(57)【要約】【課題】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。【解決手段】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019011373.tif 000097
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；或いは
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；或いは
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０
であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ１Ｌ２Ｒ３に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；或いは
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化２】
2019011373.tif 000098
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2019011373.tif 000099
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−ＬＣＯＲ３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化４】
2019011373.tif 000100
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されている）。
【請求項３】
Ｖ１及びＶ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化５】
2019011373.tif 000101
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑが、１又は２であり；各Ｖ５が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔが、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２がＣ＝Ｖであり、式中、ＶがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の、請求項２に記載の化合物：
【化６】
2019011373.tif 000102
（式中、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、残りの置換基は請求項２の通りに定義されている）。
【請求項５】
Ｒ４及び−ＣＨＯが、環Ｃ上の隣接する原子に結合している、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩＡの、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物：
【化７】
2019011373.tif 000103
（式中、環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子又はＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
ｐは、０、１、２、又は３である）。
【請求項７】
前記化合物が、式ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、又はＩＩＩＤのものである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物：
【化８】
2019011373.tif 000104
（式中、
【化９】
2019011373.tif 000105
は、請求項１で定義された任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
ｐは、０、１、２、又は３である）。
【請求項８】
環Ｂが、１〜３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ１５、又はＣＯＯＲ１５により置換されており；且つ
Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルが任意選択で置換されている、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、下記
【化１０】
2019011373.tif 000106
からなる群又はそのＮオキシドから選択される、請求項３に記載の化合物（式中、
【化１１】
2019011373.tif 000107
は、単結合又は二重結合であり；
Ｐ及びＱのそれぞれは、ＣＨＲ１７、ＮＣＯＲ１５、ＮＣＯ２Ｒ１５；Ｎ−Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；且つ、ｒは、０、１、又は２である）。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の、請求項１に記載の化合物
【化１２】
2019011373.tif 000108
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ１Ｌ２Ｒ１に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；且つ
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化１３】
2019011373.tif 000109
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項１１】
式（Ｖ）の、請求項１０に記載の化合物：
【化１４】
2019011373.tif 000110
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の、請求項１０に記載の化合物：
【化１５】
2019011373.tif 000111
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式
中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ４は、−ＯＲ１９又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；且つ
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【請求項１３】
Ｒ３が下記：
【化１６】
2019011373.tif 000112
からなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂが下記
【化１７】
2019011373.tif 000113
からなる群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１が結合であり、Ｌ２が、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
下記式の、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2019011373.tif 000114
若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
下記式の、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2019011373.tif 000115
若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
請求項３〜９及び１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項１９】
対象のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項３〜９及び１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項３〜９及び１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。
【背景技術】
【０００２】
鎌状赤血球症は、特にアフリカ系及び地中海系の人々に見られる赤血球の疾患である。鎌状赤血球症の根本は鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）にあり、それはヘモグロビン（Ｈｂ）の優勢なペプチド配列に対して点突然変異を含む。
【０００３】
ヘモグロビン（Ｈｂ）は、肺から体中の種々の組織及び器官に酸素分子を運ぶ。ヘモグロビンは、配座変化により酸素と結合したり、酸素を放出したりする。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンにより置換されている点突然変異を含み、ＨｂＳが重合を起こしやすく、ＨｂＳを含む赤血球にその特徴的な鎌状の形状を与える。鎌状の細胞は、正常な赤血球より堅くもあり、柔軟性がないので血管の閉塞につながることがある。米国特許第７，１６０，９１０号明細書は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤である化合物を開示している。しかし、Ｈｂ又はＨｂＳなどの異常なＨｂにより媒介される疾患を治療できる追加の治療剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、全般的には、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法に関する。
【０００５】
本発明の特定の態様において、式（Ａ）の化合物：
【化１】
2019011373.tif 000002
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式
中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＸとＹの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ１Ｌ２Ｒ３に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化２】
2019011373.tif 000003
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり
Ｒ３、Ｂ、及びＣは、以下の通り定義される）。
【０００６】
一事例において、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、
式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、特定の好ましい置換基には、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒがあり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されている。
【０００７】
別の事例において、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、特定の好ましい置換基には、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒがあり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである。
【０００８】
本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019011373.tif 000004
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
Ｌは、結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；
式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−ＬＣＯＲ３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化４】
2019011373.tif 000005
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【０００９】
本発明の特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物が提供される：
【化５】
2019011373.tif 000006
（式中、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；ｅは、１から４、好ましくは１であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子でもその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ１Ｌ２Ｒ３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；且つ
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それ
らが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化６】
2019011373.tif 000007
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００１０】
一実施形態において、環Ｂは、窒素原子を介してＬ１又はＬ２に結合している。別の実施形態において、Ｒ３は、窒素原子を介してＬ２に結合している。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【００１２】
本発明のなおさらなる態様において、対象のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連した酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（その）」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「１種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
【００１５】
本明細書では、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法の定義に使用される「〜から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせにとって本質的な重要性のある他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物又はプロセスならば、特許請求される発明の基本的で新規な特性に実質的に影響しな
い他の材料又は工程を除外しないであろう。「〜からなる」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００１６】
特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全数字は、全ての場合で用語「約」により修飾されていると理解すべきである。したがって、そうでないと示されない限り、以下の明細書及び添付される特許請求の範囲に述べられる数値パラメーターは近似値である。各数値パラメーターは、報告される有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して、少なくとも解釈されるべきである。数値の名称、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度の前に使用される用語「約」は、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％変動し得る近似値を示す。
