(57)【要約】      （修正有）【課題】貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏に苦しむ患者を治療するためのＳＴ１０（トリマルトール鉄（III））の投与計画の提供。【解決手段】ＳＴ１０は、３０ｍｇ製剤として空腹時に１日２回経口投与され、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であるＳＴ１０。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０であって、前記ＳＴ１０は、３０ｍｇ製剤として空腹時に１日２回経口投与され、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であるＳＴ１０。
【請求項２】
鉄欠乏が炎症性腸疾患における鉄欠乏性貧血である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
炎症性腸疾患がクローン病である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に投与される、請求項１〜４に記載の使用。
【請求項６】
ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が最大１２週間投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤がその後、１０ｍｇ〜１２０ｍｇの範囲で１日１回、又は２日、３日、４日、５日、６日もしくは７日に１回投与される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が維持用量として無期限に投与される、請求項１〜５に記載の使用。
【請求項９】
ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤がサイズ１カプセルである、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が、
２３１．５ｍｇのＳＴ１０
９１．５ｍｇのラクトース一水和物
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０であって、前記ＳＴ１０は、３０ｍｇのサイズ１カプセルとして空腹時に１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に最大１２週間経口投与され、ＳＴ１０の割合は、ＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であるＳＴ１０。
【請求項１２】
貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏が、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の結果であるか又はそれに伴うものである、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏に苦しむ患者の治療法であって、該方法は、患者に３０ｍｇのＳＴ１０製剤を空腹時に１日２回経口投与することを含み、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である方法。
【請求項１４】
３０ｍｇのＳＴ１０製剤であって、２３１．５ｍｇのＳＴ１０と一つ又は複数のその他の賦形剤とを含み、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であ
る３０ｍｇのＳＴ１０製剤。
【請求項１５】
３０ｍｇのＳＴ１０製剤であって、
２３１．５ｍｇのＳＴ１０
９１．５ｍｇのラクトース一水和物
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む３０ｍｇのＳＴ１０製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏に苦しむ患者を治療するためのＳＴ１０（トリマルトール鉄（III）、ferric trimaltol）の投与計画に関する。本発明はさらに、炎
症性腸疾患（ＩＢＤ）における鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）を有する患者の治療にも関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄欠乏性貧血は、低い血中鉄濃度を特徴とし、食事からの鉄摂取不足、又は消化管もしくは尿路の疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に起因する内出血による鉄の損失が原因となりうる。潰瘍性大腸炎は大腸を冒す慢性炎症性疾患で、貧血は潰瘍性大腸炎の深刻な合併症及び症状と認識されている。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）は、主に、炎症を起こした粘膜からの慢性失血及び／又は疾患の活動期のみならず非活動期における鉄の吸収不良によって引き起こされる（１）。ＩＢＤ患者の食事制限及び高選択食は、食事からの摂取不足をもたらすことが多い上に、消化管の粘膜の炎症も不適切な栄養吸収を招きうる（２）。ＩＢＤにおけるＩＤＡの特徴的な症状は、慢性疲労、頭痛及び認知機能障害などである。
【０００３】
貧血を伴わない鉄欠乏も、患者及び個人に対して臨床的帰結を有することが示されている。鉄は、多くの細胞内プロセスの重要成分であり、鉄欠乏又は鉄欠乏補正の影響は、慢性心不全、小児の成長、行動及び学習、ならびに高齢者の認知機能において報告されている。鉄欠乏を治療しないまま放置すると、鉄欠乏性貧血を招きかねない。
【０００４】
典型的には、鉄欠乏性貧血の治療は、３００ｍｇの錠剤（６０ｍｇの元素鉄）として１日３〜４回経口投与される鉄（II）（Ｆｅ２＋）塩（例えば硫酸鉄（II））の形態で行われる。しかしながら、十二指腸は１日最大１０〜２０ｍｇの鉄しか吸収できないので、摂取した鉄の９０％以上は吸収されず、胃腸粘膜における毒性、腹痛、吐き気、嘔吐、便秘、下痢及び暗色便などの症候性有害事象をもたらす。これらはいずれも用量依存性の症状であり、治療の順守不良につながる。
