(57)【要約】      （修正有）【課題】アダリムマブの長期保存に適切な水性医薬アダリムマブ組成物、これらの組成物の製造方法、投与方法およびこれを含有するキットの提供。【解決手段】アダリムマブと、緩衝剤とを含む水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）シトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤の両方を含む緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す、水性緩衝医薬組成物。【選択図】図１
2019069993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダリムマブと、緩衝剤とを含む水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）シトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤の両方を含む緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す、水性緩衝医薬組成物。
【請求項２】
ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、シトレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、マレエート緩衝剤およびタルトレート緩衝剤（これらの組み合わせを含むが、ただし、このような組み合わせは、シトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤の組み合わせを含まない。）からなる群より選択される少なくとも１つの緩衝剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
緩衝剤がヒスチジンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
緩衝剤がスクシネートを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
緩衝剤が、スクシネート緩衝剤およびヒスチジン緩衝剤の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
シトレート緩衝剤を含まないか、または実質的に含まない、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
組成物中に存在する唯一の緩衝剤が、（ｉ）ヒスチジン緩衝剤；（ｉｉ）スクシネート緩衝剤；または（ｉｉｉ）ヒスチジン緩衝剤およびスクシネート緩衝剤から本質的になる緩衝剤の組み合わせのいずれかである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
安定剤がグリシンを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
安定剤がアルギニンを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
安定剤が、グリシンおよびアルギニンの組み合わせを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択されるポリオールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリオールを含まないか、または実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤およびポリオールの両方を含まないか、または実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
（ｉ）ヒスチジン緩衝剤もしくはスクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせ、（ｉｉ）ポリソルベートもしくはポロキサマー界面活性剤またはこれらの組み合わせ、ならびに（ｉｉｉ）以下：
（ａ）グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤；および
（ｂ）ソルビトール、マンニトールおよびトレハロースまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリオール
の一方または両方を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
（ａ）を含むが（ｂ）を含まない、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ｂ）を含むが（ａ）を含まない、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
（ａ）および（ｂ）を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
（ｉ）ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせが、組成物中の唯一の緩衝剤を本質的に構成し；（ｉｉ）；安定剤（存在する場合）が、グリシン、アルギニンまたはこれらの組み合わせを含み；（ｉｉｉ）ポリオール（存在する場合）が、マンニトールを含み；および（ｉｖ）界面活性剤が、ＰＳ８０、ＰＳ４０、ＰＳ２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８およびこれらの組み合わせからなる群の少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
安定剤が、最大約１００ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
安定剤が、場合によりスクロースを含み得る、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
アダリムマブの量が約５０から約１５０ｍｇ／ｍｌであり；緩衝剤の量が最大約５０ｍＭであり；安定剤（存在する場合）の量が最大約３００ｍＭであり；ポリオール（存在する場合）の量が最大約３００ｍＭであり；および界面活性剤の量が約０．０１から約０．１ｗｔ．％の範囲である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
安定剤が存在しない、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ポリオールの量が、およそ約２００ｍＭ以上の量で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
ポリオールが存在しない、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
ポリオールおよび安定剤の両方が存在し、該安定剤および該ポリオールの総量が約１５０から３００ｍＭである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
長期安定性を示す水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）アダリムマブ、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝剤、（ｉｉｉ）ポリソルベートもしくはポロキサマー界面活性剤またはこれらの組み合わせ、ならびに（ｉｖ）以下：
（ａ）グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤；および
（ｂ）ソルビトール、マンニトールおよびトレハロースまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリオール
の一方または両方を含む、水性緩衝医薬組成物。
【請求項３０】
ホスフェート緩衝剤、シトレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、マレエート緩衝剤およびタルトレート緩衝剤（これらの組み合わせを含む。）からなる群より選択される緩衝剤をさらに含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
シトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤を含む緩衝剤の組み合わせを含有しない、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
シトレート緩衝剤を含有せず、場合によりヒスチジン緩衝剤、またはヒスチジンおよびスクシネート緩衝剤の組み合わせが、組成物中に本質的に唯一の緩衝剤として存在する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
（ａ）を含むが（ｂ）を含まない、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
（ｂ）を含むが（ａ）を含まない、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
（ａ）および（ｂ）を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３６】
（ｉ）；安定剤（存在する場合）が、グリシン、アルギニンまたはこれらの組み合わせを含み；（ｉｉ）ポリオール（存在する場合）が、マンニトールを含み；および（ｉｉｉ）界面活性剤が、ＰＳ８０、ＰＳ４０、ＰＳ２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８およびこれらの組み合わせからなる群の少なくとも１つのメンバーを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３７】
安定剤が、最大約１００ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
アダリムマブの量が約５０から約１５０ｍｇ／ｍｌであり；緩衝剤の量が最大約５０ｍＭであり；安定剤（存在する場合）の量が最大約３００ｍＭであり；ポリオール（存在する場合）の量が最大約３００ｍＭであり；および界面活性剤の量が約０．０１から約０．１ｗｔ．％の範囲である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
安定剤が存在しない、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ポリオールが、およそ約２００ｍＭ以上の量で存在する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
ポリオールおよび安定剤の両方が存在し、該安定剤および該ポリオールの総量が約１５０から３００ｍＭである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
（ｉ）シトレート緩衝剤；または（ｉｉ）シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせのいずれかを含まないか、または実質的に含まない、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４３】
安定剤を含有するがポリオールを含有しない、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
アダリムマブと、緩衝剤とを含む水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）ポリオールを含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す、水性緩衝医薬組成物。
【請求項４５】
ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、シトレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、マレエート緩衝剤およびタルトレート緩衝剤（これらの組み合わせを含む。）からなる群より選択される少なくとも１つの緩衝剤を含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
緩衝剤がヒスチジンを含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
緩衝剤がスクシネートを含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
緩衝剤が、スクシネート緩衝剤およびヒスチジン緩衝剤の組み合わせを含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
組成物中に存在する本質的に唯一の緩衝剤が、（ｉ）ヒスチジン緩衝剤；（ｉｉ）スクシネート緩衝剤；または（ｉｉｉ）ヒスチジン緩衝剤およびスクシネート緩衝剤から本質的になる緩衝剤の組み合わせのいずれかである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５１】
安定剤がグリシンを含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
安定剤がアルギニンを含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
安定剤が、グリシンおよびアルギニンの組み合わせを含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５４】
ポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５５】
（ｉ）ヒスチジン緩衝剤もしくはスクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせ；（ｉｉ）ポリソルベートもしくはポロキサマー界面活性剤またはこれらの組み合わせ；および（ｉｉｉ）グリシン、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウムおよびこれらの組み合わせから選択される安定剤
を含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５６】
（ｉ）ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせが、組成物中の唯一の緩衝剤を本質的に構成し；（ｉｉ）；安定剤が、グリシン、アルギニンまたはこれらの組み合わせを含み；および（ｉｉｉ）界面活性剤が、ＰＳ８０、ＰＳ４０、ＰＳ２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８およびこれらの組み合わせからなる群の少なくとも１つのメンバーを含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
安定剤が、最大約１００ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
アダリムマブの量が約５０から約１５０ｍｇ／ｍｌであり；緩衝剤の量が最大約５０ｍＭであり；安定剤の量が最大約３００ｍＭであり；および界面活性剤の量が約０．０１から約０．１ｗｔ．％の範囲である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
（ｉ）シトレート緩衝剤；または（ｉｉ）シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせのいずれかを含まないか、または実質的に含まない、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６０】
界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６１】
アダリムマブと、緩衝剤とを含む水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）界面活性剤を含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す、水性緩衝医薬組成物。
【請求項６２】
ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、シトレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、マレエート緩衝剤およびタルトレート緩衝剤（これらの組み合わせを含む。）からなる群より選択される少なくとも１つの緩衝剤を含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
緩衝剤がヒスチジンを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
緩衝剤がスクシネートを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
緩衝剤が、スクシネート緩衝剤およびヒスチジン緩衝剤の組み合わせを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６６】
組成物中に存在する本質的に唯一の緩衝剤が、（ｉ）ヒスチジン緩衝剤；（ｉｉ）スクシネート緩衝剤；または（ｉｉｉ）ヒスチジン緩衝剤およびスクシネート緩衝剤から本質的になる緩衝剤の組み合わせのいずれかである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６７】
グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤をさらに含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６８】
安定剤がグリシンを含む、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
安定剤がアルギニンを含む、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
安定剤が、グリシンおよびアルギニンの組み合わせを含む、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７１】
ポリオールをさらに含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７２】
（ｉ）ヒスチジン緩衝剤もしくはスクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせ、ならびに以下：
（ａ）グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤；および／または
（ｂ）ソルビトール、マンニトールおよびトレハロースまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリオール
の一方または両方を含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７３】
（ａ）を含むが（ｂ）を含まない、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
（ｂ）を含むが（ａ）を含まない、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７５】
（ａ）および（ｂ）を含む、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７６】
（ｉ）ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせが、組成物中の唯一の緩衝剤を本質的に構成し；（ｉｉ）；安定剤（存在する場合）が、グリシン、アルギニンまたはこれらの組み合わせを含み；および（ｉｉｉ）ポリオール（存在する場合）が、マンニトールを含む、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７７】
安定剤が、最大約１００ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
アダリムマブの量が約５０から約１５０ｍｇ／ｍｌであり；緩衝剤の量が最大約５０ｍＭであり；安定剤（存在する場合）の量が最大約３００ｍＭであり；およびポリオール（存在する場合）の量が最大約３００ｍＭである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
（ｉ）シトレート緩衝剤；または（ｉｉ）シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせのいずれかを含まないか、または実質的に含まない、請求項６１に記載の組成物。
【請求項８０】
ポリオールを含まないか、または実質的に含まない、請求項６２に記載の組成物。
【請求項８１】
アダリムマブを含む水性医薬組成物であって、（ｉ）緩衝剤を含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す、水性医薬組成物。
【請求項８２】
以下：
（ａ）グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤；ならびに／または
（ｂ）ソルビトール、マンニトールおよびトレハロースまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリオール
の一方または両方をさらに含む、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
（ａ）を含むが（ｂ）を含まない、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
（ｂ）を含むが（ａ）を含まない、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８５】
（ａ）および（ｂ）を含む、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８６】
安定剤（存在する場合）が、グリシン、アルギニンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８７】
ポリオール（存在する場合）が、マンニトールを含む、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８８】
アダリムマブの量が約５０から約１５０ｍｇ／ｍｌであり；安定剤の量が最大約３００ｍＭであり；およびポリオール（存在する場合）の量が最大約３００ｍＭである、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８９】
安定剤およびポリオールの総量が約１５０から３００ｍＭの範囲である、請求項８２に記載の組成物。
【請求項９０】
水性緩衝アダリムマブ製剤の長期安定性を増強するための方法であって、
（ａ）ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせを、該緩衝剤が他の緩衝剤または緩衝剤の組み合わせよりも大きく該製剤の安定性に寄与することを示す経験的データに基づいて該製剤に組み込む工程；または
（ｂ）安定剤としてグリシン、アルギニンまたはこれらの組み合わせを、該安定剤が他の安定剤よりも大きく該製剤の安定性に寄与することを示す経験的データに基づいて該製剤に組み込む工程；または
（ｃ）シトレート緩衝剤を含む緩衝剤または緩衝剤の組み合わせの存在を、該緩衝剤または緩衝剤の組み合わせが、該製剤の安定化の点において他の緩衝剤と比較して低い性能を示すことを示す経験的データに基づいて排除する工程
の１つ以上を含む、方法。
【請求項９１】
得られる製剤が、商標Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）の下で販売されている市販のアダリムマブ製剤と同程度かまたはこれよりも優れた長期安定性を示す、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
長期安定性を示すアダリムマブ製剤であって、アダリムマブ、ヒスチジン緩衝剤、グリシンおよびポリソルベート８０からなるか、または本質的になる、アダリムマブ製剤。
【請求項９３】
長期安定性を示すアダリムマブ製剤であって、アダリムマブ、ヒスチジン緩衝剤、マンニトールおよびポリソルベート８０からなるか、または本質的になる、アダリムマブ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アダリムマブ（市販のアダリムマブの「バイオシミラー」または「バイオベター」変異体と考えられるかまたはこれを意図する抗体タンパク質を含む。）の長期保存に適切な水性医薬組成物、該組成物の製造方法、これらの投与方法およびこれを含有するキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、エンドトキシンまたは他の刺激に応答して、単球およびマクロファージなどの様々な細胞種によって産生される天然に存在する哺乳動物由来サイトカインである。ＴＮＦαは、炎症反応、免疫反応および病態生理学的反応の主要なメディエータである（Ｇｒｅｌｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｅｌｌ，８３：７９３−８０２）。
【０００３】
可溶性ＴＮＦαは、前駆体である膜貫通型タンパク質の開裂により形成され（Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｃｅｌｌ  ５３：４５−５３）、分泌された１７ｋＤａのポリペプチドが会合して可溶性ホモトリマー複合体になる（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．（１９８７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：６９５１−６９５４；ＴＮＦの概説については、Ｂｕｔｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９８６），Ｎａｔｕｒｅ  ３２０：５８４；Ｏｌｄ（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：６３０を参照のこと）。次いで、これらの複合体は、様々な細胞に見られる受容体に結合する。この結合は、（ｉ）インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１などの他の炎症促進性サイトカインの放出、（ｉｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼの放出および（ｉｉｉ）内皮接着分子の発現のアップレギュレーションを含む多くの炎症促進性効果をもたらし、さらには血管外組織に白血球を誘引することによって、炎症性および免疫性カスケードを増幅する。
【０００４】
ＴＮＦαレベルの上昇に関連する多くの障害がある。例えば、関節リウマチ（ＲＡ）などの慢性疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸障害、敗血症、鬱血性心不全、気管支喘息ならびに多発性硬化症を含む多くのヒト疾患では、ＴＮＦαがアップレギュレートされることが示されている。ＴＮＦαは、炎症促進性サイトカインとも称される。
【０００５】
生理学的には、ＴＮＦαは、特定の感染症からの保護にも関連する（Ｃｅｒａｍｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９８８），Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ９：２８）。ＴＮＦαは、グラム陰性細菌のリポ多糖によって活性化されたマクロファージによって放出される。ＴＮＦαはこれ自体としては、細菌性敗血症に関連するエンドトキシンショックの発生および病因に関与する最も重要な内因性メディエータであると思われる。
【０００６】
アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．）は、ヒトＴＮＦに対して特異的な組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。この抗体は、Ｄ２Ｅ７としても公知である。アダリムマブは１３３０アミノ酸からなり、約１４８キロダルトンの分子量を有する。アダリムマブは、米国特許第６，０９０，３８２号明細書（この開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に記載および特許請求されている。アダリムマブは、通常、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞などの哺乳動物細胞発現系において組換えＤＮＡ技術によって生産される。アダリムマブはＴＮＦαに特異的に結合し、これとｐ５５およびｐ７５細胞表面ＴＮＦ受容体との相互作用を遮断することによってＴＮＦの生物学的機能を中和する。
【０００７】
様々なアダリムマブ製剤が当技術分野で公知である。例えば、米国特許第８，２１６，５８３号明細書および米国特許第８，４２０，０８１号明細書を参照のこと。実質的な有効性喪失を伴わずに長期保存を可能にする安定水性アダリムマブ製剤が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，０９０，３８２号明細書
【特許文献２】米国特許第８，２１６，５８３号明細書
【特許文献３】米国特許第８，４２０，０８１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇｒｅｌｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｅｌｌ，８３：７９３−８０２
【非特許文献２】Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｃｅｌｌ  ５３：４５−５３
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．（１９８７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：６９５１−６９５４
【非特許文献４】Ｂｕｔｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９８６），Ｎａｔｕｒｅ  ３２０：５８４
【非特許文献５】Ｏｌｄ（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：６３０
【非特許文献６】Ｃｅｒａｍｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９８８），Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ９：２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、アダリムマブを含む安定水性製剤であって、長期保存を可能にする安定水性製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールおよび界面活性剤からなる群より選択される少なくとも１つのメンバーを含む安定剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、前記緩衝剤がシトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まず、好ましくは、いかなるシトレート緩衝剤も含まない安定水性医薬組成物を提供する。この実施形態では、安定剤は、好ましくは、ポリオールおよび界面活性剤の両方を含む。
【００１２】
第２の実施形態では、単一緩衝系を利用して、本発明は、アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートまたはマレエート（しかし、上記の組み合わせを含まない。）から選択される単一緩衝剤を含む緩衝系とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有する安定水性医薬組成物を提供する。ヒスチジンおよびスクシネートは、単一緩衝剤として使用するのに特に好ましい。本明細書で使用される緩衝液、緩衝系または緩衝剤という用語および類似の専門用語は、タンパク質自体によってもたらされる任意の緩衝能力に加えて、緩衝能力を製剤に導入する緩衝成分を表すことを意図するので、「緩衝液」という用語などは、自己緩衝実体としてのタンパク質自体を含むことを意図しない。
【００１３】
第３の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールおよび界面活性剤から選択される少なくとも１つのメンバーを含む安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、緩衝剤を実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００１４】
第４の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールと、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は、（ｉ）シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを含有せず；および（ｉｉ）緩衝剤は、ヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーであり；および（ｉｉｉ）ポリオールは、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される。
【００１５】
第５の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は、（ｉ）シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを含有せず；および（ｉｉ）緩衝剤は、ヒスチジンおよびスクシネート、これらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００１６】
上記５つの各実施形態では、組成物は、場合により、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含み得る。アミノ酸安定剤は、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択され得る。塩安定剤は、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択され得る。金属イオン安定剤は、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムからなる群より選択され得る。好ましくは、上述の安定剤を含有するアダリムマブ製剤は、ホスフェート緩衝剤およびシトレート緩衝剤が併存する緩衝系も含有せず、最も好ましくは、シトレート緩衝剤を含まないかまたは実質的に含まない緩衝系を含有する。特に好ましい実施形態では、（ｉ）この実施形態に存在する任意のさらなる安定剤は、塩化ナトリウムではなく、または約１００ｍＭ以下の量で存在する塩化ナトリウムを含み、アルギニンおよびグリシン（これら２つのアミノ酸の組み合わせを含む。）の少なくとも１つを含み；（ｉｉ）緩衝剤は、存在する場合には、シトレートを含有しないか、または少なくともシトレートおよびホスフェートの組み合わせを含有するのではなく、ヒスチジンおよびスクシネート（これらの組み合わせを含む。）の少なくとも１つであり；および（ｉｉｉ）安定剤は、これがポリオールを含む場合には、好ましくは約１５０ｍＭ超の量のマンニトールである。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、アダリムマブと、緩衝剤とを含む水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）シトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤の両方を含む緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す水性緩衝医薬組成物を対象とする。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、長期安定性を示す水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）アダリムマブ、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝剤、（ｉｉｉ）ポリソルベートもしくはポロキサマー界面活性剤またはこれらの組み合わせ、ならびに（ｉｖ）以下：（ａ）グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニン、メチオニン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、金属イオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤；および（ｂ）ソルビトール、マンニトールおよびトレハロースまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリオールの一方または両方とを含む水性緩衝医薬組成物に関する。場合により、製剤はまた、スクロースなどの糖を含み得る。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、アダリムマブと、緩衝剤とを含む水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）ポリオールを含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す水性緩衝医薬組成物である。
【００２０】
さらにさらなる実施形態では、本発明は、アダリムマブと、緩衝剤とを含む水性緩衝医薬組成物であって、（ｉ）界面活性剤を含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す水性緩衝医薬組成物を対象とする。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、アダリムマブを含む水性医薬組成物であって、（ｉ）緩衝剤を含まないか、または実質的に含まず；および（ｉｉ）長期安定性を示す水性医薬組成物に関する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明のアダリムマブ製剤は、アダリムマブと、製剤中の唯一の緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤と、前記非界面活性剤安定剤の中で唯一の安定剤としてグリシン（またはアルギニンまたはこれらの組み合わせ）と、ポリソルベート８０とを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。この製剤では、アダリムマブの量は２０から１５０ｍｇ／ｍｌであり；ヒスチジン緩衝剤の量は最大約５０ｍＭであり；グリシンの量は最大約３００ｍＭであり；ポリソルベート８０の量は約０．０１から約０．２ｗｔ％の範囲である。場合により、この製剤は、最大約１００ｍＭのＮａＣｌを含み得る。本発明はまた、この製剤を改変して、ヒスチジン緩衝剤と、シトレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、マレエート緩衝剤、タルトレート緩衝剤の１つ以上とを併用することを意図する。
【００２３】
また別の実施形態では、本発明のアダリムマブ製剤は、アダリムマブと、唯一の緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤と、マンニトール（またはソルビトールまたはトレハロース（ｔｒｅｈｅｌｏｓｅ））と、ポリソルベート８０とを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、さらに上記非界面活性剤安定剤（例えば、グリシン、アルギニンなど）を含まないか、または実質的に含まない。この製剤では、アダリムマブの量は２０から１５０ｍｇ／ｍｌであり；ヒスチジン緩衝剤の量は最大約５０ｍＭであり；ポリオールの量は最大約３００ｍＭであり；ポリソルベート８０の量は約０．０１から約０．２ｗｔ％の範囲である。場合により、この製剤は、最大約１００ｍＭのＮａＣｌを含み得る。本発明はまた、この製剤を改変して、ヒスチジン緩衝剤と、シトレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、マレエート緩衝剤、タルトレート緩衝剤の１つ以上とを併用することを意図する。
【００２４】
方法の態様では、本発明は、水性緩衝アダリムマブ製剤の長期安定性を増強するための方法であって、（ａ）ヒスチジン緩衝剤、スクシネート緩衝剤またはこれらの組み合わせを、このような緩衝剤が他の緩衝剤または緩衝剤の組み合わせよりも大きく該製剤の安定性に寄与することを示す経験的データに基づいて該製剤に組み込む工程；または（ｂ）安定剤としてグリシン、アルギニンまたはこれらの組み合わせを、このような安定剤が他の安定剤よりも大きく該製剤の安定性に寄与することを示す経験的データに基づいて該製剤に組み込む工程；または（ｃ）シトレート緩衝剤を含む緩衝剤または緩衝剤の組み合わせ（特に、シトレートおよびホスフェートの両方を含む緩衝剤の組み合わせ）の存在を、このような緩衝剤または緩衝剤の組み合わせが、該製剤の安定化の点において他の緩衝剤と比較して低い性能を示すことを示す経験的データに基づいて排除する工程の１つ以上を含む方法を対象とする。該方法は、ＰＳ８０が、ＰＳ２０を含む他の界面活性剤よりも優れた熱安定性をアダリムマブ製剤に付与することを示す経験的データに基づいて、界面活性剤としてＰＳ８０を選択することを含み得る。該方法は、商標Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）の下で販売されている市販のアダリムマブ製剤と同程度かまたはこれよりも優れた長期安定性を示すアダリムマブ製剤を得るのに有用である。
【００２５】
さらなる方法の態様では、本発明は、被験体における炎症症状を処置するための方法であって、本明細書に記載されるアダリムマブ製剤の実施形態のいずれかをこのような被験体に投与することを含む方法を対象とする。
【００２６】
上記安定剤が製剤中に含まれ得る上記実施形態では、ポリオールおよび界面活性剤の両方に代えてこのような安定剤を使用すると、十分な安定化が達成され得ることがさらに知見され、従って、本発明の安定化製剤は、ポリオールおよび界面活性剤の両方を含まなくてもよいし、またはこれらの両方を実質的に含まなくてもよい。従って、第６の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、場合により緩衝剤と、アミノ酸、塩、ＥＤＴＡおよび金属イオンからなる群より選択される安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは５から約６のｐＨを有し、ポリオールおよび界面活性剤の両方を実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。この実施形態で緩衝剤が存在する場合、（ｉ）緩衝剤はシトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まず；（ｉｉ）緩衝剤はヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択され；ならびに（ｉｉｉ）安定剤は塩化ナトリウムを含むのではなく、アルギニンおよびグリシンからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーであることが特に好ましい。
【００２７】
特定の実施形態における本発明の重要な態様は、（ｉ）約２００から３００ｍＭの過剰濃度（この場合、以下の３つは一般に同等である。）のマンニトールを使用しない限り、ソルビトールおよびトレハロースは、マンニトールよりも有意に優れたアダリムマブ製剤の安定剤であることが知見され；（ｉｉ）アルギニンおよびグリシン（およびこれらの組み合わせ）は、塩化ナトリウムよりも有意に優れたアダリムマブ製剤の安定剤であることが知見され；ならびに；（ｉｉｉ）緩衝剤を製剤に使用する場合、驚くべきことに、シトレートおよびホスフェートの組み合わせは、アダリムマブの安定化において、スクシネート、ヒスチジン、ホスフェートおよびタルトレートなどの他の緩衝剤よりも有意に弱いことが知見された。米国特許第８，２１６，５８３号明細書では、明確な重要性が、シトレート／ホスフェートの組み合わせ緩衝剤の使用に起因することを考慮すると、シトレートおよびホスフェート緩衝剤の組み合わせが比較的低性能であることはむしろ予想外である。逆に、本発明者らは今回、ホスフェート／シトレート緩衝剤の組み合わせが安定化アダリムマブ製剤を得るための最適な選択ではないことを見出し、実際、本発明者らの発明の基礎は、他の緩衝系を優先してこの組み合わせを完全に避けるべきであるという知見である。
【００２８】
好ましくは、ポリオールは、糖アルコールである；さらにより好ましくは、糖アルコールは、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される。しかしながら、マンニトールとソルビトールとの間では、本発明は、上述のように、約２００ｍＭの過剰濃度（この場合、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースは一般に同等である。）でマンニトールを使用しない限り、マンニトールに代えてソルビトールまたはトレハロースを使用することに明確な安定化利点を知見した。約２００ｍＭ未満の濃度では、マンニトールは、アダリムマブ製剤においてソルビトールまたはトレハロースよりも弱い安定剤であることが見出された。
【００２９】
好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーであり；さらにより好ましくはＰＳ８０、ＰＳ４０、ＰＳ２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８および組み合わせである。本発明者らは、ＰＳ−２０に代えてＰＳ８０を選択することに明確で驚くべき熱安定化利点を知見した。
【００３０】
これらおよび他の態様は、様々な実施形態に関する以下の説明から明らかになるが、これらにおける変更および改変は、本開示の新規な構想の精神および範囲から逸脱することなく影響され得る。
【００３１】
上記一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではないと理解すべきである。さらなる代表的な実施形態は、詳細な説明に報告されている多数の製剤研究、ならびに本明細書の一部を構成する本明細書に添付の添付書類Ａ、ＢおよびＣに列挙されている様々な実施形態に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定された、様々なアダリムマブ製剤の安定性の棒グラフである。
【図２】図２は、逆相（ＲＰ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定された、様々なアダリムマブ製剤の安定性の棒グラフである。
【図３】図３は、安定性に対するシトレート／ホスフェートの効果を実証する部分最小二乗（ＰＬＳ）モデル１のグラフである。
【図４】図４は、安定性に対するシトレート／ホスフェートの効果を実証するＰＬＳモデル２のグラフである。
【図５】図５は、安定性に対するヒスチジン／グリシンの効果を実証するＰＬＳモデル１のグラフである。
【図６】図６は、安定性に対するアルギニン／ソルビトールの効果を実証するＰＬＳモデル１のグラフである。
【図７】図７は、安定性に対するｐＨ／ヒスチジンの効果を実証するＰＬＳモデル１のグラフである。
【図８】図８は、安定性に対するｐＨ／ヒスチジンの効果を実証するＰＬＳモデル２のグラフである。
【図９】図９は、安定性に対するトレハロース／ＰＳ８０の効果を実証するＰＬＳモデル２のグラフである。
【図１０】図１０は、安定性に対するマンニトール／ＰＳ８０の効果を実証するＰＬＳモデル２のグラフである。
【図１１】図１１は、安定性に対するマンニトール／ＮａＣｌの効果を実証するＰＬＳモデル１のグラフである。
【図１２】図１２は、安定性に対するＥＤＴＡ／メチオニンの効果を実証するＰＬＳモデル１のグラフである。
【図１３】図１３は、安定性に対するシトレートおよびホスフェートの効果を実証するＰＬＳモデルＡのグラフである。
【図１４】図１４は、安定性に対するｐＨおよびヒスチジン緩衝剤の効果を実証するＰＬＳモデルＡのグラフである。
【図１５】図１５は、安定性に対するグリシンおよびアルギニンの効果を実証するＰＬＳモデルＡのグラフである。
【図１６】図１６は、安定性に対するＮａＣｌおよびポリソルベート８０（ＰＳ８０）の効果を実証するＰＬＳモデルＡのグラフである。
【図１７】図１７は、安定性に対するシトレートおよびホスフェートの効果を実証するＰＬＳモデルＢのグラフである。
【図１８】図１８は、安定性に対するｐＨおよびヒスチジン緩衝剤の効果を実証するＰＬＳモデルＢのグラフである。
【図１９】図１９は、安定性に対するアルギニンおよびグリシンの効果を実証するＰＬＳモデルＢのグラフである。
【図２０】図２０は、安定性に対するＰＳ８０およびマンニトールの効果を実証するＰＬＳモデルＢのグラフである。
【図２１】図２１は、安定性に対するＥＤＴＡおよびＮａＣｌの効果を実証するＰＬＳモデルＢのグラフである。
【図２２】図２２は、安定性に対するスクシネート緩衝剤およびヒスチジン緩衝剤の効果を実証するＰＬＳモデルＢのグラフである。
【図２３】図２３は、安定性に対するシトレートおよびホスフェートの効果を実証するＰＬＳモデルＣのグラフである。
【図２４】図２４は、安定性に対するｐＨおよびヒスチジン緩衝剤の効果を実証するＰＬＳモデルＣのグラフである。
【図２５】図２５は、安定性に対するアルギニンおよびグリシンの効果を実証するＰＬＳモデルＣのグラフである。
【図２６】図２６は、安定性に対するマンニトールおよびＰＳ８０の効果を実証するＰＬＳモデルＣのグラフである。
【図２７】図２７は、安定性に対するＰＳ８０およびＮａＣｌの効果を実証するＰＬＳモデルＣのグラフである。
【図２８】図２８は、安定性に対するｐＨおよびタンパク質濃度の効果を実証するＰＬＳモデルＣのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
次に、本発明の様々な実施形態を詳細に説明する。本明細書および特許請求の範囲全体で使用される「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の意味は、文脈上明らかに逆の記載がない限り、複数形への言及を含む。また、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される「ｉｎ」の意味は、文脈上明らかに逆の記載がない限り、「ｉｎ」および「ｏｎ」を含む。加えて、本明細書で使用される幾つかの用語は、以下でより具体的に定義される。
【００３４】
定義
本明細書で使用される用語は、一般に、本発明の文脈および各用語が使用される特定の文脈で、当技術分野におけるこれらの通常の意味を有する。本発明の説明に関する実施者にさらなるガイダンスを提供するために、本発明を説明するのに使用される特定の用語を以下でまたは本明細書の別の場所で説明する。特定の用語の同義語が提供される。１つ以上の同義語についての詳述は、他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書で議論される任意の用語の例を含め、本明細書のあらゆる場所における例の使用は例示的なものに過ぎず、本発明のまたは任意の例示用語の範囲および意味を何ら限定しない。本発明は、本明細書で示される様々な実施形態に限定されない。
【００３５】
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって通常理解されているのと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。
【００３６】
「およそ」、「約」または「大体」は、一般に、所定の値または範囲の２０％以内、１０％以内、５、４、３、２または１％以内を指すものとする。示されている数量は大体のものであり、特に明記されていない場合には、「およそ」、「約」または「大体」という用語を推測し得ることを指す。
【００３７】
「アダリムマブ」という用語は、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）中の活性医薬成分、およびこのバイオシミラーまたはバイオベター変異体と考えられるかまたはこれを意図するタンパク質と同義である。アダリムマブは、ヒトＴＮＦに対して特異的な組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。アダリムマブは、Ｄ２Ｅ７としても公知である。アダリムマブは、約２４キロダルトン（ｋＤａ）の分子量をそれぞれ有する２本の軽鎖と、約４９ｋＤａの分子量をそれぞれ有する２本のＩｇＧ１重鎖とを有する。各軽鎖は２１４個のアミノ酸残基からなり、各重鎖は４５１個のアミノ酸残基からなる。従って、アダリムマブは１３３０アミノ酸からなり、約１４８ｋＤａの総分子量を有する。アダリムマブという用語はまた、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）で使用されるアダリムマブタンパク質のいわゆるバイオシミラーまたはバイオベター変異体を包含することを意図する。例えば、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）の変異体は、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）と本質的に同じ薬理効果を有する場合には、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）と同一ではないが類似し得る特定の物理的特性（例えば、グリコシル化プロファイル）を示し得るとしてもＦＤＡに認可され得る。
【００３８】
本出願の目的のために、「アダリムマブ」という用語はまた、アミノ酸構造（アミノ酸の欠失、付加および／または置換を含む。）またはグリコシル化特性の軽微な改変であって、ポリペプチドの機能に有意な影響を与えない改変を有するアダリムマブを包含する。「アダリムマブ」という用語は、限定されないが、濃縮製剤、即時注射製剤；水、アルコールおよび／または他の成分で再構成される製剤などを含むＨｕｍｉｒａ（登録商標）のすべての形態および製剤を包含する。
【００３９】
本明細書で使用される「ヒトＴＮＦα」（これは、ｈＴＮＦαまたは単にｈＴＮＦと略され得る。）という用語は、１７ｋＤの分泌型および２６ｋＤの膜結合型として存在するヒトサイトカインを指すことを意図し、これらの生物学的活性型は、非共有結合した１７ｋＤ分子の三量体から構成される。ｈＴＮＦαの構造は、例えば、Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：７２４−７２９；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６：１３２２−１３２６；およびＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３３８：２２５−２２８にさらに記載されている。ヒトＴＮＦαという用語は、標準的な組換え発現方法によって調製され得るか、または商業的に購入され得る（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．２１０−ＴＡ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．）組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）を含むことを意図する。
