(57)【要約】      （修正有）【課題】高い美白効果を有する、化粧用及び／又は治療用新規組成物の提供。【解決手段】下記式で表されるアルキルアミドチアゾールと、芳香物質とからなる組合せ剤。前記芳香物質としては、Ｉｓｏ Ｅ Ｓｕｐｅｒ、ベンジルベンゾエート、ヘキシルサリチレート、ベンジルサリチレート、リモネン純Ｄ体等が好ましい。2019069998.tif 000067（Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２４の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基等；Ｒ２はＨ等；Ｘは２，４−ジヒドロキシフェニル基等；ＹはＨ等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上のアルキルアミドチアゾールと、１種以上の化粧用または皮膚用に適切な芳香物質とからなる作用物質の組合せ物。
【請求項２】
前記１種以上の芳香物質は、クマリン（ＣＡＳ番号：９１−６４−５）、イラルデインアルファｉｆｆ（ＣＡＳ番号：１２７−４１−３）、ファルネソール（ＣＡＳ番号：４６０２−８４−０）、リリアール（ＣＡＳ番号：８０−５４−６）、オレンジオイルビター（ＣＡＳ番号：８０２８−４８−６）、フロローサ（ＣＡＳ番号：６３５００−７１−０）、ヘキシルサリチレート（ＣＡＳ番号：６２５９−７６−３）、フェニルエチルアルコール（ＣＡＳ番号：６０−１２−８）、ベンジルベンゾエートＭ（ＣＡＳ番号：１２０−５１−４）、ヒドロキシシトロネラール（ＣＡＳ番号：１０７−７５−５）、マクロリド・スープラ（ＣＡＳ番号：１０６−０２−５）、フェノキサノール（ＣＡＳ番号：５５０６６−４８−３）、ゲラニオール・スープラ（ＣＡＳ番号：１０６−２４−１）、ジヒドロミルセノール（ＣＡＳ番号：１８４７９−５８−８）、ケイヒアルデヒド（ＣＡＳ番号：１０４−５５−２）、リラール（ＣＡＳ番号：３１９０６−０４−４）、イソオイゲノール（ＣＡＳ番号：９７−５４−１）、アニスアルコール（ＣＡＳ番号：１０５−１３−５）、純テルピネオール（ＣＡＳ番号：９８−５５−５）、ベルガモットオイル（ＣＡＳ番号：８００７−７５−８）、ヘジオン（ＣＡＳ番号：２４８５１−９８−７）、バニリン（ＣＡＳ番号：１２１−３３−５）、チモール（ＣＡＳ番号：８９−８３−８）、リナリルアセテート（ＣＡＳ番号：１１５−９５−７）、リナロオールアロマ（ＣＡＳ番号：７８−７０−６）、ヘキセノールシス−３（ＣＡＳ番号：９２８−９６−１）、テトラヒドロムグオール（ＣＡＳ番号：７８−６９−３）、リモネン純Ｄ体（ＣＡＳ番号：５９８９−２７−５）、ベンジルサリチレート（ＣＡＳ番号：１１８−５８−１）、ベンジルシンナメート（ＣＡＳ番号：１０３−４１−３）、Ｉｓｏ  Ｅ  Ｓｕｐｅｒ（ＣＡＳ番号：５４４６４−５７−２）、シトロネロール９５０（ＣＡＳ番号：１０６−２２−９）、ベンジルアルコールＤＤ（ＣＡＳ番号：１００−５１−６）、エチルバニリン（ＣＡＳ番号：１２１−３２−４）、オイゲノール（ＣＡＳ番号：９７−５３−０）、メチルヘプチンカーボネート（ＣＡＳ番号：１１１−１２−６）、シトラール９５（ＣＡＳ番号：５３９２−４０−５）、ヘキシルケイヒアルデヒドアルファ（ＣＡＳ番号：１０１−８６−０）、ベンジルアセテート（ＣＡＳ番号：１４０−１１−４）、エチルリナロオール（ＣＡＳ番号：１０３３９−５５−６）、イラルデインガンマＣｏｅｕｒ２６２６５４（ＣＡＳ番号：７９−６８−５）、アミルケイヒアルデヒド（ＣＡＳ番号：１２２−４０−７）、α−イソメチルイオノン（ＣＡＳ番号：１２７−５１−５）、メチルベンゾエート（ＣＡＳ番号：９３−５８−３）、α−メチルイオノン（ＣＡＳ番号：７７７９−３０−８）、２−ｔ−ペンチルシクロヘキシルアセテート（ＣＡＳ番号：６７８７４−７２−０）、７−アセチル−１，１，３，４，４，６−ヘキサメチルテトラリン（ＣＡＳ番号：１５０６−０２−１）、アジピン酸ジエステル、アミルサリチレート（ＣＡＳ番号：２０５０−０８−０）、アミルシンナミルアルコール（ＣＡＳ番号：１０１−８５−９）、アミルＣブチルフェニルメチ���プロピオナールシンナマル、ベンゾイン（ＣＡＳ番号：１１９−５３−９、５９２８−６６−５、５９２８−６７−６）、ビターオレンジオイル（ＣＡＳ番号：８００８−５７−９）、スイートオレンジオイル（ＣＡＳ番号：８０２８−４８−６）、カルダモンオイル（ＣＡＳ番号：８００−６６−６）、セドロール（ＣＡＳ番号：７７−５３−２）、シンナミルアルコール（ＣＡＳ番号：１０４−５１−１）、シトロネリルメチルクロトネート（ＣＡＳ番号：２０７７０−４０−５）、シトロンオイル（ＣＡＳ番号：８４９２９−３１−７）、ジエチルスクシネート（ＣＡＳ番号：１２３−２５−１）、エベルニアフルフラセアエキス（ＣＡＳ番号：９００２８−６７−４）、ツノマタゴケエキス（ＣＡＳ番号：９００２８−６８−５）、グアヤコールオイル（ＣＡＳ番号：９０００−２９−７）、ヘキシルシンナマル（ＣＡＳ番号：１０１−８６−０）、ラベンダーオイル（ＣＡＳ番号：８００−２８−０）、レモンオイル（ＣＡＳ番号：８００８−２６−２）、マンダリンオイル（ＣＡＳ番号：８０１６−８５−１）、メンチルＰＣＡ（ＣＡＳ番号：６４５１９−４４−４／６８１２７−２２−０）、メチルヘプテノン（ＣＡＳ番号：４０２−０２−９）、ナツメグオイル（ＣＡＳ番号：８００８−４５−５）、ローズマリーオイル（ＣＡＳ番号：８０００−２５−７）、トンカ豆オイル（ＣＡＳ番号：８０４６−２２−８）およびトリエチルシトレート（ＣＡＳ番号：７７−９３−０）の群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項３】
前記１種以上のアルキルアミドチアゾールは、一般式
【化１】
2019069998.tif 000059
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、異なって、部分的に同一、または完全に同一であってよく、かつ互いに独立して以下の意味を有してよい：
Ｒ1は、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−モルホリノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルピペリジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ24−ヒドロキシアルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）を意味し、
Ｘは、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ24−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ1〜Ｃ24−ヘテロアリール（場合により、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−アリール（場合により、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニルを意味し、
Ｙは、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ24−アリール、−Ｃ1〜Ｃ24−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−アリール、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルケニル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、−ＣＯＯ−ヘテロアリールを意味し、
かつＸ、Ｙは、場合によりまた縮合された芳香族を意味してよく、
その際、ＸおよびＹは、互いに、ｎ個までの環を形成する原子を有する芳香族または脂肪族の同素環式または複素環式の環系を形成してよく、かつ数ｎは、５〜８の値を取ることができ、かつそれぞれの環系は、更にｎ−１個までのアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトリル官能基、硫黄含有置換基、エステル基、および／またはエーテル基で置換されていてよい］の物質であり、前記１種以上のアルキルアミドチアゾールは、遊離塩基としても、化粧用に、および皮膚用に使用可能な塩としても存在しうることを特徴とすることを特徴とする、請求項１または２に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項４】
