(57)【要約】      （修正有）【課題】１５−ＰＧＤＨ活性を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、１５−ＰＧＤＨ活性および／またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、障害、または状態を治療する化合物および方法の提供。【解決手段】式（Ｖ）で示される化合物（式中、ｎ＝０〜２であり、Ｒ１はチオフェン、チアゾール等である）。2019135253.tif 000247【選択図】図１
2019135253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）：
【化１】
2019135253.tif 000227
［式中、ｎ＝０〜２であり、
Ｒ１は、
【化２】
2019135253.tif 000228
であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）２、
【化３】
2019135253.tif 000229
または−Ｒ６から選択され、
Ｒ２はＮまたはＣＨであり；
Ｒ４は、ＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ５は、分岐もしくは直鎖アルキル、または、
【化４】
2019135253.tif 000230
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、  ＣＨ２Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＣＮ、または
【化５】
2019135253.tif 000231
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）である］であり；
それぞれのＲ６は、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド、スルホンアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルフォ、スルホナト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスフォ、ホスフィノ、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、またはホスフェートエステルから独立して選択され、；かつ、
Ｒ１が非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつＲ５がブチルである場合Ｒ３は水素ではなく；
Ｒ１が非置換フェニル、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつＲ５が（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０〜５）である場合Ｒ３は非置換フェニルではなく；
Ｒ１が非置換チアゾールであり、かつＲ５がベンジルである場合Ｒ３は非置換フェニルではない］
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換または非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、またはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がチアゾールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）２，
【化６】
2019135253.tif 000232
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化７】
2019135253.tif 000233
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノから独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、分岐または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
【化８】
2019135253.tif 000234
［式中、ｎ２＝２〜６であり、ＸはＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、  ＣＨ２Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、またはＣＮである］
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、分岐または直鎖Ｃ２−Ｃ６アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化９】
2019135253.tif 000235
2019135253.tif 000236
2019135253.tif 000237
2019135253.tif 000238
2019135253.tif 000239
2019135253.tif 000240
2019135253.tif 000241
2019135253.tif 000242
2019135253.tif 000243
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化１０】
2019135253.tif 000244
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、（＋）光学異性体である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、
【化１１】
2019135253.tif 000245
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、
【化１２】
2019135253.tif 000246
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年１０月１５日に出願された米国仮出願第６１／８９１，２６０号、２０１４年３月１７日に出願された同６１／９５４，２０２号、２０１４年７月１日に出願された同６２／０１９，５９７号、および２０１４年８月２９日に出願された同６２／０４３，６９４号の優先権を主張する。これらの出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号第Ｒ０１ＣＡ１２７３０６号、同Ｒ０１ＣＡ１２７３０６−０３Ｓ１号、同１Ｐ０１ＣＡ９５４７１−１０号、および同５Ｐ５０ＣＡ１５０９６４号による政府支援に基づいて行われた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
短鎖デヒドロゲナーゼ（ＳＣＤ）は、１５％〜３０％のみの配列同一性を共有するデヒドロゲナーゼのファミリーであり、それらの類似性は主としてコエンザイム結合ドメインおよび基質結合ドメインに存在する。エタノールの解毒作用におけるそれらの役割に加えて、ＳＣＤは脂肪酸、ステロイド、およびいくつかのプロスタグランジンの合成と分解にも関与し、したがって、種々の障害、例えば、脂質貯蔵症、筋疾患、ＳＣＤ欠乏、および特定の遺伝性障害に結びつけられる。
【０００４】
ＳＣＤである、１５−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｙｘｙ）プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５−ＰＧＤＨ）は、多数の活性プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）の不活化（例えば、ＰＧＥ２の１５−ケトプロスタグランジンＥ２、１５ｋ−ＰＧＥへの酸化を触媒することによる）における重要な酵素である。ヒト酵素は、ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされ、２９ｋＤａのサイズのサブユニットを有するホモダイマーから構成される。酵素は、短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ酵素（ＳＤＲ）の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、最近承認されたヒト酵素の命名法に準拠すると、ＳＤＲ３６Ｃ１と呼ばれる。今までに、１５−ＰＧＤＨの２つの形の酵素活性、ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされるＩ型のＮＡＤ＋依存性１５−ＰＧＤＨ、およびＩＩ型のＮＡＤＰ依存性１５−ＰＧＤＨ（カルボニルレダクターゼ１（ＣＢＲ１、ＳＤＲ２１Ｃ１）としても知られる）が特定されている。しかし、ＮＡＤＰに対するＣＢＲ１の選択性およびほとんどのプロスタグランジンに対するＣＢＲ１の高いＫｍ値は、大部分のインビボ活性が、ＨＰＧＤ遺伝子にコードされるＩ型１５−ＰＧＤＨ（以後、および以下の記載の全体を通して、単に１５−ＰＧＤＨと表す）に起因する可能性があることを示唆している。
【０００５】
最近の研究は、１５−ＰＧＤＨの阻害剤および１５−ＰＧＤＨの活性化因子に治療的価値がある可能性を示唆している。１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスモデルで結腸腫瘍の発生率が高まることが示されている。さらに最近の研究は、トロンビン介在性細胞死における１５−ＰＧＤＨ発現の増加を示唆している。１５−ＰＧＤＨは、ＣＯＸ−２代謝の下流生成物であるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の不活性化に関与していることがよく知られている。ＰＧＥ２はインビトロおよびインビボの両方で神経毒性があることが明らかになっており、したがって、ＰＧＥ２放出を減らすＣＯＸ−２特異的阻害剤は、神経保護効果を示す。また、ＰＧＥ２は、種々の生物学的プロセス、例えば、毛髪密度、皮膚の創傷治癒、および骨形成に有用であることも明らかになっている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書で記載の実施形態は、短鎖デヒドロゲナーゼ（ＳＣＤ）（例えば、１５−ＰＧＤＨ）を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、および／またはＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）活性および／またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、障害、または状態を治療する化合物および方法に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＳＣＤのモジュレーターは、短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するのに効果的な量で対象の組織または血液に投与できるＳＣＤ阻害剤であってよい。ＳＣＤ阻害剤は、対象の組織または血液中のプロスタグランジンレベルを高めるのに効果的な量でその組織または血液に投与できる１５−ＰＧＤＨ阻害剤であってよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次式（Ｖ）：
【化１】
2019135253.tif 000003
［式中、ｎ＝０〜２であり；
Ｒ１およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、それぞれ：
【化２】
2019135253.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化３】
2019135253.tif 000005
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、
【化４】
2019135253.tif 000006
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝０〜５）、および
【化５】
2019135253.tif 000007
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され；
それぞれＲ６およびＲ７は、同じであるかまたは異なり、かつ水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル、（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（ｓｕｌｆａｎａｍｉｄｏ）（Ｒは独立にＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−ＳＯ２ＮＲ２）、イミノ（Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである−ＣＲ＝ＮＨ）、アルキルイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アルキル））、アリールイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アリール））、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリール（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル基である−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２］、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の置換基であり；
Ｒ１がＨ、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつＲ５がブチルである場合は、Ｒ３は水素ではないか；またはＲ１がＨ、もしくは非置換フェニル、チオフェン、もしくはチアゾールであり、かつＲ５がベンジルもしくは（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０〜５）である場合は、Ｒ３は非置換フェニルではない］を有する化合物；および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＮまたはＣＨであってよい。Ｒ１は、５〜６個の環原子を含む置換または非置換ヘテロシクリルであってよい。例えば、Ｒ１は、置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルであってよい。Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボキシエステル（−ＣＯ２アルキル）およびカルボキサミド［−ＣＯＮ（Ｈ）（アルキル）または−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２］を含むカルボキシからなる群から選択できる。
【０００９】
さらにその他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｖ１）：
【化６】
2019135253.tif 000008
［式中、ｎ＝０〜２であり；
Ｒ３は、
【化７】
2019135253.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｒ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化８】
2019135253.tif 000010
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、
【化９】
2019135253.tif 000011
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化１０】
2019135253.tif 000012
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され；
それぞれＲ６およびＲ７は、同じであるまたは異なり、かつ水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル、（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（Ｒは独立にＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−ＳＯ２ＮＲ２）、イミノ（Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである−ＣＲ＝ＮＨ）、アルキルイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アルキル））、アリールイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アリール））、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル基である−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２］、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の置換基であり；
Ｒ５がブチルである場合は、Ｒ３は水素ではないか；またはＲ５がベンジルもしくは（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０〜５）である場合は、Ｒ３は非置換フェニルではない］を有する化合物；および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
【００１０】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組換え型１５−ＰＧＤＨの濃度で、１μＭ未満のＩＣ５０、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害できる。
【００１１】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、対象の皮膚に塗布して皮膚の色素沈着および／または発毛および／または脱毛の抑制を促進および／または刺激する、および／または皮膚損傷または炎症を治療できる局所的組成物中で提供できる。
【００１２】
また、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象に投与して創傷治癒、組織修復、および／または組織再生を促進できる。
【００１３】
一実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象に投与して口腔潰瘍、歯肉疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、血行障害、レイノー病、バージャー病、糖尿病性神経障害、肺動脈高血圧症、心臓血管疾患、および腎疾患の内の少なくとも１種を治療できる。
【００１４】
別の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、プロスタグランジン応答性条件下でアゴニストの治療効果を高める目的でプロスタノイドアゴニストと組み合わせて対象に投与できる。
【００１５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象の組織に投与して組織幹細胞を増やすことができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象の骨髄に投与して対象中の幹細胞を増やすことができる。
【００１６】
さらにその他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を組織グラフトドナー、骨髄グラフトドナー、および／または造血幹細胞ドナーに投与して、ドナー組織グラフト、ドナー骨髄グラフト、および／またはドナー造血幹細胞グラフトの適応度を高めることができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象の骨髄に投与してドナーグラフトとしての骨髄の適合度を高めること、対象の造血幹細胞調製物に投与してドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めること、対象の末梢血造血幹細胞調製物に投与してドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めること、臍帯血幹細胞調製物に投与してドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めること、および／または臍帯血幹細胞の調製物に投与して移植に必要な臍帯血の単位の数を減らすことができる。
【００１７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後に、組織グラフト拒絶を緩和するために、組織および／または骨髄グラフト生着を強化するために、骨髄グラフト生着を強化するために、対象に投与でき、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後に、前駆幹細胞グラフト、造血幹細胞グラフト、または臍帯血幹細胞グラフトの生着を強化するために、造血幹細胞グラフト、または臍帯幹細胞グラフトの生着を強化するために、対象に投与でき、および／または対象への移植に必要な臍帯血の単位の数を減らすために、対象に投与できる。
【００１８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、その他の治療または成長因子の投与を減らすために、組織グラフト移植、骨髄移植、および／または造血幹細胞移植、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに投与できる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象または対象の組織グラフトに投与して、組織グラフト拒絶を緩和すること、グラフト生着を強化すること、および／または放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後のグラフト生着を強化することができる。
【００２０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象または対象の骨髄に投与して、放射線への暴露の毒作用または致死作用に対する抵抗性を付与すること、シトキサンの毒作用、フルダラビンの毒作用、化学療法の毒作用、または免疫抑制療法の毒作用に対する抵抗性を付与すること、放射線からの肺毒性を減らすこと、および／または感染を減らすことができる。
【００２１】
さらにその他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞移植後の好中球数を増やすために、化学療法投与または放射線療法後の好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｉａ）の対象中の好中球数を増やすために、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄疾患に起因する好中球減少症、薬物誘発性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、またはウイルス感染症後の好中球減少症の対象中の好中球数を増やすために、好中球減少症の対象中の好中球数を増やすために、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の血小板数を増やすために、化学療法投与または放射線療法後の血小板減少症の対象中の血小板数を増やすために、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄疾患に起因する血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、またはウイルス感染症後の血小板減少症の対象中の血小板数を増やすために、血小板減少症の対象中の血小板数を増やすために、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増やすために、化学療法投与または放射線療法後の貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増やすために、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄疾患に起因する貧血、薬物誘発性貧血、免疫媒介貧血、慢性疾患による貧血、ウイルス感染症後の貧血、または未知の原因による貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビン数を増やすために、貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増やすために、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の骨髄幹細胞を増やすために、化学療法投与または放射線療法後の対象中の骨髄幹細胞を増やすために、および／または再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄障害、薬物誘発性血球減少症、免疫性血球減少症、ウイルス感染症後の血球減少症、または血球減少症の対象中の骨髄幹細胞を増やすために、対象に投与できる。
【００２２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象に投与して血球減少症の存在下でのサイトカインに対する反応性を高めることができる。この場合、血球減少症は好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血のいずれかを含み、１５−ＰＧＤＨ阻害剤により増強される高い反応性を有するサイトカインは、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）、およびＳＣＦのいずれかを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象に投与して、骨密度を高めること、骨粗鬆症を治療すること、骨折の治癒を促進すること、または骨手術または関節置換後の治癒を促進すること、および／または骨対骨移植、骨対人工物移植、歯科インプラント、および骨移植の治癒を促進することができる。
【００２４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象または対象の腸に投与して、腸内の幹細胞または細胞増殖を増やすこと、および／または放射線への暴露の毒性または致死性作用に対する抵抗性、または化学療法による治療から生じる毒作用、致死作用、または粘膜炎作用に対する抵抗性を付与することができる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、大腸炎、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患のための治療として対象または対象の腸に投与できる。
【００２６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象に投与して、肝臓手術後、肝臓提供後、肝移植後、または毒素による肝臓傷害後の肝臓再生を促進すること、および／またはアセトアミノフェンおよび関連化合物を含む、肝臓毒からの回復またはそれに対する抵抗を高めることができる。
【００２７】
さらにその他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を対象に投与して勃起不全を治療できる。
【００２８】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与して、１５−ＰＧＤＨ発現癌の成長、増殖、または転移の内の少なくとも１つを抑制できる。
【００２９】
本明細書で記載のさらに他の実施形態は、細胞療法を必要としている対象を治療する方法に関する。上記方法は、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与されたヒト造血幹細胞を含む治療有効量の調製物および／またはヒト造血幹細胞および本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療用組成物を対象に投与することを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒト造血幹細胞を受けているおよび／または調製物および／または治療用組成物を受けている。
【００３１】
他の実施形態では、対象は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、赤芽球癆、無巨核球形成／先天性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、β−サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原発性骨髄線維症、家族性赤血球貪食性リンパ細網症、固形腫瘍、慢性肉芽腫症、ムコ多糖症、またはダイアモンド・ブラックファン貧血である。
【００３２】
その他の実施形態は、虚血組織または虚血による組織損傷に関連する少なくとも１つの症状を有する対象を治療する方法に関する。方法は、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与されたヒト造血幹細胞を含む治療有効量の調製物および／またはヒト造血幹細胞および本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療用組成物を対象に投与することを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、虚血は、急性冠症候群、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｔｅｌｅｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷、の少なくとも１種に関連してよい。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】Ａ−Ｃ。種々の濃度にて化合物ＳＷ０３３２９１、ＳＷ０５４３８４、およびＳＷ１４５７５３で処理された細胞（この細胞は、１５−ＰＧＤＨの最終コードエキソンへのウミシイタケルシフェラーゼの標的遺伝子ノックインにより作製された１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現している）のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。活性は、全て１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合体を含むように操作された３種の異なる結腸癌細胞株で示されている。これらの細胞株は、Ｖａｃｏ−９ｍ（Ｖ９ｍ）、ＬＳ１７４Ｔ、Ｖａｃｏ５０３（Ｖ５０３）である。
【図２】７．５μＭのＳＷ０３３２９１、ＳＷ０５４３８４、およびＳＷ１４５７５３で４８時間処理された細胞株Ｖ９Ｍ、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３中の１５−ＰＧＤＨタンパク質のレベルを示すウェスタンブロットである。未処理ＦＥＴ細胞は、１５−ＰＧＤＨ発現に対する陽性対照となる。
【図３】Ａ−Ｃ。ＳＷ１２４５３１（特定のパネルで、ＴＧＦ−Ｂ（１０ｎｇ／ｍｌ、４８時間）で処理されたＦＥＴ細胞は１５−ＰＧＤＨ発現の陽性対照として使用される）で処理された結腸細胞株中の１５−ＰＧＤＨタンパク質レベルを示すウェスタンブロットである。
【図４】５μＭのＳＷ１２４５３１で処理されたＶ４００−Ｍ３−２−３２細胞中のｃＤＮＡ発現ベクターから発現した１５−ＰＧＤＨタンパク質（ｗｔ−ＰＧＤＨ）のレベル、およびＳＷ１２４５３１で処理されたＶ４００−Ｓ３−２−７２細胞中のｃＤＮＡ発現ベクターから発現した触媒的に不活性な変異体１５−ＰＧＤＨ（ｍｕ−ＰＧＤＨ）のタンパク質レベルも示すウェスタンブロットである。
【図５】Ａ−Ｂ。免疫蛍光法（上２段）およびウェスタンブロット（下段パネル）によりアッセイしたＳＷ１２４５３１で処理されたＶ５０３中の１５−ＰＧＤＨタンパク質レベルを示す。
【図６】Ａ−Ｆ。ＳＷ０３３２９１で処理した結腸癌細胞株中の１５−ＰＧＤＨのｍＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図７】Ａ−Ｃ。ＳＷ０３３２９１で処理した結腸癌細胞株中の１５−ＰＧＤＨのｍＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図８】Ａ−Ｃ。ＳＷ０５４３８４およびＳＷ１４５７５３で処理した結腸癌細胞株中の１５−ＰＧＤＨのｍＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図９】Ａ−Ｉ。５μＭのＳＷ１２４５３１で処理した結腸癌細胞株中の１５−ＰＧＤＨのｍＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図１０】Ａ−Ｃ。ＳＷ０３３２９１、ＳＷ０５４３８４、およびＳＷ１４５７５３で処理した細胞株中の１５−ＰＧＤＨ活性を示すグラフである。活性はｐｍｏｌ  ＰＧＥ２／分／百万細胞として測定される。
【図１１】Ａ−Ｄ。様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートした組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質（１５−ＰＧＤＨ−ＧＳＴ融合タンパク質）の活性を示す表およびプロットである。
【図１２】Ａ−Ｄ。ＳＷ０３３２９１およびＳＷ０５４３８４で処理された組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の活性を示すプロットである。パネル１２ＡおよびＣは放射標識ＰＧＥ２基質からのトリチウムの移行の測定であり、パネル１２ＢおよびＤは、蛍光によるＮＡＤＨの生成の測定である。
【図１３】ＳＷ１２４５３１で処理された細胞中（上段パネル）およびＳＷ１２４５３１で処理された組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質中（下段パネル）の放射標識ＰＧＥ２基質からのトリチウムの移行を追跡することにより測定された１５−ＰＧＤＨ活性を示す表およびプロットである。
【図１４】Ａ−Ｂ。タンパク質の融解温度のシフトにより測定した、組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質に直接結合する異なる化合物の能力を示す融解曲線および表である。
【図１５】Ａ−Ｂ。試験化合物で処理された触媒的に不活性な変異体１５−ＰＧＤＨタンパク質の融解曲線の温度を示す。
【図１６】Ａ−Ｂ。試験化合物と共に、ＩＬ１−βにより２３時間刺激されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイされたＰＧＥ２のレベルを示すグラフである。
【図１７】ＩＬ１−β処理Ａ５４９細胞からのＰＧＥ２生成に対するＳＷ０３３２９１の用量反応効果を示すグラフである。
【図１８】Ａ−Ｂ。Ｖａｃｏ−５０３細胞の培地中へのＰＧＥ２の添加後にＰＧＥ２レベルとして反映される、化合物（２．５μＭ）によるＰＧＤＨ活性のインビボ調節を示すグラフである。
【図１９】４８時間にわたる処理で観察されたＨａＣａＴ細胞の単分子層中の引っ掻き傷からなるモデル創傷の治癒を加速するＳＷ０３３２９１の活性を示す画像である。
【図２０】対照、ＳＷ０３３２９１（２．５μＭ）処理細胞、およびＴＧＦ−β（１ｎｇ／ｍｌ）処理細胞における０および４８時間での引っ掻き傷の幅の定量化を示すグラフである。
【図２１】（Ａ）異なる１５−ＰＧＤＨ濃度で行われる１５−ＰＧＤＨ阻害剤ＳＷ０３３２９１の滴定を用いるＰＧＤＨの％阻害、および（Ｂ）１５−ＰＧＤＨ阻害剤ＳＷ０３３２９１のＩＣ５０対１５−ＰＧＤＨ濃度、を示すプロットである。
【図２２】Ａ−Ｂ。ＳＷ０３３２９１が１５−ＰＧＤＨの不可逆的阻害剤に極めて類似してふるまい、１５−ＰＧＤＨタンパク質を透析により効率的に除去できないことを示す。
【図２３】Ａ−Ｂ。ＳＷ０３３２９１の様々な濃度での１５−ＰＧＤＨの反応率および相対的反応速度を示すプロットである。
【図２４】（Ａ）ＰＧＥ−２の存在下におけるＳＷ０３３２９１による１５−ＰＧＤＨの阻害、および（Ｂ）１５−ＰＧＤＨに対するＳＷ０３３２９１のＩＣ５０対ＰＧＥ２濃度を示すプロットである。
【図２５】ＳＷ０３３２９１の類似体対それらの１５−ＰＧＤＨに対するＩＣ５０の構造活性相関を示す模式図である。
【図２６】ＳＷ０３３２９１の追加の類似体を示す模式図である。
【図２７】Ａ−Ｃ。２．５μＭおよび７．５μＭの図２６の化合物で処理された結腸癌細胞株Ｖ５０３、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図２８】図２６の化合物による１５−ＰＧＤＨ活性の％阻害を示すグラフである。
【図２９】Ａ−Ｂ。ＳＷ０３３２９１およびＳＷ０２０６９８０の１５−ＰＧＤＨに対するＩＣ５０を示すプロットである。
【図３０】Ａ−Ｂ。１５−ＰＧＤＨに結合するＳＷ０２０６８９０の融解プロファイルを示すプロットである。
【図３１】Ａ−Ｃ。ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０６９８０、およびＳＷ２０６９９２による１５−ＰＧＤＨ活性の％阻害を示すプロットである。
【図３２】Ａ−Ｃ。種々の濃度のＳＷ０３３２９１で処理された結腸癌細胞株Ｖ５０３、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図３３】Ａ−Ｃ。種々の濃度のＳＷ０２０６９８０で処理された結腸癌細胞株Ｖ５０３、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図３４】Ａ−Ｃ。種々の濃度のＳＷ０２０６９９２で処理された結腸癌細胞株Ｖ５０３、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図３５】Ａ−Ｂ。１５−ＰＧＤＨに結合するＳＷ２０６９９２、ＳＷ０２０６８９０およびＳＷ０３３２９１の融解プロファイルを示すプロットである。
【図３６】Ａ−Ｂ。１５−ＰＧＤＨに結合するＳＷ２０６９９２、ＳＷ０２０６８９０およびＳＷ０３３２９１の融解プロファイルを示すプロットである。
【図３７】Ａ−Ｃ。ＳＷ２０６９９２、ＳＷ０２０６８９０およびＳＷ０３３２９１の、ＩＬ１−βで刺激されたＡ５４９細胞中のＰＧＥ−２の調節に対する効果を示すグラフである。
【図３８】Ａ−Ｃ。ＳＷ２０６９９２、ＳＷ０２０６８９０およびＳＷ０３３２９１の、ＩＬ１−βで刺激後のＡ５４９細胞中の細胞数に対する効果を示すグラフである。
【図３９】ＳＷ０３３２９１の追加の類似体の構造式である。
【図４０】Ａ−Ｃ。２．５μＭおよび７．５μＭの図３９の化合物で処理された結腸癌細胞株Ｖ９Ｍ、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図４１】図４０の化合物による１５−ＰＧＤＨ活性の％阻害を示すグラフである。
【図４２】図４０の化合物による１５−ＰＧＤＨ活性の％阻害を示すグラフである。
【図４３】Ｖ９ｍ細胞株バックグラウンド中の１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導に対するＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０８０６４、ＳＷ２０８０６５、ＳＷ２０８０６６、およびＳＷ２０８０６７の用量反応曲線である。
【図４４】ＩＬ１−βで刺激したＡ５４９細胞の培地中のＰＧＥ２レベルに対する効果を測定するアッセイにおける、１５−ＰＧＤＨ阻害剤化合物の滴定曲線を示す。
【図４５】ＳＷ０３３２９１で処理されたＦＶＢマウスの体重変化を示すプロットである。
【図４６】（Ａ）全体骨髄細胞充実性、（Ｂ）野生型対ＰＧＤＨ−／−マウスのＳＫＬ集団、および（Ｃ）野生型対ＰＧＤＨ−／−マウス（ＰＧＤＨ−／−またはＰＧＤＨのいずれかとして表記する）における平均ＣＦＵカウントを示すグラフである。
【図４７】ＳＷ０３３２９１およびＰＧＥ−２で処理された野生型骨髄中のＣＦＵカウントを示すグラフである。
【図４８】（Ａ）ＳＷ０３３２９１で処理されたマウスの骨髄細胞充実性、（Ｂ）ＳＷ０３３２９１で処理されたマウスの全骨髄中のＳＫＬ％、および（Ｃ）ＳＷ０３３２９１で処理されたマウスでのＣＦＵカウントを示すグラフである。
【図４９】（Ａ）ＳＷ０３３２９１またはビークルで処理されたドナーマウスからの骨髄移植で救われた致死量照射Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス中のＣＤ４５．２抗原標識細胞を追跡した模式図、ならびに（Ｂ）このような処理後のドナーＢ細胞、骨髄細胞、およびＴ細胞のキメラ現象を示すグラフである。
【図５０】Ｃ５７ＢＬ／６１マウスに０日目に１１ＧＹを照射し続いてＳＷ０３３２９１で処理する試験計画を示す模式図である。
【図５１】部分肝切除の概略図である。
【図５２】Ａ−Ｄ。マウス肝臓の手術前および手術後の観察を示す写真である。
【図５３】Ａ−Ｄ。マウス肝臓の肝切除後の観察（左側）および手術後７日目でのマウス肝臓の再生（右側）を示す写真である。
【図５４】Ａ−Ｂ。ＳＷ０３３２９１および対照ビークルを投与したマウスの肝切除後マウス肝臓の顕微鏡写真である。矢印は有糸分裂の形状を示す。
【図５５】ＳＷ０３３２９１処理マウス対対照マウスの肝臓における有糸分裂を示すグラフである。
【図５６】対照対ＳＷ０３３２９１処理Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を示すグラフである。
【図５７】対照対ＳＷ０３３２９１で１日２回処理したＣ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を示すグラフである。
【図５８】対照対ＳＷ０３３２９１処理Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を再現するグラフである。
【図５９】Ａ−Ｂ。１匹の対照マウス対１匹のＳＷ０３３２９１で処理したマウスにおける、部分肝切除後のＡＬＴレベルを示すグラフおよびプロットである。
【図６０】対照マウスおよびＳＷ０３３２９１で処理したマウスにおける、部分肝切除後の血清ビリルビンレベルを示すグラフである。
【図６１】対照対ＳＷ０３３２９１処理ＦＶＢマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝対体重比を示すグラフである。
【図６２】対照対ＳＷ０３３２９１処理ＦＶＢマウスにおける、手術前体重を示すグラフである。
【図６３】ＳＷ０３３２９１またはビークル対照のいずれかで処理され、肝臓再生のアッセイを行ったマウスから切除された肝臓セグメントの重量を示すグラフである。
【図６４】ＳＷ０３３２９１および対照マウスにおける、部分肝切除（ｈｅｐｔａｔｅｃｔｏｍｙ）後に得られた肝臓重量を示すグラフである。
【図６５】ＳＷ０３３２９１処理および対照マウスにおける、部分肝切除後に得られた肝対体重比を示すグラフである。
【図６６】手術後４日目での、ＳＷ０３３２９１処理および対照ＦＶＢマウスの部分肝切除後の肝対体重比を比較する「箱ひげ」図である。
【図６７】手術後７日目での、ＳＷ０３３２９１処理および対照ＦＶＢマウスの部分肝切除後の肝対体重比を比較する「箱ひげ」図である。
【図６８】手術後４日目での、ＳＷ０３３２９１処理および対照ＦＶＢマウスの部分肝切除後の肝対体重比を比較する「箱ひげ」図である。
【図６９】ＳＷ０３３２９１処理およびビークル処理対照マウスの肝臓における、手術後２日目での部分肝切除後のＳ期細胞の写真である。
【図７０】図６９の試験から得られる代表的な視野の高倍率（４０Ｘ）観察を示す写真である。
【図７１】部分肝切除後の手術後２日目での、ＳＷ０３３２９１処理対ビークル対照処理マウスの肝臓における、ＢｒｄＵ陽性細胞のパーセントを比較する「箱ひげ」図である。
【図７２】対照対ＳＷ０３３２９１処理マウス（全て飲料水中の２％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で処理した）のコホートのベースライン重量からの平均変化を示すグラフである。
【図７３】対照対ＳＷ０３３２９１処理マウス（全て飲料水中の２％ＤＳＳで処理した）のコホートの毎日の疾患活動性指数のグラフである。
【図７４】対照ビークル対ＳＷ０３３２９１を投与されたＤＳＳ処理マウスのコホートのベースライン重量からの平均変化を示すグラフである。
【図７５】（Ａ）対照ビークル対ＳＷ０３３２９１を投与されたＤＳＳ処理マウスの結腸中の潰瘍の数を示すグラフ、および（Ｂ）対照（左）またはＳＷ０３３２９１（右）を投与されたＤＳＳ処理マウスの潰瘍を示す写真である。
【図７６】ＤＳＳ処理マウスの１５日目での潰瘍量の定量化を示すグラフである。
【図７７】Ａ−Ｂ。対照ビークルまたはＳＷ０３３２９１を投与されたＤＳＳ処理マウスに対する、大腸内視鏡所見を示す写真および大腸炎の重症度（ＭＥＩＣ）のマウスの内視鏡的活動性指数を示す。
【図７８】対照ビークルまたはＳＷ０３３２９１を投与されたＤＳＳ処理マウスのＭＥＩＣＳスコアを示すグラフである。
【図７９】対照マウス、ＳＷ０３３２９１処理マウス（処理）および１５−ＰＧＤＨノックアウトマウス（ＫＯ）からのＤＳＳプロトコルの８日目での中位結腸からの高倍率視野の顕微鏡写真ならびにＤＳＳ処理プロトコルの１日目、８日目、および１５日目での、対照（Ｃｎ）、ＳＷ０３３２１９処理マウス（Ｔｘ）、および１５−ＰＧＤＨノックアウトマウス（ＫＯ）の遠位＋中位結腸における、ＢｒｄＵ陽性細胞／陰窩の平均数のまとめを示すグラフである。
【図８０】対照ビークルまたはＳＷ０３３２９１を投与されたＤＳＳ処理マウスの、２２日目での結腸の長さを示すグラフである。
【図８１Ａ】骨髄移植を受けかつ１５−ＰＧＤＨ阻害剤ＳＷ０３３２９１の投与も受けたマウスでの生存上昇の試験計画を示す模式図である。
【図８１Ｂ】１００，０００個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線図である。
【図８１Ｃ】２００，０００個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線図である。
【図８１Ｄ】５００，０００個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線図である。
【図８１Ｅ】試験３０日目の試験中の全マウスに関する生存データの表である。
【図８２】（Ａ）移植後５日目の血液および骨髄の測定を示す模式図、（Ｂ）ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高い総白血球数を有することを示すグラフ、（Ｃ）ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高い総血小板数を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８３】（Ａ）移植後８日目の血液および骨髄の測定を示す模式図、および（Ｂ）ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照より有意に高い血小板数を有し、３９，５００個の血小板を有する対照マウスに比べて、薬物処理マウスは７７，０００個の血小板を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８４】（Ａ）移植後１２日目の血液および骨髄の測定を示す模式図、（Ｂ）ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高い好中球数を有し、薬物処理マウスが１２５個の好中球を有する対照マウスに比べて、３３２個の好中球を有することを示すグラフ、（Ｃ）移植後１２日目に、ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照より有意に高いヘモグロビン数を有し、薬物処理マウスが１１．５８のヘモグロビンレベルを有し、対照マウスが８．３のヘモグロビンレベルを有することを示すグラフ、および（Ｄ）ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照マウスに比べて有意に高い総白血球数を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８５Ａ】移植後１８日目の血液および骨髄の測定を示す模式図である。
【図８５Ｂ】ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高い白血球数（図８５Ｂ）を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８５Ｃ】ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高いリンパ球数（図８５Ｃ）を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８５Ｄ】ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高い好中球数（図８５Ｄ）を有し、薬物処理マウスが８３５個の好中球を有し、対照マウスが３６５個の好中球（図８５Ｄ）を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８５Ｅ】１８日目に処理マウスが対照マウスに比べて有意に高い血小板数を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８５Ｆ】薬物処理マウスが対照マウスよりほぼ４倍増加したＳＫＬ標識骨髄幹細胞のパーセンテージ（図８５Ｆ）を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８５Ｇ】薬物処理マウスが対照マウスよりほぼ４倍増加したＳＫＬ標識骨髄幹細胞の総数（図８５Ｇ）を有することを示すグラフである。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【図８６】（Ａ）１０ｍｇ／ｋｇでのＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後の経時的な、４種の異なるマウス組織（結腸、骨髄、肝臓、肺）におけるＰＧＥ２（ｐｇのＰＧＥ２／ｍｇ組織タンパク質）の測定、および（Ｂ）ビークルのみを注射した対照マウスでのＰＧＥ２の経時変化を示すグラフである。
【図８７】マウスが致死量照射（ＩＲ）され１２時間後にＣＦＳＥ色素標識した骨髄細胞（ＢＭ）の移植（ＢＭＴ）を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植１６時間後にＦＡＣＳにより測定される実験を示す模式図である。
【図８８】図８７に示すように処理されたマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識細胞のパーセントを示すグラフである。
【図８９】マウスが致死量照射され（ＩＲ）１２時間後にＣＦＳＥ色素標識した骨髄細胞（ＢＭ）の移植（ＢＭＴ）を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植１６時間後にＦＡＣＳにより測定される実験を示す模式図である。
【図９０】図８９に示すように処理されたマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識細胞のパーセントを示すグラフである。
【図９１】マウスがＳＷ０３３２９１の１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回のＩＰ注射を５回受ける実験を示す模式図である。
【図９２】ＳＷ０３３２９１処理マウスの（Ａ）骨髄ＳＫＬ細胞および（Ｂ）骨髄間質細胞における遺伝子発現の誘導を示すグラフである。
【図９３】免疫不全ＮＳＧマウスが致死量照射（ＩＲ）され１２時間後にヒト臍帯血（ＵＣＢ）由来のＣＦＳＥ色素標識軟膜細胞の移植を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植１６時間後にＦＡＣＳにより測定される実験を示す模式図である。
【図９４】上記模式図の通りに処理されたマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識ヒト臍帯軟膜細胞のパーセントを示すグラフである。
【図９５】ＳＷ０３３２９１の異性体および代表的な分析用ＨＰＬＣ結果を示す図である。
【図９６】ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅを使う示差走査蛍光定量法を用いた組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の熱変性を示す図である。
【図９７】Ａ−Ｃ。ＳＷ０３３２９１ステレオジェニック異性体ＡおよびＢによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質酵素活性の阻害を示す図である。
【図９８】Ｖａｃｏ−９Ｍ（Ｖ９Ｍ）細胞株バックグラウンドでの１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質レポーター活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１異性体ＡおよびＢの活性を示すグラフである。
【図９９】ＰＧＤＨの活性部位に結合したＳＷ２０９４１５のコンフォメーションを示す画像である。
【図１００】ＳＷ０３３２９１の類似体を示す図である。
【図１０１】図１００に示すＳＷ０３３２９１の類似体による１５−ＰＧＤＨタンパク質の阻害のプロットである。
【図１０２】ＩＬ１−β処理Ａ５４９細胞からのＰＧＥ２生成に対する図１００に示すＳＷ０３３２９１類似体の用量反応効果を示すグラフである。
【図１０３】種々の用量の図１００に示すＳＷ０３３２９１類似体で処理された結腸癌細胞Ｖ９ｍのルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図１０４】種々の用量の図１００に示すＳＷ０３３２９１類似体で処理されたＬＳ１７４Ｔ細胞のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図１０５】種々の用量の図１００に示すＳＷ０３３２９１類似体で処理されたＶ５０３細胞のルシフェラーゼ活性を示すグラフである。
【図１０６】２．５μＭおよび７．５μＭでの図１００に示すＳＷ０３３２９１の類似体による１５−ＰＧＤＨ活性のパーセント阻害を示すグラフである。
