(57)【要約】      （修正有）【課題】吸入用一酸化窒素を用いて血管反応性を決定する方法の提供。【解決手段】患者の肺動脈高血圧を治療する方法であって、血管作用薬を肺動脈高血圧患者に投与するステップと、該患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するステップと、該患者が右室拡大又は右室機能不全を有していない場合に、前記患者をプロスタノイドから離薬させるステップと、を含む、前記方法。特に、前記血管作用薬は吸入用一酸化窒素である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の肺動脈高血圧を治療する方法であって、
血管作用薬を肺動脈高血圧患者に投与するステップと、
該患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するステップと、
該患者が右室拡大又は右室機能不全を有していない場合に、前記患者をプロスタノイド
から離薬させるステップと、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記血管作用薬が吸入用一酸化窒素である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定する前記ステップが、前記
血管作用薬を該患者に投与する前後で、該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視
するステップを含む、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定する前記ステップが、前記
血管作用薬が投与される前と該血管作用薬が投与された後との間の該患者の前記血行動態
の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップを含む、請求項1〜3の何れか1項
記載の方法。
【請求項５】
前記血行動態の少なくとも1つの指標が、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を
含む、請求項3又は4記載の方法。
【請求項６】
前記血行動態の少なくとも1つの指標が肺血管抵抗及び心拍出量を含み、前記患者が右
室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定する前記ステップは、肺血管抵抗の減少に
相関する心拍出量の増加が右室拡大又は右室機能不全が存在しないことを示唆するため、
前記血管作用薬の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する該血管作用薬の投与後の心拍出量
の増加が存在するか否かを決定するステップをさらに含む、請求項3〜5の何れか1項記載
の方法。
【請求項７】
血管作用薬を投与する前記ステップが、二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通さ
せるステップであって、該容器が、入口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入
口が、該二酸化窒素の空気流を受け取るように構成されている、該ステップと、該空気流
を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、を含む、請求項1〜6の何れか
1項記載の方法。
【請求項８】
患者の肺動脈高血圧を治療する方法であって、
既にプロスタノイドが投与されている肺動脈高血圧患者に血管作用薬を投与するステッ
プと、
該患者が、該血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定するステップと
、
該患者が、該血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示す場合に、該患者をプロスタノ
イドから離薬させるステップと、を含む、前記方法。
【請求項９】
前記血管作用薬が吸入用一酸化窒素である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、前記血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定する前記ス
テップが、該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含む、請求項8
又は9記載の方法。
【請求項１１】
前記監視するステップが、前記患者に前記血管作用薬を投与する前後で、該患者の前記
血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記血行動態の少なくとも1つの指標が、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を
含む、請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、前記血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定する前記ス
テップが、該血管作用薬が投与される前と該血管作用薬が投与された後との間の該患者の
前記血行動態の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップを含む、請求項8〜
12の何れか1項記載の方法。
【請求項１４】
前記血行動態の少なくとも1つの指標が平均肺動脈圧を含み、前記患者が、前記血管作
用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定する前記ステップが、該血管作用薬が
投与される前と該血管作用薬が投与された後との間に10 mmHgを超える平均肺動脈圧の変
化が存在するか否かを決定するステップをさらに含む、請求項10〜13の何れか1項記載の
方法。
【請求項１５】
血管作用薬を投与する前記ステップが、二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通さ
せるステップであって、該容器が、入口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入
口が、該二酸化窒素の空気流を受け取るように構成されている、該ステップと、該空気流
を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、を含む、請求項8〜14の何れ
か1項記載の方法。
【請求項１６】
肺動脈高血圧患者を監視する方法であって、
肺動脈高血圧患者に吸入用一酸化窒素を投与するステップであって、
二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通させるステップであって、該容器が、入
口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入口が、該二酸化窒素の空気流を受け取
るように構成されている、該ステップと、
該空気流を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、
気体二酸化窒素を一酸化窒素に変換するステップと、を含む、該ステップと、
該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップと、を含む、前記方法。
【請求項１７】
前記還元剤が抗酸化物質である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記還元剤が、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロールを含む、請
求項16又は17記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、前記表面活性物質に設けられている、請求項16〜18の何れか1項記載の
方法。
【請求項２０】
前記還元剤が、前記表面活性物質に被覆されている、請求項16〜19の何れか1項記載の
方法。
【請求項２１】
前記表面活性物質が、水を保持する支持体を含む、請求項16〜20の何れか1項記載の方
法。
【請求項２２】
前記表面活性物質がシリカゲルを含む、請求項16〜21の何れか1項記載の方法。
【請求項２３】
右室機能不全を診断する方法であって、
右室機能不全が疑われる患者に血管作用薬を投与するステップと、
該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップと、
該患者が、右室機能不全を有するか否かを決定するステップと、を含む、前記方法。
【請求項２４】
前記血管作用薬が吸入用一酸化窒素である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記血行動態の少なくとも1つの指標が肺血管抵抗及び心拍出量を含み、該患者が右室
機能不全を有するか否かを決定する前記ステップは、肺血管抵抗の減少に相関する心拍出
量の増加が前記患者が右室機能不全を有していないことを示唆するため、前記血管作用薬
の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する該血管作用薬の投与後の心拍出量の増加が存在す
るか否かを決定するステップをさらに含む、請求項23又は24記載の方法。
【請求項２６】
血管作用薬を投与する前記ステップが、二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通さ
せるステップであって、該容器が、入口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入
口が、該二酸化窒素の空気流を受け取るように構成されている、該ステップと、該空気流
を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、を含む、請求項23〜25の何れ
か1項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、引用により本明細書中に組み込まれている2011年5月27日出願の米国仮特許
出願第61/490,929号の利益を請求するものである。
【０００２】
（技術分野）
本明細書は、吸入用一酸化窒素を用いて血管反応性を決定する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ニトロシルラジカルとしても知られている一酸化窒素（NO）は、フリーラジカルであり
、重要なシグナル伝達分子である。例えば、NOは、血管の平滑筋を弛緩させ、これにより
血管の拡張をもたらし、血流を増大させることができる。NOは、僅か数秒の寿命で極めて
反応性が高く、体内で急速に代謝され得るため、これらの効果は、小さい生物学的領域に
限定され得る。
【０００４】
一般に、一酸化窒素（NO）は、個人の肺に吸入される、又は他の方法で送達され得る。
NOの投与により、局所的な肺血管拡張が起こり得る。典型的には、NOガスは、別のガス、
例えば、窒素ガス（N2）で希釈されて容器に入れられた気体形態で供給することができる
。NOは、O2の存在下で二酸化窒素（NO2）に酸化され得るため、NOガスのタンク内にたと
え極微量の酸素（O2）も存在しないように十分に注意を払わなければならない。NOとは異
なり、100万分の1のレベルのNO2ガスでも、吸入すると極めて毒性が高く、肺で硝酸及び
亜硝酸が生成し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（概要）
一態様では、患者の肺動脈高血圧を治療する方法は、肺動脈高血圧患者が右室拡大又は
右室機能不全を有するか否かを決定するステップを含み得る。
【０００６】
一部の実施態様では、患者に、プロスタノイドが既に投与されている。プロスタノイド
は、プロスタグランジン、プロスタグランジン誘導体、又はトロンボキサンを含み得る。
プロスタノイドは、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレポスチニル（trepos
