(57)【要約】      （修正有）【課題】本出願は嗅覚的手段、より詳細には臭気物質の混合物に関する。本出願の手段は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の診断及び治療に特に有用である。【解決手段】気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象における嗅覚識別能力の測定のため、同一の臭気物質を異なる割合で混合物中に含む2つの組成物のキットが用いられる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における、気分消沈を含む精神障害もしくは精神疾患の診断又は治療のためのデバイスを製造するための方法であって、
少なくとも2種の異なる臭気物質からなる臭気物質を含む、第1の組成物を製造する工程、
前記第1の組成物とは別に、又は区別して、
少なくとも2種の異なる臭気物質からなる臭気物質を含む、第2の組成物を製造する工程、及び
前記第1の組成物及び前記第2の組成物とは別に、又は区別して、
少なくとも2種の異なる臭気物質からなる臭気物質を含み、前記第2の組成物の複製物である、第3の組成物を調製する工程、及び
前記第1の組成物及び前記第2の組成物を、前記組成物が発する臭い又は香りを放出するための構造を含み、放出された臭い又は香りを哺乳類が嗅ぎ又は匂うことに適合したデバイスの中又は上に設置する工程、
を含み、
前記第1の組成物の臭気物質が、前記第2の組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記第1の組成物中の臭気物質の相互の割合が、前記第2の組成物中の臭気物質の割合と異なり、
前記デバイスの使用が、前記対象における嗅覚識別障害を検出するために、前記対象が、前記第1の組成物、前記第2の組成物及び前記第3の組成物の匂いを順にかぐ又は感じるようにすることを含む、
キット。
【請求項２】
前記デバイスの使用が、前記第1の組成物を前記第2及び第3の組成物から識別する前記対象の嗅覚能力が低下しているか否かを検出することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
気分消沈を含む精神障害又は精神疾患のインビボ診断における前記デバイスの使用が、健康で正常嗅覚を有する対照の対象と比較して、前記対象が、低下した嗅覚識別能力を有しているか否かを決定することを更に含み、嗅覚識別能力の低下が気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の指標である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の重篤度のインビボ診断における前記デバイスの使用が、前記対象の嗅覚識別能力の低下の程度の測定を更に含み、前記程度が高ければ、前記重篤度が高くなる、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項５】
前記第3の組成物の臭気物質が前記第2の組成物の臭気物質と同一であり、前記第3の組成物中の臭気物質の相互の割合が前記第2の組成物中の臭気物質の割合と同一である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第1の組成物が、健康な正常嗅覚のヒトによって、前記第2及び第3の組成物が発する臭い又は香りと異なる臭い又は香りを発していると意識的に知覚される割合で前記臭気物質を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第1の組成物の臭気物質が無臭の液体溶媒との混合物中にあり、前記第2の組成物の臭気物質が無臭の液体溶媒との混合物中にあり、前記第3の組成物の臭気物質が無臭の液体溶媒との混合物中にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第1、第2及び前記第3の組成物がそれぞれ、鼻の化学的感覚性能を評価するための臭気放出デバイスの中に別々に収容されている、請求項請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記臭気放出デバイスが、鼻の化学的感覚性能を評価するのに適したフェルトチップペンであり、前記フェルトチップペンが、ペンのフェルトチップに付随する貯蔵槽又は吸収材料の中に前記組成物を含むことにより、前記フェルトチップを通して前記組成物の臭気物質を放出する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記2種の異なる臭気物質のそれぞれが、R-カルボン、S-カルボン、イソアミルアセテート、アネトール、ユージノール、2-フェニルエタノール、ゲラニオール、リナロール、シネオール、D-リモネン、L-リモネン、メントール、及びシナモンアルデヒドからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも2種の異なる臭気物質のそれぞれが、R-カルボン、S-カルボン、イソアミルアセテート、アネトール及びユージノールからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
対象の嗅覚検知閾値を測定するための複数の組成物を更に含み、前記複数の組成物のそれぞれが1種のみの臭気物質を含み、前記複数の全ての組成物が、同一の1種の臭気物質を含み、前記同一の1種の臭気物質の段階希釈を形成している、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が大うつ病障害(MDD)に罹患している、又は罹患したと疑われる、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法により得られる、又は得ることができる、気分消沈を含む精神障害又は精神疾患のインビボ診断又は治療のためのデバイス。
【請求項１５】
対象における気分消沈を含む精神障害もしくは精神疾患の診断又は治療、あるいは対象における気分消沈を含む精神障害もしくは精神疾患の重篤度の診断をするための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法により得られるデバイスを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は嗅覚的手段、より詳細には臭気物質の混合物に関する。本出願の手段は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の診断及び治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
嗅覚は感情のプロセス及び気分に密接に関連していることが知られている。しかし、気分障害、特に気分消沈を含む精神障害における嗅覚障害の役割については殆ど知られていない。うつ病性障害、うつ、大うつ病エピソード及び大うつ病障害(MDD)は、高度に蔓延した衰弱性の病状であり、高い死亡率及び大きな社会的コストを伴う。選択的セロトニン再吸収阻害剤(SSRI)並びにセロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤(SNRI)は、より詳細にはMDDの治療のために最も普遍的に処方される抗うつ剤である。しかし大うつ病エピソードの60%は適切に反応せず、それらの20〜30%はSSRI/SNRIに抵抗性であり、これは治療抵抗性うつの特徴である。
【０００３】
Pauseら2001(Journal of Psychiatric Research 35: 271-277)は、健康な対照の対象と比較した、単極性うつ病患者の均一な試験群における嗅覚感受性及び臭気の評価に関わっている。嗅覚感受性は段階希釈したプロパンジオールを用いる検知試験によって決定される。臭気の評価は、純粋な臭気物質を用いて行なう臭気価及び強度の主観的な格付けである。個別の臭気物質として匂うため又は嗅ぐために純粋な臭気物質が提示される(例えばユージノール(クローブの香り)のボトル、イソアミルアセテート(バナナの香り)の別のボトル、その他)。Pauseら2001は、
-  閾値試験によって測定される嗅覚感受性は重篤なうつ病の患者において顕著に低下していること、及び治療が成功した後はこの感受性の喪失は軽減し、対照レベルと有意差がないこと、しかし
-  主観的な臭気の評価は一般に顕著には変化しないこと
を観察している。
【０００４】
Pollatosら2007 (Journal of Affective Disorders 102: 101-108)は、様々な程度のうつ症状を有する対象における嗅覚知覚に関わっている(うつ症状はBECK DEPRESSION INVENTORY(登録商標)のスコアリングシステムに従ってスコア0からスコア9までの範囲である)。嗅覚知覚には嗅覚感受性と嗅覚識別能力とが含まれていた。嗅覚感受性及び嗅覚識別能力はそれぞれ、臭気閾値試験及び臭気識別試験によって測定された。これらはHummelら1997 (Chem. Senses 22: 39-52)に記載されている。これらの試験には、ペン状の臭気放出デバイス、即ち純粋な臭気物質を含み、これを放出する嗅ぎ棒(sniffing sticks)が用いられる。臭気閾値試験には段階希釈したn-ブタノールが用いられ、対象が臭気物質を認識し始めた希釈倍率が記録される。臭気識別試験は、それぞれ1種の臭気物質を含む3本の嗅ぎ棒を対象に提示することによって行なわれる。3本の棒のうち2本は同一の臭気物質(例えばイソアミルアセテート(バナナの香り))を含み、第3の棒は異なる臭気物質(例えばアネトール(アネスの香り))を含む。対象の課題は異なる匂いを有する棒を特定することである。Pollatosら2007は、うつ症状の程度は臭気検知閾値(嗅覚感受性)と負の相関があるが、嗅覚識別はうつ症状の程度と相関しないことを観察している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Pauseら2001(Journal of Psychiatric Research 35: 271-277)
【非特許文献２】Pollatosら2007 (Journal of Affective Disorders 102: 101-108)
【非特許文献３】Hummelら1997 (Chem. Senses 22: 39-52)
【非特許文献４】American Psychiatric Association編、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)、DSM-IV-TR版(第4版、テキスト修正、2000年7月出版)又はDSM-V版、2013年出版予定
【非特許文献５】Beck, A.T., Steer, R.A., & Brown, G.K. 1996, Manual for the Beck Depression Inventory-II. San Antonio, TX: The Psychological Corporation, U.S.A.
【非特許文献６】Dotyら1984, Physiol. Behav. 32: 489-502
【非特許文献７】Dotyら1984, Laryngoscope 94 (2Pt1): 176-178
【非特許文献８】Dotyら1996, Laryngoscope 106 (3Pt1): 353-356
【非特許文献９】Cainら1988, Laryngoscope 98:83-88
【非特許文献１０】Cain 1989, Ear Nose Throat J. 68: 316, 322-328
【非特許文献１１】Kobalら1996, Rhinology 34: 222-226
【非特許文献１２】Kobalら2000, Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 257: 205-211
【非特許文献１３】Hummelら2001, Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol. 110: 976-981
【非特許文献１４】Hummelら2007, Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 364(3):237-243
【非特許文献１５】Arctander S.“Perfume and flavor chemicals: (aroma chemicals)", Allured Publishing Corporation, Carol Stream IL, 1994
【非特許文献１６】OdorDB database (Yale Center for Medical Informatics, U.S.A.)
