(57)【要約】【課題】アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩の両方の薬物の安定性に優れたアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤並びにその製造方法、及びアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法を提供する。【解決手段】アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含有するアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含む混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程と、前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法及び安定性向上方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含有することを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤。
【請求項２】
更にクエン酸トリエチルを含有する請求項１に記載のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤。
【請求項３】
アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含む混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法。
【請求項４】
前記湿潤粉体が、クエン酸トリエチルを含有する請求項３に記載のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法。
【請求項５】
アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含む混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法。
【請求項６】
前記湿潤粉体が、クエン酸トリエチルを含有する請求項５に記載のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤並びにその製造方法、及びアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン（化学名：化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，  ５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，  ２，  ４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、構造式：下記構造式（１））及びアムロジピンベシル酸塩（化学名：３−Ｅｔｈｙｌ  ５−ｍｅｔｈｙｌ  （４ＲＳ）−２−［（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］−４−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｍｏｎｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、構造式：下記構造式（２））は、高血圧症治療剤として有用であると報告されており、これらの合剤も製造販売されている。
【化１】
2019104726.tif 000002
【化２】
2019104726.tif 000003
【０００３】
また、特定の薬物と、カルシウム拮抗薬の消化管内における製剤からの溶出を適切にコントロールする技術として、前記特定の薬物を含む造粒物を調製する工程と、前記カルシウム拮抗薬を含む造粒物を調製する工程と、前記各造粒物を圧縮成型する工程とを含む固形製剤の製造方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩を含有する錠剤では、それぞれの薬物の安定性の更なる向上が求められているのが現状である。
【０００５】
したがって、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩の両方の薬物の安定性を高めることができる技術の速やかな提供が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１２６１６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩の両方の薬物の安定性に優れたアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤並びにその製造方法、及びアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
複数の有効成分を含む医薬品の安定性を向上させるために、それぞれの有効成分を物理的に接触させないこと、例えば積層錠やそれぞれの有効成分を別々に造粒するなどの手法が知られており、それらの事例は上記した特許文献１にも記載されているが、前記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、本発明者らは、２つの有効成分を物理的に接触させても湿式打錠法を用いて錠剤を製造することにより、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩の両方の薬物の様々な保存条件下における安定性を向上させることができることを知見した。
【０００９】
本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含有することを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤である。
＜２＞  更にクエン酸トリエチルを含有する前記＜１＞に記載のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤である。
＜３＞  アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含む混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法である。
＜４＞  前記湿潤粉体が、クエン酸トリエチルを含有する前記＜３＞に記載のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法である。
＜５＞  アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含む混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法である。
＜６＞  前記湿潤粉体が、クエン酸トリエチルを含有する前記＜５＞に記載のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩の両方の薬物の安定性に優れたアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤並びにその製造方法、及びアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法を提供することができる。
【００１１】
（アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤並びにその製造方法）
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤は、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法により好適に製造することができる。
