(57)【要約】      （修正有）【課題】セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2019069989.tif 000089で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤であるか、またはＦＸＩａおよび血漿カリクレインのデュアル阻害剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019069989.tif 000076
［式中：
環Ａは
【化２】
2019069989.tif 000077
より独立して選択され；
環Ｂは
【化３】
2019069989.tif 000078
より独立して選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＯＯＨより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＤ３、ＣＨ３および
【化４】
2019069989.tif 000079
より独立して選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化５】
2019069989.tif 000080
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；
Ｒ３は、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４はＨであり；および
Ｒ５はＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2019069989.tif 000081
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；
Ｒ３は、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４はＨであり；および
Ｒ５は、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化７】
2019069989.tif 000082
［式中：
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；および
Ｒ３は、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択される］
で示される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
【化８】
2019069989.tif 000083
【化９】
2019069989.tif 000084
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
構造式：
【化１０】
2019069989.tif 000085
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
構造式：
【化１１】
2019069989.tif 000086
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
構造式：
【化１２】
2019069989.tif 000087
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
構造式：
【化１３】
2019069989.tif 000088
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の治療および／または予防するための薬剤であって、請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含み、その血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーにおける、または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択される、薬剤。
【請求項１３】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（医療移植片、装置、または血液が人工物表面に曝され、血栓形成を促進する操作よりもたらされる血栓症）より選択される、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物または組成物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む薬剤。
【請求項１５】
請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物または組成物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、血栓塞栓性障害の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な大環状化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（warfarin）（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（clopidogrel）（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
【０００３】
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507−2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1−S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
【０００４】
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（Lehmann, A.、「遺伝性血管浮腫の治療、およびオン・ポンプ心臓胸部手術における失血の防止のためのエカランチド（ＤＸ−８８）、血漿プレカリクレイン阻害剤（Ecallantide (DX−88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on−pump cardiothoracic surgery）」，Expert Opin. Biol. Ther. 8: 187−199 (2008)）。
【０００５】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（Clermont, A.ら、「血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおいて、網膜血管機能不全を媒介し、網膜肥大を誘発する（Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats）」,Diabetes, 60: 1590−1598 (2011)）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用がある。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規な大環状化合物、それらのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００９】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
【００１２】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１３】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
【００１４】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１５】
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
Ｉ．発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2019069989.tif 000002
［式中：
環Ａは
【化２】
2019069989.tif 000003
より独立して選択され；
環Ｂは
【化３】
2019069989.tif 000004
より独立して選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＤ３、ＣＨ３および
【化４】
2019069989.tif 000005
より独立して選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１７】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
ここで：
環Ａが
【化５】
2019069989.tif 000006
より独立して選択され；
環Ｂが
【化６】
2019069989.tif 000007
より独立して選択され；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＯＯＨより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４がＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３より独立して選択される、
化合物等を提供する。
【００１８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化７】
2019069989.tif 000008
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；
Ｒ３は、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４はＨであり；および
Ｒ５はＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
ここで：
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；
Ｒ３がＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４がＨであり；および
Ｒ５がＦおよびＣｌより独立して選択される
化合物等を提供する。
【００２０】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019069989.tif 000009
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；
Ｒ３は、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４はＨであり；および
Ｒ５は、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
ここで：
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；
Ｒ３がＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４がＨであり；および
Ｒ５がＦおよびＣｌより独立して選択される
化合物等を提供する。
【００２２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＶ）：
【化９】
2019069989.tif 000010
［式中：
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＨＦ２より独立して選択され；および
Ｒ３は、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２３】
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
ここで：
環Ａが
【化１０】
2019069989.tif 000011
より独立して選択され；
環Ｂが
【化１１】
2019069989.tif 000012
であり；
Ｒ１が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＣＯＯＨであり；
Ｒ３がＨ、ＣＨＦ２、ＣＤ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４がＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３より独立して選択される
化合物等を提供する。
【００２４】
もう一つ別の態様において、本発明は、
【化１２】
2019069989.tif 000013
より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はＨならびにメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、本願明細書にて具体的に示される下位群の化合物より選択される一の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０.５μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０.１μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
【００２７】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００２８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、該発明の化合物の製造方法を提供する。
【００３１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は該発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００３２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
【００３３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
【００３８】
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する血液が人工表面に曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
【００３９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群を包含する。
【００４０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００４１】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス術による症状が挙げられる。
【００４２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００４３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００４４】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００４５】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーのキラル）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００４６】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００４７】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193−2222（1996））で定義されるように使用されるものとする。
【００４８】
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００４９】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００５０】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【００５１】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００５２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００５３】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００５４】
本明細書にて使用される「アミノ」なる語は−ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
【００５５】
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルコキシカルボニル基である）をいう。
【００５６】
本明細書にて使用される「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキル基である）をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキルカルボニル基である）をいう。
【００５７】
本明細書にて使用される「アミノスルホニル」なる語は−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「アリールアルキル」なる語は、１、２または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アリールアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリール基である）をいう。
【００５８】
本明細書にて使用される「アリールカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアリール基をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリールカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用される「カルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５９】
本明細書にて使用される「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキル基である）をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
【００６０】
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキルカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ジアルキルアミノ」なる語は、ＮＲ２（ここでＲは、各々、アルキル基である）をいう。２個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
【００６１】
本明細書にて使用される「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキル基である）をいう。
【００６２】
「カルボニル」なる語はＣ（＝Ｏ）をいう。
「カルボキシ」なる語はＣ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
【００６３】
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキルカルボニル基である）をいう。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
【００６４】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００６５】
本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００６６】
本明細書で用いる「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００６７】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第13版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書で用いる「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３より選択される、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【００７０】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７１】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００７２】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７３】
本明細書で用いる「二環式ヘテロ環」、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００７４】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００７５】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【００７６】
本明細書で用いる「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００７７】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
【００７８】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００７９】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
【００８０】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００８１】
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８２】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８３】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【００８４】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
