(57)【要約】      （修正有）【課題】高粘度流体を快適かつ迅速に自己投与するため、化学反応によりガスを発生させてプランジャを駆動する自動注射器を提供する。【解決手段】装置（シリンジ）４００は試薬間の化学反応を用いてガスを発生させる。シリンジは、上端部４２２にプランジャ４７０および下端部４３４に一方向弁４５０が配置された試薬室４２０を有し、一方向弁が試薬室から出るのを可能にしている。さらに上端部に一方向弁および下端にピストン４６０を有する反応室４３０と、上端部にピストンを有する流体室４４０を有し、ピストンが反応室の容積が増加して流体室の容積が減少するように反応室で発生された圧力に応答して動く流体室とを備える。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
上端部にプランジャおよび下端部に一方向弁を有する試薬室であって、前記一方向弁が前記試薬室から出るのを可能にしている、試薬室と、
上端部に前記一方向弁および下端にピストンを有する反応室と、
上端部に前記ピストンを有する流体室であって、前記ピストンが前記反応室の容積が増加して前記流体室の容積が減少するように前記反応室で発生された圧力に応答して動く、流体室と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記反応室が乾燥酸粉末および離型剤を含む、装置。
【請求項２】
前記酸粉末は、クエン酸塩であり、前記離型剤は、塩化ナトリウムである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
移動可能なピストンによって分離された、反応室および流体室を備えるバレルと、
前記反応室を加熱するための熱源または前記反応室に光を当てる光源と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置。
【請求項４】
前記反応室は、光に晒すとガスを発生する少なくとも１種の化学試薬を含む、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
化学反応によって高粘度流体を送達するためのプロセスであって、
装置の反応室内でガス発生化学反応を開始するステップを含み、前記室がピストンを含み、
前記ガスは、前記高粘度流体を含む流体室内に前記ピストンを動かして、前記高粘度流体を送達し、かつ
前記高粘度流体は、一定圧力対時間プロファイルで送達される、プロセス。
【請求項６】
化学反応によって流体を送達するための装置であって、
試薬室、反応室、および流体室を含むバレルであって、
前記試薬室が、前記バレルの天端部における押ボタン部材内に位置するバレルと、
前記試薬室を前記反応室から分離するプランジャと、
前記押ボタン部材が押圧された場合に付勢されて前記プランジャを前記試薬室内に押すばねと、
前記反応室を前記流体室から分離しているピストンであって、前記ピストンは前記反応室で発生された圧力に応答して動くピストンと
を備える、装置。
【請求項７】
前記押ボタン部材が、接触面によって外側端部で閉塞された側壁と、前記側壁の内端から外側に広がる縁部と、前記側壁の外面上の中央部分に隣接した封止部材とを備える、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記プランジャが、そこから半径方向に広がるラグを有する中央本体と、前記反応室の側壁に係合する内端上の封止部材とを備える、請求項６に記載の装置。
【請求項９】
前記押ボタン部材の内面が前記ラグのための経路を含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記内部半径方向表面、オリフィスを有する前記内部半径方向表面、および前記アームの前記端部に位置している前記ピストンによって、前記反応室が混合室およびアームに分割される、請求項６に記載の装置。
【請求項１１】
前記オリフィスを覆うガス透過性フィルタを前記混合室が含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
下端部に封を有する上室と、
上端部にポート、前記上室の前記封に向けられた歯を上端部に有する前記歯の環、および下端部にピストンを有する下室と、
上端部に前記ピストンを有する流体室と
を備える化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記上室は、前記下室に対して軸方向に移動し、
かつ
前記ピストンは、前記反応室の容積が増加して前記流体室の容積が減少するように前記下室内で発生された圧力に応答して動く、装置。
【請求項１３】
前記ピストンは、前記ポートと連通するヘッドおよびバルーンを含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記歯の環は、前記ポートを囲繞する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
前記上室は、前記装置のバレル内を進行する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１６】
前記上室は、プランジャの前記下端部である、請求項１２に記載の装置。
【請求項１７】
前記プランジャは、押圧された後に前記装置の天端部と協働して前記上室を定位置にロックする圧力ロックを含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
前記流体室は、少なくとも４０センチポアズの粘度を有する高粘度流体を含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項１９】
前記上室は、溶媒を含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項２０】
前記下室は、互いに反応してガスを発生する少なくとも２種の化学試薬を含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項２１】
前記上室、前記下室、および前記流体室は、前記装置を作成するために連結される別個の部分である、請求項１２に記載の装置。
【請求項２２】
上室と、
下端部にピストンを有する下室と、
上端部に前記ピストンを有する流体室と、
前記上室を通って動くシャフト、前記シャフトの下端部におけるストッパーおよび前記シャフトの上端部におけるサムレストを備えるプランジャであって、前記ストッパーは台座と協働して前記上室と前記下室とを分離する、プランジャと
を備える化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記プランジャを牽引することは、前記ストッパーを前記台座から分離させて、前記上室と前記下室との間の流体連通を作り出し、かつ
前記ピストンは、前記反応室の容積が増加かつ前記流体室の容積が減少するように、前記下室内で発生された圧力に応答して動く、装置。
【請求項２３】
前記流体室は、少なくとも４０センチポアズの粘度を有する高粘度流体を含む、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記上室は、溶媒を含む、請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
前記下室は、互いに反応してガスを発生する少なくとも２種の化学試薬を含む、請求項２２に記載の装置。
【請求項２６】
前記上室、前記下室、および前記流体室は、前記装置を作成するために連結される別個の部分である、請求項２２に記載の装置。
【請求項２７】
前記上室または前記下室のいずれかは、カプセル化された試薬を含む、請求項２２に記載の装置。
【請求項２８】
第１の区画および第２の区画に仕切りによって分割される反応室であって、前記第１の区画は、ガスを発生するために互いに反応し得る少なくとも２種の乾燥化学試薬を含み、前記第２の区画は溶媒を含む反応室と、
排出口を有する流体室と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記流体室内の流体は、前記反応室で発生された圧力に応答して前記排出口を通って出る、装置。
【請求項２９】
前記反応室内で発生された圧力は、前記流体室内のピストンに作用して前記排出口を通って流体を出させる、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記反応室は側壁から形成され、前記流体室は側壁から形成され、かつ前記反応室および前記流体室は、前記装置の第１の端部で流動的に接続される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３１】
前記反応室が前記流体室に近接した前記可撓性壁を含み、かつ前記反応室内で発生された圧力が可撓性壁を拡張させて前記流体室の可撓性側壁を圧迫し、前記排出口を通って流体を出させるように、前記流体室が前記可撓性側壁から形成される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３２】
前記反応室および前記流体室は、ハウジングによって囲繞される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３３】
前記反応室および前記流体室は、前記ハウジング内で隣り合っている、請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
針が、前記ハウジングの底部から伸びて前記流体室の前記排出口と流動的に接続し、かつ前記反応室は、前記流体室の上部に位置する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３５】
下端部に固定一方向弁を有する上室であって、前記一方向弁は前記上室から出ることを可能にしている、上室と、
前記上室のみを通って進行し得るプランジャと、
上端部に前記固定一方向弁および下端部にピストンを有する下室と、上端部に前記ピストンを有する流体室と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記ピストンは、前記反応室の容積が増加して前記流体室の容積が減少するように前記下室内で発生された圧力に応答して動く、装置。
【請求項３６】
前記流体室は、少なくとも４０センチポアズの粘度を有する高粘度流体を含む、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
前記上室は、溶媒を含む、請求項３５に記載の装置。
【請求項３８】
前記ピストンは、前記下室の前記下端部における押し面および前記流体室の前記上端部におけるヘッドから形成され、かつ前記押し面と前記ヘッドとを接続するロッドを任意に含む、請求項３５に記載の装置。
【請求項３９】
前記プランジャは、サムレスト、および押圧された後に前記上室と協働して前記プランジャを定位置にロックする圧力ロックを含む、請求項３５に記載の装置。
【請求項４０】
前記圧力ロックは、前記サムレストに隣接し、かつ前記上室の上面と協働する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記下室は、前記一方向弁、連続的な側壁、および前記ピストンによって画定され、前記一方向弁および前記側壁は、前記下室の容積が前記ピストンの移動によってのみ変化するように互いに対して固定されている、請求項３９に記載の装置。
【請求項４２】
前記上室、前記下室、および前記流体室は、円筒形かつ同軸性である、請求項３９に記載の装置。
【請求項４３】
前記上室、前記下室、および前記流体室は、前記装置を作成するために連結される別個の部分である、請求項３９に記載の装置。
【請求項４４】
前記一方向弁は、前記下室内のバルーンに供給し、前記バルーンは前記ピストンを押す、請求項３９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、共に２０１２年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３，２３６号および第６１／７１３，２５０号ならびに２０１３年４月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／８１７，３１２号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、化学反応によってガスが発生する技術に関する。放出されたガスによって作られる力は、有用なプロセスに動力を与えるために利用され得る。化学反応は、燃焼ではなく、燃焼に関連する多くの問題を回避する。その代わりに、化学反応は通常、重炭酸塩（ＨＣＯ３）からのＣＯ２の発生に関与する。一般には、本技術は、化学機関技術、またはＢａｔｔｅｌｌｅ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって開発された技術が知られているように単にＣｈｅｍＥｎｇｉｎｅ（登録商標）と呼ばれる。本発明は、タンパク質療法の送達のために特に有用である。
【０００３】
タンパク質療法は、広範囲にわたる疾患を治療し得る薬物治療の新興の分野である。タンパク質は、その大きいサイズおよび乏しい安定性のため、注射または点滴など非経口の送達方法によって送達されなければならない。定期的な治療を必要とする慢性疾患を患っている患者に関して、趨勢は、例えば糖尿病患者によるインスリンの投与における、皮下注射による自己投与に向かっている。典型的な皮下注射は、２０秒未満で１ｍＬの製剤の送達に関わるが、時には最大３ｍＬである。皮下注射は、シリンジ、自動注射器およびペン型注射器を含めた、いくつかの装置で実施され得る。
【０００４】
治療タンパク質製剤を静脈送達からシリンジのような注射装置へ移行することは、高濃度の高分子量分子を送達することに関連する課題に容易で信頼性がありかつ患者に最小限の痛みをもたらす方法で対処することを必要とする。その際、点滴バッグは典型的には１リットルの容積を有する一方、シリンジの標準容積は０．３ミリリットルから２５ミリリットルまでの範囲である。したがって、薬剤によっては、同量の治療タンパク質を送達するために、濃度を４０倍またはそれ以上に増加しなければならない場合がある。さらに、注射治療は、患者の快適性および服薬順守の目的のためにより小さい針直径およびより早い送達時間に向かって進んでいる。
【０００５】
タンパク質療法の送達は、こうした治療製剤に関連した高い粘度およびこうした製剤を非経口の装置を通して押すために必要な強い力のためにも難しい。２０センチポアズ（ｃＰ）を超える、および特に４０〜６０センチポアズ（ｃＰ）を超える絶対粘度の製剤は、従来型のばねによって動く自動注射器によって送達することが複数の理由のために非常に困難である。構造的に、送達される圧力の量のためのばねの専有面積は、相対的に大きくかつ特有の形状に固定され、これは送達装置の設計の柔軟性を低下する。次に、自動注射器は、通常はプラスチック部品で作られる。しかし、高粘度流体を確実に送達するには大量のエネルギーがばねに蓄えられなければならない。これはクリープが原因でプラスチック部品を損傷させる場合があり、これは応力下で永久に変形するプラスチック部品の特質である。自動注射器は、典型的にはばねを用いて針を含有する内部構成要素をシリンジのハウジングの外縁部に向かって押すことにより動作する。高粘度流体を注射するために必要な高い加圧が原因で、内部構成要素がハウジングに衝突する時にシリンジを破壊する危険がある。さらに、衝撃に関連する音が患者の不安をもたらし、将来の服薬順守を低下し得る。こうしたばねによって動く自動注射器の発生圧力対時間プロファイルは容易に変更できず、これは使用者が圧力を微調整してそれらの送達必要性に適合させることを妨げる。
【０００６】
所与の製剤を送達するために必要な力は、針直径（ｄ）、針長（Ｌ）、製剤粘度（μ）および容積流量（Ｑ）を含めたいくつかの因子によって決まる。最も単純な近似値（プランジャとバレルとの間の摩擦力を考慮しないもの）においては、力は圧力低下（ΔＰ）にプランジャ（Ａ）の断面積を乗じたものに関係する。針を通る層流における流体の圧力低下（ΔＰ）は、ハーゲン−ポアズイユ式によって記述され得る。
【数１】
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シリンジにおいて、力は使用者によって提供される。合理的な指力は、健康な患者母集団については１５〜２０Ｎ未満であり、高齢あるいはリウマチ性関節炎または多発性硬化症を患っている患者など、器用さが限られた患者についてはいくぶん低いと考えられる。典型的な自動注射器において、力はばねによって提供される。ばねによって提供される力は変位と共に直線的に減少し、ばねは注射を持続するために十分な力が利用可能なように選択しなければならない。２０ｃＰを超える粘度は、典型的なばねによって動く自動注射器によって合理的な時間で送達するのが困難になる。
・圧縮されたばねを保持するプラスチック部品の破損（蓄積された大きいエネルギーがクリープを引き起こす）
・シリンジ破損（高い初期力）
・失速が原因の不完全なｄｏｓｓの送達（不十分な最終力）
・ばねの大きい専有面積を含めた、装置設計の非柔軟性
自動注射器のために他のエネルギー源が考慮されている。１つの供給源は、応需型の圧力を生成する発泡性反応の使用である。「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ，  Ｇｅｎｅｒｉｃ，  Ｄｒｕｇ−Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，  １９８５」と題された、海軍予備員室（ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｎａｖａｌ  Ｒｅｓｅｒｖｅ）によって資金援助された研究（ＳｏＲＩ−ＥＡＳ−８５−７４６）は、薬剤流体の遅い送達を駆動し得るＣＯ２を発生するために酸と混合される重炭酸塩の使用を記述した。これらの装置は、緩速で、２４時間を超える長期の送達を目標とするものであった。ＢｏｔｔｇｅｒおよびＢｏｂｓｔは、化学反応を使用して流体を送達するシリンジの使用を記述した（米国特許出願公開第２０１１／００９２９０６号明細書）。Ｇｏｏｄらは、「Ａｎ  ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ  ｆｏｒ  ｐｏｒｔａｂｌｅ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ、２００６年、６５９〜６６６頁において種々の濃度の酒石酸ならびに重炭酸ナトリウムおよび異なるサイズの重炭酸ナトリウム粒子を用いるマイクロポンプを対象とした製剤を記述した。しかし、彼らの発明は、射出力が経時的に指数関数的に増加する方法での送達を提供する。先行技術の化学機関は、機関の専有面積およびオーバシュート量を最小化するために試薬容積が最小化される場合など、特にピストン内で膨張する容積の影響が無視できない条件については、適切な送達を提供しない（膨張する容積を占めなければ、化学機関は、ばねが失速するのと同様に送達の間に失速し得る）。
【０００７】
本発明は、化学機関技術への改善を採用することによって前述の問題に対する解決策を提供する。特に好ましい態様においては、相対的に小さい注射器で高粘度流体を快適かつ迅速に自己投与するために化学機関が用いられ得るプロセスおよび装置が記述される。これらのプロセスおよび装置は、高濃度タンパク質または他の高粘度医薬品製剤を送達するために用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／００９２９０６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】海軍予備員室、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ，  Ｇｅｎｅｒｉｃ，  Ｄｒｕｇ−Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，  １９８５」
【非特許文献２】Ｇｏｏｄら著、「Ａｎ  ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ  ｆｏｒ  ｐｏｒｔａｂｌｅ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ、２００６年、６５９〜６６６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、化学機関および流体を動かすために化学機関を使用する方法を提供する。本発明には、化学機関を作成する方法も含まれる。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、酸、重炭酸塩、水およびプランジャを含む密閉容器ならびに酸、水および重炭酸塩を混ぜ合わせるように適合された機構を備え、かつ４０Ｎの一定公称背圧で測定される少なくとも５０，０００Ｗ／ｍ３の出力密度または重炭酸ナトリウムとクエン酸とのモル比が３：１かつ１ｇのＨ２Ｏ中クエン酸４０３ｍｇの濃度を有する対照と比較して少なくとも１．４の比率の出力密度によってさらに特徴づけられる化学機関を提供する。
【００１２】
本明細書に述べる様々な因子を考慮すると、他の手段によって本発明の全容を定義することは不可能であるので、出力密度による化学機関の特性評価が必要である。先行の装置においては所定のレベルの出力密度は得られず、主張されるレベルの出力密度は以前には望ましいようにまたは達成可能なようには確認されなかった。本機能は、従来型の、ばね式自動注射器または前述のガス式注射器よりも快適性が高く、破損の危険性が低く粘性溶液を送達する、動力付きシリンジを保持することの容易さを提供するなどの非常に多くの技術的利点を１つに纏める。主張される特徴は、測定の容易さおよび計測値の高い精度のさらなる利点を有する。
【００１３】
一部の好ましい実施形態では、少なくとも５０ｗｔ％の重炭酸塩は固体である。驚いたことに重炭酸カリウムは、その他の点では同一の条件下で重炭酸ナトリウムよりも早い反応を提供しより多くのＣＯ２を発生することが発見されている。したがって、好ましい実施形態では、化学機関は少なくとも５０ｗｔ％の重炭酸カリウムを含む。好ましくは、酸はクエン酸であり、一部の好ましい実施形態では、クエン酸は水に溶解しており、固体炭酸カリウムと溶液中のクエン酸との構成が向上した出力密度を提供し得る。一部の好ましい実施形態では、密閉容器は１．５ｍＬ以下の液体を含む。一部の好ましい実施形態では、密閉容器は、酸および炭酸塩を混ぜ合わせるより前の合計内部容積、または２ｍＬ以下を有する。一部の実施形態において、酸および重炭酸塩は、固体として存在し、水は酸および重炭酸塩から分離されている。
【００１４】
化学機関のための製剤は、対流剤の添加により改善してもよい。改善された圧力プロファイルは、重炭酸塩が少なくとも２種の粒子モフォロジーの固体混合物を含む場合にも提供され得る。
