(57)【要約】      （修正有）【課題】ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害活性を有する、含窒素複素環アミド化合物またはその製薬上許容される塩、それらを含む医薬組成物の提供。【解決手段】式[I-a]もしくは式[II]の化合物、またはその製薬上許容される塩。2019131544.tif 000161（点線の結合:単結合または二重結合。Ｘ１：Ｃ、Ｎ、Ｏ。Ｘ２：Ｃ、Ｎ。Ｒ１ａ：Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル。Ｒ２：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル。Ａ１〜Ａ７：Ｃ、Ｎ、Ｏ。Ａ８：Ｃ、Ｎ。Ｒ３、Ｒ４：Ｈ、Ｃ１−４アルキル。Ｃｙ１：Ｃ４−６シクロアルキルなど。Ｃｙ２：Ｃ３−６シクロアルキルなど。ｍ、ｔ、ｗ：０、１。ｎ、ｒ、ｖ：０、１、２）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[I-a]もしくは式[II]の化合物、またはその製薬上許容される塩：
【化１】
2019131544.tif 000154
【化２】
2019131544.tif 000155
［式中、
点線の結合は単結合または二重結合であり、
X1は炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、
X2は炭素原子または窒素原子であり、
R1aはC1-4アルキルまたはC1-4アルキルカルボニルであり、
R2はハロゲン、シアノまたはC1-4アルキルであり、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、nが2のとき各R2は同一または異なってもよく、
A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、A8は炭素原子および窒素原子から選択され、かつ、部分構造式：
【化３】
2019131544.tif 000156
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1、2または3であり、
tは0または1であり、
rは0、1または2であり、かつtとrの総和が1または2であり、
wは0または1であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルであり、
Cy1は、
（１）（ｉ）C4-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）１個の窒素原子を有する、４から６員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルであり、該C4-6シクロアルキルおよび該飽和または部分飽和ヘテロシクリルは、C1-4アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されてもよく、または
（２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
Cy2は、
（１）（ｉ）C3-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の飽和ヘテロシクリルであり、該C3-6シクロアルキルおよび該飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、または
（２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
vは0または1である。］。
【請求項２】
X1が炭素原子であり、X2が窒素原子である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
式[I-a]において、部分構造式：
【化４】
2019131544.tif 000157
（式中、各記号の定義は請求項１と同義である。）
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数が2である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
式[I-b]:
【化５】
2019131544.tif 000158
（式中、各記号の定義は請求項１と同義である。）
の化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
vが0である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Cy1が窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよい、請求項１または５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Cy2が、
（１）ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
（２）ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいフェニルである、請求項１、５または６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
下記式：
【化６】
2019131544.tif 000159
から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
下記式：
【化７】
2019131544.tif 000160
から選ばれる化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の治療または予防剤。
【請求項１５】
糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
【請求項１６】
糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項１４に記載の治療または予防剤。
【請求項１７】
心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
【請求項１８】
肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
【請求項１９】
治療上有効量の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、PDHKを阻害する方法。
【請求項２０】
治療上有効量の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【請求項２１】
糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
PDHK阻害剤を製造するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２６】
糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防剤を製造するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２７】
糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３１】
糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３２】
糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３３】
糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３４】
心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３５】
肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素複素環アミド化合物およびその医薬用途に関する。より詳細には、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（以下、ＰＤＨＫと略記する。）阻害活性を有する、含窒素複素環アミド化合物またはその製薬上許容される塩、それらを含む医薬組成物、および糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療または予防剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織内において、エネルギーを使う反応、例えば、生合成、能動輸送、筋肉の収縮等ではアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解により、エネルギーが供給される。ＡＴＰはグルコースまたは遊離脂肪酸のようなエネルギーの多い代謝燃料の酸化により生成される。筋肉のような酸化的組織において、ＡＴＰの大部分はクエン酸サイクルに入るアセチルＣｏＡから生じる。アセチルＣｏＡは解糖経路によるグルコースの酸化または遊離脂肪酸のβ酸化によって生成される。グルコースからのアセチルＣｏＡ産生を調節する司令的役割を果たす酵素はピルビン酸デヒドロゲナーゼ（以下、ＰＤＨと略記する。）である。ＰＤＨはピルビン酸からアセチルＣｏＡおよび二酸化炭素への酸化と同時に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）のＮＡＤＨへの還元を触媒する（例えば、非特許文献１、２）。
【０００３】
ＰＤＨは、ミトコンドリアマトリックスに局在する３つの酵素成分（Ｅ１、Ｅ２およびＥ３）といくつかのサブユニットからなる多重酵素複合体である。Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、それぞれ、ピルビン酸の脱炭酸、アセチルＣｏＡの生成およびＮＡＤの還元によるＮＡＤＨの生成を行う。
ＰＤＨには、調節的役割をもつ２種類の酵素が結合している。一つはＰＤＨＫであり、ＰＤＨに特異性を示すプロテインキナーゼである。その役割は、ＰＤＨ複合体のＥ１αサブユニットをリン酸化して不活性化することである。他の一つはＰＤＨホスファターゼであり、Ｅ１αサブユニットの脱リン酸化を介してＰＤＨを活性化する特異的なプロテインホスファターゼである。活性（脱リン酸化）状態のＰＤＨの割合は、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスにより決定される。キナーゼ活性は、代謝基質の相対濃度により調節を受ける。例えば、キナーゼ活性は、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ、アセチルＣｏＡ／ＣｏＡおよびＡＴＰ／アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の各比率の上昇により活性化し、ピルビン酸で阻害される（例えば、非特許文献３）。
【０００４】
哺乳類の組織においては４種のＰＤＨＫアイソザイムが同定されている。なかでも、ＰＤＨＫ２は、糖代謝に関与する肝臓、骨格筋、脂肪組織を含む広範囲な組織に発現している。さらに、ＰＤＨＫ２は、ＮＡＤＨ／ＮＡＤやアセチルＣｏＡ／ＣｏＡの上昇による活性化およびピルビン酸による阻害への感受性が比較的高いことから、短期的な糖代謝調節に関与することが示唆される（例えば、非特許文献４）。
【０００５】
また、ＰＤＨＫ１は、心筋、骨格筋、膵β細胞等に多く発現している。さらに、ＰＤＨＫ１は、虚血状態において、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）1の活性化を介して発現が誘導されることから、虚血性疾患や癌性疾患に関与することが示唆される（例えば、非特許文献５）。
【０００６】
インスリン依存性（１型）糖尿病および非インスリン依存性（２型）糖尿病等の疾患では、脂質の酸化が亢進し、同時にグルコースの利用が低下する。このグルコース利用低下が高血糖を呈する一因となる。１型および２型糖尿病、肥満のような酸化的グルコース代謝が低下した状態においてＰＤＨ活性は低下していることから、１型および２型糖尿病におけるグルコース利用の低下にはＰＤＨ活性の低下が関与することが示唆される（例えば、非特許文献６、７）。
また、１型および２型糖尿病では肝臓における糖新生が亢進しており、このことも高血糖を呈する一因となる。ＰＤＨ活性の低下はピルビン酸を上昇させ、その結果、肝臓における糖新生基質としての乳酸利用能が増大する。このことから、１型および２型糖尿病における糖新生の亢進にＰＤＨ活性の低下が関与する可能性がある（例えば、非特許文献８、９）。
ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化すると、グルコース酸化速度が増加すると考えられる。その結果、生体のグルコース利用が亢進し、また、肝臓における糖新生が抑制されることで、１型および２型糖尿病における高血糖を改善することができると期待される（例えば、非特許文献１０、１１、１２）。
糖尿病に関与する別の因子はインスリン分泌障害であり、これには膵β細胞におけるＰＤＨ活性の低下やＰＤＨＫ１、２および４の誘導が関与することが知られている（例えば、非特許文献１３、１４）。
また、糖尿病による持続的な高血糖は糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等の合併症を起こすことが知られている。チアミンやα−リポ酸は補酵素としてＰＤＨの活性化に寄与する。これら、もしくは、チアミン誘導体やα−リポ酸誘導体は糖尿病合併症の治療に有望な効果を有することが示されている。従って、ＰＤＨの活性化は、糖尿病合併症を改善することができると期待される（例えば、非特許文献１５、１６）。
【０００７】
虚血状態では、酸素供給が限られるため、グルコースおよび脂肪酸両方の酸化が低下し、組織における酸化的リン酸化によって産生されるＡＴＰ量が減少する。十分な酸素がない状態では、ＡＴＰレベルを維持しようとして嫌気的解糖が亢進する。その結果、乳酸の増加および細胞内ｐＨの低下が起こる。細胞はエネルギーを消費してイオンの恒常性を維持しようとするが、異常に低いＡＴＰレベルおよび細胞の浸透性崩壊の結果、細胞死が起こる。加えて、虚血状態で活性化されたアデノシン一リン酸活性化キナーゼがアセチルＣｏＡカルボキシラーゼをリン酸化により不活化する。組織のマロニルＣｏＡレベルが低下することで、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−Ｉ活性が上昇し、アシルＣｏＡのミトコンドリア内への輸送が促進されるため、脂肪酸酸化がグルコース酸化よりも有利となる。グルコースの酸化は、脂肪酸の酸化より消費される酸素１分子あたりのＡＴＰ産生量が高い。よって、虚血状態では、ＰＤＨを活性化することによりエネルギー代謝をグルコース酸化優位に移行させると、ＡＴＰレベルを維持する能力が高まると考えられる（例えば、非特許文献１７）。
また、ＰＤＨを活性化すると、解糖を経て生成したピルビン酸が酸化され、乳酸産生が低下するので、虚血組織におけるプロトン負荷の正味の低下が起こると考えられる。従って、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は、虚血性疾患、例えば、心筋虚血において、保護的に作用することが期待される（例えば、非特許文献１８、１９）。
【０００８】
ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化する薬剤は、ピルビン酸代謝を亢進させることにより、乳酸産生を減少させると考えられる。従って、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症または敗血症のような高乳酸血症に対する治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２０）。
【０００９】
癌細胞では、ＰＤＨＫ１または２の発現が上昇している。また、癌細胞では、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生が低下し、細胞質における嫌気的解糖系を介したＡＴＰ産生が増加している。ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、活性酸素の産生が高まることで、癌細胞のアポトーシスが誘導されると期待される。よって、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は癌性疾患治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２１）。
【００１０】
また、肺高血圧症は肺動脈の細胞増殖が亢進し、肺動脈が部分的に縮小することにより血圧が高くなることを特徴とする疾患である。肺高血圧症における肺動脈細胞のＰＤＨを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、活性酸素の産生が高まることで、肺動脈細胞のアポトーシスを誘導することが期待される。従って、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は、肺高血圧症、例えば、肺動脈性肺高血圧症に対する治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２２）。
【００１１】
アルツハイマー病では大脳におけるエネルギー産生およびグルコース代謝が低下し、また、ＰＤＨ活性が低下している。ＰＤＨ活性が低下するとアセチルＣｏＡの産生が低下する。アセチルＣｏＡはクエン酸回路を介して電子伝達系でＡＴＰ産生に利用される。また、アセチルＣｏＡは神経伝達物質の一つであるアセチルコリンを合成する原料である。よって、アルツハイマー病における脳ＰＤＨ活性の低下は、ＡＴＰ産生の低下によって神経細胞死を引き起こすと考えられる。また、コリン作動性神経において、その伝達物質であるアセチルコリン合成が抑制され、記憶力の低下等を引き起こすと考えられる。アルツハイマー病において脳のＰＤＨを活性化すると、エネルギー産生およびアセチルコリン合成の亢進が期待される。従って、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は、アルツハイマー病に対する治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２３、２４）。
【００１２】
ＰＤＨ活性化作用を有する薬剤であるジクロロ酢酸は、糖尿病、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、心不全、高乳酸血症、脳虚血症、脳卒中、末梢動脈疾患、慢性閉塞性肺疾患、癌性疾患、肺高血圧症の治療に有望な効果を有することが示されている（例えば、非特許文献１０、１８、２０、２２、２５、２６、２７）。
【００１３】
これらの知見から、ＰＤＨＫ阻害剤は、グルコース利用障害に関連した疾患、例えば、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）の治療または予防に有益であると考えられる。また、ＰＤＨＫ阻害剤は、組織へのエネルギー基質供給が制限される疾患、例えば、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症および脳卒中の治療または予防に有益であると考えられる。さらに、ＰＤＨＫ阻害剤はミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症等の治療または予防に有益であると考えられる。
【００１４】
したがって、ＰＤＨＫ阻害剤は、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療または予防に有益であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
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【非特許文献２７】Flavin DF. Non-Hodgkin's Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology Volume 2010, Article ID 414726, 4 pages doi:10.1155/2010/414726.
