本発明の組成物及び製剤、並びに治療方法は、他の薬剤すなわち治療薬、例えば、標的とする疾患または関連する症状若しくは状態の治療に有効な、あるいはそれらに関して一時的に緩和する他の活性薬剤を更に含むことができる。がんの適応症に関しては、更なるかかる薬剤として、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ）などのキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、抗腫瘍抗生剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金剤、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法剤、または副腎皮質ホルモン剤などの標準的な化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の適応症に関しては、好適な組み合わせ薬剤として、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤が挙げられる。本発明の医薬組成物は、１種または複数種のかかる活性薬剤を更に含んでもよく、治療方法は、有効量の１種または複数種のかかる活性薬剤を投与することを更に含んでもよい。
【０２６７】
化学合成
ここで、本発明の方法において有用な代表的な化学物質が、以下のそれらの一般化された調製に関する例示的な合成スキーム、及びそれらに続く具体的な例に言及することによって説明されることとなる。当業者は、本明細書において種々の化合物を得るためには、最終的に所望する置換基が、必要に応じて保護を伴うかまたは伴わずに、当該反応スキームを通じて維持され、所望の生成物を与えることとなるように、出発物質を適宜に選択することができることを認識しよう。あるいは、最終的に所望する置換基の位置において、当該反応スキームを通じて維持することができ、所望の置換基と必要に応じて置換することができる適宜の基を用いることが必要または望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性に見合う任意の順序で実施されてもよいことを認識しよう。一般化されたスキームに記載された各反応は、好ましくは、約０℃から用いる有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。別段の指定がない限りにおいて、変数は、式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである。本明細書に記載の同位体標識化合物は、適宜に標識された出発物質を用いて、下記の方法に従って調製される。かかる物質は、一般的に、放射標識化学反応剤の市販品供給者より入手可能である。
【０２６８】
一般化された方法Ａ
【化４３】
2019104748.tif 000062
【０２６９】
式ＡまたはＡ−１の化合物は、適宜に官能化された出発物質及び中間体を用い、一般化された方法Ａに従って作製することができることが認識されよう。
【０２７０】
ステップ１  適宜に官能化された化合物Ａ−１（約１．００当量）、但し、ＲＡ及びＲＢは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基であり、Ｎｕはアニオンなどの求核性基またはハライドなどの、求核種を生成することができる基である、の溶液に、酸（例えばＴｆＯＨ（０．６Ｍ））またはアルキルハライド（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）などの、Ａ−１とＡ−２とのｃｏｍｐｏｌｉｎｇを促進することができる反応剤中、適宜の温度（例えば０℃）で、Ａ−２、但し、ＲＣは本明細書に記載の反応条件に適合性があり、Ｘ２は例えば脱離基である、（約１．００当量）を添加してもよい。この混合物を、反応が完結するまで適宜の温度（例えば６０℃）で撹拌してもよい。次いでこの反応混合物を周囲温度まで戻し、反応混合物を必要に応じて、クエンチ、中和、洗浄、抽出、脱水及び／または減圧下で濃縮して、Ａ−３を得てもよい
【０２７１】
ステップ２  Ａ-３、但し、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である（いくつかの本明細書に記載の代表的な実施形態において、Ａ−３は市販のアルデヒドまたはケトンであってもよく、あるいはＡ−３はステップ１から調製されてもよい、約１．００当量）、及び市販のアミンＡ−４、但し、ＲＣは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である（約１．５０当量）の、適宜の溶媒（例えばメタノール（０．５Ｍ））中の混合物を、適宜の温度（例えば周囲温度）で、適宜の時間またはＴＬＣ若しくはＬＣ−ＭＳによって当該イミンの生成が完結するまで撹拌してもよい。この反応溶液に、還元剤（例えばＮａＢＨ４（約２．００当量）を分割して添加してもよい。この混合物を、適宜の温度（例えば周囲温度）で、ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳが、還元が完結したことを示すまで撹拌してもよい。この反応混合物を必要に応じて、クエンチ、洗浄、抽出、脱水及びまたは減圧下で濃縮して、Ａ−５を得てもよい。
【０２７２】
ステップ３  調製したまたは市販のＡ−５、但し、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である（約１当量）、市販の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（Ａ−６、約１当量）及び適宜の塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン（約５当量））の、適宜の溶媒（例えばブタノール（０．４Ｍ））中の混合物を、適宜の温度（例えば１１０℃）で、設定した長さの時間または反応が完結したことが示されるまで撹拌してもよい。この反応混合物を周囲温度まで戻し、必要に応じて水で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、抽出、洗浄、脱水、減圧下で濃縮及び／またはクロマトグラフィー法によって精製して、Ａを得てもよい。
【０２７３】
いくつかの代表的な実施形態において、一般化された方法Ａを以下のように実施してもよい。
【化４４】
2019104748.tif 000063
【０２７４】
ステップ１  Ａ−１（１．００当量）のＴｆＯＨ溶液（０．６Ｍ）に、０℃でＡ−２（１．００当量）を添加してもよい。この混合物を６０℃で４時間、または反応が完結するまで撹拌してもよい。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を必要に応じて、氷−水（ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９に中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出してもよい。一つにまとめた有機層を必要に応じて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮してＡ−３を得てもよい。
【０２７５】
ステップ２  Ａ−３（市販のアルデヒド若しくはケトン、またはステップ１より調製した、１．００当量）及び市販のアミンＡ−４（１．５０当量）のメタノール溶液（０．５Ｍ）を、周囲温度で２時間、またはＴＬＣ若しくはＬＣ−ＭＳによって当該イミンの生成が完結したことが示されるまで撹拌してもよい。この反応溶液にＮａＢＨ４（２．００当量）を分割して添加してもよい。この混合物を周囲温度で、ＴＬＣ若しくはＬＣ−ＭＳが、還元が完結したことを示すまで撹拌してもよい。この反応混合物を必要に応じて、水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出してもよい。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮してＡ−５を得てもよい。
【０２７６】
ステップ３  調製したまたは市販のＡ−５（１当量）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（Ａ−６、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５当量）のブタノール溶液（０．４Ｍ）を、１１０℃で３０分間または反応が完結したことが示されるまで撹拌してもよい。この反応混合物を冷却し、水で希釈してもよい。この混合物を（必要に応じて）ジクロロメタンで４回抽出し、一つにまとめた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で脱水してもよい。ろ過後、この混合物を減圧下で濃縮してもよく、この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ａを得てもよい。
【０２７７】
代替の一般化された方法Ａ
【化４５】
2019104748.tif 000064
【０２７８】
カップリングステップ１  適宜の反応条件下の、適宜に官能化されたＡＡ−１（約１．００当量）、適宜に官能化されたビニルカッップリング剤（約１．００〜１．５０当量）及びパラジウム触媒（約０．０５当量）の混合物を、適宜の温度（例えば約９０℃）で適宜の時間、不活性雰囲気下で、ＴＬＣが、出発物質が完全に消費したことを示すまで加熱してもよい。この反応混合物を必要に応じてＨ２Ｏ中に注ぎ込んでもよい。この混合物を必要に応じて、抽出し、有機相を洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＡＡ−２を得てもよい。
【０２７９】
カップリングステップ２  適宜の反応条件下の、ＡＡ−２型の化合物（約１．００当量）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（Ａ−６、約１．００当量）及びパラジウム触媒の混合物を、適宜の温度（例えば約１２０℃）で適宜の時間、不活性雰囲気下で、ＴＬＣが、出発物質が完全に消費したことを示すまで加熱してもよい。この反応混合物を必要に応じてＨ２Ｏ中に注ぎ込んでもよい。この混合物を抽出してもよく、有機相を必要に応じて、洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＡＡ−３を得てもよい。
【０２８０】
ステップ３  ＡＡ−３（約１．００当量）及び４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（モル量で過剰）の適宜の溶媒中の混合物に、適宜の温度、不活性雰囲気下で、適宜の塩基（モル量で過剰）を添加してもよい。この混合物を適宜の温度（例えば６５℃）に加熱し、ＴＬＣが、反応が完結したことを示すまで、適宜の時間撹拌してもよい。この混合物を必要に応じて、冷却し、減圧下で濃縮してもよい。濃縮した反応混合物を必要に応じて水で希釈し、抽出してもよい。一つにまとめた有機相を洗浄、脱水、ろ過、減圧下で濃縮、及び精製して、ＡＡ−４を得てもよい。
【０２８１】
一般化された方法Ｂ
【化４６】
2019104748.tif 000065
【０２８２】
ステップ１  アルデヒドＢ−１（約１．０当量）、但し、ＲＡ及びＲＢは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、Ｂ−２（約１．０当量）、但し、Ｘ１は脱離基であり、ＰＧは保護基である、適宜の塩基（モル量で過剰）及び触媒の適宜の溶媒中の溶液を、反応が完結するまで、適宜の時間加熱撹拌してもよい。必要に応じて、追加のＢ−２を添加し、更に加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、抽出し、一つにまとめた抽出液を洗浄、脱水、及び減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ−３を得てもよい。
【０２８３】
ステップ２  アルデヒドＢ−３（約１．０当量）及び適宜に官能化されたアミン（約２．０〜４．０当量）、但し、ＲＣは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、の適宜の溶媒中の溶液を、適宜の時間加熱撹拌してもよい。この混合物を周囲温度まで冷却してもよく、適宜の還元剤（約１．０当量）を添加してもよい。この混合物を適宜の時間撹拌し、次いで必要に応じて水の添加によってクエンチしてもよい。この混合物を必要に応じて、適切な有機溶媒で抽出し、一つにまとめた抽出液を洗浄、脱水、及び減圧下で濃縮してもよい。必要に応じて粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ−４を得てもよい。
【０２８４】
ステップ３  化合物Ｂ−４（約１．０当量）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（Ａ−６、約１．０当量）及び適宜の塩基（モル量で過剰）の適宜の溶媒中の溶液を、適宜の時間加熱してもよい。この反応混合物を必要に応じて、冷却し、水で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、適宜の有機溶媒で抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を、脱水し、減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ１を得てもよい。
【０２８５】
いくつかの代表的な実施形態において、一般化された方法Ｂは、以下のように実施されてもよい。
【化４７】
2019104748.tif 000066
【０２８６】
ステップ１  アルデヒドＢ−１（約１．０当量）、但し、ＲＡ及びＲＢは、本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、Ｂ−２（約１．０当量）、但し、Ｘ１は脱離基であり、ＰＧは保護基である、炭酸カリウム（モル量で過剰）及びヨウ化カリウム（触媒量）のＤＭＦ溶液を、６０℃に加熱し、約１５時間撹拌してもよい。必要に応じて、追加のクロリドＢ−２を添加してもよく、反応が完結するまで更に８０℃で加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水（２５０ｍＬ）の添加により希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してもよく、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ−３を得てもよい。
【０２８７】
ステップ２  アルデヒドＢ−３（約１．０当量）及びメチルアミン（約２．５当量）のメタノール溶液を、６０℃に加熱し、約１時間撹拌してもよい。この混合物を周囲温度まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（約１．０当量）を添加してもよい。この混合物を約３０分間撹拌し、次いで必要に応じて水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチしてもよい。この混合物を必要に応じて、ジクロロメタンで抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してもよく、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ−４を得てもよい。
【０２８８】
ステップ３  アミンＢ−４（約１．０当量）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（Ａ−６、約１．０当量）及びヒューニッヒ塩基（モル量で過剰）のブタノール溶液を、１１０℃で２５分間加熱してもよい。この反応混合物を冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、ジクロロメタンで抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水してもよい。この混合物を必要に応じて減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｂを得てもよい。
【０２８９】
一般化された方法Ｃ
【化４８】
2019104748.tif 000067
【０２９０】
ステップ１  Ｃ−１（約１．０当量）、但し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、Ｘ１ＡｌｋＮＨＰＧ（約１．５〜２．０当量）、但し、Ｘ１は脱離基、Ａｌｋは適宜に官能化されたアルキル基、ＰＧは保護基である、の適宜の溶媒中の溶液に、適宜の塩基（約３．０当量）を添加してもよい。この混合物を、出発物質の生成物への転化の完結がＬＣ−ＭＳによって示されるまで、不活性雰囲気下、適宜の温度で適宜の時間、加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水で希釈し、適宜の有機溶媒で抽出してもよい。一つにまとめた抽出液を必要に応じて、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮してもよい。得られた残渣を必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ−２を得てもよい。
【０２９１】
ステップ２  Ｃ−２（１当量）、但し、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基、Ａｌｋは適宜に官能化されたアルキル基、ＰＧは保護基である、の適宜の溶媒中の溶液に、適宜の塩基（モル量で過剰）を添加してもよい。この溶液を適宜の温度で適宜の時間、加熱してもよい。この反応混合物を適宜の酸でｐＨ＜５に中和してもよく、この反応混合物を適宜の有機溶媒で抽出してもよい。一つにまとめた抽出液を必要に応じて、洗浄し、脱水してもよい。粗反応生成物混合物を必要に応じて、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、Ｃ−３を得てもよい。
【０２９２】
ステップ３  Ｃ−３（約１．０当量）の適宜の有機溶媒中の溶液に、適宜の温度（例えば０℃）で適宜の酸（約４当量）を添加してもよい。この反応混合物を適宜の温度で、ＬＣ−ＭＳによって反応が完結したことが示されるまで、適宜の時間撹拌してもよい。粗生成物をろ過、洗浄してもよく、高真空下で乾燥してＣ−４を得てもよい。
【０２９３】
ステップ４ａ  Ｃ−４（約１．０当量）の適宜の有機溶媒中の溶液に、適宜の塩基（モル量で過剰）を添加してもよい。この溶液を氷水浴中で冷却してもよく、適宜のカップリング剤（約１．５当量）を添加して、活性エステルを生成させてもよい。この溶液をゆっくりと周囲温度まで加温し、ＬＣ−ＭＳによって出発物質が所望の生成物に転化されたことが示されるまで撹拌してもよい。この混合物を必要に応じて、水で希釈し、適宜の有機溶媒で抽出してもよい。一つにまとめた有機抽出液を必要に応じて、洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮してもよい。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃを得てもよい。
【０２９４】
いくつかの代表的な実施形態において、一般化された方法Ｃは以下のように実施してもよい。
【化４９】
2019104748.tif 000068
【０２９５】
ステップ１  Ｃ−１（約１．０当量）、但し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、Ｘ１ＡｌｋＮＨＰＧ（約１．５〜２．０当量）、但し、Ｘ１は脱離基、Ａｌｋは適宜に官能化されたアルキル基、ＰＧは保護基である、のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）に、Ｋ２ＣＯ３（約３．０当量）を添加してもよい。この混合物を、８０℃で約２時間、または出発物質の生成物への転化の完結がＬＣ−ＭＳによって示され得るまで加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水で希釈し、必要に応じて酢酸エチルで３回抽出してもよい。次いで、一つにまとめた有機層を必要に応じて、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮してもよい。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜１００％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ−２を得てもよい。
【０２９６】
ステップ２  Ｃ−２（約１当量）のメタノール／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、０．２Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（約５当量）を添加してもよい。この反応混合物を必要に応じて、０℃においてＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＜５に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出してもよい。一つにまとめた有機抽出液を必要に応じて、飽和食塩水で洗浄してもよく、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水してもよい。粗生成物混合物を必要に応じて、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、Ｃ−３を得てもよい。
【０２９７】
ステップ３  Ｃ−３（約１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２５Ｍ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、約４当量）を約０℃で添加してもよい。この反応混合物を、約２７時間またはＬＣ−ＭＳによって反応が完結したことが示されるまで、撹拌し、且つ０℃から室温まで自然に加温してもよい。得られた反応混合物を必要に応じて、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、高真空下で乾燥して、Ｃ−４を得てもよい。
【０２９８】
