(57)【要約】      （修正有）【課題】3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩の製造プロセスの提供。【解決手段】3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、移動水素化により還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又は
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;3-(2-メチル-5-ニトロ-4-
オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、移動水素化により還元して、3
-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそ
のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
前記移動水素化が、水素ドナーの存在下で実施される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水素ドナーが、(i)C1-14アルコール、C1-14カルボン酸、C1-14カルボン酸塩、C1-1
4カルボン酸エステル、C2-14アルケン、C3-14シクロアルケン、C6-14アレーン、ヘテロア
レーン、若しくは複素環（そのそれぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
）;又は(ii)ジアゼン(ジイミン又はジイミドとしても知られる)、ヒドラジン、ヒドロキ
シルアミン、若しくはNaH2PO2であり;
ここで、各置換基Qが、(a)オキソ、ハロ、シアノ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル
、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（そのそれぞれが1つ以上の置換基Qaにより任意
にさらに置換されている）;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-
ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(
O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NR
d)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O
)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc
からなる群から独立に選択され（ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に(i)水素;(ii)
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール
、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル（そのそれぞれが1つ以上
の置換基Qaにより任意に置換されている）であるか;又は(iii)RbとRcは、自身が結合して
いるN原子と共に、それぞれ1つ以上の置換基Qaにより任意に置換されているヘテロアリー
ル若しくはヘテロシクリルを形成する）;
ここで、各置換基Qaが、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;並びに(b)C1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15ア
ラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR
fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O
)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NRe
C(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NR
fRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRf
Rg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択される（ここで、各Re、Rf、Rg、及びRh
は、独立に、(i)水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロア
ルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルで
あるか;又は(ii)RfとRgは、自身が結合しているN原子と共に、ヘテロアリール若しくはヘ
テロシクリルを形成する）、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記水素ドナーが、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール
、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベン
ジルアルコール、メントール、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ギ酸アンモニ
ウム、ギ酸カリウム、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、
テトラリン、ジヒドロフラン、テルペン、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、
若しくはNaH2PO2、又はこれらの混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記水素ドナーが、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキセン、1-メチ
ルシクロヘキセン、NaH2PO2、又はこれらの混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記水素ドナーがC1-14カルボン酸である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記水素ドナーがギ酸である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対す
るギ酸のモル比が、約1〜約100の範囲である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対す
るギ酸のモル比が、約15〜約25の範囲である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記移動水素化が触媒の存在下で実施される、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法
。
【請求項１１】
前記触媒が貴金属触媒である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記触媒が、パラジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム
、又はリンドラー触媒である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記触媒がパラジウムカーボン(Pd/C)である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記移動水素化が溶媒中で実施される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が水を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒がカルボン酸を含む、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
前記カルボン酸がギ酸である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
水に対する前記カルボン酸の体積比が、約0.1〜約10の範囲である、請求項１６又は１
７記載の方法。
【請求項１９】
水に対する前記カルボン酸の体積比が、約1〜約5の範囲である、請求項１８記載の方法
。
【請求項２０】
水に対する前記カルボン酸の体積比が約1である、請求項１〜１９のいずれか一項記載
の方法。
【請求項２１】
前記移動水素化が、約0〜約100℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜２０のいずれ
か一項記載の方法。
【請求項２２】
前記移動水素化が、約10〜約60℃の範囲の温度で実施される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-
5-イル)ホルムアミドが形成される、請求項７〜２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-
5-イル)ホルムアミドを、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体に加水分解する工程をさらに
含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-
5-イル)ホルムアミドの前記加水分解が、酸触媒の存在下で実施される、請求項２４記載
の方法。
【請求項２６】
前記酸触媒が塩酸塩である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記加水分解が溶媒中で実施される、請求項２４〜２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒がC1-6アルコールを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒がエタノールを含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記加水分解が、約50〜約120℃の範囲の温度で実施される、請求項２４〜２９のいず
れか一項記載の方法。
【請求項３１】
前記加水分解が、約65〜約85℃の範囲の温度で実施される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを還元
する工程の前に、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,
6-ジオンを形成するのに好適な条件下で、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と反応させる工程をさらに含む
、請求項１〜３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-
ジオン又はその塩との前記反応が、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの塩を使用して実施
される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの前記塩が3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩であ
る、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-
ジオン又はその塩との前記反応が、塩基の存在下で実施される、請求項３２〜３４のいず
れか一項記載の方法。
【請求項３６】
前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二水和物、
酢酸ナトリウム、イミダゾール、又はピリジンである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-
ジオン又はその塩との前記反応が、カップリング試薬の存在下で実施される、請求項３２
〜３６のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
前記カップリング試薬が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド、
PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、無水酢酸、リン酸、POCl3、又はPOCl3と
水の混合物を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記カップリング試薬が、1-プロパンホスホン酸環状無水物である、請求項３７記載の
方法。
【請求項４０】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対する前記カップリング試
薬のモル比が約1〜約10の範囲である、請求項３７〜３９のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対する前記カップリング試
薬のモル比が約1〜約3の範囲である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対する前記カップリング試
薬のモル比が約2である、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-
ジオン又はその塩との前記反応が、溶媒中で実施される、請求項３７〜４２のいずれか一
項記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒がアセトニトリルを含む、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-
ジオン又はその塩との前記反応が、約60〜約100℃の範囲の温度で実施される、請求項３
７〜４４のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-
ジオン又はその塩と反応させる前に、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を活性化された酢酸と
溶媒中で反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成す
る工程をさらに含む、請求項３２〜４５のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
前記活性化された酢酸が、アセチルクロリドである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記活性化された酢酸が、無水酢酸である、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する前記活性化された酢酸のモル比が、約1〜約10の範
囲である、請求項４６〜４８のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する前記活性化された酢酸のモル比が、約1.5〜約2.5
の範囲である、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又は
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;(a)2-メチル-5-ニトロ-4H
-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と、カ
ップリング試薬の存在下で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H
)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(b)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソ
キナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オ
キソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは
エナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しく
は多形体を形成する工程を含む、前記方法。
【請求項５２】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又は
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;(a)2-アミノ-6-ニトロ安
息香酸を活性化された酢酸と反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサ
ジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オ
ンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-
オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(c)3-(2-メチ
ル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを還元して、3-(5-
アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含み; 2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対
する該活性化された酢酸のモル比が約1.5〜約2.5の範囲である、前記方法。
【請求項５３】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又は
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;N-(3-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを加
水分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジ
オン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む、前記方法。
【請求項５４】
前記製造された3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,
6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体が実質的に純粋である、請求項１〜
５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
前記製造された3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,
6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体が実質的に不純物を含まない、請求
項１〜５４のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
を、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸
塩の形態Aに再結晶化する工程をさらに含む、請求項１〜５５のいずれか一項記載の方法
。
【請求項５７】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
が実質的に純粋である、請求項１〜５６のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
が実質的に不純物を含まない、請求項１〜５４のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-
5-イル)ホルムアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（I.関連出願の相互参照）
本願は、2013年5月1日に出願された米国仮特許出願第61/818,254号の優先権の利益を主
張し、その開示は、その全体として引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（II.分野）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又は
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、若しくは多形体の製造プロセスが本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（III.背景）
多くの種類の癌が、血管新生として知られるプロセスである新しい血管の形成に関連し
ている。腫瘍により誘発された血管新生に関与する機構のいくつかは解明されている。こ
れらの機構の最も直接的なものは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)を含む血管新生性を有するサ
イトカインの、腫瘍細胞による分泌である。
【０００４】
種々の他の疾患及び障害も、望ましくない血管新生に関連するか、又はそれにより特徴
づけられる。例えば、増大した又は制御されない血管新生は、眼内血管新生疾患、脈絡膜
血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス(隅角の血管新生)、ウイルス性疾患、遺
伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定され
ないいくつかの疾患及び病状に関与している。そのような疾患及び病態の例には、糖尿病
性網膜症、未熟児網膜症、角膜の移植片拒絶、血管新生緑内障、後水晶体線維増殖症、関
節炎、及び増殖性硝子体網膜症があるが、これらに限定されない。
【０００５】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを含む
特定の4-オキソキナゾリン化合物は、血管新生を制御可能であり、又はTNF-αを含む特定
のサイトカインの産生を阻害可能であり、種々の疾患及び病態の治療及び予防に有用であ
ると報告されてきた。その開示が全体として引用により本明細書に組み込まれる米国特許
第7,635,700号を参照されたい。
【０００６】
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを合成
する方法が、米国特許第7,635,700号に記載されている。3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ
キナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナ
ンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多
形体を製造する効率的で拡大可能なプロセスが必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
（IV.概要）
