(57)【要約】【課題】測定の信頼性と環境ロバスト性に優れた非襲撃の血糖値測定を実現する。【解決手段】測定装置は、中赤外領域の光源と、前記光源から出力される光を測定対象物に照射し、前記測定対象物からの反射光を検出する検出器と、前記測定対象物の血糖値を測定する血糖値測定器と、を有し、前記血糖値の測定に用いられる血糖値測定波長は、グルコースの複数の吸光ピーク間の波長である。【選択図】図２
2019037752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中赤外領域の光源と、
前記光源から出力される光を測定対象物に照射し、前記測定対象物からの反射光を検出する検出器と、
前記測定対象物の血糖値を測定する血糖値測定器と、
を有し、前記血糖値の測定に用いられる血糖値測定波長は、グルコースの複数の吸光ピーク間の波長であることを特徴とする測定装置。
【請求項２】
前記血糖値測定波長は、波数をｋとすると、１０３５ｃｍ-1＜ｋ＜１０８０ｃｍ-1と、１０８０ｃｍ-1＜ｋ＜１１１０ｃｍ-1の少なくとも一方から選択される波長であることを特徴とする請求項１に記載の測定装置。
【請求項３】
前記血糖値測定波長は、１０５０±６ｃｍ-1、１０７０±６ｃｍ-1、１１００±６ｃｍ-1の少なくとも一つであることを特徴とする請求項２に記載の測定装置。
【請求項４】
前記血糖値測定波長はグルコースの吸光スペクトルとグルコース以外の代謝物質の吸光スペクトルの分離が可能な波長であることを特徴とする請求項２に記載の測定装置。
【請求項５】
前記血糖値測定器は、前記血糖値を測定時よりも所定時間前の血中血糖値として測定することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の測定装置。
【請求項６】
前記血糖値測定器は、前記血糖値を前記測定時の２０〜３０分前の血中血糖値として測定することを特徴とする請求項５に記載の測定装置。
【請求項７】
前記血糖値測定器は、正規化用の波長で正規化されたデータから生成された予測モデルに基づいて前記血糖値を決定し、前記正規化用の波長は前記血糖値測定波長から選択された１つの波長であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の測定装置。
【請求項８】
測定の信頼度を推定する信頼度推定器、
をさらに有し、
前記光源は、前記血糖値測定波長と異なる信頼度推定用の波長の光を出力し、
前記信頼度推定器は、前記血糖値測定波長で得られる第１データと、前記信頼度推定用の波長で得られる第２データとに基づいて、前記信頼度を推定することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の測定装置。
【請求項９】
前記血糖値測定器で得られる前記血糖値を較正するキャリブレータと、
血中血糖値濃度のラベル情報を有する第１のスペクトルデータを有するメモリと、
をさらに有し、
前記キャリブレータは、前記血糖値測定波長にて前記血中血糖値濃度のラベル情報を持たない第２のスペクトルデータを取得し、前記第１のスペクトルデータと、前記第２のスペクトルデータを合わせて予測モデルを生成することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の測定装置。
【請求項１０】
前記予測モデルは、ドメイン適応の機能を有することを特徴とする請求項９に記載の測定装置。
【請求項１１】
前記予測モデルは、前記第１のスペクトルデータと前記第２のスペクトルデータを区別する識別器の出力を用いて生成されることを特徴とする請求項１０に記載の測定装置。
【請求項１２】
前記キャリブレータは、前記識別器の出力に基づいて、前記第１のスペクトルデータと前記第２のスペクトルデータの区別かつかないように前記予測モデルの学習を更新することを特徴とする請求項１１に記載の測定装置。
【請求項１３】
中赤外領域の光源から出力される光を測定対象物に照射し、
前記測定対象物からの反射光の吸光スペクトルを検出し、
前記吸光スペクトルから血糖値を測定する方法であって、
前記血糖値の測定に用いる血糖値測定波長として、グルコースの複数の吸光ピーク間の波長を使用することを特徴とする測定方法。
【請求項１４】
前記血糖値測定波長として、波数をｋとすると、１０３５ｃｍ-1＜ｋ＜１０８０ｃｍ-1と、１０８０ｃｍ-1＜ｋ＜１１１０ｃｍ-1の少なくとも一方から波長を選択することを特徴とする請求項１３に記載の測定方法。
【請求項１５】
前記血糖値測定波長として、１０５０±６ｃｍ-1、１０７０±６ｃｍ-1、１１００±６ｃｍ-1の少なくとも一つを使用することを特徴とする請求項１４に記載の測定方法。
【請求項１６】
前記血糖値測定波長としてグルコースの吸光スペクトルとグルコース以外の代謝物質の吸光スペクトルの分離が可能な波長を使用することを特徴とする請求項１４に記載の測定方法。
【請求項１７】
前記吸光スペクトルから、前記吸光スペクトルの検出時よりも所定時間前の血中血糖値を決定することを特徴とする請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の測定方法。
【請求項１８】
前記吸光スペクトルから、前記吸光スペクトルの検出時の２０〜３０分前の血中血糖値を決定することを特徴とする請求項１７に記載の測定方法。
【請求項１９】
血中血糖値濃度のラベル情報を有する第１のスペクトルデータを取得し、
前記血糖値測定波長にて前記血中血糖値濃度のラベル情報を持たない第２のスペクトルデータを取得し、
前記第１のスペクトルデータと前記第２のスペクトルデータを合わせて、測定スペクトルから前記血糖値を回帰する予測モデルを生成することを特徴とする請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の測定方法。
【請求項２０】
前記血糖値測定波長から選択される１つの正規化用の波長を用いて正規化されたデータから前記予測モデルを生成し、
前記予測モデルに基づいて、前記血糖値を決定することを特徴とする請求項１９に記載の測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非襲撃的な血糖値の測定技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、世界中で糖尿病患者が増加しており、採血を伴わない非侵襲的な血糖値計測が望まれている。光を用いてセンシングする方法としては、近赤外を用いたもの、中赤外を用いたもの、ラマン分光を用いたものなど、様々な方式が提案されている。このうち、中赤外領域はグルコースの吸収が大きい指紋領域であり、近赤外領域よりも測定の感度を高めることができる。
【０００３】
中赤外領域の光源として量子カスケードレーザ（ＱＣＬ：Quantum Cascade Laser）などの発光デバイスが利用可能であるが、使用する波長の数だけレーザ光源が必要になる。装置の小型化の観点からは、血糖値測定のための中赤外領域の波長を数波長に絞ることが望ましい。
【０００４】
中赤外領域で全反射減衰（ＡＴＲ：Attenuated Total Reflection）法によりグルコース濃度測定を精度良く行うために、グルコースの吸光ピークの波長（１０３５ｃｍ-1、１０８０ｃｍ-1、１１１０ｃｍ-1）を用いる方法が提案されている（たとえば、特許文献１参照）。また、非襲撃的な血糖値測定における較正モデルを作るための方法が提案されている（たとえば、特許文献２参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非侵襲的な血糖値計測技術を実用化するためには、様々な条件や環境の変化に対応できる測定のロバスト性と信頼性を備える必要がある。グルコースの吸光ピーク波長を用いた測定方法では、他の代謝物質の影響や測定条件の変化に対するロバスト性を担保することが難しい。
【０００６】
本発明は、測定の信頼性と環境ロバスト性に優れた非襲撃的な血糖値の測定装置と測定方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの態様では、測定装置は、
中赤外領域の光源と、
前記光源から出力される光を測定対象物に照射し、前記測定対象物からの反射光を検出する検出器と、
前記測定対象物の血糖値を測定する血糖値測定器と、
を有し、前記血糖値の測定に用いられる血糖値測定波長は、グルコースの複数の吸光ピーク間の波長である。
【発明の効果】
【０００８】
測定の信頼性と環境ロバスト性に優れた非襲撃の血糖値測定が実現する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明が適用される測定装置の概略図である。
【図２】実施形態の測定装置の概略図である。
【図３】実施形態のデータセットを説明する図である。
【図４】波長選択の処理フローを示す図である。
【図５】測定直後と一定時間経過後の血糖値量の補間結果の例を示す図である。
【図６】一般的なleave-one-out交差検証と、実施形態で用いるシリーズ（群）交差検証を比較する図である。
【図７】データセット１及びデータセット２の測定直後の吸光スペクトルである。
【図８】シリーズ交差検証による遅れ時間と特徴量数に対する相関係数のマッピング図である。
【図９】波長と遅れ時間に対するシリーズ交差検証のシリーズごとの波長選択の頻度を示すヒストグラムである。
【図１０】実施形態の選択波長における遅れ時間に対する相関係数の変化をグルコースの吸光ピーク波長と比較して示す図である。
【図１１】データセット１に基づく予測モデルでのClarkeエラープロットである。
【図１２】データセット２の予測モデルでるClarkeエラープロットである。
【図１３】ＡＴＲプリズムと測定面の間に隙間がある場合の模式図である。
【図１４】遅れ時間０分のときの２波長選択時の決定係数マップである。
【図１５】遅れ時間１０分のときの２波長選択時の決定係数マップである。
【図１６】遅れ時間２０分のときの２波長選択時の決定係数マップである。
【図１７】遅れ時間３０分のときの２波長選択時の決定係数マップである。
【図１８】遅れ時間４０分のときの２波長選択時の決定係数マップである。
【図１９】より広い波長域でみたときの遅れ時間２０分のときの２波長選択時の決定係数マップである。
【図２０】候補波長の組合せと遅れ時間に対する決定係数の変化を示す図である。
【図２１】候補波長の組合せと遅れ時間に対する決定係数の変化を示す図である。
【図２２】候補波長の中から２波長を選択したときの遅れ時間に対する回帰係数の変化を示す図である。
【図２３】候補波長の中から２波長を選択したときの遅れ時間に対する回帰係数の変化を示す図である。
【図２４】候補波長の中から２波長を選択したときの遅れ時間に対する回帰係数の変化を示す図である。
【図２５】グルコース解糖系の一部を示す図である。
【図２６】グルコース水溶液と全血試料の赤外ＡＴＲ吸光スペクトルである。
【図２７】実施形態で選択された波長と各物質の吸光スペクトルである。
【図２８】２波長選択時の各物質に対する感度を示す図である。
