(57)【要約】      （修正有）【課題】ハロゲン化ベンゼン誘導体からベンズアルデヒド誘導体を高収率で製造する方法の提供。【解決手段】芳香族マグネシウムハライドの存在下、ハロゲン化ベンゼン誘導体と金属マグネシウムとを反応させて有機マグネシウムハライドを得、次いで、有機マグネシウムハライドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させることを特徴とする相当する式（２）で表わされるベンズアルデヒド誘導体の製造方法。2019135216.tif 000014（式（２）中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基またはアルコキシ基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族マグネシウムハライドの存在下、溶媒中で、式(1)で表される化合物と金属マグネシウムとを反応させて有機マグネシウムハライドを得、
次いで、有機マグネシウムハライドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させることを含む、
式(2)で表される化合物の製造方法。
2019135216.tif 000011
（式(1)中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基またはアルコキシ基である。）
2019135216.tif 000012
（式(2)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、式(1)中のそれらと同じである。）
【請求項２】
溶媒が、トルエンとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
トルエン／テトラヒドロフランの重量比が５５／４５〜９５／５である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
芳香族マグネシウムハライドが式(3)で表される化合物である、請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製造方法。
2019135216.tif 000013
（式(3)中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、式(1)中のそれらと同じである。）
【請求項５】
有機マグネシウムハライドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応を行った後、その反応生成物と塩酸とを混ぜ合わせ、次いで分液することをさらに含む、請求項１〜４のいずれかひとつに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化ベンゼン誘導体からベンズアルデヒド誘導体を高収率で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１、２または３に開示されているように、グリニャール試薬にＤＭＦのようなＮ，Ｎ−二置換ホルムアミドを付加させるとヘミアミナールが得られる。このヘミアミナールは加水分解してアルデヒドを生成する。
2019135216.tif 000002
【０００３】
グリニャール試薬（有機マグネシウムハライド）は、ハロゲン化アルキルなどの有機ハライドと金属マグネシウムとを反応させることによって合成できる。ところが、金属マグネシウム表面を覆う酸化物被膜が、合成反応の開始を阻害するので、初期反応速度が低い。そこで、よう素、よう化メチル、臭化メチル、ジブロモエタンなどの活性化剤を添加したり、金属マグネシウムを窒素雰囲気下で強撹拌したりして、初期反応速度を高めている。また、グリニャール試薬の合成反応は、自触媒反応であると言われている。特許文献１や非特許文献４に記載のように、グリニャール試薬の合成反応において、事前に用意したグリニャール試薬を開始剤として添加することが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平９−３１６０８３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ximin Chen et al. “Synthesis and Mesomorphic Properties of Tolane-Based Fluorinated Liquid Crystals with an Acrylate Linkage” Mol. Cryst. Liq. Cryst., Vol.528, pp.138-146, 2010
【非特許文献２】Bouveault, L. (1904). “Modes de formation et de preparation des aldehydes saturees de la serie grasse” [Methods of preparation of saturated aldehydes of the aliphatic series]. Bull. Soc. Chim. Fr. 31: 1306-1322.
【非特許文献３】Bouveault, L. (1904). “Nouvelle methode generale synthetique de preparation des aldehydes” [Novel general synthetic method for preparing aldehydes]. Bull. Soc. Chim. Fr. 31: 1322-1327.
【非特許文献４】Philip E. Rakita (1996). “5. Safe Handling Practices of Industrial Scale Grignard Ragents”. In Gary S. Silverman; Philip E. Rakita. Handbook of Grignard reagents (Google Books excerpt). CRC Press. pp. 79-88. ISBN 0-8247-9545-8.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ハロゲン化ベンゼン誘導体からベンズアルデヒド誘導体を高収率で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために検討した結果、以下の形態を包含する本発明を完成するに至った。
【０００８】
〔１〕  芳香族マグネシウムハライドの存在下、溶媒中で、式(1)で表される化合物と金属マグネシウムとを反応させて有機マグネシウムハライドを得、
次いで、有機マグネシウムハライドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させることを含む、
式(2)で表される化合物の製造方法。
【０００９】
2019135216.tif 000003
（式(1)中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基またはアルコキシ基である。）
【００１０】
2019135216.tif 000004
（式(2)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、式(1)中のそれらと同じである。）
【００１１】
〔２〕  溶媒が、トルエンとテトラヒドロフランとの混合物である、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕  トルエン／テトラヒドロフランの重量比が５５／４５〜９５／５である、〔２〕に記載の製造方法。
【００１２】
〔４〕  芳香族マグネシウムハライドが式(3)で表される化合物である、〔１〕〜〔３〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
2019135216.tif 000005
（式(3)中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、式(1)中のそれらと同じである。）
〔５〕  有機マグネシウムハライドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応を行った後、その反応生成物と塩酸とを混ぜ合わせ、次いで分液することをさらに含む、〔１〕〜〔４〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法によると、ハロゲン化ベンゼン誘導体からベンズアルデヒド誘導体を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、芳香族マグネシウムハライドの存在下、溶媒中で、式(1)で表される化合物と金属マグネシウムとを反応させて有機マグネシウムハライドを得（第一工程）、次いで、有機マグネシウムハライドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させる（第二工程）ことを含む、式(2)で表される化合物の製造方法である。
