(57)【要約】      （修正有）【課題】容易に入手することができて、又少量摂取することによって、言語能力、特に文章の記憶を含む復唱能力の維持、向上、改善、低下予防ができる組成物の提供。【解決手段】ピロロキノリンキノン及び／又はその塩を有効成分とする復唱能力の維持、向上、改善、低下予防用組成物。復唱能力は文章を記憶する能力を含み、ピロロキノリンキノンの塩がピロロキノリンキノン二ナトリウムであることが好ましく、該組成物を含む調味料、菓子、デザート類又は麺類の食品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピロロキノリンキノン及び／又はその塩を有効成分とする復唱能力の維持、向上、改善、低下予防用組成物。
【請求項２】
復唱能力が文章を記憶する能力を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ピロロキノリンキノンの塩がピロロキノリンキノン二ナトリウムである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
請求項１から３いずれかに記載の組成物を含む食品。
【請求項５】
請求項１から３いずれかに記載の組成物を含む飲料。
【請求項６】
食品が調味料、菓子、デザート類又は麺類である、請求項４記載の食品。
【請求項７】
飲料が清涼飲料水、コーヒー、茶飲料、乳飲料、果実飲料、野菜飲料又はアルコール飲料である請求項５記載の飲料。
【請求項８】
形態が錠剤、散剤、チュアブル錠剤、液剤又はカプセル剤である請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項９】
ピロロキノリンキノン及び／又はその塩を１日あたり２−２００ｍｇ摂取する復唱能力の維持、向上、改善、低下予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピロロキノリンキノン及び／又はその塩を用いた言語能力、特に文章の記憶を含む復唱能力の維持、向上、改善、低下予防機能に関する。
【背景技術】
【０００２】
言語能力、特に文章を正確に記憶することは、正確な意味を伝えるために日常生活で必要なものである。それは単語だけでなく、副詞や動詞を記憶することで意味を正確に伝えるために必要である。この機能が弱くなり、間違うと意味が逆転することも多く、日常生活するために必要不可欠である。
奇数鎖のトリグリセリドがアルツハイマー型の認知機能低下に効果があることがわかっている（特許文献１）。しかしながら、通常脂肪酸は偶数鎖の炭素数であり、奇数鎖は非常に入手しにくい。そのため、高額になりやすく、長期間の服用が行えない欠点がある。
認知、認識障害を治療する方法としてはカルニチンと酸化剤を組み合わせて投与する方法が報告されている（特許文献２）。この方法では投与量が多く、反応する物質が多いため、必要とする高齢者にとってカプセルが大きくなりすぎる欠点があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０１３−５１６４１６公報
【特許文献２】米国特許第６，３３５，３６１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまでの復唱能力の維持、向上、改善に関する方法は医学分野であり、費用がかさむ問題点があった。
【０００５】
文章の記憶に対してピロロキノリンキノンに機能があることは知られていない。継続的に摂取するには食品が好ましく、容易に入手することができて、また少量摂取することによって、復唱能力の維持、向上、改善、低下予防できる組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の好ましい実施形態は以下に示すとおりである。
［１］ピロロキノリンキノン及び／又はその塩を有効成分とする復唱能力の維持、向上、改善、低下予防用組成物。
［２］復唱能力が文章の記憶する能力を含む、［１］記載の組成物。
［３］ピロロキノリンキノンの塩がピロロキノリンキノン二ナトリウムである、［１］又は［２］記載の組成物。
［４］［１］から［３］いずれかに記載の組成物を含む食品。
［５］［１］から［３］いずれかに記載の組成物を含む飲料。
［６］食品が調味料、菓子、デザート類又は麺類である、［４］記載の食品。
［７］飲料が清涼飲料水、コーヒー、茶飲料、乳飲料、果実飲料、野菜飲料又はアルコール飲料である［５］記載の飲料。
［８］形態が錠剤、散剤、チュアブル錠剤、液剤又はカプセル剤である［１］から［３］いずれかに記載の組成物。
［９］ピロロキノリンキノン及び／又はその塩を１日あたり２−２００ｍｇ摂取する復唱能力の維持、向上、改善、低下予防方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のピロロキノリンキノン及び／又はその塩は復唱能力、文章の記憶の維持、向上、改善、低下予防を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＭｏＣＡ言語課題のスコア変化量
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１０】
本発明は、下記式（Ｉ）で示される化合物であるピロロキノリンキノン（以下、ＰＱＱと記すことがある）及び／又はその塩を用いたヒト対象の復唱能力の維持、向上、改善、低下予防をする組成物である。
【００１１】
【化１】
2019088206.tif 000002
【００１２】
本発明でいう復唱能力とは、文章を記憶し、繰り返し正確に伝える能力である。この能力の低下は脳機能が低下すると現れる。病的な認知症でなくても低下する。また文章の記憶とは、単語を記憶し思い出す力だけでなく正確に文章を記憶し思い出す能力を含む。
【００１３】