【００１５】
出力密度は、典型的には化学機関の潜在的特徴を説明するために用いられ、通常性は劣るが、化学反応を経ている系を説明するために用いることができる。好ましい実施形態では、化学機関におけるプランジャまたは可撓性壁の変位は、酸、炭酸塩および溶媒（水）が混ぜ合わされた瞬間の２秒、より好ましくは１秒以内から始まり、この瞬間は化学機関が開始する瞬間である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、酸性溶液が固体重炭酸塩から分離される、水に溶解した酸を含む酸性溶液および重炭酸塩ならびにプランジャを備える密閉容器と、密閉容器内に配置された開口を備え、開始に続いて、少なくとも酸性溶液の一部が少なくとも開口の一部を通って押し進められるように構成された導管とを備える化学機関を提供する。好ましくは、重炭酸塩は微粒子形状であり、導管は溶液が開口を通って推し進められる時に固体重炭酸塩微粒子に接触するように固体重炭酸塩内に配置された１つの端部を有するチューブを備える。一部の好ましい実施形態では、少なくとも重炭酸塩の一部は固体形状で導管の内側に配置される。一部の実施形態では、ばねは、導管を通って酸性溶液を押し進めるように構成される。
【００１７】
本発明の任意の態様の一部の好ましい実施形態では、化学機関は２ｍｌ以下、一部の実施形態においては１．５ｍｌ以下、一部の実施形態においては１．０ｍｌ以下および一部の実施形態においては０．３ｍｌから２ｍｌ、０．３ｍｌから１．５ｍｌ、０．５ｍｌから１．５ｍｌまたは０．７ｍｌから１．４ｍｌの範囲の内部容積を有する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、酸性溶液が重炭酸カリウムから分離される、水に溶解した酸を含む酸性溶液および重炭酸カリウムならびにプランジャを備える密閉容器、ならびに酸性溶液および重炭酸カリウムを混ぜ合わせるように適合された機構を備える化学機関を提供する。一部の実施形態において、重炭酸カリウムは、重炭酸ナトリウムと混合される。重炭酸塩におけるカリウム：ナトリウムのモル比は、１００：０、または少なくとも９、または少なくとも４、または少なくとも１、および一部の実施形態においては少なくとも０．１、一部の実施形態においては０．１から９の範囲、一部の実施形態においては０．５から２の範囲である。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、酸性溶液が固体重炭酸塩から分離される、水に溶解した酸を含む酸性溶液、固体重炭酸塩粒子および固体粒子対流剤ならびにプランジャを備える密閉容器、ならびに酸性溶液および固体重炭酸塩を混ぜ合わせるように適合された機構を備える化学機関を提供する。固体粒子対流剤は、混ぜ合わされた溶液のｍｌ当たり５０ｍｇ未満かつ全ての他の可変量が一定に維持されるように選択された濃度の範囲、酸性溶液および固体重炭酸塩が混ぜ合わされた最初の５秒間のＣＯ２の発生がｍｌ当たり粒子対流剤５０ｍｇの存在下でのＣＯ２の発生より早い範囲、または混ぜ合わされた溶液のｍｌ当たり５ｍｇから２５ｍｇの濃度の範囲で存在する。一部の実施形態においては、混ぜ合わされた溶液のｍｌ当たり５ｍｇから１５ｍｇまたは５ｍｇから１０ｍｇである。
【００２０】
「混ぜ合わされた溶液」と言う語は、酸性溶液および固体重炭酸塩が混合された後の液体の容積を意味する。「固体重炭酸塩」と言う語は、重炭酸塩と共に一部の液相（典型的には水相）も存在し得るが、少なくともある程度の固体重炭酸塩が存在することを意味する。一部の好ましい実施形態では、重炭酸塩は、酸性溶液との化合より前に化学機関内に固体として少なくとも１０％存在し、一部の実施形態においては固体として少なくとも５０％、少なくとも９０％または実質的に１００％存在する。
【００２１】
「固体対流剤」と言う語は、化学機関内に存在する条件下で（または、未反応の化学機関の場合は、標準温度および圧力で定義される）固体重炭酸塩より低い溶解度を有し、好ましくは固体重炭酸塩より少なくとも２倍緩速で溶解し、より好ましくは固体重炭酸塩より少なくとも１０倍緩速で溶解し、一部の実施形態においては少なくとも１００倍緩速である固体微粒子を指す。「固体対流剤」は、好ましくは対流剤が分散した水または溶液とは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％異なる、水銀圧入法により周囲圧力で測定される密度を有する。「固体対流剤」は、好ましくは少なくとも１．０５ｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１．１ｇ／ｍｌ、一部の実施形態においては少なくとも１．２ｇ／ｍｌ、および一部の実施形態においては１．１から１．５ｇ／ｍｌの範囲である密度を有する。あるいは、「固体対流剤」は、水より低い、例えば０．９５ｇ／ｍｌ以下、０．９ｇ／ｍｌ以下および一部の実施形態においては０．８から０．９７ｍｇ／ｍｌの密度を有し得る。好ましい実施形態では、対流剤は、過飽和ではない系において用いられ、これは典型的には１分以下、好ましくは３０秒以下、より好ましくは２０秒以下、およびさらにより好ましくは１０秒または５秒以下にわたる自動注射器動作など短い時間尺度の系における場合である。したがって、本発明の珪藻土製剤は、大きい時間尺度にわたる過飽和溶液における造核剤としての機能を果たすために大量の珪藻土を使用する米国特許第４，７８５，９７２号のＬｅＦｅｖｒｅの系とは異なる。本発明は、５０％より多い重炭酸塩（より好ましくは少なくとも７０％または少なくとも９０％）が１分以下の短い時間尺度内でガス状の二酸化炭素に変換される、対流剤を利用する短期間にわたる化学機関を操作する方法を含む。好ましくは、珪藻土または他の対流剤は、溶液内に形成されているＣＯ２のガス状のＣＯ２を３０分より長くにわたって放出するように作られた過飽和の系からのＣＯ２の排出を最適化するために用いられるであろうよりも少なくとも５０質量％少ない濃度で存在する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、酸性溶液は固体重炭酸塩から分離される、水に溶解した酸を含む酸性溶液および固体重炭酸塩粒子ならびにプランジャを備える密閉容器、酸性溶液と固体重炭酸塩とを混ぜ合わせるように適合された機構を含む化学機関であって、固体重炭酸塩粒子が粒子モフォロジーの混合物を含む、化学機関を提供する。一部の実施形態において、固体重炭酸塩粒子は、少なくとも２種の異なる供給源である、第１の供給源および第２の供給源であって、第１の供給源は１つまたは複数の以下の特徴（質量平均粒径、質量あたりの表面積および／または化学機関中の溶媒（典型的には水）を用いて均等に撹拌した溶液の１モル溶液への完全溶解に掛かる時間によって測定される２０Ｃの水への溶解度）において第２の供給源と少なくとも２０％異なる、第１の供給源および第２の供給源から導かれる。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、酸性溶液は重炭酸塩から分離される、水に溶解した酸を含む酸性溶液および重炭酸塩ならびにプランジャを含む密閉容器であって、容器内の酸性溶液および重炭酸塩は潜在的出力密度を定め、プランジャは密閉容器を薬品区画から分離する、密閉容器を提供するステップ、酸性溶液および重炭酸塩が反応してＣＯ２を発生してプランジャに動力を供給し、このプランジャが今度は、シリンジから液体薬品を押し、容器内の圧力は開始後１０秒以内に最大に達し、かつ５分後、潜在的出力密度は初期潜在的出力密度の２０％以下であり、かつ１０分後、密閉容器内の圧力は、最大圧力の５０％以下である、酸性溶液と重炭酸塩とを密閉容器内で混ぜ合わせるステップを含む、シリンジから液体薬品を射出する方法を提供する。一部の好ましい実施形態では、密閉容器は、反応においてＣＯ２が発生する最大速度より少なくとも１０倍緩速でＣＯ２を除去するＣＯ２除去剤をさらに含む。
【００２４】
上端部におけるプランジャ、および一方向弁が試薬室から出ることを可能にする、下端部に一方向弁を有する試薬室、上端部に一方向弁および下端部にピストンを有する反応室、ならびに上端部にピストンを有する流体室を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、ピストンは反応室で発生された圧力に応答して反応室の容積が増加し流体室の容積が減少するように動く、装置が、一部の実施形態において開示される。
【００２５】
発明の態様のいずれにおいても、装置または方法は、１つまたは複数の以下の特徴により特徴付けられ得る。反応室は、好ましくは最大で１．５ｃｍ３、一部の実施形態においては最大で１．０ｃｍ３の容積を有する。好ましくは、流体室は、約５センチポアズから約１０００センチポアズの絶対粘度、または少なくとも２０、好ましくは少なくとも４０センチポアズ、一部の実施形態において２０から１００ｃＰの範囲の粘度を有する高粘度流体を含む。試薬室は、溶媒および／または重炭酸塩あるいは溶媒に溶解した酸を含んでいてよい。溶媒は、好ましくは水を含む。一部の好ましい実施形態では、反応室は乾燥酸粉末および離型剤を含んでいてよい。一部の実施形態において、酸粉末はクエン酸塩であり、離型剤は塩化ナトリウムである。あるいは、反応室は、少なくとも１種または互いに反応してガスを発生する少なくとも２種の化学試薬を含んでいてよい。反応室は、離型剤をさらに含んでいてよい。
【００２６】
一部の実施形態において、上室は溶媒を含んでいてよい。下室は、互いに反応してガスを発生する少なくとも２種の化学試薬を含んでいてよい。下室は、例えば、重炭酸塩粉末および酸粉末を含んでいてよい。
【００２７】
装置は、反応室の下端部に押し面、流体室の上端部にストッパー、および押し面とストッパーとを接続するロッドを含むピストンを含んでいてよい。ピストンはプランジャの１つの種類であるが、プランジャは押し面とストッパーとを接続するロッドをしばしば含まない。
【００２８】
プランジャは、サムレストならびに押圧された後に上室と協働してプランジャを定位置にロックする圧力ロックを含んでいてよい。圧力ロックは、サムレストに近接していてもよく上室の上面と協働する。サムレストを含むプランジャは、溶液中で酸と炭酸塩が混ぜ合わせられる混合を生じさせるためにたびたび用いられるので開始プランジャと呼んでもよい。
【００２９】
一部の好ましい実施形態では、化学機関は、一方向弁、連続的な側壁およびピストンによって画定される下室、一方向弁ならびに下室の容積がピストンの移動を通してのみ変化するように互いに対して固定されている側壁を備えていてよい。
【００３０】
好ましい実施形態では、上室、下室および流体室は、円筒形かつ同軸性である。上室、下室および流体室は、装置を作るために連結される別個の部分であってよい。一方向弁は、バルーンがピストンを押す、下室内のバルーンに供給してもよい。ときには、上室または下室のどちらかはカプセル化された試薬を含む。
【００３１】
様々な実施形態において、下端部に封を有する上室、上端部にポートを有する下室、上室の封に向けられた歯を有する上端部における歯の環、下端部にピストン、および上端部にピストンを有する流体室を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、上室は、下室に対して軸方向に動き、かつピストンは、反応室の容積が増加し流体室の容積が減少するように下室で発生された圧力に応答して動く、装置も記述される。
【００３２】
ピストンは、ポートと連通するヘッドおよびバルーンを含んでいてよい。歯の環はポートを囲繞していてよい。上室は、装置のバレル内で進行してよい。ときには、上室は、プランジャの下端部である。プランジャは、押圧された後に装置の天端部と協働して上室を定位置にロックする圧力ロックを含んでいてよい。あるいは、装置の天端部は、下室に向かって十分に移動した場合に上室の天面と協働して上室を定位置にロックする圧力ロックを含んでいてよい。
【００３３】
流体室は、少なくとも５または少なくとも２０または少なくとも４０センチポアズの粘度を有する高粘度流体を含んでいてよい。上室は溶媒を含んでいてよい。下室は、互いに反応してガスを発生する少なくとも２種の化学試薬を含んでいてよい。ときには、上室、下室および流体室は、装置を作るために連結される別個の部分である。さらに他の実施形態では、上室または下室のどちらかはカプセル化された試薬を含む。
【００３４】
上室、下端部にピストンを有する下室、上端部にピストンを有する流体室、ならびに上室を通り抜けるシャフト、シャフトの下端部におけるストッパーであって、台座と協働して上室と下室とを分離するストッパーおよびシャフトの上端部におけるサムレストを備えるプランジャを備える化学反応によって流体を送達するための装置であって、プランジャを牽引することでストッパーを台座から分離させて、上室と下室との間の流体連通を引き起こし、かつピストンは下室で発生された圧力に応答して反応室の容積が増加かつ流体室の容積が減少するように動く、装置も本明細書に述べられる。
【００３５】
本開示は、化学反応によって流体を送達するための装置であって、互いに反応してガスを発生し得る少なくとも２種の乾燥化学試薬を含む第１の区画および溶媒を含有する第２の区画である、第１の区画と第２の区画とに仕切りによって分割される反応室、ならびに排出口を有する流体室を備え、流体室の流体は反応室で発生された圧力に応答して排出口を通って出る、装置にも関する。
【００３６】
反応室内で発生された圧力は、流体室の排出口を通って流体を出させるために流体室の１つの端部におけるピストンまたはプランジャに作用し得る。
【００３７】
一部の実施形態において、反応室は、流体室に近接した可撓性壁を含み、かつ流体室は反応室内で発生された圧力が可撓性壁を拡張させて流体室の可撓性側壁を圧迫し、したがって流体を押して排出口を通って出させるように可撓性側壁から形成される。
【００３８】
反応室および流体室は、ハウジングによって囲繞されていてよい。ときには、反応室および流体室は、ハウジング内で隣り合っている。他の実施形態では、針がハウジングの底部から伸びて、流動的に流体室の排出口に接続し、かつ反応室は流体室の上部に位置する。
【００３９】
反応室は、反応室の容積がプランジャの移動を通してのみ変化するように一方向弁および側壁が互いに対して固定されている、一方向弁、側壁およびプランジャによって画定されていてよい。
【００４０】
第１および第２の端部を有する反応室、プランジャが反応室で発生された圧力に応答して装置内で動く働きをしている、反応室の第１の端部におけるプランジャ、ならびに反応室に入ることを可能にしている反応室の第２の端部における一方向弁を備える、化学反応によって流体を分配するための装置も様々な実施形態において開示される。
【００４１】
装置は、一方向弁の反対側に試薬室を備えていてもよい。試薬室は、溶媒および溶媒に溶解した重炭酸塩粉末を含んでいてよい。溶媒は、水を含んでいてよい。装置は、一方向弁と反対の試薬室の端部におけるプランジャをさらに含んでいてよい。プランジャは、押圧された後に試薬室と協働して開始プランジャを定位置にロックしてよい。
【００４２】
一方向弁およびピストン（または他の種類のプランジャ）によって試薬室、反応室および流体室に分割されるバレル、ならびに試薬室の１つの端部における開始プランジャを備える化学反応によって流体を送達するための装置であって、一方向弁が試薬室と反応室との間に位置し、かつピストン（または他の種類のプランジャ）は反応室と流体室との間の容積比を変化させるために移動可能である、ピストンが反応室と流体室とを分離する、装置も様々な実施形態において開示される。
【００４３】
本開示は、移動可能なピストンによって分離される反応室および流体室を含むバレル；ならびに反応室を加熱するための熱源を備える、化学反応によって流体を送達するための装置にも関する。反応室は、熱に晒すとガスを発生する少なくとも１種の化学試薬を含んでいてよい。少なくとも１種の化学試薬は、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルであってよい。発生するガスは窒素ガスであってよい。
【００４４】
本開示は、移動可能なピストンによって分離される反応室および流体室を含むバレル、ならびに反応室に光を当てる光源を備える、化学反応によって流体を送達するための装置も記述する。反応室は、光に晒すとガスを発生する少なくとも１種の化学試薬を含んでいてよい。少なくとも１種の化学試薬は、塩化銀を含んでいてよい。
【００４５】
化学機関におけるガス発生反応の開始は、少なくとも２種の異なる化学試薬を溶媒に溶解することにより行ってよい。少なくとも２種の化学試薬には、第１の溶解速度を有する化学化合物および第２の異なる溶解速度を有する同一の化学化合物を含んでいてよい。溶解速度は、化学化合物の表面積を変化させてまたは化学化合物を被膜でカプセル化して異なる溶解速度を得ることにより変化し得る。
【００４６】
ガス発生からの圧力対時間プロファイルは、ガス発生の速度がガスの初期発生よりも速い速度で増加する突発を含み得る。
【００４７】
反応室は、溶媒が反応を開始するために一方向弁の反対側の試薬室から反応室へ加えられる事前に溶解させた重炭酸塩（または事前に溶解させた酸）を含有した状態で、乾燥酸試薬を含んでいてよい。反応室は、塩化ナトリウムなどの離型剤をさらに含んでいてよい。溶媒は、水を含んでいてよい。一部の好ましい実施形態では、乾燥酸試薬はクエン酸粉末または酢酸粉末である。生成されるガスは、好ましくは二酸化炭素である。
【００４８】
試薬室がバレルの天端部における押ボタン部材内に配置される、試薬室、反応室および流体室を含むバレル、試薬室を反応室から分離するプランジャ、押ボタン部材が押圧された場合に開始プランジャを試薬室に押し込むように付勢されたばね、ならびにピストンが反応室で発生された圧力に応答して動く、反応室を流体室から分離するピストンを備える化学反応によって流体を送達するための装置も本明細書に記述される。押ボタン部材は、外側端部において接触面によって閉塞された側壁、側壁の内端から外側に広がる縁部および側壁の外面上の中央部分に近接した封止部材を備えていてよい。バレルは、押ボタン部材の縁部と係合する内側の停止面を含んでいてよい。
【００４９】
開始プランジャは、そこから半径方向に伸びるラグを有する中央本体および反応室の側壁と係合する内端の封止部材を備えていてよい。押ボタン部材の内面は、ラグのための経路を含んでいてよい。
【００５０】
反応室は、内部半径方向表面、オリフィスを有する内部半径方向表面およびアームの端部に配置されているピストンによって混合室およびアームに分割されていてよい。
【００５１】
一般的特徴として反応室は、プランジャが動いて流体を流体室の外に押し出した後にガスを逃げさせるオリフィスを覆うガス透過性フィルタを時には含む。この特徴は、過剰なガスの放出を提供する。
【００５２】
バレルは、試薬室および反応室を含む第１の部分ならびに流体室を含む第２の部分である、第１の部分および第２の部分から形成されていてよい。本発明は、第１および第２の部分のアセンブリを備える注射器を注射器または注射器構成要素にする方法を含む。
【００５３】
異なる実施形態において、上端部における活性剤および活性化すると試薬が試薬室から反応室に出ることを可能にする一方向弁である、下端部における一方向弁を有する試薬室、上端部における一方向弁および下端部におけるピストンを受ける手段を有する、動作可能なように試薬室に接続された反応室、ならびに上端部におけるピストンを受ける手段を有する、動作可能なように反応室に接続された流体室を備える、内部の化学反応によって生じた圧力を用いて医薬品流体を患者に送達するための注射装置であって、反応室の容積が増加して流体室の容積が減少するように反応室内で発生された圧力に応答してピストンが動く、注射装置も開示される。
【００５４】
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に述べる様々な機能の全ての組み合わせおよび変形を含むことが意図される。例えば、本明細書に述べる製剤は、これらの記述を読んでいる当業者によって理解されるであろうように装置のいずれにおいても使用され得る。同様に、本明細書に述べるどの装置についても、粘性流体、典型的には薬物を送達するための装置を使用する対応する方法がある。本発明には、構成要素の組み立てを含む装置を作成する方法も含まれる。本発明には、別個の化学機関構成要素ならびに注射器に組み立てられる化学機関および他の構成要素を含むキットがさらに含まれる。本発明は、本明細書に述べる測定値、例えば出力密度特性あるいは図、実施例または他の場所に記載される任意の他の測定される特性によりさらに特徴付けられ得る。例えば、上限または下限あるいは本明細書に述べる測定値によって確定される範囲により特徴付けられる。
【００５５】
本発明の様々な態様は、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と言う語を用いて記述されるが、より限られた実施形態において、本発明は代わりに「から本質的になる」またはより狭くは「からなる」と言う語を用いて記述され得る。
【００５６】
化学機関のいずれにおいても、典型的には直接または間接的に活性化されて化学機関内のガス発生を開始する、例えば、酸および重炭酸塩を溶液中で混ぜ合わせ反応させてＣＯ２を発生させる開始プランジャがあってよい。好ましくは、化学機関は、反応室を大気に対して閉ざされたままにして、プランジャを移動して流体を流体区画の外へ押し出す以外の圧力を失わないように開始剤プランジャを定位置にロックする機能（ラグなど）を備える。
【００５７】
様々な態様において、本発明は、製剤、注射器、製剤または注射器（典型的には注射器本体、膨張区画、プランジャ（例えば、ピストン）および好ましくは薬物である粘性流体構成要素を備える）を作成する方法として定義され得る。典型的には、当然ながら、針は薬品区画に接続される。一部の実施形態において、膨張区画は、膨張区画部分（反応室とも呼ばれる）が薬品区画から離れ得るように解放可能に取り付けられてよい。一部の態様では、本発明は、シリンジを通って溶液を押す方法または薬品を投与する方法あるいは器具に加えて製剤（１種または複数）および／または放出されたガス（典型的にはＣＯ２）を含む系として定義され得る。薬品は、従来型の薬または好ましい実施形態においては、タンパク質などの生物製剤（１種または複数）であってよい。発明の態様のいずれも、本記述のどこかに記述される１つの機能または任意の機能の組み合わせにより特徴付けられ得る。
【００５８】
本発明の好ましい態様は、
・０．０６ｍＬ／秒以上の流速を有する粘性流体（例えば２０ｃＰより大きい）の送達
・エネルギーを保存する必要性を除外する応需型のエネルギー
・シリンジ破損を防止する最小の始動力
・注射事象全体を通して失速を防止する相対的に一定の圧力
