(57)【要約】【課題】炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善するための組成物を提供すること。【解決手段】組成物は単一の必須脂肪酸を含む活性成分を含み、必須脂肪酸は１日量単位で６００ｍｇ〜５０００ｍｇの有効な量のオメガ−３脂肪酸を含み、オメガ−３脂肪酸は６００ｍｇを超える量であるとともに再エステル化されたトリグリセリドの形態であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および５００ｍｇを超える量であるとともに再エステル化されたトリグリセリドの形態であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のうちの少なくとも一方を含む。組成物はオメガ−６脂肪酸を含んでおらず、組成物は治療されるマイボーム腺のマイバムの組成物中の抗炎症性のオメガ−３のレベルを増大させるとともに前記マイバムの組成物中の炎症性のオメガ−６のレベルを減少させるものである。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善するための組成物であって、前記組成物は、
単一の必須脂肪酸を含む活性成分を含み、前記必須脂肪酸は１日量単位で６００ｍｇ〜５０００ｍｇの有効な量のオメガ−３脂肪酸を含み、前記オメガ−３脂肪酸は６００ｍｇを超える量であるとともに再エステル化されたトリグリセリドの形態であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および５００ｍｇを超える量であるとともに再エステル化されたトリグリセリドの形態であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のうちの少なくとも一方を含み、
前記組成物はオメガ−６脂肪酸を含んでおらず、
前記組成物は、治療されるマイボーム腺のマイバムの組成物中の抗炎症性のオメガ−３のレベルを増大させるとともに前記マイバムの組成物中の炎症性のオメガ−６のレベルを減少させるものである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、涙液の脂質層を改善及び増強し、かつ、ドライアイ、後部眼瞼炎及びマイボーム腺機能不全のうち少なくともいずれかの症状に苦しんでいる患者においてオメガ−３指数を上昇させることにより涙液層破壊時間を増大させるための方法、並びに、より具体的には、マイバム組成物中の、抗炎症剤として作用するオメガ−３の量の増加を促進し、かつ、それぞれ、炎症性物質として作用するオメガ−６の量を減少させることにより、涙液の脂質層を正常化し、かつドライアイ、後部眼瞼炎及びマイボーム腺機能不全のうち少なくともいずれかの症状を効果的に低減又は解消するために、マイボーム腺が炎症を起こしている患者にオメガ−３脂肪酸の補給を施すための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイとは、眼を潤し眼に栄養分を与える涙液が不十分な状態である。涙液は、眼の表面の健康を維持するため、及び明瞭な視覚をもたらすために必要である。ドライアイの人は、十分な涙液を産生しないか又は涙液の質が低いかのいずれかである。眼瞼が瞬目するごとに、涙液は、潤いを提供し、異物を洗い落とし、眼の表面を平滑かつ清浄に保つために、角膜全体に広げられる。
【０００３】
涙液は、眼瞼内及び眼瞼周辺のいくつかの腺によって産生される。正常な量の涙液産生が減少するか、又は涙液の角膜表面からの蒸発が速すぎる場合、ドライアイの症状が現れる可能性がある。
【０００４】
認識されているとおり、涙液は油、水及び粘液で作られている。構成成分はそれぞれ、眼の表面の保護及び滋養供給において特定の機能を果たす。滑らかな油層は水層の蒸発防止を支援する一方、ムチン層は眼の表面に涙液を均一に広げる際に機能する。この３つの涙液層のいずれかが不全であるために涙液の蒸発が速すぎるか又は涙液が角膜に均一に広がらない場合、結果としてドライアイ又は後部眼瞼炎の症状が生じうる。
【０００５】
眼瞼の縁に沿って、マイボーム腺と呼ばれる一連の小さな脂腺が存在する。マイボーム腺は、涙液の脂質層を作る油性物質であるマイバム（ｍｅｉｂｕｍ）の供給を生み出して分配する。マイバムの供給は、眼を湿性に保つのを助けるように機能し、かつ涙液層を蒸発から保護するのに役立つ。およそ２５個のマイボーム腺が上眼瞼に、２５個のマイボーム腺が下眼瞼に存在する。眼が瞬目すると、上眼瞼は下降し、マイボーム腺によって産生された油性物質を圧迫し、この油性物質のシートを上方に引っ張ることにより、すぐ下の涙液層を被覆して蒸発しないように保つ。したがって、マイボーム腺によって作出されるこの油性物質すなわちマイバム（脂質が主成分である）は、健全な眼及び明瞭な視覚にとって重要である。
【０００６】
マイボーム腺炎とは、当分野においてマイボーム腺機能不全とも呼ばれるマイボーム腺の炎症又は機能不全を指す。マイボーム腺の炎症は、オメガ−６必須脂肪酸の組成物が多い結果として、性質が炎症誘発性のマイバムが産生されるために生じる可能性がある。第２に、細菌はマイボーム腺に侵入してそこでコロニーを形成することが見出されている。一旦炎症が起きると、一般に、マイボーム腺は眼を適切に潤すために必要な量及び質の油を程よく産生するのに十分なようには機能しない。
【０００７】
炎症を起こしたマイボーム腺から産生される油の量は減少する傾向があり、また産生される油は練り歯磨きのように組成がより濃化する。これらの油はその特性においても異常になる。水層全体に均一に広がる代わりに、油が合体し、角膜表面上に、水性物が蒸発することのできるエリアと、油が角膜表面自体に付着するその他のエリアとが残る。このことにより、角膜上に水性物が浸透することのできないドライスポットが作られる。そのような状態は一般に異物感を生み、かつこれが根強い場合は、検査では角膜染色として見られる上皮の傷害をもたらしうる。したがって、油の産生の低下は本質的に油性層の質及び量において量的減少をもたらし、よって涙液をより急速に蒸発させる。濃化した油は眼を適切に被覆しないので、マイボーム腺が炎症を起こした人は、不快に感じる場合もあれば、自身の眼に関する問題、例えば、限定するものではないが、（１）乾き；（２）焼けるような痛み；（３）痒み；（４）刺激及び発赤；（５）霧視；並びに（６）異物感のうち少なくともいずれかを感じる場合もある。
【０００８】
この炎症過程はさらに、眼瞼縁全体に広がって眼表面に影響するまでに波及し、結果として重大な眼の不快感をもたらす可能性もある。上眼瞼及び下眼瞼におけるマイボーム腺の炎症はさらに血管新生及び線維増生をもたらし、その結果マイボーム腺開口部の狭窄及びひいては閉鎖を引き起こす可能性がある。蒸発を阻害するマイバム又は脂質を奪われ、涙液層の蒸発は通常増加することになる。同様に、涙液層の不全は一般に眼の刺激をもたらすが、さらには眼の表面の損傷をも引き起こす可能性がある。認識されているとおり、不規則な油のパターンは涙液を乱して大気への水層の露出を増大させかつ水性物の蒸発を増大させる。不運なことに、マイボーム腺のこの炎症状態は慢性であることが見出される場合が多かった。