【００８５】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい）中で反応させることにより調製することができる。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【００８６】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309−396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113−191, Krosgaard−Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1−38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【００８７】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【００８８】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【００８９】
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその核にて１個の陽子と１個の中性子を有し、質量が通常の水素の２倍である。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表示され得る。「重水素化」なる語は、本明細書において、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合する１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００９０】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【００９１】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００９２】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００９３】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ＮＯＥ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【００９４】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【００９５】
本発明の化合物は、セクションＶＩにてより詳細に記載される、有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。
【００９６】
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠である一方で、それは多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環系を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいては、血餅が剥がれ、その後で遠く離れた血管でそれがトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
【００９７】
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
【００９８】
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）するのに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
【００９９】
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
【０１００】
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
【０１０１】
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh,J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）に記載される。
【０１０２】
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman,R.、「Contact Activation Pathway」,Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier,A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J.Exp.Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J.Exp.Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
【０１０３】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０.８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani,D.、Trends Cardiovasc.Med., 10：198−204 (2000)）。
【０１０４】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma,B.N.ら、Thromb.Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
【０１０５】
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J.Thromb.Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer.J.Pathol., 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。総合的に判断すると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
【０１０６】
遺伝学的証拠は、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことを示唆しており、競合的な抗血栓性のメカニズムと比べて第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルを暗示する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは異なり、第ＸＩ因子欠損を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異（血友病Ｃ）は、主に術後または外傷後であるが、稀に突発性出血を特徴とする軽度から中度だけの出血素因を生じさせる。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高レベルにある組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）で起こる。大半のケースでは、幸運なことに、出血の病歴のない術前のａＰＴＴ（内因系）を拡大することにより特定される。
【０１０７】
第ＸＩａ因子を阻害する抗凝血療法としての大きな安全性は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて拡大される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani,D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani,D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。総合的に考えると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の阻害が高レベルでよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
【０１０８】
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により測定され得る。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema,M.C.ら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami,T.ら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症についてその危険性が２.２倍増大したことと関連付けられた（Meijers,J.C.M.ら、N.Engl.J.Med., 342：696−701 (2000)）。
【０１０９】
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことも望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 第2版, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
【０１１０】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
【０１１１】
前臨床的な研究により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子の第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No 6118, November 12−15, 2006; Schumacher,W.ら、J.Thromb.Haemost. 3 (Suppl.1): P1228 (2005); Schumacher,W.A.ら、Eur.J.Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの拡張は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。
【０１１２】
本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１１３】
本明細書中で用いられる「予防」は、治療上有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその位置異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することにより病態を発症する危険性を減少および／または最低限とするか、あるいはその再発の危険性を減少させる、病態の予防的治療である。患者は、予防的治療のために、一般的集団と比べて、臨床的な病態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択される。予防的治療のために、その臨床的病態の症状は発症していてもいいし、未だ発症していなくてもよい。「予防」的治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的病態を発症していない患者における病態の危険性を減少または最小限とする治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の再発または２回目の出現の危険性を最小限とするか、減少させるものとして定義される。
【０１１４】
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
【０１１５】
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１１６】
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【０１１７】
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０１２１】
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
【０１２２】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０１２３】
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１２４】
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
【０１２５】
糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１２６】
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
【０１２７】
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan,N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N.Engl.J.Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom,J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
【０１２８】
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti,P.ら、Br.J.Surg., 88：913−930 (2001)）。
【０１２９】
Ａ．インビトロアッセイ
本発明の化合物の、血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、その各々と関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の有無の下で測定された。基質が加水分解されることでｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを吸光度（４０５ｎｍ）の増加を測定することにより分光光度的にモニター観察するか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起に伴う４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニター観察した。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０１３０】
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７.４における５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０.０００２−０.００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行われた。
【０１３１】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１５Ｍ塩化ナトリウム、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（０.１％ＰＥＧ８０００含有、ｐＨ７.５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０.００１−０.００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288；CHROMOGENIX（登録商標）またはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行われた。
【０１３２】
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.００００００１Ｍレフルダン（Berlex）、０.０５Ｍ  ＴＲＩＳ塩基および０.５％ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７.４）中で行われた。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えられた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００４−０.０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H−D−Leu−Ph’Gly−Arg−AMC； CenterChem）を用いて行われた。
【０１３３】
第Ｘａ因子の測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００２−０.０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz−Ile−Glu（gamma−OMe, 50%)−Gly−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行われた。
【０１３４】
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４、０.１４５Ｍ  ＮａＣｌ、０.００５Ｍ  ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０.０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（K−D−CHT−Gly−L−Arg−pNA.2AcOH；American Diagnostica）を用いて行われた。
【０１３５】
血漿カリクレインの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.１−０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０.００００８−０.０００４Ｍの濃度の合成基質S−2302（H−(D)−Pro−Phe−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行われた。
【０１３６】
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ  ８０００含有）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０.０００２−０.０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行われた。
【０１３７】
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定された。Ｋｉ値はプロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより決定された。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）実施され、その速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）ｎ）；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１.０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
【０１３８】
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより判断できる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。＞２０の選択比を有する化合物を選択的であると見做す。
【０１３９】
本発明の化合物の、血液凝固の阻害剤としての、有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を、阻害剤非存在下における血液凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、凝固時間を５０または１００％まで増大させるのに必要な阻害剤濃度である、各々、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
【０１４０】
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから始めて血漿中に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（シスメックス（SYSMEX）（登録商標）、デイド−ベーリング、イリノイ州）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
【０１４１】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、アクチン（ACTIN）（登録商標）ＦＳＬ（デイド−ベーリング、イリノイ州）を用いて添付説明書の指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加温する。アクチン（登録商標）ＦＳＬ（０.０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０.０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０１４２】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラスまたはインノビン（INNOVINE）（登録商標）、デイド−ベーリング、イリノイ州）を用いて添付説明書の指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０.１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０１４３】
平衡溶解度は緩衝剤を用いて特定のｐＨとした種々の水性溶媒で測定された。１００ないし３００μＬの溶媒中に平衡とするように、およそ１ｍｇの化合物を用いた。試料を室温（２０±２℃）で２４時間にわたり３００ＲＰＭで攪拌した。すべての固体が溶解するのが観察されたならば、化合物をさらに加え、実験期間にわたって固体が過剰である状態を維持した。２４時間後、顕微鏡を用いて過剰状態の固体に形態の変化があるかどうかを測定した。次に、ＨＰＬＣ解析のために、上清を０.２２μｍのＰＶＤＦフィルタープレートを通して濾過し、アセトニトリルで希釈した。ＨＰＬＣ解析のために検定試料も準備した。
【０１４４】
