(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する親和性を有するＰＤＥ４阻害薬の提供。【解決手段】特定の構造を有するアザベンゾイミダゾール化合物。【効果】中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害、ならびに代謝性、自己免疫性、および炎症性の疾患または障害を治療するためのさらなる療法を提供する。このような疾患および障害には、精神病、認知機能の低下、統合失調症、不安、うつ病（たとえば、大うつ病性障害）、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症を含む神経変性障害または精神障害、筋ジストロフィー、鎌状赤血球症、および糖尿病が含まれる。ＰＤＥ４Ｂ阻害薬を用いた治療は、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関連すると考えられている胃腸副作用（たとえば、悪心、嘔吐、および下痢）の軽減ももたらしうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019069966.tif 000047
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、（Ｒ２）ｂで置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ３は、存在する場合、出現するごとに、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から独立に選択される置換基を表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
ａは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
ｂは、０、１、２、３、４または５から選択される整数を表し、
ｍは、０、１、２または３から選択される整数を表す］。
【請求項２】
ａが、整数０を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールを表す、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ピリジニルを表し、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、および６−シアノピリジン−３−イルからなる群を表す、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、キノリン−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、および２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルを表す、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、シクロペンチルを表し、前記シクロペンチルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、１個〜３個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、テトラヒドロピラニルを表し、前記テトラヒドロピラニルの３個までの炭素原子は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表す、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルおよび１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉａの化合物：
【化２】
2019069966.tif 000048
または薬学的に許容できるその塩［式中、
ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
各Ｒ２は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルの３個までの炭素原子は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｍは、０、１または２から選択される整数を表す］。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜３個の炭素原子においてハロゲンで置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアゼチジニルを形成している、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アゼチジニルが、アゼチジン−１−イルまたは３−フルオロアゼチジン−１−イルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｍは、０、１または２から選択される整数を表す、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が、エチルまたはプロピルからなる群を表す、請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを表す、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方がシクロプロピルを表す、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールを表す、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、メチルで置換されていてもよいピラゾリルを表す、請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方がＮ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２５】
ＰＤＥ４Ｂアイソフォームが介在する疾患または状態に罹患している患者の治療方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記疾患が、統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎を治療するための医薬の調製における、請求項１から２４のいずれかに従って規定される化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性を有するＰＤＥ４アイソザイムの阻害薬である式Ｉのアザベンゾイミダゾール化合物、ならびにある特定の中枢神経系（ＣＮＳ）、代謝性、自己免疫性、および炎症性の疾患または障害の治療方法におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドの環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）をアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）にする加水分解に関与する細胞内酵素の一部類である。環状ヌクレオチドｃＡＭＰは、アデニリルシクラーゼによって合成され、様々な細胞経路における二次メッセンジャーとして働く。
【０００３】
ｃＡＭＰは、体内の多くの細胞内プロセスを調節する二次メッセンジャーとして機能する。一例は、中枢神経系のニューロンにあり、ニューロンでは、ｃＡＭＰ依存的キナーゼの活性化、および後続のタンパク質のリン酸化が、シナプス伝達の急性調節、ならびにニューロンの分化および生存に関与する。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、ｃＡＭＰの合成および分解に関与する酵素の分子多様性によって示される。少なくとも１０のアデニルシクラーゼファミリー、１１のホスホジエステラーゼファミリーが存在する。さらに、種々のタイプのニューロンが、こうした部類それぞれのいくつものアイソザイムを発現させることがわかっており、所与のニューロン内での種々のアイソザイムについての区画化および機能の特異性に関する十分な証拠が存在する。
【０００４】
環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節する主な機序は、ホスホジエステラーゼを触媒とする環状ヌクレオチド異化を介するものである。既知の１１のＰＤＥファミリーは、２１の異なる遺伝子によってコードされ、各遺伝子は通常、アイソザイム多様性にさらに寄与するいくつものスプライスバリアントを生じる。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節の機序、および阻害因子に対する感受性に基づき、機能に関して識別される。さらに、ＰＤＥは、中枢神経系を含む、生物中のいたるところで、異なって発現される。こうした異なる酵素活性および局在性の結果として、種々のＰＤＥアイソザイムは、異なる生理機能に貢献することができる。さらに、種類の異なるＰＤＥアイソザイムを選択的に阻害することのできる化合物は、特定の治療効果、より弱い副作用、または両方をもたらしうる（Ｄｅｎｉｎｎｏ，Ｍ．、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２、２２、６７９４〜６８００）。
【０００５】
本発明は、４番目のファミリーのＰＤＥ（すなわち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄ）に対する結合親和性、特に、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性を有する化合物に関する。ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する親和性に加えて、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームに対する親和性も有する。
【０００６】
ＰＤＥ４アイソザイムは、二次メッセンジャーの環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的な高親和性加水分解性分解、およびＲｏｌｉｐｒａｍ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）による阻害に対する感受性を特徴とし、阻害の結果として生じる有益な薬理学的効果が、様々な疾患モデルにおいて示されている。いくつかの他のＰＤＥ４阻害薬が、近年になって発見されている。たとえば、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．が市販するロフルミラスト（Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標））は、重症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）について、再燃の回数を減らす、またはＣＯＰＤ症状の悪化（増悪）を軽減するために、認可されている。アプレミラスト（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．）は、第ＩＩＩ相開発に入り、臨床試験では、アプレミラストが乾癬の治療に有効であることが示されている（Ｐａｐｐ，Ｋ．ら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１２；３８０（９８４３）：７３８〜４６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＰＤＥ４阻害薬の有益な薬理活性が示されている一方で、こうした治療の共通の副作用は、悪心、嘔吐、下痢などの胃腸副作用の誘発とされており、この副作用は、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関連すると現在考えられている。ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する親和性がＰＤＥ４Ｄアイソフォームに優っている化合物を開発する試みがなされている（Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ａ．Ｆ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏ［４，５−ｂ］ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０；２０：２１６３〜７；およびＮａｇａｎｕｍａ，Ｋ．ら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９；１９：３１７４〜６を参照されたい）。しかし、ＰＤＥ４阻害薬、特に、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する親和性を有するＰＤＥ４阻害薬を開発することが依然として求められている。詳細には、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害を治療するための、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較してＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性が強化されている化合物を開発することが、依然として求められている。本発明の選択された化合物の発見は、この絶えず存在する求めに対処し、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害、ならびに代謝性、自己免疫性、および炎症性の疾患または障害を治療するためのさらなる療法を提供する。このような疾患および障害には、限定はしないが、精神病、認知機能の低下、統合失調症、不安、うつ病（たとえば、大うつ病性障害）、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症を含む神経変性障害または精神障害、筋ジストロフィー、鎌状赤血球症、および糖尿病が含まれる。
【０００８】
本発明のＰＤＥ４Ｂ阻害薬を用いた治療は、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関連すると考えられている胃腸副作用（たとえば、悪心、嘔吐、および下痢）の軽減ももたらしうる（Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ら、Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，Ａ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  Ｅｍｅｓｉｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２００２、第１１０巻、１０４５〜１０５２）。
【０００９】
ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する親和性を有する化合物の開発に加えて、ＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームに害する親和性を有する化合物の開発も、依然として求められている。ＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームに対する親和性を有する本発明の選択された化合物の発見によっても、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害の治療、ならびに種々の代謝性、自己免疫性、および炎症性の疾患または障害の治療が実現される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１】
2019069966.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩を対象とする［式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、（Ｒ２）ｂで置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ３は、存在する場合、出現するごとに、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から独立に選択される置換基を表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
ａは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
ｂは、０、１、２、３、４または５から選択される整数を表し、
ｍは、０、１、２または３から選択される整数を表す］。
【００１２】
本発明の化合物には、本明細書に記載のとおりの実施例１〜９２または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００１３】
式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームの阻害薬である。
【００１４】
加えて、式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームの阻害薬である。
【００１５】
式Ｉの化合物は、限定はしないが、認知機能不全、精神病、統合失調症、うつ病、認知症、不安、双極性情動障害、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）を含む神経変性障害または精神障害、多発性硬化症（ＭＳ）、および神経炎症性障害、ならびに、ＰＤＥ４Ｂアイソフォーム活性と関連する、哺乳動物における他の多くの疾患または障害を治療または予防するのに有用である。追加の疾患および障害としては、限定はしないが、疼痛、がん、免疫不全疾患（たとえば、乾癬および関節炎）、炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病、筋ジストロフィー、鎌状赤血球症、心血管疾患、脳血管疾患、卒中、およびアレルギー性結膜炎が挙げられる。
【００１６】
本発明はまた、ＰＤＥ４Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ＰＤＥ４Ｂ４、Ｂ５タンパク質などの種々のスプライスバリアントからなるＰＤＥ４Ｂ遺伝子ファミリー（すなわち、ＰＤＥ４Ｂ酵素）のモジュレーションの影響を受けやすい状態を治療または予防するための医薬の調製における、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を対象とする。状態の例としては、限定はしないが、認知機能不全、精神病、統合失調症、うつ病、認知症、不安、双極性情動障害、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および神経炎症性障害、ならびに、ＰＤＥ４Ｂアイソフォーム活性と関連する、哺乳動物における他の多くの疾患または障害、たとえば、限定はしないが、疼痛、がん、免疫不全疾患（たとえば、乾癬および関節炎）、炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病、筋ジストロフィー、鎌状赤血球症、心血管疾患、脳血管疾患、卒中、アレルギー性結膜炎が挙げられる。
【００１７】
本発明はまた、医薬剤形に製剤された、本発明の化合物と少なくとも１種の添加剤の混合物を含有する、薬学的に許容できる製剤を対象とする。このような剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射用の液剤／懸濁剤、吸入用のエアロゾル剤、および経口摂取用の液剤／懸濁剤が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
この文書内の見出しは、読者がこれを見直すのを容易にするために利用されるにすぎない。見出しは、いかにしても本発明または請求項を限定すると解釈すべきでない。
【００１９】
定義および例示
請求項を含めて本出願の全体にわたって使用するとき、次の用語は、別段詳細に表記しない限り、以下で定義する意味を有する。複数および単数は、数を示すというより、交換可能なように扱うべきである。
【００２０】
本明細書で使用する「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどの、１〜６個の炭素原子を含んでいる分枝鎖状または直鎖状アルキル基を指す。
【００２１】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００２２】
本明細書で使用する「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子が、上で定義したとおりのハロゲンで置き換えられている、上で定義したとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定はしないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用する「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは、上で定義したとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が、酸素原子を介して親分子部分に結合したものを指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用する「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは、少なくとも１個の水素原子が、上で規定したとおりのハロゲンで置き換えられている、上で定義したとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を指す。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表例としては、限定はしないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用する「チオ」とは、−Ｓ（硫黄）を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」とは、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が、硫黄原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表例としては、限定はしないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、およびブチルチオが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用する「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」とは、環骨格が３個〜１０個の炭素を有する、飽和または部分的飽和の単環式、二環式、橋かけ二環式、または三環式アルキルラジカルを指す。単環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルが挙げられる。別法として、シクロアルキルは、ビシクロアルキルなどの二環でもよい。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０］オクタンなどの縮合系でもよい。用語「ビシクロアルキル」は、限定はしないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンやビシクロ［１．１．１］ペンタンなどの、橋かけビシクロアルキル系も包含する。シクロアルキルは、単環がアリールまたはヘテロアリール環に縮合しているような二環でもよい。この場合において、このような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、飽和または部分的飽和の環の炭素原子に結合している。たとえば、シクロアルキル部分としては、限定はしないた、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルを挙げることができる。
