(57)【要約】【課題】皮膚透過性と低皮膚刺激性のバランスが取れた製剤を提供すること。【解決手段】コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩及びグアニジン−イソステアリン酸塩からなる群から選択される少なくとも一つの塩と、トリカプリリンを含む、経皮吸収促進剤。【選択図】図１
2019131480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩及びグアニジン−イソステアリン酸塩からなる群から選択される少なくとも一つの塩と、
トリカプリリン
を含む、経皮吸収促進剤。
【請求項２】
コリン−イソステアリン酸（１：２）塩、グアニジン−オレイン酸（１：１）塩及びグアニジン−イソステアリン酸（１：１）塩からからなる群から選択される少なくとも一つと、
トリカプリリン
を含む、経皮吸収促進剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤と、活性成分を含む経皮製剤。
【請求項４】
前記活性成分のＬｏｇＰが３．５以下である、請求項３に記載の経皮製剤。
【請求項５】
以下の（Ａ）〜（Ｃ）の少なくとも一つの工程を含む塩製造工程と、
前記工程で得られた塩をトリカプリリンで希釈する工程と、
含む、経皮吸収促進剤の製造方法。
（Ａ）：コリンの炭酸塩又は重炭酸塩と、イソステアリン酸を混合してコリン−イソステアリン酸塩を製造する工程。
（Ｂ）：グアニジンの炭酸塩又は重炭酸塩と、オレイン酸を混合してグアニジン−オレイン酸塩を製造する工程。
（Ｃ）：グアニジンの炭酸塩又は重炭酸塩と、イソステアリン酸を混合してグアニジン−イソステアリン酸塩を製造する工程。
【請求項６】
カチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩と、脂肪酸を混合してカチオン成分と脂肪酸の塩を製造する工程と、
前記工程で得られた塩をトリカプリリンで希釈する工程と、
を含む、経皮吸収促進剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、化粧品、医薬部外品等の用途において、活性成分（生理活性を示す物質）を人間やその他の動物の皮膚を通して吸収（経皮吸収）させる際の吸収性（皮膚吸収性、経皮吸収性）を高めるために使用される経皮吸収促進剤に関する。
さらに、本発明は、このような経皮吸収促進剤を含む経皮製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の人への投与方法としては、経口、注射が一般的であったが、近年は経皮の研究開発が盛んである。経皮製剤は、経口製剤に対して、肝臓での初回通過効果によるバイオアベイラビリティの低下の回避や、嚥下障害のある高齢者や小児のコンプライアンスの向上等の利点を有し、注射製剤に対して、侵襲性の低減、長期に渡り薬剤の血中濃度を一定にできる等の利点を有しているためである。
【０００３】
特許文献１には、分子量が５０〜１２０、融点が５０〜３５０℃である塩基性官能基含有化合物と、ＬｏｇＰが−４〜７．３である酸性官能基含有化合物との等モル塩であるイオン液体を含む経皮吸収促進剤を用いて、皮膚の角質層のバリア機能を低下させ、これにより活性成分の皮膚への浸透を高めることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０６８３３６号のパンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１の経皮吸収促進剤は、難溶性の活性成分だけでなく、水溶性の活性成分に対しても高い皮膚透過効果を与える。しかしながら、経皮吸収促進剤を用いて薬物の皮膚透過効果を得るということは、皮膚、特に角質層のバリア機能を弱めるものであり、実質的には皮膚の角質層に対してダメージを与え、体外からの物質透過を促進させやすくしている。そのため、高い皮膚透過効果を与える経皮吸収促進剤は、皮膚に対する損傷性が強く、肌荒れやかぶれを引き起こす可能性が高い。
一方、皮膚へのダメージを軽減するために刺激性の低い吸収促進剤を用いると、薬物の皮膚透過性が低下し、十分な治癒効果が得られなくなる。
そのため、皮膚透過性と低皮膚刺激性のバランスが取れた製剤を得ることが困難であった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上述した課題を解決すべく鋭意検討した結果、イオン液体である特定の塩を、特定の化合物と組み合わせて用いると、各種活性成分（例えば、アシクロビル、ミゾリビン、メトトレキサート、オキシコドン、リシノプリル、メトホルミン、ビルダグリプチン、テガフール、ゾラデックス、アレンドロン酸、ゾレドロン酸など）の経皮吸収性に優れ、かつ皮膚刺激性の低い経皮吸収製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち本発明は、下記の通りである。