【０００５】
さらに、鉄（II）錠が上部消化管に引っかかると、接触刺激が起きて、びらん又は潰瘍形成を起こす可能性もある。よって、鉄（II）を用いた治療は、特に消化管に既に相当な損傷を受けているＩＢＤに罹患した患者では耐容性が低く、服薬順守不良を招く（３−４）。実際、そのような患者を鉄（II）製剤で治療すると、彼らの状態をしばしば悪化させうるので、そのような患者の治療は鉄の静脈内投与により行われることになる。
【０００６】
経口鉄（III）（Ｆｅ３＋）塩を用いた代替治療も、酸性環境の胃から小腸に通過する
際に不溶性キレートが形成されやすいため、鉄の吸収不良をもたらす。このため、鉄欠乏性貧血の現在の経口治療に伴う上記問題を克服することが求められている。特に、鉄（II）組成物に耐容性のない患者に対する、経口投与による新規の鉄ベースの治療の開発が求められている。
【０００７】
ＳＴ１０は、トリマルトール鉄（III）及びマルトール鉄（III）とも呼ばれるが、鉄（III）（Ｆｅ３＋）とマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）との間で
形成された化学的に安定な錯体で、経口鉄（II）製品の代替として開発され、硫酸鉄（II）不耐症の病歴を有する対象において、鉄欠乏を補正することが示されている（５）。ＳＴ１０は、粘液層及び腸壁からの取込みのために生物学的に不安定な形態の鉄を提供し、鉄を消化管で利用可能にする（５）。鉄はキレートの形態で安定化されているので低毒性である。従って、その高いバイオアベイラビリティとも相まって、低用量の元素鉄が投与
されることにより、毒性及び患者の服薬順守が改良される。
【０００８】
Ｈａｒｖｅｙら（６）は、消化器科の診療所から集めた患者への１回量３０ｍｇのＳＴ１０の１日２回投与について報告したが、活動性炎症性疾患を呈している患者は研究から除外している。
【０００９】
発明者らは、特定の投与計画と錠剤処方(tablet formulation)の組合せが、これまで経口鉄（II）製品に不耐症であった、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏に苦しむ患者、さらにはクローン病又は潰瘍性大腸炎に由来する貧血に苦しむ患者のヘモグロビン濃度に驚くべき改善をもたらしたことを見出した。これらの結果は、４週間という短い治療期間後でも臨床的に意義があると報告され、ＳＴ１０が、ＩＢＤ患者の鉄欠乏性貧血の有効な療法であり、副作用も少なく服薬順守も改良されて１２週間以上にわたって安全に投与できることを裏付けている。さらに、発明者らは、鉄（II）治療に伴う一般的な副作用、例えば腸関連の副作用の減少、暗色便の減少及び制酸薬治療との適合性も観察した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Bergamaschi G. et al Prevalence and pathogenesis of anaemia in inflammatory bowel disease. Haematological 2010; 95:199-205
【非特許文献２】Wilson A. et al. Prevalence and outcomes of anaemia in inflammatory bowel disease. A systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116(7A):44S-49S
【非特許文献３】Kerr DNS. et al. Gastrointestinal tolerance to iron. Lancet 1958; ii:489-92
【非特許文献４】Brise H. et al. Absorbability of different iron compounds. Acta Med scand. 1962; 171 (Suppl. 376): 23-37
【非特許文献５】Slivka A. et al Hydroxyl radicals and toxicity or oral iron. Biocjem Biopharmacol 1986; 35: 553-6
【非特許文献６】Harvey, R.S.J., et al. Ferric trimaltol corrects iron deficiency anaemia in patients intolerant of iron. Aliment pharmacol Ther 1998: 12: 845-848
【発明の概要】
【００１１】
本発明の第一の側面に従って、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０を提供し、ＳＴ１０は、３０ｍｇ製剤として空腹時に１日２回経口投与され、前記３０ｍｇ製剤は少なくとも６０％のＳＴ１０を含む。
【００１２】
本発明のさらなる側面に従って、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏に苦しむ患者の治療法を提供し、該方法は、患者に３０ｍｇのＳＴ１０製剤を空腹時に経口投与することを含み、前記３０ｍｇ製剤は少なくとも６０％のＳＴ１０を含む。
【００１３】
本発明のさらなる側面に従って、２３１．５ｍｇのＳＴ１０と一つ又は複数のその他の賦形剤とを含むＳＴ１０製剤を提供し、前記ＳＴ１０製剤は少なくとも６０％のＳＴ１０を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、１日目に３０ｍｇの用量のＳＴ１０を１日２回、６０ｍｇを１日２回、９０ｍｇを１日２回投与後の６時間にわたる総鉄の平均血清濃度のグラフを示す。
【図２】図２は、８日目に３０ｍｇの用量のＳＴ１０を１日２回、６０ｍｇを１日２回、９０ｍｇを１日２回投与後の６時間にわたる総鉄の平均血清濃度のグラフを示す。
【図３】図３は、１日目に３０ｍｇの用量のＳＴ１０を１日２回、６０ｍｇを１日２回、９０ｍｇを１日２回投与後の６時間にわたるトランスフェリン飽和の平均血清値のグラフを示す。