【図２９】２波長選択時の各物質に対する感度を示す図である。
【図３０】２波長選択時の各物質に対する感度を示す図である。
【図３１】波長ずれに応じて決定係数を調整するときの選択波長のトレランス評価結果である。
【図３２】波長ずれに応じて決定係数を調整するときの選択波長のトレランス評価結果である。
【図３３】波長ずれに応じて決定係数を調整するときの選択波長のトレランス評価結果である。
【図３４】決定係数固定のときの選択波長のトレランス評価結果である。
【図３５】決定係数固定のときの選択波長のトレランス評価結果である。
【図３６】決定係数固定のときの選択波長のトレランス評価結果である。
【図３７】血糖値測定の異常検出を示す図である。
【図３８】実施形態で用いられる３波長に対して、各波長を除いたときの血糖値回帰の決定係数を示す図である。
【図３９】測定装置の変形例を示す図である。
【図４０】実施形態の測定装置で非襲撃的なキャリブレーションを行う情報処理装置の機能ブロック図である。
【図４１】予測結果の学習と評価のフローチャートである。
【図４２】図４１の処理フローで用いられるトレーニングデータとテストデータを説明する図である。
【図４３】実施形態のキャリブレータで用いられるネットワーク図である。
【図４４】図４３のネットワークでの学習の手順を示す図である。
【図４５】モデルの学習過程における各ステップに対する損失の変化を示す図である。
【図４６】データセット２の代表的なシリーズにおけるドメイン適応（ＤＡ）あり、なしのデータ分布の比較を示す図である。
【図４７】ClarkeエラーグリッドでのＤＡあり、なしのデータ分布の比較を示す図である。
【図４８】様々なモデルにおける相関係数とClarkeエラーグリッドの領域Ａでのデータ点の割合を比較する図である。
【図４９】データセット１について相関係数に対するノイズの影響を示す図である。
【図５０】データセット２について相関係数に対するノイズの影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
実施形態では、信頼性とロバスト性に優れた非侵襲の血糖値測定を実現するために、
（１）中赤外領域で非侵襲的な血糖値計測に適した少数の波長を見つけること、及び
（２）個人差、測定環境差などにロバストな予測モデルを構築すること、
を示す。
【００１１】
一つ目の波長の選択に関し、中赤外光の分光器は価格が高く、冷却が必要である。コストと装置構成を考えると、ＱＣＬなどのレーザ光源を用い、かつ使用する波長の数を数波長に絞ることが望ましい。波長の選択は、グルコースの吸光度だけを考えるのではなく、同時に測定される他の物質や、体内の代謝物質を考慮して、血糖値の測定精度を向上できる波長を選択する。
【００１２】
実施形態では、一般的なグルコースの吸光ピーク波長を用いるのではなく、グルコースの吸光ピークを除く波長を測定波長として用いる。グルコースの吸光ピークと吸光ピークの間の波長を用いてもよい。たとえば、中赤外光の波数をｋとすると、１０３５ｃｍ-1＜ｋ＜１０８０ｃｍ-1の範囲と、１０８０ｃｍ-1＜ｋ＜１１００ｃｍ-1の範囲の少なくとも一方から、１つ以上の測定波長を選択してもよい。好ましくは、測定波長の数は３つ以下である。測定波長の外に、測定波長と異なる波長を用いて信頼度を算出してもよい。
【００１３】
二つ目の環境ロバスト性に優れた予測モデルに関し、非侵襲の血糖値計測には、食事内容の差、個人差、測定時の環境変化など、測定精度に影響を及ぼす種々の変動要因が存在する。これらの変動要因に対してロバストな予測モデルを構築できないと、非侵襲の血糖値測定技術の実用化は難しい。実施形態では、予測モデルの検証方法として、一般的に用いられているleave-one-out 交差検証に替えて、同じ機会に行われた食事後の一連の測定に含まれるデータ群はモデル推定と精度検証に同時に使用しない、より厳しい交差検証を行う。実施形態の交差検証法を便宜上、「シリーズ交差検証（Series cross validation）」と呼ぶ。
【００１４】
シリーズ交差検証による予測モデルに基づいて中赤外領域の波長を選択することで、環境依存性やデータ依存性の少ない測定結果を得ることができる。後述するように、実施形態の予測モデルを用いることで、中赤外領域の３波長または２波長を用いて、例えば数十波長以上の多波長測定を行う場合と遜色のない精度を実現できる。また、シリーズ交差検証による予測モデルを用いることで、異なる日時、異なる季節、異なる被験者、異なる食事、異なる装置で得られたデータに対して、キャリブレーションなしに相関が得られる。
【００１５】
さらに、ドメイン適応（Domain Adaptation）において敵対的学習（adversarial training）を利用したニューラルネットワーク（ＤＡＮＮ：Domain Adversarial Neural Network）を血糖値計測に応用することで、採血を伴わないキャリブレーションを実現する。
【００１６】
＜装置構成＞
図１は、本発明が適用される測定装置１の概略図である。図１（Ａ）において、測定装置１は、多波長光源１１と、ＡＴＲプリズムを有する光学ヘッド１３と、検出器１２と、情報処理装置１５を有する。多波長光源１１と、光学ヘッド１３と、検出器１２は、光ファイバ１４で接続されている。多波長光源１１から出射された中赤外光は、光ファイバ１４及び光学ヘッド１３を介して、測定対象物（たとえば、皮膚、唇などの体表面）に照射される。
【００１７】
図１（Ｂ）に示すように、光学ヘッド１３のＡＴＲプリズム１３１は、測定されるサンプル２０に接触して配置される。ＡＴＲプリズム１３１により、赤外光は被験体の赤外吸光スペクトルに相当する減衰を受ける。減衰を受けた光は検出器１２で受光され、波長ごとに強度が測定される。測定結果は情報処理装置１５に入力される。情報処理装置１５は測定データを解析して、血糖値量と、測定の信頼度を出力する。
【００１８】
グルコースの吸収強度が得られる中赤外領域で分光による検出を行うには、赤外減衰全反射（ＡＴＲ）法が有効である。赤外ＡＴＲ法は、高屈折率のＡＴＲプリズム１３１に赤外光を入射し、プリズムと外界（たとえばサンプル）の境界面で全反射が起きる際に現れる界の「しみ出し」を利用したものである。ＡＴＲプリズム１３１に測定対象となるサンプル２０が接触した状態で測定を行えば、しみ出した界がサンプル２０によって吸収される。
【００１９】
入射光として２〜１２μｍの広い波長域の赤外ランプ光を用いれば、サンプル２０の分子振動エネルギーに起因する波長の光が吸収され、ＡＴＲプリズム１３１を透過した光の対応する波長で光吸収がディップとして現れる。この手法では、ＡＴＲプリズム１３１を透過した検出光のエネルギーを大きく取れるため、微弱なパワーのランプ光を用いた赤外分光法では特に有利である。
【００２０】
赤外光を用いた場合、ＡＴＲプリズム１３１からサンプル２０へ光がしみ出す深さはわずか数ミクロン程度であり、深さ数百ミクロン程度に存在する毛細血管までは光が到達しない。しかし、皮膚や粘膜細胞中には血管中の血漿などの成分が組織液（間質液）としてにじみ出ていることが知られている。その組織液中に存在するグルコース成分を検出することで、血糖値の測定が可能となる。
【００２１】
組織液中のグルコース成分の濃度は、毛細血管に近くなるほど大きくなると考えられ、測定の際には常に一定の圧力でＡＴＲプリズム１３１を押し付ける。そこで、実施形態では、台形の断面をもつ多重反射のＡＴＲプリズムを採用する。
【００２２】
図２は、実施形態の測定装置２の概略図である。図２（Ａ）で、測定装置２は、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ：Fourier Transform Infrared Spectroscopy）装置２１と、ＡＴＲプリズム２３を用いたＡＴＲプローブ２８と、検出器２２と、情報処理装置２５を有する。ＦＴＩＲ装置２１から出力される赤外光は、軸外放物面ミラー２７により中空光ファイバ２４に入射し、ＡＴＲプリズム２３により、サンプル２０の赤外光吸収スペクトルに相当する減衰を受ける。減衰を受けた光は、中空光ファイバ２４とレンズ２６により検出器２２で検出される。検出結果は、測定データとして情報処理装置２５に入力される。
【００２３】
情報処理装置２５は、血糖値測定器２５１と信頼度推定器２５２を有する。血糖値測定器２５１は、後述する予測モデルを用いて測定データ（赤外光スペクトル）から血糖値を計測し、出力する。血糖値測定器２５１は、特許請求の範囲に記載される「血糖値測定器」に対応する。信頼度推定器２５２は、たとえば、血糖値測定に用いる波長と異なる波長で測定信頼度を算出し、出力する。これについては後述する。
【００２４】
測定装置２で血糖値の測定に用いられる波長は、グルコースの吸光ピークと吸光ピークの間の範囲で選択された数個の波長であり、たとえば波数が１０５０±６ｃｍ-1、１０７０±６ｃｍ-1、１１００±６ｃｍ-1での吸光スペクトルが用いられる。
【００２５】
図２（Ｂ）に示すように、ＡＴＲプリズム２３は台形型のプリズムである。ＡＴＲプリズム２３での多重反射により、グルコースの検出感度が増す。また、サンプル２０との接触面積を大きくとれるため、ＡＴＲプリズム２３を押圧する圧力の変化による検出値の変動を小さく抑えることができる。ＡＴＲプリズム２３の底面の長さＬは、たとえば２４ｍｍである。厚さｔは、１．６ｍｍ、２．４ｍｍなど、多反射が生じるように薄く設定される。
【００２６】
プリズムの材料としては、人体に対して毒性がなく、測定対象のグルコースの吸収帯である波長１０μｍ付近で高い透過特性を示すものが候補となる。これらの条件を満たす材料の中から、光のしみ出しが大きく、より深部までの検出が可能な低屈折率のＺｎＳ（屈折率：２．２）のプリズムを用いる。ＺｎＳ（硫化亜鉛）は、赤外材料として一般的に利用されているＺｎＳｅ（セレン化亜鉛）と異なり、発がん性が無いことが示されており、無毒な染料（リトポン）として歯科材料にも利用されている。
【００２７】
一般的なＡＴＲ測定装置では、プリズムが比較的大型の装置に固定されているため、測定対象となる部位は指先や前腕部などの体表に制限される。しかし、これらの部位の皮膚は厚さ２０μｍ程度の角質層で覆われているため、検出されるグルコース成分濃度が小さくなる。また、角質層は汗や皮脂の分泌状態の影響を受けるため、測定の再現性が制限される。そこで、測定装置２では赤外光を低損失で伝送可能な中空光ファイバ２４を用い、中空光ファイバ２４の先端にＡＴＲプリズム２３を取り付けたＡＴＲプローブ２８を作製して用いる。ＡＴＲプローブ２８を用いることにより、皮膚表面に比較的近いところに毛細血管が存在し、汗や皮脂の影響が少ない耳たぶや、角質が存在しない口腔粘膜での測定が可能になる。
【００２８】
図２（Ｃ）は、測定装置２で用いられる中空光ファイバの模式図である。グルコース測定に用いる比較的波長の長い中赤外光は、通常の石英ガラス光ファイバではガラスに光が吸収されてしまい伝送できない。これまで、特殊な材料を用いた各種の赤外伝送用光ファイバが開発されてきたが、材料に毒性、吸湿性・化学的耐久性などの問題があり、医療分野に利用することは難しかった。一方、中空光ファイバ２４は、ガラス、プラスチック等の無害の材料で形成されたチューブ２４３の内面に、金属薄膜２４２と誘電体薄膜２４１がこの順で配置されている。金属薄膜２４２は、銀などの毒性の低い材料で形成され、誘電体薄膜２４１で被覆することで、化学的、機械的耐久性が付与されている。また、中赤外光を吸収しない空気をコア２４５としているため、広い波長域で中赤外光の低損失伝送が可能である。