本発明の化合物がヒト血清タンパク質と結合した量は、当該分野にて周知であり、かつ例えば、Plise,E.G.ら、「平衡透析を用いる半自動式タンパク質結合方法および新規な混合マトリックスカセット技法（Semi-automated protein binding methodology using equilibrium dialysis and a novel mixed-matrix cassette approach）」、J.Pharm.Sci., 99 (12) :5070-5078（2010）；Waters,N.J.ら、「血漿タンパク質結合を測定するための迅速な平衡透析技法の検証（Validation of a rapid equilibrium dialysis approach for the measurement of plasma protein binding）」、J.Pharm.Sci., 97（10）:4586-4595 (2008)；Van Liempd,S.ら、「血漿タンパク質結合のための高処理能平衡透析検定の開発および検証（Development and Validation of a Higher-Throughput Equilibrium Dialysis Assay for Plasma Protein Binding）」、J.Lab.Autom., 16：56-67（2011）；Di,L.ら、「平衡透析を用いて結合していないフラクションを回収することの影響 (Impact of Recovery on Fraction Unbound Using Equilibrium Dialysis), J.Pharm.Sci., 101(3): 1327-1335（2011）に記載の透析方法および解析技法を用いて測定され得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、ヒト血清と合わせて最終濃度を１０μＭとすることにより、三重重複にて検定された。透析は、テルモ・フィッシャー（Thermo Fisher）（マサチューセッツ州、ウォルサム）から由来の２チャンバー式ラッピッド・エキリブリアム・ダイアラシス・アッセイ・プレート（Rapid Equilibrium Dialysis Assay Plates）を用い、ｐＨ７.４に調整した０.１３３Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に対し、１０％ＣＯ２の雰囲気下にて３７℃で５時間にわたって行われた。緩衝液および血清のチャンバーからの検定試料を時間０（Ｔ０［血清］およびＴ０［緩衝液］）およびインキュベーションの５時間後（Ｔ５ｈ［血清］およびＴ５ｈ［緩衝液］）に集めた。解析前に、透析した血清の試料をｐＨ７.４に調整した０.１３３Ｍリン酸ナトリウム緩衝液で希釈し、透析した緩衝液の試料をヒト血清で希釈して各試料にて血清濃度が最終的に同じであるようにした。その後で、２種類の解析用内部標体（２００ｎＭアルプレノロールおよび６００ｎＭトルブタミド）を含有するアセトニトリル中でタンパク質を沈殿させることによりこれらの試料を取り出した。沈殿したタンパク質と上清を４０００ｘｇで１０分間遠心分離に供することにより分離した。試料の上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで解析し、化合物の内部標体に対するピーク面積の割合を、初めの時間０の試料（Ｔ０［血清］およびＴ０［緩衝液］）について、および平衡にした後の試料（Ｔ５ｈ［血清］およびＴ５ｈ［緩衝液］）について測定した。遊離％（遊離フラクション）、結合％および回収％の結果は次のように算定された：
遊離％＝１００ｘ（Ｔ５ｈ［緩衝液］／Ｔ５ｈ［血清］）
結合％＝１００−遊離％
回収％＝１００ｘ（（Ｔ５ｈ［緩衝液］＋Ｔ５ｈ［血清］）／Ｔ０［血清］）
【０１４６】
マトリックス干渉は、マトリックスブランク（５０：５０  血清：緩衝液）の検定について、検体／内部標体のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる面積割合を測定することで評価された。解析条件は、マトリックスブランク（５０：５０  血清：緩衝液）の検定について、検体／内部標体の面積割合がＴ５ｈ［緩衝液］試料での面積割合の２０％未満である場合に、遊離％を評価するのに許容できると見なされる。
【０１４７】
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される第ＸＩａ因子アッセイにて試験し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することが判明した。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の一連の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。第ＸＩａ因子のＫｉ値を次の実施例について３７℃で測定した。
【０１４８】
【表５】
2019069989.tif 000018
【０１４９】
下記の代表的な実施例が、上記される血漿カリクレイン検定にて試験され、血漿カリクレイン阻害活性のあることが見出された。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の範囲の血漿カリクレイン阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。下記の表２は、次の実施例について３７℃で測定された血漿カリクレインＫｉ値を列挙する。
【０１５０】
【表６】
2019069989.tif 000019
【０１５１】
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、上記のａＰＴＴ、溶解性およびヒトタンパク質結合アフィニティなどの他の検定でも評価される。
ＷＯ  ２０１３／０２２８１４およびＷＯ  ２０１４／０２２７６６に開示のフェニルＰ２’マクロマクロ環と比べて、本願のピラゾリルＰ２’マクロ環は、意外な薬理活性を示した。表３に示されるように、本発明の化合物は、対照となる化合物と比べて、優れた抗凝固活性、溶解性および生物学的利用能を有する。
【０１５２】
【表７】
2019069989.tif 000020
【０１５３】
Ｂ．  インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、インビボにおける電気的に誘導された頸動脈血栓形成モデル（In Vivo Electrically-induced Carotid Artery Thrombosis Models）およびインビボにおけるウサギ動静脈シャント血栓形成モデル（In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Models）を含む、関連するインビボにおける血栓症モデルを用いて決定され得る。
【０１５４】
ａ．  インビボにおける電気的に誘導された頸動脈血栓形成（ＥＣＡＴ）モデル
ワン（Wong）ら（J.Pharmacol.Exp.Ther., 295: 212-218 (2000)）に記載のウサギＥＣＡＴ実験がこの実験にて使用され得る。雄のニュージランド（New Zealand）ホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間  ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間  ＩＭ）で麻酔処理に付す。これらの麻酔剤は必要に応じて補足される。電磁流量プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置き、血流をモニター観察する。血栓形成が始まる前後で試験剤またはベヒクルが投与（静脈内、腹腔内、皮下または経口投与）されるであろう。血栓形成が始まる前の薬物処理は試験剤が血栓の形成を防止し、その形成の危険性を減少させる能力を具現化するのに使用され、それに対して血栓形成が始まった後の投与は発症した血栓症を治療する能力を具現化するのに使用される。血栓の形成は、外部ステンレス製双極電極を用い、４ｍＡで３分間にわたって頸動脈を電気刺激することにより誘発される。頸動脈の血流を９０分間にわたって持続的に測定し、血栓誘発性閉塞をモニター観察する。頸動脈の９０分間にわたる全血流量は台形公式により算定される。次に、頸動脈の９０分間にわたる平均血流量を、頸動脈の９０分間にわたる全血流量を対照となる頸動脈の全血流量の％（仮に対照の血流量が９０分間にわたって継続的に維持されたとすれば、それが結果となるであろう）に変換することにより決定する。化合物のＥＤ５０（頸動脈の９０分間にわたる平均血流量を対照の５０％にまで増大させる用量）は、ヒル（Hill）のシグモイドＥｍａｘの式（デルタグラフ（DeltaGraph）；ＳＰＳＳインコーポレイテッド、シカゴ、イリノイ州）を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより見積もられる。
【０１５５】
ｂ．  インビボにおけるウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓形成モデル
ワン（Wong）ら（Wong,P.C.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther., 292: 351-357 (2000)）に記載のウサギＡＶシャント実験がこの実験にて使用され得る。雄のニュージランド（New Zealand）ホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間  ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間  ＩＭ）で麻酔処理に付す。これらの麻酔剤は必要に応じて補足される。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離してカテーテルを挿入する。セイラインで満たしたＡＶシャントの装置を用いて大腿動脈のカテーテルと大腿静脈のカテーテルの間を連結する。ＡＶシャント装置はタイゴン（tygon）チューブの外側の部分（長さ＝８ｃｍ；内径７.９ｍｍ）とチューブの内側の部分（長さ＝２.５ｃｍ；内径４.８ｍｍ）とからなる。ＡＶシャントはまた、８ｃｍ長の２−０絹糸（Ethicon、サマービル、ニュージャージ州）を含有する。血液は大腿動脈から、ＡＶシャントを通って、大腿静脈に流れる。血液が流れて絹糸に曝されると血栓の形成が有意に誘発される。４０分後、シャントを切断し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。ＡＶシャントを取り除く前に、試験剤またはベヒクルが投与（静脈内、腹腔内、皮下または経口投与）されるであろう。血栓の形成の阻害％を処理群の各々で測定する。ＩＤ５０値（血栓の形成の５０％阻害をもたらす用量）は、ヒルのシグモイドＥｍａｘの式（デルタグラフ；ＳＰＳＳインコーポレイテッド、シカゴ、イリノイ州）を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより見積もられる。
【０１５６】
これらの化合物の抗炎症性作用は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠損マウスを用いる、エバンス・ブルー（Evans Blue）色素の漏出検定にて説明され得る。このモデルにおいて、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンス・ブルー色素を尾部の静脈を介して注射し、該ブルー色素の漏出を分光光度手段によって組織抽出物より測定する。
【０１５７】
本発明の化合物の、例えば、オンポンプ心臓血管手術の間に観察されるような、全身性炎症性応答症候群を緩和または防止する能力は、インビトロでの灌流システムにて、あるいはイヌおよびヒヒを含む、大型の哺乳類でのオンポンプ外科手術により試験され得る。本発明の化合物の利益を評価するための読み出し情報として、例えば、血小板喪失の減少、血小板／白血球複合体の減少、好中球エラスターゼの血漿中レベルの低下、補体因子の活性化の低下、および接触性活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費の減少が挙げられる。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤として有用であるかもしれない。その阻害作用に基づき、これらの化合物は、血液凝固、繊維素溶解、血圧制御および炎症を含む生理的反応の予防または治療にて、および上記の一連の酵素によって特徴付けられる創傷治癒にて使用されることが指摘される。具体的には、該化合物は、心筋梗塞などの上記したセリンプロテアーゼの高いトロンビン活性よりもたらされる疾患を治療するための薬物としての有用性、ならびに診断および他の商業的目的のために血液を血漿に加工処理する際の抗凝血剤として使用される試薬としての有用性を有する。
【０１５９】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１６０】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０１６１】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【０１６２】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１６３】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施態様において、医薬組成物は固形製剤、例えば、噴霧乾燥組成物であり、そのままで用いられてもよく、あるいは医師または患者が使用前に溶媒および／または希釈剤を加えてもよい。
【０１６４】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１６５】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１６６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
【０１６７】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
【０１６９】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において存在するであろう。
【０１７０】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
【０１７１】
経口投与用の液剤剤形は患者が服薬しやすくするため、着色料および香料を含んでもよい。
【０１７２】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
【０１７３】
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
【０１７４】
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０.１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
【０１７５】
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０.０１から約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０.１から約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
【０１７６】
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
【０１７７】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１７８】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１７９】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１８０】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１８１】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１８２】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスキリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
【０１８３】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０１８４】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０１８５】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
【０１８６】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
【０１８７】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、ラブノックス（LOVENOX）（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、アリクストラ（ARIXTRA）（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
【０１８８】
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１８９】
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびカングレロール（Cangrelor）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
【０１９０】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
【０１９１】
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
【０１９２】
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
【０１９３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ベネコール（BENECOL）（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
【０１９５】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
【０１９６】
標的プロテアーゼに対し０.００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０.１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書を含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１９８】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１９９】
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
【０２００】
添付説明書は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０２０１】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。
【０２０２】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand,J.P.ら、Heterocycles, 16 (1)：35−37 (1981)）。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０２０３】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな実施例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０２０４】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多数の方法にて、調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に用いて、あるいは該方法に当業者が認識しうる変形を加えることにより、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、後記される方法を包含する。その反応は、変換が行われるのに利用され、その変換に適する試薬および材料に適切な溶媒または混合溶媒において行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と整合性がなければならないことは有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択する、判断を要求するであろう。
【０２０５】
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できるアカウントがグリーンらの文献である（Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、Wiley−Interscience（2006））。
【０２０６】
本発明の代表的なピリミジノン化合物１ａはスキーム１に記載されるように調製され得る。シャオ（Xiao）（Org.Lett., 11: 1421 (2009)）により記載の操作を修飾して用い、適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂを適切に置換されたマクロ環のアミン１ｃとＨＡＴＵおよびＤＢＵの存在下にてＣＨ３ＣＮなどの溶媒中でカップリングさせてピリミジノン化合物１ａを得ることができる。環ＡがＳＥＭ保護のイミダゾール環である場合、ジオキサン４Ｍ  ＨＣｌまたはＤＣＭ中ＴＦＡを利用するさらなる脱保護工程が本発明の化合物を得るのに要求される。
【０２０７】
【化１３】
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【０２０８】
スキーム２は適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂの合成を記載する。６−クロロピリミジン−４−オール（２ａ）と適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル２ｃとを、ヒューニッヒ塩基または三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下、トルエンとエタノールまたはＴＨＦなどの混合溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または第二世代ＸＰｈｏｓなどのプレ触媒を用いてスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、１ｂを得る。別法として、４−クロロ−６−メトキシピリミジン２ｂを用いると、水性ＨＢｒを高温で利用するさらなる脱保護工程がピリミジン−４−オール誘導体１ｂを得るのに必要とされる。
【０２０９】
【化１４】
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【０２１０】
