(57)【要約】      （修正有）【課題】ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)タンパク質ファミリーの酵素活性の阻害作用を有する癌治療剤の提供。【解決手段】結晶性の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシレート塩。この塩は、７．５、２０．１、及び２４．１の２θ角度±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターン、あるいは、７．５、１５．１、１８．１、２０．１、２０．５、２２．６、及び２４．１の２θ角度±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターン、あるいは、143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する固体１３CNMRスペクトルを示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項２】
実質的に純粋な結晶性形態である、請求項1記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロ
フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項３】
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する
固体13C NMRスペクトル;
約320℃〜約335℃で最大値を有する吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム;
溶媒和されていない材料を示す熱重量分析サーモグラム;
0〜95％相対湿度で顕著な重量変化を示さない動的水蒸気吸着等温線プロット;
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含
むX線粉末回折パターン;並びに
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度のピークを含
むX線粉末回折パターン
のうちの少なくとも1つを示す結晶性形態である、請求項1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオ
ロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項４】
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する
固体13C NMRスペクトル;
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含
むX線粉末回折パターン;並びに
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度のピークを含
むX線粉末回折パターン
のうちの少なくとも1つを示す結晶性形態である、請求項1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオ
ロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項５】
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含
むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、請求項1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオ
ロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項６】
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度で表される特
徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、請求項1又は2記載の(
8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項７】
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する
固体13C NMRスペクトルを示す結晶性形態である、請求項1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオ
ロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項８】
前記結晶性形態が、少なくとも約99.5％の純度を有する、請求項1〜7のいずれか一項記
載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-
5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項９】
前記結晶性形態が、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2
,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの
非晶質形態又はその塩もしくは溶媒和物を実質的に含まない、請求項1〜8のいずれか一項
記載のトシレート塩。
【請求項１０】
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の結晶性
形態を調製する方法であって、
工程(1):THF、アセトン、メタノール、アセトニトリル、及びDCMから独立に選択される
1以上の工程1の溶媒の存在下、高温で、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オンをp-トルエンスルホン酸と接触させること;
工程(2):該結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件下で静置させておくこと;並びに
工程(3):該結晶性形態を単離すること
を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記高温が約30℃〜約70℃である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記1以上の工程1の溶媒が、メタノール及びアセトニトリルから独立に選択される、請
求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
前記1以上の工程1の溶媒が、DCM及びアセトニトリルから独立に選択される、請求項10
又は11記載の方法。
【請求項１４】
前記1以上の工程1の溶媒が、アセトン及びTHFから独立に選択される、請求項10又は11
記載の方法。
【請求項１５】
前記工程1の溶媒がアセトンである、請求項10、11、又は14記載の方法。
【請求項１６】
前記工程1の溶媒がTHFである、請求項10、11、又は14記載の方法。
【請求項１７】
前記結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件が冷却することを含む、請求項10〜15のい
ずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件が、25℃以下に冷却することを含む、請求
項17記載の方法。
【請求項１９】
工程(a): 下記化合物
【化１】
2019034951.tif 000044
を、4-フルオロベンズアルデヒドと、1以上の工程(a)の溶媒及び塩化チタン(III)を含む
混合物中で接触させて、第一の中間体を生成させること;
工程(b):キラル分離によって、該第一の中間体のエナンチオマーを単離すること;並び
に
工程(c):該第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、1以上の工程(c)の溶媒中で、
ヒドラジン一水和物と接触させて、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-
メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-
3(7H)-オンを生成させること
をさらに含む、請求項10〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、メタノール、エタノール、及びアセ
トニトリルから独立に選択される1以上の工程(c)の溶媒中で、ヒドラジン一水和物と接触
させる、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記1以上の工程(a)の溶媒が、THF及びメタノールから独立に選択される、請求項19又
は20記載の方法。
【請求項２２】
工程(x): 下記化合物
【化２】
2019034951.tif 000045
を、ヒドラジン一水和物と、1以上の工程xの溶媒中で接触させて、5-フルオロ-8-(4-フル
オロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを生じさせること;及び
工程(y):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをキラル分離
によって単離すること
をさらに含む、請求項10〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記1以上の工程(x)の溶媒が、メタノール、エタノール、及びアセトニトリルから独立
に選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
請求項10〜23のいずれか一項記載の方法によって調製される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-
フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項２５】
約7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0のd-値(Å)で表される特徴的なピー
クを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、請求項24記載のトシレート塩。
【請求項２６】
示差走査熱量測定において、室温〜約350℃で単一の吸熱ピークを示し、ここで、該単
一の吸熱ピークの最大値が約320℃〜約335℃で生じる、請求項24又は25記載のトシレート
塩。
【請求項２７】
熱重量分析により、約280℃の温度又はそれより低い温度で2％未満の熱重量損失を示す
、請求項24〜26のいずれか一項記載のトシレート塩。
【請求項２８】
RH 0％〜RH 95％、約25℃での動的水蒸気吸着において約1％未満のヒステリシス値を示
す、請求項24〜27のいずれか一項記載のトシレート塩。
【請求項２９】
請求項1〜8及び24〜28のいずれか一項記載のトシレート塩及び医薬として許容し得る賦
形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
対象への経口投与用に製剤化されている、請求項29記載の医薬組成物。
【請求項３１】
癌、又はその症状を治療する方法であって、治療的に許容し得る量の(8S,9R)-5-フルオ
ロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を、癌を有する対象に投与す
ることを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、バーキットリンパ腫、鼻咽
腔癌、EBV+胃癌、子宮内膜癌、消化管間質腫瘍、膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、
白血病、肺癌、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、小
細胞肺癌、甲状腺癌、又は子宮癌である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
1日当たり約0.3μg/kg体重〜約3.0μg/kg体重の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフ
ェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩が前記対象に投与される、請求項31又は32記載の
方法。
【請求項３４】
前記(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾー
ル-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩が、
請求項3〜9のいずれか一項記載の結晶性形態である、請求項31〜33のいずれか一項記載の
方法。
【請求項３５】
対象における疾患又は状態の治療のための結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフ
ェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の使用。
【請求項３６】
前記疾患又は状態が癌である、請求項35記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2010年10月21日に出願された米国仮出願第61/405,476号の優先権の恩典を主
張し、この文献の内容は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(技術分野)
本出願は、結晶性形態を含む、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オントシレート塩形態;(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1
H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン及びそのトシレート塩形態を調製する方法;並びに結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フ
ルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩形態を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)タンパク質ファミリーの酵素は、DNA損傷の修
復を助けることを含む、いくつかの細胞機能に関与する。PARP活性の阻害は、特定の癌の
治療に対する前途有望な治療的手法である。いくつかのPARP阻害剤は、卵巣癌、乳癌、結
腸直腸癌、前立腺癌、及びその他の癌の治療のための候補薬物として、臨床及び前臨床段
階にある。米国公開第2010/0035883号に開示されているPARP阻害剤の1つのクラスは、(8S
,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを含む。前臨床研究により、
この化合物が一部の癌患者のための有用な療法であり得ることが示されている。
【０００４】
US 2010/0035883号は、5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-ト
リアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの合成、
及びその(8S,9R)エナンチオマーのキラル分割を提供している。例えば、あらゆる目的の
ためにその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、U.S.2010/0035883号の実施
例94及び155を参照されたい。該化合物を調製するさらなる方法は、WO 2011/097602号に
記載されている。(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンなどの
薬物候補を実現可能な医薬製品へと移行させるために、該薬物候補が多形形態を有するか
どうかということ、並びに大規模生産、輸送、貯蔵、及び使用前調製のときに直面する可
能性が高い条件下でのこれらの形態の相対的安定性及び相互変換を理解することが重要に
なることがある。頑健な製造方法を用いて安定な多形を制御及び生産する能力は、規制認
可及びマーケティングの鍵となり得る。高純度の5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オンの大規模生産方法が探し求められているが、それは、この化合物の安定性
に影響を及ぼすパラメータが不明であり、該化合物の多形形態が入手可能ではなかったと
いう事実によって阻まれている。
【発明の概要】
【０００５】
(概要)
一態様では、本明細書で提供されるのは、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンのトシレート塩である。いくつかの実施態様では、該トシレート塩は
、結晶性形態にある。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、結晶性形態
、非晶質形態、又はそれらの混合物を含む、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンのトシレート塩の固体形態である。
【０００６】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、遊離塩基形態(「遊離塩基」)の(8S,9R)-5-
フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを合成する方法である。
【０００７】
別の態様では、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシ
レート塩を調製する方法が提供される。ある実施態様では、該トシレート塩は、テトラヒ
ドロフラン(THF)懸濁液から調製される。
【０００８】
別の態様では、本出願は、本明細書で記載されるような、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フ
ルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシレート塩、又はその固体形態を含む医薬組成物
を提供する。
【０００９】
別の態様では、本出願は、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-
1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オンのトシレート塩、別の例では、その結晶性形態、又はその組成物を用いて癌を治療す
る方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
(図面の説明)
【図１】図1は、結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の粉末X線粉末回折(XRPD)パターンの5つの実施例の重ね合わせを提供する。
【００１１】
【図２】図2aは、アセトン-THF調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形8の示差走査熱量測定(DSC)グラフを提供する。
【００１２】
図2bは、アセトン-THF調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オントシレート塩多形8の熱重量分析(TGA)グラフを提供する。
【００１３】
【図３】図3aは、DCM-ACN調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形5のDSCグラフを提供する。
【００１４】
図3bは、DCM-ACN調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(
1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オントシレート塩多形5のTGAグラフを提供する。
【００１５】
【図４】図4aは、アセトン調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形6のDSCグラフを提供する。
【００１６】
図4bは、アセトン調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オントシレート塩多形6のTGAグラフを提供する。
【００１７】
【図５】図5aは、THF調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形7のDSCグラフを提供する。
【００１８】
図5bは、THF調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オントシレート塩多形7のTGAグラフを提供する。
【００１９】
【図６】図6は、結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形のX線粉末回折(XRPD)スペクトログラムを提供する。
【００２０】
【図７】図7aは、結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形のDSCグラフを提供する。
【００２１】
図7bは、結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレ
ート塩多形のTGAグラフを提供する。
【００２２】
【図８】図8は、アセトン-THF調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形8のX線粉末回折(XRPD)スペクトログラムを示す。
【００２３】
【図９】図9は、アセトン-THF調製物からの結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形8の動的水蒸気吸着等温線プロットを提供する。
【００２４】
【図１０】図10aは、1000細胞/ウェルの3つのマントル細胞リンパ腫細胞株における遊離塩基の単剤細胞傷害性アッセイのデータを提供する。
【００２５】
図10bは、5000細胞/ウェルの3つのマントル細胞リンパ腫細胞株における遊離塩基の単
剤細胞傷害性アッセイのデータを提供する。
【００２６】
【図１１】図11aは、2つの頭頸部癌細胞株における遊離塩基の単剤細胞傷害性アッセイのデータを提供する。
【００２７】
図11bは、PE/CA-PJ34頭頸部癌細胞株における遊離塩基の単剤細胞傷害性アッセイのデ
ータを提供する。
【００２８】
【図１２】図12は、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩多形の固体13C NMRスペクトルを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
(詳細な説明)
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンは、例えば、白血病(急
性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む)、骨髄異形成症候群、結腸癌、EBV関連腫
瘍(バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌、AIDS患者のリンパ腫、AIDS患者の平滑筋腫瘍、ホジ
キン病、非ホジキンリンパ腫、免疫抑制患者のリンパ増殖性疾患、免疫抑制患者の平滑筋
肉腫、EBV+胃癌、EBV+乳癌、T細胞リンパ腫を含む)、子宮内膜癌(癌腫及び肉腫を含む)、
消化管間質腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、リンパ腫(マントル細胞リンパ腫を含む)、黒色腫、
乳癌(転移性、BRCA陽性、及びBRCA陰性を含む)、卵巣癌(進行性、高悪性度漿液性、プラ
チナ感受性、プラチナ抵抗性、プラチナ不応性、及びBRCA陰性を含む)、子宮頸癌、膵癌(
BRCA陰性を含む)、腹膜癌、前立腺癌(BRCA陰性、転移性、及び去勢抵抗性を含む)、遺伝
性非腺腫性結腸癌(HNPCC)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌を含む)、結腸直腸癌、子宮
癌肉腫、固形腫瘍(例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺の腫瘍、非
膵臓内分泌器官(甲状腺)の癌、及び頭頸部の癌)、並びに血液系腫瘍を含む、癌の治療の
ための前途有望な候補薬物である。
【００３０】
本明細書で提供されるのは、該化合物のトシレート塩形態を含む、該化合物を産生する
方法である。本明細書で提供される方法は、例えば、以前に報告された、その遊離塩基形
態の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-
5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの合成(例えば、US 2
010/0035883号を参照)と比較して、該化合物の大規模生産に適した、生成物の改善された
回収、及び/又はより少ない処理工程を提供する。一実施態様では、以下の実施例で示さ
れるように、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリ
アゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシレー
ト塩は、該化合物の遊離塩基及び他の塩と関連する他の固体形態の安定性を上回る安定性
を有するか、又は他の有益な特性を有する結晶性形態で調製されている。本明細書に提供
される実施例は、特定の異なる溶媒を用いて、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニ
ル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オンのトシレート塩多形を形成させることができることを示している。
