(57)【要約】【課題】本発明は、性交疼痛または外陰膣萎縮の症状を患っていない女性、およびさらには、膣萎縮の症状/徴候を有していない閉経前女性における、性的興奮、性的欲求、および/またはオーガズム問題を治療する。【解決手段】膣内DHEAを、(1)外陰膣萎縮の症状を患っていないおよび/または(2)中等度から重度の性交疼痛を患っていない女性において、女性性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オーガズム障害、および女性性的関心興奮障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態の治療のために使用する。【選択図】図１
2019196404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)外陰膣萎縮の症状を患っていないおよび/または(2)中等度から重度の性交疼痛を患っていない女性において、女性性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オーガズム障害、および女性性的関心興奮障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態の治療のための膣内DHEA。
【請求項２】
(1)外陰膣萎縮の症状を患っていないおよび/または(2)中等度から重度の性交疼痛を患っていない女性において、女性性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オーガズム障害、および女性性的関心興奮障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態の治療のための膣内医薬の製造におけるDHEAの使用。
【請求項３】
(1)外陰膣萎縮の症状を患っていないおよび/または(2)中等度から重度の性交疼痛を患っていない女性において、女性性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オーガズム障害、および女性性的関心興奮障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態の治療のための、DHEAおよび膣投与のために適した医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を内部に有する容器を含む医薬品であって、前記医薬組成物の使用を指示する表示をさらに含む医薬品。
【請求項４】
女性が中等度から重度の性交疼痛を患っていない、請求項1に記載の膣内DHEA。
【請求項５】
女性が重度の性交疼痛を患っていない、請求項1に記載の膣内DHEA。
【請求項６】
女性が外陰膣萎縮を患っていない、請求項1に記載の膣内DHEA。
【請求項７】
女性が閉経前である、請求項1に記載の膣内DHEA。
【請求項８】
女性が閉経後である、請求項1に記載の膣内DHEA。
【請求項９】
女性が中等度から重度の性交疼痛を患っていない、請求項2に記載の使用。
【請求項１０】
女性が重度の性交疼痛を患っていない、請求項2に記載の使用。
【請求項１１】
女性が外陰膣萎縮を患っていない、請求項2に記載の使用。
【請求項１２】
女性が閉経前である、請求項2に記載の使用。
【請求項１３】
女性が閉経後である、請求項2に記載の使用。
【請求項１４】
女性が中等度から重度の性交疼痛を患っていない、請求項3に記載の医薬品。
【請求項１５】
女性が重度の性交疼痛を患っていない、請求項3に記載の医薬品。
【請求項１６】
女性が外陰膣萎縮を患っていない、請求項3に記載の医薬品。
【請求項１７】
女性が閉経前である、請求項3に記載の医薬品。
【請求項１８】
女性が閉経後である、請求項3に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性交疼痛(性的行為での疼痛)または外陰膣萎縮の他の症状を患っていないまたはそれから独立している閉経期の女性における、女性性的機能障害(FSD)の以下のドメインを治療するためのプラステロン(DHEA、デヒドロエピアンドロステロン)の膣内使用に関する:女性性的興奮障害(FSAD)、女性性的欲求低下障害(HSDD)、および女性オーガズム障害(FOD)の単独または組み合わせ(性的関心の興奮障害(SIAD)などを含む)。
【背景技術】
【０００２】
性ステロイド前駆体DHEAは、外陰膣萎縮または性欲の減弱の治療および/または予防のために利用することができることが、WO 94/16709から公知である。WO 06/42409にはとりわけ、DHEAなどの性ステロイド前駆体の膣内投与により、性的機能障害および低い性的欲求を伴うことが多い膣機能障害、特に膣乾燥および性交疼痛を治療する、またはそれを起こす可能性を低下させるための新規方法が教示されている。WO 09/21323には、膣萎縮、性交疼痛、および乾燥ならびに性欲の減弱などの閉経期症状を治療するための特定のDHEA用量および組成物、特に膣坐剤が開示されている。
【０００３】
最近のデータでは、12週間にわたるDHEAの膣内投与によって、Diagnostic and Statistical Manual (DSM)-IVにおいて認識されている性的機能障害の4つのドメイン、すなわち性的欲求、性的興奮、オーガズム、および性交疼痛に対する有益な効果が示されることが示されている(米国精神医学会、1994年;Labrie、Archerら、2009年b)。
【０００４】
使用される用量で、DHEAは、全身曝露も、血清テストステロンまたはエストラジオール量の有意な変化も伴わず(Labrie、Cusanら、2008年a;Labrie、Cusanら、2008年b)、イントラクリノロジーの機構(Labrie、1991年;Labrie、Luu-Theら、2005年)によりアンドロゲンおよび/またはエストロゲンへの局所変換後に膣中に排他的に作用する。このため、DHEAの新たに発見された効果は、FSD(女性性機能障害)の病因および治療についての既存のパラダイムに挑むものである。脳中の興奮因子および阻害因子によって、性機能が制御されていると仮定されてきた。この概念に従えば、女性性的欲求障害は、これらの興奮因子と阻害因子の間での不均衡に起因することになる。数ある因子の中でも、神経伝達物質のドーパミンおよびセロトニンが、性的機能に重要である。ドーパミンは、刺激が開始すると、性的欲求、興奮の主観的な感覚、および性的行為を継続する欲求を増加させるようであるのに対し、セロトニンは、性的欲求に対する阻害効果を有しうる。関与する他の神経伝達物質は、興奮効果を伴うノルエピネフリンおよびオキシトシン、ならびに阻害効果を伴うプロラクチンおよびオピオイドである。
【０００５】
女性の性的機能において主要な役割を果たしているCNSのこの概念に基づき、FSDの治療では、脳に対する直接効果を目的とする薬物、すなわち、テストステロン、フリバンセリン、または他の薬剤に焦点が当てられてきたが、限られた成功しか収めていない。
【０００６】
全身曝露を伴わないDHEAの局所膣内投与が、女性の性的機能障害の症状に対して有益な効果を有する、との、新たな、完全に予想外の観察は、CNSのレベルにおいて性的機能への影響を司る他の非液性機構が存在しなければならないことを示唆する。性的機能障害は、質問票を使用した地域試験における女性の間で、最大50%の割合で自己報告された共通の問題である(Bejin、1994年;KontulaおよびHaavio-Mannila、1995年;Burwell、Caseら、2006年)。性的機能障害の有病率は、卵巣摘出後、年齢とともに増加し(Nathorst-Boosおよびvon Schoultz、1992年;Laumann、Paikら、1999年)、閉経後の女性の方が閉経前の女性と比較して発生率が高いと観察されており(Hallstrom、1977年;Osborn、Hawtonら、1988年;HallstromおよびSamuelsson、1990年;Dennerstein、Smithら、1994年;BancroftおよびCawood、1996年;Avis、Stellatoら、2000年;Dennerstein、Dudleyら、2001年)、どの程度か不明であるが、閉経による一般的なホルモン欠乏に関連する可能性が最も高い影響である。
【０００７】
