(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬として有用なピリミジンカルボキシアミド化合物の提供。【解決手段】式ＳＸ−６８２で示される化合物。2019135244.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＳＸ−６８２：
【化１】
2019135244.tif 000009
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬製剤。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物が散剤、液剤、懸濁液、エマルジョンの形態であるか、または吸入もしくは経口投与用の適切な医薬賦形剤上に表面沈着している、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物が経口、経皮、非経口または鼻腔内投与に適する製剤の形態である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物が２００分よりも長いヒト血漿中半減期を有する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物が１００分よりも長いヒト肝ミクロソーム中半減期を有する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項７】
疾患または障害の治療を必要とする患者において、その疾患または障害を治療する方法であって、有効量の式ＳＸ−６８２：
【化２】
2019135244.tif 000010
で示される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
式ＳＸ−６８２で示される化合物が経口的に、経皮的に、非経口的に、鼻腔内に、または吸入により投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＳＸ−６８２で示される化合物が化学療法剤と一緒に共投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式ＳＸ−６８２で示される化合物が０.０１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式ＳＸ−６８２で示される化合物が０.０１ｍｇ〜７５００ｍｇの用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
式ＳＸ−６８２で示される化合物が０.０１ｍｇ〜５００ｍｇの用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
式ＳＸ−６８２で示される化合物が、毎日、週に２回または週に１回にて、０.０４〜４０００ｍｇの用量を２ないし４回に分割した用量で、または単回用量で、経口的にまたは吸入により投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
式ＳＸ−６８２で示される化合物の用量が１０ｍｇ〜２０００ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＳＸ−６８２で示される化合物の用量が１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式ＳＸ−６８２で示される化合物の用量が５０ｍｇ〜６００ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
疾患が炎症性疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患または気管支肺異形成症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＳＸ−６８２：
【化３】
2019135244.tif 000011
で示される化合物の製造方法であって、２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸と４−フルオロアニリンを反応させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−クロロ−ピリミジンアミドを生成することを含む、方法。
【請求項２０】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−クロロ−ピリミジンアミドを硫化水素ナトリウムと反応させ、２−メルカプト−ピリミジン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを生成することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
２−メルカプト−ピリミジン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを２−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸・ピナコールエステルと反応させ、式Ｉ：
【化４】
2019135244.tif 000012
で示されるピナコールエステル誘導体を生成することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉで示されるボロン酸ピナコールエステルをフッ化水素カリウムと反応させることで脱保護することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なピリミジンカルボキシアミド、その合成方法、およびピリミジンカルボキシアミド化合物を含む医薬組成物を提供する。より具体的には、本発明は種々の炎症性疾患および腫瘍性障害を治療するのに有用なＣＸＣＲ１／２阻害化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ−細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症および腫瘍増殖の部位に引き付ける可能性のある、走化性タンパク質である。ケモカインは、典型的には、低分子量（７−９ｋＤ）のタンパク質であって、４種のサブファミリー：ＣＣ（またはβ−ケモカイン）、ＣＸＣ、Ｃ（またはγ−ケモカイン）およびＣＸ３Ｃ（またはδ−ケモカイン）に分けることができる。ケモカインはその第一アミノ酸構造を通して分類される。ＣＸＣサブファミリーは、Ｎ−末端付近に２つのＣｙｓ残基（Ｃ）が保存され、それらを１のアミノ酸（Ｘ）が隔てていることで特徴付けられる。ＣＸＣ−ケモカインは、例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４を包含する。ケモカインのＣＸＣサブファミリーは、ＣＸＣモチーフの最初のＣｙｓ残基の直前の特異アミノ酸配列、グルタミン酸−ロイシン−アルギニン（または概してＥＬＲ）の有無によりさらに特徴付けられる。好中球を炎症部位に補充し、活性化するにはそれらのケモカインがＥＬＲモチーフを有すること（ＥＬＲＣＸＣ）が重要である。ＧＲＯαおよびＩＬ−８はＥＬＲＣＸＣケモカインの例である。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、ケモカイン受容体：ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２との相互作用を介してそのケモカイン活性を調節する。ＣＸＣＲ１はＩＬ−８およびＧＣＰ−２と高アフィニティで結合する一方で、ＣＸＣＲ２はすべてのＥＬＲＣＸＣケモカインと高アフィニティで結合する。
【０００４】
ＣＸＣ−ケモカインは好中球の蓄積および活性化を促進するため、ＣＸＣ−ケモカインは、ＣＯＰＤ、乾癬および関節リウマチを含む多種多様な急性および慢性の炎症性疾患と関連付けられた。（Baggioliniら、FEBS Lett. 307, 97（1992）；Millerら、Crit. Rev. Immunol. 12, 17（1992）；Oppenheimら、Annu. Rev. Immunol. 9, 617（1991）；Seitzら、J. Clin. Invest. 87, 463（1991）；Millerら、Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427（1992）；Donnelyら、Lancet 341, 643（1998））
【０００５】
ＥＬＲＣＸＣケモカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８を含む）（Strieterら、J. Biol. Chem. 270：27348-57, 1995）はまた、腫瘍の血管形成（新たな血管成長）の誘導とも関連付けられた。血管形成の活性は、ＥＬＲＣＸＣ−ケモカインが、回りの血管の血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現するＣＸＣＲ２と、ＩＬ−８では場合によりＣＸＣＲ１と結合し、それを活性化することによる。
【０００６】
多種多様な腫瘍にて、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかにされた。ケモカイン産生は、より悪性の表現型と関連付けられ（Inoueら、Clin. Cancer Res. 6：2104-2119, 2000）、予後不良とも関連付けられる（Yonedaら、J. Nat. Cancer Inst. 90：447-454, 1998）。ケモカインは強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、特に、ＥＣ走化性を誘発することが分かっている。かくして、これらのケモカインは、内皮細胞を腫瘍におけるその産生部位に向かわせる走化性を誘発すると考えられる。このことは腫瘍による血管形成の誘発における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤あるいはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重阻害剤はＥＬＲＣＸＣケモカインの血管形成活性を阻害し、かくして腫瘍の増殖を遮断するであろう。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（Arenbergら、J. Clin. Invest. 97：2792-2802, 1996）、ＥＮＡ−７８（Arenbergら、J. Clin. Invest. 102：465-72, 1998）およびＧＲＯα（Haghnegahdarら、J. Leukoc. Biology 67：53-62, 2000）に対する抗体で証明されている。
【０００７】
従って、当該分野においては、医薬化合物として用いることのできる、ＣＸＣＲ１／２の阻害化合物および調節化合物を見出すことに対する要求がある。ＣＸＣ−ケモカイン受容体で活性を調節する能力を有する化合物に対する要求が今なお存在する。例えば、（好中球およびＴ−細胞のサブセットの炎症部位への走化性および腫瘍の増殖と関連付けられる）ＩＬ−８産生の増加に伴う症状では、ＩＬ−８受容体との結合の阻害剤である化合物が有益であろう。本発明はこの要求を満足させた。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式ＳＸ−６８２：
【化１】
2019135244.tif 000002
で示される化合物をさらに提供する。
【０００９】
本発明は、式ＳＸ−６８２で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。ある実施態様において、本発明は、ＣＸＣケモカイン調節剤である新規な化合物としてのＳＸ−６８２を、ＳＸ−６８２を含む医薬組成物を、本明細書に開示のＳＸ−６８２および組成物を用いるＣＸＣケモカイン介在に付随する１または複数の疾患を治療、予防、阻害または改善する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、疼痛（例、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経因性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、気管支肺異形成症、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片拒絶反応（すなわち、対宿主移植片疾患）、同種移植片拒絶反応（例、急性同種移植片拒絶反応および慢性同種移植片拒絶反応）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心臓虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、腫瘍増殖に付随する血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス疾患、ヘルペスウイルス疾患、肝炎ウイルス疾患、ＨＩＶ疾患、カポジ肉腫関連ウイルス疾患（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、心因性掻痒症、多臓器機能不全、外傷、歪み、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、全身性腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、増殖するのに血管形成に依存する腫瘍、白血球減少症および好中球減少症、化学療法誘発の白血球減少症および好中球減少症、好中球減少症または白血球減少症に付随する日和見感染、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性洞炎、血管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好ましくは湿式黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、血管炎、アクネ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症（すなわち、気道過反応）、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸血症、過膨脹、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、手術による肺容量減少（surgical lung volume reduction）、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、持続性自己管理腹膜透析（ＣＡＰＤ）に付随する腹膜炎、顆粒球エーリキア症、サルコイドーシス、末梢気道疾患、換気血流不適合、喘鳴、感冒、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、火傷療法（すなわち、火傷の治療）、歯周炎、がん、移植片再灌流損傷、初期移植拒絶反応（例、急性同種移植片拒絶反応）からなる群より選択される疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】単離されたヒト好中球（符号「ヒトＰＭＮ」）、ＣＸＣＲ１で安定に導入されたＲＢＬ細胞（符号「ＣＸＣＲ１」）、およびＣＸＣＲ２で安定に導入されたＲＢＬ細胞（符号「ＣＸＣＲ２」）におけるＳＸ−６７８のＣＸＣＬ８介在性細胞内カルシウム流出の阻害を示す。各細胞系におけるＳＸ−６８２に対する平均ＩＣ５０値（ｎ＝４、±ＳＥ）をその符号に対して括弧内に示す。