tinil）、イロプロスト、又はベラプロストを含み得る。プロスタノイドは、静脈内、皮
下、経口（例えば、液体、タブレット、又はカプセル）、又は吸入によって投与すること
ができる。患者に、治療計画の一環としてプロスタノイドを投与することができる。治療
計画は、少なくとも1日1回、少なくとも週1回、又は少なくとも月1回のプロスタノイドの
投与を含み得る。治療計画の期間は、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1
年、少なくとも2年、又は2年を越えることがある。
【０００７】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【０００８】
一部の実施態様では、該患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するス
テップは、患者に血管作用薬を投与するステップを含み得る。血管作用薬は、血管を拡張
させて、血管の内径を拡大することができる。一部の実施態様では、血管作用薬は、吸入
用一酸化窒素とすることができる。
【０００９】
一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化窒素を含む気流
を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口、及び/又は表
面活性物質を含み得る。
【００１０】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【００１１】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【００１２】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【００１３】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【００１４】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【００１５】
一部の実施態様では、患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するステ
ップは、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップをさらに含み得る。
少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測定するステップを含み得
る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、又
は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循環に関連した全てとする
ことができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、圧力、体積、又は速度を
含み得る。
【００１６】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与す
る前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。一部の
実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与した後に該患者の血行動態
の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【００１７】
一部の実施態様では、患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するステ
ップは、吸入用一酸化窒素が投与される前と吸入用一酸化窒素が投与された後との間の患
者の血行動態の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップをさらに含み得る
。例えば、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を血管作用薬の投与の前に監視し、次
いで血管作用薬の投与の後に患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視することがで
きる。患者の血行動態の指標における差異を、少なくともこれらの2つの時点に基づいて
決定又は計算することができる。患者の血行動態の少なくとも1つの指標における変化は
、負の値、０、又は正の値であり得る。
【００１８】
一部の実施態様では、血行動態の少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗及び心拍出量を
含み得る。一部の実施態様では、患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定
するステップは、一酸化窒素の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する、一酸化窒素の投与
後の心拍出量の増加が存在するか否かを決定するステップをさらに含み得る。例えば、肺
血管抵抗の僅かな減少は、心拍出量の僅かな増加に相関し得る。したがって、肺血管抵抗
の中等度の減少は、心拍出量の中等度の増加に相関し得、肺血管抵抗の著しい減少は、心
拍出量の著しい増加に相関し得る。肺血管抵抗の僅かな減少は、少なくとも0 mmHg・分/l
〜最大0.2 mmHg・分/lの減少であり得、肺血管抵抗の中等度の減少は、少なくとも0.2 mm
Hg・分/l〜最大1.0 mmHg・分/lの減少であり得、肺血管抵抗の著しい減少は、少なくとも
1.0 mmHg・分/lの減少であり得る。肺血管抵抗は、増加することもある。心拍出量の僅か
な増加は、少なくとも0.0 l/分〜最大0.1 l/分であり得、心拍出量の中等度の増加は、少
なくとも0.1 l/分〜最大0.3 l/分であり得、心拍出量の著しい増加は、少なくとも0.3 l/
分であり得る。心拍出量は減少することもある。
【００１９】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の少なくとも0.2 mmHg・分/lの減少は、心拍出量の少
なくとも0.1 l/分の増加に相関し得る。
【００２０】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の統計的に有意な減少は、心拍出量の統計的に有意な
増加に相関し得る。統計的有意性は、変化の大きさ（すなわち、僅か、中等度、著しい）
とは無関係である。統計的有意性は、限定されるものではないが、カイ二乗検定、スチュ
ーデントのt検定、z検定、フィッシャーの正確確率検定、ラン検定、コルモゴルフ・スミ
ルノフ検定、マンホイットニーのU検定、ワルド・ウォルフォルヴィッツのラン検定、ク
ラスカル・ワリス検定、ヨンキー・テプストラ検定、マクネマー検定、ウィルコクソンの
符号検定、フリードマン検定、ケンドールのW検定、及びコクランのQ検定を含む、当分野
で公知の様々な統計的検定の何れかを用いて決定することができる。
【００２１】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の減少に相関する心拍出量の増加は、右室拡大又は右
室機能不全が存在しない可能性を示唆し得る。肺血管抵抗の減少は、血管拡張の結果とし
て起こり得る。したがって、肺血管抵抗が減少すると、特に右室が適切に機能している場
合は、心拍出量の相関的な増加が期待できる。他方、相関的な心拍出量を伴わない肺血管
抵抗の減少は、右室が、血行動態の変化に応答できないことを示し、右室拡大又は右室機
能不全が疑われる。
【００２２】
一部の実施態様では、この方法は、患者が右室拡大又は右室機能不全を有していない場
合に、患者をプロスタノイドから離薬させるステップを含み得る。この離薬とは、一定期
間の間に患者に投与されるプロスタノイドの量（例えば、1日当たりの、1週間当たりの、
1ヶ月当たりの）を減量する、最も好ましくは量を0に減量することである。
【００２３】
別の態様では、患者の肺動脈高血圧を治療する方法は、肺動脈高血圧患者に血管作用薬
を投与するステップを含み得る。この患者は、既にプロスタノイドが投与されている。プ
ロスタノイドは、プロスタグランジン、プロスタグランジン誘導体、又はトロンボキサン
を含み得る。プロスタノイドは、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレポスチ
ニル、イロプロスト、又はベラプロストを含み得る。プロスタノイドは、静脈内、皮下、
経口（例えば、液体、タブレット、又はカプセル）、又は吸入によって投与することがで
きる。患者に、治療計画の一部としてプロスタノイドを投与することができる。治療計画
は、少なくとも1日1回、少なくとも週1回、又は少なくとも月1回のプロスタノイドの投与
を含み得る。治療計画期間は、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、少
なくとも2年、又は2年を越えることがある。
【００２４】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【００２５】
一部の実施態様では、方法は、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否
かを決定するステップを含み得る。血管作用薬は、血管を拡張させて、血管の内径を拡大
することができる。一部の実施態様では、血管作用薬は、吸入用一酸化窒素とすることが
できる。
【００２６】
一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化窒素を含む気流
を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口、及び/又は表
面活性物質を含み得る。
【００２７】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【００２８】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【００２９】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【００３０】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【００３１】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【００３２】
一部の実施態様では、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定
するステップは、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る
。少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測定するステップを含み
得る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、
又は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循環に関連した全てとす
ることができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、圧力、体積、又は速度
を含み得る。
【００３３】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与す
る前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。一部の
実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与した後に該患者の血行動態