【図４】図４は、８日目に３０ｍｇの用量のＳＴ１０を１日２回、６０ｍｇを１日２回、９０ｍｇを１日２回投与後の６時間にわたるトランスフェリン飽和の平均血清値のグラフを示す。
【図５】図５は、１〜７日目に３０ｍｇの用量のＳＴ１０を１日２回、６０ｍｇを１日２回、９０ｍｇを１日２回、そして８日目に３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇを１回量で投与後の４時間にわたる可溶性トランスフェリン受容体の血清濃度のグラフを示す。
【図６】図６は、１〜７日目に３０ｍｇのＳＴ１０を１日２回、６０ｍｇを１日２回、９０ｍｇを１日２回、そして８日目に３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇを１回量で投与後の６時間にわたるフェリチンの平均血清濃度のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第一の側面に従って、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０を提供し、ＳＴ１０は、３０ｍｇ製剤として空腹時に１日２回経口投与され、前記３０ｍｇ製剤は少なくとも６０％のＳＴ１０を含む。
【００１６】
本発明の一態様において、炎症性腸疾患における鉄欠乏性貧血の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０を提供し、ＳＴ１０は、３０ｍｇ製剤として空腹時に１日２回経口投与され、前記３０ｍｇ製剤は少なくとも６０％のＳＴ１０を含む。
【００１７】
ＳＴ１０は、トリマルトール鉄（III）及びマルトール鉄（III）としても知られ、下記化学構造に従い、鉄（III）（Ｆｅ３＋）とマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−ピロン）との間で形成された化学的に安定な錯体である。
【００１８】
【化１】
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鉄とヒドロキシピロンのモル比は１：３である。
【００１９】
マルトールは天然糖誘導体で、フレーバー増強剤として食品産業で使用されている。
ＳＴ１０は、３０ｍｇ用量として投与できる。ここで、３０ｍｇとは、用量中の元素鉄の量のことである。３０ｍｇの元素鉄（Ｆｅ３＋）に相当するＳＴ１０の量は２３１．５ｍｇである。
【００２０】
用量には、様々な量のその他の賦形剤、例えば、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムが含まれうる。
【００２１】
ＳＴ１０製剤は、カプセル又は錠剤内に含めることができ、薬学的に許容可能な担体、例えば経口投与の観点から選ばれる適切な希釈剤、賦形剤又は担体と混合されうる。ＳＴ１０は、経口用の非毒性不活性担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール及び微結晶性セルロースと組み合わせることができる。適切なバインダは、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、コーンスターチ、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどである。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクなどでありうる。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどであるが、これらに限定されない。
【００２２】
一態様において、３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、
２３１．５ｍｇのＳＴ１０
９１．５ｍｇのラクトース一水和物
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む。
【００２３】
別の側面において、３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、
２３１．５ｍｇのＳＴ１０
８０〜１１０ｍｇのラクトース一水和物
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む。
【００２４】
ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である。
ＳＴ１０製剤は、カプセル内に含めることができる。一例において、カプセルは硬質ゼラチンカプセルである。
【００２５】
発明者らは、製剤中のラクトース一水和物の量を著しく削減することにより、ＳＴ１０活性成分の効能及び吸収を損なうことなくカプセルの全体的サイズを低減できることを見出した。新規カプセル製剤は、小型化し、投与が容易になるので、それによって患者の服薬順守及び耐容性が改良される。
【００２６】
カプセルのサイズは、ＳＴ１０及び賦形剤を効果的に含有するために変動しうる。例えば、カプセルサイズは、サイズ１カプセルと定義でき、およそ０．５ｍｌの容量、およそ１９．４ｍｍの長さ及びおよそ６．９１ｍｍの直径を有する。これらの寸法のわずかな変動は本発明の範囲内である。
【００２７】
３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、経口用製剤として、例えば錠剤又はカプセル製剤として投与できる。一例において、３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、サイズ１カプセルとして投与される。
【００２８】
誤解を避けるために述べると、本明細書において患者へのＳＴ１０用量の投与と言うときは、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与のことを言う。