【非特許文献１７】Davidら2009, Neuron 62(4): 479-493
【非特許文献１８】Lazariniら2009, PlosOne 4(9): e7017
【非特許文献１９】Negoiasら2010, Neuroscience 169(1): 415-421
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、従来技術から予想され又は推論されることに反して、嗅覚識別はうつ患者において顕著に低下していることを示す。嗅覚識別能力の喪失は、うつ対象を少なくとも2種の異なる臭気物質を含む混合物に曝すことによって観察される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本出願は、出願した特許請求の範囲に定義し、本明細書に記述する主題に関する。
【０００８】
本出願の手段は、気分障害を含む精神障害、より詳細にはうつ病性障害、うつ、うつ病性障害、大うつ病エピソード及び大うつ病障害(MDD)等の気分消沈を含む精神障害の分野において特に有用である。
【０００９】
本出願の手段は、臭気物質の少なくとも1つの混合物又は混合物中に臭気物質を含む少なくとも1つの組成物を含む。前記臭気物質は少なくとも2種の異なる臭気物質、より詳細には2種の異なる臭気物質からなる。
【００１０】
本出願の手段は、より詳細には少なくとも2つの異なる本出願の混合物又は組成物の機能的組合せを含む。同一の機能的組合せに属するそれぞれの混合物又は組成物においては、臭気物質は同一であるが、前記少なくとも2つの混合物又は組成物の中の少なくとも1つは、同一の機能的組合せの中の他の混合物又は組成物とは異なる割合で前記臭気物質を含む。
【００１１】
少なくとも1つの機能的組合せの中で、前記少なくとも1つの機能的組合せの中の他の混合物又は組成物と比べて異なる割合で臭気物質を含む少なくとも1つの混合物又は組成物を特定する能力の低下は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害の診断の指標であり、又はこれと正の相関がある。より詳細には、前記能力の低下は、精神疾患の重篤度及び/又は抗うつ剤治療への無反応性(又は抵抗性)の指標であり、又はこれらと正の相関がある。
【００１２】
本出願の手段は、少なくとも2つの(異なる)本出願の機能的組合せの集合体、並びに少なくとも本出願の混合物若しくは組成物、又は少なくとも2つの異なる本出願の混合物若しくは組成物、又は少なくとも1つの本出願の機能的組合せ、又は少なくとも2つの異なる本出願の機能的組合せを含むキットを更に含む。
【００１３】
本出願はまた、特に気分障害を含む精神障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害の診断及び/又は治療の分野における本出願の手段の生命工学的又は医学的応用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実験デザインの図式的な表現である。  CORT=コルチコステロン、IHC=免疫組織化学、  最初のバー(上)=ビヒクル、  下から2番目のバー(中間)=CORT、  最後のバー(下)=CORT、次いでCORT+フルオキセチン(FLX又はflx)。  Taconic Farms社(Tornbjergvej 40, DK-4623 Lille Skensved, Denmark)から入手したC57BL/6雄マウスにコルチコステロン(CORT、飲水中5mg/kg/日)を1カ月間投与して、不安/うつ様状態を誘起した。うつ様行動は、スプラッシュ試験(splash test)、オープンフィールド試験(open field test)、高架式十字迷路(elevated plus maze)及び新奇環境摂食抑制試験(novelty suppressed feeding)によってチェックした。  次いで、これらのマウスの29匹を慢性的フルオキセチン投与計画(飲水中FLX:5mg/kg/日及びCORT,5mg/kg/日、CORT+FLXマウスと命名)に供した[図の最後のバー]。一方8匹のマウスには慢性的にコルチコステロンの投与を続けた(CORTマウスと命名)[図の下から2番目のバー]。更に、8匹の対照マウスにはビヒクルのみを投与した(VEHICLEマウスと命名)[図の最初のバー]。
【図２】マウスをオルファクトメーターで2種の臭気物質、即ち正の刺激(S+)と負の刺激(S-)とを識別するように訓練する。オルファクトメーターのケージにはケージの中に臭気物質を注入するための臭気物質試料ポートと、部分的に水が欠乏した動物(0)及び(1)に報酬を与えるための送水チューブとが含まれている。臭気物質を迅速に除去するため、ケージは換気されている。試料ポートを通してS+臭気物質が注入されると、マウスは送水チューブに行なってそれを叩き、それによって報酬の水がもらえることになっている(正答:(2)、左パネル)。マウスが送水チューブを叩かなければ、そのマウスは報酬がもらえない(誤:失敗)。ケージにS-臭気物質が注入されると、マウスは報酬がもらえないので(誤:誤警報)、送水チューブを叩かないことになる(正答:(2)、右パネル)。
【００１５】
【表１】
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【００１６】
【図３】スプラッシュ試験におけるコルチコステロン誘起うつ様行動に対する慢性抗うつ剤処置の効果を示す図である。  結果は、マウスの背中の毛に10%シュクロース溶液を吹き付けた後、6分以内に毛繕いをしなかったマウスの割合[図3A]、平均毛繕い持続時間[図3B]、及び平均毛繕い頻度[図3C]として表わしている。プロットした値は平均±SEMである(ビヒクル群及びCORT群はn=8/群、CORT+flx群はn=28)。CORT:コルチコステロン、flx:フルオキセチン。*:P<0.05対ビヒクル処置、#:P<0.05及び##:P<0.01対CORT処置
【図４Ａ】嗅覚識別に対する慢性CORT及びCORT+フルオキセチンの投与の効果を示す図である。結果は、正答(a)又は検知閾値(臭気物質希釈倍率の-log10)の平均値±SEMとして表わしている。*:P<0.05、**:P<0.01。
【図４Ｂ】嗅覚検知に対する慢性CORT及びCORT+フルオキセチンの投与の効果を示す図である。結果は、正答(a)又は検知閾値(臭気物質希釈倍率の-log10)の平均値±SEMとして表わしている。*:P<0.05、**:P<0.01。
【図５】うつ状態(スプラッシュ試験における毛繕いまでの遅延時間[図5A]及び毛繕いのセッションの回数[図5B])と嗅覚検知との間の散布図である。  図5A:r2=0.18; P=0.004; n=44;  図5B:r2=0.13; P=0.017; n=43。
【図６Ａ】長期嗅覚記憶試験における成績を表わす図(訓練の最終ブロック(獲得:t0)及び試験の最初のブロック(記憶試験:t30)における正答%)である。  結果は、正答の平均±SEMとして表わしている(ビヒクル及びCORT群ではn=8/群、CORT+FLX群ではn=35)。***ビヒクルとCORT処置の間でP<0.001、*CORTとCORT+FLXの間でP<0.05。CORT=コルチコステロン、FLX:フルオキセチン、t:時間(日)
【図６Ｂ】うつ状態(スプラッシュ試験における毛繕いの頻度)及び長期嗅覚記憶の間の散布図である。  r2=0.11; **P=0.03; n=42CORT=コルチコステロン、FLX:フルオキセチン、t:時間(日)
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本出願は、出願した特許請求の範囲に定義し、本明細書に記述する主題に関する。
【００１８】
本出願は、従来技術から予想され又は推論されることに反して、嗅覚識別は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象において顕著に低下していることを示す。
【００１９】
本出願において、前記精神障害又は精神疾患は、特にうつ病性障害及びうつ、より詳細にはうつ病エピソード、大うつ病エピソード及び大うつ病障害(MDD)を包含する。
【００２０】
本出願において、用語「精神障害」、「精神疾患」、「気分障害」、「気分消沈」、「うつ病性障害」、「うつ」、「大うつ病エピソード」及び「大うつ病障害」は、当分野におけるそれぞれの通常の意味を有する。
【００２１】
例えばAmerican Psychiatric Association (1000 Wilson Boulevard, Suite 1825, Arlington, VA 22209-3901, U.S.A.; http://www.psychiatry.org/home)編、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)、例えばDSM-IV-TR版(第4版、テキスト修正、2000年7月出版)又はDSM-V版、2013年出版予定[http://psychiatryonline.org/]を参照されたい。
【００２２】
例えば、BECK DEPRESSION INVENTORY(登録商標)(BDI)、より詳細にはBDI-II  版、1996年出版(Beck, A.T., Steer, R.A., & Brown, G.K. 1996, Manual for the Beck Depression Inventory-II. San Antonio, TX: The Psychological Corporation, U.S.A.)を参照されたい。
【００２３】
本出願は、嗅覚識別能力における前記喪失が、対象を少なくとも2種の異なる臭気物質を含む混合物、より詳細には前記少なくとも2種の異なる臭気物質を異なる割合で含む混合物に曝すことによって観察されることを示す。
【００２４】
より詳細には、本出願は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象が、少なくとも2種の異なる臭気物質をある割合で含む混合物を、同一の少なくとも2種の異なる臭気物質を異なる割合で含む混合物から識別する能力が低下していることを示す。本出願は、前記嗅覚識別能力の喪失が、フルオキセチン治療(PROZAC(登録商標))等の標準的なSSRI/SNRI治療によって回復しないことを更に示す。この実証を図4Aに示す。
【００２５】
本出願はまた、嗅覚検知能力、即ち対象が1種の(単)臭気物質の検知を停止し又は開始する閾濃度に関する実証を提供する(閾値試験は他のいかなる臭気物質とも混合していない単一の臭気物質を段階希釈することによって実施される)。本出願は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象においては嗅覚検知能力が低下しているが、フルオキセチン治療(PROZAC(登録商標))等の標準的なSSRI/SNRI治療によって回復することを示す。この実証を図4Bに示す。
【００２６】
したがって、本出願は、
-  嗅覚検知能力及び嗅覚識別能力の両方は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象においては低下していること、及び
-  フルオキセチン治療(PROZAC(登録商標))等の標準的なSSRI/SNRI治療によって嗅覚検知閾値は回復するが、嗅覚識別能力は回復しないことを示す。「嗅覚検知閾値」、「嗅覚識別」及び「嗅覚識別能力」という用語は、当分野におけるそれぞれの通常の意味に沿った意味を有する。Hummelら1997 (Chem. Senses 22: 39-52)参照。
【００２７】
上述のように(及び以下に示すように)、本出願の実証は、特に本発明者らが当技術における先入観、より詳細には嗅覚識別能力に関する先入観(背景技術の項を参照)を克服したという事実に、及び少なくとも2種の異なる臭気物質を異なる割合で含む混合物を用いる、改善された嗅覚識別試験を実行するという概念及び簡約化に根差している。本出願の手段は非侵襲的な手段であるという更なる利点を有している。
【００２８】
したがって、本出願は臭気物質の混合物及び混合物中の臭気物質を含む組成物に関する。前記臭気物質は少なくとも2種の異なる臭気物質、より詳細には2種の異なる臭気物質からなる。
【００２９】