【００１７】
本明細書では、基の前に使用されるＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、又はＣ１〜Ｃ６などのＣｍ〜Ｃｎは、基がｍからｎの炭素原子を含むことを指す。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。シクロアルコキシは、−Ｏ−アルキルを指す。
【００１９】
用語「アルキル」は、１から３０の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ３０アルキル）又は１から２２の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ２２アルキル）又は１から８の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ８アルキル）、又は１から４の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例としては、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基を含む。
【００２０】
用語「アリール」は、６〜１０の環炭素原子を有する一価の芳香族単環式又は二環式の環を指す。アリールの例には、フェニル及びナフチルがある。縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族のことも芳香族でないこともある。例えば、非限定的に、下記はアリール基である：
【化７】
2019011373.tif 000008
【００２１】
用語「−ＣＯ２Ｈエステル」は、−ＣＯ２Ｈ基と、アルコール、好ましくは脂肪族アルコールの間に形成されたエステルを指す。好ましい例には、−ＣＯ２ＲＥが含まれたが、式中、ＲＥは、アミノ基により任意選択で置換されているアルキル又はアリール基である。
【００２２】
用語「キラル部分」は、キラルである部分を指す。そのような部分は、１つ以上の不斉中心を有する。好ましくは、キラル部分はエナンチオマー的に富化されており、より好ましくは単一のエナンチオマーである。キラル部分の非限定的な例には、キラルなカルボン酸、キラルなアミン、天然のアミノ酸などのキラルなアミノ酸、キラルなステロイドを含むキラルなアルコールなどがある。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の環炭素原子を有する一価の好ましくは飽和のヒドロカルビル単環、二環、又は三環式の環を指す。シクロアルキルは、好ましくは飽和のヒドロカルビル環を本明細書では指すが、それは１〜２つの炭素−炭素二重結合を含む環も含む。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。縮合環は、結合点がシクロアルキル炭素原子にあるという条件で、非芳香族ヒドロカルビル環のことも、そうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はシクロアルキル基である：
【化８】
2019011373.tif 000009
【００２４】
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩを指す。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも５つの環原子を含むという条件で、２〜１６の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を有する一価の芳香族単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非限定的な例には、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、キノリンなどがある。縮合環は、結合点がヘテロアリール原子であるという条件で、ヘテロ原子含有芳香環のこともそうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロアリール基である：
【化９】
2019011373.tif 000010
【００２６】
用語「ヘテロシクリル」又は複素環は、環が少なくとも３つの環原子を含むという条件で、２〜１２の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を含む非芳香族の単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和の環系を指すが、それは、環が非芳香族であるという条件で１〜３つの二重結合を含む環系も含む。ヘテロシクリルの非限定的な例には、アズラクトン、オキサゾリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルがある。縮合環は、結合点がヘテロシクリル基であるという条件で、非芳香族ヘテロ原子含有環を含むことも、含まないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロシクリル基である：
【化１０】
2019011373.tif 000011
【００２７】
用語「加水分解すること」は、好ましくは、分解される結合にわたって水を加えることにより、ＲＨ−Ｏ−ＣＯ−、ＲＨ−Ｏ−ＣＳ−、又はＲＨ−Ｏ−ＳＯ２−部分をＲＨ−ＯＨに分解することを指す。加水分解することは、当業者に周知である種々の方法を利用して実施され、その非限定的な例には、酸性及び塩基性の加水分解がある。
【００２８】
用語「オキソ」は、Ｃ＝Ｏ基、及び２つのジェミナル水素原子のＣ＝Ｏ基による置換を指す。
【００２９】
用語「任意選択で置換されている」は、置換又は非置換の基を指す。基は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されていてよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ２＋、−ＣＯ２Ｒ１００、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１００、−ＳＯ２Ｒ１００、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＲ１００＝Ｃ（Ｒ１００）２、−ＣＣＲ１００、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、及びＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択されるが、式中、各Ｒ１００は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；若しくはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのハロ、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３つのＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００３０】
Ｒ１０１及びＲ１０２は、独立に、水素；−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ１０３＝Ｃ（Ｒ１０３）２、−ＣＣＲ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、各Ｒ１０３は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのアルキル基又は１〜３つのハロ基により任意選択で置換されているか、或いは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜７員の複素環を形成する。
【００３１】
用語「薬学的に許容できる」は、インビボの、好ましくはヒトの投与に安全で非毒性であることを指す。
【００３２】
用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる塩を指す。
【００３３】
用語「塩」は、酸と塩基の間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書に提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩がある。本明細書では、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含む塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なカチオンには、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及び天然アミノ酸に基づくアンモニウムカチオンがある。本明細書に利用される化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸の塩、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸の
塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なアニオンには、オキサラート、マレアート、アセタート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、クロリド、スルファート、バイスルファート、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性ホスファート、メシラート、トシラートなどがある。
【００３４】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書では、疾病若しくは病態又はその１つ以上の症状を軽減、減少、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根源的な代謝的な原因を改善又は予防すること、疾病若しくは病態を阻害すること、例えば、疾病若しくは病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の１つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
【００３５】
用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾病又は疾患を得る危険性の低減を指す（すなわち、疾病に曝されるか、又は罹りやすい可能性があるが、その疾病の症状を経験していないか、又は示していない対象に、疾病の臨床的症状の少なくとも１つが起こらないようにする）。その用語は、例えば、そのような疾病又は疾患を患う危険性がある対象に、臨床症状が起こらないようにし、それにより実質的に疾病又は疾患の発症を回避することをさらに含む。
【００３６】
用語「有効量」は、本明細書に記載される化合物又は組成物の鼻腔内投与による、病態又は疾患の治療のために有効な量を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの有効量は、ヘモグロビンにより媒介される疾患又は組織及び／若しくは細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療するために利用される、その必要のある対象への本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの量である。
【００３７】
本明細書の用語「担体」は、細胞、例えば、赤血球又は組織への化合物の組み込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は作用物質を指す。
【００３８】
本明細書では、「プロドラッグ」は、投与後に、代謝又は他の方法で転化されて、少なくとも１つの性質に関して活性又はより活性な形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を化学的に修飾して、それをより低活性又は不活性にすることができるが、化学修飾は、活性な形態の化合物が代謝又は他の生物学的プロセスにより生じるようなものである。プロドラッグは、薬物に比べて、変化した代謝安定性又は輸送特性、より少ない副作用又はより低い毒性を有し得る。例えば、参照文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
【００３９】
化合物
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2019011373.tif 000012
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ１Ｌ２Ｒ３に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化１２】
2019011373.tif 000013
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒ
であり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｂ、及びＣは以下の通り定義される）。
【００４０】
一事例において、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。
【００４１】
別の事例において、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｌ１は結合である。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｌ２はＣ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｌ２はＳＯ２である。
【００４４】
一実施形態において、環Ｃは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルである。
【００４５】
本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物：
【化１３】
2019011373.tif 000014
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１Ｒ２であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−ＬＣＯＲ３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化１４】
2019011373.tif 000015
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００４６】
特定の実施形態において、ｔは０である。特定の実施形態において、ｔは１である。特定の実施形態において、ｔは２である。特定の実施形態において、ｔは３である。
【００４７】
本明細書では、Ｒ６０は、ＣＯＯＲ６０が窒素原子に結合していないという条件で、水素であり得る。
【００４８】
好ましくは、特定の実施形態において、Ｙ及びＺは、両方ともは、ヘテロ原子でも、ヘテロ原子含有部分でもない。好ましくは、ＹとＺの一方はメチレン又は置換されたメチレンであり、他方はヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分である。より好ましくは、Ｙはアルキレンであり、Ｚはヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分であるが、さらにより好ましくは酸素である。
【００４９】
好ましくは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成する：
【化１５】
2019011373.tif 000016
。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成する：
【化１６】
2019011373.tif 000017
（式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯである）。
