(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素活性を低下させ、それによって低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性及び／又は活性及び／又はレベルを増大させる能力のある新規化合物、及び該化合物を含有する組成物の提供。【解決手段】下記式で表されるニコチンアミド誘導体。該化合物は、ＰＨＤ阻害剤、その医薬組成物、及びＨＩＦと関係する病状を治療する方法において有用である。2019069997.tif 000475（Ｒ３はＨ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル等；Ｒ４はＨ、シアノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル等；Ｒ５は置換／非置のフェニル、ピリドニル等；Ｒ８はＨ、ハロゲン、アルキル等；Ｒ９はＨ、Ｆ１〜３で置換されたアルキル又はシクロアルキル；ｑ及びｓは各々独立に０〜２の整数）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2019069997.tif 000472
（式中、
ｑは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化２】
2019069997.tif 000473
（式中、
Ｇは炭素であり；
ＡはＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＮＲ６からなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ６からなる群から選択され；
ただしＡおよびＥの１つだけがＯまたはＳであり得て；
またはＧはＮで、ＡおよびＥはＣＲ６であり；
またはＧおよびＡはＮで、ＥはＣＲ６であり；
またはＧ、Ａ、およびＥはＮである）からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、水素、１〜３フルオロで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ５が
【化３】
2019069997.tif 000474
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ９がＣ１〜６アルキルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ｓが１であり、ｑが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
各Ｒ８が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ８の１つがＣ１〜４アルキルであり、他の各Ｒ８が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ８の１つがメチルであり、他の各Ｒ８が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
各Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（６，６−ジフルオロ−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニト
リル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニ
ル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（５−ヒドロキシ−１−（４−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２
−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；および
４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリルからなる群、または上述の化合物の薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の、または薬学的に許容可能な塩の、薬剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学、薬理学、および医学に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素活性を低下させ、それによって低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性および／またはレベルを増大させる能力のある、新しい化合物、方法、および組成物に関する。
【０００３】
ＨＩＦは、細胞酸素濃度の変化に応えて、遺伝子発現の変化を媒介する。ＨＩＦは、酸素によって制御されるサブユニット（ＨＩＦ−α）、および構成的に発現されるサブユニット（ＨＩＦ−β）を有する、ヘテロ二量体である。十分な酸素がある細胞中では、ＨＩＦ−αは、プロピルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）によって保存的プロリン残基でヒドロキシル化され、迅速に分解される。プロリルヒドロキシラーゼ、ＰＨＤには、いくつかのイソ型があり、酸素センサーとして機能して、細胞中の酸素含有量に応えた細胞代謝の調節において機能する。酸素センシングにおけるＰＨＤの中心的役割のために、ＰＨＤ阻害剤は、虚血事象などの心臓血管疾患、貧血などの血液疾患、肺障害、脳障害、および腎臓障害の治療において有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＨＤ阻害剤である化合物を用いる、このような病状および本明細書に記載されるその他の病状の治療法に対する必要性がある。本発明は、ＰＨＤ阻害剤を提供する。
【０００５】
特定のカルパイン阻害剤は国際公開第２００８／０８０９６９号パンフレットに記載され、リポキシゲナーゼ阻害剤は米国特許第４６９８３４４号明細書で開示され、ｍｉｃｒｏｉｃｉｄａｌ活性は米国特許第４６６３３２７号明細書で開示され、ＭｔＳＫ阻害剤は国際公開第２００７／０２０４２６号パンフレットで開示され、ＰＨＤ阻害剤は米国特許出願公開第２０１０／０３５９０６号明細書および米国特許出願公開第２０１０／００９３８０３号明細書に記載される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【０００７】
【化１】
2019069997.tif 000002
【０００８】
（式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳ群から独立して選択される１または２個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する４〜１２員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜１２置換アミノ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換され；
Ｒ３は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【０００９】
【化２】
2019069997.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｇは炭素であり；
ＡはＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＮＲ６からなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ６からなる群から選択され；
ただしＡおよびＥの１つだけがＯまたはＳであり得て；
またはＧはＮで、ＡおよびＥはＣＲ６であり；
またはＧおよびＡはＮで、ＥはＣＲ６であり；
またはＧ、Ａ、およびＥはＮである）からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物もまた、提供する。
【００１２】
本発明の化合物はＰＨＤ阻害剤であり、これらは、心臓血管疾患をはじめとする、ＨＩＦと関係する病状を治療するために有用である。したがって本発明は、薬剤製造のための使用をはじめとする、本発明の化合物の薬剤としての使用を提供する。本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含んでなる、ＨＩＦと関係する病状を治療する方法もまた提供する。
【００１３】
本発明は、ＰＨＤ阻害剤およびそれらの中間体を製造する方法もまた提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖
を指す。
【００１５】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖を指す。
【００１６】
「任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル」という用語は、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜８スルホニル、シアノ、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを指す。
【００１７】
より具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル」は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを指す。
【００１８】
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル」は、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを指す。
【００１９】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖を指す。
【００２０】
「任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル」という用語は、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜８スルホニル、シアノ、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００２１】
より具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００２２】
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で、任意選択
的に置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００２３】
「Ｃ１〜８スルホニル」という用語は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル、または任意選択的に置換されたフェニルに結合した、スルホニルを指す。
【００２４】
「Ｃ１〜２アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して付着するメチルおよびエチルである、Ｃ１〜２アルキルを指す。
【００２５】
「Ｃ１〜４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して付着するＣ１〜４アルキルを指す。
【００２６】
「任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ」という用語は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシを指す。任意選択の置換基が、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシである場合、置換基はアルコキシ付着点について通常αでないと理解される一方で、「任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ」という用語は、安定部分を含み、具体的には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
【００２７】
より具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ」は、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシを指す。なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを指す。
【００２８】
「Ｃ１〜９アミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、その中ではＲａが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒｂが、水素、Ｃ１〜３アルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
【００２９】
「Ｃ１〜７アミド」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ基を指し、その中ではＲｃが、水素、Ｃ１〜６アルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
【００３０】
「Ｃ１〜５カルバモイル」という用語は、末端Ｃ１〜４アルキルで置換された、ＯまたはＮ結合カルバメートを指す。
【００３１】
「Ｃ１〜５ウレイド」という用語は、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換された尿素を指す。
【００３２】
「Ｃ１〜８アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲｄＲｅ基を指し、その中ではＲｄがＣ１〜４アルキルであり、Ｒｅが水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００３３】
「Ｃ５〜１０アリール」という用語は、５〜１０個の炭素原子を有してシクロペンティルジエニル、フェニル、およびナフチルを含む、単環および多環不飽和共役結合炭化水素を指す。
【００３４】
より具体的には、「Ｃ５〜１０アリール」は、フェニルを指す。
【００３５】
「任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリール」という用語は、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜８スルホニル、Ｃ１〜５カルバモイル、Ｃ１〜６スルホニルアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜１０アミノスルホニル、Ｃ１〜５ウレイド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される５〜１０個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリールを指す。
【００３６】
より具体的には、「任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリール」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリールを指す。
【００３７】
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたＣ５〜１０アリール」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意選択的に置換されたフェニルを指す。
【００３８】
「Ｃ１〜５オキシカルボニル」という用語は、オキシカルボニル基（−ＣＯ２Ｈ）およびそれらのＣ１〜４アルキルエステルを指す。
【００３９】
「Ｃ１〜５カルボニルオキシ」という用語は、カルボニルオキシ基（−Ｏ２ＣＲｆ）を指し、その中ではＲｆが、水素と、例えばアセトキシなどのＣ１〜４アルキルとからなる群から選択される。
【００４０】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、３〜８炭素原子の単環または二環の飽和または部分（完全でない）不飽和アルキル環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。用語は、ベンゾ縮合シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むものと理解される。
【００４１】
「任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル」という用語は、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキルを指す。
【００４２】
より具体的には、「任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル」は、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、そしてＣ１〜４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキルを指す。
【００４３】
「Ｃ３〜８シクロアルコキシ」という用語は、酸素を介して付着するＣ３〜８シクロアルキルを指す。
【００４４】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード原子を指す。
【００４５】
「Ｃ３〜６ヘテロシクリル」という用語は、３〜６個の炭素と、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子とを有する、４〜８員の単環または二環の飽和または部分（完全でない）不飽和環を指し、環は、任意選択的にカルボニルを含み、ラクタムまたはラクトンを形成する。イオウが含まれる場合、イオウは、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−のいずれであってもよいものと理解される。用語は、スピロ縮合二環システムもまた含むものと理解される。例えば、これに制限されないが、用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、環炭素または環窒素原子を介して、置換基として付着し得るものと理解される。
【００４６】
より具体的には、「Ｃ３〜６ヘテロシクリル」は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフリルからなる群から選択される。
【００４７】
「任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル」という用語は、環炭素上で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの環窒素上で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基で、任意選択的に置換された、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを指す。
【００４８】
より具体的には、「任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル」は、環炭素上で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの環状窒素上で、Ｃ１〜４アルキルで、任意選択的に置換された、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを指す。
【００４９】
「Ｃ１〜１０ヘテロアリール」という用語は、１〜１０個の炭素原子と、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される典型的に１〜４個である１つまたは複数のヘテロ原子とがある、５〜１３員の単環または多環完全不飽和環または環系を指す。例えば、これに制限されないが、用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリルベンゾチアゾリルなどを含む。Ｃ１〜１０ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、アゼピニル、トリアゾリル、ピラジニルなどについて、このような付着様式が利用可能であれば、環炭素または環窒素原子を介して、置換基として付着し得るものと理解される。
【００５０】
より具体的には、「Ｃ１〜１０ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。
【００５１】
「任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール」という用語は、炭素上で、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド、Ｃ１〜５カルバモイル、Ｃ１〜６スルホニルアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜１０アミノスルホニル、Ｃ１〜５ウレイド、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、およびＣ１〜８スルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意選択的に置換され、各窒素上で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜８スルホニル、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基で、任意選択的に置換された、Ｃ１〜１０ヘテロアリールを指す。
【００５２】
より具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール」は、炭素上で、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択的に置換され、環窒素上で、Ｃ１〜４アルキルで、任意選択的に置換された、Ｃ１〜１０ヘテロアリールを指す。
【００５３】
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアリール」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で、それぞれ任意選択的に置換され、環窒素上でメチルで任意選択的に置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、およびトリアゾリルからなる群から選択されるＣ１〜１０ヘテロアリールを指す。
【００５４】
「オキソ」という用語は、それが付着する炭素と二重結合して、ケトンまたはアルデヒドのカルボニルを形成する酸素原子を指す。例えば、プリドン遊離基が、オキソ置換Ｃ１〜１０ヘテロアリールとして、検討される。
【００５５】
「任意選択的に置換されたフェニル」という用語は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜８スルホニル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意選択的に置換されたフェニル基を指す。
【００５６】
より具体的には、「任意選択的に置換されたフェニル」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意選択的に置換されたフェニル基を指す。
【００５７】
「Ｃ１〜６スルホニルアミド」という用語は、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒｇ基を指し、式中、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
【００５８】
「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を指す。
【００５９】
「Ｃ１〜１０アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ基を指し、式中、Ｒｈは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒｉは、Ｃ１〜４アルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
【００６０】
「Ｃ１〜１２置換アミノ」という用語は、−ＮＲｊＲｋ基を指し、その中でＲｊは、水素および任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｒｋは、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
【００６１】
「Ｃ１〜４チオアルコキシ」という用語は、イオウ原子を介して付着するＣ１〜４アルキルを指す。
【００６２】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な有機酸および塩基または無機酸および塩基の塩を指す。このような塩は、当該技術分野で周知であり、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に記載されるものが挙げられる。一例は、塩酸塩である。
【００６３】
「任意選択的に置換された」で使用される場合をはじめとする「置換」という用語は、基の１つまたは複数の水素遊離基が、非水素遊離基（置換基）で置換されていることを指す。置換基は、各置換位置において同一であっても、または異なってもよいものと理解される。本発明によって想定される基および置換基の組み合わせは、安定しているまたは化学的に実現可能なものである。
【００６４】
「安定している」という用語は、それらの製造を可能にする条件に曝された場合に、実質的に変性しない化合物を指す。非限定的な一例では、安定している化合物または化学的に実現可能な化合物は、およそ１週間にわたり、水分またはその他の化学的反応条件の不在下で、４０℃以下の温度に保持された場合に、実質的に変性しないものである。
【００６５】
本明細書で定義される用語が、炭素原子の数に言及する場合、言及される数は、言及される基を指して、その上のいずれかの任意選択の置換基中に存在することもあるいかなる炭素も含まないものと理解される。
【００６６】
当業者は、本発明の化合物のあるものは、異性体として存在することを理解するであろう。幾何学的異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーをはじめとする、本発明の化合物の全ての立体異性体は、いずれの比率においても、本発明の範囲内であることが意図される。
【００６７】
当業者は、本発明の化合物のあるものは、互変異性体として存在することを理解するであろう。本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図される。特に、式Ｉの化合物およびそれに関連する実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、および５に描写されるヒドロキシ形態、または下に描写されるケト形態のどちらかで存在し得るものと理解される：
【００６８】
【化３】
2019069997.tif 000004
【００６９】
発明の化合物は、その中で少なくとも１つの原子が、原子番号は同じであるが優勢な原
子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている、全ての薬学的に許容可能な同位体のバリエーションもまた含む。式Ｉの化合物への包含に適する同位体としては、例えば、２Ｈおよび３Ｈなどの水素同位体；１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素同位体；１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素同位体；１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素同位体；３５Ｓなどのイオウ同位体；１８Ｆなどのフッ素同位体；および１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素同位体が挙げられる。同位体のバリエーション（例えば重水素２Ｈ）の使用は、より大きな代謝安定性をもたらしてもよい。さらに、本発明の化合物の特定の同位体のバリエーションに、薬物中で、および／または基質組織分布試験で有用であってもよい、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を組み込んでもよい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出微細構成（ＰＥＴ）試験で有用であってもよい。同位体的標識化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、本開示の他の箇所で記載されるものと類似した方法によって調製されてもよい。
【００７０】
「本発明の化合物（複数）」および「本発明の化合物（単数）」などの用語は、式Ｉ、１、２、３、４、または５の実施形態と、本明細書に記載される式Ｉ、１、２、３、４、または５および本明細書に記載される例示される化合物に包含されるその他のより具体的な実施形態と、これらの各実施形態の薬学的に許容可能な塩とを含む。
【００７１】
変数Ｒ６は、式、
【００７２】
【化４】
2019069997.tif 000005
【００７３】
の各空の原子価にあるものと理解される。すなわち、左から右に、上の第１、第２、第３、第４、および第５の式は、４個のＲ６基を有し；最後の式は、ＡおよびＥ次第で、２〜４個のＲ６基を有する。
【００７４】
同様に、変数Ｒ３では、これは、式Ｉ、１、２、および３で描写されるピリジニル部分の各空の原子価にある。
【００７５】
同一様式で、変数Ｒ８では、これは、式３および５で描写される環部分の各空の原子価にあり、変数Ｒ１０では、これは、式４で描写される環部分の各空の原子価にある。
【００７６】
本発明の一実施形態は、式１、
【００７７】
【化５】
2019069997.tif 000006
【００７８】
（式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳ基から選択される追加的な環ヘテロ原子を任意選択的に有する４〜８員の飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの任意選択の追加的な環窒素上で、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルで、任意選択的に置換され；
Ｒ３は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００７９】
【化６】
2019069997.tif 000007
【００８０】
（式中、
Ｇは炭素であり；
ＡはＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＮＲ６からなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ６からなる群から選択され；
ただしＡおよびＥの１つだけがＯまたはＳであり得て；
またはＧはＮで、ＡおよびＥはＣＲ６であり；
またはＧおよびＡはＮで、ＥはＣＲ６であり；
またはＧ、Ａ、およびＥはＮである）からなる群から選択され；
Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００８１】
本発明の一実施形態は、式２、
【００８２】
【化７】
2019069997.tif 000008
【００８３】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳ群から独立して選択される１または２個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する４〜１２員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜１２置換アミノ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置
換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換され；
Ｒ３は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００８４】
【化８】
2019069997.tif 000009
【００８５】
（式中、
Ｇは炭素であり；
ＡはＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＮＲ６からなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ６からなる群から選択され；
ただしＡおよびＥの１つだけがＯまたはＳであり得て；
またはＧはＮで、ＡおよびＥはＣＲ６であり；
またはＧおよびＡはＮで、ＥはＣＲ６であり；
またはＧ、Ａ、およびＥはＮである）からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００８６】
本発明の一実施形態は、式３、
【００８７】
【化９】
2019069997.tif 000010
【００８８】
（式中、
ｑは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００８９】
【化１０】
2019069997.tif 000011
【００９０】
（式中、
Ｇは炭素であり；
ＡはＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＮＲ６からなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ６からなる群から選択され；
ただしＡおよびＥの１つだけがＯまたはＳであり得て；
またはＧはＮで、ＡおよびＥはＣＲ６であり；
またはＧおよびＡはＮで、ＥはＣＲ６であり；
またはＧ、Ａ、およびＥはＮである）からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換された１〜３フルオロ、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９１】
本発明の一実施形態は、式４、
【００９２】
【化１１】
2019069997.tif 000012
【００９３】
（式中、
ｑは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００９４】
【化１２】
2019069997.tif 000013
【００９５】
（式中、
Ｇは炭素であり；
ＡはＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＮＲ６からなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ６からなる群から選択され；
ただしＡおよびＥの１つだけがＯまたはＳであり得て；
またはＧはＮで、ＡおよびＥはＣＲ６であり；
またはＧおよびＡはＮで、ＥはＣＲ６であり；
またはＧ、Ａ、およびＥはＮである）からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜１２置換アミノ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され、水素、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される置換基で、いずれかの追加的な環窒素上で置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９６】
本発明の一実施形態は、式５、
【００９７】
【化１３】
2019069997.tif 000014
【００９８】
（式中、
Ｒ３は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００９９】
【化１４】
2019069997.tif 000015
【０１００】
（式中、
Ｇは炭素であり；
ＡはＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＮＲ６からなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ６からなる群から選択され；
ただしＡおよびＥの１つだけがＯまたはＳであり得て；
またはＧはＮで、ＡおよびＥはＣＲ６であり；
またはＧおよびＡはＮで、ＥはＣＲ６であり；
またはＧ、Ａ、およびＥはＮである）からなる群から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０１】
（ａ）一実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、または５の化合物に関し、式中、Ｒ５は、
【０１０２】
【化１５】
2019069997.tif 000016
【０１０３】
である。
【０１０４】
（ｂ）一実施形態は、実施形態（ａ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、シアノである。
【０１０５】
（ｂａ）一実施形態は、実施形態（ｂ）の化合物に関し、式中、Ｒ６の１つは、３−メチルであり、他の各Ｒ６は水素、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択され、下に描写される。
【０１０６】
【化１６】
2019069997.tif 000017
【０１０７】
（ｂｂ）一実施形態は、実施形態（ｂ）の化合物に関し、式中、Ｒ６の１つは３−メチルであり、Ｒ６の１つはフルオロであり、他の各Ｒ６は水素であり、下に描写される。
【０１０８】
【化１７】
2019069997.tif 000018
【０１０９】
（ｂｃ）一実施形態は、実施形態（ｂ）化合物に関し、式中、Ｒ６の１つは３−メチルであり、他の各Ｒ６は水素であり、下に描写される。
【０１１０】
【化１８】
2019069997.tif 000019
【０１１１】
（ｃ）一実施形態は、実施形態（ａ）の化合物に関し、式中、Ｒ７はシアノメチルである。
【０１１２】
（ｃａ）一実施形態は、実施形態（ｃ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１１３】
（ｃｂ）一実施形態は、実施形態（ｃ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
【０１１４】
（ｄ）一実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、または５の化合物に関し、式中、Ｒ５は、
【０１１５】
【化１９】
2019069997.tif 000020
【０１１６】
からなる群から選択される。
【０１１７】
（ｄａ）一実施形態は、実施形態（ｄ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１１８】
（ｄｂ）一実施形態は、実施形態（ｄ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
【０１１９】
（ｅ）一実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、または５の化合物に関し、式中、Ｒ５は、
【０１２０】
【化２０】
2019069997.tif 000021
【０１２１】
である。
【０１２２】
（ｅａ）一実施形態は、実施形態（ｅ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１２３】
（ｅｂ）一実施形態は、実施形態（ｅ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
【０１２４】
（ｆ）一実施形態は、実施形態（ｅ）の化合物に関し、式中、Ｒ６の少なくとも１つはメトキシである。
【０１２５】
（ｆａ）一実施形態は、実施形態（ｆ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１２６】
（ｆｂ）一実施形態は、実施形態（ｅ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
【０１２７】
（ｇ）一実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、または５の化合物に関し、式中、Ｒ５は、
【０１２８】
【化２１】
2019069997.tif 000022
【０１２９】
である。
【０１３０】
（ｇａ）一実施形態は、実施形態（ｇ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１３１】
（ｇｂ）一実施形態は、実施形態（ｅ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
【０１３２】
（ｈ）一実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、または５の化合物に関し、式中、Ｒ５は、
【０１３３】
【化２２】
2019069997.tif 000023
【０１３４】
である。
【０１３５】
（ｉ）一実施形態は、実施形態（ｈ）の化合物に関し、式中、ＧおよびＡはＮであり、ＥはＣＲ６である。
【０１３６】
（ｊ）一実施形態は、実施形態（ｈ）の化合物に関し、式中、Ｇ、Ａ、およびＥはＮである。
【０１３７】
（ｊａ）一実施形態は、実施形態（ｈ）、（ｉ）、または（ｊ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１３８】
（ｊｂ）一実施形態は、実施形態（ｈ）、（ｉ）、または（ｊ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
【０１３９】
（ｋ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換される。
【０１４０】
（ｌ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ
）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で、任意選択的に置換された、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４１】
（ｎ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で、任意選択的に置換された、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４２】
（ｍ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換された、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４３】
（ｏ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、いずれかの環窒素上でＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換された、Ｃ３〜６ヘテロシクリルで置換された、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４４】
（ｐ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキルで置換された、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４５】
（ｑ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、１〜３個のヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１４６】
（ｒ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。
【０１４７】
（ｓ）一実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、および（ｋ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリルである。
【０１４８】
（ｔ）別の実施形態は、式Ｉまたは１および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、および（ｓ）の化合物に関し、式中、Ｒ２は水素である。
【０１４９】
（ｕ）別の実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、または５および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、および（ｔ）の化合物に関し、式中、各Ｒ３は水素である。
【０１５０】
（ｖ）別の実施形態は、式Ｉ、１、２、３、４、または５および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、および（ｕ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は水素である。
【０１５１】
（ｗ）別の実施形態は、式Ｉ、１、または２および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、および（ｖ）の化合物に関し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１または２個の追加的な環ヘテロ原子を任意選択的に有する４〜１２員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜１２置換アミノ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換される。
【０１５２】
（ｘ）別の実施形態は、式Ｉ、１、または２および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、および（ｖ）の化合物に関し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加的な環ヘテロ原子を有する４〜１２員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜１２置換アミノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシで任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換され
たＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される。
【０１５３】
（ｙ）別の実施形態は、式Ｉ、１、または２および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、および（ｖ）の化合物に関し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加的な環ヘテロ原子を有する４〜８員飽和単環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜１２置換アミノ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される。
【０１５４】
（ｚ）別の実施形態は、式Ｉ、１、または２および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、および（ｖ）の化合物に関し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、１個の追加的な環Ｎを有する４〜８員飽和単環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜１２置換アミノ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６からなる群から選択される置換基で置換される。
【０１５５】
（ａａ）別の実施形態は、式Ｉ、１、または２および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、および（ｖ）の化合物に関し、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素と一緒になって、１個の追加的な環Ｎを有する４〜８員飽和単環を形成し、追加的な環窒素上で、Ｃ１〜６アルキルで置換される。
【０１５６】
（ａｂ）別の実施形態は、式３および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、および（ｖ）の化合物に関し、式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである。
【０１５７】
（ａｃ）別の実施形態は、式３、４、および５および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、（ｖ）、および（ａｂ）の化合物に関し、式中、ｓは１であり、ｑは１である。
【０１５８】
（ａｄ）別の実施形態は、式３および５および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｃ）の化合物に関し、式中、Ｒ８の１つはＣ１〜６アルキルであり、他の各Ｒ８は水素である。
【０１５９】
（ａｅ）別の実施形態は、式３および５および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｃ）の化合物に関し、式中、各Ｒ８は水素である。
【０１６０】
（ａｆ）別の実施形態は、式４および実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、（ｃａ）、（ｃｂ）、（ｄ）、（ｄａ）、（ｄｂ）、（ｅ）、（ｅａ）、（ｅｂ）、（ｆ）、（ｆａ）、（ｆｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｊａ）、（ｊｂ）、（ｕ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｃ）の化合物に関し、式中、各Ｒ１０は水素である。
【０１６１】
（ａｙ）別の実施形態は、上の各実施形態の薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１６２】
（ａｚ）別の実施形態は、例示される各化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１６３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１または２個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する４〜１２員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミン、Ｃ１〜１２置換アミノ、任意選択的に置換されたＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換される場合、Ｒ１およびＲ２がそれらが付着する窒素と一緒になって形成する環は、スピロ、融合、および架橋系を含む単環または二環であり得るものと理解される。
【０１６４】
本発明の化合物は、そのいくつかが下に記載される、多様な手順によって調製し得る。全ての置換基は、特に断りのない限り、先に定義されるようである。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、結晶化などをはじめとする、従来法によって回収し得る。手順は、望まれない反応を最小化するために、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基などの特定の基の保護を要してもよい。保護基の選択、利用、および除去は良く知られており、例えばＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）で、標準的技法として理解される。式Ｉは、式１、２、３、４、および５を包含し、下の手順はまた、式１、２、３、４、および５の化合物を調製するのにも適するものと理解される。
【０１６５】
スキームＡ
【０１６６】
【化２３】
2019069997.tif 000024
【０１６７】
スキームＡは、式Ｉの化合物を与える、適切な式（ａ）の化合物のアミド化を描写する。適切な式（ａ）の化合物は、その中でＲ３、Ｒ４、およびＲ５が式Ｉで定義されるものであり、または式Ｉで定義されるＲ３、Ｒ４、およびＲ５を生成し、Ｑは、所望の式Ｉの最終生成物に、−ＮＲａＲ２を与える。典型的なＱ基は、ヒドロキシル；またはクロロ、ブロモ、またはイミダゾリルなどの離脱基；活性化部分；ギ酸や酢酸などの別のカルボン酸の混合無水物、または式（ａ）の２つの化合物から形成される対称的無水物の他の部分に相当する。式（ａ）の化合物の調製は、当該技術分野で容易に理解される。アミド形成反応中で、式（ａ）の化合物を式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミンと反応させ、その中で、Ｒ１およびＲ２は式Ｉで定義され、または式Ｉで定義されるようなＲ１およびＲ２が生成する。
【０１６８】
例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのペプチドカップリングで使用されるものをはじめとする、カップリング剤を使用するものなどの標準アミド形成条件を使用し得る。必要ならばまたは所望ならば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用して反応を容易にしてもよい。このような反応は、通常、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの多種多様な適切な溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基を使用して実施される。このようなアミド形成反応は、当該技術分野で良く知られており、理解される。
【０１６９】
スキームＢ
【０１７０】
【化２４】
2019069997.tif 000025
【０１７１】
スキームＢ  式Ｉの化合物を与える、適切な式（ｂ）の化合物と適切な式（ｃ）の化合物とのカップリング。適切な式（ｂ）の化合物は、その中でＲ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉで定義されるものであり、または式Ｉで定義されるＲ１、Ｒ２、およびＲ３を生成する。適切な式（ｃ）の化合物は、その中でＲがＨであるものであり、または好ましくはＣ１〜４アルキルおよびＲ４およびＲ５は式Ｉで定義され、または式Ｉで定義されるＲ５を生じる。便宜上、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アクリル酸が描写されるが、アクリル酸上のあらゆる適切な離脱基を利用し得る。式（ｂ）および（ｃ）の化合物の調製は、当該技術分野で容易に理解される。
【０１７２】
例えば、式（ｂ）および（ｃ）の化合物は、任意選択的に塩酸などの酸の存在下で、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどの低級アルコールなどの溶媒中で合わせられる。典型的に、後から塩基が添加されて反応が継続し、式Ｉの化合物が得られる適切な塩基としては、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンなどの有機アミンが挙げられる。反応は、必要ならば、酸性または塩基性条件のどちらかの下で任意選択的に加熱し得る。
【０１７３】
スキームＣ
【０１７４】
【化２５】
2019069997.tif 000026
【０１７５】
スキームＣは、式Ｉの化合物を与える、適切な式（ｄ）の化合物および適切なＲ５−ボロン酸またはボロン酸エステルのカップリングを描写する。適切な式（ｄ）の化合物は、その中でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が式Ｉで定義されるものであり、または式Ｉで定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を生じて、Ｘは特にクロロおよびブロモであるハロなどの離脱基であり、Ｐｇはメチルなどの適切な保護基である。適切な保護基の選択および除去は、当該技術分野で周知である。適切なＲ５−ボロン酸またはボロン酸エステルは、その中でＲ５が式Ｉで定義されるものであり、または式Ｉで定義されるＲ５を生じる。このような反応は、通常、鈴木反応として知られており、当該技術分野で周知である。鈴木反応はスキームＣに描写されるが、その他の炭素−炭素結合形成カップリング反応も利用して、式Ｉの化合物を生成し得るものと理解される。図示されないステップでは、スキームＣに描写される炭素−炭素結合形成反応からの化合物（ｄ）の生成物が脱保護されて、式Ｉの化合物を与える。
【０１７６】
式Ｉの化合物に、多様な様式でさらに手を加えて、式Ｉの化合物をさらに与える得ることが、当業者によって認識されるであろう。このような反応としては、加水分解、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、スルホン化などが挙げられる。
【０１７７】
また、図示されない任意選択のステップで、当該技術分野で周知であり理解される方法によって、式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な塩に変換させ得る。
【０１７８】
以下の実施例は、例証的および非限定的であることが意図され、本発明の具体的実施形態に相当する。
【０１７９】
以下の実施例の化合物の多くで、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルが得られた。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、およびｂｒ（広域）をはじめとする、主要ピークの名称の従来の略称を使用して、特徴的な化学シフト（δ）が、テトラメチルシランからの低磁場百万分率で示される。共通溶剤のために、以下の略称が使用される：ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（メタノール−ｄ４））、およびＴＨＦ−ｄ８（重テトラヒドロフラン）。その他の略称は、特に断りのない限り、それらの通常の意味を有し、例えば、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、通常その塩酸塩として使用され、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。質量スペクトルは、特に断りのない限り、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化のどちらかを使用して、記録された。
【０１８０】
以下の実施例は、適切な容器内で実施され、典型的に撹拌された。示される場合、特定の調製および実施例の生成物は、質量誘導ＨＰＬＣ（例えば、ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィー、または分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって精製される。逆相クロマトグラフィーは、酸性条件下のカラム（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ（商標）、ＩＤ３０×７５ｍｍ、５μ）、それぞれ０．０３５％および０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するアセトニトリル（ＡＣＮ
）および水移動相による、または２０／８０（ｖ／ｖ）水／メタノール中の０．１％のギ酸（ＦＡ）による、または塩基性条件下の溶出、どちらも１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する、水および２０／８０（ｖ／ｖ）の水／アセトニトリル移動相による溶出；または酸性条件下の（ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、５μ、ＩＤ３０×７５ｍｍ）、０．１％のＦＡを含有するＡＣＮおよび水移動相による、または塩基性条件下の溶出、水中の０．１％水酸化アンモニウム（ｐＨ＝９．５〜１０）およびＡＣＮ中の０．１％水酸化アンモニウム（ｐＨ＝９．５〜１０）による溶出をはじめとする、多様なシステムを使用して実施し得る。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去して、生成物含有画分を蒸発させることで、生成物を得る（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、回転蒸発器、排気フラスコ、凍結乾燥など。
【０１８１】
調製１  （２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）臭化物
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）、亜鉛（１９．６１ｇ、３００ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（２．９７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせた。撹拌される懸濁液を加熱して４０分間還流させ、周囲温度に冷却し、エチル２−ブロモ酢酸（６．６４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を緩慢に添加した。反応を周囲温度でさらに１時間撹拌し、撹拌せずに一晩放置した。上部の透明な層を窒素下で別のフラスコにカニューレ装入して（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）、表題化合物（約１Ｍ濃度）を得て、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０１８２】
調製２  ２−（２−メトキシピリジン−４−イル）酢酸エチル
４−ブロモ−２−メトキシピリジン（６５４μｌ、５．３２ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）臭化物（５８５０μｌ、５．８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（６１５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．２ｍＬ）中で合わせて、電子レンジ内で１２０℃で５分間加熱した。反応物をコースガラスフリットを通して濾過し、濃縮して油にし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する１００ｇのシリカゲル）によって精製した。適切な画分を合わせて濃縮し、エチル２−（２−メトキシピリジン−４−イル）酢酸（４００ｍｇ、３８．５％の収率）を無色の油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９６．１．
【０１８３】
調製３  ３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸エチル
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）酢酸エチル（３２０ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）および１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２０７９μｌ、１２．１３ｍｍｏｌ）を合わせて、１００℃で１時間加熱し、次に撹拌しながら一晩周囲温度に冷却した。反応を真空濃縮し、褐色油を得た。油をＥｔＯＡｃと水（２００ｍＬ）の間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して油にした。油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する１００ｇの塩基性シリカ）によって精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．１．
【０１８４】
調製４  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
６−ヒドラジニルニコチン酸（１６７ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸エチル（３００ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３６３２μｌ）、および塩酸（１．８５％水性、２．１５ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）を合わせた。反応を室温で撹拌した。１時間後、ヒューニッヒ塩基（９４９μｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加したところ、黄色溶液になった。反応物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水相を真空濃縮して、黄色固体を得た。固体を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）と共に摩砕し、濾過によって収集し水洗した
。次に固体をメタノール（２×６０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）中でスラリーにし、真空乾燥して表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．０．
【０１８５】
調製５  ３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）アクリル酸メチル
２−（４−メトキシフェニル）酢酸（３．５８ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１．８９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を合わせて、１００℃で１４時間加熱した。反応を真空濃縮して淡黄色油を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する１００ｇの塩基性シリカによって精製し、表題化合物（３６１ｍｇ、６．９１％）を無色の油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．１．
【０１８６】
調製６  ６−ヒドラジニルニコチン酸
１，４−ジオキサン（２９．０ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸（３０．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）懸濁液をヒドラジン水和物（１３４ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）で処理して、９０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次に氷内で３０分間冷却した。フラスコ側面のエッチングによって沈殿生成を誘発し、沈殿物を濾過して、激しく撹拌しながらＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に再懸濁した。得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を水（３００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ（６Ｎ）を添加した。次にＮａＯＨ（水生５０％）でｐＨを５に調節し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾過して収集し、真空乾燥して、表題化合物（１６．６５ｇ、５７．７％の収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７０（ｄ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５４．
【０１８７】
調製７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
６−ヒドラジニルニコチン酸（６．００ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および２−（４−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１０．０５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（８０ｍＬ）を合わせて、１．８５％塩酸（７７ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で１６時間撹拌し、次にヒューニッヒ塩基（３４．１ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加して、均質にした。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた水層を真空濃縮して、固体を得た。固体を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）と共に摩砕して、濾過して水洗し（２０ｍＬ）、次にエタノール（３５０ｍＬ）中でスラリーにして、一晩顆粒化した。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物（９．２０ｇ、７７％の収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）１３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０７．
【０１８８】
調製８  ２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
アセトン（９．２８ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４３２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９２４ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）、およびエチル２−ブロモ酢酸（１．０２７ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水洗（１０ｍＬ）して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮して残渣を得た。シリカゲル（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、１０〜５０％勾配）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体を得た。固体をヘプタンに懸濁し、次に濾過して乾燥させ、表題化合物（０．４３１４ｇ、５１．９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８０．
【０１８９】
調製９  ２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（０．４２７ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）を１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．４０３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）と合わせて、閉じたバイアル内で１００℃で２．５時間加熱した。混合物を真空濃縮し、ＮＨシリカゲル（３０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、１０〜５０％の勾配）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物（０．４９４２ｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ，３Ｈ）１．９１−２．４３（ｍ，３Ｈ）２．７０−３．２９（ｍ，３Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５
【０１９０】
調製１０  ３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）アクリル酸エチル
２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．８３７ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中に合わせて、１００℃で５時間加熱した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮し、黄色油を得た。油を３０ｇのＮＨシリカカラム（Ｍｏｒｉｔｅｘ）上で精製し、ヘキサン誘導体中の０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２２３ｍｇ、３４．２％の収率）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．６４（ｓ，６Ｈ）３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ，４Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１９１】
調製１１  ２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
表題化合物は、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）酢酸メチルを使用して、例証的調製１０と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９２】
調製１２  ３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチル
表題化合物は、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチルおよび１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製１０と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．７１（ｓ，６Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０１９３】
調製１３  ３−（ジメチルアミノ）−２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリル酸エチル
表題化合物は、２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）酢酸エチルおよび１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製１０と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。ＭＳｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．０１−６．１１（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）．
【０１９４】
調製１４  ２−（３−シアノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモベンゾニトリル（１５００ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、０．５Ｍ（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（２４．７２ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（３２４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｂａ）２（２３７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で合わせて、油浴内で１００℃で１４時間加熱した。反応溶液をセライト（登録商標）上で濃縮し、１２０ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけて、ヘキサン誘導体中の０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１．５３７ｇ、８６％の収率）を黄色油として得た。ＭＳｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９５】
