(57)【要約】      （修正有）【課題】膀胱痙攣を患う男性および女性対象の治療を目的とした組成物および方法の提供。【解決手段】アセトアミノフェンの有効量および少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効量を含む組成物の、対象における膀胱痙攣を低減するための医薬薬剤の製造のための使用であって、更に、該組成物が、プロスタグランジントランスポーター活性の阻害剤、プロスタグランジントランスポーター発現の阻害剤、プロスタグランジン受容体発現の阻害剤、抗利尿剤、およびゾルピデムから成る群から選択される一つまたはそれ以上を含む、前記使用。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェンの有効量および少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効量を含む組成物の、対象における膀胱痙攣を低減するための医薬薬剤の製造のための使用であって、更に、該組成物が、プロスタグランジントランスポーター活性の阻害剤、プロスタグランジントランスポーター発現の阻害剤、プロスタグランジン受容体発現の阻害剤、抗利尿剤、およびゾルピデムから成る群から選択される一つまたはそれ以上を含む、前記使用。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤがアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、その塩およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤがイブプロフェンである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬製剤が即時放出、遅延放出、または延長放出を目的として配合されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬製剤が経口投与を目的として配合されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬製剤が口腔崩壊錠として配合される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬製剤が腸溶コーティングで被覆されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
３つの有効成分と一つまたはそれ以上の医薬上許容可能な担体との組み合わせから成る、膀胱痙攣を治療するための医薬組成物であって、該３つの有効成分が：
（１）アセトアミノフェン；
（２）ＮＳＡＩＤ；および
（３）プロスタグランジン（ＰＧ）経路阻害剤であり、該ＰＧ経路阻害剤はアセトアミノフェン又はＮＳＡＩＤではない、前記医薬組成物。
【請求項９】
前記ＰＧ経路阻害剤が、プロスタグランジントランスポーター活性の阻害剤、プロスタグランジントランスポーター発現の阻害剤、又はプロスタグランジン受容体発現の阻害剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
即時放出、遅延放出、または延長放出を目的として配合されている、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、全般的に膀胱痙攣の発生および／または頻度を低減するための方法および組成物に関する。
【０００２】
排尿筋は、らせん状、長軸方向および輪状の束に配列された平滑筋線維よりなる膀胱壁の層である。膀胱が伸展すると、これが副交感神経系にシグナルを送って排尿筋を収縮させる。これにより膀胱は尿道を経て尿を排出するよう促される。
【背景技術】
【０００３】
ヒト成人の膀胱は通常約３００〜３５０ｍＬの尿（実働容量）を保持するものの、満量の成人膀胱は、個人によって異なるが、約１０００ｍＬ（絶対容量）まで保持しうる。尿が蓄積するにつれ、膀胱壁のしわ（襞）によって生成される隆起が平坦化し、また膀胱壁が伸長するにつれて薄くなるので、膀胱は内部圧の著しい上昇を伴うことなくより大量の尿を蓄積することができる。
【０００４】
尿が膀胱から出るためには、自律的に制御される内括約筋および随意的に制御される外括約筋が開かなければならない。これらの筋肉の問題は失禁につながることがある。尿の量が膀胱の絶対容量の１００％に達すれば、随意括約筋が不随意になると共に、直ちに尿が排泄されるであろう。
【０００５】
通常、膀胱が緩やかに尿で満たされるにつれて、排尿する必要性を徐々に認識するようになる。この感覚は、トイレを探し始める合図となる。しかし膀胱痙攣を有する人では、その感覚は突発的且つしばしば重度に発生する。痙攣自体は、突発的で不随意な筋肉の圧迫である。膀胱痙攣、または「排尿筋収縮」は、膀胱筋が前触れなく突然圧迫する際に発生し、緊喫の排尿の必要を引き起こす。痙攣により膀胱から尿が押し出されて漏出を引き起こすことがあり、また極度の疼痛を伴うこともある。膀胱痙攣が発生すると、膀胱はランダムに、あたかも患者が排尿直前であるかのように収縮する。患者は排尿が必要であると感じ、また多少の漏出が生じることもある。痙攣は激しく、患者はそれを引きつりになぞらえることもある。
【０００６】
膀胱痙攣は高齢者に特に多いものの、小児および妊婦、さらには動物で発生することもある。膀胱痙攣によって、連続した十分な休息時間に睡眠を取る能力を含む、正常な活動が妨害されうる。
【０００７】
そのような痙攣を経験した人は、それを痙攣痛と、また時に熱感と述べる。重度の膀胱痙攣を有する女性の一部は、筋肉の収縮を重度の月経痙攣、またさらには出産時に経験する陣痛にさえなぞらえる。一部の例では、尿意の上昇は、男性の良性前立腺肥大または前立腺癌、または女性の妊娠などの医学的状態に随伴することもある。
【０００８】
したがって、膀胱痙攣を患う男性および女性対象の治療を目的とした組成物および方法に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願の１つの態様は、対象における膀胱痙攣を低減するための方法に関する。方法は、それを必要とする対象に、アセトアミノフェンの有効量および少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１０】
他の態様は、対象における膀胱痙攣を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つのプロスタグランジン（ＰＧ）経路阻害剤の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、少なくとも１つのＰＧ経路阻害剤がアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤでない方法に関する。
【００１１】
他の態様は、膀胱痙攣を治療するための医薬組成物であって、アセトアミノフェン；１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤ；および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
さらなる態様は、膀胱痙攣を治療するための医薬組成物であって、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤；および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＬＰＳの非存在下（図１Ａ）または存在下（図１Ｂ）で、鎮痛剤がＲａｗ２６４マクロファージ細胞による共刺激分子の発現を調節することを示す。細胞は単独の、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＬＰＳ（０．０５μｇ／ｍＬ）を伴う鎮痛剤の存在下で２４時間培養された。結果はＣＤ４０＋ＣＤ８０＋細胞の平均相対％である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の発明を実施するための形態は、任意の当業者が本発明を作製および使用することを可能とするために提示される。説明を目的として、本発明の完全な理解を提供するために具体的な用語が示される。しかし、これらの具体的な詳細は本発明を実践するために必要とされないことが、当業者に対して明らかとなる。具体的な適用の記載は、典型的な実施例としてのみ提供される。本発明は、提示する実施形態に限定されることではなく、本願に開示される原理および特徴と一致する可能な限り最も幅広い範囲で一致することを意図する。
【００１５】
本願で用いる用語「膀胱痙攣」は、排尿筋の突発的で不随意的な圧迫を意味する。一部の実施形態においては、用語「膀胱痙攣」は疼痛を伴う排尿筋の突発的で不随意的な圧迫を意味する。用語「膀胱痙攣」は、一般的に不随意的な尿の漏出を意味する用語「尿失禁」、または一般的に突発的な排尿衝動を引き起こす膀胱蓄尿機能の問題を意味する用語「過活動膀胱」と識別可能である。
【００１６】
本願で用いる用語「ＮＳＡＩＤ」は「非ステロイド系抗炎症剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ）の頭字語であり、鎮痛、解熱効果（意識を損なうことなく上昇した体温を下降させるとともに疼痛を軽減する）を伴い、またより高い用量では抗炎症効果（炎症の低減）を伴う治療薬剤である。用語「非ステロイド系」は、（他の幅広い作用の中でもとりわけ）類似したエイコサノイド抑制抗炎症作用を有するこれらの薬剤を、ステロイドと識別するために用いられる。鎮痛剤として、ＮＳＡＩＤは非麻薬性である点が特異である。ＮＳＡＩＤはアスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンを含む。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛および炎症が存在する急性または慢性状態の治療を適応とする。ＮＳＡＩＤは、一般的に、以下の状態の症状の軽減を適応とする：関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性関節症（例：強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織損傷による軽〜中等度疼痛、発熱、イレウス、および腎疝痛）。大半のＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）同位酵素の双方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体はホスホリパーゼＡ２によって細胞リン脂質二重膜から誘導される）からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは（とりわけ）炎症のプロセスにおけるメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブを含む。
【００１７】
用語「プロスタグランジン（ＰＧ）」は、脂肪酸から酵素的に誘導され、且つ対象における平滑筋組織の収縮と弛緩を調節するなどの、多様な生理学的効果を有する脂質化合物群を意味する。各プロスタグランジンは、五炭素環を含む２０個の炭素原子を含む。プロスタグランジンの例は、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＤ２、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２、プロスタサイクリン）、およびプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）を含む。
【００１８】
本願で用いる用語「プロスタグランジン（ＰＧ）経路阻害剤」は、標的組織上でＰＧの合成または作用に関与する１つまたはそれ以上の成分と直接的または間接的に相互作用し、且つ標的組織上でプロスタグランジンのレベルまたは最終的作用に干渉する薬剤を意味する。ＰＧ経路阻害剤はＰＧ阻害剤、プロスタグランジントランスポーター（ＰＧＴ）阻害剤、およびプロスタグランジン受容体（ＰＧＲ）阻害剤を含むが、これに限定されない。しかし用語「ＰＧ経路阻害剤」は、本願に定義する鎮痛剤またはＮＳＡＩＤを含まない。
【００１９】
本願で用いる用語「ＰＧ阻害剤」は、ＰＧ合成の阻害剤およびＰＧ活性の阻害剤を含むが、これに限定されない。本願で用いる用語「ＰＧ合成の阻害剤」は、ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンシンターゼおよび組織特異的イソメラーゼ、およびトロンボキサンシンターゼ、ＰＧＦシンターゼ、サイトゾルＰＧシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）、プロスタグランジンＩシンターゼ（ＰＧＩＳ）、およびミクロソームＰＥＧＳ酵素（ｍＰＧＥＳ）などのシンターゼ酵素の発現または活性を阻害する薬剤などの、プロスタグランジンの産生を阻害する薬剤を意味する。ＰＧ合成阻害剤の例はフルニキシンメグルミンを含む。本願で用いる用語「ＰＧ合成の阻害剤」または「ＰＧ合成阻害剤」は、本願に定義する鎮痛剤またはＮＳＡＩＤを含まない。
【００２０】
本願で用いる用語「ＰＧ活性の阻害剤」は、任意の手段でプロスタグランジン自体の作用と拮抗する薬剤を意味する。プロスタグランジンシンターゼの作用には干渉するが、プロスタグランジンの作用には干渉しないことなどによって、プロスタグランジンの合成にのみ干渉する薬剤は、本明細書で用いるＰＧ活性の阻害剤の定義内に含まれない。
【００２１】
本願で用いる用語「ＰＴＧ阻害剤」は、ＡＴＰ依存性多剤耐性（ＭＤＲ）トランスポーター４、またはＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＣ６、ＡＢＣＧ２およびＡＢＣＢ１１などの他のＭＤＲチャネルなどの、ＰＧトランスポーターの発現または活性を阻害する薬剤を意味する。ＰＧＴ活性を阻害するＰＧＴ阻害剤の例は、トリアジン化合物、ベラパミル、およびカルシウムチャネル遮断剤などのＭＤＲ膜ポンプを阻害する化合物を含むが、これに限定されず；チャネルはキニジン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アジスロマイシン、バルスポダール、シクロスポリン、エラクリダール、フミトレモルギン−Ｃ、ゲフィチニブ、およびエリスロマイシンを含む。ＰＧＴ発現を阻害するＰＧＴ阻害剤の例は、プロモーター領域および／またはプロモーターと結合する転写因子、または他の遺伝子制御領域を標的とすることによりＭＤＲ遺伝子の転写を制御する薬剤を含むが、これに限定されない。本願で用いる用語「ＰＧＲ阻害剤」は、ＰＧＲの活性または発現を阻害する薬剤を意味する。一部の実施形態においては、ＰＧＲは、ＰＧＥ受容体のＥプロスタノイド受容体（ＥＰ）１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４サブタイプ；ＰＧＤ受容体（ＤＰ１）；ＰＧＦ受容体（ＦＰ）；ＰＧＩ受容体（ＩＰ）；およびトロンボキサン受容体（ＴＰ）を含む。オルタナティブスプライシングによって、そのＣ末端テールのみが異なるヒトＴＰの２つの追加的アイソフォーム（ＴＰαおよびＴＰβ）、およびＦＰ（ＦＰＡおよびＦＰＢ）および８つのＥＰ３変異体が生成される。一部の実施形態においては、ＰＧＲは、化学誘引物質受容体相同分子（ｃｈｅｍｏ−ａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ：ＣＲＨＭＥ）と命名されたＧタンパク質共役受容体をさらに含む。他の実施形態においては、ＰＧＲはロドプシン様７−膜貫通Ｇタンパク質共役受容体を活性化する受容体を全て含む。
【００２２】
ＰＧＲ活性阻害剤の例は、抗ＰＧＲ抗体、およびＧタンパク質共役受容体シグナリング経路を阻害する任意の薬剤を含むが、これに限定されない  ＰＧＲ発現阻害剤は、転写レベル、翻訳レベル、または転写後レベルでＰＧＲ発現を阻害する薬剤を含む。ＰＧＲ発現阻害剤の例は抗ＰＧＲ  ｓｉＲＮＡおよびｍｉＲＮＡを含むが、これに限定されない。
【００２３】
本願で用いる用語「有効量」は、選択された結果を達成するために必要な量を意味する。
【００２４】
本願で用いる用語「鎮痛剤」は、疼痛を緩和するために用いられる物質、化合物または薬剤を意味し、抗炎症化合物を含む。典型的な鎮痛剤および／または抗炎症剤、化合物または薬剤は非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート類、アスピリン、サリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、パラアミノフェノール誘導体、アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェナメート類、メフェナム酸、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、ヘテロアリール酢酸誘導体、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン；エノール酸、オキシカム誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ピラゾロン誘導体、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、コキシブ類、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、アパゾン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、イソブチルフェニルプロピオン酸、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、チラコキシブ、エトドラク、ダルブフェロン、デクスケトプロフェン、アセクロフェナク、リコフェロン、ブロムフェナク、ロキソプロフェン、プラノプロフェン、ピロキシカム、ニメスリド、シゾリリン、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、メロキシカム、ロルノキシカム、ｄ−インドブフェン、モフェゾラク、アムトルメチン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、フルルビプロフェン、スプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、その医薬的塩、その水和物、およびその溶媒和物を含むが、これに限定されない。
【００２５】
本願で用いる用語「コキシブ」は、ＣＯＸ１またはＣＯＸ２酵素の活性または発現を阻害することが可能な化合物または化合物の組成物を意味する。
【００２６】
本願で用いる用語「誘導体」は、化学的に修飾された化合物であって、酸のエステルまたはアミド、またはアルコールまたはチオールに対するベンジル基またはアミンに対するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基といったその修飾が、通常の技能を有する化学者によって常用的と見なされる化合物を意味する。
【００２７】
本願で用いる用語「アナログ」は、特定の化合物またはそのクラスの化学的に修飾された形態を含み且つ前記化合物またはクラスに特徴的な、薬剤学的および／または薬理学的活性を維持する化合物を意味する。
【００２８】
本願で用いる用語「医薬上許容可能な塩」は、親化合物がその酸性または塩基塩を作ることによって修飾される、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬上許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含むが、これに限定されない。医薬上許容可能な塩は、たとえば、通常の無毒性塩、または無毒性無機または有機酸などから形成される親化合物の四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そのような通常の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から調製される塩を含む。
【００２９】
本願に用いる語句「医薬上許容可能な」は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に適した化合物、材料、組成物および／または製剤に関して用いられる。
【００３０】
用語「即時放出」は、本願においては溶解速度制御材料を含有しない医薬製剤に関して用いられる。即時放出製剤の投与後の有効物質の放出には、ほとんど遅延はない。即時放出コーティングは、その中の薬剤内容物を放出するために、投与直後に溶解する適切な材料を含みうる。一部の実施形態においては、用語「即時放出」は、有効成分を患者への投与後１０分、２０分、３０分、４０分５０分、６０分、９０分または１２０分未満に放出する医薬製剤に関して用いられる。
【００３１】
本願で用いる用語「延長放出」は、持続放出（ＳＲ）、持続作用（ＳＡ）、時間放出（ＴＲ）、制御放出（ＣＲ）、修飾放出（ＭＲ）または連続放出（ＣＲ）の別名でも知られ、緩徐に溶解し且つ時間をかけて有効成分を放出する医薬錠剤またはカプセル剤において用いられるメカニズムを意味する。延長放出錠剤またはカプセル剤の利点は、同じ薬剤の即時放出製剤よりも服用頻度を低くすることができることが多く、且つ血流中の薬剤のレベルをより一定に保つことによって、薬剤作用の持続時間を延長しかつ血流中の薬剤のピーク量を低下させることである。一部の実施形態においては、用語「延長放出」は、患者への投与後に、錠剤またはカプセル中の有効成分が２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間の間にわたって、連続的またはパルス状に放出される放出プロフィールを意味する。
【００３２】
本願で用いる用語「遅延放出」は、医薬組成物の有効成分の放出が、医薬組成物の投与後の所与の時間（例：１，２，３，４または５時間）遅延または延期される薬剤放出プロフィールを意味する。
【００３３】
本願で用いる用語「遅延延長放出」は、医薬組成物の有効成分の放出が、医薬組成物の投与後の所与の時間（例：１、２、３、４または５時間の遅延時間、または胃通過後）遅延または延期される薬剤放出プロフィールを意味する。一旦放出が始まると、有効成分は時間をかけて緩徐に（例：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間にわたって）、連続的またはパルス状に放出される。
【００３４】
本願で用いる用語「口腔崩壊製剤」は、口腔内で速やかに崩壊または溶解する製剤を意味する。口腔崩壊製剤は、全体を嚥下するのではなく、舌の上で溶解するようデザインされているという点で、従来の錠剤と異なる。一部の実施形態においては、口腔崩壊製剤は、さらに水を用いることなく（すなわち唾液だけで）、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０または３００秒で、口腔内において完全に崩壊または溶解するようデザインされている。
【００３５】
（膀胱痙攣を低減するための方法）
本願の１つの態様は、それを必要とする対象に対し、アセトアミノフェンおよび少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の有効量を投与することにより、膀胱痙攣を低減するための方法に関する。本願の他の態様は、それを必要とする対象に対し、アセトアミノフェンおよび少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の有効量を投与することにより、尿失禁および／または過活動膀胱を治療するための方法に関する。
【００３６】
