(57)【要約】【課題】ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とスタチンを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物の提供。【解決手段】次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；（Ｂ）スタチン；を、実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）スタチン；
を、実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
【請求項２】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
固形製剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食の欧米化により、いわゆる生活習慣病の範疇とされる高ＬＤＬコレステロール血症等の脂質異常症が増加傾向にある。高ＬＤＬコレステロール血症は、冠動脈疾患（coronary artery disease : ＣＡＤ）や脳血管障害などの危険因子であるとされており、日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版」においても、脂質異常症の管理の重要性が指摘されている。
【０００３】
脂質異常症、特に高ＬＤＬコレステロール血症は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するスタチンの登場によりかなり医療満足度の高い疾患領域になった。しかし、多くの大規模臨床試験の結果から、血中ＬＤＬコレステロールをより下げることが冠動脈疾患の予防に繋がること（the lower, the better）が判明し、より厳しい脂質コントロールが求められている一方、スタチンだけでは目標の血中ＬＤＬコレステロール値に到達できない患者も多く、多剤併用も求められるようになっている（非特許文献１）。
【０００４】
ところで、コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）は主として肝臓及び小腸で産生される分子量６８，０００〜７４，０００の疎水性の高い糖蛋白であり、ＨＤＬ中のコレステロールエステルをＶＬＤＬやＬＤＬに転送する働きを有している。このことから、トルセトラピブ（特許文献１）やアナセトラピブ (特許文献２)に代表されるＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬからＬＤＬへのコレステロール転送を抑制し、血中ＬＤＬコレステロール値の減少をもたらすことが知られている。
【０００５】
スタチンとＣＥＴＰ阻害剤の併用については既に報告がある（例えば、特許文献３など）。しかしながら、アナセトラピブに関しスタチンの一種であるアトルバスタチンとの併用によりｎｏｎ‐ＨＤＬコレステロールに対する低下作用が増強されたとする報告（非特許文献２）がある一方で、トルセトラピブに関しアトルバスタチンとの併用ではＶＬＤＬコレステロールやＬＤＬコレステロールに対する低下作用の増強が認められていないとする報告（非特許文献３）もあり、スタチンとＣＥＴＰ阻害剤の併用による脂質低下作用の増強に関する評価は一定していない。
【０００６】
なお、下記式（１）：
【０００７】
【化１】
2019131472.tif 000002
【０００８】
で表される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において、ピリミジン化合物（１）と表記する場合がある。）は、ＣＥＴＰ阻害作用等を有し、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献４〜７）。
しかしながら、ピリミジン化合物（１）とスタチンとの併用についてはこれまで具体的に知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０００／０１７１６４号
【特許文献２】国際公開第２００６／０１４３５７号
【特許文献３】国際公開第２００４／１１０４０６号
【特許文献４】国際公開第２００８／１２９９５１号
【特許文献５】国際公開第２０１１／１５２５０８号
【特許文献６】国際公開第２０１２／０４６６８１号
【特許文献７】国際公開第２０１４／１９２９０３号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】日薬理誌, 129, 267-270 (2007)
【非特許文献２】Kuhnast S. et al.，Eur. Heart J., 2014 Aug 20 publication ahead of print
【非特許文献３】Circulation, 117, 2515-2522 (2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記状況の下、本出願人は以前に、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、スタチンとを併用することにより、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用が奏されることを見出し、特許出願を行った（２０１５年１１月２７日付けの国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１５／８３４５２））。
斯かるピリミジン化合物（１）とスタチンの併用投与を実際に医療の現場において利用するに際しては、両成分の決まった用量を忘れず確実に服用して服薬コンプライアンスを向上させる観点から、両成分を共に含有する医薬組成物（配合剤）の形態として用いるのが望ましい。
【００１２】
そこで、本発明者らが、ピリミジン化合物（１）とスタチンを含有する医薬組成物を開発するため、これらの保存安定性について検討したところ、ピリミジン化合物（１）とスタチンを混合して保存することにより相互作用が生じ、特にスタチンの含量が顕著に低下し、保存安定性に問題が生じることが判明した。
従って、本発明は、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とスタチンを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記ピリミジン化合物（１）とスタチンとの相互作用による保存安定性の問題を解決すべくさらに鋭意検討したところ、ピリミジン化合物（１）とスタチンの接触が相互作用の原因であり、医薬組成物中のピリミジン化合物（１）とスタチンとを実質的に互いに接触しないように含有せしめることにより、これら成分の含量低下が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）スタチン；
を、実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物を提供するものである。
【００１５】
また、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）スタチン；
を、実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物の製造方法を提供するものである。
さらに、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）スタチン；
を、実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物の保存安定性の向上方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、ピリミジン化合物（１）及び／又はスタチンの含量低下が抑制され、保存安定性に優れる医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
＜ピリミジン化合物（１）（成分（Ａ））＞
本明細書において「（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピリミジン化合物（１）そのもののほか、ピリミジン化合物（１）の薬学上許容される塩、さらにはピリミジン化合物（１）やその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
ピリミジン化合物（１）の塩としては、医薬組成物の製造の容易性等の観点から、酸付加塩が好ましく、塩酸塩（好適には、１塩酸塩）がより好ましく、塩酸塩の結晶（好適には、１塩酸塩の結晶）がより好ましい。
なお、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特許文献４、５、７に開示の方法により製造することができる。
【００１８】
本発明の医薬組成物におけるピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、医薬組成物全質量に対して、ピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１０〜５０質量％であるのが好ましく、１５〜４５質量％であるのがより好ましく、２０〜４０質量％であるのが特に好ましい。
【００１９】
＜スタチン（成分（Ｂ））＞
