(57)【要約】【課題】さらなる賦形剤を患者および／または透析液に導入することを伴うことなく、毒素を透析によって効果的に除くことができる血液適合性吸着体、および、血液透析ろ過装置を提供する。【解決手段】患者の血液または血漿に含有され、かつ、分子量がそれらの担体タンパク質に関して５００ｇ／ｍｏｌ未満であるタンパク質結合尿毒症性毒素を分離するための血液適合性吸着体であって、環状オリゴ糖またはその誘導体に基づくポリマーを少なくとも１つの層において固体担体成分に配置されて含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血液または血漿に含有され、かつ、分子量がそれらの担体タンパク質に関して５００ｇ／ｍｏｌ未満であるタンパク質結合尿毒症性毒素を分離するための血液適合性吸着体であって、
環状オリゴ糖またはその誘導体に基づくポリマーを少なくとも１つの層において固体担体成分に配置されて含むことを特徴とする血液適合性吸着体。
【請求項２】
前記尿毒症性毒素が、ｐ−クレゾール、インドキシル硫酸、フェノール、フェノール誘導体、ホモシステイン、種々のウロフラン酸、特に３−カルボキシ−４−メチル−５−プロピル−２−フラノプロピオン酸、馬尿酸およびｐ−ヒドロキシ馬尿酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の血液適合性吸着体。
【請求項３】
前記担体タンパク質がヒトアルブミンであることを特徴とする請求項１または２に記載の血液適合性吸着体。
【請求項４】
環状オリゴ糖に基づく前記ポリマーが、ポリシクロデキストリン、ポリ−β−シクロデキストリン、ポリ（カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）およびポリ（トリメチルアンモニウム−β−シクロデキストリン）、またはそれらの誘導体、ならびに、エピクロロヒドリンにより縮合されるシクロデキストリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜３の何れか一項に記載の血液適合性吸着体。
【請求項５】
前記固体担体成分が、好ましくは不織布材料、中空繊維膜もしくは中空平坦膜、あるいは、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、ポリスルホン［ＰＳＵ］、ポリエーテルエーテルケトン［ＰＥＥＫ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、ポリオキシメチレン［ＰＯＭ］、ポリフェノール、ポリアミド、特にナイロン、ポリスチレン、ポリアクリラート、ポリカルボナート、または、アクリロニトリルもしくはメチルアリルスルホナート塩もしくはそれらのコポリマーを含有するポリマーに基づく他の多孔性材料からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の血液適合性吸着体。
【請求項６】
環状オリゴ糖またはその誘導体に基づく前記ポリマーが複数の層でレイヤー・バイ・レイヤー技術によって前記固体担体成分に適用されることを特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の血液適合性吸着体。
【請求項７】
前記固体担体成分が、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、ポリスルホン［ＰＳＵ］、ポリエーテルエーテルケトン［ＰＥＥＫ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、ポリオキシメチレン［ＰＯＭ］、ポリフェノール、ポリアミド、特にナイロン、ポリスチレン、ポリアクリラート、ポリカルボナート、または、アクリロニトリルもしくはメチルアリルスルホナート塩もしくはそれらのコポリマーを含有するポリマーに基づく多孔性材料であることを特徴とする請求項１〜６の何れか一項に記載の血液適合性吸着体。
【請求項８】
血液透析システムの透析装置の上流側に配置される別個のカートリッジとして形成され、その中に配置される固体担体成分が前記ポリマーにより被覆されることを特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の血液適合性吸着体。
【請求項９】
血液透析システムの透析装置の血液キャップにおける、前記ポリマーにより被覆される固体担体成分として一体化されることを特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の血液適合性吸着体。
【請求項１０】
血液透析システムの透析装置の中空繊維膜の細孔システムに一体化されることを特徴とする、請求項１〜８の何れか一項に記載の血液適合性吸着体。
【請求項１１】
精製されるべき血液を受け入れるための体外回路と、患者の血液循環につながれる血液透析装置および／または血液ろ過装置とを含む血液透析ろ過装置であって、
血液適合性吸着体が、患者の血液または血漿に含有され、かつ、分子量がそれらの担体タンパク質に関して５００ｇ／ｍｏｌ未満であるタンパク質結合尿毒症性毒素を分離するために提供され、かつ
