(57)【要約】      （修正有）【課題】IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法の提供。【解決手段】IDH1（イソクエン酸脱水素酵素１）又はIDH2（イソクエン酸脱水素酵素２）の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法であって、該方法は、それを必要としている対象に、該酵素の阻害剤である式Ｉのジペプチド誘導体化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物を投与する工程を含む化合物の提供。2019104734.tif 000423【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もし
くは水和物を含む、マフッチ症候群を治療するための医薬組成物:
【化１】
2019104734.tif 000358
(式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロア
リールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意
に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロア
ルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N
(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6
; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個の
R6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-
C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;かつ
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである)。
【請求項２】
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もし
くは水和物を含む、オリエ病を治療するための医薬組成物:
【化２】
2019104734.tif 000359
(式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロア
リールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意
に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロア
ルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N
(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6
; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個の
R6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-
C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;かつ
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである)。
【請求項３】
R1が、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3が、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該ア
リール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
R4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであ
り、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々
独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
環Aが、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5及びR7が、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4
ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もし
くは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-S(O)-C1-4アルキル;-SO2
(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシク
リル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテ
ロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり; か
つ
各々のR6が、独立に、H又はC1-C4アルキルである:
請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
各々のR2及びR3が、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールであり、各R7が
、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6
もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意
に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-S(O)-C1-4アルキル;-SO2(C1-C4アルキル);-
NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もし
くは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4
アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり; かつ
各々のR6が、独立に、H又はC1-C4アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の医
薬組成物。
【請求項５】
式II-aを有する、請求項1又は2記載の医薬組成物
【化３】
2019104734.tif 000360
(式中、R10は、CR11又はNであり;かつR11は、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、メ
トキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2
、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-
メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである)。
【請求項６】
R1が、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4又はC6シクロアルキルであり、R1と関連した
R7がハロである、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
R1が、
【化４】
2019104734.tif 000361
である、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
環Aが:
【化５】
2019104734.tif 000362
であり、ここで、
【化６】
2019104734.tif 000363
が、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
【化７】
2019104734.tif 000364
が、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員が、1個又は2個のR5基で任意に置換され
ている、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項９】
環Aが:
【化８】
2019104734.tif 000365
である、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R4が、アリール又はヘテロアリールであり、各々のアリール又はヘテロアリールが、1
〜3個のR7基で任意に置換されている、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R4が:
【化９】
2019104734.tif 000366
であり、ここで、R4の各々の員が、1個又は2個のR7基で任意に置換されており、各々のR7
が、独立に、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、又はN(R6)2である、請求項10記載の医薬組
成物。
【請求項１２】
R4が:
【化１０】
2019104734.tif 000367
であり、ここで、R100が、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101が、
H、F、又はメチルである、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、下記から選択される、請求項1又は2記載の医薬組成物：
【化１１】
2019104734.tif 000368
2019104734.tif 000369
2019104734.tif 000370
2019104734.tif 000371
2019104734.tif 000372
2019104734.tif 000373
2019104734.tif 000374
2019104734.tif 000375
2019104734.tif 000376
2019104734.tif 000377
2019104734.tif 000378
2019104734.tif 000379
2019104734.tif 000380
2019104734.tif 000381
2019104734.tif 000382
2019104734.tif 000383
2019104734.tif 000384
2019104734.tif 000385
2019104734.tif 000386
2019104734.tif 000387
2019104734.tif 000388
2019104734.tif 000389
2019104734.tif 000390
2019104734.tif 000391
2019104734.tif 000392
2019104734.tif 000393
2019104734.tif 000394
2019104734.tif 000395
2019104734.tif 000396
2019104734.tif 000397
2019104734.tif 000398
2019104734.tif 000399
2019104734.tif 000400
2019104734.tif 000401
2019104734.tif 000402
2019104734.tif 000403
2019104734.tif 000404
2019104734.tif 000405
2019104734.tif 000406
2019104734.tif 000407
2019104734.tif 000408
2019104734.tif 000409
2019104734.tif 000410
2019104734.tif 000411
2019104734.tif 000412
2019104734.tif 000413
2019104734.tif 000414
2019104734.tif 000415
2019104734.tif 000416
2019104734.tif 000417
2019104734.tif 000418
2019104734.tif 000419
2019104734.tif 000420
。
【請求項１４】
前記化合物が、下記から選択される、請求項1又は2記載の医薬組成物：
【化１２】
2019104734.tif 000421
2019104734.tif 000422
。
【請求項１５】
マフッチ症候群が、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在により特徴付けられる、請
求項1記載の医薬組成物。
【請求項１６】
オリエ病が、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在により特徴付けられる、請求項2
記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記IDH1の突然変異体アレルが、R132X突然変異である、請求項15又は16記載の医薬組
成物。
【請求項１８】
前記R132X突然変異が、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択され
る、請求項17記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(優先権の主張)
本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2013年7月25日に出願さ
れた国際出願番号PCT/CN2013/080105号からの優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
イソクエン酸脱水素酵素(IDH)は、イソシトレートから2-オキソグルタレート(すなわち
、α‐ケトグルタレート)への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、2つの異なるサ
ブクラスに属し、これらのうちの1つは電子受容体としてNAD(+)を利用し、もう1つはNADP
(+)を利用する。5つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており: 3つのNAD(+)依存性イ
ソクエン酸脱水素酵素はミトコンドリア基質に局在し、2つのNADP(+)依存性イソクエン酸
脱水素酵素は、その1つがミトコンドリア性であり、もう1つが主に細胞質性である。各々
のNADP(+)依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００３】
IDH1(イソクエン酸脱水素酵素1(NADP+)、細胞質性)は、IDH; IDP; IDCD; IDPC、又はPI
CDとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質及びペ
ルオキシソーム中に見出されるNADP(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素である。これは、P
TS-1ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含む。ペルオキシソーム中のこの酵素の存在
は、2,4-ジエノイル-CoAから3-エノイル-CoAへの変換などのペルオキシソーム内還元のた
めのNADPHの再生、及び2-オキソグルタレートを消費するペルオキシソーム反応、つまり
、フィタン酸のα‐ヒドロキシル化における役割を示唆する。細胞質酵素は、細胞質NADP
H産生において重要な役割を果たす。
【０００４】
ヒトIDH1遺伝子は、414アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトIDH1のヌクレオチド
及びアミノ酸配列は、それぞれ、GenBankエントリーNM_005896.2及びNP_005887.2として
見出すことができる。IDH1のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、例えば、Nekrutenkoらの
文献、Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrechtらの文献、J. Biol. Chem. 27
4:30527-30533(1999); Wiemannらの文献、Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Proj
ect Teamの文献、Genome Res. 14:2121-2127(2004); UniProtKBに(2008年12月に)提出さ
れたLubecらの文献; EMBL/GenBank/DDBJデータベースに(1996年6月に)提出されたKullman
nらの文献;及びSjoeblomらの文献、Science 314:268-274(2006)にも記載されている。
【０００５】
非突然変異体、例えば、野生型IDH1は、例えば、次の正反応において、イソシトレート
からα‐ケトグルタレートへの酸化的脱炭酸を触媒し、それにより、NAD+(NADP+)をNADH(
NADPH)に還元する:
イソシトレート＋NAD+(NADP+)→α‐KG＋CO2＋NADH(NADPH)＋H+。
【０００６】
特定の癌細胞に存在するIDH1の突然変異は、α‐ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロ
キシグルタレート(2HG)へのNADPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすこと
が発見された。2HGの産生は、癌の形成及び進行に寄与すると考えられる(Dang, Lらの文
献、Nature 2009, 462:739-44)。
【０００７】
それゆえ、突然変異体IDH1及びその新活性の阻害は、癌の潜在的な治療処置である。し
たがって、αヒドロキシル新活性を有するIDH1突然変異体の阻害剤が必要とされ続けてい
る。
【発明の概要】
【０００８】
(発明の概要)
本明細書に記載されるのは、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を
治療する方法である。該方法は、それを必要としている対象に、式Iの化合物、又はその
医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物を投与する工程
を含み:
【化１】
2019104734.tif 000002
式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロア
リールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意
に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロア
ルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N
(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6
; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個の
R6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-
C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或いは
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである。
【０００９】
式Iの化合物は、突然変異体IDH1/2、特に、αヒドロキシル新活性を有する突然変異体I
DH1を阻害する。また本明細書に記載されるのは、式Iの化合物を含む医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
(発明の詳細な説明)
以下の説明に記載される又は図面に例示される構成要素の構築及び配置の詳細は、限定
的であることを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施態様及び様々な
方法が明白に含まれる。また、本明細書で使用される語法及び用語は、説明を目的とした
ものであり、限定的なものとみなされるべきではない。本明細書における「含む(includi
ng)」、「含む(comprising)」、又は「有する」、「含有する」、「含む(involving)」、
及びこれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目及びその等価物、並びに追加の項
目を包含することを意図するものである。
【００１１】
(定義:)
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の任意の基
を指す。
【００１２】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖であり
得る炭化水素鎖を指す。例えば、C1-C12アルキルは、基が、その中に1〜12個(12個を含む
)の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、1以上の水素原子が
ハロにより置換されているアルキルを指し、全ての水素がハロに置き換えられているアル
キル部分(例えば、ペルフルオロアルキル)を含む。「アリールアルキル」又は「アラルキ
ルという用語は、アルキル水素原子がアリール基により置き換えられているアルキル部分
を指す。アリールアルキル又はアラルキルは、複数の水素原子がアリール基により置き換
えられている基を含む。「アリールアルキル」又は「アラルキル」の例としては、ベンジ
ル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、9-フルオレニル、ベンズヒドリル、及びト
リチル基が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用
語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基により置き換えられているアルキル部分を指
す。ヘテロアリールアルキル又はヘテロアラルキルは、複数の水素原子がヘテロアリール
基により置き換えられている基を含む。
【００１３】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2CH2
CH2-を指す。
【００１４】
「アルケニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、かつ1以上の二重結合を有
する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル
、2-ブテニル、3-ヘキセニル、及び3-オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されな
い。二重結合炭素のうちの1つは、任意に、アルケニル置換基の結合点であってもよい。
「アルキニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、かつ1以上の三重結合を有す
ることを特徴とする直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチ
ニル、プロパルギル、及び3-ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結
合炭素のうちの1つは、任意に、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、-O-アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」とい
う用語は、1以上の水素原子がハロにより置き換えられているアルコキシを指し、全ての
水素がハロにより置き換えられているアルコキシ部分(例えば、ペルフルオロアルコキシ)
を含む。
【００１６】
「カルボシクリル」という用語は、完全には芳香族ではない、単環式、二環式、又は三
環式炭化水素環系を指し、ここで、置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置
換されることができる。カルボシクリルは、完全又は部分飽和であることができる。二環
式又は三環式カルボシクリルは、カルボシクリル中の少なくとも1つの環が非芳香族であ
る限り、1つ(二環の場合)又は最大2つ(三環の場合)の芳香環を含有し得る。別途規定され
ない限り、カルボシクリル中の置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置換さ
れることができる。
【００１７】
「アリール」という用語は、完全芳香族単環式、二環式、又は三環式炭化水素環系を指
す。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルである。別途規定さ
れない限り、アリール中の任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができ
る。
【００１８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和環式、二環式、三環式、
又は多環式炭化水素基を指す。別途規定されない限り、任意の環原子は、1以上の置換基
により置換されることができる。シクロアルキル基は、縮合環を含有することができる。
縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、シク
ロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、及びノルボルニル
が挙げられるが、これらに限定されない。別途規定されない限り、任意の環原子は、1以
上の置換基により置換されることができる。
【００１９】
「ヘテロシクリル」という用語は、完全には芳香族ではなく、かつ1以上の環中にN、O
、又はSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、又は三環式
環構造を指す。ヘテロシクリルは、完全又は部分飽和であることができる。二環式又は三
環式ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル中の少なくとも1つの環が非芳香族である限り、1
つ(二環の場合)又は最大2つ(三環の場合)の芳香環を含有し得る。別途規定されない限り
、ヘテロシクリル中の置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置換されること
ができる。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピ
ラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダ
ゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン
、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キ
ナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、ア
クリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジ
ン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピ
ペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノン及びピ
ロリジノン、スルタム、サルトンなどが挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、1〜3個のヘテロ原子(単環式の場合)、1〜6個のヘテ
ロ原子(二環式の場合)、又は1〜9個のヘテロ原子(三環式の場合)を有する単環式、二環式
、又は三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、O、N、又はSから独立に選択され、ここで、
ヘテロアリール中の各々の環は、完全に芳香族である。別途規定されない限り、ヘテロア
リール中の置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。
本明細書で使用される「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロ
アリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書に提供される化合物の環ヘテロ原子
としては、N-O、S(O)、及びS(O)2が挙げられる。
【００２１】
「置換された」という用語は、水素原子の別の部分による置き換えを指す。典型的な置
換としては、アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直
鎖又は分岐鎖アルキル)、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、ペルフルオロアルキル
、例えば、CF3)、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシ
クリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコ
キシ、ハロアルコキシ(例えば、ペルフルオロアルコキシ、例えば、OCF3)、ハロ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、SO3H
、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ(-O-CH2-O-、ここで、酸素は隣接原子
に結合している)、エチレンジオキシ、オキソ(ヘテロアリール上の置換基ではない)、チ
オキソ(例えば、C=S)(ヘテロアリール上の置換基ではない)、イミノ(アルキル、アリール
、アラルキル)、S(O)nアルキル(ここで、nは、0〜2である)、S(O)nアリール(ここで、nは
、0〜2である)、S(O)nヘテロアリール(ここで、nは、0〜2である)、S(O)nヘテロシクリル
(ここで、nは、0〜2である)、アミン(モノ-、ジ-、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びこれらの組合せ)、エステル(ア
ルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール)、アミド(モノ-、
ジ-、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びこれ
らの組合せ)、スルホンアミド(モノ-、ジ-、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、
及びこれらの組合せ)が挙げられる。一態様において、基上の置換基は、独立に、前述の
置換基の任意の単一の置換基、又は任意のサブセットである。別の態様において、置換基
はそれ自体、上記の置換基のうちのいずれか1つで置換されていてもよい。
【００２２】
「互変異性体」という用語は、平衡状態で共存し、かつ単結合と隣接する二重結合の転
換を伴う水素原子又はプロトンの移動によって容易に交換可能である化合物(例えば、本
明細書に記載の化合物)の2以上の異性体の各々を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「上昇した2HGレベル」という用語は、突然変異体IDH1ア
レルもIDH2アレルも保有しない対象に存在するよりも10％、20％、30％、50％、75％、10
0％、200％、500％、又はそれより多くの2HGを意味する。「上昇した2HGレベル」という
用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、又は体液内の2HGの量を指し得る。
【００２４】
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液(例えば、血漿)、血清、脳脊
髄液、耳垢、乳び、カウパー腺液、女性精液、間質液、リンパ液、母乳、粘液(例えば、
鼻漏もしくは痰)、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌液、又は
嘔吐物のうちの1つ又は複数を含む。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「阻害する」又は「予防する」という用語は、完全阻害と
部分的阻害の両方及び完全予防と部分的予防の両方を含む。阻害剤は、完全に又は部分的
に阻害し得る。
【００２６】
「治療する」という用語は、癌(例えば、本明細書で叙述される癌)の発達もしくは進行
を減少させ、抑制し、減弱させ、縮小させ、停止させ、もしくは安定化すること、癌の重
症度を低下させること、又は癌と関連する症状を改善することを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、又は「治療有効量
」は、対象への単回又は複数回投与後、細胞の治療において、又は障害を有する対象の治
療、軽減、緩和、もしくは改善において、そのような治療の非存在下で予測されるものを
超えて有効である化合物の量を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが
意図される。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有する
ヒト患者、又は正常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての
脊椎動物、例えば、非哺乳動物(例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類)並びに哺乳動物、例
えば、非ヒト霊長類、家畜化された及び/又は農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ
、ネコ、ウシ、ブタなどを含む。
【００２９】
(化合物)
提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体
、アイソトポログ、もしくは水和物であり:
【化２】
2019104734.tif 000003
式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロア
リールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意
に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロア
ルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N
(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6
; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個の
R6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-
C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或いは
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである。
【００３０】
また提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは
水和物であり:
【化３】
2019104734.tif 000004
式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロア
リールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意
に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3; C1-C3ハロアルキ
ル、-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C3アルキルであり;又は
各々のR6は、独立に、HもしくはC1-C3アルキルである。
【００３１】
また提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異
性体、アイソトポログ、もしくは水和物であり:
【化４】
2019104734.tif 000005
式中、
R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該ア
リール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであ
り、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々
独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5及びR7は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4
ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もし
くは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-S(
O)-C1-4アルキル、-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシ
クリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル);5〜6員ヘテ
ロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或
いは
各々のR6は、独立に、H又はC1-C4アルキルである。
【００３２】
また提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異
性体、アイソトポログ、もしくは水和物であり:
【化５】
2019104734.tif 000006
式中、
R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該ア
リール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであ
り、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々
独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環
であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5及びR7は、独立に、ハロ、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3; C1-C3ハロ
アルキル、-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C3アルキルであり;又は
各々のR6は、独立に、HもしくはC1-C3アルキルである。
【００３３】
一実施態様において、R1は、任意に置換されたC4-C6シクロアルキルである。この実施
態様の一態様において、R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6シクロアルキルで
ある。この実施態様の別の態様において、R1は、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4、C5
、又はC6シクロアルキルであり、R7はハロである。この実施態様の別の態様において、R1
は、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4又はC6シクロアルキルであり、R7はハロである。
この実施態様のまた別の態様において、R1は、
【化６】
2019104734.tif 000007
である。この実施態様のまた別の態様において、R1は、
【化７】
2019104734.tif 000008
である。
【００３４】
別の実施態様において、R2は、任意に置換されたアリールである。この実施態様の一態
様において、R2は、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールである。この実施態様の別
の態様において、R2は、1〜2個のR7基で任意に置換されたフェニルであり、R7は、-Clで
ある。
【００３５】
別の実施態様において、R3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたアリー
ルヘテロアリールである。この実施態様の一態様において、R3は、任意に置換されたヘテ
ロアリールである。この実施態様の別の態様において、R3は、1〜3個のR7基で任意に置換
されたヘテロアリールである。この実施態様のまた別の態様において、R3は、ピリジニル
、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、又はN-メチルインドリルであり、こ
こで、各々のR3は、1個のR7で任意に置換されており、ここで、R7は、-Fである。この実
施態様の別の態様において、R3は、任意に置換されたアリールである。この実施態様の別
の態様において、R3は、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールである。この実施態様
のまた別の態様において、R3は、1個のR7で任意に置換されたフェニルであり、ここで、R