【００２８】
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」とは、環原子の少なくとも１個が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和または部分的飽和の環構造から水素を除去して得られた置換基を指す。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（４〜６員）ヘテロシクロアルキル」とは、置換基が、合計４〜６個の環原子を含んでいることを意味する。「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」とは、置換基が、合計４個〜１０個の環原子を含んでいることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、総員数が１０までの単一の環でよい。別法として、上で定義したとおりのヘテロシクロアルキルは、縮合し合った２つまたは３つの環を含んでもよく、少なくとも１つのそうした環が、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、この場合において、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあってもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換される場合、基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合してもよく、または環炭素原子に結合してもよく、この場合において、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあってもよい。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または（５〜１０員）ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、このような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合する。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が、１つまたは複数の置換基で置換されるとき、１つまたは複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合する。縮合したＣ６〜Ｃ１０芳香環または（５〜１０員）ヘテロ芳香環は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル置換基の例としては、限定はしないが、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフリルなどが挙げられる。他のヘテロシクロアルキル環として、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００３０】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」とは、フェニルやナフチルなどの、１つの環または縮合した２つの環を含めて、６個〜１０個の炭素原子を含んでいる芳香族置換基を指す。用語「アリール」は、フェニルやナフチルなどの置換基が（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルに縮合したものも包含し、このような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合する。このようなアリール基が、１つまたは複数の置換基で置換されるとき、１つまたは複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合する。縮合した（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。アリール基の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、インダニル（たとえば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）、インデニル、およびジヒドロベンゾフラニル（たとえば、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）が挙げられる。
【００３１】
「（５〜１０員）ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、芳香環を指す。ヘテロアリールは、単一の環でも、縮合した２つまたは３つの環でもよい。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロアリール置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、この場合において、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環でもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換される場合、基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合してもよく、または環炭素原子に結合してもよく、この場合において、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあってもよい。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル基または（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基に縮合したピリジルやトリアゾリルなどの置換基も包含し、このような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合する。このような縮合ヘテロアリール基が１つまたは複数の置換基で置換されるとき、１つまたは複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子にそれぞれ結合する。縮合した（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル基または（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定はしないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリルなどの５員ヘテロアリールが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はしないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル（たとえば、１，３−ベンゾチアゾール−６−イルおよび２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，４−ベンゾオキサジニル、シンノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、プリニル、キノリニル、キナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、チエノピリジニル、およびトリアゾロピリジニル（たとえば、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味し、
【００３５】
【化２】
2019069966.tif 000003
と表記する場合もある。
【００３６】
本明細書で使用する「置換されていてもよい」は、置換が任意選択であることを意味し、したがって、非置換および置換両方の原子および部分を包含する。「置換」原子または部分とは、示された原子または部分上のいずれかの水素が、示された原子または部分の通常の原子価を超過せず、また置換の結果として安定な化合物が生じるという前提で、示された置換基から選択されたもので置き換えられる場合があることを示す（示された原子または部分上のすべての水素原子が、示された置換基から選択されたもので置き換えられることまでを含める）。たとえば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の３個までの水素原子が置換基で置き換えられる場合がある。
【００３７】
本明細書で使用するとき、指定しない限り、置換基の結合点は、置換基の適切などの位置からのものでもよい。たとえば、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（もしくはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（もしくはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（もしくはピリジン−４−イル）の場合がある。
【００３８】
置換基への結合が環の２個の原子を接続する結合を横切るように示されるとき、このような置換基は、その環にある、置換可能である環形成原子のいずれに結合してもよい（すなわち、１個または複数の水素原子に結合してよい）。たとえば、以下の式Ｉａに示すとおり、Ｒ２は、置換可能でいずれの環形成原子に結合してもよい（すなわち、１個または複数の水素原子に結合してよい）。
【００３９】
「治療有効量」とは、治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度を軽減する、投与される化合物の量を指す。
【００４０】
「患者」とは、たとえば、ブタ、乳牛、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、ヒトなどの温血動物を指す。
【００４１】
本明細書で使用する「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療する（ｔｒｅａｔ）」とは、別段表記しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段表記しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したとおりである。用語「治療する」は、対象の補助治療およびネオアジュバント治療も包含する。
【００４２】
「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００４３】
「アイソフォーム」とは、同じタンパク質の異なるいくつかの形態のいずれかを意味する。
【００４４】
「アイソザイム」または「イソ酵素」とは、アミノ酸配列は異なるが同じ化学反応を触媒する、酵素の近縁変異体を意味する。
【００４５】
「異性体」とは、以下で定義するとおりの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【００４６】
「立体異性体」とは、ＲまたはＳ立体配置でそれぞれ存在しうる、１つまたは複数のキラル中心を有する化合物を指す。立体異性体には、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、およびエピマー型、ならびにそのラセミ体および混合物が含まれる。
【００４７】
「幾何異性体」とは、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）型で存在しうる化合物、ならびにその混合物を指す。
【００４８】
本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を互換的に使用する。
【００４９】
置換基が、群から「独立に選択される」と記載される場合、置換基の各例は、他のものと無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一の場合もあり、または異なる場合もある。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ」および「式Ｉａ」は、以下では「本発明の化合物」と呼ぶ場合もある。このような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めて、式ＩおよびＩａの化合物のすべての形態も包含すると定義される。たとえば、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在しうる。溶媒または水がしっかりと結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物でのように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が常となる。
【００５１】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在する場合がある。本発明の範囲内には、クラスレート、すなわち、薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい、２種以上の有機および／または無機構成要素を含有する、本発明の化合物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５２】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【００５３】
【化３】
2019069966.tif 000004
）、くさび形実線（
【００５４】
【化４】
2019069966.tif 000005
）、またはくさび形点線（
【００５５】
【化５】
2019069966.tif 000006
）を使用して表記する場合がある。不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されると、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示す意味になる。不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または点線のいずれかが使用されると、示された立体異性体が存在することを示す意味になる。ラセミ化合物で存在するとき、くさび形実線および点線は、絶対立体化学ではなく相対立体化学を規定するのに使用される。このような、表示された相対立体化学を有するラセミ化合物には、（＋／−）で印が付けられる。たとえば、別段記載しない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、および（ラセミ体やジアステレオ異性体対などの）その混合物を含めた立体異性体として存在しうるものとする。本発明の化合物は、１種類を越える異性を示す場合もある。また、対イオンが光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００５６】
任意のラセミ体が結晶化するとき、異なる２タイプの結晶が考えられる。最初のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な１形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。二番目のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物またはコングロメレートである。
【００５７】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から導かれる塩の形で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬理学的安定性の向上、または水もしくは油への望ましい溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数のため、有利となりうる。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割において助剤として使用する場合もある。
【００５８】
（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に塩を投与しようとする場合では、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物を、それぞれそのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適すると一般にみなされる、酸または塩基と組み合わせることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物に比べて水への溶解性が高いために、本発明の方法の製品として特に有用である。
【００５９】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩としては、可能な場合、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、ｍｅｔａ−リン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれる塩が挙げられる。一般に、適切な有機酸には、限定はしないが、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環、カルボキシル、およびスルホンクラスの有機酸が含まれる。
【００６０】
適切な有機酸の詳細な例としては、限定はしないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノ−スルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。
【００６１】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機配位子に対して形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を始めとして、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。
【００６２】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から作製することができる。塩基性の含窒素基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）他などの薬剤で四級化してもよい。
【００６３】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成してもよい。
【００６４】
ある特定の本発明の化合物は、幾何異性体として存在する場合がある。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し、したがって、２種以上の立体異性型として存在しうる。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにその混合物を包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に該当する鏡像異性体を使用して取得することができる。
【００６５】
加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態に加えて、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在する場合がある。一般に、溶媒和した形態は、本発明の目的では、溶媒和していない形態と同等とみなされる。化合物は、１つまたは複数の結晶状態、すなわち、多形体で存在することもあり、または非晶質固体として存在することもある。このようなすべての形態が請求項に包含される。
【００６６】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてよい、本発明の化合物のある特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されうる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、アメリカ薬学会編）において見ることができる。本発明によるプロドラッグは、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおり、たとえば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られている、ある特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００６７】
本発明は、保護基を含んでいる本発明の化合物も包含する。当業者なら、本発明の化合物が、精製または貯蔵に有用であり、また患者に投与される前に除去することのできる、ある特定の保護基を付けて調製される場合もあることも理解されよう。官能基の保護および脱保護については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
【００６８】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で優勢である原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、式ＩおよびＩａで列挙されるものと同一である、薬学的に許容できるすべての同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、限定はしないが、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎや１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布研究（たとえば、検定）において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近であることを考えると、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる、ある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、一部の状況においては好ましいこともある。１１Ｃ、１５Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となりうる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術、または付属のスキームおよび／もしくは実施例および調製例に記載の方法と類似の方法によって、かねてより用いられている標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して調製することができる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されている、たとえば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、またはＤＭＳＯ−ｄ６でよいものを包含する。式Ｉおよび式１ａの化合物、ならびに以下に記載の実施例１〜９２において例示する化合物は、限定はしないが、重水素化およびトリチウム化同位体や上で論述した他のすべての同位体などの、こうした化合物の同位体標識版を包含する。
【００６９】
化合物
本発明は、上述のとおりの式Ｉのアザベンゾイミダゾール化合物を対象とする。ある特定の実施形態では、イミダゾピリジンコアのピリジン環は、環上にいかなる置換も含んでいない。こうした例では、（Ｒ３）ａ置換基の「ａ」は、整数０を表す。
【００７０】
本発明の化合物をさらに説明するために、次の亜属について、以下に記載する。
【００７１】
以下に示す式Ｉａは、Ｒ１が、（Ｒ２）ｂで置換されていてもよいフェニルを表し、ａが、整数０を表す、示したとおりの式Ｉの部分集合である。式Ｉａにおいて、ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルは、１個〜３個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｍは、整数０、１または２を表す。
【００７２】
【化６】
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【００７３】
