(57)【要約】      （修正有）【課題】がん、特に外科手術、放射線、又は治療剤に耐性ながんの治療方法、及びがん治療に対するがんの応答性を予測するためのバイオマーカーの使用方法の提供。【解決手段】がん患者に、分泌型ホスホリパーゼＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を含む組成物の第１及び第２の用量を、３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目に投与する方法。前記用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量、又はシスプラチンを患者の約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量である。治療前に、患者由来の試料中の感受性バイオマーカー又は耐性バイオマーカーのレベルを検出して、このリポソーム療法に対する応答性について評価することが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する対象の治療方法であって、前記対象に、分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物の少なくとも第１及び第２の用量を、少なくとも１つの３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目に投与することを含み、前記組成物の前記用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量でまたはシスプラチンを前記対象の約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含む、前記方法。
【請求項２】
前記組成物の前記第１及び第２の用量は、約７５ｍｇのシスプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物の前記第１及び第２の用量は、約９０ｍｇのシスプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物の前記第１及び第２の用量は、前記対象の約４０ｍｇ／ｍ２体表面積を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物の前記第１及び第２の用量は、前記対象の約５５ｍｇ／ｍ２体表面積を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
各３週間治療周期で約１５０ｍｇ〜約１８０ｍｇの量のシスプラチンが前記対象に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
各３週間治療周期で約１５０ｍｇの量のシスプラチンが前記対象に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
各３週間治療周期で約１８０ｍｇの量のシスプラチンが前記対象に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
１つ以上の追加の療法を前記組成物の投与前、それと同時、もしくはその後に前記対象に施与することをさらに含み、任意選択で、前記１つ以上の追加の療法は、外科手術、放射線、または治療剤を含み、任意選択で、前記治療剤は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ−３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、ＡＰＯ０１０、ａｒａ−ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−ｇａｇ、ベリノスタット、イダルビシン、ＩＬ４−ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサアナストロゾール、及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、前記対象に静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、脳内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は、前記対象に静脈内注入によって投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は、前記対象に２〜３時間の期間にわたって投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は、前記対象に２時間の注入として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は、前記対象に３時間の注入として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記３週間治療周期は、２〜２０回反復される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象は、前記組成物の投与前に前記組成物に応答性であると決定されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、前記対象の前記組成物への前記応答性を決定することをさらに含み、前記方法は、
（ａ）前記対象由来の１つ以上の核酸分子を含む試料を、
ｉ）表２及び／または４に列挙されるものから選択される１つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な１つ以上の１本鎖核酸分子、及び／または
ｉｉ）表３及び／または５に列挙されるものから選択される１つ以上の耐性バイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な１つ以上の１本鎖核酸分子、を含むデバイスと接触させることと、
（ｂ）前記デバイスの前記１つ以上の１本鎖核酸分子と前記試料の前記１つ以上の核酸分子との間のハイブリダイゼーションを検出することによって、前記試料中の前記１つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその前記補体及び／または前記１つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその前記補体のレベルを検出することと、を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記１つ以上の感受性バイオマーカーは、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＳＬＡ（配列番号４８）、ＰＴＰＮ７（配列番号７７）、ＣＥＮＴＢ１（配列番号３７）、ＩＦＩ１６（配列番号１７または２６１）、ＡＲＨＧＥＦ６（配列番号３６または２９４）、ＣＤ３Ｄ（配列番号８１）、ＡＲＨＧＡＰ１５（配列番号３０）、ＨＣＬＳ１（配列番号１６または２５９）、ＣＤ５３（配列番号２８２）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、またはＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）ではない、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、
ｉ）前記感受性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルが、前記組成物に感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の前記感受性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルと実質的に同様である、及び／または
ｉｉ）前記耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルが、前記組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の前記耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルと実質的に異なる場合、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む前記組成物に応答性であると決定される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象由来の前記試料中のＰＬＡ２Ｇ２Ａ（配列番号３８０）、またはその補体のレベルを検出することを含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法は、マイクロアレイ解析またはｑＲＴ−ＰＣＲを行うことによってＰＬＡ２Ｇ２Ａ、もしくはその補体の前記レベルを決定することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象由来の腫瘍試料中のｓＰＬＡ２タンパク質を検出することをさらに含む、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記腫瘍試料を抗ｓＰＬＡ２抗体と接触させることと、前記ｓＰＬＡ２タンパク質と前記抗ｓＰＬＡ２抗体との間の結合を検出することとを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む前記組成物以外に１つ以上のがん療法を前記対象に施与することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む前記組成物に感受性があることが知られている前記細胞もしくは組織及び／または前記組成物に耐性であることが知られている前記細胞もしくは組織は、前記患者由来の前記試料中の、または前記試料の前記１つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類の細胞もしくは組織であり、任意選択で、前記組成物に感受性があることが知られている前記細胞もしくは組織及び／または前記組成物に耐性であることが知られている前記細胞もしくは組織は、前記対象由来の前記試料中の、または前記試料の前記１つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類のがんの細胞もしくは組織である、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象由来の前記試料は、腫瘍試料である、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象は、前記組成物以外の１つ以上のがん療法に耐性であり、任意選択で、前記１つ以上のがん療法は、外科手術、放射線、または治療剤を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象は、前記１つ以上のがん療法での治療後にがん再発を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんは、固形腫瘍がん及び血液がんから選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんは、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（慢性期）（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、子宮頸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、及び頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記乳癌は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳癌及び／または転移型の乳癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象は、がんに対する治療を施与されたことがない、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象は、第１のがん治療の後かつ前記組成物での治療前にがん再発を示す、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象の前記組成物への前記応答性は、前記化合物の前記対象への投与前に決定されていない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記デバイスは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、またはそれよりも多くの、ｉ）及び／またはｉｉ）の１本鎖核酸分子を含む、請求項１７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記デバイスの前記１つ以上の１本鎖核酸分子は、１０〜１００ヌクレオチド長の範囲の長さを有し、任意選択で、前記１本鎖核酸分子のうちの前記１つ以上は、２０〜６０ヌクレオチドの範囲の長さを有する、請求項１７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記１つ以上の１本鎖核酸分子は、標識されるかまたは固体基質上に固定化される、請求項１７〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその前記補体及び／または前記１つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルを平均スコアに変換することを含み、前記平均スコアは、前記対象の前記組成物への前記応答性を示す、請求項１７〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法は、前記耐性バイオマーカーのうちの前記１つ以上についての前記平均スコアを、前記感受性バイオマーカーのうちの前記１つ以上についての前記平均スコアから差し引いて、差異スコアを得ることをさらに含み、前記差異スコアは、前記対象の前記組成物への前記応答性を示す、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
カットオフ値を上回る前記平均スコア及び／または前記差異スコアは、前記対象が前記組成物に応答性であることを示す、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記カットオフ値は、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、またはそれを超える、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記デバイスは、マイクロアレイであるか、または定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）反応を行うためのものである、請求項１８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその前記補体及び／または前記１つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルは、マイクロアレイ解析またはｑＲＴ−ＰＣＲを行うことによって検出される、請求項１８〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記試料の前記核酸分子は、ｍＲＮＡまたはそのｃＤＮＡを含む、請求項１８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＲＳ７（配列番号１９または５４）、及びＣＡＰ３５０（配列番号２０または６１）のうちの１つ以上から選択される、請求項１８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）及びＩＴＧＡ４（配列番号１）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、及びＭＳＮ（配列番号２）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、及びＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、及びＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、及びＥＶＬ（配列番号６）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、及びＳＡＣＳ（配列番号７）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、及びＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、及びＥＢＩ２（配列番号９）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、及びＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、及びＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、及びＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、及びＣ１ＱＲ１（配列番号１３）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、及びＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、及びＣＢＦＢ（配列番号１５）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、及びＳＦＲＳ７（配列番号１９または５４）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項６１】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＲＳ７（配列番号１９または５４）、及びＣＡＰ３５０（配列番号２０または６１）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項６２】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、及びＬＲＰ５（配列番号１１２）のうちの１つ以上から選択される、請求項１７〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）及びＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、及びＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、及びＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、及びＩＴＧＢ４（配列番号１００）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、及びＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、及びＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、及びＭＩＳＰ（配列番号１０５）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、及びＫＲＴ８（配列番号１０６）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７１】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、及びＪＵＰ（配列番号１０７または４００）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７２】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、及びＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７３】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、及びＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７４】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、及びＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７５】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、及びＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７６】
前記耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、及びＬＲＰ５（配列番号１１２）を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７７】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、ＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）、ＴＭＥＭ４７（配列番号２１５）、ＣＳＲＰ２（配列番号２１６）、ＤＰＹＳＬ３（配列番号２１７）、ＨＴＲＡ１（配列番号２１８）、ＳＬＣ３９Ａ６（配列番号２１９）、及びＬＡＴ２（配列番号２２０）のうちの１つ以上から選択される、請求項１７〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）及びＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、及びＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、及びＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、及びＲＡＢ３１（配列番号２１０）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、及びＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、及びＭＰＯ（配列番号２１２）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、及びＳＲＰＸ（配列番号２１３）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、及びＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８６】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、ＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）、及びＴＭＥＭ４７（配列番号２１５）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、ＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）、ＴＭＥＭ４７（配列番号２１５）、及びＣＳＲＰ２（配列番号２１６）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８８】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、ＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）、ＴＭＥＭ４７（配列番号２１５）、ＣＳＲＰ２（配列番号２１６）、及びＤＰＹＳＬ３（配列番号２１７）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８９】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、ＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）、ＴＭＥＭ４７（配列番号２１５）、ＣＳＲＰ２（配列番号２１６）、ＤＰＹＳＬ３（配列番号２１７）、及びＨＴＲＡ１（配列番号２１８）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項９０】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、ＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）、ＴＭＥＭ４７（配列番号２１５）、ＣＳＲＰ２（配列番号２１６）、ＤＰＹＳＬ３（配列番号２１７）、ＨＴＲＡ１（配列番号２１８）、及びＳＬＣ３９Ａ６（配列番号２１９）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項９１】
前記感受性バイオマーカーは、ＣＡＬＤ１（配列番号２０６）、ＣＯＬ６Ａ２（配列番号２０７）、ＦＥＲＭＴ２（配列番号２０８）、ＢＮＩＰ３（配列番号２０９または２６３）、ＲＡＢ３１（配列番号２１０）、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＭＰＯ（配列番号２１２）、ＳＲＰＸ（配列番号２１３）、ＡＲＨＧＤＩＢ（配列番号２１４）、ＴＭＥＭ４７（配列番号２１５）、ＣＳＲＰ２（配列番号２１６）、ＤＰＹＳＬ３（配列番号２１７）、ＨＴＲＡ１（配列番号２１８）、ＳＬＣ３９Ａ６（配列番号２１９）、及びＬＡＴ２（配列番号２２０）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項９２】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、ＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）、ＳＯＸ９（配列番号１２１、３１５、または３１９）、ＬＹＺ（配列番号３１６）、ＩＥＲ３（配列番号１２７または３１７）、ＰＥＲＰ（配列番号３１８）、ＡＴＰ１Ｂ１（配列番号３２０）、及びＩＦＩ２７（配列番号３２１）のうちの１つ以上から選択される、請求項１７〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）及びＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、及びＤＳＰ（配列番号３０８）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、及びＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、及びＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、及びＣＤＨ１（配列番号３１１）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、及びＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９９】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、及びＲＡＢ２５（配列番号３１３）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１００】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、及びＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０１】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、ＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）、及びＳＯＸ９（配列番号１２１、３１５、または３１９）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０２】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、ＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）、ＳＯＸ９（配列番号１２１、３１５、または３１９）、及びＬＹＺ（配列番号３１６）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０３】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、ＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）、ＳＯＸ９（配列番号１２１、３１５、または３１９）、ＬＹＺ（配列番号３１６）、及びＩＥＲ３（配列番号１２７または３１７）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、ＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）、ＳＯＸ９（配列番号１２１、３１５、または３１９）、ＬＹＺ（配列番号３１６）、ＩＥＲ３（配列番号１２７または３１７）、及びＰＥＲＰ（配列番号３１８）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、ＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）、ＳＯＸ９（配列番号１２１、３１５、または３１９）、ＬＹＺ（配列番号３１６）、ＩＥＲ３（配列番号１２７または３１７）、ＰＥＲＰ（配列番号３１８）、及びＡＴＰ１Ｂ１（配列番号３２０）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記耐性バイオマーカーは、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＬＧＡＬＳ３（配列番号３０７）、ＤＳＰ（配列番号３０８）、ＩＧＦＢＰ４（配列番号３０９）、ＳＰＩＮＴ２（配列番号３１０）、ＣＤＨ１（配列番号３１１）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＲＡＢ２５（配列番号３１３）、ＰＴＰＲＦ（配列番号３１４、３７１、または３８７）、ＳＯＸ９（配列番号１２１、３１５、または３１９）、ＬＹＺ（配列番号３１６）、ＩＥＲ３（配列番号１２７または３１７）、ＰＥＲＰ（配列番号３１８）、ＡＴＰ１Ｂ１（配列番号３２０）、及びＩＦＩ２７（配列番号３２１）を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０７】
がんの治療に使用するためのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物であって、前記組成物は、シスプラチンの少なくとも２回用量の投与用に製剤化され、前記用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量でまたはシスプラチンを約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含み、前記製剤は、少なくとも１つの３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目の投与用であることを特徴とする、前記組成物。
