(57)【要約】【課題】医薬品として使用可能な化合物Ａの新規結晶の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．９４°、８．５０°、１０．２７°、１２．３０°、１２．８３°、１３．９３°、１７．１９°、１９．０４°、２０．５７°及び２３．９４°の特徴的なピークを有することを特徴とする、（Ｒ）−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸  カルシウムのIV型結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．９４°、８．５０°、１０．２７°、１２．３０°、１２．８３°、１３．９３°、１７．１９°、１９．０４°、２０．５７°及び２３．９４°の特徴的なピークを有することを特徴とする、（Ｒ）−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸  カルシウムのIV型結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が８．０７°、９．０１°、１０．６２°、１２．５８°、１３．８５°、１７．５３°、１８．７１°、２０．２６°、２０．５１°及び２２．１３°の特徴的なピークを有することを特徴とする、（Ｒ）−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸  カルシウムのＩ型結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．７０°、１０．２３°、１１．７４°、１２．４６°、１３．６５°、１５．３１°、１６．８２°、１９．０１°、１９．８４°及び２２．９７°の特徴的なピークを有することを特徴とする、（Ｒ）−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸  カルシウムのII型結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．２１°、７．６６°、９．５２°、１５．３３°、１７．４８°、１８．８８°、１９．６３°、２０．８７°、２１．４８°及び２２．８４°の特徴的なピークを有することを特徴とする、（Ｒ）−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸  カルシウムのIII型結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の結晶を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定で高純度な１，５−ベンゾジアゼピン化合物の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，５−ベンゾジアゼピン誘導体は、強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに胃酸分泌抑制作用を有し、これらの作用が関与する疾患、例えば消化性潰瘍治療薬等として有用であることが知られている（特許文献１）。当該１，５−ベンゾジアゼピン誘導体のうち、Ｒ−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸  カルシウム（以下、化合物Ａ）は、特にガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用及び胃酸分泌抑制作用が強く、高湿度条件下での安定性も高いことが知られている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第３９９９８１９号公報
【特許文献２】特許第３９２２０２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物Ａは、特許文献２の実施例１（工程６）に記載のように、Ｒ−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸（化合物Ａフリー体）をエタノールに懸濁し、アンモニア水を加えてアンモニウム塩とし、これに塩化カルシウムを加えてカルシウム塩とし、水を加えて析出した粉末を取得している。かくして得られた化合物Ａは、非晶質の粉末であった。
この化合物Ａの非晶質粉末は、安全性や安定性は良好であるものの、簡便な手段による高純度化が困難である、均一性を保持することが困難である等の問題がある場合が多い。
【０００５】
従って、本発明の課題は、医薬品として使用可能な化合物Ａの新規結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、化合物Ａの結晶を得るべく種々の溶媒を用いて結晶化を試みた。トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン等の除去し得る溶媒を用いて結晶化を試みたが、化合物Ａの結晶を得ることはできなかった。さらに、化合物Ａをメタノール、エタノール又はイソプロパノールのアルコールを用いて結晶化を試みたところ、化合物ＡのＩ型結晶、II型結晶及びIII型結晶が得られることを見出した。また、得られた結晶を、常圧下で熱をかけずに乾燥した場合、結晶形が変化し、化合物ＡのIV型結晶が得られることを見出した。また、得られた化合物Ａの結晶は、通常の保存条件では長期間安定であり、医薬品原体として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。
【０００８】
〔１〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．９４°、８．５０°、１０．２７°、１２．３０°、１２．８３°、１３．９３°、１７．１９°、１９．０４°、２０．５７°及び２３．９４°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物ＡのIV型結晶。
〔２〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が８．０７°、９．０１°、１０．６２°、１２．５８°、１３．８５°、１７．５３°、１８．７１°、２０．２６°、２０．５１°及び２２．１３°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物ＡのＩ型結晶。
〔３〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．７０°、１０．３２°、１１．７４°、１２．４６°、１３．６５°、１５．３１°、１６．８２°、１９．０１°、１９．８４°及び２２．９７°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物ＡのII型結晶。
〔４〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．２１°、７．６６°、９．５２°、１５．３３°、１７．４８°、１８．８８°、１９．６３°、２０．８７°、２１．４８°及び２２．８４°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物ＡのIII型結晶。
〔５〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物Ａの結晶は、通常の条件において安定性が良好であり、高純度化が容易であり、製剤化する際の操作性が良好であり、医薬品原料として特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物Ａの非晶質粉末の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図２】化合物ＡのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図３】化合物ＡのII型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図４】化合物ＡのIII型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図５】化合物ＡのIV型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図６】化合物ＡのIV型結晶の保存安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
