(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬として使用され得るＣＸＣＲ２阻害化合物および調節化合物を提供する。【解決手段】本発明は、医薬として有用なアミノピリジンカルボキサミドおよびアミノピリミジンカルボキサミド化合物、それらの合成方法、ならびに該アミノピリジンカルボキサミドまたはアミノピリミジンカルボキサミド化合物を含む医薬組成物を開示する。より詳細には、種々の炎症性および新生物疾患の処置に有用なＣＸＣＲ２阻害剤化合物群を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）または式（２）：
【化１】
2019069946.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、２−もしくは３−もしくは４−ハロ−フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より独立して選択されるイオン化基であり；
Ｒ３およびＲ４はまた、−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−ＢＦ３−Ｍ＋、−Ｒ７−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｒ７−ＢＦ３−Ｍ＋、Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ７（ここで、ｙ＝０、１または２である）、−Ｐ（Ｏ）−（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｍ＋は、第ＩまたはＩＩ族の金属元素であり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシまたはアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し（混合型または対称型）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか；Ｒ８およびＲ９は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか；または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｘ１は、炭素または窒素である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ１が炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が４−フェニルボロン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（１）または式（２）：
【化２】
2019069946.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、２−もしくは３−もしくは４−ハロ−フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より独立して選択されるイオン化基であり；
Ｒ３およびＲ４はまた、−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−ＢＦ３−Ｍ＋、−Ｒ７−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｒ７−ＢＦ３−Ｍ＋、Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ７（ここで、ｙ＝０、１または２である）、−Ｐ（Ｏ）−（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｍ＋は、第ＩまたはＩＩ族の金属元素であり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシまたはアルコキシから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか；Ｒ８およびＲ９は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか；または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｘ１は、炭素または窒素である］
で示される化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の式（１）または式（２）の化合物において、Ｘ１が炭素である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の式（１）または式（２）の化合物において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロ−フェニルである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の式（１）または式（２）の化合物において、Ｒ４が４−フェニルボロン酸である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、気管支肺異形成症、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、心臓の虚血、骨関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、腫瘍増殖と関連する血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、全身腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、増殖が血管形成に依存する腫瘍、白血球減少症および好中球減少症、化学療法誘発性白血球減少症および好中球減少症、好中球減少症または白血球減少症と関係のある日和見感染症、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、高度膨脹、低酸素血症、高酸素状態により誘発される炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、持続的携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気−血流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、狼瘡、火傷治療、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶からなる群から選択される疾患または障害の処置方法であって、かかる処置の必要な患者に、有効量の式（１）または式（２）の化合物：
【化３】
2019069946.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、２−もしくは３−もしくは４−ハロ−フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より選択されるイオン化基であり；
Ｒ３およびＲ４はまた、−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−ＢＦ３−Ｍ＋、−Ｒ７−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｒ７−ＢＦ３−Ｍ＋、Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ７（ここで、ｙ＝０、１または２である）、−Ｐ（Ｏ）−（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）からなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｍ＋は、第ＩまたはＩＩ族の金属元素であり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し（混合型または対称型）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか；Ｒ８およびＲ９は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか；または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｘ１は、炭素または窒素である］
で示される化合物または該化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
Ｘ１が炭素である、請求項９に記載の疾患または障害の処置法。
【請求項１１】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロ−フェニルである、請求項９に記載の疾患または障害の処置法。
【請求項１２】
Ｒ４が４−フェニルボロン酸である、請求項９に記載の疾患または障害の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なアミノピリジンカルボキサミドおよびアミノピリミジンカルボキサミド、それらの合成法、およびアミノピリジンカルボキサミドおよびアミノピリミジンカルボキサミド化合物を含む医薬組成物を提供することに関する。より具体的には、本発明は、種々の炎症および新生物障害の処置に有用なＣＸＣＲ２阻害化合物類を提供することに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ケモカインは、走化性タンパク質であり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位に誘引する能力を有する。ケモカインは一般的に、低分子量（７−９ｋＤ）タンパク質であり、４種のサブファミリー：ＣＣ（またはβ−ケモカイン）、ＣＸＣ、Ｃ（またはγ−ケモカイン）およびＣＸ３Ｃ（またはδ−ケモカイン）に分けられる。ケモカインは、それらの一次アミノ酸構造によって分類される。ＣＸＣサブファミリーは、アミノ酸（Ｘ）により分断されているＮ末端に近い２つの保存されたＣｙｓ残基（Ｃ）により特徴付けられる。ＣＸＣ−ケモカインとしては、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ケモカインのＣＸＣサブファミリーは、ＣＸＣモチーフの最初のＣｙｓ残基の直前の、特定のアミノ酸配列、グルタミン酸−ロイシン−アルギニン（または、簡略してＥＬＲ）の存在または不存在により特徴付けられる。ＥＬＲモチーフ（ＥＬＲＣＸＣ）を有する該ケモカインは、炎症部位への好中球の誘引および活性化に重要である。例えば、ＧＲＯαおよびＩＬ−８はＥＬＲＣＸＣケモカインである。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２との相互作用を介してそれらの遊走能を調節する。ＣＸＣＲ１は、ＩＬ−８およびＧＣＰ−２と高親和性をもって結合するが、ＣＸＣＲ２は全てのＥＬＲＣＸＣケモカインに高親和性をもって結合する。
【０００４】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するため、これらのＣＸＣ−ケモカインは、ＣＯＰＤ、乾癬およびリウマチ性関節炎を含む広範な急性および慢性炎症性障害に関与している(Baggiolini et al., FEBS Lett. 307:97, 1992; Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12:17, 1992; Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9:617, 1991; Seitz et al., J. Clin. Invest. 87:463, 1991; Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146:427, 1992; および、Donnely et al., Lancet 341:643, 1998)。
【０００５】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬＲＣＸＣケモカイン(Strieter et al. J. Biol. Chem. 270:27348−57, 1995)はまた、腫瘍血管形成（新規血管形成）の誘導にも関与する。血管新生活性は、周囲の血管において血管内皮細胞（ＥＣ）の表面上に発現されるＣＸＣＲ２（おそらく、ＩＬ−８についてはＣＸＣＲ１）へのこれらの結合およびＣＸＣＲ２の活性化に起因する。
【０００６】
多くの異なる型の腫瘍が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを生成することが示されている。ケモカイン生成は、より攻撃的な表現型（Inoue et al. Clin. Cancer Res. 6:2104−2119,2000）および予後不良（Yoneda et al. J. Nat. Cancer Inst. 90:447−454, 1998）と相関する。ケモカインは、強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、特に、ＥＣ走化性を誘導することが示されている。従って、これらのケモカインは、腫瘍中のそれらの生成部位への内皮細胞の走化性を誘導すると考えられている。これは、腫瘍による血管形成の誘導における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤またはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（Arenberg et al. J. Clin. Invest. 97:2792−2802, 1996）、ＥＮＡ−７８（Arenberg et al., J. Clin. Invest. 102:465−72, 1998）およびＧＲＯα（Haghnegahdar et al., J. Leukoc. Biology 67:53−62, 2000）に対する抗体について実証されている。
【０００７】
従って、医薬として使用され得るＣＸＣＲ２阻害化合物および調節化合物の発見が当技術分野で必要とされている。ＣＸＣ−ケモカイン受容体の活性を調節し得る化合物の必要性がなお存在する。例えば、ＩＬ−８生成（これは、炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用および腫瘍増殖の原因となる）の増加に関連する状態には、ＩＬ−８受容体結合の阻害剤である化合物が有益である。本願発明は、この要請を満たすものであった。
【発明の概要】
【０００８】
概要
本発明は、少なくとも１種の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は、ＣＸＣケモカイン−モジュレーターである新規化合物クラス、１種またはそれ以上のかかる化合物を含む医薬組成物、およびＣＸＣケモカイン仲介と関係のある１種またはそれ以上の疾患の、本明細書に記載の化合物および組成物を用いる処置、予防、阻害または改善法を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに式（１）または式（２）：
【化１】
2019069946.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、２−もしくは３−もしくは４−ハロ−フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より独立して選択されるイオン化基であり；
