(57)【要約】      （修正有）【課題】効率的なエボジアミンの製造方法の提供。【解決手段】下式（２）の化合物とオルトギ酸エステルを、非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程と、得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程とを含む下式（１）のエボジアミンの製造方法。2019131483.tif 0000112019131483.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるエボジアミンの製造方法であって、
2019131483.tif 000009
下記式（２）で表される化合物とオルトギ酸エステルを、非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程と、
2019131483.tif 000010
得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程とを含むことを特徴とするエボジアミンの製造方法。
【請求項２】
前記式（２）で表される化合物を、トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物をオルトギ酸エステル中で縮合反応させることによって合成する請求項１記載のエボジアミンの製造方法。
【請求項３】
前記得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程を還流によって行う請求項１又は２記載のエボジアミンの製造方法。
【請求項４】
前記非還元性の酸触媒が、酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３のいずれか一項記載のエボジアミンの製造方法。
【請求項５】
前記有機塩基が、ピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜４のいずれか一項記載のエボジアミンの製造方法。
【請求項６】
前記得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程において、前記得られた反応物を乾固した後の残渣を加熱する請求項１〜５のいずれか一項記載のエボジアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エボジアミンの製造方法に関し、詳しくは、効率的にエボジアミンを製造することができるエボジアミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
呉茱萸（ゴシュユ）成分のエボジアミンは、ミカン科ゴシュユ（Ｅｖｏｄｉａ  ｒｕｔａｅｃａｒｐａ）とその近縁種に含まれるインドールアルカロイドである。アントラニル酸とトリプタミンを生合成前駆体としており、特徴的なインドロキナゾリン骨格を有する。強心作用（非特許文献１、２）、末梢血管拡張作用（非特許文献３、４）、鎮痛作用（非特許文献５、６）といった興味深い薬理作用を有しており、臨床薬理学的に注目されているとともに、漢方処方製剤の品質面においても、日本薬局方生薬「ゴシュユ」の確認試験成分として、また呉茱萸（ゴシュユ）成分を含む製剤の確認試験および定量試験での指標成分となっており、品質管理上も極めて重要な成分である。エボジアミンの製法としては、「ゴシュユ」から単離精製する方法が挙げられるが、この製法は、工程が煩雑で、純度の高いエボジアミンを得るのに難渋するものであった。また、エボジアミンの合成法も検討されているが、高収率化が課題であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｎ．Ｓｈｏｊｉ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，７５，６１２（１９８６）
【非特許文献２】Ｔ．Ｋｏｓｕｇｅ，ｅｔ  ａｌ．：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４，１７６
【非特許文献３】Ｗ．Ｃｈｉｏｕ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，５９，３７４（１９９６）
【非特許文献４】Ｍ．Ｙａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．：Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８２，５３７（１９９０）
【非特許文献５】久保道徳ら：Ｎａｔｕｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，４９，４５１（１９９５）
【非特許文献６】Ｈ．Ｍａｔｓｕｄａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２０，２４３（１９９７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明の目的は、効率的にエボジアミンを製造することができるエボジアミンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記問題について鋭意研究した結果、特定の化合物とオルトギ酸エステルとを、非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させた後、有機塩基の存在下で加熱することによって、前記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明のエボジアミンの製造方法は、下記の［１］〜［６］である。
【０００７】
［１］下記式（１）で表されるエボジアミンの製造方法であって、
2019131483.tif 000002
下記式（２）で表される化合物とオルトギ酸エステルを、非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程と、
2019131483.tif 000003
得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程とを含むことを特徴とするエボジアミンの製造方法。
【０００８】
［２］前記式（２）で表される化合物を、トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物をオルトギ酸エステル中で縮合反応させることによって合成する［１］に記載のエボジアミンの製造方法。
【０００９】
［３］前記得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程を還流によって行う［１］又は［２］に記載のエボジアミンの製造方法。
【００１０】
［４］前記非還元性の酸触媒が、酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムから選ばれる少なくとも１種である［１］〜［３］のいずれかに記載のエボジアミンの製造方法。
【００１１】
［５］前記有機塩基が、ピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる少なくとも１種である［１］〜［４］のいずれかに記載のエボジアミンの製造方法。
【００１２】
