(57)【要約】      （修正有）【課題】乱用感受性の活性な薬学的成分の乱用を軽減する、非経口乱用防止液の提供。【解決手段】直接的な静脈内注射による乱用感受性の活性な薬学的成分の乱用を軽減する、即時放出型および持続放出型のカプセルまたはカプセル充填材を対象にしている。前記充填材は、水と混合し、加熱した場合、標準的なインスリンシリンジでは注射できない、濁った、粘性または泡立った混合物をもたらす、非経口乱用防止液の製剤を有する。前記乱用感受性の活性な薬学的成分は、鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液であって、
（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、
（ｂ）
（ｉ）アカシア、アガー、トラガカント、グアー、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ゲランガム、ウェランガム、及びラムザンガムから選択される粘度向上剤、または
（ｉｉ）ポラクリレックス樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、及びコレスチラミン樹脂から選択されるイオン交換樹脂
のいずれかと
（ｃ）ポリソルベート２０、Ｔｗｅｅｎ２０、ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ８０、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、マクロゴールグリセロールリシノレエート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、グリセロモノオレエート４０、Ｐｅｃｅｏｌ、マクロゴールグリセロールリノレエート、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ、プロピレングリコールモノラウレートＦＣＣ、ラウログリコールＦＣＣ、ポリグリセロール−６−ジオレエート、ポリグリセロール−３−ジオレエート、Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ、プロピレングリコールモノカプリレート、Ｃａｐｒｙｏｌ９０、ソルビタンモノラウレート、Ｓｐａｎ２０、ソルビタンモノオレエート、Ｓｐａｎ８０、ビタミンＥ−ポリエチレングリコール−サクシネート、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、Ｌａｂｒａｓｏｌ、マクロゴール−３２−グリセロール−ラウレート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、グリセリルモノカプレート／カプリレート、及びＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭから選択される界面活性剤と
（ｄ）前記活性な薬学的成分を溶解し、または懸濁するための量の中鎖トリグリセリド、中鎖部分的グリセリド、及び植物油から選択される親油性キャリアと
を有し、３３％以下の前記薬学的に活性な成分が、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針の中に引き上げた場合に、２５０〜約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物から、この混合物の沸点において回収され得る、非経口乱用防止液。
【請求項２】
請求項１記載の非経口乱用防止液において、前記混合物は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過することができない、非経口乱用防止液。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液であって、さらに、（ｅ）安定剤を有する、非経口乱用防止液。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記安定剤は、コロイド状の無水シリカ、ハードファット、及び長鎖脂肪酸のグリセロールエステルから選択される、非経口乱用防止液。
【請求項５】
請求項４記載の非経口乱用防止液において、前記安定剤はコロイド状の無水シリカである、非経口乱用防止液。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液であって、中鎖トリグリセリド、ポリソルベート８０、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）、コロイド状の無水シリカ、及びキサンタンガムを有する、非経口乱用防止液。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記中鎖トリグリセリドは２６．４重量％〜２８．２重量％の量で存在し、前記ポリソルベート８０は４９．２重量％〜５２．７重量％の量で存在し、Ｓｐａｎ２０は１２．３重量％〜１３．２重量％の量で存在し、コロイド状の無水シリカは３．５重量％〜４．５重量％の量で存在し、キサンタンガムは２．７重量％〜４．５重量％の量で存在し、前記重量パーセントは、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を除いた前記非経口乱用防止液の総重量に基づく、非経口乱用防止液。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記親油性キャリアは、中鎖トリグリセリド及び中鎖部分的グリセリドから選択される、非経口乱用防止液。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記粘度向上剤はキサンタンガムである、非経口乱用防止液。
【請求項１０】
請求項１〜５及び８のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液であって、前記イオン交換樹脂を有する、非経口乱用防止液。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記界面活性剤は、ポリソルベート８０及びＳｐａｎ２０から選択される、非経口乱用防止液。
【請求項１２】
請求項１〜６及び８〜１０のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記界面活性剤は、ビタミンＥ−ポリエチレングリコール−サクシネートを有する、非経口乱用防止液。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、
（ｉ）４０〜７０重量％のハードファットと、
（ｉｉ）４〜２０重量％のグリセロールステアレートまたはグリセロールジベヘネートと、
（ｉｉｉ）１０〜７０重量％の中鎖トリグリセリドと、
（ｉｖ）４〜５０重量％のポリソルベート８０と、
（ｖ）４〜１５重量％のソルビトールモノラウレートと、
（ｖｉ）３〜１０重量％のマクロゴールグリセロールリシノレエートまたはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートと、
（ｖｉｉ）１〜５重量％のコロイド状の無水シリカと、
（ｖｉｉｉ）２〜５重量％のキサンタンガムと
を有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の重量に対して算出される、非経口乱用防止液。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記活性な薬学的成分は、Ｎ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド；アルフェンタニル；５，５−ジアリルバルビツール酸；アロバルビタール；アリルプロジン；アルファプロジン；８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン；アルプラゾラム；２−ジエチルアミノプロピオフェノン；アンフェプラモン、（±）−αメチルフェネチルアミン；アンフェタミン；２−（α−メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル；アンフェタミニル；５−エチル−５−イソペンチルバルビツール酸；アモバルビタール；アニレリジン；アポコデイン；５，５−ジエチルバルビツール酸；バルビタール；ベンジルモルヒネ；ベジトラミド；７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ブロマゼパム；２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−１−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；ブロチゾラム、１７−シクロプロピルメチル−４，５ａ−エポキシ−７ａ［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルヒナン−３−オール；ブプレノルフィン；５−ブチル−５−エチルバルビツール酸；ブトバルビタール；ブトルファノール；（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ジメチルカルバメート；カマゼパム；（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール；カチン；ｄ−ノルシュードエフェドリン；７−クロロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル−アミン  ４−オキシド；クロルジアゼポキシド、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；クロバザム、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；クロナゼパム；クロニタゼン；７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸；クロラゼペート；５−（２−クロロフェニル）−７−エチル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；クロチアゼパム；１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；クロキサゾラム；（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１αＨ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］；コカイン；（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルヒナン−６−オール；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルヒナン−６α−オール；コデイン；５−（１−シクロヘキセニル）−５−エチルバルビツール酸；シクロバルビタール；シクロルファン；シプレノルフィン；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル−１）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；デロラゼパム；デソモルヒネ；デキストロモラミド；（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート；デキストロプロポキシフェン；デゾシン；ジアムプロミド；ジアモルフォン；７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ジアゼパム；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルフィナノール；ジヒドロコデイン；４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６ａ−モルヒナンジオール；ジヒドロモルヒネ；ジメノキサドール；ジメフェタモール；ジメチルチアムブテン；ジオキサフェチルブチレート；ジピパノン；（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；ドロナビノール；エプタゾシン；８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−（ａ）］［１，４］ベンゾジアゼピン；エスタゾラム；エトヘプタジン；エチルメチルチアムブテン；エチル［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート］；エチルロフラゼペート；４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィナン−６α−オール；エチルモルヒネ；エトニタゼン；４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール；エトルフィン；Ｎ−エチル−３−フェニル−８，９，１０−トリノルボルナン−２−イルアミン；フェンカムファミン；７−［２−（α−メチルフェネチルアミノ）エチル］−テオフィリン；フェネチリン；３−（α−メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル；フェンプロポレックス；Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド；フェンタニル；７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルジアゼパム；５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルニトラゼパム；７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルラゼパム；７−クロロ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ハラゼパム；１０−ブロモ−１１ｂ−（２−フルオロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾリル［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；ハロキサゾラム；ヘロイン；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；ヒドロコドン；４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；ヒドロモルフォン；ヒドロキシペチジン；イソメタドン；ヒドロキシメチルモルフィナン；１１−クロロ−８，１２ｂ−ジヒドロ−２，８−ジ��チル−１２ｂ−フェニル−４Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，７（６Ｈ）−ジオン；ケタゾラム；１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン；ケトベミドン；（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イル  アセテート；レバセチルメタドール；ＬＡＡＭ；（−）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン；レボメタドン；（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール；レボルファノール；レボフェナシルモルファン；ロフェンタニル；６−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレン）−８−ニトロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１（４Ｈ）−オン；ロプラゾラム；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ロラゼパム；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ロルメタゼパム；５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１ａ］イソインドール−５−オール；マジンドール；７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；メダゼパム；Ｎ−（３−クロロプロピル）−α−メチルフェネチルアミン；メフェノレックス；メペリジン；２−メチル−２−プロピルトリメチレン  ジカルバメート；メプロバメート；メプタジノール；メタゾシン；メチルモルヒネ；Ν，α−ジメチルフェネチルアミン；メタンフェタミン；（±）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン；メタドン；２−メチル−３−ｏ−トリル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；メタカロン；メチル［２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］；メチルフェニデート；５−エチル−１−メチル−５−フェニルバルビツール酸；メチルフェノバルビタール；３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ピペリジンジオン；メチプリロン；メトポン；８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；ミダゾラム；２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド；モダフィニル；（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチル−７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール；モルヒネ；ミロヒネ；（±）−ｔｒａｎｓ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，８，１０，１０α−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ−［ｂ，ｄ］ピラン−９（６αＨ）オン；ナビロン；ナルブフェン；ナロルフィン；ナルセイン；ニコモルヒネ；１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ニメタゼパム；７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ニトラゼパム；７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（−３Ｈ）−オン；ノルダゼパム；ノルレボルファノール；６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン；ノルメタドン；ノルモル���ネ；ノルピパノン；アヘン；７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；オキサゼパム；（ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−）−１０−クロロ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１１ｂ−フェニルオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−（５Ｈ）−オン；オキサゾラム；４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；オキシコドン；オキシモルフォン；パパベレツム；２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン；ペルノリン；１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール；ペンタゾシン；５−エチル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸；ペントバルビタール；エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）；ペチジン；フェナドキソン；フェノモルファン；フェナゾシン；フェノペリジン；ピミノジン；ホルコデイン；３−メチル−２−フェニルモルホリン；フェンメトラジン；５−エチル−５−フェニルバルビツール酸；フェノバルビタール；α，α−ジメチルフェネチルアミン；フェンテルミン；（Ｒ）−３−［−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール；フェニルエフリン、７−クロロ−５−フェニル−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ピナゼパム；α−（２−ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール；ピプラドロール；１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド；ピリトラミド；７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；プラゼパム；プロファドール；プロヘプタジン；プロメドール；プロペリジン；プロポキシフェン；Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド；メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝；（Ｓ，Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール；シュードエフェドリン、レミフェンタニル；５−ｓｅｃ−ブチル−５−エチルバルビツール酸；セクブタバルビタール；５−アリル−５−（１−メ
チルブチル）−バルビツール酸；セコバルビタール；Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド；スフェンタニル；７−クロロ−２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；テマゼパム；７−クロロ−５−（１−シクロヘキセニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；テトラゼパム；エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート）；ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−チリジン；トラマドール；８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；トリアゾラム；５−（１−メチルブチル）−５−ビニルバルビツール酸；ビニルビタール；（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）フェノール；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール；それらのプロドラッグ；それらの薬学的に許容され得る塩；それらの付加物、及びそれらの溶媒和物から成る群から選択される、非経口乱用防止液。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液において、前記活性な薬学的成分は、コデイン、トラマドール、アニレリジン、プロジン、ペチジン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、７−ヒドロキシミトラギニン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、チリジン、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容され得る塩、及びそれらの溶媒和物から成る群から選択される、非経口乱用防止液。
【請求項１６】
請求項１記載の非経口乱用防止液において、
前記粘度向上剤は、存在する場合には、前記非経口乱用防止液の総重量の０．２〜５重量％の量で存在し、
前記イオン交換樹脂は、存在する場合には、前記非経口乱用防止液の総重量の２〜２０重量％の量で存在し、
前記ポリソルベート８０は、前記非経口乱用防止液の総重量の少なくとも４重量％の量で存在し、
前記中鎖トリグリセリドは、前記非経口乱用防止液の総重量の１０〜７０重量％の量で存在し、
前記コロイド状の無水シリカは、液体の粘度を向上させ、かつ液体を分離に対して安定させるのに十分な量で存在する、非経口乱用防止液。
【請求項１７】
請求項１記載の非経口乱用防止液において、
前記粘度向上剤は、存在する場合には、前記非経口乱用防止液の総重量の０．２〜５重量％の量で存在し、
前記イオン交換樹脂は、存在する場合には、前記非経口乱用防止液の総重量の２〜２０重量％の量で存在し、
前記界面活性剤は、前記非経口乱用防止液の総重量の少なくとも４重量％の量で存在し、
前記親油性キャリアは、前記非経口乱用防止液の総重量の１０〜７０重量％の量で存在する、非経口乱用防止液。
【請求項１８】
請求項１記載の非経口乱用防止液において、前記混合物は、前記混合物の沸点において粘性相を形成する、非経口乱用防止液。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の非経口乱用防止液と、さらに、シェルとを有する、非経口乱用防止カプセル。
【請求項２０】
請求項１９記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記カプセルは、投与の３０分以内に消化管内で、８０％より多くの前記活性な薬学的成分を放出する、非経口乱用防止カプセル。
【請求項２１】
請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記カプセルはソフトカプセルである、非経口乱用防止カプセル。
【請求項２２】
請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の非経口乱用防止カプセルにおいて、前記カプセルはハードゼラチンカプセルである、非経口乱用防止カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乱用感受性の活性な薬学的成分、例えば、鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬の非経口乱用を防止する、即時放出型または持続放出型のカプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの活性な薬学的成分は、その適切な用途における優れた活性を有するのに加えて、乱用の可能性も有する。すなわち、それらは、乱用者に使用されて、それらの意図した以外の作用をもたらし得る。例えば、重度から非常に重度の疼痛に対する闘いにおいて非常に有効であるオピオイド鎮痛剤は、乱用者により頻繁に使用されて、昏睡または陶酔の状態を誘導する。典型的には、特定用量のオピオイド鎮痛剤は、経口投与された同じ用量と比較して、非経口投与された場合、より強力である。経口オピオイド製剤の乱用の１つの一般的な方式は、「ハイ」を得るために、その製剤からオピオイドを抽出し、その後、（注射に適した任意の手段、例えば、インスリンシリンジを使用して）そのオピオイドを注射することを含む。
【０００３】
この乱用問題は、製薬業界および医療業界に周知であり、このような乱用を防止する種々の方法が発明されている。
【０００４】
米国特許第７，８４２，３０７号明細書（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌ．Ｐ．）には、治療的に有効量のオピオイド鎮痛剤と、オピオイド拮抗剤と、１若しくはそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤とを有する経口製剤が開示されている。前記製剤は、さらに、前記製剤が粉砕され、約０．５から約１０ｍＬの水性液と混合された場合に形成される溶解性混合物に対して、非経口および経鼻投与から成る群から選択される投与に適さない粘性を付与するのに有効な量で、ゲル化剤を含む。高い粘性の溶液に懸濁させた前記活性な薬学的成分は、静脈内注射による乱用に適していない。
【０００５】
英国特許出願公開第２２３８４７８号明細書（Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ  Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ  ＬｔｄおよびＲＰ  Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、少なくとも６３％ポリエチレングリコール６００と、少なくとも４重量％ポリエチレングリコール４０００または６０００と、少なくとも２１重量％中間のポリエチレングリコールを有するゲル状の、ベンゾジアゼピン（好ましくは、テマゼパム）を充填した、ソフトゼラチンカプセルシェルまたは２ピースのハードゼラチンカプセルを有する薬学的単位用量を対象にしている。これにより、シリンジから排出するには粘性過ぎる製剤を使用することにより、乱用問題が解決すると主張されている。
【０００６】
米国特許第７，２３０，００５号明細書（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、前記活性な薬学的成分を、製剤化に先立って、ほとんど吸収されないエステルプロドラッグまたは他のプロドラッグ誘導体に変換することにより、上記乱用問題を解決することを対象にしている。前記プロドラッグを含む錠剤またはカプレットの機械的処理によっては、活性なＡＰＩが放出されない。プロドラッグまたは他の薬剤を含む錠剤およびカプセルビーズは、十分な量の増粘剤と配合されて、これらの方式の投与に指示されない、製剤の不適切な静脈内投与を防止し得る。
【０００７】
国際公開第２０１０／０４４８４２号パンフレット（Ｕｎｉｖ．Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）は、不正後に固体または半固体の塞栓または妨害物を生じさせるのに有効量の塞栓剤（すなわち、凝集剤）を含ませることにより前記乱用問題を解決することを対象にしている。塞栓剤の適切な例は、トロンビン、セルロースジアセテートポリマー、アルブミン、ゼラチン、フィブリノゲン、ラクトグロブリン、免疫グロブリン、アクチン、アクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリウレタン、ポリビニルアセテート、ニトロセルロース、ならびにウレタン／カーボネートのコポリマーおよびスチレン／マレイン酸のコポリマーならびに、メチルおよびブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとのコポリマーから成るｐＨ感受性ポリマーである。
【０００８】
米国特許第８，２０２，５４２号明細書（ＴｒｉｓＰｈａｒｍａ）には、イオン交換樹脂と結合しており、ポリビニルアセテートポリマーおよび可塑剤とそれらと混合された腸溶性ポリマーとを含むバリアコーティング有するハイブリッドコーティングでコートされているオピオイド薬剤の修飾された放出の錠剤が開示されている。
【０００９】
国際公開第２０１３／００３８４５号パンフレット（Ｎｅｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＰ）は、オピオイド鎮痛剤の経口製剤の乱用可能性を低下させるように設計された経口薬製剤を対象にしている。前記経口薬製剤は、透水性の拡散バリアコーティングでコートされた、鎮痛的に有効量のオピオイド薬剤を有する薬剤−樹脂錯体粒子の第１集合と、通常の使用条件下において嫌悪剤の放出を実質的に防止するのに十分なポリマーコーティングでコートされている嫌悪剤を有する、イオン交換−樹脂錯体粒子の第２集合とを有する。前記乱用問題は、液体または固体の製剤内の２種類の粒子を使用することにより解決される。
【００１０】
欧州特許第１６１１８８０号明細書（Ａｌｔｅｒｇｏｎ  Ｓ．Ａ．）は、薬物依存治療に使用される置換麻薬として公知の薬剤、例えば、メタドンおよび／またはその塩、好ましくは、その塩酸塩の薬学的組成物を、噛まずに経口摂取する均一なソフトゲルマトリクスにおいて提供することにより、前記乱用問題を克服することを対象にしている。前記均一なマトリクスは、特定の製剤の丸剤またはカプセルの形状およびサイズを有する。前記製剤は、全体としてゲル化されている、すなわち、前記ソフトゲルマトリクス内に均一に包含されている。