【００３１】
(専門用語)
本明細書に示される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する
。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに本明細書に記載される有機化学、医化学
、及び薬理学における検査法は、当技術分野で周知であり、かつ一般に利用されるもので
ある。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、通
常、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【表１】
2019034951.tif 000002
【００３２】
本明細書で使用される場合、「(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン」、又はその式
【化１】
2019034951.tif 000003
に対する言及は、別途記述されない限り、又はこの言及が使用される文脈において明確に
されない限り、該化合物の遊離塩基形態に対する言及である。
【００３３】
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシレート塩は、(8S
,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(例えば、一実施態様では、1
つの原子位置でプロトン化されているか、又は他の実施態様では、2以上の原子位置でプ
ロトン化されている)の陽イオン、及びp-トルエンスルホン酸の陰イオン(ここで、該陰イ
オンは、本明細書において、「トシレート」と呼ばれる)を含むことが理解されるであろ
う。ある実施態様では、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1
,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
トシレート塩の固体形態は、約1:1の陽イオン対陰イオンモル比を含む。ある実施態様で
は、固体塩における該陽イオン対陰イオンモル比は、約1:1.33、約1:1.5、又は約1:2であ
る。
【００３４】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「約」及び「およそ」は、組
成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントに関連して用いられるとき、特定の
用量、量、又は重量パーセントから得られるものと等価な薬理学的効果を提供することが
当業者によって認識される用量、量、又は重量パーセントを意味する。具体的には、用語
「約」及び「およそ」は、この文脈で用いられるとき、特定の用量、量、又は重量パーセ
ントの15％以内、10％以内、5％以内、4％以内、3％以内、2％以内、1％以内、又は0.5％
以内の用量、量、又は重量パーセントを企図する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、用語「約」及び「およそ」は、特
定の固体形態を記載するために提供される数値又は値の範囲、例えば、特定の温度もしく
は温度範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和、もしくはガラス転移を記述しているものな
ど;質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など;溶媒もしくは水含
有量、例えば、質量もしくは百分率を単位とするもの;又はピーク位置、例えば、13C NMR
、DSC、TGA、及びXRPDによる分析でのものなどに関連して用いられるとき;該値又は値の
範囲が、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱し得るが、それでも該特定の固体形態を記
述していることを示す。具体的には、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で用いられ
るとき、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の5％、4％、3％、2％、1％、0
.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、又は0.1％だけ異なり得るが
、それでも該特定の固体形態を記述することを示す。
【００３６】
用語「非晶質の」又は「非晶質形態」は、例えば、XRPDによって決定したときに、問題
とする物質、成分、もしくは生成物が実質的に結晶性ではないこと、又は例えば、顕微鏡
で見たときに、該問題とする物質、成分、もしくは生成物が複屈折性ではない場合を意味
することが意図される。ある実施態様では、物質の非晶質形態を含む試料は、他の非晶質
形態及び/又は結晶性形態を実質的に含まないものであってもよい。
【００３７】
用語「結晶性形態」又は「結晶形態」は、化学的化合物の結晶性固体形態を指し、これ
には、単一成分もしくは多成分結晶形態、例えば、化合物の多形;又は化合物の溶媒和物
、水和物、包接化合物、共結晶、塩、もしくはそれらの多形が含まれるが、これらに限定
されない。本明細書における用語「結晶形態」及び関連用語は、所与の物質の様々な結晶
性修飾を指し、これには、多形、溶媒和物、水和物、共結晶、及び他の分子複合体、並び
に塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子複合体、及びそれらの多形が含まれるが
、これらに限定されない。物質の結晶形態は、当技術分野で公知であるような、いくつか
の方法によって得ることができる。そのような方法としては、融解再結晶化、融解冷却、
溶媒再結晶化、例えば、ナノ細孔又はキャピラリー内などの閉鎖空間内での再結晶化、例
えば、ポリマー上などの表面又は鋳型上での再結晶化、例えば、共結晶対分子などの添加
剤の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、緩慢冷却、蒸気拡散、
昇華、粉砕、及び溶媒滴粉砕が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
結晶形態及び非晶質形態を特徴付ける技術としては、TGA、DSC、XRPD、単結晶X線回折
法、振動分光法、例えば、IR及びラマン分光法、固体NMR、光学顕微鏡法、ホットステー
ジ光学顕微鏡法、SEM、電子線結晶学及び定量的解析、PSA、表面積解析、溶解度研究、並
びに溶解研究が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「水和物」は、非共有結合的な
分子間力によって結合される化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む、化合物又
はその塩を意味する。本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「溶媒和物
」は、1以上の溶媒分子と本明細書で提供される化合物又はその塩との会合から形成され
る溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」は、水和物(例えば、半水和物、一水和物、二
水和物、三水和物、四水和物など)を含む。(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)
-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンの溶媒和物(例えば、水和物)は、結晶性又は非結晶性であることがで
きる。
【００４０】
用語「医薬として許容し得る賦形剤」は、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビ
ヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料を指す。一実施
態様では、各々の構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ過度の毒性、刺
激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物
の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合って
いるという意味において「医薬として許容し得る」。例えば、Remingtonの文献:薬学の科
学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy), 第21版;Lippincott Williams & W
ilkins:Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutica
l Excipients), 第6版;Roweら編;The Pharmaceutical Press and the American Pharmace
utical Association:2009;医薬添加物のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Addi
tives), 第3版;Ash及びAsh編;Gower Publishing Company: 2007;医薬の予備製剤及び製剤
(Pharmaceutical Preformulation and Formulation), 第2版;Gibson編;CRC Press LLC:Bo
ca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００４１】
用語「多形」又は「多形形態」は、同じ分子(molecule)、分子(molecules)、又はイオ
ンを含む2以上の結晶形態のうちの1つを指す。異なる多形は、結晶格子中の分子又はイオ
ンの配置又は立体構造の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、及
び/又は振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有し得る。多形によって示される物理
的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮率、密度(製剤化及び製品製造において重要)、並びに
溶解速度(バイオアベイラビリティにおける重要な因子)などの医薬パラメーターに影響を
及ぼし得る。安定性の相違は、化学反応性の変化(例えば、剤形が、ある多形から構成さ
れる場合に、別の多形から構成される場合よりも速やかに変色するような、示差酸化)、
機械的変化(例えば、錠剤は、貯蔵時に、動力学的に有利な多形が熱力学的により安定な
多形に変換されるにつれて崩壊する)、又は両方(例えば、ある多形の錠剤は、高湿度での
分解に対してより感受性が高い)から生じることがある。溶解度／溶解の相違の結果とし
て、極端な場合、何らかの多形転移によって効力の欠如が生じたり、又は他の極端な場合
、毒性が生じることがある。さらに、結晶性形態の物理的特性は加工において重要となる
ことがあり;例えば、ある多形は、溶媒和物を形成する可能性がより高い場合があるか、
又は濾過及び洗浄して不純物を含まないようにすることが難しい場合がある(例えば、粒
子の形状及びサイズ分布は多形間で異なる場合がある)。
【００４２】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「ステレオマー的に純粋な」は
、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まな
い組成物を意味する。ある実施態様では、例えば、(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフ
ェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オンを含む他の立体異性体を実質的に含まないステレオマー的に純
粋な(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-
5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンが本明細書で提供さ
れる。ある実施態様では、ステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量パーセント超の該
化合物の1つの立体異性体及び約20重量パーセント未満の該化合物の他の立体異性体、約9
0重量パーセント超の該化合物の1つの立体異性体及び約10重量パーセント未満の該化合物
の他の立体異性体、約95重量パーセント超の該化合物の1つの立体異性体及び約5重量パー
セント未満の該化合物の他の立体異性体、約97重量パーセント超の該化合物の1つの立体
異性体及び約3重量パーセント未満の該化合物の他の立体異性体、又は約99重量パーセン
ト超の該化合物の1つの立体異性体及び約1重量パーセント未満の該化合物の他の立体異性
体を含む。ある実施態様では、用語「ステレオマー的に純粋な」(8S,9R)-5-フルオロ-8-(
4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンは、該化合物が、およそ100重量％のこの特定の立
体異性体から構成されていることを意味する。上記のパーセンテージは、該化合物の組み
合わせた立体異性体の総量に基づくものである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「純粋」である、すなわち、他の結晶性形態又は非晶質形
態を実質的に含まない結晶性又は非晶質形態は、約10重量パーセント未満の1以上の他の
結晶性もしくは非晶質形態、約5重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質
形態、約3重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態、約1重量パーセ
ント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態、又は約0.5重量パーセント未満の1以
上の他の結晶性もしくは非晶質形態を含有する。本明細書で使用される、ある文脈では、
「実質的に純粋な」(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン又は
その塩もしくは溶媒和物は、他の化学的化合物、例えば、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フル
オロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを調製する過程で存在し得る未反応の前駆体及び副生成
物を含まないことを意味することができる。他の文脈では、本明細書で使用される、 (8S
,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン又はその塩もしくは溶媒和物
の「実質的に純粋な」固体形態(例えば、結晶性形態又は非晶質形態)は、(8S,9R)-5-フル
オロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン又はその塩もしくは溶媒和物の他の固体
形態を含まないことを意味することができる。したがって、「実質的に純粋な」(8S,9R)-
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンは、ある実施態様では、約10重量
％、5重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.25重量％、もし
くは0.1重量％未満の該化合物の1以上の他の結晶形態及び非晶質形態並びに/又は他の化
学的化合物を含むことができる。ある実施態様では、実質的に純粋である固体形態は、1
以上の他の特定の結晶形態、非晶質形態、及び/又は他の化学的化合物を実質的に含まな
い。
【００４４】
用語「対象」は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ
、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む、動物を指す。用語「対
象」及び「患者」は、例えば、ヒトなどの哺乳動物対象に関して、本明細書で互換的に使
用される。
【００４５】
用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、障害、疾患、もしくは状態、
又は該障害、疾患、もしくは状態と関連する症状の1つもしくは複数を緩和するか又は無
効にすることを含むか;或いは疾患、障害、もしくは状態、又は1以上のその症状の進行、
拡大、又は悪化を遅らせることを含むことが意図される。多くの場合、対象が治療剤から
得る有益な効果は、該疾患、障害、又は状態の完全な治癒をもたらさない。
【００４６】
用語「治療有効量」は、投与されたときに、治療されている障害、疾患、又は状態の症
状の1つもしくは複数の発症を予防するか、又は該症状の1つもしくは複数をある程度緩和
するのに十分である化合物の量を含むことが意図される。用語「治療有効量」はまた、研
究者、獣医、医師、又は臨床医によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発し
て、例えば、PARP活性をインビボで阻害し、癌細胞の成長及び/もしくは増殖を阻害し、
かつ/又は癌細胞数を減少させるのに十分である化合物の量を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「vol」又は「vols」は、固体反応物対液体溶媒の重
量/体積比を意味する。例えば、10volの溶媒中の250gの固体物質は、該物質が、10×250m
L、又は2.5Lの溶媒に溶解していることを意味する。
【００４８】
(実施態様)
一態様では、本明細書で提供されるのは、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンのトシレート塩である。
【００４９】
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフ
ェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩は、結晶性形態である。いくつかの実施態様では
、該結晶性形態は、溶媒和されていない。他の実施態様では、該結晶性形態は、溶媒和物
である。例えば、結晶性溶媒和物形態は、水和物であってもよい。他の実施態様では、本
明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシ
レート塩は、非晶質形態である。他の実施態様では、本明細書で提供されるのは、(8S,9R
)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン又はその塩もしくは溶媒和物(例
えば、本明細書中の別所で提供される塩)の固体形態(例えば、結晶性形態、非晶質形態、
もしくは形態の混合物)である。一実施態様では、本明細書で提供されるのは、(8S,9R)-5
-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン又はその塩もしくは溶媒和物の結
晶性形態である。一実施態様では、本明細書で提供されるのは、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(
4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン又はその塩もしくは溶媒和物の非晶質形態である
。
【００５０】
ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オントシレート結晶性塩形態は、実質的に純粋である。例えば、様々な実
施態様では、結晶性トシレート塩純度は、単一の結晶性形態の少なくとも約90重量％、少
なくとも約95重量％、少なくとも約97重量％、少なくとも約98重量％、少なくとも約99重
量％、少なくとも約99.2重量％、少なくとも約99.5重量％、少なくとも約99.6重量％、少
なくとも約99.7重量％、又は少なくとも約99.8重量％であり、その総重量の残りの部分は
、他の結晶性もしくは非晶質形態及び/又は他の化合物であり得る。一実施態様では、該
結晶性トシレート塩は、本質的に単一成分結晶性形態又は単一多形である。別の実施態様
では、該結晶性トシレート塩は、第一の結晶性形態と(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロ
フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オンの少なくとも1つの他の結晶性及び/又は非晶質形態とを含む
多成分結晶性形態である。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性形態は、(8S,9R
)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの非晶質形態を実質的に含まな
い。
【００５１】
別途特定されない限り、XRPDピークが2θ角度で表される場合、銅Kα1線が使用されて
いることが理解されるべきである。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される2θ
角度値は、約±0.2°θの程度まで変動し得るが、それでも同じXRPDピークを記述してい
る。
【００５２】
13C固体NMRでは、ピーク位置は、信号対雑音比、ピーク幅、温度、回転速度、デカップ
リング効率、マジック角の設定、データ処理手順及びパラメータ、並びにソフトウェアの
ピーク検出アルゴリズムなどの因子によって変動することがある。さらに、ピーク位置は
、化学シフト参照手順に対して相対的なものである。いくつかの異なる化学シフト参照標
準を用いることができるが、必ずしも同じ結果を生むとは限らない。このため、数ppm異
なるピーク位置が生じる可能性がある。しかしながら、通常、これらのピークは全て、異
なる参照標準が用いられても、又は分析者によって同じ標準の参照ピーク位置に対して異
なる値が用いられても、同じ方向に系統的な位置変化を有する。いくつかの実施態様では
、本明細書で提供される13C固体NMRにおけるppm値は、約±0.2ppmの程度まで変動し得る
が、それでも同じピークを記載している。
【００５３】
ある実施態様では、表9、11、13、15、17、及び25のいずれか1つによるd-値(Å)で表さ
れたピークから選択される1以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9
つ、10、もしくは10より多く;又は少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少な
くとも6つ、もしくは少なくとも7つ)の特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する(8S,9
R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの結晶性塩が提供される。別の
実施態様では、該結晶性塩は、表9、11、13、15、17、及び25のいずれか1つによる2θ角
度を有するピークから選択される1以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8
つ、9つ、10、もしくは10より多く;又は少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ
、少なくとも6つ、もしくは少なくとも7つ)のXRPDピークを有するトシレート塩である。
ある実施態様では、該結晶性トシレート塩は、図1、6、又は8に実質的に提供されている
ようなXRPDパターンを有する。
【００５４】
ある実施態様では、本明細書で提供される結晶性トシレート塩は、表15に提供されてい
るような2θ角度又はd値(Å)を有するピークから選択される1以上(例えば、1つ、2つ、3
つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、もしくは10より多く;又は少なくとも3つ、少な
くとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、もしくは少なくとも7つ)のXRPDピークを含
むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.79
、5.86、4.90、4.42、4.35、3.93、及び3.70のd値(Å)を有するピークから選択される1以
上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、
又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該
結晶性トシレート塩は、約11.79;5.86;4.90;4.65;4.42;4.35;4.13;3.93;及び3.70のd値(
Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4
つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを
有する。ある実施態様では、該結晶性トシレート塩のXRPDパターンは、約11.79;5.86;4.9
8;4.90;4.79;4.65;4.42;4.35;4.13;3.93;3.70;及び3.58のd値(Å)を有するピークから選
択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少な
くとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含む。ある実施態様では、該結晶性トシレー
ト塩のXRPDパターンは、11.79;7.07;6.13;5.86;5.10;4.98;4.90;4.79;4.65;4.42;4.35;4.