【００４０】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖がジスルフィド結合によって相互に連結した４本のポリペプチド鎖から構成される免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される。）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３個のドメインから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される。）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１個のドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存された領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。）が散財する超可変領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される。）にさらに分けられ得る。各ＶＨおよびＶＬは３個のＣＤＲおよび４個のＦＲから構成され、これらがアミノ末端からカルボキシ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に配置されている。本発明の一実施形態では、製剤は、米国特許第６，０９０，３８２号明細書；米国特許第６，２５８，５６２号明細書および米国特許第８，２１６，５８３号明細書に記載されているもののようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を有する抗体を含有する。
【００４１】
抗体またはこの抗原結合部分は、抗体または抗体部分と、１つ以上の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合によって形成されるより大きな免疫接着分子の一部であり得る。このような免疫接着分子の例としては、ストレプトアビジンコア領域を使用して四量体ｓｃＦｖ分子を作製すること（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３−１０１）、ならびにシステイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグを使用して２価ビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製すること（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７−１０５８）が挙げられる。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分は、従来の技術を使用して完全抗体から調製され得る（例えば、それぞれ完全抗体のパパインまたはペプシン消化）。また、抗体、抗体部分および免疫接着分子は、本明細書に記載される標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して得られ得る。
【００４２】
本明細書で使用される「単離された抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、ｈＴＮＦα以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。）。しかしながら、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するＴＮＦα分子などの他の抗原との交差反応性を有し得る。また、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【００４３】
「グリシン」という用語は、コドンがＧＧＴ、ＧＧＣ、ＧＧＡおよびＧＧＧであるアミノ酸を指す。
【００４４】
「アルギニン」という用語は、コドンがＣＣＵ、ＣＣＣ、ＣＣＡおよびＣＣＧであるα−アミノ酸を指す。
【００４５】
「アラニン」という用語は、コドンがＧＣＴ、ＧＣＣ、ＧＣＡおよびＧＣＧであるアミノ酸を指す。
【００４６】
「メチオニン」という用語は、コドンがＡＴＧであるアミノ酸を指す。
【００４７】
「グルタメート」という用語は、コドンがＧＡＡおよびＧＡＧであるアミノ酸を指す。
【００４８】
「糖」という用語は、単糖、二糖および多糖を指す。糖の例としては、限定されないが、スクロース、グルコース、デキストロースなどが挙げられる。
【００４９】
「ポリオール」という用語は、複数のヒドロキシル基を含有するアルコールを指す。ポリオールの例としては、限定されないが、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
【００５０】
「金属イオン」という用語は、正味の正電荷または負電荷を有する金属原子を指す。本出願の目的のために、「金属イオン」という用語はまた、限定されないが金属塩を含む金属イオン源を含む。
【００５１】
「長期保存」または「長期安定性」という用語は、３カ月間以上、６カ月間以上、好ましくは１年間以上、最も好ましくは少なくとも２年間の最小安定保存期間にわたって医薬組成物が保存され得ることを意味すると理解すべきである。一般に言えば、「長期保存」および「長期安定性」という用語は、製剤を目的の医薬用途に不適切なものにする安定性喪失を伴わずに、現在市販されているアダリムマブ製剤に通常必要な安定保存期間と少なくとも同程度かまたはこれよりも優れた安定保存期間をさらに含む。長期保存はまた、医薬組成物が２から８℃で液体として保存されるか、または例えば−２０℃以下で冷凍されることを意味すると理解すべきである。組成物を複数回凍結融解し得ることも意図される。
【００５２】
長期保存に関する「安定な」という用語は、医薬組成物に含まれるアダリムマブが、保存開始時の組成物の活性と比べて、活性の２０％、またはより好ましくは１５％、またはさらにより好ましくは１０％、最も好ましくは５％超を喪失しないことを意味すると理解すべきである。
【００５３】
「実質的に含まない」という用語は、物質が全く存在しないか、または組成物の特性に対していかなる実質的な影響も及ぼさない最小限で微量の物質のみが存在することを意味する。物質がないことが言及されている場合、「検出不可能な量」と理解すべきである。
【００５４】
「哺乳動物」という用語は、限定されないがヒトを含む。
【００５５】
「医薬として許容される担体」という用語は、任意の従来型の無毒で固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤助剤または賦形剤を指す。医薬として許容される担体は、用いられる投与量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、製剤の他の成分と適合性である。
【００５６】
「組成物」という用語は、治療目的、診断目的または予防目的で被験体に投与するのに適切な当技術分野における従来の担体（例えば、医薬として許容される担体または賦形剤）を通常含有する混合物を指す。これは、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが細胞または培養媒体中に存在する細胞培養物を含み得る。例えば、経口投与用の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、口腔用リンス液または散剤を形成し得る。
【００５７】
「医薬組成物」および「製剤」という用語は、互換的に使用される。
【００５８】
「処置」という用語は、哺乳動物における疾患用の治療薬の任意の投与または適用を指し、例えば、退縮を引き起こすこと、または喪失、欠如もしくは欠損した機能を回復もしくは修復すること；または非効率的な過程を刺激することによって疾患を阻害すること、この進行を停止させること、疾患を軽減することを含む。この用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを含み、哺乳動物における病理学的な症状または障害の任意の処置を包含する。この効果は、障害もしくはこの症候を完全もしくは部分的に予防する点で予防的であり得、ならびに／または障害および／もしくはこの障害に起因する悪影響に対する部分的もしくは完全な治癒の点で治療的であり得る。この効果は、（１）障害の素因を有し得るがまだ症候を示していない被験体で、障害が発生または再発するのを予防すること、（２）障害を阻害すること、例えばこの進行を停止させること、（３）宿主が障害またはこの症候をもはや患わないように、障害または少なくともこの関連症候を停止または終結させること、例えば、喪失、欠如もしくは欠損した機能を回復もしくは修復すること、または非効率的な過程を刺激することによって障害またはこの症候の退縮を引き起こすこと、または（４）障害またはこれに関連する症候を軽減、緩和または改善することを含み、ここで、改善は、広義の意味では、炎症、疼痛および／または腫瘍サイズなどのパラメータの規模の少なくとも低減を指すのに使用される。
【００５９】
「疾患」という用語は、医療介入を必要とするかまたは医療介入が望ましい任意の症状、感染、障害または症候群を指す。このような医療介入は、処置、診断および／または予防を含み得る。
【００６０】
「治療有効量」という用語は、生きた被験体に投与した場合に、生きた被験体に所望の効果をもたらす量を指す。例えば、生きた被験体に投与するための本発明のポリペプチドの有効量は、インテグリンαｖβ３媒介性疾患を予防および／または処置する量である。正確な量は処置の目的に依存し、当業者であれば公知の技術を使用して確認することができる。当技術分野で公知であるように、局所送達対全身送達、年齢、体重、全体的健康感、性別、食事、投与時間、薬物の相互作用および症状の重症度についての調整が必要であり得、当業者であれば通例の実験によって確認することができる。
【００６１】
本発明の実施形態
水性アダリムマブ製剤および凍結乾燥アダリムマブ製剤を含むアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））含有医薬組成物を長期的に保存する場合、アダリムマブの活性は、凝集および／または分解のために喪失または低下し得る。従って、本発明は、アダリムマブが液体状態または冷凍状態のいずれかで保存期間にわたって安定であるように、アダリムマブの安定長期保存を可能にする水性アダリムマブ製剤を提供する。提供される製剤は、再水和などの追加の工程を必要としない。
【００６２】
本発明の多数の実施形態を以下でより詳細に説明する。
【００６３】
アダリムマブ
本発明のすべての組成物は、アダリムマブを含む。本出願の背景のセクションで説明されているように、アダリムマブは、ヒト腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対して特異的な組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。この抗体は、Ｄ２Ｅ７としても公知である。アダリムマブは１３３０アミノ酸からなり、約１４８キロダルトンの分子量を有する。アダリムマブは、米国特許第６，０９０，３８２号明細書に記載および特許請求されている。アダリムマブという用語はまた、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）中に存在する活性アダリムマブタンパク質のいわゆる「バイオシミラー」および「バイオベター」変異体を意味すること意図する。
【００６４】
本医薬組成物中の保存に適切なアダリムマブは、当技術分野で公知の標準的な方法によって生産され得る。例えば、米国特許第６，０９０，３８２号明細書および米国特許第８，２１６，５８３号明細書には、本発明の製剤で使用するためのアダリムマブのタンパク質を調製するために当業者が使用し得る様々な方法が記載されている。これらの方法は、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、アダリムマブは、宿主細胞において免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子を組換え発現させることによって調製され得る。
【００６５】
発現したアダリムマブの精製は、任意の標準的な方法によって実施され得る。アダリムマブを細胞内で生産する場合、例えば、遠心分離または限外ろ過によって粒状残屑を除去する。アダリムマブを媒体中に分泌させる場合、最初に、標準的なポリペプチド濃縮フィルターを使用して、このような発現系由来の上清を濃縮し得る。プロテアーゼ阻害剤を添加してタンパク質分解を阻害してもよいし、抗生物質を含めて微生物の増殖を防止してもよい。
【００６６】
例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析およびアフィニティークロマトグラフィー、ならびに公知の精製技術またはまだ知見されていない精製技術の任意の組み合わせ、例えば限定されないが、プロテインＡクロマトグラフィー、イオン交換カラムによる分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカによるクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴ（登録商標）によるクロマトグラフィー、アニオン交換またはカチオン交換樹脂クロマトグラフィー（例えば、ポリアスパラギン酸カラム）、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび硫酸アンモニウム沈殿を使用して、アダリムマブを精製し得る。
【００６７】
Ｉ  ポリオールおよび／または界面活性剤を含むがシトレート／ホスフェート緩衝剤を含まないアダリムマブ製剤
第１の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールおよび界面活性剤からなる群より選択される少なくとも１つのメンバーを含む安定剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、前記緩衝剤がシトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まない安定水性医薬組成物を提供する。この実施形態では、安定剤は、好ましくは、ポリオールおよび界面活性剤の両方を含む。医薬組成物は、シトレートおよびホスフェートの両方を含まない限り、１つのまたは２つ以上の緩衝剤の任意の組み合わせを含み得る。界面活性剤は、任意の医薬として許容される界面活性剤、好ましくはポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）またはポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８）であり得る。
【００６８】
ＩＩ  単一緩衝系を使用したアダリムマブ製剤
第２の実施形態では、単一緩衝系を利用して、本発明は、アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートまたはマレエート（しかし、上記組み合わせを含まない。）から選択される単一緩衝剤を含む緩衝系とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から８、好ましくは約５から約６のｐＨを有する安定水性医薬組成物を提供する。ヒスチジンおよびスクシネートは、単一緩衝剤として使用するのに特に好ましい。驚くべきことに、（２つ以上の緩衝剤とは対照的に）１つのみの緩衝剤を含むアダリムマブ組成物は、シトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤の両方を含むアダリムマブ組成物よりも安定であることが知見された。単一緩衝剤の実施形態では、アダリムマブは、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約２０から約１００ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約３０から約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。緩衝剤は、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度で存在する。組成物のｐＨは、約５から約６である。本発明の単一緩衝剤組成物は、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含み得る。アミノ酸は、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニン、最も好ましくはグリシン、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される。塩は、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される。金属イオンは、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムからなる群より選択される。本発明の組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤またはポロキサマー界面活性剤である。ポリソルベート界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０およびポリソルベート２０が挙げられる。好ましいポリソルベート界面活性剤は、ポリソルベート８０である。ポロキサマー界面活性剤としては、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８としても市販されている。）が挙げられる。最も好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。単一緩衝剤組成物は、ポリオールをさらに含み得る。好ましくは、ポリオールは、糖アルコールである；さらにより好ましくは、糖アルコールは、マンニトール、ソルビトールまたはトレハロースである。単一緩衝剤アダリムマブ組成物はまた、糖、好ましくはスクロース、グルコースまたはデキストロースを含み得る。
【００６９】
単一緩衝剤アダリムマブ製剤の一実施形態では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、いかなる他の緩衝剤も実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００７０】
単一緩衝剤アダリムマブ製剤の別の実施形態では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のヒスチジンとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、いかなる他の緩衝剤も実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００７１】
単一緩衝剤アダリムマブ製剤のさらなる実施形態では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のタルトレート、マレエートまたはアセテートのいずれかとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、いかなる他の緩衝剤も実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００７２】
ＩＩＩ  緩衝剤を除外したアダリムマブ製剤
第３の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールおよび界面活性剤から選択される少なくとも１つのメンバーを含む安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、緩衝剤を実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。「緩衝剤を含まない」という用語は、タンパク質自体の固有の緩衝効果を含み得ると理解すべきである。緩衝剤フリー製剤では、上記安定剤も存在し得る（例えば、グリシン、アルギニンおよびこれらの組み合わせ）。
【００７３】
ＩＶ  界面活性剤を除外したアダリムマブ製剤
第４の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールと、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は、（ｉ）シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを含有せず；および（ｉｉ）緩衝剤は、ヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーであり；および（ｉｉｉ）ポリオールは約１５０ｍＭ未満の濃度のマンニトールではなく、約１５０ｍＭ超の濃度のマンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される。
【００７４】
Ｖ  ポリオールを除外したアダリムマブ製剤
第５の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は、（ｉ）シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを含有せず；および（ｉｉ）緩衝剤は、ヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００７５】
実施形態ＩからＶで有用なさらなる安定剤。場合により、前述の５つの各実施形態では、組成物は、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含み得る。アミノ酸安定剤は、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択され得る。塩安定剤は、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択され得る。金属イオン安定剤は、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択され得る。好ましくは、上述の安定剤を含有するアダリムマブ製剤は、ホスフェート緩衝剤およびシトレート緩衝剤が併存する緩衝系も含有しない。最も好ましくは、（ｉ）この実施形態に存在する任意のさらなる安定剤は塩化ナトリウムではなく、アルギニンおよびグリシンの少なくとも１つまたは両方を含み；（ｉｉ）緩衝剤は、存在する場合には、シトレートおよびホスフェートの組み合わせを含有するのではなく、ヒスチジンおよびスクシネートの少なくとも１つであり；および（ｉｉｉ）安定剤は、ポリオールを含む場合には、約１５０ｍＭ超の量ではない限りマンニトールではなく、トレハロースおよびソルビトールも含み得る。好ましくは、マンニトールの量は、約１５０ｍＭ超、最も好ましくは約２００ｍＭ超である。
【００７６】
ＶＩ  界面活性剤およびポリオールの両方を他の安定剤と交換したアダリムマブ製剤
ポリオールおよび界面活性剤の両方に代えて上記安定剤を使用すると、十分な安定化が達成され得ることがさらに知見され、従って、第６の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、場合により緩衝剤と、アミノ酸、塩、ＥＤＴＡおよび金属イオンからなる群より選択される安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約４から約８、好ましくは約５から約６のｐＨを有し、ポリオールまたは界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。この実施形態で緩衝剤が存在する場合、（ｉ）緩衝剤はシトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まず；（ｉｉ）緩衝剤はヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択され；ならびに（ｉｉｉ）安定剤は塩化ナトリウムを含むのではなく、アルギニンおよびグリシンからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーであることが特に好ましい。本発明者らが、これが、安定性寄与の点において、ヒスチジンおよびスクシネートなどの他の緩衝剤よりも一般に弱いことを知見したように、緩衝剤がシトレート緩衝剤を含まないか、または実質的に含まないことも好ましい。
【００７７】
上記各実施形態では、以下の有利な条件の少なくとも１つが（必要であるとの記述がない限り）場合により存在し得る：（ｉ）緩衝剤は、好ましくは、シトレートおよびホスフェートの組み合わせを含有しないか、またはシトレート緩衝剤を含まないかもしくは実質的に含まず；（ｉｉ）緩衝剤は、好ましくは、ヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーであり；および（ｉｉｉ）安定剤は、好ましくは、塩化ナトリウムを含まないか、または存在する場合には約１００ｍＭ未満のレベルに制御され；（ｉｖ）安定剤は、アルギニンおよびグリシン（これらの組み合わせを含む。）からなる群より選択される少なくとも１つのメンバーであり；および（ｖ）ポリオールは、好ましくは、（マンニトールが約１５０ｍＭ超、好ましくは約２００ｍＭ超の量で存在しない限り）マンニトールではなく、ソルビトールおよびトレハロースを含み得る。ポリオールを安定化に使用する場合、マンニトールが一般に約１５０から２００ｍＭ超の量で存在しない限り、マンニトールは、ソルビトールおよびトレハロースと比較して不安定性であることが本明細書で知見された。他の安定剤を使用する場合、塩化ナトリウムは、アルギニンまたはグリシンと比較して不安定性であることが本明細書で知見されたが、本発明者らは、塩化ナトリウムのレベルを約１００ｍＭ未満、好ましくは約７５ｍＭ未満に制御すると、いくらかの安定化を観察している。
【００７８】
好ましくは、アダリムマブは、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約２０から約１００ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約３０から約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で本発明の組成物中に存在する。
【００７９】
緩衝剤は、存在する場合には、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度で存在する。
【００８０】
界面活性剤は、存在する場合には、好ましくはポリソルベート（ＰＳ）である。さらにより好ましい実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）である。ポロキサマー界面活性剤も適切である（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８）。
【００８１】
ポリオールは、存在する場合には、糖アルコールである。さらにより好ましい実施形態では、糖アルコールは、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロース、最も好ましくはソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される。
【００８２】
好ましくは、ポリオールは、約１から約１０％、より好ましくは約２から約６％、さらにより好ましくは約３から５％の濃度であり、前記値は、組成物全体の重量体積（ｗ／ｖ）である。
【００８３】
安定剤は、存在する場合には、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択され得る。アミノ酸は、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択され得る。塩は、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択され得る。金属イオンは、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムからなる群より選択され得る。グリシンおよびアルギニンが特に好ましい安定剤である。
【００８４】
亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムは、安定化のために存在する場合には、約１ｍＭから約１００ｍＭ、より好ましくは約１ｍＭから約１０ｍＭの濃度であり得る。
【００８５】
グリシンもしくはアルギニンまたはこれらの組み合わせは、安定化のために存在する場合には、最大約３００ｍＭ、好ましくは約１５０から３００ｍＭの総濃度である。
【００８６】
メチオニンは、安定化のために存在する場合には、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００８７】
塩化ナトリウムは、安定化のために存在する場合には、約５から約１５０ｍＭ、より好ましくは約２０から約１４０ｍＭ、さらにより好ましくは約１００ｍＭ未満の濃度である。
【００８８】
硫酸ナトリウムは、安定化のために存在する場合には、約５から約１５０ｍＭ、より好ましくは約２０から約１２０ｍＭ、さらにより好ましくは約６０から約１００ｍＭの濃度である。
【００８９】
ＥＤＴＡは、安定化のために存在する場合には、約０．０１％から約０．０５％、より好ましくは約０．０５％から約０．２５％、さらにより好ましくは約０．０８％から約０．２％の濃度で存在する。
【００９０】
好ましくは、組成物のｐＨは、約５から約５．５であり；さらにより好ましくは約５．２から５．４である。
【００９１】
上記実施形態ＩおよびＩＩの例では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から１０重量体積％の濃度のソルビトールまたはトレハロースと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、タルトレート緩衝剤、マレエート緩衝剤またはシトレート緩衝剤の少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。さらに、本発明者らは、シトレートを最弱の緩衝剤としてランク付けし、これを避けることが好ましいが、ホスフェートと組み合わせないとしても、シトレート緩衝剤を含む安定アダリムマブ製剤を製剤化することは依然として本発明の範囲内である。
【００９２】
実施形態ＩＶの例では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から１０重量体積％の濃度のソルビトールまたはトレハロースと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、タルトレート緩衝剤、マレエート緩衝剤またはシトレート緩衝剤の少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、界面活性剤を実質的に含まず、場合により好ましくは、シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００９３】
実施形態ＶＩの例では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約２０から約２００ｍＭの濃度のグリシンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、タルトレート緩衝剤、マレエート緩衝剤またはシトレート緩衝剤の少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する；界面活性剤（例えば、ＰＳ８）は、好ましくはしかし場合により存在し；該組成物は、場合により好ましくは、シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まない。
【００９４】
実施形態ＶＩのさらなる例では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から約２５０ｍＭの濃度のアルギニンまたはグリシンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、タルトレート緩衝剤、マレエート緩衝剤またはシトレート緩衝剤の少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。界面活性剤（例えば、ＰＳ８０）は、好ましくはしかし場合により存在し、該組成物は、場合により好ましくは、シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まない。
【００９５】
実施形態ＶＩのさらなる例では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約５から約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、タルトレート緩衝剤、マレエート緩衝剤またはシトレート緩衝剤の少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。界面活性剤（例えば、ＰＳ８０）は、好ましくはしかし場合により存在し、該組成物は、場合により好ましくは、シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まない。
【００９６】
実施形態Ｖの例では、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約５から約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、タルトレート緩衝剤、マレエート緩衝剤またはシトレート緩衝剤の少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを含まないか、または実質的に含まず、場合により好ましくは、シトレート／ホスフェート緩衝剤を含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００９７】
実施形態ＩおよびＩＩの例では、さらなる安定化を用いて、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から約５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から約１０重量体積％の濃度のソルビトールまたはトレハロースと、約０．０１％から約０．５％の濃度のＥＤＴＡと、唯一の緩衝剤として約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート、ヒスチジン、ホスフェート、タルトレート、マレエートまたはシトレートの少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、シトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせを含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００９８】
実施形態ＩおよびＩＩのさらなる例では、さらなる安定化を用いて、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から約５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から約１０重量体積％の濃度のソルビトールまたはトレハロースと、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ％の濃度のメチオニンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネート、ヒスチジン、ホスフェート、タルトレート、マレエートまたはシトレートの少なくとも１つとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、いかなるシトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせも含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【００９９】
実施形態ＩおよびＩＩのさらなる例では、さらなるアミノ酸安定化を用いて、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から約５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から約１０重量体積％の濃度のマンニトール、ソルビトールまたはトレハロース（好ましくはソルビトール）と、好ましくは（ａ）約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアルギニンおよび（ｂ）約２０から２００ｍｇ／ｍｌの濃度のグリシンの両方ではなく一方のアミノ酸と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤またはスクシネート緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し；いかなるシトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせも含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【０１００】
実施形態ＩＶのさらなる例では、さらなるアミノ酸安定化を用いて、本発明は、約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から約５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアルギニンと、約２０から２００ｍｇ／ｍｌの濃度のグリシンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤またはスクシネート緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを含まないかまたは実質的に含まず；場合により好ましくは、いかなるシトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせも含まない安定水性医薬組成物を提供する。
【０１０１】
８つの別個の実験ブロック（本明細書では「ブロックＡ」から「ブロックＨ．」と称される。）において、本発明の多数の実施形態のアダリムマブ製剤を調製した。各ブロックは、４０℃で１週間および２５℃で２週間の加速保存条件に曝露した１２から１６個の異なる製剤を有していた。各時点について、ＳＥＣ、ＲＰ、ＵＶ、ｐＨ、ＣＥ−ＩＥＦおよびＣＥ−ＳＤＳによって、アダリムマブタンパク質の化学的および物理的安定性を測定した。
【０１０２】
材料および方法
【０１０３】
【表１】
2019069993.tif 000003
【０１０４】
【表２】
2019069993.tif 000004
【０１０５】
【表３】
2019069993.tif 000005
【０１０６】
【表４】
2019069993.tif 000006
【０１０７】
Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）の加工。ブロックＡの実験では、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）中に存在するアダリムマブを使用した。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）材料を以下のように透析した：１００μＬのＨｕｍｉｒａ（登録商標）を３．５ＭＷＣＯのＭＩＮＩ透析ユニットに入れ、１Ｌの製剤緩衝液中、４から８℃で２４時間透析した。幾つかのサンプルは透析により容量が少し増加したが、ポリソルベート８０濃度がＣＭＣ（臨界ミセル濃度）未満に低下する程度ではなかった。
【０１０８】
報告されている５０ｍｇ／ｍＬのＨｕｍｉｒａ（登録商標）濃度に基づいて計算した実験モル吸光係数を使用してＵＶ吸光分光法によって、各製剤のタンパク質濃度を測定した。多数の製剤について、スピンコンセントレータを使用することによって、タンパク質濃度を調整した。サンプルをスピンコンセントレータに入れ、１４，０００ＲＰＭで３０から６０秒間回転させた。次いで、ＵＶを用いて、タンパク質濃度を検査した。約５０ｍｇ／ｍＬの目標タンパク質濃度に達した後、バイオセーフティーフード内で、サンプルを０．２２μＭ滅菌フィルターに通してろ過し、滅菌バイアルに入れた。次いで、サンプルを４０℃の安定性に１から２週間置いた。
【０１０９】
独自のアダリムマブタンパク質の加工。本明細書に記載される製剤研究では、ポリソルベート８０を含有しない独自のアダリムマブバイオシミラータンパク質を使用した。７，０００ＭＷＣＯ  Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒｓを使用して異なる製剤緩衝液中で、この材料を４から８℃の温度範囲で２４時間透析した。透析後、ＵＶによってタンパク質濃度を測定し、サンプルのｐＨを測定した。サンプルの目標濃度は５０±２．５ｍｇ／ｍＬであり、サンプル濃度が上記範囲に収まらなかった場合にはこれを調整した。サンプルの一部は希釈によりサンプル容量が増加したので、タンパク質濃度を増加させる必要があった。これらのサンプルについて、通常は１４，０００ｒｐｍで３０から６０秒間にわたってスピンコンセントレータを使用することによって、タンパク質濃度を増加させた。１Ｍ  ＮａＯＨまたは１Ｍ  ＨＣｌを使用して多数のサンプルのｐＨを調整し、目標のｐＨ５．２に達した。
【０１１０】
サンプルの目標タンパク質濃度およびｐＨが実験パラメータの範囲内であることを決定した後、バイオセーフティーフード内で、サンプルを０．２２μＭ滅菌フィルターに通してろ過し、滅菌バイアルに入れた。次いで、サンプルを４０℃で１週間および２５℃で２週間の安定性に置いた。
【０１１１】
凍結融解条件：ｔ＝０に一致する分析日に、凍結融解サンプルを調製した。サンプルを−８０℃で３から７分間凍結した。次いで、すべての氷が解凍するまで凍結サンプルを室温で解凍した。各サンプルについて、凍結融解サイクルを５回繰り返した。
【０１１２】
撹拌研究。ロッカープレート上で、サンプルを４℃、１５０ｒｐｍで２４時間凝集させた。撹拌を行った各サンプルについて、対照を調製し、このロッカープレートの隣に置いた。
【０１１３】
ｐＨ測定。マイクロｐＨプローブを使用して、各サンプルのｐＨを測定した。分析開始前に、ｆｉｓｈｅｒから入手した３つのｐＨ標準でｐＨプローブを較正した。６０μＬの各安定性サンプルを１００μＬ  ＰＣＲチューブに移すことによって、安定性サンプルのｐＨ値を測定した。次いで、マイクロｐＨプローブをサンプルに浸漬し、値が安定した後にこれを記録した。
【０１１４】
ＵＶ吸光分光法。ＵＶ分光法を使用して、サンプル中のタンパク質濃度を測定した。２８０ｎｍにおけるバルク物質のモル吸光係数は１．６３５５ｍｇ／ｍＬであった（これは、経験的に決定したものであった。）。０．００９６ｃｍのセル光路長を使用して、ＬＢ−１４０に関するすべての製剤のタンパク質濃度を測定した。ＬＢ−１４０に使用した分析パラメータは、以下のとおりである。
【０１１５】
スキャン範囲：４００から２００ｎｍ
平均時間（分）：０．１
データ間隔（ｎｍ）：１
スキャン速度（ｎｍ／分）：６００
サイクル数：５
【０１１６】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）法。ＬＢ−１４０安定性サンプルを分析するのに使用したＳＥＣ法は、Ｌｅｇａｃｙ  ＢｉｏＤｅｓｉｇｎで開発されたものであった。ＬＢ−１４０サンプルの分析に使用したＳＥＣ法のパラメータの概要は、以下のとおりである。
【０１１７】
方法のパラメータ
カラム情報：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ２００  ＳＥＣ、１．７ｕｍカラム、４．６×１５０ｍｍ
分析緩衝剤：５０ｍＭホスフェート、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ６．８
流速：０．３ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出：２８０ｎｍ
注入量：２μＬ
サンプル温度：約５℃
【０１１８】
ＲＰ  ＨＰＬＣ法。ＲＰ  ＨＰＬＣ法は安定性指標であることを見出し、これを使用してＬＢ−１４０安定性サンプルを分析した。ＬＢ−１４０の分析に使用したＲＰ法のパラメータの概要は、以下のとおりである。
【０１１９】
方法のパラメータ
カラム情報：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ３００ＳＢ−Ｃ８，２．１×７５ｍｍ、５ｕｍ
移動相Ａ：９８％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ／２％（ｖ／ｖ）ＩＰＡ／０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
移動相Ｂ：１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ／７０％（ｖ／ｖ）ＩＰＡ／２０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ／０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
流速：０．２５ｍＬ／分
カラム温度：８０℃
検出：２２５ｎｍ
注入量：１μＬ
サンプル温度：約５℃
実行時間：１５分間
勾配：
【０１２０】
【表５】
2019069993.tif 000007
【０１２１】
ＣＥ−ＩＥＦ分析。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒによって公開されたＰＡ８００  ｐｌｕｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅに記載されているように、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を行った。より詳細な説明は、Ｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ１によって発表された研究論文で見ることができる。周囲温度、全長３０ｃｍ（有効２０ｃｍ）ニュートラルキャピラリーで作動させたＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｐ／ＡＣＥ  ＭＤＱ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｂｒｅａ，ＣＡ）を使用して、すべての分析を行った。Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．２によって記載されている方法を使用してポリ（アクリルアミド）をキャピラリーの壁に固定化することによって、ニュートラルキャピラリーを調製した。０．２５ｍｇ／ｍＬの目的のタンパク質と、両性電解質、陰極安定剤、陽極安定剤およびｐＩマーカーを含有する３Ｍ尿素−ｃＩＥＦゲル混合物とを混合することによって、ｃＩＥＦサンプルを調製した。サンプルをキャピラリーに９．５ｐｓｉで４．１分間圧力注入し、この後、分析物と陰極との間に２５ｋＶの電圧を１５分間印加することによって、これを泳動した。この工程の後、分析物と化学移動剤との間で３０分間にわたる３０ｋＶの化学的移動を行った。移動工程中に、ｐＩマーカーおよび目的のタンパク質を２８０ｎｍの吸光度で検出した。得られたｐＩ回帰式と、ｐＩ標準から得られた最初のピークモーメントとの対比から、タンパク質のｐＩを計算した。
【０１２２】
ＣＥ−ＳＤＳ分析。ＩｇＧ純度／不均一性を決定するための方法（出典は、Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒによって公開されたＳＯＰ）を利用して還元条件下で、ＣＥ−ＳＤＳによる分析を行った。簡潔に言えば、抗体をＤＤＩ水で６ｍｇ／ｍＬに希釈し、サンプル緩衝剤（０．１Ｍトリス／１．０％ＳＤＳ、ｐＨ８．０）を添加することによって変性させ、２−メルカプトエタノールを添加することによって還元した；最終抗体濃度は、１．２ｍｇ／ｍＬであった。サンプルを７０℃で１０分間加熱することによって、変性および還元を促進した。分析前に、サンプルを室温で１０分間冷却した。サンプルの加熱前およびこの冷却直後に、遠心分離工程（３００ｇ、５分間）を用いた。周囲温度、全長３０ｃｍ（有効２０ｃｍ、内径５０μｍ）キャピラリーで作動させたＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｐ／ＡＣＥ  ＭＤＱ  ｓｙｓｔｅｍを使用して、ＣＥ分析を行った。サンプルの導入前に、０．１Ｍ  ＮａＯＨ、０．１Ｍ  ＨＣＬ、ＤＤＩ水およびＳＤＳゲル緩衝溶液でキャピラリーを順次洗浄した。サンプルを５ｋＶで３０秒間動電注入し、続いて３０ｋＶで３０分間分離した。注入および分離の両方について、機器を逆極性モードで作動させた。２１４ｎｍの吸光度（取得４Ｈｚ）、および測定ピークについて報告された時間標準化面積を使用して、抗体断片を検出した。
【０１２３】
ブロックＡの製剤研究
ブロックＡの研究では、異なる緩衝系を調査し、これらの研究用に再加工した市販のアダリムマブ材料を使用した。本発明者らは、米国特許第８，２１６，５８３号明細書が、ｐＨ５．２でシトレート／ホスフェート緩衝系を使用することに関連してアダリムマブ製剤の安定性について言及していることを指摘し、実際、この特許はこのような緩衝剤の組み合わせを使用することを必要とした。本明細書に示されている本発明者らが行った研究は、シトレート／ホスフェートが、実際には、ヒスチジンおよびスクシネートなどの他のものと比較してかなり弱い緩衝剤の選択肢であることを示している。以下のブロックＡの研究では、ｐＨを５．２で一定に維持した。マンニトールおよびポリソルベート８０の濃度も一定に保持した。サンプルを４０℃で２週間維持した。研究デザインを以下の表に要約する。
【０１２４】
【表６】
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【０１２５】
ＳＥＣによる分析により、シトレートのみを含む製剤は、緩衝剤の組み合わせよりも低い性能を示したことが示されたが（表Ａ）、これは、ホスフェートがこの組み合わせにおける主な安定剤であったことを示している。このｐＨはホスフェートの公称緩衝能力の範囲外であるが、十分にシトレートの緩衝範囲内であるので、これは驚くべき、また予想外のことであった。さらに、スクシネート、ヒスチジンおよびタルトレートは、シトレート／ホスフェートの組み合わせと同様かまたはこれよりも優れていたが、これは、他の緩衝系が同等かまたはより優れたアダリムマブ安定性を提供するであろうことを示している。従って、一実施形態では、本発明は、長期安定性を示すアダリムマブ製剤を対象とし、この場合、ヒスチジン、ホスフェート、スクシネートおよびタルトレートからなる群より選択される少なくとも１つの緩衝剤を優先して、シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを避ける。アセテートも、シトレートホスフェート緩衝剤の組み合わせの適切な代替物である。
【０１２６】
ＲＰ  ＨＰＬＣを使用して、これらの保存サンプルの純度を検査した（図２）。ＳＥＣと同様に、シトレート製剤は最弱の安定性を示したが、すべての他の緩衝剤は、市販のアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））に見られる緩衝剤の組み合わせと同様かまたはこれよりも優れていた。これらの結果は、緩衝剤を変更すること（即ち、市販のアダリムマブのシトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせを避けること）により、アダリムマブの安定性プロファイルを改善し得るという本発明者らの知見を実証している。
【０１２７】
ブロックＢの製剤研究
以下の「ブロックＢの研究デザイン」と表示されている表で概説されているように、ｐＨ（５．２）を変化させずに緩衝剤の種類の変化のみを調査する第２の研究（「ブロックＢ」）を行った。この場合、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）製剤を対照として使用し、すべての他の製剤は、独自のアダリムマブバイオシミラータンパク質を用いた。以下の表Ｂ−１は、ブロックＢの製剤のモノマー％（および、アダリムマブタンパク質の断片であると決定された不純物の量の割合）を要約する。
【０１２８】
【表７】
2019069993.tif 000009
【０１２９】
【表８】
2019069993.tif 000010
【０１３０】
上記表Ｂ−１から分かるように、４０℃で２週間保存すると、ヒスチジン（Ｈｉｓ）緩衝剤を含有するものを除くブロックＢのすべてのサンプルについて、モノマー含有量は１％超減少している（表Ｂ−１）。本研究から、本発明者らは、Ｈｉｓがアダリムマブのためのより優れた緩衝系である可能性を知見した（本発明者らは、すべての他の初期断片レベルが０．１％未満であることから、製剤２について報告したＳＥＣによって測定した断片レベルは誤りと思われることを指摘する。）。
【０１３１】
ブロックＣの製剤研究
ブロックＣで行った研究では、大規模製剤スクリーニング研究を行った（以下の表Ｃを参照のこと。）。サンプルを４０℃で１週間保存し（以下、「ｔ１」と称す。）、または２５℃で２週間保存した（以下、「ｔ２」と称す。）。本発明者らの研究の残りの部分を通してこれらの条件を使用したので、この用語は、この詳細な議論を通して用いられる。ブロックＢで行った緩衝剤評価を発展させるようにブロックＣをデザインした。加えて、マンニトールおよび／またはＮａＣｌに代えて、グリシン（Ｇｌｙ）および／またはアルギニン（Ａｒｇ）を候補安定剤として調査した（表Ｃ）。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）製品に使用されている緩衝系は、８ｍＭのシトレート／１８ｍＭのホスフェート緩衝剤（これは、ブロックＣの製剤１の組成である。）を用いることに留意する。この場合、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）から得られたアダリムマブタンパク質に代えて、独自のアダリムマブバイオシミラータンパク質をブロックＣの製剤１に使用した。
【０１３２】
【表９】
2019069993.tif 000011
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【０１３３】
【表１０】
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【０１３４】
【表１１】
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【０１３５】
【表１２】
2019069993.tif 000015
【０１３６】
【表１３】
2019069993.tif 000016
2019069993.tif 000017
2019069993.tif 000018
【０１３７】
【表１４】
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【０１３８】
ブロックＣの結果の考察
上記表Ｃ−１を参照すると、ｐＨを測定して、すべての製剤について比較的安定であることが見出された。しかしながら、初期ｐＨ値は、シトレート／ホスフェート製剤がわずかに高かった。ＳＥＣ分析による最低の安定製剤は、製剤１（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）緩衝系を使用したもの）であると思われる。比較すると、本発明者らは、緩衝剤としてＨｉｓを使用した製剤および／またはＧｌｙもしくはＡｒｇを含有する製剤が最大の安定性を示したことを知見した（表Ｃ−２を参照のこと。）。ＲＰ  ＨＰＬＣによる純度を検討したところ、同様の傾向が見られる（表Ｃ−３を参照のこと。）。ＳＥＣはＲＰ  ＨＰＬＣよりも優れた安定性指標法であり得ると思われるが、全体としては、ＲＰ  ＨＰＬＣ法は安定性指標であると思われる。上に要約したブロックＣのデータに基づいて、本発明者らは、ヒスチジンが、製剤の安定性の点で好ましい緩衝剤として適切であること、およびグリシンもしくはアルギニンまたはこれらの組み合わせも、アダリムマブ製剤に含めるための安定性増強成分であることを知見した。
【０１３９】
