(57)【要約】【課題】  １−メチル−Ｄ−トリプトファンの塩及びプロドラッグを提供すること【解決手段】  本発明の１つの実施形態においては、がん、または慢性感染症の患者などの、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ経路によって媒介される免疫抑制の治療を必要としている患者において、インドキシモッドの直接投与と比較して、インドキシモッドの血漿濃度、およびインドキシモッドへの曝露を高めるインドキシモッドのプロドラッグ、および、塩の化合物、ならびに、インドキシモッドの塩、および、プロドラッグを含んでいる医薬組成物を提供するところのものである。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年７月２４日出願の米国仮出願シリアル番号６２／１９６，６７１及び２０１６年３月９日出願の米国仮出願シリアル番号６２／３０５，７４８の優先権を主張し、その内容の全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ経路の阻害のための化合物、特に、インドキシモッド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）と比較して増強した薬物動態特性を有するインドキシモッドの塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の概要
キヌレニンへのトリプトファン分解は、形質細胞様樹状細胞、胎盤、上皮細胞及び腫瘍細胞が発現するインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）並びに肝臓及び腫瘍細胞が主に発現するトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）によって媒介される。
【０００４】
ＩＤＯ１は、反応性エフェクターＴ細胞にアネルギーを誘発することによって、かつ制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の分化及び活性化を調節することによって免疫反応の制御に重要な役割を果たしている。より一般的な観点から、ＩＤＯ酵素は、ＩＤＯ発現の誘導、還元酵素による酵素活性の活性化、活性を制御する翻訳後修飾、タンパク質分解、並びに低濃度のＴｒｐ及び一般制御非抑圧−２（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎｏｎｒｅｐｒｅｓｓｅｄ−２（ＧＣＮ２））経路、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）経路、及びラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路に組み込まれる異化ストレスセンサーを含むＴｒｐ異化産物［集合的にキヌレニン（Ｋｙｎ）として知られている］の存在によって誘発されるシグナルの解釈及び伝達を媒介するタンパク質を含む、ＩＤＯ活性に依存する免疫抑制機能を調節するのに直接的又は間接的に貢献する全てのタンパク質を含む経路に関与する。ＩＤＯを中心して統合される下流の制御経路のこの概念は、多くの研究グループによる複数のモデル系の研究から浮上し、この考えは、ＩＤＯ経路が誘導される方法、ＩＤＯが下流効果を発揮する方法、ＩＤＯを直接標的とするか又はＩＤＯ経路の他の構成要素を標的とするＩＤＯ経路阻害剤の作用機構を理解するのに非常に重要であり得る［１、２］。
【０００５】
したがって、ＩＤＯ１酵素活性の直接的な薬理学的阻害又はＩＤＯ１酵素を活性化する上流因子の阻害又はＩＤＯ１酵素活性の下流効果の阻害は、エフェクターＴ細胞のアネルギーの阻止、アネルギー性エフェクターＴ細胞の再活性化、制御性Ｔ細胞の活性化の阻止、炎症促進性ＴＨ１７細胞へのＴｒｅｇの表現型変換の促進及び免疫刺激性樹状細胞への免疫抑制性樹状細胞の表現型の再プログラミングの促進に関与し得る複数の機構によって免疫反応を刺激するに違いない。
【０００６】
これらの理由から、ＩＤＯの多数の酵素阻害剤が記載されており、癌及び感染症などのＩＤＯ関連疾患を治療又は予防するために開発されている。競合的又は非競合的阻害剤のいずれかとしてＩＤＯ酵素活性を阻害する多数の分子は、文献、例えば、特許出願ＷＯ２０１２１４２２３７、ＷＯ２０１４１５９２４８、ＷＯ２０１１０５６６５２、ＷＯ２００９１３２２３８、ＷＯ２００９０７３６２０、ＷＯ２００８１１５８０４、ＷＯ  ２０１４１５０６４６、ＷＯ  ２０１４１５０６７７、ＷＯ  ２０１５００２９１８、ＷＯ  ２０１５００６５２０、ＷＯ  ２０１４１４１１１０、ＷＯ  ２０１４／１８６０３５、ＷＯ  ２０１４／０８１６８９、米国特許第７７１４１３９号、同第８４７６４５４号、同第７７０５０２２号、同第８９９３６０５号、同第８８４６７２６号、同第８９５１５３６号、同第７５９８２８７号に記載されている。
【０００７】
前臨床モデルにおいて研究された最初のＩＤＯ経路阻害剤の１つは、マウスにおける同種胎児の免疫依存性拒絶反応［３］及び化学療法及び放射線療法の抗腫瘍活性の免疫依存性増強［４］を媒介することが示された鏡像異性体のラセミ混合物の１−メチル−ＤＬ−トリプトファン（１ｍＴ）であった。これらの鏡像異性体のうちのそれぞれが異なる生物学的特性を示す。１−メチル−Ｌ−トリプトファン（Ｌ１ｍＴ）は、精製された組換えＩＤＯ１酵素を用いた無細胞アッセイにおいて、及びＩＮＦγで処理した腫瘍細胞又は異種プロモーターの制御下でＩＤＯ１をコードする発現ベクターでトランスフェクトした腫瘍細胞株においてＩＤＯ１酵素活性を阻害する（Ｋｉ＝３４μΜ、［５］）ことが示されているが、Ｄ異性体（インドキシモッド）は、これらのアッセイの種類で酵素活性を阻害しない［６］。それにもかかわらず、両方の異性体は、刺激細胞としてＩＤＯ＋樹状細胞を用いるＭＬＲアッセイにおいて、又は腫瘍灌流リンパ節から単離したＩＤＯ＋ＤＣを用いる同系抗原依存性Ｔ細胞増殖アッセイ［６］においてＴ細胞増殖を回復することが可能である。この種のアッセイにおいて、ＩＤＯ＋ＤＣが存在する場合、Ｔ細胞は増殖しない。しかし、これらの阻害剤によるＩＤＯ経路の阻害は、Ｔ細胞の増殖能力を回復させる。興味深いことに、両方の異性体は、このアッセイにおいて異なる効力を示し、インドキシモッドはＬ１ｍＴ（ＥＣ５０＝８０〜１００μΜ）又はラセミ混合物（８０〜１００μΜ）より効力が高い（ＥＣ５０＝３０μΜ）［６］。さらに、インドキシモッドが、他の種のアッセイにおいて酵素活性の阻害を示さないという事実にもかかわらず、Ｔｒｐ分解及びＫｙｎ合成の低下によって示されるように、この共培養アッセイにおいて酵素活性の阻害を示す。
【０００８】
インドキシモッドは、インビトロでＩＤＯ１酵素活性の阻害を示さないが、インビボ又は細胞ベースのアッセイにおいてＩＤＯ１阻害の生物学的結果を何らかの形で模倣するという事実は、やや不可解な問題であった。いくつかの研究所からの実験的証拠は、インドキシモッドがＩＤＯ１経路の阻害に関与しているという結論を指摘する。これを起こし得るいくつかの可能性のある機構は、１）ＩＤＯ１アイソフォームの阻害、２）ＩＤＯ２の阻害、３）インドキシモッド由来の代謝産物の代替形成、４）Ｌ１ｍＴへのインドキシモッドのラセミ化、５）Ｔｒｐ輸送の阻害、６）インドキシモッド−ｔＲＮＡ複合体の形成によるＧＣＮ２経路の阻害、７）ＷＡＲＳ１若しくはＷＡＲＳ２などのＴｒｐセンシングに関与する酵素の阻害、８）アミノ酸欠乏によって誘導されるストレス条件下でのオートファジーの変更又は９）アミノ酸欠乏条件下でｍＴＯＲを不活性化する機構のバイパス化である。これらの機構は、必ずしも相互に排他的ではなく、現在の実験データとこれまでは整合性がある。これらの生化学的機構のどれがインドキシモッドの生物活性に関与するかを解明するために、さらなる検討が必要とされている。
【０００９】
インビボ及びインビトロで免疫抑制を緩和するインドキシモッドの生物活性は、マウス前臨床モデルにおけるいくつかの研究所で行われた研究によって支持される。インドキシモッドは、以下の生物学的アッセイで活性を示した：
１．化学療法との併用において、インドキシモッドは、異所性黒色腫、結腸及び肺腫瘍の動物モデルにおいて、かつ同所及び自発性の乳房腫瘍モデルにおいて抗腫瘍効果を示す。インドキシモッドの抗腫瘍効果は、ヌードマウス及びＩＤＯ１−ＫＯマウスにおいて失われる［６］。
２．インドキシモッドは、インビボで成熟Ｔｒｅｇの活性化プロセスを防ぐことができ、炎症促進性ＴＨ１７様Ｔ細胞へのＴｒｅｇのインビトロ及びインビボトランス分化を促進する［８、９］。
３．腫瘍ワクチン接種プロトコルにおいて、インドキシモッドとの２つの異なる抗腫瘍ワクチンの組み合わせは、併用抗腫瘍効果があり、より高い割合のＴｒｅｇ細胞のＴＨ１７様Ｔ細胞への変換に有効であった［９］。
４．黒色腫モデルにおいて、抗ＣＴＬＡ４（イピリムマブ）とインドキシモッドの組み合わせは、相乗的な抗腫瘍効果をもたらす［１０］。
５．インビボで、インドキシモッドは、移植可能な黒色腫及び移植可能な乳癌（４Ｔ１）及び自発性の乳癌（ｍｍＴＶ−ｎｅｕ）のマウスモデルにおいて試験した場合、シクロホスファミド、パクリタキセル、又はゲムシタビンを用いる化学免疫療法レジメンにおいて抗癌剤としてより有効であった［６］。
６．ＩＤＯ１はまた、ＧＣＮ２に依存する機構を介して、Ｔｒｐ欠乏とＴｒｐ異化産物の存在の組み合わせ効果による、Ｔｒｅｇへの未処理ＣＤ４  Ｔ細胞の分化に関与している［１１、１２］。この変換は、インドキシモッドの存在下で、インビボで遮断される。
７．同様に、ＩＤＯ＋ｐＤＣはまた、インビボで成熟Ｔｒｅｇの活性化に関与しており、これもＴｒｅｇ集団における完全なＧＣＮ２経路を必要とした。この現象は、過剰のＴｒｐ又はインドキシモッドによって阻止され得る［８］。
８．成熟Ｔｒｅｇ細胞の活性化を阻止することに加えて、インドキシモッドは、インビトロ及びインビボで炎症促進性ＴＨ１７細胞への抑制性ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの変換を媒介することができる。ＴＨ１７細胞へのＴｒｅｇのこの変換は、ｐＤＣにおける抗原の存在又はＢ７の関与、及びｐＤＣにおける機能性ＩＤＯ１及びＧＣＮ２遺伝子の存在を必要とした。インドキシモッドは、ＩＤＯ１又はＧＣＮ２遺伝子消失の表現型の結果を模倣することができ［９］、それゆえに、ＩＤＯ経路の阻害においてその役割を支持する。