【００５１】
本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）のものである：
【化１７】
2019011373.tif 000018
（式中、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、残りの置換基は本明細書に定義される通りである）。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４及び−ＣＨＯは、環Ｃ上の隣接する原子に結合している。
【００５３】
本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）のものである：
【化１８】
2019011373.tif 000019
（式中、環Ｂは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１〜３つの窒素原子又はＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシであり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
ｐは、０、１、２、又は３である）。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、又はＩＩＩＤのものである：
【化１９】
2019011373.tif 000020
（式中
【化２０】
2019011373.tif 000021
は、本明細書に定義されている任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
ｐは、０、１、２、又は３である）。
【００５５】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、１〜３つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ１５、又はＣＯＯＲ１５により置換されており；且つ
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であ
り、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、任意選択で置換されている。
【００５６】
本発明の特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物：
【化２１】
2019011373.tif 000022
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ１Ｌ２Ｒ１に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；且つ
式中、Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化２２】
2019011373.tif 000023
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＨである。特定の実施形態において、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。好ましくは、ＺはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；式中、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。好ましくは、ＹはＣＨ２であり、残りの変数は本明細書に定義されている。
【００５９】
特定の実施形態において、ｔは０である。特定の実施形態において、ｔは１である。特定の実施形態において、ｔは２である。特定の実施形態において、ｔは３である。
【００６０】
好ましくは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている。
【００６１】
特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物：
【化２３】
2019011373.tif 000024
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つＲ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【００６２】
特定の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物：
【化２４】
2019011373.tif 000025
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は結合であるか、又はＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；式中、Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ４は、−ＯＲ１９又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；且つ
Ｒ１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているピリジンである。特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているピラゾールである。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、下記からなる群から選択される：
【化２５】
2019011373.tif 000026
【００６６】
特定の実施形態において、
【化２６】
2019011373.tif 000027
が、
【化２７】
2019011373.tif 000028
である、式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物が提供される。
【００６７】
一実施形態において、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員の複素環である。一実施形態において、環Ｂは、Ｎをヘテロ原子として含む５〜６員の複素環である。
【００６８】
特定の実施形態において、環Ｂは、下記からなる群から選択される：
【化２８】
2019011373.tif 000029
【００６９】
特定の実施形態において、Ｌ１は結合である。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｌ２はＣ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｌ２はＳＯ２である。
【００７１】
一実施形態において、環Ｃは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、化合物は、下記からなる群
【化２９】
2019011373.tif 000030
又はそのＮオキシドから選択される（式中、
【化３０】
2019011373.tif 000031
は、単結合又は二重結合であり；
Ｐ及びＱのそれぞれは、ＣＨＲ１７、ＮＣＯＲ１５、ＮＣＯ２Ｒ１５；Ｎ−Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、任意選択で置換されており、Ｒ１とＲ２は共に、３〜７員の環、好ましくは１〜２つのヘテロ原子を含む４〜７員の環を形成でき；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、
又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
且つ、ｒは、０、１、又は２である）。
【００７３】
本発明の特定の実施形態において、下記式の化合物：
【化３１】
2019011373.tif 000032
若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７４】
本発明の特定の実施形態において、下記式の化合物：
【化３２】
2019011373.tif 000033
若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７５】
本明細書に提供される化合物には、実施例の項にあるものが含まれる。
【００７６】
プロドラッグ部分
一態様において、Ｒは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）若しくはプロドラッグ部分である。好ましくは
プロドラッグ部分は、活性部分（Ｒが水素である）に、少なくとも２倍、より好ましくは４倍の増大された溶解度及び／又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
【００７７】
一実施形態において、Ｒは、−ＣＯＲ９０、ＣＯ２Ｒ９１、又はＣＯＮＲ９２Ｒ９３であり、式中、Ｒ９０及びＲ９１は、独立に、それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ９２及びＲ９３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ９２とＲ９３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮ（Ｒ１３）２であり、
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、２つのＲ１３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
【００７９】
一態様において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、又はＣＯＲ３１であり、式中、Ｒ３１は本明細書に定義される通りである。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ３１は、式（ＣＲ３２Ｒ３３）ｅＮＲ３４Ｒ３５の基であり、式中、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ３２とＲ３３は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成するか、或いは、２つの隣接するＲ３２部分又は２つの隣接するＲ３３部分は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ３４及びＲ３５のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、或いは、Ｒ３４とＲ３５は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル環系を形成し；
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており；且つ
ｅは、１から４の整数である。
【００８１】
いくつかのあまり好ましくない実施形態において、Ｒ３４及びＲ３５は水素であり得る。
【００８２】
一実施形態において、下付き文字ｅは好ましくは２であり、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ３、及びＲ３２とＲ３３が共に、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌΔ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する要素からなる群から独立に選択される。
【００８３】
プロドラッグ基に関して、好ましい実施形態は、ＮＲ３４Ｒ３５がモルホリノである化合物である。
【００８４】
一実施形態において、Ｒは
【化３３】
2019011373.tif 000034
であり、式中、
Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成する。
【００８５】
この実施形態の中で、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＣＨ３であるか、或いは共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する。
【００８６】
好ましい実施形態において、活性分子の残りへのプロドラッグ部分の連結は、プロドラッグの血清半減期が約８から約２４時間であるほど安定である。
【００８７】
本発明の一実施形態において、プロドラッグ部分は、生理学的ｐＨである７．５に近いｐＫａを有する三級アミンを含む。７．５の１単位以内にｐＫａを有するあらゆるアミンが、この目的のための好適な選択肢のアミンである。アミンは、モルホリノ基のアミンにより与えられ得る。６．５から８．５のこのｐＫａ範囲により、かなりな濃度の基本的な中性（ｂａｓｉｃ  ｎｅｕｔｒａｌ）アミンが弱アルカリ性の小腸に存在することができる。基本的な中性形態のアミンプロドラッグは親油性であり、小腸の壁を通って血液中に吸収される。血流への吸収の後、プロドラッグ部分は、血清に天然に存在するエステラーゼにより切断され、活性化合物を放出する。
【００８８】
Ｒの例には、非限定的に下記がある：
【化３４】
2019011373.tif 000035
【化３５】
2019011373.tif 000036
【００８９】
別の実施形態において、Ｒは以下で表にされた通りである。
【００９０】
【表１】
2019011373.tif 000037
【００９１】
そのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【００９２】
別の態様において、Ｒは
【化３６】
2019011373.tif 000038
であり、式中、Ｒ３６は、低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【００９３】
さらに別の態様において、Ｒは、
【化３７】
2019011373.tif 000039
であり、式中、Ｘ１、Ｙ１、及びＸ２は本明細書に定義される通りである。
【００９４】
一実施形態において、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３７からなる群から選択され、式中、Ｒ３７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３８）２又は糖部分であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｘ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＰＥＧ部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、ＰＥＧカルボン酸、及び−Ｕ−Ｖからなる群から選択され、式中、
Ｕは、Ｏ又はＳであり；且つ
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ
６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｗ２）Ｘ３、ＰＯ（Ｘ３）２、及びＳＯ２Ｘ３からなる群から選択され；
式中、Ｗ２は、Ｏ又はＮＲ３９であり、
式中、Ｒ３９は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。
【００９５】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、以下のＹ１基を利用する：ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＨ（イソプロピル）、ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｅｔ）２、Ｃ（イソプロピル）２、及びＣ（プロピル）２。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、以下のＸ２基を利用する：
【化３８】
2019011373.tif 000040
