(57)【要約】【課題】非ゲル化性高分子を基剤とする高密度な薬物含有粒子の製造方法を提供する。【解決手段】次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）非ゲル化性高分子及び薬物を水性成分に溶解及び／又は分散し、液状組成物を得る工程、（Ｂ）前記液状組成物を噴霧及び冷却固化し、凍結粒子を得る工程、並びに（Ｃ）前記凍結粒子を品温−５〜３０℃で乾燥する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）非ゲル化性高分子及び薬物を水性成分に溶解及び／又は分散し、液状組成物を得る工程、
（Ｂ）前記液状組成物を噴霧及び冷却固化し、凍結粒子を得る工程、並びに
（Ｃ）前記凍結粒子を品温−５〜３０℃で乾燥する工程
を含む、薬物含有粒子の製造方法。
【請求項２】
工程（Ａ）における非ゲル化性高分子が水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子及び腸溶性高分子からなる群より選ばれる１種以上である請求項１に記載の薬物含有粒子の製造方法。
【請求項３】
工程（Ａ）における液状組成物がゲル化能を有する高分子を実質的に含まない請求項１又は２に記載の薬物含有粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物含有粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、薬物を含有する微細粒子の製造方法の一つとして、ゼラチンや寒天等のゲル化能を有する高分子（ゲル化剤）を基剤として用いる方法がある。この方法では、ゲル化剤を溶解した溶液を調製するために、例えば４０〜９０℃に加温する必要があり、熱により分解が促進される薬物に適用できないという問題がある。また、この方法では、強酸・強塩基のようにゲル化を阻害する薬物が原料に含まれると製造が不可能になるため、適用可能な薬物の種類がさらに制限される問題もある。
【０００３】
一方、基剤としてゲル化剤を使用せずに薬物を含有する微細粒子を製造可能な方法としては、噴霧凍結乾燥法が知られている。この方法は、薬物及び基剤として非ゲル化性の高分子を含有する混合液を液体窒素等に噴霧して急速に冷却・固化し、得られた粒子を、例えば−３５〜−２０℃といった低温下で凍結乾燥するというものである（特許文献１、非特許文献１参照）。
【０００４】
この噴霧凍結乾燥法は、比較的多種類の薬物に適用可能であるが、この方法により得られる粒子は比較的多孔質な構造を有し、低密度であるため、錠剤等の固形製剤を製造する際、機械圧力により破壊され易いという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００３−５０９３６１号公報
【非特許文献１】ＹＡＫＵＧＡＫＵ  ＺＡＳＳＨＩ  Ｖｏｌ．１３１（５），７１１−７１９（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、非ゲル化性高分子を基剤とする高密度な薬物含有粒子の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、薬物を含有する液状組成物を噴霧及び冷却固化した凍結粒子を従来方法に比べて比較的高い温度帯のみで乾燥することにより、高密度な薬物含有粒子が得られることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記の（１）〜（３）からなっている。
（１）次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）非ゲル化性高分子及び薬物を水性成分に溶解及び／又は分散し、液状組成物を得る工程、
（Ｂ）前記液状組成物を噴霧及び冷却固化し、凍結粒子を得る工程、並びに
（Ｃ）前記凍結粒子を品温−５〜３０℃で乾燥する工程
を含む、薬物含有粒子の製造方法。
（２）工程（Ａ）における非ゲル化性高分子が水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子及び腸溶性高分子からなる群より選ばれる１種以上である前記（１）に記載の薬物含有粒子の製造方法。
（３）工程（Ａ）における液状組成物がゲル化能を有する高分子を実質的に含まない前記（１）又は（２）に記載の薬物含有粒子の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子は、比較的高密度であることから、錠剤等の固形製剤を製造する際、機械圧力により破壊され難く、打錠適性に優れている。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の薬物含有粒子の製造方法は、（Ａ）非ゲル化性高分子及び薬物を水性成分に溶解及び／又は分散し、液状組成物を得る工程、（Ｂ）前記液状組成物を噴霧及び冷却固化し、凍結粒子を得る工程、並びに（Ｃ）前記凍結粒子を品温−５〜３０℃で乾燥する工程を含む。
【００１１】
〔工程（Ａ）〕
工程（Ａ）は、非ゲル化性高分子及び薬物を水性成分に溶解及び／又は分散し、液状組成物を得る工程である。
【００１２】
工程（Ａ）で用いられる非ゲル化性高分子としては、例えば、水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子及び腸溶性高分子からなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。本発明においては、薬物含有粒子に付与される徐放性や消化管内における溶解性等を考慮して非ゲル化性高分子を適宜選択することができる。
【００１３】
水溶性高分子としては、例えば、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００１４】