心理学的因子が、性的欲求/関心および興奮の喪失において重要な役割を果たしていると考えられるが、多くの試験で、女性における性的機能に対するアンドロゲンの有益な効果が報告されている(SherwinおよびGelfand、1985年;SherwinおよびGelfand、1987年;Davis、McCloudら、1995年;Sarrel、Dobayら、1998年;Tuiten、Van Honkら、2000年;Tuiten、van Honkら、2002年;Goldstat、Briqantiら、2003年;Lobo、Rosenら、2003年;Shifren、Davisら、2006年;HubayterおよびSimon、2008年)。これらの観察により、この適応症に対するテストステロンの使用が増加したが(HulterおよびLundberq、1994年;DavisおよびTran、2001年)、依然として、性的機能障害に対するアンドロゲンの効力については議論が続いている(Myers、Dixenら、1990年;Basson、2007年)。
【０００８】
低いDHEA活性が、閉経後女性におけるホルモン欠乏の症状の原因として示されてきたが(Labrie、2010年a)、最近の試験では、性的機能障害を伴う女性においてDHEAおよび/またはDHEA-Sの血清レベルが対照と比較して低いことが報告されている(Davis、Davisonら、2005年;Basson、Brottoら、2010年)。DHEAからの性ステロイドの形成は組織特異的であるため、DHEAの使用は、アンドロゲンおよび/またはエストロゲンの生理学的レベルを実現するための機会を与え、それらは、各組織において、イントラクリン機構により、作られ、作用し、局所的に不活性化され、そこでは不活性代謝物だけが循環中に放出される(Labrie、Luu-Theら、2005年)。したがって、DHEAの使用は、経口または経皮投与後に全身循環を通して必然的に送達される性ステロイドの全身作用を回避する(Labrie、Diamondら、1997年;Labrie、2001年;Lasco、Frisinaら、2001年;Labrie、Luu-Theら、2003年)。
【０００９】
エストロゲンは、性的機能障害に影響を与えずに、膣の最表層における作用により膣萎縮症状を改善するが(Lobo、Rosenら、2003年;Long、Liuら、2006年;Raghunandan、Agrawalら、2010年)、DHEAは、膣萎縮症状および性的機能障害の両方を改善する(Labrie、Archerら、2009年b;Labrie、Archerら、2009年a)ことが認められている。このため、骨粗鬆症および顔面紅潮がDHEA活性の欠如により一般に起こる2つの異なる医学的実体であるのと同様に、膣萎縮および性的機能障害(VVSD、外陰膣性的機能障害と呼ばれる)も、いずれもホルモン欠乏により起こる2つの別々の医学的実体であることが示唆されるように当然考えられる。エストロゲンは、膣表層に対する作用により膣萎縮を改善するが、局所DHEA転換に由来するアンドロゲンは、膣において、異なる部位で、異なる局所機構により作用することにより、性的機能障害を改善する。実際に、最近では、DHEA投与によって、ラットにおける膣の2つの最も深い層において、すなわち、固有層および筋層において、神経線維の密度が増加することが示されている(Pelletier、Ouelletら、2012年a;Pelletier、Ouelletら、2012年b)。
【００１０】
性的行為での疼痛が、膣萎縮を患っている閉経後女性における主症状であり(Labrie、Archerら、2009年a)、FSDの4つのドメインの1つであると考えられているため(米国精神医学会、1994年)、本発明者らは、試験ERC-210におけるベースラインでの性的行為で中等度または重度の疼痛を伴うおよび伴わない女性における、性的機能障害パラメータの重症度スコア、すなわち、欲求、興奮、およびオーガズムならびに膣内DHEA投与へのこれらの重症度スコアの応答における潜在的な差を分析した(Labrie、Archerら、2009年b)。中等度から重度(MS)の疼痛(性的機能障害の十分に認識されたドメイン)を患っている膣萎縮の女性およびMS疼痛を患っていない女性におけるDHEAの同様の効果の知見は、第2層(固有層)および第3層(筋層)に位置付けられる膣神経線維の機能障害により起こされる、膣萎縮(性的行為での疼痛、膣乾燥、および刺激/掻痒)および性的機能障害が2つの完全に別々の実体であることを示しうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO 94/16709
【特許文献２】WO 06/42409
【特許文献３】WO 09/21323
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Diagnostic and Statistical Manual (DSM)-IV(米国精神医学会、1994年)
【非特許文献２】Butenandt, Tscherning, Z. Physiol. Chem. 229、167、192(1934年)
【非特許文献３】Butenandtら、Z. Physiol. Chem. 237, 57(1935年)
【非特許文献４】Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版(DSM-IV)
【非特許文献５】www.behavenet.com/capsules/disorders/forgdis.htm
【非特許文献６】www.behavenet.com/capsules/disorders/fsexarsldis.htm
【非特許文献７】www.behavenet.com/capsules/disorders/hyposexdesdis.htm
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、性交疼痛または外陰膣萎縮の症状を患っていない女性、およびさらには、膣萎縮の症状/徴候を有していない閉経前女性における、性的興奮、性的欲求、および/またはオーガズム問題を治療するための、単独でまたは組み合わせでのDHEAの膣内使用に関する。
【００１４】
高頻度に、閉経後女性は、外陰膣萎縮(VVA)として公知の外陰部および膣組織における変化にしばしば関連付けられる、性的興奮の低下、性的欲求低下、および/またはオーガズム障害を患っている。しかし、性的欲求の低下、性的興奮の低下、それまで未知の病因のオーガズム障害が、栄養良好の膣上皮(=萎縮の徴候を伴わない閉経前の膣と同等)を有する閉経後女性においても観察される。
【００１５】
次に、閉経後女性の集団は、3つの亜集団に細分化することができる:(1)中等度から重度VVA、(2)軽度VVA、および(3)無VVAまたは正常膣上皮を伴う女性。特に、集団(1)は、膣乾燥を生じ、次いで性的行為中に中等度/重度の疼痛をもたらし、さらには、潜在的に、性的欲求および/または性的興奮および/またはオーガズムの低下を伴いうる。この厄介な状態を改善するために、これらの患者は、以前に、エストロゲン(DHEAを含む)を用いて治療された。DHEAは、局所的に膣においてエストラジオール(E2)およびテストステロン(T)に変換され、VVAを改善し、さらには、示した通り(Labrie、Archerら、2009年b;Labrie、Archerら、2009年a)、性的欲求、性的興奮、およびオーガズムを増加させる。しかし、本発明において示す通り、VVA症状および性的機能障害の改善をもたらす機構は異なり、また異なる作用部位が関与する。この示唆と一致して、エストロゲンを用いた治療では、VVAの症状を治療するが、性的機能障害は改善されない。
【００１６】
集団(2)は、より低い重度のVVA症状を有しており、典型的には、潤滑剤または湿潤剤を用いて対症的に治療され、これは限られた成功しか収めていない。集団(1)および(2)におけるエストロゲン、潤滑剤、および保湿剤の使用は、公知であり、したがって、進歩的なものではない。しかし、性的行為での中等度または重度の疼痛を伴うおよび伴わない患者を含む試験中に、驚くべき観察(記載された本発明の基礎である)がなされた。
【００１７】