ｔ１およびｔ２の時点において、ｃＩＥＦによって、保存サンプルをさらに分析した（上記表Ｃ−４）。独自のアダリムマブ材料は、およそ１％超の積分強度を有する４つから５つのピークを示す。一般に、保存時のメインピーク強度はわずかに減少することがある。これらの損失は通常、ｔ２よりもｔ１で大きい。それでもなお、有意な新たなピークは観察されず、これは、化学分解の発生（これは、タンパク質の全体的な電荷の変化につながる。）が最小限であることを示唆している。データの分散は、この方法が特性評価には有用であるが、安定性指標ではないと思われることを示している。
【０１４０】
アダリムマブ製剤の安定性を評価するのに使用した最終的な分析方法はＣＥ−ＳＤＳであり、本質的にはＳＤＳ−ＰＡＧＥスラブゲルのＣＥバージョンである。この方法は、高温での保存時に、ＬＣピークの相対面積が減少するが（表Ｃ−５）、新たなピークの量（累積的に「他」と称される。）が増加することを示している。要するに、これらの変化は、通常、製剤のいずれかについて２％未満である。「他」の割合が４から６％の範囲内にあるサンプルが幾つかあるが、これらはアーチファクトの可能性がある。
【０１４１】
ブロックＤの製剤研究
別の製剤セットを「ブロックＤ」として評価した。マンニトールに代わる他の安定剤、例えばソルビトールおよびトレハロースを評価するために、１６個の製剤をデザインした（表Ｄを参照のこと。）。また、ブロックＤでは、２つの賦形剤の混合物を使用する代わりに、唯一の等張化剤としてマンニトールまたはＮａＣｌを使用して調査した。製剤のｐＨ安定性は極めて良好であったが、幾つかの製剤については、実際の初期ｐＨ値は目標値よりもわずかに低かった（表Ｄ−１）。
【０１４２】
【表１５】
2019069993.tif 000020
【０１４３】
【表１６】
2019069993.tif 000021
【０１４４】
【表１７】
2019069993.tif 000022
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【０１４５】
【表１８】
2019069993.tif 000024
2019069993.tif 000025
【０１４６】
【表１９】
2019069993.tif 000026
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【０１４７】
【表２０】
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【０１４８】
ブロックＤの結果
これらの製剤について、ｐＨ安定性は極めて良好であった（表Ｄ−１）。再度、市販のアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））製剤を対照として使用した（しかし、ＡＰＩとしては、独自のアダリムマブバイオシミラータンパク質を使用）。ＳＥＣによれば、市販の製剤は再度、ホスフェートおよびＨｉｓのような単一緩衝剤を使用したものよりも弱い安定性を示した（表Ｄ−２を参照のこと。）。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）で使用されている２つの緩衝剤のうち、本発明者らは今回、ホスフェートがより優れた安定剤であることを知見した。ホスフェートはｐＨ５．２で緩衝能力を実質的に有しないが、シトレート緩衝剤はこのｐＨで機能するので、これは驚くべきことである。これは、安定性プロファイルの差異は、緩衝剤とタンパク質との直接的な相互作用（これは、市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）製剤の場合において、これまでに理解および認識されていなかった現象である。）に起因し得ることを示唆している。従って、シトレート／ホスフェートの組み合わせを選択するのと対比して製剤の安定性が優れているので、アダリムマブ製剤中の緩衝剤としてホスフェートを選択することの比較利益は、本発明者らの発明の重要な態様を構成する。
【０１４９】
これらの製剤で唯一の等張化剤として使用した場合、ソルビトールおよびトレハロースの両方が、マンニトールよりも優れた安定性プロファイルを示す。また、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を除くことにより、いくらか安定性が減少すると思われる。ＳＥＣによる最良の安定性プロファイルは、マンニトール／ＮａＣｌに代えて高濃度のソルビトールまたはトレハロースを含有する製剤１０および１１のものと思われる（表Ｄ−２）。これらの結果は、製剤からＮａＣｌを除くか、またはこの濃度を特定の目標レベル未満（例えば、約１００ｍＭ未満）に制限することが、安定性に有益であろうことを本発明者らに示している。（本発明者らは、しかし好ましくは１５０超のレベルでは、マンニトールが安定化成分であると思われることを指摘する。
【０１５０】
ＲＰデータは、シトレートまたはホスフェートのいずれかが、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）で使用されている組み合わせよりも優れた安定性を提供することを示している（表Ｄ−３）。やはり、シトレート／ホスフェートの組み合わせを避けることが、本発明者らの発明の重要な特徴に相当する。シトレートが単独でまたはホスフェートが単独で、シトレートおよびホスフェートの組み合わせを含む市販の緩衝系よりも優れた製剤安定性を提供することは公知でもないし予測することもできなかった。
【０１５１】
ブロックＤのサンプルについて、ｃＩＥＦ分析を実行した（上記表Ｄ−４）。先のように、メインピーク強度がいくらか減少しているが、新たなピークは観察されていない。幾つかの場合では、より酸性のピーク強度がわずかに増加することがある。メインピークの減少は、ｔ２よりもｔ１で大きいと思われるが、これは、５℃における分解がほぼ感知不可能であろうことを示唆している。それでもなお全体的には、ｃＩＥＦによって測定したところ、５％未満（おそらくは５％よりもはるかに少ない。）が分解しているように見える（表Ｄ−４）。同様に、ＣＥ−ＳＤＳによれば、ほとんど分解が見られない（表Ｄ−５）。多くとも２から４％の分解が見られるが、これらが真の変化あるかについては、この方法の変動性により決定困難である。製剤１および２ならびに１０から１４について、不純物レベル（他）がより高いと思われる。
【０１５２】
ブロックＥの製剤研究
異なるｐＨレベルにおける製剤の安定性を評価するために、このブロックの製剤をデザインした。緩衝剤が指定されていない場合、アセテート緩衝剤（１０ｍＭ）を用いた（表Ｅ）。第２の目的は、マンニトールおよびＮａＣｌの代わりの安定剤として、より高濃度で組み合わせたＧｌｙおよびＡｒｇを評価することであった。
【０１５３】
【表２１】
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【０１５４】
【表２２】
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【０１５５】
【表２３】
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【０１５６】
【表２４】
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【０１５７】
【表２５】
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【０１５８】
【表２６】
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【０１５９】
ブロックＥの研究結果
ｐＨの安定性は軽度であり、多くの製剤、特にアセテートで低ｐＨに緩衝したものについてはｐＨの増加がｔ１で起こった（上記表Ｅ−１）。ｔ１において、サンプルの２つ（製剤６および１２）はゲル化していた。
【０１６０】
ｐＨ３．５のサンプルではモノマー含有量がかなり喪失していたのに対して（表Ｅ−３）、ｐＨ５．２のサンプルは、前記ブロックで見られたものと同程度の安定性を示した。また、２倍の長さの時間にわたって保存したにもかかわらず、２５よりも４０℃で分解が顕著であったことは明らかであった。実際、ｔ２において、製剤８は１％未満のモノマーを喪失していた（表Ｅ−２）。ｐＨを５．２に保持した場合、ＧｌｙおよびＡｒｇ製剤のすべてが優れた安定性を示した。このブロックの研究データは、グリシンもしくはアルギニンまたはこれらの混合物が、アダリムマブ製剤の優れた安定剤であるという本発明者らの知見を裏付けている。
【０１６１】
ＲＰ  ＨＰＬＣデータは純度の大きな減少を示しているが、ＳＥＣによるモノマーの喪失ほど大きなものではない（表Ｅ−３）。これは、化学的不安定性が物理的不安定性よりも小さいことを示唆している。ＳＥＣの結果と同様に、安定性の喪失は、ｔ２よりもｔ１で顕著である。
【０１６２】
ＣＥ−ＳＤＳの結果は、ｔ１における低ｐＨサンプルについて、新たなピークが大きく増加し、他のカテゴリが１５から２０％に増加していることを示している（表Ｅ−４）。ＣＥ−ＳＤＳによる最安定製剤は、張性調整剤／安定剤としてＧｌｙおよびＡｒｇの両方を含有する製剤１１であると思われる。
【０１６３】
ブロックＥのサンプルの多くについて、本発明者らは、ｃＩＥＦを実行するのが困難であった。しかしながら、ｐＨ３．５における安定性が明らかに弱いことを考慮すると、ｃＩＥＦが、安定性プロファイルに関する新たな情報を提供する可能性は少ない。例えば、製剤４（ｐＨ３．５）は、ｔ１におけるメインピークの分裂を示している。
【０１６４】
ブロックＦの製剤研究
ブロックＦの研究では、唯一の張性調整剤としてマンニトール、ＧｌｙまたはＡｒｇのいずれかを使用したＨｉｓ含有製剤の安定性を調べることが目的であった（以下の表Ｆ）。これは、酸化を遅らせるのに有効であり得る添加剤（例えば、ＥＤＴＡおよびメチオニン（Ｍｅｔ））を評価する機会としても役立った。加えて、１つの高シトレート濃度製剤および１つの高ホスフェート濃度製剤を調査した。
【０１６５】
【表２７】
2019069993.tif 000038
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【０１６６】
【表２８】
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【０１６７】
【表２９】
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【０１６８】
【表３０】
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【０１６９】
【表３１】
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【０１７０】
【表３２】
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【０１７１】
ブロックＦの結果
このブロックの製剤では、ｐＨ値はすべて、ｐＨ５．２の目標値よりもわずかに低かった（表Ｆ−１）。加えて、ｔ１で測定した場合、製剤のほとんどについて、ｐＨが約０．１単位変化している。後述のように、データの数学的モデルを構築する際に、これらの差異を考慮した。
【０１７２】
最悪の製剤（製剤１）については、ＥＤＴＡの添加が安定性を改善すると思われる。これが一般に安定性を増加させるかについては、ＳＥＣデータからは不明確であった（表Ｆ−２）。高濃度のＡｒｇまたはＧｌｙを含有する製剤はすべて、保存時に極めて十分な性能を示した（表Ｆ−２）。
【０１７３】
これらの製剤について、ＲＰ  ＨＰＬＣによる初期純度は、予想よりも一様に低かった（表Ｆ−３）。ｔ１およびｔ２の保存時において、最大の安定性を示すＧｌｙおよびＡｒｇベースの製剤とのわずかな差異が幾つかある。ＲＰ  ＨＰＬＣデータに基づけば、ＥＤＴＡは重要な安定剤ではないと思われる（表Ｆ−３）。同様に、ＲＰ  ＨＰＬＣまたはＳＥＣによって測定したところ、最高Ｍｅｔ濃度のモノマー含有量を除いて、安定性に対するＭｅｔの効果は最小であると思われる（表Ｆ−２、製剤７）。
【０１７４】
ＣＥ−ＳＤＳによる分析は、保存時に起こる分解が非常に少ないことを示している（通常は「他」の増加が１％未満）（表Ｆ−４）。しかしながら、「他」の含有量がより高くで始まる製剤が幾つかある（例えば、製剤４から７）。これらはすべて、高濃度のマンニトール（２４０ｍＭ）を使用した製剤である。１２０ｍＭのマンニトールを含有する製剤についても、同じことが当てはまると思われる。
【０１７５】
ｃＩＥＦによる分析については、少なくとも安定性傾向を区別可能にする体系的な形では、メインピークの相対強度の変化はほとんどない（表Ｆ−５）。一般に、これらの変化は、ｔ１よりもｔ２で小さい。
【０１７６】
ブロックＧの製剤研究
ブロックＧ製剤の研究では、主な安定剤としてＧｌｙおよびＡｒｇの組み合わせを含む様々な製剤を調査した（表ＸＸＸＩＶ）。さらに、ＰＳ８０に加えて、２つの他の界面活性剤（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８およびポリソルベート２０、ＰＳ２０）を評価した。最後に、ＰＳ８０濃度の範囲を評価した。
【０１７７】
【表３３】
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【０１７８】
【表３４】
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【０１７９】
【表３５】
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【０１８０】
【表３６】
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【０１８１】
【表３７】
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【０１８２】
【表３８】
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【０１８３】
【表３９】
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【０１８４】
【表４０】
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【０１８５】
【表４１】
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【０１８６】
ブロックＧの結果
すべてのｐＨ値が目標値に近く（表Ｇ−１）、保存時に起こる変化は比較的小さかった。ＳＥＣによって測定したところ、安定性の点では、Ｆ−６８よりもポリソルベートがいくらか好ましいと思われる（表Ｇ−２）。しかしながら、差異は比較的小さい。モノマー含有量が保持されている限り、スクシネート製剤（製剤９および１０）は十分合理的であると思われる。
【０１８７】
ＲＰ  ＨＰＬＣデータはすべてが非常に似ており、安定性の差異を区別するのは実質的に不可能である（表Ｇ−３）。すべてのスクリーニング研究ブロックの大きな枠組みの中で調査した場合にのみ、これらのデータは解釈可能であろう。
【０１８８】
ＣＥ−ＳＤＳの結果は、ＰＳ２０が、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）製剤（製剤１から３）にとって濃度０．１％で最良の安定剤であることを示唆している（表Ｇ−４）。さもなければ、これらの差異は、一般的な結論を出すには過度に小さく、また変動的であると思われる。
【０１８９】
前に見たように、ｃＩＥＦデータの結果は、解釈を困難にするのに十分なほど変動的である（表Ｇ−５）。これらの変化は、マンニトールのような他の安定剤を使用した製剤よりもＧｌｙ／Ａｒｇ製剤で小さいと思われる。それでもなお全体的には、ｃＩＥＦによる安定性は、本研究における製剤の多くにとって極めて優れているように見える。
【０１９０】
ブロックＧ（Ｆ／Ｔおよび撹拌）の研究。
【０１９１】
液体製剤については、界面応力に対する感度を評価することが重要である。２種類の応力研究を選択した。第１は、オービタルシェーカー上における１５０ｒｐｍ、２から８℃、２４時間の撹拌である。第２は、５連続サイクルの凍結融解（Ｆ／Ｔ）であり、このサイクルは、タンパク質が界面損傷に対して感受性である場合には、漸増量の損傷タンパク質を生成するはずである。ブロックＧの４つの製剤を評価のために選択し、表Ｇ−６では、これらが青色の太字で強調されている。
【０１９２】
Ｆ／Ｔサイクルを繰り返すと、試験したすべての製剤のモノマー含有量が非常にわずかに減少する（表Ｇ−７）。従って、この応力を形成する界面感度はほとんどなく、ＰＳ８０の存在は保護に重要ではないと思われる。撹拌サンプルについては、喪失がさらに小さい。ＲＰ  ＨＰＬＣデータの傾向は、本質的には同じものである（表Ｇ−７）。界面応力への曝露時の純度の減少は、存在するとしてもわずかである。
【０１９３】
ブロックＨの製剤研究
ブロックＨの製剤は、アダリムマブ製剤の３つの側面に焦点を当てた：（１）より高いタンパク質濃度、（２）緩衝剤が存在しない製剤（タンパク質以外）および（３）シトレート−ホスフェート以外の様々な緩衝剤の組み合わせの使用（表Ｈを参照のこと）。
【０１９４】
【表４２】
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【０１９５】
【表４３】
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【０１９６】
【表４４】
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【０１９７】
【表４５】
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【０１９８】
【表４６】
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【０１９９】
【表４７】
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【０２００】
ブロックＨの結果
これらの製剤のｐＨ安定性は、製剤４および５を除いて許容可能（０．１単位未満）であった。これらは、安定剤としてＧｌｙおよびＡｒｇを使用した緩衝剤フリー製剤である（表Ｈ−１）。また、製剤１（タンパク質濃度１００ｍｇ／ｍｌのＨｕｍｉｒａ（登録商標）製剤）については、ｐＨがわずかに上昇していた。
【０２０１】
ＳＥＣおよびＲＰ  ＨＰＬＣを使用して、ブロックＨの製剤の安定性をモニタリングした。モノマー含有量の喪失はほとんどなく、ＳＥＣによれば、製剤１が最低の安定性であると思われる（表Ｈ−２）。１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブバイオシミラーＡＰＩにおいて、ＧｌｙおよびＡｒｇを含有するヒスチジン緩衝製剤は極めて安定であると思われる。一般に、最良の緩衝剤の組み合わせは、Ｈｉｓ−スクシネートであると思われる（製剤７および１２）。ＧｌｙおよびＡｒｇを含む緩衝剤フリー製剤も許容可能な安定性を示す（表Ｈ−２）。ＲＰ  ＨＰＬＣデータは、緩衝剤フリー製剤（４および５）には測定可能な純度の減少があり、ＳＥＣが示すほど素晴らしいものではない可能性を示しているが（表Ｈ−３）、長期安定性を有する製剤を得るには十分であると考えられる。
【０２０２】
ＣＥ−ＳＤＳデータは、Ｈｉｓ−スクシネート製剤である製剤１２の最小変化を検出している（表Ｈ−４）。ｔ１における最大変化は、製剤７（これもＨｉｓ−スクシネート製剤であるが、張性調整剤としてマンニトールおよびＮａＣｌを使用している。）で起こっている。
【０２０３】
ＰＬＳモデリング
ＰＬＳ法
部分最小二乗法（ＰＬＳ）と称される計量化学法を使用して、ブロックＡからＨのアダリムマブ製剤のデータを分析した。
【０２０４】
ＰＬＳモデリングの詳細な説明は公開されている。例えば、Ｋａｔｚ，Ｍ．Ｈ．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１５８−１６２（１９９９）；Ｓｔａｈｌｅ，Ｌ．，Ｗｏｌｄ，Ｋ．，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５：２９１−３３８；Ｗｏｌｄ  Ｓ．ＰＬＳ−ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ：ａ  ｂａｓｉｃ  ｔｏｏｌ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ．Ｃｈｅｍｏｍ．Ｉｎｔｅｌｌ．Ｌａｂ．Ｓｙｓｔ．２００１，５８：１０９−１３０；およびＭａｒｔｅｎｓ，Ｈ．；Ｍａｒｔｅｎｓ，Ｍ．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｑｕａｌｉｔｙ：Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ（２００１）を参照のこと。
【０２０５】
合理的な数のサンプル（いわゆるＸ行列を共に形成する。）がある任意の大規模行列の値について、目的の従属変数の最大分散量を説明する数学的モデルを構築し得る（Ｙ行列）。Ｘ行列およびエンドポイント（Ｙ行列）の変量間の関係性を最良に説明するものは、第１主成分（ＰＣ１）と称される。（Ｙ行列の分散を説明する点で）次に重要な成分は、第２主成分（ＰＣ２）と称される、など。非常に多くの場合、Ｙ行列の分散のほとんどを説明するのに必要なＰＣは、わずか１つまたは２つである。これらの各ＰＣは、Ｘ行列の各変数からのいくらかの寄与を含有する。Ｘ行列内の変数が所定のＰＣの構築に大きく寄与する場合、これを重要なものとしてランク付けする。実際、所定のモデル（この場合のモデルは、Ｙ行列の適切な説明を提供するための特定数のＰＣの合成である。）のＸ行列の各変数について、回帰係数を計算し得る。要約すれば、ＰＬＳは、Ｘ行列の情報を用いて所望の数のＰＣを計算し、適切なモデルを構築する。すべてのサンプルを含むモデルがキャリブレーションモデルと称される［１、２］。総括決定係数（ｒ２）がモデルの品質を示す。Ｕｎｓｃｒａｍｂｌｅｒ（登録商標）ソフトウェア（ＣＡＭＯ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，ＯＲ）を使用して、すべてのＰＬＳ計算を行った。Ｙ行列の単変数を用いて行うＰＬＳ分析は、ＰＬＳ１分析と称される。Ｙ行列の多変数にフィットするモデルの構築は、ＰＬＳ２分析と称される。
【０２０６】
標準的な技術を使用してすべてのキャリブレーションモデルで、完全クロス検証を実施した。簡潔に言えば、１回に１個のサンプルを取り出し、データセットを再較正し、新たなモデルを構築する。すべての較正サンプルを一度で取り出し、検証モデルとして定量化するまで、この過程を繰り返す。従って、すべてのサンプルを含有する第１のセットを較正セットと称し、次のクロス検証を検証セットと称する。ジャックナイフアルゴリズム（Ｍａｒｔｅｎｓ  ｅｔ  ａｌを参照のこと。）を使用して、上記ＰＬＳモデルを構築するのに使用した因子の統計的有意性を決定した。
【０２０７】
アダリムマブ製剤のＰＬＳモデリング
（ブロックＢ、ＣおよびＤ）
（図３から１２を参照のこと）
注：図３から１２に示されているＰＬＳ曲面グラフは、ブロックＢ、ＣおよびＤから得られたデータに基づくものである。以下は、図３から１２に示されているＰＬＳ曲面プロットに反映されている調査結果の考察である。
【０２０８】
ＰＬＳモデル１−図３
図３は、ｔ１におけるモノマー含有量をシトレートおよびホスフェート濃度の関数として描写したもの（モデル１）を含有する。ｐＨを５．２に固定した。このモデルにより、タルトレートおよびマレエートに加えて、ホスフェートおよびシトレート自体は弱い不安定剤（統計的に有意ではない。）であったことが示された。比較すると、シトレート、タルトレートおよびマレエートと構造的に類似するスクシネートは、弱い安定剤であった。重要な安定剤であると判明した唯一の緩衝剤は、ヒスチジンであった。これらの知見はいずれも、各緩衝剤の化学構造に関する文献および調査に基づいて予測することもできないものであった。また、このモデルにより、シトレートおよびホスフェート緩衝剤を併用すると、製剤の安定性が最小であることが示された。単一緩衝剤、特にホスフェートのみを使用する場合、安定性が改善する。ホスフェートはｐＨ５．２で緩衝能力をほとんどまたは全く有しないが、シトレート緩衝剤は有するので、これは驚くべきことである。この挙動はいずれも、当技術分野で公知のものに基づいて予測することもできないものであった。
【０２０９】
ＰＬＳモデル２−図４
図４は、ｔ２におけるモノマー含有量の描写（モデル２）を含有する。同様に、ｔ２におけるＳＥＣによるモノマー含有量をエンドポイントとして使用して、モデルを構築した。また、このモデルにより、シトレートおよびホスフェートを併用すると安定性が最低であることが実証された。シトレートを１０ｍＭ超にし、ホスフェートを５から１５ｍＭにすると、最低の安定性が示された。シトレート濃度を下げ、および／またはホスフェート濃度を下げるかまたは上げると安定性が改善する。これらの知見は、単一緩衝剤組成物が好ましいことを示唆している。ＰＬＳモデル１と同様に、緩衝剤安定化について同じ傾向が見られ、シトレートおよびホスフェートは弱い安定剤であるが（統計的に有意ではない。）、ヒスチジンは強い安定剤である（統計的に有意である。）。
【０２１０】
ＰＬＳモデル１−図５
図５は、製剤の安定性に対するヒスチジンおよびグリシンの効果を示すＰＬＳモデル１である。これは、ｔ１におけるモノマー含有量の描写（モデル１）を含有する。このモデルにより、ヒスチジンおよびグリシンの組み合わせは、非常に優れた安定性の結果をもたらしたことが示された。ヒスチジン（Ｈｉｓ）およびグリシン（Ｇｌｙ）は両方とも、安定剤であると決定された。応答曲面上の最低の安定性（青色で示す。）は、ＨｉｓおよびＧｌｙの濃度が最低の場合である。安定性に対するＨｉｓの効果はより大きく、２０ｍＭのＨｉｓは、１２０ｍＭのＧｌｙと同程度の安定化を提供する（グラフの反対側の隅に注目）。このモデルにより、両賦形剤を使用することによって安定性に相加効果があることが示され、Ｈｉｓ濃度が２０ｍＭであり、Ｇｌｙ濃度が１２０ｍＭである場合に、最高の安定性が発生する。
【０２１１】
ＰＬＳモデル１−図６
図６は、製剤の安定性に対するアルギニンおよびソルビトールの効果を示すＰＬＳモデル１である。これは、ｔ１におけるモノマー含有量の描写（モデル１）を含有する。このモデルにより、アルギニンは優れた安定剤であるが、ソルビトールは弱い安定剤であることが示された。同様に、アルギニン（Ａｒｇ）は、Ｇｌｙで見られるのと同様の安定化度を提供する。このモデルによって示される最弱の安定性は、Ａｒｇ濃度が低く、ソルビトール濃度が低い場合である（グラフの青色領域）。各賦形剤の濃度が増加するにつれて、ｔ１におけるモノマー含有量が増加する。ソルビトールの効果は濃度と共にほぼ直線的であるが、Ａｒｇの効果は、濃度が６０ｍＭを超えるとより急速に増加すると思われる。保持されるモノマー含有量の点では、ソルビトールはアダリムマブの安定性を増加させると予測されるが、この安定性増加能は、ＧｌｙおよびＡｒｇで見られたものよりも低い（モル基準）。
【０２１２】
ＰＬＳモデル１−図７
図７は、製剤の安定性に対するｐＨおよびヒスチジンの効果を示すＰＬＳモデル１である。これは、ｔ１におけるモノマー含有量の描写（モデル１）を含有する。このモデルにより、ヒスチジンは最良の緩衝剤であると思われるが、最高の安定性のためには、ｐＨを好ましくは５以上にすべきことが示された。
【０２１３】
ＰＬＳモデル２−図８
図８は、製剤の安定性に対するｐＨおよびヒスチジンの効果を示すＰＬＳモデル２である。これは、ｔ２におけるモノマー含有量の描写（モデル２）を含有する。このモデルにより、ヒスチジンは最良の緩衝剤であると思われるが、最高の安定性のためには、ｐＨを好ましくは５以上にすべきことが示された。結果は、最適ｐＨが５．２付近であることを示している。調査したすべての緩衝剤のうち、ヒスチジンは、最大の安定度を提供する。この応答曲面は、２つの重要なポイントを示している。第１に、安定性はｐＨ５．２付近で最大になり、より高いおよびより低いｐＨでは減少すると思われる。第２に、ヒスチジンは、安定性の有意な増加をもたらすことが示されている。ヒスチジンを２０ｍＭで使用すると、より低い緩衝剤濃度よりも顕著な安定性の増加が提供される。実際、この効果は非直線的であると思われ、０から１０ｍＭよりも１０から２０ｍＭでより安定化する。さらに、安定性の喪失は、より低いｐＨよりもより高いｐＨで急激である。