本明細書において「スタチン」としては、異なる種類のスタチンの１種又は２種以上を用いればよく、具体的には例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
スタチンとしては、スタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点から、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上がより好ましく、ピタバスタチン及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。
【００２０】
本発明の医薬組成物におけるスタチンの含有量は特に限定されず、スタチンの種類、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、医薬組成物全質量に対して合計で０．１〜２２質量％であるのが好ましく、０．３〜１８質量％であるのがより好ましく、０．６〜１４質量％であるのが特に好ましい。
【００２１】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、スタチンの含有質量比率は特に限定されないが、スタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、スタチンを合計で０．０００１〜１０質量部含有するのが好ましく、０．００１〜５質量部含有するのがより好ましく、０．０１〜２質量部含有するのが特に好ましい。
【００２２】
本明細書において「ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ロバスタチンそのもののほか、ロバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはロバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロバスタチン（化学名：[1S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*,4S*), 8aβ]]-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate）が好ましい。
ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、米国特許第４２３１９３８号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００２３】
本発明の医薬組成物におけるロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ロバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には５〜１２０ｍｇ、特に好適には１０〜８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ロバスタチンのフリー体換算で１〜２０質量％であるのが好ましく、３〜１５質量％であるのがより好ましく、５〜１０質量％であるのが特に好ましい。
【００２４】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、ロバスタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にロバスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をロバスタチンのフリー体換算で０．０１〜９質量部含有するのが好ましく、０．０５〜６質量部含有するのがより好ましく、０．１〜３質量部含有するのが特に好ましい。
【００２５】
本明細書において「プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、プラバスタチンそのもののほか、プラバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはプラバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、プラバスタチンナトリウム（化学名：Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoate）が好ましい。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、特開昭５７−２２４０号公報、米国特許第４３４６２２７号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物におけるプラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、プラバスタチンのナトリウム塩換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には２〜１２０ｍｇ、特に好適には５〜８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるプラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、プラバスタチンのナトリウム塩換算で２〜１６質量％であるのが好ましく、４〜１３質量％であるのがより好ましく、５〜１１質量％であるのが特に好ましい。
【００２７】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、プラバスタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にプラバスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をプラバスタチンのナトリウム塩換算で０．００１〜７質量部含有するのが好ましく、０．０１〜４質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜２質量部含有するのが特に好ましい。
【００２８】
本明細書において「シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、シンバスタチンそのもののほか、シンバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはシンバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、シンバスタチン（化学名：(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate）が好ましい。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、米国特許第４４４４７８４号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００２９】
本発明の医薬組成物におけるシンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、シンバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には２〜１２０ｍｇ、特に好適には５〜８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるシンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、シンバスタチンのフリー体換算で２〜２０質量％であるのが好ましく、４〜１５質量％であるのがより好ましく、６〜１０質量％であるのが特に好ましい。
【００３０】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、シンバスタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にシンバスタチンの含有低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をシンバスタチンのフリー体換算で０．００１〜８質量部含有するのが好ましく、０．０１〜５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜３質量部含有するのが特に好ましい。
【００３１】
本明細書において「フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、フルバスタチンそのもののほか、フルバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはフルバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、フルバスタチンナトリウム（化学名：(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate）が好ましい。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、特表昭６０−５０００１５号公報、米国特許第５３５４７７２号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３２】
