(57)【要約】      （修正有）【課題】従来の細胞毒性および細胞分裂停止性薬物で認められる一般的な宿主毒性のない、新規な抗腫瘍剤の提供。【解決手段】（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、および（２）抗ホルモン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤を含む、組合せ医薬。（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、（２）抗ホルモン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤、および（３）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤または薬学的に許容されるその塩である第３の薬剤を含む、組合せ医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、および（２）
抗ホルモン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤を含む、組合せ医薬。
【請求項２】
（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、（２）抗ホル
モン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤、および（３）ＰＩ３Ｋ／Ａｋ
ｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤または薬学的に許容されるその塩である第３の薬剤を含
む、組合せ医薬。
【請求項３】
前記薬剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与される、請求項１または２に記載の
組合せ医薬。
【請求項４】
前記ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１または２に記載の組合せ医薬
。
【請求項５】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、下記式Ａ１：
【化１】
2019131570.tif 000044
によって表される化合物Ａ１である、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、下記式Ａ２：
【化２】
2019131570.tif 000045
によって表される化合物Ａ２である、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記抗ホルモン剤がアロマターゼ阻害剤である、請求項１または２に記載の組合せ医薬
。
【請求項９】
前記アロマターゼ阻害剤が非ステロイド性である、請求項８に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
前記アロマターゼ阻害剤がステロイド性である、請求項８に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
前記アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項８に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである、請求項８に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
前記抗ホルモン剤が、エストロゲン受容体アンタゴニストである、請求項１または２に
記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
前記エストロゲン受容体アンタゴニストが、フルベストラントである、請求項１３に記
載の組合せ医薬。
【請求項１５】
前記抗ホルモン剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである、請求項１また
は２に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、タモキシフェンである、請求項１５
に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する前記薬剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、
請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、下記式Ｃ１：
【化３】
2019131570.tif 000046
によって表される化合物Ｃ１である、請求項１７に記載の組合せ医薬。
【請求項１９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、下記式Ｃ２：
【化４】
2019131570.tif 000047
によって表される化合物Ｃ２である、請求項１７に記載の組合せ医薬。
【請求項２０】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する前記薬剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、
請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項２１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである、請求項２０に記載の組合せ医薬。
【請求項２２】
請求項１から２１に記載の組合せ医薬を、対象に投与することを含む、がんを治療する
方法。
【請求項２３】
前記がんが、肉腫、リンパ腫、肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、
胃腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸がん、結腸（直腸）腺腫、甲状腺がん、肝臓がん、
肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃（stomach）がん、胃（gastric）がん、神経膠
腫、膠芽腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん、子宮体がん、子宮
頚がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性
骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳がん、脳の癌腫、口腔および咽頭がん
、喉頭がん、小腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸腺腫、腫瘍形成、上皮特
性の腫瘍形成、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線角化症、腫瘍疾患、頸部または頭部
の腫瘍、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄様化生症を有する骨髄線維症、およびワル
デンストレーム症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが乳がんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、エストロゲン受容体陽性がんである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記乳がんが、エストロゲン受容体陽性乳がんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
（１）下記式Ａ１：
【化５】
2019131570.tif 000048
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
、
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項２８】
（１）下記式Ａ１：
【化６】
2019131570.tif 000049
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化７】
2019131570.tif 000050
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項２９】
（１）下記式Ａ１：
【化８】
2019131570.tif 000051
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化９】
2019131570.tif 000052
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項３０】
（１）下記式Ａ１：
【化１０】
2019131570.tif 000053
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）フルベストラントである第２の薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項３１】
（１）下記式Ａ１：
【化１１】
2019131570.tif 000054
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化１２】
2019131570.tif 000055
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項３２】
（１）下記式Ａ１：
【化１３】
2019131570.tif 000056
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化１４】
2019131570.tif 000057
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項３３】
（１）下記式Ａ１：
【化１５】
2019131570.tif 000058
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）エベロリムスである第２の薬剤、および
（３）エキセメスタンである第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項３４】
請求項２７から３３に記載の組合せ医薬を、対象に投与することを含む、乳がんを治療
する方法。
【請求項３５】
（１）下記式Ａ１：
【化１６】
2019131570.tif 000059
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを治療する
方法。
【請求項３６】
（１）下記式Ａ１：
【化１７】
2019131570.tif 000060
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−進行乳がんを治療
する方法。
【請求項３７】
（１）下記式Ａ１：
【化１８】
2019131570.tif 000061
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化１９】
2019131570.tif 000062
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋進行乳がんを治療する方法。
【請求項３８】
（１）下記式Ａ１：
【化２０】
2019131570.tif 000063
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化２１】
2019131570.tif 000064
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋進行乳がんを治療する方法。
【請求項３９】
（１）下記式Ａ１：
【化２２】
2019131570.tif 000065
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）フルベストラントである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉
経後女性を治療する方法。
【請求項４０】
（１）下記式Ａ１：
【化２３】
2019131570.tif 000066
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化２４】
2019131570.tif 000067
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉
経後女性を治療する方法。
【請求項４１】
（１）下記式Ａ１：
【化２５】
2019131570.tif 000068
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化２６】
2019131570.tif 000069
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉
経後女性を治療する方法。
【請求項４２】
（１）下記式Ａ１：
【化２７】
2019131570.tif 000070
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）エベロリムスである第２の薬剤、および
（３）エキセメスタンである第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋乳がんを治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、がんの治療のためのＣＤＫ阻害剤および抗ホルモン剤を含む組合せ医薬、が
んの治療におけるこのような組合せの使用、ならびにこのような治療を必要とするがんを
患うヒトなどの温血動物にＣＤＫ阻害剤と抗ホルモン剤の有効な用量を投与することを含
む、前記動物を治療する方法に関する。さらに、本組合せは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯ
Ｒ経路を調節する薬剤を、任意選択で含んでいてもよい。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤＫ阻害剤
腫瘍の発達は、ＣＤＫおよびそれらの調節因子の遺伝的変化および脱制御に密接に関連
しており、ＣＤＫの阻害剤が、有用な抗がん治療薬であり得ることを示唆する。実際に、
初期の結果によれば、形質転換細胞と正常細胞とでは、例えばサイクリンＤ／ＣＤＫ４／
６に対するそれらの要求において異なっていること、および従来の細胞毒性および細胞分
裂停止性薬物で認められる一般的な宿主毒性のない、新規な抗腫瘍剤を開発することが可
能であり得ることが示唆される。
【０００３】
ＣＤＫの機能は、例えば、網膜芽細胞腫タンパク質、ラミン、ヒストンＨ１、および有
糸分裂紡錘体の成分を含めて、特定のタンパク質を、リン酸化し、こうして活性化または
不活性化することである。ＣＤＫによって媒介される触媒ステップは、ＡＴＰから高分子
酵素基質へのリン酸基転移反応を含む。いくつかの化合物グループ（例えば、Fischer, P
. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634において概説された）が、Ｃ
ＤＫ特異的なＡＴＰの拮抗作用のために抗増殖性を有することが見出された。
【０００４】
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の媒介は、一連の刺激性および抑制性リ
ン酸化、または脱リン酸化事象を必要とする。ＣＤＫのリン酸化は、一群のＣＤＫ活性化
キナーゼ（ＣＡＫ）ならびに／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１のようなキナー
ゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａ、またはＫＡ
Ｐのようなホスファターゼによって行われる。
【０００５】
ＣＤＫ／サイクリン複合体の活性は、内因性の細胞タンパク質性阻害剤の２つのファミ
リー、すなわちＫｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーによってさらに調節さ
れる場合がある。ＩＮＫタンパク質はＣＤＫ４およびＣＤＫ６に特異的に結合する。ｐ１
６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としてもまた公知）は、多数の原発がんにおいて、突然変異した、
または欠失した、潜在的腫瘍サプレッサー遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、
ｐ２１Ｃｉｐ１、Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１、およびｐ５７ｋｉｐ２のようなタンパク質
を含み、ここで、ｐ２１は、ｐ５３によって誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）
複合体を不活性化できる。例外的に低いレベルのｐ２７の発現が、乳がん、結腸がんおよ
び前立腺がんにおいて観察された。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現は、
患者の不良な予後と互いに関連することが示された。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道
癌、乳癌、扁平上皮癌、および非小細胞肺癌に関連付けられている。
【０００６】
増殖性細胞における細胞周期の調整および駆動における、ＣＤＫおよびそれらの関連タ
ンパク質の極めて重要な役割が、上で略述されてきた。ＣＤＫが鍵となる役割を果たす生
化学的経路のいくつかも説明されてきた。したがって、ＣＤＫまたは特定のＣＤＫを包括
的に標的とする治療剤を用いる、増殖性障害、例えばがんの治療のための単剤療法の開発
が極めて望ましい可能性がある。したがって、ヒトの疾患を治療するための新しい治療剤
を見出すことが常に求められている。
【０００７】
抗ホルモン剤
抗ホルモン剤は、（１）身体におけるホルモンの量を低下させること、または（２）細
胞へのホルモンの作用を遮断することという２つの様式によって機能する。
【０００８】
様々な種類の抗ホルモン剤が公知である。
【０００９】
抗ホルモン剤の１つの種類は、アロマターゼ阻害剤として公知である。アロマターゼ阻
害剤は、酵素のアロマターゼの作用を阻害することによって機能し、アロマターゼは、芳
香族化と呼ばれる過程によって、アンドロゲンをエストロゲンに変換する。乳房組織はエ