【請求項１０８】
治療を必要とする対象においてがんを治療するための医薬品の製造における、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物の使用であって、前記組成物は、シスプラチンの少なくとも２回用量の投与用に製剤化され、前記用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量でまたはシスプラチンを約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含み、前記製剤は、少なくとも１つの３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目の投与用であることを特徴とする、前記使用。
【請求項１０９】
ｉ）がんの治療に使用するためのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物であって、前記組成物は、シスプラチンの少なくとも２回用量の投与用に製剤化され、前記用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量でまたはシスプラチンを約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含み、前記製剤は、少なくとも１つの３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目に投与されることを特徴とする、前記組成物と、任意選択で、
ｉｉ）治療を必要とする対象に前記組成物を投与するための説明書と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療を必要とする対象におけるがんの治療方法及びがん治療に対するがんの応答性を予測するためのバイオマーカーの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も死に至る危険のある脅威のうちの１つである。２０１３年、がんによる世界的な負担は、少なくとも新たな症例が１４１０万件及びがん死が８２０万件と推定された。これらの統計は、２０２５年までにさらに増加すると予測される。有効な治療戦略が必要とされている。
【０００３】
無機白金系抗腫瘍剤であるシスプラチンは、世界中で最も有効で広範に使用されている抗がん薬のうちの１つであり、乳癌、精巣癌、肺癌及び卵巣癌などの多種多様ながんの治療に一般的に使用される。シスプラチンの広範な使用を主に妨げているのは、重度の有害な副作用の存在である。故に、有害な副作用がより少ない、がんの治療用の改善されたシスプラチン製剤及び投薬レジメンに対する必要性が存在する。がんがシスプラチン療法に応答性であるかどうかの決定方法もまた必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
リポソームシスプラチン製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）が３週間治療周期の１日目及び８日目に与えられる２回用量を用いた、がんの治療方法が取り上げられる。表２〜５のうちの１つ以上に記載されるバイオマーカーなどの、１つ以上の感受性及び／または耐性バイオマーカーのレベルを検出することによる、がん（例えば、乳癌）を有する対象（例えば、ヒト）の、リポソームシスプラチン製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に対する応答性の決定方法もまた取り上げられる。
【０００５】
第１の態様は、がんを有する対象（例えば、ヒト）に、分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を含有する組成物の少なくとも２回用量（例えば、第１及び第２の用量）を、少なくとも１つの３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目に投与することによる、該対象の治療方法であり、このリポソーム組成物の用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量でまたはシスプラチンを対象の約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含有する。
【０００６】
第１の態様のいくつかの実施形態では、リポソーム組成物の第１及び／または第２の用量は、約７５ｍｇのシスプラチンを含有する。他の実施形態では、リポソーム組成物の第１及び／または第２の用量は、約９０ｍｇのシスプラチンを含有する。
【０００７】
第１の態様の他の実施形態では、本組成物の第１及び／または第２の用量は、シスプラチンを対象の約４０ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含有する。他の実施形態では、リポソーム組成物の第１及び／または第２の用量は、シスプラチンを対象の約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含有する。
【０００８】
本方法はまた、リポソーム組成物を、各３週間治療周期で対象に約１５０ｍｇ〜約１８０ｍｇのシスプラチンを提供する量で投与することを伴い得る。いくつかの実施形態では、各３週間治療周期で約１５０ｍｇのシスプラチンの量または約１８０ｍｇのシスプラチンの量が対象に投与される。
【０００９】
第１の態様のいくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上の追加の療法をリポソーム組成物の投与前、それと同時、またはその後に対象に施与する工程をさらに含む。追加の療法には、外科手術、放射線、または治療剤が含まれ得る。治療剤は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ−３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、ＡＰＯ０１０、ａｒａ−ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−ｇａｇ、ベリノスタット、イダルビシン、ＩＬ４−ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、及びリツキシマブからなる群から選択され得る。
【００１０】
第１の態様のいくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、対象に静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、脳内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内投与される。例えば、リポソーム組成物は、対象に静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、対象に約２〜３時間の期間にわたって投与される。例えば、本組成物は、対象に２または３時間の注入として投与される。
【００１１】
第１の態様のいくつかの実施形態では、３週間治療周期は、２〜２０回反復される。例えば、３週間治療周期は、２回、３回、４回、５回、１０回、１５回、または２０回反復することができる。各３週間治療周期は、先行する３週間周期の終了直後に開始することができるか、または３週間周期のうちの１つ以上が、ある日数（例えば、１〜６日間）、週数（例えば、１〜４週間）、月数（例えば、１〜１２カ月）、もしくは年数期間だけ隔てられ得る。
【００１２】
第１の態様のいくつかの実施形態では、対象は、リポソーム組成物の投与前にリポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に応答性であると決定されている。
【００１３】
第１の態様の他の実施形態では、がんを有する対象の、リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療方法は、対象のリポソーム組成物への応答性を決定する工程をさらに含む。対象のリポソーム組成物への応答性は、例えば、対象由来の試料（例えば、腫瘍試料などの、対象由来の１つ以上の核酸分子を含有する試料）を、（ｉ）表２及び／または４に列挙されるものから選択される１つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な１つ以上の１本鎖核酸分子、及び／または（ｉｉ）表３及び／または５に列挙されるものから耐性により選択される１つ以上のバイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な１つ以上の１本鎖核酸分子を含有するデバイスと接触させることによって決定することができる。試料中の１つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその補体のレベル及び／または１つ以上の耐性バイオマーカー、もしくはその補体のレベルは、例えば、デバイスの１つ以上の１本鎖核酸分子と試料の１つ以上の核酸分子との間のハイブリダイゼーションを検出することによって検出される。いくつかの実施形態では、１つ以上の感受性バイオマーカーは、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＳＬＡ（配列番号４８）、ＰＴＰＮ７（配列番号７７）、ＣＥＮＴＢ１（配列番号３７）、ＩＦＩ１６（配列番号１７または２６１）、ＡＲＨＧＥＦ６（配列番号３６または２９４）、ＣＤ３Ｄ（配列番号８１）、ＡＲＨＧＡＰ１５（配列番号３０）、ＨＣＬＳ１（配列番号１６または２５９）、ＣＤ５３（配列番号２８２）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、及び／またはＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）ではない。
【００１４】
第１の態様のいくつかの実施形態では、対象は、ｉ）感受性バイオマーカー（複数可）、もしくはその補体のレベルが、リポソーム組成物に感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカー（複数可）、もしくはその補体のレベルと実質的に同様である、及び／またはｉｉ）耐性バイオマーカー（複数可）、もしくはその補体のレベルが、リポソーム組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカー（複数可）、もしくはその補体のレベルと実質的に異なる場合、リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に応答性であると決定される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、対象のリポソーム組成物への応答性は、対象由来の試料中のＰＬＡ２Ｇ２Ａ（配列番号３８０）、もしくはその補体のレベルを検出することによって決定される。例えば、対象のリポソーム組成物への応答性は、マイクロアレイ解析またはｑＲＴ−ＰＣＲを行うことによりＰＬＡ２Ｇ２Ａ（配列番号３８０）、もしくはその補体のレベルを検出することによって決定することができる。
【００１６】
他の実施形態では、対象のリポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性の決定方法は、対象由来の腫瘍試料中のｓＰＬＡ２タンパク質を検出する工程を含む。ｓＰＬＡ２タンパク質は、腫瘍試料を抗ｓＰＬＡ２抗体接触させ、ｓＰＬＡ２タンパク質と抗ｓＰＬＡ２抗体との間の結合を検出することによって検出することができる。本方法は、対象由来の試料中の１つ以上の感受性及び／または耐性バイオマーカー（表２〜５）のレベルを検出すること、ならびに対象由来の腫瘍試料中のｓＰＬＡ２タンパク質のレベルを検出することを含み得る。なおも他の実施形態では、本方法は、対象がリポソーム組成物に応答性であると決定される場合に、リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）以外に１つ以上のがん療法を対象に施与する工程をさらに含む。
【００１７】
第１の態様のいくつかの実施形態では、リポソーム組成物に感受性があることが知られている細胞（例えば、がん細胞）もしくは組織（例えば、腫瘍組織）及び／またはリポソーム組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織は、患者由来の試料中の、もしくは試料の１つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類の細胞もしくは組織である。特に、リポソーム組成物に感受性があることが知られている細胞（例えば、がん細胞）もしくは組織（例えば、腫瘍組織）及び／またはリポソーム組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織は、対象由来の試料中の、もしくは試料の１つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類のがん（例えば、乳癌）の細胞もしくは組織であり、これは、例えば、対象がリポソーム組成物に感受性があるかそれとも耐性であるかを評価するための対照を提供することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、対象由来の試料は、腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、対象は、リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）以外の１つ以上のがん療法（例えば、外科手術、放射線、または治療剤）に耐性である。
【００１９】
第１の態様のいくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍がん及び血液がんから選択される。例えば、がんは、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（慢性期）（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、子宮頸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、及び頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）であり得る。特に、がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳癌及び／または転移型の乳癌などの乳癌であり得る。
【００２０】
いくつかの実施形態では、対象は、第１のがん治療の後かつリポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療前の再発など、がん再発（例えば、乳癌の再発）を示し得る。代替的に、対象は、リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）の投与前に、がんに対するいずれの治療も施与されたことがない場合がある。さらに、対象のリポソーム組成物への応答性は、治療前に決定されていない場合があり、及び／またはがん治療（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのシスプラチンでの治療）中もしくはその後に決定される場合がある。
【００２１】
いくつかの実施形態では、対象の、本明細書に記載のリポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療への応答性を決定するためのデバイスは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、またはそれよりも多くの、表２及び４のバイオマーカーから選択される１つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはその補体（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な１本鎖核酸分子、及び／または少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、またはそれよりも多くの、表３及び５のバイオマーカーから選択される１つ以上の耐性バイオマーカー、もしくはその補体（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４））のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な１本鎖核酸分子を含み得る。特に、このデバイスの１本鎖核酸分子のうちの１つ以上は、１０〜１００ヌクレオチドの範囲の長さ（例えば、２０〜６０ヌクレオチドの範囲の長さ）を有し得る。１つ以上の１本鎖核酸分子は、標識され、及び／または固体基質上に固定化され得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、対象の、本明細書に記載のリポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療への応答性の決定方法は、１つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはそのその補体（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）などの、表２及び４に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全て）、及び／または１つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその補体（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）などの、表３及び５に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全て）のレベルを平均スコアに変換することを含み得、この平均スコアは、対象のリポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を示す。本方法は、耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）などの、表３及び５に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全て）についての平均スコアを、１つ以上の感受性バイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）などの、表２及び４に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全てについての平均スコアから差し引いて、差異スコアを得ることをさらに含み得、この差異スコアが対象のリポソーム組成物への応答性を示す。特に、カットオフ値（例えば、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５の、またはそれを超えるカットオフ値）を上回る平均スコア及び／または差異スコアは、対象がリポソーム組成物に応答性であることを示す。
【００２３】
他の実施形態では、デバイスは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ベースのプラットフォームなどの、マイクロアレイである。代替的に、デバイスは、ｑＲＴ−ＰＣＲ反応を行うためのものである（例えば、デバイスは、例えば、蛍光によってまたは別の方法によって増副産物を検出するためのシステムと共に使用される）。本方法はまた、マイクロアレイ及びｑＲＴ−ＰＣＲデバイスの両方を活用してもよい。故に、感受性バイオマーカー（複数可）（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）などの、表２及び４に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全て、及び／または耐性バイオマーカー（複数可）（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）などの、表３及び５に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全て）のレベルは、ｑＲＴ−ＰＣＲを用いて測定することができる。特に、１つ以上の感受性バイオマーカー、またはその補体（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）などの、表２及び４に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全て、及び／または１つ以上の耐性バイオマーカー、またはその補体（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）などの、表３及び５に示されるバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、２０個、もしくは全て）のレベルは、マイクロアレイ解析またはｑＲＴ−ＰＣＲを行うことによって検出される。さらに、試料の核酸分子は、ｍＲＮＡまたはそのｃＤＮＡを含み得る。
【００２４】
依然として他の実施形態では、感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＲＳ７（配列番号１９または５４）、及びＣＡＰ３５０（配列番号２０または６１）のうちの１つ以上から選択され得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、及びＬＲＰ５（配列番号１１２）のうちの１つ以上から選択され得る。
【００２５】
例えば、感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）及びＩＴＧＡ４（配列番号１）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、及びＭＳＮ（配列番号２）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、及びＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、及びＩＴＧＢ２（配列番号４）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、及びＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、及びＥＶＬ（配列番号６）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、及びＳＡＣＳ（配列番号７）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、及びＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、及びＥＢＩ２（配列番号９）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、及びＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、及びＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、及びＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、及びＣ１ＱＲ１（配列番号１３）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、及びＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、及びＣＢＦＢ（配列番号１５）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、及びＳＦＲＳ７（配列番号１９または５４）を含み得る。感受性バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＲＳ７（配列番号１９または５４）、及びＣＡＰ３５０（配列番号２０または６１）を含み得る。
【００２６】
例えば、耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）及びＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、及びＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、及びＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、及びＩＴＧＢ４（配列番号１００）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、及びＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、及びＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、及びＭＩＳＰ（配列番号１０５）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、及びＫＲＴ８（配列番号１０６）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、及びＪＵＰ（配列番号１０７または４００）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、及びＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６、及びＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、及びＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、及びＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）を含み得る。耐性バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、及びＬＲＰ５（配列番号１１２）を含み得る。
【００２７】
第２の態様は、対象（例えば、がんを有するヒトなどのヒト）におけるがんの治療に使用するためのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を含有する組成物を取り上げ、この組成物は、少なくとも２回用量（例えば、第１及び第２の用量）での投与用に製剤化される。用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量で、またはシスプラチンを約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含有する。製剤の用量は、少なくとも１つの３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目での対象への投与用に調製されることを特徴とする。
【００２８】
第３の態様は、治療を必要とする対象（例えば、がんを有するヒトなどのヒト）においてがんを治療するための医薬品の製造における、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を含有する組成物の使用を取り上げる。組成物は、少なくとも２回用量（例えば、第１及び第２の用量）での投与用に製剤化される。用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量で、またはシスプラチンを約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含有する。製剤の用量は、少なくとも１つの３週間治療周期のそれぞれ１日目及び８日目での投与用に調製されることを特徴とする。
【００２９】
第４の態様は、ｉ）治療を必要とする対象（例えば、がんを有するヒトなどのヒト）におけるがんの治療に使用するためのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を含有する組成物を含む、キットを取り上げ、この組成物は、少なくとも２回用量（例えば、第１及び第２の用量）に希釈され得る濃縮形態でキットに存在する。用量の各々は、シスプラチンを約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの量で、またはシスプラチンを約４０ｍｇ／ｍ２体表面積〜約５５ｍｇ／ｍ２体表面積の量で含有する。キット内のリポソーム組成物はまた、希釈の必要なしに２回用量に分割され得る、使用準備済み形態に希釈されてもよい。キットはまた、任意選択で、組成物を、例えば、組成物の第１の用量を少なくとも１つの３週間治療周期の１日目に、及び組成物の第２の用量を８日目に、対象に投与するための説明書も含む。
【００３０】
第１の態様に関連して上で考察された実施形態の全ては、第２、第３、及び第４の態様の各々に同等に適用可能である。
【００３１】
定義
本明細書で使用されるとき、「ａ」または「ａｎ」は、別途指示されない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。加えて、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、そうではないとする明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、列挙された値の±１０％である量を指す。
【００３３】
「バイオマーカー」とは、ある細胞もしくは組織（例えば、がん細胞または腫瘍組織）に存在する、またはそれに由来する核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはその構成要素、例えば、ｃＤＮＡ）または核酸分子によってコードされるタンパク質を意味する。バイオマーカーの発現は、細胞もしくは組織（及び、故に、その細胞もしくは組織が属する患者またはその細胞もしくは組織が得られた元の患者）の、がん治療（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性（例えば、感受性または耐性）に相関する。特に、感受性バイオマーカーは、表２及び４に示される遺伝子のうちのいずれか１つから発現される核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはその構成要素）、または核酸分子によってコードされるタンパク質であり、耐性バイオマーカーは、表３及び５に示される遺伝子のうちのいずれか１つから発現される核酸分子（例えば、ｍＲＮＡまたはその構成要素）、または核酸分子によってコードされるタンパク質である。
【００３４】