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、以下の通りである。
【００１７】
[１]  式[I-a]もしくは式[II]の化合物、またはその製薬上許容される塩：
【００１８】
【化１】
2019131544.tif 000002
【００１９】
【化２】
2019131544.tif 000003
【００２０】
［式中、
点線の結合は単結合または二重結合であり、
X1は炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、
X2は炭素原子または窒素原子であり、
R1aはC1-4アルキルまたはC1-4アルキルカルボニルであり、
R2はハロゲン、シアノまたはC1-4アルキルであり、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、nが2のとき各R2は同一または異なってもよく、
A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、A8は炭素原子および窒素原子から選択され、かつ、部分構造式：
【００２１】
【化３】
2019131544.tif 000004
【００２２】
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1、2または3であり、
tは0または1であり、
rは0、1または2であり、かつtとrの総和が1または2であり、
wは0または1であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルであり、
Cy1は、
（１）（ｉ）C4-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）１個の窒素原子を有する、４から６員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルであり、該C4-6シクロアルキルおよび該飽和または部分飽和ヘテロシクリルは、C1-4アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されてもよく、または
（２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
Cy2は、
（１）（ｉ）C3-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の飽和ヘテロシクリルであり、該C3-6シクロアルキルおよび該飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、または
（２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
vは0または1である。］。
【００２３】
[２]  X1が炭素原子であり、X2が窒素原子である、[１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００２４】
[３]  式[I-a]において、部分構造式：
【００２５】
【化４】
2019131544.tif 000005
【００２６】
（式中、各記号の定義は[１]と同義である。）
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数が2である、[１]または[２]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００２７】
[４]  式[I-b]:
【００２８】
【化５】
2019131544.tif 000006
【００２９】
（式中、各記号の定義は[１]と同義である。）
の化合物またはその製薬上許容される塩である、[１]から [３]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００３０】
[５]  vが0である、[１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００３１】
[６]  Cy1が窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよい、[１]または[５]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００３２】
[７]  Cy2が、
（１）ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
（２）ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいフェニルである、[１]、[５]または[６]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００３３】
[８]  下記式：
【００３４】
【化６】
2019131544.tif 000007
【００３５】
から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩。
【００３６】
[９]  下記式：
【００３７】
【化７】
2019131544.tif 000008
【００３８】
から選ばれる化合物。
[１０]  [１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【００３９】
[１１]  [１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤。
【００４０】
[１２]  [１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤。
【００４１】
[１３]  [１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤。
【００４２】
[１４]  [１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の治療または予防剤。
【００４３】
[１５]  糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[１４]に記載の治療または予防剤。
【００４４】
[１６]  糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[１４]に記載の治療または予防剤。
【００４５】
[１７]  心不全が急性心不全または慢性心不全である、[１４]に記載の治療または予防剤。
【００４６】
[１８]  肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[１４]に記載の治療または予防剤。
【００４７】
[１９]  治療上有効量の、[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、PDHKを阻害する方法。
【００４８】
[２０]  治療上有効量の、[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【００４９】
[２１]  糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[２０]に記載の方法。
【００５０】
[２２]  糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[２０]に記載の方法。
【００５１】
[２３]  心不全が急性心不全または慢性心不全である、[２０]に記載の方法。
【００５２】
[２４]  肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[２０]に記載の方法。
【００５３】
[２５]  PDHK阻害剤を製造するための[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【００５４】
[２６]  糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防剤を製造するための[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【００５５】
[２７]  糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[２６]に記載の使用。
【００５６】
[２８]  糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[２６]に記載の使用。
【００５７】
[２９]  心不全が急性心不全または慢性心不全である、[２６]に記載の使用。
【００５８】
[３０]  肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[２６]に記載の使用。
【００５９】
[３１]  糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用するための、 [１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００６０】
[３２]  糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００６１】
[３３]  糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００６２】
[３４]  心不全が急性心不全または慢性心不全である、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００６３】
[３５]  肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００６４】
[３６]  [１０]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。
【００６５】
[３７]  [１０]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。
【００６６】
[３８]  式[I]の化合物、またはその製薬上許容される塩：
【００６７】
【化８】
2019131544.tif 000009
【００６８】
［式中、
R1はC1-4アルキルであり、
R2はハロゲン、シアノまたはC1-4アルキルであり、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、nが2のとき各R2は同一または異なってもよく、
A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、A8は炭素原子および窒素原子から選択され、かつ、部分構造式：
【００６９】
【化９】
2019131544.tif 000010
【００７０】
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1または2であり、
点線の結合は単結合または二重結合であり、
tは0または1であり、
uは0または1であり、かつtとuの総和が1または2であり、
wは0または1である。］
【００７１】
[３９]  部分構造式：
【００７２】
【化１０】
2019131544.tif 000011
【００７３】
（式中、各記号の定義は[３８]と同義である。）
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数が2である、[３８]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００７４】
[４０]  部分構造式：
【００７５】
【化１１】
2019131544.tif 000012
【００７６】
（式中、各記号の定義は[３８]と同義である。）
が式：
【００７７】
【化１２】
2019131544.tif 000013
【００７８】
（式中、各記号の定義は[３８]と同義である。）
である、[３８]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００７９】
[４１]  下記式：
【００８０】
【化１３】
2019131544.tif 000014
【００８１】
から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩。
【００８２】
[４２]  [３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【００８３】
[４３]  [３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤。
【００８４】
[４４]  [３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤。
【００８５】
[４５]  [３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤。
【００８６】
[４６]  [３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、乳酸低下剤。
【００８７】
[４７]  [３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の治療または予防剤。
【００８８】
[４８]  糖尿病が、１型糖尿病または２型糖尿病である[４７]記載の治療または予防剤。
【００８９】
[４９]  糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[４７]記載の治療または予防剤。
【００９０】
[５０]  心不全が、急性心不全または慢性心不全である[４７]記載の治療または予防剤。
【００９１】
[５１]  肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である[４７]記載の治療または予防剤。
【００９２】
[５２]  治療上有効量の、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、PDHKを阻害する方法。
【００９３】
[５３]  治療上有効量の、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【００９４】
[５４]  PDHK阻害剤を製造するための[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【００９５】
[５５]  糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防剤を製造するための、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【００９６】
[５６]  糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用するための、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００９７】
[５７]  糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００９８】
[５８]  糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００９９】
[５９]  心不全が急性心不全または慢性心不全である、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１００】
[６０]  肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１０１】
[６１]  [４２]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。
【０１０２】
[６２]  [４２]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。
【０１０４】
下記式[I-a]：
【０１０５】
【化１４】
2019131544.tif 000015
【０１０６】
（式中、各記号は前記式［I-a］と同義である。）
において、R1aはA1、A2またはA3に結合することを意味し、R2はA4、A5、A6またはA7に結合することを意味する。nが2のとき、ふたつのR2はA4、A5、A6およびA7から選択される同一の原子に結合してもよく、異なる原子に結合してもよい。
【０１０７】
部分構造における以下：
【０１０８】
【化１５】
2019131544.tif 000016
【０１０９】
の波線は、結合点を示す。
【０１１０】
部分構造式：
【０１１１】
【化１６】
2019131544.tif 000017
【０１１２】
（式中、各記号は前記式［I-a］と同義である。）
において、「点線の結合は単結合または二重結合であり」とは、上記式で縮合したふたつの環がそれぞれ飽和環、部分飽和環または芳香環であることを意味する。
【０１１３】
式［I-a］において、部分構造式：
【０１１４】
【化１７】
2019131544.tif 000018
【０１１５】
で表される基としては、例えば、以下の基が挙げられる。
【０１１６】
【化１８】
2019131544.tif 000019
【０１１７】
【化１９】
2019131544.tif 000020
【０１１８】
下記式[I]：
【０１１９】
【化２０】
2019131544.tif 000021
【０１２０】
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
において、R1はA1、A2またはA3に結合することを意味し、R2はA4、A5、A6またはA7に結合することを意味する。nが2のとき、ふたつのR2はA4、A5、A6およびA7から選択される同一の原子に結合してもよく、異なる原子に結合してもよい。
【０１２１】
部分構造式：
【０１２２】
【化２１】
2019131544.tif 000022
【０１２３】
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
において、「点線の結合は単結合または二重結合であり」とは、上記式で縮合したふたつの環がそれぞれ飽和環、部分飽和環または芳香環であることを意味する。
【０１２４】
部分構造式：
【０１２５】
【化２２】
2019131544.tif 000023
【０１２６】
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
で表される基としては、例えば、以下の基が挙げられる。
【０１２７】
【化２３】
2019131544.tif 000024
【０１２８】
式［II］において、部分構造式：
【０１２９】
【化２４】
2019131544.tif 000025
【０１３０】
（式中、各記号は前記式［II］と同義である。）
は、Cy1とCy2が互いに単結合により連結された基を意味する。この部分構造式で表される基としては、例えば、以下の基が挙げられる。
【０１３１】
【化２５】
2019131544.tif 000026
【０１３２】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。「ハロゲン」としては、フルオロまたはクロロが好ましい。
【０１３３】
「C1-4アルキル」とは、炭素数1から4の直鎖または分枝鎖状のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。「C1-4アルキル」としては、メチルが好ましい。
【０１３４】
「ハロC1-4アルキル」とは、上記定義される「ハロゲン」で1から5個置換された、炭素数1から4の直鎖または分枝鎖状のアルキルを意味する。アルキルが複数個のハロゲンで置換される場合、ハロゲンは互いに同一であっても異なってもよい。「ハロC1-4アルキル」としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。「ハロC1-4アルキル」としては、1から3個のフルオロで置換されたC1-4アルキルが好ましい。
【０１３５】
「C1-4アルコキシ」とは、アルキル部分が上記定義される「C1-4アルキル」であるアルキル-オキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。「C1-4アルコキシ」としては、メトキシが好ましい。
【０１３６】
「C1-4アルキルカルボニル」とは、アルキル部分が上記定義される「C1-4アルキル」であるアルキル-カルボニルを意味し、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイルおよび２，２−ジメチルプロパノイルが挙げられる。「C1-4アルキルカルボニル」としては、アセチルが好ましい。
【０１３７】
「C1-4アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が上記定義される「C1-4アルキル」であるアルキル-スルホニルを意味し、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニルおよびtert-ブチルスルホニルが挙げられる。「C1-4アルキルスルホニル」としては、メタンスルホニルが好ましい。
【０１３８】
「C3-6シクロアルキル」とは、3から6員の、単環式炭化水素環基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「C3-6シクロアルキル」としては、シクロプロピルが好ましい。
【０１３９】
「C4-6シクロアルキル」とは、4から6員の、単環式炭化水素環基を意味し、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４０】
「１個の窒素原子を有する、４から６員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル」とは、環内に１個の第二級または第三級アミンをもつ単環式ヘテロ環基であり、かつ該ヘテロ環基は飽和もしくは部分飽和であることを意味する。該ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジルなどが挙げられ、好ましくはアゼチジニル、ピロリジニルまたは1,2-ジヒドロ-ピリジルである。
【０１４１】
「窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式ヘテロアリールを意味する。該ヘテロアリールとしては、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。該ヘテロアリールとして好ましくはピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、より好ましくはピラゾリルまたはピリジルである。
【０１４２】
「窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の飽和ヘテロシクリル」とは、炭素原子以外に窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の単環式飽和ヘテロ環基を意味する。該ヘテロシクリルとしては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【０１４３】
「１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリール」とは、炭素原子以外に１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員の単環式ヘテロアリールを意味する。該ヘテロアリールとしては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられ、好ましくはピラゾリル、テトラゾリルまたはピリジルである。
【０１４４】
式［I-a］または式［II］の化合物の好ましい態様を以下に説明する。
R1aの好ましい態様はメチルである。
R2の好ましい態様はハロゲンまたはシアノである。
mの好ましい態様は0である。
nの好ましい態様は1である。
tの好ましい態様は0である。
rの好ましい態様は1である。
wの好ましい態様は1である。
【０１４５】
X1およびX2の組み合わせの好ましい態様は、（X1、X2）が（炭素原子、窒素原子）、（酸素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）である。
【０１４６】
式［I-a］の化合物の好ましい態様は、式[I-c]：
【０１４７】
【化２６】
2019131544.tif 000027
【０１４８】
（式中の記号は前記式[I-a]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
【０１４９】
式［I-a］の化合物の別の好ましい態様は、式[I-d]：
【０１５０】
【化２７】
2019131544.tif 000028
【０１５１】
（式中の記号は前記式[I-a]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
【０１５２】
式［I-a］の化合物の別の好ましい態様は、式[I]：
【０１５３】
【化２８】
2019131544.tif 000029
【０１５４】
（式中の記号は前記式[I]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
式[I]において、R1は、好ましくは、C1-4アルキルであり、部分構造式：
【０１５５】
【化２９】
2019131544.tif 000030
【０１５６】
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は、好ましくは、0、1または2であり、より好ましくは、2であり、uは、好ましくは、0または1である。
式[I]において、部分構造式：
【０１５７】
【化３０】
2019131544.tif 000031
【０１５８】
の好ましい態様は、式：
【０１５９】
【化３１】
2019131544.tif 000032
【０１６０】
（式中、A1、A2およびA3はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、かつ、上記式に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1または2であり、
