(57)【要約】【課題】経済的かつ環境負荷を抑えた医薬用吸着剤を製造することができ、簡易な工程であっても、活性炭の毒性物質の吸着性能を維持しつつも歩留まりが良い経口投与用医薬用吸着剤の製造方法を提供する。【解決手段】  平均細孔直径を１．５〜３．０ｎｍ、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬであり、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠した測定における強熱残分が１０％未満とする球状活性炭の製造に際し、原料である精製セルロース又は再生セルロースに、１０００℃未満で気化する難燃剤、特には塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数を添着させ、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行う。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬである球状活性炭の製造に際し、
原料である精製セルロース又は再生セルロースに、
１０００℃未満で気化する難燃剤を添着させ、
窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行う
ことを特徴とする吸着剤の製造方法。
【請求項２】
前記難燃剤が塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数である請求項１に記載の吸着剤の製造方法。
【請求項３】
平均細孔直径が１．５〜３．０ｎｍである球状活性炭の製造である請求項１又は２に記載の吸着剤の製造方法。
【請求項４】
ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠した測定における強熱残分が１０％未満とする球状活性炭の製造である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の吸着剤の製造方法。
【請求項５】
前記球状活性炭が、経口投与用医薬用吸着材である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の吸着剤の製造方法。
【請求項６】
前記球状活性炭が、経口投与用腎疾患又は経口投与用肝疾患のための治療剤又は予防剤である請求項５に記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロースを原料とした活性炭からなる経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に関し、特に、簡易な工程で毒性物質の吸着性能に優れたセルロース由来の活性炭からなる経口投与用医薬用吸着剤を得ることのできる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎疾患又は肝疾患の患者は、血液中に毒性物質が蓄積し、その結果として尿毒症や意識障害等の脳症を引き起こす。これらの患者数は年々増加する傾向にある。患者の治療には、毒性物質を体外へ除去する血液透析型の人工腎臓等が使用される。しかしながら、このような人工腎臓は、安全管理上から取り扱いに専門技術者を必要とし、また血液の体外への取り出しに際し、患者の肉体的、精神的、及び経済的負担を要することが問題視されており、必ずしも満足すべきものではない。
【０００３】
人工臓器に代わる方法として、経口で摂取し体内で毒性物質を吸着し、体外に排出する経口投与用吸着剤が開発されている（特許文献１、特許文献２等参照）。そして、石油系炭化水素（ピッチ）等を原料物質とし、比較的粒径が均一となるように調整し、炭化、賦活させた抗ネフローゼ症候群剤が報告されている（例えば、特許文献３参照）。また、活性炭自体の粒径を比較的均一化するとともに、当該活性炭における細孔容積等の分布について調整を試みた経口投与用吸着剤が報告されている（特許文献４参照）。このように、薬用活性炭は、比較的粒径を均一にすることに伴い、腸内の流動性の悪さを改善し、またこれと同時に細孔を調整することにより当該活性炭の吸着性能の向上を図った。そこで、多くの軽度の慢性腎不全患者に服用されている。
【０００４】
薬用活性炭には、尿毒症の原因物質やその前駆物質に対する迅速かつ効率的な吸着が要求される。しかしながら、既存の薬用活性炭では、形状を球形のまま粒径を小さくすることは難しい。また、従来の薬用活性炭における細孔の調整は良好とはいえず、吸着性能は必ずしも十分ではないので、一日当たりの服用量を多くしなければならない。特に、慢性腎不全患者は水分の摂取量を制限されているため、少量の水分により嚥下することは患者にとって大変な苦痛となっていた。
【０００５】
そして、出願人により経済的かつ環境負荷を抑え、選択吸着性に優れた経口投与用医薬用吸着剤の製造方法が開発され（特許文献５、特許文献６参照）、天然物由来成分であるセルロースを原料とする球状活性炭の経口投与用医薬用吸着剤を得るに至っていた。
【０００６】
前掲のセルロース由来の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法により製造された活性炭よりなる経口投与用医薬用吸着剤は、少ない服用量でありながら除去すべき毒素の吸着容量及び選択吸着性に優れ、医薬用吸着剤の用途として非常に有望であるといえた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３８３５６９８号公報
【特許文献２】特開２００８−３０３１９３号公報
【特許文献３】特開平６−１３５８４１号公報
【特許文献４】特開２００２−３０８７８５号公報
【特許文献５】特許第５９８４３５２号
【特許文献６】特許第５９８５０２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、経済的かつ環境負荷を抑えた医薬用吸着剤を製造することができ、簡易な工程であっても、活性炭の毒性物質の吸着性能及び選択吸着性を維持しつつも歩留まりが良い経口投与用医薬用吸着剤の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、第１の発明は、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ２／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬである球状活性炭の製造に際し、原料である精製セルロース又は再生セルロースに、１０００℃未満で気化する難燃剤を添着させ、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行うことを特徴とする経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１０】
第２の発明は、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数である第１の発明に記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１１】
第３の発明は、平均細孔直径が１．５〜３．０ｎｍである球状活性炭の製造である第１又は２の発明に記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１２】
第４の発明は、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠した測定における強熱残分が１０％未満とする球状活性炭の製造である第１ないし３の発明のいずれかに記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１３】
第５の発明は、前記球状活性炭が、経口投与用医薬用吸着材である第１ないし４の発明のいずれかに記載の吸着剤の製造方法に係る。
【００１４】
第６の発明は、前記球状活性炭が、経口投与用腎疾患又は経口投与用肝疾患のための治療剤又は予防剤である第５の発明に記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【発明の効果】
【００１５】
第１の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ２／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上及び充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬである球状活性炭の製造に際し、原料である精製セルロース又は再生セルロースに、１０００℃未満で気化する難燃剤を添着させ、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行うため、経済的かつ環境負荷を抑えた医薬用吸着剤を製造することができ、簡易な工程であっても、活性炭の毒性物質の吸着性能を維持しつつも強熱残分を低くすることができ、歩留まりが良い。