・流体の粘度または使用者の要求に応じて、調節可能な圧力または圧力プロファイルを提供し得る化学機関を提供する。本発明は、非経口送達による医薬品製剤の送達に用いられ得る応需型の圧力を生じるためのガス発生化学反応を提供する。圧力は、ガスを発生する２種の反応性材料を混ぜ合わせることにより生じ得る。先行技術に勝る本ガス発生反応の利点は、これが２０ｃＰより大きい粘度を有する流体の迅速な送達（２０秒未満）を実現しかつ実施例に示されるように実質的に平坦な圧力対時間プロファイルを維持しながら必要とされる実装空間を最小化する方法で行われ得ることである。本発明のさらなる利点は、異なる流体、非ニュートン流体、患者の要求または装置のために圧力対時間プロファイルを変更し得ることである。
【００５９】
以下は図面の簡単な説明であり、これらは本明細書に開示される例示的な実施形態を例示する目的のために示される物でありそれらを限定する目的のための物ではない。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】室内のピストンを動かすためのガスを生じる化学反応の図である。
【図２】化学反応によって流体を送達するための装置の第１の実施形態の図である。ここで化学反応は、２種の乾燥化学試薬が溶媒に溶解して反応する時に発生する。本図は、乾燥試薬が溶媒から分離されている保管状態の装置を示す。
【図３】乾燥試薬が溶媒と混ぜ合わされた後の図２の装置を示す図である。
【図４】流体を送達するためにガス圧力によって押されているピストンを有する図２の装置を示す図である。
【図５】溶媒中の２種の試薬の化学反応によって流体を送達するための装置の別の例示的な実施形態を示す図である。本装置は、連結されて図２に示される装置と類似の結合装置を形成する４つの分離した部分で作られる。
【図６】化学反応によって流体を送達するための装置の第１の実施形態の図である。ここで化学反応は、化学試薬が熱に晒される時に発生する。装置は熱源を含む。
【図７】注射装置の第１の例示的な実施形態の断側面図である。本実施形態は、２つの分離した室を作るために一方向弁を使用する。
【図８】図７の例示的な実施形態における機関の断面斜視図である。
【図９】注射装置の第２の例示的な実施形態の断側面図である。本実施形態は、２つの分離した室を作るための封および封を破壊するための歯の環を使用する。
【図１０】図９の第２の例示的な実施形態における機関の断面斜視図である。
【図１１】注射装置の第３の例示的な実施形態の断側面図である。本実施形態において、ハンドルの上方への牽引（すなわち装置のバレルから離れる）が２つの分離した室の間の封を破壊する。本図は、ハンドルの上方への牽引よりも前の装置を示す。
【図１２】ハンドルの上方への牽引よりも前の図１１の第３の例示的な実施形態における機関の断面斜視図である。
【図１３】ハンドルの上方への牽引後の図１１の第３の例示的な実施形態における機関の断面斜視図である。
【図１４】カプセル化された試薬を使用する機関を示す例示的な実施形態の断側面図である。本図は、保管状態の装置を示す。
【図１５】カプセル化された試薬を使用する機関を示す例示的な実施形態の断側面図である。本図は、使用状態の装置を示す。
【図１６】化学反応を使用して流体を注射するパッチポンプの第１の例示的な実施形態の透視図である。ここで、機関はおよび流体室は隣り合っており、共に硬質の側壁を有する。
【図１７】化学反応を使用して流体を注射するパッチポンプの第２の例示的な実施形態の透視図である。ここで、機関は流体室の上部にあり、ともに可撓性壁を有する。機関は、膨張して流体室を押す。本図は、流体室が空でありかつ使用前である場合のパッチポンプを示す。
【図１８】流体室が充満している場合の図１７のパッチポンプの透視図である。
【図１９】ガス発生化学反応を使用するシリンジの別の例示的な実施形態の断側面図である。ここで、ストッパーが圧縮ばねによって付勢され試薬室を通って進行し、その内容物が確実に反応室に注ぎ込まれる。
【図２０】図１９のシリンジにおける押ボタン部材の内側を示す底面図である。
【図２１】図１９のシリンジにおいて用いられるストッパーの上面図である。
【図２２】異なる量の水が反応室に注入される場合のシリコーン油の送達についての圧力対時間プロファイルを示すグラフである。ｙ軸はゲージ圧（Ｐａ）であり、ｘ軸は時間（秒）である。プロットは、３つの異なる量の水、−０．１ｍＬ、０．２５ｍＬおよび０．５ｍＬが用いられた条件についての結果を示す。
【図２３】離型剤（ＮａＣｌ）が反応室に加えられた場合の７３ｃＰシリコーン油の送達についての容積対時間プロファイルを示すグラフである。ｙ軸は容積（ｍｌ）であり、ｘ軸は時間（秒）である。
【図２４】重炭酸塩モフォロジーの改質または混合の使用が示される７３ｃＰシリコーン流体の送達についての容積対時間グラフであり、反応室は、１００％受領したまま、１００％冷凍乾燥、７５％受領したまま／２５％冷凍乾燥または５０％受領したまま／５０％冷凍乾燥を含む。
【図２５】重炭酸塩モフォロジーの改質または混合の使用が示される７３ｃＰシリコーン流体の送達についての圧力対時間グラフであり、反応室は、１００％受領したまま、１００％冷凍乾燥、７５％受領したまま／２５％冷凍乾燥または５０％受領したまま／５０％冷凍乾燥を含む。
【図２６】初期期間の７３ｃＰシリコーン流体の送達の正規化された圧力対時間グラフである。重炭酸塩モフォロジーの改質または混合の使用が示され、反応室は、１００％受領したまま、１００％冷凍乾燥、７５％受領したまま／２５％冷凍乾燥または５０％受領したまま／５０％冷凍乾燥を含む。
【図２７】第２の期間の７３ｃＰシリコーン流体の送達の正規化された圧力対時間グラフである。反応室は、異なるモフォロジーまたは混合したモフォロジーの重炭酸塩を含み、１００％受領したまま、１００％冷凍乾燥、７５％受領したまま／２５％冷凍乾燥および５０％受領したまま／５０％冷凍乾燥であった。
【図２８】異なる溶解速度または構造を有する試薬の使用が示される７３ｃＰシリコーン流体の送達についての容積対時間グラフである。機関は、１００％受領したままの重曹およびクエン酸粉末、１００％の同様の化学量論比に調整されたアルカセルツァー、７５％受領したままの粉末／２５％アルカセルツァー、５０％、２５％受領したままの粉末／７５％アルカセルツァーのいずれかを含んだ。
【図２９】異なる溶解速度または構造を有する試薬の使用が示される７３ｃＰシリコーン流体の送達についての容積対時間グラフである。機関は、１００％受領したままの重曹およびクエン酸粉末、１００％の同様の化学量論比に調整されたアルカセルツァー、７５％受領したままの粉末／２５％アルカセルツァー、５０％、２５％受領したままの粉末／７５％アルカセルツァーのいずれかを含んだ。
【図３０】異なる溶解速度または構造を有する試薬の使用が示される１ｃＰの水流体の送達についての圧力対時間グラフである。機関は、１００％受領したままの重曹およびクエン酸粉末、１００％の同様の化学量論比に調整されたアルカセルツァー、７５％受領したままの粉末／２５％アルカセルツァー、５０％、２５％受領したままの粉末／７５％アルカセルツァーのいずれかを含んだ。
【図３１】異なる溶解速度または構造を有する試薬の使用が示される７３ｃＰシリコーン流体の送達についての正規化された圧力対時間グラフである。機関は、１００％受領したままの重曹およびクエン酸粉末、１００％の同様の化学量論比に調整されたアルカセルツァー、７５％受領したままの粉末／２５％アルカセルツァー、５０％、２５％受領したままの粉末／７５％アルカセルツァーのいずれかを含んだ。圧力は、図２９における曲線をそれらの最大圧力に正規化することによって正規化される。
【図３２】図３１の最初の３秒を拡大している正規化された圧力対時間グラフである。
【図３３】反応室が重炭酸ナトリウム（ＢＳ）、重炭酸カリウムまたは５０／５０混合物のいずれかを含む７３ｃＰシリコーン流体の送達についての容積対時間グラフである。
【図３４】反応室が重炭酸ナトリウム（ＢＳ）、重炭酸カリウムまたは５０／５０混合物のいずれかを含む７３ｃＰシリコーン流体の送達である、試験の第３の組の圧力対時間グラフである。
【図３５】反応室が重炭酸ナトリウム（ＢＳ）、重炭酸カリウムまたは５０／５０混合物のいずれかを含む７３ｃＰシリコーン流体の送達である、試験の第３の組の反応速度グラフである。
【図３６】シリコーン油についての試験の第４の組の容積対時間グラフである。
【図３７】溶液を反応室内に送達するために用いられ得る開口を有する導管を例示する。
【図３８】長さ１９ｍｍおよび２７ゲージの薄壁針を通してシリコーン油を送達する混合された重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムを用いる化学機関についての測定された圧力対時間プロファイルを示す。
【図３９】対照（ＮａＣｌ無し）および固体ＮａＣｌを造核剤（ＮａＣｌ）として用いる系についての容積対送達時間を示す。
【図４０】１ｍＬの５０ｃＰ流体を２７ゲージの薄壁針（長さ１．９ｃｍ）を通して送達する２つの異なる化学機関からの力対時間プロファイルを示す。
【図４１】３ｍＬの５０ｃＰ流体を２７ゲージの薄壁針（長さ１．９ｃｍ）を通して送達する２つの異なる化学機関（製剤３および４）からの力対時間プロファイルを示す。
【図４２】３ｍＬの５０ｃＰ流体を２７ゲージの薄壁針（長さ１．９ｃｍ）を通して送達する化学機関（製剤５）からの力対時間プロファイルを示す。
【図４３】図の右側に記述される組成物のための定数における圧力プロファイルを示す。観察された圧力は、対照＜核生成表面＜＜エクスパンセル粒子＜シュウ酸＜珪藻土＜シュウ酸カルシウムの順に増加した。
【図４４】ガス発生を増強することにおける振動および追加された珪藻土の効果の類似性を示す。
【図４５】重炭酸カリウム、クエン酸および対流剤として機能する５、１０または５０ｍｇの珪藻土を含む化学機関によって動力を与えられる粘性流体の変位を例示する。
【図４６】化学機関の出力密度を測定するための器具を概略的に例示する。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
用語解説
化学機関−化学機関は、化学反応を通してガスを発生して、発生したガスは別のプロセスに動力を与えるために使用される。典型的には、反応は燃焼ではなく、多くの好ましい実施形態では化学機関は炭酸塩（典型的には炭酸ナトリウムまたは好ましくは炭酸カリウム）と酸、好ましくはクエン酸との反応からのＣＯ２の発生によって動力を与えられる。
【００６２】
化学機関との関連で、密閉容器は、発生したガスの力をプランジャに対して掛けることができるようにガスの大気への漏れを防止する。組み立てられた装置（典型的には注射器）において、プランジャは、発生したガスによって動かされ流体を流体区画の外へ押し出す。多くの実施形態において、容器は、一方向弁によって一方の端部において閉塞され、中心軸に直交する方向において室の壁によって囲繞されかつ移動可能なプランジャによって他方の端部において閉塞される。
【００６３】
粘度は、「動粘度」または「絶対粘度」の２つの方法で定義され得る。動粘度は、加えられた力の下での流体の抵抗流（ｒｅｓｉｓｔｉｖｅ  ｆｌｏｗ）の尺度である。動粘度のＳＩ単位は、ｍｍ２／秒であり、これは１センチストーク（ｃＳｔ）である。絶対粘度は、ときには動的粘度または単純粘度と呼ばれ、動粘度と流体密度の積である。絶対粘度のＳＩ単位は、１ｃＰ＝１ｍＰａ秒である、ミリパスカル秒（ｍＰａ秒）またはセンチポアズ（ｃＰ）である。特別の定めのない限り、粘度と言う語は常に絶対粘度を指す。絶対粘度は、毛管レオメーター、コーンアンドプレートレオメーター（ｃｏｎｅ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅ  ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）または任意の他の既知の方法によって測定してよい。
【００６４】
流体は、ニュートンまたは非ニュートンにどちらかであってよい。非ニュートン流体は、注射のせん断速度と類似のものを含めて、異なるせん断速度において特徴付けられるべきである。この場合、流体の粘度は、既知の針の直径および長さを既知の流体速度で通る注射に既知の力が使用される場合のハーゲン−ポアズイユ式を用いて近似してよい。本発明は、ニュートンまたは非ニュートン流体のどちらにも適する。
【００６５】
プランジャ（「膨張プランジャ」とも呼ばれる）は、化学機関において発生したＣＯ２に応答して移動または変形する任意の構成要素であり、これは化学機関に隣接したまたは間接的に接続した区画内の液体に、直接的または間接的に、力を伝え得る。例えば、プランジャはピストンを押して、これが今度はシリンジ内の液体を押し得る。本出願および先行技術に記載されている非常に多くの種類のプランジャがあり、本発明の製剤および設計は、一般には多数のプランジャの種類に適用可能である。
【００６６】
開始プランジャは、通常は酸、炭酸塩および水の混合を直接または間接的に引き起こすことによって反応を開始するために用いられる移動可能な部品である。好ましくは、開始プランジャは所定の位置にロックされて圧力のいかなる損失も防止しひいては全ての発生した圧力を流体室から射出される流体へ向かわせる。
【００６７】
「非経口の」と言う語は、注射または点滴などの消化管を通らない送達手段を指す。
【００６８】
圧力対時間プロファイルは、突発は送達中の圧力のプロファイルにおける第２の増加として記述される、突発を含んでいてよい。
【００６９】
本開示のプロセスは、手動シリンジまたは自動注射器の双方と共に用いてよく、円筒形状に限定されない。「シリンジ」と言う語は、任意のサイズおよび形状の手動シリンジおよび自動注射器を指すために交換可能に用いられる。「注射装置」と言う語は、例えばシリンジおよびパッチポンプを含めた流体を患者に注射するために用いられ得る任意の装置を指すために用いられる。好ましい実施形態では、本明細書に述べる化学機関のいずれも注射器の一部であってよく本発明（ｔｈｅ  ｉｎｅｎｔｉｏｎ）はこれらの注射器を含む。
【００７０】
図１は、注射または点滴による医薬品製剤の送達における使用のための化学反応による圧力の発生を例示する。図の左側を参照すると、１種または複数の化学試薬１００は、反応室１１０内に封入される。室の一方の側は室の他方の側に関連して動いてよく、ピストン１２０としての機能を果たす。室１１０は、化学反応より前の第１の容積を有する。
【００７１】
次いで「ＲＸＮ」矢印によって示されるように、室内で化学反応が開始される。ガス状副生成物１３０が同じ速度、ｎ（ｔ）で発生する（式中、ｎは発生したガスのモルおよびｔは時間を表す）。圧力は、式（１）に見られるように、化学反応によって発生するガス状副生成物１３０の量に比例する。
Ｐ｛ｔ）−［ｎ｛ｔ）・Ｔ］ＩＶ        （１）
式（１）において、Ｔは温度およびＶは室１１０の容積を表す。
【００７２】
室１１０の容積は、ピストン１２０上のガス圧力によって発生する追加の力がシリンジの針を通って流体を押すために必要な力を超えるまで固定されたままである。必要な力は、系に存在する機械的構成要素、例えば摩擦力ならびに連結器の構造、シリンジ針直径および流体の粘度によって提供される機械的利点によって異なる。
【００７３】
一旦ピストン１２０を動かすために必要とされる最小圧力を超えると、反応室１１０の容積は増加し始める。ピストン１２０の動作は、シリンジ内の流体の送達を開始させる。室１１０内の圧力は、式（１）で表されるように、反応の速度および容積膨張の速度の両方によって異なる。好ましくは、過度の過剰な圧力を発生せずに、容積膨張を占めるための十分なガスが発生する。これは、室１１０における反応およびガス放出の速度を調節することにより達成され得る。
【００７４】
化学反応が生成したガス状の副生成物１３０からの圧力上昇は、シリンジを通ってピストン１２０に隣接した流体を直接押すために用いられ得る。圧力上昇は、間接的な方法、例えば流体を含む予備充填されたシリンジのストッパーにピストン１２０を連結するロッドまたはシャフトにより、例えばピストン１２０と流体との間の機械的接触を確立することによっても、流体を押し得る。
【００７５】
１種または複数の化学試薬１００は、反応するとガス状の副生成物１３０が発生するように選択される。適した化学試薬１００には、反応してガス状の副生成物１３０を発生する試薬が含まれる。例えば、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）または酢酸（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）は重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）と反応して二酸化炭素、ＣＯ２を発生するであろうが、これは２つの試薬が水などの共通の溶媒に溶解される時に開始され得る。あるいは、単一の試薬は、光、熱または溶解などの開始因子によって誘発された場合にガスを発生し得る。例えば、単一の試薬２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）は、５０℃〜６５℃の温度で分解されて窒素ガス（Ｎ２）を発生し得る。化学試薬（１種または複数）は、化学反応が容易に制御され得るように選択される。
【００７６】
本開示の一つの態様は、（ｉ）短時間、例えば２０秒未満で粘性流体を送達するために十分な力ならびに（ｉｉ）目的の用途、すなわちシリンジを駆動することに適合する小さいパッケージをもたらす種々の構成要素の組み合わせである。所望の注射を達成するために、時間、サイズおよび有効性（ｉｎ  ｆｏｒｃｅ）が全て同時に揃わなければならない。化学機関のためのパッケージサイズは、溶媒を含めた試薬の容積によって決定され、これは全ての構成要素が混合されてＣＯ２が放出した後に標準状態（２５Ｃ、１ａｔｍ）で測定される。
【００７７】
ＣＯ２対Ｈ２ＣＯ３のモル濃度は、ｐＨによって与えられる。Ｈ２ＣＯ３のｐＫａは４．４５である。この値をはるかに下回るｐＨについては、Ｈ２ＣＯ３に対するＣＯ２の割合はほぼ１００％である。ｐＫａに近いｐＨ（例えば４．５から６．５）については、値が９０％から３０％に減少するであろう。７より大きいｐＨについては、系はほぼＨ２ＣＯ３からなりＣＯ２は無いであろう。適した酸は、したがって注射事象の持続期間の初めから終わりまで４．５未満のｐＨを維持するために系の緩衝を提供すべきである。化学反応は、注射事象の時間枠における注射事象（例えば、５秒以内または１０秒以内または２０秒以内）の間に１００％変換に達する必要はないが、一般には、過剰な圧力の発生を最小化するために、変換は少なくとも３０〜５０％に接近すべきである（変換は反応した酸のモル百分率として定義され、一部の実施形態においては３０から８０％の範囲、一部の実施形態においては３０から５０％の範囲である）。一部の実施形態において、ＣＯ２反応物（重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなど）の変換は、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％または少なくとも７０％および一部の実施形態において９５％未満である。
【００７８】
氷酢酸（ｐＫａｌ  ４．７６）および酪酸（ｐＫａ  ４．８２）など室温において液体である酸は適する。好ましい酸は、室温で固体である有機酸であり、これらの酸はわずかな臭気を有し装置と反応しない。さらに、これらは溶解速度を制御する手段を提供するために異なるモフォロジーまたは構造を有する粉末としてパッケージしてもよい。好ましい酸には、クエン酸（ｐＨ：２．１から７．２（ｐＫａ：３．１；４．８；６．４）、シュウ酸（ｐＨ：０．３から５．３［ｐＫａ：１．３；４．４］）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ｐＨ：２から４；［ｐＫａｌ＝２．９５；ｐＫａ２＝４．２５］）およびフタル酸（ｐＨ：１．９〜６．４［ｐＫａ：２．９；５．４］）が含まれる。実験ではＨＣｌが追加される。驚いたことにｐＨを３に減少することは、ＣＯ２の放出を加速しないことが発見された。
【００７９】
一部の好ましい実施形態では、クエン酸は、注射事象が１５から５０％の間の反応変換で起きる系において用いられる。急速なＣＯ２上昇およびひいては低い変換で生じる圧力を利用することが望ましくあり得る。この酸の緩衝の挙動に起因して、ｐＨが５．５より高く上昇するので、反応中に作られるＨ２ＣＯ３に対するＣＯ２の割合は高い変換においては減少するであろう。この系は、注射の完了後、反応の最終段階においてはより少ない圧力上昇を有するであろう。他の状況では、注射事象の終了において完了に近くなるように完全反応サイクルを利用して反応を修正することが望ましくあり得る。一部の実施形態において、酒石酸およびシュウ酸はそれらの低いｐＫａ値のために好ましい選択である。
【００８０】
一部の好ましい実施形態では、重炭酸塩は、固体酸あるいは塩、重炭酸塩または他の添加剤など他の構成要素と混合された固体酸を含む膨張区画に飽和溶液として加えられる。他の実施形態において、水が重炭酸塩および他の構成要素と混合された固体酸を含むピストンに加えられる。一部の他の好ましい実施形態では、注射の終了においてさらなるＣＯ２生成物を提供するために重炭酸塩水溶液が固体重炭酸塩を含む固体組成物に加えられる。さらに他の実施形態では、重炭酸塩は湿らされて、または部分的にのみ溶解した固体として存在してもよい。重炭酸塩の任意の形態は、溶解した酸と反応してもよい。例えば、一部の好ましい実施形態では、重炭酸塩は、クエン酸の溶液と混ぜ合わせられる。
【００８１】
化学作用が、小さい反応容積に留まる場合、すなわち、比較的大量の試薬が加圧された系において少容量の液体（飽和溶液）に留まる場合、ＣＯ２（ｇ）を生成するプロセスは大幅にさらに複雑になる。状況によって、ステップを制限する重要な速度はここで次のようになる。
・固体試薬の溶解速度
・重炭酸イオンの有効性および拡散速度
・重炭酸塩表面からのＣＯ２の離脱速度
・溶液からのＣＯ２（ｇ）の放出
系の必要性に応じて、パラメータは、行過ぎを最小化して化学反応室の容積膨張の影響が圧力を降下させ送達を失速させない平坦な圧力プロファイル曲線を維持するために独立にまたは一致して調整してよい。
【００８２】
粘性流体の高速の送達を達成するために、重炭酸イオンの有効性は重要な因子であり得る。溶液において、重炭酸塩の塩は反応における活性種である重炭酸イオンと平衡状態にある。重炭酸イオンは、遊離種（ｆｒｅｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ）または強く会合していてよい。重炭酸塩の濃度は、エタノ−ルを追加して反応速度を減少するまたはＮ−メチルホルムアミドもしくはＮ−メチルアセトアミドを追加して反応速度を増加すること、共通イオン効果を利用することおよび飽和点を超える比較的高含量の重炭酸塩を利用することなどの溶媒極性を変えることにより制御され得る。重炭酸塩は、好ましくは１００ｍＬに９ｇ、より好ましくは１００ｍＬに２５ｇよりも大きい水への溶解度を有する。一部の好ましい実施形態では、重炭酸カリウムの飽和溶液が酸を含むピストンに追加される。他の実施形態において、水が固体酸および重炭酸カリウムを含むピストンに追加される。