【０００９】
当業者が検討してきたマイボーム腺炎の治療の一部には、（１）人工涙液の適用；（２）低刺激のベビーシャンプーを用いた患部眼瞼縁の清浄化；及び（３）正常な眼瞼の腺機能を促進する目的で温湿布を５〜１０分、１日当たり２〜３回適用すること、が挙げられる。医師はさらに、局所用及び経口用のうち少なくともいずれかの抗生物質、例えばテトラサイクリン、エリスロマイシン、又はドキシサイクリンなどを、腺内に見出される細菌の根絶を支援するため、及びマイボーム腺由来の濃化した脂質分泌物の分解を容易にするために、処方する場合もある。しかしながらこれらの様々な治療は、治療を受けた患者が何らかの顕著な改善に気づくまでに多くの場合数か月を要する可能性がある。
【００１０】
抗生物質の細菌除去又は抗炎症の作用は一時的変化をもたらしたが、既知の治療方法論はいずれも永続的な軽減を患者にもたらしてはいない。マイボーム腺機能不全の有無に関わらず、患者が受けているドライアイ関連の進行中の症状に対してひとつの持続可能な軽減をもたらすことを期待して、涙液層及び眼表面に対するアマニ油と魚油との組み合わせの食事補給の効果を調査する研究が当業者によって行なわれた。ベースラインにおいては、本研究の患者は全員ドライアイ又は後部眼瞼炎の１以上の症状の病歴を有していた。研究の終了時、臨床結果は統計的有意差を達成せず、オメガ−３補給群から収集された試料の脂質組成はプラセボ群から収集されたものに非常に似ていることが分かった。よって、この研究から、ドライアイ又はマイボーム腺炎を治療するためのアマニ油及びオメガ−３脂肪酸の食事補給はマイバムの組成又は水性涙液の蒸発速度に対して有意な効果を示さないという結論が下された。
【００１１】
先述のとおり、ドライアイ、後部眼瞼炎、又はマイボーム腺機能不全の長期的影響を制御又は解決するためには、マイボーム腺により産生される油（マイバム）の特性又は性質を正常化しなければならない。よって、必要とされているのは、マイバム組成物の質を効果的に変化させることにより、ドライアイ、後部眼瞼炎及びマイボーム腺機能不全のうち少なくともいずれかに関連する症状を低減する涙液の脂質層の機能及び組成のうち少なくともいずれかの増強及び改善に直接的相関関係を有するマイバム組成物をもたらす、栄養補給剤又は食事補給剤の組成物及び同組成物を使用する治療方法論である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、マイボーム腺を標的とする組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ドライアイの症状に苦しむ患者にオメガ−３脂肪酸の補給を施す方法であって、オメガ−３脂肪酸の補給は、治療されるマイボーム腺について結果として生じる抗炎症性物質として作用するオメガ−３含量の増加、及び、個別に、結果として生じる炎症性物質として作用するオメガ−６（アラキドン酸）の量の減少を促すのに十分な有効量で提供されることにより、涙液の脂質層の正常化及びこれに伴う関連ドライアイ症状の低減に影響を及ぼす方法を開示する。
【００１４】
加えて、本発明は、後部眼瞼炎の症状に苦しむ患者にオメガ−３脂肪酸の補給を施す方法であって、再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３脂肪酸の補給は、マイバム組成物の質を効果的に変化させる結果として、涙液層破壊時間を改善又は増大させ、涙液浸透圧モル濃度を低減し、かつオメガ−３指数を上昇させ、同時に後部眼瞼炎の関連症状を解消又は低減する治療マイバム組成物をもたらすのに十分な有効な量で提供される方法を開示する。
【００１５】
本発明は、マイボーム腺炎の症状に苦しむ患者にオメガ−３脂肪酸の補給を施す方法であって、再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３脂肪酸の補給は、マイバム組成物の質を効果的に変化させる結果として、涙液層破壊時間を改善又は増大させ、涙液浸透圧モル濃度を低減し、かつオメガ−３指数を上昇させ、同時にマイボーム腺炎の関連症状を解消又は低減するマイバム組成物をもたらすのに十分な有効な量で提供される方法をさらに開示する。
【００１６】
本発明はさらに、体内に見出される脂線によって産生される油の組成を炎症誘発性のオメガ−６から抗炎症性のオメガ−３へと変化させる方法であって、前記方法により、本明細書中に教示されるような１日量のオメガ−３脂肪酸の補給を施すことで、治療された腺の油の産生を正常化する方法を開示する。
【００１７】
加えて、本発明は、マイボーム腺によって産生されるマイバムの組成を炎症誘発性のオメガ−６から抗炎症性のオメガ−３へと改善する方法であって、前記方法により、本明細書中に教示されるような１日量のオメガ−３脂肪酸の補給を施すことで、マイボーム腺の油の産生を正常化する方法を教示する。
【００１８】
先述のとおり、本発明は、ドライアイ、後部眼瞼炎及びマイボーム腺炎のうち少なくともいずれかの症状に苦しむ患者にオメガ−３脂肪酸の補給を施す方法に関する。オメガ−３脂肪酸の補給は、マイボーム腺によって産生される油（マイバム）の組成を炎症誘発性のオメガ−６から抗炎症性のオメガ−３へと変化させるように調合された量で施され、これにより、涙液層破壊時間を改善又は増大させ、涙液浸透圧モル濃度を低減し、かつオメガ−３指数を上昇させることにより、結果として、ドライアイ、後部眼瞼炎又はマイボーム腺炎（マイボーム腺機能不全）の関連症状を解消又は低減するように、マイボーム腺の油の産生が正常化される。
【００１９】
本発明の実施形態において、本発明は、有効な量のオメガ−３脂肪酸を含んでなる栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の投与によりマイボーム腺の炎症又は機能不全に関連したドライアイを治療及び予防する方法を提供する。補給は、約６００ｍｇ〜約５，０００ｍｇを含む１日量を含んでなる、有効な量のオメガ−３脂肪酸を含みうる。有効な量のオメガ−３は、再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなることができる。
【００２０】