前記2種の、又は少なくとも2種の臭気物質は、哺乳類によって、又は少なくとも1種の哺乳類の種又は種類によって、有利には少なくともヒトによって無臭と感じられる(即ち嗅覚認知によって臭い及び香りが感知されない)、(薬学的に許容される)ビヒクル、より詳細にはビヒクルの中に、これと混合されて存在し得る。有利には、前記ビヒクルは、前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質のそれぞれが発する臭い又は香りを変化させない。より詳細には、前記ビヒクルは、前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質を共に均一に混合するために構造的に適した、例えば溶媒、クリーム又はペーストである。有利には、前記ビヒクルは溶媒である。より詳細には、前記ビヒクルは水、鉱油又はプロピレングリコール等の無臭の液体溶媒である。
【００３０】
本出願の混合物又は組成物は、臭い又は香りを放出するための、より詳細には嗅覚試験のためのデバイス又は機器の上又は中に含まれ得る。したがって本出願は、本出願の混合物又は組成物を含む、臭い又は香りを放出するための、より詳細には嗅覚試験のためのデバイス又は機器に関する。本出願のデバイス又は機器は、前記デバイス又は機器の中に、又はその上に含まれる本出願の混合物又は組成物が発する臭い、香り又は匂いを放出するための構造を含む。より詳細には、本出願のデバイス又は機器の構造は、哺乳類が嗅ぎ、又は匂うことに、より詳細には哺乳類が能動的に嗅ぎ、又は匂うことに適合し、又は特に適合している。より詳細には、本出願のデバイス又は機器の構造は、前記混合物又は組成物が発する臭い、香り又は匂いを哺乳類が[能動的に]嗅ぎ又は匂うことを可能にするように適合し、又は特に適合している。
【００３１】
本出願において、「哺乳類」という用語は、任意の哺乳類、より詳細には非ヒト哺乳類、齧歯類(より詳細にはマウス)、又はヒト、更により詳細には罹患した非ヒト哺乳類若しくは罹患したヒト、更により詳細には気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した、又は罹患したと疑われる、疾患を有する非ヒト哺乳類若しくは疾患を有するヒトを意味する。
【００３２】
本出願の1つの特定の実施形態によれば、「哺乳類」という用語は、ヒト、より詳細には疾患を有するヒト、更により詳細には気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した、又は罹患したと疑われる、疾患を有するヒトを意味する。
【００３３】
より詳細には、本出願の嗅覚デバイス又は機器は、鼻の化学的感覚能力を評価するための臭気放出デバイスである。これは、完全に鼻の外又は鼻孔の外のデバイス若しくは機器、又は(部分的に)鼻の中又は鼻孔の中のデバイス若しくは機器として機能し得る。
【００３４】
臭い又は香りを放出するための、より詳細には嗅覚試験のためのデバイス又は機器は、当業者には入手可能である。これらの中には、
-  例えばSensonics社(P.O. Box 112 Haddon Heights, NJ 08035, USA)から「Smell Identification TestT」として市販されている「University of Pennsylvania Smell Identification Test」(UPSIT) [Dotyら1984, Physiol. Behav. 32: 489-502; Dotyら1984, Laryngoscope 94 (2Pt1): 176-178]、
-  その小スケール版である「Cross Cultural Smell Identification Test」(CC-SIT) [Doty  ら1996, Laryngoscope 106 (3Pt1): 353-356]、
-  「Connecticut Chemosensory Clinical Research Center Test」(CCCRC) [Cainら1988, Laryngoscope 98:83-88; Cain 1989, Ear Nose Throat J. 68: 316, 322-328]、及び
-  例えばBurghardt Messtechnik社(Tinsdaler Weg 175, D-2280 Wedel, Germany;商品参照LA-13-00134, LA-13-00136, LA-13-00138, LA-13-00135及びLA-13-00137; http://www.burhart-mt.de)によって商品化された嗅覚試験バッテリー「SNIFFIN' STICKS(商標)」[Kobalら1996, Rhinology 34: 222-226; Hummelら1997, Chem. Senses 22: 39-52; Kobalら2000, Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 257: 205-211; Hummelら2001, Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol. 110: 976-981; Hummelら2007, Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 364(3): 237-243]
において用いられている嗅覚デバイス又は機器が含まれる。
【００３５】
UPSIT及びCCSIT試験等の試験において用いられる嗅覚デバイス又は機器は複数のカード又は小冊子のページを含み、これらはそれぞれ、例えばバインダーでマイクロカプセル化することによってその中に埋め込まれた1種の臭気物質(又は対照物質)を含む。カード又はページの表面を引っ掻くことによって、臭気物質が放出される。
【００３６】
CCCRC試験等の試験において用いられる嗅覚デバイス又は機器は例えばポリエチレンボトル等の複数のボトル又はジャーを含み、これらはそれぞれ、1種の臭気物質(又は対照物質)、例えば液体状態の臭気物質を含む。ボトル又はジャーには一般に、一方又は両方の鼻孔に適合し、嗅ぐ人に臭気物質を放出する飛び出し式の吐出口が設けられている。
【００３７】
SNIFFIN' STICKS(商標)試験等の試験において用いられる嗅覚デバイス又は機器はキャップされた複数のフェルトチップペンを含み、これらはそれぞれ、ペンのフェルトチップに付随する貯蔵槽又は吸収材料の中に1種の臭気物質(又は対照物質)を含む。ペンからキャップを取り外し、フェルトチップを鼻孔から数cm(例えば約2cm)のところに置き、フェルトチップを通して放出される臭気物質を匂い又は嗅ぐ。
【００３８】
したがって、本出願の嗅覚デバイス又は機器の例は、
-  任意選択により臭気物質をトラップするのに適したマイクロカプセルを含むフィルター、カード又はページ等の吸収材料、より詳細には吸収性の繊維及び/又はセルロース材料、
-  ボトル又はジャー、例えば任意選択により一方又は両方の鼻孔に適合する飛び出し式の吐出口が設けられたポリエチレンボトル、
-  前記「SNIFFIN'STICKS(商標)」バッテリーのフェルトチップペン等のペン様放出デバイス
等の、臭気物質の貯蔵槽として、及び前記臭気物質の放出器として機能し得る任意の構造を含む。
【００３９】
有利には、デバイスの構造は、鼻の化学的感覚能力の評価、より詳細にはヒトの鼻の化学的感覚能力の評価に適合し、又は特に適合している。
【００４０】
臭気物質は臭い又は香りを発する任意の物質若しくは化合物、又は特有の匂いを有する任意の物質若しくは化合物である。臭い、香り又は匂いは、鼻孔を通して匂い、又は嗅ぐことにより哺乳類によって意識的に知覚される(嗅覚認知)臭い、香り又は匂いである。
【００４１】
有利には、臭気物質は前記哺乳類、より詳細には臭気物質が意図しているヒト集団、より詳細にはヒトによって(嗅覚認知によって)特定することができる物質又は化合物である。
【００４２】
臭気物質は揮発性及び/又は疎水性、有利には揮発性かつ疎水性の物質又は化合物であり得る。
【００４３】
有利には、臭気物質は一般に哺乳類、より詳細にはヒトに安全であると認められる物質又は化合物である。
【００４４】
有利には、臭気物質は化合物、より詳細には単分子化合物である。
【００４５】
本出願の1つの態様によれば、前記少なくとも2種の臭気物質のそれぞれ、より詳細には前記2種の臭気物質のそれぞれは、単分子化合物、より詳細にはヒトの嗅覚認知によって特定することができる単分子化合物、更により詳細にはヒトの嗅覚認知によって特定することができる揮発性、疎水性の単分子化合物、更により詳細には揮発性、疎水性でヒトの嗅覚認知によって特定することができ、一般にヒトに安全であると認められる単分子化合物である。
【００４６】
「異なる臭気物質」という表現は、異なる臭い又は香りを発する臭気物質を意味する。したがって、臭気物質は他の臭気物質と異なる、又は異なっていると知覚される臭い又は香りを発すれば、前記他の臭気物質と異なっている。より詳細には、臭気物質は同じ哺乳類の種又は種類に属する代表的な数の正常嗅覚の健康な哺乳類の大多数が異なる臭い又は香りを発すると知覚すれば、別の臭気物質と異なっている。例えば、臭気物質は同じ哺乳類の種又は種類に属する代表的な数の正常嗅覚の健康な哺乳類の40%超が異なる臭い又は香りを発すると知覚すれば、別の臭気物質と異なっている。より詳細には前記百分率は45%超、より詳細には50%超、より詳細には55%超、より詳細には60%超、より詳細には65%超である。同じ哺乳類の種又は種類に属する正常嗅覚の健康な哺乳類の代表的な数は、試験をする哺乳類の種又は種類により、当業者によって決定することができる。その数は一般に10を超え、より詳細には20を超える。
【００４７】
本出願の1つの態様によれば、前記少なくとも2種の臭気物質のそれぞれ、より詳細には前記2種の臭気物質のそれぞれは、アニス、リンゴ、バナナ、キャラメル、チョコレート、シナモン、クローブ、ココア、ココナッツ、コーヒー、コーラ、ディル、ユーカリプタス、魚、花、蜂蜜、ニンニク、ショウガ、グレープフルーツ、草、ラベンダー、皮革、レモン、ライラック、スズラン、リコリス、メロン、ミント、マッシュルーム、タマネギ、オレンジ、モモ、ナシ、ペパーミント、パイナップル、バラ、スペアミント、ターペンタイン、ラズベリー、ゴマ油、燻製肉、醤油及びバニラからなる群から選択される(健康な正常嗅覚のヒトによって知覚される)臭い又は香りを発する単分子化合物である。
【００４８】
本出願の1つの態様によれば、前記少なくとも2種の臭気物質のそれぞれ、より詳細には前記2種の臭気物質のそれぞれは、アニス、バナナ、クローブ、ディル及びスペアミントからなる群から選択される(健康な正常嗅覚のヒトによって知覚される)臭い又は香りを発する単分子化合物である。
【００４９】
そのような臭い又は香りを発する単分子化合物の例には:
-  スペアミントの臭い又は香りのためのR-カルボン(又はL-カルボン若しくはカルボン-)、
-  ディルの臭い又は香りのためのS-カルボン(又はD-カルボン若しくはカルボン+)、
-  バナナの臭い又は香りのためのイソアミルアセテート又はn-ブタノール、より詳細にはイソアミルアセテート、
-  アニスの臭い又は香りのためのアネトール、
-  クローブの臭い又は香りのためのユージノール、
-  バラの臭い又は香りのための2-フェニルエタノール、
-  バラの臭い又は香りのためのゲラニオール、
-  スズランの臭い又は香りのためのリナロール、
-  ユーカリプタスの臭い又は香りのためのシネオール、
-  オレンジの臭い又は香りのためのD-リモネン(又はR-リモネン若しくはリモネン+)、
-  ターペンタインの臭い又は香りのためのL-リモネン(又はS-リモネン若しくはリモネン-)、
-  ミントの臭い又は香りのためのメントール、及び
-  シナモンの臭い又は香りのためのシナモンアルデヒド
が含まれる。
【００５０】
例えばArctander atlas (Arctander S.“Perfume and flavor chemicals: (aroma chemicals)", Allured Publishing Corporation, Carol Stream IL, 1994)を参照されたい。
【００５１】