ＮＳＡＩＤは、その化学構造および作用機序に基づき以下の群に分類される：ｉ）アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブプロフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イオキソプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキソプロフェン、プラノプロフェン、スプロプロフェン、チアプロフェン、チオキサプロフェン、ザルトプロフェン、およびその塩などのプロピオン酸誘導体；ｉｉ）アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル、オルサラジン、サルサレート、およびスルファサラジンおよびその塩などのサリチル酸誘導体；ｉｉｉ）アセクロフェナク、アセメタシン、アムフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、フェンブフェン、インドメタシン、ケトロラク、ルミラコキシブ、ナブメトン、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、テトラデシルチオ酢酸、トルメチンおよびその塩などの酢酸誘導体；ｉｖ）メクロフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびその塩などのフェナム酸誘導体；ｖ）ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカムおよびその塩などのエノール酸（オキシカム）誘導体；ｖｉ）セレコキシブ、エトリコキシブ、フロスリド、ルミラコキシブ、ニメスリド、パレコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、スルホンアニリド類、バルデコキシブ、ｏ−（アセトキシフェニル）ヘプト−２−イニル−２−スルフィド（ＡＰＨＳ）、ＤｕＰ−６９７、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７４８７８０、Ｌ−７６１０６６、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］−メタンスルフォンアミド（ＮＳ−３９８）、ＲＳ−５７０６７、Ｓ−２４７４、ＳＣ−５７６６６．ＳＣ−５８１２５およびその塩などのＣＯＸ−２阻害剤。
【００３７】
典型的なＮＳＡＩＤＳはアセクロフェナク、アセメタシン  アルミノプロフェン、アロキシプリン、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロムフェナク、ブロムフェナル（bromfenal）、ブフェキサマク、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムトリサリチル酸、クロニキシン、ダルブフェロン、デスオキシスリンダク、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピオン、ドロキシカム、エトドラク、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フィロコキシブ、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトララク、ケトロラク、リコフェロン、ロモキシカム、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ネブメトン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロゼン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピケトプロフェン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリアゾラク、プロピフェナゾン、プロカゾン、ロフェコキシブ、サラレート（サルサレート）、サリチルアミド、サリチレート類（例：コリンサリチル酸、サリチル酸マグネシウム、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸など）、サリチル酸、サリチル酸類（例：アスピリン／アセチルサリチル酸など）、サルサレート、メクロフェナム酸ナトリウム、チオサリチル酸ナトリウム、スリンダク、スプロフェン、テニダップ、テノキシカム、チアプロフェン酸、チラコキシブ、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、サリチル酸トロラミン、バルデコキシブ、ザルトプロフェン、ゾメピラク、その塩およびその組み合わせを含むが、これに限定されない。
【００３８】
一定の実施形態においては、投与の前に、対象が膀胱痙攣を特徴とする状態を有すると診断してもよく、本発明に従った医薬組成物を対象に処方してもよい。
【００３９】
他の実施形態においては、医薬組成物は１つまたはそれ以上のプロスタグランジン（ＰＧ）経路阻害剤を含む。１つの実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤はＰＧシンセターゼの阻害剤である。ＰＧ合成の阻害剤の例は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む。
【００４０】
他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤はＰＧＲ活性の阻害剤を含む。ＰＧ活性の阻害剤の例は、ＰＧとその受容体：ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＤＰ１、ＤＰ２、ＦＰ２、ＩＰおよびＴＰのいずれかとの結合を遮断する薬剤を含むが、これに限定されない。そのような阻害剤の例は、ロシュが開発したＩＰ受容体阻害剤：ＲＯ３２４４０１９、ＥＰ１受容体拮抗剤であるＯＮＯ−８５−３９、ＥＰ１およびＥＰ２受容体二重拮抗剤ＡＨ６８０９、およびＥＰ４拮抗剤ＲＱ−１５９８６を含むが、これに限定されない。
【００４１】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤はＰＧＴ阻害剤を含む。一定の実施形態においては、ＰＧＴ阻害剤はＰＧＴ活性阻害剤である。ＰＧＴ活性阻害剤の例は、抗ＰＧＴ抗体、およびＡＴＰ−依存性多剤耐性トランスポーター４またはＰＧを輸送することが示されている関連ＭＤＲポンプを阻害することのできる任意の既知の化合物を含むが、これに限定されない。他の実施形態においては、ＰＧＴ阻害剤はＰＧＴ発現阻害剤である。ＰＧＴ発現阻害剤の例は抗ＰＧＴ  ｓｉＲＮＡ、ＰＧＴ  ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスＲＮＡ、およびＤＮＡメチル化およびまたはクロマチン修飾に影響することにより遺伝子の転写を抑制する薬剤を含むが、これに限定されない。
【００４２】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２の双方に含まれるＣＯＸ活性部位およびＰＯＸ活性部位の双方を標的とする阻害剤を含む。他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤はＰＧＥ２経路を阻害する阻害剤を含む。
【００４３】
一定の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤はＰＧＲ阻害剤を含む。ＰＧＲは、７つの膜貫通ドメインを含むＧタンパク質共役受容体である。ＰＧＲの例はＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＤＰ１、ＤＰ２、ＦＰ、ＩＰ１、ＩＰ２、ＣＲＴＨ２およびＴＰ受容体を含む。一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は上に列記するＰＧ受容体のいずれかを阻害する阻害剤を含む。一部の実施形態においては、ＰＧＲ阻害剤はＰＧＲ活性阻害剤である。ＰＧＲ活性阻害剤の例は抗ＰＧＲ抗体を含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、ＰＧＲ阻害剤は、ＥＰ１活性阻害剤、ＥＰ２活性阻害剤、ＥＰ３活性阻害剤またはＥＰ４活性阻害剤などのＰＧＥ２受容体活性の阻害剤である。
【００４４】
他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤はＰＧＲ発現阻害剤を含む。ＰＧＲ発現阻害剤の例は抗ＰＧＲ  ｓｉＲＮＡ、ＰＧＲ  ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスＲＮＡ、またはＤＮＡメチル化およびまたはクロマチン修飾に影響することにより遺伝子の転写を抑制する薬剤を含むが、これに限定されない。
【００４５】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧＲ経路阻害剤は、ＥＰ１発現阻害剤、ＥＰ２発現阻害剤、ＥＰ３発現阻害剤またはＥＰ４発現阻害剤などのＰＧＥ２受容体発現の阻害剤を含む。一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は小分子阻害剤を含む。本願で用いる用語「小分子阻害剤」は、１０００ダルトンまたはそれ以下の分子量を有する阻害剤を意味する。
【００４６】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む。ｓｉＲＮＡは、ＰＧ経路の成分に対応するｍＲＮＡの配列特異的転写後遺伝子サイレンシングを誘導するよう操作することのできる二重鎖ＲＮＡである。ｓｉＲＮＡは、たとえば標的とするＰＧＥ２受容体遺伝子などの遺伝子の発現を「サイレンシングすること」を目的として、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）のメカニズムを利用する。この「サイレンシング」は、当初、二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を細胞にトランスフェクトする状況において観察された。ｄｓＲＮＡは、そこに入った後に、ＲＮアーゼＩＩＩ様酵素Ｄｉｃｅｒによって、その３’末端に２ヌクレオチドの張り出しを含む、長さ２１〜２３ヌクレオチドの二重鎖短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）に開裂することが確認された。ＡＴＰ依存性のステップにおいて、ｓｉＲＮＡはマルチサブユニットＲＮＡｉ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に組み入れられ、これが相補的ｍＲＮＡ配列のＡＧＯ２−媒介開裂のシグナルを提示し、その後引き続いて、細胞エンドヌクレアーゼによるその分解をもたらす。
【００４７】
一定の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、標的細胞／組織中のＰＧシンターゼＲＮＡ、ＰＧＴ  ＲＮＡまたはＰＧＲ  ＲＮＡを標的とする合成ｓｉＲＮＡまたは他のクラスの小分子ＲＮＡを含む。合成的に生成されたｓｉＲＮＡは、細胞内で酵素Ｄｉｃｅｒにより正常なプロセシングを受けるｓｉＲＮＡの種類を、構造的に模倣する。合成的に生成されたｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡの安定性および機能性を促進することが知られている、ＲＮＡ構造に対する任意の化学的修飾を組み入れうる。たとえば、一部の例では、ｓｉＲＮＡはロックド核酸（ＬＮＡ）修飾ｓｉＲＮＡとして合成されることがある。ＬＮＡは、リボースの２’酸素を４’炭素と結合させるメチレン架橋を含む核酸アナログである。二環式構造は、３’−エンドコンホメーションにおけるＬＮＡ分子のフラノース環を固定することにより、標準的なＲＮＡ単量体を構造的に模倣する。
【００４８】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、細胞内部でプロセシングされて標的ｓｉＲＮＡとなる短鎖二重鎖ヘアピン様ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を転写するよう操作された、発現ベクターを含む。ｓｈＲＮＡは、ＡｍｂｉｏｎのＳＩＬＥＮＣＥＲ（登録商標）ｓｉＲＮＡ構築キット、ＩｍｇｅｎｅｘのＧＥＮＥＳＵＰＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標）構築キット、およびインビトロジェンのＢＬＯＣＫ−ＩＴ（登録商標）誘導ＲＮＡｉプラスミドなどのキットおよびレンチウイルスベクターを用いて、適切な発現ベクターにクローニングすることができる。合成ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＨＡは、周知のアルゴリズムを用いてデザインし、従来のＤＮＡ／ＲＮＡ合成装置を用いて合成することができる。
【００４９】
一部の実施形態においては、副次的有効物質は、ＰＧ経路の成分の発現を阻害することが可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、ＤＮＡ骨格、ＲＮＡ骨格またはその化学的誘導体を含みうる。１つの実施形態においては、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、分解を目標とした単鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。一定の実施形態においては、抗炎症剤は、ＰＧ経路の成分のｍＲＮＡ配列に対して相補的な単鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。単鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、合成的に生成するか、または適切な発現ベクターより発現させうる。アンチセンス核酸は、ｍＲＮＡの分解をもたらすＲＮアーゼＨ活性を促進するよう、ｍＲＮＡセンス鎖との相補的結合を介して結合するようデザインされる。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチドは化学的または構造的に修飾されてヌクレアーゼの安定性および／または結合の増加を促進する。
【００５０】
一部の実施形態においては、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ骨格核酸、メチルホスホン酸、二重安定化スチルベンまたはピレニルキャップ、ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、リン酸トリエステルなどを含むが、これに限定されない、従来的でない化学的または骨格付加または置換を伴うオリゴヌクレオチドを生成するよう修飾される。例として、修飾オリゴヌクレオチドは、１つまたはそれ以上の自然発生ヌクレオチドを組み入れるか、またはアナログで置換することが可能であり；ヌクレオチド間の修飾は、たとえば非荷電結合（例：メチルホスホン酸、リン酸トリエステル、ホスホアミデート、カルバミン酸など）または荷電結合（例：ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を組み入れ；修飾は干渉物質（例：アクリジン、ソラレンなど）、キレート化剤（例：金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）、またはアルキル化剤および／または修飾結合（例：αアノマー核酸など）を組み入れる。
【００５１】
一部の実施形態においては、単鎖オリゴヌクレオチドは内部的に修飾され、その骨格に少なくとも１つの中性荷電を含む。たとえばオリゴヌクレオチドは、標的特異配列に相補的なメチルホスホン酸骨格またはペプチド核酸（ＰＮＡ）を含みうる。これらの修飾は、ヘリカーゼを介した巻き戻しを防止または低減することが確認されている。非荷電プローブの使用は、古典的ハイブリダイゼーションにおける負荷電核酸鎖の斥力を緩和することにより、サンプル中のポリヌクレオチド標的へのハイブリダイゼーション率をさらに高めうる。
【００５２】
ＰＮＡオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル骨格がポリアミドによって置換された非荷電核酸アナログであり、これによりＰＮＡは、アミド結合により２アミノエチルグリシン単位が共に結合したポリマーとなる。ＰＮＡは、標準的ペプチド合成における使用と同じく、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学反応を用いて合成される。塩基（アデニン、グアニン、シトシンおよびチミン）は、メチレンカルボニル結合により骨格に結合する。したがって、ＰＮＡは非環式、非キラル、且つ中性である。ＰＮＡの他の性質は、核酸と比較して高い特異性および融点、三重らせんを形成する能力、酸性ｐＨにおける安定性、ヌクレアーゼ、ポリメラーゼなどの細胞酵素によって認識されないことである。
【００５３】
メチルホスホン酸を含有するオリゴヌクレオチドは、非結合ホスホリル酸素の１つの代わりにメチル基を含む中性ＤＮＡアナログである。メチルホスホン酸結合を有するオリゴヌクレオチドは、翻訳のアンチセンス遮断を介してタンパク質合成を阻害すると最初に報告されたものに含まれる。
【００５４】
一部の実施形態においては、オリゴヌクレオチドのリン酸骨格は、ホスホロチオエート結合またはホスホロアミデートを含むことがある。このようなオリゴヌクレオチド結合の組み合わせも、本発明の範囲内である。
【００５５】
他の実施形態においては、オリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合によって接続された修飾糖の骨格を含むことがある。修飾糖は、２−デオキシリボフラノシド、α−Ｄ−アラビノフラノシド、α−２’−デオキシリボフラノシド、および２’，３’−ジデオキシ−３’−アミノリボフラノシドを含むがこれに限定されない、フラノースアナログを含みうる。代替的な実施形態においては、２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース群は、たとえばβ−Ｄ−リボフラノースなどの他の糖で置換しうる。さらに、リボース部分の２−ＯＨがＣ１〜６アルキル基（２−（Ｏ−−Ｃ１〜６アルキル）リボース）またはＣ２〜６アルケニル基（２−（Ｏ−−Ｃ２〜６アルケニル）リボース）でアルキル化されるか、またはフルオロ基によって置換される（２−フルオロリボース）、β−Ｄ−リボフラノースが存在しうる。
【００５６】
関連するオリゴマー形成糖は、上記のロックド核酸（ＬＮＡ）に用いられるものを含む。典型的なＬＮＡオリゴヌクレオチドは、米国特許第６，２６８，４９０号明細書に記載されるものなどの、２’−Ｏ−４’−Ｃメチレン架橋を有する修飾二環式単量体単位を含む。
【００５７】
また化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドは、単独でまたは任意の組み合わせとして、２’位糖修飾、５位ピリミジン修飾（例：５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン、５−（Ｎ−イソブチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン、５−（Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３イル）エチル］カルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン、塩化５−（Ｎ−［１−（３−トリメチルアンモニウム）プロピル］カルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン、５−（Ｎ−ナフチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン、５−（Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］カルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン）、８位プリン修飾、環外アミンの修飾、４−チオウリジン置換、５−ブロモまたは５−ヨードウラシル置換、メチル化、イソ塩基イソシチジンとイソグアニンなどの特殊な塩基対の組み合わせも含みうる。
【００５８】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ経路の成分の発現を阻害することの可能なリボザイムを含む。リボザイムは、分子内または分子間のうちいずれかの化学反応を触媒することの可能な核酸分子である。したがってリボザイムは触媒的核酸である。リボザイムは分子間反応を触媒することが望ましい。ハンマーヘッド型リボザイム、ヘアピンリボザイム、およびテトラヒメナリボザイムなどの天然系に認められるリボザイムに基づく、ヌクレアーゼまたは核酸ポリメラーゼ型反応を触媒する、相異なる種類のリボザイムが数多く存在する。天然系には認められないものの、特定の反応を触媒するよう新規に操作されているリボザイムも数多く存在する。好ましいリボザイムはＲＮＡまたはＤＮＡ基質を開裂し、より好ましくは、ＰＧ経路の成分のｍＲＮＡなどのＲＮＡ基質を開裂する。典型的には、リボザイムは標的基質の認識および結合とその後の開裂によって核酸基質を開裂する。この認識は、大半が標準または非標準塩基対の相互作用に基づくことが多い。標的基質の認識が標的基質配列に基づくので、この性質によりリボザイムは核酸の標的特異的開裂にとって特に優れた候補となる。
【００５９】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ経路の成分の発現を阻害することの可能なトリプレックス形成性オリゴヌクレオチドを含む。トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド（ＴＦＯ）は、ゲノムＤＮＡ標的内のコードおよび非コード領域の双方を含む、二重鎖および／または単鎖核酸のいずれかと相互作用することができる分子である。ＴＦＯが標的領域と相互作用するとき、トリプレックスと呼ばれる構造が形成され、その中にはワトソン−クリックおよびフーグスティーン塩基対の双方に依存する複合体を形成するＤＮＡ三重鎖が存在する。ＴＦＯは標的領域と高い親和性および特異性で結合することができる。好ましい実施形態においては、トリプレックス形成性分子は１０−６、１０−８、１０−１０または１０−１２未満のＫｄで標的分子と結合する。本発明における使用を目的とした典型的なＴＦＯは、ＰＮＡ、ＬＮＡおよび  Ｚｏｒｒｏ−ＬＮＡなどのＬＮＡ修飾ＰＮＡを含む。
【００６０】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は外部ガイド配列（ＥＧＳ）を含む。外部ガイド配列（ＥＧＳ）は、標的核酸と結合して複合体を形成する分子である。この複合体は、標的分子を開裂するＲＮアーゼＰによって認識される。ＥＧＳは、選択されたｍＲＮＡ分子を特異的に標的とするようデザインすることができる。ＲＮＡアーゼＰは、細胞内でトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）のプロセシングを促進する。標的ＲＮＡ：ＥＧＳ複合体に天然ｔＲＮＡ基質を模倣させるＥＧＳを用いることにより、細菌ＲＮＡアーゼＰを動員して、ほぼあらゆるＲＮＡ配列を開裂することができる。同様に、真核細胞ＥＧＳ／ＲＮＡアーゼＰの誘導によるＲＮＡの回裂を利用して、真核細胞内で所望の標的を開裂することができる。
【００６１】
他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は標的中和剤を含む。本願で用いる用語「標的中和剤」は、標的組織上でプロスタグランジンの最終的作用に干渉するよう、ＰＧ経路の成分と特異的に直接または間接結合することが可能である抗体、抗体のフラグメント、またはアプタマーまたはシンボディなどの他の任意の非抗体ペプチドまたは合成結合分子を意味する。
【００６２】
標的中和剤は、ＳＥＬＥＸ、ファージディスプレイ、および技術上既知のコンビナトリアル化学および／または高スループット法を含めた、他の方法論を含む高親和性結合リガンドを作製するための任意の従来法によって生成しうる。
【００６３】