【００１２】
【図２】ＣＸＣＲ１で安定に導入されたＲＢＬ細胞でのＣＸＣＬ８介在性細胞内カルシウム流出の阻害がＳＸ−６８２を洗い落とした後も少なくとも１２時間維持されることを示す。
【００１３】
【図３】ＣＸＣＲ２で安定に導入されたＲＢＬ細胞でのＣＸＣＬ８介在性細胞内カルシウム流出の阻害がＳＸ−６８２を洗い落とした後も少なくとも１２時間維持されることを示す。
【００１４】
【図４】肺炎症のオゾンラット実験におけるＳＸ−５７６またはＳＸ−６８２いずれかの好中球流入に対する静脈内投与の効果を示す。
【００１５】
【図５】ボロン酸含有のＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２阻害剤を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
ある部分に置換基または可変基が１個より多くある場合、その各定義は、その他の置換基または可変基の定義とは無関係である。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００１７】
特記されない限り、以下の定義は本明細書および特許請求の範囲の全体に適用される。これらの定義は一の用語がそれだけでまたは他の用語と組み合わせて使用されるかどうかに拘わらずに適用される。例えば、「アルキル」の定義は定義される「アルコキシ」なる語の「アルキル」部にも適用される。
【００１８】
「有効量」または「治療的有効量」は、疾患またはＣＸＣケモカイン介在性症状に罹っている哺乳動物（例えば、ヒト）を治療し、所望の治療的効果を産生するのに効果的な本発明の化合物または他の薬剤の量を記載するものとする。
【００１９】
「少なくとも１つ」とは１つまたは複数（例、１−３、１−２または１つ）を意味する。
【００２０】
「組成物」は特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量で直接的または間接的に組み合わせて得られるいずれの生成物をも包含する。
【００２１】
本発明の治療方法においてＳＸ−６８２と他の医薬との投与を記載するのに使用される「と組み合わせて」なる語は、ＳＸ−６８２および他の医薬が別々の剤形にて連続してまたは同時に投与されること、あるいは同じ剤形にて同時に投与されることを意味する。
【００２２】
「哺乳動物」はヒトまたはそれ以外の哺乳動物を意味し、あるいはヒトを意味する。
【００２３】
「患者」はヒトおよびそれ以外の哺乳動物の両方を包含し、好ましくはヒトである。
【００２４】
「プロドラッグ」は、薬物先駆体であって、対象に投与した場合に、代謝的または化学的プロセスにより化学的な変換作用を受け、ＳＸ−６８２あるいはその塩および／または溶媒和物を生成する化合物を意味する。プロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stellaの、新規なデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）、the A.C.S. Symposium Seriesの第１４巻、および薬物設計における生物可逆的担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）, Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987にて説明されており、その両方を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
【００２５】
「アルキル」は飽和または不飽和で直鎖または分岐鎖の炭化水素である。種々の実施態様において、アルキル基は１〜１８個の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ１−Ｃ１８基であるか、あるいはＣ１−Ｃ１２基、Ｃ１−Ｃ６基、またはＣ１−Ｃ４基である。低級アルキル基は１−６個の炭素を有する。種々の実施態様において、アルキル基は、独立して、分岐がないか（すなわち、直鎖であるか）、１個の分岐、２個の分岐、あるいは２個より多くの分岐を有する。一の実施態様において、アルキル基は、独立して、飽和状態である。別の実施態様において、アルキル基は不飽和である。種々の実施態様において、不飽和アルキルは、１個の二重結合、２個の二重結合、２個より多くの二重結合、および／または１個の三重結合、２個の三重結合、２個より多くの三重結合を有してもよい。アルキル鎖は、１個の置換基で置換され（すなわち、アルキル基が一置換されている）、あるいは１−２個の置換基で、または１−３個の置換基で、１−４個の置換基等で所望により置換されてもよい。置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ボロニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ等からなる群より選択されてもよい。アルキル基に１または複数のヘテロ原子が組み込まれている場合、そのアルキル基は本明細書にてヘテロアルキル基と称される。アルキル基上の置換基が炭化水素である場合、その場合、得られる基は単に置換アルキルと称される。種々の態様において、置換基を含めてアルキル基は、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８または７個よりも少ない炭素を有する。
【００２６】
「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってもよい、鎖中に約１ないし約６個の炭素原子を有する基を意味する。限定されるものではないが、適当なアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」は、アルキルが上記されるとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。限定されるものではないが、アルキル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびヘプトキシが挙げられる。親化合物の一部分との結合はエーテルの酸素を介してなされる。
【００２８】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシおよびアルキルが上記されるとおりである、アルコキシ−アルキル基を意味する。好ましいアルコキシアルキルは低級アルキル基を含む。親化合物の一部分との結合はアルキルを介してなされる。
【００２９】
「アルキルアリール」は、アルキルとアリールが上記されるとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。親化合物の一部分との結合はアリールを介してなされる。
【００３０】
「アミノアルキル」は、アルキルが上記されるとおりである、ＮＨ２−アルキル基を意味し、親化合物の一部分との結合はアルキルを介してなされる。
【００３１】
「アリール」（時々、「Ａｒ」と略される）は芳香族炭素環式炭化水素環系である。その環系は単環式であっても、あるいは縮合多環式（例、二環式、三環式等）であってもよい。一の実施態様において、アリール基は単環式であり、好ましくはＣ６環系であり、すなわちフェニル環が好ましいアリール環であり、一方で好ましい二環式アリール環はＣ８−Ｃ１２またはＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は好ましい多環式アリール環である。特記されない限り、本明細書で使用されるような「アリール」なる語は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）−Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、ここでｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）およびニトロ（−ＮＯ２）より選択される１または複数の置換基であって、ここでＲ基が、各々、約１２個よりも少ない炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくはＲ基が低級アルキル基である置換基で所望により置換されてもよいアリール環を包含することを意味する。限定されるものではないが、適当なアリール基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニルおよびフルオレニルが挙げられる。
【００３２】
「アリールアルキル」は、上記されるような１または複数のアリール基により置換される所定のアルキル基をいう。フェニルおよびナフチルがアリールアルキル基での好ましいアリール基である。好ましいアルキル基はメチルであり、その結果として、好ましいアリールアルキル基はベンジルあるいはそのフェニル環上に１または複数の置換基を有するベンジルである。特記されない限り、本明細書にて用いられるような「アリールアルキル」なる語は、その中のアリール環が、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、ここでｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）およびニトロ（−ＮＯ２）より選択される１または複数の置換基であって、ここでＲが、各々、約１２個よりも少ない炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくはＲ基が低級アルキル基である置換基で所望により置換されてもよい、アリールアルキル基を含むものとする。
【００３３】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記されるとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアリールアルキルは低級アルキル基を含む。限定されるものではないが、適切なアラルキル基の例として、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親化合物の一部分との結合はアルキルを介してなされる。
【００３４】
「アリールオキシ」は、アリール基が上記されるとおりである、アリール−Ｏ−基を意味する。限定されるものではないが、適切なアリールオキシ基の例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親化合物の一部分との結合はエーテルの酸素を介してなされる。
【００３５】
「カルボニルアルキル」はＨＯＯＣ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記されるとおりであり、アルキル基を介して親化合物の一部分に結合する。
【００３６】
「ケモカイン」は化学走性に関与するタンパク質分子を意味する。
【００３７】
「ケモカイン介在性疾患」は、少なくとも１つの要因または原因がＣＸＣケモカインの調節と関連付けられる疾患を意味する。
【００３８】