［１］コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩及びグアニジン−イソステアリン酸塩からなる群から選択される少なくとも一つの塩と、
トリカプリリン
を含む、経皮吸収促進剤。
［２］コリン−イソステアリン酸（１：２）塩、グアニジン−オレイン酸（１：１）塩及びグアニジン−イソステアリン酸（１：１）塩からからなる群から選択される少なくとも一つと、
トリカプリリン
を含む、経皮吸収促進剤。
［３］［１］又は［２］に記載の経皮吸収促進剤と、活性成分を含む経皮製剤。
［４］前記活性成分のＬｏｇＰが３．５以下である、［３］に記載の経皮製剤。
［５］以下の（Ａ）〜（Ｃ）の少なくとも一つの工程を含む塩製造工程と、
前記工程で得られた塩をトリカプリリンで希釈する工程と、
含む、経皮吸収促進剤の製造方法。
（Ａ）：コリンの炭酸塩又は重炭酸塩と、イソステアリン酸を混合してコリン−イソステアリン酸塩を製造する工程。
（Ｂ）：グアニジンの炭酸塩又は重炭酸塩と、オレイン酸を混合してグアニジン−オレイン酸塩を製造する工程。
（Ｃ）：グアニジンの炭酸塩又は重炭酸塩と、イソステアリン酸を混合してグアニジン−イソステアリン酸塩を製造する工程。
［６］カチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩と、脂肪酸を混合してカチオン成分と脂肪酸の塩を製造する工程と、
前記工程で得られた塩をトリカプリリンで希釈する工程と、
を含む、経皮吸収促進剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、経皮吸収性に優れ、しかも皮膚刺激性の低い経皮製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例ａについて得られたＸ線回折像から変換した回折プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
【００１１】
（１．経皮吸収促進剤）
まず、本実施形態の経皮吸収促進剤について説明する。
本実施形態において、「経皮吸収促進剤」とは、活性成分と共存させることによって、該活性成分の経皮吸収性を向上させることのできるものをいう。
本実施形態の経皮吸収促進剤は、コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、及び、グアニジン−イソステアリン酸塩からなる群から選択される一種以上の塩を含む。なお、これらの塩は、通常、常温（２３℃）において液体で存在するイオン液体である。
各塩におけるコリンとイソステアリン酸、グアニジンとオレイン酸又はグアニジンとイソステアリン酸のモル比に限定はないが、とりわけ、コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、及び、グアニジン−イソステアリン酸塩が、各々、コリン−イソステアリン酸（１：２）塩（コリンとイソステアリン酸のモル比が１：２である塩）、グアニジン−オレイン酸（１：１）塩（グアニジンとオレイン酸の等モル塩）、及び、グアニジン−イソステアリン酸（１：１）塩（グアニジンとイソステアリン酸の等モル塩）であることが好ましい。
【００１２】
本実施形態の経皮吸収促進剤は、さらに、上述の塩と組み合わせてトリカプリリン（別名：トリカプリル酸グリセリル、グリセリントリカプリラート、１，２，３−トリ−ｎ−オクタノイルグリセロール）を含む。
本発明者らの研究によれば、コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、及び、グアニジン−イソステアリン酸塩を、トリカプリリンで希釈して使用すると、皮膚刺激性を低減できることが判明した。その理由は明らかではないが、これらの組み合わせによれば角質層の細胞間脂質を溶解させることが少ないためと推測される。ただし、機序はこれによらない。
【００１３】
コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、及び、グアニジン−イソステアリン酸塩と、トリカプリリンの配合比に限定はないが、例えば、質量比（塩：トリカプリリン）で０．１：９９．９〜５０：５０、好ましくは１：９９〜５０：５０、より好ましくは１：９９〜２５：７５とすることができる。
【００１４】
