(57)【要約】【課題】準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための、及び／又は、副作用を低減するための方法及び組成物を提供する。【解決手段】本発明は、準最適治療行為によって、従来制限されていた治療薬の治療効果を改善するための方法及び組成物に関する。その改善は、単一治療法の効用を改良するか、副作用を減ずることによって行われる。そのような方法及び組成物は、特に、ウラシルマスタード及び、６−メチルウラシルマスタード及び６−エチルウラシルマスタードを含むそれらの類似体、誘導体、またはプロドラッグのようなマスタードベースのアルキル化剤に適用可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するため
の方法であって、
（ａ）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのフ
ァクタ又はパラメータを同定する工程と、
（ｂ）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファク
タ又はパラメータを改変する工程と、を含み、
薬物療法は，（ｉ）マスタードベースのアルキル化剤と、（ｉｉ）（１）内部にニトロ
ソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つ
のハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを
有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む、方法。
【請求項２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マスタードベースのアルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項２に記載の方
法。
【請求項４】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、
（ａ）ウラシルマスタードと、
（ｂ）６‐メチルウラシルマスタードと、
（ｃ）６‐エチルウラシルマスタードと、
（ｄ）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（ｅ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カ
ルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンア
ミジン塩酸塩と、
（ｆ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-
カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（ｇ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２
-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（ｈ）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｉ）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩と、
（ｊ）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-
２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩と、
（ｋ）エストラムスチンと、
（ｌ）エストラムスチンの誘導体と、
（ｍ）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（ｎ）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（ｏ）ホスホルアミドマスタードと、
（ｐ）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（ｑ）スピロムスチンと、
（ｒ）スピロムスチンの誘導体と、
（ｓ）ムスタミンと、
（ｔ）ムスタミンの誘導体と、
（ｕ）フェニルアラニンマスタードと、
（ｖ）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（ｗ）マンノムスチンと、
（ｘ）マンノムスチンの誘導体と、
（ｙ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，３
Ｈ）-ジオンと、
（ｚ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，４
（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａａ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４
（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｂ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン
-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｃ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２
，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｄ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２
，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（ａｅ）ニトロウラシルと、
（ａｆ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（ａｇ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（ａｈ）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（ａｉ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラ
シルと、                
（ａｊ）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（ａｋ）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（ａｌ）プレドニムスチンと、
（ａｍ）プレドニムスチンの誘導体と、
（ａｎ）ニムスチンと、
（ａｏ）ニムスチンの誘導体と、
（ａｐ）ラニムスチンと、
（ａｑ）ラニムスチンの誘導体と、                
（ａｒ）カルムスチンと、
（ａｓ）カルムスチンの誘導体と、        
（ａｔ）ロムスチンと、
（ａｕ）ロムスチンの誘導体と、
（ａｖ）フォテムスチンと、
（ａｗ）フォテムスチンの誘導体と、      
（ａｘ）リボムスチンと、
（ａｙ）リボムスチンの誘導体と、
（ａｚ）システムスチンと、
（ｂａ）システムスチンの誘導体と、              
（ｂｂ）４‐クロロウラシルマスタードと、
（ｂｃ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（ｂｄ）４‐シアノウラシルマスタードと、
（ｂｅ）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（ｂｆ）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｇ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（ｂｈ）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｉ）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｊ）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似
体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物からなる群
より選択される、請求項２に記載の方法。（以下、「代用品（１）−（６２）」という
【請求項５】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタード及び６‐エチ
ルウラシルマスタードからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ファクタ又はパラメータは、以下の
（ａ）用量変更
（ｂ）投与経路
（ｃ）投与スケジュール
（ｄ）使用適用
（ｅ）病期の選択
（ｆ）他の適用
（ｇ）患者選定
（ｈ）患者／疾患表現型
（ｉ）患者／疾患遺伝子型
（ｊ）前治療／治療後準備
（ｋ）毒性管理
（ｌ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（ｍ）薬物混合
（ｎ）化学増感
（ｏ）化学増強
（ｐ）処置後管理
（ｑ）代替医療／治療的サポート
（ｒ）バルク製剤改善
（ｓ）希釈システム
（ｔ）溶剤システム
（ｕ）賦形剤
（ｖ）剤形
（ｗ）用量キット及びパッケージング
（ｘ）薬物送達システム
（ｙ）薬物複合体
（ｚ）化合物類似体
（ａａ）プロドラッグ
（ａｂ）多剤システム
（ａｃ）生物療法による強化
（ａｄ）生物療法耐性調節
（ａｅ）放射線治療強化
（ａｆ）新規の作用機序
（ａｇ）選択的標的細胞集団療法
（ａｈ）その活性を強化させる薬剤の使用
からなる群より選択されることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬物療法は、過剰増殖性疾患を治療するために投与される、請求項１に記載の方法
。
【請求項８】
前記過剰増殖性疾患はがんである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白
血病、真性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択される、請求項８に記載
の方法。
【請求項１０】
前記改良は用量変更によってなされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与である、請求項１０に記載
の方法。
【請求項１２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤を
含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
改善が用量変更によって行われる場合、用量変更は、
（ａ）数時間から数日間の継続的静脈内注射、
（ｂ）隔週投与、
（ｃ）１日当たり５ｍｇ／ｍ２より多い用量、
（ｄ）患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進的な増加、
（ｅ）１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、
（ｆ）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（ｇ）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（ｈ）用量投与の選択された及び間欠的な増加、
（ｉ）１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、
（ｊ）複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与
、
（ｋ）マイクロドージング、
（ｌ）即時放出投与、
（ｍ）徐放投与、
（ｎ）制御放出投与、
（ｏ）０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｐ）０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｑ）０．４５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｒ）０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｓ）１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｔ）１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、
（ｕ）２週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量、
からなる群より選択される少なくとも一つの用量変更である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
改善が投与経路によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
準最適に投与された薬物療法はウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６に記載の
方法。
【請求項１８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア
部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒
素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群よ
り選択されるアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシ
ルマスタードからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を
含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
改善が投与経路によって行われる場合、投与経路は、
（ａ）局所投与と、
（ｂ）膀胱癌に対する膀胱内投与と、
（ｃ）経口投与と、
（ｄ）持続放出経口デリバリと、
（ｅ）髄腔内投与と、
（ｆ）動脈内投与と、
（ｇ）持続注入と、
（ｈ）間欠的注入と、
からなる群より選択される投与経路である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
改善は投与スケジュールによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２に記載
の方法。
【請求項２４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
改善が投与スケジュールによって行われる場合、投与スケジュールは、
（ａ）連日投与と、
（ｂ）毎週投与と、
（ｃ）３週間の毎週投与と、
（ｄ）２週間の毎週投与と、
（ｅ）隔週投与と、
（ｆ）１〜２週の休息期間を有する３週間の隔週投与と、
（ｇ）間欠的増加の用量投与と、
（ｈ）何週間もの間の一週間の連日投与及び一週間に一度の投与と、
からなる群より選択される投与スケジュールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
改善が使用適用で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２８に記載
の方法。
【請求項３０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
改善が使用適用によって行われる場合、使用適用は、
（ａ）白血病の処置のための使用と、
（ｂ）骨髄異形成症候群の処置のための使用と、
（ｃ）血管新生疾患の処置のための使用と、
（ｄ）良性前立腺肥大の処置のための使用と、
（ｅ）乾癬の処置のための使用と、
（ｆ）痛風の処置のための使用と、
（ｇ）自己免疫状態の処置のための使用と、
（ｈ）移植による拒絶反応の予防のための使用と、
（ｉ）循環器疾患における再狭窄の予防のための使用と、
（ｊ）菌状息肉腫の処置のための使用と、
（ｋ）骨髄移植における使用と、
（ｌ）抗感染症薬としての使用と、
（ｍ）ＡＩＤＳの処置のための使用と、
（ｎ）一般的にリンパ腫の処置のための使用と、
（ｏ）慢性骨髄性白血病における急性転化の処置のための使用と、
（ｐ）皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための使用と、
（ｑ）細網肉腫の処置のための使用と、
（ｒ）大細胞型リンパ腫の処置のための使用と、
（ｓ）ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる肺癌の処置のための使用と、
（ｔ）トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌の処置のための使用と、
（ｕ）卵巣癌及び肺癌を含む、白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用
と、リンパ腫の処置のための使用と、
からなる群より選択される使用適用である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
使用適用が慢性骨髄性白血病の治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグループ
から選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上
の追加の治療薬はチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
使用適用が皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための治療であり、代用品（１）−（６２）か
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬
であり、１以上の追加の治療薬は、デニロイキンジフチトクス、ベキサロテン、ボリノス
タット及びロミデプシンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
使用適用が大細胞型リンパ腫に対する治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグ
ループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、
１以上の追加の治療薬は、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチドである、請求項３３に記載の方
法。
【請求項３７】
使用適用が上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（
ＴＧＦα）の過剰発現によって特徴づけられる肺がんであって、代用品（１）−（６２）
からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療
薬であり、１以上の追加の治療薬は、ゲフィチニブおよびエルロチニブからなるグループ
から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
肺がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現によって特徴づけられる、請求
項３７に記載の方法。
【請求項３９】
肺がんは、リガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の過剰発現によって特徴づけら
れる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
肺がんは非小細胞肺がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
肺癌は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの触媒クレフトにおける、Ｔ７９０Ｍ位で
の変異によって特徴付けられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
使用適用がトポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌を処置であって、代用品
（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１
以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、トポテカン、イリノテカン、９‐
アミノカンプトテシンからなるグループから選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌は、ＢＣＲＰ／ＭＸＲ／ＡＢＣＰ遺
伝子の過剰発現によって特徴付けられる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
使用適用が白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用であって、代用品（
１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以
上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オ
キサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチン四硝
酸塩からなるグループから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
改善が病期の選択によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項４５に記載
の方法。
【請求項４７】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
改善が病期の選択によって行われる場合、病期の選択は、
（ａ）限局性ポリープ段階の結腸癌の処置のための使用と、
（ｂ）口腔内の白板症のための使用と、
（ｃ）転位拡散を予防又は制限するための血管新生阻害を誘導するための使用と、
（ｄ）イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイ
マチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性
白血病（ＣＭＬ）に対する使用と、
（ｅ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチン
の投与に続いて、リンパ腫に対する使用と、
（ｆ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチン
の投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用と、
からなる群より選択される、少なくとも一つの病期の選択である、請求項４５に記載の
方法。
【請求項５１】
改善が他の適用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項５１に記載
の方法。
【請求項５３】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
改善が他の適用によって行われる場合、他の適用は、
（ａ）抗感染症薬としての使用と、
（ｂ）抗ウイルス薬としての使用と、
（ｃ）抗菌薬としての使用と、
（ｄ）胸水の制御のための使用と、
（ｅ）抗真菌剤としての使用と、
（ｆ）抗寄生虫剤としての使用と、
（ｇ）湿疹の処置のための使用と、
（ｈ）帯状疱疹の処置のための使用と、
（ｉ）コンジロームの処置のための使用と、
（ｊ）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の処置のための使用と、
（ｋ）ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤を用いたＨＩＶに対する使用と、
（ｌ）単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の処置のための使用と、
からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
改善が患者の選択によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項５７に記載
の方法。
【請求項５９】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
改善が患者選定によって行われる場合、患者選定は、
（ａ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラ
ーゼからなる群より選択される高レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患
者の選定と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラ
ーゼからなる群より選択される低レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患
者の選定と、
（ｃ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群より選択される状態に対する低感受性
又は高感受性を有する患者の選定と、
（ｄ）ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者の選定と、
（ｅ）ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）、シグナル伝達タンパク質、
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ及びテロメラ
ーゼからなる群より選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患
者の選定と、
（ｆ）イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に反応できな
い又は抵抗を示す患者の選定と、
（ｇ）ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｈ）クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害
を有する患者の選定と、
（ｉ）抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、又は抵抗性を示す患者の選定と、
からなる群より選択される基準によって実行される患者選定である、請求項５７に記載
の方法。
【請求項６３】
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項６３に記載
の方法。
【請求項６５】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる場合、患者又は疾患表現型の分析
は、
（ａ）患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は
診断検査の使用と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内
皮増殖因子）、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子産物
であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン‐３、及びカスパーゼ由来のネ
オエピトープからなる群より選択されるマーカーの測定のための方法の使用と、
（ｃ）代替化合物投薬と、
（ｄ）酵素状態のための低用量予備試験と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患表現型の分析の方法で
ある、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項６９に記載
の方法。
【請求項７１】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる場合、患者又は疾患遺伝子型の分
析は、
（ａ）患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又
は診断検査の使用と、
（ｂ）遺伝子チップの使用と、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用と、
（ｄ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用と、
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患遺伝子型の分析の方法
である請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
改善が前治療／治療後準備によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項７５に記載
の方法。
【請求項７７】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
改善が前治療／治療後準備によって行われる場合、前治療／治療後準備は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）利尿剤の使用と、
（ｃ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）感染管理と、
（ｋ）降圧薬の使用と、
からなる群より選択される前治療／治療後準備の方法である、請求項７５に記載の方法
。
【請求項８０】
改善が毒性管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項８０に記載
の方法。
【請求項８２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
改善が毒性管理によって行われる場合、毒性管理は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｃ）利尿薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）持続放出型のアロプリノールの使用と、
（ｋ）アロプリノールの非経口的使用と、
（ｌ）骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｇ
‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与と、
（ｍ）疼痛管理と、
（ｎ）抗炎症薬の投与と、
（ｏ）輸液の投与と、
（ｐ）コルチコステロイドの投与と、
（ｑ）インスリン管理薬剤の投与と、
（ｒ）解熱剤の投与と、
（ｓ）制嘔吐処置の投与と、
（ｔ）下痢止め処置の使用と、
（ｕ）Ｎ‐アセチルシステインの投与と、
（ｖ）抗ヒスタミン剤の投与と、
（ｗ）胃毒性の低減のための薬剤の投与と、
（ｘ）骨髄抑制を低減するための薬剤の投与と、
からなる群より選択される毒性管理の方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる、請求項１に記載の方法
。
【請求項８７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項８６に記載
の方法。
【請求項８８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる場合、薬物動態学的／薬
力学的モニタリングは、
（ａ）血漿レベルの多重決定と、
（ｂ）血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の多重決定と、
からなる群より選択される方法である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
改善が薬物混合によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項９２に記載
の方法。
【請求項９４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
改善が薬物混合によって行われる場合、薬物混合は、
（ａ）疑似ヌクレオシドとの併用と、
（ｂ）疑似ヌクレオチドとの併用と、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤との併用と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤との併用と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との併用と、
（ｆ）アルキル化剤との併用と、
（ｇ）抗チューブリン剤との併用と、
（ｈ）代謝拮抗剤との併用と、
（ｉ）ベルべリンとの併用と、
（ｊ）アピゲニンとの併用と、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との併用と、
（ｌ）ゲニステインとの併用と、
（ｍ）エトポシドとの併用と、
（ｎ）シタラビンとの併用と、
（ｏ）カンプトテシンとの併用と、
（ｐ）ビンカアルカロイドとの併用と、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤との併用と、
（ｒ）５‐フルオロウラシルとの併用と、
（ｓ）クルクミンとの併用と、
（ｔ）ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用と、
（ｕ）ロスマリン酸との併用と、
（ｖ）ミトグアゾンとの併用と、
（ｗ）メイソインジゴとの併用と、
（ｘ）イマチニブとの併用と、
（ｙ）ダサチニブとの併用と、
（ｚ）ニロチニブとの併用と、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータとの併用と、
（ａｂ）転写因子阻害剤との併用と、
（ａｃ）タキソールとの併用と、
（ａｄ）ホモハリントニンとの併用ｖ、
（ａｅ）ピリドキサルとの併用と、
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの併用と、
（ａｇ）カフェインとの併用と、
（ａｈ）ニコチンアミドとの併用と、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用と、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｋ）１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用ｖ、
（ａｌ）アルキルグリセロールとの併用と、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用ｖ、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ
、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｐ）エンドキシフェンとの併用と、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤との併用と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ
２ｂキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータとの併用と、
（ａｔ）ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤との併用と、
（ａｖ）フェンフォルミンとの併用と、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの併用と、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペ
プチド模倣物との併用と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｚ）核輸送モジュレータとの併用と、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との併用と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｇ）カンナビノイドとの併用と、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動薬との併用と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤との併用と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの併用と、
（ｂｍ）セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメ
ラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用と、
（ｂｎ）タキサンとの併用と、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との併用と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤との併用と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用と、
（ｂｒ）Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害
剤との併用と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤との併用と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子との併用と、
（ｂｖ）コラン酸アミドとの併用と、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの併用と、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの併用と、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｄ）ＣＯＸ‐２阻害剤との併用と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との併用と、
（ｃｆ）抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用と、
（ｃｇ）抗酸化剤との併用と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤との併用と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用と、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との併用と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの併用と、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬との併用と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの併用と、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用と、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との併用と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｘ）２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウリジン又はＬ‐
デオキシチミジンとの併用と、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータとの併用と、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤との併用と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐ
ｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との併用と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤との併用と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤との併用と、
（ｄｓ）ＦＬＴ‐３阻害剤との併用と、
（ｄｔ）癌ワクチンとの併用と、
（ｄｕ）生物製剤との併用と、
（ｄｖ）制吐治療剤との併用とと、
（ｄｗ）シクロホスファミドとの併用と、
（ｄｘ）ドキソルビシンとの併用と、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンとの併用と、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用と、
（ｅａ）ブレオマイシンとの併用と、
（ｅｂ）ダカルバジンとの併用と、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンとの併用と、
（ｅｄ）アレムツズマブとの併用と、
（ｅｅ）オファツムマブとの併用と、
（ｅｆ）オビヌツズマブとの併用と、
（ｅｇ）レナリドマイドとの併用と、
（ｅｈ）ボリノスタットとの併用と、
（ｅｉ）プララトレキサートとの併用と、
（ｅｊ）パノビノスタットとの併用と、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンとの併用と、
（ｅｌ）オマセタキシンとの併用と、
（ｅｍ）幹細胞治療との併用と、
（ｅｎ）置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
との併用と、
（ｅｏ）４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（
４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベンズアミドと
の併用と、
（ｅｐ）ＣＸＣＲ４阻害剤との併用ｖ、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）との併用と、
からなる群より選択される薬物混合である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
改善が化学増感によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項９８に記載
の方法。
【請求項１００】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
改善が化学増感によって行われる場合、化学増感は、
（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルべリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｕ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増感剤としてのウラシルマスター
ド等のアルキル化剤の使用を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０４】
改善が化学増強によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１０４に記
載の方法。
【請求項１０６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
改善が化学増強によって行われる場合、化学増強は、
（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルべリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増強としてのウラシルマスタード
等のアルキル化剤の使用を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
改善が処置後管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１１０に記
載の方法。
【請求項１１２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
改善が処置後管理によって行われる場合、処置後管理は、
（ａ）疼痛管理に関連した治療と、
（ｂ）栄養支援と、
（ｃ）鎮吐剤の投与と、
（ｄ）嘔吐抑制療法と、
（ｅ）抗炎症薬の投与と、
（ｆ）解熱剤の投与と、
（ｇ）免疫刺激剤の投与と、
からなる群より選択される方法である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
改善が処置後管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１１６に記
載の方法。
【請求項１１８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
改善が代替医療／治療的サポートによって行われる場合、代替医療／治療的サポートは
、
（ａ）催眠と、
（ｂ）鍼治療と、
（ｃ）瞑想と、
（ｄ）合成的に又は抽出を通して生成された植物薬と、
（ｅ）応用運動学と、
からなる群より選択される方法である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
代替医療／治療的サポートが植物薬であり、植物薬が合成的に又は抽出を通して生成さ
れた場合、該合成的に又は抽出を通して生成された植物薬は、
（ｉ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｉｉ）天然の抗炎症薬と、
（ｉｉｉ）免疫刺激剤と、
（ｉｖ）抗菌剤と、
（ｖ）フラボノイド、イソフラボン又はフラボンと、
からなる群よる選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がＮＦ−κＢ阻害剤である場合、ＮＦ−κ
Ｂ阻害剤はパルテノライド、クルクミン及びロスマリン酸からなる群より選択される、請
求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が天然の抗炎症薬である場合、該天然の抗
炎症薬は、レイン及びパルテノライドからなる群より選択される、請求項１２２に記載の
方法。
【請求項１２５】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が免疫刺激剤である場合、該免疫刺激剤は
、エキナセアにおいて見られる又はエキナセアから分離された生成物である、請求項１２
２に記載の方法。
【請求項１２６】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が抗菌剤である場合、該抗菌剤は、ベルベ
リンである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２７】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がフラボノイド、イソフラボン又はフラボ
ンである場合、該フラボノイド、イソフラボン又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイ
ン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’-Ｏ-マロニルゲニスチン、６’’
-Ｏ-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、６’’‐Ｏ‐マロニルダイズイン、
６’’‐Ｏ‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’-Ｏ-マロニルグリ
シチン及び６−０−アセチルグリシチンからなる群より選択される、請求項１２２に記載
の方法。
【請求項１２８】
改善がバルク製剤改善によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１２８に記
載の方法。
【請求項１３０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
改善がバルク製剤改善によって行われる場合、バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と、
からなる群より選択されるバルク製剤改善である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３４】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１３４に記
載の方法。
【請求項１３６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
改善が希釈剤の使用によって行われる場合、希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ‐メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと、
からなる群より選択される希釈剤である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１４０に記
載の方法。
【請求項１４２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
改善が溶剤システムの使用によって行われる場合、溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と、
からなる群より選択される溶剤システムである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４６】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１４６に記
載の方法。
【請求項１４８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
改善が賦形剤の使用によって行われる場合、賦形剤は、
（ａ）マンニトールと、
（ｂ）アルブミンと、
（ｃ）エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウムと、
（ｅ）ベンジルアルコールと、
（ｆ）炭酸塩緩衝液と、
（ｇ）リン酸緩衝液と、
（ｈ）ＰＥＧと、
（ｉ）ビタミンＡと、
（ｊ）ビタミンＤと、
（ｋ）ビタミンＥと、
（ｌ）エステラーゼ阻害剤と、
（ｍ）チトクロームＰ４５０阻害剤と、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤と、
（ｏ）有機樹脂と、
（ｐ）界面活性剤と、
（ｑ）ペリリルアルコール又はその類似体と、
（ｒ）チャンネル形成受容体の活性化剤と、
からなる群より選択される賦形剤である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１５２に記
載の方法。
【請求項１５４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５７】
改善が剤形の使用によって行われる場合、剤形は、
（ａ）錠剤と、        
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と、
からなる群より選択される剤形の使用である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５８】
剤形がコーティング錠の場合、コーティング錠は、
（ｉ）フィルムコーティング錠、
（ｉｉ）腸溶剤、
（ｉｉｉ）糖衣錠、
（ｉｖ）有核錠（ｐｒｅｓｓ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）
（ｖ）有核錠（ｄｒｙ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、
（ｖｉ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエ
チレングリコール４０００又は酢酸フタル酸セルロースのコーティングからなる群より選
択されるコーティング錠、
（ｖｉｉ）メチルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカ
ン酸マグネシウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンション（ｃｏｌｏｒ  ｓｕｓ
ｐｅｎｓｉｏｎ）を用いてコーティングされた錠剤、
（ｖｉｉｉ）コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンからなる群より
選択されるコーティング錠、
（ｉｘ）酢酸フタル酸セルロースを用いた腸溶錠、
（ｘ）ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースを用いたコーティング錠、
（ｘｉ）ゼラチンコーティング錠、
（ｘｉｉ）ポリビニルアルコールコーティング、エチルセルロースコーティング、半透膜
コーティング、メタクリル酸ポリマコーティングからなる群より選択されるコーティング
錠、
からなる群より選択されるコーティング錠である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
剤形がコーティング錠の場合で、且つ、コーティング錠が、ウラシルマスタード、ラク
トース一水和物、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメルロース、ヒプ
ロメールロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニールアルコー
ル、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール３３５０、および、タルクを含
む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる、請求項１に記載の方法
。
【請求項１６１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６０に記
載の方法。
【請求項１６２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６５】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる場合、用量キット及びパ
ッケージングは、光から保護するための琥珀小瓶の使用及び保存可能期間安定性を改善す
るための特殊コーティングを有する栓の使用からなる群より選択される、請求項１６０に
記載の方法。
【請求項１６６】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６６に記
載の方法。
【請求項１６８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる場合、薬物送達システムは、
（ａ）経口投与剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体内分解性ポリマと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルの使用と、
からなる群より選択される薬物送達システムである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７２】
改善が薬剤結合剤形によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１７２に記
載の方法。
【請求項１７４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
改善が薬物複合体の使用によって行われる場合、薬物複合体は、
（ａ）ポリマ系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性‐親水性ポリマと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジ
ュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと
、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと
、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと
、
（ｗ）フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチー
フを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、
Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ
）である）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカ
ードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃ
ｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブ
リとのコンジュゲートと、
（ｅ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュ
ゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に
対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ
決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラ
シルマスタード或いはその誘導体又は類似体に結合される）、
からなる群より選択される薬物複合体である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７８】
改善が化合物類似体によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１７８に記
載の方法。
【請求項１８０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８３】
前記化合物類似体は、以下に記載の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される化合物類
似体である、請求項１７８に記載の方法。
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更；
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群から選択される特性を変更するための
付加的な化学官能性の付加；
（ｃ）塩形態の変更；及び
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合。
【請求項１８４】
プロドラッグの使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１８４に記
載の方法。
【請求項１８６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８９】
プロドラッグ系は、以下に記載の（ｂ）〜（ｇ）からなる群から選択されるプロドラッ
グ系である、請求項１８４に記載の方法。
（ｂ）二量体の使用；
（ｃ）シッフ塩基の使用；
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用；
（ｅ）カフェイン錯体の使用；
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用；
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの
使用。
【請求項１９０】
多剤システムの使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１９０に記
載の方法。
【請求項１９２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９５】
多剤システムは、以下に記載の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される多剤システム
である、請求項１９０に記載の方法。
（ａ）多剤耐性の阻害剤；
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤；
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤；
（ｅ）メイソインジゴ；
（ｆ）イマチニブ；
（ｇ）ヒドロキシ尿素；
（ｈ）ダサチニブ；
（ｉ）カペシタビン；
（ｊ）ニロチニブ；
（ｋ）修復阻害剤；
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤；及び
（ｍ）制吐剤。
【請求項１９６】
生物療法による強化によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１９６に記
載の方法。
【請求項１９８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２００】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０１】
生物療法による強化は、以下に記載の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される治療薬
又は技術であってもよい治療薬又は技術を用いた増感剤／増強剤としての組み合わせで使
用することによって行われる、請求項１９６に記載の方法。
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【請求項２０２】
生物反応修飾の使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２０２に記
載の方法。
【請求項２０４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０７】
生物反応修飾は、以下に記載の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される治療薬又は技
術に耐性がある腫瘍に対して使用する、請求項２０２に記載の方法。
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【請求項２０８】
改善が放射線治療強化によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２０８に記
載の方法。
【請求項２１０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１３】
放射線治療強化は、以下に記載の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される放射線治療
強化剤又は技術である、請求項２０８に記載の方法。
（ａ）低酸素細胞増感剤との併用；
（ｂ）放射線増感剤／保護剤との併用；
（ｃ）光線感作物質との併用；
（ｄ）放射線修復阻害剤との併用；
（ｅ）チオール枯渇剤との併用；
（ｆ）脈管標的剤との併用；
（ｇ）放射性シードとの併用；
（ｈ）放射性核種との併用；
（ｉ）放射線標識抗体との併用；及び
（ｊ）小線源療法との併用。
【請求項２１４】
新規の作用機序によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２１４に記
載の方法。
【請求項２１６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１９】
新規の作用機序は、以下に記載の（ａ）〜（ｔ）からなる群から選択される標的又は機
構との治療的相互作用がある新規の作用機序である、請求項２１４に記載の方法。
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤；
（ｂ）脈管構造に影響を与える薬剤；
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤；
（ｄ）腫瘍標的薬剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘導する薬剤；
（ｇ）プロテインキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤；
（ｈ）ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｉ）Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤；
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を調整する薬剤；
（ｌ）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｍ）ｊｕｎ  Ｄの発現を調整する薬剤；
（ｎ）ｖ‐ｊｕｎの発現を調整する薬剤；
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を調整する薬剤；
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を調整する薬剤；
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を調整する薬剤；
（ｒ）テロメラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を調整する薬剤；及び
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼの発現を調整する薬剤。
【請求項２２０】
選択的標的細胞集団療法の使用により改善を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２２１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２０に記
載の方法。
【請求項２２２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２５】
選択的標的細胞集団療法の使用は、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用と、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用と、
（ｃ）エネルギ枯渇細胞に対する使用と、
（ｄ）内皮細胞に対する使用と
からなる群より選択される使用である、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２６】
マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させるための薬剤との併用により改善を
行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２２７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２６に記
載の方法。
【請求項２２８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択さ
れたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、
ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分
を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤
の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウ
ラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の
投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３１】
マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させる薬剤は、
（ａ）ニコチンアミドと、
（ｂ）カフェインと、
（ｃ）テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｏｒｉｎｅ）と、
（ｄ）ベルベリンと
からなる群より選択される薬剤である、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３２】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するた
めの組成物であって、該組成物は、以下に記載の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択され
た代替物を含む。
（ａ）治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改
良された治療薬のプロドラッグであって、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは
、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治
療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｂ）以下に記載の（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物。
（ｉ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治
療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ。
（ｉｉ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受
けた治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良され
た治療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬又は改良された治療薬のプロドラ
ッグ活性又は有効性を向上させるための薬剤であって、該組成物が、未改良の治療薬に比
し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｃ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形
に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良さ
れた治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療
薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副
作用を有するもの。
（ｄ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量
キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグで
あって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッ
ケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療
薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｅ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バル
ク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改
良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良さ
れた治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減
された副作用を有し、
未改良の治療薬が、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウ
レア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合され
ない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキ
ル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬が、マスタードベースのアルキル
化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒
素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒
素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、誘導体、類似
体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラ
ッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有す
るとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロ
アルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有する
アルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、（１）内部にニトロソ
ウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合さ
れない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアル
キル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグであるもの。
【請求項２３３】
組成物は、癌治療の増加された有効性又は低減された副作用を有する、請求項２３２に
記載の組成物。
【請求項２３４】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、ウラシルマスタードである
、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３５】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、代用品（１）−（６２）か
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２３２に
記載の組成物。
【請求項２３６】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、６‐メチルウラシルマスタ
ードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベ
ースのアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３７】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、（１）内部にニトロソウレ
ア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されな
い一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル
部分を有するアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３８】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、ウラシルマスタードの
改良である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３９】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、代用品（１）−（６２
）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の改良である、請求
項２３２に組成物。
【請求項２４０】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、６‐メチルウラシルマ
スタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスター
ドベースのアルキル化剤の改良である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４１】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、（１）内部にニトロソ
ウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合さ
れない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアル
キル部分を有するアルキル化剤の改良である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４２】
組成物は、ウラシルマスタードの誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、又はウラシル
マスタードの改良の誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の
組成物。
【請求項２４３】
組成物は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアル
キル化剤の、又は代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤の改良の、誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の
組成物。
【請求項２４４】
組成物は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからな
るグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の、又は６‐メチルウラシル
マスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタ
ードベースのアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項２
３２に記載の組成物。
【請求項２４５】
組成物は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の
窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）
窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の、又は（１）内部
にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが
酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二
つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体若しくはプロドラ
ッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４６】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部
分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない
一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部
分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルベリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
（ｗ）メイソインジゴと、
（ｘ）イマチニブと、
（ｙ）ダサチニブと、
（ｚ）ニロチニブと、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータと、
（ａｂ）転写因子阻害剤と、
（ａｃ）タキソールと、
（ａｄ）ホモハリントニンと、
（ａｅ）ピリドキサルと、
（ａｆ）スピロゲルマニウムと、
（ａｇ）カフェインと、
（ａｈ）ニコチンアミドと、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンと、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドと、
（ａｌ）アルキルグリセロールと、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼの阻害剤と、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ
、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータと、
（ａｐ）エンドキシフェンと、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ
２ｂキナーゼの阻害剤と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータと、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレータと、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤と、
（ａｖ）フェンフォルミンと、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターと、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペ
プチド模倣物と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、
（ａｚ）核輸送モジュレータと、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、
（ｂｇ）カンナビノイドと、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの阻害剤と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータと、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメ
ラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータと、
（ｂｎ）タキサンと、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬と、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害
剤と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子と、
（ｂｖ）コラン酸アミドと、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンと、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートと、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体と、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体と、
（ｃｇ）抗酸化剤と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンと、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドと、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼと、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−
デオキシチミジンと、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータと、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐ
ｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤と、
（ｄｓ）ＦＬＴ−３阻害剤と、
（ｄｔ）癌ワクチンと、
（ｄｕ）生物製剤と、
（ｄｖ）制吐治療剤と、
（ｄｗ）シクロホスファミドと、
（ｄｘ）ドキソルビシンと、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンと、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンと、
（ｅａ）ブレオマイシンと、
（ｅｂ）ダカルバジンと、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンと、
（ｅｄ）アレムツズマブと、
（ｅｅ）オファツムマブと、
（ｅｆ）オビヌツズマブと、
（ｅｇ）レナリドマイドと、
（ｅｈ）ボリノスタットと、
（ｅｉ）プララトレキサートと、
（ｅｊ）パノビノスタットと、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンと、
（ｅｌ）オマセタキシンと、
（ｅｍ）置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
と、
（ｅｎ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（
４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと、
（ｅｏ）ＣＸＣＲ４阻害剤と、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）と
からなる群より選択される付加的なアルキル化剤
を含む、薬物混合を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４７】
アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのア
ルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２４８】
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベース
のアルキル化剤である、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２４９】
アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのア
ルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとから
なるグループから選択される、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２５０】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部
分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない
一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部
分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増感を受けた治療薬
を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５１】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５２】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される、請求項２５０に記
載の組成物。
【請求項２５３】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択される、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５４】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部
分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない
一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部
分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増強を受けた治療薬
を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５５】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５６】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤である、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５７】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５４に
記載の組成物。
【請求項２５８】
アルキル化剤はバルク製剤改善を受け、前記バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６０】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのア
ルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのア
ルキル化剤である、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６１】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５８に
記載の組成物。
【請求項２６２】
組成物は希釈剤を含み、前記希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２６３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６４】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベー
スのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベー
スのアルキル化剤である、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６５】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６２に
記載の組成物。
【請求項２６６】
組成物は溶剤システムを含み、前記溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２６７】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２６８】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤である、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２６９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６６に
記載の組成物。
【請求項２７０】
前記アルキル化剤は、
（ａ）錠剤と、
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と
からなる群より選択される剤形に組み込まれる、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２７１】
前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、
（ｉ）フィルムコートタブレット、
（ｉｉ）腸コートタブレット、
（ｉｉｉ）砂糖コートタブレット、
（ｉｖ）プレスコートタブレット、
（ｖ）ドライコートタブレット、
（ｖｉ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエ
チレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択されたコ
ーティングを持つタブレット、
（ｖｉｉ）メチルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカ
ン酸マグネシウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンションでコーティングされた
タブレット、
（ｖｉｉｉ）コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンからなる群から
選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、
（ｉｘ）酢酸フタル酸セルロースでコーティングされたタブレット、
（ｘ）ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースでコーティングされたタブレット、
（ｘｉ）ゼラチンコーティングタブレット、および
（ｘｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、合成高分子、シェラック、ゼイン、多
糖類、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、半透膜、メタクリル酸ポリマーからな
る群から選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、
からなる群から選択される、請求項２７０に記載の組成物。
【請求項２７２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２７０に記載の組成物。
【請求項２７３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤である、請求項２７０に記載の組成物。
【請求項２７４】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７０に
記載の組成物。
【請求項２７５】
前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、ウラシルマスタード、ラク
トース一水和物、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメルロースナトリ
ウム、ヒプロメルロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルア
ルコール、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール３３５０およびタルクを
含む、請求項２７２に記載の組成物。
【請求項２７６】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、光から保護するための琥珀小瓶と保存可能期
間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓とからなる群より選択される、用
量キット及びパッケージングに組み込まれる、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２７７】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２７８】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤である、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２７９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７６に
記載の組成物。
【請求項２８０】
組成物は、
（ａ）経口剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体分解性ポリマーと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルと
からなる群より選択される薬物送達システムを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８１】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤である、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８０に
記載の組成物。
【請求項２８４】
前記アルキル化剤は、
（ａ）ポリマー系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマーと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマーと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ−グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジ
ュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと
、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと
、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと
、
（ｗ）フェオホルビド−αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチー
フを有し、Ｘ１は、Ｈｉｓ、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒ
ｏ、Ｐｈｅ又はＴｒｐである）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカ
ードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃ
ｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブ
リとのコンジュゲートと、
（ｚ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュ
ゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に
対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ
決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラ
シルマスタードに結合される）からなる群より選択される薬物複合体で組成物中に存在す
る、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８５】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８６】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤である、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８７】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースの
アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとか
らなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８４に
記載の組成物。
【請求項２８８】
治療薬は、改良されたアルキル化剤であり、前記改良は、
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更と、
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群より選択される特性を変更するための
付加的な化学官能性の追加と、
（ｃ）塩形態の変更と、
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８９】
前記改良されたアルキル化剤は、改良されたウラシルマスタードである、請求項２８８
に記載の組成物。
【請求項２９０】
前記改良されたアルキル化剤は、改良された代替物（１）〜（６２）から選択される改
良されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９１】
前記改良されたマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと
、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択された改良されたマスター
ドベースのアルキル化剤である、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９２】
アルキル化剤はプロドラッグシステムの形態であり、前記プロドラックシステムは、
（ａ）酵素感受性エステルの使用と、
（ｂ）二量体の使用と、
（ｃ）シッフ塩基の使用と、
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用と、
（ｅ）カフェイン錯体の使用と、
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用と、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの
使用、
とからなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２９３】
前記アルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９４】
前記アルキル化剤が、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベ
ースのアルキル化剤である、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９５】
前記アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスター
ドとからなるグループから選択される、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９６】
組成物は、多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的な治療薬をさらに含
み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は、
（ａ）多剤耐性の阻害剤と、
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤と、
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）メイソインジゴと、
（ｆ）イマチニブと、
（ｇ）ヒドロキシウレアと、
（ｈ）ダサチニブと、
（ｉ）カペシタビンと、
（ｊ）ニロチニブと、
（ｋ）修復阻害剤と、
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｍ）制吐剤と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２９７】
マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２９６に記載
の組成物。
【請求項２９８】
前記アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベ
ースのアルキル化剤である、請求項２９６に記載の組成物。
【請求項２９９】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチ
ルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２９６に記載の組成物
。
【請求項３００】
組成物はさらに、アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つ
の薬剤を含み、ここでこのアルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくと
も一つの薬剤は、
（ｉ）ニコチンアミド；
（ｉｉ）カフェイン；
（ｉｉｉ）テタンドリン；および
（ｉｖ）ベルベリン
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項３０１】
前記アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項３００に記載の組成物。
【請求項３０２】
前記アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される、マスタード
ベースのアルキル化剤である、請求項３００に記載の組成物。
【請求項３０３】
前記アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスター
ドとからなるグループから選択される、請求項３００に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２０１３年４月８日に出願された、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｍ．  Ｂｒｏｗｎによる米
国特許仮出願第６１／８０９，６２７号明細書、発明の名称「免疫学的、代謝的、伝染性
、及び良性又は悪性の過増殖性疾患状態の処置のためのウラシルマスタード等のアルキル
化剤を含む準最適に投与された化学化合物の治療的有効性を改善するための組成物及び方
法」からの優先権を主張し、この明細書の内容は、それらの全体において参照によって本
明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、ウラシルマスタード（ウラムスチンとしても知られる）及び関連したマスタ
ードベースのアルキル化剤を含む準最適なヒトの治療効果によって制限された化学物質、
化合物及び剤形の改良された有用性のための新規方法及び組成物に焦点を合わせた、腫瘍
学を含む、免疫学的、代謝的、伝染性、及び良性又は腫瘍性の過剰増殖性疾患状態の処置
の一般的分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトを苦しめる多くの生命に関わる疾患に対する治療の検索及び同定は、依然として、
経験的及び時には偶然の過程のままである。基礎科学研究から実際的な患者管理における
改善までの多くの進歩がなされたが、特に、腫瘍、炎症状態、感染症、免疫系に影響する
状態、代謝性疾患及び状態、並びに他の疾患及び状態等の生命に関わる疾患に対する合理
的かつ成功した有用な治療の発見における多大な失望が、依然として残る。
【０００４】
「ガンとの闘い」は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の米国国立ガン研究所（ＮＣＩ）によ
って、１９７０年代初期に開始したため、様々な戦略及びプログラムが、ガンの予防、診
断、処置及び治療のために作成及び実施されてきた。最も古くから及びほぼ間違いなく最
も成功したプログラムの一つは、腫瘍に対する生物学的活性のための小さな化学物質（１
５００より小さい分子量）の合成及びスクリーニングであった。本プログラムは、化学合
成及び生物学的スクリーニングから、多くのタイプの生命に関わる悪性腫瘍に対する治療
を見出す目的で、ヒトでの臨床試験への論理的進行のための前臨床試験までのイベントの
進行を改善及び効率化するために組織された。天然産物及び原核生物、無脊椎動物、植物
採集物、及び世界中からの他の供給源からの抽出物のスクリーニングに加えて、学術的及
び工業的原料からの数十万の化学化合物の合成及びスクリーニングは、潜在的に新規な及
び有用な薬剤としての新規のリード構造の同定のための主要なアプローチであったととも
に、主要なアプローチであり続ける。このことは、ワクチン、治療抗体、サイトカイン、
リンホカイン、腫瘍血管発生（血管新生）阻害剤を用いてヒト免疫システムを刺激するた
めに設計された生物療法、又は、腫瘍細胞の遺伝的組成を変えるための遺伝子及びアンチ
センス療法、並びに、他の臨床的アプローチを含む他のプログラムに加えてである。
【０００５】
ＮＣＩ、学術的又は工業的研究及び開発研究所における国内外の他の政府機関によって
支持される作業の結果、生物学的、化学的及び臨床的情報の特別組織が形成された。さら
に、大型の化学ライブラリが創設されるとともに、成功裏に使用されてきたインビトロ及
びインビボの生物学的スクリーニングに大いに特徴付けられてきた。しかしながら、これ
らのプログラムを前臨床的に及び臨床的に支持する過去３０年に亘って費やされた何百億
ドルから、有効な治療薬の成功した開発をもたらしたほんの少数の化合物が、同定又は発
見されてきた。それでもなお、インビトロ及びインビボの生物学的システム、及び臨床研
究に通じるさらなる動物研究を保証するために使用される「決定木｛けってい ぎ｝が認
証されてきた。これらのプログラム、生物学的モデル、臨床試験プロトコル及び他の研究
は、任意の新規治療薬の発見及び開発にとって依然として重要である。
【０００６】
不運にも、前臨床試験及び臨床評価のための連邦政府の規制上の要件に上手く見合った
化合物の多くは、ヒトの臨床試験において失敗に終わるか、期待外れであった。多くの化
合物は、最大耐量（ＭＴＤ）及び副作用プロファイルを決定するために使用されるヒト臨
床第Ｉ相用量漸増試験の間に発見された厄介な又は特異な副作用を有することが見出され
た。幾つかの場合において、これらの毒性又はこれらの毒性の程度は、前臨床毒性研究に
おいて同定されなかったか、予期されなかった。他の場合において、インビトロ及びイン
ビボ研究が、特定の腫瘍タイプ、分子標的又は生物学的経路に対する潜在的な固有活性を
示唆した化学物質は、特定のガン兆候／タイプの特定試験が、政府が認定した（例えば、
米国食品医薬品局）、施設内治験審査委員会が承認した臨床試験において評価されたヒト
第ＩＩ相臨床試験において成功しなかった。さらに、潜在的な新規物質は、有意な臨床的
有効性が示されることができなかった無作為化第ＩＩＩ相臨床試験において評価された場
合がある。そのような場合は、また、大きな失望及び期待外れの要因であった。最終的に
、多数の化合物が商品化に到達したが、それらの最終的な臨床的有用性は、単剤療法（２
５％より小さい功奏率）及び厄介な用量制限副作用（グレードＩＩＩ及びＩＶ）（例えば
、骨髄抑制、心臓毒性、胃腸毒性、又は他の有害な副作用）としての低有効性によって制
限されてきた。
【０００７】
多くの場合において、ヒト臨床試験への試験研究化合物の開発及び移行の多大な時間及
び費用を生じ、臨床的失敗が生じた後、より良好な類似物を生成するために、異なる構造
であるが潜在的に関連した作用機序を有する薬剤を探求するために、又は、他の研究戦略
を企てるために、実験室に戻る傾向が見られた。幾つかの場合において、選択された患者
又はガン兆候における副作用プロファイル又は治療効果によるある程度の改善を行う目的
で、付加的な第Ｉ相又はＩＩ相臨床試験を試みるための努力がなされてきた。そのような
場合の多くにおいて、結果は、製品登録に向けてのさらなる臨床開発を保証するための有
意に十分な改善を実現しなかった。市販品にとってさえ、それらの最終的な用途は、多く
の臨床環境における準最適な性能によって依然として制限されている。
【０００８】
ガン患者のために承認された治療法が極めて少ないこと、及び、ガンは、多数の病因を
伴う疾患の一群であるとともに、治療的介入からの患者の応答及び生存は、疾患の兆候、
浸潤及び転移拡大の段階、患者の性別、年齢、健康状態、治療歴又は他の疾患、患者の体
質を含む処置の成功又は失敗の役割を果たす多くの要因との複合体であるという認識に伴
って、今後短期間における治療のための機会は、実現が難しいままである。さらに、ガン
の発生率は、米国ガン協会による米国内の２００３年に対して予測された約４％の増加に
伴って増加し続けており、１３０万以上の新規のガン症例が推測されている。それに加え
て、乳がんに対するマンモグラフィ及び前立腺ガンに対するＰＳＡ（前立腺特異抗原）検
査等の診断における進歩に伴って、より多くの患者が、より若い年齢で診断されている。
ガンを治療することの困難性のために、患者の治療の選択肢は、しばしば、急速に使い尽
くされ、付加的な治療計画が切実に必要となっている。最も限られた患者集団にとってさ
え、任意の付加的な治療機会は、極めて価値があるであろう。本発明は、ウラシルマスタ
ード（ウラムスチン）及び関連したマスタードベースのアルキル化剤等のアルキル化剤を
含む準最適に投与された化学化合物の治療的有効性を改善するための発明に関する組成物
及び方法に焦点を合わせる。 
【０００９】
関連文献として、Ｆｏｙｅ，Ｗ．Ｏ．，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９
９５、及び、Ｄｏｒｒ，  Ｒ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ，Ｄ．Ｄ．，“Ｃａｎｃ
ｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｅｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，”Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌ
ａｎｇｅ，１９９４が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、免疫疾患、代謝疾患、感染症、又はガンを含む過増殖性疾患を罹患する患者
における準最適な性能を有する化学物質の有用性を改善するための新規組成物及び方法に
関する。本発明は、新規改良物、薬剤成分、剤形、賦形剤、溶媒、希釈剤、薬物送達シス
テム、防腐剤、より正確な薬剤投与、改良された用量決定及びスケジュール、毒性モニタ
リング及び改善（Ａｍｅｌｉｏｒｉｚａｔｉｏｎ）、毒性を回避する又は低減するための
技術又は薬剤、診断キットの使用、或いは、薬物動態又は代謝モニタリングアプローチを
介した表現型又は遺伝子型の使用による治療薬を用いたより良好な結果を有するような患
者を同定／予測するための技術及びツールを記載する。本発明は、また、薬物送達システ
ム、新規プロドラッグ、ポリマ複合体、新規投与経路、化合物の活性を増強するか、準最
適な細胞効果又は亜致死障害の修復を抑制するための、或いは、アポトーシス等のより破
壊的な細胞相中に細胞を「押し込む」ための他の薬剤の使用に関する。幾つかの場合にお
いて、これらの準最適な治療法の使用は、放射線照射又は他の従来の化学療法剤、或いは
、抗体、ワクチン、サイトカイン、リンホカイン等の生物学的薬物、遺伝子およびアンチ
センス療法、もしくは、他の生物学的薬物と一緒に、新規アプローチ及び有意な改善を提
供するであろう。
【００１１】
本発明の組成物及び方法において、用語「準最適な治療法」は、第Ｉ相毒性試験が、さ
らなるヒトの臨床評価を除外した薬剤を含む。この用語は、また、制限された（２５％よ
り小さい功奏率）又は有意差のない腫瘍反応が同定された第ＩＩ相試験からのそのような
薬剤を含む。また、準最適な治療法は、第ＩＩＩ臨床試験の主題である、その結果が、単
剤療法としての臨床成績（すなわち、反応率）が２５％未満であるか、副作用が広範な有
用性を制限するのに十分に重篤な製品化又は市販薬に対する政府機関による提出書類又は
承認を保証するために、医学的に又は統計的に重要ではないそのような薬剤を含む。準最
適な臨床活性を有する薬剤として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない；ウラシルマスタード、並びにその類似体及び誘導体を含む、マスタードベース
のアルキル化剤。より具体的には、本発明の方法及び組成物は、また、ウラシルマスター
ド、並びにその類似体及び誘導体を含む、マスタードベースのアルキル化剤のための改善
に焦点を合わせる。
【００１２】
本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は
副作用を低減するための方法であって、以下の工程；
（１）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのフ
ァクタ又はパラメータを同定する工程と、
（２）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファク
タ又はパラメータを改変する工程と、
を含み、
薬物療法は，（ｉ）マスタードベースのアルキル化剤と、（ｉｉ）（１）内部にニトロ
ソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つ
のハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを
有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む。
【００１３】
一態様において、薬物療法は、ウラシルマスタード（ウラムスチン）の投与を含む。他
の態様において、薬物療法は、ウラシルマスタードの誘導体又は類似体の投与を含む。ウ
ラシルマスタードの誘導体又は類似体は、６‐メチルウラシルマスタード及び６‐エチル
ウラシルマスタードからなる群より選択されることができる。
【００１４】
さらに他の態様において、薬物療法は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６‐メチルウラシルマスタードと、
（３）６‐エチルウラシルマスタードと、
（４）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カ
ルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンア
ミジン塩酸塩と、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-
カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２
-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩と、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，
３Ｈ）-ジオンと、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，
４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４
（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン
-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２
，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２
，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラ
シルと、                
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、                
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、        
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、              
（５４）４‐クロロウラシルマスタードと、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４‐シアノウラシルマスタードと、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似
体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物からなる群
より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む。
【００１５】
ファクタ又はパラメータは、以下の
（ａ）用量変更
（ｂ）投与経路
（ｃ）投与スケジュール
（ｄ）使用適用
（ｅ）病期の選択
（ｆ）他の適用
（ｇ）患者選定
（ｈ）患者／疾患表現型
（ｉ）患者／疾患遺伝子型
（ｊ）前治療／治療後準備
（ｋ）毒性管理
（ｌ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（ｍ）薬物混合
（ｎ）化学増感
（ｏ）化学増強
（ｐ）処置後管理
（ｑ）代替医療／治療的サポート
（ｒ）バルク製剤改善
（ｓ）希釈システム
（ｔ）溶剤システム
（ｕ）賦形剤
（ｖ）剤形
（ｗ）用量キット及びパッケージング
（ｘ）薬物送達システム
（ｙ）薬物複合体
（ｚ）化合物類似体
（ａａ）プロドラッグ
（ａｂ）多剤システム
（ａｃ）生物療法による強化
（ａｄ）生物療法耐性調節
（ａｅ）放射線治療強化
（ａｆ）新規の作用機序
（ａｇ）選択的標的細胞集団療法
（ａｈ）その活性を強化させる薬剤の使用
からなる群より選択されることができる。
【００１６】
薬物療法は、ガン等の、過剰増殖性疾患を治療するために投与されることができる。癌
は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、真
性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択されることができる。他の癌は、
また、本発明に係る薬物療法の投与によって処置されることができる。
【００１７】
本発明の他の曲面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又
は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、
（ｉ）治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改
良された治療薬のプロドラッグと、該改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治
療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的
有効性又は低減された副作用を有し、
（ｉｉ）組成物であって、
（ａ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療
薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、
（ｂ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた
治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良された治
療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ
活性又は有効性を向上させるための薬剤と、を含み、該組成物は、未改良の治療薬に比し
、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する組成物と、
（ｉｉｉ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、
剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、該治療薬、改良され
た治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬
のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作
用を有し、
（ｉｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用
量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ
と、
該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージン
グに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し
、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バル
ク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改
良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良さ
れた治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減
された副作用を有することと、
未改良の治療薬は、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウ
レア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合され
ない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキ
ル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬は、、マスタードベースのアルキ
ル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の
窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）
窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良であり、誘導
体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又は
プロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部
分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一
つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分
を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、（１）内部に
ニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素
に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つの
ハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグである
こと、
からなる群より選択される代替物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、ガン患者、並びに代謝疾患、免疫疾患及び感染症を含む、他の疾患及び状態
を有する患者に対する準最適な性能を有するウラシルマスタード又は他のマスタードベー
スのアルキル化剤を含む化学物質の有用性を改善するための新規組成物及び方法に関する
。本発明は、新規開発の改良された薬剤成分、剤形、賦形剤、溶媒、希釈剤、薬物送達シ
ステム、防腐剤、より正確な薬剤投与、改良された用量決定及びスケジュール、毒性モニ
タリング及び改善（Ａｍｅｌｉｏｒｉｚａｔｉｏｎ）、毒性を回避する又は低減するため
の技術又は薬剤、診断キットの使用、或いは、薬物動態又は代謝モニタリングアプローチ
を介した表現型又は遺伝子型の使用による治療薬を用いたより良好な結果を有するような
患者を同定／予測するための技術及びツール、薬物送達システム、新規プロドラッグ、ポ
リマ複合体、新規投与経路、化合物の活性を増強するための、又は、準最適な細胞効果又
は亜致死障害の修復を抑制するための、或いは、アポトーシス等のより破壊的な細胞相中
に細胞と「押し込む」ための他の薬剤の使用を記載する。幾つかの場合において、本発明
の実施例として、放射線、他の従来の化学療法剤、又は、抗体、ワクチン、サイトカイン
、リンホカイン等の生物学的薬物、遺伝子及びアンチセンス療法、或いは、他の生物学的
薬物と併用したこれらの準最適な治療法の使用が挙げられる。
【００１９】
定義によれば、用語「準最適な治療法」は、第Ｉ相毒性試験が、さらなるヒトの臨床評
価を除外した薬剤を含む。この用語は、また、制限された又は有意差のない腫瘍反応が同
定された第ＩＩ相試験からのそのような薬剤を含む。さらに、準最適な治療法は、また、
第ＩＩＩ臨床試験の主題である、その結果が、単剤療法としての反応率が２５％未満であ
るか、副作用が広範な有用性を制限するのに十分に重篤な製品化又は市販薬に対する政府
機関による提出書類又は承認を保証するために、医学的に又は統計的に重要ではないその
ような薬剤を含む。準最適な活性を有する薬剤として、以下のウラシルマスタードが挙げ
られるが、これに限定されるものではない。より具体的には、本発明の方法及び組成物は
、また、ウラシルマスタード並びにその類似体及び誘導体を含むマスタードベースのアル
キル化剤のための改善に焦点を合わせる。その類似体及び誘導体を含む、他のマスタード
ベースのアルキル化剤については、後述する。
【００２０】
ウラシルマスタードは、ウラムスチンとしても知られ、組織名５‐［ビス（２‐クロロ
エチル）アミノ］‐１Ｈ‐ピリミジン‐２，４‐ジオン、及び以下の式（１）の構造を有
する。
【００２１】
【化１】
2019135268.tif 000002
ウラシルマスタードは、細胞周期特異的ではない多官能性アルキル化剤である。ウラシ
ルマスタードは、ＤＮＡと共有結合して、ＤＮＡ合成を阻害し、それによって、細胞死を
誘導する。（Ｒ.Ｔ.  Ｄｏｒｒ ＆ Ｄ.Ｄ.  Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ,“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”（第２版,  １９９４,  Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌ
ａｎｇｅ）,  ９４５頁,  参照することによって本明細書中に援用される）。
【００２２】
ウラシルマスタードは、ナイトロジェンマスタードに対して特有のＤＮＡアルキル化に
おける配列特異性を示す（Ｗ.Ｂ．Ｍａｔｔｅｓ ｅｔ ａｌ.,“ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃ
ｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｕａｎｉｎｅ‐Ｎ７  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ
Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ,”  Ｎｕｃｌ.   Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ.  １４:
２９７１‐２９８７（１９８６）,  参照することによって本明細書中に援用される）。
ナイトロジェンマスタードは、二本鎖ＤＮＡにおけるグアニンＮ７位置をほとんど排他的
にアルキル化すること（Ｐ.Ｄ.  Ｌａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ
Ｃｒｏｓｓ‐Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｂｙ  Ｄｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ   Ａ
ｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ,”   Ｊ.  Ｍｏｌ.  Ｂｉｏｌ.  ２５:１４３−１６
０（１９６７）  参照することによって本明細書中に援用される； Ｂ. Ｓｉｎｇｅｒ,  
“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｌ
ｋｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓ
ｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ,”  Ｐｒｏｇ.   Ｎｕｃｌ.   Ａｃｉｄ 
Ｒｅｓ.   Ｍｏｌ.   Ｂｉｏｌ.  １５:２１９−２８４（１９７５),  参照することによ
って本明細書中に援用される）及びオリゴグアニン（ｏｌｉｇｏｇｕａｎｉｎｅ）配列に
おけるグアニンを優先的にアルキル化すること（Ｍａｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ.（１９８６
）,上記参照）で知られている。この観察は、Ｂ型ＤＮＡ中のグアニンＮ７位置の近傍に
おける分子静電ポテンシャル上の最近傍の塩基対の影響によって説明されてきた（Ｋ.Ｗ.
Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｕａｎｉｎｅ‐Ｎ７  Ｐｏｓｉ
ｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ,”Ｎｕｃｌ.  Ａｃｉｄ Ｒｅ
ｓ.  １５:１０５３１-１０５４８（１９８７）,  参照することによって本明細書中に援
用される; Ｍａｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ.（１９８６）,上記参照; Ａ.   Ｐｕｌｌｍａｎ  
＆Ｂ.   Ｐｕｌｌｍａｎ,“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｐｏｔ
ｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ,”Ｑｕａｒｔ.   Ｒｅｖ. 
Ｂｉｏｐｈys.   １４:２８９-３８０（１９８１）,  参照することによって本明細書
中に援用される）。ウラシルマスタードによるＤＮＡアルキル化の配列特異性は、静電学
のみによって説明されることができないさらなる詳細（５’‐ＹＧＣ-３’）を示す。コ
ンピュータモデル研究によって、観察された特異性に対する可能な説明として、ウラシル
‐Ｏ４と３’‐ＣのＮＨとの間の相互関係が示唆されてきた（Ｋｏｈｎ ｅｔ  ａｌ.（１
９８７）, 上記参照）。
【００２３】
ウラシルマスタードによるＤＮＡアルキル化の配列特異性は、ＨＡＳＬ、すなわち、仮
想活性部位光子（ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｌａｔｔｉｃｅ
）として知られる新規の三次元ＱＳＡＲ法を用いて調査された(Ａ.Ｍ.  Ｄｏｗｅｙｋｏ,
“Ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅ  Ｌａｔｔｉｃe.   Ａ
ｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅｓ  ｆｒｏ
ｍ  Ｄａｔａ  ｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ,”   Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃ
ｈｅｍ.   ３１:１３９６‐１４０６（１９８８）,  参照することによって本明細書中に
援用される）。プラスミドｐＢＲ３２２及びＳＶ４０から得られた種々の四量体配列の構
造は、それらのウラシルマスタードによるグアニンＮ７位置のアルキル化の程度に関連性
があった。得られる相関関係は、標的グアニンヌクレオチドの３’側の塩基からの重要な
寄与を示すことが見出された。５２のグアニン含油四量体配列の解析から得られたＨＡＳ
Ｌモデルは、特異性を決定するのに最も重要であることが見出された好ましいＴＧＣＣ配
列中のそれらの原子特徴（ａｔｏｍｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅ）を強調するために使用された
。標的グアニンの３’側の二つのＣＧ塩基対において存在するＮＨ２‐Ｏシステムは、ウ
ラシルマスタードによるアルキル化の程度と有意に相関があることが見出された。この知
見は、主溝に沿ったこれらの部位と、ウラシルマスタードＯ２／Ｏ４システムとの間に生
じるプレアルキル化結合事象に一致している（Ａ.Ｍ.  Ｄｏｗｅｙｋｏ＆Ｗ.Ｂ.   Ｍａ
ｔｔｅｓ,“Ａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３Ｄ‐ＱＳＡＲ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｄ
ＮＡ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ,”   Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ  ３１:９３８８‐９３９２（１９９２）,  参照することによって本明細書
中に援用される）。
【００２４】
ウラシルマスタードは、３か月より長い間、持続的に、１日当り１ｍｇの用量で投与さ
れることができる。高用量での用量制限毒性は、典型的な骨髄抑制又は胃腸効果である。
【００２５】
以前に、ウラシルマスタードは、徴候性の慢性リンパ性白血病の対症療法、濾胞型又は
リンパ球型リンパ腫の対症療法、幾つかの形態のホジキン病の対症療法において、そして
可能であれば、細網肉腫、リンパ芽球性リンパ腫及び菌状息肉腫を有する患者の対症療法
において、有効であると考えられた。ウラシルマスタードは、また、慢性骨髄性白血病を
有する患者の対症療法において、何とか有効であると考えられたが、急性転化において又
は急性白血病を有する患者において無効であると言われていた。ウラシルマスタードは、
また、白血病又は骨髄線維症の進行前の、真性赤血球増加症の初期段階の対症療法におい
て、何とか有効であると言われていた。ウラシルマスタードは、また、肺癌又は卵巣癌を
有する患者の補助的な処置において何とか有益であると言われていた。
【００２６】
ウラシルマスタードは、慢性リンパ性白血病に活性があることが示されてきた（Ｂ.Ｊ.
Ｋｅｎｎｅｄｙ＆Ａ．  Ｔｈｅｏｌｏｇｉｄｅｓ,“Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ，
ａ  Ｎｅｗ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉ
ｔｈ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ,”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ.  Ｊ.  Ｍｅ
ｄ.  ２６４:７９０‐７９３（１９６１）,  参照することによって本明細書中に援用さ
れる）。ウラシルマスタードは、ホジキンリンパ腫に活性があることが示されてきた（Ｇ
.Ｌ.  Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎ
ｅ,   Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ,  ａｎｄ  Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  
ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ:Ａ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄ
ｙ,”  Ｊ.  Ｃｌｉｎ.   Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  １０:１１０‐１２０（１９７０）  参
照することによって本明細書中に援用される）。ウラシルマスタードは、また、非ホジキ
ンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び慢性リンパ性白血病に活性があることが示されてきた
（Ｂ．Ｊ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｒｅ
ｖｉｓｉｔｅｄ，”Ｃａｎｃｅｒ  ８５：  ２２６５‐２２７２（１９９９），  参照す
ることによって本明細書中に援用される）。
【００２７】
この背景を考慮して、ウラシルマスタードのための多数の可能な指標がある。しかしな
がら、以下に提供されるように、これらの可能な指標は、ウラシルマスタード、その類似
体及び誘導体のための唯一の可能な指標ではない。
【００２８】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、機能的に不全のリンパ球によって特徴付けられる。
白血病リンパ球は、モノクローナル期限を有する。ＣＬＬは、西洋諸国において最も共通
の白血病である。再発された疾患に対する標準治療はない。ヌクレオシド類似体、アレム
ツズマブ及びベンダムスチンが使用される。
【００２９】
濾胞性リンパ腫は、最も共通の緩慢性リンパ腫である。濾胞性リンパ腫において、悪性
細胞は、ＣＤ１０，ＣＤ１９，ＣＤ２０及びＣＤ２２に対して陽性である。二回目又はそ
れより多い再発のために、標準治療は、単剤の使用又は併用、移植、又は放射免疫療法を
含むことができる。
【００３０】
菌状息肉腫は、Ｔ細胞起源のリンパ節外の無痛性疾患である。菌状息肉腫は、当初、皮
膚に関連するが、最終的に、リンパ節、血液及び内蔵に関連する。再発された疾患に対し
て、
ＩＶＡ１ＭＦ段階で、標準治療は、皮膚を標的とした治療（ｓｋｉｎ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ
ｔｈｅｒａｐｙ）を用いる又は用いない全身治療を含む。再発された疾患に対して、Ｉ
ＶＡ２ＭＦ段階で、標準治療は、ロミデプシン、デニロイキンジフチトクス、又は全身化
学療法を含む。
【００３１】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、全く正常な分化を有する顆粒球の無制限増殖によって
特徴付けられる。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、二つの遺伝子、すなわち、ＢＣＬ‐Ａ
ＢＬ１融合遺伝子となるＢＣＲ（２２番染色体上）及びＡＢＬ１（９番染色体上）の融合
と関連付けられる。再発された疾患に対して、標準治療は、第二世代のチロシンキナーゼ
阻害剤（ＴＫＩ）である。
【００３２】
ナイトロジェンマスタードの細胞障害能及び抗腫瘍効果は、一般的に、ＤＮＡ中又はＤ
ＮＡとタンパク質との間の架橋形成を許容する、二機能性を要する。ナイトロジェンマス
タードは、モノ付加物又は架橋を形成するグアニンのＮ７位置でＤＮＡと優勢に反応する
。架橋は、同じ鎖（鎖内架橋）における、逆鎖（鎖間架橋、ＩＳＣ）において、又はＤＮ
Ａとタンパク質との間（ＤＮＡ‐タンパク質架橋、ＤＰＣ）で、二つの隣接するグアニン
環で生じ得る。
【００３３】
ウラシルマスタードは、ウラシルマスタードが他のナイトロジェンマスタードより効率
的にＩＳＣを誘導する５’‐ＹＧＣ‐３’をアルキル化するための珍しい配列優先性を示
すことが見出された。メチル基がウラシルマスタードのＣ６位に添加される場合、５’‐
ＹＧＣ‐３’位に対するウラシルマスタードのこの特異的なアルキル化優先性は、廃止さ
れる。
【００３４】
ウラシルマスタードの誘導体としては、（１）Ｐ．Ｍ．  Ｏ‘Ｃｏｎｎｏｒ  ＆  Ｋ．
Ｗ．  Ｋｏｈｎ，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ
ＤＮＡ  Ｌｅｓｉｏｎ  Ｆｏｒｍａｔion  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｆｏｌｌｏｗｉ
ｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌ１２１０  Ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｔｒｏｇｅ
ｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ,”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍｕｎ.  ２：３８７−３９４（１９９０
）（参照することによって本明細書中に援用される）中に記載され、以下の式（ＩＩ）の
構造を有する、６‐メチルウラシル  マスタードと、
【００３５】
【化２】
2019135268.tif 000003
（３）ウラシル部分の６位のメチル基を置換するエチル基を有する６‐メチルウラシル
マスタードの同族体である、６‐エチルウラシル  マスタードと、（４）ウラシル部分
の６位のメチル基を置換するピロピル基を有する６‐メチルウラシル  マスタードの同族
体である、６‐ピロピルウラシル  マスタードと、（５）Ｐ．Ｇ．  Ｂａｒａｌｄｉ  ｅ
ｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｕｒ
ａｍｕｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ＤＮＡ  Ｍｉｎｏｒ  Ｇｒｏｏｖｅ  Ｂｉｎｄｅｒ  Ｄｉｓ
ｔａｍｙｃｉｎ  Ａ,”  Ｊ.   Ｍｅｄ.   Ｃｈｅｍ.   ４５：３６３０‐３６３８（２
００２）（参照することによって本明細書中に援用される）中に記載され、３‐［１‐メ
チル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５-ビス（２-クロロエチル
）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］アセチルアミノ］-ピロール‐２
‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プ
ロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル−４
‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジン
ジオン］プロパノールアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボ
キサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メチ
ル−４‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル
）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ブタノイルアミノ］-ピロール‐
２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］
プロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メチル‐４‐［１-メチル−４‐［１‐メチル−
４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジ
ンジオン］ペンタノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カル
ボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メ
チル‐４‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ヘキサノイルアミノ］‐ピロー
ル‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミ
ド］カルボキサミド］、及び３‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−
４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジ
ンジオン］ヘプタノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カル
ボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、を含むＤＮＡ
副溝結合ジスタマイシンＡに結合されたウラシルマスタードの誘導体と、が挙げられる。
【００３６】
本発明の範囲内であるさらなるマスタードベースのアルキル化剤としては、（１）以下
の式（ＩＩＩ）に示されるとともに、Ｆｅｘらによる米国特許第３，２９９，１０４号に
記載され、参照することによって本明細書中に援用される、それをアルキル化剤にするナ
イトロジェンマスタードカルバミン酸エステル部分を有するエストロゲン（特に、エスト
ラジオール）誘導体である、エストラムスチンと、
【００３７】
【化３】
2019135268.tif 000004
（２）式（ＩＶ）のエストラムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞ
れは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ４，Ｒ
５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロ
キシからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及
びヨードからなる群より選択され、エストラムチン自身に対して、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の
それぞれは、水素であり、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素で
あり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００３８】
【化４】
2019135268.tif 000005
（３）以下の式（Ｖ）に示される構造を有する、キナクリンマスタード二塩酸塩と、
【００３９】
【化５】
2019135268.tif 000006
（４）式（ＶＩ）のキナクリンマスタード二塩酸塩誘導体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３
，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシから
なる群より選択され、Ｒ７は、低級アルキルであり、Ｒ８は、水素及び低級アルキルから
なる群より選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、Ｘ１及
びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、キ
ナクリンマスタード二塩酸塩自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそ
れぞれは、水素であり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｑは、クロロであ
り、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００４０】
【化６】
2019135268.tif 000007
（５）以下の式（ＶＩＩ）に示される構造を有する、ホスホルアミドマスタードと、
【００４１】
【化７】
2019135268.tif 000008
（６）式（ＶＩＩＩ）のホスホルアミドマスタードの誘導体と、式中、Ｘ１及びＸ２の
それぞれは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、
【００４２】
【化８】
2019135268.tif 000009
（７）以下の式（ＩＸ）に示される構造を有する、スピロムスチンと、
【００４３】
【化９】
2019135268.tif 000010
（８）式（Ｘ）のスピロムスチンの類似体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５
のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、独立して、クロロ、ブロモ及びアルキルからなる群より選択
され、スピロムスチン自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水
素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００４４】
【化１０】
2019135268.tif 000011
（９）以下の式（ＸＩ）に示される構造を有する、ムスタミン（ＮＳＣ  ３６４９８９
）と、
【００４５】
【化１１】
2019135268.tif 000012
（１０）式（ＸＩＩ）のムスタミンの類似体と、式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独
立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独
立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ムスタミン自身に対して、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００４６】
【化１２】
2019135268.tif 000013
（１１）以下の式（ＸＩＩＩ）に示される構造を有する、フェニルアラニンマスタード
（メルファラン）と、
【００４７】
【化１３】
2019135268.tif 000014
（１２）式（ＸＩＶ）のフェニルアラニンマスタードの類似体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群よ
り選択され、Ｒ５は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ６及びＲ７のそ
れぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそ
れぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、フェニルアラ
ニンマスタード自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり、Ｒ
５は、水素であり、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは
、クロロであり、
【００４８】
【化１４】
2019135268.tif 000015
（１３）以下の式（ＸＶ）に示される構造を有する、マンノムスチンと、
【００４９】
【化１５】
2019135268.tif 000016
（１４）式（ＸＶＩ）のマンノムスチンとの類似体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ
４のそれぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ
２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、マンノ
ムスチン自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及び
Ｘ２のそれぞれは、クロロであり、
【００５０】
【化１６】
2019135268.tif 000017
（１５）以下の式（ＸＶＩＩ）に示される構造を有する、ニトロウラシル（５‐ニトロ
ウラシル又は、２，４‐ジヒドロキシ−５‐ニトロピリミジン）と、
【００５１】
【化１７】
2019135268.tif 000018
（１６）５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロウラシル、５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロ‐１
‐（４‐ニトロフェニル)ウラシル、５‐ニトロ‐（４‐ニトロフェニル)ウラシル、５，
６‐ジヒドロ‐５‐ニトロ‐１（β‐Ｄ‐リボフラヌロン酸  エチルエステル)ウラシル
、及び５‐ニトロ‐１（β‐Ｄ‐リボフラヌロン酸  エチルエステル)ウラシル（Ｒ.Ａ. 
Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ５，６‐Ｄｉｈｙｄｒｏ‐５
‐Ｎｉｔｒｏｕｒａｃｉｌｓ,”Ｊ.  Ｍｅｄ.   Ｃｈｅｍ.  １９：１０７２‐１０７４
（１９７６,  参照することによって本明細書中に援用される))、及びＬｉらによる米国
特許第８，３２４，２００号に開示され、参照することによって本明細書中に援用される
、５位にニトロ基を有するさらなるピリミジン誘導体を含む、還元反応生成物を含む、ニ
トロウラシルの誘導体及び類似体と、
（１７）式（ＸＶＩＩＩ）に示される構造を有する、５‐ニトロウラシル  Ｎ‐オキシ
ドと、
【００５２】
【化１８】
2019135268.tif 000019
（１８）式（ＸＩＸ）に示される構造を有する、プレドニムスチン（Ｍａｔｅｕｃｃｉ
らによる米国特許第８，２９９，０８８号、参照することによって本明細書中に援用され
る）と、
【００５３】
【化１９】
2019135268.tif 000020
（１９）式（ＸＸＩＩ）のプレドニムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１及びＲ２は、それ
ぞれ、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及び
Ｒ６は、それぞれ、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから
なる群より選択され、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、独立して、クロロ、ブロモ及びヨード
からなる群より選択され、プレドニムスチン自身に対して、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、
水素であり、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、水素であり、Ｘ１及びＸ２は、そ
れぞれ、クロロであり、
【００５４】
【化２０】
2019135268.tif 000021
（２０）式（ＸＸＩ）中に示される構造を有するニトロソウレアアルキル化剤である、
ニムスチンと、
【００５５】
【化２１】
2019135268.tif 000022
（２１）式（ＸＸＩＩ）のニムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のそれぞ
れは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ
及びヨードからなる群より選択され、ニムスチン自身に対して、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のそ
れぞれは、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００５６】
【化２２】
2019135268.tif 000023
（２２）式（ＸＸＩＩＩ）の構造を有する、ラニムスチンと、
【００５７】
【化２３】
2019135268.tif 000024
（２３）式（ＸＸＩＶ）のラニムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、低級アルキルであ
り、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、ヒドロキシ及び低級アルコキシからな
る群より選択され、Ｒ５は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘは、クロ
ロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ラニムスチン自身に対して、Ｒ１は、メ
チルであり、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり、Ｒ５は、水素であり、Ｘは
、クロロであり、
【００５８】
【化２４】
2019135268.tif 000025
（２４）式（ＸＸＶ）の構造を有する、カルムスチンと、
【００５９】
【化２５】
2019135268.tif 000026
（２５）式（ＸＸＶＩ）のカルムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級アル
キルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及
びヨードからなる群より選択され、カルムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｘ
１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００６０】
【化２６】
2019135268.tif 000027
（２６）式（ＸＸＶＩＩ）の構造を有する、ロムスチンと、
【００６１】
【化２７】
2019135268.tif 000028
（２７）式（ＸＸＶＩＩＩ）のロムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級ア
ルキルからなる群より選択され、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立し
て、水素、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択され、Ｘは
、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ロムスチン自身に対して、Ｒ１は
、水素であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素であり、Ｘは、クロ
ロであり、
【００６２】
【化２８】
2019135268.tif 000029
（２８）二つの立体異性体中に存在し、ＲＳラセミ混合物として一般的に投与され、式
（ＸＸＩＸ）の（両エナンチオマを示す）構造を有する、フォテムスチンと、
【００６３】
【化２９】
2019135268.tif 000030
（２９）（各エナンチオマに対して、両エナンチオマが式（ＸＸＸ）に示される）式（
ＸＸＸ）の構造を有する、フォテムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級アル
キルからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され
、フォテムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００６４】
【化３０】
2019135268.tif 000031
（３０）式（ＸＸＸＩ）の構造を有する、リボムスチンと、
【００６５】
【化３１】
2019135268.tif 000032
（３１）式（ＸＸＸＩＩ）のリボムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級ア
ルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ
及びヨードからなる群より選択され、リボムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、
Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００６６】
【化３２】
2019135268.tif 000033
（３２）式（ＸＸＸＩＩＩ）の構造を有する、システムスチン（Ｎ’‐（２‐クロロエ
チルl）‐Ｎ‐（２‐（メチルスルホニル）‐エチル）‐Ｎ’‐ニトロソウレア）と、
【００６７】
【化３３】
2019135268.tif 000034
（３３）式（ＸＸＸＩＶ）の構造のシステムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及
び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群よ
り選択され、システムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００６８】
【化３４】
2019135268.tif 000035
本発明の範囲内であるさらに付加的なマスタードベースのアルキル化剤は、Ｓ.  Ｆａ
ｂｒｉｓｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  
Ａｃｔivity  ｏｆ  ５‐Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ  ｏｆ  Ｕｒａｃｉｌ  ａｎｄ  ２‐
Ｔｈｉｏｕｒａｃｉｌｓ,”Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  １９：６３９‐６４２（１９７６
）に開示され、参照することによって本明細書中に援用される化合物である。これらの化
合物は、以下の式（ＸＸＸＶ），式（ＸＸＸＶＩ），式（ＸＸＸＶＩＩ），式（ＸＸＸＶ
ＩＩＩ），式（ＸＸＸＩＸ）及び式（ＸＬ）の化合物である。
【００６９】
【化３５】
2019135268.tif 000036
【００７０】
【化３６】
2019135268.tif 000037
【００７１】
【化３７】
2019135268.tif 000038
【００７２】
【化３８】
2019135268.tif 000039
【００７３】
【化３９】
2019135268.tif 000040
【００７４】
【化４０】
2019135268.tif 000041
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐ピ
リミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、５‐（
（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐６‐メチルピリミジン‐２,４（１Ｈ，３
Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、‐（（ビス（２‐クロロエチル）
アミノ）メチル)‐１‐メチルピリミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（Ｘ
ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐１，
３‐ジメチルピリミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＸＸＩＸ）の化
合物は、５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐６‐プロピルピリミジン
‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＬ）の化合物は、５‐（（ビス(2-２‐ク
ロロエチル）アミノ）メチル)‐６‐メチル‐２‐チオキソ‐２,３‐ジヒドロピリミジン
‐４（１Ｈ）‐ワンである。
【００７５】
本発明の範囲内であるさらに他のアルキル化剤としては、（１）内部にニトロソウレア
部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロア
ルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するア
ルキル化剤が挙げられる。
【００７６】
さらなるマスタードベースのアルキル化剤としては、４‐クロロウラシルマスタード、
４‐置換型ウラシルマスタード、４‐シアノウラシルマスタード、及び４‐ニトロウラシ
ルマスタードが挙げられる。
【００７７】
４‐クロロウラシルマスタードの合成について、以下の反応スキームＡに示す。
【００７８】
【化４１】
2019135268.tif 000042
反応スキームＡにおいて、開始物質は、２，４，６‐トリクロロピリミジンである。開
始物質２，４，６‐トリクロロピリミジンは、４‐クロロ‐５‐ニトロウラシル（Ａ１）
に変換される（Ｒ．Ｍ．  Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ  ＆  Ｈ．Ｃ．Ｓ．  Ｗｏｏｄ，  Ｊ．  
Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ４７６８‐４７７５（１９６０）  参照することによって、本明
細書中に援用される）。ニトロ基の還元は、亜ジチオン酸ナトリウムとの反応によって達
成されることができ、生成物Ａ２を生じる（Ａ．  Ｔａｌｕｋｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  
Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １８：  ３５１８‐３５３４（２０１０）  参
照することによって、本明細書中に援用される）。次に、生成物Ａ２のアミノ基のクロロ
エチル化は、Ｃｈｅｎらによる米国特許出願第２０１１／０１９０５０９号に記載され、
参照することによって、本明細書中に援用される手順を用いることによって達成されるこ
とができ、４‐クロロウラシルマスタード（式（ＸＬＩ））が生成される。
【００７９】
【化４２】
2019135268.tif 000043
４‐置換型ウラシルマスタードの合成について、以下の反応スキームＢに示す。
【００８０】
【化４３】
2019135268.tif 000044
反応スキームＢにおいて、４‐クロロ‐５‐ニトロウラシル（Ａ１）は、鈴木カップリ
ングを受けることができ（Ｎ.  Ｍｉｙａｕｒａ＆Ａ.  Ｓｕｚｕｋｉ,  Ｃｈｅｍ.  Ｒｅ
ｖ.  ９５：２４５７‐２４８３（１９９５）  参照することによって、本明細書中に援
用される）、式Ａ３の化合物が生成される。式中、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ア
ルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒ
ドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアリール、ハロ
ヘテロアリール、ハロアルケニル、ハロアルキニル、及びハロアルキルからなる群より選
択され、それら自身が、さらに必要に応じて置換され得る。一般的に、アリール又はヘテ
ロアリール基上の任意の置換のために、以下の置換基が用いられ得る；Ｃ６‐Ｃ１０アリ
ール、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される１‐４ヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ１
０アルキル、Ｃ１‐Ｃ１０アルコキシ、シクロアルキル、Ｆ、アミノ（ＮＲ１Ｒ２）、ニ
トロ、‐ＳＲ、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ２）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、及び‐ＣＯＮ
Ｒ１Ｒ２。一般的に、アルキル、アルケニル及びアルキニル基基上の任意の置換のために
、以下の置換基が用いられ得る；Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される１
‐４ヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ１‐Ｃ１０アルコキシ
、シクロアルキル、Ｆ、アミノ（ＮＲ１Ｒ２）、ニトロ、‐ＳＲ、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ、‐Ｓ（
Ｏ２）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、及び‐ＣＯＮＲ１Ｒ２。潜在的な任意の置換基のさ
らなる説明については、後述する。Ａ３のニトロ基の還元は、亜ジチオン酸ナトリウムと
の反応によって達成され得、生成物Ａ４を生じる（Ａ．  Ｔａｌｕｋｄａｒ  ｅｔ  ａｌ
．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １８：  ３５１８‐３５３４（２０１０
），参照することによって本明細書中に援用される）。
次に、生成物Ａ４のクロロエチル化は、Ｌｙｔｔｌｅによる米国特許第２，９６９，３６
４号に記載された手順を用いることによって達成されることができ、４‐置換型ウラシル
マスタード（反応スキームＢ中のＰ２）が生成される。
【００８１】
４‐置換型ウラシルマスタードは、式（ＸＬＩＩ）に示される構造を有する。
【００８２】
【化４４】
2019135268.tif 000045
式中、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロ
キシアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアルケニル、ハロア
ルキニル、及びハロアルキルからなる群より選択される。
【００８３】
上述のように、及び以下でより一般的に述べるように、ウラシルマスタードの誘導体及
び類似体は、誘導体又は類似体の薬理活性に実質的に影響しない一以上の基で任意に置換
されることができる。これらの基は、当該分野において一般的に知られている。任意の置
換基として使用されることができる多数の共通基のための定義を、以下に示す。しかしな
がら、これらの定義からの任意の基の省略は、任意の置換基にたいする化学的及び薬理学
的要求が満たされている限り、任意の置換基として使用されることができないという意味
に解釈されることができない。
【００８４】
本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、任意に置換されることができる
１〜１２個の炭素原子の、分岐されていない、分岐された、又は環状飽和ヒドロカルビル
残基或いはその組合せをいう。置換されない場合、アルキル残基は、炭素及び水素のみを
含む。一般的に、分岐されていない又は分岐された飽和ヒドロカルビル残基は、１〜６個
の炭素原子であり、「低級アルキル」として本明細書中で言われている。アルキル残基が
環状であり、環を含む場合、ヒドロカルビル残基は、環を形成するための最小数である少
なくとも三つの炭素原子を含むことが理解される。本明細書中で使用されるように、用語
「アルケニル」は、一以上の炭素‐炭素二重結合を有する分岐されていない、分岐された
、又は環状飽和ヒドロカルビル残基をいう。本明細書中で使用されるように、用語「アル
キニル」は、一以上の炭素‐炭素三重結合をを有する分岐されていない、分岐された、又
は環状飽和ヒドロカルビル残基をいう。残基は、また、一以上の二重結合を含むことがで
きる。「アルケニル」又は「アルキニル」の使用に関して、複数の二重結合の存在は、芳
香環を生成することができない。本明細書中で使用されるように、用語「ヒドロキシアル
キル」、「ヒドロキシアルケニル」及び「ヒドロキシアルキニル」は、それぞれ、置換基
として一以上のヒドロキシル基を含むアルキル、、アルケニル又はアルキニルをいう。以
下で詳述するように、さらなる置換基は、任意に含まれることができる。本明細書中で使
用されるように、用語「アリール」は、周知の芳香性の特徴を有する単環式又は融合され
た二環式部分をいう。例としては、フェニル及びナフチルが挙げられ、必要に応じて置換
されることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ヒドロキシアリール」は、
置換基として一以上のヒドロキシル基を含むアリール基をいう。さらに以下で詳述するよ
うに、さらなる置換基は、任意に含まれることができる。本明細書中で使用されるように
、用語「ヘテロアリール」は、芳香性の特徴を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される
一以上のヘテロ原子を含む単環式又は融合された二環式系をいう。ヘテロ原子の含有によ
って、五員環及び六員環における芳香性が許容される。典型的な複素芳香族系としては、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル及びイミダゾリル等
の、単環式のＣ５〜Ｃ６ヘテロ芳香族基、並びに、フェニル環を有する、或いは、インド
リル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾリルピリジル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、シノリニル、及び当該分野で公知の他の環系等の、Ｃ８〜Ｃ１０二環式基を形成
するための任意のヘテロ芳香族単環基を有する、これらの単環式ヘテロ芳香族基の一つを
融合することによって形成される融合された二環式部分が挙げられる。環系を通じて非局
在化された電子分布の観点で芳香性の特徴を有する任意の単環式又は融合された二環式系
は、この定義内に含まれる。この定義は、また、分子の残余に直接結合される少なくとも
環が、芳香性の特徴である非局在化された電子分布を含む、芳香性の特徴を有する二環式
基を含む。芳香環は、ｎが整数である４ｎ＋２π電子を含む非局在化されたπ電子系を有
する。芳香環は、５，６，７，８，９又は９より多い原子から形成されることができる。
芳香族化合物は、必要に応じて置換されることができる。さらなる限定がなければ、用語
「芳香族」は、炭素環式アリール（例えば、フェニル）及び複素環式アリール（「ヘテロ
アリール」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。さらなる限定がなければ、用語「芳
香族」は、また、単環式及び縮合環多環式基（すなわち、隣接対の炭素原子を共有する環
）の両方を含む。一般的に、環系は、５〜１２員環原子及び４個までのヘテロ原子を含む
。ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。しばしば、単環式ヘテ
ロアリールは、５〜６員環及び窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される３個までの
ヘテロ原子を含む。しばしば、二環式ヘテロアリールは、８〜１０員環及び窒素、酸素及
び硫黄からなる群より選択される４個までのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環構造中
のヘテロ原子の数及び配置は、既知の芳香性及び安定性の制限に従っており、安定性は、
迅速分解することなく生理的温度で水に曝されるのに十分に安定なヘテロ芳香族基を要す
る。本明細書中で使用されるように、用語「キドロキシヘテロアリール」は、置換基とし
て一以上のヒドロキシル基を含むヘテロアリール基をいう。以下でさらに詳述するように
、さらなる置換基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるよう
に、用語「ハロアリール」及び「ハロヘテロアリール」は、それぞれ、少なくとも一つの
ハロ基で置換された、アリール及びヘテロアリール基をいい、「ハロ」は、フッ素、塩素
、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンをいう。一般的に、ハロゲンは、塩
素、臭素及びヨウ素からなる群より選択される。以下に詳述されるように、さらなる置換
基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ハロ
アルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、少なくとも一つ
のハロ基で置換された、アルキル、アルケニル及びアルキニル基をいい、「ハロ」は、フ
ッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンをいう。一般的に、ハロ
ゲンは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択される。以下に詳述されるように、さ
らなる置換基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるように、
基に追加される接尾辞「ｅｎｅ（エン）」は、そのような基が、ジラジカルであることを
示す。例えば、限定されるものではないが、メチレンは、メチル基のジラジカルであり、
‐ＣＨ２‐構造を有し、エチレンは、エチル基のジラジカルであり、‐ＣＨ２ＣＨ２‐構
造を有する。
【００８５】
本明細書中で使用されるように、用語「任意に置換される」は、任意に置換されると言
われる特定の基又は複数の基が、非水素置換基を有さないか、任意に置換されると言われ
る特定の基又は複数の基が、結果として生じる分子の化学活性及び薬理活性と一致する一
以上の非水素置換基を有することを示す。特記のない限り、存在するそのような置換基の
総数は、記載されている基の非置換形態状に存在する水素原子の総数に等しい（そのよう
な置換基の最大数より少ないものが存在する）。任意の置換基がカルボニル酸素（Ｃ＝Ｏ
）等の、二重結合を介して結合される場合、その基は、任意の置換基が結合される炭素原
子上の二つの利用可能な原子価を要し、その結果、含まれ得る置換基の総数は、利用可能
な原子価の数に応じて減少される。本明細書中で使用されるように、用語「置換される」
は、「任意に置換される」の部分として使用されるかどうかに拘らず、特定の基、部分又
はラジカルを修飾するために使用される場合、一以上の水素原子は、それぞれ、互いに独
立して、同様の又は異なる置換基或いは複数の置換基で置換されることを意味する。
【００８６】
特定の基、部分又はラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、
‐Ｚａ，＝Ｏ，‐ＯＺb，‐ＳＺb，＝Ｓ-，‐ＮＺcＺc，＝ＮＺb，＝Ｎ-ＯＺb，トリハロ
メチル，‐ＣＦ3，‐ＣＮ，‐ＯＣＮ，‐ＳＣＮ，‐ＮＯ，-ＮＯ2，＝Ｎ2，‐Ｎ3，‐Ｓ
（O）2Ｚb，‐Ｓ（Ｏ）2ＮＺb,‐Ｓ（Ｏ2）Ｏ-，‐Ｓ（Ｏ2）ＯＺb，‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＺ
b，‐ＯＳ（Ｏ2）Ｏ-，-ＯＳ（Ｏ2）ＯＺb，‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2，‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）
（Ｏ-)，‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯＺb），‐Ｃ（Ｏ）Ｚb，‐Ｃ（Ｓ）Ｚb，‐Ｃ（ＮＺb
）Ｚb，‐Ｃ（Ｏ）Ｏ-，‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb，‐Ｃ（Ｓ）ＯＺb，‐Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc，‐Ｃ
（ＮＺb）ＮＺcＺc，―ＯＣ（Ｏ）Ｚb，―ＯＣ（Ｓ）Ｚb，―ＯＣ（Ｏ）Ｏ-，―ＯＣ（Ｏ
）ＯＺb，‐ＯＣ（Ｓ）ＯＺb，‐ＮＺbＣ（Ｏ）Ｚb，-ＮＺbＣ（Ｓ）Ｚb，‐ＮＺbＣ（Ｏ
）Ｏ-，―ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb，―ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb，―ＮＺbＣ（Ｏ）ＮＺcＺc，-Ｎ
ＺbＣ（ＮＺb）Ｚb，-ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcが挙げられるが、これらに限定されるも
のではなく、Ｚａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる
群より選択され、各Ｚbは、独立して、水素又はＺａであり、各Ｚcは、独立して、Ｚbで
あるか、或いは、二つのＺcは、それらが、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択され
る１〜４の同様の又は異なるヘテロ原子を任意に含み得る４，５，６又は７員環シクロヘ
テロアルキル環を形成するために結合される窒素原子と一緒にまとめられてもよい。具体
例として、‐ＮＺcＺcは、‐ＮＨ２，  ‐ＮＨ-アルキル、-Ｎ-ピロリジル及び-Ｎ-モル
ホリニルを含むことを意味するが、それらの特定の代替物に限定されるものではなく、当
該分野において公知の他の代替物を含む。同様に、他の具体的として、置換されたアルキ
ルは、アルキレン‐Ｏ‐アルキル、‐アルキレン-ヘテロアリール、‐アルキレン-シクロ
ヘテロアリール、‐アルキレン‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb、‐アルキレン‐Ｃ（Ｏ）ＮＺbＺb及び
‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ3を含むことを意味するが、それらの特定の代替物に限
定されるものではなく、当該分野において公知の他の代替物を含む。一以上の置換基は、
それらが結合される原子と一緒に、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含むが、
これらに限定されない環式リングを形成し得る。
【００８７】
同様に、特定の基、部分又はラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換
基として、‐Ｚa、  ハロ、‐Ｏ-、‐ＯＺb、‐ＳＺb、‐Ｓ、‐ＮＺcＺc、トリハロメチ
ル、‐ＣＦ3、‐ＣＮ、‐ＯＣＮ、‐ＳＣＮ、‐ＮＯ、‐ＮＯ２、‐Ｎ3、‐Ｓ（Ｏ）２Ｚ
b、‐Ｓ（Ｏ２）Ｏ-、‐Ｓ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｏ-、
‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ―)２、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-）、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯZb）、‐
Ｃ（Ｏ）Ｚb、‐Ｃ（Ｓ）Ｚb、‐Ｃ（ＮＺb）Ｚb、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ-、‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb、‐
Ｃ（Ｓ）ＯＺb、‐Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺｃ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｚb、‐Ｏ
Ｃ（Ｓ）Ｚb、‐ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＺb、-ＯＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｏ
）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐ＮＺbＣ（ＮＺb）Ｚb及
び‐ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、Ｚa
、Ｚb及びＺcは、上述のように定義される。
【００８８】
同様に、ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するため
に有用な置換基として、‐Ｚa、ハロ、‐Ｏ-、‐ＯＺｂ、‐ＳＺb、‐Ｓ-、‐ＮＺcＺc、
トリハロメチル、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、-ＯＣＮ、‐ＳＣＮ、‐ＮＯ、‐ＮＯ２、‐Ｓ（Ｏ
）２Ｚb、‐Ｓ（Ｏ２）Ｏ-、‐Ｓ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）
Ｏ-、‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）２、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-）、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯＺb
）、‐Ｃ（Ｏ）Ｚb、‐Ｃ（Ｓ）Ｚb、‐Ｃ（ＮＺb）Ｚb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb、‐Ｃ（Ｓ）
ＯＺb、‐Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺc、-ＯＣ（Ｏ）Ｚb、-ＯＣ（Ｓ）Ｚb
、-ＯＣ（Ｏ）ＯＺb、-ＯＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｏ）Ｚb、‐ＮＺbＣ（Ｓ）Ｚb、‐
ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐ＮＺbＣ（
ＮＺb）Ｚb及び‐ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcが挙げられるが、これらに限定されるもので
はなく、Ｚa、Ｚb及びＺｃは、上述のように定義される。
【００８９】
本明細書中に記載される化合物は、一以上のキラル中心及び／又は二重結合を含み得る
ため、二重結合異性体（すなわち、Ｅ及びＺ等の幾何異性体）、エナンチオマ又はジアス
テレオマ等の、立体異性体として存在し得る。本発明は、単離された立体異性形態（例え
ば、鏡像異性的に純粋な異性体、Ｅ及びＺ異性体、及び立体異性体のための他の代替物）
、並びに、ラセミ混合物、ジアステレオマの混合物、及びＥ及びＺ異性体の混合物のそれ
ぞれを含む、様々な程度のキラル純度又はＥ及びＺの割合における立体異性体の混合物を
含む。従って、本明細書中に記載される化学構造は、エナンチオマ及び立体異性的に純粋
な形態（例えば、幾何異性的に純粋な、鏡像異性的に純粋な又はジアステレオマとして純
粋な）、鏡像異性の及び立体異性の混合物を含む例示された化合物の全ての可能なエナン
チオマ及び立体異性体を包含する。鏡像異性の及び立体異性の混合物は、当業者に周知の
分離技術又はキラル合成技術を用いて、それらの構成要素のエナンチオマまたは立体異性
体内に溶解されることができる。本発明は、単離された立体異性形態及びラセミ混合物を
含めて、種々の程度のキラル純度における立体異性体の混合物のそれぞれを含む。本発明
は、また、種々のジアステレオマを包含する。他の構造は、特定の異性体を示すように思
われるが、それは単に便宜上のためであり、示されたオレフィン異性体に本発明を限定す
ることを意図されない。化学名が化合物の異性体形態を特定しない場合、化学名は、化合
物の可能な異性体形態又はそれらの異性体形態の混合物の何れか一つを示す。
【００９０】
化合物は、また、幾つかの互変異性型で存在し得、一つの互変異性体の明細書中の記載
は、便宜上のためのみであり、また、示される形態の他の互変異性体を包含することが理
解される。従って、本明細書中に記載される化学構造は、例示される化合物の全ての可能
な互変異性型を包含する。本明細書中で使用される、用語「互変異性体」は、それらが平
衡状態で一緒に存在することができるように、極めて容易に互いへ変化する異性体をいう
。平衡状態は、安定性の考察に依存して、互変異性体の一つを強く支持する。例えば、ケ
トン及びエノールは、一つの化合物の二つの互変異性型である。
【００９１】
本明細書中で使用されるように、用語「溶媒和化合物」は、溶媒和（溶媒分子と、溶質
の分子又はイオンとの組合せ）、或いは、溶質イオン又は分子からなる集合体、すなわち
、一以上の溶媒分子を有する、本発明の化合物によって形成される化合物を意味する。水
が溶媒である場合、対応する溶媒和化合物は、「水和物」である。水和物の例として、半
水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物、及び他の水含有腫が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。本化合物の薬理学的に許容される塩及び／またはプロ
ドラッグは、また、溶媒和化合物の形態で存在し得ることは、当業者に理解されるべきで
ある。、溶媒和化合物は、一般的に、本化合物の調製の部分としての又は本発明の無水化
合物による水分の自然吸収を介しての水和によって形成される。
【００９２】
本明細書中で使用されるように、用語「エステル」は、分子の任意の−ＣＯＯＨ基が、
−ＣＯＯＲ基によって置換される本化合物の任意のエステルを意味し、エステルのＲ部分
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びその置換誘
導体を含むが、これらに限定されない安定エステル部分を形成する任意の炭素含有基であ
る。本化合物の加水分解性エステルは、カルボキシル基が、加水分解性エステル基の形態
で存在する化合物である。すなわち、これらのエステルは、薬理学的に許容されるととも
に、ｉｎ  ｖｉｖｏで対応するカルボキシル酸に加水分解されることができる。
【００９３】
上述の置換基に加えて、アルキル、アルケニル及びアルキニル
基は、代わりに又はさらに、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０
アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、又はＣ５〜Ｃ１０ヘ
テロアリールによって置換されることができ、その夫々は、任意に置換されることができ
る。また、さらに、５〜８員環を有する環を形成することが可能な二つの基が、同じ又は
隣接する原子上に存在する場合、二つの基は、それらがそのような環に結合される置換基
中の原子又は複数の原子と、必要に応じて一緒にまとめられることができる。
【００９４】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」等は、対応する
ヒドロカルビル（アルキル、アルケニル及びアルキニル）基と同様に定義されるが、用語
「ヘテロ」は、骨格残基内部に１〜３個の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子或いはその組合
せを含む基をいう。そのため、対応するアルキル、アルケニ又はアルキニル基の少なくと
も一つの炭素原子は、特定のヘテロ原子の一つによって置換され、それぞれ、ヘテロアル
キル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由のため
に、また、特記のない限り、そのような基は、オキソ基が、ニトロ基又はスルホニル基内
の窒素又は硫黄上に存在する場合を除いて、二つ以上の隣接するヘテロ原子を含まないこ
とが、理解される。
【００９５】
本明細書中に使用される「アルキル」がシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル
基を含む場合、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子を介して結合される炭素環式非芳
香族基を記載するために、本明細書中に使用され得る。用語「シクロアルキルアルキル」
は、アルキルリンカを介して分子に結合される炭素環式非芳香族基を記載するために使用
され得る。
【００９６】
同様に、「ヘテロシクリル」は、環部材として（典型的には、窒素、酸素及び硫黄から
選択される）少なくとも一つのヘテロ原子を含むとともに、炭素（炭素に結合された）又
は窒素（窒素に結合された）、環原子を介して分子に結合される非芳香族環基を記載する
ために使用され得る。「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して他の分子に結合
されるそのような基を記載するために使用され得る。ヘテロシクリルは、完全に飽和され
るか部分的に飽和されるが、非芳香族であり得る。シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、ヘテロシクリル基及びヘテロシクリルアルキル基のために適するサイズ及び置
換基は、アルキル基に対して上述されたサイズ及び置換基と同様である。ヘテロシクリル
基は、一般的に、環部材として窒素、酸素及び硫黄から選択される、１，２又は３個のヘ
テロ原子を含み、窒素又は硫黄は、複素環系におけるこれらの原子上に共通に見られる基
で置換され得る。本明細書中で使用されるように、これらの用語は、また、結合される環
が芳香環でない限り、二重結合又は二つを含む環を含む。置換されたシクロアルキル基及
びヘテロシクリル基は、また、基の付着点が、芳香環／ヘテロ芳香環に対してよりむしろ
、シクロアルキル環又はヘテロシクリル環に対してである場合、芳香環又はヘテロ芳香環
に縮合されるシクロアルキル環又は複素環を含む。
【００９７】
本明細書中で使用されるように、「アシル」は、カルボニル炭素原子の二つの可能な原
子価位置の一つに結合されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリール
アルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも
一つの炭素が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によって置換された対応す
る基をいう。
【００９８】
アシル基及びヘテロアシル基は、それらが、カルボニル炭素原子の開放原子価を介して
結合される任意の基又は分子に結合される。一般的に、それらは、ホルミル、アセチル、
ピバロイル及びベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８個のアシル基であるとともに、メトキシアセ
チル、エトキシカルボニル及び４‐ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８個のヘテロアシル基で
ある。
【００９９】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、置換された又は非
置換の、飽和された又は不飽和の、環式又は非環式リンカーを含む、アルキレン等の結合
基を介してそれらの付着点に結合される芳香環系及びヘテロ芳香環系をいう。一般的に、
リンカーは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。これらのリンカーは、また、カルボニル基を含
み、それによって、リンカーは、アシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供するこ
とが可能となる。アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基中のアリール又はヘテ
ロアリール環は、アリール基のために上述されたのと同様の置換基で置換され得る。好ま
しくは、アリールアルキル基は、アリール基のために上述された基、並びに、置換されて
いない、又は１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されたＣ１
〜Ｃ４アルキレンで任意に置換されたフェニル環を含み、アルキル基又はヘテロアルキル
基は、シクロプロパン、ジオキソラン又はオキサシクロペンタン等の環を形成するために
、任意に環化することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、ア
リール基、並びに、置換されていない、又は１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテ
ロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン上の典型的な置換基として上述された基
で任意に置換されるＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリールアルキル基
は、任意に置換されたフェニル環又はＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール、並びに、置換され
ていない、又は１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル又はヘテロアルキル基で置換されたＣ１
〜Ｃ４ヘテロアルキレン含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は、シクロプロパン、ジ
オキソラン又はオキサシクロペンタン等の環を形成するために、任意に環化することがで
きる。
【０１００】
アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基が、任意に置換されると記載されてい
る場合、置換基は、基のアルキル又はヘテロアルキル部分の何れかにあり得るか、又は、
アリール又はヘテロアリール部分にあり得る。アルキル又はヘテロアルキル部分上に任意
に存在する置換基は、一般的にアルキル基に対して上述された置換基と同様である。アリ
ール又はヘテロアリール部分上に任意に存在する置換基は、一般的にアリール基に対して
上述された置換基と同様である。
【０１０１】
本明細書中に使用される「アリールアルキル」基は、それらが置換されていない場合、
ヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は同様のリンカー中の炭素原子の総数によ
って記載される。従って、例えば、ベンジル基は、Ｃ７‐アリールアルキル基であり、フ
ェニルエチル基は、Ｃ８‐アリールアルキル基である。
【０１０２】
上述の「ヘテロアリールアルキル」は、結合基を介して結合されるアリール基を含む部
分をいい、結合基中のアリール部分の少なくとも一つの環原子又は一原子が、窒素、酸素
及び硫黄から選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」と異なる。ヘテロ
アリールアルキル基は、組み合わされる環及びリンカー中の原子の総数に従って本明細書
中に記載され、それらは、ヘテロアルキルリンカーを介して結合されるアリール基と、ア
ルキレン等のヒドロカルビルリンカーを介して結合されるヘテロアリール基と、ヘテロア
ルキルリンカーを介して結合されるヘテロアリール基と、を含む。従って、例えば、Ｃ７
‐ヘテロアリールアルキルとしては、ピリジルメチル、フェノキシ及びＮ‐ピロリルメト
キシが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中で使用される「アルキレン」は、二価のヒドロカルビル基をいう。アルキレ
ンは二価であるため、二つの他の基を一緒に結合することができる。一般的に、アルキレ
ンは、‐（ＣＨ２）ｎ−をいい、ｎは、１〜８であり、好ましくは、ｎは、１〜４であり
、特定されているが、アルキレンは、また、他の基によって置換されることができ、他の
長さであることができ、開放原子価は、鎖の反対端である必要はない。
【０１０４】
一般的に、置換基中に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ア
リール又はアリールアルキル基は、それ自身、付加的な置換基によって任意に置換され得
る。これらの置換基の性質は、置換基が特に記載されなければ、主要な置換基に関して記
載された性質と同様である。
【０１０５】
本明細書中で使用される「アミノ」は、‐ＮＨ２をいうが、アミノは、「置換される」
又は「任意に置換される」ものとして記載され、アミノは、Ｎ，Ｒ’，Ｒ’’を含み、各
Ｒ’及びＲ’’は、独立して水素であるか、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル
、アリール又はアリールアルキル基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル
、アリール又はアリールアルキル基のそれぞれは、対応する基に適するように本明細書中
に記載される置換基で任意に置換される。Ｒ’及びＲ’’基並びにそれらが結合される窒
素原子は、飽和された、不飽和の又は芳香環であり得、員環として窒素、酸素及び硫黄か
ら独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、アルキル基のために適するように記
載される置換基で任意に置換される、３〜８員環を必要に応じて形成することができる。
Ｎ，Ｒ’，Ｒ’’が芳香族基である場合、それは、ヘテロアリール基のために典型的であ
るように記載される置換基で任意に置換される。
【０１０６】
本明細書で使用されるように、用語「炭素環式化合物」、「カルボシクリル」又は「炭
素環式」は、環内に炭素原子のみを含む環状リングをいうが、用語「複素環」又は「複素
環式」は、ヘテロ原子を含むリングをいう。カルボシクリルは、完全に飽和されるか部分
的に飽和されるが、非芳香族であり得る。例えば、カルボシクリルは、シクロアルキルを
包含する。炭素環式及び複素環式構造は、単環系、二環系又は多環系を有する化合物を包
含する。そのような系は、芳香環、複素環及び炭素環を混合し得る。混合された環系は、
記載されている化合物の残りに結合される環に従って記載される。
【０１０７】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄等の、炭素
又は水素ではない任意の原子をいう。ヘテロ原子が鎖又は環の骨格鎖又は骨格の部分であ
る場合、ヘテロ原子は、少なくとも二価でなければならず、典型的には、窒素、酸素、リ
ン及び硫黄から選択され、より典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される。
【０１０８】
本明細書で使用されるように、用語「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基と共
有結合されるアルキル基をいう。用語「低級アルカノイル」は、アルカノイル基のアルキ
ル部分がＣ１からＣ６であるアルカノイル基をいう。アルカノイル基のアルキル部分は、
上述のように任意に置換されることができる。用語「アルキルカルバノイル」は、代わり
に使用されることができる。同様に、用語「アルケニルカルバノイル」及び「アルキニル
カルバノイル」は、それぞれ、カルボニル基に結合されたアルケニル基又はアルキニル基
をいう。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、酸素原子と共有結合されたアル
キル基をいう。アルキル基は、ヒドロキシル基の水素原子と置換するものと考えられるこ
とができる。用語「低級アルコキシル」は、アルコキシ基のアルキル部分がＣ１からＣ６
であるアルコキシ基をいう。アルコキシ基のアルキル部分は、上述のように任意に置換さ
れることができる。本明細書で使用されるように、用語「ハロアルコキシ」は、アルキル
部分が一以上のハロ基で置換されるアルコキシ基をいう。
【０１１０】
本明細書で使用されるように、用語「スルホ」は、スルホン酸（‐ＳＯ３Ｈ）置換基を
いう。
【０１１１】
本明細書で使用されるように、用語「スルファモイル」は、‐Ｓ（０２）ＮＨ２の構造
を有する置換基をいい、スルファモイル基のＮＨ２部分の窒素は、上述のように任意に置
換されることができる。
【０１１２】
本明細書で使用されるように、用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ２）Ｈの構造の基を
いう。
【０１１３】
本明細書で使用されるように、用語「カルバミル」は、−Ｃ（Ｏ２）ＮＨ２の構造の基
をいい、カルバミル基のＮＨ２部分の窒素は、上述のように任意に置換されることができ
る。
【０１１４】
本明細書で使用されるように、用語「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキル
アミノアルキル」は、‐Ａｌｋ１‐ＮＨ−ＡＬｋ２及び‐ＡＬｋ１‐Ｎ（ＡＬｋ２）（Ａ
ｌｋ３）の構造の基をいい、Ａｌｋ１，ＡＬｋ２及びＡｌｋ３は、上述のアルキル基をい
う。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、用語「アルキルスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐Ａｌｋ
の構造の基をいい、Ａｌｋは、上述のアルキル基をいう。用語「アルケニルスルホニル」
及び「アルキニルスルホニル」は、類似して、それぞれ、アルケニル基及びアルキニル基
と共有結合されるスルホニル基をいう。用語「アリールスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐
Ａｒの構造の基をいい、Ａｒは、上述のアリール基をいう。用語「アリールオキシアルキ
ルスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐Ａｌｋ‐Ｏ‐Ａｒの構造の基をいい、Ａｌｋは、上述
のアルキル基であり、Ａｒは、上述のアリール基である。用語「アリールアルキルスルホ
ニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐ＡｌｋＡｒの構造の基をいい、Ａｌｋは、上述のアルキル基で
あり、Ａｒは、上述のアリール基である。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、用語「アルキルオキシカルボニル」は、アルキル基を含
むエステル置換基をいい、カルボニル炭素は、分子に対する付着点である。例として、Ｃ
Ｈ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）‐で示されるエトキシカルボニルが挙げられる。同様に、用語「ア
ルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」及び「シクロアルキルカ
ルボニル」は、それぞれ、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基を含む同様
のエステル置換基をいう。同様に、用語「アリールオキシカルボニル」は、アリール基を
含むエステル置換基をいい、カルボニル炭素は、分子に対する付着点である。同様に、用
語「アリールオキシアルキルカルボニル」は、アルキル基を含むエステル置換基をいい、
アルキル基は、それ自身、アリールオキシ基によって置換される。
【０１１７】
置換基の他の組合せは、当該分野において公知であり、例えば、Ｊｕｎｇらによる、米
国特許第８，３４４，１６２号に記載され、参照することによって本明細書中に援用され
る。例えば、用語「チオカルボニル」及び「チオカルボニル」を含む置換基の組合せとし
て、二重結合された硫黄が、基内で通常の二重結合された酸素と置き換わるカルボニル基
が挙げられる。用語「アルキリデン」及び同様の用語は、特定されると、単一の炭素原子
から除去された二つの水素原子を有する、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又は
シクロアルキル基をいい、その結果、その基は、その構造の残余と二重結合される。
【０１１８】
４‐シアノウラシルマスタードの合成について、以下に示される反応スキームＣに示す
。
【０１１９】
【化４５】
2019135268.tif 000046
反応スキームＣにおいて、４‐シアノ‐５‐ニトロウラシルは、Ａ.  Ａｎｂａｒａｓ
ａｎ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｃｈｅｍ.  Ｓｏｃ.  Ｒｅｖ.  ４０：５０４９‐５０６７（２０
１１）に記載され、参照することによって本明細書中に援用される、Ｚｎ（ＣＮ）２及び
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いたラジウム触媒反応によって合成されることができ、反応スキ
ームＣにおける生成物Ａ５が生成される。亜ジチオン酸ナトリウムを用いた生成物Ａ５中
のニトロ基の還元（Ａ.  Ｔａｌｕｋｄａｒ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  
Ｃｈｅｍ.  １８：３５１８‐３５３４（２０１０）,  参照することによって本明細書中
に援用される）によって、生成物Ａ６が生成される。次に、生成物Ａ６中のアミノ基のク
ロロエチル化は、米国特許第２，９６９，３６４号に記載の手順によって達成されること
ができ、４‐シアノウラシルマスタード（反応スキームＣにおけるＰ３）が生成される。
【０１２０】
４‐シアノウラシルマスタードの構造を、式（ＸＬＩＩＩ）に示す。
【０１２１】
【化４６】
2019135268.tif 000047
最終的に、４‐ニトロウラシルマスタードの合成について、反応スキームＤに示す。
【０１２２】
【化４７】
2019135268.tif 000048
反応スキームＤにおいて、４‐ニトロウラシルマスタード（Ｐ４）は、Ｍ．Ａ．  Ｚａ
ｊａｃ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｓｙｎｔｈ.  Ｃｏｍｍｕｎ.  ３３：３２９１‐３２９７（２０
０３））に記載され、参照することによって本明細書中に援用される手順に従って、ウラ
シルマスタードのニトロ化によって調製される。４‐ニトロウラシルマスタードを調製す
るために、０℃で固形のウラシルマスタード（１０ミリモル）に対して、濃硫酸（２０ミ
リリットル）をゆっくり添加する。次に、混合物を、室温まで加温し、３０分間撹拌する
。そして、混合物を、０℃まで再冷却し、発煙硝酸（５ミリリットル）をゆっくり添加す
る。混合物を室温まで徐々に加温し、室温で２時間、撹拌する。次に、混合物を、氷（１
００グラム）中に移し、３０分間撹拌する。そして、沈殿物を、濾過によって回収し、高
真空下で乾燥させて、４‐ニトロウラシルマスタードを生成する。
【０１２３】
４‐ニトロウラシルマスタードの構造を、式（ＸＬＩＶ）に示す。
【０１２４】
【化４８】
2019135268.tif 000049
さらに、本発明の範囲内であるマスタードベースのアルキル化剤として、以下の式（Ｘ
ＬＶ），（ＸＬＶＩ），（ＸＬＶＩＩ）及び（ＸＬＶＩＩＩ）に示される、４‐クロロウ
ラシルマスタード、４‐置換ウラシルマスタード、４‐シアノウラシルマスタード及び４
‐ニトロウラシルマスタードの誘導体が挙げられる。式（ＸＬＶ），（ＸＬＶＩ），（Ｘ
ＬＶＩＩ）及び（ＸＬＶＩＩＩ）の誘導体において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して
、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ、水素
及び低級アルキルなる群より選択される。
【０１２５】
【化４９】
2019135268.tif 000050
【０１２６】
【化５０】
2019135268.tif 000051
【０１２７】
【化５１】
2019135268.tif 000052
【０１２８】
【化５２】
2019135268.tif 000053
本発明の範囲内である他のマスタードベースのアルキル化剤は、当該分野において公知
であり、以下に述べる本発明に係る方法及び組成物において使用されることができる。
【０１２９】
従って、以下のマスタードベースのアルキル化剤は、本発明の範囲内である；
（１）ウラシルマスタード、
（２）６‐メチルウラシルマスタード、
（３）６‐エチルウラシルマスタード、
（４）６‐プロピルウラシルマスタード、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カ
ルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンア
ミジン塩酸塩、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-
カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２
-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩、
（１１）エストラムスチン、
（１２）エストラムスチンの誘導体、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体、
（１５）ホスホルアミドマスタード、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体、
（１７）スピロムスチン、
（１８）スピロムスチンの誘導体、
（１９）ムスタミン、
（２０）ムスタミンの誘導体、
（２１）フェニルアラニンマスタード、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体、
（２３）マンノムスチン、
（２４）マンノムスチンの誘導体、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，
３Ｈ）-ジオン、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，
４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４
（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン
-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２
，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２
，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オン、
（３１）ニトロウラシル、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシル、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシル、    
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシル、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラ
シル、          
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシル、   
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシド、
（３８）プレドニムスチン、
（３９）プレドニムスチンの誘導体、
（４０）ニムスチン、
（４１）ニムスチンの誘導体、
（４２）ラニムスチン、
（４３）ラニムスチンの誘導体、          
（４４）カルムスチン、
（４５）カルムスチンの誘導体、  
（４６）ロムスチン、
（４７）ロムスチンの誘導体、
（４８）フォテムスチン、
（４９）フォテムスチンの誘導体、        
（５０）リボムスチン、
（５１）リボムスチンの誘導体、
（５２）システムスチン、
（５３）システムスチンの誘導体、                
（５４）４‐クロロウラシルマスタード、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体、
（５６）４‐シアノウラシルマスタード、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタード、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似
体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物。
【０１３０】
他の治療的に有効な薬剤との共役を含む、ウラシルマスタードのさらに他の誘導体又は
類似体は、本発明の範囲内である。
【０１３１】
（１）準最適な治療法
一般的に、準最適な治療活性を有する化合物の例として、以下のクラスの化合物が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない；ＤＮＡ／核酸結合／反応薬、トポイソメラ
ーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、シグナル伝達阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ転
写酵素の阻害剤、ＤＮＡ／ＲＮＡ挿入剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ステロイドホルモン作用を
阻害する薬剤、光化学的に活性な薬剤、免疫修飾剤、低酸素選択的サイトトキシン、化学
的放射線増感剤及び保護剤、アンチセンス核酸、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチ
ド治療薬、免疫修飾剤、抗癌性抗生物質、及び抗悪性、抗増殖性又は免疫系修飾活性を有
する他のクラスの治療薬。具体的な例としては、フルオロピリミジン、チオプリン、ヌク
レオシド二リン酸レダクターゼの阻害剤、２’‐デオキシリボヌクレオシド類似体、ヌク
レオシド、葉酸類似体、メトトレキサート、６‐ジアゾ‐５‐オキソ‐ノルロイシン、Ｌ
‐アスパラギナーゼ、Ｎ‐（ホスホアセチル）‐Ｌ‐アスパラギン酸、ナイトロジェンマ
スタード、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、エス
トラムスチン、白金錯体、ニトロソウレア、ビスクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ
）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン
、クロメソン（Ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、トリアゼニルイミダゾール（ｔｒｉａｚｅｎｙｌ
ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）及び関連トリアゼン、ミトゾロミド、テモゾロミド（テモダール）