前記血液適合性吸着体は、前記血液透析装置の内部における血液側における少なくとも１つの層において固体担体成分に配置されるものであり、環状オリゴ糖またはその誘導体に基づくポリマーを含む、血液透析ろ過装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液適合性吸着体、および、血液透析ろ過装置に関連する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓の生理学から、代謝の様々な最終産物をいわゆる「尿物質」として、また、様々な毒素をいわゆる「尿毒症性毒素」として尿によって身体から排出することが、健康な腎臓の仕事であることが一般に知られている。腎臓により、異なる分子量の幅広い範囲の様々な物質が除かれる。様々な尿毒症性毒素の概要がVanholder他によって２００３年に発表されている［Vanholder他、Kidney International、63(2003)、1934〜1943（非特許文献１）を参照のこと］。前記尿毒症性毒素は本質的には、それらの分子量に基づいて下記の３つのクラスに分けられる。
Ａ）分子量が５００ｇ／ｍｏｌ未満である低分子量の毒素。
Ｂ）分子量が５００ｇ／ｍｏｌ〜１２，０００ｇ／ｍｏｌの間である「中間的分子」としてまた知られている、平均分子量を有する毒素。例えば、前記中間的分子には、β２−ミクログロブリン（１１８００ｇ／ｍｏｌ）が含まれる。
Ｃ）第３のクラスの尿毒症性毒素が、１２，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する分子である。
【０００３】
加えて、区別が前記尿毒症性毒素の水溶性に関してなされる。低分子量の、非常に水溶性の尿毒症性毒素の例として、尿素、クレアチニン、シュウ酸塩、グアニジンおよび尿酸が挙げられる。
【０００４】
水に難溶性の尿毒症性毒素の例として、ｐ−クレゾール、インドキシル硫酸、フェノール、馬尿酸およびホモシステインが挙げられる。これらの尿毒症性毒素は主に、タンパク質に結合するという形態で血清中に存在する。
【０００５】
健康者では、様々な尿毒症性毒素が尿とともに腎臓を介して排出される。しかしながら、慢性腎不全では、これらの毒素は患者の血液中に留まっており、血液透析または腹膜透析によって除かれなければならない。
【０００６】
水溶性の毒素（例えば、尿素またはクレアチニンなど）を血液透析によって除くことは非常に十分に可能であるが、水に難溶性の疎水性の尿毒症性毒素を血液透析によって除くことは、タンパク質が結合しているために極めて困難である。なぜならば、タンパク質と結合した尿毒症性毒素は、血液透析の血漿における毒素−タンパク質複合体と遊離毒素との化学的平衡を介して処理可能となるだけであり、この場合、前記平衡は前記複合体の方に強く傾いているからである。このことは、尿毒症性毒素の大部分がタンパク質に結合し、その一方で、ほんの一部のみが血漿に溶解しており、これらの遊離している尿毒症性毒素だけが透析され得ることを意味している。
【０００７】
タンパク質と結合した尿毒症性毒素の生理化学に関するさらなる研究では、ヒト血清アルブミンが疎水性尿毒症性毒素の結合パートナーとして作用し、したがって、毒素−アルブミン複合体が患者の血液において生じることが示されている。
【０００８】
アルブミンは、その分子量が約６５，０００ｇ／ｍｏｌであるため、一般的な透析膜によって保持される。したがって、アルブミンは血液透析によって除かれない。このことは、尿毒症性毒素の前記遊離型の溶解している非常に小さい割合のみが患者の血液から除かれ得ることを意味している。この少ない遊離している一部が除かれた後、アルブミンと結合した尿毒症性毒素と、遊離している尿毒症性毒素との間での釣り合いが回復する。
【０００９】
理論的には、この再度の釣り合いにより、前記遊離している尿毒症性毒素の著しい割合が連続透析によって除かれ得ると考えられる。しかしながら、不十分に実施され得る透析時間だけでなく、前記毒素−アルブミン複合体の会合定数も、このことと矛盾している。
【００１０】
従って、これまで長い間にわたって、慢性腎不全または慢性の強度の腎機能不全を有する患者の血液からタンパク質と結合した尿毒症性毒素を効果的に除くことができる透析方法が求められている。
【００１１】
これに対する数多くの先行技術取り組みが既に存在しており、しかし、様々な理由のために、これらのどれもが日常的な臨床診療では受け入れられていない。
【００１２】
英国特許第１４６６７０２号（特許文献１）には、尿毒症性毒素を消化管において吸着するためのポリマー被覆活性炭が開示される。
【００１３】
尿毒症性毒素を血液から吸着するためのポリマー被覆活性炭の使用が米国特許第４，１４０，６５２号（特許文献２）から知られている。
【００１４】
国際公開ＷＯ２００９／１５７８７７号（特許文献３）には、毒素をＺｒＯ２粒子への吸着によって透析液から除くためのプロセスが開示される。
【００１５】
さらに、国際公開ＷＯ２０１０／０４５４７４号（特許文献４）には、タンパク質と結合した尿毒症性毒素を、前記毒素を前記タンパク質におけるそれらの結合部位から追い出し、したがって、前記毒素を透析可能にする物質を加えることによって分離するための競合的方法が開示される。
【００１６】
米国特許第４，８８９，６３４号（特許文献５）にはさらに、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する腹膜透析用の溶液が開示される。
【００１７】
まとめると、タンパク質と結合した尿毒症性毒素、とりわけ、アルブミンと結合した尿毒症性毒素と、自由に利用できる尿毒症性毒素との間における透析条件下での平衡を調節することが速度決定段階であると結論することができる。上記で述べられたように、遊離している毒素と、タンパク質と結合した毒素との間における釣り合いが、前記溶解している毒素が血液から除かれた後で回復すること、そして、透析時間が十分に長ければ、前記毒素の相当部分が除かれ得ることが予想されることになるにもかかわらず、この時間は血液透析処置のために利用可能でない。
【００１８】
透析の期間中、アルブミンはその分子量のために通常の透析膜によって保持され、したがって、同様に、アルブミンに結合した前記毒素も通常の透析膜によって保持される。
【００１９】
