(57)【要約】      （修正有）【課題】アミド結合形成反応に使用でき、反応において高温を要さず、かつ基質の適用範囲が広いことに加えて、少工程で合成でき、安価に製造可能であり、更には、回収及び再利用が可能な触媒。【解決手段】例として、構造式（Ａ−３）で表される触媒。2019034274.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とする触媒。
【化１】
2019034274.tif 000038
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、及び置換基のいずれかを表す。
【請求項２】
前記置換基が、電子供与性基、又は電子吸引性基である請求項１に記載の触媒。
【請求項３】
下記一般式（１Ａ）及び下記一般式（１Ｂ）のいずれかで表される請求項１から２のいずれかに記載の触媒。
【化２】
2019034274.tif 000039
ただし、前記一般式（１Ａ）中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式（１Ｂ）中、Ｒ１及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。
【請求項４】
カルボン酸化合物のカルボキシル基と、アミン化合物のアミノ基とを請求項１から３のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド結合を形成することを特徴とするアミド結合の形成方法。
【請求項５】
カルボン酸化合物と、アミン化合物とを、請求項１から３のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド化合物を得ることを特徴とするアミド化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な触媒、並びにそれを用いたアミド結合の形成方法、及びそれを用いたアミド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミド結合は、タンパク質等の生体高分子やナイロン等の合成高分子の基本構成単位であるほか、合成医薬品の２５％に含まれる。そのため、アミド結合形成反応は、産業上の有用性が非常に高い（非特許文献１参照）。
【０００３】
アミド結合形成反応は、通常、化学量論上の活性化剤を用いて実施される。そのため、所望のアミドが生成する一方で、廃棄物を大量に副生するという問題がある。
そこで、アメリカ化学会グリーンケミストリー部会に所属する複数の製薬会社からなるワーキンググループは、２００６年に「廃棄物の少ないアミド結合形成反応」をもっとも開発の望まれる反応に選定している（非特許文献２参照）。
【０００４】
そこで、近年、触媒的アミド結合形成反応が検討され、提案されている（非特許文献３参照）。
例えば、酵素触媒を用いる反応が提案されている。しかし、この反応では、酵素に対する基質の適用範囲が限定的であるという問題がある。
例えば、金属触媒を用いる反応が提案されている。しかし、この反応では、１５０℃程度の高温を要するという問題がある。
例えば、ホウ酸、芳香族ボロン酸、又は芳香族ボリン酸を触媒として用いる反応が提案されている（非特許文献４参照）。しかし、この方法では、触媒を基質に対して１０ｍｏｌ％程度使用し、収率が５０％〜６０％程度である。特に、基質の適用範囲が限定的である点、具体的には、立体的に嵩高い基を有する基質の反応には適さない点で問題がある。
【０００５】
本発明者らは、アミド結合形成反応に使用でき、使用する反応において高温を要さず、かつ基質の適用範囲が広い触媒として、下記構造式で表される触媒を提案している（非特許文献５参照）。
【化１】
2019034274.tif 000002
【０００６】
この触媒は、アミド結合形成反応に使用でき、使用する反応において高温を要さず、かつ基質の適用範囲が広い触媒であるものの、触媒の合成において高価な修飾ホウ素試薬を必要とし、かつ多段階での合成を要し、改良の余地がある。
また、この触媒は、アミド結合形成反応後に回収して、再利用することが難しい乃至はできない。
【０００７】
したがって、アミド結合形成反応に使用でき、使用する反応において高温を要さず、かつ基質の適用範囲が広いことに加えて、少工程で合成でき、安価に製造可能であり、更には、回収及び再利用が可能な触媒が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ５４，  ３４５１．
【非特許文献２】Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５，  ４１１．
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．，  ２０１４，  ４３，  ２７１４．
【非特許文献４】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ７７，  ８３８６．
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９，  ５７１−５７７  （２０１７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、アミド結合形成反応に使用でき、使用する反応において高温を要さず、かつ基質の適用範囲が広いことに加えて、少工程で合成でき、安価に製造可能であり、更には、回収及び再利用が可能な触媒を提供すること、並びにその触媒を用いたアミド結合の形成方法、及びその触媒を用いたアミド化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
