(57)【要約】      （修正有）【課題】静脈内投与のために、比較的高いｐＨ値で改善された溶解度を有する、特定の化合物、またはその塩の処方物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはそのＬ−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、医薬処方物。2019196361.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019196361.tif 000011
の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、またはそのＬ−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、医薬処方物。
【請求項２】
前記バッファーがリン酸バッファーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記リン酸バッファーがリン酸ナトリウムバッファーである、請求項２に記載の医薬処方物。
【請求項４】
前記リン酸バッファーが、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の医薬処方物。
【請求項５】
前記リン酸バッファーがリン酸二水素ナトリウム一水和物である、請求項４に記載の医薬処方物。
【請求項６】
前記リン酸バッファーがリン酸水素二ナトリウム二水和物である、請求項４に記載の医薬処方物。
【請求項７】
前記リン酸バッファーが２種類以上のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである、請求項３に記載の医薬処方物。
【請求項８】
前記リン酸バッファーが２種類のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである、請求項７に記載の医薬処方物。
【請求項９】
一方のリン酸ナトリウムバッファーがリン酸二水素ナトリウム一水和物であり、もう一方がリン酸水素二ナトリウム二水和物である、請求項８に記載の医薬処方物。
【請求項１０】
液体形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬処方物。
【請求項１１】
固体形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬処方物。
【請求項１２】
凍結乾燥粉末の形態である、請求項１１に記載の医薬処方物。
【請求項１３】
液体形態である場合、または液体形態を与えるために液体担体に添加された場合に、約４．８〜約５．４のｐＨにある、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬処方物。
【請求項１４】
前記液体形態が約４．８〜約５．２のｐＨにある、請求項１３に記載の医薬処方物。
【請求項１５】
前記処方物が液体形態である場合または液体形態を与えるために担体に添加された場合に、前記リン酸バッファーが約５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの液体形態での濃度にある、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬処方物。
【請求項１６】
前記リン酸バッファーが（ｉ）約５０ｍＭ；または（ｉｉ）約１００ｍＭ；または（ｉｉｉ）約２００ｍＭの濃度にある、請求項１５に記載の医薬処方物。
【請求項１７】
再構成可能な粉末を与えるために凍結乾燥に好適な液体医薬処方物であって、
約４８ｍｇ／ｍＬ〜約５２ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ）（遊離塩基当量）の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩と；
約２４ｍｇ／ｍＬ〜約２７ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２５．５９ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム一水和物（または同等量のその無水物形態または二水和物形態）と；
約１．７５ｍｇ／ｍＬ〜約２．７５ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２．２８ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム二水和物（または同等量のその無水物形態または一水和物形態）と
を含有する水溶液を含んでなる、医薬処方物。
【請求項１８】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩と、リン酸バッファー（例えば、本明細書に定義されたリン酸ナトリウムバッファー）とを含んでなる、乾燥した凍結乾燥形態の医薬処方物であって、
前記リン酸バッファーは、前記処方物が注射または注入のために水性液体担体で再構成され、４０ｍｇ／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌ（例えば、およそ５０ｍｇ／ｍｌ）の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩の濃度を有する溶液を与える場合に、該溶液が約４．６〜約５．４（例えば、約４．８〜約５．２）の範囲のｐＨを有するような量で存在する、医薬処方物。
【請求項１９】
界面活性剤、乳化剤およびシクロデキストリンから選択される１種類以上の補助賦形剤を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬処方物。
【請求項２０】
界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）を含有する、請求項１９に記載の医薬処方物。
【請求項２１】
凍結乾燥形態の医薬処方物を製造する方法であって、
本明細書に定義されたリン酸バッファーまたはコハク酸バッファーを含有する水性担体中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩の溶液を形成する工程であって、前記溶液が約４．６〜約５．４の範囲、例えば約４．８〜約５．２、のｐＨを有する前記工程と、
その後、前記溶液を凍結乾燥する工程と
を含む、方法。
【請求項２２】
補助化合物をさらに含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬処方物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に定義された医薬処方物と、本明細書に定義されたさらなる治療薬とを含んでなる、組合せ物。
【請求項２４】
癌を治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬処方物、または請求項２３に記載の組合せ物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項２５】
癌の治療に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬処方物。
【請求項２６】
（ｉ）前記癌が、頭頸部癌、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、甲状腺、前立腺、胃腸系、もしくは皮膚の癌、リンパ系もしくは骨髄系の造血器腫瘍、および中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍から選択され；または
（ｉｉ）前記癌が、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌および神経膠腫から選択され；または
（ｉｉｉ）前記癌が、前立腺の癌、消化管間質腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、甲状腺癌、濾胞癌、黒色腫、およびＥｒｂＢ２陽性乳癌から選択され；または
（ｉｖ）前記癌が、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌および神経膠腫から選択され；または
（ｖ）前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ突然変異に関連する黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌、および多発性骨髄腫から選択され；または
（ｖｉ）前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、ＢＲＡＦ突然変異に関連する黒色腫、およびＡＬＫ陽性非小細胞肺癌から選択される、請求項２４に記載の方法または請求項２５に記載の使用のための医薬処方物。
【請求項２７】
前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ突然変異に関連する黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌；および多発性骨髄腫から選択される、請求項２６に記載の方法または使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーを含み、改善された溶解度を有する、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、またはその塩の処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（以下、式（Ｉ）の化合物という）およびその塩は、米国特許第７，７００，６２５号において熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の阻害剤であると開示されている。これらの化合物は、癌などのＨｓｐ９０により媒介される疾患の治療に有用である。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物の乳酸塩の現在の処方物としては、ｐＨ４．０の非緩衝溶液が挙げられる。しかしながら、ｐＨが上昇すると式Ｉの化合物の乳酸塩の溶解度が低下することが観察された。従って、静脈内投与のために、比較的高いｐＨ値で改善された溶解度を有する、式Ｉの化合物、またはその塩の追加の処方物が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019196361.tif 000002
の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、またはそのＬ−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、医薬処方物に関する。
【０００５】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、上記の医薬処方物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【発明の具体的説明】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、米国特許第７，７００，６２５号において開示されている。予想外に、式（Ｉ）の化合物またはその塩の溶解度は、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーの存在下で、比較的高いｐＨ範囲で上昇することが発見されている。また、驚くべきことに、比較的高いｐＨ範囲でのこの化合物またはその塩の溶解度を改善するのに総てのバッファーが有用であるわけではないことも発見されている。
【０００７】
従って、一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2019196361.tif 000003
の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、またはそのＬ−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、医薬処方物を提供する。
【０００８】
本発明の処方物は、本明細書では便宜上「本発明の処方物」または「本発明の医薬処方物」または「本発明の緩衝処方物」ということができる。
【０００９】
本発明の処方物は、それらを例えば、非経口的に投与する(admininistered)ことができるように、液体形態で提供することができる。従って、例えば、処方物は、注射または注入による投与に好適な溶液または懸濁液として処方することができる。
【００１０】
一つの実施態様では、本発明の処方物は溶液である。
【００１１】
あるいは、本発明の処方物は、上記に定義された液体形態の処方物を与えるために、好適な液体担体（例えば、滅菌水または注射水などの水性担体）と混合することができる乾燥した形態で提供することができる。例えば、本発明の処方物は、粉末もしくは顆粒の形態でまたは凍結乾燥形態で提供することができる。
【００１２】
一つの特定の実施態様では、本発明の処方物は凍結乾燥形態で提供される。
【００１３】