３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、毎日又は起きている時間の二つの別個の機会に１日２回経口投与できるが、ただしカプセルは空腹時に摂取される。これは、ＳＴ１０が食品要素と沈殿物を形成する可能性を削減するためである。一例において、ＳＴ１０用量は、朝食前に１回及び就寝前に１回投与される。１日のこのような時間帯における投与は、患者の服薬順守を改良し、過剰な鉄に起因する副作用のリスクを低減することが知られている。空腹時の投与は、元素鉄の用量の低減とその結果としての耐容性の改良を可能にするので、副作用の低減と患者の服薬順守に顕著な改良を提供する。一方、鉄（II）は、随伴する胃腸症状を遮蔽するために食品と共に摂取されねばならないため、かなり大量の日用量が投与されることになる。
【００２９】
一態様において、ＳＴ１０用量は経口投与される。ＳＴ１０用量は、固体剤形として投与されても又は液体製剤として投与されてもよい。適切な液体製剤の例はＧＢ１４０４３９０．５に提供されている。
【００３０】
３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、１日１回、又は２日、３日、４日、５日、６日もしくは７日に１回投与できる。
３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、１０ｍｇ〜１２０ｍｇの範囲で、１日１回、又は２日、３日、４日、５日、６日もしくは７日に１回投与できる。
【００３１】
発明者らは、ＳＴ１０治療に伴って、これまでに報告されていない一定の有益効果が観察されたことを見出した。特に、実施例１の試験の患者は黒色便を報告しなかったことが注目された。黒色便は、鉄（II）治療の一般に認められた副作用で、消化管及び糞便中の過剰鉄によって起こる。この観察は、疾患の監視及び予後の点で著しい利益を提供する。特に、ＩＢＤを患い、上部消化管出血のある患者、又は上部消化管（ＧＩ）源からの出血（例えば食道静脈瘤；胃潰瘍）に続発するＩＤＡを有する対象にとっては、医師が消化器疾患に関連する出血と鉄（II）治療に由来する消化管内の過剰鉄とを識別できるので、有益である。従って、ＳＴ１０治療は、医師が黒色便を疾患の病因と関連付けることを可能にするので、現在進行中の長期又は維持治療に適している。
【００３２】
さらに、当然のことながら、ＳＴ１０は、嚥下されて腸壁から吸収されるので、通常の生理的経路を通じて鉄を供給する。従って、ＳＴ１０から吸収された鉄は、通常の生理的制御下にあり、正常濃度の鉄を有する対象では腸細胞の管腔表面で利用できる鉄輸送タンパク質が少ないことにより、下方制御（ダウンレギュレート）される。このようにして、鉄の過負荷及び毒性は、従来の鉄（II）治療とは違って、ＳＴ１０では潜在的リスクにならない。鉄の過負荷のリスクの低さは、ＳＴ１０を使用する長期維持治療にとって別の利益を提供し、過剰投与の場合も別の安全性利益を提供する。鉄治療は、妊娠可能年齢の女性に対しても普通に処方されるので、過剰投与の場合、小児安全性に対するリスクがある。このリスクは、ＳＴ１０の場合、小児に過剰投与されると肝不全のために死亡をもたらしかねない鉄（II）製品と比べて、元素鉄の量がかなり少ないので著しく削減される。
【００３３】
３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、鉄濃度が正常値に増加するまで、４週間の期間、３週間の期間又は２週間の期間投与できる。３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、鉄濃度が正常値に増加するまで任意の期間投与できる。例えば、３０ｍｇのＳＴ１０用量は、最大１６週間投与できるが、必要に応じてそれより長く投与されてもよい。
【００３４】
３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、維持用量として無期限に投与されてもよい。
一態様において、ＳＴ１０は、炎症性腸疾患における鉄欠乏性貧血の治療又は予防に使
用されるためのものであり、前記ＳＴ１０は、３０ｍｇのサイズ１カプセルとして空腹時に１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に最大１２週間経口投与され、ＳＴ１０の割合は、ＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である。
【００３５】
別の態様において、ＳＴ１０は、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用されるためのものであり、前記ＳＴ１０は、３０ｍｇのサイズ１カプセルとして空腹時に１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に最大１２週間経口投与され、ＳＴ１０の割合は、ＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である。
【００３６】
ＳＴ１０は併用療法にも適している。例えば、月経過多を患う妊娠可能女性の貧血を治療するために、鉄補充とホルモン避妊錠を併用することは知られている。そのような併用は、鉄（II）と併用された場合、胃腸の副作用が服薬不履行を招きかねないため、服薬不履行のリスク及び妊娠のリスクを抱える。ＳＴ１０は、鉄（II）で見られる副作用が観察されないので、ホルモン避妊錠と安全に併用できる。
【００３７】
ＳＴ１０は、月経過多を患う女性の鉄欠乏性貧血の治療又は予防に使用される。
この側面において、ＳＴ１０は、本明細書中に記載された前記側面のいずれかに従って投与できる。
【００３８】
ＳＴ１０は、制酸薬治療、例えば、カルシウム、マグネシウム、及びプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）を含有する化合物と同時に投与することもできる。ＳＴ１０用量は、胃酸産生の減少又は欠如をもたらす疾患又は状況、例えば胃切除術後、高齢者又は萎縮性もしくは自己免疫性胃炎においても投与できる。これに対し、鉄（II）錠剤は、胃のｐＨ上昇薬と共に摂取されるべきでない。ｐＨ上昇薬は、鉄（II）製品からの鉄のバイオアベイラビリティを低下させるからである。
【００３９】