【００２９】
＜実証実験＞
図２の測定装置２を用いて、口腔粘膜の吸光度を測定する。上述のように、測定装置２は、伝送路として、毒性がほとんどなく中赤外光を効率よく唇まで伝搬することのできる中空光ファイバ２４を用いている。ＦＴＩＲ装置２１として、Bruker社製の「Tensor」と「Vertex」を用いる。ＡＴＲプリズム２３として、厚さ（ｔ）が１．６ｍｍのプリズム１と、厚さ（ｔ）が２．４ｍｍのプリズム２の２種類を用いる。プリズムの底面の長さＬはともに２４ｍｍである。薄い方のプリズム１（t=1.6mm）は、プリズム２（t=2.4mm）と比較して、ＡＴＲプリズム２３内部での光の反射回数が多く、感度が高い。
【００３０】
リファレンスとなる血中血糖値濃度を測定するために、市販の血糖値自己測定器で採血する。自己測定器として、テルモ株式会社製の「Ｍedisafe（登録商標）Mini」と、ジョンソン・エンド・ジョンソン社製の「ワンタッチウルトラビュー（登録商標）」を用いる。これら２つの自己測定器の間には、同一の血液サンプルに対して示される血糖値量にずれがあるため「Medisafe Mini」の測定値を「ワンタッチウルトラビュー」に合わせるように一次式で補正する。
【００３１】
データ取得のための基本的な測定方法として、食事後に測定を開始し、食後３時間程度で血糖値が落ち着くまで断続的に測定を継続する。３時間程度の測定の間に、数回〜十数回、市販の測定器を用いた採血による血中血糖値の測定と、実施形態の光学的な非侵襲計測とを行い、測定結果（毛中血糖値濃度とスペクトル情報）を記録する。同じ測定機会に取得された一連のデータ群を「データシリーズ」と呼ぶ。
【００３２】
図３は測定で得られたデータセット１とデータセット２の諸元を示す。諸元は、サンプル（データ点）数、被験者数、シリーズ数、摂取物、ＦＴＩＲ装置２１の種類、ＡＴＲプリズム２３の種類、自己測定器の種類、及びデータ取得期間を含む。
【００３３】
データセット１は、健常な成人１人が５ヶ月の間に様々な食事の後に測定した１３シリーズ、合計１３１点のデータを含む。データセット２は、データセット１の被験者と異なる健常な成人５名が、１５ヶ月の間に様々な食事、またはグルコースドリンクの摂取後に測定した１８シリーズ、合計４１４点のデータを含む。グルコースドリンクは、１５０ｍｌの水にブドウ糖（グルコース）７５ｇを溶かしたものである。データセット２の中には異なるＡＴＲプリズム２３と異なるＦＴＩＲ装置２１のデータが混在している。
【００３４】
データセット１とデータセット２を用いて血糖値測定に使用する中赤外波長を探索し、予測モデルを構築して検証する。はじめに、単一の被験者から取得したデータセット１に基づいて、シリーズ交差検証により相関が出る波長を絞り込み、予測モデルを構築する。次に、データセット１から作成されたモデルで、データセット２のデータでも相関が出るかどうかを確認する。データセット２のデータは、データセット１と異なる日、異なる季節、異なる被験者、異なる食事、異なる装置で得られたデータを含む。データセット１に基づくモデルを用いて、データセット２でも相関が現れるならば、条件によらずロバストな血糖値測定ができていることになる。
【００３５】
測定スペクトルデータを血糖値に回帰するモデルとしては、ＰＬＳ（Partial Least Square：部分最小二乗）回帰、ＳＶＭ（Support Vector Machine：サポートベクターマシン）、ＮＮ（Neural Network：ニューラルネットワーク）などが知られている。実施形態では、血糖値の回帰モデルとして、オーバーフィットによるロバスト性の劣化を回避するために、パラメータ数が少なくオーバーフィットしにくいシンプルな線形重回帰（ＭＬＲ：Multiple Linear Regression）モデルを使用する。予測モデルは、（１）式で表される。
【００３６】
【数１】
2019037752.tif 000003
ここで、ｙは回帰される血中血糖量濃度、ｘは測定した吸光スペクトルデータ、Ａはスパースにしたい回帰モデルである。
【００３７】
予測モデルを得るために解くべき問題を（２）式に示す。
【００３８】
【数２】
2019037752.tif 000004
ここで、Ｌは使用する波長数である。求めるものは、波長数を制限した場合に、最小二乗誤差を最小とするスパースな回帰モデルＡである。
【００３９】
実施形態で考える波長数Ｌは１〜３までとし、モデルの最適化には、シリーズ交差検証のシリーズ毎に二乗誤差が最小となるように、それぞれのＬ（波長数）に対して、全波長の組み合わせの探索を行う。これについては後述する。また、より多くの波長を使ったモデルとの比較のため、一般的にスペクトル解析や血糖値の回帰モデルとして使用されているＰＬＳ回帰を用いた場合の結果との比較を行う。これについても、後述する。
【００４０】
＜波長選択の処理＞
図４は、波長選択の処理フローである。まず、ＦＴＩＲ装置２１で得られた吸光度データｘを、グルコースの吸光スペクトルが存在する９８０〜１２００ｃｍ-1の範囲で、２ｃｍ-1ごとに抜き出して（補間して）、スペクトル情報を生成する（Ｓ１１）。なお、データセット１、２を作る際に、スペクトルで見て明らかに正常に測定できていないサンプルについては、削除している。
【００４１】
次に、グルコース測定データの遅延時間を調整する（Ｓ１２）。血管中の血液から組織液あるいは細胞内の代謝系へグルコースがしみ出すまでに、時間的な遅れがある。そこで、自己測定器の採血による測定値を、「遅れなし（０分）」から「４０分」まで２分刻みに遅らせて、遅れによる回帰精度への影響を検証する。その際に、中赤外スペクトルの測定時に計測された血糖値量を線形補間したものを、各時刻の血糖値量とする。
【００４２】
食事後の初回の血中血糖値測定時を「０分」としたときに、スペクトルデータと対応する「０分」以前の血中血糖値量に関しては、空腹時の血糖値量は変化しないと仮定して、「０分」のときの血糖値量で補間する。
【００４３】
図５は、遅れ時間が「０分」のときと、遅れ時間が「５分」のときの血糖値量の補間結果の例を示す。図中、×印が、食事後に自己測定器で測定された血中血糖値、実線が線形補間された血糖値、○印が遅れ時間「０分」の中赤外光スペクトルの血糖値、四角マークが遅れ時間「５分」の中赤外光スペクトルの血糖値である。このような遅れ時間の設定をデータ点ごとに行う。なお、データセット２に関しては、２種類のＡＴＲプリズム２３の反射回数の差の影響を除去するため、吸収が少ないと考えられるスペクトルのディップにあたる１０００ｃｍ-1で正規化して使用する。
【００４４】
図４に戻って、データセットをシリーズごとに分割して、シリーズ交差検証を行う（Ｓ１３）。シリーズ交差検証は、一つのデータシリーズをテストデータとし、残りのデータシリーズをトレーニングデータとする。各シリーズには、同じ機会に取得された複数のデータ点が含まれる。
【００４５】
一般的に、leave-one-out交差検証では、データセットの内、一点のデータをテストデータとし、残りを予測モデル生成のためのトレーニングデータとする。トレーニングデータで予測モデルを構築し、除いた一点のテストデータの精度を確認するという手順を取る。そのため、ある被験者のある食事の後の血糖値の変化を1つのシリーズとした場合に、同一のシリーズ内のデータがトレーニングデータとテストデータの双方に振り分けられる。実施形態のデータセットのようにシリーズ毎に摂取する食事が異なる状況では、同じシリーズの他の測定データ点を用いて学習すると、あるleave-one-out交差検証で精度が出たとしても、別の条件（食事など）で再現性が出ない可能性がある。あるleave-one-out交差検証よって相関の高い波長が選択されたとしても、その波長が必ずしも一般的に使える適切な波長であるとは限らない。
【００４６】
これに対し、シリーズ交差検証では、全データのうちの、ひとつのデータシリーズをテストデータとし、それ以外の全シリーズをトレーニングデータとする。シリーズ交差検証では、leave-one-out交差検証よりも厳しい条件となるが、実際の使用時に近い検証が行われる。
【００４７】
図６は、シリーズ交差検証をleave-one-out交差検証と比較して示す模式図である。図６（Ａ）はleave-one-out交差検証を示し、図６（Ｂ）はシリーズ交差検証を示す。各点はサンプルデータを示しており、その形状はシリーズの差を示している。図６（Ａ）が１点のみをテストデータとするのに対し、図６（Ｂ）では、あるシリーズに含まれるデータ点をすべてテストデータとする。シリーズ交差検証では、精度が確保できていればオーバーフィットする可能性は低く、未知のデータが来ても予測精度が確保できる可能性が高い。ただし、leave-one-out交差検証よりも条件が厳しくなるため、テスト結果の相関値（相関係数など）は低く出る場合が多い。
【００４８】
図４に戻って、トレーニングデータを用いて、線形重回帰モデルにおいて相関係数が最大となる波長の組み合わせをすべて探索し、探索された波長で回帰モデルを作成する（Ｓ１４）。得られた回帰モデルを用いて、テストデータを予測する（Ｓ１５）。線形重回帰モデルＡを用いた予測モデルｙは、上記の（１）式で表される。
【００４９】
ステップＳ１３〜Ｓ１５は、データシリーズごとに繰り返し行われる。すべてのテストデータが予測されたならば、全てのデータシリーズの予測結果を合わせて相関係数を計算し、精度を評価する（Ｓ１６）。
【００５０】
この波長選択処理では、シリーズ交差検証の検証結果が良い波長を選択することで、測定条件や環境に左右されにくいロバストな予測モデルが得られる。また、波長数を少数に絞ることで、最小限のデータで予測が行われ、汎化性能が向上し、環境ロバスト性を確保することができる。
【００５１】
＜実験結果＞
図７は、ステップＳ１１で生成される吸光スペクトルデータである。図７（Ａ）はデータセット１の吸光スペクトルデータ、図７（Ｂ）はデータセット２の吸光スペクトルデータである。縦軸は吸光度、横軸は波数である。ここで示すスペクトルデータは正規化していないものである。右端のグラデーションバーは、遅れ時間０分（食事後の初回測定時）のときの血中血糖値量を示している。データセット１は、同じ被験者について同じ装置を用いて測定しているため、スペクトルが揃っている。データセット２は条件が多様であるため、データセット１と比較してスペクトルのばらつきが大きいが、一定の波長でのピークが示唆されている。なお、ディップが現れている波長１０００ｃｍ-1は、データセット２の正規化のための波長として用いられる。
【００５２】
