(57)【要約】【課題】有効な癌治療法を見出し、医薬品として提供する。【解決手段】抗悪性腫瘍剤・リンパ管腫治療剤として使用されている溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤（例えば、ピシバニール（登録商標）等）と免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体等）および／またはＣＸＣＲ２阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤。
【請求項２】
免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤。
【請求項３】
ＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤。
【請求項４】
免疫チェックポイント阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤。
【請求項５】
溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害剤を含む癌治療剤。
【請求項６】
さらにＣＸＣＲ２阻害剤を組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５に記載の免疫チェックポイント阻害剤を含む癌治療剤。
【請求項７】
溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、ＣＸＣＲ２阻害剤を含む癌治療剤。
【請求項８】
さらに免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項７に記載のＣＸＣＲ２阻害剤を含む癌治療剤。
【請求項９】
溶血性レンサ球菌の菌体がストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥菌体である請求項１から請求項８のいずれかの一項に記載の癌治療剤。
【請求項１０】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、請求項１、請求項２、請求項４から請求項６、または請求項８のいずれかの一項に記載の癌治療剤。
【請求項１１】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１経路阻害剤である請求項１、請求項２、請求項４から請求項６、または請求項８のいずれかの一項に記載の癌治療剤。
【請求項１２】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である請求項１１に記載の癌治療剤。
【請求項１３】
免疫チェックポイント阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれかの一項に記載の癌治療剤。
【請求項１４】
溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれかの一項に記載の癌治療剤。
【請求項１５】
ＣＸＣＲ２阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれかの一項に記載の癌治療剤。
【請求項１６】
免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体を含む、癌治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一態様として、免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞や癌の微小環境には、癌に対する免疫応答を妨げる種々の免疫チェックポイント分子が存在する。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫抑制機構を解除し、癌に対する免疫反応を活性化する新たな治療法であり、既に、免疫チェックポイント阻害剤として、抗ＣＴＬＡ−４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）抗体のイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）や抗ＰＤ−１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−１）抗体のニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）およびペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）等が国内外で承認を得て、癌治療で使用されている。
【０００３】
ピシバニール（登録商標）（ＣＡＳ登録番号：３９３２５−０１−４、別名：ＯＫ−４３２、ＰＣ−Ｂ−４５）は、溶血性レンサ球菌ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株をベンジルペニシリンカリウム存在下、一定条件で処理し、凍結乾燥した菌体製剤であり、日本において承認を受け、抗悪性腫瘍剤・リンパ管腫治療剤として使用されている。
【０００４】
ＣＸＣＲ２（Ｃ−Ｘ−Ｃ  ｍｏｔｉｆ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）はケモカイン受容体であり、癌の増殖に関与していることが知られている。また、抗ＣＸＣＲ２抗体との併用により、抗ＰＤ−１抗体の抗腫瘍効果が増強することが報告されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１４；６（２３７）：２３７ｒａ６７
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１６；２９：８３２−８４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、有効な癌治療法（併用療法）を見出し、医薬品として提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と、溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤との組み合わせ（以下、本発明の組み合わせと略記することがある。）により、前記課題を解決できることを見出した。
【０００８】
本発明の実施形態は、例えば、
［１］  免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体とを組み合わせて、配合剤として、あるいは別々の製剤として同時または別々に投与されることを特徴とする癌治療剤、
［２］  溶血性レンサ球菌の菌体と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて、配合剤として、あるいは別々の製剤として同時または別々に投与されることを特徴とする前記［１］に記載の癌治療剤、
［３］  溶血性レンサ球菌の菌体とＣＸＣＲ２阻害剤とを組み合わせて、配合剤として、あるいは別々の製剤として同時または別々に投与されることを特徴とする前記［１］に記載の癌治療剤、
［４］  免疫チェックポイント阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体とを組み合わせて、配合剤として、あるいは別々の製剤として同時または別々に投与されることを特徴とする前記［１］に記載の癌治療剤、
［５］  免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤、
［６］  免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［５］に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤、
［７］  ＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［５］に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤、