本発明の液体処方物は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ；例えば、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ〜約９６ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌ；または約４０ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ；または約４５ｍｇ／ｍｌ〜約５５ｍｇ／ｍｌ；例えば、およそ５０ｍｇ／ｍｌの、式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の量を含有することができる。
【００１４】
本発明の処方物が乾燥した形態である場合、その処方物を水性担体などの液体担体、例えば、０．９％生理食塩水、５％デキストロースまたは注射水と混合したときに、式（Ｉ）の化合物の約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ（例えば、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約９５．７ｍｇ／ｍＬ）、または約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ〜約９６ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌ；または約４０ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ；または約４５ｍｇ／ｍｌ〜約５５ｍｇ／ｍｌの範囲；例えば、およそ５０ｍｇ／ｍｌの濃度を提供するのに十分な式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の量をそれらは含有し得る。
【００１５】
一つの実施態様では、前記バッファーはリン酸バッファーである。
【００１６】
別の実施態様では、前記バッファーはコハク酸バッファーである。
【００１７】
さらなる実施態様では、前記バッファーは混合リン酸／コハク酸バッファーである。
【００１８】
リン酸バッファーは、所望により、リン酸塩に加えて他の緩衝剤を含有し得る。例えば、リン酸バッファーは、ホウ酸塩またはクエン酸塩を含有し得る。しかしながら、一つの実施態様では、リン酸バッファーは他の緩衝剤を含有しない。
【００１９】
本発明の処方物に使用されるリン酸バッファーは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸バッファー、例えば、リン酸ナトリウムバッファーなどであり得る。
【００２０】
従って、別の実施態様では、本発明は、リン酸バッファーがリン酸ナトリウムバッファーである本発明の医薬処方物を提供する。
【００２１】
本発明の処方物を製造するために使用されるリン酸ナトリウムは、例えば、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムまたはそれらの混合物であり得る。
【００２２】
リン酸ナトリウム（例えば、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムまたはそれらの混合物）は、無水形態で、または水和形態で、または無水形態および水和形態の混合物で使用することができる。例えば、リン酸二水素ナトリウムは、その一水和物の形態で使用し得るのに対し、リン酸水素二ナトリウムはその二水和物の形態で使用し得る。
【００２３】
従って、一つの実施態様では、リン酸バッファーはリン酸二水素ナトリウム（例えば、その一水和物）である。
【００２４】
別の実施態様では、リン酸バッファーはリン酸水素二ナトリウム（例えば、その二水和物）である。
【００２５】
さらなる実施態様では、リン酸バッファーは、２種類以上のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである。例えば、リン酸バッファーは、２種類のリン酸ナトリウムバッファーの組合せであり得る。一つの特定の実施態様では、処方物は、第１のリン酸ナトリウムバッファーおよび第２のリン酸ナトリウムバッファーを含有し、ここで、第１のリン酸ナトリウムバッファーはリン酸二水素ナトリウム（例えば、一水和物形態のもの）であり、第２のリン酸ナトリウムバッファーはリン酸水素二ナトリウム（例えば、二水和物形態のもの）である。
【００２６】
リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムの割合は、処方物の所望のｐＨ値を提供するように変化させることができることは理解されよう。必要に応じて、最終ｐＨに調整するために酸または塩基が添加され得る。
【００２７】
同様に、処方物を製造するためにリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムの一方だけを使用する場合、処方物のｐＨを必要な値に調整するために酸または塩基が添加され得る。
【００２８】
コハク酸バッファーは、コハク酸を水に溶かし、その後、所望のｐＨを与えるために塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムなど）を添加することによって製造することができる。
【００２９】
別の実施態様では、本発明の医薬処方物は、酸または塩基が添加されているものである。酸または塩基は、医薬組成物のｐＨ値を調整するために使用される。従って、処方物は、処方物に添加された酸または塩基の陰イオン特性または陽イオン特性を有することになる。
【００３０】
従って、一つの実施態様では、添加された酸が塩酸であり、そのため、塩化物イオンが処方物中に存在する、本発明の医薬処方物が提供される。
【００３１】
別の実施態様では、添加された塩基が水酸化ナトリウムであり、そのため、ナトリウムイオンが処方物中に存在する、本発明の医薬処方物が提供される。
【００３２】
本発明の処方物は、典型的には、液体形態で与えられた場合または液体形態を与えるために液体担体に添加された場合に、それらが約４．６〜約５．４、例えば、約４．８〜５．４、または約４．８〜約５．２の範囲のｐＨを有するように処方される。
【００３３】
従って、別の実施態様では、本発明の医薬処方物は約４．６〜約５．４のｐＨにある。
【００３４】
別の実施態様では、本発明の医薬処方物は約４．８〜約５．２のｐＨにある。
【００３５】
別の実施態様では、本発明の医薬処方物は約４．８〜約５．４のｐＨにある。
【００３６】
所望のｐＨの処方物を提供するのに必要なリン酸バッファーまたはコハク酸バッファーの濃度は、典型的には、約５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの範囲となる。
【００３７】
従って、本発明の医薬処方物の別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの濃度にある。
【００３８】
別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約５０ｍＭの濃度にある。
【００３９】
別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約１００ｍＭの濃度にある。
【００４０】
別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約２００ｍＭの濃度にある。
【００４１】
本発明の医薬処方物は、最初に、バルク溶液として製造した後、投与の前に担体液（例えば、水性担体液）と混合することによって後に再構成することができる乾燥した粉末処方物を与えるために凍結乾燥し得る。
【００４２】
乾燥した粉末処方物に凍結乾燥することができるバルク液体処方物は、本発明のさらなる実施態様となる。
【００４３】
特定の実施態様では、本発明は、再構成可能な粉末を与えるために凍結乾燥に好適な医薬液体処方物であって、
約４８ｍｇ／ｍＬ〜約５２ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ）（遊離塩基当量）の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩と；
約２４ｍｇ／ｍＬ〜約２７ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２５．５９ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム一水和物（または同等量のその無水物形態または二水和物形態）と；
約１．７５ｍｇ／ｍＬ〜約２．７５ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２．２８ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム二水和物（または同等量のその無水物形態または一水和物形態）と：
を含有する水溶液を含んでなる、処方物を提供する。
【００４４】
バルク溶液は凍結乾燥に付される。従って、容器（例えば、バイアル）に、ある量（例えば、およそ５．３ｍＬ）のバルク溶液を充填し、その後、フリーズドライし、薬品を製造する。薬品のバイアルは、例えば、１０ｍＬの注射水、０．９％塩化ナトリウムまたは５％デキストロース溶液で再構成し、バルク溶液でのおよそ半分の、個々の成分の濃度を与える。
【００４５】
凍結乾燥処方物は本発明のさらなる実施態様を構成する。
【００４６】
従って、本発明の別の実施態様では、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩と、リン酸バッファー（例えば、本明細書に定義されたリン酸ナトリウムバッファー）とを含んでなる、乾燥した凍結乾燥形態の医薬処方物であって、前記リン酸バッファーは、前記処方物が注射または注入のために水性液体担体で再構成され、２０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌ（例えば、およそ２５ｍｇ／ｍｌ）の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩の濃度を有する溶液を与える場合に、前記溶液が約４．６〜約５．４の範囲のｐＨを有するような量で存在する、医薬処方物が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様では、凍結乾燥形態の医薬処方物を製造する方法であって、本明細書に定義されたリン酸バッファーを含有する水性担体中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩の溶液を形成する工程であって、ここで、前記溶液は、約４．８〜約５．２の範囲のｐＨを有する、工程と、その後、前記溶液を凍結乾燥する工程とを含む、方法が提供される。
【００４８】
前記方法は、１回以上のｐＨ検査および／または調整工程を含んでなり得る。ｐＨの調整は、塩酸などの酸または水酸化ナトリウムなどの塩基を添加することによって達成され得る。例えば、リン酸バッファーを水性担体中に溶かして緩衝溶液を得、緩衝溶液のｐＨを測定し、必要に応じて所望のｐＨに調整し、緩衝溶液に（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩を添加し得る。その後、その溶液のｐＨを測定し、必要に応じて、調整し得る。
【００４９】
従って、凍結乾燥の前に、ｐＨを所望の値にするために、バルク処方物に酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）が添加され得る。例えば、処方物のｐＨを約５．０にするために、ある量の１Ｍ塩酸（またはより高い容量のより低い濃度のＨＣｌ溶液、例えば、０．５Ｍなど）を添加し得る。あるいは、処方物のｐＨを約５．０にするために、ある量の１Ｍ水酸化ナトリウム（またはより高い容量のより低い濃度のＮａＯＨ溶液、例えば、０．５Ｍなど）を添加し得る。
【００５０】
前記方法は、溶液の凍結乾燥の前に１回以上の濾過工程を含んでなり得る。例えば、溶液を滅菌濾過した後、凍結乾燥のために１つ以上の容器（例えば、バイアル）に充填し得る。
【００５１】
治療用途
本明細書に定義された医薬処方物は、単独の治療薬として投与することができ、またはそれらは、特定の病態、例えば、本明細書に定義された癌などの新生物性疾患の治療のために１以上の他の化合物（また、本明細書では「補助化合物」という）との併用療法で投与することができる。式（Ｉ）の化合物と（同時であれまたは異なる時間間隔であれ）一緒に投与し得る他の治療薬または治療の例としては、限定されるものではないが：トポイソメラーゼＩ阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン標的薬剤、ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、モノクローナル抗体、抗ホルモン、シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、サイトカインおよびレチノイド、クロマチン標的療法、例えば、ＨＤＡＣまたはＨＡＴモジュレーター、ならびに放射線療法が挙げられる。
【００５２】
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法であって、式（Ｉ）：
【化３】
2019196361.tif 000004
の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、またはそのＬ−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる医薬処方物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５３】