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソプロピル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ４１）−ＣＯ２Ｅｔ（式中、Ｒ４１は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル基である）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソプロピル）２、及び−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソブチル）２。各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００９８】
別の実施形態において、一実施形態において、Ｒは
【化３９】
2019011373.tif 000041
である（式中、
Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【００９９】
各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【０１００】
一実施形態において、Ｒは
【化４０】
2019011373.tif 000042
である（式中、
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ、各Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ
３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化４１】
2019011373.tif 000043
【化４２】
2019011373.tif 000044
（式中、上記の例において、Ｒ４３は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル又はアルキレンであり、Ｒ４４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ４５は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
【化４３】
2019011373.tif 000045
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｆ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ４７−ＮＨ２はアミノアシル基を表す）；又は
【化４４】
2019011373.tif 000046
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、Ｒ４７は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ４９はＯ又はＮＭｅである）。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒは
【化４５】
2019011373.tif 000047
である。
【０１０４】
一態様において、Ｒは、−Ｃ（Ｒ２００Ｒ２０１）Ｏ（Ｒ２０２Ｒ２０３）Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＲ２０５Ｒ２０６であり、式中、各Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、及びＲ２０６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり、式中、各アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で置換されている。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ（Ｒ２０１）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＨＲ２０６であり、式中、Ｒ２０１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２０４は、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ２０６は−ＣＨＲ２０７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０８であり、式中、Ｒ２０７は、天然のアミノ酸側鎖及びその−ＣＯ２Ｈエステルからなる群から選択され、Ｒ２０８はＣ１〜Ｃ８アルキルである。一実施形態において、Ｒ２０６は、１〜３つの、ＣＯ２Ｈ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒは
【化４６】
2019011373.tif 000048
である。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒは
【化４７】
2019011373.tif 000049
である（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ３８）２であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【０１０８】
種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分及び本発明の化合物の製造に利用又は適合可能なそれに関する合成方法は、米国特許第６，６０８，０７６号明細書；同第６，３９５，２６６号明細書；同第６，１９４，５８０号明細書；同第６，１５３，６５５号明細書；同第６，１２７，３５５号明細書；同第６，１１１，１０７号明細書；同第５，９６５，５６６号明細書；同第５，８８０，１３１号明細書；同第５，８４０，９００号明細書；同第６，０１１，０４２号明細書及び同第５，６８１，５６７号明細書に記載されている。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒは
【化４８】
2019011373.tif 000050
である（式中、
Ｒ５０は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｒ５１は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｗ１であり；
式中、Ｗ１は、生理学的ｐＨで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記部分は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、及びＯＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
式中、Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【０１１０】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、１つ以上の、好ましくは１〜３つのＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒは
【化４９】
2019011373.tif 000051
である（式中、Ｒ５３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【０１１２】
別の態様において、ＲはＳＯ３Ｈである。
【０１１３】
別の態様において、Ｒは、切断可能なリンカーであり、式中、用語「切断可能なリンカー」は、インビボで短い半減期を有するリンカーを指す。化合物中のリンカーＺが分解すると、活性化合物が放出されたり、発生したりする。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１０時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーの半減期は、１から１５分である。一実施形態において、切断可能なリンカーは、構造：Ｃ＊−Ｃ（＝Ｘ＊）Ｘ＊−Ｃ＊（式中、Ｃ＊は置換又は非置換のメチレン基であり、Ｘ＊はＳ又はＯである）と少なくとも１つの結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可
能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＊−Ｃ＊−ＳＯ２−Ｎ＊−結合を有する（式中、Ｎ＊は、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキルアミノである）。一実施形態において、切断可能なリンカーは、エステラーゼ酵素により加水分解される。
【０１１４】
一実施形態において、リンカーは、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅの米国特許公開第２００２／０１４７１３８号明細書；ＰＣＴ出願第ＵＳ０５／０８１６１号明細書及び国際公開第２００４／０８７０７５号パンフレットに開示されるものなど、自壊性リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ  ｌｉｎｋｅｒ）である。別の実施形態において、リンカーは、酵素の基質である。全般的には、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５３−１０２を参照されたい。
【０１１５】
医薬組成物
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１１７】
そのような組成物は、様々な投与経路用に製剤できる。経口送達に好適な組成物が恐らく最も頻繁に使用されるであろうが、利用可能な他の経路には、経皮、静脈内、動脈内、肺、直腸、鼻腔内、膣内、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、頭蓋内、及び皮下経路がある。本明細書に記載される化合物のいずれかの投与に好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、エアゾール剤、坐剤、非経口薬品、並びに懸濁剤、液剤、及び乳剤を含む経口液剤がある。持続放出剤形も、例えば、経皮パッチ形態で使用できる。剤形は全て、当技術分野において標準的である方法を利用して調製できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１９８０を参照されたい）。
【０１１８】
薬学的に許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、どのような固体、液体、半固体でもよく、エアゾール組成物の場合、一般的に当業者に利用可能である気体の賦形剤でもよい。本発明による医薬組成物は、当技術分野に公知である方法を利用して従来の手段により調製される。
【０１１９】
本明細書に開示される組成物は、医薬調製物に通常利用されるビヒクル及び賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性溶媒、油類、パラフィン誘導体、グリコールなどのいずれとも一緒に利用できる。着色剤及び着香剤を、調製物に、特に経口投与用の調製物に加えることもできる。液剤は、水、又はエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステルなどの生理学的に適合する有機溶媒を使用して調製できる。
【０１２０】
固体の医薬賦形剤には、スターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、石油系、動物系、植物系、又は合成の油を含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択できる。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、α−トコフェロール、
アラビアゴム、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に提供される化合物を含む、薬物デポ（ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｔｓ）又はパッチなどの持続放出製剤を提供する。別の実施形態において、パッチは、α−トコフェロールが存在する状態で、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロースを別々に、又は組み合わせてさらに含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００の平均ＭＷを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００の平均ＭＷを有する。
【０１２２】
本発明の化合物及び医薬組成物は、単独でも、他の化合物との組み合わせでも使用できる。他の薬剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者において明らかであるようなどのような方法でもよい。そのため、共投与は、単一の医薬組成物、同じ剤形、又は同じ投与経路ですら、本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与に利用されることを必要とせず、２つの薬剤が正確に同時に投与されることも必要でない。しかし、共投与は、最も簡便には、同じ剤形及び同じ投与経路により、実質的に同時に達成されるであろう。明らかに、そのような投与は、本発明による新規な医薬組成物において両有効成分を同時に送達することにより、最も好都合に進行する。
【０１２３】
治療の方法
本発明の態様において、組織及び／又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
本発明の態様において、対象におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２５】
本発明の態様において、酸素欠乏に関連する病態を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１２８】
合成方法
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知であ
る種々の方法により精製される。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物を合成する、例示的で非限定的な方法が、以下に概略的に示される。以下のスキームにおいて、
【化５０】
2019011373.tif 000052
及び
【化５１】
2019011373.tif 000053
は、本明細書に記載される環Ｂ及びＣを指し；
Ｌ、Ｒ３、及びＲ７０は、本明細書に記載される通りであり；
Ａ５及びＢ５は、独立に、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＢｏＣ、ＣＨ２、ＣＨＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２であるが、但し、Ａ５とＢ５が両方とも１つの環に存在する場合、両方が同時に、ＣＨ２、ＣＨＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２ではなく、且つＡ５かＢ５の一方のみが１つの環に存在する場合、Ａ５又はＢ５が、ＣＨ２、ＣＨＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２ではないものとし；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ１５、又はＣＯＯＲ１５であり；式中、Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｘ及びＸ５のそれぞれは脱離基を表し、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選択される。
Ｘ６は、ＣＲ、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘを表し；式中、ｘは、０、１、又は２であり；