【００８３】
送達の間の圧力プロファイルは、溶解の速度を変更することにより変更してもよい。例えば、固体クエン酸および固体重炭酸塩を含むピストンへの重炭酸カリウムの飽和溶液の追加は、溶解した重炭酸塩が酸と反応している時のＣＯ２の第１の急速な突発および固体重炭酸塩が溶解して利用可能になる時のＣＯ２の第２の二次的に維持される濃度を提供する。溶解速度は、粉末の粒径または表面積を変えること、重炭酸塩または酸いくつかの異なる種を用いること、第２の構成要素を用いるカプセル化あるいは溶媒品質の変化により変更され得る。異なる溶解速度を有する粉末を組み合わせることにより、圧力対時間プロファイルを変更し、経時的に一定の圧力または経時的圧力における突発を可能にしてもよい。触媒の導入を同じ効果のために用いてもよい。
【００８４】
ピストン（反応室）内の圧力は、溶液から放出されるＣＯ２の濃度によって決まる。放出は、撹拌の方法を導入することあるいはＣＯ２の溶解度を減少するまたはその核生成、成長および拡散を増進する場所を導入することにより促進され得る。撹拌の方法には、ピストン中に懸濁する剛体球の導入が含まれ得る。適した球には、エクスパンセル、ポリスチレンミクロスフェアまたはポリプロピレンミクロスフェアなどの中空高分子ミクロスフェアが含まれる。水または飽和重炭酸塩をピストンに導入すると、外部流が球上の力およびトルクを誘導して、速度ｗを有するそれらの回転をもたらしならびに浮力によって誘導される移動を開始する。球の回転によって発生する流動場は、表面に向かうガス拡散を改善し、液体からのＣＯ２の脱離を促進する。自由に回転している球の表面は、重炭酸塩で被膜することによってなど、活性層によっても変更され得る。こうした球は、最初は重く浮力によって影響を受けない。しかし被膜が溶解するか酸と反応するので、浮揚性が球を液体の表面に向かって移動させ始めるであろう。前述の動作の間、粒子上の不釣合い力は、スピニング、ガス移動律速を減少することおよび液体からのＣＯ２の脱離を増加することを促進する。
【００８５】
一部の実施形態において、塩、添加剤または他の造核剤が、空容積への溶解したガスの放出を促進するために加えられる。前記造核剤の例には、結晶質の塩化ナトリウム、酒石酸カルシウム、シュウ酸カルシウムおよび糖が含まれる。放出は、ガスの溶解度を減少する構成要素を追加することにより促進され得る。核生成、成長および不均質核生成によってガス気泡の放出を促進する造核剤を追加することによっても促進され得る。
【００８６】
好ましい実施形態では、流速対時間は、流体上のせん断速度が同様になるように実質的に一定に維持される。ニュートン流体については、せん断速度は、流速に比例しかつｒ３に反比例する（式中、ｒは針の半径である）。せん断速度における変化は、針直径が変化しない装置については最初の２秒または３秒後に流動が開始した時点で［（最大流速−最小流速）／最小流速）］−１００として定義され得る。好ましい実施形態では、せん断速度における変化は、５０％未満、より好ましくは２５％未満である。流体は、ニュートンまたは非ニュートンであってよい。２７ゲージから３１ゲージの範囲の直径を有する針を通る皮下の送達において典型的な流速については、せん断速度は約１ｘ１０４から１ｘ１０４ｓ−１であり非ニュートン効果は、特にタンパク質については重要になり得る。
【００８７】
本明細書にさらに述べられる一部の実施例において、ガス発生化学反応を用いる注射装置が、２７ゲージ薄壁（ＴＷ）針を１０秒未満で通る７０センチポアズ（ｃＰ）より大きい粘度を有する流体を変位させるために用いられた。２７ゲージ薄壁針は、公称外径０．０１６±０．０００５インチ、公称内径０．０１０±０．００１インチおよび壁厚０．００３インチを有する。こうした結果は、より大きい公称内径を有する針でも得られると見込まれる。
【００８８】
化学試薬（１種または複数）の選択は、異なる因子に基づいていてよい。１つの因子は、試薬の溶解速度、すなわち試薬の乾燥粉末形態が、水などの溶媒に溶解する速度である。溶解速度は、粉末の粒径または表面積を変えること、最初に溶解する被膜で粉末をカプセル化すること、または溶媒品質における変化により変更され得る。別の因子は、所望の圧力対時間プロファイルである。圧力対時間プロファイルは、反応の反応速度論を変更することにより制御され得る。最も簡単な場合において、所与の反応の反応速度論は、化学反応の「順序」に依存する試薬の濃度および温度などの因子によって決まるであろう。２種の乾燥試薬を混合しなければならない物を含めた多くの試薬１００について、反応速度論は、溶解の速度に依存するであろう。例えば、２つの異なる溶解速度を有する粉末を混ぜ合わせることにより、経時的に一定の圧力または所定の時間における圧力の突発を有するプロファイルを可能する、圧力対時間プロファイルを変更してもよい。触媒の導入を同じ効果のために用いてもよい。あるいは、送達された容積対時間プロファイルは、一定の傾きを有していてもよい。「一定」と言う語は、傾きの値における±１５％の許容可能な偏差を伴う、少なくとも２秒の期間にわたる直線状の上向きの傾きを有する所与のプロファイルを指す。
【００８９】
化学反応を調整するこの能力は、本開示の装置を、異なる流体（様々な容積および／または粘度を有する）、患者の要求または送達装置の設計に適応させる。さらに、化学反応は反応室の外形とは無関係に進行しながら、反応室の形状は蓄積された圧力がピストンに作用する程度に影響し得る。
【００９０】
薬剤送達を提供するための目標圧力レベルは、シリンジの機構、流体の粘度、針の直径および所望の送達時間によって決定され得る。目標圧力は、反応室の適切な容積と共に、ｎ（ガスのモル）を決定する、試薬の適切な量および化学量論比を選択することにより達成される。圧力に寄与しないであろう反応室内に存在する任意の液体へのガスの溶解度も考慮すべきである。
【００９１】
必要に応じて、流体送達の速度を増加するために離型剤も反応室内に存在してよい。拡散および分子間の反応を促進するために水などの溶媒が用いられる場合、発生したガスは溶媒においていくぶんの溶解性または安定性を有するであろう。離型剤は、室のヘッドスペースへの任意の溶解したガスの放出を促進する。離型剤は、溶媒におけるガスの溶解度を減少させる。例示的な離型剤には、核生成、成長および不均質核生成によるガス気泡の放出を促進する造核剤が含まれる。例示的な離型剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。離型剤の存在は、乾燥（粉末）試薬のための圧力発生の因子を制限する速度であることが多い、溶解速度を増加することにより、多くの化学反応の全体的な速度を増加し得る。離型剤は、触媒であるとも考えられ得る。
【００９２】
一部の好ましい実施形態では、反応室の容積は１から１．４ｃｍ３以下、一部の好ましい実施形態では１ｃｍ３以下、一部の実施形態においては０．５から１または１．４ｃｍ３の範囲である。装置の他の構成要素は、反応室の容積に適合する寸法にしてよい。１から１．４ｃｍ３以下の反応室は、限られた注射空間または専有面積で高粘度流体の化学反応送達を可能にさせる。
【００９３】
図２は、ガスを発生させるために試薬間の化学反応を用いる高粘度流体を送達するために用いられ得る装置（ここではシリンジ）の１つの例示的な実施形態を例示する。シリンジ４００は、化学反応がまだ開始されていない保管状態または非押圧状態でここに描かれている。針は本図に含まれない。シリンジ４００は、側壁４１２から形成され内部空間が３つの別個の室に分割されているバレル４１０を含む。シリンジは、バレルの天端部４０２で始まり、試薬室４２０、反応室４３０および流体室４４０を含む。プランジャ４７０は、試薬室の上端部４２２に挿入される。一方向弁４５０は、試薬室の下端部４２４に存在し、半径方向表面を形成している。一方向弁４５０は、反応室の上端部４３２にも存在する。一方向弁４５０は、材料が試薬室４２０を出て反応室４３０に入ることを可能にするように向けられる。反応室の下端部４３４は、ピストン４６０によって形成される。最後に、ピストン４６０は、流体室の上端部４４２に存在する。バレルのオリフィス４１６は、流体室の下端部４４４にありかつシリンジの底端部４０４にある。一方向弁４５０は、定位置に固定されバレル４１０内で移動できないことに留意されたい。対照的に、ピストン４６０は、圧力に応答してバレル内で移動し得る。言い換えれば、反応室４３０は、一方向弁４５０、バレル側壁４１２およびピストン４６０によって画定される。
【００９４】
反応室４３０は、第１の端部および第２の端部を有するとしても記述され得る。移動可能なピストン４６０は、反応室の第１の端部４３４にあり、一方で一方向弁４５０は、反応室の第２の端部４３２に存在する。本図において、反応室４３０はピストン４６０の片側上に直接あり、流体室４４０はピストンの反対側上に直接ある。
【００９５】
試薬室４２０は、少なくとも１種の化学試薬、溶媒および／または離型剤を含む。反応室４３０は、少なくとも１種の化学試薬、溶媒および／または離型剤を含む。流体室４４０は、送達される流体を含む。ここに描かれるように、試薬室４２０は溶媒４８０を含み、反応室４３０は乾燥粉末の形態の２種の異なる化学試薬４８２、４８４を含みかつ流体室４４０は高粘度流体４８６を含む。重ねて、本図は縮尺通りに描かれていないことに留意されたい。化学試薬は、ここに例示されるように、反応室の全体の容積を満たさない。代わりに、ヘッドスペース４３６が反応室内に存在する。
【００９６】
特有の実施形態において、試薬室は溶媒に予備溶解された重炭酸塩を含み、反応室は乾燥酸粉末を含む。溶媒中の試薬の受動的な混合が、反応のスピードを減少するであろう問題であったことが分かった。重炭酸塩は予備溶解したが、そうでなければ溶解が遅すぎてガス発生反応に関与した。さらに特有の実施形態では、重炭酸カリウムが用いられた。重炭酸ナトリウムは、迅速には反応しなかったことが分かった。クエン酸塩は、速く溶解し速く反応したので乾燥酸粉末として用いられた。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）は、クエン酸塩と共に乾燥離型剤として含まれた。塩化ナトリウムは、核形成部位を提供して溶液からガスをより迅速に放出させた。
【００９７】
それぞれの室は、図に描かれているものが室の高さに比例する、容積を有する。試薬室４２０は高さ４２５を有し、反応室４３０は高さ４３５を有しかつ流体室４４０は高さ４４５を有する。この非押圧状態において、反応室の容積は、溶媒および２種の化学試薬を含むのに十分である。
【００９８】
特定の実施形態において、反応室の容積は１ｃｍ３以下である。装置の他の構成要素は、反応室の容積に適合する寸法にしてよい。１ｃｍ３以下の反応室は、限られた注射空間または専有面積で高粘度流体の化学反応送達を可能にさせる。
【００９９】
図３において、プランジャ４７０は押圧されており、すなわちシリンジは押圧状態である。この動作は、一方向弁４５０を開放させて、溶媒４８０を反応室４３０に入らせ、２種の化学試薬を溶解させる（ここでは溶媒内の気泡として例示される）。プランジャ４７０が押圧された後さらなる圧力が一方向弁に掛けられていない状態で、一方向弁４５０が閉じる（本図は開放状態の弁を示す）。特定の実施形態において、バレル側壁４１２は試薬室の下端部４２４において、溝４１４を含んでいてよく、さもなければプランジャ４７０を捕捉するように成形される。言い換えれば、プランジャ４７０は、押圧された後に試薬室４２０の下端部４２４と協働してプランジャを定位置にロックする。
【０１００】
図４において、溶媒中の２種の化学試薬の溶解は、化学反応の副生成物としてのガス４８８の発生をもたらした。ガスの量が増加するにつれて、ピストン４６０にかかる圧力は閾値に達するまで増加した後、ピストン４６０は（矢印で示されるように）シリンジの底端部４０４に向かって下方に移動する。これは、反応室４３０の容積を増加させ、流体室４４０の容積を減少させる。これにより、流体室内の高粘度流体４８６がオリフィスを通って分配されることとなる。言い換えれば、反応室４３０および流体室の合わせた容積は一定のままであるが、反応室内でガスが発生するので反応室の流体室４４０に対する容積比は増加するであろう。留意すべきは、一方向弁４５０がガス４８８を反応室から試薬室へ漏れさせないことである。
【０１０１】
シリンジは、以下の要素、（ｉ）乾燥粉末試薬の粒径、（ｉｉ）試薬の溶解度、（ｉｉｉ）試薬の質量および離型剤の分量ならびに（ｉｖ）一貫した充填およびパッケージングのための室の形状構成が、適切に制御される場合に一貫した力を提供し得る。
【０１０２】
図５は、試薬間の化学反応を使用してガスを発生する装置７００の別の変形形態を例示する。本図は、保管状態である。図２のバレルは一体型の側壁から作られているものとして示されるのに対して、図５の装置におけるバレルは、いくつかのより短い部分で作られる。この構造は、全体的な装置の様々な室の製造および充填を単純化し得る。本変形形態における別の大きな相違は、本明細書にさらに説明されるように、ピストン７６０が３つの異なる部品である押し面７６２、ロッド７６４およびストッパー７６６で構成されていることである。
【０１０３】
試薬室７２０は、図５の上端から始まり、第１の側壁７２８を有して試薬室の側面を画定する第１の部分７２６から作られる。プランジャ７７０は、この部分の上端部７２２に挿入されてその端部を密封する。第１の部分７２０は、次いで試薬室７２０を溶媒７８０で充填するために上下に返してよい。
【０１０４】
一方向弁７５０を含む第２の部分７５６は、次いで第１の部分の下端部７２４に連結して試薬室７２０を密封してよい。第２の側壁７５８は、一方向弁を囲繞する。第１の部分の下端部７２４および第２の部分の上端部７５２は、ねじ山（例えばルアーロック）などの既知の手段を用いて連結してよい。ここに例示されるように、第１の部分の下端部は雌ねじを有するであろう一方、第２の部分の上端部は雄ねじを有するであろう。
【０１０５】
第３の部分７３６は、反応室７３０を形成するために用いられ、第３の側壁７３８からも形成される。ピストンの押し面７６２は、第３の側壁７３８の内部に位置する。押し面の上に化学試薬、溶媒および／または離型剤を置いた後に、第２の部分の下端部７５４と第３の部分の上端部７３２とが連結される。２種の試薬７８２、７８４はここに描かれる。ピストンのロッド７６４は、押し面７６２から下方に伸びる。
【０１０６】
最後に、第４の部分７４６は、流体室７４０を形成するために用いられる。この第４の部分は、第４の側壁７４８および流体がそこから放出されるであろう先細りになるオリフィス７１６を形成する円錐形壁７４９から形成される。オリフィスは、流体室の下端部７４４に位置する。流体室は送達される流体で満たされていてよく、このときストッパー７６６は流体室に置かれていてよい。ここで分かるように、空気が流体室内に閉じ込められることを防ぐためにストッパーが流体７８６の表面に押し下げられている時に空気が流体室から漏れるようにストッパー７６６は通気穴７６７を含んでいてよい。ピストンロッド７６４の下端部に取り付けられているキャップ７６８は、通気穴７６７を覆うために用いてよい。あるいは、ピストンロッドの下端部は、通気穴に挿入してもよい。次いで第３の部分の下端部７３４と第４の部分の上端部７４２とが連結される。
【０１０７】
先述の通り、本変形形態におけるピストン７６０は、繋ぎ合わされている押し面７６２、ロッド７６４およびストッパー７６６から形成される。空容積７９０は、したがって反応室７３０と流体室７４０との間に存在する。この空容積のサイズは、必要に応じて多様であってよい。例えば、使用者によってより容易に握られ得るように全体的な装置をより長くすることは有用であり得る。さもなければ、本変形形態は、図２〜４に関して上述されるのと同じ方法で動作する。ピストンの押し面部分は反応室内で作用し、ピストンのストッパー部分は流体室内で作用する。押し面、ロッド、ストッパーおよび任意選択のキャップは、１つの一体型の部分であってもよく、または別個の部分であってもよいことにも留意されたい。
【０１０８】
図６は、ガスを発生するために熱によって開始される化学反応を用いて高粘度流体を送達するために用いられうる装置（再び、シリンジ）の例示的な実施形態を例示する。再び、シリンジ８００は、ここでは保管状態描かれる。
【０１０９】
バレル８１０は側壁８１２から形成され、内部空間は２つの別個の室である、反応室８３０と流体室８４０とに分割される。反応室８３０は、シリンジの上端部８０２に存在する。反応室の上端部８３２は、半径方向の壁８３８によって形成される。加熱のために用いてよい熱源８５０は、反応室内に位置する。熱源８５０は、半径方向の壁８３８上、またはここに描かれるように、バレル側壁８１２上に位置してもよい。
【０１１０】
反応室の下端部８３４は、ピストン８６０によって形成される。反応室８３０は、半径方向の壁８３８、バレル側壁８１２およびピストン８６０によって画定される。ピストン８６０は、流体室の上端部８４２にも存在する。バレルのオリフィス８１６は、流体室の下端部８４４、すなわちシリンジの下端部８０４にある。再び、反応室のピストン８６０部分のみが、圧力に応答してバレル８１０内で移動し得る。半径方向の壁８３８は、定位置に固定され、かつガスが通り抜けられないように密である。
【０１１１】
反応室は、化学試薬８８２を含む。例えば、化学試薬は、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルであってよい。ヘッドスペース８３６が反応室内に存在してもよい。流体室８４０は、流体８８６を含む。
【０１１２】
起動トリガ８５２は、シリンジ上に存在し、例えば指フランジ８１５近くの上端またはバレル側壁の外部表面８１６上であってよい。起動された場合、熱源８５０は熱を発生する。熱源は、例えば、赤外発光ダイオード（ＬＥＤ）であってよい。化学試薬８８２は、熱に対して感受性であり、ガス（ここではＮ２）を発生する。ガスによって発生した圧力は、ピストン８６０を移動させ、流体室８４０内の高粘度流体８８６を放出する。
【０１１３】
ピストンは、代わりに図５に記載されている押し面、ロッドおよびストッパー型であってもよいことに再び留意されたい。この型は、ここで同様に適切であり得る。
【０１１４】
別の実施形態では、装置のそれは、ガスを発生するために光によって開始される化学反応を用いて高粘度流体を送達するために用いられうる。本実施形態は、熱源がここでは反応室８３０に光を当て得る光源８５０で置き換えられていることを除いて、図６に記載されている型とほぼ同一である。化学試薬８８４は、ここでは光に対して感受性であり、光に晒すとガスを発生する。例えば、化学試薬は、塩化銀（ＡｇＣｌ）であってよい。ガスによって発生した圧力は、ピストンを移動させ、流体室内の高粘度流体を放出する。図５のピストン型もここで必要に応じて用いてよい。
【０１１５】
ガスを発生するために任意の適した化学試薬または試薬を用いてよい。例えば、重炭酸塩は、酸と反応して二酸化炭素を形成するであろう。重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸アンモニウムは、適した重炭酸塩の例である。適した酸には、酢酸、クエン酸、重酒石酸カリウム、ピロリン酸二ナトリウムまたはリン酸二水素カルシウムが含まれ得る。化学反応によって、二酸化炭素、窒素ガス、酸素ガス、塩素ガスなどの任意のガスを発生してよい。望ましくは、発生したガスは、不活性および不燃性である。炭酸銅または炭酸カルシウムなどの金属炭酸塩は、熱的に分解されてＣＯ２および対応する金属酸化物を生成してよい。別の実施例として、窒素ガスを発生するために２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を加熱してもよい。さらに別の実施例として、ある種の酵素（例えば酵母）の糖との反応はＣＯ２を生成する。一部の物質は容易に昇華し、固体からガスになる。こうした物質には、これに限定されないがナフタレンおよびヨウ素が含まれる。過酸化水素は、酵素（例えばカタラーゼ）または二酸化マンガンなどの触媒で分解されて酸素ガスを発生し得る。
【０１１６】
本開示の装置を用いて分配される高粘度流体は、溶液、分散液、懸濁液、エマルションなどであり得ることが考えられる。高粘度製剤は、モノクローナル抗体または治療上有用である一部の他のタンパク質などのタンパク質を含んでいてよい。タンパク質は、約１５０ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌの濃度を有していてよい。高粘度流体は、約５センチポアズから約１０００センチポアズの絶対粘度を有していてよい。他の実施形態において、高粘度流体は、少なくとも４０センチポアズまたは少なくとも６０センチポアズの絶対粘度を有する。高粘度流体は、水、ペルフルオロアルカン溶媒、サフラワー油または安息香酸ベンジルなどの溶媒または非溶媒をさらに含んでいてもよい。
【０１１７】
図７および図８は、ガスを発生させるために試薬間の化学反応を用いる高粘度流体を送達するために用いられ得る注射装置（ここではシリンジ）の第１の例示的な実施形態の異なる図である。シリンジ３００は、化学反応がまだ開始されていない保管状態または非押圧状態でここに描かれている。図７はシリンジの機関の断側面図であり、図８は斜視図である。
【０１１８】
シリンジ３００は、内部空間が３つの別個の室に分割されているバレル３１０を含む。
【０１１９】
シリンジは、バレルの天端部３０２で始まり、上室３２０、下室３３０および流体室３４０を含む。これらの３つの室は、同軸性であり、ここでは円筒形の形状を有しているように描かれる。下室は、反応室であるとも考えられ得る。
【０１２０】
プランジャ３７０は上室の上端部３２２に挿入され、プランジャのストッパー３７２は上室のみを通って進む。一方向弁３５０は、上室の下端部３２４に存在し、半径方向表面を形成している。一方向弁３５０は、下室の上端部３３２にも存在する。一方向弁３５０は、材料が上室３２０を出て下室３３０に入ることを可能にするように向けられる。ピストン３６０は、下室の下端部３３４に存在する。ピストン３６０は、流体室の上端部３４２にも存在する。ここに例示されるように、ピストンは少なくとも２つの部分である、下室の下端部における押し面３６２および流体室の上端部におけるヘッド３６６から形成される。針３０５は、流体室の下端部３４４にあり、かつシリンジの底端部３０４にある。一方向弁３５０は、定位置に固定されてバレル３１０内で移動できない、または言い換えればバレルに対して動かないことに留意されたい。対照的に、ピストン３６０は、圧力に応答してバレル内で移動し得る。言い換えれば、下室３３０は、一方向弁３５０、バレルの連続的な側壁３１２およびピストン３６０によって画定される。
【０１２１】
下室３３０は、第１の端部および第２の端部を有するとも記述され得る。移動可能なピストン３６０は、下室の第１の端部３３４にあり、一方で一方向弁３５０は、下室の第２の端部３３２に存在する。本図において、下室３３０はピストン３６０の片側上に直接あり、流体室３４０はピストンの反対側上に直接ある。
