(57)【要約】【課題】誘電分光を用いて生体測定を実施する際のドリフトを抑制し、安定した誘電分光スペクトルを取得する。【解決手段】ＭＨｚ−ＧＨｚ帯の複素誘電率が測定可能な誘電分光装置１０で生体などの被測定対象の誘電分光スペクトルを取得し、複素誘電率の虚部のドリフトの傾きＬ（ｆ）の周波数特性をローレンツ関数としてモデル化し、モデル化したドリフトの傾きを用いて誘電分光スペクトルを補正する。これにより、誘電分光を用いて生体測定を実施する際の時間ドリフトを抑制し、安定した誘電分光スペクトルを取得できる。【選択図】図３
2019095398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被測定試料の複素誘電率を測定して誘電分光スペクトルを取得するステップと、
前記複素誘電率の虚部を用いてドリフトの傾きの周波数特性をローレンツ関数としてモデル化するステップと、
モデル化した前記ドリフトの傾きを用いて前記誘電分光スペクトルを補正するステップと、
を有することを特徴とする成分濃度測定方法。
【請求項２】
前記モデル化するステップは、測定開始後所定の時間経過後の前記複素誘電率を用いることを特徴とする請求項１に記載の成分濃度測定方法。
【請求項３】
被測定試料の複素誘電率を測定して誘電分光スペクトルを取得する取得手段と、
前記複素誘電率の虚部を用いてドリフトの傾きの周波数特性をローレンツ関数としてモデル化するモデル化手段と、
モデル化した前記ドリフトの傾きを用いて前記誘電分光スペクトルを補正する補正手段と、
を有することを特徴とする成分濃度測定装置。
【請求項４】
前記モデル化手段は、測定開始後所定の時間経過後の前記複素誘電率を用いることを特徴とする請求項３に記載の成分濃度測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、誘電分光法を用いた対象成分の成分濃度を測定する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ヘルスケア分野ではウエアラブル端末の需要が高まっており、様々な医療情報を手軽に測定できる技術の開発が望まれている。測定対象として考えられるのは、血糖値などの血液成分、皮膚の水分量などが考えられる。例えば、血糖値などの検査においては血液の採取が必要なために患者にとって大きな負担となるので、血液を採取しない非侵襲な成分濃度測定装置が注目されている。
【０００３】
非侵襲な成分濃度測定装置としては、近赤外光などの光学的手法と比べ生体内での散乱が少ない、１フォトンの持つエネルギーが低い、などの理由からマイクロ波−ミリ波帯の電磁波を用いた手法がいくつか提案されている。例えば、非特許文献1に示されるような共振構造を用いた手法がある。この手法では、アンテナや共振器などのＱ値の高いデバイスと測定試料を接触させ、共振周波数周辺の周波数特性を測定する。共振周波数はデバイスの周囲の複素誘電率により決定されるため、共振周波数のシフト量を測定する方法ではシフト量と成分濃度との間の相関を予め測定することにより、共振周波数のシフト量から成分濃度の推定を行う。
【０００４】
マイクロ波−ミリ波を用いた他の成分濃度測定法としては、特許文献１に示す様な誘電分光法が提案されている。誘電分光法は、皮膚内に電磁波を照射し、測定対象とする血液成分、例えば、グルコース分子と水の相互作用に従い、電磁波を吸収させ、電磁波の振幅及び位相を観測する。観測される電波の周波数に対応する信号の振幅や位相から、誘電緩和スペクトルを算定する。誘電緩和スペクトルは一般的にはCole-Cole式に基づき緩和カーブの線形結合として表現し、複素誘電率を算定する。生体成分の計測では、例えば血液中に含まれるグルコースやコレステロール等の血液成分の量に複素誘電率は相関があり、その変化に対応した電気信号(振幅、位相)として測定される。複素誘電率変化と成分濃度との相間を予め測定することによって検量モデルを構築し、計測した誘電緩和スペクトルの変化から成分濃度の検量を行う。