本発明の触媒は、下記一般式（１）で表される。
【化２】
2019034274.tif 000003
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、及び置換基のいずれかを表す。
【００１１】
本発明のアミド結合の形成方法は、カルボン酸化合物のカルボキシル基と、アミン化合物のアミノ基とを本発明の前記触媒の存在下で反応させてアミド結合を形成することを特徴とする。
【００１２】
本発明のアミド化合物の製造方法は、カルボン酸化合物と、アミン化合物とを、本発明の前記触媒の存在下で反応させてアミド化合物を得ることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、アミド結合形成反応に使用でき、使用する反応において高温を要さず、かつ基質の適用範囲が広いことに加えて、少工程で合成でき、安価に製造可能であり、更には、回収及び再利用が可能な触媒を提供すること、並びにその触媒を用いたアミド結合の形成方法、及びその触媒を用いたアミド化合物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（触媒）
本発明の触媒は、下記一般式（１）で表される。
【化３】
2019034274.tif 000004
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、及び置換基のいずれかを表す。
【００１５】
＜置換基＞
前記置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電子供与性基、電子吸引性基などが挙げられる。
前記触媒は、前記一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ１４に電子供与性基、又は電子吸引性基を有していても、アミド結合形成反応における触媒として機能する。
【００１６】
＜＜電子供与性基＞＞
前記電子供与性基としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換アミノ基などが挙げられる。
【００１７】
前記アルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜１２のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が特に好ましい。
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基などが挙げられる。
【００１８】
前記アルキルオキシ基としては、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基が好ましく、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基がより好ましく、炭素数１〜６のアルキルオキシ基が特に好ましい。
前記アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基などが挙げられる。
【００１９】
前記アシルオキシ基としては、炭素数１〜２０のアシルオキシ基が好ましく、炭素数１〜１２のアシルオキシ基がより好ましく、炭素数１〜６のアシルオキシ基が特に好ましい。
前記アシルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
前記スルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００２１】
前記アルコキシカルボニルオキシ基としては、炭素数２〜２１のアルコキシカルボニルオキシ基が好ましく、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基がより好ましく、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルオキシ基が特に好ましい。
【００２２】
前記アリールオキシカルボニルオキシ基としては、例えば、フェニルオキシカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００２３】
前記アルキルチオ基としては、炭素数１〜２０のアルキルチオ基が好ましく、炭素数１〜１２のアルキルチオ基がより好ましく、炭素数１〜６のアルキルチオ基が特に好ましい。
【００２４】
前記モノ又はジ置換アミノ基としては、モノ又はジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００２５】
＜＜電子吸引性基＞＞
前記電子吸引性基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、アルキルオキシスルホニル基などが挙げられる。
【００２６】
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２７】
前記ハロアルキル基としては、炭素数１〜２０のハロアルキル基が好ましく、炭素数１〜１２のハロアルキル基がより好ましく、炭素数１〜６のハロアルキル基が特に好ましい。
前記ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙げられる。
【００２８】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００２９】
