(57)【要約】      （修正有）【課題】埋込型固体−液体薬剤送達装置、構築、および使用の方法を提供する。【解決手段】体内で液体形態の薬物を送達するための装置および方法を提供し、薬物は、固体で貯蔵され、次いで、体内に埋め込まれた装置１０内で液体と混合させられる。貯留部３０を含む筐体２０と、固体形態の薬物（ＳＳＭ）の貯蔵部と、ポンプ５０とを備える、薬物の生体内送達のための埋込型装置を提供する。ＳＳＭ要素は、少なくとも１つの薬剤を含む薬液を形成するように、流体とともに貯留部に加えられる。次いで、薬液は、貯留部からカテーテル等の送達部材を通して送達部位へ溶液を送出するように、ポンプ手段を使用して送達部位に送達される。外部薬物を服用するように患者に要求することなく、長期間にわたって病状を治療するように薬物を患者に送達するために特に有用である。【選択図】図１
2019107467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
装置またはシステムまたは方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年１１月２２日に出願された「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｓｏｌｉｄ−Ｌｉｑｕｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ」という題名の米国仮特許出願第６１／６２９，６６６号の優先権の利益を主張する。上記文献は、全ての目的のために、参照することによって本願明細書において完全に援用される。
【０００２】
（背景）
（技術分野）
本発明の実施形態は、薬剤送達デバイスおよびその使用方法に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、薬剤および他の治療薬の送達のための埋込型薬剤送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの医学的治療における現在の動向は、有害反応および／または（例えば、癌の治療のための化学療法剤の場合に）他の組織への毒性を回避するよう、特定の標的部位への薬剤の送達、ならびにその部位に送達される薬剤のタイミングおよび量をより精密に制御することを必要とする。多くの場合、これは、埋込型薬剤ポンプの使用を伴い得る。しかしながら、それらのサイズおよび所要電力により、現在の利用可能なポンプは、特に、薬剤の非常に精密に制御された用量が必要とされ得る、薬剤の送達のための全ての医学的用途に役立つわけではない。また、現在のデバイスは、限定された貯留部サイズおよび／または薬剤の限定された保存期間により、薬剤の頻繁な補充を必要とし得る。したがって、生体内薬剤送達のための改良型の埋込型薬剤送達デバイスおよび関連方法の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（簡単な要約）
本発明の実施形態は、薬物を人間の患者または哺乳類の体内の種々の場所に送達するための装置、システム、製剤、および方法を提供する。本発明は、患者への液体薬物の送達を対象とする。考慮される実施形態の多くは、埋込型薬剤装置を介した液体薬物の送達、およびその使用方法を包含する。本発明は、液体薬物を患者の血管等の送達部位に送達するための埋込型薬剤送達装置を提供するが、他の送達部位も考慮される。例示的実施形態では、埋込型装置は、外壁および内部空間を有する、埋込型筐体を備える。内部空間内には、混合チャンバがあり、混合チャンバ（貯留部とも呼ばれる）は、液体の経皮的移送を受容するように構成される。複数の固体薬物用量もまた、内部空間内に位置する。混合チャンバは、個々の薬物用量を受容するように構成され、個々の固体薬物投与量は、液体薬物を形成するように液体に溶解または懸濁させられる。液体薬物を送達するための埋込型装置はさらに、混合チャンバから液体薬物を受容するように、および液体薬物を血管または他の送達部位に送達するように構成されるカテーテルを備える。
【０００５】
好ましい実施形態では、混合チャンバは、針およびシリンジを使用して注入を可能にするように、筐体の外壁を通るアクセスポートを有する。さらに別の側面では、埋込型装置の好ましい実施形態はさらに、個々の固体薬物用量を混合チャンバの中へ前進させるための移送機構を備える。さらに別の側面では、移送機構は、混合チャンバの側面の分割膜等の解放可能な隔膜を通して個々の固体薬物用量を前進させてもよい。いくつかの実施形態では、個々の固体薬物用量は、分割膜に隣接して個々の用量を移動させるように増分させられるカルーセルの中で運搬される。
【０００６】
さらに別の好ましい実施形態では、埋込型装置はさらに、混合チャンバとカテーテルとの間に中間チャンバを備えてもよい。好ましい実施形態はさらに、カテーテルを通して送達部位に液体薬物用量を送達するためのポンプを備えてもよい。好ましい実施形態のさらに別の側面では、埋込型装置はさらに、コントローラと、制御可能な弁とを備えてもよく、コントローラは、混合チャンバ内の液体の混合、およびカテーテルを通した液体の送達を制御するように弁を操作する。例示的実施形態はさらに、患者の症状（例えば、高血糖症、不整脈）を検出するセンサを備えてもよく、コントローラは、感知された患者の症状に少なくとも部分的に基づいて、液体薬物の送達を制御する。
【０００７】
埋込型装置はまた、液体の経皮的移送を受容するように構成され得る、埋込型ブラダを備えてもよい。いくつかの実施形態では、埋込型ブラダは、埋込型管によって混合チャンバに接続される。ブラダは、筐体とともに患者に埋め込まれてもよく、または混合チャンバの中への液体の移送を促進するように、埋込型装置筐体および混合チャンバに流体接続して患者の外部にあり得る。埋込型筐体内の混合チャンバは、ブラダからの液体および個々の固体薬物用量を受容するように構成され、個々の固体薬物投与量は、液体薬物を形成するように液体に溶解および／または懸濁させられる。例示的実施形態のさらなる側面では、ブラダは、針およびシリンジまたは他の流体送達デバイスを使用して注入を可能にするように、その外壁を通るアクセスポートを有する。
【０００８】
本発明はまた、混合チャンバおよびカテーテルを有する筐体を患者に埋め込むステップを含む、埋込型薬剤送達装置の使用方法も提供し、筐体は、内部容積の中で複数の固体薬物用量を運搬する。例示的な方法はさらに、液体を混合チャンバに経皮的に送達するステップと、少なくとも１つの固体薬物用量を混合チャンバに進入させるステップとを含み、固体薬物は、液体薬物を形成するように液体に溶解または懸濁させられる。次いで、本方法はさらに、混合チャンバと血管との間に埋め込まれたカテーテルを介して液体薬物を血管に送達するステップを含む。
【０００９】
液体薬物を患者に送達するための方法の好ましい実施形態では、経皮的に送達するステップは、針およびシリンジを用いて液体を注入するステップを含む。しかしながら、当技術分野で公知である他の経皮的送達手段も考慮される。さらに別の好ましい実施形態では、液体は、混合チャンバに直接注入される。代替として、液体は、埋込型ブラダに直接注入され、埋込型ブラダから混合チャンバへ流れる。混合チャンバの中で、固体薬物が、液体薬物を形成するように液体に溶解または懸濁させられる。液体薬物は、送達部位に送達するためのカテーテルに送出または指向される。他の考慮される実施形態では、液体薬物は、最初に、必要とされるまで貯蔵されるように中間チャンバに指向される。次いで、液体薬物は、送達部位に指向または送出することができる。