［８］免疫チェックポイント阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［５］に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む癌治療剤、
［９］  溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害剤を含む癌治療剤、
［１０］  さらにＣＸＣＲ２阻害剤を組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［９］に記載の免疫チェックポイント阻害剤を含む癌治療剤、
［１１］  溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、ＣＸＣＲ２阻害剤を含む癌治療剤、
［１２］  さらに免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［１１］に記載のＣＸＣＲ２阻害剤を含む癌治療剤、
［１３］  溶血性レンサ球菌の菌体がストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥菌体である前記［１］から[１２]のいずれかに記載の癌治療剤、
［１４］  ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥菌体を含む製剤がピシバニール（登録商標）である前記［１３］に記載の癌治療剤、
［１５］  免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、前記［１］、［２］、［４］から［６］、［８］から［１０］または［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［１６］  免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ−１８８４）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ−２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ−１００、ＩＢＩ−３０８、ＪＳ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＰＦ−０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、ＬＹ−３３０００５４）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＡＵＮＰ−１２）、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ−２２４）、抗Ｔｉｍ−３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、または抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［１］、［２］、［４］から［６］、［８］から［１０］または［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［１７］  免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１経路阻害剤である前記［１］、［２］、［４］から［６］、［８］から［１０］または［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［１８］  ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である前記［１７］に記載の癌治療剤、
［１９］  ＣＸＣＲ２阻害剤がＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−８３０９、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ、Ｅｌｕｂｒｉｘｉｎ  ｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ＳＢ−２６５６１０、Ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ、ＤＦ−２７５５Ａ、ｌａｄａｒｉｘｉｎ、ＰＡＣ−Ｇ３１Ｐ、ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＸ−５１７、ＳＸ−５７６、ＳＸ−６８２、ＳＢ２２５００２、ＳＢ３３２２３５、ＮＶＰ  ＣＸＣＲ２  ２０、ＳＢ−６５６９３３である前記［１］、［３］から［５］、［７］、［８］または［１０］から［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［２０］  ＣＸＣＲ２阻害剤がＡＺＤ−５０６９、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＸ−６８２、ＳＢ２２５００２、ＳＢ−６５６９３３である前記［１］、［３］から［５］、［７］、［８］または［１０］から［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［２１］  免疫チェックポイント阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする、前記［１］から［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［２２］  溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする、前記［１］から［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［２３］  ＣＸＣＲ２阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする、前記［１］から［１２］のいずれかに記載の癌治療剤、
［２４］  癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、中枢神経系原発悪性リンパ腫、精巣原発リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、頭頸部癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃食道接合部癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、小腸癌、肛門癌（例えば、肛門管癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌）、卵管癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、腎癌（例えば、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌）、副腎癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫）、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、メルケル細胞癌）、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫）、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮癌、胸膜中皮腫、原発性腹膜癌、内分泌系癌、小児癌または原発不明癌である、前記［１］から［２３］のいずれかに記載の癌治療剤、
［２５］  有効用量の溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と有効用量の免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤を哺乳動物（好ましくはヒト患者）に組み合わせて投与することを特徴とする癌治療方法、
［２６］  有効用量の溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤をヒト患者に投与することを特徴とする癌治療方法であって、ヒト患者はさらに、免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤による治療を受けている、癌治療方法、