更に本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であるＰＱＱ及び／又はその塩を用いて復唱能力、特に文章の記憶の低下予防をする組成物である。具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レビー小体型認知症、欠陥性認知症、加齢関連認知低下の予防に有効である。
加齢に伴う記憶・知覚・認識（想起）障害、虚血・卒中由来記憶障害の予防にも使用できる。
ストレスに伴う脳機能障害、アルツハイマー型痴呆症、脳血管性痴呆症の予防にも使用できる。
【００１４】
本発明においてＰＱＱ及び／又はその塩は、それらの水和物や溶媒和物であってもよい。ＰＱＱの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリメチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩などを挙げることができる。好ましくは、ナトリウム塩である。
ピロロキノリンキノンの塩は、単独で使用してもよいし、混合して使用してもよい。
【００１５】
ピロロキノリンキノンの塩における塩の置換数は、１〜３であり、モノアルカリ金属塩、ジアルカリ金属塩、トリアルカリ金属塩のどれでも良いが、好ましくは、ジアルカリ金属塩である。より好ましくは、ジナトリウム塩である。
【００１６】
ＰＱＱの製造方法は、特に限定されることなく、従来公知の方法により製造することができる。市販されているものを入手することもできる。かかる製造方法としては、有機化学的方法又は発酵法などを挙げることができる。例えば、メタノール資化性を有し、かつＰＱＱを生産する能力を有する細菌を、炭素源としてメタノールを使用して培養することによりＰＱＱを製造することが可能である。
【００１７】
ＰＱＱの塩としては、特に限定されることなく、従来公知の方法により対応する酸又は塩基をＰＱＱに対して適当量加えることにより製造することができる。製造が容易であることから、ＰＱＱのナトリウム塩又はカリウム塩が使用しやすく、より好ましくはジナトリウム塩である。
【００１８】
ＰＱＱは、カラムクロマトグラフィー、再結晶法、又は溶媒抽出法などの一般的な方法により、反応液中から分離、精製することができる。同定には、元素分析、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、質量分析などの各種手段が用いられる。
【００１９】
本発明においては、ＰＱＱ及び／又はその塩をそのまま投与しても良いし、組成物として投与してもどちらでも良い。製剤や飲料、一般食品と組み合わせて摂取しても良く、各種の製剤や飲料等の機能性食品、一般の飲食品に配合して提供することが望ましい。
製剤の投与形態は、例えば、経口投与、又は静脈内、腹腔内、皮下若しくは経皮等の非経口投与などを挙げることができる。
製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、チュアブル錠剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤、注射剤（点滴剤を含む）、クリーム剤、坐剤等の経口剤や非経口剤などを挙げることができる。
経口剤として製剤化する場合は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の医薬品や食品として許容可能な添加剤を用いて製剤化することができる。
【００２０】
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物として製剤化する場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を添加して製剤化することができる。
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤又は顆粒剤等として製剤化する場合は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。その他経口投与に適当な摂取方法としては、そのまま、又は例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよいし、その他の加工食品に配合する形態での摂取も可能である。健康食品、機能性食品、栄養補助食品等の飲食品として用いてもよい。
【００２１】
食品としては、例えば、調味料、菓子、デザート類、麺類等が挙げられる。
更に具体的に、調味料としては、例えば、ドレッシング等加工した調味料が挙げられる。菓子としては、例えばポテトチップス等のスナック菓子、どら焼き・ケーキ、せんべい、クッキー等が挙げられる。デザート類としては、例えば、ゼリー、プリン、ソフトクリームミックス、フラワーペースト、羊羹、ヨーグルトなどのペースト状又はゲル状品等が挙げられる。麺類としては、例えば、ラーメン、うどん、そば等が挙げられる。
【００２２】
飲料としては、例えば、清涼飲料水、コーヒー、茶飲料、乳飲料、果実飲料、野菜飲料、アルコール飲料などの液状品が挙げられる。
この場合、本発明の要旨の範囲内で、表示を適宜定めた、特定保険用食品、栄養機能性食品、健康食品、機能性食品、健康補助食品等として用いることもできる。
【００２３】
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と同浸透圧のＰＱＱ及び／又はその塩を含む滅菌水性剤と、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて調製することができる。また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種又はそれ以上の補助成分を添加することができる。この時のＰＱＱの濃度は０．１〜５ｍｇ／ＭＬの濃度であることが好ましい。濃度が低い場合は大量の注射が必要であり、また、濃度を高くすると結晶が析出しやすくなる。
