(57)【要約】      （修正有）【課題】不応性貧血、不応性好中球減少症、不応性血小板減少症、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、もしくは移行期の芽球増加を伴う不応性貧血によって特徴付けられる、低リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中等度１のリスクのＭＤＳ、又はｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを治療するための方法、並びに、レナリドマイドに対するＭＤＳの耐性を低減するか、反転させる、又は感受性を再度高める方法の提供。【解決手段】下記構造を有するタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む組成物を投与する。2019069969.tif 000113【選択図】図１
2019069969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をそれに罹患した対象において治療するための方法であって、治療有効量のタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記対象の前記ＭＤＳが、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象の前記ＭＤＳが、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＭＤＳが、不応性貧血（ＲＡ）、不応性好中球減少症（ＲＮ）、不応性血小板減少症（ＲＴ）、またはそれらの組合せによって特徴付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＭＤＳが、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＲＳ）によって特徴付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＤＳが、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）によって特徴付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＤＳが、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ−ＲＳ）によって特徴付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＤＳが、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−１（ＲＡＥＢ−１）によって特徴付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＤＳが、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−２（ＲＡＥＢ−２）によって特徴付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＤＳが、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＥＢ−ｔ）によって特徴付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＤＳが、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、現治療法に耐性になっている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＭＤＳが、現治療法に耐性になっている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
現治療法が、レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
現治療法が、アザシチジン、デシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記耐性が、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）活性の上方制御によって引き起こされる、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記現治療法が維持され、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む組成物を用いて補われる、請求項１２から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
治療有効量のレナリドマイド（ＬＥＮ）を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、以前にレナリドマイドを用いて治療された、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象の前記ＭＤＳが、レナリドマイドに耐性である、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの前記耐性を低減するかまたは反転させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの感受性を再度高める、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
治療有効量のデキサメタゾンを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を対象において治療するための方法であって、有効量の（ａ）レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、および（ｂ）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む第２の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の芽球の数を低減することを含む、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の骨髄芽球の数を低減すること、前記対象の骨髄または末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減すること、またはそれらの組合せを含む、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療することが、前記対象中の正常赤血球、正常白血球および／または血小板の濃度を増加させることを含む、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療することが、前記対象のヘモグロビン濃度を増加させることを含む、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記対象の造血幹細胞および／または前駆細胞のＰＰ２Ａ活性を阻害する、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと低リスクのＭＤＳである、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度１のリスクのＭＤＳである、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度２のリスクのＭＤＳである、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと高リスクのＭＤＳである、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、治療後に輸血非依存性である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、構造：
【化１】
2019069969.tif 000089
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ9、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｒ4は、
【化２】
2019069969.tif 000090
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化３】
2019069969.tif 000091
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、または−ＣＨ2ＣＯＲ11であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＨである］を有する化合物、またはその塩、両性イオン、もしくはエステルである、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、構造：
【化４】
2019069969.tif 000092
を有する、請求項１から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物中の結合αが存在する、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物中の結合αが不在である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｒ4が、
【化５】
2019069969.tif 000093
であり、
ここで、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10またはＮ＋Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10が、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化６】
2019069969.tif 000094
である、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、メチルである、
請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ4が、
【化７】
2019069969.tif 000095
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ4が、
【化８】
2019069969.tif 000096
であり、
ここで、Ｒ10が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
【化９】
2019069969.tif 000097
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ4が、
【化１０】
2019069969.tif 000098
であり、
ここで、Ｒ10が、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
【化１１】
2019069969.tif 000099
である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ4が、
【化１２】
2019069969.tif 000100
である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ4が、
【化１３】
2019069969.tif 000101
であり、
ここで、Ｒ10が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化１４】
2019069969.tif 000102
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ4が、
【化１５】
2019069969.tif 000103
である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ4が、
【化１６】
2019069969.tif 000104
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、構造
【化１７】
2019069969.tif 000105
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、Ｘは、Ｏ、ＮＲ10、ＮＨ+Ｒ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化１８】
2019069969.tif 000106
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物は、構造
【化１９】
2019069969.tif 000107
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化２０】
2019069969.tif 000108
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここでＲ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、構造
【化２１】
2019069969.tif 000109
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化２２】
2019069969.tif 000110
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、構造
【化２３】
2019069969.tif 000111
またはその塩もしくはエステルを有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、構造
【化２４】
2019069969.tif 000112
またはその塩もしくはエステルを有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導することを含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも５０％でアポトーシスを誘導することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも３０％でＧ１細胞停止を誘導することを含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年７月２４日出願の米国仮特許出願第６２／０２８，７２９号、および２０１４年７月２５日出願の米国仮特許出願第６２／０２９，３２７号の利益を主張するものであり、これによりそれらの出願は、それらの全体を参照によってここに組み入れられる。
【発明の背景】