水不溶性高分子としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液）等の水不溶性メタクリル酸系高分子化合物、エチルセルロース（例えば、エトセル、アクアコート）等の水不溶性セルロース系高分子化合物が挙げられる。
【００１５】
胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えば、ＡＥＡ）等のポリビニルアセタール系高分子、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等の胃溶性メタクリル酸系高分子化合物が挙げられる。
【００１６】
腸溶性高分子としては、例えば、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ）、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー等の腸溶性メタクリル酸系高分子化合物、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース系高分子化合物が挙げられる。
【００１７】
工程（Ａ）で用いられる薬物としては、治療学的又は予防学的に有効な活性成分であれば特に限定されず、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド抗炎症剤、ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル等の催眠・鎮静剤、フェニトイン、メタルビタ−ル、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤、イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤、ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤、パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤、ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤、ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤、レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤、ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等の鎮咳剤、塩酸ブロムヘキシン、グアイフェネシン等の去痰剤、ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤、エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤、ファモチジン、ジメチコン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤、カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等が挙げられる。
【００１８】
工程（Ａ）で用いられる水性成分としては、例えば、「水」又は「水性溶媒、糖アルコール、多価アルコールから選ばれる１種以上を含有する水溶液」等が挙げられ、中でも、製造容易性及び入手容易性の観点から水が好ましく用いられる。水としては、例えば、蒸留水、イオン交換樹脂処理水、逆浸透膜処理水、限外ろ過膜処理水等の精製水、水道水等の飲料水が挙げられる。水性溶媒としては、水と相溶性があるものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元水飴等が挙げられる。多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン等が挙げられる。
【００１９】
工程（Ａ）の液状組成物の形態としては、特に限定されず、例えば、非ゲル化性高分子及び薬物が水性成分に溶解及び／又は分散した溶液及び／又は分散液とすることができる。該液状組成物１００質量％中の非ゲル化性高分子、薬物及び水性成分の配合割合は、非ゲル化性高分子及び薬物の種類等により異なり一様ではないが、例えば、非ゲル化性高分子が通常５．０〜９５質量％、好ましくは１０〜８５質量％、薬物が通常０．１０〜９０質量％、好ましくは１．０〜８０質量％、残余が水性成分となるように調整することができる。
【００２０】
工程（Ａ）の液状組成物は、上記成分の他、必要に応じ、分散剤、ｐＨ調整剤、可塑剤等を適宜配合しても良い。分散剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の多糖類、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、カオリン、タルク等の粘土物質、ラテックス、包接化合物、ステアリン酸等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、リン酸及びこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類等が挙げられる。
【００２１】
ここで、本発明の製造方法は、ゲル化剤の使用が必須でないことから、工程（Ａ）の液状組成物は、ゲル化能を有する高分子を実質的に含まないことが好ましい。ゲル化能を有する高分子を実質的に含まないとは、ゲル化能を有する高分子を全く含有しないことのみならず、ゲル化能を有する高分子を含有するが、工程（Ａ）の液状組成物がゲル化しない程度にその含有量が十分に少ないことをも意味する。
【００２２】
尚、ゲル化能を有する高分子としては、例えば、ゼラチン、寒天、カラギーナン、ジェランガム等が挙げられる。
【００２３】
