(57)【要約】      （修正有）【課題】生体適合性の良い医療用インプラントの製造方法の提供。【解決手段】チタンまたはチタン合金からなる、骨または歯を含む生体組織と結合させるために使用するインプラントの製造方法であって、インプラントが、骨または歯を含む生体組織と結合される部分の表層部が、深さが50〜1000μmの多孔構造を有しているものであり、インプラントの表層部を含む面にパルス波レーザー光を照射する工程を含んでおり、パルス波レーザー光を照射するとき、下記の要件（ａ）〜（ｆ）の全てを調整することで、孔の配向性、孔の大きさ、孔の深さおよび孔の形状の少なくとも一つを制御する、インプラントの製造方法。（ａ）レーザー光を照射するときの照射方向と照射角度、（ｂ）照射速度、（ｃ）エネルギー密度、（ｄ）繰り返し回数、（ｅ）照射形態、（ｆ）ライン間隔。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
チタンまたはチタン合金、コバルトクロム合金、タンタルから選ばれる金属からなる、骨または歯を含む生体組織と結合させるために使用するインプラントの製造方法であって、
前記インプラントが、骨または歯を含む生体組織と結合される部分の表層部が、深さが５０μm〜１０００μmの多孔構造を有しているものであり、
前記インプラントの表層部を含む面にパルス波レーザー光を照射する工程を含んでおり、
前記パルス波レーザー光を照射するとき、下記の要件（ａ）〜（ｆ）の全てを調整することで、孔の配向性、孔の大きさ、孔の深さおよび孔の形状の少なくとも一つを制御する、インプラントの製造方法。
（ａ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射方向と照射角度
（ｂ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射速度
（ｃ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときのエネルギー密度
（ｄ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの繰り返し回数
（ｅ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射形態
（ｆ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときのライン間隔
【請求項２】
要件（ｅ）の照射形態が、前記インプラントに対してレーザー光を照射するとき、前記インプラントから放熱させながら照射する照射形態であり、要件（ａ）〜（ｄ）および（ｆ）が下記の数値範囲のものである、請求項１記載のインプラントの製造方法。
（ａ）１５度〜９０度
（ｂ）１０〜１，０００ｍｍ／ｓｅｃ
（ｃ）０．１〜５０ＧＷ/cm2
（ｄ）３〜８０回
（ｆ）０．０１〜１ｍｍ
【請求項３】
要件（ｅ）の照射形態が、前記インプラントに対してレーザー光を照射するとき、前記インプラントから放熱させながら照射する照射形態であり、要件（ａ）〜（ｄ）および（ｆ）が下記の数値範囲のものである、請求項１記載のインプラントの製造方法。
（ａ）１５度〜９０度
（ｂ）１００〜１，０００ｍｍ／ｓｅｃ
（ｃ）０．１〜２０ＧＷ/cm2
（ｄ）３〜８０回
（ｆ）０．０１〜１ｍｍ
【請求項４】
要件（ｅ）の照射形態が、前記インプラントに対してレーザー光を照射するとき、前記インプラントから放熱させながら照射する照射形態であり、要件（ａ）〜（ｄ）および（ｆ）が下記の数値範囲のものである、請求項１記載のインプラントの製造方法。
（ａ）４５度〜９０度
（ｂ）２００〜１，０００ｍｍ／ｓｅｃ
（ｃ）０．５〜５ＧＷ/cm2
（ｄ）３〜８０回
（ｆ）０．０２〜０．８ｍｍ
【請求項５】
要件（ｅ）が、前記インプラントを構成するチタンまたはチタン合金、コバルトクロム合金、タンタルから選ばれる金属と異なる熱伝導率を有する成形体と前記インプラントを接触させた状態でレーザー光を照射する形態、または前記インプラントを中空に保持した状態でレーザー光を照射する形態である、請求項１〜４のいずれか１項記載のインプラントの製造方法。
【請求項６】
要件（ｅ）が、さらに前記パルス波レーザー光を照射するとき、空気、酸素、窒素、アルゴンから選ばれるアシストガスを供給しながらレーザー光を照射する形態を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載のインプラントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織と結合させるために好適なインプラントの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体組織と結合させるためのインプラントとして、チタンまたはチタン合金製のインプラントが知られている。