【００１０】
流体がブラダまたは混合区画に経皮的に送達される、説明される考慮される方法および装置では、経皮的流体送達手段の方向および配置に役立つように、指標が患者の皮膚上に作製されてもよい。流体が針およびシリンジを介して送達される、好ましい実施形態では、ブラダまたは混合チャンバのアクセスポートに針を指向するように、マーカーを患者の皮膚上に配置することができる。
【００１１】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの固体薬物用量を液体に溶解または懸濁させるステップは、混合するステップを含む。さらなる実施形態では、液体薬物を送達するステップは、カテーテルを通して液体を送出するステップを含む。
【００１２】
薬物は、種々の疾患および症状の治療のための１つ以上の薬剤または他の治療薬を含むことができる。多くの実施形態は、薬物が固体形態（例えば、ペレット、錠剤等）で貯蔵され、シリンジまたは他の流体送達デバイスを使用して、皮膚アクセスポート（例えば、解放可能な隔膜）を介して混合区画に加えられる液体と混合区画／貯留部内で混合させられる、液体形態の薬物を標的送達部位に送達するための埋込型装置を提供する。装置の貯留部および他の構成要素は、体内の任意の数の部位に埋め込まれるように構成される埋込型筐体の中に配置される。筐体は、流体を貯留部に加えるための少なくとも１つの皮膚アクセスポートと、カテーテル等の送達部材が取り付けられる別のポートとを含む。皮膚アクセスポートは、典型的には、筐体壁と一体である再密閉可能な隔膜を備えるであろう。好ましくは、筐体は、皮膚アクセスポートへのシリンジまたは他の皮膚貫通デバイスによる容易なアクセスを可能にするよう皮膚表面付近に埋め込まれるように、定寸および成形される。貯留部はまた、皮膚アクセスポートと同一のものであり得る、再密閉可能なアクセスポートも含む。１つ以上の実施形態では、貯留部は、流体の追加とともに拡張して加圧される、ベローズ等の拡張可能なチャンバを備えてもよい。貯留部は、２つを分離する制御弁を用いて中間チャンバ（本明細書では第２のチャンバとも呼ばれる）に連結される。貯留部からの圧力は、貯留部から中間チャンバの中へ流体を駆動する働きをする。中間チャンバは、順に、送達部位に位置付けられた遠位端を有する送達カテーテル（または他の送達部材）に接続される、マイクロポンプ等のポンプ手段に連結される。
【００１３】
薬物要素の形態である、固体形態の薬物の貯蔵部も、筐体内に位置する。薬物要素は、ペレット、錠剤、または当技術分野で公知である他の固体形態の薬物に対応してもよい。各薬物要素は、１つ以上の薬剤の治療的有効用量を含有してもよい。いくつかの実施形態では、薬物要素は、好ましい実施形態では、密封されているか、または別様に空気および水蒸気に対して低い透過性を有する、箔で包まれた容器に対応し得る、包装容器に含有される。好ましい実施形態では、固体形態の薬物の貯蔵部は、薬物要素またはそれらの包装容器が取り付けられるベルトに対応する。典型的には、ベルトは、外部または貯留部区画の付近に、またはそれに隣接して位置付けられ、好ましい実施形態では、貯留部の外周の少なくとも一部分を包囲する。前進機構が、ベルトに動作可能に連結され、ベルトから再密閉可能な隔壁を通して貯留部の中へ薬物要素を前進させるように構成される。前進機構は、典型的には、小型電気モータ等の駆動手段と、駆動手段によって前進させられる前進部材とを含む。金属またはポリマーシャフトに対応し得る、前進部材は、薬物要素を押し進めて、それをベルトから離脱させ、および／または再密閉可能な隔壁を通して貯留部の中へその包装容器から押し出すように構成される。いったん貯留部の中に入ると、薬物要素は、薬液を産生するように、貯留部に存在する、または（例えば、皮膚アクセスポートを介して）追加された流体に溶解する。
【００１４】
薬液の十分な混合を可能にして、溶液中の薬剤の所望の濃度を生じさせるように、薬物要素が溶液に加えられた後の固定期間を可能にするために、マイクロプロセッサまたは他のコントローラを使用することができる。いったん十分な混合が起こると、薬液が中間チャンバへ移動することを可能にするように、制御弁が開放される。いくつかの実施形態では、薬物要素は、制御弁が使用される必要がないように、極めて急速に（例えば、数秒で）溶解するように構成することができる。他の実施形態によると、本装置は、マイクロポンプが貯留部から流体を直接引き出すように、中間チャンバを含む必要がない。そのような実施形態では、貯留部からマイクロポンプへの流体の流量を制御するために、制御弁を使用することができる。再度、本明細書で説明される方法を使用して、薬物要素の混合／溶解が起こるまで、弁の開放は起こる必要がない。
【００１５】
いくつかの実施形態では、貯留部は、溶液中の薬物要素の溶解を促進するように貯留部内の流体を混合する、磁気撹拌棒またはインペラ等の混合要素を含んでもよい。また、いくつかの実施形態では、貯留部は、薬液中の薬剤の濃度、したがって、薬液中の所望の薬剤濃度を生じるように薬物要素の十分な溶解が起こったかどうかを判定するように、センサを含んでもよい。１つ以上の実施形態では、センサは、当技術分野で公知である光学密度ベースの技法（例えば、ベールの法則）を使用して薬剤濃度を判定するよう、溶液の光学密度を測定するための光学センサに対応してもよい。貯留部はまた、本明細書でさらに詳細に説明されるように、貯留部の中の流体の圧力および／または量を判定するための他のセンサも含んでもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、流体または薬液は、ポンプ作用によって混合区画から中間チャンバへ移送される。代替として、本発明の種々の実施形態では、流体または薬液は、残留超過圧力によって混合区画から中間チャンバへ移送される。混合区画は、弾性的に拡張および収縮するであろう、弾性構造（例えば、弾性ベローズまたはバルーン）を特色としてもよい。このようにして、混合チャンバに流体を注入することは、混合チャンバを過剰に加圧し得る。その中に導入される流体および固体薬物の適正な混合時の制御弁の作動は、ポンプの動作を伴わずに弾性混合チャンバからの残留圧力が薬液を中間チャンバへ移送することを可能にするであろう。
【００１７】
いくつかの実施形態では、流体は、ポンプ作用によって貯留部から混合区画へ移送される。貯留部をさらに備える実施形態では、貯留部はまた、貯留部の弾性拡張および収縮を可能にするであろう、弾性型構造を特色とすることもできる。このようにして、貯留部に流体を注入することは、貯留部チャンバを過剰に加圧し得る。制御弁の作動は、ポンプの動作を伴わずに貯留部からの残留圧力が流体を混合チャンバへ移送することを可能にするであろう。
【００１８】
マイクロポンプは、中間チャンバから液体を引き出し、カテーテルを通して、静脈、動脈、臓器、または筋肉等の標的送達部位にそれを送出するように構成される。マイクロポンプは、送達部位への薬液の量および送達速度のうちの１つ以上を制御するよう、本明細書で説明されるマイクロプロセッサまたは他のコントローラの手段を介して、制御可能であり得る。また、制御は、中間チャンバおよびマイクロポンプを分離してもよい。種々の実施形態では、マイクロポンプは、１μｌから１００ｍｌの範囲内の薬液の量を送達するように構成することができる。それはまた、気泡を停止および／または破壊するよう、溶液中の気泡の存在を検出するように構成されてもよい。それはまた、カテーテルを通して溶液を周期的に送出し、カテーテルまたは他の送達部材の開通性を維持するようにプログラムすることもできる。