【０００２】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、アメリカ住民の高齢化のために罹患率が上昇している、造血幹細胞の悪性腫瘍である。ＭＤＳは、赤血球造血の不良、骨髄分化の調節不全、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への移行のリスクの増加に関連がある、悪性の血液障害のグループを含む。ＭＤＳの発生率は増加しており、アメリカ合衆国で毎年１５，０００例から２０，０００例の新しい症例が生じ、多数の患者が長期にわたる輸血を必要とする。無効赤血球造血（ineffective erythropoiesis）は、より遅進性のサブタイプを持つ患者にとって依然として最も重要な治療上の難題であるが、このサブタイプは、ＭＤＳクローンに内在する遺伝的な異常と、骨髄（ＢＭ）微小環境内の老化依存的な炎症シグナルとの間の、複合的な相互作用によって駆動される。アメリカ合衆国（ＵＳ）ではＭＤＳの治療のために３つの薬剤が承認されているが、レナリドマイド（ＬＥＮ）が、唯一の標的治療薬である。ＬＥＮを用いる治療は、染色体５ｑ欠失（ｄｅｌ５ｑ）を有する大多数の患者において、細胞遺伝学的な異常を部分的または完全に解消することを伴う、持続的な赤血球輸血非依存性（transfusion independence）をもたらす、一方で、意義ある応答を達成するのは、非ｄｅｌ５ｑ  ＭＤＳに罹った少数の患者にすぎず、細胞遺伝学的な改善を伴うことはまれである。ｄｅｌ５ｑ  ＭＤＳに罹った患者での応答は、比較的持続性であり、中央値で２．５年間続くものの、時間と共に、輸血依存性（transfusion dependence）が再び生じ、耐性が出現する。
【発明の概要】
【０００３】
骨髄系障害、たとえば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を対象において治療するための方法であって、治療有効量のタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を対象に投与することを含む方法が開示される。場合によっては、対象は、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを有する。他の場合では、対象は、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを有する。
【０００４】
場合によっては、方法は、現治療法、たとえばレナリドマイド、アザシチジン、デシタビン、デキサメタゾン、またはそれらの薬学的に許容される塩に耐性になっている対象を治療するために使用される。たとえば、現治療法を、ＰＰ２Ａ阻害剤を含む組成物を用いて、維持し補うことができ、または、ＰＰ２Ａ阻害剤治療に置きかえることができる。
【０００５】
ＰＰ２Ａ阻害剤は、それゆえ単独で、または他の治療と組み合わせて投与することができる。たとえば、方法は、治療有効用量のレナリドマイド、アザシチジン、デシタビン、またはデキサメタゾンを対象に投与することをさらに含むことができる。
【０００６】
そのため、ＭＤＳを対象において治療するための方法であって、レナリドマイドまたはその薬学的に許容される塩を含む有効量の第１の組成物、およびタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む第２の組成物を、対象に投与することを含む方法も開示される。
【０００７】
本発明の１つ以上の態様の詳細は、添付の図面および下の記載に明記される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、記載および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ＤＭＳＯ（灰色）またはＭＳＧ（黒色）に溶解した０．１μＭ、１．０μＭ、または１０μＭのＬＢ−１００を用いた処置から２４時間後のＧ１停止にあるＮａｍａｌｗａ細胞のパーセントを、対照およびビヒクルと比較して示す棒グラフである。
【図２】図２は、０．１μＭ、１．０μＭ、または１０μＭのＬＢ−１００を用いた処置から２４時間後のＧ１停止にあるＮａｍａｌｗａ細胞のパーセントを、対照と比較して示す棒グラフである。
【図３】図３は、ＤＭＳＯ（灰色）またはＭＳＧ（黒色）に溶解した０．１μＭ、１．０μＭ、または１０μＭのＬＢ−１００を用いた処置後にアポトーシスを受けたＮａｍａｌｗａ細胞のパーセンテージを、対照およびビヒクルと比較して示す棒グラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、対照（図４Ａ）を用いた処置後にアポトーシスを受けたＮａｍａｌｗａ細胞のパーセンテージを示す一連のフローサイトメトリーのプロットである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、０．１μＭ（図４Ｂ）のＬＢ−１００を用いた処置後にアポトーシスを受けたＮａｍａｌｗａ細胞のパーセンテージを示す一連のフローサイトメトリーのプロットである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、１．０μＭ（図４Ｃ）のＬＢ−１００を用いた処置後にアポトーシスを受けたＮａｍａｌｗａ細胞のパーセンテージを示す一連のフローサイトメトリーのプロットである。
【図４Ｄ】図４Ｄは、１０μＭ（図４Ｄ）のＬＢ−１００を用いた処置後にアポトーシスを受けたＮａｍａｌｗａ細胞のパーセンテージを示す一連のフローサイトメトリーのプロットである。
【図５】図５は、０．１μＭ、１．０μＭまたは１０μＭのＬＢ−１００を用いた処置後にアポトーシスを受けたＤｅｌ（５ｑ）患者由来の初代ＢＭ  ＭＮＣのパーセンテージを、対照と比較して示す棒グラフである。
【図６】図６は、０．１μＭ、１．０μＭもしくは１０μＭのレナリドマイド（灰色）または０．１μＭ、１．０μＭもしくは１０μＭのＬＢ−１００（黒色）を用いた処置後にアポトーシスを受けたＤｅｌ（５ｑ）患者由来の初代ＢＭ  ＭＮＣのパーセンテージを、対照と比較して示す棒グラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのＬＢ−１００（灰色）、または０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのレナリドマイド（黒色）を用いた処置から７２時間後のＨＬ６０細胞の増殖を、対照またはビヒクルと比較して示すグラフである。
【図７Ｂ】図７Ｂから７Ｃは、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのＬＢ−１００（黒菱形）、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのレナリドマイド（黒四角形）、または０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのカンタリジン（黒三角形）を用いた処置から７２時間後のＮａｍａｌｗａ細胞の増殖を、対照またはビヒクルと比較して示すグラフである。
【図７Ｃ】図７Ｂから７Ｃは、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのＬＢ−１００（黒菱形）、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのレナリドマイド（黒四角形）、または０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、もしくは１００μＭのカンタリジン（黒三角形）を用いた処置から７２時間後のＮａｍａｌｗａ細胞の増殖を、対照またはビヒクルと比較して示すグラフである。
【図８Ａ】図８Ａおよび８Ｂは、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、または１００μＭのＬＢ−１００を用いた処置から７２時間後のＨＬ６０細胞（灰色）またはＵ９３７細胞（黒色）の増殖を示すグラフである。
【図８Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、または１００μＭのＬＢ−１００を用いた処置から７２時間後のＨＬ６０細胞（灰色）またはＵ９３７細胞（黒色）の増殖を示すグラフである。
【図９】図９は、１μＭのカンタリジン、１μＭのＬＢ１００、または１μＭのレナリドマイド、および０．５または１．０Ｕ．ｍｌのいずれかのＥｐｏを用いた処置後のＰｓｔａｔ５の発現を示すウェスタンブロットである。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に罹った患者は、意義ある長期の応答をもたらすことができる治療の選択肢が限定されている。疾患の早期の段階にある多くの患者は、症候性の血球減少が進展するまでは、支持療法を受けるのみである。レナリドマイドは、染色体５（ｄｅｌ（５ｑ））の欠失を有する低リスクのＭＤＳ患者に最適な薬物であり、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳでの２６％と比較すると、６７％の患者に輸血非依存性（ＴＩ：ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）を生じる。レナリドマイドは、ハプロ不全の（haplodeficient）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）および細胞分裂周期２５Ｃ（Ｃｄｃ２５Ｃ）の阻害を介して、ｄｅｌ（５ｑ）細胞に対し選択的に細胞毒性である。レナリドマイドによるＰＰ２Ａ阻害は、ＭＤＭ２を安定化することで、ｐ５３の分解とそれに続くｄｅｌ（５ｑ）前駆体のＧ２／Ｍでの停止をもたらし、非クローン性の赤血球造血を回復させる。応答時のＰＰ２Ａの低減の規模は、応答の継続期間に対応する一方で、レナリドマイド耐性は、ＰＰ２Ａの過剰発現およびその結果として起こるｐ５３の蓄積に連関する。非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳでは、レナリドマイドは、赤血球の受容体のシグナル伝達を増強して、患者のサブセットにおける有効赤血球造血（effective erythropoiesis）を回復させる。ＰＰ２Ａの阻害は、随員の組み込みを伴う脂質ラフトの融合を促進し、これに伴って、そのシグナル伝達中間体と一緒にエリスロポエチン受容体が組み込まれ上方制御され、より効率的な受容体シグナル伝達のプラットフォームを生ずる。そのため、ＰＰ２Ａは、骨髄系障害、たとえばＭＤＳの治療における魅力的な治療標的である。
タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤
タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）は、ＡＴＭ／ＡＴＲ依存性と非依存性の両方の応答経路のおびただしい数のタンパク質を脱リン酸化する、遍在性のセリン／スレオニンホスファターゼである。ＰＰ２Ａ阻害剤は、当技術分野で公知であり、化合物ライブラリーをスクリーニングすることによって同定することができる。たとえば、カンタリジンは、伝統的な漢方薬であるマダラゲンセイの活性構成成分であり、強力かつ選択的なＰＰ２Ａの阻害剤である。
【００１０】
オカダ酸（９，１０−デエピチオ−９，１０−ジデヒドロアカンチフォリシン）は、タンパク質ホスファターゼ１（ＩＣ50＝３〜１５ｎＭ）およびタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＩＣ50＝０．１〜１ｎＭ）の強力な阻害剤である。それは、ＰＰ２Ｂ、ＰＰ２Ｃ、および広範な他のホスファターゼに対し高度に選択的である。カンタリジンは、以前にヘパトーマの治療に使用されており、多剤耐性の白血病細胞株に対する有効性が示されているものの、その重度の毒性によって、臨床上の有用性は制限される。ＬＢ１００は、大幅に毒性の少ない、カンタリジンの低分子誘導体である。
【００１１】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、ＬＢ１００であり、これは、構造：
【００１２】
【化１】
2019069969.tif 000003
【００１３】
を有する。
【００１４】
ＬＢ−１００は、進行性のがんに罹った患者における第１相試験について、米国食品医薬品局によって承認されており、単独で、次いで、広く使用される抗がん薬であるドセタキセルと組み合わせて与えられる。さらに、ＬＢ１００に関連するＰＰ２Ａ阻害剤の非限定的な例が、たとえばＬｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃによって、ＷＯ２０１４／００５０８４およびＷＯ／２０１０／０１４２５４に記載されており、この出願は、これらの阻害剤の教示のために、参照によりここにその全体を組み入れられる。
【００１５】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をそれに罹患した対象において治療するための方法であって、治療有効量のタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を対象に投与することを含む方法が、開示される。一部の態様では、ＭＤＳは、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである。一部の態様では、ＭＤＳは、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである。一部の態様では、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）、不応性好中球減少症（refractory neutropenia）（ＲＮ）、および／または不応性血小板減少症（refractory thrombocytopenia）（ＲＴ）によって特徴付けられる。一部の態様では、ＭＤＳは、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＲＳ）によって特徴付けられる。一部の態様では、ＭＤＳは、多血球系異形成（multilineage dysplasia）を伴う不応性血球減少症（refractory cytopenia）（ＲＣＭＤ）によって特徴付けられる。一部の態様では、ＭＤＳは、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ−ＲＳ）によって特徴付けられる。一部の態様では、ＭＤＳは、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−１（ＲＡＥＢ−１：ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  ｅｘｃｅｓｓ  ｂｌａｓｔｓ−１）によって特徴付けられる。一部の態様では、ＭＤＳは、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−２（ＲＡＥＢ−２：ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  ｅｘｃｅｓｓ  ｂｌａｓｔｓ−２）によって特徴付けられる。一部の態様では、ＭＤＳは、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＥＢ−ｔ：ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  ｅｘｃｅｓｓ  Ｂｌａｓｔｓ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によって特徴付けられる。一部の態様では、ＭＤＳは、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）である。