インプラントは骨や歯などの生体組織と結合させて生体内に存在させるため、骨や歯などとの結合性と強度の両方が要求されており、このような観点から、生体組織との結合部位を多孔構造にしたインプラントが知られている（特許文献１〜４、非特許文献１）。
【０００３】
特許文献１は、多孔質インプラント素材の発明であり、連続した骨格により形成される複数の気孔が連通した三次元網目状構造を有する多孔質金属体を使用するものであり、金属粉末と発泡剤を含有する発泡スラリーを成形して、発泡および焼結させて製造することが記載されている（請求項１、段落番号００１３）。
特許文献２は、生体用インプラントの発明であり、生体組織との接合部位である表面部と、表面部の内部に芯部を備えており、前記表面部は空孔が形成された金属製の多孔質焼結体からなることが記載されている（請求項１）。
特許文献３は、インプラントとその製造方法の発明であり、チタン系基材にショットブラスト加工と電解処理を行うことが記載されている（請求項１）。
特許文献４は、生体材料とその作製方法の発明であり、多孔構造の薄板積層体からなる成形体を鋳型として使用して、多孔構造の生体材料を製造することが記載されている（請求項１、段落番号００２５、００２６）。
非特許文献１は、ナノパルスレーザによる骨組織適合型インプラントの創製の技術が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５９２００３０号公報
【特許文献２】特開２００９−２５４５８１号公報
【特許文献３】特開２０１４−１６１５２０号公報
【特許文献４】特許第５３２６１６４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ナノパルスレーザによる骨組織適合型インプラントの創製（東北大学大学院工学研究科准教授  水谷正義，平成23年度一般研究開発助成AF-2011212）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、生体組織内にて使用できるインプラントの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、チタンまたはチタン合金、コバルトクロム合金、タンタルから選ばれる金属からなる、骨または歯を含む生体組織と結合させるために使用するインプラントの製造方法であって、
前記インプラントが、骨または歯を含む生体組織と結合される部分の表層部が、深さが５０μm〜１０００μmの多孔構造を有しているものであり、
前記インプラントの表層部を含む面にパルス波レーザー光を照射する工程を含んでおり、
前記パルス波レーザー光を照射するとき、下記の要件（ａ）〜（ｆ）の全てを調整することで、孔の配向性、孔の大きさ、孔の深さおよび孔の形状の少なくとも一つを制御する、インプラントの製造方法を提供する。
（ａ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射方向と照射角度
（ｂ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射速度
（ｃ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときのエネルギー密度
（ｄ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの繰り返し回数
（ｅ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射形態
（ｆ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときのライン間隔
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法により得られたインプラントは、表層部の多孔構造の存在により骨または歯を含む生体組織との結合性が良くなる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１のレーザー光の照射パターンの説明図。
【図２】実施例２のレーザー光の照射パターンの説明図。
【図３】実施例３のレーザー光の照射パターンの説明図。
【図４】実施例１のレーザー光照射後のチタン合金表面のＳＥＭ写真（４０倍）。
【図５】実施例２のレーザー光照射後のチタン合金表面のＳＥＭ写真（４０倍）。