Ｘは、置換されたフェニル基の群から選択され、かつＹ、Ｒ1およびＲ2は、請求項３に定義される特性を有しうることを特徴とする、請求項３に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項５】
Ｘは、置換されたフェニル基の群から選択され、特に以下の構造：
【化２】
2019069998.tif 000060
を有する物質の群から選択され、その際、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルの群から選択されてよく、かつ同一または異なってよく、かつＹ、Ｒ1およびＲ2は、請求項３に定義される特性を有しうることを特徴とする、請求項３に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項６】
前記１種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造：
【化３】
2019069998.tif 000061
を有し、その際、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮの群から選択されてよく、かつＹ、Ｒ1およびＲ2は、請求項３に定義される特性を有しうることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項７】
前記１種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造を有し、式中、
Ｘは、
【化４】
2019069998.tif 000062
であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ1は、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−モルホリノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペリジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）であり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルであることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項８】
前記１種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造を有し、式中、
Ｘは、
【化５】
2019069998.tif 000063
であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ1は、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−モルホリノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペリジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ2は、Ｈであることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項９】
前記１種以上のアルキルアミドチアゾールは、以下の構造：
【化６】
2019069998.tif 000064
【化７】
2019069998.tif 000065
【化８】
2019069998.tif 000066
を有することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項１０】
前記１種以上のアルキルアミドチアゾールは、ハロゲン化物、炭酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、および／またはリン酸塩として存在しうることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の作用物質の組合せ物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の作用物質の組合せ物の含分を有する、化粧用調製物または皮膚用調製物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の調製物であって、その調製物の全質量に対して、０．０００００１〜１０質量％の、特に０．０００１〜３質量％の、殊に０．００１〜１質量％の１種以上のアルキルアミドチアゾールを含有することを特徴とする調製物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の調製物であって、芳香物質の全量は、該調製物の全質量に対して、０．００００１質量％〜１０質量％、好ましくは０．００１質量％〜５質量％、特に０．００５質量％〜３質量％であることを特徴とする調製物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の調製物または作用物質の組合せ物の、ヒトの皮膚の美白のための、非治療的な化粧用の使用。
【請求項１５】
ヒトの皮膚の治療的美白のための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の作用物質の組合せ物および調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルアミドチアゾール類と、１種以上の化粧用または皮膚用に適切な芳香物質とからなる作用物質の組合せ物に関する。更に、本発明は、そのような作用物質の組合せ物の含分を有する化粧用または皮膚用の調製物および前記調製物のヒトの皮膚の美白のための使用に関する。
【０００２】
皮膚の色素沈着の原因となるのは、表皮の最下層、つまり基底層において、基底細胞以外に、皮膚のタイプに応じて散在的に存在するか、そうでなければ多かれ少なかれ固まって存在する色素形成細胞として見られるメラノサイトである。
【０００３】
メラノサイトは、特徴的な細胞器官として、内部でメラニンが形成されるメラノソームを含む。とりわけ、紫外線による刺激によってメラニンの形成が増強される。メラニンは、生きている表皮層（ケラチノサイト）を経て最終的には角質層（角質細胞）へと運ばれ、そして多かれ少なかれはっきりとした帯褐色ないし黒褐色の皮膚の色を引き起こす。
【０００４】
メラニンは、酸化的プロセスの最終段階として形成されるものであって、そのプロセスにおいては、チロシンは、酵素のチロシナーゼと協力して複数の中間段階を経て褐色ないし黒褐色のユーメラニン（ＤＨＩＣＡメラニンおよびＤＨＩメラニン）へと変換され、または硫黄含有化合物の関与のもと帯赤色のフェオメラニンへと変換される。ＤＨＩＣＡメラニンおよびＤＨＩメラニンは、共通の中間段階であるドーパキノンおよびドーパクロムを経て生成する。後者は、更なる酵素の関与のもと、インドール−５，６−キノン−カルボン酸またはインドール−５，６−キノンへのいずれかへと転化され、そこから上述の２つのユーメラニンが生ずる。
【０００５】
フェオメラニンの生成は、とりわけ中間生成物であるドーパキノンとシステイニルドーパを経て進行する。メラニン合成酵素の発現は、特定の転写因子（小眼球症関連転写因子、ＭＩＴＦ）によって制御される。メラニン合成の前記の酵素的プロセスの他に、メラノソーム中では、なおも更なるタンパク質がメラニン形成のために重要である。ここで一つの重要な役割は、いわゆるｐ−タンパク質に付随するものと思われるが、その正確な機能はまだ明らかになっていない。
【０００６】
メラノサイトにおけるメラニン合成の前記プロセスの他に、皮膚の色素沈着において、メラノソームの移動、表皮におけるメラノソームの残留、ならびにメラノソームの分解およびメラニンの分解が決定的な重要性を有している。メラノソームのメラノサイトからケラチノサイトへの輸送のためにはＰＡＲ−２受容体が重要であると判明している（M. Seibergら, 2000, J. Cell. Sci., 113:3093-101）。