点線の結合は単結合または二重結合であり、
tは0または1であり、
uは0または1であり、かつtとuの総和が1または2である。）
である。
【０１６１】
式［II］の化合物の好ましい態様は、式[II-a]：
【０１６２】
【化３２】
2019131544.tif 000033
【０１６３】
（式中、R5はハロゲンまたはC1-4アルキルであり；
xは0または1であり、
環Cy2-aは（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく；
その他の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
【０１６４】
式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-b]：
【０１６５】
【化３３】
2019131544.tif 000034
【０１６６】
（式中、R6はハロゲン、C1-4アルキルまたはシクロプロピルであり；
yは0、1または2であり、yが2のとき各R6は独立して選択され；
その他の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
【０１６７】
式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-g]：
【０１６８】
【化３４】
2019131544.tif 000035
【０１６９】
（式中の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
【０１７０】
式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-h]：
【０１７１】
【化３５】
2019131544.tif 000036
【０１７２】
（式中の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
【０１７３】
式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-i]：
【０１７４】
【化３６】
2019131544.tif 000037
【０１７５】
（式中の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
式[II-g]、式[II-h]および式[II-i]において、vの好ましい態様は0である。
【０１７６】
「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1-19（1977）、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
自体公知の方法に従って式[I-a]または式[II]の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。式[I-a]または式[II]の化合物の製薬上許容される塩は、式[I-a]または式[II]の化合物１分子に対し、２分の１分子、１分子もしくは２分子以上の酸または塩基と形成されていてもよい。
【０１７７】
無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸または硫酸との塩が例示される。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4−アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ−10−スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン−1，2−ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、2−ヒドロキシ−1−エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン−2−スルホン酸、2−ナフトエ酸、1，5−ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸との塩が例示される。
【０１７８】
無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマスまたはアンモニウムとの塩が例示される。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、N−ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニンまたはリジンとの塩が例示される。
【０１７９】
「製薬上許容される塩」の好ましい態様は以下の通りである。
無機酸との塩としては、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸との塩が例示される。
有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸または2−ヒドロキシ−1−エタンスルホン酸との塩が例示される。
無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは亜鉛との塩が例示される。
有機塩基との塩としては、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、N−メチルグルカミンまたはリジンとの塩が例示される。
【０１８０】
式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩は溶媒和物として存在する場合がある。「溶媒和物」とは、式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられる。
具体的には、式[I-a]もしくは式[II]の化合物の半水和物、1水和物、2水和物または1エタノール和物、或いは式[I-a] もしくは式[II]の化合物の塩酸塩の1水和物または塩酸塩の2水和物などが挙げられる。公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
【０１８１】
式[I-a]または式[II]の化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
式[I-a]または式[II]の化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、個々の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。
式[I-a]または式[II]の化合物は、1またはそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
式[I-a]または式[II]の化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、個々のアトロプ異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
式[I-a]または式[II]の化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、式[I-a]または式[II]の化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈などの言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。
【０１８２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
【０１８３】
エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、または、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
【０１８４】
絶対立体配置は結晶性の生成物または中間体のX線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物または中間体を用いてもよい。
【０１８５】
式[I-a]または式[II]の化合物は、同位体元素（2H、3H、14C、35Sなど）で標識されていてもよい。
【０１８６】
式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、80％以上の純度に精製された、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩である。
【０１８７】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩を、少なくとも1種以上の製薬上許容される担体などと、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量などにより異なるが、例えば、組成物全体の0.1から100重量％である。
【０１８８】
式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤などの非経口剤が挙げられる。
【０１８９】
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等および半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
【０１９０】
「賦形剤」としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムなどが挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、D−マンニトールなどが挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油など）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1，3−ブチレングリコール、フェノールなど）、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィンなど）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール200〜600など）、およびそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素（食用赤色2号または3号、食用黄色4号または5号など）、β−カロテンなどが挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームなどが挙げられる。
【０１９１】
本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サルなど）およびヒトに対しても、経口的または非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下など）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルートなどにより異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である式[I-a] または式[II]の化合物として、1日あたり、通常約0.01mgから1gの範囲である。これらの量を1回から数回に分けて投与することができる。
【０１９２】
式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩は、PDHK阻害作用を有することから、PDHK活性の調節により改善が期待され得る各種疾患または状態の治療および／または予防に有用である。PDHK活性の調節により改善が期待され得る各種疾患または状態としては、例えば糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症）、アルツハイマー病などの疾患が挙げられる。
【０１９３】
「PDHKを阻害する」とは、PDHKの機能を阻害することによってその活性を消失もしくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、PDHKの機能を阻害することを意味する。「PDHKを阻害する」として、好ましくは、「ヒトPDHKを阻害する」である。また「PDHKを阻害する」として、好ましくは、「PDHK1およびPDHK2を阻害する」である。
「PDHK阻害剤」とは、PDHKに結合してPDHKの機能を阻害する物質を意味する。「PDHK阻害剤」として、好ましくは「ヒトPDHK阻害剤」である。また「PDHK阻害剤」として、好ましくは「PDHK1および2の阻害剤」である。
【０１９４】
本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
【０１９５】
本発明の医薬組成物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１または複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
【０１９６】
式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩を含む薬剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時にまたは一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物および併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩を含む薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
【０１９７】
併用薬剤としては、例えば、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療剤および／または予防剤等が挙げられ、これらのうち１剤から複数剤と式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩とを組み合わせて用いることができる。
【０１９８】
本明細書において、本発明の化合物、方法、使用および組成物の好ましい態様および選択肢の提示は、これらが組合せ可能であって矛盾のない限り、当該好ましい態様および選択肢の組合せの提示も含む。
【０１９９】
式［I-a］もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法を以下に説明する。しかしながら、式［I-a］もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離または精製することができるが、場合によっては、単離または精製せず次の工程に進んでもよい。各工程で行う反応が無水反応である場合は、アルゴンや窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【０２００】
［製造方法1］
(R)-1,1,1-トリフルオロ-2-((S)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オール二塩酸塩は、以下のスキームで示される製造方法1により得ることができる。
【０２０１】
【化３７】
2019131544.tif 000038
【０２０２】
工程1-1
tert-ブチル (S)-(1-アミノプロパン-2-イル)カルバメート（化合物A1）のアミノ基のベンジル化によりtert-ブチル (S)-(1-(ベンジルアミノ)プロパン-2-イル)カルバメート（化合物A2）を得ることができる。例えば、化合物A1を溶媒中、室温から80℃でベンズアルデヒドと反応させた後、氷冷下で還元剤と反応させることにより化合物A2を得ることができる。また、化合物A1をベンズアルデヒドと反応させた後、プラチナ触媒の存在下、室温で水素雰囲気下、接触還元することによっても化合物A2を得ることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
プラチナ触媒としては、プラチナ炭素が挙げられる。
溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられる。
【０２０３】
工程1-2
化合物A2と2-クロロアセチルクロリドを反応させることによりtert-ブチル (S)-(1-(N-ベンジル-2-クロロアセトアミド)プロパン-2-イル)カルバメート（化合物A3）を得ることができる。例えば、化合物A2を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で2-クロロアセチルクロリドと反応させることにより化合物A3を得ることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウムおよびトリエチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられる。
【０２０４】
工程1-3
化合物A3の分子内環化反応によりtert-ブチル (S)-4-ベンジル-2-メチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A4）を得ることができる。例えば、化合物A3を溶媒中、氷冷から室温で、塩基で処理することにより化合物A4を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウムおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびシクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。
【０２０５】
工程1-4
化合物A4とベンジルクロロメチルエーテルとのアルキル化によりtert-ブチル (2S,6S)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-6-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A5）を得ることができる。例えば、化合物A4を溶媒中、塩基の存在下、-78℃から-40℃でベンジルクロロメチルエーテルと反応させることにより化合物A5を得ることができる。
塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
化合物A4の2位のメチル基が立体障害となり、ジアステレオ選択的に反応が進行する。この反応機構から、化合物A5の立体配置を推定できる。
【０２０６】
工程1-5
化合物A5のtert-ブトキシカルボニル基を除去することにより(3S,5S)-1-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-5-メチルピペラジン-2-オン（化合物A6）を得ることができる。例えば、化合物A5を溶媒中、氷冷から室温で、酸で処理することにより化合物A6を得ることができる。
酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
溶媒としては、酢酸エチル、クロロホルム、メタノールおよび1,4-ジオキサンが挙げられる。
【０２０７】
工程1-6
化合物A6のオキソ基を還元で除去することにより(3R,5S)-1-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-5-メチルピペラジン（化合物A7）を得ることができる。例えば、化合物A6を溶媒中、40℃から70℃で還元剤と反応させることにより化合物A7を得ることができる。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化イソブチルアルミニウム、ボランおよびアランが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
【０２０８】
工程1-7
化合物A7と塩化アセトキシアセチルとのアシル化により2-((2R,6S)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-6-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル アセテート（化合物A8）を得ることができる。例えば、化合物A7を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で塩化アセトキシアセチルと反応させることにより、化合物A8を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミンおよび炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびトルエンが挙げられる。
【０２０９】
工程1-8
化合物A8の2つのベンジル基の除去、続くピペラジン環の窒素の保護によりtert-ブチル(3R,5S)-4-(2-アセトキシアセチル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A9）を得ることができる。例えば、化合物A8を溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム触媒および二炭酸ジ-tert-ブチルの存在下、室温で接触還元することにより化合物A9を得ることができる。
パラジウム触媒としては、水酸化パラジウム炭素が挙げられる。
溶媒としては、エタノール、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
【０２１０】
工程1-9
化合物A9のヒドロキシ基の酸化により、tert-ブチル (3R,5S)-4-(2-アセトキシアセチル)-3-ホルミル-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A10）を得ることができる。例えば、化合物A9を溶媒中、氷冷から室温で酸化剤と反応させることにより化合物A10を得ることができる。
酸化剤としては、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル（TEMPO）およびジアセトキシヨードベンゼンの組み合わせ、三酸化硫黄ピリジン錯体並びにデス・マーチンペルヨージナンが挙げられる。
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０２１１】
工程1-10
化合物A10とアンモニア試薬を用いた環化反応によりtert-ブチル (S)-3-(1-アセトキシメチル)-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A11）を得ることができる。例えば、化合物A10とアンモニア試薬を溶媒中、70℃から110℃で加熱することにより化合物A11を得ることができる。
アンモニア試薬としては、酢酸アンモニウムが挙げられる。
溶媒としては、酢酸、トルエンおよびシクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。
【０２１２】
工程1-11
化合物A11のアセチル基の除去によりtert-ブチル (S)-3-(1-ヒドロキシメチル)-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A12）を得ることができる。例えば、化合物A11を溶媒中、氷冷から室温で、塩基で処理することにより化合物A12を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
【０２１３】
工程1-12
化合物A12のヒドロキシ基の酸化によりtert-ブチル (S)-3-ホルミル-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A13）を得ることができる。例えば、化合物A12を溶媒中、室温から80℃で酸化剤と反応させることにより化合物A13を得ることができる。
酸化剤としては、二酸化マンガンおよびデス・マーチンペルヨージナンが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびクロロホルムが挙げられる。
【０２１４】
工程1-13
化合物A13とメチルマグネシウムハライドとの反応によりtert-ブチル (5S)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A14）を得ることができる。例えば、化合物A13を溶媒中、氷冷下から室温でメチルマグネシウムハライドと反応させることにより化合物A14を得ることができる。
メチルマグネシウムハライドとしては、臭化メチルマグネシウムが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
【０２１５】
工程1-14
化合物A14のヒドロキシ基の酸化によりtert-ブチル (S)-3-アセチル-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A15）を得ることができる。例えば、化合物A14を溶媒中、室温から90℃で酸化剤と反応させることにより化合物A15を得ることができる。
酸化剤としては、二酸化マンガンおよびデス・マーチンペルヨージナンが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびクロロホルムが挙げられる。
【０２１６】
工程1-15
化合物A15と(トリフルオロメチル)トリメチルシランの反応によりtert-ブチル (S)-5-メチル-3-((R)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A16）を得ることができる。例えば、化合物A15を溶媒中、添加剤の存在下、氷冷下から室温で(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させることにより化合物A16を得ることができる。
添加剤としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、酢酸リチウム、炭酸カリウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびメタノールが挙げられる。