しかしながら、本明細書の末尾に示した参考文献［１５］に従って、前記タンパク質結合の尿毒症性毒素が、（高分子量のタンパク質パートナーの代わりに）低分子量の結合パートナーに転移させられ、その結果、結合パートナーと、尿毒症性毒素との生じた複合体が、透析可能な領域に含まれる分子量を有するならば、自由溶液に存在する前記毒素が、アルブミン結合の状態で以前から存在する前記毒素と同様に、透析装置を通過するときに除かれ得る。そのような低分子量の結合パートナーが、参考文献［１５］の開示との関連では透析可能な補助剤として透析に加えられる。
【００２０】
参考文献［１５］によれば、具体的には、透析可能な賦形剤を、例えば、透析装置の血液供給ホースの中に投薬することが提案されており、その結果、結合パートナーと毒素との間における所望の釣り合いが前記透析装置への途中で確立される。このプロセスでは、前記毒素がアルブミンまたは他のタンパク質におけるその結合部位から除かれる。前記結合した毒素を伴う前記結合パートナーはその後、従来の透析方法によって効率よく除くことができる。そのような競合的賦形剤として、参考文献［１５］は、とりわけ、分子量が５００ｇ／ｍｏｌ〜５，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にあるシクロデキストリンを使用することを提案する。
【００２１】
前記物質部類のシクロデキストリンは、疎水性化合物と結合することが知られている。
【００２２】
シクロデキストリンは、環状オリゴ糖に属する部類の化合物である。シクロデキストリンはデンプンの環形状の分解生成物を表す。シクロデキストリンは、α−１，４−グリコシド結合したグルコース分子からなる。これにより、中央部の空洞を有するトロイド構造がもたらされる。連結されるグルコース分子の数に依存して、シクロデキストリンには、ギリシャ文字が接頭辞として与えられる。
【００２３】
シクロデキストリンの性質（例えば、水溶性など）がヒドロキシル基の置換によって影響され得る。例えば、β−シクロデキストリンの水溶性がメチル置換によって１５０倍増大する。さらに、シクロデキストリンの吸着特性を選択的な置換によって変化させることができる。例えば、β−シクロデキストリンは、コレステロールとの不溶性複合体を形成するので、静脈内投与されない場合がある。置換シクロデキストリンのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）は、不溶性のコレステロール複合体を形成せず、したがって、参考文献［１５］による使用のための好ましいシクロデキストリンである。
【００２４】
上述のシクロデキストリン化合物に加えて、本発明による適用のための候補である様々なシクロデキストリン型化学種の他の誘導体が存在する。前記誘導体が、総説論文から、例えば、Brewster他（Advanced Drug Delivery Reviews、59(2007)、645〜666）（非特許文献２）などから当業者には知られており、前記誘導体は一般に、当該シクロデキストリン分子の置換可能な基の親水性基を導入することによって区別される。
【００２５】
原理的には、シクロデキストリンに加えて、同等の構造的特性を有する他の大環状系もまた検討され得る。Biros他（Chem.Soc.Rev.、2007、36、93〜104）（非特許文献３）による総説には、これに対する概要が示される。シクロデキストリンに加えて、カリックス［ｎ］アレーン誘導体、シクロファン誘導体およびククルビットウリル誘導体もまた、前記文献には記載される。
【００２６】
参考文献［１５］によれば、前記透析可能な賦形剤が透析液または交換液に溶解される。別の実施形態において、前記透析可能な賦形剤が、塩（例えば、塩化ナトリウムなど）との物理的な混合物で存在する場合がある。直ちに使用できる溶液を製造するために、前記混合物が、おそらくはさらなる電解質の添加を伴って注射用水に溶解される。直ちに使用できるそのような溶液はまた、参考文献［１５］による注入溶液として好適である。
【００２７】
参考文献［１５］の教示はまた、タンパク質結合毒素を透析可能な補助剤の添加によって除くデバイスおよび方法に関連する。
【００２８】
参考文献［１５］の教示は具体的には、タンパク質結合毒素を除く前記記載された方法を行うためのデバイスであって、精製されるべき血液を受け入れるための体外回路を含み、かつ、血液回路に接続される血液透析装置および／または血液ろ過装置を含み、前記血液循環は、代用液を供給するための少なくとも１つの供給ラインを前記血液透析装置および／または血液ろ過装置の上流側に、および、必要な場合には下流側にそれぞれ有するデバイスに関連する。前記血液透析装置および／または血液ろ過装置の上流側に供給ラインを介して供給される前記代用液は、前記透析可能な賦形剤を含む。
【００２９】
今日、種々の膜が、尿毒症性毒素を血液透析および血液（透析）ろ過によって除くために利用可能である。膜特性が、効率的な透析処置を保証することにおいて重要な役割を果たしている（参考文献［１〜５を参照のこと］）。透析処置の効率は、小分子に関して除去能を求めることによって評価することができ（文献［２、４、５］）、通常の場合には、水溶性で、タンパク質と結合していない小分子に関して除去能を求めることによって評価することができる（参考文献［５〜６を参照のこと］）。しかしながら、近年の臨床刊行物では、尿毒症における生化学的変化が、水溶性／タンパク質非結合の毒素（参考文献［４］）だけでなく、タンパク質と結合した物質／毒素（例えば、ｐ−クレゾール、インドキシル硫酸、馬尿酸、３−カルボキシ−４−メチル−５−プロピル−２−フランプロピオン酸（ＣＭＰＦ）またはフェノール誘導体など）（参考文献［２，６］）によってもまた誘発されることが示される。これらの毒素は主にアルブミンに結合している。