本明細書に記載の「商業的に入手可能な化合物」および実施例にて使用される化合物は、通常の商売による供給源より入手してもよく、かかる供給源として、例えば、Acros Organics（Pittsburgh, PA）、Sigma-Adrich Chemical（Milwaukee, WI）、Avocado Research（Lancashire, U.K.）、Bionet（Cornwall, U.K.）、Boron Molecular（Research Triangle Park, NC）、Combi-Blocks（San Diego, CA）、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company（Rochester, NY）、Fisher Scientific Co.（Pittsburgh, PA）、Frontier Scientific（Logan, UT）、ICN Biomedicals, Inc.（Costa Mesa, CA）、Lancaster Synthesis（Windham, NH）、Maybridge Chemical Co.（Cornwall, U.K.）、Pierce Chemical Co.（Rockford, IL）、Riedel de Haen（Hannover, Germany）、Spectrum Quality Product, Inc.（New Brunswick, NJ）、TCI America（Portland, OR）およびWako Chemicals USA, Inc.（Richmond, VA）が挙げられる。
【００３９】
「化学文献に記載の化合物」は、当業者に公知の、化合物および化学反応を対象とする参考書およびデータベースを通して確認されてもよい。本明細書に開示の化合物を調製するのに有用な反応物の合成を詳細に記載するか、あるいは本明細書に開示される化合物の調製を記載する記事に言及する適切な参考書および論文として、例えば、「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley and Sons, Inc. New York；S.R. Sandlerら、「Organic Functional Group Preparations」第２版, Academic Press, New York, 1983；H.O. House, 「Modern Synthetic Reactions」 第２版, W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, CA, 1972；T.L. Glichrist, 「Heterocyclic Chemistry」 第２版, John Wiley and Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry：reactions, Mechanisms and Structure」 第５版, Wiley Interscience, New York, 2001が挙げられる。特定の反応体および類似する反応体は、大抵の公立の図書館および大学の図書館で利用できる、アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（American Chemical Society）のケミカル・アブストラクト・サービス（Chemical Abstract Service）により、あるいはオンライン・データベース（より詳細にはthe American Chemical Society, Washington, D.C. www.acs.orgと接触してよい）を通して調製される既知の化合物のインデックスを通して同定されてもよい。公知であるが、カタログで購入できない化合物は、カスタム・ケミカル・シンセシス・ハウスにより調製されてもよく、その標準的なケミカル・サプライ・ハウス（例、上記に列挙される供給源）の多くはカスタム・シンセシス・サービスを提供する。
【００４０】
「シクロアルキル」は、約３ないし約１０個の炭素原子、好ましくは約５ないし約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５ないし約７個の環原子を含有する。多環式シクロアルキル置換基は縮合環、スピロ環または架橋環構造を含んでもよい。限定されるものではないが、適切な単環式シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。限定されるものではないが、適切な多環式シクロアルキルの例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。シクロアルキル置換基は置換されても、されなくてもよい。一の実施態様において、シクロアルキルは置換されない。別の実施態様において、シクロアルキルは、１個の置換基で置換され（すなわち、シクロアルキル基は一置換される）、あるいは１−２個の置換基、１−３個の置換基または１−４個の置換基等で置換される。一の実施態様において、シクロアルキル脂肪族環上に存在してもよい置換基は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、ここでｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）およびニトロ（−ＮＯ２）より選択される。一の態様にて、上記の置換基にあるＲ基は約１２個よりも少ない炭素原子を有するアルキル基であり、一方で別の態様にて、Ｒ基は低級アルキル基である。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して、親化合物の一部に結合したシクロアルキル基を意味する。限定されるものではないが、一例として、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００４２】
「シクロアルキルアリール」は、アリール基を介して、親化合物の一部に結合したシクロアルキル基を意味する。限定されるものではないが、一例として、シクロプロピルフェニルおよびシクロヘキシルフェニルが挙げられる。
【００４３】
「有効量」または「治療上有効量」は、ＣＸＣケモカインのＣＸＣケモカイン受容体での作用を減少または増大させるのに（すなわち、調節する）のに、かくして適切な患者にて所望の治療的効果を惹起するのに効果的な、本発明の化合物または組成物の量を記載する意味を持つ。
【００４４】
「フルオロアルコキシ」は、上記されるアルコキシ上の１または複数の水素原子がフルオロ基と置き換えられている、アルコキシ基を意味する。
【００４５】
「フルオロアルキル」は、上記されるアルキル上の１または複数の水素原子がフルオロ基と置き換えられている、アルキル基を意味する。
【００４６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００４７】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
【００４８】
「ヘテロアルキル」は、飽和または不飽和の、炭素原子と、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する直鎖または分岐鎖をいう。ヘテロアルキル基は、種々の実施態様において、１−２個のヘテロ原子、または１−３個のヘテロ原子、または１−４個のヘテロ原子を有してもよい。一の態様において、ヘテロアルキル鎖は１ないし１８（すなわち１−１８）員の原子（炭素およびヘテロ原子）を、種々の実施態様において、１−１２、または１−６、または１−４員の原子を含有する。種々の実施態様において、独立して、ヘテロアルキル基は、分岐が０である（すなわち、直鎖である）か、１個の分岐、２個の分岐または２個より多くの分岐を有する。独立して、一の実施態様において、ヘテロアルキル基は飽和基である。別の実施態様において、ヘテロアルキル基は不飽和基である。種々の実施態様において、不飽和ヘテロアルキルは１個の二重結合、２個の二重結合、２個より多くの二重結合、および／または１個の三重結合、２個の三重結合、２個より多くの三重結合を有してもよい。ヘテロアルキル鎖は置換されていても、置換されていなくてもよい。一の実施態様において、ヘテロアルキル鎖は置換されていない。別の実施態様において、ヘテロアルキル鎖は置換されている。置換されているヘテロアルキル鎖は１個の置換基を有してもよく（すなわち、一置換されてもよく）、あるいは１−２個の置換基、または１−３個の置換基、または１−４個の置換基等を有してもよい。典型的なヘテロアルキル置換基として、エステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。
【００４９】
「ヘテロサイクリック」（または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロサイクリル」）は、３ないし１０個の環原子（例、３ないし７個の環原子）、または５ないし１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系であり、その環系の中の１または複数の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄を単独で、あるいはそれらを組み合わせて用いる環系をいう。環系の中に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロサイクリックまたはヘテロシクロアルキルの例として、５ないし６個の環原子を有する環が挙げられる。ヘテロサイクリックまたはヘテロシクロアルキルの根名（root name）の前に付される接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、各々、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロサイクリックまたはヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。いずれの窒素原子も所望により四級化されてもよい。限定されるものではないが、単環式のヘテロサイクリックまたはヘテロシクロアルキル環の例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。ヘテロサイクリルは、置換されていなくても、置換されていてもよい。一の実施態様において、ヘテロサイクリルは置換されていない。別の実施態様において、ヘテロサイクリルは置換されている。置換されているヘテロサイクリル環は１個の置換基、あるいは１−２個の置換基、または１−３個の置換基、または１−４個の置換基等を有してもよい。一の実施態様において、ヘテロサイクリル環上に存在してもよい置換基は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、ここでｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）およびニトロ（−ＮＯ２）より選択される。一の態様にて、ヘテロ環式環に結合する置換基であるか、あるいはその一部であるＲ基は約１２個よりも少ない炭素原子を有するアルキル基であり、その一方で別の態様においてＲ基は低級アルキル基である。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが上記されるとおりである、アルキル基を介して親分子の一部に結合したヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、５ないし１４個の環原子、または５ないし１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系であり、その環原子の１または複数の原子が炭素以外の元素、例えば単独での窒素、酸素または硫黄、あるいはそれらを組み合わせた環系を意味する。ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含有しうる。ヘテロアリールの根名の前に付される接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、各々、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。いずれの窒素原子も所望により四級化されてもよい。限定されるものではないが、ヘテロアリールの例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１,２,４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは置換されていなくても、置換されてもよい。一の実施態様において、ヘテロアリールは置換されていない。他の実施態様において、ヘテロアリールは置換されている。置換されているヘテロアリール環は１個の置換基、あるいは１−２個の置換基、または１−３個の置換基、または１−４個の置換基等を有してもよい。一の実施態様において、ヘテロアリール環上に存在してもよい置換基は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、ここでｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）およびニトロ（−ＮＯ２）より選択される。一の態様にて、ヘテロアリール環に結合する置換基であるか、あるいはその一部であるＲ基は約１２個よりも少ない炭素原子を有するアルキル基であり、その一方で別の態様においてＲ基は低級アルキル基である。
【００５２】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記されるとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有しうる。限定されるものではないが、適切なアラルキル基の例として、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親分子の一部との結合はアルキルを介してなされる。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記される、ＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。限定されるものではないが、適切なヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５４】