有効な量のオメガ−３脂肪酸は有効な量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含んでなることができる。本発明の１つの実施形態では、有効な量のＥＰＡの１日量には、６００ｍｇを超える量が挙げられる。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態では、有効な量のオメガ−３脂肪酸は有効な量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなることができる。有効な量のＤＨＡの１日量には、５００ｍｇを超える量が挙げられる。
【００２２】
本発明のある実施形態では、有効な量のオメガ−３脂肪酸は、約２，０００ｍｇ〜約３，０００ｍｇを含む１日量で送達されうる。この有効な量のオメガ−３脂肪酸は、有効な量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び有効な量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなることができる。同様に、本発明の１つの実施形態では、有効な量のＥＰＡの１日量には約１，６００ｍｇ〜約２，５００ｍｇの量を、有効な量のＤＨＡの１日量には約５００ｍｇ〜約９００ｍｇの量を挙げることができる。
【００２３】
さらなる量のオメガ−３脂肪酸を投与される組成物に含むこともできる。このさらなるオメガ−３脂肪酸は約４００ｍｇ〜約７００ｍｇの１日投与量を含みうる。更に、本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物は、有効な量のビタミンＤを（Ｄ３として）含みうる。そのような有効な量のビタミンＤは、約５００ＩＵ〜約２，０００ＩＵの１日投与量を含んでなることができる。
【００２４】
本明細書中で企図されるように、マイボーム腺のマイバム組成物の質を効果的に変化させるための本発明の食事補給剤又は栄養補給剤の組成物の投与は、ソフトゲル、錠剤、液剤、顆粒剤、微粒剤、散剤、又は有効と考えられる任意の他の送達システムによって送達されうる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、マイボーム腺を標的とする組成物が提供できた。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
容易に理解されるであろうが、本発明の構成成分は、本明細書中に一般的に説明されるように、種々様々の異なる調合物に改変、配置構成及び設計されることが考えられる。よって、本発明の組成物及びシステム並びに方法の実施形態についての以降のより詳細な説明は、本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の範囲は本明細書において主張されるとおりの広さである。
【００２７】
本明細書中で使用されるように、用語「再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３」には、海洋及びその他の供給源に由来するオメガ−３が含まれる。認識されているとおり、魚のオメガ−３はトリグリセリドの形態で存在する。海洋供給源の脂肪酸は、これらの供給源に通常よく見られる水銀及びその他の重金属並びに汚染物質を除去するために、吸収性物質及び分子蒸留の使用による精製を受ける場合がある。この精製工程は一般にエチルエステルの形態のオメガ−３をもたらし、ＯＴＣのオメガ−３製品の大部分はそのような形態で販売されている。海洋供給源由来のオメガ−３は、本研究で使用されるように、かつ本発明において企図されるように、オメガ−３にトリグリセリド基を戻す再エステル化のステップを受けた（ｒＴＧ）。その結果、オメガ−３の再エステル化という上記のさらなるステップは、本研究で例証されるように身体がオメガ−３を吸収する能力を大幅に増大させた。
【００２８】
本明細書中で使用されるように、用語「有効な量」には、涙液の脂質層の改善に直接的相関性を有するマイバム濃度の質を効果的に変化させることが可能であり、同時にドライアイ、後部眼瞼炎及びマイボーム腺炎のうち少なくともいずれかの関連症状を解消又は低減する、オメガ−３脂肪酸の量が含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用されるように、用語「ドライアイ、マイボーム腺炎、マイボーム腺機能不全、後部眼瞼炎及び眼瞼炎」は、同義語と見なすべきである。
本発明は、有効な量のオメガ−３脂肪酸を含んでなる栄養補給剤又は食事補給剤の組成物を投与することによりマイボーム腺の炎症又は機能不全に関連したドライアイを治療及び予防する方法を提供する。補給には、約６００ｍｇ〜約５，０００ｍｇを含む１日量を含んでなる有効な量のオメガ−３脂肪酸が含まれうる。この有効な量のオメガ−３脂肪酸は、有効な量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含んでなることができる。本発明の１つの実施形態では、有効な量のＥＰＡの１日量には、６００ｍｇを超える量が含まれうる。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態では、有効な量のオメガ−３脂肪酸は、有効な量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなることができる。有効な量のＤＨＡの１日量には、５００ｍｇを超える量が含まれうる。
【００３１】
ある実施形態では、食事補給又は栄養補給は、約２，０００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの有効な量を含む１日量を含んでなる有効な量のオメガ−３脂肪酸を含みうる。この有効な量のオメガ−３脂肪酸は、有効な量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び有効な量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から成ることができる。本発明の実施形態では、有効な量のＥＰＡの１日量は約１，６００ｍｇ〜約２，５００ｍｇの量を、また有効な量のＤＨＡの１日量は約５００ｍｇ〜約９００ｍｇの量を含むことができる。
【００３２】
当業者には認識されるように、本発明の食事補給剤又は栄養補給剤の組成物はオメガ−３脂肪酸を含み、前記オメガ−３脂肪酸は、例えば、限定するものではないが、トリグリセリドの形態、再エステル化されたトリグリセリドの濃縮物、エチルエステルの形態、遊離脂肪酸の形態、リン脂質の形態、又は、涙液の脂質層の改善に対して直接的相関性を有するマイボーム腺のマイバム組成物の質を効果的に変化させ、同時にドライアイ若しくはマイボーム腺炎の関連症状を解消若しくは低減するのに十分な任意の他の適切な形態を含んでなることができる。オメガ−３の補給は濃縮された形態であってもよい一方、単位体積の最大１００％までがオメガ−３でありうることが、本明細書中で企図されている。本発明のある実施形態では、涙液層破壊時間を改善又は増大させ、涙液浸透圧モル濃度を低減し、かつオメガ−３指数を上昇させるために、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させるための、ドライアイ、後部眼瞼炎、マイボーム腺炎を治療するために投与される食事補給剤又は栄養補給剤のオメガ−３組成物は、再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３脂肪酸を含んでなることができる。