Ｒ３およびＲ４はまた、−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−ＢＦ３−Ｍ＋、−Ｒ７−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｒ７−ＢＦ３−Ｍ＋、Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ７（ここで、ｙ＝０、１または２である）、−Ｐ（Ｏ）−（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）からなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｍ＋は、第ＩまたはＩＩ族の金属元素であり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し（混合型または対称型）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか；Ｒ８およびＲ９は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか；または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し； 
Ｘ１は、炭素または窒素である］
で示される化合物；およびそれらの医薬組成物を提供する。
【００１０】
好ましくは、Ｘ１が炭素である。好ましくは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロ−フェニルである。好ましくは、Ｒ３が、水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ４が４−フェニルボロン酸である。
【００１１】
本発明はさらに、式（１）または式（２）
【化２】
2019069946.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、２−もしくは３−もしくは４−ハロ−フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より独立して選択されるイオン化基であり；Ｒ３はＲ４と同じでもよく；
Ｒ３およびＲ４はまた、−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−ＢＦ３−Ｍ＋、−Ｒ７−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｒ７−ＢＦ３−Ｍ＋、Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ７（ここで、ｙ＝０、１または２である）、−Ｐ（Ｏ）−（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）からなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｍ＋は、第ＩまたはＩＩ族の金属元素であり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し（混合型または対称型）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか；Ｒ８およびＲ９は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか；または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し； 
Ｘ１は、炭素または窒素である］
で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
好ましくは、Ｘ１が炭素である。好ましくは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロ−フェニルである。好ましくは、Ｒ３が水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ４が４−フェニルボロン酸である。
【００１３】
本発明は、疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、気管支肺異形成症、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応および慢性同種移植片拒絶反応）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、心臓の虚血、骨関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、腫瘍増殖と関連する血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、全身腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、増殖が血管形成に依存する腫瘍、白血球減少症および好中球減少症、化学療法誘発性白血球減少症および好中球減少症、好中球減少症または白血球減少症と関係のある日和見感染症、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、高度膨脹、低酸素血症、高酸素状態により誘発される炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、持続的携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気−血流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、狼瘡、火傷治療（すなわち、火傷の治療）、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）からなる群から選択される疾患または障害の処置方法であって、かかる処置の必要な患者に、有効量の式（１）または式（２）の化合物：
【化３】
2019069946.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、２−もしくは３−もしくは４−ハロ−フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より選択されるイオン化基であり；
Ｒ３およびＲ４はまた、−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−ＢＦ３−Ｍ＋、−Ｒ７−Ｂ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｒ７−ＢＦ３−Ｍ＋、Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ７（ここで、ｙ＝０、１または２である）、−Ｐ（Ｏ）−（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）からなる群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｍ＋は、第ＩまたはＩＩ族の金属元素であり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し（混合型または対称型）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか；Ｒ８およびＲ９は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか；または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し； 
Ｘ１は、炭素または窒素である］
で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
好ましくは、Ｘ１が炭素である。好ましくは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロ−フェニルである。好ましくは、Ｒ３が、水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ４が４−フェニルボロン酸である。
【００１５】
詳しい説明
定義
任意の置換基または変数が、任意の部分において、２回以上現れるとき、各出現でのその定義は、全ての他の出現でのその定義と無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００１６】
他に特記しない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される。これらの定義は、用語が単独で使用されるか、または他の用語と併用されるかどうかに関係なくに、適用される。例えば、「アルキル」の定義は、定義した用語「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用される。
【００１７】
「有効量」または「治療有効量」とは、疾患またはＣＸＣケモカイン仲介病状を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療して、それにより所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物または他の薬剤の量を記載することを意味する。
【００１８】
「少なくとも１種」とは、１種またはそれ以上（例えば、１〜３種、１〜２種または１種）を意味する。
【００１９】
「組成物」は、特定の量で特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を含む。
【００２０】
本発明の治療方法における式（１）の化合物と他の医薬との投与を記載するために使用される「併用して」とは、式（１）および式（２）の化合物および他の医薬が別個の剤形で順次または同時に投与されるか、または同じ剤形で同時に投与されることを意味する。
【００２１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味するか、またはヒトを意味する。
【００２２】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方（好ましくは、ヒト）を含む。
【００２３】
「プロドラッグ」は、対象へ投与された際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学転換を受けて式（１）または式（２）の化合物もしくはそれらの塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの考察は、T.Higuchi and V.Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series, およびBioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供され、これらは両方とも、引用により本明細書中に援用される。
【００２４】
「アルキル」とは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝状炭化水素鎖である。種々の態様において、アルキル基は、１−１８個の炭素原子を有し、すなわちＣ１−Ｃ１８基、Ｃ１−Ｃ１２基、Ｃ１−Ｃ６基、またはＣ１−Ｃ４基である。低級アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。それとは関係なく、種々の態様において、アルキル基は、０個の分枝（すなわち、直鎖）、１個の分枝、２個の分枝または３個以上の分枝を有する。それとは関係なく、一態様において、アルキル基は飽和である。別の態様において、アルキル基は不飽和である。種々の態様において、不飽和アルキルは、１個の二重結合、２個の二重結合、３個以上の二重結合、および／または１個の三重結合、２個の三重結合、または３個以上の三重結合を有する。アルキル鎖は、１個の置換基（すなわち、アルキル基は一置換されている）、１−２個の置換基、１−３個の置換基、または１−４個の置換基等で置換されていてよい。置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ボロニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ等からなる群より選択され得る。アルキル基が１個またはそれ以上のヘテロ原子を組み込むとき、アルキル基は、ヘテロアルキル基と称される。アルキル基上の置換基が炭化水素であるとき、生じた基を簡単に置換アルキルと称する。種々の局面において、置換基を含むアルキル基は、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８または７個未満の炭素を有する。
【００２５】
「低級アルキル」は、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、その鎖は、直鎖または分枝状であり得る。適当なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００２６】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、上記に定義の通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親（骨格）部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００２７】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアルキル基は、上記の通りである。好ましいアルコキシアルキル基としては、低級アルキル基が挙げられる。親（骨格）部分への結合は、アルキル基を介している。
【００２８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここでアルキル基およびアリール基は上記の通りである。好ましいアルキルアリール基としては、低級アルキル基が挙げられる。親（骨格）部分への結合は、アリール基を介している。
【００２９】
「アミノアルキル」は、ＮＨ２−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は、上記の通りであり、アルキル基を介して親（骨格）部分へ結合している。
【００３０】
「アリール」（「ａｒ」と省略されることもある）とは、芳香族性炭素環式炭化水素環系を意味する。該環系は、単環式または縮合多環式であり得る（例えば、二環式、三環式、など）。一態様において、アリール基は単環式であり、好ましくはＣ６環系であり、すなわちフェニル環が好ましいアリール環であり、好ましい二環式アリール環はＣ８−Ｃ１２、またはＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、好ましい多環式アリール環である。他に特記しない限り、本明細書で用いる用語“アリール”は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、式中、ｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである。）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）、ならびにニトロ（−ＮＯ２）（式中、Ｒ基はそれぞれ、約１２個未満の炭素を有するアルキル基であり、好ましくはＲ基は、低級アルキル基である。）より選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール環を包含することを意味する。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００３１】