図８（Ａ）は、ステップＳ１４でシリーズ交差検証を行う際の線形重回帰モデルＡにおける、遅れ時間と特徴量の数（波長の数）に対する相関係数マップである。波長の数は、１〜３である。右端のグラデーションバーは相関係数を示す。相関係数が大きいほどグラデーションの色が薄い。遅れ時間が２０〜３０分の範囲で、波長数が２〜３の領域で相関係数が大きくなる領域があることがわかる。相関係数が最大となるのは、遅れ時間が２６分で３波長の部分である。このときの相関係数は０．４９である。遅れ時間０分では大きな相関が出ていないことから、血中血糖値濃度の状態が、赤外光スペクトルに反映されるまでに時間がかかることがわかる。
【００５３】
図８（Ｂ）は、比較として、シリーズ交差検証を行う際のＰＬＳモデルにおける遅れ時間と特徴量の数（成分の数）に対する相関係数マップを示す。ＰＬＳモデルでは、特徴量として成分数を１〜１０に設定する。約２０分の遅れ時間で、成分数が４〜７のあたりで相関係数が大きくなることがわかる。相関係数が最大となるのは、２０分遅れの６成分の部分であり、相関係数は０．５１である。なお、PLSモデルの1成分は、ここでは入力の全波長の成分（９８０〜１２００ｃｍ-1の範囲で、２ｃｍ-1ごとに抜き出した吸光度）を含んでいる。つまり、1成分であっても、数百波長の情報を含んでいる。
【００５４】
この結果から、選択波長を３波長に絞る場合でも、ＰＬＳモデルでより多くの波長を選択する場合と遜色のない相関性が得られることがわかる。ＰＬＳモデルでは、使用する波長数が多くても、最小数かつ最適な波長の選択ができていない。実施形態の中赤外光を用いた血糖値測定では、２〜３の波長で、より多くの波長を用いる場合と同等の精度が得られる。
【００５５】
図９は、Ｌ=３、つまり３波長を選択する場合の線形重回帰モデルＡにおいて、波長（または波数）と遅れ時間に対するデータシリーズごとの波長選択頻度を示すヒストグラムである。このデータシリーズは、シリーズ交差検証に用いられる各シリーズのデータである。選択波長にばらつきは少なく、相関の高い２０〜３０分の遅れ時間では、１０５０±数ｃｍ-1、１０７０±数ｃｍ-1、１１００±数ｃｍ-1が選択されていることがわかる。また、遅れ時間により、選択される波長が変化しており、体内の代謝に関わる変化に伴って、血糖値の中赤外スペクトル測定に適した波長が変化し得ることが示唆されている。
【００５６】
１０５０±数ｃｍ-1、１０７０±数ｃｍ-1、１１００±数ｃｍ-1は、グルコースの指紋領域ではあるが、グルコースの吸光ピークではない。単純にグルコースの吸光ピークを用いた場合、in vivoでは他の物質の干渉があり、血糖値との相関を得にくい。生体内の他の物質との混在物やグルコースの代謝物質を見ている可能性が高い。
【００５７】
図１０は、選択波長を１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００ｃｍ-1とした場合の、シリーズ交差検証での遅れ時間に対する相関係数の変化を示す。遅れ時間が２０〜３０分のときに相関は０．５５以上であり、遅れ時間が２６分で相関は最大となる。
【００５８】
比較として、グルコースの吸光ピークである１０３６ｃｍ-1、１０８０ｃｍ-1、及び１１１０ｃｍ-1を選択したときの遅れ時間に対する相関係数の変化を破線で示す。なお、波数１０３６ｃｍ-1に関しては、本来グルコースの吸光ピークは１０３５ｃｍ-1であるが、解析を２ｃｍ-1単位で行っている都合上（図４のＳ１１参照）、１０３６ｃｍ-1としている。グルコースの吸光ピーク波長を用いた場合には、実施形態で選択された波長の相関係数よりも低い相関係数しか得られていない。実施形態で選択された波長は、干渉する物質が多数存在するin vivoでの測定において、グルコースのみに注目した場合と比較して、適切な波長が選択できていることがわかる。逆に、グルコースの吸光ピーク波長を用いた場合は、in vivoでは相関が得られないことがわかる。
【００５９】
図１１と図１２は、図４のステップＳ１６の精度の評価結果を示す。図１１はデータセット１に基づく予測モデルの評価結果、図１２はデータセット２に基づく予測モデルの評価結果である。図１１（Ａ）は、波数１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００-1を用いた線形重回帰モデルでのシリーズ交差検証の全シリーズを合わせたＣｌａｒｋｅエラープロットである。横軸がリファレンスの血糖値、縦軸は予測された血糖値である。遅れ時間は、相関係数が最大となる２６分とした。サンプルの８６．３％が「Ａ」の領域に入っており、良い精度が出ていることがわかる。すなわち、３波長だけを使用して、赤外光スペクトルから精度良く血糖値の計測が可能であることが示されている。
【００６０】
図１１（Ｂ）に、比較として、より多くの波長を用いるＰＬＳ回帰でのシリーズ交差検証の全てのシリーズを合わせたＣｌａｒｋｅエラープロットを示す。ＰＬＳ回帰モデルでは、相関係数が最大となる６成分、２０分の遅れ時間とした。線形重回帰モデルにおける３波長の場合と同じく、サンプルの８６．３％が「Ａ」の領域に入っている。
【００６１】
図１１（Ａ）と図１１（Ｂ）から、Ｃｌａｒｋｅエラープロットで考えた場合も、３つの波長を用いる場合と、より多くの波長を用いる場合とで、同程度の精度が得られることが確認される。
【００６２】
図１２（Ａ）は、データセット１で得られたモデルを使用して予測したデータセット２の評価結果を示す。予測モデルの係数は、データセット１をデータセット２と同様に１０００ｃｍ-1で正規化し、データセット１の全てのデータを用いて１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００ｃｍ-1を使用波長として求める。得られた予測モデルを（３）式に示す。
【００６３】
【数３】
2019037752.tif 000005
ここで、ｙは予測血中血糖濃度、ｘ（ｋ）は波数ｋにおける測定された吸光度である。図１２（Ａ）において、３波長モデルの相関係数は０．３６であり、１００％のデータが「Ａ」と「Ｂ」を合わせた領域に入っている。
【００６４】
図１２（Ｂ）は、比較としてＰＬＳ回帰を用いてデータセット１から得られた予測モデルを使用して予測したデータセット２のＣｌａｒｋｅエラープロットである。ＰＬＳモデルの相関係数は０．２５であり、９８．８％が「Ａ」と「Ｂ」を合わせた領域に入っている。実施形態の３波長モデルを用いたほうが、ＰＬＳ回帰モデルよりも良い相関係数が得られている。３波長モデルでの評価結果において、相関がないことを帰無仮説としたときのｐ値は、３．７×１０-14であり、相関があると結論できる。
【００６５】
データセット１の条件とデータセット２の条件は多くの点で異なるが、データセット２に対するキャリブレーションを行わなくても、データセット２に対して相関が得られている。ここから、実施形態の３波長モデルは、被験者の個人差や環境に依存せずに血糖値量を回帰するための適切な特徴を抽出できることがわかる。より多くの波長を使用するＰＬＳモデルよりも、３波長のモデルでデータセット２に対して良い相関が出ているのは、波長を絞ったことにより、推定モデルの汎化性能が向上し、環境ロバスト性が向上したためと考えられる。なお、被験者ごとのキャリブレーションを行うことで、さらに精度を向上できる可能性がある。
【００６６】
このように、実施形態では、非侵襲の血糖値計測を行うための適切な波長が選択され、選択された波長と予測モデルが血糖値計測に対して高いロバスト性を有していることが実証される。
【００６７】
＜光学系モデル＞
次に、ＡＴＲプリズムの光学モデルについて解析する。ＡＴＲプリズムを通って測定されるのは吸収強度Ａである。吸収強度Ａを、（４）式で定義する。
【００６８】
【数４】
2019037752.tif 000006
ここで、Ｉはサンプルを含めたＡＴＲプリズムの透過光の強度、Ｉ0はＡＴＲのバックグラウンドノイズの強度である。
【００６９】
＜隙間がない場合の反射＞
まず、ＡＴＲプリズムと媒質（例えば口腔粘膜）の間に隙間がない場合に、媒質により光が受ける影響を解析する。ＡＴＲプリズムの屈折率をｎ1、媒質の屈折率をｎ2とする。ＡＴＲプリズムに入射した光は媒質の表面で全反射される。
【００７０】
一回反射の場合のモデルｄpを、全反射の際のエバネッセント波の潜り込み深さとする。ｄpは波長λと屈折率ｎ1、ｎ2を用いて、（５）式で表現される。
【００７１】
【数５】
2019037752.tif 000007
吸収強度Ａは、ｄpを用いて、（６）式で表される。
【００７２】
【数６】
2019037752.tif 000008
ここで、測定値として欲しい値は、サンプル膜厚あたりの吸収係数αである。
【００７３】
定数項ａを、（７）式で定義する。
【００７４】
【数７】
2019037752.tif 000009
吸収強度Ａは、（８）式で表される。
【００７５】
【数８】
2019037752.tif 000010
ＡＴＲプリズムでの反射回数がＮ回のときには、吸収強度Ａは対数であることに留意すると、複数回反射したときの吸収強度Ａmは、（９）式で示される。
【００７６】
【数９】
2019037752.tif 000011
＜隙間がある場合の反射＞
次に、ＡＴＲプリズムと媒質の間に隙間がある場合の反射を考える。実際には、ＡＴＲプリズムと口腔粘膜の間には、空気による隙間や、唾液などの液体による隙間が存在し、測定のたびに隙間の状態が変化し、外乱となる可能性がある。そのため、隙間がある場合の複数反射モデルを考える。
【００７７】
図１３は、ＡＴＲプリズムと測定面（口腔粘膜など）の間に隙間がある場合の模式図である。ＡＴＲプリズムの屈折率をｎ0、隙間の屈折率をｎ1、媒質の屈折率をｎ2とし、隙間の厚さをｚ、反射位置をｘとする。ＡＴＲプリズムと媒質の間に隙間がある場合の複数反射モデルは、（１０）式で表される。
【００７８】
【数１０】
2019037752.tif 000012
ここで、減衰項ｃを（１１）式で定義する。
【００７９】
【数１１】
2019037752.tif 000013
減衰項が負（ｃ＜０）であることを考慮して、（９）式から隙間がある場合の吸収強度Ａmzは、
【００８０】
【数１２】
2019037752.tif 000014
で表される。ckznはゼロに近似できるので、expの中をマクローリン展開すると、
【００８１】
【数１３】
2019037752.tif 000015
より、（１３）式が得られる。
【００８２】
【数１４】
2019037752.tif 000016
ここで、隙間合計値ｚtを
【００８３】
【数１５】
2019037752.tif 000017
と定義すると、吸収強度Ａmzは（１４）式で表される。
【００８４】
【数１６】
2019037752.tif 000018
隙間の影響は（Ｎ＋ｃｋｚt）の項にあり、測定したスペクトルに対して波数ｋの一次式の形で乗算される。
【００８５】
ここで、求めたいのは媒質の膜厚あたりの吸収係数αである。（１４）式から、αは（１５）式で表される。
【００８６】
【数１７】
2019037752.tif 000019
となる。隙間の影響は、分母の（Ｎ＋ｃｋｚt）の項である。
【００８７】
＜隙間の影響の補正＞