【００１６】
方法の一部の態様では、対象は、現治療法に耐性、または非応答性になっている。一部の態様では、ＭＤＳは、現治療法に耐性になっている。一部の態様では、現治療法は、レナリドマイドまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、現治療法は、アザシチジン、デシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、耐性は、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）活性の上方制御によって引き起こされる。
【００１７】
一部の態様では、現治療法は維持され、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む組成物を用いて補われる。一部の態様では、方法は、治療有効量のレナリドマイド（ＬＥＮ）を対象に投与することをさらに含む。一部の態様では、対象は、以前にレナリドマイドを用いて治療されている。一部の態様では、対象のＭＤＳは、レナリドマイドに耐性である。一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、レナリドマイドに対するＭＤＳの耐性を、低減するか、または反転させる。一部の態様では、化合物は、レナリドマイドに対するＭＤＳの感受性を再度高める。一部の態様では、方法は、治療有効量のデキサメタゾンを対象に投与することをさらに含む。
【００１８】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を対象において治療するための方法であって、レナリドマイドまたはその薬学的に許容される塩を含む有効量の第１の組成物、およびタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む第２の組成物を対象に投与することを含む方法も開示される。一部の態様では、治療することは、対象の骨髄または末梢血中の芽球の数を低減することを含む。一部の態様では、治療することは、対象の骨髄または末梢血中の骨髄芽球の数を低減することを含む。一部の態様では、治療することは、対象の骨髄または末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減することを含む。一部の態様では、治療することは、対象において正常な赤血球、正常な白血球、および／または血小板の濃度を増加させることを含む。一部の態様では、治療することは、対象においてヘモグロビンの濃度を増加させることを含む。一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、対象において造血幹細胞および／または前駆細胞のＰＰ２Ａ活性を阻害する。一部の態様では、対象のＭＤＳは、ＩＰＳＳシステムに基づくと低リスクのＭＤＳである。一部の態様では、対象のＭＤＳは、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度１のリスクのＭＤＳである。一部の態様では、対象のＭＤＳはＩＰＳＳシステムに基づくと中等度２のリスクのＭＤＳである。一部の態様では、対象のＭＤＳは、ＩＰＳＳシステムに基づくと高リスクのＭＤＳである。
【００１９】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造：
【００２０】
【化２】
2019069969.tif 000004
【００２１】
を有する化合物
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ9、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｒ4は、
【００２２】
【化３】
2019069969.tif 000005
【００２３】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【００２４】
【化４】
2019069969.tif 000006
【００２５】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、または−ＣＨ2ＣＯＲ11であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＨである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルであり、その結果、それによって骨髄異形成症候群を対象において治療する。
【００２６】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造：
【００２７】
【化５】
2019069969.tif 000007
【００２８】
を有する。
【００２９】
一部の態様では、化合物中の結合αは、存在する。一部の態様では、化合物中の結合αは、不在である。
【００３０】
一部の態様では、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｒ4は、
【００３１】
【化６】
2019069969.tif 000008
【００３２】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【００３３】
【化７】
2019069969.tif 000009
【００３４】
である。
【００３５】
一部の態様では、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである。
【００３６】
一部の態様では、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、メチルである。
【００３７】
一部の態様では、
Ｒ4は、
【００３８】
【化８】
2019069969.tif 000010
【００３９】
である。
【００４０】
一部の態様では、
Ｒ4は、
【００４１】
【化９】
2019069969.tif 000011
【００４２】
であり、
式中、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
【００４３】
【化１０】
2019069969.tif 000012
【００４４】
である。
【００４５】
一部の態様では、
Ｒ4は、
【００４６】
【化１１】
2019069969.tif 000013
【００４７】
であり、
式中、Ｒ10は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
【００４８】
【化１２】
2019069969.tif 000014
【００４９】
である。
【００５０】
一部の態様では、
Ｒ4は、
【００５１】
【化１３】
2019069969.tif 000015
【００５２】
である。
【００５３】
一部の態様では、
Ｒ4は、
【００５４】
【化１４】
2019069969.tif 000016
【００５５】
であり、
式中、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【００５６】
【化１５】
2019069969.tif 000017
【００５７】
である。
【００５８】
一部の態様では、
Ｒ4は、
【００５９】
【化１６】
2019069969.tif 000018
【００６０】
である。
【００６１】
一部の態様では、
Ｒ4は、
【００６２】
【化１７】
2019069969.tif 000019
【００６３】
である。
【００６４】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造
【００６５】
【化１８】
2019069969.tif 000020
【００６６】
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ10、ＮＨ+Ｒ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【００６７】
【化１９】
2019069969.tif 000021
【００６８】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する。
【００６９】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造
【００７０】
【化２０】
2019069969.tif 000022
【００７１】
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【００７２】
【化２１】
2019069969.tif 000023
【００７３】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する。
【００７４】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造
【００７５】
【化２２】
2019069969.tif 000024
【００７６】
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【００７７】
【化２３】
2019069969.tif 000025
【００７８】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する。
【００７９】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造
【００８０】
【化２４】
2019069969.tif 000026
【００８１】
またはその塩もしくはエステルを有する。
【００８２】
一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造
【００８３】
【化２５】
2019069969.tif 000027
【００８４】
またはその塩もしくはエステルを有する。
【００８５】
また、一部の態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤は、構造：
【００８６】
【化２６】
2019069969.tif 000028
【００８７】
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立にＨ、Ｏ-、もしくはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアリールであるか、
または、Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ異なっており、かつそれぞれは、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ9、ＯＲ10、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9、ＳＨ、Ｓ-、ＳＲ9、
【００８８】
【化２７】
2019069969.tif 000029
【００８９】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ1およびＲ3が＝Ｏである場合クロロ以外である）、
【００９０】
【化２８】
2019069969.tif 000030
【００９１】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲ11、−ＮＨＲ11、または−ＮＨ*（Ｒ１１）2であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはＨであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立にＨ、ＯＨであるか、またはＲ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＳＯ2Ｐｈ、ＣＯ2ＣＨ3、またはＳＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
アルキル、アルケニル、またはアルキニルの各出現は、分枝のまたは無分枝で、無置換であるかまたは置換されている］または化合物の塩、エナンチオマー、両性イオン、もしくはエステルを有する。
【００９２】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【００９３】
【化２９】
2019069969.tif 000031
【００９４】
を有する。
【００９５】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【００９６】
【化３０】
2019069969.tif 000032
【００９７】
を有する。
【００９８】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【００９９】
【化３１】
2019069969.tif 000033
【０１００】
を有する。
【０１０１】
一態様では、結合αは、存在する。別の態様では、結合αは、不在である。一態様では、Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、Ｏ-またはＯＲ9であり、ここで、Ｒ9は、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルであり、
Ｒ4は、
【０１０２】
【化３２】
2019069969.tif 000034
【０１０３】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10 であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０１０４】
【化３３】
2019069969.tif 000035
【０１０５】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲu、−ＮＲ11もしくは−ＮＨ+（Ｒ11）2であり、
ここで、Ｒ11は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そのそれぞれは、置換されているかもしくは無置換であるか、またはＨであり、
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＳＯ2Ｐｈ、ＣＯ2ＣＨ3、またはＳＲ12であり、ここで、Ｒ12は、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニルである。
【０１０６】
一態様では、Ｒ4は、Ｏ-である。
【０１０７】
別の態様では、Ｒ4は、
【０１０８】
【化３４】
2019069969.tif 000036
【０１０９】