【０１２２】
先述の通り、ピストン３６０は、少なくとも押し面３６２およびヘッド３６６から形成される。これらの２つの部分は、例えば押し面および対向する端部上のヘッドを有するロッド（図示せず）で物理的に繋ぎ合わされていてよい。あるいは、非圧縮性ガスが押し面とヘッドとの間に位置し得ることも考えられる。空容積３０７は、したがって下室３３０と流体室３４０との間に存在するであろう。この空容積のサイズは、必要に応じて多様であり得る。例えば、使用者によって容易に握られ得るように全体的な装置をより長くすることは有用であり得る。あるいは、本明細書の図９および図１０における別の実施形態においてさらに例示されるように、ピストンは、押し面として作用してヘッド３６６に作用するバルーンを用いてよい。さらに別の変形形態として、ピストンは、押し面が単一の部分の片側上にありヘッドが単一の部分の反対側上にある、単一の部分であってもよい。
【０１２３】
上室３２０は、少なくとも１種の化学試薬または溶媒を含む。下室３３０は、少なくとも１種の化学試薬または溶媒を含む。流体室３４０は、送達される流体を含む。乾燥試薬は下室内に置かれ、湿性試薬（すなわち溶媒）は上室に置かれるであろうことが一般に考えられる。ここに描かれるように、上室３２０は溶媒を含み、下室３３０は乾燥粉末形態の２種の異なる化学試薬を含み、かつ流体室３４０は高粘度流体を含むであろう。いずれかの室内の試薬（１種または複数）は、製造時のより容易な扱いのためにカプセル化されていてよい。それぞれの室は、図に描かれているものが室の高さに比例している容積を有する。この非押圧状態において、下室の容積は、溶媒および２種の化学試薬を含むのに十分である。
【０１２４】
図７および図８のシリンジ内のプランジャが押圧された場合、追加の圧力が一方向弁３５０を開放させ、上室３２０内の溶媒が下室３３０に入り、２種の化学試薬を溶解する。プランジャ３７０が十分に押圧された後さらなる圧力が一方向弁に掛けられていない状態で、一方向弁３５０が閉じる。ここに例示されるように、プランジャは、サムレスト３７６およびサムレストに近接したシャフト３７４上の圧力ロック３７８を含む。圧力ロックは、上室の上面３２６と協働してプランジャを定位置にロックする。２種の化学試薬は、下室内のガスを発生するために溶媒中で互いに反応してもよい。ガスの量が増加するにつれて、ピストン３６０の押し面３６２にかかる圧力が閾値に達するまで増加した後、ピストン３６０はシリンジの底端部３０４に向かって下方に移動する。これは、下室３３０の容積を増加させ、流体室３４０の容積を減少させる。これにより、流体室内の高粘度流体が（ヘッド３６６によって）オリフィスを通って分配されることとなる。言い換えれば、下室３３０および流体室の合わせた容積は一定のままであるが、反応室内でガスが発生するので下室の流体室３４０に対する容積比は増加するであろう。留意すべきは一方向弁３５０がガスを下室から上室へ漏れさせないことである。同様に、プランジャ上の圧力ロック３７８は、ストッパー３７２を一方向弁３５０に対する二次的な補助として機能させ、プランジャが押し上げられて上室から押し出されるのも防ぐ。
【０１２５】
一部の実施形態において、上室は溶媒に予備溶解された重炭酸塩を含み、かつ下室は乾燥酸粉末を含む。溶媒中の試薬の受動的な混合、すなわち反応室内へ両方とも乾燥粉末を混ぜ合わることおよび水を追加することは、反応のスピードを減少する。１種の試薬を予備溶解してもよい。例えば、重炭酸塩を予備溶解してもよい。より特有の実施形態において、重炭酸カリウムが推奨される。重炭酸ナトリウムは急速には反応せず、したがってＣＯ２生成および注射速度はより遅い。クエン酸は、安全なだけではなく、良く溶解し速く反応するので好ましい乾燥酸粉末である。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）は、クエン酸と共に乾燥離型剤として含まれる。塩化ナトリウムは、核形成部位を提供して、イオン強度を変更し溶液からガスをより迅速に放出させた。
【０１２６】
上室３２０、下室３３０および流体室３４０は、連結されてシリンジ３００を形成する別個の部分から作られているものとしてここに描かれることに留意されたい。この部分は、当技術分野において既知の方法を用いて連結してよい。例えば、上室は、プランジャのためのポート３２７を備える閉塞された上端部３２２を有する側壁３２５から形成されているものとしてとしてここに描かれる。プランジャのストッパー３７２は、シャフト３７４に接続される。一方向弁３５０は、上室の開放下端部３２４に挿入される別個の部分である。下室は、開放上端部３３２および開放下端部３３４を有する側壁３３５から形成されているものとしてここに描かれる。下室の上端部および上室の下端部は、協働して一方向弁を定位置に共にロックして、固定する。ここで、ロック機構は、斜めの面および停止面を含むカンチレバースナップ３８０を有する下室の上端部を備える、スナップフィット設備である。上室の下端部は、カンチレバースナップと係合するラッチ３８２を有する。同様に、下室および流体室は、輪形状の封と嵌合する。
【０１２７】
図９および図１０は、本開示の注射装置の例示的な実施形態の異なる図である。シリンジ５００は、化学反応がまだ開始されていない保管状態または非押圧状態でここに描かれている。図９はシリンジの機関の断側面図であり、図１０は斜視図である。
【０１２８】
再び、シリンジは、内部空間が３つの別個の室に分割されているバレル５１０を含む。シリンジは、バレルの天端部５０２で始まり、上室５２０、下室５３０および流体室５４０を含む。これらの３つの室は、同軸性であり、ここでは円筒形の形状を有しているように描かれる。下室５３０は、反応室であるとも考えられ得る。
【０１２９】
本実施形態において、上室５２０は、バレル５１０内に位置する別個の部分である。バレルは、ここで上室を囲繞する外側壁５１２として例示される。上室５２０は、ここで内側壁５２５および上壁５２７を有して例示される。シャフト５７４およびサムレストＩボタン５７６は、バレルから離れる方向に上室の上壁５２７から伸びる。したがって、上室５２０は、プランジャ５７０の下端部を形成しているとも考えられ得る。上室の下端部５２４は、上室が密閉された容積を有するように封５２８、すなわち膜または仕切りで封鎖される。上室の内側壁５２５は、バレルの外側壁５１２内を自由に進むことに留意されたい。上室は、下室に対して軸方向に移動する。
【０１３０】
下室５３０は、その上端部５３２にポート５３７を有する。歯の輪５８０も上端部５３２に存在する。ここで、歯はポートを囲繞する。それぞれの歯５８２は、上室の封５２８に向かう頂点を備えて三角形の形状を有するものとしてここで例示され、かつそれぞれの歯はシリンジの軸に向かって内側に角を成す。「歯」と言う語は、ここでは一般に上室の封に穴を開けることができる任意の形状を指すために用いられる。
【０１３１】
ピストン５６０は、下室５３０の下端部５３４に存在する。ピストン５６０は、流体室５４０の上端部５４２にも存在する。ここで、ピストン５６０は、ヘッド５６６および上端部のポート５３７と連通する下室内のバルーン５６８を含む。言い換えれば、バルーンはヘッドを移動するための押し面として作用する。ヘッド５６６は、バルーン５６８の下または下流にあるとして記述してもよく、あるいはバルーン５６８はヘッド５６６とポート５３７との間に位置するとして記述してもよい。針５０５は、流体室の下端部５４４にあり、かつシリンジの底端部５０４にある。バルーンは、適切には非反応性材料から作られる。
【０１３２】
バレルの天端部５０２（すなわち側壁）は、下室５３０に向かって十分に移動した場合に上室の天面５２６と協働して上室５２０を定位置にロックする圧力ロック５１８を含む。上室５２０は、ここで外側壁５１２の外に伸びて例示される。外側壁の天端部５２６は、カンチレバースナップとして機能するように形成され、かつ上室の天面５２６はラッチとして機能する。
【０１３３】
あるいは、装置の天端部は、図８に描かれるように圧力ロックがサムレストに近接したシャフト上にあり装置の天端部と協働する状態で、形成されてもよい。
【０１３４】
先述の通り、乾燥試薬は下室５３０内に置かれ、湿性試薬（すなわち溶媒）は上室５２０に置かれるであろうことが一般に考えられる。再び、いずれかの室内の試薬（１種または複数）は、製造時のより容易な扱いのためにカプセル化されていてよい。より具体的には、下室内の試薬は、バルーン５６８内に位置するであろうことが考えられる。
【０１３５】
図９および図１０のシリンジの動作の間、ボタン５７６を下方に押すことにより上室５２０を歯の輪５８０に向かってバレル内に移動させる。歯の環に対する上室の圧力は、封５２８を破壊させ、上室の内容物を下室５３０内へ放出させる。ここで、ガス発生反応は、バルーン５６８内部で発生することが考えられる。増加したガス圧力は、バルーンを膨張させる（すなわち伸長させる）。これは、ヘッド５６６をシリンジの底端部５０４に向かって押す（上室は圧力ロックのおかげでバレルの外に押し出されないであろうことに留意されたい）。これは、再び下室５３０の容積を増加させて、流体室５４０の容積を減少させ、すなわち流体室に対する下室の容積比は増加する。
【０１３６】
バルーン５６８とヘッド５６６との間に存在する空容積５０７がある。非圧縮性ガスは、この空容積に位置し得る。この空容積のサイズは、例えば全体的な装置をより長くするために、必要に応じて変更してもよい。
【０１３７】
再び、上室５２０、下室５３０および流体室５４０は、連結されてシリンジを形成する別個の部分から作られていてよい。図１０は、下室内のバルーンの追加および外側壁から離れている上室に起因している追加の部分と共に、５つの部分（５９０、５９２、５９４、５９６および５９８）から作られることに留意されたい。しかし、本実施形態は、図８のようにさらにより少ない部分からも作成され得る。例えば、バルーンは、歯の環の近くに位置し得る。
【０１３８】
図１１、図１２および図１３は、本開示の注射装置の第３の例示的な実施形態の異なる図である。本実施形態において、化学試薬の混合は、図７〜１０の実施形態のようにバレルに向かってではなく、プランジャのハンドルをバレルから引き離すことによって開始される。図１１は、保管状態におけるシリンジの断側面図である。図１２は、保管状態におけるシリンジの機関の斜視図である。図１３は、動作状態、すなわちハンドルがシリンジのバレルから上方に引き離される時のシリンジの機関の斜視図である。
【０１３９】
シリンジ７００’は、内部空間が３つの別個の室に分割されているバレル７１０’を含む。シリンジは、バレルの天端部７０２’で始まり、上室７２０’、下室７３０’および流体室７４０’を含む。これらの３つの室は、同軸性であり、ここでは円筒形の形状を有しているように描かれる。下室は、反応室であるとも考えられ得る。
【０１４０】
本実施形態において、プランジャ７７０’は、上室の上端部７２２’に挿入される。保管状態において、シャフト７７４’は、下端部７２４’から上端部７２２’へ上室を通り抜けかつ上室の上面７２６’を通り抜ける。封７２８’は、シャフトが上室を出る天端部に存在する。シャフトの上端部におけるサムレスト７７６’は、上室の外にある。シャフトの下端部におけるストッパー７７２’は、上室が密閉された容積を有するようにバレル内の台座７１６’と協働する。例えば、ストッパーの天面は、ストッパーの底面よりも大きい直径を有していてよい。台座７１６’は、上室の下端部７２４’にあると考えてよく、下室の上端部７３２’にあると考えてもよい。
【０１４１】
ピストン７６０’は、下室の下端部７３４’に存在する。ピストン７６０’は、流体室７４０’の上端部７４２’にも存在する。ここに例示されるように、ピストン７６０’は、少なくとも２つの部分である、押し面７６２’およびヘッド７６６’から形成される。空容積７０７’が存在してもよい。このピストンの他の態様は、図８に記載されているものと類似する。再び、ピストンは、圧力に応答してバレル内で移動し得る。下室７３０’は、台座７１６、バレルの連続的な側壁７１２’およびピストン７６０’によって画定されているものとして記述され得る。針７０５’は、流体室の下端部７４４’にあり、かつシリンジの底端部７０４’にある。
【０１４２】
図１１〜１３のシリンジの動作時、先述の通り、乾燥試薬は下室７３０’内に置かれ、湿性試薬（すなわち溶媒）は上室７２０’に置かれるであろうことが一般に考えられる。ここで図１１を参照すると、プランジャ７７０’を上方に牽引すること（すなわちバレルから離れる）は、ストッパー７７２’を台座７１６’から分離させる。これは、上室７２０’と下室７３０’との間の流体連通を生じる。上室内の試薬は、下室内へとストッパーの周囲を進む（参照番号７１７’）。次いで下室７３０’内でガス発生反応が発生する。ガス圧力は、シリンジの底端部７０４’に向かってピストン７６０’を押す。言い換えれば、下室の容積が増加して、流体室の容積が減少する、すなわち流体室に対する下室の容積比が増加する。本実施形態の１つのさらなる利点は、試薬がガスを発生し始めると、生じる圧力がプランジャ７１０’を上室の外にさらに押し続けて、より多くの試薬を上室７２０’から下室７３０’に押し出すのを助け、ガスの発生を促進するであろうことである。
【０１４３】
図１２を参照すると、バレル７１０’は、３つの異なる部分７９０’、７９２’、７９４’で構成されているように描かれる。封７３８’も下室および流体室を構成する部分の間に位置する。
【０１４４】
図１４および図１５は、本開示の注射装置の別の例示的な実施形態の一態様の断面図である。本実施形態において、液体試薬（すなわち溶媒）はカプセル内にカプセル化されボタンが押された場合に破壊される。図１４は、ボタンが押される前のこの機関を示す。図１５は、ボタンが押された後の機関を示す。
【０１４５】
最初に図１４を参照すると、シリンジ１０００の天端部１００２が示されている。反応室１０３０は、カプセル１０３８および乾燥試薬（１種または複数）１０３９を含む。ここで、カプセルは、乾燥試薬（１種または複数）より上のレッジ１０３１に載っている。ピストン１０６０の押し面１０６２は、反応室の下端部に存在する。ピストンのヘッド１０６６も視認可能であり、流体室１０４０の上端部１０４２にある。ボタン／プランジャ１０７０は、カプセルより上に位置する。封１０２６は、ボタン１０７０とカプセル１０３８との間に存在していてよい。バレルは、ボタンがバレルの端部から落下することを防ぐために安全スナップ１０１９を含む。
【０１４６】
必要に応じて、反応室のカプセルを含む部分は上室と考えてもよく、かつ反応室の乾燥試薬（１種または複数）を含む部分は下室と考えてもよい。
【０１４７】
ここで図１５を参照すると、ボタン１０７０が押された場合、カプセル１０３８が破壊され、溶媒と乾燥試薬（１種または複数）とが混合される。これは、ピストン１０６０を下方に押して流体を流体室１０４０から射出するガスを発生する。ボタンを押すことにより、続いてボタンがガス圧力によって上方に押されることを防ぐ圧力ロック１０１８と係合する。
【０１４８】
上述の図の実施形態は、自動注射器として例示されている。自動注射器は、典型的には使用者の手の中に保持され、円筒形形状因子を有し、かつ１秒から３０秒の比較的速い注射時間を有する。上記の図において具体化される考えは、パッチポンプなどの他の種類の注射装置にも適用され得ることに留意されたい。一般には、パッチポンプはシリンジと比べてより平らな形状因子を有し、かつ典型的には３０秒より長い送達時間も有する。パッチポンプにおける化学ガス発生反応を用いることの利点には、小さい容積が必要とされること、形態／形状における柔軟性および送達速度を制御する能力が含まれる。
【０１４９】
図１６は、典型的なボ−ラス注射器１２００の図である。ボ−ラス注射器は、ハウジング１２８０内に位置する反応室１２３０および流体室１２４０を含む。ここに示されるように、反応室と流体室とは隣り合って位置するが、これは必要に応じて変更してもよい。反応室１２３０は、側壁１２３５から形成される。流体室１２４０も、側壁１２４５から形成される。反応室および流体室は、装置の第１の端部１２０２における流路１２０８によって流動的に接続される。流体室１２４０は、ハウジングの反対の第２の端部１２０４に位置する針１２０５に接続される排出口１２４６を含む。針１２０５は、ハウジングの底部１２０６から伸びる。
【０１５０】
反応室は、仕切り（視認不可）によって第１の区画と第２の区画とに分割される。その際、第１の区画は先述の下室に類似し、かつ第２の室は上室に類似している。
【０１５１】
反応室は、流体室内の流体を射出させる機関として考えてよい。その際、ガス発生化学反応は、第１の区画と第２の区画との間の封を破壊することにより開始され得ることが考えられる。仕切りは、例えば、パッチポンプハウジングを曲げることまたは折ることによりあるいはハウジング上の指定された位置を押すことにより破壊され得る。これは、試薬を混合させる。所望の送達時間がより長いので、化学薬品が混合されるスピードはそれほど大きな懸案事項ではない。圧力は、上昇して、流体室内のピストン（視認不可）に作用してもよく、排出口を通って流体を出させる。本実施形態において反応室および流体室の容積は、著しくは変化しないことが考えられる。
【０１５２】
図１７および図１８は、パッチポンプの別の例示的な実施形態の透視図である。本実施形態において、反応室／機関１２３０は、流体室１２４０の上部に位置する。針１２０５は、ハウジング１２８０の底部１２０６から伸びる。本実施形態において、反応室１２３０は可撓性壁１２３５を含む。流体室１２４０も、可撓性側壁１２４５を含む。反応室の可撓性壁は、流体室の可撓性側壁に近接している。反応室および流体室は、本実施形態において、互いに流動的に接続されない。代わりに、反応室内でガスが発生するにつれて、反応室の容積が拡大するであろうことが考えられる。反応室の可撓性壁１２３５は、流体室の可撓性側壁１２４５を圧縮し、排出口１２４６を通って流体室内の流体を出させるであろう。言い換えれば、反応室が膨張して流体室が流体を分配するので流体室に対する反応室の容積比は経時的に増加する。反応室の容積を増加することが流体室の圧縮を引き起こすように、本実施形態においては相対的に一定の容積が必要とされることに留意されたい。これは、例えば、反応室の可撓性壁と反対側上に硬質裏材を含むことまたは相対的に硬質の材料からハウジングを作成することにより達成され得る。
【０１５３】
図１９は、ガスを発生させるために試薬間の化学反応を用いる高粘度流体を送達するために用いられ得る装置（ここではシリンジ）の別の例示的な実施形態を例示する。シリンジ１３００は、化学反応がまだ開始されていない保管状態または非押圧状態でここに描かれている。針は本図に含まれない。
【０１５４】
シリンジ１３００は、内部空間が３つの別個の室に分割されているバレル１３１０を含む。シリンジは、バレルの天端部１３０２で始まり、試薬室１３２０、反応室１３３０および流体室１３４０を含む。これらの３つの室は、同軸性であり、ここでは円筒形の形状を有しているように描かれる。本実施形態において、シリンジのバレルは、２つの異なる部分から形成される。第１の部分１３８０は、反応室を形成し試薬室に空間１３１３を提供する側壁１３１２を含む。側壁は、本明細書にさらに記述される押ボタンのために天端部１３０２で開放している。流体室は、第１の部分に取り付けてもよい第２の部分１３９０から作られる。
【０１５５】
第１の部分の側壁１３１２は、第１の部分を上部空間１３１３および反応室１３３０に分割する内部半径方向表面１３１４を含む。反応室は、上部空間の内径１３１５と比較してより小さい内径１３２５を有する。
【０１５６】
試薬室は、第１の部分の上部空間１３１３内に位置しバレルの天端部１３０２を通って伸びる別個の押ボタン部材１３５０内に位置する。ここに例示されるように、押ボタン部材は、外側端部１３５１において接触面１３５４によって閉塞され、かつその中に試薬が置かれる内部容積（すなわち試薬室）を形成する側壁１３５２から形成される。封止部材１３５６（ここでは０−リングとして示される）は、側壁の外面１３５５上の中央部分に隣接し、かつ上部空間内の側壁１３１２に係合する。側壁の内端１３５３は、側壁から外向きに伸びる縁部１３５８を含む。縁部は、バレル上の内側の停止面１３１６に係合する。試薬室は、重炭酸塩が溶解した溶媒１３０６を含んでいるものとして描かれる。
【０１５７】
プランジャ１３７０は、試薬室１３２０と反応室１３３０との間に位置する。プランジャ１３７０は、試薬室の内端１３２４に位置する。プランジャは、そこから半径方向に伸びるラグ１３７４を有する中央本体１３７２を含む（ここでは４つのラグとして示されるが、数は変化し得る）。ラグは、シリンジがその保管状態にある場合に押ボタン部材の縁部１３５８にも係合する。ラグは、押ボタン部材１３５０が押圧された場合にプランジャ１３７０が回転するように、角度がある表面１３７６で形づくられる。中央本体の内端１３７３は、反応室内の側壁に係合する封止部材１３７８（ここではＯ−リングとして示される）を含む。
【０１５８】
反応室１３３０は、天端部１３３２および底端部１３３４を含む。別の内部半径方向表面１３３６は、反応室内の中央位置に位置し、混合室１３３５が試薬室１３２０または天端部１３３２に隣接している状態で、反応室を混合室１３３５およびアーム／継ぎ手１３３３に分離する。内部半径方向表面内のオリフィス１３３は、流体室１３４０を含む第２の部分１３９０を係合するアーム継ぎ手１３３３に通じる。ピストン１３６０は、反応室の底端部、すなわちアーム１３３３の端部に位置する。乾燥試薬１３０８は、反応室内に位置する。ここで、乾燥試薬はクエン酸塩であり、かつ錠剤の形態である。乾燥試薬は、ここで内部半径方向表面上、すなわち混合室内に位置するものとして描かれる。ガス透過性Ｉ液体−固体不浸透性フィルタ１３３７は、オリフィスを横断して存在していてよい。フィルタは、任意の乾燥固体試薬および液体を混合室内に維持して混合を改善する。
【０１５９】
さらに、圧縮ばね１３９５は、混合室内に位置し、内部半径方向表面１３３６からプランジャ内端１３７３に伸びる。圧縮ばねは、圧縮された場合にエネルギーを保存する（すなわちそれに負荷が掛からない場合はより長い）。押ボタン部材１３５０およびプランジャ１３７０は定位置に固定されるので、圧縮ばね１３９５は保管状態において圧縮されている。ここで、ばねは乾燥試薬を囲繞することに留意されたい。別の実施形態では、乾燥試薬はプランジャの内端１３７３に取り付けられることも考えられる。
【０１６０】
最後に、ピストン１３６０も流体室の上端部１３４２に存在する。再び、ピストン１３６０は、反応室で発生した圧力に応答してバレル内で移動し得る。ピストンは、押し面１３６２およびストッパー１３６４を有するものとしても記述され得る。
【０１６１】
プランジャの封止部材１３７８は、試薬室１３２０内の液体試薬を反応室１３３０内の乾燥試薬から分離する。液体１３０６は、押ボタン部材内に存在するものとして例示されるが、一方で液体は、プランジャの周囲の上部空間１３１３内のバレル内に存在することも可能である。
【０１６２】
