(57)【要約】      （修正有）【課題】好ましくは徐放性剤形としての鎮痛薬タペンタドールの投与方法であり、副作用発症を低減又は遅らせると同時に、所望の鎮痛効果を達成する投与方法の提供。【解決手段】痛みの治療用の用量ａのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ａ及び用量ｂのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｂを含み、用量ａ＜用量ｂである、薬を製造するためのタペンタドールの使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みの治療用の
用量ａのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ａおよび
用量ｂのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｂ
を含み、用量ａ＜用量ｂである薬を製造するためのタペンタドールの使用。
【請求項２】
用量ａが用量ｂの１０〜９０重量％の範囲内にある、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬剤が用量ｃのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｃをさらに含み、用量ｂ＜用量ｃである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
用量ａが用量ｃの１０〜６５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｃの３５〜９０重量％の範囲内にある、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
薬剤が用量ｄのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｄをさらに含み、用量ｃ＜用量ｄである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
用量ａが用量ｄの１０〜５５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｄの３５〜７５重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｄの６０〜９５重量％の範囲内にある、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
薬剤が用量ｅのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｅをさらに含み、用量ｄ＜用量ｅである、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
用量ａが用量ｅの１０〜３０重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｅの３０〜５０重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｅの５０〜７０重量％の範囲内にあり、用量ｄが用量ｅの７０〜９０重量％の範囲内にある、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅがそれぞれ独立に１０〜２７５ｍｇの範囲内にある、請求項１〜８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が１つまたは複数の投与単位Ａ、１つまたは複数の投与単位Ｂ、任意選択による１つまたは複数の投与単位Ｃ、任意選択による１つまたは複数の投与単位Ｄおよび任意選択による１つまたは複数の投与単位Ｅを含む包装の形である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
投与単位ＡがｎＡ個の剤形を含み、投与単位ＢがｎＢ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＣがｎＣ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＤがｎＤ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＥがｎＥ個の剤形を含み、ｎＡ＝ｎＢまたはｎＡ＜ｎＢまたはｎＡ＞ｎＢである、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１２】
ｎＡ≦ｎＢ≦任意選択のｎＣ≦任意選択のｎＤ≦任意選択のｎＥである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
全ての剤形が同じであり、ｎＡ＜ｎＢ＜任意選択のｎＣ＜任意選択のｎＤ＜任意選択のｎＥである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
ｎＡ、ｎＢ、任意選択のｎＣ、任意選択のｎＤおよび任意選択のｎＥが互いに独立に１、２、３、４または５である、請求項１１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１５】
投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅを順次投与するようにする、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１６】
投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをアルファベット順に投与するようにする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをそれぞれ１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与するようにする、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１８】
用量ａがタペンタドールの薬剤学的に有効な痛みの治療用量を下回っている、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１９】
投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅがそれぞれ固体である、請求項１〜１８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２０】
薬剤が
（ｉ）少なくとも２日間の第１の投与期間中に投与するようにされている用量ａのタペンタドールを含む複数の投与単位Ａ、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくとも２日間の第２の投与期間中に投与するようにされている用量ｂのタペンタドールを含む複数の投与単位Ｂ、
（ｉｉｉ）第２の投与期間の後の少なくとも２日間の第３の投与期間中に投与するようにされている用量ｃのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｃ、
（ｉｖ）第３の投与期間の後の少なくとも２日間の第４の投与期間中に投与するようにされている用量ｄのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｄ、および
（ｖ）第４の投与期間の後の少なくとも２日間の第５の投与期間中に投与するようにされている用量ｅのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｅ
を含む、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２１】
薬剤が
（ｉ）少なくともα日間連日の第１の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ａのタペンタドールを含む複数の投与単位Ａ、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくともβ日間連日の第２の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｂのタペンタドールを含む複数の投与単位Ｂ、
（ｉｉｉ）第２の投与期間の後の少なくともχ日間連日の第３の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｃのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｃ、
（ｉｖ）第３の投与期間の後の少なくともδ日間連日の第４の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｄのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｄ、および
（ｖ）第４の投与期間の後の少なくともε日間連日の第５の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｅのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｅを含み、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εが以下の必要条件Ｐ、Ｑ、ＲまたはＳ
【表１】
2019131598.tif 000017
を満たしている、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
痛みが神経障害性痛、悪性疼痛または慢性痛である、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一つにおいて定義されている、少なくとも１つの投与単位Ａ、少なくとも１つの投与単位Ｂ、任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｃ、任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｄおよび任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｅを含むキット。
【請求項２４】
あらかじめ決定した割る部位に沿った割線の箇所で手で割ることができるように、剤形を少なくとも２つの部分に分割し、剤形を機械的に弱くする割線を含み、あらかじめ決定した割る部位に沿った割線の箇所で割った後に各部分が約２０〜約１３０ｍｇのタペンタドールを含むように４０〜２６０ｍｇのタペンタドールを含む、タペンタドールを含む医薬経口剤形。
【請求項２５】
割線が直線であるか、または十字の形をとっている、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールおよび
第１の投与期間後の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドール
をそれを必要とするヒトに投与することを含み、
用量ａ＜用量ｂである
痛みを治療する方法。
【請求項２７】
用量ａおよび用量ｂのタペンタドールを経口投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
用量ａおよび用量ｂのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与する、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
用量ａが用量ｂの１０〜９０重量％の範囲内にある、請求項２６〜２８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３０】
第２の投与期間後の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｂ＜用量ｃである、請求項２６〜２９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３１】
用量ａが用量ｃの１０〜６５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｃの３５〜９０重量％の範囲内にある、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第３の投与期間後の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｃ＜用量ｄである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
用量ａが用量ｄの１０〜５５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｄの３５〜７５重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｄの６０〜９５重量％の範囲内にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
第４の投与期間後の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｄ＜用量ｅである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
用量ａが用量ｅの１０〜３０重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｅの３０〜５０重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｅの５０〜７０重量％の範囲内にあり、用量ｄが用量ｅの７０〜９０重量％の範囲内にある、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅがタペンタドールの１日投与量が２０〜５５０ｍｇの範囲内に常にあるように独立に選択される、請求項２６〜３５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３７】
（ｉ）少なくともα日間連日の第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくともβ日間連日の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉｉ）場合によって、第２の投与期間の後の少なくともχ日間連日の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｖ）場合によって、第３の投与期間の後の少なくともδ日間連日の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、および
