(57)【要約】【課題】肝硬変患者に対する適切なペマフィブラートによる治療方法を提供すること。【解決手段】本発明は、肝硬変患者におけるペマフィブラートの使用に関する。詳しくは、ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者に対し、ペマフィブラートを、肝機能正常者への投与量よりも減量して投与する投与計画に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
前記患者が肝硬変患者である場合には前記医薬を減量することが記載された説明書
を含む、医薬キット。
【請求項２】
ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、請求項１に記載の医薬キット。
【請求項３】
ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、請求項１または２に記載の医薬キット。
【請求項４】
前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２以下に減量することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項５】
前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項６】
前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項７】
前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項８】
前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４以下に減量することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項９】
前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項１０】
前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項１１】
前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペマフィブラートを含有する医薬キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲα活性化作用を有する化合物であり、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
ＰＰＡＲα活性化作用を有する他の化合物としては、例えばフェノフィブラートおよびベザフィブラートが知られており、これらの化合物は医薬品として広く使用されている。フェノフィブラートの排泄経路は腎臓であることが報告されているものの、フェノフィブラートは肝障害を悪化させることがあることから、肝障害のある患者には投与が禁じられ、さらに肝機能検査値の異常変動があらわれるおそれがあることから、肝機能検査に異常のある患者または肝障害の既往歴のある患者には慎重に投与する必要がある（非特許文献１）。また、ベザフィブラートは主として腎臓を経て尿中に排泄されるが、血中濃度が上昇するおそれがあることから、肝障害またはその既往歴のある患者には慎重に投与する必要がある（非特許文献２）。一方、非特許文献３に報告があるように、ペマフィブラートは、フェノフィブラートおよびベザフィブラートと異なり、ほとんど腎から排泄されないため、腎障害患者でも有効かつ安全に使用できる治療薬として期待されているところ、これまで、具体的な代謝経路および排泄経路は明らかになっておらず、また、肝障害のある患者にペマフィブラートを投与した場合、具体的に曝露がどの程度増加するかについては、記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「リピディル（登録商標）錠」添付文書．２０１７年２月改訂  （第６版）
【非特許文献２】「ベザトール（登録商標）ＳＲ  錠」添付文書．２０１７年１月改訂（第１４版）
【非特許文献３】メディカル・ビューポイント  Ｖｏｌ．３６  Ｎｏ．１０，２０１５年１０月１０日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、肝硬変患者に対する適切なペマフィブラートによる治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を達成するため、本発明者らが鋭意検討を行ったところ、ペマフィブラートはフェノフィブラートやベザフィブラートと代謝・排泄経路が異なるにもかかわらず、肝障害患者にペマフィブラートを投与した場合、肝機能正常者に投与した場合に比べて、脂肪肝患者では特記すべきペマフィブラートへの曝露の増加は認められなかった一方、肝硬変患者では曝露が増加すること、および有効かつ安全にペマフィブラートによる治療を行うには投与量を減少させることが良いことを見出して、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３７］を提供する。
［１］ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
前記患者が肝硬変患者である場合には前記医薬を減量することが記載された説明書
を含む、医薬キット。
［２］ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、前記［１］に記載の医薬キット。
［３］ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、前記［１］または［２］に記載の医薬キット。
［４］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２以下に減量することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［５］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［６］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［７］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［８］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４以下に減量することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［９］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［１０］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［１１］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬キット。
【０００９】
［１２］ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
前記患者が肝硬変患者である場合には必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書
を含む、医薬キット。
［１３］ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、前記［１２］に記載の医薬キット。
［１４］ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、前記［１２］または［１３］に記載の医薬キット。
［１５］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書を含む、前記［１２］〜［１４］のいずれかに記載の医薬キット。
【００１０】
［１６］ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者を治療するための薬剤であって、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含み、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与される、薬剤。
［１７］ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、前記［１６］に記載の薬剤。［１８］ペマフィブラートを含む、前記［１６］または［１７］に記載の薬剤。
［１９］軽度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２０］軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２１］軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２２］軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２３］中等度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／４以下に減量して投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２４］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２５］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２６］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の薬剤。