調製１５  ２−（３−シアノフェニル）酢酸エチル
２−（３−シアノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、およびジオキサン（０．２８８ｍＬ、１．１５１ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを合わせて、溶液を６０℃で２２時間加熱した。溶液を真空濃縮し、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０１９６】
調製１６  ２−（３−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
表題化合物は、２−（３−シアノフェニル）酢酸エチルおよび１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製１０と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．６７（ｓ，６Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９７】
調製１７  ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸メチル
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に合わせて、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン誘導体中の２Ｍ）（３．５０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を緩慢に添加して、溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応物を酢酸（０．１３４ｍＬ、２．３３４ｍｍｏｌ）でクエンチして１５分間撹拌し、次に真空濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
調製１８  ３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸メチル
表題化合物は、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルを使用して、例証的調製１０と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９９】
調製１９  ３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アクリル酸エチル
２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２０３１ｍｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を合わせて、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物をキシレンで希釈してセライト（登録商標）上で濃縮し、次に３０ｇのＮＨシリカカラム（Ｍｏｒｉｔｅｘ）上で精製し、ヘキサン誘導体中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（５５１ｍｇ、８５％の収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．９４−４．０８（ｍ，２Ｈ）６．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
調製２０  １−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミン
３−メトキシプロパンニトリル（２．００ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７５ｍＬ）を０℃で合わせ、次にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７．５７ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いてエチルマグネシウム臭化物（４９．４ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。溶液を２０℃で３０分間撹拌し、次に三フッ化エーテル酸ホウ素（５．９６ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した（溶液は加熱して黒色になった）。混合物を４０分間撹拌し、次に１２ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液によって０℃でクエンチした。反応物を真空濃縮して残渣を得て、それを水で約１００ｍＬに希釈し、６×１００ｍＬのクロロホルムで抽出した。抽出物３〜６を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、４４％の収率）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ０．３９−０．４５（ｍ，２Ｈ）０．５３−０．６０（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０１】
調製２１  ６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
６−クロロニコチン酸（６．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．５７ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０．９５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で合わせて、ヒューニッヒ塩基（９．９８ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパン−１−アミン（５．８５ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣を得て、それをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得て、それを３３０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の１０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（６．６ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２２９，２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７６（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０２】
調製２２  ６−ヒドラジニル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
イソプロパノール（１００ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（６．６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（４．５３ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２１時間加熱した。ヒドラジン（３ｍＬ）をさらに添加して、加熱を８０℃で２４時間継続した。次に反応物を真空濃縮して、褐色油を得て、それをトルエンから再濃縮して、その塩酸塩としての表題化合物を白色固体として定量的収率で得
た。ＭＳｍ／ｚ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．３０（ｍ，５Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０３】
調製２３  カリウム４−（エトキシカルボニル）−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート
水（１５０ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中の６−ヒドラジニル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド塩酸塩（７．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１４ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９．９４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に６０℃で１８時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却して、濾過によって収集し、沈殿物を得て水洗し、表題化合物（８．１４ｇ、７３．２％の収率）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．７７（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０４】
調製２４  ５−ヒドロキシ−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
カリウム４−（エトキシカルボニル）−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート（３．０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、および４Ｎ水性ＨＣｌ（１．９４１ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌して、黄色固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗して凍結乾燥機内で乾燥させて、表題化合物（２．２２８ｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
調製２５  ５−メトキシ−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エチル５−ヒドロキシ−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を合わせ、ヘキサン誘導体中の２．０ＭＴＭＳ−ジアゾメタン（４．４２ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を（約１０分間かけて）添加して、２０℃で２０分間撹拌した。次に反応物を酢酸（０．１４５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）でクエンチし、真空濃縮して残渣を得て、それを８０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２．０ｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０６】
調製２６  ５−メトキシ−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−メトキシ−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍＬ）を合わせて、１．０Ｍの水性水酸化リチウム（２９．８ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０℃で２日間撹拌した。反応物を１Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化して、クロロホルム（１００ｍＬ、次に２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（２．１９５ｇ、９９％の収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７４（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２０７】
調製２７  ６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
５−メトキシ−１−（５−（（３−メトキシプロピル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．１９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．７４９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１．６５１ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせて、２０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、次に２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得て、それを１２０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（２．３４８ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３６９，３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０８】
調製２８  ６−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）ニコチンアミド
６−クロロニコチン酸（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１．００７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．８２５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基（２．３２８ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０℃で２時間撹拌した。４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ）、ＥＤＣ（７５０ｍｇ）、およびヒューニッヒ塩基（１ｍＬ）をさらに添加して、撹拌を２日間継続した。反応物を真空濃縮して残渣を得て、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して残渣を得て、それを８０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１．１ｇ、６３．８％の収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２７２，２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８５（ｍ，２Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０９】
調製２９  Ｎ−（４−シアノベンジル）−６−ヒドラジニルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．５７８ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール
（５ｍＬ）中で合わせて、９０℃で５時間加熱した。上清をデカントし、真空濃縮して白色固体を得て、それを水（約１０ｍＬ）と共に２時間激しく撹拌し、次に濾過して固体を乾燥させ、表題化合物（バッチ１、１０１ｍｇ）をピンク色の固体として得た。反応からの微細固体（上清の除去後）を水（約１０ｍＬ）と共に２時間激しく撹拌し、次に濾過して凍結乾燥機内で乾燥させ、表題化合物（バッチ２、１７９ｍｇ）を黄褐色固体として得た。反応からの大型固形物（上清の除去後）を粉砕して、水（１０ｍＬ）と共に１時間激しく撹拌し、次に濾過して、凍結乾燥機内で乾燥させて、表題（ｔｈｅ  ｔｉｔｌｅ）（バッチ３、１３５ｍｇ）をベージュ固体として得た。合わせた収量は、４１５ｍｇ（８４％の収率）であった。ＭＳｍ／ｚ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
調製３０  ６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
６−クロロニコチン酸（２．０ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２．１９３ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４．８７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基（６．６５ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０℃で２４時間撹拌した。（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１ｇ、０．７当量）、ヒューニッヒ塩基（２．２ｍＬ、１当量）、およびＤＭＡＰ（約１０ｍｇ）をさらに添加して、反応物を４５℃で１８時間加熱した。ヒューニッヒ塩基（３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ）をさらに添加して、加熱を５０℃で５時間継続した。次に反応物を真空濃縮して残渣を得て、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得て、それを８０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、次に濾過して凍結乾燥機内で乾燥させて、表題化合物（０．９８５ｇ、３０．５％の収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２５５，２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ）１．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１１】
調製３１  ６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（８２８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．５１０ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）中で合わせて、８０℃で２２時間加熱した。２０℃に冷却して、２日後に白色沈殿物が成形し、それを濾過によって収集し、イソプロパノールで洗浄して真空乾燥し、ＨＣｌ塩としての表題化合物（３２２ｍｇ）を白色固体として得た。第２の収穫物を濾液（５００ｍｇ）から収集した。合わせた収量は、８２２ｍｇ（８８％）であった。ＭＳｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．２６（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ）１．７５（ｄｔｔ，Ｊ＝１４．９，７．５，７．５，３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１２】
調製３２  メチル６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
メチル６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．５８３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．２０９ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１．３４６ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中で合わせて、電子レンジ内で１１０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、セライト（登録商標）上で濃縮し、１００ｇのＮＨカラム（Ｍｏｒｉｔｅｘ）上で精製して、ヘキサン誘導体中の１０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１．０ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１３】
調製３３  ６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
上の調製からの生成物、６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（３００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（１３５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中で合わせて、６０℃で１６時間加熱した。次に１．０Ｍの水性水酸化リチウム（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化して、黄色沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集し、水洗して、高真空（約１０Ｐａ）下で乾燥させて、０．９当量のＮ−メチル−２−ピロリジノンを含有する表題化合物（２３０ｍｇ、定量的収率）を褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８−８．４４（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．８７−８．９４（ｍ，１Ｈ）１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１４】
調製３４  ２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．２８７ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（０．３９４ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を窒素パージしながらＴＨＦ（６０ｍＬ）中で合わせた。次にシリンジを通じて、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（０．５Ｍ、３０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃の油浴内で１８時間加熱し、次にシリカゲル（１１ｇ）に吸着させて、８０ｇのシリカゲルカラム（シングルステップ（商標））上で、１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶出剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、残渣を得た。残渣をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、８０ｇのシリカゲルカラム（シングルステップ（商標））上で、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ）の勾配溶出剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．７５２ｇ、７４．５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）
．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．１．
【０２１５】
調製３５  ２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２７．３ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）と合わせて、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（０．１２１ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加して、加熱ブロック内で６０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発を通じて濃縮し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で戻した。ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１７．６１ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の追加量をバイアルに添加して、混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発を通じて濃縮し、真空乾燥して、表題化合物（１９８ｍｇ、９９％の収率）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８．０．
【０２１６】
調製３６  ２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
表題化合物は、２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルおよび１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製物１０と同様の方法で調製され、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．７１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）４．００（五重項，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．２，２６３．２．
【０２１７】
調製３７  ５−ヒドロキシ−１−（５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（１．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２０９ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中で合わせて、２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（０．８０７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を１００℃で１４時間撹拌し、次に３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、７．５当量）を添加して褐色の懸濁液を得た。固体を濾過して水洗（３×５ｍＬ）し、真空乾燥して、表題化合物（１．１１４ｇ、７４．５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．２４（ｍ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｑｄｄ，Ｊ＝１１．１６，１１．１６，１１．１６，６．９５，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．７５，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．８２−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３−８．２４（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．３，３７５．４．
【０２１８】
調製３８  ５−メトキシ−１−（５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
５−ヒドロキシ−１−（５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．６ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を合わせ、次にヘキサン誘導体中の２．０Ｍ溶液の（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２
．６０ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を２３℃で２０分間かけて添加した。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、酢酸（０．２０６ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）でクエンチして、混合物２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して橙褐色油を得て、それを２５ｇのシリカゲルカラム（シングルステップ（商標））上で、１００％ＥｔＯＡｃ溶出剤を使用する中圧クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４０８ｍｇ、６５．５％の収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．２７（ｍ，２Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｔｔｄ，Ｊ＝１１．１３，１１．１３，７．３１，７．３１，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６８，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｄｔ，Ｊ＝９．３５，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．３８−８．４３（ｍ，１Ｈ）８．７８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．４．
【０２１９】
調製３９  ５−メトキシ−１−（５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−メトキシ−１−（５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４０１ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）、および１Ｍ水性ＬｉＯＨ（５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を２３℃で合わせた。反応混合物を２３℃で３時間撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）でクエンチして、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色懸濁液を得た。懸濁液を濾過して水洗（５×３ｍＬ）し、真空乾燥して、表題化合物（３３９．８ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６２，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．８２−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．４．
【０２２０】
調製４０  ６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
５−メトキシ−１−（５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３２９．５ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３０７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせて、次に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１６３ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈して、懸濁液を得た。懸濁液を濾過して水洗（３×５ｍＬ）し、真空乾燥して、表題化合物（３０２ｍｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１４．７８，１１．１２，７．３９，３．４４，３．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．８１−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．３，３９７．３．
【０２２１】
調製４１  ３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）アクリル酸エチル
２−（ピリジン−４−イル）酢酸エチル（０．９２７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）および１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．１９ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０３ｍＬ）中で合わせて、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈して、５０ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を収集して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、残渣を得て、それを６０ｇのＮＨシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１．３３３ｇ、７６％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．６７（ｓ，６Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．９８−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）８．２９−８．５３（ｍ，２Ｈ）．
【０２２２】
調製４２  ２−（４−シアノ−２メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（４．２４ｍＬ、２．１２２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．２９ｍＬ）中で合わせて、次に２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（０．０５６ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（０．０４１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加して、反応を１００℃で一晩還流させた。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物を黄色油として得た（１０２ｍｇ、２９％）。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．
【０２２３】
調製４３  ２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４９ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．２７７ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）をエタノール（７．４ｍＬ）中で合わせて、６０℃で１６時間撹拌した。反応物を回転蒸発によって濃縮し、次に２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）酢酸エチル（０．４８６ｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）および１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．９ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（４．４３ｍＬ）中で合わせて、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、２００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残渣を得て、それを６０ｇのＮＨシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（４０５ｍｇ、７４％）を得た。
【０２２４】
調製４４  ２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（０．６００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（８．３２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５４ｍＬ）中で合わせて、次にＰｄ（ｄｂａ）２（０．０８０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（０．１０９ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加して、反応を６５℃で一晩還流させた。反応物を回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（２７４ｍｇ、３９％）を黄色油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．
【０２２５】
調製４５  ２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７４ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．１３６ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５１ｍＬ）中で合わせた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、
次に回転蒸発によって濃縮し、２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸エチル（０．２４３ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）および１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．９３１ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（２．１７３ｍＬ）中で合わせて、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を回転蒸発中で濃縮して、ＮＨシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（１６４ｍｇ，５４％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．０４−１．２９（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．３１（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ）．
【０２２６】
調製４６  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロパンアミン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１．０００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．９０ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）をエーテル（４５．０ｍＬ）中で合わせて、次にエチルマグネシウム臭化物（６．６０ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物が室温になるまで１時間放置した。反応物をさらに３０分間撹拌して、三フッ化エーテル酸ホウ素（２．２８０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。次に反応物を１０ｍＬの水および２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで希釈して、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、表題化合物（８５０ｍｇ、５３．５％）を黄色油として得た。
【０２２７】
調製４７  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１．４２７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、６−ヒドラジニルニコチン酸（０．６６４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（４．３４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２１．７ｍＬ）中で合わせて、室温で８時間撹拌して固体を得た。固体を濾過によって収集し、ヒューニッヒ塩基（１．５０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）と共に、２−プロパノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で合わせて、５０℃で３２時間撹拌し、次に１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物を濾過し、固体を得た。固体を３０ｍＬのＭｅＯＨおよび３０ｍＬのエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（７０８ｍｇ、７３．３％）をベージュの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．３．
【０２２８】
調製４８  Ｎ−ベンジル−６−クロロニコチンアミド
６−クロロニコチン酸（２０ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中で合わせて、トリエチルアミン（３８．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、ベンジルアミン（１６．３６ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）がそれに続いて、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、２０分間撹拌して固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗（３０ｍＬ×２）して減圧下で乾燥させ、表題化合物（２０ｇ、６４％）を黄色固体として得た。
【０２２９】
調製４９  Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド
Ｎ−ベンジル−６−クロロニコチンアミド（１３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびエタノール（６０ｍＬ）を合わせて、次にヒドラジン水和物（８５％、３０ｍＬ）を室温で滴下して添加した。添加後、溶液を加熱して、一晩還流させた。次に反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、固体を得た。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄して減圧下で乾燥させ、表題化合物（１０ｇ、７８％）をオフイエローの固体として得た。
【０２３０】
調製５０  ２−（４−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
２−（４−シアノフェニル）酢酸エチル（２５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＥ
Ａ（６０ｍＬ）と合わせて、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２０ｇ、６２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３１】
調製５１  ５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−メチルピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（１５．０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を合わせて、ヒドラジン水和物（８５％、４５ｍＬ）を添加して、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）および水（５０ｍＬ×２）で抽出した。次に合わせた有機層を鹹水で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：５）によって精製し、表題化合物（７．８ｇ、５３％）を得た。
【０２３２】
調製５２  ４−（１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−メチルピリジン（６．０ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１００ｍＬ）を合わせて、２−（４−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（８．０２ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（水性、１．８５％、４９．７５ｍＬ）を添加して、室温で２時間撹拌し、次にＤＩＥＡ（１９．４０ｇ、１４９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。約３０分後に、反応物を蒸発させて残渣を得て、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）および水（５０ｍＬ×２）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：８）によって精製し、表題化合物（８．６７ｇ、８２．０４％）を得た。
【０２３３】
調製５３  ４−（１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
４−（１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル（８．６７ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル塩化物（８．９１ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．４２ｇ、７３．４７ｍｍｏｌ）を合わせて、室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を真空蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）および水（１００ｍＬ×２）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を鹹水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜１：３）によって精製し、表題化合物（１０．５ｇ、８８．２％）を得た。
【０２３４】
調製５４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチン酸メチル
４−（１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を合わせて、次にトリエチルアミン（６．２６ｇ、６１．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５６．２ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１ＭＰａのＣＯ下で、１２０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を真空蒸発させて残渣を得て、それを水と合わせて濾過し、水性（ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した
。合わせたＥｔＯＡｃ層を鹹水で洗浄し、乾燥させて濃縮し（Ｎａ２ＳＯ４）、表題化合物（８．６７ｇ）を得た。
【０２３５】
調製５５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチン酸
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチン酸メチル（８．６７ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（３．２７ｇ、７７．８７ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を室温で６時間、そして５０℃で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールの大部分を除去し、次に３Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨを３に調節して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物（４．３ｇ、５１．７６％）を得た。
【０２３６】
調製５６  ２−（４−シアノフェニル）酢酸エチル
２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（３０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）およびＮＭＰ（２００ｍＬ）を合わせた。次にＣｕＣＮ（３３ｇ、０．３７０ｍｏｌ）を小分けして添加し、次に脱気して、窒素を３回再充填した。次にＣｕＩ（４．７ｇ、０．０２４７ｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を脱気して、窒素を３回再充填し、次に１６０℃で４時間加熱した。次に反応物を１８０℃でさらに３時間加熱した。次に溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。１０分間の撹拌後、反応物を濾過し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（３１ｇ、６６．５％）を褐色固体として得た。
【０２３７】
調製５７  Ｎ−ベンジル−６−クロロニコチンアミド
６塩化−クロロニコチノイル（１．７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を合わせて氷浴内で冷却し、次にトリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（１．０７２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応物を室温で３時間撹拌してから、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、表題化合物（２．１９ｇ、８９％）を淡いベージュ固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１．
【０２３８】
調製５８  Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド
ヒドラジン（１．６７ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−６−クロロニコチンアミド（２．１９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）溶液をエタノール（７０ｍＬ）中で合わせて、１００℃で一晩加熱した。次に反応混合物を冷却し、蒸発させて固体を得た。固体を濾過によって収集し、７０ｍＬの水で洗浄して、熱エタノールから再結晶化させて、表題化合物（１．３２ｇ、６１％）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．２．
【０２３９】
調製５９  ３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチル
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸メチル（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．９ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を合わせて、１１５℃で一晩加熱した。次に反応混合物を冷却して、１２ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムおよび１２ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、表題化合物を暗色油として得て、それをさらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δｐｐｍ２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，６Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，５．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．１
【０２４０】
調製６０  ２−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
２（４−シアノフェニル）酢酸エチル（５１３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３２３ｍｇ）を合わせて、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、それをジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）、鹹水（１０ｍｌ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（５３７ｍｇ）をベージュの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４１】
調製６１  ３−（２−（４−（ベンジルカルバモイル）フェニル）ヒドラジニル）−２−（４−シアノフェニル）アクリル酸エチル
Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド（１２６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）および２−（４−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１２７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で合わせて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、それをＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０〜１０％のＤＣＭ−ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（９０ｍｇ、３９％）を油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．４．
【０２４２】
調製６２  ３−（２−（４−（ベンジルカルバモイル）フェニル）ヒドラジニル）−２−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチル
Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド（２００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチル（１７０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．１２７ｍＬ、１．６５１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中で合わせて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、鹹水（２０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、表題化合物（２４４ｍｇ）をオレンジ色の固体として得て、さらに精製せずに使用した。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．４．
【０２４３】
調製６３  ３−（シクロブチル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロブタンアミン（０．３７３ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（１５ｍＬ）中で合わせて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９２９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶液を真空濃縮して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮して残渣を得て、それを４０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の０〜７０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物（３４２ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、４８．７％）を無色明瞭な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．０４（ｍ，４Ｈ
）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．８１−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４４】
調製６４  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン
塩化メチレン（６ｍＬ）中の３−（シクロブチル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）溶液を合わせて、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１．１８６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２０℃で３０時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、ヘプタン／塩化メチレンから濃縮して、酸性塩酸塩としての表題化合物（１９１ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、７６％）を淡黄色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０２４５】
調製６５  ３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を合わせて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２５ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２０℃で３０分間撹拌した。溶液を真空濃縮して白色固体を得て、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮し、次に４０ｇのシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の０〜５０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物（１２８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、５５．３％）を無色透明な油として得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ）０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）１．６４（ｔｔ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４−４．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０２４６】
調製６６  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン
塩化メチレン（３ｍＬ）中の３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）溶液、およびジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．３２３ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を合わせて、溶液を２０℃で４時間撹拌し、次にジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．３２３ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で２１時間撹拌した。次に溶液を真空濃縮して、塩酸塩としての表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０２４７】
調製６７  ６，６−ジフルオロ−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で合わせて、３７％水性ホルムアルデヒド（０．０７７ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加して、次に２０℃で１６時間撹拌した。次にメタノール（３００ｕＬ）を添加して、混合物を真空濃縮して残渣を得て、それを酢酸エチル（４０ｍＬ）に取り込み、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮して表題化合物（５１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、９８％）を無色透明な油として得た。ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｓ，９Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０２４８】
調製６８  ６，６−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジアゼパン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６，６−ジフルオロ−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）溶液、およびジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を合わせて、溶液を２０℃で２１時間撹拌した。次に反応物を真空濃縮して、酸性塩酸塩としての表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：１５１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４９】
調製  ２−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（４ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（２９．９ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物を窒素でパージしながら、炭酸カリウム（３．８７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、カリウム炭酸水素（２．８１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．１１９ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジルイジンアセトン）パラジウム（０）（０．１１８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴内で１７０℃で３時間加熱して、次に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×）、１０％水性塩化ナトリウムで２回、および鹹水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．６７ｇ、４３％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５０】
調製６９  ２−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１２．２８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９３７ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸水素カリウム（１．４０３ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）を合わせた。この混合物に窒素ガスを激しく１分間吹き込み、次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０３０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジルイジンアセトン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を油浴（１７０℃）内で加熱して、１時間撹拌し、次に周囲温度に冷却して、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をデカントして、セライト（登録商標）（約７ｃｍ幅で１．５ｃｍ厚）プラグを通過させた。フラスコ内に残った大きな暗色沈殿物を追加量のＥｔＯＡｃで希釈し、微細懸濁液が生じるまで超音波分解した。ＥｔＯＡｃ粉砕物もまた、セライト（登録商標）プラグに通過させた。濾過からの有機物を合わせて約４０℃、次に９０℃で、４５分間真空濃縮して残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、表題化合物（１．０５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、５４．２％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ２．１７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５１】
調製７０  ２−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
２−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸メチル（５．００ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３２．２ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．１０２ｇ、２．４１３ｍｍｏｌ）を合わせて、１０５℃で加熱した。２時間後、反応混合物を真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で繰り返し希釈し、濃縮して油を得た。油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水
、１０％水性塩化ナトリウム、次に鹹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、濃厚な赤色の油を得て、それを結晶化して、表題化合物を黄色固体として得た（６．１ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１０（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）２．５４−２．８１（ｍ，６Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．２．
【０２５２】
調製７１  ６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
６−ヒドラジニルニコチン酸（１．１０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、２−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２．０７２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１８ｍＬ）、および０．５Ｍ水性塩酸（１７．２４ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を合わせた。２時間後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．２６ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応混合物を水で希釈して、ＩＰＡｃで２回洗浄した。水相をおよそｐＨ＝３．５に酸性化し、３０分間撹拌して固体を得て、それを濾過によって収集し、水、エタノール、およびヘプタンで洗浄し、一晩真空乾燥して表題化合物を得た（１．６０ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．９８（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２．
【０２５３】
調製７２  ６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
６−ヒドラジニルニコチン酸（０．７３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、２−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（１．３７５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１８ｍＬ）、および０．５Ｍ水性塩酸（１１．４４ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を合わせた。２時間後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．１５ｍＬ、２３．８３ｍｍｏｌ）。１時間後、反応混合物を水で希釈して、ＩＰＡｃで２回洗浄した。水相をおよそｐＨ＝３．５に酸性化し、３０分間撹拌して固体を得て、それを濾過によって収集し、水、エタノール、およびヘプタンで洗浄し、一晩真空乾燥して表題化合物を得た（１．２０ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４１（ｓ，３Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．４７（ｍ，１Ｈ）８．４７−８．５６（ｍ，１Ｈ）８．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２．
【０２５４】
調製７３  ２−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（４ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（２９．９ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を合わせて窒素でパージした。炭酸カリウム（３．８７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（２．８１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．１１９ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジルイジンアセトン）パラジウム（０）（０．１１８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を油浴内で１７０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×）、１０％水性塩化ナトリウムで２回、次に鹹水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、残渣を得て、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．６７ｇ、４３％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５５】
調製７４  ２−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１２．２８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９３７ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸水素カリウム（１．４０３ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）を合わせた。窒素で１分間パージして、次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０３０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジルイジンアセトン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を予熱された油浴（１７０℃）内に入れた。１時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をデカントして、セライト（登録商標）（約７ｃｍ幅で１．５ｃｍ厚）プラグを通過させた。フラスコ内に残った大きな暗色沈殿物を追加量のＥｔＯＡｃで希釈し、微細懸濁液が生じるまで超音波分解した。ＥｔＯＡｃ粉砕物もまたセライト（登録商標）プラグに通過させ、次に約４０℃、次に９０℃で４５分間真空濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物（１．０５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、５４．２％）を無色透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ２．１７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５６】
調製７５  ２−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