（ｖ）場合によって、第４の投与期間の後の少なくともε日間連日の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）
経口投与することを含み、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εが以下の必要条件Ｐ、Ｑ、ＲまたはＳ
【表２】
2019131598.tif 000018
を満たしている、請求項２６〜３６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３８】
タペンタドールを少なくとも３０日間連日を含む療法で投与する、請求項２６〜３７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３９】
療法の終了時に、薬物の漸減を伴わずにタペンタドールの投与を終了させる、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは徐放性剤形としての鎮痛薬タペンタドールの投与のための投与方法に関する。該投与方法は、副作用発症を低減または遅らせると同時に、所望の鎮痛効果を達成する。
【背景技術】
【０００２】
化学名が（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノールであるタペンタドール（ＣＧ５５０３）は、中等度から中等度に重度の急性または慢性痛の治療に有効である中枢作用性の合成鎮痛薬である。該化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物として用いることができる。遊離塩基の調製は、欧州特許出願公開第６９３４７５号（特許文献１）から知られている。
【０００３】
急性または慢性痛の患者は、有効であり、そして忍容性が良い鎮痛療法を必要とする。２つの伝統的なカテゴリーの鎮痛薬、すなわち、オピオイドおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、両方とも有効であるが、潜在的に重篤な副作用を伴う。耐性および依存性に関する懸念のため、急性または慢性痛の治療にモルヒネおよびコデインなどの麻薬を使用することは極めて少ない。慢性ＮＳＡＩＤ療法を受けている患者は、毎年、最大２００００例の死亡をもたらすと推定されている潰瘍および出血を含む重度の胃腸症状を発現する危険を冒している。
【０００４】
このジレンマの解消のための代替物は、中等度から重度の痛みの管理を適応とする非ＮＳＡＩＤ鎮痛薬であるタペンタドールである。
【０００５】
タペンタドールは、μオピオイド受容体（ＭＯＲ）作動性およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取込み阻害から成る二重の作用機序を有する治験用の中枢作用性鎮痛薬である。タペンタドールの有効性、安全性および薬物動態プロファイルから、該薬物は急性ならびに慢性痛の治療に有用である可能性があることがわかる。
【０００６】
タペンタドールの活性は、代謝活性化と無関係であり、血液脳関門を容易に通過する１つの鏡像異性体にある。したがって、タペンタドールは、投与後に速やかな作用発現を示す。代謝酵素によるタペンタドールの生体内変化は不活性化をもたらす。すなわち、タペンタドールは活性代謝物を有さず、消失のための主要な代謝経路は第ＩＩ段階のグルクロン酸抱合である。ヒドロキシル化およびＮ−脱メチル化などの第Ｉ段階の生体内変化は、タペンタドールの代謝運命にわずかな役割を果たすにすぎない。第Ｉ段階の代謝経路の関与がわずかであるため、タペンタドールは、薬物相互作用および個体間変動の可能性が低い（Tzschentke T. M.ら、TapentadolHydrochloride、Drugs of the Future 2006年、31、1053〜1061頁（非特許文献１）、EvansW. E.、Relling M. V.、Pharmacogenomics: TranslatingFunctionalGenomicsinto Rational Therapies. Science 1999年、286、487〜491頁（非特許文献２）を参照）。
【０００７】
タペンタドールは忍容性が良好であるが、例えば、治療の早期の中止につながる可能性がある治療の開始時に傾眠などの不快な有害事象が起こり得る。タペンタドールの臨床試験で認められた最も頻繁に報告された有害事象は、中枢神経系（例えば、傾眠、めまい／眩暈、頭痛）および胃腸管（例えば、便秘、悪心、嘔吐）に関連している（Weber H.ら、Journal of Pain 2006年、7、S3頁（非特許文献３）、Kleinert R.ら、Journalof Pain2006年、7、44頁（非特許文献４）を参照）。
【０００８】
薬物誘発性の傾眠は日常生活の活動に負の影響を及ぼし、慢性痛患者の身体機能を損なう可能性があるため、傾眠の発生は特に問題である。それにより「生活の質」が損なわれる可能性がある。
【０００９】
有害な副作用の発生を低減する様々な概念が、従来技術において知られている。例えば、食および飲酒習慣、製剤、および／または投与経路を変更することができる。さらに、問題の薬物の有害な副作用を抑制するために問題の薬物の投与と同時、その前または後に第２の薬物を併用投与することができる。しかし、これらの作用は、例えば、患者に患者の習慣による生活様式を変更させることによって患者の服薬遵守を損なわせることがある。さらに、投与様式を変更、例えば、経口から直腸に変更することは、多くの患者が不快で、非衛生的であると考えている。結果として生ずる患者の服薬遵守の低減は、必要とする薬物療法の打切りにつながる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６９３４７５号
【特許文献２】米国特許出願第２００５−５８７０６号
【特許文献３】米国特許第４，７６５，９８９号
【特許文献４】米国特許第４，７８３，３３７号
【特許文献５】米国特許第４，６１２，００８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Tzschentke T. M.ら、Tapentadol Hydrochloride、Drugs of the Future 2006年、31、1053〜1061頁
【非特許文献２】Evans W. E.、Relling M. V.、Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into RationalTherapies. Science 1999年、286、487〜491頁
【非特許文献３】Weber H.ら、JournalofPain2006年、7、S3頁
【非特許文献４】Kleinert R.ら、Journal of Pain 2006年、7、44頁
【非特許文献５】Ruoff G. E.、Slowing the Initial Titration Rate ofTramadol Improves Tolerability. Pharmacotherapy、1999年、19、88〜93頁
【非特許文献６】T. M. Tschentkeら、Drugs of the Future、2006年、31(12)、1053頁
【非特許文献７】「Remington's Pharmaceutical Sciences」、A. R. Gennaro編、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1985年)、特に第8部、第76章〜第93章
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
痛み、好ましくは慢性痛の治療におけるタペンタドールの忍容性を改善すること、特に、最も頻繁に報告された有害事象の１つである傾眠ならびに他の有害事象の頻度を、該化合物の有効性および患者の服薬遵守を低減せずに低下させることが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題は、特許請求の範囲の対象によって解決される。
【００１４】
本発明は、
痛みの治療用の
−  用量ａのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ａおよび
−  用量ｂのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｂ
を含み、用量ａ＜用量ｂである、薬を製造するためのタペンタドールの使用に関する。
【００１５】
好ましくは、用量ａのタペンタドールを第１の投与期間中に投与し、用量ｂのタペンタドールを前記第１の投与期間の後の第２の投与期間中に投与し、用量ａ＜用量ｂである、痛みの治療用の薬剤の製造のためにタペンタドールを使用する。
【００１６】
タペンタドールの比較的低い用量で治療を開始し、引き続いて、用量調節療法（a titrationregimen）に従って増量することにより、タペンタドールの忍容性を改善することができることが驚くべきことに発見された。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ブリスター包装の形の本発明による薬剤の好ましい実施形態を示す図である。
【図２】ブリスター包装の形の本発明による薬剤の好ましい実施形態を示す図である。
【図３】ブリスター包装の形の本発明による薬剤の好ましい実施形態を示す図である。
【図４】ブリスター包装の形の本発明による薬剤の好ましい実施形態を示す図である。
【図５】臨床試験で認められた傾眠の発生に対するタペンタドールの持続放出（ＰＲ）の用量調節の効果を示す図である。
【図６】臨床試験で認められた傾眠の発生に対するタペンタドールの持続放出（ＰＲ）の用量調節の効果を示す図である（例Ｅ−１およびＥ−２対比較例Ｃ−１およびＣ−２）。
【図７】タペンタドールの持続放出（ＰＲ）のための好ましい用量調節療法を示す概略図である。
【図８】臨床試験で認められた傾眠の発生に対するオキシコドンの放出制御（ＣＲ）の用量調節の効果を示す図である。
【図９Ａ】比較臨床試験（比較例Ｃ−１）における投与後のタペンタドールの血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布の数学的解析を示すグラフである。
【図９Ｂ】比較臨床試験（比較例Ｃ−２）における投与後のタペンタドールの血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布の数学的解析を示すグラフである。
【図１０Ａ】本発明による臨床試験（例Ｅ−１）における投与後のタペンタドールの血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布の数学的解析を示すグラフである。
【図１０Ｂ】本発明による臨床試験（例Ｅ−２）における投与後のタペンタドールの血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布の数学的解析を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書で用いているように、「タペンタドール」という語は、（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノール、その医薬的に許容される塩およびその溶媒和物を含むことを意図するものである。適切な医薬的に許容される塩としては、塩酸塩（タペンタドールＨＣｌ）、臭化水素酸および硫酸などの無機酸の塩、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、馬尿酸およびアスパラギン酸などの有機酸の塩が挙げられる。好ましい塩は、塩酸塩である。
【００１９】
本明細書の目的のために、タペンタドールの用量は、遊離塩基に関する。したがって、医薬的に許容される塩をその代わりに用いる場合には、その用量は、遊離塩基の等価用量に修正しなければならない。例えば、「２００ｍｇ」の用量は、遊離塩基の２００ｍｇの量または遊離塩基の２００ｍｇに対応する医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の等価量（例えば、塩酸塩の約２３３ｍｇ）を意味する。特に明示されていない場合、用量は「１回の投与当たり」であって、「１日当たり」ではない。
【００２０】
痛みの治療用の薬を製造するためのタペンタドールの使用
タペンタドールは、中等度から重度の急性および慢性痛の治療に適応となる。
【００２１】
臨床試験で、タペンタドールの持続放出（ＰＲ）が慢性関節痛（股関節または膝関節の骨関節症）および腰痛に対する有効な療法であることが示された。タペンタドールの持続放出（ＰＲ）が慢性癌痛および慢性有痛性糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）の治療に有用であるという指摘もある。さらに、臨床試験で、タペンタドールの即時放出（ＩＲ）が急性歯痛、腱膜瘤切除後の急性痛および腹部手術後の急性痛の治療に有用であることが明らかにされた。さらに、進行中の試験は、股関節置換術後の急性痛、腹式子宮摘出術後の急性痛（内臓痛）および関節置換術を待っている患者における急性痛に関係している。
【００２２】
タペンタドールは忍容性が良好であるが、不快な有害事象がタペンタドールによる治療の開始時に起こり得る。これらの副作用は、タペンタドール療法の早期の中止につながることがある。
【００２３】
治療薬の用量調節は、抗うつ薬および抗けいれん薬などの中枢作用性薬に関連する有害事象を最小限にするために臨床医により時には用いられる。用量調節により、特定の薬剤に関連する有害な副作用が最小限になる可能性があるが、薬剤の効果の発現も遅れる可能性がある。
【００２４】
例えば、薬剤トラマドールの緩やかな用量調節により、めまい、悪心および嘔吐などの特定の有害作用の頻度が低減することが報告された（Ruoff G. E.、Slowing the Initial Titration Rate of Tramadol ImprovesTolerability.Pharmacotherapy、1999年、19、88〜93頁（非特許文献５））。しかし、この試験で、傾眠の頻度はトラマドールの緩やかな用量調節により有意に低下しなかったことも示された。トラマドールのこの特有の薬理学的挙動は、その固有の特性、特にそのラセミ性、その活性化代謝経路および活性代謝物の数、薬剤の全体的な有効性に対する個々の代謝物の相対的寄与の時間の経過に伴う変化、その５−ＨＴ再取込み阻害作用機序などに基づいている可能性がある。Ruoffらの結果は、特定の有害事象が影響を受けるかどうかは言うまでもなく、有害事象は一般的に薬剤の用量調節による影響を受けるかどうかは依然として予測できないという観念を裏づけるものである。