【００１６】
第２の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第１の発明において、前記難燃剤が塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数であるため、経済的かつ環境負荷を抑えた医薬用吸着剤を製造することができ、簡易な工程であっても、活性炭の毒性物質の吸着性能を維持しつつも強熱残分を低くすることができ、歩留まりが良い。
【００１７】
第３の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第１又は２の発明において、平均細孔直径が１．５〜３．０ｎｍである球状活性炭の製造であるため、活性炭の吸着性能が高くなる。
【００１８】
第４の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第１ないし３の発明において、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠した測定における強熱残分が１０％未満とするため、歩留まりが良く経済的である。
【００１９】
第５の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第１ないし４の発明において、前記球状活性炭が、経口投与用医薬用吸着材であるため、治療剤又は予防剤として有望な経口投与用医薬用吸着剤を提供できる。
【００２０】
第６の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第５の発明において、前記球状活性炭が、経口投与用腎疾患又は経口投与用肝疾患のための治療剤又は予防剤であるため、腎疾患又は肝疾患の原因物質を吸着する効果が高く、治療剤又は予防剤として有望な経口投与用医薬用吸着剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の製造方法により製造された医薬用吸着剤は、出発原料を再生セルロースとし、当該セルロース原料を炭化し、賦活することにより細孔を発達させた球状の活性炭である。原料の再生セルロースとは、従来公知のビスコース法や銅アンモニア法によりパルプから調製された高純度セルロースである。
【００２２】
あるいは、ＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルフォリンオキシド）、ＢＭＩＭＣＬ（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムクロライド）等のイオン液体を用いてパルプを溶解後に調製したセルロースである。セルロース溶液粘度調整及びセルロース凝固物の細孔分布調整のため、原料となるセルロースに可溶性又は水不溶性デンプンを２０重量％以下、添加することもできる。さらに、賦活された活性炭の強度をさらに高めるため、セルロースファイバー又はシリカ等の無機ファイバーを２０重量％以下、フィラーとして添加することもできる。
【００２３】
再生セルロースの形状については、医薬用吸着剤としての服用を念頭に置くと、粒状であることが好ましい。特に腸管内での流動性を勘案すると医薬用活性炭に好適形状は球状である。再生セルロース等は、水又は強酸下で凝固することにより得ることができる。所定濃度のビスコース溶液が水又は強酸の凝固液内に滴下、あるいは公知の方法により凝固浴内へと噴霧、捕捉されることにより、簡単に球形状のセルロース粒子となる。球形状のセルロース粒子の平均粒径は、ビスコース溶液の濃度、粘度、凝固時の液吐出ノズルの口径、凝固液の回転速度等により任意に調整される。最終的に平均粒径として１００〜１１００μｍの活性炭が得られるようセルロース溶液の吐出装置は調整される。炭化前の乾燥した球状セルロースの段階では１５０〜２０００μｍの粒径である。
【００２４】
セルロース粒子は、化粧品用粉体や医薬品賦形物等の用途が一般的と考えられている。セルロース粒子には柔軟性や自己崩壊性が要求されているため、特段、硬度までは期待されていない。また、微結晶セルロースの微粒子は医薬品の球状体化等の成形促進剤として用いられ、薬剤とともに製剤化され薬剤の核となる。しかしながら、微結晶セルロースの場合、一定の粒子径、硬さの球状セルロース粒子を調製することができても、体内での硬度維持は期待できない。
【００２５】
その一方、セルロースは天然物由来成分であり原料調達、原料調製の負荷が小さい利点がある。また、フェノール系樹脂の活性炭と比較して賦活に要する時間が短い。そこで、発明者らは、セルロースを溶解する際の濃度制御、ビスコースの分子重合度の調節、あるいは硬度を高めるための不燃化処理成分の配合・含浸等により、粒子径、硬さの調整を広い範囲で調整できることを明らかにした。その上で得られたセルロースの球状物を炭化・賦活することにより、従来の技術では困難であったセルロース原料を用いながらも所望の硬度を有する球状活性炭の医薬用吸着剤を得るに至った。
【００２６】
医薬用吸着剤の主成分となる球状活性炭について、その製造方法から説明する。前記の再生セルロースからなる球状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、球状炭化セルロースとなる。
【００２７】
あるいは、前記の再生セルロースからなる球状セルロースは、１０００℃未満で気化する難燃剤、例えば、塩化アンモニウム若しくは硫酸アンモニウムの溶液や、溶媒をメタノールとするテトラブロモビスフェノールＡ溶液又はこれらの混合液中に含浸される。その後、この球状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、球状炭化セルロースとなる。前記の溶液への含浸は球状セルロースを難燃性にする目的で行われる。
【００２８】
前述のいずれの過程により得られた球状炭化セルロースは、７５０ないし１０００℃、好ましくは８００ないし１０００℃、さらには８５０ないし９５０℃において水蒸気賦活される。賦活時間は生産規模、設備等によるものの、０．５ないし５０時間である。
【００２９】
前述の製造方法によれば、燃焼後の灰分が非常に少なく、歩留まりが向上する。原料のセルロースを１０００℃未満で気化する難燃剤に含浸させることにより、難燃剤が熱分解されるため、強熱残分として残らず、酸洗浄及び熱処理が不要となり、省工程化が可能となる。つまり、１０００℃未満で気化する難燃剤を使用することによって、添加した難燃剤の成分が固形分として残留せず、灰分が少なくなると考えられる。
【００３０】
１０００℃未満で気化する難燃剤が、例えば、塩化アンモニウムであれば最終的に塩化水素とアンモニアに、硫酸アンモニウムであれば硫黄酸化物とアンモニアに、臭化アンモニウムであれば臭化水素とアンモニアに、テトラブロモビスフェノールＡであれば脱臭素反応により臭化水素、臭素ガス及び分解生成するブロモフェノール類へと熱分解され、揮発することによって、燃焼後の強熱残分を非常に低くすることができると考えられる。さらに、塩酸グアニジンであれば、塩化水素と炭酸ガス並びにアンモニアに分解され、先の難燃剤と同様に揮発することによって、燃焼後の強熱残分を非常に低くすることができると考えられる。つまり、省工程化しつつも高純度の球状活性炭を得ることができる。これらの難燃剤は複数を混合して使用されることも可能である。
【００３１】
例えば、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第４１条により、医薬品の性状及び品質の適正を図るため厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて定めた医薬品の規格基準書である日本薬局方における薬用炭の強熱残分が４．０％未満であるという規格を、当該製造方法によって得られた球状活性炭は容易に満たすことが可能である。このため、当該製造方法によれば、従来必要としていた酸洗浄及び熱処理工程を省略して簡易な工程でありながら、高純度の球状活性炭を得ることができる。また、炭化時に使用する炉は、腐食されないため長期的に使用が可能となり経済的である。
【００３２】
いずれの製造方法においても、球状活性炭はふるい等により篩別され、球状活性炭としての粒子径の調整、分別される。こうして本発明の製造方法により製造された医薬用吸着剤である球状活性炭が得られる。篩別により、吸着速度が遅く、吸着力を十分に発揮できない粒子径の大きい活性炭は取り除かれる。
【００３３】