アプタマーは、多様な細胞表面分子、タンパク質および／または巨大分子構造との高親和性結合を示す、特異的３次元構造を形成することができるオリゴヌクレオチドのクラスを含む、抗体の核酸版である。アプタマーは、時に指数的濃縮によるリガンドの体系的進化（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ＥＸｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）または「ＳＥＬＥＸ」と呼ばれる、インビトロ選択法によって同定されることが多い。典型的には、ＳＥＬＥＸはランダム化したポリヌクレオチドの非常に大きなプールに始まり、通常は１つの分子標的毎に１つのアプタマーリガンドに絞り込まれる。典型的には、アプタマーは長さの範囲が１５〜５０塩基の、ステムループまたはＧカルテットなどの規定の二次あるいは三次構造に折りたたまれる小さな核酸である。
【００６４】
アプタマーは、上記の核酸阻害剤と化学的に結合またはコンジュゲート化して、アプタマー−ｓｉＲＮＡキメラなどの標的化核酸阻害剤を形成することができる。アプタマー−ｓｉＲＮＡキメラは、ｓｉＲＮＡと結合したアプタマーの形態にある標的部分を含む。アプタマー−ｓｉＲＮＡキメラを用いる場合、細胞インターナライズアプタマーを用いることが好ましい。アプタマーは、特定の細胞表面分子と結合した後、そこで核酸阻害剤が作用する細胞へのインタナリゼーションを促進することができる。１つの実施形態においては、アプタマーおよびｓｉＲＮＡのいずれもＲＮＡを含む。アプタマーおよびｓｉＲＮＡは、本願にさらに記載する任意のヌクレオチド修飾を含みうる。好ましくは、アプタマーは、リンパ系細胞、上皮細胞および／または内皮細胞などの、ケモカイン−、サイトカイン−、および／または受容体標的遺伝子を発現する細胞の結合に特異的に向けられた標的部分を含む。
【００６５】
シンボディは、目的の標的タンパク質との結合についてスクリーニングされたランダムなペプチドのストリングから構成されるライブラリーから生成された合成抗体である。
【００６６】
アプタマーおよびシンボディは、１０−１０と１０−１２Ｍの間のＫｄで標的分子と非常に強固に結合するよう操作することができる。一部の実施形態においては、標的中和剤は１０−６未満、１０−８未満、１０−９未満、１０−１０未満または１０−１２未満のＫｄで標的分子と結合する。
【００６７】
一定の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧＴ阻害剤および／またはＰＧＲ阻害剤をコードし、且つこれを発現するよう改変されたポリヌクレオチドを含む。他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、ＰＧＴ阻害剤および／またはＰＧＲ阻害剤をコードし、且つこれを発現するよう改変された発現ベクターを含む。
【００６８】
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、ＰＧ経路の任意の成分をコードする遺伝子に向けられた、ＴＡＬＥ配列またはおよび操作されたジンクフィンガーを含む操作されたタンパク質である。このＴＡＬＥまたはジンクフィンガーは、当該遺伝子と直接結合し、さらに当該遺伝子を開裂してそのヌクレオチド配列を改変、または当該遺伝子をサイレンシングする役割を果たす遺伝子にリプレッサータンパク質を係留することにより、その発現を阻害するようデザインすることも可能である。
【００６９】
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤はＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ系を用いて生成される。この戦略では、各ＰＧ経路遺伝子の遺伝子配列に特異的なガイド分子をデザインし、上記の送達系（ウイルス、プラスミドなど）を用いて細胞または組織に導入する。ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ系の作用は、ＰＧ経路遺伝子が削除されるか、またはＲＮＡを発現する能力を阻害されるよう、遺伝子のＤＮＡ配列を修飾するであろう。
【００７０】
一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤は、翻訳後にクロマチン内のヒストンを修飾するクロマチン関連酵素を標的とすることにより、１つまたはそれ以上のＰＧ経路遺伝子の転写を停止させることが可能である。そのような酵素の例は、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、およびヘリカーゼを含むが、これに限定されない。
【００７１】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＧ経路阻害剤は、遺伝子のＤＮＡメチル化状態を変化させることにより、ＰＧ経路感受性遺伝子を標的とする。ＤＮＡデメチラーゼおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴａ、およびＤＮＭＴｂ）のＴＥＴファミリーを標的とする化合物は、ＰＧ経路中の遺伝子のいずれかからのＲＮＡの発現を変化させることも可能である。
【００７２】
本願の発現ベクターは、ＰＧ経路阻害物質をコードするポリヌクレオチドまたはその一部を含むことがある。発現ベクターは、発現されているポリヌクレオチドと機能的に結合する１つまたはそれ以上の調節配列も含む。これらの調節配列は、宿主細胞の種類に基づいて選択される。発現ベクターのデザインは、宿主細胞の選択および所望の発現レベルなどの因子に依存することが、当業者によって認識されることになる。
【００７３】
一部の実施形態においては、発現ベクターはプラスミドベクターである。他の実施形態においては、発現ベクターはウイルスベクターである。ウイルスベクターの例はレトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルペスウイルスまたはアルファウイルスベクターを含むが、これに限定されない。ウイルスベクターはアストロウイルス、コロナウイルス、オルトミクソウイルス、パポーバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、またはトガウイルスベクターとすることもできる。哺乳類細胞において用いる場合、発現ベクターの制御機能はしばしばウイルスの調節要素によって提供される。たとえば、一般的に用いられるプロモーターはポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。一部の実施形態においては、発現ベクターは組織特異的調節因子を含む。発現ベクターの送達は、ウイルスベクターの直接感染、死菌ウイルスと結合しているか、または結合していないポリカチオン濃縮ＤＮＡへの標的組織の曝露、リガンド結合ＤＮＡ、遺伝子銃、電離放射線、核電荷中和、または細胞膜との融合を含むが、これに限定されない。裸のプラスミドまたはウイルスＤＮＡも用いることができる。取り込み効率は、生分解性ラテックスビーズを用いて改善することができる。この方法は、ビーズを処理してその疎水性を高めることによってさらに改善することができる。リポソームによる方法を用いて、プラスミドまたはウイルスベクターを標的組織に導入することもできる。
【００７４】
一部の実施形 態においては、医薬組成物は鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、５型ホスホジエステラーゼの阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）、およびゾルペジム（ゾルピデム）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の有効成分をさらに含む。
【００７５】
抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トルテロジン、トロスピウム、アトロピン、および三環系抗うつ剤を含むが、これに限定されない。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、アンジオテンシンＩＩ、アルドステロン、バソプレシン、バソプレシンアナログ（例：デスモプレシン  アルギプレシン、リプレシン、フェリプレシン、オルニプレシン、テルリプレシン）、バソプレシン受容体作動剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）およびＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）受容体（すなわちＮＰＲ１、ＮＰＲ２、およびＮＰＲ３）拮抗剤（例：ＨＳ−１４２−１、イサチン、［Ａｓｕ７，２３’］ｂ−ＡＮＰ−（７−２８）］、アナンチン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ由来環状ペプチド、および３Ｇ１２モノクローナル抗体）、ソマトスタチン２型受容体拮抗剤（例：ソマトスタチン）、医薬上許容可能なその誘導体、およびそのアナログ、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これに限定されない。鎮痙剤の例はカリソプロドール、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジンアナログ、およびダントロレンを含むが、これに限定されない。ＰＤＥ５阻害剤の例はタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルを含むが、これに限定されない。
【００７６】
医薬組成物は、即時放出、延長放出、遅延放出、またはその組み合わせを目的として配合されうる。
【００７７】
一部の実施形態においては、医薬組成物は即時放出を目的として配合される。
【００７８】
一部の実施形態においては、医薬組成物は口腔崩壊製剤に配合される。一定の実施形態においては、口腔崩壊製剤は、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０または３００秒で、さらに水を用いることなく（すなわち唾液だけで）口腔内で完全に崩壊または溶解するようデザインされる。
【００７９】
一部の実施形態においては、口腔崩壊製剤は口腔崩壊錠の形態にある。口腔崩壊錠は、従来の錠剤および凍結乾燥プロセスに対して用いられる製造方法と大きく異ならないプロセスである、低圧縮打錠を用いて製造しうる。低圧縮においては、口腔崩壊製剤は従来の錠剤よりもさらに低い力（４〜２０ｋＮ）で圧縮される。一部の実施形態においては、口腔崩壊製剤は、マンニトールなどの口中感を改善する一定の形態の糖を含む。一部の実施形態においては、口腔崩壊錠は凍結乾燥口腔崩壊製剤を用いて製造される。
【００８０】
他の実施形態においては、医薬組成物は、有効成分をアクリル樹脂またはキチンなどの不溶性物質のマトリクスに包埋することにより、延長放出を目的として配合される。延長放出形態は、特定の時間の間に一定した薬剤レベルを維持することにより、有効成分を所定の速度で放出するようデザインされる。これはリポソーム、およびハイドロゲルなどの薬剤−ポリマーコンジュゲートを含むが、これに限定されない多様な製剤により達成することができる。
【００８１】
延長放出製剤は、投与後、または有効成分の遅延放出に付随する遅延時間後に、約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、約１２時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、または約２時間までなどといった指定され延長された時間の間、一定の薬剤レベルを維持するために、有効成分を所定の速度で放出するようデザインすることができる。一定した有効成分レベルは、有効成分の連続放出または有効成分のパルス放出によって維持することができる。
【００８２】
一定の実施形態においては、延長放出製剤中の１つまたはそれ以上の有効成分は、約２から約１２時間の間の時間間隔にわたって放出される。代替的に、有効成分は約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１または約１２時間にわたって放出されうる。さらに他の実施形態においては、延長放出製剤中の有効成分は投与後約５から約８時間の時間にわたって放出される。
【００８３】
一部の実施形態においては、延長放出製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、薬剤含有コーティングまたはフィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれにとる、１つまたはそれ以上の不活性粒子から構成される有効なコアを含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。代替的に、有効なコアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕および／または押出およびスフェロニゼーションによって調製しうる。本願で用いる用語「薬剤」は医薬組成物の有効成分を意味する。
【００８４】
有効成分は、薬剤層形成、粉末コーティング、押出／スフェロニゼーション、ローラーコンパクションまたは造粒などの、当業者に既知である技術によって不活性担体に導入しうる。コア中の有効成分の量は必要とされる用量に依存し、且つ典型的には約１から１００重量％、約５から１００重量％、約１０から１００重量％、約２０から１００重量％、約３０から１００重量％、約４０から１００重量％、約５０から１００重量％、約６０から１００重量％、約７０から１００重量％、または約８０から１００重量％変動する。
【００８５】
一般的に、有効なコアに対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および／または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約１から５０％となる。当業者は、所望の用量を達成するために、コアにコーティングするための、またはその中に組み入れるための適切な薬剤の量を選択することができる。１つの実施形態においては、不活性なコアは、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶としうる。
【００８６】
延長放出製剤は、有効物質の経時的な段階的放出を促進する多様な延長放出コーティングまたはメカニズムを利用しうる。一部の実施形態においては、延長放出剤は溶解制御放出によるポリマー制御放出を含む。具体的な実施形態においては、有効物質は不溶性ポリマーと、厚さの異なるポリマー材料によってコーティングされた薬剤粒子または顆粒を含むマトリクスに組み入れられる。ポリマー材料は、カルナウバロウ、ミツロウ、鯨ロウ、カンデリラロウ、シェラックロウ、カカオ脂、セトステアリルアルコール、部分硬化植物油、セレシン、パラフィンロウ、セレシン、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびステアリン酸などのロウ様材料を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤と共に含む脂質バリアを含みうる。ポリマーコーティングは、生体液などの水性媒体と接触すると、ポリマーコーティングの厚さに応じた所定の遅延時間後に、乳化するかまたは浸食される。遅延時間は消化管運動性、ｐＨまたは胃内滞留と無関係である。
【００８７】
他の実施形態においては、延長放出剤はポリマーマトリクス作用拡散制御放出を含む。マトリクスは、１つまたはそれ以上の親水性および／または水膨潤性、マトリクス形成性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマーおよび／またはｐＨ非依存性ポリマーを含みうる。
【００８８】
１つの実施形態においては、延長放出製剤は、１つまたはそれ以上の溶解促進剤および／または放出促進剤を任意選択として含有する、水溶性または水膨潤性マトリクス形成性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの溶解時には、有効物質は（可溶性であれば）溶解し且つマトリクスの水和部分を経て徐々に拡散する。ゲル層は、より多くの水がマトリクスのコアに浸透するにつれて時間と共に成長し、ゲル層の厚さを増加させ且つ薬剤放出に対する拡散バリアを提供する。外層が完全に水和するにつれて、ポリマー鎖は完全に緩み、且つゲル層の完全性をもはや維持できなくなり、マトリクス表面上の外側水和ポリマーの離脱および浸食に至る。ゲル層が完全に浸食されるまで、水はゲル層を経てコアまで浸透し続ける。可溶性薬剤がこの拡散および浸食メカニズムの組み合わせによって放出される一方、不溶性薬剤にとって浸食は用量にかかわらず主要なメカニズムである。
【００８９】
同様に、水膨潤性ポリマーは、典型的には生体液中で水和および膨潤し、薬剤放出中はその形状を維持し、且つ薬剤のための担体、溶解促進剤および／または放出促進剤の役割を果たす均一なマトリクス構造を形成する。初期のマトリクスポリマー水和相は、薬剤の徐放をもたらす（遅延相）。一旦水膨潤性ポリマーが完全に水和して膨潤すると、マトリクス内の水は同様に原薬を溶解し、且つマトリクスコーティングを経たその外部への拡散を可能とすることができる。
【００９０】
さらに、薬剤をより速い速度で放出するため、ｐＨ依存性放出促進剤の外部への到達によってマトリクスの空隙率を増加させることができる。その後、薬剤放出速度は一定となり、且つ水和ポリマーゲルを経た薬剤の拡散の関数となる。マトリクスからの放出速度は、ポリマーの種類およびレベル、薬剤の溶解度および用量、ポリマーの薬剤に対する比率、充填剤の種類およびレベル、ポリマーの充填剤に対する比率、薬剤およびポリマーの粒子径、およびマトリクスの空隙率および形状を含む多様な因子に依存する。
【００９１】
典型的な親水性および／または水膨潤性マトリクス形成性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース；微結晶性セルロースなどの粉末化セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、その塩およびその組み合わせを含むセルロース系ポリマー；アルギン酸塩；キサンタン、トラガカント、ペクチン、アラビアゴム、カラヤガム、アルギン酸塩、寒天、グアール、ヒドロキシプロピルグアール、ビーガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、ゲランガム、およびその誘導体などのヘテロ多糖ガムおよびホモ多糖ガムを含むガム類；アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、およびメタクリル酸メチルのポリマーおよびコポリマーを含むアクリル樹脂；およびカルボマー（例：ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ  ＮＦを含み、Ｎｏｖｅｏｎ社（オハイオ州シンシナティ）より多様な分子量等級で入手可能なＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））などの架橋ポリアクリル酸誘導体、カラゲナン；ポリ酢酸ビニル（例：ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲ）；およびポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンなどのその誘導体、ポリエチレンオキシド、およびポリビニルアルコールを含むが、これに限定されない。好ましい親水性および水膨潤性ポリマーはセルロース系ポリマー、特にＨＰＭＣを含む。
【００９２】
延長放出製剤は、生体液を含む水性媒体中で親水性化合物を架橋して、親水性ポリマーマトリクス（すなわちゲルマトリクス）を形成することの可能な、少なくとも１つの結合剤をさらに含みうる。
【００９３】
典型的な結合剤は、ガラクトマンナンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；例：Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）およびローカストビーンガムなどのホモ多糖類を含む。他の実施形態においては、結合剤はアルギン酸誘導体、ＨＰＣまたは微結晶化セルロース（ＭＣＣ）である。その他の結合剤は、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これに限定されない。
【００９４】
１つの実施形態においては、導入方法は、有効物質および結合剤の懸濁液を不活性担体上に噴霧することによる薬剤層形成である。
【００９５】
結合剤は、重量で約０．１％から約１５％、且つ好ましくは重量で約０．２％から約１０％の量でビーズ製剤中に存在しうる。
【００９６】
一部の実施形態においては、親水性ポリマーマトリクスは、拡散および浸食速度および随伴的な有効物質の放出を緩徐にするために、より強いゲル層を提供し、且つ／またはマトリクス中の空隙の量とサイズを減少させるイオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、または非水溶性疎水性ポリマーをさらに含みうる。これは、追加的に初回バースト効果を抑制し、且つ有効物質のより安定した「ゼロ次放出」をもたらしうる。
【００９７】
溶解速度を緩徐にするための典型的なイオン性ポリマーは、陰イオン性および陽イオン性ポリマーの双方を含む。典型的な陰イオン性ポリマーは、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ  ＣＭＣ）；アルギン酸ナトリウム、アクリル酸ポリマーまたはカルボマー（例：ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４、９４０、９７４Ｐ  ＮＦ）；ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、Ｌ３０Ｄ５５、Ａ、およびＦＳ  ３０Ｄ）、および酢酸コハク酸ハイプロメロース（ＡＱＵＡＴ  ＨＰＭＣＡＳ）などの腸溶ポリマー；およびキサンタンガムなどを含む。典型的な陽イオン性ポリマーは、たとえば、メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００）などを含む。陰イオン性ポリマー、具体的には腸溶ポリマーの組入れは、親水性ポリマー単独と比較して、弱塩基性薬剤に対してｐＨ非依存的放出プロフィールを展開するために有用である。
【００９８】
溶解速度を緩徐にするための典型的な非イオン性ポリマーは、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）（例：ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む。
【００９９】
典型的な疎水性ポリマーは、エチルセルロース（例：ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、酢酸セルロース、メタクリル酸コポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ）、アンモニオ−メタクリル酸コポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００またはＰＯ  ＲＳ１００）、ポリ酢酸ビニル、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸アセチルトリブチルなどの脂肪酸、およびその組み合わせおよび誘導体を含む。
【０１００】
膨潤性ポリマーは、重量で１％から５０％、好ましくは重量で５％から４０％、最も好ましくは重量で５％から２０％の割合で製剤中に組み入れることができる。膨潤性ポリマーおよび結合剤は造粒の前、または後に製剤に組み入れうる。ポリマーは、有機溶媒またはハイドロアルコールに分散し、造粒の間噴霧することもできる。
【０１０１】
