(57)【要約】      （修正有）【課題】うつ病、不安障害、気分障害、双極性疾患、統合失調症、知機能障害等の様々な神経障害及び精神障害の治療に有効な化合物及び組成物の提供。【解決手段】下式に代表される化合物又はその医薬的に許容される塩、及びそれらを含有する組成物。2019196385.tif 000236（式中、Ａ１はＨ又はＣ１−３のアルキル基、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル基等、Ｒ６はハロ又はメチル基、Ｒ７〜Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基等、ｎ１は１又は２、ｗは０〜２の整数を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019196385.tif 000217
[式中、
環Bは、6員の芳香環であって、この環は、非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されているか；あるいは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
A1は、-HまたはC1-3アルキルであり;および
A2は、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であり;または
A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化２】
2019196385.tif 000218
を形成しており;
mは、0、1または2であり；
n1は、1または2であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
pは、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであるか;または、Rは、-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)または-CH2CH2-(Z)であり;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロまたは-CH3であり;
R7は、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R8は、-HまたはC1-C3アルキルであり、これは非置換であるか、またはC3-C6シクロアルキルで置換されており;
R9は、-H、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;および
R10は、-HまたはC1-C3アルキルであるか;または
R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、
【化３】
2019196385.tif 000219
を形成しているか;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化４】
2019196385.tif 000220
を形成しており;
wは、0、1または2であり；
Xは、CHまたはCH2であり；および
Zは、CH、CH2またはOである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
A1が、-Hまたは-CH3である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
A1が-Hである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
wが1または2であり；各R6が-CH3である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
wが0である、請求項1記載の化合物
【請求項６】
n1が1である、請求項1記載の化合物
【請求項７】
n1が2である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
式(I-1):
【化５】
2019196385.tif 000221
[式中、
R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である]
である請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
R1、R2、R3およびR4の少なくとも2つが-Hである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R1、R2、R3およびR4の少なくとも3つが-Hである、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロまたは-CH3である、請求項8記載の化合物。
【請求項１２】
R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、-Fまたは-Clである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
式(I-2):
【化６】
2019196385.tif 000222
[式中、
Y1は、NまたはCR1'であり；
Y2は、NまたはCR2'であり；
Y3は、NまたはCR3'であり；および
Y4は、NまたはCR4'である；
ここで、Y1、Y2、Y3およびY4の1〜3つがNであり；および
R1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である]
の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
R1'、R2'、R3'およびR4'が、独立して、-H、ハロまたは-CH3である、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R1'、R2'、R3'およびR4'が、独立して-H、-Fまたは-Clである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
Y1、Y2、Y3およびY4の内の2つがNである、請求項13記載の化合物。
【請求項１７】
Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも1つが、CHである、請求項16記載の化合物。 
【請求項１８】
Y1、Y2、Y3およびY4の内の1つがNである、請求項13記載の化合物。
【請求項１９】
Y1、Y2、Y3およびY4の内の少なくとも2つがCHである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
Y3がNである、請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
式(I-3):
【化７】
2019196385.tif 000223
[式中、
Y11が、CR1''であるか、またはO、S、NおよびNR11から選択されるヘテロ原子であり;
Y12が、CR2''であるか、またはO、S、NおよびNR12から選択されるヘテロ原子であり；および
Y13が、CR3''であるか、またはO、S、NおよびNR13から選択されるヘテロ原子であり；
ここで、Y11、Y12およびY13の内の少なくとも１つがヘテロ原子であり;
R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3であり；
R11、R12およびR13は、独立して、-Hまたは-CH3である]
の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
R1''、R2''およびR3''が、独立して、-H、ハロまたは-CH3である、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R1'', R2''およびR3''が、独立して、-H、-Fまたは-Clである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
Y11、Y12およびY13の内の2つが、ヘテロ原子である、請求項21記載の化合物。
【請求項２５】
Y11、Y12およびY13の内の1つが、CHである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
Y11、Y12およびY13の内の1つが、ヘテロ原子である、請求項21記載の化合物。
【請求項２７】
Y11、Y12およびY13の内の少なくとも1つがCHであり、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
Y11がSである、請求項26記載の化合物。
【請求項２９】
式(II-1):
【化８】
2019196385.tif 000224
である、請求項8記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
式(II-1a):
【化９】
2019196385.tif 000225
である、請求項29記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
式(II-1b):
【化１０】
2019196385.tif 000226
である、請求項29記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
式(II-2):
【化１１】
2019196385.tif 000227
である、請求項13記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
式(II-3):
【化１２】
2019196385.tif 000228
(II-3)
である、請求項21記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
R7が、-Hまたは-CH3であり；および
R8が、Hまたは非置換C1-C3アルキルである、
請求項29記載の化合物。
【請求項３５】
R7が-Hであり；
R8が、-Hまたは-CH3である、
請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
R9が、-H、C1-C3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
R10が、-HまたはC1-C2アルキルである、
請求項29記載の化合物。
【請求項３７】
R9が、-HまたはC1-C3アルキルであり；および
R10が、-Hまたは-CH3である、
請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
R9およびR10が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化１３】
2019196385.tif 000229
を形成している、請求項29記載の化合物。
【請求項３９】
mが0である、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
式(III-1):
【化１４】
2019196385.tif 000230
である、請求項8記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
式(III-1a):
【化１５】
2019196385.tif 000231
である、請求項40記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
式(III-1b):
【化１６】
2019196385.tif 000232
である、請求項40記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
式(III-1c):
【化１７】
2019196385.tif 000233
である、請求項40記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
式(III-1d):
【化１８】
2019196385.tif 000234
である、請求項40記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
Rが、-Hまたは-CH3である、請求項40記載の化合物。
【請求項４６】
mが0である、請求項40記載の化合物。
【請求項４７】
式(IV-1):
【化１９】
2019196385.tif 000235
である、請求項8記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４８】
Rが-Hまたは-CH3である、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
Rが-CH2-(X)である、請求項47記載の化合物。
【請求項５０】
mが0である、請求項47記載の化合物。
【請求項５１】
請求項1記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、組成物。
【請求項５２】
患者における神経障害または精神障害を治療するための方法であって、有効量の請求項1記載の化合物を前記患者に投与することを特徴とする、方法。
【請求項５３】
神経障害または精神障害が、うつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫神経症、耽溺、社会障害、注意欠陥過活動性障害、不安障害、自閉症または認知機能障害である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
神経障害または精神障害がうつ病である、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
うつ病が、治療耐性うつ病(TRD)、大うつ病障害(MDD)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の疾患または障害に関連があるうつ病である、請求項54記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
中枢神経障害は、重症度の異なる広範な個体群に影響を与える。神経障害および精神障害には、大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症(OCD)、パニック障害、および心的外傷後ストレス障害(PTSD)などが挙げられる。これらの障害は、個人的思考、気分、挙動および社会的相互関係に影響を及ぼし、日常の機能を著しく損ない得る。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association(2000)("DSM-IV-TR")；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association(2013)("DSM-5")を参照されたい。
【０００２】
双極性障害は、人口のおおよそ2％の有病率を示し、かつ両性別に同様に影響を及ぼす、深刻な精神障害である。それは、高揚する気分(即ち、躁病)および憂鬱になる気分が循環することを特徴とする再発寛解型の症状であって、大うつ病および統合失調症などのその他の障害とは区別される。双極性I型は、全ての躁病エピソードが出現することにより規定されるが、殆どの個人は、顕著なうつ病を経験する。躁病の症状には、高揚感または興奮状態の気分、活動過剰、誇大妄想(grandiosity)、睡眠欲低下、観念奔逸および幾つかの症例では精神病が挙げられる。うつ病エピソードは、無快感症、悲壮感、絶望感、低自己評価、集中力の減退および無気力を特徴とする。双極性II型は、大うつ病エピソードと軽度躁病(症状が軽い躁状態)エピソードの出現により規定されているが、うつ病状態で患者はかなり多くの時間を過ごす。その他の関連症状には、循環気質障害が挙げられる。
【０００３】
統合失調症は、原因不明の精神病性障害であって、通常は成人早期に初めて現れ、精神病症状、段階的進行および発現、ならびに／または社会的行動および専門能力の悪化などを特徴とする障害である。特徴的な精神病の症状は、思考内容の障害(例えば、多重の、断片的な、支離滅裂な、非現実的もしくは単なる妄想的な内容、または被害念慮)および心理障害(例えば、連合弛緩、想像力の飛躍、不可解なまでの支離滅裂さ)、ならびに認識力の障害(例えば、幻覚)、感情障害(例えば、表面的もしくは不適当な感情)、自己認識、意図、衝動および／または対人関係の障害、ならびに精神運動障害(例えば、緊張病)である。他の症状もこの障害に随伴する。
【０００４】
統合失調症は、亜型に分類される：妄想型は、妄想および幻覚があり、ならびに思考障害、解体型行動および情動の平板化がないことを特徴とする；解体型は、「破瓜型統合失調症」とういう名でも呼ばれており、思考障害と平坦な情動が一緒に存在する；緊張型は、顕著な精神運動障害が明白であり、症状としては緊張性昏迷およびろう屈を挙げることができる；鑑別不能型は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型または緊張型の基準を満たしていないものである。統合失調症の症状は、通常、３つの広いカテゴリー、すなわち陽性症状、陰性症状および認知症状によりそれら自体を分類される。陽性症状は、正常経験の「過多」、例えば、幻覚および妄想を表すものである。陰性症状は、患者が正常経験の欠如、例えば、無感情および社会的交流の欠如を経験するものである。認知症状は、統合失調症の認知機能障害、例えば、持続的注意力の欠如および意思決定の欠如に関係する。
【０００５】
神経障害および精神障害は、様々な症状、例えば、認知機能障害、うつ病および不安障害を示し得る。
【０００６】
認知機能障害には、認知機能または認知領域、例えば、作業記憶、注意力および覚醒、言語学習および記憶、視覚的学習および記憶、推理および問題解決(例えば、実行機能、処理速度ならびに／または社会的認知)の低下が含まれる。特に、認知機能障害は、注意力の欠如、解体型思考、緩慢な思考、理解困難性、集中力低下、問題解決機能障害、記憶力低下、思考表現の困難性、ならびに／または思考、感情および行動の統合困難性、または無関係な思考消去の困難性を示すことがある。
【０００７】
うつ病障害は、大うつ病および気分変調を含んでおり、抑鬱気分(悲しみ)、集中力低下、不眠症、疲労感、食欲障害、過剰な罪悪感および自殺願望に関連している。
【０００８】
不安障害とは、恐怖感、心配および不安感を特徴とする障害であって、通常、状況に対する過剰な反応として一般化および非収束化される。不安障害は、恐怖感、心配または回避挙動および関連する認知概念を誘導する対象の状況またはタイプで異なる。不安は恐怖感とは異なるものであり、不安とは認識される将来的な脅威に対する感情的反応であるが、恐怖感とは、認識される即時的脅威または現実の即時的脅威に関連がある。それらは、関連する思考または考えの内容も異なる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
(要約)
医薬品は、これらの疾患の幾つかの局面のために存在しているが、様々な神経障害および精神障害、例えば、気分障害、例えば、双極性疾患および関連疾患、精神病および統合失調症に対する有効な治療についての必要性が依然として残っている。例えば、精神安定剤、例えばリチウムおよびバルプロエート、抗うつ薬および抗精神病薬が、気分障害を治療するために使用されているが、より有効な医薬品が必要である。現行の抗精神病薬が、統合失調症の陽性症状を治療する際に成功しているが、陰性症状および認知症状についてはあまり成功していない。更に、現行の抗うつ薬は、典型的には、うつ病に罹患している患者のある集団に対してしか有効ではない。
【００１０】
ある実施態様において、本発明は、式(I):
【化１】
2019196385.tif 000002
（式中、環B、A1、A2、R6、wおよびn1は、本明細書に規定され、かつ記載されている)
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩が、様々な神経障害および精神障害、例えば本明細書に記載した疾患を治療するために有用であるという知見を包含する。
【００１１】
本明細書において提供されるものは、本明細書において提供される化合物および組成物を用いる様々な神経障害および精神障害の治療方法でもある。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（実施態様の詳細な説明）
1. 本発明の化合物の一般的な記述:
ある実施態様において、本発明は、式(I):
【化２】
2019196385.tif 000003
[式中、
環Bは、6員の芳香環であり、該環は、非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4個の基で置換されているか；あるいは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は、非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの基で置換されており;
A1は、-HまたはC1-3アルキルであり；および
A2は、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であるか;あるいは
A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化３】
2019196385.tif 000004
を形成しており;
mは、0、1または2であり；
n1は、1または2であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
pは、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであるか;あるいは、Rは、-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)または-CH2CH2-(Z)であり;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロまたは-CH3であり;
R7は、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R8は、-HまたはC1-C3アルキルであり、これは非置換であるか、またはC3-C6シクロアルキルで置換されており;
R9は、-H、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;および
R10は、-HまたはC1-C3アルキルであり;あるいは
R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、
【化４】
2019196385.tif 000005
を形成しているか(即ち、R9およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であるような環を形成している);あるいは
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化５】
2019196385.tif 000006
を形成しており;
wは、0、1または2であり;
Xは、CHまたはCH2であり；および
Zは、CH、CH2またはOである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
2. 化合物および定義:
本発明の化合物は、上記に概説されるものを含み、本明細書に記載の分類、下位分類および種類でさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書に用いられる以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期表, CAS版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、M. Loudon, Organic Chemistry, 5th Ed., Roberts and Company, Greenwood Village, CO：2009;and M.B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure, 7th Ed., John Wiley & Sons, Hoboken：2013に記載されており、その全内容は本明細書によって引用される。
【００１４】
本明細書に使用されたとおり、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【００１５】
本明細書において使用されるとおり、用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を示す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、例えば-(CH2)n-（式中、nは、正の整数であり、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2または2〜3である）である。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。適当な置換基には、置換脂肪族基について本明細書に記載されるものが含まれる。
【００１６】
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」とは、単独で、またはより大きな基、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として用いられて、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有し；環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；および、炭素原子に加えて、１〜５個の環ヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得る。この用語のいずれも、所望により置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を指し、該アルキルおよび該ヘテロアリール部分は独立して、所望により置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書において使用されるとおり、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環残基」および「複素環式環」は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分不飽和であり、環炭素原子に加えて１〜４個の環へテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式へテロ環基または７〜１０員の二環式へテロ環基を示す。へテロ環の環原子に関して用いられる場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄および窒素から選択される０〜３個のへテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル等の)、ＮＨ(ピロリジニル等の)、または＋ＮＲ(Ｎ−置換ピロリジニル等の)であってもよい。
【００１８】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてもよく、その環原子のいずれかは置換されていてもよい。該飽和または部分不飽和のへテロ環基の例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「へテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「へテロ環基(heterocyclic group)」、「へテロ環部分」および「へテロ環基(heterocyclic radical)」は、本明細書において互換的に用いられる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルで置換されているアルキル基を示し、該アルキルおよびヘテロシクリル部は独立して置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書において使用されるとおり、用語「不飽和」は、１以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００２０】
本明細書において使用されるとおり、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する環官能基を意味する。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することは意図しているが、本明細書で定義される、アリールまたはヘテロアリール官能基を包含することは意図していない。
【００２１】
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロ原子」は、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコン(例えば、窒素、硫黄、リン、ホウ素またはシリコンの任意の酸化形態を包含する；任意の塩基性窒素の四級化形態；あるいは、複素環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル等の)、NH(ピロリジニル等の)または＋NR(N-置換ピロリジニル等の))。
【００２２】
本明細書において使用されるとおり、用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などのより大きな官能基の一部として用いられる、全数6〜14個の環原子を有する炭素環式芳香環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。「アリール」基の例示には、フェニル、ナフチル、アンスラニルなどであり、これらは所望により置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書に用いられる、用語「医薬的に許容される塩」とは、正確な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、かつ、妥当なリスク・ベネフィット比に相応する塩を示す。医薬的に許容される塩は、当該分野にて周知である。例えば、S. M. Bergeらは、本明細書に引用される、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において医薬的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、適当な無機および有機酸および塩基から得られたものが含まれる。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸もしくは過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるか、あるいは、当該分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００２４】
適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。さらなる医薬的に許容される塩には、適当な場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００２５】
別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性的、ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的))形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性的、ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的)混合物は本発明の範囲内である。別段の記載が無い限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体が豊富な原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えているもの、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えられているものを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。該化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明による治療薬として有用である。
【００２６】
別段の記載が無い限り、用語「を含む」(または、その語に対するあらゆる変化、例えば、「含む」、「含んでいる」など)は、オープンエンドであることが意図される。例えば、「Aは、1、2および3を包含する」とは、Aが、1、2および3を包含するが、1、2および3に限定されないことを意味する。
【００２７】
別段の記載が無い限り、フレーズ「例えば」とは、オープンエンドであることが意図される。例えば、「Aがハロゲン、例えば、塩素または臭素であり得る」とは、Aが、塩素または臭素であり得るが、これに限定されないことを意味する。
【００２８】
3.例示的な実施態様の記載:
ある実施態様において、本発明は、式(I):
【化６】
2019196385.tif 000007
[式中、
環Bは、6員の芳香環であり、この環は非置換であるか、あるいはハロ、-OH、NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されているか；あるいは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は、非置換であるか、あるいはハロ、-OH, -NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており；
A1は、-HまたはC1-3アルキルであり；および
A2は、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であるか;あるいは、
A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化７】
2019196385.tif 000008
を形成しており;
mは、0、1または2であり；
n1は、1または2であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
pは、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであるか;または、Rは、-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)または-CH2CH2-(Z)であり;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロまたは-CH3であり;
R7は、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R8は、-HまたはC1-C3アルキルであり、これは非置換であるか、またはC3-C6シクロアルキルで置換されており;
R9は、-H、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;
R10は、-HまたはC1-C3アルキルであるか;あるいは
R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、
【化８】
2019196385.tif 000009
を形成しているか(即ち、R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であるような環を形成している);あるいは
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化９】
2019196385.tif 000010
を形成しており;
wは、0、1または2であり；
Xは、CHまたはCH2であり；および
Zは、CH、CH2またはOである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
そのような化合物(医薬的に許容される塩を含む)は、「提供される化合物」として本明細書に示される。提供される化合物は、2015年2月11日に提出された米国出願番号第62/115,043号においても記述されており、これは引用することによりその全てが本明細書に組み込まれる。
【００３０】
Rが「-CH2-(X)」または「-CH2CH2-(X)」である場合、これは、窒素原子担持Rが、各々-CH2-または-CH2CH2-と共にXにより示される炭素原子に結合されていることを意味する。例えば、A1およびA2はそれらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化１０】
2019196385.tif 000011
("AA")を形成している場合、n2が1であるならば、n3は1であり、かつmは0である:
Rが-CH2-(X)であるならば、その時AAは
【化１１】
2019196385.tif 000012
であり、Rが-CH2CH2-(X)であるならば、その時AAは
【化１２】
2019196385.tif 000013
である。Rが-HまたはC1-C3アルキルである場合、その時XはCH2である。
【００３１】
Rが「-CH2-(Z)」または「-CH2CH2-(Z)」である場合、これは、窒素原子担持Rが、各々-CH2-または-CH2CH2-と共にZにより示される炭素原子に結合されていることを意味する。
例えば、R9およびR8が、それらに結合している原子と共に一緒になって、
【化１３】
2019196385.tif 000014
("R98")を形成する場合、n2が1であるならば、n3が1であり、かつmが0であり:
Rが-CH2-(Z)であるならば、その時R98は
【化１４】
2019196385.tif 000015
であり、Rが-CH2CH2-(Z)であるならば、その時R98は、
【化１５】
2019196385.tif 000016
である。Rが-HまたはC1-C3アルキルである場合、その時ZはCH2またはOである。
【００３２】
ある実施態様において、本発明は、式(I):
【化１６】
2019196385.tif 000017
[式中、
環Bは、6員の芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されているか；あるいは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、あるいはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており；
A1は、-HまたはC1-3アルキルであり；および
A2は、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であるか;あるいは、
A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化１７】
2019196385.tif 000018
を形成しており;
mは、0、1または2であり；
n1は、1または2であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
pは、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであるか;あるいは
Rは、-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)または-CH2CH2-(Z)であり;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロまたは-CH3であり;
R7は、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R8は、-HまたはC1-C3アルキルであり、これは非置換であるか、またはC3-C6シクロアルキルで置換されており;
R9は、-H、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;および
R10は、-HまたはC1-C3アルキルであるか;あるいは
R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、
【化１８】
2019196385.tif 000019
を形成しているか(即ち、R9およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であるような環を形成しており);あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化１９】
2019196385.tif 000020
を形成しており;
wは、0、1または2であり；
Xは、CHまたはCH2であり；および
Zは、CH、CH2またはOである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
上記に規定したとおり、環Bは6員の芳香環であって、この環は、非置換であるか、または、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されているか；または、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は、非置換であるか、あるいはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。環Bについてのこの記載は、式(I)のピラゾール基と共有する2個の炭素原子を包含する。
【００３４】
ある実施態様において、環Bは6員の芳香環であって、この環は、非置換であるか、または、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは6員の芳香環であって、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは6員の芳香環であって、この環は、非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは6員の芳香環であって、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、非置換6員の芳香環である。
【００３５】
ある実施態様において、環Bは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は、非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。得られる化合物が安定である場合、環N原子は、-CH3で置換され得る。
【００３６】
ある実施態様において、環Bは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、O、NおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。
【００３７】
ある実施態様において、環Bは、前記段落において記述された任意の5員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、前記段落において記述された任意の5員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、前記段落において記述された任意の5員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換である。
【００３８】
ある実施態様において、環Bは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する6員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、O、NおよびSから独立して選択される1または2つの環ヘテロ原子を有する6員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、O、NおよびSから選択される1つの環ヘテロ原子を有する6員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されている。
【００３９】
ある実施態様において、環Bは、前記段落において記述された任意の6員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、または、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、前記段落において記述された任意の6員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1つの置換基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、前記段落において記述された任意の6員ヘテロ芳香環であり、この環は非置換である。
【００４０】
上記に規定したとおり、ある実施態様において、A1は、-HまたはC1-3アルキルである。ある実施態様において、A1は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、A1は-Hである。
【００４１】
上記に規定したとおり、n1は1または2である。ある実施態様において、n1は1である。ある実施態様において、n1は2である。
【００４２】
上記に規定したとおり、wは0、1または2である。ある実施態様において、wは0または1である。ある実施態様において、wは0である。ある実施態様において、wは1または2である。ある実施態様において、wは1である。
【００４３】
上記に規定したとおり、各R6は、独立して、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、各R6は、独立してハロである。ある実施態様において、各R6は、独立して、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、各R6は−CH3である。
【００４４】
