(57)【要約】      （修正有）【課題】２型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物の提供。【解決手段】（Ａ）９０〜１１０重量部のマグネシウム、ここで、マグネシウム源はＭｇＯ、ＭｇＣｌ２および式ＭｇＣｌ２．ｎ(Ｈ２Ｏ)（式中、ｎは０より大きく６以下の実数の整数または分数である）で示される水和物より選択される形態で存在し、（Ｂ１）１８０〜１９０重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、（Ｂ２）１９．８〜２２．２重量部のベヘン酸グリセリル、（Ｃ１）１０〜１２重量部のラクトース、および（Ｃ２）１０〜１２重量部のコロイド状シリカを含むことを特徴とし、該組成物はまたコーティングを含み、該コーティングは腸溶性コーティングではないが胃レベルでのＭｇの溶解を遅くする保護コーティングである、マグネシウムを含有する組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
2型糖尿病の処置のための活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物と組み合わせる、2型糖尿病またはその合併症の1つの処置に用いるための、マグネシウムを含む組成物であって、マグネシウムを含有する該組成物は錠剤の形態で経口投与用の組成物であり、マグネシウムを含む徐放性マグネシウムマトリックス、親水性の遅延剤（B1）、疎水性の遅延剤（B2）、希釈剤として作用する不活性な充填剤（C1）、および滑沢剤として作用する不活性な充填剤（C2）を含む該組成物であって、該マトリックスは：
（A）90〜110重量部のマグネシウム、ここで、マグネシウム源はMgO、MgCl2および式MgCl2.n(H2O)（式中、nは0より大きく6以下の実数の整数または分数である）で示される水和物より選択される形態で存在し、
（B1）180〜190重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（B2）19.8〜22.2重量部のベヘン酸グリセリル、
（C1）10〜12重量部のラクトース、および
（C2）10〜12重量部のコロイド状シリカ
を含むことを特徴とし、
該組成物はまたコーティングを含み、該コーティングは腸溶性コーティングではないが胃レベルでのMgの溶解を遅くする保護コーティングである、該組成物。
【請求項２】
該コーティングが1以上の層を有するフィルムコーティングであることを特徴とする、請求項1に記載の用途のための組成物。
【請求項３】
該コーティングがマトリックスの重量に対して1.3〜7.5重量％を占めることを特徴とする、請求項2に記載の用途のための組成物。
【請求項４】
該コーティングが、
（a）セラックの単層フィルムコーティング、または
（b）各層がセラック、セルロースエーテル、およびそれらの混合物より選択される物質を含む二層フィルムコーティング、
であることを特徴とする請求項3に記載の用途のための組成物。
【請求項５】
該マグネシウムを含む組成物が：
（I）前記マグネシウム源すべてを含む均質構造である錠剤、あるいは
（II）（a）腸溶性であるか、または腸溶性殻に存在する、第1構造（または「内部」核）であって、該マグネシウム源より供されるマグネシウムの80％〜40％を含む該第1構造、および
（b）親水性であり、胃で溶解し、該マグネシウム源より供されるマグネシウムの20％〜60％を含む第2構造（または「外部」層）、
を含む複合構造である錠剤、
に相当する、請求項1〜4のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項６】
該組成物が：
（A）90〜110重量部のマグネシウム、ここで、該マグネシウム源がMgCl2.nH2Oであり、式中nが0より大きく6以下の実数であり、好ましくはnが2と6の間、より好ましくは3〜11/2であり、有利にはnが6/2、7/2、8/2、9/2または10/2、そして特に9/2であり、
（B1）180〜190重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（B2）19.8〜22.2重量部のベヘン酸グリセリル、
（C1）10〜12重量部のラクトース、および
（C2）10〜12重量部のコロイド状シリカ
を含むマトリックス；ならびに
（D）15〜45重量部の、セラック、セルロースエーテル、およびそれらの混合物より選択される物質
のフィルムコーティング、
を含んでなる、請求項1〜5のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項７】
該組成物を同時に、別々にまたは長期に渡たる方法で投与する、請求項1〜6のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項８】
2型糖尿病またはその合併症を処置するための、医薬的に許容される媒質中に、2型糖尿病を処置するための医薬活性物質を少なくとも1つ含む組成物であって、該活性物質が、インスリン分泌を刺激する薬剤、インスリン増感剤、グルコース生成を減少させる薬剤、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤およびアルファ-グルコシダーゼ阻害剤より選択される薬剤である、請求項1〜7のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項９】
2型糖尿病またはその合併症を処置するための医薬活性物質を少なくとも2つ含む2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物である、請求項1〜8のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項１０】
2型糖尿病の影響の減少、および／またはその合併症の少なくとも1つ、特に心血管疾患、高血圧、網膜症、腎症、うつ病および／または糖尿病性足潰瘍の処置を目的とする、請求項1〜9のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項１１】
2型糖尿病の合併症の少なくとも1つ、特に心血管疾患（例えば心拍障害、動脈炎、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、網膜症、腎症、糖尿病性足潰瘍またはうつ病の発現の遅延を目的とする、請求項1〜10のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項１２】
2型糖尿病の合併症の1つ、特に心血管疾患（例えば心拍障害、動脈炎、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、網膜症、腎症、うつ病および足潰瘍、より具体的に心血管疾患（例えば心拍障害、動脈炎、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、網膜症、腎症およびうつ病の進行または悪化を低下させることを目的とする、請求項1〜11のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項１３】
マグネシウムを含む組成物が、錠剤当たり50 mg〜100 mgのマグネシウムを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項１４】
100〜500 mg、好ましくは100〜200 mgのマグネシウムが1日当たり対象に投与されるように、マグネシウムを含む組成物が投与される、請求項1〜13のいずれかに記載の用途のための組成物。
【請求項１５】
特に朝および／または夜に、好ましくは朝または朝および夜に、1日当たり1〜10錠を投与するための請求項1〜14のいずれかに記載の用途のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物と組み合わせる、経口投与のための、マグネシウムを含む、2型糖尿病またはその合併症の処置に用いるための組成物に関する。マグネシウムを含む組成物は、より具体的に徐放性または持続性の錠剤の形態である。
【背景技術】
【０００２】
（先行技術）