【０００５】
誘電分光法は物質固有のスペクトルの重なり合わせからなすスペクトルを測定するので、統計学的な多変量解析手法により測定対象の固有の特徴量の抽出が可能である。そのため、血液等の多成分系中の成分濃度測定に関して共振器法よりも優位である。
【０００６】
また、誘電分光法を用いて水に関する成分分析を行うことにより、生体の水分量を測定することも可能であり、誘電分光は成分分析、水分量計測いずれにも適用し得る技術であるといえる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１６−１８８７７８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】G. Guarin, M. Hofmann, J. Nehring, R. Weigel, G. Fischer, and D. Kissinger, “Miniature Microwave Biosensors,” IEEE Microwave Magazine, May 2015, pp. 71-86
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ウエアラブル端末などの個人向けの生体成分測定では長時間の装着を前提としている。そのため、測定装置を生体に長時間装着した際の、装置−生体間の相互作用によって生じる信号ドリフトが成分分析の精度を低下させるという課題があった。
【００１０】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、誘電分光を用いて生体測定を実施する際のドリフトを抑制し、安定した誘電分光スペクトルを取得することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に係る成分濃度測定方法は、被測定試料の複素誘電率を測定して誘電分光スペクトルを取得するステップと、前記複素誘電率の虚部を用いてドリフトの傾きの周波数特性をローレンツ関数としてモデル化するステップと、モデル化した前記ドリフトの傾きを用いて前記誘電分光スペクトルを補正するステップと、を有することを特徴とする。
【００１２】
本発明に係る成分濃度測定装置は、被測定試料の複素誘電率を測定して誘電分光スペクトルを取得する取得手段と、前記複素誘電率の虚部を用いてドリフトの傾きの周波数特性をローレンツ関数としてモデル化するモデル化手段と、モデル化した前記ドリフトの傾きを用いて前記誘電分光スペクトルを補正する補正手段と、を有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、誘電分光を用いて生体測定を実施する際のドリフトを抑制し、安定した誘電分光スペクトルを取得することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本実施形態の成分濃度測定システムの構成を示す機能ブロック図である。
【図２】血清の誘電分光スペクトルを示す図である。
【図３】本実施形態の成分濃度測定システムの処理の流れを示すフローチャートである。
【図４】本実施形態の成分濃度測定システムの別の処理の流れを示すフローチャートである。
【図５】周波数１８ＧＨｚにおける誘電分光スペクトルの実測値とドリフトの傾きを示した図である。
【図６】ドリフトの傾きの周波数特性を示す図である。
【図７】周波数１８ＧＨｚにおける誘電分光スペクトルの実測値と補正値との比較を示す図である。
【図８】３０分後、６０分後、９０分後における誘電分光スペクトルの実測値と補正値を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態について図面を用いて説明する。
【００１６】
図１は、本実施形態の成分濃度測定システムの構成を示す機能ブロック図である。同図に示す成分濃度測定システムは、誘電分光装置１０、信号処理部２０、演算部３０、及び表示装置４０を備える。