「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
【００５５】
「溶媒和」は、本発明の化合物と、１または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含め、異なる程度のイオン結合および共有結合を含む。ある場合には、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を含む。限定されるものではないが、適切な溶媒和物の例として、エタノール和物、メタノール和物等が挙げられる。
【００５６】
「疾患を修飾する抗リウマチ薬」（すなわち、ＤＭＡＲＤ）の例は、例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、スルファサルジン、レフルノミド、ＴＮＦａに作用する薬剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブ）、ＩＬ−１に作用する薬剤（例えば、アナキンラ）、Ｂ細胞に作用する薬剤（例えば、リツキシマブ）、Ｔ細胞に作用する薬剤（例えば、アレファセプト、エファリズマブ、およびＣＴＬＡ４−ｌｇ）、ＴＮＦａ−変換酵素阻害剤、インターロイキン−１変換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤を包含する。
【００５７】
本明細書で使用される「関節リウマチの治療に必要とされる一連の他の化合物」なる語は、特記されない限り、ＩＬ−１に作用する薬剤（例えば、アナキンラ）；Ｂ細胞に作用する薬剤（例えば、リツキシマブ）；Ｔ細胞に作用する薬剤（例えば、アレファセプト、エファリズマブ、およびＣＴＬＡ４−ｌｇ）、ＴＮＦａ−変換酵素阻害剤、インターロイキン−１変換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤からなる群より選択される化合物を意味する。
【００５８】
式ＳＸ−６８２で示される化合物は本発明の範囲内にもある塩を形成する。本明細書において式ＳＸ−６８２で示される化合物への言及は、特記されない限り、その塩への言及も包含するものと理解される。本明細書にて使用される「塩」なる語は、無機および／または有機酸とで形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。その塩は医薬的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩であり得るが、他の塩も有用である。式ＳＸ−６８２で示される化合物の塩は、例えば、該化合物を同等量などの一定量の酸または塩基と、塩が沈殿するなどの一の溶媒中で反応させるか、あるいは水性媒体中で反応させ、つづいて凍結乾燥させることで形成されてもよい。
【００５９】
典型的な酸付加塩として、アセタート、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、シトラート、カンホラート、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミサルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、ペクチナート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、サルファート、スルホナート（本明細書中に記載される塩など）、タルタラート、チオシアナート、トルエンスルホナート（トシラートとしても知られる）、ウンデカノアート等が挙げられる。加えて、塩基性の医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適すると一般に考えられる酸が、例えば、S. Bergeらにより、J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)1-19にて；P. Gouldにより、International J. Pharmaceutics (1986) 33 201-217にて；Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにて；およびオレンジブック（そのウェブサイト上のFood & Drug Administration, Washington, D.C.）にて論じられている。これらの開示も出典明示により本明細書の一部とする。
【００６０】
典型的な塩基性塩は、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ,Ｎ-ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミド、ｔ-ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を包含する。含窒素塩基性基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルファート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルファート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アリールアルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等などの薬剤で四級化されてもよい。
【００６１】
かかる酸性および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内にある医薬的に許容される塩を意図するものとし、酸性および塩基性塩はすべて、本発明の目的としての対応する化合物の遊離形態と均等であると考えられる。
【００６２】
式ＳＸ−６８２で示される化合物は、水和形態を含め、非溶媒和および溶媒和形態で存在しうる。一般に、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的としての非溶媒和形態と均等である。
【００６３】
式ＳＸ−６８２で示される化合物およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体の形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）にて存在してもよい。かかる互変異性体の形態はすべて、本発明の一部として本明細書に含まれると考えられる。
【００６４】
本発明の化合物の多形体も本発明の範囲内にある（すなわち、式ＳＸ−６８２で示される化合物の多形体は本発明の範囲内にある）。
【００６５】
式ＳＸ−６８２で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグは本発明の範囲内にある。
【００６６】
エナンチオマーの形態（不斉炭素の存在下でさえ存在してもよい）、回転異性体の形態、アトロプ異性体およびジアステレオマーの形態を含む、種々の置換基にある不斉炭素のために存在してもよい異性体などの、式ＳＸ−６８２で示される化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの異性体、ならびに該プロドラッグの塩および溶媒和物の異性体を含む）は本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体のないものであってもよく、あるいは例えばラセミ体として、または他のあらゆる立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本明細書に記載の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationにより定義されるようにＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等なる語の使用は、開示されている化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに同等に適用するものとする。
【００６７】
化学療法剤（抗腫瘍剤）として用いることのできる化合物の種類として、アルキル化剤、抗代謝剤、天然物質およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）および合成物が挙げられる。これらの種類に含まれる化合物の例は、以下：
【００６８】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホス−ホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド；
【００６９】
抗代謝剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）：メトトレキサート、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン・ホスファート、ペントスタチンおよびゲムシタビン；
【００７０】
天然物質およびその誘導体（ビンカ・アルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アルパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−γ）、エトポシドおよびテニポシド；
【００７１】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオナート、テストラクトン、メゲストロール・アセタート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセタート、ロウプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；
に示されるとおりである。
【００７２】
合成物（白金配位錯体などの無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾールおよびヘキサメチルメラミン
【００７３】
これらの化学治療剤の多くを安全かつ効果的に投与する方法は当業者に知られている。さらに、それらの投与は標準的な文献にも記載されている。例えば、多くの化学治療剤の投与が、例えば２００８年版の「Physicians’Desk Reference」（ＰＤＲ）（Thomson P D R, Montvale, N.J.07645-1742, 25 USA）に記載されており；その内容を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
【００７４】
本明細書にて用いる場合の、微小管に影響を及ぼす薬剤は、細胞の有糸分裂に干渉する化合物、すなわち微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことで抗有糸分裂作用を有する化合物である。かかる薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管の形成を破壊する薬剤とすることができる。
【００７５】
本発明において有用な微小管に影響を及ぼす薬剤は当業者に周知であり、以下に限定されるものではないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（トキソール、ＮＳＣ  １２５９７３）、タキソール誘導体（例、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Service, (1996) Science, 274：2009を参照のこと）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４等を包含する。かかる薬剤の例は科学文献および特許文献にも記載されており、例えば、Bulinski、(1997) J. Cell Sci. 110：3055-3064；Panda、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94：10560-10564；Muhlradt、(1997) Cancer Res. 57, 3344-3346；Nicolaou、(1997) Nature 387：268-272；Vasquez、(1997) Mol. Biol. Cell. 8：973-985；Panda、 (1996) J. Biol. Chem. 271：29807-29812を参照のこと。
【００７６】
特に、薬剤はパクリタキセル様活性を有する化合物とすることができる。これらは、限定されるものではないが、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログを包含する。パクリタキセルおよびその誘導体は市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびアナログの製造方法は当業者に周知である（例えば、米国特許第5,569,729号；第5,565,478号；第5,530,020号；第5,527,924号；第5,508,447号；第5,489,589号；第5,488,116号；第5,484,809号；第5,478,854号；第5,478,736号；第5,475,120号；第5,468,769号；第5,461,169号；第5,440,057号；第5,422,364号；第5,411,984号；5,405,972号；および第5,296,506号を参照し、その内容を出典明示により本明細書に組み込むものとする）。
【００７７】