先行技術を示す特許文献1〜4より、すでに以前提案されているマグネシウムの遅延放出を提供することを目的とする技術的解決法が知られている。
【０００３】
さらに、徐放性の経口マグネシウム組成物に関して、特許文献5〜7が知られている。
【０００４】
水和物、水和酸化物、炭酸塩、塩化物およびさらに他の塩の形態のマグネシウムは、広くフードサプリメントおよび薬剤の形態で用いられている。マグネシウムイオンMg2+は、ヒト体内のイオンバランスにおいてとても重要な役割を果たし；特にそれは、ヒトの代謝過程に関与する多くの酵素反応において役割を果たす。健常な個体の血漿中のマグネシウム濃度は、比較的一定であり、0.75〜0.96 mmol/lの総血清濃度の参照範囲である。副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシトニン、ビタミンD、グルカゴン、抗利尿ホルモン、アルドステロン、性ステロイドおよびインスリンを含む一定数のホルモンは、マグネシウムバランスに影響すると記載されている（非特許文献1  N E Sarisらの「マグネシウム  生理学的、臨床的および解析的態様の最新情報」）。インスリンは、ヘンレのループの上行枝におけるマグネシウムの腎臓再吸収を刺激する。それ故にインスリンの欠乏は、マグネシウム貯蔵を抑制するケトアシドーシスの発生に加えてマグネシウム輸送に直接影響する（非特許文献2  G A Quammeの「腎臓マグネシウムの対応：古くからある問題の理解に対する新たな知見」）。
【０００５】
多くの障害はマグネシウムの欠乏に関連し得て：うつ病、不安症、糖尿病、筋痙攣、痙攣、心血管障害、高動脈圧、不眠症および骨粗鬆症が挙げられる。マグネシウムは、ニューロン間の神経流束の伝達に活発に関与する。ヨーロッパで推奨されるマグネシウムの一日摂取量は、1日当たり375 mg（スポーツをする男性およびスポーツをする女性または妊娠中の女性はこの2倍）または代わりにkg体重当たり約6 mgと推定される。
【０００６】
薬剤またはフードサプリメントの形態でマグネシウムサプリメントを摂ることが普通である。これらは、様々な塩（例えば：塩化物、炭酸塩、ピドロ酸塩、アスパラギン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、トレオン酸塩）または酸化物を用いて、それらの組成物において1以上のこれらの塩と様々なガレヌス（galenical）形態（例えば液剤、ゲルカプセル剤、錠剤）で提供される。市場におけるこれら様々なガレヌス形態は、生物体におけるマグネシウム放出の様々なタイプを提供してもよく：速放、遅延放出またはその他の徐放が挙げられる。
【０００７】
体はマグネシウムを産出しない。それは、身体活動性およびストレスにすぐに応じてより多くまたはより少なく消費される。したがってそれは毎日の食事からおよび必要ならばこの食事へのサプリメントから摂らなければならない。マグネシウムの過剰な摂取は、自然に生物体により尿中に排泄される。したがってマグネシウムは蓄積しない。マグネシウムの多量摂取は、便通促進の効果またはその波及（pervative）効果さえ引き起こす。過剰マグネシウムにより生じる中毒は、子供においてまたは腎臓疾患を患う個体の場合起こり得る。
【０００８】
糖尿病（diabetes mellitus）またはより一般的な糖尿病（diabetes）は、内因性インスリンの有効性の欠乏または低下により生じる疾患である。膵臓が十分なインスリンを産出しないため（1型糖尿病）あるいは細胞が産出されたインスリンに正しく反応しないため（2型糖尿病）、この代謝性疾患は、血中の高い糖またはグルコース濃度により特徴付けられる。
【０００９】
多数の結果が、マグネシウムのより多量摂取は糖尿病の発症を低下させることができることを示唆する。Dongらにより行われたメタ分析は、マグネシウム摂取が2型糖尿病の発症のリスクに反比例し、これが用量依存的であることの根拠を提供することを可能にした（非特許文献3  Jia-Yi Dongらの「マグネシウム摂取および2型糖尿病の危険性：前向きコホート研究のメタ分析」）。これは、マグネシウムが糖尿病の予防に関与する栄養要素の1つであることを示唆する。したがってマグネシウムと糖尿病との関連は、すでに記載されている。研究は、遊離血漿および細胞内マグネシウムの平均濃度が糖尿病患者において一般集団より低いことを示している。低マグネシウム血症は、糖尿病でない個体の2.5％〜15％に比べて、2型糖尿病患者の13.5％〜47.7％において生じる。糖尿病の患者は、マグネシウム欠乏をしばしば示し、これはインスリン抵抗性（2型糖尿病を患う患者の特徴）に関連し得る。マグネシウムは食事性糖質に対するインスリン反応を向上させ、血中の糖濃度を制御することによりインスリンの作用を向上させることもまた知られている。
【００１０】
心血管疾患のような糖尿病の合併症に関して、MgCl2を含むマグネシウムサプリメントが低マグネシウム血症である糖尿病性高血圧の成人において血圧を低下させることを可能にすることを示している。
【００１１】
糖尿病により生じる網膜症に関して、網膜症の患者が網膜症でない患者より低い平均血漿マグネシウム濃度を示すことをいくつかの研究は示している（非特許文献4  P McNairらの「低マグネシウム血症、糖尿病性網膜症のリスクファクター」）。
【００１２】
腎症が最も多い糖尿病の合併症の1つである。血清で見られる比較的低いマグネシウム濃度が2型糖尿病の患者における腎機能のより急速な低下に関連し得るとされている（非特許文献5  P C Phamらの「2型糖尿病の患者における低い血清マグネシウムと腎機能間の因果関係をさらに詳しく見る」；非特許文献6  P C T Phamらの「低い血清マグネシウム濃度は2型糖尿病の患者における腎機能のより急速な低下に関連する」）。
【００１３】
研究者らは、2型糖尿病および低マグネシウム血症の高齢患者においてうつ病を処置するMgCl2の有効性および無毒性を示している（非特許文献7  Lazaro Barragan-Rodriguez、Martha Rodriguez-MoranおよびFernando Guerrero-Romeroの「2型糖尿病の高齢者でのうつ病の処置における経口マグネシウム補充の有効性および安全性：ランダム化同等性試験」）。
【００１４】
2型糖尿病の患者においてマグネシウム欠乏が存在し足潰瘍の存在に関係することも観察されている（非特許文献8  M Rodriguez-MoranおよびF Guerrero-Romeroの「2型糖尿病の対象における低血清マグネシウム濃度および足潰瘍」）。
【００１５】
したがってマグネシウムの飽満は、糖尿病の発症を遅らせること、その影響を低下させることおよび深刻なその合併症、例えば心血管疾患、網膜症、腎症、うつ病および足潰瘍、を潜在的に防止することを可能にし得ると考えることが合理的である。
【００１６】
それ故に、2型糖尿病の患者におけるマグネシウムサプリメントは、有益であり得る。しかしながら、高投与量のマグネシウムでの長期処置は、特に腎不全を患う患者において患者コンプライアンスに臨床的に関連する副作用を生じ得る。
【００１７】
糖尿病およびその合併症の分野において著しく進歩したにもかかわらず、糖尿病を処置に効果的であるとともに副作用および／または毒性作用を最小限にする新しい処置または薬物の併用を見つけることが依然必要である。糖尿病は管理できる慢性疾患である。該疾患は、従わなければならない厳しい食事制限での自由の喪失、安全の喪失（例えば低血糖発作）および予測できない合併症を示す。合併症の危険性を制限するために、綿密に糖尿病を管理することならびに処置および医者の助言に従うことが必要である。したがってマグネシウムは、糖尿病患者の生活の質を向上させることができ得る要素の1つである。しかしながら、多くのマグネシウムを基礎とする製剤または組成物（薬剤またはフードサプリメント）が現在の市場にあるが、それらすべてが糖尿病患者の要求に適し得るとは限らない。
【００１８】
