(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤および他の治療薬をＧＩ管内に送達するための嚥下可能デバイス、製剤、および方法を提供する。【解決手段】カプセル２０内に含有され、カプセルから腸壁の中に前進され、壁内で分解し、薬剤１００を放出し、治療効果をもたらすように構成される種々の薬剤製剤を提供する。製剤は、小腸または他のＧＩ管腔における症状に応答して拡張可能であって、製剤をカプセルから腸壁の中に前進させる、１つまたはそれを上回るバルーン３０または他の拡張可能デバイスを有する送達機構に結合されることができる。特に、ＧＩ管内で吸収されにくく、耐性が低く、および／または分解される、薬剤の送達に有用である。【選択図】図１Ｂ
2019069206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２０１３年３月１５日に出願された、米国特許出願第１３／８３７，０２５号（代理人管理番号第４２１９７−７１５．５０１）の利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明の実施形態は、嚥下可能薬剤送達デバイスに関する。より具体的には、本発明の実施形態は、治療薬を小腸に送達するための嚥下可能薬剤送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
種々の疾患の治療のために、近年、新しい薬剤がますます開発されているが、タンパク質、抗体、およびペプチドを含む、多くは、経口投与することができないため、用途が限定されている。これは、胃の不快感および出血を含む合併症との不良な経口耐性、胃の中の薬剤化合物の破壊／分解、および薬剤の不良、低速、または一定しない吸収を含む、いくつかの理由によるものである。静脈内および筋肉内送達等の従来の代替的な薬剤送達方法には、針を刺すことによる苦痛および感染症の危険性、無菌技法の使用の要求、ならびに長期間にわたって患者体内で静脈ラインを維持することの要求および関連危険性を含む、いくつかの欠点がある。埋込型薬剤送達ポンプ等の他の薬剤送達アプローチが採用されているが、これらのアプローチは、デバイスの半永久的な埋込を必要とし、依然として静脈内送達の制限の多くを有し得る。したがって、薬剤および他の治療薬の送達のための改良型方法の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
治療薬製剤を患者の腸管の腸壁の中に送達するための嚥下可能デバイスであって、
前記腸管を通して通過するように定寸された嚥下可能カプセルであって、カプセル壁を有し、前記カプセル壁を前記患者の胃内における分解から保護しながら、その少なくとも一部が、腸内の選択されたｐＨへの暴露に応じて分解する、カプセルと、
少なくとも部分的に非拡張状態にある第１の区画と、少なくとも部分的に非拡張状態にある第２の区画とを備える、前記カプセル内に配置される、少なくとも１つの拡張可能部材アセンブリであって、前記第１および第２の区画は、前記腸管内の流体への暴露に応じて分解する分解可能弁によって、流体的に分離される、アセンブリと、
前記区画のうちの一方内に含有される液体と、
前記他方の区画内に含有される反応物であって、前記弁が分解すると、前記液体および前記反応物は、混合し、ガスを産生し、少なくとも、前記第２の区画を拡張させる、反応物と、
第２の区画に結合される送達機構であって、少なくとも１つのピストン−シリンダアセンブリを備える、送達機構と、
少なくとも１つの組織穿刺部材であって、
ａ．前記送達機構に着脱可能に結合される、近位部分と、
ｂ．組織穿刺遠位部分と、
ｃ．前記腸壁の中に送達するための治療薬製剤と、
を含み、前記腸壁内に保定されるように構成される、組織穿刺部材と、
を備え、
前記第２の区画の拡張に応じて、前記少なくとも１つの組織穿刺部材は、前記送達機構によって前記腸壁の中に前進され、そこで、前記治療薬を前記腸の中に送達するように、前記腸壁内に保定される、嚥下可能デバイス。
（項目２）
前記少なくとも１つのピストン−シリンダアセンブリは、シリンダの内側に摺動可能に配置されるピストンを備え、前記シリンダは、前記第２の区画の壁に結合され、前記ピストンを前記第２の区画内に産生されるガスによって駆動させるように、前記ピストンは、近位面を前記第２の区画の内部に暴露させ、
前記ピストンは、前記シリンダの内側を摺動するにつれて、前記組織穿刺部材を前記腸壁の中に前進させるように構成される、項目１に記載の嚥下可能デバイス。
（項目３）
前記ピストン−シリンダアセンブリは、前記シリンダに結合される針管腔をさらに備え、前記針管腔は、前記第２の区画の外部へのアクセスを提供し、
前記組織穿刺部材は、前記針管腔の内側に配置され、ピストンロッドによって前記ピストンに結合され、前記ピストンロッドは、前記ピストンが前記シリンダの内側を摺動するにつれて、前記針管腔を通して前進されるように定寸される、項目２に記載の嚥下可能デバイス。
（項目４）
前記ピストンシリンダアセンブリはさらに、規定の圧力が前記少なくとも１つの拡張可能部材の内側で到達するまで、前記ピストンが前記シリンダの内側で摺動することを防止する、感圧式解放部を備える、項目２に記載の嚥下可能デバイス。
（項目５）
前記感圧式解放部は、タブ、ラッチ、またはＯリングを備える、項目４に記載の嚥下可能デバイス。
（項目６）
前記感圧式解放部は、約８〜１０ｐｓｉの範囲内の圧力で放出するように構成される、項目４に記載の嚥下可能デバイス。
（項目７）
ピストン−シリンダアセンブリ整列の手段をさらに備え、前記ピストン−シリンダアセンブリ整列の手段は、前記ピストン−シリンダアセンブリの長軸が、前記腸壁の表面と垂直であって、前記組織穿刺部材が前記腸壁の中に垂直に前進されるように、前記第２の区画が拡張すると、前記ピストン−シリンダアセンブリを整列させるように構成される、項目３に記載の嚥下可能デバイス。
（項目８）
前記ピストン−シリンダアセンブリ整列手段は、力を前記ピストン−シリンダアセンブリに付与し、それを垂直配向に付勢するように構成される、継手を備える、項目７に記載の嚥下可能デバイス。
（項目９）
前記送達機構は、ピストン−シリンダアセンブリのアレイを備える、項目３に記載の嚥下可能デバイス。
（項目１０）
前記ピストン−シリンダアセンブリのアレイは、共通膨張マニホールドを共有し、前記共通膨張マニホールドは、前記ガスを指向し、前記ピストン−シリンダアセンブリのアレイの各ピストンを駆動させるように構成される、項目９に記載の嚥下可能デバイス。
（項目１１）
前記分解可能弁は、溶解可能ピンチ弁にわたって位置付けられる、Ｏリングを備え、前記ピンチ弁は、小腸内の流体との接触に応じて溶解するように構成される、項目１に記載のデバイス。
（項目１２）
前記ピストン−シリンダアセンブリはさらに、前記ピストンと前記シリンダとの間にシールを維持する、前記ピストンの周囲に配置されるＯリングを備える、項目２に記載のデバイス。
（項目１３）
前記カプセルは、第１のカプセル部分および第２のカプセル部分を備え、前記第１の部分は、第１のｐＨで分解し、前記第２の部分は、第２のｐＨで分解する、項目１に記載のデバイス。
（項目１４）
前記第１のカプセル部分は、前記分解可能弁の少なくとも一部を覆い、前記第１のカプセル部分が分解すると、腸液は、前記カプセルに流入し、前記分解可能弁と接触することができる、項目１３に記載のデバイス。
（項目１５）
前記第１のカプセル部分は、約５．５またはそれを上回るｐＨで分解する、項目１３に記載のデバイス。
（項目１６）
前記第２のカプセル部分は、約６．５またはそれを上回るｐＨで分解する、項目１３に記載のデバイス。
（項目１７）
前記第１のカプセル部分は、本体を備え、前記第２のカプセル部分は、前記本体上に嵌合するキャップを備える、項目１３に記載のデバイス。
（項目１８）
前記カプセル壁のｐＨ分解可能部分は、ｐＨ感受性コーティングを備える、項目１に記載のデバイス。
（項目１９）
前記弁は、糖を備える、項目１に記載のデバイス。
（項目２０）
前記糖は、マルトースを備える、項目１９に記載のデバイス。
（項目２１）
前記反応物は、少なくとも、第１および第２の反応物を備える、項目１に記載のデバイス。
（項目２２）
前記第１および第２の反応物は、酸および塩基を備える、項目２１に記載のデバイス。
（項目２３）
前記第１の反応物は、炭酸水素カリウムを備え、前記第２の反応物は、クエン酸を備える、項目２２に記載のデバイス。
（項目２４）
前記少なくとも１つの組織穿刺部材は、糖を備える、項目１に記載のデバイス。
（項目２５）
前記糖は、マルトースを備える、項目２４に記載のデバイス。
（項目２６）
前記治療薬製剤は、組織穿刺部材内に配置される成形区分を備える、項目１に記載のデバイス。
（項目２７）
前記組織穿刺部材は、少なくとも部分的に、前記治療薬製剤から形成される、項目１に記載のデバイス。
（項目２８）
前記組織穿刺部材は、前記組織穿刺部材を前記腸壁内に保定するための保定特徴を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目２９）
前記保定特徴は、返しまたはフックを備える、項目１に記載のデバイス。
（項目３０）
前記少なくとも１つの組織穿刺部材は、複数の組織穿刺部材を備える、項目２９に記載のデバイス。
（項目３１）
前記腸は、小腸であり、前記カプセル壁は、前記小腸内の選択されたｐＨに応答して分解するように構成される、項目１に記載のデバイス。
（項目３２）
前記拡張可能部材アセンブリは、ポリマー、実質的非柔軟性ポリマー、ポリエチレン、ＰＥＴ、またはポリイミドを備える、項目１に記載のデバイス。
（項目３３）
治療薬製剤を患者の腸管の腸壁の中に挿入するための嚥下可能デバイスであって、
前記腸管を通して通過するように定寸される、嚥下可能カプセルであって、カプセル壁を有し、前記カプセル壁が前記胃内で分解しないように保護しながら、その少なくとも一部が、腸内の選択されたｐＨへの暴露に応じて分解する、カプセルと、
前記カプセル内に配置される、少なくとも１つの拡張可能部材アセンブリであって、少なくとも部分的に非拡張状態にある第１の区画と、少なくとも部分的に非拡張状態にある第２の区画とを備え、前記第１および第２の区画は、前記腸管内の流体への暴露に応じて分解する分解可能弁によって、流体的に分離される、アセンブリと、
前記区画のうちの一方内に含有される液体と、
前記他方の区画内に含有される反応物であって、前記弁が分解すると、前記液体および前記反応物は、混合し、ガスを産生し、少なくとも、前記第２の区画を拡張させる、反応物と、
前記第２の拡張可能区画の壁に結合される、送達機構と、
少なくとも１つの組織穿刺部材であって、
ａ．）前記送達機構に着脱可能に結合される、近位部分と、
ｂ．）組織穿刺遠位部分と、
ｃ．）前記腸壁の中への送達のための治療薬製剤と、
を含み、前記腸壁内に保定されるように構成される、組織穿刺部材と、
を備え、
前記第２の区画の拡張に応じて、前記少なくとも１つの組織穿刺部材は、前記送達機構によって前記腸壁の中に前進され、そこで、前記治療薬を腸の中に送達するように、前記腸壁内に保定され、
前記送達機構は、下側部分および上側部分を有する第３の区画を備え、前記下側部分は、その上に配置され、前記上側部分および前記腸壁に向かって指向される、１つまたはそれを上回る組織穿刺部材を有する、前記第２の区画の壁に結合され、前記上側部分は、その上に配置され、前記下側部分に向かって指向される、１つまたはそれを上回る穿通針を有し、
前記第２の区画の膨張に応じて、前記第３の区画の下側部分は、前記第３の区画の上側部分に対して駆動され、前記１つまたはそれを上回る組織穿刺部材は、前記第３の区画の上側部分を通して前記腸壁の中に駆動され、前記１つまたはそれを上回る穿通針は、前記第３の区画の下側部分を通して駆動され、それによって、前記第２の区画の壁を穿通し、前記拡張可能部材アセンブリを収縮させる、デバイス。
（項目３４）
前記第３の区画の上側部分は、前記１つまたはそれを上回る組織穿刺部材が前記腸壁を通して、その中に通過することを可能にするように構成される、１つまたはそれを上回る開口を備える、項目３３に記載の嚥下可能デバイス。
（項目３５）
前記１つまたはそれを上回る組織穿刺部材は、拡張可能部材アセンブリが、前記組織穿刺部材が前記腸壁の中に挿入されるまで、収縮されないように、前記１つまたはそれを上回る穿通針に対して十分に長い、項目３３に記載の嚥下可能デバイス。
（項目３６）
前記底部部分は、所望の圧力が前記第２の区画の内側で到達するまで、前記１つまたはそれを上回る穿通針による穿通を可能にしない材料から加工される、項目３３に記載の嚥下可能デバイス。
（項目３７）
治療薬製剤を患者の腸管の腸壁の中に送達する方法であって、
前記腸管を通して通過するように定寸される、嚥下可能カプセルを提供するステップであって、前記カプセルは、カプセル壁を有し、前記カプセル壁が前記患者の胃内で分解しないように保護しながら、その少なくとも一部が、腸内の選択されたｐＨへの暴露に応じて分解し、
前記嚥下可能カプセルはまた、少なくとも部分的に非拡張状態にある第１の区画と、少なくとも部分的に非拡張状態にある第２の区画とを備える、前記カプセル内に配置される、少なくとも１つの拡張可能部材アセンブリを有し、前記第１および第２の区画は、前記腸管内の流体への暴露に応じて分解する分解可能弁によって、流体的に分離される、ステップと、
前記分解可能弁を前記腸管内の流体を用いて分解し、それによって、前記区画のうちの一方内に含有される液体が、前記他方の区画内に含有される反応物と混合することを可能にするステップと、
前記液体および前記反応物の反応を用いてガスを産生するステップと、
前記液体および前記反応物の反応によって産生されるガスを用いて、少なくとも、前記拡張可能部材アセンブリの第２の区画を膨張させるステップと、
前記拡張可能部材アセンブリの内側に配置されるシリンダ−ピストンアセンブリを配向するステップであって、前記シリンダ−ピストンアセンブリは、シリンダの内側に摺動可能に配置されるピストンと、Ｏリングでシールされた前記ピストンと前記シリンダとの間の界面と、針管腔と連通する前記第２の区画の壁に結合されるシリンダと、前記第２の区画の外部へのアクセスを提供する針管腔とを備え、
前記シリンダ−ピストンアセンブリは、前記針管腔が前記腸壁と垂直となるように配向される、ステップと、
前記ガスからの圧力を用いて、前記シリンダの内側のピストンを前記第２の区画の外部に向かって駆動し、それによって、前記ピストンと前記組織穿刺部材との間に結合されるピストンロッドを用いて、前記針管腔内に配置される組織穿刺部材を前記腸壁の中に駆動させるステップであって、前記ピストンロッドは、前記針管腔の内側で摺動可能であるように定寸され、
前記組織穿刺部材は、少なくとも前記治療薬製剤を備える、ステップと、
を含む、方法。
実施形態は、薬剤および他の治療薬を体内の種々の場所に送達するためのデバイス、システム、キット、および方法を提供する。多くの実施形態は、ＧＩ管内で薬剤および他の治療薬を送達するための嚥下可能デバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸、大腸の壁、または他の消化器官壁の中へ薬剤および他の治療薬を送達するためのカプセル等の嚥下可能デバイスを提供する。本発明の実施形態は、ＧＩ管内で吸収されにくく、耐性が低く、および／または分解される薬剤および他の治療薬の送達に特に有用である。さらに、本発明の実施形態は、静脈内または他の形態の非経口投与（例えば、筋肉内等）のみが以前は可能であった、または好ましくはそれによって送達された、薬剤ならびにタンパク質、ポリペプチド、および抗体等の他の治療薬を送達するために使用することができる。加えて、本発明の実施形態は、経口送達を介した血流の中への薬剤の急速な放出を達成するために有用である。
【０００５】
一側面では、嚥下可能デバイスが、薬剤または他の治療薬を小腸または大腸あるいは胃腸管器官の他の器官の壁の中に送達するために提供される。本デバイスは、嚥下され、胃腸管を通して通過するように定寸される、カプセルと、カプセルの長手軸と小腸の長手軸を整列させるためにカプセル内に位置付けられる、展開可能アライナと、治療薬を腸壁の中に送達するための送達機構と、アライナまたは送達機構のうちの少なくとも１つを展開するための展開部材とを備える。カプセル壁は、ＧＩ管内の液体に接触することによって分解可能であるが、また、小腸内に見出されるより高いｐＨにおいてのみ分解し、カプセルが小腸に到達し、その時点で、薬剤送達が、コーティングの分解によって開始される前に、下層カプセル壁が胃内で分解しないように保護する役割を果たす、外側コーティングまたは層を含んでもよい。使用時、そのような材料は、小腸等の腸管の選択された部分内への治療薬の標的送達を可能にする。好適な外側コーティングは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルの種々のコポリマー等の種々の腸溶性コーティングを含むことができる。
【０００６】
多くの実施形態では、カプセルは、本体およびキャップ等の２つの部分から形成され、キャップは、例えば、本体の上方または下方に嵌合することによって、本体上に嵌合する。キャップ等の１つの部分は、第１のｐＨ（例えば、ｐＨ５．５）を上回ると分解するように構成されることができ、第２の部分は、第２のより高いｐＨ（例えば、６．５）を上回ると分解するように構成されることができる。これは、カプセルの一部分におけるトリガおよび／または機構がカプセルの他の部分のものの前に作動されることを可能にするが、これは、腸液が、最初に、それらの部分に流入し、より低いｐＨコーティングが分解し、したがって、そのような流体に応答してトリガ（例えば、分解可能弁）を作動させるためである。使用時、そのような実施形態は、薬剤送達のための向上された場所特異性度およびそのような送達に対する改良された信頼性を含む、いくつかの利点を薬剤送達プロセスに提供する。これは、アライナ等の特定のサブ機構の展開が、小腸ＳＩの上側エリアにおいて開始し、カプセルが最適送達のために腸内で整列されることを可能にし、かつカプセルが、依然として、小腸または他の選択された場所にある間、他の機構の展開／作動が腸壁の中への薬剤送達を達成するために十分な時間をもたらすことができるという事実によるものである。
【０００７】
分解可能キャップおよび本体区分を有することに加え、カプセルの選択可能部分は、デバイス全体が、より小さい断片に制御可能に分解することを可能にするように構成されることができる。そのような実施形態は、ＧＩ管を通したデバイスの通過および排出を促進する。特定の実施形態では、カプセルは、生体分解性材料の継ぎ目を含むことができ、これは、制御可能に分解し、選択可能サイズおよび形状のカプセル断片を産生し、ＧＩ管を通した通過を促進する。継ぎ目は、分解を加速するように、事前に応力がかけられる、穿孔する、または別様に処理することができる。継ぎ目はまた、カプセルが、バルーンまたは他の拡張可能部材の拡張から印加される力によって、より小さい断片に分裂されることを可能にするように処理されることができる。他の実施形態では、組織穿刺部材の展開後、カプセル分解をもたらすために、カプセルは、例えば、スナップ嵌合によって、機械的にともに嵌合し、したがって、バルーン膨張から印加された力によって容易に分離される、２つの半体または他の分割区分を備えることができる。
【０００８】
アライナは、典型的には、医療デバイス技術分野において公知の種々のポリマーから加工されることができる、整列バルーンとして知られる、拡張可能バルーンを備えるであろう。整列バルーンは、カプセルが小腸の長手軸と平行様式で整列するように、整列バルーンが膨張されると、カプセルの長さを延ばす役割を果たす。さらに、整列バルーンは、膨張されると、腸の蠕動収縮によって延びたカプセル上に付与される力が、カプセルを小腸の長手軸と平行方式で整列させる役割を果たすような膨張された形状および長さを有することができる。好適な形状は、伸長ホットドッグ状形状を含むことができる。好適な長さは、カプセルの約1/2〜２倍の長さの範囲を含むことができる。展開エンジンが展開式バ