［２７］  有効用量の免疫チェックポイント阻害剤をヒト患者に投与することを特徴とする癌治療方法であって、ヒト患者はさらに溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療を受けている、癌治療方法、
［２８］  有効用量のＣＸＣＲ２阻害剤をヒト患者に投与することを特徴とする癌治療方法であって、ヒト患者はさらに溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療を受けている、癌治療方法、
［２９］  免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体を含む、癌治療のための医薬組成物、
［３０］  溶血性レンサ球菌の菌体と免疫チェックポイント阻害剤を含む、前記［２９］に記載の癌治療のための医薬組成物、
［３１］  溶血性レンサ球菌の菌体とＣＸＣＲ２阻害剤を含む、前記［２９］に記載の癌治療のための医薬組成物、
［３２］  溶血性レンサ球菌の菌体と免疫チェックポイント阻害剤とＣＸＣＲ２阻害剤を含む、前記［２９］に記載の癌治療のための医薬組成物、
［３３］  癌治療に使用される、免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤との組み合わせ、
［３４］  癌治療に使用される、溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と免疫チェックポイント阻害剤との前記［３３］に記載の組み合わせ、
［３５］  癌治療に使用される、溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤とＣＸＣＲ２阻害剤との前記［３３］に記載の組み合わせ、
［３６］  癌治療に使用される、溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と免疫チェックポイント阻害剤とＣＸＣＲ２阻害剤との前記［３３］に記載の組み合わせ、
［３７］  免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて癌治療に使用される、溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤、
［３８］  免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて癌治療に使用される、前記［３７］に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤、
［３９］  ＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて癌治療に使用される、前記［３７］に記載の溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤、
［４０］  免疫チェックポイント阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて癌治療に使用される、前記［３７］に記載の溶血性レンサ球菌を含む製剤、
［４１］  溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と組み合わせて癌治療に使用される、免疫チェックポイント阻害剤、
［４２］  さらにＣＸＣＲ２阻害剤を組み合わせて癌治療に使用される、前記［４１］に記載の免疫チェックポイント阻害剤、
［４３］  溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤と組み合わせて癌治療に使用される、ＣＸＣＲ２阻害剤、
［４４］  さらに免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて癌治療に使用される、前記［４３］に記載のＣＸＣＲ２阻害剤、
［４５］  配合剤として、あるいは、別々の製剤として同時または別々に投与される癌治療剤の製造のための、免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体との組み合わせの使用、
［４６］  免疫チェックポイント阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体との組み合わせの使用である、前記［４５］に記載の使用、
［４７］  ＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体との組み合わせの使用である、前記［４５］に記載の使用、
［４８］  免疫チェックポイント阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体との組み合わせの使用である、前記［４５］に記載の使用、
［４９］  免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与される癌治療剤の製造のための、溶血性レンサ球菌の菌体の使用、
［５０］  癌治療剤が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［４９］に記載の使用、
［５１］  癌治療剤がＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［４９］に記載の使用、
［５２］  癌治療剤が免疫チェックポイント阻害剤およびＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［４９］に記載の使用、
［５３］  溶血性レンサ球菌の菌体と組み合わせて投与される癌治療剤の製造のための、免疫チェックポイント阻害剤の使用、
［５４］  癌治療剤がさらにＣＸＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記［５３］に記載の使用、
［５５］  溶血性レンサ球菌の菌体と組み合わせて投与される癌治療剤の製造のための、ＣＸＣＲ２阻害剤の使用、
［５６］  癌治療剤がさらに免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、前記［５５］に記載の使用、
［５７］  溶血性レンサ球菌の菌体がストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥菌体である前記［４５］から[５６]のいずれかに記載の使用、
［５８］  ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥菌体を含む製剤がピシバニール（登録商標）である前記［５７］に記載の使用、
［５９］  免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、前記［４５］、［４６］、［４８］から［５０］、［５２］から［５４］、または［５６］のいずれかに記載の使用、
［６０］  免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ−１８８４）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ−２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ−１００、ＩＢＩ−３０８、ＪＳ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＰＦ−０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、ＬＹ−３３０００５４）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＡＵＮＰ−１２）、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ−２２４）、抗Ｔｉｍ−３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、または抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［４５］、［４６］、［４８］から［５０］、［５２］から［５４］、または［５６］のいずれかに記載の使用、