本発明の医薬組成物におけるフルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、フルバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には５〜１２０ｍｇ、特に好適には１０〜８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるフルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、フルバスタチンのフリー体換算で２〜１７質量％であるのが好ましく、４〜１４質量％であるのがより好ましく、６〜１１質量％であるのが特に好ましい。
【００３３】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、フルバスタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にフルバスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフルバスタチンのフリー体換算で０．０１〜９質量部含有するのが好ましく、０．０５〜６質量部含有するのがより好ましく、０．１〜２質量部含有するのが特に好ましい。
【００３４】
本明細書において「アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、アトルバスタチンそのもののほか、アトルバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはアトルバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、アトルバスタチンカルシウム水和物（化学名：Monocalcium bis｛（3R,5R）-7-［2-（4-fluorophenyl）-5-（1-methylethyl）-3-phenyl-4-（phenylcarbamoyl）-1H-pyrrol-1-yl］-3,5-dihydroxyheptanoate｝trihydrate）が好ましい。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、特開平３−５８９６７号公報、米国特許第５２７３９９５号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物におけるアトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、アトルバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には２〜１２０ｍｇ、特に好適には５〜８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるアトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、アトルバスタチンのフリー体換算で２〜１６質量％であるのが好ましく、３〜１３質量％であるのがより好ましく、４〜８質量％であるのが特に好ましい。
【００３６】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、アトルバスタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にアトルバスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をアトルバスタチンのフリー体換算で０．００１〜８質量部含有するのが好ましく、０．０１〜５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜２質量部含有するのが特に好ましい。
【００３７】
本明細書において「ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピタバスタチンそのもののほか、ピタバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはピタバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ピタバスタチンのカルシウム塩又はその水和物が好ましく、ピタバスタチンカルシウム水和物（化学名：Monocalcium bis｛（3R，5S，6E）-7-［2-cyclopropyl-4-（4-fluorophenyl）quinolin-3-yl］-3，5-dihydroxyhept-6-enoate｝pentahydrate）が特に好ましい。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、特開平１−２７９８６６号公報、米国特許第５８５６３３６号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物におけるピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ピタバスタチンカルシウム換算で０．１〜１６ｍｇ、より好適には０．５〜８ｍｇ、特に好適には１〜４ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるピタバスタチン若しくは塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ピタバスタチンのカルシウム塩無水物換算で０．４〜７質量％であるのが好ましく、０．７〜６質量％であるのがより好ましく、１〜５質量％であるのが特に好ましい。
【００３９】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、ピタバスタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にピタバスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピタバスタチンのカルシウム塩無水物換算で０．０００５〜０．５質量部含有するのが好ましく、０．００５〜０．２質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜０．１質量部含有するのが特に好ましい。
【００４０】
本明細書において「ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ロスバスタチンそのもののほか、ロスバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはロスバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロスバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate)）が好ましい。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平５−１７８８４１号公報、米国特許第５２６０４４０号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００４１】
本発明の医薬組成物におけるロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ロスバスタチンのフリー体換算で０．５〜８０ｍｇ、より好適には１〜６０ｍｇ、特に好適には２．５〜４０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ロスバスタチンのフリー体換算で０．５〜１９質量％であるのが好ましく、１〜１６質量％であるのがより好ましく、２〜１３質量％であるのが特に好ましい。
【００４２】
また、医薬組成物における、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、ロスバスタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にロスバスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１質量部に対し、ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をロスバスタチンのフリー体換算で０．００５〜３質量部含有するのが好ましく、０．０１〜２質量部含有するのがより好ましく、０．０３〜１質量部含有するのが特に好ましい。
【００４３】
本明細書において、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とスタチンとを「実質的に互いに接しないように含有する」とは、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の一部又は全部とスタチンの一部又は全部とが、相互作用を生じない程度に接触しないように医薬組成物中に含有せしめられている態様を意味する。中でも、スタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にスタチンの含量低下の抑制の観点から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の全部とスタチンの全部とが、接触しないように医薬組成物中に含有せしめられている態様が好ましい。斯かる態様としては、例えば、医薬組成物中にピリミジン化合物（１）とスタチンに加えて、さらに他の成分（製剤添加物等）を共存させ、斯かる他の成分の存在によって、ピリミジン化合物（１）とスタチンとの接触を妨げる（例えば、当該他の成分を、ピリミジン化合物（１）及び／又はスタチンの表面に配置することによって、ピリミジン化合物（１）とスタチンとの接触を妨げる等）態様が挙げられる。