7は、-Fである。この実施態様のまた別の態様において、R3は、1個又は2個のR7で任意に
置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7は、独立に、ハロ;-CN;-N(R6)2;-OR6で任
意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ又は-OR6で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N
(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-S(O)-C1-4アルキル、-NR6SO2R6;1個のR6で任意に置換され
たC3-C5カルボシクリル;-O-(C3-C6カルボシクリル); 5員ヘテロアリールである。この実
施態様のまた別の態様において、R3は、1個又は2個のR7で任意に置換されたフェニルであ
り、ここで、各々のR7は、独立に、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、メトキシ、-
OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル
、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シク
ロプロピル、又はピラゾリルである。
【００３６】
別の実施態様において、R4は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロア
リール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである。
この実施態様の一態様において、R4は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘ
テロアラルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロ
アラルキルは、各々独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されている。この実施態様の別の
態様において、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々のアリール又はヘテロア
リールは、1〜3個のR7基で任意に置換されている。この実施態様の別の態様において、R4
は、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリ
ールは、1〜3個のR7基で任意に置換されている。この実施態様のまた別の態様において、
R4は:
【化８】
2019104734.tif 000009
であり、ここで、R4の各々の員は、1個又は2個のR7基で任意に置換されており、各々のR7
は、独立に、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、又はN(R6)2である。この実施態様のまた別
の態様において、R4は:
【化９】
2019104734.tif 000010
であり、ここで、各々のR100は、独立に、H、メチル、F、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)
2である。この実施態様のまた別の態様において、R4は:
【化１０】
2019104734.tif 000011
であり、ここで、R100は、H、メチル、F、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2である。また
別の実施態様において、R4は:
【化１１】
2019104734.tif 000012
であり、ここで、R100は、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101は、
H、F、又はメチルである。
【００３７】
別の実施態様において、環Aは、
【化１２】
2019104734.tif 000013
であり、ここで、
【化１３】
2019104734.tif 000014
は、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
【化１４】
2019104734.tif 000015
は、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員は、1個又は2個のR5基で任意に置換され
ている。別の実施態様において、環Aは、
【化１５】
2019104734.tif 000016
であり、ここで、
【化１６】
2019104734.tif 000017
は、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
【化１７】
2019104734.tif 000018
は、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員は、1個又は2個のR5基で任意に置換され
ている。この実施態様の一態様において、各々のR5は、独立に、ハロ;-OR6;-C(O)C1-C4ア
ルキル;-OR6で任意に置換されたC1-C4アルキル;1個もしくは2個のR6基で任意に置換され
た-C3-C5カルボシクリル;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキ
ルである。この実施態様の一態様において、各々のR5は、独立に、-OH、-F、-CH2CH2OH、
-CH2C(O)OCH2CH3、-C(O)O-t-ブチル、シクロプロピル、メチル、又は-C(O)CH3である。こ
の実施態様の一態様において、各々のR5は、独立に、メチル又は-C(O)CH3である。この実
施態様の別の態様において、環Aは:
【化１８】
2019104734.tif 000019
である。この実施態様の別の態様において、環Aは:
【化１９】
2019104734.tif 000020
である。
【００３８】
また提供されるのは、式IIを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは
水和物であり、式中、R1、R2、R3、環A、及びR4は、式I又は上記の実施態様のいずれか1
つにおいて定義されている通りである。
【化２０】
2019104734.tif 000021
【００３９】
また提供されるのは、式II-aを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしく
は水和物であり、式中、R1、R4、環A、及びR7は、式I又は上記の実施態様のいずれか1つ
において定義されている通りである。
【化２１】
2019104734.tif 000022
【００４０】
また提供されるのは、式II-a-1を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もし
くは水和物であり、式中、R1、R4、環A、及びR7は、式I又は上記の実施態様のいずれか1
つにおいて定義されている通りであり、R10は、CR11又はNであり、ここで、R11は、-F、-
SO2NH2、-SO2CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2C
H3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、
-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである。
【化２２】
2019104734.tif 000023
【００４１】
また提供されるのは、式II-bを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしく
は水和物であり、式中、R1、R4、及び環Aは、式I又は上記の実施態様のいずれか1つにお
いて定義されている通りであり;R7'は、H又はClであり;かつR10は、CR11又はNであり、こ
こで、R11は、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、
-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)
2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルで
ある。
【化２３】
2019104734.tif 000024
【００４２】
また提供されるのは、式II-b-1を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もし
くは水和物であり、式中、R1、R4、及び環Aは、式I又は上記の実施態様のいずれか1つに
おいて定義されている通りであり、R7'は、H又はClである。
【化２４】
2019104734.tif 000025
【００４３】
式II、II-a、II-a-1、II-b、又はII-b-1の別の実施態様において、
R1は:
【化２５】
2019104734.tif 000026
であり;
R4は:
【化２６】
2019104734.tif 000027
であり、ここで、R100は、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101は、
H、F、又はメチルであり;
環Aは:
【化２７】
2019104734.tif 000028
である。
【００４４】
本明細書に提供されるさらなる実施態様は、上記の特定の実施態様のうちの1つ又は複
数の組合せを含む。
【００４５】
別の実施態様において、式Iの例示的化合物は、下の表1に示されている。
【表１】
2019104734.tif 000029
2019104734.tif 000030
2019104734.tif 000031
2019104734.tif 000032
2019104734.tif 000033
2019104734.tif 000034
2019104734.tif 000035
2019104734.tif 000036
2019104734.tif 000037
2019104734.tif 000038
2019104734.tif 000039
2019104734.tif 000040
2019104734.tif 000041
2019104734.tif 000042
2019104734.tif 000043
2019104734.tif 000044
2019104734.tif 000045
2019104734.tif 000046
2019104734.tif 000047
2019104734.tif 000048
2019104734.tif 000049
2019104734.tif 000050
2019104734.tif 000051
2019104734.tif 000052
2019104734.tif 000053
2019104734.tif 000054
2019104734.tif 000055
2019104734.tif 000056
【００４６】
また本明細書に含まれるのは、式Iの化合物又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1
つの化合物を作製する方法であって、R1NCを、R2CHO、R3NH2、及び
【化２８】
2019104734.tif 000057
と反応させることを含む、方法であり、ここで、R4'は、H又はR4であり、R1、R2、R3、R4
、及び環Aは、式Iにおいて又は本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて定義されて
いる通りである。前述の方法の一態様において、R4は、アルキルである。
【００４７】
また本明細書に含まれるのは、式Iの化合物又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1
つの化合物を作製する方法であって、(1)R1NCを、R2CHO、R3NH2、及び
【化２９】
2019104734.tif 000058
と反応させて、
【化３０】
2019104734.tif 000059
を生じさせること、並びに(2)
【化３１】
2019104734.tif 000060
をR4-ハライドと反応させて、
【化３２】
2019104734.tif 000061
を生じさせることを含む、方法であり;ここで、R4は、任意に置換されたアリール又は任
意に置換されたヘテロアリールであり;かつR1、R2、R3、R4、及び環Aは、式Iにおいて又
は本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて定義されている通りである。前述の方法
の一態様において、R4は、1〜3個のR7基で各々独立に置換されたアリール又はヘテロアリ
ールである。前述の方法の別の態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び環Aは
、本明細書における実施態様のいずれかにおいて定義されている通りである。
【００４８】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有していてもよく、したがって、ラセミ化合
物、ラセミ混合物、スケールミック混合物、及びジアステレオマー混合物、並びに別の可
能なエナンチオマー又は立体異性体を実質的に含まない単一エナンチオマー又は個々の立
体異性体として生じる。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」と
いう用語は、1以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物が少なく
とも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、又は99％
濃縮された調製物を意味する。「濃縮された」という用語は、少なくとも表示されたパー
センテージの調製物が、1以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合
物であることを意味する。所与の化合物の個々のエナンチオマー又は立体異性体を取得又
は合成する方法は当技術分野で公知であり、実施可能な場合、最終化合物に対して、又は
出発材料もしくは中間体に対して適用することができる。
【００４９】
一実施態様において、該化合物は、特定の立体異性体が少なくとも約60％、65％、70％
、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、又は99％濃縮されている。
【００５０】
式I、II、II-a、II-a-1、II-b、又はII-b-1の化合物はまた、1以上の同位体置換を含ん
でいてもよい。例えば、Hは、1H、2H(D又は重水素)、及び3H(T又はトリチウム)を含む任
意の同位体形態であってもよく; Cは、11C、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体形態
であってもよく; Nは、13N、14N、及び15Nを含む任意の同位体形態であってもよく; Oは
、15O、16O、及び18Oを含む任意の同位体形態であってもよく; Fは、18Fを含む任意の同
位体形態であってもよい;などである。例えば、該化合物は、H、C、N、O、及び/又はFの
特定の同位体形態が少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96
％、97％、98％、又は99％濃縮されている。
【００５１】
別途示されない限り、開示された化合物が、立体化学を特定することなく構造によって
命名又は描写され、かつ1以上のキラル中心を有するとき、該化合物の全ての可能な立体
異性体を表すものと理解される。
【００５２】
本発明の化合物はまた、複数の互変異性体形態で表されてもよく、そのような場合、本
発明は、単一の互変異性体形態しか表すことができない場合であっても、本明細書に記載
の化合物の全ての互変異性体形態を明白に含む(例えば、環系のアルキル化は、複数部位
でのアルキル化をもたらす可能性があり、本発明は、全てのそのような反応生成物を明白
に含む)。そのような化合物の全てのそのような異性体形態が本発明に明白に含まれる。
【００５３】
本明細書に記載の化合物は、実施例に詳述される手順及び当業者に公知の他の類似の方
法に従って調製することができる。下記のスキームのうちのいずれかによって生成される
化合物を(例えば、環への置換基の付加などによって)さらに修飾して、さらなる化合物を
生成させることができる。本明細書に示される具体的な手法及び化合物は、限定的である
ことを意図するものではない。別の化合物の合成に使用するための化合物構造中の化学基
の好適性は、当業者の知識の範囲内である。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成
化学変換並びに保護基方法(保護及び脱保護)は、当技術分野で公知であり、例えば、Laro
ck Rの文献、包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH Publisher
s(1989); Greene, TWらの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic
Synthesis)、第3版、John Wiley and Sons(1999); Fieser, Lらの文献、有機合成のため
のFieser及びFieserの試薬(Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis)、J
ohn Wiley and Sons(1994);並びにPaquette, L編、有機合成用試薬の百科事典(Encyclope
dia of Reagents for Organic Synthesis)、John Wiley and Sons(1995)、並びにこれら
の後続版に記載されているものが挙げられる。
【００５４】
本発明によって想定される置換基と変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすも
のに限る。
【００５５】
活性化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容し得る塩を調製し、精製し、及び/
又は処理することが好都合であるか又は望ましい場合がある。医薬として許容し得る塩の
例は、Bergeらの文献(1977)、「医薬として許容し得る塩(Pharmaceutically Acceptable 
Salts)」、J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19に論じられている。
【００５６】
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性となり得る官能基を有する(例
えば、-COOHが-COO-となり得る)場合、塩は、好適なカチオンとともに形成され得る。好
適な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えば、Na+及びK+、アルカリ土
類カチオン、例えば、Ca2+及びMg2+、並びに他のカチオン、例えば、Al3+が挙げられるが
、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すな
わち、NH4+)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げ
られるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は:エ
チルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミ
ン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジル
アミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミ
ノ酸、例えば、リジン及びアルギニンから誘導されるものである。一般的な4級アンモニ
ウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【００５７】
化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性となり得る官能基を有する(例えば、-NH
2が-NH3+となり得る)場合、塩は、好適なアニオンとともに形成され得る。好適な無機ア
ニオンの例としては、以下の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、
硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定
されない。
【００５８】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸: 2-アセチオキシ安息香酸(2-acetyox
ybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸
、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グ
ルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒ
ドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸
、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビ
ン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホ
ン酸、及び吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポ
リマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセ
ルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
別途規定されない限り、特定の化合物に対する言及には、その塩形態も含まれる。
【００６０】
(組成物及び投与経路)
本明細書に記載の方法で使用される化合物は、対象に投与される前に、医薬として許容
し得る担体又はアジュバントと一緒に、医薬として許容し得る組成物に製剤化され得る。
別の実施態様において、そのような医薬として許容し得る組成物は、本明細書に記載のも
のを含む、疾患又は疾患症状の調節を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む
。
【００６１】
「医薬として許容し得る担体又はアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒
に対象に投与され得る担体又はアジュバントであって、治療量の該化合物を送達するのに
十分な用量で投与されたとき、その薬理学的活性を破壊せず、かつ無毒である、担体又は
アジュバントを指す。
【００６２】
本発明の医薬組成物中で使用することができる医薬として許容し得る担体、アジュバン
ト、及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシ
チン、自己乳化型薬物送達系(SEDDS)、例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコ
ール1000スクシネート、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えば、Tween又は他の同様
のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質
、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部
分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナト
リウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マ
グネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリ
オキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられ
るが、これらに限定されない。α‐、β-、及びγ-シクロデキストリンなどのシクロデキ
ストリン、又は2-及び3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシア
ルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、又は他の可溶化誘導体を有利に用いて
、本明細書に記載される式の化合物の送達を向上させることもできる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直
腸的に、経鼻的に、頬内に、経膣的に、又は埋め込まれた容器から、好ましくは、経口投
与又は注射による投与によって投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の従
来の無毒な医薬として許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含有することがで
きる。場合により、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を向上させるために、
製剤のpHを、医薬として許容し得る酸、塩基、又は緩衝剤で調整することができる。本明
細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、
滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、及び頭蓋内への注射又は注入技術を含む。
【００６４】
医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液のような、滅菌注射用調製物の
形態であってもよい。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、好適な分散剤又
は湿潤剤(例えば、Tween 80など)及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注
射用調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非経口的に許容し得
る無毒な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用可能な許容
し得るビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウ
ム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として従来から使用され
ている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性
不揮発性油を利用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘
導体は、注射剤の調製において有用であり、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬と
して許容し得る油、特に、そのポリオキシエチル化された形態も同様である。これらの油
溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、又はエマルジョン及び/
もしくは懸濁液などの医薬として許容し得る剤形の製剤化において一般に使用されるカル
ボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有していてもよい。医薬として許容し
得る固体、液体、又は他の剤形の製造において一般に使用されるTweenもしくはSpanなど
の他の一般に使用される界面活性剤及び/又は他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラ
ビリティ増強剤を製剤化の目的で使用することもできる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルジョン及び水性懸濁液、分散液、並
びに溶液を含むが、これらに限定されない、経口的に許容し得る任意の剤形で経口投与す
ることができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクト
ース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も
、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラク
トース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液及び/又はエマルジョン
を経口投与する場合、活性成分を、乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わされる油相に懸
濁又は溶解させることができる。望ましい場合、特定の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は
着色剤を添加してもよい。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組
成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがっ
て、直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調
製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜ろう、及びポリエチレ
ングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、望ましい治療が局所適用により容易に接近可能な領
域又は器官を伴う場合に有用である。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物は、担体に懸
濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明
の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリ
コール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げ
られるが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体に
懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームとともに製剤化す
ることができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベ
ート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベ
ンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物
は、直腸坐薬製剤により又は好適な浣腸製剤に入れて、下部腸管に局所適用することもで
きる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入により投与することができる。そのよう
な組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしく
は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロ
カーボン、及び/又は当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食
塩水中の溶液として調製されることができる。本発明の組成物が、本明細書に記載される
式の化合物と1以上の追加の治療剤又は予防剤の組合せを含む場合、該化合物と該追加の
薬剤の両方は、単剤療法レジメンで通常投与される投薬量の約1〜100％、より好ましくは
、約5〜95％の投薬量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数回投与レジメン
の一部として、本発明の化合物とは別に投与することができる。或いは、これらの薬剤は
、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってもよい。
【００６９】
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射により、静脈内に、動脈内に、皮下に(subde
rmally)、腹腔内に、筋肉内に、もしくは皮下に(subcutaneously);又は経口的に、頬内に
、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約0.5
〜約100mg/kg体重の範囲の投薬量、或いは1mg〜1000mg/投与の投薬量で、4〜120時間毎に
、又は特定の薬物の要件に従って、投与することができる。本明細書における方法は、望
ましい又は明記された効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与を企
図している。通常、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回、又はその代わりに、
持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療又は救急治療として使用するこ
とができる。単一剤形を産生するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療
される宿主及び特定の投与様式に応じて異なる。典型的な調製物は、約5％〜約95％の活
性化合物(w/w)を含有する。或いは、そのような調製物は、約20％〜約80％の活性化合物
を含有する。
【００７０】
上に列挙された用量よりも低い又は高い用量が必要となる場合がある。任意の特定の対
象に対する具体的な投薬量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、
体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患の重症
度及び経過、疾病又は症状、疾患、疾病、又は症状になりやすい対象の体質、並びに治療
を行う医者の判断を含む、様々な因子によって決まる。
【００７１】
対象の状態の改善後、必要な場合、本発明の化合物、組成物、又は組合せの維持用量を
投与することができる。その後、投薬量もしくは投与頻度、又はその両方を、症状の関数
として、症状が所望のレベルにまで軽減された場合、改善された状態が維持されるレベル
にまで低下させることができる。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時に、断続的な
治療を長期的に必要とする場合がある。
【００７２】
式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書における実施
態様のいずれか1つに記載の化合物を含む上記の医薬組成物は、癌を治療するのに有用な
別の治療剤をさらに含み得る。
【００７３】
(使用方法)
提供されるのは、突然変異体IDH1又はIDH2活性を阻害する方法であって、それを必要と
している対象を、構造式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物(その互変
異性体及び/もしくはアイソトポログを含む)、又は本明細書における実施態様のいずれか
1つに記載の化合物、或いはこれらの医薬として許容し得る塩と接触させることを含む、
方法である。一実施態様において、治療されるべき癌は、IDH1又はIDH2の突然変異体アレ
ルを特徴とし、ここで、該IDH1又はIDH2突然変異は、対象におけるα‐ケトグルタレート
からR(-)-2-ヒドロキシグルタレートへのNADPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力を
もたらす。この実施態様の一態様において、突然変異体IDH1は、R132X突然変異を有する
。この実施態様の一態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R13
2S、及びR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132H又はR132Cで
ある。また別の態様において、R132X突然変異は、R132Hである。
【００７４】
また提供されるのは、IDH1の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法で
あって、それを必要としている対象に、(a)式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b
-1の化合物、又は本明細書における実施態様のいずれか1つに記載の化合物、或いはこれ
らの医薬として許容し得る塩、或いは(b)(a)及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組
成物を投与する工程を含む、方法である。
【００７５】
一実施態様において、治療されるべき癌は、IDH1の突然変異体アレルを特徴とし、ここで、該IDH1突然変異は、患者におけるα‐ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロキシグルタレートへのNADPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施態様の一態様において、IDH1突然変異は、R132X突然変異である。この実施態様の別の態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132H又はR132Cである。細胞試料をシークエンシングして、IDH1のアミノ酸132における突然変異(例えば、そこに存在する変化したアミノ酸)の存在及び具体的性質を決定することにより、癌を解析することができる。
【００７６】
理論に束縛されるものではないが、本出願者らは、IDH1の突然変異体アレル(ここで、
該IDH1突然変異は、α‐ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロキシグルタレートへのNADPH
依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす)、特に、IDH1のR132H突然変異が、そ
の細胞性質又は体内位置に関係なく、全てのタイプの癌のサブセットを特徴付けると考え
ている。したがって、本発明の化合物及び方法は、そのような活性を付与するIDH1の突然
変異体アレル、特にIDH1 R132H、又はR132C突然変異の存在を特徴とする任意のタイプの
癌を治療するのに有用である。
【００７７】
この実施態様の一態様において、癌治療の効力は、対象における2HGのレベルを測定す
ることによりモニタリングされる。通常、2HGのレベルは治療前に測定され、ここで、レ
ベルの上昇は、癌を治療するための式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化
合物、又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物の使用の適応となる
。レベルの上昇が確定されると、効力を立証するために、2HGのレベルが治療の経過中及
び/又は治療の終了後に決定される。ある実施態様において、2HGのレベルは、治療の経過
中及び/又は治療の終了後にのみ決定される。治療の経過中及び治療後の2HGレベルの低下
は、効力を示すものである。同様に、治療の経過中又は治療後に2HGレベルが上昇してい
ないという決定もまた、効力を示すものである。通常、これらの2HG測定は、腫瘍及び/又
は他の癌関連病変の数及びサイズの低下、対象の全般的な健康の改善、並びに癌治療の効
力と関連する他のバイオマーカーの変化などの癌治療の効力の他の周知の測定と一緒に使
用される。
【００７８】
2HGは、試料中でLC/MSにより検出することができる。試料を80:20でメタノールと混合
し、4℃で20分間、3,000rpmで遠心分離する。得られた上清を回収し、LC-MS/MSの前に-80
℃で保存して、2-ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。種々の異なる液
体クロマトグラフィー(LC)分離法を使用することができる。各々の方法は、ネガティブエ
レクトロスプレーイオン化(ESI、-3.0kV)により、多重反応モニタリング(MRM)モードで動
作する三重-四重極質量分析計に連結することができ、MSパラメータは、注入される代謝
産物標準溶液に対して最適化される。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーにより、10mM
トリブチル-アミンをイオン対合剤として水性移動相中で用いて、以前に報告された方法
の変型に従って分離することができる(Luoらの文献、J Chromatogr A 1147, 153-64, 200
7)。ある方法は、TCA代謝産物の分解を可能にし: t＝0、50％B; t＝5、95％B; t＝7、95
％B; t＝8、0％B、ここで、Bは、100％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、2-
ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、50％〜95％B(上で定義された緩衝液)の高速線形
勾配を5分間かけて実行する。Synergi Hydro-RP、100mm×2mm、2.1μm粒径(Phenomonex)