Ｙ５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｒ７１、及びＯＳＯ２Ａｒから選択される脱離基を表し；
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａｒは、１〜３つのハロ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意選択で置換されているフェニルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
上記の構造中に既に使用された変数がスキーム中で使用される場合、変数が何を指すのかに関して、文脈がそれを明瞭にする。
【０１３０】
全般的な合成スキーム
【化５２】
2019011373.tif 000054
置換されたメチレンアルコール（１）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ａ。無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の置換されたメチレンアルコール（１）（０．８から１．２当量）及びＰＰｈ３（１〜１．５当量）との、ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ）混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を、１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌し、次いでシリカのパッドに通して濾過した。シリカを、酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空（ｈｉｇｈｖａｃ）で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３１】
置換されたメチレンハライド（２）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ｂ。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（２）（１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ又はアセトニトリル（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃まで加熱して、０．５〜８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
置換された塩化メチレン（２ａ）を調製する全般的方法Ｃ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を室温で１０分から６時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン（２）を、通常灰白色の固体として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液を加えると、ｐＨおよそ８の溶液が生じる。混合物をＤＣＭ（３×１０〜５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の置換された塩化メチレン（２ａ）にしたが、次いで、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。
【０１３３】
置換された臭化メチレン（２ｂ）を調製する全般的方法Ｄ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３ＰＢｒ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から２時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで、濃縮乾固させる。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な臭化物２ｂを与えた。
【化５３】
2019011373.tif 000055
【０１３４】
複素環式メチレン誘導体９、１０、１２、及び１３を調製する全般的方法Ｅ。ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８のエステル基を、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、対応するアルコール９−ＯＨを与える（工程４）。アルコール９−ＯＨを、塩化チオニル、Ｐｈ３ＰＢｒ２（又はＣＢｒ４−Ｐｈ３Ｐ若しくはＰＢｒ３）、又はアルキル／アリールスルホニル（ｓｕｆｏｎｙｌ）クロリドによりさらに還元すると、対応する１０−Ｘクロリド、ブロミド、又はスルホナートが生じる（工程５）。
【０１３５】
或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８の二重結合が還元されて、パラジウムにより触媒される水素化条件下でシス−ヘテロシクロヘキサン１１−シスカルボキシラートを与える（工程６）。１１−シスのエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、シス−アルコール１２−ＯＨ−シス（工程８）を与える。アルコール１２−ＯＨ−シスのそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）１３
−Ｘ−シスへの転化は、塩化チオニル、又はＰｈ３ＰＢｒ２、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド又はトシルクロリドなど）との反応より達成できる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボキシラート１１−シスは、アルコール性アルコキシド（例えば、エトキシド）溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体１１−トランスに異性化できる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程８及び工程９の条件を適用して達成される。
【化５４】
2019011373.tif 000056
【０１３６】
全般的方法Ａ又はＢにより、（ヘテロ）環式メチレン誘導体９、１０、１２、及び１３をヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とカップリングすると、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ｃ及び４ｄ）を与える。
【化５５】
2019011373.tif 000057
【０１３７】
複素環式メチレン誘導体１８、１９、２０、及び２１を調製する全般的方法Ｆ。ケトンエステル１４を、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下で、トリフラート化剤（例え
ば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）による処理により、トリフラート中間体１５に転化する（工程１）。トリフラート１５をボロン酸又はエステルと鈴木カップリングすると、ヘテロシクロカルボキシラート１６を与える（工程２）。その後にエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると対応するアルコール１８を与える（工程３）。アルコール１８を、塩化チオニル、Ｐｈ３ＰＢｒ２（又はＣＢｒ４−Ｐｈ３Ｐ若しくはＰＢｒ３）、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応する１９クロリド、ブロミド、又はスルホナートが生じる（工程４）。
【０１３８】
或いは、１６の二重結合を、パラジウム触媒による水素化条件下で還元すると、飽和複素環式アナログ１７を与える（工程５）。１７のエステル基を、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、アルコール２０が生じる（工程７）。アルコール２０のそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）２１への転化は、塩化チオニル、又はＰｈ３ＰＢｒ２、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド、又はトシルクロリドなど）との反応により達成できる（工程８）。
【０１３９】
全般的方法Ａ又はＢにより、（ヘテロ）環式メチレン誘導体１８、１９、２０、及び２１をヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とカップリングすると、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールオキシエーテルアナログ（４ｅ及び４ｆ）を与える。
【０１４０】
キラルなピロリジンメチレン誘導体２５及び２６は、本明細書に描かれる反応シーケンスに従って調製できる。ピロリジンエステル２４は、アルケン２２と、ホルムアルデヒドとアミノ酸２３アルケンからインサイチュで発生したアゾメチンイリドとの１，３−双極子付加環化により生じる（工程１）。その後のエステルのアルコール２４への還元、及びさらなる転化２５は、本明細書に記載される類似の方法により達成される。キラルなオキサゾリジノン誘導体２２ａなどのキラルな補助基が使用される場合、光学活性なピロリジン誘導体２５及び２６を得ることもできる。全般的方法Ａ又はＢにより２５及び２６をヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とカップリングすると、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールオキシエーテルアナログ（４）を与える。
【化５６】
2019011373.tif 000058
【０１４１】
本明細書に記載されるテトラヒドロチオフェン（すなわち２０及び２１、Ａ＝Ｓ）の全般的な合成とは別に。このクラスのアナログに至る異なる合成手法も記載される。
【化５７】
2019011373.tif 000059
【０１４２】
Ｃ−Ｎ連結を有する他の複素環式アナログ（化合物５）は、ブッフバルト／ハートウィグアミノ化条件を適用して合成される。多くの環式アミン（１）が市販されている（例えば、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、及び１ｅ）。
【化５８】
2019011373.tif 000060
【０１４３】
式−ＣＯＮＨＲ９５及び−ＣＯＮＨＯＲ９５の保護されたアミドを、転化することができ、例えば、当業者に公知である方法に従って対応するアミドに加水分解することができる。
【化５９】
2019011373.tif 000061
【０１４４】
構造４の化合物は、全般的な合成スキーム１により合成できる。カルボン酸誘導体１の還元は、ヒドロキシメチルアナログ２を与え、それを、銅触媒によるＮ−アリール化反応（ＣｕＩ、Ａｒ−Ｉ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及びリン酸カリウムなどの塩基、熱）によりＮ誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｔｉｚｅｄ）して、重要なヒドロキシメチル中間体３を与えることができる。３とフェノールアルデヒド４をカップリングすると、トリフェニルホスフィン又はポリマー担持トリフェニルホスフィンのいずれかを利用する典型的な光延条件により、所望のアルデヒドアナログ５が生じる。Ａ１は、ヘテロ原子又は本明細書に定義されるヒドロカルビル部分である。
【０１４５】
全般的な方法工程１−カルボン酸誘導体１のメチルアルコール２への還元：カルボン酸１（１〜１０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（２〜１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．５当量）を加えた。室温で１〜１２時間撹拌した後、濃縮して溶媒を全て除き、高真空下で乾燥させると対応するメチル又はエチルエステルを与えた。エステルをＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（５〜３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃のＮａＢＨ４（１〜４当量）を加え、混合物を室温に温め、さらに１〜２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、対応するヒドロキシメチレン化合物２を与えた。
【０１４６】
全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１ａから１ｂへ）：カルボキシラート１ａ（Ｒ１＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ１ｂ（Ｒ１＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配して、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した、反応（ｒｅａｃｔｉｏｎ）適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１４７】
全般的な方法工程３−２ａから２ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジ
オール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ３ＰＯ４（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。
【０１４８】
或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。
【０１４９】
両手順の後処理：反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−アリール／ヘテロアリール化合物２ｃを与えた。
【０１５０】
全般的方法Ｃ−光延条件。置換されたメチレンアルコール（３）（０．８から１．２当量）と（ポリマー担持）ＰＰｈ３（１〜１．５当量）とのヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（４）（０．１〜２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を、シリカのパッドに通して濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【化６０】
2019011373.tif 000062
【０１５１】
構造５の化合物を、全般的合成スキーム１により合成できる。カルボン酸誘導体１の還元は、ヒドロキシメチルアナログ２を与えるが、それを、銅触媒によるＮ−アリール化反応（ＣｕＩ、Ａｒ−Ｉ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及びリン酸カリウムなどの塩基、熱）により、単純なハロゲン化アルキル（塩基、Ｒ１Ｘ、熱）又はアリールハライド（ＡｒＸ）によりＮ−アルキル化して、重要なヒドロキシメチル中間体３を与えることができる。３をフェノールアルデヒド４とカップリングすると、トリフェニルホスフィン又はポリマー担持トリフェニルホスフィンのいずれかを利用する典型的な光延条件により所望のアルデヒドアナログ５が生じる。Ａ１は、ヘテロ原子又は本明細書に定義されるヒド
ロカルビル部分である。
【０１５２】