本発明のある特定の実施形態では、上で示したとおりの式Ｉａにおいて、ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２は、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
本発明のある特定の実施形態では、上で示したとおりの式Ｉａにおいて、ｂは、０、１、２または３から選択される整数であり、各Ｒ２は、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。ある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、エチルおよびプロピルからなる群から選択される置換基を表す。ある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、プロピルを表す。
【００７５】
他の本発明のある特定の実施形態では、上で示したとおりの式Ｉａにおいて、ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２は、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルを表し、ｍは、０、１または２から選択される整数を表す。ある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、シクロプロピルを表す。
【００７６】
他の本発明のある特定の実施形態では、上で示したとおりの式Ｉａにおいて、ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２は、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールを表し、ｍは、０、１または２から選択される整数を表す。ある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいピラゾリルを表す。ある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、Ｎ−メチルピラゾリル（たとえば、Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）を表す。
【００７７】
本発明のある特定の実施形態では、式Ｉａにおいて、ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜３個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよい、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、Ｒ４およびＲ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００７８】
他の本発明のある特定の実施形態では、上で示したとおりの式Ｉａにおいて、ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２は、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアゼチジン環を形成している。ある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３−フルオロ−アゼチジン−１−イルを形成している。
【００７９】
別の実施形態では、選択された本発明の化合物は、その必要のある哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、ＰＤＥ４Ｂ活性の阻害において有効な治療有効量の本発明の化合物を投与する、より詳細には、ＰＤＥ４Ｂに対する結合親和性は向上しているが、同時に、ＰＤＥ４Ｄに対する阻害活性はより弱い、ある量の本発明の化合物を投与することを含む、ＰＤＥ４Ｂが介在する障害の治療に有用となりうる。
【００８０】
別の実施形態では、選択された本発明の化合物は、その必要のある哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、ＰＤＥ４Ａ活性の阻害において有効な治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＰＤＥ４Ａが介在する障害の治療に有用となりうる。
【００８１】
さらに別の実施形態では、選択された本発明の化合物は、その必要のある哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、ＰＤＥ４Ｃ活性の阻害において有効な治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＰＤＥ４Ｃが介在する障害の治療に有用となりうる。
【００８２】
他のある特定の実施形態では、選択された本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、およびＰＤＥ４Ｃアイソフォーム、またはこれらの組合せに対する結合親和性を示しうる。
【００８３】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性がＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して向上しており、その結果、化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対してＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して約２倍〜約１２０倍の結合親和性を示す。他のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対してＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して約３５倍〜約７５倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して、少なくとも約２倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して、少なくとも約５倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して、少なくとも約１０倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して、少なくとも約２０倍の結合親和性を示す。他のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して、少なくとも約４０倍の結合親和性を示す。他のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して、少なくとも約５０倍の結合親和性を示す。ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄアイソフォームに対する本発明の化合物の結合親和性は、以下の実験の部の表４に示す。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と混合された、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
さらに別の実施形態では、その必要のある患者への本発明の化合物の投与は、他のＰＤＥ４アイソフォーム、特にＰＤＥ４Ｄアイソフォームに対する結合親和性を有する化合物の投与に関連すると現在考えられている、嘔吐、下痢、悪心などの胃腸不快感の軽減にもつながり、その結果、患者の服薬遵守ならびに全体としての治療成果が向上する場合もある。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）、代謝性、自己免疫性、および炎症性の疾患または障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む治療方法を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）、自己免疫性、および炎症性の疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００８８】
薬理学
ＰＤＥ４ファミリーのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次メッセンジャー環状ヌクレオチドであるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的な高親和性加水分解性分解を特徴とする。ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、およびＰＤＥ４Ｄサブタイプは、脳の全域で広く発現されることがわかっており、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、およびＰＤＥ４Ｄサブタイプの局所および細胞内分布は明瞭であるのに対し、ＰＤＥ４Ｃサブタイプは中枢神経系の全域にわたって低レベルで発現される（Ｓｉｕｃｉａｋ，Ｊ．Ａ．ら、Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｒｏｌｉｐｒａｍ：ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４Ｂ（ＰＤＥ４Ｂ）ｅｎｚｙｍｅ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）１９２：４１５〜４２４を参照されたい）。ＰＤＥ４サブタイプは、その位置検出によって、中枢神経系疾患および障害の新たな治療を探査するための興味深いターゲットとなる。たとえば、ＰＤＥ４Ｂは、統合失調症の遺伝的感受性因子であると確認されている（Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｋ．ら、Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  １  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｂ：ｔｏｗａｒｄｓ  ａｎ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｉｌｌｎｅｓｓ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８４（２００７）、４０１〜４０５頁を参照されたい）。
【００８９】
ＰＤＥ４阻害薬のロリプラムは、ニューロンの炎症、およびアポトーシスが介在するｃＡＭＰ／ＣＲＥＢシグナル伝達を和らげることで、Ａβによって誘発される記憶欠損を治療し、または逆転させる際に有用であることが示されており、ＡＤと関連する失認を治療するための潜在的なターゲットである（Ｗａｎｇ，Ｃ．ら、Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  Ａβ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２）、１５、７４９〜７６６を参照されたい）。
【００９０】
ＰＤＥ４阻害薬は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の個体において、脳のＰＤＥ４レベルを低下させることによる、抗うつ効果を有することも示されている（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ら、Ｃ−（Ｒ−）−Ｒｏｌｉｐｒａｍ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７１、２０１２、５４８〜５５４を参照されたい）。
【００９１】
さらに、ＰＤＥ４阻害薬は、多発性硬化症の治療にとって潜在的に重要である治療活性を有することが示されている（Ｓｕｎ，Ｘ．ら、Ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｐｏｓｓｉｂｌｙ  ｖｉａ  ＭＥＫ−ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｍｏｕｓｅ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２；２３７：３０４〜３１１を参照されたい）。
【００９２】
上記のことを考えて、ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、限定はしないが、ニーマン・ピックＣ型；バッテン病；神経障害（頭痛、偏頭痛など）；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳損傷（ＴＢＩ）；卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を含める）；認知障害（健忘、老年認知症、ＨＩＶと関連する認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジー、間代性筋痙攣、ジストニー、譫妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙直または衰弱と関連する障害、ならびに軽度認知障害を含める）；精神遅滞（痙直、ダウン症候群、および脆弱Ｘ症候群を含める）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含める）および不安などの精神障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、広場恐怖、および強迫性障害を含める）；虚偽性精神障害（急性幻覚性躁病を含める）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含める）；気分障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態（ｍｉｘｅｄ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）  月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含める）；精神運動障害；精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、および妄想障害を含める）；薬物依存症および乱用（麻薬依存症、アルコール中毒、アンフェタミンおよびメタンフェタミン依存性、オピオイド依存症、コカイン嗜癖、ニコチン依存症、および薬物禁断症候群、ならびに再発防止を含める）；摂食障害（食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、多食症、肥満、強迫性摂食障害、および氷食症を含める）；性機能不全障害、尿失禁（たとえば、過活動膀胱）；ニューロン損傷障害（眼損傷、網膜症、または眼の黄斑変性、耳鳴、難聴および聴力損失、ならびに脳浮腫を含める）、ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、行為障害、および自閉症を含める）を含めた、中枢神経系の状態または疾患の治療について、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、広範な治療用途を有する。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本発明は、その必要のある患者に治療有効量の本発明のアザベンゾイミダゾール化合物を投与することによる、統合失調症の治療方法を対象とする。
【００９４】
他のある特定の実施形態では、本発明はさらに、その必要のある患者に治療有効量の本発明のアザベンゾイミダゾール化合物を投与することによる、統合失調症と関連する認知機能障害の治療方法を対象とする。
【００９５】
上で言及した中枢神経系障害に加えて、種々の炎症性細胞応答に対するＰＤＥ阻害薬の効果を記載する、当分野の文献は多数存在し、その効果には、ｃＡＭＰの増加に加えて、好酸球、好中球、および単球におけるスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害が含まれる。したがって、本発明のアザベンゾイミダゾール化合物は、自己免疫性および炎症性疾患の治療に有用となりうる（Ｓｃｈｅｔｔ，Ｇ．ら．、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｄｉｓ．２０１０；２（５）：２７１〜２７８を参照されたい）。たとえば、本発明の化合物は、ベーチェット病と関連する口腔潰瘍の治療に有用となりうる（同上）。本発明の化合物は、関節炎と関連する疼痛の治療（Ｈｅｓｓ，Ａ．ら．、Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ＴＮＦ−α  ｒａｐｉｄｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐａｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ、ＰＮＡＳ、第１０８巻９号、３７３１〜３７３６（２０１１）を参照されたい）または乾癬もしくは乾癬性関節炎の治療（Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｐ．、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）、１５；８３（１２）：１５８３〜９０を参照されたい）にも有用となりうる。したがって、本発明のアザベンゾイミダゾール化合物は、強直性脊椎炎の治療にも有用となりうる［Ｐａｔａｎ，Ｅ．ら．、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ，ａｎ  ｏｒａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．（２１０２年９月１４日）］。本発明の化合物の投与によって治療可能な他の状態としては、限定はしないが、多発性硬化症、熱傷、敗血症、喘息、慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、気管支拡張症、小気道閉塞、肺気腫、閉塞性または炎症性気道疾患、塵肺症、季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、関節炎（たとえば、リウマチ様関節炎および骨関節炎）  痛風、炎症と関連する発熱および疼痛、好酸球関連障害、皮膚炎または湿疹、じんま疹、結膜炎、ブドウ膜炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、敗血症性ショック、肝傷害、肺高血圧、骨減少疾患、ニューロパシー、ならびに感染症が挙げられる。
【００９６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、がんおよび腫瘍の治療にも有用となりうる。たとえば、本発明の化合物は、脳腫瘍（たとえば、髄芽細胞腫）の治療に有用となりうる（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ．Ｌ．、ＢＤＮＦ  ａｎｄ  ＰＤＥ４，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＧＲＰＲ，Ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１０）４０：３０３〜３１０を参照されたい）。本発明の化合物は、黒色腫の治療にも有用となりうる（Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ，Ａ．ら．、ＥＲＫ  ａｎｄ  ＰＤＥ４  ｃｏｏｐｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｉｎｄｕｃｅ  ＲＡＦ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１８巻５号、５８４〜９１、２０１１を参照されたい）。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、白血病、たとえば、慢性リンパ球性白血病の治療にも有用となりうる（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｈ．ら．、Ｔｙｐｅ  ４  Ｃｙｃｌｉｃ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｌｅｍｉａ、Ｂｌｏｏｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９８年１０月１日、第９２巻７号、２４８４〜２４９４を参照されたい）。
【００９７】
他のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病、または糖尿病と関連する状態の治療に有用となりうる（Ｖｏｌｌｅｒｔ，Ｓ．ら．、Ｔｈｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ  ａｎｄ  ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ−Ｎ−Ｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１２）５５：２７７９〜２７８８；Ｗｏｕｔｅｒｓ，Ｅ．Ｆ．Ｍ．ら．、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ  ｏｎ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｎａｉｖｅ，Ｎｅｗｌｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１２、９７、１７２０〜１７２５を参照されたい）。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）および糖尿病性ニューロパシー（ＤＮ）の治療に有用となりうる。
【００９８】
製剤
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１００】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所（すなわち、皮膚または経皮）投与することによって、化合物が全身に吸収されるように製剤することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入投与することによって、化合物が全身に吸収されるように製剤される場合もある。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または経膣投与することによって、化合物が全身に吸収されるように製剤することができる。
【０１０１】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含む様々な要素に基づく。したがって、投薬計画は、非常に様々となりうる。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投薬量レベルが、上で示した状態の治療において有用である。一実施形態では、（単一または分割用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は、通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位組成物は、このような量、または１日量を構成するその約数を含有する場合がある。多くの例において、化合物の投与は、１日の中で複数回繰り返される（通常は４回以下）。所望であれば、通常、１日に複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすことができる。
【０１０２】
経口投与については、組成物は、患者への投薬量を症状に合わせて調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または、別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入の際、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲でよい。
【０１０３】