本実施形態の経皮吸収促進剤には、さらに、必要に応じて、多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、植物油、高級脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸等の有機酸類、界面活性剤類、顔料、染料、防腐剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料等の他の添加剤を含有することもできる。
ただし、界面活性剤は皮膚刺激性が強いので、本実施形態の経皮吸収促進剤においては、界面活性剤は含まないようにすることが望ましい。
【００１５】
（２．経皮製剤）
次に、本実施形態の経皮製剤について説明する。
本実施形態において、経皮製剤とは、人間やその他の動物の皮膚を通して活性成分を吸収（経皮吸収）させる製剤をいい、例えば、医薬品、化粧品、医薬部外品の用途において、塗布または貼付等により活性成分を経皮吸収させるパッチ製剤の他、パップ剤、乳液、クリーム、ローション、エッセンス、ムース、スプレー、ジェル、油等の形態であっても良い。
塗布剤の場合、本実施形態の経皮吸収促進剤を含むことにより、経皮製剤の展延性が良くなり、皮膚に塗布しやすくなるという効果も期待できる。
【００１６】
本実施形態の経皮製剤は、本実施形態の経皮吸収促進剤と活性成分を含む。
活性成分に限定はなく、医薬品や、化粧品、医薬部外品等の活性成分等に広く適用できる。
また、活性成分は、難溶性のもの、水溶性のものいずれであっても構わない。本実施形態の経皮吸収促進剤は、難溶性のもの、水溶性のものいずれに対しても経皮吸収促進効果があるが、特に、これまで経皮製剤化の難しかった水溶性活性成分に対しても経皮吸収促進効果を発揮するという点で有用である。その点で、本実施形態の経皮製剤においては、活性成分として水溶性活性成分を使用することが有効である。
ここで、水溶性活性成分とは、２０℃での水に対する溶解度が０．５ｍｇ／ｍＬ以上である活性成分をいい、１０ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、３０ｍｇ／ｍＬ以上がさらに好ましい。特に好ましくは、１００ｍｇ／ｍＬ以上である。
【００１７】
水溶性活性成分は、さらに、水と１−オクタノールとの間の分配係数Ｐの常用対数ＬｏｇＰが３．５以下であることが好ましく、さらに好ましくは２未満である。特に好ましくは０．５以下である。
ＬｏｇＰが０の場合、活性成分は水と１−オクタノールとに等分に分配される。ＬｏｇＰが３．５以下になると、活性成分の水溶性が高くなり経皮吸収性が低下するので、本実施形態の経皮吸収促進剤の効果がより顕著になる。
なお、本実施形態の経皮製剤において、水溶性活性成分は、塩の状態であってもよいし、塩でない遊離の状態でもよい。
【００１８】
ここで、ＬｏｇＰは、一般的に化合物の親水−疎水性の指標として使用される値であり、フラスコ振盪法（（１）水と１−オクタノールを２４時間以上混合して飽和する。（２）測定対象物質と共にフラスコに取り振盪する。（３）遠心分離により相分離する。（４）各相に含まれる対象物質を定量する。）により得られる１−オクタノール／水（ｐＨ７．４緩衝溶液）で実測される分配係数の対数である。ＬｏｇＰは、ソフトウェア「ＸＬｏｇＰ」（Ｓｈａｎｇｈａｉ    Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ    ｏｆ    Ｏｒｇａｎｉｃ    Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ    Ａｃａｄｅｍｙ    ｏｆ    Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，    ｈｔｔｐ：／／ＷＷＷ．ｓｉｏ−ｃｃｂｇ．ａｃ．ｃｎ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｘｌｏｇｐ３／から入手できる）で計算することもでき、計算結果は、ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／＃）のデータベースに収載されており、これを活用できる。
【００１９】
具体的には、医薬品に用いられる水溶性活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬（アセトアミノフェン、ＬｏｇＰ＝０．５、アスピリン、ＬｏｇＰ＝１．２、イソプロピルアンチピリン、ＬｏｇＰ＝１．７等）、オピオイド系鎮痛薬（オキシコドン、ＬｏｇＰ＝１．２、モルヒネ、ＬｏｇＰ＝０．８、レミフェンタニル、ＬｏｇＰ＝１．９、ペチジン、ＬｏｇＰ＝２．５、ペンタゾシン、ＬｏｇＰ＝３．３、ブトルファノール、ＬｏｇＰ＝３．８、トラマドール、ＬｏｇＰ＝２．６、ナロキソン、ＬｏｇＰ＝２．１、ヒドロコドン、ｌｏｇＰ＝２．２等）、催眠鎮静薬（抱水クロラール、ＬｏｇＰ＝１、ブロムワレリル尿素、ＬｏｇＰ＝１．１等）、眠気防止薬（カフェイン、ＬｏｇＰ＝−０．１等）、鎮暈薬、ステロイド（プレドニゾロン、ＬｏｇＰ＝１．６、メチルプレドニゾロン、ＬｏｇＰ＝１．９、ベタメタゾン、ＬｏｇＰ＝１．９、）、小児鎮痛薬、健胃薬（ヒヨスチアミン、ＬｏｇＰ＝１．７、アミノ安息香酸エチル、ＬｏｇＰ＝１．９等）、制酸薬（ファモチジン、ＬｏｇＰ＝−０．６、ラニチジン、ＬｏｇＰ＝０．３、シメチジン、ＬｏｇＰ＝０．４、ラフチジン、ＬｏｇＰ＝１．４、ニザチジン、ＬｏｇＰ＝１．６、オメプラゾール、ＬｏｇＰ＝２．２、エソメプラゾール、ＬｏｇＰ＝２．２、ランソプラゾール、ＬｏｇＰ＝２．８等）、消化薬が挙げられる。