ステップ４ａ  ＨＡＴＵによる環化  Ｃ−４（約１．０当量）の約１０ｍＬのＤＭＦの溶液（０．００５Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（約５．０当量）を添加してもよい。この溶液を氷水浴中で冷却してもよく、ＨＡＴＵ（約１．５当量）を添加してもよい。この溶液を、ＬＣ−ＭＳによって出発物質の所望の生成物への転化の完結が示され得るまで、自然に周囲温度まで加温し、且つ撹拌してもよい。この混合物を必要に応じて、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出してもよい。一つにまとめた有機抽出液を必要に応じて、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮してもよい。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｃを得てもよい。
【０２９９】
ステップ４ｂ  ＦＤＰＰによる環化  ＤＩＰＥＡ（約５当量）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、約０．００５Ｍ）の溶液に、Ｃ−４（約１．００当量）を添加してもよい。Ｃ−４が完全に溶解した後、ジフェニルホスフィン酸ペンタフルオロフェニル（ＦＤＰＰ、約１．０５当量）を添加してもよい。このカップリング反応混合物を３０分間、またはＬＣ−ＭＳによって反応が完結したことが示される時間まで撹拌してもよい。この反応溶液を必要に応じて、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）及び飽和食塩水で洗浄してもよく、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水してもよい。ろ過及び減圧下での濃縮後、残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃを得てもよい。
【０３００】
例
以下の例は本発明を例証するために提示するものであって、本発明を限定するためのものではない。当業者は、以下の合成反応及びスキームが、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の他の化合物を手に入れるための適宜の出発物質及び反応剤の選択によって、改変し得ることを認識しよう。本合成方法において用いるための、適宜の官能基を有する二環複素芳香族の群は市販されている。
略記  本明細書に記載の例は、当業者に公知の以下の略記によって記載される物質を始めとする、但しそれらに限定されない物質を用いる。
【表４】
2019104748.tif 000069
【０３０１】
例Ａ６
【化５０】
2019104748.tif 000070
ステップ１  ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾアルデヒド（５００．００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に、１−メチルピロリジン−３−アミン（３５７．４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、Ｎ２下、１６℃で一度に添加した。この混合物をＮ２下、１６℃で１０時間撹拌した。次いでＮａＢＨ４（２７０．００ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、この混合物をＮ２下、１６℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）が、反応が完結したことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ６−５（３５０．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、４３．７１％収率）を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
ステップ２  Ａ６−５（３００．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３０２．３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のｎ−ＢｕＯＨ（４０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、１６℃でＤＩＰＥＡ（１．０４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル（ＰＥ）：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、反応が完結したことを示した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。この混合物を予備ＰＬＣによって精製して、Ａ６ギ酸塩（２９０．００ｍｇ、７０１．４３μｍｏｌ、５２．３５％収率）を白色固体として得た。
【０３０３】
例Ａ８
【化５１】
2019104748.tif 000071
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．２５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノールＨＣｌ塩（ＮｅｔＣｈｅｍ社より購入）のＥｔＯＨ（１５．８３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（３．５８ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮乾固し、水に懸濁させ、ＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた抽出液をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（４０ｇ）、０〜５％ メタノール／ジクロロメタン）によってＡ８（１．８９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。
【０３０４】
例Ａ９
【化５２】
2019104748.tif 000072
ステップ１  ４−フルオロフェノール（２．００ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴｆＯＨ（３０．００ｍＬ）溶液に、０℃でプロパノイルクロリド（１．６５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完結したことを示した。この混合物を２５℃まで冷却し、氷−水（ｗ／ｗ＝１／１）（１２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ約９とし、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮してＡ９−３（１．８０ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、５９．９８％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０５】
ステップ２  アンモニアガスを−７８℃で１０分間、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に通気した。この溶液にＡ９−３（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物にＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１．６３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、この混合物を更に１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（４４９．９３ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、３０分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約１に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水相に炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨ約９に調節し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ９−５（３１０．００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３０．７９％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０６】
ステップ３  一般化された方法Ａに記載の通り、ＤＩＰＥＡの存在下、ｎ−ＢｕＯＨ中で、Ａ９−５を５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルとカップリングさせて、Ａ９を得た。
【０３０７】
例Ａ１３−５：２−（１−アミノ−２−シクロプロピルエチル）−４−フルオロフェノールの調製
【化５３】
2019104748.tif 000073
ステップ１  ２−シクロプロピル酢酸（４．４７ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃で、ＣＤＩ（７．９６ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を一度に添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（４．７９ｇ、４９．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。この混合物を２５℃で更に１２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、層に分離した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を５０％飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６．００ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ、９３．９６％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．６５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】
ステップ２  ２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６．００ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．８８ｍＬ、１．１０当量）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いでこの混合物を２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（４．１９ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液で２０分間にわたって処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、この混合物を２５℃まで自然に加温し、更に１時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完結したことを示した。この混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、１０／１）によって精製して、２−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２．４ｇ、３９．３８％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，７．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
ステップ３  ２−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（５００．００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＣｌ３（１Ｍ、３．００ｍＬ、１．２５当量）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完結したことを示した。この混合物を２５℃まで加温し、氷−水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ込み、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（４３０．００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、９２．３％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，７．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１０】
ステップ４  ２−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（４００．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃で１２時間、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１６０．１８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＡｃＯＮａ（１８９．０９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物を水でクエンチし、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、純粋な生成物２−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンオキシム（４００．００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９３．３２％収率）を白色固体として得た。この固体を更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０３１１】
ステップ５  ２−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンオキシム（２６０．００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１０．００ｍＬ、４Ｎ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。この懸濁液を、数回減圧下で脱気してＨ２でパージした。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、２−（１−アミノ−２−シクロプロピルエチル）−４−フルオロフェノール（２００．００ｍｇ、９５５．７５μｍｏｌ、８２．３９％収率）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４４−９．８２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０６（ｍ，１Ｈ），（−０．０３）−（−０．０９）（ｍ，１Ｈ）。
【０３１２】
例Ａ１４−５：２−（アミノ（フェニル）メチル）−４−フルオロフェノールの調製
【化５４】
2019104748.tif 000074
ステップ１  Ａ１４−３（２．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｃＯＫ（１．１０ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）のエタノール（３０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（６４２．８０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで９０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完結したことを示した。この混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノンオキシム（１．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、７０．１３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１３】
ステップ２  （５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノンオキシム（９００．００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ粉末（１．０９ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃で、ＮＨ４Ｃｌ（２．２４ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、Ａ１４−５（６３０．００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、６９．３８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
例Ａ１７
【化５５】
2019104748.tif 000075
ステップ１  ５−（（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（一般化された方法Ａに従って調製）（３００．００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルプロパン−２−チオール（１６６．１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４．７２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）溶液に、キサントホス（１２７．８７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、０．３０当量）及びＫ２ＣＯ３（１０１．８１ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。この混合物を脱気し、Ｎ２下、１２０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜１：１）によって精製して、５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２００．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６５．１８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０３１５】
ステップ２  ５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３００．００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＢＢｒ３（９０２．２１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下により添加した。この混合物を０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）が、反応が完結したことを示した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を予備ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・シナジーＣ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ、条件：０．０５％ ＨＣｌ−ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥してＡ１７ＨＣｌ塩（３８．００ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１３．６１％収率）を白色固体として得た。
【０３１６】
例Ａ１８
【化５６】
2019104748.tif 000076
ステップ１  ２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１０．００ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ（ビニル）−ボランカリウム塩（９．８４ｇ、６６．５０ｍｍｏｌ、１．２７当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１．１８ｇ、１５７．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（９０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ２下、９０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３０で溶離する）によって精製して、４−フルオロ−２−ビニルフェノール（３．５０ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ、４８．３９％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１７】
ステップ２  ４−フルオロ−２−ビニルフェノール（１．９５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＳＣｌ（６．３８ｇ、４２．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１Ｈ−イミダゾール（５．７７ｇ、８４．７０ｍｍｏｌ、６．００当量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、トリ−ブチル（４−フルオロ−２−ビニルベンジル）シラン（２．３０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、６４．５４％収率）を無色の油状物として得た。