【０２１４】
ＰＬＳモデル２−図９
図９は、製剤の安定性に対するトレハロースおよびＰＳ８０の効果を示すＰＬＳモデル２である。これは、ｔ２におけるモノマー含有量の描写を含有する。このモデルにより、トレハロースは弱い安定剤であると思われるが、ＰＳ８０は熱安定性を改善することが示された。図９に示されている応答曲面は、ＰＳ８０が、熱応力からアダリムマブを保護するための強力な安定剤であり、０．１％の濃度で最大の安定性を提供することを示している。ＰＳ８０濃度は、０および０．１％以外に変化させなかった。比較すると、このモデルは、トレハロースの安定化効果が極めて小さいものであり、ソルビトールで見られたものよりも確実に低かったことを示している。
【０２１５】
ＰＬＳモデル２−図１０
図１０は、製剤の安定性に対するマンニトールおよびＰＳ８０の効果を示すＰＬＳモデル２である。これは、ｔ２におけるモノマー含有量の描写（モデル２）を含有する。このモデルにより、マンニトールは不安定剤であると思われるが、ＰＳ８０は熱安定性を改善することが示された。ｔ２におけるＳＥＣによるモノマー含有量を使用したＰＬＳモデルにより、このモデルに含まれる因子のいずれかの相対効果を調査することが可能になる。マンニトール濃度が増加するにつれて、全体的な安定性が減少する。比較すると、安定性に対するＰＳ８０の影響はかなり小さい。
【０２１６】
ＰＬＳモデル１−図１１
図１１は、製剤の安定性に対するマンニトールおよびＮａＣｌの効果を示すＰＬＳモデル１である。これは、ｔ１におけるモノマー含有量の描写（モデル１）を含有する。このモデルにより、マンニトールおよびＮａＣｌは両方とも不安定剤であると思われることが示された。ｔ１におけるモノマー含有量によって示される安定性は、マンニトール濃度がいずれにおいても１５０ｍＭ未満の場合に最低である。同様に、ＮａＣｌの添加もアダリムマブの安定性を減少させる。
【０２１７】
ＰＬＳモデル１−図１２
図１２は、製剤の安定性に対するＥＤＴＡおよびメチオニンの効果を示すＰＬＳモデル１である。これは、ｔ１におけるモノマー含有量の描写を含有する。ＥＤＴＡの場合、この添加剤の濃度が増加するにつれて、安定性がわずかに減少する。対照的に、Ｍｅｔの添加は安定性を改善すると思われる。
【０２１８】
ブロックＢからＧのアダリムマブ製剤のＰＬＳモデリング
（図１３から２８を参照のこと）
第１のＰＬＳモデル（「ＰＬＳモデルＡ」）
第１のＰＬＳモデル（ＰＬＳモデルＡ）では、ｔ１におけるモノマー含有量の差異をエンドポイントとして使用した。このモデルは３つのＰＣを用いて、較正セットについては相関係数０．８３および検証セットについてはｒ値０．６７を有していた。これは、ｐＨ緩衝剤および緩衝剤−緩衝剤相互作用の項を含む二次モデルであった。
【０２１９】
【表４８】
2019069993.tif 000063
【０２２０】
較正および検証セットの相関係数を考慮すると、このモデルの品質は許容可能である。このモデルに含まれる様々な因子の総括相関係数は、表Ｊに要約されている。二次および相互作用の項は、ここでは記載されていないことに留意する。エンドポイントはモノマー含有量の差異であるので、この値を最小化したい。従って、安定剤は負の相関係数を示すが、不安定剤は正のｒ値を有する。安定剤のうち、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、ＡｒｇおよびＰＳ８０が最も強力であるが、マンニトールおよびスクシネートも安定化効果を有する（表Ｊ）。一方、ＮａＣｌ、シトレートおよびホスフェートなどの重要な不安定剤が幾つかある。これらのモデルは、様々なブロックの製剤（ＡからＨ）から収集したすべての安定性データを合成したものであり、個々の製剤はこのモデルと異なり得ることに留意する。図１３から２８に再現されている応答曲面に示されているように、相関係数の表は様々な因子の効果を評価するのに有益であるが、これらは非線形および相互作用の効果を捕捉しないので、応答曲面を見て様々なパラメータの効果をより詳細に調査することが有益である。
【０２２１】
ＰＬＳモデルＡの考察−図１３および１４
Ｋｒａｕｓｅの’５８３特許には、シトレート−ホスフェート緩衝系が製品の安定性に不可欠であると記載されている。本発明者らの研究は、これが事実ではないことを示している。このモデルによれば、これら２つの緩衝剤を併用すると最弱の安定性が発生し、緩衝剤濃度が増加するにつれてこの効果は悪化するであろう（図１３［１］）。この応答曲面は、幾つかの先の観察結果とは反対に、ホスフェートおよびシトレートが等しく不安定性であることを示しているが、これらは、ブロックＢからＨのすべての製剤のデータを含むので、これらの曲面の定量的性質をいくらか注意して検討しなければならない。
【０２２２】
ｐＨおよびＨｉｓの効果は、図１４に示されている。これは、明らかにＨｉｓの緩衝能力の範囲外の低ｐＨでは、Ｈｉｓが不安定性であることを示している。やはり、この結果は、Ｈｉｓ関連のものだけではなく（これを行うことができるが）、本研究におけるすべてのｐＨ観察結果に依存する。この応答曲面によれば、最適ｐＨは５．２よりも５．４付近であり得るが、この曲面はこの領域を通して比較的フラットであり、これは、ｐＨ５から５．４の浅い応答曲面を示している（図１４）。
【０２２３】
ＰＬＳモデルＡの考察−図１５
ＧｌｙおよびＡｒｇの応答曲面は、図１５に示されている。本研究では、これら２つのアミノ酸がアダリムマブの強力な安定剤であり得ることを繰り返し示している。モノマー含有量の最小差異（即ち、曲面の青色部分）は、１００ｍＭのＡｒｇで達成されるが、２００ｍＭのＧｌｙでは達成されず、これは、ＡｒｇがｐＨ５．２でアダリムマブのより優れた安定剤であり得ることを示唆していることに留意する。
【０２２４】
ＰＬＳモデルＡの考察−図１６
ＰＬＳモデルＡについて示されている最後の応答曲面は、ＮａＣｌおよびＰＳ８０の効果に関するものである（図１６）。これは、特に１００ｍＭ超のＮａＣｌを添加すると、アダリムマブの安定性が減少することを示している。一方、ＰＳ２０は、０．０４％超で使用すると有意な安定性を提供する。
【０２２５】
第２のＰＬＳモデル（ＰＬＳモデルＢ）
第２のＰＬＳモデル（ＰＬＳモデルＢ）では、ｔ１およびｔ２におけるモノマー含有量をエンドポイントとして使用した。このモデルは４つのＰＣを用いて、較正セットについては相関係数０．８２および検証セットについてはｒ値０．６７を有していた。これは、ｐＨ緩衝剤および緩衝剤−緩衝剤相互作用の項を含む二次モデルであった。モデルの質の点では、これは、上記第１のＰＬＳモデルＡと同程度である。
【０２２６】
【表４９】
2019069993.tif 000064
【０２２７】
ＰＬＳモデルＢのエンドポイントは、ｔ１およびｔ２の両方における全モノマー含有量である。従って、これらの値を最大化したい。これは、安定剤が正の相関係数を有し、不安定剤が負のｒ値を示すことを意味する（表Ｋ）。先のモデルと同様に、シトレート、ホスフェートおよびＮａＣｌは、有意な不安定剤である。一方、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、ＡｒｇおよびＰＳ２０は、強力な安定剤である。このモデルでは、トレハロース、ソルビトールおよびマンニトールは、効果が極めて少ない。主な差異は、ｐＨが今回は有意な因子であり、ＥＤＴＡが有意な不安定剤であるが、Ｍｅｔも安定剤と思われることである。
【０２２８】
ＰＬＳモデルＢの考察−図１７
このモデルは、ホスフェートが存在しない場合には、シトレートの添加が安定性に対してほとんど効果がないことを示唆している（図５の応答曲面の後端を参照のこと。）。一方、添加したホスフェートはモノマー含有量を減少させ（右端を参照のこと。）、組み合わせはさらにより不安定性である（図５）。従って、シトレート−ホスフェート緩衝剤の組み合わせは、‘５８３特許の教示に反して、アダリムマブの安定化に有効ではない。このモデルによれば、ホスフェートの不安定化効果は、シトレートよりも約３倍大きい。
【０２２９】
ＰＬＳモデルＢの考察−図１８
Ｈｉｓを低ｐＨで使用することにはほとんど効果がないか、または有害効果がある（図１８［６］）。しかしながら、５．２以上で用いると、Ｈｉｓは、（ＳＥＣによるモノマー含有量によって測定したところ）安定性の有意な増加を提供する。
【０２３０】
ＰＬＳモデルＢの考察−図１９
ＧｌｙおよびＡｒｇの応答曲面は、図１９に示されている。両安定剤を高濃度で含めることは安定性に有益であるが、張性の理由により実用的ではない。このモデルでは、Ａｒｇは、Ｇｌｙと比較して強力な安定剤であると思われ、濃度７５ｍＭのＡｒｇは、約１２０ｍＭのＧｌｙと同じ効果を有する。このモデルは、１つだけで十分に機能すること、または組み合わせも同様に有効であることのいずれかを示している。
【０２３１】
ＰＬＳモデルＢの考察−図２０
ＰＬＳモデルＢは、安定性に対するマンニトールの効果が軽度であるのに対して、ＰＳ８０は濃度約０．０５％超で有効な安定剤であることを示している（図２０）。従って、このデータから、安定製剤は、２４０ｍＭのマンニトールおよび０．１％ＰＳ８０（ｐＨ５．２）から構成され得ると結論することができた。
【０２３２】
ＰＬＳモデルＢの考察−図２１
この応答曲面に示されているように、プロジェクト全体では、特に濃度が１００ｍＭ以上に達すると、ＮａＣｌはアダリムマブの不安定剤であると思われる（図２１）。ＥＤＴＡを含むわずか数個の製剤を試験したが、この賦形剤は、濃度が約０．１％ではない限り不安定性であると思われる。本発明者らはまた、Ｍｅｔの効果が安定性に関して好ましいものであったことを指摘するが、おそらくは比較的少ない例を評価したために、有意な効果であるか分からなかった。
【０２３３】
ＰＬＳモデルＢの考察−図２２
検討すべきＰＬＳモデルＢの最後の応答曲面は、スクシネートおよびＨｉｓの効果である（図２２）。このモデルには、すべての関連する緩衝剤−緩衝剤相互作用が含まれていた。この曲面は、スクシネートがこれ自体ではほとんど効果がないか、または有害効果を有することを示している（プロットの前端を参照のこと。）。しかしながら、Ｈｉｓと併用すると、全体的な安定性を増加させることが分かる（例えば、曲面の後端に注目。）。従って、Ｈｉｓ−スクシネート緩衝系は、これまでに試験したすべての緩衝剤の組み合わせの中で最も好ましいものであると思われる。
【０２３４】
第３のＰＬＳモデル（ＰＬＳモデルＣ）
第３のＰＬＳモデルＣでは、ｔ１におけるＲＰ  ＨＰＬＣによる純度％の差異をエンドポイントとして使用した。このモデルは２つのＰＣを用いて、較正セットについては相関係数０．８６および検証セットについてはｒ値０．６７を有していた。これは、ｐＨ緩衝剤および緩衝剤−緩衝剤相互作用の項を含む二次モデルであった。モデルの質の点では、これは、先のモデルと非常に類似する。
【０２３５】
【表５０】
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【０２３６】
ＰＬＳモデルＣは、感度がＳＥＣよりも低いものであり得るとしても、ＲＰ  ＨＰＬＣが安定性指標であることを実証している。このモデルにより、ホスフェートおよびシトレートは両方とも不安定性であり、ホスフェートの効果が統計学的に有意であることが分かる（表ＬＩ）。同様に、アセテートは、ＥＤＴＡのように強い不安定剤である。ＧｌｙおよびＡｒｇは両方とも安定剤であることが示されているが、効果は統計的に有意ではないと思われる。Ｈｉｓのみが、（タンパク質濃度と共に）有意な安定剤であることが見出された。
【０２３７】
ＰＬＳモデルＣの考察−図２３
ｐＨ５．２におけるシトレートおよびホスフェートの応答曲面は、図２３［１１］に示されている。両緩衝剤は不安定性である（プロットの前端および左端に注目。）。濃度約１０ｍＭ超では、組み合わせが極めて不安定性になる。全体的に、このモデルによれば、ホスフェートはより不安定性であると予想される（図１１）。
【０２３８】
ＰＬＳモデルＣの考察−図２４
先のモデルに見られるように、ｐＨが５．０未満に減少するにつれて、アダリムマブの安定性は減少する（図１２）。このモデルでは、Ｈｉｓの安定化効果はすべてのｐＨ値で見られるが、ｐＨが低い場合に最も顕著である。
【０２３９】
ＰＬＳモデルＣの考察−図２５
ＧｌｙおよびＡｒｇの効果は、図２５に見られる。応答曲面の端に沿った傾きによって判断したところ、濃度が増加するにつれて両賦形剤は純度の喪失を軽減するので、これらはほぼ等効力であると予測される。さもなければ、純度の最適な喪失を達成（グラフの青色領域）するのに要するＡｒｇ（７５ｍＭ）は、Ｇｌｙ（約２００ｍＭ）よりも少ないと思われる。
【０２４０】
ＰＬＳモデルＣの考察−図２６
マンニトールおよびＰＳ８０の効果は、図２６［１４］における応答曲面に見られる。特に濃度０．０４％超のＰＳ８０を添加することによって、化学的安定性が大きく改善されることは明らかである。一方、マンニトールも安定的であるが、さらに２４０ｍＭのマンニトールは、少量の界面活性剤よりも効果が低い。
【０２４１】
ＰＬＳモデルＣの考察−図２７
このモデルおよび先のＰＬＳモデルの両方において、マンニトールはＨｕｍｉｒａ（登録商標）製剤中の安定剤であると考えられるが、ＮａＣｌは不安定剤である（図２７［１５］を参照のこと。）。ＮａＣｌ濃度がおよそ７５ｍＭを超えると、この効果は相当なものである。
【０２４２】
ＰＬＳモデルＣの考察−図２８
ＰＬＳモデルＣの最後の応答曲面は、ｐＨおよびタンパク質濃度の効果を説明する図２８［１６］に見られる。前に確認したように、安定性は、ｐＨが４．８または５．０超である場合に最良である。タンパク質の効果について、このモデルは、より高いタンパク質濃度では、ＲＰ  ＨＰＬＣに基づく安定性がより優れていると予測している。かなり弱いものであるが、ＳＥＣデータについて同様の傾向が見られた（ｔ１およびｔ２におけるモノマー含有量）。従って、５０ｍｇ／ｍｌで得られ得るのと同様の安定性プロファイルを１００ｍｇ／ｍｌの濃度で達成することが可能であり得る。
【０２４３】
ブロックＡからＨの調査結果の概要
ブロックＡからＨの製剤研究では、高温で保存し、４０℃で１週間または２５℃で２週間保持したアダリムマブ製剤を評価した。ＳＥＣ、ＲＰ  ＨＰＬＣ、ｃＩＥＦおよびＣＥ−ＳＤＳを使用して、安定性をモニタリングした。
【０２４４】
最適ｐＨは、５．２±０．２であると思われる。試験したすべての緩衝剤組成物のうち、シトレート−ホスフェートの組み合わせは、評価したほぼあらゆる他の緩衝系よりも弱いので、本発明の重要な態様は、この組み合わせ緩衝系を完全に避けることである。最良の単一緩衝剤はＨｉｓであると思われるが、Ｈｉｓ−スクシネート緩衝剤も非常に優れた安定性を提供する。タンパク質の製剤緩衝能力に依拠する緩衝剤フリーの系でさえ、加速応力条件下で許容可能な安定性プロファイルを有すると思われる。
【０２４５】
評価したすべての安定剤／張性調整剤のうち、ＡｒｇおよびＧｌｙは両方とも、非常に優れたアダリムマブ安定化をもたらす。これらは両方ともマンニトールよりも良く機能する。マンニトールは安定剤であると思われるが、本発明者らは、使用する場合には、これを可能な最高濃度（いずれにしても約１５０ｍＭ超、最も好ましくは約２００ｍＭ以上）にすべきことを知見した。比較すると、ＮａＣｌは、特に濃度が７５から１００ｍｍ超の場合には明らかに不安定剤である；従って、存在する場合には、ＮａＣｌを約７５ｍＭ未満のレベルに制御すべきである。ソルビトールおよびトレハロースなどの他のポリオールは、マンニトールとほぼ同様に機能すると思われるので、所望によりマンニトールに代えることができる。
【０２４６】
驚くべきことに、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）は、熱応力に対する有意な保護を提供する。安定化の機構は不明であるが、試験した他の界面活性剤（ＰＳ２０およびＦ−６８）は、ＰＳ８０とほぼ同様に有効ではないと思われる。従って、ＰＳ８０対ＰＳ２０の選択は、本発明の好ましい特徴である。本発明の製剤は、好ましくは、少なくとも０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０を含有する。
【０２４７】
ブロックＡからＨの製剤研究における知見に基づけば、以下のものが、本発明の特に好ましいアダリムマブ製剤である。
【０２４８】
【表５１】
2019069993.tif 000066
【０２４９】
提供される医薬組成物のさらなる成分
本発明の製剤はまた、他の緩衝剤（本発明の特定の実施形態の説明で特に除外されていない限り）、張性調整剤、賦形剤、医薬として許容される担体および他の一般的に使用される医薬組成物の不活性成分を含み得る。
【０２５０】
張性調整剤は、溶液のオスモル濃度に寄与する分子である。医薬組成物のオスモル濃度は、好ましくは、活性成分の安定性を最大化し、および／または投与時の患者への不快感を最小化するように調節される。一般に、医薬組成物が血清と等張であること、即ち、張性調整剤の添加によって達成される同一または類似のオスモル濃度を有することが好ましい。
【０２５１】
好ましい実施形態では、提供される製剤のオスモル濃度は、約１８０ｍＯｓＭから約４２０ｍＯｓＭである。しかしながら、オスモル濃度は、特定の条件の要求に応じてより高くてもよいし、またはより低くてもよいと理解すべきである。
【０２５２】
オスモル濃度を調整するのに適切な張性調整剤の例としては、限定されないが、アミノ酸（アルギニンを含まない。）（例えば、システイン、ヒスチジンおよびグリシン）、塩（例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）および／または糖／ポリオール（例えば、スクロース、ソルビトール、マルトースおよびラクトース）が挙げられる。
【０２５３】
好ましい実施形態では、製剤中の張性調整剤の濃度は、好ましくは約１ｍＭから約１Ｍであり、より好ましくは約１０ｍＭから約２００ｍＭである。張性調整剤は当技術分野で周知であり、公知の方法によって製造され、販売業者から入手可能である。
【０２５４】
本発明の特定の実施形態の説明で特に除外されていない限り、適切な張性調整剤が本発明の組成物中に存在し得る。
【０２５５】
溶液の（さらには乾燥形態または凍結形態の）ポリペプチドを安定化する賦形剤（化学添加剤、共溶質または共溶媒とも称される。）も医薬組成物に添加され得る。賦形剤は当技術分野で周知であり、公知の方法によって製造され、販売業者から入手可能である。
【０２５６】
適切な賦形剤の例としては、限定されないが、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコースなどの糖／ポリオール；血清アルブミン（ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトＳＡまたは組換えＨＡ）、デキストラン、ＰＶＡ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などのポリマー；多価アルコール（例えば、ＰＥＧ、エチレングリコールおよびグリセロール）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非水性溶媒；プロリン、Ｌ−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、リシンヒドロクロリド、サルコシンおよびγ−アミノ酪酸などのアミノ酸；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０（ポリソルベート８０）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０（ポリソルベート２０）、ＳＤＳ、ポリソルベート、ポロキサマーなどの界面活性剤；ならびにリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ−オキシド、ベタイン、ＣＨＡＰＳ、モノラウレート、２−Ｏ−β−マンノグリセレートなどの様々な賦形剤、または上記の任意の組み合わせが挙げられる。
【０２５７】
本発明の特定の実施形態の説明で特に除外されていない限り、適切な賦形剤が本発明の組成物中に存在し得る。
【０２５８】
本発明の製剤中の１つ以上の賦形剤の濃度は、好ましくは約０．００１重量％から５重量％、より好ましくは約０．１重量％から２重量％である。
【０２５９】
処置方法
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、該哺乳動物が、アダリムマブによって有益に処置され得る疾患または障害を有する方法を提供する。
【０２６０】
好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２６１】
提供される組成物で処置され得る疾患または障害としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病（肉芽腫症）、クローン病（または炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｃ型肝炎、子宮内膜症、喘息、悪液質、乾癬およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。本発明の組成物で処置され得るさらなる疾患または障害としては、米国特許第６，０９０，３８２号明細書および米国特許第８，２１６，５８３号明細書（これらの関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されているものが挙げられる。
【０２６２】
提供される医薬組成物は、全身注射によって、例えば静脈内注射によって；または関連部位に注射もしくは適用することによって、例えば手術中に部位が露出している場合には部位に直接注射もしくは直接適用することによって；または局所適用によって、処置を必要とする被験体に投与され得る。
【０２６３】
一実施形態では、本発明は、関節リウマチの処置および／または予防の方法であって、治療有効量の提供されるアダリムマブ組成物の１つを、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２６４】
提供される組成物中のアダリムマブの治療有効量は、処置すべき症状、症状の重症度、過去の治療ならびに患者の病歴および治療剤への応答に依存するであろう。適切な用量が１回でまたは一連の投与で患者に投与され得るように、担当医の判断に従って調節され得る。
【０２６５】
一実施形態では、成人用量当たりの有効アダリムマブ量は、約１から５００ｍｇ／ｍ２、または約１から２００ｍｇ／ｍ２、または約１から４０ｍｇ／ｍ２、または約５から２５ｍｇ／ｍ２である。
【０２６６】
または、固定用量を投与してもよく、この量は、２から５００ｍｇ／用量、２から１００ｍｇ／用量または約１０から８０ｍｇ／用量の範囲であり得る。
【０２６７】
用量を１週間当たり複数回投与する場合、例示的な用量範囲は、上記用量範囲と同じであるかまたはこれよりも少なく、好ましくは、２５から１００ｍｇ／用量の用量範囲につき週２回以上投与する。
【０２６８】
別の実施形態では、注射による投与の許容用量は、８０から１００ｍｇ／用量を含有するか、または用量あたり８０ｍｇを含有する。
【０２６９】
用量を毎週、隔週、または数週間（例えば、２週間から８週間）隔てて投与してもよい。
【０２７０】
一実施形態では、アダリムマブは、単回皮下（ＳＣ）注射によって４０ｍｇで投与される。
【０２７１】
幾つかの場合では、最大約１００ｍｇの用量の医薬組成物を少なくとも３週間の期間にわたって週１回から３回投与することによって、患者の症状の改善が得られるであろう。所望の改善度をもたらすためには、より長い期間の処置が必要な場合がある。治癒不可能な慢性症状については、レジメンを無期限に継続し得る。小児患者（４から１７歳）については、適切なレジメンは、０．４ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの用量のアダリムマブを週１回以上投与することを含み得る。
【０２７２】
別の実施形態では、本発明の医薬製剤をバルク製剤で調製し得、例えば、医薬組成物の成分を、投与に必要とされるよりも多くなるように調整し、投与前に適切に希釈する。
【０２７３】
必要に応じて、医薬組成物を唯一の治療薬として投与してもよいし、またはさらなる療法と組み合わせて投与してもよい。従って、一実施形態では、提供される処置および／または予防の方法は、治療有効量の別の活性薬剤の投与と組み合わせて使用される。他の活性薬剤は、本発明の医薬組成物の投与前、投与中または投与後に投与され得る。別の活性薬剤は、提供される組成物の一部として投与され得るか、または別個の製剤として投与され得る。
【０２７４】
提供される医薬組成物の投与は、非経口投与、経口投与、口腔内投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、脳室内投与、頭蓋内投与、気管内投与、脊髄内投与、筋肉内注射、硝子体内注射および局所的適用を含む様々な方法で達成され得る。
【０２７５】
本発明の医薬組成物は、非経口投与、即ち皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、関節内投与、滑液嚢内投与および／またはくも膜下投与に特に有用である。非経口投与は、ボーラス注射または連続注入によるものであり得る。注射用の医薬組成物は、さらなる保存剤と一緒に単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与容器）で提示され得る。加えて、近年多くの薬物送達手法が開発されており、本発明の医薬組成物は、これらの新たな方法、例えばＩｎｊｅｃｔ−ｅａｓｅ（登録商標）、Ｇｅｎｊｅｃｔ（登録商標）、ＧｅｎＰｅｎ（登録商標）などの注入ペン、ならびにＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒ（登録商標）およびＢｉｏＪｅｃｔｏｒ（登録商標）などの無針デバイスを使用した投与に適切である。本医薬組成物はまた、まだ知見されていない投与方法にも適合され得る。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３も参照のこと。
【０２７６】
提供される医薬組成物はまた、デポ調製物として製剤化され得る。このような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、製剤は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶の誘導体として、例えばやや難溶の塩として改変され得る。
【０２７７】
医薬組成物は、所望により、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るバイアル、パックまたは分注デバイスで提示され得る。一実施形態では、分注デバイスは、注射用に準備された単回用量の液体製剤を有する注射器を含み得る。注射器は、投与説明書が添付され得る。
【０２７８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の水性医薬組成物を含有するキットまたは容器を対象とする。水性医薬組成物中のポリペプチドの濃度は広範囲で変化し得るが、一般に、水性製剤１ミリリットル当たり約０．０５から約２０，０００マイクログラム（μｇ／ｍｌ）の範囲内である。キットはまた、使用説明書が添付され得る。
【０２７９】
ブロックＡからＨの製剤研究で言及されている製剤に加えて、添付書類ＡからＣ（これらは、本明細書の一部と理解すべきである。）に含まれる代表的な実施形態と同様に、以下のさらなる実施例を本発明のさらなる実施形態として提供する。
【実施例】
【０２８０】
［実施例１］
界面活性剤を含まずポリオールを含有する安定化アダリムマブ製剤（単一緩衝剤）
アダリムマブを含有し、単一緩衝剤を使用し、界面活性剤を実質的に含まない安定水性医薬組成物を以下のように調製し得る。各固体製剤成分を、所定容量の製剤緩衝剤に必要な量に計量し得る。次いで、これらの成分を混ぜ合わせて、所定容量の製剤緩衝剤を運搬および測定することができるビーカまたは容器に入れ得る。目標の所定の製剤緩衝剤の約３／４に等しい容量の脱イオン水をビーカに添加し得、磁気撹拌棒を使用して成分を可溶化し得る。１モルの水酸化ナトリウムおよび／または１モルの塩化水素を使用して、緩衝剤のｐＨを目標の製剤ｐＨに調節し得る。次いで、脱イオン水の添加によって、最終的な製剤緩衝剤容量を目標容量に増加させ得る。次いで、最後の水の添加後に、磁気撹拌棒を用いてこの溶液を混合し得る。次いで、アダリムマブ溶液を、透析材料ハウジング（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  ＭＩＮＩ透析ユニット１０，０００ＭＷＣＯ）に入れ、次いでこれを４℃で１２時間所望の製剤緩衝剤と接触させ得る。製剤緩衝剤容量とこれに含まれるタンパク質溶液容量との比は、１０００：１以上にすべきである。次いで、透析ハウジングおよびタンパク質溶液を、４℃でさらに１２時間にわたって第２の等容量の製剤緩衝剤に入れ得る。