予想に反して、DHEAを用いた膣治療は、性的行為で中等度または重度の疼痛を伴うおよび伴わない女性において、同程度の性的欲求、性的興奮、およびオーガズムを増加させた。性的行為での中等度から重度の疼痛の症状を伴わない閉経後女性を治療し、提示した試験において同等の成功を収め、予想外にも同等に応答し、性的欲求、性的興奮とオーガズム能力の改善を伴った。そのようなデータは、閉経後女性におけるホルモン欠乏が、膣萎縮症状、特に性的行為での性交疼痛および疼痛を起こし、独立して、性的機能障害(低い欲求、低い興奮、およびオーガズム障害)を起こしうることを示す。本発明者らの最近のデータは、2つの疾患(性的機能障害および外陰膣萎縮)を分離し、膣内DHEAを使用して膣萎縮の重症度または存在から独立して性的機能障害を治療できることに成功したことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本データは、性的行為での疼痛が、Diagnostic and Statistical Manual (DSM)IV(米国精神医学会、1994年)に従った、性的欲求の減少、性的興奮の減少、およびオーガズムを達成する際での持続的な困難または不能を伴う、FSDの4つのドメインの1つであるにもかかわらず、中等度から重度の性交疼痛が、DHEAの局所膣内作用に続く、欲求、興奮、およびオーガズムで観察される利点に対して有意な影響を有さないことを示す。
【００１９】
FSDの種々のドメインの間での強い相互関係が、十分に認識されている。性的機能アンケート(SFQ)および女性性的苦痛スケール(FSDS)を使用した、20〜70歳の1002人の女性において実施された横断研究では、欲求の低下が、年齢および閉経よりも、関係因子とより関連付けられたが、性器興奮およびオーガズム機能の低下は、生理学的および心理学的因子とより関連付けられた(Hayes、Dennersteinら、2008年)。性的苦痛は、他方で、心理学的因子および関係因子の両方と関連付けられた。性的苦痛は、より高い抑うつスコアおよびパートナーについてのネガティブな感情と関連付けられた。さらに、性的苦痛は、パートナーについての事前のネガティブな感情および性的機能スコアにおけるより大きな下落により予測することができた。
【００２０】
同じ構成を測定することが想定されているFSFI興奮と潤滑の間よりも、FSFI(女性性的機能指数)興奮(心理学的)と欲求構成の間の方が相関が高いことが見出されている(Wiegel、Mestonら、2005年)。これは、性的欲求および興奮(心理学的)が、同じ構成のメンバーでありうるが、相互に関連しすぎているため、別々に測定することができないことを示唆しうる。FSAD(女性性的興奮障害)を治療することを目的としたシルデナフィル治験では、HSDD(性的欲求低下障害)およびFOD(女性オーガズム障害)の基準も満たす女性と50%を上回る重複があった(Caruso、Intelisanoら、2001年;Basson、Mclnnesら、2002年;Berman、Bermanら、2003年;Caruso、Rugoloら、2006年)。
【００２１】
ベースラインでの性的行為で中等度から重度の疼痛を示すまたは示さない女性の集団における本分析において、膣内DHEAを用いた治療のプラセボ効果は、現実に、ベースラインでの性的行為で中等度から重度(MS)疼痛を有する女性の群において、プラセボを用いて観察された変化に全体的に起因していることが観察され、現実に、性的機能障害に対するプラセボ効果は、ベースラインでMS疼痛を伴わない女性において見られなかった[図10および図11;Table 1(表1)およびTable 2(表2)]。この観察における当然の結果として、MS疼痛を有する女性はMENQOLおよびASFの両方のアンケートにおけるベースラインで、いくらか高い重症度スコアを有していた[Table 4(表4)およびTable 5(表5)]。
【００２２】
この段階では、一方では性的機能障害において、他方では膣萎縮に関与する可能性が高い膣内DHEAの異なる作用機構に関するいくつかの情報を提供することが適切である。ホルモン欠乏および閉経を迎える女性に関連する重要な臨床健康問題は、顔面紅潮、膣萎縮、骨量減少、筋肉量および筋力の喪失、脂肪蓄積、2型糖尿病、性的機能障害、記憶喪失、認知喪失、ならびに場合によってはアルツハイマー病に関係する(Labrie、2007年)。ホルモン欠乏への各々の組織形態および機能の可変感度のために、今日、様々な閉経後女性におけるホルモン欠乏が、任意のまたは全ての上に言及した症状における、臨床的に検出可能な欠乏の様々なレベルに導きうるように当然考えられる:一部の女性において、骨粗鬆症が、閉経の他の明かな徴候を伴わない、支配的な症状またはホルモン欠乏の結果でありうるが、他の女性においては、性的機能障害がより支配的であり、他においては、膣萎縮もしくは皮膚萎縮、または筋肉喪失が、ホルモン欠乏の最も明白な症状または徴候でありうる。閉経に関連する医学的問題の多くが、アンドロゲンに、多くの場合において、DHEAの投与に(適切な用量で、適切な実験条件下で使用される場合)ポジティブに応答することが見出されていることが、特に興味深い(Davis、McCloudら、1995年;Labrie、Diamondら、1997年;Simon、Klaiberら、1999年;Villareal and Holloszy、2004年)[総説:(Labrie、2007年;Labrie、Archerら、2009年b;Labrie、Archerら、2009年a;Labrie, Archerら、2009年c;Labrie、2010年b)を参照のこと]。
【００２３】
アンドロゲンの局面に関して、正常な女性が、男性において分泌されるアンドロゲンの約50%と等しいアンドロゲンの量を産生することを考慮することが重要である(Labrie、Belangerら、2006年)。しかし、女性における全てのアンドロゲンが、DHEAから生じるため(Labrie、Martelら、2011年)、女性におけるアンドロゲンのプールは、DHEAおよびDHEA-Sの血清濃度における顕著な低下と並行して、年齢30歳から顕著におよび進行的に減少する。実際には、平均して、女性は、閉経時に、それらのDHEA、および結果的にアンドロゲンの60%を既に失っている(Labrie、Luu-Theら、2005年;Labrie、2010年a)。
【００２４】
最も重要なことに、上に言及した通り、閉経後、性ステロイドの唯一の供給源は、DHEAである。結果的に、ホルモン欠乏に関連する症状の存在または非存在は、異なる女性の間でのDHEAの可用性の差(Labrie、2010年a;Labrie、Martelら、2011年)ならびにDHEAへの感度の差および、また、各々の女性の異なる組織における異なる代謝にだけに関連しうる。このように、閉経後でのアンドロゲン補充療法を含むように当然考えられる。しかし、各々の細胞および各々の組織におけるアンドロゲンとエストロゲンの間の生理学的バランスを維持するために、外因性DHEAだけが、各々の組織の生理機能に従い、アンドロゲンおよび/またはエストロゲンの局所形成を可能にする。イントラクリン機構により各々の特定の組織中で合成されたアンドロゲンおよび/またはエストロゲンの適切なレベルを提供することに加えて、DHEA(それ自体が不活性分子)によって、性ステロイドへの全身曝露(WHI試験および一連の追跡調査刊行物により提起された問題)が回避される。
【００２５】
性的機能障害は、閉経後女性における性ステロイド欠乏に関連した、上で言及した症状および医学的問題のスペクトルのメンバーである。実際に、いくつかの試験では、閉経後女性における、性的欲求または関心の減弱、性的受容性の減少、および性的応答性の減少が報告されている(Hallstrom、1977年;Osborn、Hawtonら、1988年;HallstromおよびSamuelsson、1990年;Nathorst-Boosおよびvon Schoultz、1992年;Dennerstein、Smithら、1994年;BancroftおよびCawood、1996年;Laumann、Paikら、1999年;Avis、Stellatoら、2000年;Dennerstein、Dudleyら、2001年)。エストロゲンが、性機能障害に有意に影響を与えることなく、膣萎縮症状を改善することを示す十分に認識されたデータ(Lobo、Rosenら、2003年;Gonzalez、Viafaraら、2004年;Long、Liuら、2006年;Raghunandan、Aqrawalら、2010年)によって、膣萎縮および性的機能障害が、2つの別々の実体(両方が、少なくとも部分的に、性ステロイド欠乏に続発している)であるとの本発明者らの知見が裏付けられる。ホルモン療法を受けている女性は、副交感神経、交感神経、および感覚軸索により推定される、膣神経支配が全体的に低下することが示されている。効果は、膣内エストロゲン療法を受けている女性の方が著しかった(Griebling、Liaoら、2012年)。膣の神経支配におけるエストロゲン誘導性の低下は、膣の不快感の軽減に関連しうることを著者らは示唆しているが、そのようなデータは、ラットにおけるテストステロン(Pessina、Hoytら、2006年)またはプラステロン(Pelletier、Ouelletら、2012年a;Pelletier、Ouelletら、2012年b)治療後に見出される通り、神経感度または密度における増加を決して示唆しない。