ルーンおよび化学反応物の使用を含む実施形態の場合、整列バルーンは、展開式バルーンの拡張が整列バルーンを拡張させる役割を果たすように、展開バルーンに流体的に結合される。いくつかの実施形態では、整列バルーンは、展開式バルーンからの水または他の液体との混合に際し反応する、化学反応物を含有することができる。整列機能を果たすことに加え、整列バルーンの膨張はまた、送達機構等のカプセル内に含有されるデバイスの種々の構成要素を押し出す役割を果たすことができる。使用時、そのような構成は、薬剤送達が生じ得る前に、送達機構を覆うカプセルの特定の部分が分解されるのを待機する必要がないため、治療薬の送達のための信頼性を改善する。
【０００９】
多くの実施形態では、展開部材は、コネクタ管と、腸液に見出されるより高いｐＨに応答する、ｐＨ分解可能弁を用いて、アライナバルーンに流体的に結合される、展開バルーンとして知られる、拡張可能バルーンを備えるであろう。本願では、用語「流体的に結合される」が、２つまたはそれを上回る要素に適用されるとき、それらの２つまたはそれを上回る要素が、流体移送が、例えば、能動ポンプ輸送または受動流によって、要素間で可能であるように接続されることを意味する。展開状態では、展開バルーンは、カプセルの端部の形状に対応する、ドーム形状を有することができる。多くの実施形態では、アライナバルーンと組み合わせた展開バルーンは、展開エンジンを備えることができ、展開バルーンは、液体水を含有し、アライナバルーンは、水の存在下、反応し、ガスを産生し、ひいては、アライナバルーンを拡張させる、少なくとも１つの化学反応物を含有する。反応物は、典型的には、約１：２の比率を有することができるが、他の比率もまた、検討される、少なくとも２つの反応物、例えば、クエン酸等の酸および水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基を含むであろう。他の酸、例えば、酢酸および塩基を含む、他の反応物もまた、検討される。弁または他の分離手段が開放すると、反応物は、液体中で混合し、二酸化炭素等のガスを産生し、アライナバルーンまたは他の拡張可能部材を拡張させる。
【００１０】
一代替実施形態では、展開バルーンは、実際には、ｐＨ応答性である分解可能弁を有する接続管または他の接続手段によって接続される、２つのバルーンを備えることができる。２つのバルーンはそれぞれ、半ドーム形状を有し、拡張状態にあるとき、それらがカプセルの端部分の中に嵌合することを可能にすることができる。一方のバルーンは、弁が分解されると、２つの成分が混合し、ガス（例えば、二酸化炭素）を形成し、バルーン／区画の両方、ひいては、整列バルーンを膨張させるように、化学反応物（例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸等）および他の液体水を含有することができる。これらの実施形態では、展開エンジンは、２つの展開バルーンを備える。さらに別の代替実施形態では、展開バルーンは、少なくとも、分離弁または他の分離手段によって分離される、第１および第２の部分または区画を含むことができる。水は、第１の区画内に配置されることができ、化学反応物は、他方の区画内に配置されることができる。弁または他の分離手段が開放すると、反応物は、液体中で混合し、整列バルーンおよび展開バルーンを拡張させるために使用される、ガスを産生する。化学反応物を使用する種々の実施形態では、化学反応物単独が、展開バルーンと組み合わせて、整列バルーン（または、他のアライナ）または送達機構の一方または両方を展開させるための展開エンジンを備えることができる。拡張可能圧電材料（電圧の印加によって拡張する）、ばね、ならびに他の形状記憶材料および種々の熱的に拡張可能材料の使用等、他の形態の展開エンジンもまた、検討される。
【００１１】
整列バルーンを展開バルーンから分離する、弁の種々の実施形態は、いくつかの方法で、かついくつかの条件に応答して、開放するように構成されることができる。典型的には、弁は、腸液中に見出されるより高いｐＨに応答して分解する１つまたはそれを上回る部分を有することによって開放するように構成され、本明細書に説明されるメタクリル酸およびコアクリル酸エチルの種々のコポリマー等、当技術分野において公知の種々の腸溶性材料から加工されてもよい。展開バルーンが化学反応物を含有するものを含む、他の実施形態では、弁は、展開バルーンからのガスが、整列バルーンを膨張させることが可能であるように、選択された圧力に応答して開放するように構成されることができる。同様に、そのような感圧式弁の同一または関連実施形態は、連続膨張効果が達成されるように、整列バルーン内の十分な圧力の発生に応じて、送達バルーンの膨張を提供するために使用されることができる。代替または付加的実施形態では、弁はまた、小腸内の蠕動収縮によって印加される圧縮力に応答して開放するように構成されてもよい。さらに別のアプローチでは、弁は、タブの剥離またはボタンの押下等、患者によって開始される起動ステップからある時間周期後、開放するように構成される、時間式解放弁であってもよい。
【００１２】
送達機構の実施形態は、典型的には、整列バルーンに流体的に結合される拡張可能バルーン（送達バルーンとして知られる）等の拡張可能部材と、送達バルーンの壁に結合される送達アセンブリとを備えるであろう。少なくとも１つの組織穿刺部材（ＴＰＭ）が、送達デバイスに結合される。種々の実施形態では、送達バルーンは、連接式アコーディオン状本体によって接続される、２つの比較的に平坦面を伴う、伸長形状を有することができる。平坦面は、ＴＰＭを腸壁の中に挿入するように、バルーンの拡張に応じて、腸壁に圧接するように構成されることができる。ＴＰＭは、片面または両面に位置付けられ、腸壁の両側への薬剤含有ＴＰＭの挿入を可能にすることができる。面は、各面上へのいくつかの薬剤含有組織穿刺部材の設置を可能にするために十分な表面積を有してもよい。
【００１３】
ＴＰＭは、薬剤または他の治療薬を含有し、送達バルーンまたは他の拡張可能送達手段の拡張によって、腸壁の中に挿入されるように構成される。ＴＰＭは、典型的には、送達デバイスに着脱可能に結合される近位部分と、組織穿刺遠位部分と、組織穿刺部材を腸壁内に保定するための保定特徴とを含む、シャフトを備える。しかしながら、いくつかの実施形態では、ＴＰＭは、保定特徴を含む必要はないが、代わりに、保定特徴を伴わずに、腸壁内に保定される形状を有する、または別様にそのように構成されることができる。ＴＰＭは、以下にさらに詳細に説明される。
【００１４】
多くの実施形態では、送達機構デバイスは、送達バルーンまたは他の拡張可能展開式部材に結合される、送達構造を備える。一実施形態では、送達構造は、集合的に、空洞を画定する、側壁と、底壁とを含む、開放ボックス構造を有する。送達バルーンまたは他の送達部材は、ＴＰＭを腸壁の複数の場所内に設置するように、複数の担持構造を含んでもよい。アコーディオン状形状を有する送達バルーンの実施形態では、１つまたはそれを上回る担持構造が、送達バルーンの面のそれぞれに設置されることができる。担持構造は、一体型構造を有することができ、真空形成を使用して加工されてもよい。底壁は、例えば、接着剤によって、拡張可能部材に取り付けられる。前進構造が、空洞内に位置付けられ、前進構造に着脱可能に結合される１つまたはそれを上回る組織穿刺部材を含む。保護用穿通可能フィルムは、側壁に結合され、空洞を被覆する。保護フィルムは、前進構造の内側の組織穿刺部材をシールし、ＴＰＭのための保護障壁としての役割を果たし、それらが湿度および酸化に暴露されないように保護する。使用時、本フィルムは、治療薬が、腸壁の中に送達される前に、腸管内で分解されないために、付加的レベルの保護を提供する。フィルムはまた、製剤が湿気および酸化に暴露されないように保護することによって、治療薬製剤の保存期間を延長する役割を果たす。
【００１５】
ＴＰＭは、少なくとも部分的に、治療薬製剤を患者の血流に送達するように、腸壁内で溶解または別様に吸収されるように構成される、薬剤または他の治療薬を含む、治療薬製剤から形成される。治療薬製剤はまた、当技術分野において公知の１つまたはそれを上回る医薬品賦形剤、例えば、崩壊剤、結合剤等を含んでもよい。ＴＰＭは、望ましくは、腸壁の特定の組織層、例えば、粘膜層、粘膜下層等に治療薬を送達するように、選択された距離だけ腸壁の中に穿刺するように構成される。これは、ＴＰＭシャフト上に位置付けられ、および／またはいったん選択された距離だけ腸壁内に穿刺すると、ＴＰＭシャフトが屈曲またはさらに剪断するように構成する、停止部の使用を通して達成されることができる。
【００１６】
典型的には、ＴＰＭによって送達される薬剤または他の治療薬は、ＰＧＬＡ等の生体分解性ポリマーおよび／またはマルトース等の糖と混合されるであろう。そのような実施形態では、ＴＰＭは、薬剤および生体分解性ポリマーの実質的異種混合物を備えてもよい。代替として、穿刺部材は、実質的に生体分解性のポリマーから形成される部分と、薬剤または他の治療薬から形成される、あるいはそれを含有する、別個の区分または区画とを含んでもよい。例えば、一実施形態では、ＴＰＭは、治療薬のスラグ（例えば、シリンダ形状）と嵌合される中空コアを伴う、生体分解性材料の外側シェルを備えてもよい。ＴＰＭの先端または組織穿刺部分は、組織を容易に穿刺可能であるように、糖等のより硬質の材料を含むことができる。いったん腸壁内に設置されると、組織穿刺部材は、壁組織内の間質流体によって分解され、薬剤は、それらの流体中に溶解し、腸壁組織内またはその周囲の毛細管によって血流の中に吸収される。ＴＰＭはまた、典型的には、前進後、穿刺部材を腸壁の組織内に保定するための返しまたはフック等の１つまたはそれを上回る組織保定特徴を含むであろう。保定特徴は、部材シャフトの周囲に対称的に分布する２つまたはそれを上回る返し等、組織保定を向上させるための種々のパターンで配列されることができる。しかしながら、ＴＰＭはまた、逆テーパまたは他の形状等、他の手段を通して、腸内に保定されることができる。逆テーパ形状はまた、保定をさらに向上させるために、１つまたはそれを上回る保定特徴と組み合わせられてもよい。
【００１７】
薬剤または他の治療薬は、固体形態であって、次いで、成形または他の同様の方法を使用して、組織穿刺部材の形状に形成されることができる、あるいは固体または液体形態にあって、次いで、液体形態における生体分解性ポリマーに混合物とともに添加され、次いで、ポリマー技術分野において公知の成形または他の形成方法を使用して、ＴＰＭに形成されてもよい。望ましくは、薬剤および分解可能ポリマーを備える、組織穿刺部材の実施形態は、種々のペプチドおよびタンパク質等の薬剤を含む、薬剤の任意の実質的熱分解をもたらさない温度で形成（例えば、硬化）される。これは、当技術分野において公知の室温硬化ポリマーならびに室温成形および溶媒蒸発技法の使用を通して達成されることができる。特定の実施形態では、組織穿刺部材内の熱的に分解される薬剤の量は、望ましくは、重量比約１０％未満、より好ましくは、５％未満、さらにより好ましくは、１％未満である。特定の薬剤のための熱分解温度は、公知である、または当技術分野において公知の方法を使用して判定されることができ、次いで、本温度は、特定のポリマー処理方法（例えば、成形、硬化、溶媒蒸発等）を選択および調節するために使用されることができる。
【００１８】
アライナ、展開部材、送達部材のうちの１つまたはそれを上回るものが拡張可能バルーンを備える、本発明の種々の実施形態の場合、バルーンは、バルーンが縮小／最小空間を占有するように巻着（または別様にカプセル内に配置される）ことを可能にする、材料特性および寸法（例えば、壁厚）を有することができる。故に、本発明によって使用される拡張可能バルーンの種々の実施形態は、薄壁、例えば、約０．００１インチ未満であることができ、ＰＥＴ、ポリエチレン、およびポリイミド等の当技術分野において公知の種々の非柔軟性ポリマーを備えることができる。
【００１９】
拡張可能バルーンの１つまたはそれを上回る実施形態はまた、典型的には、膨張後、バルーンを収縮させる役割を果たす、収縮弁を含むであろう。収縮弁は、バルーン内のガスの逃散のための開口部またはチャネルを生成するように、小腸内の流体および／またはバルーンの区画のうちの１つ内の液体への暴露に応じて分解するように構成される、生体分解性材料を備えることができる。特定の実施形態では、収縮弁は、送達バルーンの端部（アライナバルーンに結合される端部の反対）に取り付けられる管弁を備える。管弁は、小腸内の流体等の流体への暴露に応じて分解する、マルトース等の材料で充填される端部分を有する、中空管を備える。管弁内への閉塞材料の位置付けは、閉塞材料が溶解し、管弁を開放させる前に、送達バルーンが、膨張し、組織穿刺部材を腸壁の中に送達するために十分な時間を提供するように構成される。１つまたはそれを上回る実施形態によると、いったん収縮弁が開放すると、多くの実施形態では、全３つが、流体的に接続されるため、送達バルーンだけではなく、また、アライナバルーンおよび展開バルーンも収縮させる。収縮弁の開放は、小腸内の液体への良好な暴露を有するように、送達バルーンの端部上に設置され、アライナバルーンの膨張によってカプセルから押勢されることによって促進されることができる。類似管収縮弁はまた、アライナバルーンおよび展開バルーンの一方または両方に位置付けられることができる。これらの後者の２つの場合、管弁内の閉塞材料は、ある時間周期にわたって分解し、送達バルーンの膨張のために十分な時間をもたらすように構成されることができる。
【００２０】
加えて、バルーン収縮を保証するためのさらなるバックアップとして、１つまたはそれを上回る穿通要素が、本発明の実施形態において使用される、１つまたはそれを上回るバルーンが、完全に膨張すると、穿通要素によって接触および穿通されるように、カプセル壁の内側表面に取り付けられることができる。送達バルーンの収縮のための手段の別の代替または付加的実施形態では、組織穿刺部材のうちの１つまたはそれを上回るものが、直接、送達バルーンに結合され、取り外されると、バルーンから離れ、その過程においてにバルーン壁を断裂させるように構成されることができる。さらに別の代替では、送達アセンブリ上および／または別様に送達バルーンに取り付けられた１つまたはそれを上回る組織穿刺部材は、送達バルーンの膨張に応じて、送達バルーンおよびアライナバルーンの一方または両方を穿通するように構成されることができる。
【００２１】
本発明の別の側面は、本明細書に説明される嚥下可能デバイスの実施形態を使用して、小腸の壁（または、腸管内の管腔の他の壁）の中に送達するために、治療薬製剤を提供する。製剤は、治療有効用量の少なくとも１つの治療薬（例えば、インスリン、インクレチン、抗発作化合物、ＮＳＡＩＤ、抗生物質等）を備える。製剤は、固体、液体、ゲル、およびそれらの組み合わせを備えてもよく、１つまたはそれを上回る医薬品賦形剤を含むことができる。製剤は、カプセルから管腔壁の中へ送達される嚥下可能カプセルに含有されるように、形状および材料の一貫性を有し、治療薬の用量を放出するように管腔壁内で分解する。典型的には、本形状および材料一貫性は、本明細書に説明される組織穿刺部材の１つまたはそれを上回る実施形態の中に製剤を設置または形成することによって達成される。製剤はまた、小腸の壁または他の身体管腔内の製剤の分解速度を向上または別様に制御するように、選択可能表面積対容積比率を有してもよい。製剤の中の薬剤または他の治療薬の用量は、薬剤による潜在的な副作用を低減し得るように、従来の経口送達方法に必要とされるものより少なく用量設定することができる。
【００２２】
本発明の一実施形態は、治療薬を患者の腸管の腸壁の中に送達するための嚥下可能デバイスを対象とする。嚥下可能デバイスは、腸管を通して通過するように定寸される、嚥下可能カプセルを備え、カプセルは、カプセル壁を有し、カプセル壁が患者の胃内で分解しないように保護しながら、その少なくとも一部は、腸内の選択されたｐＨへの暴露に応じて分解する。嚥下可能デバイスはまた、分解可能弁によって分離される第１の区画および第２の区画を備える、カプセル内に配置される、少なくとも１つの拡張可能部材アセンブリを備える。分解可能弁は、典型的には、溶解可能ピンチ弁にわたって位置付けられる、Ｏリングを備える。溶解可能ピンチ弁は、典型的には、分解可能弁材料の円板または容積を備える。分解可能弁材料は、典型的には、腸内の選択されたｐＨで溶解するように構成される。分解可能弁材料の存在と結合されたＯリングの力は、拡張可能部材アセンブリを挟持し、第１および第２の区画を分離させる。腸内の分解可能弁材料の溶解または分解は、拡張可能部材アセンブリを挟持するのを停止させる。第１の区画は、最初に、少なくとも部分的に非拡張状態にあってもよい。第２の区画は、最初に、少なくとも部分的非拡張状態にあってもよい。拡張可能部材アセンブリは、バルーンであってもよい。拡張可能部材アセンブリの区画は、バルーンの一部であってもよい。本願の目的の場合、用語「バルーン」および「拡張可能部材」は、同じ意味で使用されてもよい。典型的には、液体は、拡張可能部材アセンブリのための区画の一方内に配置され、反応物は、拡張可能部材アセンブリの他方の区画内に配置されるであろう。弁が分解すると、液体および反応物は、混合される。液体自体が、反応物であってもよい。説明されるように、他の実施形態では、液体および反応物は、クエン酸および炭酸水素カリウム等の酸および塩基を含んでもよい。液体および反応物の混合に応じて、化学反応が生じ、ガスを産生する。ガスは、ＣＯ２または別の不活性または別様に生体適合性ガスであってもよい。ガスは、少なくとも、拡張可能部材アセンブリの第２の区画を膨張させる。ガスはまた、拡張可能部材アセンブリの他方の区画を膨張させてもよい。嚥下可能デバイスはさらに、送達機構を備える。送達機構は、典型的には、第２の区画の壁に結合される。嚥下可能デバイスはまた、少なくとも１つの組織穿刺部材を備える。組織穿刺部材は、少なくとも、送達機構に着脱可能に結合される、近位部分と、組織穿刺遠位部分と、患者の腸壁の中への送達のための治療製剤とを備える。組織穿刺部材は、腸壁内に保定されるように構成されてもよい。組織穿刺部材は、典型的には、また、腸壁内で分解し、それによって、治療薬組成物を放出するように構成される。第２の区画の拡張に応じて、少なくとも１つの組織穿刺部材は、送達機構によって腸壁の中に前進され、そこで、治療薬を腸の中に送達するように、腸壁内に保定される。送達機構は、少なくとも１つのピストン−シリンダアセンブリを備えてもよい。少なくとも１つのピストン−シリンダアセンブリは、典型的には、拡張可能部材アセンブリの第２の区画の内側に配置される。
【００２３】
ピストン−シリンダアセンブリは、典型的には、シリンダ内に摺動可能に配置されるピストンを備える。シリンダは、拡張可能部材アセンブリの区画の壁に結合されてもよい。典型的には、シリンダは、拡張可能部材アセンブリの第２の区画の壁に結合される。接着剤継手が、シリンダを拡張可能部材アセンブリの壁に結合するために使用されることができる。ピストンとシリンダとの間の界面は、典型的には、ピストンＯリングでシールされる。ピストンは、典型的には、第２の区画の内部に暴露される近位面を有する。典型的には、シリンダは、シリンダの管腔が第２の区画の外部と連通するように、かつシリンダの管腔がピストンＯリングによって第２の区画の内部からシールされるように、第２の区画の壁に結合される遠位部分を有する。シリンダの管腔は、典型的には、シリンダの直径未満の直径を伴うように定寸される、針管腔を介して、第２の区画の外部と連通してもよい。針管腔は、第２の区画の外部へのアクセスを提供する。ピストンは、シリンダの内側を第２の区画の壁に向かって摺動するように適合される。ピストンは、シリンダの内側を摺動するにつれて、組織穿刺部材を腸壁の中に前進させるように構成される。いくつかの実施形態では、組織穿刺部材は、針管腔の内側に配置され、針管腔の内側を摺動するように定寸されるピストンロッドを介して、ピストンに結合される。ピストンの摺動運動は、組織穿刺部材を針管腔から拡張可能部材アセンブリの外部および腸壁の中に前進させる。典型的には、液体および反応物の混合物によって産生されるガスは、シリンダを通してピストンを駆動させる。
【００２４】