本発明に従う適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物としては、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物が含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれかの性別でよく、またどの発育段階にあるものでもよい。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１０５】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。別法として、薬学的に許容できる塩は、親化合物に比べて水への溶解性がより高いために、医療用途に適する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体が加えられた本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、０．０５〜９５重量％の活性化合物を含有しうる単位用量組成物、たとえば、錠剤として化合物と共に製剤することができる。本発明の化合物は、目標設定可能な薬物担体としての適切なポリマーと合わせることもできる。薬理活性のある他の物質が存在してもよい。
【０１０７】
本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形で、また目的の治療に有効な用量で投与することができる。たとえば、活性化合物および組成物は、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１０８】
固体投与形態の経口投与は、たとえば、所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれが含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、錠剤などの、別個の単位の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤の形態でよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえば、ロゼンジ剤などの舌下である。このような固体剤形では、本発明の化合物は、１種または複数のアジュバントと組み合わせられるのが普通である。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形はまた、緩衝剤を含む場合もあり、または腸溶コーティングを施して調製される場合もある。
【０１０９】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性賦形剤（たとえば、水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物も、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などのアジュバントを含んでよい。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」には、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射製剤（すなわち、水性または油脂性の注射用滅菌懸濁剤）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の技法に従って製剤することができる。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」には、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物としては、たとえば、局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤も挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮デバイスによって投与するとき、投与は、レザバー型および多孔質膜型、または固体マトリックス類のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハ剤、インプラント剤、スポンジ剤、繊維剤、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１１２】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している、点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水の微粒子化懸濁液または溶液である滴剤の形にすることができる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（たとえば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえば、シリコーン）インプラント剤、ウエハ剤、レンズ剤、およびニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１１３】
鼻腔内投与または吸入投与については、本発明の活性化合物は、患者が圧搾もしくはポンピングするポンプスプレー容器から、溶液もしくは懸濁液の形で、または適切な噴射剤を使用して、加圧容器もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁として好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は、通常、（単独；たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として；または、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合構成要素粒子としての）乾燥粉末の形で、乾燥粉末吸入器から、または、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、もしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生み出すアトマイザー）、もしくはブライザーからエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代用品を適宜使用してよい。
【０１１５】
製薬業界における他の担体材料および投与方式を使用してもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの、よく知られた薬学技術のいずれかによって調製することができる。有効な製剤および投与手順に関しての上記検討事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、アメリカ薬学会、ワシントン州、１９９９において論述されている。
【０１１６】
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と他の治療薬は、（同じ剤形または別個の剤形で）同時に投与してもよいし、または順次投与してもよい。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。
【０１１７】
２種または複数の化合物の「組み合わせて」の投与とは、２種の化合物が、一方の存在によって他方の生物学的効果が変化するだけの十分に近い時機に投与されることを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施してもよいし、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位において、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施してもよい。
【０１１８】
表現「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【０１１９】
本発明は、本発明のＰＤＥ４阻害薬化合物と、薬学的に活性のある１種または複数の追加薬剤の組合せの使用を包含する。活性薬剤の組合せを投与する場合、活性薬剤は、別個の剤形で順次もしくは同時に投与してもよいし、または単一剤形にして組み合わせてもよい。したがって、本発明は、ある量の（ａ）本発明の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤と、（ｂ）薬学的に活性のある第二の薬剤と、（ｃ）薬学的に許容できる担体、添加剤、または賦形剤とを含む医薬組成物も包含する。
【０１２０】
治療する疾患、障害、または状態に応じて、本発明の化合物と併せて使用する、薬学的に活性のある種々の薬剤を選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することのできる薬学的に活性のある薬剤としては、限定はせず、以下のものが挙げられる。
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、フィゾスチグミンサリチル酸塩（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、フィゾスチグミン硫酸塩（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、Ｄｅｂｉｏ  ９９０２（ＺＴ−１としても知られる、Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、ベルナクリンマレイン酸塩、メモクイン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、フペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ、ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、ＩＮＭ−１７６、
（ｉｉ）アミロイドβ（またはその断片）、たとえば、ｐａｎ  ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）と複合化したＡβ１−１５、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、Ｖ−９５０、
（ｉｉｉ）アミロイドβ（またはその断片）に対する抗体、たとえば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られる）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６、Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、ならびに国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および第１２５７５８４号、米国特許第５，７５０，３４９号で開示されているもの、
（ｉｖ）アミロイド低下または阻害薬（アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含める）、たとえば、ジメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）、ダブネチド（ｄａｖｕｎｅｔｉｄｅ）、エプロジセート、リュープロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン（ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られる）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られる）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−鏡像異性体のタレンフルルビル（ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシンとしても知られる）、イチョウ抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られる）、シロイノシトール（シリトール（ｓｃｙｌｌｉｔｏｌ）としても知られる）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、イブタモレンメシル酸塩；ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９、ＴＴＰ−８５４などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７などのγセクレターゼモジュレーター；ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）やＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）などのＲＡＧＥ（終末糖化産物の受容体）阻害薬；およびＰＴＩ−７７７を含む、米国特許第７，２８５，２９３号で開示されているもの、
（ｖ）α−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても知られる）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、アルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）、
（ｖｉ）β−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）、たとえば、カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、メトプロロール酒石酸塩（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、メトプロロールコハク酸塩（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、ＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）、
（ｖｉｉ）抗コリン作用薬、たとえば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、ベンズトロピンメシル酸塩（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、スコポラミンメチルブロミド（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、ペンチエナート臭化物、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、グリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）、
（ｖｉｉｉ）抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、ホスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ギャバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピリメート（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、プリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）、
（ｉｘ）統合失調症治療薬、たとえば、ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても知られる、大日本住友製薬）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、フルペンチキソールデカノエート（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、フルフェナジンデカン酸エステル、フルフェナジン塩酸塩、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ｎｏｒｃｌｏｚａｐｉｎｅ）（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、ＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、
（ｘ）カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン（ｄｉｐｅｒｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ１００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ１８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エネカジン（ｅｎｅｃａｄｉｎ）、
（ｘｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、たとえば、ニテカポン（ｎｉｔｅｃａｐｏｎｅ）、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、トロポロン、
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激薬、たとえば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても知られる）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、メチルフェニデート塩酸塩（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独、または他のＣＮＳ刺激薬と組み合わせたもの、たとえばＡＤＤＥＲＡＬＬ（アンフェタミンアスパラギン酸塩、アンフェタミン硫酸塩、デキストロアンフェタミン糖酸塩、およびデキストロアンフェタミン硫酸塩））、デキストロアンフェタミン硫酸塩（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデキサンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、ベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）、
（ｘｉｉｉ）副腎皮質ステロイド剤、たとえば、プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、プレジソロン酢酸エステル（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）、メチルプレドニゾロン酢酸エステル（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）、
（ｘｉｖ）ドーパミン受容体作動薬、たとえば、アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド  スペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノキス（ｐａｒｄｏｐｒｕｎｏｘ）、サリゾタン、
（ｘｖ）ドーパミン受容体拮抗薬、たとえば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキスズピン（ｌｏｘｚｐｉｎｅ）、レスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）、ＳＫＦ−８３５６６、メトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）、
（ｘｖｉ）ドーパミン再取込み阻害薬、たとえば、ブプロピオン、サフィナミド、ノミフェンシンマレイン酸塩（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ｖａｎｏｘｅｒｉｎｅ）（ＧＢＲ−１２９０９としても知られる）およびそのデカン酸エスエルＤＢＬ−５８３、アミネプチン、
（ｘｖｉｉ）γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、たとえば、バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、シクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、クロメチアゾール、
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬、たとえば、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント（ｉｒｄａｂｉｓａｎｔ）、ピトリサント（ｐｉｔｏｌｉｓａｎｔ）、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号で開示されているもの）、
（ｘｉｘ）免疫調節薬、たとえば、グラチラマー酢酸塩（コポリマー１としても知られる、ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても知られる）、ロキニメックス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても知られる）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗ＩＬ−１２抗体、Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、ナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）、
（ｘｘ）免疫抑制薬、たとえば、メトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、αフェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、４−ベンジルオキシ−５−（（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−２，２’−ビ−１Ｈ−ピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても知られる）、
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含む、インターフェロン、
（ｘｘｉｉ）レボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）単独またはＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害薬と組み合わせたもの（たとえば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルロメチルドパ（ｍｏｎｏｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ジフルオロメチルドパ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）、
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン（ｄｅｘｅｆａｒｏｘａｎ）、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、イダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にＬｉｌｌｙ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られる）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン（ｖｏａｃａｎｇｉｎｅ）、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル（ｇａｖｅｓｔｉｎｅｌ）、レマクイミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）、