【００２５】
用量調節療法によりタペンタドール療法を開始することにより、その治療有効性が維持されると同時にタペンタドールに関連する有害な副作用、特に傾眠が最小限となり、それにより治療中の該薬剤のより大きい忍容性がもたらされることが今回発見された。
【００２６】
特に、傾眠などの中枢神経系に関連する有害事象を本発明による用量調節により最小限にすることができることが驚くべきことに発見された。胃腸管に関連する有害事象に関する限り、本発明によるタペンタドールの用量調節も有利である。
【００２７】
さらに、長期投与療法の終了時に、薬物の中止後の軽度から中等度の離脱症状の発生がオキシコドンなどの他のオピオイドと比較して有意に少ないことが驚くべきことに発見された。したがって、全投与療法の終了時に薬物を漸減すること（下方用量調節）が必要であるという徴候はほとんどない。
【００２８】
本発明の第１の態様は、
痛み、好ましくは慢性痛の治療用の
−  用量ａのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ａおよび
−  用量ｂのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｂ
を含み、用量ａ＜用量ｂである、薬を製造するためのタペンタドールの使用に関する。
【００２９】
本明細書の目的のために、「投与単位」は、１つの剤形または剤形の群から構成されていてよい。言い換えれば、投与単位Ｘは、ｎＸ個の剤形を含む。ここで、ｎＸは≧１の整数である。
【００３０】
ｎＸ＝１の場合、投与単位Ｘは、１つの剤形を含む。ｎＸ＞１の場合、投与単位Ｘは、適合させ、同時に投与することを意図する剤形の群を含む。これに関連して、「同時に」は、正確に同時であることではなく、ほぼ同時、例えば、５分間まで、好ましくは１分間までの期間内であることを意味する。例えば、２００ｍｇのタペンタドールを含む投与単位は、全量のタペンタドール（２００ｍｇ）を含む１つの剤形（ｎＸ＝１）、または剤形の群（ｎＸ＞１）、例えば、それぞれが１００ｍｇのタペンタドールを含む２つの剤形（ｎＸ＝２）若しくは例えば、２つがそれぞれ５０ｍｇのタペンタドールを含み、１つが１００ｍｇのタペンタドールを含む３つの剤形（ｎＸ＝３）若しくは例えば、それぞれが５０ｍｇのタペンタドールを含む４つの剤形（ｎＸ＝４）であってよい。
【００３１】
したがって、用量ｘのタペンタドールの投与は、用量ｘのタペンタドールを含む１つの剤形から成る投与単位Ｘを投与するか、またはｎＸ個の剤形の群（ｎＸ＞１）から成る投与単位Ｘを投与することによって達成することができ、ｎＸ個の剤形の前記群の全体は用量ｘのタペンタドールを含み、ｎＸ個の剤形の群を適合させ、同時に投与することを意図する。
【００３２】
好ましくは、本発明は、
痛みの治療用の
−  全体が用量ａのタペンタドールを含むｎＡ個の剤形から成る少なくとも１つの投与単位Ａ、および
−  全体が用量ｂのタペンタドールを含むｎＢ個の剤形から成る少なくとも１つの投与単位Ｂ
を含み、
用量ａ＜用量ｂであり、
ｎＡおよびｎＢは互いに独立に≧１の整数である、
薬を製造するためのタペンタドールの使用に関する。好ましくは、ｎＡ＝ｎＢ、ｎＡ＞ｎＢまたはｎＡ＜ｎＢである。
【００３３】
好ましくは、投与単位Ａおよび投与単位Ｂは、固体である。
【００３４】
好ましい実施形態において、用量ａのタペンタドールを少なくとも１日の第１の投与期間中に投与し、用量ｂのタペンタドールを前記第１の投与期間の後の少なくとも１日の第２の投与期間中に投与し、用量ａ＜用量ｂである、痛み、好ましくは慢性痛の治療用の薬剤の製造にタペンタドールを使用する。
【００３５】
好ましくは、用量ａは、用量ｂの１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは４５〜７０重量％の範囲内にある。
【００３６】
好ましい実施形態において、用量ａは、タペンタドールの薬剤学的に有効な痛みの治療用量を下回っている。前記タペンタドールの薬剤学的に有効な痛みの治療用量は、個々に異なっている可能性があり、所与の被検者について通常の実験により決定することができる。通常、最小の薬剤学的に有効な痛みの治療用量は、５０ｍｇ超を１日２回（ｂｉｄ）である。比較的敏感な人における効果を示すのにタペンタドールの低い血清濃度で十分であり、比較的敏感でない人における効果を示すのにタペンタドールのより高い血清濃度が必要であることを考慮に入れると、好ましくは、有効な痛みの治療は、人の痛みの少なくとも５％の低減、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは人の痛みの少なくとも２０％の低減とみなすべきである。予備臨床試験により、有意な痛みの治療効果は約５ｎｇ／ｍｌ（集団平均の約−２ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ））から約３００ｎｇ／ｍｌ（集団平均の約−１５ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ））までの範囲内の血清濃度で認められることが明らかになった。
【００３７】
好ましくは、用量ａ：用量ｂ（［ｍｇ］：［ｍｇ］）の比は、以下から成る群から選択される。
【００３８】
【表１】
2019131598.tif 000002
【００３９】
好ましい実施形態において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、投与単位Ａは、投与単位Ｂが用量ｂの５０％を放出するより短いまたは長い期間に用量ａの５０％を放出する。当業者は適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件を十分に知っている。例えば、放出は、欧州薬局方、パドル法、１００Ｕｐｍ、人工胃液に従って検討することができる。
【００４０】
好ましい実施形態において、投与単位Ａおよび投与単位Ｂを、経口、口腔、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、腰椎内、皮内および皮下から成る群から好ましくは独立に選択される異なる経路により投与するようにする。しかし、最も好ましくは、投与単位Ａおよび投与単位Ｂを同じ経路により、好ましくは経口により投与するようにする。
【００４１】
好ましい実施形態において、該薬剤は、用量ｃのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｃをさらに含み、用量ｂ＜用量ｃである。好ましくは、用量ａは、用量ｃの１０〜６５重量％、より好ましくは２０〜５５重量％の範囲内にあり、用量ｂは、用量ｃの３５〜９０重量％、より好ましくは４５〜８０重量％の範囲内にある。
【００４２】
好ましい実施形態において、用量ａのタペンタドールを少なくとも１日の第１の投与期間中に投与し、用量ｂのタペンタドールを前記第１の投与期間の後の少なくとも１日の第２の投与期間中に投与し、用量ｃのタペンタドールを前記第２の投与期間の後の少なくとも１日の第３の投与期間中に投与し、用量ａ＜用量ｂ＜用量ｃである、痛み、好ましくは慢性痛の治療用の薬剤の製造にタペンタドールを使用する。
【００４３】
好ましくは、用量ａ：用量ｂ：用量ｃ（［ｍｇ］：［ｍｇ］：［ｍｇ］）の比は、以下から成る群から選択される。
【００４４】
【表２−１】
2019131598.tif 000003
【００４５】
【表２−２】
2019131598.tif 000004
【００４６】
好ましい実施形態において、該薬剤は、用量ｄのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｄをさらに含み、用量ｃ＜用量ｄである。
【００４７】
好ましい実施形態において、用量ａのタペンタドールを少なくとも１日の第１の投与期間中に投与し、用量ｂのタペンタドールを前記第１の投与期間の後の少なくとも１日の第２の投与期間中に投与し、用量ｃのタペンタドールを前記第２の投与期間の後の少なくとも１日の第３の投与期間中に投与し、用量ｄのタペンタドールを前記第３の投与期間の後の少なくとも１日の第４の投与期間中に投与し、用量ａ＜用量ｂ＜用量ｃ＜用量ｄである、痛み、好ましくは慢性痛の治療用の薬剤の製造にタペンタドールを使用する。
【００４８】
好ましくは、用量ａは、用量ｄの１０〜５５重量％、より好ましくは１５〜５０重量％の範囲内にあり、用量ｂは、用量ｄの３５〜７５重量％、より好ましくは４０〜７０重量％の範囲内にあり、用量ｃは、用量ｄの６０〜９５重量％、より好ましくは６５〜９０重量％の範囲内にある。
【００４９】
より好ましくは、該薬剤は、用量ｅのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｅをさらに含み、用量ｄ＜用量ｅである。
【００５０】
好ましい実施形態において、用量ａのタペンタドールを少なくとも１日の第１の投与期間中に投与し、用量ｂのタペンタドールを前記第１の投与期間の後の少なくとも１日の第２の投与期間中に投与し、用量ｃのタペンタドールを前記第２の投与期間の後の少なくとも１日の第３の投与期間中に投与し、用量ｄのタペンタドールを前記第３の投与期間の後の少なくとも１日の第４の投与期間中に投与し、用量ｅのタペンタドールを前記第４の投与期間の後の少なくとも１日の第５の投与期間中に投与し、用量ａ＜用量ｂ＜用量ｃ＜用量ｄ＜用量ｅである、痛みの治療用の薬剤の製造にタペンタドールを使用する。
【００５１】
好ましくは、用量ａは、用量ｅの１０〜３０重量％、より好ましくは１５〜２５重量％の範囲内にあり、用量ｂは、用量ｅの３０〜５０重量％、より好ましくは３５〜４５重量％の範囲内にあり、用量ｃは、用量ｅの５０〜７０重量％、より好ましくは５５〜６５重量％の範囲内にあり、用量ｄは、用量ｅの７０〜９０重量％、より好ましくは７５〜８５重量％の範囲内にある。
【００５２】
好ましくは、タペンタドールの１日投与量は、２０〜５５０ｍｇ、より好ましくは３０〜５３０ｍｇ、最も好ましくは４０〜５２０ｍｇの範囲内にある。
【００５３】
好ましい実施形態において、投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをそれぞれ１日１回（ｓｉｄ）投与するようにし、用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅは、それぞれ独立に２０〜５５０ｍｇ、より好ましくは３０〜５３０ｍｇ、最も好ましくは４０〜５２０ｍｇの範囲内にある。
【００５４】
他の好ましい実施形態において、投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをそれぞれ１日２回（ｂｉｄ）投与するようにし、用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅは、それぞれ独立に１０〜２７５ｍｇ、より好ましくは１５〜２６５ｍｇ、最も好ましくは２０〜２６０ｍｇの範囲内にある。
【００５５】
他の好ましい実施形態において、投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをそれぞれ１日３回（ｔｉｄ）投与するようにし、用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅは、それぞれ独立に６〜１８０ｍｇ、より好ましくは１０〜１７５ｍｇ、最も好ましくは１３〜１７０ｍｇの範囲内にある。
【００５６】
本発明による薬剤の好ましい実施形態において、投与単位ＡはｎＡ個の剤形を含み、投与単位ＢはｎＢ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＣはｎＣ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＤはｎＤ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＥはｎＥ個の剤形を含み、ｎＡ＝ｎＢまたはｎＡ＜ｎＢまたはｎＡ＞ｎＢである。投与単位Ｘに属するｎＸ個の剤形は、同時に、すなわちほぼ同時に投与すべきである。好ましくは、ｎＡ≦ｎＢ≦任意選択のｎＣ≦任意選択のｎＤ≦任意選択のｎＥである。
【００５７】
本発明による薬剤は、タペンタドールの比較的低い用量（用量ａ）で、好ましくは２５ｍｇ±５％、５０ｍｇ±５％、７５ｍｇ±５％または１００ｍｇ±５％の用量で、より好ましくはタペンタドールの薬剤学的に有効な痛みの治療用量を下回る用量で治療を開始し、引き続いて、用量調節療法により用量を増加させること（用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅ）によりタペンタドールを投与するようにする。
【００５８】
通常、初回量ａは、１回だけでなく、数日間にわたり数回、好ましくは、特定の期間（第１の投与期間）中、例えば、３日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）投与する。したがって、例えば、初回量ａを
−  ２つの投与単位Ａを用いて前記第１の投与期間の初日に（例えば、１つの投与単位Ａを前記初日の朝に投与し、１つの投与単位Ａを夜に投与する）、
−  ２つのさらなる投与単位Ａを用いて前記第１の投与期間の２日目に（例えば、１つの投与単位Ａを前記２日目の朝に投与し、１つの投与単位Ａを夜に投与する）、および
−  ２つのさらなる投与単位Ａを用いて前記第１の投与期間の３日目に（例えば、１つの投与単位Ａを前記３日目の朝に投与し、１つの投与単位Ａを夜に投与する）
投与する。
【００５９】
したがって、この例示した第１の投与期間中にタペンタドールを投与するために、それぞれが用量ａのタペンタドールを含む合計６つの投与単位Ａが必要である。
【００６０】
その後、第１の投与期間の後に、用量調節療法によるタペンタドールの用量の増加を、例えば３日間の期間（第２の投与期間）中にも用量ｂを例えば、１日２回（ｂｉｄ）投与することによって実現することができる。したがって、例えば、引き続く用量ｂを
−  ２つの投与単位Ｂを用いて前記第２の投与期間の初日に（例えば、１つの投与単位Ｂを前記初日の朝に投与し、１つの投与単位Ｂを夜に投与する）、
−  ２つの投与単位Ｂを用いて前記第２の投与期間の２日目に（例えば、１つの投与単位Ｂを前記２日目の朝に投与し、１つの投与単位Ｂを夜に投与する）、および
−  ２つのさらなる投与単位Ｂを用いて前記第２の投与期間の３日目に（例えば、１つの投与単位Ｂを前記３日目の朝に投与し、１つの投与単位Ｂを夜に投与する）
