(57)【要約】【課題】ＰＲＳ阻害作用を有し得、癌を含むＰＲＳ関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環アミド化合物を提供すること。【解決手段】下式（Ｉ）：2019196308.tif 000035〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
2019196308.tif 000033
［式中、
【化２】
2019196308.tif 000034
で表される基は、置換されていてもよい芳香環基を示し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し；
Ｘ１は、ＣＲ２または窒素原子を示し；
Ｘ２は、ＣＲ３または窒素原子を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｘ３はＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６を、Ｘ４はＣＲ７Ｒ８を、Ｘ５はＣＲ９Ｒ１０または酸素原子をそれぞれ示し；
Ｒ４は、水素原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ５は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ４およびＲ５はまた、隣接する炭素原子とともに結合してさらに置換されていてもよい環を形成してもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項３】
ＰＲＳ阻害薬である、請求項２記載の医薬。
【請求項４】
癌の予防または治療剤である、請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロリルｔRNA合成酵素（prolyl-tRNA synthetase（PRS））阻害作用を有し得、癌を含むＰＲＳ関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環アミド化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＰＲＳ阻害活性を有する化合物としては、ハロフジノンに代表されるフェブリフジン誘導体がある。これらは古くは抗マラリア薬として知られ、また近年においては、癌、線維症および炎症性疾患等への適用が期待されている（非特許文献１、２）。ハロフジノンに関しては、例えば骨肉腫や大腸癌に対する抗がん作用が報告されている（非特許文献３、４）。ＰＲＳはアミノアシルtRNA合成酵素のひとつで、タンパク質の合成に関与しており、癌との関わりが示唆されている（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Jain V et al., Structure 23, 819-829, May 5, 2015
【非特許文献２】Keller TL et al., Nat Chem Biol. 2012 Feb 12;8(3):311-7
【非特許文献３】Lamora A et al., Oncotarget. 2015 Jun 10;6(16):14413-27
【非特許文献４】Chen GQ et al., Oncotarget. 2015 Sep 15;6(27):24148-62
【非特許文献５】Kim S et al., Nat Rev Cancer. 2011 Sep 23;11(10):708-18
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ＰＲＳ阻害作用を有し得、癌を含むＰＲＳ関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される新規複素環アミド化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＰＲＳ阻害作用を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2019196308.tif 000002
【０００７】
［式中、
【０００８】
【化２】
2019196308.tif 000003
【０００９】
で表される基は、置換されていてもよい芳香環基を示し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し；
Ｘ１は、ＣＲ２または窒素原子を示し；
Ｘ２は、ＣＲ３または窒素原子を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｘ３はＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６を、Ｘ４はＣＲ７Ｒ８を、Ｘ５はＣＲ９Ｒ１０または酸素原子をそれぞれ示し；
Ｒ４は、水素原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ５は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ４およびＲ５はまた、隣接する炭素原子とともに結合してさらに置換されていてもよい環を形成してもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［３］ＰＲＳ阻害薬である、［２］記載の医薬。
［４］癌の予防または治療剤である、［２］記載の医薬。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって、ＰＲＳ阻害作用を有し得、癌を含むＰＲＳ関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環アミド化合物、及びそれを含有する医薬が提供される。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−１２アルキル基」としては、例えば、上記の「Ｃ１−６アルキル基」に加え、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００１２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００１５】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００１６】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００１７】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２０】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、上記「Ｃ６−１４アリール基」および「芳香族複素環基」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
【００３３】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
【００３４】
【化３】
2019196308.tif 000004
【００３５】
で表される基（以下、簡略化のために、「環Ａ基」と称する場合がある。）は、置換されていてもよい芳香環基を示す。
環Ａ基で示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、好ましくは、
Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）または
芳香族複素環基（チエニル、ベンゾチエニル）
であり、より好ましくは、
Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル）または
８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンゾチエニル）
であり、さらに好ましくは、
フェニル
である。
【００３６】
環Ａ基で示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、置換可能な位置において、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−基以外の１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または（６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）であり、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または（６）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｆ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｊ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル）および（ｋ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ドデシル）、（ｉｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、（ｖ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および（ｖｉｉ）オキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）であり、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）または（２）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）である。
【００３７】
環Ａ基は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（チエニル、ベンゾチエニル）であり、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（６）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｆ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｊ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル）および（ｋ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ドデシル）、（ｉｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、（ｖ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および（ｖｉｉ）オキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンゾチエニル）であり、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（２）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３８】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（３）置換されていてもよいアルキル基（例、メチル、エチル）、（４）置換されていてもよいアルキニル基（例、１−プロピニル）、または（５）置換されていてもよいヒドロキシ基であり、より好ましくは、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアルキル基（例、メチル、エチル）、（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキニル基（例、１−プロピニル）、または（５）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり、さらに好ましくは、アルキル基（例、メチル）である。
【００３９】
Ｘ１は、ＣＲ２または窒素原子を示し、Ｘ２は、ＣＲ３または窒素原子を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいアルキル基を示す。
Ｘ１は、好ましくは、ＣＲ２ａ（Ｒ２ａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）または窒素原子であり、より好ましくは、ＣＨである。
Ｘ２は、好ましくは、ＣＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）または窒素原子であり、より好ましくは、ＣＨである。
【００４０】
Ｘ３はＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６を、Ｘ４はＣＲ７Ｒ８を、Ｘ５はＣＲ９Ｒ１０または酸素原子をそれぞれ示し、Ｒ４は、水素原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ５は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ４およびＲ５はまた、隣接する炭素原子とともに結合してさらに置換されていてもよい環を形成してもよく、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
【００４１】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、２−プロペニル）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）である。