【０３１８】
ステップ３  トリ−ブチル（４−フルオロ−２−ビニルベンジル）シラン（２．３０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２．０６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（１１８．２０ｍｇ、０．４５５．６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びトリス−ｏ−トリルホスファン（２７７．３６ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（７．０７ｇ、５４．６８ｍｍｏｌ、６．００当量）のＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ２下、１２０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３）によって精製して、（Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシスチリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２４．８６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１９】
ステップ４  （Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシスチリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３７８．２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．２９ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ、１７．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２０℃で、ＮａＯＡｃ（１．７１ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、２０．００当量）を一度に添加した。次いでこの混合物を６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完結したことを示した。この混合物を２０℃まで冷却し、減圧下、４５℃で濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、予備ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・シナジー・マックス−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、０．２２５％ ＦＡ−ＡＣＮ）によって精製して、Ａ１８（１２０．００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、３３．４２％収率）を白色固体として得た。
【０３２０】
例Ａ２０
【化５７】
2019104748.tif 000077
４−フルオロ−２−メチルアミノメチル−フェノール（３０５．２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ＫＦ（１８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素下、１２０℃で１８時間撹拌した。次いでこの溶液を周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を更に水（３×５０ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、６９％）。
【０３２１】
例Ａ２２
【化５８】
2019104748.tif 000078
Ａ２１−１を一般化された方法Ａに従って調製した。Ａ２２−１（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）ののエタノール（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加し、この反応溶液を７５℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をＥｔ３Ｎで中和し、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１２．５％）で溶離するシリカゲルカートリッジ上で精製して、Ａ２２（１４４ｍｇ、１００％）を得た。
【０３２２】
例Ａ２３
【化５９】
2019104748.tif 000079
ステップ１  （５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンチオール（４９６．１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（６５０．０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１４．４ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶離するシリカ（１２０ｇ）によって精製して、Ａ２３−２（５６０ｍｇ、５４％収率）を得た。Ａ２３−２を、精製に際してカラム外で沈殿させた。
【０３２３】
ステップ２  Ａ２３−２（４９８．７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し、この反応溶液を７５℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をＥｔ３Ｎで中和し、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１２．５％）で溶離するシリカゲルカートリッジ上で精製して、Ａ２３（４７０ｍｇ、９８％）を得た。
【０３２４】
Ａ１〜Ａ２４を一般化された方法Ａ及び本明細書に記載の方法に従って調製した。
【表５−１】
2019104748.tif 000080
【表５−２】
2019104748.tif 000081
【表５−３】
2019104748.tif 000082
【表５−４】
2019104748.tif 000083
【表５−５】
2019104748.tif 000084
【表５−６】
2019104748.tif 000085
【表５−７】
2019104748.tif 000086
【０３２５】
例Ｂ７
【化６０】
2019104748.tif 000087
ステップ１  １−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（７７３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＫＩ（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＬＣＭＳが１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンのピークを示さなくなるまで、１Ｎ ＮａＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、Ｂ７−２を黄色がかった固体として得た（１．１ｇ、７３．８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３２６】
ステップ２  Ｂ７−２（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６４０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混合物を、ＬＣＭＳによって出発物質が残存しなくなるまで、周囲温度で２時間撹拌した。次いでこの溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物Ｂ７−３を淡黄色固体として得た（０．７５ｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３２７】
ステップ３  Ｂ７−３（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び｛２−［４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎで添加した。この懸濁液を−７８℃で４時間撹拌し、０℃まで自然に加温し、更に４時間撹拌した。次いでこの混合物を−２０℃の冷凍庫に終夜入れた。ＬＣ−ＭＳが、所望の生成物への良好な転化を示した。次いでこの混合物を氷と１Ｎ ＨＣｌとの混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、２度精製して、所望の生成物Ｂ７を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、２５％）。
【０３２８】
Ｂ１〜Ｂ７を、一般化された方法Ｂ及び本明細書に記載の方法に従って調製した。
【表６−１】
2019104748.tif 000088
【表６−２】
2019104748.tif 000089
【０３２９】
例２及び２−１
【化６１】
2019104748.tif 000090
合成Ａ
例２は、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質から出発して、以下のスキームに示すようにして調製することができる。
【化６２】
2019104748.tif 000091
【０３３０】
ステップ１  化合物２Ａ（１当量）及び２Ｂ（１．２当量）の無水ＤＭＦ中の混合物（０．２Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、この反応混合物を、窒素下、８０℃の油浴中で終夜加熱する。この混合物を冷却し、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。一つにまとめた有機層を水で５回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水する。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュカラム上で精製して、化合物２Ｃを得る。
【０３３１】
ステップ２  化合物２Ｃ（１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＨ（１．２当量）を添加する。この反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌する。この混合物に化合物２Ｄを添加し、この混合物を窒素下、終夜加熱還流する。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、一部の水（ＴＨＦ容量の１／３）及びＮａＯＨ（３当量）で希釈する。この混合物を７０℃で、２時間または当該エステルが対応する酸に完全に加水分解されるまで撹拌及び加熱する。冷却後、有機層を分離し、水層をｐＨ約５に中和する。得られた沈殿をろ過し、水で３回洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物２Ｅを得、これを更に精製することなく用いる。
【０３３２】
ステップ３  化合物２Ｅ（１当量）の無水ＣＨ２ＣＨ２溶液（０．２Ｍ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０当量）を添加し、この混合物を、化合物２Ｅが化合物２Ｆに完全に転化するまで撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２Ｆを得る。
【０３３３】
ステップ４  化合物２Ｆ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１０当量）のＤＭＦ溶液（０．２Ｍ）を、０℃でＨＡＴＵ（１．４当量）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）に滴下により添加する。添加が完了した後、この混合物を０℃で更に３０分間撹拌する。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。一つにまとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、次いで飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、例２を得る。
【０３３４】
合成Ｂ
例２及び２−１はまた、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質を用いて、以下のスキームに従って調製することもできる。
【化６３】
2019104748.tif 000092
【０３３５】
ステップ１  合成Ａ、ステップ２に記載の条件下で、化合物２Ｃを化合物２Ｇと反応させて化合物２Ｈを得る。
【０３３６】
ステップ２  合成Ａ、ステップ３に記載の条件下で、化合物２Ｈを化合物２Ｉへと転化させる。
【０３３７】
ステップ３  化合物２Ｉ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）のトルエン溶液（０．０１Ｍ）に、Ｐｄ（ｐ−ｔＢｕ３）２（１当量）を添加する。この反応混合物を４バールのＣＯ下、１００℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、例２を得る。
【０３３８】
例１０及び１０−１
【化６４】
2019104748.tif 000093
例１０及び１０−１は、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質を用いて、以下のスキームに示すようにして調製することができる。
【化６５】
2019104748.tif 000094
【０３３９】
ステップ１  化合物１０Ｃは、例２、合成Ａ、ステップ１に記載の方法を用いて、化合物１０Ａ及び１０Ｂから調製される。
【０３４０】
ステップ２  化合物１０Ｅは、例２、合成Ａ、ステップ２に記載の方法を用いて、化合物１０Ｃ及び１０Ｄから調製される。
【０３４１】
ステップ３  化合物１０Ｅ（１当量）及びＮＨ２−ＮＨ２（１０当量）のメタノール中の混合物（０．２Ｍ）を、化合物１０Ｅが化合物１０Ｆに完全に転化するまで加熱還流する。この混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ中で精製して、化合物１０Ｆを得る。
【０３４２】
ステップ４  例２、合成Ａ、ステップ４に対して記載の方法に従って、化合物１０Ｆを化合物１０へと転化させる。
【０３４３】
例１１−１
【化６６】
2019104748.tif 000095
ステップ１  ２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾアルデヒド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス−ｔｏｓエチレングリコール（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。固形分をろ別し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１１−１Ｂを白色固体として得た。この物質を直接次のステップに用いた。
【０３４４】
ステップ２  １１−１Ｂ（３７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。固形分をろ別し、残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して１１−１Ｃを白色固体として得た（２００ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ １０．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４５】
ステップ３  １１−１Ｃ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（１Ｎ Ｅｔ２Ｏ溶液、０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を自然に室温まで加温し、ＴＬＣが、出発物質が存在しないことを示すまで２時間撹拌した。次いでこの溶液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４ＯＡｃ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣である１１−１Ｄを直接次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４６】
ステップ４  ５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１１−１Ｄ（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮａＨ（６０％、１７ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで自然に加温し、良好な量の所望の生成物が生成するまで、８時間撹拌した。次いでこの混合物を水／氷で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１−１Ｅを黄色液体として得（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６％）、これを次のステップに直接用いた。
【０３４７】
ステップ５  １１−１Ｅ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、続いて１ｍＬのＨ２Ｏを添加した。この混合物を６０℃で、ＬＣＭＳ及びＴＬＣが、反応が完結したことを示すまで、４時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、途中まで濃縮し、ｐＨ２〜３となるまで１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。水性の混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣１１−１Ｆを直接次のステップに用いた。
【０３４８】
ステップ６  １１−１Ｆ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、ＴＬＣが、出発物質の所望の生成物への完全な転化を示すまで、１時間撹拌した。次いでこの混合物を更にキャラクタリゼーションを行うことなく、直接次のステップに用いた。１１−１Ｇ ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４１７．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４９】
ステップ７  前のステップより得られた１１−１ＧのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をドライアイス／アセントン浴で冷却し、ＨＡＴＵ（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をゆっくりと室温まで自然に加温し、ＬＣＭＳが出発物質の所望の生成物への完全な変換を示す。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．６ｍｇ、２０％収率）。
【０３５０】
例１４及び１４−１
【化６７】
2019104748.tif 000096
例１４及び１４−１は、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質を用いて、以下のスキームに従って調製することができる。
【化６８】
2019104748.tif 000097
【０３５１】
ステップ１  化合物１４Ａ（１当量）及び１４Ｂ（１．２当量）の無水ＤＭＦ中の混合物（０．２Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、この反応混合物を窒素下、８０℃の油浴中で終夜加熱する。この混合物を冷却し、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。一つにまとめた有機層を５回水洗し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水する。濃縮後に残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲルカラム上で精製して１４Ｃを得る。
【０３５２】
ステップ２  冷却した（−７８℃）１４Ｃ（１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３当量、３Ｍジエチルエーテル溶液）を添加する。この反応混合物を−７８℃から０℃まで２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４Ｄを得る。
【０３５３】
ステップ３  化合物１４Ｄ（１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＨ（１．２当量）を添加する。この反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌する。この混合物に１４Ｅを添加し、この反応混合物を窒素下で終夜加熱還流する。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで水に注ぎ込む。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムによって精製して、生成物１４Ｆを得る。
【０３５４】
ステップ４  化合物１４Ｆ（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２Ｍ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０当量）を添加し、この混合物を、全ての１４Ｆが１４Ｇへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにて精製して１４Ｇを得る。
【０３５５】