前述の製造方法から得られた球状活性炭には、後記する実施例に掲げる肝機能障害や腎機能障害の原因物質を吸着し、かつ生体に必要な酵素の吸着を極力抑制すること、すなわち選択的吸着性能を向上させること、また比較的少ない服用量で十分な吸着性能を発揮することが求められる。具備すべき性質の調和範囲を見いだすべく、医薬用吸着剤は、〔１〕平均細孔直径、〔２〕ＢＥＴ比表面積、〔３〕平均粒径、〔４〕表面酸化物量、〔５〕充填密度の指標で規定される。そして、後記する実施例の傾向等から明らかなとおり、各指標の好適な範囲値が導出される。なお、以下に記載する前記活性炭の物性等の測定方法及び諸条件等は、実施例において詳述する。
【００３４】
まず、〔１〕平均細孔直径は１．５〜３．０ｎｍに規定される。平均細孔直径が１．５ｎｍ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。逆に平均細孔直径が３．０ｎｍを超える場合、生体に必要な酵素、多糖類等の高分子を吸着する細孔が多く存在してしまうため好ましくない。このため、平均細孔直径は前記の範囲が好適となり、より好ましくは、１．６〜２．０ｎｍである。
【００３５】
〔２〕ＢＥＴ比表面積は７００〜３０００ｍ2／ｇに規定される。ＢＥＴ比表面積が７００ｍ2／ｇ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。ＢＥＴ比表面積が３０００ｍ2／ｇを超える場合、充填密度が悪化することに加えて細孔容積が大きくなることから球状活性炭自体の強度が悪化し易くなる。そこで、ＢＥＴ比表面積は、前記の範囲が好適となり、好ましくは９００〜２４００ｍ2／ｇ、より好ましくは１０００〜２０００ｍ2／ｇである。
【００３６】
〔３〕平均粒径は１００〜１１００μｍに規定される。平均粒径が１００μｍ未満の場合、消化酵素等の有用物質の吸着が生じやすく選択吸着性の面から好ましくない。また、平均粒径１００μｍ未満、例えば２０μｍについては、理論上想定することはできるものの、現実には製造が困難である。平均粒径が１１００μｍを超える場合、粒子が大きくなりすぎ相対的に表面積が減少するため吸着速度が低下する。そこで、平均粒径は前記の範囲が好適となり、好ましくは１００〜１０００μｍ、より好ましくは１５０〜７００μｍである。本明細書における「平均粒径」とは、後出の実施例のレーザー光散乱式粒度分布測定装置を用いてレーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒径を意味する。
【００３７】
〔４〕表面酸化物量は０．０５ｍｅｑ／ｇ以上に規定される。球状活性炭表面の表面酸化物量の増加とは、活性炭表面にイオン性の官能基を増加させることである。このため、イオン性有機化合物の吸着性能を向上させる上で表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、さらには０．１０ｍｅｑ／ｇ以上が望ましいと考えられる。なお、表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇよりも少なくなる場合、吸着特性が劣ることから好ましいとはいえない。
【００３８】
〔５〕充填密度は０．４〜０．８ｇ／ｍＬに規定される。充填密度が０．４ｇ／ｍＬ未満の場合、服用量が増加し経口投与時に嚥下しづらくなる。充填密度が０．８ｇ／ｍＬを超える場合、所望の選択吸着性のバランスを欠くことになるため、不適切である。このようなことから、充填密度は前記の範囲が好適となり、好ましくは０．５〜０．７ｇ／ｍＬである。
【００３９】
前述の物性を具備する球状活性炭は、経口投与を目的とした薬剤であって、腎疾患又は肝疾患の治療剤又は予防剤となる。前述のとおり、球状活性炭の表面に発達した細孔内に疾患、慢性症状の原因物質が吸着、保持され、体外へ排出されることにより、症状の悪化を防ぎ、病態改善に導くことができる。さらに、先天的あるいは後天的に代謝異常又はそのおそれのある場合、予め球状活性炭を内服することにより、疾患、慢性症状の原因物質の体内濃度を下げることができる。そこで、症状悪化を防ぐ予防としての服用も考えられる。
【００４０】
腎疾患として、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、さらに、透析前の軽度腎不全を挙げることができる。肝疾患として、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振戦（しんせん）、脳症、代謝異常、機能異常を挙げることができる。
【００４１】
球状活性炭を経口医薬用吸着剤として使用する際の投与量は、年令、性別、体格又は病状等に影響されるので一律に規定できない。しかし、一般にヒトを対象とする場合には、球状活性炭の重量換算で１日当り１〜２０ｇ、２〜４回の服用が想定される。球状活性炭の経口医薬用吸着剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等による形態、剤型で投与される。
【実施例】
【００４２】
［測定項目と測定方法］
発明者らは、後記する各実施例及び比較例の球状活性炭に関し、平均粒径（μｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、水銀細孔容積（ｍＬ／ｇ）、Ｎ2細孔容積（ｍＬ／ｇ）、平均細孔直径（ｎｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、及び表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）の物性を測定した。同時に、毒性物質（毒性原因物質）としてクレアチニン、インドール、インドール酢酸、インドキシル硫酸及びアミノイソ酪酸の吸着性能を評価し、有用物質としてトリプシンの吸着性能を評価した。併せて、活性炭の一般的な吸着性能を評価するためヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）も測定した。
【００４３】
平均粒径（μｍ）は、株式会社島津製作所製のレーザー光散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ３０００Ｓ）を使用して測定し、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％における粒径とした。
【００４４】
ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）は、７７Ｋにおける窒素吸着等温線を日本ベル株式会社製、ＢＥＬＳＯＲＰ  ｍｉｎｉにより測定し、ＢＥＴ法により求めた。
【００４５】
細孔容積（ｍＬ／ｇ）は次の２とおりの方法とした。
Ｎ2細孔容積Ｖmiは、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、日本ベル株式会社製ＢＥＬＳＯＲＰｍｉｎｉを使用し、相対圧０．９９０における液体窒素換算した窒素吸着量から求めた。同方法は細孔直径０．６〜１００ｎｍの範囲を対象とした。
水銀細孔容積Ｖmeは、株式会社島津製作所製のオートポア９５００を使用し、接触角１３０°、表面張力４８４ダイン／ｃｍ（４８４ｍＮ／ｍ）に設定し、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの水銀圧入法による細孔容積を求めた。
【００４６】
平均細孔直径Ｄｐ（ｎｍ）は、細孔の形状を円筒形と仮定し、下記の（ｉ）式により求めた。式中、Ｖmiは前出のＮ2細孔容積であり、ＳａはＢＥＴ比表面積である。
【００４７】
【数１】
2019107642.tif 000002
【００４８】
充填密度（ｇ／ｍＬ）は、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠し測定した。
【００４９】
表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）は、Ｂｏｅｈｍの方法を適用し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中において球状活性炭を振とうした後に濾過し、その濾液を０．０５Ｎ塩酸で中和滴定した際の水酸化ナトリウム量とした。
【００５０】
ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）は、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠し測定した。
【００５１】
毒性物質としてクレアチニン、インドール、インドール酢酸、インドキシル硫酸及びアミノイソ酪酸、有用物質としてトリプシンを被吸着物質の例として用い、各試作例の球状活性炭による吸着性能を評価した。はじめに、各被吸着物質をｐＨ７．４のリン酸緩衝液に溶解し、被吸着物質の濃度を０．１ｇ／Ｌとする標準溶液を作成した。
クレアチニンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ２．５ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
インドールの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
インドール酢酸の標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
インドキシル硫酸の標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
アミノイソ酪酸の標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
トリプシンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．１２５ｇ添加し、２１℃の温度で３時間接触振とうした。
【００５２】
その後濾過して得た濾液について、全有機体炭素計（株式会社島津製作所製、ＴＯＣ５０００Ａ）を用い、各濾液中のＴＯＣ濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定し、各濾液中の被吸着物質の質量を算出した。各被吸着物質の吸着率（％）は（ｉｉ）式より求めた。
【００５３】
【数２】
2019107642.tif 000003
【００５４】
［実施例及び比較例の球状活性炭の製造］
〈実施例１〉
単位重量当たりα−セルロースが９０重量％の溶解パルプＬＮＤＰ（日本製紙ケミカル株式会社製）２ｋｇと水酸化ナトリウム溶液（濃度１８．５％）を５５℃で１５分浸漬し、その後、圧搾を行い余剰の水酸化ナトリウム分を除去してセルロース濃度３３．５重量％のアルカリセルロース（ＡＣ）を作製した。アルカリセルロースを４０℃にて７時間老成し、同アルカリセルロース５ｋｇと純度９７％以上の二硫化炭素４３６ｍＬを７０分間反応させて、４０℃にて粘度０．０５５Ｐａ・ｓ（５５ｃＰ）のセルロースザンテートを得た。
【００５５】
反応終了後、セルロースザンテートに希薄な水酸化ナトリウム溶液を約１３Ｌ添加し、１００分間攪拌してビスコースを得た。さらに脱泡、熟成、濾過の工程を経てセルロース濃度９．０％のビスコースを調製した。前記調製のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度７０％まで希釈し、希釈したビスコースを、導入管を通じて外径８５ｍｍの回転体に供給し、噴霧により滴下させることで、下方に設置した希硫酸浴に液滴を捕捉し、セルロース（いわゆる再生セルロース）の球状物を得た。ここで、滴下の方法は落下式や遠心式が望ましい。このとき、セルロースの球状物を３０分間以上、希硫酸浴に浸漬した。セルロースの球状物を大過剰の水にて水洗し希硫酸を除去後、希水酸化ナトリウム水溶液に１時間以上浸漬した。再度大過剰の水にて水洗し球状物中の水酸化ナトリウム分を除去した後、８０℃で乾燥して球状セルロースを得た。
【００５６】
前記調製により得た球状セルロース５００ｇに対し、塩化アンモニウム水溶液（濃度５％）を１０００ｍＬ加え、２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により８０℃、一晩乾燥した。塩化アンモニウム処理を経た球状セルロース４００ｇを円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、９００℃になるまで加熱し、炭化した。その後、炭化物に水蒸気を添加して２．５時間その温度に保持して賦活化して、実施例１の球状活性炭を得た（実質収率は１８．７％であった）。
【００５７】
〈実施例２〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を硫酸アンモニウム溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例２の球状活性炭を得た（実質収率は１２．７％であった）。
【００５８】
〈実施例３〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、塩化アンモニウム水溶液（濃度２．５％、５００ｍＬ）と硫酸アンモニウム溶液（濃度２．５％、５００ｍＬ）の混合液とした以外は実施例１に準じ、実施例３の球状活性炭を得た（実質収率は１６．１％であった）。
【００５９】
〈実施例４〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、臭化アンモニウム溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例４の球状活性炭を得た（実質収率は１８．１％であった）。
【００６０】
〈実施例５〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、溶媒をメタノールとするテトラブロモビスフェノールＡ溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例５球状活性炭を得た（実質収率は１６．５％であった）。
【００６１】
〈実施例６〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、塩酸グアニジン溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例６の球状活性炭を得た（実質収率は１４．１％であった）。
【００６２】
〈比較例１〉
前記調製により得た球状セルロース５００ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を１０００ｍＬ加え、２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により８０℃、一晩乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロース４００ｇを円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、９００℃になるまで加熱し、炭化した。その後、炭化物に水蒸気を添加して２．５時間その温度に保持して賦活化して、比較例１の球状活性炭を得た（実質収率は１３．１％であった）。
【００６３】
〈比較例２〉
比較例１におけるリン酸アンモニウム水溶液をポリホウ酸ナトリウム水溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は比較例１に準じ、比較例２の球状活性炭を得た（実質収率は１０．５％であった）。
【００６４】
〈比較例３〉
比較例１におけるリン酸アンモニウム水溶液をポリリン酸ナトリウム水溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は比較例１に準じ、比較例３の球状活性炭を得た（実質収率は８．０％であった）。
【００６５】
各実施例及び比較例の球状活性炭について、強熱残分（％）を表１に示した。
【００６６】
【表１】
2019107642.tif 000004
【００６７】
続いて、各実施例及び比較例について、球状活性炭の各物性値を表２及び３に記した。表の上から順に、実質収率（％）、平均粒径（μｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、水銀細孔容積（ｍＬ／ｇ）、Ｎ2細孔容積（ｍＬ／ｇ）、平均細孔直径（ｎｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）、ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）、クレアチニン、インドール、インドール酢酸、インドキシル硫酸、アミノイソ酪酸及びトリプシンの吸着率（％）である。ここで、実質収率とは、原料を焼成した後の活性炭収量のうち、強熱残分を差し引いた活性炭の収率をいう。
【００６８】
【表２】
2019107642.tif 000005
【００６９】
【表３】
2019107642.tif 000006
【００７０】
［結果と考察］
表１から理解されるように、各実施例の球状活性炭は、難燃剤として１０００℃未満で気化する難燃剤である塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数が添着されて製造されるため、製造時に難燃剤が熱分解されて気化することから、強熱残分が低くなった。このため、灰分（ロス）が少なく歩留まりが高い。加えて、水蒸気賦活後の強熱残分が非常に低いため、前述の日本薬局方における強熱残分の規格を容易に満たすことができつつ、酸洗浄及び熱処理工程の省略が可能となることから、効率的かつ経済的に優位な医薬用吸着材を製造することができる。