［６１］  免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１経路阻害剤である、前記［４５］、［４６］、［４８］から［５０］、［５２］から［５４］、または［５６］のいずれかに記載の使用、
［６２］  ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である、前記［６１］に記載の使用、
［６３］  ＣＸＣＲ２阻害剤がＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−８３０９、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ、Ｅｌｕｂｒｉｘｉｎ  ｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ＳＢ−２６５６１０、Ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ、ＤＦ−２７５５Ａ、ｌａｄａｒｉｘｉｎ、ＰＡＣ−Ｇ３１Ｐ、ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＸ−５１７、ＳＸ−５７６、ＳＸ−６８２、ＳＢ２２５００２、ＳＢ３３２２３５、ＮＶＰ  ＣＸＣＲ２  ２０、ＳＢ−６５６９３３である、前記［４５］、［４７］から［４９］、［５１］、［５２］または［５４］から［５６］のいずれかに記載の使用、
［６４］  ＣＸＣＲ２阻害剤がＡＺＤ−５０６９、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＸ−６８２、ＳＢ２２５００２、ＳＢ−６５６９３３である、前記［４５］、［４７］から［４９］、［５１］、［５２］または［５４］から［５６］のいずれかに記載の使用、
［６５］  免疫チェックポイント阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする、前記［４５］から［５６］のいずれかに記載の使用、
［６６］  溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする、前記［４５］から［５６］のいずれかに記載の使用、
［６７］  ＣＸＣＲ２阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に投与されることを特徴とする、前記［４５］から［５６］のいずれかに記載の使用、および、
［６８］  癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、中枢神経系原発悪性リンパ腫、精巣原発リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、頭頸部癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃食道接合部癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、小腸癌、肛門癌（例えば、肛門管癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌）、卵管癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、腎癌（例えば、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌）、副腎癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫）、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、メルケル細胞癌）、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫）、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮癌、胸膜中皮腫、原発性腹膜癌、内分泌系癌、小児癌または原発不明癌である、前記［４５］から［６７］のいずれかに記載の使用
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の組み合わせは、癌治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ピシバニール（登録商標）の抗原提示細胞に対する作用を示す。図中、ｉｍはピシバニール（登録商標）無処置群を、ＯＫ−ＤＣは処置群を示し、縦軸は平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。
【図２】図２は、マウス大腸癌細胞株ＣＴ２６皮下担癌モデルの抗腫瘍作用を示す。図２（Ａ）は投与タイミングを示す。図２（Ｂ）はピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体（ａ−ＰＤ−１）併用による腫瘍体積の変化を示す。図中、ｎｏｔｘはＰＢＳ群を、１ＫＥはピシバニール（登録商標）群を、ａ−ＰＤ−１は抗ＰＤ−１抗体群を、１ＫＥ＋ａ−ＰＤ−１はピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体併用群を示し、縦軸は腫瘍体積平均値（Ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）を示す。
【図３】図３は、マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルの抗腫瘍作用を示す。図中、４Ｈ２は抗ＰＤ−１抗体群を、併用はピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体併用群を示し、縦軸は腫瘍体積中央値を示す。
【図４】図４は、マウス大腸癌細胞株ＣＴ２６細胞にがん抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１を安定発現させた細胞株ＣＴ２６−ＮＹ−ＥＳＯ−１皮下担癌モデルの抗腫瘍作用を示す。図４（Ａ）は投与タイミングを示す。図４（Ｂ）は、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体（４Ｈ２）とＣＸＣＲ２阻害剤ＳＢ２２５００２（Ｓｅｌｌｅｃｋ社）併用による腫瘍体積の変化を示す。図中、ＣｏｎｔｒｏｌはＰＢＳ群を、０．５ＫＥはピシバニール（登録商標）群を、ａＰＤ−１は抗ＰＤ−１抗体群を、ＣＸＣＲ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒはＣＸＣＲ２阻害剤群を、０．５ＫＥ＋ＣＸＣＲ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒはピシバニール（登録商標）とＣＸＣＲ２阻害剤併用群を、０．５ＫＥ＋aＰＤ−１はピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体併用群を、０．５ＫＥ＋ａＰＤ−１＋ＣＸＣＲ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒはピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体とＣＸＣＲ２阻害剤併用群を示し、縦軸は腫瘍体積中央値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
溶血性レンサ球菌の菌体として、好ましくはストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥菌体である。ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥菌体を含む製剤としてピシバニール（登録商標）がある。
【００１２】