環Ａが６員のヘテロ環（例、ピリジン）であるところの本発明の化合物を調製するための中間体は、スキーム３に記載の一般的な方法に従って、適切に置換されたアルデヒド３ａより誘導され得る。アルデヒド３ａ（Ｘ＝Ｎ）（ネギ（Negi）（Synthesis, 991 (1996)）に記載の操作を修飾して調製された）を（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと、無水硫酸銅または炭酸セシウムの存在下、ＤＣＭなどの溶媒中にて縮合させ、スルフィンイミン３ｂを得る（Ellman,J.、J.Org.Chem., 64: 1278(1999)）。クダック（Kuduk）により記載される操作（Tetrahedron Letters, 45: 6641 (2004)）を修飾して用い、適宜置換されたグリニャール試薬、例えば、臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン３ｂに加え、スルフィンアミド３ｃをジアステレオマーの混合物として得ることができ、それはこの反応式の種々の段階で分離され得る。臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン３ｂに添加することについてのジアステレオ選択性は、シュー（Xu）（Xu,M.H.、Org.Lett., 10 (6): 1259 (2008)）の操作を修飾して塩化インジウム（ＩＩＩ）を利用することにより改善され得る。保護基の相互変換は２段階で達成され、３ｄを得ることができる。サブユニットの臨界カップリングはセームス（Sames）（J.Am.Chem.Soc., 131: 3042 (2009)）により開発された方法論を用いて達成される。クロロピリジン３ｄをＮ−保護のニトロピラゾール３ｅと触媒としてのＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（ｎＢｕ）Ａｄ２の存在下で反応させて所望のアリールピラゾール結合を作り出し、３ｆを形成する。このニトロピラゾールを還元して３ｇを得る。次にこのアミノピラゾールを適切に置換されたカルボン酸３ｈと、Ｔ３Ｐ（登録商標）およびピリジンなどの塩基を用いてカップリングさせ、アミド３ｉを得ることができる。該ジエンは、グラブス（ＩＩ）などの触媒を用い、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中、高温にて閉環メタセシスを介して環化され、ピリジン含有のマクロ環３ｊを得ることができる。アルケンは炭素上パラジウムまたは酸化白金のいずれかで水素で還元され得る。ついで第２のカップリング反応をスキーム１に記載されるようにピリミジノール３ｋを用いて行い、ピリミジノン３ｌを得る。ピラゾールをその後にＴＦＡ／ＤＣＭまたはジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで脱保護に付し、つづいてヨウ化アリールを用いてウルマン（Ullmann）カップリングに供し、３ｍをメジャーな位置異性体として得る。３ｎが形成されるとすれば、それは生成された混合物のマイナーな構成化合物である。
【０２１１】
【化１５】
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【０２１２】
３ｎなどの化合物は、スキーム４に示される合成操作に従って、独占的生成物として得られ得る。操作はすべて、ピラゾールカップリング反応に至るまでは、スキーム３に示される操作と同様である。適切に置換されたニトロピラゾール４ａは、スキーム３に記載の同じ条件下で表示される位置異性体のピラゾール４ｂを生成する。４ｃに還元し、３ｈでアミド化して４ｄを形成させ、閉環メタセシスに供してマクロ環４ｅを形成することもまた同様の方法で起こる。オレフィンの還元および脱保護の後に、スキーム１および３に記載されるように、ピリミジノールカップリングがなされる。
【０２１３】
【化１６】
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【０２１４】
本発明の化合物を調製するための出発物質として有用な多種多様な置換ピリジン化合物の合成方法は当該分野にて周知であり、広く検討されてきた。（ピリジン出発物質を調製するのに有用な方法の例として、Kroehnke,F.、Synthesis, 1 (1976)；Abramovitch,R.A.編、「ピリジンおよびその誘導体（Pyridine and Its Derivatives）」, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14 (Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, New York (1974); Boulton,A.J.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2; 165-524, Pergamon Press, New York (1984); McKillop,A.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5: 1-300, Pergamon Press, New York (1996)を参照のこと）
【０２１５】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相のいずれかのクロマトグラフィーを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、あるいは溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出して、（または）サンファイア（SunFire）プレパラティブＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ、０−１００％Ｂを２５分間の勾配；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１を用いて実施された。
【０２１６】
特記されない限り、最終生成物の分析は、逆相ＨＰＬＣ分析により実施された。
【０２１７】
方法Ａ：ウォーターズ・サンファイア（Waters SunFire）カラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０っｍ）；１２分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとする勾配溶出（０.５ｍＬ／分）に付し、ついで１００％溶媒Ｂを３分間にわたって用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）であった。
方法Ｂ：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ・ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｃ：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｘ：ゾルバックス（ZORBAX）（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８カラム（４.６ｘ７５ｍｍ）；８分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする勾配溶出（２.５ｍＬ／分）に付し、ついで１００％溶媒Ｂを２分間にわたって用いた。溶媒Ａは（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４）であり、溶媒Ｂは（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）であった。
【０２１８】
実施例
実施例１．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１７】
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【０２１９】
１Ａ．  １−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
Ｃｓ２ＣＯ３（１４.４１ｇ、４４.２ミリモル）を４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５.００ｇ、４４.２ミリモル）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に懸濁させた。１２０℃で５分間加熱した後、２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウムの固形物（１３.４８ｇ、８８ミリモル）を均等に１０個に分けて２０分間にわたって添加した。さらに加熱を１０分間行った後に反応が終了した。該混合物を１００ｍＬの水を入れた分離漏斗に加え、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６.９９ｇ、４２.９ミリモル、収率９７％）を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.０５（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２０】
１Ｂ．  （Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした５００ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（実施例３の記載に従って調製した）（１０ｇ、３５.４ミリモル）、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６.３４ｇ、３８.９ミリモル）およびジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。その溶液にＮ２を５分間通気した。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（０.４０ｇ、１.７ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１.２７ｇ、３.５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１４.７ｇ、１０６ミリモル）およびＰｖＯＨ（１.０８ｇ、１０.６１ミリモル）を添加した。反応混合物にＮ２を５分間通気し、次に該反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この時間の経過後、その溶液を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を合わせ、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１２.９１ｇ、３１.５ミリモル、収率８９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１０.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−６.９１（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.１６−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）
【０２２１】
１Ｃ．  （Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
１００ｍＬの３ツ口ＲＢＦに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（０.７８ｇ、１.９０ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液およびＮＨ４Ｃｌ（１.０２ｇ、１９ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液に、Ｆｅ（０.５３ｇ、９.４９ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加した。室温に冷却した後、該混合物をセライト（CELITE）（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（０.５８５ｇ、１.５４ミリモル、収率８１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−６.９７（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.６５−５.５３（ｍ，１Ｈ）、５.１３−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.２２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２−１.３７（ｍ，９Ｈ）
【０２２２】
１Ｄ．  tert−ブチル  （（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした三つ口の２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（５ｇ、１３.１８ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の溶液を添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（実施例２にして調製）（１.７２ｇ、１７.１３ミリモル）、ピリジン（４.２６ｍｌ、５２.７ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（２３.５４ｍｌ、３９.５ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、該溶液を室温までの加温に供し、次に２０時間にわたって攪拌した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  （（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（５.６９ｇ、１２.３３ミリモル、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、５.９７−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５６−５.４４（ｍ，１Ｈ）、５.２８−５.１９（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.９１−４.８２（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２３】
１Ｅ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした２Ｌの三ツ口ＲＢＦに、tert−ブチル  （（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（３ｇ、６.５０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１３００ｍｌ）中溶液を加えた。該溶液にアルゴンを１５分間散布した。グラブスＩＩ（１.３８ｇ、１.６３ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（２.１３ｇ、４.９１ミリモル、収率７６％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３４.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.４９−６.３９（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２４】
１Ｆ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマートの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.６０ｇ、０.５７０ミリモル）を、tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（２.４６ｇ、５.６８ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を含有する２５０ｍＬのパール（Parr）水添フラスコに添加した。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉにまで加圧し、１８時間攪拌させた。反応物をセライト（CELITE）（登録商標）を通して濾過し、濃縮してtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマート（２.１７ｇ、収率８８％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.２８（ｍ，９Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２５】
１Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３.８８ｍＬ、１５.５ミリモル）をtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマート（２.２５ｇ、５.２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。その反応物を室温で２時間攪拌させた。該反応物を氷浴中で冷却し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１３.３ｍＬ、９３.０ミリモル）を加えた。５分間経過した後、該反応物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈し、形成した固体を濾過した。濾液を濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.３ｇ、３.８８ミリモル、収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.００（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２６】
１Ｈ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.８３ｇ、２.７ミリモル）（実施例４にて調製）のＡＣＮ（３６ｍＬ）中の白色懸濁液を含有するフラスコ（１００ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１.１２ｇ、３.０ミリモル）およびＤＢＵ（０.５３ｍＬ、３.５ミリモル）を添加した。得られた透明な黄色の溶液を室温で攪拌した。５分間経過した後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.９ｇ、２.６８ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した。次に反応物を濃縮し、ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.８７ｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９１−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.７８−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，２Ｈ）、７.６９−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６−５.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８７分間、純度＝９９.７％
【０２２７】
実施例２．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１８】
2019069989.tif 000026
【０２２８】
２Ａ．  ４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５.０ｇ、４４.２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（０.９４８ｍＬ、４.４３ミリモル）を添加し、つづいてＳＥＭ−Ｃｌ（１２.５５ｍＬ、７０.７ミリモル）を滴下して加えた。次に該反応混合物を室温にまで徐々に昇温させ、室温で一夜攪拌した。ついで該反応混合物を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを透明な油状物（２.４ｇ、収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、３.６７−３.５５（ｍ，２Ｈ）、０.９９−０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.０５−０.０３（ｍ，９Ｈ）
【０２２９】
２Ｂ．  （Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（実施例５の記載に従って調製）（１.９ｇ、６.００ミリモル）、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１.６ｇ、６.６０ミリモル）、ジ（アダマント−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.３２３ｇ、０.９０ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.２０９ｍＬ、１.８０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２.４８ｇ、１７.９ミリモル）を添加した。ついでその上記の混合物に、ＤＭＡ（４５ｍＬ）を添加し、該バイアルにＮ２を５分間パージした。次にこの混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１３５ｇ、０.６００ミリモル）を添加した。反応混合物を再びＮ２で簡単にパージした。該バイアルを密封し、マイクロ波にて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次に粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.９２ｇ、収率５８％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