【００２０】
また、強心薬（ドパミン、ＬｏｇＰ＝−１、メチルキサンチン、ＬｏｇＰ＝−０．７、イソプレナリン、ＬｏｇＰ＝−０．６、アムリノン、ＬｏｇＰ＝−０．２、ミルノリン、ＬｏｇＰ＝０、ジゴキシン、ＬｏｇＰ＝１．３、デノパミン、ＬｏｇＰ＝１．８、メチルジゴキシン、ＬｏｇＰ＝１．８、ジギトキシン、ＬｏｇＰ＝２．３、ベスナリノン、ＬｏｇＰ＝２．１、ドカルパミン、ＬｏｇＰ＝２．９等）、不整脈用薬（ＡＴＰ、ＬｏｇＰ＝−５．７、ソタロール、ＬｏｇＰ＝０．２、アテノロール、ＬｏｇＰ＝０．２、プロカインアミド、ＬｏｇＰ＝０．９、ニフェカラント、ＬｏｇＰ＝１．１、ビソプロロール、ＬｏｇＰ＝１．９、メキシレチン、ＬｏｇＰ＝２．１、リドカイン、ＬｏｇＰ＝２．３、ピルジカイニド、ＬｏｇＰ＝２．７等）、降圧薬（リシノプリル、ＬｏｇＰ＝−２．９、メチルドパ、ＬｏｇＰ＝−１．９、イミダプリル、ＬｏｇＰ＝−０．７、エナラプリル、ＬｏｇＰ＝−０．１、カプトプリル、ＬｏｇＰ＝０．３、シラザプリル、ＬｏｇＰ＝０．６、ペリンドプリル、ＬｏｇＰ＝０．９、テモカプリル、ＬｏｇＰ＝１、キナプリル、ＬｏｇＰ＝１．２、ベナゼプリル、ＬｏｇＰ＝１．３、テラゾシン、ＬｏｇＰ＝１．４、ウラピジル、ＬｏｇＰ＝１．５、クロニジン、ＬｏｇＰ＝１．６、デラプリル、ＬｏｇＰ＝１．７、プラゾシン、ＬｏｇＰ＝２、トランドラプリル、ＬｏｇＰ＝２、グアンファシン、ＬｏｇＰ＝２、アラセプリル、ＬｏｇＰ＝２．１、ブナゾシン、ＬｏｇＰ＝２．２、ニフェジピン、ＬｏｇＰ＝２．２、アロチノロール、ＬｏｇＰ＝２．３、ドキサゾシン、ＬｏｇＰ＝２．５、フェントラミン、ＬｏｇＰ＝２．６、トラゾリン、ＬｏｇＰ＝２．６、アムロジピン、ＬｏｇＰ＝３、ベバントロール、ＬｏｇＰ＝３）、血管拡張薬（ヒドララジン、ＬｏｇＰ＝０．７、ロニテン、ＬｏｇＰ＝１．２、ペンスリット、ＬｏｇＰ＝１．４等）、利尿薬（イソソルビド、ＬｏｇＰ＝−１．４、アセタゾラミド、ＬｏｇＰ＝−０．３、ヒドロクロロチアジド、ＬｏｇＰ＝−０．１、メチクラン、ＬｏｇＰ＝０．５、トリクロルメチアジド、ＬｏｇＰ＝０．６、クロルタリドン、ＬｏｇＰ＝０．９、メスルフィド、ＬｏｇＰ＝０．９、トリアムテレン、ＬｏｇＰ＝１、エプレレノン、ＬｏｇＰ＝１．４、フロセミド、ＬｏｇＰ＝２、トラセミド、ＬｏｇＰ＝２．７等）が挙げられる。
【００２１】
また、抗潰瘍薬（ピレンゼピン、ＬｏｇＰ＝０．１、臭化ブチルスコポラミン、ＬｏｇＰ＝０．９、レバミピド、ＬｏｇＰ＝２．４等）、整腸薬（グアイアコール、ＬｏｇＰ＝１．３等）、骨粗鬆症治療薬（パラトルモン、ＬｏｇＰ＝−１８．７、エルシトニン、ＬｏｇＰ＝−１３．３、アレンドロネート、ＬｏｇＰ＝−６．５、リセドロネート、ＬｏｇＰ＝−３．５、エチドロネート酸、ＬｏｇＰ＝−３．７等）、抗リューマチ薬（ミゾリビン、ＬｏｇＰ＝−１．９、Ｄ−ペニシラミン、ＬｏｇＰ＝−１．８、メトトレキサート、ＬｏｇＰ＝−１．８、アクタリット、ＬｏｇＰ＝０．４、エピリゾール、ＬｏｇＰ＝１．３、レフルノミド、ＬｏｇＰ＝２．６、タクロリムス、ＬｏｇＰ＝２．７）鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤などが挙げられる。
【００２２】
化粧品、医薬部外品に用いられる水溶性活性成分としては、美白剤、抗老化剤、抗酸化剤、保湿剤、育毛剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸類などが挙げられる。具体的には、アルブチン（ＬｏｇＰ＝−０．６）、Ｌ−アスコルビン酸（ＬｏｇＰ＝−１．６）、ハイドロキノン（ＬｏｇＰ＝−０．６）、グルタチオン（ＬｏｇＰ＝−４．５）、胎盤抽出物、パントテン酸（ＬｏｇＰ＝−１．１）、トラネキサム酸（ＬｏｇＰ＝−２）、コウジ酸（ＬｏｇＰ＝−０．９）、Ｌ−システイン（ＬｏｇＰ＝−２．５）、エラグ酸（ＬｏｇＰ＝１．１）、ルシノール（ＬｏｇＰ＝２．４）、レゾルシン（ＬｏｇＰ＝０．８）、アスタキサンチン及びその誘導体、ルチン（ＬｏｇＰ＝−１．３）、コレステロール及びその誘導体、トリプトファン（ＬｏｇＰ＝−１．１）、ヒスチジン（ＬｏｇＰ＝−３．２）、クエルセチン（ＬｏｇＰ＝１．５）やクエルシトリン（ＬｏｇＰ＝０．