ピストン−シリンダアセンブリはさらに、感圧式解放部またはラッチを備えてもよい。感圧式解放部（または、ラッチ）は、規定の圧力が第２の区画の内側で到達するまで（例えば、ガスの発生または他の圧力発生手段によって）、ピストンがシリンダの内側を摺動することを防止するように構成される。
【００２５】
嚥下可能デバイスはさらに、バルーンの長軸と腸の長軸を整列させるように構成される、整列の手段を備えてもよい。そのような整列の手段は、本願のいずれかに説明されるもの等の展開可能アライナを備えてもよい。整列の手段はまた、嚥下可能デバイスの形状であってもよい。形状は、伸長丸薬またはホットドッグ形状のものであってもよく、形状は、嚥下可能デバイスが患者の腸管を通して進むにつれて、必然的に、嚥下可能デバイス長軸と腸の長軸を整列させるために十分な縦横比およびサイズスケールを有する。
【００２６】
嚥下可能デバイスはさらに、シリンダの長軸が、組織穿刺部材が腸壁の中に垂直に前進されるように、腸壁の表面と垂直に配向されるように、ピストン−シリンダアセンブリを整列させるように構成される、ピストン−シリンダアセンブリ整列の手段を備えてもよい。いくつかの実施形態では、シリンダの長軸によって画定されるピストン−シリンダアセンブリの長軸は、最初に、嚥下可能デバイスの長軸と整列される。拡張可能部材アセンブリの第２の区画の膨張に応じて、ピストン−シリンダアセンブリは、ピストンシリンダアセンブリの長軸が、嚥下可能デバイスの長軸と垂直であるように再整列される。本整列では、ピストン−シリンダアセンブリの長軸もまた、腸壁と垂直である。ピストン−シリンダアセンブリ整列のためのそのような手段は、本願のいずれかに説明されるアライナバルーンを備えてもよい。いくつかの実施形態では、ピストン−シリンダアセンブリ整列のためのそのような手段は、拡張可能部材アセンブリの第２の区画の壁の事前に応力がかけられた部分を備え、そこに、ピストン−シリンダアセンブリが接着剤継手を介して結合される。接着剤継手が作製されると、第２の区画は、膨張されてもよく、ピストン−シリンダアセンブリ長軸の整列は、第２の区画の壁と垂直であってもよい。継手が作製された後、ピストンシリンダアセンブリは、嚥下可能デバイスの長軸と整列するように押勢され、拡張可能部材の第２の区画は、収縮される。収縮させた状態では、ピストン−シリンダアセンブリは、それ自体を嚥下可能デバイスの長軸と垂直に整列させるための可動の自由度を欠いている。それによって、事前に応力がかけられた状態が、第２の区画が使用の間に後に膨張されると、ピストン−シリンダアセンブリが必然的に嚥下可能デバイスおよび腸壁の長軸と垂直方式で自らを再整列させるであろうように生成される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、拡張可能部材アセンブリの第２の区画の外部へのアクセスを提供する針管腔は、被覆またはフィルムを有してもよい。本被覆またはフィルムは、ピストンがフィルムまたは被覆を通して組織穿刺部材を前進させるために十分な力を供給するように、その中に配置される組織穿刺部材が拡張可能部材の第２の区画の内側で十分な圧力を達成するまで、送達機構から前進することを防止する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、送達機構は、それぞれ、組織穿刺部材を腸壁の中に前進させるように構成される、ピストン−シリンダアセンブリのアレイを備える。ピストン−シリンダアセンブリのアレイは、ガスをピストン−シリンダアセンブリのアレイの各ピストンに指向するように構成される、共通膨張マニホールドを共有してもよい。共通マニホールドは、アレイの各ピストンと連通する中心管腔を有してもよい。共通膨張マニホールドの中心管腔は、専用膨張バルーンに結合されてもよく、この場合、化学反応が、ガスを産生し、共通膨張マニホールドを加圧し、それによって、複数の組織穿刺部材を前進させるために、アレイの各シリンダを駆動させる。アレイの各ピストン−シリンダアセンブリは、それぞれ、規定の圧力が共通膨張マニホールド内で到達するまで、シリンダ内のピストンの移動を防止するように構成される、独立圧力放出ラッチを有してもよい。圧力放出ラッチは、組織穿刺部材の前進のタイミングを制御するために、異なる規定の圧力におけるピストンの移動を可能にしてもよい。
【００２９】
嚥下可能デバイスの実施形態はさらに、治療薬の送達後、拡張可能部材アセンブリを収縮させるように構成される、収縮弁アセンブリを備えてもよい。収縮弁アセンブリは、溶解可能ピンチ弁を囲繞するＯリングを備えてもよい。ピンチ弁は、その中に捕捉されたガスが逃散することを可能にするであろう、拡張可能部材アセンブリ内の開口部を隔離する。溶解可能ピンチ弁は、治療薬の送達後、ある時点において、腸管内で溶解するように構成される。ピンチ弁の溶解に応じて、拡張可能部材アセンブリ内の開口部は、もはや隔離されず、拡張可能部材アセンブリ内に捕捉されたガスは、自由に逃散し、それによって、拡張可能部材アセンブリを収縮させる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、送達機構は、送達バルーンまたは拡張可能部材アセンブリに結合される送達区画を備える。前述の実施形態では、送達バルーンは、拡張可能部材アセンブリの第２の区画に相当する。送達機構の本実施形態は、本明細書に提示される嚥下可能デバイスの実施形態のいずれかと組み合わせられてもよいことを理解されたい。「送達バルーン」は、「拡張可能部材アセンブリ」または「拡張可能部材アセンブリの第２の区画」等のその任意の部分と同じ意味であることを理解されたい。送達バルーンは、その中でガスを産生する化学反応によって膨張される。送達区画は、下側部分に面する上側部分を備える。上側部分は、典型的には、腸壁と当接状態にある。下側部分は、送達バルーンに結合され、その上に配置される、送達区画の上側部分に向かって指向される１つまたはそれを上回る組織穿刺部材を有する。送達区画の上側部分は、その上に配置される、送達区画の下側部分に向かって指向される１つまたはそれを上回る穿通針を有する。送達バルーンの膨張に応じて、送達バルーンの内側の圧力は、送達区画の上側部分および下側部分を相互に向かって押勢する。１つまたはそれを上回る組織穿刺部材は、上側部分を通して腸壁の中に駆動される。穿刺部材は、破壊され、腸壁内に留まるように構成される、治療薬製剤を含有する、遠位部分を有してもよい。送達区画の上側部分は、組織穿刺部材の通過を可能にするように配列される、１つまたはそれを上回る開口を有してもよい。穿通針は、送達区画の下側部分および送達バルーンを穿通し、それによって、送達バルーンの収縮を促進する。典型的には、１つまたはそれを上回る組織穿刺部材は、穿刺部材より長い長さを有する。好ましくは、１つまたはそれを上回る組織穿刺部材は、送達バルーンが膨張される前に、１つまたはそれを上回る組織穿刺部材が腸壁の中に駆動されるように、１つまたはそれを上回る穿刺部材に対して十分に長い。送達区画の下側部分は、所望の圧力が送達バルーン内に達成された後のみ、１つまたはそれを上回る穿刺部材による穿通を可能にするように加工されてもよい。これは、送達区画の下側部分を適切な穿通抵抗の材料で加工することによって、または下側部分の厚さを調節することによって、行われてもよい。
【００３１】
本発明の一側面は、治療薬製剤を患者の腸管の腸壁の中に送達するための方法に関する。本方法は、腸管を通して通過するように定寸される嚥下可能カプセルを提供するステップを含む。カプセルは、カプセル壁を有し、カプセル壁が患者の胃内で分解しないように保護しながら、その少なくとも一部は、腸内の選択されたｐＨへの暴露に応じて分解する。嚥下可能カプセルはまた、カプセル内に配置される、少なくとも１つの拡張可能部材アセンブリを有してもよい。拡張可能部材アセンブリは、少なくとも部分的に非拡張状態にある第１の区画と、少なくとも部分的に非拡張状態にある第２の区画とを備え、第１および第２の区画は、腸管内の流体への暴露に応じて分解する分解可能弁によって、流体的に分離される。本方法はさらに、腸管内の流体を用いて分解可能弁を分解し、それによって、区画のうちの一方内に含有される液体が、他方の区画内に含有される反応物を混合することを可能にするステップを含む。ガスが、液体および反応物の反応によって産生される。例示的反応は、ＣＯ２ガスを産生するクエン酸（液体）および炭酸水素カリウム（反応物）の組み合わせを伴うであろう。ガスは、少なくとも、拡張可能部材アセンブリの第２の区画を膨張させる。本方法は、次いで、さらに、拡張可能部材アセンブリの内側に配置される、シリンダピストンアセンブリを配向するステップを含み、シリンダ−ピストンアセンブリは、シリンダの内側に摺動可能に配置されるピストンと、Ｏリングでシールされたピストンとシリンダとの間の界面とを備える。シリンダは、第２の区画の壁に結合されてもよく、針管腔と連通してもよい。針管腔は、第２の区画の外部へのアクセスを提供する。シリンダ−ピストンアセンブリは、針管腔が腸壁と垂直であるように配向される。シリンダと連通する針管腔は、典型的には、シリンダと整列される。ピストンは、ガスからの圧力を用いて、シリンダの内側において第２の区画の外部に向かって駆動される。これは、針管腔内に配置される組織穿刺部材を腸壁の中に駆動させる。駆動は、ピストンロッドを用いてピストンを組織穿刺部材に結合することによって達成され、ピストンロッドは、針管腔の内側を摺動可能であるように定寸される。組織穿刺部材は、少なくとも、治療薬製剤を備える。
【００３２】
本発明の別の側面は、嚥下可能薬剤送達デバイスの実施形態を使用したＧＩ管の壁の中への薬剤および治療薬の送達のための方法を提供する。そのような方法は、治療有効量の種々の薬剤および他の治療薬の送達に使用することができる。これらは、胃の中での化学分解により、そうでなければ注入を必要とする、いくつかの巨大分子ペプチドおよびタンパク質、例えば、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、インスリン、インターフェロン（ＭＳおよび他の症状の治療のため）、および他の類似化合物を含む。本発明の実施形態によって送達することができる好適な薬剤および他の治療薬は、種々の抗体（例えば、ＨＥＲ２抗体）、化学療法薬（例えば、インターフェロン）、糖尿病を治療するためのインスリンおよび関連化合物、グルカゴン様ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１、エクセナチド）、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン（例えば、ＩＦＧおよび他の成長因子）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、コーチゾン等）、ワクチン、および種々の抗マラリア剤等の駆虫剤を含む。具体的実施形態では、嚥下可能カプセルの実施形態は、関節リウマチ等の種々の自己免疫関連障害の治療のための治療有効量のモノクローナル抗体アダリムマブを送達するために使用されることができる。このまたは特定の治療薬の投与量は、患者の体重、年齢、症状、または他のパラメータに対して用量設定されることができる。
【００３３】
本発明の種々の方法の実施形態では、嚥下可能薬剤送達デバイスの実施形態は、複数の症状の治療のため、または特定の症状の治療のための複数の薬剤（例えば、ＨＩＶ  ＡＩＤＳの治療のためのプロテアーゼ阻害剤の混合物）を送達するために使用することができる。使用中に、そのような実施形態は、患者が１つまたは複数の特定の症状のために複数の薬剤を服用しなければならない必要性をなくすことを可能にする。また、それらは、２つまたはそれを上回る薬剤の投与計画が送達され、小腸、したがって、ほぼ同時に血流に吸収されることを促進するための手段を提供する。化学組成、分子量等の違いにより、薬剤は、異なる速度で腸壁を通して吸収することができ、異なる薬物動態分布曲線をもたらす。本発明の実施形態は、ほぼ同時に所望の薬剤混合物を注入することによって、この問題に対処する。これはひいては、薬物動態、したがって、薬剤の選択された混合物の有効性を向上させる。
【００３４】
本発明のこれらおよび他の実施形態ならびに側面のさらなる詳細は、添付の図面を参照して以下により完全に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】図１Ａは、嚥下可能薬剤送達デバイスの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、嚥下可能薬剤送達デバイスを含むシステムの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、嚥下可能薬剤送達デバイスと、一式の使用説明書とを含む、キットの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、薬剤貯留部を含む嚥下可能薬剤送達デバイスの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、ＧＩ管内のデバイスの輸送を含む、嚥下可能薬剤送達デバイスの実施形態の使用と、薬剤を送達するためのデバイスの動作を図示する、側面図である。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、ｐＨ感受性生体分解性コーティングでコーティングされたキャップおよび本体を含む、嚥下可能薬剤送達デバイスのためのカプセルの実施形態を図示する、側面図であって、図２Ａは、組み立てられていない状態におけるカプセルを示し、図２Ｂは、組み立てられた状態におけるカプセルを示す。
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、展開バルーン、アライナバルーンと、送達バルーンと、仕分けられた接続管とを含有する、非折畳多重バルーンアセンブリの実施形態を図示し、図３Ａは、展開バルーンの単一ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示し、図３Ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示す。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、展開バルーン、アライナバルーンと、送達バルーンと、仕分けられた接続管とを含有する、非折畳多重バルーンアセンブリの実施形態を図示し、図３Ａは、展開バルーンの単一ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示し、図３Ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、アライナバルーンを含む、本明細書に説明されるバルーンの１つまたはそれを上回る実施形態のために使用され得る、ネスト化されたバルーン構成の実施形態を図示する、斜視図である。
【図４Ａ】図４Ａ−４Ｃは、多重区画展開バルーンの実施形態を図示する、側面図であって、図４Ａは、分離弁が閉鎖されている、非膨張状態におけるバルーンを示し、図４Ｂは、弁が開放され、化学反応物の混合を伴う、バルーンを示し、図４Ｃは、膨張状態におけるバルーンを示す。
【図４Ｂ】図４Ａ−４Ｃは、多重区画展開バルーンの実施形態を図示する、側面図であって、図４Ａは、分離弁が閉鎖されている、非膨張状態におけるバルーンを示し、図４Ｂは、弁が開放され、化学反応物の混合を伴う、バルーンを示し、図４Ｃは、膨張状態におけるバルーンを示す。
【図４Ｃ】図４Ａ−４Ｃは、多重区画展開バルーンの実施形態を図示する、側面図であって、図４Ａは、分離弁が閉鎖されている、非膨張状態におけるバルーンを示し、図４Ｂは、弁が開放され、化学反応物の混合を伴う、バルーンを示し、図４Ｃは、膨張状態におけるバルーンを示す。
【図５Ａ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折畳のための方法を図示する、側面図であって、各図における折畳構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関する直交図である。
【図５Ｂ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折畳のための方法を図示する、側面図であって、各図における折畳構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関する直交図である。
【図５Ｃ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折畳のための方法を図示する、側面図であって、各図における折畳構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関する直交図である。
【図５Ｄ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折畳のための方法を図示する、側面図であって、各図における折畳構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関する直交図である。
【図５Ｅ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折畳のための方法を図示する、側面図であって、各図における折畳構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関する直交図である。
【図５Ｆ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折畳のための方法を図示する、側面図であって、各図における折畳構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関する直交図である。
【図５Ｇ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折畳のための方法を図示する、側面図であって、各図における折畳構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に独特な折畳ステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に独特な最終折畳ステップに関する直交図である。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、送達アセンブリが取り付けられている、最終折畳多重バルーンアセンブリの実施形態を図示する、直交図である。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、カプセルの中に挿入される最終折畳多重バルーンアセンブリの実施形態を図示する、直交透明図である。
【図８Ａ】図８Ａは、組織穿刺部材の実施形態の側面図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、組織保定特徴の設置を図示する、組織穿刺部材の実施形態の底面図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、トロカール先端および反転テーパシャフトを有する、組織穿刺部材の実施形態の側面図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、別個の薬剤含有区分を有する、組織穿刺部材の実施形態の側面図である。
【図８Ｅ】図８Ｅおよび８Ｆは、成形された薬剤含有区分を有する、組織穿刺部材の実施形態のアセンブリを示す、側面図である。図８Ｅは、組立前の、図８Ｆは、組立後の組織穿刺部材および成形された薬剤区分を示す。
【図８Ｆ】図８Ｅおよび８Ｆは、成形された薬剤含有区分を有する、組織穿刺部材の実施形態のアセンブリを示す、側面図である。図８Ｅは、組立前の、図８Ｆは、組立後の組織穿刺部材および成形された薬剤区分を示す。
【図９】図９は、構成要素の仕分け図と、送達アセンブリの実施形態を組み立てるために使用されるステップを提供する。