【図１０７】ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の範囲の個別化合物名称を有するセット２０と命名された、ＳＷ０３３２９１に構造的に関連する、一連の１３種の化合物の化学構造を示す図である。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。
【図１０８】インビトロアッセイでの組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害におけるＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３のそれぞれの化合物の活性を示すプロットである。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０をプロットする。
【図１０９】インビトロアッセイでの組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害におけるＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３のそれぞれの化合物の活性を示すプロットである。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０をプロットする。
【図１１０】最初にＩＬ−１βで活性化されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイした場合のＰＧＥ２の誘導における、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度での化合物ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の活性を示すグラフである。
【図１１１】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度での化合物ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の活性を示すグラフである。
【図１１２】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度での化合物ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の活性を示すグラフである。
【図１１３】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度での化合物ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の活性を示すグラフである。
【図１１４】ＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲の個別の化合物名称を有するセット２１と命名された、ＳＷ０３３２９１に構造的に関連する、一連の５種の化合物に加えて、２種の以前に記載された化合物、ＳＷ２０９１２５およびＳＷ２０８４３６の化学構造を示す図である。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。
【図１１５】インビトロアッセイでの組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における化合物ＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６およびＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１化合物の活性を示すプロットである。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０をプロットする。
【図１１６】ＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲の個別化合物名称を有する、セット２３と命名された、ＳＷ０３３２９１に構造的に関連する、一連の６種の化合物の化学構造を示す図である。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。
【図１１７】インビトロアッセイでの組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害におけるＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示すプロットである。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０をプロットする。
【図１１８】最初にＩＬ−１βで活性化されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイした場合のＰＧＥ２の誘導における、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度での選択されたＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３２の範囲のセット２１化合物およびＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示すグラフである。
【図１１９】レポーター細胞中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度でのＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６、およびＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１化合物の活性を示すグラフである。
【図１２０】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度でのＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６およびＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１化合物の活性を示すグラフである。
【図１２１】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度でのＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６およびＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１化合物の活性を示すグラフである。
【図１２２】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、３９．０６２５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度でのＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示すグラフである。
【図１２３】ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株（この細胞株中では、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンを標的にしている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示す図である。このアッセイでは、ＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフは、レポーター細胞をＤＭＳＯでまたは３９．０６２５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度の化合物で処理した結果である。
【図１２４】レポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、３９．０６２５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度でのＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示すグラフである。
【図１２５】ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の構造を示す。
【図１２６】最初にＩＬ−１βで活性化されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイした場合のＰＧＥ２の誘導における、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度での活性を示すグラフである。
【図１２７】アラキドン酸を補充した培地中のＤＬＤ１細胞の培地中でアッセイした場合のＰＧＥ２の誘導における、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度での活性を示すグラフである。
【図１２８】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の２．４ｎＭ〜２５００ｎＭの範囲（右から左へ）の濃度での活性を示すグラフである。
【図１２９】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の２．４ｎＭ〜２５００ｎＭの範囲（右から左へ）の濃度での活性を示すグラフである。
【図１３０】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の２．４ｎＭ〜２５００ｎＭの範囲（右から左へ）の濃度での活性を示すグラフである。
【図１３１】ＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３の範囲の個別化合物名称を有する、セット２４と命名された、ＳＷ０３３２９１に構造的に関連する、一連の７種の化合物の化学構造を示す。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。また、ＳＷ２０９４１５の繰返し構造も示されている。
【図１３２】インビトロアッセイでの組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における、ＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３の化合物番号を有するセット２４のそれぞれの化合物の活性を示すプロットである。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０をプロットする。
【図１３３】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度でのＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３の範囲の化合物番号を有するセット２４化合物の活性を示すグラフである。
【図１３４】レポーター細胞株中のルシフェラーゼ活性の誘導における、１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度でのＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３の範囲の化合物番号を有するセット２４化合物の活性を示すグラフである。
【図１３５】組換え型１５−ＰＧＤＨの酵素活性の阻害（Ｙ軸）対ラセミＳＷ２０９４１５（Ａ）、またはＳＷ２０９４１５の（−）異性体（Ｂ）、またはＳＷ２０９４１５の異性体（Ｃ）のｎＭ濃度のｌｏｇの用量反応曲線を示す。
【図１３６】ＳＷ２０９４１５の鏡像異性体に対するＨＰＬＣ分離条件を示す。
【図１３７】Ａ５４９細胞の細胞培養培地中に分泌されるＰＧＥ２の誘導を示すグラフである。Ａ５４９細胞は、ＤＭＳＯ単独；ＩＬ１−β単独；ＩＬ１−β＋ラセミＳＷ２０９４１５（ＳＷ２０９４１５と標識）；ＩＬ１−β＋（−）ＳＷ２０９４１５（ＳＷ２０９４１５（−）と標識）；ＩＬ１−β＋（＋）ＳＷ２０９４１５（ＳＷ２０９４１５（＋）と標識）；またはＩＬ１−β＋ＳＷ０３３２９１（ＳＷ０３３２９１と標識）で処理される。
【図１３８】Ａ−Ｄ。１０ｍｇ／ｋｇでのＳＷ２０９４１５のＩＰ注射後、４種の異なるマウス組織（結腸、骨髄、肝臓、肺）におけるＰＧＥ２（ｐｇのＰＧＥ２／ｍｇ組織タンパク質）の経時的測定を示すグラフである。
【図１３９】Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスが致死量照射（ＩＲ）され１２時間後にドナーＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウス由来のＣＦＳＥ色素標識骨髄細胞の移植を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植細胞の数が移植１６時間後にＦＡＣＳにより測定される実験の模式図である。
【図１４０】図１３９に記載の模式図の通りに処理されたレシピエントマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識ドナー骨髄細胞のパーセントを示すグラフである。
【図１４１】マウス組織中のＰＧＥ２の増加における（＋）ＳＷ２０９４１５の活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
便宜上、明細書、実施例、および添付の請求項で採用される特定の用語をここにまとめる。特に断らなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本出願が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３６】
冠詞の「ａ」および「ａｎ」は、１つの、または１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）、その冠詞の文法的対象を意味するものとして本明細書で使用される。例えば、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１を超える要素を意味する。
【００３７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含有している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｅ）」および「有している（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は追加の要素が含まれ得ることを意味する包括的な、非限定的な意味で使用される。本明細書で使用される場合、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」という用語は非限定的であり、例示を目的としているにすぎない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含むが、それらに限定はされない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は同じ意味で使用される。
【００３８】
「または（ｏｒ）」という用語は、本明細書では、文脈により明確に別義が示されない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味すると理解されるべきである。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、基準の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さに対する１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％程度で変動する量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さを意味する。一実施形態では、「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さ±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％の範囲の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さを意味する。
【００４０】
本出願のいくつかの化合物の構造は不斉（キラル）炭素または硫黄原子を含むことに留意されたい。したがって、特に指示がない限り、このような不斉性から生じる異性体が本明細書に含まれることを理解されたい。このような異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の化合物は立体異性体型で存在してよく、そのため、個々の立体異性体として、また混合物として作製され得る。
【００４１】
「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における配列が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間における配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。お互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれ、一方、３つまたは４つの異なる置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）に結合した硫黄、例えばスルホキシドまたはスルフィンイミド、も同様に「キラル中心」と呼ばれる。
【００４２】
「キラル異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。キラル異性体は反対のキラリティーの２つの鏡像異性体型を有し、個々の鏡像異性体として、あるいは鏡像異性体の混合物として存在してよい。等しい量の反対のキラリティーの個々の鏡像異性体型を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１を超えるキラル中心を有する化合物は２ｎ−１の鏡像異性体対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。１を超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けることができる。あるいは、１つまたは複数のキラル中心が存在する場合、立体異性体は（＋）または（−）として特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配列を意味する。考慮しているキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの順位規則に従いランク付けされる（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３：Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【００４３】
「幾何異性体」という用語は、それらの存在が二重結合周りの回転障害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、それらの名称において、接頭辞ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥにより識別され、これは、基が、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従い、分子中の二重結合の同じまたは反対側に存在することを示す。さらに、本出願で考察される構造および他の化合物はその全てのアトロプ異性体を含む。
【００４４】
「アトロプ異性体」という用語は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置される一つの型の立体異性体である。アトロプ異性体の存在は、中心結合周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因する。このようなアトロプ異性体は典型的には、混合物として存在するが、しかしながらクロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、特定のケースでは２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【００４５】
「結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列（全て、同じ元素組成を有する）で結晶化できる結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子により、１つの結晶形が支配的になる場合がある。化合物の結晶多形は、異なる条件下で結晶化することにより調製できる。
【００４６】
「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書で記載の様々な基で置換されている化合物を意味する。
【００４７】
「生物学的等価体」という用語は、１つの原子または原子の一群の、別の、広義に類似の、原子または原子の一群との交換により得られる化合物を意味する。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新規化合物を作製することである。生物学的等価性置換は、物理化学またはトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６（１９９６）を参照されたい。
【００４８】
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は当該技術分野において承認されている用語であり、経腸および局所投与以外の投与様式、例えば、限定はされないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射ならびに注入を含む注射が挙げられる。
【００４９】
「治療する」という用語は当該技術分野において承認されており、対象において疾患、障害または状態を抑制する、例えば、その進行を妨害する；および疾患、障害または状態を軽減する、例えば、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすことを含む。疾患または状態を治療することは、根底にある病態生理が影響を受けなくても、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。
【００５０】
「防止する」という用語は当該技術分野において承認されており、疾患、障害および／または状態に罹る可能性があるが、まだ、それに罹患していると診断されていない疾患、障害または状態が対象において起こるのを中止させることを含む。疾患に関連する状態を防止することは、疾患が診断されされた後、状態が診断される前に、その状態が起こらないようにすることを含む。
【００５１】
「医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態の、開示された化合物を含む配合物を意味する。好ましい実施形態では、医薬組成物は大容量でまたは単位剤形の形態である。単位剤形は様々な形態のいずれかであり、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルが挙げられる。単位用量の組成物中の有効成分（例えば、開示された化合物またはその塩の配合物）の量は、有効量であり、含まれる特定の治療に従い変動する。当業者は、患者の年齢および状態によって投与量を日常的に変えることが必要な場合があることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路に依存する。様々な経路が意図され、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入などが挙げられる。本明細書で記載される化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、噴霧化化合物、および吸入薬が挙げられる。好ましい実施形態では、活性化合物は無菌条件下で薬学的に許容可能なキャリア、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。
【００５２】
「フラッシュドーズ（ｆｌａｓｈ  ｄｏｓｅ）」という用語は、迅速に剤形を分散する化合物製剤を意味する。
【００５３】
「即放性」という用語は、比較的短い期間での、一般に約６０分までの期間での、剤形からの化合物の放出として定義される。「放出調節」という用語は、遅延放出、持続放出、およびパルス放出を含むように定義される。「パルス放出」という用語は、剤形からの薬物の一連の放出として定義される。「徐放」または「持続放出」という用語は、長期にわたる、剤形からの化合物の連続放出として定義される。
【００５４】
「薬学的に許容可能な」という語句は当該技術分野において承認されている。特定の実施形態では、この用語は組成物、ポリマーおよび他の材料および／または剤形を含み、それらは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適で、妥当な利益／リスク比に見合っている。
【００５５】
「薬学的に許容可能なキャリア」という語句は、当該技術分野において承認されており、例えば、任意の対象組成物を１つの器官、または身体の一部から別の器官、または身体の一部へ運搬または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビークル、例えば液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各キャリアは、対象組成物の他の材料成分と適合し患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは非発熱性である。薬学的に許容可能なキャリアとして機能し得るいくつかの材料としては、下記が挙げられる：（１）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ろう；（９）油類、例えばピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）医薬製剤で使用される他の無毒性適合物質。
【００５６】
本出願の化合物はさらに塩を形成できる。これらの形態もまた全て本明細書で意図されている。
【００５７】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩であってよい。酸付加塩の一実施形態は塩酸塩である。薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離の酸または塩基型のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはこれら２種の混合物中で反応させることにより調製でき、通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）において見出される。
【００５８】
また、本明細書で記載される化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容可能なエステルとして調製できる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換できる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート、または他のエステルに変換できる。
【００５９】
本明細書で記載される化合物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容可能なプロドラッグとしても調製できる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は本明細書では同じ意味で使用され、活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい特性（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など）を高めることが知られているので、化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。よって、本明細書で記載される化合物は、ここで請求される化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含む組成物を含むことが意図されている。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、活性親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合キャリアを含むことが意図されている。プロドラッグは、修飾がルーチン操作でまたはインビボで分解されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで分解されてそれぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成できる任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグは、活性なもしくはより活性な薬理作用のある物質または本明細書で記載の活性化合物になる前に代謝プロセスにより化学変換を受ける、本明細書で記載の化合物の前駆物質（先駆物質（ｆｏｒｅｒｕｎｎｅｒ））であってもよい。
【００６０】
プロドラッグの例としては、化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート、およびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなど、ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「保護基」という用語は、分子中の反応基に結合されると、その反応性をマスクし、低減しまたは防止する一群の原子を意味する。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ  ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄ  ｅｄ．２００３）において見出すことができる。
【００６２】
「アミン保護基」という用語は、アミン、アミド、または他の窒素含有部分を、特定の化学反応の条件に対し実質的に不活性な異なる化学基に変換する官能基を意味すると意図されている。アミン保護基は好ましくは、分子の他の官能基に影響を与えない条件下にて良好な収率で容易にかつ選択的に除去される。アミン保護基の例としては、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシ（ｅｔｈｙｏｘｙ）カルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者なら、他の好適なアミン保護基を見つけることができる。
【００６３】
代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの、例えば、ベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００６４】
加えて、本明細書で記載される化合物の塩は、水和または未水和（無水）型として、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在してよい。水和物の非限定的な例としては一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００６５】
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は結晶固体状態で一定モル比の溶媒分子をトラップする傾向を有し、それにより溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つまたは複数の水分子と物質の１つとの組み合わせにより形成され、その中で水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持しており、そのような組み合わせは、１つまたは複数の水和物を形成できる。
【００６６】
本明細書で記載される化合物、塩およびプロドラッグはいくつかの互変異性体型で、例えばエノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在してよい。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優位を占める。１つの互変異性体が記載されている場合であっても、本出願は本化合物の全ての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在しておりある異性体型から他の異性体型に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この反応によって、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の左右対称な移動がもたらされる。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比は温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化と相互交換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００６７】
起こりうる種々の型の互変異性の内、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。
【００６８】
互変異性化は、塩基の：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオンの形成（例えば、エノラート）；３．アニオンの異なる位置でのプロトン化により；酸の：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接した異なる位置での脱プロトン化により、触媒できる。
【００６９】
「類似体」という用語は、他のものと構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を意味する（異なる元素の原子による１つの原子の置換または特定の官能基の存在、あるいは別の官能基による１つの官能基の置換などの場合）。したがって、類似体は、機能および外観において参照化合物と同様または同等であるが、構造または起源においてはそうでない化合物である。
【００７０】
当該方法により治療される「患者」、「対象」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば哺乳類、魚、鳥類、爬虫類、または両生類のいずれかを意味してよい。したがって、本明細書で開示される方法の対象はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってよい。この用語は特定の齢または性を表すものではない。したがって、雄であれ雌であれ、成体および新生対象、ならびに胎児を包含することが意図されている。一態様では、対象は哺乳類である。患者は、疾患または障害に苦しむ対象を意味する。
【００７１】
「予防的」または「治療的」処理は当該技術分野において承認されており、宿主への当該１種または複数種の組成物の投与を含む。望まれない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）の臨床徴候前にそれが投与されるならば処理は予防的であり、すなわち、これは、宿主を望まれない状態の発症に対し保護し、一方、望まれない状態の徴候後にそれが投与されるならば、処理は治療的である（すなわち、既存の望まれない状態またはその副作用を減弱、寛解、または安定化させることが意図される）。
【００７２】
「治療薬」、「薬物」、「薬剤」および「生理活性物質」という用語は当該技術分野において承認されており、患者または対象において局所的または全身的に作用して疾患または状態を治療する、生物学的に、生理的に、または薬理学的に活性な物質である分子および他の作用物質を含む。これらの用語は、限定はされないが、その薬学的に許容可能なそれらの塩およびプロドラッグを含む。そのような作用物質は酸性、塩基性、または塩であってよく；それらは水素結合ができる中性分子、極性分子、または分子複合体であってよく；それらは、患者または対象に投与されると生物学的に活性化される、エーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであってよい。
【００７３】
「治療的有効量」または「薬学的有効量」という語句は当該技術分野において承認されている用語である。特定の実施形態では、これらの用語は、任意の医学的処理に適用可能な妥当な利益／リスク比で、ある程度の所望の効果を生じる治療薬の量を意味する。特定の実施形態では、これらの用語は、特定の治療法の標的を排除、低減または維持するのに必要なまたは十分なその量を意味する。有効量は、治療されている疾患または状態、投与されている特定の標的構築物、対象のサイズあるいは疾患または状態の重症度などの因子によって変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を経験的に決定できる。ある一定の実施形態では、インビボ使用のための治療薬の治療的有効量は、次記を含む多くの因子に依存する可能性がある：ポリマーマトリクスからの作用物質の放出速度（これは一部には、ポリマーの化学的および物理的特性に依存するであろう）；作用物質の固有の特性；投与の様式および方法；および作用物質に加えてポリマーマトリクス中に組み込まれる任意の他の材料。
【００７４】
「ＥＤ５０」という用語は当該技術分野において承認されている。特定の実施形態では、ＥＤ５０は、その最大応答または効果の５０％を生じる薬物の用量、あるいは、試験対象または試料の５０％において予め決められた応答を生じる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は当該技術分野において承認されている。特定の実施形態では、ＬＤ５０は、試験対象の５０％において致死的である薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は当該技術分野において承認されている用語であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される、薬物の治療指数を意味する。
【００７５】
「ＩＣ５０」という用語または「５０％阻害濃度」は、生物学的プロセス、またはプロセスの構成要素、例えばタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などの５０％阻害に必要な、物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を意味すると意図されている。
【００７６】
任意の化学化合物に関しては、本出願は、本化合物において起こる、原子の全ての同位体を含むことが意図されている。同位体としては、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般的な例としては、限定されないが、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００７７】
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切るように表されている場合、このような置換基は、環中の任意の原子に結合できる。置換基が、与えられた式の化合物の残りにそのような置換基がそれを介して結合される原子を示さずに列挙される場合、このような置換基は、そのような置換基内の任意の原子を介して結合される。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００７８】
原子または化学部分が下付き文字の数値範囲を伴う場合（例えば、Ｃ１−６）、範囲内の各数字ならびに全ての中間範囲を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１−６、１−５、１−４、１−３、１−２、２−６、２−５、２−４、２−３、３−６、３−５、３−４、４−６、４−５、および５−６個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。
【００７９】
「アルキル」という用語は、分枝（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、直鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）の両方、およびシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含むことが意図されている。このような脂肪族炭化水素基は指定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図されている。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、炭素鎖の主鎖中に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキル」はさらに、１個または複数個の炭化水素主鎖炭素原子に置き換わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６）、例えば４個以下の炭素原子を有する。同様に、特定のシクロアルキルは、それらの環構造内に３〜８個の炭素原子を有し、例えば、環構造内に５または６個の炭素を有する。
【００８０】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素主鎖の１個または複数個の炭素上の水素に置き換わる置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。シクロアルキルはさらに、例えば、上記置換基で置換できる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。別に示されない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを含む。
【００８１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜約２４個の炭素原子の直鎖、分枝または環状炭化水素基、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニルなどを意味する。一般に、これも必須ではないが、アルケニル基は２〜約１８個の炭素原子、より具体的には２〜１２個の炭素原子を含んでよい。「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を意味し、「シクロアルケニル」という特定の用語は、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。「置換アルケニル」という用語は、１個または複数個の置換基で置換されたアルケニルを示し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換された、アルケニルまたはヘテロシクロアルケニル（例えば、ヘテロシクロヘキセニル）を意味する。別に示されない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルを意味する。
【００８２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜２４個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素基、例えば、エチニル、ｎ−プロピニルなどを意味する。一般に、これも必須ではないが、アルキニル基は２〜約１８個の炭素原子を含んでよく、より具体的には２〜１２個の炭素原子を含んでよい。「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換アルキニル」という用語は、１個または複数個の置換基で置換されたアルキニルを意味し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキニルを意味する。別に示されない限り、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルを含む。
【００８３】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、ジラジカルである、すなわち、２つの結合点を有する部分を含むことを意味する。ジラジカルであるこのようなアルキル部分の非限定的例は−ＣＨ２ＣＨ２−、すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残りに共有結合されるＣ２アルキル基である。
【００８４】
「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合されるアルキル基を意味し；すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして表すことができ、ここでアルキルは上記で定義されている通りである。「低級アルコキシ」基は１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどが挙げられる。本明細書で「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される好ましい置換基は１〜３個の炭素原子を含み、特に好ましいこのような置換基は１または２個の炭素原子を含む（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【００８５】
「アリール」という用語は、単一の芳香環または、一緒に縮合され、直接結合され、または間接的に結合された（それにより、異なる芳香環が共通の基、例えば、メチレンまたはエチレン部分に結合される）複数の芳香環を含む芳香族置換基を意味する。アリール基は５〜２０個の炭素原子を含んでよく、特に好ましいアリール基は、５〜１４個の炭素原子を含んでよい。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。さらに、「アリール」という用語は多環式アリール基、例えば、三環、二環、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｒｉｄｉｎｅ）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶことができる。芳香環は、１つまたは複数の環位置で、上記の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換できる。アリール基はまた、脂環式環またはヘテロ環（芳香族ではない）と縮合または架橋して、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成できる。別に示されない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００８６】
「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を意味し、「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を意味し、ここで、「アリール」および「アルキル」は上記で定義された通りである。代表的なアラルキル基は６〜２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は６〜１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル，  ４−ベンジルシクロヘキシルメチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルカリル基としては、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、３−エチルシクロペンタ−１，４−ジエンなどが挙げられる。
【００８７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は閉環構造、例えば、３〜１０員環、または４〜７員環を含み、これらは１個または複数個のヘテロ原子を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
【００８８】
ヘテロシクリル基は飽和もしくは不飽和であってよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、およびスルトンが挙げられる。ピロールおよびフランなどのヘテロ環基は芳香族特性を有していてよい。それらは、キノリンおよびイソキノリンなどの縮合環構造を含む。ヘテロ環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。ヘテロ環は１つまたは複数の位置で、上記の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換できる。ヘテロ環基はまた、１個または複数個の構成原子の位置で、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、または−ＣＮなどで置換できる。
【００８９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、小さな、負電荷を持つ種、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、アセテート、およびスルフェートを表すために使用される。スルホキシドという用語は、２個の異なる炭素原子および１つの酸素に結合した硫黄を意味し、Ｓ−Ｏ結合は、二重結合（Ｓ＝Ｏ）、電荷のない一重結合（Ｓ−Ｏ）または電荷のある一重結合［Ｓ（＋）−Ｏ（−）］で図式表現できる。
【００９０】
「置換アルキル」、「置換アリール」などにおける「置換」という用語は、前記定義のいくつかにおいて示唆されるように、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）原子に結合された少なくとも１つの水素原子が１つまたは複数の非水素置換基に置き換えられることを意味する。このような置換基の例としては、官能基、例えばハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）２）、モノ−置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−ＯＮ＋Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒ＝水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、およびホスフィノ（−ＰＨ２）；ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、およびＣ６−Ｃ２４アラルキル、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
加えて、前記官能基は、特定の基が許容する場合、さらに１個または複数個の追加の官能基または１個または複数個のヒドロカルビル部分、例えば、上記で具体的に列挙されたもので置換できる。同様に、上記ヒドロカルビル部分はさらに、１個または複数個の官能基または追加のドロカルビル部分、例えば、具体的に列挙されたもので置換できる。
【００９２】
「置換」という用語が可能な置換基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図されている。例えば、「置換アルキル、アルケニル、およびアリール」という語句は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。同様に、「ヘテロ原子含有」という用語が可能なヘテロ原子含有基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図されている。例えば、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアリール」という語句は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。
【００９３】
「任意の」または「任意選択で」は、その後に記載される状況が起きても起こらなくてもよく、したがって、その記載はその状況が起きた場合および起きなかった場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されてもよい」という句は、非水素置換基が所定の原子上に存在してもしなくてもよく、したがって、その記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含むことを意味する。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」という用語は、単離、および必要に応じて、反応混合物からの精製、および効果的な治療薬への製剤化を生き残るのに十分頑強である化合物を示すことを意図している。
【００９５】
「遊離化合物」という用語は、非結合状態にある化合物を記載するために本明細書で使用される。
【００９６】
記載全体を通して、組成物が、特定の構成成分を有する、含有する、または含むとして記載される場合、組成物はまた、記載された構成成分から本質的になる、または、これらからなることが意図されている。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含有する、または含むとして記載される場合、プロセスはまた、記載されたプロセスステップから本質的になる、またはこれらからなる。さらに、ステップの順序またはある特定の動作を実施する順序は、本明細書で記載される組成物および方法が操作可能である限り重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作は同時に実施できる。
【００９７】
「小分子」という用語は当該技術分野において承認されている用語である。特定の実施形態では、この用語は、約２０００ａｍｕ未満、または約１０００ａｍｕ未満、さらには約５００ａｍｕ未満の分子量を有する分子を意味する。
【００９８】
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、別段の指示がない限り、重量による。
【００９９】
「新生物」という用語は、新生組織形成の結果としてのなんらかの異常な細胞または組織の塊を意味する。新生物は、良性、潜在的に悪性（前癌性）、または悪性（癌性）である。腺腫は新生物の一例である。
【０１００】