微小管に影響を及ぼすさらなる薬剤は、当該分野にて公知のかかる多くのアッセイの一を用いて、例えばパクリタキセルアナログが細胞の有糸分裂を遮断する可能性を測定する細胞アッセイと組み合わせて、そのアナログのチューブリン高分子化活性を測定する半自動アッセイを用いて評価され得る（Lopes（1997）Cancer Chemother. Pharmacol. 41：37-47を参照のこと）。
【００７８】
治療活性
好中球活性の調節剤は多数の症状にて大きな治療的有用性を有しうる。好中球応答が不適切に高いことで特徴付けられる病態においては、好中球活性の阻害剤の必要性が示唆されるであろう。例えば、好中球減少症を患っている患者においては、好中球アゴニストまたはアクチベータが臨床的有用性を有する。炎症のネズミ空気嚢実験における２種のリード化合物、ＳＸ−５１７およびＸＳ−５７６のインビボ評価にて、投与される用量に応じて、好中球に対して阻害剤および作動剤の両方の活性が達成されることが明らかにされた。
【００７９】
治療方法
一の実施態様は、ＳＸ−６８２またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を対象とする。
【００８０】
本発明の治療方法は、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカインがＣＸＣＲ２と結合するところの疾患の治療にて都合がよい。本発明のもう一つ別の実施態様は、ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療を必要とする患者にて該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の化合物ＳＸ−６８２またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【００８１】
本発明のもう一つ別の実施態様は、ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に（ａ）有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用な少なくとも１つのさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤と、同時にまたは連続して投与することを含む方法に関する。そのさらなる医薬、薬物または薬剤の例として、限定されないが、疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；生物学的応答修飾剤；およびＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療剤が挙げられる。
【００８２】
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患を治療する方法のもう一つ別の実施態様は、（ａ）治療的に有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；生物学的応答修飾剤；およびＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン介在性疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療剤からなる群より選択される、少なくとも１つの医薬と、同時にまたは連続して投与することである。
【００８３】
本発明のもう一つ別の実施態様は、がんの治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。本発明のもう一つ別の実施態様は、がんの治療方法であって、治療量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ａ）（１）ゲムシタビン、（２）パクリタキセル、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、（４）シクロホスファミド、（５）テモゾロミド、および（６）ビンクリスチンからなる群より選択される、少なくとも１つの抗腫瘍剤、あるいは（ｂ）（１）微小管に影響を及ぼす薬剤、（２）抗腫瘍剤、（３）抗血管形成剤、（４）ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、（５）ＶＥＧＦ受容体に拮抗する抗体、（６）インターフェロン、および（７）放射線からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤と、同時にまたは連続して患者に投与することを含む方法に関する。
【００８４】
本発明のもう一つ別の実施態様は、喘息の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。本発明のもう一つ別の実施態様は、肺疾患（例、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、治療上有効量の（ａ）式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）グルココルチコイド、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−βアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、充血除去剤、酸化防止剤、抗−ＩＬ−８抗体、抗−ＩＬ−５抗体、抗−ＩｇＥ粘液溶解剤抗体、抗−ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、同時にまたは連続して該患者に投与することを含む方法に関する。
【００８５】
本発明のもう一つ別の実施態様は、多発性硬化症の治療方法であって、（ａ）治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）治療上有効量の酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロンおよびＣＢ２選択的阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、同時にまたは連続して患者に投与することを含む方法に関する。
【００８６】
本発明のもう一つ別の実施態様は、多発性硬化症の治療方法であって、治療上有効量の（ａ）式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を同時にまたは連続的に投与することを含む方法に関する。
【００８７】
本発明のもう一つ別の実施態様は、関節リウマチの治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００８８】
本発明のもう一つ別の実施態様は、関節リウマチの治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤（例、メトトレキセート、アミノプテリン、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ４阻害剤、抗−ＴＮＦ−アルファ化合物、ＭＭＰ阻害剤、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的薬剤、および関節リウマチの治療でその必要性が示される他の種類の化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００８９】
本発明のもう一つ別の実施態様は、脳卒中および虚血再灌流傷害の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の（ａ）式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を，（ｂ）血栓溶解剤（例、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例、アブシキシマブおよびエフチイフバチド（eftiifbatide）、抗凝血剤（例、ヘパリン）および脳卒中および虚血再灌流傷害の治療でその必要性が示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、同時にまたは連続して投与することを含む方法に関する。
【００９０】
本発明のもう一つ別の実施態様は、脳卒中および虚血再灌流傷害の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の（ａ）式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を，（ｂ）テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチドおよびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、同時にまたは連続して投与することを含む方法に関する。
【００９１】
本発明のもう一つ別の実施態様は、乾癬の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の（ａ）式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を，（ｂ）免疫抑制剤（例、メトトレキセート、アミノプテリン、シクロスポリン、エファリズマブ、アレファセプト、レフルノミド、およびスルファサラジン）、ステロイド（例、β−メタゾン）および抗−ＴＮＦα化合物（例、エトネルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、同時にまたは連続して投与することを含む方法に関する。
【００９２】
本発明はまた、疼痛（例、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経因性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、気管支肺異形成症、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片拒絶反応（すなわち、対宿主移植片疾患）、同種移植片拒絶反応（例、急性同種移植片拒絶反応および慢性同種移植片拒絶反応）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心臓虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、腫瘍増殖に付随する血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス疾患、ヘルペスウイルス疾患、肝炎ウイルス疾患、ＨＩＶ疾患、カポジ肉腫関連ウイルス疾患（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、心因性掻痒症、多臓器機能不全、外傷、歪み、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、全身性腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、増殖するのに血管形成に依存する腫瘍、白血球減少症および好中球減少症、化学療法誘発の白血球減少症および好中球減少症、好中球減少症または白血球減少症に付随する日和見感染、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性洞炎、血管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好ましくは湿式黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、血管炎、アクネ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症（すなわち、気道過反応）、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸血症、過膨脹、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、持続性自己管理腹膜透析（ＣＡＰＤ）に付随する腹膜炎、顆粒球エーリキア症、サルコイドーシス、末梢気道疾患、換気血流不適合、喘鳴、感冒、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、火傷療法（すなわち、火傷の治療）、歯周炎、がん、移植片再灌流損傷、初期移植拒絶反応（例、急性同種移植片拒絶反応）からなる群より選択されるＣＸＣＲ１／２介在性疾患または症状の治療を必要とする患者において、該疾患または症状を治療する方法であって、有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明のもう一つ別の実施態様は、同種移植片拒絶反応、初期移植拒絶反応、自己免疫性聴覚障害、心筋炎、神経障害、自己免疫疾患および血管炎症候群などの疾患の治療方法であって、ここで、
（ａ）同種移植片拒絶反応は、急性同種移植片拒絶反応および慢性同種移植片拒絶反応からなる群より選択され；
（ｂ）初期移植拒絶反応は急性同種移植片拒絶反応であり；
（ｃ）自己免疫性聴覚障害はメニエール病であり；
（ｄ）心筋炎はウイルス性心筋炎であり；
（ｅ）神経障害はＩｇＡ神経障害、膜性神経障害および特発性神経障害からなる群より選択され；
（ｆ）自己免疫疾患は貧血症であり；および
（ｇ）血管炎症候群は巨細胞動脈炎、ベーチェット病およびヴェグナー肉芽腫症
からなる群より選択される
ところの治療方法に関する。
【００９４】