【図１０Ａ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｂ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｃ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｄ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｅ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｆ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｇ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｈ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｉ】図１０Ａ−１０Ｉは、医薬を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１１】図１１Ａは、ＧＩ管の中でカプセルの制御された分解を生じるように位置付けられた生分解性継ぎ目を有するカプセルを含む、嚥下可能薬剤送達デバイスの実施形態を示す。図１１Ｂは、ＧＩ管の中でより小さい断片に分解された後の図１１Ａの実施形態を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａ−Ｂは、ピストン−シリンダアセンブリを有する、カプセルの実施形態を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａ−Ｂは、ピストン−シリンダアセンブリを有する、カプセルの実施形態を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、ピストン−シリンダアセンブリのアレイを有する、送達機構の実施形態を示す。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、ピストン−シリンダアセンブリおよび収縮弁を有する、カプセルの実施形態を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、送達バルーンおよび送達区画を有する、送達機構の実施形態を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、穿通針がバルーンを穿通する穿通圧力を含む、バルーン膨張圧力曲線を描写する。
【図１４】図１４は、カプセルの生分解を加速するように細孔および／または穿孔を含む、生分解性継ぎ目を有するカプセルの実施形態を示す。
【図１５】図１５Ａ−１５Ｂは、拡張可能バルーンの膨張によるカプセルの断裂のために、放射状または側方パターンで配設された断裂可能継ぎ目を有する、カプセルの実施形態を示し、図１５Ａは、膨張前のカプセルを示し、１５Ｂは、バルーンの膨張によって断片に分解されたカプセルを示す。
【図１６】図１６は、拡張可能バルーンの膨張によって破ることができる、継ぎ目によって継合された別個の部分から加工された、バルーン断裂可能カプセルの実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の実施形態は、体内の種々の場所の中へ医薬を送達するためのデバイス、システム、および方法を提供する。本明細書で使用されるように、「医薬」という用語は、薬剤または他の治療薬ならびに１つまたはそれを上回る医薬品賦形剤を含むことができる、任意の形態の調合薬剤を指す。多くの実施形態は、ＧＩ管内で薬剤を送達するための嚥下可能デバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸または他の消化器官の壁に医薬を送達するためのカプセル等の嚥下可能デバイスを提供する。
【００３７】
ここで図１−９を参照すると、胃腸（ＧＩ）管の中の送達部位ＤＳへの薬剤１００の送達のためのデバイス１０の実施形態は、嚥下され、腸管を通して通過するように定寸されるカプセル２０と、展開部材３０と、医薬１００を含有する１つまたはそれを上回る組織穿刺部材４０と、展開可能アライナ６０と、送達機構７０とを備える。展開可能アライナ６０は、カプセル内に位置付けられ、カプセルと小腸等の腸を整列させるように構成される。典型的には、これは、カプセルの長手軸と腸の長手軸の整列を伴うであろう。しかしながら、他の整列もまた、検討される。送達機構７０は、薬剤１００を腸壁の中に送達するために構成され、典型的には、拡張可能部材等の送達部材７２を含むであろう。展開部材３０は、アライナ６０または送達機構７０のうちの少なくとも１つを展開するために構成される。本明細書にさらに説明されるであろうように、カプセル壁の全部または一部は、液体がデバイス１０による薬剤１００の送達をトリガすることを可能にするように、ＧＩ管内の液体との接触によって分解可能である。本明細書で使用されるように、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸、および肛門を指す一方、「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の種々の実施形態は、腸管ならびにＧＩ管全体の両方の中への医薬１００の送達のために構成および配列されることができる。
【００３８】
組織穿刺部材４０を含むデバイス１０は、液体、半液体、または固体形態の医薬１００、あるいは３つ全ての組み合わせの送達のために構成することができる。どのような形態であっても、医薬１００は、望ましくは、薬剤が、デバイス１０から、腸壁（小腸または大腸）またはＧＩ管内の他の管腔壁の中に前進され、次いで、腸壁内で分解し、薬剤または他の治療薬１０１を放出することを可能にする、材料一貫性を有する。薬剤１００の材料一貫性は、製剤の硬度、多孔性、および（体液中の）溶解度のうちの１つまたはそれを上回るものを含むことができる。材料の一貫性は、ｉ）製剤を作製するために使用される圧縮力、ｉｉ）当技術分野で公知である１つまたはそれを上回る医薬品崩壊剤の使用、ｉｉｉ）他の医薬品賦形剤の使用、ｉｖ）製剤の粒径および分布（例えば、微粉化粒子）、ならびにｖ）当技術分野で公知である微粉化の使用および他の粒子形成方法のうちの１つまたはそれを上回るものの選択および使用によって達成することができる。
【００３９】
小腸の壁あるいは腸管またはＧＩ管内の他の場所の中への医薬１００の送達のためのシステム１１は、選択された症状または複数の症状の治療のための１つまたはそれを上回る薬剤１００を含有する、デバイス１０を備えてもよい。いくつかの実施形態では、システムは、図１Ｂの実施形態に示されるように、デバイス１０と通信するための本明細書で説明されるハンドヘルドデバイス１３を含んでもよい。多くの実施形態では、システム１１はまた、図１Ｃの実施形態に示されるように、包装１２に包装される、システム１１と、一式の使用説明書１５とを含む、キット１４として構成されてもよい。説明書は、食事の摂取等の１つまたはそれを上回る事象、あるいは血糖、コレステロール等の生理学的測定に対してデバイス１０を服用するときを患者に示すことができる。そのような実施形態では、キット１４は、治療される症状に応じて（例えば、インターフェロン治療の過程による癌の治療、乾癬等の自己免疫疾患の治療、免疫抑制剤による多発性硬化症または関節炎）、選択された投与の期間、例えば、１日、１週間、または複数週間にわたる薬剤１００の投与計画を含有する、複数のデバイス１０を含むことができる。
【００４０】
カプセル２０は、嚥下され、腸管を通過するように定寸される。サイズはまた、送達される薬剤の量、ならびに患者の体重および成人対小児の適用に応じて、調節することもできる。典型的には、カプセルは、ビタミンと同様の湾曲端を伴う管状の形状を有する。これらおよび関連実施形態では、カプセルの長さ２０Ｌは、０．５〜２インチの範囲内、直径２０Ｄは、０．１〜０．５インチの範囲内であり得、他の寸法も検討される。カプセル２０は、内部空間または容積２４ｖを画定する外面２５および内面２４を有する、カプセル壁２１ｗを含む。いくつかの実施形態では、カプセル壁２１ｗは、組織穿刺部材４０の外向き前進のために定寸される、１つまたはそれを上回る開口２６を含むことができる。デバイス１０の他の構成要素（例えば、拡張可能部材等）に加え、内部容積は、１つまたはそれを上回る区画または貯留部２７を含むことができる。
【００４１】
カプセルは、医薬技術分野において公知の種々の生体分解性ゼラチン材料から加工されることができるが、また、キャップが胃内で分解しないように（酸等のため）保護し、次いで、続いて、小腸または腸管の他のエリア内で見出されるより高いｐＨにおいて分解するように構成される、種々の腸溶性コーティング２０ｃを含むことができる。種々の実施形態では、カプセル２０は、そのうちの１つまたはそれを上回るものが生体分解性であり得る、複数の部分から形成されることができる。多くの実施形態では、カプセル２０は、本体部分２０ｐ’’（本明細書では、本体２０ｐ’’）およびキャップ部分２０ｐ’（本明細書では、キャップ２０ｐ’）等の２つの部分２０ｐから形成されることができ、キャップは、例えば、本体の上方または下方で摺動させることによって、本体上に嵌合する（他の配列もまた、検討される）。キャップ２０ｐ’等の１つの部分は、第１のｐＨ（例えば、ｐＨ５．５）を上回ると分解するように構成される、第１のコーティング２０ｃ’を含むことができ、本体２０ｐ’’等の第２の部分は、第２のより高いｐＨ（例えば、６．５）を上回ると分解するように構成される、第２のコーティング２０ｃ’’を含むことができる。カプセル２０の内部２４および外部２５の表面は両方とも、カプセルのいずれの部分も、選択されたｐＨを有する流体に接触するまで、実質的に保存されるであろうように、コーティング２０ｃ’および２０ｃ’’でコーティングされる。本体２０ｐ’’の場合、これは、バルーン７２を本体部分の内側に保ち、バルーン３０が拡張するまで、展開されないように、本体２０ｐ’’の構造上の完全性が維持されることを可能にする。コーティング２０ｃ’および２０ｃ’’は、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ下でＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓによって製造されているもの等、種々のメタクリル酸およびアクリル酸エチル系コーティングを含むことができる。カプセル２０のこれらおよび他の二重コーティング構成は、カプセル２０の一方の部分内における機構が、カプセルの他方の部分におけるものの前に作動されることを可能にする。これは、腸液が、最初に、それらの部分に流入し、より低いｐＨコーティング、したがって、そのような流体に応答する作動トリガ（例えば、分解可能弁）が分解するという事実によるものである。使用時、カプセル２０のためのそのような二重コーティング実施形態は、小腸内の特定の場所（または、ＧＩ管内の他の場所）への標的薬剤送達ならびに送達プロセスにおける改良された信頼性を提供する。これは、アライナ６０等の特定の構成要素の展開が、小腸の上側エリア（例えば、十二指腸）において開始し、カプセルが、薬剤の最適送達（例えば、腸壁の中に）のために、腸内で整列されることを可能にし、かつカプセルが、依然として、小腸または他の選択された場所にある間、他の構成要素の展開／作動が、腸壁の中への薬剤送達を達成するために十分な時間を提供するように構成されることができるという事実によるものである。
【００４２】
前述のように、カプセル２０の１つまたはそれを上回る部分は、種々の生体分解性ポリマーを含む、当技術分野において公知の種々の生体適合性ポリマーから加工されることができ、好ましい実施形態では、セルロース、ゼラチン材料ＰＧＬＡ（ポリ乳酸−グリコール酸共重合体）を備えることができる。他の好適な生体分解性材料は、本明細書に説明される種々の腸溶性材料、ならびにラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラジオキサノン、カプロラクトン、炭酸トリメチレン、カプロラクトン、それらの混成物およびコポリマーを含む。
【００４３】
生分解性腸溶性材料を含む、カプセル２０に対する生分解性材料の使用は、カプセルが全体的または部分的に分解することを可能にし、薬剤送達の前、その間、またはその後、ＧＩ系を通した通過を促進する。本明細書でさらに詳細に説明されるように、種々の実施形態では、カプセル２０は、より容易に腸管を通過させられる、より小さい断片２３に制御可能に分解するよう、生分解性材料の継ぎ目２２を含むことができる。
【００４４】
種々の実施形態では、カプセルの壁２０ｗは、ＧＩ管内の液体、例えば、小腸内の液体との接触によって分解可能である。好ましい実施形態では、カプセル壁は、胃を通して通過する間、無傷のままであるが、次いで、小腸内で分解されるように構成される。１つまたはそれを上回る実施形態では、これは、小腸内で見出されるより高いｐＨにおいてのみ分解し、カプセルが小腸に到達する前に（その時点で、薬剤送達プロセスが、本明細書に説明されるように、コーティングの分解によって開始される）、下層カプセル壁が胃内で分解しないように保護する役割を果たす、カプセル壁２０ｗ上の外側コーティングまたは層２０ｃの使用によって達成されることができる。使用時、そのようなコーティングは、小腸等の腸管の選択された部分における治療薬の標的送達を可能にする。
【００４５】
種々の実施形態では、カプセル２０は、蛍光透視法、超音波、ＭＲＩ等の１つまたはそれを上回る医療撮像モダリティを使用して、デバイスの場所に対する種々の放射線不透過性、音波発生、または他の材料を含むことができる。具体的実施形態では、カプセルの全体または一部分は、図１ａおよび１ｂの実施形態に示されるように、放射線不透過性／音波発生マーカー２０ｍを含むことができる。放射線不透過性マーカー２０ｍのための好適な材料は、硫酸バリウム、化合物、二酸化チタン、およびその化合物を含む。使用時、そのような材料は、ＧＩ管内のデバイス１０の場所ならびにその展開の状態をもたらす（例えば、ある特有のマーカーが、キャップ２０ｐ’上に、別のマーカーが、本体２０ｐ’’上に位置付けられ、展開バルーン３０（以下に論じられる）が膨張されたが、送達バルーン７２が膨張されていないかどうかの判定を可能にすることができる）。それらはまた、ＧＩ管を通したデバイスの輸送時間の判定を可能にするために使用されることができる。そのような情報は、特定の患者のための薬剤の投与量を用量設定し、かつ糖尿病の治療のために服用されるインスリンの場合、食事の摂取等の事象後の特定の薬剤を服用すべきときに関する情報を提供するために使用されることができる。マーカー２０ｍはまた、カプセル２０上に位置付けられ、医師が、カプセルが無傷または破壊されているかどうかを判定することを可能にすることができる。
【００４６】
本明細書にさらに論じられるように、多くの実施形態では、展開部材３０、送達部材７２、または展開可能アライナ６０のうちの１つまたはそれを上回るものは、カプセル２０内に嵌合するように成形および定寸される、拡張可能バルーンに対応してもよい。故に、議論の容易性のために、展開部材３０、送達部材７２、および展開可能アライナ６０は、ここでは、バルーン３０、６０、および７２と称されるであろう。しかしながら、種々の拡張可能デバイスを含む、他のデバイスもまた、これらの要素のために検討され、例えば、種々の形状記憶デバイス（例えば、形状記憶生体分解性ポリマーの尖峰から作製される拡張可能バスケット）、拡張可能圧電デバイス、および／またはカプセル２０の内部容積２４ｖに対応する拡張形状およびサイズを有する化学的に拡張可能なデバイスを含んでもよいことを理解されたい。
【００４７】
バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものは、医療デバイス技術分野において公知の種々のポリマーを備えることができる。好ましい実施形態では、そのようなポリマーは、低密度ＰＥ（ＬＤＰＥ）、線形低密度ＰＥ（ＬＬＤＰＥ）、中程度密度ＰＥ（ＭＤＰＥ）および高密度ＰＥ（ＨＤＰＥ）、および当技術分野において公知の他の形態のポリエチレンに対応し得る、１つまたはそれを上回るタイプのポリエチレン（ＰＥ）を備えることができる。ポリエチレンを使用する１つまたはそれを上回る実施形態では、材料は、当技術分野において公知のポリマー照射方法を使用して、架橋結合されてもよい。特定の実施形態では、放射ベースの架橋結合が、バルーン材料の柔軟性を低下させることによって、バルーンの膨張された直径および形状を制御するように使用されてもよい。量または放射は、架橋結合の特定の量を達成し、ひいては、所与のバルーンのための柔軟性の特定の量を産生するために選択されてもよく、例えば、照射の増加は、より堅く、あまり柔軟性ではないバルーン材料を産生するために使用されることができる。他の好適なポリマーは、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、シリコーン、およびポリウレタンを含むことができる。種々の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２はまた、医師が、バルーンの位置および物理的状態（例えば、非膨張、膨張、または穿通）を確認することを可能にするために、硫酸バリウム等の当技術分野において公知の種々の放射線不透過性材料を含んでもよい。バルーン３０、６０、および７２は、カプセル２０の内部容積２４ｖにほぼ対応する形状およびサイズを有するように、バルーンカテーテル技術分野において公知の種々のバルーン吹き込み方法（例えば、型吹き込み、自由吹き込み等）を使用して加工されることができる。種々の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものおよび種々の接続特徴（例えば、接続管）は、単一金型から形成される、一体型構造を有することができる。そのような一体型構造を採用する実施形態は、より少ない継手がデバイス１０の１つまたはそれを上回る構成要素間に作製されなければならないため、改良された製造性および信頼性の利点を提供する。
【００４８】
バルーン３０、６０、および７２のための好適な形状は、テーパまたは湾曲端部分を有する、種々の円筒形形状を含む（そのような形状の実施例は、ホットドッグを含む）。いくつかの実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回る膨張されたサイズ（例えば、直径）は、膨張の力から（例えば、フープ応力のため）カプセルを分離させるように、カプセル２０より大きくあることができる。他の関連実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回る膨張されたサイズは、膨張されると、ｉ）カプセル２０が、蠕動収縮を誘引し、カプセルの周囲で小腸の収縮を生じさせるように、小腸の壁と十分に接触し、および／またはｉｉ）小腸の襞が消えるようなものであることができる。これらの結果は両方とも、カプセルおよび／または送達バルーン７２の選択されたエリアにわたって組織穿刺部材４０を送達するように、カプセル／バルーン表面と腸壁との間の改良された接触を可能にする。望ましくは、バルーン３０、６０、および７２の壁は、薄く、０．００５〜０．０００１インチの範囲内、より好ましくは、０．００５〜０．０００１の範囲内の壁厚を有することができる（具体的実施形態は、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１、および０．０００５）。加えて、種々の実施形態では、バルーン３０、６０、または７２のうちの１つまたはそれを上回るものは、図３Ｃの実施形態に示されるように、膨張チャンバ６０ＩＣおよび延在フィンガ６０ＥＦを有する、ネスト化されたバルーン構成を有することができる。膨張チャンバ６０ＩＣを接続する、接続管類６３は、ガス６８の通過のみを可能にするために狭くあることができる一方、バルーン３０の２つの半体を結合する接続管類３６は、水の通過を可能にするためにより大きくあることができる。
