(57)【要約】      （修正有）【課題】ＲＯＣＫ１及び／又はＲＯＣＫ２阻害剤、及び該化合物を含有する医薬組成物。【解決手段】特定の４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン誘導体。関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）などに有効。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩＸの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2019034949.tif 000210
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
ＹはＳ、ＣＨ２、及び−ＣＲ３１Ｒ３２−からなる群から選択され、
Ｒ２はＨ及びハロから選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよく；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択される。）
【請求項２】
式ＸＸＩの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化２】
2019034949.tif 000211
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
ａは０〜６から選択される。）
【請求項３】
式ＸＸＶの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化３】
2019034949.tif 000212
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
ｘは０〜３から選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
ａは１〜６から選択される。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項５】
ヒト対象の自己免疫疾患の治療用の医薬組成物であって、当該自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）であり、治療有効量の以下の式の化合物を含有する、医薬組成物。
【化４】
2019034949.tif 000213
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２阻害剤に関する。疾病治療に有用である、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２の阻害方法もまた提供する。
関連出願の相互参照
【０００２】
本出願は、ＵＳ６１７１０３７３（２０１２年１０月５日出願）及びＵＳ６１８４０２８８（２０１３年６月２７日出願）に対する優先権を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、細胞骨格動態及び細胞運動性の主要細胞内調節因子である。Ｒｈｏキナーゼは、例えば、ミオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット、及びＬＩＭキナーゼ２を含むリン酸化反応により、多くのＲｈｏＡの下流標的を調節する。これの基剤はアクチンフィラメントの構築及び収縮性を調節する。平滑筋細胞内において、Ｒｈｏキナーゼはカルシウム感受性及び平滑筋収縮を調節する。Ｒｈｏキナーゼ阻害は、５‐ＨＴ及びフェニレフリン作動薬誘導性の筋収縮をブロックする。非平滑筋細胞内に導入した際、Ｒｈｏキナーゼはストレスファイバー形成を引き起こし、かつＲｈｏＡが仲立ちする細胞形質転換に必要である。Ｒｈｏキナーゼは、種々の細胞プロセスに関与する。これらには細胞接着、細胞運動性及び細胞移動、増殖制御、細胞収縮、及び細胞質分裂が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒｈｏキナーゼはまた、Ｎａ／Ｈ交換輸送体活性化、ストレスファイバー形成、アデュシン活性化、ならびに血管収縮、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋及び内皮細胞増殖、血小板凝集等の生理学的プロセスに関係する。
【０００４】
動物モデルにおけるＲｈｏキナーゼ活性制御は、ヒト疾患の治療に対するＲｈｏキナーゼ阻害の多くのメリットを実証している。これらには、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心臓肥大症、高眼圧症、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起不全、神経変性及び脊髄損傷等の中枢神経系障害、ならびに腫瘍形成等の心血管疾患モデルが含まれている。Ｒｈｏキナーゼ活性制御は、腫瘍細胞の増殖及び転移、血管新生、血小板凝集及び白血球凝集等の動脈血栓疾患、ぜんそく、眼圧調整、及び骨吸収を抑制することが示されている。患者にＲｈｏキナーゼ活性制御を行うことは、脳血管痙攣及び虚血に続くくも膜下出血の制御、眼圧低下、線維柱帯組織の弛緩による眼球からの房水流出の増加、視神経への血流の改善、ならびに健全な神経節細胞の保護のメリットを有する。
【０００５】
哺乳類において、ＲｈｏキナーゼはＲＯＣＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０−ＲＯＣＫ）及びＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）の、２つのアイソフォームからなる。ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２は異なった形で発現し、特定の組織内で調節される。例えば、ＲＯＣＫ１は比較的高レベルで遍在的に発現するのに対して、ＲＯＣＫ２は優先的に、心臓及び脳ならびに骨格筋に発現する。前記アイソフォームはまた幾つかの組織内で、成長段階特有の方法で発現する。ＲＯＣＫ１はアポトーシス中のカスパーゼ‐３による開裂用基剤であるのに対して、ＲＯＣＫ２はそうではない。平滑筋特有の塩基性カルポニンは、ＲＯＣＫ２によってのみリン酸化される。
【０００６】
関係する細胞プロセス及び疾病の程度を考慮すると、１つのＲｈｏキナーゼを選択的に阻害する、またはＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を阻害する化合物が所望される。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、以下で説明する式Ｉ〜ＸＸＶを有する化合物に関する。ある種の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【化１】
2019034949.tif 000002
ここで
ＸはＮまたはＣ−Ｒ１から選択される；
ＹはＮまたはＣ−Ｒ５から選択される；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ３から選択される；
Ｒ１はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ２は式‐Ａ‐Ｒ１０を有する基である；
Ａは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｒ１０はＨ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及び−（Ｍ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ１１からなる群から選択される；
ＭはＮ−Ｒ２０、ＣＲ２１Ｒ２２、及びＣ＝Ｏからなる群から選択される；
ｘは０または１である；
Ｒ２０はＨ及びＣ１−５アルキルから選択される；
Ｒ２１及びＲ２２はＨ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、Ｒ２１及びＲ２２が結合してＣ３−６シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい；
ｙは０、１、２、３、４、５、または６である；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
あるいは、Ｒ１１は−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、及び−ＣＯ２Ｒ１２からなる群から選択される；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アラルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
または、Ｒ１３及びＲ１４は最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を共に形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、ヒドロキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ３はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ５はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ及び低級アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ８は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、０〜２個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【０００８】
本発明には、本発明の化合物からなる医薬組成物及び製薬上許容できる担体及び／または希釈剤が含まれる。
【０００９】
本発明には、実質的に純粋な本発明の化合物及び製薬上許容できる塩、立体異性体、またはその水和物からなる化合物、ならびに製薬上許容できる賦形剤及び／または希釈剤が含まれる。
【００１０】
本発明は、哺乳類におけるＲｈｏキナーゼの阻害方法を提供する。本発明は、治療が必要な患者に治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を投与することを含む、疾病を患う患者へのかかる治療方法を提供する。ある種のかかる実施形態において、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物はＲＯＣＫ２を阻害する。ある種のかかる実施形態において式Ｉ〜ＸＸＶの化合物は選択的にＲＯＣＫ２を阻害する。本発明に従って治療される非限定的疾病及び症状としては、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心臓肥大症、高眼圧症、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起不全等の心血管疾患、神経変性及び脊髄損傷等の中枢神経系障害、血小板凝集及び白血球凝集等の動脈血栓疾患、ぜんそく、眼圧調整、ならびに骨吸収が挙げられる。腫瘍形成において、Ｒｈｏキナーゼの阻害は細胞増殖及び転移、ならびに血管新生を阻害する。
【００１１】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる被験体の自己免疫疾患の治療方法を提供する。自己免疫疾患としては、関節リウマチ（多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ：狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる被験体の心臓血管疾患の治療方法を提供する。心臓血管疾患としては、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心臓肥大症、高眼圧症、脳虚血、脳血管痙攣、または勃起不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ−ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の炎症の治療方法を提供する。炎症としては、ぜんそく、心血管炎症、腎臓炎または動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の中枢神経系疾患の治療方法を提供する。中枢神経系疾患としては、神経変性または脊髄損傷、加えてハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる被験体の動脈血栓症の治療方法を提供する。動脈血栓症の非限定例としては、血小板凝集、または白血球凝集がある。
【００１６】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる被験体の線維性疾患の治療方法を提供する。線維性疾患の非限定例としては、肝線維症、肺線維症、または腎線維症がある。
【００１７】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる、上皮安定性の維持方法を提供する。
【００１８】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の緑内障治療方法または眼内圧制御方法を提供する。緑内障の非限定例としては、原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、または続発性緑内障が挙げられる。
【００１９】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる被験体の腫瘍性疾患の治療方法を提供する。腫瘍性疾患としては扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状膠細胞腫、軟部組織の肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、膵癌、グリア芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮体もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、子宮体癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、または頭頸部癌等のリンパ腫、癌腫、白血病、肉腫、または芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる、被験体のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、２型糖尿病、または耐糖能異常の治療方法を提供する。
【００２１】
更に本発明は、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる、被験体の骨粗鬆症の治療または骨形成促進方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を被験体に投与することからなる、被験体のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、２型糖尿病、または耐糖能異常の治療方法を提供する。
【００２３】
ＲｈｏキナーゼはＴＨ１７及び制御性Ｔ細胞の機能に加えて、免疫系細胞中のＩＬ−１７及びＩＬ−２１の産生を制御することが見出されている。したがって、本発明は式Ｉ〜ＸＸＶの化合物に加えて式ＸＸＸ〜ＸＸＸＶＩの化合物を含むＲｈｏキナーゼ阻害剤を使用した免疫応答の制御方法を提供するが、Ｒｈｏキナーゼはこれらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の化合物を示す。
【図２】本発明の化合物を示す。
【図３】本発明の化合物を示す。
【図４】本発明の化合物を示す。
【図５−１】ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである：Ｋ１００−５、実施例１２；ＫＤ−２５、ＳＬｘ−２１１９；３２７２、実施例２８；Ｋ１００−０４、実施例１４；Ｋ１００−１６、実施例４３；Ｋ１００−２１、実施例３８；Ｋ１００−２３、実施例５２；Ｋ１００−２４、実施例１１１；Ｋ１００−２５、実施例５６；Ｋ１００−２６、実施例１３；３２６６、実施例２６。
【図５−２】ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである：Ｋ１００−５、実施例１２；ＫＤ−２５、ＳＬｘ−２１１９；３２７２、実施例２８；Ｋ１００−０４、実施例１４；Ｋ１００−１６、実施例４３；Ｋ１００−２１、実施例３８；Ｋ１００−２３、実施例５２；Ｋ１００−２４、実施例１１１；Ｋ１００−２５、実施例５６；Ｋ１００−２６、実施例１３；３２６６、実施例２６。
【図６】実施例４３、４８、及び１１８の化合物におけるＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の阻害を比較している。
【図７】ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５（ＳＬｘ  ２１１９）が、生体外においてヒトＣＤ４＋Ｔ細胞でＩＬ−１７／ＩＬ−２１の分泌を阻害（Ａ）及び増殖を阻害（Ｂ）することを示す。
【図８】ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡではなくＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡがＩＬ−１７及びＩＬ ２１の分泌を阻害することを示す。パネルＡ、左：抗ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡがＲＯＣＫ１の発現を約７５％低下させた。抗ＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡがＲＯＣＫ２の発現を約８５％低下させた。パネルＡ、右：ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡではなくＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡがＩＬ−１７及びＩＬ−２１の発現を阻害した。ＩＦＮ−γの阻害は観察されなかった。パネルＢ：ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡではなくＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡがＳＴＡＴ３、ＩＲＦ４、及びＲＯＲγｔのリン酸化反応を阻害した。パネルＣ：ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡではなくＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡがＭＬＣのリン酸化反応を阻害した。
【図９】ＫＤ０２５（ＳＬｘ  ２１１９）がＳＴＡＴ３リン酸化反応を阻害することを示す。（Ａ）ＫＤ０２５によるＴ細胞の前処理に続き、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激。（Ｂ）Ｔｈ１７を除いた条件における５日間の細胞培養の後、ＫＤ０２５による３時間の処理。（Ｃ）０μＭ、２．５μＭ、５μＭ、または１０μＭのＫＤ０２５と抗ＣＤ３／ＣＤ２８、ＴＧＦ‐β、及びＩＬ‐１βにより、４８時間ＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化した。
【図１０−１】ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５が、関節リウマチ患者からの、ＣＤ３／ＣＤ２８により刺激を受けたＣＤ４＋Ｔ細胞において、生体外でＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの産生を阻害することを示す。パネルＡ：関節リウマチ患者において、ＫＤ０２５はＩＬ−１７及びＩＬ−２１、加えてＩＦＮ−γのＴＣＲ刺激を阻害する。パネルＢ：ＩＦＮ−γ産生の阻害は疾患活動性スコア（ＤＡＳ）と相関する。
【図１０−２】ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５が、関節リウマチ患者からの、ＣＤ３／ＣＤ２８により刺激を受けたＣＤ４＋Ｔ細胞において、生体外でＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの産生を阻害することを示す。パネルＣ：ＩＬ−１７及びＩＦＮ−γ産生Ｔ細胞の頻度を細胞内染色により示した。
【図１１】ＫＤ０２５のＳＴＡＴ５リン酸化反応活性を示す。新鮮な精製ＣＤ４＋Ｔ細胞を２日間、ＣＤ３／ＣＤ２８（５μｇ／ｍｌ）、ＴＧＦ‐β（５ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ‐１β（５０ｎｇ／ｍｌ）に対する刺激性抗体、及び指示用量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤ＫＤ０２５により培養した。
【図１２】指示用量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤ＫＤ０２５で処理したヒトＣＤ４＋Ｔ細胞内でのＦｏｘｐ３の発現を示す。
【図１３】ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞によるＩＬ−１７分泌における、制御性Ｔ細胞でのＫＤ０２５が仲立ちするＲＯＣＫ２阻害効果を示す。
【図１４】制御性Ｔ細胞内のＳＴＡＴ３、ＭＬＣ、及びＳＭＡＤ２／３のＴＧＦ‐β誘導性リン酸化反応における、ＫＤ０２５が仲立ちするＲＯＣＫ２阻害効果を示す。
【図１５−１】分離したＰＢＭＣ中の（Ａ）ＩＬ−１７、（Ｂ）ＩＬ−２１、及び（Ｃ）ＩＦＮ−γ産生刺激における、ＫＤ０２５が仲立ちするＲＯＣＫ２阻害効果を示す。患者６人を、１日目、８日目〜１４日目にＫＤ０２５を１２０ｍｇ／日で治療し、患者２人をプラシーボ治療した。ＰＢＭＣは１日目及び１５日目に分離し、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激に対応するＩＬ−１７及びＩＬ−２１産生を調査した。患者２及び７はプラシーボを受けた。＊＝患者２及び７にプラシーボを適用した。
【図１５−２】分離したＰＢＭＣ中の（Ｄ）ＩＦＮ−γ、（Ｅ）ＩＬ−２１、及び（Ｆ）ＩＦＮ−γ産生刺激における、ＫＤ０２５の用量増加の効果を示す。
【図１６−１】Ａ〜Ｃは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１６−２】Ａ〜Ｃは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１６−３】Ａ〜Ｃは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１６−４】Ａ〜Ｃは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１６−５】Ａ〜Ｃは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１６−６】Ａ〜Ｃは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１６−７】Ａ〜Ｃは、それぞれ、ファージディスプレイにより同定した抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は式Ｉを有する化合物に関する。
【化２】
2019034949.tif 000003
ここで
ＸはＮまたはＣ−Ｒ１から選択される；
ＹはＮまたはＣ−Ｒ５から選択される；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ３から選択される；
Ｒ１はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ２は式−Ａ−Ｒ１０を有する基である；
Ａは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｒ１０はＨ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及び−（Ｍ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ１１からなる群から選択される；
ＭはＮ−Ｒ２０、ＣＲ２１Ｒ２２、及びＣ＝Ｏからなる群から選択される；
ｘは０または１である；
Ｒ２０はＨ及びＣ１−５アルキルから選択される；
Ｒ２１及びＲ２２はＨ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、Ｒ２１及びＲ２２が結合してＣ３−６シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい；
ｙは０、１、２、３、４、５、または６である；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
あるいは、Ｒ１１は−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、及び−ＣＯ２Ｒ１２からなる群から選択される；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アラルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ３はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ５はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ及び低級アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ８は窒素含有複素環であり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、０〜２個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
本発明のある種の実施形態において、Ｒ８の環系は飽和であるか、１つ以上の二重結合を含むか、または芳香族である。Ｒ８を含む環系は、単環式または４〜１０個の環原子を有する二環式系であることが好ましい。ある種の本発明の態様において、Ｒ８は以下から選択される：
【化３】
2019034949.tif 000004
ここで、Ｒ９はＨ、ハロゲン及び低級アルキルから選択される。
【００２７】
ある種の実施形態において、Ｒ２は置換アリール基であり、置換フェニル基であることが好ましい。
【００２８】
ある種の本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有するものが挙げられ：
【化４】
2019034949.tif 000005
ここでＲ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは、式Ｉについて上述した通りである。
【００２９】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＶまたはＶＩを有するものが挙げられ：
【化５】
2019034949.tif 000006
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｚ及びＲ１０は、式Ｉについて上述した通りである。
【００３０】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＶＩＩを有するものが挙げられ：
【化６】
2019034949.tif 000007
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｚ及びＲ１０は、式Ｉについて上述した通りである。
【００３１】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＩＸを有するものが挙げられ：
【化７】
2019034949.tif 000008
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉについて上述した通りであり、かつＴは−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ１１であり、ここでｙ及びＲ１１は、式Ｉについて上述した通りである。
【００３２】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式Ｘを有するものが挙げられ：
【化８】
2019034949.tif 000009
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、かつＲ’は、式Ｉで上述したＲ１３である。
【００３３】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩを有するものが挙げられ：
【化９】
2019034949.tif 000010
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、かつＴ１は式Ｉで上述したＲ１２である。
【００３４】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＩを有するものが挙げられ：
【化１０】
2019034949.tif 000011
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、かつＴ１は式Ｉで上述したＲ１２である。
【００３５】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＩＩを有するものが挙げられ：
【化１１】
2019034949.tif 000012
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、Ａは式Ｉで上述したＭであり、かつＷは式Ｉで上述したＲ１２である。
【００３６】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＶを有するものが挙げられ：
【化１２】
2019034949.tif 000013
ここでＸ、Ｚ及びＲ１３は式Ｉについて上述した通りである。
【００３７】
ある種の本発明の態様において、上述の各化合物について、部位
【化１３】
2019034949.tif 000014
は、ＹがＮであるような複素環式芳香族基から選択してよい。本発明の別の態様において、Ｙ及びＸは共にＮであり、更に他の態様では、Ｘ、Ｙ、及びＺがそれぞれ、Ｎである。
本発明の好ましい態様において、該複素環式芳香基は以下の基のいずれか１つから選択される：
【化１４】
2019034949.tif 000015
【００３８】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＶを有するものが挙げられ：
【化１５】
2019034949.tif 000016
ここで、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１０は、式Ｉについて上述した通りである。
【００３９】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＶＩを有するものが挙げられ：
【化１６】
2019034949.tif 000017
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ２はＨ及びハロから選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択される；
ａは０〜６から選択される；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ６はＨ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００４０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び３〜１２員環の複素環からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ１３はイソプロピル、シクロアルキル、Ｎ−モルホリノ及び３−ピリジンからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ１４はＨである。本発明の一実施形態において、Ｒ２はＨである。本発明の別の実施形態において、Ｒ２はＦである。本発明の一実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ３はＨ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル及び３〜１２員環の複素環からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ピペラジニル及びＮ−モルホリノからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＶＩＩ：
【化１７】
2019034949.tif 000018
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここでＸは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択される；
ｂは０〜１から選択される。
【００４２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１３は３〜１２員環の複素環である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１３はイソプロピル、シクロアルキル、Ｎ‐モルホリノ、３‐ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロチオピラニルジオキシドか
らなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ１３は以下からなる群から選択される。
【化１８】
2019034949.tif 000019
本発明の一実施形態において、Ｒ１４はＨである。本発明の一実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨである。
【００４３】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＶＩＩＩ：
【化１９】
2019034949.tif 000020
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３３１、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択される；
ｘは１〜３から選択される；
ｙは０〜３から選択される；
ｚは０〜３から選択される；
ここで、ｙまたはｚは独立して選択され、いずれか１つが少なくとも１である。
【００４４】
本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＸ：
【化２０】
2019034949.tif 000021
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ＹはＳ、ＣＨ２、及び−ＣＲ３１Ｒ３２−からなる群から選択され、
Ｒ２はＨ及びハロから選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよい；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択される；
ａは０〜６から選択される。
【００４５】
本発明の一実施形態において、Ｙは３員環のシクロアルカンを形成する。本発明の別の実施形態において、Ｙはフルオロである。
【００４６】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸ：
【化２１】
2019034949.tif 000022
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、‐ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
【００４７】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩ：
【化２２】
2019034949.tif 000023
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは０〜６から選択される。
【００４８】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩＩ：
【化２３】
2019034949.tif 000024
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは０〜６から選択される。
【００４９】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩＩＩ：
【化２４】
2019034949.tif 000025
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｘは０〜１から選択される；
Ｒ２はシクロヘキシルピリジン、１Ｈ‐ピラゾール及びピリジンからなる群から選択される；
【化２５】
2019034949.tif 000026