13;4.08;3.93;3.85;3.70;3.58;3.31;及び2.99を含むd値(Å)を有するピークから選択され
る1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6
つ、又は少なくとも7つのピーク)を含む。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート
塩は、約7.49、15.10、18.10、20.06、20.40、22.61、及び24.01の2θ角度を有するピー
クから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5
つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつ
かの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.49、15.10、18.10、19.08、20.06、20
.40、21.49、22.61、及び24.01の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(
例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくと
も7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレ
ート塩は、約7.49、15.10、17.78、18.10、18.49、19.08、20.06、20.40、21.49、22.61
、24.01、及び24.84の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少
なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピ
ーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は
、約7.49、12.50、14.44、15.10、17.38、17.78、18.10、18.49、19.08、20.06、20.40、
21.49、21.76、22.61、23.05、24.01、24.84、26.93、及び29.82の2θ角度を有するピー
クから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5
つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。
【００５５】
ある実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表15に提供されているような2θ角度又
はd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なく
とも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパタ
ーンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、5.9、4.9、
4.42、4.35、3.9、及び3.7のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例え
ば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7
つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレー
ト塩は、約11.8;5.9;4.9;4.7;4.42;4.35;4.1;3.9;及び3.7のd値(Å)を有するピークから
選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少
なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。ある実施態様
では、該XRPDパターンは、約11.8;5.9;5.0;4.9;4.8;4.7;4.42;4.35;4.1;3.9;3.70;及び3.
58を含むd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含む。
ある実施態様では、該XRPDパターンは、約11.8;7.1;6.1;5.9;5.1;5.0;4.9;4.8;4.7;4.42;
4.35;4.1;4.1;3.9;3.9;3.7;3.6;3.3;及び3.0を含むd値(Å)を有するピークから選択され
る1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6
つ、又は少なくとも7つのピーク)を含む。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート
塩は、約7.5、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度を有するピークから選
択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少な
くとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施
態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、15.1、18.1、19.1、20.1、20.4、21.5、22.
6、及び24.0の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも
3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含
むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、1
5.1、17.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0、及び24.8の2θ角度を有
するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少な
くとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、12.5、14.4、15.1、17.4、1
7.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、21.8、22.6、23.1、24.0、24.8、26.9、及
び29.8の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。
【００５６】
ある実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表9に提供されているような2θ角度又は
d値(Å)のXRPDピークを含む。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.4
2、15.01、17.70、18.01、18.47、18.98、19.98、20.33、21.41、22.58、23.95、及び24.
76の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少な
くとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパ
ターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.42、15.01、1
8.01、19.98、20.33、22.58、及び23.95の2θ角度を有するピークから選択される1以上の
ピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は
少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶
性トシレート塩は、約7.42、15.01、17.70、18.01、19.98、20.33、21.41、22.58、23.95
、及び24.76の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも
3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含
むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.90
、5.90、5.01、4.92、4.44、4.37、4.15、3.93、3.71、及び3.59のd値(Å)を有するピー
クから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5
つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつ
かの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.90、5.90、5.01、4.92、4.80、4.67
、4.44、4.37、4.15、3.93、3.71、及び3.59のd値(Å)を有するピークから選択される1以
上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、
又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該
結晶性トシレート塩は、約11.90、5.90、4.92、4.44、4.37、3.93、及び3.71のd値(Å)を
有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少
なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する
。
【００５７】
ある実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表9に提供されているような2θ角度又は
d値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくと
も4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパター
ンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.4、15.0、17.7、1
8.0、18.5、19.0、20.0、20.3、21.4、22.6、24.0、及び24.8の2θ角度を有するピークか
ら選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、
少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの
実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.4、15.0、18.0、20.0、20.3、22.6、及び2
4.0の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少
なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPD
パターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.4;15.0;17.
7;18.0;20.0;20.3;21.4;22.6;24.0;及び24.8の2θ角度を有するピークから選択される1以
上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、
又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該
結晶性トシレート塩は、約11.9、5.9、5.0、4.9、4.44、4.37、4.1、3.9、3.7、及び3.6
のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なく
とも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパタ
ーンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.9、5.9、5.0、
4.9、4.8、4.7、4.44、4.37、4.1、3.9、3.7、及び3.6のd値(Å)を有するピークから選択
される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なく
とも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態
様では、該結晶性トシレート塩は、約11.9、5.9、4.9、4.44、4.37、3.9、及び3.7のd値(
Å)のXRPDピークを含む。
【００５８】
他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表11に提供されているような2θ角度又
はd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なく
とも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパタ
ーンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.42、15.02、17.38、17
.74、18.03、18.54、19.02、20.08、20.39、21.44、22.63、24.00、及び24.83の2θ角度
を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、
少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有す
る。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.42、15.02、18.03、20.08、20.39
、22.63、及び24.00の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少
なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピ
ーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.
91、5.89、5.10、5.00、4.92、4.78、4.66、4.42、4.35、4.14、3.93、3.71、及び3.58の
d値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくと
も4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパター
ンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.91、5.89、4.92、4.42
、4.35、3.93、及び3.71のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば
、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つ
のピーク)を含むXRPDパターンを有する。
【００５９】
他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表11に提供されているような2θ角度又
はd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なく
とも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパタ
ーンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.4、15.0、17.3、17.7
、18.0、18.5、19.0、20.1、20.4、21.4、22.6、24.0、及び24.8の2θ角度を有するピー
クから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5
つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実
施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.4、15.0、18.0、20.1、20.4、22.6、及び24.
0の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少な
くとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパ
ターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.9、5.9、5.1、5.0
、4.9、4.8、4.7、4.42、4.35、4.1、3.9、3.7、及び3.6のd値(Å)を有するピークから選
択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少な
くとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様で
は、該結晶性トシレート塩は、約11.9、5.9、4.9、4.42、4.35、3.9、及び3.7のd値(Å)
を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、
少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有す
る。
【００６０】
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表13に提供されているような2θ
角度又はd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.46、12.47、14.4
5、15.09、17.40、17.74、18.11、18.53、19.05、20.09、20.43、21.46、22.63、23.10、
24.03、24.85、及び26.96の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば
、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つ
のピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、
約7.46、14.45、15.09、17.74、18.11、18.53、19.05、20.09、20.43、21.46、22.63、24
.03、24.85、及び26.96の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、
少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つの
ピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7
.46、15.09、18.11、20.09、20.43、22.63、及び24.03の2θ角度を有するピークから選択
される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なく
とも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では
、該結晶性トシレート塩は、約11.84、7.09、6.13、5.87、5.09、5.00、4.89、4.78、4,6
6、4.42、4.34、4.13、4.08、3.93、3.85、3.70、3.58、3.30、2.99、及び2.86のd値(Å)
を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、
少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有す
る。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.84、6.13、5.87、5.09、5.00、4
.89、4.78、4.42、4.34、4.13、3.93、3.70、3.58、及び3.30のd値(Å)を有するピークか
ら選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、
少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態
様では、該結晶性トシレート塩は、約11.84、5.87、4.89、4.42、4.34、3.93、及び3.70
のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なく
とも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパタ
ーンを有する。
【００６１】
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表13に提供されているような2θ
角度又はd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、12.5、14.5、
15.1、17.4、17.7、18.1、18.5、19.0、20.1、20.4、21.5、22.6、23.1、24.0、24.9、及
び27.0の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、14.5、15.1、
17.7、18.1、18.5、19.0、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0、24.9、及び27.0の2θ角度を
有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少
なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する
。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6
、及び24.0の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3
つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含
むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、7.1、6
.1、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4,7、4.4、4.3、4.13、4.08、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3
、3.0、及び2.9のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なく
とも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)
を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、6.
1、5.9、5.0、4.9、4.8、4.7、4.4、4.3、4.1、3.9、3.7、3.6、及び3.3のd値(Å)を有す
るピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なく
とも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他
の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7
のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なく
とも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパタ
ーンを有する。
【００６２】
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表17に提供されているような2θ
角度又はd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.50、12.51、14.4
8、15.12、17.38、17.78、18.17、18.58、19.11、20.09、20.54、21.54、21.86、22.65、
23.19、24.08、24.86、26.98、29.97、30.44、30.84、32.07、32.49、及び37.56の2θ角
度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ
、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有
する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.50、15.12、17.38、17.78、18.
17、18.58、19.11、20.09、20.54、21.54、21.86、22.65、23.19、24.08、24.86、及び26
.98の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少
なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPD
パターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.50、15.12、18.17
、20.09、20.54、22.65、及び24.08の2θ角度を有するピークから選択される1以上のピー
ク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少な
くとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレー
ト塩は、約11.78、7.07、6.11、5.85、5.10、4.98、4.88、4.77、4.64、4.42、4.32、4.1
2、4.06、3.92、3.83、3.69、3.57、3.30、2.98、2.93、2.78、2.75、2.39のd値(Å)を有
するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少な
くとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。
他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.78、5.85、5.10、4.98、4.88、4.77
、4.64、4.42、4.32、4.12、4.06、3.92、3.83、3.69、3.57、及び3.30のd値(Å)を有す
るピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なく
とも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他
の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.78、5.85、4.88、4.42、4.32、3.92、
及び3.69のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ
、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むX
RPDパターンを有する。
【００６３】
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表17に提供されているような2θ
角度又はd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、12.5、14.5、
15.1、17.4、17.8、18.2、18.6、19.1、20.1、20.5、21.5、21.9、22.6、23.2、24.1、24
.9、27.0、30.0、30.4、30.8、32.1、32.5、及び37.6の2θ角度を有するピークから選択
される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なく
とも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では
、該結晶性トシレート塩は、約7.5、15.1、17.4、17.8、18.2、18.6、19.1、20.1、20.5
、21.5、21.9、22.6、23.2、24.1、24.9、及び27.0の2θ角度を有するピークから選択さ
れる1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくと
も6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、
該結晶性トシレート塩は、約7.5、15.1、18.2、20.1、20.5、22.6、及び24.1の2θ角度を
有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少
なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する
。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、7.1、6.1、5.9、5.1、5.0、4.9
、4.8、4.6、4.4、4.3、4.12、4.06、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3、3.0、2.9、2.78、2.75
、2.4のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、5.9、5.1、5
.0、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.12、4.06、3.9、3.8、3.7、3.6、及び3.3のd値(Å)を
有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少
なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する
。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及
び3.7のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、
少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRP
Dパターンを有する。
【００６４】
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、図6に実質的に提供されているよ
うなXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、表25に
提供されているような2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少
なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピ
ーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は
、約7.51、14.47、15.14、17.41、18.12、18.53、19.07、20.09、20.46、21.48、21.81、
24.05、24.83、及び29.81の±約0.2 2θ角度を有するピークから選択される1以上のピー
ク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少な
くとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性ト
シレート塩は、約7.51、14.47、15.14、20.09、21.48、及び24.05の±約0.2 2θ角度を有
するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少な
くとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.51、15.14、18.12、20.09、20.
46、22.65、及び24.05の±約0.2 2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(
例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくと
も7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレ
ート塩は、約7.51、20.09、及び24.05の±約0.2 2θ角度を有するピークから選択される1
以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ
、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、
該結晶性トシレート塩は、約7.5、14.5、15.1、17.4、18.1、18.5、19.1、20.1、20.46、
21.48、21.8、24.1、24.8、及び29.8の±約0.2 2θ角度を有するピークから選択される1
以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ
、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、
該結晶性トシレート塩は、約7.5、14.5、15.1、20.1、21.5、及び24.1の±約0.2 2θ角度
を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、
少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有す
る。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約7.5、15.1、18.1、20.1、20.
5、22.6、及び24.1の±約0.2 2θ角度を有するピークから選択される1以上のピーク(例え
ば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7
つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結晶性トシレー
ト塩は、約7.5、20.1、及び24.1の±約0.2 2θ角度を有するピークから選択される1以上
のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又
は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施態様では、該結
晶性トシレート塩は、表25に提供されているようなd値(Å)を有するピークから選択され
る1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6
つ、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結
晶性トシレート塩は、約11.8、6.1、5.9、5.1、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.1、4.1、3.
7、3.6、及び3.0のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例えば、少なく
とも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)
を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約11.8、6.
