(57)【要約】      （修正有）【課題】肺疾患（例えば、喘息）の治療のための新規高浸透性組成物（ＨＰＣ）または高浸透性プロドラッグ（ＨＰＰ）の組成物の提供。【解決手段】ａ）機能ユニットと、ｂ）リンカーと、ｃ）輸送ユニットと、を含み、前記機能ユニットは、前記リンカーを介して前記輸送ユニットに共有結合し、前記機能ユニットは、親薬物の部分または前記親薬物の関連化合物の部分を含み、前記親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、鎮咳剤、およびうっ血除去剤からなる群から選択され、前記輸送ユニットは、プロトン化可能なアミン基を含み、前記リンカーは、前記高浸透性プロドラッグが生物学的障壁を透過した後で切断されることのできる化学結合を含む、高浸透性プロドラッグ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺疾患の治療のための高浸透性プロドラッグであって、
ａ）機能ユニットと、
ｂ）リンカーと、
ｃ）輸送ユニットと、を含み、
前記機能ユニットは、前記リンカーを介して前記輸送ユニットに共有結合し、
前記機能ユニットは、親薬物の部分または前記親薬物の関連化合物の部分を含み、前記親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、鎮咳剤、およびうっ血除去剤からなる群から選択され、
前記輸送ユニットは、プロトン化可能なアミン基を含み、
前記リンカーは、前記高浸透性プロドラッグが生物学的障壁を透過した後で切断されることのできる化学結合を含む、高浸透性プロドラッグ。
【請求項２】
前記化学結合は、共有化学結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、ホスフェート結合、およびオキシム結合からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項３】
前記機能ユニットは、第１の親薬物または第１の親薬物の関連化合物の部分の親油性誘導体をさらに含む、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項４】
前記親油性誘導体は、カーボネート、エステル、アミド、カルバメート、Ｎ−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、ホスフェート、オキシム、およびイミンからなる群から選択される、請求項３に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項５】
前記抗ヒスタミン剤は、フェキソフェナジン（ＲＳ）−２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロパン酸、クレマスチン（（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン）、ジフェンヒドラミン［２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン］、ドキシラミン［（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−フェニル−１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−エタンアミン］、デスロラタジン［８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン］、ブロムフェニラミン（３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−アミン）、クロロフェナミン［３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−アミン、フェニラミン、フルオルフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（ポララミン）、デスクロルフェニラミン、ジフェニラミン、ヨードフェニラミン、クロモグリク酸（５，５′−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）、ロラタジン［エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリジン）−１−ピぺリジンカルボキシレート、アクリバスチン［（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エン酸］、エバスチン［４−（４−ベンズヒドリルオキシ−１−ピペリジル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ブタン−１−オン］、カレバスチン、プロメタジン［（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−２−アミン］、およびオロパタジン［｛（１１Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝酢酸］からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項６】
前記β２アドレナリン受容体刺激薬は、アルブテロール［（ＲＳ）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール］、レボサルブテロール［４−［（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール］、テルブタリン［（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオール］、ピルブテロール［（ＲＳ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オル］、プロカテロール［（±）−（１Ｒ，２Ｓ）−ｒｅｌ−８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）ブチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オン］、メタプロテレノール［（ＲＳ）−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール］、フェノテロール［（ＲＲ，ＳＳ）−５−（１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）ベンゼン−１，３−ジオール］、メシル酸ビトルテロール［（ＲＳ）−［４−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−メチルベンゾイル）オキシ−フェニル］４−メチルベンゾエート］、リトドリン［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール］、サルメテロール［（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フェノール］、ホルモテロール［（ＲＳ，ＳＲ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド］、バンブテロール［（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジイルビス（ジメチルカルバメート）］、クレンブテロール［（ＲＳ）−１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール］、およびインダカテロール［（Ｒ）−５−［２−［（５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン］からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項７】
前記５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤は、ＭＫ−８８６［３−（１−（４−クロロベンジル）−３−ｔ−ブチルチオ−５−イソプロピルインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸］、ＭＫ−０５９１［３−（１−（４−クロロベンジル−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル））−２，２−ジメチルプロパン酸］、２−シクロペンチル−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸、および３−［［１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イル）メトキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［２，３，４−ｃ，ｄ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項８】
前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、ジロートン［（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア］、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、２，６−ジメチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェノール、２，６−ジメチル−４−［２−（３−ピリジル）エテニル］フェノール、および２，６−ジメチル−４−［２−（２−チエニル）エテニル］フェノールからなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項９】
前記ロイコトリエン受容体遮断薬は、モンテルカスト｛Ｒ−（Ｅ）−１−［［［−１−［３−［２−（７−クロロ２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸｝、７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］［［３−ジメチルアミノ］−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］プロパン酸ナトリウム塩、２（Ｓ）−ヒドロキシル−３（Ｒ）−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸、４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ−ブタン酸、および３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオプロパン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項１０】
前記鎮咳剤は、デキストロメトルファン（（＋）−３−メトキシ−１７−メチル−（９α，１３α，１４α）−モルフィナン）、チペピジン（３−（ジ−２−チエニルメチレン）−１−メチルピぺリジン）、クロペラスチン（１−［２−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メトキシ］エチル］ピぺリジン）、ベンプロペリン（１−［２−（２−ベンジルフェノキシ）−１−メチルエチル］ピぺリジン）、ジオキソプロメタジン（９，９−ジオキソプロメタジン）、プロモレート（２−モルフォリノエチル−２−フェノキシ−２−メチルプロピオネート）、ホミノベン（Ｎ−２−クロロ−６−ベンゾイル−アミノベンジル−メチルアミノアセチル−モルホリン）、およびペントキシベリン（２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート）からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項１１】
前記うっ血除去剤は、エフェドリン［（Ｒ，Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール］、レボメタンフェタミン［（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−プロパン−２−アミン］、フェニレフリン［（Ｒ）−３−［−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール］、プロピルヘキセドリン［（ＲＳ）−Ｎ，α−ジメチル−シクロヘキシルエチルアミン］、プソイドエフェドリン［（Ｒ*，Ｒ*）−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール］、シネフリン［４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール］、およびテトラヒドロゾリン［（ＲＳ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール］からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項１２】
その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造ＦＬＡＰ−１、構造ＦＬＡＰ−２、構造ＦＬＡＰ−３、構造ＦＬＡＰ−４、構造ＦＬＡＰ−５、構造ＦＬＡＰ−６、構造５−ＬＩ−１−、構造５−ＬＩ−２、構造５−ＬＩ−３、構造５−ＬＩ−４、構造５−ＬＩ−５、構造５−ＬＩ−６、構造５−ＬＩ−７、構造５−ＬＩ−８、構造ＬＲＡ−１、構造ＬＲＡ−２、構造ＬＲＡ−３、構造ＬＲＡ−４、構造ＬＲＡ−５、構造ＬＲＡ−６、構造ＡＲＡ−１、構造ＡＲＡ−２、構造ＡＲＡ−３、構造ＡＲＡ−４、構造ＡＲＡ−５、構造ＡＲＡ−６、構造ＡＲＡ−７、構造ＡＲＡ−８、構造ＡＲＡ−９、構造ＡＲＡ−１０、構造ＡＲＡ−１１、構造ＡＲＡ−１２、構造ＡＲＡ−１３、および構造ＡＲＡ−１４からなる群から選択される構造を有するＨＰＰをさらに含む、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項１３】
前記プロトン化可能なアミン基は、置換および非置換の一級アミン基、置換および非置換の二級アミン基、ならびに置換および非置換の三級アミン基からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項１４】
前記プロトン化可能なアミン基は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択される、請求項１３に記載の高浸透性プロドラッグ。
【請求項１５】
第１の群の高浸透性プロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む、肺疾患の治療のための薬学的組成物であって、前記第１の群の高浸透性プロドラッグの１つ以上のＨＰＰは、請求項１に記載の化合物である、薬学的組成物。
【請求項１６】
第２の群のＨＰＰおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、前記第２の群のＨＰＰは、構造ＮＳＡＩＤ−１〜ＮＳＡＩＤ−１３、および構造ＡＢ−１からなる群から選択される１つ以上のＨＰＰを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
第２の群のＨＰＰおよび薬学的に許容される担体をさらに含み、前記第２の群のＨＰＰは、構造ＮＳＡＩＤ−１〜ＮＳＡＩＤ−１３、および構造ＡＢ−１からなる群から選択される１つ以上のＨＰＰを含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容される担体は、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体と、肺疾患の治療のための１つより多くの高浸透性プロドラッグを含む薬学的組成物であって、
前記高浸透性プロドラッグは、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合した機能ユニットを含み、
前記機能ユニットは、親薬物または前記親薬物の関連化合物の部分を含み、
前記親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、鎮咳剤、抗生物質、抗炎症薬、およびうっ血除去剤からなる群から選択され、
前記輸送ユニットは、プロトン化可能なアミン基を含み、
前記リンカーは、前記高浸透性プロドラッグが生物学的障壁を透過した後で切断されることのできる化学結合を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
前記１つより多くの高浸透性プロドラッグは、第１の親薬物および第２の親薬物の機能ユニットを含み、前記第１および前記第２の親薬物は、同じかまたは異なってもよい、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、イブプロフェン、ジフルニサル、ジクロフェナク、ロイコトリエン拮抗薬、モンテルカスト、およびジロートンからなる群から選択される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記抗生物質は、βラクタム系抗生物質、スルホンアミド、およびキノロンからなる群から選択される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記βラクタム系抗生物質は、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、βラクタマーゼ阻害剤、アミノペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、エピシリン、カルボキシペニシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン、ウレイドペニシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリンＯ、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、ベカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、コ−アモキシクラブ、ピペラシリン、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、セフピロム、ファロペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、タゾバクタム、スルバクタム、クラブラン酸、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、およびナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記スルホンアミドは、スルファイソジミジン、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファセタミド、スルファドキシン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キシパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、エトクスゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、マフェニド、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、およびスマトリプタンからなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記キノロンは、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、エシノフロキサシン、デラフロキサシン、およびナリジクス酸からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記親薬物は、ペニシリンＶ、アスピリン、ジロートン、メタプロテレノール、およびフェキソフェナジンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記親薬物は、アスピリンおよびジロートンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記親薬物は、セフォキシチン、アスピリン、ジロートン、アルブテロール、およびクレマスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記親薬物は、セフォキシチン、アスピリン、モンテルカスト、アルブテロール、およびアクリバスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記親薬物は、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、アルブテロール、およびクレマスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、およびアルブテロールを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記第１の親薬物は、イブプロフェン、モンテルカスト、およびアクリバスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記第２の親薬物は、デキストロメトルファン、ペントキシベリン、アクリバスチン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、デスロラタジン、クロロフェナミン、エフェドリン、およびレボメタンフェタミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、セフォキシチン、イブプロフェン、およびモンテルカストを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記第１の親薬物は、ジクロフェナク、モンテルカスト、ピルブテロール、およびアクリバスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、ジクロフェナク、モンテルカスト、およびピルブテロールを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記第１の親薬物は、ジフルニサル、ジロートン、テルブタリン、およびアクリバスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、ジフルニサル、ジロートン、およびテルブタリンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記第１の親薬物は、アズロシリン、ジフルニサル、モンテルカスト、およびアクリバスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、アズロシリン、ジフルニサル、およびモンテルカストを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記第１の親薬物は、ピペラシリン、ジクロフェナク、ジロートン、メタプロテレノール、およびアクリバスチンを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、ピペラシリン、アスピリン、ジロートン、およびメタプロテレノールを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの高浸透性プロドラッグと、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アセチルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クレマスチン、メタプロテレノール、ウデナフィル、およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの第２の化合物と、を含む、肺疾患の治療のための薬学的組成物であって、
前記高浸透性プロドラッグは、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合した機能ユニットを含み、
前記機能ユニットは、親薬物または前記親薬物の関連化合物の部分を含み、
前記親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、鎮咳剤、抗生物質、抗炎症薬、およびうっ血除去剤からなる群から選択され、
前記輸送ユニットは、プロトン化可能なアミン基を含み、
前記リンカーは、前記高浸透性プロドラッグが生物学的障壁を透過した後で切断されることのできる化学結合を含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
前記第２の化合物は、シルデナフィルおよびメタプロテレノールであり、前記親薬物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸、アスピリン、ジロートン、およびフェキソフェナジンである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記第２の化合物は、バルデナフィルおよびメタプロテレノールであり、前記親薬物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸、アスピリン、ジロートン、およびフェキソフェナジンである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記第２の化合物は、タダラフィルおよびクレマスチンであり、前記親薬物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、アスピリン、およびモンテルカストである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記第２の化合物は、ウデナフィルおよびクレマスチンであり、前記親薬物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、イブプロフェン、およびモンテルカストである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記第２の化合物は、ウデナフィルおよびクレマスチンであり、前記親薬物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、イブプロフェン、およびジロートンである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
生物学的対象に、請求項１に記載の高浸透性薬物、または請求項１５、請求項１７、もしくは請求項４１に記載の薬学的組成物を投与することを含む、生物学的対象の肺疾患を治療するための方法。
【請求項５０】
前記肺疾患は、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、肺線維症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、そう痒、ならびに鼻水からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月１６日に出願された中国特許出願第２０１２１０１５１５５．７号に対する優先権を主張するものであり、参照により、その全体があたかも本明細書に完全に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ヒトおよび動物における肺疾患（例えば、喘息、下気道および上気道感染）を予防および／または治療するための、１つ以上の生物学的障壁を浸透することが可能な薬学的組成物、および該薬学的組成物の使用方法の分野に関する。本発明はまた、新しい薬物候補をスクリーニングするための薬学的組成物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
肺疾患は、アレルギー、炎症、細菌感染、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ得る。例えば、喘息は、気流閉塞および気管支痙攣を特徴とする呼吸器（気道）の慢性炎症状態である。喘息は、粘液腺の過剰発達、瘢痕および炎症に起因する気道肥厚、ならびに気管支収縮を伴う、可変性および部分的に可逆性の気流閉塞として分類することができる。気管支収縮は、アレルゲンに対する免疫応答が引き金となり得る浮腫および腫脹によって引き起こされる。上気道感染の細菌感染は、喘息症状を悪化させる可能性もある。
【０００４】
喘息患者または慢性肺疾患（例えば、肺気腫および慢性気管支炎）を経験している対象の気道は、瘢痕および炎症のために肥厚している可能性がある。したがって、当該技術分野において、状態を軽減するかまたは治療し、さらには有害な副作用を最小限に抑えるために、対象の肺疾患（例えば、喘息、下気道および上気道感染）の作用部位への効率的かつ効果的な送達が可能な新規組成物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
Ｉ．高浸透性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高浸透性組成物（ＨＰＣ）の構造
本発明の一態様は、高浸透性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高浸透性組成物（ＨＰＣ）を対象とする。本明細書で使用される「高浸透性プロドラッグ」または「ＨＰＰ」または「高浸透性組成物」または「ＨＰＣ」という用語は、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合した機能ユニットを含む組成物を指す。