全般的な方法工程１−カルボン酸誘導体１のメチルアルコール２への還元：カルボン酸１（１〜１０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（２〜１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．５当量）を加えた。室温で１〜１２時間撹拌した後、それを濃縮して全溶媒を除き、高真空下で乾燥させると、対応するメチル又はエチルエステルを与えた。エステルをＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（５〜３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃のＮａＢＨ４（１〜４当量）を加え、混合物を室温に温め、さらに１〜２４時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、対応するヒドロキシメチレン化合物２を与えた。
【０１５３】
全般的な方法工程２−銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）及びＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ３ＰＯ４（１．３当量）を加え、次いでそれを脱気して、８８℃で６〜２４時間加熱した。或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７当量）を加え、次いでそれを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。
【０１５４】
両手順の後処理：反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−アリール／ヘテロアリール化合物３を与えた。
【０１５５】
全般的方法工程２ｂ−Ｎ−アルキル化：カルボキシラート１を、最初にアルキル化し、次いで還元するとＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ３を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これにＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して、０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した、反応適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１５６】
全般的方法Ｃ−光延条件。置換されたメチレンアルコール（３）（０．８から１．２当量）と（ポリマー担持）ＰＰｈ３（１〜１．５当量）とのヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（４）（０．１〜２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を、シリカのパッドに通して濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５７】
プロドラッグ合成
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロリドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒を、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化して、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗反応物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。
【０１５８】
三級アミンを有する好適な遊離酸は、２−（Ｎ−モルホリノ）−プロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンなど市販されている。市販されていない酸は、標準的な文献手順により直接的に合成できる。
【０１５９】
カーボナート及びカルバマートプロドラッグは、同様の方法で調製できる。例えば、アミノアルコール及びジアミンを、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤により活性化して、活性化されたカーボナートを与えることができ、それを本明細書で利用される化合物上のアルコール及び／又はフェノール性ヒドロキシ基と反応させると、カーボナート及びカルバマートプロドラッグを与えることができる。
【０１６０】
本発明の化合物の製造に利用又は改変できる種々の保護基及びそれらに関連する合成方法を、参照文献、Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｊｕｎｅ  ２００３，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，４１９−５３４及びＢｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．２００３，４：４６１−８５から改変できる。
【０１６１】
参照文献、Ｓｏｂｏｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：４０１−４１０の方法の改変により、アシルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法が本明細書に与えられる。
【化６１】
2019011373.tif 000063
Ｒ５１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６２】
Ｍａｎｔｙｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１８８−１９５の方法の改変により、ホスホノオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法が本明細書に与えられる。
【化６２】
2019011373.tif 000064
【０１６３】
アルキルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法が本明細書に与えられる。
【化６３】
2019011373.tif 000065
Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を説明する目的で与えられ、本発明を決して限定するものではない。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、好ましい実施形態を現在表しており、例示的であり、本発明の範囲に対する限定であるとは意図されない。請求項の範囲により定義される本発明の趣旨の中に包含されるその中の変化及び他の用途を、当業者は見い出すであろう。
【０１６５】
以下の実施例並びに本願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
℃＝セルシウス度
ＲＴ＝室温
ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｅｑ＝当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｐｐｍ＝百万分率
ａｔｍ＝気圧
ＭＳ＝質量分析法
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｓａｔ．／ｓａｔ．飽和
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＰＢｒ３＝三臭化リン
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｈ３ＰＢｒ２＝トリフェニルホスフィンジブロミド
ＣＢｒ４テトラブロモメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＬＡＨ／ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、錯体
【０１６６】
以下の代表的なＢ−環及びＣ−環中間体を、当業者に公知である方法により本発明の化合物に組み込むことができる。
【０１６７】
５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド）の調製
【化６４】
2019011373.tif 000066
６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−オール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０〜５℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し続け、クロロメチルメチルエーテル（０．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）に加え、０〜５℃でさらに２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．１ｇ、８７％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
【化６５】
2019011373.tif 000067
ＥｔＯＨ中の２−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（１．８ｇ、８．７１ｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。混合物にＨ２（１５ｐｓｉ）を飽和させ、室温で４５分間撹拌し、濾過し、濃縮すると、５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−オール（１．３５ｇ、定量的収率）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
【化６６】
2019011373.tif 000068
５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−オール（１．３５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１当量）とＫ２ＣＯ３（６．０１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２７％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
【化６７】
2019011373.tif 000069
２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（１．３４ｇ、６．３ｍｏｌ、１当量）とジイソプロピルアミン（１７．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、メチルリチウム（１．６Ｍ／ＴＨＦ、７ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、１．８当量）を−４０℃で加えた。添加が完了すると、混合物を０℃に温め、０℃で３時間撹拌し続け、再び−４０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．８３ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、１．８当量）にゆっくりと加えた。次いで、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２ｍＬ）とＴＨＦ（２８ｍＬ）の混合物でクエンチし、室温に温め、水（２０ｍＬ）に加えた。混合物のｐＨを、固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒドと２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ニコチンアルデ
ヒドの混合物（５／１、１．２７ｇ、８３．６％）を薄黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）及び  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，Ｊ＝５．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
【化６８】
2019011373.tif 000070
２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（１．２７ｇ、５．２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、４ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ７〜８に中和し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を使用してシリカゲルで精製すると、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド（６３０ｍｇ、６０％）及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアルデヒド（１２０ｍｇ、１１％）を与えた。及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒドのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ１９８．１．及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアルデヒドのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｂｒ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドの調製
【化６９】
2019011373.tif 000071
３０００ｍＬ三口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（２４０ｇ、１．８０ｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（１２００ｍＬ）溶液を入れた。２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、６０１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（８００ｍｌ）溶液を、反応混合物に０℃で滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、２００ｍＬの希ＨＣｌ（２Ｍ）でクエンチした。生じた溶液を、２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２００−１：５０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、４０ｇ（４８％）の２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドを黄色の固体として与えた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５（ｓ，２Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒドの調製
【化７０】
2019011373.tif 000072
工程１：６−メトキシピリジン−３−オール（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し続け、それに続いて、クロロメチルメチルエーテルを加えた。混合物を０〜５℃でさらに２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルで精製すると、２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２４．１ｇ、８９．３％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