本明細書中に記載のＳＴ１０用量は、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療に有用である。誤解を避けるために述べると、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏とは、鉄欠乏を伴うすべての疾患及び状態に関し、それらのためには鉄を用いた治療が治療上有益となる。そのような疾患は、合併症又は症状として鉄欠乏があると認識されている疾患である。鉄欠乏は、鉄欠乏症(sideropenia)又は低鉄血症(hypoferremia)とも呼ばれ、長期間の不適切な
鉄摂取に由来する。この病状は、潜在性鉄欠乏(Latent Iron deficiency，ＬＩＤ)又は鉄欠乏性赤血球生成(Iron-deficient Erythropoiesis，ＩＤＥ)と呼ばれている。
【００４０】
鉄欠乏の症状は、鉄欠乏性貧血の前に顕在化しうる。例えば、疲労、脱毛、（筋肉の）単収縮、過敏性、めまい、脆弱爪又は亀裂爪、異食症及び氷食症などの食欲障害、免疫機能障害、慢性心不全、小児における成長、行動及び学習、高齢者における認知、及びプランマー・ヴィンソン症候群（ＰＶＳ）などであるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書中に記載の試験は、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症を有する被験者の治療について報告している。以前に報告された研究では、一部の患者は、ＩＬ−１０、リポ多糖、ＴＮＦ−アルファ及びヘプシジンなど、慢性炎症状態におけるサイトカインの産生が多数の機序を介して細網内皮系における鉄の取込みと貯蔵を増大し、腸管からの鉄の取込みを削減するように作用するため、除外された。クローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、上記のように活動状態又は再燃状態のことも、又は寛解状態のこともある。一番最近の臨床試験（実施例１に記載の通り）に集められた患者は、一般に認められ有効性が確認されたＩＢＤ疾患活動度スケールによる測定で、ＩＢＤの様々な炎症状態を示していた。潰瘍性大腸炎患者は簡易臨床的大腸炎活動指数（Simple Clinical Colitis Activity Index，ＳＣＣＡＩ）が最大４でなければならず、クローン病患者はクローン病活動指数（Crohn’s Disease Activity Index，ＣＤＡＩ）が最大２２０であり
、従って試験への参加時点で軽度又は中等度の疾患を有していると分類された。全患者集団における疾患の活動度は、被験者のおよそ３分の１が抗ＴＮＦ生物学的療法の治療を受けていたという点からも明らかである。
【００４２】
被験者は、最大４の簡易臨床的大腸炎活動指数（ＳＣＣＡＩ）又は最大２２０のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）を有することによって、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症を有すると特徴付けることができる。
【００４３】
鉄欠乏性貧血を伴う状態は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、血液がん（例えばホジキン病）、慢性細菌感染（例えば骨髄炎）、ウィルス性肝炎、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、消化管の疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などであるが、これらに限定されない。
【００４４】
一態様において、本明細書中に記載の３０ｍｇのＳＴ１０用量は、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療に有用である。ここで、鉄欠乏は、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の結果であるか又はそれに伴うものである。
【００４５】
さらなる態様において、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０を提供し、ＳＴ１０は、３０ｍｇ製剤として１日２回経口投与される。
さらなる例において、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０を提供し、鉄欠乏は、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の結果であるか又はそれに伴うものであり、ＳＴ１０は、１日２回、３０ｍｇ用量として経口投与され、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である。
【００４６】
活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の存在は、医師が、例えば一般に認められたＵＣ及びＣＤ臨床的疾患活動度スケール（ＳＣＣＡＩ及びＣＤＡＩ）などの公知法を用いて決定できる。
【００４７】
別の態様において、本明細書中に記載の３０ｍｇのＳＴ１０用量は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の治療に有用である。この状態の認められた症状の一つは、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏であるので、本明細書中に記載のＳＴ１０投与は、既に一つ又は複数のその他の投薬治療を受けている対象に対し、安全で有効かつ管理可能な治療を提供する。
【００４８】
別の側面において、本発明は、炎症性腸疾患に伴う鉄欠乏性貧血を患う患者の治療法に関し、該方法は、患者に３０ｍｇのＳＴ１０製剤を空腹時に経口投与することを含む。ここで、ＳＴ１０の割合は、ＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である。
【００４９】
一態様において、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏に苦しむ患者の治療法を提供し、該方法は、患者に３０ｍｇのＳＴ１０製剤を空腹時に経口投与することを含む。ここで、ＳＴ１０の割合は、ＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である。