【０００６】
機能ユニット
親薬物の部分を含むＨＰＰまたはＨＰＣの機能ユニットは、１）生物学的対象への親薬物もしくはＨＰＰ／ＨＰＣの送達、および／または１つ以上の生物学的障壁を横切る親薬物の輸送が望ましい、２）ＨＰＰ／ＨＰＣは、１つ以上の生物学的障壁に浸透することまたはそれを通過することが可能である、ならびに、３）ＨＰＰ／ＨＰＣは、親薬物の部分を親薬物または親薬物の代謝物に変えるように切断され得る、といった特性を有する。
【０００７】
特定の実施形態において、機能ユニットは、親水性、親油性、または両親媒性（親水性および親油性）であってもよい。機能ユニットの親油性部分は、固有であってもよいか、または機能ユニットの１つ以上の親水性部分を親油性部分に変換することによって実現されてもよい。例えば、機能ユニットの親油性部分は、有機合成により機能ユニットの１つ以上の親水性基を親油性基に変換することによって生成される。親水性基の例として、限定されないが、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基、ホスフェート／ホスホネート基、グアニン、およびカルボニル基が挙げられる。これらの親水性基の修飾によって生成される親油性部分は、限定されないが、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、アミド、ホスフェート、およびオキシムを含む。特定の実施形態において、機能ユニットは、アセチル化またはアシル化（アルカノイル化）によって、より多くの親油性部分に変換される。特定の実施形態において、機能ユニットは、エステル化によって、より多くの親油性部分に変換される。
【０００８】
特定の実施形態において、ＨＰＰまたはＨＰＣの親薬物は、肺疾患（例えば、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、ならびに肺線維症）を治療するための、それだけで、または他の薬物（複数可）と組み合わせて使用することができる、薬物またはその関連化合物である。親薬物の関連化合物は、親薬物の構造を含む化合物、親薬物の代謝物、またはＨＰＰもしくはＨＰＣが１つ以上の生物学的障壁に浸透した後、親薬物もしくは親薬物の代謝物に代謝され得る薬剤である。親薬物の関連化合物は、親薬物の類似体もしくは模倣体である化合物、親薬物の代謝物、またはＨＰＰもしくはＨＰＣが１つ以上の生物学的障壁に浸透した後、親薬物もしくは親薬物の代謝物に代謝され得る薬剤をさらに含む。
【０００９】
親薬物またはその関連化合物の部分は、上述のようにさらに親油性部分に変換することができる。肺疾患（例えば、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、ならびに肺線維症）を治療するために使用することができる主なクラスの薬物は、例えば、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、抗炎症薬、鎮咳剤、うっ血除去剤、および抗生物質を含む。
【００１０】
５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤の例として、限定されないが、ＭＫ−８８６［３−（１−（４−クロロベンジル）−３−ｔ−ブチルチオ−５−イソプロピルインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸］、ＭＫ−０５９１［３−（１−（４−クロロベンジル−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル））−２，２−ジメチルプロパン酸］、２−シクロペンチル−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸、および３−［［１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イル）メトキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［２，３，４−ｃ，ｄ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸が挙げられる。
【００１１】
５‐リポキシゲナーゼ阻害剤の例として、限定されないが、ジロートン［（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア］、テオフィリン［１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン］、２，６−ジメチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェノール、２，６−ジメチル−４−［２−（３−ピリジル）エテニル］フェノール、および２，６−ジメチル−４−［２−（２−チエニル）エテニル］フェノールが挙げられる。
【００１２】
ロイコトリエン受容体遮断薬の例として、限定されないが、モンテルカスト｛Ｒ−（Ｅ）−１−［［［−１−［３−［２−（７−クロロ２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸｝、７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］［［３−ジメチルアミノ］−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］プロパン酸ナトリウム塩、２（Ｓ）−ヒドロキシル−３（Ｒ）−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸、４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ−ブタン酸、および３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオプロパン酸が挙げられる。
【００１３】
抗ヒスタミン剤の例として、限定されないが、フェキソフェナジン（（ＲＳ）−２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロパン酸）、クレマスチン（（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン）、ジフェンヒドラミン（２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）、ドキシラミン［（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−フェニル−１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−エタンアミン］、デスロラタジン［８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン］、ブロムフェニラミン（３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−アミン）、クロロフェナミン［３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−アミン、フェニラミン、フルオルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（ポララミン）、デスクロルフェニラミン、ジフェニラミン、ヨードフェニラミン、クロモグリク酸（５，５′−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）、ロラタジン［エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリジン）−１−ピぺリジンカルボキシレート、アクリバスチン［（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エン酸］、エバスチン［４−（４−ベンズヒドリルオキシ−１−ピペリジル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ブタン−１−オン］、カレバスチン、プロメタジン［（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−２−アミン］、およびオロパタジン［｛（１１Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝酢酸］が挙げられる。
【００１４】
β２アドレナリン受容体刺激薬の例として、限定されないが、アルブテロール［（ＲＳ）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール］、レボサルブテロール［４−［（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール］、テルブタリン［（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオール］、ピルブテロール［（ＲＳ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オル］、プロカテロール［（±）−（１Ｒ，２Ｓ）−ｒｅｌ−８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）ブチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オン］、メタプロテレノール［（ＲＳ）−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール］、フェノテロール［（ＲＲ，ＳＳ）−５−（１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）ベンゼン−１，３−ジオール］、メシル酸ビトルテロール［（ＲＳ）−［４−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−メチルベンゾイル）オキシ−フェニル］４−メチルベンゾエート］、リトドリン［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール］、サルメテロール［（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フェノール］、ホルモテロール［（ＲＳ，ＳＲ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド］、バンブテロール［（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジイルビス（ジメチルカルバメート）］、クレンブテロール［（ＲＳ）−１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール］、およびインダカテロール［（Ｒ）−５−［２−［（５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン］が挙げられる。
【００１５】
抗炎症薬の例として、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＡ」、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジフルニサル、およびジクロフェナク）が挙げられる。
【００１６】
鎮咳剤の例として、限定されないが、デキストロメトルファン（（＋）−３−メトキシ−１７−メチル−（９α，１３α，１４α）−モルフィナン）、チペピジン（３−（ジ−２−チエニルメチレン）−１−メチルピぺリジン）、クロペラスチン（１−［２−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メトキシ］エチル］ピぺリジン）、ベンプロペリン（１−［２−（２−ベンジルフェノキシ）−１−メチルエチル］ピぺリジン）、ジオキソプロメタジン（９，９−ジオキソプロメタジン）、プロモレート（２−モルフォリノエチル−２−フェノキシ−２−メチルプロピオネート）、ホミノベン（Ｎ−２−クロロ−６−ベンゾイル−アミノベンジル−メチルアミノアセチル−モルホリン）、およびペントキシベリン（２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート）が挙げられる。
【００１７】
うっ血除去剤の例として、限定されないが、エフェドリン［（Ｒ、Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール］、レボメタンフェタミン［（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−プロパン−２−アミン］、フェニレフリン［（Ｒ）−３−［−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール］、プロピルヘキセドリン［（ＲＳ）−Ｎ，α−ジメチル−シクロヘキシルエチルアミン］、プソイドエフェドリン［（Ｒ*，Ｒ*）−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール］、シネフリン［４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール］、およびテトラヒドロゾリン［（ＲＳ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール］が挙げられる。
【００１８】
抗生物質の例として、限定されないが、βラクタム系抗生物質、スルホンアミド、およびキノロンを含む。βラクタム系抗生物質の例として、限定されないが、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、βラクタマーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ペニシリン誘導体の例として、限定されないが、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、およびエピシリン）；カルボキシペニシリン（例えば、カルベニシリン、チカルシリン、およびテモシリン）；ウレイドペニシリン（例えば、アズロシリン、ピペラシリン、およびメズロシリン）；メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンスルベニシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ペニシリンＯ（アリルメルカトメチルペニシリン）、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、ベカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、コ−アモキシクラブ（アモキシシリンおよびクラブラン酸）、ならびにピペラシリオンが挙げられる。セファロスポリンの例として、限定されないが、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、およびセフピロムが挙げられる。ペネムの例として、限定されないが、ファロペネムが挙げられる。モノバクタムの例として、限定されないが、アズトレオナムおよびチゲモナムが挙げられる。カルバペネムの例として、限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムが挙げられる。βラクタマーゼ阻害剤の例として、限定されないが、タゾバクタム（［２Ｓ−（２α、３β、５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩）、スルバクタム（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム）、およびクラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）が挙げられる。抗生物質の他の例として、限定されないが、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オ���ソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、およびナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）が挙げられる。
【００１９】
スルホンアミドの例として、限定されないが、スルファイソジミジン、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファセタミド、スルファドキシン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キシパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、エトクスゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、マフェニド、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、およびスマトリプタンが挙げられる。
【００２０】
キノロンの例として、限定されないが、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、エシノフロキサシン、デラフロキサシン、およびナリジクス酸が挙げられる。
【００２１】
輸送ユニット
ＨＰＰの輸送ユニットは、１つ以上の生物学的障壁を通るＨＰＰの輸送または通過を促進することができる（例えば、親薬物よりも約２０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約３００倍超、約５００倍超、約１，０００倍超、またはそれよりも迅速に）プロトン化可能なアミン基を含む。特定の実施形態において、プロトン化可能なアミン基は、生物学的ｐＨで実質的にプロトン化される。特定の実施形態において、アミン基は、可逆的にプロトン化され得る。特定の実施形態において、輸送ユニットは、ＨＰＰが１つ以上の生物学的障壁を透過した後、機能ユニットから切断されてもまたは切断されなくてもよい。
【００２２】
特定の実施形態において、機能ユニットはまた、特に、少なくとも遊離アミノ基を有する親薬物のために、１つ以上の輸送ユニットを含有してもよい。特定の実施形態において、機能ユニットが１つ以上の輸送ユニットを含有する場合、機能ユニットは、１つまたは２つのアミン基のみがプロトン化可能であるように修飾される。特定の実施形態において、機能ユニットは、１つまたは２つのアミン基を含有する。これらの機能ユニットは、修飾することができるか、またはそれ以上修飾しないでＨＰＣとして使用することができる。１つまたは２つのアミン基を有する化合物の例として、限定されないが、フェニラミン、フルオルフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（ポララミン）、デスクロルフェニラミン、ジフェニラミン、ヨードフェニラミン、アルブテロール、レボアルブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、メシル酸ビトルテロール、リトドリン、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、およびインダカテロールが挙げられる。
【００２３】
特定の実施形態において、プロトン化可能なアミン基は、薬学的に許容される置換および非置換のアミン基、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８：
2019069948.tif 000002
2019069948.tif 000003
（その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む）からなる群から選択される。
【００２４】
別途指定のない限り、ＨＡは、無、および薬学的に許容される酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され、  Ｒは、無、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のペルフルオロアルキル、置換および非置換のハロゲン化アルキル、置換および非置換のアルケニル、置換および非置換のアルキニル、置換および非置換のアリール、ならびに置換および非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ中のいずれのＣＨ2が、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基でさらに置換されてもよく、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルケニル、置換および非置換のアルキニル、置換および非置換のアルキルオキシル、置換および非置換のシクロアルキルオキシル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から独立して選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルキルオキシル、置換および非置換のシクロアルキルオキシル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、置換および非置換のアルキルカルボニル、置換および非置換のアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から独立して選択され、
Ｌ1は、無、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｌ2は、無、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され、
Ｌ4は、無、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
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からなる群から選択され、
各Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4について、各Ｌ3およびＬ5は、無、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ6、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のアルキルチオ、置換および非置換のアルキルアミノ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換のハロゲン化アルキルからなる群から独立して選択され、いずれの炭素または水素が、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基でさらに独立して置換されてもよく、
各Ｌ6および各Ｌ7は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のアルキルチオ、置換および非置換のアルキルアミノ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換のハロゲン化アルキルからなる群から独立して選択され、いずれの炭素または水素が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基でさらに独立して置換されてもよく、
Ｗは、Ｈ、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルキルオキシ、置換および非置換のアルケニル、置換および非置換のアルキニル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換のアミン基、構造Ｗａ、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、ならびに構造Ｗ−１８からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルキルオキシル、置換および非置換のアルケニル、置換および非置換のアルキニル、置換および非置換のアリール、ならびに置換および非置換のヘテロアリール残基からなる群から独立して選択され、
Ｒ11−Ｒ15は、無、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のペルフルオロアルキル、置換および非置換のハロゲン化アルキル、置換および非置換のアルケニル、置換および非置換のアルキニル、置換および非置換のアリール、ならびに置換および非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択され
いずれのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、またはＮＨで置換されてもよい。
【００２５】
リンカー
特定の実施形態において、ＨＰＰの機能ユニットと輸送ユニットを共有結合させるリンカーは、ＨＰＰが１つ以上の生物学的障壁を透過した後で切断され得る結合を含む。切断可能な結合は、例えば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、リン酸結合、またはオキシム結合を含む。
【００２６】
ＨＰＰ構造
親薬物または親薬物の関連化合物のＨＰＰは、以下の構造Ｌ−１（その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む）を含み、
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Ｆは、例えば、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、抗炎症薬、鎮咳剤、うっ血除去剤、および抗生物質からなる群から選択される、機能ユニットであり、
Ｔは、例えば、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換の一級アミン基、薬学的に許容される置換および非置換の二級アミン基、ならびに薬学的に許容される置換および非置換の三級アミン基、上に定義したような構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、ならびに構造Ｗ−１８からなる群から選択される、輸送ユニットであり、
Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4は、上と同様に定義され、特定の実施形態において、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−は、無、−Ｏ−、−Ｘ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｎ−Ｘ−、−Ｓ−Ｘ−、−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ5−、−Ｎ−Ｘ5−、−Ｓ−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ7−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、およびＣ（＝Ｏ）−Ｘ−からなる群から選択され、
Ｘは、無、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ6、およびＯからなる群から選択され、
Ｘ5は、無、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され、
Ｘ7は、無、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択される。
【００２７】
肺疾患（例えば、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、ならびに肺線維症）を治療するために使用することができる薬物またはその関連化合物のＨＰＰは、例えば、構造ＦＬＡＰ−１、構造ＦＬＡＰ−２、構造ＦＬＡＰ−３、構造ＦＬＡＰ−４、構造ＦＬＡＰ−５、構造ＦＬＡＰ−６、構造５−ＬＩ−１−、構造５−ＬＩ−２、構造５−ＬＩ−３、構造５−ＬＩ−４、構造５−ＬＩ−５、構造５−ＬＩ−６、構造５−ＬＩ−７、構造５−ＬＩ−８、構造ＬＲＡ−１、構造ＬＲＡ−２、構造ＬＲＡ−３、構造ＬＲＡ−４、構造ＬＲＡ−５、構造ＬＲＡ−６、構造ＡＲＡ−１、構造ＡＲＡ−２、構造ＡＲＡ−３、構造ＡＲＡ−４、構造ＡＲＡ−５、構造ＡＲＡ−６、構造ＡＲＡ−７、構造ＡＲＡ−８、構造ＡＲＡ−９、構造ＡＲＡ−１０、構造ＡＲＡ−１１、構造ＡＲＡ−１２、構造ＡＲＡ−１３、構造ＡＲＡ−１４、構造ＡＨ−１、構造ＡＨ−２、構造ＡＨ−３、構造ＡＨ−４、構造ＡＨ−５、構造ＡＨ−６、構造ＡＨ−７、構造ＡＨ−８、構造ＡＨ−９、構造ＡＨ−１０、構造ＡＨ−１１、構造ＡＨ−１２、構造ＡＨ−１３、構造ＡＨ−１４、構造ＡＨ−１５、構造ＡＨ−１６、構造ＡＨ−１７、構造ＡＨ−１８、構造ＡＨ−１９、構造ＡＨ−２０、構造ＣＳ−１、構造ＣＳ−２、構造ＣＳ−３、構造ＣＳ−４、構造ＣＳ−５、構造ＣＳ−６、構造ＣＳ−７、構造ＣＳ−８、構造ＤＥＣ−１、構造ＤＥＣ−２、構造ＤＥＣ−３、構造ＤＥＣ−４、構造ＤＥＣ−５、構造ＤＥＣ−６、構造ＮＳＡＩＤ−１、構造ＮＳＡＩＤ−２、構造ＮＳＡＩＤ−３、構造ＮＳＡＩＤ−４、構造ＮＳＡＩＤ−５、構造ＮＳＡＩＤ−６、構造ＮＳＡＩＤ−７、構造ＮＳＡＩＤ−８、構造ＮＳＡＩＤ−９、構造ＮＳＡＩＤ−１０、構造ＮＳＡＩＤ−１１、構造ＮＳＡＩＤ−１２、構造ＮＳＡＩＤ−１３、および構造ＡＢ−１（立体異性体および薬学的に許容される塩を含む）：
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からなる群から選択される構造を含む。