【００４９】
前述のように、アライナ６０は、典型的には、拡張可能バルーンを備え、議論の容易性のために、ここでは、アライナバルーン６０またはバルーン６０と称される。バルーン６０は、前述の材料および方法を使用して加工されることができる。これは、非拡張および拡張状態（また、展開状態とも称される）を有する。その拡張または展開状態では、バルーン６０は、カプセル２０上での小腸ＳＩの蠕動収縮によって付与される力が、小腸ＳＩの長手軸ＬＡＩと平行方式でカプセル２０の長手軸２０１Ａと整列させる役割を果たすように、カプセル２０の長さに延在する。これは、ひいては、腸壁ＩＷの表面と垂直方式で組織穿刺部材４０のシャフトを整列させ、腸壁ＩＷの中への組織穿刺部材４０の穿刺を向上および最適化する役割を果たす。小腸内でカプセル２０を整列させる役割を果たすことに加え、アライナ６０はまた、送達バルーンおよび／または機構がカプセルによって妨害されないように、送達バルーン７２の膨張の前に、送達機構７０をカプセル２０から押し出すように構成される。使用時、アライナ６０のこの押し出し機能は、カプセルの特定の部分（例えば、送達機構を覆うもの）が、薬剤送達が生じ得る前に、分解されるのを待機する必要がないため、治療薬の送達のための信頼性を改善する。
【００５０】
バルーン６０は、バルーン６０および３０を結合するための管６３と、バルーン６０およびバルーン７２を結合するための管６４とを含み得る、ポリマー管または他の流体結合器６２を用いて、バルーン３０および７２を含む、デバイス１０の１つまたはそれを上回る構成要素に流体的に結合されてもよい。管６３は、バルーン６０が、バルーン３０からの圧力（例えば、バルーン３０内の化学反応物の混合物から発生される圧力）によって拡張／膨張されることが可能である、および／または別様に、バルーン３０と６０との間の液体の通過を可能にし、バルーン３０および６０の一方または両方の膨張のためのガス発生化学反応を開始するように構成される。管６４は、バルーン６０によるバルーン７２の膨張を可能にするように、バルーン６０を７２に接続する。多くの実施形態では、管６４は、バルーン６０によるバルーン７２の膨張を制御するように、選択された圧力で開放するように構成される、制御弁５５を含む、またはそれに結合される。管６４は、したがって、弁に接続する近位部分６４ｐと、弁から通じる遠位部分６４ｄとを備えてもよい。典型的には、近位および遠位部分６４ｐおよび６４ｄは、以下に説明されるように、弁筐体５８に接続されるであろう。
【００５１】
弁５５は、弁筐体５８のチャンバ５８ｃ内に設置される（代替として、直接、管類６４内に設置されてもよい）材料５７の三角形または他の形状区分５６を備えてもよい。区分５７は、管６４および／または弁チャンバ５８ｃを通したガスの通過を可能にするように、選択された圧力において、機械的に分解（例えば、断裂、剪断、剥離等）するように構成される。弁５５のための好適な材料５７は、選択可能シール力／バースト圧力を有する、みつろうまたは他の形態のろうおよび医療技術分野において公知の種々の接着剤を含むことができる。弁接手５８は、典型的には、チャンバ５８ｃの壁をともにシールする、または別様に、チャンバを通した流体の通過を閉塞するように、材料５７の区分５６が設置される、薄い円筒形区画（生体分解性材料から作製される）を備えるであろう（図３Ｂの実施形態に示されるように）。弁５５の放出圧力は、区分５６のサイズおよび形状のうちの１つまたはそれを上回る選択ならびに材料５７の選択（例えば、接着剤強度、剪断強度等の特性のために）を通して制御されることができる。使用時、制御弁５５は、バルーン６０が、バルーン７２が膨張される前に、完全または別様に実質的に、膨張されるように、バルーン６０および７２の順序付けられた膨張を可能にする。これは、ひいては、組織穿刺部材４０の展開がカプセル２０によって閉塞されないように、バルーン７２が膨張する前に、バルーン６０が、バルーン７２を送達機構７０の残りとともにカプセル２０から（典型的には、本体部分２０ｐ’から）押し出すことを可能にする。使用時、そのようなアプローチは、腸壁ＩＷの中への部材の前進が、カプセル壁２０ｗによって閉塞されないため、所望の穿刺深度を達成し、かつカプセル２０内に含有されるより多数の穿刺部材４０を送達する観点の両方において、腸壁ＩＷの中への組織穿刺部材４０の穿刺の信頼性を改善する。
【００５２】
前述のように、アライナバルーン６０の膨張された長さ６０１は、カプセル２０が腸の蠕動収縮から小腸の側方軸と整列されるために十分である。アライナ６０のための好適な膨張された長さ６０１は、アライナ６０の膨張前のカプセル２０の長さ２０１の約1/2〜２倍の範囲を含むことができる。アライナバルーン６０のための好適な形状は、ホットドッグ状形状等の種々の伸長形状を含むことができる。具体的実施形態では、バルーン６０は、第１の区分６０’と、第２の区分６０’’とを含むことができ、第１の区分６０’の拡張は、送達機構７０をカプセル２０から前進させるように構成され、典型的には、第２の区分６０’’の拡張は、送達バルーン７２を膨張させるために使用される。これらおよび関連実施形態では、第１および第２の区分６０’および６０’’は、伸縮自在式膨張を有するように構成されることができ、第１の区分６０’は、最初に、膨張し、機構７０をカプセルから（典型的には、本体部分２０ｐ’から）押し出し、第２の区分６０’’は、膨張し、送達部材７２を膨張させる。これは、第１の区分６０’が最初に膨張し（そのより小さい容積のため）、第２の区分６０’’が、第１の区分６０’が実質的に膨張されるまで膨張しないように、第２の区分６０’’より小さい直径および容積を有するように第１の区分６０’を構成することによって達成されることができる。一実施形態では、これは、最小圧力が区分６０’内で到達するまで、区分６０’’の中へのガスの通過を可能にしない、制御弁５５（前述の）接続区分６０’および６０’’の使用によって促進されることができる。いくつかの実施形態では、アライナバルーンは、展開式バルーンからの水または他の液体との混合に応じて反応する、化学反応物を含有することができる。
【００５３】
多くの実施形態では、展開部材３０は、展開バルーン３０として知られる、拡張可能バルーンを備えるであろう。種々の実施形態では、展開バルーン３０は、ガス、例えば、化学物質からのガス６９の発生の使用によって、アライナバルーン６０の展開／拡張を促進するように構成される。ガスは、酸６６（例えば、クエン酸）および塩基６６（例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、および同等物）等の固体化学反応物６５の反応によって発生されてもよく、これは、次いで、水または他の水性液体６８と混合される。反応物の量は、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るもの内に選択された圧力を産生するための化学量論的方法を使用して選定される。反応物６５および液体は、バルーン３０および６０内に別個に貯蔵され、次いで、小腸内のｐＨ条件等のトリガ事象に応答して、合体されることができる。反応物６５および液体６８は、いずれかのバルーン内に貯蔵されることができるが、しかしながら、好ましい実施形態では、液体６８は、バルーン３０内に貯蔵され、反応物６５は、バルーン６０内に貯蔵される。液体６８の通過を可能にし、反応および／または結果として生じるガス６９を開始するために、バルーン３０は、典型的には、以下に説明される分解可能弁５０等の分離手段５０もまた含む、コネクタ管６３を用いて、アライナバルーン６０に結合されてもよい。バルーン３０が液体を含有する実施形態の場合、管６３は、バルーン３０からバルーン６０への十分な水の通過を可能にし、膨張バルーン６０ならびに膨張バルーン７２を膨張するために所望の量のガスを産生するために十分な直径を有する。また、バルーン３０が液体を含有するとき、バルーン３０および管６３の一方または両方は、ｉ）暴露されたバルーン３０上の小腸の蠕動収縮によってバルーン３０に印加される圧縮力、およびｉｉ）毛細管作用による管６３を通した液体の吸い上げのうちの１つまたはそれを上回るものによって、バルーン６０への液体の通過を可能にするように構成される。
【００５４】
管６３は、典型的には、弁が分解するまで、バルーン３０の内容物（例えば、水５８）をバルーン６０のもの（例えば、反応物６５）から分離する、分解可能分離弁または他の分離手段５０を含むであろう。弁５０は、弁が、消化管内の種々の液体とともに、水への暴露に応じて開放するように、液体水によって分解可能である、マルトース等の材料から加工されることができる。これはまた、メタクリレートベースのコーティング等、腸液内で見出されるより高いｐＨに応答して分解可能である、材料から作製されてもよい。弁は、望ましくは、キャップ２０ｐ’が分解すると、弁５０がカプセルに流入する腸液に暴露されるように、バルーン３０の上方に突出する、および／または別様に十分に暴露される管６３上の場所に位置付けられる。種々の実施形態では、弁５０は、いったんキャップ２０ｐ’が分解すると、腸液への明白な暴露を有するように、バルーン３０の表面にある、またはさらにその上方に突出するように位置付けられることができる（図６Ａおよび６Ｂの実施形態に示されるように）。本発明の種々の実施形態は、分離弁５０のためのいくつかの構造、例えば、ビーム状構造（弁は、管６３および／または接続区分３６に圧接する、ビームを備える）、またはカラータイプ構造（弁は、管６３および／または接続区分３６にわたってカラーを備える）を提供する。依然として、他の弁構造もまた、検討される。
【００５５】
バルーン３０は展開および非展開状態を有する。展開状態では、展開バルーン３０は、カプセルの端部の形状に対応する、ドーム形状３０ｄを有することができる。球状、管形状等、展開バルーン３０のための他の形状３０ｓもまた、検討される。反応物６５は、典型的には、少なくとも２つの反応物６６および６７、例えば、約１：２の比率を有し得る、クエン酸等の酸および炭酸水素ナトリウム等の塩基を含むであろう。他の酸、例えば、酢酸、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムを含む、他の反応物６５もまた、検討される。弁または他の分離手段５０が開放すると、反応物は、液体中で混合し、二酸化炭素等のガスを産生し、アライナバルーン６０または他の拡張可能部材を膨張させる。
【００５６】
図３Ｂに示される代替実施形態では、展開バルーン３０は、実際には、管３６または他の接続手段３６（例えば、接続区分）によって接続される第１および第２のバルーン３０’および３０’’を備えることができる。接続管３６は、典型的には、前述のような液体および／または小腸内で見出される塩基性ｐＨ（例えば、５．５または６．５）等の特定のｐＨを有する液体によって分解可能である、分離弁５０を含むであろう。２つのバルーン３０’および３０’’はそれぞれ、半ドーム形状３０ｈｓを有し、それらが、拡張状態にあるとき、カプセルの端部分の中に嵌合することを可能にすることができる。弁が分解されると、２つの成分が混合し、ガスを形成し、バルーン３０’および３０’’の一方または両方、ひいては、アライナバルーン６０を膨張させるように、一方のバルーンは、化学反応物６５（例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸等）を、他方は、液体水６８を含有することができる。
【００５７】
さらに別の代替実施形態では、バルーン３０は、複数の区画３０ｃを有するように形成または別様に構築される、多重区画バルーン３０ｍｃを備えることができる。典型的には、区画３０ｃは、図４Ａの実施形態に示されるように、分離弁５０または他の分離手段５０によって分離される、少なくとも、第１および第２の区画３４および３５を含むであろう。多くの実施形態では、区画３４および３５は、分離弁５０が、典型的には、設置される場所である、それらの間に、少なくとも、小接続区分３６を有するであろう。典型的には、水である、液体６８は、図４Ａの実施形態に示されるように、第１の区画３４内に配置され、１つまたはそれを上回る反応物６５は、第２の区画３５内に配置されることができる（典型的には、固体であるが、液体もまた、使用されてもよい）。弁５０が開放すると（例えば、小腸内の流体によって生じる分解から）、液体６８は、区画３５に流入し（あるいは、その逆または両方）、反応物６５は、液体と混合し、二酸化炭素等のガス６９を産生し、バルーン３０を拡張させ、ひいては、バルーン６０および７２のうちの１つまたはそれを上回るものを拡張するために使用されることができる。
【００５８】
反応物６５は、典型的には、少なくとも、第１および第２の反応物６６および６７、例えば、クエン酸等の酸および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム等の塩基を含むであろう。本明細書に論じられるように、種々の実施形態では、それらは、バルーン３０（区画３４および３５または半体３０’および３０’’を含む）およびバルーン６０のうちの１つまたはそれを上回るもの内に設置されてもよい。不活性ガス副産物を産生する、酸および塩基の他の組み合わせを含む、付加的反応物もまた、検討される。クエン酸およびナトリウムまたは炭酸塩を使用する実施形態の場合、２つの反応物間の比率（クエン酸対炭酸水素カリウム）は、約１：１〜約１：４の範囲内であり得る（具体的比率は、約１：３）。望ましくは、固体反応物６５は、吸着水が殆どまたは全くない。故に、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム等の反応物のうちの１つまたはそれを上回るものは、バルーン３０内に設置される前に、事前に乾燥され得る（例えば、真空乾燥によって）。他の酸、例えば、酢酸および塩基を含む、他の反応物６５もまた、検討される。反応物の組み合わせを含む、特定の反応物６５の量は、特定の化学反応ならびにバルーンの膨張体積および理想気体の法則に対する既知の化学量論式（例えば、ＰＶ＝ｎＲＴ）を使用して、特定の圧力を産生するように選択することができる。特定の実施形態では、反応物の量は、ｉ）腸壁の中への特定の穿刺深度を達成する、ｉｉ）バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るための特定の直径を産生する、およびｉｉｉ）腸壁ＩＷに対して選択された量の力を付与するように、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るための選択された圧力を産生するように選択されることができる。特定の実施形態では、反応物（例えば、クエン酸および炭酸水素カリウム）の量および比率は、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るもの内で１０〜１５ｐｓｉの範囲内の圧力を達成するように選択されることができるが、より小さいおよびより大きい圧力も検討される。再び、これらの圧力を達成するための反応物の量および比率は、公知の化学量論的方程式を使用して判定されることができる。
【００５９】
ガス６９を発生するために化学反応物６５を使用する、本発明の種々の実施形態では、化学反応物のみ、または展開バルーン３０と組み合わせて、アライナバルーン６０および送達バルーン７２を含む送達機構７０の一方または両方を展開するための展開エンジン８０を備えることができる。展開エンジン８０はまた、２つの展開バルーン３０および３０’’（図３Ｂに示されるような二重ドーム構成）、または図４Ａに示されるような多重区画バルーン３０ｍｃを使用する実施形態を含んでもよい。拡張可能圧電材料（電圧の印加によって拡張する）、ばね、ならびに他の形状記憶材料および種々の熱的に拡張可能材料の使用等、他の形態の展開エンジン８０もまた、本発明の種々の実施形態によって検討される。
【００６０】
拡張可能バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものはまた、典型的には、膨張後、バルーンを収縮させる役割を果たす、収縮弁５９を含むであろう。収縮弁５９は、特定のバルーン内のガスの逃散のための開口部またはチャネルを生成するように、小腸内の流体および／またはバルーンの区画のうちの１つ内の液体への暴露に応じて分解するように構成される、生体分解性材料を備えることができる。望ましくは、収縮弁５９は、弁５０より遅い率で分解し、収縮弁が分解する前に、バルーン、３０、６０、および７２の膨張のために十分な時間をもたらすように構成される。区画化されたバルーン３０の種々の実施形態では、収縮弁５９は、図４Ａの実施形態に示されるように、バルーンの端部分３１上に位置付けられる分解可能区分３９に対応することができる。本および関連実施形態では、分解可能区分３９が、液体への暴露から分解すると、バルーン壁３２は、断裂または別様に分離し、高速収縮の高保証をもたらす。複数の分解可能区分３９は、バルーン壁３２内の種々の場所に設置されることができる。
【００６１】
バルーン７２の種々の実施形態では、収縮弁５９は、図３Ｂの実施形態に示されるように、送達バルーン７２の端部７２ｅ（アライナバルーンに結合される端部の反対）に取り付けられる管弁７３に対応し得る。管弁７３は、小腸内の流体等の流体への暴露に応じて分解する、マルトース等の材料７３ｍを用いて、選択された場所７３ｌで閉塞される管腔を有する、中空管７３ｔを備える。管７３ｔ内の閉塞材料７３ｍの場所７３ｌは、送達バルーン７２が、閉塞材料が溶解し、弁７３を開放する前に、膨張し、組織穿刺部材４０を腸壁ＩＷの中に送達するために十分な時間を提供するように選択される。典型的には、これは、管７３ｔの端部７３ｅに近接するであろうが、液体が、材料７３ｍに到達する前に、管管腔の中に吸い上げさせる時間をもたらすために十分ではない。１つまたはそれを上回る実施形態によると、いったん収縮弁７３が開放すると、多くの実施形態では、全３つが流体的に接続される（アライナバルーンは、送達バルーン７２に流体的に接続され、展開バルーン３０は、アライナバルーン６０に流体的に接続される）ため、送達バルーン７２だけではなく、また、アライナバルーン６０および展開バルーン３０も収縮させる役割を果たす。収縮弁７３の開口部は、収縮弁が小腸内の液体への良好な暴露を有するように、アライナバルーン６０の膨張によって、カプセル２０から押勢されるように、送達バルーン７２の端部７２ｅ上に設置することによって促進されることができる。類似管収縮弁７３もまた、アライナバルーン６２および展開バルーン３０の一方または両方に位置付けられることができる。これらの後者２つの場合、管弁内の閉塞材料は、送達バルーン７２の膨張および腸壁の中への組織穿刺部材４０の前進のために十分な時間をもたらすために、ある時間周期にわたって分解するように構成されることができる。
【００６２】
加えて、保証された収縮のためのさらなるバックアップとして、１つまたはそれを上回る穿通要素８２（図２Ａに示される）が、バルーン（例えば、バルーン３０、６０、７２）が完全に膨張すると、穿通要素８２によって接触および穿通されるように、カプセルの内側表面２４に取り付けられることができる。穿通要素８２は、先突先端を有する、表面２４からの短突出部を備えることができる。バルーン収縮のための手段の別の代替または付加的実施形態では、組織穿刺部材４０のうちの１つまたはそれを上回るものは、直接、バルーン７２の壁７２ｗに結合され、そしてバルーンから裂かれて離れ、取り外されると、その過程においてバルーン壁を断裂させるように構成されることができる。
【００６３】