ピシバニール（登録商標）（ＣＡＳ登録番号：３９３２５−０１−４、別名：ＯＫ−４３２、ＰＣ−Ｂ−４５）は、溶血性レンサ球菌ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株をベンジルペニシリンカリウム存在下、一定条件で処理し、凍結乾燥した菌体製剤（ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥粉末）である。ピシバニール（登録商標）は、１９７５年に抗悪性腫瘍剤として医薬品製造承認を受けており、市販されているものを使用することもできる。
【００１３】
本発明の組み合わせに用いられる溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤の投与方法としては、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与されるが、好ましくは非経口の形である。
【００１４】
本発明の組み合わせに用いられるピシバニール（登録商標）の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる。ピシバニール（登録商標）の投与量の単位である１ＫＥは、乾燥菌体として０．１ｍｇを表す。投与量の一態様は、通常、成人一人当たり、一回につき、乾燥菌体として０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回（例えば、二回、三回）、二日に一回、週二回または週一回、非経口投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００１５】
本発明において、免疫チェックポイント分子は、抑制性共シグナルを伝達することで免疫抑制機能を発揮する分子を意味する。免疫チェックポイント分子としては、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １）、ＰＤ−Ｌ２（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  ２）、ＬＡＧ−３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ３）、ＴＩＭ３（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｉｎ−３）、ＢＴＬＡ（Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏ-ｃｙｔｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＫＩＲ（ｋｉｌｌｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＩＳＴＡ（Ｖ−ｄｏｍａｉｎ  Ｉｇ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、ＴＩＧＩＴ（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎ）等が知られているが（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、１２、２５２−２６４ページ、２０１２年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２７、４５０−４６１ページ、２０１５年を参照）、定義に一致する働きを有する分子であれば特に限定されない。
【００１６】
本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子の機能を阻害する物質である。免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子の機能(シグナル)を抑制しうる物質であれば特に限定されない。
【００１７】
免疫チェックポイント阻害剤として好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子の阻害剤であり、さらに好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子に対する中和抗体である。
【００１８】
免疫チェックポイント阻害剤として、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤が挙げられる。以下に免疫チェックポイント阻害剤の例を挙げるが、免疫チェックポイント阻害剤はこれらに限定されない。
【００１９】
免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ−１８８４）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ−２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ−１００、ＩＢＩ−３０８、ＪＳ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＰＦ−０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、ＬＹ−３３０００５４、ＦＡＺ０５３）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＡＵＮＰ−１２）、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ−２２４）、抗Ｔｉｍ−３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）等である。また、上記既知の抗体の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も免疫チェックポイント阻害剤の一態様である。例えば、抗ＰＤ−１抗体の更なる一態様としては、例えばニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。
【００２０】
ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体としては、たとえば（１）（ａ）配列番号３のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２および（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ−１抗体、または、（２）配列番号１のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−１抗体（好ましくは（１）または（２）の単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体）が挙げられる。
【００２１】
抗体は機能的な抗体断片であってもよく、そのような抗体断片としてはＦａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ等が挙げられる。
【００２２】
本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害剤として好ましくは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＰＤ−１経路阻害剤であり、より好ましくはＰＤ−１経路阻害剤である。
【００２３】
ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を阻害する薬剤である。ＰＤ−１経路阻害剤としてはＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を阻害する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質である。
【００２４】
ＰＤ−１経路阻害剤として好ましくは、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。特に好ましくは、抗ＰＤ−１抗体である。抗ＰＤ−１抗体として好ましくは、ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体（ニボルマブを含む）であり、さらに好ましくは、ニボルマブである。
【００２５】
これら免疫チェックポイント阻害剤のうちのいずれか１種または任意の複数種の抗体、阻害剤あるいは融合タンパク質をピシバニール（登録商標）と組み合わせて用いることができる。