【００２４】
本発明のＰＱＱ及び／又はその塩の濃度は、製剤の種類、該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、ＰＱＱとして、０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、より好ましくは１〜５０重量％である。
ＰＱＱ及び／又はその塩の投与量および投与回数は、投与形態、投与対象者の年齢、体重、損傷の程度等により異なるが、通常、成人一日当たり、ＰＱＱ及び／又はその塩を、２〜２００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇとなるように、一日一回ないし数回投与する。
【００２５】
投与期間は、特に限定されないが、継続的に使用することが好ましい。本治療剤又は予防剤は継続使用する可能性が高いため、食品又は錠剤の形式で摂取することが、患者への負担を減らすために望ましい。また、注射する場合、長期間の保存に耐える必要がある。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例及び比較例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。本発明に用いられる評価方法及び測定方法は以下のとおりである。
【００２７】
本試験はヘルシンキ宣言にもとづき、倫理的配慮の元に行われた。
【００２８】
試験方法１  MoCA 
日本語版MoCA軽度認知障害スクリーニングの言語課題を用いて行った。
MoCAは軽度認知機能低下のスクリーニングツールであり、多領域の認知機能（注意機能、集中力、実行機能、記憶、言語、視空間認知、概念的思考、計算、見当識）について評価することができる。
試験は50から70歳の重篤な疾患を有しない健常人40名（ＰＱＱ含有食品摂取群：20名、プラセボ食品摂取群：20名）を対象とした。各群の割付は、年齢、性差、試験食品摂取前のMoCAのスコアが均一となるように実施した。
言語領域の課題は以下に示す二つがある。
復唱課題
教示：これから文章を読み上げます。私が読んだ後に，正確に繰り返して下さい。
（間をとる）
太郎が今日手伝うことしか知りません。
（対象者が繰り返した後に次ぎの教示を与える）
それでは，もうひとつ文章を読み上げます。先ほどと同じように正確に繰り返して下さい。
（間をとる）
犬が部屋にいるときは，猫はいつもイスの下にかくれていました。
採点：それぞれの文章を正しく復唱できていれば1点を与える。復唱は正確でなければならない。（言葉を省略するなどの細かいエラーにも注意を払う）
語想起課題
教示：これから私が言うひらがなで始まる言葉を，出来るだけたくさん言って下さい。言葉であれば何でも構いません。時間は1分間です。準備はよろしいですか？
（間をとる）
それでは，“か”で始まる言葉を出来るだけたくさん言って下さい。
（60秒計測）止め。
採点：言葉を11個以上生成出来れば1点を与える。
日本語版MoCA（MoCA-J）教示マニュアル
Instruction manual of Japanese version of Montreal Cognitive Assessment (MoCA-J)
より引用
【００２９】
実施例１  ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩
ピロロキノリンキノン二ナトリウム（三菱ガス化学株式会社製ＢｉｏＰＱＱ）を使用した。カプセルにＢｉｏＰＱＱ１０ｍｇ, 澱粉１５０．５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム７．５ｍｇ、澱粉加水分解物８２ｍｇを使用した。
摂取は朝食後３０分以内に摂取した。１日２カプセル摂取した。
【００３０】
比較例１  プラセボ
プラセボはカプセルにカラメル色素 ８．８ｍｇ, 澱粉１８７ｍｇ、ステアリン酸カルシウム１１ｍｇ、澱粉加水分解物１３．２ｍｇを使用した。
摂取は朝食後３０分以内に摂取した。１日２カプセル摂取した。
【００３１】
１２週間後、試験を再度行い解析した。その結果を図１に示す。スコア変化量は一人あたりのスコア変化量の平均を表す。エラーバーは標準誤差を示す。
ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩摂取郡では0.65点のスコア上昇が確認された。これに対し、プラセボ摂取群では0.15点のスコア上昇が確認された。ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩摂取によるスコア変化はプラセボ摂取群に対して統計的に有意であった。
この結果より文章の記憶の維持、向上、改善にピロロキノリンキノンの摂取が寄与していると考えられる。
【００３２】
MoCAの総合スコアに関しては、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩摂取郡では1.35点のスコア上昇が確認された。これに対し、プラセボ摂取群では0.60点のスコア上昇が確認された。ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩摂取によるスコア変化はプラセボ摂取群に対して統計的に有意傾向を示した。
【００３３】
ＰＱＱ摂取による効果の群間比較には共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて解析した。交絡因子の影響を制御するため年齢、性別、介入前のMoCAスコアを共変数として用いた。統計値はｐ＜0.05を有意として、ｐ＜0.1を有意傾向とした。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明は医薬品、一般飲食品、機能性食品、ペットフード等の分野において有効である。
【図１】
2019088206.tif 000003