押ボタン部材１３５０が（内部半径方向表面１３１６まで）押圧された場合、プランジャ１３７０が回転する。これは、プランジャのラグ１３７４を押ボタン部材の縁部１３５８から解放させる。さらに、押ボタン部材は、一旦押圧されると、バレルから後退させることができないことが考えられる。これは、例えば、バレルの外側端部の近くの停止面（図示せず）を用いて成され得る。
【０１６３】
プランジャ１３７０がもはや押ボタン部材によって定位置に保持されない場合、圧縮ばねが伸びてプランジャ１３７０を押ボタン部材１３５０内に押す。圧縮ばねは、プランジャが押ボタン部材を通って完全に進むが、押ボタン部材の接触面１３５４を押し通さないであろうような大きさであることが考えられる。試薬室内に存在する液体１３０６は、反応室内に落ちて乾燥試薬１３０８と接触する。押ボタン部材内へのプランジャの移動は、試薬室の中身を反応室に完全に注がせることが意図される。この機構は、ばね作用、初期化学作用のいずれかまたは両方によって誘発される湿性試薬の乾燥試薬との強力な混合も提供し得る。
【０１６４】
一部の別の実施形態では、ばねは少なくともある程度の乾燥試薬も試薬室（すなわち押ボタン部材の内部容積）内へ押す。例えば、乾燥試薬は、プランジャの内端１３７３に取り付けて、ばねによって上方へ押しやられてもよい。
【０１６５】
図２０は、押ボタン部材の内側を例示する底面図である。ここで分かるように、押ボタン部材を形成している側壁の内面１３５７は、プランジャのラグがそれを通って進み得る４つの経路１３５９を含む。図２１は、中央本体１３７２および押ボタン部材の経路内を進み得るラグ１３７４を示しているプランジャ１３７０の上面図である。これらの２つの図を比較すると、図２０の外円は、押ボタン部材の縁部１３５８であり外径１３６１を有する。押ボタン部材の内径１３６３は、４つの経路によって中断される。点線の円は、側壁外面１３５５の外径１３６５を示す。プランジャの中央本体は、ラグが経路内に収まる状態で、押ボタン部材の内径１３６３より小さい直径１３７５を有する。これは、プランジャが押ボタン部材内の液体を中央本体の外および周囲に押すことを可能にする。ここに例示されるように、経路は一直線である必要はないことに留意されたい。例えば、経路は片側に曲げられて、すなわち螺旋式にねじれていてもよい。これは、液体試薬に乱流を加えて混合を改善するために望ましくあり得る。
【０１６６】
反応室１３３０内の溶媒の重炭酸塩およびクエン酸塩との混合は、ガス１３０９を発生させる。プランジャの移動のため、ここで試薬室は反応室の一部であると考えられ得ることに留意されたい。さらに、図１９における乾燥試薬１３０８は、オリフィス１３３１へのアクセスを制限するものとして考えられ得ることに留意されたい。溶解すると、オリフィスが一掃されてガスが反応室の底端部１３３４に入り得る。
【０１６７】
限界圧力に一旦達すると、ピストン１３６０は流体室１３４０を通って進み、シリンジから流体を射出する。シリンジの針１３０５は、この図において視認可能である。
【０１６８】
一部の別の企図される実施形態において、ラグを含めたプランジャの直径は、押ボタン部材の内径１３６３より小さい。言い換えれば、経路は、押ボタン部材の内側壁上で有る必要はない。こうした実施形態において、バレル側壁は、押ボタンが押圧されてプランジャを回転するまでプランジャを定位置に保持する表面を提供するであろう。湿性試薬がラグを通り越して反応室内に流れたので、次にプランジャの形状と移動は液体内の乱流を引き起こすであろう。試薬室内に伸びる柄がプランジャに取り付けられ得る、または言い換えれば、柄がプランジャの外側端部に取り付けられることも考えられる。柄は、乱流を引き起こして混合を改善するために形作られてよい。
【０１６９】
化学機関内のガス発生を加速するために、図３７に示されるように開口を備える導管が利用され得る。導管３７００において、流れ３７０３は注入口において導管内に向けられ、次いで複数の開口３７０５（好ましくは５つ以上の開口）を通って反応室内に流出する。開口からの流れが粉末に直接接触する粉末を反応室が備える、開口を有する導管（ｃｏｎｄｕｉｔ−ｗｉｔｈ−ａｐｅｒｔｕｒｅｓ）構成は、特に有利である。例えば、酸性溶液（好ましくはクエン酸溶液）は、導管を通ってそれが固体重炭酸塩粒子に接触して撹拌する開口から流れ出る。一部の好ましい実施形態では、プランジャ（ばねによって作動するプランジャなど）は、導管を通して液体溶液を押し進める。ある場合には、導管は、溶液が導管を通って流れるので少なくとも部分的に溶解した固体（好ましくは固体重炭酸塩）を含み、これは、溶解の向上さらにそれらが開口を通り抜けて反応室内へ入る時に混合を増強させる導管内のガス気泡の生成の両方の二重の利点を提供し得る。溶液を反応室に追加するための本明細書に述べる装置のいずれも、流体をこの導管に向けさせるために用いてよい。
【０１７０】
注射のスピードは、使用者によって調節され得ることも考えられる。これを行う１つの方法は、乾燥試薬と湿性試薬とが混合されるスピードを制御することであろう。これは、ガス発生化学反応のスピード、したがってピストンを押す力が発生するスピードを調節するであろう。これは、例えば、試薬室と反応室との間の開きのサイズを調節することにより達成され得る。例えば、調節可能な開口は、プランジャの下に置かれ得る。開口は、（ばねを収容するために）最小限のサイズを有するであろうが、そうでない場合は調節され得る。注射のスピードを調節する別の方法は、反応室のサイズを制御することであろう。これは、（圧力が面積当たりの力であるので）化学反応によって発生する圧力を調節するであろう。例えば、反応室の側壁は、必要に応じて反応室の容積を変化させるために内側または外側に移動し得る。あるいは、内部半径方向表面１３３６は、オリフィス１３３１のサイズおよびガスが反応室の底端部１３３４に入ってピストン１３６０を押し得る速度を変更するために調節可能な開口を含み得る。これらの方法は両方とも、使用者によって必要に応じて注射のスピードを機械的に調節し得る、シリンジ上の目盛りによって制御され得る。これは、「臨機応変な」注射のスピードの調節を可能にするであろう。本明細書に述べる他の機能のように、使用者によって制御される調整可能なスピードのこの機能は、本明細書に述べる装置のいずれにも適用され得る一般的な機能である。
【０１７１】
本明細書に述べる注射装置内の下室からピストンを分離するガス透過性液体−固体不透過性フィルタが存在し得ることも考えられる。その際、乾燥粉末は、いくつかの状況において室の側面に付着しているのが見つかった。ピストンが移動する時、さらなる化学反応が発生しないように、残留する溶媒は粉末のレベルより下に下がる。フィルタは、混合を改善するためにいかなる乾燥固体試薬および液体も下室内に維持すべきであることが考えられる。
【０１７２】
本開示の注射装置のための適した材料は、注射装置を作成するための方法として、当技術分野において知られている。
【０１７３】
ガス発生化学反応は、圧縮された時にエネルギーを保存するだけのばねとは対照的に、「応需型」の力を発生するために用いられる。ほとんどの自動注射器は、「棚で」保管している間はばねを圧縮位置に保持し、時間と共に部品を疲労させて形成させる。製造においてばねを圧縮することに代わる別の選択肢は、使用の前にばねを圧縮するコッキング機構を提供することである。これは、ばねによって動く装置を使用するためのプロセスに別のステップを追加する。さらに、身体障害のある使用者は、コッキングステップを実行することが困難であり得る。例えば、タンパク質薬剤の多くの使用者は、関節炎患者であるかまたは彼らの身体能力を制限する他の状態を有する。ガス発生化学反応を始動するために必要とされる力は、ばねによって動く装置を始動するためまたはばねによって動く装置におけるばねをコックするために必要とされるよりもはるかに弱くあり得る。さらに、ばねは直線のエネルギープロファイルを有する。ガス発生化学反応によって提供される力は、非線形および非対数的であり得る。化学反応のスピードは、（ｉ）乾燥試薬の粒径を調節すること、（ｉｉ）乾燥試薬の粒子形状を変化すること、（ｉｉｉ）乾燥試薬の包装を調節すること、（ｉｖ）混合補助装置を用いることおよび／または（ｖ）試薬が混合される反応室の形状を変更することによって制御され得る。
【０１７４】
バレル内のピストンを移動させるために必要とされる（静止摩擦に起因する）放出力を減少するためにシリコーン油がしばしばシリンジのバレルに追加されることに留意されたい。タンパク質薬剤および他の薬剤は、シリコーン油との接触により悪影響を受け得る。シリコーン処理もタンパク質凝集と関係している。化学反応によって発生する力は、シリンジのバレルへのシリコーン油の適用の必要性を回避する。言い換えれば、シリンジのバレル内にシリコーン油は存在しない。
【０１７５】
化学試薬間の化学反応のための媒質を形成するために溶媒が用いられる場合は、任意の適した溶媒が選択され得る。例示的な溶媒には、水または塩水などの水性溶媒、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、メチルエチルケトンまたはアセトンなどのケトン、酢酸などのカルボン酸あるいはこれらの溶媒の混合物が含まれる。表面張力を減少するために界面活性剤を溶媒に追加してもよい。これは、混合およびそれに続く化学反応の改善を助け得る。
【０１７６】
以下の実施例は、本開示をさらに例示する目的のためのものである。実施例は単なる例示であり本開示に従って作成されるプロセスまたは装置をその中で説明する材料、条件またはプロセスパラメータに限定することは意図されない。
【実施例】
【０１７７】
実験を行うための試験装置１０００が図１０に示される。標準の予備充填されたシリンジ１０４０を、１ｍｌの流体で満たした。図の左から始め、予備充填されたシリンジ１０４０に長さが１９ｍｍで２７ゲージの薄壁針１００６を装着して標準ストッパー１０６６で留めた。このシリンジ１０４０は、流体室として機能した。反応室シリンジ１０３０は予備充填されたシリンジに接続した。ピストンロッド１０６４および押し面１０６２は、化学反応からの力をストッパー１０６６に掛けるために用いた。一方向圧力弁１０５０は、試薬室として機能する第２の「注射器」シリンジ１０２０からの溶媒の注射を可能にするために用いた。装備を試験用治具１０１０に固定した。送達される容積対時間を測定するために目盛り付きピペット（図示せず）を用いた。
【０１７８】
実施例１
２種の流体、水（１ｃＰ）およびシリコーン油（７３ｃＰ）を試験した。水は低粘度流体として機能し、シリコーン油は高粘度流体として機能した。実験に応じてこれらの２種の流体の１つを予備充填されたシリンジ１０４０に加えた。反応室シリンジ１０３０に４００ｍｇのＮａＨＣＯ３および３００ｍｇのクエン酸を乾燥粉末として加えた。注射器シリンジ１０２０を、０．１ｍｌ、０．２５ｍｌまたは０．５ｍｌのいずれかの水で満たした。水を反応シリンジ１０３０に注入した（反応シリンジの容積は、注射器シリンジによって送達される容積に基づいて調節した）。送達される容積対時間および合計送達時間を測定した。圧力は、ハーゲン−ポアズイユ式を用いて計算し、ストッパー１０６６と予備充填されたシリンジ１０４０との間に０．６ポンドの摩擦力があると仮定した。あるいは、予備充填されたシリンジ１０４０上の力は、出口にロードセルを置くことによって決定した。結果は表１に示し、最低限少なくとも３回の実行に基づいた。
【０１７９】
化学反応シリンジは、１ｍＬの水の５秒以下での送達を提供した。より高粘度の流体の送達時間は、注射される水の容積に依存する。驚いたことに、送達時間は水の容積がより大きい場合により速い。水は反応には参加せず、試薬を希釈する働きをするので、これは驚きである。反応速度論、およびＣＯ２の生成は、試薬の濃度が減少するにつれて減少する。この結果は、溶解反応速度論の重要性を示す。溶解は、水の容積がより大きいものについてはより速い。高粘度流体は、０．５ｍＬの水を用いて、９秒で送達され得る。したがって、一部の好ましい実施形態において、本発明は、一部の実施形態において、薬品の容積に対する化学機関内の水の容積の比率が２：１未満、好ましくは１：１未満、０．５：１未満および一部の実施形態においては１：１から０．３：１の範囲である、１．０ｍｌ未満、一部の実施形態においては０．３から１．０ｍｌの範囲内の開始容積（膨張より前）を備える化学機関を用いて２０秒以内または１５秒以内または１０秒以内で少なくとも２０ｃＰ、好ましくは少なくとも４０ｃＰおよび一部の実施形態においては約７０ｃＰ未満の粘度を有する実質的に（少なくとも０．５ｍｌまたは０．５から３．０ｍｉｌまたは１ｍｌの）全ての溶液の送達を提供する。この記述を通して、粘度は、２５℃においてかつ送達条件下での粘度として測定（または定義）される。
【表１】
2019088893.tif 000004
【０１８０】
図２２は、０．１ｍｌ（三角形）、０．２５ｍｌ（四角形）および０．５ｍｌ（菱形）の水が反応室に注入された場合のシリコーン油の送達についての圧力対時間プロファイルを示すグラフである。このグラフは、容積膨張の影響がより長時間優位であったが、上昇期間の後に得ることができたほぼ一定のまたは減少している圧力対時間プロファイルを示す。これらの圧力対時間プロファイルは、指数関数的ではなかった。一定の圧力対時間プロファイルは、送達サイクルの終わり近くの突然の指数関数的突発とは対照的に、高粘度薬剤のより緩速の、平坦な送達を可能にし得る。
【０１８１】
実施例２
反応室内の反応溶液からのガス状のＣＯ２の放出を増大し、圧力の増加を加速するために塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を用いた。対照実験において、クエン酸およびＮａＨＣＯ３を反応シリンジ内に置いた。１．１５ＭのＮａＨＣＯ３の水溶液を注射器シリンジから反応シリンジに注入した。反応シリンジ内の空容積は、全ての実験を通して一定に維持した。考えを実証する実験においては、反応シリンジにＮａＣｌを加えた。予備充填されたシリンジから１ｍｌの水またはシリコーン油を送達するために化学反応を用いた。送達される容積対時間および合計送達時間を測定した。圧力は、ハーゲン−ポアズイユ式を用いて計算し、予備充填されたプランジャとシリンジとの間に０．６ポンドの摩擦力があると仮定した。固体重炭酸塩が反応シリンジ自体の中に存在しない場合でもガスが発生し得るように、反応シリンジに注入される水中に重炭酸塩が存在したことに留意されたい。表２に結果を示す。
【表２】
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塩は、特により少量の試薬を用いた系のために、送達速度を著しく向上させるのに役立った。高粘度流体は、化学反応を用いて６から８秒で送達することができた。これは、機械的ばねを採用する標準の自動注射器で達成され得るより著しく速い。
【０１８２】
図２３は、表２の実験番号５および６の送達された容積対時間プロファイルを示す。高粘度流体は、１ｃｍ３未満の専有面積を有する系を用いて２０秒で送達された。送達速度（すなわち傾き）も、比較的一定であった。小さい専有面積は、種々の有用な装置を可能にする。
【０１８３】
実施例３
圧力プロファイルへの粉末モフォロジーおよび構造の影響を示すためにいくつかの異なる試薬を試験した。この場合、モフォロジーは、粉末における分子の表面積、形状および包装を指す。同じ重炭酸塩（重炭酸ナトリウム）を試験した。３つの異なるモフォロジーを生成した（受領したままの物、１．１５Ｍ溶液の冷凍乾燥によって生成された冷凍乾燥の物および反応室内の試薬の重炭酸塩が「層化」錠剤に包装された物も試験した（ここで層化とは、反応シリンダ−内の試薬の優先的配置を指す））。別の実施例においては、母材内にクエン酸および重炭酸ナトリウムを含むアルカセルツァーを用いた。
【０１８４】
以下の試薬、受領したままの重曹（ＮａＨＣＯ３）、クエン酸、冷凍乾燥重曹、アルカセルツァーまたは受領したままの重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）を用いた。受領したままの重曹も、粉末としてまたは錠剤の形態で試験した。錠剤形態は、減少した表面積を有した。
【０１８５】
冷凍乾燥重曹は、１２５ｍｌの飽和重曹水溶液（１．１ＳＭ）を調製することによって調合した。溶液を２５０ｍｌの結晶皿に注ぎ入れ、キムワイプで覆った。溶液を凍結乾燥機内に置き、−４０℃まで降下させて２時間保持した。温度を−４０℃のままにして、真空を１５０ミリトール（ｍＴｏｒｒ）で４８時間適用した。アルカセルツァー錠剤（ＫｒｏｇｅｒによるＥｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  Ａｎｔａｃｉｄ  ＆  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ）を乳鉢および乳棒用いて粗い粉末に砕いた。
【０１８６】
重曹錠剤は、４００ｍｇの受領したままの重曹粉末をダイに注いで直径１ｃｍの錠剤を生成することにより調製した。粉末を動かして１ｃｍ全体に均一な深さを与えるためにダイを回転させた。ダイを成形機内に置いて１３トンの圧力で１分間保持した。４０ｍｇおよび１００ｍｇの重さの錠剤を４００ｍｇの錠剤から砕いた。
【０１８７】
器具および計画
先述の試験装置を用いた。３ｍｌの注射シリンジを０．５ｍｌの脱イオン水で満たした。１０ｍｌの反応シリンジをルアーロックおよび弁によって注射シリンジに接続し、次いで器具内にきつく締め付けた。ロードセルを、試験時に反応シリンジプランジャがそれを圧迫するようにプランジャロッドに取り付けた。これは、予備充填されたシリンジ内の流体が変位する間に反応から掛かる力を記録した。
【０１８８】
予備充填されたシリンジからの流体は、目盛り付きシリンジ内へと変位し、これは映像記録された。これは、流体の容積における経時的な変化を観測した。流体は、水（１ｃＰ）またはシリコーン油（７３ｃＰ）であり、これは２７ゲージの薄壁の予備充填されたシリンジを通って変位しかつ１ミリリットル（ｍｌ）の容積を有した。
【０１８９】
それぞれの試験の間に２つの測定値、ロードセルを用いる予備充填されたシリンジへの力および時間と共に分配された容積を測定することによる予備充填されたシリンジの容積の変化が得られた。それぞれの反応が予備充填されたシリンジ内の容積をどのように変化するかを示すために平均容積対時間曲線をプロットした。容積対時間曲線から流速を計算することによりハーゲン−ポアズイユ式を用いる圧力対時間曲線が提供された。予備充填されたシリンジ内の摩擦を考慮するために、９４，２１９Ｐａを加えた（これは０．６ポンドに等しい）。これは予備充填されたシリンジ（半径３ｍｍ）の内部の圧力を計算したので、反応シリンジ（直径６．７５ｍｍ）の内部の圧力を計算するために水理方程式を用いた（Ｐ１Ａ１＝Ｐ２Ａ２）。これは、ロードセルによってなされた測定を確認するために用いた。
【０１９０】
別の圧力対時間曲線を、ロードセル測定値における力を使用して反応プランジャの面積で割ることにより生成した。我々は、これがハーゲン−ポアズイユによる計算よりも再現可能なデータを提供することを発見した。
【０１９１】
圧力が容積でどのくらい変化したかを決定するために、圧力対容積曲線を生成した。使用した圧力は、ロードセル測定値によって計算したものであった。予備充填されたシリンジ内の容積の変化を用いて反応容積を計算した。反応シリンジの容積（ＶＲ）は、時間ｔにおける予備充填されたシリンジ内の分配された容積（Ｖｐ）から決定することができた。
【０１９２】
最後に、流体を分配する間の反応速度を、ＰＲはロードセルから計算される圧力、ＶＲは反応シリンジの容積、Ｒは一般ガス定数（８．３１４Ｊｍｏｌ−１Ｋ−１）およびＴは温度、２９８Ｋである、理想気体の法則を用いることにより得た。
【０１９３】
試験
基準製剤は、実施例１に記載のように４００ｍｇの重曹、３０４ｍｇのクエン酸および０．５ｍｌの脱イオン水であった。この製剤は、収率１００％と仮定して４．７６ｘ１０−３モルのＣＯ２を生成する。全ての試験の原料は、収率１００％と仮定して同じ４．７６ｘ１０−３モルのＣＯ２を生成するように調合した。４組の試験を実行した。
【０１９４】
第１の組は、受領したままの重曹（ＢＳＡＲ）および冷凍乾燥重曹（ＢＳＦＤ）を使用した。それらの相対量は、２５％の増加分で異なった。３０４ｍｇのクエン酸もそれぞれの製剤に含まれた。表３Ａは、これらの試験ための重曹の目標質量を提供する。
【表３】
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【０１９５】
第２の組は、受領したままの重曹およびアルカセルツァーを使用した。受領したままの重曹の量は、２５％の増加分で異なった。化学量論量のクエン酸を加えた。アルカセルツァーは、約９０％の重曹／クエン酸のみである。したがって、追加したアルカセルツァーの合計質量は、重曹／クエン酸の必要とする質量を得るように調節した。表３Ｂは、これらの試験ためのそれぞれの原料の目標質量を提供する。
【表４】
2019088893.tif 000007
【０１９６】
第３の組は、受領したままの重曹および受領したままの重炭酸カリウムを使用した。クエン酸の質量は、試験を通して３０４ｍｇに維持した。重炭酸カリウムの重いモル質量が原因で（重曹の８４．０ｇ／ｍｏｌとは対照的に１００．１ｇ／ｍｏｌ）、同モルのＣＯ２を発生するためにより多くの質量が必要である。表３Ｃは、これらの試験ためのそれぞれの原料の目標質量を（ｍｇで）提供する。
【表５】
2019088893.tif 000008
【０１９７】
第４の組は、重曹の錠剤を使用した。化学量論量のクエン酸を使用した。他の試薬は加えなかった。表３Ｄは、これらの試験ためのそれぞれの原料の目標質量を（ｍｇで）提供する。
【表６】
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【０１９８】
試験の結果
第１の組：受領したままの重曹（ＢＳＡＲ）および冷凍乾燥重曹（ＢＳＦＤ）。
【０１９９】
冷凍乾燥重曹粉末は、受領したままの重曹粉末と比較して粗く見えた。密度もより低かった（４００ｍｇの冷凍乾燥粉末は反応シリンジ内で２ｍｌを占めた一方、受領したままの粉末は０．５ｍｌのみを占めた）。材料の容積が原因で、より小さい水の容積（０．５ｍｌ）は、冷凍乾燥重曹の全てに完全に接触するには不十分であった。したがって、「１００％」、「７５％」および「５０」の実験において、重炭酸塩は完全には湿らない、溶解しないまたは反応しなかった。したがって、第５の製剤は、冷凍乾燥試料を最初に挿入して実行した。その後にクエン酸および次いで受領したままの粉末が続いた。これは「５０％ＢＳＡＲ第２」とラベルを付けた。この製剤を、注入された水が冷凍乾燥粉末と最初に接触するようにさせて、次いでクエン酸および受領したままの粉末と接触させて溶解させた。１ｍｌのシリコーン油を変位するのに必要な時間を表３Ｅに列挙した。
【表７】
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【０２００】