（ｘｘｉｖ）モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、たとえば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパチン（ｔｅｌｅｐａｔｈｉｎｅ）またはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られる）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、パルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）、
（ｘｘｖ）ムスカリン性受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）作動薬、たとえば、セビメリン、レベチラセタム、ベタネコール塩化物（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン（ｉｔａｍｅｌｉｎｅ）、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、フルトレトニウムベンゼンスルホン酸塩、フルトレトニウムｐ−トルエンスルホン酸塩、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）、
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、たとえば、ボスチニブ、コンドリアーゼ（ｃｏｎｄｏｌｉａｓｅ）、アイルモクロモル（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリギン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、ビルゾール（ｖｉｌｕｚｏｌｅ）  ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント（ａｎａｔｉｂａｎｔ）、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（たとえば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８、共にＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランペネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても知られる）、ホルモバクチン（ｆｏｒｍｏｂａｃｔｉｎ）、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ｄｉｓｕｆｅｎｔｏｎ）（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても知られる）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（共にＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても知られる）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても知られる）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても知られる、Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロッド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン、Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても知られる）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても知られる）、ミクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（米国国立衛生研究所）、スチルバズレニルニトロン（ｓｔｉｌｂａｚｕｌｅｎｙｌ  ｎｉｔｒｏｎｅ）、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（第一サントリー生物医学研究所）、ゾナンパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）、
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン受容体作動薬、たとえば、エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても知られる、Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても知られる、Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ＲＪＲ−２４０３、
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害薬、たとえば、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、ラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）、
（ｘｘｉｘ）限定はしないが、（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（たとえば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）、および米国特許第６，２３５，７４２号に記載のもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（たとえば、ｅｒｙｔｈｒｏ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に記載のもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬（たとえば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル（ｐａｒｏｇｒｅｌｉｌ）、ピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬（たとえば、アプレミラスト、イブジラストロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ  ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても知られる）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト（ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ）、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても知られる）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても知られる）、リリミファスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（ＬＡＳ−３１０２５としても知られる）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン（ｍｅｓｅｍｂｒｉｎｅ））、（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬（たとえば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、ヨーデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル（ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６で開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害薬、（ｇ）ＰＤＥ８阻害薬、（ｈ）ＰＤＥ９阻害薬（たとえば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）で開示されているもの）、（ｉ）２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシメチル］キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）やＳＣＨ−１５１８２９１などのＰＤＥ１０阻害薬、ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害薬を含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、
（ｘｘｘ）キノリン、たとえば、キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、およびグルコン酸塩を含める）、クロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、アモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）、
（ｘｘｘｉ）β−セクレターゼ阻害薬、たとえば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−フェンセリン酒石酸塩（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても知られる）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（ｌｏｘｉｓｔａｔｉｎ）（Ｅ６４ｄとしても知られる）、ＣＡ０７４Ｍｅ、
（ｘｘｘｉｉ）γ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター、たとえば、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（大日本製薬）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、
（ｘｘｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体拮抗薬、たとえば、スピペロン、ｌｅｖｏ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタン（ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）、
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体作動薬、たとえば、バビカセリン（ｖａｂｉｃａｓｅｒｉｎ）、ジクロナピン（ｚｉｃｒｏｎａｐｉｎｅ）、
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体作動薬、たとえば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）、
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体拮抗薬、たとえば、Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られる）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても知られる、Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ  ０４−６７９０、Ｒｏ  ４３−６８５４４、Ｒｏ  ６３−０５６３、Ｒｏ  ６５−７１９９、Ｒｏ  ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）、
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害薬、たとえば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン（ｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ）、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、ビラゾドン、カリプラジン、ノイラルステム（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍ）、テソフェンシン、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、たとえば、神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ、ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ノイブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、および栄養因子の産生を刺激する薬剤、たとえば、プロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、ＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）、
（ｘｘｘｉｘ）グリシン輸送体１阻害薬、たとえば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、ＯＲＧ−２６０４１、
（ｘｌ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、たとえば、ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、など。
【０１２１】
本発明はさらに、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と剤形用の容器とを、本発明の方法の実施に十分な量で収容する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１２３】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、当業界で似通って知られている様々な方法で調製することができる。以下に記載の反応スキーム、ならびに有機化学分野で知られている合成方法、または当業者に馴染みのある変更および誘導体化は、化合物の６通りの調製方法に例示される。その変更形態を含めた他の方法は、当業者に即座に明白となる。
【０１２４】
本明細書で使用する出発材料は、市販品として入手可能であり、または（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書籍で開示されている方法などの）当業界で知られている型通りの方法によって調製することができる。好ましい方法には、限定はしないが、以下に記載する方法が含まれる。
【０１２５】
次の合成順序のいずれかの間に、当該分子のいずれかにある感受性または反応性の基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができる。
【０１２６】
本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できるその塩または互変異性体および放射性同位体は、本明細書において以下で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段指摘しない限り、スキームにおける置換基は、上で規定したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準手順によって実現される。
【０１２７】
当業者には、一部の場合において、スキーム１から６の化合物が、ジアステレオ異性体および／または鏡像異性体の混合物として生じ、これらは、合成スキームの種々の段階で、限定はしないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーなどの、従来の技術またはこうした技術の組合せを使用して分離すると、本発明の単一鏡像異性体になりうることが認識される。
【０１２８】
当業者には、スキーム、方法、および実施例において使用される種々の記号、上付き文字、および下付き文字が、表示の都合上、および／またはスキームに導入される順序を反映するために使用され、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことが理解される。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表する。スキームによって、本発明の範囲が制約されることは一切ない。
【０１２９】
以下のスキーム１は、式Ｉの化合物を調製する、ある合成順序を例示するものである。合成における最初のステップでは、示されるとおり、最初の出発材料として、式１の２−クロロ−３−ニトロピリジンを利用する。２−クロロ−３−ニトロピリジン１を、プロトン捕捉剤としての塩基の存在下、室温〜２００℃の温度で、アニリンなどの、式２のアミン求核試薬とのＳＮＡｒ反応にかけると、式ＩＩのアミノニトロピリジンが得られる。最初のＳＮＡｒ反応ステップの際、式２のアミン求核試薬上のＲ１置換基は、最終生成物において所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態を表すべきである。たとえば、実施例１の最終生成物（Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）は、式２のアミン求核試薬のＲ１が３−フルオロ−４−メチルフェニルを表す、反応スキーム１を利用して調製することができる。
【０１３０】
反応の次のステップは、式ＩＩのニトロ基をアミンに還元して、式ＩＩＩのジアミノピリジン化合物を得るものである。このステップは、水素源存在下でパラジウムもしくはニッケル還元によって、または弱酸の存在下で、鉄や亜鉛などの化学量論的な金属還元によって実施することができる。
【０１３１】
次のステップにおいて、式ＩＶの半エステルオキサルアミドは、式３の塩化オキサリルの半エステルにおいて式３’のアミン（すなわち、ＨＮＲ６Ｒ７）で置換して、生成することができる。アミン置換ステップの際、式３’のアミン上のＲ６およびＲ７置換基は、最終生成物において所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態を表すべきである。たとえば、上で言及した実施例１の最終生成物について、式３’のアミンのＲ６およびＲ７の一方は、水素を表し、他方は、シクロプロピルを表す。
【０１３２】
アミン置換ステップに続いて、式ＩＩＩのジアミノピリジンと式ＩＶの化合物を、塩基性条件下で反応速度を加速させながら、熱的条件下で縮合させることにより、式Ｖの化合物を調製することができる。
【０１３３】
スキーム１の最終ステップにおいて、熱、ルイス酸での処理、アミドカップリング条件などの脱水条件下で、式Ｖの化合物の式Ｉの化合物への変換を実現することができる。
【０１３４】
【化７】
2019069966.tif 000008
【０１３５】
以下のスキーム２は、式Ｉの化合物を調製する代替合成順序を記載するものである。式ＶＩのシュウ酸は、式３の塩化オキサリルの半エステルを、塩基の存在下、通常は室温以下で、式３’のアミンで処理して、２ステップで生成することができる。得られた、式ＩＶの半エステルオキサルアミドは、酸性または塩基性水性条件下、０℃〜１５０℃の温度で処理することにより、式ＶＩのシュウ酸に加水分解することができる。
【０１３６】
次に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの、アミドカップリング／脱水試薬の存在下、−２０℃〜１００℃の範囲の温度で、式ＩＩＩのジアミノピリジンを式ＶＩのシュウ酸と混合することができ、引き続いて、２００℃まで加熱することで、式Ｉの化合物を生成する。
【０１３７】
【化８】
2019069966.tif 000009
【０１３８】
以下のスキーム３は、式Ｉの化合物を調製する代替合成順序を例示するものである。式ＩＩＩのジアミノピリジンを、式４のエステルオキサレート（ｘは、塩化物、アルコキシ、スクシンイミドなどを表す）上の脱離基の求核置換によってアシル化して、式ＶＩＩのアミノピリジンアミノオキソアセテート化合物を生成することができる。
【０１３９】
次のステップにおいて、熱、ルイス酸での処理、または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのアミドカップリング条件などの脱水条件下で、式ＶＩＩの化合物を環化して、式ＶＩＩＩのイミダゾピリジンエステルを生成することができる。
【０１４０】
次に、溶媒の存在下または非存在下、２０℃〜２００℃の温度で、式３’のアミンを式ＶＩＩＩのイミダゾピリジンエステルに付加して、式ＶＩＩＩのイミダゾピリジンエステルの式Ｉのアミドへの変換を実施することができる。加えて、この変換は、２０℃〜２００℃の範囲の温度で、または適用可能な温度でのマイクロ波照射のもと、アミンと式ＶＩＩＩのイミダゾピリジンエステルの混合物に塩基またはルイス酸を加えることによって実現してもよい。
【０１４１】
【化９】
2019069966.tif 000010
【０１４２】
以下のスキーム４は、式ＶＩＩＩのエステルから式Ｉの化合物を調製する別の代替合成順序を例示するものである。最初のステップにおいて、式ＶＩＩＩのエステルを、塩基性または酸性水性条件下で、対応する式ＩＸのイミダゾピリジンカルボン酸に加水分解することができる。最初のステップの際、式ＶＩＩＩのエステル上のＲ１置換基は、最終生成物において所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態を表すべきである。
【０１４３】
次に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの様々なアミドカップリング試薬のいずれかを使用して、式ＩＸのイミダゾピリジン酸を、適切な式３’のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１４４】
【化１０】
2019069966.tif 000011
【０１４５】
以下のスキーム５は、式ＩＩＩのジアミノピリジン化合物から式Ｉの化合物を調製する別の代替合成順序を例示するものである。最初のステップにおいて、式ＩＩＩの化合物を、弱酸の存在下、式４’のメチル２，２，２−トリクロロアセトイミデートで処理して、式Ｘのトリクロロメチル置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを形成することができる（Ｖｅｎａｂｌｅ，Ｊ．ら．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５、４８、８２８９を参照されたい）。
【０１４６】
次に、式Ｘの化合物を、弱塩基性水性条件下、式３’のアミンで処理して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１４７】
【化１１】
2019069966.tif 000012
【０１４８】
以下のスキーム６は、Ｒ１が、置換されていてもよいアリールである、式Ｉの化合物を調製する別の合成順序を例示するものである。
【０１４９】
最初のステップにおいて、金属触媒（パラジウム、銅、ロジウムなど）、配位子、および塩基の存在下、室温〜約２００℃の範囲の温度で、２−アミノ−３−ニトロピリジンを、式５のハロアリール化合物とカップリングさせて、式ＸＩのアニリノピリジン構造を生成する。この一般反応は、時に、ブッフバルト−ハートウィッグアミノ化と呼ばれる。同様のカップリングが以前に記載されている（ＷＯ２００８／４１１７Ａ１、およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９、１１、５５０２〜５５０５）。この反応の際、式５のハロアリール化合物上のＲ１置換基は、最終生成物において所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態を表すべきである。たとえば、実施例７の最終生成物［３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド］は、ジアミノピリジンのＲ１が４−シアノ−３−フルオロフェニルを表す、反応スキーム６を利用して調製することができる。