1、5.9、4.4、4.1、及び3.7のd値(Å)を有するピークから選択される1以上のピーク(例え
ば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7
つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶性トシレート塩は
、約11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd値(Å)を有するピークから選択される1
以上のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ
、又は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。他の実施態様では、該結晶
性トシレート塩は、約11.8、4.4、及び3.7のd値(Å)を有するピークから選択される1以上
のピーク(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又
は少なくとも7つのピーク)を含むXRPDパターンを有する。
【００６５】
いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、図12中のスペクトルに
実質的に対応する13C NMRスペクトルを示すか、又は表28中のピークに実質的に対応する
ピークを有するスペクトルを示す。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性トシレ
ート塩は、約166.9、164.3、162.2、160.6、151.8、149.4、143.2、140.2、139.1、136.0
、131.8、129.4、128.6、127.7、123.9、116.8、115.1、112.2、105.2、100.3、58.5、45
.3、37.4、及び23.9の約±0.2ppmから選択される1以上のピーク(例えば、少なくとも3つ
、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、又は少なくとも7つのピーク)を有す
る13C NMRスペクトルを示す。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性トシレート
塩は、約151.8、149.4、143.2、136.0、131.8、123.9、116.8、115.1、112.2、105.2、10
0.3、58.5、45.3、37.4、及び23.9の約±0.2ppmを有する13C NMRスペクトルを示す。いく
つかの又は任意の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約143.2、136.0、131.8、123
.9、112.2、105.2、100.3、58.5、45.3、37.4、及び23.9の約±0.2ppmを有する13C NMRス
ペクトルを示す。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性トシレート塩は、約143.
2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3の約±0.2ppmを有する13C NMRスペク
トルを示す。
【００６６】
いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性塩は、約7.4、15.1、17.4、17.8、18.1
、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0、24.8、及び27.0の2θ角度にXRPDピーク
を有する。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性塩は、約7.4、15.1、18.1、19.
1、20.1、20.4、21.5、22.6、及び24.0の2θ角度にXRPDピークを有する。いくつかの又は
任意の実施態様では、該結晶性塩は、約7.4、15.1、20.1、20.4、22.6、24.0、及び24.8
の2θ角度にXRPDピークを有する。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性塩は、
約7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度にXRPDピークを有する。
【００６７】
いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性塩は、約11.9、5.9、5.1、5.0、4.9、4.
8、4.6、4.4、4.3、4.1、3.9、3.7、3.6、及び3.3のd値(Å)のピークを含むXRPDパターン
を有する。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性塩は、約11.9、5.9、4.9、4.6
、4.4、4.3、4.1、3.9、及び3.7のd値(Å)のピークを含むXRPDパターンを有する。いくつ
かの又は任意の実施態様では、該結晶性塩は、約11.9、5.9、4.4、4.3、3.9、3.7、及び3
.6のd値(Å)のピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの又は任意の実施態様では
、該結晶性塩は、約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd値(Å)のXRPDピークを
有する。
【００６８】
いくつかの又は任意の実施態様では、結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニ
ル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オントシレートは、
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する
固体13C NMRスペクトル;
d-値(Å):11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7で表される特徴的なピークを含むX
線回折パターン;並びに
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度のピーク反射
率を含むX線回折パターン
のうちの少なくとも1つを示す結晶性多形である。
【００６９】
いくつかの実施態様では、該結晶性トシレート塩は、示差走査熱量測定において室温〜
約350℃で単一の吸熱ピークを示し、その場合、該単一の吸熱ピークの最大値は、約320℃
〜約335℃で生じる。ある実施態様では、該単一の吸熱ピークの最大値は、約330℃〜約33
5℃で生じる。いくつかの実施態様では、該単一の吸熱ピークの最大値は、約333℃〜約33
4℃で生じる。
【００７０】
ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、DSCで決定したとき、約25℃〜約250℃で観
察可能な吸熱を有さない。ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ
-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2
H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、約320℃〜約335℃
、330℃〜約335℃、又は約333℃〜約334℃で最大値を有する吸熱を含むDSCサーモグラム
を有する。ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロ
フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、図2a、3a、4a、5a、又は7aのDSCサ
ーモグラフに実質的に対応するDSCサーモグラムを有する。
【００７１】
ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、図9のDVS等温線プロットに実質的に対応す
るDVS等温線プロットを有する。ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フ
ルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、約0％〜約95
％相対湿度で顕著な重量変化を示さない(例えば、約0.05wt％未満、約0.1wt％未満、約0.
15wt％未満、又は約0.2wt％未満)。
【００７２】
ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、図2b、3b、4b、5b、又は7bのTGAサーモグラ
フに実質的に対応するTGAサーモグラムを有する。ある実施態様では、本明細書で提供さ
れる(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-
5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート
塩は、約室温から約200℃、約210℃、約220℃、約230℃、約240℃、約250℃、約260℃、
約270℃、約280℃、約290℃、約300℃、約310℃、約320℃、又は約320℃超の温度に加熱
したときに、顕著な重量損失を示さない(例えば、約0.05wt％未満、約0.1wt％未満、約0.
5wt％未満、約1wt％未満、約5wt％未満、約10wt％未満、約15wt％未満、約20wt％未満、
又は約25wt％未満)TGAサーモグラムを有する。様々な実施態様では、本明細書で提供され
る結晶性トシレート塩は、約25℃〜約200℃の熱重量サーモグラムにおいて約1％を超えな
い、約0.5％を超えない、又は約0.1％を超えない重量損失を有する。
【００７３】
ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、溶媒和されていない。ある実施態様では、
本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2
,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの
結晶性トシレート塩は、非晶質である。ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R
)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、熱的
に安定である。ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フル
オロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、非吸湿性である。
【００７４】
ある実施態様では、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩は、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニ
ル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オンの結晶性トシレート塩を含む医薬組成物又は薬物製品の調製、加工
、及び/又は貯蔵のための望ましい特徴を示す。
【００７５】
別の態様では、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを合成
する方法が提供される。スキームAは、合成方法の例示的な概略を提供する。その様々な
実施態様では、該方法は、3つの工程を含み、その第一は、メチル5-フルオロ-2-(2-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセチル)-3-ニトロベンゾエート、すなわち、
【化２】
2019034951.tif 000004
を、4-フルオロベンズアルデヒドと、1以上の工程(a)の溶媒及び塩化チタン(III)を含む
混合物中で接触させて、第一の中間体(スキームA中のb)を生成させることである。ある実
施態様では、該1以上の工程(a)の溶媒は、例えば、6部のTHF対1部のMeOHという容積対容
積比のTHF及びMeOHから選択される。塩化チタン(III)を、0℃〜室温で第一の反応混合物
に添加することができる。
【化３】
2019034951.tif 000005
【００７６】
いくつかの実施態様では、メチル5-フルオロ-2-(2-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-
5-イル)アセチル)-3-ニトロベンゾエート、1以上の工程(a)の溶媒、及び塩化チタン(III)
を含む反応混合物を約30℃〜約50℃の温度で撹拌する。
【００７７】
提供される合成方法の第二の工程(工程(b))は、キラル分離によって、第一の中間体(b)
のエナンチオマー(c)を単離することである。第一の中間体(b)のそのエナンチオマーへの
キラル分割は、当業者に公知の任意の方法によって、例えば、高速液体クロマトグラフィ
ー及び超臨界流体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法によって実施すること
ができる。スキームAでcと示されているエナンチオマーは、該合成方法の第二の工程で単
離することができる。
【００７８】
該合成方法の第三の工程(工程(c))は、第一の中間体(b)の単離されたエナンチオマー(c
)を1以上の工程(c)の溶媒及びヒドラジン一水和物と接触させて、(8S,9R)-5-フルオロ-8-
(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを生成させることを含む。ある実施態様では、
該1以上の工程(c)の溶媒は、メタノール、エタノール、及びアセトニトリルから独立に選
択される。ある実施態様では、該工程(c)の溶媒は、メタノールである。ある実施態様で
は、該工程(c)の溶媒は、エタノールである。他の実施態様では、該工程(c)の溶媒は、ア
セトニトリルである。通常、該第三の工程を室温で実施して、反応を一晩進行させておく
ことができる。
【００７９】
或いは、中間体bを、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、又はアセトニトリル、
及びヒドラジン一水和物で処理して、5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-
1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オンを生成させ、その後、これを、キラル分割によって、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フル
オロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンに分割する。キラル分割は、当業者に公知の任意の方法
によって、例えば、高速液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、及び
疑似移動床クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法によって実施することができ
る。
【００８０】
別の態様では、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレ
ート塩を調製する方法が提供される。本明細書で提供されるトシレート塩を調製する方法
は、該トシレート塩の大規模生産に適しており、GMP要件を満たすことができる。
【００８１】
ある実施態様では、該調製方法は、1以上の溶媒中の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオ
ロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3
,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの遊離塩基をp-トルエンスルホン酸と接触させ、該1以上の
溶媒を除去して、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレ
ート塩を生成させることを含む。ある実施態様では、該遊離塩基は、(8S,9R)-5-フルオロ
-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2
H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを合成する本明細書に記載の方法によって得
られる。
【００８２】
該トシレート塩形態の調製方法のいくつかの又は任意の実施態様では、遊離塩基を、TH
F、アセトン、メタノール、アセトニトリル、及びDCMから独立に選択される1以上の溶媒
に懸濁又は溶解させる。トシレート塩形態の調製方法のある実施態様では、遊離塩基を、
メタノール及びアセトニトリルの混合物に懸濁又は溶解させる。トシレート塩形態の調製
方法のある実施態様では、遊離塩基を、DCM及びアセトニトリルの混合物に懸濁又は溶解
させる。トシレート塩形態の調製方法のある実施態様では、遊離塩基を、アセトン及びTH
Fの混合物に懸濁又は溶解させる。トシレート塩形態の調製方法のある実施態様では、遊
離塩基をアセトンに懸濁又は溶解させる。トシレート塩形態の調製方法のある実施態様で
は、遊離塩基を、THFに懸濁又は溶解させる。トシレート塩形態の調製方法のある実施態
様では、遊離塩基を、THF、アセトン、メタノール、アセトニトリル、及びDCMから独立に
選択される1以上の溶媒に懸濁又は溶解させ、加熱した後に、TsOHを添加する。トシレー
ト塩形態の調製方法のある実施態様では、遊離塩基を、アセトン及びTHFの混合物に懸濁
又は溶解させ、加熱した後に、TsOHを添加する。いくつかの実施態様では、遊離塩基を、
THFから本質的になる溶媒に懸濁させる。トシレート塩形態の調製方法のある実施態様で
は、遊離塩基をTHFに懸濁又は溶解させ、加熱した後に、TsOHを添加する。
【００８３】
いくつかの又は任意の実施態様では、p-トルエンスルホン酸を1以上の溶媒に溶解又は
懸濁させ、その後、第二の組の1以上の溶媒に懸濁又は溶解されている遊離塩基に添加す
る。いくつかの又は任意の実施態様では、遊離塩基を1以上の溶媒に溶解又は懸濁させ、
その後、第二の組の1以上の溶媒に懸濁又は溶解されているp-トルエンスルホン酸に添加
する。
【００８４】
いくつかの又は任意の実施態様では、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オンを高温でp-トルエンスルホン酸と接触させる。いくつかの又は任意の実施
態様では、TsOH及び遊離塩基を、約0℃〜約70℃の温度で接触させることができる。通常
、遊離塩基は、TsOHと接触させたときに、約20℃〜55℃の温度を有する。いくつかの又は
任意の実施態様では、温度が、約30℃〜約70℃、約25℃〜約30℃、約30℃〜約40℃、約40
℃〜約50℃、約50℃〜約60℃、約60℃〜約70℃、又は約48℃〜約58℃であるときに、遊離
塩基をTsOHと接触させる。当業者に公知の方法に従って溶媒を除去し、塩を乾燥させるこ
とができる。
【００８５】
いくつかの又は任意の実施態様では、遊離塩基をTsOHと接触させた後、得られる溶液/
