(57)【要約】      （修正有）【課題】セリチニブを調製するための中間体の製造法の提供。【解決手段】（Ａ）と（Ｂ）を溶媒中で少なくとも１種の触媒下で反応させるステップを含む（Ｃ２−１）を調製する方法。2019196359.tif 000065[Ｐ：保護基；ＴおよびＸ１は独立してＣｌ等]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｃ２−１）
【化１】
2019196359.tif 000045
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物。
【請求項２】
前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボ
ニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フ
ェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチルおよびベンジルからなる群から選択される
、請求項１に記載の式（Ｃ２−１）の化合物。
【請求項３】
式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ａ）
【化２】
2019196359.tif 000046
の化合物を、式（Ｂ）の化合物
【化３】
2019196359.tif 000047
と溶媒中で、少なくとも１種の触媒、および場合によって共触媒または添加剤の存在下で
反応させるステップを含み、式中、
Ｐは保護基であり、
ＴおよびＸ１は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｚ
ｎ、Ｚｒ、Ｂ、Ｓｎ、Ｓｉ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｚｎアルキル、Ｂ（ＯＨ）２
、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ
）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−、Ｂ（ＭＩＤＡ）からなる群から選択される、方法。
【請求項４】
ＴがＢｒであり、Ｘ１がＺｎＩである、請求項３に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調
製する方法。
【請求項５】
前記触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐ
ｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ２、ＰｄＢｒ２（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ（クロチル）（ＰｔＢｕ３）、Ｐｄ（Ｐｔ
Ｂｕ３）２、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２、ＰｄＣｌ（アリル）（Ａｍｐｈｏｓ）、Ｐ
ｄＢｒ２（Ｂｉｎａｐ）、ＰｄＣｌ２（ＤＣＰＰ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、Ｐｄ
Ｃｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、クロロ（２−ジシクロヘキシル
ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２
−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホス
フィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−
アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシル
ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチ
ルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，
６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニ
ル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ
イソプロポキシ−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウ
ム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ
−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム
（ＩＩ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ
２、Ｎｉ（ｃｏｄ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（ｃｏｄ）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（シンナミル）
、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、ＮｉＣｌ２
（ＰＣｙ３）２、およびＮｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、またはそれらの混合物から選択される
、請求項３または４に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
前記触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である、請求項３または４に記載の式（Ｃ２−１
）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（
ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−
ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢
酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン、トリエチル
アミン、炭酸ジメチル、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノ
ール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合物
から選択される、請求項３から６のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製
する方法。
【請求項８】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３から６のいずれか一項に記載の式（Ｃ
２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
前記共触媒または添加剤が、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＣｕＩ、ＬｉＣｌ、ＰＰｈ３、
Ｐ（ｏＴｏｌ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）Ｐｈ２、Ｐ（ｐＴｏｌ）３、ＰｔＢｕ３、ＰｔＢｕ３
＊ＨＢＦ４、ＰＣｙ３、ＰＣｙ３＊ＨＢＦ４、Ｐ（ＯｉＰｒ）３、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ｄ
ｐｐｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｃｐｐ、ｄｐｐｂ、Ｐ（フリル）３、ＣＰｈｏｓ、ＳＰ
ｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびキサン
トホスからなる群から選択される、請求項３から８のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１
）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
前記共触媒または添加剤がＣｕＩである、請求項３から８のいずれか一項に記載の式（
Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボ
ニルおよびメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項３から１０のいず
れか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１２】
前記保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項３から１０
のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ｃ２−３）
【化４】
2019196359.tif 000048
の化合物を、
【化５】
2019196359.tif 000049
（ピリジニウム−Ｐ）と溶媒中で反応させて、化合物（Ｃ２−２）
【化６】
2019196359.tif 000050
を生成させるステップと、
前記化合物（Ｃ２−２）を変換して、前記式（Ｃ２−１）
【化７】
2019196359.tif 000051
の化合物を形成するステップと
を含み、式中、
Ｐは保護基であり、
Ｚは、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｍｇ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩまたはＺｎ（ア
ルキル）から選択される、方法。
【請求項１４】
前記化合物（Ｃ２−２）が、前記式（Ｃ２−１）の化合物から還元およびニトロ化によ
って形成される、請求項１３に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１５】
前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカル
ボニル、メチルオキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１３
または１４に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１６】
式（Ｃ２）
【化８】
2019196359.tif 000052
の化合物またはその塩を調製する方法であって、請求項３から１５のいずれか一項に記載
の方法と、前記式（Ｃ２−１）の化合物の還元および脱保護のステップとを含む方法。
【請求項１７】
（Ｃ２−１）が、触媒および水素の存在下で（Ｃ２）に還元される、請求項１６に記載
の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項１８】
前記触媒が、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣ
Ｏ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ
）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ
）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＴｉＣｌ３からなる群から選択される、請求項１７に記
載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項１９】
前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項１７に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調
製する方法。
【請求項２０】
前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカル
ボニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
フェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチルおよびベンジルからなる群から選択され
る、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製
する方法。
【請求項２１】
前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはメチルオキシカ
ルボニルである、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物または
その塩を調製する方法。
【請求項２２】
ＺがＭｇＣｌまたはＭｇＢｒである、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の式（
Ｃ２−１）の化合物を調製する方法または請求項１６から２１のいずれか一項に記載の式
（Ｃ２）の化合物もしくはその塩を調製する方法。
【請求項２３】
式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（Ｃ）
【化９】
2019196359.tif 000053
の化合物を溶媒中で、少なくとも１種の触媒および水素の存在下で還元するステップを含
む方法。
【請求項２４】
前記還元が一段階還元である、請求項２３に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を
調製する方法。
【請求項２５】
前記触媒が、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣ
Ｏ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ
）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、
Ｐｄ／Ａｌ、Ｐｔ／Ａｌ、Ｐｔ／ＳｉＡｌ、Ｐｄ／ＺｒＯ２、またはそれらの混合物から
なる群から選択される、請求項２３または２４に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩
を調製する方法。
【請求項２６】
反応が、酢酸中でＰｄ／Ａｌおよび水素の存在下で６０℃および圧力８０バールで行わ
れる、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調
製する方法。
【請求項２７】
反応が、Ｐｔ／Ｃおよび水素の存在下で１０〜５０℃および圧力１〜１０バールで、場
合によって酢酸中にて行われる、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）
の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項２８】
式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製するワンポット方法であって、溶媒中で式ＡＡ
【化１０】
2019196359.tif 000054
の化合物を、式Ｄ
【化１１】
2019196359.tif 000055
の化合物と、Ｘ３Ｂ（Ｘ２）２、少なくとも１種の触媒、塩基、および場合によってリガ
ンドの存在下で、式（Ｅ）
【化１２】
2019196359.tif 000056
の化合物を単離することなく反応させるステップを含み、式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｘ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｂ（Ｘ２）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ
、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２から選択され、Ｘ３はＨまたはＢ（Ｘ２
）２である、方法。
【請求項２９】
ＹがＣｌまたはＢｒであり、Ｂ（Ｘ２）２がＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＣ（ＣＨ３）２
Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）であり、Ｘ３がＢ（Ｘ２）２である、請求項２８に記載の式（Ｃ）の
化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３０】
式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＡＡ）の化合物を、式（
Ｅ）の化合物と、溶媒中で触媒および塩基の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、Ｂ（Ｘ２
）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓ
ｉａ）２、Ｂ（ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−およびＢ（ＭＩＤＡ）から選択される
、方法。
【請求項３１】
ＹがＣｌであり、Ｘ２がＯＨである、請求項３０に記載の式（Ｃ）の化合物またはその
塩を調製する方法。
【請求項３２】
前記溶媒が２−ブタノールまたは水である、請求項３０または３１に記載の式（Ｃ）の
化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３３】
前記触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である、請求項３０から３２のいずれか一項に記
載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３４】
前記塩基がＫ２ＣＯ３である、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の
化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３５】
式（Ｃ３−１）
【化１３】
2019196359.tif 000057
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキ
ルチオ、アリールチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
の化合物。
【請求項３６】
式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ｆ）
【化１４】
2019196359.tif 000058
の化合物またはその塩を、式（Ｇ）
【化１５】
2019196359.tif 000059
の化合物と、塩基の存在下で、場合によって溶媒中で反応させるステップを含み、式中、
Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スル
フィニルおよびスルホニルからなる群から選択される、方法。
【請求項３７】
前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、
トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＤＢＵまたはＮａＨから選
択される、請求項３６に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
【請求項３８】
前記塩基がＤＢＵまたはＤＩＰＥＡである、請求項３６に記載の式（Ｃ３−１）の化合
物を調製する方法。
【請求項３９】
前記溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、
１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢
酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
およびトルエン、またはそれらの混合物から選択される、請求項３６から３８のいずれか
一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
【請求項４０】
前記溶媒が、トルエンもしくは１−ブタノールまたはそれらの混合物である、請求項３
６から３９のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
【請求項４１】
式（Ｃ３）の化合物を調製する方法であって、請求項３６から４０のいずれか一項に記
載の方法と、得られた（Ｃ３−１）を溶媒中で酸化するステップとを含み、
【化１６】
2019196359.tif 000060
式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ
、スルフィニルおよびスルホニルから選択される、方法。
【請求項４２】
前記溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（Ｄ
ＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピ
ロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン
、トリエチルアミン、酢酸、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれら
の混合物から選択される、請求項４１に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４３】
酸化剤が、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＮａＩＯ４、ＮａＣｌＯ、ＫＨＳＯ５（オキソン）
、ＮａＢＯ３、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、Ｈ２Ｏ２、Ｎａ２ＷＯ４、Ｏ２、Ｏ３、過ルテニウム酸
テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、３，３−ジメチルジオキシラン、３−クロロ
過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）およびｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、また
はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４１または４２に記載の式（Ｃ３）
の化合物を調製する方法。
【請求項４４】
酢酸エチル中で、ＣＨ３ＣＯ３ＨのＣＨ３ＣＯ２Ｈ溶液の存在下で、場合によって２０
℃と４０℃の間の温度で実施される、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の式（Ｃ
３）の化合物を調製する方法。
【請求項４５】
メタノール中でＨ２Ｏ２およびＮａ２ＷＯ４の存在下で実施される、請求項４１から４
４のいずれか一項に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４６】
２０℃と７０℃の間の温度で実施される、請求項４５に記載の式（Ｃ３）の化合物を調
製する方法。
【請求項４７】
式（Ｃ３）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｈ）
【化１７】
2019196359.tif 000061
の化合物を、式（Ｉ）
【化１８】
2019196359.tif 000062
の化合物を反応させて、中間体を形成するステップと、
（ｉｉ）前記中間体を還元するステップと、
（ｉｉｉ）還元された前記中間体を、式（Ｇ）
【化１９】
2019196359.tif 000063
の化合物と塩基の存在下で反応させるステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスル
ホニルからなる群から選択され、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、０．５Ｚｎ、０．５Ｃａから選
択される、ステップと
を含む方法。
【請求項４８】
ＭがＮａである、請求項４８に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４９】
ＸがＣｌである、請求項３５に記載の化合物または請求項３６から４８のいずれか一項
に記載の方法。
【請求項５０】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
ｉ．請求項３から１５、または２２のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調