ここで、組織穿刺部材４０の議論が提示される。組織穿刺部材４０は、種々の薬剤および他の治療薬１０１と、１つまたはそれを上回る医薬賦形剤（例えば、崩壊剤、安定剤等）と、以下に論じられるシャフト４４および先端４５を含む、組織穿刺部材４０の主要な構造上の構成要素を形成するために使用され得る、１つまたはそれを上回る生体分解性材料とから加工されることができる。後者の材料は、所望の構造および材料特性を穿刺部材にもたらすように選定されることができる（例えば、腸壁の中に挿入するための柱強度、または薬剤の放出を制御するための多孔率および親水性）。ここで図８Ａ−８Ｆを参照すると、多くの実施形態では、穿刺部材４０は、図８Ａの実施形態に示されるように、腸壁の組織に容易に穿刺するように、シャフト４４と、針先端４５または他の先突先端４５とを有するように形成されることができる。好ましい実施形態では、先端４５は、図８Ｃの実施形態に示されるように、トロカール形状を有する。先端４５は、スクロース、マルトース、または先端の硬度および組織穿刺特性を増加させる他の糖等、種々の分解可能材料（先端の本体内またはコーティングとして）を備えてもよい。いったん腸壁内に設置されると、穿刺部材４０は、薬剤または他の治療薬１０１がそれらの流体中で溶解し、血流の中に吸収されるように、壁組織内の間質流体によって分解される。組織穿刺部材４０のサイズ、形状、および化学組成物のうちの１つまたはそれを上回るものは、数秒、数分、またはさらに数時間のうちに薬剤１０１の溶解および吸収を可能にするように選択されることができる。溶解速度は、医薬技術分野において公知の種々の崩壊剤の使用を通して制御されることができる。崩壊剤の実施例として、限定ではないが、デンプングリコール酸ナトリウム等の種々のデンプンおよびカルボキシメチルセルロース等の種々の架橋結合されたポリマーが挙げられる。崩壊剤の選択肢は、具体的には、小腸の壁内の環境、例えば、血流、蠕動収縮の平均数等に対して調節されることができる。
【００６４】
組織穿刺部材４０はまた、典型的には、前進後、穿刺部材を腸壁ＩＷの組織内に保定するために、返しまたはフック等の１つまたはそれを上回る組織保定特徴４３を含むであろう。保定特徴４３は、図８Ａおよび８Ｂの実施形態に示されるように、部材シャフト４４の周囲およびそれに沿って対称的にまたは別様に分布された２つまたはそれを上回る返し等、組織保定を向上させるための種々のパターン４３ｐで配列されることができる。加えて、多くの実施形態では、穿刺部材はまた、結合構成要素を送達機構７０上に取り付けるための陥凹または他の噛合特徴４６を含むであろう。
【００６５】
組織穿刺部材４０は、望ましくは、腸壁の中への組織穿刺部材４０の前進後、穿刺部材がバルーンから取り外されるように、プラットフォーム７５（または、送達機構７０の他の構成要素）に着脱可能に結合されるように構成される。取り外し能力は、ｉ）プラットフォーム７５内の開口部７４と部材シャフト４４との間の密着または嵌合、ｉｉ）穿刺部材４０上の組織保定特徴４３の構成および設置、およびｉｉｉ）腸壁の中へのシャフト４４の穿刺の深度を含む、種々の手段によって実装されることができる。これらの要因のうちの１つまたはそれを上回るものを使用して、穿刺部材４０は、バルーン収縮（保定特徴４３は、バルーンが収縮する、または別様に腸壁から引き戻されるにつれて、穿刺部材４０を組織内に保持する）、および／または小腸の蠕動収縮によってカプセル２０上に付与される力の結果、取り外されるように構成される。
【００６６】
具体的実施形態では、腸壁ＩＷ内の組織穿刺部材４０の取り外し能力および保定は、図８Ｃの実施形態に示されるように、反転テーパ４４ｔを有するように組織穿刺部材シャフト４４を構成することによって向上されることができる。シャフト４４上のテーパ４４ｔは、シャフト上への腸壁からの蠕動収縮力の印加が、シャフトが内向きに押勢される（例えば、内向きに圧搾される）結果をもたらすように構成される。これは、シャフトテーパ４４ｔによる、側方に印加された蠕動力ＰＦのシャフトを腸壁の中に内向きに押勢するように作用する直交力ＯＦへの変換によるものである。使用時、そのような反転テーパシャフト構成は、バルーン７２の収縮に応じて、プラットフォーム７５（または、送達機構７０の他の構成要素）から取り外されないように、組織穿刺部材４０を腸壁内に保定する役割を果たす。反転テーパもまた、トロカール先端に加え、任意の数の先端形状４５を有する、組織穿刺部材４０の実施形態のために使用されてもよい。付加的実施形態では、反転テーパシャフトを有する組織穿刺部材４０はまた、いったん挿入されると、腸壁ＩＷ内への組織穿刺部材の保定をさらに向上させるための１つまたはそれを上回る保定特徴４３を含んでもよい。
【００６７】
前述のように、種々の実施形態では、組織穿刺部材４０は、いくつかの薬剤および他の治療薬１０１から加工されることができる。また、１つまたはそれを上回る実施形態によると、組織穿刺部材は、薬剤１０１から完全に加工されてもよく、または他の成分構成要素、例えば、種々の医薬品賦形剤（例えば、結合剤、保存剤、崩壊剤等）、所望の機械的特性をもたらすポリマー等も同様に有してもよい。さらに、種々の実施形態では、１つまたはそれを上回る組織穿刺部材４０は、他の組織穿刺部材と同一または異なる薬剤１０１（または、他の治療薬）を担持してもよい。前者の構成は、より多くの量の特定の薬剤１０１の送達を可能にする一方、後者は、２つまたはそれを上回る異なる薬剤が、ほぼ同一の時間に腸壁の中に送達され、複数の薬剤の実質的同時送達を要求する、薬剤治療計画を促進することを可能にする。デバイス１０が複数の送達アセンブリ７８（例えば、バルーン７２の各面に１つずつの２つ）を有する実施形態では、第１のアセンブリ７８’は、第１の薬剤１０１を有する、組織穿刺部材を担持することができ、第２のアセンブリ７８’’は、第２の薬剤１０１を有する、組織穿刺部材を担持することができる。
【００６８】
典型的には、組織穿刺部材４０によって担持される薬剤または他の治療薬１０１は、生体分解性材料１０５と混合され、組織穿刺部材４０を形成する。材料１０５は、ＰＧＬＡ、セルロース等の１つまたはそれを上回る生体分解性ポリマー、ならびにマルトース等の糖、あるいは本明細書に説明される、または当技術分野において公知の他の生体分解性材料を含んでもよい。そのような実施形態では、穿刺部材４０は、薬剤１０１および生体分解性材料１０５の実質的異種混合物を備えてもよい。代替として、組織穿刺部材４０は、図８Ｄの実施形態に示されるように、生体分解性材料１０５から実質的に形成される部分４１と、薬剤１０１から形成される、またはそれを含有する、別個の区分４２とを含んでもよい。１つまたはそれを上回る実施形態では、区分４２は、薬剤１０１のペレット、スラグ、シリンダ、または他の成形区分４２ｓに対応し得る。成形区分４２ｓは、図８Ｅおよび８Ｆの実施形態に示されるように、別個の区分として事前に形成され、次いで、組織穿刺部材４０内の空洞４２ｃの中に挿入されてもよい。代替として、区分４２ｓは、空洞４２ｃへの薬剤製剤１００の添加によって形成されてもよい。薬剤製剤１００が空洞４２ｃに添加される、実施形態では、製剤は、空洞４２ｃの中に注がれる、または注入される、粉末、液体、またはゲルとして添加されてもよい。成形区分４２ｓは、それ自体が薬剤１０１である、または薬剤１０１と、１つまたはそれを上回る結合剤、保存剤、崩壊剤、および他の賦形剤とを含有する薬剤製剤から形成されてもよい。好適な結合剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および当技術分野において公知の他の結合剤を含む。種々の実施形態では、ＰＥＧまたは他の結合剤は、区分４２ｓの約１０〜５０重量％の範囲内であってもよく、好ましい実施形態は、約３０重量％である。他の結合剤は、ＰＬＧＡ、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、マルトース、デキストリン、スクロース、ＰＧＡを含んでもよい。
【００６９】
種々の実施形態では、組織穿刺部材４０の重量は、約１０〜１５ｍｇの範囲であることができ、より大きいおよびより小さい重量も、検討される。マルトースから加工される組織穿刺部材４０の実施形態の場合、重量は、約１１〜１４ｍｇの範囲であることができる。種々の実施形態では、薬剤１０１および所望の送達される用量に応じて、部材４０中の薬剤の重量％は、約０．１〜約１５％の範囲であることができる。部材４０中の薬剤１０１の重量％は、所望の用量に応じて、かつ構造および化学量論的安定性を薬剤に提供し、また、薬剤の所望の溶出プロファイルを達成するように、調節されることができる。表１は、組織穿刺部材４０によって送達され得る、いくつかの薬剤のための用量および重量％範囲を列挙する。
【表１】
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【００７０】
組織穿刺部材４０は、１つまたはそれを上回るポリマーおよび当技術分野で公知の医薬品製造技法を使用して製造することができる。例えば、薬剤１０１（生分解性材料１０５を伴う、または伴わない）は、固体形態であり得、次いで、成形、圧縮、または他の類似方法を使用して、組織穿刺部材４０の形状に形成することができ、１つまたはそれを上回る結合剤が添加される。代替として、薬剤１０１および／または薬物製剤１００は、固体または液体形態であってもよく、次いで、混合物を伴う液体形態の生分解性ポリマー１０５に添加され、次いで、ポリマー技術分野で公知である成形または他の形成方法を使用して、穿刺部材４０に形成されてもよい。
【００７１】
望ましくは、薬剤または他の治療薬１０１および分解可能材料１０５を含む組織穿刺部材４０の実施形態は、種々のペプチドおよびタンパク質等の薬剤を含む、薬剤（または、他の治療薬）のいずれの実質的な熱分解も生じない温度で形成される。これは、当技術分野で公知である、室温硬化ポリマーならびに室温成形および溶媒蒸発技法の使用を通して達成することができる。特定の実施形態では、組織穿刺部材内の熱分解した薬剤または他の治療薬の量は、望ましくは重量比約１０％未満、より好ましくは約５％未満、なおもさらに好ましくは１％未満である。特定の薬剤に対する熱分解温度は、公知であるか、または当技術分野で公知の方法を使用して判定することができ、次いで、この温度は、特定のポリマー処理方法（例えば、成形、硬化、溶媒蒸発方法等）を選択および調整して、薬剤の熱分解の温度および関連レベルを最小限化するために使用することができる。
【００７２】
ここで、送達機構７０の説明が提供される。典型的には、機構は、図６Ａおよび６Ｂの実施形態に示されるように、送達バルーン７２に取り付けられた送達アセンブリ７８（組織穿刺部材４０を含有する）を備えるであろう。送達バルーンの膨張は、組織穿刺部材４０を壁の中に挿入するように、送達アセンブリ７２をカプセルから腸壁ＩＷの中に外向きに係合させるための機械的力を提供する。種々の実施形態では、送達バルーン７２は、連接式アコーディオン状本体７２ｂによって接続される２つの比較的に平坦な面７２ｆを伴う伸長形状を有することができる。平坦面７２ｆは、バルーン７２の拡張に応じて、組織穿刺部材（ＴＰＭ）４０を腸壁の中に挿入するように、腸壁（ＩＷ）に圧接するように構成されることができる。ＴＰＭ４０（それ自体である、または以下に説明される送達アセンブリ７８の一部としてのいずれか）は、バルーン７０の片面または両面７２ｆ上に位置付けられ、腸壁の両側に薬剤含有ＴＰＭ４０の挿入を可能にすることができる。バルーン７２の面７２ｆは、各面にいくつかの薬剤含有ＴＰＭ４０の設置のための十分な表面積を有してもよい。
【００７３】
ここで図９を参照すると、ここで、送達アセンブリ７８の組み立ての説明が、提供される。第１のステップ３００では、１つまたはそれを上回る組織穿刺部材４０は、支持プラットフォーム７５（また、プラットフォーム７５として知られる）に対応し得る、生体分解性前進構造７５に着脱可能に結合されることができる。好ましい実施形態では、プラットフォーム７５は、ステップ３００に示されるように、部材４０の挿入のための１つまたはそれを上回る開口部７４を含む。開口部７４は、バルーン７２の拡張前に、腸壁の中へのその穿刺に応じて、プラットフォームからのその取り外しを可能にしながら、プラットフォーム７５内への部材４０の挿入および保定を可能にするように定寸される。支持プラットフォーム７５が、次いで、ステップ３０１に示されるように、担持構造７６内に位置付けられることができる。担持構造７６は、空洞または開口部７６ｃを画定する、側壁７６ｓおよび底壁７６ｂを有する、ウェル構造７６に対応し得る。プラットフォーム７５は、望ましくは、接着剤または当技術分野において公知の他の継合方法を使用して、底壁７６ｂの内側表面に取り付けられる。ウェル構造７６は、種々のポリマー材料を備えることができ、ポリマー処理技術分野において公知の真空形成技法を使用して形成されてもよい。多くの実施形態では、開口部７６ｏは、ステップ３０２に示されるように、保護フィルム７７で被覆されることができる。保護フィルム７７は、以下に説明されるように、依然として、組織穿刺部材４０がフィルムを穿刺することを可能にしながら、組織穿刺部材４０を湿度および酸化から保護するための障壁として機能するように選択された特性を有する。フィルム７７は、望ましくは、小腸内で生体分解性であって、および／または消化管を通して不活性に通過するように構成される、種々の水および／または酸素不浸透性ポリマーを備えることができる。これはまた、所与の物質、例えば、酸素、水蒸気等に対して不浸透性であるように選択された特定の層を伴う、多層構造を有してもよい。使用時、保護フィルム７７を採用する実施形態は、組織穿刺部材４０内の治療薬１０１の保存期間、ひいては、デバイス１０の保存期間を延長させる役割を果たす。集合的に、支持プラットフォーム７５に取り付けられた組織穿刺部材４０、ウェル構造７６、およびフィルム７７は、送達アセンブリ７８を構成することができる。組織穿刺部材４０または他の薬剤送達手段内に含有される１つまたはそれを上回る薬剤または治療薬１０１を有する、送達アセンブリ７８は、事前に製造され、貯蔵され、続いて、後に、デバイス１０の製造のために使用されることができる。アセンブリ７８の保存期間はさらに、窒素等の不活性ガスでシールされたアセンブリ７８の空洞７６ｃを充填することによって向上されることができる。
【００７４】
図６Ａおよび６Ｂに戻って参照すると、アセンブリ７８は、バルーン７２の片面または両面７２ｆ上に位置付けられることができる。好ましい実施形態では、アセンブリ７８は、バルーン７２の拡張に応じて、腸壁ＩＷの両側への力の実質的に等しい分布を提供するように、両面７２ｆ（図６Ａに示されるように）に位置付けられる。アセンブリ７８は、接着剤またはポリマー技術分野において公知の他の継合方法を使用して、面７２ｆに取り付けられてもよい。バルーン７２の拡張に応じて、ＴＰＭ４０は、フィルム７７を通して穿刺し、腸壁ＩＷに進入し、バルーン７２の収縮に応じて、プラットフォーム７５から取り外されるように、保定要素４３および／または組織穿刺の他の保定特徴（例えば、反転テーパシャフト４４ｔ）によってそこに保定される。
【００７５】
種々の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものは、折畳、巻き上げ、または他の所望の構成においてカプセル２０の内側に詰め込まれ、カプセルの内部容積２４ｖ内の空間を節約することができる。折畳は、予成形された襞または医療バルーン技術分野において公知の他の折畳特徴または方法を使用して行われることができる。特定の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２は、選択された配向に折畳され、ｉ）空間の節約、ｉｉ）特定の膨張されたバルーンの所望の配向の産生、およびｉｉｉ）バルーン膨張の所望の順序の促進のうちの１つまたはそれを上回るものを達成することができる。図５Ａ−５Ｆに示される実施形態は、折畳方法および種々の折畳配列の実施形態を図示する。しかしながら、本折畳配列および結果として生じるバルーン配向は、例示であって、その他もまた、使用されてもよいことを理解されたい。本および関連実施形態では、折畳は、手動で、自動化された機械によって、または両方の組み合わせによって行われることができる。また、多くの実施形態では、折畳は、図３Ａおよび３Ｂの実施形態に示されるように、バルーン３０、６０、７０を備える、単一多重バルーンアセンブリ７（本明細書では、アセンブリ７）と、弁チャンバ５８と、仕分け接続管類６２とを使用することによって促進されることができる。図３Ａは、バルーン３０のための単一ドーム構造を有する、アセンブリ７の実施形態を示す一方、図３Ｂは、バルーン３０のための二重バルーン／ドーム構成を有する、アセンブリ７の実施形態を示す。アセンブリ７は、種々の真空形成およびポリマー処理技術分野において公知の他の関連方法を使用して、所望の形状に真空形成される、薄いポリマーフィルムを使用して加工されることができる。好適なポリマーフィルムは、約０．００３〜約０．０１０インチの範囲内（具体的実施形態は、０．００５インチ）の厚さを有するポリエチレンフィルムを含む。好ましい実施形態では、アセンブリは、アセンブリの１つまたはそれを上回る構成要素（例えば、バルーン３０、６０等）を継合する必要性を排除するように、一体型構造を有するよう加工される。しかしながら、また、アセンブリ７が、複数の部分（例えば、半体）または構成要素（例えば、バルーン）から加工され、次いで、ポリマー／医療デバイス技術分野において公知の種々の継合方法を使用して継合されることも検討される。
【００７６】
ここで図５Ａ−５Ｆ、６Ａ−Ｂ、および７Ａ−７Ｂを参照すると、第１の折畳ステップ２１０では、バルーン６０は、弁接手５８上に重なるように折畳され、バルーン７２は、その過程において、弁接手５８の反対側にひっくり返される（図５Ａ参照）。次いで、ステップ２１１では、バルーン７２は、バルーン６０および弁５８の折畳組み合わせに対して直角に折畳される（図５Ｂ参照）。次いで、バルーン３０の二重ドーム実施形態のためのステップ２１２では、バルーン３０の２つの半体３０’および３０’’は、相互の上に折畳され、弁５０を暴露させる（図５Ｃ参照、バルーン３０の単一ドーム実施形態の場合、それ自体の上に折畳される（図５Ｅ参照））。最終折畳ステップ２１３が、行われ得、それによって、折畳バルーン３０は、弁接手５８およびバルーン６０の反対側に１８０゜折畳され、図５Ｅに示される二重ドーム構成のための最終折畳アセンブリ８ならびに図５Ｅおよび５Ｆに示される単一ドーム構成のための最終折畳アセンブリ８’をもたらす。１つまたはそれを上回る送達アセンブリ７８が、次いで、ステップ２１４において、アセンブリ８に取り付けられ（典型的には、バルーン７２の面７２ｆに２つ）、次いで、カプセル２０の中に挿入される、最終アセンブリ９（図６Ａおよび６Ｂの実施形態に示される）をもたらす。挿入ステップ２１５後、アセンブリ９が挿入された最終の組み立てられたバージョンのデバイス１０は、図７Ａおよび７Ｂに示される。
【００７７】
ここで図１０Ａ−１０Ｉを参照すると、薬剤１０１を小腸または大腸等の壁のＧＩ管内の部位に送達するためのデバイス１０を使用する方法の説明が、提供される。ステップおよびその順序は、例示であって、他のステップおよび順序もまた、検討されることを理解されたい。デバイス１０が小腸ＳＩに進入後、キャップコーティング２０ｃ’は、上部小腸内の塩基性ｐＨによって分解され、図１０Ｂにおけるステップ４００に示されるように、キャップ２０ｐ’の分解を生じさせる。弁５０は、次いで、小腸内の流体に暴露され、図１０Ｃにおけるステップ４０１に示されるように、弁を分解させ始める。次いで、ステップ４０２では、図１０Ｄに示されるように、バルーン３０が拡張する（ガス６９の発生により）。次いで、ステップ４０３において、バルーン６０の区分６０’が、図１０Ｅに示されるように、拡張し始め、アセンブリ７８をカプセル本体から押し出させ始める。次いで、ステップ４０４では、バルーン６０の区分６０’および６０’’が、図１０Ｆに示されるように、完全に膨張され、アセンブリ７８をカプセル本体から完全に押し出し、カプセル側方軸２０ＡＬと小腸の側方軸ＬＡＩを整列させる役割を果たすように、カプセル長２０１に延在する。本時間の間、弁５５は、バルーン６０内の圧力上昇から破損し始める（バルーンが完全に膨張され、ガス６９の行き場がなくなるという事実のため）。次いで、ステップ４０５では、弁５５は、図１０Ｇに示されるように、完全に開放し、バルーン７２を膨張させ、次いで、現時点で完全に暴露されているアセンブリ７８（本体２０ｐ’’から完全に押し出された）を腸壁ＩＷの中に半径方向外向きに押し込む。次いで、ステップ４０６において、バルーン７２は、図１０Ｈに示されるように、拡張し続け、ここで、組織穿刺部材を腸壁ＩＷの中に前進させる。次いで、ステップ４０７では、バルーン７２（バルーン６０および３０とともに）は、収縮し、引き戻され、組織穿刺部材を腸壁内ＩＷに保定させたまま残す。また、カプセルの本体部分２０ｐ”も、デバイス１０の他の生体分解性部分とともに、完全に分解される（コーティング２０ｃ’’の分解のため）。分解されないいずれの部分も、消化からの蠕動収縮によって、小腸を通して遠位に搬送され、最終的には、排出される。