【００５０】
ＩＢＤのほかに、ＳＴ１０は、鉄欠乏をもたらす疾患、例えば、これらに限定されないが、尿路及び腎機能に関連する疾患の治療にも用途を有している。
別の側面において、本発明は、２３１．５ｍｇのＳＴ１０と一つ又は複数の賦形剤とを含む３０ｍｇのＳＴ１０製剤にも関する。ここで、ＳＴ１０の割合は、ＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である。
【００５１】
３０ｍｇのＳＴ１０製剤は、
２３１．５ｍｇのＳＴ１０
９１．５ｍｇのラクトース一水和物
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含みうる。
【実施例】
【００５２】
実施例１
ＩＤＡを患う患者１２８人を無作為抽出した。この群のうち、６７人はクローン病を患い、５３人は潰瘍性大腸炎を患っていた。全員、軽度から中等度の疾患活動度と、低ヘモグロビン濃度（女性９．５〜１２ｇ／ｄＬ、男性１３ｇ／ｄＬ）に従って測定されたＩＢＤに伴う貧血とを有し、鉄（II）に不耐容であるか、又は鉄（II）は使用できなかった。胃のｐＨを変更する薬剤又は投薬治療の使用に対する制限はなかった。
【００５３】
６０人の患者を、３０ｍｇ用量のＳＴ１０で朝食前及び就寝前の空腹時に１日２回、１２週間処置した。６０人の患者は、対応(matched)プラセボカプセルを投与され、同じ期
間同じように処置された。１２週間の前に、試験からの脱落が７人のＳＴ１０被験者及び９人のプラセボ被験者に発生した。８７％の被験者が１２週間の処置を完了した。
【００５４】
結果
平均Ｈｂ濃度は、ＳＴ１０処置被験者で、ベースライン（平均Ｈｂ濃度１１．１０ｇ／ｄＬ［ＳＤ  １．０３）］から第１２週（平均Ｈｂ濃度１３．２０ｇ／ｄＬ［ＳＤ  １．０４］）までに２．２６ｇ／ｄＬ増加した。一方、プラセボ処置被験者では、ベースライン（平均Ｈｂ濃度１１．１０ｇ／ｄＬ［ＳＤ  ０．８５）］から第１２週（平均Ｈｂ濃度１１．１５ｇ／ｄＬ［ＳＤ  １．０４］）までに変化はなかった。ＳＴ１０群の結果は、２．２５ｇ／ｄＬ（ｐ＜０．０００１）の平均改善を示し、第１２週のプラセボと比較したＳＴ１０のベースラインからの変化を表している。ＳＴ１０で処置された被験者の６５％超が第１２週までに正常化されたヘモグロビン濃度を経験した。ＳＴ１０群は、療法の第４週（１．０５ｇ／ｄＬ、ｐ＜０．０００１）及び第８週（１．７５ｇ／ｄＬ、ｐ＜０．０００１）でも顕著なヘモグロビン濃度の改善を示した。
【００５５】
試験で記録された有害事象は、主に胃腸性のもので、ＳＴ１０処置群にプラセボと同様の頻度で発生した（ＳＴ１０処置被験者の３８％及びプラセボ処置被験者の４０％）。
１２８人中１０９人の被験者を３０ｍｇのＳＴで１日２回、最大６４週間処置した。有害反応は被験者の２３％に見られ、最も高頻度の反応は胃腸症状であった（腹痛、鼓腸便秘及び下痢）。
【００５６】
ベースラインの疾患活動度スコア（ＳＣＣＡＩ及びＣＤＡＩ）は、Ｈｂ補正の程度に関連せず、また、患者が抗ＴＮＦ療法を受けているかどうかにも関連しなかった。
これらの結果から、ＳＴ１０用量による処置は、ＩＢＤの症状に悪影響を及ぼさず、処置期間の間、良好な耐容性を示すと結論づけられる。
【００５７】
実施例２
これらの試験は主に薬物動態に関するもので、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症を有する鉄欠乏被験者で実施された。非盲検無作為化単回及び反復投与並行群間第Ｉ相薬物動態試験を実施し、３０ｍｇ、６０ｍｇ及び９０ｍｇのＳＴ１０の単回及び反復１日２回（ｂｉｄ）８日間の経口投与の効果を評価した。
【００５８】
２４人の鉄欠乏被験者（貧血を伴う又は伴わない）を以下のように３種類のＳＴ１０用量群の一つに無作為に割り付けた。
第１群：９人の被験者に３０ｍｇのＳＴ１０を１日２回７日間（１〜７日目）＋最終３０ｍｇ用量を８日目の朝に投与。
第２群：８人の被験者に６０ｍｇのＳＴ１０を１日２回７日間（１〜７日目）＋最終６０ｍｇ用量を８日目の朝に投与。
第３群：７人の被験者に９０ｍｇのＳＴ１０を１日２回７日間（１〜７日目）＋最終９  ０ｍｇ用量を８日目の朝に投与。
【００５９】
１日目、事前に少なくとも１．５〜２時間の絶食後、ＳＴ１０を投与し（３０ｍｇ、６０ｍｇ又は９０ｍｇ）、血液サンプルを分析のためにその後６時間にわたって採取した。６０ｍｇは２個の３０ｍｇカプセルとして投与され、９０ｍｇは３個の３０ｍｇカプセルとして投与されたが、いずれも１回量としてであった。被験者は、１日目の夕方、次いでその後６日間（２〜７日目）、毎朝及び毎夕、ＳＴ１０の服用を続けた。
【００６０】
８日目、事前に少なくとも１．５〜２時間の絶食後、最後のＳＴ１０を投与し（３０ｍｇ、６０ｍｇ又は９０ｍｇ）、血液サンプルを分析のためにその後６時間にわたって採取した。
【００６１】
１日目及び８日目、血液サンプルを、投与前（０ｈ＝ＳＴ１０投与の時間）と、投与後５分（ＮＴＢＩのみ）、１５分、３０分、４５分、及び１、１．５、２、３、４及び６時間に採取した。
【００６２】
血清中のトランスフェリン、総鉄結合能（ＴＩＢＣ）、フェリチン及び可溶性トランスフェリン受容体の濃度；及び全血中の網状赤血球ヘモグロビン濃度（ＣＨｒ）を、適切に認証された方法を用い、中央研究所で測定した。
【００６３】
これらの試験は、腸管から輸送機構への鉄取込みの測定としてトランスフェリン飽和及び総血清鉄を使用した。さらに、投与期間終了時点の鉄貯蔵状態の測定として血清フェリチンを使用した。これらの測定はすべて標準的なものであり、良く知られている。
【００６４】
６０ｍｇ用量群の一人の被験者が７日目に試験から早期脱落したので、すべての血清鉄パラメーターの完全プロフィールは、３０ｍｇ用量群で９人の被験者（１日目及び８日目）、６０ｍｇ用量群で１日目に８人の被験者と８日目に７人の被験者、及び９０ｍｇ用量群で７人の被験者（１日目及び８日目）について得られた。
【００６５】
結果
総鉄血清濃度及び総鉄結合能