前記アルキルオキシカルボニル基としては、炭素数１〜２０のアルキルオキシカルボニル基が好ましく、炭素数１〜１２のアルキルオキシカルボニル基がより好ましく、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基が特に好ましい。
前記アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３０】
前記アリールオキシカルボニル基としては、炭素数６〜２０のアリールオキシカルボニル基が好ましい。
前記アリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３１】
前記アラルキルオキシカルボニル基としては、炭素数７〜２１のアラルキルオキシカルボニル基が好ましい。
前記アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３２】
前記アシル基としては、炭素数１〜２０のアシル基が好ましく、炭素数１〜１２のアシル基がより好ましく、炭素数１〜６のアシル基が特に好ましい。
前記アシル基としては、脂肪族アシル基、芳香族アシル基などが挙げられる。
前記アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などが挙げられる。
【００３３】
前記アルキルオキシスルホニル基としては、炭素数１〜２０のアルキルオキシスルホニル基が好ましく、炭素数１〜１２のアルキルオキシスルホニル基がより好ましく、炭素数１〜６のアルキルオキシスルホニル基が特に好ましい。
前記アルキルオキシスルホニル基としては、例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基などが挙げられる。
【００３４】
−Ｒ１０及びＲ１４−
更に、Ｒ１０及びＲ１４のいずれかは、電子吸引性基としての下記一般式（２）で表される基であってもよいし、電子吸引性基としての下記一般式（３）で表される基であってもよい。
【化４】
2019034274.tif 000005
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２１〜Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素原子、及び置換基のいずれかを表す。
前記置換基としては、例えば、前記一般式（１）における置換基の説明で例示した置換基が挙げられる。
【化５】
2019034274.tif 000006
ただし、前記一般式（３）中、Ｒ２１〜Ｒ２５、及びＲ３１〜Ｒ３５は、それぞれ独立して、水素原子、及び置換基のいずれかを表す。
前記置換基としては、例えば、前記一般式（１）における置換基の説明で例示した置換基が挙げられる。
【００３５】
例えば、Ｒ２１〜Ｒ２５は、以下の基が挙げられる。
Ｒ２１は、Ｒ１と同じ基である。
Ｒ２２は、Ｒ２と同じ基である。
Ｒ２３は、Ｒ３と同じ基である。
Ｒ２４は、Ｒ４と同じ基である。
Ｒ２５は、Ｒ５と同じ基である。
【００３６】
前記一般式（１）で表される触媒としては、例えば、下記一般式（１Ａ）で表される触媒、下記一般式（１Ｂ）で表される触媒が好ましい。
【化６】
2019034274.tif 000007
ただし、前記一般式（１Ａ）中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２１は、同じ基であることが好ましい。
ただし、前記一般式（１Ｂ）中、Ｒ１及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。
【００３７】
前記一般式（１）で表される触媒としては、例えば、下記構造式（１Ａ）で表される触媒、下記構造式（１Ｂ）で表される触媒などが挙げられる。もちろん、本発明の触媒は下記構造式に限定されない。
【化７】
2019034274.tif 000008
【化８】
2019034274.tif 000009
【化９】
2019034274.tif 000010
【００３８】
本発明の前記触媒は、アミド結合形成反応に使用でき、使用する反応において高温を要さず、かつ基質の適用範囲が広い。
加えて、本発明の前記触媒は、アミド結合形成反応において、回収及び再利用が可能である。非特許文献〔Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９，  ５７１−５７７  （２０１７）〕において報告された触媒においては、回収及び再利用が可能ではなかったことから、本発明の前記触媒がピリミジン環を有することが、係る効果に対して有効に作用しているものと推測される。
【００３９】
＜触媒の製造方法＞
本発明の触媒の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以下の反応スキームで例示される方法が挙げられる。より具体的な製造方法は、後述の実施例に記載されている。
【化１０】
2019034274.tif 000011
【化１１】
2019034274.tif 000012
【００４０】
なお、上記スキームに示されるように、本発明の前記触媒は、非特許文献〔Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９，  ５７１−５７７  （２０１７）〕において下記構造式の触媒を製造する際に使用される高価な修飾ホウ素試薬を使用せず、かつ、下記構造式の触媒よりも少ない工程での製造が可能である。
【化１２】
2019034274.tif 000013
【００４１】
（アミド結合の形成方法、アミド化合物の製造方法）