【００３３】
本発明の食事補給剤又は栄養補給剤に含められる有効な量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び有効な量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のうち少なくともいずれかは、既知の供給源、例えば、限定するものではないが、魚類、藻類、イカ、酵母、及び植物などの供給源から得ることができる。さらに認識されるのは、ステアリドン酸はＥＰＡ及びＤＨＡの前駆物質であること、並びにステアリドン酸が豊富な製品の摂取は本明細書中に開示示されるような有益性を達成するために使用されうることである。
【００３４】
本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の選択された実施形態においては、有効な量のＥＰＡ／ＤＨＡは、それぞれ約８００ｍｇ〜１，２５０ｍｇ及び約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲の量を含有している１以上のソフトゲルカプセル剤として投与されうる。投与のためには、本発明のある実施形態では、１日投与量は、それぞれ８４０ｍｇ及び２８０ｍｇの量を含んでなる有効な量のＥＰＡ／ＤＨＡを含みうる。
【００３５】
ある実施形態では、この有効な量のＥＰＡ／ＤＨＡの形態は、３：１のＥＰＡ／ＤＨＡ比を含んでなることができる。一方、選択された実施形態では、各カプセル中のＥＰＡ／ＤＨＡ比は約８００ｍｇ〜１，２５０ｍｇのＥＰＡ及び約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇのＤＨＡという範囲にあってもよく、これにより２個のカプセルが１日有効量範囲を含んでなることになる。
【００３６】
さらなる量のオメガ−３脂肪酸が、投与される組成物に含められてもよい。このさらなるオメガ−３脂肪酸には、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇの１日投与量が挙げられる。
更に、本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物は、有効な量のビタミンＤを（Ｄ３として）含みうる。そのような有効な量のビタミンＤは、約５００ＩＵ〜約２，０００ＩＵの１日投与量を含んでなることができる。
【００３７】
臨床研究は以下のパラメータに基づいて行なわれた。
目的：
ドライアイ及びマイボーム腺機能不全の症状に苦しむ患者に対する、再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３脂肪酸の補給の経口施用の臨床効果を評価すること。
【００３８】
対象者：
年齢は境界も含めて１８〜６０歳であり、書面のインフォームドコンセントを自由意志で提供し、かつ本研究の診察（ｖｉｓｉｔ）スケジュールに応じることが可能であった合計２１名の対象者又は参加者が登録された。
【００３９】
診察：
主治医の診察を受ける予定は３回であった。初診には、本研究に組み入れるための初期のベースライン分析が含まれた。２回目の診察には４週間目の追跡調査が含まれ、３回目の診察は８週間目の追跡調査であった。
【００４０】
研究個体群：
参加者の「組み入れ」のための研究プロトコールのパラメータには、以下の条件が含められた。（１）参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で１８〜６０歳でなければならない；（２）研究の手順、診察スケジュール、及び制約について、理解し、完全に応じる意思及び能力があり、かつ完全に応じる可能性が高くなければならない；並びに（３）ドライアイ、後部眼瞼炎、及びマイボーム腺機能不全のうち少なくともいずれかの症状を有している。
【００４１】
参加者の「除外」のための研究プロトコールのパラメータには、以下の条件が含められた。（１）切痕奇形（ｎｏｔｃｈ  ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ）、閉瞼不全、眼瞼内反、眼瞼外反、麦粒腫、若しくは霰粒腫のような病態によって引き起こされる、臨床的に顕著な眼瞼の奇形若しくは眼瞼運動障害；（２）後遺症を残しているか若しくはＤＥＤ以外にも進行中の局所的な眼の治療を必要としている眼疾患の既往、例えば、限定するものではないが、活動性の角膜若しくは結膜の眼感染症及び眼表面の瘢痕化；（３）活動性の眼アレルギー若しくは鼻アレルギー；（４）１回目の診察（Ｖｉｓｉｔ  １）から１年以内若しくは本研究の間の任意の時点において実施されたＬＡＳＩＫ若しくはＰＲＫ手術；（５）１回目、２回目、若しくは３回目の診察から２時間以内の眼科用滴剤の使用；（６）本研究の間の任意の時点における妊娠若しくは授乳；（７）鼻涙排水の異常（病歴から）；（８）涙点プラグ留置若しくは涙点焼灼の既往；又は（９）１回目、２回目、若しくは３回目の診察から３０日以内の、涙液産生に影響することが知られている慢性全身投薬、例えば、限定するものではないが抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、利尿薬、コルチコステロイド若しくは免疫調節剤の開始若しくは用量変更。
【００４２】
研究の設計：
これは、各診察をおよそ４週間間隔とした３回の診察にわたって、再エステル化されたトリグリセリドの形態で送達されるある量のオメガ−３脂肪酸を用いた栄養療法の治療を受ける、ドライアイの徴候及び症状を有する参加者の単一施設試験である。
【００４３】