【０００７】
更に、メラノソームの大きさと形状は、その光散乱特性に影響を及ぼし、従って皮膚の色相に影響を及ぼす。ここで、アフリカ系黒人では、極めて大きな個別に存在する球状のメラノソームが見られるが、一方で白人では、どちらかといえばより小さい群をなして存在するメラノソームが見られる。
【０００８】
皮膚の色素沈着過剰での問題は、多岐にわたる原因があり、または多くの生物学的事象、例えば紫外線（例えばそばかす、Ephelides）、遺伝的素因、創傷治癒もしくは創傷瘢痕化に際しての皮膚の色素沈着不足（炎症後色素沈着過剰症）、または皮膚の老化（例えば老人性色素斑）の随伴現象である。
【０００９】
炎症性反応の後に、皮膚の色素沈着システムは、部分的に相反する反応で反応する。それは、炎症後の色素沈着過剰と色素沈着減少のいずれも引き起こすことがある。それは、炎症後の色素沈着過剰と色素沈着減少のいずれも引き起こすことがある。炎症後色素沈着減少症は、とりわけ頻繁に、アトピー、紅斑性狼瘡、および乾癬と結びついて発生する。炎症現象の結果としてのヒトの皮膚の色素沈着システムの種々の反応型は非常に不完全にのみ理解されているにすぎない。
【００１０】
炎症後色素沈着過剰での問題は、しばしばより濃い色の皮膚タイプの場合に起きる。有色人種の男性では特に、偽髭毛嚢炎の問題が知られており、それは、化粧用に望ましくない色素沈着不足を伴うか、またはこの結果を招く。また、特にアジア系女性において顔や胸元の領域に生ずる黒皮症の形と同様に、様々な皮膚の不規則な色素沈着の形も、炎症後色素沈着過剰に含まれる。更に、濃い色の目のくまも、炎症後色素沈着過剰の一つの形と見なされる。その際、基礎となる炎症は大抵は無症状で進行する。
【００１１】
多くの場合に、そのような炎症後色素沈着不足は、日光（紫外光）の影響によって、紫外線誘発型の炎症（日焼け）を引き起こすことなく更に強められる。
【００１２】
皮膚の色素沈着に対抗する作用物質および調製物は知られている。実際の使用においては、ヒドロキノンを基礎とする調剤であるが、それは、一方では何週間も使用した後にはじめてその作用を示し、その過度に長い使用はその一方で毒物学的な理由から問題である。Albert Kligmanらによって、０．１％のトレチノイン、５．０％のヒドロキノン、０．１％のデキサメタゾンからなる組合せ物である、いわゆる「Triformula」が開発された（A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 111:40-48）。しかしまた、この配合物は、皮膚の色素沈着システムにおける潜在的な不可逆的な変化のため多くの議論が行われている。
【００１３】
更に、皮膚を剥がす方法（化学的な、および機械的な「ピーリング」）が使用されるが、それはしばしば炎症反応を結果として招き、その後に生ずる炎症後色素沈着過剰に基づき、色素沈着の低下ではなく、より強い色素沈着さえも引き起こすことがある。炎症後色素沈着過剰の治療のためにも使用される全てのこれらのよく行われる方法は、決定的な副作用を特徴とする。
【００１４】
更に、皮膚の美白作用が謳われる多様な別の物質が知られている。とりわけ、ここでは、ヘキサデセン−１，１６−ジカルボン酸、コウジ酸および誘導体、アルブチン、アスコルビン酸および誘導体、フラボノイド、エラグ酸および誘導体、トラネキサム酸および種々のレゾルシノール誘導体、例えば４−ｎ−ブチルレゾルシン、４−ｎ−ヘキシルレゾルシンならびに４−（１−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオールが挙げられる。
【００１５】
J.M. Readyは、刊行物（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 17 (2007) 6871-6875）において、とりわけ置換されたチアゾール誘導体のマッシュルームチロシナーゼの阻害のための作用を記載している。
【００１６】
資生堂社の特許出願（ＷＯ２００９０９９１９５）においては、置換されたチアゾールアミンまたはヒドロチアゾールアミンが皮膚の美白のために記載されている。
【００１７】
上述の従来技術に記載される物質は、穏やかな作用を有する。
【００１８】
目のくまは、同様に色素沈着障害の結果として生ずることもあり、更に目のくまは、例えば睡眠不足などの一般的なストレスに対する反応としても、または単純に目の酷使によって現れる。若者の場合、症状は十分な眠りにより再び見えなくなるが、より長い時間をかけて、その状態は慢性的になることがあり、該当する人にとっては非常に厄介なものになる。そのような皮膚現象に対しても、十分に有望な作用物質および治療可能性を欠いている。
【００１９】
従って、以下の本発明の目的は、従来技術の欠点を取り除くことを成し遂げることであった。
【００２０】
前記課題は、アルキルアミドチアゾール類と、１種以上の化粧用または皮膚用に適切な芳香物質とからなる作用物質の組合せ物によって解決される。
【００２１】
また、本発明の好ましい態様は、そのような作用物質の組合せ物の含分を有する化粧用または皮膚用の調製物および前記調製物のヒトの皮膚の美白のための使用である。
【００２２】
好ましくは本発明による調製物は、１種以上の芳香物質を含有し、その際、芳香物質の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば０．０００００１質量％〜３０質量％、好ましくは０．００１〜１５質量％、特に０．０１〜５．０質量％である。
【００２３】
本発明の範囲における好ましい芳香物質は、クマリン（ＣＡＳ番号：９１−６４−５）、イラルデインアルファｉｆｆ（ＣＡＳ番号：１２７−４１−３）、ファルネソール（ＣＡＳ番号：４６０２−８４−０）、リリアール（ＣＡＳ番号：８０−５４−６）、オレンジオイルビター（ＣＡＳ番号：８０２８−４８−６）、フロローサ（ＣＡＳ番号：６３５００−７１−０）、ヘキシルサリチレート（ＣＡＳ番号：６２５９−７６−３）、フェニルエチルアルコール（ＣＡＳ番号：６０−１２−８）、ベンジルベンゾエートＭ（ＣＡＳ番号：１２０−５１−４）、ヒドロキシシトロネラール（ＣＡＳ番号：１０７−７５−５）、マクロリド・スープラ（ＣＡＳ番号：１０６−０２−５）、フェノキサノール（ＣＡＳ番号：５５０６６−４８−３）、ゲラニオール・スープラ（ＣＡＳ番号：１０６−２４−１）、ジヒドロミルセノール（ＣＡＳ番号：１８４７９−５８−８）、ケイヒアルデヒド（ＣＡＳ番号：１０４−５５−２）、リラール（ＣＡＳ番号：３１９０６−０４−４）、イソオイゲノール（ＣＡＳ番号：９７−５４−１）、アニスアルコール（ＣＡＳ番号：１０５−１３−５）、純テルピネオール（ＣＡＳ番号：９８−５５−５）、ベルガモットオイル（ＣＡＳ番号：８００７−７５−８）、ヘジオン（ＣＡＳ番号：２４８５１−９８−７）、バニリン（ＣＡＳ番号：１２１−３３−５）、チモール（ＣＡＳ番号：８９−８３−８）、リナリルアセテート（ＣＡＳ番号：１１５−９５−７）、リナロオールアロマ（ＣＡＳ番号：７８−７０−６）、ヘキセノールシス−３（ＣＡＳ番号：９２８−９６−１）、テトラヒドロムグオール（ＣＡＳ番号：７８−６９−３）、リモネン純Ｄ体（ＣＡＳ番号：５９８９−２７−５）、ベンジルサリチレート（ＣＡＳ番号：１１８−５８−１）、ベンジルシンナメート（ＣＡＳ番号：１０３−４１−３）、Ｉｓｏ  Ｅ  