【００２６】
本発明の組み合わせに用いられる免疫チェックポイント阻害剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。
【００２７】
例えば、抗ＰＤ−１抗体を使用する場合、投与量の一態様は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。また、ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体（例えばニボルマブ）を使用する場合、投与量の一態様は、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００２８】
本発明の組み合わせに用いられるＣＸＣＲ２阻害剤は、ケモカイン受容体の一つであるＣＸＣＲ２の機能を阻害する物質である。
【００２９】
ＣＸＣＲ２阻害剤としては、ＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−８３０９、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ、Ｅｌｕｂｒｉｘｉｎ  ｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ＳＢ−２６５６１０、Ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ、ＤＦ−２７５５Ａ、ｌａｄａｒｉｘｉｎ、ＰＡＣ−Ｇ３１Ｐ、ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＸ−５１７、ＳＸ−５７６、ＳＸ−６８２、ＳＢ２２５００２、ＳＢ３３２２３５、ＮＶＰ  ＣＸＣＲ２  ２０、ＳＢ−６５６９３３等が挙げられるが、ＣＸＣＲ２の機能を阻害する物質であれば特に限定されない。
【００３０】
ＣＸＣＲ２阻害剤として、ＡＺＤ−５０６９、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＸ−６８２、ＳＢ２２５００２、ＳＢ−６５６９３３が好ましい。より好ましくは、ＡＺＤ−５０６９、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ、ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＸ−６８２、ＳＢ２２５００２である。
【００３１】
本発明の組み合わせに用いられるＣＸＣＲ２阻害剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。
【００３２】
［毒性］
本発明の組み合わせの毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
【００３３】
［医薬品への適用］
本発明の組み合わせによって治療される疾患の一態様として、癌が挙げられる。本発明において癌は、すべての悪性腫瘍を意味する。癌としては、特に限定されないが、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、中枢神経系原発悪性リンパ腫、精巣原発リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、頭頸部癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃食道接合部癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、小腸癌、肛門癌（例えば、肛門管癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌）、卵管癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、腎癌（例えば、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌）、副腎癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫）、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、メルケル細胞癌）、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫）、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮癌、胸膜中皮腫、原発性腹膜癌、内分泌系癌、小児癌または原発不明癌が挙げられる。このうち、例えば、免疫チェックポイント阻害剤または溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤単独での治療効果が十分ではない癌患者に対して、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、例えば、ＣＸＣＲ２阻害剤単独での治療効果が十分でない癌患者に対しても、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、本発明の組み合わせにより、それぞれの薬剤の用量を下げて投与することも可能となり、副作用の軽減が期待できる。
【００３４】
免疫チェックポイント阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に対する本発明の組み合わせとして好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体との組み合わせ、または免疫チェックポイント阻害剤、溶血性レンサ球菌の菌体およびＣＸＣＲ２阻害剤との組み合わせである。
【００３５】
溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療効果が十分でない癌患者に対する本発明の組み合わせとして好ましくは、溶血性レンサ球菌の菌体と免疫チェックポイント阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤との組み合わせである。
【００３６】
ＣＸＣＲ２阻害剤による治療効果が十分でない癌患者に対する本発明の組み合わせとして好ましくは、ＣＸＣＲ２阻害剤と溶血性レンサ球菌の菌体との組み合わせ、またはＣＸＣＲ２阻害剤、溶血性レンサ球菌の菌体および免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせである。
【００３７】
本発明における免疫チェックポイント阻害剤による治療効果が十分でない癌患者とは、（１）免疫チェックポイント阻害剤が効きにくい癌に罹患した患者または（２）免疫チェックポイント阻害剤による治療中に増悪もしくは治療後に再燃した癌患者である。
【００３８】
本発明における免疫チェックポイント阻害剤が効きにくい癌として、例えば乳癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性大腸癌）が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３９】
本発明における溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療効果が十分でない癌患者とは、（１）溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤が効きにくい癌に罹患した患者または（２）溶血性レンサ球菌の菌体を含む製剤による治療中に増悪もしくは治療後に再燃した癌患者である。
【００４０】
本発明におけるＣＸＣＲ２阻害剤による治療効果が十分でない癌患者とは、（１）ＣＸＣＲ２阻害剤が効きにくい癌に罹患した患者または（２）ＣＸＣＲ２阻害剤による治療中に増悪もしくは治療後に再燃した癌患者である。
【００４１】
本発明の組み合わせは、一態様として、転移性癌の治療や転移の抑制にも適用可能である。
【００４２】
本発明の組み合わせは、一態様として、再発を抑制する。
【００４３】
本発明の組み合わせは、一態様として、癌性胸水、癌性腹水、または浮腫を減少させる。
【００４４】