この点において、特定のマグネシウムを基礎とする組成物および2型糖尿病またはその合併症を処置するための医薬活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物の組み合わせは、2型糖尿病およびその合併症のための特に有効な治療的処置を、特にマグネシウム摂取に関連する副作用を生じることなく得ることを可能にすることが本願出願人により同定された。糖尿病処置に作用しないこと、糖尿病に関連する生理学的パラメーターを向上させることに有効であること、マグネシウム欠乏を治す（具体的には血中ピークなしで一定なMg血漿濃度を可能にする）ために長期間用いられることができること、良好なバイオアベイラビリティを有すること、副作用がなく腸管濃度に忍容性が良好であること、腎臓によるMg排泄を低下させる化学的なガレヌス（galenical）製剤を有すること、ならびに腎症または腎不全の事象の場合の高マグネシウム血症の危険性を低下させることができる製剤を有することを特に可能にするため、以下に記載する組成物は多くの利点を有する。
【００１９】
したがって本願はマグネシウムを含む組成物を提供し、該組成物は特に、2型糖尿病の処置のための活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物と組み合わせる、2型糖尿病またはその合併症の1つの処置に用いるための、低用量で徐放性の組成物である。それ故にマグネシウムを含む特定の組成物は、副作用（特に血中のマグネシウムの過度の高用量によるもの）を生じることなく、体内のマグネシウム濃度を比較的一定に維持する（例えば、該処置にわたって、昼夜）ことを可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第01/22943号
【特許文献２】米国特許第6 887 492号
【特許文献３】米国特許第5 849 338号
【特許文献４】英国特許第1356097号
【特許文献５】欧州特許第0 542 979号
【特許文献６】国際公開第2004/105778号
【特許文献７】国際公開第2009/150323号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】N E Saris et al. Magnesium. An update on Physiological, Clinical and Analytical aspects, Clinica chimica acta; International Journal of Clinical Chemistry, 294 (2000), 1-26
【非特許文献２】G A Quamme, Renal Magnesium Handling: New insights in Understanding Old problems, Kidney International, 52 (1997), 1180-1195
【非特許文献３】Jia-Yi Dong et al. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: meta-analysis of prospective cohort studies, diabetes care, 34 (2011), 2116-2122
【非特許文献４】P McNair and others, ‘Hypomagnesemia, a Risk Factor in Diabetic Retinopathy', Diabetes, 27 (1978), 1075-1077
【非特許文献５】P C Pham and others, ‘The Link Between Lower Serum Magnesium and Kidney Function in Patients with Diabetes Mellitus Type 2 Deserves a Closer Look', Clinical nephrology, 71 (2009), 375-379
【非特許文献６】P C T Pham and others, ‘Lower Serum Magnesium Levels Are Associated with More Rapid Decline of Renal Function in Patients with Diabetes Mellitus Type 2', Clinical nephrology, 63 (2005), 429-436
【非特許文献７】Lazaro Barragan-Rodriguez, Martha Rodriguez-Moran and Fernando Guerrero-Romero, ‘Efficacy and Safety of Oral Magnesium Supplementation in the Treatment of Depression in the Elderly with Type 2 Diabetes: a Randomized, Equivalent Trial', Magnesium research: official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium, 21 (2008), 218-223
【非特許文献８】M Rodriguez-Moran and F Guerrero-Romero, ‘Low Serum Magnesium Levels and Foot Ulcers in Subjects with Type 2 Diabetes', Archives of medical research, 32 (2001), 300-303
【発明の概要】
【００２２】
本発明の第1態様によれば、提供されるものはマグネシウムを含む組成物であり、該組成物は特に、2型糖尿病の処置のための活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物と組み合わせる、2型糖尿病またはその合併症の1つの処置に用いるための、低用量で徐放性の組成物である。より具体的に該組成物は、同時に、別々にまたは長期に渡たる方法で投与される。
【００２３】
より具体的に、マグネシウムを含む組成物は、錠剤の形態で経口投与用の組成物であり、徐放性マグネシウムマトリックスを含み、これは特に核を形成し、該マトリックスはマグネシウム、親水性の遅延剤（B1）、疎水性の遅延剤（B2）、希釈剤として作用する不活性な充填剤（C1）、および滑沢剤として作用する不活性な充填剤（C2）を含むかまたは特にそれらからなり、該マトリックスは：
（A）90〜110重量部のマグネシウム、ここで、マグネシウム源はMgO、MgCl2および式MgCl2.n(H2O)（式中、nが0より大きく6以下の実数である）で示される水和物より選択される形態で存在し、
（B1）180〜190重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（B2）19.8〜22.2重量部のベヘン酸グリセリル、
（C1）10〜12重量部のラクトース、および
（C2）10〜12重量部のコロイド状シリカ
を含むかまたは特にそれらからなることを特徴とし、
該組成物はまたコーティングを含み、該コーティングは腸溶性コーティングではないが、胃レベルでのMgの溶解を遅くする保護コーティングである。
【００２４】
マトリックスのコーティング（すなわち裸錠のコーティング）は、腸溶性でない。一方でそれは、特に包装および貯蔵中、マトリックスの保護として作用し、そして他方ではそれは、胃レベルでのマグネシウムの放出を遅くする働きをする。特定の一実施態様によれば、それは90〜110重量部のMgの量に対して15〜75重量部（すなわち、マトリックス（すなわち裸錠）の重量に対して約1.3〜7.5重量％）を占める。
【００２５】
マグネシウムの溶解度（δ）（マグネシウム源より供される総マグネシウムに対する％として表される）は、インビトロで測定される。本発明によるコーティングされたマトリックスは、0.1N HCl媒質中で2 h後、60％以下、好ましくは20％と60％の間の溶解度δを提供する。
【００２６】