製するステップと、
ｉｉ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
ｉｉｉ．化合物（Ｃ３）を用意するステップと、
ｉｖ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブ
またはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項５１】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａ）請求項１６から２７のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調
製するステップと、
（ｂ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ｃ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチ
ニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項５２】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（Ｉ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を用意するステップと、
（ＩＩ）請求項３６から４０、または４９のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合
物を調製するステップと、
（ＩＩＩ）前記式（Ｃ３−１）の化合物から式（Ｃ３）の化合物を調製するステップと、
（ＩＶ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と反応させて、
セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項５３】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａａ）請求項２８から３４のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の化合物を調製するステッ
プと、
（ｂｂ）前記式（Ｃ）の化合物から式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップ
と、
（ｃｃ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ｄｄ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と反応させて、
セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項５４】
前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を、前記式（Ｃ３）の化合物と、溶媒中で、場合
によって塩基の存在下で反応させ、前記溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリ
ル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、水
、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２
−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン、またはそれらの混合物から選択さ
れ、場合による前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、
ＫＨＣＯ３、トリメチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｎａ３ＰＯ４およびＫ３ＰＯ４か
ら選択される、請求項５０から５３のいずれか一項に記載のセリチニブまたはその塩を調
製する方法。
【請求項５５】
前記溶媒がイソプロパノールである、請求項５４に記載のセリチニブまたはその塩を調
製する方法。
【請求項５６】
前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と前記塩基の非存在下
で反応させる、請求項５４または５５に記載のセリチニブまたはその塩を調製する方法。
【請求項５７】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項５０から５６のいずれか一項に記載の方法
と、得られたセリチニブと薬学的に許容される添加物を混合するステップとを含む方法。
【請求項５８】
セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−１）の化合物の使用。
【請求項５９】
セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ３−１）の化合物の使用。
【請求項６０】
セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−２）の化合物の使用。
【請求項６１】
式（Ｃ２−２）
【化２０】
2019196359.tif 000064
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の分野
本開示は有機合成の分野に属し、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチ
ル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニ
ル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（セリチニブ）および／またはその中
間体を合成する方法、セリチニブまたは中間体から医薬品および医薬組成物をさらに調製
する方法、セリチニブおよび中間体自体を調製するための中間体の使用を対象とする。
【０００２】
開示の背景
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体型チロシンキナーゼが属するインスリン
受容体スーパーファミリーの一員である。ＡＬＫが関わる染色体再配列は、造血器腫瘍お
よび非造血器腫瘍における発がんなど様々なヒト悪性疾患において検出され、細胞の調節
経路において障害をもたらしている。ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤を用いて、ＡＬＫ経
路を阻害または抑制すると、細胞増殖停止および悪性細胞のアポトーシスが起こる。ＡＬ
Ｋ融合タンパク質の研究によって、ＡＬＫ陽性悪性疾患の患者に対する新しい治療的処置
薬の可能性も示されてきた。
【０００３】
セリチニブは、化学式５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（
ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェ
ニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンのＡＬＫ阻害剤である。その調製方法は国際公開
第２００８／０７３６８７号パンフレットで開示されている。
【０００４】
開示の概要
化学的方法とは、通常、研究／初期開発の段階において小スケールで実施されるもので
あり、後期開発において連続的にスケールアップして、最終的にフルサイズの生産規模に
到達する。方法をスケールアップすることによって、方法の安全性と関係する事項がます
ます重要になってくる。適切にスケールアップできなければ、予想外の発熱反応（暴走反
応）などのプロセス制御不能および事故、大量の有害性および／もしくは毒性化学物質を
取り扱う間の健康被害、または環境に対する有害性をもたらす恐れがある。
【０００５】
驚くべきことに、セリチニブ（５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル
−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル
）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン）およびその中間体を合成する方法は、
費用効率の高い、より安全な方法を用いて準備できることが明らかになった。したがって
、本開示は、有害性の少ない化学物質および／または反応条件を使用し、発生する廃棄物
が減少し、かつスケールアップして取り扱うことが簡単になる再現性のある方法、すなわ
ちより効率的であり、よりよい品質の化合物を生成する方法をもたらす、セリチニブおよ
びその中間体の新規合成法を対象とする。
【０００６】
本開示の第１の態様は、式（Ｃ２−１）の化合物
【０００７】
【化１】
2019196359.tif 000002
［式中、Ｐは保護基である］
である。
【０００８】
本開示の別の態様は、式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ａ）
【０００９】
【化２】
2019196359.tif 000003
の化合物と、式（Ｂ）
【００１０】
【化３】
2019196359.tif 000004
の化合物を溶媒中で、少なくとも１種の触媒、および場合によって共触媒または添加剤の
存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｐは保護基であり、
ＴおよびＸ１は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖ、ＭｇＣｌ、Ｍｇ
Ｂｒ、ＭｇＩ、Ｓｎ（アルキル）３、Ｓｉ（アルキル）３、Ｓｉ（Ｏアルキル）３、Ｚｎ
Ｃｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｚｎ（アルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（
ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−
、Ｂ（ＭＩＤＡ）からなる群から選択することができる、方法を提供する。
【００１１】
本開示の別の態様は、式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ｃ２−３
）
【００１２】
【化４】
2019196359.tif 000005
の化合物を、
【００１３】
【化５】
2019196359.tif 000006
（ピリジニウム−Ｐ）と溶媒中で反応させて、化合物（Ｃ２−２）
【００１４】
【化６】
2019196359.tif 000007
を生成させるステップと、
化合物（Ｃ２−２）を変換して、式（Ｃ２−１）
【００１５】
【化７】
2019196359.tif 000008
の化合物を形成するステップと
を含み、式中、
Ｐは保護基であり、
ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｚｎ（アルキル）から
選択される、
方法に関する。化合物（Ｃ２−２）は、還元およびニトロ化によって式（Ｃ２−１）の化
合物が得られるように変換される、方法である。
【００１６】
本開示の別の態様は、式（Ｃ２）
【００１７】
【化８】
2019196359.tif 000009
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（Ｃ２−１）の化合物の還元および脱
保護のステップを含む方法に関する。
【００１８】
本開示のもう１つの態様は、式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法であって
、式（Ｃ）
【００１９】
【化９】
2019196359.tif 000010
の化合物を溶媒中で、少なくとも１種の触媒および水素の存在下で還元するステップ
を含む方法に関する。
【００２０】
本開示の別の態様は、式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製するワンポット方法であっ
て、溶媒中で式（ＡＡ）
【００２１】
【化１０】
2019196359.tif 000011
の化合物を、式Ｄ
【００２２】
【化１１】
2019196359.tif 000012
の化合物と、Ｘ３Ｂ（Ｘ２）２、少なくとも１種の触媒、塩基、および場合によってリガ
ンドの存在下で、式（Ｅ）
【００２３】
【化１２】
2019196359.tif 000013
の化合物を単離することなく反応させるステップを含み、式中、
Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｘ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｂ（Ｘ２）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ
、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−およびＢ（ＭＩＤＡ）から選
択され、
Ｘ３はＨ、Ｂ（Ｘ２）２である、方法に関する。
【００２４】
本開示の別の態様は、式（Ｃ３−１）
【００２５】
【化１３】
2019196359.tif 000014
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキ
ルチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
の化合物を提供する。
【００２６】
本開示の別の態様は、式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ｆ）
【００２７】
【化１４】
2019196359.tif 000015
の化合物またはその塩を、式（Ｇ）
【００２８】
【化１５】
2019196359.tif 000016
の化合物と、塩基の存在下で、場合によって溶媒中で反応させるステップを含み、式中、
Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、
アリールチオ、スルフィニル、スルホニルから選択される、方法を提供する。
【００２９】
本開示の別の態様は、式（Ｃ３）の化合物を調製する方法であって、
【００３０】
【化１６】
2019196359.tif 000017
（Ｃ３−１）を、溶媒中で酸化するプロセスを含み、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニルか
ら選択される、
方法に関する。
【００３１】
本開示の別の態様は、式（Ｃ３）の化合物を調製する方法であって、（ｉ）式（Ｈ）
【００３２】
【化１７】
2019196359.tif 000018
の化合物を、式（Ｉ）
【００３３】
【化１８】
2019196359.tif 000019
の化合物と反応させて、中間体を得るステップであって、式中、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、
０．５Ｚｎ、０．５Ｃａから選択される、ステップと、
（ｉｉ）中間体を還元するステップと、
（ｉｉｉ）還元された中間体を、式（Ｇ）
【００３４】
【化１９】
2019196359.tif 000020
の化合物と塩基の存在下で反応させるステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニ
ルからなる群から選択される、ステップと
を含む方法を提供する。
【００３５】
本開示の別の態様は、セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
ｉ．式（Ｃ２−１）の化合物を調製するステップと、
ｉｉ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
ｉｉｉ．化合物（Ｃ３）を用意するステップと、
ｉｖ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブ
またはその塩を得るステップと
を含む方法に関する。
【００３６】
本開示の別の態様は、セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
（ｂ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ｃ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブ
またはその塩を得るステップと
を含む方法に関する。
【００３７】
本開示の別の態様は、セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａａ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
（ｂｂ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ｃｃ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニ
ブまたはその塩を得るステップと
を含む方法を提供する。
【００３８】
本開示の別の態様は、セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（Ｉ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を用意するステップと、
（ＩＩ）式（Ｃ３−１）の化合物を調製するステップと、
（ＩＩＩ）式（Ｃ３−１）の化合物から式（Ｃ３）の化合物を調製するステップと、
（ＩＶ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニ
ブまたはその塩を得るステップと
を含む方法を提供する。
【００３９】
本開示の別の態様は、セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−１）の化合
物の使用を提供する。
【００４０】
本開示の別の態様は、セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ３−１）の化合
物の使用を提供する。
【００４１】
本開示の別の態様は、式（Ｃ２−２）
【００４２】
【化２０】
2019196359.tif 000021
［式中、
Ｐは保護基である］
の化合物である。
【００４３】
本開示の別の態様は、セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−２）の化合
物の使用である。
【００４４】
開示の詳細な記述
反応をフルサイズの生産プラントにまでスケールアップするために、反応物および溶媒
を増量すると、プロセス制御不能、予想外の発熱反応、事故ならびに大量の有害性および
／または毒性化学物質を取り扱う間の安全性の問題などいくつかの危険を引き起こす恐れ
があることが認められた。
【００４５】
驚くべきことに、セリチニブ（５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル
−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル
）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン）および中間体を合成する方法を改変す
ることによって、スケールアップしても安全に取り扱うことができ、収率に再現性があり
、有害性／毒性化学物質が少なくなるスケールアップ可能な方法が得られ、生成される廃
棄物が少なくなることが明らかになった。さらに、この方法によって、より効率的により
よい品質の化合物がより低い費用で生成される。本方法の概要をスキーム１に示す。下記
を参照されたい。
【００４６】
【化２１】
2019196359.tif 000022
【００４７】
１．１  式（Ｃ２−１）の化合物
本開示の第１の態様は、中間化合物である式（Ｃ２−１）
【００４８】
【化２２】
2019196359.tif 000023
の化合物に関し、式中、Ｐは保護基であり、またはこの場合、窒素保護基である。式（Ｃ
２−１）の化合物を、セリチニブを調製するのに使用することができる。
【００４９】
用語「保護基」または「窒素保護基」が存在することがあり、これらは、官能基をアシ
ル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応などの望ましくない
２次反応から保護するものとする。保護基の特徴は、保護基が、典型的には加溶媒分解、
還元、光分解によって、または例えば生理的状態と類似している条件下で酵素活性によっ
ても、容易に、すなわち望ましくない２次反応なしでまたはごく限られた望ましくない２
次反応のみで除去されやすいこと、および最終生成物中に存在していないことである。専
門家は、以上および以下に記載の反応ではどの保護基が適しているかを理解している、ま
たは容易に確定することができる。好ましくは、記載された中間体１個に２種以上の保護
基が存在している場合、それらの選択は、保護基の１種を除去する必要がある場合、例え
ば異なる条件下、例えば一方のクラスは穏和な加水分解、他方のクラスはより厳しい条件
下での加水分解、一方のクラスは酸の存在下での加水分解、他方のクラスは塩基の存在下
での加水分解、または一方のクラスは（例えば、接触水素化による）還元的切断、他方の
クラスは加水分解などで切断可能である異なる２種以上の保護基を使用して、選択的に除
去することができるように行われる。好適な窒素保護基は、通常、ペプチド化学で使用さ
れ、例えばJ. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Pres
s, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protectiv
e Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007、"The Pepti
des"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and
New York 1981、および"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chem
istry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 19
74などの定評ある参考資料の関連した章に記載されている。好ましい窒素保護基は、一般
に、トリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ
）、アリール、好ましくはフェニル、または複素環基（例えば、ベンジル、クミル、ベン
ズヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１−メチル−１，１−ジメ
チルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）で一置換、二置換または三置換されたＣ１
〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アル
キル、（例えば、アセチル、アリル、ｔｅｒｔブチル）、最も好ましくはＣ１−アルキル
であり、ここでアリール環または複素環基は非置換であり、または例えばＣ１〜Ｃ７−ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１種もしくは複数、例
えば２種もしくは３種の残基で置換されている；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカル
ボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチ
ル（ＰＯＭ））；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカ
ルボニル（例えば、アセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）
、アリルオキシカルボニル）；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニ
ル（例えば、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリルまたはシ
ンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、シリル基（例えば、ト
リアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリ
ルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリルま
たはｔｅｒｔブチルジメチルシリル）を含む。
【００５０】
本開示によれば、好ましい保護基（Ｐ）は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルまたはベンジルからなる群か
ら選択することができる。
【００５１】
式（Ｃ２−１）の化合物は、スキーム２に明示されるように、式（Ａ）の化合物を、式
（Ｂ）の化合物と、溶媒中で少なくとも１種の触媒、場合によって共触媒または添加剤の
存在下で反応させるステップを含む方法で調製することができる。反応は、通常、加熱さ
れる。反応に使用される好適な溶媒は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチ
ル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、酢酸
エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニ
ソール、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ジメチル、水、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタ
ノール、またはそれらの混合物である。
【００５２】
【化２３】
2019196359.tif 000024
【００５３】
好適な保護基（Ｐ）の選択は大変であるが、好ましい保護基（Ｐ）はｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、エ
チルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホルミル
、アセチルまたはベンジルである。この方法において最も好ましい保護基はｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル
またはベンジルである。
【００５４】
反応スキーム２において、ＴおよびＸ１は独立して、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、
ＯＴｓ、ＯＰｉｖからなる群から選択することができ、またはＴは金属種Ｍとすることが
できる。Ｍは、好ましくはＭｇ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｂ、Ｓｎ、Ｓｉからなる群から選択
される金属イオンを含む金属種であり、Ｍは、より好ましくはＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、Ｚｎ
Ｉ、Ｚｎ（アルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−
ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−またはＢ（ＭＩＤＡ）
である。一般に、ＴおよびＸ１は独立して、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｏ
Ｐｉｖ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｓｎ（アルキル）３、Ｓｉ（アルキル）３、Ｓｉ
（Ｏアルキル）３、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｚｎ（アルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ
（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、
Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−、Ｂ（ＭＩＤＡ）とすることができる。
【００５５】
本明細書では「アルキル」という用語は、直鎖の、または（１回、または所望で可能な
場合には複数回）分岐した炭素鎖である基または基の一部分を指す。それはＣ１〜Ｃ８−
アルキルとすることができる。「Ｃ１〜Ｃ８−」という用語は、最大で８個を含め８個ま
での炭素原子を含む部分を定義し、前記部分は（１回または複数回）分岐または直鎖であ
り、末端または非末端の炭素を介して結合している。Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、例えばｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
あり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５６】
スキーム２に概要を記した反応を行うのに使用される触媒は、当業者であれば一般的教
科書に基づいて選択する任意の触媒である。触媒は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［
Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＢｒ２（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ
Ｃｌ（クロチル）（ＰｔＢｕ３）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）
２、ＰｄＣｌ（アリル）（Ａｍｐｈｏｓ）、ＰｄＢｒ２（Ｂｉｎａｐ）、ＰｄＣｌ２（Ｄ
ＣＰＰ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰ
ＳＩ−ＩＰｒ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ
プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム
（ＩＩ）（第１世代ＸＰｈｏｓプレ触媒としても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘ
キシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２
−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（第２世代ＸＰｈｏｓ
プレ触媒としても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’
−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウ
ム（ＩＩ）（第１世代ＳＰｈｏｓプレ触媒としても公知である）、クロロ（２−ジシクロ
ヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−
アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒と
しても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプ
ロポキシ−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（Ｉ
Ｉ）（第１世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒としても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘキ
シルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’
−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（第２世代ＲｕＰｈｏｓプレ触
媒としても公知である）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ｃｏｄ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（ｃｏｄ）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）
（シンナミル）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ
２、ＮｉＣｌ２（ＰＣｙ３）２、Ｎｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、またはそれらの混合物からな
る群から選択することができる。
【００５７】
共触媒または添加剤は、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＣｕＩ、ＬｉＣｌ、ＰＰｈ３、Ｐ（
ｏＴｏｌ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）Ｐｈ２、Ｐ（ｐＴｏｌ）３、ＰｔＢｕ３、ＰｔＢｕ３＊Ｈ
ＢＦ４、ＰＣｙ３、ＰＣｙ３＊ＨＢＦ４、Ｐ（ＯｉＰｒ）３、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ｄｐｐ
ｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｃｐｐ、ｄｐｐｂ、Ｐ（フリル）３、ＣＰｈｏｓ、ＳＰｈｏ
ｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびキサントホ
スからなる群から選択することができる。
【００５８】
触媒は、一般に１０．０ｍｏｌ％までの量で存在することができる。典型的には、触媒
は５．０ｍｏｌ％未満の量で存在していてもよい。触媒はさらに、式（Ａ）の出発化合物
に対して約０．００５ｍｏｌ％〜約５．０ｍｏｌ％、約０．０１ｍｏｌ％〜約１．０ｍｏ
ｌ％、または約０．０５ｍｏｌ％〜約０．５ｍｏｌ％の範囲で存在することができる。典
型的には、触媒は約０．１ｍｏｌ％の量で存在していてもよい。
【００５９】
スキーム２に記載の反応は、ＴがＢｒであり、Ｘ１がＺｎＩであり、Ｐがｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であるとき特にうまく行われる。反応に好ましい溶媒は
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、共触媒
または添加剤はＣｕＩである。特に、反応は２５℃を超える温度、好ましくは約５０℃で
うまく行われる。
【００６０】
本明細書では「共触媒または添加剤」という用語は、活性化エネルギーを下げることに
よって化学反応速度を高める化学物質を指す。共触媒は不均一系触媒でも均一系触媒でも
よく、添加剤は触媒の反応性を高めることができるリガンド、塩または他の何らかの化学
種とすることができる。
【００６１】
「リガンド」という用語は、遷移金属と錯体を形成することができる、アキラルまたは
キラルな任意の化合物を意味する。キラルおよびアキラルなリガンドは、例えばＣＰｈｏ
ｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ
およびキサントホスとすることができる。
【００６２】
１．２  式（Ｃ２−１）の化合物に到達する別の経路
本開示の別の態様は、式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、スキーム３に
記載されているように、式（Ｃ２−３）の化合物をピリジニウム−Ｐ置換基と溶媒中で反
応させて、化合物（Ｃ２−２）を得るステップと、化合物（Ｃ２−２）を変換させて、式
（Ｃ２−１）の化合物を得るステップとを含む方法に関する。本開示によれば、保護基（
Ｐ）は慣例の保護基とすることができ、特に本明細書に記載のもの（例えば、ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニ
ル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホ
ルミル、アセチルまたはベンジル）から選択することができる。メチルオキシカルボニル
およびＢｏｃは、スキーム３に示されている方法で使用される好ましい保護基である。メ
チルオキシカルボニルが最も好ましい。
【００６３】
【化２４】
2019196359.tif 000025
【００６４】
ピリジニウム−Ｐと式（Ｃ２−３）の化合物の反応は、ＺがＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣ
ｌ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｚｎ（アルキル）などから選択されたとき、好ましく
はＺがＭｇＣｌまたはＭｇＢｒであるとき、最も好ましくはＭｇＢｒであるとき最もうま
く行われる。
【００６５】
式（Ｃ２−２）の化合物を得るのに適した溶媒は、例えば非プロトン性の極性溶媒であ
る。例えば、反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル、ま
たはそれらの混合物中でうまく進めることができる。反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）中で特にうまく行われる。
【００６６】
スキーム３に記載されている式（Ｃ２−２）の化合物の合成は、ＺがＭｇＢｒとして選
択され、Ｐがメチルオキシカルボニルとして選択されたとき、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中、−３０℃と還流の間の温度で特にうまく行われる。Ｚが反応性のより低いＭｇま
たはＺｎ種などから選択された場合に、よい収率を得るためには、温度は室温より高い必
要があり得る。ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌであるＺなどの特に反応性の高いグリニャール置
換基の場合、温度は−３０℃と室温の間とすることができる。
【００６７】
次いで、スキーム３に記載されているように、式（Ｃ２−２）の化合物を式（Ｃ２−１
）の化合物に変換する。
【００６８】
還元は、触媒の存在下で水素または水素供与体を用いて、添加剤を加えまたは加えずに
行われる（水素移動反応）。水素供与体として、水、酸（例えば、ギ酸）、アルカリ、ア
ルコール、アミン、液体アンモニア、ギ酸アンモニウムなどを使用することができる。
【００６９】
式（Ｃ２−１）の化合物の還元を行うのに使用される触媒は、当業者であれば一般的教
科書に基づいて選択する任意の触媒である。触媒は、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／
Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、
ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ
３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆ
ｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＴｉＣｌ３からな
る群から選択することができる。反応は、Ｐｄ／Ｃを用いて特にうまく行われる。触媒は
約０．００５ｍｏｌ％〜約３０．０ｍｏｌ％の範囲で存在することができる。典型的には
、触媒は約１０．０ｍｏｌ％の量で存在していてもよい。
【００７０】
添加剤は場合によって添加することができ、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＣｕＩ、ＬｉＣ
ｌ、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）Ｐｈ２、Ｐ（ｐＴｏｌ）３、ＰｔＢｕ
３、ＰｔＢｕ３＊ＨＢＦ４、ＰＣｙ３、ＰＣｙ３＊ＨＢＦ４、Ｐ（ＯｉＰｒ）３、ＤＰＥ
−Ｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｃｐｐ、ｄｐｐｂ、Ｐ（フリル）３、Ｃ
Ｐｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏ
ｓおよびキサントホスの群から選択することができる。
【００７１】
還元は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１
−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、酢酸エチル
、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルもしくはアセトン、またはそれらの混
合物からなる群から選択される溶媒中で行われてもよい。
【００７２】
スキーム３に記載のベンゼン環のニトロ化は、当業者であれば一般的教科書に基づいて
選択する任意のニトロ化反応である。「ＮＯ２」の供給源は、ＨＮＯ３またはその塩から
選択することができる。変換に適した溶媒は、例えば、無水酢酸、硫酸またはトリフルオ
ロ酢酸から選択することができる。
【００７３】
スキーム３に記載されている還元は、１０％Ｐｄ／Ｃ、ギ酸アンモニウムを用いて、メ
タノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、室温で特にうまく行われる。ニトロ化
は、ＨＮＯ３および無水酢酸の存在下で特にうまく行われる。ニトロ基は、０℃未満の温
度、特に約−１０℃でベンゼン環に導入することができる。
【００７４】
１．３  式（Ｃ２）の化合物
式（Ｃ２）の化合物またはその塩は、スキーム４に要約された方法に従って調製するこ
とができる。この方法では、本明細書に開示される式（Ｃ２−１）の化合物を還元および
脱保護して、式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製することを必要とする。
【００７５】
【化２５】
2019196359.tif 000026
【００７６】
一実施形態において、スキーム２で記載された保護基Ｐを有する化合物（Ｃ２−１）の
還元は、触媒の存在下で水素を用いて行われる。保護基Ｐは、上記のリスト（例えば、ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシ
カルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボ
ニル、ホルミル、アセチルまたはベンジル）から選択される窒素保護基を指す。
【００７７】
式（Ｃ２−１）の化合物の還元を行うのに使用される触媒は、当業者であれば一般的教
科書から選択する任意の触媒である。触媒は、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐ
ｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ
２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（
Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓ
ｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＴｉＣｌ３からなる群か
ら選択することができる。触媒は約０．００５ｍｏｌ％〜約２０．０ｍｏｌ％の範囲で存
在することができる。典型的には、触媒は１０．０ｍｏｌ％未満の（約０．００５ｍｏｌ
％までの）量で存在することができる。
【００７８】
本明細書では「触媒」という用語は、化学反応の活性化エネルギーを下げることによっ
て化学反応速度を高める、触媒量の化学物質を指す。触媒は不均一系触媒でも均一系触媒
でもよい。
【００７９】
「不均一系触媒」という用語は、担体、必ずというわけではないが典型的には無機材料
、例えば炭素、ケイ素および／またはアルミニウム酸化物などの多孔質材料を含む基材に
担持させた触媒を指す。
【００８０】
「均一系触媒」という用語は、担体に担持させていない触媒を指す。
【００８１】
化学反応を記述するのに使用される「水素」または「水素化」という用語は、別の化合
物を水素の存在下で還元する作用を指す。水素の供給源は、気体水素（Ｈ２）、水素供与
体（水素移動反応、例えば、ギ酸またはその塩）、水素化物試薬（ＢＨ３、Ｂ２Ｈ６、Ｎ
ａＢＨ４）などから選択することができる。
【００８２】
還元はアルコール系溶液などの溶媒中で行うことができる。アルコール系溶液は、Ｃ１
〜Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ルおよびブタノール）もしくはそれらの混合物を含むことができ、またはそれらからなる
ことができる。
【００８３】
還元反応は、高い圧力、好ましくは１バールと１０バールの間、特に４バールで最もう
まく実施される。式（Ｃ２−１）の化合物またはその塩の還元は、反応混合物をエタノー
ルの存在下で１０ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃおよび水素を用いて、室温で５時間撹拌することに
よって最もうまく行われる。還元は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）また
はメチルオキシカルボニルから選択される保護基Ｐを用いて最もうまく行われる。
【００８４】
本明細書では「室温」または「周囲温度」という用語は別段の指定がない限り、２０〜
３０℃など、特に２０〜２５℃などの１５〜３０℃の温度を意味する。
【００８５】
化合物（Ｃ２−１）の還元に加えて、保護基は切除される。保護基の除去は、当技術分
野において公知である標準反応条件下で実施することができる。別段の指定がない限り、
保護基は酸もしくは塩基の非存在下で除去することができ、または慣例的に酸もしくは塩
基、好ましくは保護基の除去を引き起こすが、それと同時には化合物および中間体の化学
分解を引き起こさない酸もしくは塩基の存在下で除去することができる。保護基の除去は
、還元条件下で、例えば（Ｃ２−１）の第１のニトロ還元ステップにおいて実施すること
ができる。好ましくは、保護基は酸で除去される。保護基Ｐの除去に特に適した酸は、Ｈ
Ｆ・ピリジン、ＨＦ・トリエチルアミン、フッ化アンモニウム、ヘキサフルオロイソプロ
パノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、またはそれらの組合せである。酸はト
リフルオロ酢酸または塩酸であることが好ましい。保護基を除去することからなる反応は
、保護基の除去を促進する溶媒中で起こり得る。一例として、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノー
ルまたはアセトニトリルからなる群から選択される溶媒中で、保護基を除去することがで
きる。保護基は、反応混合物を−７８℃と７０℃の間、好ましくは０℃と７０℃の間の温
度で少なくとも８時間、好ましくは１６時間撹拌することによって除去される。ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基の脱保護反応は、トリフルオロ酢酸を用いて
、ジクロロメタン中で場合によって周囲温度で最もうまく行われる。メチルオキシカルボ
ニル保護基の脱保護反応は、塩酸を用いて、場合によって６０℃で最もうまく行われる。
【００８６】
一実施形態において、還元および保護基除去が同時に行われる。
【００８７】
１．４  式（Ｃ２）の化合物を調製する別の経路
式（Ｃ２）の化合物またはその塩は別法で調製することができる。すなわち、スキーム
５に示されているように、式（Ｃ）の化合物を溶媒中で少なくとも１種の触媒および水素
の存在下で還元する。
【００８８】
【化２６】
2019196359.tif 000027
【００８９】
式（Ｃ２）の化合物またはその塩の調製反応は、式（Ｃ）の化合物に存在する２個の官
能基を同時に還元して、式（Ｃ２）の化合物またはその塩に迅速に到達することが可能に
なることによって、ワンポット方法として実施することができる。還元ステップでは、溶
媒中で触媒および水素が存在していることを必要とする。
【００９０】
式（Ｃ）の化合物の還元を行うのに使用される触媒は、当業者であれば一般的教科書か
ら選択する任意の触媒である。触媒は、例えば、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、
Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、Ｐｔ
Ｏ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）
（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ、Ｐｔ／Ａｌ、Ｐｔ／ＳｉＡｌおよびＰｄ／
ＺｒＯ２、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００９１】
触媒は、式（Ｃ）の出発化合物に対して約０．００５ｍｏｌ％〜約５０．０％ｗ／ｗ（
乾燥）の範囲で存在することができる。典型的には、触媒は２０．０％ｗ／ｗ（乾燥）未