２−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸メチル（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１７．２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、および固体塩化リチウム（０．２０５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を合わせて、１０５℃で１．５時間加熱した。混合物を１０℃に冷却して、水（２１０ｍＬ）を緩慢に添加した。固体を真空濾過によって収集し、ＤＣＭ中に溶解して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７．９５ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．５４−２．８６（ｍ，６Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．２．
【０２５７】
調製７６  ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
マイクロ波管内で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１０３ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を合わせた。ジオキサン（１５．３２ｍｌ）を添加して、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．４２５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７５１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。管を窒素でフラッシュした。次に反応混合物を電子レンジ内で１００℃で１時間撹拌した。混合物を水（２６ｍＬ）で処理して、エーテルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、表題化合物（１．５５ｇ）を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２５８】
実施例１  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコ
チンアミド
【０２５９】
【化２６】
2019069997.tif 000027
【０２６０】
６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９．４７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（９６１μｌ）を合わせて、次に（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１７．６６μｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６８．３μｌ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣを通じて反応混合物を精製し、表題化合物（３２．１ｍｇ、８２％）黄色固体としてを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３５（ｑｄ，Ｊ＝１２．３８，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．６８，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．２８−８．４７（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．１．
【０２６１】
実施例２  Ｎ−ベンジル−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２６２】
【化２７】
2019069997.tif 000028
【０２６３】
表題化合物は、フェニルメタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ４．２０（ｓ，３Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）７．２０−７．４８（ｍ，５Ｈ）７．７２−７．９５（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４−８．７５（ｍ，３Ｈ）８．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１．
【０２６４】
実施例３  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）ニコチンアミド
【０２６５】
【化２８】
2019069997.tif 000029
【０２６６】
表題化合物は、１−（メトキシメチル）シクロペンタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１−１．８０（ｍ，６Ｈ）２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．３９−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．０１−８．１９（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８６（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３．
【０２６７】
実施例４  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアミド
【０２６８】
【化２９】
2019069997.tif 000030
【０２６９】
表題化合物は、１−メチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６１−０．６８（ｍ，２Ｈ）０．７４−０．８０（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．４１−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３１−８．５２（ｍ，２Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．８２−８．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．２．
【０２７０】
実施例５  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド
【０２７１】
【化３０】
2019069997.tif 000031
【０２７２】
表題化合物は、プロパン−２−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２．
【０２７３】
実施例６  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソブチルニコチンアミド
【０２７４】
【化３１】
2019069997.tif 000032
【０２７５】
表題化合物は、２−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．３．
【０２７６】
実施例７  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ニコチンアミド
【０２７７】
【化３２】
2019069997.tif 000033
【０２７８】
表題化合物は、２−イソプロポキシエタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３．
【０２７９】
実施例８  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルニコチンアミド
【０２８０】
【化３３】
2019069997.tif 000034
【０２８１】
表題化合物は、プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．４４−１．６８（ｍ，２Ｈ）３．１４−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）７．４６−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５９（ｍ，２Ｈ）８．６１−８．８０（ｍ，２Ｈ）８．８２−８．９９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２．
【０２８２】
実施例９  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０２８３】
【化３４】
2019069997.tif 000035
【０２８４】
表題化合物は、（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキサンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３６−１．７４（ｍ，６Ｈ）１．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．７２−４．０９（ｍ，４Ｈ）７．４４−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６−８．５７（ｍ，３Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．２．
【０２８５】
実施例１０  （Ｓ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２８６】
【化３５】
2019069997.tif 000036
【０２８７】
表題化合物は、（Ｓ）−ブタン−２−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．２．
【０２８８】
実施例１１  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ニコチンアミド
【０２８９】
【化３６】
2019069997.tif 000037
【０２９０】
表題化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３．
【０２９１】
実施例１２  Ｎ−（３−エトキシプロピル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２９２】
【化３７】
2019069997.tif 000038
【０２９３】
表題化合物は、３−エトキシプロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法
で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．６９−１．８４（ｍ，２Ｈ）３．３１−３．３７（ｍ，３Ｈ）３．４０−３．４５（ｍ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．３３−７．５６（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２７−８．８０（ｍ，４Ｈ）８．８４−８．９８（ｍ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３．
【０２９４】
実施例１３  Ｎ−シクロブチル−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２９５】
【化３８】
2019069997.tif 000039
【０２９６】
表題化合物は、シクロブタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．５２（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．８５（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．６８（ｍ，２Ｈ）８．７０−９．１３（ｍ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．２．
【０２９７】
実施例１４  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）ニコチンアミド
【０２９８】
【化３９】
2019069997.tif 000040
【０２９９】
表題化合物は、（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３１−０．４８（ｍ，２Ｈ）０．５０−０．６２（ｍ，２Ｈ）３．２３−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．３４−７．５８（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．７２（ｍ，４Ｈ）８．８４−８．９７（ｍ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．３．
【０３００】
実施例１５  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
【０３０１】
【化４０】
2019069997.tif 000041
【０３０２】
表題化合物は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．８２−３．９５（ｍ，５Ｈ）３．９６−４．１０（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．７８（ｍ，４Ｈ）８．８６−８．９７（ｍ，１Ｈ）１３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．２．
【０３０３】
実施例１６  （Ｓ）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ニコチンアミド
【０３０４】
【化４１】
2019069997.tif 000042
【０３０５】
表題化合物は、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｓ，３Ｈ）１．１８−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．７４（ｍ，３Ｈ）３．１９−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．９６（ｍ，６Ｈ）７．２７−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．２２−８．８２（ｍ，４Ｈ）８．８４−８．９７（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３．
【０３０６】
実施例１７  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０３０７】
【化４２】
2019069997.tif 000043
【０３０８】
表題化合物は、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１
．３０−１．４１（ｍ，６Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．７８−３．９３（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０−８．６８（ｍ，３Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３．
【０３０９】
実施例１８  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０３１０】
【化４３】
2019069997.tif 000044
【０３１１】
表題化合物は、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．５４−１．７５（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ，４Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３７−８．８１（ｍ，３Ｈ）８．８２−８．９８（ｍ，２Ｈ）９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２．
【０３１２】
実施例１９  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０３１３】
【化４４】
2019069997.tif 000045
【０３１４】
表題化合物は、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１−２．２１（ｍ，６Ｈ）３．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３７−８．５８（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８６（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．９０−８．９７（ｍ，１Ｈ）９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２．
【０３１５】
実施例２０  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ニ
コチンアミド
【０３１６】
【化４５】
2019069997.tif 000046
【０３１７】
表題化合物は、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７４（五重項，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０２−８．８６（ｍ，６Ｈ）８．８７−８．９９（ｍ，１Ｈ）１３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１．
【０３１８】
実施例２１  Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３１９】
【化４６】
2019069997.tif 000047
【０３２０】
表題化合物は、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１１（五重項，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．２８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８７（ｍ，３Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８８−８．９６（ｍ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）１３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．１．
【０３２１】
実施例２２  Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３２２】
【化４７】
2019069997.tif 000048
【０３２３】
表題化合物は、１−エチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．６９−２．０８（ｍ，４Ｈ）２．８６−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８９−４．１９（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５−８．７９（ｍ，５Ｈ）８．８４−８．９９（ｍ，１Ｈ）９．７７−１０．３６（ｍ，１Ｈ）１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．
【０３２４】
実施例２３  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０３２５】
【化４８】
2019069997.tif 000049
【０３２６】
表題化合物は、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９−２．０６（ｍ，４Ｈ）２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．９４（ｍ，３Ｈ）３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．４６（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．３０−８．７７（ｍ，３Ｈ）８．７８−９．００（ｍ，２Ｈ）９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．
【０３２７】
実施例２４  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０３２８】
【化４９】
2019069997.tif 000050
【０３２９】
表題化合物は、１−プロピルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５４−１．８４（ｍ，４Ｈ）１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．７５−３．０３（ｍ，３Ｈ）３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，３Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．
【０３３０】
実施例２５  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
【０３３１】
【化５０】
2019069997.tif 000051
【０３３２】
表題化合物は、２−アミノエタノールを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．３０（ｑ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）７．５２−７．７３（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５２（ｍ，２Ｈ）８．６７−８．８３（ｍ，２Ｈ）８．８５−８．９３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．１．
【０３３３】
実施例２６  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド
【０３３４】
【化５１】
2019069997.tif 000052
【０３３５】
表題化合物は、３−アミノプロパン−１−オールを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０（五重項，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．３９−７．６９（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．９０（ｔ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．２．
【０３３６】
実施例２７  Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３３７】
【化５２】
2019069997.tif 000053
【０３３８】
表題化合物は、２−アミノ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノールを使用
して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５２−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．８５−２．０６（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．８２（ｍ，７Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０８−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．８５（ｍ，４Ｈ）８．９１（ｄｔ，Ｊ＝５．５６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．
【０３３９】
実施例２８  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ニコチンアミド
【０３４０】
【化５３】
2019069997.tif 000054
【０３４１】
表題化合物は、４−アミノブタン−１−オールを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０−７．５５（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．８２（ｍ，４Ｈ）８．８４−８．９６（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．２．
【０３４２】
実施例２９  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０３４３】
【化５４】
2019069997.tif 000055
【０３４４】
表題化合物は、３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．４０−２．０３（ｍ，８Ｈ）２．８２−３．５２（ｍ，７Ｈ）３．８３−４．０３（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．７３（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１−８．８１（ｍ，３Ｈ）８．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．０７−９．４２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．２．
【０３４５】
実施例３０  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０３４６】
【化５５】
2019069997.tif 000056
【０３４７】
表題化合物は、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．８５−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）７．３５−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．７３（ｍ，３Ｈ）８．７９（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．８６−８．９５（ｍ，１Ｈ）９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２．
【０３４８】
実施例３１  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０３４９】
【化５６】
2019069997.tif 000057
【０３５０】
表題化合物は、３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，７．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．４０−７．６４（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５６（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．７８−８．９９（ｍ，２Ｈ）９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２．
【０３５１】
実施例３２  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ニコチンアミド
【０３５２】
【化５７】
2019069997.tif 000058
【０３５３】
表題化合物は、３−モルホリノプロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．５１（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．４４−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．８０−９．０１（ｍ，２Ｈ）９．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．２．
【０３５４】
実施例３３  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０３５５】
【化５８】
2019069997.tif 000059
【０３５６】
表題化合物は、１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８−２．００（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｓ，２Ｈ）２．７０−２．８８（ｍ，３Ｈ）３．０１−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．４０−８．５３（ｍ，２Ｈ）８．６７−８．８３（ｍ，２Ｈ）８．８４−８．９８（ｍ，１Ｈ）９．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．２．
【０３５７】
実施例３４  Ｎ−エチル−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３５８】
【化５９】
2019069997.tif 000060
【０３５９】
表題化合物は、エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１と同様の方法で調製された１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．２２−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）７．２８−７．７２（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１−８．８４（ｍ，４Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．２．
【０３６０】
実施例３５  Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３６１】
【化６０】
2019069997.tif 000061
【０３６２】
表題化合物は、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０２−２．１８（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３７−８．５６（ｍ，２Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｔ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２．
【０３６３】
実施例３６  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【０３６４】
【化６１】
2019069997.tif 000062
【０３６５】
表題化合物は、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５７−２．２９（ｍ，３Ｈ）２．７６−３．２２（ｍ，５Ｈ）３．３２−３．７３（ｍ，４Ｈ）３．８９−４．０１（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．５９（ｍ，２Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．８１−９．０１（ｍ，２Ｈ）９．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．２．
【０３６６】
実施例３７  Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３６７】
【化６２】
2019069997.tif 000063
【０３６８】
表題化合物は、１−エチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９−１．３３（ｍ，３Ｈ）１．６９−２．１５（ｍ，４Ｈ）２．９８−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．６４（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．９９−４．２５（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．６７（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３７−８．８２（ｍ，４Ｈ）８．８６−８．９７（ｍ，１Ｈ）９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２．
【０３６９】
実施例３８  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０３７０】
【化６３】
2019069997.tif 000064
【０３７１】
表題化合物は、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）１．５５−１．７４（ｍ，３Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，２Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．６７，５．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．２８−３．５２（ｍ，４Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）７．４５−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．８２−８．９９（ｍ，２Ｈ）９．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．２．
【０３７２】
実施例３９  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０３７３】
【化６４】
2019069997.tif 000065
【０３７４】
表題化合物は、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９−２．０７（ｍ，６Ｈ）２．９３−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４２，５．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）７．４２−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．８０−８．９９（ｍ，２Ｈ）９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２．
【０３７５】
実施例４０  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０３７６】
【化６５】
2019069997.tif 000066
【０３７７】
表題化合物は、メタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３８−８．５２（ｍ，２Ｈ）８．６６−８．８０（ｍ，２Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．１．
【０３７８】
実施例４１  Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３７９】
【化６６】
2019069997.tif 000067
【０３８０】
表題化合物は、１−シクロプロピルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−１．０２（ｍ，３Ｈ）２．０８（ｓ，５Ｈ）２．７２−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．２７（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３７−８．８１（ｍ，４Ｈ）８．９０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．２．
【０３８１】
実施例４２  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（メチルアミノ）プロピル）ニコチンアミド
【０３８２】
【化６７】
2019069997.tif 000068
【０３８３】
表題化合物は、Ｎ１−メチルプロパン−１，３−ジアミンを使用して、実施例１と同様
の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，３Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）７．３８−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．７９（ｍ，５Ｈ）８．８５（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９−８．９９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２．
【０３８４】
実施例４３  Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３８５】
【化６８】
2019069997.tif 000069
【０３８６】
表題化合物は、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．１７−６．３１（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．６３−８．８５（ｍ，２Ｈ）８．８７−８．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２．
【０３８７】
実施例４４  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３８８】
【化６９】
2019069997.tif 000070
【０３８９】
表題化合物は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，６Ｈ）３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２３，４．９９Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）７．４０−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．７７−９．０１（ｍ，２Ｈ）９．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．３．
【０３９０】
実施例４５  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル）ニコチンアミド
【０３９１】
【化７０】
2019069997.tif 000071
【０３９２】
表題化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６１−１．８２（ｍ，３Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１４．７８，７．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８−８．５５（ｍ，２Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．８０−８．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．２．
【０３９３】
実施例４６  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【０３９４】
【化７１】
2019069997.tif 000072
【０３９５】
表題化合物は、（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７６−２．９２（ｍ，４Ｈ）２．９７−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−３．９０（ｍ，４Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．６９（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１−８．５６（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．８５−９．０６（ｍ，２Ｈ）１０．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．２．
【０３９６】
実施例４７  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メチル）ニコチンアミド
【０３９７】
【化７２】
2019069997.tif 000073
【０３９８】
表題化合物は、（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．６７（ｍ，８Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）３．２４−３．３７（ｍ，５Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．４１−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５６（ｍ，３Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．８２−８．９４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．２．
【０３９９】
実施例４８  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【０４００】
【化７３】
2019069997.tif 000074
【０４０１】
表題化合物は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１−１．２８（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．５４（ｍ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．５１（ｍ，４Ｈ）３．８１−４．０２（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，２Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．２．
【０４０２】
実施例４９  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド
【０４０３】
【化７４】
2019069997.tif 000075
【０４０４】
表題化合物は、３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ）３．０８−３．
３６（ｍ，７Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６−８．５２（ｍ，２Ｈ）８．６１−８．７４（ｍ，２Ｈ）８．８６−８．９３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．２．
【０４０５】
実施例５０  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシブチル）ニコチンアミド
【０４０６】
【化７５】
2019069997.tif 000076
【０４０７】
表題化合物は、３−メトキシブタン−１−アミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．４３（ｍ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．４２−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５３（ｍ，２Ｈ）８．５８−８．７６（ｍ，２Ｈ）８．８５−８．９４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．２．
【０４０８】
実施例５１  Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０４０９】
【化７６】
2019069997.tif 000077
【０４１０】
表題化合物は、Ｎ１，Ｎ１，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，６Ｈ）２．８６（ｓ，６Ｈ）３．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．４０−７．６３（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．５２（ｍ，３Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．８４−８．９５（ｍ，１Ｈ）９．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．２．
【０４１１】
実施例５２  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０４１２】
【化７７】
2019069997.tif 000078
【０４１３】
表題化合物は、（１ｓ，４ｓ）−４−メチルシクロヘキサンアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．９４−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｑｄ，Ｊ＝１２．５１，３．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６８，７．７４，７．７４，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．４５−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５４（ｍ，３Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２．
【０４１４】
実施例５３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）ニコチンアミド
【０４１５】
【化７８】
2019069997.tif 000079
【０４１６】
ＨＯＢＴ（６６．２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、ＤＭＦ（１ｍＬ）中）溶液、およびヒューニッヒ塩基（１６９ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせた。次に２−シクロプロピルエタンアミン（４１．７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化して、固体を得て、それを濾過によって収集し、ＭｅＯＨから再結晶化して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０１−０．１４（ｍ，２Ｈ）０．３５−０．４９（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．８１（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．２７−３．４３（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．３４−８．７９（ｍ，４Ｈ）８．８５−８．９７（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２．
【０４１７】
実施例５４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）ニコチンアミド
【０４１８】
【化７９】
2019069997.tif 000080
【０４１９】
表題化合物は、２，２−ジメチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）５３と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．１．
【０４２０】
実施例５５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド
【０４２１】
【化８０】
2019069997.tif 000081
【０４２２】
表題化合物は、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）５３と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１．
【０４２３】
実施例５６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）ニコチンアミド
【０４２４】
【化８１】
2019069997.tif 000082
【０４２５】
表題化合物は、（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタンアミンを使用して、実施例実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）５３と同様の方法で調製された。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２０−０．７４（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，２Ｈ）３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）８．２６−８．８５（ｍ，４Ｈ）８．８６−８．９８（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．１．
【０４２６】
実施例５７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０４２７】
【化８２】
2019069997.tif 000083
【０４２８】
表題化合物は、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを使用して、実施例実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）５３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．９５（ｍ，３Ｈ）２．７０−２．９８（ｍ，５Ｈ）３．２３（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３２−８．７７（ｍ，３Ｈ）８．８１（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．８８−８．９７（ｍ，１Ｈ）９．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２．
【０４２９】
実施例５８  （Ｒ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０４３０】
【化８３】
2019069997.tif 000084
【０４３１】
（Ｒ）−ブタン−２−アミン（２２．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（３５．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１０３ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）からなる溶液を合わせて、５０℃で４時間撹拌した。次に分取ＨＰＬＣを通じて反応混合物を精製し、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．４４−１．６３（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０２，７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．９０（ｍ，３Ｈ）７．９２−８．７３（ｍ，４Ｈ）８．８２−８．９７（ｍ，１Ｈ）１３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．
【０４３２】
実施例５９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
【０４３３】
【化８４】
2019069997.tif 000085
【０４３４】
表題化合物は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１１．９６，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，３Ｈ）３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６２，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．８５，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．８８（ｍ，３Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５−８．７１（ｍ，３Ｈ）８．８２−９．０２（ｍ，１Ｈ）１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２．
【０４３５】
実施例６０  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルニコチンアミド
【０４３６】
【化８５】
2019069997.tif 000086
【０４３７】
表題化合物は、プロパン−１−アミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．５７（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．３３（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．８９（ｍ，３Ｈ）７．９３−８．８０（ｍ，４Ｈ）８．８１−９．０９（ｍ，１Ｈ）１３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．２．
【０４３８】
実施例６１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアミド
【０４３９】
【化８６】
2019069997.tif 000087
【０４４０】
表題化合物は、１−メチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５３−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７５（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）７．５３−７．７９（ｍ，３Ｈ）８．０３−８．２０（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．６９−９．００（ｍ，２Ｈ）１３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２．
【０４４１】
実施例６２  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）ニコチンアミド
【０４４２】
【化８７】
2019069997.tif 000088
【０４４３】
表題化合物は、（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチルブタン−２−アミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５−１．０１（ｍ，６Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，３Ｈ）３．２１−３．３１（ｍ，３Ｈ）３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０７（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．８７（ｍ，３Ｈ）７．９９−８．７２（ｍ，４Ｈ）８．８３−９．０３（ｍ，１Ｈ）１３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２．
【０４４４】
実施例６３  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ニコチンアミド
【０４４５】
【化８８】
2019069997.tif 000089
【０４４６】
表題化合物は、（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０８−１．１４（ｍ，１Ｈ）１．１４−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．３１−２．４０（ｍ，３Ｈ）３．１４−３．３３（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，３．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．９９−８．７２（ｍ，４Ｈ）８．８０−８．９０（ｍ，１Ｈ）１３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２．
【０４４７】
実施例６４  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ニコチンアミド
【０４４８】
【化８９】
2019069997.tif 000090
【０４４９】
表題化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０８−１．１４（ｍ，１Ｈ）１．１４−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．３１−２．４０
（ｍ，３Ｈ）３．１４−３．３３（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，３．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．９９−８．７２（ｍ，４Ｈ）８．８０−８．９０（ｍ，１Ｈ）１３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２．
【０４５０】
実施例６５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０４５１】
【化９０】
2019069997.tif 000091
【０４５２】
表題化合物は、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，６Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）７．６２−７．８１（ｍ，３Ｈ）７．８９−８．５２（ｍ，４Ｈ）８．８３−８．８９（ｍ，１Ｈ）１３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【０４５３】
実施例６６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ニコチンアミド
【０４５４】
【化９１】
2019069997.tif 000092
【０４５５】
表題化合物は、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタンアミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１（ｄｑ，Ｊ＝１１．９４，７．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．０６，７．４８，７．４８，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．７２，７．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．３０（ｍ，３Ｈ）３．５６（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．２１，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．８０（ｍ，３Ｈ）７．９２−８．５８（ｍ，３Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８０−８．８９（ｍ，１Ｈ）１３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【０４５６】
実施例６７  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルブタン−２−イル）ニコチンアミド
【０４５７】
【化９２】
2019069997.tif 000093
【０４５８】
表題化合物は、定位置の４−メトキシ−２−メチルブタン−２−アミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２．
【０４５９】
実施例６８  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０４６０】
【化９３】
2019069997.tif 000094
【０４６１】
表題化合物は、（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキサンアミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０８−１．２２（ｍ，２Ｈ）１．２５−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．２２（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．２７，７．４４，７．４４，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．７６（ｍ，３Ｈ）７．８５−８．６１（ｍ，４Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２
【０４６２】
実施例６９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブタン−２−イル）ニコチンアミド
【０４６３】
【化９４】
2019069997.tif 000095
【０４６４】
表題化合物は、４−メトキシブタン−２−アミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．５８−１．８０（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．４０（ｍ，３Ｈ）３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ）３．３１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．７８（ｍ，３Ｈ）７．８８−８．６８（ｍ，４Ｈ）８．７８−８．８８（ｍ，１Ｈ）１３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【０４６５】
実施例７０  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）プロピル）ニコチンア
ミド
【０４６６】
【化９５】
2019069997.tif 000096
【０４６７】
表題化合物は、３−（シクロプロピルメトキシ）プロパン−１−アミンを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０７−０．０５（ｍ，２Ｈ）０．２４−０．３５（ｍ，２Ｈ）０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ）１．６３（五重項，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．１６−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．４６−７．７０（ｍ，３Ｈ）７．８１−８．６４（ｍ，４Ｈ）８．７２−８．８１（ｍ，１Ｈ）１３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２．
【０４６８】
実施例７１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ニコチンアミド
【０４６９】
【化９６】
2019069997.tif 000097
【０４７０】
表題化合物は、２−アミノ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノールを使用して、実施例５８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３４−２．３９（ｍ，３Ｈ）３．３２−３．７７（ｍ，７Ｈ）３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２−７．８２（ｍ，３Ｈ）７．９３−８．６４（ｍ，４Ｈ）８．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．１５，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）１３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．１．
【０４７１】
実施例７２  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０４７２】
【化９７】
2019069997.tif 000098
【０４７３】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３７．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を合わせて、ヒューニッヒ塩基（０．１１４ｍｌ、０．６５３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５分間撹拌して、次に４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（３８．５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をメタノールで約１．５ｍＬの総容積に希釈して、分取ＨＰＬＣを通じて精製した。生成物含有画分を収集して真空濃縮し、残渣を得て、それをＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。周囲温度で一晩の撹拌後、反応物を真空濃縮して真空乾燥し、表題化合物（３９．３ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．９９−４．１９（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．２９−８．７８（ｍ，６Ｈ）８．８７−８．９９（ｍ，１Ｈ）１３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２．
【０４７４】
実施例７３  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド
【０４７５】
【化９８】
2019069997.tif 000099
【０４７６】
表題化合物は、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、実施例７２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９３−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．５３（ｍ，４Ｈ）４．５３（ｄｑ，Ｊ＝１１．９４，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２７−９．０７（ｍ，７Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２．
【０４７７】
実施例７４  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノブタン−２−イル）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０４７８】
【化９９】
2019069997.tif 000100
【０４７９】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．０μＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。次に（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（１３．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で１６時間撹拌した。水（０．０５％ＴＦＡ添加）中の４０〜６５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ添加）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×７５ｍｍ）によって、反応混合物を精製し、
表題化合物（１６．２ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（五重項，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ）４．０５−４．２２（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４１−８．８６（ｍ，４Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．２．
【０４８０】
実施例７５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド
【０４８１】
【化１００】
2019069997.tif 000101
【０４８２】
表題化合物は、シクロヘキサンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．２３（ｍ，１Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，４Ｈ）１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６６−３．９２（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）８．５３−８．７６（ｍ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１３．１９−１３．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．２．
【０４８３】
実施例７６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ニコチンアミド
【０４８４】
【化１０１】
2019069997.tif 000102
【０４８５】
表題化合物は、１−メチルアゼチジン−３−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９２（ｓ，３Ｈ）３．９８−４．２７（ｍ，４Ｈ）４．３６−４．５８（ｍ，２Ｈ）４．６７−４．９５（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３−８．２９（ｍ，２Ｈ）８．３２−８．８３（ｍ，３Ｈ）８．８７−９．０２（ｍ，１Ｈ）９．１７−９．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２．
【０４８６】
実施例７７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【０４８７】
【化１０２】
2019069997.tif 000103
【０４８８】
表題化合物は、２，２，２−トリフルオロエタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０６−４．２５（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．４１−８．５９（ｍ，２Ｈ）９．３５（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．０．
【０４８９】
実施例７８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ニコチンアミド
【０４９０】
【化１０３】
2019069997.tif 000104
【０４９１】
表題化合物は、２−フルオロエタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．５８（ｑ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３９−８．５６（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９−９．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．１．
【０４９２】
実施例７９  Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０４９３】
【化１０４】
2019069997.tif 000105
【０４９４】
表題化合物は、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ）２．９４−３．０８（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｑ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０２−８．２７（ｍ，２Ｈ）８．３５−８．５８（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８７−９．０１（ｍ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）１３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１．
【０４９５】
実施例８０  Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０４９６】
【化１０５】
2019069997.tif 000106
【０４９７】
表題化合物は、ブタン−２−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．４４−１．６３（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９６，７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３３−８．５５（ｍ，３Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８５−８．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１．