錠剤のインビトロにおける溶解速度全体を評価することが望まれるとき、溶解の標準的な系（本明細書において「溶解系A」と示す）（最初に0.1N HClの酸媒質［米国薬局方に従い900 mlが有利である］中でT = 0からT = 2 h（すなわち胃の通過時間におおよそ対応する処置）、その後pH 6.8の緩衝液[有利には900 ml]中でT = 2 hからT = 8 h）を、T = 2 h、T = 4 h、T = 6 hおよびT = 8 hの時間［すなわち小腸の通過時間におおよそ対応する処置（T = 2 hからT = 4 h）その後大腸の通過時間におおよそ対応する処置（T = 4 hからT = 8 h）］における溶解した活性物質の、この場合はマグネシウムの、累積量を測定するために用いる。この溶解速度は周囲環境温度（15〜25℃）から40℃までの温度で測定する。本発明において、コーティング錠およびその構成成分は、40℃における数カ月間の貯蔵に対しすべて安定であるので、溶解速度をヒトの体内温度と実質的に同様の温度条件下であるようにするため便宜上この場合は40℃で測定した。
【００２７】
本発明による組成物を用いるコーティング錠は：
・T = 2 hにおいて：δ≦60％、より具体的に：20％≦δ≦60％、好ましくは：25％≦δ≦58％；
・T = 4 hにおいて：δ≦85％、より具体的に：40％≦δ≦85％、好ましくは：45％≦δ≦82％；
・T = 6 hにおいて：δ≦98％、より具体的に：60％≦δ≦98％、好ましくは：80％≦δ≦95％；および
・T = 8 hにおいて：δ≦100％、より具体的に：90％≦δ≦100％、好ましくは：95％≦δ≦99.9％
という溶解プロファイルを有する。
【００２８】
したがって、本発明において用いられるマグネシウムを含む組成物は、「胃」の段階（T = 0からT = 2 h）においてゆっくりとした溶解速度で始まり［マグネシウム源によって投与されたマグネシウムに対するマグネシウムの溶解度（δ）が60％以下である］これによりマグネシウムが長期にわたる用量（drawn-out dose）で小腸に到達することを可能にし、一方で小腸においては低い速度で吸収され始め（T = 2 hからT = 4 h）、その後「大腸」の段階に到達する（T = 4 hからT = 8 h）との、溶解を有利に示す。それ故に本発明に従い用いられる組成物は、徐放性組成物であるという利点を有する。用語：マグネシウムの「徐放（sustained-release）」または「徐放（gradual-release）」はそれ故に、生物学的形態でのマグネシウムの持続放出に相当し、全部が錠剤の摂取から始まり8時間かけて生体に吸収される。
【００２９】
したがってマグネシウムを含む組成物は、回腸におけるMg2+の優先吸収（この部位におけるMg吸収は最大である）、およびゆっくり段階的な溶解（胃から大腸の範囲まで及んで計画されている）という利点を有する。Mg2+形態でのマグネシウムの放出は、胃から大腸までの消化管を通じ継続的して起こることが有利であり、一方マグネシウム（Mg2+形態のまま）の吸収は、十二指腸から大腸までの腸管全体にわたって起こり、その最大となる吸収は回腸（すなわち小腸の最後の部位）においてである。
【００３０】
本発明の特定の一態様によれば、組成物は、マグネシウムの経口投与のため、錠剤の形態で、徐放性を有して提供され、該組成物は
（A）90〜110重量部のマグネシウム、ここで、マグネシウム源は、式MgCl2.n(H2O)で示され、式中、nは0より大きく6以下の実数であり、好ましくはnは2と6の間、より好ましくは3〜11/2であり、有利にはnは6/2、7/2、8/2、9/2または10/2、そして特に9/2である水和物の形態で存在し、
（B1）180〜190重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（B2）19.8〜22.2重量部のベヘン酸グリセリル、
（C1）10〜12重量部のラクトース、および
（C2）10〜12重量部のコロイド状シリカ
を含むマトリックス（特に核を形成する）；ならびに
胃レベルでマグネシウムの放出を遅くするが腸溶性でない保護コーティング、
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図1は、投与後24時間を通しての2つの製剤、本発明による徐放製剤（50 mgのマグネシウムを含む2個の錠剤）および速放性の参照製品A（100 mgのマグネシウムを含む3個の錠剤）の、マグネシウムの尿中排泄をmgで表した図面である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
マグネシウムの吸収は、十二指腸から大腸の腸管全体にわたって起こり、回腸（すなわち小腸の最後の部位）においてが最適であり、食事のタイプによって通過時間が変化しているので、そしてT = 2 hでの上記溶解系Aにおいてまだ溶解していない投与されたMgがまだ存在するので、放出されたマグネシウム（Mg2+形態で）の適宜吸収され得る量は、本発明によれば、回腸に到達し、および腸壁を通過する。
【００３３】
本発明によれば、溶解速度は、（i）比較的ゆっくりおよび（ii）「胃」の段階で生じ次第徐々に生じる、Mg放出に従い得られる。これらの速度は一方は胃における（これにより腸溶性フィルムコーティングを禁じる）、および他方では小腸における、一定の溶解を示す。
【００３４】
本発明によるマトリックスおよびそのコーティングは、フードサプリメントに関するヨーロッパおよび国際的規則により禁止されている製品を全く含まない。特に、該マトリックスおよび該コーティングは、PCVおよびポリビニルピロリドンを含まない。
【００３５】
物質B1は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）である。それは、本明細書において医薬的または食品の用途に適している品質が用いられる。
【００３６】
物質B2は、ベヘン酸グリセリルであり、これは本質的にベヘン酸モノグリセリルおよびジグリセリルからなる混合物（他の名称：「モノ-ジグリセリドベヘネート」）であり、ヨーロッパの添加剤名称「E471」で知られている。該物質B2はまた、本明細書において医薬的または食品の用途に適している品質が用いられる。
【００３７】
本発明によれば、B1/B2の重量比は、180/22.2 = 8.1/1と190/19.8 = 9.6/1の間である。有利には、該重量比は8.5/1と9.3/1の間であることが推奨される。好ましくは、B1/B2の重量比は、8.7/1と9.2/1の間、例えば：8.8/1、9/1または9.15/1、となる。
【００３８】
ラクトース、構成成分C1、は有利には無水である。同様に、コロイド状シリカ、構成成分C2、は有利には無水である。実際には、本願に記載のマトリックス中のC1/C2の重量比は1/1に近いことが好ましく、1/1に等しいことがより好ましい。
【００３９】
本発明によるマグネシウムを含む組成物は：
（I）マグネシウム源すべてを含む均質構造である錠剤、あるいは
（II）（a）腸溶性であるか、または腸溶性殻に存在する、第1構造（または「内部」核）であって、マグネシウム源より供されるマグネシウムの80％〜40％を含む該第1構造、および
（b）親水性であり、胃で溶解し、マグネシウム源より供されるマグネシウムの20％〜60％を含む第2構造（または「外部」層）、
を含む複合（または異成分からなる）構造である錠剤、
に該当し得る。
【００４０】
本発明に従い用いられる錠剤はまた、腸溶性でないコーティングを含む。それは、（i）外部に対して、特に衝撃に対して、裸錠の構成成分を保護し、そして特に（ii）「胃」の段階でのMgの溶解を遅くする、作用をするフィルムコーティングである。このフィルムコーティングは、単層、二層、または三層を含んでなることができる。製造コストを制限するために、それを単層とすることが可能である。しかしながら、Mg溶解のより良好な制御とするためには、二層コーティングが推奨される。上記のとおり、マトリックスのコーティングは、90〜110重量部のMgを供給するマグネシウム源に対して15〜75重量部（すなわち、マトリックスの重量に対して約1.3〜7.5重量％）を一般的に占める。それは90〜110重量部のMgに対して、好ましくは15〜70重量部、より好ましくは15〜45重量部を占める。
【００４１】
本明細書で推奨されるコーティングのための物質は、セラックであり、そしてフィルム形成セルロースエーテル、例えばアルキルセルロース、すなわちより具体的にHPMCおよびヒドロキシプロピルセルロース（HPC）の混合物（特にニュートラテリック（Nutrateric）（登録商標）およびオパドライ（Opadry）（登録商標）の名称で売られている混合物）である。セラックの第1層およびアルキルセルロースの混合物の外層からなるコーティングを想定することも可能である。