【図６】実施例３のレーザー光照射後のチタン合金表面のＳＥＭ写真（４０倍）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のインプラントの製造方法は、前記インプラントの表層部を含む面にパルス波レーザー光を照射する工程を含んでいる。
インプラントは、チタン（純チタン）、チタン合金、コバルトクロム合金、タンタルから選ばれる金属からなるものである。チタン合金、コバルトクロム合金、は、医療用（歯科用を含む）チタン合金、コバルトクロム合金として使用されているものである。
インプラントは、適用部位に応じた形状を有しているものである。
【００１１】
前記パルス波レーザー光を照射するとき、下記の要件（ａ）〜（ｄ）の全てを調整することで、孔の配向性、孔の大きさ、孔の深さおよび孔の形状の少なくとも一つを制御することができる。
パルス波レーザー光を照射する方法は、通常のパルス波レーザー光を照射する方法のほか、特許第５８４８１０４号公報、特許第５７８８８３６号公報、特許第５７９８５３４号公報、特許第５７９８５３５号公報、特開２０１６−２０３６４３号公報、特許第５８８９７７５号公報、特許第５９３２７００号、特許第６０５５５２９号公報に記載のパルス波レーザー光の照射方法と同様にして実施することができる。
【００１２】
＜要件（ａ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射方向と照射角度＞
レーザー光の照射方向を特定方向および特定角度に固定することで、形成される孔に配向性を生じさせることができる。
孔の配向性は、孔の開口部から底面までの向きである。孔の開口部の真上から底面までが垂直であるもの（開口部の真上から底面が見えるもの）よりも、孔の開口部の真上から底面までが斜めであるもの（開口部の真上から底面が見えないもの）の方が、インプラントと骨の接着状態が良くなるので好ましい。
また、インプラントの表層部を含む面に対して垂直方向からレーザー光を照射する方法と、前記インプラントの表層部を含む面に対して、好ましくは１５度〜９０度の角度、より好ましくは４５〜９０度の角度でレーザー光を照射する方法を組み合わせて異なる角度からレーザー光を照射することで、孔の大きさ、形状、深さを制御することができる。
孔の大きさは、孔の開口部の大きさである。孔の開口部が余り小さすぎるとインプラントと骨の接着の進行が遅れるので好ましくない。
孔の形状は、インプラント表面に見える形状である。
孔の深さは、レーザー光を照射したインプラント表面から孔の底面までの深さである。
【００１３】
＜要件（ｂ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射速度＞
レーザー光の照射速度は１０〜１０，０００ｍｍ／ｓｅｃが好ましく、１００〜１，０００ｍｍ／ｓｅｃがより好ましく、２００〜１，０００ｍｍ／ｓｅｃがさらに好ましい。
【００１４】
＜（ｃ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときのエネルギー密度＞
エネルギー密度は０．１ＧＷ/cm2以上が好ましい。レーザー光の照射時のエネルギー密度は、レーザー光の１パルスのエネルギー出力（Ｗ）と、レーザー光（スポット面積（ｃｍ2）（π・〔スポット径／２〕2）から求められる。
レーザー光の照射時のエネルギー密度は、０．１〜５０ＧＷ/cm2がより好ましく、０．１〜２０ＧＷ/cm2がさらに好ましく、０．５〜１０ＧＷ/cm2がさらに好ましく、０．５〜５ＧＷ/cm2がさらに好ましい。エネルギー密度が大きくなるほど、孔は深くかつ大きくなる。
レーザー光の１パルスのエネルギー出力（Ｗ）は、次式から求められるものである。
レーザー光の１パルスのエネルギー出力（Ｗ）＝（レーザー光の平均出力／周波数）／パルス幅
レーザー光の平均出力は４〜４００Ｗが好ましく、５〜１００Ｗがより好ましく、１０〜１００Ｗがさらに好ましい。他のレーザー光の照射条件が同一であれば、出力が大きいほど孔は深くかつ大きくなり、出力が小さいほど孔は浅くかつ小さくなる。
周波数（KHz）は、０．００１〜１０００ｋＨｚが好ましく、０．０１〜５００ｋＨｚがより好ましく、０．１〜１００ｋＨｚがさらに好ましい。
パルス幅（nsec）は、１〜１０，０００nsecが好ましく、１〜１，０００nsecがより好ましく、１〜１００nsecがさらに好ましい。
レーザー光のスポット径（μm）は、１〜３００μm、１０〜３００μm、２０〜１５０μm、２０〜８０μmが好ましい。
【００１５】
＜（ｄ）レーザー光を照射するときの繰り返し回数＞