【０２８１】
次いで、得られたアダリムマブ溶液を透析材料ハウジングから取り出し、次いで紫外分光法を使用してアダリムマブ濃度を決定し得る。次いで、遠心分離（例えば、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ１０，０００ＭＷＣＯ遠心濃縮器）および／または製剤緩衝剤による希釈を使用して、アダリムマブ濃度を所望のレベルに調節し得る。
【０２８２】
本発明のサンプル組成物を以下の表１に表す：
【０２８３】
【表５２】
2019069993.tif 000067
【０２８４】
表１に開示されている組成物は、シトレートおよびホスフェート緩衝剤の組み合わせを含有しない。また、界面活性剤の存在を必要としない。
【０２８５】
［実施例２］
ポリオールまたは界面活性剤を含まない安定化アダリムマブ製剤（単一緩衝剤）
【０２８６】
【表５３】
2019069993.tif 000068
【０２８７】
［実施例３］
界面活性剤を含まずポリオールを含有する安定化アダリムマブ製剤（単一緩衝剤）
【０２８８】
【表５４】
2019069993.tif 000069
【０２８９】
実施例２および３の組成物は長期安定性を有し、シトレートおよびホスフェート緩衝剤の組み合わせを含有せず、界面活性剤の存在を必要としない。
【０２９０】
［実施例４］
ポリオールを含まず界面活性剤を含有する安定化アダリムマブ製剤（単一緩衝剤）
【０２９１】
【表５５】
2019069993.tif 000070
【０２９２】
【表５６】
2019069993.tif 000071
【０２９３】
【表５７】
2019069993.tif 000072
【０２９４】
【表５８】
2019069993.tif 000073
【０２９５】
【表５９】
2019069993.tif 000074
【０２９６】
【表６０】
2019069993.tif 000075
【０２９７】
上記例４（ａ）から４（ｆ）に開示されている組成物は、ポリオールを必要とせず、組み合わせ緩衝系を必要とせずに安定性をもたらすであろう。米国特許８，２１６，５８３号明細書で必要とされているシトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせが、本発明のアダリムマブ製剤の安定化に必要とされないことを本発明が知見した限りにおいて、当業者であれば、例４（ａ）から４（ｆ）を実施する際に、本明細書に開示されるヒスチジンおよびスクシネート緩衝剤と組み合わせてさらなる緩衝剤を用い得ることを認識し得る（例えば、アセテート緩衝剤、シトレート緩衝剤、マレエート緩衝剤、タルトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤）；ただし、製剤は、シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを使用しない。
【０２９８】
［実施例５］
界面活性剤およびポリオールを含有する安定化アダリムマブ製剤（単一緩衝剤）
【０２９９】
【表６１】
2019069993.tif 000076
【０３００】
【表６２】
2019069993.tif 000077
【０３０１】
ブロック研究ＡからＨ、上記実施例および添付書類ＡからＣにおける本発明の例示的な実施形態の上記説明は例証および説明目的で示されているに過ぎず、包括的なものでもないし、本発明を開示されている厳密な形態に限定するものでもない。上記教示を考慮して、多くの改変および変形が可能である。
【０３０２】
本明細書に開示される本発明の詳細および実施を考慮すれば、本発明の他の実施形態は当業者に明らかであろう。前記詳細および実施例は単なる例示と見なすべきであり、本発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示される。
【０３０３】
添付書類Ａ
さらなる代表的な実施形態
（優先権出願の米国仮出願第６１／６９８，１３８号に開示されている。）
Ａ．アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、前記緩衝剤がシトレートおよびホスフェートの両方を含まない、安定水性医薬組成物。
【０３０４】
Ｂ．アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、緩衝剤を実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３０５】
Ｃ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＡからＢのいずれかに記載の組成物。
【０３０６】
Ｄ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＡからＣのいずれかに記載の組成物。
【０３０７】
Ｅ．前記アダリムマブが約３０から約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＡからＤのいずれかに記載の組成物。
【０３０８】
Ｆ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＡからＥのいずれかに記載の組成物。
【０３０９】
Ｇ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＡからＦのいずれかに記載の組成物。
【０３１０】
Ｈ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＡからＧのいずれかに記載の組成物。
【０３１１】
Ｉ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＡからＧのいずれかに記載の組成物。
【０３１２】
Ｊ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態Ｉに記載の組成物。
【０３１３】
Ｋ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＡからＪのいずれかに記載の組成物。
【０３１４】
Ｌ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態Ｋに記載の組成物。
【０３１５】
Ｍ．前記マンニトールが組成物全体の約１から１０重量体積％の濃度である、実施形態Ｌに記載の組成物。
【０３１６】
Ｎ．前記マンニトールが組成物全体の約２から６重量体積％の濃度である、実施形態ＬからＭのいずれかに記載の組成物。
【０３１７】
Ｏ．前記マンニトールが組成物全体の約３から５重量体積％の濃度である、実施形態ＬからＮのいずれかに記載の組成物。
【０３１８】
Ｐ．アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含む、実施形態ＡからＯのいずれかに記載の組成物。
【０３１９】
Ｑ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される、実施形態Ｐに記載の組成物。
【０３２０】
Ｒ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態Ｐに記載の組成物。
【０３２１】
Ｓ．前記金属イオンが、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、実施形態Ｐに記載の組成物。
【０３２２】
Ｔ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ホスフェートを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３２３】
Ｕ．アダリムマブと、ポリオールと、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、界面活性剤を実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３２４】
Ｖ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態Ｕに記載の組成物。
【０３２５】
Ｗ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＵからＶのいずれかに記載の組成物。
【０３２６】
Ｘ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＵからＶのいずれかに記載の組成物。
【０３２７】
Ｙ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＵからＹのいずれかに記載の組成物。
【０３２８】
Ｚ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＵからＹのいずれかに記載の組成物。
【０３２９】
ＡＡ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＵからＺのいずれかに記載の組成物。
【０３３０】
ＢＢ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＵからＡＡのいずれかに記載の組成物。
【０３３１】
ＣＣ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態ＢＢに記載の組成物。
【０３３２】
ＤＤ．前記マンニトールが組成物全体の約１から１０重量体積％の濃度である、実施形態ＣＣに記載の組成物。
【０３３３】
ＥＥ．前記マンニトールが組成物全体の約２から６重量体積％の濃度である、実施形態ＣＣからＤＤのいずれかに記載の組成物。
【０３３４】
ＦＦ．前記マンニトールが組成物全体の約３から５重量体積％の濃度である、実施形態ＣＣからＥＥのいずれかに記載の組成物。
【０３３５】
ＧＧ．アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含む、実施形態ＣＣからＦＦのいずれかに記載の組成物。
【０３３６】
ＨＨ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される、実施形態ＧＧに記載の組成物。
【０３３７】
ＩＩ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態ＧＧに記載の組成物。
【０３３８】
ＪＪ．前記金属イオンが、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、実施形態ＧＧに記載の組成物。
【０３３９】
ＫＫ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、界面活性剤を実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３４０】
ＬＬ．アダリムマブと、緩衝剤と、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３４１】
ＭＭ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬに記載の組成物。
【０３４２】
ＮＮ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬからＭＭのいずれかに記載の組成物。
【０３４３】
ＯＯ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬからＮＮのいずれかに記載の組成物。
【０３４４】
ＰＰ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬからＯＯのいずれかに記載の組成物。
【０３４５】
ＱＱ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬからＰＰのいずれかに記載の組成物。
【０３４６】
ＲＲ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬからＱＱのいずれかに記載の組成物。
【０３４７】
ＳＳ．前記安定剤が、アミノ酸、塩、ＥＤＴＡおよび金属イオンからなる群より選択される、実施形態ＬＬに記載の組成物。
【０３４８】
ＴＴ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニンおよびアルギニンからなる群より選択される、実施形態ＳＳに記載の組成物。
【０３４９】
ＵＵ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態ＳＳに記載の組成物。
【０３５０】
ＶＶ．前記グリシンが約２０から約２００ｍＭの濃度である、実施形態ＴＴに記載の組成物。
【０３５１】
ＷＷ．前記グリシンが約５０から約２００ｍＭの濃度である、実施形態ＶＶに記載の組成物。
【０３５２】
ＸＸ．前記アルギニンが約１から約２５０ｍＭの濃度である、実施形態ＳＳに記載の組成物。
【０３５３】
ＹＹ．前記アルギニンが約２０から約２００ｍＭの濃度である、実施形態ＸＸに記載の組成物。
【０３５４】
ＺＺ．前記アルギニンが約２０から約１００ｍＭの濃度である、実施形態ＹＹに記載の組成物。
【０３５５】
ＡＡＡ．前記塩化ナトリウムが約５から約１５０ｍＭの濃度である、実施形態ＵＵに記載の組成物。
【０３５６】
ＢＢＢ．前記塩化ナトリウムが約２０から約１４０ｍＭの濃度である、実施形態ＡＡＡに記載の組成物。
【０３５７】
ＣＣＣ．前記塩化ナトリウムが約７５から約１２５ｍＭの濃度である、実施形態ＢＢＢに記載の組成物。
【０３５８】
ＤＤＤ．前記硫酸ナトリウムが約５から約１５０ｍＭの濃度である、実施形態ＵＵに記載の組成物。
【０３５９】
ＥＥＥ．前記塩化ナトリウムが約２０から約１２０ｍＭの濃度である、実施形態ＵＵに記載の組成物。
【０３６０】
ＦＦＦ．前記塩化ナトリウムが約６０から約１００ｍＭの濃度である、実施形態ＥＥＥに記載の組成物。
【０３６１】
ＧＧＧ．界面活性剤をさらに含む、実施形態ＬＬからＦＦのいずれかに記載の組成物。
【０３６２】
ＨＨＨ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＧＧＧに記載の組成物。
【０３６３】
ＩＩＩ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態ＨＨＨに記載の組成物。
【０３６４】
ＪＪＪ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約２０から約２００ｍＭの濃度のグリシンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３６５】
ＫＫＫ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から約２５０ｍＭの濃度のアルギニンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３６６】
ＬＬＬ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約５から約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３６７】
ＭＭＭ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約５から約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０３６８】
ＮＮＮ．アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０３６９】
ＯＯＯ．緩衝剤が、シトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まない、実施形態ＮＮＮに記載の組成物。
【０３７０】
ＰＰＰ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＮＮＮに記載の組成物。
【０３７１】
ＱＱＱ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＮＮＮからＰＰＰのいずれかに記載の組成物。
【０３７２】
ＲＲＲ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＮＮＮからＱＱＱのいずれかに記載の組成物。
【０３７３】
ＳＳＳ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＮＮＮからＲＲＲのいずれかに記載の組成物。
【０３７４】
ＴＴＴ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＮＮＮからＳＳＳのいずれかに記載の組成物。
【０３７５】
ＵＵＵ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＮＮＮからＴＴＴのいずれかに記載の組成物。
【０３７６】
ＶＶＶ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＮＮＮからＵＵＵのいずれかに記載の組成物。
【０３７７】
ＷＷＷ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態ＶＶＶに記載の組成物。
【０３７８】
ＸＸＸ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＮＮＮからＷＷＷのいずれかに記載の組成物。
【０３７９】
ＹＹＹ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態ＸＸＸに記載の組成物。
【０３８０】
ＺＺＺ．前記マンニトールが組成物全体の約１から１０重量体積％の濃度である、実施形態ＸＸＸに記載の組成物。
【０３８１】
ＡＡＡＡ．前記マンニトールが組成物全体の約２から６重量体積％の濃度である、実施形態ＸＸＸからＺＺＺのいずれかに記載の組成物。
【０３８２】
ＢＢＢＢ．前記マンニトールが組成物全体の約３から５重量体積％の濃度である、実施形態ＹＹＹからＡＡＡＡのいずれかに記載の組成物。
【０３８３】
ＣＣＣＣ．前記安定剤がＥＤＴＡである、実施形態ＮＮＮからＢＢＢＢのいずれかに記載の組成物。
【０３８４】
ＤＤＤＤ．前記ＥＤＴＡが約０．０１％から約０．５％の濃度である、実施形態ＣＣＣＣに記載の組成物。
【０３８５】
ＥＥＥＥ．前記ＥＤＴＡが約０．０５％から約０．２５％の濃度である、実施形態ＤＤＤＤに記載の組成物。
【０３８６】
ＦＦＦＦ．前記ＥＤＴＡが約０．０８％から約０．２％の濃度である、実施形態ＥＥＥＥに記載の組成物。
【０３８７】
ＧＧＧＧ．前記安定剤がメチオニンである、実施形態ＮＮＮからＢＢＢＢのいずれかに記載の組成物。
【０３８８】
ＨＨＨＨ．前記メチオニンが約１から約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＧＧＧＧに記載の組成物。
【０３８９】
ＩＩＩＩ．前記メチオニンが約１から約５ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＧＧＧＧに記載の組成物。
【０３９０】
ＪＪＪＪ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約０．０１％から約０．５％の濃度のＥＤＴＡと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０３９１】
ＫＫＫＫ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約１から約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のメチオニンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０３９２】
ＬＬＬＬ．アダリムマブと、ポリオールと、シトレート、ホスフェート、スクシネート、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約３．５のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０３９３】
ＭＭＭＭ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬＬＬに記載の組成物。
【０３９４】
ＮＮＮＮ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＭＭＭＭのいずれかに記載の組成物。
【０３９５】
ＯＯＯＯ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＮＮＮＮのいずれかに記載の組成物。
【０３９６】
ＰＰＰＰ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＯＯＯＯのいずれかに記載の組成物。
【０３９７】
ＱＱＱＱ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＰＰＰＰのいずれかに記載の組成物。
【０３９８】
ＲＲＲＲ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＱＱＱＱのいずれかに記載の組成物。
【０３９９】
ＳＳＳＳ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＬＬＬＬからＲＲＲＲのいずれかに記載の組成物。
【０４００】
ＴＴＴＴ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態ＳＳＳＳに記載の組成物。
【０４０１】
ＵＵＵＵ．前記マンニトールが組成物全体の約１から約１０重量体積％の濃度である、実施形態ＴＴＴＴに記載の組成物。
【０４０２】
ＶＶＶＶ．前記マンニトールが組成物全体の約２から約６重量体積％の濃度である、実施形態ＴＴＴＴからＵＵＵＵのいずれかに記載の組成物。
【０４０３】
ＷＷＷＷ．前記マンニトールが組成物全体の約３から約５重量体積％の濃度である、実施形態ＴＴＴＴからＶＶＶＶのいずれかに記載の組成物。
【０４０４】
ＸＸＸＸ．アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含む、実施形態ＬＬＬＬからＷＷＷＷのいずれかに記載の組成物。
【０４０５】
ＹＹＹＹ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される、実施形態ＸＸＸＸに記載の組成物。
【０４０６】
ＺＺＺＺ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態ＸＸＸＸに記載の組成物。
【０４０７】
ＡＡＡＡＡ．前記金属イオンが、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、実施形態ＸＸＸＸに記載の組成物。
【０４０８】
ＢＢＢＢＢ．界面活性剤をさらに含む、実施形態ＴＴＴＴからＡＡＡＡＡのいずれかに記載の組成物。
【０４０９】
ＣＣＣＣＣ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＢＢＢＢＢに記載の組成物。
【０４１０】
ＤＤＤＤＤ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態ＣＣＣＣＣに記載の組成物。
【０４１１】
添付書類Ｂ
さらなる代表的な実施形態
（優先権出願の米国仮出願第６１／７７０，４２１号に開示されている。）
Ａ．アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、前記緩衝剤がシトレートおよびホスフェートの両方を含まない、安定水性医薬組成物。
【０４１２】
Ｂ．アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、緩衝剤を実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４１３】
Ｃ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＡからＢのいずれかに記載の組成物。
【０４１４】
Ｄ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＡからＣのいずれかに記載の組成物。
【０４１５】
Ｅ．前記アダリムマブが約３０から約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＡからＤのいずれかに記載の組成物。
【０４１６】
Ｆ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＡからＥのいずれかに記載の組成物。
【０４１７】
Ｇ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＡからＦのいずれかに記載の組成物。
【０４１８】
Ｈ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＡからＧのいずれかに記載の組成物。
【０４１９】
Ｉ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＡからＨのいずれかに記載の組成物。
【０４２０】
Ｊ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態Ｉに記載の組成物。
【０４２１】
Ｋ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＡからＪのいずれかに記載の組成物。
【０４２２】
Ｌ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態Ｋに記載の組成物。
【０４２３】
Ｍ．前記マンニトールが組成物全体の約１から１０重量体積％の濃度である、実施形態Ｌに記載の組成物。
【０４２４】
Ｎ．前記マンニトールが組成物全体の約２から６重量体積％の濃度である、実施形態ＬからＭのいずれかに記載の組成物。
【０４２５】
Ｏ．前記マンニトールが組成物全体の約３から５重量体積％の濃度である、実施形態ＬからＮのいずれかに記載の組成物。
【０４２６】
Ｐ．アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含む、実施形態ＡからＯのいずれかに記載の組成物。
【０４２７】
Ｑ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される、実施形態Ｐに記載の組成物。
【０４２８】
Ｒ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態Ｐに記載の組成物。
【０４２９】
Ｓ．前記金属イオンが、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、実施形態Ｐに記載の組成物。
【０４３０】
Ｔ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ホスフェートを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４３１】
Ｕ．アダリムマブと、ポリオールと、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、界面活性剤を実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４３２】
Ｖ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態Ｕに記載の組成物。
【０４３３】
Ｗ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＵからＶのいずれかに記載の組成物。
【０４３４】