本発明のアミド結合の形成方法では、カルボン酸化合物のカルボキシル基と、アミン化合物のアミノ基とを本発明の前記触媒の存在下で反応させてアミド結合を形成する。
本発明のアミド化合物の製造方法では、カルボン酸化合物と、アミン化合物とを、本発明の前記触媒の存在下で反応させてアミド化合物を得る。
【００４２】
＜カルボン酸化合物＞
従来のホウ素触媒を用いたアミド結合形成反応では、立体的に嵩高いカルボン酸化合物は基質として使用できない。
一方、本発明の前記触媒は、アミド結合形成反応に使用される従来のホウ素触媒と異なり、立体的に嵩高いカルボン酸化合物であっても、アミド結合形成反応の基質として使用することができる。
そのため、前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法においては、前記カルボン酸化合物としては、カルボキシル基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４３】
前記カルボン酸化合物は、モノカルボン酸化合物であってもよいし、多価カルボン酸化合物であってもよい。前記モノカルボン酸化合物とは、分子中に１つのカルボキシル基を有する化合物である。前記多価カルボン酸化合物とは、分子中に２つ以上のカルボキシル基を有する化合物である。
前記カルボン酸化合物が前記多価カルボン酸化合物である場合、各カルボキシル基の反応性の違いを利用して、アミド結合形成反応を制御すればよい。
【００４４】
前記カルボン酸化合物としては、例えば、下記一般式（Ａ）で表される化合物が挙げられる。
Ｒａ−ＣＯＯＨ    ・・・一般式（Ａ）
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒａは、有機基を表す。
【００４５】
前記カルボン酸化合物の分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、分子量１，０００以下が好ましく、分子量５００以下がより好ましい。
【００４６】
前記カルボン酸化合物の具体例を以下に例示する。もちろん、本発明における前記カルボン酸化合物は、以下の具体例に限定されない。
【化１３】
2019034274.tif 000014
【００４７】
上記構造式中、「Ｂｏｃ」は「ｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。
なお、本発明においては、上記Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニンのように、保護基を有するアミノ基を有していても、カルボン酸を有する場合には、前記カルボン酸化合物に属する。
【００４８】
＜アミン化合物＞
前記アミン化合物としては、アミノ基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４９】
前記アミン化合物としては、例えば、下記一般式（Ｂ）で表される化合物が挙げられる。
Ｒｂ−ＮＲｃＨ    ・・・一般式（Ｂ）
ただし、前記一般式（Ｂ）中、Ｒｂは、有機基を表し、Ｒｃは、水素原子又は有機基を表し、ＲｂとＲｃとは一緒になって環構造を形成していてもよい。
【００５０】
前記アミン化合物の分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、分子量１，０００以下が好ましく、分子量５００以下がより好ましい。
【００５１】
前記アミン化合物は、モノアミン化合物であってもよいし、多価アミン化合物であってもよい。前記アミン化合物とは、分子中に１つのアミノ基を有する化合物である。前記多価アミン化合物とは、分子中に２つ以上のアミノ基を有する化合物である。
前記アミン化合物が前記多価アミン化合物である場合、各アミノ基の反応性の違いを利用して、アミド結合形成反応を制御すればよい。
【００５２】
前記アミン化合物におけるアミノ基は、１級アミノ基であっても、２級アミノ基であってもよい。
【００５３】
前記アミン化合物の具体例を以下に例示する。もちろん、本発明における前記アミン化合物は、以下の具体例に限定されない。
【化１４】
2019034274.tif 000015
【００５４】
＜アミド化合物＞
前記アミド化合物としては、アミド結合を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記一般式（Ｃ）で表される化合物が挙げられる。
Ｒａ−ＣＯＮＲｃ−Ｒｂ    ・・・一般式（Ｃ）
ただし、前記一般式（Ｃ）中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、有機基を表し、Ｒｃは、水素原子又は有機基を表し、ＲｂとＲｃとは一緒になって環構造を形成していてもよい。
【００５５】
＜反応条件＞
＜＜触媒の使用量＞＞
前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法において、前記触媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の前記触媒は、従来のホウ素触媒の使用量よりも少ない使用量で反応を進行させることができる。その点で、前記触媒の使用量としては、基質（例えば、前記カルボン酸化合物）に対して、１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％が好ましく、１ｍｏｌ％〜８ｍｏｌ％がより好ましく、２ｍｏｌ％〜７ｍｏｌ％が特に好ましい。
【００５６】
＜＜反応温度、反応時間＞＞