とりわけ、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジ
オン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造するための、安全で、効率よく、
費用対効果が高く、且つ/又は容易に拡大可能な方法が本明細書に提供される。
【０００８】
本明細書に提供される方法は、全般的に、以下を対象とする:(a)2-アミノ-6-ニトロ安
息香酸を、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成するのに好適
な条件下で反応させること;(b)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
を、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形
成するのに好適な条件下で、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させること;及び(c)3
-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成す
るのに好適な条件下で、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオンを還元すること。
【０００９】
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-
5-イル)ホルムアミド、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はそ
の溶媒和物、水和物、若しくは多形体も本明細書に提供される。
【００１０】
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-
5-イル)ホルムアミド、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はそ
の溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって、3-(2-メチル-5-ニトロ-4
-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、ギ酸の存在下で還元して、N-
(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イ
ル)ホルムアミド、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその溶
媒和物、水和物、若しくは多形体を形成することを含む方法が、さらに本明細書に提供さ
れる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（V.詳細な説明）
他に定義されないかぎり、本明細書で使用される全科学技術用語は、当業者により通常
理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に言及される刊行物及び特許は全て、その
全体として引用により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
（A.定義）
本明細書に述べられる開示の理解を促進するため、いくつかの用語が以下に定義される
。
【００１３】
全般的に、本明細書で利用される命名法並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品
化学、及び薬理学における実験室手順は、当技術分野に周知であり通常利用されているも
のである。他に定義されないかぎり、本明細書で利用される全科学技術用語は、全般的に
、この開示が関連する技術分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。
【００１４】
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、本明細書で他の
場所に記載される1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているものを意味する。例えば
、C1-6アルキルは、1〜6つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は3〜6つの炭素原子の
分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20(C1
-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一
価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)の
炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書では、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6ア
ルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プ
ロピル(全ての異性体形態を含む)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体形
態を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体形態
を含む)、及びヘキシル(全ての異性体形態を含む)があるがこれらに限定されない。
【００１５】
用語「アルケニル」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様にお
いて、1つの炭素-炭素二重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されている1
つ以上の置換基Qにより任意に置換されている、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。用語「アルケニル」は、当業者により認識される通り、「シス」若しくは「トラン
ス」配置又はその混合物、或いは、「Z」若しくは「E」配置又はその混合物を有する基を
包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は
3〜6の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、ア
ルケニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)の炭素原
子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3
〜6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル
、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルがある
が、これらに限定されない。
【００１６】
用語「アルキニル」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様にお
いて、1つの炭素-炭素三重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されている1
つ以上の置換基Qにより任意に置換されている、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6
の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキ
ニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)の炭素原子の
直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C
3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡C
H)、プロピニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-プロピニル(-C≡CCH3)及びプロパ
ルギル(-CH2C≡CH))、ブチニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-ブチン-1-イル及び
2-ブチン-1-イル)、ペンチニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-ペンチン-1-イル及
び1-メチル-2-ブチン-1-イル)、及びヘキシニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-ヘ
キシン-1-イル)があるが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されている環状一価炭化水素基を意味する。一実施態様において、シクロ
アルキル基は、飽和でも、不飽和で非芳香族でもよく、及び/又はスピロ、及び/又は非ス
ピロ、及び/又は架橋、及び/又は非架橋、及び/又は縮合二環式基でよい。特定の実施態
様において、シクロアルキルは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7
(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキ
サジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[
2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含み、本明細書で別の場所に記
載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている、一価単環式芳香族基及び/
又は一価多環式芳香族基を意味する。特定の実施態様において、アリールは、6〜20(C6-2
0)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル
、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アンスリル、フェナントリル、ピレニル、ビフ
ェニル、及びテルフェニルがあるが、これらに限定されない。用語「アリール」は、二環
式又は三環式の炭素環であって、該環の1つが芳香族であり、該環の残りが飽和、部分的
に不飽和、又は芳香族でよい炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニ
ル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)も意味する。
【００１９】
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、1つ以上のアリール基により置換さ
れている一価アルキル基であって、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換
基Qにより任意に置換されているものを意味する。特定の実施態様において、アラルキル
は、7〜30(C7-30)、7〜20(C7-20)、又は7〜16(C7-16)の炭素原子を有する。アラルキル基
の例には、ベンジル、2-フェニルエチル、及び3-フェニルプロピルがあるが、これらに限
定されない。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香環を含み、少なくとも1つの芳香環が
、環中にO、S、N、及びPから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、一価単環式
芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、芳香環により
分子の残りに結合する。ヘテロアリール基の各環は、各環中のヘテロ原子の総数が4以下
であり、各環が少なくとも1つの炭素原子を含むという条件で、1又は2つのO原子、1又は2
つのS原子、1から4つのN原子、及び/又は1又は2つのP原子を含み得る。特定の実施態様に
おいて、ヘテロアリールは、5〜20、5〜15、又は5〜10の環原子を有する。単環式ヘテロ
アリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オ
キサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テ
トラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限定されない。二環式
ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾ
リル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾ
チアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベ
ンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オ
キサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロ
ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及び
チエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、ア
クリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェ
ナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジ
ニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実
施態様において、ヘテロアリールは、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されている。
【００２１】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、少なくとも1つの非芳香環を含み、1つ以
上の該非芳香環原子が、O、S、N、及びPから独立に選択されるヘテロ原子であり;残りの
環原子が炭素原子である、一価単環式非芳香環系及び/又は一価多環式環系を意味する。
特定の実施態様において、ヘテロシクリル又は複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8
、4〜7、又は5〜6の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環により、分子の残り
に結合している。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、スピロ、縮合、又は架橋
でよく、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級化されて
いてよく、いくつかの環が部分的又は完全に飽和、又は芳香族でよい単環式、二環式、三
環式、又は四環式の環系である。ヘテロシクリルは、どのヘテロ原子又は炭素原子ででも
主構造に結合でき、安定な化合物をつくりだす。そのような複素環基の例には、アゼピニ
ル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、
ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチ
オピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノ
リニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒ
ドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラ
ニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミ
ジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリ
ジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾ
テトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチア
ゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒ
ドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジ
ニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、
ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラ
ヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに限定されない。特定の実
施態様において、ヘテロシクリルは、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されている。
【００２２】
用語「アルケン」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様におい
て、1つの炭素-炭素二重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されている1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。用語
「アルケン」は、当業者に認識される通り、「シス」若しくは「トランス」配置又はその
混合物、或いは、「Z」若しくは「E」配置又はその混合物を有する化合物を包含する。例
えば、C2-6アルケンは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和炭化水素又は3〜6の炭素原子の分岐
鎖不飽和炭化水素を意味する。特定の実施態様において、アルケンは、2〜20(C2-20)、2
〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)の炭素原子の直鎖炭化水素、又は3〜20
(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖炭化水
素である。
【００２３】
用語「シクロアルケン」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様
において、1つの炭素-炭素二重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されてい
る1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている環状炭化水素を意味する。一実施態様に
おいて、シクロアルケンは、非芳香族、及び/又はスピロ、及び/又は非スピロ、及び/又
は架橋、及び/又は非架橋、及び/又は縮合した二環でよい。特定の実施態様において、シ
クロアルケンは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)の炭素原
子を有する。
【００２４】
用語「アレーン」は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含み、本明細書で別の場所に記
載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式芳香族化合物及び/又
は多環式芳香族化合物を意味する。特定の実施態様において、アレーンは、6〜20(C6-20)
、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)の環原子を有する。用語「アレーン」は、環の1つが
芳香族であり、他の環(複数可)が飽和、部分的に不飽和、又は芳香族でよい二環式又は三
環式の炭素環も意味する。
【００２５】
用語「ヘテロアレーン」は、少なくとも1つの芳香環を含み、少なくとも1つの芳香環が
、環中にO、S、N、及びPから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族
及び/又は多環式芳香族化合物を意味する。ヘテロアレーンの各環は、各環中のヘテロ原
子の総数が4以下であり、各環が少なくとも1つの炭素原子を含むという条件で、1又は2つ
のO原子、1又は2つのS原子、1から4つのN原子、及び/又は1又は2つのP原子を含み得る。
特定の実施態様において、ヘテロアレーンは、5〜20、5〜15、又は5〜10の環原子を有す
る。特定の実施態様において、ヘテロアレーンは、本明細書で別の場所に記載されている
1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている。
【００２６】
用語「複素環」は、単環式非芳香環系及び/又は非芳香族多環式環系であって、1つ以上
の非芳香環原子がヘテロ原子であり、そのそれぞれがO、S、N、及びPから独立に選択され
;残りの環原子が炭素原子であるものを意味する。特定の実施態様において、複素環は、3
〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6の環原子を有する。特定の実施態様において
、複素環は、スピロ、縮合、又は架橋でよく、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されていて
よく、窒素原子が任意に四級化されていてよく、いくつかの環が部分的又は完全に飽和で
よい単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である。特定の実施態様において、複素環
は、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
。
【００２７】
用語「アルコール」は、アルキル-OH、アルケニル-OH、アルキニル-OH、シクロアルキ
ル-OH、アリール-OH、アラルキル-OH、ヘテロアリール-OH、又はヘテロシクリル-OHを意
味するが、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ本明細書に定義される通り
である。
【００２８】
用語「カルボン酸」は、アルキル-COOH、アルケニル-COOH、アルキニル-COOH、シクロ
アルキル-COOH、アリール-COOH、アラルキル-COOH、ヘテロアリール-COOH、又はヘテロシ
クリル-COOHを意味し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ本明細書に
定義される通りである。
【００２９】
用語「カルボン酸エステル」又は「エステル」は、アルキル-COOR'、アルケニル-COOR'
、アルキニル-COOR'、シクロアルキル-COOR'、アリール-COOR'、アラルキル-COOR'、ヘテ
ロアリール-COOR'、又はヘテロシクリル-COOR'を意味し、各R'は、独立に、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及び
ヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義され