【０４９８】
実施例８１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド
【０４９９】
【化１０６】
2019069997.tif 000107
【０５００】
表題化合物は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．１２（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０９−８．１９（ｍ，２Ｈ）８．３３−８．４８（ｍ，２Ｈ）８．５２−８．６０（ｍ，１Ｈ）８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８５−８．９７（ｍ，１Ｈ）１３．３１−１３．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１．
【０５０１】
実施例８２  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０５０２】
【化１０７】
2019069997.tif 000108
【０５０３】
表題化合物は、４−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７６−１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０５，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．３５（ｍ，２Ｈ）４．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．３８，３．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ
）１３．１９−１３．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１．
【０５０４】
実施例８３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ニコチンアミド
【０５０５】
【化１０８】
2019069997.tif 000109
【０５０６】
表題化合物は、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）２．４４−２．５５（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．６９−６．９２（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．３４−８．８１（ｍ，３Ｈ）８．８７−９．１２（ｍ，２Ｈ）１３．２４−１３．８７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．１．
【０５０７】
実施例８４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０５０８】
【化１０９】
2019069997.tif 000110
【０５０９】
表題化合物は、４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ，３Ｈ）２．０５−２．２１（ｍ，３Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３３−８．５５（ｍ，３Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８５−８．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．１．
【０５１０】
実施例８５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０５１１】
【化１１０】
2019069997.tif 000111
【０５１２】
表題化合物は、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタノールを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝１９．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．９８−４．２５（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．５２−８．７１（ｍ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．１．
【０５１３】
実施例８６  （Ｒ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０５１４】
【化１１１】
2019069997.tif 000112
【０５１５】
表題化合物は、（Ｒ）−ブタン−２−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．４２−１．６５（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８９，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，７．５８Ｈｚ，３Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１．
【０５１６】
実施例８６  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ニコチンアミド
【０５１７】
【化１１２】
2019069997.tif 000113
【０５１８】
表題化合物は、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８３−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｓ，１Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ）４．４１−４．５９（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．５５−８．７３（ｍ，１Ｈ）８．７８（ｄ
，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．１．
【０５１９】
実施例８７  （Ｓ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０５２０】
【化１１３】
2019069997.tif 000114
【０５２１】
表題化合物は、（Ｓ）−ブタン−２−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．４０−１．６８（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８９，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９９−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．２９−８．５５（ｍ，３Ｈ）８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１．
【０５２２】
実施例８８  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ニコチンアミド
【０５２３】
【化１１４】
2019069997.tif 000115
【０５２４】
表題化合物は、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１７−０．２７（ｍ，１Ｈ）０．２８−０．３６（ｍ，１Ｈ）０．３６−０．４４（ｍ，１Ｈ）０．４４−０．５３（ｍ，１Ｈ）０．９３−１．０８（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．４２−３．６１（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．５４−８．７８（ｍ，２Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．１．
【０５２５】
実施例８９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ニコチンアミド
【０５２６】
【化１１５】
2019069997.tif 000116
【０５２７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−イソプロポキシエタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）３．４２（ｑ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１．
【０５２８】
実施例９０  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０５２９】
【化１１６】
2019069997.tif 000117
【０５３０】
表題化合物は、１−（３−アミノプロピル）２−メチルピペリジンをＴＦＡ塩として使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８−１．３３（ｍ，３Ｈ）１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７４−２．０３（ｍ，４Ｈ）２．９０−３．３４（ｍ，５Ｈ）３．４２−３．８６（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．０６−８．２９（ｍ，２Ｈ）８．３４−８．６２（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）８．９８−９．３３（ｍ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【０５３１】
実施例９１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ニコチンアミド
【０５３２】
【化１１７】
2019069997.tif 000118
【０５３３】
表題化合物は、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンをＴＦＡ塩として使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ）３．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．４７−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８８（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．９１−８．９６（ｍ，１Ｈ）９．４７−１０．０２（ｍ，１Ｈ）１３．２１−１３．７１（ｍ，１Ｈ）ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．２．
【０５３４】
実施例９２  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【０５３５】
【化１１８】
2019069997.tif 000119
【０５３６】
表題化合物は、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンをＴＦＡ塩として使用して、実施７４例と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０−１．９６（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．７１−２．９２（ｍ，４Ｈ）２．９６−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．７４（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９０−８．９８（ｍ，１Ｈ）９．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．２．
【０５３７】
実施例９３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０５３８】
【化１１９】
2019069997.tif 000120
【０５３９】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、１−シクロプロピルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）０．９３−１．０１（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．９１（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．４１（ｍ，２Ｈ）３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５０−８．８１（ｍ，３Ｈ）８．８５−９．１７（ｍ，２Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．２．
【０５４０】
実施例９４  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０５４１】
【化１２０】
2019069997.tif 000121
【０５４２】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２−１．２９（ｍ，１Ｈ）１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．７１−２．８４（ｍ，３Ｈ）２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．９０（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２．
【０５４３】
実施例９５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ニコチンアミド
【０５４４】
【化１２１】
2019069997.tif 000122
【０５４５】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，６Ｈ）３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３６，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）９．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２．
【０５４６】
実施例９６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【０５４７】
【化１２２】
2019069997.tif 000123
【０５４８】
ＴＦＡ塩表題としての化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６１−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ，３Ｈ）２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．９１（ｍ，４Ｈ）２．９７−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１８．５１，６．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．５０−３．７８（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８９（ｍ，２Ｈ）８．１２−８．３２（ｍ，１Ｈ）８．３３−８．７４（ｍ，２Ｈ）８．７７−８．９８（ｍ，２Ｈ）９．６６−９．９４（ｍ，１Ｈ）１２．６２−１３．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２．
【０５４９】
実施例９７  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０５５０】
【化１２３】
2019069997.tif 000124
【０５５１】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０−１．３２（ｍ，３Ｈ）１．３８−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．７４−２．０６（ｍ，４Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ，３Ｈ）２．９１−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．６９（ｍ，３Ｈ）７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７２−７．８６（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．８５−９．００（ｍ，２Ｈ）９．０３−９．３８（ｍ，１Ｈ）１２．６３−１３．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．２．
【０５５２】
実施例９８  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０５５３】
【化１２４】
2019069997.tif 000125
【０５５４】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−エチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ，３Ｈ）３．２３−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．９９−４．２８（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８６（ｍ，２Ｈ）８．０７−８．３１（ｍ，１Ｈ）８．３２−８．６４（ｍ，２Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８４−８．９９（ｍ，１Ｈ）９．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７８−１３．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２．
【０５５５】
実施例９９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０５５６】
【化１２５】
2019069997.tif 000126
【０５５７】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．７５（ｍ，３Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，２Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．７８−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．５５，４．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．９１−８．９８（ｍ，１Ｈ）９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２．
【０５５８】
実施例１００  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０５５９】
【化１２６】
2019069997.tif 000127
【０５６０】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，３Ｈ）２．７０−２．８９（ｍ，３Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．２４−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．９８−４．２４（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８７（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５９（ｍ，２Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８８−８．９８（ｍ，１Ｈ）９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７２−１３．４２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２．
【０５６１】
実施例１０１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【０５６２】
【化１２７】
2019069997.tif 000128
【０５６３】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４４（ｓ，３Ｈ）２．７８−２．９４（ｍ，４Ｈ）２．９８−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．３１−３．５８（ｍ，４Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．８５−９．０６（ｍ，２Ｈ）９．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．５７−１３．７３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．２．
【０５６４】
実施例１０２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０５６５】
【化１２８】
2019069997.tif 000129
【０５６６】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．８３−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４０（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８９（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５０−８．７１（ｍ，１Ｈ）８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９−８．９５（ｍ，１Ｈ）９．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８１−１３．５６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２．
【０５６７】
実施例１０３  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル）ニコチンアミド
【０５６８】
【化１２９】
2019069997.tif 000130
【０５６９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３７（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１８．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．２４−８．７０（ｍ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２．
【０５７０】
実施例１０４  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ニコチンアミド
【０５７１】
【化１３０】
2019069997.tif 000131
【０５７２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−モルポリノプロパン−１−アミンＴＦＡ塩を使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２５−８．６５（ｍ，３Ｈ）８．８０−９．０１（ｍ，１Ｈ）１２．３６−１３．８３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．２
【０５７３】
実施例１０５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０５７４】
【化１３１】
2019069997.tif 000132
【０５７５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンをＴＦＡ塩として使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８０−１．９６（ｍ，４Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３６，５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．４９−３．６４（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，２Ｈ）８．０３−８．３３（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８８−８．９８（ｍ，１Ｈ）９．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６１−１３．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２
【０５７６】
実施例１０６  Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０５７７】
【化１３２】
2019069997.tif 000133
【０５７８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．３２（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．２８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５−８．５５（ｍ，２Ｈ）８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９−８．９６（ｍ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）１３．２６−１４．０８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２
【０５７９】
実施例１０７  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０５８０】
【化１３３】
2019069997.tif 000134
【０５８１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびメタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９−８．８９（ｍ，１Ｈ）１２．６６−１３．５３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．１．
【０５８２】
実施例１０８  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルニコチンアミド
【０５８３】
【化１３４】
2019069997.tif 000135
【０５８４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびエタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．３７（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９９−８．２２（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．６５（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．７８−８．９０（ｍ，１Ｈ）１２．８４−１３．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１．
【０５８５】
実施例１０９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０５８６】
【化１３５】
2019069997.tif 000136
【０５８７】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、Ｎ１，Ｎ１−トリメチルプロアン−２−ジアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４８（ｓ，６Ｈ）２．８６（ｓ，６Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２９−８．８５（ｍ，４Ｈ）８．８５−９．０２（ｍ，１Ｈ）９．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．０７−１３．８３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２．
【０５８８】
実施例１１０  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンチル）ニコチンアミド
【０５８９】
【化１３６】
2019069997.tif 000137
【０５９０】
表題化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロペンタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３５（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．３６−４．５１（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２５−８．４７（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【０５９１】
実施例１１１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【０５９２】
【化１３７】
2019069997.tif 000138
【０５９３】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７９−２．９４（ｍ，４Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．５８（ｍ，４Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３４−８．８４（ｍ，３Ｈ）８．８４−９．１４（ｍ，２Ｈ）９．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１．
【０５９４】
実施例１１２  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ニコチンアミド
【０５９５】
【化１３８】
2019069997.tif 000139
【０５９６】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（６６．２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で合わせて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２７μＬ、１．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に２−エトキシエタンアミン（４３．７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（３．５ｍＬ）で希釈し、およそｐＨ＝４に酸性化して、固体を得て、それを濾過によって収集し、水、ＭｅＯＨ、およびジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．２６−８．４９（ｍ，２Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．７７−８．９３（ｍ，１Ｈ）１２．９５−１３．９０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．１．
【０５９７】
実施例１１３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０５９８】
【化１３９】
2019069997.tif 000140
【０５９９】
表題化合物は、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１−１．２３（ｍ，３Ｈ）１．５２−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．９８（ｍ，３Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．９６−４．１９（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３３−８．７９（ｍ，４Ｈ）８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．１．
【０６００】
実施例１１４  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブタン−２−イル）ニコチンアミド
【０６０１】
【化１４０】
2019069997.tif 000141
【０６０２】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−メトキシブタン−２−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．６８−９．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．２．
【０６０３】
実施例１１５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０６０４】
【化１４１】
2019069997.tif 000142
【０６０５】
表題化合物は、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミンをＨＣｌ塩として使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．２７（ｍ，６Ｈ）１．８６−２．０１（ｍ，４Ｈ）２．９６−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．３１−３．４１（ｍ，３Ｈ）３．９６−４．２０（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ
）８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．８３−８．９５（ｍ，１Ｈ）９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．０７−１３．８８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２．
【０６０６】
実施例１１６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）プロピル）ニコチンアミド
【０６０７】
【化１４２】
2019069997.tif 000143
【０６０８】
表題化合物は、３−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．２９−８．４９（ｍ，２Ｈ）８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．８０−８．８７（ｍ，１Ｈ）１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１．
【０６０９】
実施例１１７  Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０６１０】
【化１４３】
2019069997.tif 000144
【０６１１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．２３（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．３７−８．４４（ｍ，１Ｈ）８．４５−８．５８（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．８８−８．９４（ｍ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２．
【０６１２】
実施例１１８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）プロピル）ニコチンアミド
【０６１３】
【化１４４】
2019069997.tif 000145
【０６１４】
表題化合物は、３−（シクロプロピルメトキシ）プロパン−１−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１３−０．１９（ｍ，２Ｈ）０．４１−０．４９（ｍ，２Ｈ）０．９９（ｔｄｄｄ，Ｊ＝９．８４，９．８４，４．９６，３．０３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）１．７８（五重項，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．３８−８．４３（ｍ，１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０−８．７６（ｍ，２Ｈ）８．８９−８．９３（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【０６１５】
実施例１１８Ａ  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０６１６】
【化１４５】
2019069997.tif 000146
【０６１７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸１−（メトキシメチル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｓ，４Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４−８．３３（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）１２．８３−１３．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．１．
【０６１８】
実施例１１９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０６１９】
【化１４６】
2019069997.tif 000147
【０６２０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキサンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．６２（ｍ，４Ｈ）１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｄｑ，Ｊ＝１２．６６，４．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，３Ｈ）８．７４−８．９２（ｍ，１Ｈ）１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２．
【０６２１】
実施例１２０  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ニコチンアミド
【０６２２】
【化１４７】
2019069997.tif 000148
【０６２３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８４−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．０８，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−３．９５（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１．
【０６２４】
実施例１２１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０６２５】
【化１４８】
2019069997.tif 000149
【０６２６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−メトキシプロパン−１−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９（五重項，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．８３−９．０１（ｍ，１Ｈ）１３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２．
【０６２７】
実施例１２２  （Ｓ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０６２８】
【化１４９】
2019069997.tif 000150
【０６２９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−ブタン−２−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．４６−１．６３（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８３，７．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３２−８．５８（ｍ，３Ｈ）８．８７−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．２．
【０６３０】
実施例１２３  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０６３１】
【化１５０】
2019069997.tif 000151
【０６３２】
表題化合物は、モルホリンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１１−４．０８（ｍ，８Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４−８．５９（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．１
【０６３３】
実施例１２４  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソブチルニコチンアミド
【０６３４】
【化１５１】
2019069997.tif 000152
【０６３５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびイソブチルアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５２，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．７０（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．２．
【０６３６】
実施例１２５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド
【０６３７】
【化１５２】
2019069997.tif 000153
【０６３８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−アミノプロパン−１−オールを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１（五重項，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．６９（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．８８−８．９５（ｍ，１Ｈ）１２．９３−１３．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．１．
【０６３９】
実施例１２６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）ニコチンアミド
【０６４０】
【化１５３】
2019069997.tif 000154
【０６４１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−エトキシエチルアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．２７（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．８０（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．８８−８．９６（ｍ，１Ｈ）１２．８６−１３．４７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２．
【０６４２】
実施例１２７  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド
【０６４３】
【化１５４】
2019069997.tif 000155
【０６４４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびシクロプロピルアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５１−０．６６（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．８２（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．３９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．８３−８．９３（ｍ，１Ｈ）１２．９２−１３．４３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．１
【０６４５】
実施例１２８  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド
【０６４６】
【化１５５】
2019069997.tif 000156
【０６４７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびイソプロピルアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１５，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ）８．０７−８．２８（ｍ，１Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１９．７０，６．８２Ｈｚ，３Ｈ）８．８４−８．９８（ｍ，１Ｈ）１２．９７−１３．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．２．
【０６４８】
実施例１２９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）ニコチンアミド
【０６４９】
【化１５６】
2019069997.tif 000157
【０６５０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（メトキシメチル）シクロペンタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４５−１．７４（ｍ，６Ｈ）１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．０６−８．１８（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．７５−８．８６（ｍ，１Ｈ）１２．５９−１３．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２
【０６５１】
実施例１３０  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ニコチンアミド
【０６５２】
【化１５７】
2019069997.tif 000158
【０６５３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−アミノブタン−１−オールを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０７−８．２７（ｍ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．７０（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．８５−８．９７（ｍ，１Ｈ）１２．８２−１３．５７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２
【０６５４】
実施例１３１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０６５５】
【化１５８】
2019069997.tif 000159
【０６５６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１−１．５６（ｍ，４Ｈ）１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．０１−８．１８（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）８．８１−８．８７（ｍ，１Ｈ）１２．８３−１３．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２
【０６５７】
実施例１３２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０６５８】
【化１５９】
2019069997.tif 000160
【０６５９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２５−８．６５（ｍ，３Ｈ）８．８０−９．０１（ｍ，１Ｈ）１２．３６−１３．８３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２
【０６６０】
実施例１３３  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【０６６１】
【化１６０】
2019069997.tif 000161
【０６６２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．８２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）１３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２
【０６６３】
実施例１３４  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロブチルニコチンアミド
【０６６４】
【化１６１】
2019069997.tif 000162
【０６６５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびシクロブチルアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．４８（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．８１−８．９１（ｍ，１Ｈ）１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２
【０６６６】
実施例１３５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）ニコチンアミド
【０６６７】
【化１６２】
2019069997.tif 000163
【０６６８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ）０．５２−０．６０（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，５Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８−８．２６（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．６４（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．８８−８．９４（ｍ，１Ｈ）１２．９６−１３．４６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２
【０６６９】
実施例１３６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０６７０】
【化１６３】
2019069997.tif 000164
【０６７１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−メトキシプロパン−２−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３３（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．３２（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．８７−８．９６（ｍ，１Ｈ）１３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２
【０６７２】
実施例１３７  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ニコチンアミド
【０６７３】
【化１６４】
2019069997.tif 000165
【０６７４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．１５，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｄｔｔ，Ｊ＝８．０７，６．２９，６．２９，４．２０，４．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０−８．６２（ｍ，２Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８０−８．９０（ｍ，１Ｈ）１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．２
【０６７５】
実施例１３８Ａ  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ニコチンアミド
【０６７６】
【化１６５】
2019069997.tif 000166
【０６７７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１７−０．２７（ｍ，１Ｈ）０．２７−０．３６（ｍ，１Ｈ）０．３６−０．４４（ｍ，１Ｈ）０．４４−０．５３（ｍ，１Ｈ）０．９４−１．０７（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８５−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．２．
【０６７８】
実施例１３８Ｂ  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ニコチンアミド
【０６７９】
【化１６６】
2019069997.tif 000167
【０６８０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１８−０．２６（ｍ，１Ｈ）０．２８−０．３６（ｍ，１Ｈ）０．３６−０．４４（ｍ，１Ｈ）０．４４−０．５３（ｍ，１Ｈ）０．９２−１．０８（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．３９−３．６０（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７９−９．０５（ｍ，１Ｈ）１３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．２．
【０６８１】
実施例１３９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０６８２】
【化１６７】
2019069997.tif 000168
【０６８３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｒ、４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２５−８．６５（ｍ，３Ｈ）８．８０−９．０１（ｍ，１Ｈ）１２．３６−１３．８３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【０６８４】
実施例１４０  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０６８５】
【化１６８】
2019069997.tif 000169
【０６８６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−シクロプロピルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）０．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，４Ｈ）２．８８−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．３４（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３５−８．５０（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１１．４１−１２．６７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２．
【０６８７】
実施例１４１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０６８８】
【化１６９】
2019069997.tif 000170
【０６８９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｒ、４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０６（五重項，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８６（ｍ，３Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．７５（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．８７−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２．
【０６９０】
実施例１４２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【０６９１】
【化１７０】
2019069997.tif 000171
【０６９２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２５−８．６５（ｍ，３Ｈ）８．８０−９．０１（ｍ，１Ｈ）１２．３６−１３．８３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【０６９３】
実施例１４３  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メチル）ニコチンアミド
【０６９４】
【化１７１】
2019069997.tif 000172
【０６９５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．５９（ｍ，６Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，２Ｈ）８．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１２．５６−１３．４９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．２．
【０６９６】
実施例１４４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０６９７】
【化１７２】
2019069997.tif 000173
【０６９８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキサンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８７−１．０５（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｑｄ，Ｊ＝１２．３４，２．９１Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｔｄｔ，Ｊ＝１１．６７，１１．６７，７．７４，３．９２，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．２３−８．４８（ｍ，３Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７５−８．９３（ｍ，１Ｈ）１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．２．
【０６９９】
実施例１４５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシブチル）ニコチンアミド
【０７００】
【化１７３】
2019069997.tif 000174
【０７０１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−メトキシブタン−１−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．２７−８．５０（ｍ，２Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）８．７６−８．９６（ｍ，１Ｈ）１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１．
【０７０２】
実施例１４６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド
【０７０３】
【化１７４】
2019069997.tif 000175
【０７０４】
表題化合物は、３−メトキシ−２−メトキシプロパン−１−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．３１（ｍ，７Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．２６−８．５０（ｍ，２Ｈ）８．５３−８．６９（ｍ，２Ｈ）８．７７−８．９１（ｍ，１Ｈ）１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１．
【０７０５】
実施例１４７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メチル）ニコチンアミド
【０７０６】
【化１７５】
2019069997.tif 000176
【０７０７】
表題化合物は、および（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メタンアミンを使用して（ｕｓｉｎｇ  ａｎｄ）、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．５６（ｍ，９Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０−８．４７（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７６−８．９３（ｍ，１Ｈ）１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２．
【０７０８】
実施例１４８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０７０９】
【化１７６】
2019069997.tif 000177
【０７１０】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４．００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．７６ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ水和物（３．００ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３９．６ｍＬ）中で合わせて、ヒューニッヒ塩基（６．８２ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。次に３−メトキシプロパン−１−アミン（２．００５ｍＬ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次に反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ（水性、１Ｎ）でｐＨ＝５になるまで酸性化して、撹拌して微細懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、加熱して８時間還流させ、周囲温度に緩慢に冷却した。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物（４．２５ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、８６％の収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８（五重項，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．３１−８．６９（ｍ，３Ｈ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７８．
【０７１１】
実施例１４９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）ニコチンアミド
【０７１２】
【化１７７】
2019069997.tif 000178
【０７１３】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ水和物（２２．５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせて、ヒューニッヒ塩基（５０．６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。次に１−（メトキシメチル）シクロペンタンアミン（１９．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＨＰＬＣ（水中の４５〜７０％ＡＣＮ、ＴＦＡ緩衝）を使用して反応混合物を精製し、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５２−１．８０（ｍ，６Ｈ）２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９６−８．７８（ｍ，６Ｈ）８．７９−８．９９（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．
【０７１４】
実施例１５０  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０７１５】
【化１７８】
2019069997.tif 000179
【０７１６】
表題化合物は、メチルアミンを使用して、実施例１４９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２０
【０７１７】
実施例１５１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチルニコチンアミド
【０７１８】
【化１７９】
2019069997.tif 000180
【０７１９】
表題化合物は、シクロペンタンアミンを使用して、実施例１４９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４６−１．８０（ｍ，６Ｈ）１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ）４．２５（ｄｑ，Ｊ＝１３．９６，７．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９５−８．８０（ｍ，６Ｈ）８．８３−８．９７（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．
【０７２０】
実施例１５２  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチンアミド
【０７２１】
【化１８０】
2019069997.tif 000181
【０７２２】
表題化合物は、２−メトキシエタンアミンを使用して、実施例１４９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．
【０７２３】
実施例１５３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【０７２４】
【化１８１】
2019069997.tif 000182
【０７２５】
表題化合物は、（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例１４９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．
【０７２６】
実施例１５４  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ニコチンアミド
【０７２７】
【化１８２】
2019069997.tif 000183
【０７２８】
表題化合物は、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、実施例１４９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．
【０７２９】
実施例１５５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ニコチンアミド
【０７３０】
【化１８３】
2019069997.tif 000184
【０７３１】
表題化合物は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを使用して、実施例１４９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．
【０７３２】
実施例１５６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）ニコチンアミド
【０７３３】
【化１８４】
2019069997.tif 000185
【０７３４】
表題化合物は、１−メトキシ−３−メチルブタン−２−アミンを使用して、実施例１４９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．
【０７３５】
実施例１５７  Ｎ−ベンジル−６−（４−シアノ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−［１，４’−ビピラゾール］−１’−イル）ニコチンアミド
【０７３６】
【化１８５】
2019069997.tif 000186
【０７３７】
Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド（１０３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．４ｍＬ）中で合わせて、１．８５Ｎ  ＨＣｌ（８４１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明な混合物を２．５時間撹拌して、次にヒューニッヒ塩基（２９７μｌ、１．７０８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた赤色液を周囲温度で２．５時間撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、ＨＰＬＣ（水中の２０〜９５％ＡＣＮ、ＴＦＡ緩衝）を使用して精製した。生成物含有画分を真空濃縮して、固体（体積約５０ｍＬ）を得た。固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物（６５．４ｍｇ、３９．８％の収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．２７（ｄｑ，Ｊ＝８．４６，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．４４（ｍ，４Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．３３−８．５８（ｍ，３Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１２．３３−１４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【０７３８】
実施例１５８  ６−（４−シアノ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−［１，４’−ビピラゾール］−１’−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０７３９】
【化１８６】
2019069997.tif 000187
【０７４０】
６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１４２３μｌ）中で合わせて、１．８５Ｎ  ＨＣｌ（８４
１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明な混合物を一晩（１５時間）撹拌して、次にヒューニッヒ塩基（２９７μｌ、１．７０８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、ＨＰＬＣ（水中の２０〜９５％ＡＣＮ、ＴＦＡ緩衝）を使用して精製した。生成物含有画分を真空濃縮して、固体（体積約２０ｍＬ）を得た。固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物（５７．４ｍｇ、３４．２％の収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．２１，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｍ，Ｊ＝１０．９６，７．２９，３．７６，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，２Ｈ）３．２７（ｔ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，２．６５Ｈｚ，２Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，２Ｈ）１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．