【０１５０】
次のステップにおいて、式ＸＩＩの化合物を得るための、ニトロ基のアミンへの還元は、水素源存在下でのパラジウムもしくはニッケル還元によって、または弱酸存在下での、鉄や亜鉛などの化学量論的金属還元によって、行うことができる。
【０１５１】
次に、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物と式ＩＶの化合物（スキーム２）を、塩基性条件下、室温〜２００℃の範囲の温度で反応させた後、脱水試薬／アミドカップリング試薬の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを室温で加え、引き続いて適切な加熱（室温から２００℃）によって反応させて、Ｒ１が、置換されていてもよいアリールであり、その任意選択の置換基は（Ｒ２）ｂで表される、式Ｉの化合物を生成することにより、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１５２】
【化１２】
2019069966.tif 000013
【０１５３】
実験手順および実施例
以下で、本発明の種々の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、こうした実施例において例示される方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
【０１５４】
実験は、一般に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、一般に、それ以上精製せずに使用した。適切な場合では、無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、または当業者によく知られた手順を使用して乾燥および蒸留してある溶媒）を用いた。生成物は、一般に、さらなる反応に進め、または生物学的試験にかける前に、真空乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。
【０１５５】
他の実施例または方法における手順を参考とする合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、様々となりうる。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合、後処理にかけた。精製は、実験によって様々な場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１５６】
調製例Ｐ１
エチル（シクロプロピルアミノ）（オキソ）アセテート（Ｐ１）
【０１５７】
【化１３】
2019069966.tif 000014
シクロプロピルアミン（１．３９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃のエチルクロロ（オキソ）アセテート（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収率：３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.14 (br s, 1H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 1.38 (t,J=7.2Hz, 3H), 0.83-0.90 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H).
【０１５８】
調製例Ｐ２
（シクロプロピルアミノ）（オキソ）酢酸（Ｐ２）
【０１５９】
【化１４】
2019069966.tif 000015
シクロプロピルアミン（６０ｍＬ、０．８６ｍｏｌ）およびピリジン（７０ｍＬ、０．８６ｍｏｌ）をジクロロメタン（７４０ｍＬ）に溶かした−２０℃の溶液に、エチルクロロ（オキソ）アセテート（９６ｍＬ、０．８６ｍｏｌ）を１０分かけて加え、反応混合物を０℃で１時間、次いで２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｍ、３×１８５ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、９３０ｍＬ、０．９３ｍｏｌ）と共に３０分間撹拌した。得られる水層を濃塩酸（７８ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、塩化ナトリウム（１００ｇ）で処理し、ジクロロメタン（６×５００ｍＬ）および酢酸エチル（６×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られる固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と混合し、加温還流した。撹拌しながら１６時間かけて室温に冷却した後、濾過によって固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して、生成物を発泡性の白色固体として得た。収率：６７．８ｇ、０．５２５ｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 130.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ13.73 (br s, 1H), 8.83 (br d, J=4.0Hz, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H),0.61-0.68 (m, 2H), 0.54-0.61 (m, 2H).
【実施例】
【０１６０】
（実施例１）
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１）
【０１６１】
【化１５】
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ステップ１．  Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ１）の合成
２−クロロ−３−ニトロピリジン（４．７６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メチルアニリン（３．７５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中混合物を、１４０℃で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黒色の固体として得た。収率：６．７８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.11 (br s, 1H), 8.54 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 8.51 (dd, J=4.6,1.8Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.86 (dd, J=8.4, 4.6Hz, 1H),2.28 (d, J=2.0Hz, 3H).
【０１６２】
ステップ２．  Ｎ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ２）の合成
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ１）（６．７８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１．７ｇ、２１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）および水（５５ｍＬ）に混ぜた撹拌状態の混合物に、亜鉛粉末（１４．３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、これにより、混合物の温度が４５℃に上昇した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルですすぎながら、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液からの有機層を酢酸エチルでさらに希釈し、塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を黒色の固体（６．６ｇ）として得、その大部分を次のステップにそのまま進めた。LCMS m/z 218.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的な生成物のピーク:δ7.84 (dd, J=4.9,1.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.82 (br dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.77 (dd,J=7.6, 4.9Hz, 1H), 2.20 (d, J=2Hz, 3H).
【０１６３】
ステップ３．  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−｛２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エタンジアミド（Ｃ３）の合成
Ｎ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ２）（前のステップからのもの、５．８７ｇ、≦２４．４ｍｍｏｌ）およびエチル（シクロプロピルアミノ）（オキソ）アセテート（Ｐ１）（６．３６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（２７ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１０分間加熱し、室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液で希釈した。テトラヒドロフランを加えて可溶化を助けた後、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（１３．０ｇ）を得た。この材料の一部分を次のステップにそのまま使用した。LCMS m/z 329.0 [M+H]+.
【０１６４】
ステップ４．  Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１）の合成
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−｛２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エタン−ジアミド（Ｃ３）（前述のステップからのもの、８．８６ｇ、≦１６．６ｍｍｏｌ）とエタン−１，２−ジオール（２７ｍＬ）の混合物を、２００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）を使用して精製した後、３：１のトルエン／ヘプタンから再結晶させて、生成物を固体として得た。収率：３ステップで２．５２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 311.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.50 (dd, J=4.7, 1.5Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H),2.83-2.90 (m, 1H), 2.37 (br d, J=2Hz, 3H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.67-0.72 (m,2H).
【０１６５】
（実施例２）
３−シクロペンチル−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２）
【０１６６】
【化１６】
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ステップ１．  Ｎ−シクロペンチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ４）の合成
２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、シクロペンタンアミン（２．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率：５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、８１％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.42 (dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 1.8Hz, 1H),8.40 (dd, ABXパターンの半分, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 6.69 (dd,J=8.3, 4.5Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.62-1.85 (m, 4H),1.51-1.62 (m, 2H)
【０１６７】
ステップ２．  Ｎ２−シクロペンチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ５）の合成
Ｎ−シクロペンチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ４）（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（０．５ｇ）を加え、混合物を水素で脱気した。水素中にて室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を黒色の固体として得た。収率：３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.35 (dd, J=5, 1Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 6.30 (dd,J=7.3, 5.0Hz, 1H), 5.31 (br d, J=6.3Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.18-4.28 (m,1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 2H), 1.36-1.60 (m, 4H).
【０１６８】
ステップ３．  エチル｛［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝（オキソ）アセテート（Ｃ６）の合成
Ｎ２−シクロペンチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ５）（１．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、エチルクロロ（オキソ）アセテート（１．４９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去すると、粗生成物（２ｇ）が褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１６９】
ステップ４．  エチル３−シクロペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７）の合成
未精製エチル｛［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝（オキソ）アセテート（Ｃ６）（前のステップからのもの、２ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を、還流温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）を使用して残渣を精製して、生成物を褐色の固体として得た。収率：２ステップで０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２７％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.53 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.40 (dd,J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 4.51 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.48-2.61 (m, 2H),2.07-2.20 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H).
【０１７０】
ステップ５．  ３−シクロペンチル−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２）の合成
エチル３−シクロペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７）（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルアミン（０．５５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で濃縮した後、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製を行って、生成物を黄色の固体として得た。収率：３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 270.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.47 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 8.02 (br d, J=8Hz, 1H), 7.85 (br s,1H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.16-6.27 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 2H),2.06-2.19 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H).
【０１７１】
（実施例３）
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３）
【０１７２】
【化１７】
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ステップ１．  Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ８）の合成
２−クロロ−３−ニトロピリジン（１５．４ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、４−クロロアニリン（１２．４ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで氷水（２００ｍＬ）に注いだ。濾過によって沈殿を収集し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄して、生成物を黒色の固体として得た。収率：１５ｇ、６０ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.97 (br s, 1H), 8.47-8.57 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.41 (d,J=8.8Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H).
【０１７３】
ステップ２．  Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ９）の合成
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ８）（２．６８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１．５ｇ）を加え、混合物を水素で脱気した。室温で６時間水素化した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、生成物が黒色の固体として得られた。収率：１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.88 (br s, 1H), 7.67 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.50 (br d, J=4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.9Hz, 2H), 6.91 (br d, J=7.5Hz, 1H), 6.64 (dd, J=7.3, 4.8Hz, 1H), 5.08(br s, 2H).
【０１７４】
ステップ３．  エチル３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１０）の合成
Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ９）（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とエタン二酸ジエチル（１８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１６％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）を使用して精製すると、生成物が、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると混入物をおよそ３０％含有する、褐色の固体として得られた。収率：２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１０％。1H NMR (400MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ:δ8.49 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8.31 (dd,J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.61 (br d, J=8.9Hz, 2H), 7.52 (dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H), 7.49(br d, J=8.9Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H).
【０１７５】
ステップ４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３）の合成
実施例２において２の合成について記載した方法を使用して、エチル３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１０）を生成物に変換した。生成物は、オフホワイト色の固体として得られた。収率：３４．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 312.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.42 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.58 (brd, J=8.8Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 0.77-0.84 (m, 2H),0.63-0.69 (m, 2H).