以下、本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法の説明と併せて、本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤についても説明する。
【００１２】
＜アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法＞
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法は、湿潤粉体調製工程と、圧縮成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００１３】
＜＜湿潤粉体調製工程＞＞
前記湿潤粉体調製工程は、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含む混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程である。
【００１４】
−混合物−
前記混合物は、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１５】
−−アジルサルタン又はその塩−−
前記アジルサルタンは、下記構造式（１）で表される化合物である（化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，  ５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，  ２，  ４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）。
【化３】
2019104726.tif 000004
【００１６】
前記アジルサルタンの塩としては、薬理学上許容できる塩であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジルサルタンメドキソミルなどが挙げられる。
【００１７】
前記アジルサルタン又はその塩は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１８】
前記アジルサルタン又はその塩の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、湿製錠剤における所望の含有量に応じて適宜選択することができ、例えば、１０質量％〜４０質量％などが挙げられる。
【００１９】
−−アムロジピン又はその塩−−
前記アムロジピンは、下記構造式（３）で表される化合物である（化学名：３−Ｅｔｈｙｌ  ５−ｍｅｔｈｙｌ  （４ＲＳ）−２−［（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］−４−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）。
【化４】
2019104726.tif 000005
【００２０】
前記アムロジピンの塩としては、薬理学上許容できる塩であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アムロジピンベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、アムロジピンマレイン酸塩、アムロジピンメシル酸塩などが挙げられる。
【００２１】
前記アムロジピン又はその塩は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２２】
前記アムロジピン又はその塩の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、湿製錠剤における所望の含有量に応じて適宜選択することができ、例えば、１質量％〜１０質量％などが挙げられる。
【００２３】
−−その他の成分−−
前記混合物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、流動化剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、香料、ｐＨ調整剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することもある）、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、白糖、エリスリトール、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２５】
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２６】
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２７】
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン、マクロゴール、ラウロマクロゴール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２８】
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコール、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２９】
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３０】
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３１】
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３２】
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
前記ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無機酸、無機塩基、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、アミノ糖などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３４】
前記混合物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３５】
前記混合物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３６】
−結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれか−
前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかは、結合剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００３７】
−−水及び含水有機溶媒のいずれか−−
前記水及び含水有機溶媒のいずれかは、練合溶媒である。
前記含水有機溶媒における有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ヒトに対する毒性が低い点で、エタノールが好ましい。
【００３８】
前記練合溶媒における有機溶媒と水との配合比（有機溶媒／水の質量比）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０〜４が好ましく、０〜３がより好ましい。前記配合比が４を超えると、経済的に不利であるほか、結合剤の種類によっては沈殿を生ずるなどの不具合が生じる場合があり、また引火の危険性が増大することがある。一方、前記配合比が、特に好ましい範囲であると、成型後の錠剤物性が好適に保たれる点で有利である。