「がん」及び「がん性」という用語は、無制御の細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物（例えば、ヒト）における生理学的病態を指すか、または説明する。がんの例としては、前立腺癌、卵巣癌（例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫）、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵臓癌（例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫）、乳癌（例えば、髄様癌）、ＥＲ陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌）、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌（例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌）、甲状腺癌（例えば、乳頭癌及び髄様癌）、脳癌（例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫）、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍）、胃癌、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物が挙げられるが、これらに限定されない。がんという用語は、固形腫瘍（例えば、乳癌）及び血液がん（例えば、リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ））などの血液のがんを含む。
【００３５】
本明細書で使用される「発現レベル」及び「のレベル発現」という用語は、細胞（例えば、がん細胞）、組織（例えば、腫瘍組織）、生体試料、または対象（例えば、がんを有するヒトなどのヒト）における遺伝子産物（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ（例えばメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ））、または所与の遺伝子によってコードされるタンパク質）の量を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「遺伝子」は、コードまたは非コード遺伝子を示し、その活性は、生み出されたＲＮＡを測定することによって決定され得る。例としては、タンパク質コード遺伝子、マイクロＲＮＡ、核内低分子ＲＮＡ、及び触媒、調節またはコード特性を有する他のＲＮＡが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「成長を阻害する」は、治療薬（例えば、本明細書に記載のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）に曝露された細胞の増殖の、同治療剤の不在下での細胞の増殖と比べた低減によって明らかとなる、インビボまたはインビトロで細胞成長（例えば、がん細胞成長、これは、例えば、ＮＣＩ６０がん細胞株を使用して評価され得る）の、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくは９９％のまたはそれを超える低減を引き起こすことを意味する。成長阻害は、細胞のアポトーシスを誘導する、細胞の壊死を誘導する、細胞周期進行を減速する、細胞代謝を妨害する、細胞溶解を誘導する、または細胞の増殖を低減する何らかの他の機構を誘導する治療（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療）の結果であり得る。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「マイクロアレイ」という用語は、１つ以上の対象となるオリゴヌクレオチド、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、またはその類似体を一度に定量する任意の方法によって用いられるデバイスを指す。例えば、多くのＤＮＡマイクロアレイは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘによって製造されるもの（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３ＡまたはＨＧ−Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ＿２アレイ）を含めて、単一のバイオマーカーのレベルを決定するのにいくつかのプローブを使用する。ＤＮＡマイクロアレイは、例えば、ＲＮＡに相補的な完全長ｃＤＮＡまたはＲＮＡの一部にハイブリダイズするｃＤＮＡ断片であり得る、オリゴヌクレオチドプローブを含有し得る。ＤＮＡマイクロアレイはまた、ロックト核酸またはＬＮＡなどの、ＤＮＡまたはＲＮＡの修飾バージョンも含有し得る。例となるＲＮＡには、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、及びｍｉＲＮＡ前駆体が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「ＮＣＩ６０」という用語は、次のがん細胞株、ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ２３、ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ５２２、ＮＳＣＬＣ＿Ａ５４９ＡＴＣＣ、ＮＳＣＬＣ＿ＥＫＶＸ、ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ２２６、ＮＳＣＬＣ＿ＮＣＩＨ３３２Ｍ、ＮＳＣＬＣ＿Ｈ４６０、ＮＳＣＬＣ＿ＨＯＰ６２、ＮＳＣＬＣ＿ＨＯＰ９２、ＣＯＬＯＮ＿ＨＴ２９、ＣＯＬＯＮ＿ＨＣＣ−２９９８、ＣＯＬＯＮ＿ＨＣＴ１１６、ＣＯＬＯＮ＿ＳＷ６２０、ＣＯＬＯＮ＿ＣＯＬＯ２０５、ＣＯＬＯＮ＿ＨＣＴ１５、ＣＯＬＯＮ＿ＫＭ１２、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＣＦ７、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＣＦ７ＡＤＲｒ、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＤＡＭＢ２３１、ＢＲＥＡＳＴ＿ＨＳ５７８Ｔ、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＤＡＭＢ４３５、ＢＲＥＡＳＴ＿ＭＤＮ、ＢＲＥＡＳＴ＿ＢＴ５４９、ＢＲＥＡＳＴ＿Ｔ４７Ｄ、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ３、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ４、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ５、ＯＶＡＲ＿ＯＶＣＡＲ８、ＯＶＡＲ＿ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＡＲ＿ＳＫＯＶ３、ＬＥＵＫ＿ＣＣＲＦＣＥＭ、ＬＥＵＫ＿Ｋ５６２、ＬＥＵＫ＿ＭＯＬＴ４、ＬＥＵＫ＿ＨＬ６０、ＬＥＵＫ＿ＲＰＭＩ８２６６、ＬＥＵＫ＿ＳＲ、ＲＥＮＡＬ＿ＵＯ３１、ＲＥＮＡＬ＿ＳＮ１２Ｃ、ＲＥＮＡＬ＿Ａ４９８、ＲＥＮＡＬ＿ＣＡＫＩ１、ＲＥＮＡＬ＿ＲＸＦ３９３、ＲＥＮＡＬ＿７８６０、ＲＥＮＡＬ＿ＡＣＨＮ、ＲＥＮＡＬ＿ＴＫ１０、ＭＥＬＡＮ＿ＬＯＸＩＭＶＩ、ＭＥＬＡＮ＿ＭＡＬＭＥ３Ｍ、ＭＥＬＡＮ＿ＳＫＭＥＬ２、ＭＥＬＡＮ＿ＳＫＭＥＬ５、ＭＥＬＡＮ＿ＳＫＭＥＬ２８、ＭＥＬＡＮ＿Ｍ１４、ＭＥＬＡＮ＿ＵＡＣＣ６２、ＭＥＬＡＮ＿ＵＡＣＣ２５７、ＰＲＯＳＴＡＴＥ＿ＰＣ３、ＰＲＯＳＴＡＴＥ＿ＤＵ１４５、ＣＮＳ＿ＳＮＢ１９、ＣＮＳ＿ＳＮＢ７５、ＣＮＳ＿Ｕ２５１、ＣＮＳ＿ＳＦ２６８、ＣＮＳ＿ＳＦ２９５、及びＣＮＳ＿ＳＦ５３９を含む、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、白血病、腎癌、黒色腫、前立腺癌、及び脳癌由来の６０個のがん細胞株のパネルを指す。
【００４０】
本明細書で交換可能に使用される「患者」及び「対象」という用語は、任意の動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物、例えば、がんを有するヒト）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどの、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療）への応答性について治療または試験されるべき患者は、本明細書に記載のがん、例えば、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（慢性期）（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、子宮頸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、または頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）などのがんであると診断された患者であり得る。診断は、ｘ線、ＭＲＩ、または生検などの、当該技術分野で既知のいずれの方法または技法によって行われてもよく、また、医師によって確認されてもよい。治療的でない場合がある薬物治療への患者の曝露を最小限に抑えるために、患者は、治療前に、本明細書に記載の方法に従って、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療などのがん治療に応答性であるかそれとも非応答性であるかを決定されてもよい。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「配列同一性パーセント（％）」という用語は、最大の配列同一性パーセントを達成するように配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に（例えば、最適な整列を得るためにギャップが候補配列及び参照配列の一方または両方に導入され得、非相同配列は比較目的で無視され得る）、候補配列、例えば、本発明のプローブまたはプライマーの核酸残基が、参照配列、例えば、本発明のバイオマーカー配列の核酸残基と同一であるパーセンテージを指す。配列同一性パーセントを決定するための整列は、当該技術分野の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＢＬＡＳＴ−Ｐ、ＢＬＡＳＴ−Ｎ、ＢＬＡＳＴ−Ｘ、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２、ＣＬＵＳＴＡＬ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）などのコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。加えて、当業者は、比較される配列の全長にわたって最適な整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。
【００４２】
本明細書で使用される「耐性である」または「耐性」は、細胞（例えば、がん細胞）、同細胞を含む組織（例えば、腫瘍）、または患者（例えば、がんを有するヒト）における細胞もしくは組織が、抗がん剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどの、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）での治療に非応答性であることを意味する。特に、この治療は、インビトロで耐性細胞（例えば、がん細胞）の成長を、治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織と比べてまたは治療に曝露されていない細胞もしくは組織と比べて約４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％未満、またはそれよりも低く低減する。治療への耐性は、本明細書に記載のＮＣＩ６０アッセイなどの、細胞による入射光ビームの吸光度の関数として処理済み細胞の成長を測定する、細胞増殖アッセイ、例えば、細胞ベースのアッセイによって決定され得る。このアッセイでは、吸光度が高いほど細胞成長が高く、故に、治療に耐性であることを示す。
【００４３】
本明細書で使用される「応答性」及び「応答性」という用語は、がん治療（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療）が細胞（例えば、がん細胞）、組織（例えば、腫瘍）、またはがんを有する患者（例えば、がんを有するヒト）において所望の効果を有する尤度を指す。例えば、所望の効果は、インビトロでのがん細胞の成長の、治療に曝露されていないがん細胞の成長と比べた１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％超の阻害を含み得る。所望の効果はまた、腫瘍量の、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の低減を含み得る。治療への応答性は、本明細書に記載のＮＣＩ６０アッセイなどの、細胞による入射光ビームの吸光度の関数として処理済み細胞の成長を測定する、細胞増殖アッセイ、例えば、細胞ベースのアッセイによって決定され得る。このアッセイでは、吸光度が低いほど細胞成長が低く、故に、治療に感受性があることを示す。成長の低減が大きいほど治療により感受性があることを指示する。特に、「応答性」は、患者（例えば、患者のがん細胞）の、がんに対する治療薬（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどの、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）への感受性または耐性の尺度である。
【００４４】
本明細書で使用される「試料（サンプル）」という用語は、対象（例えば、がんを有する対象）から採取された任意の検体（細胞、組織（例えば、生検から得られた組織試料）、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、または膵液など）を指す。好ましくは、試料は、がんに侵された身体の部分から採取される（例えば、乳癌組織などのがん組織の生検）。生検は、細針吸引生検、コア針生検（例えば、定位コア針生検、真空補助下コア生検、または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）ガイドによる生検）、または外科生検（例えば、切開生検または切除生検）を伴い得る。試料はまた、例えば、細胞破片及び他の不要な分子を除去するために、追加の精製及び処理を経てもよい。追加の処理は、試料中の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）に対応するｃＤＮＡ分子の生成及び／または、例えばＲＴ−ＰＣＲなどのＰＣＲを用いた、核酸分子の増幅をさらに伴い得る。不要な分子の除去などの標準的な試料精製方法が当該技術分野で知られている。
【００４５】
本明細書で使用される「分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）加水分解性シスプラチン含有リポソーム」、「ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム」、「シスプラチンのリポソーム製剤を含む組成物」、「リポソームシスプラチン製剤」、「リポソーム組成物」、「本組成物」、及び「本リポソーム」という用語は、シスプラチンのリポソーム製剤である抗腫瘍剤を指す。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームは、カプセル封入された薬物（例えば、シスプラチン）を疎水性層のコアから腫瘍組織中に放出するように製剤化される。ｓＰＬＡ２タンパク質は腫瘍組織に会合するため、ｓＰＬＡ２加水分解性リポソームを使用して、カプセル封入された薬物（例えば、シスプラチン）を腫瘍組織に優先的に送達し得る。例となるｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームには、ＬｉＰｌａＣｉｓ（ＬｉＰｌａｓｏｍｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＡｐＳ）が含まれる。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームは、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１７７７２６号及びｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．４６（１６）：３０１６−２１，２０１０）に記載され、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
本明細書で使用される「ＬｉＰｌａＣｉｓ」という用語は、シスプラチンのリポソーム製剤である抗腫瘍剤を指す。本リポソーム（ＬｉＰｌａｓｏｍｅｓと呼ばれる）は、カプセル封入された薬物（例えば、シスプラチン）の腫瘍組織中での特異的な放出を誘発するように設計されている。分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）と呼ばれる、腫瘍上にとりわけ存在する酵素を利用して、本リポソームががん組織中に蓄積したところでそれらを分解する。このＬｉＰｌａＣｉｓの脂質組成物は、ｓＰＬＡ２酵素による分解に特異的に感受性が高く、それによってカプセル封入された薬物を放出するように適合される。ＬｉＰｌａＣｉｓはまた、ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０  ４６（１６）：３０１６−２１）及び米国特許出願公開第２０１２／０１７７７２６号（参照により本明細書に組み込まれる）にも記載される。例となるＬｉＰｌａＣｉｓには、ＬｉＰｌａＣｉｓ（登録商標）（ＬｉＰｌａｓｏｍｅ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。ＬｉＰｌａＣｉｓのリポソームは、約７０：２５：５ｍｏｌ％のＤＳＰＣ：ＤＳＰＧ：ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００及び１％未満のコレステロールを含有する。
【００４７】
本明細書で使用される「感受性がある」及び「感受性」は、細胞（例えば、がん細胞）、同細胞を含む組織（例えば、腫瘍）、またはがんを有する細胞もしくは組織を内部に有する患者（例えば、がんを有するヒト）が、抗がん剤（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）または放射線治療などの治療に応答性であることを指す。特に、治療は、インビトロで細胞（例えば、がん細胞）の成長を、治療に曝露されていない細胞の成長と比べて約７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％阻害する。治療への感受性は、本明細書に記載のＮＣＩ６０アッセイなどの、細胞による入射光ビームの吸光度の関数として処理済み細胞の成長を測定する、細胞増殖アッセイ、例えば、細胞ベースのアッセイによって決定され得る。このアッセイでは、吸光度が低いほど細胞成長が低く、故に、治療に感受性があることを示す。
【００４８】
本明細書で使用される「特異的ハイブリダイゼーション」という用語は、相補的核酸配列が、非常に類似した核酸配列間のハイブリダイゼーションのみを許容する、高いハイブリダイゼーション温度及びハイブリダイゼーション緩衝液中の低塩などの高ストリンジェンシー条件下で安定な二重鎖を形成する場合を指す。ワトソン・クリック型塩基対形成規則による水素結合（例えば、ＧとＣ、ＡとＴまたはＡとＵ）、または、例えば、ジアミノプリンとＴ、５−メチルＣとＧ、２−チオチミジンとＡ、イノシンとＣ、シュードイソシトシンとＧ等といった他の水素結合モチーフを形成し得るヌクレオチドまたはヌクレオチドホモログを含有する核酸が、「相補的」と称される。アンチセンスＲＮＡは、他のオリゴヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡに相補的であり得る。
【００４９】
本明細書で互換的に使用される「治療」、「薬物治療」、「治療」する、及び「療法」は、がんを有する患者（例えば、ヒト）に、抗がん剤（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）、タンパク質、抗体、核酸、化学療法剤、または放射性薬剤などの薬物）、または疾患、障害、もしくは状態を治療もしくは予防するために用いられる何らかの他の形態の医療介入（例えば、外科手術、凍結療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせ）を施与するか、または該患者をそれに曝露させることを指す。特に、薬物治療は、本明細書に記載のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与であり得るか、またはそれを含み得る。例えば、治療は、固形腫瘍または血液がんなどのがんの治療であり得る。がんの例としては、例えば、乳癌（例えば、髄様癌またはＥＲ陽性乳癌）、前立腺癌、卵巣癌（例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫）、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵臓癌（例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫）、膀胱癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌）、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌（例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌）、甲状腺癌（例えば、乳頭癌及び髄様癌）、脳癌（例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫）、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍）、胃癌、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物が挙げられる。放射線療法は、放射性薬剤の患者への投与または放射線への患者の曝露を含む。放射線は、粒子加速器及び関連する医療デバイスなどの線源、または、例えば、Ｘ線、ガンマ線、もしくは電子（ベータ線）ビームを放出する薬剤から発生され得る。治療は、例えば、対象または生存生物から腫瘍を除去するための外科手術であり得るか、またはそれをさらに含み得る。
【００５０】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】予測されるＬｉＰｌａＣｉｓへの感受性をがんの種類別にグループ分けしたグラフである。灰色の各円は、１人の患者についての感受性バイオマーカーの発現レベルの平均（表２）と、耐性バイオマーカーの発現レベルの平均（表３）と間の差として算出された、その患者の予測されるＬｉＰｌａＣｉｓ感受性を表す。患者は、がんの種類によりグループ分けされる。あるがんの種類について予測される感受性の中央値（黒色バー）は、そのがんの種類についての相対的奏効率に関連する。これらの予測値は、がんの種類を比較するための相対的比較に用いられるものであり、所与のがんの種類についての奏効率の絶対的予測には使用できない。予測値は、３，５２２人の患者全てについて０〜１００のスケールに正規化される。
【図２】白金による前治療を受けなかった７人の患者におけるＤＲＰスコアと臨床的奏効（ＲＥＣＩＳＴ）との間の相関を図示するグラフである。奏功度を部分奏功（ＰＲ）、病勢安定（ＳＤ）、及び病勢進行（ＰＤ）に対してそれぞれ３、２、１としてコード化するとき、片側検定でのピアソンの相関は、０．６１である（Ｐ＝０．０７、統計解析計画書で定義される０．１の有意水準を下回る）。白金による前治療を受けた患者は、解析から除外した。３３を下回るスコアを有する患者は試験から除外したため、３３を下回るスコアはない。
【図３】ＤＲＰスコアにより層別化した、白金による前治療を受けなかった７人の患者のコックス比例ハザードを図示するグラフである。ＤＲＰスコアを用いて、集団を、６７のカットオフを上回る集団（上三分位、Ｎ＝５）及び３３の組み入れカットオフと６７の層別化カットオフとの間にある集団（中央三分位、Ｎ＝２）の２つに分類した。これら２つの集団は、ハザード比において劇的な差を有する（レシオ４ｅ−１０、Ｐ＝０．００８）。無増悪期間の中央値は、それぞれ２５週間及び８週間である。評価可能な集団において進行前の死亡例はなかったため、無増悪期間（ＴＴＰ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、この集団において同一である。
【図４】ＬｉＰｌａＣｉｓへの応答を前治療と比較するグラフである。ハザードレシオは、０．２２（Ｐ＝０．０２５、片側）であり、治療継続期間の中央値は、２５週間対１７週間である。
【図５】ＤＲＰ陽性進行乳癌患者のＬｉＰｌａＣｉｓ治療（各々７５ｍｇの２回用量、３週間治療周期（複数可）の１日目及び８日目に投与）への応答を示す棒グラフである。
【図６】治療への応答が上述の図５で図示された、ＤＲＰ陽性進行乳癌患者におけるＬｉＰｌａＣｉｓ治療の継続期間を示す棒グラフである。
【図７】ＬｉＰｌａＣｉｓの第Ｉ／ＩＩ相臨床試験プロトコルを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
発明者らは、シスプラチンのリポソーム製剤、例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓが、特にがん（例えば、乳癌などの進行または不応性腫瘍）を有する対象において、従来のシスプラチンと比較して改善された治療有効性ならびに改善された安全性及び忍容性プロファイルを示すことを発見した。シスプラチンを含有するリポソーム組成物を（例えば、約７５〜９０ｍｇの量で）、３週間治療周期の１日目及び８日目に投与される対象。発明者らは、腫瘍組織におけるＤＮＡ白金付加物（ＧＧ−Ｐｔ）が同じ患者の正常な組織と比較して５〜２８倍増加していることを観察した。従来のシスプラチンの投与は、４〜６倍レベルのＤＮＡ−白金（ＧＧ−Ｐｔ）しかもたらさない。発明者らによる結果では、ＬｉＰｌａＣｉｓが効果的にシスプラチンの標的を腫瘍組織に向け、シスプラチンを腫瘍組織に送達することが示される。
【００５３】
加えて、治療の有効性は、（例えば、表２及び４の感受性バイオマーカーのうちの１つ以上及び／または表３及び５の耐性バイオマーカーのうちの１つ以上のレベルを評価する、発明者らによる薬物応答予測因子（ＤＲＰ）を使用してがん対象が治療前に評価される場合、改善され得る。ＤＲＰは、腫瘍由来の試料に基づいて、腫瘍が特定の薬物（例えば、シスプラチン）に応答する尤度を予測することができるアッセイである。ＤＲＰ法は、ＮＣＩ（ＵＳＡ）ＮＣＩ６０細胞株、臨床腫瘍生物学、及びシステム生物学ネットワークにおける臨床的相関関係からのゲノム情報を含む、感受性細胞株及び耐性細胞株の比較を基盤とする。ＤＲＰは、ｍＲＮＡ測定を使用して行うことができる。特定の患者に対する特定の薬物（例えば、シスプラチン）についての予測を行うために、ＤＲＰのバイオマーカーシグネチャが、（全ての遺伝子を含有する）普遍的マイクロアレイにおいて対応する遺伝子と一致させられ得る。
【００５４】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）
本明細書で使用されるｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、腫瘍組織によって過剰発現される分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）によって特異的に分解されるように設計された、シスプラチンのリポソーム製剤である。ｓＰＬＡ２は、いくつかの異なる腫瘍組織（例えば、前立腺癌、肺癌、、及び乳癌）において上昇したレベルで存在することが示されてきた。故に、ＬｉＰｌａＣｉｓは、改善された治療有効性、ならびにことによると改善された安全性及び忍容性プロファイルにも起因して、治療指数を改善することを意図する。
【００５５】
ＬｉＰｌａＣｉｓは、リン脂質の混合物：
７０／２５／５ｍｏｌ％のＤＳＰＣ／ＤＳＰＧ／ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００
の噴霧乾燥によって調製され得る。
【００５６】
この脂質は次いで、メタノール及びクロロホルムに溶解させられる。この脂質中間体は、シスプラチンの水溶液中で撹拌しながら水和される。この工程でリポソームが形成されるが、それらは広いサイズ分布を有し、単層及び多層リポソームの混合物を有する。狭いサイズ分布及び単一層リポソームを有する生成物を得るために、水和混合物は、適切な孔径のポリカーボネートフィルターにそれを通すことによって押し出され得る。カプセル封入されていないシスプラチンを除去するために、混合物は、利用可能ないくつかの技法によって、例えば、透析、ゲル濾過、及び限外濾過によって、精製され得る。数リットル以上からの範囲の調製物に対しては、限外濾過が好ましい方法である。非経口投与を意図する調製物は、例えば、滅菌濾過によって、滅菌され得る。ＬｉＰｌａＣｉｓの製剤化方法が、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１７７７２６号及びｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．４６（１６）：３０１６−２１，２０１０）に記載され、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５７】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を使用したがんの治療方法
３週間治療周期（複数可）の１日目及び８日目に投与されるシスプラチンのリポソーム製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を使用した、がんの治療方法が本明細書で取り上げられる。
【００５８】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与
本明細書に記載の方法に従ってｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を含有する組成物で、がん患者を治療することができる。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、患者に、例えば、非経口、経腸、または局所投与され得る。シスプラチンのリポソーム製剤の経腸投与経路には、経口、頬内、下唇、舌下、または吸入によるものが含まれる。シスプラチンのリポソーム製剤の非経口投与経路には、静脈内、経皮、皮内、筋肉内、動脈内、脳内、脳内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内が含まれる。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）の好ましい投与経路は、静脈内注入など、静脈内であり得る。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、静脈内注入として、約２〜３時間（例えば、０．１〜０．５、０．５〜１、１〜１．５、１．５〜２、２〜２．５、２．５〜３、３〜３．５、３．５〜４、４〜４．５、４．５〜５、５〜５．５、または５．５〜６時間）の期間にわたって投与され得る。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、静脈内注入として、約２時間（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、または２．９時間）にわたって、または約３時間（例えば、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５時間）にわたって投与することができる。特に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、静脈内注入として約２時間にわたって投与することができる。