【００４２】
実際には、
（a）セラックの単層フィルムコーティング（エタノール中50重量％を用い、溶媒はフィルムコーティング中に除く）、あるいは
（b）二層フィルムコーティング、各層がセラック、セルロースエーテル（具体的にはHPMCおよびHPC）、およびそれらの混合物より選択される物質を含む、
コーティングが推奨される。
【００４３】
二層コーティングを用いるとき、第1層（または内層）は、一般的にマトリックスの重量に対して0.5〜4重量％を占め、そして第2層（または外層）は、一般的にマトリックスの重量に対して0.5〜3.5重量％を占め、該二層は、全体でマトリックスの重量に対して1.3〜7.5重量％を占める。
【００４４】
本発明によれば、フィルムコーティング錠剤の形態で、徐々におよび継続的にマグネシウムを放出する組成物が推奨される。この組成物は有利には：
（A）90〜110重量部のマグネシウム、ここで、マグネシウム源はMgCl2.nH2Oであり、式中、nは0より大きく6以下の実数であり、好ましくはnは2と6の間、より好ましくは3〜11/2であり、有利にはnは6/2、7/2、8/2、9/2または10/2、そして特に9/2である、
（B1）180〜190重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（B2）19.8〜22.2重量部のベヘン酸グリセリル、
（C1）10〜12重量部のラクトース、および
（C2）10〜12重量部のコロイド状シリカ
を含むマトリックス（特に核を構成する）；ならびに
（D）15〜45重量部の、セラック、セルロースエーテル（特にHPMCおよびHPC）、およびそれらの混合物より選択される物質
のフィルムコーティング、
からなる。
【００４５】
本発明に従い用いられる組成物を、40℃未満の温度、好ましくは25℃以下の温度で貯蔵することが推奨される。
【００４６】
マグネシウムを含む組成物は、本発明に従い2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物と組み合わせて用いられる。
【００４７】
2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物は、本発明の特定の実施態様によれば、経口投与のための組成物である。
【００４８】
それは、医薬的に許容される媒質中に2型糖尿病またはその合併症を処置するための医薬活性物質を少なくとも1つ含む。
【００４９】
2型糖尿病を処置するための医薬活性物質は、特にインスリン分泌を刺激する薬剤、インスリン増感剤、グルコース生成を減少させる薬剤、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤およびアルファ-グルコシダーゼ阻害剤より選択され得る。
【００５０】
インスリン分泌を刺激する薬剤は、特にスルホニルウレアおよび「グリニド」より選択され得る。スルホニルウレアの例としては、特にカルブタミド（グルシドラル（Glucidoral）（登録商標））、グリベンクラミド/グリブリド（ダオニール（Daonil）（登録商標）、ユーグルカン（Eugluca）（登録商標））、グリボムリド（グルトリル（Glutril）（登録商標））、グリクラジド（ディアミクロン（Diamicron）（登録商標））、グリメピリド（アマリール（Amarel）（登録商標））およびグリピジド（グリベネス（Glibenese）（登録商標））が挙げられる。「グリニド」の例としては、特にレパグリニド（ノボノーム（NovoNorm）（登録商標））が挙げられる。
【００５１】
グルコース生成を減少させる薬剤は、一般的にビグアニドによって代表され、特にメトホルミン（グルコファージ（Glucophage）（登録商標）、スタジッド（Stagid）（登録商標））が挙げられる。
【００５２】
ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤として、特にサクサグリプチン、シタグリプチンリンおよびビダグリプチン（vidagliptin）が挙げられる。
【００５３】
インスリン増感剤は、主にチアゾリジンジオン（TZDs）によって代表される。特にピオグリタゾン（アクトス（Actos）（登録商標））またはロシグリタゾン（アバンディア（Avandia）（登録商標））が挙げられる。
【００５４】
アルファ-グルコシダーゼ阻害剤として、特にアカルボース（グルコール（Glucor）（登録商標））またはミグリトール（ジアスタボール（Diastabol）（登録商標））が挙げられる。
【００５５】
さらに糖尿病患者は、病的な心血管病態、特にアテローム性動脈硬化症の発症に関して危険がある集団であると知られている。これは、高脂血症または高コレステロール血症のような因子に対するより高い感受性が原因の1つである。したがって、血清中の低比重リポタンパク質コレステロール（LDL-コレステロール）濃度を低下させることは、この点において第一の治療方法である。低濃度の高比重リポタンパク質コレステロール（HDL-コレステロール）および／または高濃度のトリグリセリドを有する患者を同定するのにも重要である。具体的には、肝臓（VLDL）または腸（カイロミクロン）のいずれか由来のトリグリセリドリッチリポタンパク質は高い動脈硬化性の危険性を有することが示されている。
【００５６】
本発明の特定の一実施態様によれば、2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物は、脂質またはコレステロール濃度を減少させる化合物より選択される医薬活性物質を含んでもよく、例えば具体的にはPPARアルファアンタゴニスト、特にフィブラート（例えば：フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラートまたはゲムフィブロジル（gemfibrozyl））、HmGCoAの阻害剤（ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ）、例えばスタチン（例えば：アトルバスタチン、シンバスタチンまたはフルバスタチン）、コレステロール吸収阻害剤（例えば：エゼチミブまたはフィトステロール）、CETP（コレステロールエステル輸送タンパク質）阻害剤、例えばトルセトラピブ、ACAT（アシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、MTP（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質）阻害剤、胆汁酸-金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）などである。
【００５７】
本発明の別の特定の一実施態様によれば、2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物は、抗-高血圧のおよび低血圧の薬剤より選択される医薬活性物質を含んでもよく、例えばACE（アンジオテンシン-変換酵素）阻害剤（例えば：カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル）、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えば：ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エポサルタン（eposartan）、イルベサルタンなど）、ベータブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、利尿剤（例えば：フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorthiazide）、または抗アルドステロン）、血管拡張剤、例えばアルファ-受容体ブロッカー（例えばプラゾシンまたはウラピジル）またはミノキシジル、カルシウムチャネルブロッカー（例えば：ニフェジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチゼム（diltizem）またはベラパミル）などである。