であり、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ1およびＲ2が＝Ｏである場合クロロ以外である）、
【０１１０】
【化３５】
2019069969.tif 000037
【０１１１】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲ11、−ＮＨＲ11、または−ＮＨ+（Ｒ11）2であり、
ここで、Ｒ11は、Ｈまたはアルキルである。
【０１１２】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ阻害剤２Ａは、構造
【０１１３】
【化３６】
2019069969.tif 000038
【０１１４】
【化３７】
2019069969.tif 000039
【０１１５】
を有する。
【０１１６】
一態様では、Ｒ4は、
【０１１７】
【化３８】
2019069969.tif 000040
【０１１８】
であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ1およびＲ2が＝Ｏである場合クロロ以外である）、
【０１１９】
【化３９】
2019069969.tif 000041
【０１２０】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲ11、−ＮＨＲ11、または−ＮＨ+（Ｒ11）2であり、ここで、Ｒ11は、Ｈまたはアルキルである。
【０１２１】
一態様では、Ｒ4は、
【０１２２】
【化４０】
2019069969.tif 000042
【０１２３】
である。
【０１２４】
一態様では、Ｒ4は、
【０１２５】
【化４１】
2019069969.tif 000043
【０１２６】
であり、
ここで、Ｒ10は、
【０１２７】
【化４２】
2019069969.tif 000044
【０１２８】
である。
【０１２９】
一態様では、Ｒ4は、
【０１３０】
【化４３】
2019069969.tif 000045
【０１３１】
であり、
ここで、Ｒ10は、
【０１３２】
【化４４】
2019069969.tif 000046
【０１３３】
である。
【０１３４】
一態様では、Ｒ4は、
【０１３５】
【化４５】
2019069969.tif 000047
【０１３６】
である。
【０１３７】
一態様では、Ｒ4は、
【０１３８】
【化４６】
2019069969.tif 000048
【０１３９】
である。
【０１４０】
一態様では、Ｒ5およびＲ6は、合わせて＝Ｏである。別の態様では、Ｒ7およびＲ8は、それぞれＨである。
【０１４１】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ阻害剤２Ａは、構造
【０１４２】
【化４７】
2019069969.tif 000049
【０１４３】
［式中、結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、またはフェニルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０１４４】
【化４８】
2019069969.tif 000050
【０１４５】
−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲ11、−ＣＨ2ＣＮ、または−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ16であり、ここで、Ｒ11は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ16は、アジリジニル中間体への前駆体である任意の置換基である］または化合物の塩、両性イオン、エナンチオマー、もしくはエステルを有する。
【０１４６】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【０１４７】
【化４９】
2019069969.tif 000051
【０１４８】
［式中、結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０１４９】
【化５０】
2019069969.tif 000052
【０１５０】
−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲ11、−ＣＨ2ＣＮ、または−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ16であり、ここで、Ｒ11は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ16は、アジリジニル中間体である任意の置換基である］または化合物の塩、両性イオン、エナンチオマー、もしくはエステルを有する。
【０１５１】
一態様では、Ｘは、ＯまたはＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０１５２】
【化５１】
2019069969.tif 000053
【０１５３】
である。
【０１５４】
一態様では、Ｘは、−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ16であり、
ここで、Ｒ16は、アジリジニル中間体への前駆体である任意の置換基である。
【０１５５】
一態様では、Ｘは、Ｏである。
【０１５６】
別の態様では、Ｘは、ＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０１５７】
【化５２】
2019069969.tif 000054
【０１５８】
である。
【０１５９】
一態様では、Ｒ10は、メチルである。別の態様では、Ｒ10は、
【０１６０】
【化５３】
2019069969.tif 000055
【０１６１】
である。
【０１６２】
一態様では、Ｒ10は、
【０１６３】
【化５４】
2019069969.tif 000056
【０１６４】
である。
【０１６５】
一態様では、Ｒ10は、エチルである。別の態様では、Ｒ10は、不在である。
【０１６６】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【０１６７】
【化５５】
2019069969.tif 000057
【０１６８】
［式中、結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０１６９】
【化５６】
2019069969.tif 000058
【０１７０】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］または化合物の塩、両性イオン、エナンチオマー、もしくはエステルを有する。
【０１７１】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【０１７２】
【化５７】
2019069969.tif 000059
【０１７３】
［式中、結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０１７４】
【化５８】
2019069969.tif 000060
【０１７５】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］を有する。
【０１７６】
一態様では、結合αは、存在する。別の態様では、結合αは、不在である。
【０１７７】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【０１７８】
【化５９−１】
2019069969.tif 000061
【０１７９】
【化５９−２】
2019069969.tif 000062
【０１８０】
を有する。
【０１８１】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【０１８２】
【化６０−１】
2019069969.tif 000063
【０１８３】
【化６０−２】
2019069969.tif 000064
【０１８４】
を有する。
【０１８５】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【０１８６】
【化６１】
2019069969.tif 000065
【０１８７】
［式中、結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｒ10は、アルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、
【０１８８】
【化６２】
2019069969.tif 000066
【０１８９】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］を有する。
【０１９０】
方法の一態様では、タンパク質ホスファターゼ阻害剤は、構造
【０１９１】
【化６３】
2019069969.tif 000067
【０１９２】
を有する。
【０１９３】
方法の一態様では、タンパク質ホスファターゼ阻害剤は、構造
【０１９４】
【化６４】
2019069969.tif 000068
【０１９５】
［式中、結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立にＨ、Ｏ-もしくはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアリールであるか、
または、Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ異なっており、かつそれぞれが、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9もしくはＯＲ9、または
【０１９６】
【化６５】
2019069969.tif 000069
【０１９７】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ1およびＲ2が＝Ｏである場合クロロ以外である）、
【０１９８】
【化６６】
2019069969.tif 000070
【０１９９】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲ11、−ＮＨＲ11、または−ＮＨ+（Ｒ11）2であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、そのそれぞれは、置換されているかもしくは無置換であるか、もしくはＨであるか、または、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ異なっており、かつそれぞれは、ＯＨもしくは
【０２００】
【化６７】
2019069969.tif 000071
【０２０１】
であり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立にＨ、ＯＨであるか、または、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ2Ｐｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＳＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈ、アリール、または置換もしくは無置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり、
アルキル、アルケニル、またはアルキニルの各出現は、分枝または無分枝で、無置換であるかまたは置換されている］または化合物の塩、両性イオン、エナンチオマー、もしくはエステルを有する。
【０２０２】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【０２０３】
【化６８】
2019069969.tif 000072
【０２０４】
を有する。
【０２０５】
方法の一態様では、結合αは、存在する。方法の一態様では、結合は、不在である。
【０２０６】
方法の一態様では、
Ｒ3は、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9またはＯＲ10であり、
ここで、Ｒ9は、アリール、置換エチル、または置換フェニルであり、置換基は、フェニルのパラ位にあり、
Ｒ4は、
【０２０７】
【化６９】
2019069969.tif 000073
【０２０８】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、置換Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外である）、
【０２０９】
【化７０】
2019069969.tif 000074
【０２１０】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、−ＣＨ2ＣＯＲ11、−ＮＨＲ11、または−ＮＨ+（Ｒ11）2であり、
ここで、Ｒ11は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そのそれぞれは、置換されているかもしくは無置換であるか、またはＨであるか、
または、Ｒ3は、ＯＨでありかつＲ4は、
【０２１１】
【化７１】
2019069969.tif 000075
【０２１２】
である。
【０２１３】
方法の一態様では、Ｒ4は、
【０２１４】
【化７２】
2019069969.tif 000076
【０２１５】
であり、
ここで、Ｒ10は、アルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、
または、Ｒ4は、
【０２１６】
【化７３】
2019069969.tif 000077
【０２１７】
であり、
ここで、Ｒ3は、ＯＨである。
【０２１８】
一態様では、
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、Ｏ（ＣＨ2）1-2Ｒ9もしくはＯＲ10であり、
ここで、Ｒ9は、アリール、置換エチル、もしくは置換フェニルであり、置換基は、フェニルのパラ位にあるか、
または、Ｒ3は、ＯＨであり、かつＲ4は、
【０２１９】
【化７４】
2019069969.tif 000078
【０２２０】
であり、
Ｒ4は、
【０２２１】
【化７５】
2019069969.tif 000079
【０２２２】
であり、
ここで、Ｒ10は、アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立にＨである。
【０２２３】
一態様では、
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）Ｒ9、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒは、フェニルまたはＣＨ2ＣＣｌ3、
【０２２４】
【化７６】
2019069969.tif 000080
【０２２５】
であり、
Ｒ4は、
【０２２６】
【化７７】
2019069969.tif 000081
【０２２７】
であり、