【００４４】
本明細書において「医薬組成物」の剤形は特に限定されず、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれであってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。具体的には例えば、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤、丸剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、座剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
【００４５】
医薬組成物の剤形としては、服用のし易さ及び製造のし易さの観点から、固形製剤であるのが好ましく、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤及び丸剤から選ばれる固形製剤が特に好ましい。医薬組成物が固形製剤である場合においては、医薬組成物中でのピリミジン化合物（１）、スタチンの移動（流動）が制限されるため、両成分を「実質的に互いに接しないように含有」させることがより容易となる。
【００４６】
上記固形製剤としては、具体的には例えば、
（Ｉ）ピリミジン化合物（１）、その塩若しくはそれらの溶媒和物そのもの、又はピリミジン化合物（１）、その塩若しくはそれらの溶媒和物を含有する固形組成物と、
（ＩＩ）スタチンそのもの、又はスタチンを含有する固形組成物とを含有し、
ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とスタチンとが互いに接しないように配置されている固形製剤（但し、（Ｉ）がピリミジン化合物（１）、その塩若
しくはそれらの溶媒和物そのものであり、かつ、（ＩＩ）がスタチンそのものである場合を除く）が挙げられる。すなわち、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のいずれか一方又は両方が固形組成物の形態となっており、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが互いに接しないように配置されているのが好ましい。
【００４７】
斯かる態様においては、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の固形組成物を構成する成分（ピリミジン化合物（１）、スタチン以外の他の成分（製剤添加物等））によって、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とスタチンとの接触が妨げられることとなる。
なお、斯かる態様において、固形組成物の形態は特に限定されず、例えば、粉状（例えば、粉砕したピリミジン化合物（１）やスタチンの表面に、他の成分をコーティングしたもの等）；粒状（例えば、ピリミジン化合物（１）やスタチンを、他の成分と共に造粒したもの等）；錠剤状（例えば、ピリミジン化合物（１）やスタチンを、他の成分と共に打錠したもの等）などの形態が挙げられる。また、固形組成物の大きさは特に限定されない。
本態様の中でも、スタチン及び／又はピリミジン化合物（１）の含量低下の抑制の観点、特にスタチンの含量低下の抑制の観点から、（Ｉ）がピリミジン化合物（１）、その塩若しくはそれらの溶媒和物を含有する固形組成物であり、かつ、（ＩＩ）がスタチンを含有する固形組成物である態様が特に好ましい。
【００４８】
斯かる態様の固形製剤の具体的な形態としては、例えば、以下の＜１＞〜＜８＞等を例示することができ、これらは公知の方法、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物等を用いて製造、製剤化することができる。
【００４９】
＜１＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのうちいずれか一方を適当な方法で適当な成分と共に造粒して粉状物や粒状物とし、これに他方を造粒せずに配合して製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤。
＜２＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンをそれぞれ別個に、適当な方法で適当な成分と共に造粒して粉状物や粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤。
＜３＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤をさらに適当な方法で被覆した製剤がカプセルに充填されたカプセル剤。
＜４＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物や粒状物を適当な方法で製錠して得た錠剤及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した製剤（糖衣錠やフィルムコーティング錠など）。なお、製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
＜５＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを、それぞれ互いに異なる層に位置させることによって、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した多層錠並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤（糖衣錠やフィルムコーティング錠など）。当該多層錠としては、三層以上の多層錠として、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む層と、スタチンを含む層とが互いに接しないように位置させたものが好ましい。なお、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンとして、上記（１）〜（２）で製した粉状物や粒状物等を用いることができる。
＜６＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）に配置し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠など）。なお、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンとして、上記＜１＞〜＜２＞で製した粉状物や粒状物等を用いることができる。
＜７＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物や粒状物等に換えて、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包摂した包摂化合物を用いて、＜１＞〜＜４＞又は＜６＞記載の方法により製した製剤。
＜８＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接しないように製した製剤（剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠など。）。
【００５０】
上記＜１＞及び＜２＞等における粉状物や粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、粉砕造粒、溶融造粒等の公知の乾式又は湿式造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。なお、ピリミジン化合物（１）を含有する粉状物や粒状物と、スタチンを含有する粉状物や粒状物とは、いずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。
【００５１】
医薬組成物は、その剤形に応じ、例えば第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。この場合において、医薬組成物には、製薬上許容される担体（製剤添加物）を加えてもよい。こうした製剤添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、希釈剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、これらの製剤添加物としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition（Pharmaceutical Press社発行）等に収載されたものを用いればよい。
【００５２】
後記参考試験例１からも明らかなように、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、スタチンとの組合せは、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を示す。