Ｘ３は、好ましくは、ＣＲ４ａＲ５ａ（Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、
シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、２−プロペニル）または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）である。）であり、より好ましくは、ＣＲ４ｂＲ５ｂ（Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、２−プロペニル）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）である。）であり、さらに好ましくは、ＣＲ４ｃＲ５ｃ（Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは、それぞれ独立して、シアノ基またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。）である。
【００４２】
本発明の１つの実施態様において、Ｘ３がＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がシアノ基である化合物が好ましい。
【００４３】
Ｒ７またはＲ８で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、その置換基は、好ましくは、シアノ基、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
Ｘ４は、好ましくは、ＣＲ７ａＲ８ａ（Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それぞれ独立して、
水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、より好ましくは、ＣＲ７ｂＲ８ｂ（Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）シアノ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、さらに好ましくは、ＣＨ２である。
【００４４】
Ｒ９またはＲ１０で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｘ５は、好ましくは、ＣＲ９ａＲ１０ａ（Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、より好ましくは、ＣＲ９ｂＲ１０ｂ（Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、さらに好ましくは、ＣＨ２である。
【００４５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａ基が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（チエニル、ベンゾチエニル）であり；
Ｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（３）置換されていてもよいアルキル基（例、メチル、エチル）、（４）置換されていてもよいアルキニル基（例、１−プロピニル）、または（５）置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
Ｘ１が、ＣＲ２ａ（Ｒ２ａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）または窒素原子であり；
Ｘ２が、ＣＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）または窒素原子であり；
Ｘ３が、ＣＲ４ａＲ５ａ（Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、２−プロペニル）または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）である。）であり；
Ｘ４が、ＣＲ７ａＲ８ａ（Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ５が、ＣＲ９ａＲ１０ａ（Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）である；
化合物（Ｉ）。
【００４６】
［化合物Ｂ］
環Ａ基が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（６）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｆ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｊ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル）および（ｋ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ドデシル）、（ｉｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、（ｖ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および（ｖｉｉ）オキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンゾチエニル）であり；
Ｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアルキル基（例、メチル、エチル）、（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキニル基（例、１−プロピニル）、または（５）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
Ｘ１が、ＣＲ２ａ（Ｒ２ａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）または窒素原子であり；
Ｘ２が、ＣＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）または窒素原子であり；
Ｘ３が、ＣＲ４ｂＲ５ｂ（Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、２−プロペニル）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）である。）であり；
Ｘ４が、ＣＲ７ｂＲ８ｂ（Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）シアノ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ５が、ＣＲ９ｂＲ１０ｂ（Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）である；
化合物（Ｉ）。
【００４７】
［化合物Ｃ］
環Ａ基が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（２）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１が、アルキル基（例、メチル）であり；
Ｘ１が、ＣＨであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、ＣＲ４ｃＲ５ｃ（Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは、それぞれ独立して、シアノ基またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。）であり；
Ｘ４が、ＣＨ２であり；
Ｘ５が、ＣＨ２である；
化合物（Ｉ）。
【００４８】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１〜１３２の化合物が挙げられる。
なかでも、
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アセトアミドまたはその塩、または、
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミドまたはその塩が好ましい例として挙げられる。
【００４９】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００５０】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
【００５１】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
【００５２】
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
【００５３】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
【００５４】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
【００５５】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
【００５６】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【００５７】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００５８】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【００５９】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【００６０】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【００６１】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【００６２】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【００６３】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【００６４】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【００６５】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【００６６】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６７】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【００６８】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【００６９】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【００７０】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【００７１】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【００７２】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【００７３】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【００７４】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【００７５】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【００７６】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【００７７】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
【００７８】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【００７９】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【００８０】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【００８１】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【００８２】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【００８３】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【００８４】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【００８５】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【００８６】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
