(57)【要約】      （修正有）【課題】がん等の増殖性疾患の処置及び／又は予防のための治療薬剤の提供。【解決手段】式ＩＡで例示される化合物。2019135234.tif 000061（Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択され；Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＯ２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ等、を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示される式Ｉ：
【化１】
2019135234.tif 000054
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１から選択され、Ａ２は、ＮまたはＣＲ２から選択されるが、但し、Ａ１またはＡ２の一方だけがＮであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＯ２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｑは、式ＩＩ：
【化２】
2019135234.tif 000055
の基から選択され、式中、
Ａ４ａおよびＡ４ｂは、それぞれ、ＮまたはＣＲ９から独立して選択され、存在する各Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから独立して選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ９置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇまたは（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ａ４ｃは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｈＲｉ］ｐ−の連結基であり、式中、ｐは、１、２、３、または４から選択される整数であり、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
但し、Ａ４ａおよびＡ４ｂの少なくとも一方がＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素以外の上に定義されるような置換基である）である場合に限って、Ｒ１０は、水素、ハロまたはｔ−ブチルであり；
あるいは、Ｑは、式ＩＩＩ：
【化３】
2019135234.tif 000056
の基であり、式中、
Ａ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｑＲｕ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｑおよびＲｕは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、Ｒ５置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｖＲｗ、または（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｖおよびＲｗは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
環Ａは、
縮合フェニル環；
縮合５もしくは６員炭素環式環；
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環；または
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５、６もしくは７員ヘテロ環式環であり；
Ａ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ６、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６０から選択され、Ｒ６は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され、Ｒ６０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６１であり、Ｒ６１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ６２は、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから選択され；
Ａ７は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＲ７０から選択され、Ｒ７０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７１であり、Ｒ７１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ７２は、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
であり、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、または−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
但し、Ｒ７が水素である場合（すなわち、Ｗ２、Ｘ２、Ｙ２、およびＸ３が存在せず、Ｚ２が水素である場合）、環Ａは、縮合ジオキサン環ではなく；Ａ１およびＡ２が両方ともＣＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｑは、ピリド−４−イルではない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であるか、またはＲ１およびＲ２の一方がフルオロであり、他方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＯ２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、またはメチレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、存在せず；
Ｚは、水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、フルオロ、クロロまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、式ＩＩ：
【化４】
2019135234.tif 000057
の基から選択され、式中、
Ａ４ａおよびＡ４ｂは、それぞれ、ＮまたはＣＲ９から独立して選択され、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ９置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇまたは（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ａ４ｃは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｈＲｉ］ｐ−の連結基であり、式中、ｐは、１または２から選択される整数であり、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
あるいは、Ｑは、式ＩＩＩ：
【化５】
2019135234.tif 000058
の基であり、式中、
Ａ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｑＲｕ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｑおよびＲｕは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ５置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｖＲｗ、または（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｖおよびＲｗは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
環Ａは、
縮合フェニル環；
縮合５もしくは６員炭素環式環；
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環；または
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５、６もしくは７員ヘテロ環式環であり；
Ａ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ６、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６０から選択され、Ｒ６は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され、Ｒ６０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６１であり、Ｒ６１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ６２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ａ７は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＲ７０から選択され、Ｒ７０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７１であり、Ｒ７１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ７２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
であり、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、または−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、以下に示される構造式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ：
【化６】
2019135234.tif 000059
の１つを有し、式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｒ１１およびｍは、それぞれ、上述の定義のいずれか１つを有し；
環Ａ１は、縮合５員炭素環式環、５員ヘテロ環式環または５員ヘテロアリール環であり；
環Ａ２は、縮合６もしくは７員炭素環式環、６もしくは７員ヘテロ環式環または６員ヘテロアリール環である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄまたはＩＩｅの基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ４ａおよびＡ４ｂが、それぞれ、ＮまたはＣＲ９から独立して選択され、Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され、Ａ４ｃは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｈＲｉ］ｐ−の連結基であり、式中、ｐは、１または２から選択される整数であり、ＲｈおよびＲｉは、水素であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素原子と一緒になって〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在せず；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、水素であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ４ａおよびＡ４ｂがＣＲ９であり、Ａ４ｃがＣＲ１０であるか、またはＡ４ａ、Ａ４ｂおよびＡ４ｃの１つもしくは２つがＮであり、その他がＣＲ９（Ａ４ａおよびＡ４ｂの場合）もしくはＣＲ１０（Ａ４ｃの場合）である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのものである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ５が、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｑＲｕ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｑおよびＲｕは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ５置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｖＲｗ、または（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｖおよびＲｗは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環；または
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５、６もしくは７員ヘテロ環式環である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ６が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ６、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６０から選択され、
Ｒ６は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され；
Ｒ６０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６１であり、Ｒ６１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ６２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ７が、Ｎ、Ｏ、ＣＲ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＲ７０から選択され、Ｒ７０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７１であり、Ｒ７１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ７は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
から選択され、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１、２、または３から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、または−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
から選択され、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１、２、または３から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、または−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよい、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが、０または１である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
から選択され、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１、２、または３から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、または−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが、式：
【化７】
2019135234.tif 000060
の基であり、式中、Ｒ７は、基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
であり、式中、
Ｗ２は、式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１であり、Ｒｘは、水素であり、Ｒｙは、水素またはメチルから選択され；
Ｘ２は、存在せず；
Ｙ２は、存在せず；
Ｘ３は、存在せず；
Ｚ２は、１個のさらなる窒素原子を任意選択的に含む４、５、６または７員窒素連結ヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）イソキノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１−メチルインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（クロマン−６−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−メトキシキノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（チアゾール−４−イルメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（チアゾール−５−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン１−オキシド；
４−シアノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−メトキシ−３−メチルベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−クロロ−４−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）インドリン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ５−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（（３−ヨードフェニル）アミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ブロモ−３−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキサミドホルメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−エチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｎ−メチルプロピオンアミド）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−プロピオンアミドエトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（２−プロピオンアミドエチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）インドリン−５−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド；
２−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（フェニルアミノ）ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノイソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（チアゾール−４−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（エチルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（６−メチル−２−ナフトアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−モルホリノエチルアミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−エチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−メチルキノリン−６−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−８−フルオロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（メトキシメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−モルホリノエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（イソプロポキシメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（イソブトキシメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−メトキシエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
５−アリル−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
３−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−イル）オキシ）ブチル）カルバメート；
Ｎ−（５−アミノ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−（メトキシメチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−カルボキサミド２，２−ジオキシド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキサミド
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−ビニルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド
のいずれか１つから選択される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
治療における使用のための、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
ＨＳＦ１が媒介する病状または疾患（例えば、がん、自己免疫疾患またはウイルス疾患）の処置における使用のための、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
がんの処置における使用のための、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
ＨＳＦ１が媒介する病状または疾患（例えば、がん、自己免疫疾患またはウイルス疾患）の処置を必要とする患者においてそれを処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
前記病状が、がんである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱ショック因子１（ＨＳＦ１）活性の阻害剤として作用する新規化合物に関
する。本発明は、さらに、本明細書において定義される化合物を調製するためのプロセス
、それらを含む医薬組成物、およびＨＳＦ１が媒介する病状または疾患（がん、自己免疫
疾患およびウイルス疾患等）の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、調節および制御不能な細胞増殖により引き起こされる。細胞を悪性化し、調節
および制御不能な様式で増殖させるものが何であるのかが、ここ数十年にわたる集中的な
研究の焦点であった。この研究は、悪性度に関連することが知られている重要な代謝経路
に関連したいくつかの分子標的の特定へとつながった。
【０００３】
熱ショック因子１（ＨＳＦ１）は、１つのそのような標的分子である。ＨＳＦ１は、熱
ショック応答の主要制御因子であり、温度上昇および他のストレスに応答して複数の遺伝
子が誘導される。ヒトおよび他の脊椎動物における非ショック温度では、ＨＳＦ１は構成
的に生成されるが、不活性であり、タンパク質ＨＳＰ９０が結合している。高い温度では
、ＨＳＦ１はＨＳＰ９０から遊離し、細胞質から核に移動し、三量体形成する。この活性
ＨＳＦ１形態は、ＤＮＡ内の熱ショック要素（ＨＳＥ）と呼ばれる配列に結合し、ＲＮＡ
ポリメラーゼＩＩにより熱ショック遺伝子の転写を活性化する。ＨＳＥは、ＮＧＡＡＮの
３つの反復のコンセンサス配列を有し、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ２７遺伝子
のプロモーター領域に存在する。熱ショック応答の停止中、ＨＳＦ１は、マイトジェン活
性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３
）によりリン酸化され、不活性状態に戻る。ＨＳＦｌの生化学は、中でも、Ｃｈｕら、１
９９６  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：３０８４７〜３０８５７およびＨｕａｎｇら
、１９９７  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２６００９〜２６０１６においてより詳
細に説明されている。
【０００４】
ＨＳＦ１はまた、追加的な因子と相互作用する。例えば、ＨＳＦ１は、ＤＮＡ修復に関
与するＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）に結合する。ＨＳＦ１はまた、
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの標的であり、その活性は、ＲＡＳシグナル伝達
カスケードが活性である場合下方制御される。
【０００５】
ヒトにおける追加的な熱ショック因子タンパク質は、ＨＳＦ２、ＨＳＦ３、およびＨＳ
Ｆ４を含む。ＨＳＦ１、ＨＳＦ２、およびＨＳＦ３は全て、熱ショック遺伝子発現の正の
制御因子であり、一方、ＨＳＦ４は、負の制御因子である。ＨＳＦ１、ＨＳＦ２およびＨ
ＳＦ４は、他の熱ショックタンパク質の転写調節における役割を担う。様々なＨＳＦタン
パク質が、約４０％の配列同一性を共通して有する。
【０００６】
ＨＳＦ１活性は、がん、ならびに自己免疫およびウイルス疾患を含むいくつかの疾患に
関与している。ＨＳＦ１および他の熱ショックタンパク質（その発現はＨＳＦ１により増
加される）は、乳がん、子宮内膜がん、線維肉腫、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん
、リンパ腫、神経外胚葉腫瘍、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、前立腺がん、皮膚がん、
扁平上皮がん、および精巣がん、白血病（例えば前骨髄球性白血病）、ならびにホジキン
病において過剰発現している、または別様にそれらに関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＨＳＦ１を阻害することができる薬理活性薬剤が必要とされている。その
ような薬剤は、ＨＳＦ１活性が媒介する疾患または病状の処置のための潜在的に有用な化
学療法薬剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、本明細書において定義されるような化合物、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１種または複数の薬学的に許容される賦
形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、治療における使用のための、本明細書において定義され
るような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書
において定義されるような医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１が媒介する病状または疾患（例えば、がん、自
己免疫疾患またはウイルス疾患）の処置における使用のための、本明細書において定義さ
れるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細
書において定義されるような医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、増殖性病状の処置における使用のための、本明細書にお
いて定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ある
いは本明細書において定義されるような医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、がんの処置における使用のための、本明細書において定
義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本
明細書において定義されるような医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、が
んは、ヒトのがんである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１阻害効果の生成における使用のための、本明細
書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
、あるいは本明細書において定義されるような医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１が媒介する病状または疾患（例えば、がん、自
己免疫疾患またはウイルス疾患）の処置における使用のための医薬の製造における、本明
細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物の使用を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、増殖性病状の処置における使用のための医薬の製造にお
ける、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物の使用を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、がんの処置における使用のための医薬の製造における、
本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物の使用を提供する。好適には、医薬は、ヒトのがんの処置における使用のためのも
のである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１阻害効果の生成における使用のための医薬の製
造における、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでＨＳＦ１を阻害する方法で
あって、細胞を、有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法で
あって、細胞を、有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１が媒介する病状または疾患（例えば、がん、自
己免疫疾患またはウイルス疾患）の処置を必要とする患者においてそれを処置する方法で
あって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書において定義されるような
医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、増殖性障害の処置を必要とする患者においてそれを処置
する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書において定義さ
れるような医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、がんの処置を必要とする患者においてそれを処置する方
法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書において定義されるよ
うな医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、本明細書において定義されるような合成の方法により得
ることができる、または得られる、または直接的に得られる、本明細書において定義され
るような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の合成方法のいずれか１つにおける使用
に好適である、本明細書において定義される新規中間体を提供する。
【００２７】
本発明の任意の１つの具体的態様の好ましい、好適な、および任意選択的な特徴は、任
意の他の態様の好ましい、好適な、および任意選択の特徴でもある。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
別段に指定されない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される次の用語は
、以下に記載される次の意味を有する。
【００２９】
「処置する」または「処置」への言及は、病状の確立された症状の予防および軽減を含
むことを理解されたい。したがって、状態、障害または病状を「処置する」またはその「
処置」は、（１）状態、障害または病状に罹患しているかまたは罹患しやすい可能性があ
るが、まだ状態、障害または病状の臨床的もしくは潜在的症状を経験したりまたは出現さ
せていないヒトにおいて発症する状態、障害または病状の臨床症状の出現の防止または遅
延、（２）状態、障害または病状の阻害、すなわち、疾患の発症もしくはその再発（維持
的処置の場合）またはその少なくとも１つの臨床的もしくは潜在的症状の停止、低減また
は遅延、あるいは（３）疾患の緩和または減衰、すなわち、状態、障害もしくは病状、ま
たはその臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも１つの退行をもたらすことを含む。
【００３０】
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合、疾患のそのよう
な処置を達成するために十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、
疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に依存して変動する
。
【００３１】
本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を
含む。「プロピル」等の個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特定され、「イソプ
ロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖型のみに特定される。例えば、
「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル
、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。他の基にも同様の慣例が適用され、例えば、「
フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フ
ェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。
【００３２】
単独または接頭辞として使用される「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という
用語は、ｍ個からｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００３３】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」は、３個から８個の炭素原子を含有する炭化水素環、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、またはビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシク
ロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００３４】
「（１〜８Ｃ）ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群から選択
される、アルキル鎖内に存在する１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含む、１〜
８個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。
【００３５】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００３６】
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において、それぞ
れ、１個または複数の水素原子がハロゲン（例えばフッ素）原子により置き換えられてい
るアルキルまたはアルコキシ基を指すように使用される。ハロアルキルおよびハロアルコ
キシ基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３等のフルオロアルキルおよびフルオロアルコ
キシ基、または−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３等のパーフルオロアルキル
／アルコキシ基を含む。
【００３７】
「カルボシクリル」、「炭素環式」または「炭素環」という用語は、非芳香族飽和また
は部分飽和単環式、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式炭素環式環系を意味する。単
環式炭素環式環は、約３個から１２個（好適には３個から７個）の環原子を含有する。二
環式炭素環は、環内に７個から１７個の炭素原子、好適には環内に７個から１２個の炭素
原子を含有する。二環式炭素環式環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。
【００３８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語は、非芳香族飽和
または部分飽和単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式ヘテロ環式環系を意味する。単
環式ヘテロ環式環は、約３個から１２個（好適には３個から７個）の環原子を含有し、環
内に、窒素、酸素または硫黄から選択される１個から５個（好適には１個、２個または３
個）のヘテロ原子を有する。二環式ヘテロ環は、環内に７個から１７個の環員原子、好適
には７個から１２個の環員原子を含有する。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ、また
は架橋環系であってもよい。ヘテロ環式基の例は、オキシラニル、オキセタニル、テトラ
ヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環式エーテル等の環式エーテルを含む。窒素
含有ヘテロ環は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等を含む。典型的な硫黄含有ヘテロ
環は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン、およびヘキサヒドロチエピンを含む。他のヘテロ環は、ジヒドロ−オキサチオ
リル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジ
オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒ
ドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジ
オキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダソリル、および
オクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄含有ヘテロ環には、ＳＯまたはＳＯ２基を含
有する酸化硫黄ヘテロ環もまた含まれる。その例は、テトラヒドロチエン１，１−ジオキ
シドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシド等のテトラヒドロチエニルおよびチオオ
モルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。１個または２個のオキソ（＝Ｏ
）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を保持するヘテロシクリル基の好適な値は、例えば、２
−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−
チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、
２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。具体的
なヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個のヘ
テロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチ
エニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニ
ル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペ
ラジニルである。当業者に理解されるように、任意の好適な原子を介して、例えば炭素ま
たは窒素原子を介して任意のヘテロ環が別の基に連結されていてもよい。しかしながら、
本明細書において、ピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結したピ
ペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。好適には、「ヘテロシクリル
」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語は、上で定義されたように、４、５、
６または７員単環式環を指す。
【００３９】
「架橋環系」とは、２つの環が３個以上の原子を共有している環系を意味し、例えば、
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、
第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１３１〜１３３頁、１９９２を参照さ
れたい。架橋ヘテロシクリル環系の例は、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−
オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オク
タン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンを含む。
【００４０】
「スピロ二環式環系」とは、２つの環系が１個の共通スピロ炭素原子を共有している、
すなわち、ヘテロ環式環が単一の共通スピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式またはヘ
テロ環式環に連結されていることを意味する。スピロ環系の例は、６−アザスピロ［３．
４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．
３］ヘプタンおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを含む。
【００４１】
「ヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基に共有結合し
たヘテロシクリル基を意味し、それらは両方とも本明細書において定義されている。
【００４２】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素または硫黄から
選択される１個または複数（例えば１〜４個、特に１個、２個または３個）のヘテロ原子
を組み込んだ、芳香族単環式、二環式または多環式環を意味する。ヘテロアリール基の例
は、５個から１２個の環員、より通常では５個から１０個の環員を含有する単環式および
二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５もしくは６員単環式環または９もしく
は１０員二環式環、例えば、縮合した５および６員環または２つの縮合６員環から形成さ
れる二環式構造であってもよい。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択され
る最大約４個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個の
ヘテロ原子、より通常では最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態に
おいて、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール
環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよく
、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよ
い。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素
原子の数は、５個未満である。好適には、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と
いう用語は、上で定義されたように、５または６員単環式ヘテロアリール環を指す。
【００４３】
ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、
ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾ
リル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］
フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキ
サジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ
］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリ
ル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルを含む。「ヘテロアリール」は
また、少なくとも１つの環が芳香環であり、他の環の１つまたは複数が非芳香族飽和また
は部分飽和環であるが、但し、少なくとも１つの環は、窒素、酸素または硫黄から選択さ
れる１個または複数のヘテロ原子を含有する、部分芳香族二環式または多環式環系も包含
する。部分芳香族ヘテロアリール基の例は、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テト
ラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロ
ベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキ
シニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベ
ンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド
［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，
４］オキサジニルを含む。
【００４４】
５員ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザ
ニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基を含むが、こ
れらに限定されない。
【００４５】
６員ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルお
よびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したベンゼン
環；
ｂ）１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したピリジン
環；
ｃ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ）１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したピロール
環；
ｅ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したピラジン環；
ｇ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したイミダゾール環
；
ｈ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したオキサゾール環
；
ｉ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したイソオキサゾー
ル環；
ｊ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したチアゾール環；
ｋ）１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したイソチアゾール
環；
ｌ）１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したチオフェ
ン環；
ｍ）１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合したフラン環
；
ｎ）１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環に縮合し
たシクロヘキシル環；および
ｏ）１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員ヘテロ芳香環に縮合
したシクロペンチル環から選択される基であってもよい。
【００４７】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例は、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、
イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば
、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、お
よびピラゾロピリジニル基を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例は、キノリニル、イソキ
ノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イ
ソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジ
ニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル
、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリール（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基に共有結合し
たヘテロアリール基を意味し、それらは両方とも本明細書において定義されている。ヘテ
ロアラルキル基の例は、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プ
ロピル等を含む。
【００５０】
「アリール」という用語は、５個から１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香
環を意味する。アリールという用語は、１価種および２価種の両方を含む。アリール基の
例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル等を含むが、これらに限定されない。具体的な実
施形態において、アリールは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
【００５１】
「アリール（ｍ〜ｎＣ）アルキル」という用語は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基に共有結
合したアリール基を意味し、それらは両方とも本明細書において定義されている。アリー
ル−（ｍ〜ｎＣ）アルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル等を含む。
【００５２】
本明細書はまた、２つ以上の官能基を含む基を説明するために、いくつかの複合的用語
を使用する。そのような用語は、当業者に理解される。例えば、ヘテロシクリル（ｍ〜ｎ
Ｃ）アルキルは、ヘテロシクリルにより置換された（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。
【００５３】
「任意選択的に置換された」という用語は、置換された基、構造または分子、および置
換されていないそれらを指す。
【００５４】
任意選択の置換基が「１つまたは複数の」基から選択される場合、この定義は、全ての
置換基が指定された基の一つから選択されること、または置換基が指定された基の２つ以
上から選択されることを含むことを理解されたい。
【００５５】
「本発明の化合物」という語句は、本明細書において全般的および具体的に開示されて
いる化合物の両方を意味する。
【００５６】
本発明の化合物
一態様において、本発明は、以下に示される式Ｉ：
【化１】
2019135234.tif 000002
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１から選択され、Ａ２は、ＮまたはＣＲ２から選択されるが、但し、Ａ１またはＡ２の一方だけがＮであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＯ２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｑは、式ＩＩ：
【化２】
2019135234.tif 000003
の基から選択され、式中、
Ａ４ａおよびＡ４ｂは、それぞれ、ＮまたはＣＲ９から独立して選択され、存在する各Ｒ９は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから独立して選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ９置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇまたは（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ａ４ｃは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｈＲｉ］ｐ−の連結基であり、式中、ｐは、１、２、３、または４から選択される整数であり、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
但し、Ａ４ａおよびＡ４ｂの少なくとも一方がＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素以外の上に定義されるような置換基である）である場合に限って、Ｒ１０は、水素またはｔ−ブチルであり；
あるいは、Ｑは、式ＩＩＩ：
【化３】
2019135234.tif 000004
の基であり、式中、
Ａ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｑＲｕ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｑおよびＲｕは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、Ｒ５置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｖＲｗ、または（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｖおよびＲｗは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
環Ａは、
縮合フェニル環；
縮合５もしくは６員炭素環式環；
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環；または
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５、６もしくは７員ヘテロ環式環であり；
Ａ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ６、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６０から選択され、Ｒ６は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され、Ｒ６０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６１であり、Ｒ６１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ６２は、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから選択され；
Ａ７は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＲ７０から選択され、Ｒ７０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７１であり、Ｒ７１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ７２は、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
であり、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、または−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
但し、Ｒ７が水素である場合（すなわち、Ｗ２、Ｘ２、Ｙ２、およびＸ３が存在せず、Ｚ２が水素である場合）、環Ａは、縮合ジオキサン環ではない）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５７】
一実施形態において、Ａ１およびＡ２が両方ともＣＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｑ
は、ピリド−４−イル、すなわち
【化４】
2019135234.tif 000005
ではない。
【００５８】
上述のように、Ａ４ａおよびＡ４ｂの少なくとも一方がＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素以外の本明細書において定義されるような置換基である（すなわち、Ｒ９は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ９置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇまたは（１〜３Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される））である場合に限って、Ｒ１０は、水素またはｔ−ブチルである。
【００５９】
式ＩＩＩにおいて示される環Ａ縮合環系は、隣接縮合環からの２個の炭素原子、原子Ａ
６およびＡ７、ならびに、Ａ７を縮合環に連結するいずれか１個、２個または３個の追加
の環原子（環Ａがそれぞれ縮合５、６または７員環であるかに依存して）で構成される。
誤解を避けるために、ｍが１または２である場合、存在する各Ｒ１１基は、環Ａ内に存在
する１個、２個または３個の追加の環原子上にある（すなわち、それらは原子Ａ６および
Ａ７上には存在しない）。
【００６０】
本発明の具体的な化合物は、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物を含み、別段に示されていない限り、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、
Ｑ、Ａ４ａ、Ａ４ｂ、Ａ４ｃ、Ｒ１０、Ａ５、環Ａ、Ａ６、Ａ７、Ｒ７、ｍおよびＲ１１
はそれぞれ、上で、または以下の段落（１）から（４２）のいずれか１つで定義された意
味のいずれかを有する。
（１）Ａ１は、Ｎである；
（２）Ａ１は、ＣＲ１である；
（３）Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３または−
ＯＣＦ３から選択される；
（４）Ｒ１は、水素またはフルオロから選択される；
（５）Ｒ１は、水素である；
（６）Ａ２は、Ｎである；
（７）Ａ２は、ＣＲ２である；
（８）Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３または−
ＯＣＦ３から選択される；
（９）Ｒ２は、水素またはフルオロから選択される；
（１０）Ｒ２は、水素である；
（１１）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＯ
２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（
１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される；
（１２）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＮＯ
２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（
１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される；
（１３）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、（１
〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから
独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、Ｒｂお
よびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される；
（１４）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、（１〜２Ｃ）
アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、またはメチレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、またはメチレンであり；
Ｚは、水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ
ｂＲｃまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される；
（１５）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、
または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、またはメチレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在せず；
Ｚは、水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ
ｂＲｃまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される；
（１６）Ｒ４は、フルオロ、クロロまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（１７）Ｒ４は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択される；
（１８）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ
、ＮＯ２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（
１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される；
（１９）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ
、ＮＯ２、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（
１〜２Ｃ）ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される；
（２０）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ
、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、ＮＲｂＲｃ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから
独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、Ｒｂお
よびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される；
（２１）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、（１〜
２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、またはメチレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在しないか、またはメチレンであり；
Ｚは、水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ
ｂＲｃまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される；
（２２）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、シアノ、（１〜２Ｃ）アル
キル、または式：
Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
の基から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、またはメチレンであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルか
ら選択され；
Ｙは、存在せず；
Ｚは、水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ
ｂＲｃまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される；
（２３）Ｑは、式ＩＩ：
【化５】
2019135234.tif 000006
の基から選択され、式中、
Ａ４ａおよびＡ４ｂは、それぞれ、ＮまたはＣＲ９から独立して選択され、Ｒ９は、水素
、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ
）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルか
ら選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立し
て選択され；
Ｒ９置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もし
くは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ＮＲｆＲｇまたは（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置
換基により任意選択的に置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ
）アルキルから独立して選択され；
Ａ４ｃは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｈＲｉ］ｐ−の連結基であり、式中、ｐは、１
または２から選択される整数であり、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ、水素またはメチルか
ら独立して選択され；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２
Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選
択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１
、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ、水素または
（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−ＣＨ（ＯＲｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２
Ｎ（Ｒｊ）−、もしくは−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選
択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜２Ｃ）ア
ルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロア
ルキル−（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスル
ホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシ
クリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー
ル−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）
２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択される１つまたは複数の置換基によ
り任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、水素もしくは（１〜４Ｃ
）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素
原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または
（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素また
は（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
あるいは、Ｑは、式ＩＩＩ：
【化６】
2019135234.tif 000007
の基であり、式中、
Ａ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ
ｑＲｕ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリー
ル、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｑおよびＲｕは、それぞれ、
水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ５置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もし
くは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニ
トロ、ヒドロキシ、ＮＲｖＲｗ、または（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまた
は複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｖおよびＲｗは、それぞれ、水素または
（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され；
環Ａは、
縮合フェニル環；
縮合５もしくは６員炭素環式環；
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５もしくは
６員ヘテロアリール環；または
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５、６もし
くは７員ヘテロ環式環であり；
Ａ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ６、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６０から選択され、Ｒ６
は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ
、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され、Ｒ６０は
、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６１、ま
たは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６１であり、Ｒ６１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ６２は、水素または（１
〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ａ７は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＲ７０から選択され、Ｒ７
０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７１
、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７１であり、Ｒ７１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル
、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、Ｒ７２は、水素または
（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
であり、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１
、２、３または４から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または
（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ
Ｈ（ＯＲｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ
ｚ）−、または−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは
、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水
素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ
Ｈ（ＯＲｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ
）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、または−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチル
から選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、アリール、（３〜６Ｃ
）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（
１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜２
Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２ＲｅｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅ
ｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；
ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シ
クロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲｅｅは、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく
；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜
２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；Ｒ
ｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（２４）Ｑは、本明細書において定義されるような式ＩＩの基である；
（２５）Ａ４ａおよびＡ４ｂは、それぞれ、ＮまたはＣＲ９から独立して選択され、Ｒ９
は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ
）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルか
ら選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立し
て選択され；
Ｒ９置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もし
くは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ＮＲｆＲｇまたは（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置
換基により任意選択的に置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ
）アルキルから独立して選択される；
（２６）Ａ４ａおよびＡ４ｂは、それぞれ、ＮまたはＣＲ９から独立して選択され、Ｒ９
は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ
）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルか
ら選択され；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立し
て選択される；
（２７）Ａ４ｃは、Ｎである；
（２８）Ａ４ｃは、ＣＲ１０である；
（２９）Ｒ１０は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｈＲｉ］ｐ−の連結基であり、式中、ｐは、１
または２から選択される整数であり、ＲｈおよびＲｉは、水素であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしく
は−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１
、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ、水素または
メチルから独立して選択され；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしく
は−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜２Ｃ）ア
ルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜２Ｃ）アルカノ
イル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲ
ｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択さ
れる１つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、そ
れぞれ、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲ
ｎは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するよ
うに連結されていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または
（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素また
は（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（３０）Ｒ１０は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
Ｗ１−Ｘ１−Ｙ１−Ｘ４−Ｚ１
から選択され、式中、
Ｗ１は、存在せず；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしく
は−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ１は、存在しないか、または式−［ＣＲｋＲｌ］ｑ−の連結基であり、式中、ｑは、１
、２、３または４から選択される整数であり、ＲｋおよびＲｌは、水素であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）−、もしく
は−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−であり、Ｒｊは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
；
Ｚ１は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｍＲｎ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（
１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜
２Ｃ）アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ
ルオキシ、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒ
ｎ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｎおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎから独立して選択される１つまた
は複数の置換基により任意選択的にさらに置換され；ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、水素
もしくは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；またはＲｍおよびＲｎは、それら
が結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成するように連結され
ていてもよく；
Ｚ１上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｏＲｐ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または
（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；ＲｏおよびＲｐは、水素また
は（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（３１）Ａ４ａおよびＡ４ｂはＣＲ９であり、Ａ４ｃはＣＲ１０であるか、またはＡ４ａ
、Ａ４ｂおよびＡ４ｃの１つもしくは２つはＮであり、その他はＣＲ９（Ａ４ａおよびＡ
４ｂの場合）もしくはＣＲ１０（Ａ４ｃの場合）である；
（３２）Ａ４ａおよびＡ４ｂはＣＲ９であり、Ａ４ｃはＣＲ１０であるか、またはＡ４ａ
、Ａ４ｂおよびＡ４ｃの１つはＮであり、その他はＣＲ９（Ａ４ａおよびＡ４ｂの場合）
もしくはＣＲ１０（Ａ４ｃの場合）である；
（３３）Ａ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、ＮＲｑＲｕ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテ
ロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリルから選択され；ＲｑおよびＲｕは、そ
れぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、Ｒ５置換基内に存在す
る任意の（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、５もしくは６員ヘテロアリー
ル、または５もしくは６員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｖＲｗ
、または（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択
的に置換され、ＲｖおよびＲｗは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立
して選択される；
（３４）Ａ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、ＮＲｑＲｕ、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシから選択され；Ｒ
ｑおよびＲｕは、それぞれ、水素または（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、Ｒ
５置換基内に存在する任意の（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシ基は、
ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｖＲｗ、または（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される
１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ＲｖおよびＲｗは、それぞれ、水
素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される；
（３５）環Ａは、
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５もしくは
６員ヘテロアリール環；または
独立してＮ、ＳもしくはＯからの１つもしくは２つのヘテロ原子を含む、縮合５、６もし
くは７員ヘテロ環式環である；
（３６）Ａ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ６、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６０から選択さ
れ、Ｒ６は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ア
ルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され、
Ｒ６０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ
６１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６１であり、Ｒ６１は、水素、（１〜６Ｃ）アル
キル、アリール、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロシクリルか
ら選択され、Ｒ６２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（３７）Ａ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ６、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６０から選択さ
れ、Ｒ６は、水素、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２
Ｃ）ハロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され、Ｒ６０は、水素、Ｏ
−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６１、または−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６１であり、Ｒ６１は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルから選択さ
れ、Ｒ６２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（３８）Ａ７は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＲ７０から選択さ
れ、Ｒ７０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−Ｒ７１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７１であり、Ｒ７１は、水素、（１〜６Ｃ）
アルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロシクリ
ルから選択され、Ｒ７２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（３９）Ａ７は、Ｎ、Ｏ、ＣＲ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＲ７０から選択さ
れ、Ｒ７０は、水素、Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−Ｒ７１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７１であり、Ｒ７１は、水素、（１〜６Ｃ）
アルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロシクリ
ルから選択され、Ｒ７２は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（４０）Ｒ７は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
から選択され、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１
、２または３から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１
〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（
Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは
、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水
素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、ま
たは−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、アリール、（３〜６Ｃ
）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ
）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキ
ルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２Ｒｅ
ｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アル
キルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲ
ｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよく；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜
２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；Ｒ
ｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（４１）Ｒ７は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
から選択され、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１
、２または３から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１
〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（
Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは
、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水
素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、ま
たは−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、フェニル、（３〜６Ｃ
）シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリ
ルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ
）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキ
ルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２Ｒｅ
ｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アル
キルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲ
ｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよい；
（４２）ｍは、０または１である；
（４３）ｍは、０である；
（４４）ｍは、１である；
（４５）ｍは、２である；
（４６）Ｒ１１は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
から選択され、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１
、２または３から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１
〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（
Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは
、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水
素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、ま
たは−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、アリール、（３〜６Ｃ
）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ
）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキ
ルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２Ｒｅ
ｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アル
キルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲ
ｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよく；
Ｚ２上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｆｆＲｇｇ、（１〜
２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）アルキルにより任意選択的にさらに置換され；Ｒ
ｆｆおよびＲｇｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；
（４７）Ｒ１１は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
から選択され、式中、
Ｗ２は、存在しないか、または式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１
、２または３から選択される整数であり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、水素または（１
〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−Ｎ（
Ｒｚ）ＳＯ２であり、Ｒｚは、水素またはメチルから選択され；
Ｙ２は、存在しないか、または式−［ＣＲａａＲｂｂ］ｓ−の連結基であり、式中、ｓは
、１、２、３または４から選択される整数であり、ＲａａおよびＲｂｂは、それぞれ、水
素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒｃｃ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒｃｃ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）−、ま
たは−Ｎ（Ｒｃｃ）ＳＯ２であり、Ｒｃｃは、水素またはメチルから選択され；
Ｚ２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、フェニル、（３〜６Ｃ
）シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロシクリ
ルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ
）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキ
ルスルホニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２Ｒｅ
ｅおよびＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アル
キルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；またはＲｄｄおよびＲ
ｅｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよい；
（４８）Ｑは、本明細書において定義されるような式ＩＩＩの基である；
（４９）Ｑは、本明細書において定義されるような式ＩＩＩの基であり、環Ａは、縮合５
もしくは６員ヘテロ環式または１個のＮ原子を含む環である；
（５０）Ｑは、式：
【化７】
2019135234.tif 000008
の基であり、式中、Ｒ７、Ｒ１１およびｍは、それぞれ、本明細書に記載される定義のい
ずれか１つを有する。
（５１）Ｑは、式：
【化８】
2019135234.tif 000009
の基であり、式中、Ｒ７は、本明細書に記載される定義のいずれか１つを有する。
（５２）Ｑは、式：
【化９】
2019135234.tif 000010
の基であり、式中、Ｒ７は、基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
であり、式中、
Ｗ２は、式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１であり、Ｒｘは、水素
であり、Ｒｙは、水素またはメチルから選択され；
Ｘ２は、存在せず；
Ｙ２は、存在せず；
Ｘ３は、存在せず；
Ｚ２は、１個のさらなる窒素原子を任意選択的に含む４、５、６または７員窒素連結ヘテ
ロシクリルであり、
Ｚ２は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲｄｄＲｅｅ、（１〜４Ｃ
）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シク
ロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルカノイル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホ
ニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ、ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒｅｅ、ＮＲｄｄＳＯ２Ｒｅｅおよび
ＳＯ２ＮＲｄｄＲｅｅから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的
にさらに置換され；ＲｄｄおよびＲｅｅは、それぞれ、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（
３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される；
（５３）Ｑは、式：
【化１０】
2019135234.tif 000011
の基であり、式中、Ｒ７は、基
Ｗ２−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｚ２
であり、式中、
Ｗ２は、式−［ＣＲｘＲｙ］ｒ−の連結基であり、式中、ｒは、１であり、Ｒｘは、水素
であり、Ｒｙは、水素またはメチルから選択され；
Ｘ２は、存在せず；
Ｙ２は、存在せず；
Ｘ３は、存在せず；
Ｚ２は、１個のさらなる窒素原子を任意選択的に含む４、５、６または７員窒素連結ヘテ
ロシクリルであり、
Ｚ２は、メチル、エチル、プロピルもしくはシクロプロピルメチルによりさらなる窒素原
子上で、および／またはメチル、フルオロもしくはクロロにより炭素原子上で任意選択的
にさらに置換されている。
【００６１】
好適には、Ａ１およびＡ２の両方が、それぞれＣＲ１およびＣＲ２であるか、またはＡ
１がＮであり、Ａ２がＣＲ２である。
【００６２】
好適には、Ｒ１およびＲ２は、水素またはハロ（例えばフルオロ）から選択される。よ
り好適には、Ｒ１およびＲ２は、水素またはフルオロから選択される。最も好適には、Ｒ
１およびＲ２は、水素である。
【００６３】
一実施形態において、Ａ１およびＡ２は、それぞれＣＲ１およびＣＲ２である。そのよ
うな化合物は、以下に示される構造式ＩＡ：
【化１１】
2019135234.tif 000012
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＱは、それぞれ、本明細書に記載される定義のいずれか１つを有
する。
【００６４】
好適には、式ＩまたはＩＡの化合物において、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素から選択
される、またはＲ１およびＲ２の一方はハロ（特にフルオロ）であり、他方は水素である
。最も好適には、Ｒ１およびＲ２の両方が水素である。
【００６５】
一実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方ともＣＨである。そのような化合物は、以
下に示される構造式ＩＢ：
【化１２】
2019135234.tif 000013
を有し、式中、
Ｒ４およびＱは、それぞれ、本明細書に記載される定義のいずれか１つを有する。
【００６６】
好適には、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物において、Ｒ４は、上記段落（１１）から（
２２）に記載される定義のいずれか１つを有する。最も好適には、Ｒ４は、上記段落（１
４）、（１５）、（１６）または（１７）のいずれか１つにおいて定義された通りである
。具体的な実施形態において、Ｒ４は、メチル、フルオロまたはクロロである。
【００６７】
好適には、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物において、Ｑは、上記段落（２３）から（５
３）のいずれか１つにおいて定義された通りである。具体的な実施形態において、Ｑは、
上記段落（５０）、（５１）、（５２）または（５３）のいずれか１つにおいて定義され
た通りである。
【００６８】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の実施形態において、Ｑは、以下に示される構造式ＩＩ
ａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ：
【化１３】
2019135234.tif 000014
の１つを有し、式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｒ１１およびｍは、それぞれ、
上述の定義のいずれか１つを有し；
環Ａ１は、縮合５員炭素環式環、５員ヘテロ環式環または５員ヘテロアリール環であり；
環Ａ２は、縮合６もしくは７員炭素環式環、６もしくは７員ヘテロ環式環または６員ヘテ
ロアリール環である。
【００６９】
好適には、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物において、環Ａ１は、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１個または２個のヘテロ原子を含む、縮合５員ヘテロ環式環または５員ヘテロア
リール環である。
【００７０】
好適には、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物において、環Ａ２は、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１個または２個のヘテロ原子を含む、縮合６員ヘテロ環式または６員ヘテロアリ
ールである。
【００７１】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の実施形態において、Ｑは、上に示されたような構造式
ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの基である。
【００７２】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の具体的な実施形態において、Ｑは、上で定義されたよ
うな構造式ＩＩＩｂの基である。
【００７３】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の実施形態において、Ｑは、
【化１４Ａ】
2019135234.tif 000015
【化１４Ｂ】
2019135234.tif 000016
の１つから選択され、式中、Ａ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６０、Ｒ１１およびｍは、それ
ぞれ、本明細書における定義のいずれか１つを有する。
【００７４】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の実施形態において、Ｑは、
【化１５】
2019135234.tif 000017
から選択され、式中、Ａ５、Ｒ６０、Ｒ７、Ｒ１１およびｍは、それぞれ、本明細書にお
ける定義のいずれか１つを有する。
【００７５】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の実施形態において、Ｑは、
【化１６】
2019135234.tif 000018
から選択され、式中、Ｒ５、Ｒ６０、Ｒ７、Ｒ１１およびｍは、それぞれ、本明細書にお
ける定義のいずれか１つを有する。
【００７６】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の具体的な実施形態において、Ｑは、
【化１７】
2019135234.tif 000019
から選択され、式中、Ｒ７は、上に記載された定義のいずれか１つを有する。
【００７７】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の具体的な実施形態において、Ｑは、
【化１８】
2019135234.tif 000020
であり、式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１およびｍは、それぞれ、本明細書における定義のいず
れか１つを有する。
【００７８】
式ＩまたはＩＡの化合物の具体的な実施形態において、Ｑは、
【化１９】
2019135234.tif 000021
であり、式中、Ｒ７は、上に記載された定義のいずれか１つを有する。
【００７９】
好適には、Ｒ７は、上記段落（５０）、（５１）、（５２）または（５３）のいずれか
１つにおいて定義された通りである。
【００８０】
本発明の具体的な化合物は、本出願において例示された化合物のいずれか１つ、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）イソキノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド）フェニル
）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１−メチルインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
キサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カル
ボキサミド；
Ｎ−（３−（クロマン−６−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−４−メトキシキノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（チアゾール−４−イルメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサ
ミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキ
サミド；
Ｎ−（３−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルフ
ェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニル
）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（チアゾール−５−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−
イル）オキシ）エチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−４−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６
−カルボキサミド；
６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミ
ド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン１−オキシド；
４−シアノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−メトキシ−３−メチルベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−クロロ−４−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−
６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）インドリン−１−カルボキ
シレート；
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−
６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ５−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミ
ド）−２−メチルフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミ
ド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサ
ミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−
イル）オキシ）プロピル）カルバメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（（３−ヨードフェニル）アミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ブロモ−３−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド）−４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミ
ド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ
）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キノリン−６−
カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン
−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキ
シ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−
６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−６−カルボキ
サミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン
−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ
）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−６
−カルボキサミド；
２−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−
６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）
キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−６−カ
ルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−
６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）
エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−６−カルボキサ
ミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボ
キサミドホルメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン
−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キノリン−６−カル
ボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）キノリン−６−カルボキ
サミド；
２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフ
ェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル
）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カ
ルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）キノリン−６−カ
ルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−エチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｎ−メチルプロピオンアミド）メチル）キノリン−
６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−プロピオンアミドエトキシ）キノリン−６−カル
ボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（２−プロピオンアミドエチル）アミノ）キノリン−
６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）インドリン−５−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ
ン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−イル）メチル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキ
サミド；
２−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド
；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−６−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（フェニルアミノ）ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カ
ルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イソニ
コチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノイソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
；
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（チアゾール−４−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（エチルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−メチルフェニル
）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（６−メチル−２−ナフトアミド）フェニル）−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチル
キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２−メチ
ルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（メチル（１−メチルピロリジン−３−イ
ル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボ
キサミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルア
ミノ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−モルホリノエチルアミノ）キノリン
−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルア
ミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）
ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル
）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
；
Ｎ−（５−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−メチル
フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カル
ボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−エチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６
−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ
］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−メチルキノリン−６−カルボキサミド）フェニル）−２，
３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−８−フルオロキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（メトキシメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−
６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−モルホリノエチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（イソプロポキシメチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチ
ル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）
キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キ
ノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（２−（ピロ
リジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（イソブトキシメチル）キノリン−６−カルボキサミド
；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（１−メトキシエチル）キノリン−６−カルボキサミド
；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−３−カルボキサミ
ド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−３
−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボキサミ
ド；
５−アリル−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）キノリン−６−カルボキサミド；
３−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カル
ボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−イル）（メチル）ア
ミノ）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン−２−
イル）オキシ）ブチル）カルバメート；
Ｎ−（５−アミノ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチルキノリン
−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチルキノリン
−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−（メトキシメチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール
−５−カルボキサミド２，２−ジオキシド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノ
リン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カル
ボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１
，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）キノリン−６−カル
ボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カル
ボキサミド
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノ
リン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−６−カル
ボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチ
ル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチ
ル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−（２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロ
フェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニ
ル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−（２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフ
ェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−フルオロフェニ
ル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）キノ
リン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル
）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メ
チル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル
）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリ
ン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン
−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン
−６−カルボキサミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）
メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−クロロ
−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フ
ェニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボ
キサミド；
２−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−クロロ−
５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェ
ニル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル
）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）
キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボ
キサミド
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボ
キサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）
キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）
キノリン−６−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１
，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボ
キサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチ
ル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチ
ル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）キノ
リン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボ
キサミド；
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−ビニルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−
６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチル−２−メチルピペラジン−１
−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−エチル−２−メチルピペラジン−１
−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）
キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボ
キサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピル−２−メチルピペラジ
ン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−フルオロフェニル）−２−（（４−イソプロピル−２−メチルピペラジ
ン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド
のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００８１】
本発明の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、化合物の分子量
が１０００を超えないように選択される。より通常では、化合物の分子量は、７５０未満
、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。
より好ましくは、分子量は、５２５未満であり、例えば５００以下である。
【００８２】
本発明の任意の化合物の好適な、または好ましい特徴はまた、任意の他の態様の好適な
特徴となり得る。
【００８３】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明
の化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸等による酸付加塩である。さら
に、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩
、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしく
はマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを生じる有機
塩基による塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩である。
【００８４】
同じ分子式を有するが、性質またはその原子の結合の配列または空間中のその原子の構
成が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のその原子の構成が異なる異性体は
、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と
呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼
ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば４つの異なる基に結合している場合、鏡像異
性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることが
でき、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列規則により、または分子が偏光面を
回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）異性
体として）指定される様式により説明される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体または
それらの混合物として存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセ
ミ混合物」と呼ばれる。
【００８５】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、したがってそのような
化合物は、個々の（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体として、またはそれらの混合物として
生成され得る。別段に指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲における具体的
な化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体およびそのラセミ混合物または別様の混
合物の両方を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法
は、当該技術分野において周知であり（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎ
ｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１の第４章における考察を参照されたい）、例えば、光学活性出
発材料からの合成によるもの、またはラセミ体の分割によるものである。本発明の化合物
のいくつかは、幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有してもよい。本発明は、ＨＳＦ１
阻害活性を有する全ての光学的ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにそれらの混
合物を包含することを理解されたい。
【００８６】
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書において定義されるよう
な本発明の化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む
任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同
位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であっても
よい、等である。
【００８７】
また、本発明のある特定の化合物は、溶媒和および非溶媒和形態、例えば水和形態等で
存在し得ることも理解されたい。本発明は、ＨＳＦ１阻害活性を有する全てのそのような
溶媒和形態を包含することを理解されたい。
【００８８】
また、本発明のある特定の化合物は、多形性を示してもよいこと、また本発明は、ＨＳ
Ｆ１阻害活性を有する全てのそのような形態を包含することも理解されたい。
【００８９】
本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性体形態で存在してもよく、本発明の化合
物への言及は、全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの
互変異性体形態の１つとして存在し得、１つのみが具体的に説明または示されている場合
であっても、他の全てが本発明の化合物により包含される。互変異性体形態の例は、例え
ばケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、
アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／
ａｃｉ−ニトロの互変異性体対の場合ように、ケト、エノール、およびエノラート形態を
含む。
【化２０】
2019135234.tif 000022
【００９０】
アミン機能を含有する本発明の化合物は、Ｎ−オキシドもまた形成し得る。本明細書に
おける、アミン機能を含有する式Ｉの化合物への言及は、Ｎ−オキシドもまた含む。化合
物がいくつかのアミン機能を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が酸化されて
Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロ
環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えばペ
ルオキシカルボン酸）等の酸化剤を用いた対応するアミンの処理により形成することがで
き、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍ
ａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、頁を参照されたい。より
具体的には、Ｎ−オキシドは、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中でアミン化合物を
ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏ
ｍｍ．１９７７、７、５０９〜５１４）の手順により作製することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロ
ドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性およ
び／または薬物動態学的特性を改変するために使用され得る。プロドラッグは、本発明の
化合物が、特性改質基が結合し得る好適な基または置換基を含有する場合に形成され得る
。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形
成され得るインビボ開裂性エステル誘導体、および、本発明の化合物中のカルボキシ基ま
たはアミノ基において形成され得るインビボ開裂性アミド誘導体を含む。
【００９２】
したがって、本発明は、有機合成により利用可能とされた場合、およびそのプロドラッ
グの開裂によりヒトまたは動物の体内で利用可能とされた場合の、上で定義されたような
式ＩまたはＩＡの化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段により生成された
式Ｉの化合物、ならびに、前駆体化合物の代謝によりヒトまたは動物の体内で生成された
そのような化合物を含み、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生成された化合物、また
は代謝的に生成された化合物であってもよい。
【００９３】
式ＩまたはＩＡの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬
理活性なしに、および過度の毒性なしにヒトまたは動物の体に投与するのに好適であると
いう、合理的な医学的判断に基づくものである。
【００９４】
例えば以下の文献において、様々な形態のプロドラッグが説明されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９〜３９６
、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ、１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章
「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ」、Ｈ．
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｐ．１１３〜１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ、８、１〜３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、６９２（１９８４
）；
ｇ）Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖ
ｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒ
ｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  １４；ならびに
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編集者）、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉ
ｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
【００９５】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例え
ば、そのインビボ開裂性エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビ
ボ開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生成する薬学的に
許容されるエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容されるエステルは、メチル
、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１〜６アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル等のＣ１〜６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタ
リジルエステル等のＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボ
ニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のＣ３〜
８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル、５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル等の２−オキソ−１，３−ジオキソ
レニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル等のＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アル
キルエステルを含む。
【００９６】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例え
ば、そのインビボ開裂性エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの
化合物のインビボ開裂性エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開
裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである
。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエステル形成基は、リン酸エステル（ホスホ
ロアミド環式エステルを含む）等の無機エステルを含む。ヒドロキシ基のさらなる好適な
薬学的に許容されるエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならび
に置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基等のＣ１〜１０アルカノイル基、エトキシカ
ルボニル等のＣ１〜１０アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル
、２−ジアルキルアミノアセチル、ならびに２−カルボキシアセチル基を含む。フェニル
アセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメ
チル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチ
ルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基の
好適な薬学的に許容されるエーテル形成基は、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシ
メチル基等のα−アシルオキシアルキル基を含む。
【００９７】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例え
ば、そのインビボ開裂性アミド、例えば、アンモニア、メチルアミン等のＣ１〜４アルキ
ルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミン等の（
Ｃ１〜４アルキル）２アミン、２−メトキシエチルアミン等のＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２
〜４アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン、およびグ
リシンまたはそのエステル等のアミノ酸等のアミンで形成されたアミドである。
【００９８】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、
そのインビボ開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミ
ドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび
フェニルアセチル基等のＣ１〜１０アルカノイル基で形成されるアミドを含む。フェニル
アセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメ
チル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチ
ルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。
【００９９】
式Ｉの化合物のインビボ効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成
される１種または複数の代謝物により部分的に発揮されてもよい。上述のように、式Ｉの
化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されても
よい。
【０１００】
式Ｉの化合物はまた、他の基、例えば可溶化部分（例えばＰＥＧポリマー）、それらが
固体担体に結合され得るようにする部分（例えばビオチン含有部分等）、および標的化リ
ガンド（例えば抗体または抗体断片）等に（任意の好適な位置で）共有結合的に連結され
ていてもよい。
【０１０１】
合成
本明細書に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験
期間および処理手順を含む全ての提案される反応条件は、当業者により選択され得ること
を理解されたい。
【０１０２】
有機合成の当業者には、分子の様々な部分上に存在する官能基が、使用される試薬およ
び反応条件に適合しなければならないことが理解される。
【０１０３】
必要な出発材料は、有機化学の標準的手順により得ることができる。そのような出発材
料の調製は、以下の代表的プロセス変形例と併せて、および付随する実施例内で説明され
る。代替として、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技術の範囲内である例示された
ものと類似した手順により得ることができる。
【０１０４】
以下で定義されるプロセスにおける本発明の化合物の合成中、またはある特定の出発材
料の合成中、ある特定の置換基の望ましくない反応を防止するためにそれを保護すること
が望ましくなり得る。熟練した化学者には、いつそのような保護が必要であるか、および
そのような保護基がどのようにして所定位置に導入され、後に除去され得るかが理解され
る。
【０１０５】
保護基の例に関しては、その主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば、Ｔ
ｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａ
ｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照され
たい。保護基は、問題の保護基の除去に適切なものとして文献に記載されている、または
熟練した化学者に知られている任意の好都合な方法により除去され得るが、そのような方
法は、分子の別の場所の基への干渉を最小限としながら保護基の除去を達成するように選
択される。
【０１０６】
したがって、反応物質が、例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ等の基を含む場
合、本明細書において言及される反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましくな
り得る。
【０１０７】
例として、アミノまたはアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例え
ばアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基
、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記
保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変動する。したがって、例えば、
アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基等のアシル基は、アルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウム等の好適な塩基による加水分解
等によって除去され得る。代替として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は
、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸としての好適な酸による処理等によ
って除去され得、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、パ
ラジウム炭素等の触媒上での水素化、またはルイス酸、例えばＢＦ３．ＯＥｔ２による処
理等によって除去され得る。一級アミノ基の好適な代替の保護基は、例えば、アルキルア
ミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理によっ
て除去され得るフタロイル基である。
【０１０８】
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイ
ル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである
。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変動する。したがって、例
えば、アルカノイルまたはアロイル基等のアシル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニア等の好適な塩基による加水分解等に
よって除去され得る。代替として、ベンジル基等のアリールメチル基は、パラジウム炭素
等の触媒上での水素化等によって除去され得る。
【０１０９】
カルボキシ基の好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウム等
の塩基による加水分解等によって除去され得るメチルもしくはエチル基、または例えば、
酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理等によって除去され得るｔ−ブチル基
、または例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化等によって除去され得るベンジル
基である。
【０１１０】
保護基として樹脂もまた使用され得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、（付随する例において示されるように）当該技術分野において知ら
れている合成技術を使用して調製され得る。
【０１１２】
具体的態様において、本発明は、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
ａ）式Ａ：
【化２１】
2019135234.tif 000023
（式中、Ａ１、Ａ２、およびＲ４は、それぞれ、上で定義されたような意味のいずれか１
つを有する）の化合物を、
式Ｂ：
Ｑ−ＣＯＯＨ
式Ｂ
（式中、Ｑは、本明細書において定義された通りである）の化合物と反応させるステップ
と；
ｂ）任意選択的にその後に、および必要に応じて、
ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ；
ｉｉ）化合物式Ｉを、式Ｉの別の化合物に変換するステップ；および／または
ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成するステップと
を含む方法を提供する。
【０１１３】
好適には、式Ａと式Ｂとの間のカップリング反応は、好適な溶媒の存在下で生じる。任
意の好適な溶媒または溶媒混合物が、この反応に使用され得る。当業者には、これらの反
応において使用するための好適な溶媒または溶媒混合物をどのようにして選択するかが認
識される。好適な溶媒の例は、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびトルエンを含
む。
【０１１４】
当業者は、この反応を促進するために使用する適切な反応条件を選択することができる
。好適には、反応は、無水条件下で、およびアルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気の存在
下で行われる。また、反応は、室温で、または高い温度で、好適な期間、例えば２時間か
ら７日間、またはより好適には２時間から１０時間行われてもよい。所望により、反応混
合物は、従来の様式で、またはマイクロ波照射を使用することにより加熱されてもよい。
【０１１５】
好適には、式Ａと式Ｂとの間のカップリング反応は、カップリング剤の存在下で生じる
。好適なカップリング剤は当該技術分野において知られており、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｒｅｖ．、２００９、３８、６０６〜６３１に記載されている。好適なカップリング
剤の例は、ＨＡＴＵである。
【０１１６】
式Ａの化合物は、当該技術分野において知られているプロセスにより、好適には本明細
書において例を参照しながら説明されるプロセスにより調製され得る。
【０１１７】
式Ｂの化合物は、当該技術分野において知られているプロセスにより、好適には本明細
書において例を参照しながら説明されるプロセスにより調製され得る。
【０１１８】
上記プロセスのステップ（ｂ）において、好適な保護基が存在する場合、追加的な脱保
護条件が使用され得る。好適な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネートおよびジメチ
ルアセタールを含む。典型的な条件は、ＤＣＭまたはＴＨＦ中のトリフルオロ酢酸等の好
適な溶媒中の好適な酸を含む。
【０１１９】
式１のラセミ化合物は、所望の鏡像異性体を提供するために好適なキラル分離クロマト
グラフィーを使用して分離され得る。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物を合成する方法であって、
ａ）式Ｃ：
【化２２】
2019135234.tif 000024
（式中、ＱおよびＲ４は、それぞれ、上で定義されたような意味のいずれか１つを有する
）の化合物を、
式Ｄ：
【化２３】
2019135234.tif 000025
（式中、Ａ１およびＡ２は、上で定義された通りである）の化合物と反応させるステップ
と；
ｂ）任意選択的にその後に、および必要に応じて、
ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ；
ｉｉ）化合物式ＩＩを、式ＩＩの別の化合物に変換するステップ；および／または
ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成するステップと
を含む方法を提供する。
【０１２１】
好適には、化合物Ｃと化合物Ｄとの間のカップリングのための反応条件は、化合物Ａと
化合物Ｂとの間のカップリングに関して上で定義された通りである。
【０１２２】
本発明のさらなる態様において、本明細書において定義または例示されるプロセスのい
ずれか１つにより得ることができる／得られる／または直接的に得られる式ＩＩの化合物
が提供される。
【０１２３】
生物学的活性
以下の生物学的アッセイは、本発明の化合物の薬理効果を測定するために使用され得る
。
【０１２４】
Ａｒｒａｙｓｃａｎアッセイ
Ｕ２ＯＳ細胞（ウェル当たり１５００）を、コスター３８４ウェルプレート内の４０μ
ＬのＤＭＥＭ培地（１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ  Ｔ−１を含有
する）内に播種し、３７℃および５％ＣＯ２で一晩放置して接着させた。
【０１２５】
次いで、ＤＭＳＯ中に希釈された化合物（各ウェルに１２０ｎＬを加え、０．０３１３
〜３０μＭ濃度の化合物を得た）を細胞に投薬し、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベ
ートした。化合物による１時間の処理後、ＤＭＳＯ中に希釈された１７−ＡＡＧ（各ウェ
ルに１０ｎＬを加え、２５０ｎＭの最終濃度を得た）を最小ウェルを除く全てのウェルに
投薬し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、ＰＢＳ中
の１：１７００  Ｈｏｅｃｈｓｔを含む１２％ホルムアルデヒドの２０μＬ／ウェルの添
加により、室温で１０分間細胞を固定した。固定剤をデカンテーションし、ウェルを５０
μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。その後、ＰＢＳを吸引し、ＰＢ
Ｓ  ０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の２０μＬ／ウェルの添加により、室温で２０分
間細胞を透過処理した。次いで、ウェルを８０μＬのＰＢＳで洗浄してから、ＰＢＳ中に
希釈された一次および二次抗体の組み合わせ（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎから購入した１：１０
０００マウス抗Ｈｓｐ７２  ＃ＳＰＡ−８１０および１：３０００  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕ
ｏｒ  ４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）＃Ａ−１１００１分子プローブ）２０μＬを
、室温で２時間添加した。次いで、ウェルを５０μＬのＰＢＳで洗浄した。最後に、５０
μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートを封止して分析の準備を整えた。分析は、Ｃ
ｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  ＶＴＩ機器およびＨＳＰ７２の細胞レベルを測
定するためのＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  
Ａｎａｌｙｓｉｓアルゴリズムを使用して行った。結果は、ＨＳＰ７２レベルの阻害のた
めのＩＣ５０値として報告され、少なくとも２回の独立した測定の平均である。
【０１２６】
細胞ベースＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌｉｓａ）アッセイ
Ｕ２ＯＳ細胞（５〜８×１０４細胞／ｍＬ）またはＳＫ−ＯＶ−３細胞（５〜８×１０
４細胞／ｍＬ）を、９６ウェルプレート内に播種し、３７℃で４８時間インキュベートし
た。次いで、化合物をある範囲の濃度で添加し、１時間インキュベートしてから、１７−
ＡＡＧ（２５０ｎＭ）を添加した。次いで、細胞を１８時間インキュベートした。培地を
除去し、ＰＢＳで２回洗浄し、次いで細胞を固定液（４％パラホルムアルデヒド、ＰＢＳ
中０．３％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で、４℃で３０分間固定した。次いで、プレート
をＰＢＳで２回洗浄してから、５％ミルクで３７℃で３０分間ブロックした。プレートを
０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／脱イオン水で４回洗浄した後、ＨＳＰ７２抗体（ＳＰＡ−８
１０、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ）を３７℃で１．５時間添加した。４回の洗浄後、Ｄｅｌｆｉ
ａアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中のユーロピウム標識化抗マウス抗体（
０．６ｕｇ／ｍｌ）と共に、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。プレートの
洗浄後、Ｄｅｌｆｉａ増強溶液を添加し、１０分間振盪してから、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレ
ートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で３４０ｎｍの励起および６１５ｎｍの発光で
読み出した。プレートを再び洗浄してから、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡアッセイ、
Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用してタンパク質定量を行った。ユー
ロピウムカウントは、各ウェル内のタンパク質の量に対して正規化された。次いで、化合
物の５０％阻害濃度値を計算した。
【０１２７】
Ｔｉｔｒｅ  Ｂｌｕｅアッセイ
ｃｅｌｌ  ｔｉｔｒｅ  ｂｌｕｅ生存率（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）アッセイは、生存
細胞の数を推定するための均一な蛍光測定法を提供する。これは、細胞生存率の指標であ
る細胞の代謝能を測定するために、暗青色指示染料レザズリンを使用する。生存細胞は、
レザズリンを、極めて蛍光性であるレゾルフィン（ピンク）に還元することができる。簡
潔に説明すると、Ｕ２ＯＳまたはＳＫ−ＯＶ−３（６×１０３細胞／ｍＬ）を、３８４ウ
ェルプレート内に播種し、２４時間インキュベートした。ＥＣＨＯ５５０液体分注機（Ｌ
ａｂｃｙｔｅ、ＵＳＡ）を使用して（ある濃度範囲における）化合物を添加し、３７℃で
９６時間放置した。Ｔｉｔｒｅ  ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、３７℃で３〜４時間
放置した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＵＫ）を使用して、蛍光
を測定した。
【０１２８】
一般に、式Ｉの化合物が有する活性は、ＡｒｒａｙｓｃａｎおよびＣｅｌｌｉｓａアッ
セイにおいて、１５μＭ未満のＩＣ５０値により実証され得る。好適には、化合物は、こ
れらのアッセイにおいて１０μＭ未満、より好適には５μＭ未満、さらにより好適には２
μＭ未満、最も好適には１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物は、
ＡｒｒａｙｓｃａｎおよびＣｅｌｌｕｌｉｓａアッセイにおいて５００ｎＭ未満のＩＣ５
０値を有する。
【０１２９】
上記アッセイにおける本発明の化合物の活性は、付随する例のセクションにおいて示さ
れる。
【０１３０】
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて、上で
定義されたような本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を
含む医薬組成物が提供される。
【０１３１】
本発明の組成物は、経口使用に好適な形態（例えば、錠剤、ドロップ剤、硬もしくは軟
カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末もしくは顆粒、シロップ
またはエリキシル剤）、局所使用に好適な形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または
水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液）、吸入による投与に好適な形態（例えば、微細化
粉末または液体エアロゾル）、送気による投与に好適な形態（例えば、微細化粉末）、ま
たは非経口投与に好適な形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投
薬用の無菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投薬用の座剤として）であってもよ
い。
【０１３２】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の従来の医薬賦形剤を使用して、従来の
手順により得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、１種
または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してもよい。
【０１３３】
増殖性疾患の治療における使用のための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒ
トにおいて感染の症状を兆候的に緩和する、感染の進行を抑制する、または感染の症状を
有する患者において悪化するリスクを低減するのに十分な量である。
【０１３４】
１種または複数の賦形剤と組み合わされて単一剤形を生成する活性成分の量は、必然的
に、処置される宿主、および特定の投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口
投与を意図した製剤は、一般に、全組成物の約５重量パーセントから約９８重量パーセン
トまで変動し得る適切および好都合な量の賦形剤と配合された、例えば０．５ｍｇから０
．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５ｍｇから１００ｍｇ、例えば１ｍｇから３０ｍｇ
）を含有する。
【０１３５】
式Ｉの化合物の治療または予防目的の用量のサイズは、当然ながら、周知の医学の原理
に従って、病状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経
路により変動する。
【０１３６】
治療または予防目的での本発明の化合物の使用において、化合物は、一般に、必要に応
じて分割投薬で与えられる、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重から７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲
内の１日用量を受けるように投与される。一般に、非経口経路が使用される場合、より低
い用量が投与される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与の場合、例えば０．
１ｍｇ／ｋｇ体重から３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般に使用される。同様に、
吸入による投与の場合、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ体重から２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内
の用量が使用される。特に錠剤形態の経口投与もまた好適となり得る。典型的には、単位
剤形は、約０．５ｍｇから０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【０１３７】
治療上の使用および応用
本発明の化合物は、ＨＳＦ１活性の阻害剤として機能する。したがって、本発明の化合
物は、ＨＳＦ１活性が関与する疾患または病状の処置に潜在的に有用な薬剤である。
【０１３８】
一態様において、本発明は、治療における使用のための、本明細書において定義される
ような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは医薬