る通りである。
【００３０】
用語「任意に置換されている」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基などの基又は置換基
が、1つ以上の置換基Qにより置換され得ることを意味するものとするが、Qのそれぞれは
、例えば、(a)オキソ(=O)、ハロ、シアノ(-CN)、及びニトロ(-NO2);(b)C1-6アルキル、C2
-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキ
ル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（そのそれぞれが、1つ以上の、一実施態様に
おいて、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されている）;並びに(c)-C
(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbR
c、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC
(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-N
RaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(
O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択される（ここで、各Ra、R
b、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニ
ル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘ
テロシクリルであるか（そのそれぞれが、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又
は4つの置換基Qaにより任意に置換されている）;或いは、(iii)RbとRcは自身が結合して
いるN原子と共にヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する（そのそれぞれが、1つ以
上の、一実施態様において、1、2、3、又は4の置換基Qaにより任意に置換されている））
。本明細書では、置換され得る全ての基は、特記されない限り「任意に置換されて」いる
。
【００３１】
一実施態様において、各Qaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;並びに(b)C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7
-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C
(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、
-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh
、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS
(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S
(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及び
Rhは、独立に、(i)水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロ
アルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであ
るか;或いは、(ii)RfとRgは自身が結合しているN原子と共に、ヘテロアリール又はヘテロ
シクリルを形成する。
【００３２】
用語「溶媒和物」は、溶質、例えば、本明細書に提供される化合物の1つ以上の分子及
び化学量論的又は非化学量論量で存在する溶媒の1つ以上の分子により形成された錯体又
は集合体を意味する。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、
イソプロパノール、及び酢酸があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において
、溶媒は医薬として許容し得るものである。一実施態様において、錯体又は集合体は結晶
形態である。別な実施態様において、錯体又は集合体は非結晶形態である。溶媒が水であ
る場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三
水和物、四水和物、及び五水和物があるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定される特定の値の許容し得る誤差を意
味し、それは、その値がどのように測定されるか、又は決定されるかに部分的に依存する
。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内
を意味する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、ある値又は範囲の
50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意
味する。
【００３４】
ある化合物を「実質的に含まない」組成物に言及する際の用語「実質的に含まない」は
、該組成物が約20重量%以下、約10重量%以下、約5重量%以下、約3重量%以下、約1重量%以
下、約0.5重量%以下、約0.2重量%以下、約0.1重量%以下、約0.01重量%以下、約0.001重量
%以下、又は約0.0001重量%以下の該化合物を含むことを意味する。
【００３５】
化合物又は組成物に言及する際の用語「実質的に純粋な」は、該化合物又は組成物が約
80重量%以上、約90重量%以上、約95重量%以上、約96重量%以上、約97重量%以上、約98重
量%以上、約99重量%以上、約99.5重量%以上、約99.9重量%以上、約99.95重量%以上、約99
.99重量%以上、約99.995重量%以上、約99.999重量%以上、約99.9995重量%以上、又は約99
.9999重量%以上の純度を有することを意味する。
【００３６】
用語「プロセス」及び「方法」は互換的に使用され、化合物製造のための本明細書に開
示される方法を意味する。当業者に周知である、本明細書に開示されるプロセス及び方法
の改良(例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、及び/又は精製)も、
本開示により包含される。
【００３７】
用語「加えること」、「反応させること」、及び「混合すること」は互換的に使用され
、ある反応物、試薬、溶媒、触媒、又は反応性基を、別な反応物、試薬、溶媒、触媒、又
は反応性基と接触させることを意味する。特記されない限り、反応物、試薬、溶媒、触媒
、及び反応性基は、個別、同時、若しくは別々に加えることができ、且つ/又はどのよう
な順番でも加えることができる。それらは、熱の存在下又は非存在下で加えることができ
、任意に不活性雰囲気(例えば、N2又はAr)下で加えることができる。特定の実施態様にお
いて、用語「反応させること」は、インサイチュの形成又は複数の反応性基が同じ分子内
にある場合の分子内反応を指すこともある。
【００３８】
反応に言及する際の用語「実質的に完了した」は、該反応物が、約50%以下、約40%以下
、約30%以下、約20%以下、約10%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%
以下、約0.5%以下、約0.1%以下、又は約0.05%以下の残された出発物質を含むことを意味
する。
【００３９】
ある構造又はその一部の立体化学が、例えば太線又は破線により示されていない場合、
該構造又はその一部は、該構造の立体異性体の全てを包含すると解釈するものとする。
【００４０】
句「そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体」は、句「本明細書に言及された化合物のエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;本明細書に言及された化合物の医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体;又は本明細書に言及された化合物
のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、水和物、若しくは多形体」と同じ意味を有する。
【００４１】
（B.プロセス）
（1. 3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの
合成）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又は
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法が本明細書に提供される。特定の実
施態様において、本明細書に提供される方法は、安全で、効率よく、費用対効果が高く、
且つ/又は容易に拡大可能である。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法
は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又
はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体の大規模生産又は商業生産に好適である。
【００４２】
一実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって、3-
(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、移動水
素化により溶媒中で還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む
方法が本明細書に提供される。
【００４３】
一実施態様において、移動水素化は、水素ドナーの存在下で実施される。別な実施態様
において、移動水素化は、触媒の存在下で実施される。さらに別な実施態様において、移
動水素化は、水素ドナー及び触媒の存在下で実施される。
【００４４】
特定の実施態様において、水素ドナーは、(i)C1-14アルコール、C1-14カルボン酸、C1-
14カルボン酸塩、C1-14カルボン酸エステル、C2-14アルケン、C3-14シクロアルケン、C6-
14アレーン、ヘテロアレーン、若しくは複素環（そのそれぞれが、1つ以上の置換基Qによ
り任意に置換されている）;又は(ii)ジアゼン(ジイミン又はジイミドとしても知られる)
、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2である。
【００４５】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
るC1-14アルコールである。特定の実施態様において、水素ドナーは、それぞれ1つ以上の
置換基Qにより任意に置換されている一級又は二級C1-14アルコールである。特定の実施態
様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている一級C1-14ア
ルコールである。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意
に置換されている二級C1-14アルコールである。特定の実施態様において、水素ドナーは
、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール
、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、
メントール、又はこれらの混合物である。
【００４６】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
るC1-14カルボン酸である。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Q
により任意に置換されている2-ヒドロキシ-C1-14カルボン酸である。特定の実施態様にお
いて、水素ドナーは、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、又はこれらの混合物で
ある。特定の実施態様において、水素ドナーはギ酸である。
【００４７】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
るC1-14カルボン酸塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基
Qにより任意に置換されているカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水
素ドナーは、アミンが芳香族アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様に
おいて、水素ドナーは、アミンがピリジンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施
態様において、水素ドナーは、アミンが非芳香族アミンであるカルボン酸アミン塩である
。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが、一級、二級、又は三級アミンであ
るカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが一級ア
ミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミン
が二級アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは
、アミンが三級アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素
ドナーは、アミンがトリ-(C1-6アルキル)アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定
の実施態様において、水素ドナーは、アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ジ(イソプロピル)エチルアミン、ピリジン、又はこれらの混合物であるカルボン酸アミン
塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、C1-14カルボン酸アンモニウム塩で
ある。特定の実施態様において、水素ドナーは、ギ酸アンモニウム又はギ酸カリウムであ
る。
【００４８】
特定の実施態様において、水素ドナーはC1-14カルボン酸エステルである。
【００４９】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
るC2-14アルケンである。特定の実施態様において、水素ドナーはテルペンである。
【００５０】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
るC3-14シクロアルケンである。特定の実施態様において、水素ドナーは、シクロヘキサ
ジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、又はこれらの混合物である。
【００５１】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
るC6-14アレーンである。特定の実施態様において、水素ドナーはテトラリンである。
【００５２】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
るヘテロアレーンである。
【００５３】
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてい
る複素環である。特定の実施態様において、水素ドナーはジヒドロフランである。
【００５４】
特定の実施態様において、水素ドナーは、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン
、又はNaH2PO2である。
【００５５】
特定の実施態様において、水素ドナーは、メタノール、エタノール、プロパン-1-オー
ル、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シ
クロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントール、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マ
ンデル酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-
メチルシクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフラン、テルペン、ジアゼン、ヒドラジン
、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2、又はこれらの混合物である。特定の実施態様
において、水素ドナーは、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキセン、1-
メチルシクロヘキセン、NaH2PO2、又はこれらの混合物である。
【００５６】
特定の実施態様において、触媒は水素化触媒である。特定の実施態様において、触媒は
、不均一系水素化触媒である。特定の実施態様において、触媒は、ラネーニッケル、パラ
ジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、リンドラー触媒、
白金、白金黒、炭素担持白金(Pt/C)、二酸化白金(アダムス触媒としても知られる)である
。特定の実施態様において、触媒は、均一系水素化触媒である。特定の実施態様において
、均一系触媒はイリジウム系触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒はパラジ
ウム系触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒は白金系触媒である。特定の実
施態様において、均一系触媒はロジウム系触媒である。特定の実施態様において、均一系
触媒は、クロロ-トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(ウィルキンソン触媒とし
ても知られる)である。特定の実施態様において、均一系触媒はイリジウム系触媒である
。特定の実施態様において、均一系触媒はクラブトリー触媒である。
【００５７】
特定の実施態様において、触媒は貴金属触媒である。特定の実施態様において、触媒は
、イリジウム、パラジウム、白金、ロジウム、又はルテニウム触媒である。特定の実施態
様において、触媒はイリジウム触媒である。特定の実施態様において、触媒はパラジウム
触媒である。特定の実施態様において、触媒は、パラジウム、パラジウム黒、パラジウム
カーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、又はリンドラー触媒である。特定の実施態様において
、触媒は白金触媒である。特定の実施態様において、触媒はパラジウムである。特定の実
施態様において、触媒はパラジウム黒である。特定の実施態様において、触媒はパラジウ
ムカーボン(Pd/C)である。特定の実施態様において、触媒は酸化パラジウムである。特定
の実施態様において、触媒はリンドラー触媒である。特定の実施態様において、触媒は白
金触媒である。特定の実施態様において、触媒は、白金、白金黒、炭素担持白金(Pt/C)、
又は二酸化白金である。特定の実施態様において、触媒は白金である。特定の実施態様に
おいて、触媒は白金黒である。特定の実施態様において、触媒は炭素担持白金(Pt/C)であ
る。特定の実施態様において、触媒は二酸化白金である。特定の実施態様において、触媒
はロジウム触媒である。特定の実施態様において、触媒はルテニウム触媒である。
【００５８】
特定の実施態様において、触媒は非貴金属触媒である。特定の実施態様において、触媒
はニッケル触媒である。特定の実施態様において、触媒はラネーニッケルである。
【００５９】
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、ア
ルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシ
ド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫
化炭素、水、又はこれらの混合物である。
【００６０】
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキ
サン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メ
チルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメ
タン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホ
ルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオ
ロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール
、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノー
ル、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、
1,2-ジメトキシエタン、ビ(bi)(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,
2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、
メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸
メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、
酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)
、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン(pyrrolindone)、2-
メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、
酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水;
又はこれらの混合物である。
【００６１】
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒はカルボン酸である。特定の実施態
様において、移動水素化における溶媒は、カルボン酸と水の混合物である。特定の実施態
様において、水に対するカルボン酸の体積比は、約0.1〜約10、約0.2〜約5、約0.5〜約5