【００８７】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【００８８】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【００８９】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【００９０】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【００９１】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【００９２】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【００９３】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【００９４】
各工程において、アルコール類またはアミン類または環内にＮＨ基を有する芳香族複素環（例：イミダゾール、ピラゾール）等のアルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されていてもよいハロゲン化アルキル（例：ヨードメタン）または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されていてもよいアルキルまたは、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を有する置換されていてもよいアルキル、またはナトリウム  ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【００９５】
各工程において、フッ素化反応を行う場合、使用されるフッ素化剤としては、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。
【００９６】
各工程において、カップリング反応を行う場合、カップリング反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、ブッフバルトカップリング、根岸カップリング、ヘック反応、シアン化銅またはシアン化亜鉛を用いたシアノ化反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、上述した試薬に加え、自体公知の方法 [例えば、J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000) に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で使用することができる。
【００９７】
各工程において、用いられる脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、置換されていてもよいアシル−オキシ基（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシスルホニルオキシ基（例、メトキシスルホニルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）等］、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基［例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］等が挙げられる。
【００９８】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００９９】
［製造法１］
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（２）より以下の反応式１に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
【０１００】
反応式１
【０１０１】
【化４】
2019196308.tif 000005
【０１０２】
式中、Ｙ１およびＹ２は脱離基を示す。
【０１０３】
化合物（４）、化合物（５）および化合物（６）は、市販されているものを用いるか、自体公知の方法（例えば、特許文献（国際公開第２０１５／０１６２０６号）などに記載された方法）、またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。
【０１０４】
カップリング反応は、ホスフィン配位子存在下に行なうこともできる。
【０１０５】
上記ホスフィン配位子として、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン等が挙げられる。
【０１０６】
化合物（２）および化合物（７）は、市販されているものを用いるか、自体公知の方法（例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法）、またはこれらに準ずる方法によっても製造することができる。
【０１０７】
このようにして得られた化合物（Ｉ）の置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル−オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１０８】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
【０１０９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【０１１０】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として有用であることが期待される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
【０１１１】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
【０１１２】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１３】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【０１１４】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、ＰＲＳ阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
本発明の化合物は、ＰＲＳに対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、過剰（異常）なＰＲＳ作用を阻害するために用いることができる。
【０１１５】
本発明化合物は、ＰＲＳにより影響される可能性のある疾患（本文中「ＰＲＳ関連疾患」と略記することがある）、たとえば癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫（メラノーマ））、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、骨肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防または治療、癌の増殖阻害、転移抑制、アポトーシス促進、または前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の予防または治療に有用であることが期待される。また、本発明化合物は、強皮症、肝硬変、突発性肺線維症、炎症性腸疾患、筋ジストロフィーの予防または治療に有用であることが期待される。また、本発明化合物はマラリアの予防または治療に有用であることが期待される。
【０１１６】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
【０１１７】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
【０１１８】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
【０１１９】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
【０１２０】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。
【０１２１】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
【０１２２】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
【０１２３】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
【０１２４】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
【０１２５】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
【０１２６】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
【０１２７】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０１２８】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられ得る。
【０１２９】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
【０１３０】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０１３１】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０１３２】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包ＰＥＧリボゾーム）が用いられ得る。
【０１３３】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０１３４】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ−１抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられ得る。
【０１３５】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
【０１３６】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。
【０１３７】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。
【０１３８】
上記の薬物の他に、アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ、Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いられ得る。
【０１３９】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図り得る、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、等の優れた効果を得られ得る。
【０１４０】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
【０１４１】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１４２】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
【０１４３】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
【０１４４】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【実施例】
【０１４５】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp : 融点
MS : マススペクトル
[M+H]+、[M-H]- : 分子イオンピーク
M : モル濃度
N : 規定
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6 : 重ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : エレクトロスプレーイオン化
APCI :大気圧化学イオン化
IPE : イソプロピルエーテル
DME : 1,2-ジメトキシエタン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
Pd2(dba)3 : トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf) : [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロリド
TEA : トリエチルアミン
THF : テトラヒドロフラン
TFA: トリフルオロ酢酸
T3P : 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０１４６】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など)が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
【０１４７】
実施例52
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
A) 4-ヨード-6-メチルピリジン-2-アミン
2-フルオロ-4-ヨード-6-メチルピリジン(400 mg)および28% アンモニア水溶液 (2.8 mL)の混合物をマイクロ波照射下、135 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出物を濾取し、水で洗浄し、標題化合物 (343.4 mg)を得た。
MS: M+1 235.0.