をカラムとして上記の通りに使用することができる。代謝産物は、既知の濃度の純粋な代
謝産物標準とのピーク面積の比較により定量することができる。13C-グルタミンの代謝産
物フラックス研究は、例えば、Mungerらの文献、Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008に記
載の通りに実施することができる。
【００７９】
一実施態様において、2HGは、直接評価される。
【００８０】
別の実施態様において、分析的方法を実施する過程で形成される2HGの誘導体が評価さ
れる。例として、そのような誘導体は、MS分析で形成される誘導体であり得る。誘導体と
しては、例えば、MS分析で形成される、塩付加物、例えば、Na付加物、水和変異体、又は
塩付加物、例えば、Na付加物でもある水和変異体を挙げることができる。
【００８１】
別の実施態様において、2HGの代謝誘導体が評価される。例としては、2HGの存在の結果
として、増大もしくは上昇するか、又は減少する種、例えば、2HG、例えば、R-2HGと関連
付けられるグルタレート又はグルタメートが挙げられる。
【００８２】
例示的な2HG誘導体としては、以下に提供される化合物又はその塩付加物などの脱水誘
導体が挙げられる:
【化３３】
2019104734.tif 000062
【００８３】
一実施態様において、癌は、腫瘍細胞の少なくとも30、40、50、60、70、80、又は90％
が、診断又は治療時に、IDH1突然変異、特に、IDH1 R132H又はR132C突然変異を保有する
腫瘍である。
【００８４】
IDH1 R132X突然変異は、下の表2に示される特定のタイプの癌で生じることが知られて
いる。
(表2.特定の癌と関連するIDH突然変異)
【表２】
2019104734.tif 000063
【００８５】
IDH1 R132H突然変異は、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌
、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、結腸癌、及び血管
免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)で特定されている。したがって、一実施態様におい
て、本明細書に記載の方法を用いて、患者における神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白
血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)もしくは胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候
群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、結腸癌、又は血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)
を治療する。
【００８６】
したがって、一実施態様において、癌は、表2に列挙された癌のタイプのうちのいずれ
か1つから選択される癌であり、IDH R132X突然変異は、その特定の癌のタイプについて表
2に列挙されたIDH R132X突然変異のうちの1つ又は複数である。
【００８７】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法を用いて、患者における神経膠腫(神経
膠芽腫)、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌(例えば、肝
内胆管癌(IHCC))、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、前立腺癌
、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、B-急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、B-急性リンパ芽球
性白血病(B-ALL)、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、結腸癌、又は血管免疫芽球性非
ホジキンリンパ腫(NHL)を治療する。別の実施態様において、治療されるべき癌は、リン
パ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、B細胞リンパ腫(例えば、バーキットリ
ンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、びまん性大細胞型B細
胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆B-リンパ芽球性リンパ腫
、及びマントル細胞リンパ腫)、並びにT細胞リンパ腫(例えば、菌状息肉腫、未分化大細
胞リンパ腫、及び前駆T-リンパ芽球性リンパ腫)から選択される進行血液悪性腫瘍である
。
【００８８】
また提供されるのは、IDH1の突然変異体アレルの存在を特徴とするマフッチ症候群及び
オリエ病から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要としている対象に、(a
)式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書における実施態
様のいずれか1つに記載の化合物、或いはこれらの医薬として許容し得る塩、或いは(b)(a
)及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法である。
【００８９】
本明細書に記載の治療方法は、式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合
物、又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物よる治療の前及び/又は
後の様々な評価工程をさらに含むことができる。
【００９０】
一実施態様において、構造式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、
又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物による治療の前及び/又は後
に、該方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、病期、及び/又は他の表現型を評価す
る工程をさらに含む。
【００９１】
一実施態様において、式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は
本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物による治療の前及び/又は後に、
該方法は、癌のIDH1遺伝子型を評価する工程をさらに含む。これは、当技術分野における
通常の方法、例えば、DNAシークエンシング、免疫解析、及び/又は2HGの存在、分布、も
しくはレベルの評価によって達成することができる。
【００９２】
一実施態様において、式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は
本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物による治療の前及び/又は後に、
該方法は、対象における2HGレベルを決定する工程をさらに含む。これは、分光分析、例
えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、MRI及び/もしくはMRS測定、血清もしくは脊髄液
分析などの体液の試料分析によるか、又は外科用材料の分析、例えば、質量分光によって
達成することができる。
【００９３】
(併用療法)
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法は、それを必要としている対象に
、第2の療法、例えば、追加の癌治療剤又は追加の癌治療を共投与する追加の工程を含む
。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法
、及びホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば:手術及び放射線療法
が挙げられる。これらの治療の各々の例は、以下に提供されている。
【００９４】
追加の癌治療剤に関して本明細書で使用される「共投与する」という用語は、該追加の
癌治療剤を、本発明の化合物と一緒に、単一剤形(例えば、本発明の化合物及び上記の第2
の治療剤を含む本発明の組成物)の一部として、又は別個の複数剤形として投与すること
ができることを意味する。或いは、追加の癌治療剤は、本発明の化合物の投与前、投与と
連続して、又は投与後に投与することができる。そのような併用療法治療において、本発
明の化合物と第2の治療剤(複数可)の両方は、従来の方法によって投与される。本発明の
化合物と第2の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、その同じ治療剤、
任意の他の第2の治療剤、又は任意の本発明の化合物を、該対象に、治療の経過中の別の
時点で個別に投与することを除外するものではない。追加の癌治療に関して本明細書で使
用される「共投与する」という用語は、追加の癌治療を、本発明の化合物の投与前、投与
と連続して、投与と同時に又は投与後に行うことができることを意味する。
【００９５】
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌治療で使用さ
れる化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗薬(例えば、葉酸、プリン、及びピリミ
ジン誘導体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金
、アルキルスルホネート、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤
、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその他のもの)、並びに低メチル化剤(例えば、デシタビ
ン(5-アザ-デオキシシチジン)、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン(5-アザ
シチジン、5-フルオロ(flouro)-2'-デオキシシチジン、5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン、
及びその他のもの)が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマ
イシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アム
ルビシン、アムサクリン、アナグレリド、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、
ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルフ
ァン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カ
ルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビ
ン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバ
ジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、
ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタ
ビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン
、フルダラビン、フルオロウラシル(5FU)、ホテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルイ
ンプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド
、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソ
ーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカン
トン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、
メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタ
ン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、
オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガー
ゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン
、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラ
ニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ス
トラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール-ウラシル、テモポル
フィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート
、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジ
ン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルフ
ァン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾ
ルビシン、及び本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤が挙げられる。
【００９６】
いくつかの薬物は単独でよりも併用で良好に機能するため、2以上の薬物が同時に投与
されることが多い。多くの場合、2以上の化学療法剤が併用化学療法として使用される。
【００９７】
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、分化剤である。そのような分化剤と
しては、レチノイド(例えば、オール-トランス-レチノイン酸(ATRA)、9-シスレチノイン
酸、13-シス-レチノイン酸(13-cRA)、及び4-ヒドロキシ-フェンレチンアミド(4-HPR));亜
ヒ酸;ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤HDAC(例えば、アザシチジン(Vidaza)及び酪酸塩(
例えば、フェニル酪酸ナトリウム));ハイブリッド極性化合物(例えば、ヘキサメチレンビ
スアセトアミド(HMBA));ビタミンD;並びにサイトカイン(例えば、G-CSF及びGM-CSFを含む
コロニー刺激因子、並びにインターフェロン)が挙げられる。
【００９８】
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、標的療法剤である。標的療法は、癌
細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用をもたらす。小分子標的療法薬は
、通常、癌細胞内の突然変異した、過剰発現した、又は他の重要なタンパク質上の酵素ド
メインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、
ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィニチニブ、ラ
パチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、
及びバンデタニブ、及びさらにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、アルボシジブ
及びセリシクリブである。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタン
パク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例としては、乳癌で一般的に使用
される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、並びに種々のB細胞悪性腫
瘍で一般的に使用される抗CD20抗体リツキシマブ及びトシツモマブが挙げられる。他の例
示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、
ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク
質としては、アフリベルセプト及びデニロイキンディフチトクスが挙げられる。いくつか
の実施態様において、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、ビグアニド、例え
ば、メトホルミン又はフェンホルミン、好ましくは、フェンホルミンと組み合わせて使用
することができる。
【００９９】
標的療法は、細胞表面受容体又は腫瘍を取り囲む罹患した細胞外マトリックスに結合す
ることができる「ホーミング装置」として小ペプチドを含むこともできる。これらのペプ
チド(例えば、RGD)に結合している放射性核種は、該核種が細胞の近くで崩壊した場合、
癌細胞を最終的に死滅させる。そのような療法の例としては、BEXXAR(登録商標)が挙げら
れる。
【０１００】
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、免疫療法剤である。癌免疫療法は、
対象自身の免疫系が腫瘍と闘うように誘導するように設計された多様な治療戦略のセット
を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成させるための現在の方法としては、表在性膀胱癌の
ための膀胱内(intravesicular)BCG免疫療法、並びに腎細胞癌及び黒色腫対象において免
疫応答を誘導するためのインターフェロン及び他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０１０１】
同種造血幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃する
ことが多いため、免疫療法の一形態とみなすことができる。いくつかの実施態様において
、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物又は組成物と組み合わせて使用することができ
る。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、ホルモン療法剤である。いくつかの
癌の成長は、あるホルモンを提供又は遮断することによって阻害することができる。ホル
モン感受性腫瘍の一般的な例としては、ある種の乳癌及び前立腺癌が挙げられる。エスト
ロゲン又はテストステロンの除去又は遮断は、多くの場合、重要な追加治療である。ある
癌において、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は、治療上有益であり得る
。いくつかの実施態様において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物又は組成物
と組み合わせて使用することができる。
【０１０３】
他の可能な追加の治療法としては、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチド及び樹状細胞ワ
クチン、合成クロロトキシン、並びに放射性標識された薬物及び抗体が挙げられる。
【実施例】
【０１０４】
(実施例)
下記の各々の化合物の化学名は、ChemBioOfficeソフトウェアによって作成される。
【表３】
2019104734.tif 000064
【０１０５】
(1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタンの調製のための一般的手順)
(方法A:)
【化３４】
2019104734.tif 000065
(工程A: tert-ブチル 3-オキソシクロブチルカルバメート)
3-オキソシクロブタンカルボン酸(10g、88mmol)の0℃の無水DCM(60mL)溶液に、SOCl2(2
0mL)を滴加した。混合物を1.5時間加熱還流させ、その後、真空中で蒸発させた。得られ
た混合物をトルエン(2×8mL)で2回共蒸発させ、残渣をアセトン(30mL)に溶解させ、次に
、NaN3(12g、185.0mmol)の0℃のH2O(35mL)溶液に滴加した。添加後、混合物をさらに1時
間撹拌し、その後、氷(110g)でクエンチした。得られた混合物をEt2O(2×100mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させ、約15mLの溶液にまで
濃縮した。トルエン(2×30mL)を残渣に添加し、混合物を2回共蒸発させて、Et2Oを除去し
た(爆発を避けるために、毎回約30mLの溶液を残した)。N2の発生が止むまで、得られたト
ルエン溶液を90℃に加熱した。次に、40mLのt-BuOHを反応混合物に添加し、得られた混合
物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V
:V、7:1〜5:1)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望
の生成物が白色の固体として得られた。MS: 186.1(M+1)+。
【０１０６】
(工程B: tert-ブチル 3,3-ジフルオロシクロブチルカルバメート)
tert-ブチル-3-オキソシクロ-ブチルカルバメート(oxocyclo-butylcarbamate)(2.56g、
111.07mmol)の無水DCM(190mL)溶液に、DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄)(41.0mL、222.
14mmol)を、N2の雰囲気下、0℃で滴加した。その後、混合物を室温にまで温めておき、一
晩撹拌した。得られた混合物を予め冷却しておいた飽和水性NaHCO3溶液にゆっくりと添加
し、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥
させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、15:1)を溶離剤として用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
【化３５】
2019104734.tif 000066
【０１０７】
(工程C: N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ホルムアミド)
MeOH(170mL)及びCH3COCl(65mL)の溶液に、tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-シクロブチル
カルバメート(12.1g、58.42mmol)を0℃で一度に滴加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌
し、その後、室温にまで温めておき、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O
(200mL)に溶解させた。得られた混合物をEt2O(150mL)により抽出し、水層を固体Na2CO3で
pH＝11に調整し、DCM(2×150mL)により抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥さ
せ、濾過し、冷水浴(＜20℃)を用いて真空中で濃縮した。残渣をHCOOEt(90mL)に溶解させ
、密閉圧力管に移した。この反応混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、
残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、1:1〜1:3)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 136.1(M+1)+。
【０１０８】
(工程D: 1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン)
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-ホルムアミド(2.0g、14.81mmol)及びPPh3(4.27g、16
.29mmol)のDCM(35mL)溶液に、CCl4(1.43mL、14.81mmol)及びTEA(2.06mL、14.81mmol)を添
加した。反応混合物を、N2雰囲気下、45℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空中、
0℃で蒸発させた。残渣をEt2O(25mL)に0℃で30分間懸濁させ、その後、濾過した。濾液を
、減圧下、0℃で、約5mLにまで蒸発させた。残渣を、Et2Oを溶離剤として用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られ、これを次の工程で直接使用
した。
【０１０９】
(方法B:)
【化３６】
2019104734.tif 000067
(工程A:ベンジル 3-オキソシクロブタンカルボキシレート)
アセトン(50mL)中の3-オキソシクロブタンカルボン酸(5g、44mmol)、炭酸カリウム(12g
、88mmol)、及び臭化ベンジル(11.2g、66mmol)の混合物を16時間還流させた。その後、溶
媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を無水MgSO4上
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜96％ヘキサン/EtOAcの勾配で
溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、所望の化合物が得られた。
【化３７】
2019104734.tif 000068
【０１１０】
(工程B:ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート)
ベンジル 3-オキソシクロブタンカルボキシレート(1.23g、6.03mmol)のDCM(35mL)溶液
に、窒素下でDAST(0.8mL、6.03mmol)を滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、その後
、DCMで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム、1N水性塩酸、及びブラインで連続的に洗浄し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、93％
ヘキサン/EtOAcを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、
所望の化合物が油状物として得られた。
【化３８】
2019104734.tif 000069
【０１１１】
(工程C: 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸)
ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(0.84g、3.72mol)をエタノー
ル(40mL)に溶解させ、約0.02gのパラジウム活性炭を添加した。混合物を、H2の雰囲気下
、室温で12時間撹拌し、その後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、真
空中で乾燥させると、所望の化合物が得られた。
【化３９】
2019104734.tif 000070
【０１１２】
(工程D: tert-ブチル 3,3-ジフルオロシクロブチルカルバメート)
ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸(3.7g、27.3mmol)、DPPA(7.87g、27m
mol)、及びTEA(2.87g、28.4mmol)をt-BuOH(25mL)に溶解させた。混合物を5時間還流させ
、その後、酢酸エチル(約200mL)で希釈した。有機相を、それぞれ、5％クエン酸及び飽和
炭酸水素ナトリウムで2回洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
を、50％ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望
の生成物が得られた。MS: 208.1(M+1)+。
【０１１３】
(工程E: 3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩)
冷えたMeOH(170mL)及びCH3COCl(65mL)の溶液に、tert-ブチル 3,3-ジフルオロシクロブ
チルカルバメート(12.1g、58.4mmol)を0℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を0℃
で20分間撹拌し、その後、室温にまで温めておいた。反応混合物をさらに1.5時間撹拌し
、その後、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをエーテル中で沈殿させると、所望の生
成物が白色の固体として得られた。MS: 108.1(M+1)+。
【０１１４】
(工程F: N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ホルムアミド)
HCOOEt(90mL)中の3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩(6.5g、60.7mmol)及びTEA(
3当量)の混合物を、密閉圧力管中、80℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を
、50％石油エーテル/EtOAc〜25％石油エーテル/EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィー
により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化４０】
2019104734.tif 000071
【０１１５】
(工程G: 1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン)
該化合物を、上記の方法Aの工程Dに概説されている通りに合成した。
【０１１６】
(1-フルオロ-3-イソシアノシクロブタンの調製のための一般的手順)
【化４１】
2019104734.tif 000072
(工程A: tert-ブチル 3-ヒドロキシシクロブチルカルバメート)
tert-ブチル 3-オキソシクロブチルカルバメート(2g、10.8mmol、2当量)のEtOH(20mL)
溶液に、NaBH4(204mg、1当量)を0℃で添加した。その後、混合物を室温にまで温めておき
、30分間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、2:1
〜純粋なEtOAc)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望
の生成物が白色の固体として得られた。MS: 188.1(M+1)+。
【０１１７】
(工程B: tert-ブチル 3-フルオロシクロブチルカルバメート)
tert-ブチル 3-ヒドロキシシクロブチル-カルバメート(hydroxycyclobutyl-carbamate)
(1g、5.35mmol)の-70℃の無水DCM(20mL)溶液に、N2の雰囲気下、DAST(1g、0.85mL、1.17
当量)を滴加した。その後、混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。得られ
た混合物を希釈した水性NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Mg2SO4上で乾燥させ、濃縮した
。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、20:1〜2:1)を溶離剤として用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、白色の固体が所望の生成物として得られた。MS: 190.1(
M+1)+。
【０１１８】
(工程C: 3-フルオロシクロブタンアミン)
該化合物を、上記の方法Aの工程Eに概説されている通りに合成した。
【０１１９】
(工程D: N-(3-フルオロシクロブチル)ホルムアミド)
該化合物を、上記の方法Aの工程Fに概説されている通りに合成した。
【化４２】
2019104734.tif 000073
【０１２０】
(工程E: 1-フルオロ-3-イソシアノシクロブタン)
該化合物を、一般的手順により、上記の方法Aの工程Gの通りに合成した。
【０１２１】
(1,1-ジフルオロ-4-イソシアノシクロヘキサンの調製のための一般的手順)
【化４３】
2019104734.tif 000074
(工程A: tert-ブチル 4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート)
4-アミノシクロヘキサノール(23g、0.2mol)及びEt3N(60g、0.6mol)のTHF(230mL)溶液に
、(Boc)2O(87g、0.4mol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)及びブラ
イン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(V:V、20:
1)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物
が白色の固体として得られた。MS: 216.2(M+1)+。
【０１２２】
(工程B: tert-ブチル 4-オキソシクロヘキシルカルバメート)
tert-ブチル 4-ヒドロキシシクロヘキシル-カルバメート(hydroxycyclohexyl-carbamat
e)(10.0g、46.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(39.4g、92.9mm
ol)を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水性Na2S2O3溶液でクエンチ
し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、10:1)を
用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白
色の固体として得られた。
【０１２３】
(工程C: tert-ブチル 4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルバメート)
tert-ブチル 4-オキソシクロ-ヘキシルカルバメート(oxocyclo-hexylcarbamate)(2.13g
、10mmol)の無水DCM(25mL)溶液に、DAST(2.58g、16mmol)を、窒素下、-5℃で滴加した。
添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ入れ、
DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を2N水性NaHCO3及びブライン洗浄し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、5:1)
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(〜70％)
及び副生成物tert-ブチル 4-フルオロシクロヘキサ-3-エニルカルバメート(〜30％)の混
合物が薄黄色の固体として得られた。
【０１２４】
DCM(25mL)中の上記の混合物(2.52g、10.7mmol)に、内部温度を5℃未満に維持しながら
、m-CPBA(2.20g、12.9mmol)を0℃で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。該反応混合物に、飽和水性Na2S2O3(8.0mL)を0℃で添加した。得られた混合物
を0℃で40分間撹拌し、その後、DCM(3×5.0mL)により抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、それ以上精製する
ことなく、次の工程で直接使用した。
【０１２５】
MeOH(15mL)中の上記の残渣に、NaBH4(0.202g、5.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。水(0.38g)を滴加して、反応液を0℃でクエンチした。得られた混
合物を0℃で30分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、DCMを溶離剤として用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物が白色の固体として得られた。
【化４４】
2019104734.tif 000075
【０１２６】
(工程D: 4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩)
tert-ブチル 4,4-ジフルオロシクロ-ヘキシルカルバメート(difluorocyclo-hexylcarba
mate)(6.0g、25.5mmol)及び6N HCl/MeOH(60mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混
合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で
直接使用した。
【化４５】
2019104734.tif 000076
【０１２７】
(工程E: N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ホルムアミド)
4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン(粗製物3.4g、25.2mmol)、TEA(3当量)、及びギ酸
エチル(35mL)の混合物を、密閉槽中、110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、DCM
/MeOH(V:V、10:1)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所
望の生成物が得られた。
【化４６】
2019104734.tif 000077
【０１２８】
(工程F: 1,1-ジフルオロ-4-イソシアノシクロヘキサン)
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-ホルムアミド(2.5g、15.3mmol)、PPh3(4.4g、16.8
mmol)、CCl4(2.3g、15.1mmol)、Et3N(1.5g、14.9mmol)、及びDCM(50mL)の混合物を45℃に
加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をEt2O(125mL)に0℃で
懸濁させた。濾液を濃縮し、残渣を、Et2Oで溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の油状物として得られ、これを次の工
程で直接使用した。
【０１２９】
(2-(3-アミノフェノキシ)エタノールの調製のための一般的手順)
【化４７】
2019104734.tif 000078
(工程A: 2-(3-ニトロフェノキシ)エタノール)
3-ニトロフェノール(1g、7.2mmol)、2-ブロモエタノール(1.2g、9.6mmol)、及びK2CO3(
2g、14.4mmol)のMeCN(12mL)懸濁液を90℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により回収する
と、生成物の第1のバッチが得られた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製すると、所望の生成物の別のバッチが黄色の固体として得られた。
【０１３０】
(工程B: 2-(3-アミノフェノキシ)エタノール)
2-(3-ニトロフェノキシ)エタノール(500mg、2.7mmol)及びNH4Cl(720mg、13.5mmol)のEt
OH(10mL)溶液に、鉄粉(900mg、16.2mmol)を室温で添加した。その後、反応液を90℃で2時
間撹拌し、その後、冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体として得られた。MS: 
154.1(M+1)+。
【０１３１】
(3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリンの調製のための一般的手順)
【化４８】
2019104734.tif 000079
(工程A: tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピ
ラゾール-1-カルボキシレート)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(500mg、2.