【００１１】
米国特許出願公開第２０１０／００９９６９６号明細書は、治療的に有効量の、乱用に感受性の薬剤と、不正後に固体または半固体の塞栓または妨害物を生じさせるのに有効な量の塞栓剤とを含む経口製剤を対象にしている。前記塞栓剤は、ｐＨ依存性ポリマー、例えば、メタクリレート、セルロース系ポリマーおよびフタレートである。
【００１２】
米国特許第７，７７６，３１４号明細書（Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌ）は、非経口乱用から保護され、非経口での乱用の可能性を有する１若しくはそれ以上の活性物質に加えて、少なくとも１つの粘度向上剤を含む固体の投与形態に関する。前記作用剤は、最低限必要な量の水性液が添加された際に、更なる量の水性液に導入された場合、目視で見分けがつく残留する投与形態、好ましくは注射可能なゲルから得られた抽出物の基礎を形成する。
【００１３】
米国特許第７，５１０，７２６号明細書（Ａｃｕｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、オピオイドの乱用防止製剤に関する。前記製剤では、鎮痛的に有効な量のオピオイド鎮痛剤が、マトリクスを形成するポリマーと組み合わせられる。高粘度ゲルが、前記固体製剤を水に曝した結果として形成される。
【００１４】
米国特許第７，３９９，４８８号明細書（Ｃｏｌｌｅｇｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）は、乱用防止薬学的組成物を対象にしている。前記組成物では、薬剤は、その親油性を向上させるのに修飾されている。好ましい実施形態では、前記修飾された薬剤は、水にゆっくり溶けるか、または、水に溶けないかのいずれかである材料から構成されるミクロ粒子内に均一に分散される。一部の実施形態では、ミクロ粒子または薬剤粒子を含む薬剤は、水溶性であるが、ヒトの消化管に存在する酵素により酵素的に分解可能である。
【００１５】
米国特許出願公開第２００９／０２１５８０８号明細書（Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐ．）は、乱用防止の経口の薬学的組成物、および、活性な薬学的成分を送達するその使用を対象にしている。
【００１６】
米国特許出願公開第２０１０／０２４９０４５号明細書（Ｔｈｅｒａｑｕｅｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）は、オピオイドの乱用防止薬学的組成物、および、持続放出型の薬学的組成物を対象にしている。この製剤は全て、カプレット用であることが明らかである。
【００１７】
国際公開第２０１０／１０５６７２号パンフレット（ＥｖｏｎｉｋＲｏｈｍ  ＧｍｂＨ）は、制御放出型の薬学的組成物に関する。前記組成物は、薬学的活性成分を有するコアを有する。前記コアは、エタノール抵抗性を付与するコーティング層によりコートされている。前記コーティング層は、エタノールの影響に対して抵抗性である、前記薬学的活性成分の放出プロファイルを付与する作用を有する。う蝕性のコーティング技術およびそれに関連する製剤が教示されている。
【００１８】
国際公開第２０１０／０６６０３４号パンフレット（Ｐａｌａｄｉｎ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．）は、低下した注射乱用の可能性を有する、新規な麻薬製剤を対象にしている。特に水性およびアルコール性溶媒において、活性な薬学的成分の抽出をより困難にすることにより、乱用の可能性を防止し、または、前記乱用の可能性を少なくとも十分に低下させるが、薬学的製剤が消化管における前記活性な薬学的成分の放出を可能であり、所望の薬理学的効果を可能にするとされる、経口の薬学的製剤が提供される。製剤は、錠剤状であり、乱用感受性の活性な薬学的成分の塩と、非酸性溶液における前記薬剤の溶解性を低下させるためのアルカリ剤とを有する。
【００１９】
本発明が軽減する乱用問題は、充填材を有し、次に、乱用感受性の活性な薬学的成分を有するカプセルから、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を不正に得ることに基づいている。
【００２０】
薬物使用者は、前記充填材を回収し、および／または、前記充填材を処理して、それから活性な薬学的成分を得ることができる。このような処理は、少量の水、例えば、１つのカプセルあたりに約５ｍＬの水で、前記充填材を溶解させることを含む。ついで、この混合物を加熱し、選択的に沸騰させ、フィルタ、例えば、タバコのフィルタで、皮下注射器内にろ過する。このようなシリンジは、針を備えたインスリンシリンジである場合がある。インスリン注射に使用されるシリンジは、典型的には、２０から３１ゲージの針を有する。典型的には、粘度の困難性により、不正な薬物使用者は、比較的太いゲージの針、例えば、２０ゲージの針（外径約０．９１ｍｍ、内径０．６０ｍｍ）を選択するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は、即時放出型カプセル製剤または持続放出型カプセル製剤の開発を対象にしている。より具体的には、本発明は、直接的な静脈内注射による乱用感受性の活性な薬学的成分の乱用を軽減する、即時放出型カプセル製剤を対象にしている。  
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の態様の１つは、耐タンパー性の充填材製剤を有するカプセルを提供することである。前記製剤は、水と混合し、加熱した場合、標準的なインスリンシリンジで注射できない、濁って泡立った混合物をもたらす。
【００２３】
乱用防止の充填材製剤を調製し得る、複数の種々の特徴が存在する。乱用防止の充填材製剤を調製する１つの特徴は、水における前記製剤の加熱または沸騰に基づいて、粘度が増大することである。前記混合物の粘度を、インスリンシリンジに前記混合物を充填することが困難または不可能であるようなレベルに増大させる。本発明の一実施形態において、前記加熱した混合物の粘度を、インスリンの送達に通常使用される最も大きい半径を有する針でさえも送達し得ないレベルに増大させる。
【００２４】
乱用防止の充填材製剤を調製する第２の特徴は、前記充填材と水との混合物を加熱または沸騰させることに基づいて、前記混合物中に気泡を生じさせることである。このような気泡の存在は、前記混合物を前記シリンジ内に引き上げるのをより困難にする。空気塞栓の恐怖により、静脈内の薬物使用者が、彼らの血流内に気泡を導入するのを避ける傾向あるいう点で、前記気泡も、抑止効果を有する。
【００２５】
前記活性な薬学的成分を送達するのに十分機能し得る、充填材成分の多くの組み合わせが存在するが、前記成分の特定の組み合わせのみが、非経口の乱用防止充填材製剤をもたらすことは、驚くべきことであった。
【００２６】
概ね、本発明は、カプセル剤にカプセル化するのに適した非経口乱用防止液を対象にしている。
【００２７】
本発明の第１の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。本発明の第２の態様では、前記界面活性剤は、ホスファチジルコリン濃縮物である。
【００２８】
本発明の第３の態様では、前記非経口乱用防止液は、前記第１の態様の液体と、（ｄ）安定剤とを有する。第４の態様では、前記安定剤は、コロイド状の無水シリカ、ハードファット、および長鎖脂肪酸のグリセロールエステルの１つである。第５の態様では、前記安定剤は、コロイド状の無水シリカである。
【００２９】
本発明の第６の態様では、前記非経口乱用防止液は、前記第５の態様の液体と、親水性キャリアとを有する。第７の態様では、前記親水性キャリアは、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、プロピレングリコール、グリセロール、および水の１つである。
【００３０】
本発明の第８の態様では、前記非経口乱用防止液は、前記第３の態様の液体と、ハードファットまたは長鎖脂肪酸のグリセロールエステルから選択される安定剤とを有する。第９の態様では、前記非経口乱用防止液は、前記第３の態様の液体と、（ｅ）親油性キャリアとを有する。本発明の第１０の態様では、前記親油性キャリアは、中鎖トリグリセリド、中鎖部分的グリセリド、および植物油の１つである。
【００３１】
本発明の第１１の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）アカシア、ペクチン、アガー、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ゲランガム、ウェランガム、およびラムザンガムから成る群から選択されるガムと、（ｃ）界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針内中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。本発明の第１２の態様では、前記ガムは、キサンタンガムである。
【００３２】
本発明の第１３の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）ポラクリレックス樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、およびコレスチラミン樹脂から成る群から選択されるイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００３３】
本発明の第１４の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）ポリソルベート界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。第１５の態様では、前記非経口乱用防止液は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートから選択されるポリソルベート界面活性剤を有する。
【００３４】
本発明の第１６の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）マクロゴールグリセロールリシノレエート、ソルビトールモノラウレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、およびカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリドから成る群から選択される界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００３５】
本発明の第１７の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤と、（ｄ）キャリアとを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００３６】
本発明の第１８の態様では、前記キャリアは、グリセロールジステアレート、グリセロールジベヘネート、中鎖トリグリセリド、マクロゴール４００、マクロゴール６００、プロピレングリコール、コーン油、コーン油モノグリセリド、コーン油ジグリセリド、ダイズ油、ゴマ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、エタノール、リン脂質濃縮物、および中鎖部分的グリセリドから選択される。
【００３７】
本発明の第１９の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）マクロゴール、カプリロカプロイルマクロゴール−８ グリセリド、水、およびグリセロールとを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００３８】
本発明の第２０の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）ホスファチジルコリン、プロピレングリコール、およびカプリロカプロイルマクロゴール−８ グリセリドとを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００３９】
本発明の第２１の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）２から２０％イオン交換樹脂または０．２から０．５％キサンタンガムと、（ｃ）４０から６０ｗｔ％マクロゴール６００、３から６％グリセロール、および０．５から１０％水と、１５から２５ｗｔ％カプリロカプロイルマクロゴール−８ グリセリドと、（ｄ）３から１０％コロイド状の無水シリカとを有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の総重量に対して算出される。約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００４０】
本発明の第２２の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）２から５％キサンタンガムと、（ｃ）４から２０％グリセロールステアレートまたはグリセロールジベヘネートと、１０から７０％中鎖トリグリセリドと、４から５０％ポリソルベート８０と、４から１５％ソルビトールモノラウレートと、３から１０％マクロゴールグリセロールリシノレエートまたはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートと、（ｄ）安定剤と、４０から７０％ハードファットと、１から５％コロイド状の無水シリカとを有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の総重量に対して算出される。約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００４１】
本発明の第２３の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）０．２から５％キサンタンガムと、（ｃ）５０から８０％ホスファチジルコリン濃縮物と、１５から２５％カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリドと、５から１０％ポリソルベート８０と、４から１０％水と、（ｄ）１から１０％コロイド状の無水シリカとを有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の総重量に対して算出される。約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００４２】
本発明の第２４の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）Ｎ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド；アルフェンタニル；５，５−ジアリルバルビツール酸；アロバルビタール；アリルプロジン；アルファプロジン；８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン；アルプラゾラム；２−ジエチルアミノプロピオフェノン；アンフェプラモン、（±）−αメチルフェネチルアミン；アンフェタミン；２−（α−メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル；アンフェタミニル；５−エチル−５−イソペンチルバルビツール酸；アモバルビタール；アニレリジン；アポコデイン；５，５−ジエチルバルビツール酸；バルビタール；ベンジルモルヒネ；ベジトラミド；７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ブロマゼパム；２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−１−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；ブロチゾラム、１７−シクロプロピルメチル−４，５ａ−エポキシ−７ａ［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルヒナン−３−オール；ブプレノルフィン；５−ブチル−５−エチルバルビツール酸；ブトバルビタール；ブトルファノール；（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ジメチルカルバメート；カマゼパム；（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール；カチン；ｄ−ノルシュードエフェドリン；７−クロロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル−アミン  ４−オキシド；クロルジアゼポキシド、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；クロバザム、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；クロナゼパム；クロニタゼン；７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸；クロラゼペート；５−（２−クロロフェニル）−７−エチル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；クロチアゼパム；１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；クロキサゾラム；（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１αＨ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］；コカイン；（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルヒナン−６−オール；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルヒ��ン−６α−オール；コデイン；５−（１−シクロヘキセニル）−５−エチルバルビツール酸；シクロバルビタール；シクロルファン；シプレノルフィン；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル−１）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；デロラゼパム；デソモルヒネ；デキストロモラミド；（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート；デキストロプロポキシフェン；デゾシン；ジアムプロミド；ジアモルフォン；７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ジアゼパム；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルフィナノール；ジヒドロコデイン；４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６ａ−モルヒナンジオール；ジヒドロモルヒネ；ジメノキサドール；ジメフェタモール；ジメチルチアムブテン；ジオキサフェチルブチレート；ジピパノン；（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；ドロナビノール；エプタゾシン；８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−（ａ）］［１，４］ベンゾジアゼピン；エスタゾラム；エトヘプタジン；エチルメチルチアムブテン；エチル［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート］；エチルロフラゼペート；４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィナン−６α−オール；エチルモルヒネ；エトニタゼン；４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール；エトルフィン；Ｎ−エチル−３−フェニル−８，９，１０−トリノルボルナン−２−イルアミン；フェンカムファミン；７−［２−（α−メチルフェネチルアミノ）エチル］−テオフィリン；フェネチリン；３−（α−メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル；フェンプロポレックス；Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド；フェンタニル；７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルジアゼパム；５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルニトラゼパム；７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルラゼパム；７−クロロ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ハラゼパム；１０−ブロモ−１１ｂ−（２−フルオロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾリル［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；ハロキサゾラム；ヘロイン；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；ヒドロコドン；４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；ヒ��ロモルフォン；ヒドロキシペチジン；イソメタドン；ヒドロキシメチルモルフィナン；１１−クロロ−８，１２ｂ−ジヒドロ−２，８−ジメチル−１２ｂ−フェニル−４Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，７（６Ｈ）−ジオン；ケタゾラム；１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン；ケトベミドン；（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イル  アセテート；レバセチルメタドール；ＬＡＡＭ；（−）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン；レボメタドン；（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール；レボルファノール；レボフェナシルモルファン；ロフェンタニル；６−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレン）−８−ニトロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１（４Ｈ）−オン；ロプラゾラム；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ロラゼパム；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ロルメタゼパム；５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１ａ］イソインドール−５−オール；マジンドール；７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；メダゼパム；Ｎ−（３−クロロプロピル）−α−メチルフェネチルアミン；メフェノレックス；メペリジン；２−メチル−２−プロピルトリメチレン  ジカルバメート；メプロバメート；メプタジノール；メタゾシン；メチルモルヒネ；Ν，α−ジメチルフェネチルアミン；メタンフェタミン；（±）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン；メタドン；２−メチル−３−ｏ−トリル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；メタカロン；メチル［２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］；メチルフェニデート；５−エチル−１−メチル−５−フェニルバルビツール酸；メチルフェノバルビタール；３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ピペリジンジオン；メチプリロン；メトポン；８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；ミダゾラム；２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド；モダフィニル；（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチル−７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール；モルヒネ；ミロヒネ；（±）−ｔｒａｎｓ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，８，１０，１０α−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ−［ｂ，ｄ］ピラン−９（６αＨ）オン；ナビロン；ナルブフェン；ナロルフィン；ナルセイン；ニコモルヒネ；１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ニメタゼパム；７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ニトラゼパム；７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（−３���）−オン；ノルダゼパム；ノルレボルファノール；６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン；ノルメタドン；ノルモルヒネ；ノルピパノン；アヘン；７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；オキサゼパム；（ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−）−１０−クロロ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１１ｂ−フェニルオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−（５Ｈ）−オン；オキサゾラム；４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；オキシコドン；オキシモルフォン；パパベレツム；２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン；ペルノリン；１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール；ペンタゾシン；５−エチル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸；ペントバルビタール；エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）；ペチジン；フェナドキソン；フェノモルファン；フェナゾシン；フェノペリジン；ピミノジン；ホルコデイン；３−メチル−２−フェニルモルホリン；フェンメトラジン；５−エチル−５−フェニルバルビツール酸；フェノバルビタール；α，α−ジメチルフェネチルアミン；フェンテルミン；（Ｒ）−３−［−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール；フェニルエフリン、７−クロロ−５−フェニル−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ピナゼパム；α−（２−ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール；ピプラドロール；１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド；ピリトラミド；７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；プラゼパム；プロファドール；プロヘプタジン；プロメドール；プロペリジン；プロポキシフェン；Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド；メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝；（Ｓ，Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール；シュー
ドエフェドリン、レミフェンタニル；５−ｓｅｃ−ブチル−５−エチルバルビツール酸；セクブタバルビタール；５−アリル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸；セコバルビタール；Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド；スフェンタニル；７−クロロ−２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；テマゼパム；７−クロロ−５−（１−シクロヘキセニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；テトラゼパム；エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート）；ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−チリジン；トラマドール；８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；トリアゾラム；５−（１−メチルブチル）−５−ビニルバルビツール酸；ビニルビタール；（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）フェノール；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール；それらのプロドラッグ；それらの薬学的に許容され得る塩；それらの付加物、およびそれらの溶媒和物から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００４３】
本発明の第２５の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）コデイン、トラマドール、アニレリジン、プロジン、ペチジン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、７−ヒドロキシミトラギニン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、チリジン、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容され得る塩、およびそれらの溶媒和物から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない。
【００４４】
本発明の第２６の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ず、アルコールの過剰放出に抵抗性である。
【００４５】
本発明の第２７の態様では、カプセルに封入するのに適した非経口乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを有し、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ず、溶媒、酸または水性抽出に抵抗性である。
【００４６】
さらに、本発明は、カプセルに封入するのに適した形態での前記乱用防止液を有する、非経口乱用防止カプセルを対象としている。
【００４７】
本発明の第２８の態様では、前記非経口乱用防止カプセルは、（１）約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを含み、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない充填材と、（２）シェルとを有する。
【００４８】