【００５９】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、１回以上の用量（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれよりも多くの用量）で投与することができ、各用量が、約４０〜２２５ｍｇのシスプラチン（例えば、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、８５〜９０、９０〜９５、９５〜１００、１００〜１０５、１０５〜１１０、１１０〜１１５、１１５〜１２０、１２０〜１２５、１２５〜１３０、１３０〜１３５、１３５〜１４０、１４０〜１４５、１４５〜１５０、１５０〜１５５、１５５〜１６０、１６０〜１６５、１６５〜１７０、１７０〜１７５、１７５〜１８０、１８０〜１８５、１８５〜１９０、１９０〜１９５、１９５〜２００、２００〜２０５、２０５〜２１０、２１０〜２１１５、２１５〜２２０、または２２０〜２２５ｍｇのシスプラチン）を含有する。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量として投与することができ、各用量が、約７５ｍｇのシスプラチン（例えば、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０ｍｇのシスプラチン）、または約９０ｍｇのシスプラチン（例えば、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇのシスプラチン）の量を含有する。特に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量で投与することができ、各用量が、約７５ｍｇのシスプラチンの量を含有する。代替的に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量で投与することができ、各用量が、約９０ｍｇのシスプラチンの量を含有する。リポソーム組成物の２回用量は、好ましくは、３週間治療周期の１日目及び８日目に投与される。これらの用量はまた、所望であれば、異なるスケジュールで（例えば、第１の用量を３週間治療周期の１日目に、第２の用量を５〜２１日目のうちのいずれか１日に）投与することができる。
【００６０】
代替形態として、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量で投与することができ、第１の用量が約７５ｍｇのシスプラチンの量を含有し、第２の用量が約９０ｍｇのシスプラチンの量を含有する。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）はまた、２回用量で投与することができ、第１の用量が約９０ｍｇのシスプラチンの量を含有し、第２の用量が約７５ｍｇのシスプラチンの量を含有する。代替的に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、１回以上の用量（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれよりも多くの用量）として投与することができ、各用量が、対象の２０〜１２５ｍｇ／ｍ２体表面積（例えば、２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、８５〜９０、９０〜９５、９５〜１００、１００〜１０５、１０５〜１１０、１１０〜１１５、または１１５〜１２０ｍｇ／ｍ２体表面積）のシスプラチンの量を含有する。例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、１回以上の用量で投与することができ、各用量が、対象の４０〜５５ｍｇ／ｍ２体表面積（例えば、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５ｍｇ／ｍ２体表面積）のシスプラチンの量を含有する。特に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量で投与することができ、各用量が、対象の約４０ｍｇ／ｍ２体表面積のシスプラチンの量を含有する。代替的に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量で投与することができ、各用量が、対象の約５５ｍｇ／ｍ２体表面積のシスプラチンの量を含有する。リポソーム組成物の２回用量は、好ましくは、３週間治療周期の１日目及び８日目に投与される。これらの用量はまた、所望であれば、異なるスケジュールで（例えば、第１の用量を３週間治療周期の１日目に、第２の用量を５〜２１日目のうちのいずれか１日に）投与することができる。
【００６１】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、例えば、少なくとも１時間に１回、１日１回、１日２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、月１回、２カ月に１回、３カ月に１回、６カ月に１回、または年１回の頻度で投与され得る。例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、１回以上の用量として３週間に１回投与することができる。特に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量として３週間に１回投与することができる。特に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、２回用量（例えば、第１の用量及び第２の用量）として３週間周期の１日目及び８日目に投与することができる。
【００６２】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームは、各治療周期で約８０〜４５０ｍｇのシスプラチン（例えば、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１１０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０、１５０〜１６０、１６０〜１７０、１７０〜１８０、１８０〜１９０、１９０〜２００、２００〜２１０、２１０〜２２０、２２０〜２３０、２３０〜２４０、２４０〜２５０、２５０〜２６０、２６０〜２７０、２７０〜２８０、２８０〜２９０、２９０〜３００、３００〜３１０、３１０〜３２０、３２０〜３３０、３３０〜３４０、３４０〜３５０、３５０〜３６０、３６０〜３７０、３７０〜３８０、３８０〜３９０、３９０〜４００、４００〜４１０、４１０〜４２０、４２０〜４３０、４３０〜４４０、または４４０〜４５０ｍｇのシスプラチン）、または４０〜２５０ｍｇ／ｍ２体表面積（例えば、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１１０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０、１５０〜１６０、１６０〜１７０、１７０〜１８０、１８０〜１９０、１９０〜２００、２００〜２１０、２１０〜２２０、２２０〜２３０、２３０〜２４０、または２４０〜２５０ｍｇ／ｍ２体表面積）に達するシスプラチンが投与されるように、１回以上の用量で投与される。特に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、各治療周期で１５０ｍｇのシスプラチンが投与されるように、１治療周期で２回用量として投与することができる。代替的に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、各治療周期で１８０ｍｇのシスプラチンが投与されるように、１治療周期で２回用量として投与することができる。なおも別の代替形態として、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、各治療周期で８０ｍｇ／ｍ２体表面積に達するシスプラチンが投与されるように、１治療周期で２回用量として投与することができる。代替的に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、各治療周期で１１０ｍｇ／ｍ２体表面積に達するシスプラチンが投与されるように、１治療周期で２回用量として投与することができる。
【００６３】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、例えば、最大３周期またはそれよりも多くの周期にわたって１日目及び８日目（１周期）に１用量あたり７５ｍｇ、９０ｍｇ、４５ｍｇ／ｍ２、または５５ｍｇ／ｍ２、の治療レジメンに従って投与され得る。治療レジメンは、１〜５回、１〜１０回、１〜１５回、１〜２０回、またはそれよりも多く（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０周期、またはそれよりも多くの周期）反復され得る。ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物の投与は、選択された一定期間に続いて治療なしの期間、のような頻度で反復され得る。かかる反復投与は、指定される時間の長さ（例えば、少なくとも１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、３６カ月、４８カ月、または６０カ月）持続する療法過程にわたって生じ得る。代替的に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）投与は、合間に時間間隔（例えば、無治療間隔）を置かずに連続した投与周期で、のような頻度（例えば、３週間治療周期）で反復され得る。
【００６４】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、後続の治療周期における用量の漸増を伴う治療レジメンで投与され得る。例えば、リポソームシスプラチン製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、各々が最初の３週間治療周期の１日目及び８日目に約７５ｍｇのシスプラチン（例えば、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０ｍｇのシスプラチン）である２回用量、続いて各々が次の治療周期の１日目及び８日目に約９０ｍｇのシスプラチン（例えば、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇのシスプラチン）である２回用量として、投与され得る。代替的に、リポソームシスプラチン製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、各々が最初の３週間治療周期の１日目及び８日目に約４０ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む２回用量、続いて各々が次の治療周期の１日目及び８日目に約５５ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む２回用量として、投与され得る。
【００６５】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物に投与することができる。リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）の好適な担体、賦形剤、または希釈剤の例には、例えば、生理食塩水、滅菌水、ポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン、好適な緩衝液、１，３−ブタンジオール、リンガー溶液、及び／または塩化ナトリウム溶液が含まれる。非経口投与用の例となる製剤は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された、水中で調製された溶液を含むことができる。分散液はまた、アルコールを含むまたは含まない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有してもよい。他の例となる担体、賦形剤、または希釈剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）の投与は、注入反応に対する予防として及び抗嘔吐レジメンとしての水和プログラムを伴うことができる。例となる治療スキームを、表１に概説する。
【表１】
2019131546.tif 000002
【００６７】
投与のためのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物の調製
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は、注入用の濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）として供給され得、投与前に注入バッグ内の滅菌０．９％ＮａＣｌ（水性）中で無菌に希釈され得る。例えば、注入バッグ（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ注入バッグシステム）は、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  ＦＲＥＥＦＬＥＸ（登録商標）塩化ナトリウム０．９％、５００ｍｌであり得る。２つのこのような注入は、各用量に対して使用することができ、それぞれ、５０％の用量を含有する。
【００６８】
注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）は、３０ｍｌのバイアル中に白色からオフホワイト色の乳白色の分散剤として供給され得、それぞれ、２０ｍｌを含有する。生成物は、−８０℃で保存され得、濃縮物（ｍｇ／ｍｌ）は、ラベルに表示され得る。注入用の最終液体を調製するために希釈される注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）の体積は、所望の用量に応じて患者ごとに変化し得る。
【００６９】
注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）は、以下の手順によって希釈され得る：
（ｉ）各用量に関して、使用される注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）の総体積（Ｖｔｏｔ）は、以下の式に従って計算することができる：
[数１]
Ｖｔｏｔ＝Ｄ／Ｃ
２つの注入バッグの各々に添加される体積（Ｖバッグ）は、以下の式に従って計算することができる：
[数２]
Ｖバッグ＝Ｖｔｏｔ／２
式中、Ｖｔｏｔは、使用される注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）（ｍｌ）の体積であり、Ｖバッグは、２つの注入バッグの各々に添加される注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）（ｍｌ）の体積であり、Ｄは、用量（ｍｇ）であり、Ｃは、ラベルに表示される、注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）中のシスプラチンの濃度（ｍｇ／ｍｌ）である。
【００７０】
（ｉｉ）（上記の計算に従う）適切な量の注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）は、使用前に解凍することができる。解凍は、１０〜２５℃の水浴で行われ得る。一旦解凍されると、注入用のリポソーム濃縮物（例えば、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物）は、再冷凍してはならない。
【００７１】
（ｉｉｉ）計算された総体積Ｖｔｏｔを抽出し、体積Ｖバッグを投薬バルブを介して２つの注入バッグの各々に添加する。
【００７２】
（ｉｖ）注入液体は完全に混合し、光から保護し、約８時間以内に使用しなければな
らない。
【００７３】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）で治療することができるがん患者
本明細書に記載の方法に従ってｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）の投薬レジメンで治療することができる患者は、例えば、がんと診断されている患者、がん治療剤（例えば、シスプラチンのリポソーム製剤、シスプラチンのリポソーム製剤以外の抗がん剤、または放射線）を受けたことがない患者、がん治療（例えば、シスプラチンのリポソーム製剤以外の抗がん剤、または放射線）を受けたことがある患者、またはシスプラチンのリポソーム製剤での治療中の患者を含み得る。
【００７４】
例えば、患者は、前立腺癌、卵巣癌（例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫）、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵臓癌（例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫）、乳癌（例えば、髄様癌）、ＥＲ陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌）、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌（例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌）、甲状腺癌（例えば、乳頭癌及び髄様癌）、脳癌（例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫）、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍）、胃癌、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物から選択されるがんの種類のような固形腫瘍または血液がんを有し得る。特に、患者のがんは、例えば、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、多発性骨髄腫、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（慢性期）（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、子宮頸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、または頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。
【００７５】
患者は、シスプラチンのリポソーム製剤以外の１つ以上のがん療法剤（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ−３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、従来のシスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、ＡＰＯ０１０、ａｒａ−ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−ｇａｇ、ベリノスタット、イダルビシン、ＩＬ４−ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、及びリツキシマブ）、外科手術、または放射線に耐性であるがん（例えば、乳癌）を有し得る。患者はまた、外科手術、放射線、またはシスプラチンのリポソーム製剤以外のがん療法剤での治療後に再発を経験し得る。
【００７６】
治療前の患者の応答性を予測する方法
シスプラチンのリポソーム製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への患者の応答性を、例えば、それでの治療前に決定する方法もまた、本明細書で取り上げられる。例えば、患者は、１つ以上のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上、例えば、患者から得られた生体試料（例えば、腫瘍試料）中のＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現のレベルを判定することによって、シスプラチンのリポソーム製剤に応答性であると特定し、その後、シスプラチンのリポソーム製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を投与することができる。代替的に、患者は、１つ以上のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上、例えば、患者から得られた生体試料中のＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現のレベルを判定することによって、シスプラチンのリポソーム製剤に応答性である可能性が低いと特定することができる。患者が、シスプラチンのリポソーム製剤に非応答性であることを示す１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを示す場合、その患者は、シスプラチンのリポソーム製剤以外の薬剤で治療され得るか、またはシスプラチンのリポソーム製剤以外の薬剤での治療を提案され得る。特に、患者は、例えば、放射線、及び／またはドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ−３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、ＡＰＯ０１０、ａｒａ−ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−ｇａｇ、ベリノスタット、イダルビシン、ＩＬ４−ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、もしくはリツキシマブなどの治療剤の投与で治療され得る。
【００７７】
表２〜５に示されるバイオマーカーの発現レベルは、がんを有する対象／患者において検出され得、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への患者の応答性を予測するために有用である。これらの患者は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ−３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、従来のシスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、ＡＰＯ０１０、ａｒａ−ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−ｇａｇ、ベリノスタット、イダルビシン、ＩＬ４−ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、もしくはリツキシマブなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の療法剤に耐性であると既に決定され得る。
【００７８】
表２〜５に示される１つ以上のバイオマーカーの核酸配列に相補的であるか、または同一である、配列に対して実質的な同一性（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する１つ以上の１本鎖オリゴヌクレオチドプローブを含むマイクロアレイなどのデバイスは、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療へのがん患者の応答性を評価するために、本明細書に記載の方法に従って使用することができる。例えば、プローブは、がん（例えば、乳癌）を有する患者からの試料（例えば、腫瘍試料）中のＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）などの表２及び４に列挙される感受性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、１０、２０、または全て）を検出するために使用することができる。さらに、プローブは、がん（例えば、乳癌）を有する患者からの試料（例えば、腫瘍試料）中のＳＦＮ（配列番号９６または３２４）などの表３及び５に列挙される耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、１０、２０、または全て）を検出するために使用することができる。
【００７９】
疾患の進行の様々な段階での（例えば、がんと診断された患者またはがん再発後の患者）及び治療工程中の異なる時間での（例えば、任意のがん治療の投与前、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん治療剤の投与後、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与前、またはｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与中）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）へのがん患者の応答性を判定するために使用することができる表２〜５に示される、個々のバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１））またはＳＦＮ（配列番号９６または３２４）及びバイオマーカーセット。さらに、本方法は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、ＳＮ−３８、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、従来の（例えば、フリー）シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、ＡＰＯ０１０、ａｒａ−ｃ、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−ｇａｇ、ベリノスタット、イダルビシン、ＩＬ４−ＰＲ３８、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、ＰＳＣ８３３、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、またはリツキシマブなどのＬｉＰｌａＣｉｓ以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者におけるｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を判定するために使用することができる。
【００８０】
特に、例えば、デバイス（例えば、マイクロアレイまたはタンパク質アレイ）を用いて対象から得られた生体試料（例えば、腫瘍生検）中の表２〜５に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１））の発現レベル（例えば、それから生成されたｍＲＮＡまたはタンパク質）を検出することによって、患者がｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に応答性であり得るかどうかを決定するための方法が取り上げられる。次いで、感受性バイオマーカーのうちの１つ以上の発現レベルを、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの患者の応答性を判定してもよい。患者は、感受性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）のうちの１つ以上）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓに感受性がある患者からの）感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに応答性であり得る。患者はまた、耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）のうちの１つ以上）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓに耐性である患者からの）耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに応答性であり得る。
【００８１】
患者からの試料（例えば、腫瘍試料）中の表２〜５に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルを検出し、次いでバイオマーカーの発現レベルに基づいてｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）を投与することによって、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者などのがんを有する患者の治療方法もまた、取り上げられる。特に、１つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、がんを有する患者に、それが投与され得る。さらに、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、がんを有する患者に、それが投与され得る。故に、本方法は、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、子宮頸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（慢性期）（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、及びホジキンリンパ腫を有する患者などの、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に応答性であると予測されるがん患者を治療するために使用することができる。代替的に、１つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、がんを有する患者に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えばＬｉＰｌａＣｉｓ）は投与され得ない。同様に、１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、がんを有する患者に、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）は投与され得ない。
【００８２】
薬物応答性のバイオマーカーを特定する、がん患者におけるバイオマーカー遺伝子発現を検出する、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）へのがん患者の応答性を判定する、及びｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）でがん患者を治療するための方法が、本明細書に記載されている。これらの方法で用いるためのデバイス及びキットもまた、記載されている。