【００７１】
表２及び３から理解されるように、各実施例の球状活性炭は、難燃剤としてリン酸アンモニウム、ポリホウ酸ナトリウム又はポリリン酸ナトリウムを添加し、炭化、水蒸気賦活を経て得た球状活性炭（比較例１ないし３）と比較して概ね同等又はそれ以上の物性値を示した。実施例の球状活性炭の充填密度も比較例と同等又は向上しており、実施の形態いかんにより非常にコンパクトな剤形の医薬用吸着剤の可能性を示唆している。また、各実施例の球状活性炭は、吸着測定の結果より、クレアチニン等の毒性物質の吸着率が高いことから、極めて吸着性能に優れている。そして、有用物質であるトリプシンの吸着性能は抑制されていることから、極めて選択吸着性にも優れている。従って、毒性物質を効率よく吸収する医薬用吸着剤として望ましいということができる。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の製造方法は、簡易な工程で吸着性能に優れた活性炭を歩留まりよく製造することができ、経済的であり環境負荷を抑えることができる。また、本発明の製造方法により製造された球状活性炭は、経口投与により消化器官に達し、毒性物質を効率よく吸収して排泄する医薬用吸着剤の用途が極めて有望である。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月5日(2019.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬ及び平均細孔直径が１．５〜３．０ｎｍである球状活性炭の製造に際し、
原料である精製セルロース又は再生セルロースに、
１０００℃未満で気化する難燃剤を添着させ、
窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、
酸洗浄を行わなくともＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠した測定における強熱残分が１０％未満とする球状活性炭を得る
ことを特徴とする吸着剤の製造方法。
【請求項２】
前記難燃剤が塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数である請求項１に記載の吸着剤の製造方法。
【請求項３】
前記球状活性炭が、経口投与用医薬用吸着材である請求項１又は２に記載の吸着剤の製造方法。
【請求項４】
前記球状活性炭が、経口投与用腎疾患又は経口投与用肝疾患のための治療剤又は予防剤である請求項３に記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロースを原料とした活性炭からなる経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に関し、特に、簡易な工程で毒性物質の吸着性能に優れたセルロース由来の活性炭からなる経口投与用医薬用吸着剤を得ることのできる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎疾患又は肝疾患の患者は、血液中に毒性物質が蓄積し、その結果として尿毒症や意識障害等の脳症を引き起こす。これらの患者数は年々増加する傾向にある。患者の治療には、毒性物質を体外へ除去する血液透析型の人工腎臓等が使用される。しかしながら、このような人工腎臓は、安全管理上から取り扱いに専門技術者を必要とし、また血液の体外への取り出しに際し、患者の肉体的、精神的、及び経済的負担を要することが問題視されており、必ずしも満足すべきものではない。
【０００３】
人工臓器に代わる方法として、経口で摂取し体内で毒性物質を吸着し、体外に排出する経口投与用吸着剤が開発されている（特許文献１、特許文献２等参照）。そして、石油系炭化水素（ピッチ）等を原料物質とし、比較的粒径が均一となるように調整し、炭化、賦活させた抗ネフローゼ症候群剤が報告されている（例えば、特許文献３参照）。また、活性炭自体の粒径を比較的均一化するとともに、当該活性炭における細孔容積等の分布について調整を試みた経口投与用吸着剤が報告されている（特許文献４参照）。このように、薬用活性炭は、比較的粒径を均一にすることに伴い、腸内の流動性の悪さを改善し、またこれと同時に細孔を調整することにより当該活性炭の吸着性能の向上を図った。そこで、多くの軽度の慢性腎不全患者に服用されている。
【０００４】
薬用活性炭には、尿毒症の原因物質やその前駆物質に対する迅速かつ効率的な吸着が要求される。しかしながら、既存の薬用活性炭では、形状を球形のまま粒径を小さくすることは難しい。また、従来の薬用活性炭における細孔の調整は良好とはいえず、吸着性能は必ずしも十分ではないので、一日当たりの服用量を多くしなければならない。特に、慢性腎不全患者は水分の摂取量を制限されているため、少量の水分により嚥下することは患者にとって大変な苦痛となっていた。
【０００５】
そして、出願人により経済的かつ環境負荷を抑え、選択吸着性に優れた経口投与用医薬用吸着剤の製造方法が開発され（特許文献５、特許文献６参照）、天然物由来成分であるセルロースを原料とする球状活性炭の経口投与用医薬用吸着剤を得るに至っていた。
【０００６】
前掲のセルロース由来の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法により製造された活性炭よりなる経口投与用医薬用吸着剤は、少ない服用量でありながら除去すべき毒素の吸着容量及び選択吸着性に優れ、医薬用吸着剤の用途として非常に有望であるといえた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３８３５６９８号公報
【特許文献２】特開２００８−３０３１９３号公報
【特許文献３】特開平６−１３５８４１号公報
【特許文献４】特開２００２−３０８７８５号公報
【特許文献５】特許第５９８４３５２号
【特許文献６】特許第５９８５０２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、経済的かつ環境負荷を抑えた医薬用吸着剤を製造することができ、簡易な工程であっても、活性炭の毒性物質の吸着性能及び選択吸着性を維持しつつも歩留まりが良い経口投与用医薬用吸着剤の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、第１の発明は、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬ及び平均細孔直径が１．５〜３．０ｎｍである球状活性炭の製造に際し、原料である精製セルロース又は再生セルロースに、１０００℃未満で気化する難燃剤を添着させ、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄を行わなくともＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠した測定における強熱残分が１０％未満とする球状活性炭を得ることを特徴とする経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１０】
第２の発明は、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数である第１の発明に記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【００１１】
第３の発明は、前記球状活性炭が、経口投与用医薬用吸着材である第１又は２の発明のいずれかに記載の吸着剤の製造方法に係る。
【００１２】
第４の発明は、前記球状活性炭が、経口投与用腎疾患又は経口投与用肝疾患のための治療剤又は予防剤である第３の発明に記載の経口投与用医薬用吸着剤の製造方法に係る。
【発明の効果】
【００１３】
第１の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、ＢＥＴ比表面積を７００〜３０００ｍ2／ｇ、平均粒径を１００〜１１００μｍ、表面酸化物量を０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、充填密度を０．４〜０．８ｇ／ｍＬ及び平均細孔直径が１．５〜３．０ｎｍである球状活性炭の製造に際し、原料である精製セルロース又は再生セルロースに、１０００℃未満で気化する難燃剤を添着させ、窒素雰囲気下３００〜７００℃で炭化し、７５０〜１０００℃で水蒸気賦活を行い、酸洗浄を行わなくともＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠した測定における強熱残分が１０％未満とする球状活性炭を得るため、経済的かつ環境負荷を抑えた医薬用吸着剤を製造することができ、簡易な工程であっても、活性炭の毒性物質の吸着性能を維持しつつも強熱残分を低くすることができ、歩留まりが良く経済的であり、活性炭の吸着性能が高くなる。