本発明の第２９の態様では、前記非経口乱用防止カプセルは、（１）約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）イオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを含み、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない充填材と、（２）シェルとを有し、前記イオン交換樹脂は、消化管への流入後３０分以内に解離する、薬剤−イオン交換錯体を形成する。
【００４９】
本発明の第３０の態様では、前記非経口乱用防止カプセルは、（１）約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを含み、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない充填材と、（２）シェルとを有し、前記カプセルは、投与の３０分以内に消化管内で、８０％より多くの前記活性な薬学的成分を放出する。
【００５０】
本発明の第３１の態様では、前記非経口乱用防止カプセルは、（１）約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを含み、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない充填材と、（２）シェルとを有し、前記カプセルは、持続型の放出を提供する。
【００５１】
本発明の第３２の態様では、前記非経口乱用防止カプセルは、（１）約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを含み、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針中に引き上げた前記粘性相から回収され得るか、または、前記薬学的に活性な成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針を通過し得ない充填材と、（２）シェルとを有し、前記カプセルは、ソフトカプセルまたはハードカプセルである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、即時放出型カプセル製剤の開発を対象にしている。より具体的には、本発明は、直接的な静脈内注射による乱用感受性の活性な薬学的成分の乱用を軽減する、即時放出型カプセル製剤を対象にしている。
【００５３】
本発明は、持続放出型カプセル製剤の開発も対象にしている。より具体的には、本発明は、直接的な静脈内注射による乱用感受性の活性な薬学的成分の乱用を軽減する、持続放出型カプセル製剤を対象にしている。
【００５４】
本発明が軽減する乱用問題は、カプセル充填材からの前記乱用感受性の活性な薬学的成分の不正な単離である。前記使用者が、前記充填材組成物を回収し、少量の水、例えば、１カプセルあたりに約５ｍＬの水で前記充填材を可溶化することが関心事である。ついで、この混合物を加熱し、選択的に沸騰させ、フィルタ、例えば、タバコのフィルタで、皮下注射器内にろ過する場合がある。このようなシリンジは、針を備えたインスリンシリンジである場合がある。インスリン注射に使用されるシリンジは、典型的には、２０から３１ゲージの針を有する。典型的には、前記材料の粘度により、不正な薬物使用者は、比較的太いゲージの針、例えば、２０ゲージの針（外径約０．９１ｍｍ、内径０．６０ｍｍ）を選択するであろう。あるいは、前記活性な薬学的成分を有する前記充填材を含む複数のカプセルを、高温または沸騰した水に曝し、カプセルシェルを可溶化して、前記活性な薬学的成分を得て、前記成分をさらに精製する場合がある。
【００５５】
例示の目的で、本発明の原理は、種々の典型的な実施形態を参照することにより説明される。本発明の特定の実施形態が、本願明細書において具体的に記載されるが、当業者であれば、同じ原理が等しく適用可能であり、他の系および方法に使用され得ることを、容易に認識するであろう。本発明の開示した実施形態を詳細に説明する前に、示されたいずれかの具体的な実施形態の詳細に対するその適用に、本発明は限定されないことを理解されたい。さらに、本願明細書で使用する用語は、説明の目的であり、限定するものではない。さらに、特定の方法が、本願明細書において、特定の順序で表された工程に言及して記載されるが、多くの場合、これらの工程は、当業者に理解され得るように、任意の順序で行われてもよい。したがって、新規な方法は、本願明細書に開示した工程の特定の配列に限定されない。
【００５６】
本願明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他の方法で明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。さらに、「ａ」（または「ａｎ」）、「１若しくはそれ以上」、および「少なくとも１つ」の用語は、本願明細書において、互換的に使用され得る。「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、および「から構成される（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ）」の用語は、互換的に使用され得る。
【００５７】
本発明の態様の１つは、水と混合し、加熱した場合、標準的なインスリンシリンジでは注射できない、濁って泡立った混合物をもたらす、カプセルに封入するための乱用防止液を提供することである。
【００５８】
本発明の別の態様は、水と混合し、加熱した場合、標準的なインスリンシリンジでは注射できない、濁って泡立った混合物をもたらす、耐タンパー性の充填製剤を有するカプセルを提供することである。
【００５９】
乱用防止の充填材製剤を調製し得る、複数の種々の特徴が存在する。乱用防止の充填材製剤を調製する１つの特徴は、水における前記製剤の加熱または沸騰に基づいて、粘度が増大することである。この実施形態では、水に曝すことに基づいて、前記混合物の粘度は、インスリンシリンジに前記混合物を充填することが困難または不可能であるようなレベルに増大する。一実施形態では、前記加熱した混合物の粘度は、インスリンの送達に通常使用される最も大きい半径を有する針でさえも送達し得ないレベルに増大する。
【００６０】
乱用防止の充填材製剤を調製する第２の特徴は、前記充填材と水との混合物を加熱または沸騰させることに基づいて、前記混合物中に気泡が生じることである。このような気泡の存在は、前記混合物を前記シリンジ中に引き上げるのをより困難にする。空気塞栓の恐怖により、静脈内の薬物使用者が、彼らの血流内に気泡を導入するのを避ける傾向があるという点で、前記気泡も、抑止効果を有する。
【００６１】
本発明の別の態様は、カプセルに封入するのに適した乱用防止液であって、前記乱用防止液は、水と混合し、加熱した場合、混合物をもたらし、前記混合物をろ過して液体抽出物を提供する場合、前記液体抽出物は、３３％より少ない用量を有する乱用防止液、および、このような乱用防止充填材製剤を有するカプセルである。
【００６２】
本発明のさらに別の態様は、カプセルに封入するのに適した乱用防止液あって、前記液体は、消化管内で３０分以内に解離する、前記乱用感受性の活性な薬学的成分と薬剤イオン交換錯体を形成するイオン交換樹脂を有する乱用防止液、および、このような乱用防止充填材製剤を有するカプセルである。
【００６３】
本発明の更なる態様は、即時放出型カプセルである。このようなカプセルは、投与の３０分以内に消化管内で、８０％より多くの前記活性な薬学的成分を放出する。
【００６４】
本発明の更なる態様は、制御放出型カプセルでもある。制御放出型カプセルの例は、持続放出型カプセルである。
【００６５】
前記活性な薬学的成分を送達するのに十分機能し得る、前記充填材成分の多くの組み合わせが存在するが、特定の組み合わせの成分のみが、非経口乱用防止充填材製剤をもたらすことは、驚くべきことであった。
【００６６】
本発明の乱用防止カプセルは、シェルと充填材とを有する。本発明に関する場合、前記「充填材」は、シェルにより封入された、液体または半液体の流体である。前記充填材の組成は、前記充填材が耐タンパー性であるように配合される。
【００６７】
前記充填材は、前記乱用感受性の活性な薬学的成分と、不活性成分のブレンドとを有する。前記ブレンドは、１若しくはそれ以上の溶媒、界面活性剤、および粘度向上剤を有してもよい。選択的に、前記ブレンドは、さらに、可塑剤を有してもよい。選択的に、前記ブレンドは、さらに、イオン交換樹脂を有してもよい。
【００６８】
本願明細書で使用する場合、前記乱用感受性の活性な薬学的成分は、非経口的に乱用されるおそれがある、任意の薬学的に活性な成分である。
【００６９】
乱用感受性の活性な薬学的成分としては、鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬ならびに、現在一般的に非経口的に乱用されている活性な薬学的成分があげられ、非経口的に乱用される可能性のある任意の活性な薬学的成分もあげられる。
【００７０】
本発明の一実施形態では、前記乱用感受性の活性な薬学的成分は、オピオイドである。前記「オピオイド」の用語は、オピオイド受容体に結合することにより作用する向精神化合物を意味する。オピオイドは、その鎮痛作用のために、医療分野において一般的に使用されている。オピオイドの例としては、コデイン、トラマドール、アニレリジン、プロジン、ペチジン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、７−ヒドロキシミトラギニン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、チリジン、ジヒドロコデイン、およびジヒドロモルヒネがあげられる。
【００７１】
前記前記乱用感受性の活性な薬学的成分の例としては、Ｎ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド；アルフェンタニル；５，５−ジアリルバルビツール酸；アロバルビタール；アリルプロジン；アルファプロジン；８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン；アルプラゾラム；２−ジエチルアミノプロピオフェノン；アンフェプラモン、（±）−αメチルフェネチルアミン；アンフェタミン；２−（α−メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル；アンフェタミニル；５−エチル−５−イソペンチルバルビツール酸；アモバルビタール；アニレリジン；アポコデイン；５，５−ジエチルバルビツール酸；バルビタール；ベンジルモルヒネ；ベジトラミド；７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ブロマゼパム；２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−１−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；ブロチゾラム、１７−シクロプロピルメチル−４，５ａ−エポキシ−７ａ［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルヒナン−３−オール；ブプレノルフィン；５−ブチル−５−エチルバルビツール酸；ブトバルビタール；ブトルファノール；（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ジメチルカルバメート；カマゼパム；（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール；カチン；ｄ−ノルシュードエフェドリン；７−クロロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル−アミン  ４−オキシド；クロルジアゼポキシド、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；クロバザム、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；クロナゼパム；クロニタゼン；７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸；クロラゼペート；５−（２−クロロフェニル）−７−エチル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；クロチアゼパム；１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；クロキサゾラム；（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１αＨ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］；コカイン；（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルヒナン−６−オール；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルヒナン−６α−オール；コデイン；５−（１−シクロヘキセニル）−５−エチルバルビツール酸；シクロバルビタール；シクロルファン；シプレノルフィン；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル−１）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；デロラゼパム；デソモルヒネ；デキストロモラミド；（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート；デキストロプロポキシフェン；デゾシン；ジアムプロミド；ジアモルフォン；７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ジアゼパム；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルフィナノール；ジヒドロコデイン；４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６ａ−モルヒナンジオール；ジヒドロモルヒネ；ジメノキサドール；ジメフェタモール；ジメチルチアムブテン；ジオキサフェチルブチレート；ジピパノン；（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；ドロナビノール；エプタゾシン；８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−（ａ）］［１，４］ベンゾジアゼピン；エスタゾラム；エトヘプタジン；エチルメチルチアムブテン；エチル［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート］；エチルロフラゼペート；４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィナン−６α−オール；エチルモルヒネ；エトニタゼン；４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール；エトルフィン；Ｎ−エチル−３−フェニル−８，９，１０−トリノルボルナン−２−イルアミン；フェンカムファミン；７−［２−（α−メチルフェネチルアミノ）エチル］−テオフィリン；フェネチリン；３−（α−メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル；フェンプロポレックス；Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド；フェンタニル；７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルジアゼパム；５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルニトラゼパム；７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；フルラゼパム；７−クロロ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ハラゼパム；１０−ブロモ−１１ｂ−（２−フルオロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾリル［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；ハロキサゾラム；ヘロイン；４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；ヒドロコドン；４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；ヒドロモルフォン；ヒドロキシペチジン；イソメタドン；ヒドロキシメチルモルフィナン；１１−クロロ−８，１２ｂ−ジヒドロ−２，８−ジメチル−１２ｂ−フェニル−４Ｈ−［１��３］オキサジノ［３，２ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，７（６Ｈ）−ジオン；ケタゾラム；１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン；ケトベミドン；（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イル  アセテート；レバセチルメタドール；ＬＡＡＭ；（−）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン；レボメタドン；（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール；レボルファノール；レボフェナシルモルファン；ロフェンタニル；６−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレン）−８−ニトロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１（４Ｈ）−オン；ロプラゾラム；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ロラゼパム；７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ロルメタゼパム；５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１ａ］イソインドール−５−オール；マジンドール；７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；メダゼパム；Ｎ−（３−クロロプロピル）−α−メチルフェネチルアミン；メフェノレックス；メペリジン；２−メチル−２−プロピルトリメチレン  ジカルバメート；メプロバメート；メプタジノール；メタゾシン；メチルモルヒネ；Ν，α−ジメチルフェネチルアミン；メタンフェタミン；（±）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン；メタドン；２−メチル−３−ｏ−トリル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；メタカロン；メチル［２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］；メチルフェニデート；５−エチル−１−メチル−５−フェニルバルビツール酸；メチルフェノバルビタール；３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ピペリジンジオン；メチプリロン；メトポン；８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；ミダゾラム；２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド；モダフィニル；（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチル−７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール；モルヒネ；ミロヒネ；（±）−ｔｒａｎｓ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，８，１０，１０α−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ−［ｂ，ｄ］ピラン−９（６αＨ）オン；ナビロン；ナルブフェン；ナロルフィン；ナルセイン；ニコモルヒネ；１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ニメタゼパム；７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ニトラゼパム；７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（−３Ｈ）−オン；ノルダゼパム；ノルレボルファノール；６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン；ノルメタドン；ノルモルヒネ；ノルピパノン；アヘン；７−クロ���−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；オキサゼパム；（ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−）−１０−クロロ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１１ｂ−フェニルオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−（５Ｈ）−オン；オキサゾラム；４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン；オキシコドン；オキシモルフォン；パパベレツム；２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン；ペルノリン；１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール；ペンタゾシン；５−エチル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸；ペントバルビタール；エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）；ペチジン；フェナドキソン；フェノモルファン；フェナゾシン；フェノペリジン；ピミノジン；ホルコデイン；３−メチル−２−フェニルモルホリン；フェンメトラジン；５−エチル−５−フェニルバルビツール酸；フェノバルビタール；α，α−ジメチルフェネチルアミン；フェンテルミン；（Ｒ）−３−［−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール；フェニルエフリン、７−クロロ−５−フェニル−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；ピナゼパム；α−（２−ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール；ピプラドロール；１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド；ピリトラミド；７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；プラゼパム；プロファドール；プロヘプタジン；プロメドール；プロペリジン；プロポキシフェン；Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド；メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝；（Ｓ，Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール；シュードエフェドリン、レミフェンタニル；５−ｓｅｃ−ブチル−５−エチルバルビツール酸；セクブタバルビタール；５−アリル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸；セコバ
ルビタール；Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド；スフェンタニル；７−クロロ−２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；テマゼパム；７−クロロ−５−（１−シクロヘキセニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；テトラゼパム；エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート）；ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−チリジン；トラマドール；８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；トリアゾラム；５−（１−メチルブチル）−５−ビニルバルビツール酸；ビニルビタール；（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）フェノール；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノールがあげられる。
【００７２】
上記化合物に加えて、乱用感受性の活性な薬学的成分は、これらの化合物のいずれかのプロドラッグも含む。前記「プロドラッグ」の用語は、前記活性な薬学的成分に対する代謝前駆体である化合物を意味する。この前駆体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて変換されて、所望の治療効果を有する前記活性な薬学的成分を提供する。
【００７３】
乱用感受性の活性な薬学的成分は、上記化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩も含む。前記化合物の「薬学的に許容され得る塩」の表現は、薬学的に許容され得る、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩として、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成され、または、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成される酸付加塩；親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアンモニウムイオンにより置換された場合、または、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合のいずれかにより形成される塩があげられる。代表的な塩としては、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等があげられる。これらは、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等ならびに無毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等に基づくカチオンを含んでもよい。
【００７４】
前記「薬学的に許容され得る」の表現は、一般的に、安全で、無毒性であり、生物学的または他の方法で望ましくないことがなく、ヒトの薬学的使用に許容され得る、薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味する。
【００７５】
さらに、上記化合物に加えて、乱用感受性の活性な薬学的成分は、上記化合物のいずれかの溶媒和物も含む。前記「溶媒和物」の用語は、乱用感受性の活性な薬学的成分の１若しくはそれ以上の分子と、溶媒の１若しくはそれ以上の分子とを有する凝集体を意味する。前記溶媒は、水でもよく、その場合、前記溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、前記溶媒は、有機溶媒でもよい。一実施形態では、「溶媒和物」は、溶解前のその状態における、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を意味する。あるいは、懸濁させた乱用感受性の活性な薬学的成分の固体粒子は、共沈殿溶媒を有してもよい。
【００７６】
本発明の非経口乱用防止カプセルは、前記充填材の一部として、液体ブレンドを有してもよい。前記液体ブレンドは、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を可溶化または混和するための、任意の薬学的に許容され得る成分を有する。前記液体ブレンドの成分は、一般的に、安全で、無毒性であり、生物学的または他の方法のいずれでも望ましくないことがない、薬学的組成物を調製するのに有用な化合物でもよく、獣医学的使用およびヒトの薬学的使用に許容され得る化合物を含む。
【００７７】
前記「液体ブレンド」の表現は、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を除いたカプセル充填材の充填材を意味する。前記液体ブレンドは、選択された薬学的に許容され得る成分、例えば、溶媒、界面活性剤、および粘度向上剤を有する。前記液体ブレンドは、乱用感受性の活性な薬学的成分ではない、別の活性な薬学的成分も有してもよい。
【００７８】
前記液体ブレンドの成分の１つは、溶媒またはキャリアでもよい。前記充填材は、２若しくはそれ以上の溶媒を有してもよい。前記溶媒は、前記活性な薬学的成分および選択的に、前記液体ブレンドの他の成分を可溶化する、任意の薬学的に許容され得る溶媒である。前記溶媒は、親水性、両親媒性、または親油性であり得る。典型的な溶媒としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、コーン油モノ−およびジグリセリド、精製ダイズ油、精製ゴマ油、エタノール、リン脂質濃縮物、ポロキサマ、および中鎖部分的グリセリドがあげられる。
【００７９】
本発明の液体ブレンドの別の成分は、界面活性剤であり得る。前記液体ブレンドは、２若しくはそれ以上の界面活性剤を有してもよい。
【００８０】
本発明の液体ブレンドの別の任意成分は、粘度向上剤またはゲル化剤である。
【００８１】
本発明の液体ブレンドは、少なくとも３種類の特性：（１）前記活性な医薬の溶解性；（２）乱用防止性；および（３）放出プロファイルを釣り合わせる。前記放出プロファイルは、即時性または持続性のいずれかでもよい。他の更なる考慮としては、長期安定性および処理の容易性があげられる。
【００８２】
本発明の一実施形態では、前記活性な薬学的成分は、標準的なインスリンシリンジで注射できない、親油性の自己エマルジョン化薬剤送達システムに溶解または懸濁される。前記乱用感受性の活性な薬学的成分の溶解性は、治療的に有効量の前記乱用感受性の活性な薬学的成分を可溶化するのに十分でなければならない。あるいは、前記乱用感受性の活性な薬学的成分は、安定した懸濁液を形成してもよい。
【００８３】
本発明の液体ブレンドは、乱用防止性を示す。一実施形態では、前記乱用防止充填材は、非経口送達について、３３％以下の前記乱用感受性の活性な薬学的成分、または、非経口送達について、２５％以下の前記乱用感受性の活性な薬学的成分、または、非経口送達について、１５％以下の前記乱用感受性の活性な薬学的成分、または、非経口送達について、１０％以下の前記乱用感受性の活性な薬学的成分、または、非経口送達について、５％以下の前記乱用感受性の活性な薬学的成分を提供し、または、非経口送達について、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を本質的に含まない。
【００８４】
許容され得る溶解性を示し、コロイド状の無水シリカおよびガムを有する非経口乱用防止カプセル充填材製剤も、乱用防止特性示す。このような製剤は、溶媒、例えば、中鎖トリグリセリドを含む。中鎖トリグリセリド、コロイド状の無水シリカおよびキサンタンガムを有する製剤は、ポリソルベート界面活性剤も含む。
【００８５】
コロイド状無水シリカおよびキサンタンガムが存在する場合に、乱用防止特性を示す前記液体ブレンドにおける他の溶媒と界面活性剤との組み合わせは、ポリエチレングリコールと、ポリオキシ４０水素化ひまし油、ポリソルベート界面活性剤、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、およびグリセロールから成る群から選択される界面活性剤とを含む。ポリエチレングリコールの例としては、マクロゴール４００およびマクロゴール６００があげられる。