【００３９】
前記練合溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４０】
−−結合剤−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ポリビニルアルコールが、吸湿性が低い点で、好ましい。
【００４１】
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
【００４２】
前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度は、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００４３】
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度は、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００４４】
前記結合剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４５】
前記結合剤の湿製錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。
【００４６】
−−その他の成分−−
前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかにおけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記混合物におけるその他の成分と同様のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかにおけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかにおけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４７】
前記その他の成分の中でも、クエン酸トリエチルを含むことが、薬物の安定性をより向上させることができる点で、好ましい。
前記クエン酸トリエチルの湿製錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、好ましい範囲であると、薬物の安定性を更に向上させることができる点で有利である。
【００４８】
−練合−
前記練合の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記練合に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、リボンミキサー、高速撹拌混合機などの装置が挙げられる。
前記練合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４９】
−湿潤粉体−
前記湿潤粉体は、前記練合により、製造される。
前記湿潤粉体は、そのまま後述の圧縮成型工程に用いてもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型工程に用いてもよい。
【００５０】
前記湿式造粒の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッターなどを使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミルなど使用する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザーなどを使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥による流動層造粒法などが挙げられる。
【００５１】
＜＜圧縮成型工程＞＞
前記圧縮成型工程は、前記湿潤粉体を圧縮成型する工程である。
前記成型工程では、前記湿潤粉体を臼に充填し、一定量にすり切る処理や、圧縮成型後の錠剤を乾燥する処理を含んでもよい。
【００５２】
−圧縮成型−
前記圧縮成型の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）、特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置、特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置、ロータリー打錠機、湿式粉末打錠機などの装置を用いる方法などが挙げられる。
【００５３】
前記圧縮成型工程における充填加圧時の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５４】
＜＜その他の工程＞＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合物調製工程、乾燥工程などが挙げられる。
【００５５】
−混合物調製工程−
前記混合物調製工程は、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩と、必要に応じて更に前記その他の成分とを混合し、前記湿潤粉体調製工程に用いる混合物を調製する工程である。
前記混合の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択して用いることができ、例えば、高速撹拌混合機、メカノミル（岡田精工株式会社製）などの装置を用いる方法などが挙げられる。
前記混合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５６】
−乾燥工程−
前記乾燥工程は、前記圧縮成型工程で得られた錠剤を乾燥する工程である。
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、ベルトコンベア式乾燥機、棚式乾燥機を用いる方法などが挙げられる。
前記乾燥の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５７】
前記アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の形状、構造、大きさ、重量、硬度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤は、フィルムコートされていてもよい。
フィルムコート層を形成する方法としては、特に制限はなく、製剤分野において公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ドリップ型コーティング、パンコーティングなどが挙げられる。また、前記フィルムコート層の形成に用いるコーティング液としても、特に制限はなく、製剤分野において通常使用されるコーティング液を用いることができ、例えば、水溶性高分子、可塑剤、光沢剤、着色剤などを含有するコーティング液などが挙げられる。前記フィルムコート層の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５８】
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤は、後述する試験例で示すように、様々な保存条件下での薬物の安定性に優れる。
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法によれば、簡易な工程により、薬物の安定性に優れたアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤を製造することができる。
【００５９】
（アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法）