工程（Ａ）の溶解及び／又は分散では、例えば、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）、クレアミックス（エム・テクニック社製）等の高速回転式分散・乳化機を用いて攪拌することが好ましい。攪拌条件としては、回転数を３０００〜１００００ｒｐｍ、攪拌時間を５〜６０分間とするのが好ましい。
【００２４】
〔工程（Ｂ）〕
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）で得た液状組成物を噴霧及び冷却固化し、凍結粒子を得る工程である。
【００２５】
工程（Ｂ）の噴霧及び冷却固化は、工程（Ａ）で得た液状組成物が凍結した状態の微細粒子が得られる方法であれば特に制限はないが、生産性の点から、液体窒素の充填された塔内に液状組成物を噴霧して行うことが好ましい。噴霧には、例えば、加圧式噴霧ノズル、回転式噴霧ノズル、回転円盤等が用いられ、好ましくは回転式噴霧ノズルである。回転式噴霧ノズルを用いる場合、好ましい回転数としては、２００〜１５０００ｒｐｍを例示できる。冷却の温度としては、−１９６〜−１５℃が好ましく、−１２０℃〜−２０℃がより好ましい。
【００２６】
〔工程（Ｃ）〕
工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）で得た凍結粒子を品温−５〜３０℃で（好ましくは、品温−５〜３０℃のみで）乾燥する工程である。
【００２７】
工程（Ｃ）では、より具体的には、工程（Ｂ）で得た凍結粒子を捕集し、これを棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機、振動真空乾燥機等の乾燥手段を用いて目的とする水分量まで品温−５〜３０℃で乾燥する。乾燥温度が品温−５〜３０℃であることにより、高密度且つ高分子皮膜の緻密性が向上した薬物含有粒子が得られる。
【００２８】
ここで、上記乾燥手段は、凍結粒子の品温が−５〜３０℃となるように設定されるが、工程（Ｂ）における冷却固化は、通常−５℃未満で行われるため、工程（Ｂ）で得た凍結粒子を乾燥手段に供給して乾燥を開始する時点では、当該粒子の品温は実際には−５℃未満（例えば、−８〜−６℃程度）であり、その品温が−５〜３０℃に達するまでにある程度の時間（例えば、３０分間程度）を要する。そこで、本発明においては、凍結粒子の品温が−５〜３０℃となるように乾燥手段が設定されていても、工程（Ｂ）で得た凍結粒子の品温が−５℃未満から−５〜３０℃に達するまでの間は、工程（Ｃ）における乾燥に含まれないこととする。
【００２９】
乾燥時間に特に制限はないが、水分量が通常１０質量％以下、好ましくは５質量％以下となるまで行われる。
【００３０】
また、乾燥は、時間効率の観点から、段階的に実施することができ、例えば、「−５．０℃以上、０．０℃未満」、「０．０℃以上、１５℃未満」及び「１５℃以上、４０℃未満」の温度帯から選ばれる組合せのうち、品温が順次上がる組合せを選択することにより段階的に乾燥を実施することができる。より具体的には、例えば、「−５．０℃以上、０．０℃未満」で１５〜３６時間、「０．０℃以上、１５℃未満」で０．５〜２時間の乾燥を順次行った後、「１５℃以上、４０℃未満」で水分量が任意の割合になるまで乾燥することが好ましく行われる。
【００３１】
工程（Ｃ）における乾燥は、吸湿性成分（即ち、水や水蒸気を吸着する性質を有する成分）の存在下で及び／又は減圧条件下で行うことが好ましい。吸湿性成分の存在下で乾燥すると、粒子表面の水分を吸奪し、粒子の融解を防ぎつつ、高分子皮膜の形成を促進できるため好ましい。また、減圧条件下で乾燥すると、乾燥効率を促進し、乾燥後の薬物含有粒子の水分量を十分に低減できるため好ましい。
【００３２】
吸湿性成分の存在下における乾燥は、例えば、乾燥前に予め凍結粒子に対してクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、デキストリン等の吸湿性成分を加えて混合することが好ましい。吸湿性成分の添加量は、例えば、凍結粒子１００質量％に対し、通常１〜６質量％である。
【００３３】
減圧条件下における乾燥は、減圧機能を備えた乾燥手段を用いて、減圧時の圧力が通常０．５〜５０００Ｐａ、好ましくは１〜３０００Ｐａで行うことができる。
【００３４】
工程（Ｃ）の後、必要に応じ、得られた乾燥物の表面に高分子の被膜を形成させ、薬物の放出制御の精度を高めるために、例えば品温２０〜４０℃で１０〜１２０時間静置しても良い。
【００３５】
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子（以下、本発明の薬物含有粒子という。）１００質量％中の薬物の含有量は、通常０．１０〜９０質量％、好ましくは１．０〜８０質量％となるように調整するのが好ましい。また、当該薬物含有粒子の平均粒子径は、通常５０〜５００μｍであり、好ましくは１００〜３００μｍである。当該平均粒子径は、「第十七改正日本薬局方、粒度測定法  第２法  ふるい分け法」に記載の方法に準じて測定することが好ましい。
【００３６】
本発明の薬物含有粒子は、比較的高密度であることから、錠剤等の固形製剤を製造する際、機械圧力により破壊され難く、打錠適性に優れたものである。本発明の薬物含有粒子の密度は、例えば「かさ密度」及び／又は「タップ密度」として評価することができる。具体的な密度としては、非ゲル化性高分子の種類等により異なり一様ではないが、例えば、かさ密度が０．２０ｇ／ｍＬ以上であり、タップ密度が０．２４ｇ／ｍＬ以上である。本発明の薬物含有粒子のかさ密度及びタップ密度は、「第十七改正日本薬局方、３．粉体物性測定法、３．０１  かさ密度およびタップ密度測定法」に記載の方法に準じて測定することが好ましい。
【００３７】
本発明の薬物含有粒子は、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の任意の成分を含有してもよい。そのような成分としては、例えば、酸化防止剤、乳化剤、甘味料、香料等が挙げられる。