本発明において、治療は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）延長、全生存期間（ＯＳ）の延長、無病生存（ＤＦＳ）の延長、無進行期間（ＴＴＰ）の延長、無イベント生存（ＥＦＳ）の延長、無再発生存（ＲＦＳ）の延長、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、および癌と関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つの効果を生じさせることを意味する。
【００４５】
本発明において、併用投与は、同じまたは異なる剤形における化合物の同時投与、あるいは化合物の別々の投与（例えば、逐次的投与）を含む。本発明において、「組み合わせて投与」とは併用投与と同じ意味を表し、より具体的には、１つの製剤中に全成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、または別々の製剤として投与する形態をとってもよい。この別々の製剤として投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、ピシバニール（登録商標）を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、ピシバニール（登録商標）を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００４６】
本発明において、本発明の組み合わせは、（１）治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために、他の薬物（例えば、公知の抗癌剤）と組み合わせて、投与してもよい。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
生物学的実施例１：ピシバニール（登録商標）の樹状細胞に対する作用
【００４９】
［実験方法］
ピシバニール（登録商標）注射用５ＫＥ（以下ピシバニール（登録商標）、ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥粉末）は中外製薬株式会社より入手した。消化管癌患者末梢血からＦｉｃｏｌｌを用いた密度勾配遠心法にて末梢血単核細胞を調整した。末梢血単核細胞からＣＤ１４マイクロビーズ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ社）を用いてＣＤ１４陽性単球を分離した。分離後の細胞を最終濃度２０ｎｇ／ｍＬになるようにＩＬ−４及びＧＭ−ＣＳＦを添加したＸ−ＶＩＶＯ１５培地（Ｌｏｎｚａジャパン株式会社）を用いて３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで５日間培養し樹状細胞へ分化させた。分化後の樹状細胞をピシバニール（登録商標）の凍結乾燥粉末として最終濃度１０μｇ／ｍＬにて４８時間刺激した。刺激後の樹状細胞を、ウシ胎児血清が最終濃度２％になるように添加したＰＢＳ（以下ＦＡＣＳＢｕｆｆｅｒ）にて懸濁したのち、Ｈｕｍａｎ Ｆｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を添加し４℃で１０分間反応させた。その後ＦＡＣＳＢｕｆｆｅｒにて洗浄を行い、各種樹状細胞成熟マーカー（ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ８０、ＣＤ４０、ＣＤ８６）及びＰＤ−Ｌ１の蛍光色素標識抗体を添加し４℃で１５分間反応させた。その後、ＦＡＣＳＢｕｆｆｅｒにて洗浄を行い、各種マーカーの発現をＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａＸ−２０（ベクトン・ディッキンソン社製）にて解析した。解析は、生細胞におけるＣＤ３陰性、ＣＤ１１ｃ陽性、ＨＬＡ−ＤＲ陽性細胞を樹状細胞とし、平均蛍光強度（ＭＦＩ）にて評価した。
【００５０】
［結果］
結果を図１に示す。ピシバニール（登録商標）にて成熟化させた樹状細胞はいずれの癌患者検体においても樹状細胞成熟マーカー及びＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現量を上昇させた。以上の結果からピシバニール（登録商標）は樹状細胞の成熟化を促進すると同時に、抑制性シグナル分子ＰＤ−Ｌ１の発現を上昇させ過剰な免疫応答の抑制を行うことが確認された。
【００５１】
生物学的実施例２：マウス大腸癌細胞株ＣＴ２６皮下担癌モデルにおけるピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体併用による抗腫瘍作用の評価
【００５２】
［実験方法］
ピシバニール（登録商標）注射用５ＫＥ（以下ピシバニール（登録商標）、ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥粉末）は中外製薬株式会社より入手した。抗マウスＰＤ−１抗体である４Ｈ２はＷＯ２００６／１２１１６８の実施例１２に記載の方法で作製されたものを使用した。ＢＡＬＢ／ｃマウス由来大腸癌細胞株ＣＴ２６を同種同系マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、雌、６週齢（日本クレア社））の右背部に皮下移植し、皮下担癌マウスを作製した。腫瘍の長径が６ｍｍを示した日に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し（腫瘍移植日をＤａｙ０とした）、ＣＴ２６皮下担癌マウスに対して、ＰＢＳ群（Ｄａｙ６、９、１２、１５に腫瘍内投与、Ｄａｙ６、１２に腹腔内投与、ｎ＝７）、ピシバニール（登録商標）群（Ｄａｙ６、９、１２、１５に１ＫＥ／Ｂｏｄｙ、腫瘍内投与、ｎ＝７）、抗ＰＤ−１抗体４Ｈ２群（Ｄａｙ６、１２に２００μｇ／Ｂｏｄｙ、腹腔内投与、ｎ＝７）、ピシバニール（登録商標）及び抗ＰＤ−１抗体併用群（ピシバニール（登録商標）はＤａｙ６、９、１２、１５に１ＫＥ／Ｂｏｄｙ腫瘍内投与、４Ｈ２はＤａｙ６、１２に２００μｇ／Ｂｏｄｙ腹腔内投与、ｎ＝７）を設定した。腫瘍体積の変化を継続的にＤａｙ１７まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（ｍｍ3）］＝［長径（ｍｍ）］×［短径（ｍｍ）］2×０．５
【００５３】
なお、動物倫理の観点から、腫瘍体積が２０００ｍｍ3を超えた個体は安楽死処置とした。
【００５４】
［結果］
結果を図２に示す。Ｄａｙ１７における腫瘍体積の平均値は、ＰＢＳ群では１６２８．６ｍｍ3であったのに対し，ピシバニール（登録商標）投与群では１３９２．４ｍｍ3、抗ＰＤ−１抗体投与群では１５１２．２ｍｍ3であった。一方、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体を併用した場合の腫瘍体積の平均値は７８６．４ｍｍ3であり、各薬剤の単独投与と比較し、強い併用効果を確認した。
【００５５】
以上のことから、抗ＰＤ−１抗体単剤では有効性を示しにくいモデルにおいてピシバニール（登録商標）を抗ＰＤ−１抗体と併用することで、抗腫瘍効果が増強することが確認された。
【００５６】
生物学的実施例３：マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおけるピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体併用による抗腫瘍作用の評価
【００５７】
［実験方法］