ストロゲンによって刺激されるので、それらの産生を減少させることは、乳房腫瘍組織の
再発を抑制する１つの方法である。エストロゲンの主な供給源は、閉経前の女性では卵巣
であり、他方、閉経後の女性では、身体のエストロゲンの大部分は、末梢組織（ＣＮＳの
外部）、さらには脳内の様々な領域における少数のＣＮＳ部位において産出される。エス
トロゲンは、これらの組織において産出され、局部的に作用するが、男性および女性にお
いて全身性エストロゲン作用を及ぼす循環性エストロゲンは、局部的代謝を逃れ、循環系
に広がったエストロゲンの結果である。２つの種類のアロマターゼ阻害剤：（１）ステロ
イド性阻害剤、例えば、アロマターゼ酵素と、永続的で不活性化する結合を形成するエキ
セメスタン（アロマシン）；および（２）非ステロイド性阻害剤、例えば、アロマターゼ
酵素に対する可逆的競合を通じて、エストロゲンの合成を阻害するアナストロゾール（ア
リミデックス）またはレトロゾール（フェマーラ）が存在する。
【００１０】
別の種類の抗ホルモン剤は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。エストロゲン
受容体アンタゴニストの例は、フルベストラント（フェソロデックス）である。エストロ
ゲン受容体は、乳房細胞の中および上に見出される。エストロゲンは、錠にぴったり嵌る
鍵のように、エストロゲン受容体に結合する。これは、受容体を活性化し、ホルモン受容
体陽性腫瘍の成長を引き起こすことができる。フルベストラントは、エストロゲン受容体
に結合し、遮断し、乳房細胞におけるエストロゲン受容体の数を減らす。
【００１１】
別の種類の抗ホルモン剤は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）で
あり、エストロゲン受容体に作用する化合物類である。これらの物質を、純粋な受容体ア
ゴニストおよびアンタゴニストから区別する特徴は、それらの作用が、様々な組織におい
て異なり、このため、様々な組織において、エストロゲン様作用を選択的に阻害または刺
激する可能性を与えることである。ＳＥＲＭの例はタモキシフェンである。タモキシフェ
ンは、骨および子宮ではエストロゲン受容体アゴニストであるが、乳房ではアンタゴニス
トである。
【００１２】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路は、正常細胞に対して緊密に調節された重要な生存経
路である。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、広く発現される脂
質キナーゼであり、イノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸基の転移を触媒して、ホス
ホイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩ
Ｐ２）、およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を産生する。Ｐ
Ｉ３Ｋが触媒する反応のこれらの生成物は、セカンドメッセンジャーとして作用し、細胞
の成長、分化、移動性、増殖および生存などの重要な細胞過程において中心的な役割を有
する。
【００１３】
２つのクラス１  ＰＩ３Ｋの中で、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ
５０α、ｐ８５β、またはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に結合した、ｐ
１１０触媒サブユニット（α、β、δアイソフォーム）からなるヘテロ２量体である。ク
ラス１Ｂサブクラスは、２つの調節サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４の１つと結合し
たｐ１１０γ触媒サブユニットからなるヘテロ２量体である、１つのファミリーメンバー
を有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)、Suire et al., Curr. B
iol. 15:566 (2005)）。
【００１４】
多くの場合に、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、形質膜にＡＫＴを動員し、そこで、それは
、成長および生存にとって重要な多くの細胞内シグナル伝達経路に対する中心点として作
用する（Fantl et al., Cell 69:413-423(1992)、Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:
921 (2005)、Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)）。ＰＩ３Ｋの異
常調節は、ＡＫＴの活性化を通じて、しばしば生存を増大させるのであるが、ヒトのがん
における最も一般的な事象の１つであり、複数のレベルで起こることが示された。腫瘍サ
プレッサー遺伝子ＰＴＥＮは、イノシトール環の３’位で、ホスホイノシチドを脱リン酸
化し、そうすることで、ＰＩ３Ｋ活性のアンタゴニストとして機能するが、様々な腫瘍に
おいて機能的に欠失している。別の腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォームの遺伝子である
ＰＩＫ３ＣＡ、およびＡＫＴの遺伝子が増幅され、それらの遺伝子産生物のタンパク質の
発現増加が、いくつかのヒトのがんにおいて示された。さらに、下流のシグナル伝達経路
を活性化する、ＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス突然変異が、ヒトの多様ながんに
おいて、かなりの頻度で記載されている（Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 10
2:802 (2005)、Samuels et al., Science 304:554 (2004)、Samuels et al., Cancer Cel
l 7:561-573 (2005)）。こうして、ＰＩ３Ｋアルファの阻害剤は、がんおよび他の障害の
治療において特別な価値があることが公知である。
【００１５】
ｍＴＯＲは、細胞の細胞質において主に見出されるキナーゼタンパク質である。それは
、細胞増殖、血管形成、および細胞代謝に関連する多くの生物学的過程の中心的調節因子
として機能する。ｍＴＯＲは、その作用を、主に、細胞の翻訳機構をオン、オフすること
によって及ぼし、翻訳機構は、リボソームを含み、タンパク質合成を担っている。ｍＴＯ
Ｒは、かなりの数の細胞シグナル伝達経路に対する細胞内の重要な集合点である。ｍＴＯ
Ｒは、細胞内でｍＴＯＲの上流にある、これらの経路を通して伝えられる活性化または抑
制的シグナルに反応して、その調節機能を行う。これらの多様なシグナル伝達経路は、様
々な成長因子（血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、
上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）が含まれる）、ホルモ
ン（エストロゲン、プロゲステロン）、および栄養素（グルコース、アミノ酸）または酸
素の存在もしくは不在によって活性化される。１つまたは複数のこれらのシグナル伝達経
路は、異なる多くの種類のがんを有する患者において異常に活性化されることがあり、そ
の結果、細胞増殖の脱制御、腫瘍血管形成、および異常な細胞代謝が生じ得る。
【００１６】
がん患者のための治療選択肢は非常に多くあるにもかかわらず、効果的で安全な治療剤
、および組合せ療法におけるそれらの優先的使用が、依然として求められている。
【発明の概要】
【００１７】
本開示は、（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、お
よび（２）抗ホルモン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤を含む、組合
せ医薬に関する。
【００１８】
本開示は、また、（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬
剤、（２）抗ホルモン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤、および（３
）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤または薬学的に許容されるその塩であ
る第３の薬剤を含む、組合せ医薬にも関する。
【００１９】
このような組合せは、がんの治療のための、同時、別個または逐次使用のためであり得
る。
【００２０】
一実施形態において、ＣＩＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２１】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、
下記式Ａ１：
【００２２】
【化１】
2019131570.tif 000002
によって表される化合物Ａ１、または、
下記式Ａ２：
【００２３】
【化２】
2019131570.tif 000003
によって表される化合物Ａ２、または、
パルボシクリブ（以下では、化合物Ａ３と呼ばれ、ＰＤ−０３３２９９１としても公知
）
であり得る。
【００２４】
化合物Ａ１は、また、化学名の７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル
−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン
酸ジメチルアミドによっても表される。
【００２５】
化合物Ａ２は、また、化学名の７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（
（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ
ン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボキサミドによっても表される。
【００２６】
化合物Ａ３は、また、化学名の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−
｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７（８Ｈ）−オンによっても表される。
【００２７】
一実施形態において、抗ホルモン剤はアロマターゼ阻害剤である。このようなアロマタ
ーゼ阻害剤は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤またはステロイド性アロマターゼ阻害
剤のいずれかであり得る。
【００２８】
レトロゾール（以下では化合物Ｂ１と呼ばれる）は、非ステロイド性アロマターゼ阻害
剤の例である。
【００２９】
エキセメスタン（以下では化合物Ｂ２と呼ばれる）は、ステロイド性アロマターゼ阻害
剤の例である。
【００３０】
別の実施形態において、抗ホルモン剤は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００３１】
フルベストラント（以下では化合物Ｂ３と呼ばれる）は、エストロゲン受容体アンタゴ
ニストの例である。
【００３２】
さらに別の実施形態において、抗ホルモン剤は、選択的エストロゲン受容体モジュレー
ターである。
【００３３】
タモキシフェン（以下では化合物Ｂ４と呼ばれる）は、選択的エストロゲン受容体モジ
ュレーターの例である。
【００３４】
一実施形態において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻
害剤である。
【００３５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、
下記式Ｃ１：
【００３６】
【化３】
2019131570.tif 000004
によって表される化合物Ｃ１、または、
下記式Ｃ２：
【００３７】
【化４】
2019131570.tif 000005
によって表される化合物Ｃ２であり得る。
【００３８】
化合物Ｃ１は、また、化学名の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−アミ
ド  １−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−
エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）によっても表され
る。
【００３９】
化合物Ｃ２は、また、化学名の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンによっても表される。
【００４０】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤は、ｍＴＯＲ
阻害剤である。
【００４１】
エベロリムス（以下では化合物Ｃ３と呼ばれる）は、ｍＴＯＲ阻害剤の例である。
【００４２】
本開示は、さらに、がんの治療における使用のための、上記の組合せ医薬に関する。
【００４３】
本開示は、さらに、連携して治療に有効な量の上記の組合せ医薬を、それを必要とする
温血動物、好ましくはヒトに投与することを含む、がんの治療のための方法に関する。
【００４４】
本開示によれば、組合せ医薬における化合物は、単一の医薬組成物として、別個の組成
物として、または逐次的にかのいずれかで、投与され得る。
【００４５】
特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００４６】
【化５】
2019131570.tif 000006
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
、
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む、組合せ医薬に関する。
【００４７】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００４８】
【化６】
2019131570.tif 000007
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【００４９】
【化７】
2019131570.tif 000008
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬に関する。
【００５０】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００５１】
【化８】
2019131570.tif 000009
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【００５２】
【化９】
2019131570.tif 000010
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬に関する。
【００５３】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００５４】
【化１０】
2019131570.tif 000011
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）フルベストラントである第２の薬剤
を含む、組合せ医薬に関する。
【００５５】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００５６】
【化１１】
2019131570.tif 000012
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【００５７】
【化１２】
2019131570.tif 000013
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬に関する。
【００５８】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００５９】
【化１３】
2019131570.tif 000014
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【００６０】
【化１４】
2019131570.tif 000015
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬に関する。
【００６１】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００６２】
【化１５】
2019131570.tif 000016
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）エベロリムスである第２の薬剤、および
（３）エキセメスタンである第３の薬剤
を含む、組合せ医薬に関する。
【００６３】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００６４】
【化１６】
2019131570.tif 000017
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを治療する
方法に関する。
【００６５】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００６６】
【化１７】
2019131570.tif 000018
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−進行乳がんを治療
する方法に関する。
【００６７】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００６８】
【化１８】
2019131570.tif 000019
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【００６９】
【化１９】
2019131570.tif 000020
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋進行乳がんを治療する方法に関
する。
【００７０】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００７１】
【化２０】
2019131570.tif 000021
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【００７２】
【化２１】
2019131570.tif 000022
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋進行乳がんを治療する方法に関