【００１４】
第２の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第１の発明において、前記難燃剤が塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数であるため、経済的かつ環境負荷を抑えた医薬用吸着剤を製造することができ、簡易な工程であっても、活性炭の毒性物質の吸着性能を維持しつつも強熱残分を低くすることができ、歩留まりが良い。
【００１５】
第３の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第１又は２の発明において、前記球状活性炭が、経口投与用医薬用吸着材であるため、治療剤又は予防剤として有望な経口投与用医薬用吸着剤を提供できる。
【００１６】
第４の発明に係る経口投与用医薬用吸着剤の製造方法によると、第３の発明において、前記球状活性炭が、経口投与用腎疾患又は経口投与用肝疾患のための治療剤又は予防剤であるため、腎疾患又は肝疾患の原因物質を吸着する効果が高く、治療剤又は予防剤として有望な経口投与用医薬用吸着剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の製造方法により製造された医薬用吸着剤は、出発原料を再生セルロースとし、当該セルロース原料を炭化し、賦活することにより細孔を発達させた球状の活性炭である。原料の再生セルロースとは、従来公知のビスコース法や銅アンモニア法によりパルプから調製された高純度セルロースである。
【００１８】
あるいは、ＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルフォリンオキシド）、ＢＭＩＭＣＬ（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムクロライド）等のイオン液体を用いてパルプを溶解後に調製したセルロースである。セルロース溶液粘度調整及びセルロース凝固物の細孔分布調整のため、原料となるセルロースに可溶性又は水不溶性デンプンを２０重量％以下、添加することもできる。さらに、賦活された活性炭の強度をさらに高めるため、セルロースファイバー又はシリカ等の無機ファイバーを２０重量％以下、フィラーとして添加することもできる。
【００１９】
再生セルロースの形状については、医薬用吸着剤としての服用を念頭に置くと、粒状であることが好ましい。特に腸管内での流動性を勘案すると医薬用活性炭に好適形状は球状である。再生セルロース等は、水又は強酸下で凝固することにより得ることができる。所定濃度のビスコース溶液が水又は強酸の凝固液内に滴下、あるいは公知の方法により凝固浴内へと噴霧、捕捉されることにより、簡単に球形状のセルロース粒子となる。球形状のセルロース粒子の平均粒径は、ビスコース溶液の濃度、粘度、凝固時の液吐出ノズルの口径、凝固液の回転速度等により任意に調整される。最終的に平均粒径として１００〜１１００μｍの活性炭が得られるようセルロース溶液の吐出装置は調整される。炭化前の乾燥した球状セルロースの段階では１５０〜２０００μｍの粒径である。
【００２０】
セルロース粒子は、化粧品用粉体や医薬品賦形物等の用途が一般的と考えられている。セルロース粒子には柔軟性や自己崩壊性が要求されているため、特段、硬度までは期待されていない。また、微結晶セルロースの微粒子は医薬品の球状体化等の成形促進剤として用いられ、薬剤とともに製剤化され薬剤の核となる。しかしながら、微結晶セルロースの場合、一定の粒子径、硬さの球状セルロース粒子を調製することができても、体内での硬度維持は期待できない。
【００２１】
その一方、セルロースは天然物由来成分であり原料調達、原料調製の負荷が小さい利点がある。また、フェノール系樹脂の活性炭と比較して賦活に要する時間が短い。そこで、発明者らは、セルロースを溶解する際の濃度制御、ビスコースの分子重合度の調節、あるいは硬度を高めるための不燃化処理成分の配合・含浸等により、粒子径、硬さの調整を広い範囲で調整できることを明らかにした。その上で得られたセルロースの球状物を炭化・賦活することにより、従来の技術では困難であったセルロース原料を用いながらも所望の硬度を有する球状活性炭の医薬用吸着剤を得るに至った。
【００２２】
医薬用吸着剤の主成分となる球状活性炭について、その製造方法から説明する。前記の再生セルロースからなる球状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、球状炭化セルロースとなる。
【００２３】
あるいは、前記の再生セルロースからなる球状セルロースは、１０００℃未満で気化する難燃剤、例えば、塩化アンモニウム若しくは硫酸アンモニウムの溶液や、溶媒をメタノールとするテトラブロモビスフェノールＡ溶液又はこれらの混合液中に含浸される。その後、この球状セルロースは、円筒状レトルト電気炉等の焼成炉内に収容され、炉内を窒素雰囲気下とし３００ないし７００℃において炭化され、球状炭化セルロースとなる。前記の溶液への含浸は球状セルロースを難燃性にする目的で行われる。
【００２４】
前述のいずれの過程により得られた球状炭化セルロースは、７５０ないし１０００℃、好ましくは８００ないし１０００℃、さらには８５０ないし９５０℃において水蒸気賦活される。賦活時間は生産規模、設備等によるものの、０．５ないし５０時間である。
【００２５】
前述の製造方法によれば、燃焼後の灰分が非常に少なく、歩留まりが向上する。原料のセルロースを１０００℃未満で気化する難燃剤に含浸させることにより、難燃剤が熱分解されるため、強熱残分として残らず、酸洗浄及び熱処理が不要となり、省工程化が可能となる。つまり、１０００℃未満で気化する難燃剤を使用することによって、添加した難燃剤の成分が固形分として残留せず、灰分が少なくなると考えられる。
【００２６】
１０００℃未満で気化する難燃剤が、例えば、塩化アンモニウムであれば最終的に塩化水素とアンモニアに、硫酸アンモニウムであれば硫黄酸化物とアンモニアに、臭化アンモニウムであれば臭化水素とアンモニアに、テトラブロモビスフェノールＡであれば脱臭素反応により臭化水素、臭素ガス及び分解生成するブロモフェノール類へと熱分解され、揮発することによって、燃焼後の強熱残分を非常に低くすることができると考えられる。さらに、塩酸グアニジンであれば、塩化水素と炭酸ガス並びにアンモニアに分解され、先の難燃剤と同様に揮発することによって、燃焼後の強熱残分を非常に低くすることができると考えられる。つまり、省工程化しつつも高純度の球状活性炭を得ることができる。これらの難燃剤は複数を混合して使用されることも可能である。
【００２７】
例えば、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第４１条により、医薬品の性状及び品質の適正を図るため厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて定めた医薬品の規格基準書である日本薬局方における薬用炭の強熱残分が４．０％未満であるという規格を、当該製造方法によって得られた球状活性炭は容易に満たすことが可能である。このため、当該製造方法によれば、従来必要としていた酸洗浄及び熱処理工程を省略して簡易な工程でありながら、高純度の球状活性炭を得ることができる。また、炭化時に使用する炉は、腐食されないため長期的に使用が可能となり経済的である。
【００２８】
いずれの製造方法においても、球状活性炭はふるい等により篩別され、球状活性炭としての粒子径の調整、分別される。こうして本発明の製造方法により製造された医薬用吸着剤である球状活性炭が得られる。篩別により、吸着速度が遅く、吸着力を十分に発揮できない粒子径の大きい活性炭は取り除かれる。
【００２９】
前述の製造方法から得られた球状活性炭には、後記する実施例に掲げる肝機能障害や腎機能障害の原因物質を吸着し、かつ生体に必要な酵素の吸着を極力抑制すること、すなわち選択的吸着性能を向上させること、また比較的少ない服用量で十分な吸着性能を発揮することが求められる。具備すべき性質の調和範囲を見いだすべく、医薬用吸着剤は、〔１〕平均細孔直径、〔２〕ＢＥＴ比表面積、〔３〕平均粒径、〔４〕表面酸化物量、〔５〕充填密度の指標で規定される。そして、後記する実施例の傾向等から明らかなとおり、各指標の好適な範囲値が導出される。なお、以下に記載する前記活性炭の物性等の測定方法及び諸条件等は、実施例において詳述する。
【００３０】