【０１４８】
B) (3S)-1-(2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
4-ヨード-6-メチルピリジン-2-アミン(343.4 mg)、ヨウ化銅(I) (112 mg)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン (63.1 μL)、炭酸カリウム (406 mg)、(3S)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (242 mg)およびDME (15 mL)の混合物をマイクロ波照射下、130 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (352.0 mg)を得た。
MS: M+1 257.3.
【０１４９】
C) (3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)酢酸
2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)酢酸(400.4 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(818.5 mg)、PdCl2(dppf) (69.5mg)、2M 炭酸カリウム水溶液 (3.0 mL)およびDME (10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。水層に2N 塩酸 (6 mL)を加え、酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を濾取し、IPEで洗浄して、標題化合物 (287.1 mg)を得た。
MS: M+1 235.1.
【０１５０】
D) N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
(3S)-1-(2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (49.5 mg)、2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)酢酸 (63.8 mg)、1.7 M T3P / 酢酸エチル溶液 (0.398 mL)、TEA (0.135 mL)および酢酸エチル (2 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (83.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.72 (4H, m), 1.39-1.57 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.83-3.96 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.91-7.02 (1H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.75 (1H, s).
【０１５１】
実施例57
N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
A) メチル 2-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセタート
メチル 2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)アセタート (1.78 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (1.98 g)、PdCl2(dppf) (0.257 g)、酢酸カリウム (1.57 g)およびDMF (20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (12H, s), 3.62 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.19-7.31 (2H, m), 7.41 (1H, s).
【０１５２】
B) メチル 2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセタート
メチル 2-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセタート (288 mg)、4-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール (132 mg)、PdCl2(dppf) (30.3 mg)、2M 炭酸カリウム水溶液 (1.0 mL)およびトルエン (4.0 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (70.3 mg)を得た。
MS: M+1 250.1.
【０１５３】
C) 2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)酢酸
メチル 2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセタート (70.3 mg)およびメタノール (1 mL)の混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.423 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物を2N 塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびTHFを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物 (39.2 mg)を得た。
MS: M+1 236.1.
【０１５４】
D) N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド
(3S)-1-(2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (37.4 mg)、2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)酢酸 (39.2 mg)、1.7 M T3P / 酢酸エチル溶液 (0.300 mL)、TEA (0.102 mL)および酢酸エチル (2 mL)の混合物を80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (48.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.36-0.76 (4H, m), 1.36-1.59 (1H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.83-3.96 (2H, m), 4.09 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.71 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.82 (1H, s).
【０１５５】
実施例126
2-(3-クロロフェニル)-N-(6-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド
A) (3S)-1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
4,6-ジクロロピリミジン (1.095 g)、(3S)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (1.05 g)、Pd2(dba)3 (0.177 g)、Xantphos (0.125 g)、炭酸セシウム (5.82 g)およびTHF (30 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.42 g)を得た。
MS: M+1 263.0.
【０１５６】
B) (3S)-1-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S)-1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (972.1 mg)、炭酸カリウム (1.053 g)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン - (2-(2-アミノエチル)フェニル)(クロロ)パラジウム (1:1) (85.6 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (55.0 mg)、1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン (0.612 mL)およびtert-ブチルアルコール (20 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、固体 (1130 mg)を得た。得られた固体 (1130 mg)およびTFA (3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をIPE/酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (473 mg)を得た。
MS: M+1 244.1.
【０１５７】
C) 2-(3-クロロフェニル)-N-(6-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド
(3S)-1-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (68.9 mg)、2-(3-クロロフェニル)酢酸 (51.5 mg)、1.7 M T3P / 酢酸エチル溶液 (0.583 mL)、TEA (0.197 mL)および酢酸エチル (2 mL)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (16 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.73 (4H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.92-4.16 (2H, m), 7.24-7.48 (4H, m), 8.74 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.1 Hz), 11.17 (1H, s).