Ｓｕｐｅｒ（ＣＡＳ番号：５４４６４−５７−２）、シトロネロール９５０（ＣＡＳ番号：１０６−２２−９）、ベンジルアルコールＤＤ（ＣＡＳ番号：１００−５１−６）、エチルバニリン（ＣＡＳ番号：１２１−３２−４）、オイゲノール（ＣＡＳ番号：９７−５３−０）、メチルヘプチンカーボネート（ＣＡＳ番号：１１１−１２−６）、シトラール９５（ＣＡＳ番号：５３９２−４０−５）、ヘキシルケイヒアルデヒドアルファ（ＣＡＳ番号：１０１−８６−０）、ベンジルアセテート（ＣＡＳ番号：１４０−１１−４）、エチルリナロオール（ＣＡＳ番号：１０３３９−５５−６）、イラルデインガンマＣｏｅｕｒ２６２６５４（ＣＡＳ番号：７９−６８−５）、アミルケイヒアルデヒド（ＣＡＳ番号：１２２−４０−７）、α−イソメチルイオノン（ＣＡＳ番号：１２７−５１−５）、メチルベンゾエート（ＣＡＳ番号：９３−５８−３）、α−メチルイオノン（ＣＡＳ番号：７７７９−３０−８）、２−ｔ−ペンチルシクロヘキシルアセテート（ＣＡＳ番号：６７８７４−７２−０）、７−アセチル−１，１，３，４，４，６−ヘキサメチルテトラリン（ＣＡＳ番号：１５０６−０２−１）、アジピン酸ジエステル、アミルサリチレート（ＣＡＳ番号：２０５０−０８−０）、アミルシンナミルアルコール（ＣＡＳ番号：１０１−８５−９）、アミルＣブチ���フェニルメチルプロピオナールシンナマル、ベンゾイン（ＣＡＳ番号：１１９−５３−９、５９２８−６６−５、５９２８−６７−６）、ビターオレンジオイル（ＣＡＳ番号：８００８−５７−９）、スイートオレンジオイル（ＣＡＳ番号：８０２８−４８−６）、カルダモンオイル（ＣＡＳ番号：８００−６６−６）、セドロール（ＣＡＳ番号：７７−５３−２）、シンナミルアルコール（ＣＡＳ番号：１０４−５１−１）、シトロネリルメチルクロトネート（ＣＡＳ番号：２０７７０−４０−５）、シトロンオイル（ＣＡＳ番号：８４９２９−３１−７）、ジエチルスクシネート（ＣＡＳ番号：１２３−２５−１）、エベルニアフルフラセアエキス（ＣＡＳ番号：９００２８−６７−４）、ツノマタゴケエキス（ＣＡＳ番号：９００２８−６８−５）、グアヤコールオイル（ＣＡＳ番号：９０００−２９−７）、ヘキシルシンナマル（ＣＡＳ番号：１０１−８６−０）、ラベンダーオイル（ＣＡＳ番号：８００−２８−０）、レモンオイル（ＣＡＳ番号：８００８−２６−２）、マンダリンオイル（ＣＡＳ番号：８０１６−８５−１）、メンチルＰＣＡ（ＣＡＳ番号：６４５１９−４４−４／６８１２７−２２−０）、メチルヘプテノン（ＣＡＳ番号：４０２−０２−９）、ナツメグオイル（ＣＡＳ番号：８００８−４５−５）、ローズマリーオイル（ＣＡＳ番号：８０００−２５−７）、トンカ豆オイル（ＣＡＳ番号：８０４６−２２−８）およびトリエチルシトレート（ＣＡＳ番号：７７−９３−０）である。
【００２４】
殊に好ましくは、本発明による調製物は、前記１種以上の芳香物質が、クマリン（ＣＡＳ番号：９１−６４−５）、イラルデインアルファｉｆｆ（ＣＡＳ番号：１２７−４１−３）、ファルネソール（ＣＡＳ番号：４６０２−８４−０）、リリアール（ＣＡＳ番号：８０−５４−６）、オレンジオイルビター（ＣＡＳ番号：８０２８−４８−６）、フロローサ（ＣＡＳ番号：６３５００−７１−０）、ヘキシルサリチレート（ＣＡＳ番号：６２５９−７６−３）、フェニルエチルアルコール（ＣＡＳ番号：６０−１２−８）、ベンジルベンゾエートＭ（ＣＡＳ番号：１２０−５１−４）、ヒドロキシシトロネラール（ＣＡＳ番号：１０７−７５−５）、マクロリド・スープラ（ＣＡＳ番号：１０６−０２−５）、フェノキサノール（ＣＡＳ番号：５５０６６−４８−３）、ゲラニオール・スープラ（ＣＡＳ番号：１０６−２４−１）、ジヒドロミルセノール（ＣＡＳ番号：１８４７９−５８−８）、ケイヒアルデヒド（ＣＡＳ番号：１０４−５５−２）、リラール（ＣＡＳ番号：３１９０６−０４−４）、イソオイゲノール（ＣＡＳ番号：９７−５４−１）、純テルピネオール（ＣＡＳ番号：９８−５５−５）、バニリン（ＣＡＳ番号：１２１−３３−５）、チモール（ＣＡＳ番号：８９−８３−８）、リナリルアセテート（ＣＡＳ番号：１１５−９５−７）、リナロオールアロマ（ＣＡＳ番号：７８−７０−６）、リモネン純Ｄ体（ＣＡＳ番号：５９８９−２７−５）、ベンジルサリチレート（ＣＡＳ番号：１１８−５８−１）、Ｉｓｏ  Ｅ  Ｓｕｐｅｒ（ＣＡＳ番号：５４４６４−５７−２）、シトロネロール９５０（ＣＡＳ番号：１０６−２２−９）、ベンジルアルコールＤＤ（ＣＡＳ番号：１００−５１−６）、オイゲノール（ＣＡＳ番号：９７−５３−０）、シトラール９５（ＣＡＳ番号：５３９２−４０−５）、エチルリナロオール（ＣＡＳ番号：１０３３９−５５−６）、イラルデインガンマＣｏｅｕｒ２６２６５４（ＣＡＳ番号：７９−６８−５）、α−イソメチルイオノン（ＣＡＳ番号：１２７−５１−５）、メチルベンゾエート（ＣＡＳ番号：９３−５８−３）、α−メチルイオノン（ＣＡＳ番号：７７７９−３０−８）、ビターオレンジオイル（ＣＡＳ番号：８００８−５７−９）、スイートオレンジオイル（ＣＡＳ番号：８０２８−４８−６）、シトロンオイル（ＣＡＳ番号：８４９２９−３１−７）、ツノマタゴケエキス（ＣＡＳ番号：９００２８−６８−５）、ヘキシルシンナマル（ＣＡＳ番号：１０１−８６−０）、メンチルＰＣＡ（ＣＡＳ番号：６４５１９−４４−４／６８１２７−２２−０）、ローズマリーオイル（ＣＡＳ番号：８０００−２５−７）およびトリエチルシトレート（ＣＡＳ番号：７７−９３−０）の群から選択されることを特徴とする。
【００２５】
好ましくは本発明による調製物は、１種以上の芳香物質を含有し、その際、芳香物質の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば０．０００００１質量％〜３０質量％、好ましくは０．００１〜１５質量％、特に０．０１〜５．０質量％である。
【００２６】
好ましくは、特に本発明による調製物または使用は、該調製物が、その調製物の全質量に対して、０．０００００１〜１０質量％の、特に０．０００１〜３質量％の、殊に０．００１〜１質量％の１種以上のアルキルアミドチアゾールを含有することを特徴とする。
【００２７】
本発明の意味において好ましいアルキルアミドチアゾールは、一般式
【化１】
2019069998.tif 000002
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、異なって、部分的に同一、または完全に同一であってよく、かつ互いに独立して以下の意味を有してよい：
Ｒ1は、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−モルホリノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルピペリジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ24−ヒドロキシアルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）を意味し、
Ｘは、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ24−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ1〜Ｃ24−ヘテロアリール（場合により、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−アリール（場合により、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニルを意味し、
Ｙは、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ24−アリール、−Ｃ1〜Ｃ24−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−アリール、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルケニル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、−ＣＯＯ−ヘテロアリールを意味し、
かつＸ、Ｙは、場合によりまた縮合された芳香族を意味してよく、
その際、ＸおよびＹは、互いに、ｎ個までの環を形成する原子を有する芳香族または脂肪族の同素環式または複素環式の環系を形成してよく、かつ数ｎは、５〜８の値を取ることができ、かつそれぞれの環系は、更にｎ−１個までのアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトリル官能基、硫黄含有置換基、エステル基、および／またはエーテル基で置換されていてよい］の物質である。
【００２８】
上述のチアゾールは、遊離塩基としても、塩としても、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、炭酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、またはリン酸塩としても存在してよい。特に、ハロゲン塩、例えば塩化物および臭化物として存在してよい。
【００２９】
更に、本発明の好ましい態様は、１種以上の上述のアルキルアミドチアゾールの有効含量を有する化粧用または皮膚用の調製物にある。
【００３０】