【０７４１】
実施例１５９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド
【０７４２】
【化１８７】
2019069997.tif 000188
【０７４３】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（７５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基（１２７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。次にプロパン−２−アミン（２８．９ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗（２ｍＬ）して熱ＭｅＯＨ（３〜６ｍＬ）から再結晶化させ、表題化合物（６２．０ｍｇ、５４．７％の収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．
【０７４４】
実施例１６０  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソブチルニコチンアミド
【０７４５】
【化１８８】
2019069997.tif 000189
【０７４６】
表題化合物は、２−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２
【０７４７】
実施例１６１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド
【０７４８】
【化１８９】
2019069997.tif 000190
【０７４９】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５５−０．６６（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７８（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｍ，Ｊ＝１０．９９，７．３３，３．９８，３．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２−８．６０（ｍ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ）８．８５−８．９０（ｍ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．
【０７５０】
実施例１６２  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ニコチンアミド
【０７５１】
【化１９０】
2019069997.tif 000191
【０７５２】
表題化合物は、３−エトキシプロパン−１−アミンを使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（五重項，２Ｈ）３．３５（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，４Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．６９（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）８．８７−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．
【０７５３】
実施例１６３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）ニコチンアミド
【０７５４】
【化１９１】
2019069997.tif 000192
【０７５５】
表題化合物は、３−イソプロポキシプロパン−１−アミンを使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．
【０７５６】
実施例１６４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０７５７】
【化１９２】
2019069997.tif 000193
【０７５８】
表題化合物は、（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．
【０７５９】
実施例１６５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０７６０】
【化１９３】
2019069997.tif 000194
【０７６１】
表題化合物は、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．８６（ｍ，８Ｈ）３．７１−３．９６（ｍ，５Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．７９（ｍ，４Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．
【０７６２】
実施例１６６  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０７６３】
【化１９４】
2019069997.tif 000195
【０７６４】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．４６（ｍ，４Ｈ）１．７７−１．９６（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．２９−８．７６（ｍ，４Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．
【０７６５】
実施例１６７  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０７６６】
【化１９５】
2019069997.tif 000196
【０７６７】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．
【０７６８】
実施例１６８  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０７６９】
【化１９６】
2019069997.tif 000197
【０７７０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例１５９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８−０．７４（ｍ，４Ｈ）１．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｓ，４Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ）８．２７−８．３５（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．５．
【０７７１】
実施例１６９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，２ｓ）−２−メチルシクロプロピル）ニコチンアミド
【０７７２】
【化１９７】
2019069997.tif 000198
【０７７３】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（７５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせて、ヒューニッヒ塩基（１２７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。次に（１ｓ，２ｓ）−２−メチルシクロプロパンアミン（３４．８、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗（２ｍＬ）
して、熱ＭｅＯＨ（３〜６ｍＬ）から再結晶化させ、表題化合物（７９．２ｍｇ、６７．５％の収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．
【０７７４】
実施例１７０  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０７７５】
【化１９８】
2019069997.tif 000199
【０７７６】
表題化合物は、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．８９（ｍ，Ｊ＝１５．３６，７．４４，７．４４，７．４４，７．４４，７．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．３５−８．７７（ｍ，３Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．
【０７７７】
実施例１７１  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０７７８】
【化１９９】
2019069997.tif 000200
【０７７９】
表題化合物は、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｄ，３Ｈ）４．８９（ｍ，Ｊ＝１５．４７，７．６４，７．６４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ）８．２９−８．８１（ｍ，３Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．
【０７８０】
実施例１７２  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ニコチンアミド
【０７８１】
【化２００】
2019069997.tif 000201
【０７８２】
表題化合物は、（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．
【０７８３】
実施例１７３  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ニコチンアミド
【０７８４】
【化２０１】
2019069997.tif 000202
【０７８５】
表題化合物は、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．
【０７８６】
実施例１７４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ニコチンアミド
【０７８７】
【化２０２】
2019069997.tif 000203
【０７８８】
表題化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．
【０７８９】
実施例１７５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルブタン−２−イル）ニコチンアミド
【０７９０】
【化２０３】
2019069997.tif 000204
【０７９１】
表題化合物は、４−メトキシ−２−メチルブタン−２−アミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．
【０７９２】
実施例１７６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブタン−２−イル）ニコチンアミド
【０７９３】
【化２０４】
2019069997.tif 000205
【０７９４】
表題化合物は、４−メトキシブタン−２−アミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（ｄ，３Ｈ）１．６４−１．８８（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．０３−４．２１（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２７−８．７９（ｍ，４Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．
【０７９５】
実施例１７７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）ニコチンアミド
【０７９６】
【化２０５】
2019069997.tif 000206
【０７９７】
表題化合物は、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタンアミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４８（ｄｑ，Ｊ＝１１．９７，７．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．１６，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．０４（ｍ，Ｊ＝１２．１３，７．５８，７．５８，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．１３−２．２６（ｍ，１Ｈ）３．２３−３．３２（ｍ，３Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．２１，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３１−８．７８（ｍ，４Ｈ）８．８７−８．９４（ｍ，４Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．
【０７９８】
実施例１７８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）ニコチンアミド
【０７９９】
【化２０６】
2019069997.tif 000207
【０８００】
表題化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタンアミンを使用して、実施例１６９と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．
【０８０１】
実施例１７９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）ニコチンアミド
【０８０２】
【化２０７】
2019069997.tif 000208
【０８０３】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および４−メトキシブタン−１−アミン（２９．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせた。次にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）溶液、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物中に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を注いで、徹底的に１時間撹拌して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、飽和塩化アンモニウム溶液で３回、次にエーテルで２回洗浄してから乾燥させて、表題化合物（４９ｍｇ、７７％の収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０−１．６１（ｍ，４Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．４５（ｍ，８Ｈ）７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４９−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【０８０４】
実施例１８０  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）ニコチンアミド
【０８０５】
【化２０８】
2019069997.tif 000209
【０８０６】
表題化合物は、シクロブチルメタンアミンを使用して、実施例１７９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６４−１．９０（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）７．６１−７．８４（ｍ，３Ｈ）８．１０−８．２４（ｍ，１Ｈ）８．３５−８．５１（ｍ，２Ｈ）８．６２−８．７６（ｍ，１Ｈ）８．８６−８．９７（ｍ，１Ｈ）１２．９８−１３．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．２．
【０８０７】
実施例１８１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシブチル）ニコチンアミド
【０８０８】
【化２０９】
2019069997.tif 000210
【０８０９】
表題化合物は、３−メトキシブタン−１−アミン，ＨＣｌを使用して、実施例１７９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．５４−１．８０（ｍ，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．３６−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．４０（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【０８１０】
実施例１８２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド
【０８１１】
【化２１０】
2019069997.tif 000211
【０８１２】
表題化合物は、３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンＨＣｌを使用して、実施例１７９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）７．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【０８１３】
実施例１８３  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０８１４】
【化２１１】
2019069997.tif 000212
【０８１５】
表題化合物は、（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキサンアミンを使用して、実施例１７９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ）０．９５−１．１１（ｍ，２Ｈ）１．２６−１．４
４（ｍ，３Ｈ）１．６５−１．９４（ｍ，４Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．６６−３．８２（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．１４−８．３４（ｍ，３Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．２．
【０８１６】
実施例１８４  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０８１７】
【化２１２】
2019069997.tif 000213
【０８１８】
表題化合物は、３−メトキシアゼチジンＨＣｌを使用して、実施例１７９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．２．
【０８１９】
実施例１８５  ４−（１−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０８２０】
【化２１３】
2019069997.tif 000214
【０８２１】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１２．５３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせた。次にトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．３９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。数滴の１ＮＮａＯＨ溶液を添加して透明溶液を得て、次に混合物をＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、内径３０×７５ｍｍ、３５〜６５％ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（３．６ｍｇ、１０．６４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．３０（ｍ，２Ｈ）４．５３−４．６０（ｍ，２Ｈ）４．６５−４．７４（ｍ，３Ｈ）７．６１−７．８８（ｍ，４Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４９−８．７８（ｍ，２Ｈ）１３．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１．
【０８２２】
実施例１８６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ニコチンアミド
【０８２３】
【化２１４】
2019069997.tif 000215
【０８２４】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１−メチルアゼチジン−３−アミン、２ＨＣｌ（１６．０９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．６７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせた。次にトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．３９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をアセトニトリルで希釈して、準備のＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、内径３０×７５ｍｍ、２０〜５０％ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩としての表題化合物（１２ｍｇ、２８．３％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８８−２．９７（ｍ，３Ｈ）３．９９−４．６０（ｍ，５Ｈ）４．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５７−７．８７（ｍ，３Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６−８．７２（ｍ，２Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．１．
【０８２５】
実施例１８７  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０８２６】
【化２１５】
2019069997.tif 000216
【０８２７】
表題化合物は、Ｎ１，Ｎ１，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン，２ＨＣｌを使用して、実施例１８５と同様の方法で調製されて、白色固体のＴＦＡ塩（３６ｍｇ、４０．１％の収率）として表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５−１．６４（ｍ，６Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．７４−２．９４（ｍ，６Ｈ）３．５９−３．７３（ｍ，３Ｈ）７．５９−７．９１（ｍ，３Ｈ）８．０４−８．７３（ｍ，４Ｈ）８．８２−８．９９（ｍ，１Ｈ）９．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．２．
【０８２８】
実施例１８８  Ｎ−ベンジル−６−（４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０８２９】
【化２１６】
2019069997.tif 000217
【０８３０】
Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド（３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（４０．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．０ｍＬ）中で合わせて、２０℃で２８時間撹拌した。次にヒューニッヒ塩基（０．１３０ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）で希釈して、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２２ｍｇ、４３．０％の収率）を桃色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２−８．５８（ｍ，２Ｈ）８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）９．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）１３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３１】
実施例１８９  ６−（４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０８３２】
【化２１７】
2019069997.tif 000218
【０８３３】
表題化合物は、６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドＨＣｌを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ）７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３７−８．４５（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６６−８．８１（ｍ，２Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３４】
実施例１９０  ６−（５−ヒドロキシ−４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０８３５】
【化２１８】
2019069997.tif 000219
【０８３６】
６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド、１．０ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリル酸エチル（３７．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．８ｍＬ）中で合わせて、２０℃で１時間、次に５０℃で１６時間、次に８０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２００μＬのＤＭＳＯで希釈して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ギ酸添加）によって精製し、表題化合物（１１ｍｇ、２６．６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）１．７３−１．９０（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３７】
実施例１９１  Ｎ−ベンジル−６−（５−ヒドロキシ−４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０８３８】
【化２１９】
2019069997.tif 000220
【０８３９】
表題化合物は、Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミドおよび３−（ジメチルアミノ）−２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリル酸エチルを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製された。ＭＳｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２７（ｄｑ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４１（ｍ，４Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３７−８．５４（ｍ，３Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８４０】
実施例１９２  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０８４１】
【化２２０】
2019069997.tif 000221
【０８４２】
表題化合物は、６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドおよび３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アクリル酸エチルを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ）６．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４４−６．５９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２７−８．６１（ｍ，２Ｈ）８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４３】
実施例１９３  Ｎ−ベンジル−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０８４４】
【化２２１】
2019069997.tif 000222
【０８４５】
表題化合物は、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アクリル酸エチルを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）６．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．４０（ｍ，６Ｈ）７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６−８．５６（ｍ，１Ｈ）８．９３−９．０２（ｍ，１Ｈ）９．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）１３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４６】
実施例１９４  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０８４７】
【化２２２】
2019069997.tif 000223
【０８４８】
表題化合物は、２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルおよび６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製され、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１１Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，４Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）７．３８−７．５７（ｍ，２Ｈ）
８．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．４．
【０８４９】
実施例１９５  Ｎ−ベンジル−６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０８５０】
【化２２３】
2019069997.tif 000224
【０８５１】
表題化合物は、２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルおよびＮ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミドを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９７（ｓ，３Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，５Ｈ）７．４２−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．４．
【０８５２】
実施例１９６  Ｎ−ベンジル−６−（４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０８５３】
【化２２４】
2019069997.tif 000225
【０８５４】
表題化合物は、エチル２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレートおよびＮ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミドを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，５Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．３０−８．４７（ｍ，２Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）９．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．３．
【０８５５】
実施例１９７  ６−（４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０８５６】
【化２２５】
2019069997.tif 000226
【０８５７】
表題化合物は、６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドおよびエチル２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレートを使用して、実施例１８８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３−１．３９（ｍ，４Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．３７（ｍ，６Ｈ）３．６３（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）８．７３−８．８７（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．４．
【０８５８】
実施例１９８は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアミドを与える
【０８５９】
【化２２６】
2019069997.tif 000227
【０８６０】
ＥＤＣ（５６．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３９．７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で合わせて、次に１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４７．４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１８０ｍＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１００μＬのＤＭＳＯで希釈して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ギ酸添加）によって精製し、表題化合物（２７ｍｇ、５１．１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６０−０．６８（ｍ，２Ｈ）０．７３−０．８１（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０６−８．１６（ｍ，２Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．８２−８．９０（ｍ，２Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６１】
実施例１９９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ニコチンアミド
【０８６２】
【化２２７】
2019069997.tif 000228
【０８６３】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および１−（メトキシメチル）シクロブタンアミン塩酸塩（４７．５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９ｍＬ）中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基（０．１３７ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加して、透明な反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に水（１００μＬ）を添加して、混合物を７０℃で１６時間加熱して、次に１００μ
ＬのＤＭＳＯで希釈して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ギ酸添加）によって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、３９．５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７２−１．９５（ｍ，２Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）８．６５（ｓ，２Ｈ）８．８７−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６４】
実施例２００  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド
【０８６５】
【化２２８】
2019069997.tif 000229
【０８６６】
表題化合物は、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、実施例１９９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．４９−３．５９（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８２−８．８９（ｍ，１Ｈ）１３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６７】
実施例２０１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０８６８】
【化２２９】
2019069997.tif 000230
【０８６９】
表題化合物は、１−（メトキシメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例１９９と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｓ，４Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）８．３８−８．５５（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９−８．９５（ｍ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）１３．５２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７０】
実施例２０２  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０８７１】
【化２３０】
2019069997.tif 000231
【０８７２】
ＥＤＣ（４５．１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１．１８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、および６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせて、次にｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０８２ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加し、次に２０℃で２１時間撹拌した。次に追加的なＥＤＣ（４５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１００μＬ）を添加して、撹拌を２０℃で４時間継続した。次に追加的なＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を２０℃で２時間継続した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ギ酸添加）によって精製し、表題化合物（９．５ｍｇ、１６．７７％の収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，９Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）１３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７３】
実施例２０３  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０８７４】
【化２３１】
2019069997.tif 000232
【０８７５】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６−８．５３（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．８５−８．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７６】
実施例２０４  Ｎ−シクロプロピル−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０８７７】
【化２３２】
2019069997.tif 000233
【０８７８】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびシクロプロパンアミンを使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ）０．６３−０．７１（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）７．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５１−８．６８（ｍ，２Ｈ）８．７６−８．８５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７９】
実施例２０５  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０８８０】
【化２３３】
2019069997.tif 000234
【０８８１】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（メトキシメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｓ，４Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．５０（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８２】
実施例２０６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０８８３】
【化２３４】
2019069997.tif 000235
【０８８４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３−１．２７（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．５０（ｍ，３Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８５】
実施例２０７  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０８８６】
【化２３５】
2019069997.tif 000236
【０８８７】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．１９（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．４３（ｍ，３Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）１３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８８】
実施例２０８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０８８９】
【化２３６】
2019069997.tif 000237
【０８９０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５８−０．７３（ｍ，４Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）８．７９−８．８３（ｍ，１Ｈ）１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０８９１】
実施例２０９  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０８９２】
【化２３７】
2019069997.tif 000238
【０８９３】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５７−０．７３（ｍ，４Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）８．７９−８．８４（ｍ，１Ｈ）１３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９４】
実施例２１０  ６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０８９５】
【化２３８】
2019069997.tif 000239
【０８９６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例１９８と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５８−０．６６（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７３（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９７】
実施例２１１  ６−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０８９８】
【化２３９】
2019069997.tif 000240
【０８９９】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４．１３ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（２６．６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．２ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中で合わせて、電子レンジ内で１１０℃で１時間加熱した。より多くのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（約３ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ）、および水（１００μＬ）を添加して、混合物を電子レンジ内で１１０℃で１時間加熱した。反応物をセライト（登録商標）上で濃縮して、１２ｇのＮＨシリカゲルカラム上で精製して、塩化メチレン中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出して、６−（５−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを褐色油として得た（２４ｍｇ）。ＭＳｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９００】
６−（５−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（１２．０１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中で合わせて、５０℃で２６時間加熱した。反応混合物を０．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈して、水酸化アンモニウム添加アセトニトリル／水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４ｍｇ、１７．２４％の収率）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０１】
実施例２１２  ６−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０９０２】
【化２４０】
2019069997.tif 000241
【０９０３】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（１７３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１６．５３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中で合わせて、１５分間撹拌した。次に混合物に蓋をして、電子レンジ内で１１０℃で１時間加熱した。次に追加的なＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１７ｍｇ）を添加して、電子レンジ内で１１０℃で加熱を１時間
継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、セライト（登録商標）上で濃縮し、１０ｇのＮＨシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、６−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを褐色油として得た。ＭＳｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０４】
上の反応からの６−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドおよび塩化リチウム（４２．７ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を合わせて、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を０．２ｍＬＤＭＳＯで希釈して、分取ＨＰＬＣ（水酸化アンモニウム条件）によって精製し、表題化合物（４２ｍｇ、４９．３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．５，３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０５（ｓ，６Ｈ）３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．１０−８．１９（ｍ，１Ｈ）８．４７−８．５９（ｍ，２Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０５】
実施例２１３  ６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０９０６】
【化２４１】
2019069997.tif 000242
【０９０７】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１９．９１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（６８．３ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中で合わせて、電子レンジ内で１１０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、セライト（登録商標）上で濃縮し、１０ｇのＮＨシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出して、６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０８】
６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミドおよび塩化リチウム（３４．７ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を合わせて５０℃で１５時間加熱した。反応物を０．２ｍＬのＤＭＳＯで希釈して、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、ＴＦＡ塩としての表題化合物（２７ｍｇ、４１．７％の収率）を淡緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ
，Ｊ＝１１．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８９−８．９６（ｍ，１Ｈ）１３．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０９】
実施例２１４  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０９１０】
【化２４２】
2019069997.tif 000243
【０９１１】
表題化合物は、６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミドおよび（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例２１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３−８．５３（ｍ，２Ｈ）８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）１３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１２】
実施例２１５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０９１３】
【化２４３】
2019069997.tif 000244
【０９１４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例２００と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６５−０．７３（ｍ，２Ｈ）０．７２−０．８０（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１５】
実施例２１６  ６−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０９１６】
【化２４４】
2019069997.tif 000245
【０９１７】
表題化合物は、６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミドおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、実施例２１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１８】
実施例２１７  ６−（４−（４−（シアノメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０９１９】
【化２４５】
2019069997.tif 000246
【０９２０】
表題化合物は、６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミドおよび（４−（シアノメチル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例２１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）８．２５−８．３４（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７９−８．８６（ｍ，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２１】
実施例２１８  ６−（４−（２−エトキシピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０９２２】
【化２４６】
2019069997.tif 000247
【０９２３】
表題化合物は、６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ
−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミドおよび（２−エトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例２１３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．３４−８．４２（ｍ，１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２４】
実施例２１９  ６−（４−（４−（シアノメチル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０９２５】
【化２４７】
2019069997.tif 000248
【０９２６】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（７０．７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（８．８３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（５６．９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６０ｍＬ）および水（０．１５０ｍＬ）中で合わせて、電子レンジ内で１１０℃で４０分間加熱した。追加的なジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を付加して（１０ｍｇ）、反応を電子レンジ内において１１０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、セライト（登録商標）上で濃縮し、１０ｇのＮＨシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いて溶出し、６−（４−（４−（シアノメチル）−３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（２７ｍｇ、４７．１％の収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２７】
６−（４−（４−（シアノメチル）−３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（２７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２７．０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．０ｍＬ）中で合わせて、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を０．２ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で精製し、表題化合物（１５ｍｇ、５７．５％の収率）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５０−８．８２（ｍ，３Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２８】
実施例２２０  Ｎ−ベンジル−６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０９２９】
【化２４８】
2019069997.tif 000249
【０９３０】
Ｎ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド（５３．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（７５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１ｍＬ）中で合わせて、酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１８．５時間撹拌し、ヒューニッヒ塩基（０．２３０ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を２３℃に冷却して、回転蒸発を通じて濃縮し、褐色油を得て、それをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した、親水性ＰＴＦＥ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ（商標）−ＬＣＲ）を通して濾過し、ＤＭＳＯ（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、水（０．０５％ＴＦＡ添加）中の５０〜８０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ添加）の勾配を使用する、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×７５ｍｍ）を通じて精製した。生成物含有画分を合わせて、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色固体を得て、それを濾過によって収集し、水洗（５×２ｍＬ）して真空乾燥し、表題化合物（９．１ｍｇ、１０．０１％の収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．２１−７．４０（ｍ，５Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２−８．５４（ｍ，２Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９５−９．０３（ｍ，１Ｈ）９．２９（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．３．
【０９３１】
実施例２２１  ６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０９３２】
【化２４９】
2019069997.tif 000250
【０９３３】
表題化合物は、６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを使用して、実施例２２０と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．２５，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．０３，１５．０３，６．８２，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，２．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．６６−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５−８．５４（ｍ，２Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）１３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４．
【０９３４】
実施例２２２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０９３５】
【化２５０】
2019069997.tif 000251
【０９３６】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−２−メチルフェニル）ボロン酸（３０．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６．６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．２ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．５８ｍｇ、３．１６μｍｏｌ）、および水（０．０５ｍＬ）を合わせて、窒素でパージした。反応混合物を高吸収にある電子レンジ内で１１０℃で１時間加熱して、２３℃に冷却して、水（１ｍＬ）で希釈して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、鹹水（０．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、親水性ＰＴＦＥ０．４５ｕｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ（商標）−ＬＣＲ）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、真空乾燥して、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２７．３ｍｇ、１００％の収率）を褐色油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．５．
【０９３７】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２７．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１３．４１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中で合わせて、次に加熱ブロックを使用して５０℃で２４時間加熱した。塩化リチウム（８．０５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の追加量を添加して、反応混合物を５０℃でさらに１４時間撹拌した。反応混合物を２３℃に冷却して、親水性ＰＴＦＥ０．４５ｕｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ（商標）−ＬＣＲ）を通して濾過し、ＤＭＳＯ（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、水（０．０５％ＴＦＡ添加）中の３０〜６０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ添加）の勾配を使用する、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×７５ｍｍ）を通じて精製した。生成物含有画分を合わせて、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色固体を得て、それを濾過によって収集し、水洗（５×２ｍＬ）して真空乾燥し、表題化合物（８．２ｍｇ、３１．０％の収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．７５，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．３５−８．４５（ｍ，１Ｈ）８．６９−８．８０（ｍ，１Ｈ）８．８９−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．５．
【０９３８】
実施例２２３  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０９３９】
【化２５１】
2019069997.tif 000252
【０９４０】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（２６．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２６．６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．２ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．５８ｍｇ、３．１６μｍｏｌ）、および水（０．０５ｍＬ）を合わせて、窒素でパージした。混合物をマイクロ波反応器内で、高吸収で１時間、１１０℃で加熱した。（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（２６．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２６．６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．５８ｍｇ、３．１６μｍｏｌ）、ジオキサン（０．１ｍＬ）、および水（０．０２５ｍＬ）の追加量を添加して、反応混合物を高吸収のマイクロ波反応器内で１１０℃で１時間再加熱して、次に２３℃に冷却し、水（１ｍＬ）で希釈して残渣を得て、それをＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて鹹水（０．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、親水性ＰＴＦＥ０．４５ｕｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ（商標）−ＬＣＲ）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、粗製６−（５−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２５．８ｍｇ、１００％の収率）を褐色油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．５．
【０９４１】
６−（５−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２５．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１３．４２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中で合わせて、次に加熱ブロックを使用して５０℃で２日間加熱した。塩化リチウム（１３．４２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の追加量を添加して、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を２３℃に冷却して、親水性ＰＴＦＥ０．４５ｕｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ（商標）−ＬＣＲ）を通して濾過し、ＤＭＳＯ（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、水（０．０５％ＴＦＡ添加）中の１０〜４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ添加）の勾配を使用する、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×７５ｍｍ）を通じて精製し、残留物を得た。残渣をＤＭＳＯに溶解し、親水性ＰＴＦＥ０．４５ｕｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ（商標）−ＬＣＲ）を通して濾過し、ＤＭＳＯで洗浄し、水（０．０５％ＴＦＡ添加）中の１７％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ添加）の均一溶媒法を使用する分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×７５ｍｍ）を通じて再度精製し、ＴＦＡ塩としての表題化合物（６．２ｍｇ、１９．３０％の収率）を緑色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．２６（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８４（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．８３−３．８８（ｍ，２Ｈ）７．７７−８．０７（ｍ，２Ｈ）８．０７−８．２２（ｍ，１Ｈ）８．２２−８．３０（ｍ，１Ｈ）８．３６−８．４４（ｍ，１Ｈ）８．５８−８．６７（ｍ，１Ｈ）８．６７−８．８１（ｍ，１Ｈ）８．８１−８．９２（ｍ，１Ｈ）１３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．５．
【０９４２】
実施例２２４  ６−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０９４３】
【化２５２】
2019069997.tif 000253
【０９４４】
ＴＦＡ塩としての表題化合物は、６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドおよび（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例２２２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．２７（ｍ，２Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４２−８．６０（ｍ，２Ｈ）８．７２−８．８６（ｍ，２Ｈ）８．８６−８．９７（ｍ，１Ｈ）１４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．５．
【０９４５】
実施例２２５  Ｎ−ベンジル−６−（５−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０９４６】
【化２５３】
2019069997.tif 000254
【０９４７】