投与する。
【００６１】
したがって、この例示した第２の投与期間中にタペンタドールを投与するために、それぞれが用量ｂのタペンタドールを含む合計６つの投与単位Ｂが必要である。
【００６２】
その後、第２の投与期間の後に、用量調節療法によるタペンタドールの用量のさらなる増加は、用量ｃ、ｄおよびｅのタペンタドールを投与することにより、すなわち、第３、第４および第５の投与期間中にそれぞれ投与単位Ｃ、ＤおよびＥを投与することにより任意に実現することができる。
【００６３】
患者には、補足的無痛法として少なくとも６時間間隔で例えば２５ｍｇのタペンタドールの１回、２回またはそれを超える回数の投与を許容することができる。
【００６４】
投与単位ＸはｎＸ個の剤形を含むことができるので、以下の２つの場合を区別することができる。
−  ｎＸ＝１の場合、投与単位Ｘの全ての投与は、用量ｘのタペンタドールを含む１つの剤形を用量調節療法中の各時点に投与することにより行う。
−  ｎＸ＞１の場合、投与単位Ｘの全ての投与は、複数の剤形、すなわちｎＸ個の剤形を用量調節療法中の各時点に同時に投与することにより行い、ｎＸ個の剤形のそれぞれが用量ｘを下回る量のタペンタドールを含むが、全てのｎＸ個の剤形の全体が用量ｘのタペンタドールを含む。投与単位ＸのｎＸ個の剤形は、同じであるかまたは異なっていてよい。
【００６５】
ｎＸ＞１の場合、投与単位Ｘに属する剤形は、同じであるかまたは異なっていてよく、同じ包装または異なる包装で提供することができる。例えば、投与単位Ｘの用量ｘが２５０ｍｇであり、ｎＸが２である場合、投与単位Ｘの２つの剤形の全体が２５０ｍｇのタペンタドールの必要な用量ｘを含むように、第１の剤形が１００ｍｇのタペンタドールを含み、第２の剤形が１５０ｍｇのタペンタドールを含んでいてよく、あるいは第１の剤形が２００ｍｇのタペンタドールを含み、第２の剤形が５０ｍｇのタペンタドールを含んでいてよい。当業者は、ｎＸ個の剤形を同じ包装または異なる包装で提供することができることを認識している。例えば、２００ｍｇのタペンタドールを含む第１の剤形を第１の包装から取り出し、５０ｍｇのタペンタドールを含む第２の剤形を第２の包装から取り出し、２５０ｍｇの用量のタペンタドールを含む投与単位を形成させるために両剤形を合わせることができる。
【００６６】
この実施形態は、図１にさらに例示する。例えば、１５０ｍｇの用量のタペンタドールを含む投与単位の投与は、以下のものを投与することによって実現することができる。
−  ５０ｍｇのタペンタドールをそれぞれ含む３つの剤形（左）；
−  ５０ｍｇのタペンタドールを含む１つの剤形（左）および１００ｍｇのタペンタドールを含む１つの剤形（中央）；または
−  １５０ｍｇのタペンタドールを含む１つの剤形（右）。
【００６７】
好ましくは、ｎＡ、ｎＢ、任意選択のｎＣ、任意選択のｎＤおよび任意選択のｎＥは、互いに独立に１、２、３、４または５である。
【００６８】
好ましい実施形態において、本発明による薬剤に含まれる全ての剤形は、異なり、かつ／またはｎＡ＝ｎＢ＝任意選択のｎＣ＝任意選択のｎＤ＝任意選択のｎＥ＝１である。
【００６９】
他の好ましい実施形態において、本発明による薬剤に含まれる全ての剤形は、同じ、すなわち、同じ量のタペンタドールを含み、ｎＡ＜ｎＢ＜任意選択のｎＣ＜任意選択のｎＤ＜任意選択のｎＥであり、より好ましくはｎＡ＝１、ｎＢ＝２、任意選択のｎＣ＝３、任意選択のｎＤ＝４および任意選択のｎＥ＝５である。好ましくは、用量ａ／ｎＡ＝用量ｂ／ｎＢ＝任意選択の用量ｃ／ｎＣ＝任意選択の用量ｄ／ｎＤ＝任意選択の用量ｅ／ｎＥである。
【００７０】
好ましくは、本発明による薬剤は、１つまたは複数の投与単位Ａ、１つまたは複数の投与単位Ｂ、任意選択の１つまたは複数の投与単位Ｃ、任意選択の１つまたは複数の投与単位Ｄおよび任意選択の１つまたは複数の投与単位Ｅを含む包装の形で提供する。
【００７１】
例えば、本発明による薬剤は、それぞれが例えば５０ｍｇ±５％のタペンタドールを含む３６個の同じ剤形を含むブリスター包装の形で提供することができる。用量ａが例えば５０ｍｇ±５％のタペンタドールである場合、投与単位Ａはそれぞれ１個の剤形（ｎＡ＝１）を含む。例えば、ブリスター包装における６個の剤形に投与単位Ａと印をつけることができ、かつ／またはブリスター包装における他の剤形と局部的に分離することができる。用量ｂが例えば１００ｍｇ±５％のタペンタドールである場合、投与単位Ｂはそれぞれ２個の剤形（ｎＢ＝２）を含む。例えば、ブリスター包装における１２個の剤形を、各群が２個の剤形を含む６つの群に分けることができる。全ての群に投与単位Ｂと印をつけることができ、かつ／またはブリスター包装における他の剤形と局部的に分離することができる。用量ｃが例えば１５０ｍｇ±５％のタペンタドールである場合、投与単位Ｃはそれぞれ３個の剤形（ｎＣ＝３）を含む。例えば、ブリスター包装における１８個の剤形を、各群が３個の剤形を含む６つの群に分けることができる。全ての群に投与単位Ｃと印をつけることができ、かつ／またはブリスター包装における他の剤形と局部的に分離することができる。本発明による薬剤のこの実施形態は、図２および３にさらに例示する。
【００７２】
あるいは、本発明による薬剤は、それぞれが１個の剤形（ｎＸ＝１）から成る例えば１８個の投与単位を含むブリスター包装の形で提供することができる。これらの投与単位は、それぞれが６個の剤形を含む３つの群に分けることができる。例えば、ブリスター包装における６個の剤形は、それぞれ用量ａ、例えば、５０ｍｇ±５％のタペンタドールを含んでいてよく、投与単位Ａと印をつけることができ、かつ／またはブリスター包装における他の剤形と局部的に分離することができる。ブリスター包装における他の６個の剤形は、それぞれ用量ｂ、例えば、１００ｍｇ±５％のタペンタドールを含んでいてよく、投与単位Ｂと印をつけることができ、かつ／またはブリスター包装における他の剤形と局部的に分離することができる。ブリスター包装における残りの６個の剤形は、それぞれ用量ｃ、例えば、１５０ｍｇ±５％のタペンタドールを含んでいてよく、投与単位Ｃと印をつけることができ、かつ／またはブリスター包装における他の剤形と局部的に分離することができる。本発明による薬剤のこの実施形態は、図４にさらに例示する。
【００７３】
好ましくは、本発明による薬剤は、複数の投与単位Ａ、複数の投与単位Ｂ、任意選択の複数の投与単位Ｃ、任意選択の複数の投与単位Ｄおよび任意選択の複数の投与単位Ｅを含む。好ましくは、これらの投与単位は、順次、好ましくはアルファベット順に投与するようにする。好ましくは、全ての投与単位Ａ（それぞれｎＡ個の剤形を含む）の全体を第１の投与期間中に投与するようにし、全ての投与単位Ｂ（それぞれｎＢ個の剤形を含む）の全体を、第１の投与期間の後、すなわち、全ての投与単位Ａの全体の投与が完了した後の第２の投与期間中に投与するようにする。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態において、薬剤は、全ての投与単位Ａを第１の投与期間中に投与するようにし、全ての投与単位Ｂを第１の投与期間の後の第２の投与期間中に投与するようにし、任意選択の全ての投与単位Ｃを第２の投与期間の後の第３の投与期間中に投与するようにし、任意選択の全ての投与単位Ｄを第３の投与期間の後の第４の投与期間中に投与するようにし、任意選択の全ての投与単位Ｅを第４の投与期間の後の第５の投与期間中に投与するように、順次、アルファベット順に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与するようにされている複数の投与単位Ａ、複数の投与単位Ｂ、任意選択の複数の投与単位Ｃ、任意選択の複数の投与単位Ｄおよび任意選択の複数の投与単位Ｅを含む包装の形で提供する。
【００７５】
好ましくは、投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをそれぞれ１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与するようにし、１日２回（ｂｉｄ）が特に好ましい。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態によれば、薬剤は以下を含む。
（ｉ）少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第１の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与するようにされている上で定義した複数の投与単位Ａ、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも１１日間の第２の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与するようにされている上で定義した複数の投与単位Ｂ、
（ｉｉｉ）第２の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも１４日間の第３の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与するようにされている上で定義した任意選択の複数の投与単位Ｃ、
（ｉｖ）第３の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第４の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与するようにされている上で定義した任意選択の複数の投与単位Ｄ、および
（ｖ）第４の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第５の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与するようにされている上で定義した任意選択の複数の投与単位Ｅ。
【００７７】
特に好ましくは、薬剤は、
（ｉ）少なくともα日間連日の第１の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ａのタペンタドールを含む複数の投与単位Ａ、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくともβ日間連日の第２の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｂのタペンタドールを含む複数の投与単位Ｂ、
（ｉｉｉ）第２の投与期間の後の少なくともχ日間連日の第３の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｃのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｃ、
（ｉｖ）第３の投与期間の後の少なくともδ日間連日の第４の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｄのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｄ、および
（ｖ）第４の投与期間の後の少なくともε日間連日の第５の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｅのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｅを含み、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εは、以下の必要条件Ｐ１〜９、Ｑ１〜９、Ｒ１〜９およびＳ１〜９の群から選択される必要条件を満たしている。
【００７８】
【表３】
2019131598.tif 000005
【００７９】
【表４】
2019131598.tif 000006
【００８０】
【表５】
2019131598.tif 000007
【００８１】
【表６】
2019131598.tif 000008
【００８２】
上の表において、例えば、「０／≧２」は、それぞれの用量を投与しない、すなわち、用量調節療法がこの段階を含まない（「０」）こと、またはそれぞれの用量を少なくとも２日間の投与期間中に投与する（≧２）ことを意味する。
【００８３】
好ましくは、用量ａのタペンタドールをα日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）投与し、次いで用量ｂのタペンタドールをβ日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）投与し、次いで任意選択の用量ｃのタペンタドールをχ日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）投与し、次いで任意選択の用量ｄのタペンタドールをδ日間にわたり１日２回投与し、次いで任意選択の用量ｅのタペンタドールをε日間にわたり１日２回投与し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εが上の必要条件Ｐ１〜９、Ｑ１〜９、Ｒ１〜９およびＳ１〜９の群から選択される必要条件を満たしている、痛みの治療用の薬剤の製造にタペンタドールを使用する。
【００８４】
実施形態Ｐ１〜Ｐ９は、特に骨関節症（股関節若しくは膝関節）に起因する慢性痛または腰痛の治療に特に有用である。
【００８５】
実施形態Ｑ１〜Ｑ９は、特に骨関節症（股関節若しくは膝関節）に起因する慢性痛、腰痛または有痛性糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）の治療に特に有用である。
【００８６】
実施形態Ｒ１〜Ｒ９は、特に骨関節症（股関節若しくは膝関節）に起因する慢性痛または腰痛の治療に特に有用である。
【００８７】
実施形態Ｓ１〜Ｓ９は、慢性痛、特に、慢性悪性腫瘍関連痛の治療に特に有用である。
【００８８】
好ましくは、投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅならびに前記投与単位に属する剤形は、それぞれ各々が
−  経口投与するようにされており、かつ／または
−  固体であり、かつ／または圧縮され、かつ／またはフィルムコーティングされており、かつ／または
−  徐放性マトリクスからタペンタドールを放出し、かつ／または
−  投与単位の総重量に基づく０．００１〜９９．９９９重量％、より好ましくは０．１〜９９．９重量％、より好ましくは１．０〜９９．０重量％、より好ましくは２．５〜８０重量％、最も好ましくは５．０〜５０重量％、特に７．５〜４０重量％の量のタペンタドールを含み、かつ／または
−  医薬的に許容される担体および／または医薬的に許容される賦形剤を含み、かつ／または