【００７８】
図１Ｂに戻って参照すると、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回る膨張（および、医薬１００の展開）のためのｐＨ感受性分解可能コーティングおよび弁の使用の代替または補助として、種々の実施形態では、バルーンは、ｐＨセンサ９８または小腸内のカプセルの存在を検出する他の化学センサ等のセンサ９７に応答して拡張し得る。センサ９７は、次いで、本明細書に説明されるように、信号を隔離弁５０の制御可能実施形態または制御可能隔離弁５０に結合される電子コントローラ２９ｃに送信し、開放させ、したがって、バルーン３０を拡張させることができる。ｐＨセンサ９８の実施形態は、電極ベースのセンサを備えることができる、または小腸内の選択されたｐＨまたは他の化学条件への暴露に応じて、収縮または拡張する、ポリマー等の機械的ベースのセンサであることができる。関連実施形態では、拡張可能／収縮可能ｐＨセンサ９８はまた、バルーン３０と６０および／または区画３４と３５との間のチャネルを開放するように、コネクタ６３および／または３６を中心として拡張または収縮するようにセンサを構成することによって、隔離弁５０自体を備えることができる。
【００７９】
デバイス１０が小腸（または、ＧＩ管の中の他の場所）の中にあるとき、それを検出するための別の実施形態によれば、センサ９７は、腸管の中の特定の場所内でカプセル２０が受けている蠕動収縮の数を検出するためのひずみゲージ等の圧力／力センサを備えることができる（そのような実施形態では、カプセル２０は、望ましくは、蠕動収縮中に小腸によって把持されるように定寸される）。ＧＩ管内の異なる場所が、異なる数の蠕動収縮を有する。例えば、小腸は、毎分１２から９回の間の収縮を有し、頻度は腸の全長の下方で減少する。したがって、１つまたはそれを上回る実施形態によると、蠕動収縮の数の検出は、カプセル２０が小腸の中にあるかどうかだけでなく、腸内の相対的な場所も判定するために使用することができる。使用中に、これらの実施形態および関連実施形態は、小腸の中の特定の場所で薬剤１００の放出を可能にする。
【００８０】
依然として、図１Ｂを参照すると、デバイス１０の薬剤送達の内部起動（例えば、ｐＨ感受性コーティングおよび／またはセンサを使用して）の代替または捕捉として、いくつかの実施形態では、ユーザは、外部から信号を送信し、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものを拡張し、薬剤１００を腸壁に送達してもよい。信号は、ＲＦ、磁気、または当技術分野において公知の他のワイヤレス信号伝達手段を用いて送信されてもよい。種々の実施形態では、外部起動は、制御可能隔離弁５０、例えば、ＲＦ制御小型ソレノイド弁または他の電気機械制御弁（図示せず）の使用によって達成されることができる。他の実施形態では、制御可能な隔離弁５０は、磁気的に制御された小型リードスイッチ（図示せず）等の小型磁気弁に対応してもよい。そのような電気機械または磁気ベースの弁は、ｍｅｍｓおよび他のマイクロ製造方法を使用して製造することができる。これらの実施形態および関連実施形態では、ユーザは、デバイス１０からの受信信号１７を送信するように、図１Ｂの実施形態に示されるように、ハンドヘルド通信デバイス１３（例えば、携帯電話等のハンドヘルドＲＦデバイス）を使用することができる。そのような実施形態では、嚥下可能デバイスは、ＲＦ送受信機チップまたは他の類似通信デバイス／回路等の送信機２８を含んでもよい。ハンドヘルドデバイス１３は、信号伝達手段だけではなく、また、デバイス１０が小腸またはＧＩ管内の他の場所内にあるとき、それをユーザに通知するための手段も含んでもよい。後者の実施形態は、（例えば、センサから入力を信号伝達することによって）デバイスが小腸または他の場所内にあるとき、それを検出し、ユーザに信号伝達するため、送信機２８に結合される論理リソース２９（例えば、プロセッサ２９）の使用を通して実装されることができる。論理リソース２９は、プロセスの１つまたはそれを上回る側面を制御するためのコントローラ２９ｃを含んでもよい（ハードウェアまたはソフトウェアのいずれかにおいて）。同一のハンドヘルドデバイスはまた、バルーン３０（ならびにバルーン５２および６０）が拡張され、選択された医薬１００が送達される（例えば、プロセッサ２９および送信機２８を使用して）と、ユーザにアラートするように構成されることができる。このように、ユーザは、医薬１００が送達されたことの確認が提供される。これは、ユーザが、他の適切な薬剤／治療薬を服用し、かつ他の関連決定を行うことを可能にする（例えば、糖尿病の場合、食事をとるべきかどうか、どの食品を食べるべきか）。ハンドヘルドデバイスはまた、信号を嚥下可能デバイス１０に送信し、隔離弁５０をオーバライドし、したがって、医薬１００の送達を防止、遅延、または加速させるように構成されることができる。使用時、そのような実施形態は、ユーザが、他の症状および／または患者行動（例えば、食事を食べる、眠りに就くことを決定する、運動等）に基づいて、医薬の送達を防止、遅延、または加速するように介入することを可能にする。ユーザはまた、カプセルを嚥下後、選択された時間周期において、バルーン３０または拡張可能部材３０を外部から拡張してもよい。時間周期は、食品がユーザのＧＩ管を通して小腸等の管内の特定の場所に移動する典型的輸送時間または輸送時間の範囲に相関し得る。
【００８１】
ここで図１１Ａ−１１Ｂおよび１６を参照すると、種々の実施形態では、カプセル２０は、図１１Ａおよび１１Ｂの実施形態に示されるように、制御可能に分解し、選択可能サイズおよび形状のカプセル断片２３を産生し、ＧＩ管を通した通過を促進する、生体分解性材料を備える、継ぎ目２２を含むことができる。継ぎ目２２はまた、図１６の実施形態に示されるように、生分解を加速するように、継ぎ目の中への流体の進入のための細孔または他の開口部２２ｐを含むことができる。継ぎ目２２の生分解を加速するための他の手段は、図１６の実施形態にも示されるように、継ぎ目に事前応力をかけること、および／または継ぎ目内に穿孔２２ｆを含むことを含むことができる。
【００８２】
ここで図１２Ａ−１２Ｃを参照すると、嚥下可能薬剤送達デバイス１０の他の実施形態では、デバイス１０は、１つまたはそれを上回る針または他の組織穿刺部材（ＴＰＭ）４０を腸壁の中に送達するための１つまたはそれを上回るピストンシリンダアセンブリ（ＰＣＡ）２５０を含んでもよい。したがって、これらおよび関連実施形態では、ピストンシリンダアセンブリ（ＰＣＡ）は、送達機構７０を備える。典型的には、ピストンシリンダアセンブリ（ＰＣＡ）２５０は、実質的に、バルーン２６０等のバルーンの内側に位置付けられるであろう。しかしながら、それらは、部分的またはさらに完全に、バルーン２６０または本明細書に説明される他のバルーンの外側に位置付けられてもよい。いくつかの実施形態では、バルーン２６０は、複数の部分を備える。図１２Ａに示されるように、バルーン２６０は、２つの部分を備え、第１の部分は、第１の区画２６５を備え、第２の部分は、第２の区画２６６を備え、解放弁アセンブリ２９０によって分離される。一方の部分は、炭酸水素カリウム等の固体反応物８１０を含有し、他方の部分は、固体反応物と反応し、ＣＯ２等のガス２９９を産生する、クエン酸等の液体反応物８１１を含有する。弁アセンブリ２９０は、バルーン２６０の２つの部分２６５と２６６との間にシールを挟持および維持する、溶解可能ピンチ弁２９２にわたって位置付けられる、Ｏリング２７０を備える。溶解可能弁は、小腸内の流体との接触に応じて溶解する、マルトースまたは他の材料から加工される。これが生じると、バルーンの一方の部分からの流体は、他方内の反応物と混合し、ガス２９９を発生させ、バルーン２６０を膨張させる。
【００８３】
典型的には、ＰＣＡ２５０は、固体反応物を含有するバルーン２６０の部分／区画（第２の区画２６６）内に位置付けられ、適宜定寸される。１つまたはそれを上回る寸法実施形態では、バルーンは、垂直高さ約１２〜１６ｍｍを有することができる一方（好ましい実施形態は、１４ｍｍ）、バルーン２６０の内径は、１８〜２２ｍｍの範囲であることができる（好ましい実施形態は、２０ｍｍ）。他の寸法もまた、検討される。種々の実施形態では、ＰＣＡ２５０の全部または一部は、マルトースまたはメチルセルロース等の溶解可能材料であり得る、材料から加工される。また、ＧＩ管内で不活性である、ＡＢＳおよび他のポリマーから加工されることもできる。具体的実施形態では、ピストンの外側上部部分は、シリコーンから作成されることができ、これは、ＡＢＳから作成され得る、台座構造等の内側構造上に搭載される。
【００８４】
図１２Ａに示されるように、膨張していないとき、ＰＣＡ２５０は、バルーン２６０内で横方向（水平）（バルーンの縦軸に対して）に位置付けられるが、バルーン２６０が膨張されると、ＰＣＡ２５０は、図１２Ｂに示されるように、垂直位置にそれ自体を再配向させる。本再配向は、いったんバルーン２６０が膨張されると、立体構造／形状変化によってかつＰＣＡ２５０に力を付与し、それを垂直配向に付勢するように構成されることができる（すなわち、継手は、ＰＣＡ２５０が垂直位置にあるときに作製され、次いで、ＰＣＡは水平位置に置かれる）、ＰＣＡ２５０をバルーン壁２６１に取り付ける、接着剤または他の継手２６９を用いて、達成されることができる。継手２６９は、シリコーンを含む、当技術分野において公知の種々の弾性材料を含んでもよい。ＰＣＡは、シリンダ２５１（ピストンシリンダとして知られる）の内側に位置付けられる、ピストン２５２およびピストンロッド２５３を備える。針またはＴＰＭ４０は、ピストンシリンダと連続する針管腔２３０内のピストンロッド２５３の上方に着座する。針管腔はまた、箔またはポリマーフィルムを備え得る、被覆２３１（本明細書では、針管腔被覆）を含むことができる。ピストンとピストンロッドとの間の直径の比率は、表面積の減少から所望の圧力集中効果（例えば、２：１、３：１等）をもたらすように選択されることができる。Ｏリング２７１は、ピストン２５２とピストンシリンダ２５１との間に位置付けられ、ピストン２５２とピストンシリンダ２５１の壁との間にシールを維持する。また、感圧式解放部２３５が、所望の圧力（また、圧力閾値とも称される）がバルーン２６０の内側に蓄積するまで（例えば、５ｐｓｉ〜２０ｐｓｉ、より好ましくは、８〜１０ｐｓｉ）、シリンダ２５１の内側に位置付けられ、ピストン２５２を定位置に保つ。解放部２３５は、タブ、ラッチ、またはＯリングに対応し得る。使用時、本解放部は、針４０を所望の深度まで小腸の壁（ＩＷ）の中に駆動させるために、バルーン内に十分な圧力が存在することを保証する役割を果たす。
【００８５】
バルーン２６０の２つの部分（２６５および２６６）を分離する弁が溶解し、バルーンが膨張し始めると、ＰＣＡ２５０は、前述のように、それ自体を水平から垂直配向に再配向する。次いで、バルーン２６０内の圧力が、解放タブの解放圧力を超えると、ピストンロッドは、針（または、他のＴＰＭ）に対して前進し、針４０を針管腔２３０から小腸の壁の中に押勢する。いったん針が針管腔を通して腸壁の中に通過すると、バルーン２６０は、次いで、現時点で開放している針管腔を介して収縮する。針展開後、ＰＣＡ２５０は、溶解するか、またはＧＩ管を通して害を及ぼすことなく通過するかのいずれかとなる。
【００８６】
１つまたはそれを上回る実施形態では、送達機構７０は、図１２Ｃに示されるように、複数の針４０（または、他のＴＰＭ）の送達のために構成され得る、ＰＣＡのアレイ３５０（複数の針ＰＣＡ）を備えることができる。これらおよび関連実施形態では、ＰＣＡは、一端において、中心管腔３５８を介して複数の針管腔３３０に、他端において、バルーン３５９に結合される、共通膨張マニホールド３５７を含むことができる。複数の針ＰＣＡ３５０の種々の実施形態は、２〜６本またはそれを上回る針を送達するように構成されることができる。各針は、同一または異なる薬剤あるいは他の治療薬を含有してもよい。
【００８７】
前述のように、送達バルーン２６０の収縮は、いったん針が組織の中に送達されると、バルーン収縮のための付加的手段を必要とせずに、針管腔を通して生じる。ここで図１２Ｄを参照すると、代替実施形態では、送達バルーン２６０はまた、針管腔２３０に加え、収縮のためのバックアップまたは二次手段としての役割を果たす、別個の収縮弁アセンブリ２８０を含んでもよい。図１２Ｄに示されるように、収縮弁アセンブリは、送達バルーン２６０の開放端を挟持する、溶解可能ピンチ弁２８１にわたって位置付けられるＯリング２７２を備える。弁は、解放弁としてマルトースまたは他の類似材料から作製される、溶解可能本体部分と、メチルセルロース等の外側コーティングとを含む。外側コーティング２８３は、解放弁が作動された後、１０分（好ましくは、２０分）またはそれを上回る周期の間、収縮弁が作動されないように、解放弁アセンブリ内の溶解可能弁より溶解するのに実質的により長い時間がかかるように構成される。これは、針が腸壁の中に十分に前進されるまで、収縮弁が作動されないことを保証する。
【００８８】
ここで図１３Ａ−１３Ｂを参照すると、嚥下可能デバイスの１つまたはそれを上回る実施形態では、送達バルーン４６０は、針がバルーンから腸壁の中に前進される圧力を制御し、かつバルーンが穿通を用いて収縮することを保証するように構成される、アセンブリを含むことができる。アセンブリは、１つまたはそれを上回るＴＰＭ（本明細書ではまた、薬剤針とも称される）４０が取り付けられる、下側部分４６３と、１つまたはそれを上回る穿通針（穿刺部材）４５０が取り付けられる、上側部分４６４とを含むことができる。上側部分は、薬剤針がアセンブリから腸壁の中に前進されるための開口４３０または開口部を含んでもよい。上側部分４６４および下側部分４６３は、側壁４６５によって継合されてもよい。側壁４６５は、部分４６４および４６３を合体させるように圧潰可能であってもよい。側壁４６５は、バルーン４６０が膨張していない間、上側部分４６４および下側４６３を離して保つために十分な剛性を有してもよい。しかしながら、側壁４６５は、バルーン圧力下で圧潰する。側壁は、側壁が、バルーン４６０が膨張するまで、バルーンに形状一致するように、脆弱接着剤４７０を用いて、バルーン４６０に弱く接合されてもよい。バルーン４６０の膨張に応じて、側壁４６５は、バルーン４６０から分離する。下側部分４６３もまた、バルーンに接合されてもよいが、より強力な接着剤４６９を用いると、アセンブリ全体は、図１３Ａに示されるように、バルーンと腸壁ＩＷとの間に位置付けられる。
【００８９】
送達バルーン４６０の膨張に応じて、穿通針４５０は、送達バルーンを破裂させるために、送達アセンブリの下側部分４６３および送達バルーン４６０を穿刺および穿通するように構成される。好ましくは、薬剤針４０は、穿通針４５０が下側部分４６３およびバルーン４６０と接触する前に、薬剤針４０が、すでに、アセンブリから、さらに腸壁の中への途中にあるように、穿通針４５０１の長さより十分に長い長さ４０１を有する。１つまたはそれを上回る実施形態によると、薬剤針は、穿通針より２５〜３００％長く、具体的実施形態は、５０、７５、１００、１５０、２００、および２５０％である。
【００９０】
１つまたはそれを上回る実施形態によると、下側部分４６３は、所望の圧力に到達するまで（例えば、４〜２０ｐｓｉ、より好ましくは、８〜１２ｐｓｉ）、穿通針が穿刺不可能である、材料から加工される。これは、ひいては、所望の圧力に到達するまで、薬剤針が、腸壁の中に完全に前進されないように防ぐ。いったん穿通針４５０が下側部分４６３を穿刺すると、それらは、同時に、膨張されたバルーン４６０を穿通し、収縮を確実にしながら、薬剤針４０が、完全に前進されることを可能にする。これらおよび関連実施形態は、薬剤針４０の圧力を制御し、かつバルーンが収縮することを保証する両方の利点を提供する。
【００９１】
図１３Ｂは、バルーン膨張圧力（ＢＩＰ）７０２と、穿通針圧力（ＰＮＰ）７０１、すなわち、時間が進行するにつれて、穿通針を前進させ、バルーン４６０および下側部分４６３を穿刺するために使用される圧力を示す。ＰＮＰは、穿通針が下側部分４６３を穿刺し始めるにつれて上昇し、ピークに達する。いったん下側部分４６３およびバルーン４６０の穿刺が完了すると、ＰＮＰは、ゼロまで降下する。薬剤針４０が、腸壁の中に完全に挿入された後、バルーン４６０の内側のガスは、開口４３０から逃散可能となり、ＢＩＰは、バルーン４６０が収縮するにつれて、ゼロまで降下する。種々の実施形態では、アセンブリ全体が、当技術分野において公知の種々の生体適合性または不活性ポリマーから加工されることができる。下側部分４６３が穿刺される圧力は、下側部分４６３のための厚さおよび材料のうちの１つまたはそれを上回るものによって制御されることができる。種々の実施形態では、下側部分４６３は、当技術分野において公知の種々の不活性（ＡＢＳ）および／または生体分解性ポリマーフィルム（例えば、メチルセルロース）を含む、ポリマーフィルムから加工されることができる。
【００９２】
１つまたはそれを上回る実施形態によると、薬剤針または他の組織穿刺部材４０は、メチルセルロースポリマーから加工されることができる。そのようなメチルセルロースポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその種々のポリマーを含むことができる。マルトース系薬剤針と比較した薬剤針（または、他の組織穿刺部材）の加工のためのそのようなメチルセルロースポリマーの使用の利点は、貯蔵の間、湿度に対して殆どまたは全く感受性ではないこと、壁厚の減少、同一の薬剤積載容量を伴うより小さい針サイズ、および研削、先鋭化、研磨、および他の関連プロセス等の処理を含む、加工後の針を処理する能力を含む。１つまたはそれを上回る実施形態では、メチルセルロース系薬剤針は、０．０５〜０．１５ｍｍｓの範囲内（具体的の実施形態は、０．１ｍｍｓ）の壁厚を有してもよい。また、１つまたはそれを上回る実施形態では、メチルセルロース系薬剤針は、同一サイズのマルトース系薬剤針が担持可能であるものと比較して、２５〜１５０％またはそれを上回る薬剤を担持し得る。外径１．５ｍｍを有する薬剤針の具体的実施形態では、メチルセルロース針は、マルトース系針と比較して、１００％またはそれを上回る薬剤を担持することができる。
【００９３】
ここで図１５Ａ−１５Ｂおよび１６を参照すると、多くの実施形態では、継ぎ目２２はまた、バルーン３０または他の拡張可能部材３０の膨張によって、カプセル２０がより小さい断片に分解されることを可能にするよう、構成および配設することもできる。特定の実施形態では、継ぎ目２２は、その周囲に沿ってカプセルを半分または他の分割断片に分解させるよう、半径方向パターン２２ｒｐを有することを含んで、カプセルの半径方向周囲２１に対して配向することができる。継ぎ目２２はまた、カプセルを縦方向の断片に分解させるよう、カプセルの側方アクセス２０１ａに対して長手方向に配向されてもよい。
【００９４】
バルーン膨張（または他の拡張可能部材３０の拡張）によってカプセル２０を解体するための代替的または付加的なアプローチとして、カプセル２０は、図１６の実施形態に示されるように、継ぎ目２２（接着接合部として機能する）によって形成される接合部２２ｊにおいて接合される、２つまたはそれを上回る別個の接合可能な断片２３ｊ（例えば、半径方向の半分体）から製造することができる。代替として、接合可能な断片２３ｊは、スナップまたは圧入などの機械的嵌合によって接合されるのみであってもよい。
【００９５】