（１５）式で吸収係数αが一定、つまり測定対象物が一定として、（Ｎ＋ｃｋｚt）の項の変動を補正できれば、吸収強度Ａmzも一定にできる。そこで、吸収係数αが変動しない波長帯で一次式（Ｎ＋ｃｋｚt）を算出し、（１５）式で示されるように、測定結果から除算する。また、吸収係数αが変動しない領域はキャンセルするように、代表的なサンプルスペクトルＡmz'で除算しておく。代表的なサンプルスペクトルはトータルの隙間ｚtが０に近いものであるので（ｚt≒０）、最も吸光度が高いサンプルを用いることができる。（１４）式から、
【００８８】
【数１８】
2019037752.tif 000020
となる。Ｎrefはプリズムの設計から既知なので、波数ｋに対する一次式のフィッティングにより、補正項（Ｎ＋ｃｋｚt）が求められる。
【００８９】
より簡単には、波数ｋの範囲が小さい範囲だとすれば、ｋを定数とみなして（Ｎ＋ｃｋｚt）を波数によらない定数とみなることができる。この場合、単純に吸収係数αが変動しない波長、つまりグルコースなどの吸収が少ない波長で、測定した吸光度スペクトルの正規化を行えばよい。
【００９０】
＜２波長の決定係数マップ＞
図１４〜図１８は、遅れ時間を０分から４０分まで１０分間隔で変更しながら、９８０〜１２００ｃｍ-1の波長域でＬ＝２、つまり２波長選択の線形重回帰モデルで回帰したときの決定係数のマップを示す。決定係数は、相関係数の二乗で表され、予測精度を表わす指標である。ここでは、線形重回帰モデルを使用し、交差検証なしですべてのデータを用いて回帰している。グラフの左下の半分は、折り返して反転しても結果が同じになるので０（ゼロ）を挿入している。各図で□マークがあるところが決定係数の最大値である。
【００９１】
図１４の遅れ時間が０分のときは、１２００ｃｍ-1の近傍で決定係数が大きくなっている領域がわずかにある。図１５の遅れ時間が１０分のときは、１０５０ｃｍ-1の近傍で決定係数が大きくなる領域が認められる。遅れ時間２０分（図１６）と遅れ時間３０分（図１７）で、大きな相関が認められる。遅れ時間２０分では、おおよそ１０５０ｃｍ-1と１０７０ｃｍ-1が最大となっている。他にも、１０７０ｃｍ-1と１１００ｃｍ-1の当たりと、１０３０ｃｍ-1と１０７０ｃｍ-1のあたりにピークがある。遅れ時間３０分でも同様の傾向がみられる。
【００９２】
図１９は、遅れ時間２０分で同じ予測条件で、より広い波長域（８５０〜１８００ｃｍ-1）で見た時の決定係数のマップ図を示す。波長帯域を広げた場合も、少なくとも２波長の選択では、グルコースの吸光スペクトルが存在する９８０〜１２００ｃｍ-1の範囲に相関が高い部分が集中していることが分かる。
【００９３】
＜波長の組み合わせ＞
光源としてレーザを使う場合、用いる波長数を増やすと、レーザの数も増えるため、多くの波長は選択できない。測定装置の小型化の低コスト化のためには、波長を絞ることが望ましい。上述した結果から、１０５０±６ｃｍ-1、１０７０±６ｃｍ-1、１１００±６ｃｍ-1を選択するのが望ましい。その際に、相関が大きいのは採血による血中血糖値の測定から２０〜３０分遅れた時点でのスペクトルの測定データである。逆にいうと、赤外光スペクトルの測定データで示される血糖値は、２０〜３０分前の血中血糖値を示している。
【００９４】
図２０と図２１は、各候補波長の組み合わせと、シリーズ交差検証により係数の検証を行ったときの時間遅れによる決定係数の変化を示す。図２０では、３波長のモデルとして１０５０ｃｍ-1、１０７２ｃｍ-1、及び１０９８ｃｍ-1を選択し、２波長のモデルとして、１０５０ｃｍ-1と１０７２ｃｍ-1、と選択している。図２１では、３波長のモデルとして、１０７２ｃｍ-1、１０９８ｃｍ-1、及び１０５０ｃｍ-1を選択し、２波長のモデルとして、１０７２ｃｍ-1と１０９８ｃｍ-1を選択している。
【００９５】
図２０の組み合わせでは、遅れ時間２０分から３０分の間で、３波長の場合の決定係数が０．３以上であり、２波長の場合も決定係数が０．２５以上である。図２１の組み合わせでは、３波長の場合は図２０と同様に、遅れ時間２０分から３０分で決定係数が０．３以上になっている。２波長の組み合わせでは、遅れ時間２３分〜３３分で決定係数が最も高くなっているが、遅れ時間の範囲は３波長の場合の遅れ時間と大部分で重なっている。
【００９６】
図２２〜図２４は、候補波長の中から波長を選択したときの、遅れ時間に対する回帰係数の変化を示す。回帰係数は、（３）式の予測モデルの各項の係数である。遅れ時間に応じて、波長に乗算される回帰係数は変化する。定数項は一定である。図２２では、１０７２ｃｍ-1と１０９８ｃｍ-1を用いている。図２３では、１０５０ｃｍ-1と１０７２ｃｍ-1を用いている。図２４では、１０５０ｃｍ-1、１０７２ｃｍ-1、１０９８ｃｍ-1の３波長を用いている。各図で、１０７２ｃｍ-1の回帰係数は正の範囲で変化し、１０５０ｃｍ-1と１０９８ｃｍ-1の回帰係数は負の範囲で変化している。これは、（３）式の予測モデルに示される通りである。
【００９７】
図２２〜図２４で、回帰係数の値は、シリーズ交差検証を行ったときの各シリーズの結果に対する標準偏差値を示すエラーバーともに示されている。遅れ時間が変化しても標準偏差はほぼ一定であり安定して回帰係数が得られていることがわかる。実施形態の予測モデルにより、信頼性の高い回帰が実現されている。
【００９８】
＜生体（in vivo）でのグルコース測定＞
図２５は、グルコース解糖系の一部を示す模式図である。グルコースの解糖系の初期の中間物質として、グルコース-6-リン酸（Ｇ６Ｐ）、フルクトース-6-リン酸（Ｆ６Ｐ）がある。細胞内に貯蓄されるグリコーゲンからの分解物質として、グルコース-1-リン酸（Ｇ１Ｐ）がある。後述するように、これらの物質も、グルコースの吸光スペクトルと同じ波長領域に吸光スペクトルが存在し、測定している吸光スペクトルに関連している可能性が高い。
【００９９】
生体内では、グルコース代謝が絡むため、グルコース水溶液や全血と比べてグルコース測定が困難である。グルコース水溶液はスペクトル上で他に妨害する物質がないのでグルコースの吸収ピーク波長で容易に血糖値を測定できる。全血の場合、スペクトル上で他の物質が混ざっているが、物質自体の変化は少なく、血糖値測定は可能である。
【０１００】
図２６は、グルコース水溶液の赤外ＡＴＲ吸光スペクトルと（図中、「Glu aq.」と標記）、全血試料の食前と食後の吸収差スペクトル（図中、「ΔBlood」と標記）を示す。全血の吸収差スペクトルでは、波数９００〜１２００ｃｍ-1の領域に、グルコースと類似する吸収がみられる。
【０１０１】
図２７は、１０wt%のグルコースの吸光スペクトルを、代謝関連物質（Ｇ１Ｐ、Ｇ６Ｐ、グリコーゲン）とともに示す。また、実施形態で選択された波数１０５０ｃｍ-1、１０７２ｃｍ-1、１０９８ｃｍ-1を縦線で示している。３つの波長のうち、１０９８ｃｍ-1はＧ１Ｐのピーク波長に当たるが、他の２つの選択波長は、いずれの物質のピークにも重ならない。
【０１０２】
グルコースの吸光ピークと吸光ピークの間の波長、たとえば、１０３５ｃｍ-1と１１１０ｃｍ-1の間、あるいは１０８０ｃｍ-1と１１１０ｃｍ-1の間では、グルコースと他の代謝物質の吸光スペクトルの差が大きく現れており、グルコースの吸収ピークと吸収ピークの間の波長を利用することで、グルコースのみを分離して抽出することができる。
【０１０３】
図２８〜図３０は、波長選択時の各物質に対する感度を示す図である。感度は、（３）式の予測モデルの回帰係数と、各物質の吸光スペクトルから求められる。図２８は、１０７２ｃｍ-1と１０９８ｃｍ-1を選択したとき、図２９は、１０５０ｃｍ-1と１０７２ｃｍ-1を選択したとき、図３０は、１０７２ｃｍ-1と１０９８ｃｍ-1と１０５０ｃｍ-1を選択したときの感度である。
【０１０４】
図２８では、２つの波長の回帰係数がともに負であるため、グルコースの感度は正の値で示されている。図２９と図３０では、負の回帰係数と正の回帰係数を含み、グルコースの感度は負の値で示されている。
【０１０５】
図２８と図３０で用いられている１０９８ｃｍ-1はＧ１Ｐのピーク波長に当たり、赤外光測定スペクトルに何らか関係している可能性が高い。また、図２８と図３９でＧ６Ｐに対して大きな感度を有しており、Ｇ６Ｐを検出している可能性も考えられる。
【０１０６】
＜選択波長のトレランス評価＞
図３１〜図３６は、選択された波長のトレランス評価を示す図である。図３１〜図３３は、予測モデル（たとえば（３）式参照）の回帰係数を波長のずれに合わせて毎回調整するときのトレランス評価、図３４〜図３６は予測モデルの回帰係数を固定にしたときのトレランス評価である。遅れ時間を決定係数が最大となる２６分に設定し、２つの波長を固定した状態で、１つの波長をずらした時の決定係数を確認することで検証する。波長のずらし幅を２ｃｍ-1にして、±１０ｃｍ-1の範囲を検証する。
【０１０７】
図３１〜図３３において、シリーズ交差検証をかけた状態、すなわち予測モデルの回帰係数が毎回調整される状態で、どの程度波長がずれると、決定係数がどの程度下がるかを検証する。図３１で、１０５０ｃｍ-1帯で波長を１０５０±６ｃｍ-1とすることで、決定係数を０．２５以上にすることができ、波長を１０５０±２ｃｍ-1とすることで、決定係数を０．３以上に高めることができる。
【０１０８】
図３２で、１０７０ｃｍ-1帯を用いる場合、波長を１０７０±６ｃｍ-1とすることで決定係数を０．２近くにすることができ、波長を１０７０±４ｃｍ-1とすることで、決定係数を０．２５に高めることができる。さらに、波長を１０７１±２ｃｍ-1とすることで、決定係数を０．３以上に高めることができる。
【０１０９】
図３３で、１１００ｃｍ-1帯は他の２つの波長よりもトレランスが大きい。波長が１１００±４ｃｍ-1の範囲で決定係数を０．３以上にすることができ、波長が１１００±６ｃｍ-1の範囲で、決定係数は０．２９以上に維持される。１０９８ｃｍ-1で決定係数が最適となっていないのは、シリーズ交差検証の結果の選択波長スペクトルの最頻値から出した波長と、図３３のデータに対する最適波長に若干のずれがあるためであるが、その誤差２ｃｍ-1は、決定係数の差に影響を及ぼさない範囲である。
【０１１０】
これらの結果から、測定装置の構成上、選択する各波長の好ましい許容幅は±６ｃｍ-1であり、許容幅を適宜±４ｃｍ-1、±２ｃｍ-1とすることで、さらに測定精度を高めることができる。
【０１１１】
次に、図３４〜図３６で、図３１〜図３３と同じ選択波長に対して、予測モデルの回帰係数を固定にしたときのトレランスを評価する。回帰係数は、たとえば、シリーズ交差検証のフォールドごとの平均値を係数とする。ここでは、予測モデル（回帰式）として、
y=-1160*x(1050cm-1)+1970*x(1072cm-1)-978*x(1098cm-1)+218
を用いる。１０５０ｃｍ-1の回帰係数は-1160、１０７２ｃｍ-1の回帰係数は1970、１０９８ｃｍ-1の回帰係数は-978である。これらの回帰係数を固定にして、ひとつの波長をずらして決定係数を評価する。
【０１１２】
図３４で、１０５０ｃｍ-1帯で決定係数を０．３以上に保つには、波長ずれを±４ｃｍ-1の範囲に収めるのが望ましい。図３５で、１０７０ｃｍ-1帯で決定係数を０．３以上に保つには、波長ずれを±２ｃｍ-1の範囲に収めるのが望ましい。図３６で、１１００ｃｍ-1帯のトレランスは大きく、決定係数を０．３５以上に保つには、波長ずれを±２ｃｍ-1の範囲に収めるのが望ましい。