本発明のもう一つ別の実施態様は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明のもう一つ別の実施態様は、関節炎の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００９６】
本発明のもう一つ別の実施態様は、骨関節炎の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明のもう一つ別の実施態様は、疼痛の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００９８】
本発明のもう一つ別の実施態様は、疼痛の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、治療上有効量の、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢ阻害剤（例、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤）、抗うつ病薬および抗痙攣薬からなる群より選択される、少なくとも１つの医薬を投与することを含む方法に関する。
【００９９】
本発明のもう一つ別の実施態様は、急性疼痛の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１００】
本発明のもう一つ別の実施態様は、急性炎症性疼痛の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
本発明のもう一つ別の実施態様は、慢性炎症性疼痛の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１０２】
本発明のもう一つ別の実施態様は、神経因性疼痛の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１０３】
本発明のもう一つ別の実施態様は、式ＳＸ−６８２で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの上記される他の薬剤、医薬、抗体および／または阻害剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１０４】
一般に、疼痛の治療に使用される化合物は、ＣＸＣＲ１／２アンタゴニスト活性を有するであろう。
【０１０５】
ＮＳＡＩＤは当業者に周知であり、その既知の投与量および投与計画にて使用され得る。ＮＳＡＩＤの例として、限定されるものではないが、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンが挙げられる。ＣＯＸＩＢ阻害剤は当業者に周知であり、その既知の投与量および投与計画にて使用され得る。ＣＯＸＩＢ阻害剤の例として、限定されるものではないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。抗うつ病薬は当業者に周知であり、その既知の投与量および投与計画にて使用され得る。抗うつ病薬の例として、限定されるものではないが、アミトリプリンおよびノルトリプチリンが挙げられる。抗痙攣薬は当業者に周知であり、その既知の投与量および投与計画にて使用され得る。抗痙攣薬の例として、限定されるものではないが、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトリギンが挙げられる。
【０１０６】
医薬組成物
式ＳＸ−６８２で示される化合物から医薬組成物を調製するのに、医薬的に許容される担体は不活性な固体または液体のいずれかとすることができる。固体形態の調製物は散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を包含する。散剤および錠剤は約５ないし約９５％の活性成分から構成されてもよい。適切な固体担体は、当該分野にて公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶セルロース、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体剤形として使用され得る。医薬的に許容される担体の例および種々の組成物の製造方法が、A. Gennaro（編）、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md.に記載されており、その内容を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
【０１０７】
液体形態の調製物は液剤、懸濁液およびエマルジョンを包含する。一例として、非経口用の水または水−プロピレングリコースの注射溶液、または経口用の甘味剤および乳白剤を添加した溶液、懸濁液およびエマルジョンを挙げることができる。液体形態の調製物はまた、経鼻投与用の溶液を包含しうる。液体形態の調製物はまた、経口投与用のラブラゾル（Labrasol）（登録商標）またはゲルサイヤ（Gelucire）（登録商標）などの脂質ベースの自己乳化性ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）の溶解物を包含してもよい。
【０１０８】
吸入に適するエアロゾル調製物は、不活性な圧縮気体、例えば窒素などの医薬的に許容される担体と組み合わせてもよい、液剤および粉末形の固体を包含してもよい。
【０１０９】
使用する直前に経口または非経口投与のいずれかの液体形態の調製物に変換するものとする固体形態の調製物も包含される。かかる液体形態は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。
【０１１０】
式ＳＸ−６８２で示される化合物はまた経皮送達可能である。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態とすることができ、この目的のために当該分野にて慣習的であるなどのマトリックスまたはリザバーの経皮パッチ型とすることができる。
【０１１１】
式ＳＸ−６８２で示される化合物は経口投与され得る。
【０１１２】
適切な医薬調製物は単位剤形の製剤である。かかる形態にて、該調製物は適量の活性成分、例えば所望の目的を達成するのに効果的な量の活性成分を含有する適切な大きさの単位用量に細分割される。
【０１１３】
単位用量の調製物中に含まれる式ＳＸ−６８２で示される活性な化合物の配合量は、個々の用途に応じて、約０.０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約０.０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約０.０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約０.０１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲で変化させても、あるいは調整してもよい。
【０１１４】
実際に使用される投与量は、患者の要件、治療すべき症状の重篤度に応じて、変化してもよい。特定の状況で適切な投与計画を決定することは当該分野の技術の範囲内にある。便宜上、投与量全体を分け、必要とされる間に少しずつ投与されてもよい。
【０１１５】
式ＳＸ−６８２で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩の投与量および頻度は、担当医が患者の年齢、症状および大きさ、ならびに治療される徴候の重度などの因子を考慮し、その判断に従って、調節されるであろう。経口投与用に推奨される典型的な一日の投与計画は、約０.０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲とし、それを２ないし４回に分割した用量で投与することができ、あるいは好ましくは一日に一回の投与で服用しうる。週に１回、週に２回の投与も好ましい。
【０１１６】
式ＳＸ−６８２で示される化合物および化学治療剤および／または放射線療法における投与量および頻度は、担当医（内科医）が患者の年齢、症状および大きさ、ならびに治療される疾患の重度などの因子を考慮し、その判断に従って、調節されるであろう。式ＳＸ−６８２で示される化合物の投与計画は、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、または１０〜１０００ｍｇ／日、または５０〜６００ｍｇ／日を２〜４回（または２回）に分けた用量で経口投与し、腫瘍増殖を遮断することができる。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間の療法、または４週間のうち３週間の療法）を用いてもよい。
【０１１７】
化学治療剤および／または放射線療法を当該分野にて周知の治療用プロトコルに従って投与することができる。化学治療剤および／または放射線療法における投与が治療される疾患、および化学治療剤および／または放射線治療のその疾患に対する既知の効果に応じて変化し得ることは当業者に明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療用プロトコル（例、投与量および投与回数）は、投与される治療剤（すなわち、抗新生物剤または放射線）の患者に対して観察される効果を考慮して、およびその疾患の投与される治療剤に対して観察される応答を考慮して変化しうる。
【０１１８】
式ＳＸ−６８２で示される化合物、化学治療剤および／または放射線が、同時に、または本質的に同時に投与されない場合、その場合には、式ＳＸ−６８２で示される化合物、および化学治療剤および／または放射線を最初に投与する順番は重要ではない。かくして、まず式ＳＸ−６８２で示される化合物を投与し、つづいて化学治療剤および／または放射線を投与するか；あるいは化学治療剤および／または放射線をまず投与し、つづいて式ＳＸ−６８２で示される化合物を投与する。この交互の投与を単一の治療プロトコルの間で繰り返してもよい。治療される疾患および患者の状態を評価した後に、投与する順序、および治療プロトコルの間に各治療剤を繰り返して投与する回数を決定することは、熟練した医師の知識の十分な範囲内にある。
【０１１９】
例えば、特に化学治療剤および／または放射線が細胞傷害性剤である場合、それを最初に投与し、次に式ＳＸ−６８２で示される化合物を投与する治療を続け、利点のあることが測定されれば、つづいてその治療プロトコルが完了するまで、化学治療剤および／または放射線等を投与する。
【０１２０】
式ＳＸ−６８２で示される化合物、および化学治療剤および／または放射線の個々の選択は、担当医の診断、ならびに患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に応じて変化するであろう。
【０１２１】
また、一般には、式ＳＸ−６８２で示される化合物および化学治療剤は、同一の医薬組成物に入れて投与されるべきではなく、それらは異なる物理および化学特性を有するため、異なる経路で投与されるべきである。例えば、式ＳＸ−６８２で示される化合物を経口投与し、その血中レベルを良好にして維持し、一方で化学治療剤を静脈内に投与してもよい。可能ならば、同じ医薬組成物で投与する方法および投与の適否の決定は、当業者の知識の十分な範囲内にある。最初の投与は当該分野にて公知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、次に観察される作用に基づき、当業者がその投与量、投与方法、および投与回数を修飾できる。
【０１２２】
かくして、開業医は、経験と知識に従って、治療を続行する場合に、個々の患者の要求に従って、治療の成分（治療剤；すなわち、式ＳＸ−６８２で示される化合物、化学治療剤または放射線）を投与する各プロトコルを修飾しうる。
【０１２３】
治療が投与される用量で効果的であるかどうかを判断するにおいて、担当医は、患者の一般的な健康状態を考慮し、ならびに疾患に関連する徴候の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害などのより限定的な兆候を考慮するであろう。腫瘍の大きさは放射線学の実験などの標準的方法、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンにより測定され得、連続測定を用いて腫瘍の増殖が阻止されているか、いないか、あるいは反転さえしているかどうかを判断することができる。疼痛などの疾患関連の徴候の緩和、および症状全体の改善を用いて治療の有効性を判断する助けとすることもできる。
【０１２４】
本明細書に示される発明は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない、次の調製方法および実施例を用いて説明される。別の機構的経路およびアナログ構造は当業者に明らかであろう。
【０１２５】
合成例１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−クロロ−ピリミジンアミド（３）の合成
【化２】
2019135244.tif 000003
２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（１）（３.１６ｇ、２０ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させ、塩化オキサリル（３.３０ｇ、２６ミリモル）を加え、つづいて触媒としてジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。反応が始まり、気体を激しく発生した。反応物を加熱し、１時間還流させ、次に室温に冷却させた。４−フルオロアニリンを加えた。激しい泡立ちが再び見られ、反応混合物が相当に暖まった。トリエチルアミンを加えると、直ちに綿状沈殿物が形成した。反応混合物をさらに１時間もう一度加熱して還流させ、熱を取り除き、窒素下の室温で１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。液体を濾過し、蒸発させて化合物（３）（３.４４ｇ（６８％））を明黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５２.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