ピシバニール（登録商標）注射用５ＫＥ（以下ピシバニール（登録商標）、ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥粉末）は中外製薬株式会社より入手した。抗マウスＰＤ−１抗体である４Ｈ２はＷＯ２００６／１２１１６８の実施例１２に記載の方法で作製されたものを使用した。ＩｎｖｉｖｏＭＡｂ  Ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ  Ｉｓｏｔｙｐｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｃｌｏｎｅ  ＭＯＰＣ−２１（以下、Ｃｏｎｔｒｏｌ  ＩｇＧ）はＢｉｏＸｅｌｌ社より入手した。Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸癌細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（移植日をＤａｙ０とした）、ＭＣ３８皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、ＭＣ３８皮下担癌マウスに対して、Ｃｏｎｔｒｏｌ群（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ＩｇＧをＤａｙ７、１２、１８に腹腔内投与、ｎ＝８）、Ｖｅｈｉｃｌｅ群（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ＩｇＧをＤａｙ７、１２、１８に腹腔内投与、生理食塩液をＤａｙ７、１１、１４、１７、１９、２１、２４に腫瘍内投与、ｎ＝８）、ピシバニール群（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ＩｇＧをＤａｙ７、１２、１８に腹腔内投与、ピシバニール（登録商標）をＤａｙ７、１１、１４、１７、１９、２１、２４に１ＫＥ／ｂｏｄｙの用量で腫瘍内投与、ｎ＝８）、４Ｈ２群（４Ｈ２をＤａｙ７に２０ｍｇ／ｋｇ、Ｄａｙ１２、１８に１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与、生理食塩液をＤａｙ７、１１、１４、１７、１９、２１、２４に腫瘍内投与、ｎ＝１２）、併用群（４Ｈ２をＤａｙ７に２０ｍｇ／ｋｇ、Ｄａｙ１２、１８に１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与、ピシバニール（登録商標）をＤａｙ７、１１、１４、１７、１９、２１、２４に１ＫＥ／ｂｏｄｙの用量で腫瘍内投与、ｎ＝８）を設定した。腫瘍体積の変化を継時的にＤａｙ４９まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（ｍｍ３）］＝［長径（ｍｍ）］×［短径（ｍｍ）］２×０．５
【００５８】
なお、動物倫理の観点から、腫瘍体積が１５００ｍｍ３を超えた個体は安楽死処置とした。安楽死処置の対象となった個体が群の半数に達した場合、その群の評価を終了した。
【００５９】
［結果］
結果を図３に示す。Ｄａｙ３４における腫瘍体積の中央値は、４Ｈ２群では４８０．５ｍｍ３であったのに対し、ピシバニール（登録商標）群では２９４．７ｍｍ３であった。一方、併用群では３８．１ｍｍ３であり、各薬剤の単独投与と比較し、強い併用効果を確認した。さらに、４Ｈ２やピシバニール（登録商標）の単独投与では、腫瘍の消失が認められた個体はそれぞれ４／１２例及び２／８例ずつであったが、４Ｈ２とピシバニール（登録商標）の併用では４／８例であった。
【００６０】
以上のことから、抗ＰＤ−１抗体単剤またはピシバニール（登録商標）単剤でも有効性を示すモデルにおいてもピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体の併用は、強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
【００６１】
生物学的実施例４：マウス大腸癌細胞株ＣＴ２６−ＮＹ−ＥＳＯ−１皮下担癌モデルにおけるピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体とＣＸＣＲ２阻害剤併用による抗腫瘍作用の評価
【００６２】
［実験方法］
ピシバニール（登録商標）注射用５ＫＥ（以下ピシバニール（登録商標）、ストレプトコックス・ピオゲネス（Ａ群３型）Ｓｕ株ペニシリン処理凍結乾燥粉末）は中外製薬株式会社より入手した。抗マウスＰＤ−１抗体である４Ｈ２はＷＯ２００６／１２１１６８の実施例１２に記載の方法で作製されたものを使用した。ＣＸＣＲ２阻害剤であるＳＢ２２５００２はＳｅｌｌｅｃｋ社より入手した。ＢＡＬＢ／ｃマウス由来大腸癌細胞株ＣＴ２６−ＮＹ−ＥＳＯ−１を同種同系マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、雌、６週齢（日本クレア社））の右背部に皮下移植し、皮下担癌マウスを作成した。腫瘍の長径が各個体の平均値として約６ｍｍを示した日に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し（腫瘍移植日をＤａｙ０とした）、ＣＴ２６−ＮＹ−ＥＳＯ−１皮下担癌マウスに対して、ＰＢＳ群（Ｄａｙ８、１１、１４に腫瘍内投与、Ｄａｙ８、１４、２２、２８に腹腔内投与、ｎ＝７）、ピシバニール（登録商標）群（Ｄａｙ８、１１、１４に０．５ＫＥ／Ｂｏｄｙ、腫瘍内投与、ｎ＝７）、抗ＰＤ−１抗体群（Ｄａｙ８、１４、２２、２８に２００μｇ／Ｂｏｄｙ、腹腔内投与、ｎ＝７）、ＣＸＣＲ２阻害剤群（７ｍｇ／ＫｇにてＤａｙ６からＤａｙ１５まで腹腔内投与、ｎ＝６）、ピシバニール（登録商標）とＣＸＣＲ２阻害剤併用群（ピシバニール（登録商標）はＤａｙ８、１１、１４に０．５ＫＥ／Ｂｏｄｙ腫瘍内投与、ＣＸＣＲ２阻害剤は７ｍｇ／ＫｇにてＤａｙ６からＤａｙ１５まで腹腔内投与、ｎ＝７）、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体併用群（ピシバニール（登録商標）はＤａｙ８、１１、１４に０．５ＫＥ／Ｂｏｄｙ腫瘍内投与、４Ｈ２はＤａｙ８、１４、２２、２８に２００μｇ／Ｂｏｄｙ腹腔内投与）、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体とＣＸＣＲ２阻害剤併用群（ピシバニール（登録商標）はＤａｙ８、１１、１４に０．５ＫＥ／Ｂｏｄｙ腫瘍内投与、４Ｈ２はＤａｙ８、１４、２２、２８に２００μｇ／Ｂｏｄｙ腹腔内投与、ＣＸＣＲ２阻害剤は７ｍｇ／ＫｇにてＤａｙ６からＤａｙ１５まで腹腔内投与、ｎ＝７）を設定した。腫瘍体積の変化を継続的に腫瘍移植後３２日目まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（ｍｍ３）］＝［長径（ｍｍ）］×［短径（ｍｍ）］２×０．５
【００６３】
なお、動物倫理の観点から、腫瘍体積が３０００ｍｍ３を超えた個体は安楽死処置とした。
【００６４】
［結果］
結果を図４に示す。Ｄａｙ３２における腫瘍体積の中央値は、Ｃｏｎｔｒｏｌ群では２８５７．７ｍｍ３、ＣＸＣＲ２阻害剤群では２３２８．９ｍｍ３、ピシバニール（登録商標）群では２３８２．７ｍｍ３であった。一方、ピシバニール（登録商標）とＣＸＣＲ２阻害剤併用群では１７７４．９ｍｍ３であり、各薬剤の単独投与と比較し、強い併用効果を確認した。また、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体併用群の腫瘍体積の中央値は、９００．５ｍｍ３であったのに対し、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体とＣＸＣＲ２阻害剤３剤併用群では２７１．４ｍｍ３であった。以上のことから、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体とＣＸＣＲ２阻害剤の３剤併用は、ピシバニール（登録商標）と抗ＰＤ−１抗体の２剤併用よりも強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
【００６５】
以上の実施例より、ＰＤ−１経路阻害剤および／またはＣＸＣＲ２阻害剤とピシバニール（登録商標）の併用は、相乗的な抗腫瘍効果を発揮し、癌治療の組み合わせとして有用であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮するため、癌治療に有用である。
【配列表フリーテキスト】
【００６７】
配列番号１：ニボルマブ_ＶＨ
配列番号２：ニボルマブ_ＶＬ
配列番号３：ニボルマブ_ＶＨ  ＣＤＲ１
配列番号４：ニボルマブ_ＶＨ  ＣＤＲ２
配列番号５：ニボルマブ_ＶＨ  ＣＤＲ３
配列番号６：ニボルマブ_ＶＬ  ＣＤＲ１
配列番号７：ニボルマブ_ＶＬ  ＣＤＲ２
配列番号８：ニボルマブ_ＶＬ  ＣＤＲ３
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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