する。
【００７３】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００７４】
【化２２】
2019131570.tif 000023
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）フルベストラントである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉
経後女性を治療する方法に関する。
【００７５】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００７６】
【化２３】
2019131570.tif 000024
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【００７７】
【化２４】
2019131570.tif 000025
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉
経後女性を治療する方法に関する。
【００７８】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００７９】
【化２５】
2019131570.tif 000026
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【００８０】
【化２６】
2019131570.tif 000027
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉
経後女性を治療する方法に関する。
【００８１】
別の特定の実施形態において、本開示は、
（１）下記式Ａ１：
【００８２】
【化２７】
2019131570.tif 000028
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）エベロリムスである第２の薬剤、および
（３）エキセメスタンである第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋乳がんを治療する方法に関する
。
【００８３】
本開示は、さらに、前記の組合せ医薬を含むキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ１および化合物Ｂ１投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図２】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ１および化合物Ｂ２投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図３】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ１および化合物Ｂ３投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図４】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１、化合物Ｃ２もしくは化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ１および化合物Ｂ１の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図５】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１、化合物Ｃ２もしくは化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ１および化合物Ｂ２の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図６】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１、化合物Ｃ２もしくは化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ１および化合物Ｂ３の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図７】ＣＴＧアッセイによる、Δ４Ａによる６日間でのＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞成長を示す。
【図８】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ３および化合物Ｂ１投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図９】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ２および化合物Ｂ１投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図１０】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１または化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ３および化合物Ｂ１の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図１１】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１または化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ２および化合物Ｂ１の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図１２】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ３および化合物Ｂ２投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図１３】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ２および化合物Ｂ２投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図１４】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１または化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ３および化合物Ｂ２の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図１５】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１または化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ２および化合物Ｂ２の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図１６】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ３および化合物Ｂ３投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図１７】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ａ２および化合物Ｂ３投与の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスおよびアイソボログラムを示す。
【図１８】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１または化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ３および化合物Ｂ３の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図１９】Δ４ＡによるＭＣＦ７／ＡＲＯヒト乳癌細胞の増殖に対する化合物Ｃ１または化合物Ｃ３の存在または不在下における化合物Ａ２および化合物Ｂ３の組合せの効果を例示する、広範な用量マトリックスを示す。
【図２０】ＨＢＣｘ−３４ヒト乳房患者由来異種移植モデルにおいて、単剤として、２剤または３剤併用で用いられた様々な化合物の抗腫瘍効能を示す。
【図２１】ＨＢＣｘ−３４ヒト乳房患者由来異種移植モデルにおいて、単剤として、２剤または３剤併用で用いられた様々な化合物の抗腫瘍効能を示す。
【図２２】ＨＢＣｘ−３４ヒト乳房患者由来異種移植モデルにおいて、単剤として、２剤または３剤併用で用いられた様々な化合物の抗腫瘍効能を示す。
【図２３】実施例３において記載される臨床試験の研究デザインを示す。
【図２４】実施例３において記載される臨床試験のＡＲＭ１およびＡＲＭ２における処置への暴露の継続期間を示す（中間結果）。
【図２５】実施例３において記載される臨床試験のＡＲＭ１およびＡＲＭ２における処置への暴露の継続期間を示す（中間結果）。
【図２６】化合物Ａ１およびレトロゾールにより治療された、転移性乳癌を有する患者で観察された部分奏功を示す。
【図２７】実施例５において記載される臨床試験の研究デザインを示す。
【図２８】化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥにより治療された患者における、Ｃ１Ｄ１５での、化合物Ａ１およびＥＶＡに対する平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。
【図２９】化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥにより治療された患者における、Ｃ１Ｄ１５での、化合物Ａ１およびＥＶＡに対する平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。
【図３０】実施例５において記載される臨床試験の処置への暴露の継続期間を示す（中間結果）。
【図３１】進行／転移状況において、一連の１回のアナストロゾール前治療および一連の１回のフルベストラント前治療を受けた、リンパ節、肋膜、肺、および軟部組織転移を有する患者における、軟部組織転移における改善を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
以下の一般的定義は、本開示を、よりよく理解するために記載される。
【００８６】
本明細書で用いられる「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲンの産生、すなわち、そ
れぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの、基質のアンドロステンジオンおよびテ
ストステロンの変換を阻害する化合物に関する。このような化合物は、「アロマターゼ阻
害剤」と呼ばれると予想される。
【００８７】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）」は、エストロゲン受容体に
作用する化合物を表す。ＳＥＲＭを、純粋な受容体アゴニストおよびアンタゴニストから
区別する特徴は、それらの作用が、様々な組織において異なり、このため、様々な組織に
おいて、エストロゲン様作用を選択的に阻害する、または刺激する可能性を与えることで
ある。
【００８８】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、本明細書では、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを、
標的にする、減少させる、または阻害する化合物を表すと定義される。ホスファチジルイ
ノシトール３−キナーゼの活性は、インスリン、血小板由来成長因子、インスリン様成長
因子、上皮成長因子、コロニー刺激因子、および肝細胞増殖因子などのかなりの数のホル
モンおよび成長因子の刺激に反応して増加することが示されており、細胞の成長およびト
ランスフォーメーションに関連する過程に関与している。
【００８９】
「組合せ」は、組合せ投与のための、１つの単位剤形における固定された組合せ、また
は固定されていない組合せ（もしくはパーツキット）のいずれかを表し、固定されていな
い組合せの場合、ある化合物および組合せパートナー（例えば、下で説明される別の薬物
、「治療剤」もしくは「共−薬剤」とも呼ばれる）が、同時に、もしくは、ある時間間隔
（特に、組合せパートナーが協同的作用、例えば相乗作用を示すことを、これらの時間間
隔が可能にする場合）内に別々に、独立して投与され得る。本明細書で用いられる用語「
併用投与」または類似用語は、それを必要とする単独の対象（例えば、患者）への、選択
された組合せパートナーの投与を包含するものとし、また、薬剤が、同一の投与経路によ
って、または同時に、投与されるとは限らない治療レジメンを含むものとする。用語「固
定された組合せ」は、活性成分、例えば式Ａ１の化合物および組合せパートナーが、単一
の実体または単一の投薬の形で、患者に、両方とも同時に投与されることを意味する。用
語「固定されていない組合せ」または「パーツキット」は、活性成分、例えば式Ａ１の化
合物および組合せパートナーが、別個の実体として、患者に、同時に、並行して、または
特別の時間制限なしに逐次的にかのいずれかで、両方とも投与されることを意味し、ここ
で、このような投与は、患者の身体において、２つの化合物の治療に有効なレベルをもた
らす。
【００９０】
「治療（処置）」は、予防および治療処置（これらに限らないが、一時的緩和、治癒、
症状軽減、症状低下）、さらにはがん疾患または障害の進行の遅延を含む。用語「予防」
は、がんの発症または再発の防止を意味する。本明細書で用いられる用語「進行の遅延」
は、対応するがんの前状態が診断される、治療すべきがんの前段階もしくは早期にある患
者への、および／または対応するがんが発達する可能性がある状態と診断された患者にお
ける、組合せの投与を意味する。
【００９１】
「医薬製剤」または「医薬組成物」は、温血動物、例えばヒトに投与される、少なくと
も１種の治療剤を含む混合物または溶液を表す。
【００９２】
「共投与する」、「共投与」または「併用投与」または類似用語は、１人の患者への、
選択された治療剤の投与を包含するものとし、薬剤が、同一の投与経路で、同時に、投与
されるとは限らない治療レジメンを含むものとする。
【００９３】
「薬学的に許容される」は、健全な医療上の判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に
相応する、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題のある合併症なしに、哺乳
動物、特にヒトの組織との接触に適する、化合物、材料、組成物および／または剤形を表
す。
【００９４】
「治療に有効な」は、好ましくは、がんの進行に対して、治療上、または、広い意味で
、また予防上も、有効である治療剤の量に関する。
【００９５】
「連携して治療に有効な」は、治療剤が、治療される温血動物、特にヒトにおいて、好
ましくは、依然として（好ましくは、相乗的）相互作用を示すような時間間隔で、別々に
（時間をずらした（chronologically staggered）やり方で、特に、順序一定のやり方で
）与えられ得ることを意味する。そうなっているかどうかは、とりわけ、血中レベルを追
跡し、両方の化合物が、少なくとも一定の時間間隔の間、治療されるヒトの血液中に存在
することを示すことによって決定できる。
【００９６】
「単一の医薬組成物」は、患者に、両方の治療剤の有効量を放出するように配合された
単一の担体またはビヒクルを表す。単一のビヒクルは、何らかの薬学的に許容される担体
または添加剤と共に、各々の薬剤の有効量を放出するように設計される。ある実施形態に
おいて、ビヒクルは、錠剤、カプセル、丸薬、またはパッチである。別の実施形態におい
て、ビヒクルは溶液または懸濁液である。
【００９７】
「用量範囲」は、特定の治療剤の量の許容される変化の上限および下限を表す。通常、
指定された範囲内のいずれかの量の薬剤の用量が、治療を受けている患者に投与され得る
。
【００９８】
「対象」、「患者」、または「温血動物」は、動物を含むものとする。対象の例には、
哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサ
ギ、ラット、およびヒトでないトランスジェニック動物が含まれる。特定の実施形態にお
いて、対象は、ヒト、例えば、脳腫瘍疾患を、患う、患うリスクのある、または、潜在的
に患う可能性のあるヒトである。特に好ましくは、対象または温血動物はヒトである。
【００９９】
用語「約」または「ほぼ」は、通常、記載された値または範囲の２０％以内、より好ま
しくは１０％以内、最も好ましくは、さらに５％以内を意味する。別に、特に生物系にお
いて、用語「約」は、約１ｌｏｇ（すなわち１桁）の範囲内、好ましくは記載された値の
２倍以内を意味する。
【０１００】
本開示は、（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および（２）抗ホル
モン剤または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬に関する。
【０１０１】
本開示は、また、（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、（２）抗ホル
モン剤または薬学的に許容されるその塩、および（３）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路
を調節する薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬に関する。
【０１０２】
このような組合せは、がんの治療では、同時、別個または逐次使用のためであり得る。
【０１０３】
一実施形態において、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。
【０１０４】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、下記式Ａ１：
【０１０５】
【化２８】
2019131570.tif 000029
によって表される化合物Ａ１、または
下記式Ａ２：
【０１０６】
【化２９】
2019131570.tif 000030
によって表される化合物Ａ２、または
パルボシクリブ（以下では、化合物Ａ３と呼ばれ、ＰＤ−０３３２９９１としても公知
）、
であり得る。
【０１０７】