【００１７】
誘電分光装置１０は、生体、液体、あるいは固体などの測定試料のマイクロ波−ミリ波帯の誘電率を測定し、誘電分光スペクトルを得ることができる装置である。生体とは、人や動物、細胞などであり、人や動物の場合は耳朶、腕、掌、足などセンサが装着し易い部位にセンサを設置して測定を行う。誘電分光装置１０として、ＭＨｚ−ＧＨｚ帯において測定試料の複素誘電率が測定できる構成の装置を用いることができる。例えば、ベクトルネットワークアナライザ（ＶＮＡ）やインピーダンスアナライザ（ＩＡ）に同軸プローブ、導波管、マイクロストリップ線路、コプレーナ線路などを接続した構成を用いることができる。あるいは、２種類のレーザーとフォトミキサを用いたマイクロ波−ミリ波生成器と、ショットキーバリアダイオードなどの受信器の組み合わせを用いてもよい。フォトミキサとしては、ｐｉｎフォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、単一走行キャリアフォトダイオードなどを用いる。受信器としては、ショットキーバリアダイオードの代わりにプレーナドープドバリアダイオード、スペクトルアナライザ、ボロメータ、ゴーレイセルなどを用いてもよい。また、誘電率測定法としてＶＮＡと液体セルを用いた自由空間法を用いることもでき、この場合はＶＮＡの代わりに光伝導アンテナを用いた時間領域分光法や２種類のレーザーとフォトミキサによる信号源を用いた周波数領域分光法を用いてもよい。これらの複数の手法を組み合わせて誘電分光装置１０を構成してもよい。誘電分光装置１０を用いて約１０ＭＨｚ−５０ＧＨｚの広帯域において測定試料の複素誘電率を測定する。
【００１８】
信号処理部２０は、センサを生体に長時間装着した際に生じるドリフトの影響をモデル化し、誘電分光装置１０によって得られた誘電分光スペクトルをモデル化した式により補正する。信号処理部２０の処理の詳細は後述する。
【００１９】
演算部３０は、補正スペクトルを用いて多変量解析を行って測定試料の検量モデルを作成し、測定試料の検量モデルと濃度が既知の検量モデルから測定対象成分の濃度を求める。濃度が既知の検量モデルは、濃度が既知のサンプルを用いて作成できる。
【００２０】
表示装置４０は、演算部３０の結果を表示する。
【００２１】
ここで、誘電分光装置１０により測定する誘電分光スペクトルについて説明する。
【００２２】
誘電分光装置１０によって得られた誘電分光スペクトルは複素数であり、実部が誘電率、虚部が照射した電磁波の損失に対応する。このとき、マイクロ波−ミリ波帯の誘電分光スペクトルは次式（１）で表される。
【００２３】
【数１】
2019095398.tif 000003
【００２４】
ε*（ω）は、各周波数ωにおける試料の複素誘電率、ε∞は静的誘電率、Δε、τはデバイ緩和の緩和強度および緩和時間、ε0は真空の誘電率、σは試料の導電率である。式（１）の右辺第１項はデバイ緩和モデルの線形結合である。ｎは線形結合の数であり、溶質および溶質と溶媒との水和の数により決定される。
【００２５】
ここで、複素誘電率ε（ω）の実部ε’と虚部ε”を次式（２）で定義する。
【００２６】
【数２】
2019095398.tif 000004
【００２７】
式（１）の実部と虚部及び式（２）から、ε’とε”は次式（３），（４）で表される。
【００２８】
【数３】
2019095398.tif 000005
【００２９】
【数４】
2019095398.tif 000006
【００３０】
式（４）で表される複素誘電率の虚部ε”が誘電損失に相当する。
【００３１】
試料が例えばグルコースのような分子量１８０程度の分子からなる単成分系の水溶液の場合、誘電分光スペクトルは、デバイ緩和モデルの線形結合により、次式（５）のように３つの線形結合で表される。
【００３２】
【数５】
2019095398.tif 000007
【００３３】