またhttp://senselab.med.yale.edu/odordb/eavObList.aspx?db=5&cl=1から入手可能なOdorDB database (Yale Center for Medical Informatics, U.S.A.)を参照されたい。
【００５２】
本出願の1つの態様によれば、前記少なくとも2種の臭気物質のそれぞれ、より詳細には前記2種の臭気物質のそれぞれは、R-カルボン、S-カルボン、イソアミルアセテート、アネトール及びユージノールからなる群から選択される単分子化合物である。
【００５３】
上述のように、上記少なくとも2種の臭気物質のそれぞれ、又は上記2種の臭気物質のそれぞれは相互に異なっている。例えば:
-  前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はスペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
-  前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
-  前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はバナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
-  前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はアニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
-  前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はクローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)である。
【００５４】
本出願の混合物又は組成物において、前記少なくとも2種の臭気物質、又は前記2種の臭気物質は、当業者が適切とみなす任意の割合で混合物中に含まれる。
【００５５】
例えば、前記少なくとも2種の臭気物質、又は前記2種の臭気物質は、本出願の混合物又は組成物中に1:1〜1:5の範囲の割合で、より詳細には1:1.5〜1:4の範囲の割合で、例えば1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5又は1:4の割合で含まれる。「X:Y」の割合は、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方のX部に対する、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方のY部を意味する(X及びYは同一でも異なっていてもよい)。前記部の値は体積部又は重量部であり、より詳細には体積部である。
【００５６】
例えば前記少なくとも2種の臭気物質、又は前記2種の臭気物質は、本出願の混合物又は組成物中に0.8%/0.2%〜0.2%/0.8%〜0.2%/0.8%の範囲の割合で、より詳細には0.6%/0.4%〜0.4%/0.6%の範囲の割合で、例えば0.8%/0.2%、0.6%/0.4%、0.4%/0.6%又は0.2%/0.8%の割合で含まれる。「X%/Y%」の割合は、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方のX%に対して前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方のY%を意味する。臭気物質の%値は前記混合物中の混合物の全体積又は全重量、より詳細には前記混合物の全体積に対して表わした前記臭気物質の体積又は重量、より詳細には体積である。
【００５７】
例えば、前記少なくとも2種の臭気物質、又は前記2種の臭気物質は、本出願の混合物又は組成物中に8/2〜2/8の範囲の割合で、より詳細には6/4〜4/6の範囲の割合で、例えば8/2、6/4、4/6又は2/8の割合で含まれる。「X/Y」の割合は、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方の濃度Xに対して前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方の濃度Yを意味する。X及びYの濃度は同じ単位で、例えば体積/体積パーセントで、体積/重量パーセントで、又は重量/重量パーセントで、より詳細には体積/体積パーセントで表わされ、前記混合物中の混合物の全体積又は全重量、より詳細には前記混合物の全体積に対して表わされる。
【００５８】
より詳細には、本出願は連続的な使用のための本出願のいくつかの(異なる)混合物又は組成物の機能的組合せに関する。前記いくつかの混合物のそれぞれは、上述のように(及び以下に説明するように)臭い又は香りを放出するためのデバイス又は機器の中又は上に(別々に)含まれ得る。
【００５９】
本出願の機能的組合せにおいて、前記いくつかの(異なる)混合物又は組成物は、相互に区別され、又は分離されている(及び区別され又は分離されたままになっている)。したがって、これらが臭い又は香りを放出するためのデバイス又は機器の中又は上に含まれる場合、これらは一緒に混合されない。有利には、これらは同じデバイス又は機器の中には収容されない。例えば、前記いくつかの混合物又は組成物のそれぞれは、上述の(及び以下に説明する)鼻の化学的感覚能力を評価するための臭気放出デバイスの中に別々に収容される。
【００６０】
臭気物質は、同一の機能的組合せに属するそれぞれの混合物又は組成物において同一である。即ち、これらは同一の物質又は組成物である。
【００６１】
前記いくつかの混合物又は組成物の少なくとも1つは、前記臭気物質を同一の機能的組合せの他の混合物又は組成物とは異なる割合で含む。
【００６２】
したがって、組み合わせの第1の組成物中の前記(少なくとも)2種の臭気物質の一方の、前記(少なくとも)2種の臭気物質の他方に対する割合は、同一の機能的組合せの少なくとも1つの第2の組成物中のそれらの割合とは異なる。
【００６３】
したがって、本出願は、
-  臭気物質を含む少なくとも1つの第1の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質が(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、少なくとも1つの第1の混合物又は組成物、
及び、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物とは分離され、又は区別されて、
-  臭気物質を含む少なくとも1つの第2の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質が(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、少なくとも1つの第2の混合物又は組成物
を含み、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質が前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物中の前記臭気物質の(相互の)割合が前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物中のそれらの割合と異なる、機能的組合せに関する。
【００６４】
例えば、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物中の少なくとも1種の臭気物質の濃度は、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物中のその割合とは異なる。
【００６５】
例えば、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物中の(少なくとも2種の)臭気物質のそれぞれの濃度は、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物中のそれぞれの濃度とは異なる。
【００６６】
本出願の1つの有利な態様によれば、前記少なくとも1つの第1の組成物及び前記少なくとも1つの第2の組成物は、連続的な使用、より詳細にはヒト、より詳細には疾患を有するヒトの嗅覚識別障害の検出における連続的な使用のためのものである。
【００６７】
本出願の機能的組合せは、当業者が適切とみなす任意の数の本出願の混合物又は組成物を含み得る。例えば、本出願の機能的組合せは、2つ又は3つの本出願の混合物又は組成物を含み得る。
【００６８】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離された2つ又は3つの本出願の混合物又は組成物を含み、前記2つ又は3つの混合物又は組成物の臭気物質は同一であるが、前記2つ又は3つの混合物又は組成物の1つに、残りの1つ又は2つの混合物又は組成物とは異なる割合で含まれる。本出願の3つの混合物又は組成物の数の場合、前記残りの2つの混合物又は組成物は同一、即ち重複であってもよい。
【００６９】
したがって、本出願は、
-  臭気物質を含む第1の組成物であって、前記第1の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第1の組成物、
及び、前記第1の組成物とは分離され、又は区別されて、
-  臭気物質を含む第2の組成物であって、前記第2の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第2の組成物
を含み、前記第2の組成物が重複して含まれている、機能的組合せに関する。
【００７０】
したがって本出願は、
-  臭気物質を含む第1の組成物であって、前記第1の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第1の組成物、
及び、前記第1の組成物とは分離され、又は区別されて、
-  臭気物質を含む第2の組成物であって、前記第2の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第2の組成物、
及び、前記第1の組成物及び前記第2の組成物とは分離され、又は区別されて、
-  臭気物質を含む第3の組成物であって、前記第3の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第3の組成物
を含み、前記第3の組成物が前記第2の組成物と重複している、機能的組合せに関する。
【００７１】
前記第3の組成物は前記第2の組成物と重複しているので、前記第2の組成物の臭気物質は前記第3の組成物の臭気物質と同一の化合物であり、前記第2の組成物中の臭気物質の相互の割合は前記第3の組成物中のそれらの割合と同一である。
【００７２】
前記第1の組成物は前記第2及び第3の組成物と同一の機能的組合せに属しているので、前記第1の組成物の臭気物質は前記第2の組成物の臭気物質及び前記第3の組成物の臭気物質と同一の化合物であるが、前記第1の組成物中の臭気物質の相互の割合は、前記第2の組成物中及び前記第3の組成物中のそれらの割合とは異なる。
【００７３】
有利には、同一の機能的組合せの中の割合の差異は、健康な正常嗅覚のヒトが識別するのに十分である。したがって、本出願の1つの有利な態様によれば、同一の組み合わせの他の混合物又は組成物とは異なる割合で前記臭気物質を含む少なくとも1つの混合物又は組成物は、その組み合わせの他の混合物又は組成物が発する臭い又は香りと異なる臭い又は香りを発していると意識的に知覚(嗅覚認知)される。
【００７４】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物を含み、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は、同一の2種又は同一の少なくとも2種の臭気物質であり、前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の一方は前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方に8/2の割合で含まれ、一方前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の他方は前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方に2/8の割合で含まれる。