さらなる実施態様では、本発明は、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンまたはそのＬ−乳酸塩の治療上有効な量と、本明細書に定義されたリン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物を提供する。
【００５４】
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法（または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物）を提供し、ここで、前記癌は、頭頸部癌、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、甲状腺、前立腺、胃腸系、皮膚の癌、リンパ系または骨髄系の造血器腫瘍、および中枢神経系または末梢神経系の腫瘍から選択される。
【００５５】
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法（または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物）を提供し、ここで、前記癌は、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkett’s lymphoma)、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌ならびに神経膠腫から選択される。
【００５６】
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法（または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物）を提供し、ここで、前記癌は、前立腺の癌、消化管間質腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkett’s lymphoma)、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、甲状腺癌、濾胞癌、黒色腫、およびＥｒｂＢ２陽性乳癌から選択される。
【００５７】
さらなる実施態様では、癌を治療するための方法（または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物）が提供され、ここで、前記癌は、ＨＥＲ２陽性である転移性乳癌；前立腺の腺癌；転移性黒色腫；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；高悪性度神経膠腫；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；結腸直腸癌；膠芽腫；黒色腫；転移性甲状腺癌；前立腺癌；および直腸癌から選択される。癌のこのグループの中では、特定のサブグループは結腸直腸癌；膠芽腫；黒色腫；転移性甲状腺癌；前立腺癌；および直腸癌からなる。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様では、癌を治療するための方法（または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物）が提供され、ここで、前記癌は、ＥｒｂＢ２陽性乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌；慢性骨髄性白血病；アンドロゲン受容体依存性前立腺癌；Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病；ＢＲＡＦ突然変異に関連する黒色腫；多発性骨髄腫；ベルケード(velcade)抵抗性多発性骨髄腫；ならびに消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。癌のこのグループの中では、特定のサブセットは、多発性骨髄腫およびベルケード抵抗性腫瘍型からなる。
【００５９】
本発明のさらなる実施態様では、癌を治療するための方法（または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物）が提供され、ここで、前記癌は、ホルモン抵抗性前立腺癌、転移性黒色腫、ＨＥＲ２陽性乳癌、変異型ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌、小細胞肺癌およびグリーベック(Gleevec)耐性消化管間質腫瘍から選択される。
【００６０】
本発明のさらなる実施態様では、癌を治療するための方法（または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物）が提供され、ここで、前記癌は、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ突然変異に関連する黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌；および多発性骨髄腫から選択される。癌のこのグループの中では、特定のサブセットは、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、ＢＲＡＦ突然変異に関連する黒色腫、およびＡＬＫ陽性非小細胞肺癌からなる。
【００６１】
ＨｓＰ９０クライアントタンパク質の活性と実験的証拠に基づいて、以下の障害は、本発明の医薬処方物による治療に対して特に感受性が高い可能性がある：
【００６２】
ＥｒｂＢ２陽性乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌
ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ−２）の過剰発現は、乳癌のおよそ３０％に起こり、予後不良および薬剤耐性と関連している(Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993; 50: 418)。
【００６３】
肺癌における変異型ＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒおよびエキソン１９の欠失を含む、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のキナーゼドメインにおける体細胞突然変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブおよびエルロチニブに対する反応性の基礎となる。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性は、いくつかの場合では、第２の突然変異、Ｔ７９０Ｍにより媒介される。アンサマイシン系抗生物質、例えば、ゲルダナマイシンなどは、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を強く阻害し、適切なコンホメーションのホールディングにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン媒介分解を促進する。ＥＧＦＲ変異細胞株をゲルダナマイシンに曝露すると、ホスホＡｋｔおよびサイクリンＤ１の著しい枯渇だけでなくアポトーシスも誘導された。これらのデータは、ＥＧＦＲの突然変異による活性化が安定性のためのＨｓｐ９０への依存に関連付けられることおよびＨｓｐ９０阻害がＥＧＦＲ突然変異によるＮＳＣＬＣの治療のための新規戦略となり得ることを示唆する
【００６４】
慢性骨髄性白血病
異常なＢＣＲ−Ａｂｌタンパク質が染色体転座により作り出され、構成的に活性なＡｂｌキナーゼドメインが生じる。この転座イベントはＣＭＬの原因であることが示されている。Ｐ２１０ＢｃｒＡｂｌはＨｓｐ９０の既知クライアントタンパク質である。ＢＣＲ−Ａｂｌ陽性細胞株Ｋ５６２をｈｓｐ９０阻害剤で処理すると、アポトーシスが誘導された。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤グリーベック(Gleevec)（登録商標）はまた、Ｋ５６２細胞においてアポトーシスを誘導するが、グリーベック（登録商標）耐性Ｋ５６２細胞は依然としてＨｓｐ９０阻害剤に対する感受性を保持する(Gorre et. al. 2002, Blood 100: 3041-3044)。
【００６５】
アンドロゲン受容体依存性前立腺癌
アンドロゲン受容体キナーゼはＨｓＰ９０クライアントタンパク質である。耐性発現は避けられないが、テストステロンは依然として非限局性疾患のための一次療法のままである。いくつかの場合では、耐性は、リガンド非依存性シグナル伝達を与える、アンドロゲン受容体で生じる突然変異の結果として発現する。このような状況下でのＨｓｐ９０阻害後のアンドロゲン受容体発現のダウンレギュレーションは、潜在的な治療アプローチとなる。同様のシステムがエストロゲン依存性乳癌にも存在する。
【００６６】
Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病
チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ３の内部重複はその構成的活性化および発癌につながる。これらの内部重複は、ＡＭＬの全報告症例の２０％で観察され、予後不良の指標である。Ｆｌｔ３シグナル伝達の阻害は、過渡応答をもたらすことが示されている。Ｆｌｔ３はＨｓＰ９０クライアントタンパク質であることから、Ｈｓｐ９０阻害剤は、これらの患者に臨床上有益であると予測される(Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10):3645-52)。
【００６７】
ＢＲＡＦ突然変異に関連する黒色腫
ＢＲＡＦは、セリン／トレオニンキナーゼをコードし、全黒色腫の７０％で突然変異している。これらの８０％は、ＢＲＡＦに上昇したキナーゼ活性を与える単一Ｖ５９９Ｅ点突然変異を示す。この突然変異はまた、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において変化している(Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54)。
【００６８】
多発性骨髄腫
Ｈｓｐ９０阻害剤１７−ＡＡＧはボルテゾミブ抵抗性多発性骨髄腫細胞株の増殖を強く阻害する。ＩＧＦ−１ＲおよびＩＬ−６Ｒの細胞表面レベルはまた、１７−ＡＡＧで処理されたＭＭ−１細胞で減少した(Mitsiades et. al., Blood 107:1092-1100, 2006)。ＩＬ−６による多発性骨髄腫細胞の自己分泌刺激、ならびに骨髄間質細胞の傍分泌刺激もまた、Ｈｓｐ９０クライアントＩＫＫのダウンレギュレーションを通じて減少する。
【００６９】
ボルテゾミブ（ベルケード）抵抗性癌
本発明の化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、潜行性非ホジキンリンパ腫、第ＩＩＩＢ期および第ＩＶ期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳房癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療を含む、ベルケード抵抗性腫瘍型の治療に使用し得る。
【００７０】
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）
ＧＩＳＴ腫瘍は、特に、増殖因子の活性化または過剰発現（例えば、ｃ−ｋｉｔ）に依存する疾患である。
【００７１】
本発明のさらなる実施態様では、癌、例えば、上記および本明細書の他の箇所に定義された任意の癌または癌のグループもしくはサブセットの治療のための医薬の製造のための、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンまたはそのＬ−乳酸塩の治療上有効な量と、本明細書に定義されたリン酸バッファーと含んでなる医薬処方物の使用が提供される。
【００７２】
他の実施態様では、本発明は、前述の治療方法の各々における使用のための医薬の製造のための、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンまたはそのＬ−乳酸塩と、リン酸バッファーとの組合せの使用を提供する。
【００７３】
本明細書に採用された用語は、特定の実施態様を説明する目的のためにあり、限定することを意図するものではないことを理解すべきである。さらに、本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法、デバイスおよび材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料を次に記載する。
【００７４】
本明細書において使用される場合、用語「医薬処方物」（または「処方物」）とは、哺乳類、例えば、それを必要とするヒトに投与される、少なくとも１種類の活性医薬品成分(active pharmaceutical ingredient)（「ＡＰＩ」）の治療上有効な量を薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含有する混合物または溶液を意味する。
【００７５】