組成物を提供する。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、細胞においてＨＳＦ１活性を阻害する方法であって、前
記細胞に、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４０】
さらなる態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでＨＳＦ１を阻害する方
法であって、細胞を、有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１活性の阻害を必要とするヒトまたは動物対象に
おいてそれを阻害する方法であって、前記対象に、有効量の本明細書において定義される
ような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステッ
プを含む方法を提供する。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１活性に関連した疾患または病状の処置における
使用のための、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１活性に関連した疾患または病状の処置における
使用のための医薬の製造における、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１４４】
さらに別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象において増殖性障害を処置す
る方法であって、前記対象に、治療上許容される量の本明細書において定義されるような
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含
む方法を提供する。
【０１４５】
ＨＳＦ１活性は、がん、ならびに自己免疫およびウイルス疾患を含むいくつかの疾患に
関与している。
【０１４６】
ＨＳＦ１の広い活性、および多くの病態においてそれが担う役割は、学術文献において
考察されており、例えば、
Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈａｎｇ，Ｌ．；Ｇｅｓｔｗｉｃｋｉ，Ｊ．Ｅ．、Ｈｅａｔ  
Ｓｈｏｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ７０（Ｈｓｐ７０）ａｓ  ａｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒ
ｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１０、５３（１２）、４５８５〜４６
０２；
Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ，Ｓ．Ｋ．；Ｋｈａｌｅｑｕｅ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｗｙｅｒ，Ｄ．Ｂ
．；Ｃｉｏｃｃａ，Ｄ．Ｒ．、Ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｃａｎ
ｃｅｒ：ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ２００６、３１（３）、１６４〜１７２；
Ｄａｉ，Ｃ．；Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．；Ｒｏｇｅｒｓ，Ａ．Ｂ．；Ｌｉｎｄｑｕｉｓ
ｔ，Ｓ．、Ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｉｓ  ａ  ｐｏｗｅｒｆｕｌ  ｍ
ｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ｏｆ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃ
ｅｌｌ  ２００７、１３０（６）、１００５〜１０１８；
Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．；Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｓ．、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＨＳＦ１  ａｓ  ａｎ  ａｎｔｉｃａｎ
ｃｅｒ  ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒ  ２００９、１
３（４）、４６９〜４７８；および
Ｐｏｗｅｒｓ，Ｍ．Ｖ．；Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．、Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ
ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ．Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔ  ２００７、５８１（１９）、３７５８〜３７６９
を参照されたく、これらの全内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとす
る。
【０１４７】
ＨＳＦ１および他の熱ショックタンパク質（その発現はＨＳＦ１により増加される）は
、乳がん、子宮内膜がん、線維肉腫、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、
神経外胚葉腫瘍、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、前立腺がん、皮膚がん、扁平上皮がん
、および精巣がん、白血病（例えば前骨髄球性白血病）、頭頸部がん、ならびにホジキン
病において過剰発現している、または別様にそれらに関与している。
【０１４８】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害の処置における使用のための、本明細
書において定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物を提供する。
【０１４９】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害の処置における使用のための医薬の製
造における、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５０】
「増殖性障害」という用語は、本明細書において同義的に使用され、インビトロまたは
インビボに関わらず、新生物または肥厚成長等の望ましくない過剰または異常な細胞の不
要な、または調節不能な細胞増殖に関する。増殖性病状の例は、悪性新生物および腫瘍、
がん、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば結合組織の）、ならびにアテロー
ム性動脈硬化を含むがこれらに限定されない、前がんおよび悪性細胞増殖を含むが、これ
らに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳、および皮膚を含む
がこれらに限定されない、任意の種類の細胞が処置され得る。
【０１５１】
本発明の化合物の抗増殖効果は、そのＨＳＦ１阻害特性のため、特にヒトのがんの処置
における用途を有する。
【０１５２】
抗がん効果は、細胞増殖の制御、血管形成（新たな血管の形成）の阻害、転移（腫瘍の
その源からの広がり）の阻害、浸潤（腫瘍細胞の隣接正常構造内への広がり）の阻害、ま
たはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含むがこれらに限定されない、１つまた
は複数の機序を介して生じ得る。
【０１５３】
したがって、別の態様において、本発明は、がんの処置における使用のための、本明細
書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
、あるいは医薬組成物を提供する。
【０１５４】
さらに別の態様において、本発明は、がんの処置における使用のための医薬の製造にお
ける、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５５】
さらに別の態様において、本発明は、がんの処置を必要とする患者においてそれを処置
する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは医薬組成物を投与するス
テップを含む方法を提供する。
【０１５６】
本発明は、さらに、ヒトまたは動物の体の処置方法であって、処置を必要とする対象に
、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む方
法を提供する。
【０１５７】
投与経路
本発明の化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢または局所的に関
わらず（すなわち所望の作用の部位で）、任意の好都合な投与経路により対象に投与され
得る。
【０１５８】
投与経路は、経口（例えば摂取によるもの）；口腔内；舌下；経皮（例えばパッチ、硬
膏等によるものを含む）；経粘膜（例えばパッチ、硬膏等によるものを含む）；鼻腔内（
例えば鼻腔用スプレーによるもの）；経眼（例えば点眼薬によるもの）；経肺（例えば、
口または鼻等を通したエアロゾル等を使用した吸入または送気療法によるもの）；経直腸
（例えば座剤またはかん腸剤によるもの）；経膣（例えばペッサリーによるもの）；非経
口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜
下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む注射によ
るもの；例えば皮下または筋肉内のデポーまたは貯蔵部の移植によるものを含むが、これ
らに限定されない。
【０１５９】
組合せ療法
上で定義された抗増殖処置は、単独療法として適用されてもよく、あるいは、本発明の
化合物に加えて、従来の手術、放射線療法、または化学療法薬剤もしくは分子標的化薬剤
を用いた療法を含んでもよい。そのような追加的な療法は、
（ｉ）腫瘍内科学において使用されるような他の抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合
せ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シ
クロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テ
モゾラミドおよびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えばゲムシタビンおよび抗葉酸剤
、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチト
レキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ならびにヒドロキシウレア）；抗
腫瘍性抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン
、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ
、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド
、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタ
キソイド、例えばタキソールおよびタキソテール、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およ
びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテ
ニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、フルベスト
ラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、
抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロ
ン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、ロイプロ
レリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマター
ゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）
および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗浸潤薬剤（例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば４−（６−
クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５
３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）
−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリ
ミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５
４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８〜６６６１）およびボス
チニブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタッ
ト、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに
対する抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤（例えばそのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因
子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）
）、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ
２２５）およびＳｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏ
ｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、Ｖｏｌ．５４、ｐｐ１１〜２９により開示さ
れている任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体）を含み；そのような阻害剤はまた、
チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファ
ミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７
−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ
、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキ
シ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミ
ド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−
キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例え
ばラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの
阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブおよび／またはニロ
チニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばＲａｓ／Ｒａｆ
シグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニ
ブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニ
ブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル
伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌ
ｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因
子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５
８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８
およびＡＸ３９４５９）およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および
／またはＣＤＫ４阻害剤を含む）；
（ｖ）抗血管新生薬剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内
皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、および例えばＶＥＧＦ受
容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴ
Ｋ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パ
ゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−
イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン
（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／
２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４
において開示されているもの等の化合物、ならびに他の機序により作用する化合物（例え
ば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン））；
（ｖｉ）血管損傷薬剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／
０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、Ｗ
Ｏ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３において開示されている化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）ま
たはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコールまたは１７
−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ））；
（ｉｘ）アンチセンス療法、例えば上で列挙された標的に対するもの、例えばＩＳＩＳ２
５０３、抗ｒａｓアンチセンス薬；
（ｘ）例えば、異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２
を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、
例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を
使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増強するアプロー
チ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む遺伝子療法アプローチ；ならびに、
（ｘｉ）例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボア
プローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギ
ーを低下させるアプローチ、トランスフェクションされた免疫細胞、例えばサイトカイン
トランスフェクションされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェク
ションされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプ
ローチを含む免疫療法アプローチの、抗腫瘍薬剤のカテゴリーの１つまたは複数を含んで
もよい。
【０１６０】
本発明のＨＳＦ１阻害剤は、ＨＳＰ９０（例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコール
または１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ））を
阻害する抗腫瘍薬剤との組合せ療法に特に好適であることが予想される。
【０１６１】
そのような複合処置は、処置の個々の成分の同時の、逐次的な、または別個の投薬によ
り達成され得る。そのような組み合わされた生成物は、上で説明された用量範囲内の本発
明の化合物、およびその承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を使用する。
【０１６２】
本発明のこの態様によれば、上で定義されたような本発明の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物、および別の抗腫瘍薬剤を含む、がん（例えば固形腫瘍
を含むがん）の処置における使用に好適な組合せが提供される。
【０１６３】
本発明のこの態様によれば、上で定義されたような本発明の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物、および上記（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙された抗腫瘍薬剤
のいずれか１つを含む、がん（例えば固形腫瘍を含むがん）の処置における使用に好適な
組合せが提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる態様において、上記（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙されたものから選択され
る抗腫瘍薬剤と組み合わされた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物が提供される。
【０１６５】
本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これは、同時の、別個の
、または逐次的投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様において、「組合せ」は
、同時の投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は、別個の投与を指す。本
発明のさらなる態様において、「組合せ」は、逐次的投与を指す。投与が逐次的または別
個である場合、第２の成分の投与における遅延は、組合せの有益な効果を失うようなもの
であるべきではない。
【０１６６】
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて、上記
（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙されたものから選択される抗腫瘍薬剤と組み合わされた、本発明
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供され
る。
【０１６７】
別の態様において、本発明の化合物は、自己免疫およびウイルス疾患等の他のＨＳＦ１
が媒介する疾患または病状の処置のために使用され得る。自己免疫疾患の場合、本発明の
化合物は、自己免疫病状の処置のための他の薬剤、例えばステロイドおよび他の免疫抑制
剤と組み合わされてもよい。ウイルス疾患の場合、本発明の化合物は、１種または複数の
追加的な抗ウイルス剤と共に投与されてもよい。
【実施例】
【０１６８】
化合物１、Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［
１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル（１．４０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ベンゾジオキサン−
６−カルボン酸（２．４８６ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２７ｍＬ、
０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３４ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温
で３．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、再度濃縮した。この残
留物を乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、４−メチル−３−ニトロアニリン（２．１００
ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮
した。得られた固体をＭｅＯＨに懸濁させ、水で希釈し、次いで濾過により単離し、水で
洗浄して、標題化合物（４．２４ｇ、９８％）を淡黄褐色の固体として得た。1H NMR (50
0 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.3 
Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =
8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 4H), 2.49 (s, 3H). HR
MS (ESI+): C16H15N2O5(M + H)+の計算値, 315.0976; 実測値315.0982.
【０１６９】
化合物２、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［
１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの調製
パラジウム（活性炭担持１０％、０．５６７ｇ）を、化合物１（４．２３７ｇ、１３．
４８ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）および酢酸エチル（９０ｍＬ）中懸濁液に加え
た。反応混合物を水素（１ａｔｍ）下２８℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いてセライト
に通して濾過し、濃縮し、標題化合物（３．８０３ｇ、９９％）を淡黄色非晶性固体とし
て得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (
dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.
83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.32 - 4.2
6 (m, 4H), 2.01 (s, 3H). HRMS (ESI+): C16H17N2O3(M + H)+の計算値, 285.1234; 実測
値285.1233.
【０１７０】
［実施例１］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド
２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．３４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ
）を、６−キノリンカルボン酸（１．３４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２．７６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４
０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を６分間撹拌した後、化合物２（２．００ｇ、７．
０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物
を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３．０９ｇ、１００％）を灰
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.
02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.9 H
z, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2
.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 
6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C26H22N3
O4(M + H)+の計算値, 440.1605; 実測値440.1598.
【０１７１】
［実施例２〜４８］
６−キノリンカルボン酸の代わりに適切なカルボン酸を用いることにより、実施例１で
の手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カル
ボキサミド）−２−メチルフェニル）イソキノリン−７−カルボキサミド
実施例３、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カル
ボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カ
ルボキサミド
実施例４、Ｎ−（４−メチル−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミ
ド
実施例５、Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例６、Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メ
チルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサ
ミド
実施例７、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カル
ボキサミド）−２−メチルフェニル）−１−メチルインドリン−５−カルボキサミド
実施例８、Ｎ−（４−メチル−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
−６−カルボキサミド
実施例９、Ｎ−（３−（クロマン−６−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例１０、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）キナゾリン−６−カルボキサミド
実施例１１、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−メトキシキノリン−６−カルボキサミド
実施例１２、２−クロロ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド
実施例１３、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（チアゾール−４−イルメトキシ）ニコチ
ンアミド
実施例１４、Ｎ−（４−メチル−３−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−
６−カルボキサミド
実施例１５、Ｎ−（３−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボキサミド）−
４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カル
ボキサミド
実施例１６、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキ
サミド
実施例１７、Ｎ−（３−（ベンゾフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例１８、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド）−４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例１９、Ｎ−（４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミ
ド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサ
ミド
実施例２０、Ｎ−（４−メチル−３−（４−（チアゾール−５−イルメトキシ）ベンズア
ミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキ
サミド
実施例２１、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キ
ノリン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート
実施例２２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）
キノリン−６−カルボキサミド
実施例２３、６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン１−オキシド
実施例２４、４−シアノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド
実施例２５、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチン
アミド
実施例２６、Ｎ−（３−（４−メトキシ−３−メチルベンズアミド）−４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例２７、Ｎ−（３−（４−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例２８、Ｎ−（３−（３−クロロ−４−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例２９、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキサミド
実施例３０、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］
ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）インドリン−
１−カルボキシレート
実施例３１、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］
ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノキノリン−６−カルボキサミド
実施例３３、Ｎ５−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキ
サミド
実施例３４、Ｎ−（４−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−カルボキサミド
実施例３５、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キ
ノリン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート
実施例３６、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
実施例３７、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−フェニルニコチンアミド
実施例３８、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（（３−ヨードフェニル）アミノ）ニコチ
ンアミド
実施例３９、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
実施例４０、Ｎ−（３−（３−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例４１、Ｎ−（３−（４−ブロモ−３−メトキシベンズアミド）−４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例４２、Ｎ−（３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド）−４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例４３、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例４４、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例４５、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例４６、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
実施例４７、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
実施例４８、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−
カルボキサミド
【０１７２】
【表１Ａ】
2019135234.tif 000026
【表１Ｂ】
2019135234.tif 000027
【表１Ｃ】
2019135234.tif 000028
【表１Ｄ】
2019135234.tif 000029
【表１Ｅ】
2019135234.tif 000030
【表１Ｆ】
2019135234.tif 000031
【０１７３】
化合物３、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）キ
ノリンの調製
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−１−
メチル−３−ヒドロキシピロリジン（０．１２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（
３．５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に加
温し、３５分間撹拌した後、６−ブロモ−２−クロロキノリン（０．２５０ｇ、１．０３
ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮してほ
とんどのＴＨＦを除去し、水および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、ＤＣＭ（３回
）で抽出した。合わせた有機相を水（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した
。粗製物をＤＣＭ中２から５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物（２０６ｍｇ、６５％）を淡黄色の油状物として得
た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.68
-7.64 (m,, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H)
, 2.83 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 5H), 2.08-2.01 (m, 1H). HRMS 
(ESI+): C14H1579BrN2O (M + H)+の計算値, 307.0440; 実測値307.0447.
【０１７４】
化合物４、（Ｒ）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）キノリン−６−
カルボン酸塩酸塩の調製
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．２８Ｍ、０．４３７ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）を、化合
物３（０．２０４ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中溶液に−７８
℃で滴下添加した。沈殿物が生成し、これにより効率的な撹拌が阻害され、それゆえ更に
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で４０〜４５分間撹拌した後、固
体のＣＯ２を加えた。反応混合物を数分間撹拌した後、室温に加温した。水を加え、反応
混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄し、次
いで２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、次いで濃縮乾固して、標題化合物（２６６ｍ
ｇ、ＬｉＢｒを含む）を灰白色の固体として得、更には精製せずに引き続く反応に使用し
た。注意：１Ｈ  ＮＭＲは、正のＮＯＥ相関を示す各プロトンの２組のピークを示し、こ
れらは２つの相互変換する種であることを示している。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.1
1 (v br s, 1H), 11.46 (br s, 0.5H), 11.15 (br s, 0.5H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.50-
8.46 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.7-7.814 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.81 - 5.
76 (m, 0.5H), 5.73 - 5.69 (m, 0.5H), 4.15 - 4.06 (m, 0.5H), 3.80-3.74 (m, 0.5H),
3.73-3.61 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 0.5H), 3.32 - 3.10 (m, 1.5H), 2.89-2.83 (m, 3H
), 2.74 - 2.62 (m, 0.5H), 2.50 - 2.40 (m, 0.5H), 2.38 - 2.28 (m, 0.5H), 2.26 - 2
.15 (m, 0.5H). HRMS (ESI+): C15H17N2O3(M + H)+の計算値, 273.1234; 実測値273.1234
.
【０１７５】
［実施例４９］
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ
）キノリン−６−カルボキサミド
２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１１１ｇ、０．２９３ｍｍ
ｏｌ）を、化合物４（０．０８６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中溶液に加
えた。反応混合物を４分間撹拌した後、化合物２（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離
し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をＤＣＭ中５から１２％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７３ｍｇ、７７％）
を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 
8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1
H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H
), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz
, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 2.99-2.
94 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 
1.98 - 1.87 (m, 1H). HRMS (ESI+): C31H31N4O5 (M + H)+の計算値, 539.2289; 実測値5
39.2285.
【０１７６】
［実施例５０〜７４］
化合物４の代わりに適切なカルボン酸化合物を用いることにより、実施例４９において
と同様に、以下の化合物を調製した。
実施例５０、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例５１、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キ
ノリン−６−カルボキサミド
実施例５２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキ
シ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例５３、（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−
イル）メトキシ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例５４、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ
）キノリン−６−カルボキサミド
実施例５５、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−
６−カルボキサミド
実施例５６、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキ
シ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例５７、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イ
ル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例５８、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例５９、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）
キノリン−６−カルボキサミド
実施例６０、２−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル
）キノリン−６−カルボキサミド
実施例６１、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル
）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例６２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノ
リン−６−カルボキサミド
実施例６３、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
）キノリン−６−カルボキサミド
実施例６４、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）
エチル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例６５、（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン
−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例６６、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−６
−カルボキサミド
実施例６７、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン
−６−カルボキサミドホルメート
実施例６８、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）プロポキ
シ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例６９、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キノリ
ン−６−カルボキサミド
実施例７０、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メ
チル）キノリン−６−カルボキサミド
実施例７１、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）キノリン−
６−カルボキサミド
実施例７２、２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−
（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−
２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド
実施例７３、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパ
ン−２−イル）オキシ）キノリン−６−カルボキサミド
実施例７４、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノ
リン−６−カルボキサミド
【０１７７】
【表２Ａ】
2019135234.tif 000032
【表２Ｂ】
2019135234.tif 000033
【表２Ｃ】
2019135234.tif 000034
【表２Ｄ】
2019135234.tif 000035
【０１７８】
化合物５、１エチル２−（６−ブロモキノリン−２−イル）アセテートの調製
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８４Ｍ、７．５４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ジイソプ
ロピルアミン（２．０２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）
中溶液に−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３５分間撹拌した後、６−ブ
ロモ−２−メチルキノリン（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１５ｍＬ
）中溶液を滴下添加した。この溶液を−７８℃で３５分間撹拌した後、乾燥エーテル（３
．７５ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（０．４９５ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を滴下
添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、水（４ｍＬ）でクエンチした。
次いで反応混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（
２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、数ｍＬ
の容量にした。このスラリー液を等容量のヘプタンで希釈し、混合物を冷蔵庫中で２日間
置いた。次いで固体を濾過により単離し、冷ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄した
。この濾液から更に固体を単離した。これにより標題化合物（１．０１４ｇ、７７％）を
薄オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H
), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz
, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.27 (t
, J = 7.1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C13H1379BrNO2 (M + H)+の計算値, 294.0124; 実測値
294.0126.
【０１７９】
化合物６、１２−（６−ブロモキノリン−２−イル）エタノールの調製
エタノール（１．９７ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を、化合物５（０．９９３ｇ、３．３
８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（０．１４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ（３７．５ｍＬ）中溶液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、
次いでＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）をゆっくり加えることによりクエンチし、濃縮し、ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＰＥ中５０から６０％Ｅ
ｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物（６６３ｍｇ、７８％）を薄黄褐色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 
δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
7.76 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.15
(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C11H1179BrNO (M + H
)+の計算値, 252.0018; 実測値252.0019.
【０１８０】
化合物７、６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチ
ル）キノリンの調製
イミダゾール（０．１２２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、
化合物６（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド（０．２０６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７０分間
撹拌し、水（１回）、０．２５Ｍ  ＨＣｌ（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４４０ｍｇ、１００％）を灰白色の固
体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.49 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.01 (
br d, J = 9.1 Hz 1H), 7.96 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 
4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.74 (s, 9H), -0.10 (s, 6H).
HRMS (ESI+): C17H2579BrNOSi (M + H)+の計算値, 366.0883; 実測値366.0883.
【０１８１】
化合物８、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン
−６−カルボン酸の調製
化合物７（０．４２４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中懸濁液に、−
７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８４Ｍ、０．７５５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴
下添加した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した後、固体のＣＯ２を加えた。反応
混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ
（２回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いでＤＣＭ（２回）で
抽出した。次いで最初のＤＣＭ洗液を水相に加え、振盪後水相のｐＨを３に再度調節した
。層を分離し、水相をＤＣＭで更に１回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、濾過し、濃縮し、得られた粗製物をＰＥ中２５から３３％ＥｔＯＡｃプラス０．５％
酢酸の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合
物（６６ｍｇ、１７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 
(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8
.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.2
4 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), -0.05 (s, 6H). HRMS (ESI+): C18H26NO3Si (M 
+ H)+の計算値, 322.1676; 実測値322.1676.
【０１８２】
［実施例７５］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド
ＨＡＴＵ（０．０７９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物８（０．０６０ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を４分間撹拌した後、
化合物２（０．０４７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し
、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。乾燥ＴＨＦ
（４ｍＬ）中のこの中間体９３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウム
フルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２３３ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応
混合物を室温で５時間撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗
浄し、乾燥して、標題化合物（５８ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。1H NMR (50
0 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J
= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (t
, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.89 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7
Hz, 2H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H26N3O5(M + H)+の計算値, 484.1867; 実測
値484.1868.
【０１８３】
化合物９、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）プロピ
ル）（メチル）カルバメートの調製
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．７４９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を、３−メ
チルアミノ−１−プロパノール（０．３２７ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１
２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでブライン（１回）で
洗浄した。水相をＤＣＭ（１回）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、濃縮して、中間体化合物（６４０ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得、これ
を更には精製せずに使用した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０７３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ
）を、この中間体（０．３００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に
０℃で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで室温に加温し、３０分間撹拌した後、
６−ブロモ−２−クロロキノリン（０．３８４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を４時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、水および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈
し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。未
反応の６−ブロモ−２−クロロキノリン（約７０ｍｇ）を、加熱エタノールからこれを結
晶化することにより除去した。濾液を濃縮し、次いでＰＥ中１０から１２．５％ＥｔＯＡ
ｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
（３４８ｍｇ、５６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H
), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H),
1.43 (s, 9H). HRMS (ESI+): C18H2479BrN2O3(M + H)+の計算値, 395.0965; 実測値395.
0963.
【０１８４】
化合物１０、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロポ
キシ）キノリン−６−カルボン酸の調製
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．２Ｍ、０．１３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物９（
０．１０５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下添
加した。反応混合物をこの温度で３５分間撹拌した後、固体のＣＯ２を加えた。５分間撹
拌した後、反応混合物を室温に加温し、水でクエンチし、次いで濃縮してＴＨＦを除去し
、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性
化し、次いでＤＣＭ（２回）で抽出した。ＤＣＭ相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃
縮して、標題化合物（６８ｍｇ、７１％）を無色の油状物として得、これは時間が経つと
固化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz,
1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1
H), 4.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 
1.44 (s, 9H). HRMS (ESI+): C19H25N2O5 (M + H)+の計算値, 361.1758; 実測値361.1761
.
【０１８５】
化合物１１、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キ
ノリン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメートの調製
６−キノリンカルボン酸の代わりに化合物１０を用い、実施例１においてと同様にこれ
を調製した。粗製物をＤＣＭ中１から３％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率７１％で白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8
.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H
), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.2 
Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, カップリングが溶媒ピークにより
不明確, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.
3 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2
.12-2.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). HRMS (ESI+): C35H49N5O7(M + H)+の計算値, 627.281
3; 実測値627.2815.
【０１８６】
［実施例７６］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）キノリン−６−カ
ルボキサミド
トリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ）を、化合物１１（０．０８０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ＤＣＭ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２回）で洗浄した−注意：沈殿物が生成し、こ
れはガラス容器に付着した−これをＭｅＯＨに溶解し、ＤＣＭで希釈し、水（１回）で洗
浄し、この水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濾過し、濃縮した。粗製の固体をエーテル中で摩砕し、溶媒をデカント除去（２回）して
、標題化合物（４６ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) 
δ 10.07 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, 
J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7
.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.3
3-4.28 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (p, J
= 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C30H31N4O5(M + H)+の計算値, 527.2289; 実測値527.228
8.
【０１８７】
化合物１２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−ビニルキノリン−６−カルボキサミドの調
製
実施例３９（０．０３４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ジベンジル（クロロメチル）ホス
フェート（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２
．４ｍｇ、７．６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の
乾燥ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１００℃で３０分間加熱した。次い
で反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗
浄し、乾燥した。粗製物をＰＥ中５０から６７％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、７１％）を灰白色
の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.62 (
d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.
09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59
(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.7, 0.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.0, 0.8 Hz, 1H), 4.
34-4.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H24N3O4(M + H)+の計算値, 466.1761
; 実測値466.1299.
【０１８８】
［実施例７７］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−エチルキノリン−６−カルボキサミド
化合物１２（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタ
ノール（３ｍＬ）中懸濁液を、固体を溶解するために穏やかに加熱した。溶液を脱気し、
これに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１ａｔ
ｍの水素下室温で３時間撹拌し、１：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃを用いてセライトに通して
濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中２５から３３％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、５６％）を白
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.61
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 
8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1
H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 H
z, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2
.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C2
8H26N3O4(M + H)+の計算値, 468.1918; 実測値468.1886.
【０１８９】
化合物１３、メチル２−ホルミルキノリン−６−カルボキシレートの調製
メチル２−メチルキノリン−６−カルボキシレート（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）
を、二酸化セレン（０．６８９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（７．
１ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃に終夜加熱し、冷却し、ＤＣＭで希釈し
、ＤＣＭを用いてセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰＥ中２０から４
０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物（７３７ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 10.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1
H), 8.40 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 4.03 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H10NO3(M + H)+の計算値, 216.0655; 実測値21
6.0658.
【０１９０】
化合物１４、メチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチ
ル）キノリン−６−カルボキシレートの調製
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を化合物１３（０．
４００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を
密封し、室温で４時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．５９１ｇ、２．７９ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌し、この後更にメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、
０．９３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１回）で抽出した。合わ
せた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して２級アミン中間体を得、これを更
なる精製をまったくせずに使用した。この中間体（０．４８３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５
０４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し
、ブライン（１回）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１回）で抽出した。合わせた有機相を乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ中１２．５から２０％ＥｔＯＡｃ
の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（
４７８ｍｇ、６９％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 
(br s, 1H), 8.29 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.43 (br dd, J = 27.5, 8.2 Hz, 1H), 4.74 (見かけd, 2H), 2.95 (見かけd, 3H), 
1.48 (見かけd, 9H).このＮＭＲは、アミド結合回転体が約１：１比で存在していること
を示していることに注意。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の
計算値、３３１．１６５２；実測値３３１．１６５０。
【０１９１】
化合物１５、２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）キ
ノリン−６−カルボン酸の調製
ＮａＯＨ（水溶液）（１．９８８Ｍ、３．０９ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を、化合物１
４（０．４０６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に加えた。ＭｅＯＨ（
２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、得ら
れた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３４４ｍｇ、８８％
）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (見かけd, 1H), 8.38-8.
32 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 4.
77 (見かけd, 2H), 2.97 (見かけd, 3H), 1.48 (見かけd, 9H).このスペクトルは、アミ
ド結合回転体が約１：１比で存在していることを示していることに注意。ＨＲＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３１７．１４９６；実測値３１７
．１４９９。
【０１９２】
化合物１６、ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，
４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キノリン
−２−イル）メチル）（メチル）カルバメートの調製
６−キノリンカルボン酸の代わりに化合物１５を用い、実施例１においてと同様に標題
化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H),
8.19-8.14 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.72 (br d, J = 8.1 Hz
, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 
(見かけd, 2H), 2.97 (見かけd, 3H), 1.48 (見かけd, 9H).このスペクトルは、アミド結
合回転体の約１：１比での混合物であることを示していることに注意。見かけの結合定数
ではなく、実際の結合定数のみをリスト化している。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３３Ｈ３
５Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、５８３．２５５４；実測値５８３．２５４６。
【０１９３】
［実施例７８］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（Ｎ−メチルプロピオンアミド）メチル）キノリン−
６−カルボキサミド
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、化合物１６（０．０５６ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）で洗浄し、これにより粘着性固体が生成した。
これをＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を用いて溶解し、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（
水溶液）（１回）で洗浄した。この水相をＤＣＭ（１回）で抽出し、次いで水およびブラ
インで希釈し、次いでＣＨＣｌ３（１回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１回
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、粗製の中間体（４４ｍｇ）を灰
白色の固体として得、プロピオニルクロリド（３．０μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を中間
体（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
８．１μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混
合物を室温で３．５時間撹拌し、濃縮し、得られた白色の固体を水中で摩砕し、固体を濾
過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１２．５ｍｇ、２ステップかけて
７０％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.07 (
s, 1H), 8.65 (見かけdd, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (見かけdd, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31-8
.25 (m, 1H), 8.08 (見かけdd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2
.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (見かけ
d, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 3.02 (見かけd, 3H), 2.43 (見かけdq, J = 7.3 Hz, 2H)
, 2.25 (s, 3H), 1.02 (見かけdt, J = 7.3 Hz, 5H).このスペクトルは、アミド結合回転
体の約１．８：１比での混合物であることを示していることに注意。見かけの結合定数で
はなく、実際の結合定数のみをリスト化している。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３１Ｈ３１
Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、５３９．２２８９；実測値５３９．２２８３。
【０１９４】
化合物１７、２エチル２−クロロキノリン−６−カルボキシレートの調製
３−クロロ過安息香酸（７５％、１．６７５ｇ、７．２８０ｍｍｏｌ）を、エチルキノ
リン−６−カルボキシレート（１．１２７ｇ、５．６０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１６
ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混
合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）、
ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｎ−オキシド中
間体（１．２２ｇ、１００％）を淡茶褐色の固体として得た。Ｎ−オキシド中間体を乾燥
ＤＣＭ（１４ｍＬ）に溶解し、これにオキシ塩化リン（６．９４ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を５０℃に終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、
飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）で洗浄した。乳濁液の存在のため、有機相（および
大部分の混合乳濁液）を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２
回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１回
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物を最初にＰＥ中６．７か
ら２５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、この未だ不純物を含む物質をトルエン中０から１．５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、
２０％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 
1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 
Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz
, 3H). HRMS (ESI+): C12H1135ClNO2(M + H)+の計算値, 236.0473; 実測値236.0473.