ＸはＮまたはＣＲ３から選択される；
ＹはＮまたはＣＲ３から選択される；
ＺはＮまたはＣＲ４から選択される；
ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つはＮである；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは０〜６から選択される；
Ｑは基ＮＲ５及びＯから選択される；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
【００５０】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩＶ：
【化２６】
2019034949.tif 000027
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、ＮＲ３１Ｒ３２、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環（これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択される；
ｘは０〜２から選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは１〜６から選択される。
【００５１】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＶ：
【化２７】
2019034949.tif 000028
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで  Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｘは０〜３から選択される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは１〜６から選択される。
【００５２】
本発明の別の態様において、前記ＲＯＣＫ２阻害化合物はＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１２７１（２００６年３月２７日出願）に開示されているＲＯＣＫ２化合物から選択してよく、本出願は、本明細書中にその全体が援用される。したがって、前記ＲＯＣＫ２阻害化合物は式ＸＸＸＩ
【化２８】
2019034949.tif 000029
または薬剤として許容される塩を有し得る。ここで、
Ｒ１は−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ１５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、１つ以上の炭素原子がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよく；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｘは共有結合、Ｏ、ＮＨ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ１５はヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択される；
またはＲ１５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ２Ｒ１８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７から選択してよい；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
Ｒ１８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｘは０〜６から選択される；
ｙは０〜６から選択される；
ｚは２〜６から選択される；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｙ−Ｒ４２、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４から選択される；
Ｒ４２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらそれぞれは、１つ以上の炭素原子が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ４３及びＲ４４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ４３及びＲ４４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｙは共有結合、Ｏ、ＮＨ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ４５はＨ、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯ２Ｒ４８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｒ４８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７からなる群から選択される；
Ｒ４６及びＲ４７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ４６及びＲ４７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
Ｒ４８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
ａは０〜６から選択される；
ｂは０〜６から選択される；
ｃは２〜６から選択される；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ５５、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ５３Ｒ５４からなる群から選択される；
Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ５６Ｒ５７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ５３及びＲ５４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ５５はＨ、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ５６Ｒ５７、−ＣＯ２Ｒ５８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−ＣＯ２Ｒ５８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７からなる群から選択される；
Ｒ５６及びＲ５７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ５６及びＲ５７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ５８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ５６Ｒ５７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｄは０〜６から選択される；
ｅは０〜６から選択される；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６３Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６３Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ６５、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６３Ｒ６４からなる群から選択される；
Ｒ６３及びＲ６４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ６６Ｒ６７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６６Ｒ６７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ６３及びＲ６４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ６５はＨ、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ６６Ｒ６７、−ＣＯ２Ｒ６８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯ２Ｒ６８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６６Ｒ６７からなる群から選択される；
Ｒ６６及びＲ６７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ６６びＲ６７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ６８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ６６Ｒ６７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｒは０〜６から選択される；
ｓは０〜６から選択される；
ｎは０〜４から選択される；
ｍは０〜３から選択される；かつ
ｐは０及び１から選択される。
【００５３】
式ＸＸＸＩの一実施形態において、Ｒ４及びＲ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５はＨである。
【００５４】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＩを有し、
【化２９】
2019034949.tif 000030
または薬剤として許容されるその塩であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、式Ｉの化合物の通りである。
【００５５】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＩＩを有し、
【化３０】
2019034949.tif 000031
または薬剤として許容されるその塩であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、式Ｉの化合物の通りである。
【００５６】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＶを有し、
【化３１】
2019034949.tif 000032
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；Ｘは共有結合、Ｏ、ＮＨ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
ｎは０〜４から選択される；かつ
ｍは０〜３から選択される。
【００５７】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＶａを有し、
【化３２】
2019034949.tif 000033
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘドロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
【００５８】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＶを有し、
【化３３】
2019034949.tif 000034
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、１つ以上の炭素原子がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
ｎは０〜４から選択される；かつ
ｍは０〜３から選択される。
【００５９】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＶａを有し、
【化３４】
2019034949.tif 000035
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、１つ以上の炭素原子がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルにより任意に置換されてよい。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は式ＸＸＸＶＩを有し、
【化３５】
2019034949.tif 000036
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
ｎは０〜４から選択される；かつ
ｍは０〜３から選択される。
【００６１】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は式ＸＸＸＶＩａを有し、
【化３６】
2019034949.tif 000037
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
【００６２】
更なる本発明の態様において、式ＸＸＸＩの化合物はＳＬｘ−２１１９である：
【化３７】
2019034949.tif 000038
【００６３】
更なる本発明の態様において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は以下からなる群から選択される：２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ｝‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリノエタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド、
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド、
メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート、
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル］フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド、
及びＮ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド。
【００６４】
本発明の更なる態様において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は
【化３８】
2019034949.tif 000039
である。
【００６５】
本発明で使用する場合、用語「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の原子または任意の元素を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄である。
【００６６】
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む。好ましい実施態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、主鎖に１０以下の炭素原子を有する（例：直鎖に炭素数１〜１０、分枝鎖に炭素数３〜１０）。同様に、好ましいシクロアルキルは環状構造に３〜１０個の炭素原子を有し、かつ更に好ましくは、環状構造に３〜６個の炭素を有する。
【００６７】
炭素数が別に明記されない限り、本発明で使用する場合、「低級アルキル」は上記の通り、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長（炭素数２〜６）を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施態様において、本明細書にアルキルとして記載されている置換基は低級アルキルである。
【００６８】
用語「シクロアルキル」は、環内に３〜７個の炭素を有する飽和炭素環式基を意味する。
好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６９】
本発明で使用する場合、用語「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基（例：芳香族基または複素環式芳香族基）を意味する。
【００７０】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は上記アルキルの類似の長さかつ可能な代替物である不飽和脂肪族基を意味し、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含む。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」には０〜４個のヘテロ原子を含み得る、５または６員環の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。環状構造にヘテロ原子を有するこれらアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環式芳香族化合物」または「ヘテロアリール」と呼ばれてもよい。前記芳香環は、１つ以上の環状位置において、上述のかかる置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族化合物、−ＣＦ３、−ＣＮ等と置換することができる。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が隣接する２つの環（環とは「縮合環」である）に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、少なくとも環の１つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及び／または複素環基であり得る。
【００７２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」とは、３〜１０員環の環状構造、より好ましくは５または６員環の環を意味し、その環状構造には１〜４個のヘテロ原子が含まれる。
複素環は多環でもある。複素環基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。前記複素環は１つ以上の位置において、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換することができる。
【００７３】
用語「多環」または「多環基」とは、２つ以上の炭素が隣接する２つの環に共通している、２つ以上の環（例；シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び／または複素環）を意味し、例えば、前記環は「縮合環」である。隣接しない原子を介して接合する環は「橋架け」環と称される。前記多環基の各環は、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換することができる。
【００７４】
本発明で使用する場合、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＢｒまたはＩを指す。用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する。
【００７５】
用語「アミン」または「アミノ」は、非置換及び置換アミンの両方、例えば次の一般式
【化３９】
2019034949.tif 000040
によって表すことが可能な部位を意味し、
ここでＲ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及び複素環基を表し、Ｈまたは低級アルキルが最も好ましい。
【００７６】
本発明で使用する場合、用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は上述の通り、酸素ラジカルが結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が挙げられる。用語「低級アルコキシ」は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００７７】
本発明で使用する場合、用語「オキソ」は別の原子、特に炭素及び硫黄に対して二重結合を有する酸素原子を意味する。
【００７８】
本明細書で使用する場合、各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎ、Ｒ等は、任意の構造において２回以上出現する場合、同じ構造の他の場所での定義とは無関係であることを意味する。
【００７９】
「置換された」、「置換」または「で置換された」には、このような置換は置換された原子及び置換基の許容原子価に従うこと、ならびに該置換により、安定した化合物になる、例えば転位、環化、脱離等の変形を自然に受けないことという、暗黙の条件が含まれると理解されるであろう。
【００８０】
本発明で使用する場合、用語「置換」には、有機化合物の全ての許容される置換基が含まれるとされる。広範囲の態様において、許容される置換基には非環式及び環式、分枝状及び非分岐状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。具体的な置換基としては、例えば本明細書において上述のものが挙げられる。
【００８１】
本発明のある種の化合物は特に、幾何学的形態または立体異性体で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ‐及びＳ‐エナンチオマー、ジアステレオマー、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む全てのかかる化合物を考慮し、本発明の範囲と
みなす。更なる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基中に存在してよい。かかる全ての異性体に加え、その混合物は本発明に含まれる。
【００８２】
本化合物の特定の実施形態にはアミノまたはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含んでよく、したがって、製薬上許容できる酸により製薬上許容できる塩を形成可能である。本文脈中、用語「製薬上許容できる塩」とは比較的無害の、本発明の化合物に無機及び有機酸を添加した塩を指す。代表的な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、及びメシル酸塩等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）  ６６：１−１９を参照のこと）。
【００８３】
他の場合において、本発明の化合物は１つ以上の酸性官能基を含有してよく、したがって製薬上許容できる塩基により製薬上許容できる塩を形成可能である。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等のアルカリまたはアルカリ土類塩が挙げられる。塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、ｓｕｐｒａを参照のこと）。
【００８４】
一態様では、本発明は、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。セリン／スレオニンキナーゼであるＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、低分子量ＧＴＰ結合蛋白Ｒｈｏの標的タンパク質として機能し、接着斑、運動性、平滑筋収縮、及び細胞質分裂を含む多数の細胞機能の重要な伝達物質である。平滑筋において、ＲＯＣＫはＣａ２＋増感及び血管緊張の制御に重要な役割を果たす。ＲＯＣＫは、主にミオシンホスファターゼの抑制によりミオシンＩＩの軽鎖のリン酸化レベルを調節し、平滑筋収縮におけるアゴニスト誘導性のＣａ２＋増感の一因となる。
【００８５】
Ｒｈｏキナーゼには、ＲＯＣＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０−ＲＯＣＫ）及びＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）の２つの形態が見つかっている。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は選択的にＲＯＣＫ１を阻害する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は選択的にＲＯＣＫ２を阻害する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の阻害に関して、非選択的である。
【００８６】
キナーゼ阻害の決定方法は、当該技術分野において周知である。例えば、酵素のキナーゼ活性及び試験化合物の阻害能力は、酵素特有の基質のリン酸化反応を測定することによって決定することができる。市販のアッセイキットを用いることができる。例えば、キナーゼ阻害はＩＭＡＰ（登録商標）アッセイ（モレキュラーデバイス）を使用して決定することができる。本アッセイ方法では、蛍光標識したペプチド基質を使用する。キナーゼによる蛍光標識した対象のペプチドのリン酸化反応は、リン酸基と三価金属との特異的な高親和性相互作用により、三価の金属ナノ粒子へのペプチドの結合を促進する。ナノ粒子への近接性により、蛍光偏光が増加する。キナーゼ阻害剤によるキナーゼの阻害は基質のリン酸化を防止し、それによってナノ粒子への蛍光標識した基質の結合を制限する。このようなアッセイはマイクロウェルアッセイフォーマットに対応し、複数の化合物のＩＣ５０の同時測定を可能にする。
【００８７】
本発明の別の態様では、かかる治療が必要な患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、疾病を患う患者の治療方法を提供を提供する。本発明で使用する場合、用語「治療上有効な量の」は、少なくとも動物の細胞亜集団において、いかなる治療にも適用可能な妥当なベネフィット・リスク比（例えば、いかなる治療にも適用可能な妥当な副作用）で幾つかの所望の治療効果を生み出すことに効果的な化合物、材料、または本発明の化合物からなる組成物の量を意味する。
【００８８】
Ｒｈｏキナーゼ及び／またはＲｈｏキナーゼが仲立ちするリン酸化反応を阻害する本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠状動脈性心疾患、心臓肥大症、高眼圧症、網膜症、虚血性疾患、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起不全、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、緑内障（例：眼圧調整）、肺線維症、肝線維症、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、神経変性及び脊髄損傷等の中枢神経系障害等の、Ｒｈｏキナーゼの機能が関係する心血管及び非心血管疾患を患う患者の治療に有用である。更に、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤は血小板凝集及び白血球凝集等の動脈血栓疾患、及び骨吸収の治療に使用することができる。
【００８９】
ある種の実施形態において、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、ぜんそく、心血管炎症、腎臓炎、及び動脈硬化を含む炎症の治療に使用するが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤は細胞増殖及び転移、ならびに血管新生を阻害し、また腫瘍性疾患の治療に有用である。腫瘍性疾患としては、異常または制御不能の細胞分裂が原因の任意の悪性腫瘍または腫瘍が挙げられ、またリンパ系または血流を通して体の他の部位に広がり得る。腫瘍性疾患としては、リンパ腫（通常悪性のリンパ組織の腫瘍）、癌（上皮組織に由来する任意の悪性腫瘍）、白血病（造血組織の悪性腫瘍；白血球の異常増殖を特徴とする）、肉腫（結合組織（骨または筋肉など）より生じる、通常悪性腫瘍）、及び芽腫（前駆細胞における悪性）が挙げられるがこれらに限定されない。非限定例としては扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状膠細胞腫、軟部組織の肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、膵癌、グリア芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮体もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、子宮体癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、様々な種類の頭頸部癌が挙げられる。
【００９１】
本発明に従うと、ＲＯＣＫ阻害剤は体重減少をもたらす、及び／または体重増加を制限するために使用される。好ましい実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤はＲＯＣＫ２選択的である。ＲＯＣＫ２阻害剤は健常者の体重減少を促進し、肥満傾向にある被験者の体重増加を制限する。
【００９２】
本発明の一実施形態において、ＲＯＣＫ阻害剤はインスリン抵抗性を低下もしくは予防するため、またはインスリン感受性を回復するために使用される。従って一実施形態では、本発明の化合物はインスリン依存性のグルコース取り込みを促進または回復するために使用される。本発明の別の実施形態において、本発明のＲＯＣＫ阻害剤は耐糖能を促進または回復するために使用される。本発明の別の実施形態において、本発明のＲＯＣＫ阻害剤はメタボリックシンドロームを治療するために使用される。別の実施形態において本発明のＲＯＣＫ阻害剤は高インスリン血症を低下または予防するために使用される。本発明の一実施形態において、ＲＯＣＫ阻害剤は糖尿病（特に２型糖尿病）を治療するために使用される。本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、インスリンが仲立ちする血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）を促進または回復するために使用してよい。好ましい実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤はＲＯＣＫ２選択的である。
【００９３】
ある種の実施形態において、本発明の化合物は中枢神経系疾患の治療に使用される。かかる疾患としては、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症を含む神経変性または神経組織への物理的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態において、本発明の化合物は中枢神経系組織に有益な組織分布、及び血液脳関門を通過する能力等、かかる疾患の治療に特に有用な特性を有する。
【００９４】
本発明は、汎ＲＯＣＫ阻害剤（すなわち、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を阻害する化合物）に加え、アイソフォーム選択的なＲＯＣＫ阻害剤を提供する。上述のように、本発明のある種の実施形態において、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤が好ましい。例えばある調査では、ＲＯＣＫ１の発現は変化しない一方、ＲＯＣＫ２は、腫瘍のない肝臓と比較して肝細胞中に頻繁に、過剰に発現することが明らかとなった。ＲＯＣＫ２選択的阻害剤による治療で効果のあり得る他の癌としては結腸及び膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。対照的に、乳癌においてはＲＯＣＫ１の発現レベルが高いことが観察されている。任意の癌を検査し、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２の過剰発現の有無、ならびに適切に治療が行われるかどうかを測定してよい。ある特定の状況において、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２のアイソフォームは、特定の下流標的の制御において類似性を示す。
【００９５】
別の態様では、本発明は、１つ以上の製薬上許容できる担体（添加物）及び／または希釈剤と共に配合した、治療上有効な量の１種以上の式Ｉの化合物からなる、製薬上許容できる組成物を提供する。以下に詳細に記述する通り、本発明の医薬組成物は特に、以下の適した投与を含む固体または液体状態での投与のために配合してよい：（１）経口投与、例えば飲薬（水溶液もしくは非水溶液、または懸濁液）、錠剤（例えば口腔、舌下、及び体内吸収）、丸薬、粉末、顆粒、舌投与用のペースト；（２）非経口的投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射（例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤）；（３）例えばクリーム、軟膏、または皮膚への徐放性貼付剤もしくはスプレー塗布としての局所投与；（４）例えばペッサリー、クリーム、または泡沫剤としての膣内または直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）鼻粘膜投与。
【００９６】
本明細書において、用語「製薬上許容できる」とは、医学的良識の範囲内で妥当なベネフィット・リスク比に見合った毒性、炎症、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症を有するヒト及び動物組織と合わせて使用するのに適切な化合物、材料、組成物、及び／または投薬形態を意味して用いられる。
【００９７】
本発明で使用する場合、語句「製薬上許容できる担体」とは、本発明の化合物をある器官、または体の一部から別の器官、または別の体の一部に運搬または輸送することに関わる、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、製造補助剤（例えば潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入剤（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）等の製薬上許容できる材料、組成物、または溶媒を意味する。各担体は、他の配合物の成分と相溶性があるという意味で「適格」でなければならず、患者に有害であってはならない。製薬上許容できる担体として機能する材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類；（２）コーンスターチ及びバレイショデンプン等のデンプン；（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロースの誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤蝋等の賦形剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油類；（１０）プロピレングリコール等のグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール類；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類；（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類及び／またはポリ無水物類；ならびに（２２）製剤処方に用いられる、他の無害で相溶性のある物質。
【００９８】
上述の通り、  本化合物の特定の実施形態にはアミノまたはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含んでよく、したがって、製薬上許容できる酸により製薬上許容できる塩を形成可能である。この点において、用語「製薬上許容できる塩」とは比較的無害の、本発明の化合物に無機及び有機酸を添加した塩を指す。これらの塩は、投与溶媒中もしくは剤形製造工程において、または本発明の精製化合物を、遊離塩基形態にて好適な有機または無機酸と別に反応させ、後の精製中に形成した塩を分離させることにより、その場で調製することが可能である。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩等が挙げられる（例えばＢｅｒｇｅら（１９７７）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１‐１９）を参照）。
【００９９】
本発明の化合物の製薬上許容できる塩としては、化合物の従来の非毒性塩、または、例えば非毒性有機もしくは無機酸からの四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩類、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩類が挙げられる。
【０１００】