ここで、Ｒ10は、ＣＨ3またはＣＨ3ＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ5およびＲ6は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立にＨである。
【０２２８】
一態様では、
Ｒ3は、ＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、（ＣＨ2）1-6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1-6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、または（ＣＨ2）1-6ＣＣｌ3である。
【０２２９】
一態様では、
Ｒ9は、ＣＨ2（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、またはＣＨ2ＣＣｌ3である。
【０２３０】
一態様では、
Ｒ3は、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9またはＯ（ＣＨ2）Ｒ9であり、
ここで、Ｒ9は、フェニルである。
【０２３１】
一態様では、
Ｒ3は、Ｏ（ＣＨ2）Ｒ9であり、
ここで、Ｒ9は、フェニルである。
【０２３２】
一態様では、
Ｒ3は、ＯＨであり、Ｒ4は、
【０２３３】
【化７８】
2019069969.tif 000082
【０２３４】
である。
【０２３５】
一態様では、
Ｒ4は、
【０２３６】
【化７９】
2019069969.tif 000083
【０２３７】
であり、
ここで、Ｒ10は、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【０２３８】
一態様では、Ｒ10は、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ3である。
【０２３９】
一態様では、タンパク質ホスファターゼ阻害剤は、構造
【０２４０】
【化８０】
2019069969.tif 000084
【０２４１】
を有する。
【０２４２】
方法の一態様では、タンパク質ホスファターゼ阻害剤は、構造
【０２４３】
【化８１】
2019069969.tif 000085
【０２４４】
を有する。
【０２４５】
方法の一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤の量およびレナリドマイドの量は、それぞれ定期的に対象に投与される。方法の一部の態様では、化合物の量およびレナリドマイドの量は、同時に、別々に、または逐次的に投与される。方法の一部の態様では、化合物の量およびレナリドマイドの量は、一緒に摂るとき、化合物またはレナリドマイドを単独で投与するときよりも、対象を治療するために有効である。方法の一部の態様では、化合物の量およびレナリドマイドの量は、一緒に摂るとき、対象において相加効果を超える効果をＭＤＳに対し有する。方法の一部の態様では、化合物の量および骨髄異形成症候群の量は、一緒に摂るとき、対象においてＭＤＳの臨床症状を低減させるために有効である。
【０２４６】
ＰＰ２Ａ阻害剤および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、ＭＤＳを治療する際の使用のための医薬組成物も開示される。ＰＰ２Ａ阻害剤およびレナリドマイド、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、ＭＤＳを治療する際の使用のための医薬組成物も開示される。一部の態様では、薬学的に許容される担体は、リポソームを含む。医薬組成物の一部の態様では、ＰＰ２Ａ阻害剤が、リポソームもしくはマイクロスフェアに含有されるか、または化合物およびレナリドマイドが、リポソームもしくはマイクロスフェアに含有される。レナリドマイドに、追加療法として、または組み合わせて、または同時に、同時期に、もしくは付随して、ＭＤＳに罹患した対象を治療する際の使用のための、ある量のＰＰ２Ａ阻害剤を含む医薬組成物も開示される。
【０２４７】
上記の方法または使用のいずれかのうちの一部の態様では、化合物および／またはレナリドマイドは、経口的に対象に投与される。一部の態様では、対象は、治療前に輸血依存性である。一部の態様では、対象は、治療後に輸血非依存性である。
【０２４８】
上記の方法のいずれかのうちの一部の態様では、ＭＤＳは、原発性（明らかなリスク要因が見出されない）、または二次性（たとえば化学療法もしくは放射線療法に暴露されたか、または産業化学物質、たとえばベンゼンへの暴露の後に、ＭＤＳが進展する）である。
【０２４９】
最初の国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）は、１９９７年に公開された研究に由来したものであり、患者を４つのカテゴリーに区分する。すなわち、低リスク、中等度１リスク、中等度２リスク、および高リスクである（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｐ、Ｃｏｘ  Ｃ、ＬｅＢｅａｕ  ＭＭら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｂｌｏｏｄ；１９９７、８９：２０７９〜２０８８）。改訂ＩＰＳＳは、２０１２年に立案され、患者を５つのカテゴリーに区分する。すなわち、非常に低リスク、低リスク、中等度リスク、高リスク、および非常に高リスクである（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＰＬ、Ｔｕｅｃｈｌｅｒ  Ｈ、Ｓｃｈａｎｚ  Ｊら、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ、Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０：２４５４〜２４６５）。
【０２５０】
先の態様について、ここで開示される各態様は、他の開示された態様のそれぞれに適用可能であるものとして熟考される。それゆえ、ここに記載の様々な構成要素のあらゆる組合せは、本発明の範囲内にある。
医薬組成物
開示される分子を薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物も開示される。医薬担体は、当業者に公知である。これらは、最も典型的には、ヒトへの薬物の投与のための標準的な担体であり、溶液、たとえば滅菌水、生理食塩水、および生理的なｐＨに緩衝化された溶液が挙げられる。たとえば、適した担体およびその配合は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版）、ＰＰ．Ｇｅｒｂｉｎｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５に記載されている。典型的には、適切な量の薬学的に許容される塩が、配合物を等張にするために、配合物中に使用される。薬学的に許容される担体の例としては、以下に限定されないが、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、好ましくは約５から約８あり、より好ましくは約７から約７．５である。溶液は、ＲＮＡｓｅ不含であるべきである。さらに別の担体としては、持続放出性製剤、たとえば、抗体を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスであって、そのマトリックスが成形品の形態であるもの、たとえばフィルム、リポソーム、または微粒子が挙げられる。たとえば、投与されている組成物の投与経路および濃度に応じて、ある特定の担体がより好ましい場合があることが、当業者には明らかである。
【０２５１】
医薬組成物は、最適な分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、界面活性剤などを含んでいてもよい。医薬組成物はまた、１つ以上の活性成分、たとえば抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤などを含んでいてもよい。
【０２５２】
非経口的な投与のための製剤は、無菌水性または非水性の溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。非水性の溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、たとえばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、たとえばオレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール性／水性溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられ、生理食塩水および緩衝化媒体を含む。非経口的なビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、体液および栄養補充液、電解質補充液（たとえば、リンゲルのデキストロースをベースにするもの）などが挙げられる。保存剤および他の添加剤、たとえば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなども、存在していてもよい。
【０２５３】
組成物の一部は、可能性として、薬学的に許容される酸または塩基付加塩として投与されてもよく、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、およびフマル酸との反応によって、または、無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ならびに有機塩基、たとえばモノ−、ジ−、トリアルキルおよびアリールアミン、および置換エタノールアミンとの反応によって、形成される。
治療方法
開示された方法で使用される化合物は、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤である。調製の方法は、ＵＳ７，９９８，９５７Ｂ２およびＵＳ８，４２６，４４４Ｂ２に見出られてもよい。化合物ＬＢ−１００は、ヒトがん細胞でインビトロの、およびマウスで非経口的に与えた場合のマウス内のヒト腫瘍細胞の異種移植での、ＰＰ２Ａの阻害剤である。
【０２５４】
レナリドマイドは、染色体５ｑ欠失を伴うＭＤＳ患者に有効な治療である。いかなる科学的な理論にも縛られることを望むものではないが、レナリドマイドの活性は、少なくとも部分的には、そのホスファターゼ活性に起因する。より強力な阻害剤であるＬＢ１００は、ＭＤＳを治療する際に有効である。
【０２５５】
いかなる科学的な理論にも縛られることを望むものではないが、レナリドマイドに対するＭＤＳの耐性は、少なくとも部分的には、ＰＰ２Ａ活性の増加によるものである。レナリドマイド耐性のＭＤＳに罹患した対象をＬＢ１００で治療することにより、レナリドマイドに対するＭＤＳの感受性を再度高める。
【０２５６】
ＬＢ１００をＲ1−Ｒ8位で綿密に加工することによって、同様のＰＰ２Ａ阻害剤活性を有する類縁体がもたらされる。そのため、開示されたＬＢ１００類縁体のそれぞれは、ＬＢ−１００に類似した活性を有し、インビトロおよびインビボのアッセイでは同様の挙動を示す。したがって、本明細書に開示されるＬＢ１００類縁体は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、ＭＤＳを治療する際に有効である。
【０２５７】
治療有効量の開示された医薬組成物を対象に投与することによって、骨髄系障害を対象において治療するための方法が開示される。方法は、レナリドマイド、またはその類縁体もしくは誘導体を対象に投与することを、さらに含むことができる。
【０２５８】
場合によっては、骨髄系障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。ＭＤＳは、骨髄性のクラスの血液細胞の無効産生（または形成異常）を伴う、血液学的な（血液関連の）医学的状態である。場合によっては、ＭＤＳ患者は、染色体５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））を有する。しかし、他の場合では、患者は、非ｄｅｌ５ｑのＭＤＳを有する。
【０２５９】
場合によっては、骨髄系障害は、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）である。場合によっては、骨髄系障害は、骨髄増殖性の特徴を伴う骨髄異形成症候群である。
場合によっては、骨髄系障害は、治療法に関連する骨髄性腫瘍である。
【０２６０】
開示された組成物は、医薬組成物を含めて、局所または全身の治療のどちらが望ましいかに、および治療される領域に応じて、様々な方法で投与されてもよい。たとえば、開示された組成物は、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、膣内（intracavity）に、または経皮的に投与することができる。組成物は、経口的に、非経口的に（たとえば静脈内に）、筋肉内注射によって、腹腔内注射によって、経皮的に、体外循環で、眼科的に、経膣的に、直腸性に、鼻腔内に、局所的になど、局所的な鼻腔内投与または吸入による投与を含めて、投与されてもよい。
【０２６１】
組成物の非経口的な投与は、使用される場合、概して、注射によって特徴付けられる。
注射剤は、従来の形態で、液溶体もしくは懸濁液として、注射前に液体によって溶液または懸濁液とするのに適した固体形態、または乳濁液としてのいずれかで、調製することができる。非経口的な投与のための改訂アプローチには、一定の投薬量が維持されるように、緩放性または持続放出性のシステムの使用が含まれる。
【０２６２】
本明細書に開示される組成物は、ＭＤＳのリスクにある患者または対象に、予防的に投与されてもよい。そのため、方法は、本明細書に開示される組成物を投与する前に、ＭＤＳのリスクにある対象を同定することを、さらに含むことができる。
【０２６３】
必要とされる組成物の正確な量は、対象によって変わり、対象の種、年齢、体重、および全身状態、治療されているアレルギー障害の重症度、使用される特定の核酸またはベクター、その投与様式などに依存する。そのため、組成物毎に正確な量を指定することはできない。しかし、ここでの教示を前提に定型的な実験のみを使用して、適切な量を当業者は決定することができる。たとえば、組成物を投与するための有効な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定されてもよく、そのような決定を行うことは、当技術分野の技能の範囲内にある。組成物の投与のための投薬量の範囲は、症状障害が影響を受ける所望の効果を生成するのに十分に大きいものである。投薬量は、有害な副作用、たとえば、望まない交差反応、アナフィラキシー反応などを引き起こすほどに、多くあるべきではない。