【００８６】
さらに、リン脂質濃縮物およびポリソルベート界面活性剤を有する液体ブレンドも、許容され得る溶解性および乱用防止性を示すことが見出された。前記ポリソルベート界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、および／またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含んでもよい。リン脂質濃縮物の例としては、Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧおよびＬｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ６００があげられる。
【００８７】
溶解性および乱用防止性を示す液体ブレンド成分のさらに別の組み合わせは、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、グリセロール、および粘度向上剤を有する液体ブレンドである。前記粘度向上剤は、コロイド状の無水シリカとガムとの混合物でもよい。
【００８８】
本発明の一態様では、カプセルに封入するのに適した乱用防止液は、約２５０から約１０００ミリグラムの前記乱用防止液と５ミリリットルの水との混合物が、前記混合物の沸点において、粘性相を形成するように、（ａ）鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される乱用感受性の活性な薬学的成分と、（ｂ）粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、（ｃ）界面活性剤とを有し、前記粘性相から、３３％より少ない前記活性な薬学的成分は、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートルの針により回収される。具体的な実施形態では、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約１０００ｍｇの前記乱用防止液と、５ｍＬの水との混合物は、前記混合物の沸点において、前記粘性相を形成する。
【００８９】
以下の実施例セクションで検討するように、１０００ｍｇの混合物は、約９００から９５０ミリグラムの充填材重量のカプセルにおける耐タンパー特性に対する優れた相関を有する。前記耐タンパー要求を満たす全ての液体混合物は、２５０ｍｇおよび１０００ｍｇの量で、良好な分散性も示した。
【００９０】
前記「非経口乱用防止カプセル」の表現において使用する場合、前記「非経口」の用語は、前記乱用感受性の活性な薬学的成分が、非経口経路を介して、ヒトの身体内に導入されることを意味する。前記「非経口」の用語は、前記乱用感受性の活性な薬学的成分の注射による身体内への導入を含む。このような注射は、皮内、皮下、経皮、静脈内、または筋肉内でもよい。
【００９１】
前記非経口乱用防止カプセルに言及する場合、前記「乱用防止」の表現は、平均的な薬物乱用者が、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を非経口的に導入するのに必要なレベルまで、前記カプセルから前記乱用感受性の活性な薬学的成分を単離するのに必要な工程を行うのが困難であることを意味する。前記乱用感受性の活性な薬学的成分を得るのにおける困難性の程度は、不可能（０％の前記乱用感受性の活性な薬学的成分が非経口的に送達される。）から困難（３３％の前記乱用感受性の活性な薬学的成分が非経口的に送達される。）の範囲である。
【００９２】
前記非経口乱用防止液は、粘度向上剤またはイオン交換樹脂のいずれかを有してもよい。
【００９３】
ゲル化剤としても公知である前記粘度向上剤は、任意の薬学的に許容され得る粘度向上剤から選択される。前記粘度向上剤は、以下に列記した薬局方に従い得る。前記充填材は、２若しくはそれ以上の粘度向上剤を有してもよい。典型的な粘度向上剤としては、ガム、例えば、アカシア、アガー、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ゲランガム、ウェランガム、およびラムザンガムがあげられる。
【００９４】
前記粘度向上剤に対する代替手段は、イオン交換樹脂である。前記イオン交換樹脂は、一般的には、液体における増粘効果を有するが、全てのイオン交換樹脂が、このような特性を示すわけではない。前記イオン交換樹脂の例としては、ポラクリレックス樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウムおよびコレスチラミン樹脂があげられる。これらの典型的なイオン交換樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６４、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８、およびＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ  １４３／１０９３（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥおよびＤＵＯＬＩＴＥは、Ｒｏｈｍ&Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、その子会社、またはその承継人の登録商標である。）として市販されている。
【００９５】
前記非経口乱用防止液の第３成分は、界面活性剤であり得る。前記非経口乱用防止液は、２若しくはそれ以上の界面活性剤を有してもよい。前記界面活性剤は、任意の薬学的に許容され得る界面活性剤から選択される。前記界面活性剤は、本願明細書に列記した薬局方に従い得る。
【００９６】
典型的な界面活性剤としては、ポリソルベート２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、マクロゴールグリセロールリシノレエート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、グリセロモノオレエート４０、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）、マクロゴールグリセロールリノレエート、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ、プロピレングリコールモノラウレートＦＣＣ、ラウログリコールＦＣＣ、ポリグリセロール−６−ジオレエート、ポリグリセロール−３−ジオレエート、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ、プロピレングリコールモノカプリレート、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０、ソルビタンモノラウレート、Ｓｐａｎ（登録商標）２０、ソルビタンモノオレエート、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、ビタミンＥ−ポリエチレングリコール−サクシネート、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、マクロゴール−３２−グリセロール−ラウレート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、グリセリルモノカプレート／カプリレート、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭがあげられる。
【００９７】
一実施形態では、前記非経口乱用防止液は、ポリソルベート界面活性剤を有する。前記ポリソルベート界面活性剤の例としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートがあげられる。
【００９８】
別の実施形態では、前記非経口乱用防止液は、マクロゴールグリセロールリシノレエート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートおよびカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリドから成る群から選択される界面活性剤を有する。
【００９９】
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノラウレートとしても公知であり、または、類似し、または、関連するポリソルベート２０は、典型的には、例えば、Ａｌｋｅｓｔ（登録商標）ＴＷ２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）２０の商品名で販売されている。ポリソルベート２０は、脂肪酸、主に、ラウリル酸と、各モルのソルビトールおよびソルビトール無水物に対して約２０モルのエチレンオキシドでエトキシル化されたソルビトールおよびその無水物との部分的なエステルの混合物である。ポリソルベート２０は、安定性および比較的低い毒性を有するポリソルベート界面活性剤である。ＣＡＳ番号９００５−６４−５。
【０１００】
ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートとしても公知であり、または、類似し、または、関連するポリソルベート８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの一般名であり、典型的には、例えば、Ａｌｋｅｓｔ  ＴＷ８０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０の商品名で販売される。ポリソルベート８０は、脂肪酸、主に、オレイン酸と、各モルのソルビトールおよびソルビトール無水物に対して約２０モルのエチレンオキシドでエトキシル化されたソルビトールおよびその無水物との部分的なエステルの混合物である。ポリソルベート８０は、非イオン性界面活性剤であり、ポリエトキシル化ソルビタンとオレイン酸とから得られた乳化剤である。ＣＡＳ番号９００５−６５−６。
【０１０１】
マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートは、ＰＥＧ−４０ひまし油、ポリオキシル４０水素化ひまし油としても公知であり、または、類似し、または、関連し、一般的には、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の商品名で販売される。マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートは、主に、７から６０分子のエチレンオキシド（見掛けの値）でエトキシル化されたトリヒドロキシステアリルグリセロールと、少量のマクロゴールヒドロキシステアレートおよびそれに対応する遊離グリコールとを含む。それは、水素化ひまし油とエチレンオキシドとの反応により得られる。ＣＡＳ番号６１７８８−８５−０。
【０１０２】
マクロゴールグリセロールリシノレエートは、ＰＥＧ−３５ひまし油、ポリオキシル３５水素化ひまし油、またはポリオキシル３５ひまし油としても公知であり、または、類似し、または、関連し、一般的には、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬの商品名で販売される。マクロゴールグリセロールリシノレエートは、主に、３０から５０分子のエチレンオキシド（見掛けの値）でエトキシル化されたリシノレイルグリセロールと、少量のマクロゴールリシノレエートおよびそれに対応する遊離グリコールとを含む。それは、ひまし油とエチレンオキシドとの反応により得られる。ＣＡＳ番号６１７９１−１２−６。
【０１０３】
グリセロールモノオレエート４０は、１，３−ジヒドロキシ−２−プロパニル（９Ｚ）−９−オクタデセノエート、２−オレオイルグリセロール、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）としても公知であり、または、類似し、または、関連する。式：ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＡＳ番号１１１−０３−５および３４４３−８４−３。
【０１０４】
リノレオイルマクロゴール−６  グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６  グリセリド、コーン油ＰＥＧ−６エステルとしても公知であり、または、類似し、または、関連するＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳは、十分に特徴付けられたＰＥＧ−エステルとグリセリド画分から構成される水分散性界面活性剤である。
【０１０５】
ラウログリコール（商標）ＦＣＣとしても公知であり、または、類似し、または、関連するプロピレングリコールモノラウレートＥＰ／ＮＦは、ラウリル酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステルの混合物である。それは、自己乳化化系に使用して、粗い分散、すなわち、エマルジョン（ＳＥＤＤＳ）または微細な分散、すなわち、マイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を得るための、水に不溶性の界面活性剤である。ＣＡＳ番号２７１９４−７４−７。この文書全体を通して使用する場合、プロピレングリコールモノラウレートは、（４５．０％から７０．０％モノエステルおよび３０．０％から５５．０％ジエステルを有する）Ｉ型プロピレングリコールモノラウレート、または、（最少で９０．０％モノエステルおよび最大で１０．０％ジエステルを有する）ＩＩ型プロピレングリコールモノラウレートでもよい。
【０１０６】
ホモ６量体のジ［（９Ｚ）−９−オクタデセノエート］１，２，３−プロパントリオール、ヘキサグリセリルジオレエートとしても公知であり、または、類似し、または、関連するポリグリセロール−６−ジオレエートは、オレイン酸と、平均で６個のグリセリン単位を含むグリセリンポリマーとのジエステルである。例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ  Ｓｔｅａｒｉｑｕｅ  ＷＬ  １００９で、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手できる。ＣＡＳ番号７６００９−３７−５。
【０１０７】
ポリグリセリル−３  ジオレエート、トリグリセリルジオレエート、ポリグリセロールオレエート、ポリグリセリルオレエート、トリグリセリルモノオレエートとしても公知であり、または、類似し、または、関連するポリグリセリル−３−オレエートは、オレイン酸と、平均で３つのグリセリン単位を含むグリセリンポリマーとのジエステルであり、商標Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７で入手できる。ＣＡＳ番号９００７−４８−１。
【０１０８】
１，２−プロパンジオールモノカプリレート、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０、およびプロピレングリコールカプリレートとしても公知であり、または、類似し、または、関連するプロピレングリコールモノカプリレートは、自己乳化系に使用して、粗い分散、すなわち、エマルジョン（ＳＥＤＤＳ）または微細な分散、すなわち、マイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を得るための、水に不溶性の界面活性剤である。ＣＡＳ番号３１５６５−１２−５、１３２７２１−３２−５。
【０１０９】
オクタデカン酸［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−テトラヒドロフラニル］−２−ヒドロキシエチル］エステルとしても公知であり、または、類似し、または、関連するソルビタンモノステアレートは、ソルビタン（ソルビトール誘導体）とステアリン酸とのエステルであり、場合により、合成ワックスと呼ばれる。ソルビタンモノステアレートは、通常、ソルビトールならびにそのモノ−およびジ−無水物と、ステアリン酸５０またはステアリン酸７０との部分的なエステル化により得られる。多くの場合、乳化剤として使用されて、水と油との混合を維持する。ＣＡＳ番号１３３８−４１−６。
【０１１０】
ソルビタンモノラウレートは、ソルビタンモノドデカノエート、ドデカン酸［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−テトラヒドロフラニル］−２−ヒドロキシエチル］エステル、およびＳｐａｎ（登録商標）２０としても公知であり、または、類似し、または、関連する。ＣＡＳ番号１３３８−３９−２。
【０１１１】
Ｓｐａｎ８０としても公知であり、または、類似し、または、関連するソルビタンモノオレエートは、ソルビトールならびにそのモノ−およびジ−無水物と食用のオレイン酸との部分的なエステルの混合物である。最も多い存在度の成分は、１，４−ソルビタンモノオレエートであり、イソソルビドモノオレエート、ソルビタンジオレエート、およびソルビタントリオレエートは、存在度が少ない。ＣＡＳ番号１３３８−４３−８。
【０１１２】
前記界面活性剤は、ホスファチジルコリン濃縮物であることもできる。前記非経口乱用防止液において、界面活性剤として、ホスファチジルコリン濃縮物を使用する１つの利点は、一般的に、前記液体に安定剤を添加する必要がないという点である。
【０１１３】
安定剤は、前記非経口乱用防止液に使用されることもできる。このような安定剤の例としては、コロイド状の無水シリカ、ハードファット、および長鎖脂肪酸のグリセロールエステルがあげられる。
【０１１４】
親水性キャリアまたは親水性溶媒を有する製剤について、コロイド状の無水シリカが一般的に好ましいことが、データに示されている。親水性キャリアまたは親水性溶媒の例としては、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、プロピレングリコール、グリセロール、および水があげられる。
【０１１５】
親油性キャリアまたは親油性溶媒を有する製剤について、ハードファットまたは長鎖脂肪酸のグリセルエステルが一般的に好ましいことが、データに示されている。親油性キャリアの例としては、中鎖トリグリセリド、中鎖部分的グリセリド、および植物油があげられる。
【０１１６】
植物油は、植物から抽出されたトリグリセリドである。適切な植物油の例としては、ゴマ油、コーン油、ヒマワリ油、ベニバナ油、およびオリーブ油があげられる。さらに、植物油としては、ココナッツ油、綿実油、パーム油、ピーナッツ油、ナタネ油、ダイズ油、およびカラシ油もあげられる。
【０１１７】
前記非経口乱用防止液は、選択的に、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を可溶化、混和、または懸濁させるために、任意の薬学的に許容され得る成分も有することができる。このような成分は、キャリアであり、一般的には、溶媒と考えられる。前記非経口乱用防止液は、２若しくはそれ以上のキャリアを有してもよい。前記キャリアは、前記充填材組成物の前記活性な薬学的成分および他の成分を可溶化する、任意の薬学的に許容され得るキャリアである。
【０１１８】
本発明の範囲内で、一部の組成は、キャリアおよび界面活性剤の両方として機能する。このため、前記非経口乱用防止液は、乱用感受性の活性な薬学的成分と、粘度向上剤またはイオン交換樹脂と、界面活性剤とのみからなる場合がある。
【０１１９】
本願明細書で使用する時、「水」の用語は、薬局方により規定された精製水または薬学的製剤に使用するのに適切な任意の水を意味する。
【０１２０】
前記キャリアは、薬局方に従ってもよい。薬局方としては、参照に列記されたもの、例えば、ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｏｓｔｅｒｒｅｉｃｈｉｓｃｈｅｓ  Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ、Ｆａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ、Ｃｅｓｋｙ  ｌｅｋｏｐｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ  Ｂｏｈｅｍｉｃａ、Ｔｈｅ  Ｃｚｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｅ  ｆｒａｎｃａｉｓｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｃｏｄｅｘ、Ｎｅｕｅｓ  Ｒｅｚｅｐｔｕｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｉｕｍ、Ｇｒｅｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ  Ｈｕｎｇａｒｉｃａ、Ｉｎｄｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｆａｒｍａｋｏｐｅ  Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ、Ｉｒａｎｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｆａｒｍａｃｏｐｅａ  Ｕｆｆｉｃｉａｌｅ  ｄｅｌｌａ  Ｒｅｐｕｂｂｌｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ、Ｔｈｅ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｅ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｆａｒｍａｃｏｐｅａ  ｄｅ  ｌｏｓ  Ｅｓｔａｄｏｓ  Ｕｎｉｄｏｓ  Ｍｅｘｉｃａｎｏｓ、Ｆａｒｍａｋｏｐｅａ  Ｐｏｌｓｋａ、Ｆａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｐｏｒｔｕｇｕｅｓａ、Ｆａｒｍａｃｏｐｅｅａ  Ｒｏｍａｎａ、Ｓｔａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ  Ｓｌｏｖａｃａ、Ｓｌｏｖｅｎｓｋｙ  ｌｉｅｋｏｐｉｓ、Ｒｅａｌ  Ｆａｒｍａｃｏｐｅａ  Ｅｓｐａｎｏｌａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ、Ｔｈａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｋｒａｉｎｅ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｖｉｅｔｎａｍｉｃａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ  Ｊｕｇｏｓｌａｖｉｃａ、Ａｆｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、およびＴｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａがあげられる。
【０１２１】
本発明のキャリアは、親水性、両親媒性、または親油性でもよい。典型的な溶媒としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、コーン油モノ−およびジグリセリド、ポロキサマ、精製ダイズ油、精製ゴマ油、エタノール、リン脂質濃縮物、ならびに中鎖部分的グリセリドがあげられる。
【０１２２】
本発明の乱用防止液の例としては、親水性製剤、親油性製剤、および両親媒性リン脂質製剤があげられる。
【０１２３】
非経口乱用防止液の例は、活性な薬学的成分と、（ｉ）４０から６０ｗｔ％マクロゴール６００と、（ｉｉ）１５から２５ｗｔ％カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリドと、（ｉｉｉ）３から１０ｗｔ％コロイド状の無水シリカと、（ｉｖ）３から６ｗｔ％グリセロールと、（ｖ）０．５から１０ｗｔ％水と、（ｖｉ）２から２０ｗｔ％イオン交換樹脂または０．２から０．５ｗｔ％キサンタンガムとを有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の重量に対して算出される。
【０１２４】
非経口乱用防止液の別の例は、活性な薬学的成分と、（ｉ）４０から７０ｗｔ％ハードファットと、（ｉｉ）４から２０ｗｔ％グリセロールステアレートまたはグリセロールジベヘネートと、（ｉｉｉ）１０から７０ｗｔ％中鎖トリグリセリドと、（ｉｖ）４から５０ｗｔ％ポリソルベート８０と、（ｖ）４から１５ｗｔ％ソルビトールモノラウレートと、（ｖｉ）３から１０ｗｔ％マクロゴールグリセロールリシノレエートまたはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートと、（ｖｉｉ）１から５ｗｔ％コロイド状の無水シリカと、（ｖｉｉｉ）２から５ｗｔ％キサンタンガムとを有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の重量に対して算出される。
【０１２５】
非経口乱用防止液のさらに別の例は、活性な薬学的成分と、（ｉ）５０から８０ｗｔ％ホスファチジルコリン濃縮物と、（ｉｉ）１５から２５ｗｔ％カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリドと、（ｉｉｉ）５から１０ｗｔ％ポリソルベート８０と、（ｉｖ）０．２から５ｗｔ％キサンタンガムと、（ｖ）１から１０ｗｔ％コロイド状の無水シリカと、（ｖｉ）４から１０ｗｔ％水とを有し、前記重量パーセントは、前記非経口乱用防止液の重量に対して算出される。前記ホスファチジルコリン濃縮物は、５０ｗｔ％より多くのホスファチジルコリンと、６ｗｔ％未満のリソホスファチジルコリンと、約３５ｗｔ％ポリプロピレングリコールとを有する。
【０１２６】
本発明の非経口乱用防止液は、少なくとも３つの競合する特性：（１）溶解性；（２）乱用防止性；および（３）その放出プロファイルを釣り合わせる。他の更なる考慮としては、長期安定性および処理の容易性があげられる。
【０１２７】
前記乱用感受性の活性な薬学的成分の溶解性は、前記液体ブレンドにおける治療的に有効量の２５％相当の前記乱用感受性の活性な薬学的成分を混合することにより決定されてもよい。２０℃から２５℃で１８時間攪拌した後、さらに、２５％の前記乱用感受性の活性な薬学的成分を添加する。飽和溶解に達するまで、この最後の工程を繰り返す。
【０１２８】
本発明の液体ブレンドは、乱用防止性を示す。本発明の一実施形態では、前記乱用防止充填材は、非経口送達について、３３％以下の前記乱用感受性の活性な薬学的成分を提供する。前記乱用防止性を試験するために、カプセルにおける充填材料の量に対応する重量のアリコートを、金属の食匙に移し、５ｍＬの精製水と混合して、混合物を形成する。この混合物を、スパチュラで攪拌し、ついで、直火で簡易に加熱して沸騰させる。前記混合物を約１分間冷却した後、前記混合物を、タバコのフィルタでろ過する。ついで、ろ液を、２０ゲージ、２５ｍｍ長さの針を備えた、５ｍＬの使い捨てシリンジ内に吸引する。
【０１２９】
本発明の別の態様は、アルコールの過剰放出に抵抗性である非経口乱用防止液である。このような液体は、選択した新規な医薬品における、欧州医薬品庁または食品医薬品局により設定されたアルコールの過剰放出に対する抵抗性についての要求に合致する。
【０１３０】
アルコールと乱用防止ソフトゲルとの同時摂取が前記活性な薬学的成分の即時型放出分解プロファイルに影響を有するかどうかを確認するために、カプセルの選択したバッチのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける分解を、このようなカプセル剤を、（ａ）４０％無水エタノールを含む０．１Ｎ  ＨＣｌに５時間、または、（ｂ）４０％無水エタノールを含むｐＨ４．６バッファーに５時間、または、（ｃ）４０％無水エタノールを含むｐＨ６．８バッファーに５時間曝すことにより試験した。
【０１３１】
前記３種類の分解媒体中での５時間にわたる、製剤Ａ（詳細は以下に記載する）の即時放出型ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解プロファイルは同等であり、４０％エタノールの存在は影響がない。３０分以内に、少なくとも９８％の前記活性な薬学的成分が、０．１Ｎ  ＨＣｌに放出され、９６．３％が、前記ｐＨ４．６バッファーに放出され、９１％が、前記ｐＨ６．８バッファーに放出される。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解データは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける過剰放出が、アルコールと前記乱用防止製剤とを同時摂取した場合に起こらないことを示す。
【０１３２】
本発明の別の態様は、溶媒、酸、または水性抽出に抵抗性である非経口乱用防止液である。溶媒抽出に対する抵抗性を確認するために、製剤ＡおよびＢ（詳細は以下に記載する）のサンプルを、非極性溶媒と十分に混合し、６または２４時間のいずれかで抽出した。非極性溶媒には、キシレン、トルエン、および石油とベンゼンとの４０：６０混合物が含まれた。前記非極性溶媒を注ぎ出した後、残留物は、固体ではなかったが、濁ったスラリーであった。前記残留物を混合および沸騰させることによって、固体にはならず、沸騰中に飛び散ったスラリーのままであった。この挙動は、溶媒抽出に対する抵抗性を暗示または示唆するものである。
【０１３３】
水性および酸抽出に対する抵抗性を確認するために、１０個のカプセルの充填物を、種々の量の精製水（５ｍＬ／ｃａｐおよび１０ｍＬ／ｃａｐ）と混合し、１、３、または５日間抽出した。さらに、１０個のカプセルの充填物を、２０ｍＬのメタノールと混合し、３日間抽出した。
【０１３４】
製剤Ａまたは製剤Ｂの１０個のカプセルの充填物を、２０ｍＬの０．１Ｎ  塩酸と混合し、１日間抽出した。シュードエフェドリンＨＣｌ（以下の表において、ＡＰＩと表示）の比較溶液を調製した。前記製剤／溶媒混合物の抽出後、前記混合物を遠心分離し、シュードエフェドリンＨＣｌのアッセイを、ＨＰＬＣにより分析した。遠心分離後でさえも、前記溶液は濁っていた。前記抽出の結果を、以下の表に表す。前記結果を、１１６４．８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むカプセルに正規化した。
【０１３５】
【表１】
2019011332.tif 000002
【０１３６】
上記表におけるデータは、製剤ＡまたはＢのいずれかからの前記活性な薬学的成分の水性抽出により、前記活性な薬学的成分がほとんど回収されなかったことを示す。このことは、液体が、溶媒、酸、または水性抽出に対して抵抗性であることを示す。前記抵抗性は、前記液体を抽出するのに使用する水の量および抽出時間とは無関係であることも明らかである。
【０１３７】
本発明の非経口乱用防止液は、即時放出型製剤または持続放出型製剤における使用に適用可能である。通常、このような製剤は、カプセルシェルも含み、カプセルにおいて送達される。
【０１３８】
前記「持続放出型」の表現は、治療的に有効量の薬剤または他の活性剤、例えば、ポリペプチドまたは合成化合物を、持続した期間にわたって放出するように設計された製剤を意味する。その結果、所望の治療効果を得るのに必要な処置回数を減らすことができる。前記持続放出型カプセルの例は、投与後約１２時間の期間全体を通して、消化管において、約９０％の前記活性な薬学的成分を放出するカプセルである。
【０１３９】
前記「持続放出型」の表現は、ゼロ次放出（以下の製剤Ｅの検討を参照のこと。）を示す製剤および徐放性製剤も含む。例えば、Ｇ．Ｍ．Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．７２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．（１９９５）を参照のこと。
【０１４０】
許容可能な溶解性を示し、コロイド状の無水シリカおよびガムを有する、前記非経口乱用防止液製剤は、乱用防止特性を示す。このような製剤は、溶媒、例えば、中鎖トリグリセリドを含む。中鎖トリグリセリド、コロイド状の無水シリカ、およびキサンタンガムを有する製剤は、ポリソルベート界面活性剤も含む。
【０１４１】
前記乱用防止特性を示す上記製剤における前記ポリソルベート界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含んでもよい。
【０１４２】
