(57)【要約】      （修正有）【課題】製造中間体として有用な１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法の提供。【解決手段】水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシド等の塩基の存在下、式（１）で表されるヒドラジノ化合物を、式（２）：Ｒ−Ａで表される化合物と反応させる、式（３）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法。2019196319.tif 000023式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ等；Ｒは、置換基を有していてもよいＣ１〜１２の有機基；Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、トシル基等；Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基等を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基の存在下、下記一般式（１）
【化１】
2019196319.tif 000021
（式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、又は−ＮＲｂ１−を表す。ここでＲｂ１及びＲｂ２はそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒｂ１及びＲｂ２が互いに結合して３〜７員環の非芳香族炭化水素環を形成していても良い。
Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。ここで、Ｒｃは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。）で表されるヒドラジノ化合物を、
下記一般式（２）：Ｒ−Ａ（ここで、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す。）で表される化合物と反応させる、
下記一般式（３）
【化２】
2019196319.tif 000022
（式中、Ｑ、Ｒａ１〜Ｒａ４、及びＲはそれぞれ、前記と同じ意味を表す。）
で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法。
【請求項２】
前記一般式（２）におけるＡが、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒において、前記水と前記非水溶性有機溶剤とを体積比で、水：非水溶性有機溶剤＝１：１〜１：１０の割合で含有する、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記相関移動触媒が、第４級アンモニウム塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、製造中間体として有用な１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール等の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物は、液晶化合物や色素等の各種工業原料や、医薬、農薬などの製造中間体として有用である。
従来、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法としては、例えば特許文献１に、原料にヒドラジノベンゾチアゾールを用い、塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はヘキサメチルジシラザンを用いた、１，１−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール（１，１−ジ置換体）の合成例が記載されている。しかしながら、当該文献の製造方法により、ヒドラジノベンゾチアゾールに直接置換基を導入しようとすると、競争反応が進行し、１，２−ジ置換ヒドラジノベンゾチアゾール（１，２−ジ置換体）が副生するため、収率よく目的物を得ることができないという問題があった。当該文献に記載されている方法は、分液処理後にカラム精製により、副生成物である１，２−ジ置換体を除去する工程が必要であるため、工業的生産規模で目的物を製造することが困難であり、コスト面でも課題を有していた。
【０００３】
特許文献１の課題を解決することを目的とした製造方法として、特許文献２には、非プロトン性極性溶媒中、特定量の、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物から選択される塩基の存在下、ヒドラジノベンゾチアゾール等の特定のヒドラジノ化合物を、Ｒ−Ｈａｌで表されるハロゲン化合物（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基）と反応させる方法が記載されている。また、特許文献３には、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素溶媒からなる混合溶媒中、特定量の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される塩基の存在下、ヒドラジノベンゾチアゾール等の特定のヒドラジノ化合物を、Ｒ−Ｈａｌで表されるハロゲン化合物（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基）と反応させる方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開２０１２／１４７９０４号公報
【特許文献２】国際公開２０１５／１２９６５４号公報
【特許文献３】特開２０１６−１９０８１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献２及び３の方法においては、固体の無機塩基や反応進行時に副生する塩（ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＮａＣｌ、ＫＣｌなど）が溶剤に溶解し難いため、懸濁状態での反応となる。このような固体が存在する懸濁状態での反応では、固体の無機塩基や副生する塩の形状や攪拌の仕方により反応状態や収率などにばらつきが大きくなるという問題があった。また、スケールを上げた際には、無機塩基や副生した塩が反応釜のデッドスペース等に詰まったり、無機塩基や副生した塩同士が付着して塊になるなどによって、収率低下などの課題があった。
【０００６】
本開示の実施形態は、前述のような実情を鑑み、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の１実施形態は、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基の存在下、下記一般式（１）