典型的な放出促進剤は、約４．０未満のｐＨ値では無変化のままであり、且つ４．０を上回る、好ましくは５．０を上回る、最も好ましくは６．０を上回るｐＨ値で溶解するｐＨ依存性腸溶ポリマーを含み、且つ本発明のための放出促進剤として有用と見なされる。典型的なｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸コポリマー；メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００（Ａ型）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００（Ｂ型）、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ、ドイツ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（例：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｃ型）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５コポリマー分散剤、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ、ドイツ）；メタクリル酸−メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ）；メタクリル酸、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エチルのターポリマー、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）（例：ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５Ｓ、信越化学工業、日本）；ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）（例：ＣＯＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）腸溶白色ＯＹ−Ｐ−７１７１）；ポリビニルブチレートアセテート、酢酸コハク酸セルロース（ＣＡＳ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）（例：ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＦおよびＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＦ（信越化学工業、日本）を含むＨＰＭＣＡＳ  ＬＦグレード、ＭＦグレード、およびＨＦグレード）、シェラック（例：ＭＡＲＣＯＡＴ（登録商標）１２５およびＭＡＲＣＯＡＴ（登録商標）１２５Ｎ）；酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業、日本）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）（例；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標））、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、および重量比約３：１から約２：１のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｌ  １００−５５とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ  １００の混合物、または重量比約３：１から約５：１のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５とＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳの混合物などの、その２つまたはそれ以上の約２：１から約５：１の間の重量比の混合物を含むが、これに限定されない。
【０１０２】
ポリマーは、単独かまたは組み合わせて、または上記以外のポリマーと共に用いうる。好ましい腸溶ｐＨ依存性ポリマーは、医薬上許容可能なメタクリル酸コポリマーである。これらのコポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルを基とする陰イオン性ポリマーであり、且つ好ましくは、約５０，０００から２００，０００、好ましくは約１３５，０００の平均分子量を有する。これらのコポリマーにおける遊離カルボキシル基対メチルエステル化カルボキシル基の比率は、たとえば１：１から１：３，たとえば１：１または１：２前後の範囲内で変動しうる。放出促進剤はｐＨ依存性ポリマーに限定されない。迅速に溶解し、且つ剤型の外に速やかに到達して空隙構造を残すその他の親水性分子も、同じ目的のために用いることができる。
【０１０３】
一部の実施形態においては、マトリクスは放出促進剤と溶解促進剤の組み合わせを含みうる。溶解促進剤は、イオン性および非イオン性界面活性剤、錯化剤、親水性ポリマー、および酸性化剤およびアルカリ性化剤などのｐＨ調節剤、さらには溶解度の乏しい薬剤の溶解度を分子捕捉によって高める分子とすることができる。数種類の溶解促進剤を同時に利用することができる。
【０１０４】
溶解促進剤は、ドクセートナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリルフマル酸ナトリウム；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびＳｐａｎ（ＰＥＯ修飾ソルビタンモノエステルおよび脂肪酸ソルビタンエステル）；ポリ（エチレンオキシド）−ポリプロピレンオキシド−ポリ（エチレンオキシド）ブロックコポリマー（別名ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標））などの界面活性剤；低分子量ポリビニルピロリドンおよび低分子量ヒドロキシメチルセルロースなどの錯化剤；シクロデキストリンなどの分子捕捉によって溶解を促進する分子、およびクエン酸、フマル酸、酒石酸、および塩酸などの酸性化剤、およびメグルミンおよび水酸化ナトリウムなどのアルカリ性化剤を含むｐＨ修飾剤を含みうる。
【０１０５】
溶解促進剤は、典型的には剤型の重量で１％から８０％、重量で１％から６０％、重量で１％から５０％、重量で１％から４０％および重量で１％から３０％を構成し、且つ多様な様式で組み入れることができる。それらは乾式または湿式造粒の前に製剤に組み入れることができる。それらは残りの材料を造粒した後か、または他の方法で処理した後で製剤に添加することもできる。造粒中、結合剤を含むかまたは含まない溶液として溶解促進剤を噴霧することができる。
【０１０６】
１つの実施形態においては、延長放出製剤は、活性のコアを覆う１つまたはそれ以上の非水溶性水浸透性フィルム形成を含む非水溶性水浸透性ポリマーコーティングまたはマトリクスを含む。コーティングは、１つまたはそれ以上の水溶性ポリマーおよび／または１つまたはそれ以上の可塑剤を追加的に含みうる。非水溶性ポリマーコーティングは、低分子量（粘性）等級が高粘性等級と比較して速い放出速度を示す、コア中の有効物質の放出を目的としたバリアコーティングを含む。
【０１０７】
一部の実施形態においては、非水溶性フィルム形成性ポリマーは、エチルセルロースなどの１つまたはそれ以上のアルキルセルロースエーテルおよびその混合物（例：エチルセルロースグレードＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０およびＰＲ７；ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ）を含む。
【０１０８】
一部の実施形態においては、非水溶性ポリマーは、可塑剤を必要とすることなく、適した特性（例：延長放出性、機械的特性、およびコーティング特性）を提供する。たとえば、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄなどのアクリル酸／メタクリル酸エステルの中性コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせたエチルセルロース、ロウなどを含むコーティングを、可塑剤を用いることなく適用することができる。
【０１０９】
さらなる他の実施形態においては、非水溶性ポリマーマトリクスは可塑剤をさらに含みうる。必要とされる可塑剤の量は、可塑剤、非水溶性ポリマーの特性および最終的に所望されるコーティングの特性に依存する。可塑剤の適切なレベルは、その間の全ての範囲およびサブレンジを含めて、コーティングの総重量に対して重量で約１％から約２０％、約３％から約２０％、約３％から約５％、約７％から約１０％、約１２％から約１５％、約１７％から約２０％、または約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％または約２０％の範囲である。
【０１１０】
典型的な可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、油類（ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ブドウ種子油、ゴマ油、オリーブ油、など）；クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチルクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセロトリブチラート、置換トリグリセリドおよびグリセリド、モノアセチル化およびジアセチル化グリセリド（例：ＭＹＶＡＣＥＴ（登録商標）９−４５）、モノステアリン酸グリセリン、トリ酪酸グリセロール、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４０００およびＰＥＧ−４００など）、プロピレングリコール、１，２−プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、コハク酸ジブチル、脂肪酸、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、およびその混合物を含むが、これに限定されない。可塑剤は、放出修飾剤として作用できるような、界面活性特性を有することができる。たとえば、Ｂｒｉｊ５８（ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル）などの非イオン性界面活性剤を用いることができる。
【０１１１】
可塑剤は、これを用いなければ硬いかまたはもろいポリマー材料に可撓性を付与するために用いられる、高沸点の有機溶媒とすることができ、且つ有効物質の放出プロフィールに影響することができる。可塑剤は、全般的に、ポリマー鎖に沿った分子間凝集力の低下を引き起こし、ポリマーの性質に多様な変化をもたらす。これらの変化は、ポリマーの引っ張り強さの低下と、延伸の増加、ガラス転移または軟化温度の低下を含むが、これに限定されない。可塑剤の量および選択は、たとえば錠剤の硬度に影響することがあり、且つその溶出または崩壊特性、さらにはその物理的および化学的安定性にまで影響することがある。一定の可塑剤は被覆の弾性および／または柔軟性を高め、これにより被覆のもろさを低下させることができる。
【０１１２】
他の実施形態においては、延長放出製剤は、少なくとも１つの非イオン性ゲル形成性ポリマー、および／または少なくとも１つの陰イオン性ゲル形成性ポリマーを含む、少なくとも２つのゲル形成性ポリマーの組み合わせを含む。ゲル形成性ポリマーの組み合わせによって形成されるゲルは、製剤が摂取され且つ消化管液と接触する時、表面に最も近いポリマーが水和して粘稠なゲル層を形成するような制御放出を提供する。高い粘度のために、粘稠な層は徐々に溶解するに過ぎず、下の材料を同じプロセスに曝露する。したがって集塊は緩徐に溶解し、これにより有効成分を消化管液に緩徐に放出する。少なくとも２つのゲル形成性ポリマーの組み合わせによって、所望の放出プロフィールを提供するために、粘度などの生成するゲルの性質を操作することができる。
【０１１３】
具体的な実施形態においては、製剤は少なくとも１つの非イオン性ゲル形成性ポリマーおよび少なくとも１つの陰イオン性ゲル形成性ポリマーを含む。他の実施形態においては、製剤は、２つの相異なる非イオン性ゲル形成性ポリマーを含む。さらに他の実施形態においては、製剤は、化学的性質が同じであるが溶解度、粘度、および／または分子量が異なる非イオン性ゲル形成性ポリマーの組み合わせ（たとえばＨＰＭＣ  Ｋ１００およびＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭまたはＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍなどの異なる粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせ）を含む。
【０１１４】
典型的な陰イオン性ゲル形成性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ  ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ペクチン、ポリグルクロン酸（ポリ−α−およびβ−１，４−グルクロン酸）、ポリガラクツロン酸（ペクチン酸）、コンドロイチン硫酸、カラゲナン、ファーセレランなどの陰イオン性多糖類、キサンタンガムなどの陰イオン性ガム、アクリル酸ポリマーまたはカルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、９４０、９７４Ｐ  ＮＦ）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）コポリマー、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ポリマー、ポリカルボフィル他を含むが、これに限定されない。
【０１１５】
典型的な非イオン性ゲル形成性ポリマーは、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ＰＶＰとポリ酢酸ビニルのコポリマー、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、デンプン、ポリヒドロキシエチルメタクリラート（ＰＨＥＭＡ）、水溶性非イオン性ポリメタクリル酸エステルおよびそのコポリマー、修飾セルロース、修飾多糖類、非イオン性ガム、非イオン性多糖類、および／またはその混合物を含むが、これに限定されない。
【０１１６】
製剤は上記の腸溶ポリマー、および／または充填剤、（上述の）結合剤、崩壊剤および／または流動促進剤および滑剤などの少なくとも１つの添加剤を任意選択として含みうる。
【０１１７】
典型的な充填剤は、ラクトース、グルコース、フルクトース、シュークロース、リン酸二カルシウム、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトールおよび水素化デンプン加水分解物（数種類の糖アルコールの混合物）などの「糖ポリオール」の別名でも知られる糖アルコール類、コーンスターチ、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、腸溶ポリマーまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【０１１８】
典型的な結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、コポビドン（ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマー）、低分子量ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびデンプン、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅなどのポリメタクリル酸エステル類、ポリ酢酸ビニル、腸溶ポリマーまたはその混合物などの水溶性親水性ポリマーを含むが、これに限定されない。
【０１１９】
典型的な崩壊剤は、低置換カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性セルロース、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびケイ酸マグネシウムまたはアルミニウムを含むが、これに限定されない。
【０１２０】
典型的な滑剤はマグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、デンプン、二酸化チタンなどを含むが、これに限定されない。
【０１２１】
さらに他の実施形態においては、延長放出製剤は、（上述のような）その中の１つのビーズまたはビーズ集団などの水溶性／水分散性薬剤含有粒子を、コーティング材料、および任意選択として空隙形成剤および他の添加剤でコーティングすることにより形成される。コーティング材料は、好ましくはエチルセルロース（例：ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系ポリマー；ポリビニルアルコール；ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステルおよびそのコポリマーなどのアクリル性ポリマー；およびその他の水基剤または溶媒基剤のコーティング材料を含む群から選択される。所与のビーズ集団に対する放出制御コーティングは、コーティングの性質、コーティングレベル、空隙形成剤の種類および濃度、工程パラメーター、およびその組み合わせなどの、放出制御コーティングの少なくとも１つのパラメーターによって制御しうる。したがって、空隙形成剤濃度などのパラメーターまたは硬化の条件を変更することで、任意の所与のビーズ集団からの有効物質放出の変化を可能とし、これにより製剤を所定の放出プロフィールに選択的調節することを可能とする。
【０１２２】
本願における放出制御コーティングにおける使用に適した空隙形成剤は、有機物質または無機物質とすることが可能であり、且つ使用環境においてコーティングより溶出、抽出または浸出することができる材料を含む。典型的な空隙形成剤は、シュークロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビトール、プルラン、およびデキストランを含む単糖類、オリゴ糖類および多糖類などの有機化合物；水溶性親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カルボワックス、カルボポールなど、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそのブロックポリマー、ポリグリコール、およびポリ（α−Ω）アルキレンジオールといった使用環境に可溶性のポリマー；およびアルカリ金属塩、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩、その組み合わせなどの無機化合物などを含むが、これに限定されない。
【０１２３】
放出制御コーティングは、可塑剤、抗接着剤、滑剤（または流動促進剤）および消泡剤などの技術上既知である他の添加剤をさらに含むことができる。一部の実施形態においては、コーティングされた粒子またはビーズは、たとえば水分保護、静電気減少、矯味、着香、着色、および／または光沢またはビーズに対する他の美観上の訴求力を提供する「オーバーコート」を追加的に含みうる。そのようなオーバーコートに適したコーティング材料は技術上既知であり、且つヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶性セルロース、またはその組み合わせ（たとえば多様なＯＰＡＤＲＹ（登録商標）コーティング材料）などのセルロース系ポリマーを含むが、これに限定されない。
【０１２４】
コーティングされた粒子またはビーズは、溶解促進剤、溶出促進剤、吸収促進剤、浸透促進剤、安定化剤、錯剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、および多剤耐性タンパク質阻害剤などによって例示されるが、これに限定されない促進剤をさらに含有しうる。代替的に、製剤は、たとえば別のビーズ集団の形態で、または粉末として、コーティング粒子から分離された促進剤も含有することができる。さらに他の実施形態においては、促進剤は、コーティング粒子上の、放出制御コーティングの下層または上層のいずれかの別の層に含有されうる。
【０１２５】
他の実施形態においては、延長放出製剤は有効物質を浸透圧メカニズムによって放出するよう配合される。例として、カプセルは単一の浸透圧ユニットと共に製剤化するか、またはゼラチンハードカプセル内に封入された２、３、４、５、または６個のプッシュ−プルユニットを組み入れることによって、それぞれの二層プッシュ−プルユニットが、いずれも半透過性膜に囲まれた浸透圧プッシュ層および薬剤層を含みうる。１つまたはそれ以上の開口部が、薬剤層と隣接する膜を経て掘削される。この膜は、胃内容物の排出後まで放出を防止するｐＨ依存性腸溶コーティングによって、さらに被覆されうる。ゼラチンカプセルは摂取の直後に溶解する。プッシュ−プルユニットが小腸に入ると、腸溶コーティングが崩壊し、次にこれが半透過性膜を経た液体の流入を可能とし、浸透圧プッシュコンパートメントが膨潤し、半透過性膜を経た水輸送速度によって正確に制御された速度で、開口部を経て薬剤を押し出させる。薬剤の放出は２４時間またはそれ以上まで一定の速度で発生することができる。
【０１２６】
浸透圧プッシュ層は、半透過性膜を経た送達担体コアへの水の輸送のための駆動力を作り出す、１つまたはそれ以上の浸透圧剤を含む。浸透圧剤の１つのクラスは、親水性ビニルおよびアクリル酸ポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性単量体を有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを含むがこれに限定されない、「オスモポリマー」および「ハイドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性ポリマーを含む。
【０１２７】
その他の浸透圧剤のクラスは、水を吸収して半透過性膜を横断する浸透圧勾配をもたらすことのできるオスモゲンを含む。典型的なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、シュークロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；およびその混合物を含むが、これに限定されない。
【０１２８】
半透過性膜を形成する際に有用な材料は、生理的に妥当なｐＨで水透過性且つ非水溶性であるか、または架橋などの化学的改変によって非水溶性に変化することのできる多様な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。
【０１２９】
一部の実施形態においては、延長放出製剤は、胃および腸のいずれにおける浸食に対しても抵抗性である多糖コーティングを含む。そのようなポリマーは、たとえば多糖コーティングなどを分解する生分解性酵素を含む、大きな微生物叢を含む結腸においてのみ分解され、薬剤内容物を制御された時間依存的な様式で放出することができる。典型的な多糖類コーティングは、たとえばアミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キシラン、およびその組み合わせまたは誘導体を含みうる。
【０１３０】
一部の実施形態においては、医薬組成物中の少なくとも１つまたはそれ以上の有効物質は、遅延放出または遅延延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、遅延延長放出製剤は、医薬品が小腸に達する前にその放出を防止する、経口医薬品に適用されるバリアである腸溶コーティングでコーティングされた、延長放出製剤を含む。腸溶コーティングなどの遅延放出製剤は、アスピリンなどの胃に対して刺激作用を有する薬剤が胃の中で溶解することを防止する。本願で用いる用語「腸溶コーティング」は、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性放出プロフィールを有する１つまたはそれ以上のポリマーで構成されるコーティングである。腸溶コーティングされた丸剤は酸性の胃液（ｐＨ約３）では溶解しないが、小腸または大腸内に存在するアルカリ性（ｐＨ７〜９）環境においては溶解する。腸溶ポリマーコーティングは、典型的には、投与後約３〜４時間の胃内容物排出による遅延時間後しばらくは、有効物質の放出に抵抗する。