の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【００３４】
一部の実施態様では、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定
するステップは、血管作用薬が投与される前と血管作用薬が投与された後との間の患者の
血行動態の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップをさらに含み得る。例
えば、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を血管作用薬の投与の前に監視し、次いで
血管作用薬の投与の後に患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視することができる
。患者の血行動態の指標における変化を、少なくともこれらの2つの時点に基づいて決定
又は計算することができる。患者の血行動態の少なくとも1つの指標における変化は、負
の値、０、又は正の値であり得る。
【００３５】
一部の実施態様では、血行動態の少なくとも1つの指標は、平均肺動脈圧を含み得る。
一部の実施態様では、血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定するステ
ップは、吸入用一酸化窒素が投与される前と吸入用一酸化窒素が投与された後との間に5 
mmHgを超える、10 mmHgを超える、12 mmHgを超える、又は15 mmHgを超える平均肺動脈圧
の変化が存在するか否かを決定するステップをさらに含み得る。
【００３６】
一部の実施態様では、この方法は、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示す
場合に、患者をプロスタノイドから離薬させるステップをさらに含み得る。この離薬とは
、一定期間の間に患者に投与されるプロスタノイドの量（例えば、1日当たりの、1週間当
たりの、1ヶ月当たりの）を減量する、最も好ましくは量を0に減量することである。
【００３７】
別の態様では、肺動脈高血圧患者を監視する方法は、血管反応性の試験を行うステップ
を含み得る。
【００３８】
別の態様では、肺動脈高血圧の患者を監視する方法は、肺動脈高血圧患者に吸入用一酸
化窒素を投与するステップを含み得る。
【００３９】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【００４０】
一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化窒素を含む気流
を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口、及び/又は表
面活性物質を含み得る。
【００４１】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【００４２】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【００４３】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【００４４】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【００４５】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【００４６】
一部の実施態様では、方法は、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステ
ップをさらに含み得る。少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測
定するステップを含み得る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管
抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循
環に関連した全てとすることができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、
圧力、体積、又は速度を含み得る。
【００４７】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に吸入用一酸化窒素を
投与する前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
一部の実施態様では、監視するステップは、患者に吸入用一酸化窒素を投与した後に該患
者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【００４８】
別の態様では、右室機能不全を診断する方法は、患者に血管作用薬を投与するステップ
を含み得る。患者は、右室機能不全を有する疑いのある患者であり得る。患者は、肺動脈
高血圧と診断された患者であり得る。
【００４９】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【００５０】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【００５１】
一部の実施態様では、血管作用薬は、一酸化窒素、より詳細には吸入用一酸化窒素とす
ることができる。一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化
窒素を含む気流を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口
、及び/又は表面活性物質を含み得る。
【００５２】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【００５３】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【００５４】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【００５５】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【００５６】
一部の実施態様では、方法は、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステ
ップをさらに含み得る。少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測
定するステップを含み得る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管
抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循
環に関連した全てとすることができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、
圧力、体積、又は速度を含み得る。
【００５７】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与す
る前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。一部の
実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与した後に該患者の血行動態
の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【００５８】
一部の実施態様では、方法は、患者が右室機能不全を有するか否かを決定するステップ
を含み得る。
【００５９】
一部の実施態様では、血行動態の少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗及び心拍出量を
含み得る。一部の実施態様では、患者が右室機能不全を有するか否かを決定するステップ
は、一酸化窒素の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する、一酸化窒素の投与後の心拍出量
の増加が存在するか否かを決定するステップをさらに含み得る。例えば、肺血管抵抗の僅
かな減少は、心拍出量の僅かな増加に相関し得る。したがって、肺血管抵抗の中等度の減
少は、心拍出量の中等度の増加に相関し得、肺血管抵抗の著しい減少は、心拍出量の著し
い増加に相関し得る。肺血管抵抗の僅かな減少は、少なくとも0 mmHg・分/l〜0.2 mmHg・
分/lの減少であり得、肺血管抵抗の中等度の減少は、少なくとも0.2 mmHg・分/l〜1.0 mm
Hg・分/lの減少であり得、肺血管抵抗の著しい減少は、少なくとも1.0 mmHg・分/lの減少
であり得る。肺血管抵抗は、増加することもある。心拍出量の僅かな増加は、少なくとも
0.0 l/分〜0.1 l/分であり得、心拍出量の中等度の増加は、少なくとも0.1 l/分〜0.3 l/
分であり得、心拍出量の著しい増加は、少なくとも0.3 l/分であり得る。心拍出量は減少
することもある。
【００６０】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の少なくとも0.2 mmHg・分/lの減少は、心拍出量の少
なくとも0.1 l/分の増加に相関し得る。
【００６１】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の統計的に有意な減少は、心拍出量の時計的に有意な
増加に相関し得る。統計的有意性は、変化の大きさ（すなわち、僅か、中等度、著しい）
とは無関係である。統計的有意性は、限定されるものではないが、カイ二乗検定、スチュ
ーデントのt検定、z検定、フィッシャーの正確確率検定、ラン検定、コルモゴルフ・スミ
ルノフ検定、マンホイットニーU検定、ワルド・ウォルフォルヴィッツのラン検定、クラ
スカル・ワリス検定、ヨンキー・テプストラ検定、マクネマー検定、ウィルコクソンの符
号検定、フリードマン検定、ケンドールのW検定、及びコクランのQ検定を含む、当分野で
公知の様々な統計的検定の何れかを用いて決定することができる。
【００６２】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の減少に相関する心拍出量の増加は、右室拡大又は右
室機能不全が存在しない可能性を示唆し得る。肺血管抵抗の減少は、血管拡張の結果とし
て起こり得る。したがって、肺血管抵抗が減少すると、特に右室が適切に機能している場
合は、心拍出量の相関的な増加が期待できる。他方、相関的な心拍出量の増加を伴わない
肺血管抵抗の減少は、右室が、血行動態の変化に応答できないことを示唆し得、右室拡大
又は右室機能不全が疑われる。
【００６３】
様々な実施態様の特徴を例として例示する添付の図面を参照しながら、以下の詳細な説
明を読めば、他の特徴も明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図1は、NO送達システムの線図である。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
（詳細な説明）
（序論）
肺動脈高血圧（PAH)、稀な進行性の障害は、予後が不良であり得る。PAHは、かなりの
罹患率及び死亡率を伴う可能性があり、過去、5年を超える生存率は稀である。PAH患者は
、世界保健機関（WHO）によって開発された、原因論に基づいて患者を4つのクラスの1つ
に分類するシステムに基づいて分類することができる（引用により全容が本明細書中に組
み込まれている、Nauserらの文献、「肺高血圧の診断及び治療（Diagnosis and Treatmen
t of Pulmonary Hypertension）」（Am Fam Physician, 2001; 63: 1789-98, 1800））。
患者は、機能分類システム（Nauserの文献、2001）を用いて分類することもできる。
【００６６】
非経口プロスタサイクリン類似体、PAHの治療用に最初に認可された医薬の使用は、PAH