【０００８】
【化１】
2019196319.tif 000002
（式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、又は−ＮＲｂ１−を表す。ここでＲｂ１及びＲｂ２はそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒｂ１及びＲｂ２が互いに結合して３〜７員環の非芳香族炭化水素環を形成していても良い。
Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。ここで、Ｒｃは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。）で表されるヒドラジノ化合物を、
下記一般式（２）：Ｒ−Ａ（ここで、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す。）で表される化合物と反応させる、
下記一般式（３）
【０００９】
【化２】
2019196319.tif 000003
（式中、Ｑ、Ｒａ１〜Ｒａ４、及びＲはそれぞれ、前記と同じ意味を表す。）
で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。
【００１０】
本開示の１実施形態においては、前記一般式（２）におけるＡが、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。
【００１１】
本開示の１実施形態は、前記混合溶媒において、前記水と前記非水溶性有機溶剤とを体積比で、水：非水溶性有機溶剤＝１：１〜１：１０の割合で含有する、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
本開示の１実施形態は、前記相関移動触媒が、第４級アンモニウム塩である、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本開示の実施形態によれば、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法は、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基の存在下、下記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物を、下記一般式（２）：Ｒ−Ａ（ここで、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す。）で表される化合物と反応させる、下記一般式（３）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法である。
【００１５】
【化３】
2019196319.tif 000004
（式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、又は−ＮＲｂ１−を表す。ここでＲｂ１及びＲｂ２はそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒｂ１及びＲｂ２が互いに結合して３〜７員環の非芳香族炭化水素環を形成していても良い。
Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。ここで、Ｒｃは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。）
【００１６】
本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法は、溶剤として、水と非水溶性有機溶剤を利用し、塩基と相関移動触媒を組み合わせて、ヒドラジノ化合物に前記Ｒ−Ａを反応させる。この反応系においては、塩基及び副生する塩は完全に水に溶解し、非水溶性有機溶剤に前記Ｒ−Ａと、ヒドラジノ化合物の少なくとも一部が溶解する。相関移動触媒は、水と非水溶性有機溶剤の両方に可溶であり、塩基のアニオンを有機相又は水相と有機相との間の中間相に運搬し、前記Ｒ−Ａとヒドラジノ化合物との反応を進行させながら、前記Ｒ−Ａ由来のアニオン（Ａ−）を適宜水相に運搬する機能を有する。当該作用によって、本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法では、前記Ｒ−Ａとヒドラジノ化合物の反応が推進されて、且つ副生する塩を析出させることがなく、従来技術のような析出塩などの固体の存在に起因する収率低下の影響が抑制されることから、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる。また、本開示の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する方法では、塩基及び副生する塩が反応時から水相に溶けているので、反応後に水相を除去するだけで、塩基及び副生する塩を除くことができる。
【００１７】
一般式（１）及び（３）中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、又は−ＮＲｂ１−を表す。ここでＲｂ１及びＲｂ２はそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒｂ１及びＲｂ２が互いに結合して３〜７員環の非芳香族炭化水素環を形成していても良い。
ＱにおけるＲｂ１及びＲｂ２の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基の炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基、イソヘキシル基、３−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
【００１８】
炭素数１〜１０のアルキル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換アミノ基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；ニトロ基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；シクロプロピル基、シクロペンチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；水酸基；等が挙げられる。
【００１９】
Ｑは、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の使用目的に応じて適宜選択されればよいが、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＲｂ１Ｒｂ２−であることが好ましく、反応性や選択性が良好となる点から、酸素原子、硫黄原子であることがより好ましく、硫黄原子であることがより更に好ましい。