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法は、湿潤粉体調製工程と、圧縮成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００６０】
＜湿潤粉体調製工程＞
前記湿潤粉体調製工程は、アジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩とを含む混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程であり、上記した本発明の＜アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法＞の＜＜湿潤粉体調製工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００６１】
＜圧縮成型工程＞
前記圧縮成型工程は、前記湿潤粉体を圧縮成型する工程であり、上記した本発明の＜アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法＞の＜＜圧縮成型工程＞＞の項目に記載したものと同様である。
【００６２】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明の＜アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の製造方法＞の＜＜その他の工程＞＞の項目に記載したものと同様の工程などが挙げられる。
【００６３】
本発明のアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法によれば、様々な保存条件下でのアジルサルタン又はその塩と、アムロジピン又はその塩の両方の薬物の安定性を向上させることができる。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例、比較例及び試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６５】
（実施例１）
Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）２６４．５４ｇを高速撹拌混合機（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所製）に入れ、主軸６００回転、造粒軸３，０００回転の条件で、３分間混合した。その後、アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）４０ｇと、アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）１３．８６ｇとを加え、主軸３００回転、造粒軸１，５００回転の条件で、１分間混合し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
前記混合物に、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３Ｐ、日本合成化学工業株式会社製）１．６ｇを溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝７：３）１６ｇを加え、２分間練合し、湿潤粉体を得た。
湿式粉末打錠機（ＥＭＴ−１８、エーザイ株式会社製）と、直径８．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、前記湿潤粉体を１５０Ｎの圧力で圧縮成型し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ−１８、エーザイ株式会社製）を用いて８５℃の温度で乾燥し、錠剤を得た。
前記錠剤を７０℃の棚式乾燥機に入れ、１時間乾燥させ、１錠あたり１６０ｍｇの湿製錠剤を得た。
表１に錠剤１錠中の組成を示す。
【００６６】
（実施例２）
実施例１において、Ｄ−マンニトールの仕込み量を２６４．５４ｇから２６２．９４ｇに変更し、ポリビニルアルコール１．６ｇを溶解させた水−エタノール混合溶媒１６ｇにクエン酸トリエチル（ＴＥＣ、森村商事株式会社製）を１．６ｇ添加した以外は、実施例１と同様にして、湿製錠剤を製造した。
表１に錠剤１錠中の組成を示す。
【００６７】
【表１】
2019104726.tif 000006
【００６８】
（比較例１）
アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）２０ｇと、アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）６．９３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）１２５．０７ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）４０ｇとを混合し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇと、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社製）２ｇとを水５４ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩含有造粒物（以下、「アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩顆粒」と称することがある。）を得た。
【００６９】
前記アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩顆粒２００ｇと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）１０．５ｇと、軟質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．４ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．０５ｇとを混合し、打錠用顆粒とした。
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）を用いて、直径８．０ｍｍの杵を使用し、１錠あたり２１１．９５ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。
表２に錠剤１錠中の組成を示す。
【００７０】
【表２】
2019104726.tif 000007
【００７１】
（比較例２）
アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）１００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）２８０ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）１００ｇとを混合し、アジルサルタンを含む混合物を得た。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）１５ｇと、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社製）５ｇとを水１３５ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アジルサルタンを含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アジルサルタン含有造粒物（以下、「アジルサルタン顆粒」と称することがある。）を得た。
【００７２】
アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）３４．６５ｇと、マンニトール（マンニットＰ、三菱フードテック株式会社製）３５０．３５ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）１００ｇとを混合し、アムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）１５ｇを水１３５ｇに溶解させた結合液を調製した。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用い、前記アムロジピンベシル酸塩を含む混合物に、前記結合液を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒し、アムロジピンベシル酸塩含有造粒物（以下、「アムロジピンベシル酸塩顆粒」と称することがある。）を得た。
【００７３】
前記アジルサルタン顆粒１００ｇと、前記アムロジピンベシル酸塩顆粒１００ｇとを混合し、更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）１０．５ｇと、軟質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）０．４ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）２．１ｇとを混合し、打錠用顆粒とした。
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、直径８．０ｍｍの杵を使用し、１錠あたり２１３ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。
表３に錠剤１錠中の組成を示す。
【００７４】
（比較例３）
比較例２の打錠用顆粒調製の際に、アジルサルタン顆粒、アムロジピンベシル酸塩顆粒、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムに加えて、結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１、旭化成ケミカル株式会社製）２０ｇ、１００倍散した三二酸化鉄／Ｄ−マンニトール混合物２ｇを加えたこと以外は、比較例２と同様にして、１錠あたり２３５ｍｇ（アジルサルタンを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩を６．９３ｍｇ含有する。）の錠剤を得た。
表３に錠剤１錠中の組成を示す。
【００７５】
【表３】
2019104726.tif 000008
【００７６】
（試験例１：安定性試験）
前記実施例１〜２及び比較例１〜３で得られた錠剤を以下の保存条件で２週間保存した後、アムロジピンの総類縁物質量及びアジルサルタンの総類縁物質量を、超高速液体クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
また、参考として、市販のザクラス配合錠ＨＤ（武田薬品工業株式会社製）も同様にして試験した。
【００７７】
＜保存条件＞
・  ４℃（密封）（以下、「４℃・密封」と称することがある。）
・  ４０℃、相対湿度７５％（密封）（以下、「４０℃・７５％・密封」と称することがある。）
・  ４０℃、相対湿度７５％（開放）（以下、「４０℃・７５％、開放」と称することがある。）
・  ５０℃、相対湿度９０％（開放）（以下、「５０℃・９０％・開放」と称することがある。）
・  ６０℃（開放）（以下、「６０℃・開放」と称することがある。）
※  湿度条件が記載されていないものの湿度は、なりゆきとした。
【００７８】
＜アムロジピンの総類縁物質量の測定＞
実施例１〜２及び市販の錠剤では超高速液体クロマトグラフィーを用い、比較例１〜３の錠剤では高速液体クロマトグラフィーを用いて、各錠剤におけるアムロジピンの総類縁物質量の測定を行った。なお、超高速液体クロマトグラフィーと、高速液体クロマトグラフィーとは分析時間の速さが違うものの測定原理は同一であり、両者は同様の結果が得られ、その結果は比較可能である。
【００７９】
−試料溶液の調製−
錠剤１錠を２０ｍＬメスフラスコに入れ、水を４ｍＬ加えて錠剤を崩壊させた。メタノールを適量加え、振とう器で２０分間振とうした。更にメタノールを加えて、２０ｍＬとした。
得られた溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、試料溶液とした。
【００８０】
−−超高速液体クロマトグラフィー条件−−
超高速液体クロマトグラフィーシステム  ：  Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ  ＵＰ（ＣｈｒｏｍａｓｔｅｒＵｌｔｒａ  Ｒｓ２）
検出波長  ：  ＵＶ  ２４１ｎｍ
カラム  ：  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ（２０１２−２７）
カラム温度  ：  ４０℃付近の一定温度
流量  ：  アムロジピンの保持時間が約４．４分になるように調整
移動相Ａ  ：  アセトニトリル：水：７０％ＨＣｌＯ４＝１００：９００：１（体積比）の混液
移動相Ｂ  ：  アセトニトリル：水：７０％ＨＣｌＯ４＝９００：１００：１（体積比）の混液
注入量  ：  １．０μＬ
分析時間  ：  １４分間
グラジエントプログラム  ：  下記表４−１に記載
【００８１】
【表４−１】
2019104726.tif 000009
【００８２】
−−高速液体クロマトグラフィー条件−−
高速液体クロマトグラフィーシステム  ：  Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）
検出波長  ：  ＵＶ  ２４１ｎｍ
カラム  ：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５μｍ  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
カラム温度  ：  ４０℃付近の一定温度
流量  ：  アムロジピンの保持時間が１２分になるように調整
移動相Ａ  ：  アセトニトリル：水：１００％ＨＣｌＯ４＝１００：９００：１（体積比）の混液
移動相Ｂ  ：  アセトニトリル：水：１００％ＨＣｌＯ４＝９００：１００：１（体積比）の混液
注入量  ：  １０μＬ
分析時間  ：  ４５分間
グラジエントプログラム  ：  下記表４−２に記載
【００８３】
【表４−２】
2019104726.tif 000010
【００８４】
アムロジピンの総類縁物質の量（％）は、アムロジピンベシル酸塩原薬に由来するピーク面積に対する、アジルサルタン及びアムロジピン以外のピーク面積の合計の割合とした。
各試料におけるアムロジピンの総類縁物質の量（％）と、４℃（密封）条件で保存した試料におけるアムロジピンの総類縁物質の量（％）との差（以下、「増加量」と称することがある。）を表６に示す。
【００８５】
＜アジルサルタンの総類縁物質量の測定＞
超高速液体クロマトグラフィーを用いて、実施例１〜２、市販の錠剤、及び比較例１〜３の錠剤におけるアジルサルタンの総類縁物質量の測定を行った。
【００８６】
−試料溶液の調製−
錠剤１錠を２０ｍＬメスフラスコに入れ、水を４ｍＬ加えて錠剤を崩壊させた。メタノールを適量加え、振とう器で２０分間振とうした。更にメタノールを加えて、２０ｍＬとした。
得られた溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、試料溶液とした。
【００８７】
−超高速液体クロマトグラフィー条件−
超高速液体クロマトグラフィーシステム  ：  ＣｈｒｏｍａｓｔｅｒＵｌｔｒａ  Ｒｓ（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）
検出波長  ：  ＵＶ  ２５０ｎｍ
カラム  ：  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