【０１９５】
化合物１８、２−クロロキノリン−６−カルボン酸の調製
化合物１７（０．１００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３２％、２ｍＬ）中懸濁
液を、９５℃に７５分間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物を１：１ＰＥ：Ｅ
ｔＯＡｃ＋０．５％酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物（２８ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 
13.37 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, 
J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H). HRMS (
ESI+): C10H735ClNO2(M + H)+の計算値, 208.0160; 実測値208.0162.
【０１９６】
化合物１９、２−クロロ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミドの調
製
６−キノリンカルボン酸の代わりに化合物１８を用い、実施例１においてと同様に標題
化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.72 (
d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.
09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59
(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 2.2
4 (s, 3H). HRMS (ESI+): C26H2135ClN3O4 (M + H)+の計算値, 474.1215; 実測値474.118
1.
【０１９７】
［実施例７９］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）キノリン−６−カルボキサミド
化合物１９（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％
、０．７５ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波中１００℃で７５分間加熱し、水で希釈してコ
ロイド状の懸濁液を得、これは濾過できなかった。この混合物をほとんど濃縮乾固し、次
いで水中で摩砕した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題
化合物（１７ｍｇ、６８％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10
.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 
8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 
8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.
4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 2.93 (d, J = 4.6 Hz, 3
H), 2.22 (s, 3H). HRMS (ESI+): C27H25N4O4(M + H)+の計算値, 469.1870; 実測値469.1
875.
【０１９８】
［実施例８０］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミ
ドの調製
実施例３９（０．０９７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．０２５
ｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中懸濁液、酢酸エチル（６ｍＬ）ならびに１０滴の氷酢酸を、
１ａｔｍの水素下４０℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトに通して濾過し、濃
縮した。残留物をＤＣＭ中１０から２２％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７２ｍｇ、７４％）を白色の固体と
して得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4
.34-4.27 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1
.85 - 1.76 (m, 2H).
HRMS (ESI+): C26H26N3O4 (M+H)+の計算値, 444.1718; 実測値444.1812.
【０１９９】
［実施例８１］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−プロピオンアミドエトキシ）キノリン−６−カル
ボキサミドの調製
プロピオニルクロリド（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、実施例８９（０．０１
３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ
）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮してＤＭＦを除去し、次
いで水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘ
プタンを加え、濃縮（２回）して残ったＤＭＦを除去した。粗製物をＤＣＭ中２から３．
５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物（１０ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 
10.07 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
, 8.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H)
, 7.58 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2
.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 4H), 3.51 (q, J = 5.7 Hz, 2H
), 2.23 (s, 3H), 2.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+)
: C31H31N4O6(M + H)+の計算値, 555.2238; 実測値555.2228.
【０２００】
化合物２０、３６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（０．５００ｇ、３
．１０ｍｍｏｌ）の２５％ＨＢｒ（水溶液）８ｍＬおよび５０％ＨＢｒ（水溶液）１ｍＬ
中溶液を０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（０．２６３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の水
（１．２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。次いでこの反応混合物を臭化銅（Ｉ）（０．４
５８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の５０％ＨＢｒ（水溶液）（２．３８ｍＬ）中冷却溶液に滴
下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、少量の水で希釈し
、４：１Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）し、濾過し、濃縮した。粗製物を１２：１ＰＥ：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４４４ｍｇ、６４％）を淡オレンジ
色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 
- 7.42 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.14 (m, 2H). HRM
S (ESI+): C10H1079BrO (M + H)+の計算値, 224.9910; 実測値224.9910.
【０２０１】
化合物２１、（Ｅ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキ
シムの調製
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２．
５ｍＬ）中懸濁液に、酢酸カリウム（０．２８８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、続いて化合
物２０（０．４４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液を加え
た。反応混合物を７５分間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物に水を加え、得られた
沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（４２９ｍｇ、９１％）
を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7
.51 (br s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2
H), 1.92 - 1.82 (m, 2H). HRMS (ESI+): C10H1179BrNO (M + H)+の計算値, 240.0018; 
実測値240-0018.
【０２０２】
化合物２２、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボキシレートの調製
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中１Ｍ）（９．８６ｍＬ、９．８６ｍｍ
ｏｌ）を、化合物２１（０．２６３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中
溶液に１０分かけて０℃で滴下添加した。数分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し
、３日間撹拌し、０℃に冷却し、次いでフッ化ナトリウム（１．８４ｇ、４３．８ｍｍｏ
ｌ）を、続いて水（０．７５ｍＬ）を滴下添加した。０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯ
Ａｃを用いてセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、中間体７−ブロモ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを淡黄色の油状物として得た。この物
質を別途反応からの粗製物４５ｍｇと合わせ、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、これにジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４１１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで
反応混合物を室温で終夜撹拌した。
【０２０３】
次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を４時間加熱還流し、冷却し、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１回）、水（
１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＰＥ中５％
から８％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物（２５８ｍｇ、６３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J 
= 8.3 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93 -
1.73 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LRMS (ESI+): 270.01, 272.01 (1:1, dp-tBu), および22
6.02, 228.02 (1:1, dp- Boc )
【０２０４】
化合物２３、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］
ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボキシレートの調製
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８４Ｍ、０．３１３ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を、化合
物２２（０．１７１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に−７
８℃で滴下添加した。反応混合物をこの温度で３５分間撹拌し、次いで固体のＣＯ２を加
えた。反応混合物を−７８℃で数分間撹拌し、次いで室温に加温し、２０分間撹拌し、次
いで水でクエンチし、濃縮乾固して、中間体１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボン酸リチウムを
淡茶褐色の固体として得た。この中間体の一部（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｄ
ＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。これに２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡ
ＴＵ、０．１０４ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、続いて化合物２（０．０４３ｇ、０．１
５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を
濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をＤＣＭ中１０から１４％ＥｔＯＡｃ
の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（
２２ｍｇ、２６％）を淡茶褐色非晶性固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.0
9 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (dd, J =
8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.2
3 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 2.85-2.80 
(m, 2H), 2.33 (br s, 3H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.52 (br s, 2H), 1.39 (br s, 9H). H
RMS (ESI+): C32H36N3O6(M + H)+の計算値, 558.2599; 実測値558.2582.
【０２０５】
［実施例８２］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−７−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、化合物２３（０．０１６ｇ、
０．０２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温
で１時間撹拌し、次いで濃縮した。少量のＭｅＯＨを加えて残留物を溶解し、続いて少量
の水および最後に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。得られた沈殿物を濾過により単
離し、水で洗浄し、乾燥した。残留物をＤＣＭ中１４から２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７ｍｇ、５３
％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 9.53 (s, 
1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.2 
Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J =
8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, 
J = 8.2 Hz, 1H), 4.33-4.27(m, 4H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.17 
(s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H). HRMS (ESI+): C27H28N3O4(M + H)+の
計算値, 458.2074; 実測値458.2081.
【０２０６】
化合物２４、エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）
アミノ）キノリン−６−カルボキシレートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．０８２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、化合物１７
（０．０８１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混
合物を２４時間加熱還流した。次いで物質をマイクロ波バイアルに移し、１００℃で２時
間、１１０℃で８時間、次いで１２０℃で３時間加熱した。更に追加のＮ−Ｂｏｃ−エチ
レンジアミン（０．０５４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中
１２０℃で２時間加熱し、次いで室温で５日間置き、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で
洗浄した。水相を数滴の２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いでこれを用いて有機相を洗浄した
。得られた水相を再度酸性化し、これを用いて有機相を洗浄した。得られた水相を１Ｍ  
ＮａＯＨでｐＨ３〜４に調節し、次いでこれを用いて有機相を洗浄した。有機相をブライ
ン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＰＥ中
２８％から５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物（３９ｍｇ、３２％）を灰白色非晶性固体として得た。ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３６０．１９１８；実測
値３６０．１９２４。
【０２０７】
化合物２５、２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ
）キノリン−６−カルボン酸の調製
ＮａＯＨ（０．９５Ｍ、０．３４３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物２４（０．０
３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ（０．２
５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで更にＮａＯＨ（０．９５Ｍ、
０．３４３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。更
に追加のＮａＯＨ（０．９５Ｍ、０．２００ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を室温で４時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）
で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４（沈殿物が生成した）に酸性化し、混合物をＤ
ＣＭ（１回）、ＣＨＣｌ３（１回）、次いでＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有
機相をブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合
物（２３ｍｇ、６４％）を無色ガラス状物として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ
２２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３３２．１６０５；実測値３３２．１６０２。
【０２０８】
化合物２６、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）キ
ノリン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメートの調製
６−キノリンカルボン酸の代わりに化合物８を用い、実施例１においてと同様にこれを
調製した。粗製物をＤＣＭ中１から５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率２６％で灰白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３３Ｈ３６Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、５９８．２６６０
；実測値５９８．２６６０。
【０２０９】
化合物２７、２−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン
−６−カルボキサミドの調製
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、化合物２６（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で８０分間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１回）、Ｅ
ｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１回）で洗浄した。分離漏斗
の壁上の粘着性残留物をＭｅＯＨに溶解し、有機相に加えた後、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾
過し、濃縮して、標題化合物（７．５ｍｇ、８６％）を灰白色の固体として得た。ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、４９８．２１３６；実測
値４９８．２１２４。
【０２１０】
［実施例８３］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（２−プロピオンアミドエチル）アミノ）キノリン−
６−カルボキサミド
プロピオニルクロリド（１．４μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、化合物２７（０．００
７５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０μＬ
、０．０２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温
で４．５時間撹拌し、濃縮し、残留物を水中で摩砕した。得られた沈殿物を濾過により単
離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３．５ｍｇ、４２％）を白色の固体として得
た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d
, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m
, 2H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1
H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 8.8 Hz, 
1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C31H32N5O5(M + H)+
の計算値, 554.2398; 実測値554.2386.
【０２１１】
化合物２８、４メチルインドリン−５−カルボキシレートの調製
メチルインドール−５−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＡｃ
ＯＨ（５ｍＬ）中混合物を加温して、全ての固体を溶解した。次いで溶液を氷浴中で冷却
し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５３８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を１０分かけて
少しずつ加えた。注意：添加すると溶液は凍結するので、撹拌できるように若干加温し、
添加の間時折冷却した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。水（
１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮して、粘稠性油状物を得た。ＥｔＯＡｃを加え、
飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した
。合わせた有機相をブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し
た。粗製物を１：１ＰＥを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物（３４４ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 
δ 7.77-7.74 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3
.65 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C10H12NO2 (M + H
)+の計算値, 178.0863; 実測値178.0865.
【０２１２】
化合物２９、１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルインドリン−１，５−ジカルボキシレート
の調製
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４８９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、続いて
トリエチルアミン（０．３１５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、化合物２８（０．３２８ｇ
、１．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５．８ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で２
６時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（１回）、ブライン（１回）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物を加熱ＥｔＯＨから再結晶
して、標題化合物（３７３ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, C
DCl3) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 
3.88 (s, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 1.57 (br s, 9H).芳香族性ＣＨが失われていると
考えられる、７．８５および７．５０ｐｐｍに中心がある２つの極めて幅広で弱いシング
レットであるとも思われることに注意。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７８．０９（Ｂｏｃの
消失）および極めて弱い２７８．１５
【０２１３】
化合物３０、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−５−カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を、化合
物２９（０．２８４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合
物を室温で３日間撹拌し、その後少量のＭｅＯＨを加えて反応混合物の曇りを透明にした
。次いでＮａＯＨ（１．９８Ｍ、１．０３ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で２３．５時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、次いで２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３
に酸性化し、得られた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２
５７ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (br s,
1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (v br s, 1H
), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H). LRMS (ESI+)
: 164.07 (Bocの消失).
【０２１４】
［実施例８４］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）インドリン−５−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１．５６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を、実施例３０（０．０７４ｇ
、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を室温で１．
５時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭを加え、再度濃縮した。水、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（水
溶液）を残留物に加え、次いで混合物を摩砕し、超音波処理し、得られた固体を濾過によ
り単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４７ｍｇ、７８％）を白色の固体
として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 
2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 
7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.52 (td, J = 
8.7, 1.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). HRMS (ESI+): C25H24N3O
4(M + H)+の計算値, 430.1761; 実測値430.1747.
【０２１５】
［実施例８５］
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ
ン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−イル）メチル）（メチル）カルバメートの調製
化合物１６（０．１７７ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．０３
５ｇ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中混合物全てを、１ａｔｍのＨ
２下４０℃で２２時間撹拌し、その後更にＰｄ／Ｃ（１０％、０．０３５ｍｇ）を加え、
反応混合物を１ａｔｍのＨ２下４５℃で１８時間、次いで５０℃で８時間撹拌し、ＥｔＯ
Ａｃを用いてセライトに通して濾過し、濃縮し、残留物を３：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１５１ｍｇ、８
５％）を白色非晶性固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.2 Hz
, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.
50 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 
1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H
), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.30 (v br s,
1H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.74-
1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). HRMS (ESI+): C33H39N4O6 (M + H)+の計算値, 587.2864; 
実測値587.2897.
【０２１６】
［実施例８６］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、実施例８５（０．１４４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭを加え
、再度濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄すると固
体が生成し、これは分離漏斗の側面に付着した。水相をＤＣＭ（１回）で抽出した。フラ
スコに付着した固体を少量のＭｅＯＨで溶解し、次いでＤＣＭを加え、この混合物を水（
１回）で洗浄した。この水相をＤＣＭ（１回）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物を数ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、次いで水で希釈
した。得られた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（９２ｍｇ
、７７％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 
(s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 H
z, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.17 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H),
2.57 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),
1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H). HRMS (ESI+): C28H31N4O4(M + H)+の計算値
, 487.2340; 実測値487.2327.
【０２１７】
［実施例８７］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＭｅＩの溶液（ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中５０ｕＬ）を調製し、この溶液１１３．２ｕＬ
を、実施例８６（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．５ｍｇ
、０．０６２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１．５ｍＬ）中懸濁液に０℃でゆっくり
加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温し、７０分間撹拌し、この
時点でフラスコの上部の壁に付着している固体を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用いて反応混
合物中に濯ぎ、反応物を室温で更に２．５時間撹拌した。更に追加のＭｅＩ溶液（０．０
２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に４０分間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（３回）
で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。ヘプタンを加え、混合
物を濃縮（２回）して残ったＤＭＦを除去した。粗製物をＤＣＭ中２％から４％２Ｍ  Ｎ
Ｈ３−ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物（１４ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) 
δ 10.01 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7
.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 1H
), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.21
(s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H). HRMS (ESI+): C
29H33N4O4(M + H)+の計算値, 501.2496; 実測値501.2496.
【０２１８】
化合物３１、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］
ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
６−キノリンカルボン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−カルボン酸を用い、実施例１においてと同様にこれを調製した。粗製物をＰ
Ｅ中４４から６７％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率９５％で白色の固
体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.82 - 7.78
(m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 
= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 
2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LRMS (ESI+): 544.24
【０２１９】
［実施例８８］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキ
サミド
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、化合物３１（０．１０４ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ
（３ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（
水溶液）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化
合物（５２ｍｇ、６１％）を灰白色の固体として得た。更に物質（１２ｍｇ）を濾液から
集めた。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 
Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.03 (t, J 
= 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H). HRMS (ESI+): C26H26N3O4(M
+ H)+の計算値, 444.1918; 実測値444.1916.
【０２２０】
化合物３２、４−（（３−ヨードフェニル）アミノ）安息香酸の調製
メタンスルホン酸（０．１４４ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を、６−クロロニコチン酸（
０．３５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および３−ヨードアニリン（０．４８７ｇ、２．２２
ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５．５ｍＬ）中溶液に加えた。濃厚な沈殿物が生成した。
反応混合物を終夜加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨおよび水で希釈し
、ＤＣＭ（２回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、得られた沈
殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（６４７ｍｇ、８６％）を
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H), 
8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1
H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.7, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 
7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H). LRMS (ESI+): 340.97.
【０２２１】
化合物３３、６−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリン
の調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−ヒドロキシ−
１−メチルピペリジンを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣ
Ｍ中４〜１３％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d
, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (見かけt, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 6.89 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.40-4.32 (m, 2H), 2.34 (s
, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H). HRMS (ESI+): C15H1879BrN2O (M + H)+
の計算値, 321.0597; 実測値321.0597.
【０２２２】
化合物３４、２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリン−６−カルボ
ン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物３３を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (v br s, 1 H),
11.07 (br s, 0.5H), 10.90 (br s, 0.5H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 8
.17-8.12 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.57-5.53 (m, 0.5H), 5.4
6-5.38 (m, 0.5H), 3.36 - 3.13 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.3
0 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H).この１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、異性体の約１
：１比での混合物であることを示していることに注意。ピークは３９５Ｋに一体化してい
る。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．１４。
【０２２３】
化合物３５、３−（（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロ
パン−１−アミンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−ジメチルアミ
ノ−１−プロパノールを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣ
Ｍ中３〜６％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を淡オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.8
7 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.
9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.0
0 (p, J = 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C14H1879BrN2O (M + H)+の計算値, 309.0597; 実
測値309.0596.
【０２２４】
化合物３６、２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キノリン−６−カルボン酸塩酸
塩の調製
化合物３の代わりに化合物３５を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.07 (v br s, 1H), 10
.84 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J 
= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (t,
J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.27 - 2.18 (m,
2H). HRMS (ESI+): C15H19N2O3(M + H)+の計算値, 275.1390; 実測値275.1393.
【０２２５】
化合物３７、６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンの
調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−ピペリジンプ
ロパノールを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中２．５
〜６％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.
8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 4.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 2.04 (p, J = 6
.7 Hz, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.45 (br s, 2H). HRMS (ESI+): C17H2279BrN2O (M + 
H)+の計算値, 349.0910; 実測値349.0911.
【０２２６】
化合物３８、２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボン
酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物３７を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.05 (v br s, 1H), 
10.72 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, 
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (
t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.91-2.82 (
m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 6H). HRMS (ESI+): C18H23N2O3(M + H)+
の計算値, 315.1703; 実測値315.1699.
【０２２７】
化合物３９、６−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）キノリンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−メトキシエタ
ノールを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。反応混合物を水で希釈すると
、標題化合物が灰白色の固体として沈殿し、更には精製せずに使用した。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m,
2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.46 (
s, 3H). HRMS (ESI+): C12H1379BrN2O (M + H)+の計算値, 282.0124; 実測値282.0130.
【０２２８】
化合物４０、２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボン酸の調製
化合物３の代わりに化合物３９を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡ピンク色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.
9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J 
= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H),
3.48 (s, 2H). HRMS (ESI+): C13H14NO4(M + H)+の計算値, 248.0917; 実測値248.0918.
【０２２９】
化合物４１、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ
）キノリンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｓ）−（−）−
１−メチル−２−ピロリジンメタノールを用い、化合物３においてと同様にこれを調製し
た。粗製物をＤＣＭ中３〜７％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物を淡オレンジ色の油状物として得た。1H NMR (500 
MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (
m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J =
11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 10H), 2.51 (s, 3H), 
2.34-2.26 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H). HRMS (ESI+): C15H18
79BrN2O (M + H)+の計算値, 321.0597; 実測値321.0585.
【０２３０】
化合物４２、（Ｓ）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キノリン−
６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物４１を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.09 (v br s, 1H), 
11.37 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 19H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (dd,
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-
4.78 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94 (d
, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 3H). HRMS (ESI+): C16H19
N2O3(M + H)+の計算値, 287.1390; 実測値287.1390.
【０２３１】
化合物４３、６−ブロモ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キノリンの調
製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジンを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤ
ＣＭ中４〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.93 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H
), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H2079BrN2O (M + H)+の計
算値, 335.0754; 実測値335.0755.
【０２３２】
化合物４４、２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボン酸
塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物４３を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (v br s, 1H), 
10.99 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, 
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.89 -
4.82 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H). HRMS
(ESI+): C17H21N2O3(M + H)+の計算値, 301.1547; 実測値301.1535.
【０２３３】
化合物４５、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸の調製
水（０．６５ｍＬ）を６２．５％Ｈ２ＳＯ４（３．０５ｍＬ）に加え、続いて６−メチ
ルクマリン（０．５００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（０．５ｍＬ）を
加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、次いで酸化マンガン（ＩＶ）（０．８００ｇ、９
．２０ｍｍｏｌ）を、続いて６２．５％Ｈ２ＳＯ４（０．４ｍＬ）を少しずつ加えた。反
応混合物を８５℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、水（２．９ｍＬ）を加え、続いてＮ
Ｈ３（水溶液）（２５％、０．８５ｍＬ）を滴下添加した。次にＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を
加え、水層を除去し、少量のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を少量の水で洗浄した
。有機相にＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）を加え、続いて２５％ＮＨ３（水溶液）（０．２ｍＬ
）を滴下添加した。反応混合物を３０〜４０℃に加熱し、次いで亜塩素酸ナトリウム（８
０％、水中２５％溶液、１．１２５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合
物を４０℃で１時間撹拌し、次いで２５％ＮＨ３（水溶液）（０．２７ｍＬ）を加え、相
を分離した。水層にＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、次いで３０
℃に加熱した後、亜硫酸ナトリウム（０．０３９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を３０℃で２５分間撹拌し、次いで４５℃に加熱した後、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を滴
下添加した。次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、
乾燥して、標題化合物（２５ｍｇ、４％）を鈍いオレンジ色の固体として得た。1H NMR (
500 MHz, DMSO) δ 13.23 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.4 H
z, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9
.6 Hz, 1H). HRMS (ESI+): C10H7O4 (M + H)+の計算値, 191.0339; 実測値191.0341.
【０２３４】
化合物４６、４−（３−（（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホ
リンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（３−ヒドロ
キシプロピル）モルホリンを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物を
ＤＣＭ中１．５〜３．５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.
9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H)
, 2.49 (br s, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H2079BrN2O2 (M + H)+の計算
値, 351.0703; 実測値351.0712.
【０２３５】
化合物４７、２−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物４６を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (br s, 1H), 8.
57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H)
, 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 
3.97-3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (
m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H). HRMS (ESI+): C17H21N2O4(M + H)+
の計算値, 317.1496; 実測値317.1501.
【０２３６】
化合物４８、５３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オールの調製
ピロリジン（１．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．
３５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパノール（０．６５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の乾燥
ＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌
し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（
６４５ｍｇ、６９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.54 (b
r s, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 1.80 - 
1.68 (m, 6H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 130.12
【０２３７】
化合物４９、６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンの
調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物４８を用い
、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中３〜３．６％ＭｅＯＨの
濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J =
6.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.83-1.
78 (m, 4H). HRMS (ESI+): C16H2079BrN2O (M + H)+の計算値, 335.0754; 実測値335.074
9.
【０２３８】
化合物５０、２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボン
酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物４９を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (br s, 1H), 8.
57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H)
, 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 
3.57-3.52 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 
2.01-1.97 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H). HRMS (ESI+): C17H21N2O4(M + H)+の計算値, 3
01.1547; 実測値301.1549.
【０２３９】
化合物５１、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）エチ
ル）カルバメートの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを用い、化合物３においてと同様にこれを調
製した。粗製物をＰＥ中２０〜２５％ジエチルエーテルの濃度勾配を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (
500 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, 
J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (
t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (s,
9H). HRMS (ESI+): C16H2079BrN2O3(M + H)+の計算値, 367.0652; 実測値367.0649.
【０２４０】
化合物５２、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）キノリ
ン−６−カルボン酸の調製
化合物３の代わりに化合物５１を用い、２．２当量のｎＢｕＬｉを用いて、化合物４に
おいてと同様にこれを調製した。後処理において、水溶液を酸性化すると沈殿物が生成し
なかったので、水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、この有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過
し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.06 
(br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.
7, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). 
HRMS (ESI+): C17H21N2O5(M + H)+の計算値, 333.1445; 実測値333.1447.
【０２４１】
化合物５３、２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノールの調製
２−ブロモエタノール（０．１８４ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、３−フルオロピペリ
ジン塩酸塩（０．３５２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７６７ｇ、５
．５５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５．５ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を終
夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、１Ｍ  ＨＣｌ
（２回）で抽出した。水相を固体のＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＞１２）にし、次いでＤＣＭ
（３回）で抽出した。この有機相をＫ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物
（２０１ｍｇ、５４％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.8
3 - 4.69 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.57-
2.50 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H). HRMS (ESI+): C7H15FNO (M +
H)+の計算値, 148.1132; 実測値148.1138.
【０２４２】
化合物５４、６−ブロモ−２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）
キノリンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物５３を用い
、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中１から１．７５％ＭｅＯ
Ｈの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を極淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H
), 7.87 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (v br s, 3H),
3.01 (v br s, 3 H), 2.68 (v br s, 3H), 1.92 (v br s, 2H), 1.67 (v br s, 2H). HR
MS (ESI+): C16H1979BrFN2O (M + H)+の計算値, 353.0659; 実測値353.0654.
【０２４３】
化合物５５、２−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６
−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物５４を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.11 (v br s, 1H), 
11.75 (br s, 0.3H), 10.47 (br s, 0.7H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.51-8.46 (m, 1H), 8.
19-8.14 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.90-4
.81 (m, 2H), 3.87 - 3.10 (m, 6H), 2.06 - 1.59 (m, 4H). 注: これは約7:3の比の異性
体混合物である. HRMS (ESI+): C17H20FN2O3(M + H)+の計算値, 319.1452; 実測値319.14
54.
【０２４４】
化合物５６、メチル２−クロロキノリン−６−カルボキシレートおよび化合物５７、メチ
ル４−クロロキノリン−６−カルボキシレートの調製
３−クロロ過安息香酸（３．２０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、メチル６−キノリンカル
ボキシレート（２．０００ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３１ｍＬ）中溶液に
０℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応混合物をＤ
ＣＭで希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム（水溶液）（１回）で洗浄した。水相をＤＣＭ（
１回）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）、ブライン（１
回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、６−（メトキシカルボニル）
キノリン１−オキシド中間体を黄褐色の固体として得た。Ｎ−オキシド中間体（２．０７
ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２７ｍＬ）に溶解し、水浴中でフラスコを冷却しながら、これにオキ
シ塩化リン（１３．２５ｍＬ、１４２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後水浴を除
去し、反応混合物を５０℃に終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、
飽和ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄した。水相を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いでＥｔ
ＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をトルエン中１０から３％ＰＥの濃度勾配を用い、
次いでトルエン中５から１０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配に変えるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。最初に化合物５６（４５８ｍｇ、２０％）を灰白色の固体と
して、続いて化合物５７（１．１４６、５１％）を淡黄色の固体として溶出した。
【０２４５】
化合物５６：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J =
8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (見かけdt, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H
), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). HRMS (ESI+): C11H9ClNO2(M + H)+の計算
値, 222.0316; 実測値222.0321.
【０２４６】
化合物５７：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 8.87 (d
, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H
), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
【０２４７】
化合物５８、メチル２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリ
ン−６−カルボキシレートの調製
化合物５６（０．０８４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレン
ジアミン（０．０７７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を、マイ
クロ波中１５０℃で３時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）、
ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣ
Ｍ中５から１６％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物（９０ｍｇ、８３％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 
MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d
, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 
3H), 3.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 
6H). HRMS (ESI+): C16H22N3O2(M + H)+の計算値, 288.1706; 実測値288.1710.
【０２４８】
化合物５９、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリン−６
−カルボン酸塩酸塩の調製
ＮａＯＨの水溶液（０．９５Ｍ、１．９３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を化合物５８（０
．０８８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ
（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、
次いで濃縮乾固し、更には精製せずに使用した（ＮａＣｌを含む）。1H NMR (500 MHz, D
MSO) δ 10.73 (v br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H
), 7.43 (br s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.86 (s, 6H).他のシグナルは、大きな水のピー
クの下に隠されていることに注意。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋
Ｈ）＋の計算値、２７４．１５５０；実測値２７４．１５４９。
【０２４９】
化合物６０、メチル２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−６−カルボ
キシレートの調製
ピロリジン（０．０８２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、塩酸（３２％、０．０９７ｍＬ、
０．９９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０７４ｍＬ、０．９９ｍ
ｍｏｌ）の溶液を注意深く調製し、次いでメチル２−メチルキノリン−６−カルボキシレ
ート（０．４００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中スラリー液に加え
た。次いで反応混合物を５０℃に３時間２０分加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ｐＨ
を２Ｍ  ＨＣｌで３〜４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＮａＯ
Ｈで塩基性化し、次いでＤＣＭ（２回）で抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、濾過し、濃縮した。粗製物をＤＣＭ中５から１１％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１６６ｍｇ、５９％）を
淡紫色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.2
8 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60-3.35 (br m, 4H), 2.99 (br s, 4H), 
2.03 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C17H21N2O2 (M + H)+の計算値, 285.1598; 実測値285.1
599.
【０２５０】
化合物６１、メチル２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−６−カルボ
キシレート塩酸塩の調製
ＬｉＯＨ（０．９９Ｍ、０．２４５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物６０（０．０
３４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ（０
．３ｍＬ）を加えた。沈殿物が生成したので、更に水（０．２０ｍＬ）を加え、反応混合
物を室温で２３．５時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮乾固して、標題
化合物を白色の固体（ＬｉＣｌを含む）として得、これを更には精製せずに使用した。Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２７１．１４４１；
実測値２７１．１４４２。
【０２５１】
化合物６２、６，７２−（アゼチジン−１−イル）エタノールの調製
トリエチルアミン（０．２７１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を、アゼチジン（０．１１８
ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室
温で３０分間撹拌した後、フラスコを水浴中で冷却しながらアセトキシアセチルクロリド
（０．１８８ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。添加の間に沈殿物が生
成した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、濾液を水（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、中間体３２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキ
ソエチルアセテートを極淡黄色の油状物として得た。この中間体（０．２７５ｇ、１．７
５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．９ｍＬ）中溶液を、０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ
、１．９２５ｍＬ、１．９２５ｍｍｏｌ）に５分かけて滴下添加した。次いで反応混合物
を室温に加温し、１時間４０分撹拌し、その後反応フラスコを水浴中で冷却しながら水（
７３ｕＬ）を、続いて１０％ＮａＯＨ（水溶液）（７３ｕＬ）およびＥｔ２Ｏ（４〜５ｍ
Ｌ）を滴下添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水（２１９ｕＬ）を加
え、混合物をＥｔ２Ｏを用いてセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（
１３５ｍｇ、７６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.32 (t,
J = 5.5 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.37 (t, J
= 6.3 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 6.9 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C5H12NO (M + H)+の計算値,
102.0913; 実測値102.0912.
【０２５２】
化合物６３、２−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−６−ブロモキノリンの調
製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物６２を用い
、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中２から６％ＭｅＯＨの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を極淡
黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.8
5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.4
3 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 7.1 
Hz, 2H). HRMS (ESI+): C14H1679BrN2O (M + H)+の計算値, 307.0440; 実測値307.0438.
【０２５３】
化合物６４、２−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボン酸
塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物６３を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H), 
11.20 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, 
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 -
4.62 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2
.22 (m, 1H). HRMS (ESI+): C15H17N2O3(M + H)+の計算値, 273.1234; 実測値273.1236.
【０２５４】
化合物６５、８２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エタノールの調製
２−ブロモエタノール（０．２５５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を、２−メチルピロリジ
ン（０．３６０ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５３６ｇ、３．８８
ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６．２ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いで反応混合物を
終夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。これにＥｔ２
Ｏを加え、１Ｍ  ＨＣｌ（２回）で抽出した。水相を固体のＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＞１
２）にし、次いでＤＣＭ（３回）で抽出した。この有機相をＫ２ＣＯ３で脱水し、濾過し
、濃縮して、標題化合物（３５１ｍｇ、７７％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (
500 MHz, CDCl3) δ 3.64 (td, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.15 (d
dd, J = 9.1, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 12.2, 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.81 (br s
, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.15 (q, J = 8.8 Hz
, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (dddd, J = 12.4, 10.2, 8.3, 
6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C7H16NO (M + H)+の計算値, 13
0.1226; 実測値130.1229.
【０２５５】
化合物６６、６−ブロモ−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）キ
ノリンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物６５を用い
、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中３から８％ＭｅＯＨの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を極淡
オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63-4
.58 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 2.57 (dt, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m,
1H), 2.30 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77-1
.68 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C16H2079B
rN2O (M + H)+の計算値, 335.0754; 実測値335.0753.