従って、両成分を含有する医薬組成物は、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬として、より好適には、脂質異常症（例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）の予防及び／又は治療剤として、さらに好適には高コレステロール血症（高ＬＤＬコレステロール血症）（例えば、原発性高コレステロール血症、続発性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症）の予防及び／又は治療剤等として使用できる。なお、ここで、「ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬」とは、血液中のＬＤＬコレステロール量が上昇している場合（好適には、正常値よりも上昇している場合）や、血液中のＬＤＬコレステロール量の上昇が予測される場合（例えば、医薬の服用等により一時的にＬＤＬコレステロール量が抑制されているものの、医薬の服用等を中止すればＬＤＬコレステロール量の上昇が見込まれる場合）等において、これを低下させるために用いられる医薬を意味する。
【００５３】
なお、本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様の発明を開示する。
［１］次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）スタチン；
を、実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
［２］医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ）を実質的に互いに接しないようにしたものである、［１］記載の医薬組成物。
［３］固形製剤である、［１］又は［２］記載の医薬組成物。
［４］下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）そのもの、又は成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ）そのものである場合を除く。）である、［１］〜［３］のいずれか記載の医薬組成物。
［５］下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが互いに接しないように配置されている固形製剤である、［１］〜［３］のいずれか記載の医薬組成物。
【００５４】
［６］以下の＜１＞〜＜８＞から選ばれる固形製剤の形態である、［１］〜［３］のいずれか記載の医薬組成物：
＜１＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのうちいずれか一方を造粒して粉状物又は粒状物とし、これに他方を配合して製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜２＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンをそれぞれ別個に造粒して粉状物又は粒状物とし、これらを配合して製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜３＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤をさらに適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる１種以上の固形製剤が、カプセルに充填されたカプセル剤；
＜４＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物又は粒状物を製錠して得た錠剤、及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜５＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを、それぞれ互いに異なる層に位置させることによって、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜６＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を核錠に配置し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤（なお、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンとしては、上記＜１＞〜＜２＞で製した粉状物又は粒状物が好ましい。）；
＜７＞  ＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物及び粒状物に換えて、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方又は両方を包摂して包摂化合物とし、当該包摂化合物を用いて、＜１＞〜＜４＞又は＜６＞記載の方法により製した固形製剤；
＜８＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を固形製剤に含有し、当該固形製剤表面にさらに層（好適には、糖衣層やフィルムコーティング層）を設けた固形製剤であって、当該層に他方を含有し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接しないように製した固形製剤。
【００５５】
［７］成分（Ａ）が、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩（好適には、１塩酸塩）である、［１］〜［６］のいずれか記載の医薬組成物。
［８］成分（Ｂ）が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］〜［７］のいずれか記載の医薬組成物。
［９］剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１］〜［８］のいずれか記載の医薬組成物。
［１０］ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬である、［１］〜［９］のいずれか記載の医薬組成物。
【００５６】
［１１］次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）スタチン；
を、実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物の製造方法。
［１２］医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ）を実質的に互いに接しないようにするものである、［１１］記載の製造方法。
［１３］医薬組成物が固形製剤である、［１１］又は［１２］記載の製造方法。
［１４］医薬組成物が、下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）そのもの、又は成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ）そのものである場合を除く。）である、［１１］〜［１３］のいずれか記載の製造方法。
［１５］医薬組成物が、下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが互いに接しないように配置されている固形製剤である、［１１］〜［１３］のいずれか記載の製造方法。
【００５７】
［１６］医薬組成物が、以下の＜１＞〜＜８＞から選ばれる固形製剤の形態である、［１１］〜［１３］のいずれか記載の製造方法：
＜１＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのうちいずれか一方を造粒して粉状物又は粒状物とし、これに他方を配合して製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜２＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンをそれぞれ別個に造粒して粉状物又は粒状物とし、これらを配合して製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜３＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤をさらに適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる１種以上の固形製剤が、カプセルに充填されたカプセル剤；
＜４＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物又は粒状物を製錠して得た錠剤、及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜５＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを、それぞれ互いに異なる層に位置させることによって、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜６＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を核錠に配置し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤（なお、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンとしては、上記＜１＞〜＜２＞で製した粉状物又は粒状物が好ましい。）；