「腺腫」、「結腸腺腫」および「ポリープ」という用語は、結腸の任意の前癌性新生物を説明するために本明細書で使用される。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「結腸」という用語は、右結腸（盲腸を含む）、横行結腸、左結腸および直腸を含むことが意図されている。
【０１０２】
「結腸直腸癌」および「結腸癌」という用語は、結腸（上記で定義されるように直腸を含む）のなんらかの癌性新生物を指すために本明細書では同じ意味で使用される。
【０１０３】
「遺伝子発現」または「タンパク質発現」という用語は、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が産生され、または蓄積し、または分解される速度についての情報（例えば、レポーター遺伝子データ、核ランオフ実験からのデータ、パルスチェイスデータなど）を含む。特定の種類のデータは、遺伝子およびタンパク質発現の両方と関連すると見なすことができよう。例えば、細胞中のタンパク質レベルはタンパク質のレベルならびに転写のレベルを反映し、このようなデータは「遺伝子またはタンパク質発現情報」という語句に含まれることが意図されている。このような情報は、単位のない測定値で表される、細胞当たりの量、対照遺伝子またはタンパク質に対する量などの形態で与えられ；「情報」という用語は、表現のいずれかの特定の表現手段に限定されず、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図されている。「発現レベル」という用語は、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積またはタンパク質合成速度などに関連するかどうかに関係なく、遺伝子またはタンパク質発現データに反映される、または発現データから誘導できる量を意味する。
【０１０４】
「健康な」および「正常な」という用語は、疾患状態のない（少なくとも検出限界以下の）対象または特定の細胞もしくは組織を指すために本明細書では同じ意味で使用される。
【０１０５】
「核酸」という用語は、ポリヌクレオチド、例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、該当する場合には、リボ核酸（ＲＮＡ）を意味する。この用語はまた、ヌクレオチド類似体から作製されるＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体、および、記載されている実施形態に適用可能な場合には、一本鎖（センスまたはアンチセンスなど）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は、阻害核酸を意味する。阻害核酸化合物のいくつかのカテゴリには、アンチセンス核酸、ＲＮＡｉ構築物、および触媒核酸構築物が含まれる。このような核酸のカテゴリは当技術分野でよく知られている。
【０１０６】
本明細書で記載される実施形態は、ＳＣＤ活性（例えば、１５−ＰＧＤＨ活性）を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、および／または１５−ＰＧＤＨ活性および／またはプロスタグランジンレベルを調節することが所望される疾患、障害または状態を治療する化合物および方法に関する。
【０１０７】
１５−ＰＧＤＨ発現または１５−ＰＧＤＨ活性の「阻害剤」、「活性化剤」および「モジュレーター」は、それぞれ、１５−ＰＧＤＨ発現または１５−ＰＧＤＨ活性についてインビトロおよびインビボアッセイを用いて特定される阻害的分子、活性化分子、または調節分子、例えば、リガンド、アゴニスト、アンタゴニスト、ならびにそれらの相同体および模倣物を示すために使用される。「モジュレーター」という用語は阻害剤および活性化剤を含む。阻害剤は、例えば、１５−ＰＧＤＨの発現を阻害するまたは結合して、部分的にまたは全体的に刺激をブロックする、活性化を減少させる、防止する、遅延させる、１５−ＰＧＤＨの活性を不活化する、脱感作する、または下方制御する作用物質、例えば、アンタゴニストである。活性化剤は、例えば、１５−ＰＧＤＨの発現を誘導もしくは活性化するまたは結合して、活性化を刺激する、安定化させる、増加させる、開放する、活性化する、促進する、または増強する、１５−ＰＧＤＨの活性を感作するもしくは上方制御する作用物質、例えば、アゴニストである。モジュレーターは天然のおよび合成のリガンド、小化学分子などを含む。
【０１０８】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織中のプロスタグランジンレベルを上昇させるための薬理学的方法を提供できる。プロスタグランジンの公知の活性は、発毛を促進すること、皮膚色素沈着を促進すること、および皮膚の黒ずみまたは皮膚の日焼けの出現を促進することを含む。プロスタグランジンの公知の活性はまた、肺動脈高血圧を寛解させることを含む。本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、放射線による組織損傷に対する抵抗性を増加させる、放射線への環境曝露に対する抵抗性を増加させる、骨髄または他の型の移植の適応度を高めるために幹細胞数を増加させる（移植組織の採取前に幹細胞数を増加させるための本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤へのインビボ曝露、またはレシピエント宿主中への移植前の採取組織のエクスビボ曝露、またはグラフトレシピエントの処理により）ことを含み得る目的で組織幹細胞数を増加させるために使用できる。本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、肝臓再生、例えば肝臓切除後の肝臓再生、および毒性傷害（例えば、アセトアミノフェン過剰投与の毒性傷害であってよい）後の肝臓再生を促進することを含み得る目的のために使用されてもよい。プロスタグランジンのシグナル伝達はまた、創傷治癒を促進し、胃を潰瘍形成から保護し、胃および腸の潰瘍の治癒を促進することが知られている。加えて、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ケラチノサイト細胞の培養物全体での引っ掻き傷の「治癒」において、ヒトケラチノサイトの活性を促進できる。したがって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の組織、例えば、限定されないが、皮膚の潰瘍、および、例えば、限定されないが、糖尿病性潰瘍を治癒させるためにも使用できる。さらに、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は勃起不全の治療のために使用できる。
【０１０９】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ活性化剤は、細胞中の１５−ＰＧＤＨタンパク質のレベルを増加させることができ、細胞中の１５−ＰＧＤＨ酵素活性のレベルを増加させることができる。組織の１５−ＰＧＤＨレベルの増加により、組織のプロスタグランジンレベルを減少させることができる。組織のプロスタグランジンを減少させる化合物と関連する活性は、ヒト腫瘍の発症を減少させること、特にヒト結腸腫瘍の発症を減少させることを含む。したがって、組織の１５−ＰＧＤＨ活性を増加させる化合物は、結腸腫瘍および他の腫瘍の発症のリスクを低下させることができる。１５−ＰＧＤＨ活性を増加させる化合物はまた、結腸腫瘍および他の腫瘍を治療するために使用できる。１５−ＰＧＤＨを増加させる化合物は、単独で与えられる場合、あるいはシクロオキシゲナーゼ−１および／またはシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤と組み合わせて与えられる場合、あるいは他の治療薬と組み合わせて与えられる場合、腫瘍を治療または防止するために使用できる。
【０１１０】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤および活性化剤は、推定のモジュレーター化合物が１５−ＰＧＤＨ発現細胞に適用され、その後、１５−ＰＧＤＨ活性に対する機能的効果が決定されるアッセイを用いて特定できる。潜在的な活性化剤、阻害剤、またはモジュレーターで処理される１５−ＰＧＤＨを含む試料またはアッセイは、阻害剤、活性化剤、またはモジュレーターなしの対照試料と比較され、効果の程度が確認される。対照試料（モジュレーターで処理されていない試料）には、１００％の相対１５−ＰＧＤＨ活性値が割り当てられる。１５−ＰＧＤＨの阻害は、対照に対する１５−ＰＧＤＨ活性値が約８０％、任意選択で、５０％または２５％、１０％、５％または１％であると、達成される。１５−ＰＧＤＨの活性化は、対照に対する１５−ＰＧＤＨ活性または発現値が１０５％、任意選択で１１０％、任意選択で１２５％、任意選択で１５０％、任意選択で２００％、３００％、４００％、５００％、または１０００〜３０００％あるいはそれを超えると、達成される。
【０１１１】
ＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）のモジュレーターとして試験される作用物質は任意の小化学分子または化合物であってよい。典型的には、試験化合物は小化学分子、天然物、またはペプチドである。アッセイは、アッセイステップを自動化し、任意の好都合な起源由来の化合物をアッセイに供することにより大きな化合物ライブラリーをスクリーニングするように設計され、これらは典型的には並行して実行される（例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレート上でのマイクロタイターフォーマットで）。モジュレーターはまた、１５−ＰＧＤＨ  ｍＲＮＡのレベルまたはｍＲＮＡからの翻訳のレベルを増加させるように設計された作用物質を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）のモジュレーターは次式（Ｖ）：
【化１１】
2019135253.tif 000013
［式中、ｎ＝０〜２であり、
Ｒ１およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、それぞれ、
【化１２】
2019135253.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化１３】
2019135253.tif 000015
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、
【化１４】
2019135253.tif 000016
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化１５】
2019135253.tif 000017
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され；
それぞれＲ６およびＲ７は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル、（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（Ｒは独立にＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−ＳＯ２ＮＲ２）、イミノ（Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである−ＣＲ＝ＮＨ）、アルキルイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アルキル））、アリールイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アリール））、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル基である−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２］、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の置換基であり；
Ｒ１がＨ、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールでありかつＲ５がブチルである場合Ｒ３は水素ではない；またはＲ１がＨ、もしくは非置換フェニル、チオフェン、もしくはチアゾールでありかつＲ５がベンジルもしくは（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０〜５）である場合はＲ３は非置換フェニルではない］を有する化合物；および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む１５−ＰＧＤＨ阻害剤であってよい。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＮまたはＣＨであってよい。Ｒ１は、５〜６個の環原子を含む置換または非置換ヘテロシクリルであってよい。例えば、Ｒ１は、置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルであってよい。Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボキシエステル（−ＣＯ２アルキル）およびカルボキサミド［−ＣＯＮ（Ｈ）（アルキル）または−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２］を含むカルボキシからなる群から選択できる。
【０１１４】
さらにその他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｖ１）：
【化１６】
2019135253.tif 000018
［式中、ｎ＝０〜２であり、
Ｒ３は、
【化１７】
2019135253.tif 000019
からなる群から選択され、
Ｒ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ６）２からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化１８】
2019135253.tif 000020
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、
【化１９】
2019135253.tif 000021
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化２０】
2019135253.tif 000022
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され；
それぞれＲ６およびＲ７は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル、（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（Ｒは独立にＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−ＳＯ２ＮＲ２）、イミノ（Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである−ＣＲ＝ＮＨ）、アルキルイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アルキル））、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、など）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル基である−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２］、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の置換基であり；
Ｒ５がブチルである場合はＲ３は水素ではないか；またはＲ５がベンジルもしくは（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０〜５）である場合はＲ３は非置換フェニルではない］を有する化合物；および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
【０１１５】
式（Ｖ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、次の化合物：
【化２１】
2019135253.tif 000023
2019135253.tif 000024
2019135253.tif 000025
2019135253.tif 000026
2019135253.tif 000027
2019135253.tif 000028
2019135253.tif 000029
2019135253.tif 000030
2019135253.tif 000031
および薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。
【０１１６】
さらにその他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水溶解度を改善する基、例えば、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）に結合したフェニル環、１個または複数個のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、またはモルホリン、またはこのような基で置換されたアリールまたはヘテロアリール環であってよい。
【０１１７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（Ｘ）：
【化２２】
2019135253.tif 000032
［式中、ｎは０〜２であり；
Ｒ１およびＲ１１は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル、（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（Ｒは独立にＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−ＳＯ２ＮＲ２）、イミノ（Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなどである−ＣＲ＝ＮＨ）、アルキルイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アルキル））、アリールイミノ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−ＣＲ＝Ｎ（アリール））、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル基である−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２］、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の置換基であり；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は独立に、ＮまたはＣＲｃであり、ここでＲｃがＨまたは直鎖、分枝、もしくは環式であり非置換または置換のＣ１−８アルキルであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４の内の少なくとも１つがＣＲｃであり；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＣＲａＲｂまたはＮＲａであり、ここでＲａおよびＲｂが独立に、Ｈまたは直鎖、分枝、または環状であり非置換、または置換のＣ１−８アルキルである］
を有する化合物；および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
【０１１８】
式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、次の化合物：
【化２３】
2019135253.tif 000033
および薬学的に許容可能なそれらの塩を挙げることができる。
【０１１９】
特定の実施形態では、ｉａ）２．５μＭ濃度で、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで（１００の値がベースラインに対する２倍のレポーター出力を示すスケールを用いる）、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激でき；ｉｉａ）２．５μＭ濃度で、７５を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激でき；ｉｉｉａ）７．５μＭ濃度で、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激でき；およびｉｖａ）７．５μＭ濃度で、２０を超えるレベルまで、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細細胞株を活性化することなく；ならびにｖａ）１μＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する、式（Ｖ）、（Ｖ１）、および（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤を選択できる。
【０１２０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉｂ）２．５μＭ濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激でき；ｉｉｂ）２．５μＭ濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激でき；ｉｉｉｂ）７．５μＭ濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激でき；ｉｖｂ）７．５μＭ濃度で、バックグラウンドより２０％を超えるルシフェラーゼレベルまで、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を活性化することなく；ならびにｖｂ）１μＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害できる。
【０１２１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組換え型１５−ＰＧＤＨの濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、または５ｎＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害できる。
【０１２２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、適切な作用物質、例えばＩＬ１−βによるＡ４５９の刺激後、ＰＧＥ−２の細胞レベルを増加させることができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＸＩＩＩ）：
【化２４】
2019135253.tif 000034
を有する化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
【０１２４】
有利なことに、式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉ）酵素濃度が約６ｎＭであった場合に、組換え型１５−ＰＧＤＨを３ｎＭの濃度で阻害する；ｉｉ）約２０ｎＭのＥＣ５０で細胞株によるＰＧＥ２産生を増加させる；ｉｉｉ）広範なｐＨ領域の水溶液中で化学的に安定である；ｉｖ）マウス、ラットおよびヒト肝臓抽出物とインキュベートした場合安定である；ｖ）マウスにＩＰ注射した場合、３３分の血漿中半減期を示す；ｖｉｉｉ）マウスに５０ｍｇ／ｋｇ体重でＩＰ注射した場合、２４時間にわたり速発毒性を示さない；およびｉｘ）水（ｐＨ＝３）中へ１ｍｇ／ｍＬで溶解可能である；ｉｘ）１０ｍｇ／ｋｇ体重のＩＰ投与後、結腸、肺、肝臓および骨髄中のＰＧＥ２レベルを高める；ｘ）１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与した場合、マウスへの骨髄移植後、造血幹細胞のホーミングを増加させることが明らかになった。
【０１２５】
他の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＸＩＩＩａ）：
【化２５】
2019135253.tif 000035
を有する化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
【０１２６】
さらにその他の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＸＩＩＩｂ）：
【化２６】
2019135253.tif 000036
を有する化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
【０１２７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（−）光学異性体を含んでよい。さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（−）光学異性体の少なくとも１つの混合物を含んでよい。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、下記の混合物を含んでよい：５０重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および５０重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、２５重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および７５重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、１０重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および９０重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、１重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および９９重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、５０重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および５０重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、７５重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および２５重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、９０重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および１０重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、または９９重量％超の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約１重量％未満の式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体。
【０１２８】
またさらなる実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から本質的に構成でき、またはそれから構成できる。さらに別の実施形態では、ＰＧＤＨ阻害剤は式（ＸＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体から本質的に構成でき、またはそれから構成できる。
【０１２９】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨおよび／または減少したプロスタグランジンレベルと関連する疾患の予防または治療のために、および／または対象においてプロスタグランジンレベルを増加させることが望ましい場合に、使用できる。例えば、上記で考察したように、プロスタグランジンは発毛において重要な役割を果たすことが知られている。特に、毛包の様々なコンパートメントまたはそれらの隣接する皮膚環境における様々な型（Ａ２、Ｆ２ａ、Ｅ２）のプロスタグランジンの内部貯蔵が、毛髪密度を維持し、増加させるのに必須であることが示されている（Ｃｏｌｏｍｂｅ  Ｌ  ｅｔ．ａｌ，２００７，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１６（９），７６２−９）。  プロスタグランジンの分解に関与する１５−ＰＧＤＨが、毛包皮膚乳頭中に存在し、プロスタグランジン、とりわけ、ＰＧＦ２ａおよびＰＧＥ２を不活性化して、頭皮損傷および脱毛症を引き起こすことが報告されている（Ｍｉｃｈｅｌｅｔ  Ｊ  Ｆ  ｅｔ．ａｌ．，２００８，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１７（１０），８２１−８）。したがって、プロスタグランジンを分解する１５−ＰＧＤＨに対して抑制的または阻害的活性を有する本明細書で記載される化合物は、頭皮損傷を改善し、脱毛症を防止し、発毛を促進でき、ならびに脱毛症の予防および発毛の促進のための医薬組成物に使用できる。
【０１３０】
他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚および／または皮膚付属器の色素沈着を促進するおよび／または誘導するおよび／または刺激するための医薬組成物中で、および／または皮膚および／または皮膚付属器の色素脱失および／または白化を防止するおよび／または制限する作用物質として、特にしらがを防止するおよび／または制限するための作用物質として使用できる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、皮膚の色素沈着および／または発毛を促進するおよび／または刺激する、脱毛を抑制する、および／または、物理的または化学的刺激物および／またはＵＶ暴露により引き起こされる皮膚損傷などの、皮膚損傷または炎症を治療するために、例えば、局所投与により対象の皮膚に適用できる。
【０１３２】
さらに他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、心臓血管疾患および／または血行障害の疾患、例えば、レイノー病、バージャー病、糖尿病性神経障害、および肺動脈高血圧症の予防または治療のための医薬組成物中で使用できる。体内で産生されるプロスタグランジン同族体を含むプロスタグランジンは、血管壁の適正な作用を維持し、特に血流のための血管拡張に関与すると知られており、血小板凝集を防止して、血管壁を取り囲む平滑筋の増殖を調節している（Ｙａｎ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，２００６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ）。加えて、プロスタグランジン産生の抑制またはそれらの活性の低下は、血管壁内の内皮の変性、血小板凝集および平滑筋における細胞メカニズムの機能障害を引き起こす。とりわけ、血管におけるプロスタグランジンの産生は、肺動脈高血圧症を含む高血圧患者で減少していることが示された。
【０１３３】
他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、口腔、腸および／または胃腸傷害または疾患、または炎症性腸疾患、例えば、口腔潰瘍、歯肉疾患、胃炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍の予防または治療のための医薬組成物中で使用できる。胃腸疾患の代表である胃炎および胃潰瘍は、胃腸粘膜が胃酸により消化されて潰瘍が形成される状態として定義される。一般に粘膜、粘膜下層、筋肉層および漿膜からなる胃壁では、胃潰瘍はさらに粘膜下層および筋肉層にダメージを与えるが、一方、胃炎は粘膜のみにダメージを与える。胃炎および胃潰瘍の罹患率は比較的高いが、その理由はまだ明らかになっていない。これまでに、それらは攻撃因子と防御因子の間の不均衡により引き起こされることが知られており、すなわち、攻撃因子の増加、例えば胃酸またはペプシン分泌の増加、または防御因子の減少、例えば胃粘膜の構造的または形態的欠損、粘液および重炭酸イオンの分泌の減少、プロスタグランジン産生の減少などである。
【０１３４】
胃炎および胃潰瘍のための現在入手可能な治療薬は、防御因子を強化するための様々な薬物、例えば制酸薬（これは、胃酸分泌に影響を与えないが、すでに産生された胃酸を中和する）、胃酸分泌の阻害剤、プロスタグランジン分泌の促進剤、および胃壁のためのコーティング剤を含む。特に、プロスタグランジンは、胃粘膜を保護および防御するためのメカニズムを維持するのに必須であることが知られている（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｊ  Ｌ．，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．，８８（４），１５４７−６５，Ｓ．Ｊ．Ｋｏｎｔｕｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５６（５））。上記を考慮すると、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は１５−ＰＧＤＨ（胃粘膜を保護するプロスタグランジンを分解する）に対し抑制的または阻害的活性を示すので、それらは胃腸疾患、とりわけ、胃炎および胃潰瘍の防止または治療に有効であり得る。
【０１３５】
さらに、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、放射線由来の毒性、化学療法由来の毒性、および化学療法が誘導する粘膜炎を含むそのほかの形の腸傷害から保護することも予測されるであろう。
【０１３６】
腎臓において、プロスタグランジンは腎血流を調節し、腎血管効果および細尿管効果の両方による尿形成を制御する働きをし得る。臨床研究では、ＰＧＥ１は、慢性腎疾患を有する患者におけるクレアチニンクリアランスを改善する、腎臓移植患者におけるグラフト拒絶およびシクロスポリン毒性を防止する、糖尿病性腎症を有する患者における尿中アルブミン排出速度およびＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼレベルを低減させるために使用されてきた（Ｐｏｒｔｅｒ，Ａｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６４：２２Ｅ−２６Ｅを参照されたい）。さらに、米国特許第５，８０７，８９５号は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＩ２などのプロスタグランジンの静脈内投与により腎機能不全を予防する方法を開示している。さらに、プロスタグランジンは腎臓において血管拡張薬として機能し、したがって、腎臓におけるプロスタグランジン産生の阻害により腎機能不全となることが報告されている（Ｈａｏ．ＣＭ，２００８，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，７０，３５７．ａｂｏｕｔ．７７）。
【０１３７】
したがって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、プロスタグランジンを分解する１５−ＰＧＤＨに対する抑制的または阻害的活性を有しており、腎機能不全に関連する腎疾患の予防または治療に有効である可能性がある。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「腎機能不全」という用語は、下記のような徴候を含む：クレアチニンクリアランスが正常値より低い、遊離水クリアランスが正常値より低い、血中尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンレベルが正常値より高い、腎臓酵素、例えば、γグルタミルシンテターゼ、アラニンホスファチダーゼ、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ、またはβ−ｗ−ミクログロブリンの活性の変化；およびマクロアルブミン尿の正常レベルを超える増加。
【０１３９】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２αを含むプロスタグランジンはまた、骨吸収および骨形成を刺激して骨の容積および強度を増加させることが示されている（Ｈ．Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌ．Ｒｅｓ．，３１３，１９９５；  Ｊ．Ｋｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊｒ．Ｅｘｐ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｒｅｓ．，１，１９９２，８６９２）。以上で言及されるように１５−ＰＧＤＨがプロスタグランジンの活性を阻害することを考慮すると、１５−ＰＧＤＨ活性の阻害は、１５−ＰＧＤＨにより阻害される骨吸収および骨形成の促進に繋がる可能性がある。したがって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨ活性を阻害することによる骨吸収および骨形成の促進に有効である可能性がある。１５−ＰＧＤＨ阻害剤を使って骨密度を高め、骨粗鬆症を治療し、骨折の治癒を促進し、または骨手術もしくは関節置換後の治癒を促進し、または骨対骨移植、骨対人工物移植、歯科インプラント、および骨移植の治癒を促進できる。
【０１４０】
さらに他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨ発現癌の治療に有効である可能性がある。１５−ＰＧＤＨの阻害は、１５−ＰＧＤＨ発現癌の成長、増殖、および転移を抑制できる。
【０１４１】
さらにその他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、創傷治癒に有効である可能性がある。様々なプロスタグランジンの中で、ＰＧＥ２は創傷治癒のためのメディエーターとして機能することが知られている。したがって、皮膚が創傷または火傷により損傷される場合、１５−ＰＧＤＨ活性の阻害は、ＰＧＥ２による創傷または熱傷の治療効果をもたらすことができる。
【０１４２】
加えて、上記で考察したように、プロスタグランジンレベルの増加は、増加したβカテニンに媒介される転写活性によりＷｎｔシグナル伝達経路を介するシグナル伝達を刺激することが示されている。Ｗｎｔシグナル伝達は、組織幹細胞により使用される重要な経路であることが知られている。したがって、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を利用して、肝臓、結腸、および骨髄を含む器官の組織再生または修復の促進などを目的として、組織幹細胞数を増加させることができる。加えて、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を利用して、限定されないが、脳、目、角膜、網膜、肺、心臓、胃、小腸、膵臓、膵ベータ細胞、腎臓、骨、軟骨、末梢神経を含む追加の器官中の組織再生または修復を促進できる。
【０１４３】
症候群状態、外傷性障害、慢性状態、医療介入、または組織損傷の原因となりまたは組織損傷および組織修復の必要と関連し、したがって本明細書記載の方法を使った治療または回復に適するその他の状態としては、限定されないが、下記が挙げられる：急性冠症候群、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性末梢血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷。
【０１４４】
遺伝性障害、症候群状態、外傷性障害、慢性状態、医療介入、または組織損傷の原因となりまたは組織損傷および組織修復の必要と関連し、したがって本明細書記載の方法を使った治療または回復に適するその他の状態としては、手術、化学療法、放射線療法または細胞、組織、または臓器移植もしくはグラフトから生じた虚血が挙げられる。
【０１４５】
種々の実施形態では、本発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、虚血肢（ＣＬＩ）、心筋虚血（特に慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸管虚血などの治療に適する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、虚血は、急性冠症候群、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷、の少なくとも１つと関連している。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、または移植に必要な臍帯血液の単位数を減少させるために、対象の末梢血造血幹細胞または臍帯幹細胞などの、造血幹細胞の調製物に投与できる。
【０１４８】
造血幹細胞は、骨髄（例えば、単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞）、およびリンパ系（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）、およびその他の当該技術分野において既知のもの（Ｆｅｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ，米国特許第５，６３５，３８７号；ＭｃＧｌａｖｅ，ｅｔ  ａｌ，同第５，４６０，９６４号；Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ，同第５，６７７，１３６号；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ，同第５，７５０，３９７号；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ  ａｌ，同第５，７５９，７９３号；ＤｉＧｕｉｓｔｏ，ｅｔ  ａｌ，同第５，６８１，５９９号；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ，同第５，７１６，８２７号を参照されたい）を含む生物体の全ての血液細胞型を発生させる多能性幹細胞である。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、生物体の寿命のあいだ全レパートリーの成熟血液細胞を生成することができるコミット造血前駆細胞（ＨＰＣ）を発生させる。
【０１４９】
造血幹細胞および造血前駆細胞は、別段の定めがある場合を除き、一般的に、造血幹細胞として本明細書で記載され、抗原性マーカーＣＤ３４（ＣＤ３４＋）の存在により特定される細胞または集団を意味してよい。いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、抗原性のマーカーＣＤ３４の存在および系統（ｌｉｎ）マーカーの不存在により特定でき、したがって、ＣＤ３４＋／ｌｉｎ−細胞として特徴付けられる。
【０１５０】
本明細書に記載される方法で使われる造血幹細胞は、任意の好適な造血幹細胞および前駆細胞源から得ることができ、高精製された造血幹細胞集団として、または約０．０１％〜約１００％の造血幹細胞を含む組成物として提供できる。例えば、造血幹細胞は、未分画の骨髄（造血幹細胞が骨髄細胞集団の約１％未満を占める）、臍帯血、胎盤血、胎盤、胎児血液、胎児肝臓、胎児脾臓、ワルトン膠質、または動員末梢血などの組成物として提供できる。
【０１５１】
適切な造血幹細胞源は、造血起源の細胞を含む身体の器官から単離または取得できる。単離細胞は、それらの元の環境から取り出される細胞を含んでよい。例えば、ある細胞は、その天然の状態で通常付随する構成成分の一部または全部から分離されている場合、単離されている。例えば、本明細書で使用される場合、「単離細胞集団」、「単離細胞源」、または「単離造血幹細胞」などは、それらの天然の細胞環境からの、および組織または器官の他の構成成分との会合からの、１個または複数個の細胞のインビトロまたはエクスビボ分離を意味する。すなわち、それはインビボ物質とは強く会合していない。
【０１５２】
造血幹細胞は成人の骨髄から取得または単離でき、成人の骨髄は、大腿骨、股関節、肋骨、胸骨、およびその他の骨を含む。造血幹細胞を含む骨髄穿刺液は、針およびシリンジを使って股関節から直接に取得または単離できる。そのほかの造血幹細胞源としては、臍帯血、胎盤血、動員末梢血、ワルトン膠質、胎盤、胎児血液、胎児肝臓、または胎児脾臓を挙げることができる。特定の実施形態では、治療用途における使用のために十分な量の造血幹細胞を採取するには、ドナー中で幹細胞および前駆細胞を動員することが必要な場合がある。
【０１５３】
「造血幹細胞の動員」は、幹細胞移植の前の、白血球除去輸血を目的とする骨髄から末梢血循環への幹細胞の放出を意味する。ドナーから採取される幹細胞の数を増やすことにより、治療用途に利用できる幹細胞の数を大きく改善できる。造血因子、例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）または化学療法剤を使用して動員を刺激する場合が多い。市販幹細胞動員薬が存在し、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせて使用して、対象への移植用に十分な量の造血幹細胞および前駆細胞を動員できる。例えば、Ｇ−ＣＳＦおよびＭｏｚｏｂｉｌ（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をドナーに投与して、移植用に十分な数の造血細胞を採取できる。その他の造血幹細胞動員方法は当業者に明らかであろう。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、造血幹および前駆細胞（ＨＳＰＣ）は臍帯血から取得される。臍帯血は当該技術分野において既知の技術により採取できる（例えば、このような方法のために参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１４７，６２６号および同第７，１３１，９５８号を参照されたい）。
【０１５５】
一実施形態では、ＨＳＰＣは多能性幹細胞源、例えば、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）および胚性幹細胞（ＥＳＣ）から取得できる。本明細書で使用される場合、「誘導多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」という用語は、多能性状態に再プログラムされた非多能性細胞を意味する。対象の細胞が多能性状態に再プログラムされると、その細胞はその後所望の細胞型、例えば、造血幹細胞または前駆細胞にプログラムできる。本明細書で使用される場合、「再プログラミング」という用語は、より低い分化状態へと細胞の能力を高める方法を意味する。本明細書で使用される場合、「プログラミング」という用語は、細胞の能力を下げるまたはより分化された状態へと細胞を分化させる方法を意味する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、エクスビボで１種または複数種の本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤と投与されまたは接触されて、治療用組成物を形成できる。一実施形態では、治療用組成物は、１種または複数種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤でエクスビボ処理された造血幹細胞の集団を含んでよい。特定の実施形態では、強化されたＨＳＰＣを含む治療用組成物は全骨髄、臍帯血、または動員末梢血である。
【０１５７】
特定の実施形態では、治療用組成物は細胞集団を含み、その細胞集団は約９５％〜約１００％の造血幹細胞である。本発明は、高度に精製された造血幹細胞の治療用組成物、例えば、細胞が約９５％の造血幹細胞を含む細胞集団を含む組成物、を使うことにより、幹細胞療法の効率を改善できることを、ある程度、意図している。現在実施されている移植の方法は、細胞の未分画混合物を通常使用し、ここで造血幹細胞は合計細胞集団の約１％未満を占める。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、治療用組成物は細胞集団を含み、その細胞集団は約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％の造血幹細胞を含む。いくつかの実施形態では細胞集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％の造血幹細胞を含む。他の実施形態では、細胞集団は、約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、約３％〜約５％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約６０％〜７０％、約７０％〜８０％、約８０％〜９０％、約９０％〜９５％、または約９５％〜約１００％の造血幹細胞である。
【０１５９】
本発明の治療用組成物中の造血幹細胞は、治療用組成物が投与される予定の対象に対し、自己／自家（「セルフ」）または非自己（ｎｏｎ−ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）（「非自己（ｎｏｎ  ｓｅｌｆ）」、例えば、同種、同系または異種）であってよい。本明細書で使用される場合、「自己」という用語は同じ対象からの細胞を意味する。本明細書で使用される場合、「同種」という用語は、比較している細胞に対し遺伝的に異なる同じ種の細胞を意味する。本明細書で使用される場合、「同系」という用語は、比較している細胞に対し遺伝的に同じである異なる対象の細胞を意味する。本明細書で使用される場合、「異種」という用語は、比較している細胞に対し異なる種の細胞を意味する。
【０１６０】
本発明の方法で使用するための造血幹細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、単球、顆粒球、赤血球細胞、および骨髄穿刺液、臍帯血、または動員末梢血（動員白血球除去輸血産物）由来のそれらのコミット前駆体などの成熟造血細胞が枯渇していてもよい。成熟、系統コミット細胞は、免疫除去により、例えば、固体基質を、一連のいわゆる「系統」抗原：ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ７９、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、およびＣＤ２３５ａに結合する抗体で標識することにより枯渇される。その後のステップを実施して細胞集団をさらに精製でき、そのステップにおいてＣＤ３４＋抗原に結合する抗体で標識された基質を使って原始的造血幹細胞が単離される。種々の細胞源から幹細胞および前駆細胞を精製するためのキットが市販されており、特定の実施形態において、これらのキットは本明細書記載の方法での使用に好適である。
【０１６１】
一実施形態では、治療用組成物中の造血幹細胞の量は、少なくとも０．１ｘ１０５個の細胞、少なくとも０．５ｘ１０５個の細胞、少なくとも１ｘ１０５個の細胞、少なくとも５ｘ１０５個の細胞、少なくとも１０ｘ１０５個の細胞、少なくとも０．５ｘ１０６個の細胞、少なくとも０．７５ｘ１０６個の細胞、少なくとも１ｘ１０６個の細胞、少なくとも１．２５ｘ１０６個の細胞、少なくとも１．５ｘ１０６個の細胞、少なくとも１．７５ｘ１０６個の細胞、少なくとも２ｘ１０６個の細胞、少なくとも２．５ｘ１０６個の細胞、少なくとも３ｘ１０６個の細胞、少なくとも４ｘ１０６個の細胞、少なくとも５ｘ１０６個の細胞、少なくとも１０ｘ１０６個の細胞、少なくとも１５ｘ１０６個の細胞、少なくとも２０ｘ１０６個の細胞、少なくとも２５ｘ１０６個の細胞、または少なくとも３０ｘ１０６個の細胞である。
【０１６２】
一実施形態では、治療用組成物中の造血幹細胞の量は、部分臍帯血または単一臍帯血中のＨＳＰＣの量であり、または少なくとも０．１ｘ１０５個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５ｘ１０５個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１ｘ１０５個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも５ｘ１０５個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１０ｘ１０５個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．７５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１．２５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１．５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１．７５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも２ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも２．５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも３ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも４ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１０ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも１５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも２０ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、少なくとも２５ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重、または少なくとも３０ｘ１０６個の細胞／ｋｇ体重である。
【０１６３】