「アリールアルキル」とは、以下に定義の１個またはそれ以上のアリールにより置換されたアルキル基を意味する。フェニルおよびナフチルが、アリールアルキル基における好ましいアリール基である。好ましいアルキル基はメチルであり、故に、好ましいアリールアルキル基は、ベンジルまたはフェニル環上に１個またはそれ以上の置換基を有するベンジルである。他に特記しない限り、本明細書で用いる用語「アリールアルキル」は、そのアリール環が、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、式中、ｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである。）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）、ならびにニトロ（−ＮＯ２）（式中、Ｒはそれぞれ、約１２個未満の炭素を有するアルキル基であり、好ましくはＲ基は低級アルキル基である。）より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい、アリールアルキル基を包含することを意味する。
【００３２】
「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、上記に定義の通りである。好ましいアリールアルキルは、低級アルキル基を含有する。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００３３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記に定義の通りである。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００３４】
「カルボキシアルキル」は、ＨＯＯＣ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義の通りであり、その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００３５】
「ケモカイン」とは、走化作用に関与しているタンパク質分子を意味する。
【００３６】
「ケモカイン仲介疾患」とは、少なくとも１つの要素または原因がＣＸＣケモカインの調節に関係している疾患を意味する。
【００３７】
「市販されている化合物」および本明細書に記載の実施例において使用される化合物は、標準的な供給業者から入手可能であり、かかる供給業者としては, 例えば, Acros Organics (Pittsburgh, PA), Sigma−Adrich Chemical (Milwaukee, WI), Avocado Research (Lancashire, U.K.), Bionet (Cornwall, U.K.), Boron Molecular (Research Triangle Park, NC), Combi−Blocks (San Diego, CA), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. (Cornwall, U.K.), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)が挙げられる。
【００３８】
「化学文献に記載の化合物」は、当業者に公知の、化合物および化学反応を対象とする参考書籍およびデータベースにより同定され得る。本明細書に記載の化合物の製造に有用な反応物の合成を詳述するか、または本明細書に記載の化合物の製造を記載する文献への参照を提供する、好適な参考図書および論文としては、例えば、“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, Inc. New York; S.R. Sandler et al, “Organic Functional Group Preparations” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions” 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, CA, 1972; T.L. Glichrist, “Heterocyclic Chemistry,” 2nd Ed. John Wiley and Sons, New York, 1992; J. March, ”Advanced Organic Chemistry: reactions, Mechanisms and Structure,” 5th Ed., Wiley Interscience, New York, 2001が挙げられ；特定かつ類似の反応物はまた、ほとんどの公共図書館および大学図書館で利用可能な、米国化学会の化学情報検索サービス機関により作成された公知の化合物のインデックスを通して、ならびにオンラインデータベース（the American Chemical Society, Washington, D.C. www.acs.org にアクセスすることにより、より詳細な情報が得られる）を通して同定され得る。公知であるが、カタログで市販されていない化合物は、標準的な化学供給業者（上記に列記されたような）の多くがカスタム合成サービスを提供するとき、カスタム化学合成業者によって製造され得る。
【００３９】
「シクロアルキル」は、約３ないし約１０個の炭素原子、好ましくは、約５ないし約１０個の炭素原子を含む、非芳香族性単または多環式系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５ないし約７個の環原子を有する。多環式シクロアルキル置換基は、縮合環構造、スピロ環構造または架橋環構造を含み得る。好適な単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、１−デカヒドロナフタレン、ノルボロニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキル置換基は、置換または非置換であり得る。一態様において、シクロアルキルは非置換である。他の態様において、シクロアルキルは、例えば、１個の置換基（すなわち、シクロアルキル基は一置換されている）、または１−２個の置換基、または１−３個の置換基、または１−４個の置換基などで置換されていてよい。一態様において、シクロアルキル脂肪族環上に存在し得る置換基は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、式中、ｍ＋ｎ＝３であり、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）、ならびにニトロ（−ＮＯ２）より選択される。一面において、上記の置換基におけるＲ基は、約１２個未満の炭素を有するアルキル基であり、他の面において、Ｒ基は低級アルキル基である。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメ
チルが挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキルアリール」とは、アリール基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては、シクロプロピルフェニルおよびシクロヘキシルフェニルが挙げられる。
【００４２】
「有効量」または「治療有効量」とは、適当な患者においてＣＸＣケモカイン受容体でのＣＸＣケモカインの作用を低減または増大させて、それにより所望の治療効果を生じるのに有効な本明細書に記載の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００４３】
「フルオロアルコキシ」とは、アルコキシ上の１個またはそれ以上の水素原子をフルオロ基で置き換えたアルコキシ基（これは、上記で定義の通りである）を意味する。
【００４４】
「フルオロアルキル」とは、アルキル上の１個またはそれ以上の水素原子をフルオロ基で置き換えたアルキル基（これは、上記で定義の通りである）を意味する。
【００４５】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００４６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００４７】
「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖を意味する。種々の態様において、ヘテロアルキル基は、１個のヘテロ原子、または１−２個のヘテロ原子、または１−３個のヘテロ原子、または１−４個のヘテロ原子を有し得る。一面において、ヘテロアルキル鎖は、１ないし１８個（すなわち、１−１８員）の原子（炭素およびヘテロ原子）を含み、種々の態様において、１−１２個、または１−６個、または１−４個の原子を含む。それとは独立して、種々の態様において、ヘテロアルキル基は、０個の分枝鎖（すなわち、直鎖）、１個の分枝鎖、２個の分枝鎖または３個以上の分枝鎖を有する。それとは関係なく、一態様において、ヘテロアルキル基は飽和である。別の態様において、ヘテロアルキル基は不飽和である。種々の態様において、不飽和ヘテロアルキルは、１個の二重結合、２個の二重結合、３個以上の二重結合、および／または１個の三重結合、２個の三重結合、または３個以上の三重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、置換または非置換であり得る。一態様において、ヘテロアルキル鎖は、非置換である。他の態様において、ヘテロアルキル鎖は、置換されている。置換ヘテロアルキル鎖は、１個の置換基（すなわち、一置換されている）、１−２個の置換基、１−３個の置換基、または１−４個の置換基等で置換されていてよい。ヘテロアルキル置換基の例としては、エステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロ環」（または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」）とは、非芳香族性飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）、または５〜１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロ環またはヘテロシクリルアルキルの例としては、５〜６個の環原子を有する環が挙げられる。そのヘテロ環またはヘテロシクリルアルキル骨格名の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語は、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロ環またはヘテロシクリルアルキルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。窒素原子は所望により４級化され得る。単環式ヘテロ環またはヘテロシクリルアルキル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン−イルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。ヘテロシクリルは、非置換または置換であり得る。一態様において、ヘテロシクリルは、非置換である。他の態様において、ヘテロシクリルは、置換である。置換ヘテロシクリル環は、１個の置換基、１−２個の置換基、１−３個の置換基、または１−４個の置換基等で置換されていてよい。一態様において、ヘテロシクリル環上に存在し得る置換基は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、式中、ｍ＋ｎ＝３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）、ならびにニトロ（−ＮＯ２）より選択される。一面において、ヘテロ環式環に結合する置換基または該置換基の一部であるＲ基は、約１２個未満の炭素を有するアルキル基であり、他の面において、Ｒ基は、低級アルキル基である。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、該ヘテロシクロアルキルおよび該アルキルは、上記に定義の通りである。
【００５０】
「ヘテロアリール」とは、芳香族性単環式または多環式環系を意味し、これは、５〜１４個の環原子、または５〜１０個の環原子を含み、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独またはその組合せである。ヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含み得る。そのヘテロアリール骨格名の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。窒素原子は所望により４級化され得る。なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、非置換または置換であり得る。一態様において、ヘテロアリールは、非置換である。他の態様において、ヘテロアリールは、置換である。置換ヘテロアリール環は、１個の置換基、１−２個の置換基、１−３個の置換基、または１−４個の置換基等で置換されていてよい。一態様において、ヘテロアリール環上に存在し得る置換基は、アシル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、アルコキシ（−Ｏ−Ｒ）、アルキル、アリール、アルキルアミノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｒおよび−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アルキルチオ（−Ｓ−Ｒ）、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、ボロニル（−Ｂ（Ｒ）Ｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アミノスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｒ）、シアノ、ハロ（フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アシルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）、置換ハロメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨｍＸｎ、式中、ｍ＋ｎ＝３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）、メルカプト（−ＳＨおよび−Ｓ−Ｒ）、ならびにニトロ（−ＮＯ２）より選択される。一面において、ヘテロアリール環に結合する置換基または該置換基の一部であるＲ基は、約１２個未満の炭素を有するアルキル基であり、他の面において、Ｒ基は、低級アルキル基である。
【００５１】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで該ヘテロアリールおよびアルキルは上記に定義の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含み得る。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００５２】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記に定義の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５３】