上記に規定したとおり、ある実施態様において、A2は-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10である。ある実施態様において、pは0である。ある実施態様において、R7は-Hであるか、または-CH3であり; R8はHであるか、または非置換C1-C3アルキルである。ある実施態様において、R7は-Hであり;およびR8はHであるか、または-CH3である。ある実施態様において、R9は、-H、C1-C3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;およびR10は、-HまたはC1-C2アルキルである。ある実施態様において、R9は、-HまたはC1-C3アルキルであり;およびR10は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、pは0であり；R7は-Hまたは-CH3であり；R8はHまたは非置換C1-C3アルキルであり；R9は、-H、C1-C3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;およびR10は-HまたはC1-C2アルキルである。ある実施態様において、pは0であり；R7は-Hであり；R8はHまたは-CH3である；R9は、-HまたはC1-C3アルキルであり;およびR10は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２０】
2019196385.tif 000021
を形成している。ある実施態様において、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある実施態様において、n2およびn3の各々は1である。ある実施態様において、mは0または1である。ある実施態様において、mは0である。ある実施態様において、mは1または2である。ある実施態様において、mは1である。ある実施態様において、R5はハロである。ある実施態様において、R5は-Fまたは-Clである。ある実施態様において、R5は-CH3またはエチルである。ある実施態様において、R5は-CH3である。ある実施態様において、ZはCHまたはCH2である。ある実施態様において、ZはOである。ある実施態様において、n2およびn3の各々は1である；およびZはOである。
【００４５】
上記に規定したとおり、ある実施態様において、A2は-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10である。ある実施態様において、pは0である。ある実施態様において、R7は-Hまたは-CH3である;およびR8はHまたは非置換C1-C3アルキルである。ある実施態様において、R7は-Hであり;およびR8はHまたは-CH3である。ある実施態様において、R9は、-H、C1-C3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;およびR10は-HまたはC1-C2アルキルである。ある実施態様において、R9は、-HまたはC1-C3アルキルであり;およびR10は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、pは0であり；R7は-Hまたは-CH3であり；R8はHまたは非置換C1-C3アルキルであり；R9は、-H、C1-C3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;およびR10は-HまたはC1-C2アルキルである。ある実施態様において、pは0であり；R7は-Hであり；R8はHまたは-CH3である；R9は、-HまたはC1-C3アルキルであり;およびR10は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２１】
2019196385.tif 000022
を形成している。ある実施態様において、mは0または1である。ある実施態様において、mは0である。ある実施態様において、mは1または2である。ある実施態様において、mは1である。ある実施態様において、R5はハロである。ある実施態様において、R5は-Fまたは-Clである。ある実施態様において、R5は-CH3またはエチルである。ある実施態様において、R5は-CH3である。
【００４６】
ある実施態様において、R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、
【化２２】
2019196385.tif 000023
を形成している(即ち、R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であるような環を形成している)。ある実施態様において、n2およびn3の各々は、0である。ある実施態様において、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある実施態様において、n2およびn3の各々は1である。ある実施態様において、mは0または1である。ある実施態様において、mは0である。ある実施態様において、mは1または2である。ある実施態様において、mは1である。ある実施態様において、R5はハロである。ある実施態様において、R5は-Fまたは-Clである。ある実施態様において、R5は-CH3またはエチルである。ある実施態様において、R5は-CH3である。ある実施態様において、Rは、-HまたはC1-C3アルキルである。ある実施態様において、Rは、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、Rは-Hである。ある実施態様において、Rは-CH3である。ある実施態様において、Rは-CH2-(Z)または-CH2CH2-(Z)である。ある実施態様において、Rは-CH2-(Z)である。ある実施態様において、Rは-CH2CH2-(Z)である。ある実施態様において、ZはCHまたはCH2である。ある実施態様において、ZはOである。ある実施態様において、n2およびn3の各々は1である；およびZはOである。
【００４７】
上記に規定したとおり、ある実施態様において、A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化２３】
2019196385.tif 000024
を形成している。ある実施態様において、n2およびn3の各々は、0である。ある実施態様において、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある実施態様において、n2およびn3の各々は1である。ある実施態様において、mは0または1である。ある実施態様において、mは0である。ある実施態様において、mは1または2である。ある実施態様において、mは1である。ある実施態様において、R5はハロである。ある実施態様において、R5は-Fまたは-Clである。ある実施態様において、R5は-CH3またはエチルである。ある実施態様において、R5は-CH3である。ある実施態様において、Rは、-HまたはC1-C3アルキルである。ある実施態様において、Rは、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、Rは-Hである。ある実施態様において、Rは-CH3である。ある実施態様において、Rは−CH2−(X)または-CH2CH2-(X)である。ある実施態様において、Rは-CH2-(X)である。
【００４８】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-1):
【化２４】
2019196385.tif 000025
（式中、A1、A2、n1、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;および、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００４９】
ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つは-Hである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つは-Hである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の各々は、−Hである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、R1、R3およびR4の各々は-Hである。ある実施態様において、R1、R3およびR4の各々は、-Hであり;およびR2は-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、R1、R3およびR4の各々は-Hであり、およびR2はH、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、R1、R2およびR4の各々は、-Hである。ある実施態様において、R1、R2およびR4の各々は-Hであり、およびR3は-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、R1、R2およびR4の各々は-Hであり、R3はH、-Fまたは-Clである。
【００５０】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-1-A):
【化２５】
2019196385.tif 000026
（式中、A1、A2、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており；およびR1、R2、R3およびR4の各々は、上掲式(I-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-1-B):
【化２６】
2019196385.tif 000027
（式中、A1、A2、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、上掲式(I-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-2):
【化２７】
2019196385.tif 000028
[式中、
A1、A2、n1、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;
Y1は、NまたはCR1'であり;
Y2は、NまたはCR2'であり;
Y3は、NまたはCR3'であり；および
Y4は、NまたはCR4'である;
ここで、Y1、Y2、Y3およびY4の内の1〜3つはNであり；およびR1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５３】
ある実施態様において、R1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して、-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、R1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して、-H、-Fまたは-Clである。
【００５４】
ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の2つはNである。ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の2つはNであり;およびR1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して、-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の2つはNであり;およびR1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して、-H、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の2つはNであり;および、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも1つはCHである。
【００５５】
ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の1つはNである。ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の1つはNであり;および、R1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の1つはNであり;および、R1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して-H、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の内の1つはNであり;および、Y1、Y2、Y3およびY4の内の少なくとも2つはCHである。ある実施態様において、Y2はNであり;およびR1'、R3'およびR4'は、独立して-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、Y2はNであり;および、R1'、R3'およびR4'は、独立して-H、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、Y3はNであり;および、R1'、R2'およびR4'は独立して-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、Y3はNであり;およびR1'、R2'およびR4'は独立して-H、-Fまたは-Clである。
【００５６】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-2-A):
【化２８】
2019196385.tif 000029
（式中、A1、A2、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;およびの各々はY1、Y2、Y3およびY4の各々は、上掲式(I-2)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されている）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-2-B):
【化２９】
2019196385.tif 000030
（式中、A1、A2、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;およびY1、Y2、Y3およびY4の各々は、上掲式(I-2)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されている）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５８】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-2-i):
【化３０】
2019196385.tif 000031
（式中、A1、A2、n1、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;およびY1、Y2およびY4の各々は、上掲式(I-2)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されている）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５９】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-3):
【化３１】
2019196385.tif 000032
[式中、A1、A2、n1、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;
Y11は、CR1''またはO、S、NおよびNR11から選択されたヘテロ原子であり;
Y12は、CR2''またはO、S、NおよびNR12から選択されたヘテロ原子であり；および
Y13は、CR3''またはO、S、NおよびNR13から選択されたヘテロ原子であり；
ここで、Y11、Y12およびY13の内の少なくとも１つはヘテロ原子であり;
R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3であり；ならびに
R11、R12およびR13は、独立して、-Hまたは-CH3である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６０】
ある実施態様において、R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、-Fまたは-Clである。
【００６１】
ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の2つは、ヘテロ原子である。ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の2つはヘテロ原子である;および、R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、ハロまたは−CH3である。ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の2つは、ヘテロ原子である;およびR1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の2つは、ヘテロ原子であり;およびY11、Y12およびY13の内の1つはCHである。
【００６２】
ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の1つは、ヘテロ原子である。ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の1つはヘテロ原子であり;および、R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、ハロまたは−CH3である。ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の1つは、ヘテロ原子であり;およびR1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、Y11、Y12およびY13の内の1つは、ヘテロ原子であり;およびY11、Y12およびY13の内の少なくとも1つは、CHである。ある実施態様において、Y11はヘテロ原子である。ある実施態様において、Y11はヘテロ原子であり;およびR2''およびR3''は、独立して、-H、ハロまたは−CH3である。ある実施態様において、Y11はヘテロ原子であり;およびR2''およびR3''は、独立して、-H、-Fまたは-Clである。ある実施態様において、Y11はヘテロ原子であり;およびY12およびY13の少なくとも1つはCHである。
【００６３】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-3-A):
【化３２】
2019196385.tif 000033
[式中、A1、A2、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;およびY11、Y12およびY13の各々は、i上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６４】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-3-B):
【化３３】
2019196385.tif 000034
[式中、
A1、A2、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;および
Y11、Y12およびY13の各々は、上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６５】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-3-i):
【化３４】
2019196385.tif 000035
[式中、
A1、A2、n1、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;およびY12およびY13の各々は、上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６６】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-3-ii):
【化３５】
2019196385.tif 000036
[式中、
A1、A2、n1、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;および
Y12およびY13の各々は、上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６７】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-3-iii):
【化３６】
2019196385.tif 000037
[式中、
A1、A2、n1、R6およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述されており;および
Y12およびY13の各々は、上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。ある実施態様において、R11は-Hである。
【００６８】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(II):
2019196385.tif 000038
[式中、
環B、A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６９】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(II-1):
【化３７】
2019196385.tif 000039
[式中、
A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり；およびR1、R2、R3およびR4の各々は、上掲の式(I-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００７０】
ある実施態様において、wは0である。ある実施態様において、R1およびR4の各々は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；およびR1およびR4の各々は-Hである。ある実施態様において、R7は-Hであり;およびR8は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり；R7は-Hであり;およびR8は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、A1は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R3は、ハロであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R3は、-Fまたは-Clであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり； R1、R3およびR4の各々は−Hであり；R2はハロであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R2は-Fまたは-Clであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は、-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3;およびA1は-Hである。
【００７１】
ある実施態様において、n1は1である。ある実施態様において、n1は1であり；wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は1であり；wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R3は、ハロであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は1であり；wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R3は、-Fまたは-Clであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は1であり；wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R7は−Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は1であり；wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R2はハロであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は1であり；wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R2は-Fまたは-Clであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は1であり；wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は、-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは−CH3であり;およびA1は-Hである。
【００７２】
ある実施態様において、n1は2である。ある実施態様において、n1は2であり；wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は2であり；wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R3は、ハロであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は2であり；wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；R3は、-Fまたは-Clであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は2であり；wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R7は−Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は2であり；wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R2はハロであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は2であり；wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；R2は-Fまたは-Clであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、n1は2であり；wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は、-Hであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは−CH3であり;およびA1は-Hである。
【００７３】
ある実施態様において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化３８】
2019196385.tif 000040
を形成している。ある実施態様において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化３９】
2019196385.tif 000041
を形成しており;および(a)wは0であり；(b)R1およびR4の各々は-Hであり(c)wは0であり；およびR1およびR4の各々は-Hであり(d)A1は-Hまたは-CH3であり;(e)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり、およびA1は-Hであり;(f)mは0であり；(g)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(h)wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(i)wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(j)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(k)n2およびn3の内の1つは、0であり、もう一方は1であり;(l)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；n2およびn3のうちの1つは、0であり、もう一方は1である;(m)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；n2およびn3の内の1つは、0であり、もう一方は1である;およびZはCH2であり;(n)n2およびn3の各々は1である；(o)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；およびn2およびn3の各々は1であり；または(p)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；n2およびn3の各々は1であり；およびZはOである。
【００７４】
ある実施態様において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化４０】
2019196385.tif 000042
を形成している。ある実施態様において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化４１】
2019196385.tif 000043
を形成しており;および(a)wは0であり；(b)R1およびR4の各々は-Hであり(c)wは0であり；およびR1およびR4の各々は-Hであり(d)A1は-Hまたは-CH3であり;(e)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり、A1は-Hであり;(f)mは0であり；(g)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(h)wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(i)wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であるか；または(j)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり;およびmは0である。
【００７５】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(II-1a):
【化４２】
2019196385.tif 000044
[式中、A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10およびwの各々は、上掲式(I)または(II-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、掲式(I-1)または(II-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００７６】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(II-1b):
【化４３】
2019196385.tif 000045
[式中、A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10およびwの各々は、上掲式(I)または(II-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、上掲式(I-1)または(II-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００７７】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(II-2):
【化４４】
2019196385.tif 000046
[式中、A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10およびwの各々は、上掲式(I)または(II-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびY1、Y2、Y3およびY4の各々は、上掲式(I-2)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００７８】
ある実施態様において、wは0である。ある実施態様において、Y1およびY4の各々はCHである。ある実施態様において、wは0であり；およびY1およびY4の各々はCHである。ある実施態様において、R7は-Hであり;およびR8は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、wは0であり；Y1およびY4の各々はCHであり;およびR8は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、A1は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、wは0であり；Y1およびY4の各々はCHであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；Y1、Y2およびY4の各々は、CHであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；Y1、Y2およびY4の各々はCHであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり；A1は-Hであり;およびn1は1である。
【００７９】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(II-3):
【化４５】
2019196385.tif 000047
[式中、A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10およびwの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方に記述された通りであり;およびY11、Y12およびY13の各々は、上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方に記述された通りである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００８０】
ある実施態様において、wは0である。ある実施態様において、Y12およびY13の各々はCHである。ある実施態様において、wは0であり；およびY12およびY13の各々はCHである。ある実施態様において、R7は−Hであり;およびR8は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、wは0であり；Y12およびY13の各々はCHであり;およびR8は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、A1は、-Hまたは-CH3である。ある実施態様において、wは0であり；Y12およびY13の各々はCHであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり;およびA1は-Hである。ある実施態様において、wは0であり；Y12およびY13の各々はCHであり；R7は-Hであり；R8は、-Hまたは-CH3であり；A1は-Hであり;およびn1は1である。
【００８１】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III):
【化４６】
2019196385.tif 000048
[式中、環B、A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００８２】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III-1):
【化４７】
2019196385.tif 000049
[式中、A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり；R1、R2、R3およびR4の各々は、上掲式(I-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００８３】
ある実施態様において、(a)wは0であり；(b)R1およびR4の各々は-Hであり(c)wは0であり；およびR1およびR4の各々は-Hであり(d)A1は-Hまたは-CH3であり;(e)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり、A1は-Hであり;(f)mは0であり；(g)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(h)wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(i)wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(j)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(k)Rは-Hまたは-CH3であり;(l)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；およびRは-Hまたは-CH3であり;(m)n2およびn3の内の1つは、0であり、もう一方は1である;(n)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり;n2およびn3のうちの1つは、0であり、もう一方は1である;(o)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり；n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である;およびZはCHまたはCH2であり；(p)n2およびn3の各々は1である；(q)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり;およびn2およびn3の各々は1であり；(r)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は−Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり；n2およびn3の各々は1である；およびZはCHまたはCH2であるか；あるいは(s)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり；n2およびn3の各々は1である；およびZはOである。
【００８４】
ある実施態様において、n1は1であり;かつ(a)wは0であり；(b)R1およびR4の各々は-Hであり；(c)wは0であり；およびR1およびR4の各々は-Hであり；(d)A1は-Hまたは-CH3であり;(e)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり、A1は-Hであり;(f)mは0であり；(g)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(h)wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(i)wは0であり；R1、R3およびR4の各々は-Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(j)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり;およびmは0であり；(k)Rは-Hまたは-CH3であり;(l)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；およびRは-Hまたは-CH3であり;(m)n2およびn3の内の1つは、0であり、もう一方は1である;(n)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり;n2およびn3のうちの1つは、0であり、もう一方は1である;(o)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり；n2およびn3の内の1つは、0であり、もう一方は1である;およびZはCHまたはCH2であり；(p)n2およびn3の各々は1であり；(q)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり;およびn2およびn3の各々は1である；(r)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は−Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり；n2およびn3の各々は1である；およびZはCHまたはCH2であるか；あるいは(s)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；A1は-Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり；n2およびn3の各々は1であり；およびZはOである。
【００８５】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III-1a):
【化４８】
2019196385.tif 000050
[式中、A1、m、n1、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲式(I)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、上掲式(I-1)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００８６】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III-1b):
【化４９】
2019196385.tif 000051
[式中、A1、m、n1、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、式(I)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、式(I-1)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００８７】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III-1c):
【化５０】
2019196385.tif 000052
[式中、A1、m、n1、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、式(I)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、式(I-1)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００８８】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III-1d):
【化５１】
2019196385.tif 000053
[式中、A1、m、n1、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲式(I)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、式(I-1)または(III-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００８９】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III-2):
【化５２】
2019196385.tif 000054
[式中、A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびY1、Y2、Y3およびY4の各々は、上掲式(I-2)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９０】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(III-3):
【化５３】
2019196385.tif 000055
[式中、A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方に記述された通りであり;およびY11、Y12およびY13の各々は、上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方に記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９１】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(IV):
【化５４】
2019196385.tif 000056
[式中、環B、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびXは、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方に記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９２】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(IV-1):
【化５５】
2019196385.tif 000057
[式中、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびXの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびR1、R2、R3およびR4の各々は、上掲式(I-1)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９３】