化合物A15の5位のメチル基が立体障害となり、ジアステレオ選択的に反応が進行する。この反応機構から、化合物A16の立体配置を推定できる。
【０２１７】
工程1-16
化合物A16のtert-ブトキシカルボニル基を酸で除去することにより(R)-1,1,1-トリフルオロ-2-((S)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オールを得ることができる。例えば、化合物A16を溶媒中、氷冷下から室温で、塩酸で処理することにより(R)-1,1,1-トリフルオロ-2-((S)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オール  二塩酸塩（化合物A17）を得ることができる。
酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
化合物A17をアルカリで処理することにより、フリー体を得ることもできる。
【０２１８】
［製造方法2］
式［I］の化合物は、以下のスキームで示される製造方法2により得ることができる。
【０２１９】
【化３８】
2019131544.tif 000039
【０２２０】
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
【０２２１】
工程2-1
化合物A17と化合物［31］のアミド化反応によって、化合物［I］を得ることができる。例えば、化合物A17を溶媒中、塩基および縮合剤の存在下、氷冷から室温で化合物［31］と反応させることにより、化合物［I］を得ることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩（WSC・HCl）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）の組み合わせ並びにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびクロロホルムが挙げられる。
化合物［31］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
【０２２２】
工程2-2
化合物［31］のカルボキシ基のクロロ化により化合物［32］を得ることができる。例えば、化合物［31］を溶媒中、氷冷下から60℃でクロロ化剤と反応させることにより化合物［32］を得ることができる。反応に添加剤として触媒量のジメチルホルムアミドを加えてもよい。
クロロ化剤としては、塩化オキサリルおよび塩化チオニルが挙げられる。
溶媒としては、クロロホルムおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０２２３】
工程2-3
化合物A17と化合物［32］のアミド化反応により、化合物［I］を得ることができる。例えば、化合物A17を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で化合物［32］と反応させることにより、化合物［I］を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、クロロホルムが挙げられる。
【０２２４】
［製造方法３］
式［I-a］または式［II］の化合物は、以下のスキームで示される製造方法３により得ることができる。
【０２２５】
【化３９】
2019131544.tif 000040
【０２２６】
【化４０】
2019131544.tif 000041
【０２２７】
（式中、各記号は前記式［I-a］または式［II］と同義である。）
【０２２８】
工程3-A
化合物［17］と化合物［2］のアミド化反応によって、化合物［I-a］を得ることができる。例えば、化合物［17］を溶媒中、塩基および縮合剤の存在下、氷冷から室温で化合物［2］と反応させることにより、化合物［I-a］を得ることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩（WSC・HCl）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）の組み合わせ並びにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびクロロホルムが挙げられる。
化合物[17]は塩酸塩や二塩酸塩などの塩であってもよい。化合物［17］は後に記載の製造例1、12もしくは13、または当業者に周知の方法に従って得ることができる。
化合物［2］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
【０２２９】
工程3-B
化合物［2］のカルボキシ基のクロロ化により化合物［3］を得ることができる。例えば、化合物［2］を溶媒中、氷冷下から60℃でクロロ化剤と反応させることにより化合物［3］を得ることができる。反応に添加剤として触媒量のジメチルホルムアミドを加えてもよい。
クロロ化剤としては、塩化オキサリルおよび塩化チオニルが挙げられる。
溶媒としては、クロロホルムおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０２３０】
工程3-C
化合物［17］と化合物［3］のアミド化反応により、化合物［I-a］を得ることができる。例えば、化合物［17］を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で化合物［3］と反応させることにより、化合物［I-a］を得ることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタンおよびクロロホルムが挙げられる。
【０２３１】
工程3-D
化合物［17］と化合物［4］のアミド化反応によって、化合物［II］を得ることができる。例えば、工程3-Aに従って化合物［17］と化合物［4］を反応させることにより、化合物［II］を得ることができる。
化合物［4］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
【０２３２】
工程3-E
化合物［4］のカルボキシ基のクロロ化により化合物［5］を得ることができる。例えば、工程3-Bに従って化合物［4］とクロロ化剤を反応させることにより化合物［5］を得ることができる。
【０２３３】
工程3-F
化合物［17］と化合物［5］のアミド化反応により、化合物［II］を得ることができる。例えば、工程3-Cに従って化合物［17］と化合物［5］を反応させることにより、化合物［II］を得ることができる。
【０２３４】
製造方法３において、化合物［17］が式：
【０２３５】
【化４１】
2019131544.tif 000042
【０２３６】
で示される化合物A17であるとき、化合物A17は、前記製造方法１により得ることができる。
［製造方法４］
製造方法３において、化合物［17］が式：
【０２３７】
【化４２】
2019131544.tif 000043
【０２３８】
で示される化合物B17であるとき、化合物B17は、以下のスキームで示される製造方法４により得ることができる。
【０２３９】
【化４３】
2019131544.tif 000044
【０２４０】
工程4-A
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（化合物B1）とベンズアルデヒドの環化反応により（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（化合物B2）を得ることができる。例えば、化合物B1を溶媒中、酸の存在下80℃から150℃でベンズアルデヒドと反応させることにより化合物B2を得ることができる。
酸としては、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
溶媒としては、トルエンおよびベンゼンが挙げられる。
【０２４１】
工程4-B
化合物B2のメチル化により（３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−６−メチル−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（化合物B3）を得ることができる。例えば、化合物B2を溶媒中、塩基の存在下-78℃から-50℃でメチル化剤と反応させることにより、化合物B3を得ることができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられる。
メチル化剤としては、ヨウ化メチルが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
【０２４２】
工程4-C
化合物B3の異性化により、（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−メチル−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（化合物B4）を得ることができる。例えば、化合物B3を溶媒中、-78℃から-50℃で塩基と反応させ、-20℃から10℃で水と反応させることにより化合物B4を得ることができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
【０２４３】
工程4-D
化合物B4の還元により（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（化合物B5）を得ることができる。例えば、化合物B4を溶媒中、氷冷下から80℃で還元剤と反応させることにより化合物B5を得ることができる。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
【０２４４】
工程4-E
化合物B5のヒドロキシ基の脱離基への変換、続く分子内環化、その後の開環反応により、（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール（化合物B6）を得ることができる。
脱離基への変換は、例えば化合物B5を-78℃から室温でトリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより行うことができる。分子内環化は、例えば前記反応の生成物を溶媒中、塩基の存在下50℃から90℃で加熱することにより行うことができる。開環反応は、例えば前記環化反応の生成物を溶媒中、氷冷下から室温でアルカリと反応させることにより行うことができる。
塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
アルカリとしては、水酸化ナトリウムが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロフランと水の混合溶媒が挙げられる。
【０２４５】
工程4-F
化合物B6のヒドロキシ基の酸化により、（Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オン（化合物B7）を得ることができる。例えば、化合物B6を溶媒中、塩基の存在下-78℃から室温で酸化剤と反応させることにより、化合物B7を得ることができる。
酸化剤としては、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの組み合わせ並びに三酸化硫黄ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドの組み合わせが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタンおよびクロロホルムが挙げられる。
【０２４６】
工程4-G
化合物B7とクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルの環化反応により、（４Ｒ）−６−ベンジル−７ａ−ヒドロキシ−４−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物B8）を得ることができる。例えば、溶媒中、-78℃から室温において、塩基で処理した化合物B7と塩基で処理したクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルを反応させることにより、化合物B8を得ることができる。
塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
【０２４７】
工程4-H
化合物B8のヒドロキシ基の脱離基への変換、続く脱離反応により、（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物B9）を得ることができる。脱離基がメシルオキシ基のとき、化合物B8を溶媒中、塩基の存在下、氷冷下でメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物B9を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられる。
【０２４８】
工程4-I
化合物B9のエステルの加水分解により、（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物B10）を得ることができる。例えば、化合物B9を溶媒中、氷冷下から室温でアルカリと反応させることにより、化合物B10を得ることができる。
アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
【０２４９】
工程4-J
化合物B10とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応により、（Ｒ）−６−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物B11）を得ることができる。例えば、化合物B10を溶媒中、塩基および縮合剤の存在下、氷冷下から室温でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、化合物B11を得ることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
縮合剤としては、HATUが挙げられる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０２５０】
工程4-K
化合物B11とメチルマグネシウムハライドの反応により、（Ｒ）−１−（６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（化合物B12）を得ることができる。例えば、化合物B11を溶媒中、0℃から室温でメチルマグネシウムハライドと反応させることにより化合物B12を得ることができる。
メチルマグネシウムハライドとしては、臭化メチルマグネシウムが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
【０２５１】
工程4-L
化合物B12と(トリフルオロメチル)トリメチルシランの反応により、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（化合物B13）を得ることができる。例えば、化合物B12を溶媒中、添加剤の存在下、-78℃から室温で(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させることにより化合物B13を得ることができる。
添加剤としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、酢酸リチウム、炭酸カリウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびメタノールが挙げられる。
化合物B12の4位のメチル基が立体障害となり、ジアステレオ選択的に反応が進行する。この反応機構から、化合物B13の立体配置を推定できる。
【０２５２】
工程4-M
化合物B13とクロロぎ酸9-フルオレニルメチルの反応により、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （Ｒ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，７−ジヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物B14）を得ることができる。例えば、化合物B13を溶媒中、氷冷下から室温でクロロぎ酸9-フルオレニルメチルと反応させることにより、化合物B14を得ることができる。
溶媒としては、クロロホルムおよびトルエンが挙げられる。
【０２５３】
工程4-N
化合物B14の脱保護により、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物B17）を得ることができる。例えば、化合物B14を溶媒中、氷冷下から室温で二級アミンと反応させることにより、化合物B17を得ることができる。
二級アミンとしては、ジエチルアミンおよびピペリジンが挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０２５４】
［製造方法５］
製造方法３において、化合物［17］が式：
【０２５５】
【化４４】
2019131544.tif 000045
【０２５６】
で示される化合物C17であるとき、化合物C17は、以下のスキームで示される製造方法５により得ることができる。
【０２５７】
【化４５】
2019131544.tif 000046
【０２５８】
工程5-A
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（化合物C1）をカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（化合物C2）を得ることができる。例えば、化合物C1を溶媒中、縮合剤の存在下、氷冷下から室温でカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、化合物C2を得ることができる。
縮合剤としては、WSC・HClおよびHOBtの組み合わせ並びにHATUが挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０２５９】
工程5-B
化合物C2のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を酸で除去することにより、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド（化合物C3）を得ることができる。例えば、化合物C2を溶媒中、氷冷下から室温で、酸で処理することにより化合物C3を得ることができる。
酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
【０２６０】
工程5-C
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物C4）とグリシンメチルエステルとの還元的アミノ化反応により、（Ｓ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グリシンメチルエステル（化合物C5）を得ることができる。例えば、化合物C4を溶媒中、塩基および還元剤の存在下、氷冷下から室温でグリシンメチルエステルと反応させることにより、化合物C5を得ることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよび酢酸ナトリウムが挙げられる。
還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドが挙げられる。
溶媒としては、クロロホルムおよびジクロロメタンが挙げられる。
【０２６１】
工程5-D
化合物C5のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去、分子内環化およびアミノ基の保護により、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（化合物C6）を得ることができる。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、例えば化合物C5を溶媒中、氷冷下から室温で酸と反応させることにより行うことができる。酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
分子内環化は、例えば前記脱保護反応の生成物を溶媒中、塩基の存在下で室温から80℃で加熱することにより行うことができる。塩基としては、酢酸ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、メタノールが挙げられる。
アミノ基の保護は、例えば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のとき、前記環化反応の生成物を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより行うことができる。塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、クロロホルムが挙げられる。
【０２６２】
工程5-E
化合物C6のオキソ基をチオキソ基に変換することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート（化合物C7）を得ることができる。例えば、化合物C6を溶媒中、50℃から80℃で硫化剤と反応させることにより、化合物C7を得ることができる。
硫化剤としては、ローソン試薬が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
【０２６３】
工程5-F
化合物C7のメチル化により、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−（メチルチオ）−３，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物C8）を得ることができる。例えば、化合物C7を溶媒中、氷冷下から50℃でメチル化剤と反応させることにより、化合物C8を得ることができる。
メチル化剤としては、ヨウ化メチルが挙げられる。
溶媒としては、アセトンおよびアセトニトリルが挙げられる。
化合物C8は塩として得ることができる。例えば、化合物C7とヨウ化メチルとの反応により、化合物C8のヨウ化水素酸塩を得ることができる。
【０２６４】
工程5-G
化合物C3と化合物C8の環化反応により、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（化合物C9）を得ることができる。例えば、化合物C3を溶媒中、酸の存在下で化合物C8と反応させることにより、化合物C9を得ることができる。
酸としては、酢酸が挙げられる。
溶媒としては、水およびイソプロパノール並びにそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０２６５】
工程5-H
化合物C9のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を酸で除去することにより（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（化合物C17）を得ることができる。例えば、化合物C9を溶媒中、氷冷下から70℃で、酸で処理することにより化合物C17を得ることができる。
酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
化合物C17をアルカリで処理することにより、フリー体を得ることもできる。
【０２６６】
［製造方法６−１］
式［II］の化合物が式：
【０２６７】
【化４６】
2019131544.tif 000047
【０２６８】
（式中、R11はC1-4アルキルであり；
R12は水素またはC1-4アルキルであり；
その他の記号は前記式［II］と同義である。)
で示される化合物［II-d］であるとき、化合物［II-d］は、以下のスキームで示される製造方法６-１により得ることができる。
【０２６９】
【化４７】
2019131544.tif 000048
【０２７０】
（式中、R13はC1-4アルキルであり；
その他の記号は前記式［II-d］と同義である。）
【０２７１】
工程6-1-A
化合物［6］を用いたピラゾール環化反応により、化合物［7］を得ることができる。例えば、化合物［6］を溶媒中、塩基およびアルコールの存在下、氷冷から50℃でシュウ酸ジアルキルR13O2CCO2R13と反応させた後、酸の存在下、氷冷から50℃でヒドラジンと反応させることにより、化合物［7］を得ることができる。シュウ酸ジアルキルとの反応により生じた中間体を単離した後、その中間体とヒドラジンとの反応を行ってもよい。
シュウ酸ジアルキルとしては、シュウ酸ジエチルが挙げられる。
塩基としては、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
酸としては、酢酸が挙げられる。
化合物［6］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
【０２７２】
工程6-1-B
化合物［7］のピラゾール環のアルキル化により、化合物［8-d］および［8-e］の混合物を得ることができる。例えば、化合物［7］を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温でC1-4アルキルハライドと反応させることにより、化合物［8-d］および［8-e］を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
C1-4アルキルハライドとしては、ヨウ化メチルが挙げられる。
ピラゾール環のアルキル基の位置は例えば次の文献に開示された化合物のNMRデータから推定できる。Schmidt, Andreas, et al. "New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine." The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982.