容積対時間グラフは図２４において見られる。１００％冷凍乾燥粉末は最初のうちは１００％受領したままの粉末より速いが時間と共に遅くなったように思われた。受領したままの粉末は１ｍｌ変位するのに１０秒掛かり、冷凍乾燥粉末は１４秒掛かった。予想通り、混合量での試行は、２つの極値の間の時間を有することが分かった。
【０２０１】
圧力対時間グラフが図２５で与えられる。１００％ＢＳＡＲを有する製剤は、１００％ＢＳＦＤのものよりも高い１００，０００Ｐａに近い最大圧力を示した。比較すると、「７５％ＢＳＡＲ」を用いることによってより速い圧力増加および遅い減衰を与えた。比較の容易さのために、圧力を正規化して図２６および図２７（２つの異なる期間）にプロットした。
【０２０２】
１００％ＢＳＡＲは、７５％ＢＳＡＲおよび５０％ＢＳＡＲ製剤と比較して初期の遅い反応速度を有した。これは、冷凍乾燥重曹（ＢＳＦＤ）が溶解してより速く反応することを示唆し、これは図２２において見られる。しかし、図２１は、冷凍乾燥重曹含有量が増加するにつれて、より低い最大反応圧力が得られることを示している。冷凍乾燥粉末の低密度が原因で、２００ｍｇの冷凍乾燥重曹が１ｍｌの空間を占め、そのため発生したガスがプランジャを動かす前に０．５ｍｌの脱イオン水が全ての材料に接触することができず、乾燥粉末が室の側面に貼りついて残り、全ての冷凍乾燥重曹が反応せずにより少ないＣＯ２が生成された。１００％ＢＳＦＤの試行については４分の１の試薬だけが溶解したことが推測された。この現象は、例えばプランジャを押すために発生したＣＯ２がフィルタを通って拡散している、ガス発生化学反応が硬質室内で発生する場合は、室装置を変更することによって減少され得る。
【０２０３】
５０％ＢＳＡＲ第２の試行において、最初に冷凍乾燥重曹を加えてその後にクエン酸および受領したままの重曹が続いた場合、多くの粉末は固体のまま残り、低い圧力をもたらした。低い初期反応は、クエン酸に到達して溶解する前に１ｍｌの冷凍乾燥重曹粉末を通して拡散している０．５ｍｌの水が原因であった可能性が最も高い。本試験は、この組内では一定圧力プロファイルを提供するのに最も近い試行であった。
【０２０４】
得られる最大圧力は、５０％ＢＳＡＲおよび７５％ＢＳＡＲ製剤についてのＣＯ２容積約０．８ｍｌにおけるものであった。これらの製剤は、圧力対時間グラフにおける最速の速度も有した（図２６を参照）。残りの製剤は、約１．２ｍｌのＣＯ２において最大圧力を有した。
【０２０５】
興味深いことに、図２３および図２４を見た場合、「５０％ＢＳＡＲ第２」は異なった圧力対時間プロファイル（図２３におけるＰａ）を示したが、図２４における１００％ＢＳＦＤとほぼ同じ圧力対容積プロファイルを有した。表３Ｅに戻ると、「５０％ＢＳＡＲ第２」については１ｍｌのシリコーン油を変位するのに約８秒長く掛かったので、その圧力曲線は１００％ＢＳＦＤと比較して引き延ばされ、かつ異なる流速を有した。この結果は、異なる溶解速度がそれらのモフォロジーおよび／または反応室内の位置によって提供される、２つの異なる溶解速度を有する重炭酸塩を含めることにより、ピストンの移動（および反応室の容積膨張）を伴う圧力低下の減少が可能であることを示す。
表３Ｆは、ｙ＝ａｘ２＋ｂｘに当てはめたＣＯ２の生成対時間の反応速度を示す。
【表８】
2019088893.tif 000011
１００％ＢＳＡＲ、７５％ＢＳＡＲおよび５０％ＢＳＡＲの曲線は、ほぼ同一の線形反応速度を有する。「５０％ＢＳＡＲ第２」は、二次多項式を作る。「１００％ＢＳＦＤ」はパラメトリックであるように見え、１００％ＢＳＡＲおよび他の２つと同じ線形速度を有し、次いで５秒後に傾きが突然に減少して「５０％ＢＳＡＲ第２」に収束する。
【０２０６】
第２の組：受領したままの重曹およびアルカセルツァー。
【０２０７】
図２８においてシリコーン油、および図２９において注入される流体としての水の容積対時間グラフがそれぞれ見られる。１ｍｌのそれぞれの流体を変位するのに必要な時間を表３Ｇに列挙した。時間測定における誤差は、半秒であると推定される。
【表９】
2019088893.tif 000012
【０２０８】
水の変位のための時間は、それらがすべて互いに１秒以内であるため比較することが難しい。１００％ＢＳＣＡ、２５％ＢＳＣＡおよび１００％アルカセルツァーの容積プロファイルは、１ｍｌのシリコーン油を変位するために最速の時間を有した。１００％ＢＳＣＡは、ゆっくり始まりその後スピードを上げるように見えた。５０％ＢＳＣＡおよび７５％ＢＳＣＡは、最も遅い時間を有することが分かった。それらは、変位が進行するにつれて減速するように見えた。
【０２０９】
図３０においてシリコーン油、および図３１において注入される流体としての水の圧力対時間グラフがそれぞれ与えられる。１００％ＢＳＣＡは、最も遅い初期圧力上昇を有した。アルカセルツァーは錠剤中への水の速い拡散を可能にするように処方されるので、これは予想された。７５％ＢＳＣＡおよび５０％ＢＳＣＡは、シリコーン油に関してそれぞれ２番目および３番目に大きい最大圧力を有した。しかし、これらの２種の製剤は、１ｍｌのシリコーン油を変位するために最も長く掛かった。それらの圧力は、最も遅い減衰も有した。これは、シリンジ内で増加した摩擦が原因である可能性が高い。
【０２１０】
図３１における水に関する曲線は、互いに合理的な誤差の範囲内である。しかし、それらは、１００％アルカセルツァー製剤による最大圧力は５１，０００Ｐａであると計算した、ハーゲン−ポアズイユによって見積もられた圧力より大きかった。試験の間、大きい摩擦は観察されなかった。
【０２１１】
シリコーン油の正規化された圧力対時間グラフを図３２に提供する。シリコーン油の圧減衰速度を表３Ｈに提供する。
【表１０】
2019088893.tif 000013
【０２１２】
シリコーン油に関して、１００％ＢＳＣＡおよび７５％ＢＳＣＡは、同じ正規化された圧力増加を有するが、異なる減少を有する。上記で説明されるように、７５％ＢＳＣＡは、容積の変化を遅くさせて圧力をより長く保持させるより大きい摩擦を受けた可能性がある。５０％ＢＳＣＡについて同じことが当てはまり、７５％ＢＳＣＡと同じ減衰を有した。驚いたことに、５０％ＢＳＣＡの圧力増加は、ちょうど１００％ＢＳＣＡと１００％アルカセルツァーとの間に当てはまる。これは、摩擦が圧力増加に影響しないことを示し得る。１００％アルカセルツァーおよび２５％ＢＳＣＡは、最速の圧力増加および最速の減衰を有する同じ圧力プロファイルを有した。１００％ＢＳＣＡも、これらの２種の製剤と同じ減衰を有するように見えた。
【０２１３】
水に関して、ＢＳＣＡに対してより高いアルカセルツァーの比率は、相対的に小さい圧減衰をもたらすことが分かった。１００％アルカセルツァーは、速い圧力増加を有するが１００％ＢＳＣＡ”および７５％ＢＳＣＡと同様にすぐに減衰した。しかし、２５％ＢＳＣＡおよび５０％ＢＳＣＡは、速い圧力増加および他の製剤よりも小さい圧減衰を有した。
【０２１４】
シリコーン油について、１００％アルカセルツァー、５０％ＢＳＣＡおよび７５％ＢＳＣＡは全て、約１．２ｍｌのＣＯ２容積において最大であった。２５％ＢＳＣＡは、約０．８ｍｌにおいて最大であった。１００％ＢＳＣＡは、約１．６ｍｌまで最大圧力に達しなかった。これは、正確に同じ製剤用いたが１．２ｍｌのＣＯ２容積でその最大圧力に達した、試験の第１の組における「１００％ＢＳＡＲ」とわずかに異なった。
【０２１５】
表３Ｉは、ｙ＝ａｘ２＋ｂｘに当てはめたシリコーン油の注入時のＣＯ２生成に関する反応速度を示す。
【表１１】
2019088893.tif 000014
【０２１６】
１００％アルカセルツァーを除く全ての製剤は、シリコーン油について線形反応速度を形成した。７５％ＢＳＣＡおよび５０％ＢＳＣＡを試験するために用いられた予備充填されたシリンジ内の高摩擦は、高圧を生じ、これが反応速度を３ｘ１０−５ｍｏｌ／ｓに減少した可能性がある。１００％ＢＳＣＡおよび２５％ＢＳＣＡは、４ｘ１０−５ｍｏｌ／ｓで同じ反応速度を有した。１００％アルカセルツァーは、二次多項式をもたらした。最初は他の製剤と同じ反応速度を有したが、傾きは最後の数秒で減少した。反応が終了した時、溶液は他の製剤よりずっと濃かった。
【０２１７】
１００％ＢＳＣＡは、冷凍乾燥重曹、１００％ＢＳＡＲ（表３Ｆを参照）を用いた前の実験よりも１ｘ１０−５ｍｏｌ／秒の差でわずかに遅かった。これが、シリコーンを変位するためのより遅い時間および場合によっては１．６ｍｌにおけるより大きいＣＯ２容積での最大圧力を生じた可能性がある。
【０２１８】
第３の組：受領したままの重曹および受領したままの重炭酸カリウム。
【０２１９】
シリコーン油についての容積対時間グラフは図３４において見られる。１ｍｌのそれぞれの流体を変位するのに必要な時間を表３Ｊに列挙した。
【表１２】
2019088893.tif 000015
【０２２０】
１００％ＫＨＣＯ３は、１ｍｌのシリコーンを６．３３秒で変位するために最速であった。１００％ＢＳおよび５０％ＢＳは、同じ容積を８．００秒の時に変位した。
【０２２１】
圧力対時間グラフは図３５に与えられる。シリコーン油の圧減衰速度を表３Ｋに提供する。
【表１３】
2019088893.tif 000016
他の２種の製剤は約３００，０００Ｐａの最大圧力を有した一方で、１００％ＢＳ製剤は約２５０，０００Ｐａの最大圧力に達したのみであった。１００％ＫＨＣＯ３および５０％ＢＳ製剤（それぞれ重炭酸カリウムを含有する）は、１００％ＢＳがその最大に達した後に圧力の増加が数秒間継続した。５０％ＢＳ製剤は、当初は予想通りにより低い圧力を有したが、６秒後に１００％ＫＨＣＯ３と比較してより高い圧力を維持することができた。この結果は、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムの混合物を用いてより高い圧力および遅い減衰を生じ得ることを示した。
【０２２２】
１００％ＢＳは、ＣＯ２の０．６と１．８ｍｌとの間のどこかにピ−ク圧力を有した。５０％ＢＳおよび１００％ＫＨＣＯ３に関する曲線は、前に見られた他の圧力対容積グラフとは異なった。それらは、約１．２ｍｌのＣＯ２容積において最大になり減衰することの代わりに、より大きいＣＯ２容積において圧力の増加を継続した。５０％ＢＳおよび１００％ＫＨＣＯ３製剤は、それぞれ約２．０および３．２ｍｌのＣＯ２容積で最大になった。
【０２２３】
表３Ｌは、ｙ＝ｂｘに当てはめた反応速度を示す。
【表１４】
2019088893.tif 000017
それらは、１００％ＢＳが５ｘ１０−５ｍｏｌ／秒（上記の実験と同じ速度）である線形反応速度であるように見えた。１００％重炭酸カリウムは、重曹の２倍の速度を有した。
【０２２４】
第４の組：重曹の錠剤。
シリコーン油についての容積対時間グラフは図４３において見られる。１ｍｌのそれぞれの流体を変位するのに必要な時間を表３Ｍに列挙した。
【表１５】
2019088893.tif 000018
【０２２５】
シリコーン油および水の両方について、４００ｍｇおよび１００ｍｇの重曹の錠剤ならびに化学量論のクエン酸を用いることでほぼ直線をもたらした。重曹を高密度の錠剤に包装することは、他の重曹実験と比較して、反応速度を著しく減少し、したがって注入時間を増加した。表３Ｎは、ｙ＝ａｘ２＋ｂｘに当てはめた反応速度を示す。
【表１６】
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シリコーン油について、４００ｍｇのＢＳ錠剤は、４ｘ１０−６ｍｏｌ／秒として線形反応速度を示した。１００ｍｇの重曹錠剤は、突然ガス状のＣＯ２の生成を停止するまでほぼ８７秒間線形であった。４０ｍｇ錠剤の反応速度は、二次多項式であり非常に遅かった。これは合計２ｘ１０−５モルのＣＯ２に達して、恐らく溶液の内外で動くＣＯ２によって生じるいくらかの変動がある安定した状態を維持した。水における小さい反応速度のため、４００ｍｇの錠剤のみを使用した。
【０２２６】
実施例３の結果は、溶解反応速度論が変更される場合に異なる圧力対時間プロファイルを生成する能力を示した。
【０２２７】
実施例４
シリコーン油および２７ゲージ薄壁針を試験するために試験装置を用いた。化学量論的反応および結果を下表４に示す。
【表１７】
2019088893.tif 000020
【０２２８】
実施例５
図１９に例示される原型試験装置をシリコーン油を用いて試験した。予備充填されたシリンジは、そこから流体が射出された流体室として機能した。次に、予備充填されたシリンジを反応室と接合するために連結器を用いた。反応室は、混合を含んだ。アームへのオリフィスを覆うために反応室内に１枚の濾紙を置いた。次いでばねを混合室内に置いた。次に、反応室内の乾燥試薬を湿った液体から分離するためにプランジャを使用した。次の部分は押ボタンであり、これには液体試薬のための内部容積が含まれた。押ボタンには、容積を液体試薬で満たすために使用された穴（視認不可）が含まれた。押ボタン内の穴を満たすためにスクリューが使用された。構造的支持体を提供し、かつ反応室の一部を囲繞もするために蓋を押ボタンの上に取り付けた。最後に、圧迫の容易さのためにサムプレス（ｔｈｕｍｂ  ｐｒｅｓｓ）を蓋の上部に置いた。試薬室および反応室の両方を、それぞれ液体溶液および乾燥粉末で完全に満たした。
【０２２９】
シリンジは、垂直位置（反応室の上に試薬室）および水平位置（隣り合った２つの室）の両方で試験した。試薬および結果を下表５に示す。
【表１８】
2019088893.tif 000021
十分な混合を仮定すると、クエン酸が８９ｍｇ過剰な状態で、重炭酸カリウムは限界反応物質である。解体した時に液体が一番上の室で見つかり粉末が一番下の室で見つかったのでこの仮定は誤りであることが分かった。シリンジが水平位置に置かれた場合、室が完全に満たされ、シリコーン油は１７秒で変位した。これは、装置がいかなる方向においても働き得ることを例示する。これは、患者が自己注射のために最も一般的な位置である彼らの腹部、腿または腕に注射することを可能にするために役立つ。
【０２３０】
実施例６
混合した重炭酸塩
試験において実施例１の装置を重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムの混合物５０：５０モルの混合物を含むように変更した。シリコーン油の送達は、より速い時間（８秒足らず）に調整され圧力対時間は平坦であった。流れが増加しその後２秒足らずで横這い状態に達した。混合した重炭酸塩の使用は、異なる反応速度論を有する系について圧力プロファイルを制御することを可能にする。
【０２３１】
実施例７
ＣＯ２の放出を増大するための造核剤の使用
反応溶液から反応室内へのガス状のＣＯ２の放出を増大し、圧力の増加を加速するために塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を用いた。対照実験において、クエン酸およびＮａＨＣＯ３を反応シリンジ内に置いた。１．１５ＭのＮａＨＣＯ３の水溶液を反応シリンジに注入した。反応シリンジ内の空容積は、全ての実験を通して最小化され、粉末の密度によって決定づけられた。本発明の考えを実証する実験においては、反応シリンジにＮａＣｌを加えた。１ｍＬの水またはシリコーン油を送達するために化学反応を用いた。送達される容積対時間および合計送達時間を測定した。圧力は、プランジャの面積を考慮し、かつ予備充填されたシリンジプランジャとシリンジとの間に０．６ポンドの摩擦力があると仮定して、ハーゲン−ポアズイユ式を用いて計算した。
【０２３２】
塩は、特により少量の試薬を用いる系のために、送達速度を著しく向上させるのに役立つ。高粘度流体は、例えば、化学反応を用いて６から８秒で送達され得る。これは、機械的ばねを採用する標準の自動注射器で達成され得るより著しく速い。最小の化学反応についての送達された容積対時間が示される。高粘度流体は、０．５ｃｍ３未満の専有面積を有する系を用いて２０秒で送達された。小さい専有面積は、種々の有用な装置を可能にする。
【表１９】
2019088893.tif 000022
【０２３３】
実施例８
圧力対時間プロファイルを変更するための２つの溶解速度を有する試薬の使用
２つの異なる溶解速度を有する試薬を、２つの異なるモフォロジー（好ましくは、異なる表面積）を有するＮａＨＣＯ３を組み合わせることにより生成した。例えば混合物は、異なる供給源から得られる重炭酸塩を用いて、または未処理の部分と混ぜ合わせる前に重炭酸塩の一部を処理して調製され得る。例えば、一部は、表面積を増加するために冷凍乾燥してよい。大きい表面積のＮａＨＣＯ３を、１．１５Ｍの溶液を冷凍乾燥することにより生成した。２つの異なる溶解速度を有する試薬を、受領したままのクエン酸ナトリウム／ＮａＨＣＯ３および調合したクエン酸ナトリウム／ＮａＨＣＯ３（アルカセルツァー）を混ぜ合わせることにより生成した。この結果は、溶解反応速度論が変更される場合に異なる圧力対時間プロファイルを生成する能力を示す。
【０２３４】
実施例９
ピストンの拡大を用いた圧力減少の最小化
化学機関を、１から７５ｃＰの粘度および１から３ｍＬの容積を有する流体を２７ゲージ針を通して１２秒未満で送達するために作成した。本実施例の実験において、乾燥化学薬品は、広口瓶内で予備混合し、次いで反応シリンジ（Ｂ）に加えた。反応シリンジは、１０ｍＬまたは２０ｍＬのいずれかのシリンジで構成された。プランジャは、さらなる空容積が存在しないように粉末上を完全に押圧した。反応シリンジに溶液を加え、ＣＯ２が発生したので、プランジャロッドがＰＦＳプランジャを圧迫して流体を送達した。表に示されるように、６種の機関製剤を考慮した。
【表２０】
2019088893.tif 000023
異なる化学機関の力対時間プロファイルを図４０〜４２に示す。製剤１および２は、１ｍＬの流体を２７ゲージ薄壁針を通して送達するために使用し、すなわち標準ＰＦＳである。２５および５０ｃＰの粘度を有する流体を試験した。試薬の量を増加する場合、より速い送達が達成される。重炭酸カリウムの使用は、重炭酸ナトリウムが使用される場合よりも実質的により少ない試薬が用いられることを可能にする。
【０２３５】
製剤３、４および５を、３ｍＬの５０ｃＰ流体を２７ゲージ薄壁針を通して送達するために用いた。目標流速は、製剤１および２について目標とされるものより大きかった。この場合、単に反応をより多量（製剤３）に拡大することは、急速な反応が原因で、力における大幅な初期のオーバシュートをもたらす。オーバシュートは、注入の間に１００％固体試薬（反応室内のクエン酸および重炭酸カリウムの混合物）および水を用いることにより減少した。この方法は、水が重炭酸カリウムを溶解して重炭酸イオンを利用可能にするのでＣＯ２の定常状態を提供した。製剤５は、平坦な送達プロファイルを示して３ｍＬの５０ｃＰ流体を６．５秒で送達した。
【０２３６】
実施例１０
対流剤の追加
少量（例えば１ｍＬの機関について＜１０ｍｇ）のゆっくり溶解するまたは不溶性の粒子の追加は、ガス状のＣＯ２発生の速度を実質的に増加して最大のガス状のＣＯ２が発生し、機関の出力密度を実質的に増加することにおいて有効であることが分かった。驚いたことに、我々は、珪藻土、Ｅｘｐａｎｃｅｌ（登録商標）（ポリアクリロニトリル中空ミクロスフェア）、シュウ酸カルシウムおよび結晶質のシュウ酸を含めた、種々のゆっくり溶解するまたは不溶性の粒子が働いている時に、小さい効果のみを持たせるための粒子の表面エネルギーおよび表面トポロジーを発見した。この場合、ゆっくり溶解することは、粒子が機関内の試薬にゆっくり関係していることを意味する。これらの粒子の存在は、固体試薬を溶解して粒子の存在を探すことまたは存在する材料の正体を判定してそれらの溶解度積を比較することにより、実験的に決定され得る。密度は、水よりも低いまたは高いのいずれかであってよい。
【０２３７】
我々は、これらの試剤は単独でまたは流体を離れるガス状のＣＯ２と協調して機能し、流動床において見られ得るものと類似した混合場を構成すると考える。混合場は、試薬間および対流剤と試薬との間の衝突を増加する。これらの増加した衝突は、容器または重炭酸塩の表面上などの表面または隙間に存在し得る捕捉されたＣＯ２を速度論的に放出するのに役立つ。
【０２３８】
我々の結果は、これらの試薬が主として造核剤として機能しないことを示すが、それは小さな要因であり得た。試薬は、反応室が一定容積に固定されるかまたは膨張を許される状況において有効である。例えば、大気に解放される加圧された炭酸飲料において見られ得るように、一定容積の環境下で、圧力は減少せず、溶液は決して過飽和にならない。さらには、核生成表面の追加、例えば多孔質アルミニウムは、効果が無い。試薬は、機関内に粒子として存在しなければならない。
【０２３９】
実験を２つの構成のうちの１つにおいて実行した。
一定容積：一定容積の構成を、異なる化学反応時間を比較するために用いた。試薬を２ｍｌの反応室内に置き、シリンジを用いて所望の注入時間で弁を閉じて反応室に注入することにより液体反応物を室に追加した。圧力変換器によって圧力を、熱電対によって温度を測定した。反応が起きている時、室からの圧力は、小さいチューブを通って空気シリンダ内に導かれた。空気シリンダは、実際の注射系におけるピストン／プランジャに相当するものとして用いた。一定容積の構成に関しては、空気シリンダは、最初に２ｍｌのシリンジの注射位置の端部まで１．５インチ移動して、試験を通してその位置を維持した。これは、反応室の総容積を与え、空気シリンダは９．９ｍｌであった。圧力の補助としての力を測定するためにロードセルを用いたが、圧力およびシリンダ内のピストンの面積から計算することができた。初期の化学的選択を見るために一定容積の構成を使用する利点は、それが実際の系が有するであろう容積の違いを考慮する必要がなく圧力対時間プロファイルの良好な比較を可能にすることである。
【０２４０】
試験条件
以下の化学薬品、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、シュウ酸カルシウム、珪藻土およびＥｘｐａｎｃｅｌ（登録商標）を、受領したままで試験した。陽極酸化された酸化アルミニウムをシュウ酸中のアルミニウムの陽極酸化により調製して多孔質表面構造および高い表面エネルギーを生成した。
反応物を、反応容器内または溶液としてシリンジ内のいずれかに充填した。反応容器は、一般に酸を固体または溶液として、任意の添加剤と共にまたは伴わずに含んだ。シリンジは、重炭酸塩溶液を含んだ。反応物（重炭酸塩および酸）を、化学天秤上で化学量論比において粉末として量り分けた。反応物の質量を、以下の表に表示する。
表．試験に用いた反応物の質量。
【表２１】
2019088893.tif 000024
重炭酸塩を溶解しかつそれらにＣｈｅｍＥｎｇｉｎｅの反応室内で反応が発生し得る媒体を供給するために１ｍＬの水を使用した。
化学製剤に追加した４つの異なる種類の対流剤があり、核形成表面を反応室に追加し、かつ別個の実験において反応室に外部振動も追加した。
１．高密度を有する水不溶性−珪藻土（ＤＥ）
２．低密度を有する水不溶性−ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）中空ミクロスフェア
３．水難溶性−シュウ酸カルシウム