製剤実施例１４、１６から１８は、中鎖トリグリセリド（それぞれ２６．４％、２７．３％、２７．９％、および２８．２％）、ポリソルベート８０（４９．２％、５０．９％、５２．１％、および５２．７％）、Ｓｐａｎ２０（１２．３％、１２．７％、１３．０％、および１３．２％）、コロイド状の無水シリカ（４．５％、３．５％）、およびキサンタンガム（４．５％、２．７％）を有する。これらの組成物は、黄色がかった均一な懸濁液であり、水との沸騰において、ゲルおよび安定していない泡立ちを形成した。２５０および１０００ｍｇの前記充填材は、シリンジ中にほとんど引き上げることができず、白濁した泡を形成した。両製剤は、カプセルの崩壊後（４．５分）に、良好な分散性を示した。約８０％の前記充填材が、２０から２５分後に溶解し、１００％が、約３０分後に溶解した。
【０１４３】
コロイド状の無水シリカおよびキサンタンガムが存在する場合、乱用防止特性を示す前記液体ブレンドにおける他の溶媒および界面活性剤の組み合わせは、ポリエチレングリコールと、ポリオキシル４０水素化ひまし油、ポリソルベート界面活性剤、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、およびグリセロールから成る群から選択される界面活性剤とを含む。ポリエチレングリコールの例としては、マクロゴール４００およびマクロゴール６００があげられる。
【０１４４】
実施例番号３０、３１、および３２におけるカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）と、ゲル化剤としてのコロイド状の無水シリカ／キサンタンガムとは、黄色がかった均一な懸濁液を得た。前記懸濁液は、水における沸騰において、ゲルおよび部分的に持続性の泡を形成した。前記溶液は、注射できないが、前記ゲルの分散性は、分散媒体において、６分後に小さな塊の形成により悪かった。
【０１４５】
乱用防止特性を、マクロゴール４００（実施例３５を参照のこと。）、マクロゴール６００、およびキサンタンガムで置き換えることによっても観察した。激しく泡立った白濁エマルジョンが、水との沸騰後に得られた。前記エマルジョンは、注射できなかった。実施例３５および３６の選択した両製剤は、１００ｒｐｍで、０．１Ｎ  ＨＣｌに容易に分散可能であった。８０％の前記充填材が、２０分後に溶解し、１００％が、３０分以内に溶解した。
【０１４６】
さらに、リン脂質濃縮物およびポリソルベートまたはカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド界面活性剤を有する前記液体ブレンドも、許容され得る溶解性および乱用防止性を示したことが見出された。前記乱用防止特性を示した上記製剤におけるポリソルベート界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートがあげられる。リン脂質濃縮物の例としては、Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧおよびＬｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ６００があげられる。選択した製剤について、耐タンパー性を達成するには、粘度向上剤（コロイド状の無水シリカ  ０．５から１．５ｗｔ％）の使用が、前記乱用感受性の活性な薬学的成分を含む製剤に必須であることが見出された。
【０１４７】
溶解性および乱用防止性を示す液体ブレンド成分のさらに別の組み合わせは、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、グリセロール、粘度向上剤、およびガムまたはイオン交換樹脂のいずれかを有する液体ブレンドである。前記粘度向上剤は、コロイド状の無水シリカとガムとの混合物でもよい。
【０１４８】
所望の特性を示す製剤の２つの例は、前記乱用感受性の活性な薬学的成分として、シュードエフェドリンＨＣｌを含む。前記製剤の１つは、キサンタンガム（製剤Ｂ）、他の薬学的グレードのイオン交換樹脂であるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４（製剤Ａ）を有する。
【０１４９】
これらの製剤は、約５０％から６０％ポリエチレングリコール、１５％から２０％カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３から６％コロイド状の無水シリカ、３から６％グリセロール、１％から２％水を有する。
【０１５０】
製剤Ａは、マクロゴール６００  ＥＰ（４７９．０２ｍｇ／カプセル、５１．０％充填材）、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド  ＥＰ（１６０．００ｍｇ、１７．０％）、コロイド状の無水シリカ  ＥＰ（４５．００ｍｇ、４．８％）、無水グリセロール  ＥＰ（４７．００ｍｇ、５．０％）、精製水  ＥＰ（１２．５０ｍｇ、１．３％）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４（８０．００ｍｇ、８．５％）およびシュードエフェドリンＨＣｌ（１１６．４８ｍｇ、１２．４％）を有する。
【０１５１】
製剤Ｂは、マクロゴール６００  ＥＰ（５５４．２ｍｇ／カプセル、５８．３％充填材）、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド  ＥＰ（１７５．００ｍｇ、１８．４％）、コロイド状の無水シリカ  ＥＰ（４０．００ｍｇ、４．２％）、無水グリセロール  ＥＰ（４７．００ｍｇ、４．９％）、精製水  ＥＰ（１２．５０ｍｇ、１．３％）、キサンタンガム（５．００ｍｇ、０．５％）およびシュードエフェドリンＨＣｌ（１１６．４８ｍｇ、１２．３％）を有する。
【０１５２】
マクロゴール６００は、水溶性薬剤についての親水性溶媒である。カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリドは、親水性界面活性剤（ＨＬＢ１４）であり、溶解および生物学的利用能を改善する溶媒であり、カプセル充填材と水との沸騰において、泡立ちの原因となる。コロイド状の無水シリカは、親水性充填材懸濁液を安定させるための粘度向上剤である。グリセロールは、前記シェルから前記充填材への移行を減少させるための、前記充填材中の可塑剤である。水は、薬剤の溶解性を増大させ、ゲル化剤の濃度を低下させ、即時放出型溶解特性にポジティブな効果を有する。
【０１５３】
製剤Ｂにおけるキサンタンガムに関して、このヒドロゲル化剤は、前記カプセル充填材中に懸濁されるが、前記カプセル充填材と熱水との沸騰において、非常に粘性のゲルを形成する場合がある。このゲル形成は、注入性および注射性を低下させる。
【０１５４】
製剤ＡにおけるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４に関して、前記活性物質であるシュードエフェドリンＨＣｌの四級アンモニウムのＨＣｌ塩は、薬剤−イオン交換錯体を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４上の弱酸性のカチオン樹脂（−ＣＯＯＨ基）と形成する場合がある。このイオン対錯体は、前記製剤において安定であるが、前記樹脂の−ＣＯＯＨ基が胃に存在するＨ＋イオンに高い親和性を有するため、胃の環境において即時に放出される。０．１Ｎ  ＨＣｌにおける前記乱用感受性の活性な薬学的成分の速い放出に加えて、ポリアクリレックス樹脂を含む前記製剤の沸騰において、粘度の増大が達成された。
【０１５５】
下記結果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解および乱用防止性試験（注入性）について得られる。即時放出分解（０．１Ｎ  ＨＣｌ、７５ｒｐｍ）により、前記製剤のいずれかにおける９５％より多くの前記活性な薬学的成分が、３０分以内に放出されたことが示された。両製剤は、３３％以下の前記薬学的に活性な成分が、前記カプセル充填材と５ｍＬの水との沸騰後に、シリンジ中に検出可能であったことを示した。製剤Ｂについては、約９．８％のみのシュードエフェドリンが回収された。製剤Ａについては、約１２．２％のみのシュードエフェドリンが回収された。
【０１５６】
所望の特性を示す３つの更なる製剤の実施例にも、前記乱用感受性の活性な薬学的成分として、シュードエフェドリンＨＣｌを含ませた。２つの即時放出型製剤には、代替的なイオン交換樹脂を含ませた。製剤Ｃは、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９を有し、製剤Ｄには、Ｄｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３を含ませた。持続放出型製剤Ｅは、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリドおよびキサンタンガムとの組み合わせで、Ｐｈｏｓａｌ  ＰＧを有した。
【０１５７】
製剤ＣおよびＤには、約５０％から６０％ポリエチレングリコール、１５％から２０％カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３％から６％コロイド状の無水シリカ、３％から６％グリセロール、および１％から２％水を含ませた。
【０１５８】
製剤Ｃには、マクロゴール６００  ＥＰ（４７９．０２ｍｇ／カプセル、５１．０％充填材）、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド  ＥＰ（１６０．００ｍｇ、１７．０％）、コロイド状の無水シリカ  ＥＰ（８５．００ｍｇ、９．６％）、無水グリセロール  ＥＰ（４７．００ｍｇ、５．０％）、精製水  ＥＰ（１２．５０ｍｇ、１．３％）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９（４０．００ｍｇ、４．３％）、およびシュードエフェドリンＨＣｌ（１１６．４８ｍｇ、１２．４％）を含ませた。
【０１５９】
製剤Ｄには、マクロゴール６００  ＥＰ（４５９．０２ｍｇ／カプセル、４８．８％充填材）、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド  ＥＰ（１６０．００ｍｇ、１７．０％）、コロイド状の無水シリカ  ＥＰ（６５．００ｍｇ、６．９％）、無水グリセロール  ＥＰ（４７．００ｍｇ、５．０％）、精製水  ＥＰ（１２．５０ｍｇ、１．３％）、Ｄｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３（８０．００ｍｇ、８．５％）、およびシュードエフェドリンＨＣｌ（１１６．４８ｍｇ、１２．４％）を含ませた。
【０１６０】
カプセルシェルには、グリセロール  ８５％  ＥＰ  １１２．１５ｍｇ（１０３．１８ｍｇから１２１．１２ｍｇの範囲）、部分的に水和したソルビトールの乾燥物質  ３１．３４ｍｇ（２８．８３ｍｇから３３．８５ｍｇ）、ゼラチン１６０  ｂｌｏｏｍ  ＥＰ  ＮＦ（ウシ、ｋｏｓｈｅｒ、Ｈａｌａｌ）２４７．９６ｍｇ（２２８．１２から２６７．８０ｍｇ）を含ませた。
【０１６１】
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰは、強酸および強塩基の不溶性ナトリウム塩である。移動交換性カチオンは、ナトリウムである。前記ナトリウムは、ｐＨ依存性のカチオン性（塩基性）種により交換され得る。前記樹脂は、不溶性のポリマーマトリクス上に、活性成分を結合させる。前記活性な薬学的成分は、高い電解質濃度を含む消化管において、ｉｎ  ｖｉｖｏで前記樹脂から放出される。
【０１６２】
Ｄｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３樹脂、コレスチラミン樹脂は、不溶性で、強塩基性のアニオン交換樹脂であり、酸性、アニオン性の薬物物質についてのキャリアとして適した塩酸塩型にある。四級アンモニウム官能性を有するこのスチレン／ジビニルベンゼンコポリマーからアニオンを交換する能力も、主にｐＨ依存性である。さらに、コレスチラミン樹脂は、吸収性のｐＨ依存特性を有する。
【０１６３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解および乱用防止性試験（「注入性」）の関連するパラメータについての下記結果が得られている。即時放出型分解（０．１Ｎ  ＨＣｌ、７５ｒｐｍ）は、前記製剤のいずれかにおける、９０％より多くの前記活性な薬学的成分が、３０分以内に溶解および放出されるのを示した。両製剤は、３３％以下の前記活性な薬学的成分が、前記カプセル充填材と５ｍＬの水との沸騰後に、シリンジ中に検出されたことを示した。製剤Ｃについて、約１０．２％のみのシュードエフェドリンが回収された。製剤Ｄについて、約１２．１％のみのシュードエフェドリンが回収された。
【０１６４】
製剤Ｅには、約５０から８０ｗｔ％ホスファチジルコリン濃縮物、１５から２５ｗｔ％カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、０．２から５％キサンタンガム、および４から１０ｗｔ％水を含ませた。
【０１６５】
製剤Ｆには、Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（５３７．０２ｍｇ／カプセル、５６．５％充填材）、カプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド  ＥＰ（１９０．００ｍｇ、２０．０％）、精製水  ＥＰ（６６．５０ｍｇ、７．０％）、キサンタンガム  ＥＰ（４０．００ｍｇ、４．２％）およびシュードエフェドリンＨＣｌ（１１６．４８ｍｇ、１２．３％）を含ませた。
【０１６６】
カプセルシェルには、プロピレングリコール  ８５％  ＥＰ  ７８．７３ｍｇ（７２．４３ｍｇから８５．０３ｍｇ）、グリセロール  ８５％  ３５．６４ｍｇ（３２．６２ｍｇから３８．８０ｍｇ）；ゼラチン１９５  ｂｌｏｏｍ  ＥＰ  ＮＦ（ウシ）３０４．６７ｍｇ（２８０．３０ｍｇから３２９．０４ｍｇ）；二酸化チタン  ＥＰ  ＵＳＰ  ０．９６ｍｇ（０．８８ｍｇから１．０３７ｍｇ）ベンガラ  ０．０６４ｍｇ（０．０５９ｍｇから０．０６９ｍｇ）、黄酸化鉄  ０．９０ｍｇ（０．８３ｍｇから０．９７ｍｇ）を含ませた。
【０１６７】
前記リン脂質濃縮物は、水の存在下でゲル化も示す。製剤Ｂにおけるキサンタンガムと同様に、前記リン脂質濃縮物は、前記カプセル充填材中に部分的に溶解されてもよく、前記カプセル充填材と熱水との沸騰において、非常に粘性のゲルを形成する。前記リン脂質濃縮物およびキサンタンガムは両方とも、水との加熱において泡立ち易く、非常に安定した泡の形成をもたらす。
【０１６８】
前記活性な薬学的成分は、精製水、Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、およびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドの混合物に溶解される。非常に濃縮されたキサンタンガム（４．２％）は、前記カプセル中の前記液体ブレンドとヒドロゲルを形成し、前記カプセルは、その投与後１２時間にわたって、前記活性な薬学的成分の持続型放出を提供する。
【０１６９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解および乱用防止性試験の下記結果が得られている。合計１２時間（０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間、ｐＨ４．６バッファーに２時間、およびｐＨ６．８バッファーに８時間）にわたる持続放出型溶解は、持続放出型のゼロ次溶解プロファイルを示した。１２時間の期間にわたって、９７％より多くのシュードエフェドリンＨＣｌが、前記分解媒体中に放出された。２．２％以下のシュードエフェドリンＨＣｌが、前記カプセル充填材と５ｍＬの水との沸騰後に、シリンジ中で検出可能であった。
【０１７０】
本発明の別の態様は、上記した乱用防止液のいずれかを有する非経口乱用防止カプセルである。
【０１７１】
前記カプセルは、活性な薬学的成分を送達するための経口製剤である。前記カプセルは、少なくともシェル（「カプセルシェル」としても公知）と、充填材（「カプセル充填材」としても公知）とを有する。前記シェルは、前記充填材を保持するために、前記充填材を完全に取り囲む。前記カプセルシェルの組成は、前記充填材と適合可能であるようにする。
【０１７２】
前記非経口乱用防止カプセルは、カプセルを形成するのに公知の任意の適切な材料を有する場合があるシェルを有する。本発明の一実施形態では、前記カプセルは、ハードゼラチンカプセルである。前記ハードゼラチンカプセルは、当該分野において公知の任意の方法において、形成および充填されてもよい。一実施形態では、前記ハードゼラチンカプセルは、液体充填材を最適化するようにもっぱら設計される。
【０１７３】
別の実施形態では、前記カプセルは、ソフトカプセル、例えば、ソフトゼラチンカプセルである。前記シェルは、ゼラチン、水、および可塑剤の組み合わせで形成されてもよい。７から９の等イオン点を有するＡ型ゼラチンは、酸による前処理でコラーゲンから得られる。４．８から５．２の等イオン点を有するＢ型ゼラチンは、コラーゲンのアルカリ前処理の結果である。Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、またはそれらの混合物は、前記カプセルシェルを形成するのに使用される場合がある。
【０１７４】
可塑剤の例としては、プロピレングリコール、グリセロール、グリセリン、ソルビトール、およびＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂがあげられる。
【０１７５】
前記シェルは、ゼラチンを含まない材料から構成されてもよい。非ゼラチンカプセルの典型的な成分としては、変性デンプン、変性セルロース、海藻から得られた物質、およびカラゲナンがあげられる。一実施形態では、前記シェルは、変性デンプンおよびカラゲナンに基づいている。このようなシェルの例は、ＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）である。ＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）は、より高い融点の充填材製剤の封入に適しており、ほとんど溶解性がなく、および／または、ほとんど透過性がない薬物の修飾された放出のための半固体マトリクスを含むソフトカプセルに適した植物の多糖類から得られるシェルである。前記シェルは、倫理的、文化的、食事的、または、前記カプセルの目的とする消費者の宗教上の制約、例えば、Ｋｏｓｈｅｒ基準またはＨａｌａｌ基準に合致する物質から構成されてもよい。
【０１７６】
典型的なカプセルシェルは、グリセロール  ８５％  ＥＰ（１０６．４３ｍｇ、９７．９２ｍｇから１１４．９４ｍｇの範囲）、部分的に水和したソルビトールの乾燥物質（Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ  ８５／７０、３０．８７ｍｇ、２８．４０ｍｇから３３．３４ｍｇの範囲）；ゼラチン１６０  ｂｌｏｏｍ  ＥＰ  ＮＦ（ウシ、ｋｏｓｈｅｒ、Ｈａｌａｌ、２４４．１７ｍｇ、２２４．６４ｍｇから２６３．７０ｍｇ）を有する。
【０１７７】
典型的なゼラチンを含まないシェルは、１４２．２９ｍｇ（１２８．０６ｍｇから１５６．５１８ｍｇの範囲）の変性小麦粉デンプン；４６．０６ｍｇ（４１．４６ｍｇから５０．６７ｍｇ）のカラゲナン、１５１．６４ｍｇ（１３６．４８ｍｇから１６６．８０ｍｇ）の部分的に水和したソルビトールの乾燥物質、４．１７ｍｇ（３．７５から４．５９ｍｇ）の無水リン酸水素ナトリウム、および１５．８４ｍｇ（１４．２６から１７．４２ｍｇ）の精製水を有する。
【実施例】
【０１７８】
実施例１から８２は、前記活性な薬学的成分を含まない充填材成分の製剤に関する。これらの実施例は、充填液全体の製剤上のガイダンスを提供する。実施例８３から１５７は、種々の活性な薬学的成分を有する乱用防止液を開示する。
【０１７９】
特に断らない限り、０．１Ｎ  ＨＣｌにおいて、１００ｒｐｍでのパドル溶解装置を使用して、分散性を試験した。乱用防止性についての１つの試験を、５％水との混合物がシリンジ中に引き上げられ得るかどうかとした。シリンジ中に引き上げられ得ないか、または、前記シリンジ中にほとんど引き上げられ得ない組成物を、乱用防止であると考えた。または、約３３％以下の前記薬学的に活性な成分が前記シリンジ中に引き上げられた溶液から回収され得る組成物を、乱用防止であると考えた。
【０１８０】
実施例１から３：ハードファット製剤
実施例１から３は、ハードファットに基づく製剤が、おそらく実行可能な乱用防止製剤でないことを示す。
【０１８１】
実施例１
１５．８ｇの中鎖トリグリセリド、２．５ｇの水素化ダイズ油、４１．７ｇのハードファット、３．３ｇのポビドンＫ３０、および３．３ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温では硬く、３０℃では流動性および注出可能であった。前記混合物を水と沸騰させた場合（５ｍＬの水における約２５０ｍｇの前混合物）、ハードファットは、冷却時に分離した。沸騰において、気泡は形成されなかった。水性相は、２０ゲージの針で注入可能であった。ハードファットの小さな粒子も、前記シリンジ中に観察された。約２５分で前記ｌａｂ充填カプセルのシェルを分解した後、前記充填材を、残留する脂肪粒子と共に、分解媒体中に分散させ、表面に油膜を形成した。
【０１８２】
実施例２
１５．８ｇの中鎖トリグリセリド、２．５ｇの水素化ダイズ油、４１．７ｇのハードファット、３．３ｇのポビドンＫ３０、および３．３ｇのポリソルベート８０を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温では硬く、３０℃では流動性および注出可能であった。前記混合物を水と沸騰させた場合、ハードファットは、冷却時に分離した。沸騰において、気泡は形成されなかった。水性相は注入可能であった。ハードファットの小さな粒子も、前記シリンジ中に観察された。約２５分で前記シェルを分解した後、前記充填材を、残留する脂肪粒子と共に、分解媒体中に分散させ、表面に油膜を形成した。
【０１８３】
実施例３
１５．８ｇの中鎖トリグリセリド、２．５ｇの水素化ダイズ油、４１．７ｇのハードファット、３．３ｇのポビドンＫ３０、および３．３ｇのポリオキシル３５ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温では硬く、３０℃では流動性および注出可能であった。前記混合物を水と沸騰させた場合、ハードファットは、冷却時に分離した。沸騰において、気泡は形成されなかった。水性相は注入可能であった。一方、ハードファットの小さな粒子も、前記シリンジ中に観察された。約２５分で前記シェルを分解した後、前記充填材を、残留する脂肪粒子と共に、分解媒体中に分散させ、表面に油膜を形成した。
【０１８４】
実施例４から１８：中鎖トリグリセリドの製剤（ＬＦＣＳ  Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型）
溶媒／キャリアとして、中鎖トリグリセリド、および、界面活性剤として、ポリソルベート８０および／またはＳｐａｎ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／ＲＨ４０、およびＬａｂｒａｓｏｌを使用することにより、実施例４から１３の組成物を調製した。それらの製剤は、物理的に安定しており、沸騰においてほとんど気泡の形成を示さず、注入可能であった。実施例１４から１８の組成物は、ゲル化剤であるキサンタンガムおよび／またはコロイド状の無水シリカの添加による効果を示す。
【０１８５】
実施例４
４５．０ｇの中鎖トリグリセリド、１０．０ｇの水素化ダイズ油、および１０．０ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温において、ソフトで、流動性および注出可能であった。前記サンプルは、オイルの光沢および沈殿を示した。
【０１８６】
実施例５
４５．０ｇの中鎖トリグリセリド、１０．０ｇの水素化ダイズ油、および１０．０ｇのポリソルベート８０を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温において、ソフトで、流動性および注出可能であった。前記サンプルは、オイルの光沢および沈殿を示した。
【０１８７】
実施例６
４５．０ｇの中鎖トリグリセリド、１０．０ｇの水素化ダイズ油、および１０．０ｇのポリオキシル３５ひまし油を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、室温において、ソフトで、流動性および注出可能であった。前記サンプルは、オイルの光沢および沈殿を示した。
【０１８８】
実施例７
１０．０ｇの中鎖トリグリセリドおよび４０．０ｇのポリソルベート８０を混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。前記溶液を水と沸騰させた場合、泡立ちは観察されなかった。
【０１８９】
実施例８
４１．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、６．５ｇの中鎖トリグリセリド、および２．５ｇのポリグリセロール−６−ジオレエートを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０１９０】
実施例９
８．０ｇの中鎖トリグリセリド、２５．６ｇのポリソルベート８０、および６．４ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、濁った溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記濁った溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
【０１９１】
実施例１０
１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、および５．６ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、ほぼ透明な溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
【０１９２】
実施例１１
１６．０ｇの中鎖トリグリセリド、１９．２ｇのポリソルベート８０、および４．８ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、濁った溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記白濁した溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
【０１９３】
実施例１２
２０．０ｇの中鎖トリグリセリド、１６．０ｇのポリソルベート８０、および４．０ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記白濁しエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０１９４】
実施例１３
２４．０ｇの中鎖トリグリセリド、１２．８ｇのポリソルベート８０、および３．２ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。前記混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。ほとんど泡立ちを伴わずに、前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０１９５】
実施例１４
１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、１．５ｇのコロイド状の無水シリカ、および４．０ｇのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能な液体であった。水の添加に基づいて、前記懸濁液は、ゲルを形成した。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、前記泡は持続しなかった。前記溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。
【０１９６】
前記黄色がかった懸濁液を、チューブ型のカプセルに充填するのに使用した。ついで、前記カプセルを、分散性について試験した。約２０分後、約４０％の前記充填材が分散した。
【０１９７】
実施例１５
１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、および２．０ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、黄色がかったゲルを得た。前記ゲルは、ほぼ透明であった。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。
【０１９８】
実施例１６
１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、２．０ｇのコロイド状の無水シリカ、および２．０ｇのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であった。水の添加に基づいて、ゲルが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、前記泡は持続しなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。より高い濃度の前記懸濁液（５ｍＬの水に１ｇ）において、得られた混合物は、非常に強い泡立ちを示した。前記混合物を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、実施例１４と同様に分散性について試験した。約４．５分後に、前記カプセルが開き、約２０から２５分後に、約８０％の充填材が溶解した。約３０から３５分後に、１００％の前記充填材が溶解した。
【０１９９】
実施例１７
１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、１．５ｇのコロイド状の無水シリカ、および１．５ｇのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であった。水の添加に基づいて、ゲルが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は持続しなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。より高い濃度の前記懸濁液において、得られた混合物は、非常に強い泡立ちを示した。前記混合物を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。前記泡を押し出すことができた。
【０２００】
実施例１８
１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、１．５ｇのコロイド状の無水シリカ、および１．０ｇのキサンタンガムを混合して、均一な黄色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であった。水の添加に基づいて、ゲルが形成された。水との沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は持続しなかった。前記白濁した溶液を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。より高い濃度の前記懸濁液において、得られた混合物は、非常に強い泡立ちを示した。前記混合物を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。前記泡を押し出すことができた。前記黄色がかった懸濁液を、実施例１４と同様に分散性について試験した。約４．５分後に、前記カプセルが開き、約２０から２５分後に、約８０％の充填材が溶解した。約３０から３５分後に、１００％の前記充填材が溶解した。
【０２０１】
実施例１９から３７：マクロゴールの製剤（ＬＦＣＳ  ＩＩＩおよびＩＶ型）
マクロゴール４００と、中鎖トリグリセリドまたはプロピレングリコール、界面活性剤としてのポリソルベート８０、Ｓｐａｎ２０、若しくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０／ＥＬとの７：１の混合物と、コロイド状の無水シリカとに基づいて、複数の種々の製剤（実施例番号１９から２６）を調製した。得られた乳白色から濁った黄色がかった均一な溶液は、水との沸騰後に、エマルジョンまたは透明な溶液を形成した。気泡の形成は観察されなかった。