【００３０】
今日、ｐ−クレゾールおよびインドキシル硫酸が、透析患者に関しては最も頻繁に調べられているタンパク質結合毒素である。純粋に拡散的（ＨＤ）な透析、純粋に対流的（ＨＦ）な透析、および拡散／対流（ＨＤＦ）による透析では、効果的な除去を保証することができない。これは主に、上記で述べられたように、必須タンパク質（例えば、アルブミンなど）の保持もまた、当然のことならが、考慮に入れなければならず、また、透析患者における通常の使用のための膜はこの選択性を提供していないという事実に起因している。しかしながら、ｐ−クレゾール、インドキシル硫酸、および他のタンパク質結合毒素は大きい心臓血管毒性を有するので、このことは今日まで、透析処置についての問題となっている。
【００３１】
文献において、分子サイズが異なる様々な尿毒症性毒素が、程度の差はあれどのくらい選択的に、血液、ヒト血漿または血漿模倣溶液から吸着され得るかを記載する種々の論文がある。
【００３２】
活性炭に基づく吸着
アクリル酸およびスチレンからなり、かつ、血液適合性被覆をもたらすコポリマーを伴う医療適用可能な活性炭の初期の一例が、Sparks他（Sandoz  ＡＧ）によって１９７４年に特許された（参考文献［７］）。このポリマー封入活性炭は、非荷電の低分子量の尿毒症性毒素（例えば、尿素またはクレアチニン）を吸着することができる。２０１５年には、Ｔｓｃｈｕｌｅｎａ他（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  ＡＧ）が、今日に至るまで最も好都合な吸着体顆粒の１つである顆粒について特許を取った（参考文献［８］）。この目的のために、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、さらなる架橋剤、およびラジカル開始剤の水溶液が、球状粒子からなる活性炭を加熱下で「グラフト」するために使用される；すなわち、前記ポリマーは前記活性炭に強固に結合させられ、疎水性で、荷電した低分子量の尿毒症性毒素（例えば、インドキシル硫酸、ｐ−クレゾール硫酸、ビリルビン；Ａｐ５Ａおよびフェニル酢酸）が拡散して通過することができる非荷電のメソ多孔性構造を前記架橋剤と一緒に形成する。
【００３３】
２０１６年には、Stamatialis他が、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）に基づく、かつ、２つの組み合わされた層（「混合マトリックス膜」（ＭＭＭ））からなる低流束の中空繊維膜を開発したことを発表した。血液接触のための内側層は、純粋なＰＥＳからなり、これに対して、外側層は、活性炭がＰＥＳ中に細かく分割されている複合体から構成される。前記研究者グループは、これらの膜が、ヒト血漿における（人為的に加えられ、アルブミンに結合している）インドキシル硫酸またはｐ−クレゾール硫酸を除くために使用でき、有効性が、活性炭層を伴わない膜と比較して２倍であることを示している。したがって、尿毒症性毒素を前記活性炭での吸着によって除くことに関する有効性が、従来の透析において生じる拡散になる（参考文献［９、１０］）。
【００３４】
GlorieuxおよびKrieter他による研究（参考文献［１１ａ、１１ｂ］）は、健康者の血漿が０．５３±０．２９ｍｇ／ｌのインドキシル硫酸を有し、慢性腎疾患に罹患している透析処置前の患者の血漿が４４．５±１５．３ｍｇ／ｌのインドキシル硫酸を有することを報告している（参考文献［１１］）。透析処置後、この値は、Bohringer他による研究（参考文献［１１、１２］）によれば、約３９ｍｇ／ｌに低下させることができる。前記結果が、Stamatialis他から得られるＭＭＭ（参考文献［９］）と比較されるならば、透析処置におけるＭＭＭでは、この値を約３２ｍｇ／ｌに減少させることが可能であろう。
【００３５】
多孔性のアリール合成樹脂に基づく吸着
１９８４年には、Tlustakova他が、好適な架橋剤を含んで、２−ヒドロキシエチルメタクリラートが共有結合によりグラフトされた、スチレン、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）およびアクリロニトリルに基づく多孔性吸着体を血液接触のための生体適合性層として製造するための最初の例の１つについて特許を取った（参考文献［１３］）。このタイプのろ過装置が依然として今日でも、例えば、ＬｄＬアフェレーシスのために使用されている。前記スチレン系樹脂および前記除去されるべき物質の疎水性特性に起因して、これらの吸着体は特に効果的である。より近年には、企業（Cytosorbents Corp.）により、サイトカイン（これもまた、疎水性ドメインを有する中分子量タンパク質）を全血から除くための吸着体が製造される。前記粒子のコア（これが実際には吸着を担っている）もまた、スチレン−ＤＶＢコポリマーに基づいており、前記吸着剤の生体適合性保護層がこの場合には高度に多孔性のＰＶＰからなっている。したがって、より大きい分子量を有するサイトカインでさえ、吸着させることができる（８ｋＤａ、１００％にまで；１８ｋＤａ、８５％にまで；５１ｋＤａ、５５％にまで）（参考文献［１４］）。
【００３６】
複合体形成のためのシクロデキストリン（ゲスト−ホストの関係）