【００３８】
本発明の薬物含有粒子は、そのまま健康食品又は医薬品等として使用することもできるが、健康食品又は医薬品等に配合して好ましく使用することができる。本発明の薬物含有粒子を健康食品又は医薬品に配合して使用する場合、該健康食品又は医薬品の形態に特に制限はなく、該薬物含有粒子と共に医薬品添加物、食品添加物及び食品素材等を適宜配合し、常法に従い、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、ソフトカプセル、ハードカプセル等の形態の製剤として製造することができる。
【００３９】
以下、実施例をもって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４０】
［実施例１］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１５６．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）４．０ｇを加えて溶解し、これにイブプロフェン（白鳥製薬社製）８０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌し、イブプロフェン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）２５３．３ｇに上記イブプロフェン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びイブプロフェンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数８５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
開放系冷却水循環装置（型式：ＣＴＰ−３０００型；東京理化器械社製）を用いて、振動乾燥機（型式：ＶＨ−１０型；中央化工機社製）のジャケットに冷媒〔水：ポリエチレングリコール＝１：１（質量比）〕を循環させ、当該振動乾燥機の内部温度を−２．０℃に調整した。
上記捕集した粒子に質量比４．８７％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計３４０．０ｇの粒子を上記振動乾燥機に投入し、小型空冷ドライ真空ポンプ（商品名：ＮｅｏＤｒｙ ６０Ｅ；樫山工業社製）を用いて当該振動乾燥機内を３０００Ｐａ以下に減圧しながら、品温−２．０℃で３６時間乾燥した。
続けて、同減圧下にて、品温５．０℃で９０分間、品温２０．０℃で６０分間の順に乾燥し、１２５ｇの薬物含有粒子１を得た。
得られた薬物含有粒子１について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は４．４質量％、平均粒子径は１００μｍであった。
【００４１】
［実施例２］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１５６．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）４．０ｇを加えて溶解し、これにイブプロフェン（白鳥製薬社製）８０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌し、イブプロフェン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）２５３．３ｇに上記イブプロフェン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びイブプロフェンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数８５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
開放系冷却水循環装置（型式：ＣＴＰ−３０００型；東京理化器械社製）を用いて、振動乾燥機（型式：ＶＨ−１０型；中央化工機社製）のジャケットに冷媒〔水：ポリエチレングリコール＝１：１（質量比）〕を循環させ、当該振動乾燥機の内部温度を−５．０℃に調整した。
上記捕集した粒子に質量比４．８７％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計３４０．０ｇの粒子を上記振動乾燥機に投入し、小型空冷ドライ真空ポンプ（商品名：ＮｅｏＤｒｙ ６０Ｅ；樫山工業社製）を用いて当該振動乾燥機内を３０００Ｐａ以下に減圧しながら、品温−５．０℃で４３時間乾燥した。
続けて、同減圧下にて、品温５．０℃で９０分間、品温２０．０℃で６０分間の順に乾燥し、１２５ｇの薬物含有粒子２を得た。
得られた薬物含有粒子２について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．７質量％、平均粒子径は１００μｍであった。
【００４２】
［実施例３］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１５６．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）４．０ｇを加えて溶解し、これにイブプロフェン（白鳥製薬社製）８０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌し、イブプロフェン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）２５３．３ｇに上記イブプロフェン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びイブプロフェンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数８５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