式（５）の右辺はそれぞれ、溶質、水和水、バルク水のデバイ緩和モデルである。バルク水の緩和を水素結合性の遅い緩和と非水素結合性の速い緩和の２つに分け、４つの線形結合とすることもある。また、蛋白質、例えばリゾチウムやアルブミンなどの水溶液の場合には、水和水に関するデバイ緩和の数が増え、リゾチウムの場合は２つ、アルブミンの場合は４〜５個程度とすることがある。このように、デバイ緩和の線形結合は成分数に応じて増加する。グルコース濃度が増加したとき、溶質およびグルコースによる水和水の緩和が強くなり、水の排斥によりバルク水の緩和が弱くなることにより、ピーク周波数がシフトしたようなスペクトル変化となる。
【００３４】
式（１）の右辺第２項は導電損失を表している。導電損失は試料の導電率の関数であり、導電率は主に試料中のイオンの濃度や試料温度に依存する。
【００３５】
血液や生体などを測定する際には様々な成分が混合した形で式（１）を基本としたスペクトルを取得することができる。図２に、血清の誘電分光スペクトルを示す。導電損失は単調減少、デバイ緩和は高周波でピークを有する。血清の誘電分光スペクトルは、これらのカーブを合成した結果であり、式（１）に示されるデバイ緩和と導電損失からなるピークとなっていることが分かる。
【００３６】
次に、本実施形態の成分濃度測定システムの処理について説明する。
【００３７】
図３は、本実施形態の成分濃度測定システムの処理の流れを示すフローチャートである。
【００３８】
本実施形態では、測定された誘電分光スペクトルのうち、虚部のスペクトルε"（ｆ，ｔ）を取り扱う。
【００３９】
センサを装着後、誘電分光装置１０を用いて、時刻ｔ＝０から測定終了時刻ｔ＝ｔmaxまで、任意の測定間隔Δｔで誘電分光スペクトルε"（ｆ，ｔ）を取得する（ステップＳ１１）。周波数ｆは、例えば１０ＭＨｚから１００ＧＨｚの間の周波数を用い、誘電分光装置１０のサイズやコストに応じて周波数範囲を適宜調整する。
【００４０】
誘電分光装置１０においてセンサデータを取得した後、信号処理部２０は、時刻ｔ0から時刻ｔmaxまでの誘電分光スペクトルε"(ｆ，ｔ0)〜ε"(ｆ，ｔmax)を抽出する（ステップＳ１２）。ここでｔ0は、３０分〜１時間程度である。
【００４１】
信号処理部２０は、次式（６）を用いて、誘電分光スペクトルの初期値で規格化した周波数ごとの時間ドリフトの傾きＬ（ｆ）を算出する（ステップＳ１３）。
【００４２】
【数６】
2019095398.tif 000008
【００４３】
ここでＳｌｏｐｅ（ｙ，ｘ）は、変数ｙを変数ｘの一次式ｙ＝ａｘ＋ｂで近似した際の傾きａである。
【００４４】
信号処理部２０は、導出した時間ドリフトの傾きＬ（ｆ）の周波数特性を次式（７）を用いてローレンツ関数としてモデル化する（ステップＳ１４）。
【００４５】
【数７】
2019095398.tif 000009
【００４６】
モデル化の際、α、γ、β、ｆ0が未知変数となるため、これらを最小二乗法などを用いたカーブフィッティングにより決定する。この時、α及びγの初期値は、例えば０．０１，０．１、βの初期値は周波数５００ＭＨｚ〜１ＧＨｚにおけるＬ（ｆ）の平均値、ｆ0は、誘電分光スペクトルε"(ｆ，ｔ0)が最小値となるｆを用いることで、収束速度を早めることができる。モデル化の際には、ローレンツ関数以外にもＶｏｉｇｔ関数などを用いてもよい。
【００４７】
信号処理部２０は、モデル化した時間ドリフトの傾きＬ（ｆ）を用いて誘電分光スペクトルを補正する（ステップＳ１５）。ステップＳ１３でモデル化したＬ（ｆ）を用いると、時刻ｔ（ｔ≧ｔ0）における誘電分光スペクトルε"(ｆ，ｔ)は次式（８）で表すことができる。
【００４８】
【数８】
2019095398.tif 000010
【００４９】
式（８）の右辺第２項がドリフトによる信号変動を示している。したがって、時刻ｔにおける誘電分光スペクトルε"（ｆ，ｔ）から式（８）の右辺第２項を差し引くことにより、ドリフトによる変動を抑制した誘電分光スペクトルを取得できる。
【００５０】