３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）アクリル酸エチル（４０．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−６−ヒドラジニルニコチンアミド（３３．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．６９８ｍＬ）中で合わせて、室温で１８時間撹拌した。次にヒューニッヒ塩基（０．２１９ｍＬ、１．２５７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×７５ｍｍ）によって精製して、水（０．０５％ＴＦＡ添加）中のＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ添加）で溶出して、表題化合物（１８．５ｍｇ、３５．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｄｑ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，４Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）８．４９−８．５８（ｍ，２Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）９．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．４．
【０９４８】
実施例２２６  ６−（５−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【０９４９】
【化２５４】
2019069997.tif 000255
【０９５０】
表題化合物は、６−ヒドラジニル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを使用して、実施例２２５と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）１．７３−１．９０（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）８．４０−８．５３（ｍ，４Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．４．
【０９５１】
実施例２２７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０９５２】
【化２５５】
2019069997.tif 000256
【０９５３】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキサンアミン、ＨＣｌ（８１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、ＨＣｌ（９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５５５ｍＬ）中で合わせた。次に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール、水（７５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１７１ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物をｐＨ５に酸性化して、固体を得た。固体を５０ｍＬＭｅＯＨおよび５０ｍＬヘキサン誘導体で洗浄し、次に乾燥させて表題化合物（９５．３ｍｇ、６６．４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．８２−８．９６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．４．
【０９５４】
実施例２２８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０９５５】
【化２５６】
2019069997.tif 000257
【０９５６】
表題化合物は、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製され、表題化合物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５９−０．８３（ｍ，４Ｈ）１．１８−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．５４−１．７８（ｍ，３Ｈ）３．２３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．５．
【０９５７】
実施例２２９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０９５８】
【化２５７】
2019069997.tif 000258
【０９５９】
表題化合物は、（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキサンアミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．８２−８．９６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．４．
【０９６０】
実施例２３０  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０９６１】
【化２５８】
2019069997.tif 000259
【０９６２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキサンアミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６９（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｓ，１Ｈ）１．８８（ｓ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）７．３３−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．５．
【０９６３】
実施例２３１  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【０９６４】
【化２５９】
2019069997.tif 000260
【０９６５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−メトキシプロパン−１−アミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６−１．８８（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｓ，５Ｈ）３．９６（ｓ，５Ｈ）７．３３−７．５６（ｍ，３Ｈ）８．３１−８．５６（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．４．
【０９６６】
実施例２３２  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド
【０９６７】
【化２６０】
2019069997.tif 000261
【０９６８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびシクロプロパンアミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．６７−０．８０（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）７．３７−７．５５（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．４．
【０９６９】
実施例２３３  ６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【０９７０】
【化２６１】
2019069997.tif 000262
【０９７１】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２−１．０３（ｍ，５Ｈ）１．２５（ｓ，１Ｈ）１．４５−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．４．
【０９７２】
実施例２３４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０９７３】
【化２６２】
2019069997.tif 000263
【０９７４】
表題化合物は、３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６−１．９４（ｍ，３Ｈ）２．９８（ｓ，４Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．０２−８．２３（ｍ，４Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．４．
【０９７５】
実施例２３５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）ニコチンアミド
【０９７６】
【化２６３】
2019069997.tif 000264
【０９７７】
表題化合物は、４−メトキシブタン−１−アミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１−１．６５（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．４０（ｍ，８Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．８６−８．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．４．
【０９７８】
実施例２３６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ニコチンアミド
【０９７９】
【化２６４】
2019069997.tif 000265
【０９８０】
表題化合物は、２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９１−８．９６（ｍ，１Ｈ）９．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．３．
【０９８１】
実施例２３７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチンアミド
【０９８２】
【化２６５】
2019069997.tif 000266
【０９８３】
表題化合物は、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１３−２．２５（ｍ、２Ｈ）２．４９−２．５９（ｍ、２Ｈ）４．０８−４．２７（ｍ、１Ｈ）４．４６（ｓ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．４．
【０９８４】
実施例２３８  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）ニコチンアミド
【０９８５】
【化２６６】
2019069997.tif 000267
【０９８６】
表題化合物は、４−メトキシブタン−１−アミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０−１．６３（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．４１（ｍ，８Ｈ）３．９１（ｂ
ｒ．ｓ．，３Ｈ）７．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４．
【０９８７】
実施例２３９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０９８８】
【化２６７】
2019069997.tif 000268
【０９８９】
表題化合物は、Ｎ−メチルシクロプロパンアミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．５４−０．７４（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，４Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．３．
【０９９０】
実施例２４０  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０９９１】
【化２６８】
2019069997.tif 000269
【０９９２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７６−２．０４（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）３．３６（ｓ，２Ｈ）３．４３−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２８−８．６４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４．
【０９９３】
実施例２４１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０９９４】
【化２６９】
2019069997.tif 000270
【０９９５】
表題化合物は、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタンアミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２，６．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．２３−３．４７（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．８９（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１０−８．１８（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．６０−８．７５（ｍ，２Ｈ）８．８６−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．４．
【０９９６】
実施例２４２  ６−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【０９９７】
【化２７０】
2019069997.tif 000271
【０９９８】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタンアミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６−１．４６（ｍ，１Ｈ）１．６６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．０３（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．７７（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２８−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７７−８．８７（ｍ，１Ｈ）１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．３．
【０９９９】
実施例２４３  Ｎ−シクロプロピル−６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１０００】
【化２７１】
2019069997.tif 000272
【１００１】
表題化合物は、６−（５−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ−メチルシクロプロパンアミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．４７−０．６０（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｓ，５Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．３．
【１００２】
実施例２４４  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチンアミド
【１００３】
【化２７２】
2019069997.tif 000273
【１００４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１３−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｓ，２Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．３．
【１００５】
実施例２４５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【１００６】
【化２７３】
2019069997.tif 000274
【１００７】
表題化合物は、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタンアミンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．６８−１．８９（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２，６．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２６−３．４７（ｍ，３Ｈ）３．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．８８（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８８−８．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．４．
【１００８】
実施例２４６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１００９】
【化２７４】
2019069997.tif 000275
【１０１０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ−メチルシクロプロパンアミンＨＣｌを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．４７−０．６３（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，４Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．３．
【１０１１】
実施例２４７  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ニコチンアミド
【１０１２】
【化２７５】
2019069997.tif 000276
【１０１３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩を使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９−１．２５（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．８２（ｍ，５Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）
８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８２−８．８８（ｍ，１Ｈ）１３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．５．
【１０１４】
実施例２４８  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１０１５】
【化２７６】
2019069997.tif 000277
【１０１６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩を使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２−８．４７（ｍ，１Ｈ）１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．５．
【１０１７】
実施例２４９  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１０１８】
【化２７７】
2019069997.tif 000278
【１０１９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−メトキシピペリジン塩酸塩を使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．３２（ｍ，３Ｈ）１．６３−１．９３（ｍ，５Ｈ）１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９１−８．９４（ｍ，１Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．４．
【１０２０】
実施例２５０  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ニコチンアミド
【１０２１】
【化２７８】
2019069997.tif 000279
【１０２２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．８４−８．８８（ｍ，１Ｈ）８．９３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．４．
【１０２３】
実施例２５１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１０２４】
【化２７９】
2019069997.tif 000280
【１０２５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１４−３．２１（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．４．
【１０２６】
実施例２５２  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１０２７】
【化２８０】
2019069997.tif 000281
【１０２８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−（メトキシメチル）ピロリジンを使用して、実施例２２７と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．８３−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，１Ｈ）３．２２（ｓ，２Ｈ）３．３７−３．６２（ｍ，４Ｈ）７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．１５（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５５−８．６２（ｍ，１Ｈ）１３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．４．
【１０２９】
実施例２５３  ６−（４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【１０３０】
【化２８１】
2019069997.tif 000282
【１０３１】
表題化合物は、６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２１３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７２−３．９０（ｍ，７Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３−８．２３（ｍ，３Ｈ）８．４１−８．６０（ｍ，２Ｈ）８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．４．
【１０３２】
実施例２５４  ６−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【１０３３】
【化２８２】
2019069997.tif 000283
【１０３４】
表題化合物は、６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（６０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例２１３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）１．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．１，７．４，３．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ，５Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ８．３０−８．４５（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．５．
【１０３５】
実施例２５５  ６−（４−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【１０３６】
【化２８３】
2019069997.tif 000284
【１０３７】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（６０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（４１．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．２０ｍｇ、７．５９μｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（６３．８ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１３９μｌ）および水（３８０μｌ）中で合わせて、マイクロ波反応器内で１１０℃で６０分間加熱した。反応混合物を１５０ｍＬＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣を得て、それを６０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびＥｔＯＡｃで溶出して、６−（４−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（２９．４ｍｇ、４２．７％）を黄色油として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．４．
【１０３８】
６−（４−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（０．０２９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０１４ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．６３９ｍＬ）中で合わせて、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×
７５ｍｍ）によって精製して、水（０．１％水酸化アンモニウム添加）中のＡＣＮ（０．１％水酸化アンモニウム添加）で溶出して、表題化合物（７．３ｍｇ、２６．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｔｔｔ，Ｊ＝１１．１，１１．１，７．３，７．３，３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）２．０１（ｓ，１Ｈ）３．０８−３．１３（ｍ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，４Ｈ）７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．５．
【１０３９】
６−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１５．５８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．７３５ｍＬ）中で合わせて、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、内径３０ｍｍ×７５ｍｍ）によって精製して、水（０．１％水酸化アンモニウム添加）中のＡＣＮ（０．１％水酸化アンモニウム添加）で溶出して表題化合物（１４．６ｍｇ、４７．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ）１．５７（ｓ，１Ｈ）１．５３（ｓ，１Ｈ）１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０９−３．１４（ｍ，３Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５−８．２８（ｍ，３Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４．
【１０４０】
実施例２５６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）ニコチンアミド
【１０４１】
【化２８４】
2019069997.tif 000285
【１０４２】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせて、トリエチルアミン（１９８ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）を添加した。次にシクロブチルメタンアミン（０．７８４ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４５−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．１．
【１０４３】
実施例２５７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（３−メチルシクロブチル）メチル）ニコチンアミド
【１０４４】
【化２８５】
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【１０４５】
表題化合物は、（３−メチルシクロブチル）メタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．１．
【１０４６】
実施例２５８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ニコチンアミド
【１０４７】
【化２８６】
2019069997.tif 000287
【１０４８】
表題化合物は、（１ｒ，３ｓ）−３−アミノシクロペンタノールを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１．
【１０４９】
実施例２５９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ニコチンアミド
【１０５０】
【化２８７】
2019069997.tif 000288
【１０５１】
表題化合物は、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロペンタノールを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．４０（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．２．
【１０５２】
実施例２６０  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ニコチンアミド
【１０５３】
【化２８８】
2019069997.tif 000289
【１０５４】
表題化合物は、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．４３（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２４−０．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．１．
【１０５５】
実施例２６１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【１０５６】
【化２８９】
2019069997.tif 000290
【１０５７】
表題化合物は、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１．
【１０５８】
実施例２６２  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）ニコチンアミド
【１０５９】
【化２９０】
2019069997.tif 000291
【１０６０】
表題化合物は、２−メチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．１．
【１０６１】
実施例２６３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）ニコチンアミド
【１０６２】
【化２９１】
2019069997.tif 000292
【１０６３】
表題化合物は、（１−フルオロシクロヘキシル）メタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，７Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．１．
【１０６４】
実施例２６４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）ニコチンアミド
【１０６５】
【化２９２】
2019069997.tif 000293
【１０６６】
表題化合物は、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），
８．４６−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．１．
【１０６７】
実施例２６５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ニコチンアミド
【１０６８】
【化２９３】
2019069997.tif 000294
【１０６９】
表題化合物は、３，３−ジフルオロシクロブタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．１．
【１０７０】
実施例２６６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルニコチンアミド
【１０７１】
【化２９４】
2019069997.tif 000295
【１０７２】
表題化合物は、エタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．１．
【１０７３】
実施例２６７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルニコチンアミド
【１０７４】
【化２９５】
2019069997.tif 000296
【１０７５】
表題化合物は、プロパン−１−アミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１．
【１０７６】
実施例２６８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ニコチンアミド
【１０７７】
【化２９６】
2019069997.tif 000297
【１０７８】
表題化合物は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８７−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．１．
【１０７９】
実施例２６９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ニコチンアミド
【１０８０】
【化２９７】
2019069997.tif 000298
【１０８１】
表題化合物は、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．３８８．６２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．２．
【１０８２】
実施例２７０  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１０８３】
【化２９８】
2019069997.tif 000299
【１０８４】
表題化合物は、実施例２５６と同様の方法で調製された。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９５−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．１．
【１０８５】
実施例２７１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【１０８６】
【化２９９】
2019069997.tif 000300
【１０８７】
表題化合物は、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを使用して、実施例２５６と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．１．
【１０８８】
実施例２７２  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（メチルアミノ）プロピル）ニコチンアミド塩酸塩
【１０８９】
【化３００】
2019069997.tif 000301
【１０９０】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏ
ｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）（メチル）カルバメート（１４７．３９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）プロピル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、４８％）を得た。
【１０９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）プロピル）（メチル）カルバメートおよびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を合わせて、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、表題化合物を黄色緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０９−９．０４（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．１．
【１０９２】
実施例２７３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，４−ジメチルニコチンアミド
【１０９３】
【化３０１】
2019069997.tif 000302
【１０９４】
６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチン酸（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５６．２５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３１５．６３ｍｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）を合わせて、室温で０．５時間撹拌した。次にメタンアミン（１０８．７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（８８．３８ｍｇ、４２．４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．１．
【１０９５】
実施例２７４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−４−メチルニコチンアミド
【１０９６】
【化３０２】
2019069997.tif 000303
【１０９７】
表題化合物は、エタンアミンを使用して、実施例２７３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５７−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ．，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１．
【１０９８】
実施例２７５  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルニコチンアミド
【１０９９】
【化３０３】
2019069997.tif 000304
【１１００】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを使用して、実施例２７３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５８（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．７４−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．１．
【１１０１】
実施例２７６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチルニコチンアミド
【１１０２】
【化３０４】
2019069997.tif 000305
【１１０３】
表題化合物は、２−メトキシエタンアミンを使用して、実施例２７３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１．
【１１０４】
実施例２７７  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ニコチンアミド
【１１０５】
【化３０５】
2019069997.tif 000306
【１１０６】
表題化合物は、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、実施例２７３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ．，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１．
【１１０７】
実施例２７８  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルニコチンアミド
【１１０８】
【化３０６】
2019069997.tif 000307
【１１０９】
表題化合物は、（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例２７３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【１１１０】
実施例２７９  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）ニコチンアミド
【１１１１】
【化３０７】
2019069997.tif 000308
【１１１２】
表題化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタンアミンを使用して、実施例２７３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５７−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２
【１１１３】
実施例２８０  Ｎ−ベンジル−４−（５−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【１１１４】
【化３０８】
2019069997.tif 000309
【１１１５】
３−（２−（５−（ベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ヒドラジニル）−２−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６．５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で合わせて、６０℃で１時間加熱した。沈殿物を濾過してエタノールで洗浄し、灰白色固体を得た。次に固体を酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗し、乾燥および濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０７，４．８０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，７．２０，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，０．７６Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．４
【１１１６】
実施例２８１  Ｎ−ベンジル−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【１１１７】
【化３０９】
2019069997.tif 000310
【１１１８】
エチル３−（２−（５−（ベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（４−シアノフェニル）プロパン酸（９０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中で合わせて、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、残渣を得て、それをＨＰＬＣ（ＺＱ９、分取ＴＦＡ−５０−５５、Ｒｔ  ４．５４ｍｉｎ）によって精製し、表題化合物（５ｍｇ、６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ４．６９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．３．
【１１１９】
実施例２８２  ４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１２０】
【化３１０】
2019069997.tif 000311
【１１２１】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．５２４ｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で合わせて、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３．００ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いてＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（０．２９２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。得られた透明溶液を周囲温度で４５分間撹拌し、ＣＤＩ（７３．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の追加量を添加した。混合物を合計２時間撹拌して、１−エチルピペラジン（０．２７０ｍＬ、２．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４．５時間撹拌し、次に水（６ｍＬ、滴下される）で希釈して、６Ｎ水性塩酸で酸性化してｐＨ＝７にして、次に水（４ｍＬ）でさらに希釈して、固体を得た。固体を濾過して真空乾燥し、表題化合物（０．６１３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．６３（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１７．
【１１２２】
実施例２８３  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−プロピルピペラジン−１−カル
ボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１２３】
【化３１１】
2019069997.tif 000312
【１１２４】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．５ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．４４９ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３５９ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）、および１−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩（０．５４３ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５６ｍＬ）中で合わせて、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、オレンジ色の溶液を得た。２０分間の撹拌後、反応混合物を６０℃で３時間加熱して、次に水（５ｍＬ）で希釈して、６Ｎ水性塩酸でｐＨ６に酸性化し、周囲温度で３０分間撹拌して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗（３ｍＬ）してＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を１Ｎ水性塩酸（２ｍＬ）で処理して、４０℃に加熱した。次に混合物がわずかに濁るまで、エチルエーテル（約８ｍＬ）を添加し、次に周囲温度に放冷して固体を得て、次に氷浴内で３０分間冷却した。固体を濾過によって収集し、８０℃で１．５時間真空乾燥して、表題化合物（８１．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１１．１５％）を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８１−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．２１−４．９０（ｍ，６Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．９３−８．７４（ｍ，４Ｈ）１０．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．
【１１２５】
実施例２８４  ６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【１１２６】
【化３１２】
2019069997.tif 000313
【１１２７】
ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、（シス）−４−メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩（６６．４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、および６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（６５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で合わせて、次にＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ギ酸添加）によって精製し、表題化合物（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２６．３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
ｐｐｍ１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ）１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１−８．４４（ｍ，３Ｈ）８．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１２８】
実施例２８５  ６−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）ニコチンアミド
【１１２９】
【化３１３】
2019069997.tif 000314
【１１３０】
表題化合物は、４−メトキシブタン−１−アミンを使用して、実施例２８４と同様の方法で調製された。ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．５７（ｍ，４Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．３２（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８−８．３６（ｍ，１Ｈ）８．３７−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１３１】
実施例２８６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１１３２】
【化３１４】
2019069997.tif 000315
【１１３３】
表題化合物は、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例２８４と同様の方法で調製され、ギ酸塩（６１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、７２．３％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．７０（ｍ，４Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．８０（ｍ，６Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．８９−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５０（ｍ，２Ｈ）．
【１１３４】
実施例２８７  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１３５】
【化３１５】
2019069997.tif 000316
【１１３６】
表題化合物は、１−メチル−１，４−ジアゼパンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例２８４と同様の方法で調製され、ギ酸塩（６７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、７７％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３９−３．７６（ｍ，５Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．７８−７．９１（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１１．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【１１３７】
実施例２８８  （＋／−）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１３８】
【化３１６】
2019069997.tif 000317
【１１３９】
表題化合物は、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例２８４と同様の方法で調製され、ギ酸塩（４７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、７９％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ）２．８７−３．１５（ｍ，３Ｈ）３．５０−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．３０−４．６８（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１４０】
実施例２８９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１１４１】
【化３１７】
2019069997.tif 000318
【１１４２】
表題化合物は、Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例２８４と同様の方法で調製され、ギ酸塩（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、７０．６％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）２．９２−３．８３（ｍ，７Ｈ）４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ）８．０６−８．１１（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【１１４３】
実施例２９０  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１４４】
【化３１８】
2019069997.tif 000319
【１１４５】
表題化合物は、１−メチルピペラジンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例２８４と同様の方法で調製され、ギ酸塩（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４３．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．７０（ｍ，８Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１４６】
実施例２９１  ４−（１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１４７】
【化３１９】
2019069997.tif 000320
【１１４８】
表題化合物は、１−ｔ−ブチルピペラジンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例２８４と同様の方法で調製され、ギ酸塩（５３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、７６％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｓ，９Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．０７（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１４９】
実施例２９２  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１５０】
【化３２０】
2019069997.tif 000321
【１１５１】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２１．０９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で合わせて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５６ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（７９ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、反応混合物をＤＭＳＯ（１００ｕＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ギ酸添加）によって精製して、０．６３ギ酸塩（０．６３  ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）としての表題化合物（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、８４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１５２】
実施例２９３  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１５３】
【化３２１】
2019069997.tif 000322
【１１５４】
表題化合物は、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタンを使用して、実施例２９２と同様の方法で調製され、０．５６ギ酸塩（０．５６  ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、６７．７％）が黄褐色固体として得られた。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．５４−２．７２（ｍ，３Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）１０．８７−１２．２５（ｍ，１Ｈ）．
【１１５５】
実施例２９４  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１１５６】
【化３２２】
2019069997.tif 000323
【１１５７】
表題化合物は、Ｎ−メチル−１−プロピルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例２９２と同様の方法で調製され、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ＴＦＡ添加）によって精製されて、ＴＦＡ塩（１２９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、７２．２％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）２．０７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．８５（ｍ，５Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１５８】
実施例２９５  （＋／−）−４−（１−（５−（３−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１５９】
【化３２３】
2019069997.tif 000324
【１１６０】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミンを使用して、実施例２９２と同様の方法で調製され、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ＴＦＡ添加）によって精製されて、ＴＦＡ塩（７３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、８４％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１−１．３０（ｍ，３Ｈ）１．６９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５６−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７０−２．８５（ｍ，３Ｈ）３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．６９−３．８８（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１１−８．６２（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．９０−９．２７（ｍ，１Ｈ）１３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１６１】
実施例２９６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１１６２】
【化３２４】
2019069997.tif 000325
【１１６３】
表題化合物は、１−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（６２．６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２９２と同様の方法で調製され、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、ＴＦＡ添加）によって精製されて、ＴＦＡ塩（５３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、５９．５％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−１．００（ｍ，４Ｈ）１．８５−２．０９（ｍ，４Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５０−３．７８（ｍ，４Ｈ）４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１６４】
実施例２９７  ４−（１−（５−（３−（シクロブチル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１６５】
【化３２５】
2019069997.tif 000326
【１１６６】
表題化合物は、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例２９２と同様の方法で調製され、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、トリフルオロ酢酸添加）によって精製されて、ＴＦＡ塩（４８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、６９．１％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．００−２．２７（ｍ，４Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１６７】
実施例２９８  ４−（１−（５−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１６８】
【化３２６】
2019069997.tif 000327
【１１６９】
表題化合物は、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例２９２と同様の方法で調製され、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、トリフルオロ酢酸添加）によって精製されて、ＴＦＡ塩（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５１．７％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４２−１．０５（ｍ，４Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）４．２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）１３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１７０】
実施例２９９  ４−（１−（５−（６，６−ジフルオロ−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１１７１】
【化３２７】
2019069997.tif 000328
【１１７２】
表題化合物は、６，６−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジアゼパン塩酸塩を使用して、実施例２９２と同様の方法で調製され、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、トリフルオロ酢酸添加）によって精製されて、ＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、４５．２％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５４−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．８５−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．７０（ｍ，３Ｈ）３．７１−４．３０（ｍ，４Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２９−８．５３（ｍ，１Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【１１７３】
実施例３００  ６−（４−（４−シアノ−２−シクロプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１１７４】
【化３２８】
2019069997.tif 000329
【１１７５】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２１９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３０４７μｌ）、水（１０１６μｌ）をマイクロ波バイアル内で合わせた。混合物への窒素の吹き込みによって、反応混合物を脱気した。数分間の脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．４７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１７２ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに２分間脱気し、次に栓をして、１１０℃で１時間マイクロ波照射した。次に反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、鹹水（２０ｍＬ）がそれに続いた。有機層を収集して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをカラム（３０ｇ、６０メッシュシリカ、ヘプタン中の１０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、６−（４−（４−シアノ−３−シクロプロピルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（１３４ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
【１１７６】
６−（４−（４−シアノ−３−シクロプロピルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（１３４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１３２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．１ｍＬ）中で合わせて、７０℃で２日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）で希釈して、分取ＨＰＬＣを通じて精製し、表題化合物（４４．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６０−０．７５（ｍ，２Ｈ）０．８３−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．７２（五重項，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２２−３．３６（ｍ，４Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−８．５５（ｍ，４Ｈ）８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７−８．９０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．４．
【１１７７】
実施例３０１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【１１７８】
【化３２９】
2019069997.tif 000330
【１１７９】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１０７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（７７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせて、トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で５分間撹拌して、ジメチルアミン塩酸塩（５４．５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌し、次に周囲温度に冷却して、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ水性塩酸を使用してｐＨ５に酸性化し、固体を得て、それを濾過して水洗し、真空乾燥して表題化合物（７６．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８２（ｍ，２Ｈ）８．０２−８．２０（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．３．
【１１８０】
実施例３０２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１１８１】
【化３３０】
2019069997.tif 000331
【１１８２】
表題化合物は、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンを使用して、実施例実施例３０１（Ｅｘａｍｐｌｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１１．９２，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．３５−２
．４８（ｍ，５Ｈ）２．８７−３．００（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｑ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．７１−３．８９（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．８１（ｍ，３Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３−８．５３（ｍ，３Ｈ）８．８２−８．９６（ｍ，１Ｈ）１３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．２．
【１１８３】
実施例３０３  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【１１８４】
【化３３１】
2019069997.tif 000332
【１１８５】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（５０．２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６２．８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせて、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、次に周囲温度で５分間撹拌して、Ｎ−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（０．０８５ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した。次に粗製反応物を周囲温度に冷却して、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（水中の２５〜４５％アセトニトリル、トリフルオロ酢酸添加）を通じて精製し、表題化合物（６１．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、６１．４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．４９（ｍ，１Ｈ）１．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８８−３．１５（ｍ，７Ｈ）３．３１−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５８（ｍ，３Ｈ）７．６５−７．８７（ｍ，３Ｈ）８．０４−８．６７（ｍ，４Ｈ）９．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．３．