【０２７３】
工程6-1-C
化合物［8-d］のエステル基の加水分解により、化合物［9］を得ることができる。例えば、化合物［8-d］を溶媒中、氷冷から60℃で、アルカリで処理することにより、化合物［9］を得ることができる。
アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
【０２７４】
工程6-1-D
製造方法３の化合物[17]と化合物［9］のアミド化反応により、化合物［II-d］を得ることができる。例えば、製造方法３の工程3-Aに従って化合物［17］と化合物［9］を反応させることにより、化合物［II-d］を得ることができる。
【０２７５】
［製造方法６−２］
製造方法６−１の工程6-1-Bで得られた化合物［8-e］を工程6-1-Cおよび工程6-1-Dの反応に付すことにより、式［II］の化合物が式：
【０２７６】
【化４８】
2019131544.tif 000049
【０２７７】
（式中、各記号は前記における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物［II-e］を得ることができる。
【０２７８】
［製造方法７］
式［II］の化合物が式：
【０２７９】
【化４９】
2019131544.tif 000050
【０２８０】
（式中、環Cy2-aは（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく；
その他の各記号は前記式［II］と同義である。）
で示される化合物［II-f］であるとき、化合物［II-f］は、以下のスキームで示される製造方法７により得ることができる。
【０２８１】
【化５０】
2019131544.tif 000051
【０２８２】
（式中、Halはクロロ、ブロモまたはヨードであり；
R14はC1-4アルキルであり；
R15は独立して水素またはC1-4アルキルであり、一方のR15が他方のR15と結合して環を形成してもよく；
その他の記号は前記式［II］または［II-f］と同義である。）
【０２８３】
工程7-A
化合物［10］と化合物［11］の鈴木カップリングにより化合物［12］を得ることができる。例えば、化合物［10］を溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下、室温から70℃で化合物［11］と反応させることにより化合物［12］を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウムおよびリン酸三カリウムが挙げられる。
パラジウム触媒としては、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルアセトアミド、トルエンおよびメタノールが挙げられる。
化合物［10］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
化合物［11］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
【０２８４】
工程7-B
化合物［12］のエステル基の加水分解により化合物［13］を得ることができる。例えば、化合物［12］を溶媒中、氷冷から60℃で、アルカリで処理することにより、化合物［13］を得ることができる。
アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
【０２８５】
工程7-C
製造方法３の化合物[17]と化合物［13］のアミド化反応により、化合物［II-f］を得ることができる。例えば、製造方法３の工程3-Aに従って化合物［17］と化合物［13］を反応させることにより、化合物［II-f］を得ることができる。
【実施例】
【０２８６】
次に、本発明の式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法を以下の製造例によって、具体的に説明する。しかしながら、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造例に限定されるものではない。
％は、特に断らない限り重量％を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中、略号は以下のとおりである。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ：mol/L
Ｎ：規定
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲの測定結果の表記には以下の略号を使用する。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｂｒｍ：ブロードマルチプレット（ｂｒｏａｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−Ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０２８７】
製造例１
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩の合成
【０２８８】
第１工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート
【０２８９】
【化５１】
2019131544.tif 000052
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−アミノプロパン−２−イル）カルバメート（３．６０ｇ）およびベンズアルデヒド（２．６４ｍＬ）をエタノール（５０ｍＬ）に混合した。この混合物を６０℃で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて１Ｎ  塩酸をｐＨが９になるまで加えた。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からクロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製することにより、表題化合物（４．４７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (d, J=6.45Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.99 (brs, 1H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 3.54 - 3.57 (brm, 1H), 3.66 (s, 2H), 6.57 (brs, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 5H)
【０２９１】
第２工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）カルバメート
【０２９２】
【化５２】
2019131544.tif 000053
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（６．７５ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２−クロロアセチルクロリド（４．０６ｍＬ）を加え、５０分間攪拌した。有機層を分液し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９．４１ｇ）を粗生成物として得た。
【０２９４】
第３工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【０２９５】
【化５３】
2019131544.tif 000054
【０２９６】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）カルバメートの粗生成物（９．４ｇ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に混合した。氷冷下、６０ｗ／ｗ％水素化ナトリウム（２．６ｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（７．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.92 (dd, J=12.25, 1.85Hz, 1H), 3.50 (dd, J=12.25, 4.39Hz, 1H), 3.84 (d, J=18.50Hz, 1H), 4.34 - 4.38 (m, 3H), 4.83 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15 - 7.34 (m, 5H)
【０２９７】
第４工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【０２９８】
【化５４】
2019131544.tif 000055
【０２９９】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）に混合した。アルゴン雰囲気下、−７８℃でこの混合物に１．１Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（２１．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、ベンジルクロロメチルエーテル（７．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に、−２０℃で１Ｎ  塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：１）で精製することにより、表題化合物（６．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.61 (t, J=5.90Hz, 1H), 2.77 (d, J=12.48Hz, 1H), 3.86 - 3.91 (m, 2H), 4.40 (brs, 1H), 4.50 - 4.53 (m, 2H), 4.69 (d, J=5.78Hz, 2H), 4.78 - 4.81 (m, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 10H)
【０３００】
第５工程
（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルピペラジン−２−オン
【０３０１】
【化５５】
2019131544.tif 000056
【０３０２】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６．８０ｇ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ  塩酸／酢酸エチル溶液（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物（４．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (d, J=6.47Hz, 3H), 2.95 (dd, J=11.56, 8.79Hz, 1H), 3.07 (dd, J=11.68, 3.81Hz, 1H), 3.27 - 3.29 (m, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 3H), 4.40 (d, J=14.80Hz, 1H), 4.57 (q, J=11.71Hz, 2H), 4.74 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15 - 7.36 (m, 10H)
【０３０３】
第６工程
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルピペラジン
【０３０４】
【化５６】
2019131544.tif 000057
【０３０５】
水素化アルミニウムリチウム（１．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に先の工程で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルピペラジン−２−オン（４．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に水（１．７５ｍＬ）、４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．７５ｍＬ）および水（５．２５ｍＬ）を順次滴下した。反応混合物に硫酸ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（６．３１ｇ）を粗生成物として得た。
【０３０６】
第７工程
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル  アセテート
【０３０７】
【化５７】
2019131544.tif 000058
【０３０８】
先の工程で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルピペラジンの粗生成物（６．３ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．３ｍＬ）を混合した。氷冷下、この混合物に塩化アセトキシアセチル（１．８２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で５０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（５．７１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.36Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (brs, 1H), 2.61 - 2.63 (m, 3H), 3.40 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.56 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 4.50 (dd, J=21.64, 11.86Hz, 2H), 4.71 (d, J=14.18Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.43Hz, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 10H)
【０３０９】
第８工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−アセトキシアセチル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０３１０】
【化５８】
2019131544.tif 000059
【０３１１】
先の工程で得られた２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル  アセテート（５．７１ｇ）、エタノール（６０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３５ｇ）を混合した。この混合物に２０ｗ/ｗ％水酸化パラジウム炭素（２．９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からヘキサン：アセトン＝１：１）で精製することにより、表題化合物（４．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=10.64Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.83 (brs, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.55 (dd, J=13.69, 3.91Hz, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 4.11 - 4.13 (m, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 2H)
【０３１２】
第９工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−アセトキシアセチル）−３−ホルミル−５−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０３１３】
【化５９】
2019131544.tif 000060
【０３１４】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−アセトキシアセチル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．４０ｇ）をクロロホルム（４４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にデス・マーチンペルヨージナン（７．４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（４．９７ｇ）を粗生成物として得た。
【０３１５】
第１０工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（１−アセトキシメチル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０３１６】
【化６０】
2019131544.tif 000061
【０３１７】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−アセトキシアセチル）−３−ホルミル−５−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの粗生成物（４．９７ｇ）、酢酸（５３ｍＬ）および酢酸アンモニウム（４．１１ｇ）を混合した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣に、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からヘキサン：アセトン＝１：１）で精製することにより、表題化合物（２．９８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 3.26, (brs, 1H), 4.26 - 4.45 (m, 3H), 5.09 - 5.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H)
【０３１８】
第１１工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（１−ヒドロキシメチル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０３１９】
【化６１】
2019131544.tif 000062
【０３２０】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（１−アセトキシメチル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２．９８ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に炭酸カリウム（０．１３３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：２からクロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製することにより、表題化合物（２．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.15 - 3.39 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 4.53 (brs, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.81 - 5.13 (m, 1H), 6.67 (s, 1H)
【０３２１】
第１２工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−ホルミル−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０３２２】
【化６２】
2019131544.tif 000063
【０３２３】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（１−ヒドロキシメチル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温で二酸化マンガン（３．０ｇ）を加え、７０℃で２時間半攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（２．３４ｇ）を粗生成物として得た。
【０３２４】
第１３工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０３２５】
【化６３】
2019131544.tif 000064
【０３２６】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−ホルミル−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの粗生成物（２．３４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に混合した。アルゴン雰囲気下、この混合物に０℃で３．０Ｍ  臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液（４．１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で５０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をクロロホルム：メタノール＝２０：１で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からクロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製することにより、表題化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.63 (d, J=4.62Hz, 3H), 3.12 - 3.36 (m, 1H), 4.02 - 4.73 (m, 3H), 4.77 - 5.07 (m, 2H), 6.74 (s, 1H)
【０３２７】
第１４工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アセチル−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０３２８】
【化６４】
2019131544.tif 000065
【０３２９】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２．４０ｇ）および二酸化マンガン（２．４ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に混合した。反応混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から２：３）で精製することにより、表題化合物（１．８４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.36Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 3.25 - 3.27 (m, 1H), 4.10 - 4.30 (m, 2H), 5.05 - 5.21 (m, 2H), 6.99 (s, 1H)
【０３３０】
第１５工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０３３１】
【化６５】
2019131544.tif 000066
【０３３２】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アセチル−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．８４ｇ）およびフッ化セシウム（０．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．９５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール（８ｍＬ）および１．５Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：２を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．６５ｇ）を得た。キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は１３．４分であり、このときの光学純度は＞９９．９％であった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；ＨＰＬＣシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム；ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度；４０℃
移動相；ヘキサン：エタノール＝１９：１
流速；０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出；ＵＶ（２２０ｎｍ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 3.23 (dd, J=37.78, 13.08Hz, 1H), 3.47 (d, J=22.99Hz, 1H), 4.10 (dd, J=43.53, 17.06Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.14Hz, 1H), 4.75 (t, J=17.85Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 6.85 (s, 1H)
【０３３３】
第１６工程
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
【０３３４】
【化６６】
2019131544.tif 000067
【０３３５】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．６０ｇ）をメタノール（６ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ  塩酸／酢酸エチル溶液（１１．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (d, J=7.63Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.28 (brs, 1H), 3.56 (d, J=13.18Hz, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 2H), 5.19 (brs, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H)
【０３３６】
製造例２
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例３の化合物）の合成
【０３３７】
第１工程
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニルクロリド
【０３３８】
【化６７】
2019131544.tif 000068
【０３３９】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（６．４ｍｇ）をクロロホルム（０．５ｍＬ）に混合した。氷冷下、塩化オキサリル（１５．２μＬ）および触媒量のジメチルホルムアミドを加えた。室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
【０３４０】
第２工程
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
【０３４１】
【化６８】
2019131544.tif 000069
【０３４２】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（１３．３ｍｇ）および先の工程で得られた２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニルクロリドの粗生成物をクロロホルム（０．５ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温でトリエチルアミン（１５．２μＬ）を加え、１．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に少量のメタノールを加え、反応を停止させた。反応混合物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 3H), 1.96 - 1.97 (m, 3H), 3.12 - 3.65 (m, 7H), 3.99 - 5.08 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 4H)
【０３４３】
製造例３
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（実施例４の化合物）およびその塩およびそれらの水和物、並びに１−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（実施例５の化合物）の合成
【０３４４】
第１工程
６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルおよび６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３４５】
【化６９】
2019131544.tif 000070
【０３４６】
６−シアノ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（２２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にヨウ化メチル（８２．５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１）で精製することにより、低極性の化合物として６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.55 (s, 3H), 7.41 (dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)
また、高極性の化合物として６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４６．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 7.53 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.32Hz, 1H)
各異性体の構造決定は、構造既知の類縁体と各異性体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを比較することにより行なった。
【０３４７】
第２−１工程
６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０３４８】
【化７０】
2019131544.tif 000071
【０３４９】
先の工程で得られた６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４２．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５０μＬ）を追加し、室温でさらに３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ  塩酸（８００μＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（３７．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (s, 3H), 7.52 (dd, J=8.67, 1.27Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 13.96 (brs, 1H)
【０３５０】
第３−１工程
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【０３５１】
【化７１】
2019131544.tif 000072
【０３５２】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（３５．４ｍｇ）および先の工程で得られた６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２１．７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（５４．９μＬ）およびＨＡＴＵ（４１．１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（２９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 3.67 (brs, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.76 - 5.16 (m, 3H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H)
【０３５３】
第４−１工程
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル塩酸塩二水和物、塩酸塩、硫酸塩、０．５硫酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩の合成
【０３５４】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をｔｅｒｔ-ブチルアルコール（０．５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）に混合した。この混合物に濃塩酸（０．０２３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取することにより、２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル塩酸塩二水和物（３６．９ｍｇ）を得た。得られた化合物が一塩酸塩であることはイオンクロマトグラフィーによる塩化物イオンの測定から推定した。また、得られた化合物が二水和物であることはＴＧ−ＤＴＡ（熱重量・示差熱分析）において温度上昇時にフリー体に対し2当量の水に相当する重量の減少が測定されたこと、および粉末Ｘ線回析法による結晶構造解析の結果から推定した。
【０３５５】