９．ＩＤＯ１−ＫＯマウス又はＩＤＯ１−ＫＯマウス由来のｐＤＣを用いる抗腫瘍研究及び免疫学的研究は、インドキシモッドの有益な効果が、機能性ＩＤＯ１を欠く遺伝的背景との関連で失われることを実証した［６］。特に、ＩＤＯ１−ＫＯマウスは、化学療法と組み合わせたインドキシモッドでの治療に感受性のない腫瘍を発症することが観察された。加えて、ＩＤＯ１−ＫＯマウスの腫瘍灌流リンパ節由来のｐＤＣは、ＩＤＯ（−）ＡＰＣと同程度に、培養中のＴ細胞の増殖を刺激することができる。これらの観察は、インドキシモッドの薬理学的標的としてのＩＤＯ１の遺伝的検証として解釈された。しかし、このことはまた、インドキシモッドがＩＤＯ経路内のいくつかの他の作用点を遮断すると解釈できた。
１０．インドキシモッドの投与による抗腫瘍及び免疫学的観察はまた、５−Ｂｒ−ブラシニン、メナジオン、メチル−チオヒダントイン−トリプトファン、及びフェニルイミダゾールの類似体（未公開）などの他の十分に立証されたＩＤＯ１阻害剤（すなわち、インビトロ及び細胞ベースアッセイでＩＤＯ１の酵素活性を阻害する分子）の投与によって再現され、それによって、ＩＤＯ１経路は薬理学的標的として確証された［４、１３、１４］。
１１．前臨床動物モデルにおいて、インドキシモッドのインビボ薬力学的効果は、主に、腫瘍灌流リンパ節で観察され、その効果は、ＣＤ８α＋細胞の活性化及び増殖、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの数の減少、免疫刺激性Ｔ細胞（ＣＤ４０Ｌ＋）へのＴｒｅｇ（ＣＤ４０Ｌ−）の再プログラミング及びＣＤ１１ｃ＋／ＣＤ８０／８６−からＣＤ８０／８６＋表現型へのＩＤＯ＋抗原提示細胞の再プログラミングとして観察される。
【００１０】
これらの理由から、インドキシモッドは、癌の徴候に対するヒト臨床試験で検討されている。インドキシモッドは、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、Ｎａｂ−パクリタキセル、テモゾロミド、イピリムマブ、シプロイセル−Ｔ、又はワクチンなどの異なる化学療法剤及び生物学的免疫療法剤と組み合わせて、いくつかの癌の徴候で研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
インドキシモッドは、好ましい薬物動態（ＰＫ）プロファイル（Ｔｍａｘ：約３時間；半減期：約１０時間）及び優れた安全性プロファイルにより経口で生物学的に利用可能である。患者における薬物動態研究により、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が１５μΜで、１時間あたりの薬物曝露（ＡＵＣ（０〜最後））レベルが約１００μＭである最大８００ｍｇ／用量の用量で、インドキシモッドが線形ＰＫプロファイルを示すことが実証された。しかし、８００ｍｇ／用量超から最大２０００ｍｇ／用量まで用量を増加させると、Ｃｍａｘ若しくは薬物曝露に線形又は比例的な増加は生じないため、この治験薬の治療活性を潜在的に制限する。
【００１２】
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）Ｔ細胞増殖アッセイは、ＩＤＯ＋環境にあるＴ細胞が３０μΜより高いインドキシモッドの濃度でその増殖能力の約５０％を回復することを示す。マウスの抗腫瘍実験は、マウスに３ｍｇ／ｍＬ（約５００ｍｇ／ｋｇ／日）で飲料水中のインドキシモッドを投与するか、又は１日２回、２００ｍｇ／ｋｇで経口投与した時に、２０μＭ超のＣｍａｘ及び１時間あたり３００μＭ超の曝露をもたらすインドキシモッドの生物学的効果が観察されることを示す。これらの理由から、治療活性に必要なレベルに達することができるように、ヒトの臨床試験でインドキシモッドのＣｍａｘ及びインドキシモッドへの曝露を増加させることが望ましい。しかし、このことは患者に与える用量を増やすことによって解決できるかは、この薬物の非線形薬物動態プロファイルのせいで可能性が低い。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述した理由により、発明者らは、噴霧乾燥分散体又は塩若しくは異なる塩形態のインドキシモッドプロドラッグなどのインドキシモッドの異なる製剤が、インドキシモッドの最大濃度及びインドキシモッドへの曝露を増加させるレベルまで溶解度及び吸収率を増加させるか、又は血液クリアランスを低下させるかどうかを検討した。さらに、発明者らは、経口投与及び丸剤（カプセル又は錠剤）投与製剤で投与した時に、曝露パラメータを増加させる可能性のあるプロドラッグ及びその塩を探した。
【００１４】
これらの検討の結果により、いくつかの選択したプロドラッグが曝露パラメータを増加させること、かつインビトロ溶解性及びインビボ曝露の増加が、経口投与時にいくつかのインドキシモッド塩によって達成され得ることが示された。
【発明の効果】
【００１５】
一態様において、本発明は、式１ａ及び式１ｂ
【化１】
2019011381.tif 000003
（式中、Ａ−ｐｎは、本明細書で定義されるように無機又は有機陰イオンであり、Ｃ＋ｐｍは無機陽イオンである）
による化合物並びに式１ａ及び式１ｂによる化合物を含む医薬組成物について記載する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式（２）
【化２】
2019011381.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍＨｎＡは本明細書で定義される）
による化合物及び式（２）による化合物を含む医薬組成物を含む。
【００１７】
別の態様において、本開示は、
ａ）遊離塩基として製剤化した等モル用量のインドキシモッドの投与と比較して、対象への経口投与後に１−メチル−Ｄ−トリプトファン（インドキシモッド）への曝露及び最大濃度の上昇をもたらす式１ａ、１ｂ又は式２の化合物を含む医薬組成物、
ｂ）それを必要とする対象におけるインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ経路の活性を調節するための、式１ａ、１ｂ又は２の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
ｃ）それを必要とする対象における癌の治療のための、式１ａ、１ｂ又は２の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
ｄ）それを必要とする対象における癌に関連する腫瘍特異的免疫抑制を治療するための、式１ａ、１ｂ又は２の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
ｅ）それを必要とする対象における感染症（例えば、ＨＩＶ−１感染、インフルエンザ）に関連する免疫抑制を治療するための、式１ａ、１ｂ又は２の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】遊離塩基及びその塩酸塩形態のインドキシモッドのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２】インドキシモッド塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示す。
【図３】遊離塩基及びそのリン酸塩形態のインドキシモッドのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４】インドキシモッドリン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示す。
【図５】様々な溶媒溶液及び模擬生物学的液体中のインドキシモッド並びにその塩の測定した溶解度プロファイル対ｐＨを示す。
【図６】経口カプセル形態でラットに与えたインドキシモッドの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ）対インドキシモッド、インドキシモッド塩酸塩又はインドキシモッドリン酸塩のモル用量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
インドキシモッド（１−メチル−Ｄ−トリプトファン、Ｄ１ｍＴ）は、標準的及び実験的な化学療法剤と免疫調節剤と有効な免疫療法とを組み合わせて、複数の癌の徴候についていくつかのヒト臨床試験で試験されているインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路の治験阻害剤である。
【００２０】
ＩＤＯ＋樹状細胞の存在下で、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞は、アネルギーになり、増殖することができなくなる。さらに、制御性Ｔ細胞（ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋）は、ＩＤＯ＋ＤＣの存在下で活性化され、腫瘍又はウイルス抗原に対する全身性免疫抑制を媒介することが可能になる。インドキシモッドは、これらのプロセスを元に戻すことが可能で、エフェクターＴ細胞が増殖するのを可能にし、ＴＨ１７ヘルパー様表現型へのＴｒｅｇの再プログラミングを引き起こす。インビトロアッセイにおいて、これらの効果は、約３０μΜのＥＣ５０でインドキシモッドによって媒介される［６］。前臨床マウス腫瘍モデルにおいて、灌流リンパ節における抗腫瘍効果、エフェクターＴ細胞の刺激及びＴｒｅｇの再プログラミングは、１時間あたり３００μΜ超の曝露で、約５００ｍｇ／ｋｇの１日用量を必要とする。
【００２１】