【０１３１】
そのようなコーティングは、酸不安定性薬剤を胃の酸性曝露から保護し、その替わりに分解しない塩基性ｐＨ環境（腸のｐＨ５．５およびそれ以上）に送達し、且つその所望の作用を得るためにも用いられる。用語「パルス型放出」は遅延放出の一種であり、本願においては、所定の遅延時間の直後に、短時間内での薬剤の迅速且つ一過性の放出を提供し、これにより薬剤投与後の薬剤の「パルス型」血漿プロフィールを生成する医薬製剤に関して用いられる。製剤は、投与後に単パルス型放出または所定の時間間隔での多パルス型放出、またはパルス型放出（例：有効成分の２０〜６０％）後にある時間にわたる延長放出（例：残りの有効成分の連続的放出）を提供するようデザインしうる。遅延放出またはパルス型放出製剤は、一般に、規定された遅延相の後に溶解するか、侵食されるか、または破裂するバリアコーティングで被覆された１つまたはそれ以上の要素を含む。
【０１３２】
遅延放出を目的としたバリアコーティングは、目的に応じて多様な異なる材料から構成されうる。さらに製剤は、一時的に放出を促進するための複数のバリアコーティングを含みうる。コーティングは、糖衣であるか、フィルムコーティング（例：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エステルコポリマー、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドンを基とする）、またはメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラック、および／またはエチルセルロースによるコーティングでありうる。さらに製剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を追加的に含みうる。
【０１３３】
一部の実施形態においては、遅延延長放出製剤は、消化管の近位または遠位領域において有効物質の放出を促進する、１つまたはそれ以上のポリマーを含む腸溶コーティングを含む。ｐＨ依存性腸溶コーティングは、胃の中のように低ｐＨではその構造的完全性を維持するが、小腸などの消化管のより遠位の領域内のより高いｐＨ環境で溶解し、そこで薬剤内容物が放出される、１つまたはそれ以上のｐＨ依存性またはｐＨ感受性ポリマーを含む。本発明の目的について、「ｐＨ依存性」は環境ｐＨに応じて変動する特性（例：溶解）を有することと定義される。典型的なｐＨ依存性ポリマーは前に記載されている。ｐＨ依存性ポリマーは、典型的には特徴的な溶解至適ｐＨを示す。一部の実施形態においては、ｐＨ依存性ポリマーは約５．０と５．５の間、約５．５と６．０の間、約６．０と６．５の間、または約６．５と約７．０の間の至適ｐＨを示す。他の実施形態においては、ｐＨ依存性ポリマーは≧５．０の、≧５．５の、≧６．０の、≧６．５の、または≧７．０の至適ｐＨを示す。
【０１３４】
一定の実施形態においては、コーティングの方法論は、１つまたはそれ以上のｐＨ依存性ポリマーおよび１つまたはそれ以上のｐＨ非依存性ポリマーの配合を用いる。ｐＨ依存性およびｐＨ非依存性ポリマーの配合によって、可溶性ポリマーがその可溶化至適ｐＨに一旦到達した場合の、有効成分の放出速度を低下させることができる。
【０１３５】
一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上の有効物質を収容する非水溶性カプセル本体であって、カプセル本体の一方の端が、不溶性であるが浸透性且つ膨潤性のハイドロゲルのプラグで閉じられた非水溶性カプセル本体を用いて、「遅延放出」または「遅延延長放出」プロフィールを得ることができる。消化管液または溶媒に触れると、プラグは膨潤し、所定の遅延時間後にそれ自体をカプセルの外に押し出して薬剤を放出し、これはたとえばプラグの位置または寸法などによって制御することができる。カプセル本体は、カプセルが小腸に達するまでカプセルを無傷に保つ外層ｐＨ依存性腸溶コーティングで、さらにコーティングしてもよい。適切なプラグの材料は、たとえばポリメタクリル酸エステル、浸食性圧縮ポリマー（例：ＨＰＭＣ、ポリビニルアルコール）、凝結融解ポリマー（例：モノオレイン酸グリセリン）、および酵素制御浸食性ポリマー（例：アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチンおよびキシランなどの多糖類）を含む。
【０１３６】
他の実施形態においては、膨潤層、および不溶性であるが半透過性である外層ポリマーコーティングまたは膜によって被覆された薬剤含有コアを含むよう、カプセルまたは二層錠を製剤化しうる。破裂前の遅延時間は、ポリマーコーティングの浸透および機械特性、および膨潤層の膨潤挙動によって制御することができる。典型的には、膨潤層は、膨潤してその構造内に水を保持する膨潤性親水性ポリマーなどの、１つまたはそれ以上の膨潤剤を含む。
【０１３７】
遅延放出コーティングに用いられる典型的な水膨潤性材料は、ポリエチレンオキシド（たとえばＰＯＬＹＯＸ（登録商標）のように１，０００，０００と７，０００，０００の間の平均分子量を有する）；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）を含むがこれに限定されない１００，０００から６，０００，０００の重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、２５，０００から５，０００，０００の分子量を有するポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、グリオキサール、ホルムアルデヒド、またはグルタルアルデヒドと架橋する低アセタール残基を有し、且つ２００から３０，０００の重合度を有するポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロース、架橋寒天、およびカルボキシメチルセルロースの混合物；コポリマー中で無水マレイン酸１モルに対して０．００１から０．５モルの飽和架橋剤により架橋する無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはイソブチレンの微細に分割されたコポリマーの分散を形成することによって生成されるハイドロゲル形成性コポリマー；４５０，０００から４，０００，０００の分子量を有するＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）酸性カルボキシコポリマー；ＣＹＡＮＡＭＥＲ（登録商標）ポリアクリルアミド；架橋水膨潤性インデン無水マレイン酸ポリマー；８０，０００から２００，０００の分子量を有するＧＯＯＤＲＩＴＥ（登録商標）ポリアクリル酸；デンプングラフトコポリマー；ジエステル架橋ポリグリカンなどの縮合グルコース単位から構成されるＡＱＵＡ−ＫＥＥＰＳ（登録商標）アクリル酸ポリマー多糖；０．５〜１％ｗ／ｖ水溶液として３，０００から６０，０００ｍＰａの粘度を有するカルボマー；１％ｗ／ｗ水溶液（２５℃）として約１０００〜７０００ｍＰａの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテル；２％ｗ／ｖ水溶液として約１０００またはそれ以上、好ましくは２，５００またはそれ以上から最大２５，０００ｍＰａの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；２０℃の１０％ｗ／ｖ水溶液として約３００〜７００ｍＰａの粘度を有するポリビニルピロリドン；およびその組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０１３８】
代替的に、薬剤の放出時間は、本体の底部にあって所定の細孔を含む、（エチルセルロース（ＥＣ）などの）非水溶性ポリマー膜の耐性および厚さと、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）およびグリコール酸ナトリウムなどの膨潤性添加剤の量とのバランスに依存した崩壊遅延時間によって、制御することができる。経口投与後、ＧＩ液が細孔を経て浸透し、膨潤性添加剤の膨潤を引き起こし、これが膨潤性材料を収容する第１のカプセル本体、薬剤を収容する第２のカプセル本体、および第１のカプセル本体に着接する外キャップを含むカプセルコンポーネントを分離させる内圧をもたらす。
【０１３９】
遅延放出コーティング層は、タルクおよびモノステアリン酸グリセリンなどの抗粘着剤をさらに含みうる。遅延放出コーティング層は、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールアセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例：フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、二酸化チタン、酸化第二鉄、ヒマシ油、ソルビトール、およびセバシン酸ジブチルを含むがこれに限定されない１つまたはそれ以上の可塑剤をさらに含みうる。
【０１４０】
他の実施形態においては、遅延放出製剤は、有効成分および浸透圧剤を封入する水透過性であるが非水溶性であるフィルムコーティングを用いる。腸からの水がフィルムを通過して緩徐にコアに拡散するにつれて、コアはフィルムが破裂するまで膨張し、これにより有効成分が放出される。フィルムコーティングは、多様な水浸透速度または放出時間を可能とするよう調節しうる。
【０１４１】
他の実施形態においては、遅延放出製剤は非水透過性の錠剤コーティングを用い、これにより水はコーティング内の制御された開口部を経てコアが破裂するまで流入する。錠剤が破裂すると、薬剤内容物は即時に、またはより長い時間をかけて放出される。これらおよび他の技術は、薬剤の放出が開始される前の所定の遅延時間を可能とするために変更しうる。
【０１４２】
他の実施形態においては、有効物質は、遅延放出および延長放出の両者を提供する（遅延延長放出）製剤の形態で送達される。本願で用いる用語「遅延延長放出」は、投与後の所定の時間または遅延時間に有効物質のパルス型放出を提供し、次にその後有効物質が延長放出される医薬製剤に関して用いられる。
【０１４３】
一部の実施形態においては、即時放出、延長放出、遅延放出、または遅延延長放出製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有フィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされた、ビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれにとる１つまたはそれ以上の不活性粒子から構成される有効なコアを含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。代替的に、有効なコアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕および／または押出およびスフェロニゼーションによって調製しうる。
【０１４４】
コア中の薬剤の量は必要とされる用量に依存し、且つ典型的には約１から１００重量％、約５から１００重量％、約１０から１００重量％、約２０から１００重量％、約３０から１００重量％、約４０から１００重量％、約５０から１００重量％、約６０から１００重量％、約７０から１００重量％、または約８０から１００重量％変動する。一般的に、有効なコアに対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および放出プロフィールの種類および／または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約１から５０％となる。当業者は、所望の用量を達成するために、コアにコーティングするための、またはその中に組み入れるための適切な薬剤の量を選択することができる。１つの実施形態においては、不活性なコアは、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶としうる。
【０１４５】
一部の実施形態においては、たとえば、遅延放出または遅延延長放出組成物は、ビーズなどの水溶性／水分散性薬剤含有粒子を、非水溶性ポリマーと腸溶ポリマーが４：１から１：１の重量比で存在しうる、非水溶性ポリマーと腸溶ポリマーの混合物でコーティングすることにより形成することが可能であり、且つコーティングの総重量はコーティングされるビーズの総重量の１０から６０重量％である。薬剤積層ビーズは、エチルセルロースの内部溶出速度制御膜を、任意選択として含みうる。ポリマー膜の外層の組成、さらには内層および外層の個々の重量は、インビトロ／インビボ相関に基づいて予測される、所与の活性についての所望の概日周期放出プロフィールを達成するために最適化される。
【０１４６】
他の実施形態においては、製剤は、溶出速度制御ポリマー膜を伴わない即時放出薬剤含有粒子と、たとえば経口投与後２〜４時間の遅延時間を示す遅延延長放出ビーズの混合物を含み、これにより２パルス放出プロフィールを提供しうる。
【０１４７】
一部の実施形態においては、有効なコアは、遅延時間の有無にかかわらず所望の放出プロフィールを得るために、１層またはそれ以上の溶出速度制御ポリマーでコーティングされる。内層膜は、主として水または体液のコアへの吸収後の薬剤放出速度を制御できる一方、外層膜は、所望の遅延時間（水または体液のコアへの吸収後の薬剤放出がほとんどない時間）を提供することができる。内層膜は非水溶性ポリマー、または非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの混合物を含みうる。
【０１４８】
主として６時間までの遅延時間を制御する外膜に適したポリマーは、上述の腸溶ポリマーおよび非水溶性ポリマーを１０から５０重量％含みうる。腸溶ポリマーに対する非水溶性ポリマーの比率は４：１から１：２まで変動することがあり、好ましくはポリマーは約１：１の比率で存在する。典型的に用いられる非水溶性ポリマーは、エチルセルロースである。
【０１４９】
典型的な非水溶性ポリマーは、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（ＢＡＳＦ製Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ＃０Ｄ）、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルを基とした中性コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＳおよびＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄなどの、四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む。典型的な水溶性ポリマーは、使用する水および溶媒またはラテックス懸濁液基剤コーティング製剤中の活性の溶解度に応じて、約１重量％から１０重量％までの範囲の濃さにある低分子量ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（分子量＞３０００のＰＥＧ）を含む。水溶性ポリマーに対する非水溶性ポリマーは、典型的には９５：５から６０：４０、好ましくは８０：２０から６５：３５まで変動しうる。一部の実施形態においては、延長放出担体としてＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ６９樹脂が使用される。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ６９は、陽イオン性（塩基性）物質の担体に適した不溶性、強酸性、ナトリウム型陽イオン交換樹脂である。他の実施形態においては、延長放出担体としてＤＵＯＬＩＴＥ（登録商標）ＡＰ１４３／１０９３樹脂が使用される。ＤＵＯＬＩＴＥ（登録商標）ＡＰ１４３／１０９３は、陰イオン性（酸性）物質の担体として適した不溶性、強塩基性、陰イオン交換樹脂である。医薬品担体として用いるとき、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ６９または／およびＤＵＯＬＩＴＥ（登録商標）ＡＰ１４３／１０９３樹脂は、薬剤を不溶性ポリマーマトリクス上に結合するための手段を提供する。延長放出は樹脂−薬剤複合体（樹脂酸塩）の形成を経て達成される。インビボで薬剤が消化管で典型的である高電解質濃度と平衡に達するにつれ、薬剤は樹脂より放出される。より疎水性の薬剤は、陽イオン交換系の芳香族構造との疎水性相互作用により、通常はより低い速度で樹脂から溶離することになる。
【０１５０】
一部の実施形態においては、医薬組成物は経口投与を目的として配合される。経口剤型は、たとえば、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤などを含み、且つ封入されることもされないこともある複数の顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤も含みうる。錠剤およびカプセル剤は、固形医薬担体が採用される場合の最も簡便な経口剤型を代表する。一部の実施形態においては、医薬組成物は口腔崩壊錠として配合される。
【０１５１】
遅延放出製剤においては、緩徐な溶解および薬剤の腸内への随伴的放出を促進するために、１つまたはそれ以上のバリアコーティングをペレット剤、錠剤、またはカプセル剤に適用しうる。典型的には、バリアコーティングは、治療組成物または有効なコアを収容するか、包囲するか、またはその周囲に層または膜を形成する１つまたはそれ以上のポリマーを含有する。一部の実施形態においては、有効物質は投与後の所定の時間に遅延放出を提供する製剤の形態で送達される。遅延は最長約１０分であるか、または約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間またはそれ以上でありうる。
【０１５２】
有効物質を含有する顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤、錠剤、カプセル剤、またはその組み合わせに多様なコーティング技術を適用して、相異なり且つ特徴的な放出プロフィールをもたらしうる。一部の実施形態においては、医薬組成物は単一のコーティング層を含む錠剤またはカプセル剤の形態にある。他の実施形態においては、医薬組成物は複数のコーティング層を含む錠剤またはカプセル剤の形態にある。一部の実施形態においては、本願の医薬組成物は、有効成分の１００％の延長放出または遅延延長放出を目的として配合される。
【０１５３】
他の実施形態においては、本願の医薬組成物は、投与の２時間以内に放出される「即時放出」コンポーネント、および２〜１２時間の間にわたって放出される「延長放出」コンポーネントによって特徴付けられる、２相延長放出または遅延２相延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、「即時放出」コンポーネントは、医薬製剤によって送達される有効物質の総用量の約１〜９０％を提供し、且つ「延長放出」コンポーネントは有効物質の総用量の１０〜９９％を提供する。たとえば、即時放出コンポーネントは、医薬製剤によって送達される有効物質の総用量の約１０〜９０％、または約１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％を提供しうる。延長放出コンポーネントは、製剤によって送達される有効物質の総用量の約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を提供する。
【０１５４】
一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントは同じ有効成分を含有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントは異なる有効成分を含有する（例：一方のコンポーネント中にアセトアミノフェン且つもう一方のコンポーネント中にＮＳＡＩＤ）。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントは、それぞれアセトアミノフェンおよび１つのＮＳＡＩＤを含有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび／または延長放出コンポーネントは、ＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）、ゾルピデム、およびその組み合わせからなる群から選択される、１つまたはそれ以上の追加的な有効物質をさらに含む。
【０１５５】
一部の実施形態においては、医薬組成物はＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデムおよびその組み合わせからなる群から選択される複数の有効成分を含む。抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トルテロジン、トロスピウム、アトロピン、および三環系抗うつ剤を含むが、これに限定されない。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、アンジオテンシンＩＩ、アルドステロン、バソプレシン、バソプレシンアナログ（例：デスモプレシン  アルギプレシン、リプレシン、フェリプレシン、オルニプレシン、テルリプレシン）；バソプレシン受容体作動剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）およびＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）受容体（すなわちＮＰＲ１、ＮＰＲ２、およびＮＰＲ３）拮抗剤（例：ＨＳ−１４２−１、イサチン、［Ａｓｕ７，２３’］ｂ−ＡＮＰ−（７−２８）］、アナンチン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ由来環状ペプチド、および３Ｇ１２モノクローナル抗体）；ソマトスタチン２型受容体拮抗剤（例：ソマトスタチン）、医薬上許容可能なその誘導体、およびそのアナログ、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これに限定されない。鎮痙剤の例はカリソプロドール、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジンアナログ、およびダントロレンを含むが、これに限定されない。ＰＤＥ５阻害剤の例はタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルを含むが、これに限定されない。
【０１５６】
一部の実施形態においては、医薬組成物は（１）アセトアミノフェンおよび（２）１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤを含む複数の有効成分を含む。一部の実施形態においては、複数の有効成分は即時放出を目的として配合される。他の実施形態においては、複数の有効成分は延長放出を目的として配合される。他の実施形態においては、複数の有効成分は遅延放出を目的として配合される。他の実施形態においては、複数の有効成分は即時放出および延長放出の双方を目的として配合される（例：各有効成分の第１の部分は即時放出を目的として配合され、且つ各有効成分の第２の部分は延長放出を目的として配合される）。さらに他の実施形態においては、複数の有効成分の一部は即時放出を目的として配合され、且つ複数の有効成分の一部は延長放出を目的として配合される（例：有効成分Ａ、Ｂ、Ｃは即時放出を目的として配合され、且つ有効成分ＣおよびＤは延長放出を目的として配合される）。一部の実施形態においては、複数の有効成分は遅延延長放出を目的として配合される。
【０１５７】