アリール（Aryl-）は、抗炎症薬または抗炎症薬関連化合物のＨＰＰの機能ユニットであり、アリールの例として、限定されないが、アリール−１、アリール−２、アリール−３、アリール−４、アリール−５、アリール−６、アリール−７、アリール−８、アリール−９、アリール−１０、アリール−１１、アリール−１２、アリール−１３、アリール−１４、アリール−１５、アリール−１６、アリール−１７、アリール−１８、アリール−１９、アリール−２０、アリール−２１、アリール−２２、アリール−２３、アリール−２４、アリール−２５、アリール−２６、アリール−２７、アリール−２８、アリール−２９、アリール−３０、アリール−３１、アリール−３２、アリール−３３、アリール−３４、アリール−３５、アリール−３６、アリール−３７、アリール−３８、アリール−３９、アリール−４０、アリール−４１、アリール−４２、アリール−４３、アリール−４４、アリール−４５、アリール−４６、アリール−４７、アリール−４８、アリール−４９、アリール−５０、アリール−５１、アリール−５２、アリール−５３、アリール−５４、アリール−５５、アリール−５６、アリール−５７、アリール−５８、アリール−５９、アリール−６０、アリール−６１、アリール−６２、アリール−６３、アリール−６４、アリール−６５、アリール−６６、アリール−６７、アリール−６８、アリール−６９、アリール−７０、およびアリール−７１：
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が挙げられ、
Ｆabは、抗菌剤または抗菌剤関連化合物のＨＰＰの機能ユニットであり、Ｆabの例として、限定されないが、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、構造ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、構造ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、構造ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、構造ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、構造ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、構造ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＰ−８７、構造ＦＰ−８８、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、構造ＦＴ−１６、構造ＦＴ−１７、構造ＦＴ−１８、構造ＦＴ−１９、および構造ＦＴ−２０：
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が挙げられ、
ＨＡ、Ｗ、Ｔ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ5、およびＸ7は、上と同様に定義され、  Ｌ1は、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｌ2は、無、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−およびＬ3からなる群から選択され、
Ｌ4は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
2019069948.tif 000129
からなる群から選択され、
各Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4について、各Ｌ3およびＬ5は、無、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ6、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のアルキルチオ、置換および非置換のアルキルアミノ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換のハロゲン化アルキルからなる群から独立して選択され、いずれの炭素または水素が、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基でさらに独立して置換されてもよく、
Ｌ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のアルキルチオ、置換および非置換のアルキルアミノ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換のハロゲン化アルキルからなる群から独立して選択され、いずれの炭素または水素が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基でさらに独立して置換されてもよく、
Ｌ7は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、ならびに置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のアルキルチオ、置換および非置換のアルキルアミノ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換のハロゲン化アルキルからなる群から独立して選択され、いずれの炭素または水素が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基でさらに独立して置換されてもよく、いずれのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、またはＮＨで置換されてもよく、
Ｘ6およびＸ8は、無、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｓ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から独立して選択され、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、およびＹ9は、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｒ6、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＲ5、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨＦ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ2ＦＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＳ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7Ｎ＝ＣＨＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＣＨ3Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＲ6）−、ＣＮＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7ＨＮ＝ＣＨ（ＮＲ7）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＲ8）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｙ1）−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、置換および非置換のペルフルオロアルキル、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のアルキルチオ、置換および非置換のアルキルアミノ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、置換および非置換のハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換のアルキルカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルキルオキシル、置換および非置換のアルケニル、置換および非置換のアルキニル、置換および非置換のアリール、置換および非置換のヘテロアリール、置換および非置換のアルキルカルボニル、置換および非置換のアルキルアミノ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から独立して選択され、
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、Ｗ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、置換および非置換のヘテロシクロアルキル、置換および非置換のアルコキシル、置換および非置換のアルキルアミノ、置換および非置換のペルフルオロアルキル、置換および非置換のハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換のアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、対象への適用に安全な本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、本発明の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む。本発明の特定の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な塩基性塩は、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩を含む。薬学的に許容される塩の概説については、ＢＥＲＧＥ  ＥＴ  ＡＬ．，６６Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１−１９（１９７７）（参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【００２９】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「アルキル」という用語は、飽和アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む、分枝または非分枝、飽和または不飽和、一価または多価の炭化水素基を意味する。アルキルの例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、およびドデシレンが挙げられる。特定の実施形態において、炭化水素基は、１〜３０個の炭素を含有する。特定の実施形態において、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含有する。特定の実施形態において、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含有する。
【００３０】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環を含有するが芳香環は含有しないアルキルを意味する。シクロアルキルの例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。特定の実施形態において、炭化水素鎖は、１〜３０個の炭素を含有する。特定の実施形態において、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含有する。特定の実施形態において、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含有する。
【００３１】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環原子が非炭素原子であるシクロアルキルを意味する。非炭素原子の例として、限定されないが、Ｓ、Ｏ、およびＮが挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「アルコキシル」という用語は、１つ以上の酸素原子を含有するアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルコキシルの例として、限定されないが、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ−Ｒe、−Ｒe−ＯＨ、−Ｒe1−Ｏ−Ｒe2−（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じかまたは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであってもよい）が挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「ハロゲン化アルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子を含有するアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味し、ハロゲン原子は、同じかまたは異なってもよい。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。ハロゲン化アルキルの例として、限定されないが、−Ｒe−Ｆ、−Ｒe−Ｃｌ、−Ｒe−Ｂｒ、−Ｒe−Ｉ、−Ｒe（Ｆ）−、−Ｒe（Ｃｌ）−、−Ｒe（Ｂｒ）−、および-Ｒe（Ｉ）−（式中、Ｒeは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。
【００３４】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「アルキルチオ」という用語は、１つ以上の硫黄原子を含有するアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルチオの例として、限定されないが、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−Ｓ−Ｒe、−Ｒe−ＳＨ、−Ｒe1−Ｓ−Ｒe2−（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じかまたは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「アルキルアミノ」という用語は、１つ以上の窒素原子を含有するアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルアミノの例として、限定されないが、−ＣＨ2−ＮＨ、−ＮＣＨ3、−Ｎ（Ｒe1）−Ｒe2、−Ｎ−Ｒe、−Ｒe−ＮＨ2、−Ｒe1−Ｎ−Ｒe2、および−Ｒe−Ｎ（Ｒe1）−Ｒe2（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じかまたは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。
【００３６】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「アルキルカルボニル」という用語は、１つ以上のカルボニル基を含有するアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルカルボニル基の例として、限定されないが、アルデヒド基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｈ）、ケトン基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｒe1）、カルボン酸基（Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル基（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒe1）、カルボキサミド、（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒe1）Ｒe2）、エノン基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒe1）＝Ｃ（Ｒe2）Ｒe3）、ハロゲン化アシル基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｘh）、および酸無水物基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒe1）（式中、Ｒe、Ｒe1、Ｒe2、およびＲe3は、同じかまたは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｘhは、ハロゲンである）が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「ペルフルオロアルキル」という用語は、１つ以上のフルオロ基を含有するアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味し、限定されないが、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピルを含む。
【００３８】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「アリール」という用語は、１つ以上の芳香環を含む化学構造を意味する。特定の実施形態において、環原子は、全て炭素である。特定の実施形態において、１つ以上の環原子は、非炭素であり、例えば、酸素、窒素、または硫黄である（「ヘテロアリール」）。アリールの例として、限定されないが、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジル、キノイル、イソキノイル、ピラジニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアキソリル、クアニジノ、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００３９】
ＩＩ．ＨＰＰを含む薬学的組成物
本発明の別の態様は、肺疾患（例えば、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、ならびに肺線維症）を治療するために使用することができる親薬物またはその関連化合物の少なくとも１つのＨＰＰと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【００４０】
薬学的組成物は、異なる親薬物の１つより多くのＨＰＰを含んでもよい。異なる親薬物は、肺疾患（例えば、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、ならびに肺線維症）を治療するために使用される薬物の同じかまたは異なるカテゴリーに属することができる。例えば、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含んでもよく、親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、抗炎症薬、鎮咳剤、うっ血除去剤、抗生物質、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００４１】
薬学的組成物は、肺疾患を治療するために使用することができる薬物の同じクラスの親薬物のＨＰＰを含んでもよい。例えば、薬学的組成物は、１つより多くの抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、抗炎症薬、鎮咳剤、うっ血除去剤、および／または抗生物質のＨＰＰを含んでもよい。
【００４２】
薬学的組成物は、１つより多くの高浸透性プロドラッグを含んでもよく、第１の親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、抗炎症薬、鎮咳剤、うっ血除去剤、抗生物質、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。薬学的組成物は、さらに、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、抗炎症薬、鎮咳剤、うっ血除去剤、抗生物質、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第２の親薬物を少なくとも含んでもよい。第２の親薬物はまた、デキストロメトルファン、ペントキシベリン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、デスロラタジン、クロロフェナミン、エフェドリン、およびレボメタンフェタミンからなる群から選択されてもよい。
【００４３】
薬学的組成物は、さらに、効率的に生物学的障壁を透過することができる（例えば、０．０１ｍｇ／ｃｍ2／時間を超える速度で皮膚を透過する）薬物を含んでもよい。そのような薬物の例として、限定されないが、デキストロメトルファン、ペントキシベリン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、デスロラタジン、クロロフェナミン、エフェドリン、およびレボメタンフェタミンが挙げられる。
【００４４】
薬学的組成物は、さらに、１つ以上のｃＧＭＰ特異的５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アセチルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル、ならびにその誘導体および塩を含んでもよい。ｃＧＭＰ特異型５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤ならびにその誘導体および塩の例として、限定されないが、下に示す構造ＰＤＥ５−Ｉ−１、構造ＰＤＥ５−Ｉ−２、構造ＰＤＥ５−Ｉ−３、構造ＰＤＥ５−Ｉ−４、構造ＰＤＥ５−Ｉ−５、構造ＰＤＥ５−Ｉ−６、構造ＰＤＥ５−Ｉ−７、および構造ＰＤＥ５−Ｉ−８が挙げられる。より具体的には、構造ＰＤＥ５−Ｉ−１は、シルデナフィルの塩であり、構造ＰＤＥ５−Ｉ−２は、バルデナフィルの塩であり、構造ＰＤＥ５−Ｉ−３は、タダラフィルの塩であり、構造ＰＤＥ５−Ｉ−４は、アセチルデナフィルの塩であり、構造ＰＤＥ５−Ｉ−５は、アバナフィルの誘導体であり、構造ＰＤＥ５−Ｉ−６は、ロデナフィルであり、構造ＰＤＥ５−Ｉ−７は、ミロデナフィルの塩であり、構造ＰＤＥ５−Ｉ−８は、ウデナフィルの塩であり、
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ＨＡ、Ｔ、Ｌ2、およびＬ4は、上と同様に定義される。
【００４５】
薬学的組成物は、さらに水を含んでもよい。
【００４６】
薬学的組成物は、さらにアルコール（例えば、エタノール、グリセロール、イソプロパノール、オクタノール等）を含んでもよい。
【００４７】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、ペニシリンＶおよび／もしくは他の抗生物質、例えば、構造ＡＢ−１の構造を含む化合物；アスピリンおよび／もしくは他の抗炎症薬、例えば、構造ＮＳＡＩＤ−１、構造ＮＳＡＩＤ−２、構造ＮＳＡＩＤ−３、構造ＮＳＡＩＤ−４、構造ＮＳＡＩＤ−５、構造ＮＳＡＩＤ−６、構造ＮＳＡＩＤ−７、ＮＳＡＩＤ−８、構造ＮＳＡＩＤ−９、構造ＮＳＡＩＤ−１０、構造ＮＳＡＩＤ−１１、構造ＮＳＡＩＤ−１２、および構造ＮＳＡＩＤ−１３からなる群から選択される構造を含む化合物；ジロートンおよび／もしくは他の５リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、構造５−ＬＩ−１、構造５−ＬＩ−２、構造５−ＬＩ−３、構造５−ＬＩ−４、構造５−ＬＩ−５、および構造５−ＬＩ−６からなる群から選択される構造を含む化合物；メタプロテレノールおよび／もしくは他のロイコトリエン受容体遮断薬、例えば、構造ＬＲＡ−１、構造ＬＲＡ−２、構造ＬＲＡ−３、構造ＬＲＡ−４、構造ＬＲＡ−５、および構造ＬＲＡ−６からなる群から選択される構造を含む化合物；ならびにフェキソフェナジンおよび／もしくは他の抗ヒスタミン剤、例えば、構造ＡＨ−１、構造ＡＨ−２、構造ＡＨ−３、構造ＡＨ−４、構造ＡＨ−５、構造ＡＨ−６、構造ＡＨ−７、構造ＡＨ−８、構造ＡＨ−９、構造ＡＨ−１０、構造ＡＨ−１１、構造ＡＨ−１２、構造ＡＨ−１３、構造ＡＨ−１４、構造ＡＨ−１５、構造ＡＨ−１６、構造ＡＨ−１７、構造ＡＨ−１８、構造ＡＨ−１９、および構造ＡＨ−２０からなる群から選択される構造を含む化合物；ＭＫ−８８６［３−（１−（４−クロロベンジル）−３−ｔ−ブチルチオ−５−イソプロピルインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸］および／もしくは他の５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えば、構造ＦＬＡＰ−１、構造ＦＬＡＰ−２、構造ＦＬＡＰ−３、構造ＦＬＡＰ−４、構造ＦＬＡＰ−５、および構造ＦＬＡＰ−６からなる群から選択される構造を含む化合物；アルブテロールおよび／もしくは他のβ２アドレナリン受容体刺激薬、例えば、構造ＡＲＡ−１、構造ＡＲＡ−２、構造ＡＲＡ−３、構造ＡＲＡ−４、構造ＡＲＡ−５、構造ＡＲＡ−６、構造ＡＲＡ−７、構造ＡＲＡ−８、構造ＡＲＡ−９、構造ＡＲＡ−１０、構造ＡＲＡ−１１、構造ＡＲＡ−１２、構造ＡＲＡ−１３、および構造ＡＲＡ−１４からなる群から選択される構造を含む化合物；デキストロメトルファンおよび／もしくは他の鎮咳剤、例えば、構造ＣＳ−１、構造ＣＳ−２、構造ＣＳ−３、構造ＣＳ−４、構造ＣＳ−５、構造ＣＳ−６、構造ＣＳ−７、構造ＣＳ−８からなる群から選択される構造を含む化合物；ならびに／またはエフェドリンおよび／もしくは他のうっ血除去剤、例えば、構造ＤＥＣ−１、構造ＤＥＣ−２、構造ＤＥＣ−３、構造ＤＥＣ−４、構造ＤＥＣ−５、および構造ＤＥＣ−６からなる群から選択される構造を含む化合物；ならびに／またはシルデナフィルおよび／もしくは他のｃＧＭＰ−特異的５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、構造ＰＤＥ５−Ｉ−１、構造ＰＤＥ５−Ｉ−２、構造ＰＤＥ５−Ｉ−３、構造ＰＤＥ５−���−４、構造ＰＤＥ５−Ｉ−５、構造ＰＤＥ５−Ｉ−６、構造ＰＤＥ５−Ｉ−７、および構造ＰＤＥ５−Ｉ−８からなる群から選択される構造を含む化合物である。
【００４８】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶのＨＰＰ）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩（アスピリンのＨＰＰ）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰ）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（メタプロテレノールのＨＰＰ）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰ）を含む。
【００４９】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、アスピリンおよびジロートンである。
【００５０】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、および（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩を含む。
【００５１】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、セフォキシチン、アスピリン、モンテルカスト、およびメタプロテレノール、ならびにフェキソフェナジンである。
【００５２】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、クレマスチンと、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰとを含み、親薬物は、セフォキシチン、アスピリン、モンテルカスト、メタプロテレノール、およびフェキソフェナジンである。
【００５３】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、アクリバスチン、セフォキシチン、アスピリン、モンテルカスト、およびアルブテロールである。
【００５４】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフォキシチンのＨＰＰ）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（テルブタリンのＨＰＰ）、およびイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート（アクリバスチンのＨＰＰ）を含む。
【００５５】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、アルブテロール、およびアクリバスチンである。
【００５６】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、アクリバスチン、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、およびアルブテロールである。
【００５７】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩、テルブタリンのＨＰＰ］、およびイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを含む。