開放系冷却水循環装置（型式：ＣＴＰ−３０００型；東京理化器械社製）を用いて、振動乾燥機（型式：ＶＨ−１０型；中央化工機社製）のジャケットに冷媒〔水：ポリエチレングリコール＝１：１（質量比）〕を循環させ、当該振動乾燥機の内部温度を−０．５℃に調整した。
上記捕集した粒子に質量比４．８７％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計３４０．０ｇの粒子を上記振動乾燥機に投入し、小型空冷ドライ真空ポンプ（商品名：ＮｅｏＤｒｙ ６０Ｅ；樫山工業社製）を用いて当該振動乾燥機内を３０００Ｐａ以下に減圧しながら、品温−０．５℃で２３時間乾燥した。
続けて、同減圧下にて、品温５．０℃で９０分間、品温２０．０℃で６０分間の順に乾燥し、１２５ｇの薬物含有粒子３を得た。
得られた薬物含有粒子３について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．２質量％、平均粒子径は１００μｍであった。
【００４３】
［実施例４］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１５６．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）４．０ｇを加えて溶解し、これにイブプロフェン（白鳥製薬社製）８０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌した後、適量の２５質量％クエン酸水溶液を加え、ｐＨ２．４のイブプロフェン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）１１４．７ｇに適量の２５質量％クエン酸水溶液を加え、そのｐＨを２．４に調整した後、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５；ＥＶＯＮＩＫ社製）１１４．７ｇ、クエン酸トリエチル（和光純薬工業製）７．２g及び上記のイブプロフェン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びイブプロフェンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数８５００回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
開放系冷却水循環装置（型式：ＣＴＰ−３０００型；東京理化器械社製）を用いて、振動乾燥機（型式：ＶＨ−１０型；中央化工機社製）のジャケットに冷媒〔水：ポリエチレングリコール＝１：１（質量比）〕を循環させ、当該振動乾燥機の内部温度を品温−２．０℃に調整した。
上記捕集した粒子に質量比４．９８％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計３４０．０ｇの粒子を上記振動乾燥機に投入し、小型空冷ドライ真空ポンプ（商品名：ＮｅｏＤｒｙ ６０Ｅ；樫山工業社製）を用いて当該振動乾燥機内を３０００Ｐａ以下に減圧しながら、−２．０℃で３０時間乾燥した。
続けて、同減圧下にて、品温５．０℃で９０分間、品温２０．０℃で６０分間の順に乾燥し、得られた乾燥物を内部温度４０℃の送風定温恒温器（型式：ＤＮＥ４００型；ヤマト科学社製）内に１２０時間静置して当該乾燥物表面に高分子の被膜を形成させ、１１５ｇの薬物含有粒子４を得た。
得られた薬物含有粒子４について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．６質量％、平均粒子径は１００μｍであった。
【００４４】
［実施例５］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水２３７．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）３．０ｇを加えて溶解し、これにファモチジン（陽進堂社製）６０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌撹拌し、ファモチジン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）１９０．０ｇに上記ファモチジン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びファモチジンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数５５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
開放系冷却水循環装置（型式：ＣＴＰ−３０００型；東京理化器械社製）を用いて、振動乾燥機（型式：ＶＨ−１０型；中央化工機社製）のジャケットに冷媒〔水：ポリエチレングリコール＝１：１（質量比）〕を循環させ、当該振動乾燥機の内部温度を−２．０℃に調整した。
上記捕集した粒子に質量比３．６７％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計３２０．０ｇの粒子を上記振動乾燥機に投入し、小型空冷ドライ真空ポンプ（商品名：ＮｅｏＤｒｙ ６０Ｅ；樫山工業社製）を用いて当該振動乾燥機内を３０００Ｐａ以下に減圧しながら、品温−２．０℃で３６時間乾燥した。
続けて、同減圧下にて、品温５．０℃で９０分間、品温２０．０℃で６０分間の順に乾燥し、得られた乾燥物を内部温度４０℃の送風定温恒温器（型式：ＤＮＥ４００型；ヤマト科学社製）内に１２０時間静置して当該乾燥物表面に高分子の被膜を形成させ、９０ｇの薬物含有粒子５を得た。