１種または複数種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与された造血幹細胞の調製物および／または造血幹細胞および１種または複数種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療用組成物を、造血幹細胞移植の改善のために、ならびに虚血または虚血損傷組織の治療において、および虚血組織へのさらなる損傷の低減および／または虚血組織に対する細胞補充による損傷の修復、虚血組織中の血管新生の改善、虚血部位での組織再生の改善、虚血組織の壊死またはアポトーシスの低減、および／または虚血部位での細胞生存の増加に使用できる。特定の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤調製物で処理した造血幹細胞および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療用組成物は、造血再構成が必要な対象、例えば、骨髄破壊的療法を受けたまたは受ける計画のある対象に有用である。
【０１６４】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療用組成物で治療できる対象には、様々な種類の白血病、貧血、リンパ腫、骨髄腫、免疫不全症および固形腫瘍である対象またはこれらの疾患であると診断された対象を含めることができる。対象には、悪性の疾患または遺伝子治療の一部分の治療過程中など、幹細胞移植または骨髄移植の候補者も含まれる。対象には、同種移植のための幹細胞または骨髄を提供する個人または動物も含めることができる。特定の実施形態では、対象は骨髄破壊的放射線療法または化学療法を受けていてもよく、または骨髄破壊を生ずる急性放射線侵襲または化学侵襲を経験していてもよい。特定の実施形態では、対象は放射線療法または化学療法を、例えば種々の癌治療の間に受けていてもよい。典型的な対象には、作用物質または幹細胞または骨髄移植により調節可能な１種または複数種の生理的な活性の異常量（「正常な」または「健康な」対象より低いまたは高い量）を示す動物が含まれる。
【０１６５】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療用組成物で治療できる対象には、癌のための化学療法または放射線療法を受けている対象、ならびに非悪性血液障害、特に免疫不全（例えばＳＣＩＤ、ファンコニー貧血、重篤な再生不良性貧血、または先天性ヘモグロビン異常症、または代謝性蓄積症、特に、ハーラー病、ハンター病、マンノース症など）または癌、特に血液系腫瘍、例えば急性白血病、慢性白血病（骨髄またはリンパ系）、リンパ腫（ホジキンまたは非ホジキン）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、または非血液癌、例えば固形腫瘍（乳癌、卵巣癌、脳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝臓癌、または膵臓癌を含む）を罹患している（例えば、これらに苦しめられている）対象を含めることもできる。
【０１６６】
対象には、再生不良性貧血、免疫異常（重症複合型免疫不全症候群またはループス）、脊髄形成異常症、地中海貧血症（ｔｈａｌｅｓｓｅｍａｉａ）、鎌状赤血球症またはウィスコット・アルドリッチ症候群を罹患している対象も含めることができる。いくつかの実施形態では、対象は、放射線療法、化学療法、あるいはジドバジン、クロラムフェニカルまたはガンシクロビルなどの骨髄抑制剤による治療などの、別の一次治療の好ましくない副作用または合併症の結果である障害を罹患している。このような障害には、好中球減少症、貧血、血小板減少症、および免疫機能障害が含まれる。その他の対象は、骨髄の幹細胞または前駆細胞の損傷の原因となる感染（例えば、ウイルス感染、細菌感染または真菌感染）による障害があってもよい。
【０１６７】
さらに、次の状態に罹患している対象も同様に、１５−ＰＧＤＨ阻害剤処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療用組成物を使った治療により恩恵を受けることができる：リンパ球減少症、リンパ漏、リンパうっ滞、赤血球減少症、赤血球変性障害、赤芽球減少症、白赤芽球症；赤血球崩壊、地中海貧血症、脊髄形成異常症、骨髄線維症、血小板減少症、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、免疫性（自己免疫性）血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＨＩＶ誘導ＩＴＰ、脊髄形成異常症；血小板増多疾患、血小板増加症、先天性好中球減少症（コストマン症候群およびシュワッハマン・ダイアモンド症候群など）、腫瘍関連好中球減少症、小児期および成人周期性好中球減少症、感染後好中球減少症、骨髄異形成症候群、化学療法および放射線療法関連好中球減少症、慢性肉芽腫症；ムコ多糖症；ダイアモンド・ブラックファン貧血；鎌状赤血球症；またはβ−サラセミアメジャー。
【０１６８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤処理された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療用組成物を、虚血組織の治療または、限定されないが、障害臓器機能、または臓器機能の低下（限定されないが、脳、腎臓、または心臓機能の障害または低下を含む）、筋けいれん、跛行、痺れ、刺痛、脱力、疼痛、創傷治癒の低下、炎症、皮膚変色、および壊疽を含む組織虚血に関連する１つまたは複数の症状を治療するまたは寛解させるために細胞療法に使用できる。
【０１６９】
一実施形態では、対象は虚血組織または虚血による組織損傷の少なくとも１つの症状を示す。特定の実施形態では、対象は、虚血組織または虚血による組織損傷のある、またはそうなる危険のあるヒトであり、例えば、糖尿病、末梢血管疾患、閉塞性血栓血管炎、血管炎、心臓血管疾患、冠動脈疾患または心不全、または脳血管疾患、心臓血管疾患、または脳血管疾患のある対象である。
【０１７０】
遺伝性障害、症候群状態、外傷性障害、慢性状態、医療介入、または虚血を引き起こすまたは虚血と関連する、または対象での虚血の危険性を高める、または対象に１つまたは複数の虚血の症状を呈させ、したがって、本明細書に記載の方法を使う治療または回復に好適なその他の状態の実例としては、急性冠症候群、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性末梢血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７１】
遺伝性障害、症候群状態、外傷性障害、慢性状態、医療介入、または虚血を引き起こすまたは虚血と関連する、または対象の虚血の危険性を高める、または本明細書に記載の方法を使う治療または回復に好適な１つまたは複数の虚血の症状を対象に呈させるその他の状態の実例としては、手術、化学療法、放射線療法、または細胞、組織、または臓器移植もしくはグラフトから生じる虚血が挙げられる。
【０１７２】
種々の実施形態では、本発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、虚血肢（ＣＬＩ）、心筋虚血（特に慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸管虚血などの治療に適する。
【０１７３】
種々の実施形態では、本発明は、血流、酸素供給、グルコース供給、または組織への栄養素の供給を高めることが望ましい虚血組織を治療するために本明細書で開示の治療細胞組成物を使うことを意図している。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、神経幹細胞（ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｓｔｅｍｓ）、間葉系幹細胞、または他の組織を生成可能な幹細胞など、組織幹細胞の調製物、および／または多能性幹細胞の調製物に投与できる。
【０１７５】
一実施形態では、組織幹細胞は、多能性幹細胞源、例えば、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）および胚性幹細胞（ＥＳＣ）から取得できる。本明細書で使用される場合、「誘導多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」という用語は、多能性状態に再プログラムされた非多能性細胞を意味する。対象の細胞が多能性状態に再プログラムされると、その細胞はその後所望の細胞型、例えば、造血幹細胞または前駆細胞にプログラムできる。本明細書で使用される場合、「再プログラミング」という用語は、より分化の低い状態へと細胞の能力を高める方法を意味する。本明細書で使用される場合、「プログラミング」という用語は、細胞の能力を下げるまたはより分化された状態へと細胞を分化させる方法を意味する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、組織幹細胞および／または多能性幹細胞は、エクスビボで１種または複数種の本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤と投与されまたは接触されて、治療用組成物を形成できる。一実施形態では、治療用組成物は、１種または複数種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤でエクスビボ処理された組織幹細胞の集団を含んでよい。
【０１７７】
特定の実施形態では、治療用組成物は細胞集団を含み、その細胞集団は約９５％〜約１００％の組織幹細胞である。本発明は、高度に精製された造血幹細胞の治療用組成物、例えば、細胞が約９５％の組織幹細胞を含む細胞集団を含む組成物、を使うことにより、幹細胞療法の効率を改善できることを、ある程度、意図している。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、治療用組成物は細胞集団を含み、その細胞集団は約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％の組織幹細胞を含む。いくつかの実施形態では細胞集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％の組織幹細胞を含む。他の実施形態では、細胞集団は、約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、約３％〜約５％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約６０％〜７０％、約７０％〜８０％、約８０％〜９０％、約９０％〜９５％、または約９５％〜約１００％の組織幹細胞である。
【０１７９】
本発明の治療用組成物中の組織幹細胞は、治療用組成物が投与される予定の対象に対し、自己／自家（「セルフ」）または非自己（ｎｏｎ−ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）（「非自己（ｎｏｎ  ｓｅｌｆ）」、例えば、同種、同系または異種）であってよい。本明細書で使用される場合、「自己」という用語は同じ対象からの細胞を意味する。本明細書で使用される場合、「同種」という用語は、比較している細胞に対し遺伝的に異なる同じ種の細胞を意味する。本明細書で使用される場合、「同系」という用語は、比較している細胞に対し遺伝的に同じである異なる対象の細胞を意味する。本明細書で使用される場合、「異種」という用語は、比較している細胞に対し異なる種の細胞を意味する。
【０１８０】
１種または複数種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与された組織幹細胞の調製物および／または造血幹細胞および１種または複数種の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療用組成物を、組織幹細胞移植の改善のために、および損傷組織の治療において、およびさらなる組織損傷の低減および／または幹細胞補充による損傷組織の修復の増強、および／または組織損傷部位での細胞生存の増加に使用できる。
【０１８１】
症候群状態、外傷性障害、慢性状態、医療介入、または組織損傷の原因となりまたは組織損傷および組織修復の要求と関連し、したがって本明細書記載の方法を使う治療または回復に適するその他の状態としては、急性冠症候群、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型とＩＩ型）、糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性末梢血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
遺伝性障害、症候群状態、外傷性障害、慢性状態、医療介入、または組織損傷の原因となりまたは組織損傷および本明細書記載の方法を使う治療または回復に好適な組織修復の必要と関連するその他の状態としては、手術、化学療法、放射線療法、または細胞、組織、または臓器移植もしくはグラフトから生じる虚血が挙げられる。
【０１８３】
種々の実施形態では、本発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、虚血肢（ＣＬＩ）、心筋虚血（特に慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸管虚血などの治療に適する。
【０１８４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー骨髄グラフトまたはドナー造血幹細胞グラフトの適応度を高めるために、骨髄グラフトドナーまたは造血幹細胞ドナーに投与できる。
【０１８５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象の幹細胞を増加させるために、またはドナーグラフトとしての骨髄の適応度を高めるために、対象の骨髄に投与することもできる。
【０１８６】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄グラフト拒絶を緩和させるために、骨髄グラフト生着を増強するために、造血幹細胞グラフト、または臍帯血幹細胞グラフトの生着を増強するために、造血幹細胞グラフト、または臍帯幹細胞グラフトの生着を増強するために、および／または対象への移植に必要な臍帯血の単位数を減少させるために、対象に投与できる。例えば、投与は、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後であってよい。
【０１８７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の治療または成長因子の投与を減少させるために、骨髄移植の、造血幹細胞移植の、または臍帯血幹細胞移植のレシピエントに投与できる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞の移植後、従来の化学療法後、放射線治療後の好中球の回復、および限定されないが、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄疾患由来の好中球減少症、薬物誘発好中球減少症、免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症を含む疾患による好中球減少症の個体中の好中球の回復、および限定されないが、ＨＩＶ、ＣＭＶ、およびパルボウイルスを含むウイルス感染後の好中球の回復を強化するために、対象に投与できる。
【０１８９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞の移植後、従来の化学療法後、放射線治療後の血小板の回復、および限定されないが、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄疾患由来の血小板減少症、薬物誘発血小板減少症、免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症を含む疾患による好中球減少症の個体中の血小板の回復、および限定されないが、ＨＩＶ、ＣＭＶ、およびパルボウイルスを含むウイルス感染後の血小板の回復を強化するために、対象に投与できる。
【０１９０】
さらにその他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞の移植後、従来の化学療法後、放射線治療後のヘモグロビンの回復、および限定されないが、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄疾患由来の貧血、薬物誘発貧血、免疫性媒介貧血、慢性疾患の貧血、特発性貧血を含む疾患による貧血の個体中のヘモグロビンの回復、および限定されないが、ＨＩＶ、ＣＭＶ、およびパルボウイルスを含むウイルス感染後のヘモグロビンの回復を強化するために、対象に投与できる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞の移植後、従来の化学療法後、放射線治療後の骨髄幹細胞数、その他の骨髄疾患の個体中、ウイルス感染後の血球減少症の個体中、および血球減少症の個体中の骨髄幹細胞数を高めるために、対象に投与できる。
【０１９２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、限定されないが、好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症、および貧血を含む血球減少症の個体に投与されるサイトカインに対する反応を強化するために、対象に投与できる。ＳＷ０３３２９１によりその応答を高めることができるサイトカインとしては、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＳＣＦ、およびＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
さらなる実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、グラフト拒絶を緩和させるため、グラフト生着を増強するため、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または対象の骨髄の治療後のグラフト生着を増強するため、放射線への曝露の毒作用または致死作用への抵抗性を与える、シトキサンの毒性効果、フルダラビンの毒性効果、化学療法の毒性効果、または免疫抑制療法の毒性効果に抵抗性を与えるため、感染を減少させるため、および／または放射線由来の肺毒性を減少させるために、対象または対象の組織グラフトに投与できる。
【０１９４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、限定されないが、造血幹細胞、神経幹細胞、間葉系幹細胞、またはその他の組織のための幹細胞での移植を含む、組織幹細胞移植のレシピエントに投与して、移植後の組織再生および修復を加速できる。
【０１９５】
さらに、モデル生物では、ＰＧＥ２シグナル伝達は、アセトアミノフェンなどの肝毒性（ｈｅｐａｔｏｘｉｃ）作用物質への曝露後の肝臓再生を刺激し生存を増加させる。したがって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝臓切除後の肝臓再生を増加させるために、肝臓手術後、肝臓提供後、または肝移植を受けた後を含む他の環境において、または限定されないが、アセトアミノフェンおよび類似の化合物を含む肝毒性作用物質への曝露後に肝臓再生を促進し生存を高めるために使用できる。
【０１９６】
ＰＧＥ１類似体は、勃起不全の治療にも使用されてきた。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、勃起不全の治療のために、単独で、またはプロスタグランジンと組み合わせて使用できる。
【０１９７】
その他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を本明細書で記載の方法に使用できることは理解されよう。これらのその他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤としては、例えば、米国特許出願公開第２００６／００３４７８６号および米国特許第７，７０５，０４１号に記載の式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラゾール化合物、式（Ｉ）の２−アルキリデンアミノオキシアセトアミド化合物、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のヘテロ環式化合物、ならびに式（ＩＩＩ）のピラゾール化合物；米国特許出願公開第２００７／００７１６９９号に記載の式（Ｉ）のベンジリデン−１，３−チアゾリジン化合物；米国特許出願公開第２００７／００７８１７５号に記載のフェニルフリルメチルチアゾリジン−２，４−ジオンおよびフェニルチエニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；米国特許出願公開第２０１１／０２６９９５４号に記載のチアゾリデンジオン誘導体；米国特許第７，２９４，６４１号に記載のフェニルフラン、フェニルチオフェン、またはフェニルピラゾール化合物；米国特許第４，７２５，６７６号に記載の５−（３，５−二置換フェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンゼン酢酸および塩とラクトン、および米国特許第４，８８９，８４６号に記載のアゾ化合物を含む既知の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を挙げることができる。
【０１９８】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、治療される病理学的または美容的状態または障害に応じて、医薬組成物または化粧品組成物として提供できる。活性成分として本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬組成物は、従来の方法にしたがい、誘導体を薬学的に許容されるキャリア（単一または複数）もしくは賦形剤（単一または複数）と混合することにより、または１５−ＰＧＤＨ阻害剤を希釈剤で希釈することにより製造できる。医薬組成物は、フィラー、粘着防止剤、潤滑剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、保存剤などをさらに含んでもよい。医薬組成物は、当業者に知られている方法にしたがい好適な製剤に処方でき、それにより、哺乳動物に投与された後、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の即時、制御または持続放出を提供できる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口または経口剤形に処方できる。経口投与のための固体剤形は、賦形剤を、必要に応じて、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および／または香味剤と共に、１５−ＰＧＤＨ阻害剤に添加し、得られた混合物を錠剤、糖衣丸薬、顆粒、粉末またはカプセルの形態に成形することにより製造できる。組成物中に添加できる添加物は、当技術分野において通常のものであってもよい。例えば、賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、シリケートなどが挙げられる。代表的なバインダーとしては、水、エタノール、プロパノール、甘味シロップ、スクロース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、ホスホン酸カルシウムおよびポリピロリドンが挙げられる。崩壊剤の例としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｒｇｉｎａｔｅ）、寒天粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドおよびラクトースが挙げられる。さらに、精製タルク、ステアレート、ホウ酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールが潤滑剤として使用でき、また、スクロース、橙皮、クエン酸、酒石酸が香味剤として使用できる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は吸入により投与するためのエアロゾル製剤（例えば、それらは噴霧化できる）にすることができる。
【０２００】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、従来の方法にしたがい、香味剤、緩衝剤、安定化剤などと混合でき、経口液体剤形、例えば溶液、シロップまたはエリキシル剤中に組み込むことができる。緩衝剤の１例はクエン酸ナトリウムであってよい。安定化剤の例としては、トラガント、アラビアゴムおよびゼラチンが挙げられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、弛緩剤、局所麻酔薬を添加することにより、例えば、皮下、筋肉内または静脈内経路用の注射剤形中に組み込むことができる。ｐＨ調整剤および緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられる。安定化剤の例としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸およびチオ乳酸が挙げられる。局所麻酔薬は、プロカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌなどであってよい。弛緩剤は塩化ナトリウム、グルコースなどであってよい。
【０２０２】
他の実施形態では、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、従来の方法にしたがい、当技術分野で知られている薬学的に許容可能なキャリア、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオバターまたは脂肪酸トリグリセリドを、必要に応じて、ツイーンなどの界面活性剤と共に添加することにより、坐薬に組み込むことができる。
【０２０３】
医薬組成物は、上記のように様々な剤形に処方でき、その後、経口、吸入、経皮、皮下、静脈内または筋肉内経路を含む様々な経路を介して投与できる。投与量は薬学的有効量であってよい。薬学的有効量は、脱毛症、心臓血管疾患、胃腸疾患、創傷、および腎疾患を治療または改善する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の量であってよい。化合物の薬学的有効量は、治療される疾患の種類および重症度、治療される患者の年齢、性別、体重および健康状態、投与経路、療法の持続期間などに応じて適切に決定される。一般に、化合物の有効量は、経口投与では約１〜１，０００ｍｇ、静脈内投与では約０．１〜５００ｍｇ、直腸投与では約５〜１，０００ｍｇの範囲であってよい。一般に、成人に対する１日投与量は、約０．１〜５，０００ｍｇ、好ましくは約〜１，０００ｍｇの範囲にあるが、一律に決定することはできない。理由は、投与量は治療される患者の年齢、性別、体重および健康状態に依存するからである。製剤は、１日１回または分割量で１日複数回投与してもよい。
【０２０４】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む化粧品組成物は、人体の様々な表層部分（表皮、体毛および毛髪系、爪、唇および外性器）と、または歯もしくは頬粘膜と接触させることが意図される任意の物質または調製物を含んでよく、限定してまたは主として、それらを清浄にする、それらに芳香を与える、それらの外観を変えるおよび／または体臭を正常にするおよび／またはそれらを保護するまたはそれらを良好な状態に維持することを目的とする。
【０２０５】
化粧品組成物は、水、または水と親水性有機溶媒、親油性有機溶媒、両親媒性有機溶媒、およびそれらの混合物の中から選択される少なくとも１種の溶媒の混合物であってよい、美容的に許容される媒体を含んでよい。
【０２０６】
局所適用に対しては、化粧品組成物は、水性、アルコール性、水性−アルコール性または油性溶液もしくは懸濁液の形態、またはローション型もしくはセラム型分散物の形態、脂肪相の水相中での分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）により得られる、液体または半液体稠度を有するもしくはペースト状であるエマルジョン、もしくは多重エマルジョンの形態、そのまま使用されるかまたは生理的に許容可能な媒体に組み込まれる遊離または圧縮粉末の形態、あるいはマイクロカプセルもしくは微小粒子の形態、またはイオン性および／または非イオン性型の小胞分散物の形態で投与できる。したがって、それは軟膏、チンキ剤、ミルク、クリーム、軟膏剤、粉末、パッチ、含浸パッド、溶液、エマルジョンまたは小胞分散物、ローション、水性もしくは無水ゲル、スプレー、懸濁液、シャンプー、エアロゾルまたは発泡体の形態であってよい。それは無水または水性であってよい。それはまた、セッケンまたはクレンジングケーキを構成する固体調製物を含んでもよい。
【０２０７】
化粧品組成物は、特に、ヘアケア組成物、特にシャンプー、セットローション、トリートメントローション、スタイリングクリームもしくはゲル、髪のためのリストラクチャリングローション、マスクなどを含んでよい。化粧品組成物は、クリーム、ヘアーローション、シャンプーまたはコンディショナーであってよい。これらは、その後でリンスをしてもしなくてよい塗布物を使用するトリートメントにおいて特に、あるいはシャンプーの形態で使用できる。発泡体の形態の、あるいはスプレーもしくはエアロゾルの形態の組成物（したがって、加圧下の噴霧剤を含む）もまた、意図されている。よって、ローション、セラム、ミルク、クリーム、ゲル、軟膏、軟膏剤、粉末、バルサム、パッチ、含浸パッド、ケーキまたは発泡体の形態であってよい。
【０２０８】
特に、頭皮または毛髪への適用のための組成物は、ヘアケアローション（例えば毎日、もしくは１週間に２回の適用のため）の、シャンプーの、またはヘアーコンディショナー（特に１週間に２回または毎週の適用のため）の、頭皮を清浄にするための液体もしくは固形セッケン（毎日の適用のため）の、ヘアスタイル成形製品（ラッカー、ヘアセット製品またはスタイリングゲル）の、トリートメントマスクの、または毛髪を清浄にするためのフォーミングゲルもしくはクリームの形態であってよい。これらはまた、ブラシまたは櫛で適用される毛髪染料またはマスカラの形態であってもよい。
【０２０９】
さらに、睫毛または体毛への局所適用に対しては、組成物は、睫毛にあるいは顎髭もしくは口ひげにブラシで適用される、着色または非着色マスカラの形態であってよい。注射による組成物投与では、組成物は水性ローションまたは油性懸濁液の形態であってよい。経口用途では、組成物は、カプセル、顆粒、経口シロップまたは錠剤の形態であってよい。特定の実施形態では、組成物はヘアークリームもしくはヘアーローション、シャンプー、ヘアーコンディショナーまたは毛髪または睫毛用のマスカラの形態であってよい。
【０２１０】
既知の様式では、化粧品組成物は、化粧品分野で一般的なアジュバント、例えば、親水性もしくは親油性ゲル化剤、親水性もしくは親油性添加物、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香、フィラー、ＵＶ遮断剤、匂い吸収剤および色素を含んでもよい。これらの様々なアジュバントの量は、化粧品分野で従来使用されるものであり、例えば、組成物の総重量の０．１％〜２０％、特に１０％以下である。それらの性質によって、これらのアジュバントは脂肪相、水相および／または脂質小球中に導入できる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と１種または複数種の追加の活性薬剤の投与を含む、コンビナトリアル療法または併用療法で投与できる。「コンビナトリアル療法」または「併用療法」という語句は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤、および１種または複数種の治療薬の投与を、これらの治療薬の共作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）に由来する有益な効果を提供することが意図される特定の治療法の一部として包含する。組み合わせたこれらの治療薬の投与は、通常、一定の期間（通常は、選択した組み合わせに応じて、分、時間、日、週）にわたって実施される。「コンビナトリアル療法」または「併用療法」は、これらの治療薬の連続方式での投与、すなわち、各治療薬が異なる時間に投与される方式で、ならびに実質的に同時の方式でのこれらの治療薬、または治療薬の少なくとも２つの投与を含むことが意図されている。実質的に同時の投与は、例えば、一定比率の各治療薬を含む個々の用量を、または治療薬の各々について個別の用量を複数で、対象に投与することにより達成できる。各治療薬の逐次または実質的同時投与は、任意の適切な経路、例えば、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収により行うことができる。複数の治療薬は同じ経路または異なる経路により投与できる。複数の治療薬が投与される順序は、厳密に重要ではない。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、追加の活性薬剤は、欧州特許第６４８４８８号で記載されるリポキシゲナーゼ阻害剤、特に欧州特許第８４５７００号で記載されるブラジキニン阻害剤、プロスタグランジンおよびそれらの誘導体、特に国際公開第９８／３３４９７号、同第９５／１１００３号、特願平０９−１０００９１号（特開平１０−２８７５３２）、特願平０８−１３４２４２（特開平９−２９５９２１）で記載されるもの、プロスタグランジンに対する受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、ならびに欧州特許第１１７５８９１号および同第１１７５８９０号、国際公開第０１／７４３０７号、同第０１／７４３１３号、同第０１／７４３１４号、同第０１／７４３１５号または同第０１／７２２６８号で記載されるプロスタグランジンの非プロスタン酸系類似体、から特に選択できる。
【０２１３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、活性薬剤、例えば、血管拡張薬、プロスタノイドアゴニスト、抗アンドロゲン薬、シクロスポリンおよびそれらの類似体、抗菌薬、トリテルペン（単独、または混合物として）と組み合わせて投与できる。血管拡張薬は、カリウムチャネルアゴニストを含んでよく、ミノキシジルおよびその誘導体、アミネキシルおよび米国特許第３，３８２，２４７号、同第５，７５６，０９２号、同第５，７７２，９９０号、同第５，７６０，０４３号、同第５，４６６，６９４号、同第５，４３８，０５８号、同第４，９７３，４７４号に記載される化合物、クロマカリン（ｃｈｒｏｍａｋａｌｉｎ）およびジアゾキシドが挙げられる。抗アンドロゲン薬としては、５αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよび米国特許第５，５１６，７７９号に記載される化合物、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）、アゼライン酸、その塩およびその誘導体、および米国特許第５，４８０，９１３号で記載される化合物、フルタミドおよび同第５，４１１，９８１号、同第５，５６５，４６７号および同第４，９１０，２２６号で記載される化合物が挙げられる。抗菌化合物としては、セレン誘導体、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、ピリジン酸、ヒノキチオール、ミピロシン、および欧州特許第６８０７４５号で記載される化合物、クリニシン（ｃｌｉｎｙｃｉｎｅ）塩酸塩、過酸化ベンゾイルまたはベンジルおよびミノサイクリンが挙げられる。抗炎症薬としては、Ｃｏｘ−２に特異的な阻害剤、例えばＮＳ−３９８およびＤｕＰ−６９７（Ｂ．Ｂａｔｉｓｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ  １９９４；７（８）：５０１−５１１）および／またはリポキシゲナーゼ、特に５−リポキシゲナーゼの阻害剤、例えばジロートン（Ｆ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ  ＆  Ｒ．Ｔ．Ｓｌａｄｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９２；９（１１）：１４６５−１４７３）が挙げられる。
【０２１４】
医薬および／または化粧品組成物中に存在してよい他の活性化合物としては、アミネキシルおよびその誘導体、６０−［（９Ｚ，１２Ｚ）オクタデク−９、１２−ジエノイル］ヘキサピラノース、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、システイン、メチオニン、ニコチン酸ベンジル、メンソール、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、レゾルシノール、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、プロスタグランジンＨシンターゼ１またはＣＯＸ−１活性化剤、またはＣＯＸ−２活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸エステル、六糖酸（ｈｅｘｏｓａｃｃｈａｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）もしくはアシル六糖酸（ａｃｙｌｈｅｘｏｓａｃｃｈａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、置換エチレンアリール、Ｎ−アシル化アミノ酸、フラボノイド、アスコマイシンの誘導体および類似体、ヒスタミンアンタゴニスト、トリテルペン、例えばウルソール酸および米国特許第５，５２９，７６９号、同第５，４６８，８８８号、同第５，６３１，２８２号で記載される化合物、サポニン、プロテオグリカナーゼ阻害剤、エストロゲンのアゴニストおよびアンタゴニスト、シュードプテロシン（ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒｉｎ）、サイトカインおよび成長因子促進剤、ＩＬ−１またはＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１０促進剤、ＴＮＦ阻害剤、ビタミン、例えばビタミンＤ、ビタミンＢ１２の類似体およびパントテノール（ｐａｎｔｈｏｔｅｎｏｌ）、ヒドロキシ酸、ベンゾフェノン、エステル化脂肪酸、およびヒダントインが挙げられる。
【０２１５】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬および／または化粧品組成物は、例えば、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＰＧＥ１、ＰＧＥ２、それらの塩、それらのエステル、それらの類似体およびそれらの誘導体、特に国際公開第９８／３３４９７号、同第９５／１１００３号、特願平０９−１０００９１号（特開平１０−２８７５３２）、特願平０８−１３４２４２（特開平９−２９５９２１）で記載されるもの、特にプロスタグランジン受容体のアゴニスト、から選択される少なくとも１つの化合物をさらに含んでよい。少なくとも１つの化合物、例えばプロスタグランジンＦ２α受容体のアゴニスト（酸形態または前駆体の形態、特にエステル形態）、例えばラタノプロスト、フルプロステノール、クロプロステノール、ビマトプロスト、ウノプロストン、プロスタグランジンＥ２受容体のアゴニスト（およびそれらの前駆体、特にエステル、例えばトラボプロスト）例えば１７−フェニルＰＧＥ２、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１１−デオキシＰＧＥ１、１−デオキシＰＧＥ１、プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばシカプロスト、イロプロスト、イソカルバサイクリン、ベラプロスト、エポプロステノール、トレプロスチニル、プロスタグランジンＤ２受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばＢＷ２４５Ｃ（（４Ｓ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、ＢＷ２４６Ｃ（（４Ｒ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、トロンボキサンＡ２（ＴＰ）に対する受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばＩ−ＢＯＰ（［１Ｓ−［１ａ，２ａ（Ｚ）、３ｂ（１Ｅ，３Ｓ），４ａ］］−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−［４−（ヨードフェノキシ）−１−ブテニル］−７−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−５−ヘプテン酸）を特に含んでよい。
【０２１６】
便宜的に、組成物は、少なくとも１つの、上記で定義される１５−ＰＧＤＨ阻害剤および少なくとも１つのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、例えば特に生理食塩水溶液形態または前駆体の形態、特にエステル（例えばイソプロピルエステル）のＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２、それらの誘導体、例えば１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１７−フェニルＰＧＥ２および１６，１６−ジメチルＰＧＦ２α  １７−フェニルＰＧＦ２αを含むシリーズ２のプロスタグランジン、シリーズ１のプロスタグランジン、例えば生理食塩水溶液またはエステル形態の１１−デオキシプロスタグランジンＥ１、１−デオキシプロスタグランジンＥ１、それらの類似体、特にラタノプロスト、トラボプロスト、フルプロステノール、ウノプロストン、ビマトプロスト、クロプロステノール、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、それらの塩またはそれらのエステルを含んでよい。
【０２１７】
発明はさらに下記実施例により説明されるが、実施例は、請求項の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２１８】
実施例１
この実施例は、酵素１５−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５−ＰＧＤＨ）（遺伝子ＨＰＧＤによりコードされる）に関する４つの化合物の活性を説明する。化合物はＳＷ０３３２９１、ＳＷ０５４３８４、ＳＷ１２４５３１、ＳＷ１４５７５３であり、次式：
【化２７】
2019135253.tif 000037
を有する。
【０２１９】
図１は、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ０５４３８４、およびＳＷ１４５７５３が全て、細胞（この細胞は、１５−ＰＧＤＨの最終コードエキソンへのウミシイタケルシフェラーゼの標的遺伝子ノックインにより作成された１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現している）のルシフェラーゼ活性を増加させることを示す。活性は、全て、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合物を含むように操作された、３つの異なる結腸癌細胞株で示されている。これらの細胞株はＶａｃｏ−９ｍ（Ｖ９ｍ）、ＬＳ１７４Ｔ、Ｖａｃｏ５０３（Ｖ５０３）である。ＳＷ０５４３８４は一般に最も良好なインデューサーであり、６．２５μＭで最大活性を示す。Ｙ軸上の１．０の値は薬物を含まないＤＭＳＯビークルで処理された細胞中での基礎レベルのレポーター活性である。
【０２２０】
図２は、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ０５４３８４、およびＳＷ１４５７５３が全て、７．５μＭの化合物により４８時間処理した細胞株Ｖ５０３、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３において、１５−ＰＧＤＨタンパク質のレベルを増加させることを示すウェスタンブロットである。未処理ＦＥＴ細胞は、１５−ＰＧＤＨ発現に対する陽性対照となる。
【０２２１】
図３は、ＳＷ１２４５３１もまた、結腸細胞株において１５−ＰＧＤＨタンパク質レベルを増加させることを示すウェスタンブロットである（ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍｌ）で４８時間処理したＦＥＴ細胞が、特定のパネルでは、１５−ＰＧＤＨ発現に対する陽性対照として使用されている）。
【０２２２】
図４は、５μＭのＳＷ１２４５３１が、Ｖ４００−Ｓ３−２−３２細胞において、ｃＤＮＡ発現ベクターから発現される１５−ＰＧＤＨタンパク質（ｗｔ−ＰＧＤＨ）のレベルを増加させ、また、Ｖ４００−Ｍ３−２−７２細胞において、ｃＤＮＡ発現ベクターから発現される触媒的に不活性な変異１５−ＰＧＤＨ（ｍｕ−ＰＧＤＨ）のタンパク質レベルも増加させることを示すウェスタンブロットである。これらのタンパク質は異種ＣＭＶプロモーターから発現されるので、この知見から、化合物が１５−ＰＧＤＨタンパク質の安定化に直接作用することが示唆される。化合物は関連酵素、１７−β−エストラジオールデヒドロゲナーゼのレベルには効果を示さない。
【０２２３】
図５は、免疫蛍光法（上段２列）およびウェスタンブロット（下段パネル）によりアッセイした、ＳＷ１２４５３１で処理したＶ５０３細胞における１５−ＰＧＤＨタンパク質レベルの増加を示す。
【０２２４】
図６〜９は、リアルタイムＰＣＲにより評価して、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ０５４３８４、ＳＷ１４５７５３、およびＳＷ１２４５３１が、処理された結腸癌細胞株において、１５−ＰＧＤＨ  ｍＲＮＡレベルを一般に変化させないことを示す。唯一の例外はＳＷ０３３２９１で処理したＶ５０３細胞における１５−ＰＧＤＨ  ｍＲＮＡのわずかな増加であり、これは、ＳＷ０３３２９１で処理されたＶ５０３細胞において見られる１５−ＰＧＤＨタンパク質ならびに１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼレポーターレベルの誘導より低い。これらの調査では、親細胞株（１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼレポーターを含まない）が使用されている。
【０２２５】
図１０は、化合物で処理した細胞株における総１５−ＰＧＤＨ活性に対する３つの化合物の効果を示す。細胞株を７．５μＭの化合物で４８時間処理し、その後、ペレット化した。ペレットを溶解して総１５−ＰＧＤＨ活性を測定し、１，０００，０００インプット細胞／ペレットに正規化した。（Ｃｈｉ  Ｘ，Ｆｒｅｅｍａｎ  ＢＭ，Ｔｏｎｇ  Ｍ，Ｚｈａｏ  Ｙ，Ｔａｉ  ＨＨ．１５−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（１５−ＰＧＤＨ）  ｉｓ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ＨＴ２９  ｃｅｌｌｓ．Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００９；４８７（２）：１３９−４５．）に記載されるように、１５−ＰＧＤＨをグルタミン酸デヒドロゲナーゼとカップリングさせて、トリチウムの１５（Ｓ）−［１５−３Ｈ］ＰＧＥ２からグルタメートへの移行を測定することにより、１５−ＰＧＤＨ活性をアッセイした。      活性をｐｍｏｌ  ＰＧＥ２／分／１００万個細胞として測定する。図示されるように、ＳＷ０３３２９１は、試験した細胞株の３つ全てにおいて顕著に１５−ＰＧＤＨ活性を阻害する。我々は、ＳＷ０３３２９１は細胞中の総１５−ＰＧＤＨタンパク質レベルを増加させるが、この化合物はまた、１５−ＰＧＤＨ酵素活性を不活性化するという結論に至っている。
【０２２６】
対照的に、１５−ＰＧＤＨ酵素活性はＳＷ０５４３８４で処理した細胞およびＳＷ１４５７５３で処理した細胞で増加する。
【０２２７】
図１１は、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートした組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質（１５−ＰＧＤＨ−ＧＳＴ融合タンパク質）の活性に対する効果を示す。一連の化合物濃度に対する１５−ＰＧＤＨ活性を表に記録し、対応するグラフに表示する。図示されるように、ＳＷ０３３２９１は１５−ＰＧＤＨ活性の強力な阻害剤であり、ＩＣ５０は１．２５ｎＭ未満である。これは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌの市販の１５−ＰＧＤＨ阻害剤（Ｃａｙｍａｎカタログ項目１０６３８、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ番号１３６９５）に対して測定される２５ｎＭ〜６２．５ｎＭのＩＣ５０と対照的である。
【０２２８】
図１２は、インビトロで試験した組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の活性に対するＳＷ０３３２９１およびＳＷ０５４３８４の効果の繰り返し試験を示す。アッセイは、左側で示される、トリチウムの１５（Ｓ）−［１５−３Ｈ］ＰＧＥ２からグルタミン酸への移行を測定することにより（１μＭのＰＧＥ２基質）（パネルＡ、Ｃ）、または右側で示される、１５−ＰＧＤＨによるＮＡＤＨ生成の直接蛍光モニタリングにより（２０μＭのＰＧＥ２基質で実施）（パネルＢ、Ｄ）実施した。ＳＷ０３３２９１は、この場合にも、非常に強力な１５−ＰＧＤＨ阻害剤であると確認され、ＩＣ５０は、トリチウムアッセイで測定すると０．７ｎＭ、蛍光アッセイで測定すると１．６ｎＭである。基質濃度に対するＩＣ５０の相対的な非感受性は、ＳＷ０３３２９１が１５−ＰＧＤＨの非競合的阻害剤であることを示唆する。
【０２２９】
図１３は、ＳＷ１２４５３１で処理した細胞（上段パネル）およびＳＷ１２４５３１で処理した組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質（下段パネル）における、トリチウム法を用いた１５−ＰＧＤＨ活性のアッセイの結果を示す。ＳＷ１２４５３１はほとんどの細胞株の１５−ＰＧＤＨ活性の増加に関し活性を示すが、この活性は基礎１５−ＰＧＤＨ活性が１０単位を超える細胞株において最も良好である。ＳＷ１２４５３１はまた、１５−ＰＧＤＨ組換え型タンパク質の活性を、５０ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【０２３０】
図１４は、異なる化合物の、組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質に直接結合する能力に対するアッセイを示す。この能力は、タンパク質の融解温度をシフトさせることにより測定される。タンパク質の融解後に、タンパク質が融解する際に曝露される疎水性残基に染料が結合するのに伴い増加するＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅ染料（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ５６９２）の蛍光を測定する。左上のグラフは、１５−ＰＧＤＨの融解曲線を示し、異なる化合物の存在下で実施された全アッセイを互いに重ね合わせたものである。右上のグラフは、左側で示される曲線の各々に対する蛍光対温度の負の導関数をプロットし、融点は、負のピークの温度（すなわち、蛍光対温度プロットにおいて最も急激に変化する点）として測定される。結果を下表で表形式により示す。ラパチニブを陰性対照として使用する。酵素補因子（ＮＡＤまたはＮＡＤＨのいずれか）がない場合、いずれの薬物の結合もない。ＮＡＤまたはＮＡＤＨのいずれかの存在下で、ＳＷ０３３２９１は融解曲線において２つのピークを生成し、これらのピークの１つは１５℃だけずれており、ＳＷ０３３２９１の１５−ＰＧＤＨへの直接結合と一致する。ＳＷ１２４５３１およびＳＷ１４５７５３もまた、１５−ＰＧＤＨへの直接結合の証拠を示す。このアッセイでは、ＳＷ０５４３８４が１５−ＰＧＤＨに結合することを証明できない。ＳＷ０５４３８４は１５−ＰＧＤＨに結合するが、その結合は弱く、１５−ＰＧＤＨタンパク質の融解温度より低い温度では溶け落ちているという可能性がある。アッセイは、１０μＭおよび１００μＭでの補因子の両方で実施（ＮＡＤおよびＮＡＤＨの両方を試験）したが、これは、１５．８μＭのＮＡＤの報告されたＫｍとよく匹敵する。
【０２３１】
図１５は、試験した４つの化合物のいずれもが、触媒的に不活性な変異１５−ＰＧＤＨタンパク質の融解温度のシフトを誘導しないことを示す。我々は、ＳＷ１２４５３１による１５−ＰＧＤＨ変異タンパク質の誘導が、ＳＷ１２４５３１はおそらく変異１５−ＰＧＤＨに弱く結合し３７℃ではタンパク質を安定化できるが、タンパク質の融解温度である５０℃より低い温度ではこの薬物は溶け落ちてしまうことを示唆していると解釈している。
【０２３２】
図１６は、ＩＬ１−βにより２３時間刺激し、化合物を最後の５時間添加したＡ５４９細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２レベルで反映される、１５−ＰＧＤＨ活性の化合物によるインビボ調節を示す（青色バー）。ＰＧＥ２レベルの増加は、ＳＷ０３３２９１（ならびにＳＷ１４５７５３、ＳＷ１２４５３１、およびＣａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌからの市販の１５−ＰＧＤＨ阻害剤）の添加による、細胞における１５−ＰＧＤＨ活性の明らかな阻害を示す。追加の反復（２）（赤色バー）では、ＳＷ０５４３８４を、ＩＬ１−βの添加２４時間前に開始して添加し、その後、次の２６時間の間、ＩＬ１−βの存在下で維持した。生成したより低いレベルのＰＧＥ２は、これらの細胞中でＳＷ０５４３８４が１５−ＰＧＤＨ活性を増加させたことを裏付ける。左側のパネルは生データを示し；一方、右側のパネルは、実験の終わりに存在する細胞数に対し正規化されたデータを示す。ＰＧＥ２レベルはＥＬＩＳＡによりアッセイする。
【０２３３】