化合物Ａ１は、また、化学名の７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル
−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン
酸ジメチルアミドによっても表される。
【０１０８】
化合物Ａ２は、また、化学名の７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（
（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ
ン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボキサミドによっても表される。
【０１０９】
化合物Ａ３は、また、化学名の６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−
｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７（８Ｈ）−オンによっても表される。
【０１１０】
一実施形態において、抗ホルモン剤はアロマターゼ阻害剤である。このようなアロマタ
ーゼ阻害剤は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤またはステロイド性アロマターゼ阻害
剤のいずれかであり得る。
【０１１１】
レトロゾール（以下では化合物Ｂ１と呼ばれる）は、非ステロイド性アロマターゼ阻害
剤の例である。
【０１１２】
エキセメスタン（以下では化合物Ｂ２と呼ばれる）は、ステロイド性アロマターゼ阻害
剤の例である。
【０１１３】
別の実施形態において、抗ホルモン剤は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１１４】
フルベストラント（以下では化合物Ｂ３と呼ばれる）は、エストロゲン受容体アンタゴ
ニストの例である。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、抗ホルモン剤は、選択的エストロゲン受容体モジュレー
ターである。
【０１１６】
タモキシフェン（以下では化合物Ｂ４と呼ばれる）は、選択的エストロゲン受容体モジ
ュレーターの例である。
【０１１７】
一実施形態において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻
害剤である。
【０１１８】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、
下記式Ｃ１：
【０１１９】
【化３０】
2019131570.tif 000031
によって表される化合物Ｃ１、または
下記式Ｃ２：
【０１２０】
【化３１】
2019131570.tif 000032
によって表される化合物Ｃ２、
であり得る。
【０１２１】
化合物Ｃ１は、また、化学名の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−アミ
ド  １−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−
エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）によっても表され
る。
【０１２２】
化合物Ｃ２は、また、化学名の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンによっても表される。
【０１２３】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤は、ｍＴＯＲ
阻害剤である。
【０１２４】
エベロリムス（以下では化合物Ｃ３と呼ばれる）は、ｍＴＯＲ阻害剤の例である。
【０１２５】
本開示の具体的実施形態は、次のものを含む：
（１）化合物Ａ１および化合物Ｂ１を含む組合せ；
（２）化合物Ａ１および化合物Ｂ２を含む組合せ；
（３）化合物Ａ１および化合物Ｂ３を含む組合せ；
（４）化合物Ａ１および化合物Ｂ４を含む組合せ；
（５）化合物Ａ２および化合物Ｂ１を含む組合せ；
（６）化合物Ａ２および化合物Ｂ２を含む組合せ；
（７）化合物Ａ２および化合物Ｂ３を含む組合せ；
（８）化合物Ａ２および化合物Ｂ４を含む組合せ；
（９）化合物Ａ３および化合物Ｂ１を含む組合せ；
（１０）化合物Ａ３および化合物Ｂ２を含む組合せ；
（１１）化合物Ａ３および化合物Ｂ３を含む組合せ；
（１２）化合物Ａ３および化合物Ｂ４を含む組合せ；
（１３）化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（１４）化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（１５）化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（１６）化合物Ａ１、化合物Ｂ２および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（１７）化合物Ａ１、化合物Ｂ２および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（１８）化合物Ａ１、化合物Ｂ２および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（１９）化合物Ａ１、化合物Ｂ３および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（２０）化合物Ａ１、化合物Ｂ３および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（２１）化合物Ａ１、化合物Ｂ３および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（２２）化合物Ａ１、化合物Ｂ４および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（２３）化合物Ａ１、化合物Ｂ４および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（２４）化合物Ａ１、化合物Ｂ４および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（２５）化合物Ａ２、化合物Ｂ１および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（２６）化合物Ａ２、化合物Ｂ１および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（２７）化合物Ａ２、化合物Ｂ１および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（２８）化合物Ａ２、化合物Ｂ２および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（２９）化合物Ａ２、化合物Ｂ２および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（３０）化合物Ａ２、化合物Ｂ２および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（３１）化合物Ａ２、化合物Ｂ３および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（３２）化合物Ａ２、化合物Ｂ３および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（３３）化合物Ａ２、化合物Ｂ３および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（３４）化合物Ａ２、化合物Ｂ４および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（３５）化合物Ａ２、化合物Ｂ４および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（３６）化合物Ａ２、化合物Ｂ４および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（３７）化合物Ａ３、化合物Ｂ１および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（３８）化合物Ａ３、化合物Ｂ１および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（３９）化合物Ａ３、化合物Ｂ１および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（４０）化合物Ａ３、化合物Ｂ２および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（４１）化合物Ａ３、化合物Ｂ２および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（４２）化合物Ａ３、化合物Ｂ２および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（４３）化合物Ａ３、化合物Ｂ３および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（４４）化合物Ａ３、化合物Ｂ３および化合物Ｃ２を含む組合せ；
（４５）化合物Ａ３、化合物Ｂ３および化合物Ｃ３を含む組合せ；
（４６）化合物Ａ３、化合物Ｂ４および化合物Ｃ１を含む組合せ；
（４７）化合物Ａ３、化合物Ｂ４および化合物Ｃ２を含む組合せ；および
（４８）化合物Ａ３、化合物Ｂ４および化合物Ｃ３を含む組合せ。
【０１２６】
本開示は、さらに、がんの治療における使用のための、上の組合せ医薬に関する。
【０１２７】
本開示は、さらに、連携して治療に有効な量の上記の組合せ医薬を、それを必要とする
温血動物、好ましくはヒトに投与することを含む、がんの治療のための方法に関する。
【０１２８】
本開示によれば、組合せ医薬における化合物は、単一の医薬組成物として、別個の組成
物として、または逐次的にかのいずれかで投与され得る。
【０１２９】
本開示は、さらに、組合せ医薬を含むキットに関する。
【０１３０】
化合物Ａ１〜Ａ３、Ｂ１〜Ｂ４、Ｃ１〜Ｃ３は、その遊離塩基またはその何らかの塩の
形かのいずれかで、本開示の組合せに組み込まれ得る。塩は、単独で、または遊離化合物
、例えば、式Ａ１の化合物との混合物として存在していてもよく、好ましくは、薬学的に
許容される塩である。式Ａ１の化合物のこのような塩は、塩基性窒素原子を有する式Ａ１
の化合物から、例えば、好ましくは有機または無機酸との、酸付加塩として形成される。
適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適切な
有機酸は、例えば、コハク酸、カルボン酸またはスルホン酸、例えば、フマル酸またはメ
タンスルホン酸である。単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えば、ピ
クリン酸塩または過塩素酸塩を用いることもまた可能である。治療用途では、薬学的に許
容される塩または遊離化合物だけが用いられ（医薬製剤の形で適用できる場合）、それゆ
えに、これらが好ましい。
【０１３１】
化合物Ａ１〜Ａ３、Ｂ１〜Ｂ４、Ｃ１〜Ｃ３は、当業者によって合成され得る。詳細に
は、化合物Ａ１は、ＷＯ２０１０／０２０６７５の実施例７４として開示されている；化
合物Ａ２は、ＷＯ２０１１／１０１４０９に開示されている；化合物Ｃ１は、ＷＯ２０１
０／０２９０８２の実施例１５として開示されている；また、化合物Ｃ２は、ＷＯ２００
７／０８４７８６の実施例１０として開示されている。
【０１３２】
適切なアロマターゼ阻害剤には、これらに限らないが、
（ａ）ステロイド、例えば、エキセメスタンおよびフォルメスタン；ならびに
（ｂ）非ステロイド、例えば、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、ア
ナストロゾール、および特に、レトロゾール；
が含まれる。エキセメスタンは、例えば、それが、例えば商用名ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録
商標）として、市販されている状態で、投与され得る。フォルメスタンは、例えば、それ
が、例えば商用名ＬＥＮＴＡＲＯＮ（登録商標）として、市販されている状態で、投与さ
れ得る。ファドロゾールは、例えば、それが、例えば商用名ＡＦＥＭＡ（登録商標）とし
て、市販されている状態で、投与され得る。アナストロゾールは、例えば、それが、例え
ば商用名ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）として、市販されている状態で、投与され得る。
レトロゾールは、例えば、それが、例えば商用名ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）またはＦＥＭ
ＡＲ（登録商標）として、市販されている状態で、投与され得る。レトロゾールは、全て
本出願人名の、１９８７年９月１６日に公告された欧州特許第０２３６９４０号、さらに
は、１９９０年１２月１８日に公告された米国特許第４９７８６７２号、および日本特許
第２０１８１１２号に詳細に記載されている。アミノグルテチミドは、例えば、それが、
例えば商用名ＯＲＩＭＥＴＥＮ（登録商標）として、市販されている状態で、投与され得
る。
【０１３３】
コード番号、一般名または商用名によって特定される活性剤の構造は、標準総目録「Th
e Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から
取得され得る。その対応する内容は、ここで参照によって組み込まれる。
【０１３４】
薬学的に許容されるその塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、
互変体、さらには、存在する場合、上で開示されている化合物の対応する結晶変態、例え
ば、溶媒和化合物、水和物および多形も、同様に、含まれ、それらに開示されている。本
開示の組合せにおいて活性成分として用いられる化合物は、それぞれ、挙げられた文書に
記載されているように調製され、投与され得る。やはり本開示の範囲内であるのは、上で
記載された、２種を超える別個の活性成分の組合せである、すなわち、本開示の範囲内の
組合せ医薬は、３種以上の活性成分を含み得る。
【０１３５】
本開示の組合せは、有益な治療上の特性、例えば、相乗的相互作用、強いｉｎ  ｖｉｔ
ｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ抗増殖活性、および／または、強いｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉ
ｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍反応を有すると考えられ、これらの特性は、それを、がんの治療にと
って特に有用にする。
【０１３６】
本開示の組合せにより治療できる適切ながんには、これらに限らないが、肉腫、リンパ
腫、肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん（散発性乳がん、およびカウデン病の罹患
者を含む）、膵臓がん、胃腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸がん、結腸（直腸）腺腫、
甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃（stomach）がん、胃
（gastric）がん、神経膠腫、膠芽腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱が
ん、子宮体がん、子宮頚がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、急
性骨髄性（myelogenous）白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病（m
yeloid leukemia）、脳がん、脳の癌腫、口腔および咽頭のがん、喉頭がん、小腸がん、
非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸腺腫、腫瘍形成、上皮特性（epithelial charact
er）の腫瘍形成、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線角化症、腫瘍疾患（固形腫瘍を含
む）、頸部または頭部の腫瘍、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄様化生を有する骨髄
線維症、およびワルデンストレーム症が含まれる。がん、腫瘍、腫瘍疾患、肉腫、または
がんが挙げられている場合、元の器官もしくは組織および／またはいずれかの他の位置に
おける転移もまた、腫瘍および／または転移の位置がなんであっても、別に、または加え
て、含意されている。
【０１３７】
本開示の組合せは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、特にＰＩ
３Ｋのアルファ−サブユニットによって媒介されるがんの治療に特に有用である。増殖性
疾患には、ＰＩ３Ｋアルファの過剰発現または増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異、ま
たはＰＴＥＮの生殖細胞系列突然変異もしくは体細胞突然変異、またはｐ８５−ｐ１１０
複合体を上向き調節するように機能するｐ８５αの突然変異およびトランスロケーション
を示すものが含まれ得る。好ましい実施形態において、がんは、ＰＩ３Ｋのアルファアイ
ソフォームによって媒介される腫瘍および／またはがんの成長である。疾患には、ＰＩ３
Ｋのアルファアイソフォームの過剰発現もしくは増幅、および／または、ＰＩＫ３ＣＡの
体細胞突然変異を示すものが含まれ得る。
【０１３８】
本開示の組合せは、また、ホルモン感受性および／またはホルモン受容体陽性のがんの
治療に特に有用である。ホルモン感受性がんには、これらに限らないが、乳がん、子宮内
膜がん、卵巣がん、および／または子宮頸がんが含まれ得る。ホルモン受容体陽性がんに
は、エストロゲン受容体陽性がん（すなわち、ホルモンのエストロゲンに反応して成長す
るがん）またはプロゲステロン受容体陽性がん（すなわち、ホルモンのプロゲステロンに
反応して成長するがん）が含まれ得る。好ましくは、ホルモン受容体陽性がんは、エスト
ロゲン受容体陽性乳がんである。
【０１３９】
一実施形態において、がんは固形腫瘍である。
【０１４０】
さらなる実施形態において、がんは、乳房、子宮内膜、卵巣および子宮頚部のがんから
なる群から選択される。
【０１４１】