【０２０２】
マクロゴール／プロピレングリコールの混合物に添加した、ゲル化剤としてのキサンタンガムを使用することにより（実施例番号２７から２９）、沈殿および相分離が生じた。
【０２０３】
マクロゴール４００と、界面活性剤であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、ポリソルベート８０、およびＬａｂｒａｓｏｌとの３：１混合物（実施例番号３０から３２）と、ゲル化剤としてのコロイド状の無水シリカ／キサンタンガムとは、黄色がかった均一な懸濁液であった。前記懸濁液は、水との沸騰において、ゲルおよび部分的に持続性の泡を形成した。前記溶液は、注入可能でなかったが、前記分散媒体において、６分後に、小さな塊の形成により、ゲルの分散性は乏しかった。
【０２０４】
３０％マクロゴール４００と１０％ポリソルベート８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０との混合物と、２％コロイド状の二酸化ケイ素（実施例番号３３および３４）は、透明であるが、非流動性のゲルを形成した。水との沸騰後に、得られた白色の気泡を含まないエマルジョンは、ほとんど泡立ちを伴わず、容易に注入可能であった。前記製剤は、良好な分散性を示した（２０分後に８０％）。
【０２０５】
実施例３５において、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロ−カプロイルマクロゴールグリセリド）によりＳｐａｎ２０およびポリソルベート８０を置き換えることにより、良好な結果を得た。透明から黄色がかったゲルは、水との沸騰において、白色のほとんど気泡を含まないエマルジョンを形成した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジにより引き上げることができたが、前記シリンジ中で激しく気泡を形成した。注入性は、実施例３６および３７において、更なるゲル化剤としてのキサンタンガムの添加により低下した。マクロゴール４００またはマクロゴール６００を使用した。
【０２０６】
実施例１９
４２．５ｇのマクロゴール４００、６．３ｇの中鎖トリグリセリド、６．３ｇのポリソルベート８０、および１．３ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、乳白色の黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２０７】
実施例２０
４２．５ｇのマクロゴール４００、６．３ｇの中鎖トリグリセリド、６．３ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油、および１．３ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、乳白色の黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２０８】
実施例２１
４２．５ｇのマクロゴール４００、６．３ｇの中鎖トリグリセリド、６．３ｇのポリオキシル３５ひまし油、および１．３ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、乳白色の黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンを得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２０９】
実施例２２
３８．８ｇのマクロゴール４００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート８０、および２．５ｇのポビドンＫ３０を混合して、淡い黄色の濁った溶液を得た。前記溶液は分離した。
【０２１０】
実施例２３
３８．８ｇのマクロゴール４００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート２０、および２．５ｇのポビドンＫ３０を混合して、均一な淡い黄色の濁った溶液を得た。水の添加に基づいて、透明な溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２１１】
実施例２４
３８．８ｇのマクロゴール４００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油、および２．５ｇのポビドンＫ３０を混合して、均一な淡い黄色のほぼ透明な溶液を得た。水の添加に基づいて、透明な溶液を得た。水との沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２１２】
実施例２５
３８．８ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート８０、および２．５ｇのポビドンＫ３０を混合して、淡い黄色の濁った溶液を得た。前記溶液は分離した。
【０２１３】
実施例２６
３８．８ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート８０、および２．５ｇのポビドンＫ３０を混合して、淡い黄色の濁った溶液を得た。前記溶液は分離した。
【０２１４】
実施例２７
３５．０ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリオキシル３５ひまし油、および６．３ｇのキサンタンガムを混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離および沈殿した。
【０２１５】
実施例２８
３５．０ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート２０、および６．３ｇのキサンタンガムを混合して、混合物を提供した。前記混合物は、分離および沈殿した。
【０２１６】
実施例２９
３５．０ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油、および６．３ｇのキサンタンガムを混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離および沈殿した。
【０２１７】
実施例３０
３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油、５．０ｇのキサンタンガム、および１．０ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、均一な黄色かがった懸濁液を得た。前記懸濁液は注出可能であった。前記懸濁液は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、前記ゲルは泡立ち、前記泡は、部分的に持続した。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、実施例１４と同様に分散性について試験した。約６０分後、前記充填材は、小さな塊となり、５０％未満の前記充填材が溶解した。
【０２１８】
実施例３１
３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリソルベート８０、５．０ｇのキサンタンガム、および１．０ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、均一な黄色かがった懸濁液を得た。前記懸濁液は注出可能であった。前記懸濁液は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、前記ゲルは泡立ち、前記泡は持続しなかった。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、分散性について試験した。約６０分後、前記充填材は、小さな塊となり、５０％未満の前記充填材が溶解した。
【０２１９】
実施例３２
３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、５．０ｇのキサンタンガム、および１．０ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、均一な黄色かがった懸濁液を得た。前記懸濁液は注出可能であった。前記懸濁液は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、前記ゲルは泡立ち、前記泡は、部分的に持続した。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記黄色がかった懸濁液を、分散性について試験した。約６０分後、前記充填材は、小さな塊となり、５０％未満の前記充填材が溶解した。
【０２２０】
実施例３３
３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油、および２．０ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、無色のゲルを得た。前記ゲルは注出可能であった。前記ゲルは、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができなかった。前記製剤を、分散性について試験した。約２０分後、約９０％の前記充填材が分散した。
【０２２１】
実施例３４
３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリソルベート８０、および２．０ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、濁った黄色がかったゲルを得た。前記ゲルは、わずかに注出可能であった。前記ゲルは、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。前記製剤を、分散性について試験した。約２０分後、約８０％の前記充填材が分散した。
【０２２２】
実施例３５
３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、および２．０ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、透明な黄色かがったゲルを得た。前記ゲルは注出可能であった。前記ゲルは、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、強い泡立ちが観察された。得られた溶液を、シリンジ中に引き上げることができた。水におけるより高い濃度の前記製剤について、得られた白濁したエマルジョンは、強い泡立ちを示し、シリンジ中に引き上げることができた。分散性試験は、約２０分後、８０％の前記充填材が溶解し、３０分以内に、前記充填材全体が溶解したことを示した。
【０２２３】
実施例３６
３０．０ｇのマクロゴール６００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．０ｇのコロイド状の無水シリカ、および０．８ｇのキサンタンガムを混合して、濁った黄色がかったゲルを得た。前記ゲルは、わずかに注出可能であった。前記混合物は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができた。水におけるより高い濃度の前記製剤について、得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができなかった。強い泡立ちが観察された。
【０２２４】
実施例３７
３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．０ｇのコロイド状の無水シリカ、および２．０ｇのキサンタンガムを混合して、濁った黄色かがったゲルを得た。前記ゲルは、わずかに注出可能であった。前記混合物は、水と混合した場合、ゲルを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちはほとんど観察されなかった。得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができた。水におけるより高い濃度の前記製剤について、得られた混合物を、シリンジ中に引き上げることができず、強い泡立ちを示した。分散性試験は、約２０分後、８０％の前記充填材が溶解し、３０分以内に、前記充填材全体が溶解したことを示した。
【０２２５】
実施例３８から４６：中鎖部分的グリセリドの製剤（ＬＦＣＳ  ＩＩおよびＩＩＩ型ａ／ｂ）
６つの製剤（実施例番号３８から４３）を、種々の界面活性剤との組み合わせにおいて、溶媒としての中鎖部分的グリセリドに基づいて調製した。黄色がかった溶液は、水と、白色の泡立ちのないエマルジョンを形成した。プロピレングリコールとＬｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ６００との混合物の添加により（実施例番号４４から４６）、持続しない泡を、発泡において得た。ただし、前記エマルジョンは、容易に注入可能であった。このことは、乱用防止カプセルについての充填材における適切な溶媒として、中鎖部分的グリセリドが適切性を欠いていることを説明する。
【０２２６】
実施例３８
３３．８ｇの中鎖部分的グリセリド、６．３ｇのポリソルベート８０、および３．８ｇのポビドンＫ３０を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、灰色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２２７】
実施例３９
３３．８ｇの中鎖部分的グリセリド、６．３ｇのポリソルベート２０、および３．８ｇのポビドンＫ３０を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、灰色の半透明なエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２２８】
実施例４０
３３．８ｇの中鎖部分的グリセリド、６．３ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油、および３．８ｇのポビドンＫ３０を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２２９】
実施例４１
２５．０ｇの中鎖部分的グリセリド、１８．０ｇのポリソルベート８０、および１８．０ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ内に引き上げることができた。
【０２３０】
実施例４２
２５．０ｇの中鎖部分的グリセリド、１８．０ｇのポリソルベート２０、および１８．０ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、白色のエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２３１】
実施例４３
２５．０ｇの中鎖部分的グリセリド、６．３ｇのポリソルベート２０、および３．８ｇのポビドンＫ３０を混合して、透明な淡い黄色の溶液を得た。前記混合物は、水と混合した場合、灰色の半透明なエマルジョンを形成した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２３２】
実施例４４
３５．０ｇの中鎖部分的グリセリドおよび１５．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００を混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、前記混合物は広がったが、エマルジョンを形成しなかった。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２３３】
実施例４５
２５．０ｇの中鎖部分的グリセリド、１５．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、および１０．０ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、前記混合物は広がったが、エマルジョンを形成しなかった。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２３４】
実施例４６
２０．０ｇの中鎖部分的グリセリド、１０．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、および２０．０ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、前記混合物は広がったが、エマルジョンを形成しなかった。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２３５】
実施例４７から６５：リン脂質の製剤（ＬＦＣＳ  ＩＩおよびＩＩＩ型ａ／ｂ）
実施例番号４７から５５の製剤は、Ｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ６００（リン脂質（７６％ＰＣ）と中鎖トリグリセリド、ダイズ油、トコフェロール、およびグリセロール−脂肪酸エステルとの混合物）に基づいている。マクロゴールを含む混合物は、物理的に安定でなく、２相に分離した。プロピレングリコールとポリソルベート８０との１：１から６：１の混合物（実施例５２から５５）において、透明な赤褐色の溶液が得られ、沸騰において、持続しない泡を伴う白色のエマルジョンを形成した。実施例５４および５５の製剤の前記エマルジョンは、強い泡立ち下において注入できなかった。両製剤は、前記分解媒体中において、約１５分後に容易に分散した。
【０２３６】
Ｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ６００とプロピレングリコールとの混合物を、リン脂質濃縮物であるＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧに対する代替手段として選択した。Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧは、約５６％リン脂質ならびに３６％プロピレングリコール、３％モノ−およびジグリセリドならびに２．４％ダイズ脂肪酸、さらに、キャリアとして２％エタノールを含む。
【０２３７】
Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧとポリソルベート８０、Ｓｐａｎ２０、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０との９：１混合物としての実施例５６から５８の製剤は、透明な黄色がかった溶液であった。前記溶液は、沸騰において、部分的に持続する泡を伴うゲル化エマルジョンを形成した。２５０ｍｇの充填物を使用することにより、前記充填材エマルジョンは注入可能であったが、気泡の強い形成を示した。１０００ｍｇの製剤実施例番号５６を、シリンジ中に引き上げることができなかった。
【０２３８】
コロイド状の無水シリカを添加することにより（実施例５９、６４および６５）、より高い粘度および気泡の形成のために、泡立った懸濁液を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０２３９】
更なるキサンタンガム（実施例番号６０）を添加し、沸騰させたエマルジョンは、２相に分離した。ｐｈｏｓａｌ（エタノールとの界面活性剤混合物）と水との混和結果に基づいて、１０％水（実施例番号６１の製剤）またはエタノールおよび水の混合物（実施例番号６２および６３の製剤）を、Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ／ポリソルベート８０の組み合わせに添加した。透明から濁った黄色がかった溶液は、沸騰において、気泡を伴う部分的にゲル化したエマルジョンを形成した。１０００ｍｇのこれらの製剤の注入性は、非常に強い気泡の形成により強く低下した。
【０２４０】
実施例４７
２５．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００および２５．０ｇのマクロゴール６００を混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離し、１日以内の静置で固体が現れる。
【０２４１】
実施例４８
２５．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００および２５．０ｇのマクロゴール４００を混合して、混合物を得た。前記混合物は、１日の静置後に分離する。
【０２４２】
実施例４９
２５．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００および２５．０ｇのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は、分離し、１日以内の静置で固体が現れる。
【０２４３】
実施例５０
１０．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、１０．０ｇのマクロゴール６００、および５．０ｇの中鎖部分的グリセリドを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離する。
【０２４４】
実施例５１
１０．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、１０．０ｇのマクロゴール４００、および５．０ｇの中鎖部分的グリセリドを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離する。
【０２４５】
実施例５２
１０．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、１０．０ｇのプロピレングリコール、および５．０ｇの中鎖部分的グリセリドを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２４６】
実施例５３
１２．５ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、１８．８ｇのポリソルベート８０、および１８．８ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、混合物は濁った。沸騰に基づいて、泡立ちがほとんど観察されなかった。前記濁ったエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２４７】
実施例５４
２５．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、１２．５ｇのポリソルベート８０、および１２．５ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な黄褐色の溶液を得た。水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちがほとんど観察されなかった。前記泡は持続しなかった。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２４８】
実施例５５
３７．５ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００、６．３ｇのポリソルベート８０、および６．３ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは非常に困難であった。
【０２４９】
実施例５６
２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧおよび２．０ｇのポリソルベート８０を混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。より高い濃度について、沸騰後に得られた泡立った白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができたが、非常に強い泡立ちが観察された。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができなかった。分散性試験は、約１０から１５分後に、１００％の前記充填材が微細に分散したことを示した。
【０２５０】
実施例５７
２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧおよび２．０ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油を混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。得られた白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。分散性試験は、約１５分後に、１００％の前記充填材が分散したことを示した。
【０２５１】
実施例５８
２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧおよび２．０ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。得られた白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。分散性試験は、約１５分後に、１００％の前記充填材が分散したことを示した。
【０２５２】
実施例５９
２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、２．０ｇのポリソルベート８０、および１．５ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは困難であった。
【０２５３】
実施例６０
２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、２．０ｇのポリソルベート８０、１．５ｇのコロイド状の無水シリカ、および１．５ｇのキサンタンガムを混合して、黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは困難であった。より高い濃度について、前記製剤は分離し、水性相を、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２５４】
実施例６１
９．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１．０ｇのポリソルベート８０、および１．０ｇの水を混合して、濁った黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。沸騰後に得られた泡立った白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは可能であったが、より高い濃度について、非常に強い泡立ちが観察された。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができなかった。分散性試験は、約２０分後に、１００％の前記充填材が微細に分散したことを示した。
【０２５５】
実施例６２
９．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１．０ｇのポリソルベート８０、０．７５ｇの水、および０．２５ｇのエタノールを混合して、ほぼ透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができた。
【０２５６】
実施例６３
９．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１．０ｇのポリソルベート８０、０．５ｇの水、および０．５ｇのエタノールを混合して、透明な黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。沸騰後に得られた泡立った白濁のエマルジョンを、シリンジ中に引き上げるのは可能であったが、より高い濃度について、非常に強い泡立ちが観察された。前記白濁したエマルジョンを、シリンジ中に引き上げることができなかった。分散性試験は、約１０分後に、１００％の前記充填材が微細に分散したことを示した。
【０２５７】
実施例６４
２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、２．０ｇのソルビタンモノラウレート、および１．５ｇのコロイド状の無水シリカを混合して、ほぼ透明な黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記泡立った白濁のエマルジョンをシリンジ中に引き上げることが非常に困難であった。
【０２５８】
実施例６５
２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、２．０ｇのソルビタンモノラウレート、ならびに１．５ｇのコロイド状の無水シリカおよび１．５ｇのキサンタンガムを混合して、黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合、黄色がかったエマルジョンが形成され、部分的にゲルが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察された。前記泡は、部分的に持続した。前記泡立った白濁のエマルジョンをシリンジ中に引き上げることが非常に困難であった。
【０２５９】
実施例６６
１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのポリオキシル４０水素化ひまし油を混合して、白色の濁った混合物を得た。前記混合物は、約２日後に分離した。水と混合した場合、綿状のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されなかった。
【０２６０】
実施例６７
１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水と混合した場合、前記溶液は分離した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２６１】
実施例６８
１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのポリソルベート８０を混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。前記溶液を水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２６２】
実施例６９
１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリドを混合して、透明な無色の溶液を得た。前記溶液を水と混合した場合、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２６３】
実施例７０
１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのＬｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００を混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、前記溶液は、部分的にゲルを形成し、分離した。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２６４】
実施例７１
１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレートを混合して、白色の固体物を得た。
【０２６５】
実施例７２
２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４および８．０ｇのｌｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ−６００を混合して、黄褐色の固体物を得た。
【０２６６】
実施例７３
２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４および８．０ｇのＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳを混合して、濁った黄色がかったペースト状の液体を得た。前記液体は分離した。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２６７】
実施例７４
２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４および８．０ｇの中鎖部分的グリセリドを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２６８】