＜７＞  ＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物及び粒状物に換えて、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方又は両方を包摂して包摂化合物とし、当該包摂化合物を用いて、＜１＞〜＜４＞又は＜６＞記載の方法により製した固形製剤；
＜８＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を固形製剤に含有し、当該固形製剤表面にさらに層（好適には、糖衣層やフィルムコーティング層）を設けた固形製剤であって、当該層に他方を含有し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接しないように製した固形製剤。
【００５８】
［１７］成分（Ａ）が、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩（好適には、１塩酸塩）である、［１１］〜［１６］のいずれか記載の製造方法。
［１８］成分（Ｂ）が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１１］〜［１７］のいずれか記載の製造方法。
［１９］医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１１］〜［１８］のいずれか記載の製造方法。
［２０］医薬組成物が、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬である、［１１］〜［１９］のいずれか記載の製造方法。
【００５９】
［２１］次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）スタチン；
を、実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物の保存安定性の向上方法（好適には、成分（Ａ）及び／又は成分（Ｂ）の含量低下の抑制方法）。
［２２］医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ）を実質的に互いに接しないようにするものである、［２１］記載の方法。
［２３］医薬組成物が固形製剤である、［２１］又は［２２］記載の方法。
［２４］医薬組成物が、下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）そのもの、又は成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ）そのものである場合を除く。）である、［２１］〜［２３］のいずれか記載の方法。
［２５］医薬組成物が、下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが互いに接しないように配置されている固形製剤である、［２１］〜［２３］のいずれか記載の方法。
【００６０】
［２６］医薬組成物が、以下の＜１＞〜＜８＞から選ばれる固形製剤の形態である、［２１］〜［２３］のいずれか記載の方法：
＜１＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのうちいずれか一方を造粒して粉状物又は粒状物とし、これに他方を配合して製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜２＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンをそれぞれ別個に造粒して粉状物又は粒状物とし、これらを配合して製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜３＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した散剤及び顆粒剤並びにこれらの剤をさらに適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる１種以上の固形製剤が、カプセルに充填されたカプセル剤；
＜４＞  上記＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物又は粒状物を製錠して得た錠剤、及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜５＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを、それぞれ互いに異なる層に位置させることによって、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤；
＜６＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を核錠に配置し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤からなる群より選ばれる固形製剤（なお、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンとしては、上記＜１＞〜＜２＞で製した粉状物又は粒状物が好ましい。）；
＜７＞  ＜１＞〜＜２＞の方法で製した粉状物及び粒状物に換えて、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方又は両方を包摂して包摂化合物とし、当該包摂化合物を用いて、＜１＞〜＜４＞又は＜６＞記載の方法により製した固形製剤；
＜８＞  ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンのいずれか一方を固形製剤に含有し、当該固形製剤表面にさらに層（好適には、糖衣層やフィルムコーティング層）を設けた固形製剤であって、当該層に他方を含有し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びスタチンが実質的に互いに接しないように製した固形製剤。
【００６１】
［２７］成分（Ａ）が、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩（好適には、１塩酸塩）である、［２１］〜［２６］のいずれか記載の方法。
［２８］成分（Ｂ）が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［２１］〜［２７］のいずれか記載の方法。
［２９］医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［２１］〜［２８］のいずれか記載の方法。
［３０］医薬組成物が、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬である、［２１］〜［２９］のいずれか記載の方法。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において、各種成分の量（質量部）は、換算量を明記しない限り、各種成分をそのまま秤量して得られた量を示す。
【００６３】
［試験例１］相互作用の検討
下記に示す対照例１、２及び参考例１の各サンプル２００ｍｇをそれぞれガラス瓶に入れて金属キャップで密閉し、６０℃で２週間保存した。
【００６４】
［対照例１］
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  １塩酸塩（以下、実施例において「ピリミジン化合物（１）１塩酸塩」と称する。）を、そのまま対照例１のサンプルとした。
［対照例２］
第１６改正日本薬局方  第二追補に記載の、ピタバスタチンカルシウム水和物（化学名：Monocalcium bis｛（3R，5S，6E）-7-［2-cyclopropyl-4-（4-fluorophenyl）quinolin-3-yl］-3，5-dihydroxyhept-6-enoate｝pentahydrate。以下、実施例において「ピタバスタチンカルシウム水和物」と称する。）を、そのまま対照例２のサンプルとした。
［参考例１］
ピタバスタチンカルシウム水和物１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を２５質量部の割合で混合し、参考例１のサンプルとした。
【００６５】
上記各種サンプルにつき、各成分の残存率の確認を以下の通り実施した。
＜ピリミジン化合物（１）の残存率の確認＞
対照例１及び参考例１につき、保存開始前、及び６０℃２週間保存後のピリミジン化合物（１）の量を、ＨＰＬＣを用いて測定した。具体的には、ＨＰＬＣ装置（ＬＣ−１０ＡＶＰシリーズ：島津社）を用いて、ピリミジン化合物（１）の量を、ピリミジン化合物（１）及びその他の分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