【００１９】
薬剤送達デバイスの１つ以上の動作は、マイクロプロセッサ等のコントローラによって制御することができる。そのような動作は、例えば、混合区画内の混合と、マイクロポンプの動作と、混合チャンバを中間チャンバ／貯留部に接続する１つ以上の制御弁、ならびに中間チャンバおよびマイクロポンプの動作とを含むことができる。本装置は、ｉ）流体が混合チャンバに加えられたときを検出する、ｉｉ）第１の貯留部内の溶液が、溶液中の所望の薬剤濃度を生じるように十分に混合させられたときを検出する、ｉｉｉ）混合チャンバおよび／または中間チャンバが流体不足になったときを検出する、およびｉｖ）いずれか一方の貯留部内の圧力が特定の閾値を下回ったかどうかを検出することのうちの１つ以上を行うように、１つ以上のセンサを含むことができる。次いで、後者の２つの場合に、センサは、より多くの流体が貯留部に加えられる必要があることをユーザに警告するように信号をコントローラに送信することができる。警告は、本デバイス上の可聴アラーム、および／または本装置がアラーム信号を伝送する、携帯電話または他の携帯用通信デバイス等の外部デバイス上の可聴または他のアラーム（例えば、視覚、触覚）の手段であり得る。
【００２０】
いくつかの用途では、送達部位（薬剤が送達される部位）は、標的部位（薬剤が到達する、および／または治療あるいは他の効果を及ぼすために意図された部位）と同一であり得る。他の用途では、標的部位は、送達部位とは異なり得、例えば、送達部位は、胸部内の筋肉組織であり得、標的部位は、心臓または肝臓であり得る。送達部位は、下層の筋肉組織に送達するように、標的部位に隣接し、例えば、脂肪組織であり得るか、または有害ではない部位に配置することができ、例えば、心臓に到達するための筋肉内送達であり得る。
【００２１】
種々の用途では、本発明の実施形態は、例えば、てんかん発作、高血圧、高コレステロール、糖尿病、冠動脈不整脈（心房および心室の両方）、冠動脈虚血（例えば、心臓発作による）、脳虚血、脳卒中、貧血、または他の類似症状を含む、いくつかの病状の治療を提供するように薬液を送達するために使用することができる。本装置は、標的組織に、またはその付近に、あるいは標的部位付近にカテーテルまたは他の送達部材の位置を伴って遠隔送達部位に（例えば、胸部または大腿で筋肉内に）埋め込むか、または静脈内送達によって標的部位に到達するように静脈に連結することができる。
【００２２】
本発明を使用するための方法の例示的実施形態では、本装置の実施形態は、腕、脚、または腰等の選択された送達部位に埋め込むことができる。望ましくは、本装置は、第１の貯留部上の隔膜が、生理食塩水または他の流体を貯留部に加えるように皮膚を通して挿入される針シリンジによってアクセス可能であるように、皮下に埋め込まれるが、皮膚表面に十分に近い。埋込は、当技術分野で公知であるような切開または低侵襲外科的手技を使用して行うことができる。埋込前に、本装置は、長期間、例えば、数年にわたって、送達部位へのペレットの送達を提供するように、選択された数のペレット（または薬剤の他の固体薬剤形態、例えば、錠剤等）を有する、１つ以上のベルトまたは本明細書で説明される他の薬物を搭載することができる。いったん埋め込まれると、ペレットは、劣化またはペレットへの悪影響（例えば、薬剤効力または治療的有効性の損失）を伴わずに長期間（例えば、１、２、５年以上）にわたって本装置の中に貯蔵することができる。これは、とりわけ、ペレットが密閉包装容器の中に貯蔵される場合である。本装置は、定期的な間隔で（例えば、１日、１週間、１ヶ月に１回等）、または本明細書で説明されるようにセンサからの入力に応答して、薬物を送達部位に送達するように（例えば、マイクロプロセッサ等のコントローラ、または当技術分野で公知である他の論理リソースを介して）プログラムすることができる。後者の場合、入力は、特定の病状（例えば、高血糖症）またはてんかん発作あるいは発作前事象等の事象を示すことができる。本明細書で説明されるコントローラは、センサ入力、および／または定期的間隔で送達を採用する本発明の実施形態については送達の時間間隔に基づいて、送達を開始するときを判定するために使用することができる。いずれにしても、コントローラは、薬液の用量を送達部位に送達するように、信号をマイクロポンプまたは他のポンプ手段に送信することができる。
【００２３】
本発明の実施形態は、患者が１日の間に複数の薬剤の複数の用量を（例えば、経口で、または非経口手段によって）服用する必要性を排除する、２つ以上の病状の同時治療を提供するために使用することができる。これは、例えば、認知症またはアルツハイマー病により認識能力が低下した患者を含む、長期的慢性症状（例えば、糖尿病、パーキンソン病、てんかん、ＡＩＤＳ、癌等）を有する患者に特に有益である。使用中に、そのような実施形態は、症状の治療、したがって、臨床転帰のために、１つ以上の投薬計画との患者のコンプライアンスを向上させる働きをする。
【００２４】
本発明のこれらおよび他の実施形態および側面のさらなる詳細が、添付図面を参照して、以下でさらに十分に説明される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
液体薬物を患者の血管に送達するための埋込型装置であって、前記装置は、
外壁および内部空間を有する埋込型筐体と、
液体の経皮的移送を受容するため、および前記内部空間内で前記液体を複数の固体薬物用量と混合するための手段であって、個々の固体薬物投与量は、前記液体薬物を形成するように前記液体に溶解または懸濁させられる、手段と、
混合チャンバから前記液体薬物を受容し、かつ前記液体薬物を前記血管に送達するように構成されたカテーテルと
を備える、埋込型装置。
（項目２）
前記受容するための手段は、
液体の前記経皮的移送を受容するように構成された埋込型貯留部と、
前記貯留部からの液体および前記個々の固体薬物投与量を受容するように構成された混合チャンバであって、前記個々の固体薬物投与量は、前記液体薬物を形成するように前記液体に溶解する、混合チャンバと
を備える、項目１に記載の埋込型装置。
（項目３）
前記貯留部および前記埋込可能である混合チャンバは、前記筐体内に配置されている、項目２に記載の埋込型装置。
（項目４）
前記貯留部は、前記筐体の外側に配置され、前記埋込可能である混合チャンバは、筐体内に配置されている、項目２に記載の埋込型装置。
（項目５）
前記埋込型貯留部は、埋込型管によって前記混合チャンバに接続されている、項目４に記載の埋込型装置。
（項目６）
前記貯留部は、針およびシリンジを使用して注入を可能にするように、前記貯留部の外壁を通るアクセスポートを有する、項目１〜５のうちのいずれかに記載の埋込型装置。
（項目７）
個々の固体薬物用量を前記混合チャンバの中へ前進させるための移送機構をさらに備える、項目１〜６のうちのいずれかに記載の埋込型装置。
（項目８）
前記機構は、前記混合チャンバの側面の分割膜を通して前記個々の固体薬物用量を前進させる、項目７に記載の埋込型装置。
（項目９）
前記個々の固体薬物用量は、前記分割膜に隣接して個々の用量を移動させるように増分させられるカルーセルの中で運搬される、項目８に記載の埋込型装置。
（項目１０）
前記カテーテルを通して液体薬物用量を送達するためのポンプをさらに備える、項目１〜９のうちのいずれかに記載の埋込型装置。
（項目１１）