他の場合において、本発明の化合物は１つ以上の酸性官能基を含有してよく、したがって製薬上許容できる塩基により製薬上許容できる塩を形成可能である。これらの例において、用語「製薬上許容できる塩」とは比較的無害の、本発明の化合物の無機及び有機塩基添加塩を意味する。これらの塩も同様に、投与溶媒中もしくは剤形製造工程において、または本発明の精製化合物を遊離塩基形態にて、製薬上許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の好適な塩基と別に反応させることにより、その場で調製することが可能である。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、ｓｕｐｒａを参照のこと）。
【０１０１】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤に加えて着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味・香味及び芳香剤、防腐剤ならびに酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。
【０１０２】
製薬上許容できる酸化防止剤の例としては、以下が挙げられる：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α‐トコフェロール等の油溶性酸化防止剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤。
【０１０３】
本発明の配合物としては、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、及び／または非経口的投与に好適な配合物が挙げられる。これらの配合物は単位剤形にて便利に提示されてよく、また薬学の当該技術分野において周知な任意の方法によって調製してよい。単一用量剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化する。単一用量剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は通常、治療効果を生じる化合物の量である。一般に１００％の中で、この量は有効成分の約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲で変動する。
【０１０４】
ある種の実施形態において、本発明の配合物はシクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、ならびにポリマー担体（例えばポリエステル及びポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物からなる。ある種の実施形態において、上述の配合物は本発明の化合物を経口投与可能にする。
【０１０５】
これらの配合物または組成物の作製方法には、本発明の化合物を担体、及び任意に１種以上の副成分と混合する工程が含まれる。一般に、配合物は本発明の化合物を液状担体もしくは超微粒子状固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで必要であれば生成物を成形することにより調製される。
【０１０６】
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（味を付けた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガントを使用）、粉末、顆粒、または水性液体もしくは非水液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシア等の不活性基剤を使用）として、ならびに／またはうがい薬等としての形態であってよく、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物は更に、丸薬、舐剤またはペーストとして投与されてよい。
【０１０７】
経口投与用の本発明の固体用量剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ等）において、有効成分をクエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウム等、及び／または以下の、１つ以上の製薬上許容できる担体と混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール、及び／またはケイ酸等のフィラー及び増量剤；（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニル、ピロリドン、スクロース及び／またはアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩類、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤；（６）ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム等の四級アンモニウム化合物ならびに界面活性剤といった、吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、及び非イオン界面活性剤等の湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物等の潤滑剤；（１０）着色剤；ならびに（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロース等の徐放剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は更に緩衝剤を含んでもよい。かかる賦形剤をラクトースまたは乳糖として使用し、加えて高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、同様の種類の固体組成物をソフト及びハードゼラチンカプセル内のフィラーとして用いてもよい。
【０１０８】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に圧縮または成形することで作製してよい。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤を使用して作製してもよい。好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって、湿製錠を作製してよい。
【０１０９】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒等の本発明の医薬組成物の他の固体用量剤形は、腸溶性コーティング及び製剤技術において既知の、他のコーティング等のコーティング及びシェルで任意にミシン目を入れる、または作製してよい。これらの剤形は例えば、所望の放出プロファイルを提供するために、様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、また他のポリマーマトリックス、リポソーム及び微粒子またはそのいずれかを使用して、剤形中の有効成分の徐放または制御放出を行うために配合してよい。素早い放出、例えばフリーズドライのために、これらの成分を配合してよい。これらを、例えば細菌保留フィルターによる濾過、または滅菌水、もしくは他の幾つかの滅菌注射用媒体中に使用前に直ちに溶解可能な、滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混合することにより滅菌してよい。これらの組成物はまた、乳白剤も所望により含有してよく、かつ有効成分のみを、優先的に胃腸管の特定の部分にて所望により遅れて放出する組成物であってよい。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。有効成分は適切な場合、１つ以上の上述した賦形剤のマイクロカプセル形態とすることができる。
【０１１０】
本発明の化合物類を経口投与するための液体用量剤形としては、製薬上許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。前記有効成分に加えて、液体用量剤形は、例えば水または他の溶媒等の当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、油類（特に綿実、落花生、トウモロコシ、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物等の可溶化剤ならびに乳化剤を含んでよい。
【０１１１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び沈殿防止剤、甘味、香味、着色、芳香及び防腐剤等の補助剤を含むことができる。
【０１１２】
懸濁液は、活性化合物に加えてエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガント、ならびにこれらの混合物等の沈殿防止剤を含有してよい。
【０１１３】
直腸または膣内投与用の本発明の医療組成物の配合物は座薬として提示されてよく、該配合物は、本発明の１つ以上の化合物を、例えば、室温にて固体であるが体温では液体であるために、直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩からなる１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製してよい。
【０１１４】
膣内投与に好適な本発明の配合物には更に、適切であることが当技術分野において既知である、かかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤またはスプレー配合物も含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の用量剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤及び吸入薬が挙げられる。活性化合物は滅菌状態下にて、製薬上許容できる担体と、及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してよい。
【０１１６】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油類、蝋、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物等の賦形剤を含有してよい。
【０１１７】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレーは更に、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の、従来の噴射剤を含有することができる。
【０１１８】
経皮貼付剤は、本発明の化合物を制御して体に送達する更なる利点を有する。かかる用量剤形は、化合物を適切な溶媒中に溶解または分散させることにより作製することができる。化合物の皮膚での液体化を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。かかる液体化の速度は、速度制御膜の用意すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
【０１１９】
眼科製剤、眼軟膏、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲とみなされる。
【０１２０】
非経口的投与に適した本発明の医薬組成物としては、滅菌注射用溶液中または分散液中で使用直前に液体状に戻る、１つ以上の製薬上許容できる滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または滅菌粉末と組み合わせた１つ以上の本発明の化合物が含まれ、これらは糖類、アルコール類、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、溶質を含有し得る。
【０１２１】
本発明の医薬組成物に用いられ得る好適な水性または非水担体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステル類が挙げられる。好適な流動性は、例えばレシチン等のコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持される。
【０１２２】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の補助剤を含有してよい。
本発明の化合物での微生物の活動を防ぐことは、種々の抗菌及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有することにより達成し得る。組成物中に糖類、塩化ナトリウム等の等張剤が含まれることも望ましい。加えて、注射可能な薬剤処方の吸収を長引かせることは、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収遅延剤を含有することによりもたらされる。
【０１２３】
場合によっては、薬の効果を長引かせるために、皮下または筋肉注射から薬の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が不十分な結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。つぎに、薬物の吸収速度は薬の溶解速度に依存し、これはすなわち、結晶サイズ及び結晶の形に依存する。あるいは、非経口投与の薬物形態の吸収遅延は、薬物を油溶媒中に溶解または懸濁することにより達成される。
【０１２４】
注射可能なデポー製剤は、本発明の化合物のマイクロカプセル基質を、ポリラクチド‐ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射配合物はまた、薬物を体内組織と相溶性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することにより調製してよい。
【０１２５】
本発明の化合物を薬剤としてヒト及び動物に投与する場合、該化合物はそれ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の有効成分を、製薬上許容される担体と合わせて含有する医薬組成物として、投与することができる。
【０１２６】
本発明の製剤を、経口、非経口、局所または直腸投与してよい。これらの製剤はもちろん、各投与経路に好適な形態で投与される。例えば、これらの製剤を錠剤またはカプセルの形態にて投与する；注射、点滴、目薬、軟膏、座薬等により投与する；注射、点滴または吸入により投与する；ローションまたは軟膏により局所投与する；及び座薬により、直腸投与する。経口投与が好ましい。
【０１２７】
本発明で使用する場合、語句「非経口的投与」及び「非経口で投与される」とは腸内及び局所投与以外の投与方法を意味し、通常注射による投与ならびに静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内ならびに胸骨内投与および点滴が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明で使用する場合、語句「全身投与」、「全身に投与される」「末梢投与」及び「末梢に投与される」とは、患者の系に入り代謝及び他の同様のプロセス（例えば皮下投与）を受けるように、中枢神経系に直接送達される以外の、化合物、薬物または他の材料の投与を意味する。
【０１２９】
これらの化合物を治療のため、経口、経鼻（例えばスプレーにより）、直腸、膣内、非経口、嚢内、ならびに粉末、軟膏またはドロップによる（口腔及び舌下投与を含む）局所投与を含む、任意の好適な投与経路でヒト及び他の動物に投与してよい。
【０１３０】
選択された投与経路に関係なく、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により、製薬上許容できる用量剤形に配合される。
【０１３１】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成、及び投与方法に対して、患者に有毒でなく、所望の治療反応を達成するのに効果的な有効成分の量を得るために変化し得る。
【０１３２】
選択した用量レベルは、使用した本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時期、使用した特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度及び程度、治療期間、使用した特定の化合物と組み合わせて使用した他の薬物、化合物及び／または材料、年齢、性別、体重、状況、総体的な健康ならびに治療を受ける患者の以前の病歴、ならびに医療当業者に既知の同様の要因等を含む、種々の要因に依存するであろう。
【０１３３】
当業者の医師または獣医は速やかに、必要な医薬組成物の必要量を決定し、処方することができる。例えば、  医師または獣医は医薬組成物にて用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要量より低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加することができる。
【０１３４】
一般に、本発明の化合物の、好適な１日の用量は、治療効果を生み出すのに効果的な最低用量である化合物の量である。かかる有効量は、上述の要因に通常依存する。一般に、表示された鎮痛効果のために使用した場合、本発明の化合物の、患者への経口、静脈内、脳室内及び皮下投与量は１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲で変動する。
【０１３５】
ある種の実施形態において、投与量の化合物または組成物を毎日、１日おき、数日おき、３日に１回、週に１回、週に２回、週に３回、または２週に１回、被験体に投与する。必要に応じて、活性化合物の効果的な１日の用量を、１日で適切な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分けて投与する下位投与にて、また任意に、単位用量剤形で投与してよい。いくつかの実施形態では、投与量の化合物または組成物を２日、３日、５日、７日、１４日、または２１日間投与する。ある種の実施形態において、投与量の化合物または組成物を１ヶ月、１．５ヶ月、２ヶ月、２．５ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月間またはそれ以上投与する。
【０１３６】
上述の投与スケジュールは例示の目的のためだけに提供するものであり、これらに限定されるべきではない。当業者は速やかに、あらゆる投与が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
【０１３７】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を製剤処方（組成物）として投与することが好ましい。
【０１３８】
本治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ等の他の哺乳類；ならびに一般的な家禽及びペットを含む、必要な任意の動物である。
【０１３９】
本発明の化合物はこのように、または製薬上許容できる担体との混合物の状態で投与することができ、かつ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びグリコペプチド等の抗菌剤とともに投与することもできる。したがって併用療法としては、最初に投与した製剤の治療効果が、後続の製剤を投与した際に完全に消失しない方法で、活性化合物を連続して同時に、及び別々に投与することが挙げられる。
【０１４０】
本発明の活性化合物を動物のエサに添加することは、効果的な量で活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを作製し、該プレミックスを完成した飼料と混ぜ合わせることにより好ましく達成される。
【０１４１】
あるいは、有効成分を含有する中間体濃縮物または飼料サプリメントを、飼料にブレンドすることができる。かかる飼料プレミックス及び完成飼料を製造して投与する方法は参照図書に記載されている（”Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  ＣＯ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，
１９６９年、または”Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ”Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９７７年等
）。
【０１４２】
親油性（水不溶性の）医薬品の生物学的利用能性を向上させるために、マイクロエマルジョン技術を使用してよい。例としては、Ｔｒｉｍｅｔｒｉｎｅ（Ｄｏｒｄｕｎｏｏ，Ｓ．Ｋ．，ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７（１２），１６８５−１７１３，１９９１年）及びＲＥＶ  ５９０１（Ｓｈｅｅｎ，Ｐ．Ｃ．，ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８０（７），７１２−７１４，１９９１年）が挙げられる。とりわけマイクロエマルジョンは、循環系の代わりにリンパ系に吸収するよう優先的に指令することによって生物学的利用能性が高まり、これによって肝臓をバイパスし、肝胆循環における化合物の破壊を防止する。
【０１４３】
本発明の一態様において、配合物は本発明の化合物、及び少なくとも１種の両親媒性担体から形成されるミセルを含有し、該ミセルは約１００ｎｍ未満の平均直径を有する。より好ましい実施態様は、約５０ｎｍ未満の平均直径を有するミセルを提供し、更により好ましい実施態様は、約３０ｎｍ未満、あるいは約２０ｎｍ未満の平均直径を有するミセルを提供する。
【０１４４】
あらゆる好適な両親媒性担体が考えられるが、現在好ましい担体は一般に、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）状態であり、かつ、溶液が錯体水相（ヒトの胃腸管内に見られるもの等）と接触する後の段階で、本発明の化合物を可溶化及びマイクロエマルジョン化の両方を行うことができる担体である。通常、これらの必要条件を満たす両親媒性成分のＨＬＢ（親水性‐親油性バランス）値は２〜２０であり、これらの構造には、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲での直鎖脂肪族ラジカルが含まれる。例としては、ポリエチレングリコール化した脂肪グリセリド及びポリエチレングリコールがある。
【０１４５】
特に好ましい両親媒性担体は、完全または部分的に水素添加した種々の植物油から得られるグリセリド等の、飽和及びモノ不飽和のポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドである。このような油類はトリ‐、ジ‐、及びモノ脂肪酸グリセリド、ならびに対応する脂肪酸のジ‐及びモノポリエチレングリコールエステルを有利に含有してよく、特に好まし
い脂肪酸の組成は、カプリン酸４〜１０、カプリン酸３〜９、ラウリン酸４０〜５０、ミリスチン酸１４〜２４、パルミチン酸４〜１４、及びステアリン酸５〜１５％を含有する。両親媒性担体の他の有益な部類としては、飽和もしくはモノ不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮ系）、または対応するエトキシ化類似体（ＴＷＥＥＮ系）で部分的にエステル化されたソルビタン及び／またはソルビトールが挙げられる。
【０１４６】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅシリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（全てＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社：フランス、サン＝プリーストにより製造及び流通）、ポリエチレングリコールモノオレエート、ポリエチレングリコールジオレエート、ポリエチレングリコールモノラウレート及びジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０等（多数の米国内及び全世界の企業により製造及び流通）を含む、市販の両親媒性担体が特に考えられる。
【０１４７】
本発明の使用に好適な親水性ポリマーは、速やかに水溶するもの、小胞形成脂質に共有結合可能なもの、及び毒性作用がなく生体内で耐容性を示す（すなわち生体適合性の）ものである。好適なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも称される）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称される）、ポリ乳酸‐ポリグリコール酸共重合体、及びポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、約１００または１２０ダルトン〜約５，０００または１０，０００ダルトンまで、より好ましくは約３００ダルトン〜約５，０００ダルトンの分子量を有するものである。
特に好ましい実施形態において、ポリマーは約１００〜約５，０００ダルトンの分子量を、より好ましくは、約３００〜約５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい実施形態において、ポリマーは７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。本発明で使用するポリマーは、標準的なＰＥＧ化技術で使用される５０００ダルトン以上の大きな分子量と比較して、著しく低い分子量（約１００ダルトン）を有する。ポリマー中のモノマーの数で、ポリマーを定義してもよい。本発明の好ましい実施形態では、３つのモノマーからなるＰＥＧポリマー（約１５０ダルトン）等の、少なくとも３つのモノマーからなるポリマーを利用する。
【０１４８】
本発明の使用に好適であり得る他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン（ｐｏｌｙｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及びヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース等の誘導体化されたセルロースが挙げられる。
【０１４９】
特定の実施形態において、本発明の配合物はポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコール酸、ポリシロキサン、ポリウレタン及びその共重合体、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸及びグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸）（ｐｏｌｙ（ｂｕｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド‐ｃｏ‐カプロラクトン）、多糖類、蛋白質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにこれらのブレンド、混合物、またはコポリマー
からなる群から選択される、生体適合性ポリマーからなる。
【０１５０】
本発明の配合物の放出特性は、封入材料、封入した薬物の濃度、及び放出調整剤の存在に依存する。例えば、胃の中では低ｐＨのみの場合、または腸内ではより高いｐＨの場合のみ放出するｐＨ感受性コーティングを使用して、放出をｐＨに応じて操作することができる。胃を通過した後まで放出が生じることを防ぐため、腸溶コーティングを使用することができる。胃の中で最初の放出を行い、続いて腸内で後の放出を行うために、異なった材料の中に封入されたシアナミドの多層コーティングまたは混合物を使用することができる。塩または細孔形成剤を用いることによってもまた放出を操作することができ、これらは水の摂取またはカプセルからの薬物の拡散による放出を増加させることができる。薬物の溶解度を変更する賦形剤もまた、放出速度を制御するために使用することができる。マトリックスの劣化またはマトリックスからの放出を高める作用物質もまた、組み合わせることができる。これらの作用物質は化合物に応じて、薬物に添加することも、分離相として（すなわち、微粒子として）添加することも、またはポリマー相と共溶解させることもできる。全ての場合について、量は０．１〜３０％（ｗ／ｗポリマー）でなければならない。劣化促進剤の種類としては、硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウム等の無機塩、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸等の有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛等の無機塩基、ならびに硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン等の有機塩基、ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）及びＰプルロニック（登録商標）等の界面活性剤が挙げられる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤（すなわち、無機塩及び糖類等の水溶性化合物）を微粒子で添加する。範囲は１〜３０％（ｗ／ｗポリマー）の間でなければならない。
【０１５１】
消化管内での粒子の滞留時間を変更することで、取り込みも操作することができる。この変更は、例えば粘膜接着性ポリマーで粒子をコーティングする、または該ポリマーを封入材料として選択することにより達成することができる。例としてはキトサン、セルロース、及び特にポリアクリレート等の遊離カルボキシル基を持つ、大部分のポリマーが挙げられる（本発明で使用する場合、ポリアクリレートとは、アクリレート基、ならびにシアノアクリレート及びメタクリレート等の変性アクリレート基を含むポリマーを意味する）。
【０１５２】
上述の投与スケジュールは例示の目的のためだけに提供するものであり、これらに限定されるべきではない。当業者は速やかに、あらゆる投与が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
【０１５３】
本発明の化合物は、それを必要とする患者に第二剤と共に有利に投与することができる。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を第二剤と共に投与する場合、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤及び第二剤は順次または同時に投与することができる。順次とは、作用物質を投与してしばらくした後に第二剤を投与することを意味し、第一剤の投与が後に続く場合もある。作用物質を順次投与した場合、第二剤を投与する際に作用物質のレベルが治療に効果的なレベルで維持されない場合があり、逆もまた同様である。同時とは、たとえ該剤が同時に投与されない場合であっても、第一及び第二剤を両剤を実質的に、治療に効果的なレベルにて維持するスケジュールに従って投与することを意味する。各剤は単回または複数回投与にて投与することができ、該投与は１日２回、毎日、毎週、隔週、及び毎月を含む任意のスケジュールで投与することができるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明は、付加的投与を更に含む。付加的投与とは、疾病または疾病の徴候を治療するために既に投与された第一剤に加えて、第二剤を投与することを意味する。いくつかの実施形態では、付加的投与には、第一剤の投与により、疾病または疾病の徴候を十分に治療できなかった患者に第二剤を投与することを含む。他の実施形態では、付加的投与には第一剤の投与により疾病が効果的に治療した患者に対して、補助療法が治療結果を向上するという期待と共に、第二剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与効果は相乗的である。いくつかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与は、いずれかの剤のみの投与と比較して、再発を防止または再発までの時間を延長する。いくつかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与により、第一剤及び第二剤の投与量及びその投与頻度の低下、またはそのいずれかが可能となる。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を投与し、必要な被験体に抗新生物薬を投与する。別の実施形態において、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を、必要な被験体に投与する。別の実施形態において、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤及び抗炎症剤を、必要な被験体に投与する。更に他の実施例では、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤及び免疫抑制剤を投与する。第二剤は低分子、抗体もしくはその抗原結合断片、または放射線であってよいが、これらに限定されない。
【０１５６】
抗悪性腫瘍薬としては、細胞傷害性化学療法剤、標的低分子ならびに生体分子、及び放射線が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍治療のために投与することができる化合物及び作用物質としては、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤に加えて、以下が挙げられる：イリノテカン、エトポシド、カンプトテシン、５‐フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、タモキシフェン、パクリタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ブレオマイシン、ダプトマイシン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、及び放射線治療。放射線治療は、外部（例えば、外照射療法（ＥＢＲＴ））、または内部（例えば近接照射療法（ＢＴ））療法とすることができる。
【０１５７】
標的低分子及び生体分子としてはチロシンキナーゼ調節物質及び受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに腫瘍特異性抗原に結合する作用物質等の、シグナル伝達経路の成分阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブを含む上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２阻害剤（例えばトラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン（トラスツズマブ‐ＤＭ１；Ｔ−ＤＭ１）及びペルツズマブ）、抗ＶＥＧＦ抗体及び断片（例えばベバシズマブ）、ＣＤ２０阻害抗体（例えばリツキシマブ、イブリツモマブ）、抗ＶＥＧＦＲ抗体（例えばラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、及びＣＤＰ７９１）、抗ＰＤＧＦＲ抗体、ならびにイマチニブが挙げられる。低分子キナーゼ阻害剤は特定のチロシンキナーゼに特異的であることができる、または２つ以上のキナーゼの阻害剤であることができる。例えば、化合物Ｎ‐（３，４‐ジクロロ‐２‐フルオロフェニル）‐７‐（｛［（３ａＲ、６ａＳ）‐２‐メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐５‐イル］メチル｝オキシ）‐
６‐（メチルオキシ）キナゾリン‐４‐アミン（ＸＬ６４７、ＥＸＥＬ‐７６４７及びＫＤ‐０１９としても知られている）  は、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＢ４、ＫＤＲ  （ＶＥＧＦＲ
）、Ｆｌｔ４  （ＶＥＧＦＲ３）及びＥｒｂＢ２を含む幾つかの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の生体外阻害剤であり、またＳＲＣキナーゼの阻害剤でもあり、特定のＴＫＩに対して腫瘍が非反応性となる経路に関係する。本発明の一実施形態において、必要な被験体の治療には、式Ｉの化合物のＲｈｏキナーゼ阻害剤の投与、及びＫＤ‐０１９の投与が含まれる。
【０１５８】
ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５；ブリストル・マイヤーズスクイブ、ニューヨーク）は別の、経口投与可能なＡＴＰ部位競合ＳＲＣ阻害剤である。ダサチニブはまた、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の患者への使用のためにＦＤＡが認可）に加えてｃ‐キット、ＰＤＧＦＲ、ｃ‐ＦＭＳ、ＥｐｈＡ２、及びＳＲＣファミリーキナーゼを標的とする。
ＳＲＣ及びＢｃｒ−Ａｂｌの他の２つの経口チロシンキナーゼ阻害物質は、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）及びサラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）である。
【０１５９】