【００８３】
薬物応答性のバイオマーカーを特定するための方法
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）などのがん治療剤へのがん患者の応答性を判定するために、バイオマーカー（例えば、表２〜５のバイオマーカーのうちの１つ以上）を特定するための方法が本明細書で取り上げられる。そのような方法は、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療を受けた細胞株（例えば、ＮＣＩ６０細胞株）の成長阻害値（ＧＩ５０）に基づいたアルゴリズム、続いて、遺伝子発現の測定（例えば、マイクロアレイ（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３ＡまたはＨＧ−Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ＿２アレイ）を用いた）を含み得る。
【００８４】
インビトロがん成長阻害スクリーニングの方法
がんスクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、５％ウシ胎仔血清及び２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で成長させ得る。９６ウェルマイクロタイタープレートに、個々の細胞株の倍増時間に応じて５，０００〜４０，０００個の細胞／ウェルの範囲の播種密度で、１００μＬ中の細胞は、インキュベートされ得る。細胞接種後、実験化合物の添加前に、マイクロタイタープレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９５％大気及び１００％相対湿度で２４時間インキュベートされ得る。
【００８５】
２４時間後、各細胞株の２つのプレートを、ＴＣＡを有する原位置で固定して、化合物の添加時に各細胞株について細胞集団の測定を表し得る（Ｔｚ）。実験化合物は、所望の最終最大試験濃度の４００倍でジメチルスルホキシドに溶解させ、使用前に凍結保存し得る。化合物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）の添加時に、冷凍濃縮物のアリコートはを解凍し、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有する完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍になるように希釈し得る。全部で４個のさらなる１０倍または１／２対数連続希釈液を作成し、全部で５個の濃度及び対照を提供する。これらの異なる化合物希釈液の１００μｌのアリコートを、１００μｌの培地を既に含有する適切なマイクロタイターウェルに添加し、必要とされる最終化合物濃度を得る。
【００８６】
化合物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）の添加後に、プレートは、３７℃、５％ＣＯ２、９５％大気、及び１００％相対湿度で、さらに４８時間インキュベートされ得る。接着細胞のため、アッセイを、冷たいＴＣＡの添加によって終了させ得る。細胞は、５０μｌの冷たい５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度、１０％ＴＣＡ）を静かに添加することにより生体内の本来の場所に固定し、４℃で６０分間インキュベートし得る。上清を廃棄し得、プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥させ得る。１％酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）でスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに添加し得、プレートを室温で１０分間インキュベートし得る。染色した後、１％酢酸で５回洗浄することによって未結合の染料を除去し得、プレートを空気乾燥させ得る。結合染色を、続いて、１０ｍＭトリス塩基で可溶化し得、吸光度を５１５ｎｍの波長にて自動プレートリーダー上で読み込み得る。懸濁細胞については、アッセイが、５０μｌの８０％ＴＣＡ（最終濃度、１６％  ＴＣＡ）を静かに添加することによって安定した細胞をウェルの底部に固定することによって終了させ得ることを除いて、本方法は同じであってもよい。７つの吸光度測定値［時間ゼロ、（Ｔｚ）、対照成長、（Ｃ）、及び５つの濃度レベル（Ｔｉ）］で化合物（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）の存在下での試験成長］を用いて、パーセンテージ成長は、各々の化合物濃度レベルで計算され得る。パーセンテージ成長阻害は、以下のように計算され得る：
[数３]
Ｔｉ＞／＝Ｔｚである濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
[数４]
Ｔｉ＜Ｔｚである濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
【００８７】
３つの用量応答パラメータは、各実験剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）について計算され得る。５０％の成長阻害（ＧＩ５０）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から計算し、これは、化合物インキュベーション時の対照細胞の正味タンパク質増大（ＳＲＢ染色によって測定される）における５０％減少をもたらす薬剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）濃度である。全成長阻害（ＴＧＩ）をもたらす化合物濃度は、Ｔｉ＝Ｔｚから計算される。治療後の正味細胞損失を示すＬＣ５０（開始時のものと比較して、化合物治療の終了時に測定されたタンパク質の５０％減少をもたらす化合物の濃度）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０から計算される。値は、活性のレベルが達成される場合、これらの３つのパラメータの各々について計算されるが、その効果が達成されないかまたは超える場合、そのパラメータの値が、試験される最大または最小濃度よりも大きいまたはそれよりも小さいとして表される。
【００８８】
遺伝子発現及び成長阻害分析
ＮＣＩ６０がん細胞株の遺伝子発現測定は、公的に利用可能なデータベース（例えば、国立癌研究所及びマサチューセッツ工科大学）から得ることができる。各データセットは、異なるチップによって測定される試料発現が比較され得るように、正規化され得る。正規化の好ましい方法は、ロジット変換であり、これは以下のとおりに、各チップ上の各遺伝子ｙについて行われ得る：
[数５]
ロジット（ｙ）＝対数［（ｙ−バックグラウンド）／（飽和−ｙ）］、
式中、バックグラウンドは、チップ上で測定される最小強度−０．１％のシグナル強度範囲：最小−０．００１＊（最大−最小）として計算され、飽和は、チップ上で測定される最大強度＋０．１％のシグナル強度範囲：最大＋０．００１＊（最大−最小）として計算される。次いで、得られたロジット変換データは、平均ゼロ及び標準偏差１にｚ変換され得る。
【００８９】
次に、遺伝子発現は、がん細胞の成長阻害に相関され得る。ＬｉＰｌａＣｉｓなどのがん治療剤の存在下で、ＮＣＩ６０細胞株の成長阻害データ（ＧＩ５０）は、ＮＣＩから得られ得る。各細胞株における各遺伝子のロジット変換された発現レベルとＧＩ５０（５０％成長の阻害をもたらす所与の化合物の濃度）の対数との間の相関関係は、例えば、ピアソン相関係数またはスピアマンの順位相関係数を用いて計算することができる。ＧＩ５０を使用する代わりに、所与の治療剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム）への患者感受性の任意の他の測定は、患者の遺伝子発現レベルと相関され得る。複数の測定値が単一の遺伝子に対して利用可能であり得るため、相関係数の最も正確な決定は、例えば、同じ遺伝子の発現を測定する全てのプローブについて計算された相関係数の中央値であり得る。
【００９０】
例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に対して成長阻害または患者感受性へのプローブ上に測定された遺伝子発現の相関係数の中央値は、目的の全ての遺伝子について計算され得る。上記の相関の中央値を有する遺伝子、例えば、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、またはそれ以上（例えば、０．２またはそれ以上）は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に対するがん患者（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者）の応答性を評価するための感受性バイオマーカーとして使用することができる。同様に、相関の中央値を下回る遺伝子、例えば、−０．２０、−０．２１、−０．２２．−０．２３、−０．２４、−０．２５、−０．２６、−０．２７、−０．２８、−０．２９、−０．３０、−０．３１、−０．３２、−０．３３、−０．３４、−０．３５、−０．３６、−０．３７、−０．３８、−０．３９、−０．４０、またはそれ以下（例えば、−０．２またはそれ以下）は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に対するがん患者（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者）の応答性を評価するための耐性バイオマーカーとして使用することができる。好ましくは、感受性バイオマーカーの相関係数は、０．２を超えるであろうが、一方、耐性バイオマーカーの相関係数は、−０．２未満であろう。この結果は、それぞれ、表２及び４及び表３及び５に示される、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に対して感受性または耐性に相関関係を示す、バイオマーカー遺伝子の一覧である。
【００９１】
がんの種類
本発明の方法、デバイス、及びキットは、がんに罹患している、がんと診断された、またはがんの影響を受けやすい対象におけるがんを診断する、予後する、モニタリングする、治療する、及び／または低減させるために使用することができる。本方法を使用して診断する、予後する、モニタリングする、治療する、または低減させることができるがんの非限定的な例には、血液学的及び固形腫瘍を含む。特に、がんとしては、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌（例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫）、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵臓癌（例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫）、乳癌（例えば、髄様癌）、ＥＲ陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌）、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌（例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌）、甲状腺癌（例えば、乳頭癌及び髄様癌）、脳癌（例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫）、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍）、胃癌、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物が挙げられる。
【００９２】
特に、本方法は、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、子宮頸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（慢性期）（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、及びホジキンリンパ腫を診断する、予後する、モニタリングする、治療する、または予防するのに有用である。
【００９３】
例えば、がんは、ステージＩ、ＩＩ（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ）、ＩＩＩ、またはＩＶの前立腺癌などの前立腺癌であり得る。特に、がんは、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾンなどの１つ以上のがん療法、及び／または外科手術に耐性である、前立腺癌であり得る。代替的に、がんは、卵巣癌である。卵巣癌は、例えば、ステージＩ（例えば、ステージＩＡ、ＩＢ、またはＩＣ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＩＩＡまたはＩＩＢ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ）、またはステージＩＶ（例えば、ステージＩＶＡまたはＩＶＢ）の卵巣癌であり得る。特に、がんは、ドセタキセル、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、及び／またはレトロゾールなどの１つ以上のがん療法に耐性である、卵巣癌であり得る。さらに、がんは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ）、またはステージＩＶ（例えば、ステージＩＶＡまたはＩＶＢ）のＨＣＣなどのＨＣＣであり得る。特に、がんは、ソラフェニブ、ドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、及び／または５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの１つ以上のがん療法に耐性である、ＨＣＣであり得る。
【００９４】
がん患者におけるバイオマーカー遺伝子発現を検出するための方法
がん患者は、がん患者（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者）から得られた生体試料におけるバイオマーカー（例えば、表２〜５のバイオマーカーのうちの１つ以上）の遺伝子発現を検出することによって、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への感受性または耐性について評価することができる。生体試料は、例えば、細胞、組織（例えば、生検によって得られた組織試料）、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、リンパ組織もしくは液、または膵液を含み得る。例えば、生体試料は、目的の組織（例えば、前立腺、卵巣、肺、リンパ節、胸腺、脾臓、骨髄、乳房、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、膀胱、胃腸、頭部、または頸部組織）からの腫瘍試料（例えば、生検）などの対象から得られた新鮮凍結またはホルマリンパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織であり得る。
【００９５】
ＲＮＡ抽出及びバイオマーカー発現測定
細胞試料または組織試料は、処理するまで液体窒素中で急速凍結され得る。ＲＮＡは、例えば、製造業者の取扱説明書に従ってＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのトリゾール試薬を用いて抽出され、検出のためにｃＤＮＡに直接検出するか、または変換され得る。ＲＮＡは、例えば、製造業者の取扱説明書に従ってＡｍｂｉｏｎからのＭｅｓｓａｇｅＡｍｐキットを用いて増幅され得る。増幅されたＲＮＡは、製造業者の取扱説明書を用いて、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｉｎｃ．からのＨＧ−Ｕ１３３ＡまたはＨＧ−Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ２  ＧｅｎｅＣｈｉｐ、または互換性のある装置、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｉｎｃ．からのＧＣＳ３０００Ｄｘ  ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）システムを用いて定量化され得る。得られたバイオマーカーの発現測定値は、本明細書に記載されるように、さらに分析され得る。記載される手順は、例えば、Ｒ−Ｐｒｏｊｅｃｔから入手可能なＲソフトウェアを使用して実施され、及びＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒから入手可能なパッケージで補充され得る。
【００９６】
表２〜５に示される１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、アレイ（例えば、マイクロアレイ）、遺伝子チップ、パイロシークエンシング、ナノ細孔シークエンシング、合成によるシークエンシング、拡張によるシークエンシング、単一分子リアルタイム技術、ライゲーションによるシークエンシング、マイクロ流体工学、赤外蛍光、次世代シークエンシング（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑ技術）、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、サザンブロット、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ技術（例えば、米国特許出願第ＵＳ２０１１／０２０１５１５号、ＵＳ２０１１／０２２９８８８号、及びＵＳ２０１３／００１７９７１号に記載されるもの、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）、プロテオミクス技術（例えば、質量分析またはタンパク質アレイ）、及びこれらの組み合わせを用いて、がん患者（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者などの本明細書に記載のがんの種類のいずれかを有する患者）から得られた生体試料（例えば、腫瘍試料）において測定され得る。
【００９７】
デバイス
本発明のデバイスは、表２〜５に示される１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを検出するために使用することができる。デバイスは、表２〜５に示される１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）またはＳＦＮ（配列番号９６または３２４））の少なくとも５つの（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、またはそれ以上の）連続ヌクレオチドに相補的または同一である核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有する少なくとも１つの１本鎖核酸（例えば、プローブ）を含み得、少なくとも１つの１本鎖核酸は、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの検出には十分である。デバイスは、１本鎖核酸とバイオマーカー（例えば、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、または非コードＲＮＡ）、核酸をコードするバイオマーカー（例えば、ｍＲＮＡ）、またはその相補的核酸との間の特定のハイブリダイゼーションによって所与のバイオマーカーの発現レベルを検出するために使用され得る。デバイスは、マイクロアレイであり得るか、またはそれを含み得る。デバイスはまた、次世代配列（例えば、合成によるシークエンシング）のための試薬及び材料を含み得るか、またはそれらを用いて使用され得る。デバイスはまた、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ試薬及び少なくとも１つのｎＣｏｕｎｔｅｒカートリッジを含み得るか、またはそれと共に使用され得る。デバイスは、表２〜５に示される１つ以上のバイオマーカーのポリペプチド生成物（複数可）に検出可能に結合することができる１つ以上のタンパク質結合部分（例えば、タンパク質、抗体、核酸、アプタマー、アフィボディ、脂質、リン脂質、小分子、上記のいずれかの標的バリアント、及び当該技術分野で周知のタンパク質の検出のために有用な任意の他の部分）を含有する、タンパク質アレイであり得るか、またはそれを含み得る。デバイスはまた、患者からの１つ以上の核酸分子と、ｑＲＴ−ＰＣＲを行うためのデバイスなどのデバイスの少なくとも１つの１本鎖核酸１本鎖核酸分子との間のハイブリダイゼーションをもたらす増幅生成物を測定するためのカートリッジであり得る。
【００９８】
マイクロアレイ
バイオマーカー（例えば、表２〜５に列挙されるバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルは、マイクロアレイなどの高スループット発現プロファイリングプラットホームを使用して決定してもよい。特に、がん患者の（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価するための方法で用いるためのマイクロアレイは、目的の１つ以上のバイオマーカー（例えば、表２〜５のバイオマーカーのうちの１つ以上）またはその補体配列にハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドプローブ（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、またはＲＮＡプローブ）を含有するか、またはそれを作製することによって生成される。各プローブは、例えば、選択されたバイオマーカーの核酸配列と相補的または同一である、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、またはそれ以上の連続した核酸残基（例えば、少なくとも１５）を有し得る。プローブ核酸配列はまた、バイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１））またはその補体配列をコードする遺伝子の核酸配列に対して少なくとも８５％の（例えば、９０％、９５％、９９％、または１００％の）配列同一性を有し得る。特に、プローブ配列は、バイオマーカー（複数可）の核酸配列の全てまたはその一部に相補的であり得る。
【００９９】
例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を判定するための本発明のマイクロアレイは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）などの表２及び４に示される感受性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、少なくとも５、１０、１５、または２０またはそれ以上（例えば、全て））に対するプローブを含むことができる。
【０１００】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を判定するためのマイクロアレイはまた、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの表３及び５に列挙される耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、少なくとも５、１０、１５、または２０またはそれ以上（例えば、全て））に対するプローブも含むことができる。
【０１０１】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を判定するためのマイクロアレイはまた、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの表２〜５に示される感受性バイオマーカー及び耐性バイオマーカーのうちの１つ以上（例えば、少なくとも５、１０、１５、または２０またはそれ以上（例えば、全て））に対するプローブも含むことができる。
【０１０２】
マイクロアレイプローブは、１本鎖であっても２本鎖であってもよい。プローブは、標識（例えば、蛍光分子、色素分子、小分子、エピトープタグ、バーコード配列、ポリペプチド、または任意の他の検出可能な分子で検出可能に標識）され得る。プローブを、固体支持体上に検出可能に標識し、固定して、マイクロアレイを形成することができる。例えば、プローブは、マイクロアレイの表面に予備加工し、スポットされ得るか、またはその表面（原位置）上に直接合成され得る。マイクロアレイはまた、アレイの配列及び各メンバー（例えば、プローブ）の位置がわかるように設定することもできる。例えば、発現がｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性の可能性の増加と相関しているバイオマーカーの選択を、固体支持体上に配してもよい。特定の標的核酸（例えば、表２〜５の１つ以上のバイオマーカーに対応するｍＲＮＡ）による標的されたプローブのハイブリダイゼーションは、ｍＲＮＡが由来する試料が、そのバイオマーカー（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに対する感受性または耐性バイオマーカー）を発現することを示す。
【０１０３】
ＰＣＲ系技術（ＰＣＲに基づく技術）
わずか１〜３０の（例えば、表２〜５に列挙される５〜３０もしくは１０〜３０、または少なくとも初めの１５のバイオマーカー）バイオマーカーを使用して、本明細書に記載の方法を用いて、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への患者の応答性を判定してもよい。がん患者（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者からの組織または細胞試料は、定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）などのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析、または定量ループ介在等温増幅（ｑ−ＬＡＭＰ）を用いて、遺伝子発現レベルについて簡便にアッセイされ得る。例えば、表２〜５のバイオマーカーに対応するｍＲＮＡは、（ａ）少なくとも１つのプライマーを用いて逆転写によって、試料からｃＤＮＡを生成すること、（ｂ）標的ｃＤＮＡを増幅するために、標的ポリヌクレオチドをセンスプライマー及びアンチセンスプライマーとして用いて産生された該ｃＤＮＡを増幅すること、及び（ｃ）ポリヌクレオチドプローブを用いて増幅された標的ｃＤＮＡの存在を検出することによって、生体試料において検出することができる。ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）及び／またはＳＦＮ（配列番号９６または３２４）などの表２〜５に示される標的配列を含むプライマー及びプローブを使用して、ＰＣＲを使用して指示されたバイオマーカーのうちの１つ以上の発現を検出してもよい。本方法は、生体試料における標的ｍＲＮＡのレベルを決定し得る１つ以上の工程（例えば、アクチンファミリーメンバーまたはＧＡＰＤＨなどの比較対照ｍＲＮＡ配列または「ハウスキーピング」遺伝子のレベルを同時に検討することによって）を含むことができる。これらのＰＣＲ系アッセイのためのプライマーは、当該技術分野で既知の方法に従って検出のために標識され得る。
【０１０４】
シークエンシング（配列決定）
ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）及び／またはＳＦＮ（配列番号９６または３２４）などの表２〜５に示されるバイオマーカーの発現レベルは、Ｍｏｒｔａｚａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ５：６２１−６２８，２００８（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、次世代シークエンシングプラットホーム（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑ）などのシークエンシング技術を用いて決定してもよい。ＲＮＡ−Ｓｅｑは、試料におけるＲＮＡ分子の直接シークエンシングによって発現をモニタリングするための強固な技術である。この方法は、例えば、２００ヌクレオチドの平均長さへのＲＮＡの断片化、ランダムプライミングによるｃＤＮＡへの変換、及び２本鎖ｃＤＮＡの合成（例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＰＲＯＴＯＳＣＲＩＰＴ（登録商標）Ｆｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ合成キットを使用して）を含み得る。次いで、ｃＤＮＡを、各ライブラリー（例えば、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）／Ｓｏｌｅｘａから）のための配列アダプターの添加によってシークエンシングのための分子ライブラリーに変換してもよく、得られた５０〜１００ヌクレオチドの読み取りを、ゲノム上にマッピングする。方法に従って使用するのに好適な例となるシークエンシングプラットホームには、例えば、パイロシークエンシング、合成によるＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）シークエンシング、ＳＯＬＩＤ（登録商標）シークエンシング、ＩＯＮ  ＴＯＲＲＥＮＴ（登録商標）シークエンシング、及びＳＭＲＴ（登録商標）シークエンシングが含まれる。
【０１０５】
ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの患者の応答性を判定するための方法
１つ以上のがん療法、特に、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのリポソームシスプラチン組成物での治療へのがん患者の応答性を判定するための方法が取り上げられる。患者はまた、ＬｉＰｌａＣｉｓなどのｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法）に耐性であり得る。診断方法は、表２〜５に示されるバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）またはＳＦＮ（配列番号９６または３２４））のうちの１つ以上の発現レベルをアッセイすることを含む。本発明の方法は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への患者の応答性を予測するために、及び任意選択で、がんの進行を通して及び／または再発の場合（例えば、第１の治療、第２の治療、及び／または第３の治療後）、がん患者を治療するために使用してもよい。
【０１０６】