【００２０】
一般式（１）及び（３）中、Ｒａ１〜Ｒａ４はそれぞれ独立して、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；シアノ基；ニトロ基；トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等の炭素数１〜６のフルオロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、アセチルアミノ基等のモノ置換アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基等のジ置換アミノ基；又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃを表し、更に、Ｒａ１〜Ｒａ４は互いに結合して３〜７員環の非芳香族又は芳香族炭化水素環を形成していても良く、当該非芳香族又は芳香族炭化水素環は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｃによって置換されていても良い。
ここで、Ｒｃは、水素原子、又は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒｃの置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、前記Ｒｂの置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００２１】
Ｒａ１〜Ｒａ４は、すべて同一であっても、それぞれ異なっていてもよく、また、環を構成する任意のＣ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４は窒素原子に置き換えられていてもよい。下記に、Ｃ−Ｒａ１〜Ｃ−Ｒａ４の少なくとも１つが窒素原子に置き換えられた場合の、式（１）で表される化合物の具体例を示すが、これに限定されるものではない。
【００２２】
【化４】
2019196319.tif 000005
【００２３】
Ｒａ１〜Ｒａ４は、中でも、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は炭素数１〜６のアルキルチオ基であることが好ましく、更に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であることが好ましい。
【００２４】
式（１）で表される化合物の具体例を下記に示すが、これに限定されるものではない。
【００２５】
【化５】
2019196319.tif 000006
【００２６】
前記一般式（２）：Ｒ−Ａ中、Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基（ｐ−トルエンスルホニル基、以下Ｔｓと略すことがある）、メシル基（メタンスルホニル基、以下Ｍｓと略すことがある）、又はノシル基（ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、以下Ｎｓと略すことがある）を表す。なかでも、本開示の効果がより得られやすい観点から、塩素原子、臭素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基が好ましい。また、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物に導入するＲのバリエーションを広くできる点から、トシル基、メシル基、又はノシル基が好ましい。Ｒ−Ａが市販品で入手可能でないＲを導入して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造する場合に、Ａがトシル基、メシル基、又はノシル基であると、Ｒ−ＯＨで表されるアルコール等を原料として、Ｒ−Ａを工業的に安定して製造し易い。
更に、Ｒが酸素原子を含む場合、例えば、Ｒのアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−で置換されている場合、更に、Ｒのアルキル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−で置換されている場合には、Ａがトシル基、メシル基、又はノシル基であると、反応効率が上昇する点から、好ましい。
【００２７】
前記一般式（２）：Ｒ−Ａ中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の有機基を表す。炭素数１〜１２の有機基としては、特に限定されないが、例えば、炭素数１〜１２のアルキル基；炭素数２〜１２のアルケニル基；炭素数２〜１２のアルキニル基；炭素数６〜１２のアリール基等の炭化水素基；カルボキシル基、酸無水物基、アミド基等が挙げられる。当該アルキル基、当該アルケニル基、及び当該アルキニル基はそれぞれ、炭素数が２以上の場合に、１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−は各々独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されても良く、更に置換基を有していても良く、当該アリール基の任意の炭素原子は、ヘテロ原子に置換されていても良く、更に置換基を有していても良い。なお、有機基の炭素原子数には、置換基の炭素原子は加えるものとする。
【００２８】
炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、１−メチルペンチル基、シクロペンチルメチル基、ｎ−ヘプチル基、１−エチルペンチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、３，７−ジメチルオクチル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。
炭素数２〜１２のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数２〜１２のアルキニル基としては、プロピニル基、プロパルギル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒが、前記アルキル基、当該アルケニル基、及び当該アルキニル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されている構造を有する場合には、当該化合物や、当該化合物を原料として用いて製造した化合物の溶剤溶解性が向上する点から好適に用いられる。
Ｒとしては、中でも、置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、或いは、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が、−Ｏ−によって置換されている構造であることが好ましい。