【００５８】
2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物は、2型糖尿病またはその合併症を処置するための医薬活性物質を少なくとも2つ含んでもよい。したがって、2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物は、同一の剤形または別々の剤形で、メトホルミンおよびスルホニルウレア、ビグアニドまたはチアゾリジンジオンを含んでもよい。活性物質の組み合わせの例として：メトホルミン＋グリベンクラミド/グリブリド、メトホルミン＋グリピジド、メトホルミン＋ピオグリタゾン、メトホルミン＋ロシグリタゾン、メトホルミン＋シタグリプチン、およびメトホルミン＋ビダグリプチンの製剤が挙げられる。それ故に、2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物は、同一の剤形または別々の剤形で、特にインスリン分泌を刺激する薬剤、インスリン増感剤、グルコース生成を減少させる薬剤、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤より選択される上記で定義するとおりの2型糖尿病を処置する少なくとも1つの治療薬、および上記で定義するとおりの少なくとも1つの抗-高血圧のおよび低血圧の薬剤、例えばアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、を適宜含んでもよい。
【００５９】
2型糖尿病を処置するための多くの医薬製品がすでに市場にある。それらは一般的に経口投与される。
【００６０】
したがって本発明は、2型糖尿病の影響を処置すること、特に減少させること、および／またはその合併症の少なくとも1つ、特に心血管疾患、高血圧、網膜症、腎症、うつ病および／または糖尿病性足潰瘍、を処置することを可能にする。
【００６１】
本発明の一実施態様によれば、該組成物は、同時に、別々にまたは長期に渡たる方法で投与される。したがって組成物は、同時に（別々にではない）、または連続的に投与され得る。
【００６２】
用語「連続的な」は、長期にわたる、マグネシウムを含む組成物のおよび2型糖尿病またはその合併症を処置する医薬活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物の適用を意味することを意図する。したがって使用者は、数秒後または同日の数時間後、特に1時間から3日間までの範囲の期間内に、マグネシウムを含む組成物、および糖尿病またはその合併症を処置する医薬活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物を連続して投与できる。一の代替的方法によれば、第一に2型糖尿病またはその合併症を処置する医薬活性物質を含む組成物が投与され、そして第二にマグネシウムを含む組成物が投与される。別の一代替的方法によれば、第一にマグネシウムを含む組成物が投与され、そして第二に2型糖尿病またはその合併症を処置する医薬活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物が投与される。
【００６３】
2型糖尿病またはその合併症を処置する医薬活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物が、所定の処置に従い好ましくは経口で投与され、そして特にこの処置は、投与される活性物質および患者に依存する。
【００６４】
マグネシウムおよび上記のものを含む組成物は、一般的に50 mgと100 mgの間のマグネシウムを含む。1日当たり100〜500 mg、好ましくは100〜200 mgのマグネシウムが対象に投与されるようにこの組成物は投与されることが好ましい。1日当たり1〜10錠が、例えば朝および／または夜に、好ましくは朝または朝および夜に、投与されることが有利である。一実施態様によれば、1もしくは2錠、または4もしくは5錠までが、1日1回または2回投与されてもよい。別の特定の一実施態様によれば、錠剤が50 mgのマグネシウムを含むとき、有利には朝および／または夜に2〜4錠、好ましくは朝だけに2〜4錠、または代替方法として朝に1もしくは2錠および夜に1もしくは2錠が、1日当たり投与されてもよい。別の特定の一実施態様によれば、錠剤が100 mgのマグネシウムを含むとき、有利には朝および／または夜に1または2錠が1日当たり投与されてもよい。
【００６５】
一実施態様において、用語「処置」または「処置すること」は、2型糖尿病または特にその合併症の1つの改善または予防を意味する。別の一実施態様において、「処置」または「処置すること」は、処置される疾患または障害に関連する少なくとも1つの測定可能な身体のパラメーターの改善、予防または反転を意味し、これは、処置される対象においてまたは処置される対象により必ずしも認識できるものではない。別の一実施態様において、「処置」または「処置すること」は、2型糖尿病またはその合併症の1つの進行の阻害または鈍化を意味する。別の一実施態様において、「処置」または「処置すること」は、2型糖尿病の合併症の少なくとも1つ、特に心血管疾患（例えば心拍障害、動脈炎、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、網膜症、腎症、うつ病または糖尿病性足潰瘍、の発現の遅延を意味する。具体的には、糖尿病性足潰瘍の問題があるとき、本発明を、防止するため、発現を遅延させるため、または糖尿病性足潰瘍が発症する危険性を低下させるために適用できる。
【００６６】
一実施態様において、組成物は治癒措置として投与される。本明細書において「治癒」は、2型糖尿病の影響を低下させること、および／または2型糖尿病の合併症の1つ、特に心血管疾患（例えば心拍障害、動脈炎、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、網膜症、腎症、うつ病および足潰瘍、より具体的に心血管疾患（例えば心拍障害、動脈炎、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、網膜症、腎症およびうつ病、の進行または悪化を低下させることを意味する。
【００６７】
本発明の対象はまた、2型糖尿病またはその合併症の1つを処置する方法であり、ここで、マグネシウムを含む組成物は、上記に定義するとおり、2型糖尿病またはその合併症を処置する医薬活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物と組み合わせて2型糖尿病および適宜その合併症の1つを患う患者に投与され、該組成物は同時に（別々にではない）、または連続的に投与されることが可能である。
【００６８】
本発明の目的のため、用語「患者」または「対象」は、いずれかの哺乳類、より具体的に雄または雌のヒトを意味することを意図する。
【００６９】
本発明の他の利点および特徴は、以下の実施例を読むことでより明確に理解されるだろう。当然ながら、これら実施例は制限するものでは全くなく；説明の目的のみで提供される。
【００７０】
Mgの溶解速度の測定に関する試験を、40℃のインビトロにおいて上記系A：T = 0からT = 2 hにおいて0.1N HClの媒質、その後T = 2 hからT = 8 hにおいてpH 6.8の緩衝液の媒質、を用いて行った。
【実施例】
【００７１】
実施例1
次の処方（B1/B2重量比が9.15/1である）を有する錠剤（100 mgのマグネシウム用量を含む）を製造し、量/錠は錠剤の各構成成分の量（mgで表示）を示す。
【表１】
2019131589.tif 000002
これらの錠剤の溶解プロファイルは本願に記載のとおりである。
上記で詳細に記載のものと同等な錠剤を、MgCl2.6/2H2OおよびMgCl2.7/2H2Oで製造する。
【００７２】
実施例2
次の処方（B1/B2重量比が9.35/1である）を有する錠剤（100 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表２】
2019131589.tif 000003
これらの錠剤の溶解プロファイルは本願に記載のとおりである。
上記で詳細に記載のものと同等な錠剤を、MgCl2.10/2H2OおよびMgCl2.8/2H2Oで製造する。