２０１３年には、Fislage他（Fresenius Medical Care Deutschland ＧｍｂＨ）が、アルブミンと結合した、疎水性ドメインを有する毒素を、当該疎水性ドメインのための結合可能な空洞擬似部を有する透析可能な賦形剤シクロデキストリンの使用によって除くことに対する全く新しい取り組みについて特許を取った（参考文献［１５］）。したがって、この発明は、溶液における「再複合体化」に基づいている。２０２μｍｏｌ／ｌのｐ−クレゾール（ｐ−クレゾールは、腎疾患に罹患している患者の血液では増大した量で見出される）を、緩衝液における６３８μｍｏｌ／ｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（これは３０ｇ／ｌに相当する）から作製される人工血漿に加えた。これにより、直ちに、前記ＢＳＡとの複合体が形成される。この溶液を、市販されている高流束透析装置（タイプ、Fresenius ＦＸ６０）の内腔側に１００ｍｌ／分の流速でポンプにより通した。前記透析装置への入口直前に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液（２２４ｇ／ｌ）を１０ｍｌ／分で連続して加え、その結果、２２．４ｇ／ｌ（１６ｍｍｏｌ／ｌ）の濃度が前記溶液全体において達成された。前記透析装置の出口では（流量、１１０ｍｌ／分）、前記ｐ−クレゾールの濃度が、前記入口側濃度と比較して５５％に著しく低下したことが認められた。
【００３７】
２００９年には、Hammond他により、ポリ（カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）に基づく吸着体の最初の例が発表された（参考文献［１６］）。このアニオン性高分子電解質が、接着促進剤としての生分解性のカチオン性高分子電解質との組合せで、ケイ素から構成されるモデル表面にレイヤー・バイ・レイヤー（ＬｂＬ）プロセスによる交互様式で固定化された。これらの層が、疎水性物質（抗生物質、フルルビプロフェンおよびジクロフェナク）との複合体化のために使用された。前記シクロデキストリン自体の環における弱く負に帯電したカルボキシル基により、前記ポリマーが前記基体に付着するための土台が形成される。
【００３８】
さらなる方法
タンパク質と、前記議論された疎水性毒素の１つとの間における結合は、血液の水性環境では複合体側に片寄っている複合体の形成に基づいている（参考文献［１１、１２、１７、１８］）。インドキシル硫酸、フェニル酢酸およびｐ−クレゾール硫酸が、生理学的条件（ＮａＣｌ＝０．１５ｍｏｌ／ｌ）のもとでは結合型形態で存在する（それぞれ、９６％、６０％および９７％）。塩濃度が、例えば、０．５０ｍｏｌ／ｌの高張性範囲に増大するならば、この平衡が、８８％、３６％および９１％にそれぞれずれる。前記増大した塩含有量は、毒素とタンパク質との間における相互作用を妨げる。結果として、前記低分子毒素が透析膜を介して除かれ得る。この手法は、生理学的限界のために、前記患者には問題的である。同じ研究において、Ｂｏｈｒｉｎｇ他は、疎水性毒素の排出に影響する可能性を、前記透析装置をインビトロ実験において２つのコンデンサープレートの間の誘電体として、またはコイルのコアとして使用することによって高周波電磁場の助けにより検討した。結果として、前記影響が、増大させた塩濃度を使用するときよりも有意に少ないことが見出された（参考文献［１１、１２］）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】英国特許第１４６６７０２号
【特許文献２】米国特許第４，１４０，６５２号
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００９／１５７８７７号
【特許文献４】国際公開ＷＯ２０１０／０４５４７４号
【特許文献５】米国特許第４，８８９，６３４号
【非特許文献】
【００４０】
【非特許文献１】Vanholder他、Kidney International、63(2003)、1934〜1943
【非特許文献２】Brewster他、Advanced Drug Delivery Reviews、59(2007)、645〜666
【非特許文献３】Biros他、Chem.Soc.Rev.、2007、36、93〜104
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４１】
従前の先行技術による解決策の短所
活性炭、または、疎水性挙動の傾向を有するポリマー、例えばスチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー（アンバーライト  ＸＡＤ−２）が、疎水性で、低分子量の血中の毒素またはサイトカインを除くための吸着体として使用されるならば、全血はこれらの材料と直接に接触させることができない。このことは大きな短所である。このことを回避するために、全血を血漿ろ過装置により分離することができ、その結果、濃密な血液成分から単離される血漿をそのような吸着体によって精製し、その後、戻すことができる。しかしながら、この方法はポンプおよびホースの複雑なシステムを必要とする（参考文献［１９］）。別の可能性が、前記ベースポリマーを、全血との接触を可能にするために上述の生体適合性親水性ポリマーの１つにより「マスク」することである。そのような機能化のために、基体表面での化学的結合が通常、いわゆる「ラジカルグラフト共重合」によって必要である。この実現には、非常にコストがかかる。しかしながら、前記保護層は、主により大きい分子については、程度の差はあれ顕著な拡散バリアに相当する。前記バリアは、Stamatialis他によって提案されるＭＭＭの場合において特に顕著である。記載される前記インビトロ実験において、約４０μｍのＰＥＳにより、血液側における、ｐ−クレゾールが負荷された前記タンパク質が、活性炭を透析液側に有する吸着剤層から分離される（参考文献［９、１０］）。前記膜の壁厚さが大きいこと（約１００μｍ）はまた、束直径あたりの繊維の数の比率が好ましくない厚い繊維をもたらしている。前記膜を製造するための大きい材料消費がこの場合には明らかであり、従って、より高いコスト要因である。活性炭を用いる通常の吸着体はさらに、前記吸着体はそれほど選択的ではないという短所、すなわち、処置される前記患者には不可欠であり、かつ、血液中に存在するタンパク質、または、水に難溶性のビタミンもまた、有害な分子と一緒に吸着されるという短所を有する。同様に、選択的な挙動が、吸着されるべき前記物質の分子量に関連して何ら認められない。脂肪バランスの代謝性疾患（脂質異常症）を処置するためのアフェレーシスの治療形式においては、主には、除かれることになるＬＤＬなどが吸着部位を占めるために、これらの効果が元に戻る。一般には、さらなる短所が、２００ｍｌ〜４００ｍｌの大きい血液容量と、そのような吸着体の大きい圧力損失とである。この特性により、少ない起こり得る血流がほとんどの製造物において引き起こされる。要約すると、これらの特性は、通常の血液透析システムへの一体化が可能でないことを意味している。