【００２６】
性ステロイド欠乏は、DHEA欠乏に等しいものまたはその結果である(Labrie、2010年a)。閉経後の障害の一部は、エストロゲンの欠如と直接的に関連しており(例えば、膣萎縮、顔面紅潮など)、他は、欠陥のあるアンドロゲン活性(例えば、筋肉量および筋力、性的機能障害など)と関連している。最近のデータでは、性的機能障害の4つのドメインに対するDHEAの局所的な膣内作用の利点が示されており(Labrie、Archerら、2009年b)、膣萎縮症の症状も顕著に改善された(Labrie、Archerら、2009年b)。上に言及した通り、エストロゲンは、性機能障害に影響することなく、膣の最表層における作用により膣萎縮の症状を改善するが(Lobo、Rosenら、2003年;Gonzalez、Viafaraら、2004年;Long、Liuら、2006年;Raghunandan、Agrawalら、2010年)、DHEAは、膣萎縮および性的機能障害の両方に影響することが認識されている。このため、膣萎縮および性的機能障害(VVSD、外陰膣性的機能障害と呼ばれる)が、ともに骨粗鬆症および顔面紅潮(低いDHEA活性に起因する性ステロイドの欠如に続発する2つの異なる医学的実体である)と同様に、2つの別々の医学的実体であり、DHEAは、閉経後の性ステロイドの唯一の供給源であると結論付られるように当然考えられる。
【００２７】
そのような解釈は、膣の固有層、中間層における神経線維(Pessina、Hoytら、2006年)およびコラーゲン(Berger、El-Alfyら、2005年)に対するアンドロゲンの特異的で顕著な刺激効果の前臨床観察により十分に裏付けられているが、膣萎縮は、典型的には、外部の上皮層(エストロゲンに応答性であるが、しかし、アンドロゲンに最小限に応答性である組織)の問題である(Berger、El-Alfyら、2005年;Pessina、Hoytら、2006年)。DHEA治療後の膣において観察された形態学的変化は、イントラクリン機構を通じてアンドロゲンおよび/またはエストロゲン作用を有する、活性な性ステロイドへのその局所変換を反映する(Labrie、1991年)。ラットにおいて観察された変化は、卵巣摘出(OVX)動物と比較した場合、上皮粘液分泌、繊細で目の細かい固有層コラーゲン線維の高稠密度、および中等度の筋層厚増加を含む。これらの形態学的変化は、アンドロゲン効果に典型的である。固有層において、微細な、新たに合成されたコラーゲン線維が、上皮の近くに見られる。アンドロゲン受容体の標識は、DHEA投与後の3つの膣層(上皮、固有層、および筋層)において約3倍だけ増大する(Berger、El-Alfyら、2005年)。
【００２８】
性的機能障害に特に高く関連するのは、神経線維が主に固有層(アンドロゲンの主な作用部位)に位置付けられ、テストステロンを用いた治療が、固有層における神経終末の数およびサイズを増加させるが、エストロゲンおよびプロゲステロンは効果を有さないとの観察である(Pessina、Hoytら、2006年)。特に興味深いことに、膣内の神経密度に対するプラステロンの刺激効果が、最近、観察されていることである(Pelletier、Ouelletら、2012年a)。プラステロンの効果は、純粋な抗エストロゲンアコルビフェンを用いた同時治療により影響されず、このように、プラステロンのアンドロゲン作用を示した(Pelletier、Ouelletら、2012年b)。(Pessina、Hoytら、2006年)と一致するとおり、エストロゲンの効果は、膣神経の密度に対して観察されなかった(Pelletier、Ouelletら、2012年b)。そのようなデータは、性的機能障害に対するDHEAの作用が、膣の神経線維におけるアンドロゲンへのDHEAの変換に続発する、特異的なアンドロゲン効果であることを強く示唆する。膣内DHEAを受けている女性における性的機能障害に対して観察された有益な効果についての最も可能性のある説明は、DHEA作用のアンドロゲン成分による膣神経線維の感度の増加である(Labrie、Archerら、2009年a)。
【００２９】
作用機構の点において、、性交時での膣乾燥および疼痛において有意な効果が観察された場合でさえ、低い性欲および低い性交頻度が経口または経皮的エストロゲンを受けた閉経後女性において影響されない(Long、Liuら、2006年)。このように、膣萎縮および性的機能障害に対するエストロゲンの効果が、解離を示すことは重要である。同様の知見が、(Lobo、Rosenら、2003年;Gonzalez、Viafaraら、2004年)により報告されている。膣萎縮およびFSDの両方を伴う患者において、プレマリンクリーム、プレマリン+テストステロンクリーム、またはプラセボを用いて12週間にわたり治療し、セクシュアリティスコアにおける改善が、プレマリン+テストステロン群だけで観察されたが、膣萎縮は、プレマリン群およびプレマリン+テストステロン群の両方において改善された(Raghunandan、Agrawalら、2010年)。
【００３０】
エストロゲンが、性的機能障害に有意に影響を与えることなく、膣萎縮症状を改善することを示すデータは、膣萎縮および性的機能障害が、いずれも性ステロイド欠乏に少なくとも部分的に起因する、2つの別々の実体であることを明確に示す。そして、上に言及した通り、性的機能障害は、閉経後女性における性ステロイド欠乏に関連する症状および医学的問題のスペクトルのメンバー、すなわち、骨粗鬆症、筋肉喪失、皮膚萎縮、2型糖尿病、脂肪蓄積、膣萎縮、性的機能障害、記憶喪失、認知喪失、ならびに場合によってはアルツハイマー病と考えることができる(Labrie、2007年;Labrie、2010年a)。実際に、いくつかの試験では、閉経後女性における、性的欲求または関心の減弱、性的受容性の減少、および性的応答性の減少が報告されている(Hallstrom、1977年;Osborn、Hawtonら、1988年;HallstromおよびSamuelsson、1990年;Dennerstein、Smithら、1994年;BancroftおよびCawood、1996年;Avis、Stellatoら、2000年;Dennerstein、Dudleyら、2001年)。
【００３１】
他方で、膣萎縮の1つまたは複数の中等度または重度(MS)症状を伴う閉経後女性の約25%が、性的行為でMS疼痛を有さない。しかし、ベースラインでのMS疼痛の存在または非存在は、プラセボを上回る、DHEAの膣内投与による欲求および興奮の改善に対する影響を有さない[Table 1および2(表1および2);図9]。
【００３２】
FSDに対する膣内DHEAの任意の有益な効果は、性的機能障害の二次的な改善を伴い、外陰膣萎縮症状に対する治療効果に続発すると考えられていたが、局所膣内DHEAを用いた治療は、驚くべきことに、女性の性的機能に正の効果を有し、ベースライン時での性的行為での中等度から重度の疼痛または性交疼痛の存在または非存在の影響を伴わなかった(図9および図11を参照のこと)。実際に、女性の性的機能に対する効果は、性交疼痛に対する治療効果とは独立していることが見出された。故に、膣内DHEAは、外陰膣萎縮症状の存在に関係なく、女性におけるFSDの症状の効果的な治療でありうる。性的機能障害は、DHEA活性および減少に続発し、DHEA活性の減少は、閉経よりもずっと早く開始するようである(Labrie、1991年;Labrie、Luu-Theら、2005年;Labrie、2010年a;Labrie、2010年b)。このため、性的機能障害に対するDHEAの利益に対する性交疼痛の影響の非存在の本知見は、DHEAを使用し、VVA症状の非存在において、閉経前女性における性的機能障害を成功裏に治療できたことを示唆する。実際に、現実に、女性における全てのアンドロゲンが、閉経前および後の両方において、末梢組織におけるテストステロンおよびジヒドロテストステロン(DHT)へのDHEAの転換から由来する(Labrie、Martelら、2011年)。さらに、血清DHEAレベルは、年齢30歳までに減少を開始し、60%の喪失が、卵巣の有意な寄与を伴わない閉経時に既に観察された(Labrie、1991年; Labrie、Luu-Theら、2005年;Labrie、Belangerら、2006年)。このように、閉経前女性において観察された性的機能障害が、DHEA活性の欠如により起こることは当然である。性機能障害に対する性ステロイドの効果は、アンドロゲンに起因するように思われるため、中等度から重度の性交疼痛を有するまたは有さない女性におけるプラステロンの同様の有益な効果についての本知見は、この結論を強く裏付け、閉経前女性におけるアンドロゲンの欠乏に関連する性的機能障害が、DHEA活性(年齢30歳で減少を開始するアンドロゲンの唯一の供給源)の欠如に起因することを示す。