９）などのフラボノイド類、カテキン（ＬｏｇＰ＝０．４）及びその誘導体、没食子酸（ＬｏｇＰ＝０．７）及びその誘導体、カイネチン（ＬｏｇＰ＝１）、α−リポ酸（ＬｏｇＰ＝１．７）、エリソルビン酸（ＬｏｇＰ＝−１．６）及びその誘導体、チオタウリン（ＬｏｇＰ＝−０．１）、尿素（ＬｏｇＰ＝−１．４）、ニコチン（ＬｏｇＰ＝１．２）及びその誘導体、ニコチン酸（ＬｏｇＰ＝０．４）、ヒドロキシプロリン（ＬｏｇＰ＝−３．３）、セリン（ＬｏｇＰ＝−３．１）、グルタミン酸（ＬｏｇＰ＝−３．７）、アルギニン（ＬｏｇＰ＝−４．２）、アラニン（ＬｏｇＰ＝−３）、ミノキシジル（ＬｏｇＰ＝１．２）、Ｄ−グルコサミン（ＬｏｇＰ＝−２．８）、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ＬｏｇＰ＝−１．７）、ヒアルロン酸（ＬｏｇＰ＝−７．４）、ラフィノース（ＬｏｇＰ＝−５．８）、アゼライン酸（ＬｏｇＰ＝１．６）、γ−アミノ酪酸（ＬｏｇＰ＝−３．２）、アラントイン（ＬｏｇＰ＝−２．２）、Ｌ−カルニチン（ＬｏｇＰ＝−０．２）、ビオチン（ＬｏｇＰ＝０．３）が挙げられる。
【００２３】
本実施形態の経皮製剤に含むことのできる活性成分としては、さらに、ミノドロン酸（ＬｏｇＰ＝−２．２）、リセドロン酸（ＬｏｇＰ＝−３．１）、イバンドロン酸（ＬｏｇＰ＝−４．１）、ゾレドロン酸（ＬｏｇＰ＝−４．３）、アレンドロン酸（ＬｏｇＰ＝−６．５）、ビルダグリプチン（エクア）（ＬｏｇＰ＝０．９）、メトホルミン（ＬｏｇＰ＝−１．３）、プレガバリン（ＬｏｇＰ＝−１．６）、ガバペンチン（ＬｏｇＰ＝−１．１）、ミロガバリン（ＬｏｇＰ＝−１．７）、バクロフェン（ＬｏｇＰ＝−１）、テガフール（ＬｏｇＰ＝−０．３）、カペシタビン（ＬｏｇＰ＝０．６）、ペメトレキセド（ＬｏｇＰ＝０．２）、レボドパ（ＬｏｇＰ＝−２．７）、カルビドパ（ＬｏｇＰ＝−２．２）、ベンセラジド（ＬｏｇＰ＝−１．３）、ドロキシドパ（ＬｏｇＰ＝−３．２）、トレリーフ（ＬｏｇＰ＝０．９）等も挙げられる。
【００２４】
本実施形態において、経皮製剤中の活性成分の含有量に限定はない。しかしながら、経皮製剤に含まれる活性成分が皮膚透過後、新たに皮膚透過されるべき活性成分が枯渇しないように、活性成分は、経皮吸収促進剤への溶解度以上に過剰に存在していることが好ましい。非溶解状態で存在している活性成分が順次、経皮吸収促進剤に溶解して皮膚透過するサイクルが繰り返され、トータルの皮膚透過量を大きくすることができる。
【００２５】
また、本実施形態において、経皮製剤中の経皮吸収促進剤の含有量に限定はないが、本実施形態の経皮吸収促進剤の含有量が１〜９９．９質量％であることが好ましい。
本実施形態の経皮吸収促進剤の含有量が１質量％以上であれば、経皮吸収性向上効果が十分に発揮される。より好ましくは、水溶性活性成分に対して等モル以上あればよく、効果の程度を見て増減できる。一方、本実施形態の経皮吸収促進剤の含有量が９９．９質量％以下であれば活性成分の十分な効能が得られる。
【００２６】
さらに、本実施形態において、経皮製剤は、本実施形態の経皮吸収促進剤の他に、必要に応じて、他の経皮吸収促進剤を含むこともできる。他の経皮吸収促進剤の量は、例えば、質量基準で水溶性活性成分の０．０１〜１０倍量としてもよい。
【００２７】
本実施形態の経皮製剤には、さらに、必要に応じて、多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、植物油、高級脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸等の有機酸類、界面活性剤類、顔料、染料、防腐剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料等の他の添加剤を含有することもできる。
ただし、界面活性剤は皮膚刺激性が強いので、本実施形態の経皮製剤においては、界面活性剤は含まないようにすることが望ましい。
【００２８】
経皮製剤が貼付等により活性成分を経皮吸収させる貼付剤（パッチ製剤）である場合においては、支持体上に経皮製剤を含む層が積層された構成とすることができる。この場合、さらに、経皮製剤を含む層の上に粘着剤層を設けたり、経皮製剤を含む層に粘着剤を添加しても良い。粘着剤としては、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等が挙げられ、皮膚刺激性、皮膚接触性等の制御が容易なものが好ましい。これらは単独で使用されてもよく、２種以上が併用されてもよい。また、二種以上が積層されて使用されてもよい。さらに、軟化剤、充填剤、抗酸化剤等を含んでいても良い。
【００２９】