工程２：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（５０７μＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、メチルリチウム（１．６Ｍ／ＴＨＦ、２００ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を−４０℃で加えた。添加が完了すると、混合物を０℃に温め、０℃で３時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を再び−４０℃に冷却し、それに続いてＤＭＦ（２４．７ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２０ｍＬ）とＴＨＦ（２８０ｍＬ）の混合物でクエンチした。水（２００ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（３３．５ｇ、９５．７％）を茶色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
工程３：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（３３．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、２５０ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ７〜８に中和した。薄黄色の固体を回収し、水で洗浄し、真空オーブン（４０℃）中で一晩乾燥させると、５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒドを与えた（１７．９ｇ、７４．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ＝１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
ＧＢＴ９１５
【化７１】
2019011373.tif 000073
ＧＢＴ９１５−（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化７２】
2019011373.tif 000074
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（７００ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１２ｍｌ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．８０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、それをＤＣＭでさらに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＥｔＯＡｃ０〜１００％）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１．２ｇ）を与えた。
【０１７７】
工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分後、それを濃縮して、残渣をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から１：１）により精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６
−ヒドロキシベンズアルデヒド（６５ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，１Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４に対するＭＳ実測値：３２６．５．
【０１７８】
ＧＢＴ９５２
【化７３】
2019011373.tif 000075
ＧＢＴ９５２−（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化７４】
2019011373.tif 000076
工程１：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール塩酸塩（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝０：１００）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（８４ｍｇ）を与えた。
【０１７９】
工程２：２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（３１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、それを室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）により精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド６２ｍｇを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４に対するＭＳ実測値：３４０．２．
【０１８０】
ＧＢＴ９６１
【化７５】
2019011373.tif 000077
ＧＢＴ９６１−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化７６】
2019011373.tif 000078
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてニコチニルクロリド（０．９２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から８０：２０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（９００ｍｇ）を与えた。
【０１８１】
工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から９０：１０）により精製すると、生成物の混合物を与え、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６８ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．７２（ｍ
，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ実測値：３２７．４．
【０１８２】
ＧＢＴ９６２
【化７７】
2019011373.tif 000079
ＧＢＴ９６２−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−イソニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化７８】
2019011373.tif 000080
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてニコチニルクロリド（０．８８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から８０：２０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（９００ｍｇ）を与えた。
【０１８３】
工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣をカラム（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から９０：１０）により精製すると、生成物の混合物を与え、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−イソニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３６ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｑ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ実測値：３２７．４．
【０１８４】
ＧＢＴ９７９
【化７９】
2019011373.tif 000081
ＧＢＴ９７９−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ピコリノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８０】
2019011373.tif 000082
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてイソニコチニルクロリド（０．８８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から８０：２０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（９００ｍｇ）を与えた。
【０１８５】
工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアル
デヒド（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、６００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ピコリノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１５ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝４０．７，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８３（ｍ，４Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ実測値：３２７．３．
【０１８６】
ＧＢＴ１０６４
【化８１】
2019011373.tif 000083
ＧＢＴ１０６４−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８２】
2019011373.tif 000084
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を完了まで撹拌し、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１２０ｍｇ）を与えた。
【０１８７】
工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ
）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、６４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、それをＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（４６ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝３０．４，１２．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４：３５８．３．
【０１８８】
ＧＢＴ１１１８
【化８３】
2019011373.tif 000085
ＧＢＴ１１１８−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８４】
2019011373.tif 000086
工程１及び２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の固体試料に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。３０分間撹拌した後、それを濃縮すると（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノールＨＣｌ塩を与えた。（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノールＨ
Ｃｌ塩の０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びニコチニルクロリド（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１３０ｍｇ）を与えた。
【０１８９】
工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、０．７４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ実測値：３４１．３．
【０１９０】
ＧＢＴ００１５７９
【化８５】
2019011373.tif 000087
ＧＢＴ１５７９−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（６−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８６】
2019011373.tif 000088
工程１及び２：６−メチルニコチン酸（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）
中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．３４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それに続いて一滴のＤＭＦを加え、２時間室温で撹拌した後、溶液を濃縮すると、粗製の酸クロリドを与えた。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記の粗製の酸クロリドに、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール塩酸塩（３００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡをさらに加えて、反応が完了するように促進した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製すると、所望の（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ）を与えた。
【０１９１】
工程３：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（４３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、４時間室温で撹拌した後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（６−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２９ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４：３５５．３．
【０１９２】
ＧＢＴ００１５８０
【化８７】
2019011373.tif 000089
ＧＢＴ１５８０−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８８】
2019011373.tif 000090
工程１及び２：２−メチルニコチン酸（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間室温でさらに撹拌し、次いで溶液を濃縮すると、粗製の酸クロリドを与えた。
【０１９３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の酸クロリドに、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール塩酸塩（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間室温でさらに撹拌し、溶液を、ＤＣＭでさらに希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノン（２００ｍｇ）を与えた。