２００ｍｇ〜２０００ｍｇ／用量の範囲の経口用量でのヒト薬物動態実験は、薬物動態パラメータＣｍａｘ及び曝露（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ）が約８００ｍｇ／用量の範囲まで、用量と共に直線的に増加することを示した。これらの用量で、血漿中のＣｍａｘは、平均約１５μΜに達し、ＡＵＣ０〜ｉｎｆは１時間あたり約１００μΜに達する。Ｃｍａｘ及びＡＵＣパラメータは、最大２０００ｍｇ／用量のより高い用量でこれらの値を超えて著しく増加しない。したがって、マウスモデルにおいて免疫調節及び抗腫瘍治療効果をもたらす濃度及びレベルに匹敵するインドキシモッドの濃度及び曝露レベルを達成するために、インドキシモッドのＣｍａｘ及び曝露レベルを増加させることが有用である。
【００２２】
本発明は、インドキシモッドの等モル用量の経口投与と比較して、経口投与時にインドキシモッドのより高い曝露及び最大血清濃度をもたらす式１ａ、１ｂ及び式２の化合物について記載する。
【００２３】
インドキシモッドの塩
一実施形態において、インドキシモッドの塩が開示される。一実施形態において、該塩は、式１ａ：
【化３】
2019011381.tif 000005
（式中、Ａ−ｐｎは、イオン化状態−ｐの無機又は有機陰イオンである。一実施形態において、該陰イオンは、分子を確実に電荷中性にする化学量論比ｎで存在する）
による構造を有する。
【００２４】
一実施形態において、該陰イオンＡ−ｐｎは、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される。一実施形態において、該陰イオンは、生じた塩が電荷中性であるように化学量論比ｎで存在する。したがって、一実施形態において、該陰イオンは、電荷中性の化学量論的な条件が満たされるように、−１、−２又は−３のイオン化状態ｐを有し、それぞれ、１、１／２又は１／３の化学量論比ｎで存在する。一実施形態において、リン酸塩はＨＰＯ４−２であり、該ＨＰＯ４−２は０．５の化学量論比ｎで存在する。一実施形態において、該リン酸塩は、ＨＰＯ４−であり、該ＨＰＯ４−は１の化学量論比ｎで存在する。一実施形態において、該硫酸塩はＳＯ４−２であり、該ＳＯ４−２は０．５の化学量論比ｎで存在する。一実施形態において、該メシル酸塩はＣＨ３ＳＯ３−であり、該ＣＨ３ＳＯ３−は０．５の化学量論比ｎで存在する。
【００２５】
別の実施形態において、該陰イオンＡ−ｐｎは、化学量論比ｎが１のＣｌ−である。別の好ましい実施形態において、該陰イオンＡ−ｐｎは、化学量論比ｎが１のＣｌ−であり、結晶型がフォーム１の無水アイソフォームである。
【００２６】
一実施形態において、該塩は、式１ｂ：
【化４】
2019011381.tif 000006
（式中、Ｃ＋ｐｍは、イオン化状態＋ｐの陽イオンである）
による構造を有する。一実施形態において、該陽イオンは、確実に分子を電荷中性にする化学量論比ｍで存在する。一実施形態において、該Ｃ＋ｐｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋２及びＣａ＋２からなる群から選択される。一実施形態において、ｐが＋１である場合、ｍは１であり、ｐが＋２である場合、ｍは１／２である。
【００２７】
インドキシモッドプロドラッグ
一実施形態において、インドキシモッドのプロドラッグが開示される。一実施形態において、遊離塩基又は塩形態のプロドラッグの構造は、式２：
【化５】
2019011381.tif 000007
に提供される。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＮＨＣ（Ｒ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＯＣ１−６アルキルＲ６、−ＯＣ１−２アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、又は−ＯＣ１−２アルキル−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）である。一実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｓ）ＨＲ４（ＣＯＯＣＨ３）又は−ＮＨＣ（Ｒ）ＨＲ４（ＣＯＯＣＨ３）である。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化６】
2019011381.tif 000008
である。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、−Ｃ１−５アルキルＳＣ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルキルＯＣ１−５アルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２である。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ４が−Ｈではない場合、Ｃ（Ｓ）及びＣ（Ｒ）は、それぞれＳ又はＲ立体化学を有する炭素である。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキルＲ６、又はＲ６である。一実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されている。
【００３４】
一実施形態において、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルである。
【００３５】
式２のプロドラッグのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ない。
【００３６】
さらに、全ての実施形態において、該プロドラッグは、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン、エチル  Ｎα−ベンジル−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート、又はベンジル  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナートではあり得ない。
【００３７】
一実施形態において、ＨＡｎは酸である。一実施形態において、該酸ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される。
【００３８】
一実施形態において、該ＨＡｎは、生じたプロドラッグが電荷中性であるように化学量論比ｎで存在する。したがって、一実施形態において、該酸ＨＡｎの化学量論比ｎは、該プロドラッグが電荷中性であるように、０、０．５、１又は２である。
【００３９】
本発明はまた、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。一実施形態において、インドキシモッドのプロドラッグは、式２
【化７】
2019011381.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＮＨＣ（Ｒ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＯＣ１−６アルキルＲ６、−ＯＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、又は−ＯＣ１−２アルキル−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化８】
2019011381.tif 000010
であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、Ｃ１−５アルキルＳＣ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルキルＯＣ１−５アルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
式中、Ｒ４が−Ｈではない場合、Ｃ（Ｓ）及びＣ（Ｒ）は、それぞれＳ又はＲ立体化学を有する炭素を表し、式中、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキルＲ６、又はＲ６であり；
式中、Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、Ｒは−Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２が−Ｈである場合、−ＯＨではあり得ず、該化合物は、
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン、
エチル  Ｎα−ベンジル−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート、
ベンジル  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナートではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表される。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、式２
【化９】
2019011381.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１０】
2019011381.tif 000012
であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、−（ＣＨ２）１−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
式中、Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
式中、Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
式中、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明は、式２
【化１１】
2019011381.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１２】