「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５４】
「溶媒和物」とは、本明細書に記載の化合物の、１種またはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある例において、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれているとき、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【００５５】
用語「置換」とは、水素以外の特定の基、または１個もしくはそれ以上の基、部分またはラジカル（これらは、同一または異なっていてよく、それぞれが、例えば、別個に選択される）での置換を意味する。
【００５６】
Ｒ３がイオン化カルボキシレートであるとき、Ｒ３の構造は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−であり；Ｒ３がアミンであるとき、該構造は−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＋（Ｒ１０）３（式中、Ｒ１０は、独立して、アルキル、低級アルキル、または水素である）であり；Ｒ３が、ホスホネートであるとき、該構造は−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ（ＯＨ）２であり（ここで、その一塩基または二塩基イオン化状態のいずれかである）；Ｒ３がホスフェートであるとき、該構造は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）２である（ここで、その一塩基または二塩基イオン化状態のいずれかである）。ｎは１ないし５の整数である。故に、各イオン化カルボキシレート、アミン、ホスホネートまたはホスフェートは塩を形成する。
【００５７】
「疾患修飾性抗リウマチ薬（すなわち、ＤＭＡＲＤ）」の例としては、例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦα指向剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトおよびアダリムマブ）、ＩＬ−１指向剤（例えば、アナキンラ）、Ｂ細胞指向剤（例えば、リツキシマブ）、Ｔ細胞指向剤（例えば、アレファセプト、エファリツマブおよびＣＴＬＡ４−ｌｇ）、ＴＮＦα−変換酵素阻害剤、インターロイキン−１変換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００５８】
本明細書中で用いる「関節リウマチの治療を目的とした他の種類の化合物」との用語は、他に特に明記しない限り、以下を意味する：以下からなる群より選択される化合物：ＩＬ−１指向剤（例えば、アナキンラ）；Ｂ細胞指向剤（例えば、リツキシマブ）；Ｔ細胞指向剤（例えば、アレファセプト、エファリツマブおよびＣＴＬＡ４−ｌｇ）、ＴＮＦα−変換酵素阻害剤、インターロイキン−１変換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤。
【００５９】
式（１）および式（２）の化合物は、塩を形成し、それは本発明の範囲内である。本明細書中での式（１）または式（２）の化合物への言及は、他に特記しない限り、それらの塩への言及を包含することが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩基も意味する。それに加えて、式（１）または式（２）の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書で用いる「塩」なる用語に包含される。これらの塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩であり得るが、他の塩もまた、有用である。式（１）または式（２）の化合物の塩は、例えば、式（１）または式（２）のいずれかの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００６０】
酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても公知である）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに好適と一般に考えられている酸は、例えば、S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1) 1−19;P.Gould,Intemational J. Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York；および、The Orange Book(Food ＆ Drug Administration, Washington, D.C.のウェブサイト)に記載されている。これらの開示内容は、引用により本明細書中に包含される。
【００６１】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような反応材を用いて四級化され得る。
【００６２】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に許容される塩であると解釈され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形と等価であると考えられる。
【００６３】
式（１）または式（２）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等である。
【００６４】
式（１）または式（２）の化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００６５】
本発明の化合物の多形もまた、本発明の範囲内である（すなわち、式１の化合物の多形は、本発明の範囲内である）。
【００６６】
式（１）または式（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００６７】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を包含する）、例えば、種々の置換基における不斉炭素によって存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（これは、不斉炭素の不存在下で等しく存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体形態を包含する）は、本発明の範囲内であると意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ体として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００６８】
化学療法剤（抗悪性腫瘍薬）として使用できる化合物のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含めて）および合成物質が挙げられる。これらのクラスに包含される化合物の例は、以下で示される。
【００６９】
アルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含めて）；ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００７０】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似物、プリン類似物およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めて）：メトトレキサート、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００７１】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗癌抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（とりわけ、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
【００７２】
ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセタート、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【００７３】
合成物（有機錯体（例えば、白金配位錯体）を含めて）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、およびヘキサメチルメラミン。
【００７４】
これらの化学療法剤の殆どを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、標準的文献に記述されている。例えば、これらの化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、２００８年版（Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されており、その開示内容は、参照により本明細書中に包含される。
【００７５】
本明細書で用いる微小管作用剤（microtubule affecting agent）とは、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を阻止する化合物、すなわち、抗有糸分裂作用を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管の形成を阻止する薬剤であり得る。
【００７６】
本発明で有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、これには、アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリン Ｂ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン １０（ＮＳＣ ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、タキソール（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献で記述されている。例えば、Bulinski(1997)J.Cell Sci.110:3055−3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:10560−10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57:3344−3346;Nicolaou(1997)Nature 387:268−272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8:973−985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271:29807−29812を参照のこと。
【００７７】
特に、薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物であり得る。これらには、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。それに加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体および類似体を製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照のこと。その開示内容は、引用により本明細書中に包含される）。
【００７８】
別の微小管作用剤は、当該技術分野で公知のこのような多くのアッセイの１つ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻止する可能性を測定する細胞アッセイと組合せて、パクリタキセル類似体のチューブリンの重合活性を測定する半自動化アッセイ）を使用して、評価できる（Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41:37−47を参照のこと）。
【００７９】
治療活性
好中球活性のモジュレーターは、多くの適応症に極めて治療的に有益であり得る。不適切に増強された好中球応答により特徴付けられる疾患状態において、好中球活性の阻害剤が好ましい。例えば好中球減少症のような疾患に罹患する患者において、好中球アゴニストまたはアクティベーターは、治療的有益性を有する。
【００８０】
化合物の製造
以下の説明において、記載の式の置換基および／または可変基の組合せが、かかる貢献が好適な化合物に至るときのみ許容されることが理解される。
【００８１】
以下に記載の方法において、中間体化合物の官能基が好適な保護基によって保護される必要があり得ることも当業者に理解され得る。かかる官能基としては、アミノ、ボロン酸、ヒドロキシ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジンに好適な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどである。好適なボロン酸保護基としては、ピナコールエステル、ピネンジオールエステル、Ｎ−メチルイミノジ酢酸（ＭＩＤＡ）エステル、トリフルオロボラート塩などが挙げられる。好適なヒドロキシル保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）、トリチルエーテル、ベンジルエーテルなどが挙げられる。好適なメルカプトの保護基としては、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−９−フルオレニルメチル、Ｓ−トリチル）、チオエステル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはアリールアルキル）などが挙げられる。好適なカルボン酸の保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物は、以下の合成スキームに記載の方法に従い、容易に利用可能な出発物質から製造され得る。
【００８３】
スキーム１
【化４】
2019069946.tif 000005
上記に記載の通り、６−ブロモニコチン酸（化合物１）を、種々の１級および２級アミンを用いてアミド化して、化合物２として示される一または二置換されたピリジンカルボキサミドを得ることができる。ペプチドカップリング剤を用いる好適な反応条件は、当分野で公知であり、ＥＥＤＱ、ＤＣＣＩ、混合された無水炭酸ならびにＰｙＢＯＰおよびＰｙＢｒＯＰのようなホスホニウムカップリング剤の使用が包含される。次いで、化合物２のハロゲン置換基を１級または２級アミンの窒素で置換して、化合物３を得る。このアルキル化反応は、塩基で触媒され、典型的に、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中、好適な塩基、例えばトリエチルアミンを用いて行われる。あるいは、相間移動触媒条件（例えば、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トルエン中の１８−クラウン−６−エーテル）を用いて、このアルキル化を行うことができる。