−  ２５〜２０００ｍｇ、より好ましくは５０〜１８００ｍｇ、より好ましくは６０〜１６００ｍｇ、より好ましくは７０〜１４００ｍｇ、最も好ましくは８０〜１２００ｍｇ、最も好ましくは１００〜１０００ｍｇの範囲内の総重量を有し、かつ／または
−  錠剤、カプセル、ペレット剤および顆粒から成る群から選択される。
【００８９】
本発明による薬剤の他の好ましい実施形態において、用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅは、タペンタドールの平均血清濃度が１、２または３日までの初期段階の期間中を除く投与期間中のあらゆる時点に少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１．０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも２．０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも５．０ｎｇ／ｍｌ、特に少なくとも１０ｎｇ／ｍｌであるように独立に選択される。より好ましくは、タペンタドールの平均血清濃度は、１、２または３日までの初期段階の期間中を除く投与期間中のあらゆる時点に０．１〜１００００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１．０〜９０００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは２．０〜８０００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは３．０〜５０００ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは４．０〜５００ｎｇ／ｍｌ、特に５．０〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明による療法に従う少なくとも３日間の期間中の１日２回（ｂｉｄ）の薬剤の投与後に、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも１５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも２０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも２５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも３０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも３５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも４０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも４５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、特に少なくとも５５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍｌである。当業者は、タペンタドールおよびその代謝物の血清濃度をどのように測定するかを知っている。これに関連して、例えば、T. M. Tschentkeら、Drugsof the Future、2006年、31(12)、1053頁（非特許文献６）を参照することができる。
【００９１】
好ましい実施形態において、タペンタドールを痛みの治療用の薬剤の製造に用い、薬剤の投与によって、
−  少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間の先行する投与期間中の２４時間後に、最高で２７ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは最高で２４ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは最高で２０ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）のタペンタドールの平均血清濃度が達成され、
−  前記先行する投与期間後の少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間の引き続く投与期間中の２４時間後に、少なくとも２７ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは少なくとも３０ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは少なくとも３３ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）のタペンタドールの平均血清濃度が達成される。
【００９２】
他の好ましい実施形態において、タペンタドールを痛みの治療用の薬剤の製造に用い、薬剤の投与によって、
−  少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間の先行する投与期間中の２４時間後に、最高で４５ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは最高で４１ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは最高で３７ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）のタペンタドールの平均血清濃度が達成され、
−  前記先行する投与期間後の少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間の引き続く投与期間中の２４時間後に、少なくとも４５ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは少なくとも４９ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは少なくとも５３ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）のタペンタドールの平均血清濃度が達成される。
【００９３】
他の好ましい実施形態において、タペンタドールを痛みの治療用の薬剤の製造に用い、薬剤の投与によって、
−  少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間の先行する投与期間中の２４時間後に、最高で６２ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは最高で６０ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは最高で５７ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）のタペンタドールの平均血清濃度が達成され、
−  前記先行する投与期間後の少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間の引き続く投与期間中の２４時間後に、少なくとも６２ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは少なくとも６４ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）、より好ましくは少なくとも６７ｎｇ／ｍｌ±７５％（±６７％、±５０％、±４０％、±３０％または±２０％）のタペンタドールの平均血清濃度が達成される。
【００９４】
通常、先行する投与期間中に投与した用量から引き続く投与期間中に投与した用量にタペンタドールの用量を増加（または減少）させた場合に、所定の投与期間内に定常状態に達するには約２４時間が必要である。
【００９５】
好ましくは、タペンタドールを痛みの治療用の薬剤の製造に用い、
−  タペンタドールをα日間の第１の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃαを得、
−  次いで、タペンタドールを前記第１の投与期間後のβ日間の第２の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃβを得、
−  次いで、場合によって、タペンタドールを前記第２の投与期間後のχ日間の第３の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃχを得、
−  次いで、場合によって、タペンタドールを前記第３の投与期間後のδ日間の第４の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃδを得、
−  次いで、場合によって、タペンタドールを前記第４の投与期間後のε日間の第５の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃεを得る。ここで、α、β、χ、δ、εおよびＣα、Ｃβ、Ｃχ、Ｃδ、Ｃεは、以下の必要条件Ｔ１〜９、Ｕ１〜９、Ｖ１〜９およびＷ１〜９の群から選択される必要条件を満たしている。
【００９６】
【表７】
2019131598.tif 000009
【００９７】
【表８】
2019131598.tif 000010
【００９８】
【表９】
2019131598.tif 000011
【００９９】
【表１０】
2019131598.tif 000012
【０１００】
さらなる好ましい実施形態において、上の表における血清濃度Ｃα、Ｃβ、Ｃχ、Ｃδ、Ｃεの限界は、±７５％の代わりに、±６７％、より好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％若しくは±３５％、最も好ましくは±３０％若しくは±２５％、特に±２０％、±１５％、±１０％若しくは±５％である。
【０１０１】
例えば、タペンタドールを前記第１の投与期間後のβ日間の第２の投与期間中に投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃβを得る場合、これは、第２の投与期間を開始してから２４時間後に平均血清濃度が値Ｃβに達したことを意味する。通常、タペンタドールの用量を先行する投与期間中に投与した用量から次の投与期間中に投与する用量に増加させる（または減少させる）場合、所定の投与期間内で定常状態を達成するのに約２４時間が必要である。
【０１０２】
本発明による薬剤のさらなる好ましい実施形態を本発明のさらなる態様に関して記述する。
【０１０３】
薬剤賦形剤
本発明による薬剤の投与単位ＡおよびＢならびに場合によって存在する投与単位Ｃ、ＤおよびＥは、それぞれ１つまたは複数の剤形を含んでいてよく、次にそれがタペンタドールのほかに、添加剤および／または補助物質を含んでいてよい。
【０１０４】
本発明の状況における適切な添加剤および／または補助物質は、生薬製剤を実現するための従来技術の専門家に知られている全ての物質である。これらの補助物質の選択および用いるべきその量は、投与単位／剤形が経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻内、口腔内または局所投与すべきかどうかに依存する。錠剤、咀嚼錠、コーティング錠、カプセル、顆粒、点滴剤、水薬またはシロップの製剤は、経口投与に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成できる乾燥製剤およびスプレイは、非経口、局所および吸入投与に適している。直腸用の坐剤は、さらなる可能性のあるものである。皮膚を経る浸透を促進する物質を場合によって添加した、溶解した形のデポー剤担体フィルムまたはパッチの使用は、経皮投与用の適切な剤形の例である。経口投与単位／剤形用の補助物質および添加剤の例は、崩壊剤、滑剤、結合剤、充填剤、離型剤、任意選択の溶剤、着香料、糖、特に担体、希釈剤、色素、酸化防止剤等である。坐剤については、とりわけ、蝋および脂肪酸エステルを用いることができ、非経口投与用組成物については、担体物質、保存剤、懸濁補助剤等を用いることができる。
【０１０５】
剤形は、好ましくは０．０５重量％〜９９．５重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、より好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜５０重量％、特に５．０〜２０重量％のタペンタドールを含む。
【０１０６】
補助物質は、例えば、水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、糖蜜、デンプン、変性デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、蝋、天然および合成ゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸第二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイトであってよい。
【０１０７】
本発明による投与単位／剤形は、制御放出性、遅延放出性、長時間放出性／延長放出性、持続放出性、反復作用放出性等であってよい。持続放出性投与単位／剤形が好ましい。
【０１０８】
本発明による投与単位／剤形は、例えば、「Remington's PharmaceuticalSciences」、A. R. Gennaro編、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1985年)、特に第8部、第76章〜第93章（非特許文献７）に記載されているような医薬製剤の従来技術でよく知られている手段、装置、方法および工程を用いて調製される。
【０１０９】
したがって、例えば、錠剤などの固体製剤の場合、均一に分布したタペンタドールを含む固体組成物を形成するために、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸第二カルシウムまたは医薬的に許容されるゴムなどの従来の錠剤成分ならびに例えば、水などの医薬希釈剤を用いてタペンタドールを顆粒化することができる。均一な分布とは、タペンタドールが組成物全体に均一に分布しており、そのため、これを同じ活性を有する錠剤、丸剤またはカプセルなどの単位剤形に容易に分割することができることを意味するとここでは理解される。次に固体組成物を単位剤形に分割する。本発明による投与単位は、遅延放出性を有する剤形を提供するために、コーティングするか、または他の方法でコンパウンド化することができる。適切なコーティング組成物は、とりわけ、重合酸ならびに重合酸と例えば、セラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースなどの物質との混合物である。