【０１５８】
実施例129
2-(3-クロロフェニル)-N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアミド
A) (3S)-1-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (602.8 mg)、1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン (441 mg)、TEA (0.385 mL)および2-プロパノール (2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150 ℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、油状物 (734 mg)を得た。得られた油状物 (734 mg)およびTFA (5 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。不溶物を濾去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (368 mg)を得た。
MS: M+1 244.1.
【０１５９】
B) 2-(3-クロロフェニル)-N-(4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアミド
(3S)-1-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (70.1 mg)、2-(3-クロロフェニル)酢酸 (63.9 mg)、1.7 M T3P / 酢酸エチル溶液 (0.509 mL)、TEA (0.201 mL)および酢酸エチル (2 mL)の混合物を75 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に1.7 M T3P / 酢酸エチル溶液 (0.170 mL)を同温度で加え、反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (84 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.72 (4H, m), 1.47-1.57 (1H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.91-4.14 (2H, m), 7.23-7.42 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.83 (1H, s).
【０１６０】
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例1〜51、53〜56、58〜125、127、128、130〜132の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
【０１６１】
【表１−１】
2019196308.tif 000006
【０１６２】
【表１−２】
2019196308.tif 000007
【０１６３】
【表１−３】
2019196308.tif 000008
【０１６４】
【表１−４】
2019196308.tif 000009
【０１６５】
【表１−５】
2019196308.tif 000010
【０１６６】
【表１−６】
2019196308.tif 000011
【０１６７】
【表１−７】
2019196308.tif 000012
【０１６８】
【表１−８】
2019196308.tif 000013
【０１６９】
【表１−９】
2019196308.tif 000014
【０１７０】
【表１−１０】
2019196308.tif 000015
【０１７１】
【表１−１１】
2019196308.tif 000016
【０１７２】
【表１−１２】
2019196308.tif 000017
【０１７３】
【表１−１３】
2019196308.tif 000018
【０１７４】
【表１−１４】
2019196308.tif 000019
【０１７５】
【表１−１５】
2019196308.tif 000020
【０１７６】
【表１−１６】
2019196308.tif 000021
【０１７７】
【表１−１７】
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【０１７８】
【表１−１８】
2019196308.tif 000023
【０１７９】
【表１−１９】
2019196308.tif 000024
【０１８０】
【表１−２０】
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【０１８１】
【表１−２１】
2019196308.tif 000026
【０１８２】
【表１−２２】
2019196308.tif 000027
【０１８３】
試験例１
以下の方法により、本発明化合物の PRS 阻害活性を評価した。
ヒトEPRSのCatalytic Domainの発現プラスミドは、ヒト骨格筋cDNA Library (タカラバイオ)を鋳型として2 種類のPrimer 5'-ATAATAGCTAGCGAGAACCTGTACTTTCAGGGATCCTCAAGTGGAGCAGGAGAAGGGCA-3' (hEPRS-TEV-NheF)（配列番号１）及び 5'-ATAATAGCGGCCGCTCAGTAGCTGCGACCAAATAAGGT-3' (hEPRS-St-Not-R)（配列番号２）を用いたPCRを行なって取得した。PCRはPrimeStar GXL DNA Polymerase (タカラバイオ)を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒・65℃、10 秒・72℃、1 分を35 回行い、(3)72℃、1 分反応した。これをNhe I及びNot I (タカラバイオ)で切断した後、His-Aviタグを挿入したpET21a (Novagen)のNhe I/Not I部位にLigation High (東洋紡)を用いて挿入した。これをECOS JM109 (ニッポンジーン)に導入して His-Avi-hEPRS (998-1512)発現プラスミドを構築した。
【０１８４】