合成例２：２−メルカプト−ピリミジン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）アミド  中間体（４）の合成
【化３】
2019135244.tif 000004
丸底フラスコにて、２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（３）（２.５２ｇ、１０.０ミリモル）および無水硫化水素ナトリウム（１.２２ｇ、２１.８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を室温で攪拌し、反応混合物を深緑色に変化させた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、分離ロートに移した。層を分離した後、酢酸エチル層を水と５％炭酸水素ナトリウムの２：１混合液で２回洗浄した。水層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、黄色固体を沈殿させた。該懸濁液を室温で２時間放置し、次に沈殿物を真空濾過により集め、水で濯いだ。その黄色固体を真空デシゲーター中で一夜乾燥させ、チオピリミジンアミド  中間体（４）（２.３ｇ（９２％））を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｂｓ，２Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１２７】
合成例３：ピナコールエステル誘導体（５）の合成
【化４】
2019135244.tif 000005
２−メルカプト−ピリミジン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド  中間体（４）（２.３２ｇ、９.３ミリモル）および２−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸・ピナコールエステル（３.８５ｇ、１０.１ミリモル）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁させた。超音波処理で該化合物を溶解させた。その反応フラスコに、トリエチルアミン（２.８ｍＬ、２０.１ミリモル）を加え、沈殿物（トリエチルアミン−ＨＢｒ）を直ちに形成させた。反応物を窒素気体とで層を形成させ、室温で３.７５時間放置した。反応物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルと層を形成させた。二相溶液を分離ロートに移し、酢酸エチルと塩水でさらに希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、重力濾過に付し、減圧下で乾燥させて５.７ｇ（＞１００％、ＬＣ−ＭＳによる純度９３％）の赤色油、２−［２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル］−ピリミジン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（６）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５２（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，２Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，３Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，１２Ｈ）。ＮＭＲスペクトルには残りのＤＭＦの存在を示すピークもあった。生成物をさらに精製することなく進展させた。
【０１２８】
合成例４：化合物ＳＸ−６８２の合成
【化５】
2019135244.tif 000006
Yuenら、Tetrahedron Letters 46：7899-7903から修飾された方法を用いて、ボロン酸・ピナコールエステルを脱保護し、ＳＸ−６８２を得た。化合物（６）（５.６６ｇ、１０.３ミリモル、１当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。反応容器に４.５Ｍ  水性フッ化水素カリウム（１１.５ｍＬ、５当量）を充填し、得られた橙色溶液を１時間攪拌した。メタノールを室温でロータリーエバポレーションに付すことで除去し、得られた黄色とオフホワイトの固体の混合物をアセトンに懸濁させた。該懸濁液を重力濾過に付して不溶性塩を除去し、得られた透明な黄色溶液をピペットを介して水（２Ｌ）のフラスコに添加し、冷蔵室に入れた。およそ１.５時間冷却した後、得られたオフホワイトの沈殿物を真空濾過で集め、水で濯いだ。そのロートを真空デシゲーター中で一夜乾燥させ、３.８７ｇ（収率８０％、ＬＣ−ＭＳのよる純度＞９９％）の２−（２−ボロン酸−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４９（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，２Ｈ）、８.３３（ｂｓ，２Ｈ）、７.７８−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，３Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）
【０１２９】
薬理学的実施例１：ＳＸ−６８２によるインビトロでの細胞内カルシウム放出の阻害
インビトロアッセイは、ＳＸ−６８２によって、ＣＸＣＲ１／２介在の細胞内カルシウム放出が阻害されることを示した。簡単に言えば、細胞（単離されたヒト好中球あるいはＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２のいずれかで安定的にトランスフェクトされたＲＢＬ細胞のいずれか）を、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよびＦＬＩＰＲカルシウム３色素を含有するＨＢＳＳ−（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含）に、総容量１.７ｍＬで３.１ｘ１０７細胞にて懸濁させた。細胞をアリコートさせ（試験管（tube）に付き２００μＬの細胞懸濁液、合計８本の試験管）、２μＬの指定化合物（適宜希釈されている）を６本の各試験管に加えた。対照として、２μＬのＤＭＳＯ（１％最終濃度）を残りの２本の試験管に加えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。色素をローディングした後、試験管を６,０００ｒｐｍで１分間遠心分離に供し、上澄みを除去し、細胞ペレットを１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する２００μＬのＨＢＳＳ＋（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含）に再び懸濁させた。試験化合物またはＤＭＳＯ（対照）を、細胞ローディングの間に使用されたのと同じ濃度で再び添加した。細胞懸濁液を９６−ウェルのリーディング・プレート（Reading Plate）（Corning）に９０μＬの容量（１０５細胞／ウェル）でアリコートした。コンパウンド・プレート（Compound Plate）はアゴニスト（ＨＢＳＳ−中ＣＸＣＬ８）またはＨＢＳＳ−（対照）を含有した。フレックスステーション（FlexStation）ＩＩにより蛍光の基底レベルを読み取って１５秒経過した後、１０μＬのＣＸＣＬ８またはＨＢＳＳ−をコンパウンド・プレートからリーディング・プレートに自動的に移した（ＣＸＣＬ８の最終濃度は２５ｎＭであった）。蛍光の変化を室温で２４０秒〜５００秒の間で５秒毎に（ｅｘ＝４８５ｎｍ、ｅｍ＝５２５ｎｍを）モニター観察した。
【０１３０】
任意のユニットで示される基線からの蛍光の最大変化（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を用いてＣＸＣＬ８応答を測定した。ＣＸＣＬ８応答に対する各化合物の効果を正規化し、「１００％応答」で示されるＤＭＳＯ対照のパーセントで表した。ＣＸＣＬ８応答レベルを５０％減少させる化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）の曲線適合および計算、またはカルシウム放出のレベルをアゴニスト誘発の最大変化の５０％まで増大させる化合物のアゴニスト濃度（ＥＣ５０）の曲線適合および計算を、プリズム（Prism）４（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を用いて作成される用量−応答曲線を非線形回帰分析に付して決定した。
【０１３１】
ＳＸ−６８２（ｎ＝４）のＩＣ５０の平均値（±ＳＥ）は、ＣＸＣＲ１トランスフェクトＲＢＬ細胞（「ＣＸＣＲ１」、四角）、ＣＸＣＲ２トランスフェクトＲＢＬ細胞（「ＣＸＣＲ２」、逆三角形）およびヒト好中球（「ヒトＰＭＮ」、丸形）にて、各々、４２±３ｎＭ、２０±２ｎＭ、および５５±６ｎＭであった（図１を参照のこと）。
【０１３２】
薬理学的実施例２：ＳＸ−６８２は細胞内カルシウム放出の洗浄耐性阻害の維持を示す
ＳＸ−６８２は、その標的となるタンパク質の結合部位にてヒドロキシルを有するアミノ酸側鎖と一時的な共有結合を形成する可能性のあるボロン酸の一部を含有する。理論に拘束されるつもりはないが、本発明者らは、ＳＸ−６８２の結合部位におけるかかる一時的な共有結合が、阻害剤を洗い流した後でも維持される、ＣＸＣＲ１／２阻害をもたらす可能性があると仮定した。仮に阻害がＳＸ−６８２を洗い流した後もインビトロにて維持されるなら、ＳＸ−６８２が血漿から排除された後でも阻害がインビボにて維持されてもよく、その属性は患者の頻繁ではない投与計画（例えば、一日一回、週に二回、週に一回）を可能とする。頻繁でない投与計画が好ましい実施態様である。
【０１３３】
この仮説を試験するために、ＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２のいずれかで安定してトランスフェクトされたＲＢＬ細胞（１０７細胞／ｍＬ）を、（１）種々の濃度のＳＸ−６８２と３７℃で３０分間インキュベートし、（２）洗浄し、アッセイバッファー（ＲＰＭＩ／２％血清）中に室温で再懸濁させ、および（３）阻害剤を洗い流した後の１２時間までの時点でＣＸＣＬ８介在のカルシウム応答についてアッセイした。ＳＸ−６８２の試験した濃度は０（陽性対照）、０（陰性対照）、０.４、２および１０μＭであった。各時点の３０分前に、細胞のアリコート（５６.２５μＬ）を取り出し、暗室にて３０分間室温でＦＬＩＰＲ−３試薬（試験管に付き２６２.５μＬ）と一緒にローディングした。ＦＬＩＰＲ−３をインキュベートした後、細胞を、薬理学的実施例１に記載されるように、ＣＸＣＬ８介在性細胞内カルシウム放出についてアッセイした。
【０１３４】
本発明者らの仮説と矛盾することなく、ＳＸ−６８２は、ＳＸ−６８２を洗い流した後も少なくとも１２時間維持される、ＣＸＣＲ１（図２を参照のこと）またはＣＸＣＲ２（図３を参照のこと）のいずれかで安定してトランスフェクトされたＲＢＬ細胞にてＣＸＣＬ８介在の細胞内カルシウム流出の阻害を示した。
【０１３５】
薬理学的実施例３：ＳＸ−６８２は肺炎のラット実験にて明確な活性を示す
ＳＸ−６８２をインビボにおける肺炎のラット実験にてアッセイした。この肺炎の実験での活性は、多数の肺炎症疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支肺異形成（ＢＰＤ））の治療にてＳＸ−６８２の使用を支持する証拠を提供する。この実験では、スプレーグ・ドーリーラット（一群に付きｎ＝４）に、ビヒクル対照（ジメチルホルムアミド／ＰＥＧ４００／セイライン、４０：４０：２０）、陽性対照阻害剤（ＳＸ−５７６、１ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（ＳＸ−６８２、１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１回だけ静脈内投与した。次にラットを大気中（陰性暴露群；ビヒクル対照のみ）または１ｐｐｍのオゾン中（陽性暴露群；ビヒクル対照、陽性対照阻害剤ＳＸ−５７６、および試験化合物ＳＸ−６８２）に４時間置いた。次にラットをｔ＝２４時間で殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を集めた。細胞を遠心沈殿させ、ライト−ギムザで染色し、計数した。陰性暴露群では、染色しても好中球は観察されなかった。しかしながら、ビヒクルで処理したオゾン暴露ラットでは、ＢＡＬＦ（１ｍＬ）に付き約１４,０００個の好中球の活発な流入があった（図４を参照のこと）。反対に、ＳＸ−５７６およびＳＸ−６８２は共に（各々、１ｍｇ／ｋｇで）、ビヒクルだけで処理した対照ラットと比べて、好中球の肺への流入を有意に減少させた（図４）。試験した２つの阻害剤のうち、ＳＸ−６８２は好中球の化学走性を著しくより強固な阻害を示した（図４）。特に、好中球のＢＡＬＦへの流入の阻害はＳＸ−６８２（１ｍｇ／ｋｇ）を１回だけ投与した後も２４時間持続された。これらの結果はＳＸ−６８２がインビボにおける肺好中球化学走性の強力な阻害剤であり、予測インビボ実験にてＣＯＰＤのような肺炎症要素の亢進を伴う疾患の治療に有用であるとの証拠を示すものである。