Ｘ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＵからＷのいずれかに記載の組成物。
【０４３５】
Ｙ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＵからＸのいずれかに記載の組成物。
【０４３６】
Ｚ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＵからＹのいずれかに記載の組成物。
【０４３７】
ＡＡ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＵからＺのいずれかに記載の組成物。
【０４３８】
ＢＢ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＵからＡＡのいずれかに記載の組成物。
【０４３９】
ＣＣ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態ＢＢに記載の組成物。
【０４４０】
ＤＤ．前記マンニトールが組成物全体の約１から１０重量体積％の濃度である、実施形態ＣＣに記載の組成物。
【０４４１】
ＥＥ．前記マンニトールが組成物全体の約２から６重量体積％の濃度である、実施形態ＣＣからＤＤのいずれかに記載の組成物。
【０４４２】
ＦＦ．前記マンニトールが組成物全体の約３から５重量体積％の濃度である、実施形態ＣＣからＥＥのいずれかに記載の組成物。
【０４４３】
ＧＧ．アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含む、実施形態ＵからＦＦのいずれかに記載の組成物。
【０４４４】
ＨＨ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される、実施形態ＧＧに記載の組成物。
【０４４５】
ＩＩ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態ＧＧに記載の組成物。
【０４４６】
ＪＪ．前記金属イオンが、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、実施形態ＧＧに記載の組成物。
【０４４７】
ＫＫ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、界面活性剤を実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４４８】
ＬＬ．アダリムマブと、緩衝剤と、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４４９】
ＭＭ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬに記載の組成物。
【０４５０】
ＮＮ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬからＭＭのいずれかに記載の組成物。
【０４５１】
ＯＯ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬからＮＮのいずれかに記載の組成物。
【０４５２】
ＰＰ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬからＯＯのいずれかに記載の組成物。
【０４５３】
ＱＱ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬからＰＰのいずれかに記載の組成物。
【０４５４】
ＲＲ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬからＱＱのいずれかに記載の組成物。
【０４５５】
ＳＳ．前記安定剤が、アミノ酸、塩、ＥＤＴＡおよび金属イオンからなる群より選択される、実施形態ＬＬに記載の組成物。
【０４５６】
ＴＴ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニンおよびアルギニンからなる群より選択される、実施形態ＴＴに記載の組成物。
【０４５７】
ＵＵ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態ＴＴに記載の組成物。
【０４５８】
ＶＶ．前記グリシンが約２０から約２００ｍＭの濃度である、実施形態ＴＴに記載の組成物。
【０４５９】
ＷＷ．前記グリシンが約５０から約２００ｍＭの濃度である、実施形態ＶＶに記載の組成物。
【０４６０】
ＸＸ．前記アルギニンが約１から約２５０ｍＭの濃度である、実施形態ＴＴに記載の組成物。
【０４６１】
ＹＹ．前記アルギニンが約２０から約２００ｍＭの濃度である、実施形態ＸＸに記載の組成物。
【０４６２】
ＺＺ．前記アルギニンが約２０から約１００ｍＭの濃度である、実施形態ＹＹに記載の組成物。
【０４６３】
ＡＡＡ．前記塩化ナトリウムが約５から約１５０ｍＭの濃度である、実施形態ＵＵに記載の組成物。
【０４６４】
ＢＢＢ．前記塩化ナトリウムが約２０から約１４０ｍＭの濃度である、実施形態ＡＡＡに記載の組成物。
【０４６５】
ＣＣＣ．前記塩化ナトリウムが約７５から約１２５ｍＭの濃度である、実施形態ＡＡＡに記載の組成物。
【０４６６】
ＤＤＤ．前記硫酸ナトリウムが約５から約１５０ｍＭの濃度である、実施形態ＵＵに記載の組成物。
【０４６７】
ＥＥＥ．前記塩化ナトリウムが約２０から約１２０ｍＭの濃度である、実施形態ＵＵに記載の組成物。
【０４６８】
ＦＦＦ．前記塩化ナトリウムが約６０から約１００ｍＭの濃度である、実施形態ＥＥＥに記載の組成物。
【０４６９】
ＧＧＧ．界面活性剤をさらに含む、実施形態ＬＬからＦＦのいずれかに記載の組成物。
【０４７０】
ＨＨＨ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＧＧＧに記載の組成物。
【０４７１】
ＩＩＩ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態ＨＨＨに記載の組成物。
【０４７２】
ＪＪＪ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約２０から約２００ｍＭの濃度のグリシンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４７３】
ＫＫＫ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から約２５０ｍＭの濃度のアルギニンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４７４】
ＬＬＬ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約５から約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４７５】
ＭＭＭ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約５から約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０４７６】
ＮＮＮ．アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約６のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０４７７】
ＯＯＯ．前記緩衝剤が、シトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まない、実施形態ＮＮＮに記載の組成物。
【０４７８】
ＰＰＰ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＮＮＮに記載の組成物。
【０４７９】
ＱＱＱ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＮＮＮからＰＰＰのいずれかに記載の組成物。
【０４８０】
ＲＲＲ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＮＮＮからＱＱＱのいずれかに記載の組成物。
【０４８１】
ＳＳＳ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＮＮＮからＲＲＲのいずれかに記載の組成物。
【０４８２】
ＴＴＴ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＮＮＮからＳＳＳのいずれかに記載の組成物。
【０４８３】
ＵＵＵ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＮＮＮからＴＴＴのいずれかに記載の組成物。
【０４８４】
ＶＶＶ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＮＮＮからＵＵＵのいずれかに記載の組成物。
【０４８５】
ＷＷＷ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態ＶＶＶに記載の組成物。
【０４８６】
ＸＸＸ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＮＮＮからＷＷＷのいずれかに記載の組成物。
【０４８７】
ＹＹＹ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態ＸＸＸに記載の組成物。
【０４８８】
ＺＺＺ．前記マンニトールが組成物全体の約１から１０重量体積％の濃度である、実施形態ＹＹＹに記載の組成物。
【０４８９】
ＡＡＡＡ．前記マンニトールが組成物全体の約２から６重量体積％の濃度である、実施形態ＹＹＹからＺＺＺのいずれかに記載の組成物。
【０４９０】
ＢＢＢＢ．前記マンニトールが組成物全体の約３から５重量体積％の濃度である、実施形態ＹＹＹからＡＡＡＡのいずれかに記載の組成物。
【０４９１】
ＣＣＣＣ．前記安定剤がＥＤＴＡである、実施形態ＮＮＮからＢＢＢＢのいずれかに記載の組成物。
【０４９２】
ＤＤＤＤ．前記ＥＤＴＡが約０．０１％から約０．５％の濃度である、実施形態ＣＣＣＣに記載の組成物。
【０４９３】
ＥＥＥＥ．前記ＥＤＴＡが約０．０５％から約０．２５％の濃度である、実施形態ＤＤＤＤに記載の組成物。
【０４９４】
ＦＦＦＦ．前記ＥＤＴＡが約０．０８％から約０．２％の濃度である、実施形態ＥＥＥＥに記載の組成物。
【０４９５】
ＧＧＧＧ．前記安定剤がメチオニンである、実施形態ＮＮＮからＢＢＢＢのいずれかに記載の組成物。
【０４９６】
ＨＨＨＨ．前記メチオニンが約１から約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＧＧＧＧに記載の組成物。
【０４９７】
ＩＩＩＩ．前記メチオニンが約１から約５ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＧＧＧＧに記載の組成物。
【０４９８】
ＪＪＪＪ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約０．０１％から約０．５％の濃度のＥＤＴＡと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０４９９】
ＫＫＫＫ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から１０重量体積％の濃度のマンニトールと、約１から約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のメチオニンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のシトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０５００】
ＬＬＬＬ．アダリムマブと、ポリオールと、シトレート、ホスフェート、スクシネート、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約３．５のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０５０１】
ＭＭＭＭ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬＬＬに記載の組成物。
【０５０２】
ＮＮＮＮ．前記アダリムマブが約２０から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＭＭＭＭのいずれかに記載の組成物。
【０５０３】
ＯＯＯＯ．前記アダリムマブが約２０から約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＮＮＮＮのいずれかに記載の組成物。
【０５０４】
ＰＰＰＰ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＯＯＯＯのいずれかに記載の組成物。
【０５０５】
ＱＱＱＱ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＰＰＰＰのいずれかに記載の組成物。
【０５０６】
ＲＲＲＲ．前記緩衝剤が約１０ｍＭから約２０ｍＭの濃度である、実施形態ＬＬＬＬからＱＱＱＱのいずれかに記載の組成物。
【０５０７】
ＳＳＳＳ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態ＬＬＬＬからＲＲＲＲのいずれかに記載の組成物。
【０５０８】
ＴＴＴＴ．前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態ＳＳＳＳに記載の組成物。
【０５０９】
ＵＵＵＵ．前記マンニトールが組成物全体の約１から約１０重量体積％の濃度である、実施形態ＴＴＴＴに記載の組成物。
【０５１０】
ＶＶＶＶ．前記マンニトールが組成物全体の約２から約６重量体積％の濃度である、実施形態ＴＴＴＴからＵＵＵＵのいずれかに記載の組成物。
【０５１１】
ＷＷＷＷ．前記マンニトールが組成物全体の約３から約５重量体積％の濃度である、実施形態ＴＴＴＴからＶＶＶＶのいずれかに記載の組成物。
【０５１２】
ＸＸＸＸ．アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含む、実施形態ＬＬＬＬからＷＷＷＷのいずれかに記載の組成物。
【０５１３】
ＹＹＹＹ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される、実施形態ＸＸＸＸに記載の組成物。
【０５１４】
ＺＺＺＺ．前記塩が、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される、実施形態ＸＸＸＸに記載の組成物。
【０５１５】
ＡＡＡＡＡ．前記金属イオンが、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、実施形態ＸＸＸＸに記載の組成物。
【０５１６】
ＢＢＢＢＢ．界面活性剤をさらに含む、実施形態ＬＬＬＬからＡＡＡＡＡのいずれかに記載の組成物。
【０５１７】
ＣＣＣＣＣ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態ＢＢＢＢＢに記載の組成物。
【０５１８】
ＤＤＤＤＤ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態ＣＣＣＣＣに記載の組成物。
【０５１９】
ＥＥＥＥＥ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から約１０重量体積％の濃度のソルビトール、マンニトールまたはトレハロースから選択されるポリオールと、（ａ）約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアルギニンおよび（ｂ）約２０から２００ｍｇ／ｍｌの濃度のグリシンからなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸安定剤と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤またはスクシネート緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有する、安定水性医薬組成物。
【０５２０】
ＦＦＦＦＦ．ポリオールがソルビトールであり、組成物がいかなるシトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせも含まないか、またはこれらを実質的に含まず、製剤がアルギニンまたはグリシンを含むが、この両方は含まない、実施形態ＥＥＥＥＥに記載の組成物。
【０５２１】
ＧＧＧＧＧ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、約１から５０μＭの濃度のポリソルベート８０と、約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアルギニンと、約２０から２００ｍｇ／ｍｌの濃度のグリシンと、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤またはスクシネート緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、ポリオールを実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０５２２】
ＨＨＨＨＨ．いかなるシトレート／ホスフェート緩衝剤の組み合わせも含まないか、またはこれらを実質的に含まない、実施形態ＧＧＧＧＧに記載の組成物。
【０５２３】
添付書類Ｃ
さらなる代表的な実施形態
（優先権出願の米国仮出願第６１／７６９，５８１号に開示されている。）
Ａ．アダリムマブと、単一緩衝剤とを含む、安定水性医薬組成物。
【０５２４】
Ｂ．前記単一緩衝剤が、スクシネート、ヒスチジン、シトレート、ホスフェート、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される、実施形態Ａに記載の組成物。
【０５２５】
Ｃ．約５から約６のｐＨを有する、実施形態ＡからＢのいずれかに記載の組成物。
【０５２６】
Ｄ．前記医薬組成物に含まれる前記アダリムマブが、保存開始時の該組成物の活性と比べて、この活性の２０％超を喪失していない、実施形態ＡからＣのいずれかに記載の組成物。
【０５２７】
Ｅ．界面活性剤をさらに含む、実施形態ＡからＤのいずれかに記載の組成物。
【０５２８】
Ｆ．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態Ｅに記載の組成物。
【０５２９】
Ｇ．前記ポリソルベートがポリソルベート８０である、実施形態Ｅに記載の組成物。
【０５３０】
Ｈ．ポリオールをさらに含む、実施形態ＡからＧのいずれかに記載の組成物。
【０５３１】
Ｉ．前記ポリオールが糖アルコールである、実施形態Ｈに記載の組成物。
【０５３２】
Ｊ．前記糖アルコールがソルビトールである、実施形態Ｉに記載の組成物。
【０５３３】
Ｋ．糖をさらに含む、実施形態ＡからＪのいずれかに記載の組成物。
【０５３４】
Ｌ．前記糖が、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択される、実施形態Ｋに記載の組成物。
【０５３５】
Ｍ．前記アダリムマブが約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、実施形態ＡからＬのいずれかに記載の組成物。
【０５３６】
Ｎ．前記緩衝剤が約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度である、実施形態ＡからＭのいずれかに記載の組成物。
【０５３７】
Ｏ．アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含む、実施形態ＡからＮのいずれかに記載の組成物。
【０５３８】
Ｐ．前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される、実施形態Ｏに記載の組成物。
【０５３９】
Ｑ．前記金属イオンが、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムから選択される、実施形態Ｏに記載の組成物。
【０５４０】
Ｒ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、製剤全体の約０．０１重量体積％から０．５重量体積％の濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のスクシネートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、いかなる他の緩衝剤も実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０５４１】
Ｓ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、製剤全体の約０．０１重量体積％から０．５重量体積％の濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のヒスチジンとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、いかなる他の緩衝剤も実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０５４２】
Ｔ．約２０から約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のアダリムマブと、製剤全体の約０．０１重量体積％から０．５重量体積％の濃度のポリソルベート８０と、約５ｍＭから約５０ｍＭの濃度のタルトレートとを含む安定水性医薬組成物であって、約５から約５．５のｐＨを有し、いかなる他の緩衝剤も実質的に含まない、安定水性医薬組成物。
【０５４３】
Ｕ．哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の実施形態ＡからＴのいずれかに記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含み、前記哺乳動物が、アダリムマブによって有利に処置され得る疾患または障害を有する、方法。
【０５４４】
Ｖ．前記疾患または障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病（肉芽腫）、クローン病（または炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｃ型肝炎、子宮内膜症、喘息、悪液質、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群より選択される、実施形態Ｕに記載の方法。
【図１】
2019069993.tif 000078
【図２】
2019069993.tif 000079
【図３】
2019069993.tif 000080
【図４】
2019069993.tif 000081
【図５】
2019069993.tif 000082
【図６】
2019069993.tif 000083
【図７】
2019069993.tif 000084
【図８】
2019069993.tif 000085
【図９】
2019069993.tif 000086
【図１０】
2019069993.tif 000087
【図１１】
2019069993.tif 000088
【図１２】
2019069993.tif 000089
【図１３】
2019069993.tif 000090
【図１４】
2019069993.tif 000091
【図１５】
2019069993.tif 000092
【図１６】
2019069993.tif 000093
【図１７】
2019069993.tif 000094
【図１８】
2019069993.tif 000095
【図１９】
2019069993.tif 000096
【図２０】
2019069993.tif 000097
【図２１】
2019069993.tif 000098
【図２２】
2019069993.tif 000099
【図２３】
2019069993.tif 000100
【図２４】
2019069993.tif 000101
【図２５】
2019069993.tif 000102
【図２６】
2019069993.tif 000103
【図２７】
2019069993.tif 000104
【図２８】
2019069993.tif 000105
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月10日(2019.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）アダリムマブと、
（ｉｉ）ヒスチジン単独からなる緩衝剤と、
（ｉｉｉ）グリシン、アルギニン、メチオニン又はその組み合わせから選択されるアミノ酸から本質的になる安定剤と、
（ｉｖ）界面活性剤と
を含む水性医薬組成物であって、
ｐＨは５〜６であり、４０℃で１週間又は２５℃で２週間安定である、水性医薬組成物。
【請求項２】
アミノ酸が、グリシンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アミノ酸が、グリシンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
最大１５０ｍＭの濃度で塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
界面活性剤が、ポリソルベート８０である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
アミノ酸が、グリシンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約１８０〜４２０ｍＯｓＭのオスモル濃度であり、単回用量として対象への投与に適しており、約３０〜５０ｍｇ／ｍｇの範囲のアダリムマブ濃度を有する医薬組成物であって、前記単回用量が、約１０〜８０ｍｇのアダリムマブである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アミノ酸が、グリシンであり、界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
用量が約４０ｍｇであり、シトレートを含む緩衝剤を含有するアダリムマブ組成物と比べて対象に投与する際に痛みを引き起こしにくい、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）アダリムマブと、
（ｉｉ）ヒスチジン単独からなる緩衝剤と、
（ｉｉｉ）（ａ）グリシン、アルギニン、メチオニン又はその組み合わせから選択されるアミノ酸、及び、（ｂ）ポリオール、
から本質的になる安定剤と、
（ｉｖ）界面活性剤と
を含む水性医薬組成物であって、ｐＨ５〜６であり、４０℃で１週間又は２５℃で２週間安定である、医薬組成物。
【請求項１２】
アミノ酸が、グリシンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アミノ酸が、グリシンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
最大１５０ｍＭの濃度で塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アミノ酸が、グリシンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
約１８０〜４２０ｍＯｓＭのオスモル濃度であり、単回用量として対象への投与に適しており、約３０〜５０ｍｇ／ｍｇの範囲のアダリムマブ濃度を有する医薬組成物であって、前記単回用量が、約１０〜８０ｍｇのアダリムマブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アミノ酸が、グリシンであり、ポリオールがマンニトールであり、界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
用量が約４０ｍｇであり、シトレートを含む緩衝剤を含有するアダリムマブ組成物と比べて対象に投与する際に痛みを引き起こしにくい、請求項１９に記載の医薬組成物。