化合物Ａ（（Ｒ）−（−）−３−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド〕安息香酸  カルシウム）は、次の構造式を有し、特許文献１記載の方法により製造できる。
【００１２】
【化１】
2019131467.tif 000002
【００１３】
本発明の化合物ＡIV型結晶
【００１４】
本発明の化合物ＡIV型結晶の水の含有量は、化合物Ａ１モルに対して１〜６モルである。
【００１５】
本発明の化合物ＡIV型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、７．９４°、８．５０°、１０．２７°、１２．３０°、１２．８３°、１３．９３°、１７．１９°、１９．０４°、２０．５７°及び２３．９４°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図５の粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ±０．２°）を有する。
【００１６】
本発明の化合物ＡＩ型結晶、II型結晶又はIII型結晶中のメタノール、エタノール又はイソプロパノールの含有量は、化合物Ａ１モルに対し１〜４モルである。
【００１７】
本発明の化合物ＡＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が８．０７°、９．０１°、１０．６２°、１２．５８°、１３．８５°、１７．５３°、１８．７１°、２０．２６°、２０．５１°及び２２．１３°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図２の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００１８】
本発明の化合物ＡII型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．７０°、１０．３２°、１１．７４°、１２．４６°、１３．６５°、１５．３１°、１６．８２°、１９．０１°、１９．８４°及び２２．９７°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図３の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００１９】
本発明の化合物ＡIII型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が７．２１°、７．６６°、９．５２°、１５．３３°、１７．４８°、１８．８８°、１９．６３°、２０．８７°、２１．４８°及び２２．８４°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図４の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００２０】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるピーク値は、測定機器により、もしくはピークの読み取り条件等の測定条件により、多少の誤差を生じることがある。本明細書においてピーク値は、±０．２°程度の範囲で測定誤差を有し得る。
【００２１】
本発明の結晶の純度は９０％以上であるのが好ましく、９５％以上であるのがより好ましく、９８％以上であるのが特に好ましい。
【００２２】
本発明の前記結晶は、加熱することにより非晶質化するので、融点は測定できない。
【００２３】
本発明の結晶のうち、Ｉ型結晶、II型結晶及びIII型結晶は、（１）化合物Ａをメタノール、エタノール又はイソプロパノールに加熱溶解後冷却して結晶を析出させ、得られた結晶を減圧乾燥する方法；又は（２）化合物Ａフリー体（（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸）をメタノール、エタノール又はイソプロパノールに懸濁し、水酸化ナトリウム等のアルカリを添加後、カルシウム化合物のメタノール、エタノール又はイソプロパノール溶液を添加し、化合物Ａを析出させる方法により製造することができる。
【００２４】
（１）の方法において、析出した結晶を減圧乾燥すれば、化合物ＡのＩ型結晶、II型結晶又はIII型結晶が得られる。しかし、ここで析出した結晶を４０℃以上に加熱すると、結晶は非晶質化する。（２）の方法においても、析出した化合物Ａの結晶を減圧乾燥すれば、化合物ＡのＩ型結晶、II型結晶又はIII型結晶が得られるが、４０℃以上に加熱すると、結晶は非晶質化する。減圧乾燥条件は、３０℃以下が好ましい。
【００２５】
本発明の化合物ＡIV型結晶は、化合物Ａをメタノール、エタノール又はイソプロパノールに加熱溶解後冷却し結晶を析出させ、得られた結晶を常圧下４０℃以下で乾燥することにより製造できる。ここで、析出した結晶を減圧乾燥すれば前記のＩ型結晶、II型結晶又はIII型結晶となり、４０℃以上に加熱して乾燥すると非晶質化する。また、乾燥温度は４０℃以下が好ましく、３０℃以下がより好ましい。
【００２６】
本発明の化合物Ａの結晶は、通常の条件で長期間保存しても安定であり、製剤化等の操作性が良好であり、医薬品原料として有用である。このうち、化合物ＡのIV型結晶が医薬品原料として特に好ましい。
【００２７】
本発明の結晶は、優れたガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用及び胃酸分泌抑制作用を有するので例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群などの治療、緩和、予防などに有用である。さらに、ガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用に関与する疾患、例えば空洞Ｇ細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候などの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などにも有用である。
【００２８】
本発明の結晶は、薬学的に許容される担体や補助剤を配合して、経口的にも非経口的にも投与することができる。経口投与形態としては、本発明の結晶を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。
非経口投与の形態としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤などと組み合わせることにより注射用液剤とすることができ、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
【００２９】
本発明結晶の投与量は、その製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異なるが、通常成人に対する１日の経口投与量は１〜１０００ｍｇであり、好ましくは５〜５００ｍｇである。投与方法としては、１日１回又は２〜３回に分けて投与することが好ましい。
【実施例】
【００３０】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００３１】
参考例１（特許文献２実施例１）
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  １水和物２２．０ｇをエタノール２２０ｍＬに懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水２６．４ｍＬを加え溶解した。反応液に塩化カルシウム３．０５ｇの水溶液２２ｍＬを加え３０分間撹拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水：エタノール＝２：１の混合溶媒で洗浄することにより、化合物Ａ粉末２１．０ｇを得た。
【００３２】