２Ｃ．  （Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.９２ｇ、３.６８ミリモル）（実施例２Ｂの記載に従って調製）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液を油浴中で４０℃に加熱した。次に上記の透明な溶液に、Ｚｎ（０.４８１ｇ、７.３５ミリモル）を、５０：２５：２５％の３回に分けてゆっくりと添加し、その同じ温度で５分間攪拌させた。さらにＺｎを該反応物に添加した。反応混合物をＬＣＭＳでモニター観察し、終了している場合に、反応混合物を冷却し、次に２.０ｇのＫ２ＣＯ３（１ｍＬのＡｃＯＨにつき１ｇ）および２.０ｍＬの水を添加した。ついで該反応混合物を５分間攪拌した。次に該反応混合物をセライト（CELITE）（登録商標）パッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）溶液の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ついで該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.１５ｇ、収率６３％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
２Ｄ．  ベンジル  （（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした三ツ口の２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.１５ｇ、２.３３ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液を添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（３５０ｍｇ、３.４９ミリモル）、ピリジン（０.５６４ｍＬ、６.９９ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（２.７７ｍＬ、４.６６ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、その溶液を室温への加温に供し、次に２０時間にわたって攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、ベンジル  （（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.１２ｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７６.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
２Ｅ．  ベンジル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬの三ツ口のＲＢＦに、ベンジル  （（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.１２ｇ、１.９４５ミリモル）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液に１５分間にわたってＡｒを散布させた。グラブスＩＩ（６６２ｍｇ、０.７７８ミリモル）を一度に添加した。反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、ベンジル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（４７７ｍｇ、収率４２％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４８.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
２Ｆ．  ベンジル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマートの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.９３ｇ、０.８７１ミリモル）を、ベンジル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（４７７ｍｇ、０.８７１ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を含有する２５０ｍＬのパール式（Parr）水添フラスコに添加した。該フラスコにＮ２をパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧して４時間攪拌させた。該反応物をセライト（CELITE）（登録商標）床を介して濾過し、濃縮してベンジル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマート（２４５ｍｇ、収率６４％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１６.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
２Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.５８０ｇ、１.８８ミリモル）（実施例４の記載に従って調製）のＡＣＮ（２５.０ｍｌ）中での白色懸濁液を含有するフラスコ（１００ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０.７８５ｇ、２.０６ミリモル）およびＤＢＵ（０.３７０ｍｌ、２.４４ミリモル）を添加した。得られた黄色透明な溶液を室温で攪拌した。５分後、ベンジル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマート（０.７８０ｇ、１.８８ミリモル）を加え、その得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、その粗材料を順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.６５ｇ、０.９２ミリモル、収率４９.０％）を得、紫色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７０６.７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
２Ｈ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１２ｍｇ、０.０１７ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ精製工程に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５.３ｍｇ、収率４３％）を淡桃色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、６.１１−５.９５（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７６.４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９８分間、純度＝＞９５.０％
【０２３６】
２Ｉ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・モノトリフルオロ酢酸塩（０.０９ｇ、０.１６ミリモル）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（０.０２２ｇ、０.１６ミリモル）、３−ヨードピリジン（０.０３２ｇ、０.１６ミリモル）、ＣｕＩ（２ｍｇ、１０.５マイクロモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１０ｇ、０.３１ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）をテフロン（登録商標）製セプタムを含むバイアルに添加した。該混合物をエバキュエートに付し、Ａｒで３回埋め戻し、ついで１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、２ｍＬのＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（９：１）溶液で希釈した。シリンジフィルターを通して濾過した後、生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５２ｍｇ、４２％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５３.６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.３１−９.２４（ｍ，１Ｈ）、８.８０−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.７１−８.６４（ｍ，２Ｈ）、８.６０（ｓ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.０１−７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，１Ｈ）、６.４４−６.３６（ｍ，１Ｈ）、６.１７−６.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）. ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６９分間、純度＝９７.５％
【０２３７】
実施例３．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
【化１９】
2019069989.tif 000027
【０２３８】
３Ａ．  ４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］エテニル］ピリジンの調製
Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィンアミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のＤＣＭ（１４.１３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４−クロロピコリンアルデヒド［１.０ｇ、７.０６ミリモル、ネギ（Negi）（Synthesis, 991（1996））に記載の方法を修飾して調製］を連続して添加した。その白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、褐色の懸濁液をセライト（CELITE）（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで溶出して透明な褐色の濾液を得た。濃縮して粗生成物を褐色の油状物（１.８５ｇ）として得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（１.３１ｇ）を透明な黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
３Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＩｎＣｌ３（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の冷却（０−５℃）した混合物に、臭化アリルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。該反応物を室温までの加温に供した。室温で１時間経過した後、４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］エテニル］ピリジン（１０ｇ、４０.９ミリモル）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中溶液を該反応混合物に添加した。２−３時間後、該反応物を５０−５５℃の真空下で濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（１ｘ５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３.５ｇ、１０６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２４０】
３Ｃ．  （１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミンの調製
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｇ、２６１ミリモル）をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶かした。６Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍｌ、４.５モル）を添加した。反応物を室温で２−３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）中に抽出した。有機層を合わせ、水（１ｘ１Ｌ）およびブライン（１ｘ１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、５０−５５℃の真空下で濃縮して（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（４３ｇ、９０％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
３Ｄ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（４２g、２３０ミリモル）をＤＣＭ（４２０ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を添加し、つづいてＢＯＣ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌した。該反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（１ｘ５００ｍｌ）およびブライン（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（６１ｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４４（ｄ，１Ｈ）、７.２６−７.１６（ｄｄ，２Ｈ）、５.６９−５.６１（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｂｓ，１Ｈ）、５.０７−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.７６（ｂｓ，１Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）
【０２４２】
実施例４．  ６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
【化２０】
2019069989.tif 000028
【０２４３】
４Ａ．  ４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
【化２１】
2019069989.tif 000029
【０２４４】
２０ｍＬのマイクロ波バイアル中に、２−ブロモ−４−クロロアニリン（３ｇ、１４.５３ミリモル）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（５.５３ｇ、２１.８０ミリモル）、ＫＯＡｃ（３.６６ｇ、３７.３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３２ｇ、０.４４ミリモル）およびＤＭＳＯ（９ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をＮ２でパージし、栓をし、８０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。水を加えてその塩を溶かし、次に反応物を濾過した。残りの固体をＤＣＭに懸濁させ、不溶性の固体を濾過した。濾液を濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３.１５ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７２.３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，１２Ｈ）
【０２４５】
４Ｂ．  ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
【化２２】
2019069989.tif 000030
【０２４６】
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（３.１３ｇ、２１.６２ミリモル）、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７.３１ｇ、２１.６２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.２９ｇ、２１.６２ミリモル）、ＤＭＥ（８６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０.８１ｍｌ）および水（１０.８１ｍｌ）を含有するＲＢＦに冷却器を装着した。その混合物にアルゴンを数分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.７７ｇ、２.１６ミリモル）を添加した。該反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２.８６ｇ、収率５６.１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３６.０  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
【０２４７】
４Ｃ．  ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
【化２３】
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【０２４８】
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.５ｇ、６.３６ミリモル）の０℃でのＡＣＮ（９０ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３−メチルブチル（１.２８ｍｌ、９.５５ミリモル）を添加し、つづいてアジドトリメチルシラン（１.２６ｍｌ、９.５５ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、該反応物を室温までの加温に供した。（注意：アリールアジドは爆発の可能性がある。）１時間後、エチニルトリメチルシラン（２.７２ｍｌ、１９.０９ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０９ｇ、０.６４ミリモル）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（２.１３ｇ、５.９２ミリモル、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、０.３２−０.２８（ｍ，９Ｈ）
【０２４９】
４Ｄ．  ４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
【化２４】
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【０２５０】
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.５６ｇ、４.３３ミリモル）のＡＣＮ（２８.９ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（２.０３ｇ、１５.１７ミリモル）およびシリカゲル（６.５１ｇ、１０８ミリモル）を添加した。該反応物を８０℃で１時間攪拌した。ついで、該反応物を濾過してシリカゲルを除去し、そのシリカゲルを集めてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２ｘ）、ブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（０.９０ｇ、収率６４.５％）を黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
【０２５１】
４Ｅ．  ６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
【化２５】
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【０２５２】
４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（９００ｍｇ、２.７９ミリモル）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、４８％ＨＢｒ／水（３ｍｌ、２６.５ミリモル）を添加した。該混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮して乾固させ、次にＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、次に該残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、白色の固体を得た。その固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（６１０ｍｇ、収率７０.９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５３】
実施例５．  （Ｓ）−ベンジル  （１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
【化２６】
2019069989.tif 000034
【０２５４】
（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（１５.３７ｇ、６０.１ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（１５.１６ｇ、１８０ミリモル）の０℃でのＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中混合物を添加し、つづいてＣＢｚ−Ｃｌ（１２.８８ｍＬ、９０ミリモル）を添加した。次に反応物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗材料を０−２０％の勾配のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１６ｇ、収率８４％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１７.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.１２（ｍ，７Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.１６−５.００（ｍ，４Ｈ）、４.８６（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）.