−Ｏ−によって置換されている構造の具体例としては、下記一般式（４）で表される構造が挙げられる。
一般式（４）：−（Ｒｄ−Ｏ）ｎ−Ｒｅ
（一般式（４）において、Ｒｄはそれぞれ独立に、炭素数２又は３のアルキレン基を表し、Ｒｅは、置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を表し、ｎは１〜５の数であり、Ｒｄのアルキレン基と、Ｒｅのアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の合計炭素数は１２以下である。）
【００３０】
また、Ｒにおける置換基としては、シアノ基；ニトロ基；水酸基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチルアミノ基、エチルアミノ基、アセチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換アミノ基；等が挙げられる。前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の置換基としては、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基であってもよい。また、前記アリール基又はヘテロアリール基の置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等、ｔ−ブトキシ基の炭素数１〜６のアルコキシ基；メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等の、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基であってもよい。
【００３１】
前記Ｒ−Ａ（Ａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基、又はノシル基を表す）の具体例を以下に示すが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
【化６】
2019196319.tif 000007
【００３３】
本開示の製造方法においては、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒を用いる。ここで非水溶性有機溶剤とは、水に実質的に不溶（具体的には、２０℃における水への溶解度が２０ｇ／１００ｍＬ未満）の溶剤であって、本反応における各種成分（相関移動触媒、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基、ヒドラジノ化合物など）と反応しないものであれば、特に制限なく用いられる。
【００３４】
前記非水溶性有機溶剤としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶剤、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤、エチルエーテル、ブチルエーテル等のエーテル系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化アルキル系溶剤、酢酸エチル、酢酸ｎプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、オクタノールなどのアルコール系溶剤等が挙げられる。
反応溶媒として用いられる前記非水溶性有機溶剤としては、原料及び反応物の溶解性を考慮して適宜選択されれば良いが、溶解度パラメータ（ＳＰ値）が８以上であることが好ましい。溶解度パラメータ（ＳＰ値）が８以上の溶剤としては、トルエン、キシレン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、酢酸ブチル等が挙げられる。ここで溶解度パラメータ（ＳＰ値）の測定方法や計算方法は幾つかあるが、本開示においては、Ｆｅｄｏｒｓの方法［Ｆｅｄｏｒｓ，  Ｒ．  Ｆ．，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇ．  Ｓｃｉ．，  １４，  １４７  （１９７４）］により決定する。Ｆｅｄｏｒｓの方法ではＳＰ値を、原子団寄与法により求めているが、原子団寄与法とは分子をいくつかの原子団に分割し、各原子団に経験パラメータを割り振って分子全体の物性を決定する手法である。
分子のＳＰ値δは以下の式で定義される。
δ＝（ΣΔｅi／ΣΔｖi）１／２
δ     ：ＳＰ値（（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）
Δｅi  ：各原子団のモル蒸発熱（ｃａｌ／ｍｏｌ）
Δｖi  ：各原子団のモル体積（ｃｍ３／ｍｏｌ）
構成原子団ｉのモル蒸発熱（Δｅi）及びモル体積（Δｖi）は、文献（Ｒ．Ｆ．Ｆｅｄｏｒｓ，  ＰＯＬＹＭＥＲ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＣＩＥＮＣＥ，１４（１９７４）１４７−１５４）のＴａｂｌｅ５に示す数値を用いる。
【００３５】
中でも前記非水溶性有機溶剤としては、水との分離性が良好な点から、トルエン、キシレン、メシチレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤が好適に用いられ、更に、トルエン、キシレン、又はメシチレンが好適に用いられる。
【００３６】
前記混合溶媒においては、反応性が良好となる点から、前記水と前記非水溶性有機溶剤とを体積比で、水：非水溶性有機溶剤＝１：１〜１：１０の割合で含有することが好ましく、１：１〜１：７の割合で含有することが更に好ましく、１：３〜１：７の割合で含有することがより更に好ましい。
【００３７】
本開示の製造方法で用いられる混合溶媒の使用量は、特に制限されないが、反応が良好となり、反応効率が良好となる点から、原料である前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物の反応液中の濃度が０．１〜５．０ｍｏｌ／Ｌとなるように使用することが好ましく、０．５〜３．０ｍｏｌ／Ｌとなるように使用することが更に好ましい。
【００３８】
本開示の製造方法においては、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒に、相関移動触媒を組み合わせて用いる。相関移動触媒としては、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム  （ＴＢＡＢ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）等のテトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；テトラブチルホスホニウムクロリドなどの第四級ホスホニウム塩；ドデシルピリジニウムクロリドなどのピリジニウム化合物；クラウンエーテル等が挙げられる。