【０１１３】
＜信頼度の出力＞
図３７は、血糖値測定の異常検出を説明する図である。異常検出は、情報処理装置２５の信頼度推定器２５２による信頼度の出力に用いられる。信頼度推定器２５２は、信頼度を出力する際に、たとえば多層ニューラルネットワークのスタックド・オートエンコーダ（ＳＡＥ：Stacked AutoEncoders）の再構成誤差量に基づいて、ＬＯＦ（Local Outlier Factor：はずれ値）を算出する。図３７のグラフは、測定に１１５０ｃｍ-1と１０４８ｃｍ-1の２波長を用いたときのＬＯＦ（はずれ値）の出力結果である。１０４８ｃｍ-1は測定波長であるが、１１５０ｃｍ-1は実施形態で用いる測定波長以外の波長である。
【０１１４】
図３７で、実線が正常なスペクトルデータ、破線が異常データである。正常なスペクトルデータは、スペクトル形状が類似し密に存在している。異常データは、特徴値が上下に大きく振れている。異常スペクトルは明確に正常スペクトルと区別され、分離することができる。信頼度推定のために測定波長と異なる別の波長を用いることで、スペクトル異常を精度良く検出し、信頼度の出力精度を高めることができる。信頼度を求めることで、測定値が、測定対象とプリズムとの接触が悪いなど測定に失敗した場合には、やり直しを要求するなどして、測定の精度を向上させることが出来る。
【０１１５】
信頼度推定器２５２による異常データかどうかの判断において、被験者ごとに正常データを定義して学習に用いてもよい。これにより、個人差を考慮した信頼度を出力することができる。
【０１１６】
信頼度推定用に、測定波長と異なる波長を用いる場合、測定装置で用いるレーザ光源の数が増える。そこで、たとえば、３波長のうちの２波長を測定波長として用い、１波長を信頼度算出の波長として用いる。あるいは、２波長のうちの一方を測定波長として用い、他方を信頼度算出の波長として用いてもよい。
【０１１７】
ロジスティック回帰分析により、最も異常データと正常データの区別ができる２波長を選出すると、１０９８ｃｍ-1と１１５０ｃｍ-1が選ばれる。このときの異常データと正常データの区別精度は８１．８％である。１０９８ｃｍ-1は中赤外血糖値測定の波長としても使用され得る波長であるが、信頼度算出のための波長としても使用可能である。たとえば測定波長として、１０４８ｃｍ-1と１０７２ｃｍ-1の少なくとも一方を用い、信頼度算出のために１０９８ｃｍ-1を用いてもよい。１１５０ｃｍ-1は、もっぱら信頼度に関連する波長として使用され得る。別の波長の組み合わせ、たとえば１０４８ｃｍ-1と１１５０ｃｍ-1を用いたときは、異常データと正常データの区別精度は７７．２％である。
【０１１８】
このように、波長の数を少なくした場合でも、血糖値の測定波長と異なる波長で信頼度を算出することで、信頼度推定器２５２の出力精度を高めることができる。
【０１１９】
図３８は、使用される３波長に対して、各波長を除いたときの血糖値回帰の決定係数を示す図である。ここでは、波長１として１１５０ｃｍ-1、波長２として１０４８ｃｍ-1、波長３として１０９８ｃｍ-1を用いる。３波長の中から波長１を除いた場合、決定係数は０．４である。波長２を除いた場合の決定係数は０．３３である。波長３を除いた場合の決定係数は０．４７である。波長１と波長３は、これらの波長を血糖値測定から除いても、決定係数を高く維持することができる。これらの波長を信頼度の算出に用いても、血糖値の予測精度を表わす決定係数に対する影響が少ないことを意味する。これに対し、波長２を除いた場合、決定係数、すなわち相関は０．３３と低くなる。
【０１２０】
このことから、波長１はもっぱら信頼度の算出に用いられ、波長２はもっぱら血糖値測定に用いられ、波長３は、信頼度の算出と血糖値測定の双方に使用可能である。
【０１２１】
図３８の結果を、以下のように表現してもよい。
「血糖値測定波長のデータ群と、信頼度推定用の波長のデータ群を合わせて血糖値を予測（回帰）する場合に、血糖値測定波長のデータ群の中のある一つの波長に関するデータを除いた時の予測精度をＡとし、信頼度推定用の波長のデータ群の中のある一つの波長に関するデータを除いた時の予測精度をＢとした場合、
（いずれかのＢの値）≧（最大となるＡの値）
の関係がある。」
すなわち、信頼度推定用の波長のデータを除いた時の予測精度は、必ず、血糖値測定波長のデータを除いた時の最大予測精度以上となる。予測精度として、図３８のように回帰結果の決定係数を使用してもよい。３つの波長があれば、血糖量と信頼度（正常データか異常データかの判定）の双方を精度良く出力できる。
【０１２２】
＜変形例＞
図３９は、変形例として測定装置３の概略構成を示す。測定装置３は、第１のレーザ光源３１−１、第２のレーザ光源３１−２、第３のレーザ光源３１−３、ＡＴＲプリズム３３、第１の検出器３２−１、第２の検出器３２−２、第３の検出器３２−３、及び情報処理装置３５を有する。測定装置３はまた、ダイクロイックプリズム４１〜４４と、コリメートレンズ３６及び３７を有する。
【０１２３】
レーザ光源３１−１〜３１−３から出力される赤外域の各ビームは、ダイクロイックプリズム４１及び４２によって単一の光路に合成され、コリメートレンズ３６によって、中空光ファイバ３４１に集光される。中空光ファイバ３４１を伝搬した赤外光は、サンプル２０または体表面（口腔粘膜など）に押圧されたＡＴＲプリズム３３で赤外光吸収スペクトルに相当する減衰を受ける。サンプル２０の血糖量の情報を載せた反射光は、中空光ファイバ３４２からコリメートレンズ３７に入射する。ＡＴＲプリズム３３と中空光ファイバ３４１及び３４２で、ＡＴＲプローブ３８を構成してもよい。反射光は、コリメートレンズ３６によりダイクロイックプリズム４３に集光され、第１波長の光が第１の検出器３２−１で検出される。ダイクロイックプリズム４３を透過した光のうち、第２波長の光はダイクロイックプリズム４４で反射されて、第２の検出器３２−２で検出される。ダイクロイックプリズム４４を透過した光は、第３の検出器３２−３で検出される。第１の検出器３２−１、第２の検出器３２−２、第の３検出器３２−３の検出結果は情報処理装置３５に入力される。情報処理装置３５の血糖値測定器３５１は、予測モデルに基づいて、血糖値測定用の波長で得られた測定データを用いて血糖値を決定し、出力する。信頼度推定器３５２は、信頼度推定用の波長で得られたデータを用いて、測定の信頼度を推定し、出力する。
【０１２４】
３波長のうちの２つは、血糖値測定のための波長としてグルコース吸光のピークとピーク間の波長が選択され、残りの１つは信頼度推定用の波長として、血糖値測定波長と異なる波長が用いられている。測定装置３は、被験者や環境条件の変化の影響を抑制し、他の代謝物質等が存在する生体内の血糖値を精度良く算出することができる。また、測定信頼性を精度良く算出して出力することができる。
【０１２５】
本発明は血中血糖値濃度の測定に限定されない。測定の対象はグルコースに限定されず、実施形態の波長の選択、決定等の技術思想は、タンパク質、癌細胞など、生体内の他の成分の測定にも適用することができる。
【０１２６】
図３９の変形例で用いられる合波素子・分波素子は、ダイクロイックプリズムに限定されず、ハーフミラーや回折を用いた分光素子などでも良い。光源はレーザ光源に限定されず、広い波長の光を出す光源と、分光器を組み合わせでも良い。レーザ光源を用いる場合でも、各レーザ出力を合波する構成に替えて、時系列に複数のレーザ光源の発光時間を切り替えてもよい。この場合、レーザ光源の数よりも少ない、たとえばひとつの検出器で受光する構成にしてもよい。
【０１２７】
図３９のレーザ光源の数は３つに限定されず、たとえば、１０４８±６ｃｍ-1の光を出力する第１のレーザ光源と、１０９８ｃｍ-1の光を出力する第２のレーザ光源を用いて、２波長の光で血糖値を決定してもよい。あるいは、１０４８ｃｍ-1の光を測定光として用い、１０９８ｃｍ-1の光を信頼度推定用の光として用いて、測定の信頼度を推定してもよい。
【０１２８】
予測モデルの生成するためのデータセットの正規化に用いられる波長は１０００ｃｍ-1に限定されず、血糖値測定波長以外の中赤外光、たとえば、１０３５ｃｍ-1以下の波長、または１１１０ｃｍ-1以上の波長で正規化してもよい。
【０１２９】
＜ＤＡＮＮを応用したキャリブレーション＞
次に、キャリブレーションについて説明する。非襲撃的な血糖値計測技術では、一般的に個人差などを含む様々な条件に対するロバスト性を確保するために、あるいは採血による血中血糖値濃度と非侵襲な測定データとの間の相関を最大化するために、個人ごと、または時間毎のキャリブレーションを採用する。これらのキャリブレーションでは、教師データとして血中血糖値濃度を計測するための採血が必須となっており、高精度な測定を行うためには、結局侵襲的な血糖値計測が必要な状況である。上述した特許文献２においても、キャリブレーションの際に採血が必要であるという問題は解消できていない。
【０１３０】
実施形態の測定装置を使用するユーザの間にも個人差はあり、ユーザごとに非襲撃的に得られた測定データと実際の血糖値との相関を最大にするため、ユーザサイトでキャリブレーションが自動的に行われるのが望ましい。従来は、教師データとしてそのユーザ自身の血中血糖値濃度を計測するための採血が必須であったが、実施形態では、ユーザ本人の血中血糖値を教師データとすることなく、測定されたスペクトルデータを用いてキャリブレーションを行う。
【０１３１】
図４０は、実施形態の測定装置で非襲撃的なキャリブレーションを行う情報処理装置４５の機能ブロック図である。情報処理装置４５は、中赤外光による測定スペクトルデータを入力する測定データ入力部４５１と、あらかじめ収集されたトレーニングデータ４５３を格納するメモリ４５２と、測定データとトレーニングデータ４５３を用いて血中血糖値濃度を較正するキャリブレータ４５５を有する。キャリブレータ４５５は、ニューラルネットワークとして、敵対的学習を行うＤＡＮＮ（Domain Adversarial Neural Network）を用いて予測モデルを生成し、予測モデルに基づいて血中血糖値を出力する。この予測モデルは、ドメイン適応（ＤＡ:Domain Adaptation）の機能を有する。
【０１３２】
測定データは、中赤外領域においてグルコースの吸光ピークを除く波長から選択された特定の波長を用いて、唇の内側等の粘膜で光学的に測定されたスペクトルデータである。測定データのキャリブレーションには血中血糖値濃度のラベルが不要であり、採血が不要である。スペクトルデータを血中血糖値濃度に回帰する予測モデルは、ドメイン適応（ＤＡ）の機能を有するため、ラベルが無くても学習によりキャリブレーションを行うことができる。
【０１３３】
ドメイン適応とは、ある課題における学習結果を、他の課題に応用する転移学習の一つであり、トレーニングデータ（学習データともいう）と評価用のテストデータが異なる分布を持つ場合に、教師ラベルを持つトレーニングデータを用いて、トレーニングデータとは分布の異なるテストデータを精度良く予測する手法である。