まず、〔１〕平均細孔直径は１．５〜３．０ｎｍに規定される。平均細孔直径が１．５ｎｍ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。逆に平均細孔直径が３．０ｎｍを超える場合、生体に必要な酵素、多糖類等の高分子を吸着する細孔が多く存在してしまうため好ましくない。このため、平均細孔直径は前記の範囲が好適となり、より好ましくは、１．６〜２．０ｎｍである。
【００３１】
〔２〕ＢＥＴ比表面積は７００〜３０００ｍ2／ｇに規定される。ＢＥＴ比表面積が７００ｍ2／ｇ未満の場合、毒性物質の吸着性能が低下するため好ましくない。ＢＥＴ比表面積が３０００ｍ2／ｇを超える場合、充填密度が悪化することに加えて細孔容積が大きくなることから球状活性炭自体の強度が悪化し易くなる。そこで、ＢＥＴ比表面積は、前記の範囲が好適となり、好ましくは９００〜２４００ｍ2／ｇ、より好ましくは１０００〜２０００ｍ2／ｇである。
【００３２】
〔３〕平均粒径は１００〜１１００μｍに規定される。平均粒径が１００μｍ未満の場合、消化酵素等の有用物質の吸着が生じやすく選択吸着性の面から好ましくない。また、平均粒径１００μｍ未満、例えば２０μｍについては、理論上想定することはできるものの、現実には製造が困難である。平均粒径が１１００μｍを超える場合、粒子が大きくなりすぎ相対的に表面積が減少するため吸着速度が低下する。そこで、平均粒径は前記の範囲が好適となり、好ましくは１００〜１０００μｍ、より好ましくは１５０〜７００μｍである。本明細書における「平均粒径」とは、後出の実施例のレーザー光散乱式粒度分布測定装置を用いてレーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒径を意味する。
【００３３】
〔４〕表面酸化物量は０．０５ｍｅｑ／ｇ以上に規定される。球状活性炭表面の表面酸化物量の増加とは、活性炭表面にイオン性の官能基を増加させることである。このため、イオン性有機化合物の吸着性能を向上させる上で表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇ以上、さらには０．１０ｍｅｑ／ｇ以上が望ましいと考えられる。なお、表面酸化物量が０．０５ｍｅｑ／ｇよりも少なくなる場合、吸着特性が劣ることから好ましいとはいえない。
【００３４】
〔５〕充填密度は０．４〜０．８ｇ／ｍＬに規定される。充填密度が０．４ｇ／ｍＬ未満の場合、服用量が増加し経口投与時に嚥下しづらくなる。充填密度が０．８ｇ／ｍＬを超える場合、所望の選択吸着性のバランスを欠くことになるため、不適切である。このようなことから、充填密度は前記の範囲が好適となり、好ましくは０．５〜０．７ｇ／ｍＬである。
【００３５】
前述の物性を具備する球状活性炭は、経口投与を目的とした薬剤であって、腎疾患又は肝疾患の治療剤又は予防剤となる。前述のとおり、球状活性炭の表面に発達した細孔内に疾患、慢性症状の原因物質が吸着、保持され、体外へ排出されることにより、症状の悪化を防ぎ、病態改善に導くことができる。さらに、先天的あるいは後天的に代謝異常又はそのおそれのある場合、予め球状活性炭を内服することにより、疾患、慢性症状の原因物質の体内濃度を下げることができる。そこで、症状悪化を防ぐ予防としての服用も考えられる。
【００３６】
腎疾患として、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、さらに、透析前の軽度腎不全を挙げることができる。肝疾患として、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振戦（しんせん）、脳症、代謝異常、機能異常を挙げることができる。
【００３７】
球状活性炭を経口医薬用吸着剤として使用する際の投与量は、年令、性別、体格又は病状等に影響されるので一律に規定できない。しかし、一般にヒトを対象とする場合には、球状活性炭の重量換算で１日当り１〜２０ｇ、２〜４回の服用が想定される。球状活性炭の経口医薬用吸着剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等による形態、剤型で投与される。
【実施例】
【００３８】
［測定項目と測定方法］
発明者らは、後記する各実施例及び比較例の球状活性炭に関し、平均粒径（μｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、水銀細孔容積（ｍＬ／ｇ）、Ｎ2細孔容積（ｍＬ／ｇ）、平均細孔直径（ｎｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、及び表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）の物性を測定した。同時に、毒性物質（毒性原因物質）としてクレアチニン、インドール、インドール酢酸、インドキシル硫酸及びアミノイソ酪酸の吸着性能を評価し、有用物質としてトリプシンの吸着性能を評価した。併せて、活性炭の一般的な吸着性能を評価するためヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）も測定した。
【００３９】
平均粒径（μｍ）は、株式会社島津製作所製のレーザー光散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ３０００Ｓ）を使用して測定し、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％における粒径とした。
【００４０】
ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）は、７７Ｋにおける窒素吸着等温線を日本ベル株式会社製、ＢＥＬＳＯＲＰ  ｍｉｎｉにより測定し、ＢＥＴ法により求めた。
【００４１】
細孔容積（ｍＬ／ｇ）は次の２とおりの方法とした。
Ｎ2細孔容積Ｖmiは、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、日本ベル株式会社製ＢＥＬＳＯＲＰｍｉｎｉを使用し、相対圧０．９９０における液体窒素換算した窒素吸着量から求めた。同方法は細孔直径０．６〜１００ｎｍの範囲を対象とした。
水銀細孔容積Ｖmeは、株式会社島津製作所製のオートポア９５００を使用し、接触角１３０°、表面張力４８４ダイン／ｃｍ（４８４ｍＮ／ｍ）に設定し、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの水銀圧入法による細孔容積を求めた。
【００４２】
平均細孔直径Ｄｐ（ｎｍ）は、細孔の形状を円筒形と仮定し、下記の（ｉ）式により求めた。式中、Ｖmiは前出のＮ2細孔容積であり、ＳａはＢＥＴ比表面積である。
【００４３】
【数１】
2019107642.tif 000007
【００４４】
充填密度（ｇ／ｍＬ）は、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠し測定した。
【００４５】
表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）は、Ｂｏｅｈｍの方法を適用し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中において球状活性炭を振とうした後に濾過し、その濾液を０．０５Ｎ塩酸で中和滴定した際の水酸化ナトリウム量とした。
【００４６】
ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）は、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４−１（２０１４）に準拠し測定した。
【００４７】
毒性物質としてクレアチニン、インドール、インドール酢酸、インドキシル硫酸及びアミノイソ酪酸、有用物質としてトリプシンを被吸着物質の例として用い、各試作例の球状活性炭による吸着性能を評価した。はじめに、各被吸着物質をｐＨ７．４のリン酸緩衝液に溶解し、被吸着物質の濃度を０．１ｇ／Ｌとする標準溶液を作成した。
クレアチニンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ２．５ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
インドールの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
インドール酢酸の標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
インドキシル硫酸の標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
アミノイソ酪酸の標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．０１ｇ添加し、３７℃の温度で３時間接触振とうした。