ベースライン時の各参加者について以下の臨床試験が実施された。（１）自覚症状をスコア化し、かつ正常な被験者とドライアイ疾患（正常、軽度〜中程度、重度）及び視覚関係の機能への影響を伴った患者とを区別するために、回答用の段階スケールを備えて問われる一連の質問に基づいた調査である、眼表面疾患指数（Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｄｅｘ、ＯＳＤＩ）；（２）医師が患者の眼、特に眼瞼、角膜、結膜、強膜及び虹彩を検査することが可能であるように、細いビーム状に光るように集中せしめることが可能な強い光源と組み合わせた低出力の顕微鏡の使用を伴う、細隙灯検査（Ｓｌｉｔ  Ｌａｍｐ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）；（３）上皮の完全性の評価である、角膜染色（Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ）；（４）瞬目後にドライスポットが角膜表面上に現われるのに必要な時間を決定することにより、涙液層の安定性を判定し、かつ蒸発性ドライアイのチェックを行う方法を伴う、涙液層破壊時間（Ｔｅａｒ  Ｂｒｅａｋ  Ｕｐ  Ｔｉｍｅ、ＴＢＵＴ）；（５）涙液の浸透溶液の濃度を測定することを伴う、涙液浸透圧モル濃度（Ｔｅａｒ  Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）（ＴｅａｒＬａｂ（登録商標））；（６）マイバム試料についてＭａｓｋｉｎ（登録商標）プローブを用いてマイボーム腺を探査することにより実施される、ＨＳオメガ−３指数（ＨＳ  Ｏｍｅｇａ−３  Ｉｎｄｅｘ）（ＯｍｅｇａＱｕａｎｔ（登録商標））を使用するＥＰＡ及びＤＨＡの赤血球中飽和度（ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）；並びに（７）与えられた補給についての患者の服薬順守を保証するために得られる、血中オメガ−３レベル。
【００４４】
参加者は、各々が４２０ｍｇのＥＰＡ、１４０ｍｇのＤＨＡ、１０７ｍｇのその他のオメガ−３及び２５０ｍｇのビタミンＤ（Ｄ３）を含有する４個の６６７ｍｇカプセル剤に分配された、再エステル化されたトリグリセリドの形態（ｒＴＧ）の２，６６８ｍｇの１日投与量を含んでなるオメガ−３脂肪酸の補給を受けた。
【００４５】
参加者について、（１）ＨＳオメガ−３指数（ＯｍｅｇａＱｕａｎｔ（登録商標））及びマイバム分析以外のすべてのベースライン試験を用いて４週間目の診察において再評価がなされた。８週間目では、参加者についてベースラインで行なわれたすべての試験を用いて再評価がなされ、加えて、マストローダ・パドル（Ｍａｓｔｒｏｄａ  ｐａｄｄｌｅ）が使用されて各参加者からマイボーム腺分泌物が収集された。
【００４６】
結果：
ベースライン時に得られたＯＳＤＩに基づくと、２１名の参加者全員が主要な病訴の低減を報告し、２１名の患者のうち１４名が完全に無症候になった。
【００４７】
表１に示されるように、参加者の、炎症誘発性エイコサノイド誘導体の直接の前駆物質であるアラキドン酸のレベルは、血中で測定されるように、ベースライン時の１２．２％から８週間目における１０．３％まで有意に（ｐ＜０．００００４）減少した。
【００４８】
【表１】
2019058194.tif 000002
【００４９】
参加者のＥＰＡのレベルは、表２に示されるように、ＲＢＣにおいてベースラインから８週間目で有意に（ｐ＜０．０００００）増加し（それぞれ、０．８％及び３．２％）、ＤＨＡのレベルはＲＢＣにおいてベースラインから８週間目で（それぞれ、３．３％及び４．１％）増加した（ｐ＜０．００３４９）。
【００５０】
【表２】
2019058194.tif 000003
【００５１】
ここで表３を参照すると、ＨＳオメガ−３指数スコアが２１名の参加者それぞれについて提供されている。
【００５２】
【表３】
2019058194.tif 000004
【００５３】
涙液浸透圧モル濃度は、表４に示されるように８週間の試験期間で平均１７パーセント（１７％）減少した。
【００５４】
【表４】
2019058194.tif 000005
【００５５】
表に示されるように、患者間で開始時の浸透圧モル濃度に変動があった。浸透圧モル濃度の検査から２時間以内に局所用滴剤を使用したことにより、涙液に希釈効果があったかもしれないので参加者１５の試験は失格となった。
【００５６】
眼瞼縁はマイボーム腺の濃縮症（ｉｎｓｉｐｉｓａｔｉｏｎ）について痕跡〜４の尺度によって類別された。本臨床研究の参加者の結果が表５に示されている。
【００５７】
【表５】
2019058194.tif 000006
【００５８】
表に示されるように、何名かの患者は濃縮症（ｉｎｓｉｐｉｓａｔｉｏｎ）を持たなかったが、眼瞼縁は過去の炎症により滑らかではなく不規則であった。
ここで表６を参照すると、８週における涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）の改善は統計的に有意であった（ｐ＜０．０００２７）。
【００５９】
【表６】
2019058194.tif 000007
【００６０】
表に示されるように、１９名の参加者のうち１５名がベースラインからのＴＢＵＴの延長を実証した。
表７及び８に示されるように、研究参加者からの初期試料のマイバム分析は、１３名の参加者が分析には不十分な量の油しか有していなかったことを明らかにした。読取り可能であった７名の中では、いずれの参加者もマイバム中にオメガ−３脂肪酸を示さなかった。存在する油の１０〜１５％を細菌成分が構成していた。オレイン酸（１８：１  ｗ９ｃ）は３４％〜６０％を占めていた。
【００６１】
【表７】
2019058194.tif 000008
【００６２】
【表８】
2019058194.tif 000009
【００６３】
８週間目の試験時期では、２１件のうち１４件のマイバム試料には分析するのに十分な量があった。１４件のマイバム試料すべてにＤＨＡ（２２：６ｎ‐３）が存在していた。ＤＨＡはマイバム組成物のおよそ２％〜３％として存在していた。
【００６４】
角膜染色は、痕跡、１＋、２＋、３＋、及び４＋の尺度によって類別された。類別が１つ改善することは臨床的に有意義であると考えられた。２１名の患者のうち９名はベースライン時に角膜染色で症状を示さなかったが、症状のあった１１名の患者はすべて４週間目の試験において細隙灯検査で著しく改善していた。
【００６５】
本研究の終了時までに、全ての参加者が改善を示した。従って、ＲＢＣ及びマイバム組成物におけるオメガ−３の増加は、ベースラインからの涙液層破壊時間の改善、涙液浸透圧モル濃度の低減、及びオメガ−３指数の上昇に対して直接的相関性を有していた。本研究はさらに、マイバム自体におけるオメガ−３脂肪酸の新たな存在感を実証した。
【００６６】
さらなる臨床研究は以下のパラメータに基づいて行なわれた。
目的：
ドライアイ及びマイボーム腺機能不全の症状に苦しむ患者のマイバムに対する、再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３脂肪酸の補給の経口施用の臨床効果を評価すること。
【００６７】
対象者／診察／研究の設計：
マイボーム腺機能不全の患者が診療所から選抜され、マイバム試料はベースライン時及び８週間目においてマストローダ・パドルを使用して各参加者から得られた。試料は直ちに凍結され、ＯｍｅｇａＱｕａｎｔ（登録商標）システムによって分析されるべく後日ドライアイスで冷却して輸送された。参加者は、各々が４２０ｍｇのＥＰＡ、１４０ｍｇのＤＨＡ、１０７ｍｇのその他のオメガ−３及び２５０ｍｇのビタミンＤ（Ｄ３）を含有している４個の６６７ｍｇカプセル剤に分配された、再エステル化されたトリグリセリドの形態（ｒＴＧ）の２，６６８ｍｇの１日投与量を含んでなるオメガ−３脂肪酸の補給を受けた。