同様にして、先の工程で得られた２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルを常法に従って処理することにより、塩酸塩、硫酸塩、０．５硫酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩をそれぞれ得た。
【０３５６】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル塩酸塩二水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.55 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.51 - 3.79 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.68 - 5.29 (m, 4H), 7.30 - 7.45 (m, 2H), 7.89 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
【０３５７】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.55 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.48 - 3.78 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.70 - 4.89 (m, 2H), 5.09 - 5.19 (m, 2H), 7.22 - 7.45 (m, 2H), 7.89 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
【０３５８】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル硫酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.55 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 3.50 - 3.79 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.85 - 4.89 (m, 1H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.26 - 7.68 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.46 (s, 1H)
【０３５９】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル０．５硫酸塩
(400 MHz, DMSO-d6) 1.29 - 1.51 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.47 - 3.75 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.88 - 5.15 (m, 4H), 7.04 - 7.34 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)
【０３６０】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルパラトルエンスルホン酸塩
(400 MHz, DMSO-d6) 1.33 - 1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.50 - 3.80 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.90 - 5.18 (m, 4H), 7.10 (dd, J=8.44, 0.58Hz, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 4H), 8.03 - 8.31 (m, 3H)
【０３６１】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルメタンスルホン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.50 - 3.78 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.70 - 4.88 (m, 2H), 5.05 - 5.26 (m, 2H), 7.20 - 7.54 (m, 2H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
【０３６２】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルリン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.36 - 3.65 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.63 - 4.77 (m, 2H), 4.88 - 5.16 (m, 2H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)
【０３６３】
２−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル酒石酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.26 - 1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.40 - 3.69 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.76 - 5.16 (m, 5H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.64 (brs, 2H)
【０３６４】
第２−２工程
６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０３６５】
【化７２】
2019131544.tif 000073
【０３６６】
第1工程で得られた６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４６．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６０μＬ）を追加し、室温でさらに３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ  塩酸（１．３ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（４１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (s, 3H), 7.63 (dd, J=8.44, 1.27Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.55Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 13.29 (s, 1H)
【０３６７】
第３−２工程
１−メチル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【０３６８】
【化７３】
2019131544.tif 000074
【０３６９】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（３５．４ｍｇ）および先の工程で得られた６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２１．７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（５４．９μＬ）およびＨＡＴＵ（４１．１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（３２．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.42 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.26 - 3.63 (m, 1H), 4.21 - 4.24 (m, 3H), 4.84 - 5.39 (m, 4H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 7.08 - 7.09 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.52 - 8.54 (m, 1H)
【０３７０】
製造例４
（５，６−ジフルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンおよび（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例９および１０の化合物）の合成
【０３７１】
第１工程
５，６−ジフルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルおよび５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３７２】
【化７４】
2019131544.tif 000075
【０３７３】
５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ）および炭酸カリウム（１０４６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にヨウ化メチル（３９４μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から３：２）で精製することにより、低極性の化合物として５，６−ジフルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 3H), 4.48 (s, 3H), 7.48 (dd, J=10.02, 7.03Hz, 1H), 7.73 (dd, J=10.16, 7.77Hz, 1H)
また、高極性の化合物として５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.24 (dd, J=9.42, 6.13Hz, 1H), 7.98 (dd, J=9.72, 7.62Hz, 1H)
各異性体の構造決定は、構造既知の類縁体と各異性体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを比較することにより行なった。
【０３７４】
第２−１工程
５，６−ジフルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０３７５】
【化７５】
2019131544.tif 000076
【０３７６】
先の工程で得られた５，６−ジフルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（２０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に混合した。室温で、この混合物に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（６７１μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ  塩酸（１．８ｍＬ）および水を加えた。室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (s, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 13.88 (brs, 1H)
【０３７７】
（５，６−ジフルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
【０３７８】
【化７６】
2019131544.tif 000077
【０３７９】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（７０．０ｍｇ）および先の工程で得られた５，６−ジフルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５３．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６７５μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＳＣＸカラムクロマトグラフィー（メタノールから１Ｎ  アンモニア／メタノール溶液）で精製した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝５：１から１：４）で精製することにより、表題化合物（６９．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.45 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.29 - 3.35 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.72 - 5.16 (m, 3H), 6.64 - 6.88 (m, 1H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 2H)
【０３８０】
第２−２工程
５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０３８１】
【化７７】
2019131544.tif 000078
【０３８２】
第1工程で得られた５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に混合した。室温で、この混合物に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（８５７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ  塩酸（２．３ｍＬ）および水を加えた。室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（２３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (d, J=6.47Hz, 3H), 7.89 (dd, J=10.06, 7.74Hz, 1H), 8.00 (dd, J=10.63, 6.70Hz, 1H), 13.18 (s, 1H)
【０３８３】
第３−２工程
（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
【０３８４】
【化７８】
2019131544.tif 000079
【０３８５】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（７０．０ｍｇ）および先の工程で得られた５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５３．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６７５μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＳＣＸカラムクロマトグラフィー（メタノールから１Ｎ  アンモニア／メタノール溶液）で精製した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝５：１から１：４）で精製することにより、表題化合物（７８．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.39 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.25 - 3.57 (m, 1H), 4.11 - 4.14 (m, 3H), 4.90 - 5.35 (m, 4H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 7.06 - 7.07 (m, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H)
【０３８６】
製造例５
（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例１１の化合物）の合成
【０３８７】
【化７９】
2019131544.tif 000080
【０３８８】
２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（５５．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ）およびＨＡＴＵ（９６．０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（７０．０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１から１：４）で精製することにより、表題化合物（８０．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.40 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.15 - 5.04 (m, 5H), 6.65 - 6.84 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.57 (brs, 1H)
【０３８９】
製造例６
６−（１−メチル−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル（実施例73の化合物）の合成
【０３９０】
第１工程
６−アセチルニコチノニトリル
【０３９１】
【化８０】
2019131544.tif 000081
【０３９２】
２−クロロ−５−シアノピリジン（１．５ｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（７６０ｍｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に混合した。アルゴン雰囲気下、室温でこの混合物にトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ  塩酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９とした。氷冷下、反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (s, 3H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.94 (s, 1H)
【０３９３】
第２工程
エチル  ３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０３９４】
【化８１】
2019131544.tif 000082
【０３９５】
先の工程で得られた６−アセチルニコチノニトリル（７３１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にシュウ酸ジエチル（８１２μＬ）、エタノール（２９．２μＬ）および６０ｗ/ｗ％水素化ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にヒドラジン一水和物（２６７μＬ）および酢酸（６３０μＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（１８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.44 (q, J=7.08Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.88 (d, J=1.49Hz, 1H)
【０３９６】
第３工程
３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０３９７】
【化８２】
2019131544.tif 000083
【０３９８】
先の工程で得られたエチル  ３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１８２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に６０ｗ/ｗ％水素化ナトリウム（３６ｍｇ）およびヨウ化メチル（１４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に酢酸（５１．５μＬ）を加えた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（８６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.26 (s, 3H), 4.37 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.95 - 8.07 (m, 2H), 8.86 (d, J=2.08Hz, 1H)
【０３９９】
第４工程
３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０４００】
【化８３】
2019131544.tif 000084
【０４０１】
先の工程で得られた３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８６．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に水酸化リチウム一水和物（１６．９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ  塩酸（４０３μＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物（７０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.19 (d, J=0.60Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.37, 2.09Hz, 1H), 9.04 - 9.54 (m, 1H), 13.64 (brs, 1H)
【０４０２】
第５工程
６−（１−メチル−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル
【０４０３】
【化８４】
2019131544.tif 000085
【０４０４】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（６０．０ｍｇ）および先の工程で得られた３−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４１．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（９１．４μＬ）およびＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：１を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（７０．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32, 1.42 (d, J=6.47, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.21 - 3.68 (m, 1H), 3.97 - 5.09 (m, 7H), 6.72 - 7.36 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.20Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.20, 1.85Hz, 1H), 9.02 (s, 1H)
【０４０５】
製造例７
（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例16の化合物）およびその塩酸塩の合成
【０４０６】
【化８５】
2019131544.tif 000086
【０４０７】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（６０ｍｇ）および３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４６．５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（１０７μＬ）およびＨＡＴＵ（８０．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルを加えた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（７６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.47 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.19 - 3.69 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.03 - 4.56 (m, 1H), 4.68 - 5.16 (m, 3H), 6.74, 6.87 (s, 1H), 7.01 - 7.31 (m, 4H), 7.82 - 7.91 (m, 2H)
【０４０８】
（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
【０４０９】
【化８６】
2019131544.tif 000087
【０４１０】
先の工程で得られた（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを常法に従って処理することにより、塩酸塩を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.50 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.37 - 3.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.13 - 5.30 (m, 4H), 7.00 - 7.54 (m, 4H), 7.84 - 8.00 (m, 3H)
【０４１１】
製造例８
４−（１−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（実施例53の化合物）の合成
【０４１２】
第１工程
（Ｚ）−４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸エチルエステル
【０４１３】
【化８７】
2019131544.tif 000088
【０４１４】
４−アセチルベンゾニトリル（１．００ｇ）およびシュウ酸ジエチル（１．２１ｍＬ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。氷冷下、水層に１Ｎ  塩酸をｐＨが４程度になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．０２ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, J=7.17Hz, 4H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 8.06 - 8.08 (m, 2H)
【０４１５】
第２工程
５−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１６】
【化８８】
2019131544.tif 000089
【０４１７】
先の工程で得られた（Ｚ）−４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸エチルエステル（４００ｍｇ）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１７７ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）に混合した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、６０℃で６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１７７ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）および薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、表題化合物（２１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.04 - 1.05 (m, 2H), 1.20 - 1.20 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.05Hz, 3H), 3.60 - 3.64 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.70 - 7.71 (m, 2H), 7.76 - 7.77 (m, 2H)
【０４１８】
第３工程
５−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４１９】
【化８９】
2019131544.tif 000090
【０４２０】
先の工程で得られた５−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３８．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４００μＬ）およびメタノール（４００μＬ）に混合した。氷冷下で、この混合物に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１３７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ  塩酸（４６μＬ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物（４３．９ｍｇ）を粗生成物として得た。
【０４２１】
第４工程
４−（１−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【０４２２】
【化９０】
2019131544.tif 000091
【０４２３】
先の工程で得られた５−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４３．９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８８．４μＬ）、ＨＡＴＵ（５１．９ｍｇ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（４８．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物（５５．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.24 (m, 4H), 1.46 - 1.47 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.26 - 3.66 (m, 2H), 3.98 - 5.61 (m, 5H), 6.81 - 6.90 (m, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 4H)
【０４２４】
製造例９
４−（４−クロロ−１−メチル−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例40の化合物）の合成
【０４２５】
第１工程
３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０４２６】
【化９１】
2019131544.tif 000092
【０４２７】
（Ｚ）−４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸エチルエステル（６００ｍｇ）およびヒドラジン一水和物（１１９μＬ）をエタノール（９ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に酢酸（１４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、５０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノールおよびヘキサンを加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（４６２ｍｇ）を得た。
【０４２８】
第２工程
３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０４２９】
【化９２】
2019131544.tif 000093
【０４３０】
先の工程で得られた３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２４１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に６０ｗ／ｗ％水素化ナトリウム（４４ｍｇ）およびヨウ化メチル（１８７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製することにより、表題化合物（２０１ｍｇ）を得た。
【０４３１】
第３工程
４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０４３２】
【化９３】
2019131544.tif 000094
【０４３３】
先の工程で得られた３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（７５０μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にＮ−クロロスクシンイミド（５２．３ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（３３．０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に室温でクロロホルム（７５０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した後、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（６１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J=7.03Hz, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.45 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.67Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.97Hz, 2H)
【０４３４】
第４工程