満の量で存在していてもよい。
【００９２】
式（Ｃ）の化合物の還元は、反応混合物を１０℃と４０℃の間、好ましくは２０℃と３
０℃の間の温度で最長１６時間、好ましくは８時間と１６時間の間撹拌することによって
行われる。反応は、１バールと１５バールの間、好ましくは２バールと６バールの間の圧
力で最もうまく実施される。
【００９３】
反応で使用される溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔブタノール、酢酸、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエー
テル、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルおよびア
セトン、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００９４】
式（Ｃ）の化合物を式（Ｃ２）の化合物またはその塩に還元する方法は、酢酸中、Ｐｄ
／Ａｌおよび水素の存在下で特にうまく行われる。反応条件は、好ましくは約６０℃およ
び圧力約８０バールに設定される。反応は、Ｐｔ／Ｃおよび水素の存在下で、場合によっ
て酢酸中でうまく行われる。この場合、温度は約１０〜約５０℃に設定されると最もよく
、圧力は約１〜約１０バールに設定されると最もよい。
【００９５】
１．５  式（Ｃ）の化合物
化合物（Ｃ）は、スキーム６に示されているように、溶媒中で式（ＡＡ）の化合物を、
式（Ｄ）の化合物と、Ｘ３Ｂ（Ｘ２）２、塩基、触媒、および場合によってリガンドの存
在下で反応させることによってワンポット方法で調製することができ、式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから、好ましくはＣｌ、
Ｂｒから選択され、
Ｘ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから、好ましくはＣｌ
、Ｂｒから選択され、
Ｂ（Ｘ２）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ
、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２から選択され、
Ｘ３はＨ、Ｂ（Ｘ２）２である。
【００９６】
【化２７】
2019196359.tif 000028
【００９７】
本開示の一実施形態は、溶媒中で触媒、Ｘ３Ｂ（Ｘ２）２、塩基、および場合によって
リガンドの存在下で、式（Ｅ）の化合物を単離することなく、式（Ｅ）の化合物をその場
形成する方法を提供する。この反応はワンポット反応とすることができる。式（ＡＡ）を
式（Ｄ）の化合物と反応させる方法は、まず、式（Ｄ）の化合物と触媒を含有する反応混
合物を４０℃と還流温度の間の温度、好ましくは１００℃で約１〜１０時間、好ましくは
３時間撹拌することによって行われる。次いで、式（ＡＡ）の化合物を添加し、反応混合
物を４０℃と還流温度の間の温度、好ましくは約１００℃で約１〜４８時間、好ましくは
約１７時間撹拌する。
【００９８】
ワンポット反応で使用される触媒は、当業者であれば一般的教科書から選択する任意の
触媒である。触媒としては、リガンドを挙げることができ、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２
Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）
２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＢｒ２（ＰｔＢｕ３）２
、ＰｄＣｌ（クロチル）（ＰｔＢｕ３）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈ
ｏｓ）２、ＰｄＣｌ（アリル）（Ａｍｐｈｏｓ）、ＰｄＢｒ２（Ｂｉｎａｐ）、ＰｄＣｌ
２（ｄｃｐｐ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、Ｐｄ−Ｐ
ＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−ト
リイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラ
ジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイ
ソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］
パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキ
シ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフ
ェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ
（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１−ビフェニ
ル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロ
ヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（
２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、Ｎｉ（
ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ｃｏｄ）２、Ｎｉ（ｄｐ
ｐｆ）（ｃｏｄ）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（シンナミル）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）２、Ｎｉ（ｄｐ
ｐｆ）Ｃｌ２、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、ＮｉＣｌ２（ＰＣｙ３）２およびＮｉ（ｄｐｐ
ｅ）Ｃｌ２からなる群から選択することができる。触媒は、１０．０ｍｏｌ％までの量で
存在することができる。典型的には、触媒は６．０ｍｏｌ％未満の量で存在していてもよ
い。
【００９９】
ワンポット反応を行うのに使用されるリガンドは、当業者であれば一般的教科書に基づ
いて選択する任意のリガンドである。リガンドは、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、Ｐ（ｏ
Ｔｏｌ）Ｐｈ２、Ｐ（ｐＴｏｌ）３、ＰｔＢｕ３、ＰｔＢｕ３＊ＨＢＦ４、ＰＣｙ３、Ｐ
Ｃｙ３＊ＨＢＦ４、Ｐ（ＯｉＰｒ）３、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐ
ｐ、ｄｃｐｐ、ｄｐｐｂ、Ｐ（フリル）３、ＣＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、Ｘ
Ｐｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびキサントホスからなる群から選択
することができる。リガンドは約０．００５ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％の範囲で存在する
ことができる。典型的には、リガンドは１０ｍｏｌ％未満の量で存在していてもよい。
【０１００】
反応は、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２
−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸
イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリ
ジン、トリエチルアミン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパ
ノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合
物から選択される溶媒中で行うことができる。
【０１０１】
反応を行うのに使用される塩基は、当業者であれば一般的教科書に基づいて選択する任
意の塩基である。塩基は、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｔｌ２ＣＯ
３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｌ
ｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、ＮａＯ
Ｅｔ、ＫＯＥｔ、ＴｌＯＥｔ、ＮａＯＰｈ、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯ
ｔＢｕ、ＫＦまたはＣｓＦとすることができる。
【０１０２】
ボロニル基またはＸ３Ｂ（Ｘ２）２の置換基はホウ素と一緒になって式−Ｂ（Ｘ２）２
の基を形成することができ、式中、２個のＸ２置換基は同じであるか異なり、ハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシとすることができ、または２個のＸ２置換基は一緒
になってジオールの残基を形成する。好ましくは、式−Ｂ（Ｘ２）２のそのボロニル基は
式−Ｂ（ＯＲ’）ＯＲ”の基であってもよく、式中、Ｒ’およびＲ”は互いに関わりなく
、同一であるか異なり、それぞれ、水素またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルとすることができ
、またＲ’およびＲ”が環状に架橋していてもよく、例えば、結合したＲおよびＲ’は、
ホウ素および酸素原子と一緒になって５員または６員環を形成するアルキレンである。反
応を行うのに使用されるホウ素誘導体は、当業者であれば一般的教科書に基づいて選択す
る任意の有機ホウ素誘導体である。有機ホウ素は、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン
、テトラヒドロキシジボロン、ピナコールボランおよびネオペンチルグリコールボランか
らなる群から選択することができる。
【０１０３】
式（Ｄ）の化合物と有機ホウ素の反応によって、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３
）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）からなる群から選択される−Ｂ（Ｘ２）２基を有する式（Ｅ）の
化合物が生成する。
【０１０４】
式（Ｄ）の化合物を反応させることによって、式（Ｅ）の化合物をその場生成する方法
は、１，４−ジオキサン中、ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｘ−Ｐｈｏｓ、クロロ（２−
ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェ
ニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）およびＫＯ
Ａｃの存在下で特にうまく行われる。温度は１００℃に設定することができる。次いで、
その場生成された式（Ｅ）の化合物を式（ＡＡ）の化合物と溶媒中で塩基の存在下で反応
させる。反応は４０℃と還流の間の温度、好ましくは１００℃で最もうまく実施される。
水およびＫ２ＣＯ３を反応混合物に添加して、新たに形成された化合物（Ｅ）と式（ＡＡ
）の化合物のカップリング反応を開始する。反応は引き続き１００℃で実行することがで
きる。
【０１０５】
「ワンポット方法」という用語は、関連するステップが各ステップの生成物を単離する
ことなく連続して行われることを指す。その上、この方法は、反応混合物の他のいずれか
の成分の除去または交換を省くことによってさらに単純化される。潜在的な毒性または有
害性の中間体を単離する必要が取り除かれることによって、職業上の安全性も高まる。ワ
ンポット方法の使用は単純で費用効果の高い有機合成方法であるが、不純物のレベルを最
小限に抑えて、妥当な収率をもたらすことができる場合にのみ商業的に価値がある。この
場合、記載されているワンポット方法によって、よい結果が得られ、未反応の中間体およ
び副生物も許容されるレベルである。
【０１０６】
代替として、式（Ｃ）の化合物またはその塩は、式（ＡＡ）の化合物と単離された式（
Ｅ）の化合物の鈴木カップリングによって調製することもできる。反応は溶媒中で触媒お
よび塩基の存在下で行うことができる。式（ＡＡ）および（Ｅ）においてそれぞれ、Ｙは
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓを表し、Ｂ（Ｘ２）２はＢ（Ｏ
Ｈ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（
ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−およびＢ（ＭＩＤＡ）を表す。特定の実施形態におい
て、ＹはＣｌであり、Ｘ２はＯＨである。使用される溶媒は、例えば水、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、
トルエン、ジオキサン、またはそれらの混合物とすることができる。好ましくは、溶媒は
２−ブタノールおよび水である。上記と同じ触媒および塩基を選択することができる。一
実施形態において、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である。好ましい塩基はＫ２ＣＯ３
である。
【０１０７】
一実施形態において、式（ＡＡ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物と、２−ブタノールま
たは水中で触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および塩基としてＫ２ＣＯ３の存在下で
反応させ、式中、ＹはＣｌであり、Ｘ２はＯＨである。
【０１０８】
１．６  式（Ｃ３−１）の化合物
セリチニブの調製において別の有用な中間体は、式（Ｃ３−１）
【０１０９】
【化２８】
2019196359.tif 000029
の化合物であり、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ（好ましく
はＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｔＢｕ）、アリールオキシ（好ましくはＯＰｈ）、アルキルチオ（
好ましくはＳＭｅ、ＳＥｔ）、アリールチオ（ＳＣＨ２Ｐｈ）、スルフィニル（好ましく
はＳＯＭｅ、ＳＯＥｔ、ＳＯＣＨ２Ｐｈ）、スルホニル（好ましくはＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２
Ｅｔ、ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）から選択される。ＸはＣｌであることが最も好ましい。
【０１１０】
基または基の一部分である「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−を指し（ここで
、アルキルという用語は本明細書に定義する通りである）、例えばＣ１〜Ｃ２０−アルコ
キシ（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル）、好ましくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ（−Ｏ−Ｃ
１〜Ｃ７−アルキル）を包含する。特に、アルコキシとしては、例えばメトキシ（ＯＭｅ
）、エトキシ（ＯＥｔ）、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ
、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ（ＯｔＢｕ）、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基が挙げられる。好ましいアルコキ
シ置換基は、メトキシ（ＯＭｅ）、エトキシ（ＯＥｔ）またはｔｅｒｔ−ブチルオキシ（
ＯｔＢｕ）である。
【０１１１】
基または基の一部分である「アリール」という用語は、芳香族炭化水素基、例えばＣ６
〜Ｃ１０−アリールを指し、好ましくは６〜１４個の炭素原子、例えば６〜１０個の炭素
原子を有する単環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式のアリール部分であ
る。好ましくは、アリールはフェニル、ベンジル、インデニル、インダニルまたはナフチ
ルを表す。「アリールオキシ」という用語はアリール−Ｏ−を指し、ここで、アリールは
以上に定義の通りである。特に、本明細書において好ましいアリールオキシはフェノキシ
（ＯＰｈ）である。「アリールチオ」という用語はアリール−Ｓ−を指し、ここで、アリ
ールは以上に定義の通りである。好ましいアリールチオはベンジルチオ（ＳＣＨ２Ｐｈ）
である。
【０１１２】
「アルキルチオ」という用語はアルキル−Ｓ−を指し、ここで、アルキルは本明細書に
定義する通りである。アルキル基は、例えば１〜８個の炭素原子を含む。特に、アルキル
チオとしては、例えばメチルチオ（ＳＭｅ）、エチルチオ（ＳＥｔ）、フェニルチオ（Ｐ
ｈＳ）およびペンチルチオが挙げられる。本明細書において好ましいアルキルチオ置換基
は、メチルチオ（ＳＭｅ）およびエチルチオ（ＳＥｔ）である。
【０１１３】
「スルフィニル」という用語は、直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを含む−Ｓ
−Ｏ−アルキル基に相当する。特に、スルフィニルとしては、例えばメチルスルフィニル
（ＳＯＭｅ）、エチルスルフィニル（ＳＯＥｔ）、フェニルスルフィニル（ＳＯＰｈ）お
よびベンジルスルフィニル（ＳＯＣＨ２Ｐｈ）が挙げられる。
【０１１４】
「スルホニル」という用語は２価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。特に、スルホニルとして
は、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびベンジルス
ルホニルが挙げられる。
【０１１５】
式（Ｃ３−１）の化合物は、スキーム７に示されているように、式（Ｆ）の化合物また
はその塩を、式（Ｇ）の化合物と、場合によって塩基の存在下で、場合によって溶媒中で
反応させることによって調製することができる。Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
、アルコキシ（好ましくはＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｔＢｕ）およびアリールオキシ（好ましく
はＯＰｈ）からなる群から選択され、最も好ましくは、ＸはＣｌである。
【０１１６】
【化２９】
2019196359.tif 000030
【０１１７】
反応を行うのに使用される塩基は、当業者であれば教科書に基づいて選択する任意の塩
基である。それは、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ
３、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＤＢＵおよびＮａＨか
らなる群から選択することができる。好ましくは、塩基はＤＢＵまたはＤＩＰＥＡである
。反応において温和な塩基を使用すると、よい効能が得られる。塩基は取扱いが簡単で安
全であり、副反応を潜在的に防止し、したがって高収率で式（Ｃ３−１）の化合物を回収
することができる。
【０１１８】
反応はプロトン性溶媒中でも非プロトン性溶媒中でも行うことができる。例えば、溶媒
は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル
−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、
酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび
トルエン、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。あるいは、溶媒
を省くこともできる。
【０１１９】
式（Ｆ）の化合物またはその塩と式（Ｇ）との化合物は、反応混合物を１時間〜７２時
間、好ましくは約１８時間撹拌することによって反応させることができる。４０℃と還流
温度の間の温度を選択することができるが、温度は１００℃と１１５℃の間が好ましく、
特に約１１０℃である。
【０１２０】
式（Ｆ）の化合物またはその塩を式（Ｇ）の化合物と反応させる方法はトルエンおよび
１−ブタノール中、ＤＩＰＥＡの存在下で最もうまく実施される。温度は１００〜１１５
℃に最もうまく設定される。そのような反応は約１８時間撹拌することができる。
【０１２１】
一実施形態において、式（Ｇ）および（Ｃ３−１）の化合物におけるＸはＣｌを表す。
本開示の特定の実施形態は式（Ｃ３−１）の化合物であり、式中、ＸはＣｌである。
【０１２２】
式（Ｃ３−１）の化合物を、セリチニブを調製するのに使用することができる。
【０１２３】
１．７  式（Ｃ３）の化合物
式（Ｃ３−１）の化合物から、式（Ｃ３）の化合物を調製することができる。スキーム
８に示されているように、化合物（Ｃ３）は、得られた式（Ｃ３−１）の化合物を酸化す
ることによって調製することができ、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ア
ルコキシ（好ましくはＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｔＢｕ）およびアリールオキシ（好ましくはＯ
Ｐｈ）、スルフィニル（好ましくはＳＯＭｅ、ＳＯＥｔ、ＳＯＣＨ２Ｐｈ）、スルホニル
（好ましくはＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）から選択され、最も好ましく
は、ＸはＣｌである。
【０１２４】
【化３０】
2019196359.tif 000031
【０１２５】
酸化は水または有機溶媒中で行うことができる。溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセ
トン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸、水、メタノール
、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール
およびｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合物から選択することができる。
【０１２６】
酸化性試薬は、とりわけＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＮａＩＯ４、ＮａＣｌＯ、ＫＨＳＯ５
（オキソン）、ＮａＢＯ３、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、Ｈ２Ｏ２、Ｎａ２ＷＯ４、Ｏ２、Ｏ３、過
ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、３，３−ジメチルジオキシラン
、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）およびｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（ＴＢ
ＨＰ）、またはそれらの混合物からなる群から、場合によって触媒と共に選択することが
できる。
【０１２７】
式（Ｃ３）の化合物を式（Ｃ３−１）の化合物から調製するには、反応混合物を１０℃
と６０℃の間、好ましくは２０℃と４０℃の間の温度、特に約３０℃で４〜４０時間、好
ましくは約１６時間撹拌するステップを含むことができる。式（Ｃ３−１）の化合物の酸
化は、酢酸エチル中で、ＣＨ３ＣＯ３ＨのＣＨ３ＣＯ２Ｈ溶液の存在下で３０℃で高収率
として実施することができ、またはこの方法は、メタノール中でＨ２Ｏ２およびＮａ２Ｗ
Ｏ４の存在下で２０℃と７０℃の間の温度で高収率として実施することができる。
【０１２８】
１．７  式（Ｃ３）の化合物を調製する別の経路
式（Ｃ３）の化合物は、別法としてスキーム９に記載されているように、（ｉ）式（Ｈ
）の化合物を式（Ｉ）の化合物と反応させて、中間体を得るステップ、（ｉｉ）中間体を
還元して、化合物（Ｊ）を形成するステップ、および（ｉｉｉ）化合物（Ｊ）を式（Ｇ）
の化合物と塩基の存在下で反応させるステップに従うことによって調製することができる
。下記を参照されたい。
【０１２９】
【化３１】
2019196359.tif 000032
【０１３０】