演算部３０は、補正した誘電分光スペクトルを解析する（ステップＳ１６）。生体成分の変化はドリフトと比較して小さく、式（７）のモデル化への影響は小さい。式（８）を用いて補正した際には、生体成分によるスペクトル変化自体は分光スペクトルに重畳したままであるため、主成分分析、ＰＬＳ回帰分析、ニューラルネットなどの多変量解析を用いたスペクトル処理により成分濃度の定量も可能である。
【００５１】
図４は、本実施形態の成分濃度測定システムの別の処理の流れを示すフローチャートである。図３の処理は、センサデータを取得後に一括でデータ処理するのに対し、図４の処理は、センサデータを取得後に逐次データ処理する点で異なる。
【００５２】
センサ装着後、時刻ｔ＝ｔ0になるまで待機する（ステップＳ２１）。
【００５３】
誘電分光装置１０を用いて、誘電分光スペクトルε"（ｆ，ｔn）を取得し（ステップＳ２２）、任意の測定間隔Δｔで誘電分光スペクトルε"（ｆ，ｔn+1）を取得する（ステップＳ２３）。
【００５４】
信号処理部２０は、式（６）及び誘電分光スペクトルε"（ｆ，ｔn），ε"（ｆ，ｔn+1）を用いて時間ドリフトの傾きＬ（ｆ）を算出する（ステップＳ２４）。
【００５５】
信号処理部２０は、式（７）を用いて、時間ドリフトの傾きＬn+1（ｆ）をモデル化し、時間ドリフトの傾きＬn（ｆ），Ｌn+1（ｆ）を平均化して時間ドリフトＬ（ｆ）を算出する（ステップＳ２５）。
【００５６】
信号処理部２０は、時間ドリフトの傾きＬ（ｆ）を用いて誘電分光スペクトルを補正する（ステップＳ２６）。
【００５７】
演算部３０は、補正した誘電分光スペクトルを解析する（ステップＳ２７）。
【００５８】
時刻がｔmaxでなければ（ステップＳ２８）、ステップＳ２３に戻り、測定間隔Δｔで測定を続ける。
【００５９】
以下、誘電分光装置１０にＶＮＡと同軸型プローブ、信号処理部２０、演算部３０、及び表示装置４０にパーソナルコンピュータを用い、周波数５０ＭＨｚ〜１８ＧＨｚの範囲で人の前腕を９０分間測定した結果を示す。
【００６０】
図５は、周波数１８ＧＨｚにおける誘電分光スペクトルε"(ｆ，ｔ)の実測値と、ｔ0＝３０ｍｉｎとした際のドリフトの傾きＬ（ｆ）を算出し、式（８）によって作成したモデルをプロットした図である。時刻ｔ＝ｔ0以降の線形なドリフトをモデル化している。
【００６１】
図６に、Ｌ（ｆ）の周波数特性を示す。点が実測値、実線が式（７）を用いたフィッティングカーブであり、周波数依存性のモデル化を行っている。
【００６２】
図７に、ｔ0＝３０ｍｉｎ以降の、周波数１８ＧＨｚにおける誘電分光スペクトルε"(ｆ，ｔ)の実測値と、モデル化したＬ（ｆ）及び式（８）を用いた補正値との比較を示す。
【００６３】
また、図８に、３０分後、６０分後、９０分後における誘電分光スペクトルの実測値と、本実施形態による補正値を示す。図８より、安定したスペクトルの取得が可能となったことがわかる。
【００６４】
以上説明したように、本実施の形態によれば、ＭＨｚ−ＧＨｚ帯の複素誘電率が測定可能な誘電分光装置１０で生体などの被測定対象の誘電分光スペクトルを取得し、複素誘電率の虚部のドリフトの傾きＬ（ｆ）の周波数特性をローレンツ関数としてモデル化し、モデル化したドリフトの傾きを用いて誘電分光スペクトルを補正することにより、誘電分光を用いて生体測定を実施する際の時間ドリフトを抑制し、安定した誘電分光スペクトルを取得できる。
【符号の説明】
【００６５】
１０…誘電分光装置
２０…信号処理部
３０…演算部
４０…表示装置
【図１】
2019095398.tif 000011
【図２】
2019095398.tif 000012
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2019095398.tif 000016
【図７】
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【図８】
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