ある実施態様において、(a)wは0であり；(b)R1およびR4の各々は-Hであり(c)wは0であり；およびR1およびR4の各々は-Hであり；(d)mは0であり；(e)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり、mは0であり；(f)wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり、かつmは0であり；(g)wは0であり；R1、R3およびR4の各々は−Hであり;およびmは0であり；(h)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり;およびmは0であり；(i)Rは-Hまたは-CH3であり;(j)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；およびRは-Hまたは-CH3であり;(k)n2およびn3の各々は0であり;(l)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは−CH3であり;およびn2およびn3の各々は0であり;(m)n2およびn3の内の1つは、0であり、かつもう一方は1である;(n)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり;n2およびn3のうちの1つは0であり、もう一方は1である;(o)n2およびn3の各々は、1であるか；または(p)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり;およびn2およびn3の各々は1である。
【００９４】
ある実施態様において、n1は1であり;および(a)wは0であり；(b)R1およびR4の各々は-Hであり(c)wは0であり；およびR1およびR4の各々は-Hであり；(d)mは0であり；(e)wは0であり；R1およびR4の各々は-Hであり、かつmは0であり；(f)wは0であり；R1、R2およびR4の各々は-Hであり、かつmは0であり；(g)wは0であり； R1、R3およびR4の各々は−Hであり;およびmは0であり；(h)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり;およびmは0であり；(i)Rは-Hまたは-CH3であり;(j)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；およびRは-Hまたは-CH3であり;(k)n2およびn3の各々は0であり;(l)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは−CH3であり;およびn2およびn3の各々は0であり;(m)n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である;(n)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；Rは−Hまたは-CH3であり;n2およびn3のうちの1つは、0であり、もう一方は1である;(o)n2およびn3の各々は1であるか；または(p)wは0であり；R1、R2、R3およびR4の各々は−Hであり；mは0であり；Rは-Hまたは-CH3であり;およびn2およびn3の各々は1である。
【００９５】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(IV-2):
【化５６】
2019196385.tif 000058
[式中、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびXの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびY1、Y2、Y3およびY4の各々は、上掲式(I-2)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９６】
ある実施態様において、提供される化合物は、式(IV-3):
【化５７】
2019196385.tif 000059
[式中、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、wおよびXの各々は、上掲式(I)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りであり;およびY11、Y12およびY13の各々は、上掲式(I-3)についての実施態様に記述された通りであるか、または本明細書の実施態様に単独および組合せの両方において記述された通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９７】
式(I)の例示的化合物は、下記表に示したとおりである。
【表１】
2019196385.tif 000060
【表２】
2019196385.tif 000061
【表３】
2019196385.tif 000062
【表４】
2019196385.tif 000063
【表５】
2019196385.tif 000064
【表６】
2019196385.tif 000065
【００９８】
ある実施態様において、本発明は、上記表1に示される化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される化合物を提供する。ある実施態様において、医薬的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００９９】
4. 使用、処方および投与および医薬的に許容される組成物
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはエステル塩および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、神経および/または精神的な障害および/または症候を、治療、予防および/または制御するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
【０１００】
本明細書に用いられる、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０１】
用語「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に処方される化合物の薬理活性を失わせない非毒性担体、アジュバントまたはビヒクルを示す。本発明の組成物中に使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１０２】
「医薬的に許容される誘導体」とは、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に、本発明の化合物または活性な代謝産物もしくはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１０３】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書に用いられる、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、髄液嚢内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。無菌注射用形態の本発明の組成物は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該分野における公知技術にしたがって処方されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤、例えば1,3−ブタンジオール溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。
【０１０４】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油を使用してもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものも同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容される剤形を製造する際に通常用いられる同様の分散剤を含んでいてもよい。他の通常用いられる界面活性剤、例えばTweens、Spansおよび医薬的に許容される固体、液体または他の剤形を製造する際に通常用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で用いてもよい。
【０１０５】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも通常加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えてもよい。
【０１０６】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらは、その薬剤と、室温では固体であるが直腸温度で液体となり、直腸内で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。該材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０７】
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合に、局所投与することができる。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対し容易に調製される。
【０１０８】
下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチ剤も使用してもよい。
【０１０９】
局所適用について、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏剤中に処方することができる。本発明の化合物の局与投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローション剤またはクリーム剤中に処方することができる。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１１０】
眼科使用について、提供される医薬的に許容される組成物は、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを用いて、または用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の液剤として処方してもよい。あるいは、眼科使用について、医薬的に許容される組成物は、軟膏剤、例えばワセリン中で処方してもよい。
【０１１１】
本発明の医薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で周知の技法にしたがって調製され、生理食塩水中でベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣習的な可溶化剤または分散剤を用いて、液剤として調製されうる。
【０１１２】
最も好ましくは、本発明の医薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食事の有無に関わらず投与してもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬学的に許容される組成物は、食事を取らずに投与してもよい。他の実施態様において、本発明の医薬学的に許容される組成物は、食事と一緒に投与される。
【０１１３】
単一剤形の組成物を得るために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、および特定の投与方法を含む、種々の因子によって変化する。好ましくは、提供される組成物は、0.01〜100mg/kg体重／日の範囲の本発明の化合物の量でこれらの組成物を受容する患者に投与できるように、処方すべきである。
【０１１４】
任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む、種々の因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１１５】
5.化合物および医薬的に許容される組成物の用途 
本明細書に用いられるような、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載の、疾患もしくは障害または１以上のその症状を治療するか、軽減するか、その発症を遅延させるかまたはその進行を阻害することを示す。いくつかの実施態様において、治療は、１以上の症状を発症した後に投与してもよい。他の実施態様において、治療は、症状がない場合に投与してもよい。例えば、治療は、(例えば、症状の経歴および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して)症状の発症前に感染しやすい患者に投与してもよい。治療は、症状がなくなった後も、例えば、それらの再発を阻止または遅延するために継続してもよい。
【０１１６】
本発明の方法に記載の化合物および組成物は、神経障害または精神障害を治療するのに有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与されうる。
【０１１７】
ある実施態様において、本発明の方法に記載の化合物および組成物は、患者における神経障害および/または精神障害を治療するために有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与されうる。
【０１１８】
ある実施態様において、神経障害または精神障害は、統合失調症(妄想型、解体型、緊張型または識別不能型)、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害および物質誘発性または薬物誘発性(フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬ならびにコカイン)、精神病、精神病性障害、感情障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、例えばスキゾイドパーソナリティ障害もしくは統合失調型パーソナリティ障害、または統合失調症および他の精神病の陽性症状、陰性症状および認知症状を含む、精神病に関連する疾患(例えばうつ病、躁うつ病(双極性障害)、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群)；認知症を含む認知障害(アルツハイマー病、虚血、多発性梗塞性認知症、外傷、血管の問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般身体疾患または物質乱用に関連する)；せん妄、健忘症または加齢性認知機能低下；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般身体疾患による不安障害を含む不安障害；物質関連障害および常習行為(物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬に対する耐性、依存またはそれからの離脱を含む)；肥満症、神経性過食症および強迫性摂食障害；双極性障害、うつ病性障害を含む気分障害；単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病を含むうつ病、月経前症候群(ＰＭＳ)および月経前不快気分障害(ＰＤＤ)、一般身体疾患による気分障害、および物質誘発性気分障害；学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)を含む注意欠陥障害および行為障害；自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷などの障害；運動障害(無動症および無動剛性症候群(akinetic-rigid syndromes)(パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化症を含む)、薬剤誘発性パーキソニズム(例えば、神経遮断薬誘発性パーキソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦)、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮および振戦を含む筋痙性または筋力低下に関連する障害；ジスキネジア｛薬物、例えばＬ−ドパ誘発性ジスキネジア振戦(例えば、静止時振戦、姿勢振戦、企図振戦)、舞踏病(例えばシデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、有棘赤血球舞踏病、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含む)、チック(単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む)、およびジストニア(全身性ジストニア、例えば特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、および局所性ジストニア、例えば眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頸、体幹ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアを含む)を含む｝；尿失禁；眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚障害および聴覚消失、および脳浮腫を含む神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含む、精神病から選択される。
【０１１９】
ある実施態様において、神経障害または精神障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、認識機能障害、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群または胎児性アルコール症候群である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、アルツハイマー病である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、パーキンソン病である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、うつ病である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、認識機能障害である。ある実施態様において、認知機能障害は、うつ病、例えば大うつ病に関連のある認識機能障害である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、脳卒中である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、統合失調症である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、ダウン症候群である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、胎児性アルコール症候群である。
【０１２０】
ある実施態様において、神経障害または精神障害は、認知障害を含む(DSM-5によって定義される認知領域は、複合的注意、実行機能、学習と記憶、言語、知覚・運動、社会認知である)。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、ドーパミンシグナル伝達障害に関連する。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、大脳基底核機能障害に関連する。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、自発運動の調節異常に関連する。ある実施態様において、神経障害および精神障害は、前頭葉前部皮質機能不全と関連がある。
【０１２１】
ある実施態様において、本発明は、神経学的および／または精神学的障害の１以上の症状の治療方法を提供する。かかる障害は、気分障害、例えば、双極性I型、双極性II型、双極性うつ病、躁病、気分循環性障害、物質/薬剤-誘導性躁うつ病および関連障害、別の薬剤の症状を理由とする躁うつ病および関連障害、その他の特定の躁うつ病および関連障害および非特定躁うつ病および関連障害；精神障害、例えば統合失調症、統合失調症広範囲障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、分裂病質人格障害、統合失調症性人格障害、妄想性障害、精神病、精神障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的症状を理由とする精神障害、薬物誘導性精神病(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、統合失調感情障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット障害および器質性精神病またはNOS精神病；うつ病障害、例えば重篤気分調節症障害、主なうつ病障害(MDD)(例えば、主なうつ病エピソード)、気分変調、持続性うつ病障害(気分変調)、治療耐性うつ病、月経前の不機嫌性障害、物質/薬剤-誘導性うつ病障害、別の医学的症状を理由とするうつ病障害、その他の特定のうつ病障害および非特定うつ病障害；不安障害、例えば分離不安障害、選択的無言症、特定の恐怖症、社会不安障害(社会恐怖)、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖症、一般的化不安障害、物質/薬剤-誘導性不安障害、別の医薬症状を理由とする不安障害、他の特定不安障害および非特定不安障害；ストレッサー-関連障害、例えば、反応性アタッチメント障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、および適応障害;および他の障害、例えば物質乱用または依存症(例えば、ニコチン、アルコール、コカイン)、耽溺、摂食障害、挙動障害、てんかん発作、めまい、癲癇、扇動、攻撃性、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、痴呆、月経前の情動不安;および注意欠陥障害(ADD)および神経発達障害、例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、自閉症、自閉症の広範囲の疾患、強迫神経症障害、疼痛(例えば、神経病疼痛、神経病疼痛を伴う過敏症および炎症性疼痛)、繊維性筋肉痛、片頭痛、認知機能障害、運動障害、レストレスレッグス症候群(RLS)、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア 多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、睡眠異常、ジェット・ラグ、薬剤による眠気副作用、不眠症、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン症候群、肝レンズ核変性症およびハンチントン病舞踏病が挙げられる。ある実施態様において、神経障害または精神障害には、扇動および攻撃性が挙げられる。ある実施態様において、扇動および攻撃性は、アルツハイマー病、パーキンソン病および／または自閉症と関連がある。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、強迫神経症障害および関連障害(例えば、身体醜形障害、ホーディング障害、抜毛症、皮膚むしり症)が挙げられる。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、破壊的、インパルス制御、および行為障害、例えば、反抗挑戦性障害、間欠性爆発性障害、行為障害、反社会性パーソナリティ障��、放火狂、盗癖、その他の特定の破壊症、インパルス制御および行為障害、非特定の破壊症、インパルス制御および行為障害である。
【０１２２】
ある実施態様において、本発明は、例えばうつ病(例えば、大うつ病障害または気分変調)；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作)、例えばこれらの睡眠障害は、精神医学的症状；慢性疲労症候群；不安神経症(例えば、一般的な不安障害、社会不安障害、パニック障害)；強迫神経症；更年期の血管運動神経症状(例えば、ホットフラッシュ、寝汗)；神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症)；躁病障害；気分変調性障害;および肥満を含めた、１以上の症状の治療方法を提供する。
【０１２３】
ある実施態様において、うつ病障害は、急性の自殺傾向または希死念慮と関連している。アメリカ食品医薬品局は、抗うつ薬が、うつ病障害、例えばMDDに罹患しているある子供、未成年および若年成人(年齢24まで)の自殺念慮および挙動に関する危険性を増大し得ることを示す「ブラック・ボックス」ラベルの警告を採択した。ある実施態様において、提供される化合物は、うつ病障害、例えばMDDに罹患しているある子供、未成年および若年成人(年齢24まで)の自殺念慮および挙動の危険性を増大しない。ある実施態様において、本発明は、自殺念慮および挙動の危険性を増大せずに、子供、未成年および／または若年成人における１以上の症状のうつ病障害(例えば、MDD)の治療方法を提供する。
【０１２４】
ある実施態様において、本発明は、老人性痴呆症、アルツハイマー病型痴呆、認知力、もの忘れ、記憶喪失/健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、レノックス症候群および多動性障害を含む１以上の症状の治療方法を提供する。
【０１２５】
ある実施態様において、本発明は、ヘルペス疱疹後(または帯状疱疹後)の神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー/カウザルギーまたは神経外傷、幻肢痛、手根管症候群および末梢神経疾病(例えば、慢性アルコール摂取から生じる糖尿病性神経疾病または神経疾病)を含む神経病疼痛の１以上の症状の治療方法を提供する。
【０１２６】
ある実施態様において、本発明は、肥満；片頭痛または片頭痛;および男性または女性の性機能不全(例えば、これに限定しないが精神的および／または生理学的要因を原因とする性機能不全、勃起障害、早漏、膣の乾燥、静的興奮の欠如、オーガズム獲得不能を含む、ならびに精神的性機能不全(例えば、これに限定しないが、性欲抑制、性的興奮抑制、女性のオーガズム抑制、男性のオーガズム抑制、機能的性交疼痛、機能的膣痙攣および典型的な精神的性機能不全を含む、１以上の症状の治療方法を提供する。
【０１２７】
ある実施態様において、本発明は、睡眠中または日中双方同等にレム睡眠(REM)を抑制する方法を提供する。
【０１２８】
ある実施態様において、本発明は、夜間または日中同等に病理学的または過剰なREMを抑制または排除する方法を提供する。
【０１２９】
ある実施態様において、本発明は、脱力発作(覚醒中の筋肉の脱力または麻痺に関する突発性不随意の一過性発作(sudden involuntary transient bouts))；ナルコレプシーまたはその他の症状に関連する夜間睡眠中断/睡眠の分断化；ナルコレプシーまたは他の症状に関連する睡眠麻痺；ナルコレプシーまたはその他の症状に関連する入眠および覚醒時幻覚;ならびにナルコレプシー、睡眠時無呼吸または交替制労働障害およびその他の医薬症状、例えば、癌、慢性疲労症候群および繊維性筋肉痛に関連する睡眠異常を含む、１以上の症状の治療方法を提供する。
【０１３０】
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を、１以上の医薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする、本明細書に記述した神経障害または精神障害の治療方法を提供する。本発明の化合物との組み合わせにて使用され得る適切な医薬剤は、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血性、CNS抑制薬、抗コリン作動薬および向知性薬を包含する。ある実施態様において、適切な医薬剤は、抗不安薬である。
【０１３１】
適切な抗パーキンソン病薬には、ドーパミン置換療法剤(例えばＬ−ドパ、カルビドパ、COMT阻害薬、例えばエンタカポン)、ドーパミンアゴニスト(例えばD1アゴニスト、D2アゴニスト、混合型D1/D2アゴニスト；ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、またはアポモルヒネとドンペリドンとの組み合わせ)、ヒスタミンH2アンタゴニストおよびモノアミン酸化酵素阻害薬、例えばセレギリンおよびトラニルシプロミンが含まれる。
【０１３２】
ある実施態様において、本発明の化合物は、レボドパ(選択的脳外脱炭酸酵素阻害薬、例えばカルビドパまたはベンセラジドの有無に関わらず)、抗コリン作用薬、例えばビペリデン(その塩酸塩または乳酸塩でもよい)およびトリヘキシフェニジル(ベンズヘキシル)塩酸塩、COMT阻害薬、例えばエンタカポン、MAO A/B阻害薬、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて用いることができる。ドーパミンアゴニストは、医薬的に許容される塩の形態、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩をとってもよいことが理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは通常、非塩形態で用いられる。
【０１３３】
適切な抗アルツハイマー病薬には、β−セクレターゼ阻害薬、γ−セクレターゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、NSAIDs(イブプロフェンを含む)、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗アルツハイマー病薬はメマンチンである。
【０１３４】
適切な抗うつ薬および抗不安薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(第三級アミンの三環系抗うつ薬および第二級アミンの三環系抗うつ薬を含む)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、可逆性モノアミン酸化酵素阻害薬(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン類、5-HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HT1A部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストが含まれる。
【０１３５】
特定の適切な抗うつ薬および抗不安薬には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリイミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デスベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、ビラドゾン、ミルタザピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。ある実施態様において、適切な抗うつ薬および抗不安薬は、チアネプチンまたはその医薬的に許容される塩である。
【０１３６】
適切な抗精神病薬および精神安定剤は、D2アンタゴニスト、5HT2Aアンタゴニスト、非定型抗精神病薬、リチウムおよび抗痙攣薬を含む。
【０１３７】
特定の適切な抗精神病薬および精神安定剤は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、アミスルプリド、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、フルペンチキソール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、ズクロペンチキソール、オランザピンおよびフルオキセチン、リチウム、カルバマゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸およびその医薬的に許容される塩を含む。
【０１３８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、他の治療方法と組合せて使用され得る。適切な治療方法は、精神的治療、認知行動治療、電気痙攣治療、経頭蓋磁気刺激法、迷走神経刺激法および脳深部刺激法である。
【０１３９】
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、性別および全身状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などによって対象ごとに変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方される。本明細書に用いられる、表現「投薬単位形態」とは、治療を受ける患者に適した物理的に別々の単位の薬剤を示す。しかし、当然のことながら、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総投薬量は、正確な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定される。任意の特定の患者または生命体に対する特定の有効量レベルは、治療を受けている障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与方法および排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む種々の因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存する。
【０１４０】
本発明の医薬学的に許容される組成物は、治療を受けている感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所(粉末、軟膏剤または点滴剤として)、口腔、経口または経鼻スプレーなどでヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与してもよい。
【０１４１】
経口投与用の液体剤形には、医薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野にて通常用いられる不活性希釈剤、例えば水もしくは溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有していてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含んでいてもよい。
【０１４２】
注射用製剤、例えば水性または油性の無菌注射用懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術にしたがって処方されうる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用されている。そのため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油を使用してもよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１４３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を含めることによって滅菌することができる。
【０１４４】
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の液体懸濁液の使用によって達成されうる。その結果、化合物の吸収率はその溶解率に依存し、そして、溶解率は結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって製造される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としてポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１４５】
経直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスとを混合することによって調製可能な坐剤であり、それは室温では固体であるが体温で液体となるため、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
【０１４６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含まれる。該固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。
【０１４７】
同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または活性成分を優先的に腸管の特定の部分において放出し、所望により遅延して放出する組成となるようにすることができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。
【０１４８】
活性化合物は、上記の１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態をとることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。該剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含みうる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または活性成分を優先的に腸管の特定の部分において放出し、所望により遅延して放出する組成となるようにすることができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、医薬学的に許容される担体および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、体に化合物を制御送達するというさらなる利点を有する経皮パッチ剤の使用を企図する。該剤形は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通る化合物の流量を増大するために用いることができる。その速度は、速度制御膜を設けるか、または、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１５０】
治療される特定の病態または疾患に応じて、その病態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与してもよい。本明細書に用いられる、特定の疾患または病態を治療するために通常投与されるさらなる治療剤は、「治療されている、疾患または病態に適切」として知られている。
【０１５１】
ある実施態様において、２種以上の治療剤の組み合わせは、本発明の化合物と共に投与することができる。ある実施態様において、３種以上の治療剤の組み合わせは、本発明の化合物と共に投与してもよい。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせてもよい薬剤の他の例として、ビタミン群および栄養サプリメント、制吐薬(例えば5-HT3受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、NK1受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド系薬、ベンゾジアゼピン系薬または抗コリン作用薬)、多発性硬化症(MS)治療薬、例えばβ−インターフェロン(例えばアボネックス(Avonex)(登録商標)およびレビフ(Rebif)(登録商標))、コパキソンおよびミトキサントロン；喘息治療薬、例えばアルブテロールおよびシングレア；抗炎症薬、例えばコルチコステロイド類、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリンおよびスルファサラジン；免疫調節薬および免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、MAO阻害薬、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル阻害薬、リルゾール、循環器疾患の治療薬、例えばβ遮断薬、ACE阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル阻害薬およびスタチン系薬、フィブラート系薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤およびナイアシン；肝疾患の治療薬、例えばコルチコステロイド類、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬；血液疾患の治療薬、例えばコルチコステロイド類、抗白血病薬および成長因子；免疫不全症治療薬、例えばガンマ−グロブリン；ならびに、抗糖尿病薬、例えばビグアナイド系薬(メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン)、チアゾリジンジオン系薬(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン)、スルホニル尿素系薬(トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド)、メグリチニド系薬(レパグリニド、ナテグリニド)、α−グルコシダーゼ阻害薬(ミグリトール、アカルボース)、インクレチン模倣薬(エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)、胃抑制ペプチド類似体、DPP-4阻害薬(ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン)、アミリン類似体(プラムリンチド)、ならびにインスリンおよびインスリン類似体が挙げられる。
【０１５３】
ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、アンチセンス剤、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体またはsiRNA治療剤と組み合わせて投与される。
【０１５４】
これらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別々に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合される、単一剤形の一部でありうる。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性薬剤を、同時に、逐次的にまたは互いに一定時間内に、通常互いに5時間以内に提供してもよい。
【０１５５】
本明細書に用いられる、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連する用語とは、本発明に記載の治療剤の同時投与または逐次的投与を示す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形で一緒に別の治療剤と投与されうる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、追加の治療剤および製薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１５６】
担体材料と組み合わせて単一剤形を製造しうる(上記の追加の治療剤を含むその組成物中の)本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化する。好ましくは、本発明の組成物は、0.01〜100mg/kg体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように処方すべきである。
【０１５７】
追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物は相乗的に作用しうる。したがって、該組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。該組成物では、0.01〜100mg/kg体重／日の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
【０１５８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。好ましくは、本発明に記載の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%〜100%の範囲に及ぶ。
【０１５９】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む医薬を提供する。
【０１６０】
ある実施態様において、本発明は、神経障害および/または精神障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【実施例】
【０１６１】
実施例1.化合物
以下の実施例に示されるように、ある実施態様では、化合物は、以下の製法にしたがって調製される。この一般的な方法は、本発明のある化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者には既知の別の方法を、本明細書に記載のあらゆる化合物ならびにこれらの各化合物の下位部類および各種類に適用され得ることは理解されよう。
【０１６２】
実施例1.A. 2-(2H-インダゾール−2−イル)エタノール(I-2)の製造
【化５８】
2019196385.tif 000066
1H-インダゾール(100 g 847 mmol)/2-ブロモエタノール(420 g 3.39 mol)の混合物を、140℃で3時間撹拌した。混合物を冷却して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル/石油エーテル, 1/4 v/v)、目的の生成物の中間体I-2(120 g, 87％)を得た；MS(ESI)：m/z 163 [M + H]+.