得られた薬物含有粒子５について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．７質量％、平均粒子径は１５０μｍであった。
【００４５】
［実施例６］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１９７．５ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）２．５ｇを溶解し、これにファモチジン（陽進堂社製）５０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌撹拌し、ファモチジン分散液を調製した。
精製水１４０．０ｇにラウリル硫酸ナトリウム２．０ｇ及びステアリン酸３．０ｇを溶解し、これにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥＰＯ；ＥＶＯＮＩＫ社製）２０．０ｇを加えて撹拌した後、これにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）７５．０ｇ及び上記のファモチジン分散液を加え、均一に混和させ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びファモチジンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数５５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
開放系冷却水循環装置（型式：ＣＴＰ−３０００型；東京理化器械社製）を用いて、振動乾燥機（型式：ＶＨ−１０型；中央化工機社製）のジャケットに冷媒〔水：ポリエチレングリコール＝１：１（質量比）〕を循環させ、当該振動乾燥機の内部温度を−２．０℃に調整した。
上記捕集した粒子に質量比３．０６％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計３５０．０ｇの粒子を上記振動乾燥機に投入し、小型空冷ドライ真空ポンプ（商品名：ＮｅｏＤｒｙ ６０Ｅ；樫山工業社製）を用いて当該振動乾燥機内を３０００Ｐａ以下に減圧しながら、品温−２．０℃で３６時間乾燥した。
続けて、同減圧下にて、品温５．０℃で９０分間、品温２０．０℃で６０分間の順に乾燥し、得られた乾燥物を内部温度４０℃の送風定温恒温器（型式：ＤＮＥ４００型；ヤマト科学社製）内に１２０時間静置して当該乾燥物表面に高分子の被膜を形成させ、７５ｇの薬物含有粒子６を得た。
得られた薬物含有粒子６について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．１質量％、平均粒子径は１５０μｍであった。
【００４６】
［比較例１］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１５６．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）４．０ｇを溶解し、これにイブプロフェン（白鳥製薬社製）８０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌し、イブプロフェン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）２５３．３ｇに上記イブプロフェン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びイブプロフェンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数８５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
上記捕集した粒子に質量比４．８７％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計６０．０ｇの粒子を凍結乾燥機（型式：ＲＬＥＩＩ−１０３型；協和真空技術社製）に投入し、乾燥器内を４０Ｐａに減圧しながら、品温−２８℃の状態で、棚温度を０℃で６時間、５℃で６時間、１０℃で６時間、２０℃で６時間の順に上昇させて乾燥し、２２ｇの薬物含有粒子７を得た。
得られた薬物含有粒子７について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．７質量％、平均粒子径は１２０μｍであった。
【００４７】
［比較例２］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１５６．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）４．０ｇを加えて溶解し、これにイブプロフェン（白鳥製薬社製）８０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌した後、適量の２５質量％クエン酸水溶液を加え、ｐＨ２．４のイブプロフェン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）１１４．７ｇに適量の２５質量％クエン酸水溶液を加え、そのｐＨを２．４に調整した後、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５；ＥＶＯＮＩＫ社製）１１４．７ｇ、クエン酸トリエチル（和光純薬工業製）７．２ｇ及び上記のイブプロフェン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びイブプロフェンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数８５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