合成ゴム系粘着剤としては、例えばポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等が挙げられる。アクリル系粘着剤としては、例えばアクリル酸アルキルエステル、ポリメタクリ酸アルキルエステル等が挙げられる。
【００３０】
（３．経皮吸収促進剤の製造方法）
本実施形態において、経皮吸収促進剤は、カチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩と、脂肪酸を混合してカチオン成分と脂肪酸の塩を製造し、これをトリカプリリンで希釈することによって製造することが好ましい。本発明者らの研究によれば、カチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩と脂肪酸を混合してカチオン成分−脂肪酸塩を製造すると、経時変化が少ない塩を得ることができ、さらに、これを用いると、他の方法によって得られた塩を使用した場合よりも皮膚刺激性が特に優れる経皮吸収促進剤を製造できることが判明した。
【００３１】
ここで、カチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩と脂肪酸を混合する際、両者をそのまま混合してもよいし、カチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩と脂肪酸、各々又はどちらか一方を、任意の溶媒に溶解して溶液とした後、両者を混合してもよい。例えば、カチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩を水、エタノール等のアルコール溶媒又はアルコール水溶液に、脂肪酸をエタノール等のアルコール溶媒に各々溶解し、得られた両溶液を混合することによりカチオン成分の炭酸塩又は重炭酸塩と脂肪酸を混合することができる。この際の溶液の濃度に限定はないが、例えば、０．０１〜６ｍｏｌ／Ｌとしてもよい。
混合方法に限定はなく、一方の溶液に他方を少しずつ添加してもよいし、両者同時に混合してもよい。混合温度にも限定はなく、例えば、室温（２５℃）又はそれ以下であってもよいし、適宜加熱してもよい。
得られたカチオン成分−脂肪酸塩（イオン液体）は、蒸留等によって溶媒を留去して、分離することができる。
【００３２】
本実施形態において、カチオン成分と脂肪酸の塩の製造工程は、より詳細には、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の少なくとも一つの工程を含むことができる。
（Ａ）：コリンの炭酸塩又は重炭酸塩と、イソステアリン酸を混合してコリン−イソステアリン酸塩を製造する工程。
（Ｂ）：グアニジンの炭酸塩又は重炭酸塩と、オレイン酸を混合してグアニジン−オレイン酸塩を製造する工程。
（Ｃ）：グアニジンの炭酸塩又は重炭酸塩と、イソステアリン酸を混合してグアニジン−イソステアリン酸塩を製造する工程。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を実施例に制限することを意図したものではない。
＜本発明において使用する塩の合成＞
本発明において使用する塩を下記のように製造した。
１．製造例１
コリン−イソステアリン酸（１：２）塩（重炭酸コリン由来）の製造
重炭酸コリン（８０質量％水溶液）１８．０ｇ（０．０８０ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに加えてナス型フラスコに入れ、スターラーで撹拌しながら、さらにイソステアリン酸４５．５ｇ（０．１６０ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解した溶液を室温下で滴下して混合させた。得られた混合液をロータリーエバポレータ―を用いて、４０℃水浴下で溶媒を減圧留去し、溶媒が無くなってから、さらに４０℃×１４時間減圧乾燥を行い、コリン−イソステアリン酸塩（１：２）を得た。
得られたコリン−イソステアリン酸（１：２）塩は室温下で無色透明の液体であった。
得られたコリン−イソステアリン酸（１：２）塩のｐＨをＩＳＦＥＴ電極（型式：００４０−１０Ｄ、堀場製作所製）を用いて計測すると７．１であった。さらに、４℃×１か月保管後に同試料のｐＨを測定すると、７．２であった。
【００３４】
２．製造例２
コリン−イソステアリン酸（１：２）塩（水酸化コリン由来）の製造
水酸化コリン（５０質量％水溶液）１９．４ｇ（０．０８０ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに加えてナス型フラスコに入れ、スターラーで撹拌しながら、さらにイソステアリン酸４５．５ｇ（０．１６０ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解した溶液を室温下で滴下して混合させた。得られた混合液をロータリーエバポレータ―を用いて、４０℃水浴下で溶媒を減圧留去し、溶媒が無くなってから、さらに４０℃×１４時間減圧乾燥を行い、コリン−イソステアリン酸塩（１：２）を得た。