【００４２】
参考文献［１５］による最新技術に基づくと、前記タンパク質結合の毒素を当該アルブミンから解き、その後、参考文献［１５］の教示に従って必要であるように、さらなる賦形剤を当該患者および／または当該透析液に導入することを伴うことなく、前記毒素を透析によって効果的に除くことが、本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
この問題に対する解決策が、請求項１に記載される血液適合性吸着体である。
【００４４】
具体的には、本発明は、患者の血液または血漿に含有され、かつ、分子量がそれらの担体タンパク質に関して５００ｇ／ｍｏｌ未満であるタンパク質結合尿毒症性毒素を、前記尿毒症性毒素を血液透析によって透析可能にするために分離するための血液適合性吸着体であって、環状オリゴ糖またはその誘導体に基づくポリマーを少なくとも１つの層において固体担体成分に配置されて含む血液適合性吸着体に関連する。
【００４５】
本発明の範囲内において、前記尿毒症性毒素は、ｐ−クレゾール、インドキシル硫酸、フェノール、フェノール誘導体、ホモシステイン、種々のウロフラン酸（特に、３−カルボキシ−４−メチル−５−プロピル−２−フラノプロピオン酸）、馬尿酸およびｐ−ヒドロキシ馬尿酸からなる群から選択される。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明による前記吸着体は、除かれる前記尿毒症性毒素が担体タンパク質としてのヒトアルブミンに結合しているときには特に効果的である。
【００４７】
本発明との関連において、前記環状オリゴ糖型ポリマーが、ポリシクロデキストリン、ポリ−β−シクロデキストリン、ポリ（カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）およびポリ（トリメチルアンモニウム−β−シクロデキストリン）、ならびに、エピクロロヒドリンにより縮合されるシクロデキストリンからなる群から選択される血液適合性吸着体を使用することが好ましい。
【００４８】
本発明との関連において、前記固体担体成分は、好ましくは不織布材料、中空繊維膜もしくは中空平坦膜、あるいは、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、ポリスルホン［ＰＳＵ］、ポリエーテルエーテルケトン［ＰＥＥＫ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、ポリオキシメチレン［ＰＯＭ］、ポリフェノール、ポリアミド（特にナイロン）、ポリスチレン、ポリアクリラート、ポリカルボナート、または、アクリロニトリルもしくはメチルアリルスルホナート塩もしくはそれらのコポリマーを含有するポリマーに基づく他の多孔性材料からなる群から選択されることが好ましい。
【００４９】
環状オリゴ糖またはその誘導体を基礎とする前記ポリマーは典型的には、本発明の範囲内では、レイヤー・バイ・レイヤー技術［ＬｂＬ技術］を使用して多数の層において前記固体担体成分に対して適用される。前記ＬｂＬ技術は、例えば、参考文献［１６］から専門家には知られている。
【００５０】
本発明による前記血液適合性吸着体が、血液透析システムの透析装置の上流側に配置される別個のカートリッジとして設計され、前記血液透析システムにおいて、前記透析装置に配置される織物（特に不織布）が前記ポリマーにより被覆されるならば、本発明による前記血液適合性吸着体の特定の利点がもたらされる。
【００５１】
本発明による前記血液適合性吸着体が、血液透析システムの透析装置の血液キャップにおける、前記ポリマーにより被覆される不織布として一体化されるならば、本発明による前記血液適合性吸着体のさらなる特別な利点がもたらされる。
【００５２】
本発明との関連で記載される血液適合性吸着体は、血液透析システムの透析装置の中空繊維膜の細孔システムに一体化されるものである。
【００５３】
本発明はまた、精製されるべき血液を受け入れるための体外回路と、患者の血液循環につながれる血液透析装置および／または血液ろ過装置とを含む血液透析ろ過装置であって、
血液適合性吸着体が、患者の血液または血漿に含有され、かつ、分子量がそれらの担体タンパク質に関して５００ｇ／ｍｏｌ未満であるタンパク質結合尿毒症性毒素を分離するために提供され、かつ、前記血液適合性吸着体は、前記血液透析装置の内部における血液側における少なくとも１つの層において固体担体成分に配置されるものであり、環状オリゴ糖またはその誘導体に基づくポリマーを含む、血液透析ろ過装置に関連する。
【００５４】
従って、本発明は、通常の体外血液処置（例えば、血液透析または肝臓透析）を支援するために、分子量が約５００Ｄａまでである、疎水性ドメインおよび／または荷電ドメインを有するアルブミン結合の毒素（例えば、インドキシル硫酸、ｐ−クレゾール、馬尿酸、ｐ−ヒドロキシ馬尿酸またはフェニル酢酸）を選択的かつ効率的に除くための血液適合性吸着体を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】別個のカートリッジを透析装置に直列接続する場合の概略図である。