本発明は、個々のバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）及びバイオマーカーセット（例えば、表２〜５に列挙される２つ以上のバイオマーカー）を提供し、がん患者（例えば、がんを有するヒト）から得られた生体試料（例えば、生検などの腫瘍試料）に検出されるように、これらの発現レベルは、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を示す。バイオマーカーは、例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１１：３４−３３，２０１２）、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１０５：１２８４−１２９１，２０１３）、及びＫｎｕｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（ＰＬｏＳ  ｏｎｅ，９：ｅ８７４１５，２０１４）（これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）にこれまでに記載されたものと類似の方法を使用して特定された。特に、細胞株（例えば、ＮＣＩ６０細胞）の成長阻害値（ＧＩ５０）に基づいたアルゴリズムは、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に供され、遺伝子発現は、（例えば、マイクロアレイ解析、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、または次世代シークエンシングによって）決定される。正規化後、例えば、約０．２を超えるまたは約−０．２を下回るピアソン相関係数を有する遺伝子は、それぞれ、感受性または耐性バイオマーカーに分類され得る。特に、約０．２以上の相関係数は、Ａ  ＧＥＮＥ、例えば、表２〜５に示される遺伝子の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への感受性などのがん治療の感受性の可能性に相関しているかどうかを確立するために、当該技術分野で既知の統計的に有意なカットオフである。故に、約０．２以上または約−０．２以下の相関係数を使用して、本明細書に記載の方法に従ってｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療への患者の応答性を予測するために、表２〜５の遺伝子の発現レベルの統計的有意性を推定することができる。
【０１０７】
バイオマーカーの発現レベルの比較
本明細書に記載されるように特定された１つ以上の感受性及び／または耐性のバイオマーカーを使用して、がん患者から得られた生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを測定することによって、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を予測することができる。単一のバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）などの表２〜５のバイオマーカーのうちのいずれかを使用して、がん患者の（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を判定してもよい。がん患者からの試料（例えば、腫瘍試料）におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルを決定した後に、試料におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルを、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に感受性があることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルと比較してもよい。がん患者からの試料におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルと実質的に類似している（例えば、発現レベルと同一であるか、または同じ傾向を有する）場合、次いでそのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測される。代替的に、がん患者からの試料におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルと実質的に異なる場合、次いでそのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。
【０１０８】
がん患者からの試料におけるバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルもまた、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較してもよい。がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、次いでそのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。代替的に、がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、次いでそのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測される。
【０１０９】
がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性はまた、バイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルを、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団から）及びｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団から）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較することによって予測することができる。特に、患者は、バイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルとさらに類似している場合、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に応答性であり得る。代替的に、患者は、バイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルとさらに類似している場合、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に非応答性であり得る。
【０１１０】
さらに、１つ以上の感受性バイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）のうちの１つ以上）及び１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）のうちの１つ以上）を組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療へのがん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）応答性を判定してもよい。例えば、がん患者の予測された応答性は、例えば、表２及び４の１つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルの平均と、表３及び５の１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルの平均との差として定義され得る、差異スコアから判定してもよい。
【０１１１】
がん患者の差異スコアを、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルに基づいた差異スコアと比較することができる。特に、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に非応答性であり得る。さらに、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に非応答性であり得る。
【０１１２】
本明細書に記載の１つ以上の感受性及び／または耐性のバイオマーカーを使用して、がん患者から得られた生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを測定することによって、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を予測することができる。単一のバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）などの表２〜５のバイオマーカーのうちのいずれかを使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を判定してもよい。がん患者からの試料（例えば、腫瘍試料）におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルを決定した後に、試料におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルを、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルと比較してもよい。がん患者からの試料におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルに対応する（例えば、発現レベルと同一であるか、または同じ傾向を有する）場合、次いでそのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測され得る。代替的に、がん患者からの試料におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルと実質的に異なる場合、次いでそのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。
【０１１３】
がん患者からの試料におけるバイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルもまた、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較してもよい。がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、次いでそのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。代替的に、がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、そのがん患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測される。
【０１１４】
がん患者（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者）の、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性もまた、バイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルを、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団から）及びそれでの治療に耐性であることが知られている１つ以上の細胞または組織（例えば、がん患者集団から）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較することによって予測することができる。特に、バイオマーカー（複数可）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルに対応する場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に応答性であり得る。代替的に、バイオマーカー（複数可）の発現レベルが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー（複数可）の発現レベルに対応する場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に非応答性であり得る。
【０１１５】
さらに、１つ以上の感受性バイオマーカー（例えば、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）のうちの１つ以上）及び１つ以上の耐性バイオマーカー（例えば、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）のうちの１つ以上）を組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療へのがん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）応答性を判定してもよい。例えば、がん患者の予測された応答性は、例えば、表２及び４の１つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルの平均と、表３及び５の１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルの平均との差として定義され得る、差異スコアから判定してもよい。
【０１１６】
がん患者の差異スコアを、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるバイオマーカーの発現レベルに基づいた差異スコアと比較することができる。特に、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に非応答性であり得る。さらに、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療に非応答性であり得る。
【０１１７】
好ましくは、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞もしくは組織は、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの未知の応答性を有するがん患者と同じがんの種類の細胞もしくは組織である。例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に感受性があるか、または耐性であることが知られているがん患者及び細胞もしくは組織はともに、固形腫瘍または血液がん、例えば、前立腺癌、卵巣癌（例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、結腸直腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病）、骨髄異形成症候群、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫）、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫（例えば、乏突起膠腫）、膵臓癌（例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌）、消化管間質腫瘍、肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫）、乳癌（例えば、髄様癌）、ＥＲ陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌）、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌（例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌）、甲状腺癌（例えば、乳頭癌及び髄様癌）、脳癌（例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫）、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍）、胃癌、芽細胞腫（例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物から選択されるがんの種類を有し得る。特に、ＬｉＰｌａＣｉｓに耐性であるか、または感受性があることが知られている患者及び細胞もしくは組織のがんは、例えば、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、多発性骨髄腫、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（慢性期）（ＣＭＬＣＰ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ホジキンリンパ腫、子宮頸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肉腫、エストロゲン受容体陽性（ＥＲｐｏｓ）乳癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、または頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。
【０１１８】
Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ（ニューラルネトワーク）、Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ（サポートベクターマシン）、Ｋ  Ｎｅａｒｅｓｔ  Ｎｅｉｇｈｂｏｒ（ｋ近傍）、及びＮｅａｒｅｓｔ  Ｃｅｎｔｒｏｉｄｓなどの機械学習技術もまた、モデル変数としてバイオマーカーの発現を用いて、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性がある患者と、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性である患者を区別するモデルを開発するために用いられてもよく、それでの治療に感受性があるか、または耐性であるという分類に各患者を割り当てる。様々な測定を用いて患者を分類するために使用された機械学習技術は、米国特許第５，８２２，７１５号、米国特許出願第２００３／００７３０８３号、同第２００５／０２２７２６６号、同第２００５／０２０８５１２号、同第２００５／０１２３９４５号、同第２００３／０１２９６２９号、及び同第２００２／０００６６１３号、ならびにＶａｐｎｉｋ  Ｖ  Ｎ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｈｅｏｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８、Ｈａｓｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ：Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ，Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ，ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ａｇｒｅｓｔｉ，１９９６，Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖ．Ｔｒｅｓｐ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，”ｉｎ  Ｈａｎｓｏｎ  Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．）、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ２，ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
感受性及び耐性のバイオマーカー
表２〜５の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）での治療へのがん患者の応答性を判定してもよい。応答性であると判定されたら、その患者を、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）で治療することができる。特に、バイオマーカーＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を評価してもよい。バイオマーカーＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）を単独で、またはＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２０】
バイオマーカーＩＴＧＡ４（配列番号１）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＩＴＧＡ４（配列番号１）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＩＴＧＡ４（配列番号１）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＩＴＧＡ４（配列番号１）を、単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２１】
バイオマーカーＭＳＮ（配列番号２）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＭＳＮ（配列番号２）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＭＳＮ（配列番号２）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＭＳＮ（配列番号２）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＭＳＮ（配列番号２）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２２】
バイオマーカーＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２３】
バイオマーカーＩＴＧＢ２（配列番号４）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＩＴＧＢ２（配列番号４）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＩＴＧＢ２（配列番号４）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＩＴＧＢ２（配列番号４）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＩＴＧＢ２（配列番号４）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２４】
バイオマーカーＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２５】
バイオマーカーＥＶＬ（配列番号６）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＥＶＬ（配列番号６）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＥＶＬ（配列番号６）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＥＶＬ（配列番号６）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＥＶＬ（配列番号６）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２６】
バイオマーカーＳＡＣＳ（配列番号７）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＳＡＣＳ（配列番号７）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＳＡＣＳ（配列番号７）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＳＡＣＳ（配列番号７）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＳＡＣＳ（配列番号７）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２７】
表２〜５の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を判定してもよい。応答性であると判定されたら、その患者を、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）で治療することができる。特に、バイオマーカーＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を評価してもよい。バイオマーカーＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２８】
バイオマーカーＥＢＩ２（配列番号９）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＥＢＩ２（配列番号９）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＥＢＩ２（配列番号９）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＥＢＩ２（配列番号９）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＥＢＩ２（配列番号９）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１２９】
バイオマーカーＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３０】
バイオマーカーＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ＬｉＰｌａＣｉｓでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３１】
バイオマーカーＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３２】
バイオマーカーＣ１ＱＲ１（配列番号１３）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＣ１ＱＲ１（配列番号１３）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＣ１ＱＲ１（配列番号１３）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＣ１ＱＲ１（配列番号１３）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＣ１ＱＲ１（配列番号１３）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３３】
バイオマーカーＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３４】
バイオマーカーＳＦＮ（配列番号９６または３２４）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＳＦＮ（配列番号９６または３２４）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＳＦＮ（配列番号９６または３２４）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＳＦＮ（配列番号９６または３２４）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３５】
バイオマーカーＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３６】
バイオマーカーＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３７】
バイオマーカーＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３８】
バイオマーカーＩＴＧＢ４（配列番号１００）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＩＴＧＢ４（配列番号１００）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＩＴＧＢ４（配列番号１００）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＩＴＧＢ４（配列番号１００）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＩＴＧＢ４（配列番号１００）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１３９】
バイオマーカーＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４０】
バイオマーカーＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４１】
バイオマーカーＭＩＳＰ（配列番号１０５）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＭＩＳＰ（配列番号１０５）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＭＩＳＰ（配列番号１０５）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＭＩＳＰ（配列番号１０５）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＭＩＳＰ（配列番号１０５）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４２】
バイオマーカーＫＲＴ８（配列番号１０６）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＫＲＴ８（配列番号１０６）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＫＲＴ８（配列番号１０６）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＫＲＴ８（配列番号１０６）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４３】
バイオマーカーＪＵＰ（配列番号１０７または４００）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＪＵＰ（配列番号１０７または４００）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＪＵＰ（配列番号１０７または４００）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＪＵＰ（配列番号１０７または４００）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＪＵＰ（配列番号１０７または４００）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４４】
バイオマーカーＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４５】
バイオマーカーＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４６】
バイオマーカーＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４７】
バイオマーカーＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【０１４８】
バイオマーカーＬＲＰ５（配列番号１１２）を使用して、がん患者の（例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の１つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の）、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソーム（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）への応答性を評価してもよい。バイオマーカーＬＲＰ５（配列番号１１２）の発現レベルを、核酸増幅方法（例えば、ＰＣＲ）またはデバイス（例えば、マイクロアレイ）を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるＬＲＰ５（配列番号１１２）の発現レベルを、例えば、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞（例えば、がん細胞）または組織（例えば、腫瘍組織）におけるＬＲＰ５（配列番号１１２）の発現レベルと比較して、このがん患者のｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーＬＲＰ５（配列番号１１２）を単独で、またはＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３もしくは２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３もしくは２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５もしくは２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、もしくは２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８もしくは２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４もしくは２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）、ＳＦＮ（配列番号９６もしくは３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２もしくは３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７もしくは４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８もしくは３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１もしくは３１２）などの１つ以上の追加のバイオマーカー（例えば、表２〜５に示すバイオマーカーのうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、もしくはすべて）と組み合わせて使用して、ｓＰＬＡ２加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、ＰＣＲ、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表２〜５に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
【表２】
2019131546.tif 000003
2019131546.tif 000004
2019131546.tif 000005
【表３】
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2019131546.tif 000007
2019131546.tif 000008
【表４】
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2019131546.tif 000011
【表５】
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【０１４９】
キット
本発明のキットは、がん患者（例えば、乳癌などの固形腫瘍がん、またはリンパ腫（例えば、ＣＴＣＬ）などの血液がんを有する患者の、シスプラチンのリポソーム製剤（例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓ）に対する応答性を決定するために使用することができる。本発明のキットは、例えば、生体試料（本発明の標的薬物（複数可）で治療される患者から得られたものなど）から核酸を収集及び／または精製するための試薬及び／または材料、かかる核酸を増幅試料を生成するために増幅するための試薬、ならびに／または本発明の少なくとも１つのデバイスを含み得る。核酸を増幅するための試薬は、例えば、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲ緩衝液、塩化マグネシウム溶液、核酸プライマー（例えば、目的の標的薬物（複数可）に対する応答性の特定のバイオマーカーを標的とするように設計されたプライマー）が挙げられるが、これらに限定されない、ＰＣＲ試薬、ならびに／または当該技術分野において周知の任意の他のＰＣＲ試薬を含み得る。特に、本方法に有用なキットは、腫瘍からのＲＮＡ抽出用のキット（例えば、ｍＲＮＡについてはトリゾール、Ａｍｂｉｏｎ  ＩｎｃのｍｉｒＶａｎａ  ｍｉＲＮＡ単離キット）、ＲＮＡ標識用のキット（例えば、Ａｍｂｉｏｎ  Ｉｎｃ．のＭｅｓｓａｇｅＡｍｐ、Ｇｅｎｉｓｐｈｅｒｅ  ＩｎｃのＦｌａｓｈＴａｇ）、バイオマーカー発現を測定するためのマイクロアレイ（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＩｎｃからのＨＧ−Ｕ１３３Ａ、ＨＧ−Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ２、またはｍｉＲＮＡ−１．０）、マイクロアレイハイブリダイゼーションステーション及びスキャナー（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＩｎｃのＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｓｙｓｔｅｍ  ３０００Ｄｘ）、ならびに／または本明細書に記載される、バイオマーカー遺伝子またはＲＮＡ（例えば、ｍｉＲＮＡ）の発現を分析するためのソフトウェア（例えば、Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ  ＣｏｒｐのＲ−ＰｒｏｊｅｃｔまたはＳ−ＰｌｕｓからのＲで実施される）のうちの１つ以上を含み得る。
【０１５０】
例えば、本発明のキットは、表２〜５の１つ以上のバイオマーカーを検出することができる１つ以上のプローブを含み得る（例えば、キットは、表２〜５のバイオマーカーのためのプローブを含み得る）。かかるプローブは、例えば、核酸配列相補性に基づいてバイオマーカーをハイブリダイズすることができる核酸を含み得る。特に、プローブは、１つ以上のバイオマーカーの少なくとも５つ（例えば、少なくとも１５）の連続ヌクレオチドに相補的であるか、または同一である、核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性）を有する。プローブは、マイクロアレイなどの固体表面に取り付けられ得る。キットは、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ捕捉プローブ、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇレポータープローブ、及び／または１つ以上のｎＣｏｕｎｔｅｒカウンタカートリッジを含み得る。キットは、ポリ（Ｔ）オリゴヌクレオチド、ダイターミネーター、シークエンシングアダプター、アダプターライゲーション試薬、逆転写酵素、プライマー（例えば、ランダムプライマー）、ＤＮＡ切断酵素、ポリメラーゼ、及び／またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、次世代のシークエンシングのための試薬を含み得る。キットはまた、表２〜５の１つ以上のバイオマーカーのポリペプチド生成物（複数可）の検出のためのタンパク質アレイ及び／または試薬を含むものであり得る。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、限定するものではない。
【実施例】
【０１５２】
実施例１．Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３Ａアレイを用いたシスプラチンに対する感受性及び耐性のバイオマーカーの特定。   
ＬｉＰｌａＣｉｓの主な構成成分は、リポソーム製剤に封入される一般的ながん薬物であるシスプラチンである。シスプラチンが作用しない場合、ＬｉＰｌａＣｉｓが腫瘍に作用しないであろうことは明らかである。それ故に、シスプラチンへの応答としてＬｉＰｌａＣｉｓへの応答の一部を予測することが可能である。腫瘍細胞へのリポソーム送達は、ＬｉＰｌａＣｉｓが作用するための必要条件の別個の部分であり、例えば、腫瘍細胞の表面上のｓＰＬＡ２を測定することによって別々にモデル化され得る。
【０１５３】
ＮＣＩ６０データセットの６０個のがん細胞株のＤＮＡチップ測定を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３Ａアレイを用いて行い、ロジットを正規化した。各アレイについては、ロジット変換を行い、Ｚ変換を平均ゼロ及び標準誤差を１にし、成長阻害（ｌｏｇ（ＧＩ５０））に相関した。同じ細胞株に対するＬｉＰｌａＣｉｓの成長阻害データを、国立癌研究所からダウンロードした。各細胞株における各遺伝子の発現は、ＬｉＰｌａＣｉｓの存在下で、これらの細胞株（ｌｏｇ（ＧＩ５０））の成長に相関した。次いで、Ｐｅａｒｓｏｎ相関係数を決定して、ＬｉＰｌａＣｉｓに対する感受性に正及び負に相関した遺伝子を特定した。表２及び３は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３Ａアレイを用いて、それぞれ、上述の正に相関した遺伝子（感受性バイオマーカー）及び負に相関した遺伝子（耐性バイオマーカー）を示す。
【０１５４】
実施例２．Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３Ａアレイを用いたＬｉＰｌａＣｉｓに対する感受性及び耐性のバイオマーカーの特定。   
ＮＣＩ６０データセットの６０個のがん細胞株のＤＮＡチップ測定を、ＨＧ−Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ＿２アレイを用いて行い、ロジットを正規化した。各アレイについては、ロジット変換を行い、Ｚ変換を平均ゼロ及び標準誤差を１にし、成長阻害（ｌｏｇ（ＧＩ５０））に相関した。同じ細胞株に対するＬｉＰｌａＣｉｓの成長阻害データを、国立癌研究所からダウンロードした。各細胞株における各遺伝子の発現は、ＬｉＰｌａＣｉｓの存在下で、これらの細胞株（ｌｏｇ（ＧＩ５０））の成長に相関した。次いで、共分散（標準偏差によって乗算されたＰｅａｒｓｏｎ相関係数）は、ＬｉＰｌａＣｉｓに対する感受性に正及び負に相関した遺伝子を特定するために決定された。表４及び５は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３Ａアレイを用いて、それぞれ、上述の正に相関した遺伝子（感受性バイオマーカー）及び負に相関した遺伝子（耐性バイオマーカー）を示す。
【０１５５】
実施例３．様々ながん患者集団におけるＬｉＰｌａＣｉｓに対する応答性の予測。   
本発明の方法に従って開発されたＬｉＰｌａＣｉｓに応答性であるｍＲＮＡに基づいた予測因子を、様々ながんを有する３，５２２人の患者に適用した。各患者は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイによる遺伝子発現の治療前の測定を行った。各患者の予測されたＬｉＰｌａＣｉｓの感受性は、患者における感受性バイオマーカーの発現レベルの平均（表２）と耐性バイオマーカーの発現レベルの平均（表３）との差として計算した。患者ががんの種類によってグループ分けされるとき、ＬｉＰｌａＣｉｓにより応答性であると予測されるがんの種類を特定した（図１）。
【０１５６】
２７個の異なるがんの種類のうち、固形腫瘍がんは、血液がんよりもＬｉＰｌａＣｉｓ治療により応答性であると予測された。特に、血液がんの種類を有する患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ治療に応答性であると予測された。
【０１５７】
図１に示されるボックスプロットの中央値は、所与のがんの種類におけるＬｉＰｌａＣｉｓ治療に非応答性であると予測された患者と、ＬｉＰｌａＣｉｓ治療に応答性であると予測された患者を区別するために使用され得る、カットオフである。中央値を上回る値は、ＬｉＰｌａＣｉｓに応答性であると予測された患者を示し、一方、中央値を下回る値は、ＬｉＰｌａＣｉｓに非応答性であると予測された患者を示す。個々の患者からの試験試料のために、同じがんの種類における参照集団に対する試験試料を比較することは有用である。試験試料が、同じがんの種類の参照集団に対する中央値を上回る場合、この患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ治療に応答性であると予測される。試験試料が、同じがんの種類の参照集団に対する中央値を下回る場合、この患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ治療に非応答性であると予測される。患者の応答性を予測するためのこの方法はまた、参照癌集団が、２人の患者、つまり、ＬｉＰｌａＣｉｓ治療に応答性である患者及びＬｉＰｌａＣｉｓ治療に非応答性である患者のみからなるときに使用することもできる。
【０１５８】
実施例４．分泌されたホスホリパーゼＡ２の発現の決定。   
表２〜５中の遺伝子を用いたシスプラチンまたはＬｉＰｌａＣｉｓへの応答性を決定することに加えて、腫瘍組織中の分泌されたホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２−ＩＩＡ）の存在について試験することも可能である。ｓＰＬＡ２は、腫瘍細胞にシスプラチンを送達するリポソームの分解に必要であり、ｓＰＬＡ２−ＩＩＡに対するモノクローナル抗体、例えばＣａｙｍａｎ  ＣｈｅｍｉｃａｌのＣｌｏｎｅ  ＳＣＡＣＣ３５３で、標準免疫細胞化学技術を用いて測定することができる。このアッセイにおける任意の染色は、ｓＰＬＡ２の存在を示し、ＬｉＰｌａＣｉｓに対する感受性を示唆している。代替的に、ｓＰＬＡ２−ＩＩＡの発現は、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ（配列番号３８０）としてマイクロアレイ上に検出することができる。インビトロで成長するがん細胞株では、ＰＬＡ２Ｇ２Ａの発現とＬｉＰｌａＣｉｓの応答性との間に負の共分散が存在し、組織では、ｓＰＬＡ２Ａ  ｍＲＮＡと免疫組織化学との間に正の共分散が存在する（Ｍｉｒｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ  ＡＰＭＩＳ  ２００９，１１７：１５１−１６１）。
【０１５９】
実施例５．ＬｉＰｌａＣｉｓに対する乳癌患者の応答性の予測。   
本発明の診断方法は、ＬｉＰｌａＣｉｓでの治療に対する乳癌患者の応答性を予測するために使用され得る。特に、乳癌患者は、いかなるがん治療もこれまでに受けたことがない者またはＬｉＰｌａＣｉｓ以外のがん治療を受けたことがある者であってもよい。さらに、患者は、乳癌があると診断された者または前立腺癌の再発がある者であってもよい。
【０１６０】
生体試料（例えば、乳癌組織試料）は、当該技術分野で周知の方法を介して患者から得られ得る。試料は、例えば、ホルマリン固定及びパラフィン包埋によって凍結及び／または調製され得る。特に、ｍＲＮＡは、試料から単離することができ、遺伝子発現プロファイルは、例えば、表２〜５に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上に対して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３ＡまたはＨＧ−Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ＿２アレイなどのマイクロアレイプラットホームを用いて決定することができる。表２〜５に示されるバイオマーカーのうちの１つ以上はまた、例えば、本明細書に記載のものなどのシークエンシングまたはＰＣＲ系技術によって測定することもできる。
【０１６１】
例えば、ＬｉＰｌａＣｉｓに対する１つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）、ＩＴＧＡ４（配列番号１）、ＭＳＮ（配列番号２）、ＦＡＭ４６Ａ（配列番号３または２８０）、ＩＴＧＢ２（配列番号４）、ＤＯＣＫ２（配列番号５または２２３）、ＥＶＬ（配列番号６）、ＳＡＣＳ（配列番号７）、ＰＴＰＲＣＡＰ（配列番号８）、ＥＢＩ２（配列番号９）、ＰＴＰＲＣ（配列番号１０、１８、２５、または２４３）、ＡＮＰ３２Ｅ（配列番号１１）、ＳＦＰＱ（配列番号１２、３８または２７２）、Ｃ１ＱＲ１（配列番号１３）、ＦＮＢＰ１（配列番号１４または２８）、ＣＢＦＢ（配列番号１５）のうちの１つ以上などの患者由来の試料において決定することができる。特に、バイオマーカーは、ＣＯＬ５Ａ２（配列番号７３または２１１）である。ＬｉＰｌａＣｉｓに対する１つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルはまた、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）、ＬＩＳＣＨ７（配列番号９７）、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ（配列番号９８）、ＭＳＴ１Ｒ（配列番号９９）、ＩＴＧＢ４（配列番号１００）、ＤＢＮＤＤ２（配列番号１０２または３６５）、ＴＡＣＳＴＤ１（配列番号１０４）、ＭＩＳＰ（配列番号１０５）、ＫＲＴ８（配列番号１０６）、ＪＵＰ（配列番号１０７または４００）、ＫＲＴ１８（配列番号１０８または３０６）、ＦＡ２Ｈ（配列番号１０９）、ＭＧＡＴ４Ｂ（配列番号１１０）、ＤＳＧ２（配列番号１１１または３１２）、ＬＲＰ５（配列番号１１２）のうちの１つ以上などの患者由来の試料においても決定することができる。特に、バイオマーカーは、ＳＦＮ（配列番号９６または３２４）である。
【０１６２】
乳癌患者は、感受性バイオマーカーのうちの１つ以上の発現レベルが、ＬｉＰｌａＣｉｓに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的には同様である場合、ＬｉＰｌａＣｉｓに応答性であり得る。乳癌患者はまた、耐性バイオマーカーのうちの１つ以上の発現レベルが、ＬｉＰｌａＣｉｓに耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的には異なる場合、ＬｉＰｌａＣｉｓに応答性であり得る。
【０１６３】
表２〜５中の遺伝子を用いたシスプラチンまたはＬｉＰｌａＣｉｓに対する応答性を決定することに加えて、腫瘍組織中の分泌されたホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２−ＩＩＡ）の存在について試験することも可能である。ｓＰＬＡ２は、腫瘍細胞にシスプラチンを送達するリポソームの分解に必要であり、ｓＰＬＡ−ＩＩＡに対するモノクローナル抗体、例えばＣａｙｍａｎ  ＣｈｅｍｉｃａｌのＣｌｏｎｅ  ＳＣＡＣＣ３５３で、標準免疫細胞化学技術を用いて測定することができる。このアッセイにおける任意の染色は、ｓＰＬＡ２の存在を示し、ＬｉＰｌａＣｉｓに対する感受性を示唆している。代替的に、ｓＰＬＡ２−ＩＩＡの発現は、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ（配列番号３８０）としてマイクロアレイ上に検出することができる。インビトロで成長するがん細胞株では、ＰＬＡ２Ｇ２Ａの発現とＬｉＰｌａＣｉｓの応答性との間に負の共分散が存在し、組織では、ｓＰＬＡ２Ａ−ＩＩＡ  ｍＲＮＡと免疫組織化学との間に正の共分散が存在する（Ｍｉｒｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ  ＡＰＭＩＳ２００９，１１７：１５１−１６１）
【０１６４】
患者が応答性であると予測される場合、患者は、３週間のレジメンの１日目及び８日目に、ＬｉＰｌａＣｉｓを投与する、例えば、約７５ｍｇ、または約９０ｍｇ、または約４０ｍｇ／ｍｍ２体表面積、または約５５ｍｇ／ｍｍ２体表面積の用量でＬｉＰｌａＣｉｓを静脈投与することができる。逆に、患者がＬｉＰｌａＣｉｓ治療に非応答性であると予測される場合、患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ以外の１つ以上の療法を施され得る。
【０１６５】
実施例６．進行性乳癌患者におけるＤＲＰスコアと臨床応答（ＲＥＣＩＳＴ）との相関。   
実施例１に記載され、表２〜３のバイオマーカーを用いたシスプラチン応答プロファイルは、第Ｉ／ＩＩ相臨床研究において検証された。この研究の目的は、ＤＲＰスコアを、ＬｉＰｌａＣｉｓに対する患者の応答に相関させることであった。研究集団は、ＬｉＰｌａＣｉｓの臨床試験及びそのコンパニオン診断ＤＲＰに含まれるインフォームドコンセントを提供した進行性乳癌患者からなった（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＣＴ０１８６１４９６）。デンマークの１０の病院は、受容体の状態の入り混じった１９９７年から２０１６年の間に診断された進行性乳癌患者からの診断的生検を回収した。１２人の患者は、試験に含めるために使用されたカットオフ３３を上回り、ＬｉＰｌａＣｉｓ治療を開始した。１０人の患者は、応答に対して評価可能であった。１０人の患者の全体的な結果を表６に記載する。
【表６】
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【０１６６】
これらのうち、３人の患者は、白金系化合物での前治療を受けたことがあり、このことは、新たな生検を得られない場合、その後の白金系治療への応答を予測するＤＲＰの能力を妨げ得る。
【０１６７】
これまでにプラチンによる治療を受けたことがある患者を除く、上から３番目のＤＲＰの全体的な結果を、表７に概説する。
【表７】
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【０１６８】
統計分析は、分析の開始前に統計的分析計画（ｖ２．０、２０１７年６月２１日）で予め計画された。一次分析は、ＤＲＰスコアと腫瘍応答との間の片側Ｐｅａｒｓｏｎ相関（ＣＲ（完全寛解）、ＰＲ（部分奏功）、ＳＤ（病勢安定）、ＰＤ（病勢進行）を、それぞれ、４、３、２、１としてコードされるＲＥＣＩＳＴ基準）であった。二次分析は、カットオフとして中央値ＤＲＰスコアを用いて進行または死への時間のコックス比例ハザード分析であった。０．０５以下のｐ値を有するログランク試験は、有意であると見なされた。患者は、白金による前治療に従って層別化した。
【０１６９】
ＬｉＰｌａＣｉｓで治療した患者は、平均して８の前治療を有した。ＤＲＰによって定義された上三分位の患者は、平均してすべての前治療よりも長い治療期間を有した（中央値２５週対２０週）。図４は、最新の前治療と比較して、ＬｉＰｌａＣｉｓにおける治療期間を示す。ＬｉＰｌａＣｉｓ治療と最新の前治療との比較は、ランダム化試験においてしばしば使用される「医師の選択」の代理である。最新の前治療は、医師の選択によるものであるが、患者は、研究中に治療されなかったが、故に、応答評価の頻度及びデータモニタリングの深さは、患者が研究に参加したときと同じではない場合がある。
【０１７０】
ＤＲＰは、この研究集団のＬｉＰｌａＣｉｓから恩恵を受けることを予測することにおいて非常に正確であった。上三分位の患者は、ＤＲＰスコアによって定義されるように、中央三分位の患者よりもはるかに良好に行われた（図２及び３）。上三分位の患者は、ＤＲＰスコアによって定義されるように、平均して、すべての他の前治療からよりもＬｉＰｌａＣｉｓ治療からさらに利益を得た。改善は、最新の治療を比較するときに、最も劇的であり、終了薬物の時間単位当たり患者のリスクは、これまでの治療よりもＬｉＰｌａＣｉｓにおいて４倍低かった（ＨＲ＝０．２２、図４）。
【０１７１】
換言すれば、ＤＲＰによって定義される、上三分位のすべての患者については、ＬｉＰｌａＣｉｓは、平均して、これまでの治療を上回って明らかに改善した。
【０１７２】
さらなる試験は、できるだけ早くこの結果を確認すべきであり、そうすれば、今後の乳癌患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓでの治療から明白かつ明確な臨床的利益を得ることができる。
【０１７３】
実施例８．ＬｉＰｌａＣｉｓ治療に対するＤＲＰ陽性患者の応答。
本明細書に記載の投薬レジメンに従って投与されるＬｉＰｌａＣｉｓの有効性は、第Ｉ／ＩＩ相臨床研究において検証された。研究集団は、本明細書に記載の方法に従ってＤＲＰ陽性であると特定されている進行性乳癌患者からなった。患者は、投薬レジメンにおいて、３週間治療周期の１日目及び８日目に投与される各７５ｍｇの２回用量のＬｉＰｌａＣｉｓを受容した。表８及び図５は、このＬｉＰｌａＣｉｓ治療レジメンに対するＤＲＰ陽性患者の有望な応答を解明する。これらの患者における治療期間を図６に示す。
【表８】
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【０１７４】
実施例９．ＬｉＰｌａＣｉｓの有害作用の分析。
第ＩＩ相臨床研究におけるＬｉＰｌａＣｉｓで治療された１２人の患者は、もしあれば、ＬｉＰｌａＣｉｓの有害作用について分析された。中間データは、ＬｉＰｌａＣｉｓが、治療患者における研究薬物に関連して記録される唯一４人がグレード３の事象であり、２人がグレード４の事象である主に軽度及びほんの中等度の副作用を有する、良好な耐性を示す。耳毒性及び腎臓毒性が、周知であり、従来のシスプラチンに頻繁に関連する有害事象であるが、臨床的に関連する耳毒性及び腎臓毒性は、ＬｉＰｌａＣｉｓでは観察されなかった。耳毒性及び腎臓毒性はともに、シスプラチンで知られているよりもはるかに低く、軽度のグレードで起こった。発熱、血球減少症、または臨床的に関連する血小板毒性も観察されなかった。リポソーム薬物送達により可能な有害作用である手足症候群が予想されるが、研究コホートに見出されなかった。転移性乳癌の従来のシスプラチン治療は、１０％の奏功率を有する。
【０１７５】
実施例１０．投与のためのＬｉＰｌａＣｉｓの調製。
本明細書に記載の方法に従って、ＬｉＰｌａＣｉｓ注入液体は、ＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物の注入用のバイアルから必要量の濃縮物を抽出し、各バッグが５０％の用量を含有する２つの注入バッグにそれを希釈することによって調製することができる。ＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物の注入用のバイアルから抽出される濃縮物の量は、投与される用量に従って、ラベルに表示されるように、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物のシスプラチンの濃度が計算され得る。例えば、患者が、シスプラチンの濃度が１．１ｍｇ／ｍｌとして表示される、注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物のバイアルから調製される７５ｍｇの用量のＬｉＰｌａＣｉｓを受容する場合、バイアルから抽出されるＬｉＰｌａＣｉｓの量は、以下のとおりに計算され得る。
[数６]
Ｖｔｏｔ＝７５ｍｇ／１．１ｍｇ／ｍｌ＝６８．２ｍｌ
注入用のＬｉＰｌａＣｉｓ濃縮物の必要数のバイアルを解凍し得、６８．２ｍｌが抽出され得、３４．２ｍｌを、投薬バルブを介して、２つの注入バッグの各々（各バッグが、０．９％塩化ナトリウムを含有する、５００ｍｌ）に添加し得る。注入液体を、完全に混合し、光から保護し、８時間以内に使用することができる。
【０１７６】
実施例１１．ＬｉＰｌａＣｉｓによる乳癌患者の治療。   
医師は、本明細書に記載の投薬レジメンに従ってＬｉＰｌａＣｉｓを投与することによって、がんを（例えば、乳癌）有するヒト患者などの患者を治療することができる。例えば、患者は、約７５ｍｇのシスプラチンまたは９０ｍｇのシスプラチンの各々、または各用量が、３週間治療周期の１日目及び８日目に、約４０ｍｇ／ｍｍ２体表面積、または約５５ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む、２回用量のシスプラチンを投与することができる。レジメンは、３周期またはそれ以上繰り返すことができる。代替的に、患者はまた、その後の治療周期において増量した用量のシスプラチンを投与することによって治療することもできる。例えば、患者は、約７５ｍｇのシスプラチンの各々、または第１の３週間治療周期の１日目及び８日目に、約４０ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含み、続いて、約９０ｍｇのシスプラチンの各々、またはその次の３週間治療周期の１日目及び８日目に、約５５ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む、２回用量のシスプラチンを投与することができる。代替的に、患者はまた、第１及び第２の３週間治療周期の１日目及び８日目に、約７５ｍｇのシスプラチンの各々、または約４０ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む、２回用量のシスプラチン、続いて、約９０ｍｇのシスプラチンの各々、または第３の３週間治療周期の１日目及び８日目に、約５５ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む、２回用量のシスプラチンを投与することができる。代替的に、患者はまた、約７５ｍｇのシスプラチンの各々、または第１の３週間治療周期の１日目及び８日目に、約４０ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む、２回用量のシスプラチン、続いて、約９０ｍｇのシスプラチンの各々、または第２の及び第３の３週間治療周期の１日目及び８日目に、約５５ｍｇ／ｍｍ２体表面積に達するシスプラチンを含む、２回用量のシスプラチンを投与することができる。
【０１７７】
実施例１２．安全性及び耐容性の評価、ならびにＬｉＰｌａＣｉｓの最大耐量（ＭＴＤ）の決定。   