図１７は、ＩＬ１−βにより２４時間刺激され、ＳＷ０３３２９１が最後の８時間添加されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイされたＰＧＥ２レベルで反映される、ＩＬ１−β処理Ａ５４９細胞からのＰＧＥ２産生に対するＳＷ０３３２９１の効果の用量反応を示す。
【０２３４】
図１８は、ＰＧＥ２のＶａｃｏ−５０３細胞の培地への添加後の、ＰＧＥ２レベルで反映される、１５−ＰＧＤＨ活性の２．５μＭの化合物によるインビボ調節を示す。この調査では、細胞を化合物で２４時間処理し、その後、ＰＧＥ２が培地に添加される。添加２４時間後、培地中に残っているＰＧＥ２レベルをＥＬＩＳＡによりアッセイする。「培地」と標識されるデータは、対照レーンであり、細胞がない培地単独に対しＰＧＥ２が添加される。ＤＭＳＯと標識されるデータは対照であり、この場合、細胞はＤＭＳＯ（化合物のためのビークル）のみで処理される。「培地」レーンと「ＤＭＳＯ」レーンの間の差異は、１５−ＰＧＤＨによるＰＧＥ２の細胞依存的分解を表す。ＰＧＥ２分解の遮断により示されるように、２．５μＭのＳＷ０３３２９１の添加による１５−ＰＧＤＨ活性のほぼ完全な遮断が再度証明される。加えて、ＰＧＥ２の分解の増加により示されるように、ＳＷ０５４３８４による１５−ＰＧＤＨ活性の刺激が証明される。
【０２３５】
図１９は、４８時間の処理にわたって観察される、ＨａＣａＴ細胞の単層における引っ掻き傷から構成されるモデル創傷の治癒の促進における２．５μＭのＳＷ０３３２９１の活性を示す。ＴＧＦ−βはアッセイにおいて陽性対照として機能する。
【０２３６】
図２０は、対照、２．５μＭのＳＷ０３３２９１処理細胞、およびＴＧＦ−β（１ｎｇ／ｍｌ）処理細胞における、０および４８時間での引っ掻き傷の幅の定量化を示す。
【０２３７】
実施例２
１５−ＰＧＤＨ阻害剤であるリード化合物ＳＷ０３３２９１の類似体の分析
この実施例はＳＷ０３３２９１の一群の構造類似体に関するデータを提供する。インビトロアッセイにおける組換え型１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害するための各化合物のＩＣ５０がデータとして提供される。特に指示がない限り、組換え型１５−ＰＧＤＨはヒト型である。
【表１】
2019135253.tif 000038
2019135253.tif 000039
2019135253.tif 000040
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2019135253.tif 000060
2019135253.tif 000061
2019135253.tif 000062
2019135253.tif 000063
【０２３８】
我々は最初に、ＳＷ０３３２９１およびＳＷ２０９４１５の１５−ＰＧＤＨ阻害活性は、これら化合物の（＋）光学異性体の活性のために、少なくとも９８％であることに言及しておく。ＳＷ０３３２９１については、（＋）異性体は（Ｒ）鏡像異性体であり、一方、（＋）ＳＷ２０９４１５の絶対配置は確立されていない。
【０２３９】
実施例３
下記実施例は、ＳＷ０３３２９１およびその類似体の合成について説明し、ならびに質量分析とＮＭＲによる構造の確認を示す。
【化２８】
2019135253.tif 000064
【０２４０】
３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、ベンズアルデヒドおよび１−（チオフェン−２−イル）エタノンから、Ａｚａｍ（Ｐａｒｖｅｅｎ，Ｈ．；Ｉｑｂａｌ，Ｐ．Ｆ．；Ａｚａｍ，Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ．，２００８，３８，３９７３）により記載された手順を用いてアルドール縮合により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２９】
2019135253.tif 000065
【０２４１】
４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２．３４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）およびシアノチオアセトアミド（７．０ｍｍｏｌ、７１７ｍｇ、３．０当量）のエタノール（７ｍＬ）中溶液に、数滴のピペリジンを添加した。反応物を３時間還流させた。形成した固形物を集め、酢酸から再結晶化させ、意図した生成物を４６％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０】
2019135253.tif 000066
【０２４２】
２−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（９００μＬ）および過酸化水素（０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量、３０％水溶液）を、２−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（０．３８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のクロロホルム（９００μＬ）溶液に添加した。反応混合物を、３２℃で４５分間撹拌した。反応物をその後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１５３ｍｇの意図した生成物を得た（９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１】
2019135253.tif 000067
【０２４３】
ＳＷ０３３２９１。２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、Ｋａｌｕｇｉｎ（Ｋａｌｕｇｉｎ  Ｖ．Ｅ．Ｒｕｓｓｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，５５，５２９）により記載された手順を用いて調製した。４−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−２，６−ジフェニルピリミジン−５−カルボニトリル（０．５３ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）のＤＭＦ（０．２５Ｍ）／ＥｔＯＨ（０．５Ｍ）溶液に、ＫＯＨ（０．３２ｍｍｏｌ、１８ｍｇ、０．６当量、０．１Ｍ水溶液）を添加した。反応混合物を３５℃で４０分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、酸性酸の１０％水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２１１ｍｇのＳＷ０３３２９１．２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを得た（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２】
2019135253.tif 000068
【０２４４】
ＳＷ２０８４３７。４−フェニル−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して５６％の単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３３】
2019135253.tif 000069
【０２４５】
ＳＷ２０８４３８。２−（イソプロピルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して４８％の単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３４】
2019135253.tif 000070
【０２４６】
ＳＷ２０８４８８。２−（ブチルスルフィニル）−４−メチル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５】
2019135253.tif 000071
【０２４７】
ＳＷ２０８４９６。２−（ブチルスルフィニル）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３６】
2019135253.tif 000072
【０２４８】
ＳＷ２０８４３６。６−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製用に記載された合成手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．１，１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４，６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３７】
2019135253.tif 000073
【０２４９】
ＳＷ２０８４３２。２−（ブチルスルフィニル）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。酢酸（９０μＬ）および過酸化水素（０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）のクロロホルム（９０μＬ）中溶液に添加した。反応混合物を３２℃で１時間撹拌した。反応物をその後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７６％の単離収率で意図した生成物を得た（９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．５８−７．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３８】
2019135253.tif 000074
【０２５０】
ＳＷ２０８４３４。酢酸（２００μＬ）および過酸化水素（０．１５ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）のクロロホルム（２００μＬ）中溶液に添加した。
反応混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８１％の単離収率で意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３９】
2019135253.tif 000075
【０２５１】
ＳＷ２０８４３０。２−（ブチルルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。フェニルボロン酸（０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−（ブチルチオ）−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ中、１００℃で１２時間加熱した。
室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）により精製し、意図した生成物を３２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４０】
2019135253.tif 000076
【０２５２】
２−（ブチルチオ）−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量；ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を５分間撹拌後、１，２−ジブチルジスルファン（０．４８ｍｍｏｌ、８５．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過後、濃縮して組成生物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、意図する生成物を９１％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４１】
2019135253.tif 000077
【０２５３】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−３−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを、Ｎａｒｄｉｎｅ（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．；Ｎａｒｉｎｅ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７８，２３，２０４５）により記載された手順に従って５３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２】
2019135253.tif 000078
【０２５４】
ＳＷ２０８４３５。２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−（ブチルチオ）−６−クロロ−３−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ、１．０当量）をＤＭＦ中、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２／８）により精製し、２−（ブチルチオ）−３−ニトロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２−（ブチルチオ）−３−ニトロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０１７ｍｍｏｌ、６ｍｇ）を酢酸（０．１２ｍｌ）および濃塩酸（１滴）の混合溶媒中に溶解した。亜鉛（１３ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を３０分撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３の水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶媒を蒸発させ、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
２−ブロモ−６−クロロチエノ［２．３−ｂ］ピリジンを、Ｎａｒｄｉｎｅにより記載の手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４３】
2019135253.tif 000079
【０２５６】
３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン。ＤＭＦ中のチオフェンボロン酸（７４２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）により精製し、３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミンを６３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４４】
2019135253.tif 000080
【０２５７】
６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン。出発材料、３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．２０ｍｍｏｌ、２６５．４ｍｇ）を５：１のアセトン／水混合物に溶解した。亜鉛（１２．０ｍｍｏｌ、７８４ｍｇ、１０当量）および塩化アンモニウム（１８ｍｍｏｌ、９６２．５ｍｇ、１５当量）をその溶液に加え、室温で１時間撹拌した。その後、溶液をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで２回抽出した後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１１８．２ｍｇの６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミンを得た（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４５】
2019135253.tif 000081
【０２５８】
５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン。チオ尿素（１６．９７ｍｍｏｌ、２２３．０ｍｇ、５当量）を、６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミンに加えた。この溶液を１７０℃で２時間加熱した。室温でエタノールを添加して固形物を生成し、これを濾過して１１２．５ｍｇの５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオンを得た（８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４６】
2019135253.tif 000082
【０２５９】
ＳＷ２０８４９４．２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（０．３９ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４５ｍｍｏｌ、６１．９ｍｇ、１．１当量）、１−ブロモブタン（０．３９ｍｍｏｌ、４２．８μＬ、１当量）、１８−クラウン−６（０．０３９ｍｍｏｌ、１０．５ｍｇ、０．１当量）、およびＤＭＦ（２．６７ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。その後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、高圧下濃縮して、７４．４ｍｇのＳＷ２０８４９４の２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た（６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４７】
2019135253.tif 000083
【０２６０】
ＳＷ２０８４９５．２−（ブチルスルフィニル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。クロロホルム（４５０μＬ）、酢酸（４５０μＬ）、および過酸化水素（０．３７６ｍｍｏｌ、２．０当量、４０μＬ）を、ＳＷ２０８４９４：２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに加え、４５℃で２．５時間加熱した。その後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％酢酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、精製して１６．８ｍｇのＳＷ２０８４９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４８】
2019135253.tif 000084
【０２６１】
ＳＷ２０８６６２．６−（ブチルスルフィニル）−２−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。酢酸（５０μＬ）および過酸化水素（５．０μｌ、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０μｌ）中溶液に添加した。上記反応混合物を３２℃で４５分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４−８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．０９−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．２４−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．３６（ｍ、１０Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４９】
2019135253.tif 000085
【０２６２】
２−（ブチルチオ）−６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の、２−（ブチルチオ）−６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｔｂｐｆ（１０ｍｏｌ％）を、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ８．４９−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５０】
2019135253.tif 000086
【０２６３】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍｍｏｌ、２．０当量；ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ中の１，２−ジブチルジスルファン（０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。上記反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後反応を停止させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、意図した生成物を７４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５１】
2019135253.tif 000087
【０２６４】
６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。ＥｔＯＨ中の、４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して意図した生成物を定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．６７（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．６３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５２】
2019135253.tif 000088
【０２６５】
ＳＷ２０８７７６。６−（ブチルスルフィニル）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。酢酸（２５０μｌ）および過酸化水素（２０μｌ、３０％水溶液）を、６−（ブチルチオ）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で４５分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．０９−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５３】
2019135253.tif 000089
【０２６６】
６−（ブチルチオ）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量、２２５μＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ中の１，２−ジブチルジスルファン（１．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。
反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後反応を停止させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６２−８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０６−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４１（ｍ、７Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５４】
2019135253.tif 000090
【０２６７】
２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．５：１）中の、２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）、炭酸カリウム（１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ％）、ＳＰｈｏｓ（１０ｍｏｌ％）を、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．４４（ｍ、８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５５】
2019135253.tif 000091
【０２６８】
ＳＷ２０８７７７。２−（ブチル（λ１−オキシダニル）−λ３−スルファニル）−４−（ピリジン−３−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、／＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、／＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、／＝１２．８、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５６】
2019135253.tif 000092
【０２６９】
ＳＷ２０８７８０。２−（イソプロピル（ラムダ１−オキシダニル）−ラムダ３−スルファニル）−４−（ピリジン−３−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５７】
2019135253.tif 000093
【０２７０】
ＳＷ２０９１２３。エチル  ３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５８】
2019135253.tif 000094
【０２７１】
ＳＷ２０９１２４。２−（ブチルスルフィニル）−４，６−ジ（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５９】
2019135253.tif 000095
【０２７２】
ＳＷ２０９１２５。２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、ＳＷ０３３２９１類似体の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６０】
2019135253.tif 000096
【０２７３】
ＳＷ２０９１２６。２−（ブチルスルフィニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６１】
2019135253.tif 000097
【０２７４】
ＳＷ２０９２７７。６−（ブチルスルフィニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６２】
2019135253.tif 000098
【０２７５】
ＳＷ２０９２７８。６−（ブチルスルフィニル）−２−（オキサゾール−４−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６３】
2019135253.tif 000099
【０２７６】
ＳＷ２０９２７９。２−（イソプロピルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６４】
2019135253.tif 000100
【０２７７】
ＳＷ２０９２８０。４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（プロピルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６５】
2019135253.tif 000101
【０２７８】
ＳＷ２０９４１５。２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（０．１４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）のＤＭＦ（６００μｌ）／ＭｅＯＨ（３００μｌ）中溶液に、ＫＯＨ（０．０８４ｍｍｏｌ、４．７０ｍｇ、０．６当量、２．０Ｍ水溶液）を添加した。反応混合物を３２℃で２０分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＡｃＯＨの５％水溶液でｐＨ７に酸性化し、有機相を分離して、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、意図した生成物を９７％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＷ２０９４１５の２つの鏡像異性体はキラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１０Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、１００％ＭｅＯＨ、により分離できる。
【化６６】
2019135253.tif 000102
【０２７９】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ（１：１、０．１５Ｍ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量；３０％水溶液）を加えた。反応混合物を３２℃で４０分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮して、意図した生成物を９２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６７】
2019135253.tif 000103
【０２８０】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．３１ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）および２−シアノチオアセトアミド（０．９３ｍｍｏｌ、９３ｍｇ、３．０当量）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、数滴のピペリジンを添加した。８０℃で２時間撹拌後、ＥｔＯＨを留去し、粗生成物をＣＨ３ＣＮ中に再溶解した。その後、ブチル（クロロメチル）スルファン（０．６２ｍｍｏｌ、８５．５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．９３ｍｍｏｌ、９４．１ｍｇ、１３０μＬ）を加え、反応混合物を８０℃で２０分撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９９ｍｇの意図した生成物を得た（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６８】
2019135253.tif 000104
【０２８１】
（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）の６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中溶液に、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（４．０ｍｍｏｌ、１．５５ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間攪拌した。撹拌が完了すると、溶媒を留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３３１ｍｇの意図した生成物を得た（７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６９】
2019135253.tif 000105
【０２８２】
ＳＷ２０９４２８。２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７０】
2019135253.tif 000106
【０２８３】
ＳＷ２１１６８８。４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７１】
2019135253.tif 000107
【０２８４】
ＳＷ２１１６８９。４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（２−メトキシエチル）スルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７２】
2019135253.tif 000108
【０２８５】
ＳＷ２１２３４４。２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７３】
2019135253.tif 000109
【０２８６】
ＳＷ２１２３４５。２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１７−０．９８（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７４】
2019135253.tif 000110
【０２８７】
２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）エタン−１−オン。ｎ−ブチルリチウム（２４．７ｍＬ、０．０６１７ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃で、２−チアゾール（５．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（４８．８ｍＬ）中溶液に添加した。１５分後、ブロモ酢酸エチル（６．８４ｍＬ、０．０６１７ｍｏｌ）を加え、冷浴を取り除き、溶液を室温まで暖めた。反応混合物をエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中に懸濁し、１５分間加熱環流後、生成物をデカントして不純物を含む油を残した。これを５回繰り返して、収率８８％で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７５】
2019135253.tif 000111
【０２８８】
１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）エタン−１−オン。２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）エタン−１−オン（１０．７ｇ、０．０５１７ｍｏｌ）のトルエン（３３７．７ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１４．１ｇ、０．０５３９ｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。黄色沈殿物を濾過により取り出し、トルエンで、次に石油エーテルで数回洗浄した。沈殿物に水を加え、１ＮのＮａＯＨをｐＨ１０になるまで滴下して処理した（ｐＨ７で黄からオレンジに変色した）。混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過により取り出し、水で数回洗浄した。得られたオレンジ色の固体を減圧下で５０℃に加熱して、全ての水分を除去し、９６％の収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．３、１．４Ｈｚ、６Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７６】
2019135253.tif 000112
【０２８９】
メチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート。乾燥したフラスコ中にて、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびメチル  ４−ホルミルベンゾエート（６３４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１９．３ｍＬ）中に溶解し、この溶液を７１℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、固相沈殿物を自動フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）を使って精製し、白色固体を７６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７７】
2019135253.tif 000113
【０２９０】
メチル  ４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。２−シアノチオアセトアミド（２７４．８ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（２５０．０ｍｇ、０．９１４７ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合し、バイアルを排気後、Ｏ２を充填し、エタノール（２．７５ｍＬ）とピペリジン（２滴）を加えた。溶液を数分間スパージした後、８０℃で４時間攪拌した。一度冷却し、溶液を濾過し、沈殿物をエタノールで濯ぎ、次に極小限の量の酢酸中で８０℃で４５分間加熱することにより洗浄した。冷却後、洗浄した溶液を濾過し、粗製の褐色／赤色固体生成物が残され、これを次のステップに進めた。標準的アルキル化手順：アセトニトリル（１．３２ｍＬ）中のブチル（クロロメチル）スルファン（１１１．２ｍｇ、０．８０５９ｍｍｏｌ）を第１ステップからの生成物に加え、Ｅｔ３Ｎ（１６８．６μＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）を最後に添加した。溶液を８０℃で２０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下濃縮した。粗製固形物を自動フラッシュクロマトグラフィー（８０％ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製した。この結果得られた固形物は、２４％の収率であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｔｔ、Ｊ＝７．７、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７８】
2019135253.tif 000114
【０２９１】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。メチル  ４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（３３６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．４１ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（９６．３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮して９６％の収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．８２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７９】
2019135253.tif 000115
【０２９２】
標準的酸化手順：２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。クロロホルム（２．５３ｍＬ）、酢酸（１．３９ｍＬ）、および過酸化水素（１０８．０μＬ、１．０５７ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、２−（（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルに加えた。溶液を３２℃で４５分間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、減圧下濃縮して所望の生成物を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８０】
2019135253.tif 000116
【０２９３】
ＳＷ２０９５１０。（４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノール。ｔ−ＢｕＯＫ（２２．７８ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）を、２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）に添加し、バイアルの排気およびＮ２充填を３回繰り返した後、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）を加えた。この溶液をＮ２で数分間スパージした後、３２℃で加熱した。ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ、２０％ヘキサン）により５分毎に反応混合物をモニターし、反応を完了すると、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、単離緑色固体／油を１６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４０（ｍ、５Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８１】
2019135253.tif 000117
【０２９４】
ＳＷ２０９５１１。４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジルアセテート。この化合物は、ＳＷ２０９５１０のＥｔＯＡｃ中後処理の間に形成された（４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８２】
2019135253.tif 000118
【０２９５】
４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド。ＭｎＯ２（１１１．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＳＷ２０９５１０（５６．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。
ＬＣ／ＭＳにより反応が不十分であることが示された。反応物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄後、減圧下で濾液を濃縮した。粗製混合物をＤＣＭ（２．３ｍＬ）に再溶解し、ＭｎＯ２（５当量）を加えた。この溶液を室温で２４時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ、４５％ヘキサン）で精製し、２４％の単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９，６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８３】
2019135253.tif 000119
【０２９６】
ＳＷ２０９５１３。２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１３．３ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（８０２．７μＬ）中溶液に、ジメチルアミン（１７４μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）および酢酸（１．７２μＬ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応物を９０分間撹拌した。その後、反応物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をこの温度で２時間撹拌した後、室温まで暖めた。２４時間後、さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で加え、室温で撹拌をさらに２４時間続けた。窒素を使って溶媒を蒸発させて固形物を得て、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）により精製し、１３％収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８４】
2019135253.tif 000120
【０２９７】
メチル（Ｅ）−３−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート。出発材料としてメチル  ３−ホルミルベンゾエートを使用して、メチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート用の手順にしたがった。自動フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、５０％ヘキサン）を使って粗生成物を精製し、５１％収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１。
【化８５】
2019135253.tif 000121
【０２９８】
メチル  ３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。出発材料としてメチル  （Ｅ）−３−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエートを使用して、４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート用の手順にしたがった。生成物を８７％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄｔ、Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、２．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｚ］＋。
【化８６】
2019135253.tif 000122
【０２９９】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。メチル  ３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル用の手順にしたがった。生成物を８４％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８７】
2019135253.tif 000123
【０３００】
２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。８８％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８８】
2019135253.tif 000124
【０３０１】
ＳＷ２０９４１８。（３−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノール。２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、ＳＷ２０９５１０用の手順に従って、単離生成物を６８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８９】
2019135253.tif 000125
【０３０２】
メチル  ３−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。メチル  ３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。これにより、８６％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７，１．９，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９０】
2019135253.tif 000126
【０３０３】
ＳＷ２０９４１６．メチル  ３−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート。メチル  ３−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、ＳＷ２０９５１０用の手順に従って、単離生成物を６８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９１】
2019135253.tif 000127
【０３０４】
エステルのカルボン酸への標準的加水分解手順：３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）安息香酸。ＴＨＦ（２１４．３μＬ）、ＭｅＯＨ（２１４．３μＬ）、およびＨ２Ｏ（７１．４μＬ）を、３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に加え、最後にＬｉＯＨ（７．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物は９４％の収率であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ１Ｈ）、８．１３（ｓ、７Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｚ］＋。
【化９２】
2019135253.tif 000128
【０３０５】
標準的アミド結合カップリング手順：３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。ジメチルアミン塩酸塩（９．２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）安息香酸（４５．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２６６μＬ）の溶液に加え、続いてＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。単離固形物は８６％の収率であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９３】
2019135253.tif 000129
【０３０６】
３−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって、単離生成物を９６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９４】
2019135253.tif 000130
【０３０７】
ＳＷ２０９４１７。３−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。３−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを出発材料として使用して、ＳＷ２０９５１０用の手順にしたがって、単離生成物を６３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【化９５】
2019135253.tif 000131
【０３０８】
ＳＷ２０９４１９。３−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸。ＳＷ２０９４１６を出発材料として使用して、エステルのカルボン酸への標準的加水分解手順にしたがった。これにより、９８％の単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ））δ８．２８−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９６】
2019135253.tif 000132
【０３０９】
ＳＷ２０９４２０。（３−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン。ＳＷ２０９４１９を出発材料として、および１−メチルピペラジンを基質として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３８％の単離収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．４２（ｍ、５Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、９．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９７】
2019135253.tif 000133
【０３１０】
ＳＷ２０９５０８。Ｎ−アリル−３−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド。ＳＷ２０９４１９を出発材料として、およびアリルアミンを基質として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。単離生成物は９２％の収率であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．１９−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０，５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９８】
2019135253.tif 000134
【０３１１】
ＳＷ２０９５０９。３−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド。ＳＷ２０９４１９を出発材料として、およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを基質として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＮａＯＨを加えてｐＨを中和した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（９３％ＤＣＭ、２％Ｅｔ３Ｎ、５％ＭｅＯＨ）により精製し、７０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９９】