前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の前記触媒は、高温（例えば、１５０℃）を要せずに反応を進行させることができる。その点で、前記反応温度としては、３０℃〜１２０℃が好ましく、４０℃〜１００℃がより好ましい。
前記反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１時間〜４８時間が挙げられる。
【００５７】
＜＜その他の条件＞＞
前記カルボン酸化合物と、前記アミン化合物との使用量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、廃棄物が少ない点で、カルボン酸化合物／アミン化合物＝０．９〜１．１（モル比）が好ましく、当量比がより好ましい。
【００５８】
前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法における反応は、有機溶媒存在下で行うことが好ましい。前記有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。
【００５９】
前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法における反応は、不活性雰囲気下で行うことが好ましい。前記不活性雰囲気としては、例えば、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などが挙げられる。
【実施例】
【００６０】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００６１】
（実施例１）
＜化合物（Ａ−１）の合成＞
【化１５】
2019034274.tif 000016
【００６２】
反応容器に、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｅｑ，  ５．０ｇ，  ３０．４９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．２ｅｑ，  ８．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｅｑ，  ０．７０ｇ，  ０．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４ｅｑ，  １６．９ｇ，  １２１．９６ｍｍｏｌ）を加えて、更に１，４−ジオキサン・水混合溶液（５：１，  １５０ｍＬ）を加えてアルゴン雰囲気下８０℃にて、封管中で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、蒸留水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えてセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。有機層、水層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を全量合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。エタノールより再結晶し、上記化合物（Ａ−１）を収率９０．１％（６．８ｇ，  ２７．５０ｍｍｏｌ）で灰白色固体として得た。
【００６３】
得られた化合物（Ａ−１）の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５９−７．４５（ｍ，  ６Ｈ），  ４．０９（ｓ，  ２Ｈ）．
【００６４】
＜化合物（Ａ−２）の合成＞
【化１６】
2019034274.tif 000017
【００６５】
加熱乾燥した反応容器に、上記化合物（Ａ−１）（１ｅｑ，  ４．０ｇ，  １６．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｅｑ，  ４．５ｍＬ，  ３２．３５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３２ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液，  ６ｅｑ，  ９７ｍＬ，  ９７．００ｍｍｏｌ）を加えて１６時間室温にて撹拌した。炭酸カリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ，  ４１．５ｍＬ）をゆっくり加えて撹拌した（発生する臭化水素酸ガスは２規定水酸化ナトリウム水溶液に通液して廃棄）。橙色固体及び白色固体を含む懸濁液を濾過後、固体成分にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて撹拌し、橙色固体を選択的に溶解させた。不溶性成分を濾別して濾液を減圧濃縮後、残渣にクロロホルム（２５ｍＬ）を加えて１０分撹拌し、橙色固体を濾取・乾燥して上記化合物（Ａ−２）を収率２７．７％（２．６３ｇ，  ４．４８ｍｍｏｌ）で橙色固体として得た。
【００６６】
得られた化合物（Ａ−２）の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ＝  ７．３，  １．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｔｄ，  Ｊ＝  ７．３，  ０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５（ｄｄｄ，  Ｊ＝  ８．２，  ７．３，  １．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｓ，  ２Ｈ）.