トリプシンの標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例の球状活性炭をそれぞれ０．１２５ｇ添加し、２１℃の温度で３時間接触振とうした。
【００４８】
その後濾過して得た濾液について、全有機体炭素計（株式会社島津製作所製、ＴＯＣ５０００Ａ）を用い、各濾液中のＴＯＣ濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定し、各濾液中の被吸着物質の質量を算出した。各被吸着物質の吸着率（％）は（ｉｉ）式より求めた。
【００４９】
【数２】
2019107642.tif 000008
【００５０】
［実施例及び比較例の球状活性炭の製造］
〈実施例１〉
単位重量当たりα−セルロースが９０重量％の溶解パルプＬＮＤＰ（日本製紙ケミカル株式会社製）２ｋｇと水酸化ナトリウム溶液（濃度１８．５％）を５５℃で１５分浸漬し、その後、圧搾を行い余剰の水酸化ナトリウム分を除去してセルロース濃度３３．５重量％のアルカリセルロース（ＡＣ）を作製した。アルカリセルロースを４０℃にて７時間老成し、同アルカリセルロース５ｋｇと純度９７％以上の二硫化炭素４３６ｍＬを７０分間反応させて、４０℃にて粘度０．０５５Ｐａ・ｓ（５５ｃＰ）のセルロースザンテートを得た。
【００５１】
反応終了後、セルロースザンテートに希薄な水酸化ナトリウム溶液を約１３Ｌ添加し、１００分間攪拌してビスコースを得た。さらに脱泡、熟成、濾過の工程を経てセルロース濃度９．０％のビスコースを調製した。前記調製のビスコースを蒸留水によりビスコース濃度７０％まで希釈し、希釈したビスコースを、導入管を通じて外径８５ｍｍの回転体に供給し、噴霧により滴下させることで、下方に設置した希硫酸浴に液滴を捕捉し、セルロース（いわゆる再生セルロース）の球状物を得た。ここで、滴下の方法は落下式や遠心式が望ましい。このとき、セルロースの球状物を３０分間以上、希硫酸浴に浸漬した。セルロースの球状物を大過剰の水にて水洗し希硫酸を除去後、希水酸化ナトリウム水溶液に１時間以上浸漬した。再度大過剰の水にて水洗し球状物中の水酸化ナトリウム分を除去した後、８０℃で乾燥して球状セルロースを得た。
【００５２】
前記調製により得た球状セルロース５００ｇに対し、塩化アンモニウム水溶液（濃度５％）を１０００ｍＬ加え、２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により８０℃、一晩乾燥した。塩化アンモニウム処理を経た球状セルロース４００ｇを円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、９００℃になるまで加熱した。球状セルロースは昇温の過程で炭化した。その後、炭化物に水蒸気を添加して２．５時間その温度に保持して賦活化して、実施例１の球状活性炭を得た（実質収率は１８．７％であった）。
【００５３】
〈実施例２〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を硫酸アンモニウム溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例２の球状活性炭を得た（実質収率は１２．７％であった）。
【００５４】
〈実施例３〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、塩化アンモニウム水溶液（濃度２．５％、５００ｍＬ）と硫酸アンモニウム溶液（濃度２．５％、５００ｍＬ）の混合液とした以外は実施例１に準じ、実施例３の球状活性炭を得た（実質収率は１６．１％であった）。
【００５５】
〈実施例４〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、臭化アンモニウム溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例４の球状活性炭を得た（実質収率は１８．１％であった）。
【００５６】
〈実施例５〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、溶媒をメタノールとするテトラブロモビスフェノールＡ溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例５球状活性炭を得た（実質収率は１６．５％であった）。
【００５７】
〈実施例６〉
実施例１における難燃剤（塩化アンモニウム水）溶液を、塩酸グアニジン溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は実施例１に準じ、実施例６の球状活性炭を得た（実質収率は１４．１％であった）。
【００５８】
〈比較例１〉
前記調製により得た球状セルロース５００ｇに対し、リン酸アンモニウム水溶液（濃度５％）を１０００ｍＬ加え、２時間静置した。その後、水分をきり、乾燥機により８０℃、一晩乾燥した。リン酸アンモニウム処理を経た球状セルロース４００ｇを円筒状レトルト電気炉に入れて窒素を封入した後、９００℃になるまで加熱した。球状セルロースは昇温の過程で炭化した。その後、炭化物に水蒸気を添加して２．５時間その温度に保持して賦活化して、比較例１の球状活性炭を得た（実質収率は１３．１％であった）。
【００５９】
〈比較例２〉
比較例１におけるリン酸アンモニウム水溶液をポリホウ酸ナトリウム水溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は比較例１に準じ、比較例２の球状活性炭を得た（実質収率は１０．５％であった）。
【００６０】
〈比較例３〉
比較例１におけるリン酸アンモニウム水溶液をポリリン酸ナトリウム水溶液（濃度５％、１０００ｍＬ）とした以外は比較例１に準じ、比較例３の球状活性炭を得た（実質収率は８．０％であった）。
【００６１】
各実施例及び比較例の球状活性炭について、強熱残分（％）を表１に示した。
【００６２】
【表１】
2019107642.tif 000009
【００６３】
続いて、各実施例及び比較例について、球状活性炭の各物性値を表２及び３に記した。表の上から順に、実質収率（％）、平均粒径（μｍ）、ＢＥＴ比表面積（ｍ2／ｇ）、水銀細孔容積（ｍＬ／ｇ）、Ｎ2細孔容積（ｍＬ／ｇ）、平均細孔直径（ｎｍ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）、ヨウ素吸着力（ｍｇ／ｇ）、クレアチニン、インドール、インドール酢酸、インドキシル硫酸、アミノイソ酪酸及びトリプシンの吸着率（％）である。ここで、実質収率とは、原料を焼成した後の活性炭収量のうち、強熱残分を差し引いた活性炭の収率をいう。
【００６４】
【表２】
2019107642.tif 000010
【００６５】
【表３】
2019107642.tif 000011
【００６６】
［結果と考察］
表１から理解されるように、各実施例の球状活性炭は、難燃剤として１０００℃未満で気化する難燃剤である塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、テトラブロモビスフェノールＡ若しくは塩酸グアニジンのいずれか一又は複数が添着されて製造されるため、製造時に難燃剤が熱分解されて気化することから、強熱残分が低くなった。このため、灰分（ロス）が少なく歩留まりが高い。加えて、水蒸気賦活後の強熱残分が非常に低いため、前述の日本薬局方における強熱残分の規格を容易に満たすことができつつ、酸洗浄及び熱処理工程の省略が可能となることから、効率的かつ経済的に優位な医薬用吸着材を製造することができる。
【００６７】
表２及び３から理解されるように、各実施例の球状活性炭は、難燃剤としてリン酸アンモニウム、ポリホウ酸ナトリウム又はポリリン酸ナトリウムを添加し、炭化、水蒸気賦活を経て得た球状活性炭（比較例１ないし３）と比較して概ね同等又はそれ以上の物性値を示した。実施例の球状活性炭の充填密度も比較例と同等又は向上しており、実施の形態いかんにより非常にコンパクトな剤形の医薬用吸着剤の可能性を示唆している。また、各実施例の球状活性炭は、吸着測定の結果より、クレアチニン等の毒性物質の吸着率が高いことから、極めて吸着性能に優れている。そして、有用物質であるトリプシンの吸着性能は抑制されていることから、極めて選択吸着性にも優れている。従って、毒性物質を効率よく吸収する医薬用吸着剤として望ましいということができる。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の製造方法は、簡易な工程で吸着性能に優れた活性炭を歩留まりよく製造することができ、経済的であり環境負荷を抑えることができる。また、本発明の製造方法により製造された球状活性炭は、経口投与により消化器官に達し、毒性物質を効率よく吸収して排泄する医薬用吸着剤の用途が極めて有望である。