【００６８】
結果：
１８例の利用可能な参加者試料（３例の試料は異物が混入しているように見えた）のうち、１２例はほぼ５倍、より具体的には４．８５倍の、抗炎症性の脂肪酸（オメガ−３）のレベルの増大を示した。炎症性脂肪酸（オメガ−６）のレベルは約２分の１に減少した。この第２の研究の結果は、マイバム中のオメガ−３の増加を示す第１の研究の所見を、ＯｍｅｇａＱｕａｎｔ（登録商標）システムの使用によって容易になるより正確な分析システムを用いて確認している。
【００６９】
更に、これらの研究の所見は、瞬目するごとに炎症性物質すなわちアラキドン酸（オメガ−６）の浴液が眼表面全体を流れることを示している。ここで、リパーゼ、及びシクロオキシゲナーゼのような他の酵素は、この化学物質を分解して同物質のプロスタグランジン誘導体とする機会を有するが、前記プロスタグランジン誘導体は非常に強力な炎症性物質である。再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３の経口補給を用いた治療がなされると、マイバムは、瞬目するごとの炎症性の浴液から抗炎症性の浴液へと変化する。炎症性成分が約２．５分の１に低減されることは、マイバムによって絶えず浸される組織に対して大きな効果を有することになろうし、抗炎症性成分がほぼ５倍へと増加することは眼表面をさらに安定させることになろう。本発明によって教示されるように、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すということは、本明細書中に開示された投与量で送達される、再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３の補給の作用機構であり、その結果前記補給が、ドライアイ症状の消散、涙液浸透圧モル濃度、涙液層破壊時間、及びオメガの血中飽和度（ｂｌｏｏｄ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）を改善した。
【００７０】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態をさらに詳細に例証する。容易に理解されることであるが、本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物は、本明細書中の実施例において一般的に説明及び例証されるように、様々な調合物及び投与形態に統合されることが考えられる。よって、実施例に表わされるような、本発明の方法、調合物及び組成物の実施形態の、以下のより詳細な説明は、本発明の範囲を主張されたとおりに限定するようには意図されず、単に本発明の企図される様々な実施形態を表しているにすぎない。
【実施例】
【００７１】
実施例Ｉ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
オメガ−３脂肪酸      ６００ｍｇ〜５，０００ｍｇ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例Ｉに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７２】
実施例ＩＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
オメガ−３脂肪酸      １，０００ｍｇ〜３，０００ｍｇ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＩＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７３】
実施例ＩＩＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
オメガ−３脂肪酸      ２，０００ｍｇ〜３，０００ｍｇ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＩＩＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７４】
実施例ＩＶ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      ≧６００ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ≧５００ｍｇ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＩＶに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７５】
実施例Ｖ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）      ≧５００ｍｇ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例Ｖに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７６】
実施例ＶＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸酸（ＥＰＡ）      ≧６００ｍｇ
ドコサヘキサエン酸酸（ＤＨＡ）        ≧５００ｍｇ
その他のオメガ−３脂肪酸              ４００ｍｇ〜７００ｍｇ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＶＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７７】
実施例ＶＩＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      １，６００ｍｇ〜２，５００ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ５００ｍｇ〜９００ｍｇ
その他のオメガ−３脂肪酸            ４００ｍｇ〜７００ｍｇ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＶＩＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７８】
実施例ＶＩＩＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      ≧６００ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ≧５００ｍｇ