カラム温度  ：  ２５℃付近の一定温度
流量  ：  アジルサルタンの保持時間が約４．７分になるように調整
移動相Ａ  ：  リン酸バッファー：アセトニトリル＝６５：３５（体積比）の混液
移動相Ｂ  ：  リン酸バッファー：アセトニトリル＝３０：７０（体積比）の混液
上記リン酸バッファーは、１０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液をリン酸でｐＨ３．０に調整したもの。
注入量  ：  ０．８μＬ
分析時間  ：  ２５分間
グラジエントプログラム  ：  下記表５に記載
【００８８】
【表５】
2019104726.tif 000011
【００８９】
アジルサルタンの総類縁物質の量（％）は、アジルサルタン原薬に由来するピーク面積に対する、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩以外のピーク面積の合計の割合とした。
各試料におけるアジルサルタンの総類縁物質の量（％）と、４℃（密封）条件で保存した試料におけるアジルサルタンの総類縁物質の量（％）との差（以下、「増加量」と称することがある。）を表６に示す。
【００９０】
【表６】
2019104726.tif 000012
【００９１】
表６の結果から、実施例１〜２で製造した湿製錠剤は、湿製錠剤ではない比較例１〜３及び市販品の錠剤と比較して、両薬物の類縁物質量が少なく、安定性が高いことが確認された。そのため、本発明の錠剤によれば、様々な保存条件において、両方の薬物の安定性を向上することができることが示された。
【００９２】
（実施例３）
Ｄ−マンニトール（ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製）８０３．６７ｇを高速撹拌混合機（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所製）に入れ、主軸６００回転、造粒軸３，０００回転の条件で、３分間混合した。その後、アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）１２０ｇと、アムロジピンベシル酸塩（ＭＯＥＨＳ製）４１．５８ｇと、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ株式会社）１９．８ｇとを加え、主軸３００回転、造粒軸１，５００回転の条件で、２分間混合し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
前記混合物に、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３Ｐ、日本合成化学工業株式会社製）４．９５ｇを溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝９：１）４９．５ｇを加え、２分間練合し、湿潤粉体を得た。この湿潤粉体を２バッチ混合し、打錠用湿潤粉体とした。
湿式粉末打錠機（ＥＭＴ−１８、エーザイ株式会社製）と、直径８．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、前記湿潤粉体を１５０Ｎの圧力で圧縮成型し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ−１８、エーザイ株式会社製）を用いて８５℃の温度で乾燥し、１錠あたり１６５ｍｇの湿製錠剤を得た。
表７に錠剤１錠中の組成を示す。
【００９３】
（実施例４）
ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３Ｐ、日本合成化学工業株式会社製）５．２５ｇと、デキストリン（日本薬局方デキストリン、日澱化学株式会社製）３．５７ｇとを水１８９ｇに溶かした後、トウモロコシデンプン（日食局方コーンスターチ、日本食品株式会社製）３．５７ｇと、酸化チタン（酸化チタンＡ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）６．０９ｇと、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）２．１ｇと、黄色三二酸化鉄０．４２ｇとを分散し、コーティング液とした。
パンコーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社製）に前記実施例３の錠剤を約１００ｇ投入し、給気温度７０℃、パン回転数３０回転で１錠あたりの質量が５ｍｇ増加するまで前記コーティング液でコーティングを行い、被覆錠剤を得た。
表７に錠剤１錠中の組成を示す。
【００９４】
【表７】
2019104726.tif 000013
【００９５】
（試験例２：安定性試験）
前記実施例３〜４で得られた錠剤について、保存条件を以下の保存条件に変えた以外は、前記試験例１と同様にして安定性試験を行った。結果を表８に示す。
＜保存条件＞
・  ４℃（密封）（以下、「４℃・密封」と称することがある。）
・  ４０℃、相対湿度７５％（密封）（以下、「４０℃・７５％・密封」と称することがある。）
・  ４０℃、相対湿度７５％（開放）（以下、「４０℃・７５％、開放」と称することがある。）
・  ６０℃、相対湿度７５％（開放）（以下、「６０℃・７５％・開放」と称することがある。）
・  ６０℃（開放）（以下、「６０℃・開放」と称することがある。）
※  湿度条件が記載されていないものの湿度は、なりゆきとした。
【００９６】
【表８】
2019104726.tif 000014
【００９７】
表８の結果から、実施例３〜４で製造した湿製錠剤も、両薬物の類縁物質量が少なく、安定性が高いことが確認された。
【００９８】
（実施例５）
Ｄ−マンニトール（ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社）４０２．８２５ｇを高速撹拌混合機（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所製）に入れ、主軸６００回転、造粒軸３，０００回転の条件で、３分間混合した。その後、アジルサルタン（株式会社トクヤマ製）６０ｇと、アムロジピンベシル酸塩（Ｋｙｏｎｇｂｏ製）２０．７９ｇと、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ株式会社）９．９ｇとを加え、主軸３００回転、造粒軸１，５００回転の条件で、２分間混合し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含む混合物を得た。
前記混合物に、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３Ｐ、日本合成化学工業株式会社製）１．４８５ｇを溶解させた水３４．６５ｇを加え、２分間練合し、湿潤粉体を得た。
湿式粉末打錠機（ＥＭＴ−１８、エーザイ株式会社製）と、直径８．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、前記湿潤粉体を１５０Ｎの圧力で圧縮成型し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ−１８、エーザイ株式会社製）を用いて８５℃の温度で乾燥し、１錠あたり１６５ｍｇの湿製錠剤を得た。
表９に錠剤１錠中の組成を示す。
【００９９】
【表９】
2019104726.tif 000015
【０１００】
（試験例３：安定性試験）
前記実施例５で得られた錠剤について、前記試験例２と同様にして安定性試験を行った。結果を表１０に示す。
【０１０１】
【表１０】
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【０１０２】
表１０の結果から、実施例５で製造した湿製錠剤も、両薬物の類縁物質量が少なく、安定性が高いことが確認された。