本発明に従うと、血管新生阻害剤を本発明の化合物とともに被験体に投与することができる。血管新生阻害剤としては、新生血管の成長を阻害する任意の物質が挙げられる。例えば、血管新生阻害剤としては、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体の拮抗剤が挙げられ、本明細書にて開示された抗体が含まれる。阻害剤とは、生物学的プロセスの阻害剤または標的の阻害剤を意味する。これに関連し、血管新生阻害剤は血管新生を減少させる作用物質である。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、ＡＴＰの結合拮抗阻害剤等の作用物質であり、Ｒｈｏキナーゼの固有活性を阻害、またはその相互作用をブロックする。拮抗剤とは、標的に関係する細胞の活性または機能を低下または阻害する物質を意味する。例えば、ＶＥＧＦ拮抗剤はＶＥＧＦに関係する細胞の機能を低下させるまたはブロックする。ＶＥＧＦ拮抗剤は、ＶＥＧＦに結合してＶＥＧＦが受容体と結合することをブロックすることで、ＶＥＧＦに作用し、及びＶＥＧＦが仲立ちするシグナル伝達に関係する他の細胞成分に作用する、またはそのいずれかである。同様に、ＶＥＧＦＲ２拮抗剤は、ＶＥＧＦＲ２に結合し、リガンドのＶＥＧＦＲ２基質への結合またはＶＥＧＦＲ２基質との相互作用をブロックすることにより、ＶＥＧＦＲ２が媒介するシグナル伝達を低下させるもしくはブロックする作用物質、またはＶＥＧＦＲ２が媒介するシグナル伝達を低下させるもしくはブロックする他の細胞成分として機能する作用物質である。したがって血管新生阻害剤としては、本明細書（図１１）で説明する抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ならびにＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ‐β、ニューロピリン‐１（ＮＲＰ１）及び補体の拮抗剤が挙げられるが、拮抗剤はこれらに限定されない。
【０１６０】
ＶＥＧＦ結合剤の非限定例としては、ＶＥＧＦ抗体及びＶＥＧＦトラップ（即ち、ＶＥＧＦ受容体のリガンド結合領域）が挙げられる。一般に、ＶＥＧＦトラップは１つ以上のＶＥＧＦ受容タンパク質のＶＥＧＦ結合領域からなるタンパク質である。ＶＥＧＦトラップとしては可溶性ＶＥＧＦＲ‐１、可溶性ニューロピリン１（ＮＲＰ１）、可溶性ＶＥＧＦＲ‐３（ＶＥＧＦ‐Ｃ及びＶＥＧＦ‐Ｄを結合する）、アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ；Ｅｙｌｅａ；ＶＥＧＦ‐Ｔｒａｐ  Ｒ１Ｒ２）が挙げられる（これらはヒトＩｇＧ１
の定常領域（Ｆｃ）に縮合したヒト血管内皮細胞成長因子受容体であるＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の細胞外領域部分からなる）が、これらに限定されない。コンバセプト（Ｃｏｎｂｅｒｃｅｐｔ）（ＫＨ９０２）はヒトＩｇＧ１のＦｃ部に縮合したＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）の細胞外領域２、及びＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）の細胞外領域３、４を含む融合タンパク質である。各種組み合わせでＫＤＲ及びＦＬＴ−１  Ｉｇに似た領域を含む幾つかのＶＥＧＦトラップは、ＵＳ８２１６５７５にて開示されている。ＤＡＲＰｉｎ（設計アンキリン反復タンパク質の略語）は通常、特異性及び親和性の高い標的タンパク質結合を示す、遺伝子組み換えした抗体模倣タンパク質である。ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤であり、湿気型黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫の治療用の臨床試験を受けている。
【０１６１】
本発明に従うと、ＶＥＧＦの発現を標的とすることができる。例えば、ＶＥＧＦ阻害剤ＰＴＣ２９９は、ＶＥＧＦメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の５’及び３’非翻訳領域を選択的に結合させることにより遺伝転写後にＶＥＧＦを標的とすることで、ＶＥＧＦの翻
訳を防止する。ペガプタニブ（マクジェン）はＶＥＧＦ‐１６５に対するＲＮＡアプタマーである。
【０１６２】
胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、病的血管新生に関係している。ＰｌＧＦは構造上ＶＥＧＦに関連し、またＶＥＧＦＲ‐１に対するリガンドである。したがって、ＶＥＧＦＲ１の細胞外領域（上記参照）を含むＶＥＧＦトラップは、ＰｌＧＦのターゲッティングに有用である。
【０１６３】
ＰＤＧＦは、ホモダイマーＰＤＧＦ‐ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、及びＤＤ、ならびにヘテロダイマーＰＤＧＦ‐ＡＢを形成する４つのポリペプチド鎖で構成される。ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）‐α及びβは、ＰＤＧＦの機能を仲介する。特に、ＰＤＧＦＲαはＰＤＧＦ‐ＡＡ、ＢＢ、ＡＢ，及びＣＣと結合するのに対して、ＰＤＧＦＲβは‐ＢＢ及び‐ＤＤと
相互作用する。ＰＤＧＦ結合剤の非限定例としては、抗ＰＤＧＦ抗体及びＰＤＧＦトラップが挙げられる。ＰＤＧＦを標的とする作用物質としては、ＰＤＧＦ‐Ｂを標的とするＰＥＧ化アプタマーである、フォビスタＴＭ（Ｅ１００３０、オプソテック）、及びＰＤＧＦ‐Ｂを結合するＤＮＡオリゴヌクレオチドアプタマーである、ＡＸ１０２（Ｓｅｎｎｉｎｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７５（１５）：７３５９−６７）が挙げられる。
【０１６４】
ＰＤＧＦ受容体を標的とする作用物質としては、抗ＰＤＧＦＲα抗体のラムシルマブ（ＩＭＣ−３Ｇ３、ヒトＩｇＧ１）、ＰＤＧＦＲα（ＩＣ５０＝０．９ｎＭ）及びＰＤＧＦＲβ（ＩＣ５０＝１．８ｎＭ）の選択的阻害剤であるクレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ならびにＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβならびに  他のチロシンキナーゼ阻害剤である、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））が挙げられる。
【０１６５】
血管新生阻害剤としては、例えばＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦもしくはＰＤＧＦ受容体のリガンド、または補体により仲介されるシグナル伝達をブロックする細胞内作用物質が挙げられる。血管新生阻害剤を阻害する細胞内作用物質としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。スニチニブ（スーテント；ＳＵ１１２４８）は、ＶＥＧＦＲ１〜ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ、幹細胞因子受容体（ｃＫＩＴ）、Ｆｌｔ‐３、ならびにコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）の汎特異的低分子阻害剤である。アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６；インライタ）は、ＶＥＧＦＲ１〜ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ、及びｃＫＩＴを阻害する別の低分子チロシンキナーゼ阻害剤である。セディラニブ（ＡＺＤ２１７１）はＶＥＧＦＲ１〜ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲβ、及びｃＫＩＴの阻害剤である。ソラフェニブ（ネクサバール）は別の、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、及びＲａｆキナーゼを含む幾つかのチロシンタンパク質キナーゼの低分子阻害剤である。パゾパニブ（ヴォトリエント；ＧＷ７８６０３４）はＶＥＧＦＲ‐１、‐２、及び‐３、ｃＫＩＴ、ならびにＰＤＧＦＲを阻害する。フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９；ＸＬ８８
０）はＶＥＧＦＲ２及びＭＥＴを阻害する。ＣＰ−５４７６３２はＶＥＧＦＲ‐２及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）キナーゼの強力阻害剤である。Ｅ−３８１０（６‐（７‐（（１‐アミノシクロプロピル）メトキシ）‐６‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐メチル‐ナフトアミド）は、ナノモル範囲にてＶＥＧＦＲ‐１、‐２、及び‐
３、ならびにＦＧＦＲ‐１ならびに−２キナーゼを阻害する。ブリバニブ（ＢＭＳ−５８２６６４）は、ＦＧＦ受容体シグナリングも阻害するＶＥＧＦＲ‐２阻害剤である。ＣＴ−３２２（アドネクチン）はヒトフィブロネクチン領域に基づく低分子タンパク質であり、ＶＥＧＦＲ２と結合し、ＶＥＧＦＲ２の活性を阻害する。バンデタニブ（キャプレーサ；ザクティマ；ＺＤ６４７４）はＶＥＧＦＲ２、ＥＧＦＲ、及びＲＥＴチロシンキナーゼの阻害剤である。Ｘ‐８２（エクスカバリー）は成長因子受容体であるＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲによるシグナル伝達の低分子インドリノン阻害剤である。
【０１６６】
抗炎症剤及び免疫抑制剤としては、糖質コルチコイド（例えばデキサメタゾン）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、シクロスポリン、フィンゴリモド等のステロイド薬、ＩＦＮβまたはＩＦＮγ等のインターフェロン、インフリキシマブ（レミケード）、エタネルセプト（エンブレル）、またはアダリムマブ（ヒュミラ）等の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ‐α）結合タンパク質、及びマイコフェノール酸が挙げられる。
【０１６７】
ある種の実施形態において、本発明のＲＯＣＫ阻害剤は代謝障害を治療するために使用する作用物質と併用する。肥満治療のために、ＲＯＣＫ阻害剤をフェンテルミン、脂肪吸収抑制剤（例えばゼニカル）、食欲抑制剤等の体重減少薬と混ぜ合わせて良いが、体重減少薬はこれらに限定されない。体重減少を補助する手順としては、例えば胃バンド、胃バイパスまたはステープリングが挙げられる。インスリン抵抗性またはメタボリックシンドロームもしくは高インスリン血症には、本発明のＲＯＣＫ阻害剤をコレステロール値を下げる化合物、例えばスタチン、フィブラート、またはニコチン酸等の１つ以上の医薬品と併用することができる。かかる疾病に関係する高血圧には、本発明のＲＯＣＫ阻害剤を、例えば、利尿剤またはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤等の１つ以上の抗高血圧薬と併用することができる。本発明のＲＯＣＫ阻害剤を、運動の増加、食事の改善、及び／または禁煙等のライフスタイルの変化を含む治療プログラムで投与することが可能である。ある種の実施形態において、ＲＯＣＫ阻害剤はＲＯＣＫ２選択的である。
【０１６８】
Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を分泌するヘルパーＣＤ４＋Ｔ細胞の新規サブセットである。Ｔｈ１７細胞の前炎症性活性は感染のホストには有効であり得るが、制御できないＴｈ１７の機能と繋がりがあり、幾つかの自己免疫性病態、及び急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（幹細胞中に存在する成熟Ｔ細胞及び骨髄移植により仲介される器官を標的とする、選択的な上皮損傷を特徴とする疾病）の発達に活発に関与している。実際、高レベルのＩＬ−１７が関節リウマチ（ＲＡ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の血清中及び生検時に検出され、滑膜組織の破壊及び疾患活動性と関連している。関節炎の関節におけるＩＬ−１７の病理学的役割は、症性サイトカイン産生の刺激、ならびにＴ細胞及び先天性免疫細胞の動員増加と関係している。さらに、生体外での抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激の後、Ｔｈ１７細胞の数は関節リウマチ患者の末梢血中で著しく増加し、加えて患者のＰＢＭＣの上澄において、ＩＬ−１７の濃度上昇が見られた。加えて、多発性硬化症（ＭＳ）患者において、ミエリン反応性Ｔｈ１７細胞もまた濃縮され、多量のＩＬ−２２及びＩＦＮ−γを産生する。更に、クローン病（ＣＤ）の同一被験体の健康な部位と比較して、疾病の影響を受けた消化管部位において、著しく多い数のＩＬ−１７＋細胞が検出された。
【０１６９】
Ｔｈ１７細胞の増殖及び機能は特定の細胞内シグナル伝達経路活性に依存する。ステロイド受容体型核内受容体のＲＯＲγｔがＴｈ１７細胞内で選択的に発現し、ＩＬ−１７産生に必要である。ＲＯＲγｔの誘導は、ＳＴＡＴ３依存性メカニズムを通して、ＩＬ−６、ＩＬ−２１及びＩＬ−２３により仲介されることが観察されている。ＳＴＡＴ３はまた、ＩＬ−１７及びＩＬ−２１プロモーターに直接結合する。ＩＲＦ４欠損マウスがＴｈ１７応答のマウントに失敗し、自動免疫応答が発達しにくいため、ＲＯＲγｔ及びＳＴＡＴ３に加えて、インターフェロン制御因子４（ＩＲＦ４）がＴｈ１７細胞の分化に必要である。最近の調査では、Ｒｈｏキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）によるＩＲＦ４のリン酸化が、マウスでのＩＬ−１７及びＩＬ−２１の産生及び自己免疫発達を制御することが示されている。
【０１７０】
本発明に従うと、キナーゼ阻害によりＴｈ１７（ＩＬ−１７分泌）細胞を標的とすることで、Ｔｈ１７細胞が仲立ちする疾病の治療方法が提供される。かかる疾病には関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、及びヒトＧＶＨＤ等の自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤はＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は選択的にＲＯＣＫ２を阻害する。ＲＯＣＫ２の選択的阻害により、Ｔｈ１７細胞が仲立ちする疾病が治療され、かつＲＯＣＫ活性の完全阻害に関係する毒性が低下する、または防止される。
【０１７１】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、自己抗原に対する免疫寛容の維持及び自動免疫応答阻害に重要な役割を果たすが、同時に腫瘍細胞に対して効果のある免疫応答を防いでしまう。実際、関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）等の自己免疫疾患の患者の末梢血から分離したＴｒｅｇ  は、エフェクタ−Ｔ細胞機能を抑制する能力に欠陥を示す一方、Ｔｒｅｇの蓄積増加は、多くの癌における予後不良と関連している。したがってＴｒｅｇ機能のレベルは、効果的な免疫及び病理学的自動反応性の回避のバランスに影響を与える。
【０１７２】
Ｔｒｅｇの増殖及び機能は、特定のシグナル伝達経路の活性に依存する。ＴＧＦ‐β及びＩＬ−２は、Ｔｒｅｇ抑制機能の制御に共に重要な役割を果たすＦｏｘｐ３及びＳＴＡＴ５転写因子の発現を活性化する。他方では、炎症誘発性サイトカインはＳＴＡＴ３リン酸化反応の上方制御によりＦｏｘｐ３の発現を阻害する。本発明に従うと、ＲＯＣＫ１ではなく、ＲＯＣＫ２の薬理的阻害（例えば、ＫＤ０２５等の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤、ＲＯＣＫ２特異的なｓｉＲＮＡが仲立ちするＲＯＣＫ２阻害による）は、ヒトＴ細胞内のＳＴＡＴ３リン酸化反応、インターフェロン制御因子４（ＩＲＦ４）、及びステロイド受容体型核内受容体ＲＯＲγｔのタンパク質レベルの下方制御を引き起こす。したがって、ＲＯＣＫ２シグナル伝達経路はＴｒｅｇ機能の制御に関係し得る。
【０１７３】
本明細書において開示された発明原理の変形が当業者により行われ得ることが理解及び想定されるべきであり、また、このような変形は本発明の範囲に含まれるべきであることが意図される。
【０１７４】
本出願の至るところで、種々の出版物が参照されている。これらの出版物は、本発明が関係する現況技術をより完全に説明するために、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。以下の実施例において本発明を更に説明するが、決して本発明の適用範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【０１７５】
次の実施例及び製剤にて使用される略称としては、以下が挙げられる：
Ａｃ２Ｏ    無水酢酸
ＡｃＯＨ    酢酸
Ｂｎ        ベンジル
セライト（登録商標）    ケイソウ土
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ      １，２‐ジメトキシエタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ      １‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エチルアルコールまたはエタノール
Ｅｔ２Ｏ    エチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ｇ          グラム
ＨＯＢｔ    １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ｈ          時間
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ｍｉｎ      分
ＭｅＯＨ    メチルアルコールまたはメタノール
ｍＬ        ミリリットル
ｍｍｏｌ    ミリモル
ＭＳ        質量分析
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｉＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＰｙＢＯＰ（登録商標）  ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐オキシトリピロリジノホスホニウム
ｒｔ        室温
ｓ          一重項状態
ｔ          三重項状態
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０１７６】
質量分析は９４５６８、カリフォルニア、Ｃｔ．ダブリンのシンペップ社において実施し、シングル四重極型質量検出器ＷａｔｅｒｓＺＱ２０００を用いて、ＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ２６９５分離モジュールに記録した。記述がない限り、全ての質量分析はＥＳＩモードで行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙソフトウェアを使用してバリアンの４００ＭＨｚ機器に記録した。本発明の化合物の以下の実施例の合成がかかる実施例にて明確に説明されない限り、本明細書に記載される合成は一般名であり、かつ実施例の化合物の合成のために、適切な出発物質を容易に選択することができる。
実施例１
２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化４０】
2019034949.tif 000041
【０１７７】
ＤＣＭ６３ｍＬのイソプロピルアミン溶液（５．０ｇ、７．２０ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を−１０℃まで冷却した。これに、ＤＣＭ１０．５ｍＬのブロモアセチルブロミド溶液（８．５３ｇ、３．６８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を１０分間撹拌した。イソプロピルアンモニウムヒドロブロミドを前記混合物から濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（５．３０ｇ、７０％）。
実施例２
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化４１】
2019034949.tif 000042
【０１７８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（０．５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐Ｎ‐イソ
プロピルアセトアミド（０．６１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて撹拌し、続いて氷水を添加した。沈殿を濾過して水で洗浄し、乾燥させて表題化合物（０．３２ｇ、４４％）を得た。
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４２】
2019034949.tif 000043
【０１７９】
２，４‐ジクロロピリミジン（１．９９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、
ＤＩＥＡ（３ｍＬ）、及びＤＭＦ（１３ｍＬ）の混合物を６５℃で７時間撹拌し、減圧下で濃縮してＥｔ２Ｏで粉砕した。沈殿を濾過してＩＰＡで洗浄し、乾燥させて表題化合物（１．８３ｇ、４０％）を得た。
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキ
シレート
【化４３】
2019034949.tif 000044
【０１８０】
ジオキサン／水（１０及び２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．
２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．４
１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間マイクロ波で加熱した。反応を徐々に進め、クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７６ｍｇ、３５％）を得た。
実施例５
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【化４４】
2019034949.tif 000045
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシ
レートをジオキサン中の４Ｍ塩酸に取り、室温にて２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、塩酸塩として表題化合物を得た。
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセテート
【化４５】
2019034949.tif 000046
３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール、ｔｅｒｔ−ブチル２‐ブロモアセテート
【０１８２】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２
‐ブロモアセテート（５．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．４４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて除去し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（４ｇ、６７％）を白色固体として得た。
実施例７
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化４６】
2019034949.tif 000047
【０１８３】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（１４．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１４．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）化合物の混合物を８０℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を冷却
し、濾過した。濾過ケークを収集して乾燥させ、化合物５（１５ｇ、６０％）を固体として得た。
実施例８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４７】
2019034949.tif 000048
【０１８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（７．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．９ｇ、９０ｍ
ｍｏｌ）の混合物にＤＭＡＰ（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃にて５分間添加した。
０．５時間後、反応が完了した。前記反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（６ｇ、６７％）を白色固体として得た。
実施例９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐１
Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４８】
2019034949.tif 000049
【０１８５】
ジオキサン／水（１０／１、１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐
１‐カルボキシレート（４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセ
テート（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５ｇ、３６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４００ｍｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３日間撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（３ｇ、５４％）を固体として得た。
実施例１０
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸
【化４９】
2019034949.tif 000050
【０１８６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（ｔｅｒｔ‐ブトキシカ
ルボニル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２ｇ）化合物及びＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を２５℃にて２時間撹拌した。溶媒を除去して表題化
合物（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
実施例１１
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキ
シレート
【化５０】
2019034949.tif 000051
【０１８７】
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３‐アミ
ノ‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）
の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（３００ｍｇ、５０％）を固体として得た。
実施例１２
（Ｒ）‐２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド塩酸塩
【化５１】
2019034949.tif 000052
実施例１３
（Ｒ）‐２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド塩酸塩
【化５２】
2019034949.tif 000053
【０１８８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸化合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（１２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（６０．１ｍｇ、１２％）を固体として得た。
実施例１４
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（１，１‐ジオキシドチオモルホリノ）エタノントリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2019034949.tif 000054
【０１８９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸化合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、チ
オモルホリン１，１‐ジオキシド（３７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（５４．６ｍｇ、１０％）を固体として得た。
実施例１５
Ｎ‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド
【化５４】
2019034949.tif 000055
【０１９０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）のトリホスゲン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）アニリン（８３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）溶液
を１０分間４０℃にて滴下した。０．５時間後、反応混合物にモルホリン（４３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、前記反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
実施例１６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール
‐１‐カルボキシレート
【化５５】
2019034949.tif 000056
【０１９１】
ジオキサン／水（１０／１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１
‐カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）  モルホリン‐４‐
カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（４３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波の元、１３０℃にて２０分間撹拌した。３つのポットを合わせた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフにより精製して表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
実施例１７
Ｎ‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド塩酸塩
【化５６】
2019034949.tif 000057
【０１９２】
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）中でｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）ピリミジン‐
４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（３６０ｍｇ、粗製物）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を濃縮して、表題化合物（６８ｍ
ｇ）を塩酸塩として得た。
実施例１８
メチル３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）ベンゾエート
【化５７】
2019034949.tif 000058
【０１９３】
ジオキサン／水（４／１、７５ｍＬ）中でＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３‐メトキシカルボニルフ
ェニルボロン酸（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７００ｍｇ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮して表題化合物（７ｇ、粗製物）を得、更に精製することなく次工程の反応に直接用いた。
実施例１９
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）安息香酸
【化５８】
2019034949.tif 000059
【０１９４】
ジオキサン（１２０ｍＬ）のメチル３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）  ベンゾエート（７ｇ、粗製物）混合物にＮａＯＨ（２Ｍ、
１２０ｍＬ）を添加した。前記反応混合物を１．５時間還流させた後に室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化した。前記混合物を濾過し、濾過ケークを収集し、乾燥させて表題化合物（１．３ｇ、粗製物）を得、次行程の反応に直接用いた。
実施例２０
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（１，１ジオキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン‐４‐イル）ベンズアミドトリフル
オロ酢酸塩
【化５９】
2019034949.tif 000060
【０１９５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐ピリミジン‐２‐イル）安息香酸（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４‐アミノテトラヒドロ
‐２Ｈ‐チオピラン１，１‐ジオキシド（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５
℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（８１ｍｇ、２０％）を固体として得た。
実施例２１
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）ベンズアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化６０】
2019034949.tif 000061
【０１９６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐ピリミジン‐２‐イル）安息香酸（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４‐アミノ‐ピペリジン
‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を
２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（２００ｍｇ、３０％）を固体として得た。
実施例２２
３‐（４‐（（１Ｈインダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）ベンズアミド塩酸塩
【化６１】
2019034949.tif 000062
【０１９７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で、ＨＣｌのｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）ベンズアミド）ピペリジン‐１‐カ
ルボキシレート（２００ｍｇ）混合物を２５℃にて３時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例２３
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化６２】
2019034949.tif 000063
【０１９８】
無水エタノール（１００ｍＬ）中の化合物２，４‐ジクロロ‐５‐メチルピリミジン（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び５‐アミノインダソール（４．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の
混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ減圧下で濃縮した後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）表題化合物（７ｇ、収率８７％）を茶色固体として得た。