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、その従来の意味で本明細書において使用され、典型的には、重要な治療活性を有していない、許容される毒性を有する成分、例えば、医薬品を処方するのに使用されるバッファー、溶媒、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤またはポリマーなどを指す。米国食品医薬品局(the United States Food and Drug Administration)によって公表されるものを含む、確立された政府の基準によれば、それらはヒトへの投与について一般に安全である。
【００７６】
本明細書において使用される用語「バッファー」は、医薬調製物のｐＨを安定させる薬学的に許容可能な賦形剤を意味する。特定の薬学的に許容可能なバッファーはリン酸バッファーである。リン酸バッファーの例としては、リン酸マグネシウムバッファー、リン酸カリウムバッファーおよびリン酸ナトリウムバッファーが挙げられる。特定のリン酸バッファーはリン酸ナトリウムバッファーである。リン酸ナトリウムバッファーの例としては、リン酸二水素ナトリウム（例えば、その一水和物）およびリン酸水素二ナトリウム（例えば、脱水物）、またはそれらの組合せが挙げられる。用いられるリン酸バッファーの濃度は約５０ｍｇ／ｍＭ〜約２５０ｍｇ／ｍＭであり得る。処方物のｐＨは、ＡＰＩを添加する前または後に調整することができる。
【００７７】
本発明の医薬処方物は、所望により、処方物のｐＨを所望の値に調整するために、酸および／または塩基を含むことができる。従って、使用されるバッファーから独立して、ｐＨは、当技術分野で公知の酸または塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸およびクエン酸、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを用いて調整することができる。酸の例は１．０Ｍ  ＨＣｌであり、塩基の例は１．０Ｍ  ＮａＯＨである。
【００７８】
処方物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで与え得、使用直前に再構成用の滅菌液体担体、例えば、注射水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。本発明の実施態様では、適当な用量の１つ以上（例えば、２つ）のバイアルの内容物を投与することができる。例えば、週１回の治療方式で、２つのバイアルが典型的に投与される。
【００７９】
医薬処方物は、式（Ｉ）の化合物またはそのＬ−乳酸塩を凍結乾燥することによって製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手法を指す。従って、フリーズドライおよび凍結乾燥は、同義語として本明細書において使用される。典型的なプロセスは、化合物を可溶化することであり、得られた処方物は、清澄化され、滅菌濾過され、凍結乾燥に適当な容器（例えば、バイアル）に無菌で移される。バイアルの場合、それらは、リオストッパー(lyo-stoppers)で部分的に栓がなされている。処方物は、凍結に冷却し、標準的な条件下で凍結乾燥に付し、その後、気密に蓋をし、安定した、乾燥した凍結乾燥処方物を形成することができる。組成物は、典型的には、低残留水分含量、例えば、凍結乾燥物の重量に対して、５重量％未満、例えば、１重量％未満を有することになる。
【００８０】
凍結乾燥した組成物のｐＨは、典型的には、約４．６〜約５．４である。注射水、０．９％生理食塩水または５％デキストロースにより再構成すると、ｐＨは、典型的には、約４．８〜約５．２である。
【００８１】
本発明の処方物は、所望により、１種類以上の補助の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、乳化剤およびシクロデキストリンなどを含むことができる。
【００８２】
界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルなどの生理学上許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０または「Ｔｗｅｅｎ」）である。本発明の実施態様では、医薬処方物中のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）の量は、１．０〜８．０％であり得る。生理学的ｐＨでは、１〜８（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎの添加により、式（Ｉ）の化合物の乳酸塩の溶解度のおよそ１．５倍（５０％）増加がもたらされることは見出されている
【００８３】
凍結乾燥処方物は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、酸化防止剤、防腐剤、および張性調整剤を含有し得る。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。防腐剤は、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化セチルピリジニウムを含み得る。
【００８４】
増量剤は、凍結乾燥技術で、プロセスを促進しおよび／または凍結乾燥ケークに嵩および／または機械的完全性を提供するために、一般的に使用される。増量剤は、化合物またはその塩と共凍結乾燥されたときに、物理的に安定な凍結乾燥ケーク、より最適なフリーズドライプロセスおよび迅速かつ完全な再構成を提供する、水に溶けやすい、固体粒子の希釈剤である。増量剤はまた、溶液を等張にするために使用され得る。
【００８５】
水溶性増量剤は、凍結乾燥のために典型的に使用される薬学的に許容可能な不活性固体材料のいずれでもあり得る。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトースなどの糖；ソルビトールまたはマンニトールなどの多価アルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；ならびにデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【００８６】
活性化合物の重量に対する増量剤の重量の比率は、典型的には、約１〜約５、例えば、約１〜約３の範囲内に、例えば、約１〜２の範囲にある。
【００８７】
あるいは、本発明の処方物は、濃縮し、好適なバイアルに封入し得る溶液形態で提供することができる。投与形の滅菌は、濾過を介すかまたは処方プロセスの適当な段階でのバイアルおよびそれらの内容物のオートクレーブ処理によるものであり得る。提供された処方物は、送達前にさらなる希釈または調製を必要とする場合がある；例えば、好適な滅菌注入パックへの希釈。
【００８８】
即席の注射用溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。
【００８９】
本発明の１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、例えば、注射または注入による、ｉ．ｖ．投与に好適な形態である。
【００９０】
処方物は、全般的に単位投与形で（例えば、バイアルで）与えられ、従って、典型的には、生物活性の所望のレベルを提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、本発明の処方物の単位投与形は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ミリグラム〜１．５グラムの有効成分を含有し得る。この範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、１０ミリグラム〜１グラムの有効成分（より一般的には、２０〜８００ミリグラム、例えば、５０〜５００ミリグラム、または１００〜４００ミリグラム、または２００〜３００ミリグラム、または２４０〜３００ミリグラム、例えば、およそ２６５ミリグラム、の有効成分）である。
【００９１】
治療方法
本明細書に定義された本発明の処方物は、ＨｓＰ９０クライアントタンパク質により媒介される様々な病態または状態の予防または治療に有用であると考えられる。これらのような病態および状態の例は上記に説明している。
【００９２】
処方物は、全般的に、そのような投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくは、ヒトに投与される。
【００９３】
処方物は、典型的には、治療的または予防的に有用でありかつ一般的に毒性のない量で投与される。しかしながら、特定の状況では（例えば、生命に関わる疾患の場合では）、処方物を投与する利益は、任意の毒性効果または副作用の不利益に勝り、この場合、ある程度の毒性を伴う量で処方物を投与することが望ましいと考えられ得る。
【００９４】
処方物は、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与し得るしまたは短期間のみ投与し得る。あるいは、それらは、律動的または連続的に投与し得る。
【００９５】
処方物は、体重１キログラム当たり１００（３５００）ピコグラム〜１００（３５００）ミリグラム、より典型的には、体重１キログラム当たり５（１７５）ナノグラム〜２５（８７５）ミリグラム、より一般的には、１キログラム当たり１０（３５０）ナノグラム〜体重１キログラム当たり１５（５２５）ミリグラム（例えば、１０（３５０）ナノグラム〜１０（３５０）ミリグラム、より典型的には、１キログラム当たり１（３５）マイクログラム〜１キログラム当たり２０（７００）ミリグラム、例えば、１キログラム当たり１（３５）マイクログラム〜１０（３５０）ミリグラム）の範囲の式（Ｉ）の化合物の典型的な１日用量を提供するように投与することができるが、必要に応じてより高いまたはより低い用量を投与し得る（括弧内に示した数字は、体表面積２．０ｍ２の７０ｋｇのヒトに対してｍｇ／ｍ２として表した等価用量を示す）。化合物は、毎日または例えば、２日、もしくは３日、もしくは４日、もしくは５日、もしくは６日、もしくは７日、もしくは１０日もしくは１４日、もしくは２１日、もしくは２８日ごとの反復で投与することができる。
【００９６】
１つの特定の投与スケジュールでは、患者には、本発明の処方物の注入が毎日１時間、最大１０日間、特に、１週間の最大５日間与えられ、治療は２〜４週間、特に、３週間ごとなどの所望の間隔で反復される。
【００９７】
より具体的には、患者には、本発明の処方物の注入が毎日１時間、５日間与えられ得、治療は３週間ごとに反復され得る。
【００９８】
別の特定の投与スケジュールでは、患者には、３０分〜１時間かけて注入が与えられた後、可変の持続時間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間の維持注入が行われる。
【００９９】
さらなる特定の投与スケジュールでは、患者には、１２時間〜５日の期間の持続注入、特に、２４時間〜７２時間の持続注入が与えられる。
【０１００】
さらに別の投与スケジュールでは、患者には、４週間のうち３週間、週１回、１時間かけて、２２０〜２６０ｍｇ／ｍ２（例えば、およそ２６０ｍｇ／ｍ２）の有効成分を提供する処方物が与えられる。
【０１０１】
しかしながら、最終的には、使用される投与スケジュールは治療される疾患または生理学的状態の性質にふさわしいものとなり、医師の裁量となる。
【０１０２】
併用療法
特定の実施態様では、本発明の医薬処方物はまた、米国特許第８，２７７，８０７号に開示および定義された１種類以上の補助化合物を含むことができる。そのような補助化合物の例としては、以下が挙げられる：
Ｉ．コルチコステロイド、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤およびＧＮＲＡ；
ＩＩ．インターフェロンおよびインターロイキン；
ＩＩＩ．トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテン；
ＩＶ．リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシン；アレムツズマブ、アレムツズマブ、およびベバシズマブ；
Ｖ．カンプトテシン化合物；
ＶＩ．５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサート；
ＶＩＩ．ビンカアルカロイド；
ＶＩＩＩ．タキサン；
ＩＸ．エポチロン；
Ｘ．白金化合物；
ＸＩ．アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体；
ＸＩＩ．アジリジン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレアアルキル化剤およびビスアルカンスルホネート；
ＸＩＩＩ．ＣＤＫ阻害剤；
ＸＩＶ．ＣＯＸ−２阻害剤；
ＸＶ．トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＬＡＱ−８２４、ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１；
ＸＶＩ．選択的免疫反応モジュレーター；
ＸＶＩＩ．テモゾロミド、デシタビン、５−アザシチジン、プソイドイソシチジンおよび５−フルオロ−２’−デオキシシチジン；
ＸＶＩＩＩ．ボルテジミブおよびブレオマイシン；
ＸＩＸ．オーロラ阻害剤；
ＸＸ．ハービマイシン、ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−２０２４、およびＩＰＩ−５０４；
ＸＸＩ．チェックポイント標的薬剤；
ＸＸＩＩ．ＤＮＡ修復阻害剤；