ビタミンＤ（Ｄ３として）            ５００ＩＵ〜２，０００ＩＵ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＶＩＩＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００７９】
実施例ＩＸ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      １，６００ｍｇ〜２，５００ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ５００ｍｇ〜９００ｍｇ
ビタミンＤ（Ｄ３として）            ５００ＩＵ〜２，０００ＩＵ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＩＸに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００８０】
実施例Ｘ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      ≧６００ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ≧５００ｍｇ
その他のオメガ−３脂肪酸            ４００ｍｇ〜７００ｍｇ
ビタミンＤ（Ｄ３として）            ５００ＩＵ〜２，０００ＩＵ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例Ｘに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００８１】
実施例ＸＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      １，６００ｍｇ〜２，５００ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ５００ｍｇ〜９００ｍｇ
その他のオメガ−３脂肪酸            ４００ｍｇ〜７００ｍｇ
ビタミンＤ（Ｄ３として）            ５００ＩＵ〜２，０００のＩＵ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＸＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００８２】
実施例ＸＩＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      １，６５０ｍｇ〜１，７５０ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ５００ｍｇ〜６００ｍｇ
その他のオメガ−３脂肪酸            ４００ｍｇ〜５００ｍｇ
ビタミンＤ（Ｄ３として）            ６００ＩＵ〜８００ＩＵ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＸＩＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００８３】
実施例ＸＩＩＩ
マイボーム腺のマイバム組成物におけるオメガ−３レベルの増大及びオメガ−６の減少のために投与される本発明の栄養補給剤又は食事補給剤の組成物の実施形態の１日投与量調合物は、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）      １，６８０ｍｇ
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）        ５６０ｍｇ
その他のオメガ−３脂肪酸            ４２８ｍｇ
ビタミンＤ（Ｄ３として）            ３３４ＩＵ
を含んでなるものとして示される。本発明のある実施形態では、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法は、有効な量の実施例ＸＩＩＩに開示されるようなオメガ−３脂肪酸を含んでなる、それぞれマイバム組成物中のオメガ−３のレベルを増大しかつオメガ−６のレベルを減少させる補給を施すことを含んでなる。従って、炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことが、ドライアイ症状の消散を高め、涙液浸透圧モル濃度を低減し、涙液層破壊時間、及びオメガ−３の血中飽和度を改善又は延長するために、本明細書中に開示された投与量で送達されるオメガ−３の補給の作用機構である。ある実施形態では、オメガ−３脂肪酸はエステル化又は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる。
【００８４】
行われた研究から結論されるように、再エステル化されたトリグリセリドの形態のオメガ−３の補給は、炎症を起こしたマイボーム腺において３段階の影響を有している。第１に、シクロオキシゲナーゼ上の結合部位についてアラキドン酸（オメガ−６）とそれぞれ競合するオメガ−３のレベルが増大せしめられる。第２に、プロスタグランジン合成をもたらすアラキドン酸の量が低減される。オメガ−３に作用する酵素ＣＯＸ１及び２の生成物は、オメガ−６からのプロスタグランジン経路におけるエイコサノイドと競合するエイコサノイドを作出する。第３に、オメガ−３からのレゾルビンの産生は、マイボーム腺内における抗炎症作用のさらに大きな要因を提供しうる。結果的に、炎症性の脂肪酸（オメガ−６）のレベルは約２分の１に減少し、抗炎症性の脂肪酸（オメガ−３）のレベルはほぼ５倍に増大した。
【００８５】
先述のとおり、本発明のある実施形態は、炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を改善する方法を提供し、前記方法は、（１）有効な量のオメガ−３脂肪酸を含んでなる補給を施用するステップと；（２）治療されたマイボーム腺のマイバムの組成物における抗炎症性のオメガ−３のレベルを増大させるステップと；（３）マイバムの前記組成物における炎症性のオメガ−６のレベルを減少させるステップと、を含んでなる。炎症性のマイバムの代わりに抗炎症性のマイバムに眼表面を浸すことにより、ドライアイ、後部眼瞼炎、及びマイボーム腺炎のうち少なくともいずれかの関連症状を解消又は低減すること、涙液浸透圧モル濃度を低減すること、涙液層破壊時間を改善又は延長すること、及びオメガ−３指数を上昇させることのうち少なくともいずれかをなすために本明細書中に開示された投与量で送達されたオメガ−３の補給による作用機構が促進される。
【００８６】