［６］前記得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱する工程において、前記得られた反応物を乾固した後の残渣を加熱する［１］〜［５］のいずれかに記載のエボジアミンの製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、効率的にエボジアミンを製造することができるエボジアミンの製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のエボジアミンの製造方法によって、上記のとおり、式（２）で表される化合物とオルトギ酸エステルを、非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させた後、有機塩基の存在下で加熱することによって、高い収率でエボジアミンを製造することができるようになった。詳しいメカニズムは明らかではないが、式（２）で表される化合物が、非還元性の酸触媒の存在下、オルトギ酸エステルとの反応によってホルミル化した後、環化して下記の化合物が生成し、有機塩基で還元されることによって、効率的に次の環化が進行し、エボジアミンを製造できたと考えられる。
【００１５】
2019131483.tif 000004
【００１６】
また、本発明においては、式（２）で表される化合物を合成して得る場合、式（２）で表される化合物を精製せずに、非還元性の酸触媒の存在下でオルトギ酸エステルと反応させてもよい。その場合、式（２）で表される化合物の精製工程を省略したにもかかわらず、高い収率で、式（２）で表される化合物を製造することができる。
【００１７】
さらに、本発明においては、有機塩基の存在下で加熱する工程を、還流によって行うことによって、エボジアミンが結晶として析出され、容易に極めて高純度なエボジアミンを製造することが可能である。
【００１８】
以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００１９】
＜式（２）で表される化合物＞
2019131483.tif 000005
【００２０】
式（２）で表される化合物は、トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物の縮合反応によって合成して得ることができるが、これに限定されず、公知慣用の方法で得ればよい。式（２）で表される化合物を合成で得た場合、得られた式（２）で表される化合物を精製してもよいが、上記のとおり、本発明においては精製せずに用いても、目的物であるエボジアミンを高い収率で得ることができる。特に、トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物の縮合反応によって式（２）で表される化合物を合成した場合、式（２）で表される化合物を精製せずに、非還元性の酸触媒の存在下でオルトギ酸エステルと反応させても、８０％以上という高い収率でエボジアミンを製造することも可能である。
【００２１】
トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物の縮合反応は、公知慣用の方法で行えばよい。トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物の縮合反応は、オルトギ酸エステル存在下で行ってもよく、その場合、縮合反応後に非還元性の酸触媒を添加するだけで、次の工程の反応系とすることができるため、工程を簡略化することができる。トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物の縮合反応は２４℃〜１２０℃で行うことが好ましく、８０℃〜１００℃で行うことがより好ましい。また、反応時間は１時間〜５時間であることが好ましく、２時間〜３時間であることがより好ましい。反応溶媒は特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を用いることができるが、次の工程で溶媒自身がホルミル化できるものを好適に用いることができる。そのような溶媒としては、例えばジメチルホルムアミドジメチルアセタール等が挙げられ、また、オルトギ酸エステルを用いることもできる。
【００２２】
トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物は公知慣用の方法で得ればよく、例えば市販されているものを用いればよい。Ｎ−メチルイサト酸無水物を合成して得る場合、例えば、Ｎ−メチルイサト酸を原料に用い、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビスカーボネートと向山試薬によってＮ−メチルイサト酸無水物を合成すればよい。
【００２３】
＜式（２）で表される化合物とオルトギ酸エステルを非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程＞
当該工程において、オルトギ酸エステルとしては、ホルミル化剤として用いることができるものであればよく、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等が挙げられ、なかでも、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルが好ましい。
【００２４】
また、非還元性の酸触媒としては、公知慣用のものを用いればよく、例えば、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。なかでも、酢酸が好ましい。
【００２５】
当該工程における反応は、２４℃〜１５０℃で行うことが好ましく、８０℃〜１３０℃で行うことがより好ましく、１００℃〜１２５℃で行うことがさらに好ましい。また、反応時間は１時間〜２６時間であることが好ましい。式（２）で表される化合物を合成して得た後に精製せずに当該工程で加熱して反応させる場合は、反応時間は１時間〜５時間であることが好ましく、３時間〜４時間であることがさらに好ましい。式（２）で表される化合物を合成して得た後に精製してから当該工程で加熱して反応させる場合は、反応時間は２０時間〜２６時間であることが好ましい。また、反応溶媒として公知慣用の溶媒を用いてもよい。
【００２６】
＜有機塩基の存在下で加熱する工程＞
式（２）で表される化合物とオルトギ酸エステルを非還元性の酸触媒の存在下で加熱して反応させる工程だけでも目的物であるエボジアミンを生成し得るが、収率が低かった。本発明においては、得られた反応物を有機塩基の存在下で加熱することによって、エボジアミンを高い収率で製造することができる。当該工程は、上記のとおり、還流によって行うことが好ましい。
【００２７】
当該工程において、有機塩基としては、公知慣用のものを用いればよく、例えば、窒素原子を含む有機塩基であるピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、なかでも、ピリジンが好ましい。有機塩基の添加方法は特に限定されないが、反応物に添加してもよく、また、反応物を例えば減圧下で乾固してから、残渣を有機塩基で溶解してもよい。
【００２８】
当該工程における加熱は、１００℃〜１４０℃で行うことが好ましく、１２５℃〜１３０℃で行うことがより好ましい。また、加熱時間は１時間〜５時間であることが好ましく、２時間〜３時間であることがより好ましい。
【００２９】
当該工程を還流によって行うと、エボジアミンが結晶として析出するため、精製工程も兼ねることができ、極めて高純度なエボジアミンを得ることができる。析出したエボジアミンの結晶は、濾取して回収すればよい。
【００３０】
本発明の製造方法において、式（２）で表される化合物をトリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物から合成した後、式（２）で表される化合物を精製せずに、非還元性の酸触媒の存在下でオルトギ酸エステルと反応させる場合の具体的な実施態様の一例を下記に挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３１】
トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物のオルトギ酸トリメチル混液を加熱攪拌し、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）にて式（２）で表される化合物が生成されたことを確認後、酢酸を加え、再度、加熱攪拌する。ＴＬＣにて反応が完結していることを確認し、過剰のオルトギ酸トリメチルと酢酸を減圧下蒸発させて乾固する。得られた残渣にピリジンを加えて還流すると目的物であるエボジアミンが結晶として析出してくる。これを濾取することでエボジアミンが得られる。当該実施態様によれば、簡便に、しかも８０％以上の単離収率でエボジアミンを得ることができる。
【実施例】
【００３２】
＜式（２）で表される化合物の合成例（トリプタミンとＮ−メチルイサト酸無水物の縮合反応）＞
2019131483.tif 000006
【００３３】
［参考例１］
トリプタミン（ ２．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルイサト酸無水物（ ３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶媒中で縮合させ、式（２）で表される化合物Benzamide, N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-(methylamino)-を得た。
【００３４】
得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）のデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3-d6, 600 MHz) δ2.85 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.75 (2H, dd, J = 12.6, 6.6Hz), 6.11 (1H, brs), 6.50 (1H, td, J = 7.8, 0.6Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.22 (1H, td, J = 8.4, 1.2Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H, brs), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 0.6Hz)
【００３５】
＜式（２）で表される化合物からのエボジアミンの合成の検討＞
2019131483.tif 000007
【００３６】
［比較例１］
前記参考例１で得た式（２）で表される化合物６６．４ｍｇおよびオルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）の混合液に酢酸（１０ｍＬ）を添加し、１００℃で２４時間攪拌した。冷却後、得られた反応混液を減圧濃縮し、少量のエボジアミンを得た。（収率：１０％）
【００３７】
［比較例２］
比較例１で酢酸の代わりにパラトルエンスルホン酸を使用した場合、エボジアミンは得られず、反応が進まなかった。
【００３８】
［比較例３］
前記参考例１で得た式（２）で表される化合物６４．６ｍｇおよびオルトギ酸トリメチル（０．５ｍＬ）、のギ酸（０．５ｍＬ）混合液を１１０℃で１８時間撹拌した場合、冷却後、得られた反応混液を減圧下蒸発させた後に、ピリジンに溶解させ１２０℃で２時間撹拌し、冷却後得られた反応混液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記の化合物が収率６７％で得られた。
2019131483.tif 000008
【００３９】
［実施例１］
前記参考例１で得た式（２）で表される化合物５１．３  ｍｇおよびオルトギ酸トリメチル（０．５ｍＬ）の酢酸（０．５ｍＬ）混合液を、１００℃で２６時間撹拌した。冷却後、得られた反応混液に、ピリジン（０．５ｍＬ）を加え、さらに、１２５℃で２時間撹拌した。冷却後得られた反応混液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エボジアミンが６１％の収率で得られた。
【００４０】
［実施例２］
前記参考例１で得た式（２）で表される化合物５０．８ｍｇおよびオルトギ酸トリエチル（０．２５ｍＬ）の１，２−ＤＣＥ（０．５ｍＬ）懸濁液にＳｃ（ＯＴｆ）３（２ｍｏｌ％）を室温中で添加し、１２５℃で２０時間撹拌した。冷却後、得られた反応混液に、ピリジン（０．５ｍＬ）を加え、さらに、１２５℃で２時間撹拌した。冷却後得られた反応混液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エボジアミンが５７％の収率で得られた。
【００４１】
［実施例３］
トリプタミン（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルイサト酸無水物（３．３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、及び、オルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）の懸濁液を１００℃で２時間攪拌し、式（２）で表される化合物が得られていることをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートで確認した。冷却後、得られた反応混液に酢酸（１０ｍＬ）を添加し、１００℃で３時間攪拌した。冷却後、得られた反応混液を減圧濃縮し、トルエン（５０ｍＬ×２）で共沸し、その残渣をピリジン（２０ｍＬ）で溶解した。その後、得られた反応混液を１２５℃で３時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した後、沈殿した目的物を少量のメタノールと共に濾過して回収し、エボジアミンを得た（この工程は２回繰り返した）。エボジアミンの収量は４．６ｇ（４．４ｇ＋０．２ｇ）（１５．２ｍｍｏｌ）であり、収率は８２％であった。
【００４２】
得られたエボジアミンのプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）のデータを以下に示す。
1H-NMR spectrum of evodiamine (600MHz, DMSO-d6)   δ2.80 (1H, dd, J = 4.2, 15.0Hz), 2.88-2.95 (1H, m), 3.21 (1H, ddd, J = 4.8, 12.0, 12.6Hz), 4.63 (1H, dd, J = 11.4, 12.6Hz), 6.13 (1H, s), 6.97 (1H, td, J = 7.8, 0.6Hz), 7.00 (1H, td, J = 7.8, 0.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.2, 0.6Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 7.2Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 7.8Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.2, 7.8Hz), 11.07 (1H, s)
【００４３】
上記の実験例に示すとおり、本発明のエボジアミンの製造方法によれば、高い収率でエボジアミンの合成を達成することができた。