【０１６３】
実施例1.B. tert−ブチル 2-ヒドロキシ-2-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾール−3−イル)エチル(メチル)カルバメート(I-3)の製造
【化５９】
2019196385.tif 000067
中間体I-2(60 g, 0.37 mol)/THF(300 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(296 mL, 2.5M, 0.74 mol)を、-78℃以下に温度を保って40分かけて滴加した。温度を-78℃以下に保って20分かけてtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(128 g, 0.74 mol)/THF(100 mL)を滴加した後に、溶液を-15℃に戻した。混合物を、終夜かけて室温に戻して、氷水中に注ぎ入れて、酢酸エチル(3 x 250 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(2 x 200 mL)で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物である中間体I-3を、精製せずに次のステップに用いた(120g, 65 ％)；MS(ESI)：m/z 336 [M + H]+.
【０１６４】
実施例1.C. (3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミン(I-4)の製造
【化６０】
2019196385.tif 000068
中間体I-3(120 g, 358 mmol)/トルエン(400 mL)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(123 g, 716 mmol)を加えた。反応溶液を、0℃で3時間撹拌して、次いで16時間120℃で撹拌した。完了時に、混合物を、水(3 x 200 mL)で洗い、次いで濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン：メタノール=1:20)、中間体I-4(26 g, 33％)を黄色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.68-7.65(m, 1 H), 7.56-7.54(m, 1 H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.06-7.02(m, 1 H), 5.29-5.27(m, 1 H), 4.53-4.50(m, 1 H), 4.43-4.36(m, 2 H), 4.07-4.02(m, 1 H), 3.35-3.31(m, 1 H), 3.14-3.09(m, 1H), 2.51(s, 3 H).
【０１６５】
実施例1.D. (tert−ブチル(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル(メチル)カルバメート(I-5)の製造
【化６１】
2019196385.tif 000069
【０１６６】
中間体I-4(26 g, 120 mmol)/ジクロロメタン(250 mL)の溶液に、トリエチルアミン(24.2 g, 240 mmol)および二炭酸ジ-tert−ブチル(52.3 g, 240 mmol)を0℃で加えて、反応を、0℃で3時間撹拌して、次いで室温にて16時間撹拌した。混合物を、水(3 x 200 mL)で洗い、次いで濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)、中間体I-5(32 g, 80％)を白色固体として得た。MS(ESI)：m/z 280 [M-56+H]+.
【０１６７】
実施例1.E. tert−ブチル(R)-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)(メチル)カルバメート(I-6)およびtert−ブチル(S)-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)(メチル)カルバメート(I-7)の製造
【化６２】
2019196385.tif 000070
中間体I-5(17 g, 50.7 mmol)を、カラムCHIRALPAK IC 30 x 250mm 5 μm(Daicel)および移動相CO2/メタノール=70/30を用いるキラルHPLCにより、そのエナンチオマーI-6およびI-7に分離した。流速は160g/minであり、背圧は100Barであり、スタックインジェクションのサイクル時間は4.2minであった。中間体I-6(7.0 g, 41％, 保持時間 3.96min)を黄色油状物として得て、中間体I-7(6.5 g, 38％, 保持時間 4.56分)を黄色油状物として得た。
【０１６８】
実施例1.F. 5-8(S)-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミン(I-8)の製造
【化６３】
2019196385.tif 000071
化合物1(1.2 g, 4.74 mmol)/メタノール(100 mL)の溶液に、パラホルムアルデヒド(284.4 mg, 9.48 mmol)およびNaBH3CN(597.2 mg, 9.48 mmol)を加えて、混合物を、40℃で2時間撹拌して、水(100 mL)を加えて、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出して、合わせて、乾燥させて、次いで0.01％ アンモニア中の分取HPLCにより精製して、中間体I-8(1.01 g, 92 ％)を得た；MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.67(d, J = 8.8 Hz,, 1 H), 7.61(d, J = 8.8 Hz,, 1 H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.07-7.04(m, 1 H), 5.32-5.29(m, 1 H), 4.57-4.51(m, 1 H), 4.45-4.39(m, 2 H), 4.08-4.02(m, 1 H), 3.04-3.00(m, 1 H), 2.91-2.85(m, 1H), 2.44(s, 6 H).
【０１６９】
実施例1.G. 5-クロロ-2H-インダゾール(I-10)の製造
【化６４】
2019196385.tif 000072
5-アミノ-1H-インダゾール I-9(15.41 g, 116 mmol)を、水(250 mL)、氷(250 g)および濃HCl(100 mL)の混合物に懸濁させて、混合物を、氷塩浴中で内部温度-5℃まで冷却した。この混合物に、硝酸ナトリウム (8.78 g, 127 mmol)/水(75 mL)の溶液を加えて、これを0℃に冷却した。得られるジアゾニウム溶液を、-5℃で15分間撹拌した。塩化銅(I)(14.9 g, 151 mmol)/濃HCl(150 mL)の溶液を、0℃に冷却して、次いでジアゾニウム溶液に滴加すると、オレンジ色の沈殿物が形成した。冷却浴を外して、反応混合物を室温まで昇温させた。ガスの発生が10℃の内部温度で開始した。室温にて1.5時間撹拌した後に、ガスの発生が停止した。次いで、フラスコを60℃まで30分間加熱して、〜15℃に冷却して、褐色沈殿物が形成した。沈殿を、吸引濾過により集めて、真空デシケーター内において水酸化ナトリウム上で16時間乾燥させて、粗製中間体I-10(25.6 g)を、褐色粉末として得て、これをジクロロメタン:メタノール 20:1を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体I-10(8.0 g, 45 ％)を得た；MS(ESI)：m/z 153 [M + H]+.
【０１７０】
実施例1.H. 2-(5-クロロ-2H-インダゾール−2−イル)エタノール(I-11)の製造
【化６５】
2019196385.tif 000073
中間体I-11を、中間体I-2について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.A.(5.4 g, 白色固体, 55％)の方法において中間体I-1の代わりに中間体I-10を用いて製造した；MS(ESI)：m/z 197 [M + H]+.
【０１７１】
実施例1.I．tert−ブチル(2-(5-クロロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾール−3−イル)-2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(I-12)の製造
【化６６】
2019196385.tif 000074
2.5 M ブチルリチウム/ヘキサン(5.4 mL, 13.53 mmol)の溶液を、-78℃で中間体I-11(1.21 g, 6.15 mmol)/テトラヒドロフラン(15 mL)の溶液に加えた。溶液を、-78℃で30分間撹拌して、次いでtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(2.13 g, 12.13 mmol)を加えて、反応混合物をゆっくりと室温に温めた。2時間撹拌した後に、H2O(15 mL)を加えて、水相を、酢酸エチル(30 mL)により2回抽出して、有機相を、塩水により洗い、Na2SO4上で乾燥させて、溶媒を真空で除去して、残留物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体I-12(880 mg 黒色油状物, 純度：62％, 214 nm, 24％)を得て、これを更なる精製をせずに以下のステップに使用した。MS(ESI)：m/z 370 [M + H]+.
【０１７２】
実施例1.J. 1-(9-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミン(I-13)の製造
【化６７】
2019196385.tif 000075
中間体I-13を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、出発物質として(435 mg, 無色油状物)、実施例1.Cの方法における中間体I-3の代わりに中間体I-12をを用いて製造した。MS(ESI)：m/z 252 [M + H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.60(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.18(m, 1H), 5.23(dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.58-4.47(m, 1H), 4.45-4.36(m, 2H), 4.06(ddd, J = 12.0, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 3.28(dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.53(s, 3H).
【０１７３】
実施例1.K. 1-(9-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミン(I-14)の製造
【化６８】
2019196385.tif 000076
中間体I-14を、中間体I-8について記述した方法に類似した方法を用いるが、出発物質として(120 mg, 白色固体)、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物5を使用して製造した；MS(ESI)：m/z 265 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.60(d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.21(dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 5.24(dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.58-4.48(m, 1H), 4.42(td, J = 5.3, 2.7 Hz, 2H), 4.10-4.01(m, 1H), 2.95(dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 2.86(dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 2.44(s, 6H).
【０１７４】
実施例1.L. 5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾール-3-カルバルデヒド(I-16)の製造
【化６９】
2019196385.tif 000077
中間体I-15(1.9 g, 10.6 mmol, 中間体I-2について記述した方法と同様の方法を用いるが、実施例1.A.の方法における中間体I-1の代わりに5-フルオロ-1H-インダゾールを用いて製造した）/テトラヒドロフラン(100 mL)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(13.2 mL, 31.7 mmol)を滴加した。得られる混合物を、-78℃で30分間撹拌して、次いで-20℃に0.5時間温めて、N,N−ジメチルホルムアミド(1.15 g, 15.9 mmol)/テトラヒドロフラン(5 mL)溶液を滴加した。得られる混合物を、-78℃で1時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて中和して、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(200 mL)で洗い、溶媒を除去して、中間体I-16(2.2 g)を黄色油状物として得て、これを更なる精製をせずに以下のステップに使用した。MS(ESI)：m/z 209 [M + H]+.
【０１７５】
実施例1.M. 9-フルオロ-1-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール(I-17)の製造
【化７０】
2019196385.tif 000078
メタノール(50mL)中の中間体I-16(2.2 g, 10.6 mmol)およびトリメトキシメタン(5.6 g, 53.0 mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(5.0 g, 26.5 mmol)を数回に分けて加えた。得られる混合物を、45℃で1.5時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和して、ジクロロメタン(3 x 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(150 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン/石油エーテル, 1/1 v/v)、目的の生成物である中間体I-17(1.4 g, 60％)を黄色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 223 [M + H]+.
【０１７６】
実施例1.N. 9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール-1-カルボニトリル(I-18)の製造
【化７１】
2019196385.tif 000079
中間体I-17(1.4 g, 6.3 mmol)およびトリメチルシリシアニド(3.9 ml, 31.5 mmol)/ジクロロメタン(50 mL)の溶液に、-78℃で、ボロントリフルオリドエーテレート(3.9 ml, 31.5 mmol)を、10分間かけて滴加した。得られる混合物を、30℃で1.5時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和して、ジクロロメタン(3 x 60 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン/メタノール, 100/5 v/v)、中間体I-18(0.40 g, 29％)を黄色固体として得た。MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+.
【０１７７】
実施例1.O. (9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミン(I-19)の製造
【化７２】
2019196385.tif 000080
中間体I-18(0.40 g, 1.84 mmol)/テトラヒドロフラン(20 mL)の溶液に、リチウムテトラヒドリドアルミネート(0.11 g, 2.76 mmol)を加えた。混合物を、0℃で10分間撹拌して、室温に温めて、混合物を、室温で0.5時間撹拌した。完了後に、反応を、水(30 mL)でクエンチして、ジクロロメタン(3 x 30 mL)で希釈して、塩水(3 x 30 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製中間体I-19(0.3 g, 黄色油状物)を得て、これを更なる精製をせずに以下のステップに使用した。MS(ESI)：m/z 222 [M + H]+.
【０１７８】
実施例1.P. tert−ブチル(9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチルカルバメート(I-20)の製造
【化７３】
2019196385.tif 000081
中間体I-20を、中間体I-5ｎについて記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.D.の方法における中間体I-4の代わりに中間体I-19を用いて製造した(0.20 g, 黄色油状物)；MS(ESI)：m/z 322 [M + H]+.
【０１７９】
実施例1.Q. tert−ブチル((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)(エチル)カルバメート(I-22)の製造
【化７４】
2019196385.tif 000082
中間体I-21(319 mg, 1.05 mmol, 中間体I-20について述べた方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Lの方法における中間体I-15の代わりに中間体I-2を用いて製造した)/N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(油中で60％, 63 mg, 1.58 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌して、ヨードエタン(164 mg, 1.05 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)および酢酸エチル(60 mL)を加えて、有機相を、水(2 x 30 mL)および塩水(3 x 60 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、中間体I-22(256 mg, 琥珀色の油状物, 74％)を得て、これを更なる精製をせずに以下のステップに使用した。MS(ESI)：m/z 332 [M + H]+.
【０１８０】
実施例1.R. 1-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾール−3−イル)エタノン(I-23)の製造
【化７５】
2019196385.tif 000083
中間体I-23を、中間体I-12について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.I.の方法における中間体I-11の代わりに中間体I-2を用いて、かつtert−ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに酢酸エチルを用いて製造した(6.1 g, 褐色油状物)；MS(ESI)：m/z 205 [M + H]+.
【０１８１】
実施例1.S. 2-(3-アセチル-2H-インダゾール−2−イル)酢酸エチル(I-24)の製造
【化７６】
2019196385.tif 000084
中間体I-23(6.1 g, 29.87 mmol)/ジクロロメタン(200.0 mL)の溶液に、室温にて塩化アセチル(1.88 g, 23.9 mmol)を一度に加えた。反応混合物に、トリエチルアミン(3.02 g, 29.87 mmol)を、窒素下において、0℃で15分かけて、滴加した。反応混合物を、室温にて1.0時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を用いてクエンチした。水相を、ジクロロメタン(50 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(70 mL x 3)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルにより精製して(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1)、中間体I-24(0.9 g31 ％)を、褐色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 247 [M + H]+. 
【０１８２】
実施例1.T. 2-(3-(2-ブロモアセチル)-2H-インダゾール−2−イル)酢酸エチル(I-25)の製造
【化７７】
2019196385.tif 000085
中間体I-24(0.72 g, 2.92 mmol)/氷酢酸(2.5 mL)およびHBr/氷酢酸(2.5 mL)混合物の溶液に、臭素(0.51 g, 3.21 mmol)を、窒素下において、0℃で10分間滴加して、反応混合物を、40℃で1.0時間撹拌した。反応混合物を、氷(150 g)に注ぎ入れて、固体炭酸ナトリウムを用いて、pH = 7に中和した。水相を、ジクロロメタン(50 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL x 3)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、中間体I-25(0.95 g, 100 ％)を褐色固体として得た。MS(ESI)：m/z 325, 327 [M + H]+.