実施例２４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダソール‐１‐カルボキシレート
【化６３】
2019034949.tif 000064
【０１９９】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（１２．６
ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．８５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、続いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製を行い（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）、表題化合物（５ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
実施例２５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル
）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６４】
2019034949.tif 000065
【０２００】
１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メチルミリミジン‐４‐イル）アミ
ノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、化合物Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジ
オキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１．５７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．８９ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２
３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（１．６ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。
実施例２６
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐‐シクロプロピルアセトアミド塩酸塩
【化６５】
2019034949.tif 000066
【０２０１】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メチ
ルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）化合物溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、室
温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物（３００ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。
実施例２７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）アミノ）‐２‐オキソエトキ
シ）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６６】
2019034949.tif 000067
【０２０２】
１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐
１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．４ｇ、３．０５  ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボ
ロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．６８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．３９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の混合物に
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）、表題化合物（１．１ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。
実施例２８
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）アセトアミド塩酸塩
【化６７】
2019034949.tif 000068
【０２０３】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）アミ
ノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（７００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ
／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物（２３０ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。
実施例２９
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセテート
【化６８】
2019034949.tif 000069
【０２０４】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の３‐ブロモフェノール（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）溶液にｔ‐ブロモアセテートブチル（６．７６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．９８ｇ
、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下にて８０℃で一晩加熱した。
室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）、表題化合物（７ｇ、収率８４％）を液体油として得た。
実施例３０
２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセチルクロリド
【化６９】
2019034949.tif 000070
【０２０５】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセテート（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（１８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、室温で一
晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了した後、混合物を減圧下にて濃縮し、粗酸を得た。前記酸を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩化オキサリル（２．４４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）を溶液中に添加した。前記混合物を室温で４時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮して白色固体を得、これを更に精製することなく次工程の反応に使用した。
実施例３１
２‐（３‐ブロモフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化７０】
2019034949.tif 000071
【０２０６】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセチルクロリド（２．３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びシク
ロプロピルアミン（６３２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。前記反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（１．９５ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
実施例３２
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化７１】
2019034949.tif 000072
【０２０７】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２‐（３‐ブロモフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．９５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７６ｇ、１
０．８７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．１３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２‐ＤＣＭ（２６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）、表題化合物（１．４ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
実施例３３
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化７２】
2019034949.tif 000073
【０２０８】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセチルクロリド（２．１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（２．５６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び４‐
アミノ‐１‐Ｂｏｃ‐ピペリジン（２．０２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。
次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（２．８ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
実施例３４
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレー
ト
【化７３】
2019034949.tif 000074
【０２０９】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピ
ナコラト）ジボロン（２．５９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．９９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２‐ＤＣＭ（２４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトクラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（１．７ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
実施例３５
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化７４】
2019034949.tif 000075
【０２１０】
無水エタノール（１５ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（７３０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及び６‐フルオロ‐５‐アミノインダゾール（７４０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を８０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）、表題化合物（７５０ｍｇ、収率５８％）を茶色固体として得た。
実施例３６
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７５】
2019034949.tif 000076
【０２１１】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（７５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液にＢｏｃ２０（１
．８６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８６４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）、表題化合物（８００ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
実施例３７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６
‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７６】
2019034949.tif 000077
【０２１２】
１，４‐ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐フルオロ
‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（９２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオ
キサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９０６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）、表題化合物（６００ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
実施例３８
２‐（３‐（４‐（（６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【化７７】
2019034949.tif 000078
【０２１３】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン
‐４‐イル）アミノ）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）混合物にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、室温
で一晩攪拌した。形成した沈降物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物（２００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。
実施例３９
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化７８】
2019034949.tif 000079
【０２１４】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２，４‐ジクロロ‐メトキシピリミジン（３．５６ｇ、０．０２ｍｏｌ）混合物に１Ｈ‐インダゾール‐アミン（２．６６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加
し、次にＤＩＥＡ（７．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を室温まで冷却し濾過した。ケークをＭＴＢＥで水洗して収集し、表題化合物（４．４ｇ、収率８１％）を茶色固体として得た。
実施例４０
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７９】
2019034949.tif 000080
【０２１５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（４．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）混合物にＴＥＡ（４．６ｇ
、４５．９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌して濃縮し、続いてカラムクロマトグラフにより精製して表題化合物（５．５ｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。
実施例４１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル
）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８０】
2019034949.tif 000081
【０２１６】
溶媒（ジオキサン：水＝１０：１、３３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ
‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）溶液にＮ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン
‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、次いで
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＮ２下にて添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。前記混合物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（０．９８ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
実施例４２
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化８１】
2019034949.tif 000082
【０２１７】
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル
）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（７．８ｇ）の混合物を１４０℃で１時間攪拌した。前記反応物を室温ま
で冷却した。水（２０ｍＬ）、続いてＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加してｐＨを６〜７に調節した。前記混合物を濾過した。ケークを収集して乾燥させ、表題化合物（０．４６ｇ、収率５５％）を灰色固体として得た。
実施例４３
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミ
ド塩酸塩
【化８２】
2019034949.tif 000083
【０２１８】
ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）混合物に２‐（ジメチルアミノ）エタノール（１１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、次にＰＰｈ３（５６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次にＤＥＡＤ（３７４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、還流させながら加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。ＴＦＡを添加してｐＨを４〜５に調節した。水溶液を濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．１ｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。
実施例４４
Ｎ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化８３】
2019034949.tif 000084
【０２１９】
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）の２，４，６‐トリクロロピリミジン（３．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２．６６  ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）溶液を一晩、還流しながら加熱した。脱溶媒処理後、残留物をＭ
ｅＯＨ中で再結晶させて表題化合物（４．２ｇ、収率５０％）を固体として得た。
実施例４５
Ｎ‐（２‐クロロ‐６‐（４メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化８４】
2019034949.tif 000085
【０２２０】
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１‐メチルピペラジン（２．０ｇ、２
０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一晩還流させた。脱溶媒処理後、残留物をＤＣＭ中で再結晶し、表題化合物（３ｇ、収率５８％）を固体として得た。
実施例４６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１
‐カルボキシレート
【化８５】
2019034949.tif 000086
【０２２１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）溶
液にＴＥＡ（０．９３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：エチルアセテート＝５０：１〜１０：１で溶出）、表題化合物（１．２ｇ、収率５０％）を固体で得た。
実施例４７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐
イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８６】
2019034949.tif 000087
【０２２２】
ジオキサン／水（１０：１、１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐
イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（０．６００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）、ＣｓＦ（０．５０１ｇ、３．３ｍｍｏ
ｌ）及びＮ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（０．６４０ｇ、２ｍｍｏｌ）
溶液を１００℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２５０ｍｇ、収率３２％）を得た。
実施例４８
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【化８７】
2019034949.tif 000088
【０２２３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）
フェニル）‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液を
室温で３時間撹拌した。該混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７０％）を固体として得た。
実施例４９
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化８８】
2019034949.tif 000089
【０２２４】
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）の２，４‐ジクロロピリミジン（０．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミン塩酸塩（０．８５  ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）溶液を一晩還流加熱した。揮発物を除去
して粗表題化合物（１．７ｇ）を得、これを精製せずに次工程の反応で使用した。
実施例５０
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８９】
2019034949.tif 000090
【０２２５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１．７ｇ、粗製物）溶液にＴＥＡ（０．９３ｇ、９．２ｍｍｏ
ｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：エチルアセテート＝５０：１〜１０：１で溶出）、表題化合物（０．４５ｇ、２段階で収率２１．１％）を固体として得た。
実施例５１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６
‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９０】
2019034949.tif 000091
【０２２６】
ジオキサン／水（１０：１、１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダ
ゾール‐１‐カルボキシレート（０．４５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（５０  ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＮ‐イソプ
ロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌
した。。脱溶媒処理後、残留物をＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１８０ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例５２
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（（６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９１】
2019034949.tif 000092
【０２２７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４
‐イル）アミノ）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。前記混合物を室温で一
晩撹拌して減圧下で濃縮し、表題化合物（１７０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化９２】
2019034949.tif 000093
【０２２８】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の２，４‐ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）溶液に（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐メチル‐アミン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩還流させた。
溶媒を除去して粗表題化合物（２．５ｇ）を得、これを精製せずに次行程の反応に使用した。
実施例５４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９３】
2019034949.tif 000094
【０２２９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２．５ｇ、粗製物）の溶液にＴＥＡ（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ
）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（０．９５ｇ、２段階で収率３８．８％）を固体として得た。
実施例５５
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐
カルボキシレート
【化９４】
2019034949.tif 000095
【０２３０】
溶媒（ジオキサン：水＝４：１、２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（
０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）溶液にＮ‐イソプロピル‐２‐［３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェノキシ］アセトアミ
ド（０．６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔ‐Ｂｕ３Ｐ（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌して減圧下で濃縮し粗製材料を得、これを精製せずに次工程の反応に使用した。
実施例５６
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2019034949.tif 000096
【０２３１】
上記のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール
‐１‐カルボキシレートにＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、混合物を２．０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１
２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例５７
２‐クロロ‐Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリミジン‐４‐アミン
【化９６】
2019034949.tif 000097
【０２３２】
ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の２，４‐ジクロロ‐ピリミジン（２００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルアミン（４３１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＴ
ＥＡ（７３０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）混合物を５０℃で一晩攪拌した。冷却後、前記反応混合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例５８
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート
【化９７】
2019034949.tif 000098
【０２３３】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２‐クロロ‐ピリミジン‐４‐イル）‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐アミン（４７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７３０ｍｇ、７．
２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６０７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物にＢｏｃ２Ｏ（１０４０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２１％収率）を白色固体として得た。
実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル４‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレ
ート
【化９８】
2019034949.tif 000099
【０２３４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の４‐［ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（２‐クロロ‐ピリミジン‐４‐イル）アミノ］‐ピラゾール‐１‐カルボン酸ｔｅｒ
ｔ‐ブチルエステル（１１８．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノ
キシ）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物をＮ２保護下にて１３０℃で、３０分間マイクロ波の元撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフにより精製し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２２％収率）を白色固体として得た。
実施例６０
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９９】
2019034949.tif 000100
【０２３５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾー
ル‐１‐カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮して表題化合物（１７０ｍｇ、０．３６
４ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色固体として得た。
実施例６１
５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール
【化１００】
2019034949.tif 000101
【０２３６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（１８４ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐５‐オール（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、前記反応混
合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例６２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１０１】
2019034949.tif 000102
【０２３７】
無水ＤＭＡＰ（５ｍＬ）中の５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール（２７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍ
ｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色固体として得た。
実施例６３
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシ
レート
【化１０２】
2019034949.tif 000103
【０２３８】
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル‐５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１
０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１３４
ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物をＮ２保護下にて８０℃で一晩撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（５８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、３８％収率）を白色固体として得た。
実施例６４
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）オキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【化１０３】