57mmol)及び(Boc)2O(672mg、3.08mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、DMAP(63mg、0.52mmol)を一
度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcと飽和水性NH4Clに分配した。
有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が
得られた。
【０１３２】
(工程B: 4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール)
N2下のtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピ
ラゾール-1-カルボキシレート(300mg、0.82mmol)、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(137mg、0
.68mmol)、及びNa2CO3(216mg、2.04mmol)のDME/H2O(5mL/1mL)溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(24mg
、0.034mmol)を添加した。混合物を85℃で一晩撹拌し、その後、H2Oでクエンチした。得
られた混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na
2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する
と、所望の生成物が得られた。MS: 190.2(M+1)+。
【０１３３】
(工程C: 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
鉄粉(296mg、5.30mmol)を4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(200mg、1.06mmol)のAc
OH/EtOH(2mL/3mL)溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、その後、室温に冷
却した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをH2Oで洗浄した。濾液を1
N NaOHでpH＝8に中和し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによ
り精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 160.2(M+1)+。
【０１３４】
(2-(3-アミノフェニル)プロパン-2-オールの調製のための一般的手順)
【化４９】
2019104734.tif 000080
(工程A:エチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート2)
エチル 3-アミノベンゾエート(2g、0.012mmol)及びEt3N(5.26mL、0.036mmol)のCH3CN(3
0mL)溶液に、BnBr(4.32mL、0.036mmol)を一度に添加した。反応混合物を18時間加熱還流
させ、その後、室温に冷却した。該混合物を真空中で濃縮乾固させ、残渣を、カラムクロ
マトグラフィー(PE:EtOAc＝10:1溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が白色の
固体として得られた。MS: 346.1(M+1)+。
【０１３５】
(工程B: 2-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール)
窒素雰囲気下、0℃のエチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(1.85g、5.58mmol)の
無水THF(15mL)溶液に、MeMgBr(THF中の3M溶液、5.58mL、16.7mmol)を30分かけて滴加した
。反応液を室温で一晩撹拌し、飽和NH4Clの添加によりクエンチした。得られた混合物を
酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3、水、及びブラインで洗浄
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、その後、濃縮乾固させた。残渣を、カラムクロマ
トグラフィー(PE:EtOAc＝2:1を溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が無色の
油状物として得られた。MS: 332.1(M+1)+。
【０１３６】
(工程C: 2-(3-アミノフェニル)プロパン-2-オール)
2-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール(268mg、0.81mmol)のMeOH(5mL)
溶液に、10％Pd/C(27mg)を一度に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩水
素下した。触媒をセライトに通して濾過除去し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、カラム
クロマトグラフィー(PE:EtOAc＝1:2を溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が
黄色の固体として得られた。MS: 152.1(M+1)+。
【０１３７】
(2-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オールの調製のための一般的手順)
【化５０】
2019104734.tif 000081
(工程A.メチル 3-フルオロ-5-ニトロベンゾエート)
塩化チオニル(488mg、4.1mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、3-フルオロ-5-ニトロ安息香
酸(500mg、2.7mmol)の無水メタノール(10mL)溶液に滴加した。反応液を室温に温め、6時
間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、対応するメチルエステル塩酸塩がろう状
の固体として得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 200(M+1)+。
【０１３８】
(工程B.メチル 3-アミノ-5-フルオロベンゾエート)
メチル 3-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(400mg、2mmol)のエタノール(10mL)溶液に、
鉄粉(560mg、10mmol)及び塩化アンモニウム(540mg、10mmol)を一度に添加した。反応混合
物を80℃で1時間撹拌した。反応液を冷却した後、混合物をセライトに通して濾過した。
濾液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 170(M+1)+。
【０１３９】
(工程C.メチル 3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロベンゾエート)
メチル 3-アミノ-5-フルオロベンゾエート(440mg、2.6mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、N
aH(187mg、7.8mmol)を少しずつ添加し、次に、臭化ベンジル(1.1g、6.5mmol)を添加した
。反応混合物を40℃で16時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 350(M+1)+。
【０１４０】
(工程D. 2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オール)
臭化メチルマグネシウム(THF中1M、2.4mL、2.4mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、氷水浴に
置いた。その後、THF(5mL)中のメチル 3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロベンゾエート(2
80mg、0.8mmol)を反応混合物にゆっくりと添加した。内部温度を15〜25℃の範囲に維持し
ながら、この混合物を3時間撹拌した。その後、該混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウ
ム溶液で処理し、その後、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO
4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 350(M+1)+。
【０１４１】
(工程E. 2-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オール)
2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オール(150mg、0.43mmol)
のエタノール(5mL)溶液に、水素雰囲気下で10％Pd/C(15mg)を添加した。反応混合物を室
温で16時間撹拌した。その後、懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS :
170(M+1)+。
【０１４２】
(エチル 1-(3-アミノフェニル)シクロプロパノールの調製のための一般的手順)
【化５１】
2019104734.tif 000082
(工程A.エチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート)
エチル 3-アミノベンゾエート(2g、0.012mmol)及びEt3N(5.26mL、0.036mmol)のCH3CN(3
0mL)溶液に、BnBr(4.32mL、0.036mmol)を一度に添加した。反応混合物を18時間加熱還流
させ、室温にまで冷却した。該混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 346.1(M+
1)+。
【０１４３】
(工程B. 1-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパノール)
N2下、室温のエチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(1.85g、5.58mmol)の無水THF(
20mL)溶液に、チタンテトライソプロポキシド(0.25mL、0.84mmol)を10分間かけて滴加し
た。1時間撹拌した後、EtMgBr(THF溶液、4.1mL、12.3mmol)を30分間かけて滴加した。反
応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NH4Clの添加によりクエンチ
し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3、水、及びブラインで
洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー(PE:EtOAc＝5:1を溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が無色の油状物とし
て得られた。
【化５２】
2019104734.tif 000083
【０１４４】
(工程C.エチル 1-(3-アミノフェニル)シクロプロパノール)
1-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパノール(1.8g、5.45mmol)の室温のMeOH
(10mL)溶液に、10％Pd/C(200mg)を一度に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温
で一晩撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、
カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc＝2:1を溶離剤とする)により精製すると、所望の生
成物が黄色の固体として得られた。
【化５３】
2019104734.tif 000084
【０１４５】
(3-フルオロ-5-(メチルチオ)アニリンの調製のための一般的手順)
【化５４】
2019104734.tif 000085
(工程A.(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)(メチル)スルファン)
3-フルオロ-5-ニトロアニリン(200mg、1.28mmol)、1,2-ジメチルジスルファン(121mg、
1.29mmol)、及びCH3CN(3mL)の溶液を30℃で撹拌した。ニートの亜硝酸イソアミル(150mg
、1.28mmol)をシリンジで5分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を10分間かけてゆ
っくりと加熱還流させ、N2の発生が止むまで(30〜60分)、穏やかな還流状態で維持した。
反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去すると、色の濃い油状物が得られた。得られた
油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が淡黄色の固体とし
て得られた。
【０１４６】
(工程B: 3-フルオロ-5-(メチルチオ)アニリン)
(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(90mg、0.48mmol)のMeOH(10mL)溶
液に、10％Pd/C(9mg)を一度に添加した。得られた混合物をH2で3回パージし、室温で1時
間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。濾
液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 
158.0(M+1)+。
【０１４７】
((S)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボン酸の調製のための一般的手順)
【化５５】
2019104734.tif 000086
0℃の(S)-2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸(10g、84.0mmol)と250mLの水性NaOH(2mol/L
、20.4g、510mmol)の混合物に、トリホスゲンのジオキサン溶液(125mLのジオキサン中、2
5.3g)を1時間かけて滴加した。添加中、内部温度を5℃未満に維持した。その後、混合物
を室温で2日間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、次に、200mLのCH3CNを
添加した。その後、得られた混合物を60℃に加熱し、0.5時間激しく撹拌した。熱い混合
物をすぐに濾過した。その後、濾液を100mLにまで濃縮し、所望の生成物を沈殿させた。
粗生成物を濾過により回収し、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。MS
: 146.0(M+1)+。
【０１４８】
((S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸の調製のための一
般的手順)
【化５６】
2019104734.tif 000087
(工程A:(S)-3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸)
MeCN(20mL)、EtOAc(20mL)、及びH2O(10mL)中の(S)-4-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カ
ルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(3g、11.3mmol)の混合物に、PIAD(4.38g、13.5mmol)
を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を
真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 239.1(M+1)+。
【０１４９】
(工程B:(S)-メチル 3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート
塩酸塩)
MeOH(50mL)の撹拌溶液に、SOCl2(5mL)を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で0.5時
間撹拌し、その後、(S)-3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(
2.6g、10mmol)を添加した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する
と、所望の生成物が得られた。MS: 253.1(M+1)+。
【０１５０】
(工程C:(S)-メチル 3-((2-ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキ
シ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(pro-paneate))
(S)-メチル 3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート塩酸塩
(2.6g、0.01mol)のTHF(40mL)溶液に、DIPEA(4.0g、0.03mol)を0℃で添加した。混合物を0
℃で5分間撹拌し、次に、ベンジル 2-ブロモアセテート(4.7g、0.02mol)を添加した。そ
の後、混合物を室温にまで温めておき、一晩撹拌した。反応混合物をH2Oの添加によりク
エンチし、その後、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の生成物が得られた。MS: 401.2(M+1)+。
【０１５１】
(工程D:(S)-メチル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)(tert-ブトキシカルボニル
)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート)
(S)-メチル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)
カルボニル)アミノ)プロパノエート(3.0g、7.5mmol)のTHF(40mL)溶液に、DIPEA(2.9g、22
.5mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次に、ジ-tert-ブチルジカルボネ
ート(3.27g、15mmol)を添加した。その後、混合物を室温にまで温めておき、一晩撹拌し
た。飽和NaHCO3溶液でクエンチした後、得られた混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出し、濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得ら
れた。MS: 501.2(M+1)+。
【０１５２】
(工程E:(S)-2-((2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロピル)(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)酢酸)
(S)-メチル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ)-2-(((ベンジル-オキシ(benzyl-oxy))カルボニル)アミノ)プロパノエート(2.5g、5mmo
l)のMeOH(30mL)溶液に、10％Pd/C(250mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気下、室温で
一晩撹拌した。得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、
所望の生成物が得られた。MS: 277.1(M+1)+。
【０１５３】
(工程E:(S)-1-tert-ブチル 3-メチル 5-オキソピペラジン-1,3-ジカルボキシレート)
(S)-2-((2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)
酢酸(1.2g、4mmol)のDCM(100mL)溶液に、DCC(1.34g、6mmol)を5℃で添加した。混合物を1
0℃で4時間撹拌し、次に、Et3N(0.88g、8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時
間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に添加し、沈殿物を濾過した。濾液を
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
MS: 259.1(M+1)+。
【０１５４】
(工程F:(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸)
MeOH(20mL)及びTHF(20mL)中の(S)-1-tert-ブチル 3-メチル 5-オキソピペラジン-1,3-
ジカルボキシレート(500mg、1.9mmol)の混合物に、LiOH・H2O(159mg、3.8mmol)のH2O(10m
L)溶液を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、EtOAc(25mL)とH2Oに分配
した。水層を2N HClでpH 3〜4に酸性化し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、所望の生成物が得ら
れ、これを次の反応で直接使用した。MS: 245.1(M+1)+。
【０１５５】
(2-ブロモピリミジン-4-カルボニトリルの調製のための一般的手順)
【化５７】
2019104734.tif 000088
(工程A: 2-ヒドロキシ-4-カルボキシアルデヒドオキシム)
2-ヒドロキシ-4-メチルピリミジン塩酸塩(25.0g、171mmol)及び硝酸ナトリウム(17.7mg
、260mmol)を200mLの50％酢酸に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で3時間撹
拌した。得られた懸濁液及び固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、所望の生成物が
得られた。
【化５８】
2019104734.tif 000089
【０１５６】
(工程B: 2-ブロモピリミジン-4-カルボニトリル)
トルエン(300mL)中の2-ヒドロキシ-4-カルボキシアルデヒドオキシム(9g、28.8mmol)、
テトラブチルアンモニウムブロミド(10g、71.9mmol)、及び五酸化リン(2g、14.4mmol)の
混合物を120℃で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が黄色の固体として得ら
れた。
【化５９】
2019104734.tif 000090
【０１５７】
(式Iの化合物の作製のための一般的合成手順:)
【化６０】
2019104734.tif 000091
(UGI反応のための一般的手順:)
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)及びアニリン(3.5mmol)の混合物を室温で30分間撹
拌した。その後、酸(3.5mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、次に、イソ
シアニド(3.5mmol)を添加した。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oでクエ
ンチした。得られた混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na
2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると、
所望の生成物が得られた。
【０１５８】
(ブッフバルト反応のための一般的手順:)
1,4-ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、臭化アリール(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg
、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、及びXant-Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を
、N2下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法によ
り精製すると、所望の生成物が得られた。
【０１５９】
(実施例1.(S)-メチル 1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレートの調製)
化合物2を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化６１】
2019104734.tif 000092
(工程A:(S)-メチル 1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート)
DMF(50mL)中の(S)-5-オキソピロリジン(oxopyro-lidine)-2-カルボン酸(5.0g、38.8mmo
l)の混合物を無水K2CO3(16g、116mmol)及びヨードメタン(16.4g、116mmol)に室温で添加
した。得られた混合物を40℃に温め、24時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(80
mL)で沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃
縮し、残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生
成物が得られた。
【化６２】
2019104734.tif 000093
【０１６０】
(工程B:(S)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸)
(S)-メチル 1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.6g、3.8mmol)のMeOH
(6mL)溶液に、THF(2mL)、H2O(2mL)、及びNaOH(0.45g、11.4mmol)を室温で添加した。得ら
れた混合物を室温で18時間撹拌し、その後、0℃で、2N HClでpH＝3〜4に酸性化した。該
混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する
と、粗生成物が黄色の固体(0.8g)として得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 14
2.1(M+1)-。
【０１６１】
(工程C:化合物2)
2-クロロベンズアルデヒド(117mg、0.83mmol)、3-フルオロアニリン(92.5mg、0.83mmol
)、粗(S)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(200mg、〜60％純度、0.83mmol)、
及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(119mg、90％純度、1.0mmol)をUGI反応で
使用すると、所望の生成物(ジアステレオマー混合物)が得られた。
【化６３】
2019104734.tif 000094
【０１６２】
(実施例2.(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの調製)
化合物3及び4を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化６４】
2019104734.tif 000095
【０１６３】
(工程A.(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-5-オキソピロリジン-2-カルボキ
サミド)
3-フルオロアニリン(86mg、0.78mmol)、2-クロロベンズアルデヒド(109mg、0.78mmol)
、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(100mg、0.78mmol)、及び1,1-ジフルオロ-4-イ
ソシアノシクロヘキサン(135mg、0.91mmol)をUGI反応で使用すると、所望の生成物が得ら
れた。MS: 508.1(M+1)+。
【０１６４】
(工程B.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-
2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-
2-カルボキサミド及び(S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキ
シル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イ
ル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(10mL)中の(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘ
キシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カル
ボキサミド(100mg、0.20mmol)、2-ブロモピリミジン(47mg、0.30mmol)、Cs2CO3(129mg、0
.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、及びXant-Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を、N
2下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により
精製すると、所望の生成物が得られた。
【０１６５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)
ピロリジン-2-カルボキサミド。化合物4)
【化６５】
2019104734.tif 000096
【０１６６】
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カル
ボキサミド。化合物3)
【化６６】
2019104734.tif 000097
【０１６７】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒
を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０１６８】
(化合物6)
【化６７】
2019104734.tif 000098
【０１６９】
(化合物7)
【化６８】
2019104734.tif 000099
【０１７０】
(化合物49)
【化６９】
2019104734.tif 000100
【０１７１】
(化合物51)
【化７０】
2019104734.tif 000101
【０１７２】
(化合物5)
【化７１】
2019104734.tif 000102
【０１７３】
(化合物10)
【化７２】
2019104734.tif 000103
【０１７４】
(化合物41)
【化７３】
2019104734.tif 000104
【０１７５】
(化合物26)
【化７４】
2019104734.tif 000105
【０１７６】
(化合物17)
【化７５】
2019104734.tif 000106
【０１７７】
(化合物28)
【化７６】
2019104734.tif 000107
【０１７８】
(化合物21)
【化７７】
2019104734.tif 000108
【０１７９】
(化合物27)
【化７８】
2019104734.tif 000109
【０１８０】
(化合物15)
【化７９】
2019104734.tif 000110
【０１８１】
(化合物25)
【化８０】
2019104734.tif 000111
【０１８２】
(化合物31)
【化８１】
2019104734.tif 000112
【０１８３】
(化合物39)
【化８２】
2019104734.tif 000113
【０１８４】
(化合物40)
【化８３】
2019104734.tif 000114
【０１８５】
(化合物11)
【化８４】
2019104734.tif 000115
【０１８６】
(化合物29)
【化８５】
2019104734.tif 000116
【０１８７】
(化合物12)
【化８６】
2019104734.tif 000117
【０１８８】
(化合物34)
【化８７】
2019104734.tif 000118
【０１８９】
(化合物35)
【化８８】
2019104734.tif 000119
【０１９０】
(化合物48)
【化８９】
2019104734.tif 000120
【０１９１】
(化合物33)
【化９０】
2019104734.tif 000121
【０１９２】
(化合物36)
【化９１】
2019104734.tif 000122
【０１９３】
(化合物37)
【化９２】
2019104734.tif 000123
【０１９４】
(化合物47)
【化９３】
2019104734.tif 000124
【０１９５】
(化合物16)
【化９４】
2019104734.tif 000125
【０１９６】
(化合物1)
【化９５】
2019104734.tif 000126
【０１９７】
(化合物22)
【化９６】
2019104734.tif 000127
【０１９８】
(化合物18)
【化９７】
2019104734.tif 000128
【０１９９】
(化合物13)
【化９８】
2019104734.tif 000129
【０２００】
(化合物14)
【化９９】
2019104734.tif 000130
【０２０１】
(化合物23)
【化１００】
2019104734.tif 000131
【０２０２】
(実施例3.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(チアゾール-4-イル)ピロリジン-2-
カルボキサミドの調製)
化合物42及び43を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化１０１】
2019104734.tif 000132
【０２０３】
ジオキサン(2mL)中の(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル
アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミ
ド(200mg、0.417mmol)、4-ブロモチアゾール(0.045mL、0.626mmol、1.5当量)、K3PO4(124
mg、0.585mmol、1.4当量)、CuI(8mg、0.1当量)、及びtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン
(0.24当量)の混合物を、マイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。得られた混合物をセラ
イトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所
望の生成物が得られた。
【０２０４】
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(チアゾール-4-イル)ピロリジン-2-カルボキ
サミド(化合物42))
【化１０２】
2019104734.tif 000133
【０２０５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(チアゾール-4-イル)ピロリジン-2-カルボキ
サミド(化合物43))
【化１０３】
2019104734.tif 000134
【０２０６】
(実施例4.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピロリジ
ン-2-カルボキサミドの調製)
化合物44を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化１０４】
2019104734.tif 000135
【０２０７】
(化合物44)
(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-オキソエ
チル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.42mmol
)の無水DMF(20mL)溶液に、NaH(20mg、0.84mmol)を0℃で添加した。混合物をこの0℃で0.5
時間撹拌し、次に、2-(ブロモメチル)ピリジン(106mg、0.42mmol)を添加した。その後、
混合物を室温に温めておき、一晩撹拌した。得られた混合物を100mLの水にゆっくりと滴
加し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiClで洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望
の生成物が得られた。
【化１０５】
2019104734.tif 000136
【０２０８】
(実施例5.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)プ
ロパンアミドの調製)
化合物9を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化１０６】
2019104734.tif 000137
【０２０９】
(工程A:(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸)
NaOH(0.8g、20mmol)の水(4mL)溶液に、(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-ヒ
ドロキシプロパン酸(1g、4.2mmol)を0℃で3分間かけて少しずつ添加した。得られた溶液
を室温に温め、2時間撹拌した。0℃に冷却した後、該溶液を2N HClでpH＝1〜2に調整した
。混合物をEtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空
中で濃縮すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
【化１０７】
2019104734.tif 000138
【０２１０】
(工程B:(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボ
キサミド)
2-クロロベンズアルデヒド(160mg、1.14mmol)、3-フルオロアニリン(127mg、1.14mmol)
、(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(150mg、1.14mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3
-イソシアノシクロブタン(181mg、90％の純度、1.37mmol)をUGI反応で使用すると、所望
の生成物が白色の固体として得られた。
【化１０８】
2019104734.tif 000139
【０２１１】
(工程C:(S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オ
キソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)オキサゾリジン-
4-カルボキサミド及び(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチ
ルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)
オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(15mL)中の(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブ
チルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カル
ボキサミド(350mg、0.73mmol)、2-ブロモピリミジン(150mg、0.94mmol)、Cs2CO3(500mg、
1.52mmol)、Pd2(dba)3(66mg、0.07mmol)、及びXant-Phos(42mg、0.07mmol)の混合物を、N
2下、80℃で18時間撹拌し、その後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で
濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、(S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3
,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ
-3-(ピリミジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(8)
【化１０９】
2019104734.tif 000140
、及び(S)-N-((S)-1-(2-クロロ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロ-ブチルアミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イ
ル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(9)
【化１１０】
2019104734.tif 000141
が得られた。
【０２１２】
(実施例6.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)-アミノ)
-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン
-2-カルボキサミドの調製)
化合物19及び20を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化１１１】
2019104734.tif 000142
【０２１３】
(工程A.(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸)
(S)-2-アミノヘキサン二酸(470mg、2.9mmol)の20％AcOH(5mL)溶液を110℃で一晩撹拌し
た。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOH(10mL)に溶解させた。未反応のアミノ酸を沈殿さ
せ、濾過除去した。濾液を濃縮すると、所望の粗生成物が得られ、これを次の工程で直接
使用した。MS: 142.1(M-1)-。
【０２１４】
(工程B.(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-6-オキソピペリジン-2-カルボキサ
ミド)
3-フルオロアニリン(217mg、1.96mmol)、2-クロロベンズアルデヒド(chlorobenzal-deh
yde)(274mg、1.96mmol)、(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸(280mg、1.96mmol)、及
び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(280mg、1.96mmol)をUGI反応で使用すると