本発明によれば、更に、上述のアルキルアミドチアゾールの、不所望な皮膚の色素沈着の治療および／または予防のための使用である。
【００３１】
その場合に、不所望な皮膚の色素沈着の治療および／または予防は、化粧品の枠内でも医薬品の枠内でも行うことができる。
【００３２】
その場合に、医薬品治療（または皮膚科学的治療）は、まず第一に病的な皮膚状態の場合と解釈されるが、それに対して、不所望な皮膚の色素沈着の化粧用の治療および／または予防はまず第一に健康な皮膚に関するものである。
【００３３】
好ましくは、Ｘは、置換されたフェニルの群から選択され、その際、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルの群から選択することができ、かつそれらは同一または異なってよい。
【００３４】
【化２】
2019069998.tif 000003
【００３５】
特に好ましくは、Ｘは、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたフェニル基の群から選択され、その際、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルの群から選択でき、以下の一般構造
【化３】
2019069998.tif 000004
［式中、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は、先に定義した特性を有してよい］が好ましい。
【００３６】
特に、そのような化合物であって、その式中、
Ｘは、
【化４】
2019069998.tif 000005
であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ1は、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−モルホリノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペリジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）であり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルである化合物が好ましい。
【００３７】
そのような化合物であって、その式中、
Ｘは、
【化５】
2019069998.tif 000006
であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ1は、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−モルホリノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペリジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ2は、Ｈである化合物が好ましい。
【００３８】
以下の化合物
【化６】
2019069998.tif 000007
【００３９】
【化７】
2019069998.tif 000008
【００４０】
【化８】
2019069998.tif 000009
は、本発明により好ましい化合物である。
【００４１】
驚くべきことに、本発明によるアルキルアミドチアゾールは、本発明による芳香物質と組み合わせると高められた作用を示すことが判明した。
【００４２】
有効性調査の方法の説明
チアゾールの有効性は、Ｌ−ドーパのヒトチロシナーゼによるＬ−ドーパキノンへの転化を測定した酵素試験で裏付けた。この文献公知の方法（Winder, A.J.およびHarris, H.、チロシナーゼのおよびドーパオキシダーゼ活性のための新たなアッセイ（New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidwase activities of tyrosinase）. Eur. J. Biochem. (1991)、198、317〜26）では、反応生成物のＬ−ドーパキノンは、ＭＢＴＨ（３−メチル−２−ベンゾチアゾリンヒドラゾン）と反応してピンク色の物質に変わり、その増大を経時的に４９０ｎｍの吸収によって測定する。表中に、特許請求の範囲に記載の物質の幾つかについての有効性データが例示されている。そのデータから、本発明による物質は極めて有効な色素沈着阻害物質であると推定できる。
【００４３】
【表１】
2019069998.tif 000010
【００４４】
例として選択されたアルキルアミドチアゾールの合成法：
２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン：
【化９】
2019069998.tif 000011
【００４５】
Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters, 1995。
【００４６】
６０ｇ（３６９ミリモル）の２，４−ジヒドロキシアセトフェノンおよび１８６ｍｌのトリエチルアミンを９００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を、０℃に冷却し、そして４００ｍｌのテトラヒドロフラン中の９３ｍｌのクロロギ酸メチルエステルをゆっくりと滴加した。白色の沈殿物が形成される。室温で３時間撹拌した後に、反応を停止させる（ＤＣコントロール）。沈殿物を吸引分離し、たくさんのテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を回転濃縮乾涸させ、酢酸エチル中に取り、１ＮのＨＣｌおよびＮａＣｌ溶液（飽和）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、硫酸マグネシウムから濾過し、酢酸エチルを回転蒸発器で濃縮した。１０５ｇの２，４−ビス−メトキシカルボニルオキシアセトフェノンが得られた。
【００４７】
1H NMR (DMSO-D6): 8.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.86 (d, 6H)。
【００４８】
その生成物を更なる精製を行わずに使用した。１０５ｇの２，４−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンをクロロホルム（１０００ｍｌ）中に溶かした溶液に、４５０ｍｌのクロロホルム中の６３ｇ（３９２ミリモル）の臭素を３時間以内で滴加した。その後に反応を、室温で更に１５分間撹拌し、溶剤を回転濃縮した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中でかき混ぜ、生じた沈殿物を吸引分離した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、１００ｇの２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンが得られた。
【００４９】
1H NMR (DMSO-D6): 8.11 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm；融点７３〜７４℃。
【００５０】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピバルアミド：
【化１０】
2019069998.tif 000012
【００５１】
１２６ｇ（１．６６ミリモル）のチオ尿素を、トルエン（１０００ｍｌ）中に供し、１００ｇ（８２９ミリモル）のピバロイルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した無色の針状物を吸引分離し、そしてシクロヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：６４ｇ。
【００５２】
1H NMR (DMSO-D6): 10.27 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 1.19 (s, 9H) ppm。
【００５３】