【０１８３】
実施例1.U. 1-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)ピロリジン-1-イウムクロリド(I-26)の製造
【化７８】
2019196385.tif 000086
中間体I-25(0.652 g, 2.00 mmol)/アセトニトリル(50 mL)の溶液に、-50℃で、ピロリジン(4.9ml, 60.0 mmol)を滴加して、反応混合物を室温で2.0時間撹拌して、次いでメタノール(25 mL)を希釈した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.304 g, 8.0 mmol)を少量づつ室温にて添加した。1時間後に、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(50.0 mL)を用いてクエンチして、粗製反応混合物を減圧下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル(150 mL)に溶解して、塩水(50 mL x 3)で洗い、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、固体を濾去して、濾液を、減圧下にて濃縮した。残留物を、室温にてメチルアミン/メタノール(40.0 mL, 30 ％)の溶液に溶解して、該溶液を、70℃で3.0時間撹拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮した。4-メチルベンゼンスルホン酸(1.548 g, 9.0 mmol)を、残留物/トルエン(35.0 mL)の溶液に一度で室温にて加えて、反応混合物を、16時間還流撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(80.0 mL)に注ぎ入れた。得られた混合物を、酢酸エチル(80.0 mL x 3)で抽出した。有機相を塩水(70.0 mL x 3)で洗い、減圧下にて濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=30：1)を通して精製して、中間体I-26(87mg, 17％)を褐色固体として得た。MS(ESI)：m/z 258 [M + H]+.
【０１８４】
実施例1.V. 3,4-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール-1,3'-ピロリジン]-1'-イウムクロリド(I-27)の製造
【化７９】
2019196385.tif 000087
中間体I-27を、化合物5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Iの方法における中間体I-11の代わりに中間体I-2を用いて、かつtert−ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造して、白色固体として得た(740 mg, 91％)。MS(ESI)：m/z 230 [M + H]+.
【０１８５】
実施例1.W. (R)-1-((R)-4-メチルモルホリン-2−イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール(I-29)および(S)-1-((R)-4-メチルモルホリン-2−イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール(I-30)の製造
【化８０】
2019196385.tif 000088
中間体I-28を、化合物24について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.Iの方法におけるtert−ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに、(R)-tert−ブチル 2-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレートを用いて製造した。2つのジアステレオマーI-29およびI-30を、分取HPLCにより分離して、中間体I-29(340 mg)および中間体I-30(420 mg)を得た。
【０１８６】
実施例1.X. tert−ブチル(+/-)-((R)-1-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b] インダゾール−1−イル)エチル)カルバメート(I-32)および(+/-)-tert−ブチル((S)-1-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)エチル)カルバメート(I-33)の製造
【化８１】
2019196385.tif 000089
アセトニトリル(50.0 mL)およびメタノール(10.0 mL)の混合液中の中間体I-31(3.91 g, 11.53 mmol, 中間体I-25について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.Iの方法における中間体I-11の代わりに中間体I-2を用い、かつtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにメチルプロピオネートを用いて製造した)の溶液に、-78℃で、NH3/メタノール(20.0 M)(80.0 mL)の溶液を滴加して、反応混合物を、室温にて5.0時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.1 g, 29.0 mmol)を、少量ずつ反応混合物に室温にて5.0分かけて加えた。1時間後に、この反応を水(50.0 mL)でクエンチして、減圧下にて濃縮した。残留物を、トルエン(250.0 mL)に溶解して、この溶液に、一度に室温で4-メチルベンゼンスルホン酸(19.4 g, 112.5 mmol)を加えた。反応混合物を、16時間還流で攪拌して、減圧下にて濃縮して、残留物をメタノール(300 mL)に溶解して、固体炭酸ナトリウム(11.93 g, 112.5 mmol)で中和した。この混合物に、トリエチルアミン(0.96 g, 9.5 mmol)および二炭酸ジ-tert−ブチル(3.69 g, 16.95 mmol)を、一度に室温で加えて、反応混合物を、室温にて1.5時間撹拌して、減圧下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(500.0 mL)に溶解して、塩水(150.0 mL x 3)で洗い、有機相を、減圧下にて濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=50:1)を通して精製して、次いで分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=30:1)により精製して、低い極性の中間体I-32(677 mg, 黄色固体, 18％), MS(ESI)：m/z 318 [M + H]+および高い極性の中間体I-33(360 mg, 黄色固体, 10％), MS(ESI)：m/z 318 [M + H]+を得た。
【０１８７】
実施例1.Y. (+/-)-tert−ブチル((R)-1-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)エチル)(メチル)カルバメート(I-34)の製造
【化８２】
2019196385.tif 000090
N,N−ジメチルホルムアミド(5.0 mL)およびテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合物中の中間体I-32(550.0 mg, 1.73 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中で60％, 0.139 g, 3.47 mmol)およびヨードメタン(0.22 mL, 3.47 mmol)を、一度に室温で加えて、反応混合物を、室温にて1.0時間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl(10 mL)水溶液でクエンチして、ジクロロメタン(50 mL)で希釈して、塩水(30 mL × 3)で洗った。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、中間体I-34(0.574 g, 100 ％)を褐色固体として得た。MS(ESI)：m/z 332 [M + H]+.
【０１８８】
実施例1.Z. tert−ブチル 3-ヒドロキシ-3-(2-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-2H-インダゾール−3−イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-36)の製造
【化８３】
2019196385.tif 000091
中間体I-35(中間体I-3について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.B.の方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した)(420 mg, 1.26 mmol)/酢酸エチル(20 ml)の溶液に、トリエチルアミン(0.48 g, 4.72 mmol)を加えて、該溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.14 g, 1.26 mmol)を、数回に分けて加えて、反応混合物を、0℃で2時間撹拌して、水(30 ml)でクエンチした。粗反応混合物を、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、固体を濾去した。濾液を、真空で濃縮して、中間体I-36(440 mg, 68％, 白色固体)を得た。MS(ESI)：m/z 412.1 [M + H]+.
【０１８９】
実施例1.AA. (+/-)-1-((S)-モルホリン-3−イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール(I-37)の製造
【化８４】
2019196385.tif 000092
中間体I-37を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.B.の方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに(S)-tert−ブチル 3-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレートを用いて製造した(1.09 g, 褐色油状物)；MS(ESI)：m/z 260 [M + H]+. 
【０１９０】
実施例1.AB. tert−ブチル(+/-)-(3S)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)モルホリン-4-カルボキシレート(I-38)の製造
【化８５】
2019196385.tif 000093
中間体I-38を、中間体I-5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.D.の方法における中間体I-4の代わりに中間体I-37を用いて製造した(0.72 g, 無色油状物)；MS(ESI)：m/z 360 [M + H]+. 
【０１９１】
実施例1.AC. tert−ブチル(+/-)-(S)-3-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)モルホリン-4-カルボキシレート(I-39)およびtert−ブチル(+/-)-(S)-3-((S)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)モルホリン-4-カルボキシレート(I-40)の製造
【化８６】
2019196385.tif 000094
中間体I-38のシス/トランスジアステレオマーを、HPLCにより分離して、中間体I-39(0.3 g, 無色油状物)および中間体I-40(0.21 g, 無色油状物)を得た。
【０１９２】
実施例1.AD. 3-(2H-インダゾール−2−イル)プロパン-1-オール(I-41)の製造
【化８７】
2019196385.tif 000095
中間体I-41を、中間体I-2について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.A.(51.4 g, 褐色油状物)の方法における2-ブロモエタノールの代わりに3-ブロモプロパン-1-オールを用いて製造した；MS(ESI)：m/z 177 [M + H]+.
【０１９３】
実施例1.AE. 2-(3-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-2H-インダゾール(I-42)の製造
【化８８】
2019196385.tif 000096
中間体I-41(30 g, 170 mmol)/N,N−ジメチルホルムアミド(400 mL)の溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(38.4 g, 255 mmol)および1H-イミダゾール(23.1 g, 340 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて16時間撹拌して、真空濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル：EtOAc 9:1)により精製して、中間体I-42を得た(39.7 g, 81％, 橙色の油状物)；MS(ESI)：m/z 291 [M + H]+.
【０１９４】
実施例1.AF. tert−ブチル 2-(2-(3-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-2H-インダゾール−3−イル)-2-ヒドロキシエチル(メチル)カルバメート(I-43)の製造
【化８９】
2019196385.tif 000097
中間体I-43を、中間体I-12について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Iの方法における中間体I-11の代わりに中間体I-42を用いて製造した(11 g, 橙色の油状物)；MS(ESI)：m/z 464 [M + H]+.
【０１９５】
実施例1.AG. tert−ブチル 2-ヒドロキシ-2-(2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール−3−イル)エチル(メチル)カルバメート(I-44)の製造
【化９０】
2019196385.tif 000098
中間体I-43(1.0g, 2.16 mmol)/テトラヒドロフラン(10 mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.52 g, 2.16 mmol)を加えて、反応混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。粗反応混合物を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて、Na2SO4を用いて乾燥させて、固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。得られる油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン/メタノール = 20/1)、中間体I-44(500 mg, 66.2％, 黄色油状物)を得た；MS(ESI)：m/z 350 [M + H]+.
【０１９６】
実施例1.AH. N-メチル(1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミン(I-45)の製造
【化９１】
2019196385.tif 000099
中間体I-45を中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Cの方法における中間体I-3の代わりに中間体I-44を用いて製造した。MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+.
【０１９７】
実施例1.AI. tert−ブチル メチル((1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)カルバメート(I-46)の製造
【化９２】
2019196385.tif 000100
中間体I-46を、中間体I-5について記述した方法と類似した方法を用いて、実施例1.Dの方法における中間体I-4の代わりに中間体I-45を用いて製造した(4.0 g, 橙色の油状物)；MS(ESI)：m/z 332 [M + H]+.
【０１９８】
実施例1.AJ. 2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール-3-カルバルデヒド(I-47)の製造
【化９３】
2019196385.tif 000101
中間体I-47を、中間体I-16について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.Lの方法における中間体I-15の代わりに中間体I-41を用いて製造した(5.5 g, 黄色油状物)；MS(ESI)：m/z 286 [M + H]+.
【０１９９】
実施例1.AK. 2-(2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール−3−イル)-2-(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル(I-48)の製造
【化９４】
2019196385.tif 000102
中間体I-47(3.17 g, 15.5 mmol)/メタノール(40 mL)の溶液に、ヨウ化亜鉛(II)(4.94 g, 15.5 mmol)およびトリメチルシランカルボニトリル(3.07 g, 31 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌して、真空濃縮して、粗残留物を、更なる精製をせずに次のステップに使用した。
【０２００】
実施例1.AL. 3-(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾール−2−イル)プロパン-1-オール(I-49)の製造
【化９５】
2019196385.tif 000103
中間体I-48(5.9 g, 19.6 mmol)/テトラヒドロフラン(100 mL)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1.48 g, 39.2 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。水(20 mL)を加えて、固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。粗残留物を、更なる精製をせずに次のステップに使用した。MS(ESI)：m/z 236 [M + H]+.
【０２０１】
実施例1.AM. (1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミン(I-50)の製造
【化９６】
2019196385.tif 000104
中間体I-50を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Cの方法における中間体I-3の代わりに中間体I-49を用いて製造した。MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+.
【０２０２】
実施例1.AN. tert−ブチル(1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチルカルバメート(I-51)の製造
【化９７】
2019196385.tif 000105
中間体I-51を、中間体I-5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Dの方法における中間体I-4の代わりに中間体I-50を用いて製造した(160 mg)；MS(ESI)：m/z 318 [M + H]+.
【０２０３】
実施例1.AO. tert−ブチル エチル((1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)カルバメート(I-52)の製造
【化９８】
2019196385.tif 000106
中間体I-51(140 mg, 441 μmol)/N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)の溶液に、水素化ナトリウム(27 mg, 1.12 mmol)およびヨードエタン(232 mg, 1.49 mmol)を加えて、この反応混合物を、室温にて3時間撹拌した。水(5 mL)を加えて、次いで酢酸エチル(20 mL)を加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を、水(2 x 10 mL)および塩水(2 x 10 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=3/1を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、中間体I-52を得た(120 mg, 79％, 透明な油状物)；MS(ESI)：m/z 346 [M + H]+.
【０２０４】
実施例1.AP.  3-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒド(I-53)の製造
【化９９】
2019196385.tif 000107
3-ブロモチオフェン(25 g, 153 mmol)/テトラヒドロフラン(250 mL)の溶液に、2M リチウム ジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン(77 mL,154 mmol)を、0℃で加えて、反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(12.2 g, 168 mmol)を、加えて、反応混合物を室温まで昇温させて、更に2時間撹拌した。水(100 mL)を加えて、酢酸エチル(500 mL× 3)による抽出を行った。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、固体を濾去して、濾液を、真空蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)、中間体I-53(20 g, 68％)を得た。MS(ESI)：m/z 190 [M + H]+.
【０２０５】
実施例1.AQ. 3-アジドチオフェン-2-カルバルデヒド(I-54)の製造
【化１００】
2019196385.tif 000108
中間体I-53(2.0 g, 10.47 mmol)/ジメチルスルホキシド(15 mL)の溶液に、アジ化ナトリウム(2.72 g, 41.88 mmol)を加えて、該溶液を80℃で4時間撹拌した。水(100 mL)を、加えて、水層を酢酸エチル(2x100 mL)により抽出して、有機相を塩水により洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)、中間体I-54(840 mg, 52％)を得た。MS(ESI)：m/z 154 [M + H]+.
【０２０６】
実施例1.AR. 2-(2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-2−イル)エタノール(I-55)の製造
【化１０１】
2019196385.tif 000109
中間体I-54(1.45 g, 9.47 mmol)/トルエン(20 mL)の溶液に、2-アミノエタノール(1.16 g, 18.94 mmol)を加えて、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。粗反応混合物を、真空濃縮して、水(20 mL)を加えて、水相を酢酸エチル(2x50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾去して、濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1)、中間体I-55を得た(400 mg, 25％, 黄色油状物)；MS(ESI)：m/z 169 [M + H]+.
【０２０７】
実施例1.AS.tert−ブチル 2-ヒドロキシ-2-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3−イル)エチル(メチル)カルバメート(I-56)の製造
【化１０２】
2019196385.tif 000110
中間体I-56を、中間体I-3について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法における中間体I-2の代わりに中間体I-55を用いて製造した（170mg, 12%, 白色固体）；MS(ESI)：m/z 342 [M + H]+。
【０２０８】
実施例1.A.T. 1-(7,9-ジヒドロ-6H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)-N-メチルメタンアミン(I-57)の製造
【化１０３】
2019196385.tif 000111
【０２０９】
中間体I-57を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Cの方法における中間体I-3の代わりに中間体I-56を用いて製造した。 MS(ESI)：m/z 224 [M + H]+.
【０２１０】
実施例1.AU. tert−ブチル((7,9-ジヒドロ-6H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)メチル)(メチル)カルバメート(I-58)の製造
【化１０４】
2019196385.tif 000112
【０２１１】
中間体I-58を、中間体I-5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Dの方法における中間体I-4の代わりに中間体I-57を用いて製造した(95 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 324 [M + H]+. 
【０２１２】
実施例1.AV. 2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-カルバルデヒド(I-59)の合成
【化１０５】
2019196385.tif 000113
中間体I-59を、中間体I-16について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.L.の方法における中間体I-15の代わりに中間体I-55を用いて製造した(600 mg, 黄色油状物)；MS(ESI)：m/z 197 [M + H]+.
【０２１３】
実施例1.AW. 2-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3−イル)-2-(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル(I-60)の合成
【化１０６】
2019196385.tif 000114
中間体I-60を、中間体I-48について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.AKの方法における中間体I-47の代わりに中間体I-59を用いて製造した。
【０２１４】
実施例1.AX. 2-アミノ-1-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3−イル)エタノール(I-61)の合成
【化１０７】
2019196385.tif 000115
中間体I-61を、中間体I-49について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.ALの方法における中間体I-48の代わりに中間体I-60を用いて製造した。MS(ESI)：m/z 228 [M + H]+.
【０２１５】
実施例1.AY. (7,9-ジヒドロ-6H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)メタンアミン(I-62)の合成
【化１０８】
2019196385.tif 000116
中間体I-62を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Cの方法における中間体I-3の代わりに中間体I-61を用いて製造した。MS(ESI)：m/z 210 [M + H]+. 
【０２１６】
実施例1.AZ. tert−ブチル((7,9-ジヒドロ-6H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)メチル)カルバメート(I-63)の合成
【化１０９】
2019196385.tif 000117
中間体I-63を、中間体I-5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.D.の方法における中間体I-4の代わりに中間体I-62を用いて製造した(165 mg, 12％, 黄色油状物)；MS(ESI)：m/z 310 [M + H]+. 
【０２１７】
実施例1.BA. N-(4-メチルピリジン−3−イル)アセトアミド(I-64)の合成
【化１１０】
2019196385.tif 000118
250 mL 丸底フラスコ内に、4-メチルピリジン−3-アミン(10 g, 92.47 mmol, 1.00 equiv)/無水酢酸(50 mL)の溶液を入れた。得られる溶液を、1時間室温にて撹拌した。水(200ml)を加えて、次いで溶液のpHを、炭酸ナトリウム(1M 水溶液)を加えて7に調整した。粗反応混合物を、酢酸エチル(3x300ml)で抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、固体を濾去しておよび濾液を、真空濃縮した。残留物を、シリカゲル-ゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール：20/1)により精製して、中間体I-64を得た(12 g, 94 ％)；MS(ESI)：m/z 151 [M + H]+.
【０２１８】
実施例1.BB. tert−ブチル 3-(3-アセトアミドピリジン−4−イル)-2-ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(I-65)の合成
【化１１１】
2019196385.tif 000119
中間体I-64(2.5 g)/乾燥THF(70 mL)の溶液に、-78℃でアルゴン下において、n-BuLi(17 mL, ヘキサン中の2.5 M)を加えて、反応混合物を、-78℃で15分間撹拌して、次いで-25℃で更に90分間攪拌した。反応混合物を、-78℃に冷却して、tert−ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメート(3.46 g)/乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)の溶液を滴加した。反応混合物を、-78℃で10分間撹拌して、次いで-20℃で更に3時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて、過剰なn-BuLiをクエンチした。粗反応混合物を、真空濃縮して、水を残留物に加えて、ジクロロメタン(4 × 50 mL)を用いて抽出を行なった。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。橙色の油状物の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 50/1)により精製して、中間体I-65(2.69 g, 50％, 淡黄色油状物)を得る；MS(ESI)：m/z 324 [M + H]+.
【０２１９】
実施例1.BC. 1-(1-アセチル-1H-ピラゾール[3,4-c]ピリジン−3−イル)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)酢酸エチル(I-66)の合成
【化１１２】
2019196385.tif 000120
中間体I-65(1.0g, 3.09 mmol)/乾燥トルエン(30 mL)の懸濁液に、アルゴン下において、酢酸カリウム(314 mg, 2.0 mmol)および無水酢酸(0.8 mL, 8.1 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で、撹拌して、硝酸イソアミル(1.1 mL, 7.72 mmol)を滴加して、反応混合物を、100℃で16時間加熱した。固体を濾去して、残留物を、熱トルエンで洗い、濾液を合わせて、真空で濃縮して、中間体I-66を得て、これを更なる精製をせずに以下のステップに使用した(1.0 g, 暗色油状物)；MS(ESI)：m/z 377 [M + H]+.