、所望の生成物が得られた。MS: 494.1(M+1)+。
【０２１５】
(工程C.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-
カルボキサミド及び(S)-N-((R)-1-(2-クロロ-フェニル(chloro-phenyl))-2-((3,3-ジフル
オロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1-(ピリ
ミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(15mL)中の(1R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロ
ブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-(ピリミジン-2-
イル)シクロヘキサンカルボキサミド(250mg、0.51mmol)、2-ブロモピリミジン(121mg、0.
76mmol)、Cs2CO3(331mg、1.01mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、及びXant-Phos(29mg
、0.04mmol)からなる混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌し、その後、濾過した。濾液を真
空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【０２１６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピ
ペリジン-2-カルボキサミド(化合物19))
【化１１２】
2019104734.tif 000143
【０２１７】
((S)-N-((R)-1-(2-クロロ-フェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)
ピペリジン-2-カルボキサミド(化合物20))
【化１１３】
2019104734.tif 000144
【０２１８】
(実施例7.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-
2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-4-(ピリミジン-2-イル)モルホリン-
3-カルボキサミドの調製)
化合物30を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化１１４】
2019104734.tif 000145
【０２１９】
(工程A:(S)-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)プロパン酸)
(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロパン酸(hydroxy-propanoic acid)(8.4g、80mmol)をNa
OH(3.2g、80mmol)のH2O(40mL)溶液に溶解させた。10℃に冷却した後、4-メトキシベンズ
アルデヒド(21.7g、160mmol)を10分間かけて滴加した。混合物を室温で30分間撹拌し、そ
の後、0℃に冷却した。NaBH4(1.67g、44mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温
にゆっくりと温め、2時間撹拌した。該混合物をEt2O(2×50mL)で洗浄した。水相を、0℃
で、2N HClでpH 4.5に調整した。沈殿物を濾過し、石油エーテル(20mL)で洗浄し、真空中
で乾燥させると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 226.1(M+1)+。
【０２２０】
(工程B:(S)-ベンジル 4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソモルホリン-3-カルボキシレート
)
(S)-3-ヒドロキシ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン酸(5.0g,22mmol)をNaOH(1
.15g、29mmol)のH2O(60mL)溶液に溶解させた。0℃に冷却した後、2-クロロアセチルクロ
リド(3.6mL、44mmol)、次に、水性NaOH(30％wt)を滴加して、pH＝13を維持した。さらに4
時間撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、2N HClで酸性化して、pH＝2〜3に調整した。得
られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、
濃縮した。残渣をアセトン(150mL)に溶解させ、その後、BnBr(9.7g、51mmol)及びDIPEA(1
9mL、111mmol)で処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られ
た。MS: 356.1(M+1)+。
【０２２１】
(工程C:(S)-ベンジル 5-オキソモルホリン-3-カルボキシレート)
CH3CN(5mL)及びH2O(5mL)中の(S)-ベンジル 4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソモルホリ
ン-3-カルボキシレート(200mg、0.56mmol)の溶液に、CAN(硝酸第二セリウムアンモニウム
)(1.5g、2.8mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。DIPEAを0℃
で添加して、pHを6〜7に調整し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 236.1(M+1)+
。
【０２２２】
(工程D:(S)-5-オキソモルホリン-3-カルボン酸)
MeOH(8mL)中の(S)-ベンジル 5-オキソモルホリン-3-カルボキシレート(160mg、0.7mmol
)の混合物に、10％Pd/C(約5mg)を添加した。反応液を、水素の雰囲気下、室温で30分間撹
拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮すると、所望の生成
物が白色の固体として得られた。MS: 146.1(M+1)+。
【０２２３】
(工程E:(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソモルホリン-3-カルボキサミド)
3-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロアニリン(83mg、0.74mmol)
、(S)-5-オキソモルホリン-3-カルボン酸(108mg、0.74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イ
ソシアノシクロブタン(248mg、1.48mmol)をUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られ
た。MS: 496.1(M+1)+。
【０２２４】
(工程F:化合物30)
1,4-ジオキサン(4mL)中の(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロ-シク
ロブチル(difluoro-cyclobutyl))アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-
オキソモルホリン-3-カルボキサミド(100mg、0.2mmol)、2-ブロモピリミジン(36mg、0.22
mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.03mmol)、XantPhos(16mg、0.03mmol)、及びCs2CO3(160mg、0.
5mmol)の混合物を、N2下、100℃で3.5時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し
、濾過した。固体をDCM(2×20mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を標準的な方法によ
り精製すると、所望の生成物が得られた。
【化１１５】
2019104734.tif 000146
【０２２５】
(実施例8)
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記
の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０２２６】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボ
キサミド(ラセミ型)−化合物73)
【化１１６】
2019104734.tif 000147
【０２２７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カ
ルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物64)
【化１１７】
2019104734.tif 000148
【０２２８】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2
-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサ
ミド(単一エナンチオマー)−化合物138)
【化１１８】
2019104734.tif 000149
【０２２９】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-1
-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物149)
【化１１９】
2019104734.tif 000150
【０２３０】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物68)
【化１２０】
2019104734.tif 000151
【０２３１】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジ
ン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物85)
【化１２１】
2019104734.tif 000152
【０２３２】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-
カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物70)
【化１２２】
2019104734.tif 000153
【０２３３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジ
ン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物71)
【化１２３】
2019104734.tif 000154
【０２３４】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリ
ジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物86)
【化１２４】
2019104734.tif 000155
【０２３５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-5-オキソ-N-(3-スルファモイルフ
ェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物53)
【化１２５】
2019104734.tif 000156
【０２３６】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物81)
【化１２６】
2019104734.tif 000157
【０２３７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物87)
【化１２７】
2019104734.tif 000158
【０２３８】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-2-((3,3-ジフル
オロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物196)
【化１２８】
2019104734.tif 000159
【０２３９】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,5-ジクロロフェニル)-2-((3,3-ジフル
オロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物201)
【化１２９】
2019104734.tif 000160
【０２４０】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオ
ロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物63)
【化１３０】
2019104734.tif 000161
【０２４１】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((3,3-ジフル
オロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物199)
【化１３１】
2019104734.tif 000162
【０２４２】
((2S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロ-
シクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジ
ン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物195)
【化１３２】
2019104734.tif 000163
【０２４３】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-1-(
2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジ
ン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物208)
【化１３３】
2019104734.tif 000164
【０２４４】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-
オキソ-1-フェニルエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボ
キサミド(単一エナンチオマー)−化合物210)
【化１３４】
2019104734.tif 000165
【０２４５】
((S)-N-((S)-1-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピ
ロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物198)
【化１３５】
2019104734.tif 000166
【０２４６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-5-オキソ-N-(3-スルファモイルフ
ェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物84)
【化１３６】
2019104734.tif 000167
【０２４７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3-シアノ-フェニル(cyano-phenyl))-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソ
ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物128)
【化１３７】
2019104734.tif 000168
【０２４８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-シアノフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-
カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物166)
【化１３８】
2019104734.tif 000169
【０２４９】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3-シアノフェニル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-
カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物167)
【化１３９】
2019104734.tif 000170
【０２５０】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-シアノフェニル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物178)
【化１４０】
2019104734.tif 000171
【０２５１】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリ
ジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物177)
【化１４１】
2019104734.tif 000172
【０２５２】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物184)
【化１４２】
2019104734.tif 000173
【０２５３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソ
ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物185)
【化１４３】
2019104734.tif 000174
【０２５４】
((S)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-(3,3-
ジフルオロシクロブチル-アミノ(difluorocyclobutyl-amino))-2-オキソ-1-フェニルエチ
ル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物211)
【化１４４】
2019104734.tif 000175
【０２５５】
((S)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-
ジフルオロシクロブチル)アミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-5-オキソピ
ロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物207)
【化１４５】
2019104734.tif 000176
【０２５６】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物91)
【化１４６】
2019104734.tif 000177
【０２５７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物176)
【化１４７】
2019104734.tif 000178
【０２５８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)
-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物193)
【化１４８】
2019104734.tif 000179
【０２５９】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2
-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カ
ルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物147)
【化１４９】
2019104734.tif 000180
【０２６０】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-1
-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物148)
【化１５０】
2019104734.tif 000181
【０２６１】
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2
-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(5-イソシアノピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-
カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物212)
【化１５１】
2019104734.tif 000182
【０２６２】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(3-シアノ-フェニル(cyano-phenyl))-N-(1H-インダゾール-7-イル)-5-オキソピ
ロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物186)
【化１５２】
2019104734.tif 000183
【０２６３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソ
エチル)-3-(3-シアノフェニル)-N-(1H-インダゾール-7-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4
-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物142)
【化１５３】
2019104734.tif 000184
【０２６４】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-4-イル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物152)
【化１５４】
2019104734.tif 000185
【０２６５】
((S)-N-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジ
フルオロシクロブチルアミノ(difluorocyclobutylami-no))-2-オキソエチル)-1-(4-シア
ノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合
物200)
【化１５５】
2019104734.tif 000186
【０２６６】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリミジン(cyanopyri-midin)-2-イル)-5-オキソ-N-(3-(トリフルオロ
メトキシ)フェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物180)
【化１５６】
2019104734.tif 000187
【０２６７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-オキソ
ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物181)
【化１５７】
2019104734.tif 000188
【０２６８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-オキ
ソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物194)
【化１５８】
2019104734.tif 000189
【０２６９】
((S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-
シアノピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミ
ド(単一エナンチオマー)−化合物129)
【化１５９】
2019104734.tif 000190
【０２７０】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物164)
【化１６０】
2019104734.tif 000191
【０２７１】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリミジン(cyanopyrimi-din)-2-イル)-N-(3-シクロプロポキシフェニ
ル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物192)
【化１６１】
2019104734.tif 000192
【０２７２】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル
)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物131)
【化１６２】
2019104734.tif 000193
【０２７３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル(Xhlorophenyl))-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミ
ノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル
)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物140)
【化１６３】
2019104734.tif 000194
【０２７４】
((S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-
シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物179)
【化１６４】
2019104734.tif 000195
【０２７５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル(oxoeth-yl))-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-
ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナ
ンチオマー)−化合物150)
【化１６５】
2019104734.tif 000196
【０２７６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル
)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物155)
【化１６６】
2019104734.tif 000197
【０２７７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェ
ニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物160)
【化１６７】
2019104734.tif 000198
【０２７８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-オキ
ソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物130)
【化１６８】
2019104734.tif 000199
【０２７９】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-((S)-メチルスルフィニル)フェニ
ル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物190)
【化１６９】
2019104734.tif 000200
【０２８０】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物96)
【化１７０】
2019104734.tif 000201
【０２８１】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピ
ロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物102)
【化１７１】
2019104734.tif 000202
【０２８２】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピ
ロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物95)
【化１７２】
2019104734.tif 000203
【０２８３】
((S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4
-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-
カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物103)
【化１７３】
2019104734.tif 000204
【０２８４】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物110)
【化１７４】
2019104734.tif 000205
【０２８５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル
)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(carbox-amide)(単一エナンチオマー)−化合物1
09)
【化１７５】
2019104734.tif 000206
【０２８６】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物105)
【化１７６】
2019104734.tif 000207
【０２８７】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル
)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物108)
【化１７７】
2019104734.tif 000208
【０２８８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニ
ル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物168)
【化１７８】
2019104734.tif 000209
【０２８９】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-5-オキソ
ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物159)
【化１７９】
2019104734.tif 000210
【０２９０】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物161)
【化１８０】
2019104734.tif 000211
【０２９１】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-
カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物187)
【化１８１】
2019104734.tif 000212
【０２９２】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル(Clorophenyl))-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)ア
ミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物188)
【化１８２】
2019104734.tif 000213
【０２９３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジ
ン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物197)
【化１８３】
2019104734.tif 000214
【０２９４】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-オキソピロリ
ジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物203)
【化１８４】
2019104734.tif 000215
【０２９５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-オキソピロリジ
ン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物205)
【化１８５】
2019104734.tif 000216
【０２９６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-オキソピロリ
ジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物136)
【化１８６】
2019104734.tif 000217
【０２９７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物175)
【化１８７】
2019104734.tif 000218
【０２９８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インドール-5-イル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物206)
【化１８８】
2019104734.tif 000219
【０２９９】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-オキソピ
ロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物209)
【化１８９】
2019104734.tif 000220
【０３００】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-シクロプロピルフェニル)-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物173)
【化１９０】
2019104734.tif 000221
【０３０１】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル(cChlorophenyl))-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)
アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン(cyanopyri-midin)-2-イル)-N-(3-シク
ロプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化
合物182)
【化１９１】
2019104734.tif 000222
【０３０２】
((S)-N-(3-(tert-ブチル)フェニル)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロ
シクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物165)
【化１９２】
2019104734.tif 000223
【０３０３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-シクロプロピル-5-フルオ
ロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物204)
【化１９３】
2019104734.tif 000224
【０３０４】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-シクロプロピル-5-フルオロフェニル)-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物202)
【化１９４】
2019104734.tif 000225
【０３０５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(N-メチルスルファモイル)フ
ェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物157)
【化１９５】
2019104734.tif 000226
【０３０６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(N,N-ジメチルスルファモイ
ル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物156)
【化１９６】
2019104734.tif 000227
【０３０７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(3-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキ
ソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物69)
【化１９７】
2019104734.tif 000228
【０３０８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピ
ロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物82)
【化１９８】
2019104734.tif 000229
【０３０９】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ
ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物83)
【化１９９】
2019104734.tif 000230
【０３１０】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキ
ソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物88)
【化２００】
2019104734.tif 000231
【０３１１】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキ
サミド(単一エナンチオマー)−化合物58)
【化２０１】
2019104734.tif 000232
【０３１２】
(2-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエ
チル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
(単一エナンチオマー)−化合物74)
【化２０２】
2019104734.tif 000233
【０３１３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)
オキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物76)
【化２０３】
2019104734.tif 000234
【０３１４】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ
オキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物77)
【化２０４】
2019104734.tif 000235
【０３１５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-3-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyridin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-
オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物78)
【化２０５】
2019104734.tif 000236
【０３１６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-3-(3-シアノフェニル)-2-オキソオキサゾリジ
ン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物134)
【化２０６】
2019104734.tif 000237
【０３１７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)
-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物135)
【化２０７】
2019104734.tif 000238
【０３１８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イ
ル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物132)
【化２０８】
2019104734.tif 000239
【０３１９】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(チアゾール-4-イル)オキサゾリジン-4-カ
ルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物72)
【化２０９】
2019104734.tif 000240
【０３２０】
((4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチ
ル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フ
ェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物145)
【化２１０】
2019104734.tif 000241
【０３２１】
((4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチ
ル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン
-4-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物90)
【化２１１】
2019104734.tif 000242
【０３２２】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopy-ridin)-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-
オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物133)
【化２１２】
2019104734.tif 000243
【０３２３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オ
キサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物139)