【０２５６】
化合物６７、２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−
カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物６６を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (br s, 1H), 10
.99 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J 
= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.8
1 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.25-3.18 (m, 
1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6
.5 Hz, 3H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 301.29.
【０２５７】
化合物６８、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−６−カルボン酸塩酸塩
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．１０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ
（６０％、０．０４１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１．７５ｍＬ）中懸濁
液に加えた。反応混合物を室温で３５分間撹拌した後、化合物１７（０．０６０ｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を６０℃に１時間３５分加熱し、この時点で更
にジオキサン（２．０ｍＬ）を加えて濃厚混合物が撹拌されるようにした。次いで反応混
合物を８０℃に４時間、次いで室温で終夜加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗
浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮して、標題化合物を白色の
固体（ＮａＣｌを含む）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.83 (
br s, 6H). HRMS (ESI+): C14H17N2O3(M + H)+の計算値, 261.1234; 実測値261.1235.
【０２５８】
化合物６９、６−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリンの調
製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジンを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤ
ＣＭ中３から６％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を極淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7
.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.96 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.5
9 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H1879BrN2O (M + H)+の計算値, 321
.0597; 実測値321.0587.
【０２５９】
化合物７０、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボン酸
塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物６９を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H), 
11.22 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, 
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.83 -
4.76 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.96
- 1.84 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H19N2O3 (M + H)+の計算値, 287.1390; 実測値287.1
380.
【０２６０】
化合物７１、メチル２−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キノ
リン−６−カルボキシレートの調製
化合物５６（０．１０３ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、メチル［２−（ピロリジン−１−
イル）エチル］アミン（０．１１９ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）
中溶液をマイクロ波中１５０℃で２．５時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（
１回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製
物をＤＣＭ中５から１３％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、８９％）を淡黄茶褐色の固体として得た
。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz
, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 
1H), 4.20 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.08 (brs, 4H).残ったプロトンは、正確には結
合できなかった、およそ３．７５〜２．７５ｐｐｍの極めて幅広なコブ（hump）として見
られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３１４．
１８６３；実測値３１４．１８６４。
【０２６１】
化合物７２、２−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キノリン−
６−カルボン酸塩酸塩の調製
ＮａＯＨ（０．９９Ｍ、２．４０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を、化合物７１（０．１２
４ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中懸濁液に加え、続いてＭｅＯＨ（
１．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、
ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮乾
固して、標題化合物を灰白色の固体（ＮａＣｌを含む）として得た。1H NMR (500 MHz, D
MSO) δ 13.09, (v br s, 1H), 11.15 (v br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H
), 8.13 (br s, 1H), 7.44 (v br s, 2hH), 4.20 (br s, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.56 (
br s, 2H), 3.47 (br s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 2.11 - 1.76 (br m, 4H). HRMS (ESI+)
: C17H22N3O2 (M + H)+の計算値, 300.1706; 実測値300.1705.
【０２６２】
化合物７３、（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチルアセテートの
調製
２−ブロモエチルアセテート（１．５３５ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３
−ヒドロキシピロリジンＨＣｌ（１．５６８ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（５．１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）中混合物に滴下
添加し、反応混合物を６．５時間加熱還流し、冷却し、濾過（ＥｔＯＡｃで良く洗浄した
）し、濾液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水（１回）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３回）で
抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１
．３６４ｇ、６４％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.36-4.
32 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.7
0 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 2.18
(dddd, J = 13.9, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 1H). HRMS
(ESI+): C8H16NO3(M + H)+の計算値, 174.1125; 実測値174.1128.
【０２６３】
化合物７４、（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルアセテートの調
製
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（２．５８ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を、化合
物７３（１．３５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３５ｍｌ）中溶液に−７８℃で
滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、次い
で−５から−１０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２
回）で洗浄した。水相に１Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ＞１０にし、次いでＤＣＭ（３回）
で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＤＣ
Ｍ中１から４％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物（４１８ｍｇ、３１％）を茶褐色の油状物として得た。1H NMR (50
0 MHz, CDCl3) δ 5.17 (dddt, J = 55.6, 6.6, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.9 H
z, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 5H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 2.07 (3H,
s). HRMS (ESI+): C8H15FNO2 (M + H)+の計算値, 176.1081; 実測値176.1084.
【０２６４】
化合物７５、（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノールの調製
触媒量のＮａＯＭｅ（溶液を塩基性にするに充分）を、化合物７４（０．４１６ｇ、２
．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜
撹拌し、濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）で洗浄
した。水相をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮
して、標題化合物（１９０ｍｇ、６０％）を暗茶褐色の油状物として得た。1H NMR (500 
MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H
), 2.80 (ddd, J = 30.4, 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 6.1, 4.8 Hz, 2H), 2.55 
- 2.48 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 2H). HRMS (ESI+): C6H13FNO (M + H)+の計算値, 134
.0976; 実測値134.0974.
【０２６５】
化合物７６、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エ
トキシ）キノリンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物７５を用い
、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中１から２％ＭｅＯＨの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d
, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (dddt, J 
= 55.6, 6.6, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 5H), 2.67 - 2.
60 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 2H). HRMS (ESI+): C15H1779BrFN2O (M + H)+の計算値, 3
39.0503; 実測値339.0500.
【０２６６】
化合物７７、（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）キノ
リン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物７６を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (br s, 1H), 11
.79 (br s, 0.5H), 11.44 (br s, 0.5H), 8.59 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.18-8.14
(m, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.56 - 5.36 (m, 1H), 4.88
- 4.74 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.62-3.35 (m, 2H), 2.
40 - 2.06 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H18FN2O3(M + H)+の計算値, 305.1296; 実測値305
.1296.
【０２６７】
化合物７８、４−（２−（（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）エチル）モルホリ
ンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（２−ヒドロ
キシエチル）モルホリンを用い、化合物３においてと同様にこれを調製した。水を加えた
後生成物が淡ピンク色の固体として沈殿し、濾過により単離し、更には精製せずに次のス
テップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 
1H), 7.68 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.
71 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H1879
BrN2O2(M + H)+の計算値, 337.0546; 実測値337.0544.
【０２６８】
化合物７９、２−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物７８を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (br s, 1H), 8.
59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H)
, 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 3.99 
- 3.85 (m, 4H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H). HRMS 
(ESI+): C16H19N2O4(M + H)+の計算値, 303.1339; 実測値303.1340.
【０２６９】
化合物８０、メチル２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキシレー
トの調製
ピロリジン（０．１４４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を、化合物１３（０．２５ｇ、１．
１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間
撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３６９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）で洗浄
した。水相をＤＣＭ（１回）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮
した。粗製物をＤＣＭ中２から５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物（２２５ｍｇ、７２％）を茶褐色の固体として
得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 
8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (v br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.83
(v br s, 4H), 1.94 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C16H19N2O2(M + H)+の計算値, 271.144
1; 実測値271.1444.
【０２７０】
化合物８１、２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボン酸塩酸塩の調
製
ＮａＯＨ（１．０１８Ｍ、２．２９ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を、化合物８０（０．２
１０ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ（
１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで３５℃に２３時間加熱し、
冷却し、濃縮してＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。残った水相をＥｔＯＡｃ（１回）で
洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿物が生成し、これを濾別し、廃棄した
。次いで濾液を濃縮乾固して、標題化合物を茶褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ
＋）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２５７．１２８４；実測値２５７．
１２８４。
【０２７１】
化合物８２、メチル４−メトキシキノリン−６−カルボキシレートの調製
ナトリウムメトキシド（０．１９５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、化合物５７（０．２０
０ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合
物を１９時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．２６ｍ
Ｌ、９．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に６時間加熱し、冷却し、濃縮し、
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡ
ｃ（１回）で抽出した。有機相をブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、濃縮して、標題化合物（１８６ｍｇ、９５％）を灰白色の固体として得た。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28
(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 
4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H12NO3(M + H)+の計算値, 218.0812; 実
測値218.0818.
【０２７２】
化合物８３、４−メトキシキノリン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
ＬｉＯＨ（０．９７Ｍ、１．４２４ｍＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）を、化合物８２（０．
０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）
中溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化し、次いで濃
縮乾固して、標題化合物を淡茶褐色吸湿性固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 
9.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1
H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H). HRMS (ESI+
): C11H10NO3 (M + H)+の計算値, 204.0655; 実測値204.0658.
【０２７３】
化合物８４、２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オールの調製
ＤＬ−アラニノール（０．５００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（
１．５１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）
および３Åモレキュラーシーブス（粉体化した）の乾燥トルエン（５．４ｍＬ）中混合物
を、２２．５時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、
ＤＣＭに再度溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１回）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２回）で抽出
した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。この不純物を含む物
質を０．５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、ＤＣＭ（１回）で洗浄した。水相を１Ｍ  ＮａＯＨで塩
基性（ｐＨ＞１２）にし、次いでＤＣＭ（６回）で抽出した。この後者の有機相を乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４１７ｍｇ、４８％）を淡黄色の油状
物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.60 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 3.36 (
dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 4H)
, 1.81-1.72 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C7H16NO (M + H)+の計
算値, 130.1226; 実測値130.1228.
【０２７４】
化合物８５、６−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリンの
調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物８４を用い
、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中３から１５％ＭｅＯＨの
濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡
黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J 
= 11.0, 4.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 5H), 1.84-
1.79 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C16H2079BrN2O (M + H)+の計
算値, 335.0754; 実測値335.0750.
【０２７５】
化合物８６、２−（２−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−６−カルボン
酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物８５を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H), 
11.32 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, 
J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.79 -
4.67 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.04 -
1.83 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C17H21N2O3(M + H)+の計算値
, 301.1547; 実測値301.1546.
【０２７６】
化合物８７、エチル２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キノリン−６−カルボキシレ
ートの調製
Ｍｅ２ＮＨ・ＨＣｌ（０．１９０ｇ）およびホルムアルデヒド溶液（３７％、０．１７
５ｍＬ）の溶液を調製した。これ６８ｕＬをエチル２−メチルキノリン−６−カルボキシ
レート（０．２００ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）に加え、続いて最少量のＭｅＯＨ（＜０．
１ｍＬ）を混合物を撹拌させるために加えた。次いで反応混合物を５０℃に１１０分間、
次いで室温で２時間加熱し、水で希釈し、ジエチルエーテル（２回）で洗浄した。水相を
１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。この有機相をブラ
イン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ
中１％２Ｍ  ＮＨ３を含むＤＣＭ中１から４．５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３９ｍｇ、３１％）を極淡黄
色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 
(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7
.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2
.80 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C16H21N2O2(M +
H)+の計算値, 273.1598; 実測値273.1597.
【０２７７】
化合物８８、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キノリン−６−カルボン酸塩酸塩の
調製
ＬｉＯＨ（１．９８４Ｍ、０．１０８ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、化合物８７（０
．０３９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）
中溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。更にＬｉＯＨ（１．９８４Ｍ、０
．１０８ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次い
で水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を更に２４時間撹拌した。ＮａＯＨ（３．０Ｍ、０．
０４８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、更にＮａＯＨ（３．０Ｍ
、０．０１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５．５時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を
除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸
性化し、次いで濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体（ＬｉＣｌおよびＮａＣｌを含む）
として得、更には精製せずに使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ２（
Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２４５．１２８４；実測値２４５．１２８２。
【０２７８】
化合物８９、６−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン１−オキシドの調製
３−クロロ過安息香酸（０．６９５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、エチル２−メチルキノ
リン−６−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍ
Ｌ）中溶液に０℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、１０％亜硫
酸ナトリウム（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＰＥ中８０から１００％ＥｔＯＡｃ、次い
でＥｔＯＡｃ中０から１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物（４６３ｍｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8
.33 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H
), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+)
: C13H14NO3 (M + H)+の計算値, 232.0976; 実測値232.0976.
【０２７９】
化合物９０、エチル２−（（トシルオキシ）メチル）キノリン−６−カルボキシレートの
調製
化合物８９（０．２７４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中
溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（０．２４６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、続いてｐ−トルエン
スルホニルクロリド（０．２７１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で
５時間４５分撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機
相を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した
。粗製物をＰＥ中１４から２８％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物（１８６ｍｇ、４１％）をオレンジ色の固体と
して得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2
H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
, 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
, 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C21H20NO5S (M + H)+の計算値, 386.1057; 
実測値386.1071.
【０２８０】
化合物９１、エチル２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−
カルボキシレートの調製
１−メチルピペラジン（０．０５８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、化合物９０（０．０
８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を
還流状態で１時間４５分間、次いで室温で２時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、水
（１回）、ＮａＨＣＯ３（１回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、合わ
せた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６４ｍｇ、９８％
）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
8.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 
1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.61 (br 
s, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C1
8H24N3O2(M + H)+の計算値, 314.1863; 実測値314.1871.
【０２８１】
化合物９２、２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボ
ン酸二塩酸塩の調製
ＮａＯＨ（０．８２Ｍ、０．７３５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、化合物９１（０．０
６３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に加えた。次いでＭｅＯＨ（
０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し
、次いで濃縮乾固して、標題化合物（ＮａＣｌを含む）を薄茶褐色の固体として得た。1H
NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.33 (v br s, 1H), 11.77 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 H
z, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8
.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.83 - 3.45 (br m, 8H), 2
.80 (s, 3H). HRMS (ESI+): C16H20N3O2(M + H)+の計算値, 286.1550; 実測値286.1553.
【０２８２】
化合物９３、メチル６−（チアゾール−４−イルメトキシ）ニコチネートの調製
４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール（０．１８７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ
）を、ＮａＨ（６０％、０．０５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中懸濁
液に０℃で加えた。数分後、反応混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した後、メチル６
−クロロピリジン−３−カルボキシレート（０．３３９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を４．５時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、水および飽和ＮａＨＣＯ３を加え
た。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃
縮した。粗製物をＰＥ中２０から２５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０６ｍｇ、２２％）を白色の固体と
して得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.84 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.4 H
z, 1H), 7.43 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.64 (d,
J = 0.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H). HRMS (ESI+): C11H11N2O3S (M + H)+の計算値, 251.0
485; 実測値251.0487.
【０２８３】
化合物９４、６−（チアゾール−４−イルメトキシ）ニコチン酸の調製
ＬｉＯＨ（１．４２Ｍ、０．５８０ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を、化合物９３（０．
１０３ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ
（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、
水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを２〜３に酸性
化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標題化合物（８５ｍｇ、８７
％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.08 (br s, 1H), 9.12 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.81
- 7.77 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H). HRMS (ESI+): C10H
9N2O3S (M + H)+の計算値, 237.0328; 実測値237.0329.
【０２８４】
化合物９５、エチル２−（（ジメチルアミノ）メチル）キノリン−６−カルボキシレート
の調製
化合物９０（０．０６２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ
、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中溶液を、マイクロ波中６０℃で１時間加熱し、冷却し、濃
縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）、ＮａＨＣＯ３（１回）で洗浄した。水相をＥｔ
ＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し
て、標題化合物（４２ｍｇ、１００％）をオレンジ色の油状物として得た。1H NMR (500 
MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (q, 
J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２８５】
化合物９６、２−（（ジメチルアミノ）メチル）キノリン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
ＮａＯＨ（１．０４Ｍ、０．３０４ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、化合物９５（０．
０４１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中溶液
に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１
．１５Ｍ、０．２７６ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間
撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相
を２ＭでｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮乾固して、標題化合物（ＮａＣｌを含む）を淡黄
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 2.70 (s, 6H).
【０２８６】
化合物９７、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタノールの調製
２−ブロモエタノール（０．１６４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を、４，４−ジフルオロ
ピペリジン塩酸塩（０．３５４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６８３
ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を
終夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。ジエチルエーテルを加え、１
Ｍ  ＨＣｌ（２回）で抽出した。水相を固体のＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＞１２）にし、次
いでＤＣＭ（３回）で抽出した。この有機相をＫ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮して、
標題化合物（２１６ｍｇ、５８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 3.79 (br t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.92 (br s, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.23 (br s, 
4H). HRMS (ESI+): C7H14F2NO (M + H)+の計算値, 166.1038; 実測値166.1041.
【０２８７】
化合物９８、６−ブロモ−２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エト
キシ）キノリンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物９７を用い
、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中５から９％ＭｅＯＨの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (s
, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63 (br s, 2H), 2.91 (br s,
2H), 2.73 (br s, 4H), 2.04 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C16H1879BrF2N2O (M + H)+の
計算値, 371.0565; 実測値371.0563.
【０２８８】
化合物９９、２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）キノリ
ン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物９８を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.09 (br s, 1H), 11.9
3, (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J =
8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (br 
s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.10 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C17H19F2
N2O3(M + H)+の計算値, 337.1358; 実測値337.1356.
【０２８９】
化合物１００、９１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オールの調製
ピロリジン（０．５１７ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）をプロピレンオキシド（０．３６１
ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物をこの
温度で２〜３分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、少量の水で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２回）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化
合物（４７８ｍｇ、７２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3
.83-3.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 11.9, 10.5 Hz, 1H), 2.48-2.42
(m, 2H), 2.24 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2 H
z, 3H).
【０２９０】
化合物１０１、６−ブロモ−２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル
）オキシ）キノリンの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物１００を用
い、化合物３においてと同様にこれを調製した。粗製物をＤＣＭ中３から１３％ＭｅＯＨ
の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7
.85-7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.60 (m,
1H), 2.85 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 2.65-2.5
7 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C16H2079BrN
2O (M + H)+の計算値, 335.0754; 実測値335.0752.
【０２９１】
化合物１０２、２−（（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）キ
ノリン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物３の代わりに化合物１０１を用い、化合物４においてと同様にこれを調製して、
標題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.5
8 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H),
7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 3.60-3.4
8 (m, 4H), 3.15 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.44 (d, J = 6.2 H
z, 3H). HRMS (ESI+): C17H21N2O3(M + H)+の計算値, 301.1547; 実測値301.1543.
【０２９２】
［実施例８９］
２−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド
の調製
トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を、実施例２１（０．０３９ｇ、０．０６５ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で７５分間撹拌し、
濃縮し、ＤＣＭを加え、再度濃縮した。少量のＭｅＯＨで希釈し、次いで半飽和ＮａＨＣ
Ｏ３をゆっくり加えた。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。粗製物をＤ
ＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、次いで５から９％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２２ｍｇ、６８％）を
灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.
0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.84
(m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 
= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33-4.28 (m, 4H), 2.99 (t, J = 5.9 
Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). LRMS (ESI+): 499.26
【０２９３】
化合物１０３、メチル４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾエートの調製
メチル４−ヒドロキシベンゾエート（０．２００ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、２−（ブ
ロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．３６６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．５４５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、６０
℃に２．５時間徐々に加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により
単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２９９ｍｇ、９４％）を灰白色の固体とし
て得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d
, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.2
8-7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). HRMS (ESI+
): C14H13NO3(M + H)+の計算値, 244.0968; 実測値244.0965.
【０２９４】
化合物１０４、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸の調製
ＬｉＯＨ（１．３４５Ｍ、１．８０３ｍＬ、２．４２５ｍｍｏｌ）を、化合物１０３（
０．２９５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯ
Ｈ（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し
、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、得られた沈
殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２４４ｍｇ、８８％）を
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.66 (br s, 1H), 8.59 (ddd, J =
4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H)
, 7.52 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J 
= 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H). HRMS (ESI+): C13H12NO3 (M + H)+の計算値, 230.0812; 
実測値230.0811.
【０２９５】
化合物１０５、メチル４−（チアゾール−５−イルメトキシ）ベンゾエートの調製
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５３１ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、メ
チル４−ヒドロキシベンゾエート（０．３００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、５−（ヒドロキ
シメチル）−１，３−チアゾール（０．１７２ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびトリフェ
ニルホスフィン（０．６７２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中溶液
に０℃で滴下添加した。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＰＥ中２８から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４３６ｍｇ、８９
％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.02 (d, J 
= 8.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 1.1 H
z, 2H), 3.89 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H12NO3S (M + H)+の計算値, 250.0532; 実測値
250.0533.
【０２９６】
化合物１０６、４−（チアゾール−５−イルメトキシ）安息香酸の調製
ＬｉＯＨ（１．３４５Ｍ、２．５１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を、化合物１０５（０．
４２１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ（
２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、
少量の水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性
化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３３５
ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 9
.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5
.48 (s, 2H). HRMS (ESI+): C11H10NO3S (M + H)+の計算値, 236.0376; 実測値236.0375.
【０２９７】
化合物１０７、メチル２−クロロ−４−メトキシキノリン−６−カルボキシレートの調製
ｍＣＰＢＡ（０．１８５ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を、化合物８２（０．１３４ｇ、０
．６１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。次いで反応混合
物を室温に加温し、２０時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム（１回）
で洗浄した。水相をＤＣＭ（１回）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３（１回）、ブライ
ン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、４−メトキシ−６−（
メトキシカルボニル）キノリン１−オキシド中間体を黄色の固体として得た。Ｎ−オキシ
ド中間体を乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、水浴中でフラスコを冷却しながら、これ
にオキシ塩化リン（０．７６５ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（発熱）。次
いで反応混合物を５０℃に１７時間、次いで５５℃で６時間加熱した後、更にＰＯＣｌ３
（０．２９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に１８時間加熱し、室温
に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄した。水相を１Ｍ  ＮａＯ
Ｈで塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１
回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＰＥ中１１から１７
％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物（９９ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 0.
6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H1135ClNO3 
(M + H)+の計算値, 252.0422; 実測値252.0428.
【０２９８】
化合物１０８、４−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボン酸
の調製
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール
（０．７５ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で数分間、次いで
室温で２０〜２５分間撹拌した後、化合物１０７（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を
加えた。次いで得られた懸濁液を７０℃に２４時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、
２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾
燥した。粗製物をＤＣＭ中２から５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物（１６ｍｇ、２９％）を白色の固体として得
た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.1 
Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.02 (s, 3
H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI+): C14H16NO5(M + H)+の計算値, 2
78.1023; 実測値278.1024.
【０２９９】
化合物１０９、６−カルボキシキノリン１−オキシドの調製
ＮａＯＨ（０．９２Ｍ、１．６０５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、６−（メトキシカル
ボニル）キノリン１−オキシド（０．１ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、化合物５６および５７
にて記載した通りに合成した）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ（０．
５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、得ら
れた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（７９ｍｇ、８５％）
を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.53 (br s, 1H), 8.75 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (
dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1
H). HRMS (ESI+): C10H8NO3(M + H)+の計算値, 190.0499; 実測値190.0506.
【０３００】
化合物１１０、メチル４−シアノキノリン−６−カルボキシレートの調製
化合物５７（０．２００ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２１２ｇ、
１．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０４ｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１６０℃に３０分間加熱し
、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、トルエンで更に希釈し
、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。
ヘプタンを加え、濃縮（２回）して残ったＤＭＦを除去した。粗製物を別途の反応（０．
２３ｍｍｏｌスケール）からの粗製物と合わせ、ＰＥ中２２から２５％ＥｔＯＡｃの濃度
勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２１３
ｍｇ、８９％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 
4.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, 
J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H9N2O2(
M + H)+の計算値, 213.0658; 実測値213.0663.
【０３０１】
化合物１１１、４−シアノキノリン−６−カルボン酸の調製
ＬｉＯＨの溶液（０．９３Ｍ、２．０５ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を、化合物１１０（
０．２０７ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ
（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。更にＬｉＯＨ（０．７６９Ｍ、２
．７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮して有機溶
媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを２〜３に酸性
化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物を加熱ＭｅＯ
Ｈに懸濁させ、冷却し、固体を濾過により単離し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、標題化
合物をニトリル加水分解からのアミドとの混合物として得た。この混合物を更には精製せ
ずに以下のステップに使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１１Ｈ７Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
＋の計算値、１９９．０５０２；実測値１９９．０５０２。
【０３０２】
化合物１１２、メチル６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチネートの調製
２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（０．１６９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ
（鉱油中６０％、０．０４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中懸濁液
に０℃で加えた。数分後、反応混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した後、メチル６−
クロロピリジン−３−カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を４時間加熱還流した（加熱後直ぐに、更にＴＨＦ（３ｍＬ）を加えて濃厚な反
応混合物が効率的に撹拌されるようにした）。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水お
よび飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＰＥ中２５から５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０４ｍｇ
、２９％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 2.5, 
0.8 Hz, 1H), 8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H
), 7.70 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.6,
4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). H
RMS (ESI+): C13H13N2O3(M + H)+の計算値, 245.0921; 実測値245.0922.
【０３０３】
化合物１１３、６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチン酸の調製
ＬｉＯＨ（１．３４５Ｍ、０．６１５ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を、化合物１１２（
０．１０１ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、続いてＭｅＯＨ
（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２６時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し
、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを２〜３に酸
性化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（７９
ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 8
.71 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J = 5.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J
= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 7.8 Hz, 1H)
, 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s,
2H). HRMS (ESI+): C12H11N2O3(M + H)+の計算値, 231.0764; 実測値231.0760.
【０３０４】
化合物１１４、６−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリンの調製
６−ブロモ−２−クロロキノリン（０．２００ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）および１−メ
チルピペラジン（０．４５９ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（４ｍＬ）中溶
液を１９時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）、ブ
ライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＤＣＭ
中２から４％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物（２３６ｍｇ、９３％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8
.9, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.73
(m, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). HRMS (ESI+): C14H1779BrN3(M + H)+の
計算値, 306.0600; 実測値306.0587.
【０３０５】
化合物１１５、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸塩酸
塩の調製
化合物３の代わりに化合物１１４を用い、化合物４においてと同様にこれを調製した。
水相を酸性化した後、これを最初に水で、次いで１Ｍ  ＨＣｌで溶出するフラッシュ−Ｎ
Ｈ２カラム上に装填した。ＨＣｌフラクションを濃縮して、標題化合物（１３ｍｇ、９％
）を黄茶褐色フィルムとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.56 (br s, 1H), 8.43
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.68 (br
s, 1H), 7.42 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 (br d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H)
, 3.14-3.05 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H17N3O2(M + H)+の計算値,
272.1394; 実測値272.1393.
【０３０６】
化合物１１６、４−（６−ブロモキノリン−２−イル）モルホリンの調製
６−ブロモ−２−クロロキノリン（０．２００ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）およびモルホ
リン（０．７１９ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３．５ｍＬ）中溶液を終
夜加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、ブライン（１
回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＰＥ中２５から３
３％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物（２３１ｍｇ、９６％）を淡オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8
.9, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.82
(m, 4H), 3.73 - 3.69 (m, 4H). HRMS (ESI+): C13H1479BrN2O (M + H)+の計算値, 293.
0284; 実測値293.0283.
【０３０７】
化合物１１７、２−モルホリノキノリン−６−カルボン酸の調製
化合物３の代わりに化合物１１６を用い、化合物４においてと同様にこれを調製した。
水相を酸性化した後、これをＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、濾過し、濃縮した。粗製物を１：１ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＋０．５％ＡｃＯＨを用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た
。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５９．２１
【０３０８】
化合物１１８、メチル６−（メチルカルバモイル）ニコチネートの調製
ジメチル−２，５−ピリジンジカルボキシレート（０．５００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）
およびＭｇＣｌ２（０．１２２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁
液を室温で５分間撹拌し、次いでメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．５６ｍＬ、５．
１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、その
後水（５ｍＬ）、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（２．６ｍＬ）を加えた。ｐＨを１Ｍ  ＮａＯＨで
６に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相をブライン（１回）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４８５ｍｇ、９７％）を白
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8
.44 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 
3.98 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H). LRMS (ESI+): 195.09
【０３０９】
化合物１１９、６−（メチルカルバモイル）ニコチン酸の調製
ＬｉＯＨ（１．９８４Ｍ、３．１３ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を、化合物１１８（０．
４８３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に
加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１回）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、得られた沈殿物を
濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３２１ｍｇ、７２％）を白色の
固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.67 (br s, 1H), 9.07 (dd, J = 2.1, 0
.7 Hz, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1
, 0.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C8H9N2O3(M + H)+の計算値, 
181.0608; 実測値181.0608.
【０３１０】
化合物１２０、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）プ
ロピル）カルバメートの調製
（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを用い、化合物３においてと同様にこれを
調製した。粗製物をＤＣＭ中１５から２５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (
500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, 
J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.56 
(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.01 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). HR
MS (ESI+): C17H2279BrN2O3(M + H)+の計算値, 381.0808; 実測値381.0786.
【０３１１】
化合物１２１、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）キ
ノリン−６−カルボン酸の調製
化合物３の代わりに化合物１２０を用い、化合物４においてと同様にこれを調製した。
水相を酸性化した後、これをＤＣＭ（３回）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、
濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 
1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 6.
96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J 
= 6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). HRMS (ESI+): C18H23N2O5(M + H)+の計算値, 347.1602; 
実測値347.1607.
【０３１２】
［実施例９０］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−６−カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で
化合物２（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−５−カルボン酸（０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７２ｍＬ
、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。得られた混合物を周囲
温度で１時間、次いで６０℃で２時間撹拌した後、冷却した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに
より精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を固体とし
て得た（６７ｍｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.24 (s, 1H), 10.02 (m, 2
H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 - 7.67 (m, 4H), 7
.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.2 - 4.42 (m, 4H), 2.24 (s, 
3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 497.37.
【０３１３】
［実施例９１〜１００］
２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに
適切なカルボン酸を用いることにより、実施例９０での手順に従って以下の化合物を合成
した。
実施例９１、２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カル
ボキサミド
実施例９２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−
カルボキサミド
実施例９３、Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例９４、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
実施例９５、２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−６−カルボキサミド
実施例９６、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）イソニコチンアミド
実施例９７、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例９８、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
実施例９９、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキサミド
実施例１００、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボキサミド
【０３１４】
【表３】
2019135234.tif 000036
【０３１５】
［実施例１０１］
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（チアゾール−４−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（０．３２１ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６８ｍＬ、
２．１１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下４−（チアゾール−４−イルメトキシ）安息香酸
（０．１９９ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１５
分間撹拌した。化合物２（０．２００ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周
囲温度で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、固体を濾過した。固体をＤＭＦに溶解し、
分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の
物質を白色の固体として得た（０．１８４ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10
.02 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.82 (d
d, J = 2.1, 11.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.43 (m, 3H), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.45 - 4.13 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 
502.
【０３１６】
［実施例１０２〜１１２］
４−（チアゾール−４−イルメトキシ）安息香酸の代わりに適切なカルボン酸を用いる
ことにより、実施例１０１での手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例１０２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（エチルアミノ）ニコチンアミド
実施例１０３、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−カルボキサミド
実施例１０４、６−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
キシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）ニコチンアミド
実施例１０５、２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
キシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）イソニコチンアミド
実施例１０６、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチ
ンアミド
実施例１０７、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−
メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキ
サミド
実施例１０８、Ｎ−（４−メチル−３−（６−メチル−２−ナフトアミド）フェニル）−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
実施例１０９、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−６−カルボキサミド
実施例１１０、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ
）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
実施例１１１、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミ
ノ）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
実施例１１２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（メチル（１−メチルピロ
リジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−カルボキサミド
【０３１７】
【表４Ａ】
2019135234.tif 000037
【表４Ｂ】
2019135234.tif 000038
【０３１８】
化合物１２２、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−７−カルボキサミドの調製
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（３．１３ｇ、
１７．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に溶解し、（７．５７ｍＬ、４３．４４ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．６１ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下に加えた。
反応物を１５分間撹拌し、次いで３−ニトロアニリン（２．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）
を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を４０℃で更に１６時間加熱し、次い
で真空で濃縮し、水を加えた。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空乾燥機中で乾
燥した。固体をＥｔＯＡｃ中で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発濃縮し、固体
をＤＣＭで摩砕し、次いで濾過した。集めた固体を合わせて、所望の物質をクリーム色の
固体として得た（３．４４ｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4.33 (4H, t
q), 7.03 (1H, d), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.95 (1H, ddd), 8.20 (1H, d
dd), 8.78 - 8.82 (1H, m), 10.48 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 301.
【０３１９】
化合物１２３、Ｎ−（３−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−７−カルボキサミドの調製
化合物１２２（２．７５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、パラジウム（木炭担持１０％、０．
４８７ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）中
混合物を、水素の雰囲気下周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過
し、セライトをＴＨＦで洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、蒸発させて、所望の物質を薄
茶褐色泡状物として得た（２．６２ｇ、１０６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4
.28 - 4.35 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.30 (1H, ddd), 6.85 (1H, ddd), 6.96 (2H, dt),
7.09 (1H, t), 7.49 (2H, qd), 9.72 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 271.
【０３２０】
［実施例１１３］
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
２−メチルキノリン−６−カルボン酸（０．２９１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（
３ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下に置いた。ＤＩＰＥＡ（０．６７７ｍＬ、３．８８ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５９１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間
撹拌した。化合物１２３（０．３５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度
で終夜撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、固体を濾過した。固体をＤＭＦに溶解し
、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望
の物質を固体として得た（０．１１７ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 
(s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38
- 8.30 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 
- 7.41 (m, 5H), 7.32 (t, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 - 
4.22 (m, 4H), 2.70 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 440.