【００７５】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に分離された3つの本出願の混合物又は組成物を含み(前記3つの混合物又は組成物の2つは上述のように重複した組成物である)、前記3つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は同一の2種又は同一の少なくとも2種の臭気物質であり、前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の一方は前記3つの混合物又は組成物の一方に8/2の割合で含まれ、一方前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の他方は他の2つの(重複した)混合物又は組成物のそれぞれに2/8の割合で含まれる。
【００７６】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物を含み、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は、同一の2種又は同一の少なくとも2種の臭気物質であり、前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の一方は前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方に6/4の割合で含まれ、一方前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の他方は前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方に4/6の割合で含まれる。
【００７７】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に分離された3つの本出願の混合物又は組成物を含み(前記3つの混合物又は組成物の2つは上述のように重複した組成物である)、前記3つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は同一の2種又は同一の少なくとも2種の臭気物質であり、前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の一方は前記3つの混合物又は組成物の一方に6/4の割合で含まれ、一方前記2種の、又は前記少なくとも2種の臭気物質の他方は他の2つの(重複した)混合物又は組成物のそれぞれに4/6の割合で含まれる。
【００７８】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物を含み、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを8/2の割合で含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを2/8の割合で含む。
【００７９】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に分離された3つの本出願の混合物又は組成物を含み(前記3つの混合物又は組成物の2つは上述のように重複した組成物である)、前記3つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記3つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを8/2の割合で含み、一方他の2つの(重複した)混合物又は組成物のそれぞれはR-カルボン及びS-カルボンを2/8の割合で含む。
【００８０】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物を含み、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のイソアミルアセテート及びアネトールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はイソアミルアセテート及びアネトールを8/2の割合で含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はイソアミルアセテート及びアネトールを2/8の割合で含む。
【００８１】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に分離された3つの本出願の混合物又は組成物を含み(前記3つの混合物又は組成物の2つは上述のように重複した組成物である)、前記3つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のイソアミルアセテート及びアネトールであり、前記3つの混合物又は組成物の1つはイソアミルアセテート及びアネトールを8/2の割合で含み、一方他の2つの(重複した)混合物又は組成物のそれぞれはイソアミルアセテート及びアネトールを2/8の割合で含む。
【００８２】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物を含み、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のアネトール及びユージノールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はアネトール及びユージノールを8/2の割合で含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はアネトール及びユージノールを2/8の割合で含む。
【００８３】
例えば、本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離された3つの本出願の混合物又は組成物を含み(前記3つの混合物又は組成物の2つは上述のように重複した組成物である)、前記3つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のアネトール及びユージノールであり、前記3つの混合物又は組成物の1つはアネトール及びユージノールを8/2の割合で含み、一方他の2つの(重複した)混合物又は組成物のそれぞれはアネトール及びユージノールを2/8の割合で含む。
【００８４】
本出願はまた、少なくとも1つの本出願の機能的組合せを含むキットに関する。
【００８５】
本出願は更に、連続的使用のための少なくとも2つの(異なる)  本出願の機能的組合せの集合体、より詳細には少なくとも2つの本出願の機能的組合せを含むキットに関する。
【００８６】
前記少なくとも2つの(異なる)  本出願の機能的組合せは、相互に区別され、又は分離されている(及び区別され、又は分離されたままになっている)。前記少なくとも2つの(異なる)機能的組合せのそれぞれの臭気物質は、同一の化合物又は異なる化合物であってよい。これらが前記少なくとも2つの(異なる)機能的組合せのそれぞれに含まれる割合は、同一の割合又は異なる割合であってよい。
【００８７】
したがって、本出願は、
-  臭気物質を含む少なくとも1つの第1の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質は(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、第1の混合物又は組成物、
-  臭気物質を含む少なくとも1つの第2の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質は(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、第2の混合物又は組成物、
-  臭気物質を含む少なくとも1つの第3の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第3の混合物又は組成物の臭気物質は2種の異なる臭気物質からなる、第3の混合物又は組成物、
-  臭気物質を含む少なくとも1つの第4の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第4の混合物又は組成物の臭気物質は2種の異なる臭気物質からなる、第4の混合物又は組成物、
の集合体であって、
前記少なくとも1つの第1、第2、第3及び第4の混合物又は組成物は相互に分離され、又は区別され、
前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質は、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物中の臭気物質の(相互の)割合は、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物中のそれらの割合とは異なり、
前記少なくとも1つの第3の混合物又は組成物の臭気物質は、前記少なくとも1つの第4の混合物又は組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記少なくとも1つの第3の混合物又は組成物中の臭気物質の(相互の)割合は、前記少なくとも1つの第4の混合物又は組成物中のそれらの割合とは異なる、
集合体に関する。
【００８８】
前記少なくとも1つの第1及び第2の混合物又は組成物の(少なくとも2種の)臭気物質は、前記少なくとも1つの第3及び第4の混合物又は組成物の(少なくとも)2種の臭気物質と異なっていてもよい。
【００８９】
前記少なくとも1つの第1及び第2の混合物又は組成物の(少なくとも2種の)臭気物質は、前記少なくとも1つの第3及び第4の混合物又は組成物の(少なくとも)2種の臭気物質と同一の化合物で、異なる割合であってもよい。
【００９０】
前記(少なくとも1つの)第2の混合物又は組成物は、上述のように重複して含まれていてもよい。前記(少なくとも1つの)第4の混合物又は組成物は、上述のように重複して含まれていてもよい。
【００９１】
例えば、本出願のキットは、臭気物質が8/2及び2/8の割合である少なくとも1つの(第1の)本出願の機能的組合せ、並びに前記第1の機能的組合せと同一の臭気物質を異なる割合、例えば6/4及び4/6の割合で含む少なくとも1つの他の(第2の)機能的組合せを含む。前記第1及び第2の組み合わせのそれぞれにおいて、(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは重複して含まれていてもよい(上述のように)。
【００９２】
例えば、本出願のキットは、臭気物質が8/2及び2/8の割合である少なくとも1つの(第1の)本出願の機能的組合せ、並びに前記第1の機能的組合せと異なる臭気物質を同一の又は異なる割合、例えば8/2及び2/8の割合又は6/4及び4/6の割合で含む少なくとも1つの他の(第2の)機能的組合せを含む。前記第1及び第2の組み合わせのそれぞれにおいて、(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは重複して含まれていてもよい(上述のように)。
【００９３】
例えば、本出願のキットは、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを8/2の割合で含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを2/8の割合で含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを6/4の割合で含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを4/6の割合で含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
【００９４】
例えば、本出願のキットは、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のイソアミルアセテート及びアネトールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
【００９５】