中でも、本開示の製造方法で用いられる相関移動触媒としては、安価で調達しやすい点から、第４級アンモニウム塩が好適に用いられ、中でも、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム  （ＴＢＡＢ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドが更に好ましく、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム  （ＴＢＡＢ）がより更に好ましい。
【００３９】
本開示の製造方法で用いられる相関移動触媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくなく、少なすぎると反応が進行しにくい点から、通常、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物に対して、０．０１〜１．０当量（モル比）の範囲が好ましく、０．０５〜０．５当量（モル比）が更に好ましい。
【００４０】
本開示においては、塩基として、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される少なくとも１つの塩基を用いる。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。
これらの中でも、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
【００４１】
本開示の製造方法で用いられる塩基の使用量は、反応を効率よく進行させる点から、通常、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物に対して、１．０〜３．０当量（モル比）の範囲が好ましく、１．０〜２．０当量（モル比）が更に好ましい。
【００４２】
前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、前記一般式（２）：Ｒ−Ａとの使用割合は、Ｒ−Ａが多すぎると後処理の点で好ましくなく、少なすぎると反応が進行しにくい点から、通常、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物に対して、前記一般式（２）：Ｒ−Ａの使用量が、１．０〜３．０当量（モル比）の範囲が好ましく、１．０〜２．０当量（モル比）が更に好ましい。
【００４３】
前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、前記一般式（２）：Ｒ−Ａとの反応は、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒中、相関移動触媒と、前記塩基の存在下で行われる。
例えば、水と非水溶性有機溶剤との混合溶媒に、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、相関移動触媒と、前記塩基と、更に前記一般式（２）：Ｒ−Ａを加えて、全体を撹拌する方法が挙げられる。
また、前記塩基を溶解させた水と、非水溶性有機溶剤と、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と、相関移動触媒と、更に前記一般式（２）：Ｒ−Ａを加えて、全体を撹拌する方法が挙げられる。
また、前記塩基を溶解させた水と、前記一般式（１）で表されるヒドラジノ化合物と前記一般式（２）：Ｒ−Ａを溶解させた非水溶性有機溶剤とに、相関移動触媒を加えて、全体を撹拌する方法が挙げられる。
【００４４】
前記反応は、副反応を抑制する点から、窒素気流下等の不活性雰囲気下で行うのが好ましい。
また、反応温度は、反応の収率が向上する点から、５０℃〜９０℃の範囲であることが好ましい。反応時間は、スケールにもより適宜選択されれば良いが、通常、数分から数時間の範囲で行われることが好ましい。
【００４５】
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作を行うことによって、目的物を単離することができる。本開示の製造方法においては、反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去することが好ましい。本開示の製造方法では、塩基及び副生する塩が水相に溶解しているので、反応後に水相を除去することにより、塩基及び副生する塩を除くことができる。
また、水相を除去した後、塩基を十分に除去する点から、水及び酸性水溶液で洗浄することが好ましい。酸性水溶液としては、例えば１Ｎの塩酸等が挙げられる。
【００４６】
また、水相を除去後、得られた有機相に、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶剤等を適宜選択して添加して、目的物を析出させる工程を有することが好ましい。
添加する溶剤としては、反応に用いられた非水溶性有機溶剤と相溶性があり、且つ、目的物の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の貧溶媒であれば特に制限されない。目的物の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の溶解性を考慮して適宜選択されれば良いが、例えば、溶解度パラメータ（ＳＰ値）が８未満であることが好ましく、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶剤等が挙げられる。
本開示の製造方法によれば、１，１−ジ置換ヒドラジン化合物が生成する反応選択性が高いので、カラム精製が不要である。
【００４７】
目的物とする化合物の構造は、ＮＭＲ、質量分析、元素分析等により、同定することができる。前記一般式（３）で表される１，１−ジ置換ヒドラジン化合物としては、例えば、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
【化７】
2019196319.tif 000008
【００４９】
【化８】
2019196319.tif 000009
【００５０】
【化９】
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【００５１】
本開示の製造方法によれば、溶剤として、水と非水溶性有機溶剤を利用し、塩基と相関移動触媒を組み合わせて、ヒドラジノ化合物に前記Ｒ−Ａを反応させることにより、塩基や副生する塩を析出させることがなく、従来技術のような析出塩などの固体の存在に起因する収率低下の影響が抑制されることから、反応のスケールに影響を受けることが少なく、安定して１，１−ジ置換ヒドラジン化合物を製造できる。
【実施例】