さらなる実施形態において、がんは、（ａ）ＰＩ３Ｋのアルファアイソフォームの過剰
発現または増幅および／またはＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異、ならびに（ｂ）ホルモン
受容体陽性状態、の両方を示すがんである。
【０１４２】
さらなる実施形態において、がんは乳がんである。好ましくは、がんは、ホルモン受容
体陽性、ＰＩＫ３ＣＡにおける突然変異、またはこれらの組合せのいずれかを有する乳が
んである。より好ましくは、がんは、エストロゲン受容体陽性（＋）乳がんである。
【０１４３】
さらなる実施形態において、がんは、ホルモン療法（例えば、エストロゲンまたはプロ
ゲステロン）による治療に耐性のある、ホルモン受容体陽性（＋）乳がんである。「ホル
モン療法による治療に耐性のある」がんは、先行するホルモン治療による治療に有利に反
応しないか、または、代わりに、ホルモン療法に有利に反応した後、再発する、もしくは
ぶり返すかのいずれかである、がんまたは腫瘍を表す。前記ホルモン療法は、ＰＩ３Ｋ阻
害剤の不在下におけるものであると理解されている。がんまたは腫瘍は、治療の開始時に
耐性があるかもしくは難治性である可能性があり、またはがんまたは腫瘍は、治療中に耐
性もしくは難治性になる可能性がある。
【０１４４】
本開示の各治療剤の、がんを標的にする、または防止するのに、連携して治療に有効な
量を含む、医薬組成物を提供することが、本開示の１つの目的である。
【０１４５】
本開示によれば、本開示の組成物における薬剤は、単一の医薬組成物として一緒に、２
つ以上の別個の単位剤形として別々に、または逐次的に、投与され得る。単位剤形は、ま
た、固定された組合せであり得る。
【０１４６】
薬剤の別個の投与のための、または固定された組合せ（すなわち、本開示による少なく
とも２種の治療剤を含む単一のガレヌス組成物）における投与のための医薬組成物は、そ
れ自体公知の方法で調製され得るし、ヒトのような哺乳動物（温血動物）を含めて、対象
への、腸内（例えば経口もしくは直腸）、局所、および非経口投与に適しており、例えば
上で示されたように、治療に有効な量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパート
ナーを、それだけで、または、特に腸内または非経口用途に適する、１種または複数の薬
学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて、含む。適切な医薬組成物は、例え
ば、約０．１％から約９９．９％、好ましくは、約１％から約６０％の活性成分を含む。
【０１４７】
腸内または非経口投与での組合せ療法のための医薬組成物は、例えば、単位剤形の状態
のもの、例えば、糖衣錠剤、錠剤、カプセルまたは座薬、アンプル、注入可能な溶液また
は注入可能な懸濁液である。局所投与は、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリ
ームの状態で、または、鼻用もしくは座薬の状態で、皮膚または目に対してである。特に
断らなければ、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥のプロ
セスによって、それ自体公知の方法で調製される。各剤形の個々の投薬単位に含まれる各
薬剤の単位含有量は、必要な有効量は複数の投薬単位の投与によって達成できるので、そ
れ自体で有効量をなす必要はないことが理解されると予想される。
【０１４８】
医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでいても
よく、片方または両方の組合せパートナーを、薬学的に許容される担体または希釈剤と混
合することによって、通常の方法で製造され得る。薬学的に許容される希釈剤の例には、
これらに限らないが、ラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリ
セロール、ならびに／あるいは滑剤および／またはポリエチレングリコールが含まれる。
薬学的に許容される結合剤の例には、これらに限らないが、ケイ酸マグネシウムアルミニ
ウム、デンプン、例えば、トウモロコシ、コムギもしくは米デンプン、ゼラチン、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリド
ンが含まれ、望まれる場合、薬学的に許容される崩壊剤には、これらに限らないが、デン
プン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または
起泡性混合物、または吸着剤、染料、香味剤および甘味料が含まれる。非経口投与可能な
組成物の状態、または輸液の状態において、本開示の化合物を用いることも、また可能で
ある。医薬組成物は、滅菌され得る、ならびに／または添加剤、例えば、保存剤、安定剤
、湿潤性化合物および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／
もしくは緩衝剤を含み得る。
【０１４９】
特に、本開示の組合せの組合せパートナーの各々の治療に有効な量は、同時に、または
逐次的に任意の順序で投与されてよく、成分は、別々に、または固定された組合せとして
投与され得る。例えば、本開示に従ってがんを防止または治療する方法は、同時に、もし
くは任意の順序で逐次的に、連携して治療に有効な量で、好ましくは相乗的に有効な量で
、例えば、本明細書に記載されている量に対応する、毎日の、もしくは間欠的な投薬で、
（１）遊離の、もしくは薬学的に許容される塩の形での、第１の薬剤を投与すること；お
よび（２）遊離の、もしくは薬学的に許容される塩の形での、第２の薬剤を投与すること
；を含み得る。本開示の組合せの個々の組合せパートナーは、治療の経過の間に、異なる
時点で別々に投与されてもよいし、または、分割されたもしくは単一の組合せの形で、並
行して投与されてもよい。さらに、投与することという用語は、また、組合せパートナー
そのものにｉｎ  ｖｉｖｏで転化する、組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含す
る。したがって、本開示は、同時または交互処置の全てのこのようなレジメンを包含する
ものと理解されるべきであり、用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるべきで
ある。
【０１５０】
本開示の組合せにおいて用いられる組合せパートナー薬剤の各々の有効投薬量は、用い
られる特定の化合物または医薬組成物、投与の方式、治療される状態、治療される状態の
重篤度に応じて変わり得る。こうして、本開示の組合せの投薬レジメンは、患者のタイプ
、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重篤度；投与の経路；患者
の腎臓および肝臓機能；ならびに用いられる特定の化合物を含めて、様々な要因に従って
選択される。通常の技量の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を、防止する、阻止す
る、または止めるのに必要とされる薬物の有効量を、容易に決定し、処方できる。効能を
生じる範囲内の薬物の濃度を実現することにおける、最高限度の的確さは、標的部位に対
する薬物の利用能の動態論に基づくレジメンを必要とする。これは、薬物の分布、平衡、
および除去の考察を伴う。
【０１５１】
さらなる利点は、より少ない用量の、本開示の組合せの活性成分が、使用され得ること
（例えば、投薬は、多くの場合に、より少量であることだけが必要ではなく、また、より
少ない頻度でも適用されること）、または、副作用の発生率を減らすために使用され得る
ことである。これは、治療される患者の願望および要求と合致している。
【０１５２】
薬剤の組合せは、同一の医薬製剤として、あるいは、組合せパートナーが、独立に、ま
たは、違う量の組合せパートナーを有する異なる固定された組合せの使用によって、すな
わち、同時に、または異なる時点で、投薬され得るという意味での、組合せ製剤「パーツ
キット」の形で、一緒にされ得る。この場合、パーツキットのパーツは、例えば、同時に
、または時間をずらして、すなわち、パーツキットのパーツのいずれかに対して、異なる
時点で、同じまたは異なる時間間隔で、投与され得る。
【０１５３】
本開示は、さらに、化合物Ａ１〜Ａ３または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群
から選択される第１の化合物、化合物Ｂ１〜Ｂ４または薬学的に許容されるそれらの塩か
らなる群から選択される第２の化合物、およびがんを治療するための指針を含む、パッケ
ージへの差し込みまたは別のラベルを含む、キットに関する。
【０１５４】
本開示は、さらに、化合物Ａ１〜Ａ３または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群
から選択される第１の化合物、化合物Ｂ１〜Ｂ４または薬学的に許容されるそれらの塩か
らなる群から選択される第２の化合物、化合物Ｃ１〜Ｃ３または薬学的に許容されるそれ
らの塩からなる群から選択される第３の化合物、およびがんを治療するための指針を含む
、パッケージへの差し込みまたは別のラベルを含む、キットに関する。
【０１５５】
以下の実施例は、上で説明された開示を例示する；しかし、それらは、決して本開示の
範囲を限定しようとするものではない。本開示の組合せ医薬の有益な作用は、また、その
ようなものとして当業者に公知の他の試験モデルによっても決定できる。
【実施例１】
【０１５６】
以下の実験手順は、乳がんの治療での、２剤または３剤併用における化合物Ａ１の効能
および抗増殖活性を実証するために行われる。
【０１５７】
化合物／試薬溶液の調製
化合物Ａ１（ＣＤＫ４／６阻害剤、１０ｍＭ）、化合物Ｂ１（レトロゾール、Ｓｉｇｍ
ａ、１０ｍＭ）、化合物Ｂ３（フルベストラント、Ｓｉｇｍａ、１０ｍＭ）、化合物Ｂ２
（エキセメスタン、Ｓｉｇｍａ、１０ｍＭ）、化合物Ｃ１（ＰＩ３Ｋ阻害剤、１０ｍＭ）
、化合物Ｃ３（ｍＴｏｒ阻害剤、１０ｍＭ）および化合物Ｃ２（ＰＩ３Ｋ阻害剤、１０ｍ
Ｍ）を、ＤＭＳＯに溶かした。Δ４Ａ（前駆体アンドロステンジオン、１０ｍＭ）をエタ
ノールに溶かした。これらの全ての試薬を、アリコートとして、−２０℃で保存した。
【０１５８】
細胞培養
ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞が、Ｃｈｅｎ  Ｓｈｉｕａｎ博士（Ｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｏｐｅ  
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、ＣＡ、米国）によって提供され、こ
れらは、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性遺伝子を有するアロマターゼ発現ベクターにより
恒常的にトランスフェクトされた（ＭＣＦ７／Ａｒｏとも呼ばれる）。アロマターゼは、
前駆体アンドロステンジオン（Δ４Ａ）を、１７β−エストラジオール（Ｅ２）に変換し
、これは、宿主細胞系の増殖のために必要とされる。特に断らなければ、全ての細胞培養
試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。細胞は、５％のＣＯ２中、３７℃の加湿イ
ンキュベータ内で、１０％ｖ／ｖのウシ胎児血清（ＦＢＳ、＃１００９９−１４１）、１
ｍＭのピルビン酸ナトリウム（＃１１３６０−０７０）、１％ｖ／ｖの非必須アミノ酸（
＃１１１４０−０５０）およびＧ４１８（ジェネティシン、＃１０１３１）を追加したＭ
ＥＭ（＃１１０９５−０８０）中に維持した。細胞は、１週間に２回、継代し、培地は、
２〜３日毎に交換した。エストロゲン駆動細胞増殖を評価するために、培地からステロイ
ドを枯渇させることが必要であった。そうするために、活性炭処理済み（charcoal strip
ped）ＦＢＳ（＃１２６７６−０２９）およびＧｌｕｔａｍａｘ（＃３５０５０−０６１
）を追加した、ステロイド−枯渇（ＳＤ）培地のＭＥＭ（＃５１２００−０３８、フェノ
ールレッドなしおよびグルタミンなし）を用いた。フェノールレッド（ｐＨ指示薬）を含
まない培地は、それがエストロゲンの構造ホモログであるため、必要であった。さらに、
通常のＦＢＳは、ステロイドを除去するために、活性炭処理済みＦＢＳによって置き換え
られる必要がある。ＴｒｙＰＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（１２６０４−０１３、フェノールレ
ッドなし）を、ＳＤ処理の間、細胞解離のために用いた。
【０１５９】
細胞生死判定アッセイおよび細胞増殖アッセイ
ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞は、ＴｒｙＰＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（＃１２６０４−０１３、フ
ェノールレッドなし）を用い、トリプシン処理する前に、３日間、ステロイド欠乏状態に
置き、１５００個の細胞／ウェルを、３０μｌ／ウェルの増殖培地を用い、３連で、透明
底３８４−ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１０９１）に播種した。細胞を
一晩放置させることにより付着させ、その後、１０ｎＭのΔ４Ａおよび様々な濃度の薬物
または薬物組合せ（１０μｌ／ウェル）と共に、６日間のインキュベーションを行った。
細胞の生死判定は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）ルミネセンス細
胞生死判定アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、細胞ＡＴＰ含有量を測定することによっ
て決定した。細胞の単剤および併用処置の各々は、対照（等しい体積の培地により処置さ
れた細胞）と比較された。３０μｌ／ウェルのＣＴＧ試薬を、化合物処置の最後に、各ウ
ェルに加え、ルミネセンスを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌ
ｍｅｒ）で記録した。低下および増大したルミネセンス信号値（応答）は、未処置（対照
）細胞に対して計算された。
【０１６０】
試験された組合せ
次の組合せを試験した：
（ａ）化合物Ａ１／化合物Ｂ１（レトロゾール）；
（ｂ）化合物Ａ１／化合物Ｂ１（レトロゾール）／化合物Ｃ１（１μＭまたは５００ｎ
Ｍ）；
（ｃ）化合物Ａ１／化合物Ｂ１（レトロゾール）／化合物Ｃ３（２０ｎＭまたは２ｎＭ
）；
（ｄ）化合物Ａ１／化合物Ｂ１（レトロゾール）／化合物Ｃ２（３３３ｎＭ）；
（ｅ）化合物Ａ１／化合物Ｂ３（フルベストラント）；
（ｆ）化合物Ａ１／化合物Ｂ３（フルベストラント）／化合物Ｃ１（１μＭまたは５０
０ｎＭ）；
（ｇ）化合物Ａ１／化合物Ｂ３（フルベストラント）／化合物Ｃ３（２０ｎＭまたは２
ｎＭ）；
（ｈ）化合物Ａ１／化合物Ｂ３（フルベストラント）／化合物Ｃ２（３３３ｎＭ）；
（ｉ）化合物Ａ１／化合物Ｂ２（エキセメスタン）；
（ｊ）化合物Ａ１／化合物Ｂ２（エキセメスタン）／化合物Ｃ１（１μＭまたは５００
ｎＭ）；
（ｋ）化合物Ａ１／化合物Ｂ２（エキセメスタン）／化合物Ｃ３（２０ｎＭまたは２ｎ
Ｍ）；および
（ｌ）化合物Ａ１／化合物Ｂ２（エキセメスタン）／化合物Ｃ２（３３３ｎＭ）。
【０１６１】
化合物Ａ１、化合物Ｂ１（レトロゾール）、化合物Ｂ２（エキセメスタン）および化合
物Ｂ３（フルベスタント）は、複数の用量としてであり、３剤併用の全てにおいて、化合
物Ｃ１、化合物Ｃ２および化合物Ｃ３は、バックグラウンド化合物として、単一用量（上
で明示された用量）としてであった。
【０１６２】
バイアスのない方法で、全ての組合せの抗増殖活性を評価するために、さらには、全て
の可能な濃度での相乗作用を特定するために、「用量マトリックス」を用いて研究を行っ
た。これには、段階希釈による化合物Ａ１／化合物Ｂ１（レトロゾール）、化合物Ａ１／
化合物Ｂ３（フルベストラント）、および化合物Ａ１／化合物Ｂ２（エキセメスタン）の
全ての可能な配列が用いられた（単一用量のバックグラウンド化合物と共に）。全ての組
合せアッセイにおいて、薬剤は、同時に適用された。
【０１６３】
「用量マトリックス、化合物Ａ１／化合物Ｂ１、化合物Ａ１／化合物Ｂ３、および化合
物Ａ１／化合物Ｂ２」は、次のものからなっていた。
（ａ）化合物Ａ１（化合物Ａ１／化合物Ｂ１、および化合物Ａ１／化合物Ｂ２の組合せ
における）、これは、６用量３倍系列希釈に従い、１０μＭの高用量、および約４１ｎＭ
の低用量を有する。
（ｂ）化合物Ａ１（化合物Ａ１／化合物Ｂ３の組合せにおける）、これは、５または６
用量３倍系列希釈に従い、１または３μＭの高用量、および約１２ｎＭの低用量を有する
。
（ｃ）化合物Ｂ１、これは、７用量３倍系列希釈に従い、５μＭの高用量、および約７
ｎＭの低用量を有する。
（ｄ）化合物Ｂ３、これは、６用量３倍系列希釈に従い、８００ｎＭの高用量、および
約３ｎＭの低用量を有する。
（ｅ）化合物Ｂ２、これは、７用量３倍系列希釈に従い、１０μＭの高用量、および約
１４ｎＭの低用量を有する。
【０１６４】
組合せの効果を計算すること
相乗的相互作用（Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア［ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒ
ｉｄｇｅ  ＭＡ］を用いて解析した）は、単独薬物用量相加性参照モデル（drug-with-it
self dose-additive reference model）に対して、組合せによる反応を、単独で機能する
薬剤の反応と比較することによって計算した。用量相加性からの偏差を、組合せ指数（Ｃ
Ｉ）（これは、組合せの効果の全体としての強さを定量化する）により数値的に評価でき
る。この計算は（本質的には体積スコア）、次の通りである。ＶＨＳＡ＝ΣＸ，ＹＩｎｆ
ＸＩｎｆＹ（Ｉｄａｔａ−ＩＨＳＡ）。さらに、ＣＩは、単剤希釈倍率に対して正規化さ
れた、データと最高単剤面（highest-single-agent surface）との間で計算される（Leha
r et al, 2009）。
【０１６５】
データ分析
データ評価およびグラフの生成は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌソフトウェア、お
よびＣｈａｌｉｃｅソフトウェアを用い、行った。
【０１６６】
結果
化合物Ａ１と、フルベストラント（化合物Ｂ３）、レトロゾール（化合物Ｂ１）および
エキセメスタン（化合物Ｂ２）のような抗エストロゲン治療剤との、ＰＩ３ＫまたはｍＴ
ＯＲ阻害剤である化合物Ｃ１、化合物Ｃ２または化合物Ｃ３を含む、または含まない、２
剤または３剤併用の、細胞増殖への活性を調べるために、方法の節において記載された様