【００３３】
DHEAは、特許請求の範囲において言及する通り、(3β)-3-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-17-オン(5-デヒドロエピアンドロステロンまたはプラステロンとしても公知である)およびその医薬的に許容される形態、特に塩の略である。DHEAは、以下の式を有する。
【００３４】
【化１】
2019196404.tif 000003
【００３５】
それは、最初に、男性の尿からの分離後に報告された[Butenandt, Tscherning, Z. Physiol. Chem. 229、167、192(1934年);コレステロールから調製: Butenandtら、Z. Physiol. Chem. 237, 57(1935年)]。
【００３６】
膣内DHEAは、例えば、膣内膣坐剤、坐剤(WO 09/21323において記載される通り)、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、リングなどを用いて、膣において局所的に投与されるDHEAを意味する。
【００３７】
性的欲求低下障害(HSDD)は、特許請求の範囲において言及する通り、性的行為に従事する際での関心の厄介な欠如を意味する。
【００３８】
女性性的興奮障害(FSAD)は、特許請求の範囲において言及する通り、性的行為に従事する欲求にもかかわらず、興奮することの厄介な欠如を意味する。
【００３９】
女性オーガズム障害(FOD)は、特許請求の範囲において言及する通り、興奮にもかかわらず、オーガズムに達するための厄介な不全を意味する。
【００４０】
これらの障害は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版(DSM-IV)においてさらに定義されている。これらの定義は、診断基準を伴い、以下でも見出すことができる:
www.behavenet.com/capsules/disorders/hyposexdesdis.htm (HSDD)、
www.behavenet.com/capsules/disorders/fsexarsldis.htm (FSAD)および
www.behavenet.com/capsules/disorders/forgdis.htm (FOD)。
【００４１】
女性関心興奮障害(FIAD)は、欲求および性的興奮障害の同時存在である。
【００４２】
閉経は、卵巣周期および卵巣の任意の有意なホルモン活性の永久停止の結果としての、最後の自然卵巣誘導性月経期間に続き(Labrie、Martelら、2011年)、1年間の完全な無月経後に振り返って宣言される。閉経後女性は、このように、閉経を超えた成人女性であり、即ち、最後の生理後に起こる時間に入っている女性、、より正確には、卵巣が非活性になる時点に続く時間の全てである。
【００４３】
外陰および膣萎縮(VVA)は、性的行為中での膣乾燥、灼熱と掻痒、および膣疼痛を含みうる典型的な症状、ならびに傍基底細胞と表層上皮細胞の高い比率(5%未満の表層細胞)および膣pH>5.0を伴う成熟度指数を示す薄い膣上皮を伴う脆弱なまたは炎症を起こした膣および外陰部表面の所見と関連付けられる、閉経後のホルモン欠乏から結果として生じる状態である。
【実施例】
【００４４】
下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例証することだけを意図しており、本発明の範囲を、いかなる形でも限定することを意味しない。この試験(ERC-210)は、第III相前向き多施設無作為化プラセボ対照二重盲検試験である。本来のintention-to-treat(ITT)集団は、以下のDHEA濃度の毎日の膣坐剤を受けるように無作為化された216人の閉経後女性を含んだ:0.0%(53人の女性)、0.25%(3.25mg DHEA、53人の女性)、0.5%(6.5mg DHEA、56人の女性)、または1.0%(13mg DHEA、54人の女性)が、アプリケーターを用いて、就寝時に、12週間にわたり膣内に投与された(Labrie、Archerら、2009年b)。この集団の中で、1人の女性が、ベースラインでの性的機能パラメータについてのデータを有しておらず、そのため、患者の総数が215人に減少した。親油性基剤中にプラステロンを含むDHEA膣坐剤または坐剤[Vaginorm(商標)]が、Recipharm社(スウェーデン、カルルスクーガ)により製造された。本試験を、2つの相、すなわち、スクリーニング相、それに続く12週間の治療期間相に分けた。プロトコールは、Centre Hospitalier de l'Universite Lavalの施設内審査委員会(カナダ、ケベック)、マギル大学(カナダ、モントリオール)、Ethica(カナダ、モントリオール)、イースタンバージニア医科大学(米国、バージニア州、ノーフォーク)、およびWestern Institutional Review Board(米国、ロサンゼルス)により承認された。
【００４５】
包含基準および除外基準は、(Labrie、Archerら、2009年b)において記載される通りであった。書面によるインフォームドコンセントを、任意の試験に関連した手順の実行に先立ち、全ての被験者から得た。被験者は、病歴、健康診断、スクリーニングでの完全な婦人科検査を有していた。部分的な婦人科検査を実施し、1日目および全ての来診時での粘膜および薬物治療への耐性の局面を評価した。標準臨床検査、すなわち、血液学(全血球数および凝固を含む)、血液化学、および尿検査を、スクリーニング時、1日目、および全ての来診時に実施した。要約作表を準備し、観察の数、平均値または幾何平均、必要に応じて、SD;SEM、95%両側CI:連続変数についての中央値、最小値、および最大値;ならびにカテゴリーデータ用のカテゴリー当たりの数およびパーセンテージを表示した。統計分析は、特に明記しない限り、両側有意水準0.05で実施した。要約のカテゴリーは、一般的に、DHEA治療、0%(プラセボ)、0.25%、0.5%、および1.0%DHEAの用量レベルからなった。分析のためのエンドポイントは、以下からなった:欲求/関心、興奮、およびオーガズムを、ASFアンケートおよびMENQOLアンケートを使用し、スクリーニング時、1日目、ならびに4、8、および12週目に、女性により自己評価された。ベースラインは、1日目での値として定義し、試験治療の最初の使用前に得られ、ベースラインから12週までの変化を、各々の参加者について、各々のドメインエンドポイントについて算出した。DHEAの各々の用量をプラセボと比較する分析を、共分散分析により実施し、ベースライン値を共変量として使用した。欠損値を、最後になされた観察により置き換えた。
【００４６】
MENQOLアンケートの性的ドメインにより対象となる3つの質問は、性的欲求における変化、親密さの回避、および性的行為中での膣乾燥がある。本発明者らの以前の刊行物(Labrie、Archerら、2009年a)において、ベースラインおよび12週目でスコア値を有する女性だけを算出において使用したが、本評価では、12週目のデータが欠損している場合、ベースライン後に得られた最後の値を用いた。さらに重要なことに、本分析は、応答の点において両群間の可能な差を検出するために、ベースラインでの性的行為で中等度または重度(MS)疼痛を有した女性について、およびベースラインでのMS疼痛を有していなかった女性について別々に作られる。女性の数は、分布が、MSを伴うおよび伴わない女性の間で作られた後、一部の群において、一部のパラメータについて、12と低いため、算出は、また、3つのプラステロン用量の組み合わせを用いて実施されているが、女性の数は、対応するプラセボ群において低いままである。