【０２５５】
実施例６．  ６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
【化２７】
2019069989.tif 000035
【０２５６】
６Ａ．  ４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
【化２８】
2019069989.tif 000036
【０２５７】
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２−ブロモ−４−クロロアニリン（３ｇ、１４.５３ミリモル）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（５.５３ｇ、２１.８０ミリモル）、ＫＯＡｃ（３.６６ｇ、３７.３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３２ｇ、０.４４ミリモル）およびＤＭＳＯ（９ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をＮ２でパージし、栓をし、８０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。水を添加してその塩を溶解させ、次に該反応物を濾過した。残りの固体をＤＣＭに懸濁させ、不溶性の固体を濾過した。濾液を濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３.１５ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７２.３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，１２Ｈ）
【０２５８】
６Ｂ．  ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
【化２９】
2019069989.tif 000037
【０２５９】
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（３.１３ｇ、２１.６２ミリモル）、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７.３１ｇ、２１.６２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.２９ｇ、２１.６２ミリモル）、ＤＭＥ（８６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０.８１ｍｌ）および水（１０.８１ｍｌ）を含むＲＢＦに冷却器を装着した。混合物にアルゴンを数分間にわたってパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.７７ｇ、２.１６ミリモル）を添加した。反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製して４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２.８６ｇ、収率５６.１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３６.０  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
【０２６０】
６Ｃ．  ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
【化３０】
2019069989.tif 000038
【０２６１】
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.５ｇ、６.３６ミリモル）の０℃でのＡＣＮ（９０ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３−メチルブチル（１.２８ｍｌ、９.５５ミリモル）を添加し、つづいてアジドトリメチルシラン（１.２６ｍｌ、９.５５ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、該反応物を室温までの加温に供した。（注意：アリールアジドは爆発の可能性がある。）１時間後、エチニルトリメチルシラン（２.７２ｍｌ、１９.０９ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０９ｇ、０.６４ミリモル）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（２.１３ｇ、５.９２ミリモル、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、０.３２−０.２８（ｍ，９Ｈ）
【０２６２】
６Ｄ．  ４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
【化３１】
2019069989.tif 000039
【０２６３】
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.５６ｇ、４.３３ミリモル）のＡＣＮ（２８.９ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（２.０３ｇ、１５.１７ミリモル）およびシリカゲル（６.５１ｇ、１０８ミリモル）を添加した。反応物を８０℃で１時間攪拌した。ついで、該反応物を濾過してシリカゲルを除去し、そのシリカゲルを集めてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２ｘ）、ブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（０.９０ｇ、収率６４.５％）を黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
【０２６４】
６Ｅ．  ６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
【化３２】
2019069989.tif 000040
【０２６５】
４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（９００ｍｇ、２.７９ミリモル）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、４８％ＨＢｒ／水（３ｍｌ、２６.５ミリモル）を添加した。該混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮して乾固させ、次にＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、次に残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、白色の固体を得た。該固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（６１０ｍｇ、収率７０.９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６６】
実施例７．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
【化３３】
2019069989.tif 000041
【０２６７】
７Ａ．  （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化３４】
2019069989.tif 000042
【０２６８】
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３.０３ｇ、１０８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２.５ｇ、１６１ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、２−ブロモピリジン−４−カルバルデヒド（２０ｇ、１０８ミリモル）を１０分間にわたって添加した。次に反応混合物を室温で１８.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ついで濾液を濃縮した。残渣を溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７.２ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８９−２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
７Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドの調製
【化３５】
2019069989.tif 000043
【０２７０】
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０.７３ｇ、２.５２ミリモル）およびインジウム（０.４３５ｇ、３.７９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、３−ブロモプロパ−１−エン（０.４５８ｇ、３.７９ミリモル）をゆっくりと添加し、得られた溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト（CELITE）（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。その残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および５％ＮａＨＣＯ３（水性）（１０００ｍｌ）を添加し、直ちにエマルジョンを形成させた。懸濁液を濾紙を通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（０.６２ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３１−３３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
７Ｃ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
【化３６】
2019069989.tif 000044
【０２７２】
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.３８ｇ、４.１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５.２１ｍＬ、２０.８３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついで濃縮した。その得られた残渣にＡＣＮ（１０ｍｌ）、ＴＥＡ（５.８１ｍｌ、４１.７ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１.８１８ｇ、８.３３ミリモル）を添加した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.８０ｇ、５８.７％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２４−３２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
実施例８．  （Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
【化３７】
2019069989.tif 000045
【０２７４】
８Ａ．  （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メチルブタ−３−エン酸（５.５９ｇ、５５.９ミリモル）およびＮＭＭ（６.１４ｍＬ、５５.９ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（６２ｍＬ）中溶液に、塩化ピバロイル（６.８７ｍＬ、５５.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、約２時間攪拌した。分離フラスコにて、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８.２５ｇ、４６.６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１２６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（２０.４９ｍＬ、５１.２ミリモル）を滴下して加えた。３５分後、この反応物をカニューレを介して第１反応物に移した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。その反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物（１５ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.５９ｇ、５５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８２.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ７.３６−７.１９（ｍ，５Ｈ）、６.０３−５.９３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。もう一つのジアステレオマーの（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（４.６ｇ、３８％）も白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７５】
８Ｂ．  （Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.０５ｇ、２３.３３ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１４６ｍＬ）中の無色透明な溶液に、３０％水性Ｈ２Ｏ２（９.５３ｍＬ、９３ミリモル）を、つづいて２Ｎ  ＬｉＯＨ（２３.３３ｍＬ、４６.７ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、反応物を２５ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３および２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせた。次に反応物を濃縮してＴＨＦを取り除いた。残渣を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨが約３の酸性にし、ついでそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（２.１５ｇ、９２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １０.８４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２７６】
実施例９．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化３８】
2019069989.tif 000046
【０２７７】
９Ａ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
ラージなマイクロ波用バイアルに、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（１.０ｇ、３.０６ミリモル）（実施例２の記載に従って調製）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.４２７ｇ、３.３６ミリモル）、ジオキサン（１０ｍｌ）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.１６４ｇ、０.４５８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.２６７ｇ、９.１７ミリモル）およびピバリン酸（０.１０６ｍｌ、０.９１７ミリモル）を添加した。反応物をＡｒで脱気処理に供した。その後で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０６９ｇ、０.３０６ミリモル）を加え、該反応物を１００℃で攪拌した。４時間後、加熱を止め、反応物を室温で７２時間攪拌した。その反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.６２ｇ、５４％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７４.０８  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，１Ｈ）、５.７６−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.２６−５.１６（ｍ，２Ｈ）、４.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.９７−３.８５（ｍ，３Ｈ）、２.６６−２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）
【０２７８】
９Ｂ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.６２ｇ、１.６６０ミリモル）の冷却（０℃）したアセトン（４０ｍｌ）／水（１２ｍｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０.４４４ｇ、８.３０ミリモル）およびＺｎ（１.０８６ｇ、１６.６０ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、反応物を１８時間攪拌した。反応物を濾紙を通して濾過し、水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.４６ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４４.５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
９Ｃ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.６ｇ、１.７４７ミリモル）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１８９ｇ、１.８９３ミリモル）（実施例８の記載に従って調製）の０℃に冷却したＥｔＯＡｃ（５.８ｍｌ）中混合物を添加し、ピリジン（０. ０.４２４ｍｌ、５.２４ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（２.１ｍｌ、３.４９ミリモル）を加えた。２４時間後、該反応物をＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）飽和水溶液とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。混合物を濾過して濃縮し、残渣を溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.３５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.２３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.７０−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.２、１０.２、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９−５.１７（ｍ，３Ｈ）、５.０３−４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.１４−４.０８（ｍ，３Ｈ）、３.２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.４９（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，９Ｈ）、１.４２−１.３７（ｍ，３Ｈ）、１.０６−０.９３（ｍ，１Ｈ）
【０２８０】
９Ｄ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートの調製
tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.１６０ｇ、０.３７６ミリモル）の脱気処理に付したＤＣＥ（２０ｍｌ）溶液に、グラブスＩＩ（０.０９６ｇ、０.１１３ミリモル）を添加し、該反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。該反応混合物を濃縮し、残渣を溶出液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（２９ｍｇ、１９％）を緑色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.８２−５.７１（ｍ，１Ｈ）、５.１９−５.０９（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.１５−４.０９（ｍ，３Ｈ）、３.１９−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.２８−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，３Ｈ）
【０２８１】
９Ｅ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化３９】
2019069989.tif 000047
【０２８２】
tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（２９ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（４ｍｇ）を添加した。反応混合物に水素をパージし、次に５５ｐｓｉで水素添加に供した。３時間後、該反応混合物を０.４５μｍのフィルターを通して濾過し、濃縮して暗色の固体（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００.３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。その暗色の固体の残渣をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶かした。３時間後、該混合物を濃縮し、得られたＨＣｌ塩をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを暗色の固体（２１ｍｇ、９６％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
実施例１０．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化４０】
2019069989.tif 000048
【０２８４】
６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１９ｇ、０.０６０ミリモル）（実施例６の記載に従って調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１４ｍＬ、０.０９０ミリモル）を添加した。３０分間、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例９の記載に従って調製）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣をフェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）５Ｕ  ３０ｃ１００ｍｍ（１０：９０  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（１４分間にわたる勾配で２０％Ｂで開始する）を用いる逆相ＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１１.９ｍｇ、２７％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７８−８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.４１−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０−６.４２（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.１６（ｍ，３Ｈ）、２.６９−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝７.３８分間、純度＝９６％