【００５８】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、イブプロフェン、モンテルカスト、ならびにジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩、テルブタリンのＨＰＰ］、およびイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートである。
【００５９】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、アクリバスチン、セフォキシチン、イブプロフェン、およびモンテルカストである。特定の実施形態において、薬学的組成物は、ウデナフィルと、アクリバスチン、セフォキシチン、イブプロフェン、およびモンテルカストのＨＰＰとを含む。
【００６０】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、およびイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを含む。
【００６１】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、ジクロフェナク、モンテルカスト、ピルブテロール、およびアクリバスチンである。
【００６２】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、アクリバスチン、ジクロフェナク、モンテルカスト、およびピルブテロールである。
【００６３】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート、（ＲＳ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］−２−（アセチルオキシメチル）−３−アセチルオキシピリジン塩酸塩、およびイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを含む。
【００６４】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、ジフルニサル、ジロートン、テルブタリン、およびドキシラミンである。
【００６５】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ドキシラミンと、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰとを含み、親薬物は、ジフルニサル、ジロートン、およびテルブタリンである。
【００６６】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、（±）−α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジアセチルオキシベンジルアルコールアセテート塩酸塩、およびドキシラミンを含む。
【００６７】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、アズロシリン、ジフルニサル、モンテルカスト、およびエフェドリンである。
【００６８】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、エフェドリンと、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰとを含み、親薬物は、アズロシリン、ジフルニサル、およびモンテルカストである。
【００６９】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−｛［（２Ｒ）−２−｛［（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルアセチル］アミノ｝−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、およびエフェドリンを含む。
【００７０】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰを含み、親薬物は、ピペラシリン、アスピリン、ジロートン、メタプロテレノール、およびレボメタンフェタミンである。
【００７１】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、レボメタンフェタミンと、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰとを含み、親薬物は、ピペラシリン、アスピリン、ジロートン、およびメタプロテレノールである。
【００７２】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩、およびレボメタンフェタミンを含む。
【００７３】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、クエン酸シルデナフィル（構造ＰＤＥ５−Ｉ−１）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α、およびα−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩を含む。
【００７４】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、クエン酸シルデナフィル、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α、およびα−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩を含む。
【００７５】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート、バルデナフィルＨＣｌ、（Ｒ，Ｓ）α6−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−３−アセチルオキシ−２，６−ピリジンジメタノールジアセテート塩酸塩、およびジフェンヒドラミン［２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを含む。
【００７６】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、タダラフィル、およびクレマスチン［（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジンを含む。
【００７７】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、ウデナフィル、およびクレマスチンを含む。
【００７８】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、クエン酸シルデナフィル、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α、およびα−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、アセチルデナフィル、およびイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを含む。
【００７９】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、クエン酸シルデナフィル、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α、およびα−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩を含む。
【００８０】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、レボメタンフェタミンと、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰとを含み、親薬物は、ピペラシリン、ジクロフェナク、ジロートン、およびメタプロテレノールである。
【００８１】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、アセチルデナフィル、およびイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを含む。
【００８２】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、クエン酸シルデナフィル、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α、およびα−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩を含む。
【００８３】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、レボメタンフェタミンと、親薬物またはその関連化合物のＨＰＰとを含み、親薬物は、ピペラシリン、ジクロフェナク、ジロートン、およびメタプロテレノール（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、および（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩である。
【００８４】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ペニシリンＶ、アスピリン、ジロートン、メタプロテレノール、およびフェキソフェナジンのＨＰＰを含む。
【００８５】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、クレマスチンと、セフォキシチン、アスピリン、モンテルカスト、およびテルブタリンのＨＰＰとを含む。
【００８６】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、クレマスチンと、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、およびテルブタリンのＨＰＰとを含む。
【００８７】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ジフェンヒドラミンと、ジクロフェナク、モンテルカスト、およびピルブテロールのＨＰＰとを含む。
【００８８】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ドキシラミンと、ジフルニサル、ジロートン、およびテルブタリンのＨＰＰとを含む。
【００８９】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、エフェドリンと、ペニシリンＶ、ジフルニサル、およびモンテルカストのＨＰＰとを含む。
【００９０】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、レボメタンフェタミンと、ピペラシリン、ジクロフェナク、ジロートン、およびメタプロテレノールのＨＰＰとを含む。
【００９１】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、ピペラシリン、アスピリン、ジロートン、メタプロテレノール、およびアクリバスチンのＨＰＰを含む。
【００９２】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シルデナフィルクエン酸と、ペニシリンＶ、アスピリン、ジロートン、およびフェキソフェナジンのＨＰＰとを含む。
【００９３】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、バルデナフィルＨＣｌと、ペニシリンＶ、アスピリン、ジロートン、およびフェキソフェナジンのＨＰＰとを含む。
【００９４】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、塩酸タダラフィルと、セフォキシチン、アスピリン、モンテルカスト、およびアクリバスチンのＨＰＰとを含む。
【００９５】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、塩酸ウデナフィルと、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、およびアクリバスチンのＨＰＰとを含む。
【００９６】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、クエン酸シルデナフィルと、ペニシリンＶ、イブプロフェン、ジロートン、およびフェキソフェナジンのＨＰＰとを含む。
【００９７】
特定の実施形態において、薬学的組成物は、塩酸バルデナフィルと、ペニシリンＶ、イブプロフェン、ジロートン、およびフェキソフェナジンのＨＰＰとを含む。
【００９８】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、ある位置、体液、組織、器官（内部および外部）、または体の部分から、別の位置、体液、組織、器官、または体の部分にＨＰＰを運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、賦形剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
【００９９】
各担体は、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を起こすことなく、製剤の他の成分、例えば、ＨＰＰに適合性を示し、かつ、生物学的対象の組織または器官と接触して使用するのに好適であるという意味において、「薬学的に許容される」。
【０１００】
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例として、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース等；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等；（４）粉末トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス等；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油等；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール等；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）アルコール、例えば、エチルアルコールおよびプロパンアルコール等；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に利用される他の非毒性の適合性物質、例えばアセトン等が挙げられる。
【０１０１】
薬学的組成物は、生理的状態に近づけるために、必要に応じて、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤等、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等の、薬学的に許容される補助物質を含有してもよい。
【０１０２】
一実施形態において、薬学的に許容される担体は、水性担体、例えば、緩衝食塩水等である。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は、極性溶媒、例えば、アセトンおよびアルコールである。
【０１０３】
これらの製剤中のＨＰＰの濃度は、大きく異なってもよく、選択された特定の投与様式および生物学的対象の必要性に従って、主に、液量、粘度、体重等に基づいて選択される。例えば、濃度は、０．０００１重量％〜１００重量％、０．００１重量％〜５０重量％、０．０１重量％〜３０重量％、０．１重量％〜２０重量％、１重量％〜１０重量％であってもよい。
【０１０４】
本発明の組成物は、予防的、治療的、および／または衛生的用途のために投与することができる。そのような投与は、局所、粘膜、例えば、経口、経鼻、膣、直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、吸入経由、眼、および他の都合のよい経路であり得る。薬学的組成物は、投与の方法に応じて様々な単位剤形で投与することができる。例えば、経口投与に好適な単位剤形は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、およびロゼンジ剤を含み、経皮投与に好適な単位剤形は、溶液、懸濁液、およびゲル剤を含む。
【０１０５】
よって、経皮、経口、および静脈内投与のための典型的な薬学的組成物は、１日当たり対象１人当たり、約１０-8ｇ〜約１００ｇ、約１０-8ｇ〜約１０-5ｇ、約１０-6ｇ〜約１ｇ、約１０-6ｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｇ〜約１００ｇ、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、約０．１ｇ〜約１ｇとなるであろう。１日当たり対象１人当たり、約０．００１ｍｇ、最大約１００ｇ，の投与量が使用されてもよい。非経口的に投与可能な組成物を調製するための実際の方法は、当業者に既知であるかまたは明白であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）等の刊行物により詳細に記載されている。
【０１０６】
ＩＩＩ．ＨＰＰの適用
ｉ）生物学的障壁を透過させるための方法
本発明の別の態様は、生物学的対象において１つ以上の生物学的障壁を透過させる際に本発明の組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物学的対象にＨＰＰまたはその薬学的組成物を投与するステップを含む。特定の実施形態において、ＨＰＰは、その親薬物よりも約２０倍以上、５０倍以上、約１００倍以上、約２００倍以上、約３００倍以上、約５００倍以上、約１，０００倍以上高い、１つ以上の生物学的障壁を通る透過率を示す。
【０１０７】
本明細書において使用される「生物学的障壁」という用語は、ある環境を異なる空間的な領域または区画に分割する生物学的層を指し、その分割は、ある区画／領域から別の区画／領域への物質または材料の通過、透過、または移行を調節する（例えば、制限、限定、増強するか、または何もしない）ことができる。本明細書において言及する異なる空間的な領域または区画は、同じかまたは異なる化学的または生物学的な環境（複数可）を有し得る。本明細書において言及する生物学的層は、限定されないが、生体膜；細胞層；生物学的構造；対象、生物、器官もしくは体腔の内部表面；対象、生物、器官もしくは体腔の外部表面、またはそれらの任意の組み合わせもしくは複数形を含む。
【０１０８】
生体膜の例として、脂質二重膜構造、真核細胞膜、原核細胞膜、および細胞内膜（例えば、核膜またはオルガネラ膜、例えば、ゴルジ体、粗面および滑面小胞体（ＥＲ）、リボソーム、液胞、小胞、リポソーム、ミトコンドリア、リソソーム、核、葉緑体、色素体、ペルオキシソーム、または微小体の膜またはエンベロープ等）が挙げられる。
【０１０９】
本明細書において言及する脂質二重層は、限定されないが、リン脂質およびコレステロールを含む脂質クラス分子の二重層である。特定の実施形態において、二重層の脂質は、極性頭部基および非極性脂肪酸尾部からなる両親媒性分子である。二重層は、それらの炭化水素尾部が、互いに向かい合って疏水効果によって一緒に保持された油性核を形成する一方で、それらの帯電した頭部は、膜のいずれかの側で水溶液に面するように構成された、二層の脂質から構成される。別の特定の実施形態において、脂質二重層は、１つ以上の埋め込まれたタンパク質および／または糖分子（複数可）を含み得る。
【０１１０】
細胞層の例として、真核細胞の裏層（例えば、上皮、粘膜固有層、および平滑筋または粘膜筋板（消化管内））、原核細胞の裏層（例えば、同一タンパク質または糖タンパク質から構成される二次元構造の単分子層を指す表層またはＳ層であり、具体的に、Ｓ層は、細菌および古細菌に一般的に見られる細胞エンベロープの一部を指す）、バイオフィルム（自ら発達させた高分子マトリックス内に被包され、生体表面または不活性表面に粘着した微生物の構造的な群落）、ならびに植物細胞層（例えば、表皮）が挙げられる。細胞は、正常細胞または病的細胞（例えば、異常細胞、癌細胞）であり得る。
【０１１１】
生物構造の例として、毒素、細菌、およびウイルスの侵入に対する障壁を提供する密着結合または軽鎖結合によって密封された構造、例えば、血液乳関門および血液脳関門（ＢＢＢ）が挙げられる。具体的に、ＢＢＢは、不浸透性クラスの内皮から構成され、隣接する内皮細胞を接合する密着結合を通した物理的障壁と、排出トランスポーターからなる輸送障壁の両方を提供する。生物学的構造はまた、細胞、タンパク質、および糖の混合物（例えば、血餅）を含んでもよい。
【０１１２】
対象、生物、器官、または体腔の内部表面の例として、頬粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、気管支粘膜、子宮粘膜、および子宮内膜（子宮粘膜、花粉粒の壁の内層、もしくは胞子の内壁層）、またはそれらの組み合わせもしくは複数形が挙げられる。
【０１１３】
対象、生物、器官、または体腔の外部表面の例として、毛細血管（例えば、心組織の毛細血管）、皮膚と連続した粘膜（例えば、外鼻孔、唇、耳、陰部、および肛門等）、器官の外表面（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸、胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒症）、皮膚、角質（例えば、表皮細胞もしくはケラチノサイトの死んだ層、または動物の毛幹を覆う重複する細胞の上層、多くの無脊椎動物の表皮の外側の多層構造、植物のクチクラ、またはポリマーであるクチンおよび／もしくはクタン）、花粉粒の壁の外層または胞子の外壁層、ならびにそれらの組み合わせまたは複数形が挙げられる。
【０１１４】
さらに、生物学的障壁は、糖層、タンパク質層、もしくは任意の他の生物学的層、またはそれらの組み合わせもしくは複数形をさらに含む。例えば、皮膚は、複数の生物学的層を有する生物学的障壁である。皮膚は、表皮層（外表面）、真皮層、および皮下組織を含む。表皮層は、基底細胞層、有棘細胞層、顆粒細胞層、および角質層を含むいくつかの層を含む。表皮中の細胞は、ケラチノサイトと称される。角質層（「角層」）は、表皮の最外側層であり、その細胞の形は平坦かつ鱗状（「鱗片状」）である。これらの細胞は、多くのケラチンを含み、皮膚の表面に丈夫な耐油性および耐水性の特徴を付与する重複層で構成される。
【０１１５】
ｉｉ）所望の特徴について物質をスクリーニングするための方法
本発明の別の態様は、所望の特徴についてＨＰＰをスクリーニングする方法に関する。
【０１１６】
特定の実施形態において、本方法は、
１）  リンカーを介して試験機能ユニットを輸送ユニットに共有結合させて試験組成物を形成すること（またはリンカーを介して機能ユニットを試験輸送ユニットに共有結合させること、またはリンカーを介して機能ユニットを輸送ユニットを共有結合させること）、２）  生物学的対象に試験組成物を投与すること、および
３）  試験組成物が所望の性質または特徴を有するかどうかを決定することを含む。
【０１１７】
一実施形態において、所望の特徴は、例えば、１）試験機能ユニットが高透過性組成物を形成する、または変換して親薬物に戻る能力、２）試験組成物の透過能力および／または透過率、３）試験組成物の効率および／または有効性、４）試験輸送ユニットの輸送能力、ならびに５）試験リンカーの切断性を含んでもよい。
【０１１８】
ｉｉｉ）生物学的対象における肺疾患を治療するための方法
本発明の別の態様は、生物学的対象の状態を治療する際の本発明の組成物またはその薬学的組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物学的対象に薬学的組成物を投与することを含む。
【０１１９】
本明細書において使用される「治療すること」という用語は、治癒させること、緩和すること、阻害すること、または予防することを意味する。本明細書において使用される「治療する」という用語は、治癒させる、緩和する、阻害する、または予防する、を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、治癒、緩和、阻害、または予防を意味する。
【０１２０】
本明細書において使用される「生物学的対象」または「対象」という用語は、器官、特定のタスクを行うために一緒に作用する一群の器官、生物、または一群の生物を意味する。本明細書において使用される「生物」という用語は、事実上全体として安定して機能し、動物、植物、真菌、または微生物等の生命の特性を有する、分子の集合体を意味する。
【０１２１】
本明細書において使用される「動物」という用語は、自発的運動を特徴とする真核生物を意味する。動物の例として、限定されないが、脊椎動物（例えば、ヒト、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、嚢鰓類、および薄心類）、被嚢類（例えば、サルパ綱、アペンディクラリア、ソルベラ綱、およびホヤ綱）、有関節綱（例えば、昆虫類、軟脚類、クモ類、ウミグモ類、節口綱、甲殻類、および環形動物）、フトオヤモリ属（無節足動物）、ならびに蠕虫（例えば、輪虫類）が挙げられる。
【０１２２】
本明細書において使用される「植物」という用語は、植物界に属する生物を意味する。植物の例として、限定されないが、種子植物、蘚苔類、シダ植物およびシダ類が挙げられる。種子植物類の例として、限定されないが、ソテツ、イチョウ、針葉樹、マオウ門、被子植物が挙げられる。蘚苔類の例として、限定されないが、ゼニゴケ、ツノゴケ、および蘚類が挙げられる。シダ類の例として、ハナヤスリ目（例えば、ハナヤスリ、ハナワラビ、およびブドウシダ）、リュウビンタイ科、ならびに薄ノウシダ類が挙げられる。シダ類の例として、限定されないが、ヒゲノカズラ類（例えば、クラマゴケ、ヤリノホゴケ、およびミズニラ）、マツバラン科（例えば、ヒゲノカズラ植物門およびマツバラン）、ならびにトクサ科（例えば、ツクシ）が挙げられる。
【０１２３】
本明細書において使用される「真菌」という用語は、菌界のメンバーである真核生物を意味する。真菌の例として、限定されないが、ツボカビ、コウマクノウキン門、ネオカリマスティクス門、接合菌門、グロムス門、子嚢菌門、および担子菌門が挙げられる。
【０１２４】
本明細書において使用される「微生物」という用語は、微小な（例えば、マイクロメートルの長さ尺度の）生物を意味する。微生物の例として、限定されないが、細菌、真菌、古細菌、原生生物、ならびに微小植物（例えば、緑藻類）および微小動物（プランクトン、プラナリア、およびアメーバ）が挙げられる。
【０１２５】
本方法が治療することのできる状態のいくつかの例として、ＨＰＰの親薬物によって治療することができる状態が挙げられる。例えば、限定されないが、喘息、下気道および上気道感染、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、そう痒、ならびに鼻水である。
【０１２６】
ｖ）．肺疾患の治療においてＨＰＰおよびその薬学的組成物を使用する方法
本発明の別の態様は、生物学的対象または対象に１つ以上のＨＰＰまたはその薬学的組成物を投与することにより、生物学的対象または対象の肺疾患の治療においてＨＰＰまたはその薬学的組成物を使用する方法に関する。
【０１２７】
そのような肺疾患は、限定されないが、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、肺線維症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、そう痒、ならびに鼻水を含む。
【０１２８】
特定の実施形態において、対象における肺疾患を治療する方法は、治療有効量の１つ以上のＨＰＰまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
【０１２９】
特定の実施形態において、上に記載されるような薬学組成物は、第１の群のＨＰＰ（複数可）と、薬学的に許容される担体とを含み、第１の群のＨＰＰ（複数可）の親薬物（複数可）は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、抗炎症薬、鎮咳剤、およびうっ血除去剤からなる群から選択される少なくとも１つの親薬物を含む第１の群の親薬物（複数可）である。親薬物（複数可）の第１の群の親薬物（複数可）は、同じかまたは異なってもよく、かつ同じかまたは異なる種類の親薬物であってもよい。前記薬学的組成物は、第２の群のＨＰＰ（複数可）をさらに含んでもよく、第２の群のＨＰＰの親薬物（複数可）は、第２の群の親薬物（複数可）であり、第２の群の親薬物（複数可）のうちの少なくとも１つの親薬物は、抗生物質および抗炎症薬からなる群から選択される。第２の群の親薬物（複数可）の親薬物（複数可）は、同じかまたは異なってもよく、かつ同じかまたは異なる種類の親薬物であってもよい。前記薬学的組成物は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アセチルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、メタプロテレノール、クレマスチン、ウデナフィル、およびその塩、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第３の群の薬物をさらに含んでもよい。
【０１３０】