、約0.5〜約2、又は約0.8〜約1.5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカ
ルボン酸の体積比は約0.1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカ
ルボン酸の体積比は約0.2〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカル
ボン酸の体積比は約0.5〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボ
ン酸の体積比は約0.5〜約2の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン
酸の体積比は約0.8〜約1.5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン
酸の体積比は、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4
、又は約1.5である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は、約0.8
、約0.9、約1、約1.1、又は約1.2である。特定の実施態様において、水に対するカルボン
酸の体積比は約0.8である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は
約0.9である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約1である。特
定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約1.1である。特定の実施態様
において、水に対するカルボン酸の体積比は約1.2である。
【００６２】
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒はギ酸である。特定の実施態様にお
いて、移動水素化における溶媒は水である。
【００６３】
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は、ギ酸と水の混合物である。特定
の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は、約0.1〜約10、約0.2〜約5、約0.5〜約
5、約0.5〜約2、又は約0.8〜約1.5の範囲である。特定の実施態様において、水に対する
ギ酸の体積比は約0.1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の
体積比は約0.2〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は
約0.5〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.5〜
約2の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.8〜約1.5の
範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は、約0.5、約0.6、約0.
7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、又は約1.5である。特定の実施態
様において、水に対するギ酸の体積比は、約0.8、約0.9、約1、約1.1、又は約1.2である
。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.8である。特定の実施態様に
おいて、水に対するギ酸の体積比は約0.9である。特定の実施態様において、水に対する
ギ酸の体積比は約1である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約1.1で
ある。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約1.2である。
【００６４】
特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は、約1〜約100、約2〜約50、約5〜約50、約5
〜約25、約10〜約25、又は約15〜約25の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メ
チル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸の
モル比は約1〜約100の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-
オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は約2〜約50
の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(
4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は約5〜約50の範囲である。特定
の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は約5〜約25の範囲である。特定の実施態様において
、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対す
るギ酸のモル比は約10〜約25の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニ
トロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は約
15〜約25の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナ
ゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は、約15、約16、約17
、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、又は約25である。
【００６５】
特定の実施態様において、移動水素化は、約0〜約100℃、約5〜約90℃、約5〜約80℃、
約10〜約70℃、又は約10〜約60℃の範囲である温度で実施される。
【００６６】
特定の実施態様において、水素ドナーがギ酸である場合、移動水素化は、本明細書で別
の場所に記載されている通り、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを加水分解して、3-(5-アミノ-2-メチ
ル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程をさらに含む
。
【００６７】
別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって、
(a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、3-アミノピペリジン-2,
6-ジオン又はその塩と、溶媒中で、カップリング試薬の存在下で反応させて、3-(2-メチ
ル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及
び(b)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを
溶媒中で還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-
2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む方法が本明
細書に提供される。
【００６８】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メ
チル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)
における3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩は、遊離の3-アミノピペリジン-2,6-
ジオンである。特定の実施態様において、工程(a)における3-アミノピペリジン-2,6-ジオ
ン又はその塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの塩である。特定の実施態様において
、工程(a)における3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩は、3-アミノピペリジン-2
,6-ジオン塩酸塩である。
【００６９】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メ
チル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)
におけるカップリング試薬は、カルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、
ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)、O-(7-アザベンゾト
リアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HA
TU)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(PyAOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(
ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)、N,N,N',N'-テトラ
メチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU
)、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPyU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',
N'-ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、PCl3、PCl5、又は1-
プロパンホスホン酸環状無水物である。特定の実施態様において、工程(a)におけるカッ
プリング試薬は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC又はEDCI
)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC塩酸塩)、1-[3-(
ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド(EDCメチオジド)、1-シク
ロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホナート、又は
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)である。特定の実施態様において、工程(a)に
おけるカップリング試薬は、PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、POCl3、又
はPOCl3と水の混合物である。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試
薬は、PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、無水酢酸、リン酸、POCl3、又はP
OCl3と水の混合物を含む。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬
は、1-プロパンホスホン酸環状無水物である。特定の実施態様において、工程(a)におけ
るカップリング試薬は、無水酢酸を含む。特定の実施態様において、工程(a)におけるカ
ップリング試薬は、無水酢酸及びリン酸を含む。特定の実施態様において、工程(a)にお
けるカップリング試薬は、無水酢酸とリン酸の混合物である。特定の実施態様において、
工程(a)におけるカップリング試薬は、POCl3を含む。特定の実施態様において、工程(a)
におけるカップリング試薬は、POCl3及び水を含む。特定の実施態様において、工程(a)に
おけるカップリング試薬は、POCl3と水の混合物である。特定の実施態様において、水に
対するPOCl3のモル比は、約0.5〜約5;約0.7〜約4;又は約1〜約3の範囲である。特定の実
施態様において、水に対するPOCl3のモル比は、約1、約1.5、約2、又は約3である。
【００７０】
特定の実施態様において、工程(a)(2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メチル-5-ニト
ロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)における溶
媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネ
ート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、アレーン、ヘテロア
レーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫化炭素、水、又はこれらの混合物である
。
【００７１】
特定の実施態様において、工程(a)(2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メチル-5-ニト
ロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)における溶
媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン(類)、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテ
ン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化
炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メ
チル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、
エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエー
テル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテ
ル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン
、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチル
イソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イ
ソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミ
ド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)
、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチル
ピロリドン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピ
リジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、
硫化炭素、水;又はこれらの混合物である。
【００７２】
特定の実施態様において、工程(a)(2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メチル-5-ニト
ロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)における溶
媒は、ニトリルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、カルボン酸
エステルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、ニトリルとカルボ
ン酸エステルの混合物である。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、アミ
ドである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、環状アミドである。特定
の実施態様において、工程(a)における溶媒は、1-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトニ
トリル、THF、又は2-メチル-THFである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒
は、NMPである。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積
比は、約0.1〜約100、約0.2〜約50、約0.5〜約25、約1〜約20、約1〜約10、約1〜約5、又
は約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリ
ルの体積比は、約0.1〜約100の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステ
ルに対するニトリルの体積比は、約0.2〜約50の範囲である。特定の実施態様において、
カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は、約0.5〜約25の範囲である。特定の実
施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は、約1〜約20の範囲で
ある。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は、約1
〜約10の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの
体積比は、約1〜約5の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対す
るニトリルの体積比は、約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、アセトニトリ
ルと酢酸エチルの体積比は、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、
約1.8、約1.9、又は約2である。
【００７３】
特定の実施態様において、工程(a)(2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メチル-5-ニト
ロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)における溶
媒は、アセトニトリルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、酢酸
エチルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、アセトニトリルと酢
酸エチルの混合物である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリル
の体積比は、約0.1〜約100、約0.2〜約50、約0.5〜約25、約1〜約20、約1〜約10、約1〜
約5、又は約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセト
ニトリルの体積比は、約0.1〜約100の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチル
に対するアセトニトリルの体積比は、約0.2〜約50の範囲である。特定の実施態様におい
て、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約0.5から約25の範囲である。特定
の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約1〜約20の範囲
である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約1
〜約10の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体
積比は、約1〜約5の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニ
トリルの体積比は、約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対す
るアセトニトリルの体積比は、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7
、約1.8、約1.9、又は約2である。
【００７４】
特定の実施態様において、工程(a)(2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メチル-5-ニト
ロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)における2-
メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル
比は、約1〜約10、約1〜約5、又は約1〜約3の範囲である。特定の実施態様において、2-
メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル
比は、約1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ
[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル比は、約1〜約5の範囲であ
る。特定の実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
に対するカップリング試薬のモル比は、約1〜約3の範囲である。特定の実施態様において
、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬の
モル比は、約1、約1.5、約2、約2.5、又は約3である。
【００７５】
特定の実施態様において、工程(a)(2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-
4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メチル-5-ニト
ロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)は、約0〜約
150℃、約25〜約120℃、約50〜約100℃、約60〜約100℃、約70〜約90℃、約70〜約85℃、
又は約75〜約80℃の範囲の温度で実施される。特定の実施態様において、工程(a)は、約7
5〜約80℃の温度で実施される。
【００７６】