得られた各種サンプルについての保存開始前、及び６０℃２週間保存後のピリミジン化合物（１）の量（面積百分率）より、以下の式に従い、各種サンプルについてのピリミジン化合物（１）の残存率を算出した。
【００６６】
残存率（％）＝６０℃２週間保存後のピリミジン化合物（１）の量／保存開始前のピリミジン化合物（１）の量×１００
【００６７】
＜ピタバスタチンの残存率の確認＞
上記「ピリミジン化合物（１）の残存率の確認」に準じ、対照例２及び参考例１につき、保存開始前、及び６０℃２週間保存後のピタバスタチンの量を、面積百分率（％）として測定し、以下の式に従い、各種サンプルについてのピタバスタチンの残存率を算出した。
【００６８】
残存率（％）＝６０℃２週間保存後のピタバスタチンの量／保存開始前のピタバスタチンの量×１００
結果を表１に示す。
【００６９】
【表１】
2019131472.tif 000003
【００７０】
表１に示すように、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩及びピタバスタチンカルシウム水和物を各々単独で保存した場合、保存後の残存率はほぼ１００％であり、含量低下は確認されなかった（対照例１、２）。その一方で、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩とピタバスタチンカルシウム水和物を混合して保存した場合、保存後の残存率の低下が認められ、特にピタバスタチンの残存率の低下は顕著であった（参考例１）。
このことから、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との接触により、相互作用が生じ、両成分（特にピタバスタチン）の含量が低下して、これらを配合して医薬組成物にした場合には保存安定性に問題が生じることが判明した。
【００７１】
［試験例２］相互作用の抑制手段の検討
ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との接触により相互作用が生じる、との上記試験例１の結果を踏まえ、本発明者らは、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との接触を妨げるため、両成分を実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物を調製し、以下の検討を行った。
すなわち、下記の方法に従い、製剤添加物によって両成分間の直接の接触を妨げるため製剤添加物を含有する顆粒を製造し、相互作用の検討に供した。
【００７２】
［ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を含有する顆粒（顆粒１）の製造］
ピリミジン化合物（１）１塩酸塩１００質量部(ピリミジン化合物（１）のフリー体換算)を、汎用の固体状の製剤添加物（賦形剤、結合剤及び崩壊剤）１８１質量部と共に湿式造粒法により造粒し、顆粒１を製造した。
【００７３】
［ピタバスタチンカルシウム水和物を含有する顆粒（顆粒２）の製造］
ピタバスタチンカルシウム水和物２質量部（ピタバスタチンのカルシウム塩無水物換算）を、汎用の固体状の製剤添加物（賦形剤、結合剤及び崩壊剤）１１７．４質量部と共に湿式造粒法により造粒し、顆粒２を製造した。
【００７４】
次いで、下記に示す実施例１、２のサンプルを製造し、得られた各サンプル２００ｍｇをそれぞれガラス瓶に入れて金属キャップで密閉し、６０℃で２週間保存した。
［実施例１］
顆粒１  ７０質量部に対し、ピタバスタチンカルシウム水和物を１質量部の割合で混合し、実施例１のサンプルとした。
［実施例２］
顆粒２  ６０質量部に対し、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を２５質量部の割合で混合し、実施例２のサンプルとした。
【００７５】
各種サンプルにつき、ピリミジン化合物（１）の残存率及びピタバスタチンの残存率を、試験例１と同様の方法により測定した。
結果を表２に示す。なお、表２中の参考例１は、試験例１の参考例１である。
【００７６】
【表２】
2019131472.tif 000004
【００７７】
表２から明らかなように、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩、又はピタバスタチンカルシウム水和物の少なくとも一方を製剤添加物と共に造粒して顆粒とし、両成分の接触を抑制することにより、両成分の含量低下が抑制され、相互作用が抑制されることが確認された（実施例１、２）。なお、特にピタバスタチンに対する含量低下の抑制の程度は顕著であった。
【００７８】
上記試験例１、２の結果から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを、実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物とすることにより、両成分を安定化し、保存安定性を良好に出来ることが明らかとなった。
【００７９】
［試験例３］相互作用及びその抑制手段の検討  その２
試験例１、２において相互作用及びその抑制手段を検討したピタバスタチンの代わりにアトルバスタチンを用いた場合にどのような結果が得られるかを評価するため、以下の通り相互作用及びその抑制手段を検討した。
すなわち、以下の対照例３、参考例２及び実施例３の各サンプル２００ｍｇをそれぞれガラス瓶に入れて金属キャップで密閉し、６０℃で２週間保存した。
【００８０】
［対照例３］
第１６改正日本薬局方に記載の、アトルバスタチンカルシウム水和物（化学名：Monocalcium bis｛（3R,5R）-7-［2-（4-fluorophenyl）-5-（1-methylethyl）-3-phenyl-4-（phenylcarbamoyl）-1H-pyrrol-1-yl］-3,5-dihydroxyheptanoate｝trihydrate。以下、実施例において「アトルバスタチンカルシウム水和物」と称する。）を、そのまま対照例３のサンプルとした。
［参考例２］
アトルバスタチンカルシウム水和物１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を５質量部の割合で混合し、参考例２のサンプルとした。
［実施例３］
アトルバスタチンカルシウム水和物１質量部に対し、試験例２で使用した顆粒１（ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を含有する顆粒）を１４質量部の割合で混合し、実施例３のサンプルとした。
【００８１】
上記各種サンプルにつき、アトルバスタチンの残存率の確認を以下の通り実施した。
＜アトルバスタチンの残存率の確認＞
試験例１の「ピリミジン化合物（１）の残存率の確認」に準じ、各種サンプルにつき、保存開始前、及び６０℃２週間保存後のアトルバスタチンの量を、面積百分率（％）として測定し、以下の式に従い、各種サンプルについてのアトルバスタチンの残存率を算出した。
【００８２】
残存率（％）＝６０℃２週間保存後のアトルバスタチンの量／保存開始前のアトルバスタチンの量×１００
結果を表３に示す。
【００８３】
【表３】
2019131472.tif 000005
【００８４】
表３から明らかなように、ピタバスタチンカルシウム水和物に代えてアトルバスタチンカルシウム水和物を用いた場合においても、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩との接触により相互作用が生じ、保存後のアトルバスタチンの残存率の低下が認められるところ（対照例３、参考例２）、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を製剤添加物と共に造粒して顆粒とし、両成分の接触を抑制することにより、含量低下が抑制され、相互作用が抑制されることが確認された（実施例３）。
【００８５】
［試験例４］相互作用及びその抑制手段の検討  その３
試験例１、２において相互作用及びその抑制手段を検討したピタバスタチンの変わりにロスバスタチンを用いた場合にどのような結果が得られるかを評価するため、以下の通り相互作用及びその抑制手段を検討した。
すなわち、以下の対照例４、参考例３及び実施例４の各サンプル２００ｍｇをそれぞれガラス瓶に入れて金属キャップで密閉し、６０℃で２週間保存した。
【００８６】
［対照例４］
ロスバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate)。以下、実施例において「ロスバスタチンカルシウム」と称する。）を、そのまま対照例４のサンプルとした。
［参考例３］
ロスバスタチンカルシウム１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を１０質量部の割合で混合し、参考例３のサンプルとした。
［実施例４］
ロスバスタチンカルシウム１質量部に対し、試験例２で使用した顆粒１（ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を含有する顆粒）を２８質量部の割合で混合し、実施例４のサンプルとした。
【００８７】
表記各種サンプルにつき、ロスバスタチンの残存率の確認を以下の通り実施した。
＜ロスバスタチンの残存率の確認＞