特定の実施形態において、第１の薬学的組成物は、第１の群、第２の群、および／または第３の群のＨＰＰと、薬学的に許容される担体とを含み、第１の薬学的組成物が対象に塗布され、次いで、対象の状態が改善した後、肺疾患が再発するのを防ぐために、第２の群のＨＰＰ（例えば、アスピリンのＨＰＰ）を含む第２の薬学的組成物および薬学的に許容される担体が、対象に投与された。
【０１３１】
１つ以上のＨＰＰまたはその薬学的組成物は、経口、経腸、頬側、経鼻、局所、直腸、膣、エアロゾル、経粘膜、表皮、経皮、真皮、眼、肺、皮下、および／または非経口投与を含むがそれらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の投与経路によって生物学的対象に投与することができる。薬学的組成物は、投与の方法に応じて、様々な単位剤形で投与することができる。
【０１３２】
非経口投与は、典型的には、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および／または胸骨内注射および／または点滴を含む注射に関する投与経路を指す。
【０１３３】
１つ以上のＨＰＰまたはその薬学的組成物は、各投与経路に好適な製剤または調製物の形態で対象に与えることができる。本発明の方法において有用な製剤は、１つ以上のＨＰＰ、そのための１つ以上の薬学的に許容される担体、および任意選択的に他の治療成分を含む。製剤は、単位剤形で都合よく提示され、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製され得る。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変化する。薬学的に有効な用量をもたらすために担体材料と組み合わせることができるＨＰＰの量は、一般的に、治療効果をもたらすＨＰＰの量である。一般的に、１００％のうち、この量は、約０．０１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約０．１パーセント〜約２０パーセントのＨＰＰである。
【０１３４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、ＨＰＰを、１つ以上の薬学的に許容される担体と、また任意選択的に、１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、ＨＰＰを、液体担体もしくは微粒子固体担体、またはその両方と、均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。
【０１３５】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが活性成分として所定量のＨＰＰを含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味主成分、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリン、もしくはショ糖およびアカシア等の不活性基剤を使用）として、および／または洗口剤等として存在し得る。化合物はまた、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与されてもよい。
【０１３６】
経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、ＨＰＰは、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれか等の１つ以上の薬学的に許容される担体と混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシア等；（３）保湿剤、例えば、グリセロール等；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン等；（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物等；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等；（８）吸収剤、カオリンおよびベントナイト粘土等；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。また、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、同様の種類の固体組成物も使用され得る。
【０１３７】
錠剤は、任意選択的に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末ＨＰＰまたはＨＰＰ組成物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤等の他の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製剤処方の分野で周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて、任意選択的に割線を入れるかまたは調製することができる。これらはまた、例えば、所望の放出特性を提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、リポソーム、および／または微粒子を使用して、その中のＨＰＰの持続放出または制御放出を提供するよう製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体中で溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択的に鎮静剤を含有してもよく、ＨＰＰ（複数可）のみを放出する組成物であってもよいか、または選択的に消化管のある部分で、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込まれる組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。ＨＰＰはまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上を用いて、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１３８】
経口、経皮、または局所投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。ＨＰＰに加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、およびエマルジョン等、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤も含むことができる。
【０１３９】
懸濁液は、ＨＰＰに加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにそれらの混合物等の懸濁剤を含んでもよい。
【０１４０】
直腸または膣投与用の製剤は、坐剤として提供されてもよく、それは、１つ以上のＨＰＰを、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、もしくはサリチル酸塩を含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温では固体だが、体温では液体であるため、直腸または膣腔中で溶解して活性薬剤を放出する。膣投与に好適な製剤はまた、当該技術分野で適当であることが分かっている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、またはスプレー製剤を含む。
【０１４１】
ＨＰＰ組成物の局所または経皮または表皮または真皮投与用の製剤は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、および吸入剤を含む。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。軟膏、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、ＨＰＰ組成物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含有してもよい。散剤およびスプレー剤は、ＨＰＰ組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素等の一般的に使用される噴霧剤、ならびにブタンおよびプロパン等の揮発性非置換炭化水素をさらに含有することができる。局所または経皮投与用の最良の製剤は、純水、溶液、水溶液、エタノールおよび水溶液、ならびにイソプロパノールおよび水溶液である。
【０１４２】
ＨＰＰまたはその薬学的組成物は、代替として、エアロゾルによって投与されてもよい。これは、ＨＰＰを含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成することができる。超音波ネブライザーを使用することもできる。水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に薬剤の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の化合物の要件により異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、もしくはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸（グリシン等）、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に、等張液から調製される。
【０１４３】
ＨＰＰ組成物を標的部位に送達させるために経皮パッチを使用することもできる。そのような製剤は、適切な媒体中に薬剤を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通るＨＰＰ組成物の流れを増加させることもできる。そのような流れの速度は、速度調節膜を提供することによって、またはＨＰＰ組成物を高分子マトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１４４】
眼製剤、眼軟膏、散剤、溶液等も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１４５】
非経口投与に好適な製剤は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射液または懸濁液中に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせたＨＰＰを含み、それは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０１４６】
非経口投与に適した製剤に利用され得る好適な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【０１４７】
非経口投与に好適な製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤を含んでもよい。種々の抗生物質および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の包含によって、微生物の活動の予防を保証してもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含めることも望ましい場合がある。また、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の包含によって注射可能な剤型の持続的吸収を引き起こすことができる。
【０１４８】
注射可能なデポー形態は、ＨＰＰのマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸等の生分解性ポリマー中に、作製される。ポリマーに対するＨＰＰの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、体組織に適合性を示すリポソームまたはマイクロエマルジョン中にＨＰＰを捕捉させることによっても調製される。
【０１４９】
特定の実施形態において、１つ以上のＨＰＰまたはその薬学的組成物は、治療的に有効な用量で作用部位に送達される。薬理学の分野で既知のように、所与の患者における治療の有効性に関して最も効果的な結果をもたらすＨＰＰの薬学的に有効な用量の正確な量は、例えば、特定のＨＰＰの活性、特定の性質、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能、対象の生理条件（人種、年齢、性別、体重、食生活、疾患の種類および段階、一般的健康状態、所与の投与量に対する応答性、ならびに薬物の種類を含む）、製剤中の薬学的に許容される担体の性質、使用される投与の経路および頻度、ならびに治療される状態の重症度または傾向に依存する。しかしながら、上記指針は、治療を微調整するため、例えば、投与の最適用量を決定するための基礎として使用することができ、それは、対象の監視および投与量の調節からなる日常的実験を必要とするに過ぎない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．２０．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡ）（２０００）。
【０１５０】
特定の実施形態において、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可）の組み合わせが、所望の用途（例えば、治療、スクリーニング等）のために対象に塗布される。
【０１５１】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布され得る。
【０１５２】
ＩＶ．利点
特定の実施形態において、本発明のＨＰＰまたはＨＰＣは、１つ以上の生物学的障壁を通過することができるため、ＨＰＰまたはＨＰＣは、全身投与（例えば、経口または非経口投与）の必要なしに、状態が生じている位置に到達するように局所的に（例えば、局所的にまたは経皮的に）投与することができる。ＨＰＰまたはＨＰＣの局所投与および透過は、ＨＰＰまたはＨＰＣが、親薬剤または薬物の全身投与と比較してはるかに少ない量または投与量のＨＰＰまたはＨＰＣで、薬剤または薬物の局所濃度と同じレベルに到達することを可能にし、代替として、全身投与では得られない、またはたとえ可能であったとしても、全身投与では著しく高い投与量の薬剤を必要とする、より高レベルの局所濃度に到達することを可能にする。ＨＰＰ／ＨＰＣの、または切断される場合はその親薬剤の、高い局所濃度は、全身送達される親薬剤よりも効率的なまたははるかに迅速な状態の治療、および以前は可能でなかったかもしれない、または観察され得なかった新しい状態の治療を可能にする。ＨＰＰまたはＨＰＣの局所投与は、生物学的対象が、全身投与から受ける潜在的な苦痛、例えば、薬剤への全身曝露に関連する有害反応、消化管／腎臓の影響を軽減することを可能にし得る。さらに、局所投与は、ＨＰＰまたはＨＰＣが、複数の生物学的障壁を通過して、例えば、体循環により全身に到達し、したがって、全身投与（例えば、注射）の必要性を回避し、非経口注射に関連する疼痛を除去することを可能にする。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明によるＨＰＰ／ＨＰＣまたは薬学的組成物は、全身投与されてもよい（例えば、経口的、経皮的、または非経口的に）。ＨＰＰ／ＨＰＣまたはＨＰＰ／ＨＰＣの活性薬剤（例えば、薬物または代謝物）は、親薬剤よりも速い速度で体循環に入り、状態の作用部位により迅速に接近することができる。さらに、ＨＰＰ／ＨＰＣは、親薬剤を単独で投与した場合には透過されかった生物学的障壁（例えば、血液脳関門および血液乳関門）を通過し、したがって、以前は可能ではなかったまたは観察されなかった状態の新規治療を提供することができる。
【実施例】
【０１５４】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、請求される発明をよりよく例示するために提供されるものであり、決して本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。以下に記載する特定の組成物、材料、および方法は、全体としてまたは部分的に、本発明の範囲内に属する。これらの特定の組成物、材料、および方法は、本発明を限定することを意図するものではなく、単に本発明の範囲内に属する特定の実施形態を例示するためのものである。本発明の境界内に留まりながら、本明細書に記載される手順に多くの変形を加えることができることを理解されたい。そのような変更例が本発明の範囲に含まれることは、本発明者の意図である。さらに、本明細書に引用される全ての参考文献は、参照により、その全体があたかも本明細書に完全に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
実施例１．親薬物からのＨＰＰの調製
特定の実施形態において、以下の構造Ｆ−Ｃ
2019069948.tif 000134
を有する親化合物が、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｌ−１
2019069948.tif 000135
を有するＨＰＰに変換され、
式中、
Ｆ、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、上に定義され、
Ｔは、ＨＰＰの輸送ユニットである。例えば、Ｔは、上に定義されるＷおよびＲ６からなる群から選択される。
【０１５６】
本発明の特定の実施形態において、構造Ｌ−１を有するＨＰＰは、
2019069948.tif 000136
を有する親化合物または親化合物の誘導体（例えば、親化合物の酸ハロゲン化物、混合無水物等）を、
構造Ｅの化合物
2019069948.tif 000137
と反応させることによる有機合成によって調製され（スキーム１）、
式中、ＷCは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択され、
Ｆ、Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4は、上に定義される。
2019069948.tif 000138
【０１５７】
特定の実施形態において、構造Ｌ−１を有するＨＰＰは、上に記載したスキーム１に従って調製され、式中、Ｌ4はＣ＝Ｏである。
【０１５８】
特定の実施形態において、以下の構造Ｆ−Ｎ
2019069948.tif 000139
を有する親化合物は、
以下の構造Ｇ
2019069948.tif 000140
を有する化合物と反応して、
構造Ｌ−１
2019069948.tif 000141
（その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む）のＨＰＰを得、式中、
Ｆ、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、上に定義され、
Ｔは、ＨＰＰの輸送ユニットである。例えば、Ｔは、上に定義されるＷおよびＲ6からなる群から選択され、
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、または他の金属からなる群から選択される。ＷNは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される。（スキーム２）
2019069948.tif 000142
【０１５９】
特定の実施形態において、構造Ｌ−１の構造を有するＨＰＰは、上に記載した合成経路の１つに従って、輸送ユニットと機能ユニットとを結合させる前に、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ、または−ＳＨ等の不要な反応部位が保護される有機合成によって調製される。特定の実施形態において、得られた保護ＨＰＰは、部分的に保護されたＨＰＰまたは保護されていないＨＰＰをそれぞれ提供するように、さらに部分的にまたは完全に脱保護されてもよい。
【０１６０】
実施例２．喘息および／または他の肺疾患の治療
水０．５ｍＬ中の３０ｍｇの６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、５０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、３０ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰの一例）、３ｍｇの（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（またはメタプロテレノールトリアセテート塩酸塩、メタプロテレノールのＨＰＰの一例）、および３０ｍｇのイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰの一例）を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の５０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６１】
実施例３．喘息および／または他の肺疾患の治療
水０．５ｍＬ中の３０ｍｇの６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（モンテルカストのＨＰＰ）、３ｍｇの（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（またはメタプロテレノールトリアセテート塩酸塩、メタプロテレノールのＨＰＰの一例）、および３０ｍｇのイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰの一例）を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６２】
実施例４．喘息および／または他の肺疾患の治療
水０．５ｍＬ中の６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（モンテルカストのＨＰＰの一例）、３ｍｇの（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（またはメタプロテレノールトリアセテート塩酸塩（メタプロテレノールのＨＰＰの一例））、および３０ｍｇのイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰの一例））を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、および３ｍｇのクレマスチン［（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン］を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６３】
実施例５．喘息および／または他の肺疾患の治療
水０．５ｍＬ中の３０ｍｇの３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフォキシチンのＨＰＰ）、１５ｍｇのジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（モンテルカストのＨＰＰの一例）、２ｍｇの（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩、テルブタリンのＨＰＰ］、および５ｍｇのイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、および３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６４】
実施例６．アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、そう痒、および鼻水の治療
水０．５ｍＬ中の１０ｍｇのジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩）、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート、０．５ｍｇの（ＲＳ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］−２−（アセチルオキシメチル）−３−アセチルオキシピリジン塩酸塩（ピルブテロールトリアセテート塩酸塩、ピルブテロールのＨＰＰ）、および１０ｍｇのジフェンヒドラミン［２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン］を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、および３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６５】
実施例７．アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、そう痒、および鼻水の治療
水０．５ｍＬ中の２０ｍｇのジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、および５ｍｇのイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６６】
実施例８．下気道感染の治療
水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのＤ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン酸２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（アズロシリンのＨＰＰ）、３０ｍｇのジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、および５ｍｇのイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを、２週間または状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６７】
実施例９．上気道感染の治療
０．５ｍＬの２５％エタノール中の３０ｍｇの６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ピペラシリンのＨＰＰ）、１０ｍｇの２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩、３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、３０ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、３ｍｇの（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩、および５ｍｇのイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを、２週間または状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６８】
実施例１０．喘息および／または他の肺疾患の治療
０．５ｍＬの２５％エタノール中の３０ｍｇの６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、３０ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰの一例）、１５ｍｇのクエン酸シルデナフィル（構造ＰＤＥ５−Ｉ−１（式中、ＨＡはクエン酸である）を有する化合物の一例）、および３０ｍｇのイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰの一例）を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１６９】
実施例１１．喘息および／または他の肺疾患の治療
０．５ｍＬの２５％エタノール中の３０ｍｇの６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、３０ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、５ｍｇのバルデナフィル●ＨＣｌ（構造ＰＤＥ５−Ｉ−２（式中、ＨＡはＨＣｌである）を有する化合物の一例）、および３０ｍｇのイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１７０】
実施例１２．喘息および／または他の肺疾患の治療
０．５ｍＬの２５％エタノール中の３０ｍｇの３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（モンテルカストのＨＰＰの一例）、５ｍｇのタダラフィルＨＣｌ（構造ＰＤＥ５−Ｉ−３（式中、ＨＡはＨＣｌである）を有する化合物の一例）、および５ｍｇのイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１７１】
実施例１３．喘息および／または他の肺疾患の治療
水１ｍｌ中の３０ｍｇの３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、１５ｍｇのジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩、１０ｍｇのウデナフィル塩酸塩（構造ＰＤＥ５−Ｉ−８（式中、ＨＡはＨＣｌである）を有する化合物の一例）、および３ｍｇのクレマスチンを、１〜２ヶ月の間毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布し、次いで、０．５ｍＬの２５％エタノール中の３０ｍｇのジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、３ｍｇのジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート、および５ｍｇのイソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエートを、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１７２】