【０２８５】
実施例１１.（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化４１】
2019069989.tif 000049
【０２８６】
１１Ａ．  １−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４２】
2019069989.tif 000050
【０２８７】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０.３ｇ、９１ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＨ（６０％、４.３７ｇ、１０９ミリモル）を少しずつ加え、冷却しながらさらに０.５時間攪拌した。次にこの冷却した乳状溶液に、ＣＤ３Ｉ（６.２３ｍｌ、１００ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を冷却して３時間攪拌し、ついで室温までの加温に供し、この温度で一夜攪拌した。反応混合物を冷水（２００ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過して濃縮し、黄色の固体を得た。該材料をヘキサン／酢酸エチルから再結晶に付し、所望の化合物を黄色の固体（１１.５ｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）
【０２８８】
１１Ｂ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
【化４３】
2019069989.tif 000051
【０２８９】
tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.８０ｇ、７０％）の白色の泡沫体は、実施例９Ａに記載のtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートと同様の方法にて、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７７.５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，１Ｈ）、５.７３−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.２４−５.１８（ｍ，２Ｈ）、４.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.６９−２.４２（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）
【０２９０】
１１Ｃ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
【化４４】
2019069989.tif 000052
【０２９１】
tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.５６ｇ、７６％）の黄褐色の固体は、実施例９Ｂに記載のtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートと同様の方法にて、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（実施例９Ａの記載に従って調製）の代わりにtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４７.３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
１１Ｄ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
【化４５】
2019069989.tif 000053
【０２９３】
tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.４９ｇ、７２％）の黄色の固体は、実施例９Ｃに記載のtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートと同様の方法にて、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（実施例９Ｂの記載に従って調製）の代わりにtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２９.０８  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.５６−８.５０（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.０８（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.１、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８−５.５６（ｍ，１Ｈ）、５.２６−５.１９（ｍ，３Ｈ）、５.１６−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.８８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７−２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２９４】
１１Ｅ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートの調製
【化４６】
2019069989.tif 000054
【０２９５】
tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（６４ｍｇ、３３％）の緑色の固体は、実施例９Ｄに記載のtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートと同様の方法にて、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（実施例９Ｃの記載に従って調製）の代わりにtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０１.３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.１４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，１Ｈ）、１.４７（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）、１.２８（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）
【０２９６】
１１Ｆ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化４７】
2019069989.tif 000055
【０２９７】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４８ｍｇ）の褐色の固体は、実施例９Ｅに記載の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンと同様の方法にて、tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（実施例９Ｄの記載に従って調製）の代わりにtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
１１Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化４８】
2019069989.tif 000056
【０２９９】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩、（１０.８ｍｇ、１８％）の白色の固体は、実施例１０に記載の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンと同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例９Ｅの記載に従って調製）の代わりに（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１１Ｆの記載に従って調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７８−８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.４２−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１−６.４３（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.５、６.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝７.２６分間、純度＝９６％
【０３００】
実施例１２．  ６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
【化４９】
2019069989.tif 000057
【０３０１】
１２Ａ．  ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
【化５０】
2019069989.tif 000058
【０３０２】
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.０ｇ、４.２４ミリモル）（実施例６Ｂの記載に従って調製）の０℃でのＡＣＮ（６０.６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３−メチルブチル（０.８６ｍｌ、６.３６ミリモル）を添加し、つづいてアジドトリメチルシラン（０.８４ｍｌ、６.３６ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、該反応物を室温までの加温に供した。（注意：アリールアジドは爆発の可能性がある。）２時間後、Ｃｕ２Ｏ（６１ｍｇ、０.４２ミリモル）を添加し、つづいて３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イン気体を５分間にわたってゆっくりと通気した。さらに１０分間経過した後、反応物をＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の間に分配し、次に層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.４６ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −６１.１０（ｓ）
【０３０３】
１２Ｂ．  ６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
【化５１】
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【０３０４】
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.４６ｇ、４.１０ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、４８％ＨＢｒ／水（５ｍｌ、４４.２ミリモル）を添加した。該混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮して乾固させ、次にＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、いくらか固体が形成し始めるまで溶媒を真空下で減らした。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１ｇ、収率７１.３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  −６２.６１（ｓ）
【０３０５】
実施例１３．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５２】
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【０３０６】
１３Ａ．  １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.５ｇ、２２.１１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.９７３ｇ、２４.３２ミリモル）を添加し、その混合物を室温で５分間攪拌した。次にこの懸濁液に、ＣＨ３Ｉ（１.３８２ｍＬ、２２.１１ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色の固体（１.９ｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０３０７】
１３Ｂ．  （Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（３.０ｇ、１０.６１ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.３４８ｇ、１０.６１ミリモル）、ジ（アダマント−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１.１４１ｇ、３.１８ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.３６９ｍｌ、３.１８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４.４０ｇ、３１.８ミリモル）を添加した。次にその上記した混合物に、ＤＭＦ（２１ｍＬ）を添加し、該バイアルをＮ２で５分間パージした。ついでこの混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.４７６ｇ、２.１２２ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２で再び簡単にパージした。そのバイアルを密封し、油浴中にて１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.２ｇ、収率２９％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
１３Ｃ．  （Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.２ｇ、３.２１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液を油浴中にて４０℃で加熱した。次にその上記した透明な溶液に、Ｚｎ（０.４２０ｇ、６.４３ミリモル）を５０：２５：２５％の割合で３回に分けてゆっくりと添加し、その同じ温度で５分間攪拌させた。反応混合物をＬＣＭＳでモニター観察し、反応が完了するや否や、その冷却した反応混合物に１ｇのＫ２ＣＯ３（１ｍＬのＡｃＯＨに対して１ｇ）および１ｍＬの水を添加した。次に該反応混合物を５分間攪拌した。ついで該反応混合物をセライト（CELITE）（登録商標）パッド上で濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。次に該粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（０.８８ｇ、収率７６％）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
１３Ｄ．  tert−ブチル  （（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした三ツ口の２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（６２０ｍｇ、１.８０５ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液を加えた。その溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（実施例２の記載に従って調製）（２７１ｍｇ、２.７１ミリモル）、ピリジン（０.４３７ｍＬ、５.４２ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（２.１４９ｍＬ、３.６１ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、その溶液を室温への加温に供し、次に２０時間にわたって攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  （（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（０.２６ｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
１３Ｅ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬの三ツ口のＲＢＦに、tert−ブチル  （（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（２６６ｍｇ、０.６２５ミリモル）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液にアルゴンで１５分間にわたって散布した。グラブスＩＩ（２１３ｍｇ、０.２５０ミリモル）を一度に添加した。該反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（６０ｍｇ、収率２３％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９８.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
１３Ｆ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマートの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.０１６ｇ、０.０１５ミリモル）がtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（６０ｍｇ、０.１５１ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液を含む１００ｍＬのパール式水添フラスコに加えられた。そのフラスコにＮ２をパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、５時間攪拌させた。反応物をセライト（CELITE）（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮してtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマート（４８ｍｇ、収率７６％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００.５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
１３Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマート（４８ｍｇ、０.１２０ミリモル）のＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.６ｍＬ、７.７９ミリモル）を添加し、反応物を室温で１.５時間攪拌した。次にその反応混合物を濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ、収率９４％）を褐色の固体として得、次にそれをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、褐色で透明な溶液を得た。その溶液を予め濯いだアギレント（AGILENT（登録商標）ストラトスフェアズ（StratoSpheres）ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂カートリッジに加えた。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でわずかに黄色の濾液を得た。濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２５ｍｇ、９３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
実施例１４．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
【化５３】
2019069989.tif 000061
【０３１４】
１４Ａ．  １−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
ＤＩＡＤ（５.５９ｍＬ、２８.７ミリモル）をwas added to a solution of ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.５ｇ、２２.１１ミリモル）、ＣＤ３ＯＤ（０.８９８ｍＬ、２２.１１ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（樹脂結合した）（８.８４ｇ、２６.５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に添加し、一夜攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（１.９２ｇ、１４.７６ミリモル、収率６６.７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１３（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）
【０３１５】
１４Ｂ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
ラージなマイクロ波用バイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（２.６１ｇ、９.２２ミリモル）、１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.０ｇ、７.６９ミリモル）、ジ（アダマンタニル）（ブチル）ホスフィン（０.４１３ｇ、１.１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３.１９ｇ、２３.０６ミリモル）およびピバリン酸（０.２６８ｍｌ、２.３０６ミリモル）と、ＤＭＦ（１５.３７ｍｌ）とを添加した。反応物をアルゴンで１０分間パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１７３ｇ、０.７６９ミリモル）を加え、バイアルに栓をし、１１５℃で一夜攪拌した。次に該反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（１.４９ｇ、３.９６ミリモル、収率５１.５％）を薄紫色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０３１６】
１４Ｃ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（１.４５ｇ、３.８５ミリモル）をアセトン（１５ｍｌ）／水（３ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（１.０３０ｇ、１９.２６ミリモル）および亜鉛（２.５２ｇ、３８.５ミリモル）を加え、つづいて氷浴を取り外した。１時間後、反応物を濾過し、濾液を水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.６２ｇ、４６.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０５（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０３１７】
１４Ｄ．  tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマートの調製