々な組合せが、アンドロステンジオン駆動、アロマターゼ過剰発現ＭＣＦ７細胞において
試験された。相乗性は、７×８用量マトリックス組合せ設定において、化合物Ａ１と３つ
の全ての抗ホルモン治療法との間に認められ、相乗性スコアは、レトロゾール（化合物Ｂ
１）、エキセメスタン（化合物Ｂ２）、およびフルベストラント（化合物Ｂ３）で、それ
ぞれ、４．１２、２．４１および１．４３であった。様々な用量のＰＩ３ＫおよびｍＴＯ
Ｒ阻害剤も、また、バックグラウンド化合物として、３剤併用の効能を試験するために、
同じ７×８用量マトリックス設定に加えられ、全ての場合において、３剤併用は、単剤ま
たは２剤によって達成される阻害の最高レベルをかなり高め、同レベルの阻害を達成する
ために必要とされる用量を大きく減少させた。これらの結果は、ＥＲ陽性乳がんにおいて
、細胞周期、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋおよびエストロゲン経路を標的にする２剤または３剤を
組み合わせるという考え方を、強固に支持する。
【０１６７】
実施例１による結果は、図１〜７に示されている。
【実施例２】
【０１６８】
以下の実験手順は、乳がんの治療での、２剤または３剤併用における化合物Ａ２または
化合物Ａ３の効能および抗増殖活性を実証するために行われる。
【０１６９】
化合物／試薬溶液の調製
化合物Ａ２（ＣＤＫ４／６阻害剤、１０ｍＭ）、化合物Ａ３（ＣＤＫ４／６阻害剤、１
０ｍＭ）、化合物Ｂ１（レトロゾール、Ｓｉｇｍａ、１０ｍＭ）、化合物Ｂ３（フルベス
トラント、Ｓｉｇｍａ、１０ｍＭ）、化合物Ｂ２（エキセメスタン、Ｓｉｇｍａ、１０ｍ
Ｍ）、化合物Ｃ１（ＰＩ３Ｋ阻害剤、１０ｍＭ）、および化合物Ｃ３（ｍＴｏｒ阻害剤、
１０ｍＭ）を、ＤＭＳＯに溶かした。Δ４Ａ（前駆体アンドロステンジオン、１０ｍＭ）
をエタノールに溶かした。これらの全ての試薬を、アリコートとして、−２０℃で保存し
た。
【０１７０】
細胞培養
ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞が、Ｃｈｅｎ  Ｓｈｉｕａｎ博士（Ｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｏｐｅ  
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、ＣＡ、米国）によって提供され、こ
れらは、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性遺伝子を有するアロマターゼ発現ベクターにより
恒常的にトランスフェクトされた（ＭＣＦ７／Ａｒｏとも呼ばれる）。アロマターゼは、
前駆体アンドロステンジオン（Δ４Ａ）を、１７β−エストラジオール（Ｅ２）に変換し
、これは、宿主細胞系の増殖のために必要とされる。特に断らなければ、全ての細胞培養
試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。細胞は、５％のＣＯ２中、３７℃の加湿イ
ンキュベータ内で、１０％ｖ／ｖのウシ胎児血清（ＦＢＳ、＃１００９９−１４１）、１
ｍＭのピルビン酸ナトリウム（＃１１３６０−０７０）、１％ｖ／ｖの非必須アミノ酸（
＃１１１４０−０５０）およびＧ４１８（ジェネティシン、＃１０１３１）を追加したＭ
ＥＭ（＃１１０９５−０８０）中に維持した。細胞は、１週間に２回、継代し、培地は、
２〜３日毎に交換した。エストロゲン駆動細胞増殖を評価するために、培地からステロイ
ドを枯渇させることが必要であった。そうするために、活性炭処理済みＦＢＳ（＃１２６
７６−０２９）およびＧｌｕｔａｍａｘ（＃３５０５０−０６１）を追加した、ステロイ
ド−枯渇（ＳＤ）培地のＭＥＭ（＃５１２００−０３８、フェノールレッドなしおよびグ
ルタミンなし）を用いた。フェノールレッド（ｐＨ指示薬）を含まない培地は、それがエ
ストロゲンの構造ホモログであるため、必要であった。さらに、通常のＦＢＳは、ステロ
イドを除去するために、活性炭処理済みＦＢＳによって置き換えられる必要があった。Ｔ
ｒｙＰＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（１２６０４−０１３、フェノールレッドなし）を、ＳＤ処
理の間、細胞解離のために用いた。
【０１７１】
細胞生死判定アッセイおよび細胞増殖アッセイ
ＭＣＦ７／Ａｒｏ細胞は、ＴｒｙＰＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（＃１２６０４−０１３、フ
ェノールレッドなし）を用い、トリプシン処理する前に、３日間、ステロイド欠乏状態に
置き、１５００個の細胞／ウェルを、３０μｌ／ウェルの増殖培地を用い、３連で、透明
底３８４−ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１０９１）に播種し、細胞を一
晩放置させることにより付着させ、その後、１０ｎＭのΔ４Ａおよび様々な濃度の薬物ま
たは薬物組合せ（１０μｌ／ウェル）と共に、６日間のインキュベーションを行った。細
胞の生死判定は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）ルミネセンス細胞
生死判定アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、細胞ＡＴＰ含有量を測定することによって
決定した。細胞の単剤および併用処置の各々は、対照（等しい体積の培地により処置され
た細胞）と比較された。３０μｌ／ウェルのＣＴＧ試薬を、化合物処置の最後に、各ウェ
ルに加え、ルミネセンスを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍ
ｅｒ）で記録した。低下および増大したルミネセンス信号値（応答）は、未処置（対照）
細胞に比較して計算した。
【０１７２】
試験された組合せ
次の組合せを試験した：
（ａ）化合物Ａ２／化合物Ｂ１（レトロゾール）；
（ｂ）化合物Ａ２／化合物Ｂ１（レトロゾール）／化合物Ｃ１；
（ｃ）化合物Ａ２／化合物Ｂ１（レトロゾール）／化合物Ｃ３；
（ｄ）化合物Ａ２／化合物Ｂ３（フルベストラント）；
（ｅ）化合物Ａ２／化合物Ｂ３（フルベストラント）／化合物Ｃ１；
（ｆ）化合物Ａ２／化合物Ｂ３（フルベストラント）／化合物Ｃ３；
（ｇ）化合物Ａ２／化合物Ｂ３（エキセメスタン）；
（ｈ）化合物Ａ２／化合物Ｂ３（エキセメスタン）／化合物Ｃ１；
（ｉ）化合物Ａ２／化合物Ｂ３（エキセメスタン）／化合物Ｃ３；
（ｊ）化合物Ａ３／化合物Ｂ１（レトロゾール）；
（ｋ）化合物Ａ３／化合物Ｂ１（レトロゾール）／化合物Ｃ１；
（ｌ）化合物Ａ３／化合物Ｂ１（レトロゾール）／化合物Ｃ３；
（ｍ）化合物Ａ３／化合物Ｂ３（フルベストラント）；
（ｎ）化合物Ａ３／化合物Ｂ３（フルベストラント）／化合物Ｃ１；
（ｏ）化合物Ａ３／化合物Ｂ３（フルベストラント）／化合物Ｃ３；
（ｐ）化合物Ａ３／化合物Ｂ３（エキセメスタン）；
（ｑ）化合物Ａ３／化合物Ｂ３（エキセメスタン）／化合物Ｃ１；および
（ｒ）化合物Ａ３／化合物Ｂ３（エキセメスタン）／化合物Ｃ３。
【０１７３】
化合物Ａ２、化合物Ａ３、レトロゾール（化合物Ｂ１）、エキセメスタン（化合物Ｂ２
）およびフルベスタント（化合物Ｂ３）は、複数の用量としてであり、化合物Ｃ１（１μ
Ｍ）、化合物Ｃ２（２０ｎＭ）は、３剤併用の全てにおいて、バックグラウンド化合物と
して単一用量としてであった。
【０１７４】
バイアスのない方法で、全ての組合せの抗増殖活性を評価するために、さらには、全て
の可能な濃度での相乗作用を特定するために、研究は、「用量マトリックス」を用い、行
った。これには、段階希釈による化合物Ａ２／化合物Ｂ１（レトロゾール）、化合物Ａ２
／化合物Ｂ３（フルベストラント）、化合物Ａ２／化合物Ｂ２（エキセメスタン）、化合
物Ａ３／化合物Ｂ１（レトロゾール）、化合物Ａ３／化合物Ｂ３（フルベストラント）、
および化合物Ａ３／化合物Ｂ２（エキセメスタン）の全ての可能な配列を用いた（単一用
量のバックグラウンド化合物と共に）。全ての組合せアッセイにおいて、薬剤は、同時に
適用された。
【０１７５】
「用量マトリックス、化合物Ａ２／化合物Ｂ１、化合物Ａ２／化合物Ｂ３、化合物Ａ２
／化合物Ｂ２、化合物Ａ３／化合物Ｂ１、化合物Ａ３／化合物Ｂ３、および化合物Ａ３／
化合物Ｂ２」は、以下からなる。
（ａ）化合物Ａ２、これは、７用量３倍系列希釈に従い、３μＭの高用量、および約４
．１ｎＭの低用量を有する。
（ｂ）化合物Ａ３、これは、７用量３倍系列希釈に従い、３μＭの高用量、および約４
．１ｎＭの低用量を有する。
（ｃ）化合物Ｂ１、これは、６用量３倍系列希釈に従い、５μＭの高用量、および約２
０．６ｎＭの低用量を有する。
（ｄ）化合物Ｂ３、これは、６用量３倍系列希釈に従い、１００ｎＭの高用量、および
約０．４ｎＭの低用量を有する。
（ｅ）化合物Ｂ２、これは、６用量３倍系列希釈に従い、１０μＭの高用量、および約
４１．２ｎＭの低用量を有する。
【０１７６】
組合せの効果を計算すること
相乗的相互作用（Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア［ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒ
ｉｄｇｅ  ＭＡ］を用いて解析した）は、単独薬物用量相加性参照モデルに対して、組合
せによる反応を、単独で機能する薬剤の反応と比較することによって計算した。用量相加
性からの偏差を、組合せ指数（ＣＩ）（これは、組合せの効果の全体としての強さを定量
化する）により数値的に評価できる。この計算は（本質的には体積スコア）、次の通りで
ある：ＶＨＳＡ＝ΣＸ，ＹＩｎｆＸＩｎｆＹ（Ｉｄａｔａ−ＩＨＳＡ）。さらに、ＣＩは
、単剤希釈倍率に対して正規化された、データと最高単剤面との間で計算される（Lehar 
et al, 2009）。
【０１７７】
データ分析
データ評価およびグラフの生成は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌソフトウェア、お
よびＣｈａｌｉｃｅソフトウェアを用い、行った。
【０１７８】
結果
化合物Ａ２および化合物Ａ３と、フルベストラント（化合物Ｂ３）、レトロゾール（化
合物Ｂ１）およびエキセメスタン（化合物Ｂ２）のような抗エストロゲン治療剤との、Ｐ
Ｉ３ＫまたはｍＴＯＲ阻害剤である化合物Ｃ１または化合物Ｃ３を含む、または含まない
、２剤または３剤併用の、細胞増殖への活性を調べるために、方法の節において記載され
た様々な組合せが、アンドロステンジオン駆動、アロマターゼ過剰発現ＭＣＦ７細胞にお
いて試験された。相乗性は、７×８用量マトリックス組合せ設定において、化合物Ａ３と
３つの全ての抗ホルモン治療法との間に認められ、スコアは、レトロゾール、エキセメス
タン、およびフルベストラントで、それぞれ、３．７、１．２および１．７であった。相
乗作用は、また、化合物Ａ２／レトロゾール、および化合物Ａ２／フルベストラントの組
合せにおいても認められ、スコアは、それぞれ、３．２および１．４であった。単一用量
のＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ阻害剤も、また、バックグラウンド化合物として、３剤併用の
効能を試験するために、同じ７×８用量マトリックス設定に加えられ、全ての場合におい
て、３剤併用は、単剤または２剤によって達成される阻害の最高レベルをかなり高め、同
レベルの阻害を達成するために必要とされる用量を大きく減少させた。これらの結果は、
ＥＲ陽性乳がんにおいて、細胞周期、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋおよびエストロゲン経路を標的
にする２剤または３剤を組わせるという考え方を、強固に支持する。
【０１７９】
実施例２による結果は、図８〜１９に示されている。
【０１８０】
下の表は、実施例２において試験された様々な組合せの相乗性スコアを要約する。
【０１８１】
【表１】
2019131570.tif 000033
【実施例３】
【０１８２】
臨床試験は、ＥＲ＋乳がんにおける２つの治験剤、化合物Ａ１（ＣＤＫ４／６阻害剤）
および化合物Ｃ１（ＰＩ３Ｋ阻害剤）の臨床開発を進めるために、現在、進行中である。
これは、多施設非盲検用量探索相Ｉｂ／ＩＩ試験である。相Ｉｂ部は、２つの２剤併用に
ついて、ＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを推定するための、３つの部分の用量漸増研究で
ある。化合物Ａ１およびレトロゾールと、化合物Ｃ１およびレトロゾールとの後に、化合
物Ａ１＋化合物Ｃ１およびレトロゾールの３剤併用のＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄが評
価される。
【０１８３】
３つの部分の相Ｉｂの後には、無作為化相ＩＩ研究が行われて、２つの２剤併用レジメ
ン（化合物Ａ１＋レトロゾール、および化合物Ｃ１＋レトロゾール）ｖｓ．３剤併用（化
合物Ａ１＋化合物Ｃ１およびレトロゾール）の予備的抗腫瘍活性が評価され、ＥＲ＋／Ｈ
ＥＲ２−局所進行または転移性乳がんを有する患者における、それらの安全性がさらに評
価されると予想される。
【０１８４】
ＥＲ＋／ＨＥＲ２−局所進行または転移性乳がんを有する約２９０人の成人女性が、加
わると予想される。
【０１８５】
研究薬物組合せの２剤併用および３剤併用の出発用量は、以下に記載される。レトロゾ
ールの標準用量が、この研究の全体を通して用いられると予想される（２．５ｍｇ／日）
。
【０１８６】
【表２】
2019131570.tif 000034
【０１８７】
研究の相Ｉｂ部の目的は、次の通りである。
主要目的
・次の組合せの、最大耐用量（ＭＴＤ）および／または推奨される相ＩＩ用量（ＲＰ２
Ｄ）を推定すること：
−  群１：化合物Ａ１＋レトロゾール（２．５ｍｇ）
−  群２：化合物Ｃ１＋レトロゾール（２．５ｍｇ）
−  群３：化合物Ａ１＋化合物Ｃ１＋レトロゾール（２．５ｍｇ）。
【０１８８】
副次的目的
・併用された時の、化合物Ａ１、化合物Ｃ１、およびレトロゾールの薬物動態（ＰＫ）
プロファイルの特性を評価すること。
・群１、２、および３における安全性および忍容性の特性を評価すること。
・群１、２、および３における予備的な臨床抗腫瘍活性を評価すること。
【０１８９】
研究デザイン（図２３）
・この多施設非盲検研究の相Ｉｂ部では、ＥＲ＋／ヒト上皮成長因子受容体陰性（ＨＥ
Ｒ２−）進行ＢＣを有する閉経後女性が、化合物Ａ１（３週間−オン／１週間−オフ）＋
レトロゾール（２．５ｍｇ）、または化合物Ｃ１＋レトロゾール（２．５ｍｇ）の１日１
回の投薬により治療されている。
・用量漸増は、過用量制御による漸増（Escalation With Overdose Control）原理を用
いて、適応的なベイズのロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって、導かれる。
・ＰＫ評価は、暴露をモニターし、シトクロムＰ４５０に媒介される薬物−薬物相互作
用の可能性を評価するために、研究の間、用量−漸増の決定の前に、行われた。
・群１および２におけるＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの決定では、ＢＬＲＭは、群１および２にお
ける用量−漸増による直近のデータにより更新され、これが、群３での出発用量を決定す
るために用いられると予想される。
【０１９０】
主要選択基準
・転移性または局所進行ＥＲ＋／ＨＥＲ２−のＢＣを有する閉経後女性。
・任意の回数の先行する一連の内分泌療法。
・転移性または局所進行状況における１回までの先行する細胞毒レジメン。
・分子試験のために利用できる代表的腫瘍標本（保存または新規）（別途の合意がない
限り）。
・新たに得られる、治療前および治療中の適合した腫瘍試料は、研究の相Ｉｂ用量−漸
増部において必須である。
【０１９１】
除外基準
・ＣＤＫ４／６、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、またはＰＩ３Ｋ阻害剤による前治療および有益さ
のないこと。
・現在の症状のある脳転移。
・糖尿病を臨床的に示す、妊娠糖尿病の病歴、または立証されたステロイド誘発糖尿病
。
・Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式により補正されたＱＴ（ＱｔｃＦ）＞４７０ｍｓ。
【０１９２】
評価
・定例の安全性評価を、ベースラインおよび研究の全体を通して一定の間隔で行うか、
また、有害事象（ＡＥ）を、Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03に
従って継続的に評価した。
・腫瘍治療効果を、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1に基づきコ
ンピュータ制御による断層撮影および磁気共鳴画像法を用い、調査員によって局所的に評
価した。評価は、ベースライン、サイクル６までを通して８週間毎、その後１２週間毎（
または、疾患の進行の臨床的証拠が存在する場合、より早めに）、および治療の最後に行
われた。
・ＰＫ評価のための試料は、サイクル１の１、２、８、１５、２１、および２２日目、
ならびにサイクル２〜６の１５日目に採取される。リアルタイムＰＫ評価が、用量漸増を
導くために行われた（ＢＬＲＭに加えて）。
【０１９３】
中間結果
患者の特性および処置
・１０人の患者が、化合物Ａ１およびレトロゾールにより治療され（群１）、７人の患
者が、化合物Ｃ１およびレトロゾールにより治療された（群２）。患者の詳細は表１に示
されている。
【０１９４】
【表３】
2019131570.tif 000035
・研究への参加の時点で、全ての患者は、段階ＩＶのＥＲ＋／ＨＥＲ２−ＢＣを有して
いた。
・治療は、疾患の進行のせいで、群１における２人（２０％）の患者で、中止された。
中断の日に、群２の７人（１００％）の患者の全てで、治療は進行中であった。
【０１９５】
安全性
・用量決定セットの一部として評価可能な１２人の患者（各群に６人）の中で、３件の
用量制限毒性（ＤＬＴ）が認められた：群１における１件のグレード４の好中球減少、お
よび群２における２件のグレード２の高血糖。
・研究薬物に関連すると疑われる、最も一般的な（＞３０％の患者）全グレード有害事
象は（表２参照）、
−  群１：好中球減少（９０％）および吐き気（４０％）
−  群２：高血糖（５７％）、吐き気（４３％）、食欲減退（４３％）、および下痢（
４３％）
であった。
【０１９６】
【表４】
2019131570.tif 000036
・ＱＴｃＦ延長（＞４７０ｍｓ）は、群１では認められなかった。
・研究薬物に関連すると疑われるグレード３／４の有害事象には（表２参照）、
−  群１：好中球減少（５０％）