コントローラと、制御可能な弁とをさらに備え、前記コントローラは、前記混合チャンバ内の前記液体の混合、および前記カテーテルを通した前記液体の送達を制御するように前記弁を操作する、項目１〜１０のうちのいずれかに記載の埋込型装置。
（項目１２）
患者の症状を検出するセンサをさらに備え、前記コントローラは、前記感知された患者の症状に少なくとも部分的に基づいて、前記液体薬物の前記送達を制御する、項目１〜１１のうちのいずれかに記載の埋込型装置。
（項目１３）
前記混合チャンバと前記カテーテルとの間に中間チャンバをさらに備える、項目１〜１２のうちのいずれかに記載の埋込型装置。
【００２５】
（参照による組み込み）
本明細書で記述される全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、参照することにより組み込まれるように具体的かつ個別に示された場合と同一の程度に、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本発明の新規の特徴は、添付の請求項で詳細に記載される。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される、例証的実施形態を記載する以下の発明を実施するための形態、および添付図面を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、第１および第２の貯留部と、マイクロポンプと、固体薬剤供給部とを含む、薬剤送達装置の実施形態を図示する。
【図１ａ】図１ａおよび１ｂは、第１の貯留部の中への固体薬剤の送達のための再密閉可能な隔膜の実施形態を図示する。
【図１ｂ】図１ａおよび１ｂは、第１の貯留部の中への固体薬剤の送達のための再密閉可能な隔膜の実施形態を図示する。
【図１ｃ】図１ｃは、薬剤送達装置の実施形態とともに使用され得る、種々のセンサを図示するブロック図である。
【図２】図２は、第１の貯留部の中へ固体薬剤ペレットを前進させるための固体薬剤ベルトおよび前進手段の実施形態を図示する。
【図２ａ】図２ａは、第１の貯留部の中へ固体薬剤ペレットを前進させるための前進機構の実施形態を図示する。
【図３】図３は、混合チャンバ貯留部内の薬剤の混合のレベルを加速するために使用することができる、薬剤濃度対光学密度のグラフを図示する。
【図４】図４は、貯留部を充填するための流体ブラダに連結される貯留部と、マイクロポンプと、カテーテルと、固体薬剤供給部とを含む、薬剤送達装置の実施形態を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施形態は、薬物を体内の種々の場所に送達するための装置、システム、製剤、および方法を提供する。多くの実施形態は、液体形態の薬物を送達するための埋込装置を提供し、薬物は、てんかん、糖尿病、高血圧、および高コレステロール等の種々の病状を治療するための１つ以上の固体形態の薬剤または他の治療薬を含む。特定の実施形態は、長期間にわたって病状を治療するように、薬物／薬液を送達部位ＤＳに、最終的には、脳または心臓等の標的組織部位ＴＳ（本明細書では標的部位ＴＳ）に送達するための封入埋込装置を提供する。
【００２９】
ここで図１−４を参照すると、送達部位ＤＳへの薬液１０１の送達のための装置１０の実施形態は、第１の貯留部３０（混合チャンバ３０とも呼ばれる）、第２の貯留部４０（中間チャンバ４０とも呼ばれる）と、ポンプ手段５０と、送達部材６０と、コントローラ７０と、電源８０と、薬物前進機構９０と、１つ以上の固体形態の薬物要素１００を含有する薬物貯蔵部１０５とを含有する、筐体２０を含む。貯留部３０および４０のうちの１つ以上、およびポンプ手段５０は、当技術分野で公知であるポリマー管に対応し得る、接続管１１または他の接続手段１１によって接続されてもよい。また、貯留部３０および４０のうちの１つ以上、ポンプ手段５０、および送達部材６０は、上流チャンバ／デバイスからその下流への流体の流量を制御するよう、それらの間に位置付けられる制御可能な弁５４を有してもよい。特定の実施形態では、制御弁５５を貯留部３０および４０の間に配置することができ、他の場所で貯留部４０とポンプ手段５０との間の別の弁５６も考慮することができる。制御弁５４は、種々の小型ソレノイドおよびリード弁等の当技術分野で公知である種々の小型電子制御弁に対応してもよい。
【００３０】
本明細書で議論されるように、固体形態の薬剤要素１００は、貯留部３０内の水または水溶液（例えば、生理食塩水）に溶解して薬液１０１を形成するように構成される。要素１００は、典型的には、１つ以上の症状（例えば、てんかん、不整脈、糖尿病等）の治療のための薬剤１０２と、崩壊剤、防腐剤、結合剤等の１つ以上の賦形剤１０３とを含むであろう。好ましい実施形態では、賦形剤１０３は、水および／または生理食塩水あるいは製剤技術分野で使用される他の水溶液中の要素の溶解を促進するように、当技術分野で公知である崩壊剤を含む。要素１００は、ペレット、錠剤、カプレット、円筒、および製剤技術分野で公知である他の固体形態のうちの１つ以上に対応する形状を有してもよい。議論を容易にするために、それらはここで、薬物ペレット１００またはペレット１００と呼ばれるであろうが、本明細書で説明される全ての他の形態も同等に適用可能である。１つ以上の実施形態によると、ペレット１００は、本明細書で議論されるような密封された穿刺可能な包装容器の中に貯蔵されてもよい。
【００３１】
筐体２０は、皮膚Ｓの下に埋め込まれるように構成され、針シリンジ１１０の針１１１または他の組織貫通要素１１１による貫通のための１つ以上の密閉可能なポート２３を含む。密閉可能なポート２３は、典型的には、種々のエラストマー材料（例えば、シリコーン、ポリウレタン）から製造される密閉可能な隔膜２３を含むであろう。いくつかの実施形態では、密閉可能な隔膜２３は、貯留部３０上の密閉可能な隔膜３３と同一のものであり得るか、または別様にそれと隣接し得る。指標Ｉｎが、患者の皮膚上に示されている。指標Ｉｎは、針１１１の方向および配置に役立つ働きをする。筐体２０はまた、カテーテルまたは他の送達部材６０の取付のための開口部２４を含んでもよい。それは、例えば、患者の腕、脚、胴体、または胸部領域のうちの１つ以上の内側の場所を含む、患者の体内の１つ以上の場所に配置されるように定寸し、かつ別様に成形することができる。さらに、それは、筋肉上および筋肉内部位の両方に位置付けられるように定寸し、かつ別様に構造化されてもよく、後者の実施例は、患者の二頭筋、三頭筋、および大腿筋を含む。典型的には、それは、丸みを帯びた端部を伴う円筒形状を有するであろうが、他の形状も考慮される。それは、生体適合性金属および／またはポリマーから製造されてもよく、組織接触表面２１および内部空間２２を有する。組織接触表面２１は、種々の生体適合性ポリマー、および／または例えば、シリコーン、ポリウレタン、およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む、当技術分野で公知であるポリマー被覆を含んでもよい。
【００３２】