2019011381.tif 000014
であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２であり；
式中、Ｒ４が−Ｈではない場合、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
式中、Ｒ６は、−Ｈ、アリール、アルキルアリール又はヘテロアリールであり、そのようなアリール、アルキルアリール又はヘテロアリールは、１個のＲ７基で任意に置換されており；
式中、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択され；
式中、Ｒは−Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、又はＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式２
【化１３】
2019011381.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１４】
2019011381.tif 000016
であり；
式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり；
式中、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
式中、Ｒ６はフェニルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、及びＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）からなる群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
【００４３】
最も好ましい実施形態において、本発明は、式２
【化１５】
2019011381.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、−ＯＣ２−３アルキル、又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、又は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
式中、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、
ＨＡは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）又はＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
【００４４】
好ましい実施形態において、本発明は、表１に示される式２の化合物によって表されるような、遊離塩基又は薬学的に適切な塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
【００４５】
一実施形態において、該プロドラッグは、実質的に以下の化合物のうちの少なくとも１つを含む：（ｉ）エチル  Ｎα−（Ｌ−ロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｉｉ）２，３−ジヒドロキシプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｉｉｉ）Ｎα−（Ｌ−ロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；（ｉｖ）エチル  Ｎα−（Ｌ−イソロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｖ）Ｎα−（Ｌ−グリシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；（ｖｉ）（Ｓ）−５−アミノ−６−（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸；（ｖｉｉ）Ｎα−（Ｌ−リシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；（ｖｉｉｉ）Ｎα−（Ｌ−フェニルアラニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；（ｉｘ）エチル  Ｎα−（Ｌ−グルタミニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｘ）２−（ジメチルアミノ）エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｘｉ）（２−エトキシ−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスホラン−４−イル）メチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｘｉｉ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｘｉｉｉ）エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｘｉｖ）イソプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；（ｘｖ）Ｎα−（Ｌ−メチオニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；又は（ｘｖｉ）エチル  Ｎα−（Ｌ−メチオニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート。
【００４６】
インドキシモッドの塩及びプロドラッグの医薬組成物
一態様において、本発明は、式１ａ及び１ｂ
【化１６】
2019011381.tif 000018
（式中、Ａ−ｎは無機又は有機陰イオンであり、Ｃ＋ｐｍは、イオン化状態で、分子を確実に電荷中性にする化学量論比の無機陽イオンである）
の化合物によって表されるような、インドキシモッドの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
第１の態様の第２の実施形態において、本発明は、式１ａの化合物によって表されるような、インドキシモッドの塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ａ−ｐｎは、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される陰イオンであり、負電荷ｐは、電荷中性の化学量論的条件を満たすように、１、１／２又は１／３の化学量論比ｎそれぞれで−１、−２又は−３である。
【００４８】
第１の態様の第３の実施形態において、本発明は、式１ｂの化合物によって表されるような、インドキシモッドの塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ｃ＋ｐｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋２又はＣａ＋２の群から選択される陽イオンであり、陽電荷ｐは、電荷中性の化学量論的条件を満たすように、１又は１／２の化学量論比ｍそれぞれで＋１又は＋２である。
【００４９】
第１の態様の第４の実施形態において、本発明は、式１ａの化合物によって表されるような、インドキシモッドの塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ａ−ｐｎは、それぞれ、０．５、０．５、１又は１の化学量論比ｎのＨＰＯ４−２（リン酸塩）、ＳＯ４−２（硫酸塩）、Ｈ２ＰＯ４−（リン酸塩）、Ｃｌ−、及びＣＨ３ＳＯ３−（メシル酸塩）からなる群から選択される陰イオンである。
【００５０】
第１の態様の好ましい第５の実施形態において、本発明は、式１ａの化合物によって表されるような、インドキシモッドの塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ａ−ｐｎは、１の化学量論比ｎのＣｌ−である。
【００５１】
第１の態様の最も好ましい第５の実施形態において、本発明は、式１ａの化合物によって表されるような、インドキシモッドの塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ａ−ｐｎは、１の化学量論比ｎのＣｌ−であり、結晶形態はフォーム１の無水アイソフォームである。第２の態様において、本発明は、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、インドキシモッドのプロドラッグは、式２
【化１７】
2019011381.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＮＨＣ（Ｒ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＯＣ１−６アルキルＲ６、−ＯＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、又は−ＯＣ１−２アルキル−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１８】
2019011381.tif 000020
であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、−Ｃ１−５アルキルＳＣ１−５アルキル、−Ｃ１―５アルキルＯＣ１−５アルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
式中、Ｒ４が−Ｈではない場合、Ｃ（Ｓ）及びＣ（Ｒ）は、それぞれＳ又はＲ立体化学を有する炭素を表し、式中、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキルＲ６、又はＲ６であり；
式中、Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