2019135253.tif 000135
【０３１２】
２，６−ジクロロピリジン−３−アミン。アセトン／水混合物（２９７ｍＬ、５：１）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、続けてＺｎ（１０．１７ｇ、０．１５５０ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２．４４ｇ、０．２３２５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインを使って、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．０。
【化１００】
2019135253.tif 000136
【０３１３】
エチルキサントゲン酸カリウム。ＫＯＨ（６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６３．４ｍＬ）中に溶解することにより、カリウムエトキシド溶液を調製した。二硫化炭素（７．１４ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）を、その溶液に、連続的に撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を５℃に冷却し、濾過して、沈殿物を温かいエタノールから２回再結晶させた。
【化１０１】
2019135253.tif 000137
【０３１４】
５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール。エチルキサントゲン酸カリウム（１．９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１４．１ｍＬ）を、Ｎ２下で２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．００６１ｍｏｌ）に添加した。その溶液を３．５時間環流した（１７０℃）。反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨを使ってｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、赤色固体を１８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．９。
【化１０２】
2019135253.tif 000138
【０３１５】
２−（ブチルチオ）−５−クロロチアゾロ［５．４−ｂ］ピリジン。Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（５３．３μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１３．２ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．４ｍＬ）を、５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオールに添加し、溶液を８０℃で３時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、７６％の単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０３】
2019135253.tif 000139
【０３１６】
２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。２−チエニルボロン酸（４９．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．８ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１９．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、Ｎ２下で２−（ブチルチオ）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１００℃に３０分間加熱した。その後、Ｎ２を止め、バイアルにキャップをして、テフロンテープで密封し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３１％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０４】
2019135253.tif 000140
【０３１７】
ＳＷ２０８５９９。２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。ＣＨＣｌ３（１４２μＬ）、ＡｃＯＨ（１４２μＬ）、およびＨ２Ｏ２（１２．０μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に添加し、３５℃で２．５時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、６０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．９，４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０５】
2019135253.tif 000141
【０３１８】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル。（クロロメチル）（イソプロピル）スルファンをアルキル化基質として、および６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、６２％の単離収率で固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０６】
2019135253.tif 000142
【０３１９】
２−（（（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル。２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。定量的単離収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０７】
2019135253.tif 000143
【０３２０】
標準的最終環化手順：ＳＷ２０８６６０．２−（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＤＭＦ（４８５μＬ）およびＭｅＯＨ（２４４μＬ）を、２−（（（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル（４７．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に加え、これを完全に溶解した後、ＫＯＨ（１００μＬのＨ２Ｏ中４．１ｍｇ）をその溶液に添加した。反応混合物を３５℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで複数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、４０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０８】
2019135253.tif 000144
【０３２１】
２−クロロ−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル。Ｎ２下で、無水ＭｅＯＨ（３．９７ｍＬ）を、２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を０℃に冷却した。この溶液に、モルホリン（４７３．７μＬ、５．４９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、溶液を室温で一晩撹拌した。前記反応混合物を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（５００μＬ）およびＨ２Ｏ（３〜４ｍＬ）で洗浄した。沈殿物にＤＣＭ、続けてＭｇＳＯ４を加えて、溶液を濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、８５％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０９】
2019135253.tif 000145
【０３２２】
４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。ＮａＯＭＥ（７３．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびメチル  ３−メルカプトプロピオネート（ｍｅｒｃａｐｉｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（１５１μＬ、１．３６３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル（３２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。一旦冷却し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して出発材料：生成物比率が１：１の粗製混合物を得て、これを次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮａＨ（１５０．８ｍｇ、３．７６９ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を、Ｎ２下でフレーム乾燥したフラスコに加え、続けて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した、前のステップからの粗生成物を加えた。反応混合物を６時間環流し、ＮａＨ（２当量）加えて、環流（ｒｅｌｕｘｉｎｇ）を一晩継続した。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を加え、濃ＨＣｌで溶液のｐＨを６に調節した後、濾過して粗製固体を残し、これを次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１０】
2019135253.tif 000146
【０３２３】
４−メチル−６−モルホリノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）ニコチノニトリル。４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として、および（クロロメチル）（プロピル）スルファンをアルキル化基質として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１１】
2019135253.tif 000147
【０３２４】
２−（（（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル。４−メチル−６−モルホリノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。粗生成物を次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１２】
2019135253.tif 000148
【０３２５】
ＳＷ２０８６６３。２−（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）−４−メチル−６−モルホリノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的最終環化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびＰＴＬＣにより精製し、単離生成物を１０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１３】
2019135253.tif 000149
【０３２６】
４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。メチル  ３−（（３−シアノ−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパノエートを出発材料として使用して、４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルと同じ手順にしたがった。粗生成物を次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１４】
2019135253.tif 000150
【０３２７】
４−メチル−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として、および（クロロメチル）（プロピル）スルファンをアルキル化基質として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、２３％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１５】
2019135253.tif 000151
【０３２８】
２−（（（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。４−メチル−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって、９１％の単離収率で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１６】
2019135253.tif 000152
【０３２９】
ＳＷ２０８６６１。２−（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的最終環化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、６１％の鮮緑色の単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ），５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１７】
2019135253.tif 000153
【０３３０】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。（クロロメチル）（イソプロピル）スルファンをアルキル化基質として、および４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、３２％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１８】
2019135253.tif 000154
【０３３１】
２−（（（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがい、８４％収率で固体生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１９】
2019135253.tif 000155
【０３３２】
ＳＷ２０８６６４。２−（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的最終環化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、４８％の単離収率で鮮緑色の油／固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２０】
2019135253.tif 000156
【０３３３】
エチル  ２，４−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート。２−アセチルチオフェン（１．７１ｍＬ、０．０１５９ｍｏｌ）を、ＮａＯＥｔ（５０ｍＬのＥｔＯＨ中の７３０ｍｇの角状Ｎａ）の溶液に加え、その溶液を０℃に１〜２時間冷却した後、シュウ酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｏｘｙｌａｔｅ）（３．２ｍＬ）を加えた。これを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ブラインを少し加えて分離を支援した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、２３％の単離収率で油状生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２１】
2019135253.tif 000157
【０３３４】
エチル  ３−シアノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネート。２−シアノチオアセトアミド（２５０．６ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）およびエチル  ２，４−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート（５６５．７ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）を穏やかな加熱（４０℃）下でＥｔＯＨ（７．４６ｍＬ）に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（１７４．５μＬ、１．２５１ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、３時間後に減圧下で濃縮して、粗生成物を次のステップに進めた。エチル  ３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレートを出発材料として、および（クロロメチル）（プロピル）スルファンをアルキル化剤として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）を使って２回精製し、３４％の単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２２】
2019135253.tif 000158
【０３３５】
エチル  ２−（（（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネート。エチル  ３−シアノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２３】
2019135253.tif 000159
【０３３６】
ＳＷ２０８７８１。エチル  ２−（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）−３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート。ｔ−ＢｕＯＫ（７４．１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−（（（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネート（４３３．７ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍｌ）中溶液に加え、この溶液を３５℃で４０分撹拌した。さらにｔ−ＢｕＯＫ（７４．１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで複数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、３０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２４】
2019135253.tif 000160
【０３３７】
ＳＷ２０８７８２。２−（（１１−オキシダニル）（プロピル）−１３−スルファニル）−３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸。ＳＷ２０８７８１を出発材料として使用して、標準的加水分解手順にしたがって、４０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ３Ｄ７ＮＯ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．８。
【化１２５】
2019135253.tif 000161
【０３３８】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として、および（クロロメチル）（プロピル）スルファンをアルキル化剤として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。これを自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製して、７２％単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．９。
【化１２６】
2019135253.tif 000162
【０３３９】
２−（（（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。これにより９１％収率で白色固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．９。
【化１２７】
2019135253.tif 000163
【０３４０】
ＳＷ２０８７８０。２−（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ｔ−ＢｕＯＫ（２．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−（（（（イソプロピル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４８μＬ）中溶液に加え、３５℃で４０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、７５％の収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．９。
【化１２８】
2019135253.tif 000164
【０３４１】
メチル  ４−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。メチル  ４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって、９８％の単離収率で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２９】
2019135253.tif 000165
【０３４２】
ＳＷ２０９１２７。メチル  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート。ｔ−ＢｕＯＫ（２１．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３０ｍＬ）中のメチル  ４−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（１５２．８ｍｇ、０．３２３９ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を３５℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、６６％の単離収率で鮮緑色生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３０】
2019135253.tif 000166
【０３４３】
ＳＷ２０９２８１。４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸。ＳＷ２０９１２７を出発材料として使用して、標準的加水分解手順にしたがって、８４％の単離収率で鮮緑色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３１】
2019135253.tif 000167
【０３４４】
ＳＷ２０９２８２。４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。ＳＷ２０９２８１を出発材料として、およびジメチルアミン塩酸塩をカップリング試薬として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン、８０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、５９％の単離収率で鮮緑色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．４４（ｍ、５Ｈ）、３．３６−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３２】
2019135253.tif 000168
【０３４５】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチン酸。エチル  ２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネートを出発材料として使用して、標準的加水分解手順にしたがって、単離生成物を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３３】
2019135253.tif 000169
【０３４６】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド。２−（（ブチルチオ）メチルチオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチン酸を出発材料として、およびジメチルアミンをカップリング試薬として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）を使って精製し、５３％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝４．８、３．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．７、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３４】
2019135253.tif 000170
【０３４７】
２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミドを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって８５％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．７、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３５】
2019135253.tif 000171
【０３４８】
ＳＷ２０９２８３。３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド。ｔ−ＢｕＯＫ（６．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド（３９．２ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８０μＬ）中溶液に加え、溶液を３５℃で４０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン、８０％ＥｔＯＡｃ）を使って単離し、２０％の単離収率で最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３６】
2019135253.tif 000172
【０３４９】
ＳＷ２１２３６６。４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジルジメチルグリシネート。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．１ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）をＳＷ２０９５１０（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に加え、ＤＭＦ（２７０μＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、１ＭのＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）を使って精製し、定量収率で緑色固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ、５Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３７】
2019135253.tif 000173
【０３５０】
メチル  ２−（４−ホルミルフェノキシ）アセテート。４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトン（６１．４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．４３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を激しく撹拌した。メチルブロモアセテート（２．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得た。これを８２％の単離収率で真空下で固形化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３８】
2019135253.tif 000174
【０３５１】
メチル（Ｅ）−２−（４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート。２−アセチルチアゾール（５３４μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、メチル  ２−（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中溶液に加えた。ＮａＯＭｅ（２７９ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を最後に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を少量のＭｅＯＨで洗浄後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、２１％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３９】
2019135253.tif 000175
【０３５２】
メチル  ２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート。ＥｔＯＨ（４９５μＬ）を、２−シアノチオアセトアミド（４９．５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｅ）−２−（４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、続けて１滴のピペリジンを加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を次のステップに進めた。メチル  ２−（４−（３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテートを出発材料として、およびブチル（クロロメチル）スルファンをアルキル化試薬として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）を使って精製し、７０％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４０】
2019135253.tif 000176
【０３５３】
メチル  ２−（４−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート。メチル  ２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、５０％ヘキサン）を使って精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４１】
2019135253.tif 000177
【０３５４】
ＳＷ２１２３６５。メチル  ２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート。メチル  ２−（４−（２−（（（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１０．７ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）を、排気とＮ２の充填を３回繰り返したバイアル中で混合した後、ＤＭＦ（６２７μＬ）を加え、溶液をＮ２でバブリングした。反応混合物を室温で約１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過、濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ、７０％ヘキサン）を使って精製し、５６％の単離収率で緑色個体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４２】
2019135253.tif 000178
【０３５５】
ＳＷ２１２３６４。２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）エタン−１−オール。ＳＷ２１２３６５を出発材料として使用し、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの場合と同じ手順にしたがって、定量的収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４３】
2019135253.tif 000179
【０３５６】
ＳＷ２１２３６３。２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）酢酸。ＳＷ２１２３６５を出発材料として使用し、標準的加水分解手順にしたがって、定量的収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４４】
2019135253.tif 000180
【０３５７】
４−メルカプトブチルアセテート。ブタリパーゼ（２．３５ｇ）を、４−メルカプト−１−ブタノール（２．４５ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４２．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を３０℃で６日間加熱した。不完全な変換であったが、混合物を濾過し、濃縮した。１００％ＤＣＭの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製を行い、８４％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ４．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【化１４５】
2019135253.tif 000181
【０３５８】
４−（（クロロメチル）チオ）ブチルアセテート。４−メルカプトブチルアセテート（２．８４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）中に塩酸ガスを４０分間バブリングし、これを内部温度が安定するまでドライアイス／アセトン浴中で冷却した後、固体添加漏斗を使ってパラホルムアルデヒド（０．８１５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。塩酸のバブリングを行っている間、反応物を加熱しないで３時間撹拌し、その後、反応物が徐々に室温に暖まるに伴い、バブリングを止め、一晩撹拌した。混合物を極小限のＤＣＭで希釈した。水相を除去し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して６２％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．６７（ｍ、４Ｈ）。
【化１４６】
2019135253.tif 000182
【０３５９】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテート。４−（（クロロメチル）チオ）ブチルアセテート（６０２．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３５２．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０ｍｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍｌ）中混合物を３時間環流した。次に、粗製混合物を濃縮して、自動フラッシュクロマトグラフィーシステム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。目的の生成物を含む画分を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製して、透明な油を４１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝５．６、２．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４７】
2019135253.tif 000183
【０３６０】
２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。Ｋ２ＣＯ３（１５７．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテート（２４５．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）中溶液に添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を乾燥した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して７１％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．６３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４８】
2019135253.tif 000184
【０３６１】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテート。酢酸（３７０μｌ）および過酸化水素（２９μｌ、３０％水溶液）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテート（８５．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３７０μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で９０分間撹拌した。完了すると、反応物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下濃縮し、目的の生成物を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１２．８，７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４９】
2019135253.tif 000185
【０３６２】
ＳＷ２０９１２９。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテート。カリウムｔ−ブトキシド（９．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテート（５８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４９０μＬ）中溶液に加えた。反応混合物を３５℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した。水層も逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って精製を行い、目的の生成物を４４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５０】
2019135253.tif 000186
【０３６３】
ＳＷ２０９１２８。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルホニル）ブチルアセテート。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテートからの過剰酸化生成物として１３．５％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｄｔ、Ｊ＝８．６、６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５１】
2019135253.tif 000187
【０３６４】
ＳＷ２０９２７１。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタン−１−オール。Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＳＷ２０９１２９（１８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（４７０μｌ）および水（１００μｌ）中溶液に加え、反応物を２．５時間撹拌した。混合物を乾燥した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して８０％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５２】
2019135253.tif 000188
【０３６５】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホネート。トリエチルアミン（３８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、氷浴中で冷却し、その後、２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４０．６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、続けて塩化メタンスルホニル（１７．５μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、粗製混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して９８％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．３，１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．３７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５３】
2019135253.tif 000189
【０３６６】
２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。塩化リチウム（３２．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホネート（２１．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）中溶液に加えた。２日以内に反応を完結させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。自動クロマトグラフィーシステム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的の生成物を７６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５４】
2019135253.tif 000190
【０３６７】
２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（７０μＬ）および過酸化水素（５．２μｌ、３０％水溶液）を、２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（１４．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０μｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３２℃で４０分撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下濃縮し、目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｑ、Ｊ＝４．５、３．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、Ｊ＝１３．２，７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−１．８７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５５】
2019135253.tif 000191
【０３６８】
ＳＷ２０９３２９。２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。塩基性メタノール溶液（１２．０μｌの水および５７．５μｌのメタノール中の１．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌの水酸化カリウム）を、２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（１２．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９１．５μｌ）中溶液を含むバイアルに移した。反応物を３８℃で３０分間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で数回洗浄した後ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を自動クロマトグラフィーシステム（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って精製した。単離収率＝６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５６】
2019135253.tif 000192
【０３６９】
３−メルカプトプロピルアセテート。ブタリパーゼ（５．５２ｇ）を、３−メルカプト−１−プロパノール（５．０３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を２８℃で１２日間加熱した。不完全な変換であったが、混合物を濾過し、濃縮した。１００％ＤＣＭの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製を行い、６６％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ４．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【化１５７】
2019135253.tif 000193
【０３７０】
３−（（クロロメチル）チオ）プロパン−１−チオール。３−（（クロロメチル）チオ）プロパン−１−チオール（４．８０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）中に塩酸ガスを６０分間バブリングし、これを内部温度が安定するまでドライアイス／アセトン浴中で冷却した後、固体添加漏斗を使ってパラホルムアルデヒド（１．５９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。塩酸のバブリングを行っている間、反応物を加熱しないで１．５時間撹拌し、その後、反応物が徐々に室温に暖まるに伴い、バブリングを止め、一晩撹拌した。粗製混合物を極小限のＤＣＭで希釈した。水相を除去し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して、８０％の収率でモノマー塩化物：ジアセテートダイマーが目的の比率の２．４：１である油混合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【化１５８】
2019135253.tif 000194
【０３７１】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルアセテート。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテートと同様にして２６％収率（単離）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．２、２．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５９】
2019135253.tif 000195
【０３７２】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）プロピルアセテート。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテートと同様にして、９０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．９、４．５、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔｄ、Ｊ＝６．３，１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６０】
2019135253.tif 000196
【０３７３】
ＳＷ２０９２７３。３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロピルアセテート。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテートと同様にして、３７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６２−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、６．２、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６１】
2019135253.tif 000197
【０３７４】
ＳＷ２０９２７２。３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルホニル）プロピルアセテート。３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロピルアセテートからの過剰酸化生成物として７％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６２】
2019135253.tif 000198
【０３７５】
ＳＷ２０９２７４。３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロパン−１−オ−ル。ＳＷ２０９２７１．４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタン−１−オ−ルと同様にして、８４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｐ、Ｊ＝４．６、３．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６３】
2019135253.tif 000199
【０３７６】
２−（（（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同様にして、９８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２，７．１、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６４】
2019135253.tif 000200
【０３７７】
２−（（（（３−メトキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。水素化ナトリウム（ミクロスパチュラ一杯）を、２−（（（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の氷冷溶液に加えた。混合物を加熱しないで１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（３４ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を融氷浴中で加熱しないで２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使った自動フラッシュクロマトグラフィーシステムにより５６％の単離収率で精製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６５】
2019135253.tif 000201
【０３７８】
２−（（（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテートと同様にして、７１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝４．６、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑｔ、Ｊ＝９．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、８．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６６】