第Ｉ／ＩＩ相研究は、進行性または難治性腫瘍を有する患者における安全性及び耐容性を評価し、ＬｉＰｌａＣｉｓ（リポソームシスプラチン製剤）の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために行われた（図７）。コホートＢ及び用量工程５（２０人の患者の後；以下を参照）において、患者集団は、皮膚癌（感受性についてスクリーニングされない）、及びＬｉＰｌａＣｉｓに対して感受性であるＬｉＰｌａＣｉｓ  ＤＲＰ（本明細書に記載の）によってスクリーニングされる転移性乳癌患者に限定された。薬力学的（ＰＤ）実証の概念研究は、腫瘍においてシスプラチン（ＬｉＰｌａＣｉｓ中の活性薬物）の標的送達を調査するために、６人の患者のコホートにおいて行われた。この研究からのデータは、ＬｉＰｌａＣｉｓを用いて腫瘍へのシスプラチンの標的送達を示す、従来のシスプラチンで見られるＤＮＡ白金（ＧＧ−Ｐｔ）の４〜６倍の増加と比較して、同じ患者の正常な組織にわたる腫瘍組織中のＤＮＡ白金付加体（ＧＧ−Ｐｔ）の５〜２８倍の増加を示した。
【０１７８】
研究の一次目的：
・３週間毎に１日目及び８日目（ならびに可能であれば１５日目）に与えられるＬｉＰｌａＣｉｓの安全性及び耐容性を評価すること。
・３週間毎に１日目及び８日目（ならびに可能であれば１５日目）に与えられるＬｉＰｌａＣｉｓのＭＴＤ及び推奨用量（ＲＤ）を決定すること。
【０１７９】
研究の副次的目的：
・３週間毎に１日目及び８日目（ならびに可能であれば１５日目）に与えられるＬｉＰｌａＣｉｓの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
・３週間毎に１日目及び８日目（ならびに可能であれば１５日目）に与えられるＬｉＰｌａＣｉｓの治療有効性を評価すること。
・選択された患者におけるＬｉＰｌａＣｉｓの薬力学（ＰＤ）を評価すること。
・用量工程５から患者における無増悪生存率（ＰＦＳ）。
【０１８０】
対象及び曝露の体内動態：
３０人の患者が、第Ｉ／ＩＩ相研究に含まれた。４人の患者が、用量工程１（６０＋６０ｍｇ）に含まれ、１人の患者（患者＃１４）は、適切にスクリーニングされ、交代された。４人の患者が、用量工程２（９０＋９０ｍｇ）に含まれ、３人の患者が、用量工程３（１２０＋１２０ｍｇ）に含まれ、２人の患者が、用量工程４（９０＋９０＋４５ｍｇ）に含まれた。用量工程４で、両方の患者が、研究から抽出され、一方は、注入反応により、他方は、疾患の急速な進行に起因するものであった。３人の患者が、コホートＡに含まれ、１人の患者（患者＃３０）が交換されたとき、コホートＢの４人の患者が含まれた。７人の患者は、用量工程５に含まれた。表９は、２５人の患者における人口統計、曝露、応答、及び前治療を概説する。
【表９】
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【０１８１】
用量工程１（６０＋６０ｍｇ）：
この用量レベルにおける用量制限毒性（ＤＬＴ）は報告しなかった。３つの重度の有害事象（ＳＡＥ）を報告した。薬物関連可逆発熱による２人の入院及び低マグネシウム血症によるマグネシウムの静脈内投与のための１人の入院が報告された。９０＋９０ｍｇまで用量を増量することが決定された。
【０１８２】
用量工程２（９０＋９０ｍｇ）：
この用量レベルにおけるＤＬＴは報告しなかった。患者０１−００６は、グレード２に応答する、クレアチニン及びＣｒ−ＥＤＴＡ値を有した。患者０１−００５及び０１−００７は、それぞれ、グレード１及びグレード２に応答する体温の上昇を経験した。プロトコルに従って、次の用量工程は、１３５＋１３５ｍｇでなければならないが、１８０ｍｇ〜２７０ｍｇの全用量の用量増加が摂取するにはあまりにも大きい用量工程であり、用量が１２０＋１２０ｍｇのみで増加されるべきであることが決定された。
【０１８３】
用量工程３（１２０＋１２０ｍｇ）：
２つのＤＬＴが、３人の患者を含んだ後にこの用量工程で報告された。腎臓毒性及び２つのＳＡＥが、患者０１−００８及び０１−０１０について報告された。
【０１８４】
用量工程４（９０＋９０＋４５ｍｇ）：
含まれた次の３人の患者が、９０＋９０ｍｇ（０１−０１１）、９０＋９０＋４５ｍｇ（０１−０１２）、及び９０＋９０＋４５ｍｇ（０１−０１３）を受容した。４５ｍｇ（コホート４）の１５日の治療を添加して、３週間のスケジュールが実現可能であるかどうかを調査した。同時に、パラセタモールを、前投薬として予防薬を投与し、注入時間を、９０ｍｇ超の投薬のために３時間まで増加させて、注入に関連した反応を予防する。さらになお、治療前の８日目に、Ｃｒ−ＥＤＴＡを実施した。
【０１８５】
ＰＤマーカーの測定
コホートＡ（６０＋６０ｍｇ）及びＢ（９０＋９０ｍｇ）を使用して、延長相の用量が決定される前にＰＤを測定した。全白金、ＤＮＡ白金、及びｓＰＬＡ２−ＩＩＡタンパク質レベルを、これらにおいて測定した。延長相のための用量は、用量工程９０＋９０ｍｇの疲労により、７５＋７５ｍｇであることが決定された。前投薬のレジメンは、プレドニゾロン及びイブプロフェンで拡張した。水和後は、腎臓を保護するために同時に延長した。
【０１８６】
ＲＤであることを選択された用量工程５（７５＋７５ｍｇ）
この研究のこの第ＩＩ相部分において、ＤＲＰをスクリーニングした進行性乳癌患者のみ及びスクリーニングされなかった数人の皮膚癌患者が登録された。推奨用量（ＲＤ）が、７５＋７５ｍｇで選択されたが、９０＋９０ｍｇのレベルでは用量制限毒性（ＤＬＴ）がなかった。
【０１８７】
２５人の患者における有害事象
進行中の研究において、すべての患者は、１つ以上の治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験し、
１人の患者を除いたすべてにおいて、ＴＥＡＥのうちの１つ以上が、ＬｉＰｌａＣｉｓ関連と見なされた。合計４８５のＡＥを、２５人の患者について報告し、これらのうち、２人の患者が進行中であり、これらのうち、６２％が研究薬物に関連する可能性があると見なされた。ＬｉＰｌａＣｉｓ関連のＡＥの大部分は、軽度から中等度の重症度、すなわち、患者の４０％（１０／２５）であった。重度ＴＥＡＥは、１２人の患者（４８％）について報告され、８人の患者（３２％）においては、重度ＴＥＡＥのうちの１つ以上は、６０＋６０ｍｇの用量群では３人の患者、９０＋９０ｍｇの用量群では３人の患者、及び１２０＋１２０ｍｇの用量群では２人の患者がＬｉＰｌａＣｉｓ関連と見なされた。
【０１８８】
最も頻繁に報告されたＬｉＰｌａＣｉｓ関連のＡＥは、吐き気（１６／２５、６４％）及び疲労（１４／２５、５６％）、続いて、低マグネシウム血症（１２／２５、４８％）、嘔吐（１１／２５、４４％）、食欲不振（８／２５、３２％）、発熱（７／２５、２８％）、腎臓毒性（６／２５、２４％）、注入関連反応（ＩＲＲ）（１０／２５、４０％）、悪寒（５／２５、２０％）、低カリウム血症（４／２５、１７％）であった。他のＬｉＰｌａＣｉｓ関連のＡＥは、それぞれ、１、２または３人の患者について報告された。
【０１８９】
合計で、１２人の患者（４８％）は、１つ以上のＳＡＥを経験し、８人の患者（３２％）においては、これらのＳＡＥのうちの１つ以上は、ＬｉＰｌａＣｉｓ関連と見なされた。８人の患者（３２％）に対しては、研究治療は、ＡＥのため、９０＋９０ｍｇの用量群では５人の患者、１２０＋１２０ｍｇの用量群では３人の患者が中断した。８人すべての患者において、研究治療の中断につながるＡＥは、ＬｉＰｌａＣｉｓ関連であった。研究中の死亡はなかった。
【０１９０】
１２人の患者（患者１４〜２５）における有害事象
前投薬のレジメンは、ＩＲＲを予防するために、プレドニゾロン及びイブプロフェンで拡張した。注入関連反応におけるＡＥは、その後、４０％から１７％（２／１２）に低減された。
【０１９１】
ＳＡＥ及び研究中止
２０のＳＡＥが報告された。合計で、１２人の患者（４８％）は、１つ以上のＳＡＥを経験し、８人の患者（２２％）においては、これらのＳＡＥのうちの１つ以上は、ＬｉＰｌａＣｉｓ関連と見なされた。発熱（グレード２）は、最も頻繁に報告されたＳＡＥ、すなわち、３／２５（１２％）の患者であり、これらのＳＡＥは、９０＋９０ｍｇの３つすべてにＬｉＰｌａＣｉｓ関連で見なされなかった。見られるＬｉＰｌａＣｉｓ関連のＳＡＥは、それぞれ、１人がグレード３、及び１人がグレード１である２人の患者（９０＋９０ｍｇ（ＣＴＣ２）及び１２０＋１２０ｍｇ（ＣＴＣ１）において急性腎臓損傷、２人の患者（６０＋６０ｍｇ）において注入関連の発熱、１人がグレード２及び１人がグレード３である２人の患者（ともに、６０＋６０ｍｇ）において低マグネシウム血症、１人の患者（９０＋９０ｍｇ）においてグレード３の血栓塞栓性症事象、１人の患者（９０＋９０ｍｇ）においてグレード２の吐き気、及び１人の患者（１２０＋１２０ｍｇ）においてグレード２の上昇した腎臓数であり、上昇した腎臓数（１２０＋１２０ｍｇ）及び急性腎臓損傷（１２０＋１２０ｍｇ）はＤＬＴをもたらした。この研究では、治療関連の死亡は報告されなかった。
【０１９２】
薬物反応予測（ＤＲＰ）
ＤＲＰは、腫瘍からの試料に基づいて、腫瘍が特定の薬物に応答する可能性を予測し得るアッセイである。ＤＲＰ法は、ＮＣＩ６０細胞株、臨床腫瘍生物学、及びシステム生物学ネットワークにおける臨床的相関関係からのゲノム情報を含む、感受性細胞株及び耐性細胞株の比較を基盤とする。ｍＲＮＡ測定値は、このような薬物予測を行うために使用される。応答予測因子の前臨床及び臨床検証は、各薬物のための遺伝子の特有のシグネチャを有する、いくつかの薬物のために開発されている。このシグネチャは、特定の患者に対する特定の薬物についての予測を行うために、（全ての遺伝子を含有する）普遍的マイクロアレイにおいて対応する遺伝子と一致する。この研究の第ＩＩ相部分に含まれる全ての乳癌患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓに対して感受性があることが予測された。
【０１９３】
この研究において治療された１１人の患者におけるＤＲＰ：
この第Ｉ／ＩＩ相研究からのデータは、ＬｉＰｌａＣｉｓへの腫瘍応答が、腫瘍型から独立し、乳癌を含むＤＲＰによって予測され得ることを示す。混合固形腫瘍を有する分析された１１人の患者（第Ｉ相部分からの８人及び第ＩＩ相部分からの３人）のうち、２人の患者が部分奏功（ＰＲ）（これらのうちの１人は、手術が行われ、１年後完全寛解（ＣＲ）であった）を有し、４人の患者は、病勢安定（ＳＤ）を有した。治療に対する予測と応答との間の相関は、０．５であり、片側ｐ値は０．０６であった。少数の患者及び混合腫瘍型に起因して、これは、応答を予測するＤＲＰの能力の成功した検証である。これらの初期データは、ＬｉＰｌａＣｉｓ（上から３番目）に対するＤＲＰによって感受性予測される患者が６７％の応答率、及び１８週間の無増悪期間の中央値を有することを示唆している。
【０１９４】
結論：
この研究（約４０人の患者のうちの３０人に患者が含まれた）において、２つのＤＬＴが報告された。これは、１２０ｍｇの用量群の両方において、第１の治療周期におけるグレード１の急性腎臓損傷及び第１の治療周期におけるグレード３の上昇した腎臓数であった。今後、投薬量を低下することが決定され、さらなるＤＬＴは観察されなかった。
【０１９５】
この研究で観察される毒性は、一般的なｃｉｓ−白金を含有するレジメンで経験したことがある毒性と同様であるように思われる。ＬｉＰｌａＣｉｓが良好な耐性を示すように思われるが、腎臓毒性効果は、シスプラチン療法で観察されている。耳毒性及び腎臓毒性は観察されなかった。これらの毒性は、例えば、個々の累積した用量のＬｉＰｌａＣｉｓ、患者が曝露されている前治療レジメンの数及び抗がん薬物の種類に応じて異なり得るため、これらの種類の毒性は、慎重に検査されるべきである。手足症候群、ならびに骨髄枯渇及び脱毛症の兆候も観察されなかったことが言及され得る。
【０１９６】
応答及び臨床的利益は、３ＰＲが観察され、８〜３２週間続く１１ＳＤが観察され、無増悪期間の中央値は１８週間であるため、注目に値する。１人のＰＲ患者は、治癒手術が行われ、１年後、依然としてＣＲであった。現在のところ、研究は、試験の第ＩＩ相部分の患者が含まれる。推奨される投薬量は、３週間周期で７５ｍｇの週２回の用量である。１０人の患者は、この投薬量に含まれており、さらに最大２０人の主に乳癌患者が、含まれるように計画されている。
【０１９７】
実施例１３．ＬｉＰｌａＣｉｓ療法に応答する患者の個々の症例を説明する叙述
ＬｉＰｌａＣｉｓで治療される個々の患者を記述する叙述を、以下に概説する。
【０１９８】
患者＃１７：
この患者は、２０１０年４月に結腸癌と診断された６８歳女性である。この患者は、２０１０年４月に外科手術を行い、その後、オキサリプラチン＋５−ＦＵ／イリノテカン＋５−ＦＵ／ベバシズマブ／レゴラフェニブで治療された（４つの治療ラインが与えられた）。ＰＲは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（肝臓及びリンパ節、５４ｍｍ、ＰＳ０、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０１９９】
２０１３年１０月、この患者は、１日目及び８日目に９０＋９０ｍｇを３週間毎に用量漸増部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、６周期受けた（累積用量：１０８０ｍｇ）。
【０２００】
患者は、２０１３年１１月に決定（２０１３年１２月に検証）される場合に、１８週間のＳＤの最良効果を示した。患者は、グレード１のＡＥ：発熱、嘔吐、吐き気、悪寒、及びグレード２のＡＥ：低マグネシウム血症、疲労、気管支けいれんを示した。グレード３または４のＡＥは観察されなかった。
【０２０１】
患者は、病態：ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡを有する、ＰＤ（新規病変）後、２０１４年２月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルを終了した。
【０２０２】
患者＃１８：
この患者は、２００８年９月に食道癌と診断された４７歳男性である。患者は、２０１０年２月に放射線療法を受け、２０１２年８月に外科手術を行った。２００８年から、この患者は、カルボプラチン＋ドセタキセル＋カペシタビン／シスプラチン＋５−ＦＵ／カルボプラチン＋ドセタキセル＋カペシタビン／イリノテカンで治療された（４つの治療ラインが与えられた）。ＰＲは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（リンパ節５３ｍｍ、ＰＳ１、正常（下端）Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２０３】
２０１３年１１月、この患者は、１日目及び８日目に９０＋９０ｍｇを３週間毎に用量漸増部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、８周期受けた（累積用量：１１７０ｍｇ）。
【０２０４】
患者は、２０１４年１月に決定（２０１４年２月に検証）される場合に、２３週間のＰＲの最良効果を示した。患者は、グレード１のＡＥ：吐き気、嘔吐、下痢、栄養障害、悪寒、低マグネシウム血症、及びグレード２のＡＥ：疲労、低マグネシウム血症、吐き気を示した。グレード３または４のＡＥは観察されなかった。
【０２０５】
患者は、病態：ＰＳ１、正常を下回るＣｒ−ＥＤＴＡ（４０ｍｌ／分）を有する、ＰＤ（新規病変）後、２０１４年４月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルを終了した。
【０２０６】
患者＃２１：
この患者は、２００７年５月に癌真皮、扁平上皮癌（高分化）と診断された６５歳男性である。患者は、２００７年、２００９年、及び２０１０年に外科手術を行い、２０１１年に放射線治療を受け、カペシタビン＋パクリタキセル／ビノレルビン＋カルボプラチンで治療された（２つの治療ラインが与えられた）。ＰＲは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（腫瘍頭皮の創傷６０ｍｍ、ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２０７】
２０１４年１月、この患者は、１日目及び８日目に１２０＋１２０ｍｇを３週間毎に用量漸増部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、２  １／２周期受けた（累積用量：５４０ｍｇ）。
【０２０８】
患者は、外科手術後のＣＲを可能にする最良効果ＰＲを示し、１２カ月後に疾患を含まなかった。最新の測定値は、ＲＥＣＩＳＴ基準によって評価不可能であった。患者は、グレード１のＡＥ：嘔吐、食欲不振、頭痛、インフルエンザ様症状、低マグネシウム血症、吐き気を示した。グレード２のＡＥ：注入関連反応、疲労、呼吸困難、腎臓障害。グレード３または４のＡＥは観察されなかった。
【０２０９】
患者は、腎臓障害のために、２０１４年４月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコル（Ｃｒ−ＥＤＴＡ４２ｍｌ／分）を終了した。
【０２１０】
患者＃２６：
この患者は、２００９年１０月に喉頭癌（低分化）と診断された５４歳男性である。この患者は、放射線療法を受け、２００９年に外科手術を行い、その後、ザルツムマブ＋シスプラチン／タクソール＋キセロダ／カルボプラチン＋ビノレルビン／ブレオマイシン／セツキシマブ＋Ｒ０５４７９５９９／ブレオマイシンで治療された（６つの治療ラインが与えられた）。ＳＤは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（右側首１４５ｍｍ、ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２１１】
２０１５年６月、この患者は、１日目及び８日目に６０＋６０ｍｇを３週間毎に用量漸増部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、６  １／２周期受けた（累積用量：７８０ｍｇ）。
【０２１２】
患者は、２０１５年７月に決定（２０１５年８月に検証）される場合に、２３週間のＰＲの最良効果を示した。有意な臨床応答は、頸部腫瘍及び食糧摂取量において観察された。患者は、グレード１のＡＥ：吐き気、インフルエンザ様症状、浮腫、疲労、嘔吐、手掌足底感覚異常症（Ｐａｌｍａｒ  Ｐｌａｎｔａｒ  Ｅｒｙｔｈｒｏｄｙｓｅｔｈｅｓｉａ）、貧血、低カリウム血症、体重減少、頭痛、下痢、皮膚感染、グレード２のＡＥ：疲労、便秘、体重減少、貧血、吐き気、グレード３のＡＥ：低マグネシウム血症、高マグネシウム血症、及びＳＡＥ：グレード３の低マグネシウム血症、グレード３の気管出血（関連しない）を示した。患者は、病態：ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡを有する、ＰＤ（新規病変）後、２０１５年１１月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルを終了した。
【０２１３】
患者＃２８
この患者は、２００９年３月に乳癌（低分化）と診断された４１歳女性である。この患者は、放射線療法を受け、２００９年に左腋窩への外科手術を行い、その後、タキソテール＋ハーセプチン／ビノレルビン＋ハーセプチン／キセロダ＋ラパチニブ／トラスツズマブ／トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ゲムシタビン＋カルボプラチン／エピルビシン／トラスツズマブ＋エリブリン／Ｒ０６８９５８８２で治療された（８つの治療ラインが与えられた）。ＰＲは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（リンパ節５２ｍｍ、ＰＳ０、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２１４】
２０１５年１１月、この患者は、１日目及び８日目に６０＋６０ｍｇを３週間毎に用量漸増部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、４周期受けた（累積用量：４８０ｍｇ）。
【０２１５】
患者は、２０１５年７月に決定（２０１５年８月に検証）される場合に、１４週間のＳＤの最良効果を示した。患者は、グレード１のＡＥ：嘔吐、浮腫、下痢、吐き気、末梢感覚神経障害、呼吸困難、鼠径部の痛み、手のけいれん、及びグレード２のＡＥ：発熱、吐き気、貧血、低マグネシウム血症、留置ポートにおける感染、血栓塞栓事象、体重減少、感染、クレアチニン増加、両脚の浮腫を示した。グレード３及びグレード４のＡＥは観察されなかった。患者は、ＳＡＥ：２０１５年１１月２３日に発熱（関連しない）、２０１６年１月１８日に決定されたように、感染（関連しない）を示した。
【０２１６】
患者は、治験責任医師の決定（ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）で２０１６年２月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルを終了した。
【０２１７】
患者＃２９：
この患者は、２００８年８月に乳癌と診断された３８歳女性である。患者は、乳癌切除（左側）を行い、シクロホスファミド＋エピルビシン＋５−ＦＵ及びタモキシフェンで治療された。２００９年に、患者は、右側乳部及び卵巣の予防的切除を行った。患者は、２０１１年に脳及び肝臓において再発を示した（ＥＲ陰性、ＨＥＲ２陽性）。患者は、ハーセプチン／ハーセプチン＋ビノレルビン／ドセタキセル＋ハーセプチン／カペシタビン＋ラパチニブ／トラスツズマブ＋エムタンジン／ハーセプチン＋ラパチニブ、及び全脳放射線で治療された（８つの治療ラインが与えられた）。ＣＲは、治療のうちの１つにおいて最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ。肝臓の指標腫瘍、３７ｍｍ）。
【０２１８】
２０１５年１２月、この患者は、１日目及び８日目に９０＋９０ｍｇを３週間毎にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、６周期受けた（累積用量：１０８０ｍｇ）。
【０２１９】
患者は、２０１６年２月に決定（２０１６年３月に検証）される場合に、２２週間のＳＤの最良効果を示した。患者は、グレード１のＡＥ：粘膜炎、排液チューブの痛み、体重減少、低カリウム血症、足首の浮腫、クッシング症状、低マグネシウム血症、及びグレード２のＡＥ：便秘、尿路感染、背中の痛み、貧血、胃の痛み、疲労、バイローマ、排液溝の感染、潰瘍、急性腎臓損傷、運動失調。グレード３及びグレード４のＡＥは観察されなかった。患者は、ＳＡＥ：２０１６年１月に便秘（関連しない）、２０１６年３月に前述の排液溝の挿入の感染（関連しない）を示した。
【０２２０】
患者は、２０１６年２月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコル（ＰＳ２、Ｃｒ−ＥＤＴＡ５４ｍｌ／分）を終了した。
【０２２１】
患者＃３１：
この患者は、２０１５年８月に肝臓癌と診断された７１歳男性である。患者は、放射線治療も外科手術も行わず、ドキソルビシン／ネクサバール／Ｌｙ３０３９４７８で治療された（３つの治療ラインが与えられた）。ＳＤは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（肝臓１６６ｍｍ、ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２２２】
２０１６年２月、この患者は、１日目及び８日目に９０＋９０ｍｇを３週間毎に用量漸増部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、６周期受けた（累積用量：９９０ｍｇ）。
【０２２３】
患者は、２０１６年４月に決定（２０１６年５月に検証）されたように、１８週間のＳＤの最良効果を示した。患者は、グレード１のＡＥ：注入関連反応、吐き気、嘔吐、食欲不振、発熱、クレアチニン増加、及びグレード２のＡＥ：疲労、乾燥皮膚、慢性腎臓疾患を示した。グレード３及びグレード４のＡＥは観察されなかった。患者は、腎臓毒性の増加のため、２０１６年２月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコル（ＰＳ１、正常を下回るＣｒ−ＥＤＴＡ５１ｍｌ／分）を終了した。
【０２２４】
患者＃３３：
この患者は、２００８年１０月に乳癌と診断された５１歳女性である。患者は、乳房切除（右側）を行い、アジュバントエピルビシン＋シクロホスファミド／ドセタキセル、放射線療法、及びタモキシフェンで治療された。患者は、２０１２年１２月に骨及び肝臓において再発を示し、ドセタキセル／レトロゾール／ビノレルビン−カペシタビン／エリブリン／パクリタキセルで治療された（８つの治療ラインが与えられた）。ＳＤは、最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（複数の肝転移７８ｍｍ。ＰＳ０、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２２５】
２０１６年５月、この患者は、ＲｉｇｓＨｏｓｐｉｔａｌｅｔで３週間毎に１日目及び８日目に７５＋７５ｍｇの第ＩＩ相部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、１２周期受けた（累積用量：１５００ｍｇ）。
【０２２６】
患者は、２０１６年７月に決定（２０１７年８月に検証）される場合に、３２週間のＰＲの最良効果を示した。患者は、グレード１のＡＥ：吐き気、足首のＰＳＮ、浮腫、疲労、断続的な神経障害、低マグネシウム血症、耳鳴、嘔吐、食欲不振、便秘、消化不良、低ナトリウム血症、指の神経障害、右大腿骨の痛み、グレード２のＡＥ：上腹部の痛み、頭痛（注入関連の）、及びグレード３のＡＥ：好中球数の減少を示した。患者は、ＰＤ後に２０１７年１月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコル（ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）を終了した。
【０２２７】
患者＃３４：
この患者は、２００８年８月に乳癌と診断された５５歳女性である。患者は、左側の乳房切除を行い、アジュバントエピルビシン＋ハーセプチン＋タモキシフェン＋ドセタキセル＋放射線／ビノレルビン＋ハーセプチン／ドセタキセル＋ハーセプチン／ラパチニブ＋カペシタビン／ＴＤＭ−１／エリブリン＋トラスツズマブ／パクリタキセル＋トラスツズマブ／レトロゾール＋トラスツズマブ／エピルビシン／エキセメスタン／カペシタビン＋トラスツズマブ／カルボプラチン＋トラスツズマブで治療された（１２の治療ラインが与えられた）。ＳＤは、最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（複数の肝転移１４７ｍｍ、ＰＳ１、正常ＣｒＥＤＴＡ）。
【０２２８】
２０１７年１月、この患者は、Ｈｅｒｌｅｖで３週間毎に１日目及び８日目に７５＋７５ｍｇの第ＩＩ相部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、４周期受けた（累積用量：５２５ｍｇ）。
【０２２９】
患者は、２０１７年４月に決定された（新規病変のため、患者が研究から外された場合には検証されない）ように、１２週間のＳＤの最良効果を示した。患者は、グレード１のＡＥ：振戦、胃の痛み、動悸、吐き気、低マグネシウム血症、四肢の浮腫、倦怠感、嘔吐、呼吸困難、目まい、膨張感、グレード２のＡＥ：貧血、疲労、倦怠感、吐き気、グレード３のＡＥ：不眠症、高コレステロール、及びＳＡＥ：グレード３のビリルビン血症を示した。患者は、ＳＡＥ及び新規病変のため、２０１７年４月にＬｉＰｌａＣｉｓプロトコル（ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）を終了した。
【０２３０】
患者＃３６（継続中）：
この患者は、２００９年８月に乳癌と診断された３９歳女性である。患者、乳房切除（右側）を行い、ネオアジュバントドセタキセル／アジュバントレトロゾール／放射線／カペシタビン＋ビノレルビン／タモキシフェン／エピルビシン／フルベストラント／パクチタキセルで治療された（７つの治療ラインが与えられた）。ＳＤは、最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（左側肺転移  ｍｍ、ＰＳ１、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２３１】
２０１７年３月、この患者は、Ｖｅｊｌｅで３週間毎に１日目及び８日目に７５＋７５ｍｇの第ＩＩ相部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、９周期受けている（累積用量：１３５０ｍｇ）。
【０２３２】
患者は、２０１７年６月に決定（２０１７年８月に検証）されたように、２８週間のＳＤの最良効果を示した。２４週間を超えるＳＤは、ＰＲへの応答状態を変化させる。患者は、グレード１のＡＥ：便秘、吐き気、閉口した耳道、舌のチクチク痛む感触を示した。グレード２、３、及び４のＡＥは観察されなかった。患者は、依然として、ＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルの状態にある（２０１７年１０月の値：ＰＳ０、正常を下回るＣｒ−ＥＤＴＡ）。
【０２３３】
患者＃３７（継続中）：
この患者は、２００６年５月に乳癌と診断された４０歳女性である。患者、乳房切除（右側）を行い、アジュバントドエピルビシン＋シクロホスファミド＋５−ＦＵ／タモキシフェン／放射線／ドセタキセル／レトロゾール／フルベストラント／ドセタキセル／カペシタビン／エリブリン／パクリタキセルで治療された（９つの治療ラインが与えられた）。ＳＤは、最良効果として観察された。患者は、ＬｉＰｌａＣｉｓ試験のための参加要件を満たした（肝転移  ＰＳ０、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ、ＡＬＴ／ＡＳＴ／５×ＵＬＮを上回るアルカリホスファターゼ）。
【０２３４】
２０１７年３月、この患者は、Ｖｅｊｌｅで３週間毎に１日目及び８日目に７５＋７５ｍｇの第ＩＩ相部分においてＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルに参加し、７周期受けている（累積用量：１０５０ｍｇ）。
【０２３５】
患者は、２０１７年６月に決定（２０１７年８月に検証）されたように、２０週間のＳＤの最良効果。患者は、グレード１のＡＥ：呼吸困難、疲労、食欲不振を示した。患者は、依然として、ＬｉＰｌａＣｉｓプロトコルの状態にある（２０１７年１０月の値：ＰＳ０、正常Ｃｒ−ＥＤＴＡ、正常ＡＬＴ／ＡＳＴ／アルカリホスファターゼ）。
【０２３６】
他の実施形態
上記明細書に記載した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。記載されるデバイス及び本発明の使用方法の種々の修正及び変形は、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明を特定の実施形態に関連して記載してきたが、特許請求された発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、当業者に明らかである本発明を実施するための記載の手法の様々な修正は、本発明の範囲内であると意図される。例えば、タンパク質、代謝産物のレベルを測定し、遺伝子変異及びＤＮＡコピー数の変更を特定することが予想され、全てが、患者の応答性を決定するために有用であろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2019131546.tif 000027
【図７】
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【配列表】
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【外国語明細書】
2019131546000001.pdf