１０７．７ｇ（３１０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、４９．７ｇ（１３．６ミリモル）のＮ−ピバロイルチオ尿素および３９．２ｇ（４６６ミリモル）のＮａＨＣＯ3を１．２ｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに５０．６ｇ（１．２７モル）のＮａＯＨを２５０ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。８０ｇのチアゾールが得られた。
【００５４】
1H NMR (DMSO-D6): 11.77 (bs, 1H), 11.02 (bs, 1H), 9.47 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 1.27 (s, 9H) ppm；融点２５７〜２５９℃。
【００５５】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソブチルアミド：
【化１１】
2019069998.tif 000013
【００５６】
１１４ｇ（１．５モル）のチオ尿素を、トルエン（８００ｍｌ）中に供し、８０ｇ（０．７５モル）のイソブチルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した白色の結晶を吸引分離し、そしてトルエンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：６２ｇ。
【００５７】
1H NMR (DMSO-D6): 11.03 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.03 (2, 6H) ppm。
【００５８】
８９ｇ（２６０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、３７．５ｇ（２６０ミリモル）のＮ−イソブチリルチオ尿素および３２ｇ（３８０ミリモル）のＮａＨＣＯ3を１０００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに４１ｇ（０．９３モル）のＮａＯＨを２５０ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。５６ｇのチアゾールが得られた。
【００５９】
1H NMR (DMSO-D6): 12.16 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm；融点２４３〜２４５℃。
【００６０】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ブチルアミド：
【化１２】
2019069998.tif 000014
【００６１】
１４３ｇ（１．８８モル）のチオ尿素を、トルエン（１０００ｍｌ）中に供し、１００ｇ（０．９３モル）のｎ−ブチリルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した明るい帯黄色の結晶を吸引分離し、そしてトルエンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：８８ｇ。
【００６２】
1H NMR (DMSO-D6): 11.03 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 2.33 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.86 (t, 3H) ppm；融点：１１５〜１８８℃。
【００６３】
９２ｇ（２６５ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、３８．７５ｇ（２６５ミリモル）のＮ−ブチリルチオ尿素および３４ｇ（３９７ミリモル）のＮａＨＣＯ3を９００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに３７ｇ（０．９３モル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。６７ｇのチアゾールが得られた。
【００６４】
1H NMR (DMSO-D6): 12.18 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.65 (1 arom. H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (2 arom. H), 2.43 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)ppm；融点２２７〜２２９℃。
【００６５】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：
【化１３】
2019069998.tif 000015
【００６６】
４．７１ｇ（１３．６ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、１．６１ｇ（１３．６ミリモル）のＮ−アセチルチオ尿素および１．７２ｇ（２０．４ミリモル）のＮａＨＣＯ3を４５ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに２．０ｇ（５０ミリモル）のＮａＯＨを２０ｍｌの水中に入れたものを加えた。０℃で２０分間撹拌した後に、反応溶液を３０ｍｌの水に入れ、半濃縮ＨＣｌで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。２．７３ｇの生成物が得られた。
【００６７】
1H NMR (DMSO-D6): 12.20 (b, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm；融点２６４〜２６４℃。
【００６８】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【化１４】
2019069998.tif 000016
【００６９】
文献（万有製薬株式会社、ＥＰ２０７２５１９Ａ１、２００９）と同様に実施した。収率：９６％。
【００７０】
1H NMR (DMSO-D6): 12.03 (bs, 1H), 3.85, 3.82 (2 x d, 2H), 2.50, 2.47 (2 x m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.95-1.90 (m, 9H) ppm。
【００７１】
【化１５】
2019069998.tif 000017
【００７２】
９５ｇ（０．４７モル）の４−アセトキシメチルシクロヘキサンカルボン酸を、３５０ｍｌのチオニルクロリド中で還流下に２時間加熱した。真空中で過剰のチオニルクロリドを除去した後に、残留物を１ｌのトルエン中に取り、そして７１ｇ（０．９４モル）のチオ尿素を添加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させ、引き続き加熱濾過した。母液を冷却した後に、生成した白色の結晶を吸引分離し、トルエンで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。収量：５９ｇ。
【００７３】
1H NMR (DMSO-D6): 11.03, 10.97 (2 x s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.93, 3.82 (2 x d, 2H), 2.61, 2.42 (2 x m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.35, 0.94 (2 x m, 1H) ppm。
【００７４】
７９ｇ（２２８ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、５９ｇ（２２８ミリモル）のＮ−（４−アセトキシメチルシクロヘキシルカルボニル）チオ尿素および２９ｇ（３４０ミリモル）のＮａＨＣＯ3を１０００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに７３ｇ（１．８モル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。４７ｇのチアゾールが得られた。
【００７５】