2019135253.tif 000202
【０３７９】
ＳＷ２０９２７６。２−（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＳＷ２０９３２９。２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンと同様にして調製した。単離収率＝４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、３．８，１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｑｄ、Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝６．１、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６７】
2019135253.tif 000203
【０３８０】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネート。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホネートと同様にして、定量的収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６９（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｐ、Ｊ＝３．６、３．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．４１（ｑ、Ｊ＝２．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｐ、Ｊ＝３．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｑｔ、Ｊ＝６．４、２．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６８】
2019135253.tif 000204
【０３８１】
２−（（（（３−クロロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同様にして調製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使った自動フラッシュクロマトグラフィーシステムにより６９％の単離収率で精製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６９】
2019135253.tif 000205
【０３８２】
２−（（（（３−クロロプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同様にして９０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｑ、Ｊ＝７．１、２．６、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７０】
2019135253.tif 000206
【０３８３】
ＳＷ２０９３３０。２−（（３−クロロプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＳＷ２０９３２９。２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンと同様にして調製した。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使って自動クロマトグラフィーシステムにより精製して、８８％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．５７（ｈ、Ｊ＝５．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＨ）、７．４０（ｓ、ＯＨ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、ＯＨ）、４．６１（ｓ、ＯＨ）、３．６７（ｔｄ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ、ＯＨ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、７．３Ｈｚ、ＯＨ）、３．２４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．６Ｈｚ、ＯＨ）、２．２５（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＯＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７１】
2019135253.tif 000207
【０３８４】
２−（（（（３−フルオロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（４４．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネート（５４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに充填した。ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を加え、反応物を８５℃で６５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収率＝９６％。粗生成物を次のステップに進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７２】
2019135253.tif 000208
【０３８５】
２−（（（（３−フルオロプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（２１５μｌ）および過酸化水素（１６．７５μｌ、３０％水溶液）を、２−（（（（３−フルオロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４３．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２１５μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で５０分撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下、９４％の収率で濃縮した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７３】
2019135253.tif 000209
【０３８６】
ＳＷ２０９３３１。２−（（３−フルオロプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＳＷ２０９３２９。２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンと同様にして調製した。粗製混合物を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使った分取により精製した。単離収率＝３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣ１３）δ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔｄ、Ｊ＝５．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｔｄ、Ｊ＝５．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｔｔ、Ｊ＝２６．４、７．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７４】
2019135253.tif 000210
【０３８７】
２−（（（（３−シアノプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネート（５４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（７６．９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１４ｍｌ）中溶液を８５℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収率＝８９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．５４（ｑｔ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝５．２、３．８，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７５】
2019135253.tif 000211
【０３８８】
２−（（（（３−シアノプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（２０５μｌ）および過酸化水素（１５．６μｌ、３０％水溶液）を、２−（（（（３−シアノプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４１．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０５μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で７０分撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下、９１％の収率で濃縮した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７６】
2019135253.tif 000212
【０３８９】
ＳＷ２０９３３２。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタンニトリル。ＳＷ２０９３２９。２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンと同様にして調製した。粗製混合物を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使った分取により精製した。単離収率＝４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｔ、Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例４
ＳＷ０３３２９１および関連化合物による１５−ＰＧＤＨ阻害のメカニズムの分析
下記実施例は、ＳＷ０３３２９１が１５−ＰＧＤＨを阻害する作用機序に関するデータを提供する。
【０３９１】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤（ＳＷ０３３２９１）の二重反復滴定を、１５−ＰＧＤＨの４つの異なる濃度（２４ｎＭ、１２ｎＭ、６ｎＭ、３ｎＭ）で実行した。示された濃度の酵素、２５０μＭのＮＡＤ（＋）、２５μＭのＰＧＥ−２を含む反応物を形成し、室温で３分間インキュベートした。
【０３９２】
図２１（Ａ−Ｂ）は、酵素濃度変化によるＩＣ５０値のシフトを示す。結果は、阻害剤の絶対濃度ではなく、むしろ酵素：阻害剤の化学量論に依存する阻害のタイトバインディングモードを示す。全ての場合において、ＩＣ５０値は酵素濃度より低く、ｎＭ薬物が酵素によりほとんど完全に結合されることを示す。
【０３９３】
図２２（Ａ−Ｂ）は、１５−ＰＧＤＨおよびＳＷ０３３２９１で処理された１５−ＰＧＤＨの透析後の酵素活性を示す。グラフＡ）は、透析前および透析後のＤＭＳＯまたはＳＷ０３３２９１で処理された１５−ＰＧＤＨタンパク質の活性を示す。透析では、５００μＬの透析バッグは、６４μｇの４μＭ濃度の１５−ＰＧＤＨ、１５μＭ濃度のＳＷ０３３２９１、ＤＭＳＯ  １．６％、１ｍＭのＮＡＤ（＋）、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、０．０１％のツイーン２０を含んだ。対照反応は、ＳＷ０３３２９１を除外した。１５−ＰＧＤＨ−ＳＷ０３３２９１混合物をそれぞれ１２時間毎の２回の１Ｌ緩衝液交換に対し透析し、透析緩衝液は５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．５、４０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％ツイーン２０を含んだ。透析の開始時と完了時の両方で、１μＬの試料を取り出し、２００μｌのアッセイバッファー（５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．５、０．０１％ツイーン２０、１５０μＭのＮＡＤ（＋）、２０μＭのＰＧＥ２）を加えた。ＮＡＤＨの生成を、３４０ｎＭ励起および４８５ｎＭ発光での蛍光プレートリーダーにより、１５分間にわたり３０秒毎に測定して、追跡した。１５−ＰＧＤＨの相対的酵素活性を、一定期間のＮＡＤＨ生成速度により決定した［Ｎｉｅｓｅｎ、２０１０＃１６７６］。
【０３９４】
グラフＢは、透析前対透析後の測定のＳＷ０３３２９１処理１５−ＰＧＤＨの１５−ＰＧＤＨ活性の％阻害としてデータをプロットし直したものである。
【０３９５】
アッセイの条件下では、ＳＷ０３３２９１は透析前１５−ＰＧＤＨ活性の９１％を、透析後１５−ＰＧＤＨ活性の８５％を阻害する−すなわち、透析は１５−ＰＧＤＨの阻害を逆転させなかった。ＳＷ０３３２９１なしで透析された対照１５−ＰＧＤＨタンパク質は、完全に活性なままであった。
【０３９６】
図２３（Ａ−Ｂ）の右上の（Ａ）は、一連の濃度漸増ＳＷ０３３２９１の存在下での、１５−ＰＧＤＨの反応速度を示す。右上のグラフでは、Ｐは１５−ケト−ＰＧＥ２の代用物としてのＮＡＤＨ濃度である。（Ｐ＋Ｓ）は、２０μＭの開始ＰＧＥ２濃度である。アッセイは、１０ｎＭの組換え型１５−ＰＧＤＨの存在下で実施した。左下のグラフ（Ｂ）では、ＶｏはＳＷ０３３２９１なしでの反応の初速度であり、Ｖｉは、対応する濃度のＳＷ０３３２９１の存在下での反応の初期速度である。線は、データをＭｏｒｒｉｓｏｎの式にフィッティングさせることにより作成された曲線を示す。曲線フィッティングにより計算されたＫｉＡｐｐの値：０．１０１５ｎＭが得られる。点線は、Ｘ軸と８．５ｎＭで交差する。これは、そこで酵素調製物が８５％活性酵素を含むことを示す［阻害剤］＝［活性酵素］の点を表す。Ｍｏｒｒｉｓｏｎの式では、Ｋｉは阻害剤の結合親和性であり、［Ｓ］は基質濃度であり、Ｋｍはそこで酵素活性が最大半量となる基質の濃度である。ＩＣ５０は阻害剤の機能的強度であることに留意されたい。化合物に対するＩＣ５０値は実験条件によって実験間で変動する可能性があるが、Ｋｉは絶対値である。Ｋｉは薬物に対する阻害定数、すなわち、リガンドが存在しない場合に受容体の５０％を占有する、競合アッセイにおける競合リガンドの濃度である。
【０３９７】
図２４（Ａ−Ｂ）は、ＰＧＥ２の６種の異なる濃度（１．２５μＭ〜４０μＭ）で実行した、１５−ＰＧＤＨ阻害剤（ＳＷ０３３２９１）の二重反復滴定を示す。上のグラフでは、Ｙ軸はＳＷ０３３２９１による反応の％阻害である。Ｘ軸はｎＭで表したＳＷ０３３２９１の濃度である。５．０ｎＭの添加された１５−ＰＧＤＨ、２５０μＭのＮＡＤ（＋）、および示された濃度のＰＧＥ−２を含む反応物を形成して、室温で６０分インキュベートした。ＰＧＥ２のＫｍはおよそ５μＭであり、５μＭ未満のＰＧＥ２濃度を用いて実行した反応は非常にゆっくり進み、ＳＷ０３３２９１による阻害を定量するのは困難である。しかし、５μＭ−４０μＭの濃度でのＰＧＥ２との反応では、ＳＷ０３３２９１に対するＩＣ５０はＰＧＥ２濃度の増加に影響されず、阻害は非競合的であることを示す。
【０３９８】
図２５は、ＳＷ０３３２９１の類似体と、組換え型１５−ＰＧＤＨに対するそれらのＩＣ５０との構造活性の相関を示す。ＳＷ０３３２９１の光学異性体を、１０ｍｍｘ２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨカラム、ヘキサン中の５％イソプロパノール、１ｍＬ／分の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより分離した。「Ａ」異性体は、より速く溶離する異性体であり、（−）−（Ｓ）鏡像異性体に帰属された。「Ｂ」異性体は、より遅く溶離する異性体であり、（＋）−（Ｒ）鏡像異性体に帰属された。
【０３９９】
類似体ファミリーは、４個の炭素の側鎖を有するＳＷ０３３２９１がＳＷ２０８０８０（５個の炭素の側鎖）より２倍強力であり、ＳＷ２０８０８１（６個の炭素の側鎖）より１５倍強力であり、ＳＷ２０８０７９（１個の炭素の側鎖）より１００倍強力であることを示す。ＳＷ０３３２９１はまた、スルホキシド基をスルホンに変換した類似体のＳＷ２０８０７８よりも２０倍強力である。
【０４００】
図２６は、スルホキシド基をケトン、アミド、エステル、またはカルボン酸に変換する追加のＳＷ０３３２９１類似体の構造を示す。ＳＷ０３３２９１からフェニル環が欠落した構造ＳＷ２０６９８０も示す。
【０４０１】
図２７（Ａ−Ｃ）は、３つの異なる試験細胞株バックラウンド、Ｖ９ｍ、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３における、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合レポーターを誘導する化合物の活性のレベルを表すグラフである。各化合物を２つの濃度、２．５μＭ、および７．５μＭで試験した。Ｙ軸はルシフェラーゼ活性である。
【０４０２】
２．５μＭ−７．５μＭでは、ＳＷ０３３２９１のフェニル基が欠落したＳＷ２０６９８０は、３つのレポーター系全てにおいて、ＳＷ０３３２９１と同等の活性を示す。
【０４０３】
スルホキシド基をケトン、アミド、エステル、またはカルボン酸に変換した構造は、レポーターの誘導において大きな活性低下を示す。
【０４０４】
図２８は、５つの試験化合物の各々により、２．５μＭおよび７．５μＭで阻害される１５−ＰＧＤＨ酵素活性のパーセントを表すグラフである。ＳＷ０３３２９１のフェニル基が欠落したＳＷ２０６９８０は、これらの濃度で、１５−ＰＧＤＨ活性の阻害においてＳＷ０３２９１に類似する効力を示す。
【０４０５】
スルホキシド基をケトン、アミド、エステル、またはカルボン酸に変換させた構造は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤として活性の大きな低下を示す。
【０４０６】
図２９（Ａ−Ｂ）は、ＳＷ０３３２９１およびＳＷ０２０６９８０の異なる濃度での、１５−ＰＧＤＨ酵素活性のパーセント阻害をプロットする滴定曲線を示す。
【０４０７】
図３０（Ａ−Ｂ）は、ＳＷ２０６９８０が１５−ＰＧＤＨに直接結合し、その融解曲線を著しくシフトさせることを示す。左側に示すのは、疎水性色素ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅの蛍光により反映される、１５−ＰＧＤＨの融解曲線である。右側に示すのは、融解曲線の負の一次導関数である。
【０４０８】
３種の条件、１０μＭの１５−ＰＧＤＨ、１０μＭの１５−ＰＧＤＨ＋１０μＭのＳＷ２０６９８０、および１０μＭの１５−ＰＧＤＨ＋１２５μＭのＮＡＤＨ＋１０μＭのＳＷ２０６９８０をプロットする。融解温度は、右側の曲線の屈曲点により反映されるように、ＳＷ２０６９８０およびＮＡＤＨの存在下で、４８℃から６８℃まで２０℃シフトし、ＳＷ２０６９８０が、ＮＡＤＨ補因子の存在を要求する様式で、１５−ＰＧＤＨの三次構造に直接結合して構造を著しく安定化させることを反映している。
【０４０９】
図３１（Ａ−Ｃ）は、ＳＷ０３３２９１フェニル環の除去（ＳＷ２０６９８０）は活性を保持したという前の知見に基づき構築された、ＳＷ０３３２９１のさらなる類似体を示す。新規類似体（ＳＷ２０６９９２）は窒素を左側の環に追加する。
【０４１０】
表２はＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０６９８０、およびＳＷ２０６９９２の特性の比較を示す。
【表２】
2019135253.tif 000213
【０４１１】
阻害までの時間は、薬物が反応混合物に添加された瞬間からの、１５−ＰＧＤＨによるＮＡＤＨの生成を阻害するのに必要な時間を意味する。ΔＴｍは、薬物の存在下（補因子ＮＡＤＨも存在する）での、組換え型１５−ＰＧＤＨの融解温度のシフトを意味する。細胞株レポーター完全誘導濃度は、ルシフェラーゼアッセイにより測定される、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ遺伝子融合レポーターカセットの最大誘導を達成するためにレポーター細胞株への添加が必要な、薬物の濃度を意味する。肝細胞安定性は、培養中の肝細胞の存在下での化合物の半減期を意味する。毒性は、細胞培養アッセイにおいて細胞数を減少させるのに必要な、化合物の濃度を示す。
【０４１２】
図３２（Ａ−Ｃ）は、３つの異なる細胞株バックラウンドにおける、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ遺伝子融合レポーターの、ＳＷ０３３２９１による誘導の滴定を示す。通常、８０〜１６０ｎＭのＳＷ０３３２９１への２４時間の曝露が、最大レポーター誘導を生じさせるために必要である。
【０４１３】
図３３（Ａ−Ｃ）は、３つの異なる細胞株バックラウンドにおける、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ遺伝子融合レポーターの、ＳＷ２０６９８０による誘導の滴定を示す。通常、３００ｎＭ以上のＳＷ２０６９８０への２４時間の曝露が、最大レポーター誘導を生じさせるために必要である。
【０４１４】
図３４（Ａ−Ｃ）は、３つの異なる細胞株バックラウンドにおける、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ遺伝子融合レポーターの、ＳＷ２０６９９２による誘導の滴定を示す。通常、１０００ｎＭ以上のＳＷ２０６９９２への２４時間の曝露が、最大レポーター誘導を誘発するために必要である。
【０４１５】
図３５（Ａ−Ｃ）は、補因子ＮＡＤ（＋）（１００μＭ）の存在下での、２０μＭのＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０６９８０、およびＳＷ２０６９９２による、組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質（１０μＭ）の融解曲線のシフトを示す。対照融解温度は４９℃である。ＳＷ０３３２９１は融解温度を６３℃にシフトさせる。ＳＷ２０６９８０は融解温度を６１℃にシフトさせる。ＳＷ２０６９９２は融解温度を５９℃にシフトさせる。したがって、３つの化合物は全て、１５−ＰＧＤＨに直接結合し、タンパク質の融解温度を著しく増加させ、温度シフトの順序はＳＷ０３３２９１＞ＳＷ２０６９８０＞ＳＷ２０６９９２である。
【０４１６】
図３６（Ａ−Ｂ）は、補因子ＮＡＤＨ（１００μＭ）の存在下での、２０μＭのＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０６９８０、およびＳＷ２０６９９２による、組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質（１０μＭ）の融解曲線におけるシフトを示す。対照融解温度は５５℃である。ＳＷ０３３２９１は融解温度を７４℃にシフトさせる。ＳＷ２０６９８０は融解温度を７０．５℃にシフトさせる。ＳＷ２０６９９２は融解温度を６８．５℃にシフトさせる。したがって、３つの化合物は全て、１５−ＰＧＤＨに直接結合し、タンパク質の融解温度を著しく増加させ、温度シフトの順序はＳＷ０３３２９１＞ＳＷ２０６９８０＞ＳＷ２０６９９２である。
【０４１７】
図３７（Ａ−Ｃ）は、ＩＬ１−βで刺激したＡ５４９細胞の培地中のＰＧＥ２レベルに対する効果を測定するアッセイにおける、１５−ＰＧＤＨ阻害剤化合物の滴定曲線を示す。最高ＰＧＥ２レベル、３０００ｐｇ／ｍｌがＳＷ０３３２９１で達成され、２．５μＭの化合物で最大効果が得られる。次の最高ＰＧＥ２レベル、２５００ｐｇ／ｍｌがＳＷ２０６９８０で達成され、７．５μＭの化合物で最大効果が得られる。２１００ｐｇ／ｍｌＰＧＥ２までの、最も低い誘導がＳＷ２０６９９２で達成され、２．５μＭで最大の効果が得られる。これらの反応では、Ａ５４９細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＦ１２Ｋ培地中で、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃にて維持した。細胞を２４ウェルプレート（０．５ｍＬ／ウェル）に、約１００，０００細胞／ウェルで二連で播種し、２４時間増殖させ、その後、ＩＬ−１β（１ｎｇ／ｍＬ）で一晩（１６時間）刺激してＰＧＥ２を生成させた。ＳＷ０３３２９１およびその類似体を、示された濃度で添加し、インキュベーションを８時間続けた。培地を回収し、ＰＧＥ２のレベルを酵素イムノアッセイにより分析した。データを３つの独立した実験の結果から分析した。
【０４１８】
図３８（Ａ−Ｃ）は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ測定によりアッセイされた、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の２４時間でのＡ５４９細胞に対する細胞毒性のアッセイを示す。１０μＭまでの濃度のＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０６９８０、およびＳＷ２２０６９９２による、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏレベルへの影響は見られない。
【０４１９】
図３９は、７つのＳＷ０３３２９１類似体、ＳＷ２０８０６４、ＳＷ２０８０６５、ＳＷ２０８０６６、ＳＷ２０８０６７、ＳＷ２０８０６８、ＳＷ２０８０６９、ＳＷ２０８０７０の構造を示す。
【０４２０】
表３は、４つの類似体、ＳＷ２０８０６４、ＳＷ２０８０６５、ＳＷ２０８０６６、ＳＷ２０８０６７の特性をまとめた表を提供し、これら４つの化合物の各々の２．５ｎＭの組換え型１５−ＰＧＤＨに対するＩＣ５０を特に列挙する。
【表３】
2019135253.tif 000214
【０４２１】
阻害までの時間は、薬物が反応混合物に添加された瞬間からの、１５−ＰＧＤＨによるＮＡＤＨの生成を阻害するのに必要な時間を意味する。ΔＴｍは、薬物の存在下（補因子ＮＡＤＨも存在する）での、組換え型１５−ＰＧＤＨの融解温度のシフトを意味する。細胞株レポーター完全誘導濃度は、ルシフェラーゼアッセイにより測定される、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ遺伝子融合レポーターカセットの最大誘導を達成するためにレポーター細胞株への添加が必要な、薬物の濃度を意味する。肝細胞安定性は、培養中の肝細胞の存在下での化合物の半減期を意味する。毒性は、細胞培養アッセイにおいて細胞数を減少させるのに必要な、化合物の濃度を示す。
【０４２２】
図４０は、３つの異なる結腸癌細胞株、Ｖ９ｍ、ＬＳ１７４Ｔ、およびＶ５０３に導入された１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導における、化合物の各々の活性をまとめたグラフを示す。結果は、細胞を２．５μＭまたは７．５μＭのいずれかの化合物濃度での化合物に曝露した後の、ルシフェラーゼ活性のアッセイにより測定する。
【０４２３】
図４１は、化合物を２．５μＭおよび７．５μＭで添加した場合の、組換え型１５−ＰＧＤＨ酵素の酵素活性の阻害における、各化合物の活性をまとめたグラフである。１００％阻害は酵素の完全阻害に対応する。
【０４２４】
図４２は、一定範囲の濃度のＳＷ２０８０６４、ＳＷ２０８０６５、ＳＷ２０８０６６、およびＳＷ２０８０６７をインキュベートした場合の、２．５ｎＭの組換え型１５−ＰＧＤＨを阻害するためのＩＣの測定を示す。各グラフのＹ軸は１５−ＰＧＤＨ酵素活性のパーセント阻害を記載する。１００％阻害は酵素の完全阻害に対応する。各グラフのＸ軸はｎＭで表したｌｏｇ阻害剤濃度を記載する。
【０４２５】
図４３は、Ｖ９ｍ細胞株バックグラウンド中の１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導に対するＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０８０６４、ＳＷ２０８０６５、ＳＷ２０８０６６、およびＳＷ２０８０６７の用量反応曲線を示す。濃度はｎＭで示される。
【０４２６】
図４４は、図３７に対して説明した同じ実験設計において、ＩＬ１−βで刺激したＡ５４９細胞の培地中のＰＧＥ２レベルに対する効果を測定するアッセイでの、１５−ＰＧＤＨ阻害剤化合物の滴定曲線を示す。１００ｎＭ濃度の薬物では、ＳＷ２０８０６６で、またはＳＷ２０８０６７で細胞を処理することにより、培地中の最高レベルのＰＧＥ２が達成され、それに続く培地中の次の最高レベルのＰＧＥ２が、細胞をＳＷ０３３２９１で処理することにより達成される。
【０４２７】
実施例５
ＳＷ０３３２９１の毒性の分析
表４は、ＳＷ０３３２９１の毒性を評価した対照またはＳＷ０３３２９１処理群における、８〜１２週齢雄ＦＶＢマウス群の特性をまとめたものである。試験各群当たりのマウスは６匹である。
【表４】
2019135253.tif 000215
【０４２８】
図４５は、ビークルまたはＳＷ０３３２９１で、ＩＰにより５ｍｇ／ｋｇにて１日２回、２１日間処理した８〜１２週齢ＦＶＢマウス群の毎日の体重を示す。ＳＷ０３３２９１を、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中で、１２５μｇ／２００μｌの濃度にて投与した。図示されるように、ビークルおよび薬物処理マウスのどちらも２１日の期間中同じ体重増加を示し、ＳＷ０３３２９１がマウス体重を低減させる証拠はない。ＳＷ０３３２９１処理群およびビークル処理群の両方においてＮ＝６マウスである。
【０４２９】
実施例６
骨髄機能に対するＳＷ０３３２９１の効果の分析
この実施例は、ＳＷ０３３２９１の骨髄機能に対する効果を示す。
【０４３０】
図４６（Ａ−Ｃ）は、野生型マウス対１５−ＰＧＤＨに対しホモ接合遺伝子ノックアウトであるマウス（ＰＧＤＨ−／−マウス）の骨髄の分析を示す。全体骨髄細胞充実性および系統陰性（ｌｉｎｅａｇｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）でのＳｃａ１＋／ｃ−Ｋｉｔ＋（ＳＫＬ）細胞のパーセントは、両方の組のマウスにおいて同じである。しかし、１５−ＰＧＤＨ−／−マウス由来の骨髄は、骨髄をメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）中に播種すると生成される造血コロニーの数がおよそ５０％の増加を示す。１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスは、ラベルＰＧＤＨマウスおよびラベル１５−ＰＧＤＨにより示される。ＷＴは野性型マウスを意味する。
【０４３１】
図４７は、骨髄を野生型マウスから採取し、エクスビボで氷上にて２時間、ＳＷ０３３２９１（０．５μＭ）、または１μＭのＰＧＥ２または１μＭの１６，１６−ジメチルＰＧＥ２（ｄｍＰＧＥ２）のいずれかと共にインキュベートしたアッセイを示す。処理した骨髄をその後再び、造血コロニーの計数のためにメチルセルロースに播種する。ＳＷ０３３２９１処理した骨髄は、この場合にも、生成されたコロニーから誘導される骨髄の数において約５０％の増加を示す。これらの条件下では、ＰＧＥ２で処理した骨髄中でより少ない増加が見られ、ｄｍＰＧＥ２で処理した骨髄中でわずかに大きな増加が見られる。
【０４３２】
図４８（Ａ−Ｃ）は、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中の５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＰ投与されるＳＷ０３３２９１で処理されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの試験を示す。パネルＡは、マウス骨髄細胞充実性、白血球数（ｗｂｃ）、赤血球数（ｒｂｃ）および血小板数を示す。パネルＢは、系統陰性のＳｃａ１＋／ｃ−Ｋｉｔ＋（ＳＫＬ）細胞のパーセントが、ＳＷ０３３２９１処理マウスでは変化しないことを示す。パネルＣは、ＳＷ０３３２９１処理マウス由来の骨髄が、骨髄をメチルセルロース中に播種すると生成される造血コロニーの数の約３０％の増加を生じさせることを示す。実験条件を図中に示す。
【０４３３】
図４９（Ａ−Ｂ）は、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中の５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１をＩＰによる毎日の投与を３回行う処理またはビークル単独での処理を行った、ＣＤ４５．２抗原標識Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス由来の骨髄の分析を示す。３日目にマウスを屠殺し、骨髄をフラッシングし、１：１比でビークル処理ＣＤ４５．１骨髄と混合した。２００万個の全ＢＭ細胞を致死量照射されたＣＤ４５．１マウスの尾部静脈に注入し、パーセントキメラ化をフローサイトメトリーにより８、１２、１６週に測定した。図示されるように、１２および１６週に、ＣＤ４５．２標識細胞のパーセント血液キメラ化は、ビークル対照処理ドナーマウスとは対照的に、ＣＤ４５．２標識骨髄をＳＷ０３３２９１処理ドナーマウスから採取したレシピエントマウスにおいて有意に増加した。言い換えれば、ＳＷ０３３２９１処理マウス由来の骨髄は、対照骨髄との競合において長期適応度増加を示した。特に、１６週では、ＳＷ０３３２９１処理マウスから採取したＣＤ４５．２は、ＢおよびＴ細胞集団への寄与における著しい増加を示し、ＳＷ０３３２９１処理マウス由来の骨髄がリンパ球集団のより早い再構成および免疫能力へのより早い回復を促進することが示唆される。
【０４３４】
追加の試験では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを１１Ｇｙで０日目に照射し、続いて、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中のＳＷ０３３２９１で５ｍｇ／ｋｇのＩＰにより１日２回（ｂｉｄ）、またはビークルのみで、２１日間処理する。ビークルまたはＳＷ０３３２９１で処理したマウスは全て、ドナーＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス由来の骨髄の同種移植を１００，０００細胞、２００，０００細胞、５００，０００細胞のいずれかの投与量で受ける。３匹の対照および３匹のＳＷ０３３２９１マウスを、各条件で評価する。実験計画を、図５０に示す。
【０４３５】
表６は、試験の最初の１９日間の各コホートの生存マウスの数を示す。この試験中のマウスコロニーの条件下で、１００，０００〜５００，０００細胞を受ける対照マウスは全て、調査の４〜１３日目の間に死亡している。対照的に、５００，０００細胞を受ける２匹のＳＷ０３３２９１処理マウスは、試験の１９日目に生き続けており、完全造血再構築をしていると推定される。したがって、１５−ＰＧＤＨ阻害剤ＳＷ０３３２９１による処理は、骨髄移植を受けているマウスの生存を促進し、この知見は、ＳＷ０３３２９１が移植されたマウスにおいてより迅速で完全な造血再構築を可能にすることと一致する。ＳＷ０３３２９１と同様の活性を有する他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、造血再構築の支援に関し、同様の活性を有すると予測されるであろう。ＳＷ０３３２９１による処理はまた、標準的に必要とされる１，０００，０００細胞よりも少ないドナー骨髄の接種で、マウスへの移植を成功させることを可能にした。これらの知見は、ＳＷ０３３２９１、ならびに他の同様の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、より少ない数のドナー幹細胞による移植の成功を支援できることを示唆する。そのような活性は、ドナー細胞数が制限される、臍帯幹細胞の移植などの状況において特に有用であろう。ＳＷ０３３２９１で処理された、移植を受けたマウスの生存の改善は、骨髄、造血幹細胞、および臍帯血幹細胞移植を受ける患者を支援するために通常使用される他の処理または成長因子にとって代わるものとしての、またはその使用を減少させ得ることにおける、ＳＷ０３３２９１、および類似の１５−ＰＧＤＨ阻害剤の効力を示唆する。ＳＷ０３３２９１で処理された、移植を受けたマウスの生存の改善は、ＳＷ０３３２９１、およびさらに広げて他の同様の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、移植されたマウスにおける感染症を低減させる、および／またはマウス腸の放射線によるダメージからの回復を促進する、および／または放射線からの肺毒性を低減させることにおける活性を有することと一致する。
【表５】
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【０４３６】
実施例７
放射線生存に対するＳＷ０３３２９１の効果の分析
この実施例は、全身照射を受けているマウスにおけるＳＷ０３３２９１の効果の試験を示す。
【０４３７】
表５は、７Ｇｙ、９Ｇｙ、または１１Ｇｙで照射され、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗからなるビークル中のＳＷ０３３２９１を毎日５ｍｇ／ｋｇ、ＩＰにより７回受けるか、またはビークルのみを受ける１５週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスの試験の結果を示す。表は、連続する試験日でのマウス生存数を示す。この実験中のマウスコロニーの条件下では、致死線量の１１Ｇｙを受けるマウスは、ＳＷ０３３２９１で処理された場合、ビークル対照を受ける場合に比べ４８時間長く生存し、対照マウスは全て８日目に死亡し、一方、ＳＷ０３３２１９処理マウスは全て１０日目に死亡した。
【表６】
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【０４３８】
表７は、ビークル対照、または１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中のＳＷ０３３２９１のＩＰのいずれかで処理され、１１Ｇｙで処理を受けたマウスの連続する試験日でのマウス生存数を示し、ＳＷ０３３２９１は、５ｍｇ／ｋｇで毎日７日間、５ｍｇ／ｋｇで毎日全試験中、または５ｍｇ／ｋｇで１日２回７日間、のいずれかで投与した。この場合も、これらの投与スケジュールのいずれでも、ＳＷ０３３２９１で処理したマウスは、ビークル対照を受けるマウスよりも平均１〜２日長く生存する。放射線の毒性効果に対する抵抗性の促進におけるＳＷ０３３２９１の活性は、他の同様の毒性傷害、例えば、限定されないが、シトキサン、フルダラビン、化学療法および免疫抑制療法に対する抵抗性の促進におけるＳＷ０３３２９１および他の類似の１５−ＰＧＤＨ阻害剤まで拡大できる。
【表７】
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【０４３９】
実施例８
部分肝切除後の肝臓再生に対するＳＷ０３３２９１の効果の分析
この実施例は、部分肝切除後のマウスにおける肝臓再生に対するＳＷ０３３２９１の効果を評価する試験を示す。
【０４４０】
図５１は、マウス肝臓の解剖学的構造図およびＭｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，３，１１６７−１１７０  （２００８）において記載された部分肝切除手順の図を示し、この場合、中葉および左側葉が切除され、その後、肝臓再生が残りの右葉および尾状葉の肥大により観察される。総切除はマウス肝臓質量のおよそ７０％である。これらの試験ではマウスは、二酸化炭素吸入を用いて安楽死させた。マウスの身体の全体を秤量した。肝臓をマウスから取り出し、外科的切除に由来する壊死性残存物を切り落とし、再生した肝臓を秤量した。
【０４４１】
図５２（Ａ−Ｄ）は、マウス肝臓の解剖図を示す。左側の写真は手術前の像であり、右側の写真は切除後の像である。上２つの写真は肝臓の前側像を示し、左側の写真は中葉および側葉の一部を表示する。下の２つの写真は肝臓の下側像を示し、左側は側葉を表示する。部分肝切除手順では、中葉および側葉は右側に図示されるように切除される。
【０４４２】
左側の図５３（Ａ−Ｄ）は、マウス肝臓の肝切除直後の写真を繰り返し示すもので、上には前側像が、下には下側像が示される。右上の図は手術後（ＰＯＤ）１０日目での、再生した肝臓のインサイチュー像を示し、残存右葉および尾状葉の肥大が示される。右下の写真は、マウス身体から取り出した後の再生肝臓の前側像を示す。右上肝臓縁の白っぽい領域は切除由来の壊死性断端であり、秤量前に切り落とされる。
【０４４３】
第１の試験を、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中のＳＷ０３３２９１を５ｍｇ／ｋｇでＩＰにより毎日受ける、およびそれに対しビークルのみを受ける１０週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスで実施し、各時間点で屠殺した５匹の対照および５匹のＳＷ０３３２９１レシピエントマウスを用いて、肝臓再生の評価を毎日行った。この試験では、ケタミン麻酔を使用した。
【０４４４】
図５４（Ａ−Ｂ）は、手術後３日目（ＰＯＤ３）での、ＳＷ０３３２９１処理マウス対対照マウスにおける、ヘマトキシリンおよびエオシン染色肝臓の顕微鏡写真を示し、有糸分裂像が、左側のＳＷ０３３２９１処理マウス肝臓では黄色の矢印により、右側の対照マウス肝臓では緑色の矢印により示される。
【０４４５】
図５５は、手術後２〜５日目（２Ｄ〜５Ｄ）での、ＳＷ０３３２９１処理対対照マウスの肝臓における高倍率視野あたりの有糸分裂の数のグラフを示す。有糸分裂像は、５個の肝臓／ＳＷ０３３２９１または対照マウス／日の各々由来の１０個の高倍率視野（４０Ｘ）でカウントした。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、３日目および４日目に、対照に比べ、有意に増加した肝臓有糸分裂を示した。
【０４４６】
表８は、手術後２〜５日目（２Ｄ〜５Ｄ）での、対照対ＳＷ０３３２９１処理マウスの肝臓においてカウントしたランダムな高倍率視野あたりの有糸分裂の数を示す。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、手術後３日目および４日目に、有意に増加した有糸分裂肝細胞数を示す。
【表８】
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【０４４７】
図５６は、対照と、これに対し手術後０日目から開始して期間中ずっと継続して５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１がＩＰで毎日（ｑｄ）注射された、ＳＷ０３３２９１処理Ｃ５７Ｂｌ／６ｊマウスにおいて部分肝切除後に得られる肝対体重比を示す。グラフは、手術後２〜７日目（ＰＯＤ２〜７）からの値を示す。マウスのＳＷ０３３２９１のｑｄ注射群は、手術後４〜７日目から、より高い肝対体重比を達成し、増加は手術後４日目および７日目に統計的に有意である。
【０４４８】
追加のマウス群はＳＷ０３３２９１を５ｍｇ／ｋｇで１日２回（ｂｉｄ）受け、手術後３日目に分析され、データをＰＯＤ３ｂとしてグラフ化した。このマウス群もまた、対照マウスに比べ、肝対体重比の統計的に有意な増加を示した。
【０４４９】
５ｍｇ／ｋｇでＩＰにて１日２回（ｂｉｄ）与えられるＳＷ０３３２９１のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける肝臓再生に対する効果を調べる、別の試験を実施した。試験の各時間点の分析のために、１０匹のマウスを対照として、１０匹のマウスを薬物処理群として使用した。試験はまた、毎日、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中のＳＷ０３３２９１を５ｍｇ／ｋｇでＩＰにて受ける、およびこれに対してビークルのみを受ける１０週齢雄マウスを使用し、１０匹の薬物処理および１０匹の対照マウスを毎日、比較のために屠殺した。この試験ではケタミン麻酔を使用した。
【０４５０】
図５７は、対照と、これに対し手術後１時間に開始して期間中ずっと継続して５ｍｇ／ｋｇでＳＷ０３３２９１をＩＰにより１日２回（ｂｉｄ）注射されたＳＷ０３３２９１処理Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける、部分肝切除後に得られた肝対体重比のグラフを示す。グラフは、手術後２〜７日目（ＰＯＤ２〜７）の値を示す。マウスのＳＷ０３３２９１のｂｉｄ注射群は、手術後３、４、および７日目に、対照マウスに対し、統計的に有意なより高い肝対体重比を示す。
【０４５１】
図５８は、対照マウスと、これに対し５ｍｇ／ｋｇにてＩＰによりｓｗ０３３２９１で１日２回処理したマウスにおける、部分肝切除後に得られた肝対体重比のグラフを再度示す。ブルーボックス内に含まれるデータでは、薬物は手術後１時間に開始し、手術後（ＰＯＤ）３日目以降継続して、薬物処理マウスにおいて肝対体重比の有意な増加が認められる。レッドボックス内に含まれるデータでは、手術前１時間に開始してｓｗ０３３２９１の最初の用量が送達され、肝対体重比の有意な増加が、手術の次の日である、手術後１日目に早くも認められる。
【０４５２】
図５９（Ａ−Ｂ）は、１匹の対照マウスと、これに対し５ｍｇ／ｋｇにてＩＰによりｓｗ０３３２９１で１日２回（ｂｉｄ）処理した１匹のマウスにおける、部分肝切除後の血清ＡＬＴレベルのグラフを示す。手術後１日目の値を左側で比較し、手術後２〜７日目の値を右側で比較する。ＡＬＴ値は薬物処理マウスでより低い。
【０４５３】
図６０は、１匹の対照マウスと、これに対し手術後（ＰＯＤ）１〜７日目に５ｍｇ／ｋｇにてＩＰによりＳＷ０３３２９１で１日２回（ｂｉｄ）処理した１匹のマウスにおける、部分肝切除後の血清ビリルビンレベルのグラフを示す。
【０４５４】
別の試験では、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークルで投与され、５ｍｇ／ｋｇにてＩＰにより１日２回（ｂｉｄ）ＳＷ０３３２９１を投与されたＦＶＢマウス株を使用する部分肝切除モデルにおいて、ＳＷ０３３２９１を試験した。手術後（ＰＯＤ）１〜７日目の各時間点での分析のために、５匹の処理マウスと、これに対しビークルのみで処理した５匹の対照マウスを用いた。この試験ではケタミン麻酔を使用した。
【０４５５】
図６１は、５ｍｇ／ｋｇにてＩＰでＳＷ０３３２９１処理したＦＶＢマウス対ビークルのみで処理した対照マウスで部分肝切除後に得られた肝対体重比のグラフを示す。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、手術後２〜７日目に肝対体重比の増加を示し、増加はＰＯＤ、２，３、４および７で統計的に有意である。
【０４５６】
別の試験では、手術１時間前に開始して、５ｍｇ／ｋｇにてＩＰによりＳＷ０３３２９１を１日２回（ｂｉｄ）投与したＦＶＢマウス株を使用する部分肝切除モデルにおいて、ＳＷ０３３２９１を試験した。１０週齢雄マウスを使用し、１０匹の処理マウスおよび１０匹の対照マウスを手術後（ＰＯＤ）１〜７日目の各時間点での分析のために使用した。この試験ではイソフルラン麻酔を使用した。ビークル処理１５−ＰＧＤＨノックアウト（ＫＯ）マウスも追加の比較検体として使用した。
【０４５７】
図６２は、手術後２、３、４および７日目に肝臓再生の分析のために使用されるＦＶＢマウスの、手術前体重を示すグラフである。各々の日に使用されるＳＷ０３３２９１および対照処理マウスは、よく一致している。
【０４５８】
図６３は、ＳＷ０３３２９１またはビークル対照のいずれかで処理し、手術後（ＰＯＤ）２、３、４、および７日目に肝臓再生に対してアッセイされたマウスから切除した、肝臓セグメントの重量（切除ＬＷｔ）を示すグラフである。切除した肝臓の重量は、７日目を除く各々の日に、対照および薬物処理マウス間でよく一致し、７日目では、切除した肝臓の重量は、対照マウスよりもＳＷ０３３２９１処理マウスにおいて大きかった。
【０４５９】
図６４は、手術後２、３、４および７日目（ＰＯＤ２、３、４、７）に、ＳＷ０３３２９１および対照マウスにおいて、部分肝切除後に得られた肝臓重量（再生＿ＬＷｔ）を示すグラフである。ＳＷ０３３２９１処理マウスは全ての時間点で対照マウスよりも有意に大きな肝臓重量を示し、手術後７日目でＳＷ０３３２９１処理マウスは対照マウスよりもおよそ２５％大きな肝臓重量を有する。
【０４６０】
図６５は、手術後２、３、４および７日目（ＰＯＤ２、３、４、７）での、ＳＷ０３３２９１および対照マウスにおける、部分肝切除後に得られた肝対体重比（ＬＢＷＲ）を示すグラフである。ＳＷ０３３２９１処理マウスは全ての時間点で対照マウスよりも有意に大きな肝対体重比を示し、手術後７日目でＳＷ０３３２９１処理マウスは対照マウスよりもおよそ２０％大きな肝対体重比を有する。
【０４６１】
図６６は、１日２回、５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１またはビークル対照で処理したＦＶＢマウスの部分肝切除後の、手術後４日目での肝対体重比を比較する「箱ひげ」プロットを示し、各群１０匹のマウスである。太線は母集団中央値を示す。上ボックスマージンは上四分位値の下境界を示す。下ボックスマージンは下四分位値の上境界を示す。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、Ｐ＝０．００４で有意に増加した肝対体重比を示す。
【０４６２】
図６７は、１日２回、５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１またはビークル対照で処理したＦＶＢマウスの部分肝切除後の、手術後７日目での肝対体重比を比較する「箱ひげ」プロットを示し、各群１０匹のマウスである。太線は母集団中央値を示す。上ボックスマージンは上四分位値の下境界を示す。下ボックスマージンは下四分位値の上境界を示す。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、Ｐ＝０．００１で有意に増加した肝対体重比を示す。
【０４６３】
図６８は、１日２回、５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１またはビークル対照で処理したＦＶＢマウスの部分肝切除後の、手術後４日目での肝対体重比を比較する「箱ひげ」プロットを示し、各群１０匹のマウスである。ビークルのみで処理した１５−ＰＧＤＨノックアウトマウス（ＰＧＤＨ−ＫＯ）の、手術後４日目での肝対体重比も示す。太線は母集団中央値を示す。上ボックスマージンは上四分位値の下境界を示す。下ボックスマージンは下四分位値の上境界を示す。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、Ｐ＝０．００１で有意に増加した肝対体重比を示す。１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスもまたビークル処理１５−ＰＧＤＨ野生型マウスよりも大きな肝対体重比を示し、ＳＷ０３３２９１の肝臓再生活性が１５−ＰＧＤＨの阻害により媒介されることを裏付ける。１５−ＰＧＤＨ遺伝子ノックアウトのより大きな効果は、投与スケジュールおよび送達の追加の改変によりＳＷ０３３２９１の効果のさらなる増加が達成できることを示唆する。
【０４６４】
図６９は、ＳＷ０３３２９１処理およびビークル処理対照マウスの肝臓における、手術後２日目での、部分肝切除後のＳ期細胞の可視化を示す。マウスにＢｒｄＵを５０ｍｇ／ｋｇでＩＰにて、屠殺２時間前に注射し、その後、肝臓をＤＮＡに組み込まれたＢｒｄＵを検出する抗体で染色することにより、Ｓ期細胞を可視化した。１０Ｘ倍率での代表的な視野は、ＳＷ０３３２９１処理肝臓におけるＢｒｄＵ陽性細胞の数の明確な増加を示す。
【０４６５】
図７０は図６９の試験からの代表的な視野の高倍率（４０Ｘ）観察を示す。
【０４６６】
図７１は、部分肝切除後の、手術後２日目での、ＳＷ０３３２９１処理対ビークル対照処理マウスの肝臓におけるＢｒｄＵ陽性細胞のパーセントを比較する「箱ひげ」プロットを示す。１０匹の薬物処理マウスの各々および１０匹の対照ビークル処理マウスの各々由来の１０個の視野としてカウントした、１００のランダム高倍率視野（４０Ｘ倍率）からのパーセントＢｒｄＵ陽性細胞を、各群においてプロットする。黒い太線は各分布の中央値を示す。上ボックスマージンは上四分位値の下境界を示す。下ボックスマージンは下四分位値の上境界を示す。ＳＷ０３３２９１は、手術後２日目でのＳ期細胞中央値の、２倍を超える増加を示す（Ｐ＜０．０５）。
【０４６７】
実施例９
アセトアミノフェン（タイレノール）過剰投与後の生存に対するＳＷ０３３２９１の効果の分析
この実施例は、致死用量の肝臓毒素アセトアミノフェン（タイレノール）に対する抵抗性の調節におけるＳＷ０３３２９１の効果を示すデータを提供する。
【０４６８】
試験では、１１週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、６００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０用量で投与される、アセトアミノフェンを含むリン酸緩衝生理食塩水の懸濁液をＩＰ注射する。
【０４６９】
表９は、すべて、６００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０用量でのＩＰ投与により、アセトアミノフェン（タイレノール）を含むリン酸緩衝生理食塩水で処理した、６匹のマウスの最初のコホートからのマウス生存数をまとめた表である。
【表９】
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【０４７０】
試験マウスはさらに、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中のＳＷ０３３２９１で５ｍｇ／ｋｇにてＩＰにより処理され、アセトアミノフェン直後に開始し、１日１回、または１日２回で継続した。対照マウスはさらに、ビークルのみで１日１回または１日２回処理される。生存を、アセトアミノフェンの投与の０時間点から、その後の１２０時間まで記録する。ＳＷ０３３２９１処理および対照マウスの生存間では違いは顕著でない。
【０４７１】