懸濁液を、結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件下で静置しておき、該結晶性形態を単
離する。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件
は、冷却することを含む。いくつかの又は任意の実施態様では、該結晶性形態を沈殿させ
るのに十分な条件は、25℃以下に冷却することを含む。
【００８６】
本明細書で提供される方法に加えて、本明細書で提供される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-
フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの固体形態は、限定されないが、融解冷却、急速融
解冷却、フリーズドライ、噴霧乾燥、ローラー乾燥、凍結乾燥、融解物の急速冷却、急速
溶媒蒸発、緩慢溶媒蒸発、溶媒再結晶化、スラリー再結晶化、融解結晶化、脱溶媒和、昇
華、閉鎖空間内(例えば、ナノ細孔又はキャピラリー内)での再結晶化、表面又は鋳型上(
例えば、ポリマー上)での再結晶化、添加剤(例えば、共結晶対分子)の存在下での再結晶
化、脱水、急速冷却、緩慢冷却、蒸気拡散、粉砕、凍結粉砕、溶媒滴粉砕、マイクロ波誘
導沈殿、超音波処理誘導沈殿、レーザー誘導沈殿、及び超臨界流体からの沈殿を含む、当
技術分野で公知の技術を用いて調製することもできる。
【００８７】
別の態様は、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-ト
リアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレー
ト塩を調製する方法であって、
工程(1):THF、アセトン、メタノール、アセトニトリル、及びDCMから独立に選択される
1以上の工程1の溶媒の存在下、高温で、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オンをp-トルエンスルホン酸と接触させること;
工程(2):該結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件下で静置させておくこと;並びに
工程(3):該結晶性形態を単離すること
を含む、方法である。いくつかの又は任意の実施態様では、該高温は、約30℃〜約70℃で
ある。いくつかの又は任意の実施態様では、該1以上の工程1の溶媒は、メタノール及びア
セトニトリルから独立に選択される。いくつかの又は任意の実施態様では、該1以上の工
程1の溶媒は、DCM及びアセトニトリルから独立に選択される。いくつかの又は任意の実施
態様では、該1以上の工程1の溶媒は、アセトン及びTHFから独立に選択される。いくつか
の又は任意の実施態様では、該工程1の溶媒は、アセトンである。いくつかの又は任意の
実施態様では、該工程1の溶媒は、THFである。いくつかの又は任意の実施態様では、該結
晶性形態を沈殿させるのに十分な条件は、冷却することを含む。いくつかの又は任意の実
施態様では、該結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件は、25℃以下に冷却することを含
む。いくつかの又は任意の実施態様では、該方法は、
工程(a): 下記化合物
【化４】
2019034951.tif 000006
を、4フルオロベンズアルデヒドと、1以上の工程(a)の溶媒及び塩化チタン(III)を含む混
合物中で接触させて、第一の中間体を生成させること;
工程(b):キラル分離によって、該第一の中間体のエナンチオマーを単離すること;並び
に
工程(c):該第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、1以上の工程(c)の溶媒中でヒ
ドラジン一水和物と接触させて、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オンを生成させること
をさらに含む。
いくつかの又は任意の実施態様では、該第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、
メタノール、エタノール、及びアセトニトリルから独立に選択される1以上の工程(c)の溶
媒中でヒドラジン一水和物と接触させる。いくつかの又は任意の実施態様では、該1以上
の工程(a)の溶媒は、THF及びメタノールから独立に選択される。いくつかの又は任意の実
施態様では、該方法は、
工程(x): 下記化合物
【化５】
2019034951.tif 000007
を、ヒドラジン一水和物と、1以上の工程xの溶媒中で接触させて、5-フルオロ-8-(4-フル
オロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを生じさせること;及び
工程(y):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをキラル分離
によって単離すること
をさらに含む。いくつかの又は任意の実施態様では、該1以上の工程(x)の溶媒は、メタノ
ール、エタノール、及びアセトニトリルから独立に選択される。
【００８８】
ある実施態様では、先行段落に記載の方法に従って、又は以下の実施例に実質的に記載
されているように調製される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-
1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オントシレート塩が提供される。例えば、いくつかの実施態様では、テトラヒドロフラン
(THF)から本質的になる溶媒から結晶化される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニ
ル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オンのトシレート塩が提供される。
【００８９】
いくつかの又は任意の実施態様では、該トシレート塩は、TGAによって、約280℃の温度
又はそれより低い温度で2％未満の熱重量損失を示す。
【００９０】
いくつかの又は任意の実施態様では、該トシレート塩は、RH 0％〜RH 95％、約25℃で
のDVSにおいて約1％未満のヒステリシス値を示す。
【００９１】
(医薬組成物を含む組成物)
さらに別の態様では、実質的に純粋な(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オントシレート塩、別の実施態様では、本明細書で提供されるその結晶性形態
のものを含むか、又はこれらから本質的になる組成物が提供される。
【００９２】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のその結晶性形態を含む、(8S,9R)-5-フルオ
ロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシレート塩、並びに医薬として許容し
得る賦形剤及び/又は担体を含む医薬組成物が提供される。賦形剤の選択は、特定の投与
様式、活性成分の溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質などの因子
に大きく左右される。
【００９３】
本明細書で提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供することができる。
本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物対象への投与に好適であり、かつ当技術
分野で公知のように個々に包装された物理的に個別の単位を指す。各々の単位用量は、必
要とされる医薬担体又は賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の
分量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾー
ル-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を含
有する。単位剤形の例としては、アンプル、シリンジ、並びに個々に包装された錠剤及び
カプセル剤が挙げられる。単位剤形は、その分数又は倍数で投与してもよい。複数剤形は
、分離された単位剤形で投与されるように単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形
である。複数剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、又はパイント
瓶もしくはガロン瓶が挙げられる。
【００９４】
単位剤形中の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-ト
リアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレー
ト塩の量は、例えば、約5μg〜約1500μg、約20μg〜約1250μg、約25μg〜約1000μg、
又は約25μg〜約250μgであることができる。いくつかの実施態様では、単位剤形中の(8S
,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の量(ここで、
以下のものは、該塩のトシレート部分によって寄与される質量を含まない)は、約5μg〜
約30μg、約20μg〜約60μg、約50μg〜約100μg、約120μg〜約250μg、約20μg〜約112
μg、又は約25μg〜約250μgの(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチ
ル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オンを含む。ある実施態様では、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-
メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-
3(7H)-オンの量は、約10μg、約20μg、約25μg、約30μg、約50μg、約75μg、約100μg
、約150μg、約200μg、約250μg、又は約1000μgである。
【００９５】
(経口剤形)
ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物を、対象への経口投与用に製剤化
する。経口投与に好適な医薬組成物は、限定されないが、錠剤、チュアブル錠、カプレッ
ト剤、カプセル剤、及び液体(例えば、フレーバーシロップ)などの、個別の剤形として提
示することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており、当業者に周
知の調剤学の方法によって調製することができる。一般に、Remingtonの医薬科学(Reming
ton's Pharmaceutical Sciences), 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照さ
れたい。
【００９６】
例えば、本明細書で提供される経口剤形は、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニ
ル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オントシレート塩、一実施態様では、本明細書で提供されるその結晶性
形態のもの(以後、「活性成分」)を、少なくとも1つの賦形剤との密な混合物として、従
来の医薬配合技術に従って組み合わせることによって調製することができる。賦形剤は、
投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。その投与の
容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合
、固体賦形剤が利用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって
コーティングすることができる。そのような剤形は、調剤学の方法のいずれかによって調
製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体、微粉化固
体担体、又はその両方と均一にかつ密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の
体裁に成形することによって調製される。崩壊剤又は潤滑剤を本発明の医薬組成物及び剤
形中で用いることができる。本発明による医薬組成物又は剤形の生成は、治療薬成分の他
に、限定されないが、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、香料、甘味剤など、及
びこれらの混合物を含む、賦形剤又は添加剤を必要とする場合がある。これらの及びその
他の添加剤の組み込みによって、種々の剤形(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤
、トローチ剤など)を作製することができる。これらには、例えば、硬ゼラチンカプセル
剤、カプレット剤、糖衣錠、腸溶性錠剤(例えば、作用を遅らせるため)、多重圧縮錠、持
効性錠剤、溶液用の錠剤、発泡錠、バッカル錠及び舌下錠、トローチ剤などが含まれる。
投与形態又は投薬製剤は、当技術分野で周知の方法によって形成させることができる。例
えば、Remingtonの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第16版及び第18版
, Mack Publishing社, Easton, Pa(1980及び1990)を参照されたい。米国薬局方XXI(U.S. 
Pharmacopeia XXI), U.S. Pharmacopeia Convention社, Rockville, Md.(1985)も参照さ
れたい。
【００９７】
(その他の剤形)
ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、非経口剤形で製剤化すること
ができる。非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内
、及び動脈内を含む、様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は
、通常、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は、いくつかの実
施態様では、滅菌性であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができる。非経口剤
形の例としては、すぐに注射可能な溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルにすぐ
に溶解又は懸濁可能な乾燥製品、すぐに注射可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられ
るが、これらに限定されない。本明細書で提供される非経口剤形を提供するために用いる
ことができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。
【００９８】
さらに他の実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、経皮、局所、又は粘膜
剤形で製剤化することができる。本明細書で提供される経皮、局所、及び粘膜剤形として
は、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマル
ジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、Remingtonの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第16版及び第18
版, Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990);並びに医薬剤形入門(Introduction to 
Pharmaceutical Dosage Forms), 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照され
たい。好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)、並びに本開示によって包含される経皮、
局所、及び粘膜剤形を提供するために用いることができる他の材料は、医薬分野の当業者
に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。
【００９９】
(治療方法)
本明細書で提供されるのは、以下に説明するような、疾患もしくは状態、又はその症状
の治療方法である。
【０１００】
いくつかの又は任意の実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象における疾患も
しくは状態、又はその症状の治療のための(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オントシレート塩の使用である。
【０１０１】
いくつかの又は任意の実施態様では、癌、又はその症状を治療する方法であって、癌を
有する対象に、治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-
1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オントシレート塩を投与することを含む、方法。
【０１０２】
いくつかの又は任意の実施態様は、そのような治療の必要性が認識されている対象にお
ける細胞傷害性癌療法の増強方法であって、該対象に、治療的に許容し得る量の(8S,9R)-
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を投与することを含
む、方法を提供する。
【０１０３】
いくつかの又は任意の実施態様では、本明細書で提供されるのは、癌の治療方法であっ
て、治療を必要とする対象に、治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オントシレート塩を、電離放射線及び/又は1以上の化学療法剤と組み合わ
せて投与することを含む、方法である。いくつかの又は任意の実施態様では、本明細書に
記載の化合物は、電離放射線及び/又は1以上の化学療法剤と同時に投与される。いくつか
の又は任意の実施態様では、本明細書に記載の化合物は、電離放射線及び/又は1以上の化
学療法剤と連続的に投与される。電離放射線及び化学療法剤は、当業者に公知である。
【０１０４】
いくつかの又は任意の実施態様では、治療剤(複数可)は、アルキル化剤、例えば、メタ
ンスルホン酸メチル(MMS)、テモゾロミド、及びダカルバジン(DTIC);トポイソメラーゼ-1
阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルートテカン
、ギメテカン(Gimetecan)、ジフロモテカン(ホモカンプトテシン)、7-置換非シラテカン
、7-シリルカンプトテシン(BNP 1350)、SN38、SN-38のNK012(ブロックコポリマーPEG-PGl
uへの共有結合的付着と、それに続く、水性媒体中での両親媒性ブロックコポリマーの自
己集合によって構築されるSN-38放出ナノ装置)、及びXR 11576/MLN 576;アレムツズマブ;