概して、投薬量は、患者の年齢、状態、性別、およびその疾患の程度、投与経路、またはレジメンに他の薬物が含まれるか否か、によって変わり、当業者が決定することができる。投薬量は、万一の任意の使用禁忌の場合に、個々の医師が調整することができる。投薬量は、変えることができ、１日または数日の間、毎日１回以上の用量投与で投与することができる。指針は、所与のクラスの医薬製品のための適切な投薬量に関する文献に見ることができる。単独で使用される開示された組成物の典型的な毎日の投薬量は、上記の要因に依存して、１日当たり約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇまで、またはそれより大きな範囲に及ぶ可能性があり、する。
【０２６４】
一部の態様では、レナリドマイドを含有する分子は、体重ｋｇ当たり約０．１ｎｇから約１００ｇ、体重ｋｇ当たり約１０ｎｇから約５０ｇ、体重ｋｇ当たり約１００ｎｇから約１ｇ、体重ｋｇ当たり約１μｇから約１００ｍｇ、体重ｋｇ当たり約１μｇから約５０ｍｇ、体重ｋｇ当たり約１ｍｇから約５００ｍｇ、および体重ｋｇ当たり約１ｍｇから約５０ｍｇの非経口的な投与に等しい用量で投与される。あるいは、治療有効用量を達成するために投与される、レナリドマイドを含有する分子の量は、体重ｋｇ当たり約０．１ｎｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇであるか、またはそれよりも大きい。
定義
用語「対象」は、投与または治療の標的である、任意の個体を指す。対象は、脊椎動物、たとえば哺乳動物であることができる。それゆえ、対象は、ヒトまたは獣医学上の患畜であることができる。この用語「患者」は、臨床医、たとえば医師の治療下にある対象を指す。
【０２６５】
用語「治療有効の」は、疾患または障害の１つ以上の原因または症状を軽快するのに十分な量である、使用される組成物の量を指す。そのような軽快は、低減または変化を必要とするに過ぎず、排除を必ずしも必要としない。
【０２６６】
用語「薬学的に許容される」は、筋の通った医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスクの比に見合う過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、人間および動物の組織に接触させる際の使用に適した、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０２６７】
用語「担体」は、化合物または組成物と組み合わせたときに、化合物または組成物の、その意図する使用または目的のための調製、貯蔵、投与、送達、実効性、選択性、または他の任意の特徴を助けるかまたは容易にする、化合物、組成物、物質、または構造物を意味する。たとえば、担体は、活性成分のいかなる分解も最小にし、かつ対象においていかなる有害な副作用も最小にするために、選択することができる。
【０２６８】
用語「治療」は、疾患、病態、または障害を、治癒させる、軽快させる、安定化する、または予防する意図を伴う、患者の医学的管理を指す。この用語は、能動的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の改善を特定の目的とする治療を含み、また、原因治療、すなわち、関連の疾患、病態、または障害の原因の除去を目的とする治療を含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病態、または障害の治癒というよりも症状の軽減のために設計される治療；予防治療、すなわち、関連の疾患、病態、または障害の進展を最小にするか、または部分的もしくは完全に阻害することを目的とする治療；および支持治療、すなわち、関連の疾患、病態、または障害の改善を目的とする別の特異的な治療法を補うために、用いられる治療を含む。
【０２６９】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、分枝と直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。そのため、「Ｃ1〜Ｃｎアルキル」のようにＣ1〜Ｃｎは、直鎖状または分枝の配列中に１個、２個、ｎ−１個、またはｎ個の炭素を有する基を含むように定義され、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、などが挙げられる。一態様は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルであることができる。「アルコキシ」は、上に記載されたような酸素橋を通じて結合されたアルキル基を表す。
【０２７０】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝の非芳香族系の炭化水素ラジカルを指し、このラジカルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、可能な最大数までの非芳香族系の炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。そのため、Ｃ2〜Ｃnアルケニルは、１個、２個・・・、ｎ−１個またはｎ個の炭素を有する基を含むように定義される。たとえば、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、ならびにＣ6アルケニルの場合に最大でたとえば３個の炭素−炭素二重結合をそれぞれ有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、およびシクロへキセニルが挙げられる。アルキルに関して上に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝、または環状のポーションは、二重結合を含有していてもよく、置換されたアルケニル基が示されている場合に、置換されていてもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃ12アルケニルであることができる。
【０２７１】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを指し、このラジカルは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、可能な最大数までの非芳香族系の炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。そのため、Ｃ2〜Ｃnアルキニルは、１個、２個・・・、ｎ−１個またはｎ個の炭素を有する基を含むように定義される。たとえば、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は、２個もしくは３個の炭素原子、および１個の炭素−炭素三重結合を有するか、または４個もしくは５個の炭素原子、および２個までの炭素−炭素三重結合を有するか、または６個の炭素原子、および３個までの炭素−炭素三重結合を有する、アルキニルラジカルを意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。アルキルに関して上に記載したように、アルキニル基の直鎖または分枝のポーションは、三重結合を含有していてもよく、置換されたアルキニル基が示されている場合に、置換されていてもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃｎアルキニルであることができる。
【０２７２】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、各環で１０個までの原子である、任意の適した単環式または二環式の炭素環を意味することが意図されており、少なくとも１つの環は、芳香族系である。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、またはアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族系である場合、結合は芳香族環を介するものと理解される。この発明に含まれる置換アリールは、アミン、置換アミン、アルキルアミン、ヒドロキシ、およびアルキルヒドロキシを用いた任意の適した位置での置換を含み、アルキルアミンおよびアルキルヒドロキシの「アルキル」ポーションは、ここで上に定義されたようなＣ2〜Ｃｎアルキルである。置換アミンは、ここで上に定義されたように、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール基を用いて置換されてもよい。
【０２７３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール置換基は、具体的に特段に定義されない限り、置換されていても無置換であってもよい。たとえば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、たとえばモルホリニル、ピペリジニルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されていてもよい。
【０２７４】
開示された化合物において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１つ以上の水素原子を、ここに記載の非水素基により置きかえることによって、可能な限りさらに置換することができる。これらとしては、以下に限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、およびカルバモイルが挙げられる。
【０２７５】
本明細書で使用されるところの用語「置換された」は、所与の構造が、上で定義されたようなアルキル、アルケニル、またはアリール基である可能性のある置換基を有することを意味する。この用語は、指名された置換基によって多置換されることを含むものとみなされよう。複数の置換基部分が開示されるまたは特許請求される場合、置換化合物は、開示されるかまたは特許請求される１つ以上の置換基部分によって、単独または複数で、独立に置換され得る。独立に置換されることによって、それは、（２つ以上の）置換基を同じまたは異なるものとすることができることを意味する。
【０２７６】
当業者は、開示された化合物上の置換基および置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当技術分野で公知の技術および下に明記される方法によって容易に合成することができる化合物を、容易に入手可能な出発材料から得ることができることが理解される。置換基が、それ自体１つ以上の基で置換されている場合、安定な構造が結果としてもたらされる限り、これらの複数の基は、同じ炭素上または異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
【０２７７】
本明細書で使用されるとき、薬剤を「投与すること」は、当業者に周知の様々な方法または送達システムのいずれかを使用して実施されてもよい。投与することは、たとえば、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸性に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームで、吸入を介して、経膣的に、眼内に、局所送達を介して、皮下で、脂肪内に、関節内に、髄腔内に、脳室内へ、脳室内に、腫瘍内に、脳実質内へ、または実質内に、実施することができる。以下の送達システムは、定型的に使用されている数多くの医薬担体を用いるものであり、これを使用してもよいが、本発明に従って組成物を投与するために想定される、考えられる多くのシステムの代表にすぎない。
【０２７８】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、合理的な利益／リスクの比に見合う過度の有害な副作用（たとえば毒性、刺激、およびアレルギー応答）を伴うことなく、ヒトおよび／または動物を伴う使用に適した担体または賦形剤を指す。それは、件の化合物を対象に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、またはビヒクルであることができる。
【０２７９】
開示された化合物は、塩の形態であってもよい。本明細書で使用されるとき、「塩」は、化合物の酸または塩基塩を作製することによって改変されている件の化合物の塩である。感染または疾患を治療するために使用される化合物の場合、塩は、薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、たとえばアミン類；酸性残基のアルカリまたは有機塩、たとえばフェノール類が挙げられる。塩類は、有機または無機の酸を使用して作製することができる。そのような酸塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノラート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウム、またはリチウムである。この点における用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、または遊離塩基または遊離酸の形態の本発明の精製化合物を適した有機または無機の酸または塩基に別々に反応させて、その結果形成された塩を単離することによって、インサイチューで調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。
【０２８０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」または「有効量」は、この発明の様式で使用されるときに、合理的な利益／リスクの比に見合う過度の有害な副作用（たとえば毒性、刺激、またはアレルギー応答）を伴うことなく、所望の治療応答を生じるのに十分な構成要素の量を指す。具体的な有効量は、治療されている特定の条件、患者の健康状態、治療されている哺乳類のタイプ、治療の継続期間、併行療法の性質（もしあれば）、ならびに化合物またはその誘導体の用いられる具体的な配合および構造などの要因によって変わる。
【０２８１】
本発明の数多くの態様を記載してきた。しかし、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく様々な改変がなされてもよいことが理解されよう。したがって、他の態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【０２８２】
［実施例］
例１：リンパ芽球腫細胞に対するＬＢ−１００のインビトロ評価
結果
細胞周期
ＤＭＳＯまたはＭＳＧに溶解したＬＢ−１００を用いて、Ｎａｍａｌｗａ細胞を処置した。ＬＢ−１００処置は、ＭＳＧ中１および１０μＭで、ならびにＤＭＳＯ中１０μＭでＧ１停止を導いた（表１および図１）。ＬＢ−１００処置は、用量依存的な様式でＧ１停止を導いた（表２および図２）。
【０２８３】
【表１】
2019069969.tif 000086
【０２８４】
【表２】
2019069969.tif 000087
【０２８５】
アポトーシス−細胞株
Ｎａｍａｌｗａ細胞のＬＢ−１００処置は、ＭＳＧに溶解したときに１０μＭでアポトーシスに導いた（図３および４ならびに表３）。
【０２８６】
【表３】
2019069969.tif 000088
【０２８７】
アポトーシス−患者の細胞、５ｑ対非５ｑ