式中、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、Ｒは−Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２が−Ｈである場合、−ＯＨではあり得ず、該化合物は、
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン、
エチル  Ｎα−ベンジル−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート、
ベンジル  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナートではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表される。
【００５２】
第２の態様の別の実施形態において、本発明は、式２
【化１９】
2019011381.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化２０】
2019011381.tif 000022
であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、−（ＣＨ２）１−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
式中、Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
式中、Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
式中、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
第２の態様の好ましい実施形態において、本発明は、式２
【化２１】
2019011381.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化２２】
2019011381.tif 000024
であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２であり、
式中、Ｒ４が−Ｈではない場合、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
式中、Ｒ６は、−Ｈ、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールであり、そのようなアリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールは、１個のＲ７基で任意に置換されており；
式中、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
式中、Ｒは−Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、又はＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
第２の態様の最も好ましい実施形態において、本発明は、式２
【化２３】
2019011381.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化２４】
2019011381.tif 000026
であり；
式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり；
式中、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
式中、Ｒ６はフェニルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、又はＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）からなる群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
第２の態様の最も好ましい実施形態において、本発明は、式２
【化２５】
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（式中、
Ｒ１は、−ＯＣ２−３アルキル、又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり、
式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、又は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
式中、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素を表し；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、
ＨＡは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、又はＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり、ｎは、生じた塩を確実に電荷中性にする０、０．５、１又は２の化学量論比である）
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
好ましい実施形態において、本発明は、表１に示される式２の化合物によって表されるような、遊離塩基又は薬学的に適切な塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
【表１】
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2019011381.tif 000029
2019011381.tif 000030
【００５８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象においてインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ経路の活性を調節するための式１及び２の組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の治療有効量のそのような組成物を経口投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における癌の治療のための式１ａ、１ｂ及び２の組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の治療有効量のそのような組成物を経口投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における癌に関連する腫瘍特異的免疫抑制の治療のための式１ａ、１ｂ及び２の組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における感染症（例えば、ＨＩＶ−ｌ感染、インフルエンザ）に関連する免疫抑制を治療するための式１ａ、１ｂ及び２の組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
一実施形態において、インドキシモッドの塩及び／又はプロドラッグは、医薬組成物に含まれ、該組成物は、固体のカプセル、ゼラチンカプセル、錠剤又は丸剤に含まれる。一実施形態において、該塩及び／又はプロドラッグは、溶解可能なカプセル内に含まれる。
【００６３】
具体的な実施形態において、本発明の組成物は、さらに、それらの技術で確立された使用レベルで、医薬組成物中に従来見られる他の補助成分を含有してもよい。したがって、例えば、該組成物は、染料、香料、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化するのに有用な追加の物質を含有してよい。該製剤は、滅菌し、かつ必要であれば、該製剤のオリゴヌクレオチド（複数可）と有害に相互作用しない助剤、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、香味料及び／又は芳香物質などと混合することができる。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１種以上の賦形剤を含む。特定のそのような実施形態において、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、ラクトース一水和物、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入又は打錠のプロセスを含むが、これらに限定されない公知の技術を用いて調製される。
【００６６】