特定の実施態様において、工程(b)における3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン
-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)
-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)への還元は、本明細書で別の場所に記載されている通り移
動水素化による。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、接触水素化による
。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、水素雰囲気下での接触水素化によ
る。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、水素ガス(H2)の存在下での接触
水素化による。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、水素ガス及びパラジ
ウム触媒の存在下での接触水素化により実施される。特定の実施態様において、工程(b)
における還元は、その開示が全体として引用により組み込まれる米国特許第7,635,700号
に記載の手順に従って、接触水素化により実施される。
【００７７】
特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオンの3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオンへの還元は、約0〜約100℃、約5〜約90℃、約5〜約85℃、約10〜約90℃、
又は約10〜約85℃の範囲の温度で実施される。
【００７８】
さらに別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又
はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であ
って、(a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジ
ン-2,6-ジオン又はその塩と溶媒中で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾ
リン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(b)3-(2-メチル-5-ニトロ-
4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、移動水素化により溶媒中で
還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオ
ン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む方法が本明細書に提
供される。
【００７９】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と反応させて、3-(2-メ
チル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)
は、本明細書で別の場所に記載されているカップリング試薬の存在下で実施される。特定
の実施態様において、工程(a)は、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-
オンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と塩基の存在下で反応させることに
より実施される。特定の実施態様において、塩基は有機塩基である。特定の実施態様にお
いて、塩基は無機塩基である。特定の実施態様において、塩基は、炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二水和物、酢酸ナトリウム、イミダゾール、又は
ピリジンである。特定の実施態様において、工程(a)は、その開示が全体として引用によ
り組み込まれる米国特許第7,635,700号に記載される手順に従って2-メチル-5-ニトロ-4H-
ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と、ピ
リジンの存在下で反応させて実施される。
【００８０】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を反応させて、3-(2-メ
チル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成すること)
における3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩は、遊離の3-アミノピペリジン-2,6-
ジオンである。特定の実施態様において、工程(a)における3-アミノピペリジン-2,6-ジオ
ン又はその塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの塩である。特定の実施態様において
、工程(a)における3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩は、3-アミノピペリジン-2
,6-ジオン塩酸塩である。
【００８１】
特定の実施態様において、工程(b)(すなわち移動水素化)は、本明細書で別の場所に記
載されている通り実施される。
【００８２】
ある具体的な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法で
あって、(a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、3-アミノピペ
リジン-2,6-ジオン又はその塩と、溶媒中で、カップリング試薬の存在下で反応させて、3
-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成す
る工程;及び(b)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-
ジオンを、移動水素化により溶媒中で還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾ
リン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオ
マーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を
形成する工程を含み、工程(a)及び(b)が、それぞれ本明細書で別の場所に記載されている
通りである方法が本明細書に提供される。
【００８３】
さらに別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又
はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であ
って、(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、活性化された酢酸と、溶媒中で反応させて、2-
メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-
ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はそ
の塩と、溶媒中で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)
ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(c)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリ
ン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを溶媒中で還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オ
キソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは
エナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しく
は多形体を形成する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【００８４】
特定の実施態様において、工程(b)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]
オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させること)及び(c)(すなわ
ち、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを還
元すること)は、本明細書で別の場所に記載されている通り実施される。
【００８５】
特定の実施態様において、活性化された酢酸は、アセチルハライドである。特定の実施
態様において、活性化された酢酸は、アセチルクロリド、アセチルブロミド、アセチルヨ
ージド、又はこれらの混合物である。特定の実施態様において、活性化された酢酸は、ア
セチルクロリドである。特定の実施態様において、活性化された酢酸は、アセチルブロミ
ドである。特定の実施態様において、活性化された酢酸は、アセチルヨージドである。特
定の実施態様において、活性化された酢酸は、無水酢酸である。特定の実施態様において
、活性化された酢酸は、酢酸のチオエステルである。
【００８６】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、無水酢
酸と、溶媒中で反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを
形成すること)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は
、約1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニト
ロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約1〜約5の範囲である。特定の実施態
様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモ
ル比は、約1.5〜約5の範囲である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-
6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約1.5〜約2.5の範囲である。特
定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化され
た酢酸のモル比は、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、
約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、又は約3である。特定の実施態様において
、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約
1.5である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対
する活性化された酢酸のモル比は、約1.6である。特定の実施態様において、工程(a)にお
ける2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約1.7である。特
定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化され
た酢酸のモル比は、約1.8である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6
-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約1.9である。特定の実施態様に
おいて、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比
は、約2である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸
に対する活性化された酢酸のモル比は、約2.1である。特定の実施態様において、工程(a)
における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約2.2である
。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化
された酢酸のモル比は、約2.3である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミ
ノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約2.4である。特定の実施態
様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモ
ル比は、約2.5である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安
息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約2.6である。特定の実施態様において、
工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約2.
7である。特定の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対す
る活性化された酢酸のモル比は、約2.8である。特定の実施態様において、工程(a)におけ
る2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比は、約2.9である。特定
の実施態様において、工程(a)における2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された
酢酸のモル比は、約3である。
【００８７】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、無水酢
酸と、溶媒中で反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを
形成すること)における溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケ
トン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化
合物、アレーン、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫化炭素、水、
又はこれらの混合物である。
【００８８】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、無水酢
酸と、溶媒中で反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを
形成すること)における溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン(類)、ヘプタン、オ
クタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロ
エタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、
トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノ
ール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール
、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ
(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソ
ール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メ
チルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭
酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトア
ミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン
、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフ
ラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水;又はこれらの混合物である。
【００８９】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、無水酢
酸と、溶媒中で反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを
形成すること)における溶媒は、カルボン酸エステルである。特定の実施態様において、
工程(a)における溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【００９０】
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、無水酢
酸と、溶媒中で反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを
形成すること)は、約50〜約150℃、約75〜約120℃、約75〜約100℃、約80〜約100℃、約8
0〜約95℃、又は約85〜約90℃の範囲の温度で実施される。特定の実施態様において、工
程(a)は、約85〜約90℃の温度で実施される。
【００９１】
特定の一実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であっ
て、(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、活性化された酢酸と溶媒中で反応させて、2-メチ
ル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-ニト
ロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と
、溶媒中で、カップリング試薬の存在下で反応させ、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキ
ナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(c)3-(2-メチル-5-ニ
トロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、移動水素化により溶媒
中で還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-
ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含み;工程(a)、(b)
、及び(c)が、それぞれ本明細書で別の場所に記載されている通りである方法が本明細書
に提供される。
【００９２】
さらに別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又
はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であ
って、(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、活性化された酢酸と溶媒中で反応させて、2-メ
チル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-ニ
トロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩
と、溶媒中で、カップリング試薬の存在下で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキ
ソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(c)3-(2-メチル-5
-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、移動水素化により
溶媒中で還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-
2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む方法が本明
細書に提供される。該実施態様の一態様において、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する
活性化された酢酸のモル比は、約1〜約10、約1〜約5、約1.5〜約5、又は約1.5〜約2.5の
範囲であり;工程(a)、(b)、及び(c)は、それぞれ本明細書で別の場所に記載されている通
りである。
【００９３】
さらに別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又
はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であ
って、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾ
リン-5-イル)ホルムアミドを溶媒中で加水分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキ
ナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナン
チオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形
体を形成する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【００９４】
特定の実施態様において、加水分解工程は、脱ホルミル化触媒の存在下で実施される。
特定の実施態様において、脱ホルミル化触媒は酸である。特定の実施態様において、脱ホ
ルミル化触媒は有機酸である。特定の実施態様において、脱ホルミル化触媒は無機酸であ
る。特定の実施態様において、脱ホルミル化触媒は塩酸塩である。
【００９５】
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水
素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スル
ホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミ
ド、硫化炭素、水、又はこれらの混合物である。
【００９６】
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、石油エーテル、ペンタン
、ヘキサン(類)、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン
、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロ
ロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロ
ロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフ
ルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノ
ール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタ
ノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテ
ル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,
2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、
メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸
メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、
酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)
、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン、2-メチルテトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水;又はこれらの混
合物である。
【００９７】
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、C1-6アルコールを含む。
どのような理論にも限定されないが、アルコールは、脱ホルミル化工程において試薬とし
て作用する。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、エタノールを
含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、C1-6アルコール及び
水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、エタノール及び
水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ酸、C1-6アル
コール、及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ
酸、エタノール、及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶
媒は、ギ酸、C1-6アルコール、及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工
程における溶媒は、ギ酸、エタノール、及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホル
ミル化工程における溶媒は、ギ酸と、C1-6アルコールと、水の混合物である。特定の実施
態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ酸と、エタノールと、水の混合物で
ある。
【００９８】
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程は、約50〜約120℃、約60〜約100℃、約60
〜約90℃、又は約65〜約85℃の範囲の温度で実施される。
【００９９】
別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって、
(a)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、
溶媒中で、ギ酸の存在下で還元して、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-
4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを形成する工程;及び(b)N-(3-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホ
ルムアミドを溶媒中で加水分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-
イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物
;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程
を含み;工程(a)及び(b)が、それぞれ本明細書で別の場所に記載されている通りである方
法が本明細書に提供される。
【０１００】
一実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオンの還元は、ギ酸の存在下で移動水素化により実施される。
【０１０１】
さらに別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又
はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であ
って、(a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジ
ン-2,6-ジオン又はその塩と、溶媒中で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナ
ゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;(b)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-
オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、溶媒中で、ギ酸の存在下で還
元して、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナ
ゾリン-5-イル)ホルムアミドを形成する工程;及び(c)N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを溶媒中で加水
分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオ
ン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含み;工程(a)、(b)、及
び(c)が、ぞれぞれ本明細書で別の場所に記載されている通りである方法が本明細書に提
供される。
【０１０２】
一実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオンの還元は、溶媒中で、ギ酸の存在下で、移動水素化により実施される。
別な実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-ア
ミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩との溶媒中での反応は、カップリング試薬の存在
下で実施されて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,
6-ジオンが形成する。
【０１０３】
特定の一実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であっ
て、(a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-
2,6-ジオン又はその塩と、溶媒中で、カップリング試薬の存在下で反応させて、3-(2-メ
チル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;
(b)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、
ギ酸の存在下で、移動水素化により溶媒中で還元して、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3
-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを形成する工
程;及び(c)N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキ
ナゾリン-5-イル)ホルムアミドを、溶媒中で加水分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オ
キソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは
エナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しく
は多形体を形成する工程を含み;工程(a)、(b)、及び(c)が、それぞれ本明細書で別の場所
に記載されている通りである方法が本明細書に提供される。
【０１０４】
別な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって、
(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、活性化された酢酸と、溶媒中で反応させて、2-メチル
-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-ニトロ-
4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と
、溶媒中で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオンを形成する工程;(c)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-
イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、溶媒中で、ギ酸の存在下で還元して、N-(3-(2,6-ジオキ
ソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミ
ドを形成する工程;及び(d)N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3
,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを溶媒中で加水分解して、3-(5-アミノ-2-
メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマ
ー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、若しくは多形体を形成する工程を含み;工程(a)、(b)、(c)、及び(d)が、それぞれ本
明細書で別の場所に記載されている通りである方法が本明細書に提供される。
【０１０５】
一実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオンの還元は、溶媒中で、ギ酸の存在下で、移動水素化により実施される。
【０１０６】
別な実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと、
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩との反応は、溶媒中で、カップリング試薬の
存在下で実施される。
【０１０７】
特定の一実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であっ
て、(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、活性化された酢酸と溶媒中で反応させて、2-メチ
ル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-ニト
ロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と
、溶媒中で、カップリング試薬の存在下で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソ
キナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;(c)3-(2-メチル-5-ニト
ロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、溶媒中で、ギ酸の存在下
で、移動水素化により還元して、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オ
キソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを形成する工程;及び(d)N-(3-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホル
ムアミドを溶媒中で加水分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を
含み;工程(a)、(b)、(c)、及び(d)が、それぞれ本明細書で別の場所に記載されている通
りである方法が本明細書に提供される。
【０１０８】
一実施態様において、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比
は、約1〜約10、約1〜約5、約1.5〜約5、又は約1.5〜約2.5の範囲である。
【０１０９】
ある具体的な実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法で
あって、(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を、活性化された酢酸と溶媒中で反応させて、2-
メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-
ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はそ
の塩と、溶媒中でカップリング試薬の存在下で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オ
キソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;(c)3-(2-メチル-5-
ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、溶媒中で、ギ酸の存
在下で、移動水素化により還元して、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-
4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを形成する工程;及び(d)N-(3-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホ
ルムアミドを溶媒中で加水分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-
イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物
;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程
を含み; 2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する活性化された酢酸のモル比が、約1〜約10、
約1〜約5、約1.5〜約5、又は約1.5〜約2.5の範囲であり;工程(a)、(b)、(c)、及び(d)が
、それぞれ本明細書で別の場所に記載されている通りである方法が本明細書に提供される
。
【０１１０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オ
キソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは
エナンチオマーの混合物の医薬として許容し得る塩;又はその溶媒和物、水和物、若しく
は多形体の製造のためのものである。特定の実施態様において、本明細書に提供される方
法は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、
又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物の塩酸塩;又はその溶媒和物、
水和物、若しくは多形体の製造のためのものである。特定の実施態様において、本明細書
に提供される方法は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン塩酸塩、又はその溶媒和物、水和物、若しくは多形体の製造のためのもの
である。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、3-(5-アミノ-2-メチル
-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の多形体、又はその溶媒
和物若しくは水和物多形体の製造のためのものである。特定の実施態様において、本明細
書に提供される方法は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン塩酸塩の多形体の製造のためのものである。特定の実施態様において、
本明細書に提供される方法は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の形態Aの製造のためのものであり、それは、2011年3月11
日に出願された米国仮特許出願第61/451,806号に記載されており、その開示は、その全体
が引用により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
特定の実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はそ
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体の製造のための本明細書
に提供される方法の全体的な収率は、出発物質に基づいて計算して、約30%以上、約40%以
上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、約70%以上、約75%以上、約80%以上
、約85%以上、約90%以上、又は約95%以上である。
【０１１２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により製造された3-(5-アミノ-2-
メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマ
ー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、若しくは多形体は、実質的に純粋である。特定の実施態様において、本明細書に提供
される方法により製造された3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はそ
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体は、疾病、障害、又は病
態を治療、予防、及び/又は管理するためなど、ヒトにおける使用に好適である。
【０１１３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により製造された3-(5-アミノ-2-
メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマ
ー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、若しくは多形体は、約95重量%以上、約96重量%以上、約97重量%以上、約97.5重量%以
上、約98重量%以上、約98.5重量%以上、約99重量%以上、約99.5重量%以上、又は約99.9重
量%以上の純度を有する。
【０１１４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により製造された3-(5-アミノ-2-
メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマ
ー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、若しくは多形体中の総不純物は、約5重量%以下、約4重量%以下、約3重量%以下、約2.
5重量%以下、約2重量%以下、約1.5重量%以下、約1重量%以下、約0.5重量%以下、又は約0.
1重量%以下である。
【０１１５】
特定の実施態様において、不純物は、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)により検出可
能である。特定の実施態様において、不純物には、2-アセトアミド-6-ニトロ安息香酸、N
-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-
イル)ホルムアミド、及び3-(2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-
ジオンがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、不純物は、2-アセト
アミド-6-ニトロ安息香酸である。特定の実施態様において、不純物は、N-(3-(2,6-ジオ
キソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムア
ミドである。特定の実施態様において、不純物は、3-(2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4
H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである。
【０１１６】
特定の実施態様において、不純物は金属系の不純物である。特定の実施態様において、
不純物はパラジウムである。特定の実施態様において、不純物は揮発性の有機化合物であ
る。特定の実施態様において、不純物は有機溶媒である。特定の実施態様において、不純
物は、アセトニトリル、ギ酸、メタノール、エタノール、又はプロパノールである。特定
の実施態様において、不純物は、アセトニトリル、ギ酸、メタノール、エタノール、又は
イソプロパノールである。
【０１１７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により製造された3-(5-アミノ-2-
メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマ
ー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、若しくは多形体の乾燥減量(LOD)は、約5重量%以下、約4重量%以下、約3重量%以下、
約2重量%以下、約1重量%以下、約0.9重量%以下、約0.8重量%以下、約0.7重量%以下、約0.