、アジリジン、トリス（１‐アジリジニル）ホスフィンスルフィド、アジリジニルホスフ
ィン、３，６‐ジアジリジニル‐２，５‐ビス（カルボエゾキシアミノ）‐１，４‐ベン
ゾキノン（ジアジクオン）（ＡＺＱ）、ＡＺＱ類似体、プロカルバジン、ヘキサメチルア
ミン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、カンプトテシン類似体、トポイソメ
ラーゼＩＩ阻害剤、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、
ＤＮＡ挿入剤、アムサクリン、ＣＩ-９２１、アムサクリンの１’-カルバミン酸類似体、
９-アミノアクリジン−４‐カルボキサミド、アクリジンカルボキサミド、三環式カルボ
キサミド、１‐ニトロアクリジン、アクリジン誘導体、ジアクリジン、トリアクリジン、
ポドフィロトキシン、エリプチシン、メルバロン、ベンジソキノリンジオン（ｂｅｎｚｉ
ｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）、エトポシド、テニポシド、アミノアントラキノ
ン、ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、転写阻害剤、複製阻害剤、ＲＮＡ複製阻害剤、ポリメラー
ゼ阻害剤、リファマイシン、アクチノマイシン、ＤＮＡ副溝結合化合物、Ｈｏｅｃｈｓｔ
３３２５８、マイトマイシン、ＣＣ‐１０６５、ミトラマイシン、クロロマイシン（Ｃ
ｈｌｏｒｏｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン、フタルアニリド、アントラマイシン、抗有糸
分裂剤、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン及び類似体、ビンクリスチン及び類似体、
ナベルビン、コルヒチン及び類似体、ブレオマイシン及び類似体、エストラムスチン、ア
ロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤及び類似体、
ポルフィマ、ヘマトポルフィリン、電子親和性酸素模倣薬、ニトロ芳香族、ニトロ複素環
、ニトロイミダゾール、チラパザミン、マイトマイシン、メナジオン及び類似体、ナフト
キノン、アジリドキノン、アミンオキシド、Ｎ-オキシド、金属錯体、生体還元性薬物、
生体還元性アルキル化剤、金属錯体、放射線増感剤、放射線保護剤、アンチセンス薬剤、
抗原性薬剤、転写因子阻害剤、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）複合体、リボザイ
ム、二本鎖ＲＮＡ、抗癌性抗生物質、アシビシン、アクラルビシン（ａｃｌａｒａｒｕｂ
ｉｃｉｎ）、アコダゾール、アクロニシン、アドゼレシン、アラノシン、アロプリノール
、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アモナフィド、アムサクリン、アンドロゲン、
アングイジン、アフィジコリングリシナート、アサリー（ａｓａｌｅｙ）、５‐アザシチ
ジン、アザチオプリン、ベーカーズアンチフォール（Ｂａｋｅｒ‘ｓ Ａｎｔｉｆｏｌ）
、β‐２'‐デオキシチオグアノシン、塩酸ビサントレン、硫酸ブレオマイシン、ブスル
ファン、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、ＢＷＡ  ７７３Ｕ８２、塩酸ＢＷ  ５０
２Ｕ８３、メシル酸ＢＷ  ７Ｕ８５、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カル
ムスチン、クロラムブシル、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロゾトシン、クロ
モマイシンＡ３、シスプラチン、クラドリビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロ
ーダミン化合物、コルチコステロイド、ＣＰＴ‐１１、クリスタノール（ｃｒｉｓｔａｎ
ｏｌ）、シクロシチジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテムベナ、ダビスマレア
ート、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デアザウリジン、デクス
ラゾキサン、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）、ジアジクオン（ＡＺＱ）、ジブロ
モズルシトール、ジデムニンＢ、ジエチルジチオカルバミン酸、ジグリコアルデヒド、ジ
ヒドロ‐５-アザシチジン、ドキソルビシン、エキノマイシン、エダトレキサート、エデ
ルホシン、エフロルニチン、エルサミトルシン、エピルビシン、エソルビシン、リン酸エ
ストラムスチン、エストロゲン、エタニダゾール、エチオホス、エトポシド、ファドラゾ
ール、ファザラビン、フェンレチニド、フィナステリド、フラボン酢酸、フロクスウリジ
ン、リン酸フルダラビン、５-フルオロウラシル、フルタミド、硝酸ガリウム、ゲムシタ
ビン、酢酸ゴセレリン、ヘプスルファム、ヘキサメチレンビスアセタミド、アモナフィド
、硫酸ヒドラジン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、ヒドロキシウレア、塩酸イダ
ルビシン、イホスファミド、４‐イポメアノール、イプロプラチン、イソトレチノイン、
酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソームダウノルビシン、リポソームドキソルビシ
ン、ロムスチン、ロニダミン、メイタンシン、塩酸メクロエタミン、メルファラン、メノ
ガリル、６-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、Ｎ‐メチルホルムアミド、
ミフェプリストン、ミトグアゾン、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン
、ナビロン、ナホキシジン、ネオカルチノスタチン、酢酸オクトレオチド、オルマプラチ
ン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パラ（ｐａｌａ）、ペントスタチン、ピペラジ
ンジオン、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、プリ
カマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレジムスチン（ｐｒｅｄｉｍｕｓｔｉｎｅ）、
プロカルバジン、プロゲスチン、ピラゾフリン、ラゾキサン、サルグラモスチム、セムス
チン、スピロゲルマニウム、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、ス
ラミンナトリウム、タモキシフェン、タキソテール、テガフール、テニポシド、テレフタ
ルアミジン、テロキシロン、チオグアニン、チオテパ、チミジン、チアゾフリン、トポテ
カン、トレミフェン（ｔｏｒｍｉｆｅｎｅ）、トレチノイン、トリフルオロペラジン塩酸
塩、トリフルリジン、トリメトレキサート、ウラシルマスタード、硫酸ビンブラスチン、
硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンゾリジン、Ｙｏｓｈｉ  ８６４、
ゾルビシン、２‐クロロ‐２’デオキシアデノシン、３‐デアザウリジン、４‐ニトロエ
ストロン（４‐ｎｉｔｒｏｅｓｔｒｏｎｅ）、６−メチルメルカプトプリンリボシド、９
‐アミノカンプトテシン、ニトロカンプトテシン、イリノテカン、ＣＰＴ‐１１、アシビ
シン、塩酸アコダゾール、ＡＤＲ‐５２９、ＩＣＲＦ−１８７、アマサクリン、アミノチ
アジアゾール、ＡＤＴＡ、抗生物質ＦＲ９０１２２８、アフィジコリングリシナート、ア
ザシチジン、ＡＺＴ、ビゼレシン、ブレフェルジン、ウォルトマンニン、カンタリジン、
ブロモデオキシウリジン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、ＣＡ
Ｉ、カラセミド、クロロスルファキノキサリン、クロメソン（Ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、ジ
アジクオン、フラボン酢酸、スルホンアミド、シクロシチジン塩酸塩、シクロジソン、シ
クロペンテニルシトシン、デオキシスペルグアリン、ＤＨＡＣ、ジデムニンＢ、ジデオキ
シ‐β‐フルオロウラシル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジヒドロトリ
アジン  ベンゼンスルホニルフルオライド、ドラスタチン１０、エクテイナシジン７４３
、エタニダゾール、エチオホス（ＷＲ‐２７２１）、ファザラビン、フラボピリドール、
リン酸フルダラビン、フォストリエシン、ゲニステイン、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌ
ｆａｍ）、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）、アモナフィド、硫酸ヒドラジ
ンヨードデオキシウリジン、イポメアノール、ＫＮＩ−２７２、ロイコボリンカルシウム
、レバミゾール、メノガリル、メルバロン、メトトレキサート、ミソニダゾール、ミトグ
アゾン、塩酸ミトキサントロン、ミトゾロミド、Ｎ‐メチルホルムアミド、Ｏ６‐ベンジ
ルグアニン、ＰＡＬＡ、パンクラチスタチン、ペンクロメジン、塩酸ペンタメチルメラミ
ン、イセチオン酸ペンタミジン、ペントスタチン、ペリリルアルコール、フィラントシド
（ｐｈｙｌｌａｎｔｈｏｓｉｄｅ）、塩酸ピベンジモール、ピロキサントロン、ピラジン
ジアゾヒドロキシド、ピラゾロアクリジン、キノカルマイシン、レベッカマイシン、リゾ
キシン、セムスチン（メチル‐ＣＣＮＵ）、スラミンナトリウム、タキソール、テレフタ
ルアミジン、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、チオグアニン、チミジン、チアゾ
フリン、ＴＭＣＡ、トポテカン、５‐フルオロウラシル、メトトレキサート、シクロフォ
スファミド、ｒａｓ阻害剤、ファルネシル化阻害剤、ブロモデオキシウリジン、テトラサ
イクリン化合物、三酸化ヒ素、コンブレタスタチン、２‐メトキシエストラジオール、サ
リドマイド及び類似体、セファロタキシン誘導体、トリブチリン（ｓｔｒｉｂｕｔｙｒｉ
ｎ）、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、ＵＣＮ−０１、７‐ヒドロキシスタウ
ロスポリン、ウリジン、リキュリウム（ｌｙｃｕｒｉｕｍ）、リトロスルファン、アルテ
ミシニン、アルテスナート、ロニダミン、メスナ、ブロモマンニトール、硫酸ヒドラジン
、シテムベナ、スピロゲルマニウム、テレフタルアミジン、ブファリン、ゲムシタビン、
ＦＭＤＣ、コルヒチン、チオコルヒチン、コルヒチン類似体、黄体形成ホルモン放出ホル
モン類似体、パクリタキセル、ＭＧＢＧ、メイソインジゴ、インジルビン類似体、メトホ
ルミン、フロリジン、及びホモハリントニン（ＨＨＴ）を含む、他の化合物が挙げられる
。
【０１３２】
特に、本発明は、マスタードベースのアルキル化剤に関する。一つの特に好ましい実施
形態において、マスタードベースのアルキル化剤
は、ウラシルマスタード（ウラムスチン）である。他の実施形態において、マスタードベ
ースのアルキル化剤は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６‐メチルウラシルマスタードと、
（３）６‐エチルウラシルマスタードと、
（４）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カ
ルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンア
ミジン塩酸塩と、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-
カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２
-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩と、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，
３Ｈ）-ジオンと、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，
４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４
（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン
-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２
，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２
，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラ
シルと、                
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、                
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、        
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、              
（５４）４‐クロロウラシルマスタードと、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４‐シアノウラシルマスタードと、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、
代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物
学的等価体、塩及び溶媒和化合物（本明細書中で「代替物（１）〜（６２）」という）か
らなる群より選択される。
【０１３３】
ＤＮＡアルキル化活性は、当該分野において公知であり、例えば、参照することによっ
て本明細書中に援用される、Ｓ．Ｄ．  Ｍｅｒｔｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ., “Ｉｎ Ｖｉｔｒ
ｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ＯＦ  Ｄｉｍｅｔｈａｎｅ  Ｓｕｌｆｏｎａｔｅ  Ａｎａｌ
ｏｇｕｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ
ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｔｏｘｉ
ｃｉｔｙ,”Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ.  ３：８４９‐８６０（２００４）に記
載される方法によって決定されることができる。
【０１３４】
さらに他の代替において、治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するととも
に、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル
部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル
化剤である。
【０１３５】
本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は
副作用を低減するための方法であって、以下の工程；
（１）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのフ
ァクタ又はパラメータを同定する工程と、
（ｉｉ）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファ
クタ又はパラメータを改変する工程と、
を含む。
【０１３６】
ファクタ又はパラメータは、以下の
（１）用量変更
（２）投与経路
（３）投与スケジュール
（４）使用適用
（５）病期の選択
（６）他の適用
（７）患者選定
（８）患者／疾患表現型
（９）患者／疾患遺伝子型
（１０）前治療／治療後準備
（１１）毒性管理
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（１３）薬物混合
（１４）化学増感
（１５）化学増強
（１６）処置後患者管理
（１７）代替医療／治療的サポート
（１８）バルク製剤改善
（１９）希釈システム
（２０）溶剤システム
（２１）賦形剤
（２２）剤形
（２３）用量キット及びパッケージング
（２４）薬物送達システム
（２５））薬物複合体
（２６）化合物類似体
（２７）プロドラッグ
（２８）多剤システム
（２９）生物療法による強化
（３０）生物療法耐性調節
（３１）放射線治療強化
（３２）新規の作用機序
（３３）選択的標的細胞集団療法
（３４）その活性を向上させるための薬剤との併用
からなる群より選択されることができる。
【０１３７】
（ＩＩ）用量変更
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される時間の変更、化合物の代謝率を制御する用量変更薬物の使用、正常組織
保護剤の使用、及び他の変更によって行われる。一般的な例として、輸液スケジュール（
例えば、急速静脈内投与対持続輸液）の変更、改善された免疫反応のために又は骨髄抑制
剤によって生じた貧血を予防するために、白血球数を増加させるためのリンホカイン（例
えば、Ｇ‐ＣＳＦ，ＧＭ‐ＣＳＦ，ＥＰＯ）の使用、或いは、５‐ＦＵ処置に対するロイ
コボリン又はシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩等の救出薬（ｒｅｓｃｕｅ  ａｇｅｎ
ｔｓ）の使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明
に関する例として、数時間から数日間の継続的静脈内注射、隔週投与、１日当たり５ｍｇ
／ｍ２より多い用量、患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進
的な増加、１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、代謝を調節するためのカフェ
インの使用、代謝を調節するためのイソニアジドの使用、用量投与の選択された及び間欠
的な増加、１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与、即時放出投与、徐放投与、制御放出投
与、０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、０．４５ｍｇ／ｋｇの
投与量、０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、１週間当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍ
ｇ／ｋｇの投与量、１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、２週間毎に２ｍｇ／ｋｇ
〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量が挙げられる。
【０１３８】
（ＩＩＩ）投与経路
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される経路における変更によって行われる。一般的な例として、経口投与から
静脈内投与及び静脈内投与から経口投与への経路の変更、又は、皮下、筋肉内、動脈内、
腹腔内、病巣内、リンパ管内、腫瘍内、髄腔内、即時及び制御放出を含む経口投与、小胞
内、頭蓋内等の特定経路の使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤
のための特に発明に関する例として、局所投与、膀胱癌に対する小胞内投与、経口投与、
持続放出経口送達、髄腔内投与、動脈内投与、持続注入、又は、間欠的注入が挙げられる
。
【０１３９】
（ＩＶ）投与スケジュール
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される時間の変更によって行われる。一般的な例として、毎月投与から毎週投
与又は毎日投与への変更、すなわち、スケジュールの変更が挙げられる。ウラシルマスタ
ード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、連日投与、毎週投与、３
週間の毎週投与、２週間の毎週投与、隔週投与、１〜２週の休息期間を有する３週間の隔
週投与、間欠的増加の用量投与、或いは、１週間の連日投与、次に何週間もの間の１週間
に１度の投与が挙げられる。
【０１４０】
（Ｖ）使用適用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、疾
患のタイプ、化合物が投与される疾患の臨床病期の変更によって行われる。一般的な例と
して、白血病に対する固形腫瘍剤の使用、及びその逆、乾癬又は良性前立腺肥大症等の良
性過剰増殖性疾患の治療のための抗腫瘍薬の使用、代謝疾患、免疫疾患又は感染症が挙げ
られる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、
白血病の処置のための使用、骨髄異形成症候群の処置のための使用、血管新生疾患の処置
のための使用、良性前立腺肥大症の処置のための使用、乾癬の処置のための使用、痛風の
処置のための使用、自己免疫状態の処置のための使用、移植による拒絶反応の予防のため
の使用、循環器疾患における再狭窄の予防のための使用、菌状息肉腫の処置のための使用
、骨髄移植における使用、抗感染症薬としての使用、ＡＩＤＳの処置のための使用、一般
的にリンパ腫の処置のための使用、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）における急性転化の発生
に対する治療のための使用、皮膚Ｔ細胞リンパ腫に対する治療のための使用、細網肉腫に
対する治療のための使用、大細胞型リンパ腫に対する治療のための使用、ＥＧＦＲの過剰
発現によって特徴付けられる肺癌に対する治療のための使用、トポイソメラーゼＩ阻害剤
に対する抵抗性によって特徴付けられる卵巣癌に対する治療のための使用、卵巣癌及び肺
癌等の白金含有化学療法剤に対する抵抗性によって特徴付けられる癌に対する治療のため
の使用、が挙げられる。
【０１４１】
（ＶＩ）病期
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物が投与される診断／経過時の病期の変更によって行われる。一般的な例として、切除
不能な局所性疾患のための化学療法の使用、転移拡散の予防、疾患の進行の抑制又はより
悪性の病期への転換の抑制のための予防的使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置
換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、局所ポリープ段階の結腸癌の治療の
ための使用、口腔内の白板症の治療のための使用、転移拡散を予防又は抑制するための血
管新生阻害を誘導するための使用、イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナー
ゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の
投与に続いて、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する使用、リツキシマブ又はベンダムス
チンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する
使用、もしくは、リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベン
ダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用、が挙げられる。
【０１４２】
（ＶＩＩ）他の適用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、非
悪性疾患及び状態に対する化合物を使用することによって行われる。一般的な例として、
前癌状態、良性過剰増殖状態、感染症の治療、寄生虫の治療、疼痛緩和のための使用、胸
水の制御が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関
する例として、抗感染薬としての使用、抗ウイルス薬としての使用、抗菌剤としての使用
、胸水の制御のための使用、抗真菌剤としての使用、抗寄生虫剤としての使用、湿疹の治
療のための使用、帯状疱疹の治療のための使用、コンジロームの治療のための使用、抗ヒ
トパピローマウイルス（ＨＰＶ）剤としての使用、ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤
を用いたＨＩＶに対する使用、或いは、抗単純疱疹ウイルス（ＨＰＶ）剤としての使用が
挙げられる。
【０１４３】
（ＶＩＩＩ）患者選定
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物の使用から最も寛容な又は利益を得る患者のタイプへの変更によって行われる。一般
的な例として、高齢の患者のための小児薬用量の使用、肥満患者のための変更された用量
の使用、糖尿病、肝硬変等の合併症疾患状態、又は、化合物の特徴を独自に引き出すかも
しれない他の状態の活用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のため
の特に発明に関する例として、ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ、オルニ
チンデカルボキシラーゼ等の高レベルの代謝酵素を有する疾患状態の患者、ヒストン脱ア
セチル化酵素、プロテインキナーゼ又はオルニチンデカルボキシラーゼ等の低レベルの代
謝酵素、を有する疾患状態の患者、血小板減少症又は好中球減少症に対する低感受性又は
高感受性を有する患者、ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者、ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役
受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）及びシグナル伝達タンパク質、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、
前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ又はテロメラーゼの過剰発現又は過少発現によ
って特徴付けられる患者、イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻
害剤に反応できない又は抵抗を示す患者、ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患
者、クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有
する患者、抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、抵抗性を示す患者、が挙げられ
る。
【０１４４】
（ＩＸ）患者／疾患表現型
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物の使用に耐える、代謝する及び有効に活かす患者の能力のより正確な同定によって行
われる。一般的な例として、化学療法剤を処理／代謝するための患者の能力、又は、潜在
的に特異的な細胞系、代謝系又は器官系表現型によって生じる毒性に対する患者の感受性
をより特徴付けるための診断ツール及びキットの使用が挙げられる。ウラシルマスタード
等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、患者の特異的な表現型を確認
するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用、ヒストン脱アセチル
化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的
遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎ、プロテインキナーゼ、デスモグレイン３
及びカスパーゼ由来のネオエピトープの遺伝子産物であるタンパク質からなる群より選択
されるマーカーの測定方法の使用、代替化合物投与（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ  ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄ  ｄｏｓｉｎｇ）、或いは、酵素状態のための低用量薬物予備試験が挙げられる。
【０１４５】
（Ｘ）患者／疾患遺伝子型
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性、毒性、代謝、或いは置換アルキル化剤に対する又は置換アルキル化剤の代謝物質に
対する反応性に関連する他の因子を予測するために価値があるかもしれない独特の特徴の
ための患者の遺伝子型を試験及び分析することによって行われる。一般的な例として、遺
伝子標的に対する特定薬剤の使用を特に調整又は監視するためにも取られる及び分析され
るかもしれない腫瘍又は正常組織（例えば、白血球）の生検標本、特有の腫瘍遺伝子発現
パターン、有効性を向上させるための又は特異的な薬剤感受性のある正常組織毒性を回避
するための、ＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型）又はＳＮＰｓのパターンが挙げられる。ウ
ラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、患者の特異
的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査、遺伝子
／タンパク質発現チップ及び分析、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰｓ）評価、ヒストン脱
アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’
Ｓ）、プロテインキナーゼ、テロメラーゼ、及びｊｕｎに対するＳＮＰｓ、或いは代謝酵
素及び代謝物の同定及び測定が挙げられる。
【０１４６】
（ＸＩ）前治療／治療後準備
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
学療法剤の使用前又は使用後の患者の特殊な調製によって行われる。一般的な例として、
代謝酵素の誘導又は阻害、感受性のある正常組織又は器官系の特異的予防が挙げられる。
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、コルヒチ
ン又は類似体の使用、利尿剤の使用、プロベネシド等の尿酸排泄薬の使用、ウリカーゼの
使用、ニコチンアミドの非経口的使用、持続放出型のニコチンアミドの使用、ポリＡＤＰ
リボースポリメラーゼの阻害剤の使用、カフェインの使用、ロイコボリン救助療法の使用
、感染管理又は降圧剤の使用が挙げられる。
【０１４７】
（ＸＩＩ）毒性管理
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、可
能性のある副作用又は毒性を予防又は低減するための付加的な薬剤又は処置の使用によっ
て行われる。一般的な例として、鎮吐剤、嘔吐抑制剤の使用、好中球減少、貧血又は血小
板減少を制限又は予防するための血液学的支持剤の使用、ビタミン剤の使用、抗鬱剤の使
用、性的不全に対する処置、或いは、可能性のある副作用又は毒性を低減させるための他
の薬剤又は方法が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発
明に関する例として、コルヒチン又は類似体の使用、プロベネシド等の尿酸排泄薬の使用
、利尿薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口的使用、持続放出型のニコ
チンアミドの使用、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用、カフェインの使用
、ロイコボリン救助療法の使用、持続放出型のアロプリノールの使用、アロプリノールの
非経口的使用、骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ
）、Ｇ‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与、疼痛管理、抗炎症薬の投与、輸液の投与、コル
チコステロイドの投与、インスリン管理薬剤の投与、解熱剤の投与、制嘔吐処置の投与、
下痢止め処置の使用、Ｎ‐アセチルシステインの投与、抗ヒスタミン剤の投与、胃毒性の
低減のための薬剤の投与、又は骨髄抑制を低減するための薬剤の投与が挙げられる。
【０１４８】
（ＸＩＩＩ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、患
者の薬物血漿中濃度を最大限にするとともに、毒性代謝物の生成を監視するための、投与
後の薬物濃度の監視、及び、薬物‐薬物相互作用の観点から有効であるか又は有害である
可能性のある補助薬物の監視の使用によって行われる。一般的な例として、薬物血漿タン
パク結合の監視、特定の代謝物質又は分解生成物の監視、或いは他の生体内変化の生成物
の監視が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関す
る例として、薬物血漿濃度の多量決定、或いは血中又は尿中の代謝物の多量決定が挙げら
れる。
【０１４９】
（ＸＩＶ）薬物混合
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性又は副作用管理における追加的又は相乗的以上の改善を提供するかもしれない独自の
薬物混合を利用することによって行われる。一般的な例として、アルキル化剤と代謝拮抗
剤との混合、トポイソメラーゼ阻害剤と抗チューブリン剤との混合が挙げられる。ウラシ
ルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、トポイソメラー
ゼ阻害剤との併用、疑似ヌクレオシドとの併用、疑似ヌクレオチドとの併用、チミジル酸
シンテターゼ阻害剤との併用、シグナル伝達阻害剤との併用、シスプラチン又は白金類似
体との併用、アルキル化剤との併用、抗チューブリン剤との併用、代謝拮抗剤との併用、
ベルべリンとの併用、アピゲニンとの併用、コルヒチン及び類似体との併用、ゲニステイ
ンとの併用、エトポシドとの併用、シタラビンとの併用、カンプトテシンとの併用、ビン
カアルカロイドとの併用、５‐フルオロウラシルとの併用、ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用、
ロスマリン酸との併用、ミトグアゾンとの併用、メイソインジゴとの併用、イマチニブと
の併用、ダサチニブとの併用、ニロチニブとの併用、エピジェネティックモジュレータと
の併用、転写因子阻害剤との併用、タキソールとの併用、ホモハリントニンとの併用、ピ
リドキサルとの併用、スピロゲルマニウムとの併用、カフェインとの併用、ニコチンアミ
ドとの併用、メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用、Ｒｈｏキナーゼ阻
害剤との併用、１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用、アルキルグリセロール
との併用、Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用、ＡＴＲ
キナーゼの阻害剤との併用、Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、
ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレーターとの併用、エンドキシフェン
との併用、ｍＴＯＲ阻害剤との併用、Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ
２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤との併用、ピルビン酸キナーゼＭ２のモ
ジュレータとの併用、ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用、システイ
ンプロテアーゼ阻害剤との併用、フェンフォルミンとの併用、シンドビスウイルスベース
のベクターとの併用、Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを
促進するペプチド模倣物との併用、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用、核輸送モジュレータ
との併用、酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用、チロシンキナー
ゼ阻害剤との併用、抗ＣＳ１抗体との併用、プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用
、抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と
の併用、カンナビノイドとの併用、グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動
薬との併用、Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用、Ｓｔａｔ３経路阻害剤との
併用、ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用、ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの
併用、セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラー
ゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用、タキサンとの併用、ジヒドロ葉酸還元酵素
の阻害剤との併用、アロマターゼの阻害剤との併用、ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍
薬との併用、Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻
害剤との併用、ＣＣＲ９阻害剤との併用、酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用、
ペプチド模倣大環状分子との併用、コラン酸アミドとの併用、置換オキサザホスホリンと
の併用、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用、ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用、グルタ
チオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用、置換ホスホロジアミデート
との併用、ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用、ＣＯＸ‐２阻害剤との併用、
シメチジン及びシステイン誘導体との併用、抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用、抗酸化剤と
の併用、チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用、ＰＡＲＰ阻害剤との併用、
オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用、前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと
の併用、ＣＤ１９結合剤との併用、ベンゾジアゼピンとの併用、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬ
Ｒ）作動薬との併用、架橋二環式スルファミドとの併用、上皮成長因子受容体キナーゼの
阻害剤との併用、アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用
、ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用
、ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用、受容体チロシンキナーゼＭＥＴ
の阻害剤との併用、ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用、ＡＫＴプロテインキ
ナーゼの阻害剤との併用、２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウ
リジン又はＬ‐デオキシチミジンとの併用、ＨＳＰ９０モジュレータとの併用、ＪＡＫキ
ナーゼ、特に、ＪＡＫ‐２の阻害剤との併用、ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との
併用、ＰＤＥ４阻害剤との併用、プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害
剤との併用、インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用、ＡＴＤＣの
発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用、核受容体のコアクチベーターペプチドと
の相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用、ＸＩ
ＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用、腫瘍標的化スーパー抗原との併用、Ｐｉｍ
キナーゼの阻害剤との併用、ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用、アンジオ
ポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用、Ｓｍｏ拮抗剤との併用、ニコチン性アセチル
コリン受容体拮抗剤との併用、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併
用、アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害
剤との併用、ＦＬＴ‐３阻害剤との併用、癌ワクチンとの併用、生物製剤との併用、制吐
治療剤との併用、シクロホスファミドとの併用、ドキソルビシンとの併用、（リポソーム
処方物を含む）ビンクリスチンとの併用、（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用
、ブレオマイシンとの併用、ダカルバジンとの併用、塩酸ベンダムスチンとの併用、アレ
ムツズマブとの併用、オファツムマブとの併用、オビヌツズマブとの併用、リツキシマブ
との併用、レナリドマイドとの併用、ポマリドマイドとの併用、アプレニラスト（ａｐｒ
ｅｎｉｌａｓｔ）との併用、ボリノスタットとの併用、プララトレキサートとの併用、パ
ノビノスタットとの併用、ブレンツキシマブベドチンとの併用、フルダラビンとの併用、
幹細胞治療との併用、置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナ
ーゼ阻害剤との併用、４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチ
ル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベン
ズアミドとの併用、ＣＸＣＲ４阻害剤との併用、トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃ
ｉｄｉｎ）との併用、が挙げられる。ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻
害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤の場合、置換アルキル化剤は、ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻
害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤と同時に、或いは、ワクチン、生物製剤、
ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤の投与に続いて、投与されること
ができる。
【０１５０】
（ＸＶ）化学増感
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、単
剤で使用される時には測定可能な活性が観察されないが、他の治療と併用される時に、有
効性における追加的又は相乗的以上の改善が観察される化学増感剤として、それらを使用
することによって行われる。一般的な例として、ミソニダゾールとアルキル化剤との併用
、又は、チラパザミンとシスプラチンとの併用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置
換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、トポイソメラーゼ阻害剤との併用に
おける化学増感剤としての使用、疑似ヌクレオシドとの併用における化学増感剤としての
使用、、疑似ヌクレオチドとの併用における化学増感剤としての使用、チミジル酸シンテ
ターゼ阻害剤との併用における化学増感剤としての使用、シグナル伝達阻害剤との併用に
おける化学増感剤としての使用、シスプラチン又は白金類似体との併用における化学増感
剤としての使用、アルキル化剤との併用における化学増感剤としての使用、抗チューブリ
ン剤との併用における化学増感剤としての使用、代謝拮抗剤との併用における化学増感剤
としての使用、ベルべリンとの併用における化学増感剤としての使用、アピゲニンとの併
用における化学増感剤としての使用、コルヒチン又はコルヒチン類似体との併用における
化学増感剤としての使用、ゲニステインとの併用における化学増感剤としての使用、エト
ポシドとの併用における化学増感剤としての使用、シタラビンとの併用における化学増感
剤としての使用、カンプトテシンとの併用における化学増感剤としての使用、ビンカアル
カロイドとの併用における化学増感剤としての使用、トポイソメラーゼ阻害剤との併用に
おける化学増感剤としての使用、５‐フルオロウラシルとの併用における化学増感剤とし
ての使用、クルクミンとの併用における化学増感剤としての使用、ＮＦ‐κＢ阻害剤との
併用における化学増感剤としての使用、ロスマリン酸との併用における化学増感剤として
の使用、又はミトグアゾンとの併用における化学増感剤としての使用が挙げられる。
【０１５１】
（ＸＶＩ）化学増強
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、単
剤では最小限の治療活性が観察されるが、他の療法と併用される時に、有効性における追
加的又は相乗的以上の改善が観察される化学増強として、それらを使用することによって
行われる。一般的な例として、ウラシルマスタードとシスプラチン又は５‐ＦＵとの併用
が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例と
して、トポイソメラーゼ阻害剤との併用における化学増強としての使用、疑似ヌクレオシ
ドとの併用における化学増強としての使用、疑似ヌクレオチドとの併用における化学増強
としての使用、チミジル酸シンテターゼ阻害剤との併用における化学増強としての使用、
シグナル伝達阻害剤との併用における化学増強としての使用、シスプラチン又は白金類似
体との併用における化学増強としての使用、他のアルキル化剤との併用における化学増強
としての使用、抗チューブリン剤との併用における化学増強としての使用、代謝拮抗剤と
の併用における化学増強としての使用、ベルべリンとの併用における化学増強としての使
用、アピゲニンとの併用における化学増強としての使用、コルヒチン又はコルヒチン類似
体との併用における化学増強としての使用、ゲニステインとの併用における化学増強とし
ての使用、エトポシドとの併用における化学増強としての使用、シタラビンとの併用にお
ける化学増強としての使用、カンプトテシンとの併用における化学増強としての使用、ビ
ンカアルカロイドとの併用における化学増強としての使用、５‐フルオロウラシルとの併
用における化学増強としての使用、クルクミンとの併用における化学増強としての使用、
ＮＦ−κＢ阻害剤との併用における化学増強としての使用、ロスマリン酸との併用におけ
る化学増強としての使用、又はミトグアゾン、テトランドリンとの併用における化学増強
としての使用が挙げられる。
【０１５２】
（ＸＶＩＩ）処置後管理
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物を用いて処置された患者に対する最大限の利点を許容するための薬剤、処置及び診断
によって行われる。一般的な例として、疼痛管理、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑制療法、抗
貧血療法、抗炎症薬が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特
に発明に関する例として、疼痛管理に関連した療法との併用、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑
制療法、抗貧血療法、抗炎症薬、解熱剤、免疫刺激剤が挙げられる。
【０１５３】
（ＸＶＩＩＩ）代替医療／治療的サポート
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性を向上させるための又は副作用を低減させるための、未承認／非従来的な療法又は方
法の使用によって行われる。一般的な例として、催眠、鍼治療、瞑想、植物薬及び抽出物
、応用運動学が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明
に関する例として、催眠、鍼治療、瞑想、ＮＦ−κＢ阻害剤（例えば、パルテノライド、
クルクミン、ロスマリン酸）を含む合成的に又は抽出を通して生成された植物薬、（レイ
ン、パルテノライドを含む）天然の抗炎症薬、免疫刺激剤（例えば、エキナセアにおいて
見られる免疫刺激剤）、抗菌剤（例えば、ベルベリン）、フラボノイド及びフラボン（例
えば、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’-Ｏ-マロニルゲニスチン、６’
’-Ｏ-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、６’’‐Ｏ‐マロニルダイズイン
、６’’‐Ｏ‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’-Ｏ-マロニルグ
リシチン及び６‐０‐アセチルグリシチン）、又は応用運動学が挙げられる。
【０１５４】
（ＸＩＸ）バルク製剤改善
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、バ
ルク薬剤物質における変更によって行われる。一般的な例として、塩の生成、同種の結晶
構造、純異性体が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発
明に関する例として、遊離塩基、塩の生成、同種の結晶構造、非晶構造、純異性体、増加
された純度、又は、より少ない残渣溶媒及び重金属が挙げられる。
【０１５５】
（ＸＸ）希釈システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、投
与用の化合物を可溶化及び送達／提示するために使用される希釈剤における変更によって
行われる。一般的な例として、水に溶けにくい化合物のためのクレモフォア‐ＥＬ、シク
ロデキストリンが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発
明に関する例として、乳剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ‐メチルホルムアミ
ド（ＮＭＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エ
タノール、ベンジルアルコール、注射用デキストロース含有水、クレモフォア、シクロデ
キストリン、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用が挙げられる。
【０１５６】
（ＸＸＩ）溶剤システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、
投与用又はさらなる希釈用の化合物を可溶化するために使用される又は必要とされる溶剤
における変更によって行われる。一般的な例として、エタノール、ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡ）が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に
関する例として、乳剤、ＤＭＳＯ、ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアル
コール、注射用デキストロース含有水、クレモフォア、ＰＥＧ、又は塩系の使用が挙げら
れる。
【０１５７】
（ＸＸＩＩ）賦形剤
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、適
切な投与のための化合物を安定化及び提示するのに必要な物質／賦形剤、緩衝剤、又は防
腐剤における変更によって行われる。一般的な例として、マンニトール、アルブミン、エ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコールが挙げ
られる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、
マンニトールの使用、アルブミンの使用、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の使用、
亜硫酸水素ナトリウムの使用、ベンジルアルコールの使用、炭酸緩衝液の使用、リン酸緩
衝液の使用、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用、ビタミンＡの使用、ビタミンＤ
の使用、ビタミンＥの使用、エステラーゼ阻害剤の使用、チトクロームＰ４５０阻害剤の
使用、多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤の使用、有機樹脂の使用、界面活性剤の使用、ペリリル
アルコール又はその類似体の使用、或いは、チャンネル形成受容体の活性化剤の使用が挙
げられる。
【０１５８】
（ＸＸＩＩＩ）剤形
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、投
与経路、効果持続期間、必要な血漿濃度、潜在的に副作用をもたらす正常組織への露出及
び代謝酵素への露出に依存する化合物の可能性のある剤形における変更によって行われる
。一般的な例として、錠剤、カプセル、局所ゲル、クリーム、パッチ、及び坐剤が挙げら
れる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、錠
剤の使用、カプセルの使用、局所ゲルの使用、局所クリームの使用、パッチの使用、坐剤
の使用、凍結乾燥製剤の使用、即効性製剤の使用、緩効性製剤の使用、放出制御製剤の使
用、カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）の使用、１ｍｇカプセ
ルの使用、５ｍｇカプセルの使用、１０ｍｇカプセルの使用、１ｍｇ錠剤の使用、５ｍｇ
錠剤の使用、１０ｍｇ錠剤の使用、コーティング錠の使用、静脈内投与に適する凍結乾燥
製剤の使用、安定な液体処方物の使用、又はウラシルマスタード及び非水担体を含む安定
化された組成物の使用が挙げられる。
【０１５９】
（ＸＸＩＶ）用量キット及びパッケージング
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、剤
形、容器及び施栓系、混合、用量調製及び提示の正確性における変更によって行われる。
一般的な例として、光から保護するための琥珀小瓶、及び特殊コーティングを有する栓が
挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例とし
て、光から保護するための琥珀小瓶の使用、又は保存可能期間安定性を改善するための特
殊コーティングを有する栓の使用が挙げられる。
【０１６０】
（ＸＸＶ）薬物送達システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、簡
便性、効果持続期間、毒性の低下等の薬剤の潜在的な特性を向上させるための送達システ
ムの使用によって行われる。一般的な例として、ナノ結晶、生体内分解性ポリマ、リポソ
ーム、持続放出注射可能ゲル、及びミクロスフェアが挙げられる。ウラシルマスタード等
の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、経口投与剤形の使用、ナノ結晶
の使用、ナノ粒子の使用、共溶媒の使用、スラリーの使用、シロップの使用、生体内分解
性ポリマの使用、リポソームの使用、持続放出注射可能ゲルの使用、ミクロスフェアの使
用、上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物の使用、二重特異性抗体プレ
ターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）の使用、ウラシルマスタードのための送達
剤としてファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片の使用、
又は薬物送達のための重合体ミセルの使用が挙げられる。
【０１６１】
（ＸＸＶＩ）薬物複合体
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性、毒性、薬物動態、代謝又は投与経路を変更するために、共有結合、イオン結合又は
水素結合された部分を有する親分子への変更によって行われる。一般的な例として、ポリ
エチレングリコール等のポリマ系、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド
又は多価リンカーが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に
発明に関する例として、ポリエチレングリコール等のポリマ系の使用、ポリラクチドの使
用、、ポリグリコリドの使用、アミノ酸の使用、ペプチドの使用、又は多価リンカーの使
用、免疫グロブリンの使用、シクロデキストリンポリマの使用、改変トランスフェリンの
使用、疎水性又は疎水性‐親水性ポリマの使用、ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュ
ゲートの使用、荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートの使用、リンカ
ーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートの使用、抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲ
ートの使用、活性化可能な化合物とのコンジュゲートの使用、標的化できる構成（ｔａｒ
ｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートの使用、細胞結合剤及びウ
ラシルマスタードの荷電した又は前荷電したコンジュゲートの使用、一般的にフィンゴリ
モドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートの使用、抗ＧＩＴＲ抗体とのコ
ンジュゲートの使用、ウラシルマスタードに共有結合された低酸素選択性の、弱塩基性２
‐ニトロイミダゾール送達剤の使用、ウラシルマスタードに結合された水溶性非ペプチド
ポリマの使用、多腕水溶性ポリエチレングリコール‐ウラシルマスタードコンジュゲート
のハロゲン化水素酸塩の使用、ウラシルマスタードとのフェオホルビド‐αコンジュゲー
トの使用、ウラシルマスタードの癌標的ペプチドとのコンジュゲートの使用（癌標的ペプ
チドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を
有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）
又はトリプトファン（Ｔｒｐ）である）、ウラシルマスタードに結合された集合体を形成
するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）と
の間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ
ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリの使用、六価分子ビ
ルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）の使用（コラーゲンＩＸのＮＣ２
ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラ
ーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接
会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される）、が
挙げられる。
【０１６２】
（ＸＸＶＩＩ）化合物類似体
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有
効性を変更し、毒性を低減し、薬理特性を向上させ、特定の投与経路に適合し、又は治療
薬の代謝を変更するかもしれない付加的な化学官能性を有する分子の親構造への変更によ
って行われる。一般的な例として、親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更、反応
性、電子親和力、結合能、塩形態を変更するための付加的な化学官能性が挙げられる。ウ
ラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、親油性を増
加又は減少させるための側鎖の変更、反応性、電子親和力又は結合能を変更するための付
加的な化学官能性、塩形態、或いはニトロキシドフリーラジカル含有基の結合が挙げられ
る。
【０１６３】
（ＸＸＶＩＩＩ）プロドラッグシステム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、改
善された薬理特性が、本体内への導入後に分子の部分が好ましい活性分子を示すために切
断されるような活性分子の変異体を用いて獲得されるような分子への変更によって行われ
る。一般的な例として、酵素感受性エステル、二量体及びシッフ塩基が挙げられる。ウラ
シルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、
酵素感受性エステルの使用、二量体の使用、シッフ塩基の使用、ピリドキサル錯体の使用
、カフェイン錯体の使用、一酸化窒素放出プロドラッグの使用、線維芽細胞活性化タンパ
ク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用が挙げられる。
【０１６４】
（ＸＸＩＸ）多剤システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、付
加的な化合物、適切に投与された場合、独自及び有益な効果が実現されることができる生
物学的薬剤の使用によって行われる。一般的な例として、多剤耐性の阻害剤、、特定薬剤
耐性阻害剤、選択的酵素の特異的阻害剤、シグナル伝達阻害剤、修復阻害が挙げられる。
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、多剤耐性
の阻害剤の使用、特定薬剤耐性阻害剤の使用、選択的酵素の特異的阻害剤の使用、シグナ
ル伝達阻害剤の使用、メイソインジゴの使用、イマチニブの使用、ヒドロキシウレアの使
用、ダサチニブの使用、カペシタビンの使用、ニロチニブの使用、修復阻害の使用、副作
用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤の使用、又は制吐剤の使用が挙げられる。
【０１６５】
（ＸＸＸ）生物療法による強化
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、生
物反応修飾物質とともに増感剤／増強剤としてそれらの薬物を併用することによって行わ
れる。一般的な例として、生物反応修飾物質、サイトカイン、リンホカイン、治療抗体、
アンチセンス療法及び遺伝子療法とともに増感剤／増強剤として併用することが挙げられ
る。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、生物
反応修飾物質とともに増感剤／増強剤としての併用、サイトカインとともに増感剤／増強
剤としての併用、リンホカインとともに増感剤／増強剤としての併用、治療抗体とともに
増感剤／増強剤としての併用、アンチセンス療法とともに増感剤／増強剤としての併用、
遺伝子療法とともに増感剤／増強剤としての併用、リボザイムとともに増感剤／増強剤と
しての併用、又はＲＮＡ干渉とともに増感剤／増強剤としての併用が挙げられる。
【０１６６】
（ＸＸＸＩ）生物療法耐性調節
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、生
物学的薬物の効率的使用に対する発展中の又は完全な抵抗性を克服するために、それらの
薬物の選択的使用を活用することによって行われる。一般的な例として、生物反応修飾物
質、サイトカイン、リンホカイン、治療抗体、アンチセンス療法及び遺伝子療法の効果に
対する腫瘍抵抗性が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に
発明に関する例として、生物反応修飾物質の効果への腫瘍抵抗性に対する使用、サイトカ
インの効果への腫瘍抵抗性に対する使用、リンホカインの効果への腫瘍抵抗性に対する使
用、治療抗体の効果への腫瘍抵抗性に対する使用、アンチセンス療法の効果への腫瘍抵抗
性に対する使用、遺伝子療法の効果への腫瘍抵抗性に対する使用、リボザイムの効果への
腫瘍抵抗性に対する使用、又はＲＮＡ干渉の効果への腫瘍抵抗性に対する使用が挙げられ
る。
【０１６７】
（ＸＸＸＩＩ）放射線治療強化
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、電
離放射線、光線療法、温熱療法又は高周波療法と組み合わせたそれらの薬物の使用を活用
することによって行われる。一般的な例として、低酸素細胞増感剤、放射線増感剤／保護
剤、光線感作物質、放射線修復阻害剤が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキ
ル化剤のための特に発明に関する例として、低酸素細胞増感剤との併用、放射線増感剤／
保護剤との併用、光線感作物質との併用、放射線修復阻害剤との併用、チオール枯渇剤と
の併用、脈管標的剤との併用、放射性シードとの併用、放射性核種との併用、放射線標識
抗体との併用、又は小線源療法との併用が挙げられる。
【０１６８】
（ＸＸＸＩＩＩ）新規の作用機序
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、分
子の有用性をより活用するための理解及び正確性をより深めるために、化合物の多様な作
用機序、生物学的標的を決定することによって、それらの薬物の有用性を最適化すること
によって行われる。一般的な例として、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対するグリーベッ
ク、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）に対する三酸化ヒ素、ＡＰＬに対するレチノイン酸
が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例と
して、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤との併用、脈管構造に影響を与える薬剤
との併用、血管拡張を促進する薬剤との併用、腫瘍標的薬剤との併用、シグナル伝達阻害
剤との併用、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害を誘導する薬剤との併用、プロテ
インキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤との併用、ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーシ
ョンを誘導する薬剤との併用、Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤との併用
、ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤との併用、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現
を修飾する薬剤との併用、オルニチンデカルボキシラーゼの発現を修飾する薬剤との併用
、ｊｕｎ  Ｄの発現を修飾する薬剤との併用、ｖ‐ｊｕｎの発現を修飾する薬剤との併用
、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の発現を修飾する薬剤との併用、プロテインキ
ナーゼＡの発現を修飾する薬剤との併用、テロメラーゼの発現を修飾する薬剤との併用、
前立腺特異的遺伝子の発現を修飾する薬剤との併用、プロテインキナーゼＡ以外のプロテ
インキナーゼの発現を修飾する薬剤との併用、ヒストン脱アセチル化酵素の発現を修飾す
る薬剤との併用が挙げられる。
【０１６９】
（ＸＸＸＩＶ）選択的標的細胞集団療法
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化
合物の効果が最大限に引き出されることができるそれらの選択的細胞集団に対する化合物
のより正確な同定及び暴露によって行われる。一般的な例として、低酸素細胞に対するチ
ラパザミン及びマイトマイシンＣ、及び有糸分裂に入る細胞に対するビンカアルカロイド
が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例と
して、放射線感受性細胞に対する使用、、放射線抵抗性細胞に対する使用、エネルギ枯渇
細胞に対する使用、又は内皮細胞に対する使用が挙げられる。
【０１７０】
（ＸＸＸＶ）活性を向上させるための薬剤との併用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、置
換アルキル化剤の活性を向上させるための薬剤の使用によって行われる。一般的な例とし
て、ニコチンアミド、カフェイン、テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｒｉｎｅ）、又はベルベ
リンとの併用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明
に関する例として、ニコチンアミドとの併用、カフェインとの併用、テタンドリン（ｔｅ
ｔａｎｄｒｉｎｅ）との併用、又はベルベリンとの併用が挙げられる。
【０１７１】
従って、本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及
び／又は副作用を低減するための方法であって、以下の工程；
（１）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのフ
ァクタ又はパラメータを同定する工程と、
（２）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファク
タ又はパラメータを改変する工程と、
を含み、
薬物療法は，マスタードベースのアルキル化剤の投与である。
【０１７２】
典型的に、ファクタ又はパラメータは、以下の
（１）用量変更
（２）投与経路
（３）投与スケジュール
（４）使用適用
（５）病期の選択
（６）他の適用
（７）患者選定
（８）患者／疾患表現型
（９）患者／疾患遺伝子型
（１０）前治療／治療後準備
（１１）毒性管理
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（１３）薬物混合
（１４）化学増感
（１５）化学増強
（１６）処置後患者管理
（１７）代替医療／治療的サポート
（１８）バルク製剤改善
（１９）希釈システム
（２０）溶剤システム
（２１）賦形剤
（２２）剤形
（２３）用量キット及びパッケージング
（２４）薬物送達システム
（２５））薬物複合体
（２６）化合物類似体
（２７）プロドラッグ
（２８）多剤システム
（２９）生物療法による強化
（３０）生物療法耐性調節
（３１）放射線治療強化
（３２）新規の作用機序
（３３）選択的標的細胞集団療法
（３４）その活性を向上させるための薬剤との併用
からなる群より選択される。
【０１７３】
一実施形態において、準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与であ
る。
【０１７４】
他の実施形態において、準最適に投与された薬物療法は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６‐メチルウラシルマスタードと、
（３）６‐エチルウラシルマスタードと、
（４）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カ
ルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンア
ミジン塩酸塩と、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチ
ル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-
カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２
-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオン
アミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエ
チル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-
２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピ
オンアミジン塩酸塩と、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロ
エチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロー
ル-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プ
ロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，
３Ｈ）-ジオンと、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，
４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４
（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン
-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２
，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２
，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラ
シルと、                
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、                
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、        
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、              
（５４）４‐クロロウラシルマスタードと、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４‐シアノウラシルマスタードと、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似
体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物（本明細書
中で「代替物（１）〜（６２）」という）
からなる群より選択される、マスタードベースのアルキル化剤の投与である。
【０１７５】
ウラシルマスタードの付加的な誘導体又は類似体は、ウラシルマスタードの誘導体又は
類似体と他の治療的活性剤との共有結合によって生成されることができる。そのような共
有結合反応は、当該分野において周知であり、アミンのイソチオシアネートとの反応、ア
ミンのチオシアネートとの反応、アミンのアシルアジドとの反応、アミンのＮ‐ヒドロキ
シスクシンイミドエステルとの反応、アミンのスルホニルクロリドとの反応、アミンのア
ルデヒド又はグリオキサールとの反応、アミンのエポキシド又はオキシランとの反応、ア
ミンの炭酸塩との反応、アミンのアリル化剤との反応、アミンのイミドエステルとの反応
、アミンのカルボジイミドとの反応、アミンの無水物との反応、アミンのフルオロフェニ
ルエステルとの反応、チオールのハロアセチル及びハロゲン化アルキル誘導体との反応、
チオールのマレイミドとの反応、チオールとアジリジンとの反応、チオールとアクリロイ
ル誘導体との反応、チオールとアリル化剤との反応、カルボン酸塩とジアゾアルカン又は
ジアゾアセチル化合物との反応、カルボン酸塩とカルボニルジイミダゾールとの反応、カ
ルボン酸塩とカルボジイミドとの反応、水酸基とエポキシド又はオキシランとの反応、水
酸基とカルボニルジイミダゾールとの反応、水酸基とＮ，Ｎ’‐ジスクシンイミジルカル
ボナート又はＮ，Ｎ’‐ヒドロキシスクシンイミジルクロロギ酸エステルとの反応、水酸
基とアルキルハロゲンとの反応、水酸基とイソシアネートとの反応、アルデヒド基又はケ
トン基とヒドラジン誘導体との反応、アルデヒド基又はケトン基とアミン及び活性水素を
有する化合物との反応（マンニッヒ縮合）、ジエンとアルケンとの結合を含む反応（ディ
ールス‐アルダー反応）、Ｃｕ１＋促進アジド−アルキン（３＋２）付加環化（クリック
化学）、並びに、参照によって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，
“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（第二版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐ
ｒｅｓｓ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２００８），１６９‐２１２に記載される反応等の、
当技術分野において公知である他の反応が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。結合に適した他の反応は、マイケル付加を含めて、当該分野において公知である。そ
のような結合は、リンカーを用いて又はリンカーを用いることなく、生じ得る。適切なリ
ンカーは、当該分野において公知であり、例えば、ペプチドリンカー、アルキル基からな
るリンカー、又は他のリンカーであり得る。リンカーは、参照によって本明細書中に援用
される、Ｓｉｎｈａらによる米国特許出願公開第２００８／０２１３２４９号に記載され
る。
【０１７６】
他の代替において、準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分
を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つ
のハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を
有するアルキル化剤の投与である。
【０１７７】
一般的に、準最適に投与された薬物療法が、過剰増殖性疾患を処置するため使用される
場合、過剰増殖性疾患は、ガンである。本発明に係る方法及び該方法において使用するの
に適した本発明に係る組成物は、以下の多くの型のガンに適用可能であるが、これらに限
定されるものではない；（Ａ）（１）非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）（面皰癌、篩状癌、乳
頭癌、微乳頭癌）を含む腺管癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、管状腺癌、粘液性（膠様）癌
、乳頭癌、転移癌及び炎症性癌、（２）上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）及び浸潤性小葉癌を含
む小葉癌、並びに、（３）乳首のパジェット病を含む、乳癌、（Ｂ）（１）子宮頸部上皮
内腫瘍（グレードＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グ
レードＩＩＩ）（扁平上皮内癌）、角化扁平上皮癌、非角化扁平上皮癌、疣状癌、上皮内
腺癌、上皮内腺癌、子宮頸癌、類内膜腺癌、透明細胞腺癌、腺扁平上皮癌、腺様嚢胞癌、
小細胞癌及び未分化癌を含む子宮頸癌、（２）類内膜癌、腺癌、腺棘細胞腫（扁平上皮化
生を有する腺癌）、腺扁平上皮癌（腺癌及び扁平上皮癌の混合、粘液腺癌、漿液性腺癌）
、透明細胞腺癌、扁平上皮腺癌及び未分化腺癌を含む、子宮体癌、（３）漿液性嚢胞腺腫
、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺癌、子宮内膜性腫瘍、類内膜腺癌、透
明細胞腫瘍、透明細胞嚢胞腺癌及び未分化腫瘍を含む卵巣癌、（４）扁平上皮癌及び腺癌
を含む膣癌、並びに、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ
Ｉ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌）、扁平上皮癌、疣状癌、外
陰部のパジェット病、腺癌（ＮＯＳ）、基底細胞癌（ＮＯＳ）、及びバルトリン腺癌を含
む、外陰部癌、（Ｃ）（１）扁平上皮癌を含む陰茎癌、（２）腺癌、肉腫、及び前立腺の
移行上皮癌を含む前立腺癌、精上皮腫勢腫瘍、非精上皮腫勢腫瘍、奇形腫、胎生期癌、卵
黄嚢腫瘍、絨毛癌を含む精巣癌、（Ｄ）肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉
腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む心臓系の癌、（Ｅ）喉頭の扁
平上皮癌、原発性胸膜中皮腫及び咽頭の扁平上皮癌を含む呼吸器系の癌、（Ｆ）扁平上皮
癌（表皮癌）、扁平上皮癌の変異体、紡錘細胞癌、小細胞癌、他の細胞の癌、中間細胞型
の癌、複合型燕麦細胞癌、腺癌、腺房腺癌、乳頭腺癌、細気管支肺胞上皮癌、粘液形成を
有する固形癌、大細胞癌、巨細胞癌、透明細胞腺癌及び肉腫を含む肺癌、（Ｇ）（１）原
発性腺癌、カルチノイド腫瘍及びリンパ種を含む、ファーター膨大部の癌、（２）腺癌、
扁平上皮癌及び黒色腫を含む肛門管の癌、（３）上皮癌、腺癌、乳頭腺癌、腸型腺癌、粘
液腺癌、透明細胞腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞）癌
、未分化癌、腺癌（ＮＯＳ）、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含肝外胆管の癌、（４）潜在
腺癌、腺癌、粘液腺癌（コロイド型、５０％粘液癌より多い）、印環細胞癌（コロイド型
、５０％印環細胞より多い）、扁平上皮癌（表皮癌）、腺扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞
）癌、未分化癌、腺癌（ＮＯＳ）、肉腫、リンパ腫及びカルチノイド腫瘍を含む、結腸直
腸癌、（５）扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫及びリンパ腫を含む食道癌、（６）腺癌、腸
型腺癌、腺扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌（ＮＯＳ）透明細胞腺癌、粘液腺癌、乳頭腺癌、
印環細胞癌、小細胞（燕麦細胞）癌、扁平上皮癌及び未分化癌を含む胆嚢癌、（７）扁平
上皮癌を含む口唇及び口腔癌、（８）肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝
細胞腺腫及び血管腫を含む肝臓癌、（９）導管細胞癌、多形性巨細胞癌、破骨細胞型巨細
胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、粘液（コロイド）癌、嚢胞腺癌、腺房細胞癌、乳頭腺癌、混
合細胞型小細胞（燕麦細胞）癌、腺癌（ＮＯＳ）、未分化癌、ランゲルハンス島に発生す
る内分泌細胞腫瘍、及びカルチノイドを含む膵外分泌腺腫瘍、（１０）腺房細胞癌、腺様
嚢胞癌（円柱腫）、腺癌、腺扁平上皮癌、多形性腺腫内癌（悪性混合腫瘍）、粘膜表皮癌
（高分化又は低グレード）及び粘膜表皮癌（低分化又は高グレード）を含む唾液腺腫瘍、
（１１）腺癌、乳頭腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌
、小細胞癌、未分化癌、リンパ腫、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む胃癌、並びに、（１
２）腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、｛せんよう のうほう
｝血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫を含む小腸癌、を含む、消化管腫瘍、（Ｈ）（
１）腎細胞癌、ベリニ集合管腫瘍、腺癌、乳頭腺癌、管状腺癌、顆粒細胞癌、透明細胞腺
癌（副腎腫）、腎臓の肉腫及び腎芽細胞腫を含む腎臓癌、（２）移行上皮癌、乳頭移行上
皮癌、扁平上皮癌及び腺癌を含む腎盂及び尿管腫瘍、（３）移行上皮癌、扁平上皮癌及び
腺癌を含む尿道癌、並びに、（４）上皮内癌、移行尿路上皮癌、乳頭移行上皮癌、扁平上
皮癌、腺癌、未分化型含む膀胱癌、（Ｉ）（１）（ａ）骨形成；骨肉腫、（ｂ）軟骨形成
；軟骨肉腫及び間葉性軟骨肉腫、（ｃ）悪性巨細胞癌、（ｄ）ユーイング肉腫、（ｅ）血
管腫瘍；血管内皮腫、血管周囲細胞腫及び血管肉腫、（ｆ）結合組織腫瘍；線維肉腫、脂
肪肉腫、悪性間葉腫及び未分化肉腫、並びに、（ｇ）他の腫瘍；脊索腫、長骨アダマンチ
ノーマを含む骨癌、（２）胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線
維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管外皮腫、悪性間葉腫、悪
性シュワン腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び肉腫（ＮＯＳ）を含む軟部組織腫瘍、（３）頭
蓋骨の腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の腫瘍（髄膜腫、髄膜
肉腫、神経膠腫症）、脳の腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（胚
腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の
癌（神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）を含む神経系の腫瘍、（４）骨髄性白血病
（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、