ＸＸＩＩＩ．Ｇ−タンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤；
ＸＸＩＶ．トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファミブ(tipifamib)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ  ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびＣＨＩＲ−２５８ならびに
ＸＸＶ．制吐薬、化学療法関連の好中球減少を予防またはその期間を短縮し、赤血球または白血球のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤、骨吸収を抑制する薬剤、ビスホスホネート剤、炎症応答を抑制する薬剤、先端巨大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させる薬剤、葉酸のレベルを低下させる薬物に対する解毒薬、および浮腫および血栓塞栓症発作の治療のための薬剤。
【０１０３】
そのような補助化合物Ｉの例としては、タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；メドロキシプロゲステロン；メゲストロール／メゲストレル(megestrel)；アミノグルテチミド；レトロゾール；アナストロゾール；エキセメスタン；ゴセレリン；ロイプロリド；アバレリクス；フルオキシメストロン(fluoxymestrone)；ジエチルスチルベストロール；ケトコナゾール；フルベストラント；フルタミド；ビカルチミド(bicalutimide)；ニルタミド；シプロテロンおよびブセレリンが挙げられる。
【０１０４】
補助化合物ＩＩの例としては、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ａ、プロロイキン(Proleukin)．ＲＴＭ．ＩＬ−２、ピシバニール、ロムルチド、シゾフラン(Sizofuran)、ビルリジン(Virulizin)およびチモシンα１が挙げられる。
【０１０５】
補助化合物ＩＩＩの例としては、トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテンが挙げられる。
【０１０６】
補助化合物ＩＶの例としては、リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシン；アレムツズマブ、アレムツズマブ(alemtuzumab, alemtuzumab)、およびベバシズマブが挙げられ；
補助化合物Ｖの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。
【０１０７】
補助化合物ＶＩの例としては、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサートが挙げられ；
補助化合物ＶＩＩの例としては、ビンデシン、ビンベシル(vinvesir)、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
【０１０８】
補助化合物ＶＩＩＩの例はパクリタキセルおよびドセタキセル。
【０１０９】
補助化合物ＩＸの例としては、イキサベピロン、パツピロン(patupilone)、ＢＭＳ−２４７５５０およびデスオキシエポチロンが挙げられる。
【０１１０】
補助化合物Ｘの例としては、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンクロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）塩化物；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−シス−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オンナプラチン(onnaplatin)；ならびにテトラプラチンが挙げられる。
【０１１１】
補助化合物ＸＩの例としては、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体が挙げられる。
【０１１２】
補助化合物ＸＩＩの例としては、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、カルムスチンおよびロムスチン、マイトマイシン、ブスルファン、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソウレア、シクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、ニムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾリミド(temozolimide)およびチオテパが挙げられる。
【０１１３】
補助化合物ＸＩＩＩの例としては、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン、ＰＨＡ５３３５３３およびＰＤ３３２９９１が挙げられる。
【０１１４】
補助化合物ＸＩＶの例としては、セレコキシブ、アルコキシアおよびルミラコキシブが挙げられる。
【０１１５】
補助化合物ＸＶの例としては、トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＰＸＤ−１０１が挙げられ；ＸＶＩの例としては、レナリドマイドおよびサリドマイドが挙げられる。
【０１１６】
補助化合物ＸＶＩＩの例としては、テモゾロミド、デシタビン、５−アザシチジン、プソイドイソシチジンおよび５−フルオロ−２’−デオキシシチジンが挙げられる。
【０１１７】
補助化合物ＸＶＩＩＩの例としては、ボルテジミブおよびブレオマイシンが挙げられる。
【０１１８】
補助化合物ＸＩＸの例としては、ＰＨＡ−７３９３５８が挙げられる。
【０１１９】
補助化合物ＸＸの例としては、ＩＰＩ−５０４が挙げられる。
【０１２０】
補助化合物ＸＸＩの例としては、ベンダムスチン、ＢＳＩ−２０１およびＡＧ−０１４６９９が挙げられる。
【０１２１】
補助化合物ＸＸＩＩの例としては、アトラセンタンが挙げられ；
補助化合物ＸＸＩＩＩの例としては、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファルニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ  ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびＣＨＩＲ−２５８が挙げられる。
【０１２２】
補助化合物ＸＸＩＶの例としては、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、酢酸オクトレオチド、ロイコボリン、フォリン酸および酢酸メゲストロールが挙げられる。
【０１２３】
白金剤、タキソール、タキソテール、ゲムシタビン、ペメトレキセド、マイトマイシン、イフォスファミド、ビノレルビン、エルロチニブおよびベバシズマブとの本発明の医薬処方物の組合せまたはカルボプラチンおよびタキソールまたはシスプラチンおよびゲムシタビンを含む本発明の医薬処方物は、非小細胞肺癌を治療するために特に好適である。
【０１２４】
各々がベバシズマブを含む、５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１との本発明の医薬処方物の組合せまたは５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンとの本発明の医薬処方物の組合せは、結腸癌を治療するために特に好適である。
【０１２５】
乳癌を治療するために特に好適であるのは、（ａ）モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ(bevicizamab)）；（ｂ）モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ(bevicizamab)）およびタキサン；ならびに（ｃ）代謝拮抗物質（例えば、カペシタビン）およびシグナル伝達阻害剤（例えば、ラパチニブ）との本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１２６】
乳癌を治療するために好適なさらなる組合せは、５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１２７】
ＨＥＲ２乳癌を治療することにおける使用のための特定の組合せは、本発明の医薬処方物およびラパチニブを含んでなる。
【０１２８】
シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチン、リツキシマブおよびプレドニゾンとの本発明の医薬処方物の組合せは、非ホジキンリンパ腫（特に、高悪性度非ホジキンリンパ腫）を治療するために特に好適である。
【０１２９】
シクロホスファミド、ビンクリスチン、リツキシマブおよびプレドニゾンとの本発明の医薬処方物の組合せは、非ホジキンリンパ腫（特に、低悪性度非ホジキンリンパ腫）を治療するために特に好適である。
【０１３０】
多発性骨髄腫を治療するために特に好適であるのは、（ａ）モノクローナル抗体（例えば、インターロイキン６を標的とするもの）；（ｂ）プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；（ｃ）プロテアソーム阻害剤およびコルチコステロイド（例えば、ベルケードおよびデキサメタゾン）；および（ｄ）コルチコステロイド、アルキル化剤およびレノリダミド(lenolidamide)／サリドマイド（例えば、プレドニゾロン、メルファランおよびサリドマイド）との本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１３１】
多発性骨髄腫を治療するために好適な具体的な組合せは、ビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイドおよびデキサメタゾンとの本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１３２】
フルダラビンおよびリツキサマブ(rituxamab)との本発明の医薬処方物の組合せは、慢性リンパ性白血病を治療するために特に好適である。
【０１３３】
黒色腫を治療するために特に好適であるのは、（ａ）ＤＮＡメチラーゼ阻害剤／メチル化抑制剤（例えば、テモゾラミド(temozolamide)）；（ｂ）アルキル化剤（例えば、ダカルバジンまたはホテムスチン）；および（ｃ）ＤＮＡメチラーゼ阻害剤／メチル化抑制剤（例えば、テモゾラミド(temozolamide)）およびＤＮＡ修復阻害剤／ＰＡＲＰ阻害剤との本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１３４】
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療するために特に好適であるのは、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブおよびスニチニブから選択される補助剤との本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１３５】
前立腺癌を治療するために特に好適であるのは、ホルモンおよびＧ−タンパク質共役受容体阻害剤との本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１３６】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するために特に好適であるのは、（ａ）白金化合物およびタキサン；（ｂ）白金化合物および代謝拮抗物質；（ｃ）ゲフィチニブおよび／またはセツキシマブとの本発明の医薬処方物の組合せである。
【０１３７】
ＮＳＣＬＣを治療することにおける使用のための１つの特定の組合せは、本発明の医薬処方物およびゲフィチニブおよび／またはセツキシマブを含んでなる。
【０１３８】
癌（特に、急性骨髄性白血病）の治療では、独立に、アントラサイクリン、Ａｒａ  Ｃ（ａ．ｋ．ａ．シタラビン）、６−メルカプトプリン、チオプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の２つ以上から選択される２種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。あるいは、その２種類以上の抗癌剤は、独立に、アントラサイクリン、Ａｒａ  Ｃ（ａ．ｋ．ａ．シタラビン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の２以上から選択し得る。
【０１３９】
癌（特に、乳癌）の治療では、独立に、ベバシズマブ、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビンから選択される２種類以上の抗癌剤、特に、５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。好ましくは、癌（特に、乳癌）の治療では、その２種類以上の抗癌剤はまた、独立に、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に、５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選択し得る。