【００８４】
スキーム２
【化５】
2019069946.tif 000006
化合物４および５の製造において、Ｎ−メチル−２−ブロモ−ベンジルアミンおよび２−ブロモ−ベンジルアミンをそれぞれ用いた（スキーム２）。ボロン酸部分を、パラジウム触媒による挿入反応により添加し、ボロン酸ピナコールエステルとした。ピナコールエステルを、ＫＨＦ２で処理して除去し、ボロン酸部分を、好適な反応剤、例えばオキソン（登録商標）（Webb, K. S. and Levy, D, Tetrahedron Letters 36:5117−5118, 1995）またはペルオキシドを用いる酸化によりヒドロキシル基と置換し得る。
【００８５】
スキーム３
【化６】
2019069946.tif 000007
上記に記載の通り、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（化合物１１）を、種々の１級および２級アミンを用いてアミド化して、化合物１２として示される一または二置換されたピリミジンカルボキサミドを得ることができる。ペプチドカップリング剤を用いる好適な反応条件は当分野で公知であり、例えば、ＥＥＤＱ、ＤＣＣＩ、混合された無水炭酸ならびにＰｙＢＯＰおよびＰｙＢｒＯＰのようなホスホニウムカップリング剤の使用が包含される。次いで、化合物１２のハロゲン置換基を１級または２級アミンの窒素で置換して、化合物１３を得る。このアルキル化反応は、塩基で触媒され、典型的に、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中、好適な塩基、例えばトリエチルアミンを用いて行われる。あるいは、相間移動触媒条件（例えば、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トルエン中の１８−クラウン−６−エーテル）を用いて、このアルキル化を行うことができる。
【００８６】
スキーム４
【化７】
2019069946.tif 000008
化合物１４および１５の製造において、Ｎ−メチル−４−ブロモ−ベンジルアミンを、化合物２および１２（それぞれ、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は４−フルオロフェニルである）と反応させた（スキーム４）。ボロン酸部分を、パラジウム触媒による挿入反応により添加し、ボロン酸ピナコールエステルとした。ピナコールエステルを、ＫＨＦ２で処理して除去し、ボロン酸部分を、好適な反応剤、例えばオキソン（登録商標）（Webb, K. S. and Levy, D, Tetrahedron Letters 36:5117−5118, 1995）またはペルオキシドを用いる酸化によりヒドロキシル基と置換し得る。
【００８７】
処置方法
一態様は、少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明の処置法は、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカインがＣＸＣＲ２に結合する疾患の処置に有効である。本発明の別の態様は、処置の必要な患者におけるＣＸＣＲ２ケモカイン仲介疾患の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００８９】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者におけるＣＸＣＲ２ケモカイン仲介疾患の処置法であって、該患者に（ａ）有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）ＣＸＣＲ２ケモカイン仲介疾患の処置に有用な少なくとも１種の付加的薬物、薬剤、医薬、抗体および／または阻害剤と同時にまたは連続して投与することを含む方法に関する。付加的医薬、薬剤または薬物の例としては、疾患緩和抗リウマチ剤；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；生物学的応答改変物質；およびＣＸＣＲ２ケモカイン仲介疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
ＣＸＣＲ２ケモカイン仲介疾患の処置法の別の態様は、ａ）治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）少なくとも１種の以下からなる群から選択される医薬：疾患緩和抗リウマチ剤；非ステロイド性抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；生物学的応答改変物質；ならびにＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン仲介疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療剤と同時にまたは連続して投与する。
【００９１】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における癌の処置法であって、該患者に治療的有効量の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。本発明の別の態様は、癌の処置法であって、患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ａ）少なくとも１種の以下からなる群より選択される抗悪性腫瘍剤：（１）ゲムシタビン、（２）パクリタキセル、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、（４）シクロ−ホスファミド、（５）テモゾロミド、および（６）ビンクリスチン、または（ｂ）以下からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤：（１）微小管作用剤、（２）抗悪性腫瘍剤、（３）抗血管形成剤、（４）ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、（５）ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、（６）インターフェロン、および（７）放射線と同時にまたは連続して投与することを含む方法である。
【００９２】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における喘息の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。本発明の別の態様は、処置の必要な患者における肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）の処置法であって、該患者に治療的有効量の：（ａ）少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）少なくとも１種の以下からなる群より選択される化合物：グルココルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ベータ−２ アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン Ｍ１ アンタゴニスト、ムスカリン Ｍ３ アンタゴニスト、ムスカリン Ｍ２ アゴニスト、ＮＫ３ アンタゴニスト、ＬＴＢ４ アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼ Ａ２ 阻害剤、ホスホリパーゼ Ｄ 阻害剤、ヒスタミン Ｈ１ アンタゴニスト、ヒスタミン Ｈ３ アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシン Ａ２ アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−βアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去たん剤、粘液溶解剤、鬱血除去剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモンと同時にまたは連続して投与することを含む方法である。
【００９３】
本発明の別の態様は、多発性硬化症の処置法であって、患者に（ａ）治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）治療的有効量の少なくとも１種の以下からなる群より選択される化合物：グラチラマー酢酸、グルココルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、およびＣＢ２−選択的阻害剤と同時にまたは連続して投与する方法である。
【００９４】
本発明の別の態様は、多発性硬化症の処置法であって、治療的有効量の：（ａ）少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）少なくとも１種の以下からなる群より選択される化合物：メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマー酢酸塩、プレドニゾン、エタネルセプト、およびインフリキシマブを同時にまたは連続して投与することを含む方法である。
【００９５】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者におけるリウマチ性関節炎の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【００９６】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者における関節リウマチの処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、シクロスポリン、レフルノミド、およびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベタメタゾン、コルチゾンおよびデキサメサゾン）、ＰＤＥ４阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰ阻害剤、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択剤、ならびに関節リウマチの処置に使用される他の化合物種からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与することを含む方法である。
【００９７】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者における卒中および虚血再かん流傷害の処置法であって、該患者に治療的有効量の（ａ）少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）血栓溶解剤（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例えば、ｇｐｌｌｂ／ｌｌｌａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド）、抗凝血剤（例えば、ヘパリン）、ならびに関節リウマチの処置に使用される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続して投与ことを含む方法である。
【００９８】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者における卒中および虚血再かん流傷害の処置法であって、該患者に治療的有効量の（ａ）少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチドおよびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続して投与することを含む方法である。
【００９９】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者における乾癬の処置法であって、該患者に治療的有効量の：ａ）少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、（ｂ）免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、アミノプテリン、シクロスポリン、エファリズマブ、アレファセプト、レフルノミド、およびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−ベタメタゾン）および抗ＴＮＦα化合物(例えば、エタネルセプトおよびインフリキシマブ)からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続して投与することを含む方法である。
【０１００】
本発明はまた、処置を必要とする患者における、疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、気管支肺異形成症、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶反応（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、心臓の虚血、骨関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、腫瘍増殖と関連する血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、全身腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、増殖が血管形成に依存する腫瘍、白血球減少症および好中球減少症、化学療法誘発性白血球減少症および好中球減少症、好中球減少症または白血球減少症と関係のある日和見感染症、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、高度膨脹、低酸素血症、高酸素状態により誘発される炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、持続的携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気−血流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、狼瘡、火傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶（例えば、急性移植片拒絶）からなる群から選択されるＣＸＣＲ２仲介疾患または障害の処置法であって、該患者に有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明の別の態様は、同種移植片拒絶反応、早期移植拒絶、自己免疫性難聴、心筋炎、ニューロパシー、自己免疫疾患および脈管炎症候群のような疾患の処置法であって、ここで
（ａ）同種移植片拒絶反応が、急性同種移植片拒絶反応および慢性同種移植片拒絶反応からなる群より選択され；
（ｂ）早期移植拒絶が、急性同種移植片拒絶反応であり；
（ｃ）自己免疫性難聴が、メニエール病であり；
（ｄ）心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり；
（ｅ）ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発性ニューロパシーからなる群より選択され；
（ｆ）自己免疫疾患、貧血であり；そして
（ｇ）脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、方法である。