例えば、本出願のキットは、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のアネトール及びユージノールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はアネトール及びユージノールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はアネトール及びユージノールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
【００９６】
例えば、本出願のキットは、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のイソアミルアセテート及びアネトールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
-  相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のアネトール及びユージノールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はアネトール及びユージノールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はアネトール及びユージノールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
【００９７】
本出願の混合物又は組成物、より具体的には本出願の機能的組合せ若しくはキット、又は本出願の機能的組合せ若しくはキットの集合体により、哺乳類の嗅覚能力、より詳細には哺乳類の嗅覚識別能力の測定、より詳細には哺乳類における嗅覚識別障害の検出及び/又は測定が可能になる。より詳細には、前記哺乳類は疾患を有する哺乳類である。より詳細には、前記哺乳類はヒト、特に疾患を有するヒト、より詳細には気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した、又は罹患したと疑われる、疾患を有するヒトである。
【００９８】
本出願の機能的組合せのいくつかの混合物又は組成物は、前記哺乳類が匂い、又は嗅ぐための接触において連続的に設置され得る。実験者、検査技師又は医師は、前記哺乳類が同一の組み合わせの混合物又は組成物の中で、他の混合物又は組成物とは異なる割合で(2種の、又は少なくとも2種の)臭気物質を含む少なくとも1つの混合物又は組成物を特定することに成功するか否かを記録する。
【００９９】
当業者には、前記連続的に匂い又は嗅ぐことが、有利には嗅覚の混淆を防止し又は避ける条件下で実施されることが認識されよう。例えば、前記連続的に匂い又は嗅ぐことは、有利には換気が嗅覚の混淆を防止し又は避けるために十分で、時間系列に従って1つの混合物又は組成物から次の混合物又は組成物への嗅覚の混淆を防止し又は避けることができる部屋で実施される。
【０１００】
当業者には、前記連続的に匂い又は嗅ぐことが、盲検法の下で実施できることが認識されよう。
【０１０１】
所望又は必要であれば、前記匂い又は嗅ぐことは、同じ及び/又は別の本出願の機能的組合せを用いて繰り返すことができる。
【０１０２】
本出願の混合物又は組成物、より具体的には本出願の機能的組合せ若しくはキット、又は本出願の機能的組合せの集合体若しくはキットは、当業者が嗅覚能力を測定するため、より詳細には嗅覚障害を検出及び/又は測定するために適切とみなす少なくとも1つの追加的な手段、デバイス、機器、組成物、物質又は化合物等の他の任意の追加的な要素と更に機能的に組み合わせてもよく、又は本出願のキットはこれらの任意の追加的な要素を更に含んでもよい。
【０１０３】
例えば、前記追加的な要素は、哺乳類又はヒト、より詳細には疾患を有する哺乳類又はヒトの嗅覚検知閾値を測定するための手段であってよい。
【０１０４】
嗅覚検知閾値を測定するための手段が、例えば複数の組成物を含み、前記複数の組成物のそれぞれが1種のみの臭気物質を含み、前記複数の組成物の全てが同一の1種の臭気物質を含み、前記同一の1種の臭気物質の段階希釈を形成する。
【０１０５】
前記臭気物質は上で定義することができる。例えば、前記臭気物質はn-ブタノール又は2-フェニルエタノールであってよい。Hummelら1997, Chem. Senses 22: 39-52を参照されたい。
【０１０６】
本出願は、本出願の少なくとも1つの製品、即ち本出願の少なくとも1つの混合物又は組成物、より具体的には本出願の少なくとも1つの機能的組合せ、集合体又はキットの医学的又は生命工学的応用に関する。前記応用は、特に方法及び使用を含む。
【０１０７】
より詳細には、本出願の方法又は使用は、少なくとも1つの本出願の混合物又は組成物を匂い又は嗅ぐこと、より詳細には少なくとも2つの異なる本出願の混合物又は組成物を連続的に匂い又は嗅ぐこと、より詳細には上述の(及び以下に説明する)同一の機能的組合せに属する少なくとも2つの異なる混合物又は組成物、より詳細には上述の(及び以下に説明する)少なくとも2つの異なる機能的組合せに属する混合物又は組成物を連続的に匂い又は嗅ぐことを含む。
【０１０８】
より詳細には、前記匂い又は嗅ぐことは、能動的に匂い又は嗅ぐことであり得る。
【０１０９】
本出願の方法又は使用は特に、
-  対象の少なくとも1つの鼻孔を少なくとも1つの本出願の機能的組合せと匂い又は嗅ぐために接触させること、及び
-  前記少なくとも1つの機能的組合せの中で、前記少なくとも1つの機能的組合せの他の混合物又は組成物と比較して異なる割合で臭気物質を含む少なくとも1つの混合物又は組成物を特定する前記対象の能力を決定し及び/又は測定すること
を含む。
【０１１０】
上述のように(及び以下に説明するように)、前記匂い又は嗅ぐこと、より詳細には前記連続的に匂い又は嗅ぐことにより、匂い又は嗅ぐ対象の嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力を決定し及び/又は測定することが可能になる。
【０１１１】
より詳細には、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象は、少なくとも2種の異なる臭気物質をある割合で含む混合物を、同一の少なくとも2種の異なる臭気物質を異なる割合で含む混合物から識別する能力が低下しており、即ち本出願の同一の機能的組合せに属する2つの混合物又は組成物を識別する能力が低下している。
【０１１２】
対象の能力が低下していれば、精神疾患の重篤度が高くなっている。上述のように(及び以下の実施例から明らかなように)、同一の機能的組合せの混合物の間の識別能力は、前記対象の嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力の指標であり、又はこれと正の相関がある。
【０１１３】
例えば
-  対象(対象No.1)は、前記臭気物質をある割合(例えばそれぞれ8/2及び2/8の割合)で含む第1の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別する[識別試験No.1]が、相互により近接した割合(例えば6/4及び4/6の割合)で前記臭気物質を含む第2の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別しない[識別試験No.1]。
一方
-  同じ対象(対象No.1)は、抗うつ剤治療を受ける前には2つの識別試験[識別試験No.1及びNo.2]のいずれにも成功しなかった。
【０１１４】
この例においては、対象No.1は抗うつ剤治療に反応すると結論できる。
【０１１５】
もう1つの例は以下の例である。
-  対象(対象No.1)は、前記臭気物質をある割合(例えばそれぞれ8/2及び2/8の割合)で含む第1の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別する[識別試験No.1]が、相互により近接した割合(例えば6/4及び4/6の割合)で前記臭気物質を含む第2の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別しない[識別試験No.1]。
一方
-  別の対象(対象No.2)は、2つの識別試験[識別試験No.1及びNo.2]のいずれにも成功しない。
【０１１６】
この例においては、対象No.2の精神疾患の重篤度は、対象No.1の精神疾患の重篤度より高いと結論できる。
【０１１７】
本出願の方法又は使用は、有利にはそれを必要とする対象において実施される。
【０１１８】
前記対象は上述の哺乳類、より詳細にはヒト、更により詳細には疾患を有するヒト、更により詳細には気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した、又は罹患したと疑われる、疾患を有するヒトである。
【０１１９】
本出願の1つの態様によれば、前記対象は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の重篤なステージの症状を示さないステージにある。
【０１２０】
有利には、前記対象は重篤なうつを示さず、又は有しない。より詳細には、対象は最小の、穏和な又は中程度のうつ、より詳細には最小の又は穏和なうつを示し得る。
【０１２１】
例えば、BDI-II試験によって、前記対象のスコアは29未満(中程度、穏和又は最小のうつ)、より詳細には20未満(穏和又は最小のうつ)、更により詳細には14未満(最小のうつ)であり得る。
【０１２２】
前記出願は特に、診断における、より詳細には気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患のインビボ診断における前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。
【０１２３】
本出願の1つの態様によれば、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の(インビボ)診断における前記使用は、前記対象が健康で正常嗅覚を有する対照の対象と比較して低下した嗅覚能力、より詳細には低下した嗅覚識別能力を有しているか否かを決定することを更に含む。嗅覚能力の低下、より詳細には嗅覚識別能力の低下は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の指標である。嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力の低下の程度は、前記対象における気分障害、より詳細には気分消沈の重篤度の指標であり、又はこれと正の相関がある。
【０１２４】
前記出願は特に、気分障害、より詳細にはうつを含む精神障害又は精神疾患の重篤度を決定し又は測定するための、前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。前記出願はより詳細には気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の重篤度の診断、より詳細にはインビボ診断における前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。
【０１２５】
本出願の1つの態様によれば、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の重篤度を決定し及び/又は測定することにおける前記使用、及び/又は気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の重篤度の(インビボ)診断における前記使用は、前記対象の嗅覚識別能力の低下の程度を決定し及び/又は測定することを更に含む。前記程度が高いほど、前記重篤度が高くなる。
【０１２６】
前記出願は特に、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療における前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。
【０１２７】