さらなる実施形態は、該製剤が、固体、粉末、液体及びゲルからなる群から選択される医薬製剤に関する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、液体（例えば、懸濁液、エリキシル及び／又は溶液）である。いくつかのそのような実施形態において、液体医薬組成物は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されない当技術分野で公知の成分を用いて調製される。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、固体（例えば、粉末、錠剤、及び／又はカプセル）である。いくつかのそのような実施形態において、固体医薬組成物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない当技術分野で公知の１種以上の成分を含む。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は送達系を含む。送達系の例としては、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は共溶媒系を含む。いくつかのそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態において、そのような共溶媒系は、疎水性化合物のために使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例としては、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。そのような共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性特性を著しく変えることなく、かなり変化させることができる。さらに、共溶媒成分の同一性は変化させることができ、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変更してもよく、他の生体適合性ポリマーをポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンと置き換えてもよく、他の糖又は多糖をデキストロースと置換してよい。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、持続放出システムを含む。そのような持続放出システムの非限定的な例としては、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。特定の実施形態において、持続放出システムは、その化学的性質に応じて、数時間、数日、数週間又は数ヶ月にわたって薬剤を放出し得る。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与用に調製される。いくつかのそのような実施形態において、医薬組成物は、１以上の薬剤及び薬学的に許容される担体を組み合わせることにより製剤化される。いくつかのそのような担体は、対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、及び懸濁液などとして医薬組成物を製剤化するのを可能にする。適切な賦形剤には、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、そのような混合物は、必要に応じて粉砕され、補助剤が、必要に応じて添加される。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤又は糖衣錠コアを得るために形成される。特定の実施形態において、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム塩などのその塩）が添加される。
【００７２】
特定の実施形態において、糖衣錠コアはコーティングが施される。いくつかのそのような実施形態において、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る濃縮糖溶液を使用してよい。染料又は色素を、錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【００７３】
特定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセルである。いくつかのそのような押し込み型カプセルは、ラクトースなどの１以上の充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、必要に応じて、安定剤と混合した本発明の１以上の薬剤を含む。特定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた軟密封カプセルである。特定の軟カプセルでは、本発明の１以上の薬剤は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解又は懸濁される。加えて、安定剤を添加してよい。
【００７４】
特定の実施形態において、医薬組成物は口腔内投与用に調製される。いくつかのそのような医薬組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤である。
【００７５】
特定の実施形態において、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与用に調製される。いくつかのそのような実施形態において、医薬組成物は担体を含み、水などの水溶液、又はハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩水の緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で製剤化される。特定の実施形態において、他の成分（例えば、溶解性を促進するか又は保存剤として機能する成分）が含まれる。特定の実施形態において、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、及び懸濁剤などを用いて調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプル又は複数用量容器で提示される。注射用の特定の医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してよい。注射用医薬組成物での使用に適する特定の溶媒には、親油性溶媒及びゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、並びにリポソームが含まれるが、これらに限定されない。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有してよい。必要に応じて、そのような懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、適切な安定化剤又は薬剤の溶解性を増大させる薬剤を含有してよい。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、発泡錠又は顆粒であってよい。発泡錠は、最も一般的には、二酸化炭素ガスを生成する可溶性酸源及び炭酸塩源からなり、後者は、崩壊剤として機能する。発泡反応に必要な酸性度は、食物酸、酸無水物及び酸の塩から誘導することができる。食物酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸又はコハク酸であり得る。酸無水物は、無水コハク酸又は無水クエン酸などであってよい。酸塩は、例えば、リン酸二水素ナトリウム（リン酸一ナトリウム）、ピロリン酸二水素二ナトリウム（酸性ピロリン酸ナトリウム）、酸性クエン酸塩（クエン酸二水素ナトリウム及びクエン酸水素二ナトリウム）、酸性亜硫酸ナトリウム（亜硫酸水素ナトリウム）であってよい。適切な炭酸塩源は、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム（炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの等モル量の混合物）、グリシン炭酸塩、Ｌ−リジン炭酸塩、炭酸アルギニン、炭酸カルシウムである。
【００７７】
発泡はまた、酸素などの他のガスの形成によって誘導され、該ガスは、例えば、過ホウ酸ナトリウム又は例えば、水と混合した際に活性酸素を生成する過酸素化合物（例えば、過ホウ酸ナトリウム一水和物又は過炭酸ナトリウム）と、水と接触すると次亜塩素酸を遊離する塩素化合物（例えば、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム又は次亜塩素酸カルシウム）の組み合わせから放出され得る。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の標準的な方法に従って製造することができる。本発明による顆粒及び発泡錠は、乾式圧縮又は湿式造粒によって得ることができる。これらの顆粒は、続いて、例えば、適切な崩壊剤、流動促進剤及び滑剤と混合することができ、錠剤に圧縮するか、又は例えば、適切なサイズのサッシェに充填することができる。発泡錠はまた、適切な粉末混合物を直接圧縮することによって、すなわち、事前に賦形剤を造粒することなく得ることができる。
【００７９】
本発明による適切な粉末又は顆粒の混合物はまた、噴霧乾燥（例えば、ホットプロセス噴霧乾燥によって、又は基本的な噴霧乾燥によって）、凍結乾燥、溶融押出し、ペレット積層、活性医薬成分のコーティング又は任意の他の適切な方法によって得られる。好ましくは、条件は、活性医薬成分のアモルファス化を防ぐように選択される。このようにして得られた粉末又は顆粒は、１種以上の適切な成分と混合することができ、得られた混合物は、発泡錠を形成するために圧縮されるか、又はサシェに充填することができる。
【００８０】
各個々の刊行物、特許又は特許出願、図面、又は添付物が、全ての目的のために参照によりその全体が組み込まれるように具体的かつ個別に示されるのと同程度に、全ての刊行物、特許及び特許出願は、その中の全ての図面及び添付物を含めて、全ての目的のために参照によりその全体が組み込まれる。
【００８１】
定義
本明細書で使用する用語は、命名された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示すために単一ダッシュ「−」又は二重ダッシュ「＝」に先行するか、かつ／又はその後に続くことができ、単一のダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは、二重結合又はスピロ置換基の場合には単結合の組を示す。単一又は二重ダッシュが存在しない場合には、単結合は置換基とその親部分との間に形成されると理解され、さらに、ダッシュが別段示さない限り、置換基は、「左から右」に読み取られることが意図される。例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、同じ官能基を示し、同様に、アリールアルキル、アリールアルキル−、及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
【００８２】