繰り返し回数（一つの孔を形成するための合計のレーザー光の照射回数）は、１〜２００回が好ましく、３〜１００回がより好ましく、３〜８０回がさらに好ましい。同一のレーザー照射条件であれば、繰り返し回数が多いほど孔が深くかつ大きくなり、繰り返し回数が少ないほど孔が浅くかつ小さくなる。
【００１６】
＜（ｅ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときの照射形態＞
要件（ｅ）は、前記インプラントに対してレーザー光を照射するとき、前記インプラントから放熱させながら照射する照射形態である。
（ｅ−１）前記インプラントを構成するチタンまたはチタン合金、コバルトクロム合金、タンタルから選ばれる金属と異なる熱伝導率を有する成形体と前記インプラントを接触させた状態でレーザー光を照射する形態、または
（ｅ−２）前記インプラントを中空に保持した状態でレーザー光を照射する形態である。
【００１７】
要件（ｅ−１）は、下記の（ｉ）または（ii）の方法を適用することができる。
（ｉ）インプラントのレーザー光の非照射面と、インプラントを構成するチタンまたはチタン合金よりも熱伝導率の大きい材料（熱伝導率が100W/m・k以上である材料）からなる基板（例えば、鋼板、銅板、アルミニウム板）と接触させる方法。（ｉ）の方法は、特開２０１６−７８０９０号公報に記載の方法を適用することができる。
（ii）インプラントのレーザー光の非照射面と、インプラントを構成するチタンまたはチタン合金よりも熱伝導率の小さい材料からなる基板（例えばガラス板）と接触させる方法。（ii）の方法は、特開２０１６−１２４０２４号公報に記載の方法を適用することができる。
（ｉ）の方法は、チタンまたはチタン合金、コバルトクロム合金、タンタルから選ばれる金属からなるインプラントにレーザー光を照射するときに生じる熱を放熱させることで、温度の上昇を抑制することができる。
（ii）の方法は、チタンまたはチタン合金、コバルトクロム合金、タンタルから選ばれる金属からなるインプラントにレーザー光を照射するときに生じる熱の放熱を抑制させることができる。
このため、（ｉ）の方法を実施すると、孔の大きさ、深さおよび形状の変化を抑制することができ、（ii）の方法を実施すると、孔の大きさ、深さおよび形状の変化を促進することができる。
このように（ｉ）の方法と（ii）の方法を使い分けることにより孔の大きさ、深さおよび形状を調整することができる。
【００１８】
要件（ｅ−２）は、インプラントをクランプなどの保持手段で中空に保持した状態でレーザー光を照射する形態である。
インプラントを中空で保持することで、レーザー光を照射するときに生じる熱の放熱を抑制させることができる。
【００１９】
また要件（ｅ）としては、さらに要件（ｅ−３）として、レーザー光を照射するときに空気、酸素、窒素、アルゴンから選ばれるアシストガスを供給しながら照射することができるほか、真空雰囲気（減圧雰囲気）でもレーザー光を照射することができる。
要件（ｅ−３）はアシストガスの種類とガスの供給圧力（ＭＰａ）を調整することが好ましい。
アシストガスを供給しながらレーザー光を照射することで、孔の深さ、大きさおよび配向性の制御を補助することができるほか、炭化物の生成を抑制したり、表面性状を制御したりすることができる。
例えば、アルゴンガスを選択すると表面の酸化を防止することができ、酸素を選択すると表面の酸化を促進することができ、窒素ガスを選択すると表面硬度を向上させることができる。
【００２０】
＜（ｆ）前記インプラントに対してレーザー光を照射するときのライン間隔＞
前記インプラントに対してレーザー光をライン状に照射するとき、隣接するライン同士の間隔を広くしたり、狭くしたりすることで、孔の大きさ、孔の形状、孔の深さを調整することができる。
なお、パルス波レーザー光は、連続波レーザー光のように連続的な直線状にレーザー光を照射することはできず、点を照射して、前記点を複数繋いでラインを形成するものである。
ライン間隔は０．０１〜１ｍｍの範囲が好ましく、０．０２〜０．８ｍｍの範囲がより好ましい。
ライン間隔が狭いと、隣接するラインにも熱的影響が及ぶため、孔は大きくなり、孔の形状は複雑になり、孔の深さは深くなる傾向にあるが、熱的影響が大きくなり過ぎると複雑で深い形状の孔が形成され難くなることもある。
ライン間隔が広いと、孔は小さくなり、孔の形状は複雑にはならず、孔はあまり深くならない傾向にあるが、処理速度を高めることはできる。
【００２１】
その他、レーザー光の波長は５００〜１１，０００ｎｍが好ましい。
【００２２】
レーザー照射方法で使用するレーザーは公知のものを使用することができ、例えば、YVO4レーザー、ファイバーレーザー（シングルモードファイバーレーザー、マルチモードファイバーレーザー）、エキシマレーザー、炭酸ガスレーザー、紫外線レーザー、ＹＡＧレーザー、半導体レーザー、ガラスレーザー、ルビーレーザー、Ｈｅ−Ｎｅレーザー、窒素レーザー、キレートレーザー、色素レーザーを使用することができる。