本出願の1つの態様によれば、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療における前記使用は、前記対象の嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力を増大させる治療、より詳細には抗うつ剤治療を選択し、前記選択された治療(又は抗うつ剤治療)を前記対象に施すことを更に含む。
【０１２８】
本出願の1つの代替の又は相補的な態様によれば、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療における前記使用は、前記対象の嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力を増大させるために、患者に与える、又は適用する治療の性質及び/又は用量を改変し及び/又は調節することを更に含む。
【０１２９】
前記出願は特に、気分障害、より詳細にはうつを含む精神障害又は精神疾患の治療のために意図された処置の効率を決定し及び/又は測定し及び/又はモニターすることにおける前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。より詳細には、前記出願は特に、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療のために意図された処置に対する反応又は無反応(又は抵抗)の診断、より詳細にはインビボ診断における前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。
【０１３０】
本出願の1つの態様によれば、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療のために意図された処置に対する反応又は無反応(又は抵抗)の(インビボ)診断における前記使用は、前記治療を受けた対象に前記連続的に匂わせ又は嗅がせることと、前記治療が前記対象の嗅覚識別能力を増大させ又は低下させるかを決定することを更に含む。嗅覚識別能力の増大は前記治療への反応の指標である。嗅覚識別能力の低下又は不変(例えば有意でない相違)は前記治療への無反応(又は抵抗)の指標である。
【０１３１】
本出願の1つの態様によれば、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療のために意図された処置に対する反応又は無反応(又は抵抗)の(インビボ)診断における前記使用は、
-  前記対象に候補となる抗うつ剤治療を施すこと、
-  前記対象を前記少なくとも1つの本出願の製品と匂い又は嗅ぐために接触させること、
-  前記候補となる抗うつ剤治療が前記対象の嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力を増大させるか否かを決定すること
を更に含む。
【０１３２】
前記嗅覚能力、より詳細には前記嗅覚識別能力が増大しなければ前記対象は前記候補となる抗うつ剤治療に無反応性(又は抵抗性)であると診断され得る。前記嗅覚能力、より詳細には前記嗅覚識別能力が増大すれば前記対象は前記候補となる抗うつ剤治療に反応性であると診断され得る。
【０１３３】
前記治療は、例えば薬物治療処置、例えば少なくとも1種の選択的セロトニン再吸収阻害剤(SSRI)及び/又は少なくとも1種のセロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤(SNRI)の投与、例えばPROZAC(登録商標)の投与を含む治療であってよい。
【０１３４】
代替として又は相補的に、前記治療は電気ショック、例えば電気痙攣治療の施術を含む治療であってよい。
【０１３５】
前記出願は特に、対象の嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力を測定するための前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。
【０１３６】
前記出願は特に、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療のために好適な(又は有用な)治療を特定するための前記少なくとも1つの本出願の製品の使用を含む。前記使用は、
-  気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象の嗅覚識別能力を測定するために少なくとも1つの本出願の製品を用いること、
-  前記対象に候補となる抗うつ剤治療を施すこと、
-  前記候補となる治療が前記対象における前記精神障害又は精神疾患の重篤度を低減させるか否かを決定すること
を含むことができ、
前記候補となる抗うつ剤治療は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療のために好適(又は有用)として特定される。
【０１３７】
この使用の実施において、前記対象は有利には非ヒト哺乳類、より詳細にはマウス等の齧歯類であってよい。
【０１３８】
本出願はまた、気分障害、より詳細にはうつを含む精神障害又は精神疾患の診断又は治療に有用なデバイスを製造する方法に関し、この方法は、
-  少なくとも1つの本出願の混合物若しくは組成物、又は少なくとも2つの異なる本出願の混合物若しくは組成物、又は少なくとも1つの本出願の機能的組合せ、又は少なくとも1つの本出願の機能的組合せを含む少なくとも1つのキット、又は少なくとも2つの本出願の機能的組合せの少なくとも1つの集合体、又は少なくとも1つの本出願の集合体を含む少なくとも1つのキットを製造する工程、
-  前記少なくとも1つの混合物又は組成物を、前記混合物又は組成物が発する臭い又は香りを放出するための構造を含み、放出された臭い又は香りを哺乳類が嗅ぎ又は匂うことに適合したデバイスの中又は上に、より詳細には鼻の化学的感覚能力を評価するための臭気放出デバイスの中又は上に設置する工程
を含む。
【０１３９】
本出願はまた、前記製造方法によって得られる、又は得られたデバイスに関する。
【０１４０】
本出願において、他に特定しない限り、又は文脈が他に述べない限り、全ての用語は関連する分野におけるその通常の意味を有する。
【０１４１】
「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」又は「含む(containing)」と同義でオープンエンドであり、追加の、引用していない要素、成分又は方法工程を排除せず、一方、「からなる(consisting of)」という用語はクローズドタームであり、明確に引用されていない、いかなる追加の要素、工程、又は成分をも排除する。
【０１４２】
「本質的に〜からなる(essentially consisting of)」という用語は、部分的オープンタームであり、追加の要素、工程又は成分が本発明の基礎的で新規な特性に実質的に影響しない限り、追加の引用されていない要素、工程又は成分を排除しない。
【０１４３】
したがって、「含む(comprising)」(又は「含む(comprise(s))」)という用語は、「からなる(consisting of)」(「からなる(consist(s) of)」)という用語、並びに「本質的に〜からなる(essentially consisting of)」(essentially consist(s) of)という用語を包含する。したがって、本出願において、「含む(comprising)」(又は「含む(comprise(s))」)という用語は、より詳細には「からなる(consisting of)」(「からなる(consist(s) of)」)という用語、並びに「本質的に〜からなる(essentially consisting of」(「本質的に〜からなる(essentially consist(s) of)」)という用語を包含することを意味する。
【０１４４】
本出願の読者を助けるため、本明細書は種々のパラグラフ又はセクションに分けてある。これらの分離は、あるパラグラフ又はセクションの内容を別のパラグラフ又はセクションの内容から切り離すものと考えるべきではない。それと反対に、本明細書は種々のセクション、パラグラフ及び文の意図し得る全ての組み合わせを包含する。本明細書に引用した全ての参考文献の関連する開示のそれぞれは、参照により具体的に取り込まれる。以下の実施例は例示のために提示され、限定するためではない。
【実施例】
【０１４５】
(実施例1)
非ヒト哺乳類モデルにおける嗅覚試験
本発明者らは、うつの動物モデル:CORTモデル(Davidら2009, Neuron 62(4): 479-493、補足データを含む)における嗅覚を検討した。このモデルは、大うつ病障害(MDD)と診断されたヒト対象で観察される現象に類似した、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の平衡の破壊に基づいている。このモデルには、マウスにおける低用量のコルチコステロンの慢性投与が含まれ、これにより、抗うつ剤処置によって逆転され、成体の海馬のニューロン再生の強化を伴う高度の不安及びうつ様の行動状態が誘起される。
【０１４６】
本発明者らは、自動化されたオルファクトメーターにおける自発的識別パラダイムを用いて、臭気物質の知覚、識別及び記憶を評価した。CORTマウスにおいて、抗うつ剤処置によって逆転する嗅覚知覚の変化が見出された。更に、n-ブタノールの知覚閾値と、スプラッシュ試験によって評価したうつのレベルとの間に有意の相関があることが見出された。
【０１４７】
更に、非処置マウスと抗うつ剤処置CORTマウスの両方において、臭気物質混合物、より詳細には単分子臭気物質の二元混合物の識別における変化が見出され、このうつの動物モデルにおいては臭気物質の細かな識別が破壊されており、抗うつ剤処置によって回復しないことが示された。
【０１４８】
方法論
1.動物
Taconic Farms社(Tornbjergvej 40, DK-4623 Lille Skensved, Denmark)から入手したC57BL/6雄マウスにコルチコステロン(CORT、飲水中5mg/kg/日)を1カ月間投与して、不安/うつ様状態を誘起した。うつ様行動は、スプラッシュ試験、オープンフィールド試験、高架式十字迷路及び新奇環境摂食抑制試験によってチェックした。
【０１４９】
次いで、既に述べたように、これらのマウスの29匹を慢性的フルオキセチン投与計画(FLX:飲水中5mg/kg/日及びCORT,5mg/kg/日、CORT+FLXマウスと命名)に供した(David et al. 2009, Neuron 62(4): 479-493、補足データを含む)。一方8匹のマウスには慢性的にコルチコステロンの投与を続けた(CORTマウスと命名)[図1参照]。更に、8匹の対照マウスにはビヒクルのみを投与した(VEHICLEマウスと命名)[図1を参照]。
【０１５０】
2.行動試験
2.1.うつ状態の評価
うつに関連する変化には、セルフケア、即ちスプラッシュ試験によって評価できる行動の減少が含まれる(Davidら2009, Neuron 62(4): 479-493、補足データを含む)。この試験はマウスの背中に200μlの10%シュクロース溶液を吹き付けることからなる。次いで毛繕いまでの遅延時間、毛繕いの頻度及び持続時間を記録する。C57BL/6マウスの約90%は慢性的コルチコステロン投与に応答してうつ関連症状を示す。
【０１５１】
2.2.嗅覚の評価
臭気物質
全ての臭気物質はSigma-Aldrich社(Sigma-Aldrich Chemie S.a.r.l.; L'Isle d'Abeau Chesnes; 38297 Saint-Quentin Fallavier; France)から入手した単分子化合物であり、下記のように水又は鉱油に溶解した。
【０１５２】
自動化されたオルファクトメーター