【０１４０】
癌（特に、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））の治療では、独立に、アレムツズマブ、クロラムブシル、シクロホスファミド、アルメンツズマブ(almentuzumab)、ビンクリスチン、プレジニゾロン(predinisolone)、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブから選択される２種類以上の抗癌剤、特に、フルダラビンおよびリツキサマブは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。好ましくは、癌の（特に、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））の治療では、その２種類以上の抗癌剤は、独立に、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレジニゾロン(predinisolone)、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブ、特に、フルダラビンおよびリツキサマブから選択される。
【０１４１】
癌（特に、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の治療では、独立に、ヒドロキシウレア、シタラビン、デサチニブ(desatinib)、ニロチニブおよびイマチニブから選択される２種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４２】
癌（特に、結腸癌治療）では、独立に、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、パンツマブ(pantumab)、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド（raltirexed）、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１から選択される２種類以上の抗癌剤、特に、５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４３】
あるいは、癌（特に、結腸癌治療）では、独立に、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド（raltirexed）、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１から選択される２種類以上の抗癌剤、特に、５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４４】
癌（特に、多発性骨髄腫治療）では、独立に、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、サリドマイド、ゾレドロネートおよびボルテゾミブから選択される２種類以上の抗癌剤、特に、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４５】
癌（特に、非ホジキンリンパ腫治療）では、独立に、シクロホスファミド、ドキソルビシン／ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン／Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ（Ｖ／Ｏ）、プレドニゾロン、メトトレキサート、シタラビン、ブレオマイシン、エトポシド、リツキシマブ／リツキサマブ、フルダラビン、シスプラチン、およびイフォスファミドから選択される２種類以上の抗癌剤、特に、高悪性度ＮＨＬではシクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、低悪性度ＮＨＬではシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４６】
癌（特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））の治療では、２種類以上の抗癌剤は、独立に、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビンから選択し得、特に、タキソールおよびカルボプラチンまたはゲムシタビンおよびシスプラチンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４７】
癌（特に、卵巣癌）の治療では、独立に、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、メルファランおよびミトキサントロンから選択される２種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４８】
癌（特に、前立腺癌）の治療では、独立に、ミトキサントロン、プレドニゾン、ブセレリン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、メゲストロール／メゲストレル、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸、プレドニゾロンおよびタキソテールから選択される２種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
【０１４９】
特に好ましい実施態様では、本発明の医薬処方物は、シスプラチン、ボルテゾミブ、エルロチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブおよびシタラビンから選択される１種類以上の補助剤と組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の処方物が補助化合物または他の療法と組み合わせて使用される場合、それらの２つ以上の治療は、個別に変わる用量スケジュールでかつ異なる経路を介して与えられ得る。
【０１５１】
本発明の医薬処方物が１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療薬（好ましくは、１つまたは２つ、より好ましくは、１つ）との併用療法で投与される場合、化合物は同時にまたは逐次に投与され得る。逐次に投与される場合、それらは近い間隔で（例えば、５〜１０分の期間をかけて）またはより長い間隔で（例えば、１、２、３、４またはそれ以上の時間の間隔をあけて、あるいは、必要に応じてより長い期間をあけて）投与され得、正確な投与計画は治療薬の性質にふさわしいものとなる。
【０１５２】
本発明の医薬処方物はまた、放射線療法、光ダイナミック療法、遺伝子療法；外科手術および食事制限などの非化学療法治療と併せて投与される。
【０１５３】
別の化学療法薬との併用療法における使用のために、本発明の医薬処方物および１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療薬は、例えば、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形で一緒に処方され得る。別の方法では、個々の治療薬は別々に処方され、キットの形態で、所望により、それらの使用説明書とともに、一緒に与えられ得る。
【０１５４】
当業者は、自身の一般的な知識により、使用する投与計画および併用療法を知っているだろう。
【０１５５】
本発明のさらなる態様では、
・本発明の医薬処方物と、ゲフィチニブおよび／またはセツキシマブとを含んでなる（例えば、非小細胞肺癌を治療することにおける使用のための）組合せ；
・本発明の医薬処方物と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブおよびスニチニブから選択される補助剤とを含んでなる（例えば、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療することにおける使用のための）組合せ；
・本発明の医薬処方物と、ラパチニブとを含んでなる（例えば、ＨＥＲ２乳癌を治療することにおける使用のための）組合せ；ならびに
・本発明の医薬処方物と、ダウノルビシンおよびイダルビシンから選択される補助剤とを含んでなる（例えば、急性骨髄性白血病を治療することにおける使用のための）組合せ
が提供される。
【０１５６】
ここで、本発明を下の実施例にさらに記載するがそれらは例示のみを意図し、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５７】
実施例１：（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（式（Ｉ）の化合物）の合成
【化４】
2019196361.tif 000005
式（Ｉ）の化合物の合成は、米国特許第７，７００，６２５号に見出される。
【０１５８】
Ａ．２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸の合成
メタノール（１０ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（３９０ｍｇ）の溶液を、５０℃で４８時間加熱し、その後、蒸発させた。残渣を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により集め、水で洗浄し、吸引乾燥させ、２５５ｍｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０。
【０１５９】
Ｂ．２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（１．７６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その後、蒸発させ、１．８４ｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３。
【０１６０】
Ｃ．２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒドの合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、さらにＬｉＡｌＨ４（０．０５ｍｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ４溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、０．２ｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒドを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４。
【０１６１】
Ｄ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒド（０．３１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルピペラジン（６３ｍｇ  ０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３８ｍｇ  ０．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲環境で５時間撹拌した。反応物を水で急冷し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、０．３２ｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８８。
【０１６２】
Ｅ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
エタノール（５〜１０ｍｌ）、メタノール（５〜１０ｍｌ）またはメタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ／３ｍｌ中、保護された誘導体（１当量）および触媒量の１０％パラジウム炭素（典型的には、３０〜５０ｍｇ）の撹拌溶液を用いて水素添加を行い、水素雰囲気下、室温で２〜１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［９．１］中のＫ２ＣＯ３（２当量）を加えた。触媒を濾過により除去し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空除去し、生成物を得た。一部は、典型的には、エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取ＨＰＬＣにより精製し、２１ｍｇの（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを得た。MS: [M+H]+ 410.  1H NMR (Me-d3-OD) 7.37-7.23 (3H, br s), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.94-4.87 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 3.27-3.16 (1H, m), 2.67-2.39 (8H, m), 2.31 (3H, s), 1.23 (6H, d)。
【０１６３】