４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０４３５】
【化９４】
2019131544.tif 000095
【０４３６】
先の工程で得られた４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３８．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４００μＬ）およびメタノール（４００μＬ）に混合した。氷冷下で、この混合物に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１３７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ  塩酸（４６μＬ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物（４９．３ｍｇ）を粗生成物として得た。
【０４３７】
第５工程
４−（４−クロロ−１−メチル−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０４３８】
【化９５】
2019131544.tif 000096
【０４３９】
先の工程で得られた４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の粗生成物（４２．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４００μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８６．５μＬ）、ＨＡＴＵ（５１．９ｍｇ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（４８．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製することにより、表題化合物（４６．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.57 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.38 - 3.96 (m, 6H), 4.61 - 5.29 (m, 3H), 6.80, 6.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.55Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.32Hz, 2H)
【０４４０】
製造例１０
（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例48の化合物）およびその塩酸塩の合成
【０４４１】
第１工程
２−（４−フルオロフェニル）イソニコチノイルクロリド
【０４４２】
【化９６】
2019131544.tif 000097
【０４４３】
２−（４−フルオロフェニル）イソニコチン酸（３４ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に混合した。氷冷下、塩化オキサリル（２６μＬ）および触媒量のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
【０４４４】
第２工程
（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
【０４４５】
【化９７】
2019131544.tif 000098
【０４４６】
先の工程で得られた２−（４−フルオロフェニル）イソニコチノイルクロリドの粗生成物をクロロホルム（１．０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（３９ｍｇ）およびトリエチルアミン（６７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.46 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.19 - 5.11 (m, 5H), 6.65 - 6.87 (m, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m,1H), 8.01 - 8.02 (m, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 2H), 8.75 - 8.76 (m, 1H)
【０４４７】
第３工程
（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
【０４４８】
【化９８】
2019131544.tif 000099
【０４４９】
先の工程で得られた（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを常法に従って処理することにより、塩酸塩を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41, 1.55 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.34 - 5.28 (m, 5H), 7.31 - 7.66 (m, 4H), 8.03, 8.10 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 3H), 8.79 - 8.80 (m, 1H)
【０４５０】
製造例１１
４−（５−フルオロ−４−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例68の化合物）の合成
【０４５１】
第１工程
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチルエステル
【０４５２】
【化９９】
2019131544.tif 000100
【０４５３】
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（１．１ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温で２Ｍ  トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．１７ｇ）を粗生成物として得た。
【０４５４】
第２工程
２−（４−シアノフェニル）−５−フルオロイソニコチン酸メチルエステル
【０４５５】
【化１００】
2019131544.tif 000101
【０４５６】
先の工程で得られた２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチルエステルの粗生成物（２３４ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２２９ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１４ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に混合した。反応混合物を６５℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ  塩酸を加え、ｐＨを７にした。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製した。溶出液を濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
【０４５７】
第３工程
２−（４−シアノフェニル）−５−フルオロイソニコチン酸
【０４５８】
【化１０１】
2019131544.tif 000102
【０４５９】
先の工程で得られた２−（４−シアノフェニル）−５−フルオロイソニコチン酸メチルエステル（４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）に混合した。この混合物に室温で２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ  塩酸（４７μＬ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
【０４６０】
第４工程
４−（５−フルオロ−４−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０４６１】
【化１０２】
2019131544.tif 000103
【０４６２】
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（４５ｍｇ）および先の工程で得られた２−（４−シアノフェニル）−５−フルオロイソニコチン酸の粗生成物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルを加えた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、表題化合物（５９．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.23 - 5.12 (m, 5H), 6.64 - 6.88 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 2H), 8.25 - 8.32 (m, 3H), 8.85 - 8.86 (m, 1H)
【０４６３】
製造例１２
（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（（Ｒ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，７−ジヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン（実施例111の化合物）の合成
【０４６４】
第１工程
（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン
【０４６５】
【化１０３】
2019131544.tif 000104
【０４６６】
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５０ｇ）、ベンズアルデヒド（６９．１ｇ）およびパラトルエンスルホン酸水和物をトルエン（３００ｍＬ）に混合した。ディーン・スターク管で水を除去しながら、反応混合物を１３０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から１：１）で精製することにより、表題化合物（４５．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 - 1.95 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.80 (dt, J=18.34, 8.67Hz, 1H), 3.48 (t, J=7.98Hz, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 4.22 (dd, J=7.86, 6.24Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 3H), 7.42 - 7.44 (m, 2H)
【０４６７】
第２工程
（３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−６−メチル−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン
【０４６８】
【化１０４】
2019131544.tif 000105
【０４６９】
ジイソプロピルアミン（１３．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に混合した。この溶液に、氷冷下で１．６Ｍ  ノルマルブチルリチウム／ヘキサン溶液（５７．８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃に冷却し、先の工程で得られた（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（１７．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、−７８℃でヨウ化メチル（５．８６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、表題化合物（１１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.23 (d, J=6.01Hz, 3H), 1.50 - 1.53 (m, 1H), 2.58 - 2.62 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.51 (d, J=7.74Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.22 (dd, J=8.21, 6.36Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.42 - 7.44 (m, 2H)
【０４７０】
第３工程
（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−メチル−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン
【０４７１】
【化１０５】
2019131544.tif 000106
【０４７２】
２．０Ｍ  リチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（９７．９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に混合した。−７８℃で、この混合物に（３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−６−メチル−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（３０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ／３０ｍＬ）を加えた。反応混合物に、０℃で水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（３４．８ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=7.40Hz, 3H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 2.15 - 2.22 (m, 1H), 2.70 - 2.74 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.32Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.17Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.44 (m, 2H)
【０４７３】
第４工程
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−２−イル）メタノール
【０４７４】
【化１０６】
2019131544.tif 000107
【０４７５】
２．５Ｍ  水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液（７３．６ｍＬ）に、氷冷下で先の工程で得られた（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−メチル−３−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オンの粗生成物（３０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で水（７ｍＬ）、４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および水（２１ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、硫酸ナトリウムを加え、室温で終夜静置した。この混合物をセライト濾過し、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で順次洗浄した。濾液を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物（３２．５ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.50 - 1.55 (m, 1H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.10 - 2.12 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.01 (dd, J=7.51, 3.76Hz, 1H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.61 (dd, J=10.75, 3.35Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.95Hz, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 5H)
【０４７６】
第５工程
（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール
【０４７７】
【化１０７】
2019131544.tif 000108
【０４７８】
先の工程で得られた（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの粗生成物（３２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に混合した。この混合物に、−７８℃でトリフルオロ酢酸無水物（２３．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、−７８℃でトリエチルアミン（７８．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物に、室温で２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２３４ｍＬ）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（２５．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.99 - 1.06 (m, 1H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 1.96 - 2.00 (m, 1H), 2.09 (dd, J=11.21, 1.50Hz, 1H), 2.77 (dt, J=11.02, 2.02Hz, 1H), 2.83 - 2.85 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.85 (brs, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 5H)
【０４７９】
第６工程
（Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オン
【０４８０】
【化１０８】
2019131544.tif 000109
【０４８１】
先の工程で得られた（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール（２５．２ｇ）、トリエチルアミン（４９．８ｇ）およびジメチルスルホキシド（４８．０ｇ）をクロロホルム（１８０ｍＬ）に混合した。反応混合物に、氷冷下で三酸化硫黄ピリジン錯体（４３．１ｇ）を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物（２０．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.95 (dd, J=15.14, 9.83Hz, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.76 (d, J=14.33Hz, 1H), 2.85 - 2.86 (m, 1H), 3.15 (dt, J=14.33, 1.50Hz, 1H), 3.57 (d, J=5.45Hz, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 5H)
【０４８２】
第７工程
（４Ｒ）−６−ベンジル−７ａ−ヒドロキシ−４−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４８３】
【化１０９】
2019131544.tif 000110
【０４８４】
２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１６．４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に混合した。この溶液に、−７８℃で１．１Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１０８ｍＬ）を滴下し、ニトリルオキシド溶液を調製した。別の反応容器に、１．１Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（９０．０ｍＬ）を加えた。この溶液に、−７８℃で、先の工程で得られた（Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オン（１８．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を、カニューレを通して、−７８℃に冷却した前記のニトリルオキシド溶液へ滴下した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した後、１時間半かけて１０℃まで昇温させた。反応混合物に−２０℃で２Ｎ  塩酸（１５０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、ｐＨをおよそ８に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、表題化合物（２２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.59 - 1.66 (m, 1H), 1.79 (t, J=11.44Hz, 1H), 2.37 - 2.40 (brm, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 3H), 3.33 (dd, J=12.60, 1.50Hz, 1H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=14.28, 7.11, 1.10Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 5H)
【０４８５】
第８工程
（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４８６】
【化１１０】
2019131544.tif 000111
【０４８７】
先の工程で得られた（４Ｒ）−６−ベンジル−７ａ−ヒドロキシ−４−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２２．４ｇ）およびトリエチルアミン（３９．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にメタンスルホニルクロリド（１０．９ｍＬ）を滴下し、1時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物（１９．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.40 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.61 (m, 2H), 3.03 (brs, 1H), 3.40 (d, J=15.72Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 3H), 4.42 (q, J=7.09Hz, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 5H)
【０４８８】
第９工程
（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【０４８９】
【化１１１】
2019131544.tif 000112
【０４９０】
先の工程で得られた（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１９．０ｇ）をテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）およびメタノール（９５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４４．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ  塩酸（１５．０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
【０４９１】
第１０工程
（Ｒ）−６−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４９２】
【化１１２】
2019131544.tif 000113
【０４９３】
先の工程で得られた（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の粗生成物、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３９ｇ）をジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（３３．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２９．３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物（１９．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J=6.70Hz, 3H), 2.39 (dd, J=11.56, 6.01Hz, 1H), 2.78 (dd, J=11.79, 4.62Hz, 1H), 2.99 (brs, 1H), 3.37 (brs, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 3.70 - 3.73 (m, 5H), 7.29 - 7.32 (m, 5H)
【０４９４】
第１１工程
（Ｒ）−１−（６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オン
【０４９５】
【化１１３】
2019131544.tif 000114
【０４９６】
先の工程で得られた（Ｒ）−６−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に３．０Ｍ  臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液（３０．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題化合物（１５．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=5.66Hz, 3H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.03 (d, J=6.47Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.26Hz, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 3H), 7.26 - 7.39 (m, 5H)
【０４９７】
第１２工程
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【０４９８】
【化１１４】
2019131544.tif 000115
【０４９９】
先の工程で得られた（Ｒ）−１−（６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（１５．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にフッ化セシウム（１．７１ｇ）を加え、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１２．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を氷冷下で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール（１５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１１．７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物（１０．３ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.52 (dd, J=11.56, 3.70Hz, 1H), 2.67 (dd, J=11.68, 2.66Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.89 (brs, 1H), 3.28 (d, J=15.72Hz, 1H), 3.72 (dd, J=15.95, 13.18Hz, 2H), 3.83 (d, J=15.49Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 5H)
【０５００】
第１３工程
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （Ｒ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，７−ジヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【０５０１】
【化１１５】
2019131544.tif 000116
【０５０２】
先の工程で得られた（Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−ベンジル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１０．３ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にクロロギ酸９−フルオレニルメチル（９．３ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題化合物（９．９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.96, 1.12 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.80 - 2.98 (m, 3H), 3.84 - 4.15 (m, 3H), 4.55 - 4.58 (m, 2H), 4.81 - 5.05 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 4H), 7.56 (d, J=7.40Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.40Hz, 2H)
【０５０３】
第１４工程
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【０５０４】
【化１１６】
2019131544.tif 000117
【０５０５】
先の工程で得られた（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （Ｒ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，７−ジヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９．９ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジエチルアミン（３２．３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノールで共沸した。得られた残渣をＳＣＸカラムクロマトグラフィー（メタノールから１Ｎ  アンモニア／メタノール溶液）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製した。得られた固体に酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（３．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.88Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.91 - 2.93 (m, 3H), 3.93 - 4.01 (m, 2H)
【０５０６】
第１５工程
（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（（Ｒ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，７−ジヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５０７】
【化１１７】
2019131544.tif 000118
【０５０８】
先の工程で得られた（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（９０ｍｇ）および３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６７５μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ）およびＨＡＴＵ（１５１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムおよびジエチルエーテルを加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.72 (m, 2H), 0.90 - 0.97 (m, 2H), 1.11 - 1.17 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 1.5H), 3.34 - 3.46 (m, 0.5H), 4.24 - 4.54 (m, 1H), 4.61 - 4.97 (m, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 0.5H), 5.76 - 5.91 (m, 0.5H), 6.22 - 6.35 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 13.01 (s, 1H)