試験例１の「ピリミジン化合物（１）の残存率の確認」に準じ、各種サンプルにつき、保存開始前、及び６０℃２週間保存後のロスバスタチンの量を、面積百分率（％）として測定し、以下の式に従い、各種サンプルについてのロスバスタチンの残存率を算出した。
【００８８】
残存率（％）＝６０℃２週間保存後のロスバスタチンの量／保存開始前のロスバスタチンの量×１００
結果を表４に示す。
【００８９】
【表４】
2019131472.tif 000006
【００９０】
表４から明らかなように、ピタバスタチンカルシウム水和物に代えてロスバスタチンカルシウムを用いた場合においても、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩との接触により相互作用が生じ、保存後のロスバスタチンの残存率の低下が認められるところ（対照例４、参考例３）、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を製剤添加物と共に造粒して顆粒とし、両成分の接触を抑制することにより、含量低下が抑制され、相互作用が抑制されることが確認された（実施例４）。
【００９１】
以上の試験例１〜４の結果から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物に代表されるスタチンとを、実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物とすることにより、両成分を安定化できることが明らかとなった。
【００９２】
［参考試験例１］スタチンとＣＥＴＰ阻害剤の併用の評価
参考試験例１−１：ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）の併用の評価
以下の試験により、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の併用による血中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強の有無を評価した。
【００９３】
１．方法
雄性モルモット（６週齢、Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、日本エスエルシー(株)）を実験に使用した。頸静脈より採血を行い、血漿中総コレステロール及び体重を元に群分けを行った。群分けの２日後から、溶媒投与群（０．５％メチルセルロース水溶液：コントロール群）、ピタバスタチン単独投与群、ピリミジン化合物（１）単独投与群、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）の併用投与群を設定し、２週間、各薬剤又は溶媒を経口投与した。
反復投与終了後にペントバルビタール麻酔下に採血を行い、血漿中のＬＤＬコレステロールの量（ｍｇ／ｄｌ。以下、「血漿中ＬＤＬコレステロール量」と表記する。）をUsuiらの方法（Usui et al., Clin. Chem., 46, 63-72 (2000)）により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
【００９４】
２．群構成
群構成は以下の４通りとし、各群につき６匹のモルモットを使用した。
（１）コントロール群
（２）ピタバスタチン単独投与群：ピタバスタチンカルシウム水和物を、１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。
（３）ピリミジン化合物（１）単独投与群：ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を、３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。
（４）ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群：ピタバスタチンカルシウム水和物を１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ピリミジン化合物（１）１塩酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口投与した。
【００９５】
３．統計解析及びデータ処理法
血漿中ＬＤＬコレステロール量を、平均値±標準偏差として得た。得られた試験結果につき、コントロール群と各種薬物投与群との間で、Dunnettの多重比較検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。また、コントロール群とピリミジン化合物（１）単独投与群との間で、ｔ検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。また、ピタバスタチン単独投与群と、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群との間で、ｔ検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。
また、コントロール群及び各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値から、以下に示す式に従い、各種薬物投与群における血漿中ＬＤＬコレステロールの低下の割合（「血漿中ＬＤＬコレステロール低下率」）を算出した。
【００９６】
血漿中ＬＤＬコレステロール低下率（％）＝［（Ｃｃ−Ｃｔ）／Ｃｃ］×１００
【００９７】
（式中、Ｃｃはコントロール群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を示し、Ｃｔは各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を示す。）
さらに、コントロール群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を１とした場合の各種薬剤投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を相対指数として算出した。
【００９８】
４．試験結果
試験結果を表５に示す。
【００９９】
【表５】
2019131472.tif 000007
【０１００】
表５中、＊＊及び＊＊＊は、Dunnettの多重比較検定を用いてコントロール群との比較で、それぞれ危険率０．１％未満及び０．０１％未満で有意差があったことを示す。♯は、ｔ検定を用いてピタバスタチン単独投与群との比較で危険率５％未満で有意差があったことを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った。
【０１０１】
表５に示される試験結果より、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群において、コントロール群及びピタバスタチン単独投与群と比較して血漿中ＬＤＬコレステロール量の顕著な低下が認められた。コントロール群と比較した血漿中ＬＤＬコレステロール量の割合（相対指数）は、ピタバスタチン単独投与群で０．６９、ピリミジン化合物（１）単独投与群で０．８４であり、その積（０．５８）は併用投与群の相対指数０．４９よりも大きく、バルジの方法により相乗効果が確認された。
以上の試験結果から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を併用投与することにより、血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用が相乗的に増強されることが明らかとなった。
【０１０２】
参考試験例１−２：ピタバスタチンとアナセトラピブの併用の評価
ピリミジン化合物（１）３０ｍｇ／ｋｇ体重の代わりに、アナセトラピブを３０ｍｇ／ｋｇ体重で投与したほかは参考試験例１−１と全く同一の方法により試験を実施した。
結果を表６に示す。
【０１０３】
【表６】
2019131472.tif 000008
【０１０４】
表６に示される試験結果より、ＣＥＴＰ阻害剤としてアナセトラピブを用いた場合には、ピリミジン化合物（１）を用いた場合と異なり、ピタバスタチン単独投与群と比較して血漿中ＬＤＬコレステロール量の更なる低下は見られず、併用による血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強は認められなかった。
【０１０５】
以上の参考試験例１−１及び１−２の結果から、スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用は優れた血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用を有し、併用による血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強は、スタチンとアナセトラピブとの併用と比較して顕著に強力であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明によれば、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を示すピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とスタチンの組み合わせを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。