種々の実施形態では、筐体２０の全体または複数部分はまた、周辺組織層の形状、および／またはそれが配置される組織区画の形状、例えば、膀胱、膣、胆嚢等の輪郭、または埋込部位の上に位置する皮膚の輪郭に一致するように、適合可能な材料（例えば、ポリウレタンシリコーンおよび他の弾性ポリマー）から構築することもできる。適合材料はまた、埋込の長期間の間に、周辺身体組織が筐体の周囲で成長し、筐体を再形成することを可能にするために採用することもできる。このようにして、可撓性筐体を有する実施形態は、周辺組織の成長および機能への筐体の影響を最小限化し、したがって、本装置が小児に埋め込まれ、成人期を通して残ることを可能にすることを含み、本装置が非常に長期間にわたって埋め込まれることを可能にする。種々の適合可能な材料はまた、低侵襲方法を使用した装置１０の埋込を促進するために使用することもできる。そのような材料は、外科用ポートおよび誘導デバイスを通して挿入されるよう、筐体２０を含む本装置が、屈曲し、捻転し、または別様に一致し、次いで、いったん意図した埋込部位に位置付けられると、その形状を再び成すことを可能にする。特定の実施形態では、筐体２０の屈曲および捻転は、筐体に組み込まれる可撓性継手の使用によって、さらに促進することができる。筐体２０はまた、低侵襲外科的方法を使用した埋込をさらに促進するように定寸および成形することもできる。例えば、筐体は、種々の低侵襲外科的ポートおよび誘導デバイスを通過することを可能にするように、円筒形状等の特定のサイズおよび形状を有することができる。筐体はまた、折り畳んだ非展開状態および拡張した展開状態を有するように構成されてもよく、非展開状態は、筐体を前進させるために使用され、展開状態は、いったん筐体が体内の所望の場所に位置付けられると使用される。
【００３３】
１つ以上の実施形態では、第１の貯留部３０は、シリンジまたは他の流体送達デバイス１００からの流体１０９の追加とともに拡張して加圧される、拡張可能なベローズ等の拡張可能なデバイスに対応してもよい。拡張可能なバルーン等の他の拡張可能なデバイスも考慮される。貯留部３０は、シリンジまたは他の流体送達デバイス１１０（例えば、ポンプ等）から生理食塩水または他の流体１０９を注入するよう、シリンジ１１０によるアクセスのための再密閉可能な隔膜３３を含む。隔膜３３は、シリコーンまたはポリウレタン等の種々の密閉可能なエラストマーを含んでもよい。いくつかの実施形態では、隔膜３３は、筐体２０上の隔膜２３と同一のものであり得るか、または別様にそれと隣接し得る。例えば、特定の実施形態では、隔膜３３は、隔膜２３の真下に配置することができ、それに取り付けられてもよい。貯留部３０はまた、前進機構９０による貯留部の中へのペレットまたは他の固体薬物要素１００の挿入を可能にするように構成される、別の再密閉可能な隔膜またはポート３５（本明細書でさらに詳細に説明される）を含んでもよい。ペレット１００は、シリンジ１１０または他の流体送達手段による貯留部への流体の追加の前または後に、貯留部に挿入されてもよい。いずれにしても、ペレットは、溶解して薬液１０１を形成するように構成される。いったん溶液で充填されると、貯留部３０は、拡張可能なベローズにも対応し得るが、貯留部３０よりも小さいサイズである、第２の貯留部４０に流体を供給するために使用される、内圧を有する。貯留部３０からの流体による貯留部４０の充填は、１つ以上の実施形態によると、コントローラ７０または他の制御手段（例えば、外部コントローラ）によって制御可能であり得る、制御弁５５によって制御することができる。貯留部４０は、ひいては、送達部位ＤＳに位置付けられた遠位端６１を有する送達カテーテル６０に接続される、マイクロポンプ５０等のポンプ手段５０に連結される。
【００３４】
固体形態の薬剤１００の貯蔵部１０５は、貯留部３０の側面に連結され、送達機構９０を介して、貯留部３０の再密閉可能な壁またはポートを通して挿入することができる。マイクロポンプ５０は、貯留部４０から液体を引き出し、カテーテル６０を通して、静脈、臓器、または筋肉等の標的送達部位ＤＳにそれを送出するように構成される。マイクロポンプ５０はまた、マイクロリットルまたはミリリットル範囲内の薬液１０１の選択可能な用量を送達するように構成することもできる。他の範囲も考慮される。
【００３５】
種々の実施形態では、薬剤送達装置１０の１つ以上の動作をコントローラ７０によって制御することができる。コントローラ７０は、マイクロプロセッサまたは当技術分野で公知である他の論理リソース（例えば、状態デバイス、アナログデバイス等）に対応してもよく、また、ＲＡＭ、ＤＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリリソースを含んでもよい。論理リソースおよび／またはメモリリソースは、コントローラの動作のための１つ以上のソフトウェアモジュールを含んでもよい。モジュールの使用を通して、コントローラ７０は、薬物／薬液が長期間にわたって定期的な間隔で（例えば、１日に１回または２回等）送達される、薬物送達計画を含むようにプログラムされてもよい。コントローラ７０はまた、薬物の送達を開始するように、または（例えば、１日１回から１日２回に）送達計画を変更するように、（例えば、無線または別様の）無線信号を受信するためのＲＦデバイスを含んでもよい。このようにして、患者または医療提供者は、特定の事象（例えば、狭心症の発作）、または患者の症状あるいは診断の長期的変化に応じて、薬物の送達を制御することができる。
【００３６】
コントローラ７０によって制御することができる装置１０の動作は、例えば、混合貯留部３０内の混合と、マイクロポンプ５０の動作と、１つ以上の制御弁５４（例えば、弁５５、５６、および５７）の動作と、ペレット前進機構９０の作動および制御とを含むことができる。そのような動作は、１つ以上のセンサ８４の使用によって促進することができる。種々の実施形態によると、センサ８４は、ｉ）流体が混合チャンバに加えられたときを検出する、ｉｉ）１０１が、溶液中の所望の薬剤濃度を生じるように十分に混合させられたときを検出する、ｉｉｉ）混合チャンバおよび／または中間チャンバ内の流体の量が設定閾値を下回ったときを検出する、およびｉｖ）いずれか一方の貯留部内の圧力が設定閾値を下回ったかどうかを検出するといった、機能のうちの１つ以上を果たすように構成することができる。４つ全ての場合、とりわけ、後者の２つの場合に、本装置は、（例えば、コントローラ７０の使用を通して）本装置からの可聴／触覚アラームを介して、および／または本装置がアラーム信号を伝送する携帯電話または他の携帯用デバイスからの可聴、触覚、または他のアラームを介して、そのような状態をユーザに警告するように構成することができる。また、種々の実施形態では、コントローラ７０は、薬物が長期間にわたって選択された定期的な間隔で（例えば、１日１回または２回等）送達される、送達計画を含むようにプログラムすることができる。それはまた、薬物の送達を開始するように、または（例えば、１日１回から１日２回に）送達計画を変更するように、（例えば、無線または別様の）信号を受信するように構成することもできる。このようにして、患者または医療提供者は、特定の事象（例えば、狭心症の発作、てんかん発作等）、または患者の症状あるいは診断の長期的変化（例えば、増加したインスリン耐性）に応じて、薬物の送達を漸増することができる。
【００３７】
１つ以上の実施形態によると、コントローラ７０は、例えば、図１ｃの実施形態に示される、センサ８５、８６、８７、８８、および８９のうちの１つ以上を含む、センサ８４のうちの１つ以上に動作可能に連結し、そこから入力を受信することができる。一実施形態では、コントローラは、貯留部内に存在する圧力および／または流体の量を示す入力８５ｉを受信するよう、貯留部３０内に位置付けられたセンサ８５に連結される。本明細書で説明されるように、そのような入力８５ｉは、貯留部３０内の流体レベルまたは圧力が貯留部内の設定閾値を下回るときに、ユーザ／患者に警告するために使用することができる。センサ８５は、当技術分野で公知である圧力センサ（例えば、固体状態歪みゲージ）または流体量センサのうちの１つ以上に対応してもよい。