実施例７５
２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４および８．０ｇのマクロゴール６００を混合して、白色固体物を得た。
【０２６９】
実施例７６
２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４および８．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートを混合して、白色の濁った液体を得た。前記液体は分離した。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２７０】
実施例７７
２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４および８．０ｇのコーン油モノ−／ジ−／トリ−グリセリドを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。前記溶液は、１から２日後に凝固した。水の添加に基づいて、白色のエマルジョンが形成された。沸騰に基づいて、泡立ちは観察されなかった。
【０２７１】
実施例７８
２５．０ｇのポリソルベート８０、１２．５ｇのエタノール、および１２．５ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水の添加に基づいて、透明な溶液が形成された。沸騰に基づいて、泡立ちが観察されたが、前記泡は持続しなかった。
【０２７２】
実施例７９
５．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレート、３７．５ｇのポリグリセロール−６−ジオレエート、および２０．０ｇのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離する。
【０２７３】
実施例８０
１０．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレート、１０．０ｇのポリグリセロール−６−ジオレエート、および２０．０ｇのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離し、部分的に凝固する。
【０２７４】
実施例８１
１５．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレート、５．０ｇのポリグリセロール−６−ジオレエート、および２０．０ｇのプロピレングリコールを混合して、混合物を得た。前記混合物は分離し、部分的に凝固する。
【０２７５】
実施例８２
２５．０ｇのポリソルベート８０および２５．０ｇのグリセリル−モノカプレート／−カプリレートを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水との混合に基づいて、白色のエマルジョンを得た。沸騰に基づいて、泡立ちがほとんど観察されなかった。
【０２７６】
実施例８３から９３：親油性シュードエフェドリンＨＣｌの製剤
実施例８３から９３の親油性製剤は、非常に親油性の活性剤についての乱用防止ソフトゲル製剤を提供する。脂質マトリクスとして、ハードファットおよび中鎖トリグリセリドと、粘度向上剤として、キサンタンガムとを含む脂質系充填材製剤（ＬＦＣＳ  ＩおよびＩＩ）を開発した。前記製剤は、ハードファット（０から６２．２ｗｔ％）、中鎖トリグリセリド（０から６２．２ｗｔ％）、界面活性剤（５．０から４５．６ｗｔ％）、キサンタンガム（１．１から４．４ｗｔ％）、およびコロイド状の無水シリカ（０から１．７ｗｔ％）のその濃度に関して異なる。ポリソルベート８０、ソルビタンモノラウレートの単独および混合物ならびにマクロゴールグリセロールリシノレエート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）を、界面活性剤として使用した。
【０２７７】
これらの親油性製剤、特に高濃度のハードファットを含むものを、持続放出型プロファイルの目的で、ＩＲ分解特性に従わない最初の結果に基づいて開発した。一部の製剤は、８７０から９００ｍｇの充填材中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルからは予測しなかったＩＲ放出プロファイルを示す。
【０２７８】
実施例８３
１４．６ｇの中鎖トリグリセリド、２７．３ｇのポリソルベート８０、６．７ｇのソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ２０）、１．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、ベージュ色の均一で、ソフトで、流動可能であり、注出可能な懸濁液を得た。前記懸濁液は、沸騰に基づいて泡立ち、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができず、７．８％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。３０分以内に、約９３．９％のシュードエフェドリンＨＣｌが、０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０２７９】
比較例８４
９．２ｇの中鎖トリグリセリド、３７．３ｇのハードファット、３．０ｇのポリソルベート８０、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温で固体であった。
【０２８０】
比較例８５
１４．６ｇのハードファット、２７．３ｇのポリソルベート８０、６．７ｇのソルビタンモノラウレート／ＳＰＡＮ２０、１．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温で固体であった。
【０２８１】
比較例８６
３５．２ｇのハードファット、６．７ｇのポリソルベート８０、６．７ｇのソルビタンモノラウレート／ＳＰＡＮ２０、１．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。水との沸騰後に、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。５．８％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。３０分以内に、８７．６％のシュードエフェドリンＨＣｌが、０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０２８２】
比較例８７
９．２ｇの中鎖トリグリセリド、３４．３ｇのハードファット、６．０ｇのポリソルベート８０、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。水との沸騰後に、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。３．２％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。３０分以内に、１００．５％のシュードエフェドリンＨＣｌが、０．１Ｎ  ＨＣｌに放出されるのを検出した。
【０２８３】
比較例８８
９．２ｇの中鎖トリグリセリド、３７．３ｇのハードファット、３．０ｇのマクロゴールグリセロールリシノレエート、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。８．１％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。３０分以内に、１１１％のシュードエフェドリンＨＣｌが、０．１Ｎ  ＨＣｌに放出されるのを検出した。
【０２８４】
比較例８９
３５．２ｇのハードファット、６．７ｇのポリソルベート８０、６．７ｇのソルビタンモノラウレート／ＳＰＡＮ２０、１．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
【０２８５】
比較例９０
９．２ｇの中鎖トリグリセリド、３４．３ｇのハードファット、６．０ｇのポリソルベート８０、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
【０２８６】
比較例９１
１４．６ｇの中鎖トリグリセリド、２７．３ｇのポリソルベート８０、６．７ｇのソルビタンモノラウレート／ＳＰＡＮ２０、１．０ｇのコロイド状の無水シリカ、０．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、ベージュ色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であった。
【０２８７】
比較例９２
４３．７ｇの中鎖トリグリセリド、８２．０ｇのポリソルベート８０、２０．０ｇのソルビタンモノラウレート／ＳＰＡＮ２０、３．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．０ｇのキサンタンガム、および２３．３ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、ベージュ色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であった。
【０２８８】
実施例９３
９．２ｇの中鎖トリグリセリド、３７．３ｇのハードファット、３．０ｇのポリソルベート８０、２．７ｇのキサンタンガム、７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、３０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。水との沸騰後に、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。８．３％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。１２０分以内に、４９．２％のシュードエフェドリンＨＣｌが、０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。２４０分後に、９２．６％のシュードエフェドリンＨＣｌが、ｐＨ４．６バッファーに放出された。７２０分後に、９７．８％のシュードエフェドリンＨＣｌが、ｐＨ６．８バッファーに放出された。
【０２８９】
実施例９４から１００：親油性の製剤
持続放出型溶解プロファイルを達成するために、５から２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８  ＡＴＯ（グリセロールジベヘネート）またはＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（グリセリルステアレート）と、中鎖トリグリセリドとの混合物を、このような脂質成分を６０℃で溶融し、攪拌により室温に冷却することにより調製した。これらの固体または半固体の脂質マトリクスを、脂質賦形剤としての中鎖トリグリセリド、界面活性剤としてのポリソルベート８０、およびゲル化剤、粘度向上剤としてのキサンタンガムに基づく製剤内に包含させた。
【０２９０】
以下の一部の実施例におけるＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５の使用は、優れた即時放出型プロファイルを示す。例えば、実施例９５の製剤について、３０分以内に、約９０．７％のシュードエフェドリンＨＣｌが放出される。
【０２９１】
比較例９４
３８．２ｇの中鎖トリグリセリド、８．０ｇのＰｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５（グリセリルジステアレート）、２．３ｇのポリソルベート８０、０．３ｇのキサンタンガム、および５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、４０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。ＩＲプロファイルは、９０．７％のシュードエフェドリンＨＣｌが放出されたのを示した。その後の実験における注入性を、キサンタンガム負荷レベルを向上させることにより最適化した。
【０２９２】
比較例９５
２８．７ｇの中鎖トリグリセリド、８．０ｇのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ、２．３ｇのポリソルベート８０、０．３ｇのキサンタンガム、および５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、４０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
【０２９３】
比較例９６
３４．４ｇの中鎖トリグリセリド、４．５ｇのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ、２．３ｇのポリソルベート８０、０．３ｇのキサンタンガム、および５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、４０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
【０２９４】
比較例９７
３６．７ｇの中鎖トリグリセリド、２．３ｇのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ、２．３ｇのポリソルベート８０、０．３ｇのキサンタンガム、および５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、４０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
【０２９５】
比較例９８
１３．２ｇの中鎖トリグリセリド、１９．５ｇのハードファット、２．３ｇのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ、２．３ｇのポリソルベート８０、２．０ｇのキサンタンガム、および５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、４０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。
【０２９６】
比較例９９
４３．２ｇの中鎖トリグリセリド、６．０ｇのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ、３．０ｇのポリソルベート８０、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、４０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。前記製剤を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０２９７】
比較例１００
４３．２ｇの中鎖トリグリセリド、６．０ｇのＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５、３．０ｇのポリソルベート８０、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、４０℃で注出可能であり、流動性であったが、室温では硬かった。前記製剤を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０２９８】
実施例１０１から１１７：Ｐｈｏｓａｌの製剤
実施例番号１０１、１０２、１０４から１０６、１０８、および１０９の組成物は、Ｐｈｏｓａｌ／ポリソルベート８０／コロイド状の無水シリカの製剤である。これらの製剤は、９００から９５０ｍｇの充填材中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルからの放出を示す。前記充填材は、即時放出型より遅く、持続放出型製剤１０７、１１６、および１１７より速く、１２時間にわたる徐放性溶解プロファイルを示す。２０ｍｇ（２．２％）への前記コロイド状の無水シリカ濃度の向上は、より遅い放出プロファイルをもたらす。
【０２９９】
実施例１０１
４１．９ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、４．７ｇのポリソルベート８０、４．７ｇの精製水、１．０ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０３００】
実施例１０２
４１．９ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、４．７ｇのポリソルベート８０、４．７ｇの精製水、０．７ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。１６．７％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。３０分以内に、８８．６％のシュードエフェドリンＨＣｌが、０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３０１】
実施例１０３
４１．９ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、５．０ｇのポリソルベート８０、５．０ｇの精製水、０．３ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０３０２】
実施例１０４
４１．６ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、４．７ｇのポリソルベート８０、２．３ｇの精製水、２．３ｇの無水エタノール、１．３ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０３０３】
実施例１０５
４６．２ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、４．７ｇのポリソルベート８０、１．３ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０３０４】
実施例１０６
４０．２ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、５．０ｇのポリソルベート８０、５．７ｇの精製水、１．３ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０３０５】
実施例１０７
３７．６ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．７ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。前記混合物は、沸騰において泡立ち、ゲルを形成した。前記ゲルを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。７．４％のシュードエフェドリンＨＣｌを、前記シリンジ中に検出した。２５．０％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９５０ｍｇの充填材中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルカプセルから、２時間後に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。４６．３％が、４時間後にｐＨ４．６バッファーに、８５．４％が１２時間後にｐＨ６．８バッファーに放出された。これらの結果は、持続放出型プロファイルについての前記製剤の適切性を証明する。
【０３０６】
比較例１０８
４０．２ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、４．７ｇのポリソルベート８０、２．３ｇの精製水、２．３ｇの無水エタノール、２．７ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。
【０３０７】
比較例１０９
３８．９ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、４．７ｇのポリソルベート８０、２．３ｇの精製水、２．３ｇの無水エタノール、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、ほぼ透明であった。
【０３０８】
比較例１１０
３７．６ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．７ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
【０３０９】
比較例１１１
３７．６ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．７ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
【０３１０】
比較例１１２
３７．６ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．７ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
【０３１１】
比較例１１３
３６．９ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．３ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
【０３１２】
比較例１１４
３６．４ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．８ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
【０３１３】
比較例１１５
３６．４ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．８ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。
【０３１４】
実施例１１６
３５．８ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、４．４ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。熱水での処理後に、３．８％のシュードエフェドリンＨＣｌを、シリンジ中に引き上げられた混合物中に検出した。１２時間の溶解処理（０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間、ｐＨ４．６バッファーに２時間、およびｐＨ６．８バッファーに８時間）後に、下記割合の活性物質を、前記溶解媒体中に検出した。１２０分後に０．１Ｎ  ＨＣｌ中に３５．１％および４時間後にｐＨ４．６バッファー中に５４．２％。９５．５％のシュードエフェドリンＨＣｌは、９５０ｍｇの充填材から、ｐＨ６．８バッファー中に１２時間後に放出された。
【０３１５】
実施例１１７
３５．８ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、４．４ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。前記ゲルは、均一で、ソフトで、流動性であり、注出可能であり、濁っていた。熱水での処理後に、４．４％のシュードエフェドリンＨＣｌを、シリンジ中に引き上げられた混合物中に検出した。ｌａｂ充填カプセル剤からの活性物質の溶解プロファイルを、１２時間（０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間、ｐＨ４．６バッファーに２時間、およびｐＨ６．８バッファーに８時間）にわたって試験した。４７．４％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９５０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルから、２時間後に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。さらに２時間後に、ｐＨ４．６バッファーに、７０．９％の活性物質を検出した。９５．４％のオキシコドンＨＣｌが、１２時間後に、ｐＨ６．８バッファーに放出されるのを算出した。これらのデータは、１２時間の持続放出型プロファイルをもたらす、実施例１１６および１１７の製剤の適切性を説明する。
【０３１６】
実施例１１８から１２６：マクロゴール／Ｌａｂｒａｓｏｌ  シュードエフェドリンの製剤
即時放出キサンタンガム製剤Ａに基づいて、キサンタンガムの用量レベルを、実施例１２３の組成物において２０ｍｇ（２．１％）に、実施例１２６の組成物において４０ｍｇ（７％）に向上させた。
【０３１７】
さらに、前記充填材において、８５．００ｍｇ（９．４％）のキサンタンガムを含み、グリセロールおよび水を含まない２つの製剤（実施例番号１１８および１１９）を、注入性ならびに、１２０および３００分にわたる０．１Ｎ  ＨＣｌにおける溶解について試験した。１２０分にわたる０．１Ｎ  ＨＣｌでの溶解プロファイルまたは３００分にわたる０．１Ｎ  ＨＣｌ、バッファーｐＨ４．６および６．８での溶解プロファイルは、キサンタンガムまたはコロイド状の無水シリカの濃度を向上させることにより、前記放出プロファイルが伸びなかったことを示す。注入性プロファイルは、対応しているのは明らかであった（１２．１％まで）。
【０３１８】
実施例１１８
５４．４ｇのマクロゴール６００、８．８ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．６ｇの精製水、２．５ｇのコロイド状の無水シリカ、０．３ｇのキサンタンガム、および５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を伴わず、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。１５．２％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。１００％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むカプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３１９】
実施例１１９
３４．１ｇのマクロゴール４００、１１．３ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、５．７ｇのキサンタンガム、１．１ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、薄く、沈殿し、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、硬いゲルを形成した。このゲルを、シリンジ中に引き上げることができなかった。９４０ｍｇの懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させた後に、前記シリンジ中に、シュードエフェドリンＨＣｌを検出しなかった。７１．２％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３２０】
実施例１２０
３４．１ｇのマクロゴール４００、１１．３ｇのマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート４０、５．７ｇのキサンタンガム、１．１ｇのコロイド状の無水シリカ、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。９４０ｍｇの懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させた後に、前記シリンジ中に、０．７％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。８４．９％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９００ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３２１】
実施例１２１
５４．５ｇのマクロゴール６００、８．８ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．６ｇの精製水、２．５ｇのコロイド状の無水シリカ、０．２ｇのキサンタンガム、５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、薄く、沈殿し、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中に引き上げることができなかった。
【０３２２】
実施例１２２
５４．６ｇのマクロゴール６００、８．８ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．６ｇの精製水、２．５ｇのコロイド状の無水シリカ、０．２ｇのキサンタンガム、５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中に引き上げることができなかった。
【０３２３】
実施例１２３
５２．９ｇのマクロゴール６００、８．８ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．６ｇの精製水、２．５ｇのコロイド状の無水シリカ、１．０ｇのキサンタンガム、５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０３２４】
実施例１２４
５１．４ｇのマクロゴール６００、８．３ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．６ｇの精製水、４．５ｇのコロイド状の無水シリカ、０．３ｇのキサンタンガム、５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沸騰において飛び散り、ほとんど泡を形成しなかったが、ゲルを形成した。それを、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。
【０３２５】
実施例１２５
２７．１ｇのマクロゴール６００、２７．０ｇのＫｏｌｌｉｓｏｌｖ  Ｐ１２４（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ４４）、８．８ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．６ｇの精製水、２．５ｇのコロイド状の無水シリカ、４．０ｇのキサンタンガム、５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であった。
【０３２６】
実施例１２６
７９．８ｇのマクロゴール６００、２５．５ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、および７．８ｇの無水グリセロール、１０．８ｇの精製水、８．３ｇのコロイド状の無水シリカ、６．７ｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｈｕｒａｌ  １８０）、１９．４ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沈殿を示す。９５０ｍｇの前記懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させた後に、前記シリンジ中に、２．１％のシュードエフェドリンＨＣｌを検出した。８１．２％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９５０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３２７】
実施例１２７から１３５  更なる親水性シュードエフェドリンの製剤
実施例１２７
４５．９ｇのマクロゴール６００、８．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．６ｇの精製水、３．３ｇのコロイド状の無水シリカ、４．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４、５．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であった。８．０％のシュードエフェドリンＨＣｌを、５ｍＬの水との沸騰後に、シリンジ中に検出した。９７％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３２８】
実施例１２８