1H NMR (DMSO-D6): 12.15, 12.10 (2 x s, 1H), 10.96 (2 x s, 1H), 9.47 (br, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (br, 1H), 3.32, 3.23 (2 x d, 2H), 2.65, 2.44 (2 x m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 0.94 (m, 1 H) ppm；融点：１５２〜１６０℃。
【００７６】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【化１６】
2019069998.tif 000018
【００７７】
５２ｇ（０．６８モル）のチオ尿素を、トルエン（５００ｍｌ）中に供し、５０ｇ（０．３４モル）のシクロヘキサノイルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した結晶を吸引分離し、トルエンで洗浄し、そしてメタノールから再結晶化させた。収量：３５ｇ。
【００７８】
1H NMR (DMSO-D6): 10.98 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 2.49 (t, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.18 (m, 5H) ppm。
【００７９】
９２ｇ（２６５ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、４９．４ｇ（２６５ミリモル）のＮ−シクロヘキサノイルチオ尿素および３４ｇ（３９７ミリモル）のＮａＨＣＯ3を９００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに３７ｇ（９３０ミリモル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌで中和させた。エタノールを、回転蒸発器で十分に除去した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。７０ｇのチアゾールが得られた。
【００８０】
1H NMR (DMSO-D6): 12.14 (bs, 1H), 11.00 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.64 (1 arom. H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (2 arom. H), 2.49 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H) ppm；融点：２６２〜２６６。
【００８１】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド：
【化１７】
2019069998.tif 000019
【００８２】
文献（万有製薬株式会社、ＥＰ２０７２５１９Ａ１、２００９）と同様に実施した。収率：７６％。
【００８３】
1H NMR (DMSO-D6): 12.31 (bs, 1H), 7.26 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。
【００８４】
【化１８】
2019069998.tif 000020
【００８５】
３．７ｇ（１８ミリモル）の４−アセトキシメチルフェニル酢酸を、４０ｍｌのチオニルクロリド中で還流下に２時間加熱した。真空中で過剰のチオニルクロリドを除去した後に、残留物を７０ｍｌのトルエン中に取り、そして２．７ｇ（３６ミリモル）のチオ尿素を添加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させ、引き続き溶剤を真空中で除去した。精製は、カラムクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エステル（１／１）を用いてシリカゲル上で行った。収量：２．７ｇ。
【００８６】
1H NMR (DMSO-D6): 1.29 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。
【００８７】
３．５ｇ（１０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、２．７ｇ（１０ミリモル）のＮ−［２−（４−アセトキシメチルフェニル）アセチル］チオ尿素および１．３ｇ（１５ミリモル）のＮａＨＣＯ3を５０ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに４．０ｇ（０．１モル）のＮａＯＨを２０ｍｌの水中に入れたものを加えた。６０℃で２時間撹拌した後に、反応溶液を１００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。１．３ｇのチアゾールが得られた。
【００８８】
1H NMR (DMSO-D6): 12.44 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.32 (m, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm；融点：２５４〜２５６℃。
【００８９】
アルキルアミドチアゾールの含量を有する化粧用もしくは皮膚用の調製物、または前記調製物の、不所望な皮膚の色素沈着の治療および／もしくは予防のための使用は、同様に本発明の好ましい形態である。
【００９０】
特に、そのような調製物が、その調製物の全質量に対して、０．０００００１〜１０質量％の、特に０．０００１〜３質量％の、殊に０．００１〜１質量％の１種以上の本発明により使用されるアルキルアミドチアゾールを含有することが好ましい。
【００９１】
本発明による化粧用および皮膚用の調製物は、種々の形で存在してよい。ここで前記調製物は、例えば、溶液、水不含調製物、油中水型（Ｗ／Ｏ）もしくは水中油型（Ｏ／Ｗ）のエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン、多重エマルジョン、例えば水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）の多重エマルジョン、ゲル、スティック、軟膏、またはエアロゾルであってよい。また本発明によれば、本発明により使用される物質および／またはその誘導体は、カプセル化された形の、例えばコラーゲンマトリクスおよび別の慣用のカプセル化材料中にカプセル化された形の剤形であることが好ましく、例えばセルロースカプセル化として、ゼラチン中で、またはリポソームによりカプセル化されていることが好ましい。
【００９２】
本発明の意味においては、本発明により使用される物質および／またはその誘導体を、皮膚および毛髪の洗浄のための水性系または界面活性剤調製物中に混ぜることができる。
【００９３】
本発明による化粧用および皮膚用の調製物は、化粧用助剤、例えばそのような調製物中で通常使用されるような助剤、例えば保存剤、殺細菌剤、香料、起泡を抑える物質、着色剤、着色作用を有する顔料、増粘剤、表面活性物質、乳化剤、可塑化物質、湿潤化物質、および／または保湿化物質、脂肪、油、ワックスまたは化粧用もしくは皮膚用の配合物の別の慣用の成分、例えばアルコール、ポリオール、ポリマー、起泡安定剤、電解質、有機溶剤またはシリコーン誘導体を含有してよい。
【００９４】
脂質相は、好ましくは以下の物質群：
−  鉱油、鉱蝋
−  油、例えばカプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド、更に天然油、例えばヒマシ油
−  脂肪、蝋ならびに別の天然および合成の脂肪体、好ましくは脂肪酸と少ない炭素数のアルコールとのエステル、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセリンとのエステル、または脂肪アルコールと少ない炭素数のアルカン酸もしくは脂肪酸とのエステル
−  アルキルベンゾエート
−  シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、ならびにそれらの混合形から選択することができる。