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（２３３ｍｇ、２.３２７ミリモル）、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（６２０ｍｇ、１.７９ミリモル）、ピリジン（０.４３３ｍｌ、５.３７ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（１７.９００ｍｌ）をＡｒ下で−１０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２.１３１ｍｌ、３.５８ミリモル）を滴下して加え、徐々に室温までの加温に供した。３.５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４で、つづいてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（５２９ｍｇ、１.２３４ミリモル、収率６９.０％）を黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
１４Ｅ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマートの調製
５個のラージなマイクロ波用バイアルに、脱気処理に供したＤＣＥ（９０ｍｌ）中のtert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（０.５１ｇ、１.１９０ミリモル）を等量に分けて入れ、グラブスＩＩ（０.４０４ｇ、０.４７６ミリモル）の存在下にて１２０℃で３０分間光照射に付した。反応物を合わせ、濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.１２４ｇ、２６.０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２−４.６３（ｍ，２Ｈ）、３.１２−２.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１９】
１４Ｆ．  tert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマートの調製
ＰｔＯ２（６.８０ｍｇ、０.０３０ミリモル）をtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバマート（０.１２０ｇ、０.３００ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。その懸濁液を水素雰囲気（５５ｐｓｉ）に１時間供した。触媒をセライト（CELITE）（登録商標）のプラグを通して濾去し、濾液を濃縮した。生成物（０.１０４ｇ、８６％）をさらに精製することなくそのまま次の工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
１４Ｇ．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ジオキサン中４.０Ｍ  ＨＣｌ溶液（１.６２１ｍｌ）をtert−ブチル  Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバマート（０.１００ｇ、０.２４８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、高真空下に置いた。その塩化水素塩を、ＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３結合した樹脂のカートリッジ（ストラトスフェア（StratoSpheres）ＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）を通すことで遊離塩基とし、濾液を濃縮した。その材料を次の反応にそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
実施例１５．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５４】
2019069989.tif 000062
【０３２２】
６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（２２.８ｍｇ、０.０６７ミリモル）（実施例１２の記載に従って調製）、ＨＡＴＵ（３３.０ｍｇ、０.０８７ミリモル）を無水ＡＣＮ（０.５ｍＬ）中に含有するシンチレーションバイアルに、ＤＢＵ（１５ｍＬ、０.１００ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０６７ミリモル）（実施例１３の記載に従って調製）のＣＨ３ＣＮ（０.５ｍｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍｌ）中溶液を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮かつ凍結乾燥に供した後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２６.９８ｍｇ、収率５３.１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、６.０２−５.９３（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ  −６２.５４（ｓ）、−７７.４４（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.０２分間、純度＝９６.７％
【０３２３】
実施例１６．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５５】
2019069989.tif 000063
【０３２４】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、収率３０％）は、実施例１５に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）（実施例１４の記載に従って調製）を用いることで調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２７.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.７７−８.６６（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６２（ｍ，Ｊ＝６.５、３.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８−０.６３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６４分間、純度＝９９.４％
【０３２５】
実施例１７．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５６】
2019069989.tif 000064
【０３２６】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、収率５０％）は、実施例１５に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１７ｍｇ、０.０５１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６０.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.６２（ｍ，５Ｈ）、７.５６−７.４６（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０−０.５１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.７４分間、純度＝９７.８％
【０３２７】
実施例１８．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５７】
2019069989.tif 000065
【０３２８】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ＴＦＡ塩（９ｍｇ、２０％）である灰白色の固体は、実施例１０と同様の方法にて、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（実施例６の記載に従って調製）の代わりに、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（実施例１２Ｂの記載に従って調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、２.６４−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.１１（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、８.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.０５分間、純度＝９５％
【０３２９】
実施例１９．  （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５８】
2019069989.tif 000066
【０３３０】
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１.７ｍｇ、２３％）の灰白色の固体は、実施例１０と同様の方法にて、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（実施例６の記載に従って調製）の代わりに、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（実施例１２Ｂの記載に従って調製）を用いることにより調製された。また、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例９の記載に従って調製）の代わりに（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例６Ｆの記載に従って調製）を用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８６−８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.７５−８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.５６−６.５１（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.０２分間、純度＝９６％
【０３３１】
実施例２０．  １−（４−クロロ−２−（１−（（５Ｒ,９Ｓ）−２１,５−ジメチル−４−オキソ−２１Ｈ−３−アザ−１（２,４）−ピリジナ−２（５,４）−ピラゾラシクロノナファン−９−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５９】
2019069989.tif 000067
【０３３２】
２０Ａ．  Ｎ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
【化６０】
2019069989.tif 000068
【０３３３】
ＴＥＡ（０.３７１ｍｌ、２.６６ミリモル）を４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.５２３ｇ、２.２１９ミリモル）（実施例６Ｂの記載に従って調製）および無水トリフルオロ酢酸（０.３７６ｍｌ、２.６６ミリモル）のＤＣＭ（１７.４７ｍｌ）中溶液に添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.６８４ｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  １３.９５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）
【０３３４】
２０Ｂ．  Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
【化６１】
2019069989.tif 000069
【０３３５】
Ｈ２Ｏ中４８％ＨＢｒ（１.６９３ｍｌ、１４.９７ミリモル）をＮ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.６８ｇ、２.０５ミリモル）の６０℃でのＴＨＦ（１３.６７ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.１９５ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４９（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）
【０３３６】
２０Ｃ．  （５Ｒ,９Ｓ）−９−（４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２１,５−ジメチル−２１Ｈ−３−アザ−１（２,４）−ピリジナ−２（５,４）−ピラゾラシクロノナファン−４−オンの調製
【化６２】
2019069989.tif 000070
【０３３７】
Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.０３５ｇ、０.１１０ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０５４ｇ、０.１４３ミリモル）のＡＣＮ（１.１０ｍｌ）中の白色懸濁液を含有する１ドラムのバイアルに、ＤＢＵ（０.０２５ｍｌ、０.１６５ミリモル）を添加した。１０分後、実施例９（０.０３３ｇ、０.１１０ミリモル）のＤＭＦ（１.１０２ｍｌ）中の紫色溶液を添加した。一夜攪拌した後、該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体を黄色のフィルムとして得た（３０％の望ましくない異性体も１Ｈ  ＮＭＲにて観察された）。該材料を後の反応に持ち越した。該化合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、７５℃に加熱することによりトリフルオロアセトアミド基を除去した。２時間後、有機層を除去し、水層を凍結乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、２連のＮａＨＣＯ３カートリッジ（５００ｍｇ）を通すことでＨＣｌ塩を中和し、濾液を濃縮して所望の生成物（０.０４０ｇ、０.０７９ミリモル、収率７２.０％）を黄色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
２０Ｄ．  １−（４−クロロ−２−（１−（（５Ｒ,９Ｓ）−２１,５−ジメチル−４−オキソ−２１Ｈ−３−アザ−１（２,４）−ピリジナ−２（５,４）−ピラゾラシクロノナファン−９−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化６３】
2019069989.tif 000071
【０３３９】
２０Ｃ（０.０４０ｇ、０.０７９ミリモル）の０℃でのＡＣＮ（１.１３４ｍｌ）中の黄色溶液に、亜硝酸イソアミル（０.０３２ｍｌ、０.２３８ミリモル）／ＡＣＮ（０.２５ｍｌ）を、つづいてアジドトリメチルシラン（０.０３１ｍｌ、０.２３８ミリモル）／ＡＣＮ（０.２５ｍｌ）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。１時間後、プロピオン酸tert−ブチル（０.０５０ｇ、０.３９７ミリモル）／ＡＣＮ（０.２５ｍｌ）、およびＣｕ２Ｏ（１.１３６ｍｇ、７.９４マイクロモル）を室温にて添加した。６時間後、該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の油状物を得た。その粗材料を順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の中間体を黄色のフィルムとして得た。５０％／ＴＦＡ／ＤＣＭで処理することによりｔ−ブチル基を加水分解に付した。１時間後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、凍結乾燥させ、所望の生成物（１５ｍｇ、２５％）を得た。この材料をキラル精製に供して残存する望ましくないいずれの異性体も取り除いた。標記化合物は、キラルパック（CHIRALPAK（登録商標））ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ，５μを利用し、４０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ：ＦＡ／６０％ＣＯ２を４５.０ｍＬ／分で、１００バール、４０℃で用いるキラルＨＰＬＣ分離に付した後に、初期に溶出する異性体であった。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６００.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＡＣＮ−ｄ３）  ｄ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、５.６６−５.６１（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.２５−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９−１.１４（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝５.３１分間、純度＞９５％
【０３４０】
実施例２１．  １−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化６４】
2019069989.tif 000072
【０３４１】
２１Ａ．  エチル１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラートの調製
【化６５】
2019069989.tif 000073
【０３４２】
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.４００ｇ、１.７０ミリモル）（実施例４Ｂの記載に従って調製）のＣＨ３ＣＮ（２４.２ｍＬ）中の冷却した（０℃）黄色の透明な溶液に、亜硝酸イソアミル（０.３４ｍＬ、２.５５ミリモル）を添加し、つづいてアジドトリメチルシラン（０.３４ｍＬ、２.５５ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、冷却浴を取り外し、該反応物を室温までの加温に供し、室温で１時間攪拌した。黄色の懸濁液を形成した。次に、プロピオン酸エチル（０.５００ｇ、５.０９ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０２４ｇ、０.１７ミリモル）を添加した。１時間後、その混濁した緑色がかった反応物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、エチル  １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート（０.５０７ｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３４３】
２１Ｂ．  エチル  １−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラートの調製
【化６６】
2019069989.tif 000074
【０３４４】
エチル  １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート（０.２００ｇ、０.５６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳ−Ｉ（０.３８ｍＬ、２.７８ミリモル）を添加した。得られた黄色の透明な溶液を５０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次にそれを１０％チオ硫酸ナトリウムおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液の混合液に注いだ。その反応物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、エチル  １−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート（０.０９８ｇ、収率５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４５.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３４５】
２１Ｃ．  エチル  １−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩の調製
【化６７】
2019069989.tif 000075
【０３４６】
エチル  １−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート（０.０３５ｇ、０.１０ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０５０ｇ、０.１３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１.０ｍＬ）中の白色懸濁液を含有する１ドラムのバイアルに、ＤＢＵ（０.０２３ｍＬ、０.１５ミリモル）を添加した。得られた黄色の透明な溶液を室温で２０分間攪拌した。次に、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０３０ｇ、０.１０ミリモル）（実施例１３の記載に従って調製）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中で紫色の透明な溶液を添加した。反応物を室温で攪拌した。３時間後、反応を停止させ、逆相クロマトグラフィーに付して直接精製し、それを濃縮し、そして凍結乾燥させた後に、エチル  １−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩（０.０２９２ｇ、収率３９％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２８.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、５.９９−５.９３（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３−０.６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝４.９０分間、純度＝９８.８％
【０３４７】
２１Ｄ．  １−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
エチル  １−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩（０.０２０ｇ、０.０２７ミリモル）のＭｅＯＨ（０.５４ｍＬ）および１.０Ｍ  ＮａＯＨ（０.１４ｍＬ、０.１４ミリモル）中の無色で透明な溶液を室温で攪拌した。２時間後、反応を停止させ、１.０Ｍ  ＨＣｌで中和し、次に反応物を濃縮して白色の固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮し、そして凍結乾燥に付した後、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１（１８）,２（６）,４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（０.０１２６ｇ、収率６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６００.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、６.００−５.９４（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３−０.６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝３.３７分間、純度＝１００％
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。