【０１０２】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者におけるＣＯＰＤの処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種（通常、１種）の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１０３】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における関節炎の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１０４】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における骨関節症の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１０５】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における疼痛の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１０６】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における疼痛の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、ならびに治療的有効量の以下からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤：ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤）、抗うつ薬および鎮痙薬を投与することを含む方法である。
【０１０７】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における急性疼痛の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種（通常、１種）の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１０８】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における急性炎症性疼痛の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１０９】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における慢性炎症性疼痛の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、処置の必要な患者における神経障害性疼痛の処置法であって、該患者に治療的有効量の少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１１１】
本発明の別の態様は、少なくとも１種の式（１）または式（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１種の上記の他の薬剤、医薬、抗体および／または阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１１２】
一般的に、疼痛の処置に用いられる化合物は、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト活性を有し得る。
【０１１３】
ＮＳＡＩＤは、当業者に周知であり、それらの公知の投与量および投薬レジメンで使用され得る。ＮＳＡＩＤの例としては、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＯＸＩＢ阻害剤は、当業者に周知であり、それらの公知の投与量および投薬レジメンで使用され得る。ＣＯＸＩＢ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。抗うつ薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投与量および投薬レジメンで使用され得る。抗うつ薬の例としては、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンが挙げられるが、これらに限定されない。鎮痙薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投与量および投薬レジメンで使用され得る。鎮痙薬の例としては、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
医薬組成物
本明細書に記載の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。好適な固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体投与量形態として使用され得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. に見いだされ得て、それらの内容は引用により本明細書中に包含される。
【０１１５】
液体形態製剤としては、溶液剤、懸濁剤およびエマルジョン剤が挙げられる。一例としては、非経腸注入用の、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得るか、または、経口液剤、懸濁剤およびエマルジョン剤の、甘味剤および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態製剤としてはまた、鼻腔内投与用の液剤が挙げられ得る。液体形態製剤はまた、経口投与のために、液体ベースの溶解物である自己乳化剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばラブラゾル（登録商標）またはゲルシール（登録商標）を含み得る。
【０１１６】
吸入に好適なエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固体が挙げられ得て、これは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮気体、例えば、窒素との組合せであり得る。
【０１１７】
また、使用直前に、経口投または非経腸投与のいずれかのための液体形態製剤に変換されるよう意図された固形製剤が挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョン剤が挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョン剤の形状を取り得て、そしてこの目的のために当技術分野で慣用のマトリックス型またはレザバー型の経皮貼付剤に含まれ得る。
【０１１９】
化合物は、経口投与され得る。
【０１２０】
好適な医薬製剤は、単位投与量形態である。このような形態において、該製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１２１】
単位用量製剤中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇないし約１
０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇないし約７５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇ、または約０．０１ｍｇないし約２５０ｍｇで変えられ得るかまたは調整され得る。
【０１２２】
使用される実際の投与量は、患者の要求および処置される状態の重篤度によって変わり得る。特定の状況に対して適切な投与量レジメンの決定は、当業者の技量内である。便宜上、全投与量は、必要に応じて、その日の間での部分に分割され、投与され得る。
【０１２３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節され得る。経口投与について代表的な推奨される１日の投与量レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日ないし約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２４】
式（１）または式（２）の化合物および化学療法剤ならびに／または放射線治療の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節され得る。式（１）または式（２）の化合物の投与量レジメンは、１０ｍｇないし２０００ｍｇ／日、または１０ないし１０００ｍｇ／日、または５０ないし６００ｍｇ／日の量で、１日２ないし４回（または２回）の分割用量で、腫瘍増殖を阻止するために経口投与され得る。間欠的治療（例えば、３週間のうちの一週間または４週間のうちの３週間）もまた用いられ得る。
【０１２５】
化学療法剤および／または放射線治療は、当技術分野で周知の治療プロトコールに従って投与され得る。化学療法剤の投与および／または放射線治療は、処置される疾患ならびに化学療法剤および／または放射線治療のその疾患に対する公知の効果によって変わり得ることが当業者に理解され得る。また、熟練の臨床医の知見に従って、治療プロトコール（例えば、投与量および投与期間）は、投与した治療薬（すなわち、抗悪性腫瘍薬または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えることができる。
【０１２６】
式（１）または式（２）の化合物ならびに化学療法剤および／または放射線が、同時にまたはほぼ同時に投与されないとき、式（１）または式（２）の化合物、ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではない。故に、式（１）または式（２）の化合物が最初に投与され得、次いで化学療法剤および／または放射線が投与されてよい；または化学療法剤および／または放射線が最初に投与され、次いで式（１）または式（２）の化合物が投与されてよい。この交互投与は、単一治療プロトコール中にて、繰り返され得る。治療プロトコール中にて、投与順序および各治療剤の投与反復数の決定は、処置されるべき疾患および患者の健康状態を評価した後、熟練の臨床医の知見の範囲内で判断され得る。
【０１２７】
例えば、化学療法剤および／または放射線は、とりわけ細胞毒性剤であるとき、最初に投与され得、次いで、式（１）または式（２）の化合物の投与と共に、治療が継続され、次いで、有利であると決定されたとき、その治療プロトコールが完了するまで、化学療法剤および／または放射線が投与される。
【０１２８】
式（１）または式（２）の化合物、化学療法剤および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の健康状態の判断および適当な治療プロトコールによって変わる。
【０１２９】
また、一般に、式（１）または式（２）の化合物および化学療法剤は、同じ医薬組成物中で投与されなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なるために、違う経路で投与しなければならないことがある。例えば、式（１）または式（２）の化合物は、その良好な血中濃度を得て維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法剤は、静脈投与され得る。投与経路および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見の範囲内である。その初期投与は、当技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って行うことができ、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投与量、投与方法および投与期間が修正され得る。
【０１３０】
それゆえ、経験および知見に従って、各医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その治療の要素（治療剤−すなわち、式（１）または式（２）の化合物、化学療法剤または放射線）に対する各プロトコールを変更できる。
【０１３１】
担当医は、投与した投与量で処置が有効かどうかを判断して、患者の一般的な健康、ならびに具体的な徴候、例えば疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の増殖の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止も考慮し得る。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定でき、また、継続的な測定が、腫瘍の増殖が遅延または退行したかどうかを判断するのに使用できる。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために、使用できる。
【０１３２】
本明細書に開示される本発明は、以下の製造例および実施例によって例示されるが、以下の製造例および実施例は、本開示の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似の構造が、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１３３】
合成例１：化合物２の製造
６−ブロモニコチン酸（８．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。４−フルオロアニリン（３．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（９．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。生成物を脱イオン水（１．２Ｌ）中に希釈させることにより沈殿させ、該沈殿を濾取し、さらなる水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、８．１ｇ（６９％）の化合物２を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９４．９／２９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。分析：Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏについての計算値：Ｃ、４８．８４；Ｈ、２．７３；Ｎ、９．４９。実測値：Ｃ、４８．７５；Ｈ、２．５７；Ｎ、９．４０。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.92 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.25−8.23 (m, 1H), 7.86−7.85 (m, 1H), 7.79 (d, J＝3.8 Hz, 2H), 7.24−7.23 (m, 2H)．
【０１３４】
合成例２：化合物４の製造