４．水高溶解性−塩化ナトリウムおよびシュウ酸
５．核形成表面−陽極酸化された酸化アルミニウム
６．機械的振動
全ての対流剤（１〜４）は、乾燥粒子として化学製剤への５ｍｇから５０ｍｇまでの充填に加えた。核形成表面（陽極酸化された酸化アルミニウム）を反応室内に加えた。
【０２４１】
図４３に示されるように、全ての対流剤が、基準製剤を超えて圧力蓄積の速度を増加した。この場合、基準製剤は、重炭酸カリウム、クエン酸および水の同一量であるが、他の化学薬品は存在しない。機械的振動も、基準製剤を超えて圧力蓄積の速度を増加した。核形成表面は、圧力蓄積の速度にごく僅かな影響を有した。図４３におけるデータは、対流剤が反応物間および反応物と生成物との間の衝突を増加させる機能を果たして、ＣＯ２を増加した速度で気相に放出させたことを示すために提供される。データは、対流剤の追加が差別化した機構によって動作して、反応室圧力を核生成剤の圧力からより急速に増加させたことを示す。図４４におけるデータは、機械的振動（Ｖｉｂｒａ−Ｆｌｉｇｈｔ（登録商標）Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒからの７０Ｈｚ）および対流剤が、系が一定の力においてプランジャを変位する速度に類似の効果を有することを示す。
【０２４２】
図４５は、相対的により少ない分量の対流剤がより速いＣＯ２発生をもたらすという驚くべき結果を示す。実験は、約１０ｍｇの珪藻土の存在が、ｍｌ当たり５ｍｇまたは５０ｍｇのいずれかよりも著しく速いＣＯ２発生をもたらすことを示す。したがって、一部の好ましい組成物は、７から１５ｍｇの間の対流剤または試剤を含む。
【０２４３】
実施例１１
出力密度
一定力または一定容積のいずれかにおける種々の化学機関の出力密度を測定した。
【０２４４】
一定力構成：
一定力：一定容積（前述）と類似の構成を一定力のために用いたが、ロードセルが取り付けられていた台は移動可能であった。反応物室の初期容積および連結器が２．３ｍｌになるように空気シリンダを最初に閉塞した。空気シリンダを１．４インチ（３．５６）移動させた。この距離は、標準の２ｍｌシリンジを空にするためにピストンが進まなければならないであろう量であったので選択された。台を最初に、２ｍｌの５０ｃＰ流体を標準の２ｍｌシリンジと共に２７ゲージ、ＴＷ針を用いて８秒で注入するのに相当する、１８ポンドに加圧した。さらなる測定を、９ポンドの背圧で得た。これは、１ｍｌの５０ｃＰ流体を標準の１ｍｌシリンジと共に２７ゲージ、ＴＷ針を用いて８秒で注入するのに相当した。粉末反応物を反応物室内に置き、液体反応物をシリンジ内に置いた。液体反応物を室内に注入して弁を閉じた。空気シリンダが、台に取り付けられたＬＶＤＴ（線形可変差動変圧器）を用いて決定されるその進行距離に達するまで圧力、力および温度を測定した。表４６に器具を示す。
【０２４５】
図４６において水のラベルを付けたシリンジは、代わりに酸または重炭酸塩のいずれかを含む水溶液であってもよかった。
【０２４６】
本試験装置は、ほぼどの化学機関を試験するためにも適用可能である。統合された装置である化学機関は、試験器具内に装置全体を置くことにより試験してもよい。流体区画を含む一体型の系を試験する場合、平均力を直接測定してもまたはハーゲン−ポアズイユ式を用いて計算してもよい。流体区画から取り外し可能な化学機関は、試験に先立って最初に取り外される。
【０２４７】
下表では、クエン酸および重炭酸塩の１：３モル比で混合された粉末に水を加えた。
【０２４８】
出力密度比率：
出力密度を、異なる背圧および初期容積で計算した。時間は、酸および炭酸塩を溶媒と混ぜ合わせる時間である反応の開始で開始して測定した。
【０２４９】
我々の場合については、出力密度＝平均力＊進行の終了までの距離／（送達の時間＊初期反応物の容積）。
用いた容積は、全ての反応物が溶解してＣＯ２が逃げた後の反応物の容積であった。反応室内の反応物または溶媒によって占められていない空き空間は、我々の計算の考慮に入れない。
【表２２】
2019088893.tif 000025
【０２５０】
例（行１）：
出力密度＝平均力＊変位／時間／反応物の容積
１１１，７７８Ｗ／ｍ＾３＝９９．３Ｎ＊３．５６ｃｍ＊（０．０１ｍ／ｃｍ）／２２．５９ｓ／１．４ｍＬ＊（０．０００００１ｍ＾３／ｍＬ）
（数字はこの例のために丸めたので表と正確には一致しない。）
上記の実験のそれぞれにおいて、クエン酸に対する重炭酸塩のモル比は３：１である（一般に、本出願に記載されている全ての系について、好ましい製剤は、２から４、より好ましくは２．５から３．５の範囲のクエン酸に対する重炭酸塩のモル比を有する）。本発明は、上記で述べた通りかつ９ポンド（４０Ｎ）の公称背圧で測定および計算される、室温における出力密度によって特徴付けられ得る。これらの条件において、本発明は、好ましくは少なくとも５０，０００Ｗ／ｍ３、より好ましくは少なくとも１００，０００Ｗ／ｍ３、より好ましくは少なくとも２５０，０００Ｗ／ｍ３、より好ましくは少なくとも４００，０００Ｗ／ｍ３および一部の実施形態において上限１，０００，０００Ｗ／ｍ３または約９００，０００Ｗ／ｍ３の出力密度を有する。あるいは、本発明は、出力密度の観点から同条件を受ける対照製剤との比較によって定義され得る。対照製剤は、１ｍＬの水、４０３ｍｇのクエン酸および５２９ｍｇの重炭酸ナトリウムを含有する。本対照製剤は、約２ｍＬの反応室容積に適切であり、２ｍｌより大きいまたは小さい化学機関における対照の出力密度は、水、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸の割合を維持しながら容積において調節された対照製剤で試験すべきである。再び、９ポンド（４０Ｎ）の公称背圧および一定力において測定されるように、発明の化学機関は、対照と比較した場合に好ましくは少なくとも１．４、より好ましくは少なくとも３の出力密度比、一部の実施形態においては最大出力密度比１０あるいは最大約５または最大約４．４を有する。好ましい実施形態では、変位は、酸、炭酸塩および溶媒（水）が混ぜ合わされた瞬間から２秒で、より好ましくは１秒以内に開始する。
【０２５１】
化学機関用の従来型の製剤はよりいっそう希釈されたので「対照」と言う語は従来型の製剤を含意しないことに留意されたい。対照は典型的には完全な変位まで試験されるが、完全な変位が３０秒以内に達成されない場合、対照は最初の３０秒以内の変位として定義される。
本発明は以下の構成を備えてもよい。
［発明１］
酸、重炭酸塩、水、およびプランジャを備える密閉容器と、
前記酸、前記水、および前記重炭酸塩を混ぜ合わせるように適合された機構とを備え、かつ
４０Ｎの一定公称背圧で測定されるような、少なくとも５０，０００Ｗ／ｍ３の出力密度、またはモル比３：１の重炭酸ナトリウムおよびクエン酸を含みかつ１ｇのＨ２Ｏ中のクエン酸濃度４０３ｍｇを有する対照と比較して少なくとも１．４の出力密度比によってさらに特徴づけられる、化学機関。
［発明２］
少なくとも２５０，０００Ｗ／ｍ３の出力密度によって特徴づけられる、発明１に記載の化学機関。
［発明３］
１００，０００Ｗ／ｍ３から１ｘ１０６Ｗ／ｍ３の範囲の出力密度によって特徴づけられる、発明１に記載の化学機関。
［発明４］
１．４から約５の範囲の前記対照との出力密度比によって特徴づけられる、発明１に記載の化学機関。
［発明５］
少なくとも５０ｗｔ％の前記重炭酸塩は固体である、発明１〜４のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明６］
前記重炭酸塩は、少なくとも５０ｗｔ％の重炭酸カリウムを含む、発明１〜５のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明７］
前記密閉容器は、対流剤をさらに含む、発明１〜６のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明８］
前記密閉容器は、１．５ｍＬ以下の液体を含む、発明１〜７のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明９］
前記密閉容器は、前記酸および前記炭酸塩を混ぜ合わせるよりも前に、２ｍＬ以下の合計内部容積を有する、発明１〜８のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明１０］
前記重炭酸塩は、少なくとも２種の粒子モフォロジーの固体混合物を含む、発明１〜９のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明１１］
前記酸および前記水は、水に溶解した前記酸を含む酸性溶液として存在し、かつ前記酸性溶液は、前記重炭酸塩から分離されている、発明１〜１０のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明１２］
前記酸および重炭酸塩は固体として存在し、かつ前記水は前記酸および前記重炭酸塩から分離している、発明１〜１１のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明１３］
水に溶解した酸を含む酸性溶液、重炭酸塩、およびプランジャを含み、前記酸性溶液は前記固体重炭酸塩から分離されている密閉容器と、前記密閉容器内に配置された開口を備え、開始に続いて、前記酸性溶液の少なくとも一部が前記開口の少なくとも一部を通って推し進められるように構成された導管とを備える化学機関。
［発明１４］
前記重炭酸塩は微粒子形態であり、かつ前記導管は、前記溶液が前記開口を通って押し進められる場合に前記固体重炭酸塩微粒子と接触するように、前記固体重炭酸塩内に配置された１つの端部を有するチューブを備える、発明１３に記載の化学機関。
［発明１５］
前記重炭酸塩の少なくとも一部は、固体形態で前記導管内部に配置される、発明１３に記載の化学機関。
［発明１６］
化学機関は、前記導管を通って前記酸性溶液を押し進めるように構成されたばねを備える、発明１３〜１５のいずれか一項に記載の化学機関。
［発明１７］
水に溶解した酸を含む酸性溶液、重炭酸カリウム、およびプランジャを含み、前記酸性溶液は前記重炭酸カリウムから分離されている密閉容器と、
前記酸性溶液と前記重炭酸カリウムとを混ぜ合わせるように適合された機構と
を備える化学機関。
［発明１８］
前記重炭酸カリウムは、重炭酸ナトリウムと混合される、発明１７に記載の化学機関。
［発明１９］
水に溶解した酸を含む酸性溶液、固体重炭酸塩粒子、固体粒子対流剤、およびプランジャを含み、前記酸性溶液は前記固体重炭酸塩から分離されている密閉容器と、
前記酸性溶液と前記固体重炭酸塩とを混ぜ合わせるように適合された機構と
を備える化学機関であって、
固体粒子対流剤は、混ぜ合わされた溶液においてｍｌ当たり５０ｍｇ未満の範囲であって、全ての他の変量が一定に保持され、前記酸性溶液と固体重炭酸塩とが組み合わされる最初の５秒の間のＣＯ２の発生が、ｍｌ当たり５０ｍｇの前記粒子対流剤の存在下のＣＯ２の発生より速いように選択された濃度で、または
混ぜ合わされた溶液においてｍｌ当たり５ｍｇから２５ｍｇで存在する、化学機関。
［発明２０］
水に溶解した酸を含む酸性溶液、固体重炭酸塩粒子、およびプランジャを含み、前記酸性溶液は前記固体重炭酸塩から分離されている密閉容器と、
前記酸性溶液と前記固体重炭酸塩とを混ぜ合わせるように適合された機構と
を備える化学機関であって、前記固体重炭酸塩粒子は、粒子モフォロジーの混合物を含む、化学機関。
［発明２１］
前記固体重炭酸塩粒子が、少なくとも２つの異なる供給源である、第１の供給源および第２の供給源から導かれ、かつ前記第１の供給源は、１つまたは複数の次の特性、すなわち質量平均粒径、質量あたりの表面積、均等に撹拌された溶液の１モル溶液に完全溶解する時間によって測定されるような２０℃における水への溶解度、において、前記第２の供給源とは少なくとも２０％異なる、発明１９に記載の化学機関。
［発明２２］
シリンジから液体薬品を射出する方法であって、
水に溶解した酸を含む酸性溶液、重炭酸塩、およびプランジャを含み、前記酸性溶液は前記重炭酸塩から分離される密閉容器を提供するステップであって、前記容器内の前記酸性溶液および前記重炭酸塩は潜在的出力密度を限定し、前記プランジャは前記密閉容器を薬品区画から分離する、密閉容器を提供するステップと、
前記密閉容器内で前記酸性溶液および前記重炭酸塩を混ぜ合わせるステップであって、
前記酸性溶液および前記重炭酸塩は反応してＣＯ２を発生して前記プランジャに動力を供給し、それが、今度は、シリンジから前記液体薬品を押し、
前記容器内の圧力は開始後１０秒以内に最大に達し、かつ５分後に前記潜在的出力密度は初期潜在的出力密度の２０％以下であり、かつ１０分後に前記密閉容器内の前記圧力は前記最大圧力の５０％以下である、ステップと
を含む方法。
［発明２３］
前記密閉容器は、反応においてＣＯ２が発生する最大速度より少なくとも１０倍遅い速度でＣＯ２を除去するＣＯ２除去剤をさらに含む、発明２２に記載の方法。
［発明２４］
上端部にプランジャおよび下端部に一方向弁を有する試薬室であって、前記一方向弁が前記試薬室から出るのを可能にしている、試薬室と、
上端部に前記一方向弁および下端にピストンを有する反応室と、
上端部に前記ピストンを有する流体室であって、前記ピストンが前記反応室の容積が増加して前記流体室の容積が減少するように前記反応室で発生された圧力に応答して動く、流体室と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記反応室が乾燥酸粉末および離型剤を含む、装置。
［発明２５］
前記酸粉末は、クエン酸塩であり、前記離型剤は、塩化ナトリウムである、発明２４に記載の装置。
［発明２６］
移動可能なピストンによって分離された、反応室および流体室を備えるバレルと、
前記反応室を加熱するための熱源または前記反応室に光を当てる光源と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置。
［発明２７］
前記反応室は、光に晒すとガスを発生する少なくとも１種の化学試薬を含む、発明２６に記載の装置。
［発明２８］
化学反応によって高粘度流体を送達するためのプロセスであって、
装置の反応室内でガス発生化学反応を開始するステップを含み、前記室がピストンを含み、
前記ガスは、前記高粘度流体を含む流体室内に前記ピストンを動かして、前記高粘度流体を送達し、かつ
前記高粘度流体は、一定圧力対時間プロファイルで送達される、プロセス。
［発明２９］
化学反応によって流体を送達するための装置であって、
試薬室、反応室、および流体室を含むバレルであって、
前記試薬室が、前記バレルの天端部における押ボタン部材内に位置するバレルと、
前記試薬室を前記反応室から分離するプランジャと、
前記押ボタン部材が押圧された場合に付勢されて前記プランジャを前記試薬室内に押すばねと、
前記反応室を前記流体室から分離しているピストンであって、前記ピストンは前記反応室で発生された圧力に応答して動くピストンと
を備える、装置。
［発明３０］
前記押ボタン部材が、接触面によって外側端部で閉塞された側壁と、前記側壁の内端から外側に広がる縁部と、前記側壁の外面上の中央部分に隣接した封止部材とを備える、発明２９に記載の装置。
［発明３１］
前記プランジャが、そこから半径方向に広がるラグを有する中央本体と、前記反応室の側壁に係合する内端上の封止部材とを備える、発明２９に記載の装置。
［発明３２］
前記押ボタン部材の内面が前記ラグのための経路を含む、発明３１に記載の装置。
［発明３３］
前記内部半径方向表面、オリフィスを有する前記内部半径方向表面、および前記アームの前記端部に位置している前記ピストンによって、前記反応室が混合室およびアームに分割される、発明２９に記載の装置。
［発明３４］
前記オリフィスを覆うガス透過性フィルタを前記混合室が含む、発明３３に記載の装置。
［発明３５］
下端部に封を有する上室と、
上端部にポート、前記上室の前記封に向けられた歯を上端部に有する前記歯の環、および下端部にピストンを有する下室と、
上端部に前記ピストンを有する流体室と
を備える化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記上室は、前記下室に対して軸方向に移動し、
かつ
前記ピストンは、前記反応室の容積が増加して前記流体室の容積が減少するように前記下室内で発生された圧力に応答して動く、装置。
［発明３６］
前記ピストンは、前記ポートと連通するヘッドおよびバルーンを含む、発明３５に記載の装置。
［発明３７］
前記歯の環は、前記ポートを囲繞する、発明３５に記載の装置。
［発明３８］
前記上室は、前記装置のバレル内を進行する、発明３５に記載の装置。
［発明３９］
前記上室は、プランジャの前記下端部である、発明３５に記載の装置。
［発明４０］
前記プランジャは、押圧された後に前記装置の天端部と協働して前記上室を定位置にロックする圧力ロックを含む、発明３８に記載の装置。
［発明４１］
前記流体室は、少なくとも４０センチポアズの粘度を有する高粘度流体を含む、発明３８に記載の装置。
［発明４２］
前記上室は、溶媒を含む、発明３５に記載の装置。
［発明４３］
前記下室は、互いに反応してガスを発生する少なくとも２種の化学試薬を含む、発明３５に記載の装置。
［発明４４］
前記上室、前記下室、および前記流体室は、前記装置を作成するために連結される別個の部分である、発明３５に記載の装置。
［発明４５］
上室と、
下端部にピストンを有する下室と、
上端部に前記ピストンを有する流体室と、
前記上室を通って動くシャフト、前記シャフトの下端部におけるストッパーおよび前記シャフトの上端部におけるサムレストを備えるプランジャであって、前記ストッパーは台座と協働して前記上室と前記下室とを分離する、プランジャと
を備える化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記プランジャを牽引することは、前記ストッパーを前記台座から分離させて、前記上室と前記下室との間の流体連通を作り出し、かつ
前記ピストンは、前記反応室の容積が増加かつ前記流体室の容積が減少するように、前記下室内で発生された圧力に応答して動く、装置。
［発明４６］
前記流体室は、少なくとも４０センチポアズの粘度を有する高粘度流体を含む、発明４５に記載の装置。
［発明４７］
前記上室は、溶媒を含む、発明４５に記載の装置。
［発明４８］
前記下室は、互いに反応してガスを発生する少なくとも２種の化学試薬を含む、発明４５に記載の装置。
［発明４９］
前記上室、前記下室、および前記流体室は、前記装置を作成するために連結される別個の部分である、発明４５に記載の装置。
［発明５０］
前記上室または前記下室のいずれかは、カプセル化された試薬を含む、発明４５に記載の装置。
［発明５１］
第１の区画および第２の区画に仕切りによって分割される反応室であって、前記第１の区画は、ガスを発生するために互いに反応し得る少なくとも２種の乾燥化学試薬を含み、前記第２の区画は溶媒を含む反応室と、
排出口を有する流体室と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記流体室内の流体は、前記反応室で発生された圧力に応答して前記排出口を通って出る、装置。
［発明５２］
前記反応室内で発生された圧力は、前記流体室内のピストンに作用して前記排出口を通って流体を出させる、発明５１に記載の装置。
［発明５３］
前記反応室は側壁から形成され、前記流体室は側壁から形成され、かつ前記反応室および前記流体室は、前記装置の第１の端部で流動的に接続される、発明５１に記載の装置。
［発明５４］
前記反応室が前記流体室に近接した前記可撓性壁を含み、かつ前記反応室内で発生された圧力が可撓性壁を拡張させて前記流体室の可撓性側壁を圧迫し、前記排出口を通って流体を出させるように、前記流体室が前記可撓性側壁から形成される、発明５１に記載の装置。
［発明５５］
前記反応室および前記流体室は、ハウジングによって囲繞される、発明５１に記載の装置。
［発明５６］
前記反応室および前記流体室は、前記ハウジング内で隣り合っている、発明５４に記載の装置。
［発明５７］
針が、前記ハウジングの底部から伸びて前記流体室の前記排出口と流動的に接続し、かつ前記反応室は、前記流体室の上部に位置する、発明５４に記載の装置。
［発明５８］
下端部に固定一方向弁を有する上室であって、前記一方向弁は前記上室から出ることを可能にしている、上室と、
前記上室のみを通って進行し得るプランジャと、
上端部に前記固定一方向弁および下端部にピストンを有する下室と、上端部に前記ピストンを有する流体室と
を備える、化学反応によって流体を送達するための装置であって、
前記ピストンは、前記反応室の容積が増加して前記流体室の容積が減少するように前記下室内で発生された圧力に応答して動く、装置。
［発明５９］
前記流体室は、少なくとも４０センチポアズの粘度を有する高粘度流体を含む、発明５８に記載の装置。
［発明６０］
前記上室は、溶媒を含む、発明５８に記載の装置。
［発明６１］
前記ピストンは、前記下室の前記下端部における押し面および前記流体室の前記上端部におけるヘッドから形成され、かつ前記押し面と前記ヘッドとを接続するロッドを任意に含む、発明５８に記載の装置。
［発明６２］
前記プランジャは、サムレスト、および押圧された後に前記上室と協働して前記プランジャを定位置にロックする圧力ロックを含む、発明５８に記載の装置。
［発明６３］
前記圧力ロックは、前記サムレストに隣接し、かつ前記上室の上面と協働する、発明６２に記載の装置。
［発明６４］
前記下室は、前記一方向弁、連続的な側壁、および前記ピストンによって画定され、前記一方向弁および前記側壁は、前記下室の容積が前記ピストンの移動によってのみ変化するように互いに対して固定されている、発明６２に記載の装置。
［発明６５］
前記上室、前記下室、および前記流体室は、円筒形かつ同軸性である、発明６２に記載の装置。
［発明６６］
前記上室、前記下室、および前記流体室は、前記装置を作成するために連結される別個の部分である、発明６２に記載の装置。
［発明６７］
前記一方向弁は、前記下室内のバルーンに供給し、前記バルーンは前記ピストンを押す、発明６２に記載の装置。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019088893.tif 000032
【図８】
2019088893.tif 000033
【図９】
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【図１０】
2019088893.tif 000035
【図１１】
2019088893.tif 000036
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2019088893.tif 000041
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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