多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）
を含む血液癌、（５）（ａ）（小胞巣（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｆｏｃｉ）を有する乳頭
癌を含む）乳頭癌、濾胞状癌、髄様癌及び未分化（退形成）癌を含む甲状腺腫瘍、並びに
、（ｂ）交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、神経節細胞腫、神経節交感神経芽細胞
腫及び神経節細胞腫を含む神経芽細胞腫、を含む内分泌系腫瘍、（６）扁平上皮癌、扁平
上皮癌の紡錘細胞変異体、基底細胞癌、汗腺又は皮脂腺から進展する腺癌及び悪性黒色腫
を含む皮膚の腫瘍、（７）（ａ）結膜の腫瘍を含む結膜癌、（ｂ）基底細胞癌、扁平上皮
癌、瞼の黒色腫及び脂腺細胞癌を含む瞼の癌、（ｃ）腺癌、腺様嚢胞癌、多形性腺腫内癌
、粘液性類表皮癌及び扁平上皮癌を含む涙腺の癌、（ｄ）紡錘細胞黒色腫、混合細胞黒色
腫及び類上皮細胞黒色腫を含むブドウ膜の癌、（ｅ）眼球孔の肉腫、軟部組織腫瘍及び骨
肉腫を含む眼球孔の癌、並びに、（ｆ）網膜芽細胞腫を含む、眼の癌、を含む、筋肉、骨
及び軟部組織腫瘍。とりわけ、ウラシルマスタードは、慢性リンパ性白血病、濾胞性又は
リンパ球性リンパ腫、菌状息肉腫、慢性骨髄性白血病、真性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び
肺癌の処置のために有効である。
【０１７８】
以下の改善は、全て、ウラシルマスタードそれ自身か、他のマスタードベースのアルキ
ル化剤か、ウラシルマスタード又は他のマスタードベースのアルキル化剤の何れも、特に
示唆されない場合、以下に示唆される特定の改善に関して示唆される、（１）内部にニト
ロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結
合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロ
アルキル部分を有するアルキル化剤か、の何れかに適用する。
【０１７９】
改善が用量変更によって行われる場合、用量変更は、
（ａ）数時間から数日間の継続的静脈内注射、
（ｂ）隔週投与、
（ｃ）１日当たり５ｍｇ／ｍ２より多い用量、
（ｄ）患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進的な増加、
（ｅ）１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、
（ｆ）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（ｇ）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（ｈ）用量投与の選択された及び間欠的な増加、
（ｉ）１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、
（ｊ）複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与
、
（ｋ）マイクロドージング、
（ｌ）即時放出投与、
（ｍ）徐放投与、
（ｎ）制御放出投与、
（ｏ）０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｐ）０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｑ）０．４５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｒ）０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｓ）１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｔ）１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、
（ｕ）２週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量、
からなる群より選択される少なくとも一つの用量変更であり得るが、これらに限定される
ものではない。
【０１８０】
改善が投与経路によって行われる場合、投与経路は、
（ａ）局所投与と、
（ｂ）膀胱癌に対する膀胱内投与と、
（ｃ）経口投与と、
（ｄ）持続放出経口デリバリと、
（ｅ）髄腔内投与と、
（ｆ）動脈内投与と、
（ｇ）持続注入と、
（ｈ）間欠的注入と、
からなる群より選択される投与経路であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１８１】
改善が投与スケジュールによって行われる場合、投与スケジュールは、
（ａ）連日投与と、
（ｂ）毎週投与と、
（ｃ）３週間の毎週投与と、
（ｄ）２週間の毎週投与と、
（ｅ）隔週投与と、
（ｆ）１〜２週の休息期間を有する３週間の隔週投与と、
（ｇ）間欠的増加の用量投与と、
（ｈ）何週間もの間の一週間の連日投与及び一週間に一度の投与と、
からなる群より選択される投与スケジュールであり得るが、これらに限定されるもので
はない。
【０１８２】
改善が使用適用によって行われる場合、使用適用は、
（ａ）白血病の処置のための使用と、
（ｂ）骨髄異形成症候群の処置のための使用と、
（ｃ）血管新生疾患の処置のための使用と、
（ｄ）良性前立腺肥大の処置のための使用と、
（ｅ）乾癬の処置のための使用と、
（ｆ）痛風の処置のための使用と、
（ｇ）自己免疫状態の処置のための使用と、
（ｈ）移植による拒絶反応の予防のための使用と、
（ｉ）循環器疾患における再狭窄の予防のための使用と、
（ｊ）菌状息肉腫の処置のための使用と、
（ｋ）骨髄移植における使用と、
（ｌ）抗感染症薬としての使用と、
（ｍ）ＡＩＤＳの処置のための使用と、
（ｎ）一般的にリンパ腫の処置のための使用と、
（ｏ）慢性骨髄性白血病における急性転化の処置のための使用と、
（ｐ）皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための使用と、
（ｑ）細網肉腫の処置のための使用と、
（ｒ）大細胞型リンパ腫の処置のための使用と、
（ｓ）ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる肺癌の処置のための使用と、
（ｔ）トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌の処置のための使用と、
（ｕ）卵巣癌及び肺癌を含む、白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用
と、リンパ腫の処置のための使用と、
からなる群より選択される使用適用であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１８３】
急性転化は、慢性骨髄性白血病の進展における最終段階であり、その疾患は、急速な進
行及び短い生存率を伴って、急性白血病のように振る舞う(の様相を（参照することによ
って本明細書中に援用される、Ａ.  Ｔｅｆｆｅｒｉ,“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆ
ｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  Ｅｒａ，”
Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ａｍ.  Ｓｏｃ.  Ｈｅｍａｔｏｌ.  Ｅｄｕｃ.  Ｐｒｏｇｒａｍ（２
００６），ｐｐ.２４０‐２４５)。一般的に、急性転化は、以下の何れかが慢性骨髄性白
血病の患者に存在する場合、診断される；血液又は骨髄中の２０％を超える骨髄芽球又は
リンパ球、生検中の骨髄における大集団の芽球、又は緑色腫（骨髄外の白血病の固形病巣
）の発達（参照することによって本明細書中に援用される、Ｍ．Ｋ．  Ｅｓｆａｈａｎｉ
ｅｔ  ａｌ.,“Ｂｌａｓｔｉｃ  Ｐｈａｓｅ  ＯＦ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｇｅ
ｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ,”  Ｃｕｒｒ.  Ｔｒｅａｔ.  Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｏｎｃｏ
ｌ.  ７：１８９‐１９９（２００６））。イマチニブ及び他のチロシンキナーゼ阻害剤
は、一般的に、多くの場合において、急性転化を制御又は管理するために使用されるが、
複数のＢＣＲ‐ＡＢＬキナーゼドメインの変異は、イマチニブ及び他のチロシンキナーゼ
阻害剤に対して抵抗性を示す（参照することによって本明細書中に援用される、Ｎ．Ｐ．
Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＢＣＲ‐ＡＢＬ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｍ
ａｉｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒ  Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎ
ｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉｍａｔ
ｉｎｉｂ（ＳＴＩ５７１）  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｈａｓｅ  ａｎｄ  Ｂｌａｓｔ  
Ｃｒｉｓｉｓ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，”  Ｃａｎｃｅｒ
Ｃｅｌｌ  ２：１１７‐１２５（２００２））。
【０１８４】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫のクラスである。典型的にＢ細胞関連であ
る、ほとんどの非ホジキンリンパ腫と異なり、皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞の変位によ
って生じる。悪性Ｔ細胞は、まず、皮膚に移動し、種々の病巣を生じさせ、一般的に、発
疹として現れ、次にプラーク及び転移可能な腫瘍を形成する。現在の改良された処置とし
て、インターロイキン‐２及びジフテリアと結合する操作された融合タンパク質であるデ
ニロイキンジフチトクス（参照することによって本明細書中に援用される、Ｆ.  Ｔｕｔ
ｕｒｒｏ,“Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  Ｄｉｆｔｉｔｏｘ： Ａ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉc  Ｐａｒａｄｉｇｍ  Ｓｈｉｆｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｙ
ｍｐｈｏｉｄ‐Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ,”  Ｅｘｐ.  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉ
ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ７：１１‐１７（２００７））、レチノイドであるベキサロ
テン、並びに、環状ペプチド脱アセチル化酵素阻害剤であるボリノスタット及びロミデプ
シンが挙げられる。
【０１８５】
大細胞型リンパ腫は、異常に増殖している細胞が、大径の、一般的には約１７マイクロ
メートル〜約２０マイクロメートルである多数のタイプのリンパ腫を含む。これらのリン
パ腫として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、バーキットリンパ
腫、濾胞性大細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、血管内大細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ
細胞リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫が挙げられる。少なくとも幾つかのタイプ
の大細胞型リンパ腫に対する一つの処置は、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチド（参照するこ
とによって本明細書中に援用される、Ａ．  Ｇａｕｒｎｉｅｒ‐Ｈａｕｓｓｅｒ  ｅｔ  
ａｌ.,“ＮＥＭＯ‐Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ
Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ＮＦ‐κＢ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｓ
Ｔｕｍｏｒ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｉｎ  ａ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｒｅｌａｐ
ｓｅｄ，  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌａｒｇｅ  Ｂ‐Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍ
ｐｈｏｍａ,”Ｃｌｉｎ.  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １７：４６６１‐４６７１（２０１
１）），  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ  ｂｙ  ｔｈｉｓ  ｒｅｆｅｒｅｎ
ｃｅ）である。
【０１８６】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）
の過剰発現は、多くの種類の肺癌、特に、非小細胞肺癌において共通である（参照するこ
とによって本明細書中に援用される、Ｖ．  Ｒｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｏｖｅｒｅｘｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗ
ｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｌｐｈａ  Ｉｓ  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｉｎ  Ｒｅｓｅｃｔａｂｌ
ｅ  Ｎｏｎ‐Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ｂｕｔ  Ｄｏｅｓ  Ｎｏ
ｔ  Ｐｒｅｄｉｃｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ,”   Ｃｌｉｎ.   Ｃａｎｃ
ｅｒ  Ｒｅｓ．   ３：５１５（１９９７）)。ＥＧＦＲ阻害剤処置後の生存は、過剰発現
の程度及びＥＧＦＲにおいて生じる変異の両方によって影響を受け得る（参照することに
よって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｍ．  Ｌｅｅ,“Ｉｓ  ＥＧＦＲ  Ｅｘｐｒｅｓｓ
ｉｏｎ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｉｎ  Ｎｏｎ‐Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎ
ｃｅｒ,”  Ｔｈｏｒａｘ  ６１：９８‐９９（２００６）)。幾つかの場合において、Ｅ
ＧＦＲにおける変異は、少なくとも一時的に、ゲフィチニブ又はエルロチニブに対する感
受性を増加させることができる。一般的に、これらの変異は、エクソン１９におけるイン
フレーム欠失、エクソン２１における単一のミスセンス変異、又はエクソン２０における
インフレーム複製／挿入を含む。しかしながら、経年的に、再発が頻繁に生じ、一般的に
、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの触媒クレフトにおける、Ｔ７９０Ｍ位での第二変
異に関連付けられ、それによって、ゲフィチニブによるアクセスを防いでいる。
【０１８７】
卵巣癌は、卵巣癌を処置するために頻繁に使用されるトポイソメラーゼＩ阻害剤に対し
て抵抗性であり得る。そのような抵抗性は、トポテカン、ＳＮ‐３８（イリノテカンの活
性代謝物）及び９‐アミノカンプトテシンに対して生じ得る。そのような抵抗性は、抵抗
性タンパク質／ミトキサントロン抵抗性／胎盤特異的ＡＴＰ結合カセット（ＢＣＲＰ／Ｍ
ＸＲ／ＡＢＣＰ）遺伝子の過剰発現に起因している（参照することによって本明細書中に
援用される、Ｍ．  Ｍａｌｉｅｐａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏ
ｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＣＲＰ／ＭＸＲ／ＡＢＣＰ  Ｇｅｎｅ  ｉｎ  ａ  Ｔｏｐｏｔｅｃ
ａｎ‐Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ,”  Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５９：４５５９‐４５６３（１９９９））。
【０１８８】
細網肉腫は、組織球性リンパ腫としても知られ、形態学的に組織球に似ているが、起源
はＴ細胞起源かＢ細胞起源の何れかの、リンパ球であると考えられる大きな腫瘍細胞の存
在によって特徴付けられる非ホジキンリンパ腫の珍しい型である。
【０１８９】
多数の白金含有化学療法剤は、一般的に使用されている。このような薬剤として、シス
プラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプ
ラチン、及びトリプラチン四硝酸塩が挙げられる。これらの薬剤は、ＤＮＡとともに付加
物を形成し、順に、細胞分裂を阻止するとともに、アポトーシスを誘発する。しかしなが
ら、これらの悪剤に対する抵抗性は、特に、卵巣癌及び肺癌において共通している。薬剤
の細胞取込み及び排出における変化、アポトーシスの抑制、、ＤＮＡ修復の増加、及びＤ
ＮＡから付加物の除去を含む、多数の抵抗性のメカニズムが提案されてきた。抵抗性を促
進することができるメカニズムの存在は、そのような白金含有化学療法剤で処理された患
者が再発を招く傾向があることを意味する。
【０１９０】
従って、本発明の一局面は、単一の治療剤として、或いは、イマチニブ又は他のチロシ
ンキナーゼ阻害剤等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに
、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を
用いて、急性転化を処置する方法である。本発明の他の曲面は、単一の治療剤として、或
いは、デニロイキンジフチトクス、ベキサロテン、ボリノスタット及びロミデプシン等で
あるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６
２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、皮膚Ｔ細胞リ
ンパ腫を処置する方法である。本発明のさらに他の曲面は、単一の治療剤として、或いは
、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチド等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な
治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースの
アルキル化剤を用いて、大細胞型リンパ腫を処置する方法である。本発明のさらに他の曲
面は、単一の治療剤として、或いは、ゲフィチニブ及びエルロチニブ等であるが、これら
に限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群
より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ
Ｒ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の何れか又は両方の過剰発現に
よって特徴付けられる肺癌を処置する方法である。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及び
そのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の何れか又は両方の過剰発現によって特
徴付けられる肺癌は、非小細胞肺癌であり得るが、これに限定されるものではない。肺癌
は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの触媒クレフトにおける、Ｔ７９０Ｍ位での変異
によって特徴付けられることができる。本発明のさらに他の曲面は、単一の治療剤として
、或いは、トポテカン、イリノテカン、９‐アミノカンプトテシン、７‐エチル‐１０‐
ヒドロキシカンプトテシン、及び７‐エチル‐１０‐［４‐（１‐ピペリジノ）‐１‐ピ
ペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン等であるが、これらに限定されない、一以上
の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスター
ドベースのアルキル化剤を用いて、トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌を
処置する方法である。トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌は、ＢＣＲＰ／
ＭＸＲ／ＡＢＣＰ遺伝子の過剰発現によって特徴付けられることができる。
本発明のさらに他の曲面は、単一の治療剤として、或いは、シスプラチン、カルボプラチ
ン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチ
ン四硝酸塩等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替
物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて
、白金含有化学療法剤に対する抵抗性の卵巣癌又は乳癌を処置する方法である。
【０１９１】
改善が病期の選択によって行われる場合、病期の選択は、
（ａ）限局性ポリープ段階の結腸癌の処置のための使用と、
（ｂ）口腔内の白板症のための使用と、
（ｃ）転位拡散を予防又は制限するための血管新生阻害を誘導するための使用と、
（ｄ）イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイ
マチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性
白血病（ＣＭＬ）に対する使用と、
（ｅ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチン
の投与に続いて、リンパ腫に対する使用と、
（ｆ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチン
の投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用と、
からなる群より選択される、少なくとも一つの病期の選択であり得るが、これらに限定
されるものではない。
【０１９２】
改善が他の適用によって行われる場合、他の適用は、
（ａ）抗感染症薬としての使用と、
（ｂ）抗ウイルス薬としての使用と、
（ｃ）抗菌薬としての使用と、
（ｄ）胸水の制御のための使用と、
（ｅ）抗真菌剤としての使用と、
（ｆ）抗寄生虫剤としての使用と、
（ｇ）湿疹の処置のための使用と、
（ｈ）帯状疱疹の処置のための使用と、
（ｉ）コンジロームの処置のための使用と、
（ｊ）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の処置のための使用と、
（ｋ）ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤を用いたＨＩＶに対する使用と、
（ｌ）単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の処置のための使用と、
からなる群より選択される、少なくとも一つの他の適用であり得るが、これらに限定さ
れるものではない。
【０１９３】
改善が患者選定によって行われる場合、患者選定は、
（ａ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラ
ーゼからなる群より選択される高レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患
者の選定と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラ
ーゼからなる群より選択される低レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患
者の選定と、
（ｃ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群より選択される状態に対する低感受性
又は高感受性を有する患者の選定と、
（ｄ）ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者の選定と、
（ｅ）ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）、シグナル伝達タンパク質、
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ及びテロメラ
ーゼからなる群より選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患
者の選定と、
（ｆ）イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に反応できな
い又は抵抗を示す患者の選定と、
（ｇ）ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｈ）クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害
を有する患者の選定と、
（ｉ）抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、又は抵抗性を示す患者の選定と、
からなる群より選択される基準によって実行される患者選定であり得るが、これらに限
定されるものではない。
【０１９４】
細胞内癌原遺伝子であるｃ‐Ｊｕｎは、ｃ‐Ｆｏｓと結合して、ＡＰ‐１初期応答転写
因子を形成するタンパク質をコードする。この癌原遺伝子は、転写に重要な役割を果たし
、転写及び遺伝子発現に影響を与える多数のタンパク質と相互作用する。この癌原遺伝子
は、また、子宮内膜の細胞及び腺上皮細胞を含む多数の組織の一部を形成する細胞の増殖
及びアポトーシスに関連する。Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）は、重要なシグナ
ル伝達受容体である。Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーは、多数の受容体を
含む。これらの受容体は、タンパク質の膜貫通領域を示すことを予想される、七つの疎水
性ドメインを含むアミノ酸配列によって特徴付けられる内在性膜タンパク質である。これ
らの受容体は、広範囲の有機体において見られ、ヘテロ三量体Ｇタンパク質とのそれらの
相互作用の結果として細胞の内部へのシグナルの伝達に関連している。これらの受容体は
、脂質類似体、アミノ酸誘導体、エピネフリン及びドーパミン等の小分子、並びに、様々
な感覚刺激を含む多様な作用物質に反応する。多くの既知のＧＰＣＲの特性は、参照によ
って本明細書中に援用される、Ｓ．Ｗａｔｓｏｎ  ＆  Ｓ．Ａｒｋｉｎｓｔａｌｌ，“Ｇ
‐Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ”（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）中に要約されている。ＧＰＣＲ受容
体として、アセチルコリン受容体、β‐アドレナリン受容体、β３‐アドレナリン受容体
、セロトニン（５‐ヒドロキシトリプタミン）受容体、ドーパミン受容体、アデノシン受
容体、アンジオテンシンタイプＩＩ受容体、ブラジキニン受容体、カルシトニン受容体、
カルシトニン遺伝子関連受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ケモ
カイン受容体、サイトカイン受容体、ガストリン受容体、エンドセリン受容体、γ‐アミ
ノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、ガラニン受容体、グルカゴン受容体、グルタミン酸受容体、
黄体形成ホルモン受容体、絨毛性性腺刺激ホルモン受容体、卵胞刺激ホルモン受容体、甲
状腺刺激ホルモン受容体、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、ロイコトリエン受容体
、ニューロペプチドＹ受容体、オピオイド受容体、副甲状腺ホルモン受容体、血小板活性
化因子受容体、プロスタノイド（プロスタグランジン）受容体、ソマトスタチン受容体、
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、バソプレシン及びオキシトシン受容体が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
【０１９５】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、高親和性ＩｇＥ受容体を介して、Ｂ細胞変
異及び肥満細胞活性化に重要な役割を果たすチロシンキナーゼ酵素である。ＢＴＫは、参
照によって本明細書中に援用される、Ｕｌｌｒｉｃｈらによる米国特許第６，３２６，４
６９号に記載されている。ＢＴＫは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）‐三リ
ン酸（ＰＩＰ３）に結合するプレクストリン相同ドメイン（ＰＨドメイン）を含む。ＰＩ
Ｐ３結合は、順に、Ｂ細胞シグナル伝達の間、下流タンパク質の活性を修飾するように作
用する、二つのセカンドメッセンジャーであるイノシトールリン酸及びジアシルグリセロ
ールを産生する、ホスホリパーゼＣをリン酸化するように、ＢＴｋを誘導する。ＢＴｋの
活性及び機能は、Ｙ.‐Ｃ.   Ｍａ及びＸ.‐Ｙ.   Ｈｕａｎｇによる“Ｉｄｅｎｔｉｆｉ
ｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｑα  ｏｎ  Ｉｔ
ｓ  Ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｂｒｕｔｏｎ‘ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎe  Ｋｉｎａｓｅ,”Ｐｒｏｃ
．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ.   Ｓｃｉ．  ＵＳＡ９５： １２１９７‐１２２０1（１９９
８）、及びＴ．  Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｂｌ‐ｂ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  
Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｂｔｋ‐Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏ
ｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ‐γ２ ｉｎ  Ｂ  Ｃｅｌｌｓ,”Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．１
９６：５１‐６３（２００２）に記載されており、これらの文献は、参照によって本明細
書中に援用される。ＢＴＫは、ＧＮＡＱ、ＰＬＧＣ２、プロテインキナーゼＤ１、Ｂ細胞
リンカー、ＳＨ３ＢＰ５、カベオリン１、ＡＲＩＤ３Ａ及びＧＴＦ２Ｉと相互作用するこ
とが示されてきた。Ｂ細胞変異及びシグナル伝達におけるその役割のために、ＢＴＫは、
近年、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、
及び多発性骨髄腫を含む、Ｂ細胞調節不全によって特徴付けられる悪性病変における処置
のための標的として評価されるようになった。ＢＴＫ阻害剤の一つは、イブルチニブ（１
‐［（３Ｒ）‐３‐［４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［
３,４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル］ピペリジン‐１‐イル］プロプ‐２‐エン‐１‐オ
ン)である。他のＢＴＫ阻害剤として、ＧＤＣ‐０８３４（Ｎ‐［３‐［６‐［［４‐［
（２Ｓ）‐１,４‐ジメチル‐３‐オキソ‐２‐ピペラジニル］フェニル］アミノ］‐４,
５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソ‐２‐ピラジニル］‐２‐メチルフェニル］‐４
,５,６,７‐テトラヒドロ‐デンゾ［ｂ］チオフェン‐2-カルボキサミド）、ＡＶＬ−２
９２（Ｎ‐［３‐［［５‐フルオロ‐２‐［［４‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル］
アミノ］‐４‐ピリミジニル］アミノ］フェニル］‐２‐プロペンアミド）、ＣＮＸ‐７
７４（４‐（４‐（（４‐（（３‐アクリルアミドフェニル）アミノ）‐５‐フロオロピ
リミジン‐２‐イル）アミノ）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルピコリンアミド）、ＣＧＩ‐５
６０（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐Ｎ‐（３‐（８‐（フェニルアミノ）イミダゾ［１,
２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）ベンズアミド)、ＣＧＩ‐１７４６（Ｎ‐［３
‐［４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐６‐［［４‐（４‐モルホリニルカルボニル）フェ
ニル］アミノ］‐５‐オキソ‐２‐ピラジニル］‐２‐メチルフェニル］‐４‐（１，１
‐ジメチルエチル）‐ベンズアミド）、ＨＭ‐７１２２４、ＯＮＯ‐４０５９  ＲＮ‐４
８６(６‐シクロプロピル‐８‐フルオロ‐２‐（２‐ヒドロキシメチル）‐３‐（１‐
メチル‐５‐（（５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン-２‐イル）アミノ
‐６‐オキソ‐１,６‐ジヒドロピリジン‐３‐イル）フェニル）イソキノリン‐１（２
Ｈ）‐オン)及びＬＦＭ‐Ａ１３（α‐シアノ‐β‐ヒドロキシ‐β‐メチル‐Ｎ‐（２
，５‐ジブロモフェニル）プロペンアミド）が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。ＢＴＫ阻害剤は、Ａ．  Ａｋｉｎｌｅｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｂｒｕｔｉｎ
ｉｂ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  ＢＴＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ,”   Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ.  ６：５９（２０１
３）、Ｒ．Ｗ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂｒｕｔｏ
ｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｂ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉ
ｅｓ,”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  １４：２１９-２３２（２０１４）及び
Ｏ．Ｊ．Ｄ’Ｃｒｕｚ＆Ｆ.Ｍ. Ｕｃｋｕｎ,“Ｎｏｖｅｌ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏ
ｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  ｉｎ  Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ，”Ｏｎｃｏ．  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｔｈｅｒ．  ６：１６１-１７６（２
０１３）に記載されており、これらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用される
。
【０１９６】
他のＢＴＫ阻害剤は、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，６５８，６５３号、
Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５６３，５６３号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらに
よる米国特許第８，５５２，０１０号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５０
１，７５１号、Ｃｈｅｎらによる米国特許第８，５０１，７２４号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ
らによる米国特許第８，４９７，２７７号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８
，４７６，２８４号、Ｃｈｅｎらによる米国特許出願公開第２０１４/００８０８４４号
、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１４/００７９６９０号、Ｈｏｎｉｇｂｅ
ｒｇらによる米国特許出願公開第２０１４/００３９１８６号、Ｓｍｙｔｈらによる米国
特許出願公開第２０１３/０３３８１７２号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２
０１３/０３１０４０２号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０２７３０
３０号、及びＢｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０１９５８５２号に記載
されており、これらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用される。一般的に、こ
れらのＢＴＫ阻害剤は、システイン４１８等の、ＢＴＫ上のシステイン残基とのマイケル
付加反応によって共有結合を形成する不可逆阻害剤である。一般的に、そのような阻害剤
は、ピラゾロピリミジンである。そのような阻害剤として、（Ｅ）-１-（３-（４‐アミ
ノ‐３-（４-フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イ
ル）ピペリジン‐１‐イル）ブト‐２‐エン‐１‐オン、１‐（３‐（４‐アミノ‐３‐
（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピ
ペリジン‐１‐イル）スルホニルエテン、１‐（３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキ
シフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐
イル）プロプ‐２‐イン‐１‐オン、１‐（４‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフ
ェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル) ピペリジン‐１‐イル
）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、Ｎ‐（（１ｓ，４ｓ）‐４‐（４‐アミノ‐３‐（４‐
フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）シクロヘ
キシル）アクリルアミド、１‐（（Ｒ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェ
ニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イル）
プロプ‐２‐エン‐１‐オン、１‐（（Ｓ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシ
フェニルｌ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピロリジン‐１‐
イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、１‐（（Ｒ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェ
ノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン‐
１‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、１‐（（Ｓ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐
フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジ
ン‐１‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、及び（Ｅ）‐１‐（３‐（４‐アミノ‐３
‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）
) ピペリジン‐１‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ)ブト‐２‐エン‐１‐オンが挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。他のＢＴＫ阻害剤は、当該分野において公知
である。
【０１９７】
クロラムブシル（４‐［ビス（２‐クロールエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸)は、
慢性リンパ性白血病の処置において等に使用されている。シクロホスファミド（（ＲＳ）
‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２―クロロエチル）‐１，３，２‐オキサザホスフィナン‐２‐アミン
２‐オキソドは、リンパ腫、白血病、並びに脳腫瘍及び自己免疫状態を処置するために使
用されるナイトロジェンマスタードアルキル化剤のプロドラッグである。ベンダムスチン
（４‐［５‐［ビス（２‐クロールエチル）アミノ］‐１‐メチルベンズイミダゾール‐
２‐イル］ブタン酸は、慢性リンパ性白血病及びリンパ腫の処置において使用されるナイ
トロジェンマスタードである。
【０１９８】
ＣＤ２０は、プロ‐Ｂ段階（ＣＤ４５Ｒ＋、ＣＤ１１７＋）で始まり、成熟まで漸次濃
度を増加するＢ細胞の表面上に発現される活性化型グリコシル化リンタンパク質抗原であ
る。多数の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体は、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツ
ズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、
及びベルツズマブを含めて、Ｂ細胞リンパ腫又は白血病の処置のために使用されるか評価
されている
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる場合、患者又は疾患表現型の分析は
、
（ａ）患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は
診断検査の使用と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内
皮増殖因子）、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子産物
であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン‐３、及びカスパーゼ由来のネ
オエピトープからなる群より選択されるマーカーの測定のための方法の使用と、
（ｃ）代替化合物投薬と、
（ｄ）酵素状態のための低用量予備試験と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患表現型の分析の方法で
あり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
腫瘍のリンパ節への転移のマーカーとしてのタンパク質デスモグレイン‐３の測定及び
対象者からの試料中のデスモグレイン‐３の量に基づいた適切な治療法の選択は、Ｇｕｔ
ｋｉｎｄらによる米国特許出願公開第２０１２/００８７８９２号に記載されており、参
照によって本明細書中に援用される。
【０２００】
抗新生物剤によって誘導されるアポトーシスを含むアポトーシスの指標としてのカスパ
ーゼ由来のネオエピトープの測定は、Ｗｅｌｌｓらによる米国特許出願公開第２０１２/
００２８２６６号に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２０１】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる場合、患者又は疾患遺伝子型の分
析は、
（ａ）患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又
は診断検査の使用と、
（ｂ）遺伝子チップの使用と、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用と、
（ｄ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用と、
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患遺伝子型の分析の方法
であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２０２】
遺伝子チップの使用は、Ａ．Ｊ．Ｌｅｅ  ＆  Ｓ．Ｒａｍａｓｗａｍｙ，  “ＤＮＡ  
Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  
Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｃａｒｅ”  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａ
ｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆
Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ，  ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒ
ｄａｍ，２０１０，ｃｈ．７，７３頁〜８８頁中に記載されており、参照によって本明細
書中に援用される。
【０２０３】
方法が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用である場合、ＳＮＰ分析は、ヒスト
ン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、
前立腺特異的遺伝子、ｃ-Ｊｕｎ及びプロテインキナーゼからなる群より選択される遺伝
子に関して実行されることができる。ＳＮＰ分析の使用は、Ｓ．Ｌｅｖｙ  ａｎｄ  Ｙ．
‐Ｈ．Ｒｏｇｅｒｓ，“ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｃｔ
ｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ”  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔ
ｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆  Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ，  ｅｄｓ．，  Ａｃａ
ｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２０１０，ｃｈ．３，２７頁〜３７頁中に
記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２０４】
コピー数多型分析及びＤＮＡメチル化の分析等のさらなる他のゲノム技術が、利用され
ることができる。コピー数多型分析は、Ｃ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂ
ｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅａｌｔｈ”  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔ
ｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆  Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ，  ｅｄｓ．，  Ａｃａ
ｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２０１０，ｃｈ．５，４６頁〜５９頁中に
記載されており、参照によって本明細書中に援用される。ＤＮＡメチル化分析は、Ｓ．Ｃ
ｏｔｔｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．”ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：
Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ
“  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉ
ｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆  Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ
，  ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２０１０，ｃｈ．
６，６０頁〜７２頁中に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２０５】
改善が前治療／治療後準備によって行われる場合、前治療／治療後準備は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）利尿剤の使用と、
（ｃ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）感染管理と、
（ｋ）降圧薬の使用と、
からなる群より選択される前治療／治療後準備の方法であり得るが、これらに限定され
るものではない。
【０２０６】
尿酸排泄薬としては、プロベネシド、ベンズブロマロン及びスルフィンピラゾンが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい尿酸排泄薬は、プロベネシド
である。プロベネシドを含む尿酸排泄薬は、また、利尿作用を有してもよい。
【０２０７】
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、Ｇ．Ｊ．Ｓｏｕｔｈａｎ  ＆  Ｃ．Ｓｚａ
ｂｏ，“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ-Ｒｉｂｏｓｅ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ
．ＣＨｅｍ．  １０：３２１‐２４０（２００３）中に記載されており、参照によって本
明細書中に援用される。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、ニコチンアミド、３
‐アミノベンズアミド、置換３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン及びイソ
キノリン‐１（２Ｈ）‐オン、ベンズイミダゾール、インドール、フタラジン‐１（２Ｈ
）‐オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン及び他の化合物を含む
。
【０２０８】
ロイコボリン救助療法は、メトトレキサートが投与された患者へのフォリン酸（ロイコ
ボリン）の投与を含む。ロイコボリンは、ジヒドロ葉酸還元酵素を回避するとともに造血
機能を回復させる葉酸の還元型である。ロイコボリンは、静脈内に又は経口で投与される
ことができる。
【０２０９】
一実施形態において、前治療／治療後準備が尿酸排泄薬の使用である場合、尿酸排泄薬
は、プロベネシド又はその誘導体である。
【０２１０】
改善が毒性管理によって行われる場合、毒性管理は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｃ）利尿薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）持続放出型のアロプリノールの使用と、
（ｋ）アロプリノールの非経口的使用と、
（ｌ）骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｇ
‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与と、
（ｍ）疼痛管理と、
（ｎ）抗炎症薬の投与と、
（ｏ）輸液の投与と、
（ｐ）コルチコステロイドの投与と、
（ｑ）インスリン管理薬剤の投与と、
（ｒ）解熱剤の投与と、
（ｓ）制嘔吐処置の投与と、
（ｔ）下痢止め処置の使用と、
（ｕ）Ｎ‐アセチルシステインの投与と、
（ｖ）抗ヒスタミン剤の投与と、
（ｗ）胃毒性の低減のための薬剤の投与と、
（ｘ）骨髄抑制を低減するための薬剤の投与と、
からなる群より選択される毒性管理の方法であり得るが、これらに限定されるものでは
ない。
【０２１１】
フィルグラスチムは、顆粒球の増殖及び分化を刺激するために使用されるとともに、好
中球減少症を処置するために使用される組み換えＤＮＡ技術によって産生される顆粒球コ
ロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）類似体である。Ｇ‐ＣＳＦは、同様の方法で使用されるこ
とができる。ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であり、顆粒球（
好酸球、好中球及び好塩基球）並びに単球を産生するために幹細胞を刺激する。その投与
は、感染を予防又は処置するために有用である。
【０２１２】
抗炎症薬は、当技術分野で周知であり、コルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症
薬（ＮＳＡＩＤｓ）を含む。抗炎症作用を有するコルチコステロイドとして、ヒドロコル
チゾン、コルチゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ベタメタゾン、デキサメタゾ
ン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニ
ド及びフルドロコルチゾンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。非ステロ
イド性抗炎症薬として、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、コ
リンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オ
ルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフ
ェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフ
ェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシ
カム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメス
リド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アン
ピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン（ａｒａｐｒｏｆｅｎ）、アザプロパゾン、ベ
ンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン
、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコ
キシブ、シンメタシン、シノキシカム、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロ
ピラク、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、
エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキ
シブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェ
ンクロジン、フェンドサール、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブ
フェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビシンメタンスルホン酸塩（ｆｌｕｂｉｃｈ
ｉｎ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルニ
キシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナック、
イブフェナック、イムレコキシブ、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック
、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラク、ロキソプ
ロフェン、ルマリコキシブ、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェ
ゾラク、モラゾン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフ
ェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナック、オ
キシピナク、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサール、パレコキシブ、パ
ルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラック、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピルプ
ロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグ
レル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン、
テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミ
ド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、
トリフルサル、トロペシン、ウルソル酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプ
ロフェン、ジドメタシン及びゾメピラク、並びに、それらの塩、溶媒和物、類似体、同族
体、生物学的同配体、加水分解生成物。代謝産物、前駆体及びプロドラッグが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【０２１３】
コルチコステロイドの臨床的用途は、Ｂ．Ｐ．Ｓｃｈｉｍｍｅｒ  ＆  Ｋ．Ｌ．Ｐａｒ
ｋｅｒ，“Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；Ａｄｒｅｎｏｃ
ｏｒｔｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｎａ
ｌｏｇｓ；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔ
ｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ”ｉｎ  Ｇｏｏｄｍ
ａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  
ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｌ．Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，第１１版、ＭｃＧｒａｗ−
Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６）、ｃｈ．５９、１５８７頁〜１６１２頁に記載
されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２１４】
制嘔吐処置として、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン
、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシ
ジン、メディジン（ｍｅｄｉｚｉｎｅ）、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロ
ン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン
、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム及
びチエチルペラジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２１５】
下痢止め処置として、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、ロペラミド、コデイン、
ラセカドトリル、オクトレオチド及びベルベリンが挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【０２１６】
Ｎ‐アセチルシステインは、酸化防止剤であるとともに、生物学的に利用可能な硫黄を
提供する粘液溶解薬である。
【０２１７】
胃毒性の低減のための薬剤としては、フェルギノールが挙げられるが、これに限定され
るものではない（参照によって本明細書中に援用される、Ｃ．  Ａｒｅｃｈｅ  ｅｔ  ａ
ｌ.,“Ｇａｓｔｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｅｒｒｕｇｉｎ
ｏｌ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ａｎｄ  Ｒａｔｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｓ
ｅｃｒｅｔｉｏｎ,  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  
Ｎｏｎ‐Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌｓ,”Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．６０：２４５‐２５１（２００８））。
【０２１８】
骨髄抑制を低減するための薬剤として、ジチオカルバメートが挙げられるが、これに限
定されるものではない。参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｒｃｈらによる米国
特許第５，０３５，８７８号は、骨髄抑制の処置のためのジチオカルバメートを開示して
いる。ジチオカルバメートは、式Ｒ１Ｒ２ＮＣＳ（Ｓ）Ｍ又はＲ１Ｒ２ＮＣＳＳ‐ＳＣ（
Ｓ）ＮＲ３Ｒ４の化合物であり、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同じであるか異な
るものであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、非置換の又はヒドロキシル基によって置換
される脂肪族基、脂環式基、又はヘテロ脂環式基であるか、Ｒ１及びＲ２の一つ並びにＲ
３及びＲ４の一つは、水素である得るか、Ｒ基の対が置換される窒素原子と一緒にまとめ
られるＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、脂肪族或いは環酸素又は第二の環窒素によって離断
される脂肪族である五員又は六員のＮ‐複素環であり得る。Ｍは、水素、或いは一つの同
等の又は薬理学的に許容される陽イオンであり、何れの場合においても、分子の残りは、
負に帯電されている。参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｒｃｈらによる米国特
許第５，２９４，４３０号は、骨髄抑制の処置のための付加的なジチオカルバメートを開
示している。一般的に、これらは、式（Ｄ‐１）の化合物である。
【０２１９】
【化５３】
2019135268.tif 000054
式中；
（ｉ）Ｒ１及びＲ２は、同じ或いは異なるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキル基又はＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２の両方ではなく一つは、水素であり得るか、
（ｉｉｉ）窒素原子と一緒にまとめられるＲ１及びＲ２は、脂肪族或いは環酸素又は第
二の環窒素によって離断される脂肪族である五員又は六員のＮ‐複素環であり得、
（ｉｖ）Ｍは、水素、或いは一つの同等の又は薬理学的に許容される陽イオンであり、
何れの場合においても、分子の残りは、負に帯電されているか、
（ｖ）Ｍは、式（Ｄ‐ＩＩ）部分である。
【０２２０】
【化５４】
2019135268.tif 000055
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ１及びＲ２と同様に定義される。式（Ｄ‐１）によって定義される
基が陰イオンである場合、陽イオンは、アンモニウム陽イオンであり得るか、Ｎａ＋，Ｋ
＋又はＺｎ＋２等の、アルカリ金属又はアルカリ土類金属等の一価又は二価金属由来であ
り得る。ジチオカルバミン酸の場合、式（Ｄ‐１）によって定義される基は、イオン化水
素原子に結合され、水素原子は、約５．０より高いｐＨで解離するだろう。使用され得る
ジチオカルバメートとして、Ｎ‐メチル，Ｎ‐エチルジチオカルバメート、ヘキサメチレ
ンジチオカルバミン酸、（β‐ヒドロキシエチル）ジチオカルバメートナトリウム、ジ（
β‐ヒドロキシエチル）ジチオカルバメートナトリウム、種々のジプロピル、ジブチル及
びジアミルジチオカルバメート、Ｎ‐メチル，Ｎ‐シクロブチルメチルジチオカルバメー
トナトリウム、Ｎ‐アリル‐Ｎ‐シクロプロピルメチルジチオカルバメートナトリウム、
シクロヘキシルアミルジチオカルバメート、ジベンジル‐ジチオカルバメート、ジメチレ
ン‐ジチオカルバメートナトリウム、種々のペンタメチレンジチオカルバメート塩、ピロ
リジン‐Ｎ‐カルボジチオ酸塩ナトリウム、ピペリジン‐Ｎ‐カルボジチオ酸塩ナトリウ
ム、モルホリン‐Ｎ‐カルボジチオ酸塩ナトリウム、α‐フルフリルジチオカルバメート
及びイミダゾリンジチオカルバメートが挙げられる。他の代替は、式（Ｄ‐１）のＲ１が
ヒドロキシ置換の、好ましくは、６個までの炭素原子を有する（ビス〜ペンタ）ポリヒド
ロキシ置換の低級アルキル基である化合物である。例えば、Ｒ１は、ＨＯ‐ＣＨ２‐ＣＨ
ＯＨ‐ＣＨＯＨ‐ＣＨＯＨ‐ＣＨＯＨ‐ＣＨ２‐であり得る。そのような化合物において
、Ｒ２は、水素或いは（非置換の又は一以上のヒドロキシル基で置換された）低級アルキ
ルであり得る。Ｒ２が水素、メチルまたはエチルである場合、立体的な問題（ｓｔｅｒｉ
ｃ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）は、最小限となり得る、従って、このタイプの特に好ましい化合
物は、Ｎ‐メチル‐グルカミンジチオカルバメート塩であり、これらの塩の最も好ましい
陽イオンは、ナトリウム又はカリウムである。他の好ましいジチオカルバメートとして、
陽イオンが、ジ‐ｎ‐ブチルジチオカルバメート、ジ‐ｎ‐プロピルジチオカルバメート
、ペンタメチレンジチオカルバメート、又はテトラメチレンジチオカルバメートであるア
ルカリ又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【０２２１】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる場合、薬物動態学的／薬
力学的モニタリングは、
（ａ）血漿レベルの多重決定と、
（ｂ）血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の多重決定と、
からなる群より選択される方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２２２】
一般的に、血漿レベルの決定或いは血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の決定は、
免疫測定法によって実行される。免疫測定法を行うための方法は、当技術分野において周
知であり、放射免疫測定法、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）、競合免疫測定法、側方流動
試験紙を用いる免疫測定法、及び他の測定法を含む。
【０２２３】
改善が薬物混合によって行われる場合、薬物混合は、
（ａ）疑似ヌクレオシドとの併用と、
（ｂ）疑似ヌクレオチドとの併用と、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤との併用と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤との併用と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との併用と、
（ｆ）アルキル化剤との併用と、
（ｇ）抗チューブリン剤との併用と、
（ｈ）代謝拮抗剤との併用と、
（ｉ）ベルべリンとの併用と、
（ｊ）アピゲニンとの併用と、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との併用と、
（ｌ）ゲニステインとの併用と、
（ｍ）エトポシドとの併用と、
（ｎ）シタラビンとの併用と、
（ｏ）カンプトテシンとの併用と、
（ｐ）ビンカアルカロイドとの併用と、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤との併用と、
（ｒ）５‐フルオロウラシルとの併用と、
（ｓ）クルクミンとの併用と、
（ｔ）ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用と、
（ｕ）ロスマリン酸との併用と、
（ｖ）ミトグアゾンとの併用と、
（ｗ）メイソインジゴとの併用と、
（ｘ）イマチニブとの併用と、
（ｙ）ダサチニブとの併用と、
（ｚ）ニロチニブとの併用と、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータとの併用と、
（ａｂ）転写因子阻害剤との併用と、
（ａｃ）タキソールとの併用と、
（ａｄ）ホモハリントニンとの併用ｖ、
（ａｅ）ピリドキサルとの併用と、
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの併用と、
（ａｇ）カフェインとの併用と、
（ａｈ）ニコチンアミドとの併用と、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用と、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｋ）１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用ｖ、
（ａｌ）アルキルグリセロールとの併用と、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用ｖ、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ
、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｐ）エンドキシフェンとの併用と、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤との併用と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ
２ｂキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータとの併用と、
（ａｔ）ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤との併用と、
（ａｖ）フェンフォルミンとの併用と、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの併用と、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペ
プチド模倣物との併用と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｚ）核輸送モジュレータとの併用と、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との併用と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｇ）カンナビノイドとの併用と、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動薬との併用と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤との併用と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの併用と、
（ｂｍ）セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメ
ラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用と、
（ｂｎ）タキサンとの併用と、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との併用と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤との併用と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用と、
（ｂｒ）Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害
剤との併用と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤との併用と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子との併用と、
（ｂｖ）コラン酸アミドとの併用と、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの併用と、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの併用と、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｄ）ＣＯＸ‐２阻害剤との併用と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との併用と、
（ｃｆ）抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用と、
（ｃｇ）抗酸化剤との併用と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤との併用と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用と、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との併用と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの併用と、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬との併用と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの併用と、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用と、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との併用と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｘ）２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウリジン又はＬ‐
デオキシチミジンとの併用と、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータとの併用と、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤との併用と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐ
ｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との併用と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤との併用と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤との併用と、
（ｄｓ）ＦＬＴ‐３阻害剤との併用と、
（ｄｔ）癌ワクチンとの併用と、
（ｄｕ）生物製剤との併用と、
（ｄｖ）制吐治療剤との併用とと、
（ｄｗ）シクロホスファミドとの併用と、
（ｄｘ）ドキソルビシンとの併用と、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンとの併用と、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用と、
（ｅａ）ブレオマイシンとの併用と、
（ｅｂ）ダカルバジンとの併用と、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンとの併用と、
（ｅｄ）アレムツズマブとの併用と、
（ｅｅ）オファツムマブとの併用と、
（ｅｆ）オビヌツズマブとの併用と、
（ｅｇ）レナリドマイドとの併用と、
（ｅｈ）ボリノスタットとの併用と、
（ｅｉ）プララトレキサートとの併用と、
（ｅｊ）パノビノスタットとの併用と、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンとの併用と、
（ｅｌ）オマセタキシンとの併用と、
（ｅｍ）幹細胞治療との併用と、
（ｅｎ）置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
との併用と、
（ｅｏ）４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（
４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベンズアミドと
の併用と、
（ｅｐ）ＣＸＣＲ４阻害剤との併用ｖ、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）との併用と、
からなる群より選択される薬物混合であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２２４】
トポイソメラーゼ阻害剤として、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラ
リンＤ、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン及
び４‐［２‐（３，５‐ジオキソ‐１‐ピペラジニル）‐１‐メチルプロピル］ピペラジ
ン‐２，６‐ジオン（ＩＣＲＦ‐１９３）が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０２２５】
疑似ヌクレオシドとして、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン及びフルダラビンが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。他の疑似ヌクレオシドは当技術分野にお
いて公知である。
【０２２６】
疑似ヌクレオチドとして、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキ
シルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の疑似ヌクレオチドは当技術
分野において公知である。
【０２２７】
チミジル酸シンセターゼ阻害剤として、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、ノラトレ
キシド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ＺＤ９３３１、ＧＳ７０９４Ｌ、フルオロウラシル及
びＢＧＣ９４５が挙げられるが、これらに限定されるものではない
シグナル伝達阻害剤は、Ａ．Ｖ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｎｅｗ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｏ
ｎ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｗｎ‐Ｒｅｇｕｌａｔｉ
ｏｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，”
Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：５１６Ｓ（２００３）に記載されており、参照に
よってその全体を本明細書中に援用される。
【０２２８】
アルキル化剤として、参照によって本明細書中に援用される、Ｃｈａｏ等による米国特
許第７，４４６，１２２号に記載されるように、シオノギ  ２５４‐Ｓ、アルドホスファ
ミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ
ＢＢＲ‐２２０７、ベンダムスチン、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ
ＣＡ‐１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ‐１３９、Ｃｈｉｎｏ
ｉｎ‐１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ‐２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ‐２３３、サイプラテー
ト、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ‐１９‐３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）2、
ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓ
ｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ‐２１１４Ｒ、
ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ‐２４５１７、エストラムス
チンリン酸ナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ‐６‐Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  
ＧＹＫＩ‐１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン
、マホスファミド、メルファラン、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ
‐１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐３４２２１５、オキサリプ
ラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ‐１１９、
ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ‐１０１７７２、Ｙａｋｕ
ｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ‐２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｔ
Ａ‐０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメ
ラモールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２９】
抗チューブリン剤として、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、ハリ
コンドリンＢ及びホモハリコンドリンＢが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【０２３０】
代謝拮抗剤として、メトトレキサート、ペメトレキセド、５‐フルオロウラシル、カペ
シタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６‐メルカプトプリン、ペントスタチン、アラノ
シン、ＡＧ２０３７（Ｐｆｉｚｅｒ）、５‐ＦＵ‐フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、ア
ミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  Ｃ
ＧＰ‐３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンリン酸ステアリン酸塩、シタラ
ビン複合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｉｌｌ‐Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デアザグア
ニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  
ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ.  