【００６７】
＜触媒〔化合物（Ａ−３）〕の合成＞
【化１７】
2019034274.tif 000018
【００６８】
上記化合物（Ａ−２）（１ｅｑ，  ０．５ｇ，  ０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（２．４５Ｍ，  ５ｅｑ，  １．７４ｍＬ）を加えて室温にて０．５時間撹拌した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を順次加えて１０分間撹拌した懸濁液から、固体を濾別して上記化合物（Ａ−３）を収率７２．９％（０．１８ｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）で橙色固体として得た。
【００６９】
得られた化合物（Ａ−３）の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５（ｓ，  １Ｈ），  ９．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．９５（ｄ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．８９（ｓ，  ２Ｈ），  ８．９０−８．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５３（ｄ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９−８．２２（ｍ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄｄ，  Ｊ＝  ７．６，  １．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９（ｔｄ，  Ｊ＝  ７．６，  １．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄｄｄ，  Ｊ＝  ８．５，  ７．２，  １．４Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．７４（ｄｄ，  Ｊ＝  ６．９，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｔｄ，  Ｊ＝  ７．５，  １．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．５７（ｍ，  ４Ｈ）．
【００７０】
（実施例２）
＜触媒〔化合物（Ｂ−３）〕の合成＞
【化１８】
2019034274.tif 000019
【００７１】
上記化合物（Ａ−２）（１ｅｑ，  ０．２５ｇ，  ０．４３ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（５ｅｑ，  ０．２６ｇ，  ２．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（２．４５Ｍ，  ５ｅｑ，  １．７４ｍＬ）を加えて室温にて０．５時間撹拌した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した懸濁液から、固体を濾別して上記化合物（Ｂ−３）を収率６７．１％（０．１１ｇ，  ０．２９ｍｍｏｌ）で橙色固体として得た。
【００７２】
得られた化合物（Ｂ−３）の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−６．８６（ｍ，  １Ｈ）．
【００７３】
（実施例３）
＜化合物（Ｃ−１）の合成＞
【化１９】
2019034274.tif 000020
【００７４】
反応容器に、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｅｑ，  ０．９５ｇ，  ５．８１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（２．２ｅｑ，  ２．０ｇ，  １２．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｅｑ，  ０．１３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４ｅｑ，  ３．２ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を加えて、１，４−ジオキサン・水混合溶液（５：１，  ３０ｍＬ）溶液を加えてアルゴン雰囲気下８０℃にて、封管中で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、蒸留水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。有機層、水層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を全量合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。エタノールより再結晶し、上記化合物（Ｃ−１）を収率５６．０％（１．０ｇ，  ３．２６ｍｍｏｌ）で灰白色固体として得た。
【００７５】
得られた化合物（Ｃ−１）の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．７９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．４６（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７（ｓ，  ２Ｈ）．
【００７６】
＜化合物（Ｃ−２）の合成＞
【化２０】
2019034274.tif 000021
【００７７】
加熱乾燥した反応容器に、上記化合物（Ｃ−１）（１ｅｑ，  ０．５ｇ，  １．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｅｑ，  ０．４４ｍＬ，  ３．１６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３．２ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液，  ６ｅｑ，  ９．４ｍＬ，  ９．４９ｍｍｏｌ）を加えて１６時間室温にて撹拌した。炭酸カリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ，  ４．０ｍＬ）をゆっくり加えて撹拌した（発生する臭化水素酸ガスは２規定水酸化ナトリウム水溶液に通液して廃棄）。橙色固体及び白色固体を含む懸濁液を濾過後、固体成分にテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えて撹拌して橙色固体を選択的に溶解させ濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム（５ｍＬ）を加えて１０分撹拌した後、不溶性成分を濾別し、濾液を濃縮・減圧乾燥して上記化合物（Ｃ−２）を収率８．２％（０．０８６ｇ，  ０．１３ｍｍｏｌ）で橙色固体として得た。
【００７８】
得られた化合物（Ｃ−２）の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９（ｔ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｓ，  ２Ｈ）．
【００７９】
＜触媒〔化合物（Ｃ−３）〕の合成＞
【化２１】
2019034274.tif 000022
【００８０】
上記化合物（Ｃ−２）（１ｅｑ，  ０．０８５ｇ，  ０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（２．４５Ｍ，  ５ｅｑ，  ０．５３ｍＬ）を加えて室温にて０．５時間撹拌した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を順次加えて１０分間撹拌した懸濁液から、固体を濾別して上記化合物（Ｃ−３）を収率２１．４％（０．０２０ｇ，  ０．０２８ｍｍｏｌ）で橙色固体として得た。
【００８１】