【０１３４】
キャリブレータ４５５は、入力された測定スペクトルデータを評価用のデータとして用いるだけではなく、メモリ４５２から読み出されるトレーニングデータ４５３の中に組みこんでトレーニングデータとしても用いる。
【０１３５】
以下で、図３と同じデータセット１とデータセット２を用いて、実施形態のキャリブレータ４５５の処理機能を評価する。データセット１は１名の被験者から異なる機会に得られたデータセット、データセット２は、データセット１の被験者と異なる５名の被験者の各々から多数の機会に得られたデータセットである。
【０１３６】
図４１は、キャリブレータ４５５の前処理、学習、及び回帰結果の評価に関する処理フローである。まず、血糖値の回帰のための使用波長として、１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００ｃｍ-1を用い、すべてのデータに関して１０００ｃｍ-1の吸光度で正規化して、特徴量として使用する（Ｓ２１）。
【０１３７】
血管中の血液から、組織液、また細胞内の代謝系への遅れがあるため、測定データの遅延時間を調整する（Ｓ２２）。実施形態では、上述したように測定値を２０〜３０分、好ましくは２６分遅らせて（すなわち、２６分前の血中血糖値を表わすデータとして）使用する。ステップＳ２１とＳ２２が前処理のプロセスである。
【０１３８】
前処理を行ったデータセット１とデータセット２のうち、データセット１を血中血糖値濃度のラベル付きのトレーニングデータとし、データセット２のうちの１シリーズごとをラベルなしのテストデータとして用い、ＤＡＮＮモデルを学習する（Ｓ２３）。得られたモデルを用いてテストデータを予測する（Ｓ２４）。ステップＳ２３とＳ２４が学習のプロセスである。ステップＳ２３とＳ２４をすべてのシリーズでの学習が終わるまで繰り返す。
【０１３９】
全シリーズについて学習が終わると、すべてのテストデータの結果を合わせて精度を評価する（Ｓ２５）。精度の評価は、シリーズごとに交差検証（クロスバリデーション）を行うことで、データセット２のすべてのデータについて評価する。ステップＳ２３が評価のプロセスである。
【０１４０】
ステップＳ２３とＳ２４の学習プロセスで特徴的な点は、ドメイン適応（ＤＡ）を実施するため、テストデータであるデータセット２のデータを、血中血糖値濃度のラベルなしでトレーニングデータとしても使用する点である。
【０１４１】
図４２は、トレーニングデータとテストデータの取り扱いを示す。評価のためのテストデータは、５名の被験者から得られたデータセット２の中のひとつのシリーズのデータ（教師なしデータ）である。一方、トレーニングデータは、１名の被験者から得られたデータセット１の全シリーズのデータ（教師ありデータ）と、データセット２の中の１シリーズのデータ（教師なしデータ）とを含む。
【０１４２】
図中のデータ点の形状の違いは、シリーズの違いを示している。トレーニング（または学習）には、血中血糖値濃度ラベル付きのデータセット１の全シリーズのデータと、ラベルなしのデータセット２のうちの１シリーズのデータを使用する。評価には、トレーニングに使用したのと同じデータセット２の１シリーズのデータを使用する。これを、データセット２のすべてのシリーズについて繰り返して、予測精度を評価する。データセット２に関しては、トレーニング時も血中血糖値濃度の教師データを与えないため、トレーニングと評価でデータセット２の同じシリーズのデータを用いるが、血中血糖値濃度の真値はトレーニング時に与えられていないこととなる。
【０１４３】
図４３は、キャリブレータ４５５で用いるネットワークの構成を示す。ネットワークへの入力は、１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００ｃｍ-1の吸光度である。ネットワークは、回帰用（regression）ネットワークと、クラス分類（classification）ネットワークを含む。図中、Ｌx は回帰ネットワークの各層を示し、Ｌcxはクラス分類ネットワークの各層を示す。回帰ネットワークはＬ3 層で分岐して、クラス分類ネットワークに接続される。ＷxとＷcxはそれぞれ、対応する層のネットワークのウエイト（重み）を示している。
【０１４４】
活性化関数は負の領域の勾配ａi＝０．２のLeaky Rectified Linear Unitを用いる。回帰（Regression）の損失関数はEuclid loss、クラス分類（Classification）の損失関数はSoftmax Cross Entropyを使用する。また、各層でバッチ正規化（Batch Normalization）を使用する。最適化の手法としてＡｄａｍ（Adaptive moment estimation）を使用する。
【０１４５】
後述するように、クラス分類ネットワークは、データセット１とデータセット２を区別または識別するようにウエイトＷc3〜Ｗc5を更新することから、クラス分類ネットワークを「識別器」と呼んでもよい。
【０１４６】
回帰ネットワークは、クラス分類ネットワーク（または識別器）の学習結果に基づいてデータセット１とデータセット２の区別がつかないように予測モデルの学習を更新する。
【０１４７】
図４４は、図４３のネットワークを用いた学習手順を示す。図４３のステップＳ３２とＳ３３で敵対的なウエイトの更新を行うことで、Ｌ1 層からＬ3 層においてデータセット１とデータセット２の分布を重ねつつ、精度が高い回帰を行うことができる。
【０１４８】
まず、Ｓ３１で、入力のデータセット１の吸光度データをトレーニングデータとして、血糖値を回帰するネットワークを学習する。このとき、回帰結果のユークリッド損失（Euclid loss）を用いて、Ｌ1〜Ｌ4の各層のウエイトｗ1〜ｗ4を更新する。
【０１４９】
次に、Ｓ３２で、入力データとしてデータセット１に加えて、データセット２の１シリーズのラベルデータなしの吸光度データを追加し、データセット１のデータとデータセット２のデータを区別するネットワークを学習する。この学習は、クラス分類ネットワークまたは識別器にて行われる。ここで、データセット２の１シリーズのデータは、敵対的データとして用いられる。敵対的データは、意図的なノイズとしてトレーニングデータに少量加えられることで、本来のトレーニングデータと大きく異なる予測を出力させるデータである。敵対的データが本来のトレーニングデータと同じような予測を出力するようにネットワークを学習させることで、予測モデルの性能を向上させる方法論を敵対的学習と呼ぶ。
【０１５０】
Ｓ３２と同時に、Ｓ３３で、データセット１とデータセット２の区別がつかなくなるように、回帰ネットワークのウエイトｗ1とｗ2を更新する。こうすることで、Ｌ3層の出力では、血糖値の回帰が可能で、かつデータセット１とデータセット２の区別がつかない特徴量が抽出される。これにより、データセット１と入力されたデータセット２の１シリーズのデータの分布のずれを補正しながら、血糖値を推定するネットワークが学習される。
【０１５１】
図４４のフローにおける学習の方法とパラメータは、以下のとおりである。ネットワークの学習は、開始から１８０００エポックの間は、データセット１の教師ありデータを用いてＳ３１のみを実行して、ｗ1〜ｗ4の重みを学習する。
【０１５２】
その後、Ｓ３１とともにＳ３２とＳ３３を同時に行い、データセット２の教師なしデータも用いて学習する。なお、Ｓ３３では、回帰性能とドメイン適応のバランスを取るために、Ｓ３１の回帰の損失値が３２０未満になった繰り返し処理のみを行い、Ｓ３３の損失値は、Ｓ３１及びＳ３２の損失とバランスを取るため３５０倍とする。学習の完了まで、合計２６０００エポックとする。
【０１５３】
図４５は、データセット２の代表的なシリーズにおける、モデルの学習過程の各ステップに対する損失の変化を示す。実線は図４４のＳ３１に対する損失、一点鎖線はＳ３２に対する損失、点線はＳ３３に対する損失である。学習が進むことで、それぞれの損失が低減されていることがわかる。
【０１５４】
図４６は、データセット２の代表的なシリーズにおけるドメイン適応（ＤＡ）のあり、なしでのデータ分布を比較する図である。図４６の（ａ）はＬ1層への入力データ（ＤＡなし）の分布である。図４６の（ｂ）がＬ3 層からの出力結果（ＤＡあり）である。細かい点はデータセット１（教師データあり）のデータ点を表わし、マル印はデータセット２（教師データなし）のデータ点を表わしている。
【０１５５】
図４６の（ａ）と（ｂ）のいずれも、３次元データを主成分分析を用いて、２次元に削減してプロットされている。図４６の（ａ）に示される入力段階では、データセット１の分布とデータセット２の分布は大きくずれているが、Ｌ3層からの出力を表わす（ｂ）図では、分布がかなり重なっている。ここから、実施形態のネットワークはデータセット１とデータセット２の差を吸収していることがわかる。
【０１５６】
図４７は、ClarkeエラーグリッドでのＤＡあり、なしの予測精度の比較を示す。図４７の（ａ）はＤＡなしでの状態であり、図４４のステップＳ３１のみを実行してデータセット１のデータから得られた予測モデルでの、データセット２に関するClarkeエラープロットである。図４７の（ｂ）は、ＤＡの結果として、図４４のステップＳ３１〜Ｓ３３までを行なった場合に得られる予測モデルでの、データセット２に関するClarkeエラープロットである。
【０１５７】
ＤＡなしの予測モデルでは、相関係数は０．３８であり、（ａ）図のＡの領域に５３、６％のデータ点が入っている。ＤＡありの予測モデルでは、相関係数は０．４７であり、（ｂ）図のＡ＋Ｂの領域に６３．８％のデータ点が入っている。この比較結果から、実施形態のキャリブレータ４５５を用いることで、より大きな相関係数とより少ない誤差を実現できることがわかる。すなわち、ドメイン適応を用いることで、採血を伴わない予測モデルのキャリブレーションが可能になる。また、用いたテストデータは、食事、被験者、測定温度など、条件がバラついているデータであり、このような不特定のデータで相関がでているということは、汎化性能が高く、ロバストな測定が可能であることを示している。
【０１５８】
図４８は、キャリブレータ４５５で用いるＤＡＮＮと、他の様々なモデルとの相関係数の比較と、Clarkeエラーグリッドの領域Ａにおけるデータ点の割合を示す。ＭＬＲ（線形重回帰）およびＰＬＳの結果は、図１１及び図１２で得られた結果を引用している。図４８はまた、ドメイン適応と敵対的更新を行わないニューラルネットワーク（ＮＮ）の結果も示している。
【０１５９】
４つの手法のすべてで血液サンプリングによるキャリブレーションは行われていない点で、条件は同じである。ＤＡＮＮ以外の方法では、５つの対象データセットの各シリーズについて較正を実施していない。ＰＬＳは、波数選択のための機能を持っているので、その入力は広いスペクトル吸光度（９８０ｃｍ-1から１２００ｃｍ-1まで２ｃｍ-1ごとに測定）とした。ＰＬＳ以外のモデルの入力波数は、１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００ｃｍ-1である。
【０１６０】