実施例２：式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の調製
米国公開出願第２０１１−００４６１５５号には、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩の調製が開示されており、本明細書ではその手法に従った。実施例１（１．２４ｇ、３．３０３ｍｍｏｌ）の生成物をエタノール（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁し、エタノール（３ｍＬ）に溶かしたＬ−乳酸（０．２８５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を透明になるまで加熱し、その後、濾過した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を用いてフィルターを洗浄し、合わせた濾液を、種晶を入れて室温で２時間撹拌した。形成された結晶塊を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、５０℃で真空乾燥させ、１．２９ｇの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.30 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.91 (s, 4H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.68 (m, 7H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
【０１６４】
実施例２Ａ
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンＬ−乳酸塩
実施例２Ａは、実施例１および２に記載した経路と本質的に同じ工程を含む合成経路を記載するが、この実施例での工程条件はより大規模な反応により適している。
【０１６５】
工程１
４−アセトキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン（６６Ｌ）中のレゾルシノールメチルエステル（１６．５Ｋｇ、９８．１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（８９．１ｇ、０．７３ｍｏｌ、７．４ｍｏｌ％）の加熱溶液（５０℃）に、無水酢酸（９．９Ｌ、１０４．９ｍｏｌ）をゆっくり（２時間かけて）加えた。溶液をさらに１．５時間、５０℃に加熱した後、溶媒を少量になるまで５０℃で蒸発除去し、残渣をトルエンと１回共沸した。温かいうちに残留油状物にすぐにトルエン（３３Ｌ）を加え、これ以上の精製は行わずに溶液を工程２に使用した。
【０１６６】
工程２
５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
工程１からのトルエン溶液を、Ｎ２下氷浴中で冷却し、トリフル酸（９．４４Ｌ）を３時間かけてゆっくり加えた。撹拌により微細な白色固体が形成され、これを、２０時間にわたって室温に温めた後、室温で３７時間撹拌することにより溶かし、黄色溶液を得た。溶液に、塩化アセチル（７２６ｍＬ）を加え、溶液を室温でさらに１時間撹拌した。この溶液を、水（１４５Ｌ）に溶かしたＥｔＯＡｃ（２１７．８Ｌ）およびＮａＯＡｃ３Ｈ２Ｏ（１４．５２Ｋｇ）の撹拌冷却（０℃）溶液にカニューレにより添加した。有機相を飽和ブライン（２回、７２．６Ｌ）で洗浄し、５．５Ｋｇに蒸発させた。トルエン：イソプロパノール（２：３）を加え、結晶性固体を濾取し、乾燥させ、１２．６Ｋｇを得た（２工程で６１％）、融点１２４〜１２６℃。
【０１６７】
工程３
５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル（１８４．５Ｌ）中の臭化ベンジル（１６．１４Ｌ、１３６ｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２０．２５Ｋｇ、１４７．６ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１４Ｋｇ、６６．６ｍｏｌ、工程２）を６回に分けて５時間かけて加えた。混合物を撹拌し、還流させながら２０時間保持し、室温に冷却し、混合物を水（６８２Ｌ）上に注ぎ、２時間激しく撹拌した。固体を遠心分離により集め、真空炉にて６０℃で一晩、一定の質量まで減圧下で乾燥させ、クリーム色固体として５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（２３．５Ｋｇ、９７．３％）を得た  融点１１４〜１１５℃。
【０１６８】
工程４
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
無水テトラヒドロフラン（２１３Ｌ）中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２１．４３Ｋｇ、６０．１ｍｏｌ）および５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（２１．３Ｋｇ、５４．６ｍｏｌ、工程３）の撹拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（６０Ｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７２Ｋｇ、６０．１ｍｏｌ）の溶液を、１５℃で、３時間かけて加えた。混合物を１５℃で７０分間撹拌し、６０分にわたって２０℃に温めた。メタノール（２７．３Ｌ）を加えて過剰のリンイリドを急冷し、溶媒を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃおよび水の添加を行った。有機相を活性炭で処理し、濾過し、少量になるまで蒸発させた。残渣を沸騰ＭｅＯＨから結晶化させ、固体を吸引濾過により集め、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、１８．１Ｋｇ（８５％）の２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色針状結晶として得た  融点９２〜９４℃。（ｈｐｌｃによる純度９９．６％）。
【０１６９】
工程５
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸
メタノール（１８．６Ｌ）および水（１２．４Ｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチル（３．１Ｋｇ、８ｍｏｌ、工程４）の撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（０．５２７Ｋｇ、９．４ｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、還流させながら３時間保持した。不完全真空下で容器からメタノールを除去し、残りの溶液にトルエン（６２Ｌ）を加えた。溶液を４０℃に加熱し、混合物に、濃ＨＣｌ（１．３６Ｌ）を加えた。二相混合物を５０℃に加熱し、相を分離した。有機相を５０℃の水（３１Ｌ）で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させ、２．８５１Ｋｇ（収率９５％）の２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸を無色固体として得た。
【０１７０】
工程６
ジ−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
水（１７．５Ｌ）およびトルエン（１２．５Ｌ）中、Ｋ２ＣＯ３（４Ｋｇ、２９．０ｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液に、ジプロパルギルアミン（２．５０Ｋｇ、２６．８８ｍｏｌ）を加えた。ベンジルオキシクロロホルメート（４．８Ｋｇ、２８．１４ｍｏｌ）をＴ＜１０℃であるような速度で加えた。溶液を５℃で１０分間撹拌した後、室温に温めた。水相を分離し、有機相を０．２Ｍ  ＨＣｌ（１２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１３．５Ｌ）およびブライン（１７Ｌ）で洗浄し、得られた溶液を工程７に使用した（６．２３Ｋｇを含有することを示した、蒸発させた部分に対して１０２％）。
【０１７１】
工程７
５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン（３２．４８Ｌ）中のプロパルギルアルコール（２．１１Ｋｇ、３７．７ｍｏｌ）の溶液を脱気し、５５℃に加熱した。トルエン中のジ−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル（４．０６Ｋｇ、１７．８６ｍｏｌ、工程６）の溶液およびウィルキンソン触媒（０．１６２Ｋｇ）を、温度＜６５℃であるように１０等分量ずつ加えた（発熱が沈静化した後、次の添加を行った）。次いで、溶液を５５℃で１時間撹拌した後、２０℃に冷却した。ＤＣＭ（８．１２Ｌ）を加え、混合物を少量になるまで濃縮した。トルエン（８Ｌ）を加え、溶液を一定の重量まで蒸発させ、５．７２Ｋｇ（１１３％）の標題化合物を得た。
【０１７２】
工程８
５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（５５Ｌ）中の５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１１Ｋｇ、３８．８ｍｏｌ、工程７）およびＥｔ３Ｎ（７．０４Ｌ、５０．６ｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（２．９７Ｌ、３８．４ｍｏｌ）を加え、内部温度＜１０℃とした。５℃で０．５時間撹拌した後、溶液を下記の工程９に使用した。
【０１７３】
工程９
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
工程８からの固体（０．２３２ｍｏｌ）をアセトン（７００ｍＬ）に溶かし、この溶液を、アセトン（３３０ｍＬ）中へのＫ２ＣＯ３（４８ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（５０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）の冷却（内部温度１５〜１７℃）懸濁液に、４５分にわたって加えた。懸濁液を１５℃で３時間撹拌した（ｔｉｃにより出発材料を完全除去）後(when)、溶液を少量になるまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と、水（５００ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）の混合物とで分液した。有機相を水（５００ｍＬ）および飽和ブライン（１５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、最後に、飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、この溶液に、ＭｅＯＨ中の１Ｍ−ＨＣｌ（４３０ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を冷却し（０℃  ３０分間）、固体を濾取し、これをＥｔＯＡｃ、次に、焼結のヘプタンで洗浄し、固体を乾燥させ（オイルポンプ、室温７２時間）、６６．３４ｇ（６５％）の標題化合物の生成物１を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.64-7.51 (m, 2H), 7.51-7.29 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.79 (dd, J=16.2, 6.1 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 8H), 3.03 (s, 3H)。
【０１７４】
工程１０
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（３３Ｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２１．４５Ｌ、１９３．４ｍｏｌ）を２５℃で撹拌し、工程９からの溶液を少なくとも３０分かけて加え、温度２０〜３０℃とした。溶液をさらに３０分間撹拌した後、水（５５Ｌ）を加え、有機相を水（２×５５Ｌ）で洗浄した。生成物を０．８Ｍ  ＨＣｌ（６６Ｌ）中に抽出し、層を分離した。水相をＤＣＭ（５５Ｌ）で洗浄した後、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０〜１１に塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５５Ｌ）中に抽出した。合わせた有機相を濾過して固体を除去し、蒸発させた後、トルエンと共沸し、一定の重量まで乾燥させ、６．６３ｋｇ（収率４７％、ｈｐｌｃによる純度９８％）の標題化合物を得た。
【０１７５】
工程１１
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