2019034949.tif 000104
【０２３９】
ＨＣＬ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）オキシ
）‐１Ｈインダゾール‐１‐カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）溶液を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して表題化合物（２７２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、９
２％収率）を白色固体として得た。
実施例６５
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペラジン‐１‐イル）エタノン塩酸塩
【化１０４】
2019034949.tif 000105
【０２４０】
実施例１２で説明したのと実質的に同じ手順で表題化合物を調製した。
実施例６６
２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０５】
2019034949.tif 000106
実施例６７
２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０６】
2019034949.tif 000107
【０２４１】
１，４‐ジオキサン（３１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．３ｍＬ）中の４‐アミノ‐２，６‐ジクロロピリミジン（１．０１６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（
３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（２．０３２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２．８５８ｇ、
１８．８０３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６２ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）、化合物２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（６７
０ｍｇ、収率３３％）を白色粉末として、また２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）フェノキシ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（４６０ｍｇ、収率２２
％）を白色粉末として得た。
実施例６８
２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０７】
2019034949.tif 000108
【０２４２】
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）の化合物２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐クロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（０．９７ｇ、３．０３１ｍｍｏｌ
）の溶液に１‐メチルピペラジン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で一晩Ｎ２下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）て表題化合物（４６０ｍｇ、収率３９％）を淡黄色粉末として得た。
実施例６９
２‐（３‐（４アミノ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０８】
2019034949.tif 000109
【０２４３】
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の化合物２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐クロピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（０．４３６ｇ、１．３６３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に１‐メチルピペラジン（０．６８２ｇ、６．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で一晩Ｎ２下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）て表題化合物（０．２７３ｇ、収率５２％）を淡黄色粉末として得た。
実施例７０
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（ピリジン‐４‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１０９】
2019034949.tif 000110
【０２４４】
無水１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルア
セトアミド（４６０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、４‐ヨードピリジン（３１９．５ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を１，４−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物（１７３ｍｇ、収率３１．３％）を白色固体として得た。
実施例７１
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（ピリジン‐４‐イルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１１０】
2019034949.tif 000111
【０２４５】
無水１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルア
セトアミド（４９３ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）、４‐ヨードピリジン（２９０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１７．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６１．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５８ｍｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を１，４−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物（１８４ｍｇ、収率３１．０％）を白色固体として得た。
実施例７２
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１１】
2019034949.tif 000112
【０２４６】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（１．５ｇ、
７．０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下にて、撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴加して、ＴＬＣにより反応を監視した。出発物質の消失が完了した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、９／１）表題化合物（２．４ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく直接使用した。ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１２】
2019034949.tif 000113
【０２４７】
ジオキサン（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２．５
ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気させ、Ｎ２でフラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（３００Ｌ）で希釈し、濾過して濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して（ＥＡ：ＰＥ、１：１０）表題化合物（６００  ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。
実施例７４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐
イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１１３】
2019034949.tif 000114
【０２４８】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カル
ボキシレート（６４２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メ
チル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５６４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６０４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。  前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、５／１）、表題化合物（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ｍ／ｅ７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５
Ｎ‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１１４】
2019034949.tif 000115
【０２４９】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４
‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）（飽和）中に溶解させた。室温で一晩撹拌した
。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しＥＡで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して水相を１１に調節した。これを濃縮し、残留物を更に分取ＴＬＣにより精製して表題化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ、３５％）。
実施例７６
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐ブロモフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１５】
2019034949.tif 000116
【０２５０】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（１．２  ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．
７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中で、窒素雰囲気下にて０℃で撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴加して、ＴＬＣにより反応を監視した。出発物質の消失の完了後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、９／１）、表題化合物（１．３ｇ、５２％）を得た。ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７
ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１６】
2019034949.tif 000117
【０２５１】
ジオキサン（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐ブロモフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．４ｇ、５．３
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液を脱気し、Ｎ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：１０）、表題化合物（５００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。
実施例７８
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル
）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１１７】
2019034949.tif 000118
【０２５２】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カル
ボキシレート（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）ピペリ
ジン‐１‐カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ２（４０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。
前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、５／１）、表題化合物（１８０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ｍ／ｅ６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９
Ｎ‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１１８】
2019034949.tif 000119
【０２５３】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル
）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）（飽和）中に溶解させた。これを室温で一晩撹拌させ
た。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しＥＡで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して水相を１１に調節した。これを濃縮して残留物を更に分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物（２０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。
実施例８０
２‐（３‐ブロモ‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１１９】
2019034949.tif 000120
【０２５４】
アセトン（２０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、３‐ブロモ‐４‐フルオロフェノオール（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ
）及びＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、３／１）表題化合物（２．５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１２０】
2019034949.tif 000121
【０２５５】
ジオキサン（３５ｍＬ）の２‐（３‐ブロモ‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．３ｇ、１３．０
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ）及び酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：５）、表題化合物（６００ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２１】
2019034949.tif 000122
【０２５６】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル
‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（２０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＫＯ
Ａｃ（２４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）た後、分取ＴＬＣにより更に精製して表題化合物（３５ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。
実施例８３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２２】
2019034949.tif 000123
【０２５７】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２０９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シ
クロプロピル‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍ
ｏｌ）、ＫＯＡｃ（３１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）た後、分取ＴＬＣにより更に精製して表題化合物（３５ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。
実施例８４
２‐（３‐ブロモ‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２３】
2019034949.tif 000124
【０２５８】
アセトン（４０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（２．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、３‐ブロモ‐５‐フルオロフェノオール（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ
）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。
前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、３／１）表題化合物（４．３ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１２４】
2019034949.tif 000125
【０２５９】
ジオキサン（５０ｍＬ）の２‐（３‐ブロモ‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（４．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５．７ｇ、２２．
４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００ｍｇ）及び酢酸カリウム（４．４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：５）、表題化合物（３．２ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２５】
2019034949.tif 000126
【０２６０】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐
２‐（３‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（
８３５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）て、表題化合物（８０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。
実施例８７
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イル）‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２６】
2019034949.tif 000127
【０２６１】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シク
ロプロピル‐２‐（３‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ
）、ＣｓＦ（８３５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣｍで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）て、表題化合物（６０ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。
実施例８８
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１２７】
2019034949.tif 000128
【０２６２】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（９３５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（７５３ｍ
ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．７１ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下にて０℃で撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．１４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴加し、反応をＴＬＣにより監視した。出発物質の消失の完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）に注ぎ、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、１０／１）て表題化合物（０．８ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１２８】
2019034949.tif 000129
【０２６３】
ジオキサン（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（０．７  ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（０．
７２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５４ｍｇ）及び酢酸カリウム（５５６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）溶液を脱気し、Ｎ２フラッシュして８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥＡ：ＰＥ、１：５）表題化合物（０．９ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４
‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１２９】
2019034949.tif 000130
【０２６４】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インタゾール‐１‐カル
ボキシレート（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メ
チル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７８８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３５３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ）を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）、表題化合物（０．１ｇ）を黄色油として得た。ｍ／ｅ７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１
Ｎ‐（２‐（３‐（ピペリジン‐３‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１３０】
2019034949.tif 000131
【０２６５】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４
‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液をマイクロ波により１５０℃にて１時
間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、４：１）て表題化合物（４０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
実施例９２
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐ブロモフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１３１】
2019034949.tif 000132
【０２６６】
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボキシレート（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（１．０８ｇ、５．８ｍｍ
ｏｌ）及びＰＰｈ３（２．２８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．５１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴加して、ＴＬＣにより反応を監視した。出発物質の消失完了後、前記混合物をＥＡ（５０ｍＬ）に注ぎ、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、１０／１）て表題化合物（０．８ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１３２】
2019034949.tif 000133
【０２６７】
ジオキサン（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐ブロモフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．９１ｇ、７．
５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０８ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液を脱気し、Ｎ２フラッシュして８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：５）、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル
）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３３】
2019034949.tif 000134
【０２６８】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カ
ルボキシレート（４６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサカルボロラン‐２‐イル）フェノキ
シ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（４８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．５３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６８７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、５／１）、表題化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、２８．５％）。ｍ／ｅ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
Ｎ‐（２‐（３‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１３４】
2019034949.tif 000135
【０２６９】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル））ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イ
ル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を濃塩酸２ｍＬに溶解させた。これを室温で５分間攪拌した。水１０ｍＬを添加して
、１ＮのＮａＯＨによりｐＨを９〜１０に調節した。ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油を分取ＴＬＣにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１）て表題化合物（４５ｍｇ、６２．５％）を黄色固体として得た。
実施例９６
２‐（５‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１３５】
2019034949.tif 000136
【０２７０】
アセトン（３０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５‐ブロモ‐２‐フルオロフェノオール（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）
及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で１６時間加熱した。
前記混合物を濾過し、濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、２／１）て表題化合物（１．２ｇ、５５．３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１３６】
2019034949.tif 000137
【０２７１】
ジオキサン（３５ｍＬ）の２‐（５‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（０．８３  ｇ，  ２．８  ８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．１ｇ
、４．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ）及び酢酸カリウム（０．８５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、２／１）て表題化合物（６００ｍｇ、２１％）を油として得た。ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
２‐（５‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１３７】
2019034949.tif 000138
【０２７２】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐
２‐（２‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡ
ｃ（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）、表題化合物を黄色固体として得た（３５ｍｇ、１４％）。
実施例９９
２‐（５‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１３８】
2019034949.tif 000139
【０２７３】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シ
クロプロピル‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍ
ｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）、表題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ、２．９％）。
実施例１００
Ｎ‐（６‐クロロ‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１３９】
2019034949.tif 000140
【０２７４】
ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（０．８８ｇ、３．１７ｍｏｌ）、ピロリジン（２２５ｍｇ、３．
１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１８ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固体として得た（０．８ｇ、８０％）。ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（６‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ
‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４０】
2019034949.tif 000141
【０２７５】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（６‐クロロ‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３００ｍｇ、０．９５
ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（４５２ｍｇ、１．４３
ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．３８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）、表題化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ、１６％）。ｍ／ｅ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
２‐（３‐（６‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１４１】
2019034949.tif 000142
【０２７６】
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐
インダゾール‐１‐カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液をマイクロ波により１５０℃にて１時間撹拌した。前記混合物を
濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、４：１）て表題化合物（３５ｍｇ、４６．７％）を黄色固体として得た。１
実施例１０３
３‐（３‐ブロモフェニル）‐Ｎ‐シクロプロピルプロパンアミド
【化１４２】
2019034949.tif 000143
【０２７７】
ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）溶液に３‐（３‐ブロモフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮した。