【００５２】
製造した各化合物は、日本電子（株）製ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ４００ＷＢを用いて、１Ｈ ＮＭＲ測定により、化学構造を確認した。
なお、純度（％）は、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にて分析した生成物中の１，１−ジ置換ヒドラジン化合物の含有割合である。
【００５３】
［合成例１：中間体１（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
１−ヘキサノール（１２．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴下、ピリジン（１６．２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド (３３．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少しずつ撹拌しながら添加した。反応終了後、有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１００ｍｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、下記化学構造式の中間体１を合成した。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ；  δｐｐｍ）  ：８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【００５５】
【化１０】
2019196319.tif 000011
【００５６】
［合成例２：中間体２（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
合成例１において、１−ヘキサノールの代わりに、エチレングリコールモノブチルエーテルを使用し、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用することにより、下記化学構造式の中間体２を合成した。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ；  δｐｐｍ）  ：７．７９（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【００５８】
【化１１】
2019196319.tif 000012
【００５９】
［合成例３：中間体３（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
合成例１において、１−ヘキサノールの代わりに、ジエチレングリコールモノメチルエーテル を使用し、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用することにより、下記化学構造式の中間体３を合成した。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ；  δｐｐｍ）  ：７．７９（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．２０（ｍ，９Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）. 
【００６１】
【化１２】
2019196319.tif 000013
【００６２】
［合成例４：中間体４（求核剤Ｒ−Ａ）の製造］
合成例１において、１−ヘキサノールの代わりに、テトラヒドロフルフリルアルコール を使用し、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用することにより、下記化学構造式の中間体４を合成した。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ；  δｐｐｍ）  ：７．７９（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），４．１２−３．８０（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）. １．９２−１．４０（ｍ，４Ｈ），
【００６４】
【化１３】
2019196319.tif 000014
【００６５】
［実施例１−１：化合物１の製造］
窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２００ｍＬフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１０ｇ（６１ｍｍｏｌ）、トルエン  ５０ｍｌ、水  １０ｍｌ、水酸化ナトリウム３．６ｇ（１．５ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムブロミド２．０ｇ（０．１ｅｑ）、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去したのち、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１００ｍｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１１．４ｇ（４６ｍｍｏｌ、収率７５．５％）得た。化合物１の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
【００６６】
【化１４】
2019196319.tif 000015
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ；  δｐｐｍ）：７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．  
【００６８】
［実施例１−２〜１−３：化合物１の製造］
実施例１−１と比べて１０倍のスケールで反応を行った。すなわち、実施例１−２では、窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２Ｌフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１００ｇ（６０５ｍｍｏｌ）、トルエン  ５０４ｍｌ、水  １０１ｍｌ、水酸化ナトリウム３６．３ｇ（１．５ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１９．５ｇ（０．１ｅｑ）、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去したのち、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１Ｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１１１．２ｇ（４４６ｍｍｏｌ、収率７３．７％）得た。