Ｘは上記のように、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（好ましくはＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ
ｔＢｕ）、アリールオキシ（好ましくはＯＰｈ）、アルキルチオ（好ましくはＳＭｅ、Ｓ
Ｅｔ）、アリールチオ（好ましくはＳＣＨ２Ｐｈ）、スルフィニル（好ましくはＳＯＭｅ
、ＳＯＥｔ、ＳＯＣＨ２Ｐｈ）、スルホニル（好ましくはＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ
）を表すことができる。ＸはＣｌであることが最も好ましい。Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、０
．５Ｚｎ、０．５Ｃａから選択することができ、好ましくは、ＭはＮａである。
【０１３１】
式（Ｈ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物と、溶媒中、室温と還流の間の温度で撹拌しな
がら反応させる。具体的な実施形態において、反応は溶媒中、８２℃と８６℃の間の温度
で実施される。
【０１３２】
反応に使用される溶媒は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキ
サン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジ
メトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、
１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢
酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ア
ニソール、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
、またはそれらの混合物とすることができる。ＤＭＳＯが選択されることが好ましい。
【０１３３】
式（Ｊ）の化合物を得るための還元ステップは、溶媒中における触媒および水素の使用
を含むことができる。還元を行うのに使用される触媒は、当業者であれば一般的教科書か
ら選択することを知っているいずれかの触媒である。触媒は、例えば、ラネーニッケル、
Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、
リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（
ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ、Ｐｔ／Ａｌ、Ｐｔ／
ＳｉＡｌ、Ｐｄ／ＺｒＯ２、またはそれらの混合物とすることができる。
【０１３４】
反応混合物に添加される触媒は、式（Ｉ）の出発化合物に対して約０．００５ｍｏｌ％
〜約５０．０％ｗ／ｗ（乾燥）の範囲で存在することができる。典型的には、触媒は２０
．０％ｗ／ｗ未満（乾燥）の量で存在していてもよい。
【０１３５】
還元反応では、普通は６０℃までの温度、好ましくは約４０℃で数時間撹拌することが
できる。
【０１３６】
還元反応は、高い圧力、例えば１バールと１５バールの間、好ましくは２バールと６バ
ールの間の圧力で最もうまく実施される。
【０１３７】
還元はアルコール系溶液などの溶媒中で行うことができる。アルコール系溶液はＣ１〜
Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
およびブタノール）とすることができ、またはそれらの混合物を反応媒体として使用して
もよい。溶媒はエタノールであることが好ましい。
【０１３８】
式（Ｃ３）の化合物は、式（Ｊ）の中間体と式（Ｇ）の化合物を塩基の存在下で溶媒の
非存在下で反応させることによって得られる。溶媒なしで反応を行うことは、より効率的
で、発生する廃棄物が減少し、合成の全費用が削減されるので実に魅力的な代替策である
。
【０１３９】
反応を行うのに使用される塩基は、当業者であれば一般的教科書に基づいて選択する任
意の塩基である。塩基は、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣ
Ｏ３、ＫＨＣＯ３、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＤＢＵ
およびＮａＨからなる群から選択することができる。最もよい条件は、ＤＢＵまたはＤＩ
ＰＥＡ、特にＤＢＵが使用されるとき達成される。本明細書で定義されている温和な塩基
は、効率的方法の実現を可能にし、取扱いが簡単で安全であり、副反応を潜在的に防止し
、したがって高収率および高純度で式（Ｃ３）の化合物を回収することができる。
【０１４０】
中間体（Ｊ）と式（Ｇ）の化合物の反応は、４０℃と還流の間の温度、特に８０℃で最
もうまく行われる。
【０１４１】
１．８  セリチニブ
上述の方法を拡張して、セリチニブまたはその塩を調製することができる。出発物質お
よび選択された経路に応じて、当業者であれば、それらを組み合わせて、構成要素を生成
して、最終的にセリチニブを形成する方法を知っている。いくつかの変形または別法が以
下に記載されている。例えば、スキーム１０に示されているように、セリチニブまたはそ
の塩は、
ｉ．１．１または１．２に記載されているように式（Ｃ２−１）の化合物を調製するステ
ップと、
ｉｉ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
ｉｉｉ．化合物（Ｃ３）を用意するステップと、
ｉｖ．式（Ｃ２）の化合物を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩
を得るステップと
を含む方法で調製することができる。
【０１４２】
【化３２】
2019196359.tif 000033
【０１４３】
代替策として、セリチニブまたはその塩は、
（ａ）１．３または１．４に記載されているように、式（Ｃ２）の化合物またはその塩を
調製するステップと、
（ｂ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ｃ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブ
またはその塩を得るステップと
によって、スキーム１１に記載されている方法で調製することができる。
【０１４４】
【化３３】
2019196359.tif 000034
【０１４５】
スキーム１２に示されているように、セリチニブまたはその塩は、
（ａａ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を用意するステップと、
（ｂｂ）１．６に記載されているように、式（Ｃ３−１）の化合物を調製するステップと
、
（ｃｃ）式（Ｃ３−１）の化合物から式（Ｃ３）の化合物を調製するステップと、
（ｄｄ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニ
ブまたはその塩を得るステップと
を含む方法で生成させることもできる。
【０１４６】
【化３４】
2019196359.tif 000035
【０１４７】
本開示の別の変形は、スキーム１３に記載されているように、セリチニブまたはその塩
を調製する方法であって、
（Ｉ）１．５に記載されているように、式（Ｃ）の化合物を調製するステップと、
（ＩＩ）式（Ｃ）の化合物から式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
（ＩＩＩ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ＩＶ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニ
ブまたはその塩を得るステップと
を含む方法に関する。
【０１４８】
【化３５】
2019196359.tif 000036
【０１４９】
式（Ｃ２）の化合物またはその塩と式（Ｃ３）の化合物とのカップリングを溶媒中で塩
基の存在下で行うことができ、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ（
好ましくはＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｔＢｕ）およびアリールオキシ（好ましくはＯＰｈ）、ス
ルフィニル（好ましくはＳＯＭｅ、ＳＯＥｔ、ＳＯＣＨ２Ｐｈ）またはスルホニル（好ま
しくはＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）とすることができ、最も好ましくは
、ＸはＣｌである。
【０１５０】
反応に用いられる塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、
ＫＨＣＯ３、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｎａ３ＰＯ４またはＫ３ＰＯ４な
どの温和な塩基の群から選択することができる。あるいは、溶媒を省くことができる。
【０１５１】
反応は、非常に多様な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセト
ン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、水、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン、またはそれらの混合物中で制御することがで
きる。好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、水
、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２
−ブタノールが使用され、最も好ましくはイソプロパノールが使用される。
【０１５２】
式（Ｃ２）の化合物またはその塩を反応させて、式（Ｃ３）の化合物を得る方法は、反
応混合物を４０℃と還流温度の間の温度、好ましくは還流させて、６〜４１時間、好まし
くは約１６時間撹拌することによって行われる。
【０１５３】
式（Ｃ２）の化合物を式（Ｃ３）の化合物と反応させる方法は、イソプロパノール中で
、還流させて、塩基なしで最もうまく実施され、したがって副反応を防止し、高収率およ
び高純度でセリチニブまたはその塩を回収することができる。
【０１５４】
本明細書で塩について言及されたとき、当業者が容易にわかる化学的な理由で除外され
ない限り、特に薬学的に許容される塩または他の一般的に許容される塩を意味する。塩は
、塩基性または酸性基など、塩を形成する基が存在している最終生成物または中間体を用
いて形成することができ、水溶液中、例えば４〜１０のｐＨ範囲で少なくとも部分解離し
た形で存在することができ、または特に固体、特に結晶の形で単離することができる。
【０１５５】
そのような塩は、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）を有する化合物また
は本明細書に記載されている中間体のいずれかから、好ましくは有機酸または無機酸を用
いて、例えば酸付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。好適な無機酸は、
例えば塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカル
ボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミ
ノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸もしくはエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルス
ルファミン酸、Ｎ−メチルスルファミン酸、Ｎ−エチルスルファミン酸もしくはＮ−プロ
ピルスルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
【０１５６】
以上に記載されているように調製されたセリチニブについては、薬学的に活性な最終成
分を得るために、好適な溶媒からの再結晶により場合によってさらに精製してもよく、ま
た場合によって粉砕または篩過してもよい。
【０１５７】
薬学的に活性な成分セリチニブが（例えば、上記の１．８節に記載されているように）
得られると、それを薬学的に許容される添加物と混合することができる。これは、混合、
顆粒化、圧縮などによって実現することができる。このようにして、医薬組成物を調製し
、錠剤またはカプセル剤など最終剤形の調製に使用することができる。
【０１５８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されているように、単数形「１つの
（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の指示が明確
にない限り、それらの複数も包含する。
【０１５９】
同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこ
と（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ
ｓ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は同義であり、限定することを意図し
たものではない。
【０１６０】
略語
δ                        化学シフト
１３Ｃ−ＮＭＲ              炭素核磁気共鳴
１Ｈ−ＮＭＲ              プロトン核磁気共鳴
Ａｃ                      アセチル
Ａｃａｃ                  アセチルアセトン
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＬＫ                    未分化リンパ腫キナーゼ
Ａｍｐｈｏｓ              ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４−ジメチルアミノフェニル)
ホスフィン)
Ｂ（ｃａｔ）              カテコールボラン
Ｂ（Ｓｉａ）２            ビス(１，２−ジメチルプロピル)ボラン
ＢＢＮ                    ボラビシクロ[３．３．１]ノナン
ＢＩＮＡＰ                (１，１’−ビナフタレン-２，２’−ジイル)ビス(ジフェニ
ルホスフィン)
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＭ                    ベンジルオキシメチル
ｂｒ                      ブロード
ｂｒ  ｍ                  ブロード多重線
ｂｒ  ｓ                  ブロード一重線
Ｂｕ                      ブチル
ＣａＣＯ３                炭酸カルシウム
ｃａｔ．                  触媒量
Ｃｂｚ                    ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３                重水素化クロロホルム
ＣＨ３ＣＯ３Ｈ              過酢酸
ｃｏｄ                    シクロ−１，５−オクタジエン
ｃｙ                      シクロヘキシル
ｄ                        二重線
ｄｂａ                    ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ                    １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ｄｃｐｐ                  １，３−ビス(ジシクロヘキシルホスファニル)プロパン
ＤＩＰＥＡ                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩
基
ＤＭＡ                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ                    ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６            重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＰＥ−ｐｈｏｓ          ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル
ＤＰＥ−ｐｈｏｓ          ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル
Ｄｐｐｂ                  １，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
Ｄｐｐｅ                  １，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
Ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
Ｄｐｐｐ                  １，３−ビス(ジフェニルホスファニル)プロパン
Ｅｑ．                    当量
Ｅｔ                      エチル
Ｆｍｏｃ                  ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ                        グラム
ｈ                        時間
Ｈ２Ｏ２                    過酸化水素
ＨＦ                      フッ化水素
Ｈｚ                      ヘルツ
Ｊ                        結合定数
Ｋ２ＣＯ３                  炭酸カリウム
ＫＨ                      水素化カリウム
ＫＯＡｃ                  酢酸カリウム
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ                        多重線
Ｍ                        モル濃度／モルの
ｍＣＰＢＡ                ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                      メチル
ｍｇ                      ミリグラム
ＭＩＤＡ                  Ｎ−メチルイミノ二酢酸
ｍｉｎ                    分
ｍｌ                      ミリリットル
ｍｏｌ                    モル
Ｍｓ                      メシル
Ｎａ２ＷＯ４                タングステン酸ナトリウム２水和物
ＮａＨ                    水素化ナトリウム
ＮＢＰ                    １−ブチル−２−ピロリドン
ＮＭＰ                    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ａｌ                アルミニウム担持パラジウム
Ｐｄ／Ｃ                  炭素担持パラジウム
Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−Ｂｒ  [１，３−ビス(２，６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾ
ール−２−イリデン](３−クロロピリジル)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド
ＰＥＰＰＳＩ              ピリジン促進前駆触媒調製および安定化および開始（pyridi
ne enhanced precatalyst preparation stabilization and initiation）
Ｐｈ                      フェニル
ｐｈｏｓ                  ホスフィン
ｐｉｖ                    ピバロイル
ＰＯＭ                    ピバロイルオキシメチル
ｐｐｍ                    百万分率
Ｐｔ／Ｃ                  炭素担持白金
Ｒｈ／Ｃ                  炭素担持ロジウム 
ｓ                        一重線
ＳＥＭ                    トリメチルシリルエトキシメチル
Ｓｅｐｔ．                七重線
Ｔ℃                      摂氏温度
ＴＢＨＰ                  ｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＭＥ                  メチルｔｅｒｔブチルエーテル
ｔＢｕ                    ｔｒｅｔブチル
ＴＥＳ                    トリエチルシリル
Ｔｆ                      トリフラート
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ                  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ｔｒｏｃ                  トリクロロエトキシカルボニル
Ｔｓ                      トシル
ｗ／ｗ                    重量百分率
【実施例】
【０１６１】
以下の実施例は、本開示の例示にすぎず、これらの実施例およびそれらの他の等価物は
本開示および添付の特許請求の範囲に照らして当業者に明らかであると予想されるため、
決して本開示の範囲を限定するものとみなされないものとする。
【０１６２】
以下の順序に従った２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ア
ニリン二塩酸塩（Ｃ２、２ＨＣｌ塩）の合成
【０１６３】
【化３６】
2019196359.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリ
ジン−１−カルボキシラート（Ｃ２−１、Ｐ＝Ｂｏｃ）
テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０９
９ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）、
１−ブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．８０ｇ、６．
５７ｍｍｏｌ）の混合物に、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージドのテトラヒドロフラン溶液（０．９Ｍ溶液４．９５ｇ、１３
．１ｍｍｏｌ、２．０当量；文献の手順に従って調製）を５０℃で添加し、反応混合物を
この温度で２１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を
添加した。水相を酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、塩水（８０
ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、茶色がかった油のｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン
−１−カルボキシラート（１．９６ｇ、収率７９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):
δ = 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2
H), 2.24 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 3H), 4.05 (br. m, 2H), 4.53 (七重線, J = 6.1 Hz,
1H), 6.79 (s, 1H), 7.55 (m, 1H) ppm.