総鉄の最大血清濃度は、投与後２〜３時間で到達した。最初、血清中の総鉄濃度にわずかな低下が観察された後、３０ｍｇ、６０ｍｇ及び９０ｍｇの用量群で、１日目に平均してそれぞれ３２．３、４９．１及び４８．７μｍｏｌ／Ｌに増加した。血清中総鉄濃度は、ｔｍａｘ（最大観察被検体濃度に到達するまでの時間）に到達後は徐々に低下し、平均血清濃度は、３０ｍｇ、６０ｍｇ及び９０ｍｇの用量群で、１日目、投与後６時間で、ベースラインよりそれぞれ１１．８、３３．０及び２４．３μｍｏｌ／Ｌ高かった。同様の血清濃度が８日目に測定された（図１及び２）。
【００６６】
総鉄結合能は、時間が経過しても用量群間でもかなり一定に保たれ、平均濃度はおよそ７０μｍｏｌ／Ｌ、個別値は４７〜１０１μｍｏｌ／Ｌの範囲であった。
この結果は、３０ｍｇ以上の用量が良好な耐容性を示し、高レベルの鉄吸収を可能にすることを示している。
【００６７】
トランスフェリン及びトランスフェリン飽和（ＴＳＡＴ）
トランスフェリンは血漿中で鉄を可逆的に結合し、トランスフェリン受容体への結合を通じて鉄を細胞に輸送している。血漿中トランスフェリン濃度の増加は、鉄欠乏性貧血の指標である。
【００６８】
ＴＳＡＴの最大血清値は、投与後２〜３時間で到達した。トランスフェリン飽和値は、３０ｍｇ、６０ｍｇ及び９０ｍｇの用量群で、１日目にそれぞれ４５．６、６９．８及び６７．３％の平均値にまで徐々に増加した。トランスフェリン飽和は、ｔｍａｘ（最大観察被検体濃度に到達するまでの時間）に到達後は徐々に低下し、血清値は、３０ｍｇ、６０ｍｇ及び９０ｍｇの用量群で、１日目、投与後６時間でベースラインよりそれぞれ１７．０、４７．３及び３３．３％高かった（図３）。同様のＴＳＡＴ血清値が８日目に測定された（図４）。
【００６９】
可溶性トランスフェリン受容体は、時間が経過しても用量群間でもかなり一定に保たれ、平均濃度はおよそ４ｍｇ／Ｌ、個別値は１．８ｍｇ／Ｌ〜９．３ｍｇ／Ｌの範囲であった。可溶性トランスフェリン受容体濃度は鉄処置に応答して低下する。図５は、６０ｍｇと９０ｍｇの用量間に差がないことを示しているが、これに比べて、ｓＴＦｒの濃度は３０ｍｇ用量で著しく高く、３０ｍｇ以上の用量が良好な耐容性を示し、有効であるという知見を裏付けている。
【００７０】
フェリチン濃度
フェリチンは、鉄を可溶性及び非毒性形で貯蔵する細胞内タンパク質で、少量が血清中に分泌され、そこでは鉄担体として機能する。従って、血漿フェリチンは、体内に貯蔵されている鉄の総量の間接的マーカーとなるので、鉄欠乏の検出に使用できる。高いフェリチン濃度は、過剰鉄の存在、従って鉄欠乏の補正を示す。
【００７１】
平均フェリチン濃度は、個別の濃度時間プロフィールにわたってかなり一定に保たれ、フェリチン血清濃度は１日目より８日目の方が高かった。３０ｍｇ、６０ｍｇ及び９０ｍｇの用量群の平均血清フェリチン値は、それぞれ、１日目におよそ１５μｇ／Ｌ、１０μｇ／Ｌ及び１３μｇ／Ｌ、８日目に２２μｇ／Ｌ、２２μｇ／Ｌ及び３２μｇ／Ｌであった。
【００７２】
８日目、結果は、３０ｍｇ用量と比べて６０ｍｇ及び９０ｍｇの用量で血清中フェリチン濃度が高かったことを示している（図６）。
網状赤血球ヘモグロビン（Ｈｂ）
本試験では網状赤血球ヘモグロビンを測定した。網状赤血球は幼若赤血球で、骨髄で形成されるが、循環血中にも見られる。それらは赤血球質量の５％未満にしか相当しないが、総ヘモグロビンの変化の早期指標となる。
【００７３】
網状赤血球すなわち幼若赤血球の数の少なさは、貧血の存在のマーカーであるので、ヘモグロビン濃度の測定は、貧血の治療の進行をモニターすることを可能にする。
【００７４】
【表１】
2019131592.tif 000003
この試験で、我々はすべてのＳＴ１０の用量が網状赤血球ヘモグロビンを増加させたことを観察した（表１）。
【００７５】
８日間にわたって見られた網状赤血球中のヘモグロビン（Ｈｂ）含有量の改善率は、正常な生理的機能への鉄の取込みを示す証拠であるので、投与された用量に伴う臨床的利益と解釈される。
【図１】
2019131592.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
2019131592.tif 000007
【図５】
2019131592.tif 000008
【図６】
2019131592.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月7日(2019.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリマルトール鉄(III)及び賦形剤を含む、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するための製剤であって、トリマルトール鉄(III)は、３０ｍｇ元素鉄製剤として空腹時に１日２回経口投与され、トリマルトール鉄(III)の割合はトリマルトール鉄(III)と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であり、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏が、最大４の簡易臨床的大腸炎活動指数（ＳＣＣＡＩ）又は最大２２０のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）を有することによる活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の結果であるか又はそれに伴うものである、前記製剤。
【請求項２】
トリマルトール鉄(III)の３０ｍｇ元素鉄製剤が１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に投与される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
トリマルトール鉄(III)の３０ｍｇ元素鉄製剤が最大１２週間投与される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
トリマルトール鉄(III)の３０ｍｇ元素鉄製剤が１２週間後に、３０ｍｇ〜１２０ｍｇ元素鉄の範囲で１日１回、又は２日、３日、４日、５日、６日もしくは７日に１回投与される、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