表１０は、すべて、６００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０用量でのＩＰ投与により、アセトアミノフェン（タイレノール）を含むリン酸緩衝生理食塩水で処理した、１２匹の１１週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスの最初のコホートからのマウス生存数をまとめたものである。マウスをさらに、ＳＷ０３３２９１またはビークル対照のいずれかで処理する。
【表１０】
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【０４７２】
１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中のＳＷ０３３２９１を５ｍｇ／ｋｇで、１日２回（ｂｉｄ）、アセトアミノフェン注射前４８時間に開始し、アセトアミノフェン注射後４８時間継続して、合計９回、ＩＰ投与した。アセトアミノフェン注射後１２０時間で、ＳＷ０３３２９１処理コホートで１２匹のマウスのうち１０匹が生存し、これに対し、ビークル対照処理コホートでは１２匹のマウスのうち５匹が生存し、フィッシャーの正確片側検定ではＰ＝０．０４５である。したがって、ＳＷ０３３２９１の前投与はアセトアミノフェンの致死的肝毒性から保護する。
【０４７３】
表１１は、６００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０用量でＩＰ投与される、アセトアミノフェン（タイレノール）を含むリン酸緩衝生理食塩水で処理した、６匹の１１週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスの最初のコホートからのマウス生存数をまとめたものである。
【表１１】
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【０４７４】
マウスをさらに、ＳＷ０３３２９１またはビークル対照のいずれかで処理する。ＳＷ０３３２９１を５ｍｇ／ｋｇで、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中で１日２回（ｂｉｄ）、アセトアミノフェン注射前３時間に開始して、アセトアミノフェン注射後０〜４８時間継続して、合計６回をＩＰ投与した。アセトアミノフェン注射後１２０時間で、ＳＷ０３３２９１処理コホートでは６匹のマウスのうち３匹が生存し、これに対し、ビークル対照処理コホートでは６匹のマウスのうち２匹が生存した。
【０４７５】
表１２は、６００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０用量でＩＰ投与される、アセトアミノフェン（タイレノール）を含むリン酸緩衝生理食塩水で処理した、７匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊ  ２５週齢雌１５−ＰＧＤＨ野生型（ＷＴ）または７匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊ  ２５週齢雌１５−ＰＧＤＨノックアウト（ＫＯ）マウスの最初のコホートからのマウス生存数をまとめたものである。
【表１２】
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【０４７６】
アセトアミノフェン注射後１２０時間で、７匹のノックアウトマウスのうち６匹が生存し、これに対し、７匹の野生型マウスのうち３匹が生存した。１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスの生存の増加は、ＳＷ０３３２９１の生存利益が１５−ＰＧＤＨの阻害に媒介されることと一致する。
【０４７７】
実施例１０
デキストラン（ｄｅｘｔａｎ）硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導大腸炎に対するＳＷ０３３２９１の効果の分析
この実施例は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）処理マウスにおける大腸炎の誘導の防止に対するＳＷ０３３２９１の効果の試験からのデータを提供する。この試験では、８〜１２週齢ＦＶＢ雄マウスに２％ＤＳＳを含む飲料水を１〜７日目の間与え、その後、８日目から通常の飲料水に切り換え、２２日目まで継続した。マウスを１日２回、１２５μｇ／２００μｌの、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中のＳＷ０３３２９１で５ｍｇ／ｋｇにてＩＰにより処理し、また、これと対比してマウスをビークルのみで処理する。臨床スコア（体重、直腸出血、便の硬さ）を毎日記録し、内視鏡スコア（潰瘍数、粘膜肥厚、および血管パターン）を、８、１１、１５日目に評価する。結腸長、結腸重量、潰瘍数、潰瘍面積、および陰窩損傷の評価のために、マウスを、１、８、１５および２２日目に屠殺する。
【０４７８】
表１３は、試験で使用される、２４匹のＳＷ０３３２９１処理マウスおよび２４匹の対照群マウスのベースライン特性である年齢および体重をまとめたものである。比較群として使用される４匹のＦＶＢ雄１５−ＰＧＤＨノックアウト（ＫＯ）マウスのベースライン特性も示される。
【表１３】
2019135253.tif 000224
【０４７９】
図７２は、試験の２２日間にわたる、対照コホートとこれに対するＳＷ０３３２９１処理マウスコホートの、ベースライン重量からの平均変化のグラフを示す。ＳＷ０３３２９１処理マウスは全ての時点でより大きな体重を示し、特に、ＤＳＳの洗い流し後に、対照マウスよりもより速い体重増加を示す（Ｐ＝０．００１）。
【０４８０】
図７３は、試験の２２日間にわたる、対照コホートとこれに対するＳＷ０３３２９１処理マウスコホートの、毎日の疾患活動性指数（ＤＡＩ）のグラフを示す。疾患活動性指数は、ベースライン重量からの変化、便の硬さ、および直腸出血の存在の均等加重平均として計算され、各成分は同一の数値範囲を含むように正規化される。ＳＷ０３３２９１処理マウスは試験の各々の日に、対照よりも低い疾患活動性指数を示す（Ｐ＜０．００１）。
【０４８１】
図７４は、脾弯曲部までの左結腸の大腸内視鏡検査を、生存マウスで８、１１および１５日目にイソフルラン麻酔下で実施した、試験計画を示す。これらのＳＷ０３３２９１処理および非処理マウスの毎日の体重も記載し、示している。加えて、全結腸の死後大腸内視鏡検査を、２匹のＳＷ０３３２９１処理および２匹の対照処理マウスに対して１５日目に実施し、ＤＳＳに誘導された潰瘍形成が下行結腸遠位〜脾弯曲部に主に限定されることを確認するいくつかの所見を得た。
【０４８２】
図７５（Ａ−Ｂ）の左下には、粘膜血管パターンの消失および肉眼で見えるほどの潰瘍形成を示すＤＳＳ処理対照マウスの、大腸内視鏡検査中に可視化された結腸を示す。右下には、ＳＷ０３３２９１を摂取したＤＳＳ処理マウスの大腸内視鏡所見が示され、小さな潰瘍のみが存在し、それ以外では正常粘膜血管パターンが維持される。上のグラフは、８、１１、および１５日目に、対照とそれに対するＳＷ０３３２９１による処理マウスにおいて存在する、潰瘍数を示す。ＳＷ０３３２９１処理は潰瘍形成の３分の２を防止する。１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスの追加の試験では、１５−ＰＧＤＨ遺伝子ノックアウトにより９５％の結腸潰瘍形成が防止されることが示される。これらの所見は、ＳＷ０３３２９１の大腸炎防止活性がその１５−ＰＧＤＨ阻害剤としての活性を介して媒介されることを支持し、薬物投与および送達のさらなる改変が追加の大腸炎防止を提供できまた、その他の形態の、放射線由来の毒性、化学療法由来の毒性、および化学療法誘導粘膜炎を含む腸傷害から保護するとも予測されることを示唆する。
【０４８３】
図７６は、マウスのホルマリン固定結腸の全長をパラフィンブロックに包埋し、その後、潰瘍粘膜の可視化および測定のための全結腸長に沿ったランダム５μｍ切片の顕微鏡検査により決定される、ＤＳＳ処理マウスの１５日目での潰瘍量の定量化を示す。グラフは、潰瘍粘膜の平均長は対照マウス（Ｎ＝９マウス）では４．４８ｍｍ／結腸切片であり、ＳＷ０３３２９１（薬物）処理マウス（Ｎ＝６マウス）では６１％低減して１．７４ｍｍの長さ／結腸切片であることを示す（Ｐ＝０．０４５）。この場合にも、１５−ＰＧＤＨ遺伝子ノックアウト（ＫＯ）は結腸潰瘍形成を防止するのに非常に有効であり、ＳＷ０３３２９１の治療効果が１５−ＰＧＤＨの阻害により媒介されることが裏付けられる。
【０４８４】
図７７（Ａ−Ｂ）は、大腸炎重症度のマウス内視鏡指数（ＭＥＩＣＳ）（Ｂｅｃｋｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  ２００５；５４：９５０−９５４）による、マウス結腸粘膜のスコアの例を示す。上側の（Ａ）では、ＳＷ０３３２９１を受けるＤＳＳ処理マウスの大腸内視鏡所見およびＭＥＩＣＳスコア示されている。下側の（Ｂ）では、ビークルのみを受けるＤＳＳ処理マウスの大腸内視鏡所見およびＭＥＩＣＳスコアが示されている。
【０４８５】
図７８は、ＳＷ０３３２９１（処理）対ビークル（対照）を受けるＤＳＳ処理マウスのＭＥＩＣＳスコアのグラフを示す。ＭＥＩＣＳスコアは、試験の８、１１および１５日目にＳＷ０３３２９１処理マウスにおける有意に低い大腸炎活性を示す。
【０４８６】
肉眼的目視検査およびＭＥＩＣＳ指数による大腸炎活性のスコアリングに加えて、マウスの全長結腸をホルマリン固定して、パラフィン包埋し、陰窩損傷の顕微鏡スコアリングをＣｏｏｐｅｒ  ＨＳ．Ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３；６９：２３８−２４９の０〜４重症度スケールを用いて実施した。この分析のために、結腸を近位、中位、および遠位結腸の、各々およそ１．６ｃｍの長さの３つのセグメントに分割し、各セグメントをさらに各々およそ４ｍｍの長さの４つの切片に分割した。各切片に対し、陰窩損傷重症度スコアを損傷領域のｍｍで表した長さで乗じ、０〜１６陰窩炎重症度指数を生成した。平均陰窩炎重症度指数を各セグメント（近位、中位、および遠位結腸）に対し計算し、合計した全結腸陰窩炎重症度指数を、０〜４８のスケールに基づき各マウス結腸に対して決定した。視覚的ＭＥＩＣＳスコアと並行して、ＤＳＳプロトコルの８日目での顕微鏡的陰窩炎重症度指数は、ＳＷ０３３２９１処理マウス（３．１６の値）に比べ、対照マウス（９．４９の値）において有意に大きかった（Ｐ＜０．０５）（データは記載するが、図には示していない）。
【０４８７】
図７９は、ＤＳＳ処理マウスの結腸粘膜における、ＤＮＡ合成の維持に対するＳＷ０３３２９１の効果の評価を示す。マウスに、ＢｒｄＵを１００ｍｇ／ｋｇでＩＰにより、屠殺３時間前に注射し、その後、結腸全長をホルマリン固定し、パラフィンに包埋した。ＢｒｄＵをＤＮＡに組み入れたＳ期細胞を、ＢｒｄＵ検出抗体を用いた５μｍの厚さの切片の免疫蛍光染色により可視化させた。結腸陰窩を、上皮マーカーＥ−カドヘリンに対する抗体を用いた免疫蛍光染色により可視化させた。写真挿入図は、ＤＳＳプロトコルの８日目での、対照マウス、ＳＷ０３３２９１処理マウス（処理）および１５−ＰＧＤＨノックアウトマウス（ＫＯ）由来の中位結腸から取得した高倍率視野の顕微鏡写真を示す。赤色免疫蛍光はＢｒｄＵ陽性核を特定し、緑色免疫蛍光はＥ−カドヘリン陽性結腸細胞を特定する。ＢｒｄＵ陽性細胞の数／陰窩は、二重標識される赤色および緑色細胞の数／平均陰窩をカウントすることにより決定される。Ｓ期にない緑色のみの細胞はカウントせず、また、陰窩外の間質細胞であると思われる赤色のみの細胞もカウントしない。示した顕微鏡写真で、対照およびＳＷ０３３２９１処理マウス中では陰窩は垂直に配向して表示され、１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスでは陰窩は水平に配向して表示される。写真では、Ｓ期細胞の数は対照マウスで最も少なく、ＳＷ０３３２９１処理マウスで増加し、ノックアウトマウスでさらに増加する。図示される特定の写真では、対照マウス由来の陰窩はどちらもＳ期細胞が欠如しており、また目視での高さも減少しており、一方、ＳＷ０３３２９１処理マウスから示される陰窩では陰窩の高さは増加し、１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスから示される陰窩では陰窩の高さはさらに増加する。グラフは、ＤＳＳ処理プロトコルの１日、８日、および１５日目での、対照（Ｃｎ）、ＳＷ０３３２１９処理（Ｔｘ）、および１５−ＰＧＤＨノックアウトマウス（ＫＯ）の、遠位結腸におけるＢｒｄＵ陽性細胞の平均数／陰窩＋中位結腸におけるＢｒｄＵ陽性細胞の平均数／陰窩の合計を示す。８日目では、ＳＷ０３３２９１処理マウスは対照マウスよりも５．７倍大きなＢｒｄＵ陽性細胞数を示し、対照マウスはＢｒｄＵ陽性細胞／陰窩の１日目の値の８５％を失った。１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスは、８日目で、陰窩中のＢｒｄＵ陽性細胞の減少を示さず、ＳＷ０３３２９１の保護効果が１５−ＰＧＤＨの阻害により媒介されることと一致する。
【０４８８】
表１４は、ＳＷ０３３２９１処理マウスと、ビークル処理対照マウスと、１５−ＰＧＤＨノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、８、１５および２２日目に屠殺されたＤＳＳ処理マウスにおける結腸長（ｃｍで表す）のまとめを示し、ここで、結腸の短縮化は疾患活性の尺度である。
【表１４】
2019135253.tif 000225
【０４８９】
ビークル処理対照マウスは、２２日目にＳＷ０３３２９１処理マウスに対して有意に大きな結腸短縮化を示す（Ｐ＝０．０１２）。この比較を図８０でグラフを使っても示す。
【０４９０】
表１５は、ＳＷ０３３２９１またはビークル対照を受けるＤＳＳ処理マウスに対する、屠殺日でのマウス体重（ｇｍ）および結腸長（ｃｍ）のまとめを示す。
【表１５】
2019135253.tif 000226
【０４９１】
２２日目に、ＳＷ０３３２９１処理マウスは、より大きな体重およびより大きな結腸長を示し、ＤＳＳ誘導大腸炎に対する保護におけるＳＷ０３３２９１の治療効果を示す。
【０４９２】
実施例１１
骨髄移植後の生存に対するＳＷ０３３２９１の効果の分析
図８１は、骨髄移植を受け、さらに１５−ＰＧＤＨ阻害剤ＳＷ０３３２９１を投与されたマウスにおける、向上した生存を示す。図８１Ａは、この試験の計画を示す。０日目に、マウスを１１Ｇｙの骨髄破壊的照射量で照射し、続けて、ＳＷ０３３２９１を５ｍｇ／ｋｇにて、１０％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、８５％Ｄ５Ｗのビークル中、１２５μｇ／２００μｌの濃度で、１日２回、腹腔内の注射により投与した。対応する対照コホートはビークルのみの注射を受けた。１日目に、マウスは、１００，０００個の細胞、２００，０００個の細胞、または５００，０００個の細胞数のドナー骨髄の注入を受けた。図８１Ｂは、１００，０００個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線の図を示す。図８１Ｃは、２００，０００個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線の図を示す。図８１Ｄは、５００，０００個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線の図を示す。さらに図８１Ｅは、試験３０日目での試験における全マウスの生存データの表を示す。１００，０００個のドナー細胞を受けるマウスでは、全マウスが死亡しているが、ＳＷ０３３２９１処理マウスは約２倍の生存期間中央値を示している。２００，０００個のドナー細胞を受けるマウスでは、すべての対照マウスが１２日目までに死亡した。対照的に、２００，０００個のドナー細胞とＳＷ０３３２９１を受ける全てのマウスは、観察の３０日で生存し、生着に成功した。５００，０００個のドナー細胞を受けるマウスでは、対照マウスは３７．５％の死亡率を示し、一方、ＳＷ０３３２９１を受けるマウスは、この場合も、全て生存した。
【０４９３】
図８２は、５００，０００個のドナー骨髄細胞を受け、５ｍｇ／ｋｇでのＳＷ０３３２９１の腹腔内の１日２回の用量でまたはビークル対照のいずれかで処理され、その他は図８１の試験で使用されたものと同じ試験デザインで、致死量照射されたマウスに対し行われた一連の試験を示す。図８２Ａは、移植後５日目の血液および骨髄の測定を示し、図８２Ｂは、ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高い総白血球数を有することを示し、図８２Ｃは、ＳＷ０３３２９１処理マウスが有意に高い総血小板数を有することを示す。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【０４９４】
図８３Ａは、移植後８日目の血液および骨髄の測定を示す。図８３Ｂは、ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照より有意に高い血小板数を有し、３９，５００個の血小板を有する対照マウスに比べて薬物処理マウスは７７，０００個の血小板を有することを示す。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【０４９５】
図８４Ａは、移植後１２日目の血液および骨髄の測定を示す。図８４Ｂは、ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照より有意に高い好中球数を有し、１２５個の好中球を有する対照マウスに比べて薬物処理マウスは３３２個の好中球を有することを示す。図８４Ｃは、移植後１２日目に、ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照より有意に高いヘモグロビン数を有し、薬物処理マウスが１１．５８のヘモグロビンレベルを有し、対照マウスが８．３のヘモグロビンレベルを有することを示す。さらに、図８４Ｄは、ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照マウスより有意に大きい総白血球数も有することを示す。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【０４９６】
図８５Ａは、移植後１８日目の血液および骨髄の測定を示す。ＳＷ０３３２９１処理マウスが対照より有意に高い総白血球数（図８５Ｂ）、リンパ球数（図８５Ｃ）、および好中球数（図８５Ｄ）を有し、薬物処理マウスが８３５個の好中球を有し、および対照マウスが３６５個の好中球（図８５Ｄ）を有する。１２日目の数と比較して、ＳＷ０３３２９１の投与は、好中球数の回復をほぼ６日加速する（図８４Ｂ対図８５Ｄ）。また図８４Ｅは、１８日目に、薬物処理マウスが対照マウスより有意により高い血小板数を有することを示す。最後に、１８日目に、薬物処理マウスは、対照マウスよりほぼ４倍増加したパーセンテージ（図８４Ｆ）および総数（図８５Ｇ）のＳＫＬ標識骨髄幹細胞を有し、薬物処理マウスは、平均で９６７個のＳＫＬ標識骨髄細胞を有する対照マウスに比べて、平均で４１２７個のＳＫＬ標識骨髄細胞を有する。星印は、Ｐ＜０．０５を示す。
【０４９７】
図８６（Ａ）は、１０ｍｇ／ｋｇでのＳＷ０３３２９１のＩＰ注射後の経時的な、４種の異なるマウス組織（結腸、骨髄、肝臓、肺）におけるＰＧＥ２の測定（ｐｇのＰＧＥ２／ｍｇ組織タンパク質）を示すグラフである。青色のバーは０時間でのベースラインを表し、および赤色のバーはＳＷ０３３２９１注射後の１〜１２時間のＰＧＥ２濃度の経時変化を示す。図８６（Ｂ）は、ビークルのみを注射された対照マウスでのＰＧＥ２の経時変化を示す。
【０４９８】
図８７は、マウスが致死量照射（ＩＲ）され、１２時間後にＣＦＳＥ色素標識した骨髄細胞（ＢＭ）の移植（ＢＭＴ）を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植された細胞の数が移植後１６時間でＦＡＣＳにより測定される実験を示す模式図である。異なる群の実験では、マウスは、ビークル、ＳＷ０３３２９１（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、またはＳＷ０３３２９１（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）＋インドメタシンで処理される。薬物は、放射線照射後、移植後、および移植８時間後に再度投与される。
【０４９９】
図８８は、図８７に記載の模式図にしたがって処理されたマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識細胞のパーセントを示すグラフである。骨髄移植と同時におよびその後でのＳＷ０３３２９１によるマウスの処理により、レシピエントマウス骨髄中にホーミングした細胞の数が３倍増加する。この図は、ＳＷ０３３２９１の効果がインドメタシン（Ｉｎｄｏ＋ＳＷ０）によりほぼ完全にブロックされることをさらに示す。インドメタシンはプロスタグランジンを生成するＣＯＸ酵素の阻害剤である。これは、１５−ＰＧＤＨの阻害により、およびその結果起こる組織プロスタグランジンの増加により媒介されるＳＷ０３３２９１の効果と一致する。
【０５００】
図８９は、マウスが致死量照射（ＩＲ）され、１２時間後にＣＦＳＥ色素標識した骨髄細胞（ＢＭ）の移植（ＢＭＴ）を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植された細胞の数が移植１６時間後にＦＡＣＳにより測定される実験を示す模式図である。異なる群の実験では、マウスは、ビークル、ＳＷ０３３２９１（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、またはＳＷ０３３２９１（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）＋ＰＧＥ２受容体ＥＰ２のアンタゴニスト（ＰＦ−０４４１８９４８）、またはＳＷ０３３２９１（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）＋ＰＧＥ２受容体ＥＰ４のアンタゴニスト（Ｌ−１６１，９８２）で処理される。薬物は、放射線照射後、移植後、および移植８時間後に再度投与される。
【０５０１】
図９０は、図８９に記載の模式図にしたがって処理されたマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識細胞のパーセントを示すグラフである。骨髄移植と同時におよびその後でのＳＷ０３３２９１によるマウスの処理により、レシピエントマウス骨髄中にホーミングした細胞の数を２倍増加させる。この図は、ＳＷ０３３２９１の効果がＥＰ４に対するアンタゴニスト（ＥＰ４＋ＳＷ０）によりほぼ完全にブロックされ、かつＥＰ２受容体のアンタゴニスト（ＥＰ２＋ＳＷ０）により部分的にブロックされることをさらに示す。これは、１５−ＰＧＤＨの阻害により、およびその結果起こるＰＧＥ２を含む組織プロスタグランジンの増加により媒介される、ＳＷ０３３２９１の効果と一致する。
【０５０２】
図９１は、マウスがＳＷ０３３２９１の１０ｍｇ／ｋｇでの１日２回のＩＰ注射を５回受ける実験を示す模式図である。２時間後、最終量の骨髄が採取され、富化された造血幹細胞であるＳＫＬ標識細胞と、骨髄間質細胞であるＣＤ４５（−）細胞とに分別される。ＲＮＡが抽出され、ビークル対照を注射されたマウス中のレベルと比較して遺伝子発現が決定された。
【０５０３】
図９２（Ａ−Ｂ）は、ＳＷ０３３２９１処理マウスの骨髄ＳＫＬ細胞および骨髄間質細胞における、遺伝子発現の誘導を示すグラフである。ＳＷ０３３２９１を投与されたマウスは、骨髄ＳＫＬ細胞中のＣＸＣＬ１２およびＳＣＦのＲＮＡ発現の３倍の誘導を示し、ＣＤ４５（−）間質細胞中のＣＸＣＬ１２およびＳＣＦの４倍を超える誘導を示す。
【０５０４】
図９３は、免疫不全ＮＳＧマウスが致死量照射（ＩＲ）され、１２時間後にヒト臍帯血（ＵＣＢ）由来のＣＦＳＥ色素標識軟膜細胞の移植を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植された細胞の数が移植１６時間後にＦＡＣＳにより測定される実験を示す模式図である。異なる群の実験では、マウスは、ビークルまたはＳＷ０３３２９１で処理される。薬物は、放射線照射後、移植後、および移植８時間後に再度投与される。
【０５０５】
図９４は、図９４に記載の模式図にしたがい処理されたマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識ヒト臍帯軟膜細胞のパーセントを示すグラフである。ヒト臍帯血（ＵＣＢ）由来の軟膜移植時、およびその後でのＳＷ０３３２９１によるマウスの処理により、レシピエントマウス骨髄中にホーミングしたヒト細胞の数がほぼ２倍増加する。
【０５０６】
実施例１２
１５−ＰＧＤＨ阻害剤であるＳＷ０３３２９１の異性体の活性の分析
図９５は、ＳＷ０３３２９１の異性体を示す。上段に示すのは、スルホキシド（Ｓ＝Ｏ基）はステレオジェニックであり、そのため、ＳＷ０３３２９１は２つの非相互変換異性体のラセミ混合物として存在するということである。これらの鏡像異性体は分取ＨＰＬＣにより分離されて、異性体Ａ（最初に溶出）および異性体Ｂ（２番目に溶出）として表される異性体が得られる。１ｃｍのＣｈｅｒａｌｃｅｌ−ＯＤＨカラムにより、ヘキサン中のイソプロパノールを使って鏡像異性体が分離される。代表的分析用ＨＰＬＣ結果を下段に示す。異性体Ａは、主に左旋性の鏡像異性体［ａ］Ｄ＝−９７（ｃ＝０．２２、アセトン）からなることが明らかになった。異性体Ｂは、主に右旋性の鏡像異性体［ａ］Ｄ＝＋９５（ｃ＝０．２２、アセトン）からなることが明らかになった。Ｘ線結晶解析法により、（−）異性体ＡはＳ異性体として、異性体Ｂは（Ｒ）異性体として帰属された（表１に示すとおり）。
【０５０７】
図９６は、ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅによる示差走査蛍光定量法を用いる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の熱変性を示す図である。上段パネルは、ＤＭＳＯ対照、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ０３３２９１−Ａ（異性体Ａ）、またはＳＷ０３３２９１−Ｂ（異性体Ｂ）の存在下での組換え型１５−ＰＧＤＨの相対蛍光単位（ＲＦＵ）対温度のグラフである。下段パネルは、−ｄ（ＲＦＵ）／ｄＴのグラフである。融解温度は下段左の表中に示される。異性体Ｂのみが、１５−ＰＧＤＨに対する結合および融解温度の５０．５℃から６８℃へのシフトにおけるＳＷ０３３２９１の活性を示す。
【０５０８】
図９７（Ａ−Ｃ）は、ＳＷ０３３２９１ステレオジェニック異性体ＡおよびＢによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質酵素活性の阻害を示す。左側のグラフは、組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性のパーセント阻害対ＳＷ０３３２９１の濃度、および阻害のＩＣ５０である。右側のグラフは、組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性のパーセント阻害対ＳＷ０３３２９１の異性体Ａ（上段）の濃度、および異性体Ｂ（下段）の濃度である。図に示されるように、異性体Ｂは親ラセミ混合物より４０％低いＩＣ５０を有し、一方、異性体Ａはラセミ混合物より３６倍高いＩＣ５０を示す。これらの結果は、主として異性体Ｂの活性により１５−ＰＧＤＨを阻害することにおいて、ＳＷ０３３２９１の活性と一致する。異性体Ａの小さい残効性は、いくらか残留する異性体Ｂの起こりうる３％の混入に起因する可能性がある。
【０５０９】
図９８は、Ｖａｃｏ−９Ｍ（Ｖ９Ｍ）細胞株バックグラウンドでの１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質レポーター活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１異性体ＡおよびＢの活性を示すグラフである。ＳＷ０３３２９１異性体Ｂの０．１μＭでの添加で、このアッセイにおける完全活性化が認められる。３．２μＭ濃度での添加時に、異性体Ｂの少しの残効性が認められる。異性体Ａの小さい残効性は、いくらか残留する異性体Ｂの起こりうる３％の混入に起因する可能性がある。
【０５１０】
実施例１３
ＳＷ０３３２９１の１５−ＰＧＤＨへのインシリコドッキングの分析
図９９は、ＳＷ２０９４１５の１５−ＰＧＤＨ結晶構造上への結合配置像を示す。このモデルは、ＳＷ２０９４１５上のスルホキシド部分が１５−ＰＧＤＨのＴｙｒ−１５１に配位することを示し、このＴｙｒ−１５１は１５−ＰＧＤＨの触媒活性に必要であり、かつ短鎖デヒドロゲナーゼファミリー全体で厳密に保存されている。さらに、ＳＷ２０９４１５のスルホキシドはＳｅｒ−１３８にも配位し、このＳｅｒ−１３８もまた１５−ＰＧＤＨの触媒活性に必要であり、かつ短鎖デヒドロゲナーゼファミリー全体で高度に保存されている。したがって、阻害剤のコア構造は、その触媒機能が１５−ＰＧＤＨのＴｙｒ−１５１に類似のチロシンおよび／またはＳｅｒ−１３８に類似のセリンに依存する、任意の短鎖デヒドロゲナーゼと広範囲に相互作用し、これを阻害する可能性があることが推測される。
【０５１１】
実施例１４
１５−ＰＧＤＨ阻害剤であるリード化合物ＳＷ０３３２９１の類似体の分析
この実施例は、一群のＳＷ０３３２９１の構造類似体に関するデータを提供する。提供されるデータは、レポーターを含むように操作され、化合物で処理された、３つの結腸癌細胞株、Ｖ９ｍ、Ｖ５０３、およびＬＳ１７４Ｔにおける、基礎レベルに対するルシフェラーゼ活性の増加％として報告される、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導のレベルを含む（すなわち、値は、１００がベースラインレベルに対するルシフェラーゼ活性の２倍を示すスケールで記録される）。
【０５１２】
図１００は、ＳＷ０３３２９１と構造的に関連する、ＳＷ２０９１２３〜ＳＷ２０９１２９とよぶ７つの化合物セットの化学構造を示す。
【０５１３】
図１０１は、インビトロアッセイによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における、ＳＷ２０９１２３〜ＳＷ２０９１２９のそれぞれの化合物の活性を示す。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。ＳＷ０３３２９１の阻害曲線を比較体として示す。それぞれの化合物のＩＣ５０を記載する。２つの化合物、ＳＷ２０９１２４およびＳＷ２０９１２５は、ＳＷ０３３２９１より低いＩＣ５０、したがってより高い活性を示す。
【０５１４】
図１０２は、最初にＩＬ−１βで活性化されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイした場合のＰＧＥ２の誘導における、化合物ＳＷ２０９１２３〜ＳＷ２０９１２９の化合物の活性を示す。比較のために、最初にＩＬ−１βで活性化されその後ＳＷ０３３２９１で処理されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイされた、ＰＧＥ２の誘導も示される。グラフは、ＩＬ−１β刺激されたＡ５４９細胞の、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの増加する化合物濃度への暴露の効果を示したものである。比較のために、ＤＭＳＯ処理Ａ５４９細胞について、およびＩＬ−１βのみで処理したＡ５４９細胞について、ＰＧＥ２レベルを示す。このアッセイでは、ＳＷ２０９１２４およびＳＷ２０９１２５は、ＳＷ０３３２９１に比べて増加した活性を示す。
【０５１５】
図１０３は、Ｖａｃｏ９Ｍ（Ｖ９Ｍ）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株でのルシフェラーゼ活性の誘導に対する、ＳＷ２０９１２３〜ＳＷ２０９１２９の化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５１６】
図１０４は、ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株でのルシフェラーゼ活性の誘導に対する、ＳＷ２０９１２３〜ＳＷ２０９１２９の化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５１７】
図１０５は、Ｖａｃｏ５０３（Ｖ５０３）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株でのルシフェラーゼ活性の誘導に対する、ＳＷ２０９１２３〜ＳＷ２０９１２９の化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５１８】
図１０６は、インビトロアッセイによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における、ＳＷ２０９１２３〜ＳＷ２０９１２９のそれぞれの化合物の活性を示す。パーセント阻害をＹ軸に取り、化合物は２．５μＭまたは７．５μＭのいずれかで添加される。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。
【０５１９】
実施例１５
図１０７は、ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の範囲の個別化合物名称を有するセット２０と命名された、ＳＷ０３３２９１に構造的に関連する一連の１３種の化合物の化学構造を示す。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。
【０５２０】
図１０８および１０９は、インビトロアッセイによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における、ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３のそれぞれの化合物の活性を示す。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０を記載する。
【０５２１】
図１１０は、最初にＩＬ−１βで活性化されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導における、化合物ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の化合物の活性を示す。比較のために、最初にＩＬ−１βで活性化され、その後ＳＷ０３３２９１で処理されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導も示される。グラフは、ＩＬ−１β刺激されたＡ５４９細胞の、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの増加する化合物濃度への暴露の効果を示したものである。比較のために、ＤＭＳＯ処理Ａ５４９細胞について、およびＩＬ−１βのみで処理したＡ５４９細胞について、ＰＧＥ２レベルを示す。
【０５２２】
図１１１は、Ｖａｃｏ９Ｍ（Ｖ９Ｍ）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株でのルシフェラーゼ活性の誘導に対する、ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５２３】
図１１２は、ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株でのルシフェラーゼ活性の誘導に対する、ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５２４】
図１１３は、Ｖａｃｏ５０３（Ｖ５０３）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導に対する、ＳＷ２０９２７１〜ＳＷ２０９２８３の化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５２５】
図１１４は、ＳＷ０３３２９１と構造的に関連のある、個別の化合物名称ＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１と命名された一連の５種の化合物に加えて、２種の以前に記載された化合物、ＳＷ２０９１２５およびＳＷ２０８４３６の化学構造を示す。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。
【０５２６】
図１１５は、インビトロアッセイによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における、化合物ＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６、およびセット２１化合物ＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の活性を示す。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０を記載する。
【０５２７】
図１１６は、ＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲の個別化合物名称を有するセット２３と命名された、ＳＷ０３３２９１に構造的に関連する一連の６種の化合物の化学構造を示す。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。
【０５２８】
図１１７は、インビトロアッセイによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における、セット２３化合物ＳＷ２０９４１５〜２０９４２０の活性を示す。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０を記載する。
【０５２９】
図１１８は、最初にＩＬ−１βで活性化されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導における、ＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３２の範囲の選択されたセット２１化合物およびＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示す。比較のために、最初にＩＬ−１βで活性化され、その後ＳＷ０３３２９１で処理されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導も示される。グラフは、ＩＬ−１β刺激されたＡ５４９細胞の、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの増加する化合物濃度への暴露の効果を示したものである。比較のために、ＤＭＳＯ処理Ａ５４９細胞について、およびＩＬ−１βのみで処理したＡ５４９細胞について、ＰＧＥ２レベルを示す。
【０５３０】
図１１９は、Ｖａｃｏ９Ｍ（Ｖ９Ｍ）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６、およびＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５３１】
図１２０は、ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６、およびＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５３２】
図１２１は、Ｖａｃｏ５０３（Ｖ５０３）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９１２５、ＳＷ２０８４３６、およびＳＷ２０９２３９〜ＳＷ２０９３３３の範囲のセット２１化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎＭ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２４ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、および１２５０ｎＭの濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５３３】
図１２２は、Ｖａｃｏ９Ｍ（Ｖ９Ｍ）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは３９．０６２５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの化合物で処理した結果を示す。
【０５３４】
図１２３は、ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは３９．０６２５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの化合物で処理した結果を示す。
【０５３５】
図１２４は、Ｖａｃｏ５０３（Ｖ５０３）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９４１５〜ＳＷ２０９４２０の範囲のセット２３化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは３９．０６２５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの化合物で処理した結果を示す。
【０５３６】
図１２５は、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物のＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物のＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の構造を再度示す。
【０５３７】
図１２６は、最初にＩＬ−１βで活性化されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導における、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の活性の繰り返し試験を示す。比較のために、最初にＩＬ−１βで活性化され、その後ＳＷ０３３２９１で処理されたＡ５４９細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導も示される。グラフは、ＩＬ−１β刺激されたＡ５４９細胞の、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの増加する化合物濃度への暴露の効果を示したものである。比較のために、ＤＭＳＯ処理Ａ５４９細胞について、およびＩＬ−１βのみで処理したＡ５４９細胞について、ＰＧＥ２レベルを示す。
【０５３８】
図１２７は、ＤＬＤ１細胞のアラキドン酸を補充した培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導における、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の活性の試験を示す。比較のために、アラキドン酸を補充され、ＳＷ０３３２９１で処理された、ＤＬＤ１細胞の培地中でアッセイしたＰＧＥ２の誘導も示される。グラフは、アラキドン酸を補充した培地中のＤＬＤ１細胞の、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの増加する化合物濃度への暴露の効果を示したものである。比較のために、ＤＭＳＯ処理ＤＬＤ１細胞について、およびアラキドン酸（ＡＡ）のみで処理したＤＬＤ１細胞について、ＰＧＥ２レベルを示す。
【０５３９】
図１２８は、Ｖａｃｏ９Ｍ（Ｖ９Ｍ）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは２．４ｎＭ〜２５００ｎＭ（右から左）の範囲の濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５４０】
図１２９は、ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは２．４ｎＭ〜２５００ｎＭ（右から左）の範囲の濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５４１】
図１３０は、Ｖａｃｏ５０３（Ｖ５０３）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０９１２５、セット２０化合物ＳＷ２０９２７９、ならびにセット２３化合物ＳＷ２０９４１５およびＳＷ２０９４１８の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは２．４ｎＭ〜２５００ｎＭ（右から左）の範囲の濃度の化合物で処理した結果を示す。
【０５４２】
図１３１は、ＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３の範囲の個別化合物名称を有するセット２４と命名された、ＳＷ０３３２９１に構造的に関連する一連の７種の化合物の化学構造を示す。それぞれの化合物に対し、分子量、ｔＰＳＡ、およびＣＬｏｇＰも示されている。また、ＳＷ２０９４１５の繰返し構造も示されている。
【０５４３】
図１３２は、インビトロアッセイによる組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性の阻害における、ＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３までの化合物番号を有するセット２４のそれぞれの化合物の活性を示す。Ｙ軸はパーセント阻害、Ｘ軸は化合物濃度（ｎＭ）のＬｏｇである。それぞれの化合物のＩＣ５０を記載する。また、ＳＷ２０９４１５の繰返し構造も示されている。
【０５４４】
図１３３は、Ｖａｃｏ９Ｍ（Ｖ９Ｍ）結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３の化合物番号を有するセット２４化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎｍ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの化合で処理した結果を示す。
【０５４５】
図１３４は、ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株（この細胞株中には、１５−ＰＧＤＨ−ルシフェラーゼ融合タンパク質をコードするインフレームの融合遺伝子を生成するために、ウミシイタケルシフェラーゼカセットが内在性１５−ＰＧＤＨ遺伝子の最終コードエキソンへと標的化されている）から構築されたレポーター細胞株のルシフェラーゼ活性の誘導における、ＳＷ２０９４２７〜ＳＷ２０９５１３の化合物番号を有するセット２４化合物の活性を示す。このアッセイでのＳＷ０３３２９１の活性も示される。グラフには、レポーター細胞をＤＭＳＯまたは１９．５ｎｍ、３９．０６３５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３１２．５ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、および２５００ｎＭの化合物で処理した結果を示す。
【０５４６】
図１３５は、組換え型１５−ＰＧＤＨの酵素活性の阻害（Ｙ軸）対ラセミＳＷ２０９４１５（上段のグラフ）、またはＳＷ２０９４１５の（−）異性体（下段左のグラフ）、またはＳＷ２０９４１５の異性体（下段右のグラフ）の濃度（ｎＭ）のｌｏｇの、用量反応曲線を示す。ラセミＳＷ２０９４１５のＩＣ５０は２．６ｎＭである。（＋）ＳＷ２０９４１５のＩＣ５０は１．３ｎＭである。（−）ＳＷ２０９４１５のＩＣ５０は１６４ｎＭである。
【０５４７】
図１３６は、ＳＷ２０９４１５の鏡像異性体が、セミ分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＨＰＬＣカラム、移動相として２．５ｍＬ／分のメタノールを使って、クロマトグラフ上で分離できることを示す。
【０５４８】
図１３７は、Ａ５４９細胞の細胞培養培地中に分泌されるＰＧＥ２の誘導を示すグラフである。Ａ５４９細胞は、ＤＭＳＯ単独；ＩＬ１−β単独；ＩＬ１−β＋ラセミＳＷ２０９４１５（ＳＷ２０９４１５と標識）；ＩＬ１−β＋（−）ＳＷ２０９４１５（ＳＷ２０９４１５（−）と標識）；ＩＬ１−β＋（＋）ＳＷ２０９４１５（ＳＷ２０９４１５（＋）と標識）；またはＩＬ１−β＋ＳＷ０３３２９１（ＳＷ０３３２９１と標識）で処理される。それぞれの１５−ＰＧＤＨ阻害剤薬物は、４ｎＭ、２０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、および２５００ｎＭの濃度で試験された。
【０５４９】
図１３８（Ａ−Ｄ）は、１０ｍｇ／ｋｇでのＳＷ２０９４１５のＩＰ注射後の経時的な、４種の異なるマウス組織（結腸、骨髄、肝臓、肺）におけるＰＧＥ２の誘導（ｐｇのＰＧＥ２／ｍｇ組織タンパク質）を示すグラフである。青色のバーは０時間でのベースラインを表し、赤色のバーはＳＷ２０９４１５注射後の１〜１２時間の経時変化を示す。
【０５５０】
図１３９は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスが致死量照射（ＩＲ）され、１２時間後にドナーＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウス由来のＣＦＳＥ色素標識骨髄細胞の移植を受け、その後、レシピエントマウスの骨髄中にホーミングし生存する移植された細胞の数が移植後１６時間でＦＡＣＳにより測定される実験の模式図を示す。異なる群の実験で、マウスは、ビークルにより、ＳＷ０３３２９１の１０ｍｇ／ｋｇをＩＰにより、またはＳＷ２０９４１５（ラセミ体）の１０ｍｇ／ｋｇをＩＰにより処理される。薬物は、放射線照射後、移植後、および移植８時間後に再度投与される。
【０５５１】
図１４０は、図１３９に記載の模式図にしたがって処理されたレシピエントマウスの骨髄にホーミングしたＣＦＳＥ色素標識ドナー骨髄細胞のパーセントを示すグラフである。移植時、およびその後でのＳＷ０３３２９１（２９１と標識）またはＳＷ２０９４１５（４１５と標識）でのマウスの処理により、レシピエントマウス骨髄中にホーミングしたドナー細胞の数がほぼ２．５倍増加する。
【０５５２】
図１４１は、マウス組織中のＰＧＥ２の増加における（＋）ＳＷ２０９４１５の活性を示す。示されているのは、４匹のマウスの組織：肺、肝臓、結腸および骨髄由来のＰＧＥ２（ｎｇのＰＧＥ２／組織タンパク質のｍｇ）のＥｌｉｓａによる測定である。マウスは、ビークル対照（青色バー）、または（＋）０．５ｍｇ／ｋｇ（黄色バー）、１．５ｍｇ／ｋｇ（緑色バー）、もしくは５ｍｇ／ｋｇ（オレンジ色バー）でのＳＷ２０９４１５でＩＰ注射された。組織は、薬物注射後、２時間（２ｈ）または３時間（３ｈ）の時点でＰＧＥ２アッセイ用として採取された。（＋）ＳＷ２０９４１５は試験した４種の組織全てでＰＧＥ２の誘導を示し、２時間で活性が認められ、３時間でピークがみられ、（＋）ＳＷ２０９４１５は、ビークル対照の約２倍のピークＰＧＥ２レベルを誘導した。
【０５５３】
本発明はその好適な実施形態に言及しながら具体的に示され記載されてきたが、請求項に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態や詳細を様々に変更し得ることを当業者は理解するであろう。上記明細書において引用される全ての特許、刊行物および参考文献は、本明細書で、その全体が参照により組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１Ａ】
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【図８１Ｂ】
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【図８１Ｃ】
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【図８１Ｄ】
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【図８１Ｅ】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５Ａ】
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【図８５Ｂ】
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【図８５Ｃ】
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【図８５Ｄ】
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【図８５Ｅ】
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【図８５Ｆ】
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【図８５Ｇ】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
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【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
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【図１３１】
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【図１３２】
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【図１３３】
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【図１３４】
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【図１３５】
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【図１３６】
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【図１３７】
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【図１３８】
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【図１３９】
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【図１４０】
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【図１４１】
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