実施例１４．喘息および／または他の肺疾患の治療
０．５ｍＬの２５％エタノール中の３０ｍｇの６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、１５ｍｇのジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、３０ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰの一例）、１０ｍｇのクエン酸シルデナフィル（構造ＰＤＥ５−Ｉ−１（式中、ＨＡはクエン酸である）を有する化合物の一例）、および３０ｍｇのイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰの一例）を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１７３】
実施例１５．喘息および／または他の肺疾患の治療
０．５ｍＬの２５％エタノール中の３０ｍｇの６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、１５ｍｇのジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩、３０ｍｇの（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、１０ｍｇのバルデナフィルＨＣｌ（構造ＰＤＥ５−Ｉ−２（式中、ＨＡはＨＣｌである）を有する化合物の一例）、および３０ｍｇのイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩を、状態が緩和されるまで毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。次いで、状態の再発を予防するために、水０．５ｍＬ中の３０ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩を、毎朝および毎晩（１日に２回）対象の胸部の皮膚に塗布した。
【０１７４】
実施例１６．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
１日目および８日目に、４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹に、５０μｇの卵白アルブミンおよび２．０ｍｇの水酸化アルミニウムを含有する０．４ｍＬのリン酸緩衝食塩水を腹腔注射した。１５日目および２２日目に、免疫したマウスをリン酸緩衝食塩水中の２．５％卵白アルブミンのエアロゾルに３０分／日曝露した。１２匹のマウスを偽免疫し、リン酸緩衝食塩水を接種し、対照群（群１）として割り付けた。
【０１７５】
４８匹の接種マウスを、偽対照群（群１、ｎ＝６）、陰性対照群（群２、ｎ＝６）、低用量群（群３、ｎ＝１２）、中用量群（群４、ｎ＝１２）、および高用量群（群５、ｎ＝１２）の５つの群に無作為に分けた。１５日目から２２日目まで、群１（偽対照群）および群２（陰性対照群）のマウスをビヒクル（２５％エタノール／水、投与した体積は、高用量群の薬物の体積と同じ）で１日１回処理した。
【０１７６】
群３（低用量群）において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸３−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液、ペニシリンＶのＨＰＰ）、ジブチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液、アスピリンのＨＰＰ）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰ、構造ＡＳ−２）（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（またはメタプロテレノールトリアセテート塩酸塩、メタプロテレノールのＨＰＰ、構造ＡＳ−４）（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）、イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α、およびα−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰ、構造ＡＳ−３）（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１７７】
群４（中用量群）において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸３−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、ジブチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１７８】
群５（高用量群）において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸３−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、ジブチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１７９】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表１】
2019069948.tif 000143
【０１８０】
２１日目に、３匹のマウスにおいて、被験物質およびビヒクルを用いた最後の治療の後（治療は最後の接種後に開始した）、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性（肺内抵抗（ＲＬ）および動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ））を計測した。動物をケタミン−キシラジンで麻酔し、気管切開し、プレチスモグラフチャンバー内で機械的に換気した。食塩水による接種に反応した胸部の拡張および気管圧の変化による体積変化、続いて、β−メタコリン（６．２５、１２．５、２５、および５０ｍｇ／ｍＬ）の濃度の増加を測定した。調べたメタコリンの濃度に対する最大反応としてピーク値を採用し、それを食塩水対照と比較したパーセンテージの変化として表した。その結果を表１．１に示す。
【表２】
2019069948.tif 000144
【０１８１】
２２日目にペントバルビタールナトリウムでマウスを安楽死させた。各動物の胸腔を注意深く開き、その後、気管を露出させてカテーテルを挿入した。カテーテルを固定し、０．５％クエン酸ナトリウムを含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を、総体積１ｍＬの３つのアリコート（それぞれ、０．３、０．３、および０．４ｍＬ）に注入した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収し、氷上に配置した。Ｎｅｕｂａｕｅｒチャンバー内で直ちに細胞計数を行った。Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ法で染色したサイトスピン調製物を使用して白血球百分率を得た。遠心分離（４０５×ｇ、４℃で５分間）後、ＢＡＬＦ上清を回収し、その後のサイトカイン測定のために−７０℃で保存した。その結果を表１．２に示す。
【表３】
2019069948.tif 000145
【０１８２】
マウスの肺を取り出し、重量を測り、１．０ｍＬＰＢＳ中でホモジナイズし、遠心分離した（４０５×ｇ、４℃で５分間）。上清を回収し、その後のサイトカイン測定のために−７０℃で保存した。組織１ｍｇ当たりのサイトカインレベルを計測した。市販の酵素結合免疫吸着アッセイ用抗体を使用して、肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。感度は１０ｐｇ／ｍＬ超であった。その結果を表１．３に示す。
【表４】
2019069948.tif 000146
【０１８３】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０１８４】
実施例１７．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。表２に要約するように、同じ親薬物の用量およびＨＰＰではあるが、任意選択的に異なる輸送ユニットを適用した。
【０１８５】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表５】
2019069948.tif 000147
【０１８６】
より具体的には、群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、１−ピぺリジンエチルアセチルサリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（フェキソフェナジンのＨＰＰ、構造ＡＳ−３）（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１８７】
群４（中用量群）において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、１−ピぺリジンエチルアセチルサリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１８８】
群５（高用量群）において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、１−ピぺリジンエチルアセチルサリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１８９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表２．１に示す。
【表６】
2019069948.tif 000148
【０１９０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表２．２に示す。
【表７】
2019069948.tif 000149
【０１９１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表２．３に示す。
【表８】
2019069948.tif 000150
【０１９２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０１９３】
実施例１８．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０１９４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、３−ピぺリジンメチルアセチルサリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（０．６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．２％溶液）、およびクレマスチン［（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１９５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、３−ピぺリジンメチルアセチルサリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（１．２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．４％溶液）、およびクレマスチン［（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１９６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、３−ピぺリジンメチルアセチルサリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（１．８ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびクレマスチン［（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０１９７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表３に要約する。
【０１９８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表９】
2019069948.tif 000151
【０１９９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表３．１に示す。
【表１０】
2019069948.tif 000152
【０２００】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表３．２に示す。
【表１１】
2019069948.tif 000153
【０２０１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表３．３に示す。
【表１２】
2019069948.tif 000154
【０２０２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２０３】
実施例１９．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２０４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、３−ピぺリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、２−ピロリジンメチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（０．６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．２％溶液）、およびクレマスチン（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２０５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、３−ピぺリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−ピロリジンメチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（１．２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．４％溶液）、およびクレマスチン（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２０６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピぺリジンメチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、３−ピぺリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）、２−ピロリジンメチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）、（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（１．８ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびクレマスチン（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２０７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表４に要約する。
【０２０８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表１３】
2019069948.tif 000155
【０２０９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表４．１に示す。
【表１４】
2019069948.tif 000156
【０２１０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表４．２に示す。
【表１５】
2019069948.tif 000157
【０２１１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表４．３に示す。
【表１６】
2019069948.tif 000158
【０２１２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２１３】
実施例２０．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２１４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、２−ピロリジンメチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、ジエチルアミノエチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート（モンテルカストのＨＰＰ、１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）、（Ｒ，Ｓ）α6−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−３−アセチルオキシ−２，６−ピリジンジメタノールジアセテート塩酸塩（０．２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．１％溶液）、およびジフェンヒドラミン（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２１５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、２−ピロリジンメチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、ジエチルアミノエチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、（Ｒ，Ｓ）α6−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−３−アセチルオキシ−２，６−ピリジンジメタノールジアセテート塩酸塩（０．４ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．２％溶液）、およびジフェンヒドラミン（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２１６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、２−ピロリジンメチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）、ジエチルアミノエチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）、（Ｒ，Ｓ）α6−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−３−アセチルオキシ−２，６−ピリジンジメタノールジアセテート塩酸塩（０．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）、およびジフェンヒドラミン（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２１７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表５に要約する。
【０２１８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表１７】
2019069948.tif 000159
【０２１９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表５．１に示す。
【表１８】
2019069948.tif 000160
【０２２０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表５．２に示す。
【表１９】
2019069948.tif 000161
【０２２１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表５．３に示す。
【表２０】
2019069948.tif 000162
【０２２２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２２３】
実施例２１．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２２４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩（７ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．５％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（±）−α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジアセチルオキシベンジルアルコールアセテート塩酸塩（０．０７ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．０５％溶液）、およびドキシラミン［（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−フェニル−１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−エタンアミン］（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２２５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩（１４ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、（±）−α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジアセチルオキシベンジルアルコールアセテート塩酸塩（０．１４ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．１％溶液）、およびドキシラミン（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２２６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４．５％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩、（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（±）−α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジアセチルオキシベンジルアルコールアセテート塩酸塩（０．２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．１５％溶液）、およびドキシラミン（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２２７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表６に要約する。
【０２２８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表２１】
2019069948.tif 000163
【０２２９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表６．１に示す。
【表２２】
2019069948.tif 000164
【０２３０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表６．２に示す。
【表２３】
2019069948.tif 000165
【０２３１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表６．３に示す。
【表２４】
2019069948.tif 000166
【０２３２】
この試験の結果は、試験の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２３３】
実施例２２．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２３４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、Ｄ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）、およびエフェドリン（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２３５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、Ｄ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびエフェドリン（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２３６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、Ｄ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）、およびエフェドリン（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２３７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表７に要約する。
【０２３８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表２５】
2019069948.tif 000167
【０２３９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表７．１に示す。
【表２６】
2019069948.tif 000168
【０２４０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表７．２に示す。
【表２７】
2019069948.tif 000169
【０２４１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表７．３に示す。
【表２８】
2019069948.tif 000170
【０２４２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２４３】
実施例２３．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２４４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．２％溶液）、およびレボメタンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２４５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．２％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｙｌｏｘｙ）ウレア塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．４％溶液）、およびレボメタンフェタミン（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２４６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート塩酸塩（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびレボメタンフェタミン（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．８％溶液）（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２４７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表８に要約する。
【０２４８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表２９】
2019069948.tif 000171
【０２４９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表８．１に示す。