一定の実施形態においては、医薬組成物は即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む。即時放出コンポーネントは、アセトアミノフェン、１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤ、および／またはＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデムおよびその組み合わせからなる群から選択される、１つまたはそれ以上の有効成分を含みうる。同様に、延長放出コンポーネントは、アセトアミノフェン、１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤ、および／またはＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデムおよびその組み合わせからなる群から選択される、１つまたはそれ以上の有効成分を含みうる。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは全く同じ有効成分を有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは異なる有効成分を有する。さらに他の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは、１つまたはそれ以上の共通する有効成分を有する。一部の他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび／または延長放出コンポーネントは、腸溶コーティングなどの遅延放出コーティングによってさらにコーティングされる。他の実施形態においては、医薬組成物は、それぞれに異なる延長放出プロフィールを提供する、２つの延長放出コンポーネントとして配合される、２つまたはそれ以上の有効成分を含む。たとえば、第１の延長放出コンポーネントが第１の有効成分を第１の放出速度で放出し、且つ第２の延長放出コンポーネントが第２の有効成分を第２の放出速度で放出する。
【０１５８】
一定の実施形態においては、医薬組成物は即時放出コンポーネントおよび遅延放出コンポーネントを含む。他の実施形態においては、医薬組成物は、それぞれに異なる遅延放出プロフィールを提供する２つの遅延放出コンポーネントとして配合される、２つまたはそれ以上の有効成分を含む。たとえば、第１の遅延放出コンポーネントが第１の有効成分を第１の時点で放出し、且つ第２の遅延放出コンポーネントが第２の有効成分を第２の時点で放出する。
【０１５９】
複合放出プロフィール製剤中のコンポーネント（例：即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントの組み合わせ、即時放出コンポーネントと遅延放出コンポーネントの組み合わせ、即時放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、および延長放出コンポーネントの組み合わせ、２つまたはそれ以上の遅延放出コンポーネントの組み合わせ、または２つまたはそれ以上の延長放出コンポーネントの組み合わせを有する製剤）は、同一の有効成分または異なる有効成分を含みうる。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントは、医薬製剤によって送達される有効物質の総用量の約１％から約８０％を提供しうる。一部の実施形態においては、複合放出プロフィール製剤は即時放出コンポーネントを含有し、且つ即時放出コンポーネントは、製剤によって送達される各有効成分の総用量の約１％から約９０％、約１０％から約９０％、約２０％から約９０％、約３０％から約９０％、約４０％から約９０％、約５０％から約９０％、約６０％から約９０％、約７０％から約９０％、または約８０％から約９０％を提供する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントは、製剤によって送達される各有効成分の総用量の最高約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％までを提供する。
【０１６０】
一部の実施形態においては、医薬製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有フィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれにとる、１つまたはそれ以上の不活性粒子から構成される有効なコアを含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。代替的に、有効なコアは、原薬を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕および／または押出およびスフェロニゼーションによって調製しうる。
【０１６１】
コア中の薬剤の量は必要とされる用量に依存し、且つ典型的には約５から９０重量％まで変動する。一般的に、有効なコアに対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および放出プロフィールの種類および／または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約１から５０％となる。当業者は、所望の用量を達成するために、コアにコーティングするための、またはその中に組み入れるための適切な薬剤の量を選択することができる。１つの実施形態においては、不活性なコアは、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸Ｉ．などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶でありうる。
【０１６２】
一部の実施形態においては、医薬組成物は、ビーズなどの水溶性／水分散性薬剤含有粒子を、非水溶性ポリマーと腸溶ポリマーが４：１から１：１の重量比で存在しうる、非水溶性ポリマーと腸溶ポリマーの混合物でコーティングすることにより形成される、遅延放出コンポーネントを含み、且つコーティングの総重量はコーティングされるビーズの総重量の１０から６０重量％である。薬剤積層ビーズは、エチルセルロースの内部溶出速度制御膜を、任意選択として含みうる。ポリマー膜の外層の組成、さらには内層および外層の個々の重量は、インビトロ／インビボ相関に基づいて予測される、所与の活性についての所望の概日周期放出プロフィールを達成するために最適化される。
【０１６３】
他の実施形態においては、製剤は、溶出速度制御ポリマー膜を伴わない即時放出薬剤含有粒子と、たとえば経口投与後２〜４時間の遅延時間を示す遅延放出ビーズの混合物を含み、これにより２パルス放出プロフィールを提供する。さらに他の実施形態においては、製剤は２種類の遅延放出ビーズ：１〜３時間の遅延時間を示す第１の種類および４〜６時間の遅延時間を示す第２の種類の混合物を含む。さらに他の実施形態においては、製剤は２種類の放出ビーズ：即時放出を示す第１の種類および１〜４時間の遅延時間を示した後延長放出する第２の種類の混合物を含む。
【０１６４】
一部の実施形態においては、製剤は、有効成分の一部分（例：１０〜８０％）が即時または投与の２時間以内に放出され、且つ残りが延長された時間にわたって（例：２〜２４時間にわたって）放出されるような放出プロフィールでデザインされる。他の実施形態においては、製剤は、１つの有効成分（例：アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤ）が即時または投与の２時間以内に放出され、且つ１つまたはそれ以上の他の有効成分（例：アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤ）が、延長された時間にわたって（例：２〜２４時間にわたって）放出されるような放出プロフィールでデザインされる。
【０１６５】
医薬組成物は、連日、または必要に応じて投与することができる。医薬組成物は、経口、静脈内、または筋肉内投与することができる。好ましい実施形態においては、医薬組成物は経口投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は尿路からの逆灌流によって投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は膀胱筋への直接的注射によって投与される。
【０１６６】
一部の実施形態においては、医薬組成物は１日１回、１日２回、または１日３回投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は１日おき、３日毎、４日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、毎月、２ヶ月毎、または３ヶ月毎に投与される。
【０１６７】
一部の実施形態においては、医薬組成物は就寝時に投与される。一部の実施形態においては、医薬組成物は就寝前約２時間以内、好ましくは就寝前約１時間以内に投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は就寝の約２〜４時間前に投与される。さらなる実施形態においては、医薬組成物は就寝の少なくとも４時間前に投与される。
【０１６８】
即時放出コンポーネント、延長放出コンポーネント、遅延放出コンポーネントまたは遅延延長放出コンポーネント中の有効成分の適切な用量（「治療的に有効な量」）は、たとえば、病状の重症度および経過、投与様式、個々の成分のバイオアベイラビリティ、患者の年齢および体重、患者の病歴および有効成分に対する反応、医師の裁量などに依存することになる。
【０１６９】
一般的な提案として、即時放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、延長放出コンポーネントおよび／または遅延延長放出コンポーネント中の、アセトアミノフェンおよび１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤの治療的に有効な量は、１回の投与によるにせよまたはそれ以上の投与によるにせよ、約１μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与される。一部の実施形態においては、単一用量または複合投与で連日投与される各有効物質の範囲は約１μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約３００μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約３０μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約１０μｇ／ｋｇ体重／日、１μｇ／ｋｇ体重／日から約３μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３０μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日または３０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重日である。
【０１７０】
一般的な提案として、即時放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、延長放出コンポーネントまたは遅延延長放出コンポーネント中の、ＰＧ経路阻害剤および／または鎮痛剤の治療的に有効な量は、１回の投与によるにせよまたはそれ以上の投与によるにせよ、約１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与される。一部の実施形態においては、単一用量または複合ｄｏｅｓで連日投与される各有効物質の範囲は約１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１０μｇ／ｋｇ体重／日から約３０μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３０μｇ／ｋｇ体重／日から約１００μｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００μｇ／ｋｇ体重／日から約３００μｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３００μｇ／ｋｇ体重／日から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日または３０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１７１】
本願に記載の鎮痛剤は、１ｍｇから２０００ｍｇ、１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから３００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、１ｍｇから３０ｍｇ、１ｍｇから１０ｍｇ、１ｍｇから３ｍｇ、３ｍｇから２０００ｍｇ、３ｍｇから１０００ｍｇ、３ｍｇから３００ｍｇ、３ｍｇから１００ｍｇ、３ｍｇから３０ｍｇ、３ｍｇから１０ｍｇ、１０ｍｇから２０００ｍｇ、１０ｍｇから１０００ｍｇ、１０ｍｇから３００ｍｇ、１０ｍｇから１００ｍｇ、１０ｍｇから３０ｍｇ、３０ｍｇから２０００ｍｇ、３０ｍｇから１０００ｍｇ、３０ｍｇから３００ｍｇ、３０ｍｇから１００ｍｇ、１００ｍｇから２０００ｍｇ、１００ｍｇから１０００ｍｇ、１００ｍｇから３００ｍｇ、３００ｍｇから２０００ｍｇ、３００ｍｇから１０００ｍｇまたは１０００ｍｇから２０００ｍｇの単一用量または複合用量範囲での連日経口投与のために、即時放出コンポーネントまたは延長放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、遅延延長放出コンポーネントまたはその組み合わせに含めうる。予測されるように、用量は病状、サイズ、年齢、および患者の状態に依存的となる。
【０１７２】
他の実施形態においては、医薬組成物は一対のＮＳＡＩＤを含む。そのような一対の鎮痛剤の例はアセチルサリチル酸とイブプロフェン、アセチルサリチル酸とナプロキセンナトリウム、アセチルサリチル酸とナブメトン、アセチルサリチル酸とインドメタシン、イブプロフェンとナプロキセンナトリウム、イブプロフェンとナブメトン、イブプロフェンとインドメタシン、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムとナブメトン、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムとインドメタシン、ナブメトンとインドメタシンを含むが、これに限定されない。ＮＳＡＩＤの対は、０．１：１から１０：１、０．２：１から５：１または０．３：１から３：１の範囲の重量比で混合される。１つの実施形態においては、ＮＳＡＩＤの対は重量比１：１で混合される。
【０１７３】
一部の他の実施形態においては、本願の医薬組成物は１つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤をさらに含む。抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トルテロジン、トロスピウム、アトロピン、および三環系抗うつ剤を含むが、これに限定されない。抗ムスカリン剤の１日用量は１μｇから３００ｍｇ、１μｇから１００ｍｇ、１μｇから３０ｍｇ；１μｇから１０ｍｇ、１μｇから３ｍｇ、１μｇから１ｍｇ、１μｇから３００μｇ、１μｇから１００μｇ、１μｇから３０μｇ、１μｇから１０μｇ、１μｇから３μｇ、３μｇから１００ｍｇ、３μｇから１００ｍｇ、３μｇから３０ｍｇ；３μｇから１０ｍｇ、３μｇから３ｍｇ、３μｇから１ｍｇ、３μｇから３００μｇ、３μｇから１００μｇ、３μｇから３０μｇ、３μｇから１０μｇ、１０μｇから３００ｍｇ、１０μｇから１００ｍｇ、１０μｇから３０ｍｇ；１０μｇから１０ｍｇ、１０μｇから３ｍｇ、１０μｇから１ｍｇ、１０μｇから３００μｇ、１０μｇから１００μｇ、１０μｇから３０μｇ、３０μｇから３００ｍｇ、３０μｇから１００ｍｇ、３０μｇから３０ｍｇ；３０μｇから１０ｍｇ、３０μｇから３ｍｇ、３０μｇから１ｍｇ、３０μｇから３００μｇ、３０μｇから１００μｇ、１００μｇから３００ｍｇ、１００μｇから１００ｍｇ、１００μｇから３０ｍｇ；１００μｇから１０ｍｇ、１００μｇから３ｍｇ、１００μｇから１ｍｇ、１００μｇから３００μｇ、３００μｇから３００ｍｇ、３００μｇから１００ｍｇ、３００μｇから３０ｍｇ；３００μｇから１０ｍｇ、３００μｇから３ｍｇ、３００μｇから１ｍｇ、１ｍｇから３００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、１ｍｇから３０ｍｇ、１ｍｇから３ｍｇ、３ｍｇから３００ｍｇ、３ｍｇから１００ｍｇ、３ｍｇから３０ｍｇ、３ｍｇから１０ｍｇ、１０ｍｇから３００ｍｇ、１０ｍｇから１００ｍｇ、１０ｍｇから３０ｍｇ、３０ｍｇから３００ｍｇ、３０ｍｇから１００ｍｇまたは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲内である。
【０１７４】
一部の他の実施形態においては、本願の医薬組成物は１つまたはそれ以上の抗利尿剤をさらに含む。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、アンジオテンシンＩＩ、アルドステロン、バソプレシン、バソプレシンアナログ（例：デスモプレシン  アルギプレシン、リプレシン、フェリプレシン、オルニプレシン、およびテルリプレシン）、バソプレシン受容体作動剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）およびＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）受容体（すなわちＮＰＲ１、ＮＰＲ２、およびＮＰＲ３）拮抗剤（例：ＨＳ−１４２−１、イサチン、［Ａｓｕ７，２３’］ｂ−ＡＮＰ−（７−２８）］、アナンチン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ由来環状ペプチド、および３Ｇ１２モノクローナル抗体）、ソマトスタチン２型受容体拮抗剤（例：ソマトスタチン）、医薬上許容可能な誘導体、およびそのアナログ、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上の抗利尿剤はデスモプレシンを含む。他の実施形態においては、１つまたはそれ以上の抗利尿剤はデスモプレシンである。抗利尿剤の１日用量は１μｇから３００ｍｇ、１μｇから１００ｍｇ、１μｇから３０ｍｇ；１μｇから１０ｍｇ、１μｇから３ｍｇ、１μｇから１ｍｇ、１μｇから３００μｇ、１μｇから１００μｇ、１μｇから３０μｇ、１μｇから１０μｇ、１μｇから３μｇ、３μｇから１００ｍｇ、３μｇから１００ｍｇ、３μｇから３０ｍｇ；３μｇから１０ｍｇ、３μｇから３ｍｇ、３μｇから１ｍｇ、３μｇから３００μｇ、３μｇから１００μｇ、３μｇから３０μｇ、３μｇから１０μｇ、１０μｇから３００ｍｇ、１０μｇから１００ｍｇ、１０μｇから３０ｍｇ；１０μｇから１０ｍｇ、１０μｇから３ｍｇ、１０μｇから１ｍｇ、１０μｇから３００μｇ、１０μｇから１００μｇ、１０μｇから３０μｇ、３０μｇから３００ｍｇ、３０μｇから１００ｍｇ、３０μｇから３０ｍｇ；３０μｇから１０ｍｇ、３０μｇから３ｍｇ、３０μｇから１ｍｇ、３０μｇから３００μｇ、３０μｇから１００μｇ、１００μｇから３００ｍｇ、１００μｇから１００ｍｇ、１００μｇから３０ｍｇ；１００μｇから１０ｍｇ、１００μｇから３ｍｇ、１００μｇから１ｍｇ、１００μｇから３００μｇ、３００μｇから３００ｍｇ、３００μｇから１００ｍｇ、３００μｇから３０ｍｇ；３００μｇから１０ｍｇ、３００μｇから３ｍｇ、３００μｇから１ｍｇ、１ｍｇから３００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、１ｍｇから３０ｍｇ、１ｍｇから３ｍｇ、３ｍｇから３００ｍｇ、３ｍｇから１００ｍｇ、３ｍｇから３０ｍｇ、３ｍｇから１０ｍｇ、１０ｍｇから３００ｍｇ、１０ｍｇから１００ｍｇ、１０ｍｇから３０ｍｇ、３０ｍｇから３００ｍｇ、３０ｍｇから１００ｍｇまたは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲内である。
【０１７５】
他の実施形態においては、本願の医薬組成物は１つまたはそれ以上の鎮痙剤をさらに含む。鎮痙剤の例はカリソプロドール、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジンアナログ、およびダントロレンを含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、鎮痙剤は０．１ｍｇから１０００ｍｇ、０．１ｍｇから３００ｍｇ、０．１ｍｇから１００ｍｇ、０．１ｍｇから３０ｍｇ、０．１ｍｇから１０ｍｇ、０．１ｍｇから３ｍｇ、０．１ｍｇから１ｍｇ、０．１ｍｇから０．３ｍｇ、０．３ｍｇから１０００ｍｇ、０．３ｍｇから３００ｍｇ、０．３ｍｇから１００ｍｇ、０．３ｍｇから３０ｍｇ、０．３ｍｇから１０ｍｇ、０．３ｍｇから３ｍｇ、０．３ｍｇから１ｍｇ、１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから３００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、１ｍｇから３０ｍｇ、１ｍｇから１０ｍｇ、１ｍｇから３ｍｇ、３ｍｇから１０００ｍｇ、３ｍｇから３００ｍｇ、３ｍｇから１００ｍｇ、３ｍｇから３０ｍｇ、３ｍｇから１０ｍｇ、１０ｍｇから１０００ｍｇ、１０ｍｇから３００ｍｇ、１０ｍｇから１００ｍｇ、１０ｍｇから３０ｍｇ、３０ｍｇから１０００ｍｇ、３０ｍｇから３００ｍｇ、３０ｍｇから１００ｍｇ、１００ｍｇから１０００ｍｇ、１００ｍｇから３００ｍｇ、または３００ｍｇから１０００ｍｇの１日用量で用いられる。
【０１７６】
他の実施形態においては、本願の医薬組成物は１つまたはそれ以上のＰＤＥ５阻害剤をさらに含む。ＰＤＥ５阻害剤の例はタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルを含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルを含む。他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルである。一部の実施形態においては、ＰＤＥ５阻害剤は０．１ｍｇから１０００ｍｇ、０．１ｍｇから３００ｍｇ、０．１ｍｇから１００ｍｇ、０．１ｍｇから３０ｍｇ、０．１ｍｇから１０ｍｇ、０．１ｍｇから３ｍｇ、０．１ｍｇから１ｍｇ、０．１ｍｇから０．３ｍｇ、０．３ｍｇから１０００ｍｇ、０．３ｍｇから３００ｍｇ、０．３ｍｇから１００ｍｇ、０．３ｍｇから３０ｍｇ、０．３ｍｇから１０ｍｇ、０．３ｍｇから３ｍｇ、０．３ｍｇから１ｍｇ、１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから３００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、１ｍｇから３０ｍｇ、１ｍｇから１０ｍｇ、１ｍｇから３ｍｇ、３ｍｇから１０００ｍｇ、３ｍｇから３００ｍｇ、３ｍｇから１００ｍｇ、３ｍｇから３０ｍｇ、３ｍｇから１０ｍｇ、１０ｍｇから１０００ｍｇ、１０ｍｇから３００ｍｇ、１０ｍｇから１００ｍｇ、１０ｍｇから３０ｍｇ、３０ｍｇから１０００ｍｇ、３０ｍｇから３００ｍｇ、３０ｍｇから１００ｍｇ、１００ｍｇから１０００ｍｇ、１００ｍｇから３００ｍｇ、または３００ｍｇから１０００ｍｇの１日用量で用いられる。
【０１７７】
一部の他の実施形態においては、本願の医薬組成物はゾルピデムをさらに含む。ゾルピデムの１日用量は１００μｇから１００ｍｇ、１００μｇから３０ｍｇ、１００μｇから１０ｍｇ、１００μｇから３ｍｇ、１００μｇから１ｍｇ、１００μｇから３００μｇ、３００μｇから１００ｍｇ、３００μｇから３０ｍｇ、３００μｇから１０ｍｇ、３００μｇから３ｍｇ、３００μｇから１ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、１ｍｇから３０ｍｇ、１ｍｇから１０ｍｇ、１ｍｇから３ｍｇ、１０ｍｇから１００ｍｇ、１０ｍｇから３０ｍｇ、または３０ｍｇから１００ｍｇの範囲内である。
【０１７８】
ＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデム、および／またはその組み合わせは、即時放出、延長放出、遅延放出、遅延延長放出またはその組み合わせを目的として、単独かまたは他の有効成分と共に医薬組成物に配合しうる。
【０１７９】
一定の実施形態においては、医薬組成物は延長放出を目的として配合され、且つ（１）アセトアミノフェン；（２）１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤおよび（３）鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデム、またはその組み合わせを含む。
【０１８０】
医薬組成物は錠剤、カプセル剤、糖剤、散剤、顆粒剤、液剤、ゲル剤、または乳濁剤の形態に配合されうる。前記液剤、ゲル剤または乳濁剤は、裸の形態またはカプセル内に収容されて対象に摂取されうる。
【０１８１】
一部の実施形態においては、医薬組成物は、１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンを、個別にまたは組み合わせて１０〜１０００ｍｇ、１０〜８００ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜２５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ  ３０〜１０００ｍｇ、３０〜８００ｍｇ、３０〜６００ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、３０〜４００ｍｇ、３０〜３００ｍｇ、３０〜２５０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、３００〜１０００ｍｇ、３００〜８００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、４００〜１０００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、６００〜１０００ｍｇ、６００〜８００ｍｇまたは８００〜１０００  ｍｇの間の量で含み、組成物は、１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンが２〜１２時間、または５〜８時間の間にわたって連続的に放出される放出プロフィールを有する延長放出を目的として配合される。
【０１８２】
一部の実施形態においては、組成物は、１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンの少なくとも９０％が、２〜１２時間、または５〜８時間の間にわたって連続的に放出される放出プロフィールを有する、延長放出を目的として配合される。
【０１８３】
一部の実施形態においては、組成物は、１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンが５、６、７、８、１０または１２時間の間にわたって連続的に放出される放出プロフィールを有する、延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、医薬組成物はＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデムまたはその組み合わせをさらに含む。
【０１８４】
他の実施形態においては、組成物は、ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンが２〜１２時間、または５〜８時間の間にわたる一定速度で放出される放出プロフィールを有する、延長放出を目的として配合される。他の実施形態においては、組成物は、鎮痛剤が５、６、７、８、１０または１２時間の間にわたる一定速度で放出される放出プロフィールを有する、延長放出を目的として配合される。本願で用いる「間にわたる一定速度」は、所与の時間中の任意の点における放出速度が、その所与の時間にわたる平均放出速度の３０〜３００％以内である放出プロフィールと定義される。たとえば、アスピリン８０ｍｇが８時間の時間にわたる一定速度で放出される場合、この時間中の平均放出速度は１０ｍｇ／時間であり、且つこの時間中の任意の時点における実際の放出速度は３ｍｇ／時間から３０ｍｇ／時間の範囲内（すなわち８時間の間の平均放出速度１０ｍｇ／時間の３０％〜３００％以内）である。一部の実施形態においては、医薬組成物はＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデムまたはその組み合わせをさらに含む。
【０１８５】
一部の実施形態においては、ＮＳＡＩＤはアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、およびナブメトンからなる群から選択される。医薬組成物は、即時放出製剤と比較して単一用量中の薬剤の全量が減少するよう、有効な血中薬剤濃度を維持するために、ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンの一定した放出を提供するよう配合される。
【０１８６】
一部の他の実施形態においては、医薬組成物は、各々が１０〜１０００ｍｇ、１０〜８００ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜２５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ  ３０〜１０００ｍｇ、３０〜８００ｍｇ、３０〜６００ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、３０〜４００ｍｇ、３０〜３００ｍｇ、３０〜２５０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、３００〜１０００ｍｇ、３００〜８００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、４００〜１０００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、６００〜１０００ｍｇ、６００〜８００ｍｇまたは８００〜１０００ｍｇの間の量で存在する１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤおよびアセトアミノフェンを含み、ＮＳＡＩＤおよびまたはアセトアミノフェンは、鎮痛剤の２０〜６０％が投与の２時間以内に放出され、且つ残りが２〜１２時間または５〜８時間の間に渡って連続的、または一定速度で放出される２相放出プロフィールによって特徴付けられる、延長放出を目的として配合される。
【０１８７】
さらに他の実施形態においては、ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンは、鎮痛剤の２０、３０、４０、５０または６０％が投与の２時間以内に放出され、且つ残りが２〜１２または５〜８時間の間にわたって連続的に、または一定速度で放出される２相放出プロフィールを有する延長放出を目的として配合される。１つの実施形態においては、ＮＳＡＩＤはアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、およびナブメトンからなる群から選択される。
【０１８８】
一部の実施形態においては、医薬組成物はＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデムまたはその組み合わせをさらに含む。一部の実施形態においては、ＰＧ経路阻害剤、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤、ＰＤＥ５阻害剤、ゾルピデムまたはその組み合わせは即時放出を目的として配合される。
【０１８９】
一部の実施形態においては、医薬組成物は尿失禁および／または過活動膀胱の治療のためにも用いられる。
【０１９０】
本願の他の態様は、膀胱痙攣を低減するための方法であって、それを必要とする対象に本願の医薬組成物の有効量、およびボツリヌス毒素の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１９１】
一部の実施形態においては、ボツリヌス毒素は膀胱筋内への注射によって投与され；且つ本願の医薬組成物は対象に経口投与される。一部の実施形態においては、注射するステップは、各部位につき２〜１０単位の注射用量で、膀胱筋内５〜２０部位への１０〜２００単位のボツリヌス毒素の注射を含む。１つの実施形態においては、注射するステップは、各部位につき２〜１０単位の注射用量での、膀胱筋内５部位へのボツリヌス毒素の注射を含む。他の実施形態においては、注射するステップは、各部位につき２〜１０単位の注射用量での、膀胱筋内１０部位へのボツリヌス毒素の注射を含む。他の実施形態においては、注射するステップは、各部位につき２〜１０単位の注射用量での、膀胱筋内１５部位へのボツリヌス毒素の注射を含む。さらなる他の実施形態においては、注射するステップは、各部位につき２〜１０単位の注射用量での、膀胱筋内２０部位へのボツリヌス毒素の注射を含む。一部の実施形態においては、注射するステップは３、４、６、８、１０または１２ヶ月毎に反復される。
【０１９２】
一部の実施形態においては、上記の方法は尿失禁および／または過活動膀胱の治療のためにも用いられる。
【０１９３】
本発明は、制限的であると解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに例示される。本願の全文にわたって引用された全ての参照文献、特許、および公開特許明細書の内容は、その全文を参照文献として本願に援用する。
【実施例１】
【０１９４】
（イブプロフェンによる排尿衝動の阻害）
各々が早すぎる排尿衝動または尿意を経験し、適度に休息をしたと感じる十分な時間の睡眠を取るその能力が妨げられている、男性および女性の志願被験者２０名を組み入れた。各被験者は、就寝時間前にイブプロフェン４００〜８００ｍｇを単回用量として摂取した。少なくとも１４名の被験者が、排尿衝動によって目覚める頻度が高くないために、より良い休息が取れるようになったと報告した。
【０１９５】
数例の被験者は、数週間夜間にイブプロフェンを使用した後、排尿衝動の頻度の減少による利益はもはや認識されなかったと報告した。しかし、これらの被験者は、いずれも投与量の摂取を数日控えると利益が回復するとさらに報告した。より最近の試験により、より低い用量で、その後の利点が全く減少されることなく、同様の結果を達成することができることが確認されている。
【実施例２】
【０１９６】
（炎症性および非炎症性刺激物へのマクロファージの反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
本試験は、ＣＯＸ２およびプロスタグランジン（ＰＧＥ、ＰＧＨなど）を介した炎症性および非炎症性刺激物に対するマクロファージ反応を制御する際の、鎮痛剤および抗ムスカリン剤の用量およびインビトロ有効性を判定するようデザインされている。膀胱細胞における炎症および非炎症エフェクターに対し、ベースライン（用量および動態）反応を確立する。簡単に述べると、多様なエフェクターの存在下および非存在下で、培養細胞を鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤に曝露する。
【０１９７】
エフェクターは：炎症性刺激物として炎症性物質且つＣｏｘ２誘導物質であるリポ多糖（ＬＰＳ）；非炎症性刺激物として平滑筋収縮刺激剤であるカルバコールまたはアセチルコリン；陽性対照として既知のアセチルコリン放出阻害剤であるボツリヌス神経毒素Ａ；および細胞内でシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）および末端プロスタグランジンシンターゼによるアラキドン酸（ＡＡ）、γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の連続酸化後に生成されるプロスタグランジンの前駆体としてＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡを含む。
【０１９８】
鎮痛剤は：アスピリンなどのサリチレート；アドビル、モトリン、ヌプリンおよびメディプレンなどのイソブチルプロパンフェノール酸誘導体（イブプロフェン）；アレヴェ、アナプロックス、アンタルジン、フェミナックスウルトラ、フラナックス、インザ、ミドール長時間鎮痛、ナルゲシン、ナポシン、ナプレラン、ナプロゲシック、ナプロシン、ナプロシン懸濁液、ＥＣ−ナプロシン、ナロシン、プロキセン、シンフレックスおよびゼノビドなどのナプロキセンナトリウム；インドメタシン（インドシン）などの酢酸誘導体、ナブメトンまたはレラフェンなどの１−ナフタレン酢酸誘導体；アセトアミノフェンまたはパラセタモール（タイレノール）などのＮ−アセチルパラアミノフェノール（ＡＰＡＰ）誘導体；およびセレコキシブを含む。
【０１９９】
抗ムスカリン薬はオキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシンおよびアトロピンを含む。
【０２００】
マクロファージを以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。次に、ＰＧＨ２；ＰＧＥ；ＰＧＥ２；プロスタサイクリン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＴＮＦ−αの放出；ＣＯＸ２活性；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＣＯＸ２  ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現について細胞を分析する。
【０２０１】
（材料および方法）
（マクロファージ細胞）
本試験ではマウスＲＡＷ２６４．７またはＪ７７４マクロファージ細胞（ＡＴＣＣより入手）を用いた。細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０を含有する培地で維持した。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で培養し、週に１回分割（継代）した。
【０２０２】
（マクロファージ細胞のインビトロ鎮痛剤処理）
ＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞は、１ウェルにつき細胞培地１００μＬ中１．５×１０５個細胞／ウェルの細胞密度で９６ウェルプレートに播種した。細胞は、（１）多様な濃度の鎮痛剤（アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンまたはナプロキセン）、（２）マクロファージ細胞に対する炎症性刺激のエフェクターである、多様な濃度のリポ多糖（ＬＰＳ）、（３）非炎症性刺激のエフェクターである、多様な濃度のカルバコールまたはアセチルコリン、（４）鎮痛剤とＬＰＳまたは（５）鎮痛剤とカルバコールまたはアセチルコリンで処理した。簡単に述べると、鎮痛剤を無ＦＢＳ培地（すなわち１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０）に溶解し、同培地で連続希釈することにより所望の濃度に希釈した。ＬＰＳ非存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液５０μＬと無ＦＢＳ培地５０μＬを各ウェルに加えた。ＬＰＳ存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液５０μＬと無ＦＢＳ培地中のＬＰＳ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ由来）５０μＬを各ウェルに加えた。全ての条件を２回ずつ試験した。
【０２０３】
２４または４８時間培養後、培養上清１５０μＬを採取し、８，０００ｒｐｍ、４℃で２分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ＥＬＩＳＡによるサイトカイン反応の分析のため−７０℃で保存した。細胞は捕集し、且つリン酸緩衝液（ＰＢＳ）５００μＬに遠心分離（１，５００ｒｐｍ、４℃で５分間）することにより洗浄した。その後、細胞の半分は液体窒素中で急速冷凍し、−７０℃で保存した。残りの細胞は蛍光モノクローナル抗体で染色し、フローサイトメトリーで分析した。
【０２０４】
（共刺激分子発現のフローサイトメトリー分析）
フローサイトメトリー分析用に、マクロファージを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液（２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．０１％ＮａＮ３を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ））で希釈し、ＦＩＴＣ−コンジュゲート抗ＣＤ４０、ＰＥ−コンジュゲート抗ＣＤ８０、ＰＥコンジュゲート抗ＣＤ８６抗体、抗ＭＨＣクラスＩＩ（Ｉ−Ａｄ）ＰＥ（ＢＤバイオサイエンス）を添加して、４℃で３０分間染色した。その後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液３００μＬ中で遠心分離（１，５００ｒｐｍ、４℃で５分間）することにより洗浄した。２回目の洗浄後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液２００μＬに再懸濁し、さらにＡｃｃｕｒｉ  Ｃ６フローサイトメーター（ＢＤバイオサイエンス）を用いて、所与のマーカー（単陽性）、またはマーカーの組み合わせ（二重陽性）を発現した細胞の割合を分析した。
【０２０５】
（ＥＬＩＳＡによるサイトカイン反応の分析）
培養上清をサイトカイン特異的ＥＬＩＳＡに付し、鎮痛剤、ＬＰＳ単独、またはＬＰＳと鎮痛剤の組み合わせにより処理したマクロファージの培養におけるＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−α反応を判定した。分析は、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．５）中の抗マウスＩＬ−６、ＴＮＦ−α  ｍＡｂ（ＢＤバイオサイエンス）またはＩＬ−１β  ｍＡｂ（Ｒ＆Ｄシステムズ）１００μＬで一晩コーティングしたＮｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ  Ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅｓ（Ｎｕｎｃ）上で実施した。ＰＢＳ（２００μＬ／ウェル）で２回洗浄した後、各ウェルにＰＢＳ３％ＢＳＡ２００μＬを添加し（ブロッキング）、さらにプレートを室温で２時間インキュベートした。２００μＬ／ウェルを添加することによりプレートを再度２回洗浄し、サイトカイン標準液および培養上清の連続希釈１００μＬをそれぞれ２ウェルに添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。最後に、プレートを２回洗浄し、二次ビオチニル化抗マウスＩＬ−６、ＴＮＦα  ｍＡｂ（ＢＤバイオサイエンス）またはＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄシステムズ）１００μＬ、その後ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチンｍＡｂ（ベクターラボラトリーズ）でインキュベートした。２，２’−アジノ−ビス（３）−エチルベンジルチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）基質およびＨ２Ｏ２（シグマ）の添加によって呈色反応を発生させ、Ｖｉｃｔｏｒ（登録商標）Ｖマルチラベルプレートリーダー（パーキンエルマー）により４１５ｎｍにおける吸光度を測定した。
【０２０６】
（ＣＯＸ２活性と、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生の測定）
培養マクロファージ中のＣＯＸ２活性は、連続競合ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）により測定する。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生は、ｃＡＭＰアッセイおよびｃＧＭＰアッセイにより判定する。これらのアッセイは当該技術で常用的に実施される。
【０２０７】
表１は、Ｒａｗ２６４マクロファージ細胞株を用いて実施した実験、および共刺激分子ＣＤ４０およびＣＤ８０の細胞表面発現に対する鎮痛剤の効果についての主要な所見を要約する。これらの分子の発現はＣＯＸ２および炎症性シグナルによって刺激されるので、これを評価してＣＯＸ２阻害の機能的結果を判定した。
【０２０８】
表２に示すように、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、共刺激分子の発現を阻害するのではなくむしろ促進するとみられる最高用量（すなわち５×１０６ｎＭ）を除き、全ての試験用量（すなわち５×１０５ｎＭ、５×１０４ｎＭ、５×１０３ｎＭ、５×１０２ｎＭ、５０ｎＭおよび５ｎＭ）で、マクロファージによる共刺激分子ＣＤ４０およびＣＤ８０の基礎的発現を阻害する。図１Ａおよび１Ｂに示すように、ＣＤ４０およびＣＤ５０発現に対するそのような阻害効果は、０．０５ｎＭ（すなわち０．００００５μＭ）と低い鎮痛剤用量で認められた。この所見は、小用量の鎮痛剤の制御放出は大用量の急激な送達よりも好ましくなりうるという概念を裏付ける。実験より、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンが、ＬＰＳの誘導によるＣＤ４０およびＣＤ８０の発現に対し、同様の阻害効果を有することも明らかになった。
【０２０９】
【表１】
2019069991.tif 000003
【０２１０】
【表２】
2019069991.tif 000004
【０２１１】
表３は、ヒト成人において経口治療用量を投与した後、鎮痛剤の血清レベルを測定した数件の試験の結果を要約する。表３に示すように、経口治療用量の投与後の最高血清レベルは、１０４から１０５ｎＭの範囲内にある。したがって、表２におけるインビトロ試験した鎮痛剤の用量は、ヒトにおいてインビボで達成可能な濃度の範囲を包含する。
【０２１２】
【表３】
2019069991.tif 000005
【実施例３】
【０２１３】
（炎症性および非炎症性刺激へのマウス膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
本試験は、実施例２で判定した鎮痛剤の至適用量が、細胞培養または組織培養中の膀胱平滑筋細胞にどのように影響するか特性解析し、且つ異なるクラスの鎮痛剤が相乗作用して、ＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。
【０２１４】
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。
【０２１５】
マウス膀胱平滑筋細胞の一次培養を以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
【０２１６】
次に、ＰＧＨ２；ＰＧＥ；ＰＧＥ２；プロスタサイジン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＴＮＦ−αの放出；ＣＯＸ２活性；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＣＯＸ２  ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現について細胞を分析する。
【０２１７】
（材料および方法）
（マウス膀胱細胞の分離および精製）