実施例１−３では、実施例１−２と同じスケールで同様に製造を行い、目的化合物である化合物１を１１２．０ｇ（４４９ｍｍｏｌ、収率７４．２％）得た。
【００６９】
［実施例１−４：化合物１の製造］
実施例１−１と比べて１００倍のスケールで反応を行った。すなわち、実施例１−４では、窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２０Ｌフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１０００ｇ（６０５３ｍｍｏｌ）、トルエン  ５０４４ｍｌ、水  １００９ｍｌ、水酸化ナトリウム３６３．１ｇ（１．５ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１９．５ｇ（０．１ｅｑ）、ブロモヘキサン１１９９ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、水相を除去したのち、水および１Ｎ塩酸にて洗浄した。得られた有機相にヘプタン１Ｌを添加することで、沈殿を析出させた。沈殿物をろ過し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１０９０．０ｇ（４３７１ｍｍｏｌ、収率７２．２％）得た。
【００７０】
［実施例２−１、２−２：化合物１の製造］
実施例２−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル１９ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０．５ｇ（４２ｍｍｏｌ、収率６９．６％）得た。
実施例２−２では、実施例２−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル１８６ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０２．０ｇ（４０９ｍｍｏｌ、収率６７．６％）得た。
【００７１】
［実施例３−１、３−２：化合物１の製造］
実施例３−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、メタンスルホン酸ヘキシル１３ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０．７ｇ（４３ｍｍｏｌ、収率７０．９％）得た。
実施例３−２では、実施例３−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、メタンスルホン酸ヘキシル１３１ｇ（１．２ｅｑ）を用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を１０１．０ｇ（４０６ｍｍｏｌ、収率６６．９％）得た。
【００７２】
［実施例４−１、４−２：化合物１の製造］
実施例４−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例１の中間体１を２１ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を８．５ｇ（３４ｍｍｏｌ、収率５６．３％）得た。
実施例４−２では、実施例４−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例１の中間体１を２０９ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物１の製造を行い、目的化合物である化合物１を８１ｇ（３２５ｍｍｏｌ、収率５３．７％）得た。
【００７３】
［実施例５−１、５−２：化合物２の製造］
実施例５−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、１−（２−ブロモエトキシ）ブタンを１３ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を８．１ｇ（３０ｍｍｏｌ、収率５０．１％）得た。
実施例５−２では、実施例５−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、ブロモエチルｎ−ブチルエーテルを１３２ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を７９ｇ（２９５ｍｍｏｌ、収率４８．８％）得た。化合物２の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
【００７４】
【化１５】
2019196319.tif 000016
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ；  δｐｐｍ）：７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【００７６】
［実施例６−１、６−２：化合物２の製造］
実施例６−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例２の中間体２を２０ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を９．２ｇ（３４ｍｍｏｌ、収率５６．９％）得た。
実施例６−２では、実施例６−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例２の中間体２を１９８ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物２の製造を行い、目的化合物である化合物２を８４ｇ（３１２ｍｍｏｌ、収率５１．６％）得た。
【００７７】
［実施例７−１、７−２：化合物３の製造］
実施例７−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例３の中間体３を２０ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物３の製造を行い、目的化合物である化合物３を１０．３ｇ（３９ｍｍｏｌ、収率６３．６％）得た。
実施例７−２では、実施例７−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例３の中間体３を１９９ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物３の製造を行い、目的化合物である化合物３を９８ｇ（３６７ｍｍｏｌ、収率６０．６％）得た。化合物３の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
【００７８】
【化１６】
2019196319.tif 000017