【０１１０】
タペンタドールは、経口、直腸内または経皮で用いることができる投与単位／剤形から遅延または長時間持続または持続した状態で放出させることができる。特に１日２回（ｂｉｄ）のみ服用しなければならない「１日２回（ｂｉｄ）」製剤の形の対応する製剤は、本発明による適応に特に好ましい（米国特許出願第２００５−５８７０６号（特許文献２）を参照）。
【０１１１】
タペンタドールの遅延または長時間持続または持続放出は、例えば、１〜８０重量％、特に５〜８０重量％の医薬的に許容されるマトリクス形成剤としての１つまたは複数の親水性または疎水性ポリマーを含み、また医薬的に許容されるマトリクス形成剤としての２０℃の２重量％水溶液中で３０００〜１５００００ｍＰａｓの粘度（欧州薬局方毛細管粘度計を用いて測定）を有するセルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルを含むマトリクス中にタペンタドールを含む投与単位／剤形によって達成することができる。好ましい医薬的に許容されるマトリクス形成剤としては、０．５ｍｉｏ  ｇ／モルを超える分子質量を有するポリエチレンオキシド、２０℃の２重量％水溶液中で１００００、特に５００００ｍＰａｓと１５００００ｍＰａｓの間の粘度を有するセルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルなどがある。特に適切な医薬的に許容されるマトリクス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択することができ、特に、ＨＰＭＣｓ、ヒドロキシエチルセルロースおよびＨＰＣｓから成る群から選択される。２０℃の２重量％水溶液中で測定した、約１０００００ｍＰａｓの粘度を有するＨＰＭＣｓが最も好ましい。本発明による投与単位／剤形は、単純な錠剤として、またコーティングされた錠剤、例えば、フィルムコーティング錠または糖衣錠として存在していてよい。錠剤は、一般的に丸く、両凸形であるが、錠剤を分割することができる長円の形状の錠剤も可能である。サシェ若しくはカプセルに充填される、または崩壊性錠に圧縮することができる顆粒、球形剤、ペレット剤またはマイクロカプセルも本発明の範囲内で可能である。
【０１１２】
徐放性マトリクスの代わりに、有効成分の放出を遅らせるコーティングを有する通常放出性マトリクスを使用することも可能である。例えば、タペンタドールは、水性媒体中のタペンタドールの緩やかな放出を制御する材料で覆ったまたはコーティングした、微結晶セルロースならびに結合剤、充填剤、流動促進剤、滑沢剤および流動調節剤などの任意選択によるさらなる医薬補助剤の従来のマトリクスに含まれていてよい。適切なコーティング剤としては、例えば、水に不溶性の蝋およびポリメタクリレートなどのポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ若しくは同様なもの）または水に不溶性のセルロース、特に、エチルセルロースなどがある。コーティング材料は、ポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性セルロース、ポリソルベート８０などの他の水溶性物質またはポリエチレングリコール、ラクトース若しくはマンニトールなどの親水性細孔形成剤も場合によって含んでいてよい。
【０１１３】
遅延放出性または長時間持続放出性または持続放出性剤形における徐放性マトリクス、あるいはタペンタドールの放出を遅らせるコーティングを施した通常放出性マトリクスの可能性の代替または補足として、浸透圧駆動による放出システムを用いて緩徐な放出を達成することもできる。浸透圧駆動による放出システムの実際の製造の実施形態および例は、米国特許第４，７６５，９８９号（特許文献３）、米国特許第４，７８３，３３７号（特許文献４）および米国特許第４，６１２，００８号（特許文献５）に見いだすことができる。
【０１１４】
キット
本発明のさらなる態様は、上で定義した少なくとも１つの投与単位Ａ、少なくとも１つの投与単位Ｂ、任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｃ、任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｄおよび任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｅを含むキットに関する。
【０１１５】
本発明によるキットは、それぞれがｎＡ個の剤形を含む複数の投与単位Ａ、それぞれがｎＢ個の剤形を含む複数の投与単位Ｂ、それぞれがｎＣ個の剤形を含む任意選択による複数の投与単位Ｃ、それぞれがｎＤ個の剤形を含む任意選択による複数の投与単位ＤおよびそれぞれがｎＤ個の剤形を含む任意選択による複数の投与単位Ｅを含む包装を含むことが好ましく、ｎＡ、ｎＢ、任意選択のｎＣ、任意選択のｎＤおよび任意選択のｎＥは、好ましくは互いに独立に１、２、３、４または５である。
【０１１６】
好ましくは、個々の投与単位Ｘに属するｎＸ個の剤形は、グループ分けされ、かつ／または印をつけられ、かつ／または包装に含まれている他の投与単位および剤形からそれぞれ局部的に分離されている（図２および３を参照）。
【０１１７】
好ましい実施形態において、本発明によるキットに含まれている全ての剤形は、同じ、すなわち、同じ量のタペンタドールを含み、ｎＡ＜ｎＢ＜任意選択のｎＣ＜任意選択のｎＤ＜任意選択のｎＥであり、より好ましくはｎＡ＝１、ｎＢ＝２、任意選択のｎＣ＝３、任意選択のｎＤ＝４および任意選択のｎＥ＝５である。好ましくは、用量ａ／ｎＡ＝用量ｂ／ｎＢ＝任意選択の用量ｃ／ｎＣ＝任意選択の用量ｄ／ｎＤ＝任意選択の用量ｅ／ｎＥである。
【０１１８】
他の好ましい実施形態において、投与単位Ａに属する剤形は、投与単位Ｂに属する剤形と異なり、それはそしてまた、投与単位Ｃに属する剤形と異なり、等々である。好ましくは、ｎＡ＝ｎＢ＝任意選択のｎＣ＝任意選択のｎＤ＝任意選択のｎＥである（図４を参照）。
【０１１９】
好ましくは、本発明によるキットは、用量ａのタペンタドールをα日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）、次いで用量ｂのタペンタドールをβ日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）、次いで任意選択による用量ｃのタペンタドールをχ日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）、次いで任意選択による用量ｄのタペンタドールをδ日間にわたり１日２回、次いで任意選択による用量ｅのタペンタドールをε日間にわたり１日２回投与するのに適するそれぞれ複数の投与単位および剤形を含み、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εは、上の必要条件Ｐ１〜９、Ｑ１〜９、Ｒ１〜９およびＳ１〜９の群から選択される必要条件を満たしている。
【０１２０】
本発明によるキットのさらなる好ましい実施形態を本発明のさらなる態様に関して記述する。
【０１２１】
あらかじめ決定した割れの部位を有する剤形
本発明の他の態様は、あらかじめ決定した割る部位に沿った割線（破断割線）の箇所で手で割ることができるように、剤形を少なくとも２つの部分に分割し、剤形を機械的に弱くする割線を含む、タペンタドールを含む医薬経口剤形に関する。該剤形は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与するようになされ、タペンタドールは遅延マトリクス中に埋め込まれている。マトリクスは、投与単位を割線の箇所で割ったときに剤形からのタペンタドールの遅延放出が減らないことを保証する。割線は、直線であるか、または十字の形をとっていてよい。割線が直線である場合、剤形を好ましくはほぼ同じ形状、大きさおよびタペンタドールの含量を有する２つに割ることができる。割線が十字の形をとる場合、剤形を２つに割り、次に各半分を好ましくはほぼ同じ形状、大きさおよびタペンタドールの含量を有する２つに割ることができる。好ましくは、剤形は４０〜２６０ｍｇのタペンタドールを含む。好ましくは、あらかじめ決定した割る部位に沿った割線の箇所で割った後に、各半分が約２０〜約１３０ｍｇのタペンタドールを含み、各１／４がそれぞれ約１０〜約６５ｍｇのタペンタドールを含む。
【０１２２】
本発明による剤形は、用量調節療法を実現するのに用いることができる。例えば、タペンタドールを第１の投与期間中に１００ｍｇ±５％の用量で、第２の投与期間中に２００ｍｇ±５％の用量で１日２回（ｂｉｄ）投与すべき場合、本発明による剤形は合計２００ｍｇ±５％のタペンタドールを含んでいてよい。第１の投与期間中の投与のために、各剤形を手で割り、約１００ｍｇ±５％のタペンタドールを含む半分のみを投与する。第１の投与期間の後に、剤形を割らずに、そのまま投与する。
【０１２３】
剤形を割線に沿って割ったときに得られる本発明による剤形の個々の断片は、好ましくはそれぞれが、上で定義した用量ａ、用量ｂ、用量ｃ、用量ｄおよび用量ｅのいずれかにそれぞれ対応するタペンタドールの用量を含む。
【０１２４】
痛みを治療する方法
本発明のさらなる態様は、好ましくは本発明による薬剤を用いて用量調節療法によりタペンタドールを、それを必要とする人に投与することを含む痛みを治療する方法に関する。好ましくは、該療法において、タペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与するが、１日２回（ｂｉｄ）が特に好ましい。
【０１２５】
用量に関する限り、各療法を用量調節段階と継続段階に分けることができる。本明細書の目的のために、「用量調節」は、特定の投与期間の後に、最適用量に達するまでタペンタドールの用量を増加（または減少）させることを意味する。
【０１２６】
療法は、静的（強制的）または動的であってよい。
【０１２７】
好ましくは、療法は動的である。すなわち、個々の対象にとって最適の薬剤学的に有効な用量に達するまで、用量を連続的に増加させる。最適の用量は、個々に異なってよく、治療する痛みの種類および程度にも依存する。好ましくは、最適の用量は、患者の知覚において許容できる副作用を伴う痛みの意味のある改善をもたらす用量と定義される（最大治療ベネフィット）。該療法は、より低い発生率または重症度の傾眠などの副作用をもたらす。
【０１２８】
好ましくは、対象は現状の用量のタペンタドールによりもたらされる痛みの軽減の達成および副作用の発生をモニターする。一方で所望の痛みの低減、他方で有害事象の評価によって、対象はタペンタドールの用量を
−  さらに増加させる（次の上方用量調節段階）、
−  現状のレベルを維持する（さらなる用量調節段階なし）または
−  減少させる（次の下方用量調節段階）
かどうかを決定する。
【０１２９】
好ましくは、用量調節段階中、タペンタドールを第１の投与期間に一定の初回（初期）用量で１日２回（ｂｉｄ）投与する。前記第１の投与期間の後に、タペンタドールを第２の投与期間に一定の第２の用量で１日２回（ｂｉｄ）投与する。但し、第２の用量は初回用量より高い。
【０１３０】
前記第２の投与期間の後に、用量調節段階を終了させることができる。すなわち、タペンタドールの投与を前記一定の第２の用量で１日２回（ｂｉｄ）継続し、それにより、継続段階を開始することができる。これらの状況下では、用量調節段階は、第２の投与期間中に投与したタペンタドールの用量をさらに増加（または減少）させないという事実により終了させる。あるいは、前記第２の投与期間の後に、用量調節段階を継続することができる。すなわち、タペンタドールを第３の投与期間に一定の第３の用量で１日２回（ｂｉｄ）投与する。但し、第３の用量は第２の用量より高い。
【０１３１】
前記第３の投与期間の後に、用量調節段階を終了させることができる。すなわち、タペンタドールの投与を前記一定の第３の用量で１日２回（ｂｉｄ）継続し、それにより、継続段階を開始することができる。あるいは、前記第３の投与期間の後に、用量調節段階を継続することができる。すなわち、タペンタドールを第４の投与期間に一定の第４の用量で１日２回（ｂｉｄ）投与する。この段階で、対象の個々の必要によって、用量をさらに増加または減少させることができる。
【０１３２】
好ましくは、用量調節段階は、異なる用量のタペンタドールを好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、それぞれ二相、三相、四相および五相療法となる少なくとも２投与期間、好ましくは３、４または５投与期間を含む。
【０１３３】
好ましくは、投与療法の用量調節段階は、少なくとも１、２、３、４、５、６または７日、より好ましくは少なくとも１４日間、より好ましくは７〜２８日、最も好ましくは１４〜２８日、特に１４〜２１日を含む。
【０１３４】
好ましい実施形態において、投与療法は、二相（２つの連続した投与期間）であり、１、２、３、４、５、６または７〜２８日、より好ましくは７〜２１日、最も好ましくは７〜１４日を含み、第１の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、５０ｍｇ±５％〜１００ｍｇ±５％の範囲内にあり、第２の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、１００ｍｇ±５％〜１５０ｍｇ±５％の範囲内にある。好ましくは、第２の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の２〜１１日後、より好ましくは３〜７日後に始まる。
【０１３５】
他の好ましい実施形態において、投与療法は、三相（３つの連続した投与期間）であり、１、２、３、４、５、６または７〜２８日、より好ましくは７〜２１日、最も好ましくは７〜１４日を含み、第１の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、２５ｍｇ±５％〜１００ｍｇ±５％の範囲内にあり、第２の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、５０ｍｇ±５％〜１５０ｍｇ±５％の範囲内にあり、第３の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、１００ｍｇ±５％〜２００ｍｇ±５％の範囲内にある。好ましくは、第２の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の２〜１１日後、より好ましくは３〜７日後に始まり、第３の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の５〜２２日後、より好ましくは６〜１４日後に始まる。