【０３２１】
［実施例１１４］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（６９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の化合物２（４
００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（２９０ｍｇ
、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３７ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）に加え、
得られた混合物を不活性雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱
水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラ
フィー、溶出濃度勾配イソヘキサン中２０から１００％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋
なフラクションを蒸発させて黄色の固体を得、これをＤＣＭで摩砕し、濾過して、所望の
物質を白色の固体として得た（２８７ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.0
5 (s, 2H), 9.57 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.1
5 (dd, J = 1.74, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.4
7 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 4.32 (m,
4H), 2.24 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 446.
【０３２２】
［実施例１１５］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボ
キサミドの調製
化合物２（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，
５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム（１７３ｍｇ、０．６
２０ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（６
５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を周囲温度
で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、固体を濾過した。固体をＤＭＦに溶解し、分取Ｈ
ＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を
白色の固体として得た（１９ｍｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H
), 9.78 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J
= 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7
.51 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 4H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H). m
/z (ES+), (M+H)+ = 475.
【０３２３】
［実施例１１６］
２−アミノ−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（０．２０１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３０ｍＬ、１
．３２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン
酸（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１５分
間撹拌した。化合物２（０．１２５ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度
で約２４時間、次いで４０℃で終夜撹拌した。生成物は観測されなかった。更に２−アミ
ノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣ
Ｍ中塩化オキサリル（約１．２当量）およびＤＭＦ（数滴）で処理することにより酸塩化
物に変換し、酸塩化物を反応混合物に加えた。反応物を水で希釈し、固体を濾過した。固
体をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを
蒸発乾固して、所望の物質を白色の固体として得た（０．０４３ｇ、２１％）。1H NMR (
400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (
d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (s
, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 
1H), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 461.
【０３２４】
化合物１２４、エチル４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−メチルキノリン−
６−カルボキシレートの調製
エチル４−クロロ−２−メチルキノリン−６−カルボキシレート（０．３５５ｇ、１．
４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．７８３ｍＬ、７．１
１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４７６ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８ｍ
Ｌ）中で合わせ、マイクロ波管中で密封した。反応物を２００℃で１時間加熱した。粗生
成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、
所望の物質をゴム状物として得た（０．１６３ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 
30℃) d 1.38 (3H, t), 2.27 (6H, s), 2.57 (3H, s), 2.59 - 2.68 (2H, t), 3.26 (2H,
q), 4.37 (2H, q), 6.06 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.55
(1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 302.
【０３２５】
化合物１２５、４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−メチルキノリン−６−カ
ルボン酸の調製
水酸化ナトリウム（２．００Ｍ、５．１３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、化合物１２４
（０．１６３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加え、４０℃で終
夜撹拌した。反応物を２Ｍ塩酸でｐＨ７に中和し、溶媒を真空で除去して、所望の物質を
固体として得（０．１４８ｇ）、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, D
MSO, 30℃) d 2.60 (9H, bd), 3.06 (2H, bt), 3.71 (2H, bs), 6.75 (1H, s), 7.89 (1H
, d), 8.12 - 8.20 (1H, m), 8.61 (1H, bs), 9.02 (1H, s), 13.21 (1H, bs). m/z (ES+
) (M+H)+ = 274.
【０３２６】
化合物１２６、エチル４−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−メチルキノリン
−６−カルボキシレートの調製
エチル４−クロロ−２−メチルキノリン−６−カルボキシレート（０．３５２ｇ、１．
４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．７１９ｍＬ、７．
０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４５２ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８
ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波管中で密封した。反応物を２００℃で１時間加熱した。粗
生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して
、所望の物質をゴム状物として得た（０．２０５ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3
, 30℃) d 1.31 (3H, t), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.44 - 2.48 (2H, m), 
2.49 (3H, s), 3.20 - 3.27 (2H, m), 4.28 - 4.35 (2H, q), 6.09 (1H, s), 7.74 - 7.7
9 (1H, m), 8.06 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.45 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 316.
【０３２７】
化合物１２７、４−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−メチルキノリン−６−
カルボン酸の調製
水酸化ナトリウム（２．００Ｍ、６．１６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、化合物１２６
（０．２０５ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加え、４０℃で
終夜撹拌した。反応物を２Ｍ塩酸でｐＨ７に中和し、溶媒を真空で除去して、所望の物質
を固体として得（０．１８６ｇ）、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz,
DMSO, 30℃) d 2.06 (2H, q), 2.62 (9H, bd), 3.00 (2H, t), 3.54 (2H, d), 6.69 (1H
, s), 7.92 (1H, d), 8.21 (1H, t), 8.86 (1H, bs), 9.11 (1H, s), 12.39 - 13.53 (1H
, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 288.
【０３２８】
化合物１２８、エチル２−メチル−４−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）
アミノ］キノリン−６−カルボキシレートの調製
エチル４−クロロ−２−メチルキノリン−６−カルボキシレート（０．２７０ｇ、１．
０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．７０２ｍＬ、５．４１
ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８８３ｍＬ、１０．８１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８ｍＬ
）中で合わせ、マイクロ波管中で密封した。反応物を２００℃で１時間加熱した。粗生成
物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所
望の物質をゴム状物として得た（０．０６６ｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30
℃) d 1.43 (3H, t), 2.06 (1H, tt), 2.18 - 2.30 (1H, m), 2.35 (3H, d), 2.40 - 2.4
9 (1H, m), 2.63 - 2.67 (3H, m), 2.67 - 2.87 (4H, m), 2.98 (3H, d), 4.42 (2H, q),
6.67 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.16 (1H, dt), 8.76 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 32
8.
【０３２９】
化合物１２９、２−メチル−４−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ
］キノリン−６−カルボン酸の調製
水酸化ナトリウム（１．９２４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、化合物１２８（０．０６
６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加え、４０℃で終夜撹拌した
。反応物を２Ｍ塩酸でｐＨ７に中和し、溶媒を真空で除去して、所望の物質を固体として
得（０．０６１ｇ）、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃)
d 2.09 - 2.21 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.62 (6H, d), 2.97 (3H, s), 3.22 (4H, m), 
4.41 - 4.52 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.65 (1H, d), 12
.27 - 12.75 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 277.
【０３３０】
化合物１３０、４−クロロ−２−メチルキノリン−６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物５７（０．５００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３７％、９．５ｍＬ）中混
合物を９５℃に１時間加熱し、次いで濃縮して、標題化合物（５１９ｍｇ、９５％）を淡
紫色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (
dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.75 (s, 3H). 
HRMS (ESI+): C11H9NO2(M + H)+の計算値, 222.0322; 実測値222.0312.
【０３３１】
化合物１３１、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−カルボ
ニルアミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチル−４−（トリアゾロ［５，４−ｂ］ピ
リジン−３−イルオキシ）キノリン−６−カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（１．３８４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、化合物１３０（７８３ｍｇ、３．０
３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８５ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ
）中撹拌溶液に加えた。２〜３分後、濃厚な懸濁液が生成し、化合物２（８６３ｍｇ、３
．０３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終
夜撹拌し、次いで反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾取した。固体を水（
１０ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥して、粗製の所望物を茶褐色の固体として得（２．１
４ｇ）、これを更には精製せずに引き続く反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO, 20
℃) 2.25 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.21 - 4.38 (4H, m), 6.85 (1H, s), 6.98 (1H, d),
7.25 (1H, d), 7.5 - 7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7
.95 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.81 - 8.89 (1H, m), 9.10 (1H, d), 10.
09 (1H, s), 10.42 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 588.
【０３３２】
［実施例１１７］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルア
ミノ）キノリン−６−カルボキサミド
化合物１３１（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−ピロリジン−１−イルエタ
ンアミン（０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波管中に密封
した。反応物をマイクロ波反応器中１２０℃に３０分間加熱し、室温に冷却した。反応混
合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、
所望の物質を固体として得た（９ｍｇ、６％）。1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 
1H), 9.87 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.9
0 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5
- 7.54 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 3.42 - 3.46 (m, 3H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.
60 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 - 1.75 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 
566.
【０３３３】
［実施例１１８］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−モルホリノエチルアミノ）キノリン
−６−カルボキサミドの調製
２−ピロリジン−１−イルエタンアミンの代わりに２−モルホリノエタンアミンを用い
、実施例１１７においてと同様にこれを調製した。1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.05 (s
, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7
.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H
), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 4H)
, 3.6 - 3.63 (m, 4H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (
s, 3H), 2.49 - 2.52 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 582.
【０３３４】
［実施例１１９］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
２−ピロリジン−１−イルエタンアミンの代わりにＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタ
ン−１，２−ジアミンを用い、実施例１１７においてと同様にこれを調製した。1H NMR (
700 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.
7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.1
, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 
3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 
2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 554.
【０３３５】
［実施例１２０］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
）キノリン−６−カルボキサミドの調製
２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（０．０９０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、
不活性雰囲気下水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の
ＤＭＡ（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、得られた溶液を周囲温度で５分間撹拌した。化合
物１３１（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。
反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、所望の生成物を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いるカ
ラムから溶出するＳＣＸカラムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより混合物を精
製した。純粋なフラクションを蒸発乾固して茶褐色ゴム状物を得、これを更に分取ＨＰＬ
Ｃにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を白色
の固体として得た（２０ｍｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 1
0.04 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.48
- 7.57 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 4.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58
- 2.67 (m, 7H), 2.25 (s, 3H), 1.65 - 1.76 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 567.
【０３３６】
化合物１３２、６−クロロ−Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−７−カルボニルアミノ）−２−メチルフェニル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
６−クロロニコチノイルクロリド（２０１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気
下ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２（２９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（
０．１２６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した
。反応混合物を水（２×２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で順
次洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。固体をジエチルエーテル
で摩砕し、濾過して、所望の物質を固体として得た（３４８ｍｇ、７９％）。1H NMR (40
0 MHz, DMSO, 30℃) d 2.21 (3H, s), 4.31 (4H, q), 6.98 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.4
2 - 7.64 (3H, m), 7.72 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.98 (1H, d), 10.05
(1H, s), 10.16 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 424.
【０３３７】
［実施例１２１］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニルアミノ）ニコチンアミドの調製
化合物１３２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）アニリン（３６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−
キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４．１０ｍｇ、０．００
７１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２４ｍｇ
、０．００３５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１７ｍｇ、
０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）
中混合物を、窒素で脱気し、１８時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸
発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出濃度
勾配ＥｔＯＡｃ中０から３０％ＭｅＯＨ／７Ｍ  ＮＨ３により精製して粗製物を得、これ
を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、
所望の物質をクリーム色の固体として得た（２３ｍｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, DMS
O) δ 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 
(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.65 (m, 5H), 7.14 -
7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J =
2.2, 2.2, 6.9 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.58 - 2.71 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s
, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 594.
【０３３８】
［実施例１２２］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルア
ミノ）ニコチンアミド
化合物１３２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）プロパン−１−アミン（２７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−
９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４．１０ｍｇ、０
．００７１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２
４ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１７
ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（０．５
ｍＬ）中混合物を、窒素で脱気し、１８時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合
物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を無色ゴム状物として得た（２ｍｇ、
３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.32 Hz, 2H), 7.92
(d, J = 6.46 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.
43 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.20, 8.44 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.32 Hz,
1H), 6.94 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.50 - 4.13 (m, 4H),
3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 6H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.
31 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 0.96 - 0.71 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 545.
【０３３９】
［実施例１２３］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルアミノ）ニコチンアミド
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの代わりに３−（（４
−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンを用い、実施例１２２においてと同様
にこれを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.44 (s
, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.6 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23
- 4.42 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.28 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). m/z (ES
+) (M+H)+ = 593.
【０３４０】
［実施例１２４］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）
ニコチンアミド
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの代わりに３−（（ジ
メチルアミノ）メチル）アニリンを用い、実施例１２２においてと同様にこれを調製した
。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.82 (d, 
J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 8.8Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 6.9
7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.38 (m, 4H), 3.0 (s, 2H
), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 538.
【０３４１】
［実施例１２５］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−６−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル
）フェニルアミノ）ニコチンアミド
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの代わりに１−（３−
アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用い、実施例１２２にお
いてと同様にこれを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H
), 9.25 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.65 (m, 5H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 
Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.2, 2.2, 6.9 Hz, 1H), 4.31 (m,
4H), 3.28 (m, 6H), 2.28-2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). m/z (ES+) (M+
H)+ = 593.
【０３４２】
［実施例１２６］
Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．２００ｇ、１．２３ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下に置いた。ＤＩＰＥＡ（０．５３７
ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４６９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、
反応物を１５分間撹拌した。化合物２（０．２７８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応
物を周囲温度で約２４時間、次いで４０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し
、固体を濾過した。固体をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物
を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を固体として得た（０．１６３ｇ、３８
％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.8
4 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 
7.71 - 7.38 (m, 5H), 7.30 (t, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.
61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 415.
【０３４３】
化合物１３３、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−７−カルボキサミドの調製
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（２．７７ｇ、
１５．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６．６９ｍＬ、３８
．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．８５ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下
に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２．０
００ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を４０
℃で更に１６時間加熱し、次いで真空で濃縮し、水を加えた。固体を濾過により単離し、
水で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥した。固体をＥｔＯＡｃ中で１時間撹拌し、次いで濾過
した。濾液を蒸発濃縮し、固体をＤＣＭで摩砕し、次いで濾過した。集めた固体を合わせ
て、所望の物質をクリーム色の固体として得た（３．５０ｇ、８６％）。1H NMR (400 MH
z, DMSO, 30℃) d 4.29 - 4.36 (4H, m), 7.02 (1H, d), 7.50 - 7.63 (3H, m), 8.15 (1
H, ddd), 8.69 (1H, dd), 10.46 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 319.
【０３４４】
化合物１３４、Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−７−カルボキサミドの調製
化合物１３３（２．９６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（木炭担持１０％、
０．４９５ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ
）中混合物を、水素の雰囲気下周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して
濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、蒸発させて、所望の物質
を灰白色の固体として得た（２．７０ｇ、１０１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d
4.27 - 4.35 (4H, m), 5.10 (2H, d), 6.84 (1H, ddd), 6.92 (1H, dd), 6.95 - 6.98 (
1H, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.48 (2H, dt), 9.80 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 289
.
【０３４５】
［実施例１２７］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミ
ド
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．２００ｇ、１．２３ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。ＤＩＰＥＡ（０．５３７ｍＬ、３
．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４６９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を
１５分間撹拌した。化合物１３４（０．２９６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を
周囲温度で約２４時間、次いで４０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、固
体を濾過した。固体をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含
むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を固体として得た（０．０７４ｇ、１７％）
。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J 
= 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 2H
), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H),
4.23 - 4.37 (m, 4H).（２つの交換可能なプロトンは観察されなかった）ｍ／ｚ（ＥＳ
＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
【０３４６】
［実施例１２８］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−フルオロフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミドの調製
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の代わりに２−メチルキノリン
−６−カルボン酸を用い、実施例１２７においてと同様にこれを調製した。1H NMR (400 
MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 8.41 (d, 
J = 8.52 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.04, 8.77 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (d
, J = 8.79 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 1H
), 6.99 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)
+ = 458.
【０３４７】
化合物１３５、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］カルバメートの調製
エタノール（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）
フェニルカルバメート（６８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（５９．１ｍ
ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、水素の雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を
セライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮して、所望の物質を黄色の油状物として得
、これは静置すると結晶化した（６１３ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30
℃) 1.47 (9H, s), 5.42 (2H, s), 6.63 (1H, d), 7.06 - 7.25 (2H, m), 9.36 (1H, s).
【０３４８】
化合物１３６、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（２−メチルキノリン−６−カルボニル）
アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメートの調製
オキシ塩化リン（０．４５４ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を、化合物１３５（０．６１２
ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、６−カルボキシ−２−メチルキノリニウムクロリド（０．４９
５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９２９ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に０℃で滴下添加した。次いで反応混合物を周囲温度に加
温し、３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を３０分かけて注意
深く加え、次いで混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライ
ンで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物
をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出濃度勾配ＤＣＭ中０から４％ＭｅＯＨによ
り精製して、所望の物質を白色の固体として得た（０．４３１ｇ、４４％）。1H NMR (40
0 MHz, DMSO, 30℃) 1.50 (9H, s), 3.29 (3H, s), 7.49 - 7.60 (2H, m), 7.65 - 7.78 
(2H, m), 8.04 (1H, d), 8.20 (1H, dt), 8.41 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.86 (1H, s), 
10.27 (1H, s).
【０３４９】
化合物１３７、Ｎ−［５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル
キノリン−６−カルボキサミドの調製
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を、化合物１３６（４２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラ
ムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を７Ｍ  ＮＨ３／
ＭｅＯＨを用いるカラムから溶出した。純粋なフラクションを蒸発乾固して、所望の物質
を黄色の固体として得た（３３０ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.7
0 (3H, d), 5.89 (2H, s), 6.60 (1H, dd), 6.68 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.44 - 7.58 
(1H, m), 7.96 - 8.04 (1H, m), 8.12 - 8.22 (1H, m), 8.39 (1H, t), 8.53 (1H, dd), 
9.98 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 346.21.
【０３５０】
［実施例１２９］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
オキシ塩化リン（０．１９６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロベンゾ［
ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（１７２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、化合物
１３７（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８３２ｍＬ、４．７８
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に０℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温
度にし、４日間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を３０分かけて注
意深く加え、次いで混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラ
インで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成
物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所
望の物質を白色の固体として得た（２６ｍｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.4
2 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.
21 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.7
8 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.2
4 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 508.4.
【０３５１】
化合物１３８、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）カルバメート
の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５．９ｇ、１１８．
９０ｍｍｏｌ）を、空気下６５℃でテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の４−メチル−３
−ニトロアニリン（１８．０９ｇ、１１８．９０ｍｍｏｌ）に２０分間かけて滴下添加し
た。得られた溶液を６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して茶褐色の油状物を
得、これを２０％酢酸エチル／イソヘキサン２００ｍＬに溶解し、シリカゲル８０ｇを加
えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでシリカを濾別し、２０％酢酸エチル／イソヘキサ
ン５００ｍＬで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマト
グラフィー、溶出濃度勾配イソヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃにより精製して、所望
の物質を黄色の固体として得た（２６．７ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃
) d 1.52 (9H, s), 2.52 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.48 (1H, dt), 8.03 
(1H, d). m/z (ES+) (M-H)- = 251.47.
【０３５２】
化合物１３９、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）カルバメート
の調製
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物１３８（３０．５ｇ、１２０．９０ｍｍｏｌ）およ
び炭素担持パラジウム（５％ＪＭ  Ｔｙｐｅ８７Ｌ、６．１ｇ）を、水素の雰囲気下５ｂ
ａｒおよび２５℃で３時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して濾別し、メタノー
ルで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュ
シリカクロマトグラフィー、溶出濃度勾配ＤＣＭ中０から２％ＭｅＯＨにより精製して、
所望の物質を白色の固体として得た（２２．６０ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO,
30℃) d 1.45 (9H, s), 1.96 (3H, s), 6.49 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.82 (1H, d), 
8.85 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 223.5.
【０３５３】
化合物１４０、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−メチル−３−［（２−メチルキノリン−６−
カルボニル）アミノ］フェニル］カルバメートの調製
ＨＡＴＵ（２０．１２ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下周囲温度でＤＭＡ
（１９７ｍＬ）中の化合物１３９（９．８０ｇ、４４．０９ｍｍｏｌ）、２−メチルキノ
リン−６−カルボン酸（８．６７ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．０
４ｍＬ、１３２．２６ｍｍｏｌ）に少しずつ加え、得られた溶液を終夜撹拌した。反応混
合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）
、飽和ブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４
で脱水し、濾過し、蒸発させて、暗色の固体を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマ
トグラフィー、溶出濃度勾配ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨにより精製して、所望の物質を
灰白色の固体として得た（８．２５ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 1.3
7 (9H, d), 2.18 (3H, s), 2.61 - 2.85 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.52 
(1H, d), 7.56 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.39 (1H, d), 8.58 (1H, d), 
9.28 (1H, s), 10.04 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 392.56.
【０３５４】
化合物１４１、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カ
ルボキサミドの調製
ＴＦＡ（８０ｍＬ）を周囲温度でＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１４０（８．２５ｇ、２
１．０７ｍｍｏｌ）に加え、反応物を１時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いる
イオン交換クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを
用いるカラムから溶出した。純粋なフラクションを蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテ
ル中で摩砕し、濾過し、乾燥して、所望の物質を固体として得た（５．４２ｇ、８８％）
。1H NMR (400 MHz, DMSO, 21℃) d 2.09 (3H, s), 2.65 - 2.74 (3H, m), 4.94 (2H, s)
, 6.41 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.21 (1
H, dd), 8.39 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.86 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 292.51.
【０３５５】
［実施例１３０］
Ｎ−（５−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
塩化オキサリル（０．０６５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＣＭ（１０ｍ
Ｌ）中の６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−カルボン酸
（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２，３滴）に４時間滴下添加した。反
応混合物を蒸発させて、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
７−カルボニルクロリドを無色ゴム状物として得（１１０ｍｇ）、これを更には精製せず
に使用した。６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−カルボ
ニルクロリド（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、化合物１
４１（１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４０ｍＬ、０．５０ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で３
時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物（７：２
：１．４ｍＬ）に再度溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラク
ションを蒸発乾固して、所望の物質を黄色の固体として得た（５０．０ｍｇ、２１％）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.15 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=1.9 Hz), 
8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.
83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 - 7.57 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.17 (1H, d, 
J=7.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.31 - 4.36 (2H, m), 4.21 - 4.3 (2H, m), 2.7
2 (3H, s), 2.25 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 472.
【０３５６】
［実施例１３１］
Ｎ−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−メチル
フェニル）キノリン−６−カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（８９１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の１，３−ベン
ゾジオキソール−５−カルボン酸（３４４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ
−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（０．９４５ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を不活性雰囲
気下周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（
２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗
生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出濃度勾配イソヘキ
サン中２０から１００％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固し、
ＤＣＭ中で摩砕し、固体を濾過して、所望の物質を白色の固体として得た（２９０ｍｇ、
３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 
1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.6 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 2.
0, 8.8 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.5 - 7.7 (m, 4H), 7.26 (
d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). m/z 
(ES+) (M+H)+ = 426.
【０３５７】
化合物１４２、２−アミノ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
１０の調製
メチル２−アミノ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート
（２ｇ）を臭化水素（酢酸中４８％、５０ｍＬ）に加え、混合物を１時間撹拌した。水（
約５ｍＬ）を滴下添加して物質を溶液にし、物質を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで５
時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体を濾別して、所望の物質（２．３７ｇ）を得、
これを更には精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.07 (1H, s), 7.48 (1H
, s), 3.93 (3H, s).
【０３５８】
化合物１４３、３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシ
レートの調製
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（０．８７５ｇ、４．６０
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（４
０ｍＬ）に懸濁させ、硫酸ジメチル（０．８７３ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反
応物を還流状態で数時間撹拌し、次いで冷却し、懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して
、所望の生成物を固体として得た（０．８２３ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 
δ 8.72 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 7.78 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.53 (
3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 219.
【０３５９】
化合物１４４、３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
の調製
化合物１４３（０．５５０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．３０２
ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで
５０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、水を加え、ｐＨを約３に調節した。ＤＣＭを
加え、得られた沈殿物を濾別した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し
て、ＨＰＬＣデータをベースに純度約６５％である所望の物質を固体として得（０．３０
ｇ、５８％）、これを更には精製せずに引き続く反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMS
O) δ 12.84 - 11.95 (1H, m), 8.71 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.28 (1H, dt), 7.76 (1H
, dd), 3.52 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 205.
【０３６０】
［実施例１３２］
Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カル
ボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチルキノリン−６−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（０．０８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジオキセピン−７−カルボン酸およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合
物を４分間撹拌した後、化合物１４１（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を室温で２３時間撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水
で洗浄し、乾燥した。粗製物をＤＣＭ中１から５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５ｍｇ、６８％）を白色の
固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.61 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61-7
.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (p, J = 5.6 Hz, 2
H). HRMS (ESI+): C28H26N3O4 (M + H)+の計算値, 468.1918; 実測値468.1918.
【０３６１】
［実施例１３３］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−エチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド
Ｂ（Ｅｔ）３（６０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）の乾燥１，４−ジオキサン
（０．１２ｍｌ）中溶液を、実施例１３８（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．０当量
）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２（０．３ｍｇ、０．０００４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をアルゴン下
７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水中に滴下し、ＤＣＭで抽出した
。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９
７：３）により精製して、標題化合物（８ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10
.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.04-9.00 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz
, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.
63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.63 (q, J = 7.7 Hz
, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、４５４．１７６１；実測値４
５４．１７５５。
【０３６２】
化合物１４５、Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１
−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル（１０．７ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を、化合物７０（２．２６ｇ、７．
００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１４ｍＬ）中懸濁液に加え、
反応混合物を室温で３日間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、２−メチル−
５−ニトロアニリン（１．０７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ）の
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで濃
縮した。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、固体を濾過により単離した。粗製物をＤＣＭ中４
％ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ中６％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２０ｇ、４１％）を白色の固体として
得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 - 
8.37 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.
88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57
(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.43 (s, 3H), 1
.72-1.67 (m, 4H). HRMS : C23H25N4O4 (M + H)+の計算値, 421.1870; 実測値421.1864.
【０３６３】
化合物１４６、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１
−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミドの調製
化合物１４５（８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ）のＥｔ
ＯＡｃ（１２ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）中懸濁液を、水素ガ
スの雰囲気下室温で３．５時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮し
て、標題化合物を黄色の固体として得、これを更なる精製をまったくせずに使用した。1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0
4 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 - 7.53
(m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.1,
2.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H
), 2.76 (br s, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H). HRMS : C23H26N4O2(M + H)+の計算値, 391.21
29; 実測値391.2122.
【０３６４】
［実施例１３４］
Ｎ−（４−メチル−３−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６
−カルボキサミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ
］ピリジン−７−カルボキサミド
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（
０．０１５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．０３７ｇ、０．０９６ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した後、化合物１４６（０．０３０ｇ、０．
０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた固体
を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をＤＣＭ中５から１５％ＭｅＯＨの
濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０
．０１３ｇ、３０％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 
1H), 10.09 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.84 (d, 
J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 4.34 - 4.29 
(m, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.77 (br s, 4H). HRMS :
C31H32N5O5(M + H)+の計算値, 554.2398; 実測値554.2380.
【０３６５】
［実施例１３５］
Ｎ−（４−メチル−３−（２−メチルキノリン−６−カルボキサミド）フェニル）−２，
３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
化合物１４６の代わりに化合物１４１を用い、実施例１３４においてと同様にこれを調
製した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7,
2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2
.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.25 (s,
3H). HRMS : C31H33N5O5(M + H)+の計算値, 455.1714; 実測値455.1713.
【０３６６】
化合物１４７、エチル２−ホルミルキノリン−６−カルボキシレートの調製
二酸化セレン（３５９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）
中撹拌懸濁液に、アルゴン下エチル２−メチルキノリン−６−カルボキシレート（６３３
ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２３時間撹拌した。
更に二酸化セレン（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．２４当量）を加え、反応物を３時
間加熱し、反応混合物を冷却し、セライト（ＤＣＭで溶出）に通して濾過した。濾液を真
空で濃縮して、粗製の標題化合物をオレンジ色の固体として得た（６７４ｍｇ、定量的）
。この物質を更には精製せずに次の反応に直接使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホル
ム-d) δ 10.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H
), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 4H), 1.51-1
.46 (m, 3H).
【０３６７】
化合物１４８、エチル２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−カルボキシレートの調製
化合物１４７（２１３ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のエタノール（６．５ｍＬ）および
水（３．２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ、４．
６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わ
せた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。
粗製物をＤＣＭ中５から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（１３２ｍｇ、６１％）。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 1
.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.1
Hz, 3H). HRMS (ESI+): C13H14NO3(M + H)+の計算値, 232.0974; 実測値232.0972.
【０３６８】
化合物１４９、エチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）キ
ノリン−６−カルボキシレートの調製
化合物１４８（７５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に
、アルゴン下イミダゾール（３３．１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（５６．２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物
を室温で４日間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水（１×１０ｍｌ）、０．
２５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、濃縮し、真空で乾燥して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１０
３ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 
8.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1
H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9
H), 0.17 (s, 6H). HRMS (ESI+): C19H27NO3Si (M + H)+の計算値, 347.1859; 実測値347
.1853.
【０３６９】
化合物１５０、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）キノリン
−６−カルボン酸の調製
化合物１４９（３９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）およびメタノ
ール（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１１３ｍＬ、０．２２６
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２日間撹拌した。更に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．
１１３ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に５時間加熱した。更に２Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（０．１１３ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８
．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を
加えることにより（約ｐＨ３に）酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出
し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）は、２−（ヒドロ
キシメチル）キノリン−６−カルボン酸（−ＴＢＤＭＳ）および標題化合物の２．７：１
混合物であることを示した。この混合物を更には精製せずに次の反応に直接使用した。Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３１８．１５２５
；実測値３１８．１５１８。
【０３７０】
化合物１５１、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（
５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２
−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミドの調製
粗製の化合物１５０（３６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、理論的収率を使用）のＤＭＦ（
１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４９ｍ
ｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（５６．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を５分間撹拌した後、化合物２（３８．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で１６時間撹拌し、次いでこれを水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２
５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ
）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＤＣＭ中１０か
ら８０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を灰白色の固体として得た（９．５ｍｇ、粗製混合物中の出発物の百分率を
ベースにして４４％）。
【０３７１】
化合物１５２、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−カ
ルボキサミドの調製
化合物１５１（９．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液
に、アルゴン下室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０２４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）
をゆっくり加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し
、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物をクリーム色の固体として
得た。この物質を２０から３３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体
として得た（４．４ｍｇ、５８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 10
.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8
.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J 
= 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d
d, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.7
8 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 10H), 2.26 (s, 3H). HRMS (ESI+): C27H24NO3O5(M + H)+
の計算値, 470.1710; 実測値470.1691.
【０３７２】
化合物１５３、ブチル８−フルオロキノリン−６−カルボキシレートの調製
６−ブロモ−８−フルオロキノリン（７２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ハーマンパラ
ダサイクル（１４．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウム
テトラフルオロボレート（１８．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のブタノール（１．０ｍ
Ｌ）中撹拌懸濁液に、モリブデンヘキサカルボニル（１６８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）
を、続いてＴＨＦ中１．０Ｍ  ＤＢＵ（０．９６ｍｌ、０．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物をマイクロ波中１３０℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し
、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に乾燥装填し、１０から２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／石油エーテルの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標
題化合物を黄色の固体として得た（６０ｍｇ、７０％）。1H NMR (500 MHz, クロロホル
ム-d) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz
, 1H), 8.01 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.42 (t,
J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.53 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t,
J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C14H15FNO2(M + H)+の計算値, 248.1081; 実測値248.1
080.
【０３７３】
化合物１５４、８−フルオロキノリン−６−カルボン酸の調製
化合物１５３（５３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５３６ｍＬ、１．０７２ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し
、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐＨ３に）酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍｌ
）で抽出し、合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、次いで真空で濃縮して、標題
化合物をオレンジ色の固体として得た（３４ｍｇ、８３％）。この物質を更には精製せず
に次の反応に直接使用した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 
1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz,
1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C10H7FNO2(M + H)+の計算値, 19
2.0461; 実測値192.0462.
【０３７４】
［実施例１３６］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−８−フルオロキノリン−６−カルボキサミド
化合物１５４（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、化合物
２（５３．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラ
インを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物を５から２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾
配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体（２５ｍｇ）を得た
。しかしながらこの物質は更なる精製が必要であった。それゆえ、この物質１５ｍｇをＭ
ｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中５、次いで１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１０．８ｍｇ
、１５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.08 (dd,
J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 
(dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz,
1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 
1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). HR
MS (ESI+): C26H21FN3O2 (M + H)+の計算値, 458.1511; 実測値458.1505.
【０３７５】
化合物１５５、６−ブロモキノリン−２−カルバルデヒドの調製
二酸化セレン（４１２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）
中撹拌懸濁液に、アルゴン下６−ブロモ−２−メチルキノリン（７５０ｍｇ、３．３８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、２３時間撹拌した。次いで反応混合物をセ
ライトに通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を５から１５％ＥｔＯＡｃ／石
油エーテルの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
淡黄色の固体として得た（５５１ｍｇ、６９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) 
δ 10.22 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H). HRMS (
ESI+): C10H779BrNO (M + H)+の計算値, 235.9711; 実測値235.9704.