【化２１３】
2019104734.tif 000244
【０３２４】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-3-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-
オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物144)
【化２１４】
2019104734.tif 000245
【０３２５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-3-(4-シアノピリミジン(cyanopy-rimidin)-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル
)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物154)
【化２１５】
2019104734.tif 000246
【０３２６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3-
オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物143)
【化２１６】
2019104734.tif 000247
【０３２７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-3-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyridin)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イ
ル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物137)
【化２１７】
2019104734.tif 000248
【０３２８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)
フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物
146)
【化２１８】
2019104734.tif 000249
【０３２９】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ
ピペリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物55)
【化２１９】
2019104734.tif 000250
【０３３０】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyridin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-
オキソピペリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物75)
【化２２０】
2019104734.tif 000251
【０３３１】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-5-オ
キソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物151)
【化２２１】
2019104734.tif 000252
【０３３２】
(実施例9.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジシアノフェニル)-5-オキソピロ
リジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物191の調製)
【化２２２】
2019104734.tif 000253
(工程A: 5-ニトロイソフタロイルジクロリド)
5-ニトロイソフタル酸(2.3g、11mmol)のSOCl2(6mL)溶液に、1滴のDMFを添加し、混合物
を還流状態で3時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、こ
れを次の工程で直接使用した。
【０３３３】
(工程B: 5-ニトロイソフタルアミド)
5-ニトロイソフタロイルジクロリド(2.7g、9.7mmol)を冷えたNH3・H2O(40mL)の溶液に0
℃で少しずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、白色の沈殿物が形成した。その後、混
合物を濾過し、過剰の水で洗浄し、110℃で乾燥させると、粗生成物が得られ、これを次
の工程で直接使用した。
【０３３４】
(工程C: 5-アミノイソフタルアミド)
5-ニトロイソフタルアミド(2g、9.6mmol)のMeOH(200mL)溶液にPd/C(200mg)を添加した
。反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の生
成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
【０３３５】
(工程D: 5-((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2
-オキソエチル) 1-(4シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)イ
ソフタルアミド)
2-クロロベンズアルデヒド(1.0mL、7.3mmol)及び5-アミノイソフタルアミド(1.3g、7.3
mmol)の混合物を、N2下、室温で30分間撹拌し、次に、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)
-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(1.7g、7.3mmol)を添加した。10分間撹拌した後、1,1
-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(854mg、7.3mmol)を添加した。その後、混合物を
一晩撹拌し、濾過し、標準的な方法により精製すると、表題生成物が得られた。
【０３３６】
(工程E:(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル) 1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジシアノフェニル)-5-オキソピロリ
ジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(0.62mL、7.8mmol)及びDCM(10mL)中の5-((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((
3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル) 1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)イソフタルアミド(850mg、1.3mmol)の混合物に、T
FAA(0.9mL、6.5mmol)を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃
縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、表題生成物が得られた。
【化２２３】
2019104734.tif 000254
【０３３７】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記
の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０３３８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジシアノフェニル)-5-オキソピロリジン-
2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物153)
【化２２４】
2019104734.tif 000255
【０３３９】
(実施例10.(S)-tert-ブチル 3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロ
ブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-5-オキソピペ
ラジン-1-カルボキシレート(単一エナンチオマー)−化合物97の調製)
化合物97を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳
香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、本明細書に記載のUGI反応手順により合
成し、標準的な方法により精製した。
【化２２５】
2019104734.tif 000256
【０３４０】
(実施例11.(3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチ
ル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリ
ミジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(ラセミ型)−化合物98の調製)
【化２２６】
2019104734.tif 000257
1,4-ジオキサン(10mL)中の(3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフ
ルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-
5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.326mmol)、2-ブロモピリミジン-4-カ
ルボニトリル(0.489mmol)、Pd2(dba)3(30.2mg、0.0323mmol)、キサントホス(19.1mg、0.0
3mmol)、及びCs2CO3(148.7mg、0.46mmol)の混合物を、N2下、80℃で3時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると
、所望の生成物が得られた。
【化２２７】
2019104734.tif 000258
【０３４１】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシニド(isocynide)、
及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用
いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０３４２】
((S)-tert-ブチル 3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)
アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリミジ
ン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(キラル)−化合物93)
【化２２８】
2019104734.tif 000259
【０３４３】
((3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ
)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5
-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(単一エナンチオマー)−化合物89)
【化２２９】
2019104734.tif 000260
【０３４４】
(実施例12.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-オキ
ソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物99の調製)
【化２３０】
2019104734.tif 000261
TFA(0.3mL)を、(S)-tert-ブチル 3-(((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロ
シクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-
シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.08mmol)のDC
M(1.0mL)溶液に0℃で添加した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、その後、濃縮した。
残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２３１】
2019104734.tif 000262
【０３４５】
以下の化合物を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記
の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０３４６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペラジ
ン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物100)
【化２３２】
2019104734.tif 000263
【０３４７】
(実施例13.(S)-4-アセチル-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチ
ルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-
オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物92)
【化２３３】
2019104734.tif 000264
(3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)
-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-
オキソピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.14mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(1mL)を
0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCMに溶解させ
、0℃に冷却した。DIPEA(0.055mL、0.34mmol)、次に、Ac2O(0.031mL、0.34mmol)を0℃で
混合物に添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を標準
的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２３４】
2019104734.tif 000265
【０３４８】
(実施例14.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-シクロプロピル-N-(3,5-ジフルオロ
フェニル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物106の調
製)
【化２３５】
2019104734.tif 000266
TFA(0.3mL)を、(S)-tert-ブチル 3-(((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロ
シクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-
シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.084mmol)のD
CM(1.0mL)溶液に0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣
をMeOH(2mL)に溶解させ、次に、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(88mg、
0.50mmol)、AcOH(50mg、0.84mmol)、及びNaBH3(CN)(27mg、0.42mmol)を添加した。得られ
た懸濁液を、N2下、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機
層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を標準的な方
法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２３６】
2019104734.tif 000267
【０３４９】
(実施例15.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル
-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物101の調製)
【化２３７】
2019104734.tif 000268
TFA(0.6mL)を、(3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシク
ロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シア
ノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.042mmol)のDCM(2
mL)溶液に0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をMeCN(
4mL)に溶解させ、次に、K2CO3(10mg、0.072mmol)及びヨードメタン(2mL)を添加した。得
られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を標準的な方法により精製
すると、所望の生成物が得られた。
【化２３８】
2019104734.tif 000269
【０３５０】
(実施例16.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-ヒ
ドロキシエチル)-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物1
07の調製)
【化２３９】
2019104734.tif 000270
(S)-tert-ブチル 3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)ア
ミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2
-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.04mmol)のDCM(3mL)溶液に、TF
A(1mL)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOH(3
mL)に溶解させ、次に、TBAI(16mg、0.04mmol)、Et3N(10mg、0.1mol)、及び2-ブロモエタ
ノール(7mg、0.056mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で3時間撹拌し、その後、濾
過した。濾液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた
。
【化２４０】
2019104734.tif 000271
【０３５１】
以下の化合物を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記
の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０３５２】
(化合物104)
【化２４１】
2019104734.tif 000272
【０３５３】
(実施例17.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソエチル)-1-(5-シアノオキサゾール(cyanooxa-zol)-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物162の調
製)
【化２４２】
2019104734.tif 000273
(工程A:オキサゾール-5-カルボキサミド)
エチルオキサゾール-5-カルボキシレート(2g、14.2mmol)をNH3溶液(MeOH中7M、25mL)に
溶解させた。該溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。固体を乾燥させると、所望の生成
物(1.5g、92％収率)が白色の粉末として得られ、これを次の工程で直接使用した。
【０３５４】
(工程B: 2-ヨードオキサゾール-5-カルボキサミド)
オキサゾール-5-カルボキサミド(560mg、5.0mmol)を無水THF(7.5mL)に溶解させ、N2を
フラッシュした。溶液を-42℃に冷却し、新鮮なLiHMDS(15mL、THF中1M)で処理した。該溶
液は濃い黄色になり、これを20分間撹拌し、次に、ZnCl2(30mL、THF中0.5M)の溶液を添加
した。反応液を0℃に1時間温めた。固体ヨウ素(1.65g、6.5mmol)を添加した後、反応混合
物を室温でさらに1時間撹拌し、その後、25％水性NH3溶液を含む飽和Na2S2O3溶液に注ぎ
入れた。得られた混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると
、所望の生成物が得られた。MS: 239.0(M+1)+。
【０３５５】
(工程C: 2-((S)-2-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミ
ノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-イ
ル)オキサゾール-5-カルボキサミド)
該生成物は、ブッフバルト反応のための一般的手順により調製した。
【化２４３】
2019104734.tif 000274
【０３５６】
(工程D :(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2
-オキソエチル)-1-(5-シアノオキサゾール-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキ
ソピロリジン-2-カルボキサミド)
2-((S)-2-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-
オキソエチル)(3,5-ジフルオロ-フェニル(difluoro-phenyl))カルバモイル)-5-オキソピ
ロリジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(100mg、0.16mmol)をDCM(3mL)及び無水
ピリジン(0.8mL)に溶解させた。TFAA(0.1mL)を添加し、反応溶液を室温で25分間撹拌し、
その後、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、H2O、飽和水性NaHCO3、及びブライ
ンで洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を標準的な方
法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２４４】
2019104734.tif 000275
【０３５７】
(実施例18.(2S,4R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-フェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物170の調製)
【化２４５】
2019104734.tif 000276
(工程A:(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロ
リジン-1,2-ジカルボキシレート)
イミダゾール(2.8g、40.8mmol)を、(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-ヒドロキシピ
ロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5.0g、20.4mmol)及びTBSCl(4.6g、30.6mmol)の無水DM
F(100mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcとH2Oに分配した。
有機層を分離し、水性LiCl(10％)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その
後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が無色
の油状物として得られた。MS: 360.2(M+1)+。
【０３５８】
(工程B:(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オ
キソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート)
NaIO4(7.5g、35.0mmol)の水(80mL)溶液に、窒素の雰囲気下で、RuO2(370mg、2.8mmol)
を添加した。得られた緑黄色の溶液を5分間撹拌し、次に、EtOAc(44mL)中の(2S,4R)-1-te
rt-ブチル-2-メチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキ
シレート(5.0g、14.0mmol)を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、得
られた混合物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、
飽和水性NaHSO3で洗浄し、それにより、Ruブラックの沈殿が生じた。その後、有機層をブ
ラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、所望の生成物が無色の
油状物として得られた。MS: 374.2(M+1)+。
【０３５９】
(工程C:(2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソピロリジン-2-カルボ
ン酸)
TFA(6mL)を(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)
-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.5g、6.68mmol)のDCM(18mL)溶液に0℃で
添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をMeOH/THF(10mL/10mL)
に溶解させ、次に、LiOH(842mg、20.1mmol)の水(5mL)溶液を添加した。得られた混合物を
室温で1時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oに分配した。水層を分離し、その後、1N水性HCl
でpH＝6に調整し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮すると、所望の生成物が得られた。
【化２４６】
2019104734.tif 000277
【０３６０】
(工程D:)
本明細書に記載のUGI反応のための一般的手順と同じ。
【０３６１】
(工程E:)
本明細書に記載のブッフバルト反応のための一般的手順と同じ。
【０３６２】
(工程F:(2S,4R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-
オキソエチル)-N-(3-シアノ-フェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
THF(1N、0.3mL)中のTBAFを(2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(1-(2-
クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シア
ノフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(0.15
mmol)のTHF溶液に0℃で添加し、反応溶液をこの温度で20分間撹拌した。得られた混合物
を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２４７】
2019104734.tif 000278
【０３６３】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシニド(isocynide)、
及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、本明細書に記載の試薬及
び溶媒を用いて、本明細書に記載の手順により合成し、様々な標準的な方法により精製し
た。
【０３６４】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オ
キソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物113)
【化２４８】
2019104734.tif 000279
【０３６５】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物120)
【化２４９】
2019104734.tif 000280
【０３６６】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物121)
【化２５０】
2019104734.tif 000281
【０３６７】
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物122)
【化２５１】
2019104734.tif 000282
【０３６８】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物123)
【化２５２】
2019104734.tif 000283
【０３６９】
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物114)
【化２５３】
2019104734.tif 000284
【０３７０】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物115)
【化２５４】
2019104734.tif 000285
【０３７１】
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキ
シ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物116)
【化２５５】
2019104734.tif 000286
【０３７２】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキ
シ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物117)
【化２５６】
2019104734.tif 000287
【０３７３】
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物124)
【化２５７】
2019104734.tif 000288
【０３７４】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物125)
【化２５８】
2019104734.tif 000289
【０３７５】
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキ
シ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物126)
【化２５９】
2019104734.tif 000290
【０３７６】
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキ
シ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物127)
【化２６０】
2019104734.tif 000291
【０３７７】
((2S,4R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物169)
【化２６１】
2019104734.tif 000292
【０３７８】
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-
ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物118)
【化２６２】
2019104734.tif 000293
【０３７９】
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキ
ソエチル)-1-(4-シアノ-ピリミジン(cyano-pyrimidin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)
-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物119
)
【化２６３】
2019104734.tif 000294
【０３８０】
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物172)
【化２６４】
2019104734.tif 000295
【０３８１】
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン(cya-nopyrimidin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニ
ル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物
189)
【化２６５】
2019104734.tif 000296
【０３８２】
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ
-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物171)
【化２６６】
2019104734.tif 000297
【０３８３】
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキ
シ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物174)
【化２６７】
2019104734.tif 000298
【０３８４】
(実施例19.(2S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-
2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-
4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物183の調
製)
【化２６８】
2019104734.tif 000299
(工程A.(2S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-
5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート)
LiHMDS(THF中1M、22.6mL、22.6mmol)を、THF(60mL)中の(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチ
ル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
(dicar-boxylate)(6.5g、17.4mmol)の混合物に、N2下、-78℃で添加した。混合物を-78℃
で1時間撹拌した。ヨードメタン(2.7g、19.1mmol)のTHF(10mL)溶液を上記の混合物に30分
間かけて滴加した。その後、該溶液を-78℃でさらに25分間撹拌した。得られた混合物を
室温にまで温めておき、一晩撹拌した。該混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチル(60mL
×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 388(M+1)+。
【０３８５】
(工程B.(2S,4S)-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソピロリジン-2
-カルボキシレート)
(2S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オ
キソピロリジン(oxopyrroli-dine)-1,2-ジカルボキシレート(960mg、25mmol)のTFA/DCM(V
:V＝1:3)溶液を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を濃縮すると、所望の生成物が得
られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 288(M+1)+。
【０３８６】
(工程C.(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カ
ルボン酸)
(2S)-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-
カルボキシレート(carbo-xylate)(400mg、1.4mmol)のMeOH/THF/H2O(V:V:V＝2:2:1)溶液に
、LiOH(50mg、2.1mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残
渣を酢酸エチルと水に分配した。水相を分離し、1N HCl溶液でpH＝3〜4に調整した。その
後、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ
、濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 274(M+1)+。
【０３８７】
(工程D.(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-
ジフルオロシクロブチルアミノ(difluorocyclobut-ylamino))-2-オキソエチル)-N-(3-フ
ルオロフェニル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
3-フルオロアニリン(83mg、0.75mmol)及び2-クロロベンズアルデヒド(105mg、0.75mmol
)のMeOH(5mL)溶液を室温で30分間撹拌し、次に、(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(205mg、0.75mmol)を添加した。得ら
れた混合物を10分間撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(105mg、0
.9mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、その後、残渣を標準的な方法
により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 624(M+1)+。
【０３８８】
(工程E.(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-
ジフルオロシクロブチル-アミノ(difluorocyclobutyl-amino))-2-オキソエチル)-1-(4-シ
アノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボ
キサミド)
(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフル
オロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-オキソ
ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.32mmol)、2-ブロモイソニコチノニトリル(88mg
、0.48mmol)、Cs2CO3(146mg、0.45mmol)、Pd2(dba)3(29mg、0.032mmol)、Xant-Phos(19mg
、0.032mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)からなる混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌した
。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物
が得られた。MS: 726(M+1)+。
【０３８９】
(工程F.(2S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-
オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-
メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフル
オロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオ
ロフェニル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.07mmol)のTHF(2m
L)溶液に、TBAF(36mg、0.14mmol)を0℃で添加した。該溶液を0℃で30分間撹拌し、その後
、水とEtOAcに分配した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２６９】
2019104734.tif 000300
【０３９０】
(実施例20.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オ
キソ-エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-スルファモイルフェニル)
-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物158の調製)
【化２７０】
2019104734.tif 000301
(工程A.ベンジル(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)スルファン)
1,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(15.9g、100mmol)のDMF(160mL)溶液に、K2CO3(15.8g
、110mmol)及びフェニルメタンチオール(12.4g、100mmol)を0℃で添加した。反応液を室
温で2時間撹拌し、その後、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽
出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が黄
色の油状物として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
【０３９１】
(工程B. 3-フルオロ-5-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド)
ベンジル(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)スルファン(3.0g)のDCM(30mL)溶液に、脱イオ