【０１９４】
工程３：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、１５時間室温で撹拌した後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１２９ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．３５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４：３５５．３．
【０１９５】
ＧＢＴ１１２４
【化８９】
2019011373.tif 000091
ＧＢＴ１１２４−（Ｓ）−２−（（４−ベンゾイルモルホリン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化９０】
2019011373.tif 000092
工程１及び２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の固体試料に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。３０分間撹拌した後、それを濃縮すると、（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノンをＨＣｌ塩として与えた。（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノンＨＣｌ塩の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノン（１２０ｍｇ）を与えた。工程３。（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、０．４５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（４−ベンゾイルモルホリン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．６１−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，１Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５に対するＭＳ実測値：３４２．３．
【０１９６】
ＧＢＴ１１２６
【化９１】
2019011373.tif 000093
ＧＢＴ１１２６−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化９２】
2019011373.tif 000094
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．０４ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてベンゼンスルホニルクロリド（０．６３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムにより、（Ｓ）−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノールに精製した。
【０１９７】
工程２：（Ｓ）−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５０（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５Ｓに対するＭＳ実測値：３６２．４．
【０１９８】
ＧＢＴ１１２８
【化９３】
2019011373.tif 000095
ＧＢＴ１１２８−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化９４】
2019011373.tif 000096
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．９７ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてピリジン−３−スルホニルクロリド（０．６８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムにより精製すると、（Ｓ）−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（６６ｍｇ）を与えた。
【０１９９】
工程２：（Ｓ）−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、０．３７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．０９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれをＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ：３６３．４．
【０２００】
上記のことから、本発明の具体的な実施形態が説明のために本明細書に記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに種々の改良がなされ得ることを認識するであろう。
【０２０１】
本発明の記載全体にわたって、種々の特許出願及び刊行物が参照されるが、そのそれぞれは引用により本明細書にその全体として組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月26日(2018.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019011373.tif 000116
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ３は、任意選択で置換されているピリジンであり；
Ｌ１は結合、ＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、又は（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣ＝Ｏではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化
された形態にならないものとし；
Ｙは、−Ｌ１Ｌ２Ｒ３に対してα又はβ置換されており；
Ｚ及び−ＣＶ１Ｖ２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、前記環Ｃは、独立に、ハロ、オキソ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環からなる群から選択される１〜５つの置換基により任意選択で置換されており、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ１９は、水素であり；
Ｒ4は、ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシであり、前記
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化２】
2019011373.tif 000117
式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、及びＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項２】
Ｌ１が結合である、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｌ２がＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｌ２がＳＯ２である、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
環Ｃが、独立に、ハロ、−ＯＲ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されているフェニルであり；前記Ｒ１９が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ＣＶ１Ｖ２がＣ＝Ｖであり、且つＶがＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（ＶＩ）の、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2019011373.tif 000118
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ３は、任意選択に置換されたピリジンであり；
Ｌ１は結合、ＮＲ７０、Ｏ、Ｓ、又は（ＣＲ７１Ｒ７２）ｄであり；Ｒ７０、Ｒ７１、及びＲ７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである）。
【請求項８】
前記環Ｂが下記
【化４】
2019011373.tif 000119
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
前記Ｌ１が結合であり、且つ前記Ｌ２がＣ＝Ｏ又はＳＯ２である、請求項７又は８に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
前記Ｒ４が、ＯＨである、請求項７〜９の何れか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項１２】
ヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又は請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
鎌状赤血球症の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又は請求項１１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
別の実施形態において、Ｒは
【化３９】
2019011373.tif 000120
である（式中、
Ｘ3は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ42は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化４１】
2019011373.tif 000121
【化４２】
2019011373.tif 000122
（式中、上記の例において、Ｒ43は、Ｃ10〜Ｃ22アルキル又はアルキレンであり、Ｒ44は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、且つＲ45は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
【化４３】
2019011373.tif 000123
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ47−ＮＨ2はアミノアシル基を表す）；又は
【化４４】
2019011373.tif 000124
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝２−４、Ｒ47は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ49はＯ又はＮＭｅである）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８の二重結合が還元されて、パラジウムにより触媒される水素化条件下でシス−ヘテロシクロヘキサンカルボキシラート１１−シスを与える（工程６）。１１−シスのエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、シス−アルコール１２−ＯＨ−シス（工程８）を与える。アルコール１２−ＯＨ−シスのそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）１３−Ｘ−シスへの転化は、塩化チオニル、又はＰｈ3ＰＢｒ2、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド又はトシルクロリドなど）との反応より達成できる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボキシラート１１−シスは、アルコール性アルコキシド（例えば、エトキシド）溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体１１−トランスに異性化できる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程８及び工程９の条件を適用して達成される。
【化５４】
2019011373.tif 000125
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
複素環式メチレン誘導体１８、１９、２０、及び２１を調製する全般的方法Ｆ。ケトンエステル１４を、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下で、トリフラート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）による処理により、トリフラート中間体１５に転化する（工程１）。トリフラート１５をボロン酸又はエステルと鈴木カップリングすると、ヘテロシクロカルボキシラート１６を与える（工程２）。その後にエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると対応するアルコール１８を与える（工程３）。アルコール１８を、塩化チオニル、Ｐｈ3ＰＢｒ2（又はＣＢｒ4−Ｐｈ3Ｐ若しくはＰＢｒ3）、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応するクロリド、ブロミド、又はスルホナート１９が生じる（工程４）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１ａから１ｂへ）：カルボキシラート１ａ（Ｒ1＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ１ｂ（Ｒ1＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ2ＣＯ3（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ4Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配して、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーで適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘ
キサン）を用いて精製した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
全般的な方法工程３−２ａから２ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ3ＰＯ4（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ3ＰＯ4（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
プロドラッグ合成
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロリドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒を、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化して、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗生成物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。