【０３７６】
化合物１５６、（６−ブロモキノリン−２−イル）メタノールの調製
化合物１５５（１．３６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４１ｍＬ）および水（
２０．５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．０９０ｇ、２８．
８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた
残留物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題生
成物を黄色の固体として得た（１．２７ｇ、９３％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4
) δ 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H
), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 0.5H, OH),
4.07 (s, 2H). HRMS (ESI+): C10H979BrNO (M + H)+の計算値, 237.9868; 実測値237.98
65.
【０３７７】
化合物１５７、６−ブロモ−２−（メトキシメチル）キノリンの調製
水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁
液に、アルゴン下０℃で化合物１５６（５００ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）を少しずつゆ
っくり加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．３１４ｍ
Ｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に徐々に加温し、１９時間撹拌した。次
いで反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出し
、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮（最後の痕跡量のＤＭＦをヘプタンと共沸することにより
除去した）して、黄色の固体を得た。粗製物を５から８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾
配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体
として得た（４５１ｍｇ、８５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J 
= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). HRMS (
ESI+): C11H1179BrNO (M + H)+の計算値, 252.0024; 実測値252.0016.
【０３７８】
化合物１５８、２−（トリメチルシリル）エチル２−（メトキシメチル）キノリン−６−
カルボキシレートの調製
化合物１５７（１７３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、ハーマンパラダサイクル（３２．
２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ
ート（３９．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）−エタノール（
３．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、モリブデンヘキサカルボニル（３６２ｍｇ、１．３７２ｍ
ｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０６ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をマイクロ波中１３０℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトに通
して濾過し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に乾燥装填し、１０から
２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を黄色の固体として得た（６０ｍｇ、７０％）。1H NMR (500 MHz, 
クロロホルム-d) δ 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8
.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.64 - 4.36 (m, 2H), 3.55 (s
, 3H), 1.59 (s, 0H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 0.13 (s, 9H). HRMS (ESI+): C17H24NO3Si
(M + H)+の計算値, 318.1520; 実測値318.1530.
【０３７９】
化合物１５９、２−（メトキシメチル）キノリン−６−カルボン酸の調製
化合物１５８（２１３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液
に、アルゴン下室温でＴＨＦ中１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（１．００６ｍＬ、１．００６ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加え、反応混合物を５時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物
を濃縮してＴＨＦを除去した。次いで水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐＨ３に）
酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせ
た有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、
粗生成物を淡黄色の固体として得た。この物質を更には精製せずに次の反応に直接使用し
た。
【０３８０】
［実施例１３７］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（メトキシメチル）キノリン−６−カルボキサミド
粗製の化合物１５９（１４８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４９
ｍＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下ＨＡＴＵ（２
１８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３分間撹拌した後、化合物２（１２
９ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物
を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。得られた淡緑色沈殿
物を１２から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物をクリーム色の固体として得た（１１４ｍｇ、４９％
）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 
Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 
8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8
.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 4H)
, 3.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H26NO5(M + H)+の計算値, 484.1867; 
実測値484.1861.
【０３８１】
化合物１６０、Ｎ−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル（０．２８２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ベンゾジオキサン
−６−カルボン酸（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．３７μＬ、０．
０６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を室温で２時間
撹拌した後、反応混合物を濃縮し、無水ＤＣＭ（７ｍＬ）を加え、再度濃縮した。得られ
た残留物を無水ＤＣＭ（３＋３＋１ｍＬ）に再度溶解し、４−ブロモ−３−ニトロアニリ
ン（６０２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４４９ｍＬ、５．５５ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨに懸濁させ、水で希釈し、次いで濾過によ
り単離した。固体を水で洗浄して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１．０１ｇ、
９６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 
7.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1
H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 4H
). HRMS (ESI+): C15H1279BrN2O5 (M + H)+の計算値, 378.9930; 実測値378.9920.
【０３８２】
化合物１６１、Ｎ−（３−アミノ−４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの調製
化合物１６０（７５０ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）および水
（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、鉄粉（７７３ｍｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を、続いて塩化
アンモニウム（７４１ｍｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３時間加熱
還流し、次いでセライト（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）に通して濾過し、溶媒を真空で
除去した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した
。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空で濃縮して、粗生成物をベージュ色の
固体として得た（５７５ｍｇ、８３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H),
7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.30 (td, J = 
5.2, 3.7 Hz, 4H). HRMS (ESI+): C15H1479BrN2O3(M + H)+の計算値, 349.0188; 実測値3
49.0187.
【０３８３】
［実施例１３８］
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド
塩化オキサリル（０．１１６ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を、６−キノリンカルボン酸
（１９８ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．２１７μＬ、０．０２９ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。無水ジオキサン（３ｍＬ）を加え
て全ての試薬が完全に溶解するよう試みたが、これは完全には成功しなかった。反応混合
物を室温で２時間撹拌した。ピリジン（０．２７８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を反応物に
加え、続いて無水ジオキサン（７ｍｌ）中の化合物１６１（４００ｍｇ、１．１４６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。生成した固体を溶解させるためにＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。反応物を
４８時間撹拌し、次いで真空で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を水で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。固体の沈殿物が水層中に生成していることが観
察された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより水層を塩基性化し、ベージュ色沈
殿物を集めた。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）して、粗生成物を茶褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳは、沈殿物と油状物の両方
に生成物が含まれることを示したので、両方を合わせ、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の
固体として得た（２３６ｍｇ、４１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H)
, 10.27 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 
(dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 
1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1
H),7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 6H). HRMS (ESI
+): C25H1979BrN3O4(M + H)+の計算値, 504.0559; 実測値504.0554.
【０３８４】
［実施例１３９］
Ｎ−（２−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−
６−カルボキサミド
塩化オキサリル（０．０２９ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下化合物７０（
１１８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５５４μＬ、７．１６μｍｏｌ）
の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した
。次いで化合物１６１（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（０．０
４６ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は完全には均一ではなかったので
、無水ジオキサン（２ｍＬ）を、続いて無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で
１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍｌ）で
洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で（約ｐＨ８／９に）塩基性化し、次いでＥｔ
ＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。１から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用
いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ色の固体と
して得た（４４ｍｇ、２５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 10.22 
(s, 1H) 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2
.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 -7.67 (m, 2H), 7.59 - 7
.47 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.62 - 4.56 (br
m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.05 - 2.85 (br m, 2H), 2.80 - 2.50 (br m, 4H), 1.
80-1.65 (br m, 4H). HRMS (ESI+): C31H3079BrN4O5 (M + H)+の計算値, 617.1394; 実測
値617.1399.
【０３８５】
［実施例１４０］
Ｎ−（２−シアノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド
実施例１３８（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、
シアン化銅（Ｉ）（５３．１ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ
波中１４０℃に２時間加熱した。
【０３８６】
粗製の反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。ＥｔＯＡｃを真空で除去し、得ら
れた残留物を水中に注ぎ入れた。緑色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾取し、水で洗浄
した。沈殿物の半量を取り、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物をベージュ色の固体と
して得た（４ｍｇ、３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.53 (s, 
1H), 9.13 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 H
z, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.84 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 -
7.48 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 4H). HRMS (ESI+): C26H1
9N4O4(M + H)+の計算値, 451.1401; 実測値451.1397.
【０３８７】
化合物１６２、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製
３−キノリンカルボン酸（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５．
８０ｍＬ）中撹拌溶液に、アダムス触媒（５８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を水素（３回の真空／水素サイクル）でパージし、２４時間撹拌した。更にアダ
ムス触媒（５８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２２．５時間撹拌した。反
応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをＤＣＭで洗浄した。有機溶媒を真
空で除去して、暗黄色の油状物を得た。油状物をジエチルエーテルで摩砕して沈殿物を得
、これを濾取し、真空下に乾燥して、標題化合物を灰白色の固体として得た（３２３ｍｇ
、６３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H),
2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.81 -
1.70 (m, 3H). HRMS (ESI+): C10H12NO2 (M + H)+の計算値, 178.0868; 実測値178.0874
.
【０３８８】
［実施例１４１］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド
化合物１６２（３７．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶
液に、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、続いてＨ
ＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、化
合物２（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６．５時間撹拌した
。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、粗生
成物をベージュ色の固体として得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ中２％２Ｍ  ＮＨ３を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た（６４ｍｇ、８２％
）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 H
z, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2
.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 
1H), 4.36 - 4.20 (m, 4H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s
, 3H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H). HRMS (ESI+): C26H26N3O4(M + H)+
の計算値, 444.1918; 実測値444.1907.
【０３８９】
化合物１６３、１−（６−ブロモキノリン−２−イル）エタノールの調製
化合物１５５（２００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中撹拌
懸濁液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．３６
７ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１．５時間かけて室温に徐々に
加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）との間
で分配した。水層を更に追加のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、真空で濃縮した。６から８０％Ｅｔ
ＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物を茶褐色の油状物として得た（１４８ｍｇ、６９％）。1H NMR (500 MH
z, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (
d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.
12 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+)
: C11H1179BrNO (M + H)+の計算値, 252.0015; 実測値252.0019.
【０３９０】
化合物１６４、６−ブロモ−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
エチル）キノリンの調製
化合物１６３（６４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に
、イミダゾール（２５．９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（４４．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で１９．５時間撹拌した。反応は完結していなかった。更に追加のイミダゾール（２５．
９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４４．
０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を４８時間かけて（３回）加え、最後に反応物を３５℃に
加温して反応を完結させるように試みた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水
（１×１０ｍＬ）、０．２５Ｍ  ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％Ｅｔ
ＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（６４
ｍｇ、６９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.
99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 3H), 5.12 (q, 
J = 6.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.02 (s, 
3H). HRMS (ESI+): C17H2579BrNOSi (M + H)+の計算値, 366.0889; 実測値366.0885.
【０３９１】
化合物１６５、２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノ
リン−６−カルボン酸の調製
化合物１６４（６２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶
液に、−７８℃で新たに滴定したｎ−ＢｕＬｉ（０．１６８ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）
を滴下添加した。反応物を−７８℃で４０分間撹拌した後、固体のＣＯ２を加えた。反応
物を−７８℃で更に３０分間撹拌した後、これを１７時間かけて室温に加温した。反応混
合物を水（１０ｍｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１５ｍｌ）で１回洗浄した（乳濁液が
生成し、これは徐々に分離した）。次いで水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐＨ２
／３に）酸性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た（２９ｍｇ、５７％）。
この物質を更には精製せずに次の反応に使用した。
【０３９２】
化合物１６６、２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ
−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）
−２−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミドの調製
化合物１６５（２８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（２８．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６．５時間撹拌した。反応
混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加
えて透明にした。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、真空で濃縮した。残った痕跡量のＤＭＦをヘプタンと共に共沸させることにより除
去して、粗生成物を茶褐色の油状物として得た。１０から１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘ
キサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を白色の固体として得た（１４ｍｇ、２８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 
8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 7.
87 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (
d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.
96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 2.38 (s, 
3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.05 (s
, 3H). HRMS (ESI+): C34H36N3O5Si (M + H)+の計算値, 598.2732; 実測値598.2724.
【０３９３】
［実施例１４２］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド
化合物１６６（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を
ゆっくり加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）で希釈し、水層
をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。１００％ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中２．５％から５％
ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄
色の固体として得た（９．３ｍｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.
43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 3H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 
1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.
5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J 
= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H),
4.37 - 4.27 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C28H2
6N3O5(M + H)+の計算値, 484.1867; 実測値484.1853.
【０３９４】
化合物１６７、メチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレートの
調製
２５０ｍＬの２ッ口丸底フラスコに、メチル６−キノリンカルボキシレート（０．５０
０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＰｔ２Ｏ（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を仕込み
、排気し、アルゴンで逆充填した。ＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、フラスコを排気し、水素で
逆充填し、次いで密封し、６０℃に５時間加熱し、室温に冷却し、水浴中でフラスコを冷
却しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。混合物をＤＣＭ（３回）で
抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物を石油エーテル中１
４から２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２３２ｍｇ、４５％）。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.8
3 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H). H
RMS (ESI+): C11H14NO2 (M + H)+の計算値, 192.1019; 実測値192.1027.
【０３９５】
化合物１６８、メチル１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボ
キシレートの調製
ＮａＨ（３１．８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に
、アルゴン下０℃で化合物１６７（７６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで０．５時間室温に加温した。フラスコを０℃に
冷却し、ヨードメタン（０．０３７ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温
に加温し、１９．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡ
ｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン
（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。１から１０％ＥｔＯ
Ａｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を淡ピンク色の固体として得た（５４ｍｇ、６６％）。1H NMR (500 MHz,
メタノール-d4) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.56 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (t, J = 
6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H). HRMS (ESI+): C12H16NO2 (M + H)+, 206.1176の計
算値; 実測値206.1186.
【０３９６】
化合物１６９、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の
調製
化合物１６８（４１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２００ｍＬ、０．４００ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌した。更に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４００
ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間撹拌し、次いで５０℃に加熱し、２
１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物を水（２５ｍｌ）に溶解し、１
Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐＨ４に）酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ
）で抽出した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍｌ）でおよび水（１０ｍｌ）
で１回洗浄した。合わせた水層を酸性化（約ｐＨ２／３に）し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍ
ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
して、標題化合物を灰白色の固体として得た（３７ｍｇ、９７％）。この物質を更には精
製せずに使用した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4/CDCl3 , 1.5:1) δ 7.70 (dd, J =
8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m
, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H). HRMS (ESI+):
C11H14NO2 (M + H)+の計算値, 192.1025; 実測値192.1019.
【０３９７】
［実施例１４３］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
カルボキサミド
化合物１６９（３４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（７３．２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（４２．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌した。更にＨ
ＡＴＵ（７３．２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６
２２ｍｍｏｌ）を加え、更に２８．５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ入
れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。有機層を更に
追加のブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、暗ピ
ンク色半固体を得た。ＤＣＭ中５％から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるバイオター
ジクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（６ｍｇ、
９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2
.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 4
H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1
.95 - 1.85 (m, 2H). HRMS (ESI+): C27H27N3O4(M + H)+の計算値, 458.2080; 実測値458
.2069.
【０３９８】
化合物１７０、２−（６−ブロモキノリン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホ
ネートの調製
化合物６（４００ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３５６ｍｇ、３．１
７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下０℃でトルエンスルホニ
ルクロリド（４５４ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１８
．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と５
％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。水層を更に追加のＥｔＯＡｃ（２
５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、
真空で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。この固体を少量のＥｔＯＡｃ（３ｍ
ｌ）に懸濁させ、次いでヘプタン（１５ｍｌ）を加え、固体を２時間摩砕した。反応混合
物を冷蔵庫中で終夜置いた。
【０３９９】
沈殿した物質を濾過により単離し、ヘプタンで洗浄し、真空下に乾燥して、生成物を灰
白色の固体として得た（３６３ｍｇ、５６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 
7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6
.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
【０４００】
化合物１７１、４−（２−（６−ブロモキノリン−２−イル）エチル）モルホリンの調製
化合物１７０（１００ｍｇ、０．２４６ｍｇ）の無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）中
撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を、続いてモルホリン（０
．０３３ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、１４時間撹拌
した。反応物を真空で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液
（２５ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。しかしなが
ら、いくらかの生成物が水層中に取り込まれたことが確認された。それゆえ更にＮａＨＣ
Ｏ３水溶液を加えることにより水層を塩基性にした。この層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で
再度抽出し、固体のＮａＣｌを水層に加え、続いてＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再度抽出し
た。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ中１から５％
２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を灰白色の固体として得た（４０ｍｇ、５１％）。1H NMR (500 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 
9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.
65 (m, 4H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H).
【０４０１】
［実施例１４４］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（２−モルホリノエチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０１Ｍ、０．１３９ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）
を、アルゴン下化合物１７１（７５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．０ｍ
Ｌ）中溶液に−７８℃で滴下添加した。
【０４０２】
反応物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで固体のＣＯ２を加えた。終夜撹拌しなが
ら反応物を室温に徐々に加温し、その後反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空
で除去して、中間体２−（２−モルホリノエチル）キノリン−６−カルボン酸を得た。Ｈ
ＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、粗製の２−（２−モルホリノエチル）キ
ノリン−６−カルボン酸（６７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９０
ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を５分
間撹拌し、次いで化合物２（７３．２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温
で１７時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０
ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１０
％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸカラムを用いて、最初の精製を行った。物質
をＤＣＭ中０から２％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーによ
り更に精製して、標題化合物を黄色半固体として得た（１２ｍｇ、９．５％）。1H NMR (
500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.4
2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J 
= 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.
86 - 2.76 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): C32H33N4O5(M + 
H)+の計算値, 553.2451; 実測値553.2444.
【０４０３】
化合物１７２、メチル２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−カルボキシレートの調製
化合物１３（２５６ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）および水（４
ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２５ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ
）を加え、反応物を０℃で４０分間撹拌した。反応物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た（２４８ｍｇ
、９６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (
dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.
38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (br s, 1H, OH), 4.02 (s, 3H). HRMS (E
SI+): C12H13NO4 (M + H)+の計算値, 218.0817; 実測値218.0823.
【０４０４】
化合物１７３、メチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）キノリン−６−カ
ルボキシレートの調製
化合物１７２（１４５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．１５ｍｇ、０
．０６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下０℃でトリエチルア
ミン（０．２７９ｍＬ、２．００３ｍｍｏｌ）を、続いてメタンスルホン酸無水物（１７
４ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、反応物をＤＣＭ
（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液（１×１０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、標
題化合物をクリーム色の固体として得た（１６９ｍｇ、８６％）。1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). HR
MS (ESI+): C13H14NO5S (M + H)+の計算値, 296.0586; 実測値296.0589.
【０４０５】
化合物１７４、メチル２−（イソプロポキシメチル）キノリン−６−カルボキシレートの
調製
化合物１７３（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解
し、密封管中８０℃に１５時間加熱した。反応物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗生成物を黄／茶褐色の油状物として得た。ＤＣＭ
中５から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を黄色の固体として得た（２５ｍｇ、純度８０％、収率６０％）。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8
.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3
.87 - 3.73 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C15H18NO3 (M + H)+の
計算値, 260.1287; 実測値260.1285.
【０４０６】
化合物１７５、２−（イソプロポキシメチル）キノリン−６−カルボン酸の調製
化合物１７４（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０９６ｍＬ、０．１９３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。更に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．
０９６ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に４８時間加熱した。最後に
、ＬｉＯＨ（１１．５５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を室温
で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れた。水層を１Ｍ  ＨＣ
ｌ水溶液を用いて（約ｐＨ３に）酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を暗黄色の
固体として得た。この物質を更には精製せずに次の反応に直接使用した。
【０４０７】
［実施例１４５］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（イソプロポキシメチル）キノリン−６−カルボキサミ
ド
化合物１７５（２４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（４８．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（３３．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２１時間撹拌し、次いで水
（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明に
した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空
で濃縮して、粗生成物を黄色ゴム状物として得た。ＤＣＭ中３０％から５０％ＥｔＯＡｃ
の濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィー（充分純粋な物質を得るために２回
のバイオタージ精製を行うことが必要であった）により精製して、標題化合物を桃色の固
体として得た（１０ｍｇ、２０％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (d, J 
= 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d
, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7
.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4
.38 - 4.24 (m, 4H), 3.86 (七重線, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.
1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C30H29N3O5 (M + H)+の計算値, 512.2180; 実測値512.2174.
【０４０８】
化合物１７６、メチル２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）キ
ノリン−６−カルボキシレートの調製
化合物１７３（５０ｍｇ）をテトラヒドロフフリルアルコール（３ｍＬ）に溶解し、８
０℃に３日間加熱した。反応物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
て、粗生成物を黄／茶褐色の油状物として得た。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ＋ＭｅＯＨ中
２Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸクロマトグラフィーにより最初の精製を行った。得られた
残留物をＤＣＭ中８％から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるバイオタージクロマト
グラフィーにより更に精製して、標題化合物を黄／茶褐色の固体として得た（１４ｍｇ、
２７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8
.26 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14
.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.19 (qd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 
3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m
, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H). HRMS (ESI+): C17H20NO4 (M + H)+の計算値, 302.1392; 
実測値302.1387.
【０４０９】
［実施例１４６］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチ
ル）キノリン−６−カルボキサミド
化合物１７６（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノ
ール（０．１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１１．１３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の
水（０．１ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（２０ｍ
ｌ）で希釈し、水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより（約ｐＨ３に）酸性化した
。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、真空で濃縮して、２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）メチル）
キノリン−６−カルボン酸を茶褐色の油状物として得た。２−（（（テトラヒドロフラン
−２−イル）メトキシ）メチル）キノリン−６−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０４９ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０１９
ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（２４．０９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ
）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物２（１６．６２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応物を２１時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
３×１０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗生成物を黄／オレンジ
色ゴム状物として得た。ＤＣＭ中２５％から７５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（１０．５ｍｇ
、３９％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.8
6 - 7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 
J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 4H), 4.
21 (qd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3
.60 (m, 2H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 3H), 
1.78 - 1.70 (m, 1H). HRMS (ESI+): C32H32N3O6 (M + H)+の計算値, 554.2286; 実測値5
54.2279.
【０４１０】
化合物１７７、メチル２−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）キノリン−６−カルボ
キシレートの調製
化合物１７３（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（４．５ｍＬ
、８２ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃に２４時間加温した。反応物を室温に冷却し、次いで
水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明
にした。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、次いで真空で濃縮して、粗生成物を茶褐色の油状物として得た（１２３ｍ
ｇ）。ＤＣＭ中８％から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題化合物をベージュ色の固体として得た（７２ｍｇ、４１％）。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8, 1
.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 8.5
Hz, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 
3.54 (br s, 1H, OH). HRMS (ESI+): C14H16NO4 (M + H)+の計算値, 262.1079; 実測値26
2.1074.
【０４１１】
化合物１７８、メチル２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）キノリ
ン−６−カルボキシレートの調製
化合物１７７（６８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下０℃でＤＭＡＰ（３．１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチ
ルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（６８
．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物をＤ
ＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３
水溶液（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空で濃縮して、メチル２−（（２−（（メチルスルホニ
ル）オキシ）エトキシ）メチル）キノリン−６−カルボキシレートを茶褐色の油状物とし
て得た。メチル２−（（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）メチル）キノリ
ン−６−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ
）中撹拌溶液に、アルゴン下０℃でピロリジン（０．２１６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を
加えた。次いで反応物を室温に徐々に加温し、２２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物
を緑色の油状物として得た。ＫＰ−ＮＨカラムを用い、シクロヘキサン中８％から１００
％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物を蝋状黄／茶褐色の固体として得た（４１ｍｇ、５０％）。1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.9
Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.57  (m, 4H), 1.84 -1.78 (m, 4H). HR
MS (ESI+): C18H23N2O3 (M + H)+の計算値, 315.1709; 実測値315.1702.
【０４１２】
化合物１７９、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）キノリン−６
−カルボン酸の調製
化合物１７８（３６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２８６ｍＬ、０．５７３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１９時間撹拌した。更に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２
８６ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に４時間加熱した。反応混合物
を水（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍマレイン酸水溶液で（約ｐＨ３に）酸性化した。水層を
ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で２回洗浄し、真空で濃縮して、粗生成物を淡茶褐色の固体
として得た。ＭｅＯＨ中０から１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＳＣ
Ｘクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、標題化合物を茶褐色の油状物として得
た（２７ｍｇ、７９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の
計算値、３０１．１５５２；実測値３０１．１５４８。
【０４１３】
［実施例１４７］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）
キノリン−６−カルボキサミド
化合物１７９（２７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（４４．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（３０．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５時間撹拌し、次いで反
応物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加え
て透明にした。多少の固体が分離フラスコの側面に付着し、これらを少量のＭｅＯＨに溶
解し、有機層に加えた。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）し、真空で濃縮した。最初に５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用い、続いて２％から
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ中１％２Ｍ  ＮＨ３の濃度勾配を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製して淡灰色の固体を得、これは１Ｈ  ＮＭＲにより残念ながら充
分には純品ではなかった。ＳＣＸクロマトグラフィーによりこの物質を更に精製しようと
試みたが失敗した。最後に物質を分取ＴＬＣ（２×１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によ
り精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（３．２ｍｇ、６％）。1H NMR (500 
MHz, メタノール-d4) δ 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, 
J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.55 (dd, J
= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 4H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H)
, 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 4H). HRMS (ESI+): C33H34N4O
5 (M + H)+の計算値, 567.2602; 実測値567.2594.
【０４１４】
化合物１８０、エチル５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キノリン
−３−カルボキシレートの調製
エチル５−クロロキノリン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）
、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．
７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８．６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およ
び１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（０．０２２ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を無
水ｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）中で合わせ、３回の真空／アルゴンサイクルにより脱気
し、８０℃に１８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水（２５ｍｌ）
とＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）との間で分配した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐ
Ｈ４．０に）酸性化した。水層および有機層を分離し、水層を更に追加のＥｔＯＡｃ（２
５ｍｌ）で洗浄した。次いで水層を真空で濃縮して、粗生成物を赤色の固体として得た。
０から６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を使用するＫＰ−ＮＨカラムを用い
るバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物として得
た（２０ｍｇ、３０％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 8.95 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H, NH), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H
), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 4H), 1.91 - 1.78 (m
, 4H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C18H23N3O2 (M + H)+の計算値, 314.1
869; 実測値314.1847.
【０４１５】
［実施例１４８］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キ
ノリン−３−カルボキサミド
化合物１８０（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られ
た残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で（約ｐＨ２／３に）酸
性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで真空で濃縮して、５−（（２
−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キノリン−３−カルボン酸を赤色の固体と
して得た。５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キノリン−３−カル
ボン酸（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴ
ン下室温でＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（２６
．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物２（１５
．４６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで水で希釈
し、得られた沈殿物を濾取し、水で良く洗浄し、空気乾燥し、真空下に更に乾燥して、粗
生成物を黄色の固体として得た。ＤＣＭ中５％から１０％ＭｅＯＨ＋ＭｅＯＨ中２％２Ｍ
ＮＨ３の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を鮮
黄色の固体として得た（５ｍｇ、１７％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.33 
(br s, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 
4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H
) 4.47 - 4.13 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.35  (m, 2H), 3.24 - 3.
17  (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.06- 2.01 (m, 4H). HRMS (ESI+): C32H33N5O4 (M + H)+
の計算値, 552.2605; 実測値552.2591.
【０４１６】
化合物１８１、Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル（０．１４１ｍＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）を、１，４−ベンゾジオキサ
ン−６−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．６９μＬ、
０．０３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を室温で２
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、更に追加の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）を加え、再度濃縮
した。この残留物を乾燥ＤＣＭ（３＋３＋１ｍＬ）に再度溶解し、４−クロロ−３−ニト
ロアニリン（２３９ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２４ｍＬ、２．
７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を室温で３時間撹
拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、水を加えることに
より固体が沈殿した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、次いで高真空下に乾燥し
て、標題化合物を暗黄色の固体として得た（４１７ｍｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, D
MSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1
H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.3
5 - 4.28  (m, 6H). HRMS (ESI+): C15H12ClN2O5 (M + H)+の計算値, 335.0435; 実測値3
35.0437.
【０４１７】
化合物１８２、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの調製
化合物１８１（２００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（１
．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｆｅ粉体（２３４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃ
ｌ（２２４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１５時間加熱還流し
た。反応物をセライト（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）に通して濾過した。溶媒を真空で
除去し、得られた残留物を水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）との間で分配した。
有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空で濃縮して、粗生成物を暗オレンジ色の
固体として得た（１４３ｍｇ、７９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H),
7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H, NH2), 4.31 - 4.
27 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H14ClN2O3 (M + H)+の計算値, 305.0693; 実測値305.0705
.
【０４１８】
［実施例１４９］
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド
塩化オキサリル（０．０２５ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、６−キノリンカルボン酸
（４６．９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．４７６μＬ、６．１５μｍｏ
ｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。ジオキサン（３ｍｌ）を加えて
物質を更に溶解させようと試みたが効果は無かった。反応物を室温で３時間撹拌した。反
応物を真空で濃縮し、更に追加の無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）を加え、再度濃縮した。この
残留物を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に再度懸濁させた。化合物１８２（７５ｍｇ、０．２
４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６０ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（
２ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中溶液を調製し、酸塩化物懸濁液にゆっくり加えた
。反応物を１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＭｅＯＨに
懸濁させ、水で希釈した。生成した沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空下に
乾燥して、粗生成物を黄色の固体として得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物
を白色の固体として得た（１０ｍｇ、９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1H
,s), 10.28 (1H, s), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.
56 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 
7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 
2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H). HRMS (ESI+): C25H19ClN3O4 (M
+ H)+の計算値, 460.1056; 実測値460.1056.
【０４１９】
化合物１８３、６−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードキノリンの調製
６−ブロモ−２−クロロキノリン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ
）中撹拌懸濁液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、
２．０６２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し
た後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のヨウ素（１．０４７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を−７８℃で更に２．５時間撹拌した後、２０％水／ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えて反応
をクエンチした。反応物を更に水（２０ｍｌ）で−１０℃にて希釈した。ＴＨＦを真空で
除去し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（１×１０）およびエーテル（２×１０）で抽出した
。分離漏斗の側面に生成した多少の固体を少量のＤＣＭを用いて溶解し、有機層に加えた
。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム（２×１５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブラ
イン（２０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ショートカラムクロマトグ
ラフィー（１９：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を淡黄色
の固体として得た（６２７ｍｇ、４１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60
(s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0,
2.1 Hz, 1H). HRMS (ESI+): C9H5BrClIN (M + H)+の計算値, 367.8333; 実測値367.8330
.
【０４２０】
化合物１８４、６−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
）キノリンの調製
ＮａＨ（３７．５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に
、アルゴン下０℃で１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．１１４ｍＬ、０．９
７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に３０
分間加温した。次いで化合物１８３（３００ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物
を１６時間加熱還流した。反応物を真空で濃縮し、得られた残留物を水（２０ｍｌ）およ
び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。２％から１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を灰白色の固体として得た（３２３ｍｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, 
クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 
4.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.75  (m, 4H), 1.89 -
1.83 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H1679BrIN2O(M + H)+の計算値, 446.9563; 実測値446.
9559.
【０４２１】
化合物１８５、６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（２−（ピロリジン−１
−イル）エトキシ）キノリン−３−アミンの調製
化合物１８４（２０１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．
８９９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（０．５８６ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）お
よび２−イソブチリルシクロヘキサノン（１５．１３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をマイ
クロ波バイアル中無水ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中で合わせ、３回の真空／アルゴンサイクル
により脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（４．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物
を同一の手順により再度脱気し、１２５℃に４時間加熱した。反応物を水（２０ｍｌ）中
に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わ
せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、真空で濃縮した。残
った痕跡量のＤＭＦをヘプタンと共沸することにより除去した。２％から１０％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を対
応する脱ヨウ素化合物との２：１混合物として得た（９７ｍｇ、標題化合物３６％）。Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２５７９ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３９４．１
１３０；実測値３９４．１１２５。
【０４２２】
化合物１８６、ブチル３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（２−（ピロリジン
−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキシレートの調製
粗製の化合物１８５（９４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（０．７５ｍ
ｌ）中撹拌溶液に、ハーマン触媒（１１．１８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびトリ−
ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１３．８３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ
）を、続いてモリブデンヘキサカルボニル（１２６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＤ
ＢＵ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７１５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマ
イクロ波中１３０℃に１時間加熱し、次いでセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去
した。２％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を暗黄色の油状物として前ステップからの脱ヨウ素化合物との２
：１混合物として得た（８０ｍｇ、標題化合物５３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３
Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、４１６．２５４９；実測値４１６．２５５０。
【０４２３】
化合物１８７、３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−
イル）エトキシ）キノリン−６−カルボン酸の調製
粗製の化合物１８６（７２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）および
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４３３ｍＬ、０．８
６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。更に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（
０．４３３ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に４時間加熱した。反応
物を水（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で（約ｐＨ３に）酸性化した。水層を
ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を茶褐色半固体と
して未だ前ステップからの脱ヨウ素類似体との２：１混合物として得た。この物質を更に
は精製せずに次の反応に直接使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ４（
Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３６０．１９２３；実測値３６０．１９２２。
【０４２４】
［実施例１５０］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（２−（ピロ
リジン−１−イル）エトキシ）キノリン−６−カルボキサミド
粗製の化合物１８７（６２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌
溶液に、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を、続いて
ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合
物２（５８．９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２日間撹拌し、次いで水
（２０ｍｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで真空で濃縮した。残った痕跡量のＤＭＦを
ヘプタン（２回）と共沸することにより除去した。最初に４：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用
い、次いで２．５％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１６ｍｇ、１５％）。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (
br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 
(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6
.89 (s, 2H), 5.21 (br s, 1H, NH), 4.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 4H),
3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H
), 2.75- 2.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.89- 1.82 (m, 4H). HRMS (ESI+): C35H39N5O6
(M + H)+の計算値, 626.2973; 実測値626.2969.