さらに、特定の用語は、当業者に周知であるとおり、一価と二価の両方の連結ラジカルとして、及び２つの他の部分の間のそれらの提示連結によって本明細書で使用され得る。例えば、アルキル基は、一価のラジカル又は二価のラジカルの両方であり得、後者の場合には、追加の水素原子が一価のアルキルラジカルから除去されて、適切な二価部分を提供することは当業者には明らかであろう。
【００８３】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、特に断りのない限り、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、特に断りのない限り、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル  Ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基が２つの他の部分の間の連結基である場合、直鎖又は分枝鎖であってよく、例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
用語Ｃ１−５アルキルは、１〜５個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを指す。
【００８７】
用語Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを指す。
【００８８】
本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、又は少なくとも１個のフェニル環を含有する二環式環系又は芳香族二環式環系に炭素原子を１個だけ含有する芳香族二環式環を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、又は単環式シクロアルキルと縮合したフェニル、単環式シクロアルケニル、又は単環式ヘテロシクリルであり得る。二環式アリールは、二環系のフェニル部分内に含有されるいずれかの炭素原子、又はナフチル環若しくはアズレニル環を有する任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの縮合した単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル部分は、必要に応じて、１個若しくは２個のオキソ及び／又はチア基で置換されている。二環式アリールの代表例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２−（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２−（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２−（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、及び、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル又は（ｉｉ）５若しくは６員の単環式シクロアルキル、５若しくは６員の単環式シクロアルケニル、又は５若しくは６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかと縮合したフェニル環であり、縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。
【００８９】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」、「アルキルアリール」及び「アリールアルキル−」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフト−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書で使用する用語「シアノ」及び「ニトリル」は、−ＣＮ基を意味する。
【００９１】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、単環式又は二環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含有する環状炭化水素基であり、そのような基は飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。特定の実施形態において、シクロアルキル基は完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環又は縮合二環式環である。架橋単環式環は、単環式環の２個の非隣接炭素原子が１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている単環式シクロアルキル環を含有する（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−型の架橋基、式中、ｗは１、２、又は３である）。代表的な二環式環系の例としては、ビシクロ［３．１．１］へプタン、ビシクロ［２．２．１］へプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した単環式シクロアルキル環を含有する。架橋又は縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含有されるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。シクロアルキル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。特定の実施形態において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５若しくは６員の単環式シクロアルキル、５若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５若しくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した５若しくは６員の単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。
【００９２】
本明細書で使用する「シクロアルケニル」は、単環式又は二環式シクロアルケニル環系を指す。単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含有する環状炭化水素基であり、そのような基は不飽和である（すなわち、少なくとも１つの環状炭素−炭素二重結合を含有する）が、芳香族ではない。単環式環系の例としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環又は縮合二環式環である。架橋単環式環は、単環式環の２個の非隣接炭素原子が１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結された単環式シクロアルケニル環を含有する（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−型の架橋基、式中、ｗは１、２、又は３である）。二環式シクロアルケニルの代表例としては、ノルボルネニル及びビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニルが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した単環式シクロアルケニル環を含有する。架橋又は縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含有されるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。シクロアルケニル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。
【００９３】
本明細書で使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
【００９４】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族複素環を含む単環式ヘテロアリール又は二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５又は６員環であり得る。５員環は、２つの二重結合及び１、２、３又は４個の窒素原子、及び必要に応じて１個の酸素又は硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合及び１、２、３又は４個の窒素原子からなる。５又は６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式ヘテロアリールの代表例としては、フリル、イミダゾリル、インドリル、１−メチル−インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。二環式ヘテロアリールが縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル環を含有する場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含有される任意の炭素又は窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリールが、フェニル環又は単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリールの代表例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及び６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５若しくは６員の単環式シクロアルキル、５若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５若しくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した５若しくは６員の単環式ヘテロアリール環であり、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。