【００３８】
別の実施形態では、コントローラは、薬物ペレット中の薬剤によって治療される症状を示す生理学的パラメータを感知するセンサ８６、例えば、糖尿病性高血糖症（インスリンまたはその類似体あるいは誘導体によって治療することができる）を感知するグルコースセンサに動作可能に連結される。コントローラ７０が症状を示すセンサ８６から入力８６ｉを受容するとき、それは、薬液１０１の用量を送達するように、マイクロポンプまたは他のポンプ手段４０の作動を開始する。センサ８６からの初期および後続の入力の両方は、症状が消散させられるか、または別様に治療されるまで、長期間にわたって薬液の送達を漸増するために使用することができる。センサ８６は、典型的には、必ずではないが、グルコースセンサの場合等に埋め込まれる。場合によっては、脈拍および／またはＰｏ２レベルの測定のためのセンサ等のセンサ８６は、患者によって着用または担持されてもよく、ＲＦ信号または他の伝送手段を介して、その入力８６ｉをコントローラ７０に伝送する。
【００３９】
コントローラ７０はまた、送達された薬剤の血液または他の組織内濃度を測定するように構成される他のセンサ８７から入力８７ｉを受信することもできる。これらの入力はまた、（例えば、血漿、組織等の中の）薬剤の選択された濃度、ならびに選択された薬物動態プロファイル（例えば、ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２等）を達成するように、薬液１０１の送達と増減するために使用することもできる。薬剤センサ８７は、体内の複数の部位での薬剤の分布の薬物動態モデルを作成するために、標的組織部位ＴＳならびに体内の他の部位（例えば、静脈または動脈）に位置付けることができる。
【００４０】
本装置はまた、どれだけ溶液１０１が第１の貯留部３０の中に残っているか、および／またはいくつの薬物ペレット１００が貯蔵部１０５の中に残っているかを示す、コントローラ７０に連結されたセンサを含むこともできる。コントローラは、順に、携帯電話、携帯用モニタ、または（例えば、医師の診療室における）遠隔モニタ等の外部通信デバイスにこの情報を信号伝達することができる。このようにして、患者および／または医療提供者は、本装置が薬物ペレット１００および／または薬液１０１不足になる十分前に、適切な措置を講じることができる。
【００４１】
１つ以上の実施形態によると、薬物貯蔵部１０５は、複数の取り付けられた薬物ペレット１００を有する１つ以上のベルト１０６、またはペレットを含有する取り付けられた包装容器１０４に対応する。ベルト１０６は、ポリマーフィルムまたは金属箔、あるいは他の薄膜材料を含むことができる。容器１０１は、包装容器本体の表面に沿ってベルト１０６に取り付けることができ、またはベルト１０６に中心に取り付けられ、あるいは別様に一体であってもよい。そのような実施形態は、同一の細片または他の材料（例えば、ポリマーフィルム、金属箔等）からベルト１０６および容器１０４を製造することによって達成することができる。容器１０４は、接着結合、超音波溶接、ＲＦ溶接、およびその他を含む、当技術分野で公知である種々の取付方法を使用して、ベルト１０６に取り付けられてもよい。種々の実施形態では、包装容器１０４は、医薬包装技術分野で公知である種々の密閉可能な箔およびポリマー、例えば、ＰＥＴ、ＨＤＰＥ、および当技術分野で公知である他の材料を含むことができる。いくつかの実施形態では、容器１０４は、不浸透性向上のために、２層構造を有してもよい。
【００４２】
多くの実施形態では、ベルト１０６は、貯留部３０の外面を包囲する。図２に示される好ましい実施形態のベルトでは、ベルト１０６は、円筒形状または円筒カプセル形状（すなわち、ほぼホットドッグ形状）を有する、貯留部３０の実施形態の外周３０ｃを包囲する。本明細書で議論されるように、送達機構９０は、ベルト１０６に係合し、ベルトから貯留部壁３０ｗの密閉可能な隔膜３６および／または貯留部内の他の密閉可能なポート３５を通して貯留部の内部３１の中へ個々の薬物ペレット１００を移送するために含まれる。そこで、薬物ペレットは、貯留部３０内に存在する、または貯留部３０に加えられた流体１０９に溶解させられる。多くの実施形態では、送達機構は、図２および２ａの実施形態で示されるように、前進部材９１と、前進手段９２とを備える。包装容器１０４の中に貯蔵されたペレット１００（または他の固体形態の薬物１００）を有する実施形態について、前進部材９１はまた、包装容器を穿刺し、貯留部の貯留部ポートまたは密閉可能な部分を通して、溶液から貯留部の中へペレットを押し込むように構成されてもよい。送達機構９０はまた、望ましくは、貯留部の中へ次のペレットを送達するために別の包装容器を前進部材と整合させるよう、ベルト１０６を前進させるように構成される。これは、ベルトにインデックスを付けることによって達成することができる。前進手段９２は、典型的には、電源８０（例えば、電気化学バッテリ）によって電力供給されるであろうが、いくつかの実施形態では、各自の別個の電源を有してもよい。
【００４３】
多くの実施形態では、送達部材６０は、筐体２０内の開口部２４または他の開口部に連結される、可撓性カテーテル６０に対応する。カテーテル６０は、薬液１０１を選択された送達部位ＤＳに送達するように選択される長さを有する。カテーテル６０の内径は、有意な流体抵抗を伴わずに薬液がカテーテルを通って流れることを可能にするように選択することができる。カテーテル６０は、ＰｅＢａｘ、シリコーン、ポリエチレンポリウレタン等の当技術分野で公知である１つ以上の生体適合性ポリマーから製造することができる。望ましくは、カテーテルの遠位先端６２は、炎症等の異物反応を伴わずに、標的送達部位ＤＳでの長期間の埋込を可能にするように、非外傷性構成を有する。先端６２を含むカテーテル６０、ならびに装置１０の他の部分はまた、種々の抗生物質等の抗菌被覆、ならびに細菌付着および／または感染を最小限化する銀被覆を含むこともできる。そのような被覆はまた、筐体２０、貯留部３０および４０、ならびにポンプ５０のうちの１つ以上を含む、装置１０の他の部分でも使用することができる。いくつかの実施形態では、装置１０は、単一の送達装置１０を使用して、複数の送達部位への薬液の送達を可能にするよう、複数のカテーテル６０を含むことができる。例えば、一実施形態では、装置１０は、静脈に位置付けられる第１のカテーテル６０と、筋肉内部位に位置付けられる第２のカテーテル６０とを含んでもよい。使用中に、そのような実施形態は、特定の薬剤の様々な送達速度および関連薬物動態を提供する。例えば、全身送達は、ｔ１／２がより小さいが、薬剤の血中濃度の急速な増加（例えば、より短いｔｍａｘ）の達成を提供することができる一方で、筋肉内送達は、薬剤のより長期間の送達（例えば、より長いｔ１／２）を伴うが、より遅い送達速度（より長いｔｍａｘ）を達成するために使用することができる。
【００４４】