【００７３】
実施例3
次の処方（B1/B2重量比が9.25/1である）を有する錠剤（100 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表３】
2019131589.tif 000004
これらの錠剤の溶解プロファイルは本願に記載のとおりである。
上記で詳細に記載のものと同等な錠剤を、MgCl2.6/2H2OおよびMgCl2.7/2H2Oで製造する。
【００７４】
実施例4
次の処方を有する錠剤（100 mgのマグネシウム用量を含む）を上記実施態様に従い調製した（B1/B2重量比が9.15/1である）。
【表４】
2019131589.tif 000005
これらの錠剤の溶解プロファイルは本願に記載のとおりである。
上記で詳細に記載のものと同等な錠剤を、MgCl2.7/2H2OおよびMgCl2.10/2H2Oで製造する。
【００７５】
実施例5
次の処方（B1/B2重量比が9.15/1である）を有する錠剤（100 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表５】
2019131589.tif 000006
これらの錠剤の溶解プロファイルは本願に記載のとおりである。
【００７６】
実施例6
実施例5の実施態様に従い、50 mgのマグネシウムを含み、各構成成分について前記実施例5に記載の対応する構成成分の半分である量を有する錠剤を製造する。
【００７７】
実施例7
次の処方（B1/B2重量比が9.15/1である）を有する錠剤（100 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表６】
2019131589.tif 000007
これらの錠剤の溶解プロファイルは本願に記載のとおりである。
上記で詳細に記載のものと同等な錠剤を、MgCl2.6/2H2OおよびMgCl2.7/2H2Oで製造する。
【００７８】
実施例8
実施例7の実施態様に従い、50 mgのマグネシウムを含み、各構成成分について前記実施例7に記載の対応する構成成分の半分である量を有する錠剤を製造する。
【００７９】
実施例9
次の処方（B1/B2重量比が8.8/1である）を有する錠剤（100 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表７】
2019131589.tif 000008
【００８０】
実施例10
次の処方（B1/B2重量比が9.15/1である）を有する錠剤（50 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表８】
2019131589.tif 000009
注（*）：裸錠の重量に対する重量パーセント
【００８１】
実施例11
上述した次の処方（B1/B2重量比が9.15/1である）を有する錠剤（50 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表９】
2019131589.tif 000010
注（*）：裸錠の重量に対する重量パーセント
これらの錠剤の溶解プロファイルは本願に記載のとおりである。
【００８２】
実施例12
次の処方（B1/B2重量比が9.15/1である）を有する錠剤（50 mgのマグネシウム用量を含む）を製造した。
【表１０】
2019131589.tif 000011
注（*）：裸錠の重量に対する重量パーセント
【００８３】
実施例13
臨床試験の目的は、2つの経口投与される製剤により供されるマグネシウムの相対的バイオアベイラビリティを評価することであり：50 mgのマグネシウム（塩化マグネシウム）を含む2個の錠剤、例えば本発明による実施例12に記載のもの、すなわち100 mgのマグネシウム成分のものを、参照製品、製品A（100 mgのマグネシウムを含む3個の速放錠）、すなわち300 mgのマグネシウム成分と、比較した。ランダム化臨床試験を、二重盲検クロスオーバー試験として健常な成人（男性）において実施した。試験に参加している各被験者は、投与する2つの期間の間で48時間間隔を空けて（ウォッシュアウト）試験される2個の製剤を投与された。
【００８４】
バイオアベイラビリティを評価する目的で、錠剤を服用後0と24時間の間で採取された尿中のマグネシウムを、体から排泄されたマグネシウムの量を測定するためにアッセイした。標準化された食事は同量のマグネシウムをすべての対象に供した。
【００８５】
結果
分析から除くことが正当化される普通とは異なるまたは異常なデータの部分が示されなかったため、すべての対象が結果の統計分析に含まれる。
【００８６】
試験の評価の主要な基準は、対象の体内に存在する総マグネシウムの分布の比較であり、すなわち対象の「基底」マグネシウムに、実施例12に記載の錠剤により供されるマグネシウムを加えられ、これが尿中にあり、参照製品と比較される。
【００８７】
マグネシウムの尿中排泄は、摂取後24時間の間連続的に採取された検体で測定され、73.3％（T0-T5 h）と96.8％（T0-T24 h）の間の検出力を有した一貫性のある結果を示した。
【００８８】
24時間後、マグネシウムの累積尿中排泄（すなわち「基底」マグネシウム＋吸収されたマグネシウム）は、本発明による錠剤により供される100 mgのマグネシウム成分の摂取後、100.53 mgであり、一方参照製品Aにより供される300 mgのマグネシウム成分の摂取後、117.68 mgである。
【００８９】
尿中マグネシウム
マグネシウムの尿中排泄は、製剤の摂取後24時間の間連続的に採取された検体で測定され、一貫性のある結果を示す。
【００９０】
この研究の統計的検出力は73％と97％の間であり、これは処置群間の何らかの差異を見るのに十分である対象数を意味する。
【００９１】
これらの結果は、図1に累積的に示されており、100 mgのマグネシウムを供する本発明による製剤（すなわち参照製品Aの提供（300 mg）より3倍少ない）は、尿中マグネシウム排泄が製品Aの場合にとても近くなることを可能にし；2つの投与間の200 mgの差は吸収されず、おそらく排泄物中に排泄されることを示す。
【００９２】
したがってマグネシウム吸収率は、参照製品より本発明による製剤で良い。
【００９３】
結論
マグネシウムの尿中排泄の比較に基づく（腸内吸収を反映する）この試験において、結果は、本発明による製剤が製品Aの製剤と比較して経口投与されたマグネシウムのより良好な「バイオアベイラビリティ」を得ることを可能にすることを示す。
【００９４】
より良好なバイオアベイラビリティ−より良好な吸収率
試験の結果は、尿中に排泄された量が本発明による製剤により供される100 mgと製品Aにより供される300 mgで実質的に同じであることを示し、そして吸収率が本発明による製剤で3倍高いことおよび差異（約200 mg）が吸収されずそれ故に排泄物中に排泄されることを示唆する。
【００９５】
腸内耐性の改善
マグネシウム量がより多く腸内に放出されるほど、吸収されないマグネシウムイオンが原因で、炎症の潜在的な危険性が増加する。この炎症は、消化系障害、例えば胃痛、下痢、悪心など、の可能性を生じ得る。したがって本発明による製剤は、低用量およびより良好な吸収率により、これらの副作用の危険性を大いに減少させ得る。
【００９６】
本発明の製剤によるより良好なバイオアベイラビリティ
本発明による製剤により供される100 mgのマグネシウムは、摂取後48時間の間に採取された尿中で見られ、それ故に優れたバイオアベイラビリティ、長期間最適なマグネシウム血症を維持できることを示唆する。
【００９７】
したがって、100 mgの用量で投与される本発明による製剤は、300 mgの用量を含む参照製品Aと比較して、より良好なバイオアベイラビリティ、およびマグネシウムのより良好な消化系耐性を可能にし、これは2型糖尿病またはその合併症の少なくとも1つを有するかまたは有し得る対象に対して特に有益である。実際に本発明による製剤は、実質的にすべての嚥下されたMgが参照製品より3倍少ない量で体内に吸収されることができ、これはより良好な腸および腎臓耐性を獲得することを可能にする。
【００９８】
実施例14