マウスに1〜2mL/日の水を1週間与えることによって部分的水欠乏状態にし、次いでコンピューター制御した8チャネルのオルファクトメーターで「ゴーアウト(go-out)」識別課題について訓練した(Lazariniら2009, PlosOne 4(9): e7017)。臭気物質試料ポートの外(距離5cm)に設けられた送水チューブをなめることによって水又は鉱油等の溶媒で希釈された臭気物質溶液(正の刺激、S+)の存在に反応するように、マウスを訓練した。また、別の臭気物質又は溶媒(負の刺激、S-)の提示には反応しないようにマウスを訓練した。それぞれの試験において単一の刺激(S+又はS-)を提示した。S+及びS-の試験をランダムな順序で実施し、20回の試験のそれぞれの系列(ブロックと命名)においてそれぞれの種類の試験が同じ回数起こり、かつ1種類の試験が4回以上連続して起こらないようにした。Lazariniら2009 (PlosOne 4(9): e7017)が述べているように、S+の試験後のなめる反応及びS-の試験後のなめない反応を正答と採点し、それぞれヒット及び正しい拒絶と命名した[図2参照]。ヒットの場合、報酬として約10μLの水を与えた。S-の試験後のなめる反応及びS+の試験後のなめない反応を誤答と採点し、それぞれ誤警報及び失敗と命名した。20回の試験のそれぞれのブロックについて正確度(正答の百分率)を採点した[(ヒット+正しい拒絶)/20×100]。単分子着臭化合物及び二元着臭混合物を用いて嗅覚能力を決定した。マウスには1日あたり8ブロックのセッションを実施した。全ての臭気物質は実験の直前に水又は鉱油で希釈し、その濃度は飽和ボトル中の臭気物質の希釈倍率として表わす。最初にイソアミルアセテート(IAA、希釈倍率10-3、水中、S+)と水(S-)を識別するようにマウスを訓練した。
【０１５３】
臭気物質混合物識別課題
鉱油で希釈した0.1%のカルボン+(S+)とカルボン-(S-)を識別するようにマウスを訓練した(単純識別課題)。次いで、以下のように2つのカルボン混合物課題について嗅覚識別能力を決定した(困難識別課題)。
-  第1の課題において:
S+は0.8%カルボン+と0.2%カルボン-の溶液であった。
S-は0.2%カルボン+と0.8%カルボン-の溶液であった。
-  第2の課題において:
S+は0.6%カルボン+と0.4%カルボン-の溶液であった。
S-は0.4%カルボン+と0.6%カルボン-の溶液であった。
【０１５４】
臭気物質検知閾値
水で希釈して連続的に10分の1ずつに濃度を下げたn-ブタノール(S+)を検知するように、オルファクトメーターでマウスを訓練した。20回の試験の8個のブロックで、それぞれの濃度を毎日試験した。それぞれのセッションにおいて、S-として水を用いた。1セッションあたり臭気物質を1/10に希釈して、1日に1〜2セッション(午前、午後)、マウスに与えた。最大で1日あたり16ブロックが可能であった(8ブロックの2セッション)。基準能力を達成(ブロックにおける正答が90%以上)すればセッションを中止した。同じ臭気物質希釈倍率での2回の連続セッションで基準能力が達成されなければ、その前の希釈倍率を検知閾値とみなした。
【０１５５】
結果
1.うつ様行動
マウスの背中にシュクロース溶液を吹き付け、毛繕いまでの遅延時間、毛繕いのセッションの回数、並びに毛繕いの全持続時間を測定することからなるスプラッシュ試験によって、マウスの毛繕い行動を評価した。この試験は、妥当性が立証されたうつ様状態の指標として記載されている(Davidら2009, Neuron 62(4): 479-493、補足データを含む)。CORTによる慢性処置を受けたマウスは、ビヒクルを受けた動物と比べて毛繕いまでの遅延時間が有意に増加することが観察された(116.1±17.9対29.1±7.5s、P<0.001)[図3A参照]。更に、ビヒクル処置の動物と比べて、CORT処置マウスにおいては毛繕いの持続時間  (43.7±5.5対80.5±8.5、P<0.05)[図3B参照]並びに毛繕いの頻度(2.8±0.3対5.9±0.7、P<0.05)[図3C参照]が減少した。興味あることに、2カ月のフルオキセチン処置(18mg/kg/日)によって、毛繕いまでの遅延時間  (26.6±4.1s、P<0.001、対CORT処置)[図3A参照]  を減少させ、毛繕いの持続時間(92.2±8.9、P<0.05、対CORT処置)[図3B参照]及び頻度(6.1±0.5、P<0.05、対CORT処置)[図3C参照]を増大させることができた。これらをまとめると、これらのデータから、慢性的抗うつ剤処置によって、過剰のグルココルチコイドによって誘起された標準的な不安/うつ様表現型を減弱させることができることが示される。
【０１５６】
その他の標準化されたうつの行動試験(オープンフィールド試験、高架式十字迷路及び新奇環境摂食抑制試験、尾懸垂試験、強制水泳試験、データは示さない)で試験すると、マウスが慢性的コルチコステロン投与に反応してうつ関連症状を示すことは注目に値する。興味あることに、CORT処置マウスへのフルオキセチンの長期投与は、これらの症状を退行させた。
【０１５７】
2.嗅覚識別及び検知
図4Aに示すように、CORT単独又はCORTとフルオキセチンによる慢性処置では、全ての群について獲得率は同様であり、単純な嗅覚識別課題においてマウスが2種の同様のカルボン異性体を識別する能力には変化を生じなかった。50%というスコアは、偶然のみに基づいて予想される成功率に対応する(図4A、点線)。しかし、カルボン混合物の困難な識別課題においては、CORT動物の成績はビヒクル処置動物と比較して有意に劣っていた(8/2対2/8混合物についてP<0.01、6/4対4/6混合物についてP<0.05)。フルオキセチンの慢性投与では、この喪失を回復することはできなかった。
【０１５８】
更に、本発明者らの嗅覚検知試験の結果より、慢性CORT処置は検知閾値の約2桁の有意な低下を誘起することが分かった(5.7±0.3対7.4±0.4、P<0.01、対ビヒクル処置)。興味あることに、フルオキセチンによる慢性処置によって、CORT処置動物の閾値を回復することができた(7.3±0.3、P<0.05、対CORT処置)(図4B)。
【０１５９】
3.うつ状態と嗅覚検知閾値との相関
本発明者らの結果より、ある種のうつ様症状の程度は、嗅覚閾値スコアと有意に相関していることが分かった[図5A及び図5B参照]。より正確には、嗅覚閾値はスプラッシュ試験における毛繕いまでの遅延時間と負の相関があり(r2=0.18、P=0.004、n=44)、毛繕いセッションの数と正の相関がある(r2=0.13、P=0.017、n=43)。
【０１６０】
4.長期嗅覚記憶
本発明者らは、CORT動物が1カ月前に学習した2種の臭気物質を記憶する能力を評価した。嗅覚記憶を評価するため、ビヒクル群、CORT群及びCORT+FLX群のマウスを、1%カルボン(+)と1%カルボン(-)との区別を思い出すように、5日間連続で訓練した。カルボン(+)は報酬がある刺激、カルボン(-)は報酬がない刺激であった。次いでマウスに訓練セッション(t0)の終了後、30日(t30)でカルボン識別課題の試験を再度受けさせた(図6A)。この第2のセッションにおいては、正答に対して報酬は与えなかった。獲得期間の最後のブロックの間(t0)及び30日後に行なった記憶課題の最初のブロックの間(t30、図6A)、3群について正答率を評価した。3群のマウスの全てが訓練の最後のブロックで少なくとも90%の正答を有し(獲得:t0、図6A)、これらのマウスの全てが臭気物質に関連する記憶を獲得することができたということが示された。しかし、セッションの間では成績の有意差が見られた。成績の正確度は、ビヒクル処置マウス及びCORT+FLX動物と比べてCORTマウスの第2セッションで有意に低かった(正答率、ビヒクル:71.25±3.62、CORT:51.88±2.66、CORT+FLX:61.35±2.88)。Bonferonniポストホック試験、***:ビヒクル群とCORT処置群の間:P<0.001、*:CORT群とCORT+FLX群との間:P<0.05)。このように、学習した臭気物質の記憶はCORTマウスと比べてビヒクル処理群で、30日を超える期間で良く保持されていた。CORT処理動物は、FLXによって顕著に減衰する記憶喪失を示した。
【０１６１】
5.うつ状態と長期嗅覚記憶との相関
本発明者らのデータより、ある種のうつ様症状の程度は、嗅覚記憶のスコアと有意に相関していることが示された[図6B参照]。長期嗅覚記憶は、スプラッシュ試験における毛繕いの頻度と正の相関がある(Pearson検定、r2=0.11、**P=0.03、n=42)。
【０１６２】
結論及び展望
CORTマウスモデルにおける本発明者らの知見により、嗅覚知覚閾値はうつ状態と相関することが示される。
【０１６３】
更に本発明者らは、うつのマウス及び抗うつ剤で処置されたうつのマウスの両方が、臭気物質の混合物、より詳細には単分子臭気物質の二元混合物の細かな識別を含む課題における成績が悪いことを示す。図4A参照。
【０１６４】
上述の実験は、カルボン+及びカルボン-の混合物以外の臭気物質の混合物、例えば
-  例えば8/2及び2/8の割合のイソアミルアセテートとアネトールの混合物、
-  例えば8/2及び2/8の割合のアネトールとユージノールの混合物
を用いて行なうことができる。
【０１６５】
臭気物質は安全と考えられ、食品及び化粧品製品に用いられている。したがって、試験はヒトにおいて容易に実施できる(例えば以下の実施例2)。
【０１６６】
(実施例2)
ヒトに対する嗅覚試験
動物モデルにおいて得られたデータ(実施例1参照)より、少なくとも2種の臭気物質の混合物の識別、より詳細には少なくとも2種の単分子臭気物質の混合物の識別に基づくヒトの大うつについての嗅覚試験を提案することができる。
【０１６７】
混合物の例としては(上記実施例1参照)、
-  例えば8/2及び2/8の割合のカルボン+とカルボン-の混合物、
-  例えば8/2及び2/8の割合のイソアミルアセテートとアネトールの混合物、
-  例えば8/2及び2/8の割合のアネトールとユージノールの混合物
が挙げられる。
【０１６８】
臭気物質は例えばHummelら1997 (Chem. Senses 22: 39-52)に記載され、SNIFFIN' STICKS(商標)としてBurghardt Messtechnik社(Tinsdaler Weg 175, D-2280 Wedel, Germany)から市販されている嗅ぎ棒、例えば2フェニルエタノール等の溶媒中に臭気物質混合物を含む(4mL)嗅ぎ棒として提示することができる。
【０１６９】
混合物識別試験は、任意選択で検知閾値試験(例えばn-ブタノール又はフェニルエチルアルコールを用いる臭気物質知覚試験、Hummelら1997, Chem. Senses 22: 39-52、Negoiasら2010, Neuroscience 169(1): 415-421参照)と組み合わせることができる。
【０１７０】
混合物の識別のため、3本の棒を対象に提示することができる。2本の棒は同一の臭気物質混合物(例えば2フェニルエタノール等の溶媒中の8/2の割合のカルボン+とカルボン-の混合物)を含み、第3の棒は異なる関連する臭気物質の混合物(例えば同じ溶媒中の2/8の割合のカルボン+とカルボン-の混合物)を含む。対象は、異なる匂いのする棒を指示するように要請される。
【０１７１】
閾値の評価のため、2本の棒を対象に提示することができる。1本の棒は溶媒を含み、他方の棒はn-ブタノール又はフェニルエチルアルコールの希釈物を含む(濃度を増大させて。例えばプロピレングリコール中0.4体積%から出発して2倍ずつ濃度を増大させて)。
【０１７２】
例えば、混合物識別試験を、大うつ病障害(MDD)と診断されたヒトの集団、より詳細には、
-  抗MDD治療を受け、その治療に反応したMDDのヒト、
-  抗MDD治療を受け、そのMDD治療に抵抗性又は反応しないMDDのヒト、
-  まだ抗MDD治療を受けていないMDDの患者
の集団に実施することができる。
【０１７３】
この集団、より詳細にはこれらの3つの副集団のそれぞれの混合物識別能力を、健康なヒト、より詳細には正常嗅覚の健康なヒトの識別能力と比較することができる。
【０１７４】
混合物識別試験は、うつの程度及び抗うつ剤に対する反応/抵抗を評価するために有用である。この試験は任意選択で検知閾値試験と組み合わせることができ、
-  気分障害、より詳細には大うつ病障害(又は大うつ病エピソード)の(早期)診断のため、
-  そのような障害又はエピソードを治療する処置(例えばSSRI及び/又はSNRIによる処置)の有効性のレベルをモニターし又は決定するため、及び/又はそのような処置に対する反応又は無反応/抵抗を検出するため
に特に有用である。
(参考文献)
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【外国語明細書】
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