ＥＸ‐０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、Ｎ（２’‐フラ
ニジル）-５-フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋ  ＦＯ‐１５２、イソプ
ロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ‐１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ‐２６４６１８
、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミ
ジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ-１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ
‐３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ‐Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬ
Ａ、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ‐ＡＣ、Ｔ
ＡＫＥＤＡ  ＴＡＣ‐７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ
、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、
Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ及びウリシチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３１】
ベルベリンは、抗生物質活性を有し、炎症性サイトカイン及びＥ‐セレクチンの発現を
防止及び抑制するとともに、アディポネクチンの発現を増加させる。
【０２３２】
アピゲニンは、シクロスポリンの副作用に拮抗することができるフラボンであり、単独
で又は糖類を用いて誘導体化されて、化学的予防活性を有する。
【０２３３】
コルヒチンは、タンパク質チューブリンとの結合によって、その活性を示す三環式アル
カロイドである。コルヒチンの類似体として、コルヒセインアミド、Ｎ‐デスアセチルチ
オコルヒチン、デメコルシン、Ｎ‐アセチルヨードコルヒノール、トリメチルコルヒチン
酸（ＴＭＣＡ）メチルエーテル、Ｎ‐アセチルコルヒノール、ＴＭＣＡエチルエーテル、
イソコルヒチン、イソコルヒセインアミド、イソ-ＴＭＣＡメチルエーテル、コルヒセイ
ン、ＴＭＣＡ、Ｎ-ベンゾイルＴＭＣＡ、コルヒコスアミド（ｃｏｌｃｈｉｃｏｓａｍｉ
ｄｅ）、コルヒコシド、コルヒノール及びコルヒノン酸（ｃｏｌｃｈｉｎｏｉｃ  ａｃｉ
ｄ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない（Ｍ．Ｈ．  Ｚｗｅｉｇ  ＆  Ｃ
．Ｆ．  Ｃｈｉｇｎｅｌｌ,“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｃｏｌｃｈｉ
ｃｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔ
ｏｘｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ,
”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：２１４１-２１５０（１９７３）及
びＢ.   Ｙａｎｇ  ｅ  ａｌ.,“Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｉｎｇ  Ｃ‐Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ
Ａｎａｌｏｇｓ,”  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ.  ２０：３８３
１‐３８３３（２０１０）、これらの文献は、参照によって本明細書中に援用される）。
【０２３４】
ゲニステインは、系統名５，７‐ジヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）クロ
メン‐４‐オンを有するイソフラボンである。ゲニステインは、ＰＰＡＲｓの活性化、幾
つかのチロシンキナーゼの阻害、トポイソメラーゼの阻害、抗酸化活性、Ｎｒｆ２抗酸化
反応の活性化、エストロゲン受容体βの活性化、及び哺乳類のヘキソース輸送ＧＬＵＴ２
の阻害を含む、多数の生物学的活性を有する。
【０２３５】
エトポシドは、トポソメラーゼＩＩ阻害剤として主に作用する抗癌剤である。エトポシ
ドは、ＤＮＡ及びトポソメラーゼＩＩ酵素と三元複合体を形成し、ＤＮＡ鎖の再結合を防
止し、それによって、ＤＮＡ鎖の破壊を誘導し、癌細胞のアポトーシスを促進する。
【０２３６】
シタラビンは、リボースをアラビノースで置換するヌクレオシド類似体である。シタラ
ビンは、ＤＮＡ中に取り込まれることができ、また、ＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ並び
にヌクレオチド還元酵素を阻害する。シタラビンは、急性骨髄性白血病及び急性リンパ性
白血病の処置において特に有用である。
【０２３７】
カンプトテシン類としては、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、トポテカン、イリ
ノテカン、ＤＢ６７，ＢＮＰ１３５０，エキサテカン、ルルトテカン、ＳＴ１４８１及び
ＣＫＤ６０２が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの化合物は、ト
ポソメラーゼＩ阻害剤として作用し、癌細胞におけるＤＮＡ合成をブロックする。
【０２３８】
ビンカアルカロイドとしては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノ
レルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３９】
トポソメラーゼ阻害剤としては、トポソメラーゼＩ阻害剤及びトポソメラーゼＩＩ阻害
剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。トポソメラーゼＩ阻害剤としては
、カンプトテシン類及びラメラリンＤが挙げられる。トポソメラーゼＩＩ阻害剤としては
、アモナフィド並びにその誘導体及び類似体に加えて、エトポシド、テニポシド、ドキソ
ルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン及びアウリ
ントリカルボン酸が挙げられる。ゲニステイン、クエルセチン及びレスベラトロール等の
、多数の植物由来の天然起源のフェノール化合物は、トポソメラーゼＩ及びトポソメラー
ゼＩＩの両方に対して阻害活性を示す。
【０２４０】
５‐フルオロウラシルは、チミジル酸シンターゼ阻害剤として作用し、それによって、
ＤＮＡ合成を阻害する。十分なチミジンの供給を欠乏されると、急速に分裂する癌細胞は
、チミン飢餓死（ｔｈｙｍｉｎｅｌｅｓｓ  ｄｅａｔｈ）として知られるプロセスによっ
て死ぬ。
【０２４１】
クルクミンは、抗腫瘍特性、抗炎症特性、抗酸化特性、抗虚血特性、抗関節炎特性及び
抗アミロイド特性を有すると考えられており、また、肝臓保護作用を有する。
【０２４２】
ＮＦ‐κＢ阻害剤としては、ボルテゾミブが挙げられるが、これに限定されるものでは
ない。
【０２４３】
ロスマリン酸は、また、抗炎症活性を有する天然起源のフェノール系酸化防止剤である
。
【０２４４】
ミトグアゾンは、Ｓ‐アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの競合阻害を介するポ
リアミン生合成の阻害剤である。
【０２４５】
メイソインジゴは、幾つかの、おそらく新規の作用機序を介して活性的である。メイソ
インジゴは、ＡＭＬ細胞株に対するＧ（０）／Ｇ１における停止及びＨＴ‐２９結腸細胞
株に対するＧ２／Ｍ停止を含めて、細胞周期特異的な効果を有する。メイソインジゴは、
また、初期ＡＭＬ細胞におけるｐ２１及びｐ２７のアップレギュレーション並びにＢｃｌ
‐２のダウンレギュレーション、同様に、ＡＭＬ細胞（化学療法に感受性のないＤＫＯ）
におけるＢａｋ及びＢａｘのアップレギュレーション、及びＫ５６２細胞における新規の
カスパーゼ依存性経路を含めて、多数の機序を介してアポトーシスを刺激する。メイソイ
ンジゴは、また、ミトコンドリアに影響を与えるが、Ｂｃｌ‐２，Ｂａｘ及びＢｉｄタン
パク質の発現における変化を伴わない。メイソインジゴは、また、ＨＬ‐６０骨髄細胞に
おけるプロカスパーゼ３，８，９及びＰＡＲＰの切断を刺激する。メイソインジゴは、ま
た、おそらく相乗的及び相補的である複数の細胞標的に指向されている。例えば、メイソ
インジゴは、ヒト骨髄芽球性白血病細胞の分化を促進し、ｃ‐ｍｙｂ遺伝子発現のダウン
レギュレーションを生じさせる。メイソインジゴは、また、Ｗ２５６細胞におけるＤＮＡ
及びＲＮＡ合成、微小管集合、グリコーゲンシンターゼキナーゼ‐３β（ＧＳＫ‐３β）
（５〜５０ナノメートル）、ＣＤＫ１／サイクリンＢ及びＣＤＫ５／ｐ２５（タウ微小管
タンパク質リン酸化）の阻害を促進する。さらに、メイソインジゴは、（Ｋ５６２細胞で
はなく、ＨＬ‐６０細胞において）β‐カテニン及びｃ‐ｍｙｃを減少させ、ＧＳＫ‐３
βの阻害並びにβ‐カテニン及びｃ‐ｍｙｃタンパク質発現のダウンレギュレーションを
介して、Ｗｎｔ経路に影響を与える。メイソインジゴは、また、ＣＤ１１ｂのアップレギ
ュレーションを促進し、骨髄分化及び（ｃ‐Ｍｙｂのリン酸化を含む）Ｊｕｒｋａｔ細胞
におけるＡｈｉのアップレギュレーションを促進する。さらに、メイソインジゴは、ＨＵ
ＶＥＣにおけるＶＥＧＦ保護、ＶＣＡＭ‐１、微小管形成の低下、及びＥＣＶ３０４のア
ポトーシスを含む、血管新生阻害作用を示す。
【０２４６】
イマチニブは、受容体チロシンキナーゼ酵素ＡＢＬの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病
、消化管間質腫瘍、及び他の過剰増殖性障害を処置するために使用される。
【０２４７】
ダサチニブは、ＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼの阻害剤であり
、慢性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病を処置するために使用される。
【０２４８】
ニロチニブは、慢性骨髄性白血病の処置のために承認された他のチロシンキナーゼ阻害
剤である。ニロチニブは、キナーゼＢＣＲ／ＡＢＬ、ＫＩＴ，ＬＣＫ，ＥＰＨＡ３，及び
多数の他のキナーゼを阻害する。ニロチニブの使用は、参照によって本明細書中に援用さ
れる、Ａｌｏｙｚらによる米国特許出願公開第２０１１/００２８４２２号に記載されて
いる。
【０２４９】
エピジェネティックモジュレータとして、何れも参照によって本明細書中に援用される
、Ｓ．Ｋ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．,“Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ‐Ｂａｓｅｄ  Ｓｍａ
ｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ,”Ｍｅｄ．  
Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．３：１４‐２１（２０１２）、及びＬ．Ｇ．  Ｗａｎｇ  ＆
Ｊ．Ｗ．  Ｃｈｉａｏ，“Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎ
ｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ  Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔ
ｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ（Ｒｅｖｉｅｗ）,
Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．３７：５３３‐５３９（２０１０）に記載されるポリア
ミンベースのエピジェネティックモジュレータ等の、ポリアミンベースのエピジェネティ
ックモジュレータが挙げられる。
【０２５０】
転写因子阻害剤として、１‐（４‐ヘキサフェニル）‐２‐プロパン‐１‐オン、３‐
フルオロ‐４‐［［２‐ヒドロキシ‐２‐（５，５，８，８‐テトラメチル‐５,６,７,
８,‐テトラヒドロ‐２‐ナフタレニル）アセチル］アミノ］‐安息香酸（ＢＭＳ  ９６
１）、４‐［５‐［８‐（１‐メチルエチル）‐４‐フェニル‐２‐キノリニル］‐１Ｈ
‐ピロロ‐２‐安息香酸（ＥＲ‐５０８９１）、７‐エテニル‐２‐（３‐フルオロ‐４
‐ヒドロキシフェニル）‐５‐ベンズオキサゾロル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｏｌ）（ＥＲ
Ｂ  ０４１），  ａｎｄ  、及び他の化合物が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。転写因子阻害剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｔ．  Ｂｅｒｇ，“
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ
Ｓｍａｌｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ,”Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅ
ｍ．  Ｂｉｏｌ．  １２：４６４‐４７１（２００８）に記載されている。
【０２５１】
テトランドリンは、化学構造６,６’,７，１２-テトラメトキシ-２，２’-ジメチル-１
β-ベルバマンを有し、抗炎症作用、免疫作用及び抗アレルギー作用、並びに、キニジン
の抗不整脈作用と同様の抗不整脈作用を有するカルシウムチャネル遮断薬である。テトラ
ンドリンは、ステファニア属テトランダ（Ｓｔｅｐｈａｎｉａ  ｔｅｔｒａｄａ）及び他
のアジアのハーブから分離されてきた。
【０２５２】
ＶＥＧＦ阻害剤として、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体であるベバシズマブ（ア
バスチン）、イトラコナゾール及びスラミン、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤で
ある、バチマスタット及びマリマスタット、並びにカンナビノイド及びその誘導体が挙げ
られる。
【０２５３】
癌ワクチンは、開発中である。一般的に、癌ワクチンは、癌細胞において生じ、正常細
胞において生じないタンパク質又は複数のタンパク質に対する免疫応答に基づいている。
癌ワクチンとして、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するプロベンジ、腎臓癌に対す
るオンコファージ（Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ）、肺癌に対するＣｉｍａＶａｘ‐ＥＧＦ、ＭＯ
ＢＩＬＡＮ、乳癌、結腸癌、膀胱癌及び卵巣癌等の癌に発現するＨｅｒ２／ｎｅｕに対す
るＮｅｕｖｅｎｇｅ、乳癌に対するＳｔｉｍｕｖａｘ並びにその他が挙げられる。癌ワク
チンは、Ｓ．  Ｐｅｊａｗａｒ‐Ｇａｄｄｙ  ＆  Ｏ．  Ｆｉｎｎ，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｖ
ａｃｃｉｎｅｓ：Ａｃｃｏｍｐｌｉｓｈｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，”
Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．６７：９３‐１０２（２００
８）に記載されている。
【０２５４】
癌治療におけるメチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンの使用は、参照により本明
細書に援用される、Ｄ．Ｄ．Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ「ＭＧＢＧ：古い薬物の新しい戦法の教本
（ＭＧＢＧ：  Ｔｅａｃｈｉｎｇ  ａｎ  Ｏｌｄ  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗ  Ｔｒｉｃｋｓ）」
Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．５：４８７〜４９３（１９９４）に記載されている。
【０２５５】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、エ
タクリン酸、４−［２（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］
ケイ皮酸、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモ
イル）シクロヘキサン、（＋）−１０トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド及び（Ｒ）
−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ
エチル）ベンズアミドなどのＲｈｏキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書
に援用される、Ｆｕｊｉｉらの米国特許第６，９３０，１１５号に記載された通りである
。
【０２５６】
３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−アミノ−７
−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド、３−アミノ−７−
カルバミル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド、７−アセチル−３−アミノ−
１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシドオキシム、３−アミノ−６（７）デシル−１
，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、１，２，４−ベンゾトリアジンジオキ
シド、７−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド
、７−ニトロ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−（
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−
ジオキシド、７−ニトロ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミノ）−１，２，
４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−アリルオキシ−１，２，４−ベンゾトリ
アジン１，４−ジオキシド、７−（３−Ｎ−エチルアセトアミド−２−アセトキシプロポ
キシ）１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−ニトロ−１，２，４−ベ
ンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−プロピル−１，２，４−ベンゾトリアジン１，
４−ジオキシド、及び３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１
，４−ジオキシドなどの１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの使用は、参照により本
明細書に援用される、Ｂｒｏｗｎの米国特許第６，２７７，８３５号に記載された通りで
ある。
【０２５７】
アルキルグリセロールの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｆｉｒｓｈｅｉｎ
の米国特許第６，１２１，２４５号に記載されている。
【０２５８】
Ｍｅｒ、Ａｘ１又はＴｙｒｏ−３受容体チロシンキナーゼのインヒビターの使用は、参
照により本明細書に援用される、Ｇｒａｈａｍらの米国特許出願公開第２０１２／０２３
０９９１号に記載されている。これらのインヒビターは、モノクローナル抗体を含む抗体
又は融合タンパク質であってもよい。
【０２５９】
ＡＴＲキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈａｒ
ｒｉｅｒらの米国特許出願公開第２０１２／０１７７７４８号に記載されている。ＡＴＲ
キナーゼのこれらのインヒビターは、２−アミノ−Ｎ−フェニル−５−（３−ピリジル）
ピリジン−３−カルボキサミド、５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−（５−
フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン及び５−（
１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（５−フ
ェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンなどの置換ピ
リジン化合物である。
【０２６０】
Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ又はＴｒ
ｋＢキナーゼの１つ又は複数の活性を変更する化合物の使用は、参照により本明細書に援
用される、Ｉｂｒａｈｉｍらの米国特許出願公開第２０１２／０１６５３２９号に記載さ
れている。これらの化合物には、（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）［５−（
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−ｙｌ］−
アミン、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
及び（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミンが含
まれる。Ｔｒｋキナーゼ、特にＴｒｋＡを阻害する化合物は、参照により本明細書に援用
される、Ｗｕらの米国特許出願公開第２０１１／０３０１１３３号に記載されている。
【０２６１】
エンドキシフェンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｈｍａｄらの米国特
許出願公開第２０１２／０１６４０７５号に記載されている。
【０２６２】
ｍＴＯＲインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｕｒｋｅらの米
国特許出願公開第２０１２／０１２９８８１号に記載されている。適切なｍＴＯＲインヒ
ビターには、それだけには限定されないが、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマ
イシンが含まれる。これらのｍＴＯＲインヒビターは、参照により本明細書に援用される
、Ｌａｎｅの米国特許出願公開第２０１１／０３０１１８４号に記載されているように、
Ｒａｆキナーゼインヒビターと一緒に使用することができる。Ｒａｆキナーゼインヒビタ
ーはまた、参照により本明細書に援用される、Ｉｂｒａｈｉｍらの米国特許出願公開第２
０１０／０２８６１７８号に記載されており、これらの化合物には、それだけには限定さ
れないが、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ
−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−
フェニル｝−アミド、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド、プ
ロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３
−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド、Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−
２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フ
ルオロ−ベンゼンスルホンアミド、ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル
］−アミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミ
ドが含まれる。これらのｍＴＯＲインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される
、Ｂｈａｇｗａｔらの米国特許出願公開第２００９／０２７４６９８号に記載されている
ように、悪性腫瘍細胞においてｐＡｋｔレベルを上昇させる化合物と一緒に使用すること
ができる。化学療法薬、ラパマイシンの類似体及びその他の薬剤を含むｐＡｋｔレベルを
上昇させるいくつかの化合物が記載されている。ｍＴＯＲインヒビターの使用はまた、参
照として援用される、Ｊｉｎらの米国特許第８，２６８，８１９号に記載されており、こ
れらのｍＴＯＲインヒビターはヘキサヒドロオキサジノプテリン化合物である。
【０２６３】
Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｎｋ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ又はＭｎｋ２ｂキナー
ゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｕｓｔｅｎらの米国特
許出願公開第２０１２／０１２８６８６号に記載されている。これらの化合物には、チエ
ノピリミジンが含まれる。１種又は複数のこれらのキナーゼのさらなるチエノピリミジン
インヒビターは、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｈｅｃｋｅｌらの米国特許
出願公開第２０１１／０２１２１０３号及びＬｅｈｍａｎｎ−Ｌｉｎｔｚらの米国特許出
願公開第２０１１／０２１２１０２号に記載されている。
【０２６４】
ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターの使用は、参照により本明細書に援用される
、Ｓａｌｉｔｕｒｏらの米国特許出願公開第２０１２／０１２２８８５号に記載されてい
る。ピルビン酸キナーゼＭ２の適切なモジュレーターには、それだけには限定されないが
、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５
−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；１−（３−クロロ−
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−メトキシフェニル）−１
Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド及びＮ−（４−メトキシフェニル）−１−（５−
（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
が含まれる。
【０２６５】
ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターの使用は、参照により本明細書に援用
される、Ｒｅｎらの米国特許出願公開第２０１２／０１２２８３８号に記載されている。
ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される
、Ｌａｍｂらの米国特許出願公開第２０１０／０２０９４２０号及び参照により本明細書
に援用される、Ｂｕｈｒらの米国特許出願公開第２００９／０２０９３４０号に記載され
ており、これらのインヒビターにはピリドピリミドンが含まれる。ホスホイノシチド３−
キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｂｌａｑｕｉｅｒｅ
らの米国特許第８，２４２，１０４号に記載されており、これらのインヒビターにはベン
ゾオキサゼピンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、Ｒｅ
ｎらの米国特許第８，１９３，１８２号に記載されており、これらのインヒビターにはイ
ソキノリン−１（２Ｈ）−オンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビタ
ーはまた、参照により本明細書に援用される、Ｄｏらの米国特許第７，９２８，４２８号
に記載されており、これらのインヒビターにはベンゾピラン及びベンゾキセピンが含まれ
る。
【０２６６】
システインプロテアーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃ
ａｏらの米国特許出願公開第２０１２／０１１４７６５号に記載されている。適切なシス
テインプロテアーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、１−［５−（２，
４−ジクロロフェニルスルファニル）−４−ニトロ−２−チエニル］エタノン、１−［５
−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−４−ニトロ−２−チエニル］エタノン
及び１−｛４−ニトロ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニルスルファニル］−２
−チエニル｝エタノンが含まれる。
【０２６７】
フェンフォルミンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｈｏｍｐｓｏｎの米
国特許出願公開第２０１２／０１１４６７６号に記載されている。
【０２６８】
シンドビスをベースにしたウイルスベクターの使用は、参照により本明細書に援用され
る、Ｍｅｒｕｅｌｏらの米国特許出願公開第２０１１／０３１８４３０号に記載されてい
る。これらのベクターは、親和性の高いラミニン受容体を高レベルで発現する固形腫瘍に
結合することができる。
【０２６９】
Ｓｍａｃのミメチックとして働き、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド
ミメチックの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｏｎｄｏｎらの米国特許出願
公開第２０１１／０３０５７７７号に記載されている。
【０２７０】
核移行モジュレーター、特にＣｒｍ１のインヒビターの使用は、参照により本明細書に
援用される、Ｓｈａｃｈａｍらの米国特許出願公開第２０１１／０２７５６０７号に記載
されている。Ｃｒｍ１のこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、（Ｚ
）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−ア
クリル酸エチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−
トリアゾール−１−イル］−アクリル酸エチルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロ
ロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸イソプロピルエ
ステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−
１−イル］−アクリル酸イソプロピルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニ
ル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（
Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］
−アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，
２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（
２−クロロフェニル）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾ
ール−１−イル］−アクリルアミド、（４−｛（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル
）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリロイルアミノ｝−フェニル−）−
カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，
２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アクリルアミド
、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イ
ル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、及び（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェ
ニル）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル
］−アクリルアミドが含まれる。
【０２７１】
チロシンキナーゼインヒビターの使用は、いずれも参照により本明細書に援用される、
チロシンキナーゼのトリメトキシフェニルインヒビターを対象とするＺｈａｎｇらの米国
特許出願公開第２０１１／０２０６６６１号及びチロシンキナーゼのキノリンインヒビタ
ーを対象とする米国特許出願公開第２０１１／０１９５０６６号に記載されている。チロ
シンキナーゼインヒビターの使用はまた、チロシンキナーゼのアミノピリジンインヒビタ
ーを対象とする、参照により本明細書に援用される、Ｚｈａｎｇらの米国特許出願公開第
２０１１／０５３９６８号に記載されている。チロシンキナーゼインヒビターの使用はま
た、参照により本明細書に援用される、チロシンキナーゼのインダゾールインヒビターを
対象とする米国特許出願公開第２０１０／０２９１０２５号に記載されている。チロシン
キナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｎらの米国
特許出願公開第２０１０／０１９０７４９号に記載されており、これらのチロシンキナー
ゼインヒビターは、ベンゾキサゾール化合物であり、この種の化合物はまた、ｍＴＯＲ及
びホスホイノシチド３−キナーゼなどの脂質キナーゼを阻害することができる。チロシン
キナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｌａｊｅｕｎｅ
ｓｓｅらの米国特許第８，２４２，２７０号に記載されており、これらのチロシンキナー
ゼインヒビターは２−アミノチアゾール−５−芳香族カルボキサミドである。
【０２７２】
酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターの使用は、参照により本
明細書に援用される、Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａらの米国特許出願公開第２０
１１／０２５６２４１号に記載されている。
【０２７３】
抗ＣＳ１抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｆａｒの米国特許出願公
開第２０１１／０１６５１５４号に記載されている。
【０２７４】
タンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、
Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／０１５２２４０号に記載されている。
これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターには、ピラゾロピリミジンが含まれる。
三環系化合物を含むさらなるタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、参照により本明
細書に援用される、Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／００７１１３６号
に記載されており、これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、Ｐｉｍキナーゼ
又はその他のキナーゼも阻害することができる。複素環置換ラクタムを含むさらなるタン
パク質キナーゼＣＫ２インヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｈａｄｄ
ａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／００７１１１５号に記載されており、これらの
タンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、Ｐｉｍキナーゼ又はその他のキナーゼも阻害
することができる。
【０２７５】
抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体の使用は、参照により本明細書に援用される
、Ｎａｍらの米国特許出願公開第２０１１／０１１０９３６号に記載されている。
【０２７６】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔ
ｈａｌｅｒらの米国特許出願公開第２０１１／０１０５４７４号に記載されている。これ
らのヒストンデアセチラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、（Ｅ）−
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３
−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−
｛３−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル
］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−
オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−ア
クリルアミド；（Ｅ）−３−［３−（（Ｅ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−
イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ
）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（ｃｉｓ−３，４，５−ト
リメチル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ
）−３−｛３−［（Ｅ）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒ
ドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ
−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリル
アミド；（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−
３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ
−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチ
ル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ
−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−
２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロペニル］−フェニル
｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アク
リルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピ
ペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）
−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−（６
−｛（Ｅ）−３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキ
ソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−
３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プ
ロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリル
アミドヒドロクロリド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３
−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−ア
クリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキ
ソ−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジ
ン−２−イル｝−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［
４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−
ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；及び（Ｅ）−
３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロ
ペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリドが含
まれる。スピロ環誘導体を含むさらなるヒストンデアセチラーゼインヒビターは、参照に
より本明細書に援用される、Ｖａｒａｓｉらの米国特許出願公開第２０１１／０３９８４
０号に記載されている。ヒストンデアセチラーゼインヒビターのプロドラッグは、参照に
より本明細書に援用される、Ｍｉｌｌｅｒらの米国特許第８，２２７，６３６号に記載さ
れている。ヒストンデアセチラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、
Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらの米国特許第８，２２２，４５１号に記載されている。二置換ア
ニリン化合物を含むヒストンデアセチラーゼインヒビターはまた、参照により本明細書に
援用される、Ｈｅｉｄｅｂｒｅｃｈｔらの米国特許第８，１１９，６８５号に記載されて
いる。アリール融合スピロ環化合物を含むヒストンデアセチラーゼインヒビターはまた、
参照により本明細書に援用される、Ｈａｍｂｌｅｔｔらの米国特許第８，１１９，８５２
号に記載されている。
【０２７７】
カンナビノイドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｖｅｌａｓｃｏ  Ｄｉｅ
ｚらの米国特許出願公開第２０１１／００８６１１３号に記載されている。適切なカンナ
ビノイドには、それだけには限定されないが、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビ
ジオールが含まれる。
【０２７８】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストの使用は、参照により本明
細書に援用される、Ｋａｒａｓｉｋらの米国特許出願公開第２０１１／００４６０７１号
に記載されている。適切なＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エキセンディン−４である。
【０２７９】
抗アポトーシスタンパク質のインヒビターＢｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの使用は、参照
により本明細書に援用される、Ｍａｒｔｉｎらの米国特許出願公開第２０１１／００２１
４４０号に記載されている。
【０２８０】
Ｓｔａｔ３経路インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｉらの米
国特許出願公開第２０１０／０３１０５０３号に記載されている。これらのＳｔａｔ３経
路インヒビターには、それだけには限定されないが、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナ
フト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，
３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］
フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン及
び２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが含まれる。
【０２８１】
ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用さ
れる、Ｓｔｅｎｇｅｌらの米国特許出願公開第２０１０／０２７８８３３号に記載されて
いる。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、チオフェン−イミダゾ
ピリジンが含まれ、それだけには限定されないが、５−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オ
キシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−１−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２
−カルボキサミド、５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−｛
［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、１
−（５−カルバモイル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−
チエニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６
−カルボキサミド、１−（５−カルバモイル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］オキシ｝−２−チエニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、５−｛６−［ジエチルアミノ）メ
チル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフル
オロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−｛６−［（シク
ロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３
−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド
、５−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝
チオフェン−２−カルボキサミド、及び５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミドが含まれる。
【０２８２】
ＧＢＰＡＲ１アクチベータの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｒｉｓｔａ
らの米国特許出願公開第２０１０／０２６１７５８号に記載されている。これらのＧＢＰ
ＡＲ１アクチベータには、それだけには限定されないが、複素環アミドが含まれる。これ
らの化合物には、それだけには限定されないが、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３
−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−イソニコチンアミド、（３，５−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、３−メ
チル−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−イソニコチンアミド、Ｎ−ナフタ
レン−２−イルメチル−１−オキシ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−（３，５
−ジクロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−イソ
ニコチンアミド、４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸ベンジル−フェニルアミド
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｐ−トリルイソ
ニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド、Ｎ−
ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−
クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−
Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニ
コチンアミド、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベ
ンジル−２，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−メ
チル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−シアノ−Ｎ−フェニル−
イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−フルオロメトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、及びＮ−ベンジル
−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソニコチンアミドが含まれる。さらなるＧＢＰＡＲ１
アクチベータは、参照により本明細書に援用される、Ａｒｉｓｔａの米国特許出願公開第
２０１０／００４８５７９号に記載されており、ピリダジン、ピリジン及びピラン誘導体
が含まれる。
【０２８３】
セリン−スレオニンタンパク質キナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（
ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターの使用は、いずれも参照により本明細書に援用される、
Ｃｈｕａらの米国特許出願公開第２００９／０１０５２３３号及びＤｒｙｇｉｎらの米国
特許出願公開第２０１０／０１７３０１３号に記載されている。セリン−スレオニンタン
パク質キナーゼは、それだけには限定されないが、ＣＫ２、ＣＫ２α２、Ｐｉｍ−１、Ｃ
ＤＫ１／サイクリンＢ、ｃ−ＲＡＦ、Ｍｅｒ、ＭＥＬＫ、ＤＹＲＫ２、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ
３（Ｄ８３５Ｙ）、Ｆｌｔ４、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ２及びＺＩＰＫであってもよい。
【０２８４】
タキサンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｎｇｈらの米国特許出願公
開第２０１０／０１６６８７２号に記載されている。タキサンは、それだけには限定され
ないが、パクリタキセル又はドセタキセルであってもよい。
【０２８５】
ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇ
ａｎｔらの米国特許出願公開第２０１０／０１５０８９６号に記載されている。ジヒドロ
葉酸還元酵素のこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、ジアミノキナ
ゾリンが含まれる。
【０２８６】
アロマターゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇａｎｔら
の米国特許出願公開第２０１０／０１１１９０１号に記載されている。アロマターゼのこ
れらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾールが含まれる。
【０２８７】
ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇ
ｏｈらの米国特許出願公開第２０１０／００９８６９１号に記載されている。
【０２８８】
Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）インヒビター
の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｉｕらの米国特許出願公開第２０１０／
００９３６４７号に記載されている。適切なＭＧＭＴインヒビターには、それだけには限
定されないが、Ｏ６−ベンジルグアニン、Ｏ６−２−フルオロピリジニルメチルグアニン
、Ｏ６−３−ヨードベンジルグアニン、Ｏ６−４−ブロモフェニルグアニン、Ｏ６−５−
ヨードフェニルグアニン、Ｏ６−ベンジル−８−オキソグアニン、Ｏ６−（ｐ−クロロベ
ンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−メチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ブロモベンジ
ル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−イソプロピルベンジル）グアニン、Ｏ６−（３，５−ジメチ
ルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ｎ−ブチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ヒド
ロキシメチルベンジル）グアニン、Ｏ６−ベンジルヒポキサンチン、Ｎ２−アセチル−Ｏ
６−ベンジルグアニン、Ｎ２−アセチル−Ｏ６−ベンジル−８−オキソ−グアニン、２−
アミノ−６−（ｐ−メチル−ベンジル−チオ）プリン、２−アミノ−６−（ベンジルオキ
シ）−９−［（エトキシカルボニル）メチル］プリン、２−アミノ−６−（ベンジルオキ
シ）−９−（ピバロイルオキシメチル）プリン、２−アミノ−６−（ベンジル−チオ）プ
リン、Ｏ６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−８−オキソグアニン、２，４，５−トリアミ
ノ−６−ベンジルオキシピリミジン、Ｏ６−ベンジル−９−［（３−オキソ−５α−アン
ドロスタン−１７β−イルオキシカルボニルメチル］グアニン、Ｏ６−ベンジル−９−［
（３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−イルオキシカルボニル）メチル（グアニン
、８−アミノ−Ｏ６−ベンジルグアニン（８−アミノ−ＢＧ）、２，４−ジアミノ−６−
ベンジルオキシ−５−ニトロソピリミジン、２，４−ジアミノ−６−ベンジルオキシ−５
−ニトロピリミジン及び２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニトロピリミジンが含ま
れる。
【０２８９】
ＣＣＲ９インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｈｒらの米国
特許出願公開第２０１０／００７５９６３号に記載されている。これらのＣＣＲ９インヒ
ビターには、それだけには限定されないが、ベンジルスルホニルインドールが含まれる。
【０２９０】
酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、
Ｂａｕｍａｎｎらの米国特許出願公開第２０１０／００２２４８２号に記載されている。
典型的に、これらの化合物は、ビフェニル誘導体である。
【０２９１】
ペプチドミメチック大環状分子の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｓｈ
らの米国特許出願公開第２００９／０２７５５１９号に記載されている。
【０２９２】
コラン酸アミドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒらの
米国特許出願公開第２００９／０２５８８４７号に記載されている。これらのコラン酸ア
ミドには、それだけには限定されないが、置換４−（３−ヒドロキシ−１０，１３−ヒド
ロキシメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ（ａ）−フェナントレン−１７−イル）
ペンタン酸アミドが含まれる。
【０２９３】
置換オキサザホスホリンの使用は、参照により本明細書に援用される、米国特許出願公
開第２００９／０２０２５４０号に記載されている。オキサアザホスホリンは、それだけ
には限定されないが、イホスファミド及びシクロホスファミドであってもよい。
【０２９４】
抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｕｌｐの米国
特許出願公開第２００９／００７４７６２号に記載されている。ＴＷＥＡＫ受容体は、腫
瘍壊死受容体スーパーファミリーの１メンバーであり、いくつかの固形腫瘍の癌細胞表面
で発現する。
【０２９５】
ＥｒｂＢ３結合タンパク質の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｚｈａｎｇら
の米国特許出願公開第２００８／０２６９１３３号に記載されている。
【０２９６】
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化（ＧＳＴ活性化）抗腫瘍化合物の使用は、
参照により本明細書に援用される、Ｂｒｏｗｎらの米国特許出願公開第２００８／０１６
６４２８号に記載されている。好ましいＧＳＴ活性化抗腫瘍化合物は、カンホスファミド
である。
【０２９７】
置換ホスホロジアミデートの使用は、参照により本明細書に援用される、２−｛［２−
（置換アミノ）エチル］スルホニル｝エチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−クロ
ロエチル）−ホスホロジアミデートを記載した、Ｍａらの米国特許出願公開第２００８／
０１２５３９８号、及び参照により本明細書に援用される、２−（｛２−オキソ−２−［
（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝スルホニル）エチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラキス（２−クロロエチル）ホスホロジアミデートを記載したＬｕｉらの米国特許
出願公開第２００８／０１２５３９７号に記載されている。置換ホスホロジアミデートの
使用はまた、参照により本明細書に援用される、スルホニルエチル及びチオエチルホスホ
ロジアミデートを記載したＡｌｌｅｎらの米国特許出願公開第２００８／００３９４２９
号に記載されている。
【０２９８】
ＭＥＫＫプロテインキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用され
る、Ｓｉｋｏｒｓｋｉらの米国特許出願公開第２００６／０１００２２６号に記載されて
いる。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、２−［３−（３，４−
ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル］−４−（３−メトキシ−フェニル
）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−［３−（３
，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル］−４−（３，４−ジメトキ
シ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル及び
２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル−４−（４−
メトキシ−３−チオフェン−２−イル−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリルなどの２−チオピリミジノンが含まれる。
【０２９９】
ＣＯＸ−２インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍａｓｆｅｒｒ
ｅｒらの米国特許出願公開第２００４／００７２８８９号に記載されている。適切なＣＯ
Ｘ−２インヒビターには、それだけには限定されないが、セレコキシブ、パレコキシブ、
デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ及びメロキシカムが含
まれる。
【０３００】
シメチジン及びＮ−アセチルシステインの使用は、参照により本明細書に援用される、
Ｗｅｉｄｎｅｒの米国特許出願公開第２００３／０１５８１１８号に記載されている。シ
メチジン又はＮ−アセチルシステインの誘導体も使用することができる。
【０３０１】
抗ＩＬ−６受容体抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｋａｍｕｒａ
らの米国特許出願公開第２００２／０１３１９６７号に記載されている。抗体は、ヒト化
抗体であってもよい。
【０３０２】
抗酸化剤の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｉｎｅｒｙらの米国特許出
願公開第２００１／００４９３４９号に記載されている。適切な抗酸化剤には、それだけ
には限定されないが、ピロリジンジチオカルバマート、プロブコール（４，４’−（イソ
プロピリデンジチオ）ビス（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）、ビタミンＣ、ビタミ
ンＥ及び６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸が含
まれる。
【０３０３】
チューブリン重合のイソキサゾールインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用
される、Ｓｕｎらの米国特許第８，２６９，０１７号に記載されている。チューブリン重
合の適切なイソキサゾールインヒビターには、それだけには限定されないが、２−アミノ
−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサ
ゾール−４−イル）−フェニル）アセトアミドヒドロクロリド；２−アミノ−３−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソオキ
サゾール−４−イル）−フェニル）プロパンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（
２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソオキサゾール−４
−イル）−フェニル）プロパンアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−４
−（メチルチオ）ブタンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−
［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニ
ル）ブタンアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−３−フェニルプロパン
アミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−４−メチルペンタ
ンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−
トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロパンアミドヒドロクロリド；１−｛２−メトキシ−５−［５−（３
，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバ
モイル｝−２−メチル−プロピル−アンモニウムクロリド；１−｛２−メトキシ−５−［
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニル
カルバモイル｝−２−メチル−ブチル−アンモニウムクロリド；２−ヒドロキシ−１−｛
２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−
４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウムクロリド；２−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニ
ウムクロリド；Ｃ−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−Ｃ−フェニル−メチル−ア
ンモニウムクロリド；２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−｛２−メトキシ−５−
［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニ
ルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；２−ベンゾフラン−２−イル−１−
｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール
−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；２−カルボキ
シル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオ
キサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；３
−カルボキシル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウム
クロリド；３−カルバモイル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−
アンモニウムクロリド；２−カルバモイル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝
−エチル−アンモニウムクロリド；及び２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛
２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−
４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリドが含まれる。
【０３０４】
ピリダジノンＰＡＲＰインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｒ
ａｎｃａらの米国特許第８，２６８，８２７号に記載されている。ピリダジノンＰＡＲＰ
インヒビターには、それだけには限定されないが、６−｛４−フルオロ−３−［（３−オ
キソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−
｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−
フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１
−イウムトリフルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペ
ラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン；６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−
オンヒドロクロリド；４−エチル−６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オントリ
フルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−
イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ントリフルオロアセタート；３−｛４−フルオロ−３−［（４−メチル−３−オキソピペ
ラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；３−（４−フルオロ−３−｛
［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベン
ジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリ
フルオロアセタート；６−（３−｛［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジ
ン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−（３−｛［４
−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニ
ル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリ
ダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；及び６−（３−｛［４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジ
ル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフ
ルオロアセタートが含まれる。その他のＰＡＲＰインヒビターは、参照により本明細書に
援用される、Ｍｏｏｒｅらの米国特許第８，１４３，４４７号に記載されており、これら
の化合物にはニトロベンズアミド誘導体が含まれる。
【０３０５】
オーロラプロテインキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される
、Ｍｏｒｔｉｍｏｒｅらの米国特許第８，２６８，８１１号に記載されている。オーロラ
プロテインキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、チアゾール及びピ
ラゾールが含まれる。オーロラプロテインキナーゼインヒビターの使用はまた、参照によ
り本明細書に援用される、Ｂｉｎｃｈらの米国特許第８，１２９，３９９号に記載されて
おり、これらのオーロラプロテインキナーゼインヒビターには、それだけには限定されな
いが、アミノピリジンが含まれる。
【０３０６】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合するペプチドの使用は、参照により本明細書に
援用される、Ｄｅｎｍｅａｄｅらの米国特許第８，２５８，２５６号に記載されている。
【０３０７】
ＣＤ１９結合剤の使用は、参照により本明細書に援用される、ＭｃＤｏｎａｇｈらの米
国特許第８，２４２，２５２号に記載されている。これらのＣＤ１９結合剤には、それだ
けには限定されないが、抗ＣＤ１９抗体が含まれる。
【０３０８】
ベンゾジアゼピンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｌｉｃｋの米国特許
第８，２４２，１０９号に記載されている。
【０３０９】
トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈ
ｏｗｂｅｒｔらの米国特許第８，２４２，１０６号に記載されている。適切なＴＬＲアゴ
ニストには、それだけには限定されないが、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−４−カルボキサミドが含まれる。
【０３１０】
架橋二環式スルファミドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｗｉｓらの
米国特許第８，２４２，１０３号に記載されている。
【０３１１】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細
書に援用される、Ｋｕｒｉｙａｎらの米国特許第８，２４２，０８０号に記載されている
。典型的に、これらのＥＧＦＲキナーゼのインヒビターは、非対称性活性化二量体界面を
標的とする。
【０３１２】
アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼの使用は、参照により本
明細書に援用される、Ｒｏｉｚらの米国特許第８，２３６，５４３号に記載されている。
典型的に、リボヌクレアーゼは、活性型又は不活性型のリボ核酸分解型のいずれかでアク
チンに結合する。
【０３１３】
ミルシノン酸Ａ又はその類似体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｅら
の米国特許第８，２３２，３１８号に記載されている。
【０３１４】
サイクリン依存性キナーゼのインヒビターの使用は、Ｓｈｉｐｐｓらの米国特許第８，
２２７，６０５号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定され
ないが、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミドが含まれる。サイクリン依存性キ
ナーゼのインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｍａｌｌａｍｓ
らの米国特許第７，７００，７７３号に記載されており、これらのインヒビターには、そ
れだけには限定されないが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ｃ］
ピリミジン及び２Ｈ−インダゾール化合物の４−シアノ、４−アミノ及び４−アミノメチ
ル誘導体並びにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化
合物の５−シアノ、５−アミノ及び５−アミノメチル誘導体が含まれる。
【０３１５】
ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援
用される、Ｗａｎｇらの米国特許第８，２２２，２８８号に記載されている。
【０３１６】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用さ
れる、Ｄｉｎｓｍｏｒｅらの米国特許第８，２２２，２６９号に記載されている。これら
の受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターには、それだけには限定されないが、５
Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体が含まれる。受容体チ
ロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｊｅｗ
ｅｌｌらの米国特許第８，２０７，１８６号に記載されている。これらの化合物には、そ
れだけには限定されないが、ベンゾシクロヘプタピリジンが含まれ、５Ｈ−ベンゾ［４，
５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体が含まれる。
【０３１７】
ラルガゾール又はラルガゾール類似体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓらの米国特許第８，２１７，０７６号に記載されている。
【０３１８】
プロテインキナーゼＡＫＴのインヒビターの使用は、参照として援用される、Ｆｕｒｕ
ｙａｍａらの米国特許第８，２０７，１６９号に記載されており、これらのインヒビター
には、それだけには限定されないが、トリアゾロピリドピリジンが含まれ、置換［１，２
，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジンが含まれる。
【０３１９】
２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシ
チミジンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｅｎｇの米国特許第８，２０
７，１４３号に記載されている。
【０３２０】
ＨＳＰ９０活性を変更する化合物の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｙｉｎ
ｇらの米国特許第８，１８８，０７５号に記載されている。これらの化合物には、それだ
けには限定されないが、置換トリアゾールが含まれ、３−（２−ヒドロキシフェニル）−
４−（ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５−
メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチル−
４−ブロモフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−４−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−エトキシ−ナフタレン−１−イル）
−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−プ
ロポキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒ
ドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（５−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−５
−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−イソプ
ロポキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−４−（２，６−ジエチルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール
；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチル−６−エチルフェニル）−
５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシ
フェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプトトリアゾール
；及び３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，
４］ジオキシン−５−イル）−５−メルカプトトリアゾールが含まれる。
【０３２１】
ＪＡＫキナーゼ又はＰＤＫキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援
用される、Ｇｕｅｒｉｎらの米国特許第８，１８３，２４５号に記載されている。ＪＡＫ
キナーゼには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２が含まれる。これらの種類の
キナーゼの適切なインヒビターには、それだけには限定されないが、５−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン；３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン；Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミ
ン；３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；３−｛６−［（３Ｒ）−
ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−
３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれる。
【０３２２】
ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）のインヒビターの使用は、参照により本明細
書に援用される、Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第８，１５８，６７２号に記載されている。
ＰＤＥ４のインヒビターには、フルオロアルコキシ−置換１，３−ジヒドロイソインドリ
ル化合物が含まれる。
【０３２３】
ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼのインヒビターの使用は、参照
により本明細書に援用される、Ｚｈｕｏらの米国特許第８，１４３，２５１号に記載され
ている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾロトリアジ
ンが含まれ、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジンが含ま
れる。ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼのインヒビターはまた、参
照により本明細書に援用される、Ｃｕｉらの米国特許第８，１０６，１９７号に記載され
ており、これらのインヒビターにはアミノヘテロアリール化合物が含まれる。
【０３２４】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのインヒビターの使用は、参照として援用
される、Ｃｏｍｂｓらの米国特許第８，０８８，８０３号に記載されており、これらのイ
ンヒビターには、それだけには限定されないが、１，２，５−オキサジアゾール誘導体が
含まれる。
【０３２５】
ＡＴＤＣ（ＴＲＩＭ２９）発現を阻害する薬剤の使用は、参照により本明細書に援用さ
れる、Ｓｉｍｅｏｎｅらの米国特許第８，０８８，７４９号に記載されている。これらの
薬剤には、ＲＮＡ干渉によって機能を果たすオリゴヌクレオチドが含まれる。
【０３２６】
核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅ
ｏｍｉｍｅｔｉｃ）インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈａｍｉ
ｌｔｏｎらの米国特許第８，０８４，４７１号に記載されている。これらのインヒビター
には、それだけには限定されないが、２，３’，３”−３置換テルフェニルが含まれる。
【０３２７】
ＸＩＡＰファミリータンパク質のアンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用
される、Ｃｈｅｎらの米国特許第７，９１０，６２１号に記載されている。これらのアン
タゴニストには、それだけには限定されないが、エンベリンが含まれる。
【０３２８】
腫瘍標的化スーパー抗原の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈｅｄｌｕｎｄ
らの米国特許第７，７６３，２５３号に記載されている。
【０３２９】
Ｐｉｍキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｅａｒ
ｓｓらの米国特許第７，７５０，００７号に記載されている。これらのインヒビターには
、それだけには限定されないが、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及びピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン化合物が含まれる。