得られたコリン−イソステアリン酸（１：２）塩は室温下で無色からやや黄色みがかった透明の液体であった。
得られたコリン−イソステアリン酸（１：２）塩のｐＨをＩＳＦＥＴ電極（型式：００４０−１０Ｄ、堀場製作所製）を用いて計測すると７．６であった。さらに、４℃×１か月保管後に同試料のｐＨを測定すると９．１であり、ｐＨの上昇が見られた。
【００３５】
３．製造例３
グアニジン−オレイン酸（１：１）塩（炭酸グアニジン由来）の製造
炭酸グアニジン７．２ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）に純水１００ｍＬを加え溶解させ、さらにエタノール１００ｍＬに加えてナス型フラスコに入れ、スターラーで撹拌しながら、さらにオレイン酸１４．４ｇ（０．０８０ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解した溶液を室温下で滴下して混合させた。得られた混合液をロータリーエバポレータ―を用いて、４０℃水浴下で溶媒を減圧留去し、溶媒が無くなってから、さらに４０℃×１４時間減圧乾燥を行い、グアニジン−オレイン酸塩（１：１）を得た。
得られたグアニジン−オレイン酸塩は室温下で白色ゲル状であった。
得られたグアニジン−オレイン酸塩（１：１）塩のｐＨをＩＳＦＥＴ電極（型式：００４０−１０Ｄ、堀場製作所製）を用いて計測すると７．４であった。さらに、４℃×１か月保管後に同試料のｐＨを測定すると７．６であった。
【００３６】
４．製造例４
グアニジン−イソステアリン酸（１：１）塩（炭酸グアニジン由来）の製造
炭酸グアニジン７．２ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）に純水１００ｍＬを加え溶解させ、さらにエタノール１００ｍＬに加えてナス型フラスコに入れ、スターラーで撹拌しながら、さらにイソステアリン酸２２．７ｇ（０．０８０  ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解した溶液を室温下で滴下して混合させた。得られた混合液をロータリーエバポレータ―を用いて、４０℃水浴下で溶媒を減圧留去し、溶媒が無くなってから、さらに４０℃×１４時間減圧乾燥を行い、グアニジン−イソステアリン酸（１：１）を得た。
得られたグアニジン−オレイン酸塩は室温下で白色ゲル状であった。
得られたグアニジン−イソステアリン酸（１：１）塩のｐＨをＩＳＦＥＴ電極（型式：００４０−１０Ｄ、堀場製作所製）を用いて計測すると７．７であった。さらに、４℃×１か月保管後に同試料のｐＨを測定すると７．８であった。
【００３７】
＜経皮吸収促進剤の皮膚刺激性評価（１）＞
表１に示す組み合わせで、製造例１〜４で得られた塩、或いは、既存の経皮吸収促進剤に使用されているラウロカプラム又はリモンネン（２０質量％）と、希釈剤（２−オクチルドデカノール又はトリカプリリン）（８０質量％）を混合し、実施例１〜４及び比較例１〜５の経皮吸収促進剤を調製した。これらについて、皮膚刺激性を以下の方法で評価した。
白色モルモットの雌に対して、左右側胴部を刈毛及び剃毛した後、経皮吸収促進剤を０．２ｍＬずつ、２×２ｃｍのパッチ（リント布）に塗布して、左右側胴部に貼付し、その上からポリエチレンフィルムのテープで固定した。投与６時間後にパッチを除去し、エタノールで湿らせた脱脂綿で投与部位を清拭した。パッチ除去２４時間後に投与部の観察を行い、紅斑・浮腫等の皮膚反応の有無を観察した。  結果を表１に示す。本発明で選択した塩を用い、希釈剤にトリカプリリンを用いた経皮吸収促進剤では、皮膚反応を示さないか、示してもその程度は小さく、皮膚刺激を抑制することができた。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
＜経皮吸収促進剤の皮膚刺激性評価（２）＞
本発明の経皮吸収促進剤の皮膚構造（皮膚角質層の長周期ラメラ構造と炭化水素鎖充填構造）への影響を、高輝度Ｘ線を用いた小角・広角回折実験により評価した。測定には、ＳＰｒｉｎｇ−８のＢＬ１９Ｂ２ビームラインを用い、以下の文献１に記載の方法を参考に行った。
文献１：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  １６３，  Ｉｓｓｕｅｓ  ４−５，  ２０１０年，  ３８１−３８９ページ
具体的には、ヘアレスマウスの皮膚角質層を溶液セルに配向性を持たないように乱れた状態で詰め、製造例１〜３で製造した塩又はラウロカプラムとトリカプリリンを１５：８５（ｗ／ｗ）で混合した経皮吸収促進剤をセルに注入し、経皮吸収促進剤を注入開始直後から１５０分間、Ｘ線回折像を撮影した。