三酸化ヒ素;アスパラギナーゼ(ペグ化又は非-);ベバシズマブ;セツキシマブ;プラチナベ
ースの化合物、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、及び四硝酸
トリプラチン;クラドリビン;ダウノルビシン;ドキソルビシン;イダルビシン;フルダラビ
ン;5-フルオロウラシル;ゲムツズマブ;メトトレキサート;Paclitaxel(商標);タキソール;
テモゾロミド;チオグアニン;ホルモン療法、例えば、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン
剤、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体;インターフェロン、例えば、アルファイン
ターフェロン;ナイトロジェンマスタード、例えば、ブスルファン、メルファラン、及び
メクロレタミン;レチノイド、例えば、トレチノイン;チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、
ゲフィニチニブ(gefinitinib)及びイマチニブ;プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾ
ミブ;又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロ
ノセトロン、及びドロナビノールを含む、そのような治療によって誘発される兆候もしく
は症状を治療する薬剤である。
【０１０５】
いくつかの又は任意の実施態様では、提供されるのは、癌の治療方法であって、治療を
必要とする対象に、治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オントシレート塩を、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、
方法である。いくつかの又は任意の実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、SN38、イ
リノテカン、又はNK012である。いくつかの又は任意の実施態様では、トポイソメラーゼ
阻害剤はイリノテカンである。いくつかの又は任意の実施態様では、癌は乳癌である。
【０１０６】
いくつかの又は任意の実施態様では、提供されるのは、癌の治療方法であって、治療を
必要とする対象に、治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オントシレート塩を、プラチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。い
くつかの又は任意の実施態様では、プラチンは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサ
リプラチン、又は四硝酸トリプラチンである。いくつかの又は任意の実施態様では、トポ
イソメラーゼ阻害剤はシスプラチンである。いくつかの又は任意の実施態様では、癌は乳
癌である。
【０１０７】
いくつかの又は任意の実施態様では、提供されるのは、癌の治療方法であって、治療を
必要とする対象に、治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オントシレート塩を、テモゾロミドと組み合わせて投与することを含む、方法である
。いくつかの又は任意の実施態様では、癌は結腸直腸癌である。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、相同組換え(HR)依存的DNA二本
鎖切断(DSB)修復経路が欠損している癌の治療方法であって、治療を必要とする対象に、
治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリ
アゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート
塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様では、癌は、正常細胞と比べて、HR
によるDNA DSB修復能力が低下しているか又は無効になっている1以上の癌細胞を含む。い
くつかの実施態様では、該癌細胞は、BRCA1又はBRCA2欠損表現型を有する。いくつかの実
施態様では、該癌細胞は、BRCA1又はBRCA2が欠損している。いくつかの実施態様では、本
明細書で提供される方法は、HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子の
突然変異についてヘテロ接合性である個体の治療を含む。ある実施態様では、該個体は、
BRCA1及び/又はBRCA2の突然変異についてヘテロ接合性である。
【０１０９】
ある実施態様では、治療されるべき癌は、ホスファターゼ及びテンシンホモログ(PTEN)
欠損細胞(例えば、PTENが突然変異しているか、又はその発現が最小限であるかもしくは
欠如している細胞)を含む。ある実施態様では、治療されるべき癌は、PTEN遺伝子突然変
異を有する細胞を含む。PTEN欠損と関連する例示的な癌としては、例えば、膠芽腫、子宮
内膜癌、前立腺癌、肺癌、及び乳癌を挙げることができる。
【０１１０】
ある実施態様では、治療されるべき癌は、Wntシグナル伝達経路の活性化突然変異に起
因する癌(「Wnt媒介性癌」)である。「Wntシグナル伝達経路の活性化突然変異」によって
、例えば、癌細胞におけるβ-カテニンの蓄積をもたらす遺伝子の癌遺伝子突然変異、CTN
NB1遺伝子(これは、β-カテニンをコードする)の機能獲得型突然変異、APC腫瘍抑制遺伝
子の突然変異、又はAXIN2遺伝子の突然変異を含むことを意図することが理解される。例
えば、及び任意の理論又は機構に限定されることを意図するものではないが、Wnt媒介性
癌の有用な治療は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ活性を有する酵素であるタンキラー
ゼを阻害することによって得られると考えられる。本明細書で提供される方法に従って治
療することができる例示的なWnt媒介性癌としては、例えば、膀胱癌、乳房線維腫症、子
宮頸癌(cervical cancer)、結腸直腸癌、結腸癌、類腱腫、食道腺癌、家族性大腸腺腫症
、胃底腺ポリープ、胃癌、胃腺腫、消化管カルチノイド腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、若年性
鼻咽頭血管線維腫、非ホジキンリンパ腫、肺腺癌、髄芽腫、黒色腫、卵巣癌、膵癌(例え
ば、非膵管充実性偽乳頭腫瘍及び非膵管腺房細胞(acinal cell)癌を含む)、膵芽腫(pancr
eoblastoma)、石灰化上皮腫、前立腺癌、小腸腺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、子宮頸癌(uter
ine cervical cancer)、子宮内膜癌、並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１１１】
本明細書で提供される癌、又はその症状の治療方法のいくつかの実施態様では、癌は、
膀胱癌、乳癌(転移性、BRCA陽性、及びBRCA陰性を含む)、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌
、EBV関連腫瘍(バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌、AIDS患者のリンパ腫、AIDS患者の平滑筋
腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、免疫抑制患者のリンパ増殖性疾患、免疫抑制患
者の平滑筋肉腫、EBV+胃癌、EBV+乳癌、T細胞リンパ腫を含む)、子宮内膜癌(癌腫及び肉
腫を含む)、消化管間質腫瘍、神経膠腫、膠芽腫(例えば、多形性膠芽腫及び退形成性星細
胞腫を含む)、頭頸部癌、肝細胞癌、遺伝性非腺腫性結腸癌(HNPCC)、腎臓癌、白血病(急
性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌を含む
)、リンパ腫(マントル細胞リンパ腫を含む)、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、骨髄異形成症候
群、卵巣癌(進行性、高悪性度漿液性、プラチナ感受性、プラチナ抵抗性、プラチナ不応
性、及びBRCA陰性を含む)、膵癌(BRCA陰性を含む)、腹膜癌、前立腺癌(BRCA陰性、転移性
、及び去勢抵抗性を含む)、腎癌、甲状腺癌、子宮癌肉腫、又は子宮癌である。
【０１１２】
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、PTEN欠損と関連する疾患もしくは状態
、又はその症状を治療する方法であって、PTEN欠損と関連する疾患又は状態を有する対象
に、治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレ
ート塩を投与することを含む、方法である。PTEN欠損と関連する例示的な疾患及び状態と
しては、例えば、コーデン症候群、バナヤン-ライリー-ルバルカバ症候群、レルミット-
デュクロス病、プロテウス症候群、プロテウス様症候群、又は過誤腫腫瘍症候群が挙げら
れる。
【０１１３】
ある実施態様は、そのような治療の必要性が認識されている対象における関節炎、痛風
、炎症性腸疾患、CNS炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血性ショック、
出血性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎を含むが、これらに限定されない、炎症性疾
患を治療する方法であって、該対象に、治療的に許容し得る量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(
4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を投与することを含む、方法を提供
する。
【０１１４】
ある実施態様は、そのような治療の必要性が認識されている対象における関節リウマチ
及び敗血性ショックなどの免疫学的疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、治
療的に許容し得る量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2
,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オント
シレート塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１５】
ある実施態様は、そのような治療の必要性が認識されている対象における、限定されな
いが、糖尿病及びパーキンソン病を含む、変性疾患を治療する方法であって、該対象に、
治療的に許容し得る量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1
,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
トシレート塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１６】
この使用のある実施態様では、投与される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル
)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オントシレート塩の正確な量は、患者の健康状態、重量などによって決ま
る。いくつかの実施態様では、介護者がそのような治療有効量をルーチンの実験(例えば
、用量漸増臨床試験)によって決定することが適切であると考えられる。ある実施態様で
は、患者で使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は状態の重症度
及び経過、過去の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療医の判断によ
って決まる。
【０１１７】
上で提供されているものを含む、本明細書で提供される治療方法のある実施態様では、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を固体形態
で投与することができる。いくつかの実施態様では、該塩を結晶性形態で投与することが
できる。
【０１１８】
本明細書で提供される治療方法のある実施態様では、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオ
ロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3
,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を、約1週間、約2週間、約3週間、約1カ月、
約2カ月、又は約6カ月のレジメンで対象に投与する。いくつかの実施態様では、該トシレ
ート塩を、該レジメンで毎日投与する。他の実施態様では、該トシレート塩を、週に2日
間、3日間、もしくは4日間投与し、その間に、該トシレート塩を投与しない週間レジメン
の日を挟むか、又はその後に、該トシレート塩を投与しない週間レジメンの日を置く。
【０１１９】
場合によっては、患者の状態は、結晶性形態を含む、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオ
ロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3
,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の投与後に好転しないか、又は顕著には好転
せず、患者の疾患又は状態の症状を寛解させるか、又は別の形で制御もしくは制限するた
めに、医師の裁量で、該化合物の投与が、任意に、持続的に、すなわち、患者の一生涯を
含む、長い期間にわたって施される。
【０１２０】
患者の状態が好転しないか、又は実質的に好転しない場合には、医師の裁量で、活性成
分の投与が、任意に、継続的に与えられるか;或いは、投与されている薬物の用量が、任
意に、一時的に減らされるか、又はある特定の期間、一時的に延期される(すなわち、「
休薬期間」)。ある実施態様では、休薬期間の長さは、2日〜1年と様々であり、ほんの一
例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日
、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又
は365日が挙げられる。
【０１２１】
ある実施態様では、有効量に相当する(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オントシレート塩の量は、特定の化合物、疾患又は状態及びその重症度、治療
を必要とする対象又は宿主の個性(例えば、重量)などの因子によって異なる。いくつかの
実施態様では、有効量は、それでも、例えば、投与される具体的な薬剤、投与の経路、治
療されている状態、及び治療されている対象又は宿主を含む、その症例を取り巻く特定の
状況によって決定される。しかしながら、ある実施態様では、成人の治療に利用される用
量は、1日当たり約5〜約8000μg、特定の実施態様では、1日当たり約10〜約5000μgの範
囲である。ある実施態様では、投与されるべき(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニ
ル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オントシレート塩の量は、約50μg〜約5000μg、約50μg〜約1500μg、
約50μg〜約1000μg、約50μg〜約500μg、約50μg〜約250μg、約50μg〜約200μg、約5
0μg〜約150μg、約50μg〜約100μg、約25μg〜約2500μg、約25μg〜約1000μg、約25
μg〜約250μg、約25μg〜約150μg、又は約25μg〜約75μgである。様々な実施態様では
、所望の用量は、単一用量で、或いは同時に(もしくは短時間かけて)又は適当な間隔で投
与される分割用量として、例えば、1日当たり2回、3回、4回、又はそれより多くのサブ用
量として、好都合に提示される。
【０１２２】
ある実施態様では、本明細書に記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オントシレート塩に適した1日投薬量は、約0.1〜約200μg/kg体重である。ある
実施態様では、該1日投薬量は、約0.3〜約3.0μg/kg体重である。いくつかの実施態様で
は、限定されないが、ヒトを含むより大きい対象での適応とされる1日投薬量は、限定さ
れないが、1日当たり最大4回を含む分割用量で、又は持続放出形態で好都合に投与される
、約25〜約8000μgの範囲である。ある実施態様では、経口投与用の好適な単位剤形は、
上記のものを含む。個々の治療レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からの
相当な逸脱が珍しくないので、前述の範囲は、単に示唆的なものである。ある実施態様で
は、該投薬量は、使用される化合物の活性、治療されるべき疾患又は状態、投与の様式、
個々の対象の要件、治療されている疾患又は状態の重症度、及び医師の判断に限定されな
い、いくつかの変数に応じて変更される。
【実施例】
【０１２３】
(実施例)
(方法及び手順)
以下で使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical社(Milwaukee, Wis., USA)などの
市販供給源から入手することができる。ルーチンの化学分析は、NMR、MS、及びHPLCを用
いて実施した。顕著なNMRピークは化学シフトによって示し、多重度(s、一重線;d、二重
線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅の広い一重線)及びプロトンの数で表示した
。質量分析データは、親イオンの質量、Mに関して提供する。HPLCデータは、純度パーセ
ントとして提供する。
【０１２４】
別途記述されない限り、XRPDパターンは、Bruker D8 Advance回折計(Bruker AXS社, Ma
dison, WI, USA)で取得した。試料を、ゼロバックグラウンドのシリコンの挿入試料ホル
ダー上に、穏やかに平坦化した。4°〜40°の連続2θ走査範囲を、Cu Kα(λ 1.54056Å)
線源並びに40kV及び40mAの発電機出力とともに用いた。1秒/ステップのステップ時間で0.
05度/ステップの2θステップサイズを用いた。実験は、室温及び周囲湿度で実施した。標
準誤差は、約0.2 2θ角度であった。XRPDパターン中に同定されたピークの全リスト、又
はそのサブセットは、得られた多形(複数可)を特徴付けるのに十分であり得る。
【０１２５】
別途記述されない限り、DSCサーモグラムは、TA Instruments Q2000示差走査熱量計(Ne
w Castle, DE, USA)を用いて取得した。試料を直接アルミニウムDSCパンに量り入れた。
手で圧力をかけ、パンの各部を押し付けることによって、このパンを密封した(ルースリ
ッド構造としても知られる)。以下に記述する場合を除いて、温度を、10.00℃/分で25.00