３０．６ｇのマクロゴール６００、１０．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、４．３ｇのコロイド状の無水シリカ、５．３ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沈殿を示した。５．５％のシュードエフェドリンＨＣｌを、５ｍＬの水との沸騰後に、シリンジ中に検出した。９１．５％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３２９】
実施例１２９
３０．６ｇのマクロゴール６００、１０．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、４．３ｇのコロイド状の無水シリカ、５．３ｇのＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であった。１１．０％のシュードエフェドリンＨＣｌを、５ｍＬの水との沸騰後に、シリンジ中に検出した。９５．６％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３３０】
比較例１３０
３０．６ｇのマクロゴール６００、１０．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、４．３ｇのコロイド状の無水シリカ、５．３ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、注出可能であり、流動性であり、沈殿を示した。
【０３３１】
比較例１３１
３０．６ｇのマクロゴール６００、１０．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、４．３ｇのコロイド状の無水シリカ、５．３ｇのＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３、および７．８ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。
【０３３２】
比較例１３２
７７．８ｇのマクロゴール６００、２８．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、９．４ｇの無水グリセロール、２．５ｇの精製水、９．０ｇのコロイド状の無水シリカ、３８．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、および２３．３ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。
【０３３３】
比較例１３３
７７．８ｇのマクロゴール６００、２８．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、９．４ｇの無水グリセロール、２．５ｇの精製水、９．０ｇのコロイド状の無水シリカ、３８．０ｇのＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３、および２３．３ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。
【０３３４】
実施例１３４
７９．８ｇのマクロゴール６００、２６．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、７．８ｇの無水グリセロール、２．１ｇの精製水、１４．２ｇのコロイド状の無水シリカ、６．７ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、および１９．４ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。１０．２％のシュードエフェドリンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９３．４％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３３５】
実施例１３５
７６．５ｇのマクロゴール６００、２６．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、７．８ｇの無水グリセロール、２．１ｇの精製水、１０．８ｇのコロイド状の無水シリカ、１３．３ｇのＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３、および１９．４ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。前記液体は、水との沸騰において、粘度の著しい向上の下で泡立った。厚い安定した泡を得た。前記泡は、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。１２．１％のシュードエフェドリンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９６．９％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３３６】
実施例１３６
７６．５ｇのマクロゴール６００、２６．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、７．８ｇの無水グリセロール、２．１ｇの精製水、１０．８ｇのコロイド状の無水シリカ、１３．３ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ８８、および１９．４ｇのシュードエフェドリンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。水との沸騰に基づいて、粘度の向上および泡を示した。３．４％のシュードエフェドリンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９５．２％のシュードエフェドリンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１１６．４８ｍｇのシュードエフェドリンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３３７】
実施例１３７から１４１：即時および持続放出型のオキシコドンＨＣｌの製剤
実施例番号１３７（キサンタンガムを有する）および１３９（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４を有する）の組成物は、即時放出型プロファイルについての仕様を満たす（３０分以内に８０％を超える）。８．５％の向上した濃度のコロイド状の無水シリカとの組み合わせにおけるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９およびＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３の使用は、遅延した溶解プロファイルをもたらす。３０分以内に、５２．３％（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９）または５６．５％（Ｄｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３）のみが放出される。６０分後、９１．４％（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９）または９９．７％（Ｄｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３）のオキシコドンＨＣｌが放出される。
【０３３８】
以下の実施例の選択した組成物を、注入性および乱用防止性について試験した。カプセル充填材と５ｍＬの水との沸騰およびタバコのフィルタでのろ過後に、最大１７．６％のＡＰＩを、シリンジ中に検出した。実施例番号１４０、１３９、１３７および１３８の組成物は、前記混合物を沸騰およびろ過した後の残留物における前記活性な薬学的成分であるオキシコドンの、それぞれ１２．４、１７．６、２．６および４．０％の残留レベルを示した。
【０３３９】
４つ全ての乱用抑止製剤種からのオキシコドンＨＣｌの注射性は、特に、増大させた量のコロイド状の無水シリカとの組み合わせで使用した場合、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９およびＤｕｏｌｉｔｅの製剤について、顕著に低下した。前記製剤は、６０分後での遅延したオキシコドンの放出を示した。コロイド状の無水シリカを６．９％に濃度低下させることにより、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌにおいて、９３％より多くのオキシコドンＨＣｌ放出を伴う、即時放出型溶解プロファイルを得た。以下の少なくとも１つの製剤は、持続放出型プロファイルの要求に合致するのが明らかである。
【０３４０】
実施例１３７
２７．３ｇのマクロゴール６００、１８．１ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、および２．０ｇのオキシコドンＨＣｌを混合して、褐色がかった懸濁液を得た。４７０ｍｇの充填材と５ｍＬの水との沸騰後に、粘度の向上を伴って、わずかな泡が観察された。８．６％のオキシコドンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９３％のオキシコドンＨＣｌが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に２０．００ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３４１】
実施例１３８
２５．３ｇのマクロゴール６００、８．５ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、４．０ｇのＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３、および２．０ｇのオキシコドンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。前記液体は、水との沸騰に基づいて、粘度の著しい向上を伴って泡立った。前記液体と５ｍＬの水との沸騰中に、厚い安定した泡を得た。前記泡を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。１４．１％のオキシコドンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９５．６％のオキシコドンＨＣｌが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に２０．００ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３４２】
実施例１３９
２５．３ｇのマクロゴール６００、８．５ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、４．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４、および２．０ｇのオキシコドンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。４７０ｍｇの懸濁液と５ｍＬの水との加熱に基づいて、わずかな粘度の向上および泡立ちが観察された。１８．９％のオキシコドンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９１．１％のオキシコドンＨＣｌが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に２０．００ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３４３】
実施例１４０
２９．５ｇのマクロゴール６００、９．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、０．３ｇのキサンタンガム、および２．０ｇのオキシコドンＨＣｌを混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。４８０ｍｇの前記懸濁液と５ｍＬの水との加熱に基づいて、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上が観察された。１２．５％のオキシコドンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９８．８％のオキシコドンＨＣｌが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に２０．００ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３４４】
実施例１４１
３８．２ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、４．４ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および５．３ｇのオキシコドンＨＣｌを混合して、黄色のゲルを得た。９５０ｍｇの前記ゲルと水との加熱に基づいて、著しい粘度の向上および安定した泡立ちが観察された。７．５％のオキシコドンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。ｌａｂ充填カプセルからの前記活性物質の溶解プロファイルを、１２時間（０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間、ｐＨ４．６バッファーに２時間、およびｐＨ６．８バッファーに８時間）にわたって試験した。３３．６％のオキシコドンＨＣｌが、９５０ｍｇの充填材懸濁液中に８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルから、２時間後に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。さらに２時間後にｐＨ４．６バッファーに、４５．２％の前記活性物質を検出した。１２時間後にｐＨ６．８バッファーに、８８．４％のオキシコドンＨＣｌが放出されたのを算出した。これらのデータは、１２時間にわたる持続放出型プロファイルを提供するための製剤の適切性を示す。
【０３４５】
実施例１４２から１４６：リン酸コデインの製剤
実施例１４２から１４６は、即時放出型および持続放出型のリン酸コデインの製剤を対象にしている。以下の製剤の１つは、持続放出型プロファイルの要求に合致しているのが明らかである。
【０３４６】
実施例１４２
２６．３ｇのマクロゴール６００、８．５ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、および３．０ｇのリン酸コデイン・半水和物を混合して、褐色がかった懸濁液を得た。４７０ｍｇの懸濁液と５ｍＬの水との沸騰後に、９．５％のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。９５．９％のリン酸コデインが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に３０．００ｍｇのリン酸コデイン・半水和物を含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３４７】
実施例１４３
２４．３ｇのマクロゴール６００、８．５ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、４．０ｇのＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３、および３．０ｇのリン酸コデイン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。９７．３％のリン酸コデインが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に３０．００ｍｇのリン酸コデイン・半水和物を含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３４８】
実施例１４４
２４．３ｇのマクロゴール６００、８．５ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、４．０ｇのコロイド状の無水シリカ、４．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４、および３．０ｇのリン酸コデイン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。４７０ｍｇの懸濁液と５ｍＬの水との沸騰後に、１１．９％のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。９９．０％のリン酸コデインが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に３０．００ｍｇのリン酸コデイン・半水和物を含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３４９】
実施例１４５
２８．５ｇのマクロゴール６００、９．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．５ｇの無水グリセロール、０．７ｇの精製水、３．０ｇのコロイド状の無水シリカ、０．３ｇのキサンタンガム、および３．０ｇのリン酸コデイン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。４８０ｍｇの懸濁液と５ｍＬの水との沸騰後に、９．０％のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。９８．８％のリン酸コデインが、４８０ｍｇの充填材懸濁液中に３０．００ｍｇのリン酸コデイン・半水和物を含むｌａｂ充填カプセルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３５０】
実施例１４６
３９．６ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、４．４ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、３．３ｇのリン酸コデイン・半水和物を混合して、黄色のゲルを得た。５ｍＬの水との沸騰後に、３．８％のリン酸コデインを、シリンジ中に検出した。ｌａｂ充填カプセルからの前記活性物質の溶解プロファイルを、１２時間（０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間、ｐＨ４．６バッファーに２時間、およびｐＨ６．８バッファーに８時間）にわたって試験した。２５．１％のリン酸コデイン・半水和物が、９５０ｍｇの充填材懸濁液中に５０ｍｇのリン酸コデイン・半水和物を含むｌａｂ充填ソフトゲルから、２時間後に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。さらに２時間後にｐＨ４．６バッファーに、４４．７％の前記活性物質を検出した。１２時間以内にｐＨ６．８バッファーに、８６．５％のリン酸コデイン・半水和物が放出されたのを算出した。この実施例は、１２時間にわたる持続放出型プロファイルを提供するための製剤の適切性を説明する。
【０３５１】
実施例１４７から１５７：即時および持続放出型チリジンの製剤
実施例番号１４７から１５７は、即時放出型および持続放出型のチリジンＨＣｌの製剤を対象にしている。以下の製剤の１つは、持続放出型プロファイルの要求に合致しているのが明らかである。
【０３５２】
実施例１４７
３２．８ｇのマクロゴール６００、１１．３ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、５．０ｇのコロイド状の無水シリカ、２．７ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６９、および６．９ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。９４０ｍｇのこの懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。８．９％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９６．９％のチリジンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１００ｍｇのチリジンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３５３】
実施例１４８
３１．５ｇのマクロゴール６００、１０．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、４．３ｇのコロイド状の無水シリカ、５．３ｇのＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３／１０９３、６．９ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、褐色がかった懸濁液を得た。前記懸濁液は、粘性で、注出可能であり、流動性であった。９４０ｍｇのこの懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させて、泡立った混合物を得た。前記混合物は、高い粘度の向上を示した。厚く、安定した泡を得た。前記泡を、シリンジ中にほとんど引き上げることができなかった。６．５％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。１００．３％が、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１００ｍｇの塩酸チリジン・半水和物を含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出されたのを検出した。
【０３５４】
実施例１４９
１５．８ｇのマクロゴール６００、５．３ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、１．６ｇの無水グリセロール、０．４ｇの精製水、２．２ｇのコロイド状の無水シリカ、２．７ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４、３．４ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。４７０ｍｇのこの懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。２．５ｍＬに減らした量の水との沸騰後に、２．５％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。５ｍＬの水との沸騰後に、１５．２％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９７．０％のチリジンＨＣｌが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に５０ｍｇのチリジンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３５５】
実施例１５０
３１．５ｇのマクロゴール６００、１０．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、４．３ｇのコロイド状の無水シリカ、５．３ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４、６．９ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。この懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。５ｍＬの水との沸騰後に、６．６％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９９．９％のチリジンＨＣｌが、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１００ｍｇのチリジンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３５６】
実施例１５１
７．９ｇのマクロゴール６００、２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、０．８ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、１．１ｇのコロイド状の無水シリカ、１．３ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４、１．７ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。１８０ｍｇのこの懸濁液（２０ｍｇのチリジンＨＣｌに対応）と水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。２．５ｍＬに減らした量の水との沸騰後に、１３．０％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。５ｍＬの水との沸騰後に、４１．４％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。この挙動は、最少合計濃度を上回る量の前記イオン交換樹脂を、前記充填材の乱用防止特性を達成するのに使用し得たことを示す。
【０３５７】
実施例１５２
１６．９ｇのマクロゴール６００、５．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、１．７ｇの無水グリセロール、０．４ｇの精製水、２．７ｇのコロイド状の無水シリカ、２．７ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４、１．４ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。４７０ｍｇのこの懸濁液と５ｍＬの水とを沸騰させて、わずかに泡立った混合物を得た。前記混合物は、粘度の向上を示した。８．９％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９９．３％のチリジンＨＣｌが、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に５０ｍｇのチリジンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３５８】
実施例１５３
３７．２ｇのマクロゴール６００、１１．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、３．１ｇの無水グリセロール、０．８ｇの精製水、３．３ｇのコロイド状の無水シリカ、０．３ｇのキサンタンガム、６．９ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。９４０ｍｇの前記充填材懸濁液と５ｍＬの水との加熱により、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上を示した。３．９％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。９６．９％の塩酸チリジン・半水和物が、９５０ｍｇの充填材懸濁液中に１００ｍｇの塩酸チリジン・半水和物を含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３５９】
実施例１５４
１８．６ｇのマクロゴール６００、５．８ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、２．４ｇの無水グリセロール、０．４ｇの精製水、１．６ｇのコロイド状の無水シリカ、０．２ｇのキサンタンガム、３．４ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。水との加熱により、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上がもたらされた。４７０ｍｇの充填材懸濁液（５０ｍｇのチリジンＨＣｌに対応）と減らした量の２．５ｍＬの水との沸騰後に、０．４％の塩酸チリジン・半水和物を、シリンジ中に検出した。４７０ｍｇの充填材懸濁液（５０ｍｇのチリジンＨＣｌに対応）と５ｍＬの水との沸騰後に、１１．０％の塩酸チリジン・半水和物を、シリンジ中に検出した。９６．２％の塩酸チリジン・半水和物が、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に５０ｍｇの塩酸チリジン・半水和物を含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。
【０３６０】
実施例１５５
７．４ｇのマクロゴール６００、２．３ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、０．６ｇの無水グリセロール、０．２ｇの精製水、０．７ｇのコロイド状の無水シリカ、０．１ｇのキサンタンガム、１．４ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。水との加熱に基づいて、わずかな泡立ちを伴って、粘度の著しい向上が観察された。１９０ｍｇの充填材懸濁液（２０ｍｇのチリジンＨＣｌに対応）と減らした量の２．５ｍＬの水との沸騰後に、５．８％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。１９０ｍｇの充填材懸濁液（２０ｍｇのチリジンＨＣｌに対応）と５ｍＬの水との沸騰後に、３８．２％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。これらの結果は、キサンタンガムの最少合計濃度を上回る量のキサンタンガムの使用が、前記カプセル充填材に乱用防止特性を提供したことを説明する。
【０３６１】
実施例１５６
１９．７ｇのマクロゴール６００、６．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、１．７ｇの無水グリセロール、０．４ｇの精製水、２．０ｇのコロイド状の無水シリカ、０．２ｇのキサンタンガム、１．４ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、オフホワイト色の懸濁液を得た。４７０ｍｇの充填材懸濁液と５ｍＬの水との加熱に基づいて、わずかな泡立ちを伴った粘度の著しい向上が観察された。９．６％のチリジンＨＣｌを、シリンジ中に検出した。１００．５％の塩酸チリジン・半水和物が、４７０ｍｇの充填材懸濁液中に５０ｍｇの塩酸チリジン・半水和物を含むｌａｂ充填ソフトゲルから、３０分以内に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出されたのを算出した。
【０３６２】
実施例１５７
３６．０ｇのＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ、１２．７ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８  グリセリド、４．４ｇの精製水、２．７ｇのキサンタンガム、および６．９ｇの塩酸チリジン・半水和物を混合して、黄色のゲルを得た。９４０ｍｇの前記黄色のゲルと水との加熱において、著しい粘度の向上および安定した泡立ちが観察された。２．９％の塩酸チリジン・半水和物を、シリンジ中に検出した。ｌａｂ充填カプセルからの前記活性物質の溶解プロファイルを、１２時間（０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間、ｐＨ４．６バッファーに２時間、およびｐＨ６．８バッファーに８時間）にわたって試験した。４２．７％の塩酸チリジン・半水和物が、９４０ｍｇの充填材懸濁液中に１００ｍｇのチリジンＨＣｌを含むｌａｂ充填ソフトゲルから、２時間後に０．１Ｎ  ＨＣｌに放出された。さらに２時間後にｐＨ４．６バッファーに、５７．１％の前記活性物質を検出した。１２時間後にｐＨ６．８バッファーに、８５．７％の塩酸チリジンが放出されたのを算出した。これらのデータは、１２時間にわたる持続放出型プロファイルを提供するための前記製剤の適切性を示す。
【外国語明細書】
2019011332000001.pdf
2019011332000002.pdf
2019011332000003.pdf