望ましくは、ペレット１００は、液体１０９に急速に溶解して、溶液中の薬剤の所望の濃度を有する薬液１０１を生じるように構成される。そのような溶解のために十分な時間を可能にするために、コントローラ７０は、ペレット１００の溶解のために十分であると判定される設定期間にわたって、貯留部３０および４０の間の制御弁５５を閉鎖したまま保つように構成することができる。いくつかの実施形態では、溶液１０９中のペレット１００の溶解は、以下で説明されるように、混合要素３９等の混合手段の使用によって促進することができる。他の実施形態では、溶解は、加熱要素（図示せず）および／または患者の体温の使用によって促進することができる（後者の場合、患者から貯留部の中へ熱を伝導するように、筐体および／または貯留部３０のうちの１つ以上を熱伝導性材料で作製することができる）。また、種々の実施形態では、溶液１０１の混合および／または流体１０９中の薬物１００の溶解のための時間は、例えば、１つ以上のセンサ８４の使用によって制御することができる。特定の実施形態では、そのようなセンサは、薬液１０１中の薬剤の濃度、したがって、薬液１０１中の所望の薬剤濃度を生じるように薬物ペレット１００の十分な溶解が起こったかどうかを判定するように選択される、センサ８９に対応することができる。１つ以上の実施形態では、センサ８９は、当技術分野で公知である光学密度ベースの技法に基づく光学密度を使用して（例えば、ベールの法則を使用して）薬剤濃度を判定するよう、溶液１０１の光学密度を測定するための光学センサに対応してもよい。センサ８９は、（図２に示されるように）貯留部３０の外面上に、または内部３１の中にあり得、溶液１０１中の光学密度を示す入力８９ｉをコントローラに送信するよう、コントローラ７０に動作可能に連結することができる。図３に示されるように、そのような技法を使用して、溶液１０１中の光学密度と薬剤濃度との間の数学的相関１２０を確立することができる。さらに、そのような相関１２０を使用して、溶液１０１中の薬剤濃度の最小１３１、最適１３２、および高１３２レベルに閾値１３０を判定することができる。一実施形態によると、コントローラ７０（または他の制御手段）は、溶解プロセスが少なくとも最小閾値１３１まで、より望ましくは、最適閾値１３２まで継続することを可能にする。そのような閾値に達したとき、次いで、コントローラは、弁５５の制御を介して、溶液１０１が貯留部３０から貯留部４０へ移されることを可能にする。コントローラは、これが起こったことを示す信号もユーザに送信してもよい（例えば、携帯電話等の携帯用デバイスを介して）。また、何らかの理由で、貯留部の中の薬剤の濃度が閾値１３３を超える場合、コントローラは、流体の濃度を下げるよう、特定の量の流体を貯留部３０に加えるように信号をユーザに送信してもよい（携帯用デバイスまたは他の通信手段を介して）。その間に、コントローラは、貯留部４０および／またはマイクロポンプ５０への溶液１０１のさらなる送達を停止してもよい。流体ブラダ４５を含む装置１０の実施形態について、コントローラはまた、ブラダからより多くの流体を受容するように、ブラダ４５を貯留部に接続する制御弁５７に信号を送信してもよい。そのような実施形態では、流体は、ブラダ内の圧力、またはブラダ４５および貯留部３０を流体的に連結するポンプ（図示せず）の手段を介して、引き込むことができる。
【００４５】
１つ以上の実施形態によると、ペレット１００の溶解は、貯留部３０の中に配置される１つ以上の混合要素３９の使用によって促進することができる。１つ以上の実施形態によると、混合要素３９は、回転電磁モータを備える前進手段９２の実施形態によって生成される動力磁場であり得る、種々の磁気撹拌棒（望ましくは不活性材料で被覆される）に対応してもよい。他の実施形態によると、混合要素３９は、前進手段９２および／または機構９０に動作可能に連結されるインペラに対応してもよい。いずれにしても、コントローラ７０は、いったん流体１０９およびペレット１００が貯留部に加えられると、要素３９による流体１０９の混合を開始するように構成することができる。貯留部３０（または４０）内の流体１０９の存在の検出は、場合によっては、貯留部３０または４０の中に位置付けられ、または別様にそれに流体的に連結され得る、１つ以上のセンサ８４の使用によって達成することができる。また、センサ８９からの入力は、混合要素３９を制御するために使用することもできる。
【００４６】
電源８０は、リチウム、リチウムイオン、または他の蓄電池等の当技術分野で公知である種々の小型電気化学バッテリに対応してもよく、コントローラ７０、ポンプ手段５０、制御弁５４、および前進機構９０のうちの１つ以上に連結されてもよい。それはまた、その下に装置１０が埋め込まれる皮膚Ｓの領域より上側に位置付けられる、当技術分野で公知である充電源への伝導性連結によって再充電可能であるように構成されてもよい。
【００４７】
多くの実施形態では、ポート３５は、図１の実施形態に示されるように、筐体内部３１の中への流体の進入を伴わずに、薬物１００の固体用量が機構９０によって隔膜を通過させられることを可能にする、密閉可能な隔膜３６を備える。隔膜３６は、開放し、次いで、薬物ペレット１００の通過によって穿刺または別様に開放された後に自ら閉鎖するように十分な弾力性に構成される、シリコーンまたはポリウレタン等の当技術分野で公知である種々の弾性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、隔膜３６は、図１ａおよび１ｂの実施形態に示されるように、通常は閉鎖されており、薬物１００の通過によって開放され、隔膜３６を構成する材料の弾性または弾力性により、薬物１００が通過した後に結局は再び自ら閉鎖する、再密閉可能なスリット３７を有することができる。
【００４８】
付加的または代替的な実施形態では、流体１０９は、図４の実施形態に示されるように、接続管または他の流体連結手段４７を用いて貯留部３０に流体的に連結される、ブラダ４５を用いて、貯留部３０に加えられてもよい。制御弁５７（コントローラ７０または他の制御手段によって制御され得る）もまた、ブラダから貯留部７０への流体１０９の流量を制御するように、ブラダ４５と貯留部３０との間に位置付けられてもよい。貯留部３０と同様に、ブラダ４５は、圧力がブラダ４５と貯留部３０との間の流体流動の駆動力を提供するために十分であるように、流体１０９の注入によって加圧されるように構成することができる。代替として、ポンプまたは他のポンプ手段（図示せず）は、ブラダから貯留部へ流体を送出するように、ブラダ４５および貯留部３０に流体的に連結されてもよい。そのような二次ポンプの使用は、コントローラ７０または他の制御手段によって制御されてもよい。
【００４９】
典型的には、ブラダ４５は、図４の実施形態に示されるように、（例えば、皮下に）埋め込まれるように構成される。しかしながら、他の実施形態では、ブラダ４５は、患者の皮膚を通過する接続管または他の流体連結手段４７を用いて、患者の身体の外部に位置付けられてもよい。そのような実施形態では、ブラダ４５は、患者によって装着され、または別様に担持されるように構成されてもよい。埋め込まれた実施形態については、ブラダ４５は、典型的には、シリンジまたは他の流体送達手段１１０による流体１０９の皮下注入のために、隔膜２３に類似する再密閉可能な隔膜４６または他の再密閉可能なポート４６を含むであろう。ブラダ４５の埋め込まれていない実施形態もまた、そのような隔膜４６を含んでもよい。
【００５０】
ブラダ４５からの流体１０９はまた、貯留部を加圧し、および／またはペレット１００あるいは他の固体形態の薬剤１００で薬液１０１を形成するために使用されてもよい。そのような流体は、貯留部３０の中でペレット１００を混合するための水、生理食塩水、または他の水溶液を含んでもよい。ブラダ４５は、当技術分野で公知である種々の液体水／ガス不透過性の生体適合性ポリマーから製造されてもよく、その実施例は、イソブチルゴムおよびその１つ以上の共重合体を含む。それはまた、５から３００ｍｌの範囲内の量を有してもよいが、他の量も考慮される。ブラダ４５はまた、ブラダ４５の中の流体１０９の圧力および量のうちの１つ以上を感知するように、１つ以上のセンサ８８を含んでもよい。そのようなセンサは、当技術分野で公知である種々の圧力、光学、および／またはインピーダンスセンサを含むことができる。貯留部３０内のセンサ８５の使用と同様に、センサ８８は、ブラダ４５内の量または圧力のうちの１つ以上が閾値レベルを下回ったときに、警告を患者に送達するためにコントローラ７０によって使用されてもよい。