【０２２０】
実施例1.BD. tert−ブチル 2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン−3−イル)エチル(メチル)カルバメート(I-67)の合成
【化１１３】
2019196385.tif 000121
中間体I-66(1.8 g, 4.78 mmol)/エタン-1,2-ジオール(10 mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.57 g, 14.34 mmol)を加えて、反応混合物を、周囲温度で、24時間攪拌した。酢酸エチル(100 mL)を加えて、抽出を行なった。有機層を合わせて、塩水(3 x 20 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン/メタノール)、中間体I-67(0.03 g, 2％, 油状物)を得た；MS(ESI)：m/z 337 [M + H]+.
【０２２１】
実施例1.BE. tert−ブチル((3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3',4':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-1−イル)メチル)(メチル)カルバメート(I-68)の合成
【化１１４】
2019196385.tif 000122
中間体I-67(500 mg)およびトリフェニルホスフィン(776 mg)/乾燥テトラヒドロフラン(50 mL)の溶液に、０℃でアルゴン下において、DIAD(600 mg)を加えて、反応混合物を、室温にて12時間撹拌した。水(30 mL)および酢酸エチル(2 × 100 mL)を加えて、抽出を行なった。有機層を合わせて、塩水(2 x 30 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さて、固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/酢酸エチル)、中間体I-68(300 mg, 64％, 白色固体)を得た；MS(ESI)：m/z 319 [M + H]+.
【０２２２】
実施例1.BF. tert−ブチル(S)-2-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾール-3-カルボニル)-アゼチジン-1-カルボキシレート(I-69)の製造
【化１１５】
2019196385.tif 000123
中間体I-2(3.24g, 19.9 mmol)/THF(60 mL)の溶液を、−78℃に冷却して、n-BuLi(4.45 g, 69.6 mmol, ヘキサン中で2.5M)の溶液を滴加して、反応混合物を、-78℃で1時間撹拌した。(S)-tert−ブチル 2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(4.86 g, 19.9 mmol)/THF(30 mL)の溶液を、混合物に加えて、1時間かけて室温に昇温させた。反応混合物を、塩水(50 mL)でクエンチして、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出して、有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、固体を濾去して、濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体I-69(552 mg, 8％)を黄色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 346 [M + H]+.
【０２２３】
実施例1.BG. tert−ブチル(2S)-2-(ヒドロキシ(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾール−3−イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-70)の製造
【化１１６】
2019196385.tif 000124
中間体I-69(700 mg, 2.02 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、固体 NaBH4(76.4 mg, 2.02 mmol)を加えて、反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。粗反応混合物を、真空濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体I-70(402 mg, 57％)を黄色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 348 [M + H]+.
【０２２４】
実施例1.BH. tert−ブチル(2S)-2-(ヒドロキシ(2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)-2H-インダゾール−3−イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-71)の製造
【化１１７】
2019196385.tif 000125
中間体I-71を、中間体I-36について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Z.の方法における中間体I-35の代わりに中間体I-70を用いて、黄色油状物として製造した(497 mg, 45％)。MS(ESI)：m/z 426 [M + H]+.
【０２２５】
実施例1.1. (S)-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミニウムクロリド(1)の製造
【化１１８】
2019196385.tif 000126
中間体I-7(2.0 g, 6.0 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、4 M HCl/メタノール(8 mL)を滴加して、得られる溶液を、10分間撹拌して、濃縮して、化合物1(1.30 g, 86 ％)を白色固体として得た。MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+, 1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.68-7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.57(m, 2H), 7.23-7.27(m, 1H), 5.61-5.63(m, 1H), 4.36-4.53(m, 3H), 4.08-4.14(m, 1H), 3.77-3.81(m, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 2.67(s, 3H).
【０２２６】
実施例1.2. (R)-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミニウム クロリド(2)の製造
【化１１９】
2019196385.tif 000127
化合物2を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I-6を用いて製造した(1.25 g, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.64-7.66(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.55(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H), 5.56-5.59(m, 1H), 4.38-4.71(m, 3H), 4.09-4.15(m, 1H), 3.76-3.81(m, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 2.71(s, 3H).
【０２２７】
実施例1.3. 5-9(S)-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミニウムクロリド(3)の製造
【化１２０】
2019196385.tif 000128
中間体I-8(1.0 g, 4.33 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、4M HCl/メタノール(8 mL)を滴加して、得られる溶液を、2分間撹拌して、濃縮して、化合物3(1.1 g, 86 ％)を白色固体として得た。MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+, 1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.58-7.64(m, 2H), 7.42-7.44(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 5.64-5.69(m, 1H), 4.39-4.53(m, 3H), 4.11-4.17(m, 1H), 3.88-3.91(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.87(s, 3H).
【０２２８】
実施例1.4. (R)-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミニウムクロリド(4)の製造
【化１２１】
2019196385.tif 000129
化合物4を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物2を用いて製造した(1.1 g, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.51-7.53(m, 2H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.10-7.13(m, 1H), 5.44-5.47(m, 1H), 4.28-4.44(m, 3H), 4.03-4.09(m, 1H), 3.78-3.82(m, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.86(s, 3H).
【０２２９】
実施例1.5. 1-(9-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミニウムクロリド(5)の製造
【化１２２】
2019196385.tif 000130
化合物5を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.3.の方法における中間体I-8の代わりに中間体I−13を用いて製造した(145 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 252 [M + H]+.
【０２３０】
実施例1.6. 1-(9-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミニウム クロリド(6)の製造
【化１２３】
2019196385.tif 000131
化合物6を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.3.の方法における中間体I-8の代わりに中間体I−14を用いて製造した(115 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 265 [M + H]+.
【０２３１】
実施例1.7. 1-(9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミニウムクロリド(7)の製造
【化１２４】
2019196385.tif 000132
化合物7を、化合物5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.A. の方法における1H-インダゾールの代わりに5-フルオロ-1H-インダゾールを用いて製造した(450 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 236 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.70-7.74(d, J = 9.6, 1H), 7.58-7.60(d, J = 9.6, 1H), 7.25-7.39(m, 1H), 5.64-5.67(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 4.60-4.64(m, 1H), 4.53-4.58(m, 2H), 4.24-4.29(m, 1H), 3.91-3.95(d, J = 9.6, 1H), 3.59-3.65(m, 1H), 2.85(s, 3H).
【０２３２】
実施例1.8. 1-(9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミニウムクロリド(8)の製造
【化１２５】
2019196385.tif 000133
化合物8を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物7を用いて製造した(240 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 250 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.70-7.74(d, J = 9.6, 1H), 7.63-7.66(d, J = 9.6, 1H), 7.30-7.36(m, 1H), 5.82-5.85(dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.62-4.68(m, 1H), 4.55-4.60(m, 2H), 4.27-4.33(m, 1H), 4.06-4.10(d, J = 13.6, 1H), 3.70-3.76(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.04(s, 3H).
【０２３３】
実施例1.9. (9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミニウムクロリド(9)の製造
【化１２６】
2019196385.tif 000134
化合物9を、化合物1について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−20を用いて製造した(60 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 222 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.70-7.73(d, J = 9.2, 1H), 7.49-7.52(d, J = 9.6, 1H), 7.27-7.32(m, 1H), 5.55-5.58(dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 4.52-4.56(m, 2H), 4.22-4.28(m, 1H), 3.79-3.83(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51-3.57(m, 1H).
【０２３４】
実施例1.10. 1-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミニウム(10)の製造
【化１２７】
2019196385.tif 000135
化合物10を、化合物5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.A.の方法における1H-インダゾールの代わりに6-フルオロ-1H-インダゾールを用いて製造した(450 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 236 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 8.07-8.03(m, 1H), 7.41-7.38(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 5.76(d, J =1.6 Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 4.57(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.29(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.86(s, 3H).
【０２３５】
実施例1.11. 1-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミニウム(11)の製造
【化１２８】
2019196385.tif 000136
化合物11を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物10を用いて製造した(240 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 250 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 8.07-8.10( m, 1H), 7.39-7.36(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 5.92(d, J =2.4 Hz, 1H), 4.68(m, 1H), 4.57-4.62(m, 2H), 4.32(m, 1H), 4.18-4.14(d, J = 3.2, 1H), 3.83-3.77(m, 1H), 3.18(s, 3H), 3.07(s, 1H).
【０２３６】
実施例1.12. (8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミニウム(12)の製造
【化１２９】
2019196385.tif 000137
化合物12を、化合物9について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.A.の方法における1H-インダゾールの代わりに6-フルオロ-1H-インダゾールを用いて製造した (60 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 222 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 8.04-8.01(m, 1H), 7.41-7.38(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 5.71(d, J = 6.0 Hz 1H), 4.68-4.57(m, 3H), 4.29(m, 1H), 3.89(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63(m, 1H).
【０２３７】
実施例1.13. 1-((S)-ピロリジン-2−イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b] インダゾール塩酸塩(13)の製造
【化１３０】
2019196385.tif 000138
化合物13を、化合物5について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.B.の方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに(S)-tert−ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した(80 mg, 黄色油状物)；MS(ESI)：m/z 244 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.89-7.91(d, J = 8.4, 1H), 7.69-7.71(d, J = 8.8, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 5.62(s, 1H), 4.71-4.74(m, 2H), 4.54-4.62(m, 2H), 4.24-4.28(m, 1H), 3.28-3.32(m, 2H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.08-2.26(m, 2H).
【０２３８】
実施例1.14. 1-((S)-1-メチルピロリジン-2−イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール塩酸塩(14)の製造
【化１３１】
2019196385.tif 000139
化合物14を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物13を用いて製造した(60 mg, 黄色油状物)；MS(ESI)：m/z 258 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.70-7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 5.44(s, 1H), 4.42-4.61(m, 3H), 4.08-4.15(m, 1H), 3.33-3.35(m, 1H), 3.14-3.16(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.40-2.44(m, 1H), 1.68-1.76(m, 3H), 1.49-1.54(m, 1H).
【０２３９】
実施例1.15. (3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミン(15)の製造
【化１３２】
2019196385.tif 000140
化合物15を、中間体I-19について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Aの方法において1H-インダゾールを用いて製造した(示したように、実施例1.L.に使用した5-フルオロ-1H-インダゾールの代わりに)(4.2 g, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 204 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.45-4.38(m, 2H), 4.13-4.10(m, 1H), 3.40(dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 3.21-3.15(m, 1H).
【０２４０】
実施例1.16. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)シクロブタンアミン(16)の製造
【化１３３】
2019196385.tif 000141
化合物16を、中間体I-8について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物15を用いて、かつパラホルムアルデヒドの代わりにシクロブタノンを用いて製造した(67 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 258 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.66(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54(m, 1H), 4.44(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.38-3.30(m, 2H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.25-2.21(m, 2H), 1.87-1.70(m, 4H).
【０２４１】
実施例1.17. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)プロパン-2-アミン(17)の製造
【化１３４】
2019196385.tif 000142
化合物17を、中間体I-8について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物15を用いて、かつパラホルムアルデヒドの代わりにプロパン-2-オンを用いて製造した(97 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 246 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.54-4.51(m, 1H), 4.48-4.41(m, 2H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.43(dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.15(dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.98-2.95(m, 1H), 1.14(t, J = 5.6 Hz, 6H).
【０２４２】
実施例1.18. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)エタンアミン塩酸塩(18)の製造
【化１３５】
2019196385.tif 000143
【０２４３】
化合物18を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法において中間体I-7の代わりに中間体I-22を用いて製造した(92 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 4.48-4.41(m, 2H), 4.16-4.11(m, 1H), 3.42(dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.16(dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.79-2.75(m, 2H), 1.17(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０２４４】
実施例1.19. 1-(ピロリジン-1−イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール塩酸塩(19)の製造
【化１３６】
2019196385.tif 000144
化合物19を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法において中間体I-7の代わりに中間体I-26を用いて製造した(白色固体)；MS(ESI)：m/z 258 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82-5.94(m, 1H), 4.66-4.78(m, 1H), 4.55-4.66(m, 2H), 4.27-4.40(m, 1H), 4.14-4.25(m, 1H), 3.84-3.99(m, 2H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.39-3.54(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 1.96-2.38(m, 4H).
【０２４５】
実施例1.20. 1-(モルホリノメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール塩酸塩(20)
【化１３７】
2019196385.tif 000145
化合物20を、化合物19について記述した方法を用いるが、実施例1.U.の方法におけるピロリジンの代わりにモルホリンを用いて製造した(白色固体)；MS(ESI)：m/z 274 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 8.01(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99-6.07(m, 1H), 4.57-4.66(m, 1H), 4.66-4.76(m, 2H), 4.26-4.38(m, 1H), 4.05-4.21(m, 3H), 3.90-4.03(m, 2H), 3.76-3.88(m, 2H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.38-3.56(m, 2H).
【０２４６】
実施例1.21. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)シクロプロパンアミン塩酸塩(21)の製造
【化１３８】
2019196385.tif 000146
化合物21を、化合物19について記述した方法を用いるが、実施例1.U.の方法においてピロリジンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて製造した(白色固体)；MS(ESI)：m/z 244 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 7.85-8.10(m, 1H), 7.46-7.79(m, 2H), 7.24-7.44(m, 1H), 5.69-5.89(m, 1H), 4.50-4.77(m, 3H), 4.22-4.37(m, 1H), 4.03-4.15(m, 1H), 3.74-3.89(m, 1H), 2.86-2.99(m, 1H), 0.84-1.14(m, 4H).
【０２４７】
実施例1.22. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(22)の製造
【化１３９】
2019196385.tif 000147
化合物22を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物21を用いて製造した(50.0 mg)；MS(ESI)：m/z 258 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 8.10-8.20(m, 1H), 7.69-7.79(m, 2H), 7.42-7.47(m, 1H), 5.95-6.25(m, 1H), 4.57-4.80(m, 3H), 4.30-4.40(m, 2H), 3.89-4.14(m, 1H), 3.10-3.30(m, 4H), 1.16-1.46(m, 2H), 0.94-1.14(m, 2H).
【０２４８】
実施例1.23.1'-メチル-3,4-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール-1,3'-ピロリジン]-1'-イウムクロリド(23)の製造
【化１４０】
2019196385.tif 000148
化合物23を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに中間体I−27を用いて製造した(160 mg, 白色固体, 95％)；MS(ESI)：m/z 244 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.69(dd, J = 19.6, 8.6 Hz, 2H), 7.29(dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 7.11-7.01(m, 1H), 4.47(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.23-4.15(m, 2H), 3.12-2.98(m, 3H), 2.83(dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.45-2.35(m, 1H).
【０２４９】
実施例1.24. 1'-メチル-3,4-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール-1,4'-ピペリジン]-1'-イウムクロリド(24)の製造
【化１４１】
2019196385.tif 000149
化合物24を、化合物23について記述した方法に類似した方法を用いるが、実施例1.I.の方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した(160 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 258 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.04(ddd, J = 8.4, 6.7, 0.7 Hz, 1H), 4.51-4.41(m, 2H), 4.23-4.11(m, 2H), 2.79(dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 2.51-2.40(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.07-1.94(m, 2H).
【０２５０】
実施例1.25. (2R)-2-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(25)の製造
【化１４２】
2019196385.tif 000150
化合物25を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I−7の代わりに中間体I−29を用いて製造した(160 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 274 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.69(dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.04(dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 5.17(s, 1H), 4.55(ddd, J = 13.4, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 4.50-4.35(m, 2H), 4.24(dt, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.88(dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.64(td, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 2.82(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63(d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.21(t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.17-2.06(m, 1H).
【０２５１】
実施例1.26. (2R)-2-((S)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(26)の製造
【化１４３】
2019196385.tif 000151
化合物26を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I−7の代わりに中間体I−30を用いて製造した(160 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 274 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.74-7.63(m, 2H), 7.35-7.26(m, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 5.30(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.61-4.49(m, 1H), 4.49-4.39(m, 2H), 4.26(ddd, J = 10.3, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 4.10-3.97(m, 2H), 3.81(td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.67(d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.21-2.14(m, 2H).
【０２５２】
実施例1.27. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルプロパン-2-アミニウムクロリド(27)の製造
【化１４４】
2019196385.tif 000152
化合物27を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物17を用いて製造した(95 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 260 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 8.16(dd, J = 28.7, 8.5 Hz, 1H), 7.83-7.70(m, 2H), 7.51-7.43(m, 1H), 6.20-6.01(m, 1H), 4.89-4.74(m, 1H), 4.76-4.59(m, 2H), 4.39(ddd, J = 12.5, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.15-3.75(m, 3H), 3.17(s, 2H), 2.95(s, 1H), 1.47(ddd, J = 23.4, 12.7, 6.7 Hz, 6H).
【０２５３】
実施例1.28. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルエタンアミニウムクロリド(28)の製造
【化１４５】
2019196385.tif 000153
化合物28を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物18を用いて製造した(130 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 246 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 8.17-8.01(m, 1H), 7.82-7.63(m, 2H), 7.49-7.36(m, 1H), 6.03(s, 1H), 4.84-4.72(m, 1H), 4.72-4.57(m, 2H), 4.42-4.30(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.11(dd, J = 55.7, 1.5 Hz, 3H), 1.46(dt, J = 33.4, 7.3 Hz, 3H).
【０２５４】
実施例1.29. N-((3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルシクロブタンアミニウムクロリド(29)の製造
【化１４６】
2019196385.tif 000154
化合物29を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物16を用いて製造した(130 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 272 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.11-7.03(m, 1H), 5.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62-4.50(m, 1H), 4.50-4.38(m, 2H), 4.12-4.00(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.81(dd, J = 13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 2.09-1.91(m, 3H), 1.77-1.58(m, 3H).
【０２５５】
実施例1.30. (+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)エタンアミニウムクロリド(30)の製造
【化１４７】
2019196385.tif 000155
化合物30を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.3.の方法における中間体I-8の代わりに中間体I−32を用いて製造した(55.0 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 7.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.58-5.63(m, 1H), 4.51-4.75(m, 3H), 4.36-4.46(m, 1H), 4.18-4.29(m, 1H), 1.12(d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２５６】
実施例1.31. (+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1-イル)-N-メチルエタンアミニウムクロリド(31)の製造
【化１４８】
2019196385.tif 000156
化合物31を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.3.の方法における中間体I-8の代わりに中間体I−34を用いて製造した(300 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 7.79(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.67-5.76(m, 1H), 4.48-4.72(m, 3H), 4.17-4.34(m, 2H), 2.93(s, 3H), 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２５７】
実施例1.32. (+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルエタンアミニウムクロリド(32)の製造
【化１４９】
2019196385.tif 000157
化合物32を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物31を用いて製造した(150 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 246 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00-6.10(m, 1H), 4.68-4.80(m, 1H), 4.55-4.67(m, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.28(td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.20(s, 3H), 3.13(s, 3H), 1.23(d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２５８】
実施例1.33. (+/-)-rel-(R)-1-((S)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)エタンアミニウムクロリド(33)の製造
【化１５０】
2019196385.tif 000158
化合物33を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I-33を用いて製造した(100 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 7.93(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.52-5.56(m, 1H), 4.53-4.73(m, 3H), 4.32-4.41(m, 1H), 4.18-4.28(m, 1H), 1.67(d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２５９】
実施例1.34. (+/-)-rel-(R)-1-((S)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルエタンアミニウムクロリド(34)の製造
【化１５１】
2019196385.tif 000159
化合物34を、化合物31について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.Y.の方法における中間体I-32の代わりに中間体I-33を用いて製造した(110 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, d4-メタノール)：δ 7.95-8.12(m, 1H), 7.59-7.86(m, 2H), 7.35-7.54(m, 1H), 5.57-5.73(m, 1H), 4.56-4.86(m, 3H), 4.21-4.42(m, 2H), 2.62(s, 3H), 1.72(dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H).