【００４７】
Table 1(表1)および図1において見ることができる通り、性的欲求は、12週目に、プラセボにおいて、22%(P=0.016)、51%(P=0.0047)、31%(P=0.2845)、および48%(P=0.0072)、DHEA群において、0.25%、0.5%、1.0%、それぞれ改善されている。DHEA群についてのp値は、常に、プラセボと比較した値についてであるが、プラセボ群は、常に、この図および以下の図において、ベースラインと比較される。53〜56人の女性が、各々の群において、ITT分析について評価可能である。また、53人のプラセボ処置された女性は、プラステロン(0.25%、0.5%、1.0%)を受けた全ての女性(n=163)の群と比較した場合、性的欲求のスコアが、プラステロン群において44%改善されることが(プラセボ効果と比較し、p=0.0083)、Table 1(表1)および図1において見ることができる。
【００４８】
Table 1(表1)において示す通り、ベースラインでの性的行為でMS疼痛を伴わない群において12〜16人の女性が、およびMS疼痛を伴う群において37〜43人の女性が評価可能である。このように、ベースラインでMS疼痛を有する女性の約75%と比較し、MS疼痛を有さない女性の約25%がいる。無MS疼痛における少数の女性にも関わらず、性的欲求が、無MS疼痛DHEA群における0%、0.25%、0.5%、および1.0%において、それぞれ6.1%(p=0.4890)、61%(p=0.0002)、-8.1%(p=0.3158)、および35%(p=0.0551)改善されることが、Table 1(表1)および図1において見ることができる。対応するMS疼痛群における改善は、27%(p=0.0154)、48%(p=0.1746)、36%(p=0.5876)、および53%(p=0.0332)である。全てのプラステロン治療を受けた女性で、プラセボと比較した場合、性的欲求の40.2%増加(p=0.0073)が、無MS疼痛群において観察され、45%増加(p=0.1058)が、ベースラインでMS疼痛を伴う女性の群において観察される。
【００４９】
MENQOLの2番目の質問(すなわち、親密さを回避すること)を考慮する場合、22%(p=0.0072)、43%(p=0.0411)、41%(p=0.0431)、および50%(p=0.0038)のスコアのおける減少が、0%、0.25%、0.5%、および1.0% DHEA全群において、それぞれ観察される(Table 1(表1)および図2)。プラステロン治療群を組み合わせた場合、親密さを回避するスコアの重症度が、44.8%改善される(p=0.0047)(図2、Table 1(表1))。無MS疼痛群について、9.2%(p=0.6575)、49%(p=0.0233)、13%(p=0.0502; NS対ベースライン)、および27%(p=0.2715)の変化が、対応する群で観察される。性的行為群でのMS疼痛において、他方で、25%(p=0.0051)、41%(p=0.2215)、43%(p=0.1463)、および56%(p=0.0064)の改善が、対応するDHEA用量を用いて観察される。プラセボを、全てのプラステロン治療女性の群と比較した場合、36.6%(p=0.0313)および46.4%(p=0.0271)の改善が、無MS疼痛群およびMS疼痛群において、それぞれ観察される。
【００５０】
MENQOLの3番目の質問(すなわち、性交中での膣乾燥または潤滑)を考慮する場合、異なる群において、、12週目に、ベースラインと比較して、0%、0.25%、0.5%、および1.0% DHEA群において、膣乾燥が23%(p=0.0004)、45%(p=0.0032)、50%(p=0.0003)、および54%(p<0.0001)、それぞれ改善したことを、Table 1(表1)および図3において見ることができる。全プラステロン群について分析した場合、膣乾燥スコアが、49.9%改善している(プラセボと比較し、p<0.0001)。対応する無MS疼痛群において、膣乾燥が、0%(p=1.00)、47%(p=0.0032)、31%(p=0.0234;NS対ベースライン)、および31%(p=0.0357;NS対ベースライン)改善した。MS群において、他方で、29%(p<0.0001)、45%(p=0.070)、52%(p=0.0056)、および60%(p=0.0004)の減少が、同じ治療群において観察された。3つのプラステロン用量の女性を、無MS疼痛群およびMS疼痛群と組み合わせた場合、38.2%(p=0.0028)および52.4%(p=0.0009)の改善が、それぞれ観察される。
【００５１】
興味深いことに、MENQOL(性的ドメイン)の3つの性的機能に関する質問の組み合わせに従い、22%(p=0.0001)、47%(p=0.0003)、42%(p=0.0022)、および51%(p<0.0001)の改善が、0%、0.25%、0.5%、および1.0% DHEA群において、それぞれ観察される(Table 1(表1)、図4)。異なるプラステロン用量を受けた女性を組み合わせることによって、性的ドメインの重症度スコアが46.7%改善された(プラセボと比較し、p<0.0001)。MS疼痛を伴わない群を分析する場合、4.3%(p=0.6944)、53%(p<0.0001)、16%(p=0.0194)、および31%(p=0.0176)の減少が、対応する群において観察され、27%(p<0.0001)、45%(p=0.0298)、45%(p=0.0203)、および57%(p=0.0001)の改善が、MS疼痛群において観察される。MS疼痛を伴わないおよび伴う女性を別々に分析する場合、重症度スコアは、39.2%(p=0.0003)および48.4%(p=0.00007)、それぞれ改善する。
【００５２】
また、MENQOLアンケートのサマリースコアの重症度が、プラステロンを用いて治療された全ての女性の群を考慮する場合、20.8%(プラセボと比較し、p=0.0023)改善していることを、Table 1(表1)において見ることができる。無MS疼痛群およびポジティブMS疼痛群において、18%(p=0.0475)および21.4%(p=0.0148)のサマリースコアのそれぞれの改善が観察される。
【００５３】
性的機能障害を研究するために、本発明者らの試験において使用された他のアンケートは、簡易性的機能(ASF)アンケートであった。ASFの欲求ドメインを分析する場合、8.7%(p=0.0458)、31%(p=0.0260)、13%(p=0.5193)、および22%(p=0.0322)の改善が、0%、0.25%、0.5%、および1.0% DHEA群において、それぞれ観察されることが、Table 2(表2)および図5において見ることができる。他方で、ASF欲求ドメインの21.0%改善を示す(p=0.0436)。MS疼痛を伴わない群を考慮する場合、膣内プラステロンを用いて治療された全ての女性の群において、-1.2%(p=0.9028)、31%(p=0.0337)、4.8%(p=0.3706)、および3.7%(p=0.5372)の改善が、対応するMS疼痛群における12%(p=0.0134)、32%(p=0.1349)、16%(p=0.8546)、および29%(p=0.0341)と比較して観察される。14.0%(p=0.1273)および24.9%(p=0.1312)の対応する改善が、プラステロン対プラセボを用いて治療された全ての女性についての無MS疼痛群およびMS疼痛群において観察される。
【００５４】