【１１８６】
実施例３０４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド
【１１８７】
【化３３２】
2019069997.tif 000333
【１１８８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロピルア
ミンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８３−３．１３（ｍ，７Ｈ）３．３２−３．５８（ｍ，４Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）９．０５−９．５０（ｍ，１Ｈ）１２．４３−１４．４９（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２．
【１１８９】
実施例３０５  ４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１１９０】
【化３３３】
2019069997.tif 000334
【１１９１】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５００ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８７６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０．５００ｍＬ）、および水（３．５０ｍＬ）をマイクロ波バイアル内で合わせた。次に窒素で脱気して、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０９３ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７１１ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに２分間脱気し、次に栓をして、１１０℃で１時間マイクロ波照射した。次に反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水洗した（２０ｍＬ）。水層中に沈殿物が観察され、それを濾過して固体を収集し、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２７５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、４６．５％）を得て、それを真空乾燥し、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２．
【１１９２】
６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１０６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（６８．９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５７ｍＬ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせて、５分間撹拌した。次に、混合物を１−エチルピペラジン（６８．５、０．６００ｍｍｏｌ）に添加した。１８時間後、分取ＨＰＬＣ（水中の２０〜４０％アセトニトリル、ＴＦＡ添加）を通じて反応混合物を精製して、４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１１９３】
４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１５６１μｌ）を合わせて、次に塩
化リチウム（６６．２ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を添加して、７０℃で一晩加熱した。次に粗製反応物をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）で希釈して、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ＴＦＡ添加）を通じて精製し、表題化合物（２４．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、３６．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．２４−４．０６（ｍ，８Ｈ）７．４９−７．８４（ｍ，２Ｈ）８．０４−８．３０（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１１９４】
実施例３０６  ４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１１９５】
【化３３４】
2019069997.tif 000335
【１１９６】
表題化合物は、２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例３０５と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．２６−４．８２（ｍ，８Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１１９７】
実施例３０７  ４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１１９８】
【化３３５】
2019069997.tif 000336
【１１９９】
表題化合物は、１−シクロプロピルピペラジンを使用して、実施例３０５と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８５（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．３．
【１２００】
実施例３０８  ４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１２０１】
【化３３６】
2019069997.tif 000337
【１２０２】
表題化合物は、１−シクロプロピルピペラジンおよび２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例３０５と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６４−１．０７（ｍ，４Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．８５（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４７−４．１５（ｍ，４Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．５１Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．３．
【１２０３】
実施例３０９  ４−（１−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチルベンゾニトリル
【１２０４】
【化３３７】
2019069997.tif 000338
【１２０５】
表題化合物は、２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例３０５と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．４９−２．４９（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）３．４１（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．４７−８．６３（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３．
【１２０６】
実施例３１０  ４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチルベンゾニトリル
【１２０７】
【化３３８】
2019069997.tif 000339
【１２０８】
表題化合物は、１−シクロプロピルピペラジンおよび２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例３０５と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３２−５．１２（ｍ，８Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−８．７３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３．
【１２０９】
実施例３１１  ４−（１−（５−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２１０】
【化３３９】
2019069997.tif 000340
【１２１１】
表題化合物は、１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩を使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１５．６６，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．３９−３．６８（ｍ，４Ｈ）５．９５−６．３５（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．０３−８．２１（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｍ，Ｊ＝２．１０，０．９０Ｈｚ，２Ｈ）１３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．３分．
【１２１２】
実施例３１２  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２１３】
【化３４０】
2019069997.tif 000341
【１２１４】
表題化合物は、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δｐｐｍ２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５９−２．７４（ｍ，４Ｈ）３．２５（ｑ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．３９−３．７１（ｍ，４Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１２．４５−１３．６５（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．２．
【１２１５】
実施例３１３  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１２１６】
【化３４１】
2019069997.tif 000342
【１２１７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．６８−２．９５（ｍ，７Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２３−３．６１（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．８９（ｍ，３Ｈ）７．９９−８．８２（ｍ，４Ｈ）９．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６９−１３．６２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．３．
【１２１８】
実施例３１４  ４−（１−（５−（［１，３’−ビピペリジン］−１’−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２１９】
【化３４２】
2019069997.tif 000343
【１２２０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１，３’−ビピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）１．６２−１．８９（ｍ，７Ｈ）２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．５１（ｍ，６Ｈ）３．５６−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．８８（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．８５（ｍ，３Ｈ）７．８２−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．９５−８．６４（ｍ，４Ｈ）９．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．５６−１３．６２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．３．
【１２２１】
実施例３１５  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２２２】
【化３４３】
2019069997.tif 000344
【１２２３】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２−１．９７（ｍ，３Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３９−２．４６（ｍ，３Ｈ）２．５４−３．７１（ｍ，１０Ｈ）３．８７−４．５６（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．１８（ｍ，２Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３．
【１２２４】
実施例３１６  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２２５】
【化３４４】
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【１２２６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−メトキシピペリジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７５−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．１１−３．６８（ｍ，７Ｈ）３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．６５（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．３．
【１２２７】
実施例３１７  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２２８】
【化３４５】
2019069997.tif 000346
【１２２９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｓ，４Ｈ）２．７０−２．９５（ｍ，６Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）３．８３−４．０１（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６８−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．６１（ｍ，３Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１２３０】
実施例３１８  （Ｓ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２３１】
【化３４６】
2019069997.tif 000347
【１２３２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，４Ｈ）２．７６−２．９３（ｍ，６Ｈ）３．５２−３．７８（ｍ，３Ｈ）３．８３−４．００（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１２３３】
実施例３１９  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２３４】
【化３４７】
2019069997.tif 000348
【１２３５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５３（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ）１．７７（ｍ，Ｊ＝１６．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．５７−２．８９（ｍ，６Ｈ）２．９０−４．７７（ｍ，５Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７４（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５−８．６６（ｍ，２Ｈ）９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１２３６】
実施例３２０  （Ｓ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２３７】
【化３４８】
2019069997.tif 000349
【１２３８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）１．７８（ｍ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．６７−２．９４（ｍ，６Ｈ）３．１３−４．７９（ｍ，５Ｈ）７．４８−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．９８−８．３４（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｍ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，２Ｈ）９．４４−１０．３１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１２３９】
実施例３２１  ４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２４０】
【化３４９】
2019069997.tif 000350
【１２４１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｓ，６Ｈ）４．０７−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４７−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｍ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．
，１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９１−８．８１（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．３．
【１２４２】
実施例３２２  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２４３】
【化３５０】
2019069997.tif 000351
【１２４４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−メチルピペラジンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，８Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ）８．０４−８．５７（ｍ，３Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．３．
【１２４５】
実施例３２３  ４−（１−（５−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２４６】
【化３５１】
2019069997.tif 000352
【１２４７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−シクロプロピル−１，４−ジアゼパンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６６−１．０６（ｍ，４Ｈ）１．９４−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ）２．８１−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．４１−４．３０（ｍ，８Ｈ）７．５４−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．６５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．３．
【１２４８】
実施例３２４  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２４９】
【化３５２】
2019069997.tif 000353
【１２５０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５８−１．３４（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．８５（ｍ，６Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８２−８．７５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．３．
【１２５１】
実施例３２５  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２５２】
【化３５３】
2019069997.tif 000354
【１２５３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびピロリジンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９−１．９５（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，３Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，４Ｈ）７．４２−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８４−８．７６（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．３．
【１２５４】
実施例３２６  ６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１２５５】
【化３５４】
2019069997.tif 000355
【１２５６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．６７（ｍ，７Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．８４−８．６４（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３．
【１２５７】
実施例３２７  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２５８】
【化３５５】
2019069997.tif 000356
【１２５９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびモルホリンを使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−８．６３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．３．
【１２６０】
実施例３２８  （Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２６１】
【化３５６】
2019069997.tif 000357
【１２６２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−エチル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，６Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．０８−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１１−４．９３（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．８７−８．７９（ｍ，４Ｈ）９．５３−１０．４４（ｍ，１Ｈ）１２．２３−１４．３６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１２６３】
実施例３２９  （Ｓ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２６４】
【化３５７】
2019069997.tif 000358
【１２６５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．７４（ｍ，７Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９０−８．６７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１２６６】
実施例３３０  （Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２６７】
【化３５８】
2019069997.tif 000359
【１２６８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−エチル−３−メチルピペラジンおよび６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．９５−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７３−４．２８（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９３−８．６８（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１２６９】
実施例３３１  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２７０】
【化３５９】
2019069997.tif 000360
【１２７１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−エチル−３−メチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６１−１．１８（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．７１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．７７−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．７０−４．０２（ｍ，４Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８６−８．７８（ｍ，４Ｈ）８．９１−９．９２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．３．
【１２７２】
実施例３３２  （Ｓ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２７３】
【化３６０】
2019069997.tif 000361
【１２７４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−アミンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４−１．９２（ｍ，４Ｈ）２．２６−２．４１（ｍ，４Ｈ）２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．３６（ｍ，３Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７５−４．１９（ｍ，２Ｈ）４．３６−４．５４（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｓ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．３．
【１２７５】
実施例３３３  （Ｓ）−４−（１−（５−（３−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２７６】
【化３６１】
2019069997.tif 000362
【１２７７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１−１．９３（ｍ，３Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．５２−３．９０（ｍ，９Ｈ）４．２６−４．７３（ｍ，１Ｈ）５．９９−
６．６２（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．５１（ｍ，２Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．３．
【１２７８】
実施例３３４  （Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２７９】
【化３６２】
2019069997.tif 000363
【１２８０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０８（ｓ，４Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．８１−４．２４（ｍ，９Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．８３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．３．
【１２８１】
実施例３３５  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２８２】
【化３６３】
2019069997.tif 000364
【１２８３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２−２．００（ｍ，６Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２３−３．７０（ｍ，２Ｈ）４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６６−４．７７（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．８９（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．３．
【１２８４】
実施例３３６  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２８５】
【化３６４】
2019069997.tif 000365
【１２８６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１−１．５８（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．５４−２．８７（ｍ，３Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４０−３．９７（ｍ，２Ｈ）４．２０−４．７６（ｍ，１Ｈ）６．０３−６．５８（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６８−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．６２（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．３．
【１２８７】
実施例３３７  （Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２８８】
【化３６５】
2019069997.tif 000366
【１２８９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，４Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，５Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．８５−３．６５（ｍ，５Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２０−４．８３（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．９３−８．７７（ｍ，４Ｈ）９．３６−１０．１０（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．３．
【１２９０】
実施例３３８  （Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２９１】
【化３６６】
2019069997.tif 000367
【１２９２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−エチル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（ｍ，Ｊ＝７．２０，７．２０Ｈｚ，６Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．９１−４．７２（ｍ，９Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．８１（ｍ，４Ｈ）９．５２−１０．２１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１２９３】
実施例３３９  （Ｓ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１２９４】
【化３６７】
2019069997.tif 000368
【１２９５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．５０（ｍ，９Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．８８−３．６４（ｍ，５Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２２−４．９２（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８４−８．７９（ｍ，４Ｈ）９．４９−１０．２５（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．３．
【１２９６】
実施例３４０  （Ｒ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１２９７】
【化３６８】
2019069997.tif 000369
【１２９８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−
ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．５３（ｍ，３Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９３−４．７０（ｍ，７Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．８８−８．７７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１２９９】
実施例３４１  （Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【１３００】
【化３６９】
2019069997.tif 000370
【１３０１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−エチル−３−メチルピペラジンを使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．６８−５．３２（ｍ，９Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．７３（ｍ，４Ｈ）８．９７−１０．４９（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１３０２】
実施例３４２  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３０３】
【化３７０】
2019069997.tif 000371
【１３０４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩を使用して、実施例３０１と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．９４−４．６７（ｍ，８Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．２９（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．３．
【１３０５】
実施例３４３  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（６−メチル−２，６
−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルベンゾニトリル
【１３０６】
【化３７１】
2019069997.tif 000372
【１３０７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩を使用して、実施例３０３と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．０５−４．４４（ｍ，６Ｈ）４．５０−４．６４（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．７９（ｍ，４Ｈ）９．６３−１０．００（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．３．
【１３０８】
実施例３４４  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３０９】
【化３７２】
2019069997.tif 000373
【１３１０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）１．４１−１．５４（ｍ，４Ｈ）２．２３−２．３４（ｍ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．２８−４．４３（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１２．１９−１３．２１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３
【１３１１】
実施例３４５  ４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３１２】
【化３７３】
2019069997.tif 000374
【１３１３】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１０５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９４．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６．４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で合わせて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８５ｍＬ、１．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。次にＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（６７．２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３．５ｍＬ）で希釈して、１０％クエン酸でｐＨ４に酸性化して、固体を得て、それを濾過によって収集し、水、メタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物をクエン酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１７（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２５，７．０７，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．１．
【１３１４】
実施例３４６  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３１５】
【化３７４】
2019069997.tif 000375
【１３１６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンをＴＦＡ塩として使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８１−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９７−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，４Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４−８．２８（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．７３−１０．２２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．
２．
【１３１７】
実施例３４７  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−モルホリノピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３１８】
【化３７５】
2019069997.tif 000376
【１３１９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−（ピロリジン−３−イル）モルホリンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製されて、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８−１．８４（ｍ，１Ｈ）２．０４−２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，５Ｈ）２．７７−２．９７（ｍ，１Ｈ）３．２４−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．８４（ｍ，８Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｔｄ，Ｊ＝５．４９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．２．
【１３２０】
実施例３４８  （Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３２１】
【化３７６】
2019069997.tif 000377
【１３２２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，３Ｈ）１．９９−２．１０（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４４−４．６３（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．１９−８．２７（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６３−８．７５（ｍ，１Ｈ）９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．２．
【１３２３】
実施例３４９  ４−（１−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３２４】
【化３７７】
2019069997.tif 000378
【１３２５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５７−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８６（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）９．３５−９．６７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２．
【１３２６】
実施例３５０  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３２７】
【化３７８】
2019069997.tif 000379
【１３２８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９８−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．７６（ｍ，６Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０６−８．２８（ｍ，３Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．２．
【１３２９】
実施例３５１  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−モルホリノピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３３０】
【化３７９】
2019069997.tif 000380
【１３３１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−（ピロリジン−３−イル）モルホリンを使用して、実施例と７４同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．４４（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４９−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，３Ｈ）３．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７−８．５８（ｍ，１Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２．
【１３３２】
実施例３５２  （Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３３３】
【化３８０】
2019069997.tif 000381
【１３３４】
表題化合物は、（Ｓ）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，３Ｈ）１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．０４，６．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４８−４．６１（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０６−８．２０（ｍ，２Ｈ）８．２０−８．３１（ｍ，１Ｈ）８．４０−８．５９（ｍ，１Ｈ）８．５９−８．７９（ｍ，２Ｈ）９．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２．
【１３３５】
実施例３５３  ４−（１−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３３６】
【化３８１】
2019069997.tif 000382
【１３３７】
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６２−１．７７（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．２７−３．３７（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８６（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０６−８．２６（ｍ，３Ｈ）８．３６−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．６１−８．７９（ｍ，２Ｈ）９．３７−９．６７（ｍ，１Ｈ）１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２．
【１３３８】
実施例３５４  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル）ニコチンアミド
【１３３９】
【化３８２】
2019069997.tif 000383
【１３４０】
表題化合物は、１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５−１．７５（ｍ，６Ｈ）２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．２２（ｍ，３Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７９−８．８８（ｍ，１Ｈ）１３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２．
【１３４１】
実施例３５５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１３４２】
【化３８３】
2019069997.tif 000384
【１３４３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（１−エチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．６０−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．９５（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１２−３．５８（ｍ，５Ｈ）３．５８−３．８４（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．５０−８．５４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２．
【１３４４】
実施例３５６  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１３４５】
【化３８４】
2019069997.tif 000385
【１３４６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５４−１．７５（ｍ，６Ｈ）２．１２（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．８１−８．８８（ｍ，１Ｈ）１３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．３
【１３４７】
実施例３５７  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブタン−２−イル）ニコチンアミド
【１３４８】
【化３８５】
2019069997.tif 000386
【１３４９】
表題化合物は、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製されて、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ）１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ
）８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，３Ｈ）８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７４−８．９３（ｍ，１Ｈ）１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２．
【１３５０】
実施例３５８  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブタン−２−イル）ニコチンアミド
【１３５１】
【化３８６】
2019069997.tif 000387
【１３５２】
表題化合物は、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．０８−４．１８（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３Ｈ）８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８７−８．９３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２．
【１３５３】
実施例３５９  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブタン−２−イル）ニコチンアミド
【１３５４】
【化３８７】
2019069997.tif 000388
【１３５５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）８．８７−８．９５（ｍ，１Ｈ）１２．９８−１３．３４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【１３５６】
実施例３６０  （Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシブタン−２−イル）ニコチンアミド
【１３５７】
【化３８８】
2019069997.tif 000389
【１３５８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−アミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）８．８９−８．９５（ｍ，１Ｈ）１３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【１３５９】
実施例３６１  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【１３６０】
【化３８９】
2019069997.tif 000390
【１３６１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ−メチル−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．２７（ｍ，１Ｈ）１．４５−１．９２（ｍ，３Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ，４Ｈ）２．５７−２．７５（ｍ，３Ｈ）２．９６（ｓ，４Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，５．８１Ｈｚ，３Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２．
【１３６２】
実施例３６２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１３６３】
【化３９０】
2019069997.tif 000391
【１３６４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．９０−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．４４（ｍ，５Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．２．
【１３６５】
実施例３６３  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１３６６】
【化３９１】
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【１３６７】
表題化合物は、１−（１−エチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４−１．４０（ｍ，３Ｈ）１．７６−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．３３−８．６３（ｍ，２Ｈ）８．６３−８．７９（ｍ，１Ｈ）９．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．２．
【１３６８】
実施例３６４  （Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３６９】
【化３９２】
2019069997.tif 000393
【１３７０】
表題化合物は、（Ｒ）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，３Ｈ）２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３７（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４８−４．６２（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３．
【１３７１】
実施例３６５  （Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３７２】
【化３９３】
2019069997.tif 000394
【１３７３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６９−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，３Ｈ）２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２６−３．３７（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４７−４．６１（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６４−８．７３（ｍ，１Ｈ）９．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３．
【１３７４】
実施例３６６  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１３７５】
【化３９４】
2019069997.tif 000395
【１３７６】
表題化合物は、１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．６１−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，４Ｈ）３．１９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３３−３．８６（ｍ，５Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．３５−８．７６（ｍ，３Ｈ）９．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【１３７７】
実施例３６７  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【１３７８】
【化３９５】
2019069997.tif 000396
【１３７９】
表題化合物は、Ｎ−メチル−１−（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製されて、塩酸塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）１．５５−２．０２（ｍ，４Ｈ）２．６７−２．８７（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４６−４．１４（ｍ，５Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１０．４２−１１．１０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３．
【１３８０】
実施例３６８  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ニコチンアミド
【１３８１】
【化３９６】
2019069997.tif 000397
【１３８２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．７６−２．９４（ｍ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６１−７．８４（ｍ，３Ｈ）８．０１−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２．
【１３８３】
実施例３６９  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３８４】
【化３９７】
2019069997.tif 000398
【１３８５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−（ペンタン−３−イル）ピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，６Ｈ）１．２９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０８，６．９８Ｈｚ，２Ｈ）１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０８，６．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）１２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．３．
【１３８６】
実施例３７０  （Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３８７】
【化３９８】
2019069997.tif 000399
【１３８８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−エチル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７−１．１９（ｍ，６Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．３５
（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４６−３．７５（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８３−１２．９２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３．
【１３８９】
実施例３７１  （Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシブチル）ニコチンアミド
【１３９０】
【化３９９】
2019069997.tif 000400
【１３９１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−３−メトキシブタン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．５８−１．７９（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．４２（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９−８．５９（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．８７−８．９４（ｍ，１Ｈ）１３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２．
【１３９２】
実施例３７２  （Ｓ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３９３】
【化４００】
2019069997.tif 000401
【１３９４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４１−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝１７．６８Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．３．
【１３９５】
実施例３７３  ４−（１−（５−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３９６】
【化４０１】
2019069997.tif 000402
【１３９７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−シクロブチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８３（五重項，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３．
【１３９８】
実施例３７４  （Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３９９】
【化４０２】
2019069997.tif 000403
【１４００】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−２−メチル−１−プロピルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）０．９０−１．１５（ｍ，３Ｈ）１．３５−１．５６（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５８−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．８１−３．０１（ｍ，１Ｈ）３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．６５（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【１４０１】
実施例３７５  （Ｒ）−４−（１−（５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４０２】
【化４０３】
2019069997.tif 000404
【１４０３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）０．３６−０．５１（ｍ，２Ｈ）０．６１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）０．９３−１．２９（ｍ，３Ｈ）１．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１６−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７５−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４３−３．５９（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３．
【１４０４】
実施例３７６  （Ｓ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４０５】
【化４０４】
2019069997.tif 000405
【１４０６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５３（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０６−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）３．０４−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３．
【１４０７】
実施例３７７  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４０８】
【化４０５】
2019069997.tif 000406
【１４０９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１，２，２−トリメチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．９７−３．７２（ｍ，４Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３．
【１４１０】
実施例３７８  ４−（１−（５−（４−エチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４１１】
【化４０６】
2019069997.tif 000407
【１４１２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−エチル，２，２−ジメチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ０．７９−１．２０（ｍ，９Ｈ）２．３６−２．４８（ｍ，５Ｈ）２．５９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【１４１３】
実施例３７９  （Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４１４】
【化４０７】
2019069997.tif 000408
【１４１５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ０．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．１６（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．４３（ｓ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７５−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４７−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．９５−８．１１（ｍ，２Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【１４１６】
実施例３８０  ４−（１−（５−（３−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４１７】
【化４０８】
2019069997.tif 000409
【１４１８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ，Ｎ−ジエチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．２６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７６−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．９０（ｍ，９Ｈ）３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５２−４．９２（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．９５−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．３．
【１４１９】
実施例３８１  （Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４２０】
【化４０９】
2019069997.tif 000410
【１４２１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ）１．７７（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．０６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８７−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４７−３．９２（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．４８（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３．
【１４２２】
実施例３８２  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４２３】
【化４１０】
2019069997.tif 000411
【１４２４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．３３（ｍ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０８−３．３６（ｍ，３Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．６９（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．４０−８．６４（ｍ，２Ｈ）９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【１４２５】
実施例３８３  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４２６】
【化４１１】
2019069997.tif 000412