【０２６０】
実施例1.35. 4-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)ピペリジン-1-イウムクロリド(35)の製造
【化１５２】
2019196385.tif 000160
化合物35を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて製造し、その後実施例1.3に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(293 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 258.1 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.16(d, 1H), 7.83-7.78(m, 2H), 5.44(s, 1H), 4.77-4.74(m, 1H), 4.64-4.55(m, 2H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.56(d, 1H), 3.31-3.39(m, 1H), 3.19-3.29(m, 1H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.22-2.17(m, 2H), 1.86-1.81(m, 1H), 1.37(d, 1H).
【０２６１】
実施例1.36. 3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,1'-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール]-1-イウムクロリド(36)の製造
【化１５３】
2019196385.tif 000161
【０２６２】
化合物36を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを用いて製造し、その後実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(175 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 244.2 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.20(d, 1H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.46(t, 1H), 4.66(br, 2H), 4.42(br, 2H),3.51(br, 4H), 2.79(br, 2H), 2.43(d, 2H).
【０２６３】
実施例1.37. 3',4'-ジヒドロ-4-アザスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール]-4-イウムクロリド(37)の製造
【化１５４】
2019196385.tif 000162
化合物37を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンを用いて製造し、その後実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(240 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 256.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)；δ 7.81-7.79(m, 1H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 4.65-4.57(m, 3H), 4.46-4.39(m, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.96-3.89(m, 2H), 3.80-3.70(m, 3H), 3.50(dd, 1H), 2.36-2.27(m, 1H), 2.13-2.06(m, 1H).
【０２６４】
実施例1.38. (3S)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)ピペリジン-1-イウム(38)の製造
【化１５５】
2019196385.tif 000163
化合物38を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法においてtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに(S)-tert−ブチル 3-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて製造して、次いで実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(120 mg, 淡褐色の固体)；MS(ESI)：m/z 258.0 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 8.03-7.96(m, 1H), 7.77-7.66(m, 2H), 7.44-7.39(m, 1H), 5.48-5.44(m, 1H), 4.74-4.66(m, 1H), 4.58-4.53(m, 2H), 4.21-4.13(m, 1H), 3.69-3.68(m, 0.4H), 3.41-3.30(m, 1.6H), 3.06-2.88(m, 3H), 2.17-1.89(m, 2.6 H), 1.76-1.61(m, 0.8H), 1.38-1.29(m, 0.6H).
【０２６５】
実施例1.39. (1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミニウムクロリド(39)の製造
【化１５６】
2019196385.tif 000164
化合物39を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル(2-オキソプロピル)カルバメートを用いて製造して、次いで実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(80 mg, 淡褐色の固体)；MS(ESI)：m/z 218.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.06(d, 1H), 7.80-7.71(m, 2H), 7.48-7.43(m, 1H), 4.76-4.69(m, 1H), 4.66-4.60(m, 1H), 4.51-4.40(m, 2H), 3.86(d, 1H), 3.67-3.65(m, 1H), 1.92(s, 3H).
【０２６６】
実施例1.40. 3',4'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,1'-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール]-1-イウムクロリド(40)の製造
【化１５７】
2019196385.tif 000165
中間体I-36(440 mg, 1.07 mmol)/テトラヒドロフラン(20 mL)の溶液に、0℃でカリウム tert-ブトキシド(0.36 g, 3.21 mmol)を加えた。混合物を、0℃で2時間撹拌して、水(10 ml)でクエンチした。粗反応混合物を、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、固体を濾去した。濾液を、真空濃縮して、分取TLC(酢酸エチル:石油エーテル = 2:1)により精製して、白色の泡状固体を得た。固体に、HCl-メタノール(3 N)(5 ml)を加えて、反応混合物を、室温にて4時間撹拌して、真空で濃縮して、化合物40を得た(92 mg, 35％, 淡褐色固体)；MS(ESI)：m/z 216.1 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 7.86-7.85(m, 1H), 7.59-7.58(m, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 4.79-4.78(m, 2H), 4.40-4.38(m, 2H), 4.33-4.32(m, 2H), 4.25-4.23(m, 2H).
【０２６７】
実施例1.41. (1R)-2-シクロブチル-1-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)エタン-1-アミニウム(41)の製造
【化１５８】
2019196385.tif 000166
化合物41を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに(R)-tert−ブチル(1-シクロブチル-3-オキソプロパン-2−イル)カルバメートを用いて製造して、その後実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(97 mg, 淡褐色固体)；MS(ESI)：m/z 272.1 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 7.90-7.83(m, 1H), 7.77-7.75(m, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 5.69 & 5.60(s & s, 1H), 4.78-4.57(m, 3H), 4.26-4.06(m, 2H), 2.71-2.65(m, 0.5H), 2.33-2.19(m, 2H), 2.09-1.76(m, 4.5H), 1.68-1.48(m, 1H), 1.38-1.25(m, 1H).
【０２６８】
実施例1.42. (2R)-2-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)モルホリン-4-イウムクロリド(42)の製造
【化１５９】
2019196385.tif 000167
化合物42を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに(R)-tert−ブチル 2-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレートを用いて製造して、その後実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(41 mg, pale-白色固体)；MS(ESI)：m/z 260.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.05-8.03(m, 1H), 7.74-7.61(m, 2H), 7.44-7.32(m, 1H), 5.65-5.47(m, 1H), 4.77-4.46(m, 4H), 4.30-4.21(m, 1.4H), 4.04-3.90(m, 1H), 3.85-3.78(m, 0.6H), 3.66-3.64(m, 0.6H), 3.49-3.13(m, 3.4H).
【０２６９】
実施例1.43. (3S)-3-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)モルホリン-4-イウムクロリド(43)の製造
【化１６０】
2019196385.tif 000168
化合物43を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりに(S)-tert−ブチル 3-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレート用いて製造して、その後実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(75 mg, pale-白色固体)；MS(ESI)：m/z 260.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 7.95-7.94(m, 1H), 7.73-7.72(m, 1H), 7.56-7.55(m, 1H), 7.34-7.33(m, 1H), 4.71-4.50(m, 4H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.06-4.04(m, 1H), 3.81-3.72(m, 2H), 3.61-3.43(m, 3H).
【０２７０】
実施例1.44. 3',4'-ジヒドロスピロ[ピロリジン-3,1'-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール]-1-イウムクロリド(44)の製造
【化１６１】
2019196385.tif 000169
化合物44を、中間体I-4について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.Bの方法におけるtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造して、その後実施例1.3.に記述した方法と類似した方法を用いる塩化水素化を行なった(90 mg, 淡黄色固体)；MS(ESI)：m/z 229.9 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.08-8.07(m, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 4.66-4.65(m, 2H), 4.46-4.45(m, 2H), 3.89-3.65(m, 4H), 2.80-2.79(m, 2H).
【０２７１】
実施例1.45. (+/-)-(S)-3-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)モルホリン-4-イウム クロリド(45)の製造
【化１６２】
2019196385.tif 000170
化合物45を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I-39を用いて製造した(0.19 g)；MS(ESI)：m/z 260 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.66-7.60(m, 2 H), 7.29-7.25(m, 1 H), 7.07-7.03(m, 1H), 5.15-5.14(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.48-4.35(m, 3 H), 3.95-3.94(m, 1 H), 3.77-3.73(m, 1 H), 3.66-3.64(m, 1 H), 3.50-3.49(m, 1 H), 3.44-3.38(m, 2H), 3.06-2.99(m, 2 H).
【０２７２】
実施例1.46. (+/-)-(S)-3-((S)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)モルホリン-4-イウム クロリド(46)の製造
【化１６３】
2019196385.tif 000171
化合物46を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−40を用いて製造した(0.12 g)；MS(ESI)：m/z 260 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.70-7.60(m, 2 H), 7.31-7.29(m, 1 H), 7.11-7.09(m, 1H), 5.13-5.12(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.65-4.55(m, 1 H), 4.48-4.38(m, 2 H), 4.01-3.98(m, 2 H), 3.86-3.78(m, 2 H), 3.68-3.64(m, 1 H), 3.58-3.52(m, 1 H), 2.96-2.84(m, 2 H).
【０２７３】
実施例1.47. (+/-)-(3S,4R)-3-((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(47)の製造
【化１６４】
2019196385.tif 000172
化合物47を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに中間体I−39を用いて製造した(0.08 g)；MS(ESI)：m/z 274 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.71-7.68(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64-7.62(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34-7.30(m, 1 H), 7.12-7.10(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.62(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.52-4.45(m, 3 H), 4.02-3.94(m, 1 H), 3.79-3.78(m, 1 H), 3.70-3.69(m, 1 H), 3.60-3.54(m, 1 H), 3.35-3.34(m, 1 H), 3.02-3.00(m, 1H), 2.89-2.86(m, 1H), 2.60(s, 3 H), 2.55-2.54(m, 1 H).
【０２７４】
実施例1.48. (+/-)-(3S,4R)-3-((S)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(48)の製造
【化１６５】
2019196385.tif 000173
化合物48を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに中間体I−40を用いて製造した(0.11 g)；MS(ESI)：m/z 274 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.98-7.95(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66-7.63(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29-7.27(m, 1 H), 7.07-7.05(m, 1 H), 5.21(s, 1 H), 4.56-4.39(m, 3 H), 3.96-3.95(m, 1 H), 3.90-3.87(m, 1 H), 3.78-3.76(m, 1 H), 3.61-3.60(m, 1 H), 3.52-3.47(m, 1 H), 2.99-2.97(m, 1H), 2.76-2.74(m, 1H), 2.45-2.44(m, 1 H), 2.13(s, 3 H).
【０２７５】
実施例1.49. N-(((S)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルエタンアミニウムクロリド(49)の製造
【化１６６】
2019196385.tif 000174
化合物49を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法におけるパラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いて製造した(1.5 g, 収率88％)；MS(ESI)：m/z 246 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 8.13-8.08(m, 1 H), 7.78-7.76(m, 1 H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.45-7.42(m, 1 H), 6.05-6.03(m, 1 H), 4.80-4.74(m, 1 H), 4.69-4.61(m, 2 H), 4.40-4.33(m, 1 H), 4.21-4.17(m, 1 H), 4.11-4.08(m, 1H), 3.93-3.86(m, 1 H), 3.69-3.64(m, 0.41 H), 3.55-3.36(m, 1.57 H), 3.18(s, 1.77 H), 3.04(s, 1.21 H), 1.50(t, J = 7.3 Hz, 1.24 H), 1.42(t, J = 7.3 Hz, 1.76 H).
【０２７６】
実施例1.50. N-(((R)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルエタンアミニウムクロリド(50)の製造
【化１６７】
2019196385.tif 000175
化合物50を、化合物4について記述した方法を用いるが、実施例1.F.の方法におけるパラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いて製造した(1.4 g)；MS(ESI)：m/z 246 [M + H]+；1H NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 8.12-8.07(m, 1 H), 7.78-7.77(m, 1 H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.46-7.42(m, 1 H), 6.04-6.00(m, 1 H), 4.80-4.73(m, 1 H), 4.69-4.61(m, 2 H), 4.40-4.33(m, 1 H), 4.21-4.09(m, 1 H), 4.11-4.07(m, 1H), 3.93-3.80(m, 1 H), 3.67-3.64(m, 0.41 H), 3.49-3.36(m, 1.63 H), 3.18(s, 1.78 H), 3.04(s, 1.19 H), 1.50(t, J = 7.3 Hz, 1.23 H), 1.42(t, J = 7.3 Hz, 1.77H).
【０２７７】
実施例1.51. 1-(4,5-ジヒドロ-1H,3H-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N-メチルメタンアミニウムクロリド(51)の製造
【化１６８】
2019196385.tif 000176
化合物51を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−46を用いて製造した(60 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 232 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.00-4.98(m, 2H), 4.48-4.43(m, 1H), 4.22-4.00(m, 3H), 2.96(s, 3H), 2.27(br-s, 2H).
【０２７８】
実施例1.52. 1-(4,5-ジヒドロ-1H,3H-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-N,N−ジメチルメタンアミニウムクロリド(52)の製造
【化１６９】
2019196385.tif 000177
化合物52を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物51を用いて製造した(128 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 246 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 8.05(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79-7.67(m, 2H), 7.51-7.40(m, 1H), 6.01-5.83(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.47(dt, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 4.33-4.19(m, 3H), 3.18(d, J = 5.7 Hz, 6H), 2.36-2.22(m, 2H).
【０２７９】
実施例1.53. N-((4,5-ジヒドロ-1H,3H-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルエタンアミニウムクロリド(53)の製造
【化１７０】
2019196385.tif 000178
化合物53を、化合物52について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.F.の方法におけるパラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いて製造した(118 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 260 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 5.20-5.17(m, 1H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.35-4.30(m, 1H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.07-3.03(m, 1H), 2.68-2.59(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.17-1.85(m, 2H), 1.11(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０２８０】
実施例1.54. N-((4,5-ジヒドロ-1H,3H-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルプロパン-2-アミニウムクロリド(54)の製造
【化１７１】
2019196385.tif 000179
化合物54を、化合物52について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.F.の方法におけるパラホルムアルデヒドの代わりにアセトンを用いて製造した(142 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 274 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.59-7.50(m, 1H), 7.51-7.43(m, 1H), 7.18-7.07(m, 1H), 7.01-6.87(m, 1H), 5.05(dd, J = 5.5, 3.4 Hz, 1H), 4.87-4.71(m, 1H), 4.61-4.46(m, 1H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.66(dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 3.13-2.99(m, 1H), 2.94(d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.29(d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.94(dd, J = 41.8, 2.9 Hz, 2H), 0.92(ddd, J = 9.5, 6.6, 2.8 Hz, 6H).
【０２８１】
実施例1.55. N-((4,5-ジヒドロ-1H,3H-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)-N-メチルシクロブタンアミニウムクロリド(55)の製造
【化１７２】
2019196385.tif 000180
化合物55を、化合物52について記述した方法と類似した方法を用いるが、実施例1.F.の方法におけるパラホルムアルデヒドの代わりにシクロブタノンを用いて製造した(99 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 286 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, D2O)δ 7.56(dd, J = 18.2, 8.7 Hz, 2H), 7.33(dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 1H), 5.49(dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 4.76-4.72(m, 2H), 4.33(dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 4.14-3.83(m, 4H), 2.88(d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.48-2.12(m, 4H), 2.00(dd, J = 18.7, 4.1 Hz, 2H), 1.77(dd, J = 18.2, 10.2 Hz, 2H).
【０２８２】
実施例1.56. (4,5-ジヒドロ-1H,3H-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メタンアミニウム クロリド(56)の製造
【化１７３】
2019196385.tif 000181
化合物56を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−51を用いて製造した(89 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 218 [M + H]+. 1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.76(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.41(m, 1H), 7.29-7.20(m, 1H), 5.38(dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.91-4.79(m, 2H), 4.43(s, 1H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.84(s, 1H), 2.26-2.10(m, 2H).
【０２８３】
実施例1.57. N-((4,5-ジヒドロ-1H,3H-[1,4]オキサゼピノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)メチル)エタンアミニウムクロリド(57)の製造
【化１７４】
2019196385.tif 000182
化合物57を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−52を用いて、白色固体として製造した(72 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 246 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)δ 7.90(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.51(m, 1H), 7.34(dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 5.58(dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.55-4.37(m, 1H), 4.22-4.04(m, 2H), 4.01(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.33-3.27(m, 2H), 2.24(dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 2H), 1.46(t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２８４】
実施例1.58. 1-(6,7-ジヒドロ-9H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)-N-メチルメタンアミニウムクロリド(58)の製造
【化１７５】
2019196385.tif 000183
化合物58を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−58を用いて製造した(53 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 224 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.60(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.44-5.42(m, 1H), 4.54-4.38(m, 3H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.74-3.70(m, 1H), 3.54-3.49(m, 1H), 2.82(s, 3H). 
【０２８５】
実施例1.59. 1-(6,7-ジヒドロ-9H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)-N,N−ジメチルメタンアミニウムクロリド(59)の製造
【化１７６】
2019196385.tif 000184
化合物59を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物58を用いて製造した(56 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 238 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.31(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98(t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48-4.34(m, 2H), 4.33-4.26(m, 1H), 4.07(td, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.79(qd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 2.40(s, 6H).
【０２８６】
実施例1.60. (6,7-ジヒドロ-9H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)メタンアミニウムクロリド(60)の合成
【化１７７】
2019196385.tif 000185
化合物60を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−63を用いて製造した(56 mg, 白色固体)；MS(ESI)：m/z 210 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)：δ 7.63(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.38(dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 4.57-4.45(m, 2H), 4.44-4.36(m, 1H), 4.29-4.19(m, 1H), 3.65(dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 3.42(dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H).
【０２８７】
実施例1.61. 1-((メチルアンモニオ)メチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3',4':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-8-イウムクロリド(61)の合成
【化１７８】
2019196385.tif 000186
化合物61を、化合物1について記述した方法を用いるが、実施例1.1の方法における中間体I-7の代わりに中間体I−68を用いて製造した(55.4 mg, 黄色固体)；MS(ESI)：m/z 219 [M + H]+；1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)：δ 9.79(s, 1 H), 8.54(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.28(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.82-5.79(m, 1H), 4.86-4.84(m, 2 H), 4.67-4.63(m, 1 H), 4.39-4.35(m, 1 H), 4.07-4.03(m, 1 H), 3.71-3.68(m, 1 H), 2.89(s, 3 H).
【０２８８】
実施例1.62. 1-((ジメチルアンモニオ)メチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3',4':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-8-イウムクロリド(62)の合成
【化１７９】
2019196385.tif 000187
化合物62を、化合物3について述べた方法と類似した方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物61を用いて製造した(60 mg, 黄色固体)；MS(ESI)：m/z 233 [M + H]+, 1H-NMR(400 MHz, MeOD-d4)：δ 9.79(s, 1 H), 8.58(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.28(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.98-5.94(m, 1H), 5.45-5.42(m, 1 H), 4.68-4.65(m, 1 H), 4.58-4.55(m, 1 H), 4.44-4.38(m, 2 H), 4.30-4.22(m, 2 H), 4.19-4.13(m, 1 H), 3.07(s, 3 H), 3.02(s, 3 H).
【０２８９】
実施例1.63. 1-(アジリジン-1−イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール(63)の製造
【化１８０】
2019196385.tif 000188
ジクロロエタン/アセトニトリル(4 mL/2 mL)の混合物中の化合物15(0.34 g, 1.67 mmol)の溶液に、密封管内で固体K3PO4(354 mg, 1.67 μmol)を加えた。反応混合物を、130℃で3時間撹拌した。粗生反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物63を、黄色油状物として得た(90 mg, 20％, MS(ESI)：m/z 230 [M + H]+. 1H-NMR(500 MHz CDCl3)：δ 7.68(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.26(m, 1H), 7.13-7.00(m, 1H), 5.55-5.32(m, 1H), 4.61- 4.56(m, 1H), 4.51-4.47(m, 2H), 4.18-4.05(m, 1H), 3.11-3.08(m, 1H), 2.76-2.72(m, 1H), 1.89-1.87(m, 2H), 1.36-1.30(m, 2H).