ステップ５  １４Ｇ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）のトルエン溶液（０．０１Ｍ）に、Ｐｄ（Ｐ−ｔ−Ｂｕ３）２（１当量）を添加する。この反応混合物を４バールのＣＯ下、１００℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して１４を得る。
【０３５６】
例１５及び１５−１
【化６９】
2019104748.tif 000098
例１５及び１５−１は、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質を用いて、以下のスキームに従って調製することができる。
【化７０】
2019104748.tif 000099
【０３５７】
ステップ１  １５Ａ（１．０当量）のＴＨＦ懸濁液（０．１５Ｍ）に、２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３当量）を添加する。この均一な反応混合物を終夜撹拌し、次いで減圧下で有機分を除去する。水性の残渣を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約４とする。生成する沈殿をろ過によって回収し、Ｈ２Ｏで濯いで固体の１５Ｂを得る。ろ液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機分を減圧下で濃縮して、更なる１５Ｂを得る。
【０３５８】
ステップ２  ＣｒＯ３（２．６７ｇ）に濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）を注意深く添加し、次いでＨ２Ｏで１０ｍＬに希釈することによってジョーンズ試薬の原液（２．６７Ｍ）を調製する。１５Ｂ（１．０当量）のアセトン懸濁液（０．０６７Ｍ）に、ジョーンズ試薬（１．２当量）をゆっくりと添加する。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでｉ−ＰｒＯＨでクエンチし、珪藻土のパッドを通してろ過し、アセトンで濯ぐ。ろ液を濃縮して１５Ｃを得、これを更に精製することなく用いる。
【０３５９】
ステップ４  １５Ｃ（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．４０Ｍ）に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１．５当量）を添加する。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．３ｍＬ、１．２当量）をゆっくりと添加する。この反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。一つにまとめた有機分をＨ２Ｏ（３×）及び飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮する。残渣を２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１５Ｄを得る。
【０３６０】
ステップ５  １４Ｄ（１．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）、８−ヒドロキシキノリン（０．１当量）、及びリン酸三カリウム（２．０当量）のＤＭＦ中の反応混合物（０．２Ｍ）に、窒素雰囲気下で１５Ｄ（１．２当量）を添加し、この反応混合物を１２０℃で２４時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈する。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で留去する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、１５Ｅを得る。
【０３６１】
ステップ６  ０℃の、１５Ｅ（１．０当量）の１，４−ジオキサン（０．０６２Ｍ）及び水（ＴＨＦの１／３）の懸濁液を、スルファミン酸（６．０当量）で処理する。亜塩素酸ナトリウム（１．３当量）及びリン酸二水素カリウム（１２当量）の水溶液（１．２Ｍ）を、滴下ロートを用い２０分間かけて添加する。添加が完了した後、氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。ＴＨＦを加え、この反応混合物を室温で更に３時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。一つにまとめた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉体化して１５Ｆを得る。
【０３６２】
ステップ７  １５Ｆ（１当量）のＣＨ２ＣＨ２溶液（０．２Ｍ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０当量）を添加し、この混合物を、全ての１５Ｆが１５Ｇへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにて精製して１５Ｇを得る。
【０３６３】
ステップ８  化合物１５Ｇ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１０当量）のＤＭＦ溶液（０．２Ｍ）を、０℃でＨＡＴＵ（１．４当量）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）に添加する。添加が完了した後、この混合物を０℃で更に３０分間撹拌する。水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。一つにまとめた有機分を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、留去する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して１５を得る。
【０３６４】
例１８及び１８−１
【化７１】
2019104748.tif 000100
例１８及び１８−１は、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質を用いて、以下のスキームに従って調製することができる。
【化７２】
2019104748.tif 000101
【０３６５】
ステップ１  １４Ｄ（１．０当量）、１８Ａ（１．２当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）のＤＭＦ中の混合物（０．２Ｍ）に、窒素雰囲気下でＮａＨ（３．０当量）を添加する。この反応混合物を１２０℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で留去する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して１８Ｂを得る。
【０３６６】
ステップ２  １８Ｂ（１．０当量）のＤＭＦ中の反応混合物（０．２Ｍ）に、ＫＯＨ（２当量）及びＩ２（１．１当量）を添加する。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＨＳＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。一つにまとめた有機分を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、留去する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して１８Ｃを得る
【０３６７】
ステップ３  １８Ｃ（１当量）のＣＨ２ＣＨ２溶液（０．２Ｍ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０当量）を添加し、この混合物を、全ての１８Ｃが１８Ｄへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにて精製して１８Ｄを得る。
【０３６８】
ステップ４  １８Ｄ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）のトルエン溶液（０．０１Ｍ）に、Ｐｄ（Ｐ−ｔ−Ｂｕ３）２（１当量）を添加する。この反応混合物を４バールのＣＯ下、１００℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して１８を得る。
【０３６９】
例２０
【化７３】
2019104748.tif 000102
例２０を以下のスキームに従って調製した。
【化７４】
2019104748.tif 000103
【０３７０】
ステップ１  （２−（４−フルオロ−２−ホルミルフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０Ｃ）  アルデヒド２０Ａ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、クロリド２０Ｂ（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。追加のクロリド２０Ｂ（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）及び８０℃で５時間の更なる加熱によって、反応を完結させた。この混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加して希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた抽出液を水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって２０Ｃ（３．０ｇ、９９％）を粘稠な油状物として得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ１Ｎ１Ｎａ１Ｏ４に対する計算値３０６．１。
【０３７１】
ステップ２  （２−（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチルフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０Ｄ）  アルデヒド２０Ｃ（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．６９ｇ、２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８８ｍＬ）溶液を６０℃で加熱し、１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（．３３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ、０〜１００％の（１０％メタノール／酢酸エチル）／ヘキサン）によって標記化合物（２．１ｇ、８０％）をゲルとして得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２４Ｆ１Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９９．２。
【０３７２】
ステップ３  ５−（（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２０Ｆ）  アミン２０Ｄ（２．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、エステル２０Ｅ（１．５９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（７．０ｍＬ、５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のブタノール（１７ｍＬ）溶液を１１０℃で２５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって標記化合物（２．１ｇ、７５％）を固体として得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ１Ｎ５Ｏ５に対する計算値４８８．２。
【０３７３】
ステップ４  ５−（（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０Ｇ）  撹拌中のエステル２０Ｆ（２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール（３：２、１００ｍＬ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（４０ｍL、２Ｍ水溶液）を添加した。この反応混合物を６０℃に加熱し、６．５時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、塩酸（４５ｍＬ、２Ｍ水溶液）で酸性化し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）及び硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（１．９２ｇ、９７％）を固体として得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｆ１Ｎ５Ｏ５に対する計算値４６０．２。
【０３７４】
ステップ５  ５−（（２−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０Ｈ）  撹拌中のカルボン酸２０Ｇ（１．９２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、室温で塩酸（５ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して標記化合物を固体として得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１０Ｆ１Ｎ５Ｏ３に対する計算値３６０．２。
【０３７５】
ステップ６  アルゴン雰囲気下で、撹拌中のカルボン酸２０Ｈ（１．５０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（７．２８ｍＬ、５．４０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ジクロロメタン（５：１、６０ｍＬ）の溶液に、−７８℃でＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと加温し、３時間撹拌し、次いでこの反応混合物が水（３００ｍＬ）をクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）及び硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ、１〜４％メタノール／ジクロロメタン）及びそれに続く酢酸エチル／メタノールからの再結晶によって、例２０（０．９８ｇ、２ステップで６８％）を固体として得た。ＬＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１７Ｆ１Ｎ５Ｏ２に対する計算値３４２．１。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４３（ｄｄ，J＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，J＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，J＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，J＝１４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，J＝１０．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０３７６】
例２０の代替合成法
例２０を以下の代替経路によっても調製した。
【化７５】
2019104748.tif 000104
【０３７７】
ステップ１  ５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２０Ｊ）  ２０Ｉ（１５０．００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−エトキシプロパ−２−エン酸エチル（２９２．１６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２Ｌ）中の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＣｓ２ＣＯ３（６５６．７７ｇ、２．０２ｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を１１０℃で６時間撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＨ２Ｏ（２Ｌ）に加え、ＨＯＡｃでｐＨ＝４に酸性化した。生成した沈殿をろ過して、２０Ｊ（１７３．００ｇ、８３４．９８ｍｍｏｌ、８６．３６％収率）を白色結晶として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５４（ｄ，．７＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７８】
ステップ２  ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エステル（２０Ｋ）  ２０Ｊ（１５８．００ｇ、７６２．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．６Ｌ）中の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＰＯＣｌ３（５８４．６４ｇ、３．８１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、０℃で氷水（５０００ｍＬ）に分割して注ぎ込み、２０分間撹拌した。沈殿をろ過し、乾燥して２０Ｋ（１１０．００ｇ、４８７．５２ｍｍｏｌ、６３．９３％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７９】
ステップ３  ４−フルオロ−２−メチルアミノメチル−フェノール（２０Ｍ）  ２０Ｌ（５．００ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃でメタンアミン水溶液（８．８ｍＬ、７１．３８ｍｍｏｌ、２５％、２．００当量）を一度に添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（２．７０ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を分割して添加した。そしてこの混合物を２５℃で更に９時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完結したことを示した。この混合物を４５℃、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２０Ｍ（５．１０ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ、９２．０９％収率）を無色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８０】
ステップ４  ５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１）  ２０Ｍ（３３．７０ｇ、２１７．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２０Ｋ（４９．００ｇ、２１７．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のｎ−ＢｕＯＨ（７４０．００ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１５９．９８ｇ、１．２４ｍｏｌ、５．７０当量）を添加した。この反応混合物を窒素下、１２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完結を示した。この溶液を２５℃まで冷却し、次いでこの溶液が溶媒を除去した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって粉体化して、Ａ１（６０．００ｇ、１７４．２５ｍｍｏｌ、８０．２４％収率）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８１】
ステップ５  ５−｛［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１）  Ａ１（１０２．８５ｇ、２９８．６ｍｍｏｌ、１当量）、（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６．３３ｇ、３１３．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（８５４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０６．４１ｇ、１４９３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この混合物を８０℃で２０時間加熱して、約８５％の、ＬＣ−ＭＳによる、出発物質の生成物への転化率を得た。追加の（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６３３ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（４１．２８２ｇ、２９８．６ｍｍｏｌ、１当量）を反応フラスコに添加した。反応を８０℃で更に２１時間継続した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、水（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×９００ｍＬ）で抽出した。次いで一つにまとめた有機抽出液を水（３×７００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜７０％）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、Ｂ１を白色固体として得た（１２８．７４ｇ、９６．７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８２】