【０１３６】
代謝安定性の実施例１：ＳＸ−６８２のミクロソーム安定性の増加
肝ミクロソームは、肝臓（および胃）のシトクロムＰ４５０システムによる、薬物のインビボにおける代謝作用および排泄作用についてのインビトロ実験にて使用される。肝ミクロソームにおけるインビトロでの化合物の安定性により、インビボにおけるその代謝作用および排泄作用が予測される。本発明者らは、他の数種の同種の化合物（cogener）と一緒に、ＳＸ−６８２の肝ミクロソームにおける安定性を試験し、ＳＸ−６８２のミクロソーム安定性を数値化し、安定または不安定の目安である構造−活性相関（ＳＡＲ）の可能性を確かめた（図５を参照のこと）。
【０１３７】
化合物をヒト肝ミクロソームと一緒に３７℃で重複してインキュベートした。反応体は１００ｍＭ  リン酸カリウム、２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４にミクロソームタンパク質を含有した。対照を各化合物についてＮＡＤＰＨを除いて行い、ＮＡＤＰＨ−独立性分解を検出した。アリコートを０、１０、２０、３０および６０分で各実験および対照反応物より取り出し、等容量の氷冷した停止溶液（ハロペリドール、ジクロフェナクまたは他の内部標準体を含有するアセトニトリル中０.３％酢酸）と混合した。反応を停止させ、−２０℃で少なくとも１０分間インキュベートし、さらなる容量の水を添加した。サンプルを遠心分離に付し、沈殿したタンパク質を除去し、上澄みをＬＣＭＳ／ＭＳで分析し、残りの化合物を定量した。データを０時点の濃度で割ることで残りの化合物の％に変換した。データを一次崩壊モデルに適合させ、半減期を決定した。半減期とタンパク質濃度とから固有クリアランスを計算した：
ＣＬｉｎｔ＝ｌｎ（２）／（ｔ1/2［ミクロソームタンパク質］）
【０１３８】
結果を表１に示す。意外にも、ＳＸ−６８２は、ＳＸ−６７１またはＳＸ−５７６と比べて、後者とは単一の環窒素原子であることを除いて構造的に同一であるのだが、著しく安定している（半減期が６倍長い）。他方で、環窒素原子を導入しただけでは、ＳＸ−６７７とＳＸ−６７８とから分かるように、その各々は、ＳＸ−６８２と比べてその半減期が２倍および５倍短く、ＳＸ−６８２に見られるような安定性を付与するには不十分である。さらに意外なことに、ＳＸ−５１７にて環窒素原子を排除することで、半減期がＳＸ−６８２の半減期よりも長くなっていることである。全体としての結果はＳＸ−６８２の驚くべき安定性を予測させるＳＡＲは無いこととなる。
【表１】
2019135244.tif 000007
【０１３９】
代謝安定性の実施例２：ＳＸ−６８２の血漿安定性の増加
ＳＸ−６８２と、代謝安定性の実施例１に記載の同種の化合物（図５）のインビトロ安定性を、ヒト血漿においてさらに研究した。５００μＭ  ＤＭＳＯストック溶液（５μＬ）を予め加熱した血漿液（４９５μＬ）に添加し、最終濃度を５μＭとすることで反応を開始させた。アッセイは３７℃の加熱ブロックで行われ、二回重複して実施された。サンプル（５０μＬ）を０、３０、６０、１２０、２４０分に採取し、血漿からタンパク質を取り除くためにアセトニトリル（１５０μＬ）に添加した。サンプルを１分間攪拌混合に付し、次に１４,０００ｒｐｍで１５分間遠心分離に供した．透明な上澄みをＬＣ−ＭＳで分析した。
【０１４０】
インビトロでの血漿中半減期（ｔ1/2）は、数式：ｔ1/2＝ｌｎ（２）／ｂを用いて計算され、ここでｂは、親化合物の残りのフラクションの自然対数と、インキュベーション時間との直線の当てはめにて認められる傾きである。
【０１４１】
結果を表２に示す。ＳＸ−６８２とＳＸ−５７６の安定性を比較した場合に、肝ミクロソームにおいてはＳＸ−６８２の安定性が著しく高いのとは対照的に、血漿中では、大まかにはＳＸ−５７６と同じである。環窒素原子の削除が血漿中安定性に対してあまり影響がないのは明らかである。他方で、ＳＸ−６７１での硫黄から酸素への変更はまた、血漿中半減期にて顕著な３５倍の減少をもたらした。しかしながら、硫黄を維持するも、環からＦ３ＣＯ基を除去すると、血漿中半減期が５倍減少するＳＸ−５１７によって説明されるように、硫黄を保持するだけでは血漿中安定性を維持するのに不十分である。
【表２】
2019135244.tif 000008
【図１】
2019135244.tif 000014
【図２】
2019135244.tif 000015
【図３】
2019135244.tif 000016
【図４】
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【図５】
2019135244.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月10日(2019.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の、式SX-517、SX-576、およびSX-682：
【化１】
2019135244.tif 000019
からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、がん患者を治療するための医薬組成物であって、
該患者における(a)、(b)、(c)および(d)の少なくとも1つが知られており、
ここで、(a)は、治療前の患者における血清中ケモカイン濃度であり、(b)は、治療後の患者における血清中ケモカイン濃度であり、(c)は、治療前の患者における骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）および/または好中球の血清中濃度であり、および(d)は、治療後の患者におけるMDSCまたは好中球の血清中濃度である、医薬組成物。
【請求項２】
(1)ゲムシタビン、(2)パクリタキセル、(3)５-フルオロウラシル(5-FU)、(4)シクロホスファミド、(5)テモゾロミドおよび(6)ビンクリスチンからなる群から選択される抗新生物剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
(1)微小管作用剤、(2)抗血管新生剤、(3)VEGF受容体キナーゼ阻害剤、(4)VEGF受容体に対する抗体、(5)インターフェロン、および(6)放射線からなる群から選択される作用剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カルボプラチンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
放射線をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、経口投与剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
白金をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
テモゾロミドをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効量の式SX-682：
【化２】
2019135244.tif 000020
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、治療を必要とする患者において、ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患を治療するための医薬組成物であって、
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患が、アトピー性皮膚炎、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心臓虚血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、増殖するのに血管形成に依存する腫瘍、膵炎、アルコール性肝炎、およびアルコール性肝疾患からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用な少なくとも１つのさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用なさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤が、疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；生物学的応答修飾剤；およびＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用なさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤が、グルココルチコイド、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−βアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、充血除去剤、酸化防止剤、抗−ＩＬ−８抗体、抗−ＩＬ−５抗体、抗−ＩｇＥ抗体、抗−ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモンからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用なさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用なさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤が、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、抗凝血剤およびヘパリンからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＸＣＲ１／２ケモカイン介在性疾患の治療に有用なさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤が、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤、抗うつ病薬および抗痙攣薬からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗痙攣薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトリギンからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の式SX-682：
【化３】
2019135244.tif 000021
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、治療を必要とする移植患者を治療するための医薬組成物であって、
患者が、対宿主移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片再灌流損傷、初期移植拒絶反応または腎再灌流傷害を有する、医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の式SX-682：
【化４】
2019135244.tif 000022
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、治療を必要とする患者において、痛みを治療するための医薬組成物であって、
患者が、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛または神経因性疼痛を有する、医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の式SX-682：
【化５】
2019135244.tif 000023
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および自己乳化性ドラッグデリバリーシステムを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
医薬製剤が、非経口投与用である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬製剤が、単位剤形であり、該単位剤形が、単位用量のSX-682を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
単位用量が、約0.01 mg〜約1000 mgである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
単位用量が、約0.01 mg〜約750 mgである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
単位用量が、約0.01 mg〜約500 mgである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
単位用量が、約0.01 mg〜約250 mgである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬製剤が、経皮投与用である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬製剤が、クリーム、ローション、エアロゾル、エマルジョンまたは経皮パッチである、請求項１に記載の医薬組成物。