ン水(30mL)を添加した。その後、出発材料の完全な消費が観察される(TLCによりモニタリ
ングされる)まで、塩素を混合物中にゆっくりとバブリングさせた。有機層を分離し、飽
和水性Na2S2O3溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、それ
以上精製することなく、次の工程で使用した。
【０３９２】
(工程C. N-tert-ブチル-3-フルオロ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド)
3-フルオロ-5-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリドの無水ジオキサン(30mL)溶液に、
tert-ブチルアミン(10mL)を0℃でゆっくりと添加した。反応液を室温にまで温めておき、
2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の生成物が得られた。
【化２７１】
2019104734.tif 000302
【０３９３】
(工程D. 3-アミノ-N-tert-ブチル-5-フルオロベンゼンスルホンアミド)
N-tert-ブチル-3-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(nitro-benzenesulfonam
ide)(1.0g、3.6mmol)、鉄粉(1.0g、18mmol)、及びNH4Cl(1.0g、18mmol)をEtOH(95％、10m
L)中で混合した。混合物を16時間還流させ、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標
準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２７２】
2019104734.tif 000303
【０３９４】
(工程E)
本明細書に記載のUGI反応のための一般的手順と同じ。
【０３９５】
(工程F)
本明細書に記載のブッフバルト反応のための一般的手順と同じ。
【０３９６】
(工程G.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-スルファモイルフェニル)-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
(2S)-N-(3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-5-フルオロフェニル)-N-(1-(2-クロロフェ
ニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロ-ブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-
2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(80mg、0.11mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA
(1mL)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌し、飽和水性NaHCO3で中和した。その後、
混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を標準
的な方法により精製すると、標的化合物が得られた。
【化２７３】
2019104734.tif 000304
【０３９７】
(実施例21.(2S)-N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4
,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-
5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物141の調製)
【化２７４】
2019104734.tif 000305
(工程A: 7-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)
3-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(900mg、5.88mmol)のAcOH(12mL)溶液を100℃で一晩撹
拌した。混合物を、0℃で、水性NaHCO3でpH＝8に中和し、沈殿物を濾過により回収した。
該沈殿物を真空中で乾燥させると、所望の生成物が得られた。
【０３９８】
(工程B: 7-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾー
ル)
NaH(331mg、8.28mmol)を、7-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(900mg、5.52mmol)のDM
F(7mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、SEMCl(1.38g、8.28mmol)
を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOA
c(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の油
状物として得られた。
【０３９９】
(工程C: 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-アミ
ン)
7-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(600
mg、2.05mmol)のEtOH/EtOAc(10mL/2mL)溶液に、Pd/C(60mg)を添加した。水素雰囲気下、
室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を標準的な方法によ
り精製すると、所望の生成物が得られた。
【０４００】
(工程D:)
本明細書に記載のUGI反応のための一般的手順と同じ。
【０４０１】
(工程E:(2S)-N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-
ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-
オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
TBAF(THF中1M、3mL)を、(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロ-シクロヘ
キシル(difluoro-cyclohexyl))アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-
5-オキソ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7
-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドのTHF(0.5mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。室温で
7時間撹拌した後、反応液を0℃の水でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×10mL)で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得
られた残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２７５】
2019104734.tif 000306
【０４０２】
(実施例22.(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-
オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-2-オキ
ソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物79の調製)
【化２７６】
2019104734.tif 000307
(工程A:(S)-3-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(carb
o-xylic acid))
0℃の140mLの水中の6.6gの水酸化ナトリウムの溶液に、8.8gの臭素を滴加し、次に、(S
)-4-アミノ-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタン酸(13.4g、50mmol)を3
分間かけて少しずつ添加した。得られた黄色の溶液を50℃に1時間加熱し、その後、室温
に冷却した。チオ硫酸ナトリウム(2.0g)を添加した後、反応混合物をエーテル(2×30mL)
で洗浄した。水層を6N HClでpH 1〜2に酸性化した。沈殿物が形成された後、懸濁液を濾
過した。粘着性物質を回収し、MeOH中で再結晶化させると、所望の生成物が白色の固体と
して得られた。
【化２７７】
2019104734.tif 000308
【０４０３】
(工程B:(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート)
500mL-フラスコに、(S)-3-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カ
ルボン酸(5.3g、20mmol)、BnBr(2.8mL、23mmol)、K2CO3(8.28g、60mmol)、及びアセトニ
トリル(250mL)を添加した。反応溶液を6時間加熱還流させ、冷却し、その後、濾過した。
濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成
物が白色の固体として得られた。
【化２７８】
2019104734.tif 000309
【０４０４】
(工程C:(S)-ジベンジル 3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート)
乾燥した100mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキ
シレート(1.5g、4.24mmol)、K2CO3(1.17g、8.47mmol)、MeI(5.2mL、84.7mmol)、及びアセ
トン(50mL)を添加した。反応溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。得られた反応混合物を
冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
【化２７９】
2019104734.tif 000310
【０４０５】
(工程D:(S)-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸)
乾燥した50mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキ
シレート(0.5g、1.36mmol)、Pd/C(10％、100mg)、及びMeOH(15mL)を添加した。懸濁液を
、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濾過した。濾液を真空中で
濃縮すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２８０】
2019104734.tif 000311
【０４０６】
(工程E:(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキ
ソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン
-4-カルボキサミド)
MeOH(3mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(165mg、1.18mmol)及び3-フルオロベンゼンア
ミン(131mg、1.18mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。その後、(S)-1-メチル-2-オキ
ソイミダゾリジン-4-カルボン酸(170mg、1.18mmol)を添加し、反応混合物をさらに15分間
撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(138mg、1.18mmol)を添加した
。反応混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、
所望の生成物が得られた。MS :495(M+1)+。
【０４０７】
(工程F:)
本明細書に記載のブッフバルト反応手順と同じ。
【化２８１】
2019104734.tif 000312
【０４０８】
(実施例23.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2
-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソイミダ
ゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物80の調製)
【化２８２】
2019104734.tif 000313
(工程A:(S)-3,4-ジベンジル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジン-1,3,4-トリカルボ
キシレート)
25mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(
40mg、0.11mmol)、(BOC)20(26mg、0.12mmol)、TEtOAc(0.06mL、0.3mmol)、DMAP(触媒)、
及びCH2Cl2(2mL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、
残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２８３】
2019104734.tif 000314
【０４０９】
(工程B:(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸)
乾燥した50mL-フラスコに、(S)-3,4-ジベンジル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジ
ン-1,3,4-トリカルボキシレート(1.24g、2.73mmol)、Pd/C(10％、200mg)、及びMeOH(30mL
)を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られた。
【化２８４】
2019104734.tif 000315
【０４１０】
(工程C:(4S)-tert-ブチル4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルア
ミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-
カルボキシレート)
MeOH(2mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(122mg、0.87mmol)及び3-フルオロベンゼンア
ミン(97mg、0.87mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。その後、(S)-1-(tert-ブトキシ
カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(200mg、0.87mmol)を添加し、反応混
合物をさらに15分間撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(102mg、0
.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩さらに撹拌し、その後、真空中で濃縮した
。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２８５】
2019104734.tif 000316
【０４１１】
(工程D:(4S)-tert-ブチル4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルア
ミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-(4-シアノピリジン-2-イ
ル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート)
1,4-ジオキサン(4.5mL)を投入した25mLフラスコに、(4S)-tert-ブチル 4-((1-(2-クロ
ロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロ-フェ
ニル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.43mmol)、2
-ブロモイソニコチノニトリル(122mg、0.65mmol)、CS2CO3(281mg、0.862mmol)、Xant-Pho
s(25mg、0.043mmol)、及びPd2(dba)3(40mg、0.043mmol)を添加した。混合物を脱気し、窒
素を再充填し、その後、100℃に3時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過した。濾
液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、両方のエピマーが得られた
。該エピマーを標準的な方法によりさらに分離すると、所望の生成物が得られた。
【化２８６】
2019104734.tif 000317
【０４１２】
(工程E:(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オ
キソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾ
リジン-4-カルボキサミド)
0℃の2N HCl/MeOH(2mL)の溶液に、50mgの(S)-tert-ブチル-4-(((S)-1-(2-クロロフェニ
ル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カル
バモイル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート
を添加した。反応混合物を室温に温め、5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を
標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２８７】
2019104734.tif 000318
【０４１３】
(実施例24.(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-
オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ
エチル(hydroxyeth-yl)-2-オキソイミダゾリジン(oxoimidazoli-dine)-4-カルボキサミド
(ラセミ型)の調製)
【化２８８】
2019104734.tif 000319
(工程A:(S)-ジベンジル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1,5-
ジカルボキシレート)
DME(5mL)を投入した乾燥した50mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジ
ン-1,5-ジカルボキシレート(200mg、0.56mmol)、K2CO3(156mg、1.13mmol)、及びエチル 2
-ブロモアセテート(0.13mL、1.13mmol)を添加した。混合物を3時間加熱還流させた。反応
混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに
より精製すると、所望の生成物が無色の油状物として得られた。
【化２８９】
2019104734.tif 000320
【０４１４】
(工程B:(S)-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸)
乾燥した50mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ
イミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(170mg、0.386mmol)、Pd/C(10％、35mg)、及びM
eOH(4mL)を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２９０】
2019104734.tif 000321
【０４１５】
(工程C:エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミ
ノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イ
ル)アセテート)
MeOH(12mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(518mg、3.70mmol)及び3-フルオロベンゼン
アミン(411mg、3.7mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。その後、(S)-1-(2-エトキ
シ-2-オキソエチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(800mg、3.7mmol)を添加し、
反応混合物をさらに30分間撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(60
0mg、3.7mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を標準的
な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 567:(M+1)+。
【０４１６】
(工程D:エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)ア
ミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-(4-シアノピリジン-2-イ
ル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート−化合物94)
25mL-フラスコに、エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシク
ロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロ-フェニル)カルバモイル)-2-オキソイミダ
ゾリジン-1-イル)アセテート(50mg、0.0882mmol)、2-ブロモイソニコチノニトリル(21mg
、0.115mmol)、Cs2CO3(58mg、0.176mmol)、Xant-Phos(5.2mg、0.009mmol)、Pd2(dba)3(8.
2mg、0.009mmol)、及び1,4-ジオキサン(1mL)を添加した。混合物を脱気し、窒素を再充填
し、その後、100℃に3時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、その後、濾液を
真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、両方のエピマーが得られた。
【化２９１】
2019104734.tif 000322
【０４１７】
(工程E:(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-オキ
ソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチ
ル(hydroxyeth-yl)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(carboxa-mide)−化合物1
12)
エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2
-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)イ
ミダゾリジン-1-イル)アセテート(100mg、0.155mmol)の0℃のDME(2mL)溶液に、LiBH4(22m
g)を2回に分けて添加した。混合物を0.5時間撹拌し、その後、室温に温めた。得られた混
合物をさらに2時間撹拌し、0℃のH2O(2mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×1
0mL)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ
、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化２９２】
2019104734.tif 000323
【０４１８】
以下の化合物を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記
の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０４１９】
(エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-
2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-(4-シアノピリミジン-2-イル)-2
-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート(ラセミ型)−化合物111)
【化２９３】
2019104734.tif 000324
【０４２０】
(実施例25.さらなる式Iの化合物の調製)
(UGI反応のための一般的手順:)
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)及びアニリン(3.5mmol)の混合物を室温で30分間撹
拌した。その後、酸(3.5mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、次に、イソ
シアニド(3.5mmol)を添加した。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oでクエ
ンチした。得られた混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na
2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると、
所望の生成物が得られた。
【０４２１】
(ブッフバルト反応のための一般的手順:)
1,4-ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、アリールハライド(0.30mmol)、CS2CO3(1
29mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、及びXant-Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合
物を、N2下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法
により精製すると、所望の生成物が得られた。
【０４２２】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒
を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０４２３】
(2-(2-クロロフェニル)-4-((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イ
ル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソブタンアミ
ド−化合物300)
【化２９４】
2019104734.tif 000325
【０４２４】
((S)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((R)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2
-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3-オキサジナ
ン-4-カルボキサミド−化合物301)
【化２９５】
2019104734.tif 000326
【０４２５】
((S)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((R)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-1-(
2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3-
オキサジナン-4-カルボキサミド−化合物302)
【化２９６】
2019104734.tif 000327
【０４２６】
(2-(2-クロロフェニル)-4-((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イ
ル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-4-オキソブタン
アミド−化合物303)
【化２９７】
2019104734.tif 000328
【０４２７】
(化合物304)
【化２９８】
2019104734.tif 000329
【０４２８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(7-フルオロキノリン-5-イル)-5-オキソピロリ
ジン-2-カルボキサミド−化合物305)
【化２９９】
2019104734.tif 000330
【０４２９】
(実施例26.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)フェニ
ル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物306の調製)
化合物306を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化３００】
2019104734.tif 000331
【０４３０】
(工程A:(2S)-N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフ
ルオロ-シクロブチルアミノ(difluoro-cyclobutylamino))-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ
ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
3-ブロモ-5-フルオロアニリン(189mg、1mmol)、2-クロロベンズアルデヒド(140mg、1mm
ol)、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(231mg、1mmo
l)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(118mg、1mmol)を一般的なUGI反応で
使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 660.1(M+1)+。
【０４３１】
(工程B:化合物306)
1,4-ジオキサン(5mL)中の(2S)-N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-N-(1-(2-クロロフェ
ニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2
-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、0.23mmol)、ピリジン-4-イルボロ
ン酸(42.4mg、0.35mmol)、Cs2CO3(224mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(16.2mg、0.023mmol)、
及びXant-Phos(27mg、0.046mmol)の混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌し、その後、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得
られた。
【化３０１】
2019104734.tif 000332
【０４３２】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びボロン
酸を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順によ
り合成し、標準的な方法により精製した。
【０４３３】
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)フェニル)-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物307)
【化３０２】
2019104734.tif 000333
【０４３４】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチ
ル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5-オ
キソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物308)
【化３０３】
2019104734.tif 000334
【０４３５】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソ-
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)フ
ェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物309)
【化３０４】
2019104734.tif 000335
【０４３６】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物310)
【化３０５】
2019104734.tif 000336
【０４３７】
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物311)
【化３０６】
2019104734.tif 000337
【０４３８】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5
-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物312)
【化３０７】
2019104734.tif 000338
【０４３９】
(実施例27.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソ-エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)
フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物313)
化合物313を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化３０８】
2019104734.tif 000339
【０４４０】
(工程A: 1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸[(2-クロロ-
フェニル)-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルカルバモイル)-メチル]-[3-フルオロ-4-(4,4,5
,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アミド)
(S)-N-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフ
ルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソ
ピロリジン-2-カルボキサミド(500mg、0.758mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、Pd(dp
pf)Cl2(110.8mg、0.152mmol)、CH3COOK(185.6mg、1.90mmol)、及びビス(ピナコラート)ジ
ボロン(384.7mg、1.516mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を
減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS
: 708.2(M+1)+。
【０４４１】
(工程B:化合物313)
1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸[(2-クロロ-フェニ
ル)-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルカルバモイル)-メチル]-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テ
トラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アミド(650mg、0.919mmol)及
び2-ブロモ-ピリジン(159.7mg、1.01mmol)の1.4-ジオキサン/H2O(7mL/3滴)溶液に、Pd(dp
pf)Cl2(67.3mg、0.092mmol)、Cs2CO3(449.5mg、1.38mmol)を添加した。混合物を95℃で3
時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると
、所望の生成物が得られた。
【化３０９】
2019104734.tif 000340
【０４４２】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒
を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０４４３】
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチ
ル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)-5-オ
キソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物314)
【化３１０】
2019104734.tif 000341
【０４４４】
(実施例28.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)
-2-オキソ-エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-
5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物315)
化合物315を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化３１１】
2019104734.tif 000342
【０４４５】
(工程A: 3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロベンゾニトリル)
CH3CN(150mL)中の3-アミノ-5-フルオロ-ベンゾニトリル(13.6g、0.1mol)、K2CO3(62.1g
、0.3mol)、BnBr(51.4g、0.3mol)の混合物を78℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾
液を減圧下で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた
。MS: 317.1(M+1)+。
【０４４６】
(工程B: 1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)エタノン)
室温の無水THF(150mL)中の3-(ジベンジル-アミノ)-5-フルオロベンゾニトリル(16g、0.
05mol)の混合物に、CH3MgBr(THF中の1N溶液、60mL、0.06mol)を滴加した。得られた混合
物を80℃で4時間撹拌し、その後、冷却した。該混合物を2N HCl(68mL)に注ぎ入れ、次に
、メタノール(68mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(3×100mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、高真空
中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 33
4.1(M+1)+。
【０４４７】
(工程C:(E)-1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-
2-エン-1-オン)
トルエン(30mL)中の1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)エタノン(2g、6mmo
l)、DMF-DMA(860mg、7.2mmol)の混合物を120℃で8時間撹拌した。該混合物を高真空中で
濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 389.2(M+
1)+。
【０４４８】
(工程D: N,N-ジベンジル-3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)アニリン)
エタノール(20mL)中の(E)-1-(3-(ジ-ベンジルアミノ(di-benzylamino))-5-フルオロフ
ェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン(1.5g、3.86mmol)、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(534mg、7.73mmol)、及びピリジン(611mg、7.73mmol)の混合物を、78℃で一晩撹
拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所
望の生成物が得られた。MS: 359.1(M+1)+。
【０４４９】
(工程E: 3-フルオロ-5-イソオキサゾール-5-イル-フェニルアミン)
10％Pd/C(360mg)を、EtOAc(36mL)、MeOH(15mL)、及びH2O(7.5mL)により構成された混合
溶媒中のジベンジル-(3-フルオロ-5-イソオキサゾール-5-イル-フェニル)-アミン(200mg
、0.559mmol)の溶液に添加した。その後、6滴の水性HCl(6N)を上記の懸濁液に添加し、得
られた反応混合物を25℃で1時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過した。濾液
を減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
MS: 179.0(M+1)+。
【０４５０】
(工程F:(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オ
キソエチル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジ
ン-2-カルボキサミド)
2-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロ-5-イソオキサゾール-5-イ
ル-フェニルアミン(132mg、0.74mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(95mg、0.