【０１７６】
（実施例４）
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（４）
【０１７７】
【化１８】
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ステップ１．  Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ１１）の合成
４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を油浴で１８０℃に加熱した。２−クロロ−３−ニトロピリジン（１１．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１８０℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物を１５℃に冷却し、石油エーテルで洗浄して、生成物をサーモンピンク色の固体として得た。収率：１５ｇ、５６ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.20 (br s, 1H), 8.57 (dd, J=8.3, 1.6Hz, 1H), 8.54 (dd, J=4.6,1.7Hz, 1H), 7.90 (dd, J=11.3, 2.4Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 8.3Hz, 1H),7.23-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.94 (dd, J=8.3, 4.5Hz, 1H).
【０１７８】
ステップ２．  Ｎ２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１２）の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ１１）（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３ｇ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）中混合物を、水素で３回脱気した。次いで反応混合物を室温で２０時間水素化した。濾過によって触媒を除去した後、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、生成物が灰色の固体として得られた。収率：３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.87 (dd, J=4.9, 1.6Hz, 1H), 7.38 (dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 7.24 (dd,J=8.5, 8.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=8.7, 2.5, 1.0Hz,1H), 6.82 (dd, J=7.6, 4.9Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.38 (br s, 2H).
【０１７９】
ステップ３．  ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（４）の合成
【０１８０】
Ｎ２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１２）の一トシル酸塩［Ｃ１２をエタノール中にて８０℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５当量）処理した後、室温に冷却し、濾過によって単離して調製したもの］（１．００３ｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）、（シクロプロピルアミノ）（オキソ）酢酸（Ｐ２）（０．３０４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（０．９１ｍＬ、０．８４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）からなる混合物を、−１０℃に冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（５０重量％酢酸エチル溶液、４．３ｍＬ、４．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に温め、１時間維持し、２０時間還流加熱し、次いで０℃に冷却し、２−メチルテトラヒドロフランですすぎながら濾過した。濾液を水（１０ｍＬ、５ｍＬ）、水酸化アンモニウム水溶液（１５％、３×５ｍＬ）、塩酸水溶液（０．１Ｍ、１０ｍＬ、５ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を蒸留して、体積をおよそ４ｍＬとし、２−メチルテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）で希釈し、再びおよそ４ｍＬに蒸留し、その後これを５０℃に冷却し、ヘプタン（３ｍＬ）で処理した。得られるスラリーを５０℃で２時間撹拌し、２０℃に冷却し、１２時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、ヘプタンと２−メチルテトラヒドロフランの混合物（２：１、５ｍＬ）で洗浄した。得られる材料（０．４８８ｇ）を、２−プロパノールと酢酸エチルの混合物（９：１、４．９ｍＬ）中にスラリー化し直し、４０℃に温め、２０℃に冷却し、１６時間撹拌した。濾過し、２−プロパノール（３ｍＬ）で洗浄すると、生成物がオフホワイト色の固体として得られた。収率：４１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 330.9, 332.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ9.17 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.45 (d,J=4.5Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.0, 4.8Hz,1H), 7.40 (br d, J=8.5Hz, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 4H).
【０１８１】
（実施例５）
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５）
【０１８２】
【化１９】
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ステップ１．  エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成
実施例３においてＣ１０の合成について記載した方法を使用して、Ｎ２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１２）の生成物への変換を実施した。生成物は、褐色の固体として得られた。収率：７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１７％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.55 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.61 (dd,J=8.3, 8.0Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.18-7.22 (m, 1H), 4.44(q, J=7.2Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H).
【０１８３】
ステップ２．  ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５）の合成
エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１３）（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９ｍｇ、０．３０ｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、室温でトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で１時間照射にかけ、その後これを水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ−Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸、移動相Ｂ：０．２２５％のアセトニトリル中ギ酸、勾配：３３％〜６３％のＢ）によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率：２．０ｍｇ、５．４μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.47 (br d, J=4.6Hz, 1H), 8.32 (br d, J=8Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8,8Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.35 (br d, J=8Hz, 1H), 6.52-6.55 (m, 1H), 3.83(s, 3H).
【０１８４】
（実施例６）
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（６）
【０１８５】
【化２０】
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エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１３）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ｎ−プロピルアミン（１４８ｍｇ、２．５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収率：２８ｍｇ、８４μｍｏｌ、３４％。LCMS m/z 332.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.43 (dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.67 (dd,J=8.4, 8.2Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.30 (ddd, J=8.5, 2.3, 1.2Hz, 1H),3.28-3.34 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 1.58-1.68 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H).
【０１８６】
（実施例７）
３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（７）
【０１８７】
【化２１】
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ステップ１．  ２−フルオロ−４−［（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ベンゾニトリル（Ｃ１４）の合成
３−ニトロピリジン−２−アミン（３．４４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．９５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、２８６ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３２．３ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２４ｍＬ）中混合物を、脱気し、窒素中に置き、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、テトラヒドロフランを使用しながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣に、ヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物を加え、混合物を氷／水浴で冷却した。濾過によって固体を収集し、１：１の冷ヘプタン／酢酸エチルで洗浄して、生成物を灰色の固体として得た。収率：６．２ｇ、２４ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 259.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.46 (br s, 1H), 8.60-8.63 (m, 2H), 8.16 (dd, J=11.8, 2.1Hz, 1H),7.59 (dd, J=8.5, 7.2Hz, 1H), 7.40 (br dd, J=8.6, 2Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H).
【０１８８】
ステップ２．  ４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｃ１５）の合成
２−フルオロ−４−［（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ベンゾニトリル（Ｃ１４）（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の１：１混合物（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アンモニウム（８．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）に続いて、亜鉛（１０．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、その後これをＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液からの有機層を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をヘプタンで洗浄して、生成物を褐色の固体として得た。収率：  ４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 229.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.68 (br s, 1H), 7.82 (dd, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4,8.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.03 (dd,J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 5.24 (br s, 2H).
【０１８９】
ステップ３．  ３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（７）の合成
４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｃ１５）（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびエチル（シクロプロピルアミノ）（オキソ）アセテート（Ｐ１）（４．０３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１７ｍＬ）中混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）（約５０重量％溶液、２０．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した後、これを冷ました。水（１０ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を導入し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率：２．２９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.50 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 0.87-0.93 (m,2H), 0.68-0.73 (m, 2H).
【０１９０】
（実施例８）
４−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（８）
【０１９１】
【化２２】
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ステップ１．  エチル３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１６）の合成
４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｃ１５）（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、エチルクロロ（オキソ）アセテート（２２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた後、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率：４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１０％。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.55 (d, J=5Hz, 1H), 4.46 (q, J=7Hz, 2H),1.43 (t, J=7Hz, 3H).
【０１９２】
ステップ２．  ４−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（８）の合成  アゼチジン塩酸塩（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で、エチル３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１６）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  Ｃ１８（２）、５μｍ、移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸、移動相Ｂ：０．２２５％のアセトニトリル中ギ酸、勾配：１５％〜４５％のＢ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率：４．０ｍｇ、１２μｍｏｌ、９％。LCMS m/z 322.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.49 (dd, J=4.8, 1.3Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 4.80-4.89 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 2.39-2.50 (m,2H).
【０１９３】
（実施例９）
アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノン（９）
【０１９４】
【化２３】
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ステップ１．  Ｎ−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ１７）の合成
４−クロロ−３，５−ジフルオロアニリン（１．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６．５６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物を、８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率：２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、７％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.23 (br s, 1H), 8.55-8.61 (m, 2H), 7.52 (br d, J=9Hz, 2H),6.96-7.01 (m, 1H).
【０１９５】
ステップ２．  Ｎ２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１８）の合成
Ｎ−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ１７）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の１：１混合物（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アンモニウム（１４８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に続いて亜鉛（１８２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。この材料を次のステップでそのまま使用した。収率：８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８９％。
【０１９６】
ステップ３．  エチル３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１９）の合成
実施例８においてＣ１６の合成について記載した方法を使用して、Ｎ２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１８）を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率：４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４１％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.56 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.44 (dd,J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 4.46 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2Hz,3H).
【０１９７】
ステップ４．  アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノン（９）の合成
実施例８において８の合成について記載した方法を使用して、エチル３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１９）を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率：７．９ｍｇ、２３μｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.50 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.39 (dd,J=8.1, 4.7Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 4.80-4.85 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H),2.40-2.49 (m, 2H).
【０１９８】
（実施例１０）
アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノン（１０）
【０１９９】
【化２４】
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ステップ１．  ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（トリクロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｃ２０）の合成
Ｎ２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１２）
（９５１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）中溶液に、メチル２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（０．７４３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：５％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率：１．０４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.49 (dd, J=4.7, 1.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.64 (ddd,J=8.5, 7.8, 0.3Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.8, 2.4,0.2Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.5, 2.4, 1.3Hz, 1H).
【０２００】
ステップ２．  アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノン（１０）の合成
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（トリクロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｃ２０）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルと水の３：１混合物（１．４ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン塩酸塩（２５．６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウムの水溶液（４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２２時間、次いで８０℃で３時間、最後に１００℃で１８時間加熱した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．０５％の水中トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０５％のアセトニトリル中トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、勾配：３０％〜５０％のＢ）によって精製すると、生成物が得られた。収率：１７ｍｇ、５１μｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 331.1, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ8.45 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H), 8.30(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 8.3Hz, 1H), 7.73 (dd, J=10.1, 2.2Hz,1H), 7.46 (dd, J=8.1, 4.6Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 2H),4.02-4.07 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H).