【０３３０】
ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用さ
れる、Ｔｅｐｅの米国特許第７，７３２，４３６号に記載されている。これらのインヒビ
ターには、それだけには限定されないが、インドロアゼピン及びその酸アミン塩が含まれ
る。
【０３３１】
アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用
される、Ｇｅｒｂｅｒらの米国特許第７，７４０，８４６号に記載されている。これらの
インヒビターには、それだけには限定されないが、モノクローナル抗体を含む抗体が含ま
れる。
【０３３２】
Ｓｍｏのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂａｌｋｏｖｅｃ
らの米国特許第７，６９１，９９７号に記載されている。Ｓｍｏ又はスムーズンドは、ヘ
ッジホッグタンパク質によるシグナル伝達のメディエータである。適切なインヒビターに
は、それだけには限定されないが、５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４
−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジア
ゾール；５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２
−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビ
シクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（１−
フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２
］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（１，１−ジフルオロエチ
ル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１
，３，４−オキサジアゾール；２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛
４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジ
アゾール；及び２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−５−（４−｛４−メチル−５
−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾールが含ま
れる。
【０３３３】
ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用
される、Ｃｏｏｋｅらの米国特許第７，６５２，０３８号に開示されている。ニコチン性
アセチルコリン受容体アンタゴニストには、それだけには限定されないが、メカミラミン
、ヘキサメトニウム、ジヒドロ−β−エリスロイジン、ｄ−ツボクラリン、ペンピジン、
クロリソンダミン、エリソジン、カンシル酸トリメタファン、ペントリニウム、ブンガロ
トキシン、スクシニルコリン、テトラエチルアンモニウム、トリメタファン、クロリソン
ダミン及びトリメチジニウムが含まれる。
【０３３４】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターの使用は、参照により本明細
書に援用される、Ｚｈｕらの米国特許第７，５５７，１０７号に記載されている。これら
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターには、三環性化合物が含まれ
る。
【０３３５】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌ
ｅｕｎｇらの米国特許第６，３２６，３９０号に記載されている。これらのアデノシンＡ
３受容体アンタゴニストには、三環性非キサンチンアンタゴニスト及びトリアゾロキナゾ
リンが含まれる。
【０３３６】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤の使用は、６‐フェニル‐イミダゾ［１
，２‐ａ］ピリジン及び６‐フェニル‐イミダゾ［１,２‐ｂ］ピリダジン誘導体を含め
て、参照により本明細書中に援用される、Ｄｅｗｄｎｅｙらによる米国特許第８，３２４
，２１１号、５‐フェニル‐１Ｈ‐ピリジン―２‐オン、６‐フェニル‐２Ｈ‐ピリダジ
ン‐３‐オン及び５‐フェニル‐１Ｈ‐ピラジン‐２‐オン誘導体を含めて、参照により
本明細書中に援用される、Ｄｅｗｄｎｅｙらによる米国特許第８，３１８，７１９号、５
‐フェニル‐１Ｈ‐ピリジン‐２‐オン、６‐フェニル‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オン及
び５‐フェニル‐１Ｈ‐ピラジン‐２‐オン誘導体を含めて、参照により本明細書中に援
用される、Ｂｅｒｔｈｅｌらによる米国特許第８，２９９，０７７号、並びに、参照によ
り本明細書中に援用される、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，２３６，８１２
号に記載されている。ＢＴＫは、非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメン
バーであり、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞タイプにおいて
発現される重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ
）刺激を、下流の細胞内応答に繋げるＢ細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果た
す。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達及び生存の主要制御因子である。さ
らに、ＢＴＫは、多数の他の造血細胞シグナル経路、例えば、マクロファージにおけるＴ
ｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びチロシン受容体介在性のＴＮＦαの産生、脂肪細胞におけ
るＩｇＥ受容体シグナル伝達、Ｂ細胞系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ‐１アポ
トーシスシグナルの阻害及びコラーゲン刺激された血小板凝集における役割を果たす。ホ
スファチジルイノシトール（３，４，５）‐三リン酸（ＰＩＰ３）に結合するプレクスト
リン相同ドメイン（ＰＨドメイン）を含む。ＰＩＰ３結合は、順に、Ｂ細胞シグナル伝達
の間、下流タンパク質の活性を修飾するように作用する、二つのセカンドメッセンジャー
であるイノシトールリン酸及びジアシルグリセロールを産生する、ホスホリパーゼＣをリ
ン酸化するように、ＢＴｋを誘導する。ＢＴｋの活性及び機能は、Ｙ.‐Ｃ.   Ｍａ及び
Ｘ.‐Ｙ.   Ｈｕａｎｇによる“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｎ
ｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｑα  ｏｎ  Ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｂｒｕｔｏｎ
‘ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎe  Ｋｉｎａｓｅ,”Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ.   Ｓｃｉ
．  ＵＳＡ９５： １２１９７‐１２２０1（１９９８）、及びＴ．  Ｙａｓｕｄａらによ
る“Ｃｂｌ‐ｂ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｂｔｋ‐Ｍｅｄｉａｔｅ
ｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ‐γ２ ｉｎ  Ｂ  
Ｃｅｌｌｓ,”Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．１９６：５１‐６３（２００２）に記載されて
おり、これらの文献は、参照によって本明細書中に援用される。ＢＴＫは、ＧＮＡＱ、Ｐ
ＬＧＣ２、プロテインキナーゼＤ１、Ｂ細胞リンカー、ＳＨ３ＢＰ５、カベオリン１、Ａ
ＲＩＤ３Ａ及びＧＴＦ２Ｉと相互作用することが示されてきた。Ｂ細胞変異及びシグナル
伝達におけるその役割のために、ＢＴＫは、近年、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性
白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む、Ｂ細胞調節不全に
よって特徴付けられる悪性病変における処置のための標的として評価されるようになった
。ＢＴＫ阻害剤の一つは、イブルチニブ（１‐［（３Ｒ）‐３‐［４‐アミノ‐３‐（４
‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３,４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル］ピペリ
ジン‐１‐イル］プロプ‐２‐エン‐１‐オン)である。他のＢＴＫ阻害剤として、ＧＤ
Ｃ‐０８３４（Ｎ‐［３‐［６‐［［４‐［（２Ｓ）‐１,４‐ジメチル‐３‐オキソ‐
２‐ピペラジニル］フェニル］アミノ］‐４,５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソ‐
２‐ピラジニル］‐２‐メチルフェニル］‐４,５,６,７‐テトラヒドロ‐デンゾ［ｂ］
チオフェン‐2-カルボキサミド）、ＡＶＬ−２９２（Ｎ‐［３‐［［５‐フルオロ‐２‐
［［４‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル］アミノ］‐４‐ピリミジニル］アミノ］フ
ェニル］‐２‐プロペンアミド）、ＣＮＸ‐７７４（４‐（４‐（（４‐（（３‐アクリ
ルアミドフェニル）アミノ）‐５‐フロオロピリミジン‐２‐イル）アミノ）フェノキシ
）‐Ｎ‐メチルピコリンアミド）、ＣＧＩ‐５６０（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐Ｎ‐（
３‐（８‐（フェニルアミノ）イミダゾ［１,２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）
ベンズアミド)、ＣＧＩ‐１７４６（Ｎ‐［３‐［４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐６‐
［［４‐（４‐モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］‐５‐オキソ‐２‐ピラジ
ニル］‐２‐メチルフェニル］‐４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐ベンズアミド）、Ｈ
Ｍ‐７１２２４、ＯＮＯ‐４０５９  ＲＮ‐４８６(６‐シクロプロピル‐８‐フルオロ
‐２‐（２‐ヒドロキシメチル）‐３‐（１‐メチル‐５‐（（５‐（４‐メチルピペラ
ジン‐１‐イル）ピリジン-２‐イル）アミノ‐６‐オキソ‐１,６‐ジヒドロピリジン‐
３‐イル）フェニル）イソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン)及びＬＦＭ‐Ａ１３（α‐シア
ノ‐β‐ヒドロキシ‐β‐メチル‐Ｎ‐（２，５‐ジブロモフェニル）プロペンアミド）
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＢＴＫ阻害剤は、Ａ．  Ａｋｉｎｌ
ｅｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  ＢＴＫ  Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ,”   Ｊ．  Ｈｅｍａ
ｔｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ.  ６：５９（２０１３）、Ｒ．Ｗ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ  ｅｔ
ａｌ.,“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  
ｉｎ  Ｂ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ,”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃ
ｅｒ  １４：２１９-２３２（２０１４）及びＯ．Ｊ．Ｄ’Ｃｒｕｚ＆Ｆ.Ｍ. Ｕｃｋｕｎ
,“Ｎｏｖｅｌ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”Ｏｎｃｏ．  Ｔａｒｇ
ｅｔｓ  Ｔｈｅｒ．  ６：１６１-１７６（２０１３）に記載されており、これらの文献
は全て、参照によって本明細書中に援用される。他のＢＴＫ阻害剤は、Ｈｏｎｉｇｂｅｒ
ｇらによる米国特許第８，６５８，６５３号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８
，５６３，５６３号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５５２，０１０号、Ｈ
ｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５０１，７５１号、Ｃｈｅｎらによる米国特許
第８，５０１，７２４号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ らによる米国特許第８，４９７，２７７
号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，４７６，２８４号、Ｃｈｅｎらによる米
国特許出願公開第２０１４/００８０８４４号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第
２０１４/００７９６９０号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許出願公開第２０１４/
００３９１８６号、Ｓｍｙｔｈらによる米国特許出願公開第２０１３/０３３８１７２号
、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０３１０４０２号、Ｂｕｇｇｙらに
よる米国特許出願公開第２０１３/０２７３０３０号、及びＢｕｇｇｙらによる米国特許
出願公開第２０１３/０１９５８５２号に記載されており、これらの文献は全て、参照に
よって本明細書中に援用される。
【０３３７】
ＦＬＴ‐３阻害剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｃｈｉｍｍａｎａｍａｄ
ａらによる米国特許第８，３２９，７２６号に記載されている。ＦＬＴ‐３は、また、Ｃ
Ｄ１３５として知られ、受容体チロシンキナーゼクラスＩＩＩに属するサイトカイン受容
体である。ＦＬＴ‐３は、多くの造血前駆細胞の表面上に発現される。ＦＬＴ‐３は、急
性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において頻繁に変異され、ＦＬＴ‐３は、検出可能な変異のな
い場合でも、ＡＭＬ患者において過剰発現され得る。
【０３３８】
癌ワクチン以外の、癌治療のための生物製剤としては、インターフェロン、インターロ
イキン、Ｇ‐ＣＳＦ、ＧＭ‐ＣＳＦ、エリスロポエチン、インターロイキン‐１１、モノ
クローナル抗体、遺伝子治療剤、カルメット-ゲラン桿菌及びレバミソールが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【０３３９】
制吐治療剤としては、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジ
ン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキ
シジン、メディジン（ｍｅｄｉｚｉｎｅ）、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセト
ロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジ
ン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム
及びチエチルペラジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４０】
シクロホスファミドは、オキサゾホリンのナイトロジェンマスタードベースのアルキル
化剤であり、グアニンのＮ７窒素をアルキル化する。シクロホスファミドは、生体内（ｉ
ｎ  ｖｉｖｏ）で、その活性代謝物であるホスホルアミドマスタードに変換されるプロド
ラッグである。
【０３４１】
ドキソルビシンは、ＤＮＡインターカレータ（挿入剤）として作用するアントラサイク
リン抗生物質である。
【０３４２】
ビンクリスチンは、チューブリン二量体に結合し、それによって、微小管構造の集合を
阻害するその活性によって有糸分裂阻害物質であるニチニチソウ由来のビンカアルカロイ
ドである。Ｍａｒｑｕｉｂｏ（登録商標）等の、ビンクリスチンのリポソーム処方物が使
用されてきた。ビンブラスチン及びビノレルビン等の、他のビンカアルカロイドは、当該
分野において公知である。
【０３４３】
プレドニゾンは、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で、その活性型であるプレドニゾロンに変
換されるグルココルチコイドステロイドプロドラッグである。プレドニゾンは、また、遅
延放出製剤において使用されることができる。
【０３４４】
ブレオマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓによって生成
されるグリコペプチド系抗生物質であり、ＤＮＡ鎖切断の導入によって作用する。
【０３４５】
ダカルバジンは、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で活性化される抗腫瘍アルキル化剤である
。
【０３４６】
塩酸ベンダムスチンは、ＤＮＡにおけるストランド内及びストランド間架橋を生じさせ
るナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。
【０３４７】
アレムツズマブは、成熟リンパ球の表面上に提示されるタンパク質であるＣＤ５２に結
合するヒト化モノクローナル抗体である。
【０３４８】
オファツムマブは、ＣＤ２０に結合し、初期段階のＢリンパ球活性化を阻害するヒトモ
ノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０タンパク質の大ループ
および小ループの両方に結合する。
【０３４９】
オビヌツズマブは、糖鎖工学的に作製された（ｇｌｙｃｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ＩＩ
型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。
【０３５０】
レナリドマイド（（（ＲＳ）‐３‐（４‐アミノ‐１‐オキソ  １，３‐ジヒドロ‐２
Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）ピペリジン‐２,６‐ジオン）は、腫瘍細胞アポトーシ
スを直接誘導するとともに、骨髄間質細胞支持を阻害し、血管新生阻害作用及び骨染色体
異常誘発阻害（ａｎｔｉ−ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｇｅｎｉｃ）作用を有する。レナリドマ
イドは、また、免疫調節薬として作用し得る。
【０３５１】
ボリノスタット(スベロイルアニリドヒドロキサム酸)は、ヒストン脱アセチル化酵素阻
害剤である。
【０３５２】
プララトレキサート（Ｎ‐（４‐｛１‐［（２，４‐ジアミノプテリジン‐６‐イル）
メチル］ブト‐３‐イン‐１‐イル｝ベンゾイル）‐L‐グルタミン酸）は、特定の癌細
胞において過剰発現されるタンパク質である、還元型葉酸キャリアI型を発現する細胞に
選択的に入る葉酸代謝拮抗薬であり、それらの細胞における葉酸代謝を妨害する。
【０３５３】
パノビノスタット（（２Ｅ）‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（｛［２‐（２‐メチル‐
１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド）は
、また、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。
【０３５４】
ブレンツキシマブベドチンは、キメラモノクローナル抗体ブレンツキシマブからなる抗
体薬物複合体であり、抗有糸分裂剤であるモノメチルオーリスタチンＥの３〜５分子に結
合される細胞膜たんぱく質ＣＤ３０を標的とする。
【０３５５】
癌に対する幹細胞ベースの治療法は、また、開発中である。多発性骨髄腫の処置のため
の造血幹細胞レスキューを用いた高用量化学療法の使用は、参照によって本明細書中に援
用される、Ｊ．Ａ．  Ｃｈｉｌｄらによる“Ｈｉｇｈ‐Ｄｏｓｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ‐Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｃｕｅ ｆ
ｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ,”  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ． 
３４８：１８７５−１８８３（２００３）に記載されている。幹細胞移植と一緒の化学療
法の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｎ．  Ｓｃｈｍｉｔｚらによる“Ａ
ｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｃｏｍｐ
ａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ‐Ｄｏｓｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ａｕ
ｔｏｌｏｇｏｕｓ  Ｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ‐Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａ
ｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｏｄｇ
ｋｉｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  Ｔｒｉａｌ,”Ｌａｎｃｅｔ
３５９：２０６５‐２０７１（２００２）に記載されている。
【０３５６】
置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の使用は
、参照によって本明細書中に援用される、Ｇｕｚｉらによる米国特許第８，５８０，７８
２号に記載されている。
【０３５７】
４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリ
ジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）フェニル］‐ベンズアミドの使用は、参
照によって本明細書中に援用される、Ｐａｎａｓｃｉらによる米国特許第８，４９２，３
８３号に記載されている。
【０３５８】
ＣＸＣＲ４阻害剤の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｊａｉｎらによる
米国特許出願公開第２０１３/０２１６５３１３号に記載されている。ＣＸＣＲ４阻害剤
としては、１，１’‐［１，４‐フェニレン‐ビス（メチレン）］‐ビス‐１，４，８，
１１‐テトラアザシクロテトラでカン（ＡＭＤ‐３１００）、モゾビル、プレリキサフォ
ル、ＮＯＸＡ１２、ＣＴＣＥ‐９９０８、ＡＬＸ４０‐４Ｃ、Ｔ２２、Ｔ１４０、（Ｍｅ
ｔ‐ＳＤＦ‐１β）、Ｔ１３４、ＡＭＤ‐３４６５、Ｎ’‐（１‐Ｈベンズイミダゾール
‐２‐イルメチル）‐Ｎ１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐８‐イル）‐ブ
タン‐１，４‐ジアミン  、ＣＴＣＦ‐０２１４、ＣＴＣＦ‐９９０８、ＣＰ‐１２２１
（直鎖ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸ｓ，  、非天然アミノ酸及びペプチド模倣
化合物）、４Ｆ‐ベンゾイルＴＮ２４００３、ＫＲＨ‐１１２０、ＫＲＨ‐１６３６、Ｋ
ＲＨ‐２７３１、ポリフェムシン類似体、ＡＬＸ４０‐４Ｃ、Ｔ‐１４０、Ｔ‐１４０類
似体及び誘導体、ＴＮ１４００３、ＴＣ１４０１２及びＴＥ１４０１１が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【０３５９】
トリプタミシジンの使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｍｏｎｅｏ  Ｏｃ
ａｎａらによる米国特許出願公開第２０１３/０２６６６６６号に記載されている。
【０３６０】
ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤の場合、
置換アルキル化剤は、ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ
‐３阻害剤と同時に、或いは、ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又
はＦＬＴ‐３阻害剤の投与に続いて、投与されることができる。
【０３６１】
参照により本明細書に援用される、Ａｔａｄｊａらの米国特許出願公開第２０１０／０
０６９４５８号は、前述したようなアルキル化ヘキシトール誘導体と一緒に使用すること
ができる以下のさらなる治療薬の使用を開示している：
（１）それだけには限定されないが、ベナゼプリル、エナゼプリル、カプトプリル、エ
ナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、
ペリンドプリル及びトランドラプリルを含むＡＣＥインヒビター、
（２）それだけには限定されないが、５−ヨードツベルシジンを含むアデノシンキナー
ゼインヒビター、
（３）それだけには限定されないが、ミトタンを含む副腎皮質アンタゴニスト、
（４）それだけには限定されないが、デグエリン及び１，５−ジヒドロ−５−メチル−
１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−ア
ミンを含むＡＫＴ経路インヒビター（タンパク質キナーゼＢインヒビター）、
（５）それだけには限定されないが、フマギリン、シコニン、トラニラスト、ウルソー
ル酸、スラミン、サリドマイド、レナリドミド、それだけには限定されないが、１−（４
−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−メチルアニリ
ノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロアニリノ）−４−（４
−ピリジルメチル）フタラジン、１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
、１−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−メトキシア
ニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−ベンジルオキシアニリノ
）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４
−ピリジルメチル）フタラジン、１−（２−メトキシアニリノ｝−４−（４−ピリジルメ
チル）フタラジン、１−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチ
ル）フタラジン、１−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジ
ン、１−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（
４−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−アミノ
アニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３，４−ジクロロアニリノ
）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−
ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−
ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル
）フタラジン、１−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル
）フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
を含むフタラジン及び参照として全体が本明細書に援用される、ＢｏｌｄらのＰＣＴ特許
出願公開第９８／０３５９５８号で開示されたその他のフタラジン、１−（３，５−ジメ
チルアニリノ）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−イソキノリンを含む参照として全
体が本明細書に援用される、ＡｌｔｍａｎｎらのＰＣＴ特許出願公開第００／０９４９５
号で開示されたイソキノリン、Ｅ−１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジ
ン−３−イル）ビニル］フタラジン、Ｚ−１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（
ピリジン−３−イル）ビニル］フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−
（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−［｛２
−（ピリジン−４−イル）ビニル］フタラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメ
チルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（４−
クロロアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（３
−クロロベンジルアミノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イ
ル）プロピル］フタラジン、１−（４−クロロアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−
イル）プロピル］フタラジン、１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−
４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジン、及び１−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジンを含む参照と
して全体が本明細書に援用される、ＢｏｌｄらのＰＣＴ特許出願公開第００／５９５０９
号で開示されたフタラジン及びモノクローナル抗体を含む血管新生インヒビター、
（６）それだけには限定されないが、アネコルタブ、トリアムシロノン、ヒドロコルチ
ゾン、１１α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲス
テロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン
及びデキサメタゾンを含むアンジオスタティックステロイド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  
ｓｔｅｒｏｉｄ）、
（７）それだけには限定されないが、ニルタミド及びビカルタミドを含む抗アンドロゲ
ン薬、
（８）それだけには限定されないが、トレミフェン、レトロゾール、テストラクトン、
アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、エグゼメスタン、タモキシフェン、フル
ベストラント及びラロキシフェンを含む抗エストロゲン薬、
（９）それだけには限定されないが、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物及びパミドロン酸
二ナトリウムを含む抗高カルシウム血症薬、
（１０）それだけには限定されないが、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）
プロピル］アミノ］−エタノール、ガンボギン酸、エンベリン及び三酸化ヒ素を含むアポ
トーシス誘導因子、
（１１）それだけには限定されないが、バルサルタンを含むＡＴＩ受容体アンタゴニス
ト、
（１２）それだけには限定されないが、ビヌクレイン２を含むオーロラキナーゼインヒ
ビター、
（１３）それだけには限定されないが、（ａ）それだけには限定されないが、アタメス
タン、エキセメスタン及びホルメスタンを含むステロイド、並びに（ｂ）それだけには限
定されないが、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン
、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及
びレトロゾールを含む非ステロイドを含むアロマターゼインヒビター、
（１４）それだけには限定されないが、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、
アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸を含むビスホスホナー
ト、
（１５）それだけには限定されないが、テレイン酸を含むブルトンのチロシンキナーゼ
インヒビター、
（１６）それだけには限定されないが、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレ
レート及びチロホスチン８を含むカルシニューリンインヒビター、
（１７）それだけには限定されないが、５−イソキノリンスルホン酸４−［（２Ｓ）−
２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル及びＮ−［２−［［［３−（４−
クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むＣａＭキナーゼＩＩ
インヒビター、
（１８）それだけには限定されないが、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニト
ロフェニル］ヒドロキシメチル］−ホスホン酸を含むＣＤ４５チロシンホスファターゼイ
ンヒビター、
（１９）それだけには限定されないが、２，３−ビス［（２−ヒドロイエチル）チオ］
−１，４−ナフタレンジオンを含むＣＤＣ２５ホスファターゼインヒビター、
（２０）それだけには限定されないが、デブロモヒメニアルジシンを含むＣＨＫキナー
ゼインヒビター、
（２１）プロテイン若しくは脂質キナーゼ活性又はプロテイン若しくは脂質ホスファタ
ーゼ活性を標的化／低減する化合物、或いは、それだけには限定されないが、プロテイン
チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼインヒビター又は脂質
キナーゼインヒビターを含むさらなる抗血管新生化合物、それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、［６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イ
ルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンピリミジン−４−イル
］−（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（ＡＥＥ７８８として知られている）、Ｂ
ＡＹ４３−９００６及び（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イ
ルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミンなどのＰＣＴ特許出願公開第００／０９４
９５号で開示されたイソキノリン化合物を含む、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
誘導体を含む、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ
）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｂ）それだけには限定されないが、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、
例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１を含む血小板由来成
長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｃ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合
物、
（ｄ）それだけには限定されないが、ＷＯ０２／０９２５９９で開示された化合物及び
それらの誘導体の４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン誘導体を含むインスリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）の活性を標的化
、低減又は阻害する化合物、
（ｅ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減又は阻害する化
合物、
（ｆ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少又は阻害する化
合物、
（ｇ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｈ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｉ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化
合物、
（ｊ）それだけには限定されないが、イマチニブを含むＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナ
ーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｋ）ｃ−Ａｂｌファミリーの１メンバー又はその遺伝子融合生成物の活性を標的化、
低減又は阻害する化合物、例えば、それだけには限定されないが、イマチニブ、６−（２
，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−８
−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＤ１８０９７０）、
メチル−４−［Ｎ−（２’，５’−ジヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾアート（チロ
ホスチンＡＧ９５７）、４−［［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］安
息香酸トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルエステル（アダホスチン又は
ＮＳＣ６８０４１０）、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メ
チルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＰＤ１７３９
５５）及びダサチニブを含む、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＢＣ
Ｒ−Ａｂｌキナーゼ、
（ｌ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファ
ミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ及びＲａｓ／ＭＡＰＫファ
ミリーメンバー又はＰＩ（３）キナーゼファミリー又はＰＩ（３）−キナーゼ関連キナー
ゼファミリーのメンバー、及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）の
メンバーの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、特に、それだけには限定されないが
、ミドスタウリンなどの米国特許第５，０９３，３３０号で開示されたそれらのスタウロ
スポリン誘導体、さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴール、ソ
ラフェニブ、ブリオスタチン１；ペリフォシン；イルモフォシン；３−［３−［２，５−
ジヒドロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ
−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピルカルバミミドチオ酸エ
ステル（ＲＯ３１８２２０）、３−［（８Ｓ）−８−［（ジメチルアミノ）メチル］−６
，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１
−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＲＯ３２
０４３２）、１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−
メチル−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
（ＧＯ６９７６）；Ｉｓｉｓ３５２１；（Ｓ）−１３−［（ジメチルアミノ）メチル］−
１０，１１，１４，１５−テトラヒドロ−４，９：１６、２１−ジメテノ−１Ｈ、１３Ｈ
−ジベンゾ［ｅ，ｋ］ピロロ［３，４−ｈ］［１，４，１３］オキサジアザシクロヘキサ
デセン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＬＹ３３３５３１）、ＬＹ３７９１９６；ＰＣＴ特許
出願公開第００／０９４９５号で開示されたものなどのイソキノリン化合物；それだけに
は限定されないが、ティピファニブ及びロナファーニブを含むファルネシルトランスフェ
ラーゼインヒビター；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）及びＱＡＮ６
９７、ＰＩ３Ｋインヒビターが含まれる、
（ｍ）それだけには限定されないが、イマチニブメシラート、チロホスチン、ピリミジ
ルアミノベンズアミド及びそれらの誘導体などのプロテイン−チロシンキナーゼの活性を
標的化、低減又は阻害する化合物；チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５０
０）化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、特にベンジリデンマロニトリル種又はＳ
−アリールベンゼンマロニトリル又は二基質キノリン種の化合物から選択される化合物、
さらに特にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、チロホスチンＡＧ９９、チロホスチ
ンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４
４、チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、
チロホスチンＡＧ５５６；チロホスチンＡＧ９５７及びアダホスチン（４−｛［（２，５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル又はＮＳＣ
６８０４１０）からなる群から選択される任意の化合物である、
（ｎ）それだけには限定されないが、（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−
［（１−フェニルエチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジンなどの
、一般的に、及び具体的に、ＴｒａｘｌｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９７／０２２６６
号に開示されている化合物、タンパク質又はモノクローナル抗体などの上皮成長因子ファ
ミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、Ｅｒ
ｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、又はＺｉ
ｍｍｅｒｍａｎｎの欧州出願公開第０５６４４０９号、ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎらのＰＣＴ
特許出願公開第９９／０３８５４号、Ｂａｒｋｅｒらの欧州特許出願公開第０５２０７２
２号、Ｂａｒｋｅｒらの欧州特許出願公開第０５６６２２６号、Ｗｉｓｓｎｅｒらの欧州
特許出願公開第０７８７７２２号、Ａｒｎｏｌｄらの欧州特許出願公開第０８３７０６３
号、Ｓｃｈｎｕｒらの米国特許第５，７４７，４９８号、ＭｃＭａｈｏｎらのＰＣＴ特許
出願公開第９８／１０７６７号、ＢａｒｋｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９７／３００３
４号、ＳｃｈｎｕｒのＰＣＴ特許出願公開第９７／４９６８８号、ＢｒｉｄｇｅｓらのＰ
ＣＴ特許出願公開第９７／３８９８３号、それだけには限定されないが、Ｎ−（３−エチ
ルニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（Ｃ
Ｐ３５８７７４又はエルロチニブ）を含むＳｃｈｎｕｒらのＰＣＴ特許出願公開第９６／
３０３４７号、それだけには限定されないが、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−ア
ミン（ゲフィチニブ）を含むＧｉｂｓｏｎらのＰＣＴ特許出願公開第９６／３３９８０号
、及びそれだけには限定されないが、化合物６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−ア
ミノ）−キナゾリン（ＺＭ１０５１８０）を含むＢａｒｋｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第
９５／０３２８３号；それだけには限定されないが、トラスツズマブ及びセツキシマブを
含むモノクローナル抗体、並びに、それだけには限定されないが、カネルチニブ、ペリチ
ニブ、ラパチニブ及びＢｏｌｄのＰＣＴ特許出願公開第０３／０１３５４１号で開示され
た７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含むその他の小分子インヒビター、
（２２）それだけには限定されないが、オカダ酸又はそれらの誘導体などのホスファタ
ーゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮ又はＣＤＣ２５のインヒビターを含むプロテイン
又は脂質ホスファターゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（２３）それだけには限定されないが、レチノイン酸、α−トコフェロール、γ−トコ
フェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ
−トコトリエノールを含む細胞の分化プロセスを誘導する化合物、
（２４）それだけには限定されないが、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び３−（ジメチルア
ミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−
ベンズアミドを含むｃＲＡＦキナーゼインヒビター、
（２５）それだけには限定されないが、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン、オロモウ
シン、プルバラノールＢ、ロアスコビチン、ケンパウロン及びプルバラノールＡを含むサ
イクリン依存性キナーゼインヒビター、
（２６）それだけには限定されないが、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−
１−（２−フェニル］エチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル
）エチル］−４−モルホリンカルボキサミドを含むシステインプロテアーゼインヒビター
、
（２７）それだけには限定されないが、プリカマイシン及びダクチノマイシンを含むＤ
ＮＡインターカレーター、
（２８）それだけには限定されないが、ブレオマイシンを含むＤＮＡ鎖切断剤、
（２９）それだけには限定されないが、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリ
フルオロメチル）プロピニル）スルファニルアミドを含むＥ３リガーゼインヒビター、
（３０）それだけには限定されないが、ＦＴＹ７２０を含むＥＤＧ結合剤、
（３１）それだけには限定されないが、リュープロリド及びメゲストロールアセタート
を含む内分泌性ホルモン、
（３２）それだけには限定されないが、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、２−
［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプ
トプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチル酪酸エステル（２Ｓ）及
びマニュマイシンＡを含むファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、
（３３）それだけには限定されないが、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−
ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２−Ｅ）−２
−プロペンアミドを含むＦｌｋ−１キナーゼインヒビター、
（３４）それだけには限定されないが、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタ
ウリン及びＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−３−カルボキサミド（スニチニブ）を含むＦｌｔ−３インヒビター、
（３５）それだけには限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン及びゴセレリンア
セタートを含むゴナドレリンアゴニスト、
（３６）それだけには限定されないが、ホスホマンノペンタオースサルフェート（ＰＩ
−８８）を含むヘパラナーゼインヒビター、
（３７）それだけには限定されないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロ
キシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニ
ル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、４−（２−アミ
ノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエス
テル及びそれらの誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、
アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、ＨＣ毒素及びフェニル酪酸ナ
トリウムを含む、それだけには限定されないが、ＢａｉｒらのＰＣＴ特許出願公開第０２
／２２５７７号で開示された化合物を含むヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビ
ター、
（３８）それだけには限定されないが、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダ
ナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化
合物、ラディシコール及び５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）
−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン
酸エチルアミドを含むＨＳＰ９０インヒビター、
（３９）それだけには限定されないが、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
（２Ｅ）−２−プロペンニトリルを含むＩκＢαインヒビター（ＩＫＫ）、
（４０）それだけには限定されないが、ヒドロキシ−２−ナフタレニルメチルホスホン
酸を含むインスリン受容体チロシンキナーゼインヒビター、
（４１）それだけには限定されないが、ピラゾールアンスロン及び没食子酸エピガロカ
テキンを含むｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼインヒビター、
（４２）それだけには限定されないが、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビ
ンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ディスコデルモリド、コルヒ
チン及びエポチロンＢ又はそれらの誘導体などのエポチロン及びその誘導体を含む微小管
結合剤、
（４３）それだけには限定されないが、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）
−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡ
Ｐ）キナーゼインヒビター、
（４４）それだけには限定されないが、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カル
コンを含むＭＤＭ２インヒビター、
（４５）それだけには限定されないが、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メ
チレン］−ブタンジニトリルを含むＭＥＫインヒビター、
（４６）それだけには限定されないが、ベンガミド及びその誘導体を含むメチオニンア
ミノペプチダーゼインヒビター、
（４７）それだけには限定されないが、アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コ
ラーゲンペプチドミメチック及び非ペプチドミメチックインヒビター、ヒドロキサマート
、バチマスタット、マリマスタット、プリモマスタット、ＴＡＡ２１１、Ｎ−ヒドロキシ
−２（Ｒ）−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（３−ピコリル）アミノ］−３
−メチルブタンアミドヒドロクロリド（ＭＭＩ２７０Ｂ）及びＡＡＪ９９６などのテトラ
サイクリン誘導体を含むＭＭＰインヒビター、
（４８）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ８７９を含むＮＧＦＲチロシ
ンキナーゼインヒビター、
（４９）それだけには限定されないが、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを含むｐ３８Ｍ
ＡＰキナーゼインヒビター、
（５０）それだけには限定されないが、９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−メ
トキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシアルデヒド及びチロホスチン
４６を含むｐ５６チロシンキナーゼインヒビター、
（５１）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ１２９６、チロホスチン９、
２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−ブタジエン−１，１，３−
トリカルボニトリル及びイマチニブを含むＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、
（５２）それだけには限定されないが、ウォルトマニン及びケルセチン二水和物を含む
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、
（５３）それだけには限定されないが、カンタリジン酸、カンタリジン及び（Ｅ）−Ｎ
−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−
ロイシンアミドを含むホスファターゼインヒビター、
（５４）それだけには限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラ
チン、サトラプラチン及びＺＤ０４７３を含むプラチナ剤、
（５５）それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、カンタリジン酸及びカンタリジンを含むＰＰ１及
びＰＰ２Ａインヒビター、
（ｂ）それだけには限定されないが、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾールオキサラート、ベ
ンジルホスホン酸及び（５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１
−オキソヘキサデシル）−２（５Ｈ）−フラノンを含むチロシンホスファターゼインヒビ
ターを含むプロテインホスファターゼインヒビター、
（５６）それだけには限定されないが、−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ
−２，５−ジオン、スフィンゴシン、スタウロスポリン、チロホスチン５１及びヒペリシ
ンを含むＰＫＣインヒビター、
（５７）それだけには限定されないが、ロトレリンを含むＰＫＣデルタキナーゼインヒ
ビター、
（５８）それだけには限定されないが、（ＲＳ）−２，５−ジアミノ−２−（ジフルオ
ロメチル）ペンタン酸（ＤＭＦＯ）を含むポリアミン合成インヒビター、
（５９）それだけには限定されないが、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン及びボ
ルテゾミブを含むプロテアソームインヒビター、
（６０）それだけには限定されないが、（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル
）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−ロイシンアミドを含むＰＴＰ１Ｂイ
ンヒビター、
（６１）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ１２６、チロホスチンＡＧ１
２８８、チロホスチンＡＧ１２９５、ゲルダナマイシン及びゲニステインを含むプロテイ
ンチロシンキナーゼインヒビター、
（６２）それだけには限定されないが、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−
ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−（４−
クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミンを含むＳＲＣファミリーチロシンキナーゼインヒビター、
（６３）それだけには限定されないが、ピセタノールを含むＳｙｋチロシンキナーゼイ
ンヒビター、
（６４）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ４９０及び２−ナフチルビニ
ルケトンを含むＪａｎｕｓ（ＪＡＫ−２及び／又はＪＡＫ−３）チロシンキナーゼインヒ
ビター、
（６５）それだけには限定されないが、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，
３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチル
ペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスル
ホニル）−ブタン酸１−メチルエチルエステル（Ｌ−７４４８３２）、ＤＫ８Ｇ５５７及
びチピファルニブを含むＲａｓ癌遺伝子アイソフォームのインヒビター、
（６６）それだけには限定されないが、イソトレチノイン及びトレチノインを含むレチ
ノイド、
（６７）それだけには限定されないが、ヒドロキシウレア及び２−ヒドロキシ−１Ｈ−
イソインドール−１，３−ジオンを含むリボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、
（６８）それだけには限定されないが、５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラ
ノシルベンズイミダゾールを含むＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長インヒビター、
（６９）それだけには限定されないが、５−アミジノ−１−テトラロン−２’−アミジ
ノヒドラゾン及び参照により本明細書に援用される、Ｓｔａｎｅｋらの米国特許第５，４
６１，０７６号で開示されたその他の化合物を含むＳ−アデノシルメチオニンデカルボキ
シラーゼインヒビター、
（７０）それだけには限定されないが、ソラフェニブ及び２−アミノプリンを含むセリ
ン／スレオニンキナーゼインヒビター、
（７１）それだけには限定されないが、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス
、ラパマイシン、ラパマイシンの誘導体及び類似体、デフォロリムス、ＡＰ２３８４１、
シロリムス及びエベロリムスを含むセリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性又は機能
を標的化、低減又は阻害する化合物、
（７２）それだけには限定されないが、オクトレオチド及びパシレオチド（ＳＯＭ２３
０）を含むソマトスタチン受容体アンタゴニスト、
（７３）それだけには限定されないが、テルビナジン（ｔｅｒｂｉｎａｄｉｎｅ）を含
むステロール生合成インヒビター、
（７４）それだけには限定されないが、テロメスタチンを含むテロメラーゼインヒビタ
ー、並びに
（７５）それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプト
テシン及びその類似体、９−ニトロカンプトテシン及び高分子カンプトテシンコンジュゲ
ートＰＮＵ−１６６１４、ＡｎｇｅｌｕｃｃｉらのＰＣＴ特許出願公開第９９／１７８０
４号に記載された高分子カンプトテシンコンジュゲート、１０−ヒドロキシカンプトテシ
ン酢酸塩、エトポシド、イダルビシンヒドロクロリド、テニポシド、ドキソルビシン、エ
ピルビシンヒドロクロリド、ミトキサントロンヒドロクロリド及びダウノルビシンヒドロ
クロリドを含むトポイソメラーゼＩインヒビター、及び
（ｂ）それだけには限定されないが、リポソーム製剤を含むドキソルビシン、そのリポ
ソーム製剤を含むダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキ
サントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びエニポシドなどのアンスラサイクリンを
含むトポイソメラーゼＩＩインヒビターを含むトポイソメラーゼインヒビター、
（７６）それだけには限定されないが、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−
２−インドリノンを含むＶＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、並びに
（７７）それだけには限定されないが、デノスマブを含むＲＡＮＫＬインヒビター。
【０３６２】
改善が化学増感によって行われる場合、化学増感は、
（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルべリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｕ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増感剤としてのウラシルマスター
ド等のアルキル化剤の使用を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６３】
改善が化学増強によって行われる場合、化学増強は、
（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルべリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｕ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増強としてのウラシルマスタード
等のアルキル化剤の使用を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６４】
改善が処置後管理によって行われる場合、処置後管理は、
（ａ）疼痛管理に関連した治療と、
（ｂ）栄養支援と、
（ｃ）鎮吐剤の投与と、
（ｄ）嘔吐抑制療法と、
（ｅ）抗炎症薬の投与と、
（ｆ）解熱剤の投与と、
（ｇ）免疫刺激剤の投与と、
からなる群より選択される方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６５】
抗炎症薬及び解熱剤は、当該分野において周知である。免疫刺激剤は、当該分野におい
て公知であり、フィルグラスチム、ＣｐＧデオキシヌクレオチド、アンセスチム、酢酸グ
ラチラマー、インターフェロン、インターロイキン、レンチナン、レシキモド及びイミキ
モドを含むが、これらに限定されるものではない。
。
【０３６６】
改善が代替医療／治療的サポートによって行われる場合、代替医療／治療的サポートは
、
（ａ）催眠と、
（ｂ）鍼治療と、
（ｃ）瞑想と、
（ｄ）合成的に又は抽出を通して生成された植物薬と、
（ｅ）応用運動学と、
からなる群より選択される方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６７】
一実施形態において、方法が合成的に又は抽出を通して生成された植物薬である場合、
該合成的に又は抽出を通して生成された植物薬は、
（ａ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｂ）天然の抗炎症薬と、
（ｃ）免疫刺激剤と、
（ｄ）抗菌剤と、
（ｅ）フラボノイド、イソフラボン又はフラボンと、
からなる群よる選択されることができる。
【０３６８】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がＮＦ-κＢ阻害剤である場合、該ＮＦ-κ
Ｂ阻害剤は、パルテノライド、クルクミン及びロスマリン酸からなる群より選択されるこ
とができる。合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が天然の抗炎症薬である場合、
該天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノライドからなる群より選択されることができる
。合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が免疫刺激剤である場合、該免疫刺激剤は
、エキナセアにおいて見られる又はエキナセアから分離された生成物であり得る。合成的
に又は抽出を通して生成された植物薬が抗菌剤である場合、該抗菌剤は、ベルベリンであ
り得る。合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がフラボノイド、イソフラボン又は
フラボンである場合、該フラボノイド、イソフラボン又はフラボンは、アピゲニン、ゲニ
ステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’-Ｏ-マロニルゲニスチン、
６’’-Ｏ-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、６’’‐Ｏ‐マロニルダイズ
イン、６’’‐Ｏ‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’-Ｏ-マロニ
ルグリシチン及び６−０−アセチルグリシチンからなる群より選択されることができる。
【０３６９】
改善がバルク製剤改善によって行われる場合、バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と、
からなる群より選択されるバルク製剤改善であり得るが、これらに限定されるものでは
ない。
【０３７０】
改善が希釈剤の使用によって行われる場合、希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ‐メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと、
からなる群より選択される希釈剤であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３７１】
改善が溶剤システムの使用によって行われる場合、溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と、
からなる群より選択される溶剤システムであり得るが、これらに限定されるものではない
。
【０３７２】
改善が賦形剤の使用によって行われる場合、賦形剤は、
（ａ）マンニトールと、
（ｂ）アルブミンと、
（ｃ）エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウムと、
（ｅ）ベンジルアルコールと、
（ｆ）炭酸塩緩衝液と、
（ｇ）リン酸緩衝液と、
（ｈ）ＰＥＧと、
（ｉ）ビタミンＡと、
（ｊ）ビタミンＤと、
（ｋ）ビタミンＥと、
（ｌ）エステラーゼ阻害剤と、
（ｍ）チトクロームＰ４５０阻害剤と、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤と、
（ｏ）有機樹脂と、
（ｐ）界面活性剤と、
（ｑ）ペリリルアルコール又はその類似体と、
（ｒ）チャンネル形成受容体の活性化剤と、
からなる群より選択される賦形剤であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３７３】
適切なエステラーゼ阻害剤としては、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【０３７４】
適切なチトクロームＰ４５０阻害剤としては、１‐アミノベンゾトリアゾール、Ｎ‐ヒ
ドロキシ‐Ｎ’‐（４‐ブチル‐２‐メチルフェニル）ホルムアミジン、ケトコナゾール
、メトキサレン、メチラポン、ロケホルチン（ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ  Ｃ）、プロア
ジフェン、２，３’，４，５’‐テトラメチルスチルベン及びトロレアンドマイシンが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３７５】
適切なＭＤＲ阻害剤としては、５’‐メトキシヒドノカルピン（ｍｅｔｈｏｘｙｈｙｄ
ｎｏｃａｒｐｉｎ）、ＩＮＦ  ２４０、ＩＮＦ  ２７１、ＩＮＦ  ２７７、ＩＮＦ  ３９
２、ＩＮＦ  ５５、レセルピン及びＧＧ９１８が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。ＭＤＲ阻害剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｍ．  Ｚｌｏｈ  ＆
Ｓ．  Ｇｉｂｂｏｎｓによる“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｍ
ＤＲ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｓｃｉ．５：３７‐４７
（２００４）に記載されている。
【０３７６】
適切な有機樹脂としては、参照によって本明細書中に援用される、Ｒｏｄｇｅｒｓらに
よる米国特許第８，１５８，６１６号に記載される、部分的に中和されたポリアクリル酸
が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３７７】
適切な界面活性剤としては、ポリソルベート又はポロキサマ等の非イオン性界面活性剤
が挙げられるが、これに限定されるものではなく、参照によって本明細書中に援用される
、ＢｊoｒｎらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ/１９９７/０３９７６８号に記載されて
いる。
【０３７８】
抗腫瘍薬の輸送を改善するためのペリリルアルコール又はその類似体の使用は、参照に
よって本明細書中に援用される、Ｃｈｅｎらによる米国特許出願第２０１２/０２１９５
４１号に記載されている。
【０３７９】
チャンネル形成受容体の活性化剤の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｂ
ｅａｎらによる米国特許出願公開  第２０１０/０３１１６７８号に記載されている。そ
のようなチャンネル形成受容体の活性化剤としては、カプサイシン、リドカイン、オイゲ
ノール、アルバニル（Ｎ‐アラキドノイルバニルアミン）、アナンダミド、２‐アミノエ
トキシジフェニルホウ酸塩、レシニフェラトキシン、ホルボール１２‐酢酸フェニル１３
‐酢酸２０‐ホモバニリン酸（ＰＰＡＨＶ）、オルバニル、Ｎ‐オレオイルドーパミン、
Ｎ‐アラキドニルドーパミン、６’‐ヨードレシニフェラトキシン（６’‐ＩＲＴＸ）、
Ｃ１８  Ｎ‐アシルエタノールアミン、１２‐ヒドロ過酸化エイコサテトラエン酸等のリ
ポキシゲナーゼ誘導体、阻害剤システインノット（ＩＣＫ）ペプチド(バニロトキシン)、
ピペリン、Ｎ‐［２‐（３，４‐ジメチルベンジル）‐３‐（ピバロイルオキシ）プロピ
ル］‐２‐［４‐（２‐アミノエトシキ）‐３‐メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ-
［２―（３，４―ジメチルベンジル）‐３‐（ピバロイルオキシ）プロピル］‐Ｎ’‐（
４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベンジル）チオ尿素、ＳＵ２００  Ｎ‐（４‐ｔ‐ブチル
ベンジル）‐Ｎ’‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベンジル）チオ尿素）、トランサシ
ン、シンナムアルデヒド、アリルイソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イシリン
、ケイ皮油、ウインターグリーン油、丁子油, アクロレイン、からし油、ＡＴＰ、２‐メ
チルチオ‐ＡＴＰ、２’ａｎｄ３’‐Ｏ‐（４‐ベンゾイルベンゾイル）‐ＡＴＰ、ＡＴ
Ｐ‐５’‐Ｏ‐（３‐チオ三リン酸）、メントール、ユーカリプトール、リナロール、ゲ
ラニオール及びヒドロキシシトロネラールが挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０３８０】
改善が剤形の使用によって行われる場合、剤形は、
（ａ）錠剤と、        
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と、
からなる群より選択される剤形の使用であり得るが、これらに限定されるものではない
。
【０３８１】
錠剤、カプセル、及び、局所ゲル、局所クリーム又は坐剤における医薬組成物の剤形は
、当技術分野において周知であり、例えば、参照によって本明細書中に援用される、Ｇｒ
ｉｆｆｉｎ等による米国特許出願公開第２００４／００２３２９０号に記載されている。
【０３８２】
経皮パッチ等のパッチのような医薬組成物の剤形は、当技術分野において周知であり、
例えば、参照によって本明細書中に援用される、Ｅｒｏｓ等による米国特許第７，７２８
，０４２号記載されている。
【０３８３】
凍結乾燥製剤は、また、当技術分野において周知である。ジブロモトール及びその誘導
体に適用可能なそのような凍結乾燥製剤の調製のための一つの一般的な方法は、以下の工
程；
（１）１０℃以下まで予冷された注射用蒸留水中への薬剤を溶解させることと、注射用
冷水を用いて最終濃度まで希釈して４０ミリグラム／ミリリットル溶液を産生することと
、
（２）無菌状態で、受け入れ容器中に０．２マイクロメートルフィルタを通してバルク
溶液を濾過することと、製剤及び濾過は、１時間で完了されるできであることと、
（３）無菌状態で、制御された目標範囲内で滅菌されたガラス製の薬瓶中にほんの１．
０ミリリットルの濾過溶液を充填することと、
（４）充填後、全ての薬瓶を、ゴム栓が［凍結乾燥位置］内に挿入された状態で置くと
もに、予冷された凍結乾燥機内に入れることと、凍結乾燥機のために、棚温度をプラス５
℃に設定して１時間維持し、次に、棚温度をマイナス５℃に調整して１時間維持し、コン
デンサをオンにして、マイナス６０℃に設定することと、
（５）次に、薬瓶を、３０℃以下まで冷凍して、３時間、一般的には４時間以上維持す
ることと、
（６）次に、真空機をオンして、棚温度をマイナス５℃に調整して初乾を８時間行い、
棚温度を再びマイナス５℃調製して乾燥を少なくとも５時間行うことと、
（７）コンデンサ（マイナス６０℃に設定）及び真空機をオンにした後、再乾を開始す
ることと、再乾において、棚温度を１〜３時間、一般的には１．５時間の間、プラス５℃
に、次に、１〜３時間、一般的には１．５時間の間、２５℃に、そして、最終的に、少な
くとも５時間、一般的には９時間の間、３５〜４０℃に、或いは、生成物を完全に乾燥さ
せるまで制御することと、
（８）濾過された不活性ガス（例えば、窒素）を用いて真空を中断し、真空乾燥機内の
薬瓶の栓をすることと、
（９）薬瓶を、真空乾燥機のチャンバから取り出して、アルミニウム製のフリップオフ
（ｆｌｉｐ−ｏｆｆ）シールで被覆し、全ての薬瓶を視覚的に検査して、承認ラベルを貼
付することと、
を含む。
【０３８４】
即効性製剤は、参照によって本明細書中に援用される、ｖａｎ  Ｄａｌｅｎ等による米
国特許第８，１４８，３９３号に記載されている。即効性製剤としては、例えば、従来の
フィルムコーティング錠が挙げられる。
【０３８５】
緩効性製剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｗｅｎ等による米国特許第８，
１７８，１２５号記載にされている。緩効性製剤としては、例えば、マイクロエマルショ
ン又は液晶が挙げられる。
【０３８６】
放出制御製剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｏｓｈｌａｃｋ等による米国
特許第８，２３１，８９８号に記載されている。放出制御製剤としては、例えば、放出制
御材料を含むマトリックスが挙げられる。そのような放出制御材料としては、ガム質、セ
ルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、及び硬
化ヒマシ油又は水添植物油等の油等の、親水性及び／又は疎水性物質が挙げられる。しか
しながら、マスタードベースのアルキル化剤の徐放性を付与することができる薬理学的に
許容される疎水性又は親水性の放出制御材料は、本発明に従って使用され得る。好ましい
放出制御ポリマーとしては、エチルセルロース、アクリル酸並びにメタクリル酸ポリマー
及びコポリマ、及びセルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシアルキルセルロース等のアルキル
セルロースが挙げられる。好ましいアクリル酸並びにメタクリル酸ポリマー及びコポリマ
としては、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマ、メタクリル酸エトキシエ
チル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマ、ポリ（アクリ
ル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマ、ポリ（メタクリ
ル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルア
ミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びメタクリル酸グリシジルコポリマが挙げられる
。
【０３８７】
治療薬の送達のためのコーティング錠の調製及び使用は、当該分野において周知である
。種々のコーティング錠が知られている。例えば、これらに限定されるものではないが、
Ｌｉｏｔｔａらによる米国特許第８，３７８，１１７号は、フィルムコーティング錠の使
用を開示している。Ｃｏｒｋｅｙらによる米国特許第８，３７８，１０８号は、腸溶錠の
使用を開示している。Ｐａｒｓｙらによる米国特許第８，３７７，９６２号は、腸溶錠、
糖衣錠、フィルムコーティング錠、有核錠（ｐｒｅｓｓ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ
）及び有核錠（ｄｒｙ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）の使用を開示している。フィル
ムコーティング錠は、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリエチレングリコール４０００又は酢酸フタル酸セルロースのコーティングを使
用することができる。Ｌａｃｒａｍｐｅらによる米国特許第８，３７７，９６１号は、メ
チルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカン酸マグネシ
ウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンション（ｃｏｌｏｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏ
ｎ）を用いてコーティングされた錠剤の使用を開示している。Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓらに
よる米国特許第８，３７７，９４３号は、コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、
二酸化チタンまたはコーティング錠用の糖衣である得るコーティング剤の使用を開示して
いる。Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａらによる米国特許第８，３７７，９３８号は、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、滑石及び赤色酸化鉄を用いたフィルムコ
ーティング錠を開示している。Ｔｅｎｇらによる米国特許第８，３７７，８９７号は、酢
酸フタル酸セルロースを用いた腸溶錠を開示している。Ｗｅｌｚｉｇらによる米国特許第
８，３７２，９７９号は、ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースを用いたコーティン
グ錠を開示している。Ｌｉｕらによる米国特許第８，３７２，８３０は、糖衣錠、ゼラチ
ンコーティング錠及び腸溶錠を開示している。Ｖａｃｋｏｖｉｃによる米国特許第８，３
７２，４５１号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、合成高分子、シェラック、ゼ
イン、又は他糖類を用いてコーティングされたコーティング錠を開示している。これらの
米国特許明細書の全ては、参照によって本明細書中に援用される。さらに、ウラシルマス
タード等のナイトロジェンマスタードの安定した液体処方物を含む、安定化された液体処
方物は、単独で又は一以上の付加的な溶媒と一緒に少なくとも第一の溶媒を有する非水液