ステップ６  １１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（２０）  Ｂ１（１２８．７４ｇ、２６４．０７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（７５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５．４０ｇ、１３２０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液を添加した。この透明な溶液を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を０℃でＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２５０ｍＬ）によってｐＨ＜５に中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１×１０００ｍＬ、３×５００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過、留去、及び高真空での乾燥後に白色固体を得た（１２６．４７ｇ、２７５．２５ｍｍｏｌ、１０４％収率）。この酸（１２１．３０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９９６ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、２０４ｍＬ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって脱Ｂｏｃが完結するまで、０℃から室温まで２７時間撹拌を継続した。白色固体をろ過し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、アミン三ＨＣｌ塩の白色固体（１２３．５５グラム）を得、これを更に精製することなく直接用いた。ＤＩＰＥＡ（１６９．４ｇ、２２８ｍＬ、１３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７Ｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）の溶液に、酸アミンＨＣｌ塩（２２．９２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。固体の塩が完全に溶解した後に、ジフェニルホスフィン酸ペンタフルオロフェニル（ＦＤＰＰ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．１Ｍ、１９．７６ｇ、５１．４４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。カップリングは、ＬＣ−ＭＳにより３０分以内に完結し、次いで塩及びＦＤＰＰの第２次分を第１次分と同様の手順に従って添加した。塩及びそれに続くＦＤＰＰの添加を３０分毎に繰り返し、添加のサイクル毎にＬＣ−ＭＳによって監視した。塩（１２３．５５ｇ、２６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＦＤＰＰ（１０６．４４ｇ、２７７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の全量を分割して反応フラスコに添加した。この反応溶液を約５００ｍＬの容量まで濃縮し、多量の沈殿を生成させた。固体生成物２０をろ過し、ＤＭＦ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を水（２Ｌ）に注ぎ込み、更に生成物を沈殿させた。この固体生成物をろ過し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。一つにまとめた固体生成物を乾燥し、１０％メタノール／ジクロロメタン（１．５Ｌ）に再溶解し、次いで酢酸エチルを添加した（１Ｌ）。この溶液を約５００ｍＬまで濃縮し、多量の白色固体を生成させた。ろ過及び高真空での乾燥後、白色固体の化合物２０を得た（７４．５８ｇ、８３％収率）。
【０３８３】
例２０の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
結晶多形相１である例２０の試料を、ＰＸＲＤ分析用のゼロバックグラウンドプレートに移した。製造元推奨の手順に従い、ブルカー社Ｄ８Ｘ線回折計を用いてＰＸＲＤデータを得た。走査パラメータ：２θ範囲：４．５〜３９．１度、ステップ幅：０．０２度、ステップ時間：１秒、分析時間：１８０秒。
【０３８４】
解説ピークは一般的には誤差±０．１度（２θ）で測定する。
【０３８５】
結果を図１に示す。データを表１にまとめる。
【表７】
2019104748.tif 000105
【０３８６】
例２０の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
図２に示すＤＳＣ測定を、セイコー社モデルＳＳＣ／５２００示差走査熱量計を用いて実施した。結晶多形相１である例２０の７．９２ｍｇの試料を３６℃でｑｕｉｌｉｂｒａｔｅし、次いで１０℃／分の速度で３８０℃まで昇温した。結晶多形相１である例２０の試料は、２９８．９℃の融点を示した。
【０３８７】
例２６
【化７６】
2019104748.tif 000106
例２６は以下のスキームに従って調製することができる。
【化７７】
2019104748.tif 000107
【０３８８】
ステップ１  市販のメチルアミンのメタノール溶液（２Ｍ、３当量）に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．３当量）を添加し、続いて出発物質であるアルデヒド１４Ｃ（１．０当）を添加する。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を添加し、得られる混合物を更に２時間の間撹拌する。次いでこの反応混合物を水の添加によってクエンチし、生成した無機の沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を分離し、水性分を更にＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。一つにまとめた抽出液を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下で濃縮して２６Ａを得る。
【０３８９】
ステップ２  化合物２６Ａ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）のｎ−ＢｕＯＨ中の混合物（０．２Ｍ）を１２０℃で終夜加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物２６Ｂを得る。
【０３９０】
ステップ３  化合物２６Ｂ（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２Ｍ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０当量）を添加し、この混合物を、全ての２６Ｂが２６Ｃへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにて精製して２６Ｃを得る。
【０３９１】
ステップ４  ２６Ｃ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）のトルエン溶液（０．０１Ｍ）に、Ｐｄ（ｐ−ｔ−Ｂｕ３）２（１当量）を添加する。この反応混合物を４バールのＣＯ下、１００℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、２６を得る。
【０３９２】
例３７及び３７−１
【化７８】
2019104748.tif 000108
例３７及び３７−１は、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質を用いて、以下のスキームに従って調製することができる。
【化７９】
2019104748.tif 000109
【０３９３】
ステップ１  化合物３７Ｂは、化合物２Ｃと化合物３７Ａとから、例２、合成Ａ、ステップ２に対して記載の方法を用いて調製する。
【０３９４】
ステップ２  化合物３７Ｃは、化合物３７Ｂから、例２、合成Ａ、ステップ３に対して記載の方法を用いて調製する。
【０３９５】
ステップ３  例３７は、化合物３７Ｃから、例２、合成Ａ、ステップ４に対して記載の方法を用いて調製する。
【０３９６】
例３８及び３８−１
【化８０】
2019104748.tif 000110
例３８及び３８−１は、ラセミのまたは鏡像異性体に富む出発物質を用いて、以下のスキームに従って調製することができる。
【化８１】
2019104748.tif 000111
【０３９７】
ステップ１  化合物３８Ｂは、化合物２Ｃと３８Ａとから、例２、合成Ａ、ステップ２に記載のようにして調製する。
【０３９８】
ステップ２  化合物３８Ｃは、化合物３８Ｂから、例２、合成Ａ、ステップ３に記載の方法を用いて調製する。
【０３９９】
ステップ３  例３８は、化合物３８Ｃから、例２、合成Ｂ、ステップ４に記載の方法を用いて調製する。
【０４００】
例３９
【化８２】
2019104748.tif 000112
例３９を以下のスキームに従って調製した。
【化８３】
2019104748.tif 000113
【０４０１】
ステップ１  ２−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９Ｂ）  ２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３９Ａ、５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＫＩ（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２時間マイクロ波照射した。次いでこの混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（３×２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して３９Ｂを得た。粗製残渣を直接次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４０２】
ステップ２  ｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアミノメチル−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９Ｃ）  ３９Ｂ（９５．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、メチルアミン塩酸塩（５０．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３０分間撹拌した。次いでこの溶液を周囲温度まで冷却し、ＮａＢＨ４（１１．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでこの溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して３９Ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
ステップ３  ５−｛［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（３９Ｄ）  ２０Ｋ（６７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び３９Ｃ（９９．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物をマイクロ波下、１５０℃で２時間加熱した。次いでこの混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７を黄色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
ステップ４  ５−｛［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３９Ｅ）  ３９Ｄ（４０ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、途中まで濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によってｐＨ２〜３となるまで酸性化した。この水性混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して３９Ｅを得た。この粗製残渣を次のステップに直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
ステップ５  ５−｛［６−（２−アミノ−エトキシ）−２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３９Ｆ）  ３９Ｅ（４０ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。この溶液を１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ下で除去した。残渣をＤＣＭによって再溶解し再度濃縮して（３回繰り返し）、３９Ｆを発泡体様の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
ステップ６  ３９Ｆ（３６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭ溶液にＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、ＨＡＴＵ（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をゆっくりと周囲温度まで自然に加温した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラム（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、例３９を白色固体として得た（６．２ｍｇ、２３．４％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０４０７】
例４０
【化８４】
2019104748.tif 000114
例４０を以下のスキームに示すようにして調製した。
【化８５】
2019104748.tif 000115
【０４０８】
ステップ１  ５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０Ｂ）  １９Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、途中まで濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によってｐＨ２〜３となるまで酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して４０Ａを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
ステップ２  ５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（４０Ｂ）  ４０Ａ（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−エタノール（２４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をゆっくりと周囲温度まで自然に加温した。次いでこの混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＨＣｌ（１Ｎ、３×２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し濃縮した。得られた残渣を０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、４０Ｂを白色固体として得た（７４ｍｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
ステップ３  ４０Ｂ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、０℃でＰＰｈ３（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、更に４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０〜１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラム、それに続く分取ＴＬＣによって精製して、例４０を白色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝ｌ．ｌＨｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０４１１】
例４１
【化８６】
2019104748.tif 000116
例４１を以下のスキームに表わす方法を用いて調製した。
【化８７】
2019104748.tif 000117
【０４１２】
ステップ１  ［２−（２−アセチル−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１Ｂ）  １−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（４１Ａ、７７３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＫＩ（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＬＣＭＳが１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンのピークを示さなくなるまで、１Ｎ ＮａＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物４１Ｂを黄色固体として得た（１．１ｇ、７３．８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４１３】
ステップ２  （２−（４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１Ｃ）  ４１Ｂ（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６４０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでこの溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（０．７５ｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．１１（ｄｄ，J＝９．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，J＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，J＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，J＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，J＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１４】
ステップ３  ６−｛１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−エトキシ｝−イミダゾ［ｌ，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（４１Ｄ）  ４１Ｃ（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び｛２−［４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この懸濁液を−７８℃で４時間撹拌し、０℃まで自然に加温し、更に４時間撹拌した。次いでこの混合物を−２０℃の冷凍庫に終夜入れた。次いでこの混合物を氷と１Ｎ ＨＣｌとの混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、２回精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１１．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１５】
ステップ４  化合物４１Ｄを、本明細書に記載の方法に類似した方法を用いて、例４１へと転化させた。ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１６】
例４２
【化８８】
2019104748.tif 000118
例４２を以下のスキームに示す方法を用いて調製した。
【化８９】
2019104748.tif 000119
【０４１７】
ステップ１  ６−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−イミダゾ［ｌ，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（４２Ｂ）  ４−フルオロ−２−メチルアミノメチル−フェノール（２０Ｌ、３０５．２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−イミダゾ［ｌ，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（４２Ａ、２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ＫＦ（１８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素下、１２０℃で１８時間撹拌した。次いでこの溶液を周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。更に、一つにまとめた有機層を水（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、６９％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｑｄ，Ｊ＝７．２，０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１８】