【０２９０】
実施例1.64. (2S)-2-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)アゼチジン-1-イウムクロリド(64)の製造
【化１８１】
2019196385.tif 000189
化合物64を、化合物40について記述した方法と同様の方法を用いるが、実施例1.40の方法における中間体I-36代わりに中間体I-71を用いて製造した(129 mg, 白色固体として)。MS(ESI)：m/z 230 [M + H]+. 1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6)：δ 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08(t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.33(br-s, 1H), 4.74-4.69(m, 1H), 4.54-4.51(m, 1H), 4.44-4.42(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.75-3.72(m, 1H), 2.79-2.76(m, 1H), 2.57-2.54(m, 1H).
【０２９１】
実施例1.65. ((2S)-2-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-1-メチルアゼチジン-1-イウム クロリド(65)の製造
【化１８２】
2019196385.tif 000190
化合物65を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物64を用いて製造した(無色油状物として49.8 mg). MS(ESI)：m/z 244 [M + H]+. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD)：δ 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22(t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.43-5.41(m, 1H), 4.74-4.65(m, 2H), 4.54-4.51(m, 1H), 4.33-4.26(m, 1H), 4.19-4.14(m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.49(s, 3H).
【０２９２】
実施例1.66. 3-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)アゼチジン-1-イウム クロリド(66)の製造
【化１８３】
2019196385.tif 000191
化合物66を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.Bの方法においてtert−ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル 3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。MS(ESI)：m/z 230 [M + H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)：δ 7.80(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.26(m, 1H), 5.47(brs, 1H), 4.71-4.68(m, 3H), 4.40-4.30(m, 3H), 4.05-3.87(m, 3H).
【０２９３】
実施例1.67. 3-(3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-b]インダゾール−1−イル)-1-メチルアゼチジン-1-イウムクロリド(67)の製造
【化１８４】
2019196385.tif 000192
化合物67を、化合物3について記述された方法と同様の方法を用いるが、実施例1.F.の方法における化合物1の代わりに化合物66を用いて製造した。MS(ESI)：m/z 244 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)：δ 7.87-7.80(m, 1H), 7.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.33-7.28(m, 1H), 5.55(s, 1H), 4.81-4.58(m, 4H), 4.35-4.29(m, 2H), 4.13-3.98(m, 3H), 2.92(s, 3H).
【０２９４】
実施例1.68. (S)-1-(6,7-ジヒドロ-9H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)-N-メチルメタンアミン(68)および(R)-1-(6,7-ジヒドロ-9H-チエノ[3',2':3,4]ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-9−イル)-N-メチルメタンアミン(69)の製造
【化１８５】
2019196385.tif 000193
化合物58(4.0 g, 17.9 mmol)を、キラルHPLC：column IC 20 × 250mm, 5 μm(Daicel)および移動相CO2/MeOH(0.2％NH4OH)=65/35により、そのエナンチオマー68および69に分割した。流速は80 g/minであり、背圧は100 Barであり、スタックインジェクションのサイクル時間は5.3であった。化合物68(2.0g, 50％, 保持時間 2.74分)を、無色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 224 [M + H]+. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD)：δ 7.85(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.57-5.55(m, 1H), 4.58-4.48(m, 3H), 4.32-4.27(m, 1H), 3.80-3.77(m, 1H), 3.59-3.55(m, 1H), 2.84(s, 3H). 化合物69(2.0g, 50％, 保持時間 4.46分)を白色固体として得た。 MS(ESI)：m/z 224 [M + H]+. 1H-NMR(500 MHz, CD3OD)：δ 7.63(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.47-5.45(m, 1H), 4.54-4.39(m, 3H), 4.27-4.22(m, 1H), 3.75-3.72(m, 1H), 3.54-3.50(m, 1H), 2.83(s, 3H).
【０２９５】
実施例2. 生物学的アッセイ
実施例2.1. 尾懸垂試験法
尾懸垂試験法(TST)は、潜在的(ヒト)抗うつ薬に対するげっ歯類のスクリーニング試験である。動物が嫌悪(ストレス過多)刺激を積極的に回避しようとする仮定に基づいている。回避が不可能であるならば、動物は、最終的に試行を中止する(諦める)。このTSTにおいて、マウスを、マウスの体が空気中でぶらぶらし、頭部が下方に向くように尻尾から逆さに吊るした。マウスは、始め、顔を上方に上げるように奮闘し、硬い表面へとよじ登るように奮闘する。動物がもがく事を断念し、無動で吊り下がった時に「諦めた」と見なす。不動時間の短縮は、抗うつ薬様の活性の特徴である。従って、長時間の不動は、うつ病様状態の指標と見なされる。抗うつ薬を用いる処置により、動物が不動時間を過ごす時間を減少させることが示されている。一般的には、L. Steru et al., Psychopharmacology (Berl). 1985;85(3):367-70；B. Thierry et al., Psychopharmacology 1986;90:284-85を参照されたい。
【０２９６】
方法
成体オスCD1マウス(Charles River Laboratories)に、ビヒクル(滅菌水または生理食塩水, 10 mL/kg)または化合物(30 mg/kg)を、30分間の静脈注射により与え、その後10分間の尾懸垂試験を行なった。この試験では、動物は、10分間、尾により吊り下げられ、吊り下げられている間に不動で過す時間が測定される。
【表７】
2019196385.tif 000194
【０２９７】
実施例2.2. 神経薬理学的アッセイ(SmartCube(商標登録))
神経および精神学的疾患および障害を治療するために提供される化合物の有用性をさらに実証するために、例示化合物を、S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103(doi：10.3389/fnins. 2011.00103)("Roberds")に記述された神経薬理学的スクリーニングを用いて評価した。Roberdsによって報告された通りに、精神障害は、一般的には、細胞-細胞間のコミュニケーションまたは回路の障害に起因するため、インタクトな系は、疾患関連エンドポイントにおける改善を検知する際に有用である。これらのエンドポイントは、通常、実際には行動であり、人の見解や解釈を必要とすることが多い。精神障害に関連する行動の効果についての複数の化合物の試験を容易にするために、PsycoGenics, Inc.(Tarrytown, NY, "PGI")がSmartCube(登録商標)を開発しており、これは化合物で処置されたマウスの行動を、デジタルビデオにより追跡し、コンピューターアルゴリズムを用いて分析するというオートメーション化されたシステムである(D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112)。PGI分析の系は、SmartCube(登録商標)由来のデータを用いて、試験化合物の行動特徴を、様々な参照化合物の膨大なセットを用いて得たデータベースの行動特徴と比較する(データベースの構成ならびにこの方法の妥当性の確認はRoberdsにおいて更に記述される)。この方法において、試験化合物の神経薬理学的効果は、化合物に関する主要分類、例えば抗精神病薬、抗不安薬および抗うつ薬との類似性により予測される。
【０２９８】
SmartCube(登録商標)システムにより、投与した投薬量での試験化合物の活性が、所定の神経薬理剤の分類(例えば、Roberds, 図2および3を参照されたい)と一致する確率を示す活性特徴が得られる。同時に、試験化合物を、複数の薬剤分類に対して比較した；即ち、独立した確率が、測定した各行動効果について得られる(例えば、精神安定剤の活性、鎮痛活性など)。表2および2Bにおいて、これらの確率を、各々測定した行動効果について以下の通りに示す：
【表８】
2019196385.tif 000195
ここでLOQとは定量限界である。
【０２９９】
提供される化合物を、Pharmasolve(商標登録)(N-メチル-2-ピロリドン)、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの混合物に溶解して、行動試験15分前に腹腔内投与を行なった。各化合物について、注射剤を、3つの異なる用量で投与した。計測した各行動効果について、最も有効な用量についての結果を示す。
【０３００】
【表９】
2019196385.tif 000196
【表１０】
2019196385.tif 000197
DP：抗うつ薬；AX：抗不安薬；SD：鎮静睡眠薬；PS：抗精神病薬；MS：精神安定剤；AD：ADHD；CE：向知性薬；AG：鎮痛剤；XG：不安惹起剤；HA：幻覚発現物質；UN：非特性的CNS活性。
【０３０１】
本発明の幾つかの実施態様は、下記の通りに挙げられる。このような記述において、それ自体が明確に「またはその医薬的に許容される塩」を引用するか、あるいは列挙した実施態様を最終的に引用するかのいずれかにおいて、別の列挙した実施態様を参照した状態で、「化合物」を引用する実施態様は、遊離化合物およびその医薬的に許容される塩の双方を包含することが意図される。逆に、句「またはその医薬的に許容される塩」とは、化合物の構造式が明確に引用される場合に、医薬的に許容される塩の包含または排除との区別が、その用語により意図されることはない。例えば、実施態様1および2の双方は、遊離化合物およびその医薬的に許容される塩の双方を包含することが意図される。
【０３０２】
1．式(I):
【化１８６】
2019196385.tif 000198
[式中、
環Bは、6員の芳香環であって、この環は、非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されているか；あるいは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
A1は、-HまたはC1-3アルキルであり;および
A2は、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であり;または
A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化１８７】
2019196385.tif 000199
を形成しており;
mは、0、1または2であり；
n1は、1または2であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
pは、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであるか;または、Rは、-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)または-CH2CH2-(Z)であり;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロまたは-CH3であり;
R7は、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R8は、-HまたはC1-C3アルキルであり、これは非置換であるか、またはC3-C6シクロアルキルで置換されており;
R9は、-H、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;および
R10は、-HまたはC1-C3アルキルであるか;あるいは
R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、
【化１８８】
2019196385.tif 000200
を形成しており;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化１８９】
2019196385.tif 000201
を形成しており;
wは、0、1または2であり；
Xは、CHまたはCH2であり；および
Zは、CH、CH2またはOである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
2．A1が、-Hまたは-CH3である、実施態様1の化合物。
3．A1が-Hである、実施態様2の化合物。
4．
wが1または2であり；および
各R6が、-CH3である、実施態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
5．wが0である、実施態様1〜3のいずれかに記載の化合物
6．n1が1である、実施態様1〜5のいずれかに記載の化合物。
7．n1が2である、実施態様1〜5のいずれかに記載の化合物。
8．式(I-1):
【化１９０】
2019196385.tif 000202
[式中、
R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である]
の実施態様1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
9．R1、R2、R3およびR4の少なくとも2つが-Hである、実施態様8の化合物。
10．R1、R2、R3およびR4の少なくとも3つが-Hである、実施態様8の化合物。
11．R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロまたは-CH3である、実施態様8の化合物。
12．R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、-Fまたは-Clである、実施態様11の化合物。
13．式(I-2):
【化１９１】
2019196385.tif 000203
[式中、
Y1は、NまたはCR1'であり；
Y2は、NまたはCR2'であり；
Y3は、NまたはCR3'であり；および
Y4は、NまたはCR4'である；
ここで、Y1、Y2、Y3およびY4の1〜3つがNであり；および
R1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である]
の実施態様1〜7のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
14．R1'、R2'、R3'およびR4'が、独立して、-H、ハロまたは-CH3である、実施態様13記載の化合物。
15．R1'、R2'、R3'およびR4'が、独立して、-H、-Fまたは-Clである、実施態様14記載の化合物。
16．Y1、Y2、Y3およびY4の内の2つがNである、実施態様13〜15のいずれかに記載の化合物。
17．Y1、Y2、Y3およびY4の内の少なくとも1つがCHである、実施態様16の化合物。 
18．Y1、Y2、Y3およびY4の内の1つがNである、実施態様13〜15のいずれかに記載の化合物。
19．Y1、Y2、Y3およびY4の内の少なくとも2つがCHである、実施態様18の化合物。
20．Y3がNである、実施態様18または19の化合物。
21．
式(I-3):
【化１９２】
2019196385.tif 000204
[式中、
Y11が、CR1''であるか、またはO、S、NおよびNR11から選択されるヘテロ原子であり;
Y12が、CR2''であるか、またはO、S、NおよびNR12から選択されるヘテロ原子であり；および
Y13が、CR3''であるか、またはO、S、NおよびNR13から選択されるヘテロ原子であり；
ここで、Y11、Y12およびY13の内の少なくとも１つのがヘテロ原子であり;
R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3であり；
R11、R12およびR13は、独立して、-Hまたは-CH3である]
の実施態様1〜7のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
22．R1''、R2''およびR3''が、独立して、-H、ハロまたは-CH3である、実施態様21の化合物。
23．R1''、R2''およびR3''が、独立して、-H、-Fまたは-Clである、実施態様22の化合物。
24．Y11、Y12およびY13の内の2つが、ヘテロ原子である、実施態様21〜23のいずれかに記載の化合物。
25．Y11、Y12およびY13の内の1つが、CHである、実施態様24の化合物。
26．Y11、Y12およびY13の内の1つが、ヘテロ原子である、実施態様21〜23のいずれかに記載の化合物。
27．Y11、Y12およびY13の1つがCHであり、実施態様26の化合物。
28．Y11がSである、実施態様26または27の化合物。
29．式(II-1):
【化１９３】
2019196385.tif 000205
である、実施態様8〜12のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
30．式(II-1a):
【化１９４】
2019196385.tif 000206
である、実施態様29の化合物またはその医薬的に許容される塩。
31．式(II-1b):
【化１９５】
2019196385.tif 000207
である、実施態様29の化合物またはその医薬的に許容される塩。
32．式(II-2):
【化１９６】
2019196385.tif 000208
である、実施態様13〜20のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
33．式(II-3):
【化１９７】
2019196385.tif 000209
である、実施態様21〜28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
34．
R7が、-Hまたは-CH3であり；および
R8が、Hまたは非置換C1-C3アルキルである、
実施態様29〜33のいずれかに記載の化合物。
35．
R7が-Hであり；および
R8が、-Hまたは-CH3である、
実施態様34の化合物。
36．
R9が、-H、C1-C3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；および
R10が、-HまたはC1-C2アルキルである、
実施態様29〜35のいずれかに記載の化合物。
37．
R9が、-HまたはC1-C3アルキルであり；および
R10が、-Hまたは-CH3である、
実施態様36の化合物。
38．R9およびR10が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化１９８】
2019196385.tif 000210
を形成している、実施態様29〜35のいずれかに記載の化合物。
39．mが0である、実施態様38の化合物。
40．式(III-1):
【化１９９】
2019196385.tif 000211
である、実施態様8〜12ののいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
41．式(III-1a):
【化２００】
2019196385.tif 000212
である、実施態様40の化合物またはその医薬的に許容される塩。
42．式(III-1b):
【化２０１】
2019196385.tif 000213
である、実施態様40記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
43．式(III-1c):
【化２０２】
2019196385.tif 000214
である、実施態様40の化合物またはその医薬的に許容される塩。
44．式(III-1d):
【化２０３】
2019196385.tif 000215
である、実施態様40記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
45．Rが、-Hまたは-CH3である、実施態様40〜44のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
46．mが0である、実施態様40〜45のいずれかに記載の化合物。
47．式(IV-1):
【化２０４】
2019196385.tif 000216
である、実施態様8〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
48．Rが、-Hまたは-CH3である、実施態様47の化合物。
49．Rが、-CH2-(X)である、実施態様47の化合物。
50．mが0である、実施態様47〜49のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
51．実施態様1〜50のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、組成物。
52．患者における神経障害および精神障害を治療するための方法であって、実施態様1〜50のいずれかに記載の有効量の化合物を前記患者に投与することを特徴とする、方法。
53．神経障害および精神障害が、うつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫神経症、耽溺、社会障害、注意欠陥過活動性障害、不安障害、自閉症または認知機能障害である、実施態様52の方法。
54．神経障害および精神障害がうつ病である、実施態様53の方法。
55．うつ病が、治療耐性うつ病(TRD)、大うつ病障害(MDD)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の疾患または障害に関連があるうつ病である、実施態様54の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月14日(2019.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019196385.tif 000237
[式中、
環Bは、6員の芳香環であって、この環は、非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されているか；あるいは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ芳香環であり、この環は非置換であるか、またはハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
A1は、-HまたはC1-3アルキルであり;および
A2は、-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10であり;または
A1およびA2は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、
【化２】
2019196385.tif 000238
を形成しており;
mは、0、1または2であり；
n1は、1または2であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
pは、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであるか;または、Rは、-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)または-CH2CH2-(Z)であり;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロまたは-CH3であり;
R7は、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R8は、-HまたはC1-C3アルキルであり、これは非置換であるか、またはC3-C6シクロアルキルで置換されており;
R9は、-H、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;および
R10は、-HまたはC1-C3アルキルであるか;または
R9およびR8は、それらが結合している原子と共に一緒になって、
【化３】
2019196385.tif 000239
を形成しているか;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化４】
2019196385.tif 000240
を形成しており;
wは、0、1または2であり；
Xは、CHまたはCH2であり；および
Zは、CH、CH2またはOであるが、
但し、式(I)の化合物は、
【化５】
2019196385.tif 000241
ではない]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
A1が-Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
wが0である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
n1が1である、請求項1〜3いずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
式(I-1):
【化６】
2019196385.tif 000242
[式中、
R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である]
である、請求項1〜4いずれか一項記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、-Fまたは-Clである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
式(I-2):
【化７】
2019196385.tif 000243
[式中、
Y1は、NまたはCR1'であり；
Y2は、NまたはCR2'であり；
Y3は、NまたはCR3'であり；および
Y4は、NまたはCR4'である；
ここで、Y1、Y2、Y3およびY4の1〜3つがNであり；および
R1'、R2'、R3'およびR4'は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である]
である、請求項1〜4いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式(I-3):
【化８】
2019196385.tif 000244
[式中、
Y11は、CR1''であるか、またはO、S、NおよびNR11から選択されるヘテロ原子であり;
Y12は、CR2''であるか、またはO、S、NおよびNR12から選択されるヘテロ原子であり；および
Y13は、CR3''であるか、またはO、S、NおよびNR13から選択されるヘテロ原子であり；
ここで、Y11、Y12およびY13の内の少なくとも１つがヘテロ原子であり;
R1''、R2''およびR3''は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3であり；
R11、R12およびR13は、独立して、-Hまたは-CH3である]
である、請求項1〜4いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式(II-1):
【化９】
2019196385.tif 000245
である、請求項5または6記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式(II-1a):
【化１０】
2019196385.tif 000246
式(II-1b):
2019196385.tif 000247
式(II-2):
【化１１】
2019196385.tif 000248
および式(II-3):
【化１２】
2019196385.tif 000249
から選択される、請求項1〜9いずれか一項記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
R7が、-Hであり；
R8が、-Hまたは-CH3である、
請求項9または10記載の化合物。
【請求項１２】
R9が、-H、C1-C3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
R10が、-HまたはC1-C2アルキルである、
請求項9または10記載の化合物。
【請求項１３】
R9およびR10が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化１３】
2019196385.tif 000250
を形成している、請求項9〜11いずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
式(III-1):
【化１４】
2019196385.tif 000251
および
式(IV-1):
【化１５】
2019196385.tif 000252
から選択される、請求項5または6記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
以下に示される化合物：
【表１】
2019196385.tif 000253
【表２】
2019196385.tif 000254
【表３】
2019196385.tif 000255
【表４】
2019196385.tif 000256
【表５】
2019196385.tif 000257
【表６】
2019196385.tif 000258
【表７】
2019196385.tif 000259
から選択される、請求項1〜14いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項1〜15いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜15いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、神経障害または精神障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
1以上の追加の活性薬剤をさらに含む、請求項16または17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
神経障害および精神障害が、うつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫神経症障害、耽溺、社会不安障害、注意欠陥多動性障害、精神病、不安障害、自閉症、認識機能障害、自殺傾向、急性自殺傾向、自殺念慮、自殺企図または自殺行動である、請求項16〜18いずれか一項記載の医薬組成物。