なお、ヘアレスマウス皮膚角質層としては、トリプシン処理によりヘアレスマウス凍結皮膚（製品名：ラボスキン、星野試験動物飼育所）から剥離した皮膚角質層を洗浄・乾燥後、水分２０％程度に調整したものを使用した。
また、Ｘ線回折像の撮影条件は、以下の通りである。
Ｘ線波長：０．０６９ｎｍ（１８ｋｅＶ）
カメラ長：７６８ｍｍ
ビーム径φ：３００μｍ
ビームストッパーφ：３ｍｍ
大型ピクセル検出器：ＰＩＬＡＴＵＳ  ２Ｍ
露光時間：３０秒
撮影間隔：３０秒
【００４０】
得られたＸ線回折像を、１次元化した回折プロファイルに変換し、皮膚角質層の長周期ラメラ構造に由来する２次反射ピーク（図１におけるＰｅａｋ  Ａ，Ｓ＝０．１５  ｎｍ-1付近）と炭化水素鎖充填構造に由来するピーク（図１におけるＰｅａｋ  Ｂ，Ｓ＝２．４ｎｍ-1付近）の面積を、ガウス関数によるフィッティングで求め、各皮膚構造由来のピークＡ、Ｂについて、経皮吸収剤を角質層に適用後１分経過後と適用後３０分経過後の面積比を評価した。
【００４１】
Ｐｅａｋ  Ａピーク面積比は、長周期ラメラ構造に由来する２次反射ピークについて、（経皮吸収促進剤を角質層に適用後３０分のピーク面積）÷（経皮吸収促進剤を角質層に適用後１分のピーク面積）により求めた。
Ｐｅａｋ  Ｂピーク面積比は、炭化水素鎖充填構造に由来するピークについて、（経皮吸収促進剤を角質層に適用後３０分のピーク面積）÷（経皮吸収促進剤を角質層に適用後１分のピーク面積）により求めた。
結果を表２に示す。なお、上記面積比は、いずれもその値が小さいほど、対応する皮膚構造が経皮吸収促進剤により溶解したことを示す。
【００４２】
長周期ラメラ構造由来のＰｅａｋ  Ａと炭化水素鎖充填構造のＰｅａｋ  Ｂの面積比はいずれも、比較例ａの経皮吸収剤を使用した場合において、実施例ａ〜ｃの経皮吸収剤を使用した場合に比べ小さな値を示した。すなわち、実施例ａ〜ｃの経皮吸収促進剤は、比較例ａの経皮吸収促進剤より皮膚に対する影響が小さいことが確認できた。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
＜経皮製剤の皮膚透過性評価＞
活性成分（薬物）、トリカプリリン、及び、製造例１〜４で得られた塩、或いは、既存の経皮吸収促進剤に使用されているラウロカプラム又はリモンネンを表２に示す配合となるように量り取り、試験管に入れ、薬さじを用いて、均一になるまで練って混合し、１時間超音波照射を行い、１２〜１８時間静置して、経皮製剤を得た。得られた製剤を全量フランツセル試験に供した。
【００４５】
なお、フランツセル試験は以下の条件で行った。
装置名；Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ    Ｐｌｕｓ、ハンソンリサーチ社
垂直拡散セル；７ｍＬ、型式５８−００１−４５７
ヘアレスマウス皮膚；ラボスキン、星野試験動物飼育所、１５分間室温下で水に浸して解凍後使用
レセプター液；ＰＢＳ（−）、和光純薬工業製、
温度（設定値）；３２．５℃、
膜の有効面積；０．７５ｃｍ×１．７５ｃｍ×３．１４＝１．７６６ｃｍ2、
サンプリング時間；０．５、１、１．５、２、４、８、１２、１８、２４時間
サンプリング方法；各サンプリング時に拡散セルに緩衝液を１．５ｍｌを底面付近から注入し、セル上部から押し出される液をサンプリング液として回収した。なお、サンプリング時の緩衝液の注入は２回行い、２回目にサンプリングされた液をＡＰＩ濃度測定用サンプリング液として回収した。
【００４６】
各活性成分（ＡＰＩ）の定量は高速液体クロマトグラフィーで行い、下式を用いてＡＰＩの２４ｈ累積皮膚透過量を求め、これをＡＰＩ仕込み量で割って、２４ｈ累積透過率とした。
累積皮膚透過量［μｇ］＝ＣｎＶ＋Σ（ｉ＝１，ｎ−１）ＣｉＳ）
Ｃｎ：ｎ番目（ｎは２４時間に行ったサンプリング回数（今回は９回）にサンプリングされた薬物濃度［μｇ／ｍＬ］
Ｖ：フランツセル容量［ｍＬ］
Σ（ｉ＝１，ｎ−１）Ｃｉ：サンプリング１回目からｎ−１回目（ｎは２４時間に行ったサンプリング回数（今回は９回））までの薬物濃度の合計［μｇ／ｍＬ］
Ｓ：サンプリングした液の容量［ｍＬ］
【００４７】
結果を表３に示す。実施例の製剤においては、既存の経皮吸収促進剤（ラウロカプラム、リモネン）を用いた製剤に比べ、少量の経皮吸収促進剤添加で、同等以上の２４ｈ累積皮膚透過率を示した。
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の経皮吸収促進剤は、医薬品、化粧品、医薬部外品等の用途において使用できる。
【図１】
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