【表３０】
2019069948.tif 000172
【０２５０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表８．２に示す。
【表３１】
2019069948.tif 000173
【０２５１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表８．３に示す。
【表３２】
2019069948.tif 000174
【０２５２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２５３】
実施例２３．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２５４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．２％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（１．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．１％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２５５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．４％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２５６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンイルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセタート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（４．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２５７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表９に要約する。
【０２５８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表３３】
2019069948.tif 000175
【０２５９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表９．１に示す。
【表３４】
2019069948.tif 000176
【０２６０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表９．２に示す。
【表３５】
2019069948.tif 000177
【０２６１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表９．３に示す。
【表３６】
2019069948.tif 000178
【０２６２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２６３】
実施例２５．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２６４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（ジロートンのＨＰＰ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、シルデナフィルクエン酸（５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中２％）、および（イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２６５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、シルデナフィルクエン酸（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中４％）、および（イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２６６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、シルデナフィルクエン酸（１５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中６％）、および（イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２６７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表１０に要約する。
【０２６８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表３７】
2019069948.tif 000179
【０２６９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表１０．１に示す。
【表３８】
2019069948.tif 000180
【０２７０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表１０．２に示す。
【表３９】
2019069948.tif 000181
【０２７１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表１０．３に示す。
【表４０】
2019069948.tif 000182
【０２７２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２７３】
実施例２６．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２７４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、バルデナフィルＨＣｌ（１．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中０．５％）、および（イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２７５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、バルデナフィルＨＣｌ（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中１％）、および（イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２７６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、バルデナフィルＨＣｌ（４．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中１．５％）、および（イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２７７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表１１に要約する。
【０２７８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表４１】
2019069948.tif 000183
【０２７９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表１１．１に示す。
【表４２】
2019069948.tif 000184
【０２８０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表１１．２に示す。
【表４３】
2019069948.tif 000185
【０２８１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表１１．３に示す。
【表４４】
2019069948.tif 000186
【０２８２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２８３】
実施例２７．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２８４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、タダラフィル塩酸塩（１．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中０．５％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（１．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中０．５％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（１．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２８５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、タダラフィル塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２８６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、タダラフィル塩酸塩（１４５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．５％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（４．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．５％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（４．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２８７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表１２に要約する。
【０２８８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表４５】
2019069948.tif 000187
【０２８９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表１２．１に示す。
【表４６】
2019069948.tif 000188
【０２９０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表１２．２に示す。
【表４７】
2019069948.tif 000189
【０２９１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表１２．３に示す。
【表４８】
2019069948.tif 000190
【０２９２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０２９３】
実施例２８．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０２９４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）、ウデナフィル塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（１．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．３％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２９５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、ウデナフィル塩酸塩（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２９６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）、ウデナフィル塩酸塩（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）、および（イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート）（４．５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．９％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０２９７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表１３に要約する。
【０２９８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表４９】
2019069948.tif 000191
【０２９９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表１３．１に示す。
【表５０】
2019069948.tif 000192
【０３００】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表１３．２に示す。
【表５１】
2019069948.tif 000193
【０３０１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表１３．３に示す。
【表５２】
2019069948.tif 000194
【０３０２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０３０３】
実施例２９．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０３０４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、クエン酸シルデナフィル（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０３０５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、クエン酸シルデナフィル（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．２％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液の組み合わせを１日１回塗布した。
【０３０６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、クエン酸シルデナフィル（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．８％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液の組み合わせを１日１回塗布した。
【０３０７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表１４に要約する。
【０３０８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表５３】
2019069948.tif 000195
【０３０９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表１４．１に示す。
【表５４】
2019069948.tif 000196
【０３１０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表１４．２に示す。
【表５５】
2019069948.tif 000197
【０３１１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表１４．３に示す。
【表５６】
2019069948.tif 000198
【０３１２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【０３１３】
実施例３０．本明細書に開示される薬物の組み合わせの動物試験
実施例１６に記載したものと類似した実験を行った。４〜６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス４８匹を実施例１６に記載されるように調製し、グループ分けした。群１および２は、実施例１６に記載されるのと同様に処理した。
【０３１４】
群３において、１４日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、バルデナフィル塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の０．６％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０３１５】
群４において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）、バルデナフィル塩酸塩（６ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の１．２％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の４％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０３１６】
群５において、１５日目から２２日目まで、各マウスの頸部の剃毛した皮膚に、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、２−（ジエチルアミノ）エチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（１５ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の３％溶液）、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）、バルデナフィル塩酸塩（９ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の２％溶液）、およびイソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、２５％エタノール／水中の６％溶液）の組み合わせを１日１回塗布した。
【０３１７】
群３、４、および５に塗布した薬物およびＨＰＰの用量を表１５に要約する。
【０３１８】
複数の薬物の組み合わせ（例えば、１つ以上のＨＰＰおよび／または他の薬物（複数可））を対象に塗布する場合、各薬物を別個に塗布してもよいか、または薬物のうちの１つ以上を、別個の薬物として同時に塗布してもよいか（例えば、２つ以上の薬物を噴霧前に混合せずに、実質的に同時に該薬物を噴霧する）、または１つ以上の薬物を対象に塗布する前に一緒に混合してもよいか、または上記塗布方法の任意の組み合わせであってもよい。薬物は、可能な任意の順序で塗布することができる。
【表５７】
2019069948.tif 000199
【０３１９】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、吸入したβ−メタコリンに対する気道反応性［肺内抵抗（ＲL）および動的コンプライアンス（Ｃdyn）］を計測した。その結果を表１５．１に示す。
【表５８】
2019069948.tif 000200
【０３２０】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、ＢＡＬＦ中の好酸球数、好中球数、および単核球数を計測した。その結果を表１５．２に示す。
【表５９】
2019069948.tif 000201
【０３２１】
実施例１６に記載されるのと同じプロトコルに従って、動物の肺ホモジネート中のＩＬ−５を測定した。その結果を表１５．３示す。
【表６０】
2019069948.tif 000202
【０３２２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月4日(2019.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺疾患の治療のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、
ａ）機能ユニットと、
ｂ）リンカーと、
ｃ）輸送ユニットと、
を含む化合物を含み、
前記機能ユニットは、前記リンカーを介して前記輸送ユニットに共有結合し、
前記機能ユニットは、ジロートンおよびモンテルカストから選択される親薬物の部分を含み、該親薬物の部分は、前記化合物が１つ以上の生物学的障壁を透過した後に前記リンカーにおける結合の切断を通じて前記親薬物に代謝されるものであり、
前記輸送ユニットは、構造Ｗ−１：
2019069948.tif 000203
および構造Ｗ−２：
2019069948.tif 000204
から選択されるプロトン化可能なアミン基を含み、
式中、
ＨＡは、存在しない、および薬学的に許容し得る酸から選択され、
Ｒは、存在しない、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ2−Ｃ12アルケニレン、およびＣ2−Ｃ12アルキニレンから選択され、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ2−Ｃ12アルケニレン、およびＣ2−Ｃ12アルキニレンから選択され、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、およびＣ2−Ｃ12アルキニルから選択され、
Ｒ11およびＲ12は、独立して、存在しない、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ2−Ｃ12アルケニレン、およびＣ2−Ｃ12アルキニレンから選択され、
前記リンカーは、共有化学結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、ホスフェート結合、またはオキシム結合を含み、
前記肺疾患が、喘息、下気道または上気道感染、慢性気管支炎および肺炎から選択され、
前記薬学的組成物が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸３−ピぺリジンメチルエステル・ＨＡ、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
ジブチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
１−ピペリジンエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
３−ピペリジンメチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピペリジンメチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ、
Ｄ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン酸２−ピロリジンメチルエステル・ＨＡ、
６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート・ＨＡ、
３−ピぺリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ、
２−ピロリジンメチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、
（ＲＳ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］−２−（アセチルオキシメチル）−３−アセチルオキシピリジン・ＨＡ、
イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート、
（Ｒ，Ｓ）α6−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−３−アセチルオキシ−２，６−ピリジンジメタノールジアセテート・ＨＡ、
（±）−α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジアセチルオキシベンジルアルコールアセテート・ＨＡ、
クレマスチン、
ジフェンヒドラミン、
シルデナフィル・ＨＡ、
バルデナフィル・ＨＡ、
タダラフィル・ＨＡ、
ウデナフィル・ＨＡ、
ドキシラミン、
エフェドリン、および
レボメタンフェタミン
（ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である）
から選択される１種以上の薬剤と併用されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２】
前記化合物の前記輸送ユニットが、構造Ｗ−１のプロトン化可能なアミン基を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記化合物の前記輸送ユニットが、構造Ｗ−２のプロトン化可能なアミン基を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物が、
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＡ、および
２−ピロリジンメチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＡ
から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記１種以上の薬剤が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ、
２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、および
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸３−ピぺリジンメチルエステル・ＨＡ、
ジブチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、および
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチルエステル・ＨＡ、
１−ピペリジンエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、および
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記化合物が、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピペリジンメチルエステル・ＨＡ、
１−ピペリジンエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、および
クレマスチン
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記化合物が、２−ピロリジンメチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−ピペリジンメチルエステル・ＨＡ、
３−ピぺリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−アセチルオキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、および
クレマスチン
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、ジエチルアミノエチル２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
２−ピロリジンメチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート・ＨＡ、
（Ｒ，Ｓ）α6−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−３−アセチルオキシ−２，６−ピリジンジメタノールジアセテート・ＨＡ、および
ジフェンヒドラミン
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート・ＨＡ、
（±）−α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジアセチルオキシベンジルアルコールアセテート・ＨＡ、および
ドキシラミン
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
Ｄ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン酸２−ピロリジンメチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチレート・ＨＡ、
および
エフェドリン
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
２−ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、および
レボメタンフェタミン
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシリン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