体を含む。抗酸化剤、有機酸、塩化物イオンのソース（ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ＯＦ  ｃｈｌ
ｏｒｉｄｅ  ｉｏｎs）をさらに含む剤形は、参照によって本明細書中に援用される、Ｎ
ｅｅｌａｋａｎｔａｎらによる米国特許出願公開第２０１４／０００５１４８号に開示さ
れている。ウラシルマスタード及び非水担体を含む安定化された組成物は、参照によって
本明細書中に援用される、Ａｌｏｎｓｏらによる米国特許第８，６６４，２７８号に開示
されている。一般的に、その組成物は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７９である
薬理学的に許容される賦形剤を含み、Ｒ７９は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキ
ル基である。
【０３８８】
さらなるコーティング及びコーティング法は、ポリビニルアルコールコーティング、エ
チルセルロースコーティング、半透膜コーティング、メタクリル酸ポリマコーティング、
及び他のものを含めて、当該分野において周知である。
【０３８９】
剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「ＡＰＩ」は
、上述のように、ウラシルマスタード或いはその誘導体または類似体等の、活性医薬成分
をいう。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「固体
経口剤形」及び同等の用語（例えば、「経口剤形」、「経口投与のための剤形」、「経口
用量単位」）又は経口投与に適した剤形をいう他の用語は、通常の処置工程において患者
に経口投与されることができる錠剤、カプセル、ジェルキャップ又は他の剤形の形態の医
薬組成物である。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用
語「賦形剤」は、ＡＰＩではない経口剤形の任意の要素である。例としては、バインダ、
潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング剤、バリア層要素、滑剤、及び他の要素が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。賦形剤は、当該分野において公知である。賦
形剤の中には、複数の機能を示すものもあり、所謂、高機能賦形剤である。例えば、滑石
は、潤滑剤、抗接着剤及び滑剤として作用し得る。剤形及びモダリティに関して本明細書
中で一般的に使用される場合、用語「バインダ」は、医薬組成物の要素に接着性を付与す
る賦形剤である。一般的なバインダとしては、例えば、スターチ、ショ糖、グルコース、
デキストロース及びラクトース等の糖類、粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微
結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、並びにこれら
の混合物及び同様の成分が挙げられる。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的
に使用される場合、用語「潤滑剤」は、例えば、打錠機のパンチ等の、剤形の製造のため
に使用される機器に対する固形剤による固着を低減するために添加される賦形剤である。
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられ
る。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「希釈剤」
は、所望の重量を達成するために、製剤される材料のバルク重量に増加させるべく医薬組
成物に添加される賦形剤である。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用
される場合、用語「崩壊剤」は、組成物が、使用環境において許容される崩壊速度を有す
ることを保証するために、医薬組成物中に含まれる賦形剤をいう。崩壊剤の例としては、
スターチ誘導体（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム及びアルファ化コーンス
ターチ）並びにカルボキシメチルセルロースの塩（例えば、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム）、クロスポビドンが挙げられる。剤形及びモダリティに関して本明細書中で
一般的に使用される場合、用語「滑剤」は、錠剤が製造されている間、要素の粉末流路を
維持し、塊の形成を防ぐために、医薬組成物中に含まれる賦形剤をいう。滑剤の例として
は、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）(Ｃａｂｏｔ社製)、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）（
Ｄｅｇｕｓｓａ社製)又は滑石が挙げられるが、これらに限定されるものではない。剤形
及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「オーバーコーティ
ング」、「オーバーコーティング層」又は「オーバーコート」は、錠剤又はカプレット等
の剤形の最も外側のコーティング又は複数のコーティングをいい、錠剤又はカプレットの
外観、風味、嚥下性又は他の特性を改善するために添加され得る。オーバーコーティング
層は、ＡＰＩを含まない。適切なオーバーコーティングは、水中に溶解されるか、水中で
急速に崩壊され、本発明の目的のために、腸溶コーティングではない。オーバーコーティ
ング材料の例として、Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ  ＰＡ．のＣｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能な
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩが挙げられる。
【０３９０】
ウラシルマスタードを含む錠剤の製造のための一実施形態における賦形剤及び賦形剤に
対して特定されたレベルの理論的根拠について、以下に要約する。これらの特定の賦形剤
の記載及びそれらのレベルは、記載される賦形剤に代えて、或いは、記載される賦形剤に
加えて、他の可能性のある賦形剤を排除するものとして、又は記載される賦形剤の他のレ
ベルをを排除するものとして、解釈されるべきではない。
【０３９１】
コーンスターチは、デンプンである。コーンスターチは、湿式造粒法によって調製され
た固形剤中の結合剤及び崩壊剤として広く使用されている。一般的に、５‐２５重量％の
レベルが、結合剤として錠剤の造粒化において使用されている。ラクトース一水和物は、
希釈剤として使用され、活性医薬成分である、ウラシルマスタードの物性をマスキングす
ることによって、製剤の製造性を向上させる。さらに、溶解は、ラクトースの滝溶解性に
よって向上され、ラクトース自体は、錠剤中で容易に圧縮されることができる。コロイド
状二酸化ケイ素は、滑剤である。その小さい粒径及び高い比表面積によって、コロイド状
二酸化ケイ素は、望ましい流動率が与えられ、工程における粉末の流動性が向上される。
微結晶セルロースは、経口錠剤製剤における希釈剤として広く使用されている。希釈剤と
してのその使用に加えて、微結晶セルロースは、また、打錠において有用となる幾つかの
潤滑性及び崩壊性を有する。微結晶セルロースは、良好な圧縮性を有する。微結晶セルロ
ースは、錠剤の混合及び圧縮を援助するために、外側粒状部分に添加される。一般的に、
２０〜９０重量％のレベルが、希釈剤として錠剤製剤に使用される。スターチグリコール
酸ナトリウムは、経口医薬品において使用される崩壊剤である。製剤において用いられる
通常レベルは、２〜８重量％であり、最適レベルは、約４重量％である。崩壊は、水の急
速な取込みによって生じ、急速かつ膨大な膨張を伴う。ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ
は、錠剤圧縮工程の間、錠剤金型からの錠剤の排出を容易にするための潤滑剤として使用
される。ヒプロメロース、すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、フィルム
コーティングにおける錠剤結合剤として主に使用される。２〜５重量％が、湿式又は乾式
造粒法における結合剤として一般的に使用される。二酸化チタンは、フィルムコーティン
グ懸濁液中の白色顔料及び乳白剤として使用される。その高い屈折率に起因して、二酸化
チタンは、特有の光散乱性を有する。ポリエチレングリコール４００は、フィルムコート
における透水性を増加させるために使用される。精製水、ＵＳＰ及びアルコールは、薬剤
‐賦形剤粒子の凝集粒子又は顆粒を生成するために及び設備処理に使用される造粒液体で
ある。水及びアルコールは、それに続く乾燥工程の間に除去される。アルコールは、また
、担体としてフィルムコーティング工程において使用される。アルコールは、乾燥後、非
保持である。
【０３９２】
表１は、錠剤当り１ミリグラムのウラシルマスタードを含む錠剤の組成を示す。表２は
、錠剤当り５ミリグラムのウラシルマスタードを含む錠剤の組成を示す。これらの錠剤に
対して、表に示される水は、打錠工程のあいだに除去されるため、錠剤の重量に含まれな
い、
【０３９３】
【表１】
2019135268.tif 000056
【０３９４】
【表２】
2019135268.tif 000057
フィルムコーティング工程において使用されるＯｐａｄｒｙＩＩホワイトは、以下の表
３に示される組成を有する。
【０３９５】
【表３】
2019135268.tif 000058
ウラシルマスタード錠（１ミリグラム又は５ミリグラム）のための製造工程は、（１）
顆粒の調製、（２）粉末ブレンドの調製、（３）素錠の調製、及び（４）錠剤のフィルム
コーティングの四つのステップからなる。製造ステップについて、以下に説明する。
【０３９６】
顆粒の調製  （１）適切な容器中でウラシルマスタードを秤量する。（２）適切な容器
中で賦形剤を秤量する。（３）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子内部分を秤量
し、それを水‐アルコール混合物中に溶解させる。（４）攪拌造粒機に、ウラシルマスタ
ード及び粒子内賦形剤（コーンスターチ、ラクトース及びコロイド状二酸化ケイ素）を添
加し、高速で３分間、混合する。（５）（３）で調製された水‐アルコール混合物を添加
し、低速で６分間、混合し、高速でさらに９分間混合する。（６）流動床ドライヤーに湿
式顆粒を移し、残りの含水量が３．０％以下になるまで、湿式顆粒を乾燥させる。（７）
排出して、２０メッシュ（０．８ミリメートル）スクリーンを備える振動ふるい上で、乾
燥された顆粒をふるいにかける。（８）結果として生じる湿式顆粒を秤量し、必要量の粒
子外賦形剤（微結晶セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネ
シウム及びコロイド状二酸化ケイ素）を計算する。顆粒の調製において使用される工程管
理は、外観、含水量及び粒子径の決定である。
【０３９７】
粉末ブレンドの調製  （９）混合機に乾燥された顆粒を移し、粒子外賦形剤、微結晶セ
ルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状
二酸化ケイ素を混合する。（１０）低剪断ミキサー内で混合物（９）を混合する。粉末ブ
レンドの調製において使用される工程管理は、外観、含量均一性、含水量及びウラシルマ
スタードに対する分析である。
【０３９８】
素錠の調製  （１１）粉末ブレンドの放出に伴って、回転圧縮機を用いて錠剤中で粉末
ブレンドを圧縮する。（１２）制御温度で、ＨＤＰＥドラム内で大量に錠剤を保存する。
外観、含量均一性、錠剤の重量、硬度、摩損度、崩壊時間、錠剤の重量及びウラシルマス
タードに対する分析に対して、インプロセス制御を行う。
【０３９９】
錠剤のフィルムコーティング  （１３）二酸化チタン、アルコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースと、水及びエタノールとを混合する。（１４）核錠の放出に伴って、
フィルムコーティングドラムに核錠を移す。スプレーガン位置、スプレー速度、コーティ
ングパン回転速度及び温度を調整する。フィルムコーティングを行う。（１５）錠剤を乾
燥させ、試験用に提出する。錠剤のフィルムコーティングにおいて使用される工程管理は
、外観、錠剤の重量及び崩壊時間である。
【０４００】
当該分野において公知の他の方法は、ウラシルマスタード及び他の誘導体を含むコーテ
ィング錠を調製するために使用されることができる。
【０４０１】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる場合、用量キット及びパ
ッケージングは、光から保護するための琥珀小瓶の使用及び保存可能期間安定性を改善す
るための特殊コーティングを有する栓の使用からなる群より選択される用量キット及びパ
ッケージングであり得るが、これらに限定されるものではない。
【０４０２】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる場合、薬物送達システムは、
（ａ）経口投与剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体内分解性ポリマと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルの使用と、
からなる群より選択される薬物送達システムであり得るが、これらに限定されるもので
はない。
【０４０３】
ナノ結晶は、参照によって本明細書中に援用される、Ｈｏｖｅｙ等による米国特許第７
，１０１，５７６号に記載されている。
【０４０４】
薬物送達のためのナノ粒子は、参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｓｃｈ等に
よる米国特許第８，２５８，１３２号に記載されている。一般的に、そのようなナノ粒子
は、約１０００ｎｍ未満、より好ましくは、約４００ｎｍ未満、及び最も好ましくは、約
２５０ｎｍ未満の有効成分の平均粒度を有する。ナノ粒子は、ゼラチン、カゼイン、レシ
チン（ホスファチド類）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、
ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリ
セリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステ
ル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、セトマクロゴール１０００等の
マクロゴールエーテル類）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体類、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８
０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）等の市販の
Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｅｓ  
３５５０（登録商標）及び ９３４及び（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社製）、ポリオキ
シエチレンステアレート類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、ドデシル硫酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、非晶質セルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビ
ニルアルコール（ＰＶＡ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酸化エチレン及びホル
ムアルデヒドをを含む４‐（１，１，３，３‐テトラメチルブチル）‐フェノールポリマ
（チロキサポール、スペリオン及びトライトンとしても知られる）、ポロキサマー（例え
ば、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロックコポリマである、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  
Ｆ６８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標））、ポロキサミン（例えば、酸化プロピレ
ン及び酸化エチレンのエチレンジアミンへの連続添加に由来する四官能性ブロックコポリ
マである、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られる、Ｔｅｔｒｏｎ
ｉｃ  ９０8（登録商標）（Ｎ．Ｊ．州、Parsippany、ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社
製)、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）（Ｔ‐１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎ
ｄｏｔｔｅ社製)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル類（例えば、スルホ
コハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである、Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（登録商標）（
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ社製））、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（
ＤＯＳＳ）、ドキュセートナトリウム（Ｏｈｉｏ州、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ａｓｈｌａｎｄ
Ｃｈｅｍ.社製)、ラウリル硫酸ナトリウムである、Ｄｕｐｏｎｏｌ  Ｐ（登録商標）（
ＤｕＰｏｎｔ社製）、スルホン酸アルキルアリルポリエーテルである、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ
‐２００（登録商標）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ社製）、ショ糖ステアリン酸とショ
糖ジステアリン酸の混合物である、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ‐１１０（登録商標）（Ｃｒ
ｏｄａ社製）、Ｏｌｉｎ‐ＩＯＧ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０‐Ｇ（登
録商標）（Ｃｏｎｎ.州、Ｓｔａｍｆｏｒｄ  Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）とし
ても知られる、ｐ‐イソノニルフェノキシ‐ポリ‐（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａ
ｓ  ＳＬ‐４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ社製）、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３
）‐０ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である、ＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ
Ｋｏｄａｋ社製）、デカノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐デシルβ‐Ｄ‐グルコピ
ラノシド、ｎ‐デシルβ‐Ｄ‐マルトピラノシド、ｎ‐ドデシルβ‐Ｄ‐グルコピラノシ
ド、ｎ‐ドデシルβ‐Ｄ‐マルトシド、ヘプタノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐ヘプ
チル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド、ｎ‐ヘプチルβ‐Ｄ‐チオグルコシド、ｎ‐ヘキシル
β‐Ｄ‐グルコピラノシド、ノナノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐ノナノイルβ‐Ｄ
‐グルコピラノシド、オクタノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐オクチル‐β‐Ｄ‐グ
ルコピラノシド及びオクチルβ‐Ｄ‐チオグルコピラノシド等であるが、これらに限定さ
れない、表面安定剤で被覆されることができる。薬物送達のためのナノ粒子は、参照によ
って本明細書中に援用される、Ｃａｒｒｏｌｌ等による米国特許出願公開第２０１０/２
０９４７９号に記載されている。これらのナノ粒子は、カーボンナノチューブ等のカーボ
ンナノ粒子を含む。
【０４０５】
薬理学的に許容される共溶媒は、参照によって本明細書中に援用される、Ｎａｖｒａｔ
ｉｌ等による米国特許第８，２０７，１９５号に記載されており、水、メタノール、エタ
ノール、１‐プロパノール、イソプロパノール、ｔ‐ブタノール、アセトン、メチルエチ
ルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチレング
リコール、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン、Ｎ‐メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
‐ジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン及びジエチル
エーテルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４０６】
医薬製剤において使用されるためのスラリーは、参照によって本明細書中に援用される
、Ｌａｘｍｉｎａｒａｙａｎ等による米国特許出願公開第２００６／０２２９２７７号に
記載されている。
【０４０７】
医薬製剤において使用されるためのシロップは、参照によって本明細書中に援用される
、Ｓｔｏｉｔ等による米国特許出願公開第８，２５２，９３０号に記載されている。その
ようなシロップとしては、糖又は糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロ
ピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物等の、有効成分及びシロップ形成
要素が挙げられる。必要に応じて、そのような液状製剤は、着色剤、着香料、防腐剤、サ
ッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含み得る。
【０４０８】
生体内分解性ポリマは、参照によって本明細書中に援用される、Ｏｋｕｍｕらによる米
国特許第７，３１８，９３１号に記載されている。生体内分解性ポリマは、経時的にポリ
マの分子量における減少によって測定されるように、有機体の内部に置かれる場合、分解
する。ポリマの分子量は、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）を含む種々の方法によ
って測定されることができ、一般的に、重量平均又は数平均として表される。ポリマは、
ｐＨ７のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中で３７℃の温度でおられる場合、その重量平均分子量
がＳＥＣによって測定される６か月の期間に亘って少なくとも２５％減少されると、分解
可能である。有用な生体分解可能なポリマとしては、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グ
リコール酸）、ポリ（酪酸）及びポリ（ヒドロキシ酪酸）等のポリエステル、ポリ（アジ
ピン酸無水物）及びポリ（無水マイレン酸）等のポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリア
ミン類、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類
、ポリアセタール類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼ
ン類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリゾン、ポリ（メチルビニ
ルエーテル）、ポリ（アルキレンシュウ酸塩）、ポリ（アルキレンコハク酸塩）、ポリヒ
ドロキシセルロース、キチン質、キトサン、並びにそれらのコポリマ及び混合物が挙げら
れる。
【０４０９】
リポソームは、薬物送達媒体として周知である。リポソームの調製は、Ｗｅｎｇ等によ
る欧州特許出願公開第ＥＰ  １３３２７５５号に記載されており、参照によって本明細書
中に援用される。リポソームは、参照によって本明細書中に援用される、Ｈｕａｎｇ等に
よる米国特許出願公開第２０１２／０２１３８４４号に記載されるように、ＥＧＦＲ受容
体を標的にすることが可能な短いオリゴペプチド配を取り込むことができる。或いは、リ
ポソームは、参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｕｌｉｋａｓ等による米国特許
出願公開第２０１２／０１８３５９６号に記載されるように、核局在シグナル／膜融合性
ペプチド結合体を含むことができ、標的リポソーム複合体を形成することができる。
【０４１０】
持続放出注射可能ゲルは、当技術分野において公知であり、例えば、参照によって本明
細書中に援用される、Ｂ．Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“”Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆ
ｒｏｍ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｏｆ  ＰＥＧ‐ＰＬＧＡ‐ＰＥＧ  Ｔｒｉｂｌｏｃｋ  Ｃ
ｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，“  Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６３：１５５-
１６３（２０００）に記載されている。
【０４１１】
薬物送達のためのミクロスフェアの使用は、当技術分野において公知であり、例えば、
参照によって本明細書中に援用される、Ｈ．Ｏｋａｄａ  ＆  Ｈ．Ｔａｇｕｃｈｉ，”Ｂ
ｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ，”Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．  １
２：１-９９（１９９５）に記載されている。
【０４１２】
上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物の使用は、参照によって本明細
書中に援用される、Ｔｒｉｋｈａ等による米国特許出願公開第２０１０／０１５１００３
号に記載されている。
【０４１３】
二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）の使用は、ＭｃＢｒ
ｉｄｅ等による米国特許第８，６５２，４８４号、ＭｃＢｒｉｄｅ等による米国特許第８
，４３５，５３９号、及びＭｃＢｒｉｄｅ等による米国特許出願公開第２０１４／００８
６８３２号に記載されており、それらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用され
る。
【０４１４】
ウラシルマスタードのための送達剤としてファージディスプレイによってクローン化さ
れた単鎖可変領域抗体断片の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｓｔａｎｌ
ｅｙ等による米国特許第８，６５２，４８４号に記載されている。
【０４１５】
薬物送達のための重合体ミセルの使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｂｒ
ｅｉｔｅｎｋａｍｐ等による米国特許出願公開第２０１３／０１９５９８７号に記載され
ている。
【０４１６】
改善が薬物複合体の使用によって行われる場合、薬物複合体は、
（ａ）ポリマ系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性‐親水性ポリマと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジ
ュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと
、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと
、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと
、
（ｗ）フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチー
フを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、
Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ
）である）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカ
ードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃ
ｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブ
リとのコンジュゲートと、
（ｅ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュ
ゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に
対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ
決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラ
シルマスタード或いはその誘導体又は類似体に結合される）
からなる群より選択される薬物複合体であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０４１７】
ポリラクチドコンジュゲートは、当該分野において周知であり、例えば、参照として援
用される、Ｒ．Ｔｏｎｇ  ＆  Ｃ．Ｃｈｅｎｇ、“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ‐Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔ
ｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ
．２１：１１１‐１２１（２０１０）に記載される。
【０４１８】
ポリグリコリドコンジュゲートも、当該分野において周知であり、例えば、参照するこ
とによって本明細書中に援用される、ＥｌｍａｌｅｈらによるＰＣＴ特許出願公開第２０
０３／０７０８２３号に記載される。
【０４１９】
多価リンカーは、当該技術分野で公知であり、例えば、参照することによって本明細書
中に援用される、Ｓｉｌｖａらによる米国特許出願公開第２００７／０２０７９５２号に
記載される。例えば、多価リンカーは、リンカーに複数の生体活性部分を付着させる、反
応性システインと複数の求核性基（例えば、ＮＨ又はＯＨ）又は求電子性基（例えば、活
性化エステル）との反応のための硫黄親和性の基（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）
を含んでいてもよい。
【０４２０】
免疫グロブリンとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される
、Ｏｇｕｃｈｉらによる米国特許第４，９２５，６６２号に開示される。このコンジュゲ
ートは、架橋訳剤（例えば、カルボジイミド、グルタルアルデヒド又はジエチルマロンイ
ミデート）の使用によって調製される。
【０４２１】
シクロデキストリンポリマー、治療的に有効な薬剤とこれらのコンジュゲート、及び粒
子とともにこれらを投与することは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｆ
ｅｔｚｅｒによる米国特許出願公開番号第２０１２／０２１３８５４号に記載される。
【０４２２】
改変トランスフェリンとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用
される、Ｋａｍｅｉらによる米国特許出願公開番号第２０１１／０２８８０２３号に記載
される。
【０４２３】
疎水性ポリマー又は疎水性‐親水性ポリマーとのコンジュゲートは、参照することによ
って本明細書中に援用される、Ｃｒａｗｆｏｒｄらによる米国特許出願公開第２０１１／
０２６８６５８号に記載される。これらのポリマーは、モノペプチド、ジペプチド又はト
リペプチドを含んでいてもよい。これらのポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコ
ール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸‐コ‐グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン
（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル又はキトサ
ンも含んでいてもよい。
【０４２４】
ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に
援用される、Ｓａｈａらによる米国特許出願公開第２０１０／２２７８３１に記載される
。
【０４２５】
荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートは、参照することによって本
明細書中に援用される、Ｃｈａｒｉらによる米国特許第８，２３６，３１９号に記載され
る。
【０４２６】
リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートは、参照することによって本明
細書中に援用されるＪｅｆｆｒｅｙらによる米国特許第８，０３９，２７３号、参照する
ことによって本明細書中に援用されるＪｅｆｆｒｅｙらによる米国特許第８，５６８，７
２８号、及び参照することによって本明細書中に援用されるＪｅｆｆｒｅｙらによる米国
特許出願公開第２０１４／００３１５３５号に記載される。
【０４２７】
抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される
、Ｆｕｎａｈａｓｈｉらによる米国特許第８，６８０，２４３号に記載される。典型的に
は、抗体は、ヒト定常領域を含み、内在化する活性と細胞障害活性を有する。
【０４２８】
活性化可能な化合物とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用さ
れる、Ｐｅｎｇらによる米国特許第８，６３７，４９０号に記載される。典型的には、化
合物は、式Ｅ‐Ｉの化合物
【０４２９】
【化５５】
2019135268.tif 000059
であり、式中、
（ｉ）それぞれのＲ１は、独立して、-Ｂ（ＸＲ’）２であり、それぞれのＸは、独立
して、Ｏ及びＳから選択され、それぞれのＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択
されるか、又は、２つのＲ’基が一緒になって、適宜置換された５員環〜８員環を形成し
；
（ｉｉ）それぞれのＲ２は、独立して、適宜置換されたアルキル、アルコキシ、アミノ
、ハロ及び-ＣＨ２‐Ｎ（Ｒａ）３＋から選択され；
（ｉｉｉ）それぞれのＲ３は、独立して、部分式（Ｅ‐Ｉ（ａ））及び（Ｅ‐Ｉ（ｂ）
）
【０４３０】
【化５６】
2019135268.tif 000060
【０４３１】
【化５７】
2019135268.tif 000061
から選択され；
（ｉｖ）それぞれのＲ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、ハロ及び-ＯＳＯ２Ｒａから選択
され；
（ｖ）それぞれのＹは、独立して、結合又は-ＣＨ２‐であり；
（ｖｉ）それぞれのＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
（ｖｉ）ｎは、０、１又は２であり；
（ｖｉｉ）ｐは、１又は２であり；
（ｖｉｉｉ）それぞれのＲａは、独立して、適宜置換されたアルキルから選択され；
式（Ｅ‐Ｉ）の化合物が正電荷を有する場合、さらに、少なくとも１つの対イオンＺ‐
を含む。
【０４３２】
標的化できる構成とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用され
る、ＭｃＢｒｉｄｅらによる米国特許第８，６３２，７５２号に記載される。標的化でき
る構成は、クリック化学反応によって組み立てられ、この反応は、典型的には、ニトロン
とシクロアルキンとの反応、又はアジドとシクロアルキンとの反応である。
【０４３３】
細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートは、参照することによって本明細
書中に援用される、Ｃｈａｒｉらによる米国特許第８，６１３，９３０号に記載される。
典型的には、化合物は、式（Ｅ‐ＩＩ）の化合物
【０４３４】
【化５８】
2019135268.tif 000062
（Ｅ‐ＩＩ）
であり、式中、
（ｉ）ＣＢは、細胞結合剤、例えば、抗体であり；
（ｉｉ）Ｄは、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、
エステル、エーテル、カルバメート又はアミド結合によって細胞結合剤に結合した細胞毒
性薬であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同
じであるか異なるものであり、１〜６個の炭素原子の分岐されていないアルキル、フェニ
ル、又は分岐された、又は３〜６個の炭素原子の環状のアルキルであり；
（ｉｖ）ｌ、ｍ及びｎは、０、１、２、３、４であり；
（ｖ）Ｚは、式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの適宜ポリエチレンオキシ単位であり、ｐは０で
あるか、又は２〜１０００の整数であり；
（ｖｉ）Ｙは、カルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド又はヒドラゾン基で
あり；
（ｖｉｉ）ｑは、１〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つ
は、荷電した置換基である。
【０４３５】
典型的にはフィンゴリモドの投与との併用される抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートは
、参照することによって本明細書中に援用される、Ａｌｉｎａｒｉらによる米国特許第８
，５９１，８９２号に記載される。抗体は、ドック‐ロックによる複合体を形成する二重
特異性抗体であってもよい。
【０４３６】
抗ＧＩＴＲ抗体又は他のＧＩＴＲに結合する分子とのコンジュゲートは、参照すること
によって本明細書中に援用される、Ｐｏｎａｔｈらによる米国特許第８，５９１，８８６
号に記載される。ＧＩＴＲに結合する分子は、抗体の抗原結合フラグメントであってもよ
い。
【０４３７】
低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートは、参照
することによって本明細書中に援用される、Ｌｅｅらによる米国特許第８，５１８，３７
１号に記載される。典型的には、化合物は、式（Ｅ‐ＩＩＩ）の化合物
【０４３８】
【化５９】
2019135268.tif 000063
であり、式中、
（ｉ）Ｒ１は、ハロゲン、陽電子を放出する放射性核種、非金属、ハロゲンを含むよう
に置換された低級アルキル、陽電子を放出する放射性核種を含むように置換された低級ア
ルキル、非金属を含むように置換された低級アルキル、トシレート、メシレート、トリフ
ラート、水素又はヒドロキシルであり；
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３が結合して６員環の複素環を形成し、複素環は、治療薬、細胞障
害薬、検出可能な標識、又はキレート化基を含む。
【０４３９】
水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に
援用される、Ｒｉｇｇｓ‐Ｓａｕｔｈｉｅｒらによる米国特許出願公開第２０１４／００
８８０２１号に記載される。一態様において、コンジュゲートは、式Ａｂ‐Ｘ１‐ＰＯＬ
Ｙ‐Ｘ２‐Ｄｒを有し、式中、Ａｂは、結合部分であり；Ｘ１は、第１のスペーサ部分で
あり；ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドポリマーであり；Ｘ２は、第２のスペーサ部分であ
り；Ｄｒは、薬学的に活性な薬剤、例えば、ウラシルマスタード又はその類似体若しくは
誘導体であってもよい。
【０４４０】
多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートは、参照
することによって本明細書中に援用される、Ｃｈｏｎｇらによる米国特許出願公開第２０
１３／０２３１３５９号によって記載される。
【０４４１】
フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートは、参照することによって本明
細書中に援用される、Ｋｉｍらによる米国特許出願公開第２０１３／０２１０７５６号に
よって記載される。コンジュゲートは、ヒドロキシシンナモイル部分又はアミノベンジル
オキシカルボニル部分であるリンカーを含んでいてもよい。
【０４４２】
癌標的ペプチドとのコンジュゲート（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し
、Ｘ１は、Ｈｉｓ又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ
又はＴｒｐである）は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｙｕらによる米
国特許出願公開第２０１３／０１４２８６７号に記載される。
【０４４３】
集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメ
イン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法を用いて形成さ
れた生理活性アセンブリとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用
される、Ｃｈａｎｇらによる米国特許出願公開第２０１３／０１６４８１６号に記載され
る。
【０４４４】
六価分子ビルディングブロックとのコンジュゲート（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメイン
を含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩ
ＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促
進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される）は、参照する
ことによって本明細書中に援用される、Ｂａｃｈｉｎｇｅｒによる米国特許出願公開第２
０１３／０１５７２５７号に記載される。これらの配列の変異体も記載されている。
【０４４５】
官能基の多くの組み合わせの架橋に適した試薬は、当該技術分野で公知である。例えば
、求電子性基を、タンパク質又はポリペプチドに存在するものを含め、多くの官能基と反
応させることができる。反応性アミノ酸と求電子試薬との種々の組み合わせは、当該技術
分野で公知であり、これを使用することができる。例えば、チオール基を含むＮ末端シス
テインを、ハロゲン又はマレイミドと反応させることができる。チオール基は、多くのカ
ップリング剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリ
ジン、アクリロイル誘導体、アリール化剤、例えば、ハロゲン化アリールなど）との反応
性を有することが知られている。これらは、参照することによって本明細書中に援用され
る、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６），１４６頁〜１５
０頁に記載される。近隣のアミノ酸残基の適切な選択によって、システイン残基の反応性
を最適化することができる。例えば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基は、シス
テイン残基の反応性を高める。反応性アミノ酸と求電子試薬の他の組み合わせは、当該技
術分野で公知である。例えば、マレイミドを、特に、高いｐＨ範囲で、アミノ基（例えば
、リジン側鎖のε‐アミノ基）と反応させることができる。ハロゲン化アリールも、この
ようなアミノ基と反応させることができる。ハロアセチル誘導体を、ヒスチジンのイミダ
ゾリル側鎖の窒素、メチオニン側鎖のチオエーテル基、リジン側鎖のε‐アミノ基と反応
させることができる。多くの他の求電子試薬は、限定されないが、イソチオシアネート、
イソシアネート、アシルアジド、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホニルク
ロリド、エポキシド、オキシラン、カルボナート、イミドエステル、カルボジイミド及び
無水物を含め、リジン側鎖のε‐アミノ基と反応することが知られている。これらは、参
照することによって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃ
ｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  
Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１３７頁〜１４６頁に記載される。さらに、求電子試薬は、カ
ルボキシレート側鎖、例えば、アスパルテート及びグルタメートの側鎖、例えば、ジアゾ
アルカン及びジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール及びカルボジイミドと反
応することが知られている。これらは、参照することによって本明細書中に援用される、
Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（
Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５２頁〜１５４
頁に記載される。さらに、求電子試薬は、反応性ハロアルカン誘導体を含め、ヒドロキシ
ル基（例えば、セリン及びトレオニン側鎖のヒドロキシル基）と反応することが知られて
いる。これらは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎ
ｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐ
ｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５４頁〜１５８頁に記載される。他の
態様において、求電子試薬と求核試薬（すなわち、求電子試薬と反応性の分子）の相対的
な位置は、タンパク質が、求核試薬と反応性の求電子性基を含むアミノ酸残基を含み、標
的分子が、求核性基を含む標的分子を含むように、逆である。これは、上述のようなアル
デヒド（求電子試薬）とヒドロキシルアミン（求核試薬）の反応を含むが、この反応より
もっと一般的であり、他の基を求電子試薬及び求核試薬として使用してもよい。適切な基
は、有機化学において周知であり、さらに詳細に記載する必要はない。
【０４４６】
架橋のための反応性基のさらなる組み合わせは、当該技術分野で公知である。例えば、
アミノ基を、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、Ｎ‐ヒドロキシスク
シンイミド（ＮＨＳ）エステル、スルホニルクロリド、アルデヒド、グリオキサール、エ
ポキシド、オキシラン、カルボナート、アルキル化剤、イミドエステル、カルボジイミド
及び無水物と反応させることができる。チオール基を、酸化によって、ハロアセチル又は
ハロゲン化アルキル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤
又は他のチオール基と反応させ、混合ジスルフィドを生成することができる。カルボキシ
基を、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、カルボジイ
ミドと反応させることができる。ヒドロキシル基を、エポキシド、オキシラン、カルボニ
ルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’‐ジスクシンイミジルカルボナート、Ｎ‐ヒドロキシスクシ
ンイミジルクロロギ酸エステル、過ヨウ素酸塩（酸化のため）、アルキルハロゲン又はイ
ソシアネートと反応させることができる。アルデヒド及びケトン基を、ヒドラジン、シッ
フ塩基を形成する試薬、及び還元的アミノ化反応又はマンニッヒ縮合反応における他の基
と反応させることができる。架橋反応に適したさらに他の反応は、当該技術分野で公知で
ある。このような架橋試薬及び反応は、参照することによって本明細書中に援用される、
Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（
Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６）に記載される。
【０４４７】
化合物類似体の使用によって改善が行われる場合、化合物類似体は、限定されないが、
以下からなる群から選択される化合物類似体であってもよい。
【０４４８】
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更；
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群から選択される特性を変更するための
付加的な化学官能性の付加；
（ｃ）塩形態の変更；及び
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合。
【０４４９】
ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合によるウラシルマスタードの改良は、参照す
ることによって本明細書中に援用される、Ｂａらによる米国特許第８，５３０，４３４号
に記載される。ニトロキシドフリーラジカル含有基は、２，２，６，６‐テトラメチルピ
ペリジン‐１‐オキシル又はその誘導体から誘導されてもよい。
【０４５０】
プロドラッグの使用によって改善が行われる場合、プロドラッグ系は、限定されないが
、以下からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
【０４５１】
（ａ）酵素感受性エステルの使用；
（ｂ）二量体の使用；
（ｃ）シッフ塩基の使用；
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用；
（ｅ）カフェイン錯体の使用；
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用；
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの
使用。
【０４５２】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、開示される化合物又はこの化合
物の薬学的に許容される形態を得るためにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物を指す。あ
る実施形態において、プロドラッグは、生理学的条件で変換され得るか、又は本明細書に
記載されるような生物学的に活性な化合物に加溶媒分解によって変換され得る化合物であ
る。従って、用語「プロドラッグ」は、医薬的に許容される生物学的に活性な化合物の前
駆体を指す。プロドラッグは、被検体に投与されるときに不活性であってもよいが、その
後、例えば、加水分解（例えば、血液中又は組織中の加水分解）によって、ｉｎ  ｖｉｖ
ｏで活性化合物へと変換される。特定の場合には、プロドラッグは、プロドラッグへと誘
導される親化合物よりも物理特性及び／又は送達特性が改良されている。プロドラッグは
、多くは、哺乳動物有機体において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与える（
参照することによって本明細書中に援用される、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  
ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８８）、ｐｐ．
７‐９、２１‐２４）。プロドラッグの記載は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉら、“Ｐｒｏ‐Ｄｒ
ｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏ
ｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４及びＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒ
ｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ＆  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅ
ｓｓ、１９８７）に与えられ、両方とも参照することによって本明細書中に援用される。
プロドラッグの例示的な利点としては、限定されないが、その物理特性、例えば、親化合
物と比較して、生理学的ｐＨでの親化合物の投与の水溶解度の向上、消化管からの吸収の
向上、又は長期間保存のための薬物安定性の向上が挙げられる。
【０４５３】
用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが被検体に投与されたときに活性化合物をｉｎ
ｖｉｖｏで放出する任意の共有結合した担体を含むことも意味する。治療活性を有する
化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、治療活性を有する化合物に存在
する１個以上の官能基を、通常の操作又はｉｎ  ｖｉｖｏでこの修飾が開裂し、治療活性
を有する親化合物を得るような様式で修飾することによって調製することができる。プロ
ドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグ
を被検体に投与すると、開裂し、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプ
ト基を生成する任意の基に共有結合した化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては
、限定されないが、反応に利用可能なアミン官能基を有する治療的に有効な薬剤のアルコ
ール又はアセトアミドのギ酸誘導体又は安息香酸誘導体、ホルムアミド誘導体又はベンズ
アミド誘導体などが挙げられる。
【０４５４】
例えば、治療的に有効な薬剤又は治療的に有効な薬剤の薬学的に許容される形態がカル
ボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、カルボン酸基の水素原子を、Ｃ１〜８アルキ
ル、Ｃ２〜１２アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を含む１‐（アルカノイ
ルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を含む１‐メチル‐１‐（アルカノイルオキシ
）エチル、３〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭
素原子を含む１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を含む１
‐メチル‐１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を含むＮ‐
（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を含む１‐（Ｎ‐（アル
コキシカルボニル）アミノ）エチル、３‐フタリジル、４‐クロトノラクトニル、γ‐ブ
チロラクトン‐４‐イル、ジ‐Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アル
キル（例えば、（３‐ジメチルアミノエチル）、カルバモイル‐（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル
、Ｎ，Ｎ‐ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル‐（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及びピペラ
ジノ‐、ピロリジノ‐、又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルのような基で置き換える
ことによって作られるエステルを含んでいてもよい。
【０４５５】
同様に、開示される化合物又はこの化合物の薬学的に許容される形態がアルコール官能
基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイ
ルオキシメチル、１‐（（Ｃ１〜Ｃ６））アルカノイルオキシ）エチル、１‐メチル‐１
‐（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオ
キシメチル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルカノイル、α‐アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及び
α‐アミノアシル、又はα‐アミノアシル‐α‐アミノアシルのような基と置き換えるこ
とによって作ることができ、それぞれのアミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ
‐アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）２又はグリコ
シル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られる基）から選択
される。
【０４５６】
開示される化合物又はこの化合物の薬学的に許容される形態がアミン官能基を組み込ん
でいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、Ｒ‐カルボニル、ＲＯ‐カルボニ
ル、ＮＲＲ’‐カルボニル（Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ‐カルボニルは、天然の
α‐アミノアシル又は天然のα‐アミノアシル‐天然のα‐アミノアシルである）、Ｃ（
ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、Ｃ
（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はモノ‐Ｎ又
はジ‐Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は
、Ｈ又はメチルであり、Ｙ５は、モノ‐Ｎ又はジ‐Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
、モルホリノ、ピペリジン‐１‐イル又はピロリジン‐１‐イルである）のような基と置
き換えることによって作ることができる。
【０４５７】
プロドラッグ系の使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｊａｅ
ｒｖｉｎｅｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの“Ｄｅｓｉｇｎ  
ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒ
ｕｇｓ”（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅ
ｎ、ＮＪ、２００５）、ｃｈ．１７、ｐｐ．７３３‐７９６に記載される。この刊行物は
、プロドラッグとしての酵素感受性エステルの使用を記載する。プロドラッグとしての二
量体の使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉら
による米国特許第７，８７９，８９６号に記載される。プロドラッグ中のペプチドの使用
は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｐｒａｓａｄら、“Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  
Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｙｓｙｌ‐Ｌｙｓｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｆ
ａｃｉｌｅ  Ｌｉｎｋｅｒ”Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．１３：４５８‐４６７（２０
０７）に記載される。プロドラッグとしてのシッフ塩基の使用は、参照することによって
本明細書中に援用される、Ｅｐｓｔｅｉｎらによる米国特許第７，６１９，００５号に記
載される。プロドラッグとしてのカフェイン錯体の使用は、参照することによって本明細
書中に援用される、Ｕｎｇｅｒらによる米国特許第６，４４３，８９８号に記載される。
一酸化窒素放出プロドラッグの使用は、参照することによって本明細書中に援用される、
Ｓａｔｙａｍによる米国特許出願公開第２０１１／０２６３５２６号に記載される。線維
芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用は、参照
することによって本明細書中に援用される、Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎらによる米国特許出願
公開第２０１０／０１８４７０６号に記載される。
【０４５８】
多剤システムの使用によって改善が行われる場合、限定されないが、多剤システムは、
マスタード系のアルキル化剤と、以下のものの使用からなる群から選択される多剤システ
ムであってもよい。
【０４５９】
（ａ）多剤耐性の阻害剤；
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤；
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤；
（ｅ）メイソインジゴ；
（ｆ）イマチニブ；
（ｇ）ヒドロキシ尿素；
（ｈ）ダサチニブ；
（ｉ）カペシタビン；
（ｊ）ニロチニブ；
（ｋ）修復阻害剤；
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤；及び
（ｍ）制吐剤。
【０４６０】
多剤耐性の阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｉｎｏｍａｔａ
らによる米国特許第６，０１１，０６９号に記載される。
【０４６１】
特定薬剤耐性阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｈｉｄｅ
ｓｈｉｍａら、“Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ‐３４１  
Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｇｒｏｗｔｈ、Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｏｖ
ｅｒｃｏｍｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：３０７１‐３０７６
（２００１）に記載される。
【０４６２】
シグナル伝達阻害剤は、全体的に参照することによって本明細書中に援用される、Ａ．
Ｖ．Ｌｅｅら、“Ｎｅｗ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕ
ｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ
Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｗｎ‐Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  
Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．
９：５１６ｓ（２００３）に記載される。シグナル伝達阻害剤としては、限定されないが
、参照することによって本明細書中に援用される、Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔらによる米国
特許第８，００８，２８１に記載されるような、ＢＣＬ／ＡＢＬキナーゼ阻害剤、上皮成
長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ‐２／ｎｅｕ受容体阻害剤及びファルネシルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０４６３】
修復阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｎ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ
、“ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａ
ｐｙ，”Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ  ６３：１６２‐１７０（２
００１）に記載される。
【０４６４】
制吐剤は、上に記載され、限定されないが、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プ
ロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェン
ヒドラミン、ヒドロキシジン、メジジン、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロ
ン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン
、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメサゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム及
びチエチルペラジンが挙げられる。
【０４６５】
生物療法による強化によって改善が行われる場合、生物療法による強化は、限定されな
いが、以下からなる群から選択される治療薬又は技術であってもよい治療薬又は技術を用
いた増感剤／増強剤としての組み合わせで使用することによって行うことができる。
【０４６６】
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【０４６７】
生物反応修飾物質は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｅ．Ｇ．Ｋ
．Ｍｕｒｔｈｙら、“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ，
”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ  Ｒｅｓ．２：２１５２‐２１６０（２０１０）に記
載される。
【０４６８】
アンチセンス療法は、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｂ．Ｗ
ｅｉｓｓら、“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｔ
ｕｄｙｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ
ｅｓ，”Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５５：３３４‐３５８（１９９９）に記
載される。
【０４６９】
リボザイムは、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｄｒｕｇ  Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨａｎｄｂｏｏｋのＳ．Ｐａｓｃｏｌｏ、“ＲＮＡ‐Ｂａｓｅｄ  Ｔ
ｈｅｒａｐｉｅｓ”（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈ
ｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５）、ｃｈ．２７、ｐｐ．１２７３‐１２７８に記載される
。
【０４７０】
ＲＮＡ干渉は、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｄｒｕｇ  Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨａｎｄｂｏｏｋのＳ．Ｐａｓｃｏｌｏ、  “ＲＮＡ‐Ｂａｓｅｄ  
Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、
Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５）、ｃｈ．２７、ｐｐ．１２７８‐１２８３に記載され
る。
【０４７１】
生物療法による強化を、治療抗体とともに増感剤／増強剤として組み合わせて使用する
とき、治療抗体は、限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（
Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉ
ｔｕｘ）からなる群から選択される治療抗体であってもよい。
【０４７２】
生物反応修飾の使用によって改善が行われる場合、生物反応修飾は、限定されないが、
以下からなる群から選択される治療薬又は技術に耐性がある腫瘍に対して使用してもよい
。
【０４７３】
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【０４７４】
生物反応修飾を、治療抗体に耐性がある腫瘍に対して使用する場合、治療抗体は、限定
されないが、限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔ
ｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ
）からなる群から選択される治療抗体であってもよい。
【０４７５】
改善が放射線治療強化によって行われる場合、放射線治療強化は、限定されないが、以
下からなる群から選択される放射線治療強化剤又は技術であってもよい。
【０４７６】
（ａ）低酸素細胞増感剤との併用；
（ｂ）放射線増感剤／保護剤との併用；
（ｃ）光線感作物質との併用；
（ｄ）放射線修復阻害剤との併用；
（ｅ）チオール枯渇剤との併用；
（ｆ）脈管標的剤との併用；
（ｇ）ＤＮＡ修復阻害剤との併用；
（ｇ）放射性シードとの併用；
（ｈ）放射性核種との併用；
（ｉ）放射線標識抗体との併用；及び
（ｊ）小線源療法との併用。
【０４７７】
低酸素細胞増感剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｎ
ｇら、  “Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｘｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚ
ｅｒｓ  ａｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅ  Ｒａｔｅｓ，
”Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．１０９：３９６‐４０６（１９８７）に記載される。放
射線増感剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｓ．Ｌａｗｒｅｎｃ
ｅ、“Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈ
ｅｒａｐｉｅｓ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７（Ｓｕｐｐｌ．１３）２３‐２８（２００３
）に記載される。放射線保護剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓ．
Ｂ．Ｖｕｙｙｕｒｉら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ‐Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａ
ｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｐ
ｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．
１４：２１６１‐２１７０（２００８）に記載される。光線感作物質は、参照することに
よって本明細書中に援用される、Ｒ．Ｒ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ＆  Ｃ．Ｈ．Ｓｉｂａｔａ、
“Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｈｏｔｏｓｅｎ
ｓｉｔｉｚｅｒｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓ
ｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒ．７：６１‐７５（２０１０）に記載される
。放射線修復阻害剤及びＤＮＡ修復阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用さ
れる、Ｍ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ
Ｒａｄｉａｔｉｏｎ‐Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ‐Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｄｅ
ｎｏｖｉｒａｌ  Ｖｅｃｔｏｒｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：９７７１‐９７７８
（２００８）に記載される。チオール枯渇剤は、参照することによって本明細書中に援用
される、Ｋ．Ｄ．Ｈｅｌｄら、“Ｐｏｓｔｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚａ
ｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｏｌ‐Ｄｅｐ
ｌｅｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｆｕｍａｒａｔｅ，”Ｒａｄｉａｔｉｏ
ｎ  Ｒｅｓ．１２７：７５‐８０（１９９１）に記載される。脈管標的剤は、参照するこ
とによって本明細書中に援用される、Ａ．Ｌ．Ｓｅｙｎｈａｅｖｅら、“Ｔｕｍｏｒ  Ｎ
ｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  α  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｄｉ
ｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｅｌａｎｏ
ｍａ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ａ  Ｂｅｔｔｅｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７：９４５５‐９４６２（２００７）に記載
される。
【０４７８】
新規の作用機序によって改善が行われる場合、新規の作用機序は、限定されないが、以
下からなる群から選択される標的又は機構との治療的相互作用がある新規の作用機序であ
ってもよい。
【０４７９】
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤；
（ｂ）脈管構造に影響を与える薬剤；
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤；
（ｄ）腫瘍標的薬剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘導する薬剤；
（ｇ）プロテインキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤；
（ｈ）ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｉ）Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤；
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を調整する薬剤；
（ｌ）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｍ）ｊｕｎ  Ｄの発現を調整する薬剤；
（ｎ）ｖ‐ｊｕｎの発現を調整する薬剤；
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を調整する薬剤；
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を調整する薬剤；
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を調整する薬剤；
（ｒ）テロメラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を調整する薬剤；及び
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼの発現を調整する薬剤。
【０４８０】
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤としては、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、
ＡＧＯ１４６９９、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１）、カルボプラチン、ゲムシタビン、Ｉ
ＮＯ−１００１、ＭＫ４８２７、ニコチンアミド、オラパリブ、パクリタキセル、テモゾ
ロミド、及びトポテカンが挙げられ、前記阻害剤は、この参照によって本明細書中に援用
されるＥ．Ａ．Ｃｏｍｅｎ  ＆  Ｍ．Ｒｏｂｓｏｎ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ
ｏｌｙ（ＡＤＰ）−Ｒｉｂｏｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
２４：５５−６２（２０１０）に記載されている。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼを
阻害する付加的な薬剤は、当技術分野において公知である。ポリＡＤＰリボースポリメラ
ーゼ阻害剤は、この参照によって本明細書中に援用されるＧ．Ｊ．Ｓｏｕｔｈａｎ  ＆  
Ｃ．Ｓｚａｂｏ，“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｃｕｒ
ｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：３２１−２４０（２００３）に記載されており、ニコチン
アミド、３−アミノベンズアミド、置換３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン及びイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ベンゾイミダゾール、インドール、フタラジン
−１（２Ｈ）−オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン、並びに他
の化合物を含む。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤としては、（１）
Ｄｕｎｃａｎらの米国特許第８，３３８，４７７号に記載されているようなテトラサイク
リンの誘導体；（２）Ｇｅｒｓｏｎらによる米国特許第８，３２４，２８２号に記載され
ているような、３，４−ジヒドロ−５−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリン、３−アミノ
ベンズアミド、６−アミノニコチンアミド、及び８−ヒドロキシ−２−メチル−４（３Ｈ
）−キナゾリノン；（３）Ｙｕａｎらによる米国特許第８，３２４，２６２号に記載され
ているような、６−（５Ｈ）−フェナントリジノン及び１，５−イソキノリンジオール；
（４）Ｆｕｊｉｏらの米国特許第８，３０９，５７３号に記載されているような（Ｒ）−
３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ
−イソキノリン−１−オン；（５）Ｖｉａｌａｒｄらの米国特許第８，２９９，２５６号
に記載されているような、６−アルケニル置換２−キノリノン、６−フェニルアルキル置
換キノリノン、６−アルケニル置換２−キノキサリノン、６−フェニルアルキル置換２−
キノキサリノン、置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノン、６−シクロヘキ
シルアルキル置換２−キノキサリノン、置換ピリドン、キナゾリノン誘導体、フタラジン
誘導体、キナゾリンジオン誘導体、及び置換２−アルキルキナゾリノン誘導体；（６）Ｍ
ａｔｅｕｃｃｉらの米国特許第８，２９９，０８８号に記載されているような、５−ブロ
モイソキノリン；（７）Ｇａｌｌａｇｈｅｒらの米国特許第８，２２７，８０７号に記載
されているような、５−ビス−（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンゾ
イミダゾール酪酸、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、８−フルオロ−５−（４−（
（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３
−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸、及びメタンスルホン酸Ｎ−［３−（３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル）フェニル］−４−モルホリンブタンアミ
ド；（８）Ｂｒａｎｃａらの米国特許第８，２６８，８２７号に記載されているような、
ピリダジノン誘導体；（９）Ｍｅｎｅａｒらの米国特許第８，２４７，４１６号に記載さ
れているような、４−［３−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−１−カルボ
ニル）−４−フルオロベンジル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；（１０）Ｘｕらの米国
特許第８，２３６，８０２号に記載されているような、テトラアザフェナレン−３−オン
化合物；（１１）Ｚｈｕらの米国特許第８，２１７，０７０号に記載されているような、
２−置換−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；（１２）Ｖａｎ  ｄｅｒ  
Ａａらの米国特許第８，１８８，１０３号に記載されているような、置換２−アルキルキ
ナゾリノン；（１３）Ｐｅｎｎｉｎｇらの米国特許第８，１８３，２５０号に記載されて