ステップ２  ６−｛［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−イミダゾ［ｌ，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（４２Ｃ）  ６−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−イミダゾ［ｌ，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（２Ｂ、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、９０℃で４時間加熱した。次いでこの混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで一つにまとめた有機層を水（３×５ｍＬ）及び飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％、１０ＣＶ）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、４２Ｃを白色固体として得た（２０３ｍｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ（ｐｐｍ）８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１９】
ステップ３  化合物４２Ｃを、本明細書に記載の方法に類似した方法を用いて、例４２へと転化させた。ＭＳ：３４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ １０．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０４２０】
例５１−１
【化９０】
2019104748.tif 000120
ステップ１  Ａ８（３９９．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０１．６ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら８０℃で６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルタを通してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（１２ｇ）、０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって５１−１Ａを得た（４０７．４ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、７２％収率）。
【０４２１】
ステップ２  ５１−１Ａ（４０７．４ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、４．０ｍＬ）を添加した。この反応溶液を７０℃で２時間加熱した。この反応フラスコを周囲温度まで冷却し、水及びメタノールで希釈し、次いでＨＣｌ水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）でｐＨ＜５にクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、高真空で終夜乾燥した。この酸生成物のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン溶液（２．９７ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、高真空で乾燥した。この脱Ｂｏｃ生成物及びＦＤＰＰ（３５２．９ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）溶液に、室温でヒューニッヒ塩基（５３９．５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２．５時間撹拌し、次いでこの混合物が反応混合物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（１２ｇ）、０〜１１．２５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５１−１を得た（１６４．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、３ステップに対して５７．５５％収率）。
【０４２２】
例５３
【化９１】
2019104748.tif 000121
例５３を以下のスキームに示す方法を用いて調製した。
【化９２】
2019104748.tif 000122
【０４２３】
ステップ１  ５−［ｌ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５３Ａ）  ５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（２０Ｍ、３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、続いて５ｍＬのＨ２Ｏを添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、途中まで濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３となるまで酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ステップ２  ３−（｛５−［５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（５３Ｂ）  ５３Ａ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をゆっくりと周囲温度まで自然に加温した。この混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を除去し、得られた白色固形物を直接次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
ステップ３  １１−フルオロ−１４−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボン酸メチル（５３Ｃ）  ５３Ｂ（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いてＣＢｒ４（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解し、続いてＫ２ＣＯ３（１１６．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を、所望の生成物が完全に生成するまで８０℃で撹拌した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカカラム（０〜１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５３Ｃを白色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
ステップ４  ５３Ｃ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７Ｎ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラム（０〜１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、例５３を灰白色固体として得た（８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０４２７】
例５４
【化９３】
2019104748.tif 000123
例５４を以下のスキームに示す方法を用いて調製した。
【化９４】
2019104748.tif 000124
【０４２８】
化合物５３Ｃ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラム（０〜１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０４２９】
例９３
【化９５】
2019104748.tif 000125
ステップ１  （Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びトシルクロリド（１．１４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（４０ｇ）、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルホン酸１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルを得た（１．１２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、５９．５４％収率）。
【０４３０】
ステップ２  Ａ８（１００．００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルホン酸１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル（１４３．５０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルタを通してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（１２ｇ）、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって９３Ａを得た（３２．９０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、２２．５９％収率）。
【０４３１】
ステップ３  ９３Ａ（３２．９０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応溶液を７０℃で２時間加熱した。この反応フラスコを周囲温度まで冷却し、水及びメタノールで希釈し、次いでＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）でｐＨ＜５にクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、高真空で終夜乾燥した。この酸生成物のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、高真空で乾燥した。この脱Ｂｏｃ生成物及びＦＤＰＰ（２７．６２ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、室温でヒューニッヒ塩基（４２．２３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２．５時間撹拌し、次いでこの混合物が反応混合物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（１２ｇ）、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して９３を得た（１０．１ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ、３ステップに対して４３．４９％収率）。
【０４３２】
例１０４、１０６及び１０７
【化９６】
2019104748.tif 000126
ステップ１  Ａ１７・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルタを通してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（１２ｇ）、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって１０４Ａを得た（２０．８ｍｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ、８６．３％収率）。
【０４３３】
ステップ２  １０４を、１０４Ａから一般化された方法Ｃに従って、白色固体として調製した。
【０４３４】
ステップ３  １０４（４．６ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸メチル（２．２ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を２０分間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（４×４ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イスコ社システム、シリカ（１２ｇ）、０〜１２．５％メタノール／ジクロロメタン）によって１０６（０．５ｍｇ、１０．４％収率）及び１０７（１．７ｍｇ、３３．９％収率）を得た。
【０４３５】
以下の例を、本明細書に記載の方法、特には本明細書に記載の一般化された方法Ａ、Ｂ及びＣに類似の方法を用いて調製した。
【表８−１】
2019104748.tif 000127
【表８−２】
2019104748.tif 000128
【表８−３】
2019104748.tif 000129
【表８−４】
2019104748.tif 000130
【表８−５】
2019104748.tif 000131
【表８−６】
2019104748.tif 000132
【表８−７】
2019104748.tif 000133
【表８−８】
2019104748.tif 000134
【表８−９】
2019104748.tif 000135
【０４３６】
更なる例が、上述の方法に類似の方法を用いて調製される。
【０４３７】
生物学的例１：生化学的キナーゼアッセイ
ＭＥＴ／ＡＬＫ／ＡＸＬ／ＴＲＫ酵素阻害は、Ｏｍｎｉａ（インビトロジェン社）連続蛍光アッセイによって測定することができる。反応を９６ウェルプレート中、３０℃で、５０μL容量で行う。混合物は、１ｎＭヒト組換え標的キナーゼドメイン、２μＭホスホアクセプタペプチド、被験化合物（１１水準の薬量、３倍段階希釈、２％のＤＭＳＯ最終濃度）またはＤＭＳＯ単独、０．２ｍＭ ＤＴＴ、及び１０ｍＭ ＭｇＣｌ２の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ溶液を含み、ｐＨ７．５であり、反応を、２０分間の予備インキュベーションに続いてＡＴＰ（１００μＭの最終濃度）を添加することにより開始させる。励起に対して３６０ｎｍ及び発光に対して４８５ｎｍの波長設定で、テカン社サファイアマイクロプレートリーダーを用いて、ホスホペプチド生成の初期速度を２０分間にわたって測定する。非線形回帰法（グラフパッドプリズム、グラフパッドソフトウェア社、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、データを競合阻害に関する式に対して最適化することによって、Ｋｉ値を算出する。
【０４３８】
生物学的例２：細胞キナーゼリン酸化ＥＬＩＳＡアッセイ
実験は、論文（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｊ．ら、「Ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＰＦ−２３４１０６６， ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｃ−Ｍｅｔ， ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌａｒｇｅ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００７、６（１２）：３３１４〜３３２２）に記載の方法に基づいて実施する。全ての実験を標準条件（３７℃及び５％ ＣＯ２）下で行う。マイクロソフトエクセルに基づく４パラメータ法を用いて、濃度／応答曲線を最適化することによって、ＩＣ５０値を算出する。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補った培地中、９６ウェルプレートに播種し、２４時間後に血清を含まない［０．０４％ウシ血清アルブミンを含む］培地に移す。リガンド依存性ＲＴＫリン酸化を検討する実験においては、対応する増殖因子を２０分間まで添加する。阻害剤と共に１時間及び／または適宜のリガンドと共に所定の時間細胞をインキュベートした後、細胞を１ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ３ＶＯ４を補ったＨＢＳＳで１回洗浄し、細胞からタンパク質溶解物を生成させる。続いて、選択したタンパク質キナーゼのリン酸化を、９６ウェルプレートに塗布する特異的捕捉抗体及びリン酸化チロシン残基に対して特異的な検出抗体を用いたサンドウィッチＥＬＩＳＡ法によって評価する。抗体を塗布したプレートを、（ａ）タンパク質溶解物の存在下、４℃で終夜インキュベートし、（ｂ）１％ Ｔｗｅｅｎ ２０のＰＢＳ溶液中で７回洗浄し、（ｃ）西洋ワサビペルオキシダーゼ複合化抗総リン酸化チロシン（ＰＹ−２０）抗体（１：５００）中で３０分間インキュベートし、（ｄ）再度７回洗浄し、（ｅ）３，３，５，５−テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質（バイオ・ラッド社）中でインキュベートし、発色反応を開始させ、０．０９Ｎ Ｈ２ＳＯ４の添加により同反応を停止させ、（ｆ）分光光度計を用いて４５０ｎｍにおける吸光度について測定する。個々のキナーゼに対して用いられる細胞株としては、ＭＥＴに対してはＡ５４９、ＡＬＫに対してはカーパス２９９、ＡＸＬに対しては２９３−ＡＸＬ、ＴＲＫＡに対してはＰＡＥＴ ＲＫＡ、ＴＲＫＢに対してはＰＡＥ−ＴＲＫＢが挙げられる。
【０４３９】
生物学的例３：キナーゼ結合アッセイ
キナーゼ結合アッセイを、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社において、一般的なＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ Ｋｄプロトコル（Ｆａｂｉａｎ， Ｍ． Ａ．ら、「Ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｍａｐ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５、２３（３）：３２９〜３６）を用いて実施した。殆どのアッセイに関し、キナーゼでタグ付けしたＴ７ファージ株をＢＬ２１株由来の大腸菌宿主中で調製した。大腸菌を対数期まで培養し、Ｔ７ファージに感染させ、３２℃で振とうしながらインキュベートした後、溶解させた。溶解物を遠心分離及びろ過して細胞デブリを除去した。残余のキナーゼはＨＥＫ−２９３細胞中で産生させ、次いでｑＰＣＲ検知用のＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビチン塗布磁性ビーズを、室温で３０分間、ビオチン化した低分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成させた。リガンドを結合させたビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低減させた。キナーゼ、リガンドを結合した親和性ビーズ、及び被験化合物を１ｘ結合緩衝液（２０％ ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中で組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。全ての反応を、ポリスチレン製９６ウェルプレート中、０．１３５ｍＬの最終容量で行った。このアッセイプレートを室温で振とうしながら１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄した。次いでこのビーズを溶離緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭの非ビオチン化親和性リガンド）中に再度懸濁させ、室温で振とうしながら３０分間インキュベートした。溶離液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。このアッセイにおける被験化合物に対する結果を表２に示す。この方法によれば、例２０もまたＰＬＫ４キナーゼと結合親和性を有していた（Ｋｄ ２．９ｎＭ）。
【表９】
2019104748.tif 000136
【０４４０】
生物学的例４：Ｂａ／Ｆ３細胞増殖アッセイ
ＴＲＫＡ Ｂａ／Ｆ３細胞増殖アッセイをＡＣＤ（アドバンスト・セルラー・ダイナミクス）社によって行った。Ｂａ／Ｆ３細胞株を、１０％ウシ胎児血清及び抗生物質を含有するＰＲＭＩ−１６４０培養培地中に保持した。対数増殖期にある細胞を回収し、５，０００細胞を、５０μＬの増殖培地中、３８４ウェルプレートの各ウェルに分配した。５０ナノリットルの希釈した化合物を適宜のウェルに、同一試料×２で添加し、細胞を３７℃、湿潤化した５％ ＣＯ２インキュベータ中で培養した。１５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを添加し、蛍光を測定することによって生存率を測定し、秒当たりのカウントで測定した相対的光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｉｇｈｔ ｕｎｉｔ）（ＲＬＵ）として報告する。各化合物に関するデータ（ＲＬＵ）を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみの存在時に得られた平均最大応答に規格化した。これらのデータを用いてパーセント記阻害（１００−％記最大応答）を導き出し、２つのデータポイント／濃度の平均を用い、グラフパッドプリズムソフトウェア（グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用した非線形回帰解析によって、ＩＣ５０値（細胞生存の最大半量阻害を起こす濃度）を算出した。この方法によれば、例２０は、ＴＲＫＡ Ｂａ／Ｆ３細胞の細胞増殖を３．０ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。このアッセイにおける被験化合物に対するデータを表３に示す。
【０４４１】
生物学的例５：ＥＭＬ４−ＡＬＫ Ｂａ／Ｆ３安定細胞株の創生及び細胞増殖アッセイ
ＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型遺伝子（バリアント１）をジェンスクリプト社において合成し、ｐＣＤＨ−ＣＭＶ−ＭＣＳ−ＥＦｌ−Ｐｕｒｏプラスミド（システムバイオサイエンシーズ社）にクローン化した。Ｂａ／Ｆ３細胞にＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型を含むレンチウィルスを感染させることにより、Ｂａ／Ｆ３−ＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型細胞株を生成させた。ピューロマイシン処理及びそれに続くＩＬ−３除去によって安定細胞株を選択した。５０００細胞を３８４ウェル白色プレートに終夜播種し、その後化合物処理を行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルシフェラーゼに基づくＡＴＰ検知アッセイ（プロメガ社）を用い、製造元のプロトコルに従って、種々の化合物濃度での４８時間のインキュベーション後に、細胞増殖を測定した。ＩＣ５０の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア（グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて行った。このアッセイにおける被験化合物に関するデータを表３に示す。
【０４４２】
生物学的例６：細胞増殖アッセイ
大腸がん細胞株ＫＭ１２（内在性のＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子をもつ）細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ培地中で培養した。５０００細胞を３８４ウェル白色プレートに２４時間播種し、その後化合物処理を行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルシフェラーゼに基づくＡＴＰ検知アッセイ（プロメガ社）を用い、製造元のプロトコルに従って、７２時間のインキュベーション後に、細胞増殖を測定した。ＩＣ５０の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア（グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて行った。
【０４４３】
代替法として、大腸がん細胞株ＫＭ１２（内在性のＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子をもつ）細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ培地中で培養した。本態性血小板血症細胞株ＳＥＴ−２細胞（内在性のＪＡＫ２ Ｖ６１８Ｆ点変異をもつ）またはＴ細胞リンパ腫カーパス−２９９細胞株（内在性のＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子をもつ）を、１０％ウシ胎児血清及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ培地中で培養した。５０００細胞を３８４ウェル白色プレートに２４時間播種し、その後化合物処理を行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルシフェラーゼに基づくＡＴＰ検知アッセイ（プロメガ社）を用い、製造元のプロトコルに従って、７２時間のインキュベーション後に細胞増殖を測定した。ＩＣ５０の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア（グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて行った。
【０４４４】
これらのアッセイにおける被験化合物に関するデータを表３に示す。
【表１０−１】
2019104748.tif 000137
【表１０−２】
2019104748.tif 000138
【０４４５】
生物学的例７：作用の細胞機序の検討−ＴＲＫＡ及び下流のシグナル標的のリン酸化アッセイ
大腸がん細胞株ＫＭ１２（内在性のＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子をもつ）細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ培地中で培養した。１００万細胞を６ウェルプレートに２４時間播種し、その後化合物処理を行った。５時間の処理後に細胞を１ｘＰＢＳで洗浄して回収し、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｈａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（サーモサイエンティフィック社）を補ったＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸塩、０．１％ ＳＤＳ）中で溶解した。タンパク質溶解液（２０μｇ）を、４〜１２％ Ｂｏｌｔ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプレキャストゲル上でＭＥＳランニングバッファー（ライフテクノロジーズ社）を用いて分析し、トランスブロットＴｕｒｂｏ転写システム（バイオラッド社）を用いてニトロセルロース膜へ転写し、リン酸化ＴＲＫＡ(セルシグナリングテクノロジー社、Ｙ４９６、Ｙ６８０、Ｙ６８１、クローンＣ５０Ｆ３；１：１０００希釈液)、総ＴＲＫＡ（サンタクルーズバイオテクノロジー社、ｓｃ−１１；クローンＣ−１４、１：２０００希釈液)、リン酸化ＡＫＴ(セルシグナリング社、Ｓ４７３、Ｄ９Ｅ、＃９２７１；１：５０００希釈液)、総ＡＫＴ（セルシグナリングテクノロジー社、４０Ｄ４；１：２０００希釈液)、リン酸化ＥＲＫ（セルシグナリングテクノロジー社、Ｔｈｒ ２０２／２０４、Ｄ１３．１４．４Ｅ、＃４３７０；１：２０００希釈液)、総ＥＲＫ（セルシグナリングテクノロジー社；１：１０００希釈液)、及びチューブリン(シグマ社、Ｔ４０２６、１：５０００希釈液)を標的とする抗体を用いて検知した。一般的には、抗体を穏やかに振とうしながら４℃で終夜インキュベートし、続いて洗浄し、適宜のＨＲＰ複合化二次抗体と共にインキュベートした。膜を室温で５分間化学発光物質（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ、サーモサイエンティフィック社）に接触させた。Ｃ−Ｄｉｇｉｔ画像システム（ＬＩ−ＣＯＲバイオサイエンシーズ社）を用いて画像を得た。ＬＩＣＯＲ社のＩｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ Ｄｉｇｉｔｓによってバンドの相対的密度を得た。グラフパッドプリズムソフトウェア（グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ）による非線形回帰解析を用いて、半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を算出した。この方法によれば、例２０は、ＫＭ１２細胞中で、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡの自己リン酸化を１．０７ｎＭのＩＣ５０で、その下流のシグナル伝達標的ＡＫＴ及びＥＲＫのリン酸化を、それぞれ２．８０ｎＭ及び２．０ｎＭのＩＣ５０で阻害した。
【０４４６】
生物学的例８：カスパーゼ活性アッセイ
ＫＭ１２細胞を、１０％ウシ胎児血清及び抗生物質を補ったＤＭＥＭ培地中に保持した。５００，０００細胞を１２ウェルプレートに播種し、種々の濃度の化合物を７２時間導入した。陽性対照として、スタウロスポリン処理のために５００ｎＭのＳＴＳを６０時間の時点で添加し、１２時間のインキュベーション。全ての細胞を回収し、１ｘＰＢＳで２回洗浄し、次いでＨａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（サーモサイエンティフィック社）を補った溶解緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＮＰ４０）中で溶解させた。カスパーゼアッセイに関して、概略２０μＬ（２０μｇ）の細胞溶解液を、２０μＬのカスパーゼ３ｇｌｏ試薬（プロメガ社）と共にインキュベートし、３７℃で２０分間のインキュベーション後に蛍光の放出によって酵素活性を測定した。ウェスタンブロット法については、細胞溶解液を煮沸し、ＰＡＲＰまたはアクチン抗体を用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥ／免疫ブロット法によって分析した。この方法によれば、例２０はＫＭ１２細胞のアポトーシスを誘発した。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
項１. 以下の式（Ｉ−Ａ）
【化９７】
2019104748.tif 000139
（Ｉ−Ａ）
式中、
環Ａ’及び環Ｂ’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環Ａ’及び環Ｂ’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環Ａ’及び環Ｂ’の少なくとも一方は、少なくとも１の窒素環員を含み、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、−Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｋ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１’及びＲ２’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール、−ＯＲａ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＰＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲａ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか、あるいは、Ｒ１’及びＲ２’が結合する１または複数の炭素と共に統合されたＲ１’及びＲ２’が、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員複素シクロアルキルを形成し、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単環若しくは二環複素アリール、４〜６員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
Ｒ３’及びＲ４’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＣ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＲｃ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＰＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｃ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の２のＲ３’基または任意の２のＲ４’基であって、当該Ｒ３’基またはＲ４’基が結合する環と共に統合された前記Ｒ３’基またはＲ４’基が、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員複素シクロアルキルを形成し、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単環若しくは二環複素アリール、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
Ｒ7’は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＲｉ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＳＲｉ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＰＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｉ’、−ＣＮ、または−ＮＯ２によって置換され、
Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、Ｒｄ’、Ｒｅ’、Ｒｆ’、Ｒｉ’、Ｒｊ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び複素アリールからなる群より選択され、
ｍ’は２、３、４、または５であり、
ｎ’は２、３、または４であり、
ｐ’は０、１、２、３、または４であり、
ｑ’は０、１、２、３、または４である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項２. 環Ａ’が単環のアリール若しくは複素アリールであり、環Ｂ’が二環複素アリールである、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項３. 環Ａ’が二環複素アリールであり、環Ｂ’が単環のアリール若しくは複素アリールである、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４. 環Ａ’がフェニル若しくは６員複素アリールである、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項５. 環Ｂ’が、１、２、若しくは３の窒素環原子を含む二環複素アリールである、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項６. 環Ａ’がフェニル若しくはピリジルである、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項７. 環Ａ’がフェニルである、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項８. −（Ｒ３’）ｐ’によって置換された環Ａ’が
【化９８】
2019104748.tif 000140
である、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項９. −（Ｒ３’）ｐ’によって置換された環Ａ’が
【化９９】
2019104748.tif 000141
である、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１０. 環Ｂ’が
【化１００】
2019104748.tif 000142
であり、但し、Ｚ１〜Ｚ７はここに記載される通りに定義される、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１１. 環Ｂ’が
【化１０１】
2019104748.tif 000143
であり、但し、Ｚ１〜Ｚ７はここに記載される通り別段に定義される、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１２. 環Ｂ’が
【化１０２】
2019104748.tif 000144
である、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１３. 環Ｂ’が
【化１０３】
2019104748.tif 000145
である、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１４. 各Ｒ３’が独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである、項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１５. 各Ｒ３’が独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、若しくは−ＣＦ３である、項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１６. 各Ｒ３’が独立に、フルオロ若しくはクロロである、項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１７. Ｒ７’がＨ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項１８. Ｒ７’がＨであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルである、項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項１９. Ｒ７’がＨであるか、あるいは、それぞれ無置換、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、若しくは単環複素シクロアルキルによって置換されたメチルまたはエチルである、項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項２０. Ｒ７’が、Ｈ、メチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、若しくは３−ピロリジニルメチルである、項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２１. Ｒ７’がＨ若しくはメチルである、項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２２. Ｒ１’及びＲ２’がそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２３. Ｒ１’がＨである、項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２４. Ｒ２’が重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２５. Ｒ２’がＨであるか、あるいは、それぞれ無置換、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、若しくは単環複素シクロアルキルによって置換されたメチルまたはエチルである、項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項２６. Ｒ２’が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル若しくはシクロプロピルである、項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２７. 各Ｒｋ’が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルである、項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２８. Ｌ１及びＬ２のそれぞれが独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（メチル）−、−ＣＨ（置換メチル）−、−ＣＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、若しくは−ＳＯ２−である、項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項２９. −（Ｌ１）ｎ’−が、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ若しくはＣ１〜４アルキル）２）−Ｎ（Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル）である、項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項３０. −（Ｌ２）ｍ’−が、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−、−Ｎ（Ｒｋ’）−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−Ｎ（Ｈ若しくはＣ１〜４アルキル）−（ＣＨ２）２〜３−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−ＳＯ２−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２〜３−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｋ’）−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））２−または−（Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’））３−である、項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項３１. ｍ’が３、若しくは４、若しくは５である、項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項３２. ｎ’が２、若しくは３、若しくは４である、項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項３３. ｐ’が０、１、若しくは２である、項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項３４. ｑ’が０であるか、若しくは１であるか、若しくは２である、項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項３５. 式（ＩＶ）
【化１０４】
2019104748.tif 000146
式中、
ＭはＣＨまたはＮであり、
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
ｍ’は２または３である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項３６. 式（Ｖ）
【化１０５】
2019104748.tif 000147
式中、
ＭはＣＨまたはＮであり、
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
ｍ’は２または３である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項３７. 