【０１３６】
他の好ましい実施形態において、投与療法は、四相（４つの連続した投与期間）であり、１、２、３、４、５、６または７〜２８日、より好ましくは７〜２１日、最も好ましくは１４〜２１日を含み、第１の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、２５ｍｇ±５％〜１００ｍｇ±５％の範囲内にあり、第２の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、５０ｍｇ±５％〜１５０ｍｇ±５％の範囲内にあり、第３の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、１００ｍｇ±５％〜２００ｍｇ±５％の範囲内にあり、第４の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、１５０ｍｇ±５％〜２５０ｍｇ±５％の範囲内にある。好ましくは、第２の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の２〜１１日後、より好ましくは３〜７日後に始まり、第３の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の５〜１６日後、より好ましくは６〜１４日後に始まり、第４の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の８〜２２日後、より好ましくは９〜１４日後に始まる。
【０１３７】
他の好ましい実施形態において、投与療法は、五相（５つの連続した投与期間）であり、１、２、３、４、５、６または７〜２８日、より好ましくは７〜２１日、最も好ましくは１４〜２１日を含み、第１の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、２５ｍｇ±５％〜５０ｍｇ±５％の範囲内にあり、第２の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、５０ｍｇ±５％〜１００ｍｇ±５％の範囲内にあり、第３の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、１００ｍｇ±５％〜１５０ｍｇ±５％の範囲内にあり、第４の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、１５０ｍｇ±５％〜２００ｍｇ±５％の範囲内にあり、第５の投与期間におけるタペンタドールの用量は、好ましくは１日２回（ｂｉｄ）、２００ｍｇ±５％〜２５０ｍｇ±５％の範囲内にある。好ましくは、第２の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の２〜１１日後、より好ましくは３〜７日後に始まり、第３の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の５〜１６日後、より好ましくは６〜１４日後に始まり、第４の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の８〜２２日後、より好ましくは９〜１４日後に始まり、第５の投与期間は、タペンタドールの最初の投与の１１〜２７日後、より好ましくは１２〜１７日後に始まる。
【０１３８】
投与すべき個々の用量は、全用量を含む１投与単位により、またはそれぞれが前記全用量の一部を含む複数の投与単位により投与することができる。例えば、１００ｍｇのタペンタドールの用量は、１００ｍｇを含む錠剤により、またはそれぞれが５０ｍｇを含む２つの錠剤により投与することができる。
【０１３９】
本発明による痛み、好ましくは慢性痛を治療する方法は、用量調節療法に従う。好ましくは、該方法は、
−  第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールを好ましくは１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）および
−  第１の投与期間後の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドールを好ましくは１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）
それを必要とする人に投与することを含み、
用量ａ＜用量ｂである。
【０１４０】
好ましくは、第１の投与期間および第２の投与期間は、互いに無関係に少なくとも１日、より好ましくは少なくとも２日間、特に少なくとも３日間継続する。
【０１４１】
好ましくは、タペンタドールを経口投与する。好ましくは、タペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）投与する。好ましくは、用量ａは、用量ｂの１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは４５〜７０重量％の範囲内にある。
【０１４２】
好ましい実施形態において、本発明による方法は、第２の投与期間の後の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｂ＜用量ｃである。好ましくは、用量ａは、用量ｃの１０〜６５重量％、より好ましくは２０〜５５重量％の範囲内にあり、用量ｂは、用量ｃの３５〜９０重量％、より好ましくは４５〜８０重量％の範囲内にある。
【０１４３】
さらなる好ましい実施形態において、本発明による方法は、第３の投与期間の後の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｃ＜用量ｄ（または用量ｃ＞用量ｄ）である。好ましくは、用量ａは、用量ｄの１０〜５５重量％、より好ましくは１５〜５０重量％の範囲内にあり、用量ｂは、用量ｄの３５〜７５重量％、より好ましくは４０〜７０重量％の範囲内にあり、用量ｃは、用量ｄの６０〜９５重量％、より好ましくは６５〜９０重量％の範囲内にある。
【０１４４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明による方法は、第４の投与期間の後の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｄ＜用量ｅ（または用量ｄ＞用量ｅ）である。好ましくは、用量ａは、用量ｅの１０〜３０重量％、より好ましくは１５〜２５重量％の範囲内にあり、用量ｂは、用量ｅの３０〜５０重量％、より好ましくは
３５〜４５重量％の範囲内にあり、用量ｃは、用量ｅの５０〜７０重量％、より好ましくは５５〜６５重量％の範囲内にあり、用量ｄは、用量ｅの７０〜９０重量％、より好ましくは７５〜８５重量％の範囲内にある。
【０１４５】
好ましくは、第１の投与期間、第２の投与期間、任意選択の第３の投与期間、任意選択の第４の投与期間および任意選択の第５の投与期間は、互いに独立に１〜２１日、より好ましくは２〜１４日を含む。
【０１４６】
好ましくは、本発明による方法は、
（ｉ）少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）、  （ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）、
（ｉｉｉ）場合によって、第２の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）、
（ｉｖ）場合によって、第３の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）、および
（ｖ）場合によって、第４の投与期間の後の少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）
投与することを含む。
【０１４７】
好ましくは、１日当たりの投与回数を一致させる。すなわち、第１の投与期間中にタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）投与する場合、第２の投与期間中にもタペンタドールを好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与する。すなわち、１日１回（ｓｉｄ）でもなく、１日３回（ｔｉｄ）でもない。
【０１４８】
本発明による方法の好ましい実施形態において、用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅは、全ての投与期間の全ての日におけるタペンタドールの１日投与量が２０〜５５０ｍｇ、より好ましくは３０〜５３０ｍｇ、最も好ましくは４０〜５１０ｍｇの範囲内にあるように独立に選択される。
【０１４９】
特に好ましくは、本発明による方法は、
（ｉ）少なくともα日間連日の第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくともβ日間連日の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉｉ）場合によって、第２の投与期間の後の少なくともχ日間連日の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｖ）場合によって、第３の投与期間の後の少なくともδ日間連日の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、および
（ｖ）場合によって、第４の投与期間の後の少なくともε日間連日の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）
経口投与することを含み、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εは、上で記載した必要条件Ｐ１〜９、Ｑ１〜９、Ｒ１〜９およびＳ１〜９の群から選択される必要条件を満たしている。
【０１５０】
特に好ましい実施形態において、対象は、５０ｍｇ±５％の用量で１日２回（ｂｉｄ）経口投与する、タペンタドールによる治療を開始する。３日後に用量を１００ｍｇ±５％に増加させる。これは、続けるべき最小用量である。対象の自由裁量により、次に上方用量調節を５０ｍｇ±５％の増分で最低限３日間隔（６回連続投与）で行うことができる。許容される最大用量は、好ましくは２５０ｍｇ±５％である。対象の自由裁量により、時間の制限なしに同じ減分を用いた下方用量調節（好ましくは最小用量を下回らない）も許容される。
【０１５１】
他の特に好ましい実施形態において、対象は、５０ｍｇ±５％の用量で１日２回（ｂｉｄ）経口投与する、タペンタドールによる治療を開始する。３日後に用量を１００ｍｇ±５％に増加させる。これは、続けるべき最小用量である。対象は、次の４日間１００ｍｇ±５％の用量にとどまる。その後、対象の自由裁量により、上方用量調節を５０ｍｇ±５％の増分で最低限３日間隔（６回連続投与）で行うことができる。許容される最大用量は、好ましくは２５０ｍｇ±５％である。対象の自由裁量により、時間の制限なしに同じ減分を用いた下方用量調節（好ましくは最小用量を下回らない）も許容される。
【０１５２】
上の２つの実施形態は、特に骨関節症（股関節若しくは膝関節）に起因する慢性痛、腰痛、有痛性糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）および悪性疼痛の治療に特に有用である。
【０１５３】
他の特に好ましい実施形態において、対象は、１００ｍｇ±５％の用量で１日２回（ｂｉｄ）経口投与する、タペンタドールによる治療を開始する。これは、続けるべき最小用量である。対象の自由裁量により、次に上方用量調節を５０ｍｇ±５％の増分で最低限３日間隔（６回連続投与）で行うことができる。許容される最大用量は、好ましくは２５０ｍｇ±５％である。対象の自由裁量により、時間の制限なしに同じ減分を用いた下方用量調節（好ましくは最小用量を下回らない）も許容される。
【０１５４】
この実施形態は、慢性痛、特に、慢性悪性腫瘍関連痛の治療に特に有用である。
【０１５５】
好ましくは、通常の初回量は、５０ｍｇのタペンタドール持続放出（ＰＲ）１日２回（ｂｉｄ）である。患者は、患者の知覚において許容できる副作用を伴う痛みの意味のある改善をもたらす用量と定義される最適の個別用量（最大治療ベネフィット）まで個別に用量調節を受ける。上方用量調節は、５０ｍｇタペンタドール持続放出（ＰＲ）１日２回（ｂｉｄ）の増分で時々行うことができる。下方用量調節は、同じ減分を用いるべきである。用いる用量は、痛み軽減をもたらす最低用量であるべきである。タペンタドールは、食物とともにまたは食物なしで投与することができる。
【０１５６】
好ましくは、通常の初回量は、５０ｍｇのタペンタドール持続放出（ＰＲ）１日２回（ｂｉｄ）である。患者は、患者の知覚において許容できる副作用を伴う痛みの意味のある改善をもたらす用量と定義される最適の個別用量（最大治療ベネフィット）まで個別に用量調節を受ける。上方用量調節は、５０ｍｇタペンタドール持続放出（ＰＲ）１日２回（ｂｉｄ）の増分で最低限３日間隔（６回連続投与）で行うことができる。同じ減分を用いた下方用量調節を時間の制限なしに行うことができる。用いる用量は、痛み軽減をもたらす最低用量であるべきである。最大用量は、２５０ｍｇタペンタドール持続放出（ＰＲ）１日２回（ｂｉｄ）である。タペンタドールは、食物とともにまたは食物なしで投与することができる。
【０１５７】
本発明による方法の他の好ましい実施形態において、用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅは、タペンタドールの平均血清濃度が、１、２または３日の初期段階を除くあらゆる時点に０．１〜１００００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１．０〜９０００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは２．０〜８０００ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは３．０〜１０００ｎｇ／ｍｌ、特に５．０〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲内であるように独立に選択される。
【０１５８】
本発明による方法の好ましい実施形態において、
−  タペンタドールをα日間の第１の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃαを得、