得られた化合物（Ｃ−３）の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５３（ｓ，  １Ｈ），  ９．２２（ｓ，  １Ｈ），  ８．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．９８（ｄ，  Ｊ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６（ｄ，  Ｊ＝  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３（ｄｄ，  Ｊ＝  ５．７，  ３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９（ｔ，  Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６０（ｍ，  ３Ｈ）．
【００８２】
（実施例４）
＜Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの合成を行った。
【化２２】
2019034274.tif 000023
【００８３】
反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ４９．３ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  ３４．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９５％超で得られた。
【００８４】
（比較例１）
２，４，６−トリフェニルボロキシンを触媒として用いてＮ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの合成を試みた。
モレキュラーシーブ４Ａ（６７ｍｇ）を加え減圧下、加熱乾燥した反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１３．４ｍｇ、８１．６μｍｏｌ）及び２，４，６−トリフェニルボロキシン（１．３ｍｇ、４．１６μｍｏｌ）を加え、トルエン（８２０μＬ）溶液とした。４−フルオロベンジルアミン（９．２８μＬ、８１．６μｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃にて１８時間撹拌した後に反応液を室温まで冷却した。蒸留水（０．５ｍＬ）を加えて撹拌し、分離した水層を酢酸エチル（１．５ｍＬ）にて４回抽出した。その後、有機層を全量合わせ、そこに飽和塩化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えて撹拌して洗浄し、再分離した有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの生成は見られなかった。
【００８５】
（実施例５）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化２３】
2019034274.tif 000024
【００８６】
反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ４９．３ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。シクロプロピルメチルアミン（１ｅｑ，  ２５．９μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率６９％で得られた。
【００８７】
（実施例６）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化２４】
2019034274.tif 000025
【００８８】
反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ４９．３ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。パラアニシジン（１ｅｑ，  ３６．９ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率４７％で得られた。
【００８９】
（実施例７）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化２５】
2019034274.tif 000026
【００９０】
反応容器に、ヘプタン酸（１ｅｑ，  １２．７μＬ，  ０．１０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ２．９ｍｇ，  ０．００５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  １１．４μＬ，  ０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（０．６ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９５％超で得られた。
【００９１】
（実施例８）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化２６】
2019034274.tif 000027
【００９２】
反応容器に、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｅｑ，  ４２．７ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  ３４．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率６６％で得られた。
【００９３】
（実施例９）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化２７】
2019034274.tif 000028
【００９４】
反応容器に、チグリン酸（１ｅｑ，  ３０．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  ３４．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９５％超で得られた。
【００９５】
（実施例１０）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化２８】
2019034274.tif 000029
【００９６】
反応容器に、ケイヒ酸（１ｅｑ，  ４４．４ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（化合物Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。ベンジルアミン（１ｅｑ，  ３２．８μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９５％超で得られた。
【００９７】
（実施例１１）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化２９】
2019034274.tif 000030
【００９８】
反応容器に、Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニン（１ｅｑ，  ７９．６ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−メトキシベンジルアミン（１ｅｑ，  ３０．５μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９５％超で得られた。
なお、上記において「Ｂｏｃ」は「ｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。
【００９９】
（実施例１２）
＜下記化合物の合成＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化３０】
2019034274.tif 000031
【０１００】
反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ４９．３ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−アミノ−１−ブタノール（１ｅｑ，  ２７．７μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９３％で得られた。
【０１０１】
（実施例１３）
＜下記化合物の合成＞
実施例２で得られた触媒（Ｂ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化３１】