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ；  δｐｐｍ）：７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．
【００８０】
［実施例８−１、８−２：化合物４の製造］
実施例８−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、テトラヒドロフルフリルブロミドを１２ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を７．９ｇ（３２ｍｍｏｌ、収率５２．３％）得た。
実施例８−２では、実施例８−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、テトラヒドロフルフリルブロミドを１２ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を７５ｇ（３０２ｍｍｏｌ、収率４９．９％）得た。化合物４の構造は１Ｈ ＮＭＲで同定した。
【００８１】
【化１７】
2019196319.tif 000018
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ；  δｐｐｍ）：７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），１．９５−１．５５（ｍ，４Ｈ）．
【００８３】
［実施例９−１、９−２：化合物４の製造］
実施例９−１では、実施例１−１において、求核剤として、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、前記合成例２の中間体４を１９ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−１と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を８．５ｇ（３４ｍｍｏｌ、収率５６．３％）得た。
実施例９−２では、実施例９−１の１０倍スケール、すなわち、実施例１−２において、求核剤として、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）の代わりに、合成例２の中間体４を１９０ｇ（１．２ｅｑ）用いた以外は実施例１−２と同様にして化合物４の製造を行い、目的化合物である化合物４を８０ｇ（３２２ｍｍｏｌ、収率５３．１％）得た。
【００８４】
［比較例１−１：化合物１の製造］
窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２００ｍＬフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１０ｇ（６１ｍｍｏｌ）、トルエン  ４３ｍｌ、アセトニトリル  ４７ｍｌ、水酸化カリウム５．１ｇ（１．５ｅｑ）、ブロモヘキサン１２ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水２５ｍｌを加え、水相を除去したのち、濃縮した。濃縮液を６０度に加熱し、水４０ｍｌを加えたのち析出した沈殿物をろ過し、ろ過物をメタノール５０ｍｌ、水１０ｍｌの混合溶剤で洗浄し得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１１．９ｇ（４８ｍｍｏｌ、収率７８．８％）得た。
【００８５】
［比較例１−２〜１−３：化合物１の製造］
比較例１−１と比べて１０倍のスケールで反応を行った。すなわち、比較例１−２では、窒素気流下において、温度計を備えた３つ口２Ｌフラスコ中、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１００ｇ（６０５ｍｍｏｌ）、トルエン  ４３０ｍｌ、アセトニトリル  ４７０ｍｌ、水酸化カリウム５０．８ｇ（１．５ｅｑ）、ブロモヘキサン１２０ｇ（１．２ｅｑ）を加えて、撹拌しながら、８０℃で２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水２５０ｍｌを加え、水相を除去したのち、濃縮した。濃縮液を６０度に加熱し、水４００ｍｌを加えたのち析出した沈殿物をろ過し、ろ過物をメタノール５００ｍｌ、水１００ｍｌの混合溶剤で洗浄し、得られた結晶を乾燥させることにより、目的化合物である化合物１を１５．９ｇ（３４５ｍｍｏｌ、収率５６．９％）得た。
比較例１−３では、比較例１−２と同じスケールで同様に製造を行い、目的化合物である化合物１を９５．６ｇ（３８３ｍｍｏｌ、収率６３．３％）得た。
【００８６】
【表１】
2019196319.tif 000019
【００８７】
【表２】
2019196319.tif 000020
【００８８】
表２に、本開示の製造方法である実施例と、従来技術の製造方法である比較例をまとめて示した。
実施例では、反応時に析出物は無かったが、比較例では反応時に析出物が存在した。
実施例１では、ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１００ｇ用いた１００ｇスケールでの収率を比較すると、１００ｇスケールでの収率の方が１．８ポイント又は１．３ポイントの低下に止まった。ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１０００ｇ用いた１０００ｇスケールでの収率を比較しても、１０００ｇスケールでの収率の方が３．３ポイントの低下に止まった。実施例１では、スケールアップした際の純度の変化も、０．２ポイント以内に収まった。
それに対して、実施例１と同じヒドラジン原料と求核剤を用いた比較例１では、ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１００ｇ用いた１００ｇスケールでの収率を比較すると、１００ｇスケールでの収率の方が、２１．９ポイント又は１５．５ポイントも低下した。比較例１では、スケールアップした際の純度の変化が９．３ポイントと大きくなった例があった。比較例１−２と比較例１−３は１００ｇスケールで同じ原料を用いて同様に製造した例であるが、収率と、純度に大きな差が生じた。比較例１では反応時に固体析出物があるため、その影響でスケールアップをした際の収率低下や反応のバラつきが生じたものと推定される。
反応時の求核剤を実施例１から変更した実施例２〜９においても、ヒドラジン原料を１０ｇ用いた１０ｇスケールでの収率と、１００ｇ用いた１００ｇスケールでの収率を比較すると、１００ｇスケールでの収率の方が５．３ポイント以内の低下に収まった。実施例２〜９では、スケールアップした際の純度の変化も、０．４ポイント以内に収まった。
実施例５と実施例６の比較、及び、実施例８と実施例９の比較により、Ｒのアルキル基中の１個の−ＣＨ２−又は隣接していない２個以上の−ＣＨ２−が各々独立して−Ｏ−で置換されている場合には、Ａがハロゲンよりもトシル基であると、反応効率が上昇することが示された。