【００１５】
2019135216.tif 000006
（式(1)中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、アルキル基またはアルコキシ基である。）
【００１６】
2019135216.tif 000007
（式(2)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、式(1)中のそれらと同じである。）
【００１７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5におけるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基を挙げることができる。
【００１８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5におけるアルコキシ基としては、例えば、メ卜キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブ卜キシ基、ｓ−−ブトキシ基、ｉ―ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ１〜６アルコキシ基を挙げることができる。
【００１９】
芳香族マグネシウムハライドは、ＡｒＭｇＸで表される化合物である。Ａｒは、無置換若しくは置換アリール基または無置換若しくは置換ヘテロアリール基、好ましくは無置換若しくは置換アリール基である。Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。芳香族マグネシウムハライドは、最も好ましくは、式(3)で表される化合物である。
【００２０】
2019135216.tif 000008
（式(3)中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、式(1)中のそれらと同じである。）
【００２１】
芳香族マグネシウムハライドは、式(1)で表される化合物と金属マグネシウムとの反応を開始させる段階に存在させることが好ましい。反応開始段階における芳香族マグネシウムハライドの存在量は、反応開始段階における溶媒１００重量部に対して、好ましくは０．００１〜１０重量部、より好ましくは０．１〜５重量部である。芳香族マグネシウムハライドを反応開始段階に存在させると、金属マグネシウムの活性を高めることができ、式(1)で表される化合物と金属マグネシウムとの反応をすみやかに開始させることができる。
【００２２】
第一工程の反応に使用される溶媒は、エーテル系溶媒と芳香族系溶媒との混合物が好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどを挙げることができる。芳香族系溶媒としては、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。エーテル系溶媒は、金属マグネシウムを分散させる液媒体として、好ましく使用される。芳香族系溶媒は、式(1)で表される化合物を溶解させる液媒体として、好ましく使用される。
本発明においては、トルエンとテトラヒドロフランとの混合物が特に好ましく用いられる。トルエン／テトラヒドロフランの重量比は、好ましくは５５／４５〜９５／５である。使用される溶媒はでき得る限り水分を除去した方が好ましいが、工業的に入手可能な溶媒に含まれている程度の水分は、本発明の製造方法の実施に差ほどの支障はないので、工業的に入手可能な溶媒はそのまま使用することもできる。
【００２３】
金属マグネシウムとしては、グリニャール反応において通常使用される公知の形状のマグネシウムがそのまま使用できる。
【００２４】
第一工程において生成する有機マグネシウムハライドは、式(3)で表される化合物と同じ構造を有する化合物である。よって、第一工程において生成した有機マグネシウムハライドの一部を抜き出して、次の第一工程に使用される芳香族マグネシウムハライドとして使用することができる。第一工程における反応温度は、好ましくは−１０〜６０℃、より好ましくは０〜４５℃、さらに好ましくは０〜４０℃である。
【００２５】
第二工程に用いられるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、でき得る限り水分を除去した方が好ましいが、工業的に入手可能なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに含まれている程度の水分は、本発明の製造方法の実施に差ほどの支障はないので、工業的に入手可能なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはそのまま使用することもできる。第二工程における反応温度は、好ましくは−１０〜５０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
【００２６】
第二工程において得られた反応生成物と塩酸とを混ぜ合わせて、反応させる（第三工程）。この反応によってＭｇ残渣が主に水相に分配され、式(2)で表される化合物が主に有機相に分配される。第三工程における反応温度は、好ましくは−１０〜５０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
【実施例】
【００２７】
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの製造
2019135216.tif 000009
【００２８】
窒素置換した３００ｍｌの４頚フラスコに、モレキュラシーブス４Ａで乾燥させたＴＨＦ３０ｍｌ、および金属マグネシウム３．８３ｇを加え撹拌した。これに臭化（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウム６９０ｍｇを加え５分間撹拌した。温度が０．７℃上昇した。これに、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン２９．５４ｇをトルエン６０ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートで１時間かけて加え、３０℃±０．５℃で１時間反応させて、有機マグネシウムブロマイドを含む液を得た。
この液を１０℃に冷却し、この液にモレキュラシーブス４Ａで乾燥させたＤＭＦ１１．５１ｇを１０℃〜１２℃で３０分間かけ滴下ロートで加え、１０℃〜１５℃で１時間反応させて、反応生成液を得た。
５００ｍｌの４頚フラスコに１２．５ｗｔ％塩酸１２０ｇを調製した。これを１０℃に冷却し、そこに前記反応生成液を、窒素雰囲気下、カニューレを用いて１０℃±０．５℃で２５分間かけ滴下し、１０℃〜１５℃で１時間反応させた。
得られた液を分液して、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドのトルエン溶液９８．４９ｇ（濃度２０．９５ｗｔ％、収率９６．２ｍｏｌ％）を得た。
【００２９】
比較例
2019135216.tif 000010
窒素置換した１００ｍｌの３頚フラスコに、モレキュラシーブス４Ａで乾燥させたＴＨＦ１０ｍｌ、および金属マグネシウム０．３８５ｇを加え撹拌した。これに臭素少量を加え５分間撹拌した。これに、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン３．００ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートで１時間かけて加え、３０℃±０．５℃で１時間反応させて、有機マグネシウムブロマイドを含む液を得た。
この液を１０℃に冷却し、この液にモレキュラシーブス４Ａで乾燥させたＤＭＦ１．１３ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解させた溶液を１０℃〜１２℃で３０分間かけ滴下ロートで加え、１０℃〜１５℃で１時間反応させて、反応生成液を得た。
２００ｍｌの４頚フラスコに１２．５ｗｔ％塩酸４０ｇを調製した。これを１０℃に冷却し、そこに前記反応生成液を、窒素雰囲気下、カニューレを用いて１０℃±０．５℃で２５分間かけ滴下し、１０℃〜１５℃で１時間反応させた。
得られた液を分液して、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドのトルエン溶液（収率６３ｍｏｌ％）を得た。
【００３０】
以上のとおり、本発明の製造方法によると、ハロゲン化ベンゼン誘導体からベンズアルデヒド誘導体を高収率で製造することができる。