【図２】本発明による吸着体が透析装置の血液キャップにおいて使用される場合の概略図である。
【図３】本発明による吸着体が中空繊維膜の表面全体で使用される場合の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、患者の血液または血漿に含有され、かつ、分子量がそれらの担体タンパク質に関して５００ｇ／ｍｏｌ未満であるタンパク質結合尿毒症性毒素を分離するための血液適合性吸着体であって、環状オリゴ糖またはその誘導体に基づくポリマーを少なくとも１つの層において固体担体成分に配置されて含むことを特徴とする血液適合性吸着体である。
【００５７】
尿毒症性毒素は、ｐ−クレゾール、インドキシル硫酸、フェノール、フェノール誘導体、ホモシステイン、種々のウロフラン酸、特に３−カルボキシ−４−メチル−５−プロピル−２−フラノプロピオン酸、馬尿酸およびｐ−ヒドロキシ馬尿酸からなる群から選択するのがよい。
【００５８】
担体タンパク質はヒトアルブミンとするのがよい。
【００５９】
環状オリゴ糖に基づく前記ポリマーは、ポリシクロデキストリン、ポリ−β−シクロデキストリン、ポリ（カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）およびポリ（トリメチルアンモニウム−β−シクロデキストリン）、またはそれらの誘導体、ならびに、エピクロロヒドリンにより縮合されるシクロデキストリンからなる群から選択するのがよい。
【００６０】
固体担体成分は、好ましくは不織布材料、中空繊維膜もしくは中空平坦膜、あるいは、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、ポリスルホン［ＰＳＵ］、ポリエーテルエーテルケトン［ＰＥＥＫ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、ポリオキシメチレン［ＰＯＭ］、ポリフェノール、ポリアミド、特にナイロン、ポリスチレン、ポリアクリラート、ポリカルボナート、または、アクリロニトリルもしくはメチルアリルスルホナート塩もしくはそれらのコポリマーを含有するポリマーに基づく他の多孔性材料からなる群から選択するのがよい。
【００６１】
前記血液適合性吸着体は、シクロデキストリンに基づく血液適合性ポリマーであって、大きい表面積を有する多孔性材料に、レイヤー・バイ・レイヤー技術（ＬｂＬ技術）を使用して適用される血液適合性ポリマーからなる。前記理想的な担体は、適切な網目サイズを有する不織布である。この被覆された織物は前記透析装置の上流側の小さいカートリッジにおいて連続してつなぐことができ、または、前記透析装置の前記血液キャップに一体化することができる。別の有用な選択肢が、血液透析のための高流束中空繊維膜の利用可能な表面領域全体を前記血液適合性ポリマーにより被覆することである。好ましくは、前記ポリマーは一方では、アニオン性高分子電解質としてHammond他（参考文献［１６］）によって最初に導入された上述のポリ（カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）からならなければならない。他方で、前記ポリマーは、カチオン性接着促進剤のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、または理想的にはカチオン性のシクロデキストリン相当物（例えば、近年においてMorin他（参考文献［２０］）によって提案されるポリ（トリメチルアンモニウム−β−シクロデキストリン）など）からならなければならない。後者の高分子電解質の明確な利点が、前記高分子電解質は、ＰＥＩのように、前記ＬｂＬプロセスのための結合剤として作用するだけでなく、それ自体によってシクロデキストリンを含有するということである。したがって、前記吸着体の容量が、所望の程度にまで、それぞれの適用された層により増大する。原理的には、これら２つの高分子電解質は、単に対応して修飾されたシクロデキストリンをエピクロロヒドリンにより縮合することによって製造することができる。これらの合成を水溶液において、または、同様に有機溶媒においても、単純な反応条件のもとで行うことができる（参考文献［２１、２２、２３］）。Cravotto他、およびHapiot他はさらに、種々のシクロデキストリンを、ボールミルの助けを借りた、水を用いない固相反応として修飾するための新しい可能性を開示する（参考文献［２４、２５］）。
【００６２】
前記血中毒素のアルブミンから前記吸着体への起こり得る最良の移行を達成するために、前記対応する毒素に対する前記吸着体の結合定数は十分に大きくなければならない。生理学的条件（０．１５ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ）のもとでは、この値は、アルブミンとインドキシル硫酸との間で、Ｋｓ＝４８，０００Ｌ／ｍｏｌである（参考文献［１２］）。比較において、溶液における（天然）シクロデキストリンは、Ｋｓ＝１２，０００Ｌ／ｍｏｌの結合定数を有するにすぎない。しかしながら、Ｆｉｓｌａｇｅ他の前記特許によれば、当該実験条件のもとでは、毒素（ｐ−クレゾール）の５５％という大部分が依然として除かれ得ることを示すことができた（参考文献［１５］）。有効膜面積が１．６ｍ２である透析装置の全内腔のおよその充填容量が１００ｍＬである場合、前記モデル血漿の滞留時間が１１０ｍｌ／分において約５５秒である。この時間は、当該新しい平衡調節が最初の「再複合体化」毒素の拡散除去の後で生じることを可能にするためには、したがって、効果的な除去を達成するためには明らかに十分である。ｐ−クレゾールと、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとの前記複合体は、分子量が約１，５００ｇ／ｍｏｌであり、したがって、前記アルブミン複合体（約６５，２００ｇ／ｍｏｌ）とは対照的に容易に透析可能である。この事実のために、２つのさらなる局面により、本発明の関連で提案される前記吸着体の方がはるかに効果的になる。