℃から400.00℃に上昇させた。DSC図では、発熱事象が上向きにプロットされている。
【０１２６】
別途記述されない限り、TGAサーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析器(New C
astle, DE, USA)を用いて取得した。試料をパンに量り入れた。以下に記述する場合を除
いて、温度を、10.00℃/分で25.00℃から400.00℃に上昇させた。
【０１２７】
別途記述されない限り、DVSは、標準的な手順を用いて、Surface Measurement Systems
社(Alperton, Middlesex, UK)製のDVS ADVANTAGE 1モデルで取得した。吸湿脱着等温線を
以下に概説するように実施した。標準的な等温線実施は、5％間隔でRH 0％〜RH 95％で始
め、その後、5％のRH間隔でRH 0％まで乾燥させるサイクルである。
【０１２８】
((8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの例示的合成)
この実施例は、本開示の一態様による(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オンの調製の代表的プロセスを提供する。合成の概略をスキームAに示す。
【０１２９】
(bの調製)
溶媒THF(30mL)及びMeOH(5mL)の混合物中のa(5g、15.5mmol、1当量)及び4フルオロベン
ズアルデヒド2(3.6g、29mmol、1.87当量)の懸濁液に、室温で撹拌しながら、塩化チタン(
III)(2N塩酸中の20％w/w溶液)(80mL、6当量)を滴加した。該反応混合物を30〜50℃で2時
間撹拌させておいた。その後、該混合物を水(160mL)で希釈し、得られた溶液をEtOAc(100
mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3(50mL×3)及び水性NaHSO3(100mL×3)
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体が得られ、粗固体を石油エーテル
(120mL)で洗浄した。真空中で乾燥させた後、それにより、表題化合物が黄色の固体(5.9g
、収率:95％、純度:97％)として得られた。
【化６】
2019034951.tif 000008
【０１３０】
化合物bを上記の手順の修正バージョンによっても調製し、その場合は、洗浄した合わ
せた有機層を1〜2volにまで濃縮し、その後、6volのヘプタンを添加し、その後、洗浄、
濃縮、及びヘプタンの添加を繰り返した。その後、溶液を1〜2volにまで濃縮し、6volのM
TBEを添加した。この混合物を1時間撹拌し、濾過すると、薄黄色の固体(92％収率、98％
純度)が得られた。
【０１３１】
(cの調製)
cを得るためのbのキラル分離を、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて達成し
た。試料を、メタノールを溶媒(b:45mg/mL)として用いて調製し、40〜50℃に加熱し、濾
過した後、注入した。CHIRALPAK IC、250*30mm(I.D.)、カラム、及びCO2/メタノール(80/
20)移動相を65g/分の流速で利用した。カラム温度は35℃に維持した。所望の画分は、2.3
分の保持時間を有する最初のピーク及び4.3分の保持時間を有する別のエナンチオマーと
して、カラムから出てきた。UV検出は254nmで行なわれた。cの回収は約92％で、eeは＞98
％であった。
【０１３２】
((8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン)
cのメタノール溶液に、ヒドラジン一水和物を添加し、混合物を25℃で10時間撹拌した
。その後、該混合物を濾過し、乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
メタノールを用いるのではなく、アセトニトリル(10vol)を3当量のヒドラジン一水和物と
ともに用いたある例では、反応を、35℃で、5時間で終了させることができた。これらの
手順の後、収率は、約77％〜80％であった。
【０１３３】
((8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの塩及び遊離塩基形態
の調製及び比較)
以下の実施例は、(8S,9R)-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの塩及
び遊離塩基多形の調製及び特徴付けを提供する。トシレート塩の特性は、(8S,9R)-5-フル
オロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの他の塩及び遊離塩基形態の特性よりも
優れていることが示されている。これらの改善された特性としては、単一の結晶性形態の
存在、溶媒和しないこと、高い融点、非吸湿性、及び/又は熱安定性が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【０１３４】
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの塩形態は、該化合物
を、所与の条件下で、酸で処理することによって調製された。塩形態、番号1〜18は、下
記の表1に同定されており、この表において、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニ
ル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オンを処理するのに使用された酸は、「酸」の下の欄に提供され、処理
中に使用された条件は、「条件」の下の欄に提供されている。
【０１３５】
遊離塩基(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの多形は、様
々な溶媒を用いて調製された溶液から調製された。遊離塩基形態、番号19〜24の特徴付け
は、表2及び表2に言及している段落にまとめられている。
【０１３６】
顕微鏡観察及び他の標準的な実験室測定を用いて、該塩形態及び遊離塩基多形の固体形
態、融解温度、溶媒和及び/又は水和、並びに他の物理化学的特性(溶解度、PKa、及びLog
Pを含むが、これらに限定されない)を特徴付けた。
【表２】
2019034951.tif 000009
【表３】
2019034951.tif 000010
【０１３７】
(HCl塩、1):顕微鏡観察:主に、結晶性。顕微鏡観察、XRPD(表3)、DSC(表4)、及びTGA(
表5)に基づく結果は、このHCl塩が、結晶と非晶質の混合形態にあり、おそらくは、溶媒
和されていることを示唆している。
【表４】
2019034951.tif 000011
【表５】
2019034951.tif 000012
【表６】
2019034951.tif 000013
【０１３８】
(メシレート塩、3):顕微鏡観察:結晶及び非晶質の混合。融点:融点測定器により179〜1
84℃。顕微鏡観察、XRPD(表6)、DSC(表7)、及びTGA(表8)に基づく結果は、このメシレー
ト塩が混合形態にあり、おそらくは、溶媒和されていることを示唆している。
【表７】
2019034951.tif 000014
【表８】
2019034951.tif 000015
【表９】
2019034951.tif 000016
【０１３９】
(メタノール-アセトニトリルからのトシレート塩、4):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フル
オロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(190mg、0.5mmol)を50℃でMeOH(2mL)及びCH3CN(2mL)に溶
解させた。その後、MeOH(2mL)及びCH3CN(2mL)の混合物に溶解させたTsOH(190mg、1mmol)
を添加した。30秒後、白色の固体が溶液から沈殿し、該溶液を25℃にまで冷却させておい
た。25℃でおよそ2時間撹拌し続けた。該白色の固体を濾過により回収し、CH3CN(2mL)で
洗浄し、真空下で45℃で3日間乾燥させた。3つの調製物が、47％、56％、及び56％の収率
で生成され、顕微鏡観察、XRPD、DSC、及びTGA(10.00℃/分で300.00℃に昇温)で測定した
とき、同様の結果であった。本明細書で提供される結果は、これらの調製物のうちの1つ
によるものである。顕微鏡観察:結晶性。顕微鏡観察、XRPD(表9)、及びDSC(表10)に基づ
く結果は、このトシレート塩が実質的に単一の結晶性形態であることを示唆している。
【表１０】
2019034951.tif 000017
【表１１】
2019034951.tif 000018
【０１４０】
(ジクロロメタン-アセトニトリルからのトシレート塩、5):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-
フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(120mg、0.316mmol)を40℃でCH2Cl2(5mL)及びCH3CN(
5mL)に懸濁させ、その後、TsOH(66mg、0.348mmol)を添加し、添加後、溶液は透明であっ
た。5秒後、該溶液から白色の固体を沈殿させ、25℃で1時間撹拌し続け、濾過すると、白
色の結晶固体が得られ、該固体をCH3CN(2mL)で洗浄し、真空下で45℃で3日間乾燥させた
。顕微鏡観察:複屈折性、結晶性。顕微鏡観察、XRPD(表11)、DSC(表12a及び図3a)、並び
にTGA(表12b及び図3b)に基づく結果は、このトシレート塩が、実質的に単一の結晶性形態
であることを示唆している。
【表１２】
2019034951.tif 000019
【表１３】
2019034951.tif 000020
【表１４】
2019034951.tif 000021
【０１４１】
(アセトンからのトシレート塩、6):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1
-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン
-3(7H)-オン(120mg、0.316mmol)を25℃でアセトン(15mL)に懸濁させた。60℃に加熱した
後、混合物が透明になり、温度を45℃に低下させた。その後、TsOH(70mg、0.35mmol)を添
加し、30秒後、該溶液から白色の固体を沈殿させ、これを25℃にまで冷却させておいた。
25℃で1時間撹拌し続けた。白色の結晶固体を濾過により回収し、アセトン(8mL)で洗浄し
、真空下で45℃で3日間乾燥させた。顕微鏡観察:複屈折性、結晶性。顕微鏡観察、XRPD(
表13)、DSC(表14a及び図4a)、並びにTGA(表14b及び図4b)に基づく結果は、このトシレー
ト塩が、実質的に単一の結晶性形態であることを示唆している。
【表１５】
2019034951.tif 000022
【表１６】
2019034951.tif 000023
【表１７】
2019034951.tif 000024
【０１４２】
(THFからのトシレート塩、7):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチ
ル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン(120mg、0.316mmol)を25℃でTHF(6mL)に懸濁させた。加熱還流させた後、混合物が
透明になり、温度を45℃に低下させた。その後、TsOH(66mg、0.35mmol)を添加し、1.5分
後、該溶液から白色の固体を沈殿させ、これを25℃にまで冷却させておいた。25℃で30分
間撹拌し続けた。白色の結晶固体を濾過により回収し、CH2Cl2(10mL)で洗浄し、真空下で
45℃で3日間乾燥させた。顕微鏡観察:複屈折性、結晶性。顕微鏡観察、XRPD(表15)、DSC(
表16a及び図5a)、並びにTGA(表16b及び図5b)に基づく結果は、このトシレート塩が、実質
的に単一の結晶性形態であることを示唆している。
【表１８】
2019034951.tif 000025
【表１９】
2019034951.tif 000026
【表２０】
2019034951.tif 000027
【０１４３】
(アセトン-THFからのトシレート塩、8):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オン(400mg、1.05mmol)を25℃でアセトン(27mL)とTHF(13mL)の混合物に懸濁
させ、加熱還流させた後、反応混合物が透明になった。その後、TsOH(220mg、1.16mmol)
を添加し、30秒後、該溶液から白色の固体を沈殿させ、25℃で30分間撹拌し続け、濾過す
ると、白色の結晶固体が得られ、これを、アセトン(10mL)と1,4-ジオキサン(4mL)の混合
物で洗浄し、真空下で45℃で3日間乾燥させた。顕微鏡観察:複屈折性、結晶性。顕微鏡観
察、XRPD(表17及び図8)、DSC(表18a及び図2a)、並びにTGA(表18b及び図2b)に基づく結果
は、このトシレート塩が、実質的に単一の結晶性形態であることを示唆している。DVAが
この多形に対して実施され、0％〜95％RHで0.1574％の重量増加を示した(図8)。
【表２１】
2019034951.tif 000028
【表２２】
2019034951.tif 000029
【表２３】
2019034951.tif 000030
【０１４４】
結晶性トシレート塩形態4、5、6、7、及び8の調製物からのXRPDピークは類似している
。5、6、7、及び8のXRPDグラフの重ね合わせを図1に示す。各々のトシレート塩形態4、5
、6、7、及び8が、DSCで測定したときに、300℃を超える単一の吸熱ピークを有していた
のに対し、他の塩及び遊離塩基形態は全て、300℃をはるかに下回る吸熱ピークを有して
いた。これらの結果は、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1
,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
のトシレート塩について、単一の比較的安定な多形が存在することを示している。
【０１４５】
(THFからのイセチオン酸塩、11、12、及び13):顕微鏡観察:結晶性。DSCの結果は、11と
12と13の間で一致しなかったが、3つの調製物は全て、150℃未満での幅広い吸熱ピーク及
び272℃〜282℃付近での鋭い吸熱を含む、少なくとも2つ、時には3つの吸熱ピークを有し
ていた。TGAによって200℃未満での重量変化を全く示さなかった上記のトシレート塩とは
異なり、イセチオン酸塩11は、134.8℃で5.72％の重量損失を有し、イセチオン酸塩12は
、139.06℃で7.034％の重量損失を示した。イセチオン酸塩で得られた結果は、この塩形
態が2以上の形態で存在することを示唆している。
【０１４６】
(ホスフェート塩、16、17、及び18):顕微鏡観察、XRPD、及びDSCの結果は、3つのホス
フェート塩調製物の各々に存在している結晶と非晶質の混合形態と一致した。
【０１４７】
(アセトンからの遊離塩基、19):顕微鏡観察、XRPD、及びDSCの結果は、形態の混合物と
一致した。
【表２４】
2019034951.tif 000031
【表２５】
2019034951.tif 000032
【表２６】
2019034951.tif 000033
【０１４８】
(MeOH/EtOAcからの遊離塩基、20):顕微鏡観察は、複屈折性の結晶性形態を示し;XRPD及
びDSCの結果は、形態の混合物と一致した。
【表２７】
2019034951.tif 000034
【表２８】
2019034951.tif 000035
【表２９】
2019034951.tif 000036
【０１４９】
(アセトニトリルからの遊離塩基形態、21):結晶性形態と非晶質形態の混合物が観察さ
れた。DSC:133.05℃付近で最大値を有する幅広い吸熱、209.21℃付近での発熱最大値、及
び253.85℃で最大値を有する鋭い吸熱。TGA:142.46℃での重量損失は3.7％であり、256.4
8℃での重量損失は4.259％であった。XRPDによって解明された、19％相対強度を上回るピ
ークのd値(単位はオングストローム(Å))は、以下の通りであった:16.58486;11.49904;6.
33021;及び6.01178。
【０１５０】
(メタノールからの遊離塩基形態、22):遊離塩基形態20の特性と同様の特性を有する結
晶性形態と非晶質形態の混合物が観察された。
【０１５１】
(イソプロパノールからの遊離塩基形態、23):生成された材料は非晶質であった。
【０１５２】
(DMS/エタノールからの遊離塩基形態、24):結晶性形態と非晶質形態の混合物が観察さ
れた。DSC:吸熱ピーク:52.20℃max(12.54J/g);202.63℃max(120.9J/g);249.34℃max(40.6
5J/g)。TGA:周囲温度〜120℃で、0.9388％の重量損失;223.8℃で、17.47％の重量損失。
【０１５３】
これらの結果は、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン遊離
塩基の結晶性形態を特定の溶媒から調製することができることを示しているが、これらの
調製物は、本明細書で提供される結晶性トシレート塩形態の安定性に匹敵する安定性を有
する単一の結晶性形態ではないことが分かった。
【０１５４】
((8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の例示的
調製物)
以下は、単一の結晶性形態としての(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1
-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン
-3(7H)-オンモノトシレート塩のGMP大規模生産に好適なプロセスを例示している。
【０１５５】
(バリエーション1):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2
,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(12
.4g)のTHF(40vol)溶液に、50℃〜54℃のTsOH(1.05当量)のTHF(5vol)溶液をゆっくりと添
加した。混合物をこの温度でさらに30分間撹拌した。その後、該混合物を、減圧下(真空:
-0.07MPa〜-0.08MPa)、30℃〜40℃での蒸留によって、3〜5volにまで濃縮した。アセトン
(20vol)を添加し、その後、減圧下で3〜5volにまで蒸留し、これを3回繰り返すことによ
って、THF溶媒のさらなる除去を達成した。混合物を5℃にまで冷却し、窒素保護下で濾過
した。固体を60℃で17時間乾燥させた。それにより、表題化合物が白色の結晶固体(16.0g
、89％収率)として得られた。
【化７】
2019034951.tif 000037
【０１５６】
(バリエーション2):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2
,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(0.