ＬＢ−１００を用いて処置した非ｄｅｌ（５ｑ）患者のＢＭのＭＮＣは、アポトーシスを導かなかった（図５）。ｄｅｌ（５ｑ）患者のＢＭのＭＮＣでは、ＬＢ−１００は、用量依存的な様式でアポトーシスを誘導し、１０μＭでレナリドマイドより毒性が高く、１μＭでアポトーシスの軽度に増加した（図６）。
【０２８８】
ＭＴＴアッセイ
ＬＢ−１００で処置したＨＬ６０細胞は、レナリドマイドによる処置に比べて、大幅な増殖の低下を示し、１μＭで有意差があった（図７Ａ）。ＨＬ６０細胞およびＵ９３７細胞を比較した（図８Ａおよび８Ｂ）。ＬＢ−１００で処置されたＮａｍａｌｗａ細胞は、対照に比べて、大幅な増殖の低下を示した（図７Ｂおよび７Ｃ）。
【０２８９】
例２：低度または中等度１のリスクの骨髄異形成症候群である患者におけるＬＢ−１００の安全性および有効性を評価する第１相試験
ＬＢ−１００は、レナリドマイドよりも高い効能を呈する、ＰＰ２Ａの特異的な低分子阻害剤である。ＬＢ−１００は、いくつかの悪性腫瘍で細胞周期の停止を引き起こすことをインビトロおよびインビボで示しており、また、化学療法および放射線照射に対する細胞の感受性を高める。ＬＢ１００による安全性、認容性、および標的とするＰＰ２Ａ阻害の事前の活性を、症候性貧血を伴うより低リスクのＭＤＳ患者で検討する。
【０２９０】
国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）によって階層化され、かつ静脈内にＬＢ−１００を受けた、症候性貧血を伴う低度または中等度１のリスクのＭＤＳに罹った患者を調べる。本試験の主要な目的は、安全性のプロファイルと、用量制限毒性（ＤＬＴ）によって決定されるＬＢ−１００の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定すること、およびＬＢ−１００の血漿中の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けることである。副次的な目的には、標準的な国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）２００６の応答基準を使用したＬＢ−１００活性の事前の見積もりの診査、ヘモグロビンの上昇、または赤血球（ＲＢＣ）輸血の頻度によって測定されるＬＢ−１００活性の評価、ＴＩの比率および応答の持続性、ＬＢ−１００の病理学的および細胞遺伝学的な応答に対する効果の吟味、ならびにｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹った患者におけるＬＢ−１００の血液学的および細胞遺伝学な応答に対する効果の評価が含まれる。
【０２９１】
試験の評価項目：
主要評価項目には、安全性、ＭＤＴ、および薬物動態が含まれる。これらは、米国国立がん研究所有害事象共通用語基準第３．０版（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０）に従って段階分けされる有害事象（ＡＥ）の発生率および重症度、実施計画書に規定されたＤＬＴに基づくＭＴＤ、ならびに標準的なＰＫ解析アプローチを使用してＬＢ−１００の血漿中濃度−時間データから生成される、暴露に関連するＰＫパラメーターを含む。
【０２９２】
副次的な評価項目には、ＩＷＧ基準によって定義された有効性、赤血球の血液学的改善（ＨＩ−Ｅ：ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、細胞遺伝学的応答、応答［完全な応答（ＣＲ：ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、部分的な応答（ＰＲ：ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）および髄のＣＲ］、応答［レナリドマイドを失敗したｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹った患者のサブセットにおける］、血小板の血液学的改善（ＨＩ−Ｐ：ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ
ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、好中球の血液学的改善（ＨＩ−Ｎ：ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ
ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、応答の継続期間、および世界保健機関（ＷＨＯ）基準による急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への移行が含まれる。
【０２９３】
試験デザイン
これは、第１相のオープンラベル試験であり、２つの相で実施される。すなわち、用量漸増相とそれに続く拡大相である。最初の用量漸増相では、静脈内に投与されたＬＢ−１００を評価する。改変した３＋３デザインを使用して、少なくとも３名の評価可能な患者のコホートを登録する。用量漸増相では、患者は、２１日のサイクル毎のうち１〜３日目に、用量レベル１（０．５ｍｇ／ｍ2）で始まる漸増用量で、３０分間にわたって静脈内にＬＢ−１００の輸注を受ける。患者が、少なくとも３週間の間追跡された後、各コホートの安全性を十分に吟味することができ、次のコホートでの用量漸増の決定がなされる。
ＭＴＤは、それより下でＤＬＴが患者の＞３３％に現れる、用量レベルとして規定される。
【０２９４】
用量漸増相の完了後、静脈内に投与されたＬＢ−１００を拡大相で評価し、この拡大相では、１４名までの評価可能な追加の患者を、２１日サイクルを使用してＭＴＤで治療する。
【０２９５】
登録される患者の数は、ＤＬＴに到達する前に評価される用量レベルの数に依存する。
３から６名の評価可能な患者を、用量レベル当たりにスケジュール毎に参加させる。６０名までの評価可能な患者を、用量漸増相において治療する。１４名までの評価可能な追加の患者を、拡大相において１つ以上のスケジュールのＭＴＤのレベルで、総数で２０名までの評価可能な患者についてはＭＴＤで、治療する。
【０２９６】
相関試験には、ＰＰ２Ａ基質（たとえばＣＤＣ２５Ｃ、ＭＤＭ２）のリン酸化の変化を評価することによって、標的の阻害およびＰＰ２Ａ阻害の生物活性を、ならびに骨髄（ＢＭ）生検での免疫組織化学によって、ｐ５３の発現を、吟味することが含まれる。ＢＭ前駆体コロニー形成能の変化を評価すること、赤血球前駆細胞においてエリスロポエチンで誘導されるＳＴＡＴ５活性化の変化を、フローサイトメトリーによってヒト血漿存在下でＬＢ１００治療の前後で比較すること、および考えられるＰＫ／薬力学（ＰＤ）またはＰＤ／有効性の相互関係を吟味することも含まれる。
【０２９７】
例３．ＬＢ−１００の有効性を評価する追加試験
上述の第１相のデザインと同様の追加試験を実施して、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳまたは非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹った患者における、ＬＢ−１００単独の、またはレナリドマイドとの組合せの有効性を評価する。
【０２９８】
ある量のＬＢ−１００を、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹患した対象に投与する。ＬＢ−１００の量は、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを治療するのに有効である。ある量のＬＢ−１００とレナリドマイドとの組合せを、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹患した対象に投与する。ＬＢ−１００およびレナリドマイドの量は、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを治療するのに有効である。
【０２９９】
ある量のＬＢ−１００を、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹患した対象に投与する。ＬＢ−１００の量は、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを治療するのに有効である。ある量のＬＢ−１００とレナリドマイドとの組合せを、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹患した対象に投与する。
ＬＢ−１００およびレナリドマイドの量は、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを治療するのに有効である。
【０３００】
上記の試験のそれぞれで、レナリドマイドに耐性であるＭＳＤも評価し、ＬＢ−１００またはＬＢ−１００のレナリドマイドとの組合せは、ＭＤＳを治療するために有効である。
【０３０１】
特段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、開示された本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。ここで引用された刊行物、およびそれらが引用されている目的である材料は、参照により具体的に組み入れられる。
【０３０２】
当業者は、ここに記載の本発明の具体的な態様との多くの等価物を、認識するか、または定型を超えない実験を使用して確かめることができよう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
2019069969.tif 000114
【図２】
2019069969.tif 000115
【図３】
2019069969.tif 000116
【図４Ａ】
2019069969.tif 000117
【図４Ｂ】
2019069969.tif 000118
【図４Ｃ】
2019069969.tif 000119
【図４Ｄ】
2019069969.tif 000120
【図５】
2019069969.tif 000121
【図６】
2019069969.tif 000122
【図７Ａ】
2019069969.tif 000123
【図７Ｂ】
2019069969.tif 000124
【図７Ｃ】
2019069969.tif 000125
【図８Ａ】
2019069969.tif 000126
【図８Ｂ】
2019069969.tif 000127
【図９】
2019069969.tif 000128
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月11日(2019.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に罹患した対象においてその治療に使用するための、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む組成物であって、
前記ＰＰ２Ａ阻害剤は、構造：
【化１】
2019069969.tif 000129
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくはエステルであり、
前記ＭＤＳが、低リスクのＭＤＳ、中等度１のリスクのＭＤＳ、またはｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、組成物。
【請求項２】
前記対象の前記ＭＤＳが、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記対象の前記ＭＤＳが、中等度１のリスクのＭＤＳである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記対象の前記ＭＤＳが、低リスクのＭＤＳである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記ＭＤＳが、不応性貧血（ＲＡ）、不応性好中球減少症（ＲＮ）、不応性血小板減少症（ＲＴ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＲＳ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ−ＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−１（ＲＡＥＢ−１）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−２（ＲＡＥＢ−２）、もしくは移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＥＢ−ｔ）、またはそれらの組合せによって特徴付けられる、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記ＭＤＳが、現治療法に耐性になっており、現治療法が、レナリドマイド、アザシチジン、またはデシタビンによる治療を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
治療有効量のレナリドマイドまたはデキサメタゾンをさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの前記耐性を低減するかもしくは反転させる、または、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの感受性を再度高める、請求項６に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療において使用するための組成物であって、
（ａ）レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、および、
（ｂ）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む第２の組成物を含み；
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、構造：
【化２】
2019069969.tif 000130
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくはエステルであり、
前記ＭＤＳが、低リスクのＭＤＳ、中等度１のリスクのＭＤＳ、またはｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、組成物。
【請求項１０】
前記治療することが、前記対象の骨髄もしくは末梢血中の芽球の数を低減すること、または前記対象の骨髄もしくは末梢血中の骨髄芽球の数を低減すること、または前記対象の骨髄もしくは末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減すること、または前記対象中の正常赤血球、正常白血球および／もしくは血小板の濃度を増加させること、または前記対象のヘモグロビン濃度を増加させることをさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記低リスクのＭＤＳと中等度１のリスクのＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づいている、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導すること、異常な骨髄細胞の少なくとも５０％でアポトーシスを誘導すること、または、異常な骨髄細胞の少なくとも３０％でＧ１細胞停止を誘導すること、をさらに含む請求項１に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