得られた粉末の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。
図１から、特許文献２実施例１で得られた化合物Ａは非晶質であった。
【００３３】
参考例２
化合物Ａ非晶質体を、トルエン、トルエン−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル−イソプロピルエーテル、アセトニトリル、アセトニトリル−エタノール又は塩化メチレンに溶解又は懸濁し、冷却して結晶化を試みた。しかし、得られた粉末は全て非晶質体であり、結晶化できなかった。
【００３４】
実施例１
化合物Ａ非晶質体２０．０ｇをメタノール２５３ｍＬに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥した。
【００３５】
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.17(12H,d), 3.19-3.29(4H,m), 3.37-3.44(2H,m), 4.07-4.16(4H,br), 4.34-4.43(4H,m), 5.12(2H,d), 6.75(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.15(2H,t), 7.22-7.29(4H,m), 7.50-7.56(4H,m), 7.88(2H,s), 9.15(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2935, 2361, 1648, 1553, 1497, 1388, 1219, 776
【００３６】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示す。ＮＭＲ、ＩＲ及び図２より、得られた結晶は、化合物ＡＩ型結晶であった。
【００３７】
実施例２
化合物Ａ非晶質体５０．０ｇをメタノール２５０ｍＬに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した後、水で洗浄した。得られた湿結晶を常圧下３０℃以下で乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.29(4H,m), 3.35(12H,s), 3.37-3.44(2H,m), 4.34-4.43(4H,m), 5.13(2H,d), 6.74(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.16(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.87(2H,s), 9.12(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2934, 2360, 1652, 1553, 1497, 1388, 1219, 777
【００３８】
ＮＭＲ、ＩＲ及び図５より得られた結晶は、化合物ＡIV型結晶であった。
【００３９】
実施例３
化合物Ａ非晶質体５０．０ｇをエタノール２５０ｍＬに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06(9H,t), 1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.29(4H,m), 3.37-3.48(8H,m), 4.34-4.43(7H,m), 5.13(2H,d), 6.74(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.16(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.86(2H,s), 9.11(2H,s) 
IR(KBr)cm-1 : 2934, 2361, 1653, 1550, 1497, 1388, 1219, 777
【００４０】
ＮＭＲ、ＩＲ及び図３より、得られた結晶は、化合物ＡII型結晶であった。
【００４１】
実施例４
化合物Ａ非晶質体５０．０ｇをエタノール２５０ｍＬに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた湿結晶を常圧下３０℃以下で乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは図５と同じであった。
【００４２】
1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲは実施例２と同じであった。ＮＭＲ、ＩＲ及び図５より、得られた結晶は、化合物ＡIV型結晶であった。
【００４３】
実施例５
化合物Ａ非晶質体５０．０ｇをイソプロパノール（ＩＰＡ）３８０ｍＬに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した。析出した結晶をろ取し、ＩＰＡで洗浄し、湿結晶を得た。これを減圧乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(24H,d), 1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.28(4H,m), 3.37-3.45(2H,m), 3.72-3.83(4H,m), 4.33-4.43(8H,m), 5.13(2H,d), 6.71(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.15(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.84(2H,s), 9.07(2H,s) 
IR(KBr)cm-1 : 2933, 2361, 1653, 1553, 1498, 1394, 1219, 769
【００４４】
ＮＭＲ、ＩＲ及び図４より、得られた結晶は、化合物ＡIII型結晶であった。
【００４５】
実施例６
化合物Ａフリー体１０．０ｇをメタノール１１４ｍＬに懸濁し、３０％水酸化ナトリウム水溶液２．４９ｇ滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物１．３９ｇをメタノール１２．６ｍＬに溶解した。これらを混合し溶解した。析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧乾燥して化合物ＡＩ型結晶を得た。
【００４６】
実施例７
化合物Ａフリー体１０．０ｇをエタノール５１ｍＬ及び水４ｍＬに懸濁し、３０％水酸化ナトリウム水溶液２．４９ｇ滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物２．６２ｇをエタノール７６ｍＬ及び水５ｍＬに溶解した。これらを混合した。析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した後、減圧乾燥して化合物ＡII型結晶を得た。
【００４７】
実施例８
化合物Ａフリー体１０．０ｇをイソプロパノール（ＩＰＡ）３８ｍＬ及び水８ｍＬに懸濁し、３０％水酸化ナトリウム水溶液２．４９ｇ滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物２．６２ｇをＩＰＡ８０ｍＬ及び水９．５ｍＬに溶解した。これを混合し、撹拌し、析出した結晶をろ取し、８０％ＩＰＡ水溶液で洗浄した。減圧乾燥して化合物ＡIII型結晶を得た。
【００４８】
参考例３
実施例１、３及び５で得られた化合物ＡのＩ型結晶、II型結晶又はIII型結晶を４０℃以上に加熱したところ、結晶はいずれも非晶質に変化した。
【００４９】
実施例９
化合物ＡのIV型結晶と非晶質について過酷安定性試験６０℃／７５％ＲＨ  ４Ｗまでの保存期間中の分解物増加量を比較した（図６）。IV型結晶は非晶質より安定性に優れていた。なお、分解物量は、ＨＰＬＣ法により測定した。
【図１】
2019131467.tif 000003
【図２】
2019131467.tif 000004
【図３】
2019131467.tif 000005
【図４】
2019131467.tif 000006
【図５】
2019131467.tif 000007
【図６】
2019131467.tif 000008