−  群２：リンパ球減少（１４％）、疲労（１４％）、および高血糖（１４％）
が含まれていた。
・用量減少は、５人の患者で起こった：群１における１人の患者、および群２における
４人の患者。
【０１９７】
薬物動態
・化合物Ａ１、化合物Ｃ１、およびレトロゾールについての予備的なＰＫデータは、次
の通りである（表３）。
−  １および２１日目での化合物Ａ１および化合物Ｃ１についてのＰＫは、既存の（hi
storic）単剤データに似ている。
−  １日目でのレトロゾールについてのＰＫは、単剤研究において観察されたものに似
ている。
−  さらなるデータが、化合物Ａ１との組合せにおけるレトロゾールのＰＫをさらに評
価するために、試験に現在加わっている患者から集められている。
【０１９８】
【表５】
2019131570.tif 000037
【０１９９】
臨床活性
・処置への暴露の継続期間は、図２４および２５に示されている。
・群１において、確認された部分奏功（図２６）を有する１人の患者、安定した疾患（
stable disease、ＳＤ）を有する２人の患者がおり、また、測定可能疾患を有さない１人
の患者は、完全奏功も疾患進行も有さなかった（ＮＣＲＮＰＤ；図２４）。
・群２において、ＳＤを有する２人の患者がおり、３人の患者はＮＣＲＮＰＤを有して
いた（図２５）。
【０２００】
結論（中間結果に基づく）
研究の２つの群は、許容される安全性プロファイル、および、ＥＲ＋／ＨＥＲ２−進行
ＢＣを有する閉経後女性における臨床活性の前徴候を示した。
・好中球減少は、恐らくはＣＤＫ４／６阻害による増殖の抑制に起因する、化合物Ａ１
の予想された副作用である。
・群２（化合物Ｃ１＋レトロゾール）において認められた高血糖は、ＰＩ３Ｋ阻害の予
想通りの（on-target）作用であり得る。
・用量漸増は、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを決定するために継続される。
・群１および２におけるＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの決定で、群３への参加が始まると予想され
る。研究の相Ｉｂ部に続いて、無作為化相ＩＩ部は、化合物Ａ１＋レトロゾール、および
化合物Ｃ１＋レトロゾールを、化合物Ａ１＋化合物Ｃ１＋レトロゾールと比較すると予想
される。
【実施例４】
【０２０１】
多施設術前無作為化相ＩＩ研究が、新たに診断されたＨＲ＋、ＨＥＲ２−陰性の初期乳
がんを有する閉経後患者において、毎日のレトロゾール単剤と比較して、毎日２．５ｍｇ
のレトロゾールと組み合わせた、毎日４００ｍｇまたは６００ｍｇの化合物Ａ１の生物活
性を評価するために、計画されている。全部で約１２０人の患者が、無作為化されると予
想される。患者は、１４日間（±３日）、試験療法を受け、次いで、手術を受けると予想
される。患者は、
ａ．レトロゾール（２．５ｍｇ毎日１回）；または
ｂ．レトロゾール（２．５ｍｇ毎日１回）＋化合物Ａ１毎日４００ｍｇ；または
ｃ．レトロゾール（２．５ｍｇ毎日１回）＋化合物Ａ１毎日６００ｍｇ；
による治療に、無作為に割り当てられると予想される。
【０２０２】
研究の主要目的は、１未満の、Ｋｉ６７陽性パーセンテージの自然対数へと、Ｋｉ６７
の発現の低下を達成する患者のパーセンテージとして定義される、細胞周期への奏功率を
評価することである（Baselga 2009）。試験は、非盲検としてデザインされたが、全ての
薬力学および臨床薬理学エンドポイントは、無作為化治療について情報を与えられない専
門家によって評価されると予想される。
【実施例５】
【０２０３】
ＥＲ＋Ｈｅｒ２−進行乳がんの治療における、化合物Ａ１と、エベロリムスおよびエキ
セメスタンとの相Ｉｂ／ＩＩ試験が進行中である。試験の目的は、ＥＲ＋ＨＥＲ２−進行
乳がんを有する患者における、エベロリムス＋エキセメスタンと組み合わせた化合物Ａ１
、およびエキセメスタンと組み合わせた化合物Ａ１の、ＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを
推定すること、ならびに、エベロリムス＋エキセメスタン±化合物Ａ１、および化合物Ａ
１＋エキセメスタンの組合せの安全性および忍容性の特性を評価すること、である。研究
は３つの群からなる。
【０２０４】
【表６】
2019131570.tif 000038
【０２０５】
化合物Ａ１は、５０ｍｇおよび２００ｍｇのカプセルで手に入る。エキセメスタンは２
５ｍｇの錠剤で手に入る。エベロリムスは、２．５ｍｇ、５ｍｇ、および７．５ｍｇの錠
剤で手に入る。
【０２０６】
この研究の相Ｉｂ部の目的は、次の通りである。
主要目的
・ＥＲ＋／ヒト上皮成長因子受容体２−陰性（ＨＥＲ２−）進行ＢＣを有する患者にお
ける、化合物Ａ１＋エベロリムス（ＥＶＥ）＋エキセメスタン（ＥＸＥ）の、最大耐用量
（ＭＴＤ）／推奨される相ＩＩ用量（ＰＲ２Ｄ）を決定すること。
【０２０７】
副次的目的
・化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥ、および化合物Ａ１＋ＥＸＥの安全性および忍容性を決
定すること。
・ＥＸＥと組み合わせて投与された時の、化合物Ａ１および／またはＥＶＥの薬物動態
（ＰＫ）の特性を評価すること。
・化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥ、および化合物Ａ１＋ＥＸＥの予備的な抗腫瘍活性を評
価すること。
・抗腫瘍活性と、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ−Ｒｂ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍ
ＴＯＲ、および他のがんに関連する経路における分子の異常との間の関係を評価すること
。
【０２０８】
研究デザイン
この相Ｉｂ／ＩＩ多施設非盲検研究の相Ｉｂ部では、ＥＲ＋／ＨＥＲ２−進行ＢＣを有
し、レトロゾールまたはアナストロゾールに耐性のある閉経後女性が、化合物Ａ１＋ＥＶ
Ｅ＋ＥＸＥ（２５ｍｇ／日）の漸増用量、または、化合物Ａ１（６００ｍｇ／日）＋ＥＸ
Ｅ（２５ｍｇ／日；図２７）の安全性のための導入期により処置されている。
・用量漸増は、過用量制御による漸増原理と共に、適応性ベイズのロジスティック回帰
モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれており、ＰＫは用量−漸増の決定の前に評価された。
・ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの決定で、研究の相ＩＩ部は、化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥ（３剤
併用）、および化合物Ａ１＋ＥＸＥ（２剤併用）を、ＥＶＥ＋ＥＸＥと比較すると予想さ
れる。
【０２０９】
主要選択基準
・ＥＲ＋／ＨＥＲ２−局所進行または転移性ＢＣを有する閉経後女性。
・局所進行または転移性ＢＣのための、レトロゾールまたはアナストロゾールによる補
助治療の間、もしくはその最後の１２カ月内の再発、あるいは、レトロゾールまたはアナ
ストロゾールによる治療の間、もしくはその最後の１カ月内の進行。レトロゾールまたは
アナストロゾールは、研究開始の前の最後の処置である必要はない。
・ＣＤＫ４／６阻害剤、ＥＸＥ、またはｍＴＯＲ阻害剤による前治療は許容される（相
Ｉｂでは許容されるが、相ＩＩでは許容されない）
・分子試験のために利用できる代表的腫瘍標本（保存または新規）。
【０２１０】
除外基準
・進行ＢＣに対する、＞２回の一連の化学療法。
・絶対好中球数≦１．５×１０９／Ｌ。
・Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式により補正されたＱＴ＞４７０ｍｓ。
【０２１１】
評価
・定例の安全性評価を、ベースラインおよび研究の全体を通して一定の間隔で行った。
有害事象（ＡＥ）を、Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03に従って
、継続的に評価した。
・腫瘍治療効果を、ベースライン、サイクル（Ｃ）３、５、および７の１日目（Ｄ１）
、連続するサイクルの４番目毎のＤ１（または臨床的に指示される場合、より早めに）、
ならびに治療の最後に、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1に従って
コンピュータ制御による断層撮影または磁気共鳴画像法を用い、調査員によって局所的に
評価した。
・化合物Ａ１およびＥＶＥについてのＰＫ評価は、化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥにより
治療される患者において、Ｃ１の間のＤ１、２、８、１５、１６、および２１に、ならび
にＣ６を含めてＣ６までの連続サイクルの各々のＤ１に行われた。
・関心のある遺伝子における何らかの変化を決定するために、次世代シークエンシング
によって、腫瘍試料を解析した。
【０２１２】
中間結果
患者の特性および処置
・中間報告の締切日の時点で、１６人の患者が治療されている：化合物Ａ１  ６００ｍ
ｇ＋ＥＸＥ  ２５ｍｇによる３人の患者、化合物Ａ１（２００ｍｇ［６人の患者］；３０
０ｍｇ［６人の患者］；２５０ｍｇ［１人の患者］）＋ＥＶＥ  ２．５ｍｇ＋ＥＸＥ  ２
５ｍｇによる１３人の患者。
・治療は、５人（３１％）の患者で、中止された。中止の主な理由は、疾患の進行（４
人の患者）および死亡（１人の患者）であった。
・進行／転移性状況では、レトロゾールまたはアナストロゾールによる前治療は、それ
ぞれ、１０人（６３％）および５人（３１％）の患者で報告され、一方、６人（３８％）
および３人（１９％）の患者は、それぞれ、ＥＸＥおよびＥＶＥを前に受けていた（表４
）。
【０２１３】
【表７】
2019131570.tif 000039
【０２１４】
安全性
・用量制限毒性（ＤＬＴ）につて評価可能な１３人の患者の中で、３件のＤＬＴが認め
られ、全て、化合物Ａ１  ３００ｍｇ＋ＥＶＥ  ２．５ｍｇ＋ＥＸＥ  ２５ｍｇによる：
１件のグレード３の発熱性好中球減少、および２件のグレード３のアラニンアミノトラン
スフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇。
・血液学的ＡＥが、全てのコホートにわたって、最も一般的な毒性であった（表５）。
・研究薬物に関連する、最も一般的な（≧１０％）グレード３／４のＡＥは、好中球減
少（５０％）、白血球減少（３１％）、ＡＬＴ増加（１３％）、および低リン血症（１３
％）であった。
【０２１５】
【表８】
2019131570.tif 000040
2019131570.tif 000041
【０２１６】
薬物動態
・化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥにより治療された患者における、Ｃ１Ｄ１５での、化合
物Ａ１およびＥＶＥについての平均血漿中濃度−時間プロファイルが、図２８および２９
に示されている。
・化合物Ａ１とＥＶＥのどちらも、定常状態（Ｃ１Ｄ１５）で、急速に吸収された；化
合物Ａ１およびＥＶＥのＴｍａｘ中央値は、用量範囲にわたって、それぞれ、２および１
時間であった。
・定常状態で、化合物Ａ１（２００および３００ｍｇ）＋ＥＶＥ  ２．５ｍｇ＋ＥＸＥ
２５ｍｇによる治療は、単剤の化合物Ａ１のそれに似た、化合物Ａ１への暴露を生じた
のに対して、ＥＶＥへの暴露は、化合物Ａ１  ２００および３００ｍｇと共に投与された
時、それぞれ、過去の単剤データより、約１．５から２倍、および２から３倍大きかった
。
【０２１７】
臨床活性
・治療効果を評価できる１３人の患者の中で、１人の患者は、確認された部分奏功（化
合物Ａ１  ３００ｍｇ＋ＥＶＥ  ２．５ｍｇ＋ＥＸＥ  ２５ｍｇ）を有し、７人の患者は
、安定した疾患（ＳＤ；化合物Ａ１  ６００ｍｇ＋ＥＸＥ  ２５ｍｇ：１人の患者；化合
物Ａ１  ２００ｍｇ＋ＥＶＥ  ２．５ｍｇ＋ＥＸＥ  ２５ｍｇ：２人の患者；化合物Ａ１
３００ｍｇ＋ＥＶＥ  ２．５ｍｇ＋ＥＸＥ  ２５ｍｇ：４人の患者）を有し、１人の患
者は、完全奏功も疾患進行も有さなかった（化合物Ａ１  ３００ｍｇ＋ＥＶＥ  ２．５ｍ
ｇ＋ＥＸＥ  ２５ｍｇ；図３０および図３１）。
・ｐ１６（ＣＤＫＮ２Ａ）欠失、ならびにサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）およびインス
リン様成長因子受容体１（ＩＧＦＲ１）の増幅を有し、化合物Ａ１  ２００ｍｇ＋ＥＶＥ
２．５ｍｇ＋ＥＸＥにより治療された１人の患者は、ＳＤ＞６カ月を有していた（図３
０）。
【０２１８】
結論（中間結果に基づく）
・予備データは、化合物Ａ１＋ＥＸＥ、および化合物Ａ１＋ＥＶＥ＋ＥＸＥの組合せは
、実施可能であることを示唆し、活性の臨床徴候が、研究の両方の群で観察された。
・予備的ＰＫ分析は、化合物Ａ１の３００ｍｇの用量が、定常状態で、ＥＶＥへの暴露
の増加を生じたことを示唆するが、ＥＶＥは、化合物Ａ１への暴露に影響を及ぼさない。
・最も一般的なＡＥは、ＣＤＫ４／６阻害剤により予想されるように、血液学的であり
、軽度から中等度であった。
【実施例６】
【０２１９】
相Ｉｂ／ＩＩ試験が計画されている。試験は、以下に記載される３群を有すると予想さ
れる。
【０２２０】
【表９】
2019131570.tif 000042
【実施例７】
【０２２１】
この進行中の研究は、単剤として用いられる様々な化合物の抗腫瘍効能を、ＨＢＣｘ−
３４ヒト乳房患者由来異種移植モデルにおける２剤または３剤併用において、決定するこ
とを目指す。
【０２２２】
この研究において企てられる異種移植モデルは、ＨＢＣｘ−３４である。ＨＢＣｘ−３
４は、野生型ｐ５３を有し、ＨＥＲ２の過剰発現がなく、ＰＲおよびＥＲαの過剰発現が
ある、乳管癌である。この腫瘍は、アドリアマイシン／シクロホスファミドに高応答性で
あり、ドセタキセルおよびカペシタビンに応答性である。ＨＢＣｘ−３４は悪液質性を有
さないが、ＨＢＣｘ−３４担持マウスでは、体重増加は観察されない。
【０２２３】
ＨＢＣｘ−３４乳房腫瘍担持マウスは、腫瘍移植の日から、組み入れの日まで、飲料水
に希釈されたエストロゲン（β−エストラジオール、８．５ｍｇ／ｌ）を与えられると予
想される。研究の残りの間、エストロゲンは、加えられないと予想される。
【０２２４】
実験期の開始時に６から９週齢の、メスの胸腺欠損ヌードマウス（Ｈｓｄ：Ａｔｈｙｍ
ｉｃ  Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘ１ｎｕ）が、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇａｎ
ｎａｔ、フランス）から入手されると予想される。動物は、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｅｘ
ｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ（ＣＥＲＦＥ、Ｅｖｒｙ、フランス）動物施設で、特殊な病原体フリー動物
収容箱に保たれると予想される。動物は、実験の少なくとも７日前に研究室に送り届けら
れ、その７日間に、動物は研究室の状態に順応させられると予想される。マウスは、順応
期間の間、最大で、７匹の動物、実験期の間、５匹の動物のグループで収容されると予想
される。マウスは、滅菌され、塵のない床用トウモロコシ穂軸（dust-free bedding cobs
）を有する、ポリスルホン（ＰＳＵ）プラスチックの個別換気ケージ（ＩＶＣ）（ｍｍ  
２１３Ｗ×３６２Ｄ×１８５Ｈ、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、米国）内に収容されると予想され
る。食物と水は滅菌されると予想される。動物は、明暗サイクル（人工光の１４時間概日
性サイクル）、ならびに制御された室温および湿度の下で、収容されると予想される。
【０２２５】
化合物Ａ１：７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、ｐ．ｏ．
投与体積：５ｍｌ／ｋｇ（すなわち、２５ｇのマウスに対して１２５μｌ）
投与経路：ｐ．ｏ．
形態：溶液
ビヒクル：水中０．５％のメチルセルロース
濃度：１５ｍｇ／ｍｌの遊離塩基
【０２２６】
化合物Ｃ２：３０および２０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、ｐ．ｏ．
投与体積：５ｍｌ／ｋｇ（すなわち、２５ｇのマウスに対して１２５μｌ）
投与経路：ｐ．ｏ．
形態：溶液
ビヒクル：１０％ＮＭＰ／９０％ＰＥＧ３００
濃度：６ｍｇ／ｍｌの遊離塩基＝６．５３４ｍｇ／ｍｌの塩ベース
４ｍｇ／ｍｌの遊離塩基＝４．３５６ｍｇ／ｍｌの塩ベース
【０２２７】
化合物Ｃ１：３５ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．
投与体積：５ｍｌ／ｋｇ（すなわち、２５ｇのマウスに対して１２５μｌ）
投与経路：ｐ．ｏ．
形態：懸濁液
ビヒクル：水中０．５％のメチルセルロース
濃度：７ｍｇ／ｍｌ
【０２２８】
ビヒクル：ＮａＣｌ  ０．９％
投与体積：５ｍｌ／ｋｇ（すなわち、２５ｇのマウスに対して１２５μｌ）
投与経路：ｐ．ｏ．
【０２２９】
比較化合物：治療の基準
レトロゾール（化合物Ｂ１）２．５ｍｇ／ｋｇ（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａ
ｒｔｉｓ）
投与体積：５ｍｌ／ｋｇ（すなわち、２５ｇのマウスに対して１２５μｌ）
投与経路：ｐ．ｏ．
形態：懸濁液
ビヒクル：０．９％  ＮａＣｌ
濃度：０．５ｍｇ／ｍｌ
【０２３０】
エキセメスタン  ２５ｍｇ／ｋｇ（化合物Ｂ２、Ａｒｏｍａｓｉｎｅ（登録商標）、Ｐ
ｈａｒｍａｃｉａ）
用量：２５ｍｇ／ｋｇ
投与体積：５ｍｌ／ｋｇ（すなわち、２５ｇのマウスに対して１２５μｌ）
投与経路：ｐ．ｏ．
形態：懸濁液
ビヒクル：０．９％  ＮａＣｌ
濃度：５ｍｇ／ｍｌ
【０２３１】
【表１０】
2019131570.tif 000043
【０２３２】
投薬体積は、体重に対して、個々に調節されると予想される。各実験グループにおいて
、記載されている用量は、全てのマウスに適用されると予想される。
【０２３３】
腫瘍移植モデルの誘導
同じ継代の腫瘍が、５〜１０匹のマウスに皮下移植されると予想される（ドナーマウス
、継代（ｎ−１））。これらの腫瘍が１０００から２０００ｍｍ３に達した時、ドナーマ
ウスは、頚椎脱臼によって殺処分され、腫瘍は無菌的に切除され、切断されると予想され
る。壊死部分を取り除いた後、腫瘍は、約２０ｍｍ３であるフラグメントに切り分けられ
、移植の前に培養培地に移されると予想される。
【０２３４】
マウスは、ケタミン／キシラジンにより麻酔され、次いで、皮膚が、クロルヘキシジン
溶液により無菌化され、肩甲骨間部のレベルに切り込みを入れられ、２０ｍｍ３の腫瘍フ