上記捕集した粒子に質量比４．９８％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計６０．０ｇの粒子を凍結乾燥機（型式：ＲＬＥＩＩ−１０３型；協和真空技術社製）に投入し、乾燥器内を４０Ｐａに減圧しながら、品温−２８℃の状態で、棚温度を０℃で６時間、５℃で６時間、１０℃で６時間、２０℃で６時間の順に上昇させて乾燥し、２０ｇの薬物含有粒子８を得た。
得られた薬物含有粒子８について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．５質量％、平均粒子径は１２０μｍであった。
【００４８】
［比較例３］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水２３７．０ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）３．０ｇを加えて溶解し、これにファモチジン（陽進堂社製）６０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＴＫロボミクス；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌撹拌し、ファモチジン分散液を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）１９０．０ｇに上記ファモチジン分散液を加え、均一に混和させ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びファモチジンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数５５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
上記捕集した粒子に質量比３．６７％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計６０．０ｇの粒子を凍結乾燥機（型式：ＲＬＥＩＩ−１０３型；協和真空技術社製）に投入し、乾燥器内を４０Ｐａに減圧しながら、品温−２８℃の状態で、棚温度を０℃で６時間、５℃で６時間、１０℃で６時間、２０℃で６時間の順に上昇させて乾燥し、１７ｇの薬物含有粒子９を得た。
得られた薬物含有粒子９について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．６質量％、平均粒子径は１８０μｍであった。
【００４９】
［比較例４］
１Ｌ容量のアルミ製ジョッキに精製水１９７．５ｇを入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）２．５ｇを溶解し、これにファモチジン（陽進堂社製）５０．０ｇを加え、ＴＫホモミクサー（商品名；型式：ＭＡＲＫ２．５；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍにて３分間撹拌撹拌し、ファモチジン分散液を調製した。
精製水１４０．０ｇにラウリル硫酸ナトリウム２．０ｇ及びステアリン酸３．０ｇを溶解し、これにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥＰＯ；ＥＶＯＮＩＫ社製）２０．０ｇを加えて撹拌した後、これにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ；ＥＶＯＮＩＫ社製）７５．０ｇ及び上記のファモチジン分散液を加え、均一に混和させ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びファモチジンが水中に分散した液状組成物を調製した。
上記液状組成物を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転式噴霧ノズルを回転数５５００ｒｐｍで回転させて球状に噴霧した。噴霧された組成物は冷却されて塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
上記捕集した粒子に質量比３．０６％のクロスポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ；ＢＡＳＦ社製）を加えて均一に混合して得た計６０．０ｇの粒子を凍結乾燥機（型式：ＲＬＥＩＩ−１０３型；協和真空技術社製）に投入し、乾燥器内を４０Ｐａに減圧しながら、品温−２８℃の状態で、棚温度を０℃で６時間、５℃で６時間、１０℃で６時間、２０℃で６時間の順に上昇させて乾燥し、１３ｇの薬物含有粒子１０を得た。
得られた薬物含有粒子１０について水分量及び平均粒子径を測定したところ、水分量は１．６質量％、平均粒子径は１８０μｍであった。
【００５０】
上記実施例１〜６及び比較例１〜４における薬物の種類、非ゲル化性高分子の種類及び乾燥条件（乾燥温度・時間）について、実施例１〜６に関するものを表１に示し、比較例１〜４に関するものを表２に示す。
【００５１】
【表１】
2019131511.tif 000002
【００５２】
【表２】
2019131511.tif 000003
【００５３】
［試験例：かさ密度及びタップ密度の測定］
上記実施例１〜６及び比較例１〜４で製造した薬物含有粒子１〜１０について、「かさ密度」及び「タップ密度」を測定した。測定は、「第十七改正日本薬局方、３．粉体物性測定法、３．０１  かさ密度およびタップ密度測定法」に記載の方法に準じて行った。結果を表３に示す。
【００５４】
【表３】
2019131511.tif 000004
【００５５】
表３の結果から明らかなように、本発明の製造方法（実施例１〜６）により得られた薬物含有粒子１〜６は、比較例１〜４の製造方法により得られた薬物含有粒子７〜１０と比較してかさ密度及びタップ密度が高く、高密度であることが確認された。