6重量%以下、約0.5重量%以下、約0.4重量%以下、約0.3重量%以下、約0.2重量%以下、又は
約0.1重量%以下である。
【０１１８】
（2. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリ
ン-5-イル)ホルムアミドの製造）
一実施態様において、3 N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3
,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド、又はそのエナンチオマー若しくはエナン
チオマーの混合物;又はその溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって
、本明細書で別の場所に記載されている通り、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリ
ン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、ギ酸の存在下で還元して、N-(3-(2,6-ジオキ
ソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミ
ド、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその溶媒和物、水和
物、若しくは多形体を形成する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０１１９】
別な実施態様において、3 N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ
-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド、又はそのエナンチオマー若しくはエナ
ンチオマーの混合物;又はその溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であっ
て、本明細書で別の場所に記載されている通り、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾ
リン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、ギ酸の存在下で移動水素化により溶媒中で
還元して、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキ
ナゾリン-5-イル)ホルムアミド、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合
物;又はその溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む方法が本明細書に
提供される。
【０１２０】
（C.化合物）
一実施態様において、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4
-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチ
オマーの混合物;又はその溶媒和物、水和物、若しくは多形体が本明細書に提供される。
別な実施態様において、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4
-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドが本明細書に提供される。
【実施例】
【０１２１】
（VI.実施例）
特定の実施態様が、以下の非限定的な例により説明される。
【０１２２】
以下の実施例において、特記されない限り、温度は全てセルシウス度で述べられ、全て
の部分及びパーセンテージは重量によるものである。試薬は、例えば、Sigma-Aldrich(登
録商標)Chemical社などの商業的供給業者から購入でき、特記されない限りさらに精製せ
ずに使用できる。試薬は、当業者に公知である標準的な文献手順に従っても製造できる。
溶媒は、例えばSigma-Aldrich(登録商標)から購入でき、特記されない限り、受け取った
まま使用でき、又は当業者に公知である標準的な方法を利用して精製できる。
【０１２３】
特記されない限り、以下に述べる反応は、全般的に周囲温度又は室温で実施した。反応
物をHPLCによりアッセイし、出発物質の消費により判断して停止した。
【０１２４】
以下の実施例における化合物構造及び純度は、以下の方法の1つ以上により確認した:プ
ロトン核磁気共鳴(1H NMR)分光法、13C NMR分光法、質量分析法、赤外分光法、融点、X線
結晶学、及び/又はHPLC。1H NMRスペクトルは、特定の磁場強度で運転しているNMR分光計
を利用して決定した。ケミカルシフトは、標準、例えばTMSなどの内部標準から低磁場に
百万分率(ppm、δ)で報告する。或いは、1H NMRスペクトルは、下記の通り重水素化溶媒
中の残留プロトンのシグナルを基準にした: CDCl3 = 7.25 ppm; DMSOd6 = 2.49 ppm; C6D
6 = 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm。ピークの多重度を以下の通り示す: s、シングレット;
d、ダブレット; dd、ダブレットのダブレット; t、トリプレット; dt、トリプレットの
ダブレット; q、カルテット; br、ブロード化;及びm、マルチプレット。カップリング定
数をヘルツ(Hz)で与える。質量スペクトル(MS)データは、APCI又はESIイオン化を備えた
質量分析計を使用して得た。
【０１２５】
（実施例1）
（3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
4の形態Aの製造）
（A. 2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン2の製造）
【化１】
2019069958.tif 000002
2-アミノ-6-ニトロ安息香酸1を、85〜90℃の反応器中の酢酸イソプロピル(化合物1に対
して5×体積)中で無水酢酸(2.2当量)により処理した。19時間後、ヘプタン(化合物1に対
して5×体積)を、貧溶媒（anti-solvent)として70〜80℃で1.5時間かけて加えた。次いで
、該反応混合物を0〜5℃に冷却した。生じた固体を濾過し、ヘプタン(2.5×体積)で2回洗
浄すると、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン2を与えた: HPLC純
度: 97.25〜99.31%。
【０１２６】
（試薬選択）
無水酢酸を、アシル化及び脱水試薬として選択した。最初に、化合物1を、ニートの無
水酢酸(4.8当量)中で還流し、それに続いて、冷却し濾過すると化合物2を与えたが、それ
は5重量%の酢酸を含んでおり、ガラス瓶中周囲条件の保存(ambient storage)のもとで3か
月の期間にわたりアセチル化化合物1、2-アセトアミド-6-ニトロ安息香酸1aに転化された
。化合物2の安定性を向上させるために、無水酢酸の量を2.2当量に減らし、酢酸イソプロ
ピルを代替溶媒として使用した。
【０１２７】
室温又は45℃のアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中での、化合物1と、アセチル
クロリド及びEt3N、ヒューニッヒ塩基、又はイミダゾールなどの塩基との反応は、化合物
1aを与えた。
【０１２８】
（B.3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン4の
製造）
【化２】
2019069958.tif 000003
化合物2のスラリーを、アセトニトリル中の3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩3(1.
1当量)及び1-プロパンホスホン酸環状無水物(「T3P」)(2当量)の75〜80℃の酢酸エチル中
の溶液により処理した。3〜5日後、化合物1aと2の合計は、標準化された面積の1%未満で
あった(典型的には標準化された面積の0.05%)。該反応混合物を55〜65℃に冷却した。添
加の間温度を60℃に保ちながら、水を30分かけて入れた。水添加の最初の部分の間に、発
熱が観察された。該混合物を、1時間かけて20〜30℃にさらに冷却した。生じた固体を濾
過し、アセトニトリルと水の混合物(1:1)で洗浄した。固体を反応器に戻し、アセトニト
リルと水の混合物(1:1)と共に、20〜30℃で1時間激しく撹拌した。該混合物を濾過し、フ
ィルターケーキを、アセトニトリルと水の混合物(1:1)で洗浄した。フィルターケーキを
真空オーブン中で乾燥させると、化合物4を白色の固体として与えた: HPLC純度: 98.9〜9
9.2%;収率: 89〜93%; MS(m/e): 317(M+1)。
【０１２９】
或いは、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンの3-(2-メチル-5-ニ
トロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンへの転化を、POCl3と水の
混合物を使用して達成した。2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと
1.1当量の3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩のNMP(10×体積)中のスラリーを、20〜2
5℃で反応器に入れ、それに続いて3当量の水を、35℃以下の温度で30分かけて加えた。次
いで、POCl3(2.1当量)を、30分から1時間かけて、55〜60℃以下の温度で反応器に加えた
。55〜60℃で1時間後、1当量のDIPEAを30分かけて、55〜60℃以下の温度で反応器に入れ
た。該反応混合物を55〜60℃で激しく撹拌した。1〜2日後、IPCは、2-メチル-5-ニトロ-4
H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物1aの和が、標準化された面積の3.5%未満(典
型的には、標準化された面積の2.5〜3.5%)であることを示した。水(5〜10×体積)を、30
分かけて、55〜60℃以下の温度で加えた。該反応混合物を、1〜6時間かけて20〜25℃に冷
却し、次いで濾過した。該反応器を、NMPと水の混合物(1:1)(10×体積)ですすいだ。該バ
ッチを、すすぎ液、NMP:水の混合物(1:1)(5×体積)、及び水(5×体積)で洗浄した。フィ
ルターケーキを真空オーブン中で乾燥させると、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾ
リン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを80%の収率で与えた。
【０１３０】
PCl3及びPCl5などの他のリン試薬は、同じ反応条件下で、T3Pより低い溶解収率(soluti
on yield)で(2〜25%収率)化合物4を与えた。T3Pを、無水酢酸とリン酸の組み合わせに替
えると、化合物4を、溶解収率60%で与えた。
【０１３１】
EDCIなどのカップリング試薬と、DMF中のイミダゾールは、化合物4を、溶解収率50%で
与えた。炭酸水素ナトリウムあり又はなしの、70℃のアセトニトリル中のTFA、ポリリン
酸、CSA、MsOH、及びギ酸などの種々の酸は、化合物4を与えなかった。炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム、及びイミダゾール
などの塩基は、化合物2及び3と共に単独で、典型的には、70℃で20時間後20%未満の面積
の化合物4を与え、該反応混合物はかなりな量の不純物ピークを含んでいた。
【０１３２】
（C. 3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩
酸塩5の製造）
【化３】
2019069958.tif 000004
化合物4の3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジ
オン5への転化は、ギ酸により媒介される、ニトロ基のアミンへの移動水素化を利用した
。化合物4及び10% Pd-C(50%湿潤、0.05×重量)を反応器に入れ、それに続いて2.5体積の
水を入れた。2.5体積のギ酸を2時間かけて入れながら、該反応混合物を10〜20℃に冷却し
た。該反応混合物を2時間かけて35〜40℃に上昇させた。還元反応が完了するまで、典型
的には3〜5時間かけて、該反応混合物を35〜40℃で激しく撹拌した。
【０１３３】
これらの条件下で、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-
ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド5aも、反応の間に検出された。どのような理論
にも限定されないが、反応混合物中にこのように形成された化合物5は、存在する過剰の
ギ酸によって、化合物5のアシル化により部分的に転化された。
【化４】
2019069958.tif 000005
。
【０１３４】
還元が完了したと決定されると、該反応混合物を35〜45℃で濾過して触媒を除き、次い
で50〜60℃に温めた。次いで、6N HCl(1×体積)を入れ、それに続いて10体積のエタノー
ルを入れた。HClは、脱ホルミル化の触媒として作用し、化合物5の塩酸塩も形成した。ど
のような理論にも限定されないが、エタノールは存在するギ酸と反応して、ギ酸エチルを
形成したが、それは容易に留去された。これは、平衡を化合物5の方へ押しやり、所望の
脱ホルミル化反応を促進する正味の効果を有する。該反応混合物を還流(68〜70℃)に加熱
し、蒸留した。溶媒組成の変化の結果として、蒸留の間に沸点が上昇し、反応混合物の温
度は78〜82℃に上昇した。温度がこの設定値に到達すると、蒸留を中止し、該反応混合物
を還流状態で1〜3時間維持した。
【０１３５】
次いで、該反応混合物を20〜30℃に冷却し、1〜2時間ねかせた。生じた固体を濾過し、
エタノール(2×2体積)で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物5を収率約90%で与えた。
【０１３６】
（還元手順選択）
この還元プロセスが、安全上の懸念を提起し特殊化された装置の使用を要する水素ガス
の使用を要さないことが望ましい。そのため、移動水素化は、水素ガスの使用よりも好ま
しい。ギ酸に加え、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、NaH2PO2、ギ酸アンモニ
ウム、及びギ酸カリウムの使用を含む他の移動水素化も調査した。これらの代替移動水素
化は、DMF又はNMP中で実施した場合、成功した。
【０１３７】
（D. 3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩
酸塩5の再結晶化）
化合物5の再結晶化は、50%アセトニトリル水溶液中で実施した。化合物5の19.2体積の5
0%アセトニトリル水溶液中のスラリーを、撹拌しながら60〜70℃に加熱し、溶解させた。
インラインフィルター(0.45μm)を使用して、温度を60〜70℃に保ちながら該溶液を濾過
して第二の反応器に入れた。第一の反応器を1体積の50%アセトニトリル水溶液ですすぎ、
すすぎ液をインラインフィルターに通して第二の反応器に移した。次いで、該混合物を45
℃に冷却し、化合物5の種晶(0.03×重量)を入れた。次いで、該スラリーを45℃で30分間
ねかした。次いで、HCl(6N、1.71体積)を、インラインフィルターにより3時間かけて該ス
ラリーに加えた。該バッチを、4時間かけて、直線勾配で0℃に冷却した。該混合物を0℃