WHO機能クラスIII及びIV患者の生存率のかなりの改善をもたらした。しかしながら、プ
ロスタサイクリン類似体を用いた治療は、投与が高額かつ複雑であり得、連続的な注入が
必要であり得、頻繁な副作用（例えば、紅潮、顎痛、下痢）を伴うことがあり、かつ重度
又は致死性の続発症（例えば、カテーテルに関連した感染症及び敗血症）が起きる可能性
がある。また、注入の突然の停止により、重大な潜在的に致死性の血行動態不良も起こり
得る。非経口プロスタサイクリン両方に関連した合併症は、生活の質の低下、入院の長期
化、病的状態を含み得、場合によっては致死性であり得る。
【００６７】
従来、非経口プロスタサイクリン療法での治療を開始すると、生涯に亘って治療が必要
となり、低侵襲性かつ手間のかからない代替療法に変更する機会がなくなる。しかしなが
ら、過去10年で、PAHの治療が大幅に進歩すると共に、この消耗性疾患の病因の理解が進
み、代替の患者管理戦略が利用可能となる可能性が示唆されている。
【００６８】
PAHは、様々な血管拡張薬に対して反応性が低い肺血管における異常が「固定される」
ることになり得ることが示唆された。急性血管拡張試験に対する応答性の低下の正確な機
序は未知である。また、非経口プロスタサイクリン療法を長期間実施した後に肺血行動態
が正常化するPAH患者を選択するための傾向も未知である。しかしながら、一部の患者は
、非経口プロスタサイクリン療法を長期間実施した後に肺血行動態の正常化を示した。
【００６９】
例えば、4人のWHOクラスIV患者を用いた1つの事例研究で、肺動脈圧の正常化及び肺血
管反応性の回復（WHOクラスI〜IIに改善）の後に長期に亘る非経口プロスタサイクリン注
入から、より単純で侵襲性の低い治療への移行に成功したことが報告された（Kimらの文
献、2003）。
【００７０】
この1つの施設での実験の後、別の成功が報告され、合計63件のプロスタノイド療法か
ら代替療法への移行が確認された（Sidhuらの文献、2011; Johnsonらの文献、2007; Stei
nerらの文献、2006; Diaz-Guzmanらの文献、2008; Sulemanらの文献、2004; Camachoらの
文献、2006）。表1は、非経口プロスタサイクリン療法から経口薬までの入手可能な文献
の要約である。
【００７１】
例えば、文献に報告されている様々な詳細、実験の後向き的性質、集団の基本特性、及
び報告された1つの施設での実験によるデータの収集の一貫性のない方法論のため、成功
する移行の予測は困難なままである。これが、報告書から結論を導くのを困難にすること
がある。加えて、移行プロセスは、注意深い監視及び徹底した経過観察を必要とし得る複
雑なプロセスであり得る。
【００７２】
しかしながら、プロスタノイド療法から代替療法への移行について患者を選択するため
の一般的な基準が示されている。この一般的な基準は、患者が「臨床的に安定」と見なさ
れることを含み得る。患者が、継続してプロスタノイド類似体を服用している、右心不全
の証拠がない、及び/又はWHOクラスI〜IIIである場合に、患者を「臨床的に安定」と見な
すことができる。さらに、クラスI〜IIIは、移行が可能である証拠を示した。
【表１】
2019131556.tif 000002
Sidhuらの文献は、機能クラスIII〜IVの患者のプロスタノイド療法から代替療法への移行
の成功も報告している。しかしながら、Sidhuによって確認された機能クラスが、診断時
又はプロスタノイド療法の後に決定されたか否かが不明である。
【００７３】
肺動脈圧の正常化、肺血管反応性の回復、及び/又は治療に対する臨床応答は、患者の
状態に関する重要な意義を有し得る。これらの因子は、治療効果の有益な指標であること
が判明し得る。これらの因子はまた、PAH患者の評価に役立ち得る有利な肺血管リモデリ
ングの程度又は逆転の評価に有益であることも判明し得る。結果として、血管拡張薬、例
えば、吸入用一酸化窒素に対する血行動態応答の測定は、可能な肺血管リモデリングを示
し得る。次いで、この測定値を使用して、例えば、患者のプロスタノイド療法から代替療
法への移行の支援において、慎重に選択された患者の患者管理の変更を容易にすることが
できる。最終的に、この情報は、リスクを低減し、生活の質を改善し、かつコストがかか
らない、従って臨床転帰にプラス効果を与える個々の患者の管理戦略をもたらし得る。
【００７４】
右心カテーテル処置（RHC）中に吸入用一酸化窒素（NO）を投与して、長期の非経口プ
ロスタサイクリン療法後の肺血行動態を評価及び特徴付け、これらの患者に対する治療戦
略の選択に影響を与え得る情報を提供することができる。これらの治療戦略では、血管拡
張薬療法、肺及び/又は心移植の適格性、または予後の変動を変更することができる。吸
入用一酸化窒素は、強力な選択的肺血管拡張薬であり得、最大80 ppmまで十分に研究され
ている。RHC中の診断薬としての吸入用一酸化窒素が、患者の管理戦略を容易にするのに
役立ち、患者の治療に有利な臨床情報を提供し得ることが期待される。
【００７５】
要約すると、継続的な注入療法からの移行の成功についての有望な報告にもかかわらず
、成功を予測できる患者の選択及び因子は、いまだ不明である。したがって、PAH患者、
非経口プロスタサイクリン療法を受けている患者、及び非経口プロスタサイクリン療法か
ら代替療法への移行の候補である患者を評価する方法がなお必要とされている。
【００７６】
（患者のプロスタノイド療法からの移行）
肺動脈高血圧（PAH）は、現在は治療法のない肺血管の稀な疾患である。PAHは、最終的
に右室（RV）に影響を与え得る。右室の能力は、PAHの症状、病態生理学、及び生存率の
説明において重要であり得る。少なくとも1件の報告書によると、PAH死の約70％が、RV不
全に起因し得る（D'Alonzoらの文献、1991）。現在の療法は、依然として苦痛緩和であり
得、症状、血行動態、及び寿命を改善するが、この集団における罹患率及び死亡率は非常
に高いままである。
【００７７】
いくつかの事例研究により、エポプロステノール、プロスタサイクリンから経口剤への
離薬の成功例が報告されている（Kimらの文献、2003; Johnsonらの文献、2007）。これら
の研究は、血行動態の正常化も実証し、2つの報告された症例では、患者が、エポプロス
テノールでの治療後に血管反応性の回復を示した。文献の調査により、次の一般的な基準
を共有する患者のプロスタノイド療法からの移行につての63の実験報告が明らかになった
：（1）正常化/安定な血行動態、（2）プロスタノイド療法の安定な用量、（3）安定な機
能クラス、及び（4）心不全の臨床徴候（JVD、浮腫など）がない。
【００７８】
これらの実験中に、肺血行動態が改善された実例が存在する。これは、恐らく当初考え
られていたよりも頻繁に、ある程度の有効なリモデリングが起こるという理論を裏付けえ
る。同じ傾向が、MUST研究のデータの再検討で示されたが、有効なリモデリング現象だけ
では、離薬/移行プロセスの成否を決定する信頼できる特徴にはならないと思われる。
【００７９】
改善された血行動態の報告が、Barstらの文献（1996）の実例と同様に、エポプロステ
ノールの効果を支持し得る文献で確認することができる。これは、所見が6マイル歩行試
験（6MWD）の結果とも相関するため特に興味深い。この研究は、81人の患者の12週間の非
盲検前向き無作為化多施設研究であり、活動群（n=41）は、血行動態治療で改善を実証し
、平均肺動脈圧が平均で8％低下し、肺血管抵抗が21％低下した。
【００８０】
McLaughlinらの文献（1998）では、27人の継続患者の前向き試験において、エポプロス
テノール療法により症状、血行動態測定値、及び肺血管抵抗の減少が改善された同様の所
見が報告された。27人の患者のうちの26人が、全体的な改善の徴候を示し、肺血管抵抗が
53％低下し、心拍出量が67％増加し、そして平均肺動脈圧が22％低下した。
【００８１】
これらの所見、この集団の臨床転帰の改善、及びいくつかの肺特異的血管拡張薬の有効
性にもかかわらず、治療を受けていない患者の平均生存率は、2.8年であり得、1年生存率
が68％、3年生存率が48％、そして5年生存率が34％である。継続的なプロスタノイド療法
は、1年生存率が97〜99％、3年生存率が63〜71％、そして5年生存率が56％と、平均生存
率を改善することができる（McLaughlinらの文献、2002、Barstらの文献、2006）。右室
（RV）機能不全は、この集団における死亡の主因であり得、全てのPAH死の少なくとも70
％を占めると推定される。
【００８２】
（右室）
通常、右室（RV）は、殆ど抵抗を受けることなく機能することができ、壁の薄い柔軟な
室であり得る。RVは、突然の体積の増加に十分に適応することができ、突然の後負荷の増
大に対してはあまり耐えることができない。比較的安定した心拍出量を維持することがで
き、RVは、体積の著しい変動に対応することができるが、圧力の上昇、特に後負荷が突然
増大する状況にあまり適応することができない。後負荷の突然の増大の後に、大きな肺動
脈塞栓が起こり得る。
【００８３】
肺高血圧では、RV機能不全およびRV不全は、RVの長期の圧負荷の上昇が原因であり得る
。症状又は生存率に相関するのは肺高血圧（肺動脈圧）の程度ではなく、機能の状態を反
映し、かつ生存率の強力な予測因子であり得るRVの質量、RVの大きさ、及び/又は右心房
圧であると思われる（Voelkelらの文献、2006）。PAH集団では、6分歩行試験（6MWT又は6
MWD）を転帰の指標として使用することができ、この試験は、肺動脈圧よりもRV機能によ
り相関し得る（引用により本明細書中に組み込まれている、臨床肺機能研究室の習熟標準
に関するATS委員会（ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary
Function Laboratories）、「ATS宣言：6分歩行試験のガイドライン（ATS Statement: G
uidelines for the Six-Minute Walk Test）」（Am J Respir Crit Care Med, Vol. 166,
pp. 111-117, 2002））。しかしながら、6分歩行試験は、RV肺血管機能に関する情報を
提供することができない。
【００８４】
PAHでは、後負荷の増大は、肺血管抵抗の上昇として現れ得る。RVは、最初は、ラプラ
スの法則により壁応力を最小限にする心筋肥大で圧力上昇に適応することができる。この
最初の代償は、最終的に代償不全、心室拡張、心不全、及び/又は左室拡張機能不全をも
たらし得る。RV機能の異常は、安定化及び運動能力の改善で見ることができるように、有
効な医学的療法で好転させることができる（Hinderliterらの文献、1997）。
【００８５】
プロスタサイクリン療法は、肺動脈圧を低下させることによって肺血管床を標的にする
ことを目的とし得る。この療法は、極低用量のプロスタサイクリンで開始し、設定標的用
量に達するまで、又は用量を制限する副作用が発生するまで連続的に増量することができ
る。臨床状態を問わず連続的な増量が必要であり得るという考えは疑問視されている。連
続的な増量は、過剰な心拍出量、及び高心拍出量性心不全をも引き起こし得る。より良い
選択は、症状、運動能力、及び周期的な血行動態評価の再評価を頻繁に行うことであろう
。
【００８６】
プロスタサイクリン療法は、血管拡張/血管収縮のバランスを回復させることができ、
かつ肺血行動態、運動能力、及び/又は生存率を改善することができる。しかしながら、
この複雑な療法は、それ自体に関連するリスクがないわけではなく、多くの場合、より単
純な代替療法に移行する機会もリスクを伴い得る。プロスタサイクリン療法の再開に応答
しない急速な悪化も起こり得る。
【００８７】
離薬又は移行に適切であると見なされ得る患者の選択の基準は、患者選択の2つの推奨
事項を含み得る：（1）血行動態の安定/正常化、及び/又は（2）心不全の臨床的証拠がな
いこと（表1）。プロスタサイクリン療法後に肺動脈圧が改善し、肺血管抵抗（PVR）が減
少し得るという裏付けが存在し得る。