ASFの興奮-感覚ドメインを分析する場合[Table 2(表2)、図6]、8.6%(p=0.5584)、80%(p=0.0673)、72%(p=0.0498)、および64%(p=0.0039)の改善が、0%、0.25%、0.5%、および1.0% DHEAを用いて治療された全群において、それぞれ観察される。プラステロンを用いて治療された全ての女性を考慮する場合、興奮/感覚ドメインの71.2%改善(p=0.0064)が、観察される。MS疼痛を伴わない女性を分析する場合、-5.3%(p=0.8912)、43%(p=0.3539)、103%(p=0.1137)、および30%(p=0.4486)の変化が、対応するMS疼痛群における12%(p=0.4244)、97%(p=0.1024)、66%(p=0.1623)、および72%(p=0.0023)と比較して観察される。プラステロンを用いて治療された女性の3群を組み合わせ、対応するプラセボ群と比較する場合、52.7%(p=0.1963)および76.2%(p=0.0132)の改善が、MS疼痛を伴わないおよび伴う女性について、それぞれ観察される。
【００５５】
興奮-潤滑ドメインを分析する場合、45%(p=0.0183)、159%(p=0.0233)、159%(p=0.0058)、および135%(p=0.0007)の変化が、0%、0.25%、0.5%、および1.0% DHEAを用いて治療された女性の全群について、それぞれ観察される(Table 2(表2)および図7)。ASF感覚/潤滑スコアの149%改善(P=0.0006)が、プラセボと比較し、女性の組み合わせたプラステロン治療群について得られる。MS疼痛を伴わない女性を分析する場合、17%(p=0.6465)、95%(p=0.1521)、106%(p=0.2200)、および63%(p=0.2755)の改善が、ベースラインでMS疼痛を伴う対応する群についての53%(p=0.0172)、189%(p=0.0556)、170%(p=0.0129)、および162%(p=0.0007)と比較して観察される。全てのプラステロン治療された女性の群をプラセボと比較した場合、84.6%(p=0.1254)および171%(p=0.0014)のそれぞれの改善が、ベースラインでMS疼痛を伴わないおよび伴う女性について観察される。
【００５６】
ASFアンケートのオーガズムドメインを分析する場合、強いプラセボ効果が、3つの以下の質問の複合への応答において観察される;a)過去4週間にわたり、貴方は、性的行為(パートナーを伴うまたは伴わないであろう)に参加した場合、どのくらい頻繁に、貴方はオーガズムを有したか;b)過去4週間にわたり、一般的に、貴方が有したオーガズムは、どのくらい快感であったか、および;c)過去4週間にわたり、一般的に、貴方がオーガズムに達することは、どのくらい簡単であったか?各々の群の比較的少数の被験者を用いて、1.0% DHEAを用いて治療された女性の全群についてのp値0.0838、および、0.5% DHEAを用いて治療された、ベースラインでMS疼痛を伴わない女性の群についてp値0.0737にもかかわらず、いずれの群においても統計的有意性には至らなかった[Table 2(表2)]。プラステロン治療された女性の組み合わせた3群を、プラセボと比較する場合、62.4%(p=0.2378)、55.3%(p=0.1297)、および64.3%(p=0.5424)の改善が、全群、無MS疼痛群、およびMS疼痛群について、それぞれ観察される。
【００５７】
ASFのサマリースコアを全群について分析する場合、観察された改善は、0%、0.25%、0.5%、および1.0%群において、それぞれ16%(p=0.0563)、54%(p=0.0445)、39%(p=0.0984)、および48%(p=0.0047)である[Table 2(表2)および図8]。プラステロン治療された女性の3群の組み合わせとプラセボとの比較によって、サマリースコアの46.6%(P=0.0083)の改善が示される。無MS疼痛群において、変化は、-1.0%(p=0.9567)、42%(p=0.0881)、31%(p=0.1149)、および21%(p=0.3073)であり、21%(p=0.0226)、59%(p=0.1399)、42%(p=0.3085)、および57%(p=0.0046)の変化が、MS疼痛群において観察される。他方で、31.1%(p=0.0807)および52.1%(p=0.0306)の改善が、ベースラインで無MS疼痛またはMS疼痛を有する、DHEA治療された女性の組み合わせた群において見られる[Table 2(表2)]。
【００５８】
3つのDHEA用量後の性的ドメイン(欲求、親密さの回避、膣乾燥の合計)におけるベースラインからの変化率を、MENQOLアンケートにおいて組み合わせる場合、33.3%および49.0%の平均変化率が、それぞれ非MS疼痛群およびMS疼痛群において観察される[Table 1(表1)]。プラセボからの差を考慮し、このようにプラセボ効果を除去する場合、3つのDHEA群の組み合わせ後の平均変化率は、無MS疼痛群およびMS疼痛群について、それぞれ34.9%(p<0.01)および21.4%(p<0.01)であり、ベースラインでのMS疼痛を伴うおよび伴わない女性を組み合わせた全群における24.7%(P<0.01)の変化を伴う[Table 3(表3)]。同じ分析を、ASFアンケートのサマリースコアを用いて作った場合、プラセボからの差は、性的行為群での非MS疼痛群およびMS疼痛において、それぞれ32.1%(NS)31.7%(p<0.05)であり、全群において31.0%(p<0.01)の変化を伴う[Table 3(表3)]。意味のある結論を出すには精度が低過ぎるASFアンケートのオーガズムを除き、MENQOLの全ての質問について、およびASFの全てのドメインについて、ベースラインでの性的行為でMS疼痛を有するまたは有さない女性間に、プラセボを上回る、応答における差の徴候がないことが、Table 3(表3)において見ることができる。これらの比較は、図9においてより容易に見ることができる。  
【００５９】
Table 1および2(表1および2)において既に見ることができる通り、MENQOLおよびASFアンケートの両方において試験された全てのパラメータについて、全群において観察されたプラセボ効果が、実際に、ベースライン時での性的行為でMS疼痛を有する女性に完全に起因している。実際には、MENQOLアンケートの性的ドメイン(質問27、28、および29)について、包括的なプラセボ効果は、MS疼痛を有する女性における27%と比較し、ベースラインでMS疼痛を有さない女性の群において4.3%である[Table 1(表1)、図10A]。ASFサマリースコアについて、無MS疼痛群およびMS疼痛群において、包括的なプラセボ効果が、それぞれ-1.0%および21%で算出される[Table 2(表2);図10B]。図10においても見ることができる通り、ベースラインでのMS疼痛を伴う女性においてほぼ排他的に存在するプラセボ効果の同じ観察が、MENQOLの全ての個々の質問およびASFの全てのドメインに適用される。
【００６０】
次に、ベースラインでの性的機能障害の重症度スコアが、女性の2つの異なる群、すなわち、ベースラインでの性的行為でMS疼痛を伴わない女性および伴う女性において異なりうるという可能性を検討することは、興味深い。Table 4(表4)において見ることができる通り、MENQOLアンケートにおける性的欲求についての平均スコアは、性的行為でのMS疼痛を伴わないおよび伴う女性の群において、それぞれ3.34および4.38であった。同じ群において、親密さを回避する平均スコアは、それぞれ2.96および4.78であり、4.42および6.76のそれぞれの値が、性的行為での膣乾燥について観察された。MENQOLの全性的ドメインの重症度スコアを、性的行為でMS疼痛を伴わないおよび伴う女性において、それぞれ3.60および5.31で測定した。
【００６１】
ASFアンケートについて、性的欲求、興奮/感覚、興奮/潤滑、およびオーガズムについての平均重症度スコアは、ベースラインでMS疼痛を伴わないおよび伴う女性の群において、それぞれ12.69および12.02(最大=30)、3.41および4.28(最大=20)、1.53および1.64(最大=10)ならびに3.29および3.46(最大=15)であった。サマリースコアについては、20.69および21.39の値が、同じ群において観察された(Table 5(表5))。
【００６２】
潜在的に大きなプラセボ効果が、性機能障害に関する試験についての一般的な問題である。このため、同じグラフ(図11A)上で、プラセボ効果について観察された変化ならびに、MENQOLアンケートにより評価された、欲望、親密さの回避、膣乾燥、および全性的ドメインにおける、プラセボを上回る変化を直接的に比較することは興味深い。最も興味深いことに、無MS疼痛群およびMS疼痛群間の主要な差は、上で言及した通り、プラセボ効果においてである。実際には、プラセボ効果における全変化(MENQOLの3つの質問の合計)は、ベースラインでの無MS疼痛と比較した、MS疼痛を有する女性における5.3倍高いプラセボ効果について、Table 1(表1)の無MS疼痛群およびMS疼痛群におけるそれぞれ15.3%および81.0%から算出する。