継ぎ目２２のための好適な材料は、ＰＧＬＡ、グリコール酸等の本明細書で説明される１つまたはそれを上回る生分解性材料を含むことができる。継ぎ目２２は、成形、熱溶解接合等のポリマー技術分野で公知である種々の接合方法を使用して、カプセル２０に取り付けることができる。加えて、同様に生分解性材料から製造されるカプセル２０の実施形態の場合、継ぎ目２２のより高速の生分解は、ｉ）より高速で分解する材料から継ぎ目を製造すること、ｉｉ）継ぎ目に事前応力を与えること、またはｉｉｉ）継ぎ目を穿孔することのうちの１つまたはそれを上回るものによって達成することができる。ＧＩ管の中で嚥下可能デバイスの制御された分解を生じるために生分解性継ぎ目２２を使用することの概念はまた、ＧＩ管を通した通過を促進し、デバイスがＧＩ管の中に閉じ込められる可能性を低減するように、嚥下可能カメラ（または他の嚥下可能撮像デバイス）等の他の嚥下可能デバイスに適用することもできる。したがって、生分解性継ぎ目２２の実施形態は、嚥下可能撮像および他の嚥下可能デバイスのために適合することができる。
【００９６】
なおも他の実施形態では、継ぎ目２２は、外部から、または内視鏡で（あるいは他の低侵襲方法）投与された超音波を使用して、カプセルがより小さい断片に分解されることを可能にする、超音波エネルギー、例えば、高周波数超音波（ＨＩＦＵ）の吸収によって容易に分解される、材料で構築することができ、および／または構造を有することができる。
【００９７】
本発明の別の側面は、嚥下可能薬剤送達デバイス１０の１つまたはそれを上回る実施形態を使用して、ＧＩ管の壁の中へ（医薬１００の形態で）薬剤および他の治療薬を送達するための方法を提供する。ここで、そのような方法の例示的実施形態を説明する。薬剤送達の説明された実施形態は、小腸ＳＩの中で生じる。しかしながら、これは例示的であり、本発明の実施形態は、胃および大腸を含むＧＩ管の中のいくつかの場所で薬剤を送達するために使用できることを理解されたい。論議を容易にするために、嚥下可能薬剤送達デバイス１０は、本明細書ではカプセルと呼ばれることもある。上記で説明されるように、種々の実施形態では、デバイス１０は、デバイス１０および一式の使用説明書１５を含む、密閉包装１２内にキット１４として包装されてもよい。患者がハンドヘルドデバイス１３を使用している場合、患者は、手動で、あるいは説明書１５または包装１２上に位置するバーコード１８（または他の識別指標１８）を介して、デバイス１３にデータを入力するように命令されてもよい。バーコードが使用される場合、患者は、デバイス１３上のバーコードリーダ１９を使用してバーコードを走査する。包装１２を開き、説明書１５を読んで任意の必要データを入力した後、患者は、嚥下可能薬剤送達デバイス１０の実施形態を嚥下する。薬剤に応じて、患者は、食事（食前、食中、または食後）または血糖測定等の生理学的測定と併せて、デバイス１０を服用してもよい。カプセル２０は、ＧＩ管を通過するように定寸され、図１Ｅの実施形態に示されるように、蠕動活動を通して、患者の胃Ｓを通って小腸ＳＩの中へ進む。いったんカプセル１０が小腸の中に入ると、コーティング２０ｃ’および２０ｃ’’は、本発明の１つまたはそれを上回る実施形態に従って、小腸の中の塩基性ｐＨ（あるいは小腸に特有の他の化学または物理的条件）によって分解され、バルーン３０、６０、および７２を拡張させる、または小腸ＳＩの壁の中へ薬剤１００を送達する。
【００９８】
薬剤送達後、次いで、デバイス１０は、大腸ＬＩを含む腸管を通過し、最終的に排出される。破裂可能カプセルを有する実施形態の場合、カプセルは、バルーン３０の膨張によって、より小さい断片に即時に分解されてもよい。生分解性継ぎ目２２または他の生分解性部分を有するカプセル２０の実施形態の場合、カプセルは、腸管を通した通過および腸管からの排出を促進するように、腸管の中でより小さい断片に分解される。生分解性組織穿刺針／部材４０を有する特定の実施形態では、針が腸壁の中に閉じ込められた場合、針は生分解して壁からカプセル２０を解放する。
【００９９】
センサ９７を含むデバイス１０の実施形態の場合、バルーン３０または他の拡張可能部材３０の拡張は、隔離弁５０および／または隔離弁５０に連結されたプロセッサ２９／コントローラ２９ｃの制御された実施形態に信号を送信するセンサによってもたらされることができる。外部作動能力を含むデバイス１０の実施形態の場合、ユーザは、カプセルを嚥下した後の選択した時間周期で、バルーン３０（ならびにバルーン５２および６０）を外部から拡張してもよい。時間周期は、食物がユーザのＧＩ管を通って小腸等の管の中の特定の場所まで移動するための典型的な輸送時間（例えば、３０分）または輸送時間の範囲（例えば、１０分〜２時間）に相関することができる。
【０１００】
前述の方法の１つまたはそれを上回る実施形態は、種々の疾患および症状を治療するように治療有効量の種々の薬剤および他の治療薬１０１を含有する、製剤１００の送達に使用することができる。これらは、例えば、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、インスリン、インターフェロン、および他の類似化合物等、胃の中の化学分解により、そうでなければ注射を要求するであろう、いくつかの巨大分子ペプチドおよびタンパク質を含む。本発明の実施形態によって送達することができる好適な薬剤および他の治療薬は、種々の化学療法薬（例えば、インターフェロン）、抗生物質、抗ウイルス剤、インスリンおよび関連化合物、グルカゴン様ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１、エクセナチド）、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン（例えば、ＩＦＧおよび他の成長因子）、抗発作薬（例えば、フロセミド）、抗偏頭痛薬（スマトリプタン）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、および種々の抗マラリア剤等の駆虫剤を含む。特定の薬剤の投与量は、患者の体重、年齢、または他のパラメータに対して用量設定することができる。また、所望または治療効果を達成するための薬剤１０１（例えば、血糖調節のためのインスリンまたは抗発作のためのフロセミド）は、薬剤が従来の経口送達（例えば、胃の中で消化され、小腸の壁を通して吸収される嚥下可能錠剤）によって送達された場合に必要とされる量よりも少なくなり得る。これは、胃の中の酸および他の消化液による薬剤の分解が全くないという事実と、薬剤の一部分のみとは対照的に全てが小腸（または胃腸管の他の管腔、例えば、大腸、胃等）の壁の中に送達されるという事実によるものである。薬剤１０１に応じて、製剤１００の中で送達される用量１０２は、所望の治療効果（例えば、血糖調整、発作調整等）を達成するように従来の経口送達手段によって送達される用量の１００〜５％の範囲内となり得、さらに少ない量も検討される。特定の用量削減は、特定の薬剤、治療される症状、ならびに患者の体重、年齢、および症状に基づいて用量設定することができる。いくつかの薬剤（腸管の中の分解のレベルが知られている）には、標準用量削減を採用することができる（例えば、１０〜２０％）。より大量の用量削減を、より分解され、吸収されにくい薬剤に使用することができる。このようにして、摂取用量が低下されるため、デバイス１０によって送達される１つまたは複数の特定の薬剤の潜在的毒性および他の副作用（例えば、胃の痙攣、過敏性腸、出血等）を低減することができる。これは、ひいては、患者には悪影響の重症度および発生率の両方において低減があるため、患者コンプライアンスを向上させる。薬剤１０１の用量削減を採用する、実施形態の付加的な利点は、患者が薬剤への耐性を発達させ（より高い用量を必要とする）、抗生物質の場合には、患者が耐性細菌を発達させる可能性の低減を含む。また、他のレベルの用量削減を、胃バイパス手術、および小腸の切片が除去された、またはその作業（例えば、消化）長が別様に効果的に短縮された、他の手技を受けた患者に達成することができる。
【０１０１】
単一の薬剤の送達に加えて、嚥下可能薬剤送達デバイス１０およびそれらの使用方法の実施形態は、複数の症状の治療のため、または特定の症状の治療のための複数の薬剤（例えば、ＨＩＶ  ＡＩＤＳの治療のためのプロテアーゼ阻害剤）を送達するために使用することができる。使用中に、そのような実施形態は、患者が１つまたは複数の特定の症状のために複数の薬剤を服用しなければならない必要性をなくすことを可能にする。また、それらは、２つまたはそれを上回る薬剤の投与計画が送達され、小腸、したがって、ほぼ同時に血流に吸収されることを促進するための手段を提供する。化学組成、分子量等の違いにより、薬剤は、異なる速度で腸壁を通して吸収することができ、異なる薬物動態分布曲線をもたらす。本発明の実施形態は、ほぼ同時に所望の薬剤混合物を注入することによって、この問題に対処する。これは順に、薬物動態、したがって、薬剤の選択された混合物の有効性を向上させる。加えて、複数の薬剤を服用する必要性を排除することは、低下した認識または身体能力を有する患者を含む、１つまたはそれを上回る長期慢性症状を有する患者にとって特に有益である。
【０１０２】
種々のアプローチでは、上記の方法の実施形態は、薬剤および治療薬１０１を含む製剤１００を送達して、いくつかの病状および疾患の治療を提供するために使用することができる。本発明の実施形態を用いて治療することができる病状および疾患は、限定ではないが、癌、ホルモン症状（例えば、甲状腺機能低下／亢進症、成長ホルモン症状）、骨粗鬆症、高血圧、高コレステロールおよびトリグリセリド、糖尿病および他のグルコース調節疾患、感染症（局所または敗血症）、てんかんおよび他の発作疾患、骨粗鬆症、冠動脈不整脈（心房および心室の両方）、冠動脈虚血貧血、または他の類似症状を含むことができる。なおも他の症状および疾患も検討される。
【０１０３】
多くの実施形態では、薬剤または他の治療薬を注射する（または坐薬等の他の非経口形態の送達）必要がないが、代わりに、小腸またはＧＩ管の他の部分の壁の中へ送達される治療薬のみに依存して、特定の疾患または症状の治療を行うことができる。例えば、糖尿病または別のグルコース調節疾患は、患者がインスリンを注射する必要さえなく、小腸の壁の中へ送達されるインスリンの使用のみを通して、（例えば、血糖レベルを制御することによって）治療することができる。同様に、患者は、従来の経口形態の薬剤または他の治療薬を服用する必要がないが、再度、嚥下可能カプセルの実施形態を使用した小腸の壁の中への送達のみに依存する。他の実施形態では、小腸の壁の中へ送達される治療薬は、薬剤の注入用量と併せて送達することができる。例えば、患者は、嚥下可能カプセルの実施形態を使用して、血糖調節のためのインスリンまたは化合物の日用量を服用してもよいが、数日ごとに、または患者の症状がそれを必要とする時に（例えば、高血糖）、注入用量を服用する必要しかない。同じことが、従来は経口形態で送達される治療薬にも当てはまる（例えば、患者は、嚥下可能カプセルを服用し、必要に応じて、従来の経口形態の薬剤を服用することができる）。そのような実施形態で送達される投与量（例えば、嚥下および注入用量）は、必要に応じて用量設定することができる（例えば、標準用量反応曲線を使用し、かつ適切な投与量を判定するために他の薬物動態方法を使用することができる）。また、従来の経口手段によって送達することができる治療薬を使用する実施形態の場合、胃または腸管の他の部分内で薬剤の分解がほとんどないか、または全くないため、嚥下可能カプセルの実施形態を使用して送達される用量は、薬剤の経口送達のために通常与えられる投与量以下に用量設定することができる（ここでは再度、標準用量反応曲線および他の薬物動態方法を適用することができる）。
【０１０４】
ここで投与量を参照して、種々の疾患および症状の治療のための１つまたはそれを上回る薬剤または他の治療薬１０１を含有する製剤１００の実施形態の種々のグループを説明する。特定の治療薬およびそれぞれの投与量を含む、これらの実施形態は、例示的であり、製剤１００は、デバイス１０の種々の実施形態を使用して腸管の管腔壁（例えば、小腸壁）の中へ送達するために構成される、本明細書で説明されるいくつかの他の治療薬（ならびに当技術分野で公知であるもの）を含むことができると理解されたい。投与量は、説明されるものよりも多いまたは少なくなり得、本明細書で説明される、または当技術分野で公知である１つまたはそれを上回る方法を使用して調整することができる。実施形態の１つのグループでは、治療薬製剤１００は、糖尿病および他のグルコース調節疾患の治療のための治療有効用量のインスリンを含むことができる。インスリンは、当技術分野で公知であるように、ヒト由来または合成由来となり得る。一実施形態では、製剤１００は、２−４、３−９、４−９、５−８、または６−７の特定の範囲を伴って、約１−１０単位（１単位は純結晶インスリンの約４５．５μｇの生物当量である）の範囲内で、治療有効量のインスリンを含有することができる。製剤の中のインスリンの量は、ｉ）患者の症状（例えば、１型対２型糖尿病）、ｉｉ）患者の血糖コントロールの以前の全体的レベル、ｉｉｉ）患者の体重、ｉｖ）患者の年齢、ｖ）投与量の頻度（例えば、１日１回対複数回）、ｖｉ）時刻（例えば、朝対夜）、ｖｉｉ）特定の食事（朝食対夕食）、ｖｉｉｉ）特定の食事の内容／血糖インデックス（例えば、高い脂肪／脂質および糖含量を有する食事（血糖の急速な上昇を引き起こし、したがって、より高い血糖インデックスを有する傾向がある）対急速な上昇を引き起こさない（したがって、より低い血糖インデックスを有する）低脂肪および糖含量、およびｉｘ）患者の全体的な食事の内容（例えば、毎日消費される糖および他の炭水化物、脂質およびタンパク質の量）等の要因（本明細書では「グルコース制御用量設定要因」）のうちの１つまたはそれを上回るものに基づいて用量設定することができる。
【０１０５】
実施形態の別のグループでは、治療薬製剤１００は、糖尿病および他のグルコース調節疾患の治療のための治療有効用量の１つまたはそれを上回るインクレチンを含むことができる。そのようなインクレチンは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびそれらの類似体、ならびに胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を含むことができる。好適なＧＬＰ−１類似体は、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、およびタスポグルチド、ならびにそれらの類似体、誘導体、および他の機能的同等物を含む。一実施形態では、製剤１００は、それぞれ、２−４、４−６、４−８、および８−１０μｇの特定の範囲を伴って、約１−１０μｇの範囲内で治療有効量のエクセナチドを含有することができる。別の実施形態では、製剤１００は、それぞれ、１．０から１．４、１．２から１．６、および１．２から１．８ｍｇの特定の範囲を伴って、約１−２ｍｇ（ミリグラム）の範囲内で治療有効量のリラグルチドを含有することができる。グルコース制御用量設定要因のうちの１つまたはそれを上回るものは、エクセナチド、リラグルチド、または他のＧＬＰ−１類似体、あるいはインクレチンの用量範囲を用量設定するように適用することができる。
【０１０６】
実施形態のさらに別のグループでは、治療薬製剤１００は、糖尿病および他のグルコース調節疾患の治療のための治療薬の組み合わせを含むことができる。そのような組み合わせの実施形態は、治療有効用量のインクレチンおよびビグアニド化合物を含むことができる。インクレチンは、エクセナチド等の本明細書で説明される１つまたはそれを上回るＧＬＰ−１類似体を含むことができ、ビグアニドは、メトホルミン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＳａｎｔeＳ．Ａ．Ｓ．製のＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥという商標の下で入手可能であるもの）、およびその類似体、誘導体、および他の機能的同等物を含むことができる。一実施形態では、製剤１００は、約１−１０μｇの範囲内の治療有効量のエクセナチドおよび約１−３グラムの範囲内の治療有効量のメトホルミンの組み合わせを含むことができる。より小さい範囲およびより大きい範囲も検討され、グルコース制御用量設定要因のうちの１つまたはそれを上回るものは、エクセナチド（または他のインクレチン）およびメトホルミンまたは他のビグアニドのそれぞれの用量を用量設定するために使用される。加えて、エクセナチドまたは他のインクレチンおよびメトホルミンまたは他のビグアニドの投与量は、数時間（例えば、１２）から１日から複数日に及ぶ長期間にわたって、患者のグルコース制御のレベル（例えば、正常な生理学的レベル内の血糖の維持、および／または高血糖および／または低血糖の事例の発生率および重症度の低減）を向上させるように合致させることができ、より長い期間が検討される。投与量の合致はまた、グルコース制御調節要因の使用、ならびにグリコシル化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃ、Ａ１Ｃ、またはＨｂ１ｃとして知られている）および長期平均血糖レベルに相関する他の被分析物および測定値を使用した長期間にわたる患者の血糖レベルの監視によって、達成することもできる。
【０１０７】
実施形態のなおもさらに別のグループでは、治療薬製剤１００は、１つまたはそれを上回る成長異常の治療ならびに創傷治癒のための治療有効用量の成長ホルモンを含むことができる。一実施形態では、製剤１００は、０．１−１、１−４、１−２、および２−４の特定の範囲を伴って、約０．１−４ｍｇの範囲内で治療有効量の成長ホルモンを含有することができ、なおもさらに大きい範囲が検討される。特定の用量は、ｉ）治療される特定の症状およびその重症度（例えば、妨げられた成長対創傷治癒）、ｉｉ）患者の体重、ｉｉｉ）患者の年齢、およびｉｖ）投与量の頻度（例えば、毎日対１日２回）のうちの１つまたはそれを上回るものに基づいて用量設定することができる。
【０１０８】
実施形態のなおもさらに別のグループでは、治療薬製剤１００は、骨粗鬆症または甲状腺疾患の治療のための治療有効用量の副甲状腺ホルモンを含むことができる。一実施形態では、製剤１００は、１０−２０、２０−３０、３０−４０、および１０−４０μｇの特定の範囲を伴って、約１−４０μｇの範囲内の治療有効量の副甲状腺ホルモンを含有することができ、なおもさらに大きい範囲が検討される。特定の用量は、ｉ）治療される特定の症状およびその重症度（例えば、骨密度測定によって判定されるような骨粗鬆症の程度）、ｉｉ）患者の体重、ｉｉｉ）患者の年齢、およびｉｖ）投与量の頻度（例えば、毎日対１日２回）のうちの１つまたはそれを上回るものに基づいて用量設定することができる。
【０１０９】
本発明の種々の実施形態の先述の説明は、例証および説明の目的で提示されている。それは、本発明を開示される正確な形態に限定することを目的としていない。多くの修正、変化例、および改良が、当業者に明白となるであろう。例えば、デバイスの実施形態は、種々の小児および新生児用途、ならびに種々の獣医学用途のために定寸し、および別様に適合することができる。また、当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書で説明される具体的なデバイスおよび方法の多数の同等物を認識するか、または解明することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であると見なされ、以下の添付の請求項の対象である。
【０１１０】
一実施形態からの要素、特性、または作用は、本発明の範囲内の多数の付加的な実施形態を形成するように、他の実施形態からの１つまたはそれを上回る要素、特性、または行為と容易に再結合または置換することができる。また、他の要素と組み合わせられるものとして示される、または説明される要素は、種々の実施形態では、独立型要素として存在することができる。よって、本発明の範囲は、説明された実施形態の仕様に限定されないが、代わりに添付の請求項のみによって限定される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【外国語明細書】
2019069206000001.pdf