【００８８】
第2の一般的な患者選択基準、心不全の臨床的証拠は、離薬時に、頸静脈怒張（JVD）の
存在、末梢浮腫、及び第3の心音の存在について臨床評価中に既に調べられている。利用
可能な心エコー検査データは、臨床像とは確実には相関していないようであった。示され
た一部の症例は、心不全の徴候の診断文書を有していたが、ECHOは、これらの所見を裏付
けるものではなかった。RV収縮機能を評価する証拠となり得る臨床所見を裏付ける最近の
カテーテル処置データは存在しない。
【００８９】
PVRの増大は、RV後負荷の上昇をもたらし得る。この圧負荷の固定された性質が、心拍
出量（CO）を増加させるRVの能力を制限し得る。心カテーテル処置は、PH及びRV機能不全
の診断及び管理の判断基準であり得る。しかしながら、心カテーテル処置は、右心圧の直
接測定、並びにRV後負荷、疾患の重症度、及び決定予後マーカー（RAP、CO、及びmPAP）
の直接測定を行うことができるだけである（Alonzoらの文献、1991）。
【００９０】
安定な血行動態及びRV機能の特徴付けは、長期治療後の後負荷減少の効果の指標及びRV
と肺血管との関係を提供することができる。これは、患者管理の指導及び最適化に役立ち
得る。正常なRV機能及びは肺高血圧の状態では、RV駆出率又は心拍出量に対する影響は最
小限であり得る（Bhoradeらの文献、1999）。RVと肺血管との関係の決定により、現在の
診断方法よりも前に、動脈症の決定及び進行、並びにそれに続くRV機能の低下を確認する
こともできる。
【００９１】
療法、特に非経口プロスタサイクリン療法の後の血管拡張薬の曝露は、診断薬として有
用であり得る。例えば、血管拡張薬の曝露は、医学的管理を指導するための情報を提供す
ることができる。一酸化窒素の吸入後、PVRの減少により、RV血行動態応答の評価、RV機
能の評価、及び/又はプロスタサイクリン療法の変力効果が可能となる。血管拡張薬の曝
露から得られる情報は、血行動態の安定性、後負荷の減少に対するRV-肺血管応答、RV機
能の維持の決定に役立ち得る。
【００９２】
繰り返し血管反応性試験（すなわち、血管拡張薬曝露）は、PAH療法の決定及び最適化
（例えば、薬剤の調整）、並びに/又はRV及び後負荷の減少に対する応答の特徴付けに適
した方法であり得る。この情報は、RVと肺血管との関係に関する重要な臨床情報を提供す
ることができる。右室機能を決定することができ、RVの機能に関する一定の転帰情報は、
心不全、及び結果として非経口プロスタサイクリンからの移行の失敗の初期検出に役立ち
得る。したがって、右室機能は、治療の決定及び患者管理の最適化を導くことができる。
【実施例】
【００９３】
（研究結果）
（目的/仮説）
研究の目的は、非経口プロスタサイクリンから代替療法への移行を行った施設から得た
既存のデータを収集して再検討することであった。この再検討は、右心カテーテル処置中
の吸入用一酸化窒素を用いた血行動態応答に基づいて集団を特徴付けることができるか否
かを決定するために行った。このプロジェクトの主な目的は、非経口プロスタサイクリン
療法後の肺血管反応性の回復と、非経口プロスタサイクリン療法から代替療法に移行する
患者の能力との間に相関が存在する場合は、その相関を決定することであった。第2の目
的は、離薬又は非経口プロスタサイクリンからの移行が確認された患者集団の臨床的特徴
付けの調査、及び臨床的印象におけるあらゆる変化の評価を含んでいた。
【００９４】
（方法）
これまで、7箇所から、合計47の基準来院（baseline visits）及び246の追跡調査来院
時に収集されたデータセットを得た。5つの離薬の失敗と7つの後期失敗（late failures
）が存在する。入力された40の症例の再検討についてデータが利用可能であった。統計分
析は行わず、集団における全ての共有の特徴を成功、失敗、又は後期失敗の何れかと決定
するために、終了した再検討を分類した。
【００９５】
研究の後ろ向き性質により、基準来院から追跡調査来院に亘る各症例について収集され
たデータセットは完全ではなく、統計的解釈が限定される。しかしながら、MUST研究につ
いて入力されたデータの再検討の概要、加えて非経口プロスタノイドからの移行が成功し
た実験を明らかにする文献における報告症例は、この開発計画における重要な第3相研究
を導くのに十分な情報を提供することができる。
【００９６】
既刊文献を用いてまとめて再検討されたこのデータは、ある程度の血管反応性の回復と
、非経口プロスタサイクリン療法からの離薬又は移行の適性と、報告された離薬/移行を
有する集団の特徴付けとの間の関連を明らかにした。
【００９７】
一酸化窒素再曝露データが対象の離薬時に利用可能であった3件の症例が表2に示されて
いる。
【表２】
2019131556.tif 000003
【００９８】
表から分かるように、全3件の症例においてPAPmでほんの僅かな減少であった。この僅
かな減少は、＞10 mmHgから＜40 mmHgのPAPmの低下と定義される急性血管拡張応答の基準
を満たさなかった。興味深いのは、移行に失敗した症例における吸入一酸化窒素の影響で
あり、COの顕著な増加及びPVRの最小限の減少は、COの増加がPVRの減少に相関しないため
RVコンプライアンスが影響を受けたことを示唆している。5件の離薬失敗の症例及び7件の
後期失敗のうちの4件の再検討により、5件の離薬失敗の症例のうちの4件（1件は空白）、
及び4件の再検討された後期失敗の症例のうちの3件で右室拡大の存在が示された。これら
の症例では、臨床所見は、ECHOデータと相関していなかった。
【００９９】
臨床所見とECHOデータとの間に相関性がないことは、データのさらなる再検討を促進し
た。基準血行動態、離薬血行動態、及び心エコー検査データを、全ての移行失敗について
再検討した。表3は、利用可能なデータの要約である。プロスタサイクリン療法に戻らな
ければならない離薬に失敗した症例又は後期失敗と見なされた症例における傾向に気付い
た。いずれの症例でも、心エコー検査データが利用可能であり、右室拡大が示され、かつ
/又は右室機能不全が示された場合、離薬失敗又は後期失敗は一般的であった。このデー
タは、少ないサンプル数及び欠測データにより、決定的であるとは見なされなかった。
【表３】
2019131556.tif 000004
【表４】
2019131556.tif 000005
【０１００】
（血管反応法）
したがって、一態様では、方法は、肺疾患患者の状態に関する情報を医療専門家に提供
するために血管反応性試験を含み得る。
【０１０１】
一態様では、患者の肺動脈高血圧を治療する方法は、肺動脈高血圧患者が右室拡大又は
右室機能不全を有するか否かを決定するステップを含み得る。
【０１０２】
一部の実施態様では、患者に、プロスタノイドが既に投与されている。プロスタノイド
は、プロスタグランジン、プロスタグランジン誘導体、又はトロンボキサンを含み得る。
プロスタノイドは、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレポスチニル、イロプ
ロスト、又はベラプロストを含み得る。プロスタノイドは、静脈内、皮下、経口（例えば
、液体、タブレット、又はカプセル）、又は吸入によって投与することができる。患者に
、治療計画の一環としてプロスタノイドを投与することができる。治療計画は、少なくと
も1日1回、少なくとも週1回、又は少なくとも月1回のプロスタノイドの投与を含み得る。
治療計画の期間は、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、少なくとも2年
、又は2年を越えることがある。
【０１０３】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【０１０４】
一部の実施態様では、該患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するス
テップは、患者に血管作用薬を投与するステップを含み得る。血管作用薬は、血管を拡張
させて、血管の内径を拡大することができる。一部の実施態様では、血管作用薬は、吸入
用一酸化窒素とすることができる。
【０１０５】
一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化窒素を含む気流
を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口、及び/又は表
面活性物質を含み得る。
【０１０６】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【０１０７】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【０１０８】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【０１０９】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【０１１０】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【０１１１】
一部の実施態様では、患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するステ
ップは、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップをさらに含み得る。
少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測定するステップを含み得
る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、又
は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循環に関連した全てとする
ことができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、圧力、体積、又は速度を
含み得る。
【０１１２】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与す
る前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。一部の
実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与した後に該患者の血行動態
の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【０１１３】
一部の実施態様では、患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するステ
ップは、吸入用一酸化窒素が投与される前と吸入用一酸化窒素が投与された後との間の患
者の血行動態の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップをさらに含み得る
。例えば、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を血管作用薬の投与の前に監視し、次
いで血管作用薬の投与の後に患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視することがで
きる。患者の血行動態の指標における差異を、少なくともこれらの2つの時点に基づいて
決定又は計算することができる。患者の血行動態の少なくとも1つの指標における変化は
、負の値、０、又は正の値であり得る。
【０１１４】
一部の実施態様では、血行動態の少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗及び心拍出量を
含み得る。一部の実施態様では、患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定
するステップは、一酸化窒素の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する、一酸化窒素の投与