2型糖尿病を処置する医薬活性物質を少なくとも1つ含む経口投与のための医薬組成物は、例えば前述したものより選択され、具体的には：グルコファージ（登録商標）、メトホルミンバイオガラン（Metformin Biogaran）（登録商標）、スタジッド（登録商標）、ガルバス（Galvus）（登録商標）（活性物質のINN：ビダグリプチン）、グルシドラル（登録商標）（活性物質のINN：カルブタミド）、ダオニール（活性物質のINN：グリベンクラミド）、アマリール（登録商標）（活性物質のINN：グリメピリド）、ディアミクロン（登録商標）（活性物質のINN：グリカジド（glicazide））、ノボノーム（登録商標）（活性物質のINN：レパグリニド）、アクトス（登録商標）（活性物質のINN：ピオグリタゾン）、アバンディア（登録商標）（活性物質のINN：ロシグリタゾン）、グルコール（登録商標）（活性物質のINN：アカルボース）、もしくはジアスタボール（登録商標）（活性物質のINN：ミグリトール）、または活性物質の組み合わせ、例えばグルコバンス（Glucovance）（登録商標）（活性物質のINN：メトホルミン＋グリベンクラミド）、コンペタクト（Competact）（登録商標）（活性物質のINN：メトホルミン＋ピオグリタゾン）、ジャヌメット（Janumet）（登録商標）（活性物質のINN：メトホルミン＋シタグリプチン）、ユークレア（Eucreas）（登録商標）（活性物質のINN：メトホルミン＋ビダグリプチン）のブランド名で売られている。
【００９９】
したがって本発明によれば、これらの製剤は、医師の処方箋に従い実施例1〜12の1つに記載の錠剤と組み合わせて投与され得る。マグネシウムを含むこれらの製剤は、1日当たり100〜500 mgのマグネシウムが対象に投与されるように投与されることが好ましい。1日当たり1〜10錠が、例えば朝および／または夜に、好ましくは朝または朝および夜に、投与されることが有利である。一実施態様によれば、1もしくは2錠、または4もしくは5錠までが、1日1回または2回投与され得る。別の特定の一実施態様によれば、錠剤が50 mgのマグネシウムを含むとき、有利には朝および／または夜に2〜4錠、好ましくは朝のみに2〜4錠、または代替的方法として朝に1もしくは2錠および夜に1もしくは2錠が1日当たり投与され得る。別の特定の一実施態様によれば、錠剤が100 mgのマグネシウムを含むとき、有利には朝および／または夜に1〜2錠が1日当たり投与され得る。
【図１】
2019131589.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月8日(2019.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2型糖尿病の処置のための活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物と組み合わせる、2型糖尿病の合併症の少なくとも1つの発現の遅延のため、または2型糖尿病の合併症の1つの進行または悪化を低下させるための処置に用いるための、マグネシウムを含む組成物であって、
該2型糖尿病の合併症が、心血管疾患（例えば心拍障害、動脈炎、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、網膜症、腎症、および糖尿病性足潰瘍からなる群から選択され、
マグネシウムを含有する該組成物が、錠剤の形態で経口投与用の組成物であり、マグネシウムを含む徐放性マグネシウムマトリックス、親水性の遅延剤（B1）、疎水性の遅延剤（B2）、希釈剤として作用する不活性な充填剤（C1）、および滑沢剤として作用する不活性な充填剤（C2）を含む該組成物であって、該マトリックスは：
（A）90〜110重量部のマグネシウム、ここで、マグネシウム源はMgO、MgCl2および式MgCl2.n(H2O)（式中、nは0より大きく6以下の実数の整数または分数である）で示される水和物より選択される形態で存在し、
（B1）180〜190重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（B2）19.8〜22.2重量部のベヘン酸グリセリル、
（C1）10〜12重量部のラクトース、および
（C2）10〜12重量部のコロイド状シリカ
を含むことを特徴とし、
該組成物はまたコーティングを含み、該コーティングは腸溶性コーティングではないが胃レベルでのMgの溶解を遅くする保護コーティングであり、100〜200 mgのマグネシウムが1日当たり対象に投与されるように、マグネシウムを含む組成物が投与される、該組成物。
【請求項２】
該コーティングが1以上の層を有するフィルムコーティングであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
該コーティングがマトリックスの重量に対して1.3〜7.5重量％を占めることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
該コーティングが、
（a）セラックの単層フィルムコーティング、または
（b）各層がセラック、セルロースエーテル、およびそれらの混合物より選択される物質を含む二層フィルムコーティング、
であることを特徴とする請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
該マグネシウムを含む組成物が：
（I）前記マグネシウム源すべてを含む均質構造である錠剤、あるいは
（II）（a）腸溶性であるか、または腸溶性殻に存在する、第1構造（または「内部」核）であって、該マグネシウム源より供されるマグネシウムの80％〜40％を含む該第1構造、および
（b）親水性であり、胃で溶解し、該マグネシウム源より供されるマグネシウムの20％〜60％を含む第2構造（または「外部」層）、
を含む複合構造である錠剤、
に相当する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項６】
該組成物が：
（A）90〜110重量部のマグネシウム、ここで、該マグネシウム源がMgCl2.nH2Oであり、式中nが0より大きく6以下の実数であり、好ましくはnが2と6の間、より好ましくは3〜11/2であり、有利にはnが6/2、7/2、8/2、9/2または10/2、そして特に9/2であり、
（B1）180〜190重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（B2）19.8〜22.2重量部のベヘン酸グリセリル、
（C1）10〜12重量部のラクトース、および
（C2）10〜12重量部のコロイド状シリカ
を含むマトリックス；ならびに
（D）15〜45重量部の、セラック、セルロースエーテル、およびそれらの混合物より選択される物質
のフィルムコーティング、
を含んでなる、請求項1〜5のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項７】
該組成物を同時に、別々にまたは長期に渡たる方法で投与する、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
2型糖尿病またはその合併症を処置するための、医薬的に許容される媒質中に、2型糖尿病を処置するための医薬活性物質を少なくとも1つ含む医薬組成物であって、該活性物質が、インスリン分泌を刺激する薬剤、インスリン増感剤、グルコース生成を減少させる薬剤、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤およびアルファ-グルコシダーゼ阻害剤より選択される薬剤である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項９】
2型糖尿病またはその合併症を処置するための医薬活性物質を少なくとも2つ含む2型糖尿病またはその合併症を処置するための組成物である、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
マグネシウムを含む組成物が、錠剤当たり50 mg〜100 mgのマグネシウムを含む、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１１】
特に朝および／または夜に、好ましくは朝または朝および夜に、1日当たり1〜10錠を投与するための請求項1に記載の組成物。