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリ
ジン−１−カルボキシラート（Ｃ２−ＮＢｏｃ、Ｐ＝Ｂｏｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペ
リジン−１−カルボキシラート（１．９６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０
ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．４ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（４バ
ール）中、室温で５時間撹拌した。水素雰囲気を解放し、反応容器をアルゴンでパージし
、混合物をセライト（登録商標）で濾過した。揮発性物質を真空下で除去して、黄色油の
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリ
ジン−１−カルボキシラート（１．６７ｇ、収率９２％）を得た。それをさらに精製する
ことなく、次のステップで使用した。
【０１６５】
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン二塩酸塩（Ｃ
２、２ＨＣｌ塩）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペ
リジン−１−カルボキシラート（１．６７ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、
得られた溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。室温で１６時間経過した後、水
（５０ｍｌ）を添加した。分液し、水相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で洗浄した。水相
をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ溶液）で中和し、トルエン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせ
たトルエン相に、ＨＣｌ（イソプロパノール中の５Ｍ溶液３．８ｍｌ）を添加した。蒸発
後、２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン二塩酸塩
が得られた（１．３５ｇ、収率８８％）。1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.24 (d, J = 6
.1 Hz, 6H), 1.76-1.96 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H
), 4.71 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H; 溶媒シグナルと重複), 6.95 (s, 1H), 7.13 (s, 1H)
ppm. 13C-NMR (100 MHz, D2O): δ = 17.4, 20.9, 28.6, 35.4, 44.4, 72.3, 112.2, 11
7.6, 125.4, 128.9, 144.6, 148.8 ppm.
【０１６６】
４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｃ）の還元に
よる２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン二塩酸塩
（Ｃ２、２ＨＣｌ塩）の合成
【０１６７】
【化３７】
2019196359.tif 000038
反応器に、４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（
１１０ｋｇ、４０４ｍｏｌ）、５ｍｏｌ％  Ｐｔ／Ｃ（３３ｋｇ、Ｈ２Ｏ  ５０〜７０％
）および酢酸（２２００ｋｇ）を加えた。懸濁液を３０℃未満の温度を維持しながら、水
素で２バールに加圧した。２時間後、水素圧力を６バールに上げ、混合物を３０℃に加熱
した。完全変換後、水素を室温で解放し、反応器を窒素でパージした。触媒を濾過し、酢
酸（８００ｋｇ）ですすいだ。濾液を一部濃縮し、次いでトルエン（２３５５ｋｇ）を添
加し、蒸留を続けた。このステップをもう２回繰り返した（溶媒をトルエンに変更）。追
加のトルエン（３１２ｋｇ）およびイソプロパノール（３５９ｋｇ）を溶液に添加した。
４０℃未満の温度を維持しながら、ＨＣｌ（イソプロパノール中の２２％ｗ／ｗ溶液１５
４ｋｇ）を加えた。添加した後、懸濁液を２５℃に冷却し、少なくとも９０分間保持し、
０℃に冷却し、少なくとも９０分間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン／イソプロパノ
ール溶液で２回（２×２４０ｋｇ、２０％ｗ／ｗ）すすぎ、真空乾燥して、生成物２−イ
ソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン二塩酸塩（１０５ｋ
ｇ、収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (d, J = 4 Hz, 6H), 
1.79 (m, 2H), 1.98 (qd, J = 12, 4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.95-3.08 (br. m, 3H), 
3.34 (br s, 1H), 4.66 (七重線, J = 4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 9.19 (
br. s, 2H), 9.86 (br. s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 18.1, 21.7, 2
8.4, 34.9, 43.5, 71.1, 112.1, 119.2, 125.6, 127.3, 144.0, 148.8 ppm.
【０１６８】
４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｃ）の合成
ａ）ワンポットボリル化／鈴木反応
【０１６９】
【化３８】
2019196359.tif 000039
４−ブロモピリジン塩酸塩（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ビス（ピナコ
ラト）ジボロン（１．３１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（１．６８
ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、４．０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，
６’−トリイソプロピルビフェニル（＝ＸＰｈｏｓ；０．１２ｇ、６ｍｏｌ％）、クロロ
（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−
ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（＝
ＸＰｈｏｓプレ触媒、第２世代；０．１０ｇ、３ｍｏｌ％）および１，４−ジオキサン（
５ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．６Ｍ溶
液３．６ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）および１−クロロ−５−イソプロポキシ
−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．９８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を１００℃でさらに１７時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨｙＦｌｏ（登録
商標）で濾過し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を水（３×２０ｍｌ）
およびＮａＣｌ水溶液（２４％ｗ／ｗ溶液２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した
。揮発性物質を真空下で除去し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘプタン）で精製して、黄色固体の４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ
フェニル）ピリジン（０．９５ｇ、収率８１％）を得た。
ｂ）鈴木カップリング
【０１７０】
【化３９】
2019196359.tif 000040
Ｋ２ＣＯ３（５０．１ｋｇ、３５８ｍｏｌ、２．５当量）、Ｈ２Ｏ（９３ｋｇ）、１−
クロロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（３３．３ｋｇ、１４５
ｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（２３．２ｋｇ、１８９ｍｏｌ、１．３当量）、
ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．１１ｋ
ｇ、７．２８ｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および２−ブタノール（２１６ｋｇ）の混合物を不活
性雰囲気中、３．５時間加熱還流した。５５℃に冷却した後、混合物を濾過し、分液した
。有機相を真空下で一部濃縮し、５０℃に冷却し、水（１６７ｋｇ）を添加した。さらに
５℃に冷却した後、固体を濾取した。粗生成物をエタノール／水からの再結晶により精製
して、黄色固体の４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジ
ン（５２．９ｋｇ、収率７１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (d, J =
6.0 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 4.65 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.25-7.
26 (m, 2H), 7.72 (s, 1H) 8.71-8.73 (m, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 1
9.2, 21.9, 73.1, 117.3, 123.6, 127.2, 127.4, 140.4, 144.4, 147.9, 149.2, 150.0 p
pm.
【０１７１】
以下の順序に従った２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル
）ピリミジン−４−アミン（Ｃ３、Ｘ＝Ｃｌ）の合成
【０１７２】
【化４０】
2019196359.tif 000041
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルチオ）フェニル）ピリミジン−４−アミン
（Ｃ３−１、Ｘ＝Ｃｌ）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０ｇ、０．２４ｍｏｌ、２．３当量）を
、トルエン（１６６ｇ）およびｎ−ブタノール（１７ｇ）中の２−（イソプロピルチオ）
アニリン塩酸塩（２１．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（
１９．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）の混合物に添加した。混合物を約２２時間還
流した。反応混合物を２５℃に冷却した後、水（７０ｇ）を添加し、分液し、有機相を水
（７０ｇ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、続いてエタノール（３４ｇ）を添加し
た。混合物を還流し、０〜５℃に徐冷し、濾過し、真空乾燥して、２，５−ジクロロ−Ｎ
−（２−（イソプロピルチオ）フェニル）ピリミジン−４−アミン（２６．４ｇ、収率８
１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.18 (七重
線, J = 6.7 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.
25 (s, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H), 9.30 (br. s, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 
δ = 23.3, 40.7, 114.9, 119.8, 122.9, 124.0, 130.4, 137.1, 139.8, 154.6, 156.0, 
158.1 ppm.
【０１７３】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−
アミン（Ｃ３）
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルチオ）フェニル）ピリミジン−４−アミ
ン（２０．０ｇ、６３．７ｍｏｌ）の酢酸エチル（１８０ｇ）溶液に、内部温度を２０〜
３０℃に維持しながら、過酢酸（酢酸溶液３３．４ｇ；５．７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した
。反応時間が１６時間経過した後、酢酸エチル（９０ｇ）を添加し、続いて亜硫酸ナトリ
ウム水溶液（１１％ｗ／ｗ溶液１１２ｇ）を添加し、内部温度４５℃未満を維持した。分
液し、有機相に、水（６３ｇ）を添加し、続いてＮａＯＨ水溶液（２５％ｗ／ｗ溶液）を
添加して、ｐＨを７〜８に調整した。分液し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃
縮した。エタノール（２１７ｇ）を添加し、混合物を還流した。０〜５℃に徐冷した後、
沈殿物を濾過し、真空乾燥して、白色粉末の２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピ
ルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１９．５ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.22 (七重線, J = 6.8 Hz
, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.
63-8.65 (m, 1H), 10.07 (br s, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 153, 56.1,
115.2, 122.7, 124.2, 124.5, 131.5, 135.20, 137.4, 155.6, 156.3, 157.8 ppm.
【０１７４】
以下の順序に従った２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル
）ピリミジン−４−アミン（Ｃ３、Ｘ＝Ｃｌ）の合成
【０１７５】
【化４１】
2019196359.tif 000042
１−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（Ｊ’）
プロパン−２−スルフィン酸ナトリウム（２．４８ｋｇ、１９．１ｍｏｌ、１．５当量
）および１−クロロ−２−ニトロベンゼン（２．００ｋｇ、１２．７ｍｏｌ）をＤＭＳＯ
（５．５ｋｇ）に溶解し、８５℃に１２時間加熱した。２０℃に冷却した後、氷水（１５
ｋｇ）を添加し、続いて１−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（１ｇ）
を散布した。反応混合物を０〜１０℃で３０分間撹拌し、濾過し、真空乾燥して、灰色固
体の１−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（２．８ｋｇ、収率９６％）
を得た。
【０１７６】
２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（Ｊ）
オートクレーブ中における１−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（２
．５０ｋｇ、１０．９ｍｏｌ）、エタノール（７．９ｋｇ）およびＰｄ／Ｃ（１２５ｇ、
５％ｗ／ｗ）の混合物を３．４バールの水素圧力下に置き、４０℃で４８時間撹拌した。
触媒を濾過した後、濾液を真空下で約２．５リットルに濃縮し、沈澱物を濾取した。濾液
を再び真空下で約０．８リットルに濃縮し、沈澱物を濾取した。濾取した２つの固体を１
つにまとめ、真空乾燥して、２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（１．８３ｋｇ、
収率８４％）を得た。
【０１７７】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−
アミン（Ｃ３、Ｘ＝Ｃｌ）
２，４，５−トリクロロピリミジン（６．１ｋｇ）を、２−（イソプロピルスルホニル
）アニリン（９５０ｇ、４．７７ｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８１ｇ、１．１９ｍｏｌ、０
．２５当量）に添加し、混合物を８０℃で７．５時間撹拌した。２５℃に冷却した後、ｎ
−ヘプタン（１．９ｋｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を−５℃に冷却
し、濾過し、ｎ−ヘプタン（３２５ｇ）で洗浄した。粗生成物をエタノール（４．５ｋｇ
）に懸濁し、２５℃で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。濾過した後、粗製物を真
空乾燥して、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリ
ミジン−４−アミン（１．０７ｋｇ、収率６５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ = 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.22 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H),
7.72-7.76 (m, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.63-8.65 (m, 1H), 10.07 (b
r. s, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 153, 56.1, 115.2, 122.7, 124.2, 12
4.5, 131.5, 135.20, 137.4, 155.6, 156.3, 157.8 ppm.
【０１７８】
以下の順序による２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニ
リン二塩酸塩（Ｃ２、２ＨＣｌ塩）の合成
【０１７９】
【化４２】
2019196359.tif 000043
メチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボ
キシラート（Ｃ２−２、Ｐ＝ＣＯ２ＣＨ３）
予備乾燥させたＬｉＣｌ（０．４１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）に、マグネシウ
ム（０．２８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴＨＦ（１３ｍｌ）を添加し、
続いて２−ブロモ−４−イソプロポキシ−１−メチルベンゼン（２．００ｇ、８．７３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。室温で１０分経過した後、混合物を、７０℃に１時間加熱した。混
合物を室温に冷却し、１時間撹拌し、さらに−３０℃に冷却した。１−（メトキシカルボ
ニル）ピリジン−１−イウムクロリド（１３．１ｍｍｏｌ；文献の手順に従ってピリジン
、塩化アセチルおよびヨウ化銅（Ｉ）から調製）を添加し、得られた橙色懸濁液を室温に
温め、１６時間撹拌した。ＴＢＭＥ（８０ｍｌ）を添加し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶
液（３×３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発性物質
を真空下で除去した後、得られたメチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル
）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシラート（２．０４ｇ、収率８６％）の粗製物を、さ
らに精製することなく次のステップで使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (
d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.37 (m, 1 H), 4.50 (七重線, J =
6.0 Hz, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 2H), 6.82 (m, 
1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H) ppm.
【０１８０】
メチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラ
ート（Ｃ２−２’）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中の４−（５−イソプロポキシ−２
−メチルフェニル）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシラート（２．０ｇ、７．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ／Ｃ
（２．０ｇ、１０％）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物をセライト（登録
商標）で濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄し、濾液に水（８０ｍｌ）
を加えた。水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、黄色油のメチル４−（５−イソプロポキシ−２
−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、収率７２％）を得た
。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.7
8-1.85 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.17 (m,
1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.49 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 6.64-
6.69 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H) ppm.