後の心拍出量の増加が存在するか否かを決定するステップをさらに含み得る。例えば、肺
血管抵抗の僅かな減少は、心拍出量の僅かな増加に相関し得る。したがって、肺血管抵抗
の中等度の減少は、心拍出量の中等度の増加に相関し得、肺血管抵抗の著しい減少は、心
拍出量の著しい増加に相関し得る。肺血管抵抗の僅かな減少は、少なくとも0 mmHg・分/l
〜最大0.2 mmHg・分/lの減少であり得、肺血管抵抗の中等度の減少は、少なくとも0.2 mm
Hg・分/l〜最大1.0 mmHg・分/lの減少であり得、肺血管抵抗の著しい減少は、少なくとも
1.0 mmHg・分/lの減少であり得る。肺血管抵抗は、増加することもある。心拍出量の僅か
な増加は、少なくとも0.0 l/分〜最大0.1 l/分であり得、心拍出量の中等度の増加は、少
なくとも0.1 l/分〜最大0.3 l/分であり得、心拍出量の著しい増加は、少なくとも0.3 l/
分であり得る。心拍出量は減少することもある。
【０１１５】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の少なくとも0.2 mmHg・分/lの減少は、心拍出量の少
なくとも0.1 l/分の増加に相関し得る。
【０１１６】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の統計的に有意な減少は、心拍出量の統計的に有意な
増加に相関し得る。統計的有意性は、変化の大きさ（すなわち、僅か、中等度、著しい）
とは無関係である。統計的有意性は、限定されるものではないが、カイ二乗検定、スチュ
ーデントのt検定、z検定、フィッシャーの正確確率検定、ラン検定、コルモゴルフ・スミ
ルノフ検定、マンホイットニーのU検定、ワルド・ウォルフォルヴィッツのラン検定、ク
ラスカル・ワリス検定、ヨンキー・テプストラ検定、マクネマー検定、ウィルコクソンの
符号検定、フリードマン検定、ケンドールのW検定、及びコクランのQ検定を含む、当分野
で公知の様々な統計的検定の何れかを用いて決定することができる。
【０１１７】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の減少に相関する心拍出量の増加は、右室拡大又は右
室機能不全が存在しない可能性を示唆し得る。肺血管抵抗の減少は、血管拡張の結果とし
て起こり得る。したがって、肺血管抵抗が減少すると、特に右室が適切に機能している場
合は、心拍出量の相関的な増加が期待できる。他方、相関的な心拍出量を伴わない肺血管
抵抗の減少は、右室が、血行動態の変化に応答できないことを示し、右室拡大又は右室機
能不全が疑われる。
【０１１８】
一部の実施態様では、この方法は、患者が右室拡大又は右室機能不全を有していない場
合に、患者をプロスタノイドから離薬させるステップを含み得る。この離薬とは、一定期
間の間に患者に投与されるプロスタノイドの量（例えば、1日当たりの、1週間当たりの、
1ヶ月当たりの）を減量する、最も好ましくは量を0に減量することである。
【０１１９】
別の態様では、患者の肺動脈高血圧を治療する方法は、肺動脈高血圧患者に血管作用薬
を投与するステップを含み得る。この患者は、既にプロスタノイドが投与されている。プ
ロスタノイドは、プロスタグランジン、プロスタグランジン誘導体、又はトロンボキサン
を含み得る。プロスタノイドは、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレポスチ
ニル、イロプロスト、又はベラプロストを含み得る。プロスタノイドは、静脈内、皮下、
経口（例えば、液体、タブレット、又はカプセル）、又は吸入によって投与することがで
きる。患者に、治療計画の一部としてプロスタノイドを投与することができる。治療計画
は、少なくとも1日1回、少なくとも週1回、又は少なくとも月1回のプロスタノイドの投与
を含み得る。治療計画期間は、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、少
なくとも2年、又は2年を越えることがある。
【０１２０】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【０１２１】
一部の実施態様では、方法は、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否
かを決定するステップを含み得る。血管作用薬は、血管を拡張させて、血管の内径を拡大
することができる。一部の実施態様では、血管作用薬は、吸入用一酸化窒素とすることが
できる。
【０１２２】
一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化窒素を含む気流
を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口、及び/又は表
面活性物質を含み得る。
【０１２３】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【０１２４】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【０１２５】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【０１２６】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【０１２７】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【０１２８】
一部の実施態様では、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定
するステップは、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る
。少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測定するステップを含み
得る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、
又は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循環に関連した全てとす
ることができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、圧力、体積、又は速度
を含み得る。
【０１２９】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与す
る前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。一部の
実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与した後に該患者の血行動態
の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【０１３０】
一部の実施態様では、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定
するステップは、血管作用薬が投与される前と血管作用薬が投与された後との間の患者の
血行動態の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップをさらに含み得る。例
えば、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を血管作用薬の投与の前に監視し、次いで
血管作用薬の投与の後に患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視することができる
。患者の血行動態の指標における変化を、少なくともこれらの2つの時点に基づいて決定
又は計算することができる。患者の血行動態の少なくとも1つの指標における変化は、負
の値、０、又は正の値であり得る。
【０１３１】
一部の実施態様では、血行動態の少なくとも1つの指標は、平均肺動脈圧を含み得る。
一部の実施態様では、血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定するステ
ップは、吸入用一酸化窒素が投与される前と吸入用一酸化窒素が投与された後との間に5 
mmHgを超える、10 mmHgを超える、12 mmHgを超える、又は15 mmHgを超える平均肺動脈圧
の変化が存在するか否かを決定するステップをさらに含み得る。
【０１３２】
一部の実施態様では、この方法は、患者が血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示す
場合に、患者をプロスタノイドから離薬させるステップをさらに含み得る。この離薬とは
、一定期間の間に患者に投与されるプロスタノイドの量（例えば、1日当たりの、1週間当
たりの、1ヶ月当たりの）を減量する、最も好ましくは量を0に減量することである。
【０１３３】
別の態様では、肺動脈高血圧患者を監視する方法は、血管反応性の試験を行うステップ
を含み得る。
【０１３４】
別の態様では、肺動脈高血圧の患者を監視する方法は、肺動脈高血圧患者に吸入用一酸
化窒素を投与するステップを含み得る。
【０１３５】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【０１３６】
一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化窒素を含む気流
を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口、及び/又は表
面活性物質を含み得る。
【０１３７】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【０１３８】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【０１３９】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【０１４０】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【０１４１】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【０１４２】
一部の実施態様では、方法は、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステ
ップをさらに含み得る。少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測
定するステップを含み得る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管
抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循
環に関連した全てとすることができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、
圧力、体積、又は速度を含み得る。
【０１４３】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に吸入用一酸化窒素を
投与する前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
一部の実施態様では、監視するステップは、患者に吸入用一酸化窒素を投与した後に該患
者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【０１４４】
別の態様では、右室機能不全を診断する方法は、患者に血管作用薬を投与するステップ
を含み得る。患者は、右室機能不全を有する疑いのある患者であり得る。患者は、肺動脈
高血圧と診断された患者であり得る。
【０１４５】
一部の実施態様では、患者は、新生児（すなわち、生後1ヶ月未満）、乳児（少なくと
も生後1ヶ月〜1年）、又は幼児（少なくとも1歳〜3歳）であり得る。他の実施態様では、