ラグメントが皮下組織に入れられると予想される。皮膚は、クリップで閉じられると予想
される。
【０２３５】
同じ実験による全てのマウスは、同じ日に移植されると予想される。
【０２３６】
選択基準
６から９週齢で、少なくとも２０ｇの重さのある健康なマウスが、研究に含められると
予想される。マウスは、それぞれの治療群において均一な平均および中央値腫瘍体積を与
えるように、それらの腫瘍体積に従って異なるグループに割り振られると予想される。治
療は、５匹までのマウスを収容するケージに無作為に適用されると予想される。
【０２３７】
各グループに対して、確立された腫瘍および、１０８（６×６）から２８８（９×８）
ｍｍ３の範囲の平均腫瘍体積を有する１０匹のマウスが、研究に含められると予想される
。腫瘍成長が不均一である場合、グループの大きさは減らされることもある（８匹のマウ
ス／グループまで）、および／または、組み入れがずらされることもある。
【０２３８】
動物の観察
移植の日から研究の終了まで、動物は、身体的外観、行動および臨床的変化について、
毎日、観察されると予想される。
【０２３９】
腫瘍測定および体重のモニタリング
腫瘍体積は、治療期間の間、隔週に、また追跡調査期間の間、１週間に１度、腫瘍の直
径をキャリパーで測定することによって評価されると予想される。式ＴＶ（ｍｍ３）＝［
長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２］／２が用いられると予想されるが、ここで、長さおよび幅
は、それぞれ、腫瘍の最長および最短直径である。
【０２４０】
腫瘍は、実験期の最後には秤量されないと予想される。
【０２４１】
全ての動物は、治療期間の間、隔週に、また追跡調査期間の間、１週間に１度、秤量さ
れると予想される。
【０２４２】
試験委託者によって特に指定されなければ、治療の１日目に比べて体重減少が１５％に
達した場合、体重減少が認められるグループ全体に、ＤｉｅｔＧｅｌ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ
（登録商標）が与えられると予想される。
【０２４３】
倫理的殺処分の基準
各動物は、次の条件の１つに合致する場合、殺処分されると予想される。
−  連続する３回の測定（２日間または４８時間）で、治療の１日目に比べて、体重減
少（ＢＷＬ）≧２０％。
−  行動または臨床徴候の全般的変化。
−  腫瘍体積≧２０００ｍｍ３。
特に断らなければ、殺処分で剖検は実施されないと予想される。
【０２４４】
エンドポイント（いずれか早い方）
動物の各グループは、次の２つの条件が満たされる場合、殺処分されると予想される。
−  少なくとも１匹の動物で、２０００ｍｍ３の腫瘍体積に到達する。
−  および、初期中央値腫瘍体積が、３から５倍だけ増加した。
【０２４５】
実験のエンドポイントは、
−  ８週間の治療期＊
−  および、５７日間の追跡調査期
である。
（＊）治療期は、毒性が観察されない場合、および「腫瘍移植モデルの誘導」に従って要
求される場合、２または３週間だけ延長され得る。
【０２４６】
データ分析
０日目は、常に、治療の初日と見なされると予想される。実験の日数は、この定義に従
って、次々と番号を付けられると予想される。記録は、平均＋／−平均の標準誤差（平均
＋／−ｓｅｍ）、および中央値＋／−４分位数（中央値＋／−ＩＱＲ）として表されると
予想される。
【０２４７】
統計的分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、マン−ホイットニ
ーのノンパラメトリック比較検定によって、各測定について行われると予想される。治療
されるグループの各々は、対照グループと比較されると予想される。
【０２４８】
図２０〜２２は、この研究のいくつかの結果を例示する。
【図１】
2019131570.tif 000071
【図２】
2019131570.tif 000072
【図３】
2019131570.tif 000073
【図４】
2019131570.tif 000074
【図５】
2019131570.tif 000075
【図６】
2019131570.tif 000076
【図７】
2019131570.tif 000077
【図８】
2019131570.tif 000078
【図９】
2019131570.tif 000079
【図１０】
2019131570.tif 000080
【図１１】
2019131570.tif 000081
【図１２】
2019131570.tif 000082
【図１３】
2019131570.tif 000083
【図１４】
2019131570.tif 000084
【図１５】
2019131570.tif 000085
【図１６】
2019131570.tif 000086
【図１７】
2019131570.tif 000087
【図１８】
2019131570.tif 000088
【図１９】
2019131570.tif 000089
【図２０】
2019131570.tif 000090
【図２１】
2019131570.tif 000091
【図２２】
2019131570.tif 000092
【図２３】
2019131570.tif 000093
【図２４】
2019131570.tif 000094
【図２５】
2019131570.tif 000095
【図２６】
2019131570.tif 000096
【図２７】
2019131570.tif 000097
【図２８】
2019131570.tif 000098
【図２９】
2019131570.tif 000099
【図３０】
2019131570.tif 000100
【図３１】
2019131570.tif 000101
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月10日(2019.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
図２０〜２２は、この研究のいくつかの結果を例示する。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、および（２）抗ホルモン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤を含む、組合せ医薬。
［２］
（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、（２）抗ホルモン剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤、および（３）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する薬剤または薬学的に許容されるその塩である第３の薬剤を含む、組合せ医薬。
［３］
前記薬剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与される、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［４］
前記ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［５］
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、下記式Ａ１：
【化３２】
2019131570.tif 000102
によって表される化合物Ａ１である、［４］に記載の組合せ医薬。
［６］
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、下記式Ａ２：
【化３３】
2019131570.tif 000103
によって表される化合物Ａ２である、［４］に記載の組合せ医薬。
［７］
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、［４］に記載の組合せ医薬。
［８］
前記抗ホルモン剤がアロマターゼ阻害剤である、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［９］
前記アロマターゼ阻害剤が非ステロイド性である、［８］に記載の組合せ医薬。
［１０］
前記アロマターゼ阻害剤がステロイド性である、［８］に記載の組合せ医薬。
［１１］
前記アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、［８］に記載の組合せ医薬。
［１２］
前記アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである、［８］に記載の組合せ医薬。
［１３］
前記抗ホルモン剤が、エストロゲン受容体アンタゴニストである、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［１４］
前記エストロゲン受容体アンタゴニストが、フルベストラントである、［１３］に記載の組合せ医薬。
［１５］
前記抗ホルモン剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［１６］
前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、タモキシフェンである、［１５］に記載の組合せ医薬。
［１７］
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する前記薬剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、［２］に記載の組合せ医薬。
［１８］
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、下記式Ｃ１：
【化３４】
2019131570.tif 000104
によって表される化合物Ｃ１である、［１７］に記載の組合せ医薬。
［１９］
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、下記式Ｃ２：
【化３５】
2019131570.tif 000105
によって表される化合物Ｃ２である、［１７］に記載の組合せ医薬。
［２０］
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する前記薬剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、［２］に記載の組合せ医薬。
［２１］
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである、［２０］に記載の組合せ医薬。
［２２］
［１］から［２１］に記載の組合せ医薬を、対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
［２３］
前記がんが、肉腫、リンパ腫、肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、胃腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸がん、結腸（直腸）腺腫、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃（stomach）がん、胃（gastric）がん、神経膠腫、膠芽腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん、子宮体がん、子宮頚がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳がん、脳の癌腫、口腔および咽頭がん、喉頭がん、小腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸腺腫、腫瘍形成、上皮特性の腫瘍形成、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線角化症、腫瘍疾患、頸部または頭部の腫瘍、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄様化生症を有する骨髄線維症、およびワルデンストレーム症からなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［２４］
前記がんが乳がんである、［２３］に記載の方法。
［２５］
前記がんが、エストロゲン受容体陽性がんである、［２２］に記載の方法。
［２６］
前記乳がんが、エストロゲン受容体陽性乳がんである、［２３］に記載の方法。
［２７］
（１）下記式Ａ１：
【化３６】
2019131570.tif 000106
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および、
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む、組合せ医薬。
［２８］
（１）下記式Ａ１：
【化３７】
2019131570.tif 000107
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化３８】
2019131570.tif 000108
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
［２９］
（１）下記式Ａ１：
【化３９】
2019131570.tif 000109
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化４０】
2019131570.tif 000110
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
［３０］
（１）下記式Ａ１：
【化４１】
2019131570.tif 000111
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）フルベストラントである第２の薬剤
を含む、組合せ医薬。
［３１］
（１）下記式Ａ１：
【化４２】
2019131570.tif 000112
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化４３】
2019131570.tif 000113
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
［３２］
（１）下記式Ａ１：
【化４４】
2019131570.tif 000114
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化４５】
2019131570.tif 000115
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
［３３］
（１）下記式Ａ１：
【化４６】
2019131570.tif 000116
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）エベロリムスである第２の薬剤、および
（３）エキセメスタンである第３の薬剤
を含む、組合せ医薬。
［３４］
［２７］から［３３］に記載の組合せ医薬を、対象に投与することを含む、乳がんを治療する方法。
［３５］
（１）下記式Ａ１：
【化４７】
2019131570.tif 000117
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを治療する方法。
［３６］
（１）下記式Ａ１：
【化４８】
2019131570.tif 000118
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）レトロゾールである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−進行乳がんを治療する方法。
［３７］
（１）下記式Ａ１：
【化４９】
2019131570.tif 000119
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化５０】
2019131570.tif 000120
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋進行乳がんを治療する方法。
［３８］
（１）下記式Ａ１：
【化５１】
2019131570.tif 000121
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）レトロゾールである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化５２】
2019131570.tif 000122
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋進行乳がんを治療する方法。
［３９］
（１）下記式Ａ１：
【化５３】
2019131570.tif 000123
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、および
（２）フルベストラントである第２の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉経後女性を治療する方法。
［４０］
（１）下記式Ａ１：
【化５４】
2019131570.tif 000124
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ１：
【化５５】
2019131570.tif 000125
によって表される化合物Ｃ１またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉経後女性を治療する方法。
［４１］
（１）下記式Ａ１：
【化５６】
2019131570.tif 000126
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）フルベストラントである第２の薬剤、および
（３）下記式Ｃ２：
【化５７】
2019131570.tif 000127
によって表される化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩である第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋、ＨＥＲ２−乳がんを有する閉経後女性を治療する方法。
［４２］
（１）下記式Ａ１：
【化５８】
2019131570.tif 000128
によって表される化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩である第１の薬剤、
（２）エベロリムスである第２の薬剤、および
（３）エキセメスタンである第３の薬剤
を含む組合せ医薬を、対象に投与することを含む、ＥＲ＋乳がんを治療する方法。
【外国語明細書】
2019131570000001.pdf