組換え型ヒトPRSタンパク質の調製は、上記で作製したHis-Avi-hEPRS (998-1512)発現プラスミドをECOS Competent E.coli BL21(DE3) (ニッポンジーン社)に形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を300 mLのLB培地 (1％ペプトン、0.5％酵母エキス、0.5％塩化ナトリウム、0.01％アンピシリン)に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液を６Lの主発酵用培地 (0.3％リン酸二水素カリウム、0.6％リン酸水素二ナトリウム、0.1％塩化アンモニウム、0.05％塩化ナトリウム、0.024％硫酸マグネシウム、0.02％ニューポールLB-625、1.5％ソルビトール、1.5％カザミノ酸、0.5％酵母エキス、0.01％アンピシリン) を仕込んだジャー培養槽に移植して、37℃、通気量5 L/min、撹拌回転数400 rpmで培養を開始した。培養液の濁度が約550クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド (IPTG)を終濃度0.1 mMとなるように添加し、さらに16時間培養を行うことでヒトPRSの誘導発現を行った。培養終了後、培養液を5,000 rpm、10 minで遠心分離を行った。得られたヒトPRS発現大腸菌を50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、150 mM NaCl、1 mM DTT、5 U/ml Benzonase、20 mM Imidazoleを含む緩衝液に懸濁後、ソニファイアー (ブランソン社)を用いて超音波処理を行った。この破砕液を遠心分離 (33,000×G、60 min、Beckman Coulter社)し、得られた上清を予め50 mM Tris-HCl (pH8.0)、300 mM NaCl、1 mM DTTで平衡化したNi-NTA Superflow (QIAGEN社)カラムに通液して吸着させた後、50 mM Tris-HCl (pH8.0)、300 mM NaCl、1 mM DTT、250 mM Imidazoleを含む緩衝液で溶出させた。更に予め50 mM Tris-HCl (pH8.0)、150 mM NaCl、1 mM DTT 、10％glycerolを含む緩衝液で平衡化したSuperdex200 pgカラムでゲルろ過を行い、精製ヒトPRSタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit (PIERCE社)を用いて測定した。
【０１８５】
試験化合物は、5 μLのアッセイバッファ (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 20 mM KCl, 1 mM DTT, 0.01％ Tween 20)に溶解し、40 mMのMgCl2を含むアッセイバッファに溶解した5 μLの40 nM ヒトPRSタンパク質と60分間インキュベートした。ヒトPRSタンパク質の酵素反応は、300 μMのATP、160 μMのL-Proline、400 μMのpyrophosphate、1 MBq/mLに調製した[32P]pyrophosphate (PerkinElmer, Waltham, MA)を含む10 μLの基質溶液を添加することで開始した。室温で30分間インキュベートした後、反応液に50 μLの停止/洗浄液 (1M HCl, 200 mM sodium pyrophosphate)を添加することで反応を停止した。反応溶液を、あらかじめ200 μLのチャコール溶液 (10％ チャコール (w/v)を含む0.5％ HCl 溶液)を添加したフィルタープレート (Merck Millipore, Billerica, MA)に移送した。フィルタープレートを洗浄液で5回洗浄した後、ラベル化された生成物を抽出液 (2M ammnoniaを含む60％ エタノール(v/v))を用いて96 well OptiPlate (PerkinElmer, Waltham, MA)に抽出し、microscinti 20 (PerkinElmer, Waltham, MA)を添加した。放射活性をTopCount (PerkinElmer, Waltham, MA)を用いて測定した。酵素反応をさせなかったサンプルでの放射活性を100％阻害として、試験化合物の阻害率 (％)を算出した。
【０１８６】
試験化合物300 nMにおけるPRSに対する阻害率(％)を表２に示す。
【０１８７】
【表２−１】
2019196308.tif 000028
【０１８８】
【表２−２】
2019196308.tif 000029
【０１８９】
【表２−３】
2019196308.tif 000030
【０１９０】
この結果から、本発明化合物はPRS阻害活性を有することが明らかとなった。
【０１９１】
試験例２
以下の方法により、本発明化合物のヒト卵巣癌細胞A2780における増殖阻害活性を評価した。
ヒト卵巣癌細胞A2780を10％ウシ胎児血清とペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地(和光純薬)を用いて、384ウェル培養プレートに、ウェルあたり1000個の細胞を30 μLの培地中に播種した。翌日、細胞に試験化合物を含む10 μLのRPMI-1640培地を添加した。3日間培養した後、20 μLのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay溶液 (Promega, Fitchburg, WI, US)を添加した。発光シグナルをEnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いて測定し、細胞を播種しなかったウェルを100％阻害として試験化合物の阻害率 (％)を算出した。
【０１９２】
試験化合物1μMにおけるA2780細胞の増殖阻害率 (％)を表３に示す。
【０１９３】
【表３−１】
2019196308.tif 000031
【０１９４】
【表３−２】
2019196308.tif 000032
【０１９５】
この結果から、本発明化合物はヒト卵巣癌細胞A2780の増殖を抑制することが明らかとなった。
【０１９６】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９７】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明の化合物は、ＰＲＳ阻害作用を有し得、癌を含むＰＲＳ関連疾患等の予防または治療剤として有用であることが期待される。
【配列表】
2019196308000001.app