で1時間ねかしたが、この温度で一晩保つことができる。
【０１３８】
該スラリーを濾過し、ケーキをアセトニトリル(2×3体積)で洗浄した。該ケーキを、40
℃の真空オーブン中で乾燥させると、化合物5を、非常に薄い黄色から灰白色の固体とし
て与えた。該結晶は、50〜200ミクロンの典型的な長さの針状モルホロジーを有する。
【０１３９】
本明細書に記載される実施態様は単に例示的なものとし、当業者は、型通りの実験のみ
を利用して、具体的な化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、確かめるこ
とができるだろう。そのような等価物は全て、本開示の範囲内にあると考えられる。
【０１４０】
本明細書に言及された特許、特許出願、及び刊行物は全て、その全体として本明細書に
組み込まれる。本願における参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本願の従
来技術として利用可能であると認めるものではない。本開示の全範囲は、添付される特許
請求の範囲を参照してより良く理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
本明細書に言及された特許、特許出願、及び刊行物は全て、その全体として本明細書に組み込まれる。本願における参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本願の従来技術として利用可能であると認めるものではない。本開示の全範囲は、添付される特許請求の範囲を参照してより良く理解される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、移動水素化により還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む、前記方法。
（構成２）
前記移動水素化が、水素ドナーの存在下で実施される、構成１記載の方法。
（構成３）
前記水素ドナーが、(i)C1-14アルコール、C1-14カルボン酸、C1-14カルボン酸塩、C1-14カルボン酸エステル、C2-14アルケン、C3-14シクロアルケン、C6-14アレーン、ヘテロアレーン、若しくは複素環（そのそれぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている）;又は(ii)ジアゼン(ジイミン又はジイミドとしても知られる)、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2であり;
ここで、各置換基Qが、(a)オキソ、ハロ、シアノ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（そのそれぞれが1つ以上の置換基Qaにより任意にさらに置換されている）;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからなる群から独立に選択され（ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル（そのそれぞれが1つ以上の置換基Qaにより任意に置換されている）であるか;又は(iii)RbとRcは、自身が結合しているN原子と共に、それぞれ1つ以上の置換基Qaにより任意に置換されているヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する）;
ここで、各置換基Qaが、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;並びに(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択される（ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか;又は(ii)RfとRgは、自身が結合しているN原子と共に、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する）、構成２記載の方法。
（構成４）
前記水素ドナーが、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントール、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフラン、テルペン、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2、又はこれらの混合物である、構成３記載の方法。
（構成５）
前記水素ドナーが、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、NaH2PO2、又はこれらの混合物である、構成３記載の方法。
（構成６）
前記水素ドナーがC1-14カルボン酸である、構成３記載の方法。
（構成７）
前記水素ドナーがギ酸である、構成６記載の方法。
（構成８）
3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比が、約1〜約100の範囲である、構成７記載の方法。
（構成９）
3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比が、約15〜約25の範囲である、構成７記載の方法。
（構成１０）
前記移動水素化が触媒の存在下で実施される、構成１〜９のいずれか一項記載の方法。
（構成１１）
前記触媒が貴金属触媒である、構成１０記載の方法。
（構成１２）
前記触媒が、パラジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、又はリンドラー触媒である、構成１１記載の方法。
（構成１３）
前記触媒がパラジウムカーボン(Pd/C)である、構成１１記載の方法。
（構成１４）
前記移動水素化が溶媒中で実施される、構成１〜１３のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
前記溶媒が水を含む、構成１４記載の方法。
（構成１６）
前記溶媒がカルボン酸を含む、構成１４又は１５記載の方法。
（構成１７）
前記カルボン酸がギ酸である、構成１６記載の方法。
（構成１８）
水に対する前記カルボン酸の体積比が、約0.1〜約10の範囲である、構成１６又は１７記載の方法。
（構成１９）
水に対する前記カルボン酸の体積比が、約1〜約5の範囲である、構成１８記載の方法。
（構成２０）
水に対する前記カルボン酸の体積比が約1である、構成１〜１９のいずれか一項記載の方法。
（構成２１）
前記移動水素化が、約0〜約100℃の範囲の温度で実施される、構成１〜２０のいずれか一項記載の方法。
（構成２２）
前記移動水素化が、約10〜約60℃の範囲の温度で実施される、構成２１記載の方法。
（構成２３）
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドが形成される、構成７〜２２のいずれか一項記載の方法。
（構成２４）
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体に加水分解する工程をさらに含む、構成２３記載の方法。
（構成２５）
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドの前記加水分解が、酸触媒の存在下で実施される、構成２４記載の方法。
（構成２６）
前記酸触媒が塩酸塩である、構成２５記載の方法。
（構成２７）
前記加水分解が溶媒中で実施される、構成２４〜２６のいずれか一項記載の方法。
（構成２８）
前記溶媒がC1-6アルコールを含む、構成２７記載の方法。
（構成２９）
前記溶媒がエタノールを含む、構成２８記載の方法。
（構成３０）
前記加水分解が、約50〜約120℃の範囲の温度で実施される、構成２４〜２９のいずれか一項記載の方法。
（構成３１）
前記加水分解が、約65〜約85℃の範囲の温度で実施される、構成３０記載の方法。
（構成３２）
3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを還元する工程の前に、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成するのに好適な条件下で、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と反応させる工程をさらに含む、構成１〜３１のいずれか一項記載の方法。
（構成３３）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩との前記反応が、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの塩を使用して実施される、構成３２記載の方法。
（構成３４）
3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの前記塩が3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、構成３３記載の方法。
（構成３５）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩との前記反応が、塩基の存在下で実施される、構成３２〜３４のいずれか一項記載の方法。
（構成３６）
前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二水和物、酢酸ナトリウム、イミダゾール、又はピリジンである、構成３５記載の方法。
（構成３７）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩との前記反応が、カップリング試薬の存在下で実施される、構成３２〜３６のいずれか一項記載の方法。
（構成３８）
前記カップリング試薬が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド、PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、無水酢酸、リン酸、POCl3、又はPOCl3と水の混合物を含む、構成３７記載の方法。
（構成３９）
前記カップリング試薬が、1-プロパンホスホン酸環状無水物である、構成３７記載の方法。
（構成４０）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対する前記カップリング試薬のモル比が約1〜約10の範囲である、構成３７〜３９のいずれか一項記載の方法。
（構成４１）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対する前記カップリング試薬のモル比が約1〜約3の範囲である、構成４０記載の方法。
（構成４２）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対する前記カップリング試薬のモル比が約2である、構成４０記載の方法。
（構成４３）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩との前記反応が、溶媒中で実施される、構成３７〜４２のいずれか一項記載の方法。
（構成４４）
前記溶媒がアセトニトリルを含む、構成４３記載の方法。
（構成４５）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩との前記反応が、約60〜約100℃の範囲の温度で実施される、構成３７〜４４のいずれか一項記載の方法。
（構成４６）
2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と反応させる前に、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を活性化された酢酸と溶媒中で反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程をさらに含む、構成３２〜４５のいずれか一項記載の方法。
（構成４７）
前記活性化された酢酸が、アセチルクロリドである、構成４６記載の方法。
（構成４８）
前記活性化された酢酸が、無水酢酸である、構成４６記載の方法。
（構成４９）
2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する前記活性化された酢酸のモル比が、約1〜約10の範囲である、構成４６〜４８のいずれか一項記載の方法。
（構成５０）
2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する前記活性化された酢酸のモル比が、約1.5〜約2.5の範囲である、構成４９記載の方法。
（構成５１）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;(a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と、カップリング試薬の存在下で反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(b)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む、前記方法。
（構成５２）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を活性化された酢酸と反応させて、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを形成する工程;(b)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン又はその塩と反応させて、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを形成する工程;及び(c)3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを還元して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含み; 2-アミノ-6-ニトロ安息香酸に対する該活性化された酢酸のモル比が約1.5〜約2.5の範囲である、前記方法。
（構成５３）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を製造する方法であって;N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを加水分解して、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程を含む、前記方法。
（構成５４）
前記製造された3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体が実質的に純粋である、構成１〜５３のいずれか一項記載の方法。
（構成５５）
前記製造された3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体が実質的に不純物を含まない、構成１〜５４のいずれか一項記載の方法。
（構成５６）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の形態Aに再結晶化する工程をさらに含む、構成１〜５５のいずれか一項記載の方法。
（構成５７）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩が実質的に純粋である、構成１〜５６のいずれか一項記載の方法。
（構成５８）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩が実質的に不純物を含まない、構成１〜５４のいずれか一項記載の方法。
（構成５９）
N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド。
【外国語明細書】
2019069958000001.pdf