残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、これをシクロプロパンアミン（１．１７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加して、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。前記反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、有機層を塩水で洗浄して乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー  により精製し（ＰＥ／ＥＡ：１／１〜１／２）て表題化合物を得た白色固体として得た（２．８ｇ、７９％）。
実施例１０４
Ｎ‐シクロプロピル‐３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）プロパンアミド
【化１４３】
2019034949.tif 000144
【０２７８】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８０ｍＬ）中の３‐（３‐ブロモフェニル）‐Ｎ‐シクロプロピルプリパンアミド（２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ
（１，３，２‐ジオキサボロラン）（３．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。前記混合物を窒素下にて、１００℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ：５／１〜１／１）、表題化合物をオフホワイト固体として得た（３．０ｇ、９２％
実施例１０５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（３‐（シクロプロピルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ
‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４４】
2019034949.tif 000145
【０２７９】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１０／１）中のＮ‐シクロプロピル‐３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）プロ
パンアミド（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ  ６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１
‐カルボキシレート（４４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２フロー下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を窒素化にて１００℃で２４時間撹拌した。前記反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で抽出して塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ：５／１〜１／５）て表題化合物（２４０ｍｇ）を黄色油として得た。ｍ／ｅ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニル）‐Ｎ‐シクロプロピルプロパンアミド
【化１４５】
2019034949.tif 000146
【０２８０】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（３‐（シクロプロピルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１
Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（３０ｍＬ）中の飽和ＨＣｌ混合物に添加した。前記混合物を周囲温度にて３
時間撹拌した。次に前記混合物を濾過して黄色固体をＨＣｌ（５ｍＬ）に添加し、その後１０分間撹拌してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。塩酸塩として得られたオフホワイト結晶を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に添加し、２時間撹拌した。前記混合物を濾過して固体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題化合物（５０ｍｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。
実施例１０７
２‐（３‐ブロモフェニルチオ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１４６】
2019034949.tif 000147
【０２８１】
アセトン（３０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３‐ブロモベンゼンチオール（１．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ
３（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で一晩加熱した。前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、１／１）表題化合物（２．４ｇ、９６％）を白色固体として得た。
実施例１０８
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルチオ）アセトアミド
【化１４７】
2019034949.tif 000148
【０２８２】
ジオキサン３０ｍＬの２‐（３‐ブロモフェニルチオ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（２．４３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３０ｍｇ）及び酢酸カリウム（２．６７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、９５℃で１２時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：１）、表題化合物（２．４ｇ、８２％）を黄色油として得た。ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（２‐（シピリミジンクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエチルチオ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）ア
ミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐カルボキシレート
【化１４８】
2019034949.tif 000149
【０２８３】
ジオキサン／水（２７ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルチオ）アセト
アミド（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７３０ｍｇ、
５．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７００ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で２４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、該残留物をＤＣＭで希釈して濾過、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）、粗表題化合物（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１０
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニルチオ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１４９】
2019034949.tif 000150
【０２８４】
濃塩酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエチルチオ）フェニル）ピリミジン‐４
‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートの混合物を１０分間撹拌し、続いて氷を添加した。前記反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨ１０に調節し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、２０ｍＬ）で抽出した。濾過して濾液を濃縮して残留物を得、該残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）、続いて分取ＴＬＣにより更に精製して表題化合物（２５ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。
実施例１１１
２‐（３‐（４‐アミノピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５０】
2019034949.tif 000151
【０２８５】
ジオキサン（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物中の、２‐クロロピリミジン‐４‐アミン（０．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，
５‐テトラフェニル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．７５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、及び
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下にて１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮して残留物を得、該残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）、表題化合物（４００ｍｇ、収率３６％）を無色油として得た。
実施例１１２
【０２８６】
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（ピリジン‐４‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１５１】
2019034949.tif 000152
【０２８７】
無水ジオキサン（３０ｍＬ）中の２‐（３‐（４‐アミノピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４‐ブロモピ
リミジン（２５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下にて１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を濾過して濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した後濾過し、表題化合物（２００ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
実施例１１３
２‐クロロ‐４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン
【化１５２】
2019034949.tif 000153
【０２８８】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミド（７４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５，６‐ヘキサヒドロ［４、４’］ビピリジニル（８１１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７５８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を還流状態にて一晩撹拌した。脱溶媒処
理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１〜１：１で溶出）、表題化合物（５００ｍｇ、収率３６．４％）を白色固体として得た。
実施例１１４
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１５３】
2019034949.tif 000154
【０２８９】
ジオキサン／水（１０：１、１０ｍＬ）中の２‐クロロ‐４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐ
ｐｆ）２Ｃｌ２（５０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（５７９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＮ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（８７１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物
を１００℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３００ｍｇ、収率３５．２％）を固体として得た。
実施例１１５
４，６‐ジクロロ‐２‐ヨードピリミジン
【化１５４】
2019034949.tif 000155
【０２９０】
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の化合物４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐アミン（３９ｇ、２３７．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｉ２（１０００ｍＬ）を添加し、次にｔ‐Ｂｕ
ＯＮＯ（１２９．３ｇ、１．２５ｍｏｌ）を添加して該混合物を一晩加熱還流した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３０ｇ、表題４６％）を黄色固体として得た。
実施例１１６
２‐（３‐（４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５５】
2019034949.tif 000156
【０２９１】
ＤＭＥ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の化合物４，６‐ジクロロ‐２‐ヨードピリミジン（１３．９２ｇ、５０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４
，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１８ｇ、５６．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３．８８ｇ、１３０．９６
ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．０４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をＮ２下で一晩加熱還流した。次に、前記反応混合物を水中（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９．０５ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
実施例１１７
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５６】
2019034949.tif 000157
【０２９２】
ｉＰｒＯＨ（１１０ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（５．７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．５ｇ、４８．８２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ‐インダゾール‐アミン（２．２３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を一晩加熱還流した。前記
反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３．２２ｇ、収率４４％）を得た。
実施例１１８
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５７】
2019034949.tif 000158
【０２９３】
ｉｐｒＯＨ（２０ｍＬ）中の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
（３００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）、及びピペラジン（５９２ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を１１０℃にて一晩攪拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１１４ｍｇ、収率３４％）を得た。
実施例１１９
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐モルホリノピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５８】
2019034949.tif 000159
【０２９４】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例
１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１２ｍｇ、収率３４％）を合成した。
実施例１２０
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピル
アセトアミド
【化１５９】
2019034949.tif 000160
【０２９５】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例
１１８）（１００ｍｇ、収率６５％）と同じ手順を用いて、表題化合物を合成した。
実施例１２１
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６０】
2019034949.tif 000161
【０２９６】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例
１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３２％）を合成した。
実施例１２２
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６１】
2019034949.tif 000162
【０２９７】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例
１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１０１ｍｇ、収率３３％）を合成した。
実施例１２３
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６２】
2019034949.tif 000163
【０２９８】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例
１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３３％）を合成した。
実施例１２４
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（（２‐メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルア
セトアミド
【化１６３】
2019034949.tif 000164
【０２９９】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例
１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３３％）を合成した。
実施例１２５
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（（２‐（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソ
プロピルアセトアミド
【化１６４】
2019034949.tif 000165
【０３００】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例
１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、収率２９％）を合成した。
実施例１２６
２‐（３‐（４‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６５】
2019034949.tif 000166
【０３０１】
トルエン（２４ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｈ（２３２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び２‐（ジメチルアミノ）エタノール（２６１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。次に、前記反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）残留物を得、表題化合物（５５０ｍｇ、収率４８％）を固体として得た。
実施例１２７
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミ
ド
【化１６６】
2019034949.tif 000167
【０３０２】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（１０
０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１０１．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃
まで一晩加熱した。前記混合物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、再び分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（１００ｍｇ、収率１６％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２８
３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルモルホリン‐４‐カルボキシレート
【化１６７】
2019034949.tif 000168
【０３０３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７７．
３ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（４５０．４６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のモルホリン‐４‐カルボニルクロリド（３３９．５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴加した。水を前記混合物に加え、ＤＣＭ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。
有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物（６００ｍｇ、収率７９％）を得て、次工程で直接使用した。
実施例１２９
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニルモルホリン‐４‐カルボキシレート
【化１６８】
2019034949.tif 000169
【０３０４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾー
ル‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０
．４４８５ｍｍｏｌ）及び３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルモルホリン‐４‐カルボキシレート（１４９．４４ｍｇ、
０．４４８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、表題化合物（５０ｍｇ、収率５３％）を得た。
実施例１３０
３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルジメチルカルバメート
【化１６９】
2019034949.tif 000170
【０３０５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７７．
４ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（４５０．４６ｍｇ、４．４６、ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）のジメチルカルバミン酸クロリド（２３８．６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加し、、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を前記混合物に加え、ＤＣＭ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物（５００ｍｇ、収率７６％）を得て、次工程で直接使用した。
実施例１３１
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル］フェニルジメチルカルバメート
【化１７０】
2019034949.tif 000171
【０３０６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール
‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０．
４４８５ｍｍｏｌ）及び３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルジメチルカルバメート（１３０．５８ｍｇ、０．４４８５ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、表題化合物（３０ｍｇ、収率３７％）を得た。
実施例１３２
３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピリジン
【化１７１】
2019034949.tif 000172
【０３０７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）の化合物３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．
８２  ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて撹拌しながら一部ずつ添加する。３０分後、化合物３‐（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を２０℃まで温めて１６時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１で溶出）、表題化合物（１ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
実施例１３３
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（ピリジン‐３‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１７２】
2019034949.tif 000173
【０３０８】
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、化合物３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピ
リジン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐
カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、表題化合物（３７０ｍｇ、収率５０％）を明るい赤色の油として得た。
実施例１３４
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（ピリジン‐３‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１７３】
2019034949.tif 000174
【０３０９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加して、得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、ＭｅＯＨから再結晶して表題化合物（１１０ｍｇ、収率３７％）を淡黄色固体として得た。
実施例１３５
４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピリジン
【化１７４】
2019034949.tif 000175
【０３１０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）の化合物３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．
８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて撹拌しながら一部ずつ添加した。３０分後、化合物４‐（クロロメチル）ピリジン（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を２０℃まで温めて１６時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１で溶出）、表題化合物（１ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
実施例１３６
Ｎ‐（２‐（３‐（ピリジン‐４‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１７５】
2019034949.tif 000176
【０３１１】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の、化合物４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピ
リジン（１３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（６バッチ）、化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ
‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ，ＣＯ３（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰ
ｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内で、１１０℃で２０分間Ｎ２雰囲気下にて加熱した。前記混合物を冷却後、水で希釈してＤＣＭで抽出し、抽出物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、ＭｅＯＨから再結晶して表題化合物（１００ｍｇ、収率２３％）を淡黄色固体として得た。
実施例１３７
２‐（３‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン
【化１７６】
2019034949.tif 000177
【０３１２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（８００ｍｇ、３．６３６ｍｍｏｌ）の混合物にＫＩ（１
．２ｇ、７．２７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３０７ｇ、１０．０９１ｍｍｏｌ）及び１‐ブロモ‐２‐メトキシエタン（１．０１ｇ、７．２７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を８０℃にて一晩攪拌した。前記混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出
し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５５０ｍｇ、収率５０％）を得た。
実施例１３８
Ｎ‐（２‐（３‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１７７】
2019034949.tif 000178
【０３１３】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール
‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０．
４４８５ｍｍｏｌ）及び２‐（３‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１２４．７６ｍｇ、０．４４８５ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、表題化合物（４０ｍｇ、収率４９％）を得た。１
実施例１３９
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１７８】
2019034949.tif 000179
【０３１４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル））（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾー
ル‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ２（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０
．４４８５ｍｍｏｌ）及び（３‐メトキシフェニル）ボロン酸（６８．１７ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製、表題化合物（８０ｍｇ、収率８５％）を得た。
実施例１４０
Ｎ‐（２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１７９】
2019034949.tif 000180
【０３１５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート（１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次に、前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２００ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
実施例１４１
４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）エチル）モルホリン
【化１８０】
2019034949.tif 000181
【０３１６】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）の３‐ブロモフェノール（７．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）溶液に４‐（２‐クロロエチル）モルホリン（８．５４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４
１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７．５ｍｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で加熱して１６時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、表題化合物（１ｇ、収率５４％％）を赤色液体として得た。
実施例１４２
４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）エチル）モルホリン
【化１８１】
2019034949.tif 000182