化合物２（１．４８６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−メチルベンジルアミン（０．７４ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、耐圧瓶に入れた。反応を、１３０℃まで２日加熱した。反応物を室温まで冷却し、脱イオン水（２５０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＞９まで塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッド（酢酸エチル）を通して濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルおよび最少量のメタノールに溶解し、シリカゲル（２５ｇ）に付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５０ｇシリカ、３：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１．７４ｇ（８４％）の化合物４を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．１／４１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。分析：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏについての計算値：Ｃ、５７．９８；Ｈ、４．１４；Ｎ、１０．１４。実測値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、４．２０；Ｎ、１０．０２。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.69 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J＝9.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.77−7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J＝9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J＝9.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.20 (s, 3H)．
【０１３５】
合成例３：化合物５の製造
塩酸２−ブロモベンジルアミン（１．５２０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を水に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を用いてｐＨ１２まで塩基性とした。懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。化合物２（１．９１５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を耐圧瓶に入れ、２−ブロモベンジルアミン（１．２４４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、撹拌しながら添加し、Ｎ−メチルピロリジン（１３ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、該耐圧瓶を１３０℃で３日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、脱イオン水（３００ｍＬ）の撹拌溶液に少しずつ添加し、細かい沈殿を形成させた。懸濁液を一晩冷蔵庫に入れ、濾過した。粗固体を減圧デシケーター中で乾燥させた。粗生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、上記の合成物（０．５ｍｍｏｌスケール）からの物質と合わせ、シリカゲル（２５ｇ）に付着させた。合わせた化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５０ｇ  シリカ、３：２  ヘキサン：酢酸エチル、次いで、２：１  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、１．８６ｇ（６６％）の化合物５を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．０／４０２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.63 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J＝8.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.79−7.74 (m, 3H), 7.65 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝4.2 Hz, 2H), 7.24−7.20 (m, 1H), 7.17 (t, J＝9.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J＝5.8 Hz, 2H)．
【０１３６】
合成例４：化合物６の製造
化合物４（１．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、撹拌子と共に入れた。ＤＭＦ溶液をオーブン乾燥させたピペットで該耐圧瓶に加え、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で濯いだ。該耐圧瓶を窒素ガス下で密封し、８０℃で４１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をセライトを通して濾過し、ＤＭＦで濯ぎ、真空下で乾燥させ、水と酢酸エチルの間に分配させて、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッド（酢酸エチル）を通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させて、４．３ｇの化合物６を含む粗赤色混合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。ＥＳＩ−ＭＳ  （ｏｆ  ｍａｊｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｔ）  ｍ／ｚ  ４６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
合成例５：化合物７の製造
化合物５（２０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れ、該溶液をＮ２雰囲気下で添加した。該耐圧瓶を撹拌しながら８０℃で２６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を水と酢酸エチルの間に分配させて、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッド（酢酸エチル）を通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、３：２  ヘキサン：酢酸エチル中に溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇ、３：２  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１２３ｍｇ（６７％）の化合物７を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１  ［（Ｍ-ピナコール）＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.63 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J＝8.9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.76−7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J＝5.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J＝5.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 12H)。全細胞アッセイにおけるＩＣ５０（薬理実施例１）＝１．５±０．３μＭ。
【０１３８】
合成例６：化合物８の製造
粗化合物６（４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらメタノール（３６ｍＬ）中に懸濁し、４．５Ｍ  ＫＨＦ２（４．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）をピペットで少しずつ添加した。フラスコの壁面を濯ぐためにさらにメタノールを添加し、反応物を室温で撹拌した。２．５時間後、さらに４．５Ｍ  ＫＨＦ２（８．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を完了させた。さらに２時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて、濃いタール状の物質を得て、それを水で希釈した。ソニケーションを行い褐色沈殿を得て、それを真空濾過により単離して、減圧デシケーター中で乾燥させて、灰色固体（１．８ｇ）を得た。該固体をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルクロライド（４．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）および水（０．６８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）と共に室温で撹拌した。約２時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（１９ｍＬ）でクエンチした。数分の撹拌後、反応物を水（４００ｍＬ）で希釈し、黄褐色固体（７７３ｍｇ）を真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体を酢酸エチルとメタノールの混合物中に溶解し、シリカゲル（８ｇ）に付着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、３：２  酢酸エチル：ヘキサンないし酢酸エチルの勾配の複数工程）により精製して赤色泡状物を得て、それを酢酸エチルに溶解し、それから２９４ｍｇ（化合物４から１８％）の化合物８を細かい白色固体として沈殿させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.70 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.05 (dd, J＝9.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.77−7.74 (m, 2H), 7.56 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.30−7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.19 (s, 3H)。全細胞アッセイにおけるＩＣ５０（薬理実施例１）＝３．７±０．６μＭ．
【０１３９】
合成例７：化合物９の製造
６−ブロモニコチンアミド（５９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（４９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６ エーテル（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水トルエン中に懸濁し、２２時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で２回抽出した。合わせた飽和重炭酸塩抽出物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．９ｇの粗ボロン酸ピナコールエステル中間体を得た。次いで、該中間体ボロン酸エステルをテトラヒドロフラン中の過酸化物およびメタノールで処理し、シリカゲルに付着させた。所望の化合物９と残留ボロン酸ピナコールエステルをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ、２：１  ヘキサン：酢酸エチル）により単離した。化合物混合物をテトラヒドロフラン中の過酸化物に溶解し、シリカゲルに付着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５５ｇ、ジクロロメタン：０、２、５および１０％酢酸エチルの勾配の複数工程）により精製して、７１ｍｇ（１０％）の化合物９をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。分析：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２  1／2 Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６６．６６；Ｈ、５．３１；Ｎ、１１．６６。実測値：Ｃ、６６．８３；Ｈ、５．１６；Ｎ、１１．４３。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.73 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J＝9.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.80−7.75 (m, 2H), 7.18 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.75−6.72 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.17 (s, 3H)。全細胞アッセイにおけるＩＣ５０（薬理実施例１）＝０．５９±０．０９μＭ．
【０１４０】
合成例８：化合物１０の製造
化合物７（５２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁し、４．５Ｍ  ＫＨＦ２（１．１ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）をピペットで滴下した。１時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて油状物固体を得て、それを水で希釈した。ソニケーションして沈殿を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルクロライド（０．４４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および水（６３μＬ、３．５ｍｍｏｌ）と共に室温で撹拌した。１時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）を用いてクエンチした。数分の撹拌後、反応物を容量８０ｍＬまで水で希釈し、形成した沈殿を真空濾過により単離して、化合物１０を白色固体（３２３ｍｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.26 (dd, J＝9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.63−7.60 (m, 2H), 7.54 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.45−7.36 (m, 3H), 7.29 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 4.83−4.75 (m, 2H)。全細胞アッセイにおけるＩＣ５０（薬理実施例１）＝１．７±０．２μＭ．