【００５１】
望ましくは、ベルト１０６を含む貯蔵部１０５は、長期間、例えば、２年から５年以上にわたって、特定の病状の治療を提供するように、薬物ペレット１００の十分な供給量を含有する。種々の実施形態では、ベルト１０６は、最大で数百個以上のペレット１００を保持することができる。種々の実施形態では、装置１０は、ベローズ貯留部３０の全体または一部分を包囲し得る、２つ、３つ、またはそれ以上のベルトを含む、複数のベルト１０６を含むことができる。これらの実施形態および関連実施形態では、装置１０は、第１のベルトから第２のベルト１０６に切り替えるための手段を含むことができる。そのような切替手段（示されていないが、電気機械技術分野の当業者にとって容易に理解可能である）は、例えば、ソレノイドを含むことができ、独立型であり得るか、またはペレット前進機構９０（前進機構とも呼ばれる）に組み込むことができる。
【００５２】
ここで、本明細書では機構９０である、送達機構９０（前進機構９０とも呼ばれる）の議論を提示する。多くの実施形態では、機構９０は、線形誘導モータを含む小型電気モータに対応し得る、前進手段９２に連結される前進部材９１を備える。前進手段９２はまた、例えば、コントローラ７０および／または電源８０からの印加された電圧に応答して、変形および移動するように構成される圧電デバイスに対応してもよい。種々の実施形態では、前進部材９１は、隔膜３６を通して貯留部３０の中へペレット１００を前進させるように十分なコラム強度を有するように構成される、ワイヤまたはプラスチックシャフトに対応する。ペレット１００が包装容器１０４に含有される実施形態については、前進部材９１はまた、包装容器を穿刺し、（例えば、コラム強度等を介して）隔膜３６を通して容器からペレット１００を押し出すように構成される。これは、包装容器１０４を穿刺するための先細または尖突先端を有するように前進部材９１を構成することを含んでもよい。
【００５３】
代替的または付加的な実施形態では、ベルト１０６は、スプロケット、歯車等、または機構９０によって駆動されるように構成される他の係合可能な前進手段に対応し得る、別個のベルト駆動機構（図示せず）を含むことができる。別個の駆動機構は、（例えば、歯車または他の機械的連結を介して）機構９０に直接連結されてもよく、または機構９０に送信される入力あるいは信号に応答して、信号を別個の駆動機構に送信するコントローラ７０の手段を介して、それに間接的に連結されてもよい。
【００５４】
本発明を使用するための方法の例示的実施形態では、装置１０の実施形態は、腕、脚、腰、または血管等の選択された送達部位ＤＳに、またはその付近に埋め込むことができる。送達部位ＤＳが血管（例えば、静脈または動脈）である実施形態について、本装置は、選択された血管の付近の組織に埋め込まれ、次いで、カテーテル６０の遠位端６２またはより大きい遠位部分が、血管の中に位置付けられる。望ましくは、本装置は、第１の貯留部３０上の隔膜２３が、生理食塩水または他の流体を貯留部に加えるように皮膚を通して挿入されるシリンジ１１０の針１１１（または他の流体送達デバイス）によってアクセス可能であるように、皮下に埋め込まれるが、皮膚表面Ｓに十分近い。指標Ｉｎが、針１１１の配置および方向に役立てるために使用されてもよい。埋込は、当技術分野で公知である切開または低侵襲外科的手技を使用して行うことができる。埋込前に、装置１０は、長期間、例えば、数年にわたって、送達部位へのペレットの送達を提供するように、選択された数のペレット（または他の固体薬剤形態の薬物）を有する、１つ以上のベルト１０６（または他の薬剤貯蔵部１０５）を搭載することができる。いったん埋め込まれると、ペレットは、劣化またはペレットへの悪影響（例えば、薬剤効力または治療的有効性の損失）を伴わずに長期間（例えば、１、２、５年以上）にわたって本装置の中に貯蔵することができる。本装置は、定期的な間隔で（例えば、１日、１週間、１ヶ月に１回等）、またはグルコースセンサ等の１つ以上のセンサ８６からの入力８６ｉに応答して、薬物／薬液を送達部位に送達するように（例えば、コントローラ７０を介して）プログラムすることができる。後者の場合、入力は、特定の病状（例えば、高血糖症）またはてんかん発作あるいは発作前事象等の事象を示すことができる。コントローラ７０は、センサ８６（または他のセンサ）の入力、および／または定期的間隔で薬物の送達を採用する本発明の実施形態については送達の時間間隔に基づいて、送達を開始するときを判定するように構成することができる。いずれにしても、コントローラは、薬液１０１の１つ以上の用量を１つまたは複数の送達部位ＤＳに送達するように、信号をマイクロポンプ５０または他のポンプ手段に送信することができる。
【００５５】
結語
本発明の種々の実施形態の先述の説明は、例証および説明の目的で提示されている。それは、本発明を開示される正確な形態に限定することを目的としていない。多くの修正、変形例、および改良が、当業者に明白となるであろう。例えば、本装置の実施形態は、種々の小児科および新生児用途のために定寸し、かつ別様に適合することができる。また、本発明の種々の実施形態は、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコのうちの１つ以上の動物を含む、種々の獣医学用途のために定寸し、かつ別様に適合することができる。そのような場合において、本発明の実施形態は、家畜に一般的である種々の疾患の治療または予防のために、種々の抗生物質、抗ウイルス、および他の薬剤の送達のために使用することができる。
【００５６】
一実施形態からの要素、特性、または行為は、本発明の範囲内で多数の付加的な実施形態を形成するように、他の実施形態からの１つ以上の要素、特性、または行為と容易に再結合または置換することができる。また、他の要素と組み合わせられるものとして示され、または表される要素は、種々の実施形態では、独立型要素として存在することができる。したがって、本発明の範囲は、説明された実施形態の仕様に限定されないが、代わりに、添付の請求項のみによって限定される。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、説明されているが、そのような実施形態は、一例のみとして提供されることが当業者に明白となるであろう。多数の変形例、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に想起されるであろう。本明細書で説明される本発明の実施形態の種々の代替案が、本発明を実践する際に採用されてもよいことを理解されたい。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、これらの請求項およびそれらの同等物内の方法および構造が、それにより対象とされることが意図される。
【図１】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図２ａ】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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