【００２３】
本発明の製造方法を実施することによって、孔の配向性、孔の大きさ、孔の深さおよび孔の形状の少なくとも一つを制御することができる。
孔の配向性は、全ての孔の開口部が同じ方向を向いていることが好ましい。
孔の大きさは、孔の開口部が孔の深さの１／１０〜５／１の範囲であることが好ましい。
孔の深さは、５０〜１，０００μmが好ましく、１００〜８００μmがより好ましく、１５０〜５００μmがさらに好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法で得られるインプラントは、骨または歯を含む生体組織と結合させるために使用するものである。
インプラントとしては、人工股関節（ステム、カップ）、人工膝関節などの人工関節、骨折固定用（プレート、スクリュー）、人工歯根などを挙げることができる。
【００２５】
本発明の製造方法で得られるインプラントは、骨または歯を含む生体組織と接合される部分の表層部が多孔構造を有しているものである。
本発明の製造方法で得られるインプラントの多孔構造を有している、骨または歯を含む生体組織と結合される部分の表層部は、表面から開放孔の深さまでの５０〜１０００μmの深さ範囲のものである。
本発明の製造方法で得られる表層部に多孔質構造を有しているインプラントを骨内部に埋設されるように接続したとき、非特許文献１のP158の左欄に記載されているとおり、まず体液中に過飽和に含まれているリン酸カルシウム類が析出し、同時に骨芽細胞が空間を感知することで活性化し、骨の成分を骨とインプラントの双方の表面上で生産する。最終的に新生骨が骨−インプラント（インプラント表層部の多孔構造部）間を完全に埋め、堅く密な接着状態が得られることになるものと考えられる。
本発明の製造方法で得られるインプラントの表層部に形成された多孔構造は、孔の配向性、孔の大きさ、孔の形状、孔の深さおよび孔の形状の内の１または２以上が制御されているため、前記多孔構造が骨とインプラントの結合力を高めるように作用することが期待される。
【実施例】
【００２６】
実施例１〜３
チタン（６４Ｔｉ）板（縦６０ｍｍ、横１０ｍｍ、厚み２ｍｍ）を鋼板（縦１５０ｍｍ、横１５０ｍｍ、厚み５ｍｍ）の上に置いた状態で、表１に示す要件（ａ）〜（ｆ）を満たすようにしてパルス波レーザー光を照射した。
図１は、パルス波レーザー光をスポット径４８μm、スキャン速度２５０mm/sec、ピッチ間距離（図１の○で囲んだ矢印間の距離）２８μmで双方向にスキャンさせ、一辺が１５０μmの正方形の孔を形成させた（図４）。各正方形の孔間の距離は１５０μmとした。
図２は、パルス波レーザー光をスポット径４８μm、スキャン速度５００mm/sec、ピッチ間距離６０μmで双方向に４回スキャンさせて溝を形成し、その後、１０５μmの間隔をあけて同様に４回のスキャンを実施し、これらを繰り返した（図５）。
図３は、パルス波レーザー光をスポット径４８μm、スキャン速度８００mm/secで、中心から外側方向に円が形成されるようにスキャンして、直径２００μmの円形の孔を形成した（図６）。隣接する円形の中心の間隔は４００μmとした。
レーザー光照射後のチタン板の表面写真（ＳＥＭ写真）を図４〜図６に示す。
図４〜図６に示すとおり、チタン板の表面は多孔構造になっていることが確認された。
孔深さは、デジタルマイクロスコープVHX-6000（(株)キーエンス製）を使用して、２ｍｍ×２ｍｍの面積内の合計で、図４と図６はランダムに選択した３０個の孔深さ、図５はランダムに選択した３０箇所の溝深さを測定し、平均値を求めた。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
図４〜図６から明らかなとおり、孔の向きは全て同じ方向であった。
孔の開口部の大きさは、深さ（合計で３０個の孔）から計算すると、孔の深さの１／１０〜５／１の範囲であった。
孔の深さは、１８０〜２８０μmであった。
孔の形状は、図４〜図６に示すとおりである。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明のインプラントは、人工股関節（ステム、カップ）、人工膝関節などの人工関節、骨折固定用（プレート、スクリュー）、人工歯根などとして利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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