【０５０９】
製造例１３
（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例122の化合物）の合成
【０５１０】
第１工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート
【０５１１】
【化１１８】
2019131544.tif 000119
【０５１２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４．７４ｇ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に混合した。氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．７５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。この混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよび０．５Ｎ  塩酸を加え、分層した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９．１８ｇ）を粗生成物として得た。
【０５１３】
第２工程
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド
【０５１４】
【化１１９】
2019131544.tif 000120
【０５１５】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの粗生成物（４．７４ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ  塩酸／酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。この混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１から９：１）で精製することにより、表題化合物（４．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 3H), 4.34 (brs, 2H), 6.85 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H)
【０５１６】
第３工程
（Ｓ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グリシンメチルエステル
【０５１７】
【化１２０】
2019131544.tif 000121
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５．２ｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（７．５３ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に混合した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（７．７５ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．９３ｇ）を加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からクロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、表題化合物（８．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.95 (brs, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.61 - 3.62 (m, 4H), 6.56 (brs, 1H)
【０５１９】
第４工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【０５２０】
【化１２１】
2019131544.tif 000122
【０５２１】
先の工程で得られた（Ｓ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グリシンメチルエステル（８．４ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温で４Ｎ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、メタノール（９０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（７．４ｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。室温で反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。トルエンで共沸し、得られた残渣にクロロホルム（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、室温で終夜攪拌した。室温で反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた固体に酢酸エチル（８ｍＬ）およびヘキサン（３５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この混合物を濾取することにより、表題化合物（３．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 3.00 (brs, 1H), 3.43 (brs, 1H), 3.61 (brs, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 8.03 (brs, 1H)
【０５２２】
第５工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート
【０５２３】
【化１２２】
2019131544.tif 000123
【０５２４】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ）およびローソン試薬（４．１４ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に混合した。この混合物を７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（２．６９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.98 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.99 (brs, 1H), 4.34 (d, J=19.88Hz, 1H), 4.67 (d, J=20.11Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H)
【０５２５】
第６工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−（メチルチオ）−３，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートヨウ化水素酸塩
【０５２６】
【化１２３】
2019131544.tif 000124
【０５２７】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート（２．６８ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に混合した。この混合物に、ヨードメタン（３．６３ｍＬ）を加え、４５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.26 (brs, 1H), 3.67 (dd, J=13.41, 4.16Hz, 1H), 3.87 - 3.89 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H)
【０５２８】
第７工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０５２９】
【化１２４】
2019131544.tif 000125
【０５３０】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−メチル−５−（メチルチオ）−３，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートヨウ化水素酸塩の粗生成物および第2工程で得られた（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド（２．０１ｇ）を、２−プロパノール（８０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に混合した。この混合物に酢酸（１．３３ｍＬ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９から酢酸エチル）で精製した。得られた固体にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、室温で１時間攪拌した。固体を濾取することにより、表題化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (d, J=5.78Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 3.12 - 3.30 (m, 1H), 4.05 (d, J=38.15Hz, 1H), 4.44 (dd, J=43.70, 17.11Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.96 (d, J=16.88Hz, 1H), 7.42 (s, 1H)
【０５３１】
第８工程
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
【０５３２】
【化１２５】
2019131544.tif 000126
【０５３３】
先の工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ）をメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ  塩酸／酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で1時間、さらに６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、メタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.42 (dd, J=14.10, 6.94Hz, 1H), 3.57 (d, J=12.48Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.18Hz, 1H), 4.58 (d, J=15.95Hz, 1H), 4.97 - 4.98 (m, 1H), 7.64 (brs, 2H), 9.93 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H)
【０５３４】
第９工程
（（Ｓ）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０５３５】
【化１２６】
2019131544.tif 000127
【０５３６】
先の工程で得られた（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（３９ｍｇ）および１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２９．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ）およびＨＡＴＵ（５５ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からクロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた固体に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、室温で１時間攪拌した。固体を濾取することにより、表題化合物（４１．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.46 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 0.5H), 3.64 - 3.77 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 4.10 - 4.22 (m, 0.5H), 4.60 - 4.75 (m, 1H), 4.85 - 5.06 (m, 1.5H), 5.18 - 5.32 (m, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 0.5H), 7.19 - 7.27 (m, 0.5H), 7.32 (tt, J=7.40, 1.46Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.63Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H)
【０５３７】
上記製造方法1から製造方法6並びに製造例1から13と同様の方法により、また必要に応じてその他の公知の方法を用いることにより、実施例１から１２３の化合物を得た。以下の表に実施例化合物の構造式および物性データを示す。
【０５３８】
【表１−１】
2019131544.tif 000128
【０５３９】
【表１−２】
2019131544.tif 000129
【０５４０】
【表１−３】
2019131544.tif 000130
【０５４１】
【表１−４】
2019131544.tif 000131
【０５４２】
【表１−５】
2019131544.tif 000132
【０５４３】
【表１−６】
2019131544.tif 000133
【０５４４】
【表１−７】
2019131544.tif 000134
【０５４５】
【表１−８】
2019131544.tif 000135
【０５４６】
【表１−９】
2019131544.tif 000136
【０５４７】
【表１−１０】
2019131544.tif 000137
【０５４８】
【表１−１１】
2019131544.tif 000138
【０５４９】
【表１−１２】
2019131544.tif 000139
【０５５０】
【表１−１３】
2019131544.tif 000140
【０５５１】
【表１−１４】
2019131544.tif 000141
【０５５２】
【表１−１５】
2019131544.tif 000142
【０５５３】
【表１−１６】
2019131544.tif 000143
【０５５４】
【表１−１７】
2019131544.tif 000144
【０５５５】
【表１−１８】
2019131544.tif 000145
【０５５６】
【表１−１９】
2019131544.tif 000146
【０５５７】
【表１−２０】
2019131544.tif 000147
【０５５８】
【表１−２１】
2019131544.tif 000148
【０５５９】
【表１−２２】
2019131544.tif 000149
【０５６０】
試験例１：インビトロにおけるＰＤＨＫ活性阻害作用
ＰＤＨＫ活性阻害作用は被験化合物存在下においてＰＤＨＫ反応を行い、その後、残存したＰＤＨ活性を測定することにより、間接的に評価した。
【０５６１】
（ＰＤＨＫ１活性阻害作用）
ヒトＰＤＨＫ１（ｈＰＤＨＫ１、ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＭ＿００２６１０．３）の場合、このタンパク質をコードする１．３ｋｂｐフラグメントをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりヒト肝ｃＤＮＡから単離した。ＰＣＲでＮ末端にＦＬＡＧ−Ｔａｇ配列を付加した改変ｈＰＤＨＫ１  ｃＤＮＡを作製し、ｐＥＴ-１７ｂベクター（Ｍｅｒｃｋ  ＭＧａＡ、型番６９６６３−３）のＮｄｅＩ/ＥｃｏＲＩサイトに連結させた。組換え構築体を大腸菌株ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ社、型番ＤＮＡ-９０３）内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドＤＮＡを単離し、ＤＮＡ配列分析した。予想核酸配列を持つ１クローンを発現作業用に選択した。
【０５６２】
ｈＰＤＨＫ１活性発現のために、改変ｈＰＤＨＫ１  ｃＤＮＡを含むｐＥＴ１７ｂベクターを大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、型番６９４５０−４）内に形質転換した。大腸菌を光学濃度０．６（６００ｎｍｏｌ／Ｌ）に達するまで３０℃で増殖させた。５００μｍｏｌ／Ｌ  イソプロピル−β−チオガラクトピラノシドの添加によりタンパク質発現を誘導した。大腸菌を２０℃で１７〜１８時間培養した後、遠心分離により採取した。
【０５６３】
採取した大腸菌を懸濁用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸−水酸化ナトリウム（ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ）、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、１％  エチレングリコール、０．１％  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（プルロニックＦ−６８）、ｃＯｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ（ｐＨ８．０））で再懸濁した後、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｈ（みづほ工業株式会社）もしくは超音波により破砕した。遠心分離で沈殿を除去した後、上清をＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＧＥＬ（ＭＢＬ社、型番３３２９）に添加した。洗浄用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、１％  エチレングリコール、０．１％  プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０））でＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＧＥＬを洗浄した後、溶出用バッファー１（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１００μｇ／ｍＬ  ペプチド（アミノ酸配列ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号１）、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、１％  エチレングリコール、０．１％  プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０））で結合タンパク質を溶出した。
【０５６４】
ＦＬＡＧ−Ｔａｇ付加タンパク質を含有する溶出画分をプールし、限外濾過法により濃縮した後、ゲル濾過カラム（ＨｉＬｏａｄ  ２６/６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００（ＧＥ  ヘルスケア社、型番１７−１０７０−０１））に添加し、溶出用バッファー２（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１％  エチレングリコール、０．１％  プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０））で溶出した。溶出画分をプールし、−８０℃に保存した。
【０５６５】
アッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ３−モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ７．０）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸水素二カリウム、６０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、２ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、０．２％  ポロキサマー、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオスレイトール）中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ  ＰＤＨ（ブタ心臓ＰＤＨ複合体、Ｓｉｇｍａ社  Ｐ７０３２）および０．５μｇ／ｍＬ  ｈＰＤＨＫ１を混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液を調製した。アッセイバッファー中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ  ＰＤＨを混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ溶液を調製した。
【０５６６】
被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液におけるＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、３８４穴マイクロプレート（Greiner Bio-One社  ７８１８０１）にＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液２０μＬ、被験化合物１．５μＬおよび０．３５３μｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰ（アッセイバッファーで希釈）８．５μＬを添加し、室温で４５分間ＰＤＨＫ反応を行った（被験化合物ウェル）。対照ウェルには被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加した。また、ブランクウェルには、被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。ＰＤＨ溶液に内在するＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、ブランク＋被験化合物ウェルには、被験化合物を添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。
【０５６７】
続いて、基質（５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピルビン酸ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ  コエンザイムＡ、１２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  チアミンピロリン酸、アッセイバッファーで希釈）を１０μＬ添加し、室温で９０分間インキュベーションすることにより、残存ＰＤＨ活性を測定した。
【０５６８】
各ウェルにおける３４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定することにより、ＰＤＨ反応により産生されるＮＡＤＨを検出した。ＰＤＨ反応前後での吸光度変化から各ウェルにおけるＰＤＨ活性を算出した。被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性は式｛被験化合物ウェルのＰＤＨ活性−（ブランク＋被験化合物ウェルのＰＤＨ活性−ブランクウェルのＰＤＨ活性）｝から算出した。被験化合物のｈＰＤＨＫ１阻害率（％）は式［｛（被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性−対照ウェルのＰＤＨ活性）／（ブランクウェルのＰＤＨ活性−対照ウェルのＰＤＨ活性）｝×１００］から算出した。ＩＣ５０値は被験化合物濃度およびｈＰＤＨＫ１阻害率（％）を基にロジスティック回帰法により算出した。
【０５６９】
（ＰＤＨＫ２活性阻害作用）
ヒトＰＤＨＫ２（ｈＰＤＨＫ２、ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＭ＿００２６１１．４）の場合、ｈＰＤＨＫ２  ｃＤＮＡクローン（ｐＲｅｃｅｉｖｅｒ−Ｍ０１／ＰＤＫ２−ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ社）を基に、ＰＣＲでＮ末端にＦＬＡＧ−Ｔａｇ配列を付加した改変ｈＰＤＨＫ２  ｃＤＮＡを作製し、ｐＥＴ-１７ｂベクターのＮｄｅＩ/ＥｃｏＲＩサイトに連結させた。組換え構築体を大腸菌株ＤＨ５α内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドＤＮＡを単離し、ＤＮＡ配列分析した。予想核酸配列を持つ１クローンを発現作業用に選択した。
【０５７０】
ｈＰＤＨＫ２活性発現のために、改変ｈＰＤＨＫ２  ｃＤＮＡを含むｐＥＴ１７ｂベクターを大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）内に形質転換した。大腸菌を光学濃度０．６（６００ｎｍｏｌ／Ｌ）に達するまで３０℃で増殖させた。５００μｍｏｌ／Ｌ  イソプロピル−β−チオガラクトピラノシドの添加によりタンパク質発現を誘導した。大腸菌を２０℃で１７〜１８時間培養した後、遠心分離により採取した。採取した大腸菌を懸濁用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、１％  エチレングリコール、０．１％  プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０）、ｃＯｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ（ｐＨ８．０））で再懸濁した後、マイクロフルイダイザーにより破砕した。遠心分離で沈殿を除去した後、上清をＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＧＥＬに添加した。洗浄用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、１％  エチレングリコール、０．１％  プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０））でＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＧＥＬを洗浄した後、溶出用バッファー１（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１００μｇ／ｍＬ  ペプチド（アミノ酸配列ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号１）、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、１％  エチレングリコール、０．１％  プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０））で結合タンパク質を溶出した。ＦＬＡＧ−Ｔａｇ付加タンパク質を含有する溶出画分をプールし、限外濾過法により濃縮した後、ゲル濾過カラム（ＨｉＬｏａｄ  ２６/６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００）に添加し、溶出用バッファー２（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１％  エチレングリコール、０．１％  プルロニックＦ−６８（ｐＨ８．０））で溶出した。溶出画分をプールし、−８０℃に保存した。
【０５７１】
アッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ３−モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ７．０）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸水素二カリウム、６０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、２ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、０．２％  ポロキサマー、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオスレイトール）中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ  ＰＤＨおよび０．５μｇ／ｍＬ  ｈＰＤＨＫ２を混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液を調製した。アッセイバッファー中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ  ＰＤＨを混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ溶液を調製した。
被験化合物はＤＭＳＯで希釈した。ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液におけるＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、３８４穴マイクロプレートにＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液２０μＬ、被験化合物１．５μＬおよび１．０６μｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰ（アッセイバッファーで希釈）８．５μＬを添加し、室温で４５分間ＰＤＨＫ反応を行った（被験化合物ウェル）。対照ウェルには被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加した。また、ブランクウェルには、被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。ＰＤＨ溶液に内在するＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、ブランク＋被験化合物ウェルには、被験化合物を添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。
【０５７２】
続いて、基質（５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピルビン酸ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ  コエンザイムＡ、１２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  チアミンピロリン酸、アッセイバッファーで希釈）を１０μＬ添加し、室温で９０分間インキュベーションすることにより、残存ＰＤＨ活性を測定した。
【０５７３】
各ウェルにおける３４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定することにより、ＰＤＨ反応により産生されるＮＡＤＨを検出した。ＰＤＨ反応前後での吸光度変化から各ウェルにおけるＰＤＨ活性を算出した。被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性は式｛被験化合物ウェルのＰＤＨ活性−（ブランク＋被験化合物ウェルのＰＤＨ活性−ブランクウェルのＰＤＨ活性）｝から算出した。被験化合物のｈＰＤＨＫ２阻害率（％）は式［｛（被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性−対照ウェルのＰＤＨ活性）／（ブランクウェルのＰＤＨ活性−対照ウェルのＰＤＨ活性）｝×１００］から算出した。ＩＣ５０値は被験化合物濃度およびｈＰＤＨＫ２阻害率（％）を基にロジスティック回帰法により算出した。
結果を以下の表に示す。ＩＣ５０値が算出できなかったものは、そのアッセイにおける被験化合物の最低濃度での阻害率を示した。例えば実施例5の化合物の場合、３ｎｍｏｌ／Ｌで５５％のｈＰＤＨＫ１阻害率を示した。
【０５７４】
【表２−１】
2019131544.tif 000150
【０５７５】
【表２−２】
2019131544.tif 000151
【０５７６】
【表２−３】
2019131544.tif 000152
【０５７７】
【表２−４】
2019131544.tif 000153
【０５７８】
本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
【０５７９】
製剤例1: カプセルの製造
1) 実施例1の化合物                   30 mg
2) 微結晶セルロース                  10 mg
3) 乳糖                              19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム           1 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０５８０】
製剤例2: 錠剤の製造
1) 実施例1の化合物                   10 g
2) 乳糖                              50 g
3) トウモロコシデンプン              15 g
4) カルメロースカルシウム            44 g
5) ステアリン酸マグネシウム           1 g
1)、2)および3)の全量および30 gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14 gの4)および1 gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10 mgを含有する錠剤1000錠を得る。
【０５８１】
製剤例3: 注射剤の製造
1) 実施例1の化合物                   5 mg
2) D-マンニトール                    5 g
3) 蒸留水                          100 mL
1)および2)を溶解した3)を注射剤用の容器に充填して密閉した後、滅菌する。
【産業上の利用可能性】
【０５８２】
式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩はＰＤＨＫ阻害活性を有するため、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療または予防のための医薬の有効成分として有用である。
【配列表】
2019131544000001.app