【０１４１】
合成例９：化合物１２の製造
２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１．９９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。４−フルオロアニリン（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（３．１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０時間撹拌した。生成物を脱イオン水と酢酸エチルの間に分配させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルおよび最少量のメタノールに溶解し、シリカゲル（２８ｇ）に付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３４０ｇ、３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１．２ｇ（３７％）の化合物１２を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 7.78−7.75 (m, 2H), 7.25 (t, J＝8.8 Hz, 2H)．
【０１４２】
合成例１０：化合物１４の製造
化合物２（１．４８６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、耐圧瓶に入れた。反応物を１３０℃で３日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、脱イオン水（２５０ｍＬ）で希釈し、わずかに褐色の塊を含む綿状の白色沈殿を得た。短時間で冷却後、該塊をソニケーションおよび圧砕し、沈殿を真空濾過により集め、脱イオン水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（２０ｇ）に付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ  シリカ、３：２  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１．６７ｇ（８１％）の化合物１４を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．１／４１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。分析：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏについての計算値：Ｃ、５７．９８；Ｈ、４．１４；Ｎ、１０．１４。実測値：Ｃ、５７．８２；Ｈ、４．２０；Ｎ、１０．０１。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 7.77−7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 7.20−7.16 (m, 4H), 6.76 (d, J＝9.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.11 (s, 3H)．
【０１４３】
合成例１１：化合物１５の製造
化合物１２（２５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−メチルベンジルアミン（２００μＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、耐圧瓶に入れた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで脱イオン水（６０ｍＬ）に滴下して希釈し、綿状の白色沈殿を得た。短時間で冷却後、沈殿を真空濾過により集め、脱イオン水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４１０ｍｇ（９９％）の化合物１５を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１／４１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.75−7.73 (m, 2H), 7.54 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.23−7.17 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)．
【０１４４】
合成例１２：化合物１６の製造
化合物１４（１．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、撹拌子と共に入れた。ＤＭＦ溶液をオーブン乾燥させたピペットで該耐圧瓶に添加し、乾燥ＤＭＦ（２ｘ５ｍＬ）で
濯いだ。該耐圧瓶を窒素ガス下で密封し、８０℃で８．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をセライトを通して濾過し、ＤＭＦで濯ぎ、真空下で乾燥させて、水と酢酸エチルの間に分配させて、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッド（酢酸エチル）を通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（２０ｇ）に付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、２：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１．６７ｇ（９１％）の化合物１６を白色のフレーク状固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.73 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J＝9.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.77−7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J＝8.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.28 (s, 12H)．
【０１４５】
合成例１３：化合物１７の製造
化合物１５（３９５ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、撹拌子と共に入れた。ＤＭＦ溶液をオーブン乾燥させたピペットを用いて該耐圧瓶に加え、乾燥ＤＭＦ（２ｘ２ｍＬ）で濯いだ。該耐圧瓶を窒素ガス下で密封し、８０℃で６．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をセライトを通して濾過し、ＤＭＦで濯ぎ、真空下で乾燥させ、水と酢酸エチルの間に分配させ、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッド（酢酸エチル）を通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（７．５ｇ）に付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（７８ｇ、５：２  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、３７９ｍｇ（８６％）の化合物１７を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.75−7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J＝8.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.28 (s, 12H)．
【０１４６】
合成例１４：化合物１８の製造
化合物１６（１．６４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を撹拌しながらメタノール（５０ｍＬ）中に懸濁し、４．５Ｍ  ＫＨＦ２（４．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）をピペットで少しずつ滴下した。１．５時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて、白色固体を得て、それを水で希釈した。ソニケーションにより沈殿を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体（１．４３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解し、トリメチルシリルクロライド（１．２４ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）および水（１７６μＬ、９．７８ｍｍｏｌ）と共に室温で撹拌した。１．５時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（６ｍＬ）を用いてクエンチした。数分の撹拌後、反応物を水で希釈して化合物を溶解し、真空下で乾燥させた。残った固体をソニケーションしながら水に懸濁し、形成した沈殿を真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させて、化合物１８を白色固体（１．３３ｇ、９９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.76−7.75 (m, 4H), 7.20−7.16 (m, 4H), 6.84 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.15 (s, 3H)。全細胞アッセイにおけるＩＣ５０（薬理実施例１）＝０．２４７±０．０３５μＭ．
【０１４７】
合成例１５：化合物１９の製造
化合物１７（３６５ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらメタノール（７ｍＬ）中に懸濁し、４．５Ｍ  ＫＨＦ２（０．８８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）をピペットで少しずつ添加した。１．５時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて白色固体を得て、それを水で希釈した。ソニケーションして沈殿を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体（３２２ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルクロライド（２７６μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）および水（４０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）と共に室温で撹拌した。１．５時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（１．３ｍＬ）でクエンチした。数分の撹拌後、反応物を真空下で濃縮し、ソニケーションしながら水（４０ｍＬ）に懸濁して、綿状の白色固体を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させて、化合物１９を白色固体（２８０ｍｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.76−7.73 (m, 4H), 7.21−7.17 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。全細胞アッセイにおけるＩＣ５０（薬理実施例１）＝０．２４４±０．０１５μＭ．
【０１４８】
薬理実施例１：インビトロでの、化合物９による細胞内カルシウム放出の阻害
インビトロでのアッセイは、化合物９での処理によるＣＸＣＲ２仲介細胞内カルシウム放出の阻害を示した（ＩＣ５０＝５８６±９１ｎＭ）。簡単には、ヒト好中球細胞を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよびＦＬＩＰＲ カルシウム ３ ダイを含むＨＢＳＳ−（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含有）に懸濁した（全量１．７ｍＬ中、３．１ｘ１０７細胞）。細胞をアリコートに分け（チューブ１本当たり２００μＬの細胞懸濁液、全８本のチューブ）、２μＬの化合物９（適当に希釈して）を６本のチューブにそれぞれ添加した。化合物９の試験濃度は、１５６ｎＭ、３１２ｎＭ、６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、２５００ｎＭおよび５０００ｎＭであった。対照として、２μＬのＤＭＳＯ（１％終濃度）を別の２本のチューブに添加した。細胞を、３７℃で３０分間インキュベートした。ダイを添加後、チューブを６，０００ｒｐｍで１分間遠心し、上清を除去し、細胞ペレットを、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む２００μＬのＨＢＳＳ＋（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有）に再懸濁した。試験化合物またはＤＭＳＯ（対照）を、上記の細胞処理中に用いたのと同じ濃度で再び添加した。細胞懸濁液を、９６ウェル読み出しプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に９０μＬ容量（１０５細胞／ウェル）で分けた。化合物プレートは、アゴニスト（ＨＢＳＳ−中、ＧＲＯα）またはＨＢＳＳ−（対照）を含んだ。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩによる蛍光の基準レベルの１５秒の読み出し後、１０μＬのＧＲＯαまたはＨＢＳＳ−を、化合物プレートから読み出しプレートへ自動的に移した（ＧＲＯαの終濃度は２５ｎＭであった）。蛍光変化を、２４０ないし５００秒間、５秒毎に室温で測定した（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λｅｍ＝５２５ｎｍ）。
【０１４９】
ベースラインを超える任意単位で表される蛍光の最大変化（最大−最小）が、ＧＲＯα応答を決定するために用いられた。各化合物のＧＲＯα応答に対する効果を正規化し、ＤＭＳＯ対照の割合として表し、それを“１００％応答”として示した。ＧＲＯα応答レベルを５０％減じる化合物阻害濃度（ＩＣ５０）、またはアゴニストにより誘導される最大のカルシウム放出レベルの増大変化の５０％をもたらす化合物アゴニスト濃度（ＥＣ５０）の曲線適合および計算値を、Prism 4 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を用いて作成された用量応答曲線の非線形回帰分析により決定した。
【０１５０】
【表１】
2019069946.tif 000009
【外国語明細書】
2019069946000001.pdf