当業者は、ここに記載の本発明の具体的な態様との多くの等価物を、認識するか、または定型を超えない実験を使用して確かめることができよう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をそれに罹患した対象において治療するための方法であって、治療有効量のタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
［２］
前記対象の前記ＭＤＳが、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、［１］に記載の方法。
［３］
前記対象の前記ＭＤＳが、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、［１］に記載の方法。
［４］
前記ＭＤＳが、不応性貧血（ＲＡ）、不応性好中球減少症（ＲＮ）、不応性血小板減少症（ＲＴ）、またはそれらの組合せによって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［５］
前記ＭＤＳが、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＲＳ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［６］
前記ＭＤＳが、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［７］
前記ＭＤＳが、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ−ＲＳ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［８］
前記ＭＤＳが、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−１（ＲＡＥＢ−１）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［９］
前記ＭＤＳが、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−２（ＲＡＥＢ−２）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［１０］
前記ＭＤＳが、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＥＢ−ｔ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［１１］
前記ＭＤＳが、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）である、［３］に記載の方法。
［１２］
前記対象が、現治療法に耐性になっている、［１］から［１１］のいずれか１に記載の方法。
［１３］
前記ＭＤＳが、現治療法に耐性になっている、［１］から［１１］のいずれか１に記載の方法。
［１４］
現治療法が、レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］
現治療法が、アザシチジン、デシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１６］
前記耐性が、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）活性の上方制御によって引き起こされる、［１３］から［１５］のいずれか１に記載の方法。
［１７］
前記現治療法が維持され、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む組成物を用いて補われる、［１２］から［１６］のいずれか１に記載の方法。
［１８］
治療有効量のレナリドマイド（ＬＥＮ）を前記対象に投与することをさらに含む、［１］から［１７］１７のいずれか１に記載の方法。
［１９］
前記対象が、以前にレナリドマイドを用いて治療された、［１８］に記載の方法。
［２０］
前記対象の前記ＭＤＳが、レナリドマイドに耐性である、［１８］または［１９］に記載の方法。
［２１］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの前記耐性を低減するかまたは反転させる、［２０］に記載の方法。
［２２］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの感受性を再度高める、［２０］に記載の方法。
［２３］
治療有効量のデキサメタゾンを前記対象に投与することをさらに含む、［１］から［１６］のいずれか１に記載の方法。
［２４］
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を対象において治療するための方法であって、有効量の（ａ）レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、および（ｂ）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む第２の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
［２５］
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の芽球の数を低減することを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２６］
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の骨髄芽球の数を低減すること、前記対象の骨髄または末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減すること、またはそれらの組合せを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２７］
前記治療することが、前記対象中の正常赤血球、正常白血球および／または血小板の濃度を増加させることを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２８］
前記治療することが、前記対象のヘモグロビン濃度を増加させることを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２９］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記対象の造血幹細胞および／または前駆細胞のＰＰ２Ａ活性を阻害する、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［３０］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと低リスクのＭＤＳである、［１］から［２９］のいずれか１に記載の方法。
［３１］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度１のリスクのＭＤＳである、［１］から［２９］のいずれか１に記載の方法。
［３２］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度２のリスクのＭＤＳである、［１］から［２９］のいずれか１に記載の方法。
［３３］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと高リスクのＭＤＳである、［１］から［２９］のいずれか１に記載の方法。
［３４］
前記対象が、治療後に輸血非依存性である、［１］から［３３］のいずれか１に記載の方法。
［３５］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、構造：
【化８２】
2019069969.tif 000131
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ9、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｒ4は、
【化８３】
2019069969.tif 000132
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化８４】
2019069969.tif 000133
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、または−ＣＨ2ＣＯＲ11であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＨである］を有する化合物、またはその塩、両性イオン、もしくはエステルである、［１］から［３４］のいずれか１に記載の方法。
［３６］
前記化合物が、構造：
【化８５】
2019069969.tif 000134
を有する、［１］から［３５］のいずれか１に記載の方法。
［３７］
前記化合物中の結合αが存在する、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３８］
前記化合物中の結合αが不在である、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３９］
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｒ4が、
【化８６】
2019069969.tif 000135
であり、
ここで、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10またはＮ＋Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10が、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化８７】
2019069969.tif 000136
である、［３５］から［３８］のいずれか１に記載の方法。
［４０］
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである、
［３９］に記載の方法。
［４１］
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、メチルである、
［４０］に記載の方法。
［４２］
Ｒ4が、
【化８８】
2019069969.tif 000137
である、［３９］に記載の方法。
［４３］
Ｒ4が、
【化８９】
2019069969.tif 000138
であり、
ここで、Ｒ10が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
【化９０】
2019069969.tif 000139
である、［３９］に記載の方法。
［４４］
Ｒ4が、
【化９１】
2019069969.tif 000140
であり、
ここで、Ｒ10が、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
【化９２】
2019069969.tif 000141
である、［４３］に記載の方法。
［４５］
Ｒ4が、
【化９３】
2019069969.tif 000142
である、［４４］に記載の方法。
［４６］
Ｒ4が、
【化９４】
2019069969.tif 000143
であり、
ここで、Ｒ10が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化９５】
2019069969.tif 000144
である、［３９］に記載の方法。
［４７］
Ｒ4が、
【化９６】
2019069969.tif 000145
である、［４６］に記載の方法。
［４８］
Ｒ4が、
【化９７】
2019069969.tif 000146
である、［３９］に記載の方法。
［４９］
前記化合物が、構造
【化９８】
2019069969.tif 000147
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、Ｘは、Ｏ、ＮＲ10、ＮＨ+Ｒ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化９９】
2019069969.tif 000148
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、［３７］または［３８］に記載の方法。
［５０］
前記化合物は、構造
【化１００】
2019069969.tif 000149
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化１０１】
2019069969.tif 000150
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここでＲ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、［４９］に記載の方法。
［５１］
前記化合物が、構造
【化１０２】
2019069969.tif 000151
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化１０３】
2019069969.tif 000152
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、［４９］に記載の方法。
［５２］
前記化合物が、構造
【化１０４】
2019069969.tif 000153
またはその塩もしくはエステルを有する、［５１］に記載の方法。
［５３］
前記化合物が、構造
【化１０５】
2019069969.tif 000154
またはその塩もしくはエステルを有する、［５１］に記載の方法。
［５４］
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、［３５］に記載の方法。
［５５］
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、［５２］に記載の方法。
［５６］
前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導することを含む、［５４］または［５５］に記載の方法。
［５７］
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも５０％でアポトーシスを誘導することを含む、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも３０％でＧ１細胞停止を誘導することを含む、［５４］または［５５］に記載の方法。
【外国語明細書】
2019069969000001.pdf