（ＲＳ）−５−［１−アセチルオキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオールジアセテート・ＨＡ、および
イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
シルデナフィル・ＨＡ、および
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
バルデナフィル・ＨＡ、および
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＡ、
タダラフィル・ＨＡ、および
イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、ジエチルアミノエチル［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパンアセテート・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ、
ウデナフィル・ＨＡ、および
イソプロピル（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エノエート
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ、
シルデナフィル・ＨＡ、および
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノアセチルオキシ）ウレア・ＨＡであり、
前記１種以上の薬剤が、
６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＡ、
ジエチルアミノエチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ、
バルデナフィル・ＨＡ、および
イソプロピル（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼンアセテート・ＨＡ
から選択され、ＨＡは、存在しないか、または薬学的に許容し得る酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
アルコール、アセトン、エステル、水および水溶液から選択される薬学的に許容し得る担体を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２２】
この試験の結果は、試験薬物の組み合わせが、強力な抗炎症および抗喘息活性を有していたことを示すものである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕肺疾患の治療のための高浸透性プロドラッグであって、
ａ）機能ユニットと、
ｂ）リンカーと、
ｃ）輸送ユニットと、を含み、
前記機能ユニットは、前記リンカーを介して前記輸送ユニットに共有結合し、
前記機能ユニットは、親薬物の部分または前記親薬物の関連化合物の部分を含み、前記親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、鎮咳剤、およびうっ血除去剤からなる群から選択され、
前記輸送ユニットは、プロトン化可能なアミン基を含み、
前記リンカーは、前記高浸透性プロドラッグが生物学的障壁を透過した後で切断されることのできる化学結合を含む、高浸透性プロドラッグ。
〔２〕前記化学結合は、共有化学結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、ホスフェート結合、およびオキシム結合からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔３〕前記機能ユニットは、第１の親薬物または第１の親薬物の関連化合物の部分の親油性誘導体をさらに含む、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔４〕前記親油性誘導体は、カーボネート、エステル、アミド、カルバメート、Ｎ−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、ホスフェート、オキシム、およびイミンからなる群から選択される、前記〔３〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔５〕前記抗ヒスタミン剤は、フェキソフェナジン（ＲＳ）−２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロパン酸、クレマスチン（（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン）、ジフェンヒドラミン［２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン］、ドキシラミン［（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−フェニル−１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−エタンアミン］、デスロラタジン［８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン］、ブロムフェニラミン（３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−アミン）、クロロフェナミン［３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−アミン、フェニラミン、フルオルフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（ポララミン）、デスクロルフェニラミン、ジフェニラミン、ヨードフェニラミン、クロモグリク酸（５，５′−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）、ロラタジン［エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリジン）−１−ピぺリジンカルボキシレート、アクリバスチン［（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロップ−１−エニル］ピリジン−２−イル｝プロップ−２−エン酸］、エバスチン［４−（４−ベンズヒドリルオキシ−１−ピペリジル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ブタン−１−オン］、カレバスチン、プロメタジン［（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロパン−２−アミン］、およびオロパタジン［｛（１１Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝酢酸］からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔６〕前記β２アドレナリン受容体刺激薬は、アルブテロール［（ＲＳ）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール］、レボサルブテロール［４−［（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール］、テルブタリン［（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオール］、ピルブテロール［（ＲＳ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オル］、プロカテロール［（±）−（１Ｒ，２Ｓ）−ｒｅｌ−８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）ブチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オン］、メタプロテレノール［（ＲＳ）−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール］、フェノテロール［（ＲＲ，ＳＳ）−５−（１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）ベンゼン−１，３−ジオール］、メシル酸ビトルテロール［（ＲＳ）−［４−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−メチルベンゾイル）オキシ−フェニル］４−メチルベンゾエート］、リトドリン［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール］、サルメテロール［（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フェノール］、ホルモテロール［（ＲＳ，ＳＲ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド］、バンブテロール［（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジイルビス（ジメチルカルバメート）］、クレンブテロール［（ＲＳ）−１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール］、およびインダカテロール［（Ｒ）−５−［２−［（５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン］からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔７〕前記５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤は、ＭＫ−８８６［３−（１−（４−クロロベンジル）−３−ｔ−ブチルチオ−５−イソプロピルインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸］、ＭＫ−０５９１［３−（１−（４−クロロベンジル−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル））−２，２−ジメチルプロパン酸］、２−シクロペンチル−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸、および３−［［１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イル）メトキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［２，３，４−ｃ，ｄ］インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔８〕前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、ジロートン［（ＲＳ）−Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア］、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、２，６−ジメチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェノール、２，６−ジメチル−４−［２−（３−ピリジル）エテニル］フェノール、および２，６−ジメチル−４−［２−（２−チエニル）エテニル］フェノールからなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔９〕前記ロイコトリエン受容体遮断薬は、モンテルカスト｛Ｒ−（Ｅ）−１−［［［−１−［３−［２−（７−クロロ２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸｝、７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］［［３−ジメチルアミノ］−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］プロパン酸ナトリウム塩、２（Ｓ）−ヒドロキシル−３（Ｒ）−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸、４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ−ブタン酸、および３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオプロパン酸からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔１０〕前記鎮咳剤は、デキストロメトルファン（（＋）−３−メトキシ−１７−メチル−（９α，１３α，１４α）−モルフィナン）、チペピジン（３−（ジ−２−チエニルメチレン）−１−メチルピぺリジン）、クロペラスチン（１−［２−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メトキシ］エチル］ピぺリジン）、ベンプロペリン（１−［２−（２−ベンジルフェノキシ）−１−メチルエチル］ピぺリジン）、ジオキソプロメタジン（９，９−ジオキソプロメタジン）、プロモレート（２−モルフォリノエチル−２−フェノキシ−２−メチルプロピオネート）、ホミノベン（Ｎ−２−クロロ−６−ベンゾイル−アミノベンジル−メチルアミノアセチル−モルホリン）、およびペントキシベリン（２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート）からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔１１〕前記うっ血除去剤は、エフェドリン［（Ｒ，Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール］、レボメタンフェタミン［（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−プロパン−２−アミン］、フェニレフリン［（Ｒ）−３−［−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール］、プロピルヘキセドリン［（ＲＳ）−Ｎ，α−ジメチル−シクロヘキシルエチルアミン］、プソイドエフェドリン［（Ｒ*，Ｒ*）−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール］、シネフリン［４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール］、およびテトラヒドロゾリン［（ＲＳ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール］からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔１２〕その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造ＦＬＡＰ−１、構造ＦＬＡＰ−２、構造ＦＬＡＰ−３、構造ＦＬＡＰ−４、構造ＦＬＡＰ−５、構造ＦＬＡＰ−６、構造５−ＬＩ−１−、構造５−ＬＩ−２、構造５−ＬＩ−３、構造５−ＬＩ−４、構造５−ＬＩ−５、構造５−ＬＩ−６、構造５−ＬＩ−７、構造５−ＬＩ−８、構造ＬＲＡ−１、構造ＬＲＡ−２、構造ＬＲＡ−３、構造ＬＲＡ−４、構造ＬＲＡ−５、構造ＬＲＡ−６、構造ＡＲＡ−１、構造ＡＲＡ−２、構造ＡＲＡ−３、構造ＡＲＡ−４、構造ＡＲＡ−５、構造ＡＲＡ−６、構造ＡＲＡ−７、構造ＡＲＡ−８、構造ＡＲＡ−９、構造ＡＲＡ−１０、構造ＡＲＡ−１１、構造ＡＲＡ−１２、構造ＡＲＡ−１３、および構造ＡＲＡ−１４からなる群から選択される構造を有するＨＰＰをさらに含む、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔１３〕前記プロトン化可能なアミン基は、置換および非置換の一級アミン基、置換および非置換の二級アミン基、ならびに置換および非置換の三級アミン基からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔１４〕前記プロトン化可能なアミン基は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択される、前記〔１３〕に記載の高浸透性プロドラッグ。
〔１５〕第１の群の高浸透性プロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む、肺疾患の治療のための薬学的組成物であって、前記第１の群の高浸透性プロドラッグの１つ以上のＨＰＰは、前記〔１〕に記載の化合物である、薬学的組成物。
〔１６〕第２の群のＨＰＰおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、前記第２の群のＨＰＰは、構造ＮＳＡＩＤ−１〜ＮＳＡＩＤ−１３、および構造ＡＢ−１からなる群から選択される１つ以上のＨＰＰを含む、薬学的組成物。
〔１７〕第２の群のＨＰＰおよび薬学的に許容される担体をさらに含み、前記第２の群のＨＰＰは、構造ＮＳＡＩＤ−１〜ＮＳＡＩＤ−１３、および構造ＡＢ−１からなる群から選択される１つ以上のＨＰＰを含む、前記〔１５〕に記載の薬学的組成物。
〔１８〕前記薬学的に許容される担体は、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、前記〔１５〕に記載の薬学的組成物。
〔１９〕薬学的に許容される担体と、肺疾患の治療のための１つより多くの高浸透性プロドラッグを含む薬学的組成物であって、
前記高浸透性プロドラッグは、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合した機能ユニットを含み、
前記機能ユニットは、親薬物または前記親薬物の関連化合物の部分を含み、
前記親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５‐リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、鎮咳剤、抗生物質、抗炎症薬、およびうっ血除去剤からなる群から選択され、
前記輸送ユニットは、プロトン化可能なアミン基を含み、
前記リンカーは、前記高浸透性プロドラッグが生物学的障壁を透過した後で切断されることのできる化学結合を含む、薬学的組成物。
〔２０〕前記１つより多くの高浸透性プロドラッグは、第１の親薬物および第２の親薬物の機能ユニットを含み、前記第１および前記第２の親薬物は、同じかまたは異なってもよい、前記〔１７〕に記載の薬学的組成物。
〔２１〕前記抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、イブプロフェン、ジフルニサル、ジクロフェナク、ロイコトリエン拮抗薬、モンテルカスト、およびジロートンからなる群から選択される、前記〔１７〕に記載の薬学的組成物。
〔２２〕前記抗生物質は、βラクタム系抗生物質、スルホンアミド、およびキノロンからなる群から選択される、前記〔１７〕に記載の薬学的組成物。
〔２３〕前記βラクタム系抗生物質は、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、βラクタマーゼ阻害剤、アミノペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、エピシリン、カルボキシペニシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン、ウレイドペニシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリンＯ、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、ベカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、コ−アモキシクラブ、ピペラシリン、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、セフピロム、ファロペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、タゾバクタム、スルバクタム、クラブラン酸、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、およびナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）からなる群から選択される、前記〔２０〕に記載の薬学的組成物。
〔２４〕前記スルホンアミドは、スルファイソジミジン、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファセタミド、スルファドキシン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キシパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、エトクスゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、マフェニド、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、およびスマトリプタンからなる群から選択される、前記〔２０〕に記載の薬学的組成物。
〔２５〕前記キノロンは、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、エシノフロキサシン、デラフロキサシン、およびナリジクス酸からなる群から選択される、前記〔２０〕に記載の薬学的組成物。
〔２６〕前記親薬物は、ペニシリンＶ、アスピリン、ジロートン、メタプロテレノール、およびフェキソフェナジンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔２７〕前記親薬物は、アスピリンおよびジロートンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔２８〕前記親薬物は、セフォキシチン、アスピリン、ジロートン、アルブテロール、およびクレマスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔２９〕前記親薬物は、セフォキシチン、アスピリン、モンテルカスト、アルブテロール、およびアクリバスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３０〕前記親薬物は、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、アルブテロール、およびクレマスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３１〕前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、セフォキシチン、イブプロフェン、モンテルカスト、およびアルブテロールを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３２〕前記第１の親薬物は、イブプロフェン、モンテルカスト、およびアクリバスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３３〕前記第２の親薬物は、デキストロメトルファン、ペントキシベリン、アクリバスチン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、デスロラタジン、クロロフェナミン、エフェドリン、およびレボメタンフェタミンからなる群から選択される、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３４〕前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、セフォキシチン、イブプロフェン、およびモンテルカストを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３５〕前記第１の親薬物は、ジクロフェナク、モンテルカスト、ピルブテロール、およびアクリバスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３６〕前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、ジクロフェナク、モンテルカスト、およびピルブテロールを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３７〕前記第１の親薬物は、ジフルニサル、ジロートン、テルブタリン、およびアクリバスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３８〕前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、ジフルニサル、ジロートン、およびテルブタリンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔３９〕前記第１の親薬物は、アズロシリン、ジフルニサル、モンテルカスト、およびアクリバスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔４０〕前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、アズロシリン、ジフルニサル、およびモンテルカストを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔４１〕前記第１の親薬物は、ピペラシリン、ジクロフェナク、ジロートン、メタプロテレノール、およびアクリバスチンを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔４２〕前記第２の親薬物は、アクリバスチンであり、前記第１の親薬物は、ピペラシリン、アスピリン、ジロートン、およびメタプロテレノールを含む、前記〔１８〕に記載の薬学的組成物。
〔４３〕薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの高浸透性プロドラッグと、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アセチルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クレマスチン、メタプロテレノール、ウデナフィル、およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの第２の化合物と、を含む、肺疾患の治療のための薬学的組成物であって、
前記高浸透性プロドラッグは、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合した機能ユニットを含み、
前記機能ユニットは、親薬物または前記親薬物の関連化合物の部分を含み、
前記親薬物は、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体遮断薬、鎮咳剤、抗生物質、抗炎症薬、およびうっ血除去剤からなる群から選択され、
前記輸送ユニットは、プロトン化可能なアミン基を含み、
前記リンカーは、前記高浸透性プロドラッグが生物学的障壁を透過した後で切断されることのできる化学結合を含む、薬学的組成物。
〔４４〕前記第２の化合物は、シルデナフィルおよびメタプロテレノールであり、前記親薬物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸、アスピリン、ジロートン、およびフェキソフェナジンである、前記〔４１〕に記載の薬学的組成物。
〔４５〕前記第２の化合物は、バルデナフィルおよびメタプロテレノールであり、前記親薬物は、６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸、アスピリン、ジロートン、およびフェキソフェナジンである、前記〔４１〕に記載の薬学的組成物。
〔４６〕前記第２の化合物は、タダラフィルおよびクレマスチンであり、前記親薬物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、アスピリン、およびモンテルカストである、前記〔４１〕に記載の薬学的組成物。
〔４７〕前記第２の化合物は、ウデナフィルおよびクレマスチンであり、前記親薬物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、イブプロフェン、およびモンテルカストである、前記〔４１〕に記載の薬学的組成物。
〔４８〕前記第２の化合物は、ウデナフィルおよびクレマスチンであり、前記親薬物は、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、イブプロフェン、およびジロートンである、前記〔４１〕に記載の薬学的組成物。
〔４９〕生物学的対象に、前記〔１〕に記載の高浸透性薬物、または前記〔１５〕、前記〔１７〕、もしくは前記〔４１〕に記載の薬学的組成物を投与することを含む、生物学的対象の肺疾患を治療するための方法。
〔５０〕前記肺疾患は、喘息、下気道および上気道感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、嚢胞性線維症、肺炎、サルコイドーシス、肺線維症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、そう痒、ならびに鼻水からなる群から選択される、前記〔４７〕に記載の方法。
【外国語明細書】
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