【化１０６】
2019104748.tif 000148
【化１０７】
2019104748.tif 000149
式中、
ＭはＣＨまたはＮであり、
Ｘ１及びＸ１’は独立に、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｋ’）−であり、
Ｒ１ａ及びＲ２ａのそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’または−ＯＲａ’であり、但し、Ｃ１〜６アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員複素シクロアルキルによって置換され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキルであり、但し、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜７員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Ｒｋ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Ｒｋ’中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲａ’によって置換され、
但し、Ｒａ’及びＲｂ’のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員複素シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または複素アリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は独立に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７の少なくとも１がＮまたはＮＨであるとの条件で、Ｎ、ＮＨ、またはＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各Ｒｘは独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（複素アリール）、ＣＮ、または−ＣＦ３であり、
ｍ’は２または３である
からなる群より選択される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項３８. Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項３９. ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）であり、但し、存在する場合に各ＲｘはＨである、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４０. ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒｋ’）−である、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４１. ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒｋ’）−、Ｘ１’が−Ｏ−である、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４２. ＭがＣＨ、Ｚ１、Ｚ４及びＺ７がＮ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５及びＺ６がＣ（Ｒｘ）、但し、存在する場合に各ＲｘはＨであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、Ｘ１’が−Ｏ−である、項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４３. Ｒｋ’が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、及びＮ−メチル−ピロール−３−イルからなる群より選択される、項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４４. Ｒｋ’がＨまたはメチルである、項３５〜４３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４５. （１３Ｒ）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、２−［（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド、２−［１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−５−（ピロリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−５−（ピロリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメ���ル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（フルオロメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（フルオロメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−９−クロロ−１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７−メチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−７−メチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロ���［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−１４，１５−ジヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，１０，３，７］ジオキサジアザシクロトリデシン−１２（１３Ｈ）−オン、３−フルオロ−５−メチル−１４，１５−ジヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，１０，３，７］ジオキサジアザシクロトリデシン−１２（１３Ｈ）−オン、（５Ｒ）−３−フルオロ−５，１６−ジメチル−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−５Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，３，７，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１２（１０Ｈ）−オン、３−フルオロ−５，１６−ジメチル−１３，１４，１５，１６−テトラヒドロ−５Ｈ−９，７−（アゼノメテノ）ピリド［２，３−ｋ］ピロロ［３，４−ｄ］［１，３，７，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１２（１０Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−８−クロロ−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，１０，４］ベンゾジオキサアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１５，１−（アゼノメテノ）ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１５，１−（アゼノメテノ）ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロ���リデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，２−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，２−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−（アゼノメテノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−（アゼノメテノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、９−クロロ−１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−６，３−（アゼノメテノ）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，４，７，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン
、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、８−クロロ−９−フルオロ−６−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピラゾロ［３，４−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−５，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−２Ｈ−１，１５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，１０］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（８Ｒ）−１０−フルオロ−８，１６−ジメチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１０−フルオロ−８，１６−ジメチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、（７Ｒ）−９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、及び９−フルオロ−７，１５−ジメチル−１４，１５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オンからなる群より選択される、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４６. １２−クロロ−１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１０−フルオロ−８−メチル−１５，１６−ジヒドロ−８Ｈ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，１０，４，７，８］ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１０−フルオロ−７−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−３，６−エテノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，４，７，８，１０］ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン−１７（１４Ｈ）−オン、１４−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−プロピル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン���４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド、１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボン酸メチル、１１−フルオロ−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボキサミド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロプロピル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデ���ン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン１４，１４−ジオキシド、６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１０，１，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［１１，１，２，４，８］ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン−４（１４Ｈ）−オン１３，１３−ジオキシド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［１１，１，２，４，８］ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン−４（１４Ｈ）−オン１３，１３−ジオキシド、１２−フルオロ−１５−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，１０］ベンゾトリアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，７，１０］ベンゾテトラアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−４，７，１４−トリメチル−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−８Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［２，４，７，１０］ベンゾテトラアザシクロトリデシン−８−オン、１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−７，１４−���メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−８（５Ｈ）−オン４，４−ジオキシド、及び１２−フルオロ−８，１５−ジメチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−９Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［３，４−ｅ］［７，２，４，８，１１］ベンゾチアテトラアザシクロテトラデシン−９−オン４，４−ジオキシドからなる群より選択される、項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４７. １１−クロロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−シクロブチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル（６，６，７，７−２Ｈ４）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−フェニル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１３−（シクロプロピルメチル）−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−１１−フルオロ−６，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１５−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデ���ン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１３−（ヒドロキシメチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−１４−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−１３，１４−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１２−フルオロ−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−４−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン８−オキシド、１１−フルオロ−１４−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾチアトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン８，８−ジオキシド、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８］ベンゾオキサジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、及び１１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１３Ｈ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，１０，４，８］ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンからなる群より選択される、���１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４８. 式
【化１０８】
2019104748.tif 000150
を有する項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項４９. 図１と実質的に同一である粉末Ｘ線回折パターンを有する、項４８に記載の化合物の遊離塩基の結晶形。
項５０. 式
【化１０９】
2019104748.tif 000151
を有する項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項５１. 式
【化１１０】
2019104748.tif 000152
を有する項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項５２. 式
【化１１１】
2019104748.tif 000153
を有する項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項５３. 式
【化１１２】
2019104748.tif 000154
を有する項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項５４. 式
【化１１３】
2019104748.tif 000155
を有する項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項５５. （ａ）項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩、及び（ｂ）薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
項５６. がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記治療方法。
【図１】
2019104748.tif 000173
【図２】
2019104748.tif 000174
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月28日(2019.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化１】
2019104748.tif 000175
〔式中、
各ＲＡおよびＲＥは独立に、Ｈ、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ３であり；
ＲＢは−ＳＨ、−ＯＨ、または
【化２】
2019104748.tif 000176
（式中、
Ａｌｋは場合により置換されていてよいアルキル基であり、ＰＧは保護基である）
であり；
ＲＣはＨ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa’Ｒｂ’、−ＮＲa’Ｒｂ’、−ＳＲa’、−Ｓ（Ｏ）Ｒa’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲa’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒa’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲa’または−ＯＲa’であり；
ＲＤはＨ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立に、場合により、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲa’により置換されていてよく；
各Ｒa’は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｒｂ’は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
ＲＢが−ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ＲＢが
【化３】
2019104748.tif 000177
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
ＰＧがＢｏｃ基である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａｌｋが場合により置換されていてよいエチルまたは場合により置換されていてよいプロピルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａｌｋ上の任意の置換基が重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa’Ｒｂ’、−ＮＲa’Ｒｂ’、−ＳＲa’、−Ｓ（Ｏ）Ｒa’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲa’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒa’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲa’または−ＯＲa’であり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールにおける各水素原子は独立に、場合により、重水素、ハロゲン、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換されていてよい、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
各ＲＡおよびＲＥが独立に、Ｈ、重水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ＲＡがフルオロ、クロロまたはブロモである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
ＲＡがフルオロである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ＲＥがＨである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
ＲＤがＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
ＲＤがメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−メチルピロリジン、２−エタノール、または２−イソプロパノールである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
ＲＣがＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
ＲＣがメチルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
【化４】
2019104748.tif 000178
【化５】
2019104748.tif 000179
から成る群から選択される化合物またはその塩。
【請求項１６】
【化６】
2019104748.tif 000180
【化７】
2019104748.tif 000181
から成る群から選択される化合物またはその塩。
【請求項１７】
式
【化８】
2019104748.tif 000182
または
【化９】
2019104748.tif 000183
の化合物またはその塩。
【請求項１８】
式
【化１０】
2019104748.tif 000184
の化合物またはその塩。
【請求項１９】
式
【化１１】
2019104748.tif 000185
の化合物またはその塩。