本発明はその基本的機能又は本質的特性から逸脱することなく他の特定形態に具体化されうる。記載された実施形態は、すべての点において単なる例証であって限定的ではないとみなされるものである。例示的実施形態の等価性の意味及び範囲のうちに入る変更形態はすべて、前記例示的実施形態の範囲内に包含されることになる。
【００８７】
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
［付記１］
炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法であって、
炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺を有する哺乳動物に有効な量のオメガ−３脂肪酸を投与するステップであって、前記有効な量は１日量単位で送達される６００ｍｇ〜５，０００ｍｇを含む、ステップと、
治療されるマイボーム腺のマイバムの組成物中の抗炎症性のオメガ−３のレベルを増大させるステップと、
マイバムの前記組成物中の炎症性のオメガ−６のレベルを減少させるステップと
を含んでなる方法。
【００８８】
［付記２］
前記有効な量のオメガ−３脂肪酸は１日量単位で２，０００ｍｇ〜３，０００ｍｇを含んでなる、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００８９】
［付記３］
前記オメガ−３脂肪酸は再エステル化されたトリグリセリドの形態を含んでなる、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９０】
［付記４］
前記オメガ−３脂肪酸は有効な量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含んでなる、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９１】
［付記５］
前記有効な量のＥＰＡは６００ｍｇを超える量を含んでなる、付記４に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９２】
［付記６］
前記有効な量のＥＰＡは１，６００ｍｇ〜２，５００ｍｇの量を含んでなる、付記４に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９３】
［付記７］
前記ＥＰＡは１，６００ｍｇ〜１，８００ｍｇの量を含んでなる、付記４に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９４】
［付記８］
前記オメガ−３脂肪酸は有効な量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなる、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９５】
［付記９］
前記有効な量のＤＨＡは５００ｍｇを超える量を含んでなる、付記８に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９６】
［付記１０］
前記有効な量のＤＨＡは５００ｍｇ〜９００ｍｇの量を含んでなる、付記８に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９７】
［付記１１］
前記ＤＨＡは５００ｍｇ〜６００ｍｇを含んでなる、付記９に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９８】
［付記１２］
前記有効な量のオメガ−３脂肪酸は有効な量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び有効な量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を３：１の比で含む、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【００９９】
［付記１３］
１日量単位で送達される約５００ＩＵ〜約２，０００ＩＵのビタミンＤを投与するステップをさらに含んでなる、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【０１００】
［付記１４］
前記哺乳動物の涙液層破壊時間を増大させるステップをさらに含んでなる、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法。
【０１０１】
［付記１５］
前記哺乳動物の涙液浸透圧モル濃度を低減するステップをさらに含んでなる、付記１に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を変化させる方法。
【０１０２】
［付記１６］
炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法であって、
炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺を有する患者に、有効な量の再エステル化された形態のオメガ−３脂肪酸を投与するステップであって、前記有効な量は、６００ｍｇを超える量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び５００ｍｇを超える量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなる、ステップと、
治療されるマイボーム腺のマイバムの組成物中の抗炎症性のオメガ−３のレベルを増大させるステップと、
マイバムの前記組成物中の炎症性のオメガ−６のレベルを減少させるステップと、
治療される患者の涙液層破壊時間を増大させるステップと、
治療される患者の涙液浸透圧モル濃度を低減するステップと
を含んでなる方法。
【０１０３】
［付記１７］
前記量のＥＰＡは６００ｍｇ〜２，５００ｍｇの量を含んでなる、付記１６に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【０１０４】
［付記１８］
前記量のＤＨＡは５００ｍｇ〜９００ｍｇの量を含んでなる、付記１６に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム組成物の質を改善する方法。
【０１０５】
［付記１９］
前記量のＥＰＡ及び前記量のＤＨＡは３：１の比である、付記１６に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を改善する方法。
【０１０６】
［付記２０］
１日量単位で送達される約５００ＩＵ〜約２，０００ＩＵのビタミンＤを投与するステップをさらに含んでなる、付記１６に記載の炎症を起こしたか又は機能不全のマイボーム腺のマイバム濃度の質を改善する方法。