−  次いで、タペンタドールを前記第１の投与期間後のβ日間の第２の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃβを得、
−  次いで、場合によって、タペンタドールを前記第２の投与期間後のχ日間の第３の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃχを得、
−  次いで、場合によって、タペンタドールを前記第３の投与期間後のδ日間の第４の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃδを得、
−  次いで、場合によって、タペンタドールを前記第４の投与期間後のε日間の第５の投与期間中に好ましくは１日２回（ｂｉｄ）投与し、２４時間後にタペンタドールの平均血清濃度Ｃεを得る。ここで、α、β、χ、δ、εおよびＣα、Ｃβ、Ｃχ、Ｃδ、Ｃεは、以下の必要条件Ｔ１〜９、Ｕ１〜９、Ｖ１〜９およびＷ１〜９の群から選択される必要条件を満たしている。
【０１５９】
【表１１】
2019131598.tif 000013
【０１６０】
【表１２】
2019131598.tif 000014
【０１６１】
【表１３】
2019131598.tif 000015
【０１６２】
【表１４】
2019131598.tif 000016
【０１６３】
さらなる好ましい実施形態において、上の表における血清濃度Ｃα、Ｃβ、Ｃχ、Ｃδ、Ｃεの限界は、±７５％の代わりに、±６７％、より好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％若しくは±３５％、最も好ましくは±３０％若しくは±２５％、特に±２０％、±１５％、±１０％若しくは±５％である。通常、先行する投与期間中に投与した用量から次の投与期間中に投与した用量にタペンタドールの用量を増加（または減少）させた場合に、所定の投与期間内に定常状態に達するには約２４時間が必要である。
【０１６４】
上で既に述べたように、全投与療法は、一般的に用量調節段階とそれに続く継続段階を含む。好ましい実施形態において、全投与療法（用量調節段階＋継続段階）は、少なくとも１０日間連日、より好ましくは少なくとも２０日間連日、より好ましくは少なくとも３０日間連日、より好ましくは少なくとも５０日間連日、最も好ましくは少なくとも７０日間連日、特に少なくとも９０日間連日を含む。
【０１６５】
好ましい実施形態において、全投与は、用量調節段階およびその後の継続段階が完了した後に終了させる。すなわち、継続段階の後に好ましくは第２の用量調節段階（例えば、下方用量調節、薬物漸減）を追加しない。言い換えれば、全投与療法の終了時に、タペンタドールの投与を好ましくは一度に終了させる。すなわち、継続段階における完全な用量（最後の正規の用量）から中間の用量を用いずにゼロに下げる。
【０１６６】
タペンタドールについて長期投与療法の終了時に、薬物の中止後の軽度から中等度の離脱症状の発生がオキシコドンなどの他のオピオイドと比較して有意に少ないことが驚くべきことに発見された。したがって、全投与療法の終了時に薬物を漸減すること（下方用量調節）が必要であるという徴候はほとんどない。
【０１６７】
本発明による方法のさらなる好ましい実施形態を本発明のさらなる態様に関連して述べる。
【０１６８】
タペンタドールの用量調節は、該化合物の鎮痛特性を維持すると同時に有害な効果に起因する中止を低減するのに有効である。これは、傾眠などの副作用のため鎮痛薬に耐える困難を以前に経験した患者の場合に特に当てはまる。この結果は、有害な副作用により薬剤の使用を中止した患者の累積割合に基づいている。
例
【０１６９】
例
以下の例は、本発明をより詳細に述べるものであり、本発明を例示するが、その範囲を限定するものではない。
Ａ）比較例Ｃ−１（用量調節なし）
【０１７０】
デザイン：
股関節および／または膝関節骨関節症を有する患者における２８日間にわたるオキシコドン持続放出（ｂｉｄ）２０ｍｇおよびプラセボと比較して３用量のタペンタドール持続放出（ｂｉｄ）（２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇ）の有効性および安全性を評価する無作為化二重盲検反復投与並行群試験
【０１７１】
被験者：
４０〜７５歳の男性および女性患者。
３７５人の患者をプラセボ、標準オピオイド、タペンタドールに無作為化した。
【０１７２】
投与方法：
１日目は夜のみ投与
２日目〜２８日目はｂｉｄ
２９日目は朝のみ投与
Ｂ）比較例Ｃ−２（用量調節なし）
【０１７３】
デザイン：
慢性腰痛を有する患者におけるプラセボおよびトラマドール持続放出１００ｍｇと比較してタペンタドール持続放出２５、５０および１００ｍｇの有効性および安全性を評価する無作為化二重盲検反復投与並行群試験
【０１７４】
被験者：
最後の９０日のうちの少なくとも６０日に正規の治療を必要とする少なくとも６カ月の腰痛の病歴を有する１８〜７５歳の男性および女性患者。
４３０例の患者をプラセボ、トラマドール１００ｍｇ持続放出、３用量タペンタドールに無作為化した。
【０１７５】
投与方法：
２８日間にわたり毎日１日２回
Ｃ）例Ｅ−１（強制用量調節−静的療法）
【０１７６】
デザイン：
膝の骨関節症に起因する慢性痛を有する患者におけるプラセボおよびオキシコドン制御放出（１０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ）と比較して１日２回（ｂｉｄ）経口投与したタペンタドール持続放出（２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇタペンタドールの遊離塩基）の２つの用量調節療法の有効性および安全性を評価する無作為化二重盲検並行群試験
【０１７７】
被験者：
膝の骨関節症の診断を有する４０歳以上の男性および女性患者
【０１７８】
投与方法：
患者は、最初の３日間の用量調節段階の最低用量から開始し、４日目に中用量に上方用量調節した。被験者は、次の１１日間にわたり該中用量を維持した。これらの１１日の後に、患者は維持段階を開始し、残りの１４日間にわたり最高用量の各療法を受けた。少なくとも３日間にわたり最高用量の投与を受けた後に最高用量に耐えることができなかった被験者には、中用量に下方用量調節することを許容した。下方用量調節は、固定用量維持段階中に１回のみ許容した。
Ｄ）例Ｅ−２（強制用量調節−静的療法）
【０１７９】
デザイン：
慢性腰痛に起因する中等度から重度の慢性痛を有する患者におけるタペンタドール持続放出（２５ｍｇ−５０ｍｇ−１００ｍｇおよび１００ｍｇ−１５０ｍｇ−２００ｍｇ）１日２回（ｂｉｄ）経口投与およびトラマドール持続放出（１００ｍｇ−１５０ｍｇ−２００ｍｇ）ｐ．ｏ．ｂｉｄの２つの用量調節療法の有効性および安全性をプラセボと比較する無作為化二重盲検並行群試験
【０１８０】
被験者：
少なくとも３カ月の腰痛の診断を有する１８歳以上の男性および女性患者
【０１８１】
投与方法：
患者は初回量を服用し、それらの投与方法における最低用量で３日間（すなわち、６回）継続した。６回の投与後に、患者はそれらの投与方法における中用量に用量調節し、この中用量で１１日間（すなわち、２２回）継続した。上方用量調節が必須であった。被験薬に耐えることができなかった患者は、試験から除外した。２２回の投与の後に、患者は、それらの投与方法における最終用量に用量調節し、この最終用量で１４日間継続した。Ｅ）モデリングおよびシミュレーション（Ｍ＆Ｓ）を用いて傾眠の発生に対するタペンタドールの用量調節の影響を推定すること
【０１８２】
ＰＫ／ＰＤモデリングおよびシミュレーションを用いて用量調節が有害事象の発生に対してベネフィットをもたらすかどうかを検討した。用量調節の利点の推定は、一般的なオピオイドに関連する有害事象のインジケーターとしての傾眠に基づくものであった。それは、最も一般的に発生する有害事象の１つでもあり、したがって、十分な信頼度でのモデリングおよびシミュレーションを可能にする。
【０１８３】
濃度測定値は、両方とも用量調節を伴わない比較例Ｃ−１およびＣ−２からのものを利用した。同じ適応における例Ｅ−１およびＥ−２を用いて用量調節のもとでのＰＫ／ＰＤ情報を得た。全ての試験において有害事象が認められた。
【０１８４】
集団ＰＫモデルは、ＮＯＮＭＥＭ  Ｖ  ｌｅｖｅｌ  １．１を用いて全ての試験にわたって構築し、集団ＰＫ／ＰＤモデルは、例Ｅ−１およびＥ−２の試験の傾眠について構築した。例Ｅ−１およびＥ−２の試験からのデータについて確立された傾眠に関するＰＫ／ＰＤモデルおよび４つの試験の全ての共変量を含まない集団ＰＫモデルを考慮に入れて、Ｔｒｉａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ  ２．１を用いてシミュレーションを行った。
【０１８５】
ＰＫ／ＰＤ傾眠の結果：
図５（タペンタドール−２次多項式適合による傾眠の観察対濃度）および図６（タペンタドール−６次多項式適合による傾眠の観察対濃度）は、比較例Ｃ−１およびＣ−２の試験において用量および濃度が明らかにより低いにもかかわらず、有害事象が、用量調節を用いた例Ｅ−１およびＥ−２の試験と比較してはるかに低い濃度で一般的に発生したことを明確に示している。
【０１８６】
図６から、十分な傾眠が存在していた濃度の範囲内で用量調節を伴うまたは伴わない試験の曲線はほぼ平行であったが、用量調節を適用しなかった場合により低い濃度に移動していたことがわかる。多項式回帰の末端の下方への曲りは、高濃度がないことが原因である。これは、高次多項式で通常認められる現象である。
【０１８７】
比較例Ｃ−１およびＣ−２の試験における曲線に類似性があり、データポイントの数が低いため、このＰＫ／ＰＤ関係についてモデルを構築しなかった。その代わり、例Ｅ１およびＥ２で認められた数を適用した。そのため、比較例Ｃ−１およびＣ−２をシミュレートする結果は図５および６における曲線に類似しているであろう。
【０１８８】
モデリングにより得られた以下の式を用いて、用量調節の場合の傾眠の確率を確認した：ロジット＝−３．４＋０．０００４４５＊濃度＾１．７４
【０１８９】
固定用量の場合、以下の式を図５および６に基づいて上の式から得た：ロジット＝−３．４＋０．０００９＊濃度＾１．７４
【０１９０】
図７に臨床試験においてタペンタドールについて用いた用量調節療法の概略図を示す。
【０１９１】
ＰＫ／ＰＤシミュレーションの結果
集団ＰＫモデルならびに濃度と傾眠との関係を用いて、２０００例の患者、用量調節を用いた１０００例の患者（１週間５８ｍｇ、１週間１１６ｍｇ、２週間２３３ｍｇタペンタドールＨＣｌ）および用量調節を用いなかった１０００例の患者（４週間２３３ｍｇ）をシミュレートした。被験者に４週目の治療中７日間にわたり１日３回傾眠を経験したかどうかを質問したときに両デザインにおける確率はどのようなものかをシミュレートした。シミュレーションの手順で脱落は考慮に入れなかった。
【０１９２】
結果から、傾眠エピソードの件数が用量調節を受けた群ではるかに低かったことが明確にわかる。全体的にみて、治療の最終週における傾眠エピソードの件数は、用量調節の群で１５．５％であったのに対して、固定用量の群で３３．２％であった。傾眠に関する質問をした各時点に達した濃度の平均値は、２投与群でほぼ同じであった。最終来院時の最終濃度に注目したとき、傾眠の発生率は、用量調節群で７．６％であったのに対して、固定用量群では１２．９％であった。
【０１９３】
用量調節を用いなかった試験において、傾眠が１７２ｍｇタペンタドール塩基の総１日投与量で患者の４．３％に発生した（両試験からのプールしたデータ）。しかし、強制用量調節を用いた試験において、傾眠が２００ｍｇの総１日投与量で患者の６％に発生し、４００ｍｇタペンタドール塩基の総１日投与量で患者の１２％に発生した（プールしたデータ）。
Ｆ）比較−オキシコドンの用量調節
【０１９４】
図８（オキシコドン−直線適合による傾眠の観察対濃度）は、例Ｅ−１の用量調節療法に従ってオキシコドンを投与したとき、傾眠の抑制に関する同等な効果はないことを示している。
Ｇ）タペンタドールの血清濃度
【０１９５】
図９Ａ／Ｂに比較臨床試験（比較例Ｃ−１およびＣ−２）における投与後のタペンタドールの濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布の数学的解析を示す。
【０１９６】
図１０Ａ／Ｂに本発明による臨床試験（例Ｅ−１およびＥ−２）における投与後のタペンタドールの濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布の数学的解析を示す。
Ｈ）例Ｅ−３（投与療法の終了）
【０１９７】
慢性腰痛または膝若しくは股関節の骨関節症による慢性痛を有する患者の無作為化二重盲検実薬・対照並行群変動用量多施設第ＩＩＩ相試験においてタペンタドール即時放出（ＩＲ）の長期投与（９０日）後のオピオイド離脱症状をオキシコドンＩＲと比較して評価した。患者（Ｎ＝８４９）を４〜６時間ごとの変動用量のタペンタドールＩＲ（５０または１００ｍｇ／投与；最大６００ｍｇ／日）またはオキシコドンＩＲ（１０または１５ｍｇ／投与；最大９０ｍｇ／日）に４：１の比率で無作為に割り付けた。オピオイドの中止後の離脱症状を臨床オピオイド離脱スコア（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｓｃｏｒｅ）（ＣＯＷＳ）および主観的オピオイド離脱スコア（Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｓｃｏｒｅ）（ＳＯＷＳ）質問票を用いて検討した。被験薬を中止してから２〜４日後のＣＯＷＳ評価に基づいて、軽度から中等度の離脱症状を報告した患者は、タペンタドールＩＲ群（１７％）においてオキシコドンＩＲ群（２９％）より有意に少なかった（コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を用いた名義Ｐ＜０．０５）。最終被験薬服用の２〜４日後の平均総ＳＯＷＳスコアは、タペンタドールＩＲ群（６．９）においてオキシコドンＩＲ群（８．７）より低かった。対応するＰ値（分散モデルの分析）から、治療群間に有意な差はないことが明らかになった。さらに、最終被験薬服用の５日またはそれ以上の後では、平均総ＳＯＷＳスコアは、タペンタドールＩＲ群で６．３であり、オキシコドンＩＲ群で７．０であった（有意な差はない）。これらの所見から、離脱の可能性はあるが、薬物漸減の必要の徴候はほとんどないことが示唆される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【外国語明細書】
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