患者は、小児（少なくとも3歳〜18歳）であり得る。より詳細には、患者は、若年小児（
少なくとも3歳〜7歳）であり得る。なお他の実施態様では、患者は、成人（少なくとも18
歳）であり得る。
【０１４６】
一部の実施態様では、血管作用薬は、繰り返し投与することができる。一部の実施態様
では、血管作用薬は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、
少なくとも10回、又は11回以上投与することができる。
【０１４７】
一部の実施態様では、血管作用薬は、一酸化窒素、より詳細には吸入用一酸化窒素とす
ることができる。一部の実施態様では、吸入用一酸化窒素を投与するステップは、二酸化
窒素を含む気流を容器を介して連通させるステップを含み得る。この容器は、入口、出口
、及び/又は表面活性物質を含み得る。
【０１４８】
一部の実施態様では、表面活性物質は、還元剤を含み得る。NO2又はN2O4をNOに変換す
ることができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例
えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上
の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。
還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とするこ
とができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロール
とすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特
性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することが
できる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元剤の水溶液で被覆しても
良い。
【０１４９】
一部の実施態様では、入口を、二酸化窒素の流れを受け取るように構成することができ
る。
【０１５０】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、空気流を表面活性物質を介し
て出口に連通させるステップをさらに含み得る。
【０１５１】
一部の実施態様では、一酸化窒素を投与するステップは、気体二酸化窒素を、最も好ま
しくは周囲温度で一酸化窒素に変換するステップをさらに含み得る。
【０１５２】
一部の実施態様では、方法は、患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステ
ップをさらに含み得る。少なくとも1つの指標を監視するステップは、血行動態特性を測
定するステップを含み得る。例えば、血行動態特性又は少なくとも1つの指標は、肺血管
抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を含み得る。血行動態は、血液の運動、流れ、又は循
環に関連した全てとすることができる。血行動態の指標は、限定されるものではないが、
圧力、体積、又は速度を含み得る。
【０１５３】
少なくとも1つの指標を監視するステップは、方法における任意の時点で監視するステ
ップを含み得る。一部の実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与す
る前に該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。一部の
実施態様では、監視するステップは、患者に血管作用薬を投与した後に該患者の血行動態
の少なくとも1つの指標を監視するステップを含み得る。
【０１５４】
一部の実施態様では、方法は、患者が右室機能不全を有するか否かを決定するステップ
を含み得る。
【０１５５】
一部の実施態様では、血行動態の少なくとも1つの指標は、肺血管抵抗及び心拍出量を
含み得る。一部の実施態様では、患者が右室機能不全を有するか否かを決定するステップ
は、一酸化窒素の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する、一酸化窒素の投与後の心拍出量
の増加が存在するか否かを決定するステップをさらに含み得る。例えば、肺血管抵抗の僅
かな減少は、心拍出量の僅かな増加に相関し得る。したがって、肺血管抵抗の中等度の減
少は、心拍出量の中等度の増加に相関し得、肺血管抵抗の著しい減少は、心拍出量の著し
い増加に相関し得る。肺血管抵抗の僅かな減少は、少なくとも0 mmHg・分/l〜0.2 mmHg・
分/lの減少であり得、肺血管抵抗の中等度の減少は、少なくとも0.2 mmHg・分/l〜1.0 mm
Hg・分/lの減少であり得、肺血管抵抗の著しい減少は、少なくとも1.0 mmHg・分/lの減少
であり得る。肺血管抵抗は、増加することもある。心拍出量の僅かな増加は、少なくとも
0.0 l/分〜0.1 l/分であり得、心拍出量の中等度の増加は、少なくとも0.1 l/分〜0.3 l/
分であり得、心拍出量の著しい増加は、少なくとも0.3 l/分であり得る。心拍出量は減少
することもある。
【０１５６】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の少なくとも0.2 mmHg・分/lの減少は、心拍出量の少
なくとも0.1 l/分の増加に相関し得る。
【０１５７】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の統計的に有意な減少は、心拍出量の時計的に有意な
増加に相関し得る。統計的有意性は、変化の大きさ（すなわち、僅か、中等度、著しい）
とは無関係である。統計的有意性は、限定されるものではないが、カイ二乗検定、スチュ
ーデントのt検定、z検定、フィッシャーの正確確率検定、ラン検定、コルモゴルフ・スミ
ルノフ検定、マンホイットニーU検定、ワルド・ウォルフォルヴィッツのラン検定、クラ
スカル・ワリス検定、ヨンキー・テプストラ検定、マクネマー検定、ウィルコクソンの符
号検定、フリードマン検定、ケンドールのW検定、及びコクランのQ検定を含む、当分野で
公知の様々な統計的検定の何れかを用いて決定することができる。
【０１５８】
一部の実施態様では、肺血管抵抗の減少に相関する心拍出量の増加は、右室拡大又は右
室機能不全が存在しない可能性を示唆し得る。肺血管抵抗の減少は、血管拡張の結果とし
て起こり得る。したがって、肺血管抵抗が減少すると、特に右室が適切に機能している場
合は、心拍出量の相関的な増加が期待できる。他方、相関的な心拍出量の増加を伴わない
肺血管抵抗の減少は、右室が、血行動態の変化に応答できないことを示唆し得、右室拡大
又は右室機能不全が疑われる。
【０１５９】
方法にかかわらず、一部の実施態様では、血管拡張剤は、一酸化窒素、最も好ましくは
吸入用一酸化窒素を含み得る。治療として使用するために哺乳動物に一酸化窒素（NO）を
送達する場合、二酸化窒素（NO2）の哺乳動物への送達を回避することが重要であり得る
。二酸化窒素（NO2）は、一酸化窒素（NO）の酸素（O2）での酸化により生成し得る。二
酸化窒素（NO2）の生成速度は、酸素（O2）濃度に一酸化窒素（NO）濃度の二乗を乗じた
値に比例し得る。
【０１６０】
NO送達システムは、二酸化窒素を一酸化窒素に変換することができる。NO送達システム
は、表面活性物質を含み得る。表面活性物質は、還元剤を含み得る。
NO2又N2O4をNOに変換することができる任意の適切な還元剤を、当業者の判断によって使
用することができる。例えば、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、チオール、亜硝
酸塩、及び/又は1つ以上の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしく
はCr(III)を含み得る。還元剤は、抗酸化物質とすることができる。抗酸化物質は、抗酸
化物質の水溶液とすることができる。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール
、又はγトコフェロールとすることができる。任意の適切な抗酸化物質は、当業者によっ
て決定される活性及び特性に基づいて使用することができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿
潤状態で使用することができる。表面活性物質は、還元剤で被覆しても良いし、又は還元
剤の水溶液で被覆しても良い。
【０１６１】
該システムは、還元剤、例えば、抗酸化物質で被覆された表面活性物質を、変換を行う
単純かつ有効な機構として利用することができる。より詳細には、還元剤、例えば、抗酸
化物質を含む表面活性物質に希釈ガスNO2を通して還元剤をNO2と反応させることによって
NO2をNOに変換することができる。一例として、水性抗酸化物質が、アスコルビン酸（す
なわち、ビタミンC）である場合、反応は、周囲温度で定量的であり得る。
【０１６２】
表面活性物質の一例は、シリカゲルであり得る。使用できる表面活性物質の別の例は綿
である。表面活性物質は、液体、例えば、水を保持できる支持体としても良いし、又は支
持体を含んでも良い。表面活性物質は、比較的大きい表面積を有し得る。表面活性物質は
また、流体の通過が可能である。水分を吸収できる大きい表面積を有する別のタイプの表
面活性物質を使用しても良い。
【０１６３】
図1は、NO2をNOに変換することによってNOを発生させるカートリッジ100を例示してい
る。カートリッジ100は、カートリッジ、変換器、NO発生カートリッジ、GENOカートリッ
ジ、又はGENOシリンダもしくはNitrosyl（商標）一次カートリッジと呼ぶこともあり、入
口105及び出口110を備えていることができる。スクリーン及び/又はグラスウール115を、
入口105及び出口110に配設することができる。カートリッジ100の残りの部分には、還元
剤で被覆された表面活性物質120を充填することができる。表面活性物質を、還元剤を含
む飽和溶液に浸漬して、該表面活性物質を被覆することができる。飽和溶液は、例えば、
抗酸化物質が溶解した水とすることができる。スクリーン及び/又はグラスウール115は、
カートリッジ100に挿入する前に飽和溶液に浸漬しても良い。抗酸化物質はアスコルビン
酸とすることができる。
【０１６４】
NO2をNOに変換する一般的なプロセスでは、NO2を含むガス流（例えば、空気流）を入口
105から受け取ることができる。ガス流は、水性還元剤、例えば、抗酸化物質で被覆され
た表面活性物質120を介して出口110に流体連通することができる。表面活性物質が湿った
ままであり、かつ還元剤が変換で使い果たされていなければ、該一般的なプロセスは、周
囲温度でのNO2のNOへの変換に有効であり得る。
【０１６５】
入口105はまた、例えば、NO2源からのNO2を含むガス流、例えば、空気流を受け取るこ
とができる。NO2源は、NO2タンクと呼ぶこともあるNO2加圧ボンベを含み得る。入口105は
また、窒素（N2）、空気、又は酸素（O2）中にNO2を含むガス流を受け取ることもできる
。変換は、広範な濃度で起こり得る。約2 ppm〜100 ppmのNO2、及び1000 ppmを超えるNO2
を含む濃度のガスで実験を行った。一例では、長さ約152.4mm（6インチ）、直径が38.1mm
（1.5インチ）のカートリッジに、最初にアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬されたシリ
カゲルを充填した。湿潤シリカゲルを、Aldrich Chemical社のA.C.S試薬グレード99.1％
純度と指定されているアスコルビン酸（すなわち、ビタミンC）及びS8 32-1、40のグレー
ドの35〜70メッシュサイズと指定されているFischer Scientific International社のシリ
カゲルを用いて調製した。他のサイズのシリカゲルも有効であり得る。例えば、直径約3.