【００９５】
本発明の意味におけるエマルジョン、オレオゲルもしくは水性分散液または油性分散液の油相は、好ましくは、３〜３０個の炭素原子の鎖長の飽和および／または不飽和の、分枝鎖状および／または非分枝鎖状のアルカンカルボン酸と３〜３０個の炭素原子の鎖長の飽和および／または不飽和の分枝鎖状および／または非分枝鎖状のアルコールとからなるエステルの群から、芳香族カルボン酸と３〜３０個の炭素原子の鎖長の飽和および／または不飽和の分枝鎖状および／または非分枝鎖状のアルコールとからなるエステルの群から選択される。その際、そのようなエステル油は、好ましくは、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケートならびにそのようなエステルの合成、半合成および天然の混合物、例えば、ホホバ油の群から選択することができる。
【００９６】
本発明による調製物の水相は、場合により好ましくは保湿剤、例えばプロピレングリコール、パンテノールまたはヒアルロン酸と同様に、特に１種以上の増粘剤を含有し、前記増粘剤は、好ましくは二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはポリアクリレート、例えばCarbopoleタイプ９８０の群から選択でき、それぞれ単独でもまたは組み合わせであってよい。
【００９７】
特に、上述の溶剤の混合物が使用される。アルコール性溶剤の場合には、水はその他の成分であってよい。
【００９８】
本発明によるエマルジョンは、好ましく、かつ例えば上述の脂肪、油、蝋、および別の脂肪体、ならびに水および乳化剤、例えばそのような配合物の種類のために通常使用される乳化剤を含有する。
【００９９】
本発明によるゲルは、通常は、少ない炭素数のアルコール、例えばエタノール、プロピレングリコールおよび水または上述の油を、増粘剤の存在下に含有し、前記増粘剤は、油−アルコール性ゲルの場合には、二酸化ケイ素またはケイ酸アルミニウムが好ましく、水−アルコール性もしくはアルコール性ゲルの場合には、ポリアクリレートが好ましい。
【０１００】
本発明による、エアロゾル容器から噴霧可能な調製物用の噴射剤としては、通常の公知の易揮発性の液化された噴射剤、例えば炭化水素（プロパン、ブタン、イソブタン）が適しており、それらは、単独で、または互いに混合して使用することができる。また圧縮空気の使用も好ましい。
【０１０１】
好ましくは、本発明による調製物は、更に、紫外線をＵＶ−Ｂ領域で吸収する物質を含有してよく、その際、フィルタ物質の全量は、毛髪または皮膚を紫外線の全領域から保護する化粧用調製物を提供するために、該調製物の全質量に対して、例えば０．０１質量％〜３０質量％、好ましくは０．０５質量％〜２０質量％、特に０．１〜１５．０質量％である。前記調製物は、毛髪または皮膚用の遮光剤としても用いることができる。
【０１０２】
そのうえ、好ましくは本発明による調製物は、更に、保存のために用いられる物質を含有してよく、その際、保存剤の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば０．００１質量％〜３０質量％、好ましくは０．０５〜１０質量％、特に０．１〜５．０質量％である。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明を明確にすべきものであって、本発明を制限するものではない。全ての量の表記、割合、および百分率は、特に記載がない限り、質量および全量に対するものであり、もしくは調製物の全質量に対するものである。
【０１０４】
処方例
【表２】
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【０１０５】
【表３】
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【０１０６】
【表４】
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【０１０７】
【表５】
2019069998.tif 000024
【０１０８】
【表６】
2019069998.tif 000025
【０１０９】
【表７】
2019069998.tif 000026
【０１１０】
【表８】
2019069998.tif 000027
【０１１１】
【表９】
2019069998.tif 000028
【０１１２】
【表１０】
2019069998.tif 000029
【０１１３】
【表１１】
2019069998.tif 000030
【０１１４】
【表１２】
2019069998.tif 000031
【０１１５】
【表１３】
2019069998.tif 000032
【０１１６】
【表１４】
2019069998.tif 000033
【０１１７】
【表１５】
2019069998.tif 000034
【０１１８】
【表１６】
2019069998.tif 000035
【０１１９】
【表１７】
2019069998.tif 000036
【０１２０】
【表１８】
2019069998.tif 000037
【０１２１】
【表１９】
2019069998.tif 000038
【０１２２】
【表２０】
2019069998.tif 000039
【０１２３】
【表２１】
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【０１２４】
【表２２】
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【０１２５】
【表２３】
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【０１２６】
【表２４】
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【０１２７】
【表２５】
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【０１２８】
【表２６】
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【０１２９】
【表２７】
2019069998.tif 000046
【０１３０】
【表２８】
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【０１３１】
【表２９】
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【０１３２】
【表３０】
2019069998.tif 000049
【０１３３】
【表３１】
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【０１３４】
【表３２】
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【０１３５】
【表３３】
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【０１３６】
【表３４】
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【０１３７】
それぞれの成分を一緒に混合することによって得られる液相を、プロパン−ブタン混合物（２．７）と一緒に３９：６１の比率でエアロゾル容器中に充てんする。
【０１３８】
【表３５】
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【０１３９】
【表３６】
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【０１４０】
【表３７】
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【０１４１】
【表３８】
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【０１４２】
【表３９】
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【外国語明細書】
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