2019034274.tif 000032
【０１０２】
反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ４９．３ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ｂ−３）（０．０５ｅｑ，  ５．８ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  ３４．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率３２％で得られた。
【０１０３】
（実施例１４）
＜下記化合物の合成＞
実施例３で得られた触媒（Ｃ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。
【化３２】
2019034274.tif 000033
【０１０４】
反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ４９．３ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ｃ−３）（０．０５ｅｑ，  １０．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  ３４．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率２５％で得られた。
【０１０５】
（実施例１５）
＜回収・再利用実験＞
実施例１で得られた触媒（Ａ−３）を用いて、下記化合物の合成を行った。また、複数回の下記化合物の合成反応を、触媒（Ａ−３）を回収・再利用しながら行った。
【化３３】
2019034274.tif 000034
【０１０６】
反応容器に、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ４９．３ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）、触媒（Ａ−３）（０．０５ｅｑ，  ８．７ｍｇ，  ０．０１５ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（５ｍＬ）を順次加えて懸濁液とした。４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  ３４．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（１．８ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９５％超で得られた。
【０１０７】
濾取した不溶成分を触媒として利用し（４．６ｍｇ，  ０．００８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ２６．３ｍｇ，  ０．１６ｍｍｏｌ）、フルオロベンゼン（５ｍＬ）、及び４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  １８．３μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を順次加えて、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（０．９４ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率８５％で得られた。
【０１０８】
更に濾取した不溶成分を触媒として利用し（１．４ｍｇ，  ０．００２４ｍｍｏｌ）、同様に２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１ｅｑ，  ７．９ｍｇ，  ０．０４８ｍｍｏｌ）、フルオロベンゼン（５ｍＬ）、及び４−フルオロベンジルアミン（１ｅｑ，  ５．５μＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を順次加えて、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件（冷却された水分共沸液はペレット状（８−１２ｍｅｓｈ）モレキュラーシーブス層（０．９４ｇ）を通過させて反応液に還流する）にて８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて不溶成分を濾別し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲを分析したところ、上記化合物が収率９５％超で得られた。
【０１０９】
上記実施例１５の結果から、本発明の触媒は、容易に回収できかつ再利用可能であることが確認できた。これは、本発明の触媒が、溶媒溶解性が非常に低く、かつ反応後も構造が維持されていることに起因している。なお、本発明の触媒においてピリミジン環を有することが係る効果に対して有効に作用しているものと推測される。
一方、本発明者らによる非特許文献〔Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９，  ５７１−５７７  （２０１７）〕において報告した下記触媒は、溶媒溶解性を有するため、アミド化反応後に回収することが難しく、回収及び再利用ができなかった。
【化３４】
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【０１１０】
以上の結果から、本発明の触媒は、種々のカルボン酸化合物と、種々のアミン化合物とからアミド化合物を合成する反応に使用できることが確認できた。特に、Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニンのような立体的に嵩高いカルボン酸化合物を用いた場合でもアミド結合形成反応を行うことができる点は、従来のホウ素触媒を用いたアミド結合形成反応には見られない、本発明の触媒の優れた点の一つである。
また、本発明の触媒は、非特許文献〔Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９，  ５７１−５７７  （２０１７）〕において報告した触媒と比べて、高価な修飾ホウ素試薬を使用せず、かつ、少ない工程での製造が可能であった。
更に、本発明の触媒は、非特許文献〔Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９，  ５７１−５７７  （２０１７）〕において報告した触媒と比べて、回収及び再利用が可能であった。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明の触媒は、アミド結合形成反応に好適に使用できる。
【０１１２】
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
＜１＞  下記一般式（１）で表されることを特徴とする触媒である。
【化３５】
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ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、及び置換基のいずれかを表す。
＜２＞  前記置換基が、電子供与性基、又は電子吸引性基である前記＜１＞に記載の触媒である。
＜３＞  下記一般式（１Ａ）及び下記一般式（１Ｂ）のいずれかで表される前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の触媒である。
【化３６】
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ただし、前記一般式（１Ａ）中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式（１Ｂ）中、Ｒ１及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。
＜４＞  カルボン酸化合物のカルボキシル基と、アミン化合物のアミノ基とを前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド結合を形成することを特徴とするアミド結合の形成方法である。
＜５＞  カルボン酸化合物と、アミン化合物とを、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド化合物を得ることを特徴とするアミド化合物の製造方法である。