24kg)のTHF(40vol)溶液に、50℃〜54℃のTsOH(1.05当量)のTHF(5vol)溶液をゆっくりと添
加した。混合物をこの温度でさらに30分間撹拌した。その後、該混合物を、減圧下(真空:
-0.07MPa〜-0.08MPa)、30℃〜40℃での蒸留によって、3〜5volにまで濃縮した。アセトン
(20vol)を添加し、その後、減圧下で3〜5volにまで蒸留し、これを3回繰り返すことによ
って、THF溶媒のさらなる除去を達成した。THF溶媒の除去、及び蒸留後、混合物を、12vo
lのアセトンを用いて、50℃〜54℃で14〜15時間、再スラリー化させた。その後、該混合
物を5℃にまで冷却し、窒素保護下で濾過した。固体を60℃で17時間乾燥させた。それに
より、表題化合物が白色の結晶固体(0.31kg、91.7％収率、99.65％純度)として得られた
。
【０１５７】
1H-NMRに供した場合、遊離塩基由来の3.67ppmのN-メチルとトルエンスルホン酸由来の2
.29ppmのメチルの1対1の組み込み比率は、モノトシレート塩形成を示唆している。
【０１５８】
25℃でDVSに供した場合、バリエーション2に記載の工程を用いることによって生成され
たトシレート塩は、湿度を0％から95％に増加させたときに、トシレート塩のごくわずか
な重量増加(1％未満)しか示さず、これにより、それが吸湿性ではないことが示唆される(
表29参照)。
【０１５９】
図6のXRPDパターンは、Optix社製の長い高精度焦点源を用いて生成されるCu線の入射ビ
ームを用いて、PANalytical社製のX'Pert PRO MPD PW3040回折計で収集された。楕円状に
傾斜した(elliptically graded)多層膜鏡を用いて、Cu Kα X線(1.54059Å)の焦点を、標
本を通して検出器に合わせた。分析の前に、シリコン標本(NIST SRM 640d)を分析し、観
察されたSi 111ピークの位置が、NISTによって認定されている位置と一致することを確認
した。試料の標本を厚さ3μmのフィルムの間に挟み、透過配置で分析した。ビームストッ
プ、短い散乱防止伸張部、散乱防止ナイフエッジを用いて、空気によって生成されるバッ
クグラウンドを最小限に抑えた。入射ビーム及び回折ビーム用のソーラースリット(0.02
×0.02ラジアン)を用いて、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。標本から240mmの位置
にある走査型位置敏感検出器(X'Celerator)とData Collectorソフトウェアv. 2.2bとを用
いて、回折パターンを収集した。XRPDデータ取得パラメータは以下の通りである:透過モ
ード、45kV及び40mAのX線管設定、1.00〜39.99°の2θ走査範囲、0.017°の2θステップ
サイズ、1939秒の収集時間、1.2°/分の走査速度、1/2 °の発散スリット、並びに1.0秒
の試料回転時間。XRPDパターン中に同定されたピークの全リスト、又はそのサブセットは
、得られた多形(複数可)を特徴付けるのに十分であり得る。XRPD(表25)について提供され
た結果は、バリエーション2に記載の工程を用いて調製されたトシレート塩についてのも
のである。表25のデータは、図6に提供されたXRPDスペクトログラムからのものである。
【０１６０】
上記のバリエーション1及びバリエーション2を用いて調製されたトシレート塩に対して
DSC分析を実施し、同様の結果が観察された。
【０１６１】
バリエーション2に記載の工程を用いて調製されたトシレート塩のDSCサーモグラムを、
Mettler Toledo社製の示差走査熱量計1を用いて取得した。温度を10℃/分で25℃から400
℃に上昇させた。DSC図では、発熱事象が上向きにプロットされている。表26のデータは
、図7aに提供されたDSCグラフからのものである。このサーモグラムは、非常に急な融解
の開始を示し、融解の終了後の発熱は、融解が分解とともに起こることを示している。融
解開始に達する前の平坦なベースラインは、融解前に温度転移がないことを示し、これは
、溶媒和物形成がなく、ある結晶性形態から別の結晶性形態への変換がないことを示唆し
ている。
【０１６２】
バリエーション2に記載の工程を用いて調製されたトシレート塩のTGAサーモグラムを、
Mettler Toledo社製の熱重量分析器/示差走査熱量計1を用いて取得した。温度を10℃/分
で25℃から400℃に上昇させた。TGAグラフは、図7bに提供されている。出力波形は、融解
及び分解の開始までの安定なベースラインを示している。これは、結晶性生成物中に存在
する残存溶媒又は吸収された水が、あるとしても、わずかであるということ、及び該生成
物が、融点での分解の開始前は、熱に安定であるということを示している。
【０１６３】
バリエーション2に記載の工程を用いて調製されたトシレート塩の固体13C交差分極マジ
ック角回転(CP/MAS)NMRスペクトルを、Varian社製のUNITYINOVA-400分光計(Larmor周波数
:13C＝100.543MHz、1H＝399.787MHz)で25℃で取得した。試料を4mmのPENCIL型ジルコニア
ローターに装填し、マジック角で12kHzで回転させた。スペクトルを、取得時間中に位相
変調SPINAL-64高出力1Hデカップリングで、2.6μs(90°)の1Hパルス幅、5msのランプ振幅
交差分極接触時間、30msの取得時間、20秒の走査間の遅延、2799データポイントを有する
〜45kHzのスペクトル幅を用いて、及び400回の共付加走査で取得した。自由誘導減衰(FID
)を、Varian/Agilent社製のVNMR 6.1Cソフトウェアを用いて、65536ポイント及び10Hzの
指数関数的線幅拡大係数で処理し、信号対雑音比を改善した。FIDの最初の3つのデータポ
イントを、VNMR線形予想アルゴリズムを用いて後方予測し、平坦なベースラインを生じさ
せた。スペクトルピークの化学シフトは、176.5ppmのグリシンのカルボニル炭素共鳴を外
部参照した。13C NMRスペクトル中に同定されたピークの全リスト、又はそのサブセット
は、得られる多形(複数可)を特徴付けるのに十分であり得る。表28のデータは、図12に提
供されたスペクトルからのものである。
【表３０】
2019034951.tif 000038
【表３１】
2019034951.tif 000039
【表３２】
2019034951.tif 000040
【表３３】
2019034951.tif 000041
【０１６４】
(生物学的実施例)
(実施例1:マントル細胞リンパ腫細胞株における単剤細胞傷害性アッセイ)
マントル細胞リンパ腫細胞株Granta-519を、10％FBS、2mM L-グルタミン、100U/mLペニ
シリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含むダルベッコのMEM(4.5g/Lグルコース)中
で培養した。マントル細胞リンパ腫細胞株Jeko-1を、10％FBS、100U/mLペニシリン、及び
100μg/mLストレプトマイシンを含むRPMI1640中で培養した。マントル細胞リンパ腫細胞
株Z138を、10％ウマ血清、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含む
IMDM中で培養した。アッセイができる状態になるまで、全ての細胞株を、5％CO2を含む37
℃インキュベーター内で維持した。Granta-519細胞、Jeko-1細胞、及びZ138細胞を、1000
細胞/ウェル又は5000細胞/ウェルのどちらかで96ウェルプレートに播種した。細胞を37℃
で一晩インキュベートした後、0.1％DMSO中に1000nM〜0.32nMの範囲の様々な濃度で遊離
塩基を含むその対応する成長培地で処理した。0.1％DMSOを模擬処理又は対照として用い
た。4日間のインキュベーションの後、細胞生存をCellTiter Glo(Promega)によって測定
し、細胞生存率を対照と比べて算出した。GraphPad Prism5ソフトウェアを用いてデータ
をプロットし、IC50値を算出した。図10a及び10bを参照されたい。
【表３４】
2019034951.tif 000042
【０１６５】
(実施例2:頭頸部腫瘍細胞株における単剤細胞傷害性アッセイ)
口腔扁平上皮癌HSC-3及びHSC-4細胞をMEM＋10％FBS中で培養した。口腔扁平上皮癌CAL 
27をDMEM＋10％FBS中で培養した。類基底扁平上皮細胞株PE/CA-PJ34(クローン12)をIMDM
＋10％FBS中で培養した。アッセイができる状態になるまで、全ての細胞株を、5％CO2を
含む37℃インキュベーター内で、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを
含むその対応する成長培地中で維持した。個々の細胞株の成長速度に応じて、細胞を、ア
ッセイ時に、96ウェルプレートに、各グラフに示したような異なる密度で播種した。細胞
を37℃で一晩インキュベートした後、0.1％DMSO中に5000nM〜0.064nMの範囲の様々な濃度
で遊離塩基を含むその対応する成長培地で処理した。0.1％DMSOを模擬処理又は対照とし
て用いた。培地及び化合物を5日毎に補充した。(各グラフに示したように)7、10、11、又
は13日間のインキュベーションの後、細胞生存をCellTiter Glo(Promega)によって測定し
、細胞生存率を対照と比べて算出した。GraphPad Prism5ソフトウェアを用いてデータを
プロットし、IC50値を算出した。図11a及び11bを参照されたい。
【表３５】
2019034951.tif 000043
【０１６６】
上記の例示的実施例に示された主題の修正及び変化が当業者に思い当たると考えられる
。添付の特許請求の範囲に見られるような限定のみが、任意の特許請求された発明に課さ
れるべきである。
【０１６７】
本明細書に引用された特許、特許出願、及び公開特許出願を含む刊行物は全て、あらゆ
る目的のために引用により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019034951.tif 000046
【図２ａ】
2019034951.tif 000047
【図２ｂ】
2019034951.tif 000048
【図３ａ】
2019034951.tif 000049
【図３ｂ】
2019034951.tif 000050
【図４ａ】
2019034951.tif 000051
【図４ｂ】
2019034951.tif 000052
【図５ａ】
2019034951.tif 000053
【図５ｂ】
2019034951.tif 000054
【図６】
2019034951.tif 000055
【図７ａ】
2019034951.tif 000056
【図７ｂ】
2019034951.tif 000057
【図８】
2019034951.tif 000058
【図９】
2019034951.tif 000059
【図１０ａ−ｂ】
2019034951.tif 000060
【図１１ａ−ｂ】
2019034951.tif 000061
【図１２】
2019034951.tif 000062
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月7日(2018.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシレート塩であって、
7.5、20.1、及び24.1の2θ角度±0.2のピークを含むX線粉末回折パターンを有する、前記結晶性のトシレート塩。
【請求項２】
7.5、15.1、18.1、20.1、20.5、22.6、及び24.1の2θ角度±0.2のピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項１記載の結晶性のトシレート塩。
【請求項３】
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmにピークを有する固体13C NMRスペクトルを示す、結晶性の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのトシレート塩。
【請求項４】
請求項１記載の結晶性のトシレート塩を含む、医薬組成物。
【請求項５】
請求項３記載の結晶性のトシレート塩を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の結晶性のトシレート塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌、EBV+胃癌、子宮内膜癌、消化管間質腫瘍、膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、小細胞肺癌、甲状腺癌又は子宮癌である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項３記載の結晶性のトシレート塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌、EBV+胃癌、子宮内膜癌、消化管間質腫瘍、膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、小細胞肺癌、甲状腺癌又は子宮癌である、請求項８記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月7日(2018.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
本明細書に引用された特許、特許出願、及び公開特許出願を含む刊行物は全て、あらゆる目的のために引用により本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成２）
実質的に純粋な結晶性形態である、構成1記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成３）
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する固体13C NMRスペクトル;
約320℃〜約335℃で最大値を有する吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム;
溶媒和されていない材料を示す熱重量分析サーモグラム;
0〜95％相対湿度で顕著な重量変化を示さない動的水蒸気吸着等温線プロット;
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターン;並びに
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度のピークを含むX線粉末回折パターン
のうちの少なくとも1つを示す結晶性形態である、構成1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成４）
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する固体13C NMRスペクトル;
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターン;並びに
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度のピークを含むX線粉末回折パターン
のうちの少なくとも1つを示す結晶性形態である、構成1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成５）
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、構成1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成６）
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、構成1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成７）
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する固体13C NMRスペクトルを示す結晶性形態である、構成1又は2記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成８）
前記結晶性形態が、少なくとも約99.5％の純度を有する、構成1〜7のいずれか１記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成９）
前記結晶性形態が、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの非晶質形態又はその塩もしくは溶媒和物を実質的に含まない、構成1〜8のいずれか１記載のトシレート塩。
（構成１０）
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の結晶性形態を調製する方法であって、
工程(1):THF、アセトン、メタノール、アセトニトリル、及びDCMから独立に選択される1以上の工程1の溶媒の存在下、高温で、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをp-トルエンスルホン酸と接触させること;
工程(2):該結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件下で静置させておくこと;並びに
工程(3):該結晶性形態を単離すること
を含む、前記方法。
（構成１１）
前記高温が約30℃〜約70℃である、構成10記載の方法。
（構成１２）
前記1以上の工程1の溶媒が、メタノール及びアセトニトリルから独立に選択される、構成10又は11記載の方法。
（構成１３）
前記1以上の工程1の溶媒が、DCM及びアセトニトリルから独立に選択される、構成10又は11記載の方法。
（構成１４）
前記1以上の工程1の溶媒が、アセトン及びTHFから独立に選択される、構成10又は11記載の方法。
（構成１５）
前記工程1の溶媒がアセトンである、構成10、11、又は14記載の方法。
（構成１６）
前記工程1の溶媒がTHFである、構成10、11、又は14記載の方法。
（構成１７）
前記結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件が冷却することを含む、構成10〜15のいずれか１記載の方法。
（構成１８）
前記結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件が、25℃以下に冷却することを含む、構成17記載の方法。
（構成１９）
工程(a): 下記化合物
（化１）
2019034951.tif 000063
を、4-フルオロベンズアルデヒドと、1以上の工程(a)の溶媒及び塩化チタン(III)を含む混合物中で接触させて、第一の中間体を生成させること;
工程(b):キラル分離によって、該第一の中間体のエナンチオマーを単離すること;並びに
工程(c):該第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、1以上の工程(c)の溶媒中で、ヒドラジン一水和物と接触させて、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを生成させること
をさらに含む、構成10〜18のいずれか１記載の方法。
（構成２０）
前記第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、メタノール、エタノール、及びアセトニトリルから独立に選択される1以上の工程(c)の溶媒中で、ヒドラジン一水和物と接触させる、構成19記載の方法。
（構成２１）
前記1以上の工程(a)の溶媒が、THF及びメタノールから独立に選択される、構成19又は20記載の方法。
（構成２２）
工程(x): 下記化合物
（化２）
2019034951.tif 000064
を、ヒドラジン一水和物と、1以上の工程xの溶媒中で接触させて、5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを生じさせること;及び
工程(y):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをキラル分離によって単離すること
をさらに含む、構成10〜18のいずれか１記載の方法。
（構成２３）
前記1以上の工程(x)の溶媒が、メタノール、エタノール、及びアセトニトリルから独立に選択される、構成22記載の方法。
（構成２４）
構成10〜23のいずれか１記載の方法によって調製される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
（構成２５）
約7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、構成24記載のトシレート塩。
（構成２６）
示差走査熱量測定において、室温〜約350℃で単一の吸熱ピークを示し、ここで、該単一の吸熱ピークの最大値が約320℃〜約335℃で生じる、構成24又は25記載のトシレート塩。
（構成２７）
熱重量分析により、約280℃の温度又はそれより低い温度で2％未満の熱重量損失を示す、構成24〜26のいずれか１記載のトシレート塩。
（構成２８）
RH 0％〜RH 95％、約25℃での動的水蒸気吸着において約1％未満のヒステリシス値を示す、構成24〜27のいずれか１記載のトシレート塩。
（構成２９）
構成1〜8及び24〜28のいずれか１記載のトシレート塩及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
（構成３０）
対象への経口投与用に製剤化されている、構成29記載の医薬組成物。
（構成３１）
癌、又はその症状を治療する方法であって、治療的に許容し得る量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を、癌を有する対象に投与することを含む、前記方法。
（構成３２）
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌、EBV+胃癌、子宮内膜癌、消化管間質腫瘍、膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、又は子宮癌である、構成31記載の方法。
（構成３３）
1日当たり約0.3μg/kg体重〜約3.0μg/kg体重の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩が前記対象に投与される、構成31又は32記載の方法。
（構成３４）
前記(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩が、構成3〜9のいずれか１記載の結晶性形態である、構成31〜33のいずれか１記載の方法。
（構成３５）
対象における疾患又は状態の治療のための結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の使用。
（構成３６）
前記疾患又は状態が癌である、構成35記載の使用。
【外国語明細書】
2019034951000001.pdf