トリマルトール鉄(III)の３０ｍｇ元素鉄製剤が維持用量として無期限に投与される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項６】
トリマルトール鉄(III)の３０ｍｇ元素鉄製剤がサイズ１カプセルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
トリマルトール鉄(III)の３０ｍｇ元素鉄製剤が、
２３１．５ｍｇのトリマルトール鉄(III)
９１．５ｍｇのラクトース一水和物   
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
トリマルトール鉄(III)及び賦形剤を含む、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するための製剤であって、トリマルトール鉄(III)は、３０ｍｇ元素鉄サイズ１カプセルとして空腹時に１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に最大１２週間経口投与され、トリマルトール鉄(III)の割合はトリマルトール鉄(III)と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であり、貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏が、最大４の簡易臨床的大腸炎活動指数（ＳＣＣＡＩ）又は最大２２０のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）を有することによる活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の結果であるか又はそれに伴うものである、前記製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
８日間にわたって見られた網状赤血球中のヘモグロビン（Ｈｂ）含有量の改善率は、正常な生理的機能への鉄の取込みを示す証拠であるので、投与された用量に伴う臨床的利益と解釈される。
本発明の態様
態様１  貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０であって、前記ＳＴ１０は、３０ｍｇ製剤として空腹時に１日２回経口投与され、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であるＳＴ１０。
態様２  鉄欠乏が炎症性腸疾患における鉄欠乏性貧血である、態様１に記載の使用。
態様３  炎症性腸疾患がクローン病である、態様２に記載の使用。
態様４  炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、態様２に記載の使用。
態様５  前記ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に投与される、態様１〜４に記載の使用。
態様６  ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が最大１２週間投与される、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様７  ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤がその後、１０ｍｇ〜１２０ｍｇの範囲で１日１回、又は２日、３日、４日、５日、６日もしくは７日に１回投与される、態様６に記載の使用。
態様８  ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が維持用量として無期限に投与される、態様１〜５に記載の使用。
態様９  ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤がサイズ１カプセルである、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様１０  ＳＴ１０の３０ｍｇ製剤が、
２３１．５ｍｇのＳＴ１０
９１．５ｍｇのラクトース一水和物
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様１１  貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏の治療又は予防に使用するためのＳＴ１０であって、前記ＳＴ１０は、３０ｍｇのサイズ１カプセルとして空腹時に１日２回、１回は朝食前及び１回は就寝前に最大１２週間経口投与され、ＳＴ１０の割合は、ＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％であるＳＴ１０。
態様１２  貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏が、活動性炎症性疾患又は急性慢性炎症の結果であるか又はそれに伴うものである、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様１３  貧血を伴う又は伴わない鉄欠乏に苦しむ患者の治療法であって、該方法は、患者に３０ｍｇのＳＴ１０製剤を空腹時に１日２回経口投与することを含み、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である方法。
態様１４  ３０ｍｇのＳＴ１０製剤であって、２３１．５ｍｇのＳＴ１０と一つ又は複数のその他の賦形剤とを含み、ＳＴ１０の割合はＳＴ１０と賦形剤の総合重量の少なくとも６０％である３０ｍｇのＳＴ１０製剤。
態様１５  ３０ｍｇのＳＴ１０製剤であって、
２３１．５ｍｇのＳＴ１０
９１．５ｍｇのラクトース一水和物
３．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム
９．０ｍｇのクロスポビドン
０．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む３０ｍｇのＳＴ１０製剤。
【外国語明細書】
2019131592000001.pdf