【０２０１】
方法Ａ
２−クロロ−３−ニトロピリジンおよびアミンからの実施例の合成
【０２０２】
【化２５】
2019069966.tif 000026
必要なアミン（０．２０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−３−ニトロピリジン（３１．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ  ４００、０．１ｍＬ）に溶かした溶液と合わせ、アミン塩を使用した場合、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）も加えた。反応混合物を１５０℃で１〜１．５時間振盪し、次いで室温に冷却した。これに、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）、および塩化アンモニウム（８５．６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の水（０．４ｍＬ）溶液に続いて、亜鉛（およそ１０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１．５時間振盪し、次いで水（１ｍＬ）と酢酸エチル（２．５ｍＬ）とに分配した。硫酸ナトリウム（およそ１ｇ）で満たした６ｍＬの固相抽出カートリッジから有機層を溶離した。この抽出を２回繰り返し、カートリッジからの溶出液を合わせて真空中で濃縮した。未精製残渣に、エチル（シクロプロピルアミノ）（オキソ）アセテート（Ｐ１）（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（０．２ｍＬ）
中溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃で３０分間振盪し、次いで室温に冷却し、酢酸（１８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０重量％酢酸エチル溶液、２５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２４時間振盪した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２．５ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ）とに分配し、硫酸ナトリウム（およそ１ｇ）で満たした６ｍＬの固相抽出カートリッジから有機層を溶離した。この抽出を２回繰り返し、カートリッジからの溶出液を合わせて真空中で濃縮し、次の系：１）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．０３％の水中水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０３％のアセトニトリル中水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、勾配：２０％〜６０％のＢまたは１０％〜１００％のＢ、２）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．０５％の水中トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０５％のアセトニトリル中トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、勾配：１０％〜１００％のＢの一方を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２０３】
実施例１〜１０について上述した方法を使用して、表１および表２にある化合物も作製した（特性決定データについては表１および２を参照されたい）。
【０２０４】
【表１−１】
2019069966.tif 000027
【０２０５】
【表１−２】
2019069966.tif 000028
【０２０６】
【表１−３】
2019069966.tif 000029
【０２０７】
【表１−４】
2019069966.tif 000030
【０２０８】
【表１−５】
2019069966.tif 000031
【０２０９】
【表１−６】
2019069966.tif 000032
【０２１０】
【表１−７】
2019069966.tif 000033
【０２１１】
【表１−８】
2019069966.tif 000034
【０２１２】
【表１−９】
2019069966.tif 000035
【０２１３】
【表１−１０】
2019069966.tif 000036
【０２１４】
【表１−１１】
2019069966.tif 000037
【０２１５】
【表２−１】
2019069966.tif 000038
【０２１６】
【表２−２】
2019069966.tif 000039
【０２１７】
実施例１〜９２の化合物のＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性を、以下の表３の２列目に示し、こうした化合物のＰＤＥ４Ｄアイソフォームに対する親和性を３列目に示す。データを見ると、選択された化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性がＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して向上していることがわかる。たとえば、実施例２、１５、１７、８１、８２、８３、８５、９０、および９１についてのデータからは、こうした化合物が、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して少なくとも約２倍の選択性を示すことがわかる。実施例１３、１４、２１、２５、３５、４０、４７、７７、８８、８９、および９２についてのデータからは、こうした化合物が、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して少なくとも約５倍の選択性を示すことがわかる。実施例１９、２０、３３、３８、４１、４４、４９、５７、６１、７２、７５、７９、および８７についてのデータからは、こうした化合物が、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して少なくとも約１０倍の選択性を示すことがわかる。実施例６、９、１０、１１、１２、２２、２７、３１、３４、３７、３９、４３、５６、５９、６０、６３、６６、６９、７０、７３、７４、７８、および８０についてのデータからは、こうした化合物が、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して少なくとも約２０倍の選択性を示すことがわかる。実施例４、７、１８、３６、４６、６２、６７、および７１についてのデータからは、こうした化合物が、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して少なくとも約４０倍の選択性を示すことがわかる。実施例１、３、８、１６、２３、２６、２８、３０、３２、３３、４２、４５、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５８、６４、６５、６８、および７６についてのデータからは、こうした化合物が、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームと比較して少なくとも約５０倍の選択性を示すことがわかる。
【０２１８】
本発明の化合物のＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄ結合親和性は、次の生物学検定を利用して求めた。
【０２１９】
生物学検定
ヒトＰＤＥ４Ｄ３コード配列の一部分（受入番号Ｑ０８４９９−２の配列からのアミノ酸５０〜６７２）を、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６に記載のとおりに、精製の助けとなるＣ末端Ｈｉｓ６親和性タグを含むように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞へのトランスフェクトに使用して、ウイルスストックを生成した。精製用の細胞ペーストを作製するために、昆虫細胞を感染させ、感染させてから７２時間後に細胞を収穫した。昆虫細胞ペーストを溶解させ、遠心分離した後、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６に記載のとおりに、上清をＮｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）上でのクロマトグラフィーにかけた。ＰＤＥ４を含有するＮｉ−ＮＴＡアガロース溶離画分をプールし、Ｑ緩衝液Ａ（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、４％のグリセロール、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害薬（Ｒｏｃｈｅ））で希釈して、ＮａＣｌを約２００ｍＭに減らし、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムにかけた。Ｑ緩衝液Ａでベースラインまで洗浄した後、１０％〜６０％の緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、１ＭのＮａＣｌ、４％のグリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）の勾配でＰＤＥ４Ｄを溶離させた。
【０２２０】
アミノ酸置換Ｓ１３４Ｅ、Ｓ６５４Ａ、Ｓ６５９Ａ、およびＳ６６１Ａを結果として生じる突然変異を有する、ヒトＰＤＥ４Ｂ１コード配列（受入番号Ｑ０７３４３の配列からのアミノ酸１２２〜７３６）を、精製の助けとなるＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグに続いてトロンビン切断部位を含むように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞へのトランスフェクトに使用して、ウイルスストックを生成した。精製用の細胞ペーストを作製するために、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６に記載のとおりに、昆虫細胞をウイルスストックで感染させ、感染させてから７２時間後に細胞を収穫した。昆虫細胞ペーストを溶解させ、遠心分離した後、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６に記載のとおりに、上清をＮｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）上でのクロマトグラフィーにかけた。ＰＤＥ４を含有するＮｉ−ＮＴＡアガロース溶離画分をプールし、Ｑ緩衝液Ａ（２０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、５％のグリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）で希釈して、ＮａＣｌを約１００ｍＭに減らし、Ｓｏｕｒｃｅ  １５Ｑ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムにかけた。Ｑ緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂでベースラインまで洗浄した後、ＰＤＥ４Ｂを１０％〜６０％の緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、１ＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）の勾配で溶離させた。ＰＤＥ４Ｂ画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥクーマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
【０２２１】
ＰＤＥ４Ｂおよび４Ｄ検定では、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を使用して、ヒト組換えＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄ酵素活性の化合物による阻害をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。ＰＤＥ４Ｂおよび４Ｄ検定は、酵素の濃度（約３２ｐＭのＰＤＥ４Ｂおよび約１６ｐＭのＰＤＥ４Ｄ）を除けば同一のパラメータを使用して、並行して進める。検定は、３８４ウェルフォーマットにおいて、約２０％の基質（２０ｎＭの３Ｈ−ｃＡＭＰ＋９８０μＭの非放射性ｃＡＭＰからなる１μＭのｃＡＭＰ）を変換するのに十分なＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄならびに一定範囲の阻害薬を含有する５０μＬの検定緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．５、１．３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ）を用いて実施する。反応液を２５℃で３０分間インキュベートする。８ｍｇ／ｍＬのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）２０μＬを加えて反応を停止させる。プレートをシールし（ＴｏｐＳｅａｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、ビーズを８時間安定させ、その後一晩かけてＴｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａで読み取る。
【０２２２】
【表３−１】
2019069966.tif 000040
【０２２３】
【表３−２】
2019069966.tif 000041
【０２２４】
【表３−３】
2019069966.tif 000042
【０２２５】
【表３−４】
2019069966.tif 000043
【０２２６】
【表３−５】
2019069966.tif 000044
【０２２７】
【表３−６】
2019069966.tif 000045
【０２２８】
【表３−７】
2019069966.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月10日(2019.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019069966.tif 000049
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、（Ｒ２）ｂで置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ３は、存在する場合、出現するごとに、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から独立に選択される置換基を表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
ａは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
ｂは、０、１、２、３、４または５から選択される整数を表し、
ｍは、０、１、２または３から選択される整数を表す］。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明はまた、医薬剤形に製剤された、本発明の化合物と少なくとも１種の添加剤の混合物を含有する、薬学的に許容できる製剤を対象とする。このような剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射用の液剤／懸濁剤、吸入用のエアロゾル剤、および経口摂取用の液剤／懸濁剤が挙げられる。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
式Ｉの化合物：
【化１】
2019069966.tif 000050
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、（Ｒ２）ｂで置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ３は、存在する場合、出現するごとに、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から独立に選択される置換基を表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１個〜５個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
ａは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
ｂは、０、１、２、３、４または５から選択される整数を表し、
ｍは、０、１、２または３から選択される整数を表す］。
［態様２］
ａが、整数０を表す、態様１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様３］
Ｒ１が、１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールを表す、態様１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様４］
Ｒ１が、ピリジニルを表し、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい、態様３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様５］
Ｒ１が、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、および６−シアノピリジン−３−イルからなる群を表す、態様４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様６］
Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、キノリン−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、および２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルを表す、態様３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様７］
Ｒ１が、１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルを表す、態様１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様８］
Ｒ１が、シクロペンチルを表し、前記シクロペンチルは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい、態様７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様９］
Ｒ１が、１個〜３個の炭素原子において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよく、また利用可能な各窒素において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを表す、態様１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様１０］
Ｒ１が、テトラヒドロピラニルを表し、前記テトラヒドロピラニルの３個までの炭素原子は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびメチルチオからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい、態様９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様１１］
Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個のＲ２で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表す、態様１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様１２］
前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルおよび１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルからなる群から選択される、態様１１に記載の化合物。
［態様１３］
式Ｉａの化合物：
【化２】
2019069966.tif 000051
または薬学的に許容できるその塩［式中、
ｂは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
各Ｒ２は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルの３個までの炭素原子は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｍは、０、１または２から選択される整数を表す］。
［態様１４］
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜３個の炭素原子においてハロゲンで置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成している、態様１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様１５］
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアゼチジニルを形成している、態様１４に記載の化合物。
［態様１６］
前記アゼチジニルが、アゼチジン−１−イルまたは３−フルオロアゼチジン−１−イルから選択される、態様１５に記載の化合物。
［態様１７］
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（５〜１０員）ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｍは、０、１または２から選択される整数を表す、態様１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様１８］
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、態様１７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様１９］
Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が、エチルまたはプロピルからなる群を表す、態様１８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様２０］
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを表す、態様１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様２１］
Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方がシクロプロピルを表す、態様２０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様２２］
ｂが、０、１、２または３から選択される整数を表し、各Ｒ２が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、およびシアノからなる群から独立に選択される置換基を表し、Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−（５〜１０員）ヘテロアリールを表す、態様１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様２３］
Ｒ６が、メチルで置換されていてもよいピラゾリルを表す、態様２２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様２４］
Ｒ６およびＲ７の一方が水素を表し、他方がＮ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す、態様２３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
［態様２５］
ＰＤＥ４Ｂアイソフォームが介在する疾患または状態に罹患している患者の治療方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
［態様２６］
前記疾患が、統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、態様２５に記載の方法。
［態様２７］
態様１から２４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
［態様２８］
統合失調症、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、卒中、喘息、脳血管疾患、およびアレルギー性結膜炎を治療するための医薬の調製における、態様１から２４のいずれかに従って規定される化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。 
【外国語明細書】
2019069966000001.pdf