１）前記カチオン性ポリ（トリメチルアンモニウム−β−シクロデキストリン）またはその多置換誘導体は、当該第四級アンモニウム残基のために、前記吸着体の結合定数を天然シクロデキストリンとの比較では３，０００倍にまで増大させるリガンドを含有する（Ｋｓ＝１２，０００Ｌ／ｍｏｌに対して３，４１０，０００Ｌ／ｍｏｌ、ともに溶液中において）（参考文献［１８］）。
２）吸着体の結合定数が一般には、前記吸着体が固体状態または膨潤性フィルムとして存在するときには、溶液中のゲスト−ホスト複合体と比較して、１０倍〜１５倍増大する（参考文献［２６］）。
このことの理由が、前記固体状態でのさらなる物理的に生じた吸着エンタルピーである。慢性腎疾患者の血液において、とりわけ、下記のアルブミン性毒素が主に血液中に見出される：ｐ−クレゾール４１．０±１３．３ｍｇ／ｌ血液；インドキシル硫酸４４．５±１５．３ｍｇ／ｌ血液；馬尿酸８７．２±６１．７ｍｇ／ｌ血液；およびｐ−ヒドロキシ馬尿酸１８．３±６．６ｍｇ／ｌ血液（参考文献［１１］）。
【００６３】
健常者の血液は対照的に、言及される前記物質の前記濃度のほんの１％〜５％を含有すること（参考文献［１１］）を仮定すると、エピクロロヒドリンにより架橋される「天然」β−シクロデキストリンに対して、吸着作用を有する前記記載された担体結合ポリマーの約１．４ｇの量のみが、精製されるべき１リットルの血液あたり要求される。
【００６４】
現在、約５００ｇ／ｍｏｌまでのタンパク質結合した血中毒素のための選択的な吸着体は何ら存在しない。本発明による前記吸着体は、様々な容量および親和性を伴って、どのような基材においてであっても固定化することができる。本発明による前記吸着体は、他の吸着体と比較した場合、ほんの少量の機能性ポリマーが要求されるという事実によって区別される。少ないさらなる血液量が、別個のカートリッジを透析装置に直列接続すること（図１）のために要求されるか、あるいは、何らさらなる血液量が、本発明による前記吸着体が前記透析装置の前記血液キャップ（図２）において使用されるならば、または前記中空繊維膜の表面全体（図３）で使用されるならば、要求されない。そのうえ、前記吸着体は、当該材料自体が直接の血液接触のために好適であるので、拡散を阻害する保護層を用いることなく働く。
【００６５】
原理的には、透析することが困難であり、かつ、大きな負担をどの患者に対しても負わす５００ｇ／ｍｏｌ未満の毒素が効果的に除かれ得るので、前記革新的な吸着体はどのような透析処置のためにであっても使用することができる。前記革新的な吸着体は、当該機能に影響を及ぼすことなく、血液透析システムに所望の量で一体化することができ、すなわち、理想的には、大きい圧力損失を伴うことなく、血液キャップ（図２）における不織布に一体化することができる。
【００６６】
様々なシクロデキストリンが製薬業界では知られており、また、受け入れられており、これらは、水不溶性薬物を溶解するために、したがって、水不溶性薬物を生物学的に利用可能にするために様々な薬物（注射剤、錠剤および軟膏）の製造において「賦形剤」として使用されている。
【００６７】
修飾されたポリ−（シクロデキストリン）の化学的性質のために、水系における疎水性毒素の吸着速度における１５倍〜２００倍の増大を、活性炭と比較して、好適な調製により達成することができる（参考文献［２３、２７］）。
【００６８】
そのうえ、不可欠なミネラル、アミノ酸またはビタミンが血液から全く除かれない。
【００６９】
従って、本発明では、５００ｇ／ｍｏｌまでのタンパク質結合した血中毒素を効果的に除くための新しい吸着体が従来の血液透析のための支持体として記載される。前記吸着体は修飾シクロデキストリンに基づいており、ＬｂＬ技術を使用して血液透析システムのどのような部分に対してでも一体化することができる。
【００７０】
血液適合性吸着体は、血液透析システムの透析装置の血液キャップにおける、前記ポリマーにより被覆される固体担体成分として一体化されるのがよい。
【００７１】
血液適合性吸着体は、血液透析システムの透析装置の中空繊維膜の細孔システムに一体化されるのがよい。
【００７２】
また、本発明は、精製されるべき血液を受け入れるための体外回路と、患者の血液循環につながれる血液透析装置および／または血液ろ過装置とを含む血液透析ろ過装置であって、血液適合性吸着体が、患者の血液または血漿に含有され、かつ、分子量がそれらの担体タンパク質に関して５００ｇ／ｍｏｌ未満であるタンパク質結合尿毒症性毒素を分離するために提供され、かつ血液適合性吸着体は、血液透析装置の内部における血液側における少なくとも１つの層において固体担体成分に配置されるものであり、環状オリゴ糖またはその誘導体に基づくポリマーを含む。
【００７３】
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【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明は、血液適合性吸着体、および、血液透析ろ過装置に利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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