【００６３】
Table 3(表3)において見ることができる通り、MENQOLの性機能ドメインにおけるプラセボを上回る変化(MENQOLの同じ3つの質問)が、それぞれ無MS疼痛群およびMS疼痛群について、それぞれ99.7%および62.8%である。結果として、MENQOLアンケートにおける特定の(プラセボを上回る)効果は、非MS疼痛群およびMS疼痛群において、プラセボを上回る、グローバルな5.5および0.78倍の増加をそれぞれ示した。このように、ベースライン時にMS疼痛を伴わない女性における(プラセボを上回る)性機能障害の改善の6.8倍より高い特異性を示す。
【００６４】
図11Bにおいて例証する通り、同様の知見が観察され、ASFアンケートにおいて非MS疼痛群およびMS群についてのプラセボ変化の合計が、それぞれ6.4%および127%であり(Table 2(表2))、対応する群におけるプラセボを上回る変化の合計は、それぞれ200.2%および209.4%である(Table 3(表3))。プラセボと比べて、はるかに高い変化が、非MS群において観察されるのは、本データから明らかであり、ASFアンケートにおいては6.4%のプラセボ効果だけが観察される一方、プラセボを上回る31.6倍増加(3060%増)について202.2%の特定の(プラセボを上回る)効果が観察される。他方で、MS群において、プラセボおよびプラセボを上回る変化は、はるかに低い1.6倍(65%)のプラセボを上回る増加について、それぞれ127%および209.4%である。女性の非MS疼痛群におけるDHEAの効果の特異性は、このように、ベースラインで中等度から重度(MS)疼痛を有する女性の群においてよりも30倍高い。
(参考文献)
【００６５】
【表１Ａ】
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【００６６】
【表１Ｂ】
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【００６７】
【表２Ａ】
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【００６８】
【表２Ｂ】
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【００６９】
【表３】
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【００７０】
【表４】
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【００７１】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における閉経特異的な生活の質(MENQOL)アンケートの性的欲求のスコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図２】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における閉経特異的な生活の質(MENQOL)アンケートの親密さの回避のスコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図３】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における閉経特異的な生活の質(MENQOL)アンケートの性交中での膣乾燥のスコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図４】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における閉経特異的な生活の質(MENQOL)アンケートのサマリースコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図５】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における簡易性的機能(ASF)アンケートの欲求ドメインのスコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図６】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における簡易性的機能(ASF)アンケートの興奮-潤滑ドメインのスコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図７】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における簡易性的機能(ASF)アンケートの興奮-潤滑ドメインのスコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図８】ベースラインでの性的行為で中等度または重度疼痛を伴わないまたは伴う閉経後女性における簡易性的機能(ASF)アンケートのオーガズムドメインのスコアに対する、12週間にわたり0.0%、0.25%、0.5%、および1.0%デヒドロエピアンドロステロン(DHEA;プラステロン)を毎日膣内適用した効果。データは、また、3つのプラステロン用量の合計について提示する。データは、平均値±SEMとして表現する;p値は、ベースラインと比較される、プラセボ群(0% DHEA)を除く、全てのDHEA用量でのプラセボとの比較である。
【図９】全群(全ての女性)における、ならびに、ベースラインでの性的行為で中等度から重度の疼痛を伴わないおよび伴う女性における、0.25%、0.5%、および1.0% DHEAを毎日膣内投与することにより誘導される、MENQOLおよびASF質問/ドメインの重症度スコアの、プラセボを上回る平均変化。
【図１０】ベースラインでの性的行為で中等度/重度の疼痛を伴わない(無MS)および伴う(MS)閉経後女性における、MENQOLの性的ドメインおよび簡易性的機能(ASF)アンケートのドメインへの応答における、ベースラインの%として表現した、プラセボ効果に対する、12週間にわたり、プラセボ座剤を毎日膣内適用した効果の比較。
【図１１】MENQOL(A)およびASF(B)アンケートの種々の質問/ドメインについての、ベースラインでの非MS群およびMS群(ベースラインでMS疼痛を伴うおよび伴わない全ての女性の合計を、比較のために含む)における、プラセボ効果およびプラセボを上回る変化の比較。データは、Table 1、2、および3(表1、2、および3)からである;*,プラセボに対してp<0.05および**プラセボに対してp<0.01(プラステロン効果)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月29日(2019.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外陰膣萎縮の症状を患っていない閉経前の女性において、女性性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オーガズム障害、および女性性的関心興奮障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態の治療のための膣内医薬の製造におけるDHEAの使用。
【請求項２】
外陰膣萎縮の症状を患っていない閉経前の女性において、女性性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オーガズム障害、および女性性的関心興奮障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態の治療のための、DHEAおよび膣投与のために適した医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を内部に有する容器を含む医薬品であって、前記医薬組成物の使用を指示する表示をさらに含む医薬品。
【外国語明細書】
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