【０４２５】
化合物１８８、メチル２−（イソブトキシメチル）キノリン−６−カルボキシレートの調
製
化合物１７３（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−１−プロパノール
と合わせ、８０℃に２日間加熱した。反応物を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３
×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。１％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いる
バイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（
３９ｍｇ、４２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
, 8.33 - 8.29 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84 
(s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.00 (d, J
= 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C16H20NO3 (M + H)+の計算値, 274.1443; 実測値274.144
3.
【０４２６】
化合物１８９、２−（イソブトキシメチル）キノリン−６−カルボン酸の調製
化合物１８８（３６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（３１．５ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）の水（
０．３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（２
０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐＨ３に）酸性化した。水層をＥｔ
ＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で
濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の反
応に直接使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、
２６０．１２８７；実測値２６０．１２８８。
【０４２７】
［実施例１５１］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（イソブトキシメチル）キノリン−６−カルボキサミド
化合物１８９（３５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（６６．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（４６．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２３時間撹拌し、次
いで水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて
透明にした。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
真空で濃縮した。ヘプタンと共沸させて、残った痕跡量のＤＭＦを除去した。２０％から
５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を灰白色の固体として得た（４１ｍｇ、５８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 
Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 
2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.
50 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.
35 - 4.27 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J =
6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C31H31N3O5 (M + H)+の計算値, 526.2336; 実測値526.2327
.
【０４２８】
化合物１９０、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の
調製
２−メチルキノリン−６−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下炭素担持パラジウム（１０重量％、３５ｍｇ）を
、続いてギ酸アンモニウム（８４２ｍｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱
還流し、２日間撹拌した（反応を完結させるために更に追加の炭素担持パラジウム（１回
）およびギ酸アンモニウム（２回）を加えた）。反応混合物をセライトに通して濾過し、
溶媒を真空で除去した。得られた残留物を水（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液
を加えることにより（約ｐＨ３に）酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し
、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を白色の固体
として得た（１７０ｍｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.
47 - 7.43 (m, 2H), 6.46 - 6.42 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H)
, 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０４２９】
化合物１９１、１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−２−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の調製
Ｆｍｏｃクロリド（８２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を、化合物１９０（５５ｍｇ、０
．２８８ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ
）のジオキサン（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応物を室温で１９時間撹拌
し、次いでＤＣＭ（２０ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。水
層を更にＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍｌ）、ブライン（２
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗製物を無色の油状物と
して得た（４５ｍｇ、３９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 7.9
0 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.50 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (br
d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz
, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 2.73- 2.66 (m, 1H), 2.58 -
2.50 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.47- 1.39 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
. HRMS (ESI+): C26H23N3O4 (M + H)+の計算値, 414.1692; 実測値414.1687.
【０４３０】
化合物１９２、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（（５−（２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）カル
バモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの
調製
化合物１９１（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（３７．１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（２５．６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次
いで水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて
透明にした。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
真空で濃縮した。ヘプタンと共沸させて、残った痕跡量のＤＭＦを除去した。１０％から
８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を淡黄色の固体として得た（３２ｍｇ、６３％）。1H NMR (500 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.74 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d
d, J = 11.6, 7.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d
d, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 5H), 2.83 - 2.75 
(m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.62- 1.53 (m, 
1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C42H37N3O6 (M + H)+の計算値, 680.276
1; 実測値680.2740.
【０４３１】
［実施例１５２］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
カルボキサミド
化合物１９２（３２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に
、ピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２１時間
撹拌した。更にピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２６
時間撹拌した。反応物を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で
濃縮した。８％から４８％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマト
グラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１６ｍｇ、７４．３％
）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J
= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d
, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 
- 2.66 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d,
J = 6.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C27H27N3O4 (M + H)+の計算値, 458.2060; 実測値458.
2074.
【０４３２】
化合物１９３、６−ブロモ−２−（１−メトキシエチル）キノリンの調製
化合物１６３（７５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下０℃で水素化ナトリウム（１４．２８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物を４０分かけて室温に徐々に加温し、次いで０℃に再度冷却し、ヨードメタン（
０．０９３ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、２日間
撹拌した。反応物を０℃に再度冷却し、更に追加の水素化ナトリウム（１４．２８ｍｇ、
０．３５７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０９３ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を前
述と同様の手順に従って加えた。フラスコを室温に加温し、５時間撹拌した。反応物を水
（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明に
した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空
で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た（４５ｍｇ、５７％）。1H NMR (500 MH
z, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (
d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.
61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C12
H1379BrNO(M + H)+の計算値, 266.0181; 実測値266.0174.
【０４３３】
化合物１９４、２−（１−メトキシエチル）キノリン−６−カルボン酸の調製
化合物１９３（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に
、−７８℃で滴定したてのｎ−ＢｕＬｉ（０．１５０ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を滴下
添加した。反応物を−７８℃で４０分間撹拌した後、固体のＣＯ２を加えた。反応物を−
７８℃で３０分間撹拌した後、２時間かけて室温に加温した。反応混合物を水（１５ｍｌ
）で希釈し、水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で（約ｐＨ２／３に）酸性化し、水層をＤＣＭ（
３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、
標題化合物をオレンジ色の油状物として得た。この物質を更には精製せずに次の反応に直
接使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２３２
．０９７４；実測値２３２．０９７５。
【０４３４】
［実施例１５３］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−２−（１−メトキシエチル）キノリン−６−カルボキサミド
化合物１９４（３５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（７４．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（５１．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７時間撹拌した。更
にＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（７４．８ｍｇ
、０．１９７ｍｍｏｌ）および化合物２（５１．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、
１８時間撹拌し、次いで反応混合物を４０℃に２３時間加熱した。反応物を水（１５ｍｌ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わ
せた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した
。残った痕跡量のＤＭＦをヘプタンと共沸することにより除去した。最初に０から２０％
ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製しようとしたが失敗した。それゆえ物質を分取ＨＰＬＣにより２回精製して、標題
化合物をギ酸塩（ギ酸をＨＰＬＣ溶媒系に使用した）として得た。ＭｅＯＨ、次いでＭｅ
ＯＨ中１０％２Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸクロマトグラフィーにより遊離アミンを得て
、標題化合物を淡黄色の固体として得た（７ｍｇ、９％）。1H NMR (500 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H
), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.56 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 
6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.37 (s
, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C29H28N3O5 (M + H)+
の計算値, 498.2006; 実測値498.2023.
【０４３５】
［実施例１５４］
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−カルボキサミド
実施例３９（１２４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のエタノール（９．６ｍＬ）および酢
酸エチル（７．２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１０滴の氷ＡｃＯＨを加えた。反応物をアルゴ
ンでフラッシュし、活性炭担持１０％Ｐｄ（６０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。
反応フラスコをＨ２でフラッシュし、５０℃に加熱し、１ａｔｍのＨ２下２４時間撹拌し
た。更に氷ＡｃＯＨ（５滴）を加え、反応物を４８時間撹拌した。反応混合物をセライト
に通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物を１３から２５％ＥｔＯＡｃ／
ＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体生成物を
灰白色の固体として得た（６９ｍｇ）。次いでこの物質をキラルＨＰＬＣにより個々のエ
ナンチオマーに分離して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１１ｍｇ、９％）。1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
, 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4
, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 
8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 - 2.66
(m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6
.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C27H28N3O4 (M + H)+の計算値, 458.2074; 実測値458.2058.
キラルＨＰＬＣにより測定された通り、純度９５．７％、＞９９％ｅｅであった。絶対立
体化学は知られていない。
【０４３６】
［実施例１５５］
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボ
キサミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−カルボキサミド
実施例１５４に概説した手順と同様の手順に従い、反対のエナンチオマーもキラルＨＰ
ＬＣにより単離して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１１ｍｇ、９％）。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.
56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.
2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 
Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m,
2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 H
z, 3H). HRMS (ESI+): C27H28N3O4 (M + H)+の計算値, 458.2074; 実測値458.2055.キラ
ルＨＰＬＣにより測定された通り、純度９９％、９７．４％ｅｅであった。絶対立体化学
は知られていない。
【０４３７】
化合物１９５、６−ブロモ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリ
ンの調製
水素化ナトリウム（１４２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌
懸濁液に、アルゴン下０℃で１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．４３４ｍＬ
、３．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで３０時間
かけて室温に加温した。６−ブロモ−３−クロロイソキノリン（７５０ｍｇ、３．０９ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃に１８時間加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（３０ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦを真空で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、
真空で濃縮した。３から３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物を蝋状茶褐色の固体として得た（３００ｍｇ、
３０％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz,
1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.
57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 1.89 - 1.
85 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H1879BrN2O(M + H)+の計算値, 321.0603; 実測値321.0597
.
【０４３８】
［実施例１５６］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド
テトラエチルアンモニウムクロリド（２５．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびモリ
ブデンヘキサカルボニル（４１．１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．
５ｍＬ）中で合わせた。反応物を１４０℃に２分間加熱して、活性触媒を形成させた。次
いで化合物２（８９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および実施例１５５（５０ｍｇ、０．１
５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中１３０℃に４時間加熱した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物に溶解し、溶媒を真空で除去して、黒色の固体を得た
。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に乾燥装填した。２から１０％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄
色の固体として得た（２４ｍｇ、２８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1
H), 10.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d
d, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H
), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 4.35 - 
4.29 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 4H) (注: 1 CH2
が水のピークで隠れている). HRMS (ESI+): C32H33N4O5 (M + H)+の計算値, 553.2445; 
実測値553.2435.
【０４３９】
化合物１９６、エチル５−アリルキノリン−３−カルボキシレートの調製
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６５ｍｇ、１．００８
ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらエチル５−クロロキノリン−３−カルボキシレート（９５０
ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（３．７５ｍＬ、１２．０９ｍ
ｍｏｌ）および塩化リチウム（５１４ｍｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）
中脱気（３回の真空／アルゴンサイクル）溶液に加え、反応物を１１０℃に２３時間加熱
した。反応混合物を高真空下に濃縮して、ほとんどのＤＭＦを除去した。次いで残留物を
水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０
ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。０から４０％Ｅｔ
ＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物を黄色の油状物として得た（５２０ｍｇ、５４％）。1H NMR (500 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 8.06 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.1
1 (ddt, J = 16.5, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 5.18 (dq, J = 10.1, 1.4 Hz, 2H), 5.10 (dq, 
J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.48 
(t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０４４０】
化合物１９７、エチル５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）キノリン−３−カルボキシ
レートの調製
化合物１９６（３９７ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２０．９
１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のアセトン（１４ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中撹拌溶
液に、ＮＭＯ（Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）（２８９ｍｇ、２．４６８ｍｍｏｌ
）を加えた。反応物を１８時間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を溶液（１０ｍｌ）
に加え、反応物を１．５時間撹拌した。沈殿物が生成した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色半固体として得た（２８２ｍｇ、６２％）。こ
の物質を粗製物のまま次の反応に直接使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ
Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２７６．１２３６；実測値２７６．１２４８。
【０４４１】
化合物１９８、エチル５−（２−オキソエチル）キノリン−３−カルボキシレートの調製
化合物１９７（２７７ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．６ｍＬ）およびＴ
ＨＦ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（３２３ｍｇ、１．５０
９ｍｍｏｌ）の水（８．６０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、１．２５時
間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、ブラ
インを加えて透明にし、更に追加のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗生成物
を黄色の油状物として得た（２４５ｍｇ、１００％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-
d) δ 9.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.9, 0.8
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7
.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C14H14NO4 (M + H)+の計算値, 244.0794; 実測値244.0972.
【０４４２】
化合物１９９、エチル５−（２−ヒドロキシプロピル）キノリン−３−カルボキシレート
の調製
化合物１９８（２４５ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）のエタノール（６．５ｍＬ）および
水（３．２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ、５．０
４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせ
た有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。
６から８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物を淡オレンジ色の固体として得た（９９ｍｇ、４０％）。1H N
MR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 2.0, 0.8
Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.55 (br d, 
J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H
, OH), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C14H16NO
3 (M + H)+の計算値, 246.1130; 実測値246.1142.
【０４４３】
化合物２００、エチル５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル
）キノリン−３−カルボキシレートの調製
化合物１９９（８９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に
、イミダゾール（３７．１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（６２．９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２
時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１×１０ｍＬ）、０．２５Ｍ  Ｈ
Ｃｌ（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真
空で濃縮した。２から２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオター
ジクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（３３ｍｇ
、２５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (
dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1
H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
, 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.10 (s, 6H
). HRMS (ESI+): C20H30NO3Si (M + H)+の計算値, 360.1995; 実測値360.2009.
【０４４４】
化合物２０１、５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノ
リン−３−カルボン酸の調製
化合物２００（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０８３ｍＬ、０．１６７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を１５．５時間撹拌し、次いで水（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｍ
ＨＣｌ水溶液を加えることにより（約ｐＨ３に）溶液を酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ
（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を白色の固体と
して得た（２５．５ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.59 (s, 1
H), 9.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.56
(d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.82 (
s, 9H), -0.08 (s, 6H). HRMS (ESI+): C18H25NO3Si (M + H)+の計算値, 332.1682; 実測
値332.1680.
【０４４５】
化合物２０２、５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ
−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）
−２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミドの調製
化合物２０１（２３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（３４．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（２３．６７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５．５時間撹拌
し、次いで水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、ブラインを
加えて透明にした。有機層を更に追加のブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの
濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色泡状物
として得た（３４ｍｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.36 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 9.02 - 8.99 (br s, 1H), 8.13 - 8.11 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J 
= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 
(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4
.35 - 4.26 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s,
3H), 0.77 (s, 9H), -0.14 (s, 6H). HRMS (ESI+): C34H40N3O5Si (M + H)+の計算値, 5
98.2737; 実測値598.2715.
【０４４６】
［実施例１５７］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−３−カルボキサミ
ド
化合物２０２（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０７８ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を
ゆっくり加えた。反応物を３．７５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）で希釈し、得
られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、標題化合物を白色の固体として
得た（９ｍｇ、３６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.10 (s, 1H
), 9.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J 
= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.79 (q, J = 6.
7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H26N3O5 (M + H)+の計算値, 484.1867; 実
測値484.1851.
【０４４７】
化合物２０３、エチル５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−３−カル
ボキシレートの調製
化合物１９８（４５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中撹拌溶液に
、窒素下室温で酢酸（１０．５８μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、続いてピロリジン（０
．０２０ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（４３．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６．５時間撹拌
した。反応物をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。水
層を更に追加のＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、真空で濃縮した。２から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ中２％２Ｍ  ＮＨ３の
濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物
として得た（１０ｍｇ、１８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.46 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 9.10 - 9.08 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 
7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m,
2H), 3.15 - 3.06 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (s, 4H), 2.04 - 2.00 (m, 4H), 1.49 (t, J 
= 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C18H22N2O2 (M + H)+の計算値, 299.1760; 実測値299.175
7.
【０４４８】
［実施例１５８］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−３
−カルボキサミド
化合物２０３（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．１ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０３４ｍＬ、０．０６７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１７．５時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。
得られた残留物を水（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐＨ３に）
酸性化した。有機層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄し、水層を真空で濃縮して、５−（
２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−３−カルボン酸を茶褐色の固体として
得た。５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キノリン−３−カルボン酸（１１ｍ
ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下室温でＤＩ
ＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１７．７２ｍｇ、０
．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物２（１１．２１ｍｇ、
０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間撹拌した。更にＨＡＴＵ（１７．７２
ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を５．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（２×２０ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン（
２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。０から１０％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ中０．５％２Ｍ  ＮＨ３の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た（８ｍｇ、４２％）。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.12 (br s
, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.66 (d, J =
7.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz
, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.28 (s, 3
H) 2.00 - 1.80 (4H, m). 注: 4H H2Oピークに隠れている。HRMS (ESI+): C32H32N4O4(M 
+ H)+の計算値, 537.2502; 実測値537.2485.
【０４４９】
［実施例１５９］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−カルボキサミド
実施例３９（１２５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）および酢酸
エチル（７．２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、氷ＡｃＯＨ（１０滴）を加えた。反応混合物を超
音波処理して全ての固体を溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、活性炭担持１
０％Ｐｄ（０．０６０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでフラスコをＨ２でパー
ジし、反応物を１ａｔｍのＨ２下４０℃に４日間加熱した。この時間をかけて、更に２回
追加の活性炭担持１０％Ｐｄ（０．０６０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（
５滴）を加えて反応を完結させた。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し
た。６から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２５ｍｇ、１９％）。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.
72 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.5
2 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H )
6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 4H), 3.58 -
3.52 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.18 (s, 
3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C28H30N3O4(M + 
H)+の計算値, 472.2231; 実測値472.2210.
【０４５０】
［実施例１６０］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボキサミ
ド
ＮａＨ（５５．８ｍｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に
、マイクロ波バイアル中アルゴン下０℃で２−メトキシエタノール（０．１１４ｍＬ、１
．４５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を１時間かけて室温にゆっくり加温した。
化合物１５３（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃に１５
分間加熱した。反応物を水（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で（約ｐＨ３に）
酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物とし
て得た。粗製物をＳＣＸクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１０％２Ｍ  
ＮＨ３で溶出）により精製して、８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボン
酸を淡黄色の固体として得た。ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、アルゴ
ン下８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０４
ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物２（１１５ｍｇ、０
．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２２時間撹拌し、次いで水（３０ｍｌ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた
有機層をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した
。２０から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（４
１ｍｇ、２０％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 
1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 
Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.2
Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 
2.32 (s, 3H). HRMS (ESI+): C29H28N3O6(M + H)+の計算値, 514.1973; 実測値514.1965.
【０４５１】
化合物２０４、５−アリルキノリン−３−カルボン酸の調製
化合物１９６（７３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３０３ｍＬ、０．６０５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１９時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得ら
れた残留物を水（２５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で（約ｐＨ２／３に）酸性化
した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×２０
ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で１回洗浄した。合わせた水層を（約ｐＨ２／３に）酸性化
し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、標題化合物を黄／茶褐色の油状物として得た（３２
ｍｇ、５０％）。この物質を更なる精製をまったくせずに使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋
）：Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２１４．０８６８；実測値２１４．０８６
６。
【０４５２】
［実施例１６１］
５−アリル−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カ
ルボキサミド）−２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
化合物２０４（２９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴ
Ｕ（６１．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（３５．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８．５時間撹拌し、次い
で水で希釈し、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。サンプルを１時間空気乾燥し、
次いで真空下に乾燥して、標題化合物をベージュ色の固体として得た（３９ｍｇ、６６％
）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.7 
Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (d
d, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 4H),
4.00 - 3.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). HRMS (ESI+): C29H26N3O4(M + H)+の計算値, 480
.1918; 実測値480.1895.
【０４５３】
化合物２０５、ブチル８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノ
リン−６−カルボキシレートの調製
化合物１５３（１１９ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中撹拌
溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジアミン（０．３２０ｍＬ、２．４０６ｍｍｏｌ）
を加えた。反応物をマイクロ波中１４０℃に１０．７５時間加熱した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。水層を更
にＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライ
ン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を黄／茶褐色
の油状物として得た。５から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ中５％２Ｍ  ＮＨ３の濃
度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物と
して得た（６０ｍｇ、３８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 - 8.92 (m
, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.
7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.67
(m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.85 - 1.79  (m, 2H),
1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 4H). HRMS (ESI+): C19H28N3O2(M + H)+
の計算値, 330.2183; 実測値330.2195.
【０４５４】
化合物２０６、８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリン−
６−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物２０５（５５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、
０．１６７ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃に５時間加熱し、この後ＬＣＭＳにより示される
ように出発物が消費されていた。それゆえ溶媒を真空で除去し、残った痕跡量の水をＭｅ
ＣＮと、次いでトルエンと共沸させることにより除去して、標題化合物を黄色の固体とし
て得た。この物質を更には精製せずに次の反応に使用した。1H NMR (500 MHz, メタノー
ル-d4) δ 9.33 - 9.28 (m, 2H), 8.81 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.23 - 8.18 (m,
1H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.94 (s,
3H). HRMS (ESI+): C15H20N3O2(M + H)+の計算値, 274.1556; 実測値274.1555.
【０４５５】
［実施例１６２］
Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
）−２−メチルフェニル）−８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）キノリン−６−カルボキサミド
化合物２０６（５１．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶
液に、アルゴン下室温でＤＩＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）を、続いてＨ
ＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、化合物
２（４７．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５．５時間撹拌した。反
応混合物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配した。ブライン（１０
ｍｌ）を水層に加え、これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機
層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、真空で濃縮した。痕跡量のＤ
ＭＦをヘプタンと共沸させることにより除去して、粗生成物を黄／茶褐色の油状物として
得た。３から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ中２か
ら５％２Ｍ  ＮＨ３の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物を淡オレンジ色の固体として得た（５６ｍｇ、６２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 10.10 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.94 - 8.90 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2.
1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J 
= 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.78
(m, 2H), 2.33 (br s, 6H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): C31H33N5O4(M + H)+の計算値
, 541.2636; 実測値541.2628.
【０４５６】
化合物２０７、３−（（６−ブロモキノリン−２−イル）（メチル）アミノ）プロパンニ
トリルの調製
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロキノリン（２５０ｍｇ、１．０３１ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−メチル−β−アラニンニトリル（０．４８２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ
）を、マイクロ波中１４０℃に５時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（
５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、水層を透明にするため
に更に水およびブラインを加えた。合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５
０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮して、淡茶褐色半固体を得た。５から４０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
黄色の固体として得た（１９３ｍｇ、３２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 
7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1
H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
, 3.31 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C13H1379BrN3(M + H)+の計
算値, 290.0287; 実測値290.0283.
【０４５７】
化合物２０８、２−（トリメチルシリル）エチル２−（（２−シアノエチル）（メチル）
アミノ）キノリン−６−カルボキシレートの調製
化合物２０７（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ハーマンパラダサイクル（１６．
２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ
ート（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）−エタノール（３．
０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、モリブデンヘキサカルボニル（１８２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏ
ｌ）を、続いてＤＢＵ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０３ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物をマイクロ波中１３０℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。粗反応物をＳＣＸカラム上に装填し、Ｍ
ｅＯＨ、ＭｅＯＨ中１％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１０％２Ｍ  ＮＨ３
／ＭｅＯＨで溶出して、茶褐色の油状物を得た。５から４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサ
ンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーによりこの油状物を精製して、標
題化合物を白色の固体として得た（８４ｍｇ、６９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホル
ム-d) δ 8.40 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.
68 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 
3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 2H), 0.12 (s, 9H). HRMS (ESI+
): C19H25N3NaO2Si (M + Na)+の計算値, 379.1632; 実測値379.1626.
【０４５８】
化合物２０９、２−（（２−シアノエチル）（メチル）アミノ）キノリン−６−カルボン
酸の調製
化合物２０８（８１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３４２ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ
）をゆっくり加え、反応物を２０．５時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物
を濃縮してＴＨＦを除去した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて（約ｐＨ３に）酸性化
し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機
層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化
合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ、５３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.
77 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.
7, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J =
6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
【０４５９】
化合物２１０、２−（（２−シアノエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（５−（２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−２−メチルフェニ
ル）キノ菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧銼볯馼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯㲐牢ਾ볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣ꊂ菣뒂菣许볯ꆼ볯떼볯钼볯躼볯趽戼㹲螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂볯蚈雩릒详鞁臣貾胣隌郥ꦉ볯袼볯醼볯邼뷯㲍牢ਾ뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰戼㹲袼볯閼뷯貽볯궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯閼뷯貽볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃苣ꂊ戼㹲袁臣辀飦ꮁ臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵㰾牢ਾ볯鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣馃菣뢂菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣몛뷤銂볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ苣ꢔ臣讂苣ꪃ戼㹲ꮂ룤ꮁ매ꖇꏨꮡ臣膀볯讁苣醼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꎼ볯膀곦蒁臣閼臣覂볯邼볯궼뷯꾼볯込볯㲤牢ਾ볯궼臣莿뫥뺋藩銂铧蒁苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣馃菣뢂戼㹲ꖃ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯钼뷯螽胣馼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭⤶츠₴〱〮‶猨㰬牢ਾㄠ⥈‬⸹㌹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈴⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㤱⠠Ɽ䨠㴠㤠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸸ㄱ⠠摤戼㹲Ⰺ䨠㴠㠠㠮‬⸲‱穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‵搨‬⁊‽⸲‱穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‵搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㔮㰸牢ਾ⠠摤‬⁊‽⸸ⰳ㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐵⠠Ɽ䨠㴠㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄵ⠠摤‬⁊‽⸸ⰵ㈠㈮䠠ⱺ戼㹲 䠱Ⱙ㜠㈮″搨Ɽ䨠㴠㠠㠮‬⸳‶穈‬䠲Ⱙ㘠㤮‸搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㐠㌮″‭⸴㠲⠠Ɑ㰠牢ਾ䠴Ⱙ㐠〮‱琨‬⁊‽⸶‶穈‬䠲Ⱙ㌠㈮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㤮‱琨‬⁊‽⸶‷穈‬䠲Ⱙ㈠㈮″猨‬戼㹲㌊⥈‮剈卍⠠卅㱉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾›㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䴨⬠䠠㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵꺁꣨鞮胥Ⲥ㔠㈲㈮㌱㬶龮룦ꒀ㈵⸲ㄲ〴ਮ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯붼戼㹲鎼裢袼볯隼裢袼볯閼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣궂苣뎃裢隼裢ꮂ菣㲫牢ਾ菣궂苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ戼㹲龃菣覼菣궃菣뎃藩㲸牢ਾ†賥袐觧銼볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯邼볯隼뷯겼볯궸鋦貋뫦늶臣㲫牢ਾ胣躁藩隌냦ꂴ볯鎼볯薼胣邼볯鎼뷯겼胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦㲲牢ਾ볯邼볯鎼뷯겼胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀戼㹲뒛臣醼볯₭꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯邼볯鎼뷯겼胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣뒛臣銼韦鎖鋦貋戼㹲鞁臣芀迥鲿觧銂냦袼볯邼뷯貽볯ꞁ룥袇臣膀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥㲤牢ਾ苣醼볯₭ꢼ볯貽냦뚺뛦銂铧蒁臣袼듧邽볯銼臣覼藩Ꞁ賥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼뷯貽볯ꞁ戼㹲붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣銂諥袁臣辀飦ꮁ臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣㲗牢ਾ胣뺹蟧袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣馃菣뢂菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁戼㹲꺁觧ꪳ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ釦閠臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯隼뷯螽胣颼볯㲅牢ਾ볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭⤶츠₴〱〮‷猨‬䠱Ⱙ㤠㤮′猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‹搨‬⁊‽⸱‹㱈牢ਾⱺㄠ⥈‬⸸㐱⠠Ɽ䨠㴠㤠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸〱⠠摤‬⁊‽⸸ⰷ㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㔸⠠Ɽ䨠㴠ㄠ戼㹲⸊‹穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㔮‹搨Ɽ䨠㴠㠠ㄮ‬⸱‹穈‬䠱Ⱙ㜠㔮‵搨‬㱊牢ਾ㴠㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈵⠠摤‬⁊‽⸸ⰴ㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌲⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠱⠠戼㹲搊‬⁊‽⸹′穈‬䠱Ⱙ㘠㤮‹搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㐠㌮‵‭⸴㤲⠠Ɑ㐠⥈‬⸳ㄹ⠠ⱴ䨠㴠㰠牢ਾ⸷′穈‬䠳Ⱙ㌠ㄮ‹猨‬䠳Ⱙ㈠㘮‱琨‬⁊‽⸷‴穈‬䠲Ⱙ㈠㈮‴猨‬䠳⸩䠠䵒⁓䔨䥓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩㰠牢ਾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䴨⬠䠠㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵꺁꣨鞮胥Ⲥ㔠ㄴ㈮㠰㬲龮룦ꒀ㐵⸱〲㔷ਮ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧銼볯醼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯袼볯銈菣궃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯隃戼㹲膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯膽볯袼볯邼볯覼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈볯ꊼ뷯莽裢ꊂ菣躃볯㲉牢ਾ裢醼裢隃苣躃菣ꮃ볯邼볯钼볯銼뷯겼胣銼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁매ꖇ볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤뚺戼㹲늶臣邼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣㲟牢ਾ胣隼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃苣躃菣뎃볯邼볯钼볯醼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿戼㹲랷郥ꦉ苣钼볯閼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥鞁胣莿룧鞁臣뒼볯ꚼ苣꒙軥鞁胣뒰볯醼볯㲐牢ਾ뷯겼볯誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣꒼볯궼볯鎼韃볯邼戼㹲趽볯覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ뢛苣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀볯讁苣鎼볯薼볯钽戼㹲꾼볯莽볯랂苣궃菣궂苣뎃臣莿뫥뺋藩銂铧蒁苣邃苣ꪂ苣벃苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ㲽牢ਾ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯钼볯钼뷯螽胣隼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈㰬牢ਾ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴⸷㤸⠠Ɽ䨠㴠㠠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘸⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄷ⠠Ɽ戼㹲 ⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‸搨Ɽ䨠㴠㠠㤮‬⸲‱穈‬䠱Ⱙ㘠㤮‱搨‬⁊‽⸸‹穈‬䠱Ⱙ㐠㘮㰸牢ਾ⠠牢猠‬䠱Ⱙ㐠㐮‸琨‬⁊‽⸶‵穈‬䠲Ⱙ㌠㈮‴焨‬⁊‽⸶‰穈‬䠲Ⱙㄠ㤮′‭⸱㈸⠠Ɑ戼㹲 䠲Ⱙㄠ㜮‰瀨‬⁊‽⸷″穈‬䠲Ⱙㄠ㐮‶猨‬䠹⸩䠠䵒⁓䔨䥓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤷⼼畳㹰牂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰠猯扵⠾⁍‫㱈牢ਾ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵꺁꣨鞮胥Ⲥ㌠㔹〮㜹㬰龮룦ꒀ㤳⸵㘰㔹ਮ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧銼볯銼胣銼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃菣궂苣覼苣躃戼㹲ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁ꫨ붣戼㹲 躽裢ꊼ뷯겼뷯袼菣궂苣뎃룤銼볯醼볯膀볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐戼㹲ꦉ볯醼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뺹蟧뒼볯ꚼ볯鞼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣銈볯㲗牢ਾ볯莄臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂裢鞼볯莄臣钼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣몛뷤꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ闦蚈雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮁臣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ戼㹲뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣ꚁ볯ꢼ볯銂駩뮎臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎑醼戼㹲邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀菣ꦃ苣뎃苣ꂊ臣ꚁ胩躘臣鞁臣芀냦뢛苣銼볯₭ꢼ볯貽냦뚺뛦ꞁ볯蒴뷯ꢼ戼㹲銼胣鎼臣覼藩Ꞁ賥鞁胣ꆬ臣ꞁ볯ꎼ볯袼볯쎒醼볯趽볯覼臣袂臣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯邼뷯겼볯㲉牢ਾ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂매ꖇ볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼臣膀鳧목臣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂戼㹲붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭⤶츠₴㌱〮‷ 㱢牢ਾ⁲ⱳ传⥈‬⸸㘵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㌱⠠摤‬⁊‽⸸ⰷ戼㹲 ⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‱搨‬⁊‽⸸‷穈‬䠱Ⱙ㜠〮‹搨‬⁊‽⸸‹穈‬䠱Ⱙ㘠㠮‷琨‬⁊‽㰵牢ਾ㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐴⠠ⱴ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳〰⠠ⱱ䨠㴠㘠㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㜷⠠Ɒ䨠㴠㘠㘮戼㹲 穈‬䠲Ⱙㄠ㔮‵瀨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙㄠ㌮‸猨‬䠹⸩䠠䵒⁓䔨䥓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‵⼼畳㹢䴨⬠䠠戼㹲⤊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣袨껧ꒀ‬㘳⸱㜱㌶※껥겸胥㎤ㄶㄮ㘷⸷㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯钼볯㲽牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼裢袼볯隼裢袼볯閼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯뢂戼㹲ꪂ苣랂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢銼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†볯ꆼ볯떼볯醼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯醼볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯㲓牢ਾ볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뺹蟧꒼볯ꚼ볯銼戼㹲躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ諥袁臣芀迥鲿觧銂볯蚈雩릒详鞁臣貾胣隌郥ꦉ볯袼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯㲓牢ਾ볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯貽볯ꞁ戼㹲貸蟩鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓醼볯趽뷯覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣銂諥袁臣辀飦ꮁ臣龁胣袐戼㹲辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀戼㹲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