いるような１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；（１３）Ｊａｇｔａｐらの
米国特許第８，１１９，６５４号に記載されているような、インデノイソキノリノン類似
体；（１４）Ｃｈｕらの米国特許第８，０８８，７６０号に記載されている、ベンゾオキ
サゾールカルボキサミド；（１５）Ｘｕらの米国特許第８，０５８，０７５号に記載され
ている、ジアザベンゾ［ｄｅ］アントラセン−３−オン化合物；（１６）Ｗａｎｇらの米
国特許第８，０１２，９７６号に記載されている、ジヒドロピリドフタラジノン、（１７
）Ｊｉａｎｇらの米国特許第８，００８，４９１号に記載されている、置換アザインドー
ル；（１８）Ｃｈｕａらの米国特許第７，９５６，０６４号に記載されている、縮合三環
式化合物；（１９）Ｇａｎｇｌｏｆｆらの米国特許第７，９２８，１０５号に記載されて
いる、置換６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］
ピラジン−６（５Ｈ）−オン；及び（２０）米国特許第７，８２５，１２９号に記載され
ている、チエノ［２，３−ｃ］イソキノリンが挙げられるが、これらに限定されるもので
はなく、前述の特許のすべてがこの参照によって本明細書中に援用される。他のＰＡＲＰ
阻害剤は、当技術分野において公知である。
【０４８１】
血管拡張を促進する薬剤としては、この参照によって本明細書中に援用されるＴｏｌｌ
ｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ，ａ  Ｎｅｗ  Ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  
ａｎｄ  Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ  Ａｇｅｎｔ，”Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １０
４：５５６−５６９（２００６）に記載されている、レボシメンダンが挙げられる。ＥＧ
ＦＲ阻害剤は、この参照によって本明細書中に援用されるＧ．Ｇｉａｃｃｏｎｅ  ＆  Ｊ
．Ａ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，“ＥＧＦＲ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｗｈａｔ  Ｈａｖｅ  
Ｗｅ  Ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａ
ｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｏｎｃｏｌ．１１：５５４−５６１（２０
０５）に記載されている。プロテインキナーゼＣ阻害剤は、この参照によって本明細書中
に援用されるＨ．Ｃ．Ｓｗａｎｎｉｅ  ＆  Ｓ．Ｂ．Ｋａｙｅ，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉ
ｎａｓｅ  Ｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．４：３７−４
６（２００２）に記載されている。ホスホリパーゼＣダウンレギュレーションは、この参
照によって本明細書中に援用されるＡ．Ｍ．Ｍａｒｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈｏ
ｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉ  ｏｆ  Ｆｒｉ
ｅｎｄ  Ｃｅｌｌｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃβ  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏ
ｎ  Ｉｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：２５３６−２５４０（１９９４）に記載されている。Ｊｕｎ（
特に、ｃ−Ｊｕｎ）のダウンレギュレーションは、この参照によって本明細書中に援用さ
れるＡ．Ａ．Ｐ．Ｚａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ
−Ｊｕｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ
ｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅ
ｌｌｓ  Ｕｐｏｎ  ＣＤ４４  Ｌｉｇａｔｉｏｎ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：２２９６
−２３０８（２００３）に記載されている。治療的介入の標的としてのヒストン遺伝子の
役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＢ．Ｃａｌａｂｒｅｔｔａ  ｅｔ  ａ
ｌ．，“Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇ１−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇｅ
ｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：１４９５−１４９８（１９８６）に
記載されている。治療的介入の標的としてのＶＥＧＦの役割は、この参照によって本明細
書中に援用されるＡ．Ｚｉｅｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“ＶＥＧＦ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａ
ｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａｓ  Ｉ
ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ
ｂｙ  ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｕｍｏｒｓ，”Ｓｕｒｇｅｒｙ  １３２：１０５６−１０６３（２００２）に記載さ
れている。治療的介入の標的としてのオルニチンデカルボキシラーゼの役割は、この参照
によって本明細書中に援用されるＪ．Ａ．Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅ
ｔｉｎｇ  Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎ  Ｍｙｃ−Ｉｎｄｕ
ｃｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ７：４３３−４４４（２００５）に記載されてい
る。治療的介入の標的としてのユビキチンＣの役割は、この参照によって本明細書中に援
用されるＣ．Ａｇｈａｊａｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌ
ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ３４１
ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，”Ｃ
ｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：２５０５−２５１１（２００２）に記載されている
。治療的介入の標的としてのＪｕｎ  Ｄの役割は、この参照によって本明細書中に援用さ
れるＭ．Ｍ．Ｃａｆｆａｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“ＪｕｎＤ  Ｉｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  
ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Δ９−Ｔｅ
ｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎｉｂｉｎｏｌ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７：５０３３−５０４４（２００８）に記載さ
れている。治療的介入の標的としてのｖ−Ｊｕｎの役割は、この参照によって本明細書中
に援用されるＭ．Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖ−Ｊｕｎ  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ，”Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：４２２９−４２３５（１９９６）に記載されている。治療的介
入の標的としてのプロテインキナーゼＡの役割は、この参照によって本明細書中に援用さ
れるＰ．Ｃ．Ｇｏｒｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇ
ｎａｎｔ  ａｓ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｉｓｓ
ｕｅ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：２１２０−２１２６（１９９６）に記載され
ている。治療的介入の標的としてのテロメラーゼの役割は、この参照によって本明細書中
に援用されるＥ．Ｋ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ａ
ｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔａｒｇ
ｅｔ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ａｎｎ．Ｍｅｄ．３５：４
６６−４７５（２００３）に記載されている。治療的介入の標的としてのヒストンデアセ
チラーゼの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＡ．Ｍｅｌｎｉｃｋ  ＆  
Ｊ．Ｄ．Ｌｉｃｈｔ，“Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉ
ｅｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．９：３２２−３３２（２００２）に記載
されている。
【０４８２】
選択的標的細胞集団療法の使用により改善を行う場合、その選択的標的細胞集団療法の
使用は、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用と、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用と、
（ｃ）エネルギ枯渇細胞に対する使用と、
（ｄ）内皮細胞に対する使用と
からなる群より選択される使用であることができるが、これに限定されるものではない。
【０４８３】
ウラシルマスタード等のマスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させるための薬
剤との併用により改善を行う場合、そのマスタードベースのアルキル化剤の活性を向上さ
せる薬剤は、
（ａ）ニコチンアミドと、
（ｂ）カフェインと、
（ｃ）テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｏｒｉｎｅ）と、
（ｄ）ベルベリンと
からなる群より選択される薬剤であることができるが、これに限定されるものではない。
【０４８４】
本発明の他の局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又
は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、
（ｉ）治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改
良された治療薬のプロドラッグと、該改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治
療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的
有効性又は低減された副作用を有し、
（ｉｉ）組成物であって、
（ａ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療
薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、
（ｂ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた
治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良された治
療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ
活性又は有効性を向上させるための薬剤と、を含み、該組成物は、未改良の治療薬に比し
、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する組成物と、
（ｉｉｉ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、
剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、該治療薬、改良され
た治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬
のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作
用を有し、
（ｉｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用
量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ
と、
該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージン
グに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し
、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バル
ク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改
良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良さ
れた治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減
された副作用を有することと、
未改良の治療薬は、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウ
レア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合され
ない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキ
ル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬は、マスタードベースのアルキル
化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒
素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒
素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良であり、誘導体
、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプ
ロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分
を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つ
のハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を
有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、（１）内部にニ
トロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に
結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハ
ロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグであるこ
と、
からなる群より選択される代替物を含む。
【０４８５】
一態様において、未改良の治療薬は、ウラシルマスタードである。
【０４８６】
他の態様において、未改良の治療薬は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６−メチルウラシルマスタードと、
（３）６−エチルウラシルマスタードと、
（４）６−プロピルウラシルマスタードと、
（５）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］アセチルア
ミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（６）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］プロパノイ
ルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール
−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（７）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ブタノイル
アミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−
２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（８）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ペンタノイ
ルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール
−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ヘキサノイ
ルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール
−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１０）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−
ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］へプタノ
イルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロー
ル−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２６）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−６−メチルピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２７）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１−メチルピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２８）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１，３−ジメチルピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２９）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−６−プロピルピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（３０）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−チオキ
ソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６−ジヒドロ−５−ニトロウラシルと、
（３３）５，６−ジヒドロ−５−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）ウラシルと、    
（３４）５−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６−ジヒドロ−５−ニトロ−１（β−Ｄ−リボフラヌロン酸エチルエステル
）ウラシルと、
（３６）５−ニトロ−１（β−Ｄ−ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、
（３７）５−ニトロウラシルＮ−オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、
（５４）４−クロロウラシルマスタードと、
（５５）４−置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４−シアノウラシルマスタードと、
（５７）４−ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４−クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４−置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４−シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４−ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体
がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活
性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似
体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物（本明細書
中で「代替物（１）〜（６２）」と言う）
からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である。
【０４８７】
他の態様において、治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニ
トロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を
有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有する、アルキル化剤
である。
【０４８８】
さらに他の態様において、改良された治療薬は、ウラシルマスタードの改良である。
【０４８９】
さらに他の態様において、改良された治療薬は、代替物（１）〜（６２）からなる群よ
り選択されるマスタードベースのアルキル化剤の改良である。
【０４９０】
さらに他の態様において、改良された治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有
するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つの
ハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有
する、アルキル化剤の改良である。
【０４９１】
さらに他の態様において、誘導体、類似体又はプロドラッグは、ウラシルマスタードの
誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、又はウラシルマスタードの改良の誘導体、類似体
若しくはプロドラッグである。
【０４９２】
さらに他の態様において、誘導体、類似体又はプロドラッグは、代替物（１）〜（６２
）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の、又は代替物（１）〜（
６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の改良の、誘導体、類
似体又はプロドラッグである。
【０４９３】
さらに他の態様において、誘導体、類似体又はプロドラッグは、（１）内部にニトロソ
ウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合
されない一つのハロアルキル部分を有するか（２）窒素原子に結合される二つのハロアル
キル部分を有するアルキル化剤の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、又は（１）内部
にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが
酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（２）窒素原子に結合される二つ
のハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ
である。
【０４９４】
典型的に、組成物は、癌治療の増加された有効性又は低減された副作用を有する。
【０４９５】
一態様において、組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部
分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない
一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分
を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルベリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
（ｗ）メイソインジゴと、
（ｘ）イマチニブと、
（ｙ）ダサチニブと、
（ｚ）ニロチニブと、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータと、
（ａｂ）転写因子阻害剤と、
（ａｃ）タキソールと、
（ａｄ）ホモハリントニンと、
（ａｅ）ピリドキサルと、
（ａｆ）スピロゲルマニウムと、
（ａｇ）カフェインと、
（ａｈ）ニコチンアミドと、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンと、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドと、
（ａｌ）アルキルグリセロールと、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼの阻害剤と、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ
、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータと、
（ａｐ）エンドキシフェンと、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ
２ｂキナーゼの阻害剤と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータと、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレータと、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤と、
（ａｖ）フェンフォルミンと、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターと、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペ
プチド模倣物と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、
（ａｚ）核輸送モジュレータと、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、
（ｂｇ）カンナビノイドと、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの阻害剤と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータと、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメ
ラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータと、
（ｂｎ）タキサンと、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬と、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害
剤と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子と、
（ｂｖ）コラン酸アミドと、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンと、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートと、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体と、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体と、
（ｃｇ）抗酸化剤と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンと、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドと、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼと、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−
デオキシチミジンと、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータと、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐ
ｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤と、
（ｄｓ）ＦＬＴ−３阻害剤と、
（ｄｔ）癌ワクチンと、
（ｄｕ）生物製剤と、
（ｄｖ）制吐治療剤と、
（ｄｗ）シクロホスファミドと、
（ｄｘ）ドキソルビシンと、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンと、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンと、
（ｅａ）ブレオマイシンと、
（ｅｂ）ダカルバジンと、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンと、
（ｅｄ）アレムツズマブと、
（ｅｅ）オファツムマブと、
（ｅｆ）オビヌツズマブと、
（ｅｇ）レナリドマイドと、
（ｅｈ）ボリノスタットと、
（ｅｉ）プララトレキサートと、
（ｅｊ）パノビノスタットと、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンと、
（ｅｌ）オマセタキシンと、
（ｅｍ）置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
と、
（ｅｎ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（
４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと、
（ｅｏ）ＣＸＣＲ４阻害剤と、
（ｅｐ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）と
からなる群より選択される付加的なアルキル化剤
を含む、薬物混合を含む。
【０４９６】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、上述の代替物（１）〜（６２）からなる群より選択さ
れる。
【０４９７】
他の態様において、組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部
分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない
一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分
を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増感を受けた治療薬
を含む。
【０４９８】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０４９９】
さらに他の態様において、組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部
分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない
一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分
を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増強を受けた治療薬
を含む。
【０５００】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０１】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び治療薬はバルク製剤改善を受け、前記バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と
からなる群より選択される。
【０５０２】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０３】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び組成物は希釈剤を含み、前記希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと
からなる群より選択される。
【０５０４】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０５】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び組成物は溶剤システムを含み、前記溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と
からなる群より選択される。
【０５０６】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０７】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び前記マスタードベースのアルキル化剤は、
（ａ）錠剤と、
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と
からなる群より選択される剤形に組み込まれる。
【０５０８】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０９】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び前記マスタードベースのアルキル化剤は、光から保護するための琥
珀小瓶と保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓とからなる群
より選択される、用量キット及びパッケージングに組み込まれる。
【０５１０】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１１】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び組成物は、
（ａ）経口剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体分解性ポリマーと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルと
からなる群より選択される薬物送達システムを含む。
【０５１２】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１３】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び前記アルキル化剤は、
（ａ）ポリマー系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマーと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマーと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ−グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジ
ュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと
、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと
、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと
、
（ｗ）フェオホルビド−αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチー
フを有し、Ｘ１は、Ｈｉｓ、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒ
ｏ、Ｐｈｅ又はＴｒｐである）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカ
ードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃ
ｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブ
リとのコンジュゲートと、
（ｚ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュ
ゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に
対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ
決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラ
シルマスタードに結合される）
からなる群より選択される薬物複合体で組成物中に存在する。
【０５１４】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１５】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択される改良
されたアルキル化剤であり、及び前記改良は、
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更と、
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群より選択される特性を変更するための
付加的な化学官能性の追加と、
（ｃ）塩形態の変更と、
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合
からなる群より選択される。
【０５１６】
典型的に、この組成物において、前記改良されたアルキル化剤が、改良されたマスター
ドベースのアルキル化剤である場合、その改良されたマスタードベースのアルキル化剤は
、改良されたウラシルマスタードである。他の態様において、前記改良されたアルキル化
剤が、改良されたマスタードベースのアルキル化剤である場合、その改良されたマスター
ドベースのアルキル化剤は、改良された代替物（１）〜（６２）から選択される改良され
たマスタードベースのアルキル化剤である。
【０５１７】
本発明に係る組成物のさらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースの
アルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウ
レア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有する
か（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる
群より選択されるアルキル化剤であり、及び治療薬はプロドラッグシステムの形態であり
、前記プロドラックシステムは、
（ａ）酵素感受性エステルの使用と、
（ｂ）二量体の使用と、
（ｃ）シッフ塩基の使用と、
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用と、
（ｅ）カフェイン錯体の使用と、
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用と、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの
使用と
からなる群より選択される。
【０５１８】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マ
スタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１９】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２
）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有
結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結
合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアル
キル化剤であり、及び組成物は、多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的
な治療薬をさらに含み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は、
（ａ）多剤耐性の阻害剤と、
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤と、
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）メイソインジゴと、
（ｆ）イマチニブと、
（ｇ）ヒドロキシウレアと、
（ｈ）ダサチニブと、
（ｉ）カペシタビンと、
（ｊ）ニロチニブと、
（ｋ）修復阻害剤と、
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｍ）制吐剤と
からなる群より選択される。
【０５２０】
典型的に、アルキル化剤が、マスタードベースのアルキル化剤である場合、このマスタ
ードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。別の代替では、このマスター
ドベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５２１】
さらに別の代替では、この治療剤は：（１）マスタードベースのアルキル化剤と；（２
）アルキル化剤であって、以下のいずれか：（Ａ）その中にニトロソウレア部分を有して
おり、かつ酸素に結合しないニトロソウレア部分の窒素と共有結合した１つのハロアルキ
ル部分を有しているか；または（Ｂ）窒素原子に結合した２つのハロアルキル部分か、を
有しているアルキル化剤と、からなる群より選択されるアルキル化剤であり；組成物はさ
らに、アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤を含み
、ここでこのアルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤
は、
（ｉ）ニコチンアミド；
（ｉｉ）カフェイン；
（ｉｉｉ）テタンドリン；および
（ｉｖ）ベルベリン
からなる群より選択される。
【０５２２】
典型的に、このアルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、このマス
タードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。別の代替では、このマスタ
ードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５２３】
本発明による医薬組成物が、プロドラッグを含む場合、化合物のプロドラッグおよび活
性な代謝物は、当該分野で公知の慣用的な技術を用いて特定され得る。例えば、Ｂｅｒｔ
ｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１〜２０１６（１９
９７）；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５〜７
６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０〜２３０（１９９
５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１３，２２４〜３３
１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，編集，Ｈａｒｗ
ｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１〜２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕ
ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１〜６０５（１９９２）；およびＰｒｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３〜１１２（１９９２）（全てがこの参照によって本明細
書に援用される）を参照のこと。
【０５２４】
本発明による医薬組成物中で薬理学的に活性な化合物が、十分に酸性、十分に塩基性ま
たは十分に酸性でかつ十分に塩基性の官能基を保有する場合、これらの基（単数または複
数）を任意の多数の無機または有機の塩基、ならびに無機および有機の酸と適宜反応して
、薬学的に許容される塩を形成してもよい。例示的な薬学的に許容される塩としては、薬
理学的に活性な化合物と、鉱酸または有機酸または無機塩基との反応によって調製される
塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン
酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨー
ジド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イ
ソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，
４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む塩が挙げられる。薬理学的に
活性な化合物が一つ以上の塩基性の官能基を有する場合、望ましい薬学的に許容される塩
は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などのような無機酸を用いるか、または例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マン
デル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラ
ノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば
、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、
芳香族酸、例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸もしくはエタンスルホン酸などの有機酸を用いた遊離塩基の処理によって調製され
得る。この薬理学的に活性な化合物が一つ以上の酸性の官能基を有する場合、望ましい薬
学的に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、アミン（一級
、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの、無
機または有機の塩基を用いた遊離の酸の処理によって調製されてもよい。適切な塩の例示
的な例としては、アミノ酸類、例えば、グリシンおよびアルギニン、アンモニア、一級、
二級および三級のアミン、ならびに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリンおよび
ピペラジン由来の有機の塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム
、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機の塩が挙げられる。
【０５２５】
固体である薬剤の場合、当業者には、本発明の化合物および塩は、異なる結晶型または
多形相で存在し得ることが理解され、その全てが本発明の範囲内であり特定の処方である
ものとする。
【０５２６】
本発明による薬学的組成物の単位用量に含まれる所定の薬理学的に活性な薬剤の量は、
特定の化合物、疾患状態、およびその重篤度、処置の必要な被験体の同一性（例えば、重
量）などの要因次第で変化するが、それにもかかわらず、当業者によって慣用的に決定さ
れ得る。典型的には、このような医薬組成物は、治療上有効な量の薬理学的に活性な薬剤
および不活性な薬理学的に許容される担体または希釈剤を含む。典型的には、これらの組
成物は、経口投与または非経口投与などの選択された投与経路に適切な単位剤形で調製さ
れる。上記されるような薬理学的に活性な薬剤は、活性成分として治療的に有効量のこの
ような薬理学的に活性な薬剤と、従来の手順による適切な薬学的な担体または希釈剤とを
組み合わせることによって調製される従来の剤形で投与され得る。これらの手順は、所望
の調製物に対して適切であるように、成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解する工程
を包含し得る。使用される薬学的担体は、固体であっても液体であってもよい。固体担体
の例は、ラクトース、スクロース、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ
油、オリーブ油、水などである。同様に、この担体または希釈剤は、当該分野で公知の遅
延性または時限放出の材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン
酸グリセリルを、単独でまたはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メタクリル酸メチルなどとともに含んでもよい。
【０５２７】
種々の薬学的な形態が使用されてもよい。従って、固体の担体を用いる場合、調製物は
、錠剤にされてもよいし、硬性ゼラチンカプセル中に、粉末もしくはペレット型で入れら
れてもよいし、またはトローチ（ｔｒｏｃｈｅ）もしくはトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）
の形態であってもよい。固体担体の量は、異なってもよいが、一般には、約２５ｍｇ〜約
１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟性ゼラチン
カプセル、無菌注射用液の形態であるか、またはアンプルもしくはバイアル中の懸濁物、
または非水性液体懸濁物の形態である。
【０５２８】
安定な水溶性の剤形を得るために、上記のような薬理学的に活性な薬剤の薬学的に許容
される塩を０．３Ｍ溶液のコハク酸もしくはクエン酸のような、有機酸または無機酸の水
溶液中に溶解する。可溶型の塩が利用できない場合、その薬剤を、適切な共溶媒または共
溶媒の組み合わせ中に溶解してもよい。適切な共溶媒の例としては、それだけに限定され
るものではないが、総容積の０〜６０％におよぶ濃度のアルコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる
。例示的な実施形態では、式Ｉの化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解して、水で希釈する。この
組成物はまた、水または等張性の生理食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性
ビヒクル中の活性成分の塩型の溶液の形態であってもよい。
【０５２９】
本発明の組成物中で用いられる薬剤の正確な投薬量は、用いられる特定の複合物、処方
される特定の組成物、投与の方式および特定の部位、処置されている宿主および疾患およ
び／または状態に応じて変化することが理解される。本発明の医薬組成物中の活性成分の
正確な投薬レベルは、対象者に毒性でなく、特定の対象者、組成物および投与方式に所望
の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変化されてもよい。選択さ
れる投薬レベルは、特定の治療剤の活性、投与の経路、投与の時間、使用されている特定
の化合物の排泄速度、状態の重篤度、対象者に影響する他の健康上の懸念、ならびに対象
者の肝機能および腎機能の状態を含む種々の薬物動態学的因子に依存する。この投薬レベ
ルはまた、処置の期間、他の薬物、使用される特定の治療剤と組み合わせて用いられる化
合物および／または材料、ならびに処置されている対象者の年齢、体重、状態、全身的健
康および以前の病歴などの要因にも依存する。最適投薬量を決定するための方法は、例え
ば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  
Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，第２０版，２０００に記
載される。条件の所定の設定について最適の投薬量は、ある薬剤についての実験的データ
の観点で、従来の投薬量決定試験を用いて当業者に理解され得る。経口投与に関しては、
一般的に使用される例示的な１日用量は、体重あたりで約０．００１〜約３０００ｍｇ／
ｋｇであり、処置の経過中、適切な間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、一日
用量は、体重あたりで約１〜３０００ｍｇ／ｋｇである。
【０５３０】
患者における典型的な１日用量は、１日に１回または２回与えられる、約５００ｍｇ〜
約３０００ｍｇの間のいずれであってもよく、例えば、３０００ｍｇが、総用量６０００
ｍｇで毎日２回与えられてもよい。一実施形態では、この用量は、約１０００〜約３００
０ｍｇである。別の実施形態では、この用量は、約１５００〜約２８００ｍｇである。他
の実施形態では、この用量は、約２０００〜約３０００ｍｇである。具体的には、ウラシ
ルマスタードのようなマスタードベースのアルキル化剤については、適切な用量は通常は
、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ
である。
【０５３１】
対象者における血漿濃度は、約１００μＭ〜約１０００μＭであってもよい。いくつか
の実施形態では、この血漿濃度は、約２００μＭ〜約８００μＭであってもよい。他の実
施形態では、この濃度は、約３００μＭ〜約６００μＭである。さらに他の実施形態では
、この血漿濃度は、約４００〜約８００μＭであってもよい。プロドラッグの投与は、典
型的には、完全に活性な形態の重量レベルに化学的に等価である重量レベルで投薬される
。
【０５３２】
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、浮揚（ｌｅｖｉｔａｔ
ｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥などの従来の技術によって、医薬組
成物を調製するために一般に公知の技術を用いて製造してもよい。医薬組成物は、活性化
合物の調製物への処理を容易にする、賦形剤および補助剤から選択され得る、（薬学的に
用いられ得る）、一つ以上の生理学的に許容される担体を用いて従来の方式で処方されて
もよい。
【０５３３】
適切な処方物は、選択される投与の経路に依存する。注射のためには、本発明の薬剤は
、水溶液中に、好ましくは、生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンゲ
ル液、または生理学的食塩水緩衝液中に処方されてもよい。経皮投与のためには、浸透さ
れるべき障壁に適切な浸透剤を処方物中に用いる。このような浸透剤は一般には当該分野
で公知である。
【０５３４】
経口投与のためには、この化合物は、活性化合物と当該分野で公知の薬学的に許容され
る担体とを組み合わせることによって容易に処方され得る。このような担体によって、本
発明の化合物を、処置される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル
、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、溶液、懸濁液などとして処方することが可能になる
。経口使用用の医薬調製物は、必要に応じて、錠剤または糖衣錠の核を得るために、適切
な助剤の添加後、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、顆粒の混合物を加工して、活性
成分（薬剤）を固形賦形剤と混合して用いて得てもよい。適切な賦形剤としては：増量剤
、例えば、糖類、例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビト
ール；ならびに、セルロース調製物、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米
でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）が挙げられる。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン
、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加し
てもよい。
【０５３５】
糖衣錠の核には適切なコーティングが施される。この目的のため、濃縮糖液を用いても
よく、これは必要に応じて、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、
ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。識別用に、また
はさまざまな組み合わせの活性薬剤を特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖
衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０５３６】
経口的に用いてもよい医薬調製物としては、ゼラチンからできている押し込み式カプセ
ル剤、ならびにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からでき
ている軟性の密閉されたカプセル剤が挙げられる。押し込み式カプセル剤は、ラクトース
などの増量剤、でんぷんなどの結合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤、および必要に応じて安定剤と混合して有効成分を含んでもよい
。ソフトカプセル剤において、活性剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチ
レングリコールなどの適切な液剤中に溶解されてもまたは懸濁されてもよい。さらに、安
定剤を加えてもよい。経口投与用の全ての処方物は、このような投与に適切な投薬量であ
るべきである。口腔内投与のためには、この組成物は、従来の方式で処方された錠剤また
はトローチ剤の形態をとってもよい。
【０５３７】
非経口投与用の医薬処方物としては、水溶液または懸濁物が挙げられる。適切な親油性
溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくは
トリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁剤の粘度
を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を
可能にするために、組成物の溶解度もしくは分散性を増す適切な安定剤または薬剤を含ん
でもよいし、または懸濁剤もしくは分散剤を含んでもよい。経口使用用の医薬調製物は、
必要に応じて、錠剤または糖衣錠の核を得るために、適切な助剤の添加後、得られた混合
物を必要に応じて粉砕し、顆粒の混合物を加工して、薬理学的に活性な薬剤と固形賦形剤
とを組み合わせることによって得てもよい。適切な賦形剤は、具体的には、増量剤、例え
ば、糖類、例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；
セルロース調製物、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガ
イモでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）などである。必要に応じて、崩壊調節剤、例えば、架橋ポリビニルピロ
リドン、寒天、または、アルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添
加してもよい。
【０５３８】
他の成分、例えば、安定化剤、例えば、抗酸化物質、例えば、クエン酸ナトリウム、パ
ルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、還元剤、アスコルビン酸、ビタミンＥ、亜
硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノ
チオグリセロール、フェニル−α−ナフチルアミン、またはレシチンを用いてもよい。ま
た、キレーター、例えば、ＥＤＴＡを用いてもよい。医薬組成物および処方物の領域で都
合の良い他の成分、例えば、錠剤もしくは丸剤中の潤滑剤、着色剤、または香料を用いて
もよい。また、従来の医薬賦形剤または担体も用いてもよい。この医薬賦形剤としては、
必ずしもそれだけに限定はされないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖ま
たはデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールお
よび生理学的に適合する溶媒が挙げられる。他の医薬賦形剤は、当該分野で周知である。
例示的な薬学的に許容される担体としては、それだけに限定はされないが、任意のおよび
／または全ての溶媒、例としては、水性および非水性の溶媒、分散媒体、コーティング、
抗菌剤および／または抗真菌剤、等張性剤および／または吸収遅延剤、および／またはそ
れに類するものが挙げられる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および／また
は薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体、担体または薬剤は活性成分
（一種または複数）と不適合である場合を除いて、本発明による組成物中で用いることは
考慮される。追加的な活性成分をまた、特に上記のような組成物中に組み込んでもよい。
本発明で用いられる任意の化合物の投与のために、調製物は、ＦＤＡ局の生物製剤基準に
よって、または薬物を規制する他の規制機関によって必要とされる無菌性、発熱性、一般
的安全性、および純度の基準を満たさなければならない。
【０５３９】
経鼻的または吸入による投与のためには、本発明による使用のための化合物は、適切な
噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用によって、加圧パックまたは
ネブライザーからエアロゾル噴霧提供の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾ
ルの場合は、投薬単位は、計測される量を送達するバルブを設けることによって決定され
得る。化合物と、ラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含ん
でいる、インヘイラーまたは吸入器などでの使用のためのカプセルおよびゼラチンのカー
トリッジを処方してもよい。
【０５４０】
化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射又は持続注入によって、非経口投与用
に調合されてもよい。注射用製剤は、添加された防腐剤とともに、単位用量の形態、例え
ば、アンプルで又は多回投与容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性媒体中の
懸濁液、溶液又は乳剤等の形態を取ってもよく、また、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤
などの調合剤を含んでもよい。
【０５４１】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。また、活性化合
物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒又は
媒体として、ゴマ油などの脂肪油、或いは、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドな
どの合成脂肪酸エステル、又は、リポソーム等が挙げられる。水性の注射懸濁液は、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの、懸濁液の粘
度を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁液は、また、高濃度溶液の調製
を可能とするために、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含んでもよい
。
【０５４２】
或いは、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば、発熱性物質を含まない無菌の水
で構成するために粉末形態であってもよい。化合物は、また、坐剤又は滞留性浣腸剤など
の直腸用組成物中に、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を
含んで製剤化されてもよい。
【０５４３】
上述の製剤に加えて、化合物は、また、デポー製剤として調合されてもよい。そのよう
な長時間作用型製剤は、注入によって（例えば、皮下に又は筋肉内に）或いは筋肉注射に
よって投与されてもよい。従って、例えば、化合物は、適切な高分子材料又は疎水性材料
（例えば、許容可能な油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂とともに、或いは、難溶性
誘導体、例えば、難溶性塩として、調合されてもよい。
【０５４４】
疎水性化合物のための医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混
和性有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系である。該共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であっ
てもよい。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界
面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の
溶液であり、無水エタノールで既定の体積にする。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、
水溶液中で５％デキストロースを用いて１：１で希釈されたＶＰＤを含む。この共溶媒系
は、疎水性化合物をよく分解し、それ自身が、全身投与において低毒性である。必然的に
、共溶媒系の比率は、その溶解度及び毒性特性を破壊することなく、大幅に変更されても
よい。さらに、共溶媒成分の固有性が変更されてもよい。例えば、他の低毒性非極性界面
活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコールの
分画サイズが変更されてもよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例
えば、ポリビニルピロリドンに置きかえてもよく、他の糖類又は多糖類が、デキストロー
スに置換されてもよい。
【０５４５】
或いは、疎水性医薬化合物のための他の送達システムが使用されてもよい。リポソーム
及び乳剤は、疎水性薬物のための送達媒体又は担体の公知例である。また、通常、より高
い毒性といった代償を払っているが、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用
されてもよい。さらに、疎水性医薬化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過
性マトリックスなどの、持続放出系を用いて送達されてもよい。種々の持続放出材料が確
立されてきており、当業者に公知である。持続放出型カプセルは、それらの化学的性質に
依存して、数週間から１００日以上の間、疎水性医薬化合物を放出する。治療的薬剤の化
学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が使用
されてもよい。
【０５４６】
医薬組成物は、また、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでいてもよい。そ
のような担体又は賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、でんぷ
ん、セルロース誘導体、ゼラチン、及び、ポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げ
られる。
【０５４７】
医薬組成物は、当技術分野において公知の種々の方法によって投与されることができる
。投与経路及び／又は方法は、望ましい結果に応じて変化する。投与経路に応じて、薬理
活性物質は、酸及び薬理活性物質を不活化し得る他の化合物の作用から標的組成物又は他
の治療薬を保護するための材料中に被覆されてもよい。従来の薬務が、対象者に、そのよ
うな医薬組成物の投与のための適切な製剤又は組成物を提供するために使用することがで
きる。例えば、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、経皮投与、皮下投与
、筋肉内投与、尿道内投与又は経口投与などの、任意の適切な投与経路が使用することが
できるが、これらに限定されるものではない。悪性度、他の疾患、障害又は処置される状
態、並びに、処置される対象者に影響を与える他の状態に応じて、医薬組成物の全身又は
局所送達が、処置の過程において使用されることができる。上述の医薬組成物は、特定の
疾患又は状態を処置することを意図するさらなる治療薬と一緒に投与することができ、特
定の疾患又は状態は、医薬組成物が処置することを目的とする同じ疾患又は状態であるか
、関連した疾患又は状態であるか、或いは、無関係の疾患又は状態であってもよい。
【０５４８】
本発明に係る医薬組成物は、当技術分野において周知で日常的に行われる方法に従って
調製されることができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ    Ｓｃｉｅｎｃｅ    
ａｎｄ    Ｐｒａｃｔｉｃｅ    ｏｆ    Ｐｈａｒｍａｃｙ，    Ｍａｃｋ    Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ    Ｃｏ．，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００、及び、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ
ａｎｄ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｒｅｌｅａｓｅ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ    Ｓｙｓｔｅｍｓ，    Ｊ．Ｒ．    Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，    Ｍａｒｃｅ
ｌ    Ｄｅｋｋｅｒ，    Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，    １９７８を参照のこと。
医薬組成物は、ＧＭＰ条件下で製造されることが好ましい。非経口投与用の製剤は、例え
ば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコ
ール、植物由来の油、又は水素化ナフタレンを含んでもよい。生体適合性の、生分解性の
ラクチド重合体、ラクチド／グリコリド共重合体、又は、ポリオキシエチレン‐ポリオキ
シプロピレン共重合体は、化合物の放出を制御するために使用されてもよい。本発明の分
子のための他の潜在的に有用な非経口送達システムとして、エチレン−酢酸ビニル共重合
体粒子、浸透圧ポンプ及び埋め込み式注入システムが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤
、例えば、乳糖を含んでもよく、或いは、例えば、ポリオキシエチレン‐９‐ラウリルエ
ーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む水溶液であってもよく、或いは
、投与用の油性溶液又はゲルとすることができる。
【０５４９】
本発明に係る医薬組成物は、通常、複数回に亘って対象者に投与される。単一用量間の
間隔は、毎週、毎月又は毎年とすることができる。間隔は、また、当技術分野において周
知の治療応答又は他のパラメータによって示されるように、不規則であり得る。或いは、
医薬組成物は、持続放出型製剤として投与されることができ、その場合、少ない頻度の投
与が要求される。用量及び頻度は、医薬組成物中に含まれる薬理活性物質の対象者におけ
る半減期に依存して変化する。投与の用量及び頻度は、処置が予防的であるか又は治療的
であるかに依存して変化することができる。予防的適用において、比較的低用量が、長期
に亘って比較的低頻度の間隔で投与される。対象者の中には、彼らの人生の残りの間、処
置を受け続けるかもしれない人もいる。治療的適用において、疾患の進行が低減されるか
停止されるまで、そして、好ましくは、対象者が疾患の部分的又は完全な改善兆候を示す
まで、比較的短期間での比較的高用量が要求される場合がある。その後、対象者は、疾患
又は状態に応じて、所望により予防的投薬を施すことができる。
【０５５０】
本願の目的のために、処置は、上述のように、処置される疾患、障害又は状態に関連し
た一つ以上の改善兆候を観察することによって、又は、処置される疾患、障害又は状態に
関連した一つ以上の改善された臨床パラメータを観察することによって、監視することが
できる。本発明に係る組成物および方法は、ヒトの治療に限定されず、例えば、イヌ、ネ
コ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、および社会的または経済的に重要な他の動物種な
どの社会的または経済的に重要な動物の治療に適用できる。特に記述されない限り、本発
明に係る組成物および方法は、ヒトの治療に限定されるものではない。
【０５５１】
持続放出型製剤又は制御放出型製剤は、当技術分野において周知である。例えば、持続
放出型又は制御放出型製剤は、（１）経口用マトリックス持続放出型又は制御放出型製剤
、（２）経口用多層持続放出型又は制御放出型錠剤製剤、（３）経口用多微粒子持続放出
型又は制御放出型製剤、（４）経口用浸透圧持続放出型又は制御放出型製剤、（５）経口
用チュアブル持続放出型又は制御放出型製剤、又は、（６）経皮持続放出型又は制御放出
型パッチ製剤とすることができる。
【０５５２】
制御薬物送達の薬物動態学的原理は、例えば、Ｂ．Ｍ．Ｓｉｌｂｅｒ    ｅｔ    ａｌ
．，    “Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ    Ｂａ
ｓｉｓ    ｏｆ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”    ｉｎ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：    Ｆｕｎｄｅｍｅｎｔ
ａｌｓ    ａｎｄ    Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ    ＆    
Ｖ．Ｈ．Ｌ．    Ｌｅｅ，    ｅｄｓ，    ２ｄ    ｅｄ．，    Ｍａｒｃｅｌ    Ｄｅ
ｋｋｅｒ，    Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，    １９８７），    ｃｈ．５，    ２１３頁〜２
５１頁において記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０５５３】
当業者は、Ｖ．Ｈ．Ｋ．Ｌｉ    ｅｔ    ａｌ，“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ    ｏｆ    Ｄ
ｒｕｇ    Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ    ａｎｄ    Ｒｏｕｔｅｓ    ｏｆ    Ｄｒｕｇ    
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ    ｏｎ    ｔｈｅ    Ｄｅｓｉｇｎ    ｏｆ    Ｓｕｓ
ｔａｉｎｅｄ    ａｎｄ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｒｅｌｅａｓｅ    Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ”ｉｎ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：    Ｆｕｎｄｅ
ｍｅｎｔａｌｓ    ａｎｄ    Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  
＆    Ｖ．Ｈ．Ｌ．    Ｌｅｅ，    ｅｄｓ，    ２ｄ    ｅｄ．，    Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，    Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，    １９８７），    ｃｈ．１，    ３頁
〜９４頁において開示された原理などに従って上述の製剤を改変することによって本発明
に係る薬理活性物質を含む制御放出又は持続放出のための製剤を容易に調製することがで
き、本文献を参照することによって本明細書中に援用される。この調製プロセスは、一般
的に、水に対する溶解度、分配係数、分子の大きさ、安定性、並びに、タンパク質、炭水
化物、及び他の生物学的高分子に対する非特異的結合などの、薬理活性物質の物理化学的
特性を考慮する。この調製プロセスは、また、薬理活性物質に対する吸収、分配、代謝、
作用持続時間、副作用の存在可能性、及び安全性などの、生物学的要因も考慮する。その
結果、当業者は、特定の適用のための上述の望ましい特性を有する製剤に当該製剤を改変
することができるであろう。
【０５５４】
Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，５７３，２９２号、Ｎａｒｄｅｌｌａによる米
国特許第６，９２１，７２２号、Ｃｈａｏらによる米国特許第７，３１４，８８６号及び
Ｃｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号は、腫瘍を含む、多数の疾患及び状態
を処置する際の種々の薬理活性物物質及び医薬組成物の使用方法、並びに、そのような薬
理活性物質及び医薬組成物の治療的有効性を決定するための方法を開示しており、参照に
よって本明細書中に全て援用される。
発明の利点
本発明は、多数の疾患及び状態、特に、過剰増殖性障害の処置のために以前より評価さ
れてきた治療薬を用いるが、その評価は、十分な有効性の欠如又は治療薬の使用を阻むの
に十分な副作用の発生といった時期尚早の結論に至った治療薬のより有効かつ効率的な使
用方法を提供する。そのような治療薬のより有効かつ効率的な方法は、有効性を改善し、
重大な副作用の発生を防止又は低減させるとともに、そのような薬剤が効果的に使用され
ることができる患者及び状況のカテゴリーを確定するであろう。このような薬剤は、特に
、マスタードベースのアルキル化剤、例えば、ウラシルマスタード、６−メチルウラシル
マスタード、および６−エチルウラシルマスタードなどを含む。
【０５５５】
本発明に係る方法は、多数の疾患及び状態、特に、過剰増殖性疾患の処置のための薬剤
の調製に対する産業上の利用可能性を有するとともに、本発明に係る組成物は、医薬組成
物しての産業上の利用可能性を有する
本発明方法の特許請求の範囲は、自然の法則の一般的な適用以上の特定の方法の工程を
提供し、この方法の工程を実施する者は、特許請求の範囲に列挙されるか、あるいは暗示
される自然法則の特定の用途に加えて、当該分野で従来公知のもの以外の工程を採用する
ことを必要とし、したがって、特許請求の範囲に挙げられた特定の用途に特許請求の範囲
を限定する。いくつかの文脈では、これらの特許請求の範囲は、既存の薬剤を使用する新
しい方法に向けられている。
【０５５６】
本明細書中で例示的に説明された発明は、本明細書中に特に開示されない任意の要素又
は複数の要素、限定又は複数の限定の存在なしに、適切に実施することができる。従って
、例えば、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及
び「包含する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡張的にかつ限定することなく解釈され
るべきである。また、本明細書中に使用される用語及び表現は、限定の用語としてではな
く、説明の用語として使用されてきており、そのような用語及び表現の使用において、示
され、記載された将来の任意の均等物又はその任意の部分を除外する意図はない。多様な
変更が請求される発明の範囲内で可能であることが理解される。従って、本発明は、好ま
しい実施形態及び選択的特徴によって特に開示されているが、本明細書中に開示された発
明の修正及び変更は、当業者によって行うことができること、及び、そのような修正及び
変更は、本明細書中に開示された発明の範囲内であると考えられることが、理解されるべ
きである。本発明は、本明細書中に広くかつ総称的に説明されてきた。一般的開示内容の
範囲内にあるより狭い種及び亜属族のそれぞれもまた、これらの発明の部分を形成する。
これには、削除された材料が特にその中に存在するかどうかに拘らず、属から任意の主題
を削除する条件又は否定的限定を有する各発明の一般的な記載が含まれる。
【０５５７】
さらに、発明の特徴又は態様がマーカッシュグループの用語で記載されているが、当業
者は、本発明が、また、それによって、マーカッシュグループの任意の個々のメンバー又
はメンバーのサブグループを単位として記載されていることを認識するであろう。上記明
細書は、また、例示的であることを意図しており、制限的であることを意図していないこ
とを理解すべきである。多くの実施形態は、上記明細書を考察する上で当業者に明らかと
なろう。従って、発明の範囲は、上記明細書を基準にして、決定されるべきではなく、添
付の特許請求の範囲を基準にして、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全
範囲とともに、決定されるべきである。特許公報を含む全ての論文及び参考文献の開示内
容は、参照によって本明細書中に援用される。