ＥｔＯＨ（１３Ｌ）に溶かした５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（工程１０、１．３Ｋｇ、３．５５ｍｏｌ）の脱気した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６５Ｋｇ）を加えた。混合物に３０℃で４時間またはＮＭＲにより完了するまで水素を通した。次いで、溶液をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した後、ＧＦ／Ｆフィルターで濾過して触媒を除去し、続いて、Ｃｕｎｏフィルターでの濾過を行った。濾液を少量になるまで蒸発させ、トルエン（３．９Ｌ）と共沸し、一定の重量まで乾燥させ、標題化合物を赤／黒色油状固体として得（０．７８Ｋｇ）、これを必要になるまで窒素下で保存した。
【０１７６】
工程１２
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
２５℃にて、ＤＭＦ（２１．２Ｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１０．５８Ｋｇ、２８．３ｍｏｌ、工程５）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．８２Ｋｇ、２９．８ｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分後、ＤＭＦ（７．２Ｌ）中、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（７．２Ｋｇ、３１．１ｍｏｌ、工程１０）の溶液を、３５℃より低く維持し、溶液を２５℃で少なくとも１２時間撹拌した。形成された固体を濾取し、酢酸イソプロピル（２×２１．６Ｌ）で洗浄し、一定の重量まで３５℃で乾燥させ、８．７Ｋｇの標題化合物を得た（収率７７％、ｈｐｌｃによる純度９７．５％）。
【０１７７】
工程１３
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
工程１２からの生成物（０．９Ｋｇ、１．５３ｍｏｌ）をイソプロパノール（６．８Ｌ）および水（１．０４Ｌ）に溶かし、Ｎ２でパージした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１２Ｋｇ、１．５３ｍｏｌ）を加え、懸濁液をＨ２の３バール圧力下で６０〜７０分間水素添加した。溶液を水（０．５Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液に、ＨＣｌ水溶液（０．８５Ｋｇの３０％塩酸を５．４２Ｋｇの水で希釈した）を加え、溶液を真空下６０℃で濃縮した（イソプロパノール１０Ｌを除去）。溶液に水（０．４５Ｌ）を加え、濃縮を続けた（さらにイソプロパノール１０Ｌが除去されるまで）。水相をＥｔＯＡｃ（４．６１Ｌ）で洗浄し、アセトニトリル（４．０６Ｌ）で希釈し、濃アンモニア溶液（０．３５Ｋｇ）の添加によりｐＨ７．５〜８．５に中和した。懸濁液を２．５時間撹拌した後、固体を濾取した。残渣をアセトニトリル（２×０．８Ｌ）で洗浄し、一定の重量まで４０℃で乾燥させ、５８８ｇ（収率９４％）の標題化合物を得た。
【０１７８】
工程１４
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン  Ｌ−乳酸塩（形態ＦＬ１）
工程１３の生成物（６４６ｇ、１．５８ｍｏｌ）をエタノール（５．１７Ｌ）に溶かし、溶液を濾過した。エタノール（２．５９Ｌ）に溶かしＬ−乳酸（１４２ｇ、１．５８ｍｏｌ）の溶液を濾過し、濾過溶液（上記）の溶液に加え、次いで、混合物にＥｔＯＡｃ（７．７５Ｌ）を加えた。懸濁液を室温で１２時間撹拌した後、さらに２時間５℃に冷却した。形成された固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２．５８Ｌ）およびヘプタン（２×１．９４Ｌ）で洗浄し、一定の重量まで３５℃で乾燥させ、標題化合物を得た（５８１ｇ、収率７４％）。
【０１７９】
実施例３：リン酸バッファーを含む式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の処方物
バッファーは、以下の正確なバッファー濃度およびｐＨを達成するために、リン酸ナトリウムの一塩基性および二塩基性塩を用いて調製した：
【０１８０】
【表１】
2019196361.tif 000006
【０１８１】
各バッファーのｐＨは目標ｐＨ±０．０５であった。この基準を満たすために、２００ｍＭバッファーの両方に少量の希水酸化ナトリウムによる微調整を行った。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の１ｇアリコートを個々の２０ｍｌシンチレーションバイアルに秤量し、各バッファー１０ｍｌをバイアルに加えた。追加のサンプルを脱イオン水で調製した。サンプルは、光から保護するためにアルミニウム箔で覆い、一晩磁気撹拌器を使用して混合した。
【０１８３】
各サンプルの外観を記録した。サンプルを遠心管に移し、３５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。２００ｍＭバッファーを用いて調製したサンプルは、視覚的には未溶解材料を含んでいなかったが、総てのサンプルが同じように扱われるように遠心分離した。上清は、ＵＶおよびｐＨ測定による式（Ｉ）の化合物の判定のために保持した。
【０１８４】
ＵＶによる分析：較正曲線は、脱イオン水に溶かした式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩を用い、０〜０．１０ｍｇ／ｍｌの範囲にわたって準備した。吸光度は２８６ｎｍで決定した。サンプルは、必要に応じて脱イオン水を用いて希釈し、吸光度を２８６ｎｍでブランクに対して決定した。式（Ｉ）の化合物の含有量は、標準曲線を用いて決定した。総てのＵＶ数値を二反復で測定した。
【０１８５】
結果
【表２】
2019196361.tif 000007
【０１８６】
名目ｐＨ５．０を有する２００ｍＭリン酸ナトリウムバッファーが最良の溶解度を提供した。
【０１８７】
実施例４：静脈内投与のための処方物
上記で概説した実施例の手順に従って、静脈内投与に好適な以下の処方物を調製した：
【０１８８】
【表３】
2019196361.tif 000008
【０１８９】
実施例５：リン酸バッファーを含む処方物と比べた、他のバッファーを含む式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の処方物
実施例３と同様に、式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の処方物は、異なる濃度および異なるｐＨの酢酸バッファー、コハク酸バッファーおよびクエン酸バッファーを用いて調製した。下の表に示されるように、酢酸バッファーもクエン酸バッファーも実施例３のリン酸バッファー処方物ほど有用ではなかったが、コハク酸バッファーは良好なＬ−乳酸塩溶解度を与えた。
【０１９０】
【表４】
2019196361.tif 000009
【０１９１】
実施例６：溶解度に対する界面活性剤の影響
ｐＨ７．２のリン酸ナトリウムバッファー溶液は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ）を用いておよび用いずに調製し、式（Ｉ）の化合物のＬ−乳酸塩の溶解度を決定した。結果を下の表に示している。
【０１９２】
【表５】
2019196361.tif 000010
【０１９３】
データは、生理学的ｐＨでは、非イオン性界面活性剤「Ｔｗｅｅｎ」の添加によりＬ−乳酸塩の溶解度の１．５倍の増加がもたらされることを示している。
【０１９４】
実施例７：生物活性
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（ＡＴ１３３８７）は、強力なＨＳＰ９０阻害剤であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイの両方において様々な癌の種類に対して強力な抗癌活性を有する。その抗癌活性の結果として、ＡＴ１３３８７は、難治性固形腫瘍、黒色腫およびイマチニブ耐性ＧＩＳＴを含む様々な癌に対して臨床試験中である。
【０１９５】
第Ｉ相試験では、ＡＴ１３３８７は、連続２日間（ＱＤ×２）の投与スケジュールを受けた進行性固形腫瘍を有する患者の忍容が良好であることが見出された。
【０１９６】
別の第Ｉ相試験では、ＡＴ１３３８７は、ベムラフェニブ感受性および耐性の両黒色腫モデルにおいて有効であることが示された（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、ＡＡＣＲポスター、２０１２年−抄録２７７２）。
【０１９７】
Ｓｈａｐｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．「Ｈｅａｔ  Ｓｈｏｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｕｒｓ：  Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｔｕｄｙ  Ｏｆ  ＡＴ１３３８７」（ＡＳＣＯ年次総会（２０１０）ポスター発表）には、標準治療に難治性の種々の固形腫瘍に罹患している２１名の患者のグループで行われた（後に２６名の患者に拡大した）第Ｉ相臨床試験が記載されている。臨床試験では、組織学的に確認された固形腫瘍を有する２６名の患者（女性１５名および男性１１名）は、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを週２回のスケジュールで受けた。処置後、最初の２１名の患者のうち２名（１名は黒色腫を有し、１名は甲状腺癌を有する）で少なくとも６ヶ月間の安定(stable disease)が観察され、最初の２１名の患者のうちのさらに５名で２サイクルを超える治療の間安定(stable disease)が観察された。この試験の患者は、効かない他の療法を用いた処置をすでに受けていること、その結果として癌はかなり進行し、患者の予後は非常に不良であったことを踏まえて、記載した結果は非常に有望であった。
【０１９８】
Ｇｅｏｆｆｒｅｙ  Ｓｈａｐｉｒｏ（２０１１年２月カリフォルニア州サンタモニカでの「１  １  １  Ａｎｎｕａｌ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ」会議での「ＡＴ  １３３８７  （ＨＳＰ  ９０  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」と題する発表）は、上記のＳｈａｐｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．で言及された第Ｉ相臨床試験を記載しているが、後に試験に動員された消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者の詳細を含む。ＧＩＳＴに罹患している患者の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンがＡＴ１３３８７（週１回２２０ｍｇ／ｍ２）による処置の前および後に行われた。ＰＥＴスキャンにより処置後の腫瘍の代謝活性の実質的な減少が実証された。
【０１９９】
Ｍａｈａｄｅｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２年ＡＳＣＯ年次総会−ポスター−抄録３０２８−には、難治性固形腫瘍におけるＡＴ１３３８７に関する第Ｉ相臨床試験が記載されている。試験の結果は、３名のＧＩＳＴ患者を含む５名の患者に客観的および持続的な部分奏効(partial response)および安定(stable disease)が観察されたことを示していた。
【０２００】
Ｍａｈａｄｅｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３年１月２４〜２６日、サンフランシスコでの消化器癌シンポジウム）には、イマチニブ耐性ＧＩＳＴについての本発明の医薬処方物とイマチニブとの組合せの第ＩＩ相試験が記載されている。
【０２０１】
Ｓｍｙｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３年７月１７〜２０日のドイツ、ハンブルクでの世界黒色腫学会議２０１３での発表）には、本発明の医薬処方物とベムラフェニブによる連続二重処置はＢＲＡＦモデルでの耐性腫瘍の出現を遅らせたこと、複数の第ＩＩ相臨床試験が標的療法との組み合わせで進行中であることが開示されている。データは加えて、本発明の医薬処方物による単独療法はまた、ＢＲＡＦ阻害剤による治療中に再発または進行した腫瘍に対しても有効であり得ることを示した。
【０２０２】
従って、Ｈｓｐ９０を阻害することにより、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンは、Ｈｓｐ９０の発癌性クライアントタンパク質のレベルを抑制または減少させ、それによって、癌細胞の増殖を阻害または低減する。本発明の、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、またはそのＬ−乳酸塩を含んでなる医薬処方物(Pharmacutical formulations)は、従って、良好な抗癌活性を有する。
【０２０３】
特定の実施態様の変形が可能であり、それらはなお添付の特許請求の範囲内に入り得るので、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解すべきである。
【外国語明細書】
2019196361000001.pdf