【０１８１】
メチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−１−
カルボキシラート（Ｃ２−１、Ｐ＝ＣＯ２ＣＨ３）
無水酢酸（５１ｍｌ）中のメチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピ
ペリジン−１−カルボキシラート（４．１５ｇ）の混合物を−１０℃に冷却した。硝酸（
１ｍｌ、６５％）を添加し、混合物を−１０℃で１時間撹拌した。もう一度硝酸（１ｍｌ
、６５％）を添加し、３時間撹拌し、混合物を室温に温めた。水（１００ｍｌ）を混合物
に添加した後、水相を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
た。揮発性物質を真空下で除去し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘプタン）で精製して、黄色油のメチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−
ニトロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、収率７２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
メチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−
カルボキシラート（Ｃ２−ＮＣＯ２Ｍｅ）
４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−１−カル
ボキシラート（３．６８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、Ｐ
ｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）を添加した。混合物を５バールの水素雰囲気中で５時間撹拌
した。反応混合物を窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ水溶液（２×３０ｍｌ、１Ｍ溶液）で抽出した。水相を
ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ溶液）で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。揮発性
物質を真空下で除去し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン
）で精製して、メチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピ
ペリジン−１−カルボキシラート（３．３６ｇ、収率５１％）を得た。1H-NMR (400 MHz,
CDCl3): δ = 1.25 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1.47 (br. m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.1
3 (s, 3H), 2.65-2.81 (m, 3H), 3.59 (br. s, 2H), 3.65 (s, 3H)と重複, 4.22 (br. s,
2H), 4.37 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.53 (s, 1H) ppm.
【０１８３】
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン二塩酸塩（Ｃ
２、２ＨＣｌ塩）
ＨＣｌ水溶液（８Ｍ溶液２６ｍｌ）を、メチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ
−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、３．２６ｍｍ
ｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）で洗浄
した後、水相をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ溶液）で中和した。中和した水相をトルエン（３×
５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、ＨＣｌ（イソプロパノール中の５Ｍ溶液２
．６ｍｌ）で処理した。揮発性物質を真空下で蒸発させると、２−イソプロポキシ−５−
メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン二塩酸塩（１．０５ｇ、収率４９％）が
得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−２ＨＣｌ）３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MH
z, D2O): δ = 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.76-1.96 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.04-3.
14 (m, 3H), 3.46-3.49 (m, 2H), 4.71 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H; 溶媒シグナルと重複)
, 6.95 (s, 1H), 7.13 (s, 1H) ppm.
【０１８４】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）
フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−
ジアミン（セリチニブ）の合成
【０１８５】
【化４３】
2019196359.tif 000044
イソプロパノール（４４５ｋｇ）を、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルス
ルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（７０．２ｋｇ、２０３ｍｏｌ、１．１５
当量）および２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン
二塩酸塩（５６．７ｋｇ、１７６ｍｏｌ）に添加した。混合物を約１６時間加熱還流した
。水（４７ｋｇ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。固体を濾過し、イソプロパノール
／水で洗浄した。湿った生成物に、イソプロパノール（６８０ｋｇ）および水（５５ｋｇ
）を添加し、スラリーを還流するまで加熱した。得られた清澄な溶液を０℃に冷却し、濾
過し、真空乾燥して、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピ
ペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）
ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩（＝セリチニブ二塩酸塩；８４．５ｋｇ［総量、
１０％ｗ／ｗイソプロパノールを含有］、７６．０ｋｇ［１００％］、収率６８％）を得
た。
【０１８６】
エタノール（１５５ｋｇ）および水（１１３ｋｇ）を、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソ
プロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イ
ソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−二塩酸塩；４５．０ｋｇ［総量
、１０％ｗ／ｗイソプロパノールを含有］、４０．５ｋｇ［１００％］、６４．２ｍｏｌ
）に添加し、混合物を５５℃に加熱した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ溶液１４７Ｌ、２．３当
量）をゆっくりと添加し、次いで２０℃に冷却した。濾過した後、生成物をエタノールか
ら再結晶し、真空乾燥して、ほぼ白色の粉末のセリチニブ（３３．２ｋｇ、セリチニブ二
塩酸塩に基づいて収率９３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.33 (d, J = 6
.8 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.59-1-78 (m, 5 H), 2.18 (s, 3H), 2.75-2.8
3 (m, 3H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.28 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H)と重複, 4.56 (七重線,
J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.56 (br. s, 1H), 7.64 (m, 1
H), 7.94 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.51 (br. s,
1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 15.4, 18.9, 22.3, 33.9, 38.6, 47.5, 55.
4, 71.4, 105.7, 111.0, 120.6, 123.1, 123.7, 124.9, 126.7, 127.3, 131.2, 134.7, 1
38.3, 138.5, 144.7, 155.3, 155.4, 157.5 ppm, 元素分析: C28H36ClN5O3Sの計算値: C 
60.26, H 6.50, N 12.55, O 8.60 Cl 6.35, S 5.74, 実測値: C 60.15, H 6.45, N 12.72
, O 8.58, Cl 6.43, S 5.67.)
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月28日(2019.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｃ２−１）の化合物
【化１】
2019196359.tif 000066
を調製する方法であって、式（Ａ）
【化２】
2019196359.tif 000067
の化合物を、式（Ｂ）の化合物
【化３】
2019196359.tif 000068
と溶媒中で、少なくとも１種の触媒、および場合によって共触媒または添加剤の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｐは保護基であり、
ＴおよびＸ１は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｂ、Ｓｎ、Ｓｉ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｚｎアルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−、Ｂ（ＭＩＤＡ）からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
ＴがＢｒであり、Ｘ１がＺｎＩである、請求項１に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項３】
前記触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＢｒ２（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ（クロチル）（ＰｔＢｕ３）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２、ＰｄＣｌ（アリル）（Ａｍｐｈｏｓ）、ＰｄＢｒ２（Ｂｉｎａｐ）、ＰｄＣｌ２（ＤＣＰＰ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ｃｏｄ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（ｃｏｄ）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（シンナミル）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、ＮｉＣｌ２（ＰＣｙ３）２、およびＮｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、またはそれらの混合物から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項４】
前記触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である、請求項１または２に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項５】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ジメチル、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合物から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
前記共触媒または添加剤が、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＣｕＩ、ＬｉＣｌ、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）Ｐｈ２、Ｐ（ｐＴｏｌ）３、ＰｔＢｕ３、ＰｔＢｕ３＊ＨＢＦ４、ＰＣｙ３、ＰＣｙ３＊ＨＢＦ４、Ｐ（ＯｉＰｒ）３、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｃｐｐ、ｄｐｐｂ、Ｐ（フリル）３、ＣＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびキサントホスからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
前記共触媒または添加剤がＣｕＩである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルおよびメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
前記保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ｃ２−３）
【化４】
2019196359.tif 000069
の化合物を、
【化５】
2019196359.tif 000070
（ピリジニウム−Ｐ）と溶媒中で反応させて、化合物（Ｃ２−２）
【化６】
2019196359.tif 000071
を生成させるステップと、
前記化合物（Ｃ２−２）を変換して、前記式（Ｃ２−１）
【化７】
2019196359.tif 000072
の化合物を形成するステップと
を含み、式中、
Ｐは保護基であり、
Ｚは、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｍｇ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩまたはＺｎ（アルキル）から選択される、方法。
【請求項１２】
前記化合物（Ｃ２−２）が、前記式（Ｃ２−１）の化合物から還元およびニトロ化によって形成される、請求項１１に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
【請求項１４】
式（Ｃ２）
【化８−１】
2019196359.tif 000073
の化合物またはその塩を調製する方法であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法と、前記式（Ｃ２−１）の化合物の還元および脱保護のステップとを含む方法。
【請求項１５】
（Ｃ２−１）が、触媒および水素の存在下で（Ｃ２）に還元される、請求項１４に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項１６】
前記触媒が、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＴｉＣｌ３からなる群から選択される、請求項１５に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項１７】
前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項１５に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項１８】
前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項１９】
前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはメチルオキシカルボニルである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項２０】
ＺがＭｇＣｌまたはＭｇＢｒである、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法または請求項１４から１９のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物もしくはその塩を調製する方法。
【請求項２１】
式（Ｃ２）
【化８−２】
2019196359.tif 000074
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（Ｃ）
【化９−１】
2019196359.tif 000075
の化合物を溶媒中で、少なくとも１種の触媒および水素の存在下で還元するステップを含む方法。
【請求項２２】
前記還元が一段階還元である、請求項２１に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項２３】
前記触媒が、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ、Ｐｔ／Ａｌ、Ｐｔ／ＳｉＡｌ、Ｐｄ／ＺｒＯ２、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項２４】
反応が、酢酸中でＰｄ／Ａｌおよび水素の存在下で６０℃および圧力８０バールで行われる、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項２５】
反応が、Ｐｔ／Ｃおよび水素の存在下で１０〜５０℃および圧力１〜１０バールで、場合によって酢酸中にて行われる、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項２６】
式（Ｃ）
【化９−２】
2019196359.tif 000076
の化合物またはその塩を調製するワンポット方法であって、溶媒中で式ＡＡ
【化１０】
2019196359.tif 000077
の化合物を、式Ｄ
【化１１】
2019196359.tif 000078
の化合物と、Ｘ３Ｂ（Ｘ２）２、少なくとも１種の触媒、塩基、および場合によってリガンドの存在下で、式（Ｅ）
【化１２−１】
2019196359.tif 000079
の化合物を単離することなく反応させるステップを含み、式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｘ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｂ（Ｘ２）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２から選択され、Ｘ３はＨまたはＢ（Ｘ２）２である、方法。
【請求項２７】
ＹがＣｌまたはＢｒであり、Ｂ（Ｘ２）２がＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）であり、Ｘ３がＢ（Ｘ２）２である、請求項２６に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項２８】
式（Ｃ）
【化１２−２】
2019196359.tif 000080
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＡＡ）
【化１２−３】
2019196359.tif 000081
の化合物を、式（Ｅ）
【化１２−４】
2019196359.tif 000082
の化合物と、溶媒中で触媒および塩基の存在下で反応させるステップを含み、式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、Ｂ（Ｘ２）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−およびＢ（ＭＩＤＡ）から選択される、方法。
【請求項２９】
ＹがＣｌであり、Ｘ２がＯＨである、請求項２８に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３０】
前記溶媒が２−ブタノールまたは水である、請求項２８または２９に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３１】
前記触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３２】
前記塩基がＫ２ＣＯ３である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項３３】
式（Ｃ３−１）
【化１３−１】
2019196359.tif 000083
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
の化合物。
【請求項３４】
式（Ｃ３−１）
【化１３−２】
2019196359.tif 000084
の化合物を調製する方法であって、式（Ｆ）
【化１４】
2019196359.tif 000085
の化合物またはその塩を、式（Ｇ）
【化１５】
2019196359.tif 000086
の化合物と、塩基の存在下で、場合によって溶媒中で反応させるステップを含み、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルからなる群から選択される、方法。
【請求項３５】
前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＤＢＵまたはＮａＨから選択される、請求項３４に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
【請求項３６】
前記塩基がＤＢＵまたはＤＩＰＥＡである、請求項３４に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
【請求項３７】
前記溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン、またはそれらの混合物から選択される、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
【請求項３８】
前記溶媒が、トルエンもしくは１−ブタノールまたはそれらの混合物である、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
【請求項３９】
式（Ｃ３）の化合物を調製する方法であって、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の方法と、得られた（Ｃ３−１）を溶媒中で酸化するステップとを含み、
【化１６−１】
2019196359.tif 000087
式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される、方法。
【請求項４０】
前記溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合物から選択される、請求項３９に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４１】
酸化剤が、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＮａＩＯ４、ＮａＣｌＯ、ＫＨＳＯ５（オキソン）、ＮａＢＯ３、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、Ｈ２Ｏ２、Ｎａ２ＷＯ４、Ｏ２、Ｏ３、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、３，３−ジメチルジオキシラン、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）およびｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３９または４０に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４２】
酢酸エチル中で、ＣＨ３ＣＯ３ＨのＣＨ３ＣＯ２Ｈ溶液の存在下で、場合によって２０℃と４０℃の間の温度で実施される、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４３】
メタノール中でＨ２Ｏ２およびＮａ２ＷＯ４の存在下で実施される、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４４】
２０℃と７０℃の間の温度で実施される、請求項４３に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４５】
式（Ｃ３）
【化１６−２】
2019196359.tif 000088
の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｈ）
【化１７】
2019196359.tif 000089
の化合物を、式（Ｉ）
【化１８】
2019196359.tif 000090
の化合物と反応させて、中間体を形成するステップと、
（ｉｉ）前記中間体を還元するステップと、
（ｉｉｉ）還元された前記中間体を、式（Ｇ）
【化１９−１】
2019196359.tif 000091
の化合物と塩基の存在下で反応させるステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルからなる群から選択され、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、０．５Ｚｎ、０．５Ｃａから選択される、ステップと
を含む方法。
【請求項４６】
ＭがＮａである、請求項４５に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
【請求項４７】
ＸがＣｌである、請求項３３に記載の化合物または請求項３４から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
ｉ．請求項１から１３、または２０のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製するステップと、
ｉｉ．式（Ｃ２）
【化１９−２】
2019196359.tif 000092
の化合物またはその塩を調製するステップと、
ｉｉｉ．化合物（Ｃ３）
【化１９−３】
2019196359.tif 000093
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
を用意するステップと、
ｉｖ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項４９】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａ）請求項１４から２５のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
（ｂ）式（Ｃ３）
【化１９−４】
2019196359.tif 000094
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
の化合物を用意するステップと、
（ｃ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項５０】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（Ｉ）式（Ｃ２）
【化１９−５】
2019196359.tif 000095
の化合物またはその塩を用意するステップと、
（ＩＩ）請求項３４から３８、または４７のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製するステップと、
（ＩＩＩ）前記式（Ｃ３−１）の化合物から式（Ｃ３）
【化１９−６】
2019196359.tif 000096
の化合物を調製するステップと、
（ＩＶ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項５１】
セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａａ）請求項２６から３２のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の化合物を調製するステップと、
（ｂｂ）前記式（Ｃ）の化合物から式（Ｃ２）
【化１９−７】
2019196359.tif 000097
の化合物またはその塩を調製するステップと、
（ｃｃ）式（Ｃ３）
【化１９−８】
2019196359.tif 000098
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
の化合物を用意するステップと、
（ｄｄ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項５２】
前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を、前記式（Ｃ３）の化合物と、溶媒中で、場合によって塩基の存在下で反応させ、前記溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン、またはそれらの混合物から選択され、場合による前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、トリメチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｎａ３ＰＯ４およびＫ３ＰＯ４から選択される、請求項４８から５１のいずれか一項に記載のセリチニブまたはその塩を調製する方法。
【請求項５３】
前記溶媒がイソプロパノールである、請求項５２に記載のセリチニブまたはその塩を調製する方法。
【請求項５４】
前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と前記塩基の非存在下で反応させる、請求項５２または５３に記載のセリチニブまたはその塩を調製する方法。
【請求項５５】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の方法と、得られたセリチニブと薬学的に許容される添加物を混合するステップとを含む方法。
【請求項５６】
セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−１）
【化１９−９】
2019196359.tif 000099
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物の使用。
【請求項５７】
セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ３−１）
【化１９−１０】
2019196359.tif 000100
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
の化合物の使用。
【請求項５８】
セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−２）
【化１９−１１】
2019196359.tif 000101
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物の使用。
【請求項５９】
式（Ｃ２−２）
【化２０】
2019196359.tif 000102
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
エタノール（１５５ｋｇ）および水（１１３ｋｇ）を、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−二塩酸塩；４５．０ｋｇ［総量、１０％ｗ／ｗイソプロパノールを含有］、４０．５ｋｇ［１００％］、６４．２ｍｏｌ）に添加し、混合物を５５℃に加熱した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ溶液１４７Ｌ、２．３当量）をゆっくりと添加し、次いで２０℃に冷却した。濾過した後、生成物をエタノールから再結晶し、真空乾燥して、ほぼ白色の粉末のセリチニブ（３３．２ｋｇ、セリチニブ二塩酸塩に基づいて収率９３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.59-1-78 (m, 5 H), 2.18 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 3H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.28 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H)と重複, 4.56 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.56 (br. s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.51 (br. s, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 15.4, 18.9, 22.3, 33.9, 38.6, 47.5, 55.4, 71.4, 105.7, 111.0, 120.6, 123.1, 123.7, 124.9, 126.7, 127.3, 131.2, 134.7, 138.3, 138.5, 144.7, 155.3, 155.4, 157.5 ppm, 元素分析: C28H36ClN5O3Sの計算値: C 60.26, H 6.50, N 12.55, O 8.60 Cl 6.35, S 5.74, 実測値: C 60.15, H 6.45, N 12.72, O 8.58, Cl 6.43, S 5.67.)