18mm（1/8インチ）のシリカゲルも使用することができる。
【０１６６】
表面活性物質、例えば、シリカゲルは、還元剤を含む溶液、例えば、還元剤を含む飽和
溶液で湿潤させることができる。例えば、アスコルビン酸を水に溶解した飽和溶液；より
詳細には、該飽和溶液は、35重量％のアスコルビン酸を水に混合し、撹拌し、そして水/
アスコルビン酸混合物をシリカゲルに通して濾し、次いで排出することによって調製した
飽和溶液とすることができる。還元剤（例えば、アスコルビン酸）で被覆された表面活性
物質（例えば、シリカゲル）が湿潤している場合は、NO2のNOへの変換が十分に進行し得
る。還元剤のみ、例えば、アスコルビン酸の水溶液のみでは、NO2のNOへの変換が十分に
進行しないことがある。
【０１６７】
カートリッジに、湿潤シリカゲル/還元剤を充填することができる。例えば、湿潤シリ
カゲル/還元剤が充填されたカートリッジは、空気中1000 ppmのNO2を、150 ml/分の流速
で定量的に12日間連続してNOに変換することができる。わずか数ml/分〜最大5,000 ml/分
の範囲の様々な流速及びNO2濃度の試験に成功した。NO2又N2O4をNOに変換できる任意の適
切な還元剤を、当業者の判断によって使用することができる。例えば、還元剤は、ヒドロ
キノン、グルタチオン、チオール、亜硝酸塩、及び/又は1つ以上の還元金属塩、例えば、
Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)を含み得る。還元剤は、抗酸化物質と
することができる。抗酸化物質は、抗酸化物質の水溶液とすることができる。抗酸化物質
は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロールとすることができる。任
意の適切な抗酸化物質は、当業者によって決定される活性及び特性に基づいて使用するこ
とができる。抗酸化物質は、乾燥又は湿潤状態で使用することができる。
【０１６８】
抗酸化物質及び/又は表面活性物質GENOカートリッジは、吸入療法に使用することがで
きる。このような一例では、該GENOカートリッジは、加圧ボンベ源からNOを送達するNO吸
入療法のNO2除去装置として使用することができる。GENOカートリッジを使用して、吸入
療法中に化学的に生成する全てのNO2を除去することができる。このGENOカートリッジを
使用して、患者が有害レベルのNO2を誤って吸入しないようにすることができる。
【０１６９】
該GENOカートリッジは、従来のNO吸入療法において吸入療法中に使用される安全装置に
加えて、又は該安全装置の一部又は全ての代わりとして使用することができる。例えば、
あるタイプの安全装置は、NO2の濃度が、通常は100万分の1以上のNO2である設定又は所定
の限度を超えると空気中のNO2の存在を警告することができる。このような安全装置は、
患者がNOを含む空気を吸入する直前にGENOカートリッジがNO送達システムに配設される場
合には不必要となり得る。GENOカートリッジは、患者がNOを含む空気を吸入する直前に全
てのNO2をNOに変換することができ、これにより、ガス中のNO2の存在を警告する装置を不
要にすることができる。
【０１７０】
代替として又はこれに加えて、NO2除去カートリッジを、送達システムの患者への取り
付けの直前に挿入して、安全性をさらに向上させ、全ての有毒NO2を確実に除去できるよ
うにすることができる。NO2除去カートリッジは、任意の微量のNO2を除去するのに使用さ
れるGENOカートリッジすることができる。あるいは、NO2除去カートリッジは、熱活性化
アルミナを含み得る。例えば、Fisher Scientific International社によって供給される
、A505-212の8〜14サイズのメッシュと指定されている熱活性化アルミナを含むカートリ
ッジは、空気流又は酸素流から低レベルのNO2を除去する際に有効であり得、しかもNOガ
スを消失することなく通過させることができる。活性化アルミナ、及び該活性アルミナの
ような高表面積物質を使用して、NO吸入ラインからNO2を除去することができる。
【０１７１】
説明された様々な実施態様は、単に例示目的であり、請求される発明を限定すると解釈
するべきものではない。当業者であれば、本明細書に例示及び説明された実施態様の例及
び用途に従うことなく、かつ請求項に記載される請求される発明の実際の概念及び範囲か
ら逸脱することなく、請求される発明に対して行うことができる様々な変更及び変形に容
易に想到するであろう。
参考文献
【化１】
2019131556.tif 000006
2019131556.tif 000007
2019131556.tif 000008
2019131556.tif 000009
2019131556.tif 000010
2019131556.tif 000011
【０１７２】
上記の各参考文献は、引用により本明細書中に組み込まれるものとする。
【図１】
2019131556.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月28日(2019.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月28日(2019.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
上記の各参考文献は、引用により本明細書中に組み込まれるものとする。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
患者の肺動脈高血圧を治療する方法であって、
血管作用薬を肺動脈高血圧患者に投与するステップと、
該患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定するステップと、
該患者が右室拡大又は右室機能不全を有していない場合に、前記患者をプロスタノイドから離薬させるステップと、を含む、前記方法。
（構成２）
前記血管作用薬が吸入用一酸化窒素である、構成1記載の方法。
（構成３）
前記患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定する前記ステップが、前記血管作用薬を該患者に投与する前後で、該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含む、構成1又は2記載の方法。
（構成４）
前記患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定する前記ステップが、前記血管作用薬が投与される前と該血管作用薬が投与された後との間の該患者の前記血行動態の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップを含む、構成1〜3の何れか1項記載の方法。
（構成５）
前記血行動態の少なくとも1つの指標が、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を含む、構成3又は4記載の方法。
（構成６）
前記血行動態の少なくとも1つの指標が肺血管抵抗及び心拍出量を含み、前記患者が右室拡大又は右室機能不全を有するか否かを決定する前記ステップは、肺血管抵抗の減少に相関する心拍出量の増加が右室拡大又は右室機能不全が存在しないことを示唆するため、前記血管作用薬の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する該血管作用薬の投与後の心拍出量の増加が存在するか否かを決定するステップをさらに含む、構成3〜5の何れか1項記載の方法。
（構成７）
血管作用薬を投与する前記ステップが、二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通させるステップであって、該容器が、入口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入口が、該二酸化窒素の空気流を受け取るように構成されている、該ステップと、該空気流を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、を含む、構成1〜6の何れか1項記載の方法。
（構成８）
患者の肺動脈高血圧を治療する方法であって、
既にプロスタノイドが投与されている肺動脈高血圧患者に血管作用薬を投与するステップと、
該患者が、該血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定するステップと、
該患者が、該血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示す場合に、該患者をプロスタノイドから離薬させるステップと、を含む、前記方法。
（構成９）
前記血管作用薬が吸入用一酸化窒素である、構成8記載の方法。
（構成１０）
前記患者が、前記血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定する前記ステップが、該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含む、構成8又は9記載の方法。
（構成１１）
前記監視するステップが、前記患者に前記血管作用薬を投与する前後で、該患者の前記血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップを含む、構成10記載の方法。
（構成１２）
前記血行動態の少なくとも1つの指標が、肺血管抵抗、平均肺動脈圧、又は心拍出量を含む、構成10又は11記載の方法。
（構成１３）
前記患者が、前記血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定する前記ステップが、該血管作用薬が投与される前と該血管作用薬が投与された後との間の該患者の前記血行動態の少なくとも1つの指標における変化を計算するステップを含む、構成8〜12の何れか1項記載の方法。
（構成１４）
前記血行動態の少なくとも1つの指標が平均肺動脈圧を含み、前記患者が、前記血管作用薬に対して急性血管拡張応答を示すか否かを決定する前記ステップが、該血管作用薬が投与される前と該血管作用薬が投与された後との間に10 mmHgを超える平均肺動脈圧の変化が存在するか否かを決定するステップをさらに含む、構成10〜13の何れか1項記載の方法。
（構成１５）
血管作用薬を投与する前記ステップが、二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通させるステップであって、該容器が、入口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入口が、該二酸化窒素の空気流を受け取るように構成されている、該ステップと、該空気流を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、を含む、構成8〜14の何れか1項記載の方法。
（構成１６）
肺動脈高血圧患者を監視する方法であって、
肺動脈高血圧患者に吸入用一酸化窒素を投与するステップであって、
二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通させるステップであって、該容器が、入口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入口が、該二酸化窒素の空気流を受け取るように構成されている、該ステップと、
該空気流を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、
気体二酸化窒素を一酸化窒素に変換するステップと、を含む、該ステップと、
該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップと、を含む、前記方法。
（構成１７）
前記還元剤が抗酸化物質である、構成16記載の方法。
（構成１８）
前記還元剤が、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロールを含む、構成16又は17記載の方法。
（構成１９）
前記還元剤が、前記表面活性物質に設けられている、構成16〜18の何れか1項記載の方法。
（構成２０）
前記還元剤が、前記表面活性物質に被覆されている、構成16〜19の何れか1項記載の方法。
（構成２１）
前記表面活性物質が、水を保持する支持体を含む、構成16〜20の何れか1項記載の方法。
（構成２２）
前記表面活性物質がシリカゲルを含む、構成16〜21の何れか1項記載の方法。
（構成２３）
右室機能不全を診断する方法であって、
右室機能不全が疑われる患者に血管作用薬を投与するステップと、
該患者の血行動態の少なくとも1つの指標を監視するステップと、
該患者が、右室機能不全を有するか否かを決定するステップと、を含む、前記方法。
（構成２４）
前記血管作用薬が吸入用一酸化窒素である、構成23記載の方法。
（構成２５）
前記血行動態の少なくとも1つの指標が肺血管抵抗及び心拍出量を含み、該患者が右室機能不全を有するか否かを決定する前記ステップは、肺血管抵抗の減少に相関する心拍出量の増加が前記患者が右室機能不全を有していないことを示唆するため、前記血管作用薬の投与後の肺血管抵抗の減少に相関する該血管作用薬の投与後の心拍出量の増加が存在するか否かを決定するステップをさらに含む、構成23又は24記載の方法。
（構成２６）
血管作用薬を投与する前記ステップが、二酸化窒素を含む空気流を容器を介して連通させるステップであって、該容器が、入口、出口、表面活性物質、及び還元剤を含み、該入口が、該二酸化窒素の空気流を受け取るように構成されている、該ステップと、該空気流を該表面活性物質を介して該出口に連通させるステップと、を含む、構成23〜25の何れか1項記載の方法。
【外国語明細書】
2019131556000001.pdf