74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(87mg、0.74mmol)を一般的なUG
I反応で使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 547.1(M+1)+。
【０４５１】
(工程G:化合物315)
1,4-ジオキサン(15mL)中の(2S)-N-(1-(2-クロロ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロ
ブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル)
-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.37mmol)、2-ブロモピリミジン(102mg
、0.56mmol)、Cs2CO3(240mg、0.74mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)、及びXant-Phos(2
2mg、0.03mmol)を、N2下、80℃で一晩撹拌し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化３１２】
2019104734.tif 000343
【０４５２】
(実施例29.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)フ
ェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物316)
化合物316を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化３１３】
2019104734.tif 000344
【０４５３】
(工程A: 5-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)オキサゾール)
MeOH(25mL)及びDME(25mL)中の3-フルオロ-5-ニトロベンズ-アルデヒド(340mg、2.0mmol
)及び2-トシルアセトニトリル(430mg、2.2mmol)の溶液に、Amberlyst A26 OH-樹脂(3.7g)
を添加した。混合物を還流下で1時間加熱し、室温に冷却した。樹脂を濾過し、MeOHです
すいだ。濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した
。MS: 209.1(M+1)+。
【０４５４】
(工程B: 3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)アニリン)
5-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)-オキサゾール(400mg、2.0mmol)のTFA(10mL)溶液に
、Zn粉末(380mg、6.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、氷に注ぎ入れた。
得られた混合物をNH3・H2OでpH＝10に中和し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、高真空中で濃
縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 179.0(M+
1)+。
【０４５５】
(工程C:化合物316)
2-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)
アニリン(132mg、0.74mmol)、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-
カルボン酸(171mg、0.74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(87mg、0
.74mmol)を一般的なUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。
【化３１４】
2019104734.tif 000345
【０４５６】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒
を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０４５７】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)フェニ
ル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物317)
【化３１５】
2019104734.tif 000346
【０４５８】
(実施例30.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オ
キソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)フ
ェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物318)
化合物318を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化３１６】
2019104734.tif 000347
【０４５９】
(工程A: 2-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)オキサゾール)
3-フルオロ-5-ニトロベンズ-アルデヒド(51mg、0.3mmol)及び2,2-ジメトキシエタンア
ミン(32mg、0.3mmol)の混合物を110℃で2時間撹拌し、冷却すると、(E)-N-(3-フルオロ-5
-ニトロベンジリデン)-2,2-ジメトキシエタンアミンの粗中間体が得られた。0.5mLのH2SO
4中の20mgの上記中間体の溶液を、0.1mLのH2SO4中の18mgのP2O5の混合物に添加した。得
られた混合物を180℃に20分間加熱し、冷却し、NH4OHで中和すると、粗生成物が得られ、
これを、それ以上精製することなく、直接使用した。MS: 209.1(M+1)+。
【０４６０】
(工程B: 3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)アニリン)
2-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)-オキサゾール(380mg、1.8mmol)のTFA(10mL)溶液に
、Zn粉末(358mg、5.5mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、氷に注ぎ入れた。
得られた混合物をNH3・H2OでpH＝10に中和し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、高真空中で濃
縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 179.0(M+
1)+。
【０４６１】
(工程C:化合物318)
2-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)
アニリン(132mg、0.74mmol)、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-
カルボン酸(171mg、0.74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(87mg、0
.74mmol)を一般的なUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。
【化３１７】
2019104734.tif 000348
【０４６２】
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置
換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒
を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
【０４６３】
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ
エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)フェニ
ル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物319)
【化３１８】
2019104734.tif 000349
【０４６４】
(実施例31.(2S)-N-((lS)-1-(2-クロロフェニル)-2-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン
-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン
-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物320)
化合物320を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
【化３１９】
2019104734.tif 000350
【０４６５】
(工程A: N-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ホルムアミド)
6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン塩酸塩(500mg、2.73mmol)のHCOOEt(5mL)
懸濁液に、Et3N(552mg、5.47mmol)を添加した。得られた混合物をまず、密閉槽中、室温
で30分間撹拌し、その後、85℃に一晩加熱した。該混合物を濃縮し、次に、EtOAc(10mL)
を添加した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、
残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化３２０】
2019104734.tif 000351
【０４６６】
(工程B: 2,2-ジフルオロ-6-イソシアノスピロ[3.3]ヘプタン)
N-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ホルムアミド(390mg、2.23mmol)、PPh
3(642mg、2.45mmol)、CCl4(339mg、2.23mmol)、及びEt3N(225mg、2.23mmol)のDCM(10mL)
溶液を45℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(10mL)に懸濁させ、
濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物
が得られた。
【化３２１】
2019104734.tif 000352
【０４６７】
(工程C:(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル
アミノ)-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カル
ボキサミド)
2-クロロベンズ-アルデヒド(104mg、0.74mmol)、5-フルオロピリジン-3-アミン(83mg、
0.74mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(95mg、0.74mmol)、及び2,2-ジフルオ
ロ-6-イソシアノスピロ[3.3]ヘプタン(116mg、0.74mmol)を一般的なUGI反応で使用すると
、所望の生成物が得られた。MS: 521(M+1)+。
【０４６８】
(工程D:)
化合物320を、上記のブッフバルト反応のための一般的手順により合成した。
【化３２２】
2019104734.tif 000353
【０４６９】
(実施例A: IDH1m(R132H又はR132C)阻害剤についてのインビトロアッセイ)
試験化合物をDMSO中の10mMストックとして調製し、50μlの反応混合物について、50×
最終濃度になるまでDMSOに希釈する。α-ケトグルタレートを2-ヒドロキシグルタル酸に
変換するIDH酵素活性を、NADPH除去アッセイを用いて測定する。このアッセイでは、残存
する補因子を、触媒として過剰なジアホラーゼとレサズリンとの添加により、反応の最後
に測定して、残存するNADPHの量に比例した蛍光シグナルを発生させる。IDH1-R132ホモ二
量体酵素を、0.125μg/mlになるまで、40μlのアッセイバッファー(150mM NaCl、20mM Tr
is-Cl pH 7.5、10mM MgCl2、0.05％BSA、2mM b-メルカプトエタノール)に希釈し; DMSO中
の1μlの試験化合物希釈液を添加し、混合物を室温で60分間インキュベートする。反応を
、10μlの基質混合物(アッセイバッファー中、20μl NADPH、5mM α-ケトグルタレート)
の添加により開始させ、混合物を室温で90分間インキュベートする。反応を、25μlの検
出バッファー(1×アッセイバッファー中、36μg/mlジアホラーゼ、30mMレサズリン)の添
加により停止させ、1分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダーで、Ex544
/Em590で読み取る。
【０４７０】
化合物を、以下の変更を伴って、上記と同じアッセイに従って、IDH1 R132Cに対するそ
の活性についてアッセイする:アッセイバッファーは(50mMリン酸カリウム、pH 6.5; 40mM
炭酸ナトリウム、5mM MgCl2、10％グリセロール、2mM b-メルカプトエタノール、及び0.0
3％BSA)である。基質バッファー中のNADPH及びα-ケトグルタレートの濃度は、それぞれ
、20μM及び1mMである。
【０４７１】
表1に記載の代表的な式Iの化合物をこのアッセイ又は同様のアッセイで試験した。結果
を下の表3に示す。表3で使用されているように、「A」は、IC50が≦0.1μMのIDH1 R132H
又はIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「B」は、IC50が0.1μM〜0.5μMのIDH1 R132H又
はIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「C」は、IC50が0.5μM〜1μMのIDH1 R132H又はID
H1 R132Cに対する阻害活性を指し;「D」は、IC50が1μM〜2μMのIDH1 R132H又はIDH1 R13
2Cに対する阻害活性を指す。
表3.代表的な式Iの化合物の阻害活性
【表４】
2019104734.tif 000354
2019104734.tif 000355
2019104734.tif 000356
2019104734.tif 000357
【０４７２】
(実施例B: IDH1m(R132H又はR132C)阻害剤についての細胞アッセイ)
細胞(HT1080又はU87MG)を、T125フラスコにて、10％FBS、1×ペニシリン/ストレプトマ
イシン、及び500ug/mL G418(U87MG細胞でのみ存在する)を含むDMEM中で成長させる。それ
らをトリプシンにより回収し、10％FBSを含むDMEM中、100ul/ウェルで、5000細胞/ウェル
の密度で96ウェル白底プレートに播種する。1列及び12列には細胞を置かない。細胞を、5
％CO2中、37℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物を2×最終濃度で仕上げ、10
0ulを各々の細胞ウェルに添加する。DMSOの最終濃度は0.2％とし、DMSO対照ウェルをG行
に入れる。その後、プレートをインキュベーター中に48時間置く。48時間で、100ulの培
地を各々のウェルから除去し、2-HG濃度についてLC-MSにより分析する。細胞プレートを
インキュベーター中に戻してさらに24時間置く。化合物の添加から72時間後、10mL/プレ
ートのPromega Cell Titer Glo試薬を解凍し、混合する。細胞プレートをインキュベータ
ーから取り出し、室温に平衡化させておく。その後、100ulのPromega Cell Titer Glo試
薬を培地の各々のウェルに添加する。その後、細胞プレートをオービタルシェーカー上に
10分間置き、その後、室温で20分間静置しておく。その後、プレートを500msの積分時間
で発光について読み取る。
【０４７３】
これら2つの細胞株における様々な式Iの化合物についての2-HG産生の阻害についてのIC
50(2HG産生を対照と比較して50％低下させる試験化合物の濃度)を上の表2に示す。表2で
使用されているように、「A」は、2-HG産生の阻害についての≦0.1μMのIC50を指し;「B
」は、2-HG産生の阻害についての0.1μM〜0.5μMのIC50を指し;「C」は、2-HG産生の阻害
についての0.5μM〜1μMのIC50を指し;「D」は、2-HG産生の阻害についての1μM〜2μMの
IC50を指す。
【０４７４】
(実施例C:式Iの化合物の代謝安定性)
式Iの化合物の代謝安定性を以下のアッセイで試験することができ、種特異的肝ミクロ
ソーム(LM)抽出比(Eh)を計算することができる:
1.バッファーA: 1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1Mリン酸二水素カリウムバッファー;バッファ
ーB: 1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1Mリン酸水素二カリウムバッファー;バッファーC: 0.1M
リン酸カリウムバッファー、1.0mM EDTA、pH 7.4、pHメーターでモニタリングしながら、
700mLのバッファーBにバッファーAを滴定することによる。
2.参照化合物(ケタンセリン)及び試験化合物スパイク溶液: 500μMスパイク溶液: 10μL
の10mM DMSOストック溶液を190μLのCANに添加する;ミクロソーム(0.75mg/mL)中の1.5μM
スパイク溶液: 1.5μLの500μMスパイク溶液及び18.75μLの20mg/mL肝ミクロソームを479
.75μLのバッファーCに添加する。
3. NADPHをバッファーCに溶解させることにより、NADPHストック溶液(6mM)を調製する。
4. 30μLの1.5×化合物/肝ミクロソーム溶液を96-ウェルプレートに分注し、ISを含む135
μLのACNをすぐに添加した後、15uLのバッファーCを添加して、真の0分試料を調製する。
5. 15μLのNADPHストック溶液(6mM)を時間30と表記されたウェルに添加し、計時を開始す
る。
6.インキュベーションの最後(0分)に、内部標準オサルミドを含む135μLのACNを全てのウ
ェル(30分及び0分)に添加する。その後、15μLのNADPHストック溶液(6mM)を、時間0と表
記されたウェルに添加する。
7.クエンチングの後、反応混合物を3220gで10分間遠心分離する。
8. LC/MS分析のために、各ウェルからの50μLの上清を、50μLの超純水(Millipore)を含
む96-ウェル試料プレートに移す。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月28日(2019.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物を含む、マフッチ症候群を治療するための医薬組成物:
【化１】
2019104734.tif 000424
(式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;かつ
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである)。
【請求項２】
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物を含む、オリエ病を治療するための医薬組成物:
【化２】
2019104734.tif 000425
(式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;かつ
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである)。
【請求項３】
R1が、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3が、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
R4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
環Aが、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5及びR7が、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-S(O)-C1-4アルキル;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり; かつ
各々のR6が、独立に、H又はC1-C4アルキルである:
請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
各々のR2及びR3が、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールであり、各R7が、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-S(O)-C1-4アルキル;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり; かつ
各々のR6が、独立に、H又はC1-C4アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
式II-aを有する、請求項1又は2記載の医薬組成物
【化３】
2019104734.tif 000426
(式中、R10は、CR11又はNであり;かつR11は、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである)。
【請求項６】
R1が、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4又はC6シクロアルキルであり、R1と関連したR7がハロである、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
R1が、
【化４】
2019104734.tif 000427
である、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
環Aが:
【化５】
2019104734.tif 000428
であり、ここで、
【化６】
2019104734.tif 000429
が、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
【化７】
2019104734.tif 000430
が、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員が、1個又は2個のR5基で任意に置換されている、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項９】
環Aが:
【化８】
2019104734.tif 000431
である、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R4が、アリール又はヘテロアリールであり、各々のアリール又はヘテロアリールが、1〜3個のR7基で任意に置換されている、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R4が:
【化９】
2019104734.tif 000432
であり、ここで、R4の各々の員が、1個又は2個のR7基で任意に置換されており、各々のR7が、独立に、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、又はN(R6)2である、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R4が:
【化１０】
2019104734.tif 000433
であり、ここで、R100が、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101が、H、F、又はメチルである、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、下記から選択される、請求項1又は2記載の医薬組成物：
【化１１】
2019104734.tif 000434
2019104734.tif 000435
2019104734.tif 000436
2019104734.tif 000437
2019104734.tif 000438
2019104734.tif 000439
2019104734.tif 000440
2019104734.tif 000441
2019104734.tif 000442
2019104734.tif 000443
2019104734.tif 000444
2019104734.tif 000445
2019104734.tif 000446
2019104734.tif 000447
2019104734.tif 000448
2019104734.tif 000449
2019104734.tif 000450
2019104734.tif 000451
2019104734.tif 000452
2019104734.tif 000453
2019104734.tif 000454
2019104734.tif 000455
2019104734.tif 000456
2019104734.tif 000457
2019104734.tif 000458
2019104734.tif 000459
2019104734.tif 000460
2019104734.tif 000461
2019104734.tif 000462
2019104734.tif 000463
2019104734.tif 000464
2019104734.tif 000465
2019104734.tif 000466
2019104734.tif 000467
2019104734.tif 000468
2019104734.tif 000469
2019104734.tif 000470
2019104734.tif 000471
2019104734.tif 000472
2019104734.tif 000473
2019104734.tif 000474
2019104734.tif 000475
2019104734.tif 000476
2019104734.tif 000477
2019104734.tif 000478
2019104734.tif 000479
2019104734.tif 000480
2019104734.tif 000481
2019104734.tif 000482
2019104734.tif 000483
2019104734.tif 000484
2019104734.tif 000485
2019104734.tif 000486
。
【請求項１４】
前記化合物が、下記から選択される、請求項1又は2記載の医薬組成物：
【化１２】
2019104734.tif 000487
2019104734.tif 000488
。
【請求項１５】
マフッチ症候群が、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在により特徴付けられる、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１６】
オリエ病が、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在により特徴付けられる、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記IDH1の突然変異体アレルが、R132X突然変異である、請求項15又は16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記R132X突然変異が、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、下記式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1又は2記載の医薬組成物：
【化１３】
2019104734.tif 000489
。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月28日(2019.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７４】
(実施例C:式Iの化合物の代謝安定性)
式Iの化合物の代謝安定性を以下のアッセイで試験することができ、種特異的肝ミクロ
ソーム(LM)抽出比(Eh)を計算することができる:
1.バッファーA: 1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1Mリン酸二水素カリウムバッファー;バッファ
ーB: 1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1Mリン酸水素二カリウムバッファー;バッファーC: 0.1M
リン酸カリウムバッファー、1.0mM EDTA、pH 7.4、pHメーターでモニタリングしながら、
700mLのバッファーBにバッファーAを滴定することによる。
2.参照化合物(ケタンセリン)及び試験化合物スパイク溶液: 500μMスパイク溶液: 10μL
の10mM DMSOストック溶液を190μLのCANに添加する;ミクロソーム(0.75mg/mL)中の1.5μM
スパイク溶液: 1.5μLの500μMスパイク溶液及び18.75μLの20mg/mL肝ミクロソームを479
.75μLのバッファーCに添加する。
3. NADPHをバッファーCに溶解させることにより、NADPHストック溶液(6mM)を調製する。
4. 30μLの1.5×化合物/肝ミクロソーム溶液を96-ウェルプレートに分注し、ISを含む135
μLのACNをすぐに添加した後、15uLのバッファーCを添加して、真の0分試料を調製する。
5. 15μLのNADPHストック溶液(6mM)を時間30と表記されたウェルに添加し、計時を開始す
る。
6.インキュベーションの最後(0分)に、内部標準オサルミドを含む135μLのACNを全てのウ
ェル(30分及び0分)に添加する。その後、15μLのNADPHストック溶液(6mM)を、時間0と表
記されたウェルに添加する。
7.クエンチングの後、反応混合物を3220gで10分間遠心分離する。
8. LC/MS分析のために、各ウェルからの50μLの上清を、50μLの超純水(Millipore)を含
む96-ウェル試料プレートに移す。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物を含む、マフッチ症候群を治療するための医薬組成物:
（化１）
2019104734.tif 000490
(式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;かつ
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである)。
（構成２）
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物を含む、オリエ病を治療するための医薬組成物:
（化２）
2019104734.tif 000491
(式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;かつ
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである)。
（構成３）
R1が、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3が、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
R4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
環Aが、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5及びR7が、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-S(O)-C1-4アルキル;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり; かつ
各々のR6が、独立に、H又はC1-C4アルキルである:
構成1又は2記載の医薬組成物。
（構成４）
各々のR2及びR3が、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールであり、各R7が、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-S(O)-C1-4アルキル;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり; かつ
各々のR6が、独立に、H又はC1-C4アルキルである、構成1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
（構成５）
式II-aを有する、構成1又は2記載の医薬組成物
（化３）
2019104734.tif 000492
(式中、R10は、CR11又はNであり;かつR11は、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである)。
（構成６）
R1が、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4又はC6シクロアルキルであり、R1と関連したR7がハロである、構成1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
（構成７）
R1が、
（化４）
2019104734.tif 000493
である、構成6記載の医薬組成物。
（構成８）
環Aが:
（化５）
2019104734.tif 000494
であり、ここで、
（化６）
2019104734.tif 000495
が、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
（化７）
2019104734.tif 000496
が、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員が、1個又は2個のR5基で任意に置換されている、構成6記載の医薬組成物。
（構成９）
環Aが:
（化８）
2019104734.tif 000497
である、構成8記載の医薬組成物。
（構成１０）
R4が、アリール又はヘテロアリールであり、各々のアリール又はヘテロアリールが、1〜3個のR7基で任意に置換されている、構成8記載の医薬組成物。
（構成１１）
R4が:
（化９）
2019104734.tif 000498
であり、ここで、R4の各々の員が、1個又は2個のR7基で任意に置換されており、各々のR7が、独立に、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、又はN(R6)2である、構成10記載の医薬組成物。
（構成１２）
R4が:
（化１０）
2019104734.tif 000499
であり、ここで、R100が、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101が、H、F、又はメチルである、構成11記載の医薬組成物。
（構成１３）
前記化合物が、下記から選択される、構成1又は2記載の医薬組成物：
（化１１）
2019104734.tif 000500
2019104734.tif 000501
2019104734.tif 000502
2019104734.tif 000503
2019104734.tif 000504
2019104734.tif 000505
2019104734.tif 000506
2019104734.tif 000507
2019104734.tif 000508
2019104734.tif 000509
2019104734.tif 000510
2019104734.tif 000511
2019104734.tif 000512
2019104734.tif 000513
2019104734.tif 000514
2019104734.tif 000515
2019104734.tif 000516
2019104734.tif 000517
2019104734.tif 000518
2019104734.tif 000519
2019104734.tif 000520
2019104734.tif 000521
2019104734.tif 000522
2019104734.tif 000523
2019104734.tif 000524
2019104734.tif 000525
2019104734.tif 000526
2019104734.tif 000527
2019104734.tif 000528
2019104734.tif 000529
2019104734.tif 000530
2019104734.tif 000531
2019104734.tif 000532
2019104734.tif 000533
2019104734.tif 000534
2019104734.tif 000535
2019104734.tif 000536
2019104734.tif 000537
2019104734.tif 000538
2019104734.tif 000539
2019104734.tif 000540
2019104734.tif 000541
2019104734.tif 000542
2019104734.tif 000543
2019104734.tif 000544
2019104734.tif 000545
2019104734.tif 000546
2019104734.tif 000547
2019104734.tif 000548
2019104734.tif 000549
2019104734.tif 000550
2019104734.tif 000551
2019104734.tif 000552
。
（構成１４）
前記化合物が、下記から選択される、構成1又は2記載の医薬組成物：
（化１２）
2019104734.tif 000553
2019104734.tif 000554
。
（構成１５）
マフッチ症候群が、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在により特徴付けられる、構成1記載の医薬組成物。
（構成１６）
オリエ病が、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在により特徴付けられる、構成2記載の医薬組成物。
（構成１７）
前記IDH1の突然変異体アレルが、R132X突然変異である、構成15又は16記載の医薬組成物。
（構成１８）
前記R132X突然変異が、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される、構成17記載の医薬組成物。