【０３１７】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）エチル）モルホリン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＰＮ（１．４７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＫＯ
Ａｃ（０．８３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣｍ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、表題化合物（１ｇ、収率７８％）を明るい赤色の油として得た。
実施例１４３
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１８２】
2019034949.tif 000183
【０３１８】
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、化合物４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）エチル
）モルホリン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール
‐１‐カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌで溶出）の混
合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣｍ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）、表題化合物（３８０ｍｇ、収率５０％）を明るい赤色の油として得た。
実施例１４４
Ｎ‐（２‐（３‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１８３】
2019034949.tif 000184
【０３１９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート（３８０ｍ
ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１〜１５：１で溶出）、ＥｔＯＡｃ及びＰＥから再結晶して表題化合物（１２０ｍｇ、収率３９％）を淡黄色固体として得た。
実施例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８４】
2019034949.tif 000185
【０３２０】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３．３ｍＬ、１０：１）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール
‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３‐アセチルフェニル）ボロン酸（７３．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４７．６ｍｇ、０．４４ｍ
ｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて２０分間１１０℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物（６４ｍｇ、収率６７％）を得た。
実施例１４６
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８５】
2019034949.tif 000186
【０３２１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（５００ｍｇ、
１．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮＨ４（９２４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、該混合物を還流状態で６時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ水で希釈し、濾過して表題化合物を白色固体（３００ｍｇ、粗製物）として得た。
実施例１４７
Ｎ‐（２‐（３‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１８６】
2019034949.tif 000187
【０３２２】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシ
レート（３００ｍｇ、粗製物）溶液を４０℃で６時間撹拌した。反応後、前記溶液を蒸発させて水を添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例１４８
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８７】
2019034949.tif 000188
【０３２３】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１６．５ｍＬ、１０：１）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾー
ル‐１‐カルボキシレート（１．５ｇ、粗製物）、（４‐アセチルフェニル）ボロン酸（１．１２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏ
ｃ）２Ｏ（１．４８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて２０分間１１０℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（２．６ｇ、粗製物）を得た。
実施例１４９
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８８】
2019034949.tif 000189
【０３２４】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２．６ｇ、６
．１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮＨ４（４．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（４６１ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、該混合物を還流状態で１０時間撹拌した。反応後、溶媒を蒸発させて水を添加し、濾過して表題化合物（２．１ｇ、粗製物）を得た。
実施例１５０
Ｎ‐（２‐（４‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１８９】
2019034949.tif 000190
【０３２５】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシ
レート（２．１ｇ、粗製物）溶液を４０℃で６時間撹拌した。反応後、前記溶媒を蒸発させて水を添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１１３．５ｍｇ）を白色固体として得た。１
実施例１５１
２‐（３‐（２，２‐ジエトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン
【化１９０】
2019034949.tif 000191
【０３２６】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐１
，１‐ジエトキシエタン（９８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物にＫＩ（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次に該混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応後、水を添加し、次いでＥＡで抽出し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、表題化合物（３６０ｍｇ、粗製物）を淡黄色油として得た。
実施例１５２
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２，２‐アジエトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９１】
2019034949.tif 000192
【０３２７】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４．４ｍＬ、１０：１）中の２‐（３‐（２，２‐ジエトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１０
０ｍｇ、粗製物）、ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（７
０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下にて１１０℃で２０分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例１５３
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアルデヒド
【化１９２】
2019034949.tif 000193
【０３２８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２，２‐ジエトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレ
ート（５１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）溶液に３ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加し、次に該混合物を還流状態で７時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ、水を添加して飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して表題化合物（４２０ｍｇ、粗製物）を得た。
実施例１５４
Ｎ‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）エトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９３】
2019034949.tif 000194
【０３２９】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（４２０ｍｇ、粗製物）、イソプ
ロピルアミン（２４５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１３１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流状態で７時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させて分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例１５５
Ｎ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９４】
2019034949.tif 000195
【０３３０】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の２，４，６‐トリクロロピリミジン（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（１．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び化合物１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３．９９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。脱溶
媒処理後、残留物をＭｅＯＨ中で再結晶して表題化合物を固体として得た（３．４ｇ、収率４０％）。
実施例１５６
ｔｅｒｔ−ブチル４‐（６‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐２‐クロロミリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
【化１９５】
2019034949.tif 000196
【０３３１】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ
）、及び化合物ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。反応後水を添加し、有機層
及び飽和塩水を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、表題化合物（１．２ｇ）を得た。該化合物を更に生成することなく、次工程の反応に直接使用した。
実施例１５７
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ
）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９６】
2019034949.tif 000197
【０３３２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（６‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１．
２ｇ、粗製物）撹拌溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を室温で３０分間攪拌した。反応後、水を添加して有機層を分離し、クエン酸一水和物及び飽和塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し表題化合物を得た（０．６ｇ）。
実施例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン
‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９７】
2019034949.tif 000198
【０３３３】
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（６．６ｍＬ、１０：１）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐
イル）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（３‐メトキシフェニル）ボロン酸（１
６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物（２５０ｍｇ、収率３７．５）を得た。
実施例１５９
Ｎ‐（２‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９８】
2019034949.tif 000199
【０３３４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐（３‐メトキシフ
ェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。前記混合物を室温で３０分間撹拌し
て蒸発させ、次に水を添加して飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して表題化合物（１１５ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
実施例１６０
Ｎ‐（２‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９９】
2019034949.tif 000200
【０３３５】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２ｇ、７ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（２．８ｇ、７ｍｍｏｌ）、
及び２‐（ジメチルアミノ）エタノール（０．６４ｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
前記混合物を一晩還流した。反応後、水を添加して有機層及び飽和塩水を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し表題化合物（１．５ｇ）を得た。残留物を次工程に使用した。
実施例１６１
Ｎ‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化２００】
2019034949.tif 000201
【０３３６】
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ、１０：１）中のＮ‐（２‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１．５
ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、（３‐メトキシフェニル）ボロン酸（６６１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５４ｍｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ）。
実施例１６２
【化２０１】
2019034949.tif 000202
【０３３７】
上述の手順を用いて、以下の化合物を合成した。
【表１−１】
2019034949.tif 000203
【表１−２】
2019034949.tif 000204
実施例１８１
ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２化合物の選択性
【０３３８】
キナーゼ阻害の用量反応曲線はミリポア免疫９６ウェルプレートアッセイ（ミリポアカタログ番号ＣＳＡ００１）から誘導した。精製した活性ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２はインビトロジェンから入手した（カタログ番号：ＲＯＣＫ１、ＰＶ３６９１及びＲＯＣＫ２、ＰＶ３７５９）。キットの部品にはアッセイプレートが含まれ、これは組換型ＭＹＰＴ１でプレコートされ、具体的にはリン酸化可能なＴｈｒ６９６を含む。化合物の阻害活性は、メーカーのプロトコールに従って測定する。手短に言えば、５０ｕＭから０．００３ｕＭに濃度を低下させた試験化合物または周知のＲＯＣＫ阻害剤Ｙ‐２７９６３をアッセイ希釈バッファー中で、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１０ｍＵｎｉｔのＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２を含む反応バッファーに添加した。本混合物を９６ウェルプレートに入れ、ＡＴＰ２．５ｕＭを添加して反応を開始する。１２０ｒｐｍで穏やかに振盪しながら、本アッセイを３０℃で３０分間行う。トリス緩衝生理食塩水及びＴｗｅｅｎ洗浄バッファーにより、プレートを３回洗浄してアッセイを終了する。抗リン酸化ＭＹＰＴ１（Ｔｈｒ６９６）抗体を各ウェルに添加してリン酸化基質を検出し、室温で１時間インキュベートする。その後ＨＲＰ標識抗ウサギＩｇＧ二次抗体を室温で１時間添加した。洗浄後、基質試薬を使用して本アッセイを展開し、テカン・インフィニットＭ１０００にて吸光度は、関係する残存ＲＯＣＫリン酸化反応活性を反映して４５０ｎｍであった。
【０３３９】
ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２阻害、ならびにＲＯＣＫ２阻害用の特定の化合物の選択性を示すデータは表１に示される。
【表２】
2019034949.tif 000205
ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２との阻害の用量反応曲線を図５に示す。
実施例１８２
ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２化合物の選択性
【０３４０】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の用量反応曲線は、インビトロジェンＺ’−ＬＹＴＥＴＭキナーゼアッセイキット（インビトロジェンカタログ番号ＰＶ３７９３）から誘導した。精製した活性ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２はインビトロジェンから入手した（カタログ番号：ＲＯＣＫ１、ＰＶ３６９１及びＲＯＣＫ２、ＰＶ３７５９）。キット部品には、ミオシン軽鎖２に基づくクマリン及びフルオレセイン標識ペプチド（ＫＫＲＰＱＲＲＹＳＮＶＦ）、展開試薬含有の専売プロテアーゼ、及び展開反応を終了させるために使用する専売ストップバッファーが含まれる。化合物の阻害活性は、メーカーのプロトコールに従って測定する。手短に言えば、１０ｕＭから２．５６×１０−５ｕＭに濃度を低下させた試験化合物または周知のＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７９６３をアッセイ希釈バッファー中で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、及び０．０５％のＢｒｉｊ−３５ならびにＲＯＣＫ１（０．１８ｕｇ／ｍＬ）またはＲＯＣＫ２（０．８ｕｇ／ｍＬ）を含有する反応バッファーに添加した。本混合物を白色の９６ウェルハーフエリアプレートに入れ、ＲＯＣＫ１に５ｕＭのＡＴＰ、またはＲＯＣＫ２に１２ｕＭのＡＴＰを添加して反応を開始する。本アッセイを室温で１時間行い、続いて展開試薬を添加し、更に室温で１時間インキュベートする。停止試薬を次に添加して反応を終了させ、直ちにクマリン及びフルオレセイン発光信号をテカン・インフィニットＭ１０００蛍光プレートリーダーで読み取る（励起：４００ｎｍ；発光：それぞれ４４５及び５２０ｎｍ）。対照試料に対する試験試料の発光比を比較することによってリン酸化反応値の割合を計算し、Ｐｒｉｓｍを使用してキナーゼ活性の１／２阻害（ＩＣ５０）を生じる阻害剤の濃度を求めた。表２は上記実施例の化合物のＩＣ５０濃度を示す。幾つかの化合物もまた、ミオシン軽鎖リン酸化反応（ｐＭＬＣ）の阻害を測定する予備アッセイにて活性を調査した。ＮＤと記した化合物については、用いた試験条件下において活性を求めることができなかった。
【表３−１】
2019034949.tif 000206
【表３−２】
2019034949.tif 000207
実施例１８３
ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５による、生体外におけるヒトＣＤ４＋Ｔ細胞中のＩＬ−１７／ＩＬ−２１の分泌及び増殖阻害
【０３４１】
サイトカインの分泌及び増殖をもたらす休止Ｔ細胞の活性化には、抗原提示細胞（ＡＰＣ）からの２つの異なる信号が関係し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体及びＣＤ２８受容体の同時刺激により模倣される。新鮮な精製ＣＤ４＋ヒトＴ細胞ならびにＣＤ３及びＣＤ２８に対する刺激性抗体を使用して、ＴＣＲ活性化に対応してＩＬ−１７及びＩＬ−２１を刺激させることで、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤であるＫＤ０２５による治療は、用量依存的な方法でＩＬ−１７及びＩＬ−２１の分泌を著しく阻害することが見出された。
同一条件下において、ＩＦＮ−γの分泌阻害は比較的弱く、阻害剤の高用量（１０μＭ）時のみ著しかった（図７Ａ）。同様に、任意のＩＬ−２分泌阻害はＫＤ０２５が最大濃度（１０μＭ）の場合のみ観察された。サイトカイン分泌の阻害影響に一致して、ＫＤ０２５によるＴ細胞の治療は、生体外でのＴＣＲ刺激に対応する細胞増殖能力を下方制御した（図７Ｂ）。
実施例１８４
ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡではなくＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡによる、ＩＬ−１７及びＩＬ−２１の分泌阻害
【０３４２】
ヒトＴ細胞中のＩＬ−１７及びＩＬ−２１分泌の制御におけるＲＯＣＫ２の役割を確認するために、具体的にはＲＮＡ干渉によりＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の発現を抑制した。特異的ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）はそれぞれ、タンパク質発現レベルを７２％及び８４％低下させた。ＲＯＣＫ１ではなくＲＯＣＫ２の抑制により、ヒトＴ細胞中のＩＦＮ−γ分泌に最小限の影響しか与えずに、ＩＬ−１７及びＩＬ−２１が著しく低下した（図８）。
実施例１８５
ＫＤ０２５のＳＴＡＴ３リン酸化反応阻害
【０３４３】
ＲＯＲγｔ発現制御及びＩＬ−１７及びＩＬ−２１プロモーターへの直接結合により、ＳＴＡＴ３はＴｈ１７分化において重要な役割を果たす。また最近の調査では、ＲｈｏＡ依存性のＳＴＡＴ３刺激にはＲＯＣＫ活性が必要であり、アミノ酸Ｙ７０５においてＳＴＡＴ３リン酸化反応の活性をもたらすことが示されている。２つの異なる実験計画を用いて、ＫＤ０２５はＳＴＡＴ３のリン酸化を著しく下方制御することが示された。ある実験において、Ｔ細胞をＫＤ０２５で、次に抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で前処理した。ＫＤ０２５による前処理で、ＳＴＡＴ３のリン酸化が低下した（図９Ａ）。別の実験において細胞を、Ｔｈ１７を除いた条件下で５日間培養し、次にＲＯＣＫ２選択的阻害剤で３時間処理した。ＲＯＣＫ２阻害剤による処理で、ＳＴＡＴ３リン酸化が低下した（図９Ｂ）。別の実験において、ＳＴＡＴ３に加えてＩＦＲ４及びＲＯＲγＴのリン酸化低下が確認された（図９Ｃ）。
実施例１８６
関節リウマチ患者のＣＤ４＋Ｔ細胞における、ＫＤ０２５によるＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの下方制御、ならびにＩＦＮ−γ及びＩＬ−１７発現細胞の増加した頻度の低下
【０３４４】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節構造の破壊に繋がる慢性的自己免疫性炎症性疾患である。
ＲＡの進展に関する病原性イベントは完全に理解されていないが、ＲＡ発症の誘導維持におけるＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１β、ＩＦＮ‐β、ＩＬ‐６及び更に最近のＩＬ‐１７等の炎症性サイトカインの極めて重要な役割は、十分に実証されている。更に、関節リウマチ患
者の末梢血中のＴｈ１７細胞の頻度は健常群と比較して著しく増加し、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）と関連している。
【０３４５】
ＣＤ４＋Ｔ細胞を関節リウマチ患者の異なる疾病段階における、または健常群の末梢血から清浄し、生体外でＫＤ０２５の存在下にて、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体を使用して刺激した。ＣＤ４＋Ｔ細胞において、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤はＳＴＡＴ３に依存した方法でＴＣＲ刺激に対応するＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの分泌を著しく下方制御した（図１０Ａ）。健常群と対照的に、ＩＦＮ−γ分泌阻害の程度はＩＬ−１７及びＩＬ−２１の阻害レベルに相当した。関節リウマチ患者の中で、ＩＦＮ−γ産生阻害は疾患活動性スコア（ＤＡＳ）と相関していた。（図１０Ｂ）。ＫＤ０２５が存在する２人の異なる関節リウマチ患者からＣＤ４＋Ｔ細胞を培養すると、細胞内染色で示されたように、ＩＬ−１７及びＩＦＮ−γ産生細胞の両方の頻度が著しく低下した（図１０Ｃ）。
実施例１８７
ＫＤ０２５のＳＴＡＴ５リン酸化反応の上方制御
【０３４６】
サイトカインＩＬ−６、ＴＴＧＦ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−２３、及びＣＤ４＋Ｔ細胞の抗原刺激の存在は、ＩＬ−１７及びＩＬ−２１の分泌ならびにＴｈ１７エフェクターサブセットの増殖を誘発する。同時に、Ｔｒｅｇの増殖及び機能が阻害される。ＴｒｅｇでのＲＯＣＫ２阻害の効果を測定するため、ＣＤ３／ＣＤ２８（５・ｇ／ｍｌ）、ＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ−１β（５０ｎｇ／ｍｌ）に対する刺激性抗体を使用して、濃度０μＭ、０．５μＭ、１μＭ、及び２．５μＭの選択的ＲＯＣＫ２阻害剤ＫＤ０２５の存在下で２日間、新鮮な精製ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化した。ウェスタンブロット分析により、ＫＤ０２５による治療は、Ｙ６９４部位におけるＳＴＡＴ５のリン酸化反応を、用量依存的に著しく上方制御することが示された（図１１）。したがって、ＲＯＣＫ２阻害はＳＴＡＴ３リン酸化反応を下方制御する。一方で、Ｔｈ１７を除いた条件下で活性化したヒトＣＤ４＋Ｔ細胞中で、ＳＴＡＴ５リン酸化反応は増加した。
実施例１８８
ＫＤ０２５による、ＣＤ４＋Ｔ細胞中でのＦｏｘｐ３＋細胞の割合の増加
【０３４７】
Ｆｏｘｐ３はＴｒｅｇに対するリネージ特異的転写因子であり、これらの細胞の増殖及び阻害機能に非常に重要である。ＳＴＡＴ５シグナリングは、Ｔ細胞中のＦｏｘｐ３発現の誘起及び安定化を生体外及び生体内で積極的に制御する。選択的ＲＯＣＫ２阻害剤ＫＤ０２５によるヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の治療により、５日間の生体外でのＴｈ１７を除いた活性後、Ｆｏｘｐ３＋細胞の割合が著しく増加した（図１２）。
実施例１８９
ＫＤ０２５による、ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞中におけるＩＬ−１７のＴｒｅｇ分泌阻害の上方制御
【０３４８】
新鮮な精製ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ヒトＴｒｅｇをＫＤ０２５で３時間処理して洗浄し、ＣＤ４＋ＣＤ２５−エフェクタ−Ｔ細胞と１：４〜１：９（Ｔｒｅｇ：Ｔｅｆｆ）の比率で混合し、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する刺激性抗体を使用して２日間、活性化した。ＫＤ０２５が仲立ちするＲＯＣＫ２阻害は、ＣＤ４＋ＣＤ２５−エフェクタ−Ｔ細胞内におけるＩＬ−１７の分泌を抑制するＴｒｅｇの能力を著しく増加させた（図１３）。
実施例１９０
ＫＤ０２５による、ＳＭＡＤ２／３に依存した方法におけるＴＧＦ‐β誘発性ＳＴＡＴ３及びＭＬＣリン酸化反応の阻害
【０３４９】
選択的ＲＯＣＫ２阻害剤ＫＤ０２５はＴＧＦ‐β誘発性のＳＴＡＴ３及びＭＬＣのリン酸化反応を用量依存的に下方制御するが、ＳＭＡＤ２／３のリン酸化反応はそのまま維持される（図１４）。ＴＧＦ‐βは、Ｔ細胞内のＴｈ１７及びＴｒｅｇサブセットの両方の増殖及び機能に関係する。しかし、ＴｒｅｇがＳｍａｄ２／３に依存するシグナリング機構で制御される場合、ＴＧＦ‐βは、非古典的ＴＧＦ‐β誘発性シグナリングと考えられているＳｍａｄ２／３に依存しない方法で、Ｔｈ１７細胞を制御する。更に、ＲＯＣＫタン
パク質が、癌細胞におけるＳｍａｄから独立したＴＧＦ‐βシグナリングに関係することが示された。
実施例１９１
ＫＤ０２５を用いた患者の治療による、分離したＰＢＭＣ内でのＩＬ−１７及びＩＬ−２１の生体外刺激の阻害。
【０３５０】
治験で８人の患者に、ＫＤ０２５またはプラシーボを１日目、８日目〜１４日目に１２０ｍｇ／日で投与した。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を治験の開始及び終了時に収集し、固定化した抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体上にプレーティングし７２時間刺激して  ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、及びＩＦＮ−γレベルを測定した。図１５は、高レベルのＩＬ−１７及びＩＬ−２１が、被験者６人から１日目に分離させたＰＢＭＣ内で誘発可能なことを示す。これら６人の被験者のうち、５人にはＲＯＣＫ２選択的阻害剤ＫＤ０２５を投与し、１人にはプラシーボを投与した。ＩＬ−１７の分泌誘発は、ＫＤ０２５で治療した患者５人のうち４人から分離させたＰＢＭＣ中で著しく阻害され（図１５Ｂ）、ＩＬ−２１の分泌誘発は、ＫＤ０２５で治療した患者５人全員からのＰＢＭＣ内で、著しく阻害された（図１５Ａ）。ＩＦＮ−γへの効果は観察されなかった。
【０３５１】
次に、サイトカイン誘発の阻害を、ＫＤ０２５を４０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または３２０ｍｇ／日投与した２２人の患者で測定した。図１５Ｄ〜Ｆはそれぞれ、ＩＬ−２１、ＩＬ−１７、及びＩＦＮ−γ分泌に対する用量反応の関係を示す。
実施例１９２
抗ＶＥＧＦＲ２抗体
【０３５２】
２つの中和抗体であるＭａｂ１０１及びＭａｂ１０２が、ヒトＶＥＧＦＲ２に結合し、リガンドＶＥＧＦＡのｈＶＥＧＦＲ２への結合をブロックし、ＶＥＧＦＡにより刺激されるＶＥＧＦＲ２のリン酸化及び下流シグナル伝達を阻害することが特定された。表３及び図１６はＣＤＲのアミノ酸配列及び抗体の可変領域を示す。Ｍａｂ１０１及びＭａｂ１０２のＫｄはそれぞれ、約６．６ｍＭ及び１．７ｎＭである。
【表４】
2019034949.tif 000208
【０３５３】
Ｍａｂ１０１のＨ鎖をκＬ鎖遺伝子（κライブラリー）及びλＬ鎖遺伝子（λライブラリー）と転換した。ヒトＶＥＧＦＲ２及びマウスＶＥＧＦＲ２の両方に対してλライブラリーをパニングすることにより、２０個の固有のλＬ鎖変異体が見つかった。ヒトＶＥＧＦＲ２及びマウスＶＥＧＦＲ２の両方に対してκライブラリーをパニングすることにより、２２個の固有のκＬ鎖変異体が見つかった。表４はＣＤＲのアミノ酸配列及びＬ鎖の可変領域を示す。１０５、１０６、及び１０７のＫＤは約１０倍（それぞれ０．２４  ｎＭ、０．２２  ｎＭ、及び０．１２  ｎＭ）向上した。
【表５】
2019034949.tif 000209
【図１】
2019034949.tif 000214
【図２】
2019034949.tif 000215
【図３】
2019034949.tif 000216
【図４】
2019034949.tif 000217
【図５−１】
2019034949.tif 000218
【図５−２】
2019034949.tif 000219
【図６】
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【図７】
2019034949.tif 000221
【図８】
2019034949.tif 000222
【図９】
2019034949.tif 000223
【図１０−１】
2019034949.tif 000224
【図１０−２】
2019034949.tif 000225
【図１１】
2019034949.tif 000226
【図１２】
2019034949.tif 000227
【図１３】
2019034949.tif 000228
【図１４】
2019034949.tif 000229
【図１５−１】
2019034949.tif 000230
【図１５−２】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
2019034949.tif 000234
【図１６−４】
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【図１６−５】
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【図１６−６】
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【図１６−７】
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【配列表】
2019034949000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月8日(2018.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩＸの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
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（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
ＹはＳ、ＣＨ２、及び−ＣＲ３１Ｒ３２−からなる群から選択され、
Ｒ２はＨ及びハロから選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよく；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択される。）