以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｃ２−１）
【化４４−１】
2019196359.tif 000103
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物。
［２］  前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチルおよびベンジルからなる群から選択される、上記［１］に記載の式（Ｃ２−１）の化合物。
［３］  式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ａ）
【化４４−２】
2019196359.tif 000104
の化合物を、式（Ｂ）の化合物
【化４４−３】
2019196359.tif 000105
と溶媒中で、少なくとも１種の触媒、および場合によって共触媒または添加剤の存在下で反応させるステップを含み、式中、
Ｐは保護基であり、
ＴおよびＸ１は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｂ、Ｓｎ、Ｓｉ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｚｎアルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−、Ｂ（ＭＩＤＡ）からなる群から選択される、方法。
［４］  ＴがＢｒであり、Ｘ１がＺｎＩである、上記［３］に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［５］  前記触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＢｒ２（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ（クロチル）（ＰｔＢｕ３）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２、ＰｄＣｌ（アリル）（Ａｍｐｈｏｓ）、ＰｄＢｒ２（Ｂｉｎａｐ）、ＰｄＣｌ２（ＤＣＰＰ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、ＰｄＣｌ２（ＤｉＰｒＰＦ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ｃｏｄ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（ｃｏｄ）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（シンナミル）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、ＮｉＣｌ２（ＰＣｙ３）２、およびＮｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、またはそれらの混合物から選択される、上記［３］または［４］に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［６］  前記触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である、上記［３］または［４］に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［７］  前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ジメチル、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合物から選択される、上記［３］から［６］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［８］  前記溶媒がテトラヒドロフランである、上記［３］から［６］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［９］  前記共触媒または添加剤が、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＣｕＩ、ＬｉＣｌ、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）Ｐｈ２、Ｐ（ｐＴｏｌ）３、ＰｔＢｕ３、ＰｔＢｕ３＊ＨＢＦ４、ＰＣｙ３、ＰＣｙ３＊ＨＢＦ４、Ｐ（ＯｉＰｒ）３、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｃｐｐ、ｄｐｐｂ、Ｐ（フリル）３、ＣＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびキサントホスからなる群から選択される、上記［３］から［８］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［１０］  前記共触媒または添加剤がＣｕＩである、上記［３］から［８］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［１１］  前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルおよびメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、上記［３］から［１０］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［１２］  前記保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、上記［３］から［１０］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［１３］  式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ｃ２−３）
【化４４−４】
2019196359.tif 000106
の化合物を、
【化４４−５】
2019196359.tif 000107
（ピリジニウム−Ｐ）と溶媒中で反応させて、化合物（Ｃ２−２）
【化４４−６】
2019196359.tif 000108
を生成させるステップと、
前記化合物（Ｃ２−２）を変換して、前記式（Ｃ２−１）
【化４４−７】
2019196359.tif 000109
の化合物を形成するステップと
を含み、式中、
Ｐは保護基であり、
Ｚは、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｍｇ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩまたはＺｎ（アルキル）から選択される、方法。
［１４］  前記化合物（Ｃ２−２）が、前記式（Ｃ２−１）の化合物から還元およびニトロ化によって形成される、上記［１３］に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［１５］  前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される、上記［１３］または［１４］に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法。
［１６］  式（Ｃ２）
【化４４−８】
2019196359.tif 000110
の化合物またはその塩を調製する方法であって、上記［３］から［１５］のいずれか一項に記載の方法と、前記式（Ｃ２−１）の化合物の還元および脱保護のステップとを含む方法。
［１７］  （Ｃ２−１）が、触媒および水素の存在下で（Ｃ２）に還元される、上記［１６］に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［１８］  前記触媒が、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＴｉＣｌ３からなる群から選択される、上記［１７］に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［１９］  前記触媒がＰｄ／Ｃである、上記［１７］に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［２０］  前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチルおよびベンジルからなる群から選択される、上記［１６］から［１９］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［２１］  前記保護基Ｐが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはメチルオキシカルボニルである、上記［１６］から［１９］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［２２］  ＺがＭｇＣｌまたはＭｇＢｒである、上記［１３］から［１５］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製する方法または上記［１６］から［２１］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物もしくはその塩を調製する方法。
［２３］  式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（Ｃ）
【化４４−９】
2019196359.tif 000111
の化合物を溶媒中で、少なくとも１種の触媒および水素の存在下で還元するステップを含む方法。
［２４］  前記還元が一段階還元である、上記［２３］に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［２５］  前記触媒が、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ、Ｐｔ／Ａｌ、Ｐｔ／ＳｉＡｌ、Ｐｄ／ＺｒＯ２、またはそれらの混合物からなる群から選択される、上記［２３］または［２４］に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［２６］  反応が、酢酸中でＰｄ／Ａｌおよび水素の存在下で６０℃および圧力８０バールで行われる、上記［２３］から［２５］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［２７］  反応が、Ｐｔ／Ｃおよび水素の存在下で１０〜５０℃および圧力１〜１０バールで、場合によって酢酸中にて行われる、上記［２３］から［２５］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製する方法。
［２８］  式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製するワンポット方法であって、溶媒中で式ＡＡ
【化４４−１０】
2019196359.tif 000112
の化合物を、式Ｄ
【化４４−１１】
2019196359.tif 000113
の化合物と、Ｘ３Ｂ（Ｘ２）２、少なくとも１種の触媒、塩基、および場合によってリガンドの存在下で、式（Ｅ）
【化４４−１２】
2019196359.tif 000114
の化合物を単離することなく反応させるステップを含み、式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｘ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、
Ｂ（Ｘ２）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（Ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２から選択され、Ｘ３はＨまたはＢ（Ｘ２）２である、方法。
［２９］  ＹがＣｌまたはＢｒであり、Ｂ（Ｘ２）２がＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）であり、Ｘ３がＢ（Ｘ２）２である、上記［２８］に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
［３０］  式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＡＡ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物と、溶媒中で触媒および塩基の存在下で反応させるステップを含み、式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＰｉｖおよびＯＭｓから選択され、Ｂ（Ｘ２）２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ）、９−ＢＢＮ、Ｂ（Ｓｉａ）２、Ｂ（ｃａｔ）、Ｂ（Ｃｙ）２、ＢＦ３−およびＢ（ＭＩＤＡ）から選択される、方法。
［３１］  ＹがＣｌであり、Ｘ２がＯＨである、上記［３０］に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
［３２］  前記溶媒が２−ブタノールまたは水である、上記［３０］または［３１］に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
［３３］  前記触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である、上記［３０］から［３２］のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
［３４］  前記塩基がＫ２ＣＯ３である、上記［３０］から［３３］のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の化合物またはその塩を調製する方法。
［３５］  式（Ｃ３−１）
【化４４−１３】
2019196359.tif 000115
［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される］
の化合物。
［３６］  式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法であって、式（Ｆ）
【化４４−１４】
2019196359.tif 000116
の化合物またはその塩を、式（Ｇ）
【化４４−１５】
2019196359.tif 000117
の化合物と、塩基の存在下で、場合によって溶媒中で反応させるステップを含み、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルからなる群から選択される、方法。
［３７］  前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＤＢＵまたはＮａＨから選択される、上記［３６］に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
［３８］  前記塩基がＤＢＵまたはＤＩＰＥＡである、上記［３６］に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
［３９］  前記溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン、またはそれらの混合物から選択される、上記［３６］から［３８］のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
［４０］  前記溶媒が、トルエンもしくは１−ブタノールまたはそれらの混合物である、上記［３６］から［３９］のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製する方法。
［４１］  式（Ｃ３）の化合物を調製する方法であって、上記［３６］から［４０］のいずれか一項に記載の方法と、得られた（Ｃ３−１）を溶媒中で酸化するステップとを含み、
【化４４−１６】
2019196359.tif 000118
式中、Ｘは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルから選択される、方法。
［４２］  前記溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合物から選択される、上記［４１］に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
［４３］  酸化剤が、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＮａＩＯ４、ＮａＣｌＯ、ＫＨＳＯ５（オキソン）、ＮａＢＯ３、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、Ｈ２Ｏ２、Ｎａ２ＷＯ４、Ｏ２、Ｏ３、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、３，３−ジメチルジオキシラン、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）およびｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、上記［４１］または［４２］に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
［４４］  酢酸エチル中で、ＣＨ３ＣＯ３ＨのＣＨ３ＣＯ２Ｈ溶液の存在下で、場合によって２０℃と４０℃の間の温度で実施される、上記［４１］から［４３］のいずれか一項に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
［４５］  メタノール中でＨ２Ｏ２およびＮａ２ＷＯ４の存在下で実施される、上記［４１］から［４４］のいずれか一項に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
［４６］  ２０℃と７０℃の間の温度で実施される、上記［４５］に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
［４７］  式（Ｃ３）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｈ）
【化４４−１７】
2019196359.tif 000119
の化合物を、式（Ｉ）
【化４４−１８】
2019196359.tif 000120
の化合物を反応させて、中間体を形成するステップと、
（ｉｉ）前記中間体を還元するステップと、
（ｉｉｉ）還元された前記中間体を、式（Ｇ）
【化４４−１９】
2019196359.tif 000121
の化合物と塩基の存在下で反応させるステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルフィニルおよびスルホニルからなる群から選択され、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、０．５Ｚｎ、０．５Ｃａから選択される、ステップと
を含む方法。
［４８］  ＭがＮａである、上記［４８］に記載の式（Ｃ３）の化合物を調製する方法。
［４９］  ＸがＣｌである、上記［３５］に記載の化合物または上記［３６］から［４８］のいずれか一項に記載の方法。
［５０］  セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
ｉ．上記［３］から［１５］、または［２２］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２−１）の化合物を調製するステップと、
ｉｉ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
ｉｉｉ．化合物（Ｃ３）を用意するステップと、
ｉｖ．式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
［５１］  セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａ）上記［１６］から［２７］のいずれか一項に記載の式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
（ｂ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ｃ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
［５２］  セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（Ｉ）式（Ｃ２）の化合物またはその塩を用意するステップと、
（ＩＩ）上記［３６］から［４０］、または［４９］のいずれか一項に記載の式（Ｃ３−１）の化合物を調製するステップと、
（ＩＩＩ）前記式（Ｃ３−１）の化合物から式（Ｃ３）の化合物を調製するステップと、
（ＩＶ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
［５３］  セリチニブまたはその塩を調製する方法であって、
（ａａ）上記［２８］から［３４］のいずれか一項に記載の式（Ｃ）の化合物を調製するステップと、
（ｂｂ）前記式（Ｃ）の化合物から式（Ｃ２）の化合物またはその塩を調製するステップと、
（ｃｃ）式（Ｃ３）の化合物を用意するステップと、
（ｄｄ）前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と反応させて、セリチニブまたはその塩を得るステップと
を含む方法。
［５４］  前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を、前記式（Ｃ３）の化合物と、溶媒中で、場合によって塩基の存在下で反応させ、前記溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）、アセトニトリル、アセトン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン、またはそれらの混合物から選択され、場合による前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、トリメチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｎａ３ＰＯ４およびＫ３ＰＯ４から選択される、上記［５０］から［５３］のいずれか一項に記載のセリチニブまたはその塩を調製する方法。
［５５］  前記溶媒がイソプロパノールである、上記［５４］に記載のセリチニブまたはその塩を調製する方法。
［５６］  前記式（Ｃ２）の化合物またはその塩を前記式（Ｃ３）の化合物と前記塩基の非存在下で反応させる、上記［５４］または［５５］に記載のセリチニブまたはその塩を調製する方法。
［５７］  医薬組成物を調製する方法であって、上記［５０］から［５６］のいずれか一項に記載の方法と、得られたセリチニブと薬学的に許容される添加物を混合するステップとを含む方法。
［５８］  セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−１）の化合物の使用。
［５９］  セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ３−１）の化合物の使用。
［６０］  セリチニブまたはその塩を調製するための式（Ｃ２−２）の化合物の使用。
［６１］  式（Ｃ２−２）
【化４４−２０】
2019196359.tif 000122
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物。
【外国語明細書】
2019196359000001.pdf