【００１１】
［２７］肝硬変患者に対し、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与することを含む、ペマフィブラートを用いた治療方法。
［２８］高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患を治療するための方法である、前記［２７］に記載の治療方法。
［２９］ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、前記［２７］または［２８］に記載の治療方法。
［３０］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３１］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３２］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３３］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。［３４］中等度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／４以下に減量して投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３５］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。［３６］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３７］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］〜［２９］のいずれかに記載の治療方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、肝硬変患者に対しても、曝露をコントロールして有効かつ安全に、ペマフィブラートによる治療を行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
第一の態様において、本発明は、ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
前記患者が肝硬変患者である場合には前記医薬を減量することが記載された説明書
を含む、医薬キットを提供する。
【００１４】
第二の態様において、本発明は、ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
前記患者が肝硬変患者である場合には必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書
を含む、医薬キットを提供する。
【００１５】
第三の態様において、本発明は、ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者を治療するための薬剤であって、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含み、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与される、薬剤を提供する。
【００１６】
第四の態様において、本発明は、肝硬変患者に対し、ペマフィブラート、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与することを含む、ペマフィブラートを用いた治療方法を提供する。
【００１７】
本明細書において、ペマフィブラートとは、（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸を意味し、以下の化学式（Ａ）：
【００１８】
【化１】
2019011320.tif 000002
【００１９】
によって示される。当該化合物は、例えば、特許文献１等に記載の方法に従って製造することができる。
【００２０】
本発明の一態様において、ペマフィブラートの塩または溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒和物は常法により、製造することができる。ペマフィブラートの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。ペマフィブラート若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。
【００２１】
本発明の一態様において、ペマフィブラート、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬は、他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、坐剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。本発明の一態様において、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬は、経口投与または非経口投与により投与され得るが、経口投与が好ましい。
【００２２】
本明細書において、「ペマフィブラートによる治療を必要とする患者」とは、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を投与されることによって、症状が消失するまたは緩和される可能性がある一つ以上の疾患に罹患している患者を意味する。係る疾患としては、限定するものではないが、例えば、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患から選ばれる一つまたは複数が挙げられる。
【００２３】
肝硬変は、長期にわたる肝組織の傷害に基づく変化であり、肝実質細胞の減少、肝線維化と構造改築による血流障害、門脈−大循環シャント形成等により、門脈圧亢進、腹水、肝性脳症、肺障害、心障害、腎障害、血清ナトリウム低下等が見られる。本明細書において、「軽度の肝硬変」とは、チャイルド・ピュー（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ）分類に従うと「Ａ」に分類される肝障害度を示す肝硬変を言い、「中等度の肝硬変」とは、チャイルド・ピュー分類に従うと「Ｂ」に分類される肝障害度を示す肝硬変を言う。ここで、チャイルド・ピュー分類とは、表１に示す各項目のポイントを加算してその合計点によって肝障害の重症度を分類する方法であり、合計点が５〜６点の場合に「Ａ（軽度）」、７〜９点の場合に「Ｂ（中等度）」、１０〜１５点の場合に「Ｃ（重度）」と判定される。
【００２４】
【表１】
2019011320.tif 000003
【００２５】
当業者であれば、身体所見、血液生化学的検査所見、複数の血液生化学的検査所見を組み合わせたスコアリングシステム、エラストグラフィを含めた画像診断、腹腔鏡下肉眼所見、肝生検組織所見を、適宜組み合わせて、患者が肝硬変であるか否かの診断をすることができる。また、当業者であれば、前記チャイルド・ピュー分類に従って、患者の肝障害の重症度を判定することができる。
【００２６】
本明細書において、「説明書」とは、医師、歯科医師、薬剤師および／または患者向けの、医薬品の使用に関する説明書のことを意味し、例えば、当該医薬品の用法・用量、薬効薬理、薬物動態、副作用、使用上の注意等が記載されている説明書のことをいう。説明書としては、限定されるものではないが、例えば、添付文書（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔまたはｐｒｏｄｕｃｔ  ｌａｂｅｌｉｎｇ）、インタビューフォーム、製品情報（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、処方情報（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）等が挙げられる。本発明の一態様において、説明書は、好ましくは添付文書である。
【００２７】
本明細書において、「医薬を減量すること」とは、肝機能が正常な患者に対して投与する場合の当該医薬の投与量よりも減らすことを意味し、「投与量」とは１日または１回に投与されるペマフィブラートとしての有効成分の量を意味する。
【００２８】
本発明の一態様において、肝硬変患者に対してペマフィブラートによる治療を行う際に、肝機能正常者に投与する場合の投与量の３／４以下、２／３以下、１／２以下、１／３以下、または１／４以下に減量して投与してもよい。また、本発明の一態様において、肝硬変患者に対してペマフィブラートによる治療を行う際に、肝機能正常者に投与する場合の投与量の０．９倍、０．８倍、０．７５倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２５倍、０．２倍、または０．１倍に減量して投与してもよい。