【１４２７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１３−０．６１（ｍ，４Ｈ）１．３８−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６４−２．０９（ｍ，３Ｈ）２．１５−２．４１（ｍ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５５−２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４９−３．８７（ｍ，１Ｈ）４．３３−４．７７（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３．
【１４２８】
実施例３８４  （Ｓ）−４−（１−（５−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４２９】
【化４１２】
2019069997.tif 000413
【１４３０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．３４（ｍ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．６４−２．９０（ｍ，３Ｈ）３．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３９−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．８０−４．７７（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９９−８．２８（ｍ，２Ｈ）８．３４−８．６８（ｍ，２Ｈ）９．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【１４３１】
実施例３８５  （Ｒ）−４−（１−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４３２】
【化４１３】
2019069997.tif 000414
【１４３３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）
２．４３（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．４１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６７−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．４２−５．１５（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３−８．６２（ｍ，２Ｈ）９．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．３．
【１４３４】
実施例３８６  （Ｓ）−４−（１−（５−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４３５】
【化４１４】
2019069997.tif 000415
【１４３６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−１．１６（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．７１−２．００（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，４Ｈ）３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９１−４．５８（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８６（ｍ，２Ｈ）８．００−８．２８（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｓ，２Ｈ）９．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３．
【１４３７】
実施例３８７  （Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４３８】
【化４１５】
2019069997.tif 000416
【１４３９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例７４と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）１．７２−１．９６（ｍ，４Ｈ）１．９６−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８２−３．３５（ｍ，３Ｈ）３．３５−３．８７（ｍ，５Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２
Ｈ）９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３．
【１４４０】
実施例３８８  （Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４４１】
【化４１６】
2019069997.tif 000417
【１４４２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−エチル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｍ，Ｊ＝７．２０，７．２０Ｈｚ，６Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．７１−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４１−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３．
【１４４３】
実施例３８９  （Ｓ）−４−（１−（５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４４４】
【化４１７】
2019069997.tif 000418
【１４４５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０９−０．７１（ｍ，４Ｈ）０．８７−１．２３（ｍ，３Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．６５（ｍ，１Ｈ）２．７２−３．１４（ｍ，３Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４４−８．５０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３．
【１４４６】
実施例３９０  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ
［２．５］オクタン−７−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４４７】
【化４１８】
2019069997.tif 000419
【１４４８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）０．５０−０．７８（ｍ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４１−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．３．
【１４４９】
実施例３９１  （Ｓ）−４−（１−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４５０】
【化４１９】
2019069997.tif 000420
【１４５１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．２８−３．９３（ｍ，３Ｈ）３．９３−５．１７（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８６（ｍ，２Ｈ）８．０２−８．３０（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）９．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．３．
【１４５２】
実施例３９２  （Ｒ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４５３】
【化４２０】
2019069997.tif 000421
【１４５４】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９１−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．６３（ｍ，４Ｈ）３．６３−４．８１（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８７（ｍ，２Ｈ）８．０２−８．３０（ｍ，２Ｈ）８．３２−８．６４（ｍ，２Ｈ）９．９２−１０．４８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．３．
【１４５５】
実施例３９３  （Ｓ）−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４５６】
【化４２１】
2019069997.tif 000422
【１４５７】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．５１（ｍ，９Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８８−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．２８−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．８２（ｍ，２Ｈ）８．０８−８．３９（ｍ，２Ｈ）８．６３（ｓ，２Ｈ）９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３．
【１４５８】
実施例３９４  ４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１４５９】
【化４２２】
2019069997.tif 000423
【１４６０】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３７（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）４．０７−４．１８（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．３．
【１４６１】
実施例３９５  （Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１４６２】
【化４２３】
2019069997.tif 000424
【１４６３】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１−エチル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，６Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．６５−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５７−４．２１（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．３７−８．５０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１４６４】
実施例３９６  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルベンゾニトリル
【１４６５】
【化４２４】
2019069997.tif 000425
【１４６６】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および１−メチルピペラジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１８Ｈｚ，３Ｈ）２．４
２（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４０−３．７４（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５６−８．６５（ｍ，１Ｈ）９．８５−１０．５１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．３．
【１４６７】
実施例３９７  （Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１４６８】
【化４２５】
2019069997.tif 000426
【１４６９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１−エチル−２−メチルピペラジンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．３０（ｍ，６Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９５，６．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．９４−３．１０（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６１−４．２５（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．４５−８．５７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３．
【１４７０】
実施例３９８  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルベンゾニトリル
【１４７１】
【化４２６】
2019069997.tif 000427
【１４７２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸およびモルホリンを使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２（ｓ，３Ｈ）３．４０−３．８７（ｍ，８Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．３．
【１４７３】
実施例３９９  ２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルベンゾニトリル
【１４７４】
【化４２７】
2019069997.tif 000428
【１４７５】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩を使用して、実施例１１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２６−０．８３（ｍ，４Ｈ）２．４１（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，６Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４０−３．９１（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．３５−８．６３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．３．
【１４７６】
実施例４００  （Ｓ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１４７７】
【化４２８】
2019069997.tif 000429
【１４７８】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｓ）−１、２−メチルピペラジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．４７（ｍ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０７−３．７１（ｍ，５Ｈ）３．７４−４．１０（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．８７−１０．４４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１４７９】
実施例４０１  （Ｒ）−４−（１−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１４８０】
【化４２９】
2019069997.tif 000430
【１４８１】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および（Ｒ）−１、２−メチルピペラジンを使用して、実施例７４と同様の方法で調製され、ＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５−１．５３（ｍ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０９−３．４１（ｍ，３Ｈ）３．４２−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．７５−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．８３−１０．４５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３．
【１４８２】
実施例４０２  ６−（４−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１４８３】
【化４３０】
2019069997.tif 000431
【１４８４】
６−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６５．８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．８６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（５６．９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５９９μｌ）および水（１５０μｌ）中で合わせて、電子レンジ内で１１０℃で４０分間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、真空濃縮して、６−（４−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミドを得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【１４８５】
６−（４−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド（５４．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（５７．２ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２１０９μｌ）中で合わせて、６０℃で２４時間加熱した。次に反応混合物を０．６ｍＬＤＭＳＯで希釈して、分取ＨＰＬＣ（水中の３５〜６０％アセトニトリル、ＴＦＡ条件下）によって精製し、次に再度（水中の１５〜４０％アセトニトリル、塩基性条件下）で精製し、表題化合物（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２６．５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（五重項，Ｊ＝６．６３
Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ）７．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．
【１４８６】
実施例４０３  ６−（４−（４−シアノ−２，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１４８７】
【化４３１】
2019069997.tif 000432
【１４８８】
表題化合物は、２，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（五重項，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ）７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．５０−８．６１（ｍ，２Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４０６．１８；実測値４０６．４．
【１４８９】
実施例４０４  ６−（４−（４−シアノ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１４９０】
【化４３２】
2019069997.tif 000433
【１４９１】
表題化合物は、３−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４１０．１６；実測値４１０．４．
【１４９２】
実施例４０５  ６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１４９３】
【化４３３】
2019069997.tif 000434
【１４９４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ）６．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４１０．１６；実測値４１０．５．
【１４９５】
実施例４０６  ６−（４−（４−シアノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１４９６】
【化４３４】
2019069997.tif 000435
【１４９７】
表題化合物は、２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４３（ｍ，４Ｈ）６．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４１０．１６；実測値４１０．４．
【１４９８】
実施例４０７  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４９９】
【化４３５】
2019069997.tif 000436
【１５００】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４４９ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（３１６ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３１２２μｌ）中で合わせて、ＤＩＰＥＡ（８１８μｌ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理した。次にオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２９６ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８時間撹拌して濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（１５〜４０％ＡＣＮ／水、塩基性条件下）によって精製して固体を得て、それをＭｅＯＨから再結晶化して、濾過し、真空乾燥して、表題化合物（２８６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、３８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，３Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９．２０；実測値４２９．３．
【１５０１】
実施例４０８  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５０２】
【化４３６】
2019069997.tif 000437
【１５０３】
ＥＤＣ（５９９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１１ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）および６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせて、１−メチルピペラジン（５１９μｌ、４．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１８μｌ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中の１５〜４０％ＣＡＮ、塩基性条件下）によって精製して遊離塩基を得て、それをアセトニトリル（２８ｍＬ）に懸濁して、１Ｎ水性塩酸（２．３４１ｍＬ、２．３４１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた濁った混合物が透明になるまで加熱し、周囲温度に放冷した。混合物を濾過して、濾液を０℃に冷却して、再度濾過した。濾液をエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈して固体を得て、全ての固体が溶解するで混合物を加熱して、次に周囲温度に冷却して固体を得た。混合物を０℃に冷却して濾過し、固体を８０℃で１時間真空乾燥して、塩酸塩（９４ｍｇ、１３．７％）としての表題化
合物を淡いピンク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６４−４．５７（ｍ，４Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５７−８．６１（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４０３．１８；実測値４０３．２．
【１５０４】
実施例４０９  ６−（４−（４−シアノ−２，３−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１５０５】
【化４３７】
2019069997.tif 000438
【１５０６】
表題化合物は、２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８（五重項，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３３−３．４３（ｍ，４Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．４８−８．５６（ｍ，２Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４０６．１８；実測値４０６．４．
【１５０７】
実施例４１０  ６−（４−（４−シアノ−２−（メトキシメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１５０８】
【化４３８】
2019069997.tif 000439
【１５０９】
表題化合物は、３−（メトキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ，４Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６６（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２．１８；実測値４２２．５．
【１５１０】
実施例４１１  ６−（４−（４−シアノ−３−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１５１１】
【化４３９】
2019069997.tif 000440
【１５１２】
表題化合物は、２−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３３−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３−８．４７（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．８６−８．９２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２．１８；実測値４２２．５．
【１５１３】
実施例４１２  （Ｓ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５１４】
【化４４０】
2019069997.tif 000441
【１５１５】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２６．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５６１μｌ）中で合わせた。ＨＯＢＴ（３５．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３６μｌ、０．７８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。次に１Ｎ水性塩酸（２１ＭＬ）を添加して、次に分取ＨＰＬＣを使用して反応混合物を精製し、水中の０．１％ギ酸および５〜３０％アセトニトリルで溶出して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４６．１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８８−３．０５（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．８１（ｍ，４Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４１７．２０；実測値４１７．５．
【１５１６】
実施例４１３  （Ｒ）−４−（１−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５１７】
【化４４１】
2019069997.tif 000442
【１５１８】
表題化合物は、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．９０−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４１７．２０；実測値４１７．５．
【１５１９】
実施例４１４  ４−（１−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５２０】
【化４４２】
2019069997.tif 000443
【１５２１】
表題化合物は、１−シクロプロピルピペラジンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ）０．３９−０．４８（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．６９（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９．２０；実測値４２９．５．
【１５２２】
実施例４１５  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５２３】
【化４４３】
2019069997.tif 000444
【１５２４】
表題化合物は、１−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩を使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．５３（ｄｑ，Ｊ＝１５．０９，７．４３Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４３１．２１；実測値４３１．５．
【１５２５】
実施例４１６  ４−（１−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５２６】
【化４４４】
2019069997.tif 000445
【１５２７】
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｓ，６Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．８８−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４５−８．５６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４３１．２１；実測値４３１．５．
【１５２８】
実施例４１７  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（（３ａＲ，７ａＳ）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５２９】
【化４４５】
2019069997.tif 000446
【１５３０】
表題化合物は、２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６１−１．８６（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３．２１；実測値４４３．５．
【１５３１】
実施例４１８  ４−（１−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５３２】
【化４４６】
2019069997.tif 000447
【１５３３】
表題化合物は、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ）０．４６−０．５３（ｍ，２Ｈ）０．８４−０．９１（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３．２１；実測値４４３．５．
【１５３４】
実施例４１９  ４−（１−（５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５３５】
【化４４７】
2019069997.tif 000448
【１５３６】
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．２２（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，６Ｈ）２．６
８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．８５−３．１４（ｍ，２Ｈ）４．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ）８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５．２３；実測値４４５．５．
【１５３７】
実施例４２０  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１５３８】
【化４４８】
2019069997.tif 000449
【１５３９】
表題化合物は、Ｎ−シクロプロピル−１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ）０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６９，９．２２Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．８８，３．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．２６−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．００，８．０８，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７．２３；実測値４５７．５．
【１５４０】
実施例４２１  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−モルホリノピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５４１】
【化４４９】
2019069997.tif 000450
【１５４２】
表題化合物は、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｑｄ，Ｊ＝１１．８７，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）１．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５２−３．７６（ｍ，６Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ
６Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４７３．２２；実測値４７３．５．
【１５４３】
実施例４２２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１５４４】
【化４５０】
2019069997.tif 000451
【１５４５】
表題化合物は、Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１−８．５２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４７５．２４；実測値４７５．６．
【１５４６】
実施例４２３  ４−（１−（５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５４７】
【化４５１】
2019069997.tif 000452
【１５４８】
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４１（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，２Ｈ）２．６１−２．７０（ｍ，６Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４６０．２４；実測値４６０．５．
【１５４９】
実施例４２４  ４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５５０】
【化４５２】
2019069997.tif 000453
【１５５１】
表題化合物は、１−プロピル−１，４−ジアゼパンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９４（ｍ，３Ｈ）１．４２−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７８−２．９７（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．８９−８．０６（ｍ，３Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５．２３；実測値４４５．５．
【１５５２】
実施例４２５  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１５５３】
【化４５３】
2019069997.tif 000454
【１５５４】
表題化合物は、１−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０７（ｓ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２−８．５４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５．２３；実測値４４５．５．
【１５５５】
実施例４２６  ６−（４−（４−シアノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ニコチンアミド
【１５５６】
【化４５４】
2019069997.tif 000455
【１５５７】
表題化合物は、２−メトキシ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例４０２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２０，６．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２．１８；実測値４２２．５．
【１５５８】
実施例４２７  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【１５５９】
【化４５５】
2019069997.tif 000456
【１５６０】
表題化合物は、１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６９（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０−８．５１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４７５．２４；実測値４７５．６．
【１５６１】
実施例４２８  （Ｓ）−４−（１−（５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５６２】
【化４５６】
2019069997.tif 000457
【１５６３】
表題化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩を使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，６Ｈ）３．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．８８−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．１２−８．１４（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９．２０；実測値４２９．５．
【１５６４】
実施例４２９  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１５６５】
【化４５７】
2019069997.tif 000458
【１５６６】
表題化合物は、Ｎ−エチル−１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６４−４．５６（ｍ，５Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５．２３；実測値４４５．５．
【１５６７】
実施例４３０  ４−（５−ヒドロキシ−１−（４−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１５６８】
【化４５８】
2019069997.tif 000459
【１５６９】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチン酸および１−メチルピペラジンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２につ
いて計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４０３．１８；実測値４０３．３．
【１５７０】
実施例４３１  ６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【１５７１】
【化４５９】
2019069997.tif 000460
【１５７２】
表題化合物は、６−（４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチン酸およびＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４３１．２１；実測値４３１．５．
【１５７３】
実施例４３２  ６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ニコチンアミド
【１５７４】
【化４６０】
2019069997.tif 000461
【１５７５】
表題化合物は、Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を使用して、実施例４１２と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．９９−５．１２（ｍ，５Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．８９（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２について計算されたＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、４０３．１８；実測値４０３．３．
【１５７６】
実施例４３３  （Ｓ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル
【１５７７】
【化４６１】
2019069997.tif 000462
【１５７８】
６−（４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４７．９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６８．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（容量：５９１μｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５８μｌ、１．４７８ｍｍｏｌ）を合わせた。オレンジ色の溶液を周囲温度で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−１−エチル−３−メチルピペラジン二塩酸塩（６５．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水：エタノール（１：１、５ｍＬ）のあらかじめ作られた溶液で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、反応物をｐＨ５に酸性化した。溶液を周囲温度で一晩緩慢に撹拌した。沈殿物を濾過して、固体を水：エタノール（１：１、２ｍＬ）で洗浄し、次に濾紙上で乾燥させた。白色固体が収集され、さらに真空乾燥した。乾燥固体を１０容積の水：エタノール（１：１）に取り込み、溶液がほぼ完全に半透明になるまで、撹拌して還流させた。熱い溶液を濾過して、次に周囲温度に緩慢に冷却し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌して、固体固体を濾過して、水：エタノール（１：１、２ｍＬ）で洗浄し、濾紙上で部分的に乾燥させ、次に真空乾燥して、表題化合物（５７．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、４３．７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３１−２．４５（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．８１−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．４３（ｍ，２Ｈ）４．０８−４．６２（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３−８．５２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．３、滞留時間：０．７９分間。
【１５７９】
実施例４３４  （Ｒ）−４−（１−（５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【１５８０】
【化４６２】
2019069997.tif 000463
【１５８１】
６−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−ｏｌ（５０．６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（容量：６２４μｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７３μｌ、１．５６１ｍｍｏｌ）を合わせた。溶液を周囲温度で５分間撹拌し、次に（Ｒ）−１−エチル−３−メチルピペラジン二塩酸塩（６９．１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を水：エタノール（１：１、１０ｍＬ）のあらかじめ作られた溶液で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、反応物をｐＨ５に酸性化し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌した。沈殿物を濾過して、固体を水：エタノール（１：１、２ｍＬ）で洗浄し、次に濾紙上で乾燥させた。白色固体が収集され、さらに真空乾燥した。乾燥固体を１０容積の水
：エタノール（１：１）に取り込み、溶液がほぼ完全に半透明になるまで、撹拌して還流させた。熱い溶液を濾過して、次に周囲温度に緩慢に冷却し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌して、固体固体を濾過して、水：エタノール（１：１、２ｍＬ）で洗浄し、濾紙上で部分的に乾燥させ、次に収集して真空乾燥して、表題化合物（６７．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、５０．４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．３７（ｍ，３Ｈ）１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，５Ｈ）２．６７−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．０５−４．６１（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３、滞留時間：０．８０分間。
【１５８２】
実施例Ｒ１  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【１５８３】
【化４６３】
2019069997.tif 000464
【１５８４】
米国特許出願公開第２０１０／００９３８０３号明細書の実施例１８の化合物の遊離塩基を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）１．４０−１．４４（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．４４（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７８−８．９３（ｍ，１Ｈ）９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．４．
【１５８５】
本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物の形態で、投与し得る。実際には、本発明の化合物は、通常は、医薬組成物の形態で、すなわち少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混和材の形態で、投与される。あらゆる薬学的に許容可能な賦形剤の比率および性質は、選択された本発明の化合物の特性、選択された投与経路、および標準製薬法によって定まる。
【１５８６】
別の実施形態では、本発明は、発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【１５８７】
このような治療法を必要とする患者に治療を施す上で、本発明の化合物は、生物が化合物を利用できるようにする、あらゆる形態および手段で投与し得る。本発明の化合物は、経口経路をはじめとする多様な経路によって、特に錠剤およびカプセルによって、投与し得る。本発明の化合物は、非経口経路によって、より具体的には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、眼球内、局所的、舌下、および口腔内、腹腔内、脂肪内、クモ膜下腔内、および例えばカテーテルまたはステントを通じた局所性送達によって、投与し得る。
【１５８８】
当業者は、選択した化合物の特定の性質、治療される障害または病状、障害または病状の段階、およびその他の関係のある状況に応じて、適切な投与形態および経路を容易に選
択し得る。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カシェ剤、紙、ロゼンジ、ウェファー、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、煙霧剤、吸入剤、坐薬、溶液、および懸濁液の形態で、患者に投与してもよい。
【１５８９】
本発明の医薬組成物は、製薬技術分野で周知の様式で調製され、活性成分として本発明の化合物の少なくとも１つを含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変動してもよく、好都合には単位用量形態の重量の１％〜約５０％であってもよい。「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、典型的に医薬組成物を調製するのに使用されるものを指し、薬理的に純粋であって、使用される量で無毒であるべきである。これらは、通常、固体、半固体、または液体材料であり、それは凝集体中で、活性成分のためのビヒクルまたは媒体の役割を果たし得る。薬学的に許容可能な賦形剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見られ、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、着香剤、ゲル基剤、徐放マトリックス、安定剤、保存料、溶媒、懸濁剤、緩衝液、乳化剤、染料、噴霧剤、コート剤などが挙げられる。
【１５９０】
本医薬組成物は、好ましくは単位用量形態に配合されて、各用量は、典型的に約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの発明の化合物を含有する。「単位用量形態」という用語は、適切な医薬品賦形剤と連合した、所定量の活性成分を含有する物理的不連続単位を指し、投与計画全体を通じて１つまたは複数が使用されて、所望の治療効果を生じる。１つまたは複数の「単位用量形態」が、典型的に毎日のスケジュールで服用されて、治療用量に影響を及ぼしてもよい。
【１５９１】
特定の一変法では、組成物は、例えば、経口投与に適応された溶液または懸濁液などの、錠剤またはカプセルまたは液体製剤などの経口投与のために適応された医薬組成物である。なおも別の特定の変法では、医薬組成物は、非経口投与に適応された液体製剤である。
【１５９２】
本発明の化合物は、１つまたは複数のＰＨＤイソ型の阻害剤であり、したがってＨＩＦと関係する病状の治療および予防において有用である。
【１５９３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含んでなる、ＨＩＦと関係する病状を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明の化合物は、薬剤として使用するために提供される。本発明は、本明細書に記載されるＨＩＦと関係する病状を治療する薬剤を製造するための使用をはじめとする、本発明の化合物の使用もまた提供する。本発明の化合物は、多様な対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳類、および非哺乳類）のためのＰＨＤ阻害剤として有用である。
【１５９４】
本明細書の用法では、「病状」、「障害」、および「疾患」という用語は、あらゆる不健康または異常な状態に関する。「ＨＩＦと関係する病状」という用語は、心臓血管疾患をはじめとする低酸素状態、血液疾患、肺障害、腎臓障害、脳障害、およびがんなどの、その中でＰＨＤ阻害が治療効果を提供する、病状、障害、および疾患を含む。
【１５９５】
「低酸素症」および「低酸素」という用語は、正常未満であって、細胞機能不全をもたらし、そして細胞死さえももたらし得る、酸素レベルを指す。低酸素症は、血流量低下、血液中の不十分な酸素、血液の酸素輸送能力低下、および様々なその他の原因に起因し得る。「低酸素状態」という用語は、虚血性状態（虚血性低酸素症）を含むが、これに限定されるものではない。「虚血」という用語は、細胞、組織、または臓器への血液供給の欠乏を指して、組織に送達される酸素の低下と関係する。
【１５９６】
心臓、脳、および腎臓は、低酸素ストレスに対して特に感受性であるので、ＰＨＤ阻害剤は、虚血事象などの心臓血管疾患、貧血などの血液疾患、および腎臓障害の治療において有用である。
【１５９７】
虚血は、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、および動脈または静脈内の血栓形成、塞栓による動脈または静脈閉塞、その他の原因による血管閉鎖などの循環低下が原因で起こってもよい。このような病状は、血流量を低下させ、臓器または組織への低灌流状態を生じ、または血流を完全に阻止することもある。
【１５９８】
虚血をもたらし得るその他の病状としては、例えば、脊髄損傷などの外傷または傷害に起因する組織損傷；ウイルス感染症が挙げられる。「ＨＩＦと関係する病状」という用語は、「虚血状態」という用語を含み、これは虚血に伴うまたは虚血をもたらす病状または事象を指す。したがって、「ＨＩＦと関係する病状」という用語は、肺塞栓症、周産期低酸素症、例えば、出血性、敗血性、心臓性などをはじめとする循環性ショック；高山病、急性呼吸不全、腸管梗塞、急性腎不全、腎臓虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化、慢性静脈不全、うっ血性心不全、心臓性肝硬変、糖尿病、黄斑変性、睡眠時無呼吸、レイノー病、全身性硬化症、閉塞性動脈疾患、一過性虚血性発作、慢性アルコール性肝疾患、慢性腎不全、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷などからなる群から選択される事象をはじめとするが、これに限定されるものではない、虚血に伴うまたは虚血をもたらす病状を含む。虚血はまた、個体が全身麻酔下に置かれた場合の結果であり得て、移植のために準備された臓器に組織損傷を引き起こし得る。
【１５９９】
別の実施形態は、虚血状態を治療する方法である。具体的には、本発明は、急性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞を治療する方法を提供する。本発明は、急性心不全を治療する方法を提供する。本発明は、うっ血心不全を治療する方法を提供する。本発明は、急性心筋梗塞を伴う、または伴わない、うっ血性心不全の症状再燃を治療する方法を提供する。本発明は、脳卒中を治療する方法もまた提供する。本発明は、虚血性および非虚血性病因の急性腎臓損傷を治療する方法もまた提供する。
【１６００】
低酸素症は、ＣＯＰＤ、重篤肺炎、肺水腫、肺高血圧症などの肺障害（低酸素性低酸素症）に起因する、血液中の酸素含有量の低下によって生じる。低酸素症はまた、胃または十二指腸の潰瘍などの貧血状態（貧血性低酸素症）、肝または腎疾患、血小板減少症または血液凝固障害、がんまたはその他の慢性病、貧血を生じるがん化学療法およびその他の治療的介入など、ヘモグロビンまたは赤血球濃度の低下、および高所病などによっても生じる。
【１６０１】
「ＨＩＦと関係する病状」という用語は、具体的にはＣＯＰＤを含むが、これに限定されるものではない。「ＨＩＦと関係する病状」という用語は、具体的には、特発性間質性肺炎などのびまん実質性肺疾患、特発性肺線維症、通常型間質性肺炎、剥離性肺線維症、原因不明器質性肺炎、急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、間質性肺疾患に伴う呼吸細気管支炎、原因不明器質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、過敏性肺炎；狼瘡、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症、胸部照射に起因する；例えば、アミオダロン、ブレオマイシン、ブスルファン、メトトレキサート、およびニトロフラントインなどの特定の薬剤に起因する、肺機能低下などの肺障害を含むが、これに限定されるものではない。
【１６０２】
「貧血」という用語は、正常な血液レベルと比較した、赤血球数および／または血中ヘモグロビンレベルのあらゆる低下を指す。
【１６０３】
「ＨＩＦと関係する病状」という用語は、貧血を含み、具体的には、化学療法誘発性貧
血（ＨＩＶおよび肝炎などのための抗ウイルス投薬計画による処置）、慢性疾患の貧血、がん病状に伴う貧血、がん療法に起因する貧血、関節リウマチなどの慢性免疫障害の貧血、炎症性腸疾患、狼瘡、月経、鉄プロセッシング欠陥、急性または慢性腎臓病、感染症、炎症、照射、毒素、糖尿病；例えば、ウイルス、細菌、および／または寄生生物に起因する感染症；例えば、外傷、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔疾、胃または大腸がん、傷害、外科手術に起因する失血などに伴い得る貧血；骨髄機能不全または骨髄機能低下に伴う疾患；小球性貧血、低色素性貧血、鉄芽球性貧血などを含むが、これに限定されるものではない。
【１６０４】
「ＨＩＦと関係する病状」という用語は、特に、白血病（慢性骨髄性白血病および慢性リンパ球性白血病）；乳がん、泌尿生殖器がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、および肝臓がん；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭部、頚部、胃、気管支、および腎臓がん；基底細胞がん、扁平上皮がん、転移性皮膚がん、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、およびカポジ肉腫；骨髄腫、巨細胞腫、島細胞腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、髄様がん、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部異形成、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症、腺がん、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、リンパ腫、および悪性メラノーマをはじめとするがんを含む。
【１６０５】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載される病状の改善を含む。「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載される病状の状態または進行の減速、中断、抑止、制御、または停止を提供する全ての方法を含むが、必ずしも全ての症状の完全排除または病状の治癒を示唆しない。「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、このような障害の治療処置を含むことが意図される。「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、このような障害の予防処置を含むことが意図される。
【１６０６】
本明細書の用法では、「患者」および「対象」という用語は、ヒトと、例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳類などの非ヒト動物とを含む。用語は、鳥類、魚類、爬虫類、両生類などもまた含む。より具体的な患者は、ヒトであるものと理解される。また、より具体的な患者および対象は、マウス、ラット、およびイヌなどの非ヒト哺乳類である。
【１６０７】
本明細書の用法では、「有効量」という用語は、単回または多回用量投与時に、言及された病状に罹患している患者を治療する、本発明の化合物の量を指す。有効量は、公知の技法の使用によって、および類似状況下で得られた結果の観察によって、当業者としての担当診断医によって容易に判定され得る。有効量である用量を判定する上で、患者の種；そのサイズ、年齢、および総体的な健康；関与する特定の病状、障害、または疾患；病状、障害、または疾患の程度または関与または重篤性、個別患者の応答；投与される特定化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用能特性；選択される投与計画；併用薬剤の使用；およびその他の関係のある状況をはじめとするが、これに限定されるものではない、いくつかの要素が、担当の診断医によって考慮される。本発明の有効量である治療用量は、１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であることが予測される。特定量は、当業者によって判定され得る。これらの用量は、約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的ヒト対象に基づくが、医師は、体重がこの体重範囲外である患者（例えば乳児）にとって、適切な用
量を判定できるであろう。
【１６０８】
本発明の化合物は、それに対してＨＩＦが指示される１つまたは複数の障害、疾患または病状を治療するための、１つまたは複数のその他の薬理学的活性化合物または治療法と組合わせてもよく、関節リウマチおよび骨関節炎をはじめとする関節炎を治療するための、または急性骨髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫などの血液悪性腫瘍と、肺がん、膵臓がん、および大腸がんなどのがん腫とをはじめとするがんを治療するための、１つまたは複数の化合物または治療法と組み合わせて、同時、順次または別々に投与してもよい。このような組み合わせは、より少ない副作用、十分な医療サービスを受けていない患者集団を治療する改善された能力、または相乗活性をはじめとする、有意な治療上の利点を提供してもよい。
【１６０９】
ＰＨＤ阻害剤としての化合物の活性は、生体外および生体内法をはじめとする、多様な方法によって判定されてもよい。
【実施例】
【１６１０】
実施例Ａ  ＰＨＤ酵素の阻害
ＰＨＤ２酵素（残基１８１〜４１７）のＩＣ５０値は、増大する量の阻害物質および固定量の酵素（５ｎＭ、最終濃度）およびビオチン標識ペプチド（ビオチン−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、１ｕＭの最終濃度）および２−オキシグルタル酸（２ｕＭ最終濃度）を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、２ｕＭ  ＦｅＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、ｐＨ７．３中で混合することで判定される。阻害物質存在下で、室温で６０分間酵素を前保温して、反応を実施した。ペプチド、２−オキソグルタル酸（最終濃度については上記参照）、およびアスコルビン酸（１ｍＭの最終濃度）を添加することで、遊離酵素の活性を測定した。６０分後に、過剰な強力結合阻害物質をアッセイ混合物に添加することで、酵素活性をクエンチした。放出された生成物の量をＬＣ／を使用して測定した。放出された生成物の量をＬＣ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ３０００質量分光計付きＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ）を使用して測定した。データは、ＩＣ５０値の判定のための古典的等温式を使用して分析され、ｐＩＣ５０、すなわち−ｌｏｇ（ＩＣ５０）であり、式中、ＩＣ５０はモル濃度であり、ｐＩＣ５０として報告され、すなわち−ｌｏｇ（ＩＣ５０）であり、式中、ＩＣ５０はモル濃度である。
【１６１１】
表Ａは、実施例Ａで例示される化合物の結果を提供する。
【１６１２】
【表１】
2019069997.tif 000465
【１６１３】
【表２】
2019069997.tif 000466
【１６１４】
【表３】
2019069997.tif 000467
【１６１５】
実施例Ｂ  細胞内ＰＨＤの阻害
（二次アッセイ）を使用してＰＨＤ阻害を判定した
細胞ベースのＨＩＦ−α安定化アッセイ：
Ｈ９ｃ２ラット心筋細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェル組織培養マイクロプレート内に播種して、化合物（１１点範囲の連続希釈）またはジメチルスルホキシドビヒクルの添加前に２４時間培養した。２４時間の化合物培養後、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する細胞抽出緩衝液（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）中で細胞を溶解することで、ホールセル抽出物を調製した。ＨＩＦ１ａタンパク質含有量をＥＬＩＳＡ（Ｍｅｓｏ−ＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）によって評価し、陽性対照デスフェリオキサミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から得られた最大応答の％として表した。化合物ＥＣ５０をＸＬ  ｆｉｔ４  ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ曲線適合ソフトウェアを使用して、曲線適合によって得た。ＸＬｆｉｔ４を使用して、デスフェリオキサミン最大応答の５０％をもたらす化合物濃度を計算して、化合物ＥＣ５０ｐｏｓを得た。
【１６１６】
表Ｂは、実施例Ｂで例示される化合物の結果を提供する。
【１６１７】
【表４】
2019069997.tif 000468
【１６１８】
【表５】
2019069997.tif 000469
【１６１９】
【表６】
2019069997.tif 000470
【１６２０】
実施例Ｃ  生体内心臓保護アッセイ
ＰＨＤ阻害剤またはビヒクルを８週齢オスＣ５７マウスまたはＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与した。投薬４時間後、心臓を迅速に摘出し、定圧（８０ｍｍＨｇ）のランゲンドルフ装置内で、修正Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液を用いて逆向性の様式で灌流した。梗塞サイズを測定するために、平衡に達するまで心臓を最初に２０分間灌流し、次に３０分間の広範囲の虚血（フローなし）に曝露して、マウスでは６０分間の再灌流、またはラットでは９０分間の再灌流期間がそれに続いた。心室を横に５つのセクションに切断した。切片を１％の２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム塩化物（ＴＴＣ）で染色し、スキャンして、梗塞面積および全面積を測定した。６０分間の再灌流期間中に冠動脈流出物中に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することで、心臓の傷害を評価した（マウスのみ）。ＬＤＨ活性試験キット（ＭＢＬ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｒｐ．）を使用して、放出ＬＤＨ量を測定し、ビヒクル処理心臓の％として表した。
【１６２１】
実施例２８２の化合物は、ビヒクル対照値と比較してマウスにおける梗塞面積を３０ｍｇ／ｋｇで５９％、１０ｍｇ／ｋｇで５０％低下させた。対応する冠動脈流出物中への放出ＬＤＨの低下は、３０および１０ｍｇ／ｋｇで、それぞれ５６％および５１％であった。実施例２８２の化合物は、ラットにおいて、５ｍｇ／ｋｇの用量で梗塞面積を３０％低下させた。
【１６２２】
実施例Ｄ  血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対する心臓遺伝子変化の判定
ＰＨＤ阻害剤またはビヒクルを４匹の群のオスＣ５７ＢＬ／６に経口投与した。化合物は、３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの用量で、５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４中の３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに配合された。投薬の２時間後、マウスをＣＯ２によって安楽死させ、心臓を迅速に摘出して２つに切断した。下方の（尖端）部分を急速凍結して−８０℃で保存し、ｑＲＴ−ＰＣＲを適用して、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃４３９２９３８と、Ｑｉａｇｅｎ＃７４８８１  ＲＮｅａｓｙ
９６  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｔを使用するＲＮＡ抽出物プロトコルとを使用して、ＶＥＧＦ遺伝子変化について分析した。対照は、１００μｇ／ｍＬ濃度のビヒクル処理動物を合わせたＲＮＡから作成され、７点曲線は、１：４希釈液および空試験から作成される。Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイムＰＣＲシステムを使用して、ＲＮＡ−ｔｏ−Ｃт  １−ステップ法を使用
してサンプルをランし、相対的定量化は、ＶＥＧＦの量を参照遺伝子の量で除して表される。処理群およびビヒクル対照を合わせて、平均化した。
【１６２３】
表Ｄは、実施例Ｄにおける選択された例証的化合物の結果を提供する。
【１６２４】
【表７】
2019069997.tif 000471
【１６２５】
ＶＥＧＦおよびその他の血管新生因子の増大は、虚血性傷害に対する保護を提供することがよく知られている。Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９，６５３−６６０（２００３）。ＰＨＤは、遺伝子発現に関与する重要な調節物質である。Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００４，３８１（Ｐｔ３）：７６１−７６７。６０ｍｇ／ｋｇの用量では、実施例２８２の化合物は、実施例Ｒ１の化合物と比較して、２倍高いＶＥＧＦｍＲＮＡ生成を提供する。ＶＥＧＦによる血管新生刺激が、心筋虚血をはじめとするいくつかの重要な臨床的コンテクストにおいて、有益であることもまた、良く知られている。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．１９９６  Ｓｅｐ；１６（９）：４６０４−４６１３。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月24日(2019.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式５
【化１】
2019069997.tif 000476
（式中、
Ｒ３は、それぞれ、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化２】
2019069997.tif 000477
からなる群から選択され；
Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、シアノおよびシアノメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ５が
【化３】
2019069997.tif 000478
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
各Ｒ６がＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
各Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
各Ｒ３が水素であり、かつＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−１−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルベンゾニトリル；および
上述の化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩からなる化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。