安楽死動物Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８〜１２週齢）より膀胱細胞を摘出し、さらに酵素消化により細胞を分離した後パーコール勾配上で精製した。簡単に述べると、マウス１０匹から採取した膀胱を、消化緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０、２％ウシ胎児血清、０．５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ、３０μｇ／ｍＬ  ＤＮアーゼ）１０ｍＬ中で、はさみを用いて細かなスラリー状に細断した。膀胱スラリーを３７℃で３０分間酵素的に消化した。未消化の断片はセルトレーナーでさらに分散させた。細胞懸濁液をペレット化し、単核球上の精製用不連続２０％、４０％、および７５％パーコール勾配に加えた。各実験には５０〜６０個の膀胱を用いた。
【０２１８】
ＲＰＭＩ１６４０で複数回洗浄した後、膀胱細胞を１０％ウシ胎児血清、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０に再懸濁し、透明底黒色９６ウェル細胞培養マイクロプレートに、細胞密度３×１０４／ウェルで１００μＬを播種した。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。
【０２１９】
（細胞のインビトロ鎮痛剤処理）
膀胱細胞を、鎮痛剤溶液（５０μＬ／ウェル）単独か、または非炎症性刺激物の例としてカルバコール（１０モル、５０μＬ／ウェル）、または非炎症性刺激物の例としてＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍのリポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍＬ，５０μＬ／ウェル）と共に処理した。細胞に他のエフェクターを添加しない場合は、ウシ胎児血清を含有しないＲＰＭＩ１６４０をウェルに５０μＬ加えて最終体積を２００μＬに調節した。
【０２２０】
２４時間培養した後、培養上清１５０μＬを採取し、８，０００ｒｐｍ、４℃で２分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ＥＬＩＳＡによるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）反応の分析のため−７０℃で保存した。細胞を固定し、透過処理し、ブロッキングして、蛍光原基質を用いてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）を検出した。一部の実験細胞は、ＣＯＸ２反応の分析のためにインビトロで１２時間刺激した。
【０２２１】
（ＣＯＸ２反応の分析）
ＣＯＸ２反応は、ヒト／マウス総ＣＯＸイムノアッセイ（Ｒ＆Ｄシステムズ）を用い、メーカーの指示に従って、細胞ベースＥＬＩＳＡにより分析した。簡単に述べると、細胞の固定および透過処理の後、マウス抗総ＣＯＸ２およびウサギ抗総ＧＡＰＤＨを、透明底黒色９６ウェル細胞培養マイクロプレートのウェルに加えた。インキュベーションおよび洗浄後、ＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ、およびＡＰコンジュゲート抗ウサギＩｇＧをウェルに加えた。さらに１回インキュベートして１連の洗浄を実施した後、ＨＲＰ−およびＡＰ−蛍光原基質を添加した。最後に、Ｖｉｃｔｏｒ（登録商標）Ｖマルチラベルプレートリーダー（パーキンエルマー）を用いて、６００ｎｍ（ＣＯＸ２蛍光）および４５０ｎｍ（ＧＡＰＤＨ蛍光）で発光する蛍光を読み取った。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として測定し、ハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨに対して正規化した、総ＣＯＸ２の相対レベルとして表記する。
【０２２２】
（ＰＧＥ２反応の分析）
プロスタグランジンＥ２反応は、連続競合ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）により分析した。より具体的には、培養上清またはＰＧＥ２標準液を、ヤギ抗マウスポリクローナル抗体でコーティングした９６ウェルポリスチレンマイクロプレートのウェルに加えた。マイクロプレートシェーカー上で１時間インキュベートした後、ＨＲＰコンジュゲートＰＧＥ２を添加し、プレートを室温でさらに２時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄しＨＲＰ基質溶液を各ウェルに加えた。３０分間呈色させ、硫酸の添加により反応を停止した後、５７０ｎｍで波長補正しながら４５０ｎｍでプレートを読み取った。結果はＰＧＥ２の平均ｐｇ／ｍＬとして表記する。
【０２２３】
（その他の分析）
ＰＧＨ２；ＰＧＥ、プロスタサイジン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；およびＴＮＦ−αの放出；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＣＯＸ２  ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現を、実施例２に記載の通りに判定する。
【０２２４】
（結果）
（鎮痛剤は炎症性刺激物に対するマウス膀胱細胞のＣＯＸ２反応を阻害する）
数種類の鎮痛剤（アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセン）を、５μＭまたは５０μＭの濃度でマウス膀胱細胞に対して試験し、鎮痛剤がＣＯＸ２反応を誘導することが可能であるか判定した。２４時間培養の分析より、試験した鎮痛剤はいずれもインビトロでマウス膀胱細胞のＣＯＸ２反応を誘導しないことが示された。
【０２２５】
カルバコールまたはＬＰＳ刺激へのマウス膀胱細胞のＣＯＸ２反応に対する、これらの鎮痛剤の効果もインビトロで試験した。表１に示すように、試験したカルバコールの用量はマウス膀胱細胞のＣＯＸ２レベルに対して有意な効果がない。その一方で、ＬＰＳは総ＣＯＸ２レベルを有意に上昇させた。興味深いことに、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、いずれもＣＯＸ２レベルに対するＬＰＳの作用を抑制することが可能であった。鎮痛剤の抑制効果は、これらの薬剤が５μＭまたは５０μＭのいずれかで試験された場合に見られた（表４）。
【０２２６】
【表４】
2019069991.tif 000006
【０２２７】
（鎮痛剤は炎症性刺激に対するマウス膀胱細胞のＰＧＥ２反応を阻害する）
マウス膀胱細胞の培養上清におけるＰＧＥ２の分泌を測定して、鎮痛剤によるマウス膀胱細胞ＣＯＸ２レベルの変化の生物学的重要性を判定した。表５に示すように、非刺激膀胱細胞またはカルバコールの存在下で培養された膀胱細胞の培養上清中に、ＰＧＥ２は検出されなかった。上述のＣＯＸ２反応と一致して、ＬＰＳによるマウス膀胱細胞の刺激は高レベルのＰＧＥ２の分泌を誘導した。鎮痛剤アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンの添加により、ＰＧＥ２分泌に対するＬＰＳの作用が抑制され、また、５または５０μＭ用量の鎮痛剤で処理された細胞の反応の間には差は見られなかった。
【０２２８】
【表５】
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【０２２９】
まとめると、これらのデータより、５μＭまたは５０μＭの鎮痛剤単独では、マウス膀胱細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応を誘導しないことが示される。しかし、５μＭまたは５０μＭの鎮痛剤は、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）でインビトロ刺激したマウス膀胱細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応を有意に阻害する。カルバコール（１ｍＭ）で刺激されたマウス膀胱細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応に対しては、鎮痛剤の有意な効果は認められなかった。
【実施例４】
【０２３０】
（マウス膀胱平滑筋細胞収縮に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
培養マウスまたはラット膀胱平滑筋細胞およびマウスまたはラット膀胱平滑筋組織を、多様な濃度の鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の存在下で、炎症性刺激および非炎症性刺激に曝露する。刺激誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。
【０２３１】
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。マウス膀胱平滑筋細胞の一次培養を下記による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
【０２３２】
（材料および方法）
実施例３に記載された通りに、一次マウス膀胱細胞を分離する。一部の実験においては、膀胱組織の培養を用いる。膀胱平滑筋細胞の収縮をＧｒａｓｓポリグラフ（Ｑｕｉｎｃｙ  Ｍａｓｓ、米国）で記録する。
【実施例５】
【０２３３】
（マウス膀胱平滑筋細胞のＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応に対する経口鎮痛剤および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
正常マウスおよび過活動膀胱症候群を有するマウスに、アスピリン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、インドシン、ナブメトン、タイレノール、セレコキシブ、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、アトロピンおよびその組み合わせの経口用量を投与する。対照群は、非投与正常マウスおよび過活動膀胱症候群を有する非投与ＯＡＢマウスを含む。最終投与より３０分後、膀胱を採取し、生体外でカルバコールまたはアセチルコリンにより刺激する。一部の実験においては、膀胱をカルバコールで刺激する前にボツリヌス神経毒素Ａで処理する。動物は代謝ケージで維持し、排尿の頻度（および尿量）を評価する。水摂取量およびケージ敷き藁重量をモニタリングすることにより、膀胱排出量を算出する。ＥＬＩＳＡにより血清ＰＧＨ２、ＰＧＥ、ＰＧＥ２、プロスタサイジン、トロンボキサン、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを測定する。フローサイトメトリーで全血球中のＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＭＨＣクラスＩＩ発現を測定する。
【０２３４】
実験終了時に動物を安楽死させ、Ｇｒａｓｓポリグラフで生体外膀胱収縮を記録する。膀胱の一部をホルマリンで固定し、免疫組織化学検査によりＣＯＸ２反応を分析する。
【実施例６】
【０２３５】
（炎症性および非炎症性刺激へのヒト膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
本試験は、実施例１〜５で判定した鎮痛剤の至適用量が、細胞培養または組織培養中のヒト膀胱平滑筋細胞にどのように影響するか特性解析し、且つ異なるクラスの鎮痛剤が相乗作用してＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。
【０２３６】
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。
【０２３７】
ヒト膀胱平滑筋細胞を以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。  
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
【０２３８】
次に、ＰＧＨ２；ＰＧＥ；ＰＧＥ２；プロスタサイジン；トロンボキサン；ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＴＮＦαの放出；ＣＯＸ２活性；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの産生；ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦαおよびＣＯＸ２  ｍＲＮＡの産生；およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびＭＨＣクラスＩＩ分子の表面発現について細胞を分析する。
【実施例７】
【０２３９】
（ヒト膀胱平滑筋細胞収縮に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果）
（実験デザイン）
培養ヒト膀胱平滑筋細胞を、多様な濃度の鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の存在下で、炎症性刺激および非炎症性刺激に曝露する。刺激誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。
【０２４０】
エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例２に記載されている。
【０２４１】
ヒト膀胱平滑筋細胞を以下による短時間（１〜２時間）または長時間（２４〜４８時間）の刺激に付す：
（１）種々の用量の各鎮痛剤単独。
（２）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（３）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（４）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
（５）種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ単独。
（６）ＬＰＳ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（７）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（８）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素Ａ。
（９）種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
（１０）ＬＰＳ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１１）カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
（１２）ＡＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡ存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
【０２４２】
膀胱平滑筋細胞の収縮をＧｒａｓｓポリグラフ（Ｑｕｉｎｃｙ  Ｍａｓｓ、米国）で記録する。
【実施例８】
【０２４３】
（炎症性および非炎症性シグナルへの正常ヒト膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤の効果）
（実験デザイン）
（正常ヒト膀胱平滑筋細胞の培養）
正常ヒト膀胱平滑筋細胞は、肉眼的に正常なヒト膀胱片から酵素消化によって分離した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０中で、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃での培養によりインビトロで消費し、週に１回、細胞を剥離させるトリプシン処理の後で、新たな培養フラスコに再播種することにより継代した。培養第１週目は、培地に０．５ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子、２ｎｇ／ｍＬ線維芽細胞成長因子、および５μｇ／ｍＬインスリンを添加した。
【０２４４】
（正常ヒト膀胱平滑筋細胞のインビトロ鎮痛剤処理）
トリプシン処理し、細胞密度３×１０４細胞／ウェル１００μＬでマイクロ培養プレートに播種した膀胱平滑筋細胞を、鎮痛剤溶液（５０μＬ／ウェル）単独か、または非炎症性刺激物の例としてカルバコール（１０モル、５０μＬ／ウェル）、または非炎症性刺激物の例としてＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍのリポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍＬ、５０μＬ／ウェル）と共に処理した。細胞に他のエフェクターを添加しない場合は、ウシ胎児血清を含有しないＲＰＭＩ１６４０をウェルに５０μＬ加えて、最終体積を２００μＬに調節した。
【０２４５】
２４時間培養した後、培養上清１５０μＬを採取し、８，０００ｒｐｍ、４℃で２分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ＥＬＩＳＡによるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）反応の分析のため−７０℃で保存した。細胞を固定し、透過処理し、ブロッキングして、蛍光原基質を用いてＣＯＸ２を検出した。一部の実験では、ＣＯＸ２、ＰＧＥ２およびサイトカイン反応の分析を目的として、細胞をインビトロで１２時間刺激した。
【０２４６】
（ＣＯＸ２、ＰＧＥ２およびサイトカイン反応の分析）
ＣＯＸ２およびＰＧＥ２反応を実施例３に記載の方法で分析した。サイトカイン反応を実施例２に記載の方法で分析した。
【０２４７】
（結果）
鎮痛剤は、炎症性および非炎症性刺激に対する正常ヒト膀胱平滑筋細胞のＣＯＸ２反応を阻害する―２４時間培養後の細胞および培養上清の分析により、試験した鎮痛剤は、いずれも単独で正常ヒト膀胱平滑筋細胞のＣＯＸ２反応を誘導しないことが示された。しかし表６に要約したように、カルバコールは、正常ヒト膀胱平滑筋細胞において低いながらも有意なＣＯＸ２反応を誘導した。その一方で、ＬＰＳ処理は正常ヒト膀胱平滑筋細胞においてより高いレベルのＣＯＸ２反応をもたらした。アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、いずれもＣＯＸ２レベルに対するカルバコールおよびＬＰＳの作用を抑制することが可能であった。これらの薬剤が５μＭまたは５０μＭのいずれで試験された場合でも、ＬＰＳ誘導性反応に対する鎮痛剤の抑制効果が見られた。
【０２４８】
【表６】
2019069991.tif 000008
【０２４９】
鎮痛剤は炎症性および非炎症性刺激に対する正常ヒト膀胱平滑筋細胞のＰＧＥ２反応を阻害する―カルバコールおよびＬＰＳは、上述のＣＯＸ２反応の誘導と一致して、いずれも正常ヒト膀胱平滑筋細胞によるＰＧＥ２の産生を誘導した。アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンも、５μＭまたは５０μＭでＬＰＳ誘導性ＰＧＥ２反応を抑制することが確認された（表７）。
【０２５０】
【表７】
2019069991.tif 000009
【０２５１】
鎮痛剤は炎症性刺激に対する正常ヒト膀胱細胞のサイトカイン反応を阻害する―２４時間培養後の細胞および培養上清の分析により、試験した鎮痛剤は、いずれも単独で正常ヒト膀胱平滑筋細胞におけるＩＬ−６またはＴＮＦα分泌を誘導しないことが示された。表８および９に示されるように、正常ヒト膀胱平滑筋細胞において、カルバコール試験用量は低いながらも有意なＴＮＦαおよびＩＬ−６反応を誘導した。その一方で、ＬＰＳ処理によりこれらの炎症誘発性サイトカインの強い誘導がもたらされた。アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、ＴＦＮαおよびＩＬ−６反応に対するカルバコールおよびＬＰＳの作用を抑制する。これらの薬剤が５μＭまたは５０μＭのいずれで試験された場合でも、ＬＰＳ誘導性反応に対する鎮痛剤の抑制効果が見られた。
【０２５２】
【表８】
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【０２５３】
【表９】
2019069991.tif 000011
【０２５４】
一次正常ヒト膀胱平滑筋細胞を分離し、培養し、非炎症性（カルバコール）および炎症性（ＬＰＳ）刺激物の存在下で、鎮痛剤に対するその反応について評価した。この試験の目標は、正常ヒト膀胱平滑筋細胞が、マウス膀胱細胞で先に認められた所見を繰り返すか否かを判定することであった。
【０２５５】
上述の実験は、遅延放出、または延長放出製剤、または遅延および延長放出製剤中の鎮痛剤および／または抗ムスカリン剤によって繰り返される。
【０２５６】
上記は、当業者に本発明を実践する方法を教示することを目的としており、且つ本記載を読んだ後で当業者に明らかとなる、その明白な変更または変法の全てを詳述することを意図していない。しかし、そうした全ての明白な変更および変法は、以下の請求項に定義される本発明の範囲内に含まれることが意図される。請求項は、文脈が具体的に反対のことを示さない限り、請求された要素およびそこで意図される目的を満たすために有効である任意の順にあるステップを包含するよう意図される。
【図１】
2019069991.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月21日(2019.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェンの有効量および少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効量を含む組成物の、対象における排尿筋の不随意的な圧迫を弛緩させることにより膀胱痙攣を低減するための医薬製剤の製造のための使用であって、更に、該組成物が、プロスタグランジントランスポーター活性の阻害剤、プロスタグランジントランスポーター発現の阻害剤、プロスタグランジン受容体発現の阻害剤、抗利尿剤、およびゾルピデムから成る群から選択される一つまたはそれ以上を含む、前記使用。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤがアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、その塩およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤがイブプロフェンである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬製剤が即時放出、遅延放出、または延長放出を目的として配合されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬製剤が経口投与を目的として配合されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬製剤が口腔崩壊錠として配合される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬製剤が腸溶コーティングで被覆されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
３つの有効成分と一つまたはそれ以上の医薬上許容可能な担体との組み合わせから成る、排尿筋の不随意的な圧迫を弛緩させることにより膀胱痙攣を治療するための医薬組成物であって、該３つの有効成分が：
（１）アセトアミノフェン；
（２）ＮＳＡＩＤ；および
（３）プロスタグランジン（ＰＧ）経路阻害剤であり、該ＰＧ経路阻害剤はアセトアミノフェン又はＮＳＡＩＤではない、前記医薬組成物。
【請求項９】
前記ＰＧ経路阻害剤が、プロスタグランジントランスポーター活性の阻害剤、プロスタグランジントランスポーター発現の阻害剤、又はプロスタグランジン受容体発現の阻害剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
即時放出、遅延放出、または延長放出を目的として配合されている、請求項８又は９に記載の医薬組成物。