【００２９】
例えば、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２に減量して投与するには、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ〜０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１回０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇを１日２回投与すればよく、また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ〜０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇを投与すればよい。同様に、例えば、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４に減量して投与するには、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ〜０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１回０．０２５ｍｇ〜０．０５ｍｇを１日２回投与すればよく、また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ〜０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１日あたり０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇを投与すればよい。
【００３０】
本発明の一態様において、チャイルド・ピュー分類Ａの肝硬変患者（軽度の肝硬変患者）に対してペマフィブラートによる治療を行う場合には、ペマフィブラートを、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２以下に減量して投与する。例えば、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ〜０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ａの肝硬変患者に対しては１回０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇを１日２回投与すればよい。また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ〜０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ａの肝硬変患者に対しては１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇを投与すればよい。
【００３１】
本発明の一態様において、チャイルド・ピュー分類Ｂの肝硬変患者（中等度の肝硬変患者）に対してペマフィブラートによる治療を行う場合には、ペマフィブラートを、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４以下に減量して投与する。例えば、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ〜０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ｂの肝硬変患者に対しては１回０．０２５ｍｇ〜０．０５ｍｇを１日２回投与すればよい。また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ〜０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ｂの肝硬変患者に対しては１日あたり０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇを投与すればよい。
【００３２】
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００３３】
実施例１：肝機能障害者を対象としたペマフィブラートの薬物動態試験
肝機能障害がペマフィブラートの薬物動態に与える影響を検討するため、軽度肝硬変患者、中等度肝硬変患者、脂肪肝患者、および肝機能正常者を対象とした臨床試験を実施した。
【００３４】
１．被験者
被験者を、表２の基準に従って４群に分類したところ、軽度肝硬変患者群が８名、中等度肝硬変患者群が６名、脂肪肝患者群が１０名、および肝機能正常者群が８名となった。
【００３５】
【表２】
2019011320.tif 000004
【００３６】
２．試験方法
（１）投与および測定
被験者に対し、空腹時（１０時間以上の絶食）に治験薬（ペマフィブラート）０．２ｍｇを単回経口投与した。治験薬投与直前、治験薬投与０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８時間後の計１６時点にて採血を行い、高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー（Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｔａｎｄｅｍ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法）により、ペマフィブラート未変化体の血漿中濃度を測定した。
【００３７】
（２）解析
薬物動態を検討するため、ペマフィブラート未変化体の薬物動態パラメータ（最高濃度（Ｃmax）および無限大時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-t））について、肝機能正常者に対する各肝機能障害者群の幾何平均値の比及びその９０％信頼区間を算出して評価した。
【００３８】
３．結果
ペマフィブラート未変化体のＣmax及びＡＵＣ0-tのそれぞれについて、肝機能正常者群に対する各肝機能障害患者群の比を、表３に示す。
【００３９】
【表３】
2019011320.tif 000005
【００４０】
ＣmaxおよびＡＵＣ0-tの幾何平均値に関して、肝機能正常者群に対する肝硬変患者群の比は、軽度の肝硬変患者群（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ａ）で約２倍、中等度の肝硬変患者群（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｂ）で約４倍を示した。また、脂肪肝患者群は肝機能正常者群の約１．２倍を示した。すなわち、肝機能正常者群と比較して、ＣmaxおよびＡＵＣ0-tは、脂肪肝患者でやや高値であったが臨床的に問題となるようなものではなく、肝硬変患者では曝露の増加が認められた。以上より、ペマフィブラートを軽度肝硬変患者に投与する際には投与量を１／２に、中等度肝硬変患者に投与する際には投与量を１／４にする等、肝硬変患者にペマフィブラートを投与する際には用量を調整する必要があると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明に従うと、肝硬変患者に対して、有効性と安全性のバランスがとれた、ペマフィブラートによる治療方法を提供することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月22日(2018.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者を治療するための薬剤であって、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含み、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与される、薬剤。
【請求項２】
ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
ペマフィブラートを含む、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
軽度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
中等度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／４以下に減量して投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
肝硬変患者が、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ａの肝硬変のある患者である、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与される、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ投与される、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１５】
患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、請求項１２に記載の薬剤。