一般にスペクトル分析に使用されるＰＬＳは、キャリブレーションなしでは許容可能な結果をもたらさないことが示されている。これは、入力スペクトルの波数がデータの数よりも大きいため、オーバーフィッティングの影響で性能が低くなったと考えられる。ＮＮモデルは非線形成分を扱うことができるため、ＭＬＲよりも幾分精度が高い。ＤＡＮＮはテストした方法の中で最良の結果を示している。
【０１６１】
実施形態のキャリブレータ４５５により、キャリブレーションのための採血が不要となり、キャリブレーションを実施する障壁を低くすることができる。測定時にユーザサイトで自動的にキャリブレーションが行われ、測定精度が向上する。実施形態の測定装置を家庭用などの簡易なモニタリング装置に適用する場合でも、測定精度を大きく改善することができる。実施形態の測定装置とキャリブレーションの手法は、血中血糖値濃度の測定だけではなく、一般に侵襲的な血液サンプルを使用して個人ごとに較正する必要がある他の測定にも適用することができる。
【０１６２】
＜予測モデルに対する光源ノイズの影響＞
次に、予測モデルに対する光源ノイズの影響を検討する。図３９のように、光源として複数のレーザを用いる場合、光源ノイズの影響を考慮するのが望ましい。
【０１６３】
非襲撃的な血中血糖値濃度の測定に選択される波長は、１０５０±６ｃｍ-1、１０７０±６ｃｍ-1、１１００±６ｃｍ-1の少なくとも一つであり、たとえば、１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００ｃｍ-1の３波長を用いる。上述した実施形態では、使用波長以外の波長を正規化用の波長として用いていたが、使用波長の中のひとつを正規化用に用いてもよい。
【０１６４】
予測モデルとして、１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１１００ｃｍ-1の３波長の線形回帰モデル（モデル１）と、これらの３波長のうちの１つの波長で正規化された正規化線形回帰モデル（モデル２）を使用する。正規化線形回帰モデルにおける分母の波長（正規化用の波長）は、３波長のどれを使用しても結果に大差はないが、ここでは、１０５０ｃｍ-1を正規化用の波長として用いる。
【０１６５】
光源として量子カスケードレーザ（ＱＣＬ）を用いる場合、ＱＣＬ製造都合上の波長のずれを考慮し、１１００ｃｍ-1に関しては実際の出力が１０９２ｃｍ-1となっている場合に関して検討を行う。つまり、以下では１０５０ｃｍ-1、１０７０ｃｍ-1、及び１０９２ｃｍ-1の３波長で検討する。
【０１６６】
モデル１（線形回帰モデル）は式（１６）で表される。
【０１６７】
【数１９】
2019037752.tif 000021
モデル２（正規化線形回帰モデル）は式（１７）で表される。
【０１６８】
【数２０】
2019037752.tif 000022
式（１６）及び式（１７）で、ｘ（λ）は波長λでの吸光度であり、ｙは血中血糖値濃度の予測値である。モデル１とモデル２の双方で、図３のデータセット１の全データを学習して、各予測モデルの回帰係数を求めている。
【０１６９】
ノイズモデルとして、波長依存（Wavenumber Dependent）ノイズ（これを「WDnoise」とする）と、波長非依存（Wavenumber Independent）ノイズ（これを「WInoise」とする）の２つを考える。ノイズモデルを式（１８）で表す。
【０１７０】
【数２１】
2019037752.tif 000023
っこでｘ（λ）は波長λで測定された吸光度、ｘN（λ）はノイズを加えた場合の吸光度である。ＮWIは波長非依存ノイズ（WInoise）の量を示し、ＮWD（λ）は波長依存ノイズ（WDnoise）の量を示す。波長依存ノイズは、各波長のＱＣＬのパワー変動、波長変動、偏光状態の変動や、それに伴う、伝送路やＡＴＲのモード変動によるノイズを表現する。一方、波長非依存ノイズは、波長におおよそ依存しないと考えられる測定対象のＡＴＲ光学素子への接触具合の変動などを表現する。
【０１７１】
各ノイズの項は以下のモデルとする。
【０１７２】
【数２２】
2019037752.tif 000024
各モデルの右辺のＮ(1, noiseWI2)とＮ(1, noiseWD2)はそれぞれ、平均１、標準偏差noiseWIとnoiseWDの正規分布である。
【０１７３】
評価方法は、正規分布の乱数を発生させ、式（１８）を計算することにより、ノイズを加えた入力信号をシミュレーションする。その入力信号を用いて、各モデルを用いた予測結果の相関係数をモンテカルロ・シミュレーションにより求め、各条件における相関係数を性能の評価値とする。各条件による反復回数は１０回とし、その平均値をシミュレーション結果とする。
【０１７４】
波長非依存ノイズ（WInoise）と波長依存ノイズ（WDnoise）のそれぞれについて、モデル１とモデル２のそれぞれに関し、シミュレーションを行う。また、ノイズのそれぞれについて、データセット１とデータセット２に対してシミュレーションを行う。ただし、データセット１に関しては、パラメータの学習にも使用しているので参考値としてもよい。
【０１７５】
図４９はデータセット１に対する結果を示し、図５０はデータセット２に対する結果を示す。図４９と図５０の横軸はノイズ、縦軸は相関係数である。波長非依存ノイズ（WInoise）に関し、モデル２は正規化しているため、ノイズ量に関して不感である。また、図５０のデータセット２の結果を見ると、汎化性能としては、モデル１よりもモデル２の方が良い結果が得られている。すなわち、使用波長の中の１つの波長で正規化された予測モデル２を用いることで、未知のデータに対して性能が出る可能性が高い。また、波長非依存ノイズ（WInoise）は波長依存ノイズ（WDnoise）と比較して、正規化されていないモデル１を用いた場合でも感度が１桁以上高い。光源ノイズを波長非依存ノイズ（WInoise）とすることで、測定精度を向上し得る。
【０１７６】
なお、データセット１とデータセット２の双方に、個人変動、ＦＴＩＲに対する測定時の変動など、すでに様々なノイズ（WDnoise, WInoiseを含む）が乗っているため、図４９と図５０のグラフの左側では相関係数が飽和している。そのため、ノイズ量に対する精度の予測結果として有効なのは、シミュレーションで加えたノイズが支配的となる領域、すなわち、グラフ右側の相関係数が減少していく範囲である。
【０１７７】
波長非依存ノイズ（WInoise）の量としては、図５０のデータセット２に対する結果を見ると、相関係数Ｒ＞０．３を実現するためには、許容される変動量は、標準偏差でおよそ０．５％である。図４９のデータセット１の結果は、学習データであるため参考値ではあるが、相関係数Ｒ＞０．５を実現するためには、標準偏差で０．２％程度の変動量に抑える必要がある。
【０１７８】
このシミュレーションから、波長依存性のノイズ量としては、相関係数Ｒ＞０．３を実現するためには、標準偏差でおよそ０．５％が許容される変動量である。相関係数Ｒ＞０．５を実現するためには、標準偏差で０．２％程度の変動量に抑えるのが望ましい。予測モデルとしては、汎化性能と波長非依存ノイズに対する不感性の観点から、一般的な線形回帰モデルよりも、正規化線形回帰モデルを用いるのが好ましい。
【符号の説明】
【０１７９】
１、２、３  測定装置
１１  多波長光源
１２、２２、３２−１、３２−２、３２−３  検出器
１３  光学ヘッド
１４  光ファイバ
１５、２５、３５、４５  情報処理装置
２１  ＦＴＩＲ装置
２３、３３、１３１  ＡＴＲプリズム
２４、３４１、３４２  中空光ファイバ
２８、３８  ＡＴＲプローブ
３１−１、３１−２、３１−３  レーザ光源
２５１、３５１  血糖値測定器
２５３、３５２  信頼度推定器
４５２  メモリ
４５５  キャリブレータ
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１８０】
【特許文献１】特許第５３７６４３９号
【特許文献２】特許第４６７２１４７号
【図１】
2019037752.tif 000025
【図２】
2019037752.tif 000026
【図３】
2019037752.tif 000027
【図４】
2019037752.tif 000028
【図５】
2019037752.tif 000029
【図６】
2019037752.tif 000030
【図７】
2019037752.tif 000031
【図８】
2019037752.tif 000032
【図９】
2019037752.tif 000033
【図１０】
2019037752.tif 000034
【図１１】
2019037752.tif 000035
【図１２】
2019037752.tif 000036
【図１３】
2019037752.tif 000037
【図１４】
2019037752.tif 000038
【図１５】
2019037752.tif 000039
【図１６】
2019037752.tif 000040
【図１７】
2019037752.tif 000041
【図１８】
2019037752.tif 000042
【図１９】
2019037752.tif 000043
【図２０】
2019037752.tif 000044
【図２１】
2019037752.tif 000045
【図２２】
2019037752.tif 000046
【図２３】
2019037752.tif 000047
【図２４】
2019037752.tif 000048
【図２５】
2019037752.tif 000049
【図２６】
2019037752.tif 000050
【図２７】
2019037752.tif 000051
【図２８】
2019037752.tif 000052
【図２９】
2019037752.tif 000053
【図３０】
2019037752.tif 000054
【図３１】
2019037752.tif 000055
【図３２】
2019037752.tif 000056
【図３３】
2019037752.tif 000057
【図３４】
2019037752.tif 000058
【図３５】
2019037752.tif 000059
【図３６】
2019037752.tif 000060
【図３７】
2019037752.tif 000061
【図３８】
2019037752.tif 000062
【図３９】
2019037752.tif 000063
【図４０】
2019037752.tif 000064
【図４１】
2019037752.tif 000065
【図４２】
2019037752.tif 000066
【図４３】
2019037752.tif 000067
【図４４】
2019037752.tif 000068
【図４５】
2019037752.tif 000069
【図４６】
2019037752.tif 000070
【図４７】
2019037752.tif 000071
【図４８】
2019037752.tif 000072
【図４９】
2019037752.tif 000073
【図５０】
2019037752.tif 000074