【００９６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」及び「アルキルヘテロアリール」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例としては、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル及びチエン−３−イルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、単環式複素環又は二環式複素環を意味する。単環式複素環は、環が飽和又は不飽和であるが、芳香族ではないＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６又は７員環である。３又は４員環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０又は１個の二重結合並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有することができる。６又は７員環は、０、１、又は２個の二重結合並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イゾオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５若しくは６員の単環式シクロアルキル、５若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５若しくは６員の単環式ヘテロアリールと縮合した５若しくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換されている。
【００９８】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００９９】
本明細書で使用する用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１００】
本明細書で使用する用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する用語「チア」は、−Ｓ−基を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用する「飽和」という用語は、参照化学構造が任意の多重炭素−炭素結合を含有しないことを意味する。例えば、本明細書に定義される飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、及びシクロプロピルなどを含む。
【０１０３】
本明細書で使用する用語「不飽和」は、参照化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキサジエニルなどを含む。
【０１０４】
本明細書で互換的に使用する用語「個体」又は「患者」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１０５】
本明細書で使用する語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が組織、系、動物、個体若しくはヒトで求めている生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。
【０１０６】
特定の実施形態において、治療有効量は、
（１）疾患の予防；例えば、疾患、病状若しくは障害にかかりやすいが、まだ疾患の病理若しくは症候を経験していないか、又は示さない個体における疾患、病状若しくは障害の予防；
（２）疾患の抑制；例えば、疾患、病状若しくは障害の病理又は症候を経験しているか、又は示している個体における疾患、病状若しくは障害の抑制；
（３）疾患の寛解；例えば、疾患の重症度の低減などの疾患、病状若しくは障害の病理又症候を経験しているか、又は示している個体における疾患、病状若しくは障害の寛解（すなわち、病理及び／又は症候の逆転）
に適切する量であり得る。
【０１０７】
本明細書で使用する用語「治療」及び「治療すること」は、（ｉ）参照疾患状態の寛解、例えば、疾患の重症度の低減などの疾患、病状若しくは障害の病理又症候を経験しているか、又は示している個体における疾患、病状若しくは障害の寛解（すなわち、病理及び／若しくは症候の逆転又は改善）；又は（ｉｉ）参照生物学的効果の誘発（例えば、ＩＤＯ調節又はトリプトファン分解阻害）を意味する。
【０１０８】
基礎ＩＤＯ媒介免疫抑制を有する疾患状態の寛解の症状は、癌の場合における抗腫瘍剤、若しくはウイルス性疾患の場合における抗レトロウイルス薬などの追加の治療剤の同時又は逐次投与を必要とし得る。例えば、癌の治療のためのＩＤＯ阻害剤の投与は、単剤として使用する場合、必ずしも直接的な抗腫瘍効果をもたらさない。しかし、化学療法剤（抗腫瘍）と組み合わせた場合、観察される抗腫瘍効果は、各薬剤単独の効果の合計よりも高い。
【０１０９】
本明細書で使用する用語「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」は、総称して、かつ区別なく、基質結合（電荷、疎水性、立体障害）を担うアミノ酸残基及びプロトン供与体又は受容体として作用するか、補因子の結合を担い、化学反応の触媒作用に関与する触媒アミノ酸残基を含有する酵素の領域を指す。
【０１１０】
本明細書で使用する語句「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸及び塩基付加塩と溶媒和物の両方を指す。そのような薬学的に許容される塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、及びＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの酸の塩を含む。非毒性の薬学的塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びアンモニウムなどの塩基の塩を含む。当業者は、多種多様な非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識する。
【０１１１】
本明細書で使用する用語「インドキシモッド」は、Ｄ−１ＭＴ又はＤ１ｍＴとも呼ばれる１−メチル−Ｄ−トリプトファンを指す。
【０１１２】
本明細書で使用する用語「インドキシモッドのプロドラッグ」は、インビボ投与後に代謝されて、主代謝物の１つとしてインドキシモッドを生成する任意の物質を指す。
【０１１３】
実施例
実施例１．試薬及び合成方法
全ての試薬及び溶媒は商業的供給源から購入した。全ての市販の試薬及び溶媒は、さらに精製することなく受け取ったまま使用した。反応は、０．２５ｍｍ  ＥＭサイエンスシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を用いて分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて監視した。開発したＴＬＣプレートは、短波ＵＶ光（２５４ｎｍ）によるか、又は過マンガン酸カリウム溶液に浸漬した後、ホットプレート上で加熱することによって可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製シリカゲル、３２〜６３μｍ粒径を用いて行った。全ての反応は、窒素雰囲気下で、火であぶるか又はオーブン乾燥したガラス器具中で行った。特に断りのない限り、全ての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ４００又はＶＸＲ３００を用いて取得した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳ（０．０）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０）又はＣＤ３ＯＤ（４．８０）に対する百万分率（δ）で報告した。特に断りのない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３中で取得した。
【０１１４】
エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファン塩酸塩（ＮＬＧ−１２８３）の合成
【化２６】
2019011381.tif 000031
【０１１５】
０℃のエタノール（５０ｍＬ）中のＤ−１ＭＴ（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＳＯＣｌ２（１．３４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸留して取り除き、粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、白色固体を濾別し、乾燥エーテルで洗浄して、所望の生成物（５．１ｇ、９８％）を得た。
【０１１６】
イソプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファン塩酸塩（ＮＬＧ−１２８４）の合成
【化２７】
2019011381.tif 000032
【０１１７】
０℃のイソプロパノール（１５ｍＬ）中のＤ−１ＭＴ（０．５００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＳＯＣｌ２（０．１６７ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸留して取り除き、粗生成物を２５％の水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。遊離塩基をジオキサン中の乾燥ＨＣｌを添加することによってそのＨＣｌ塩に変換し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色の固体（０．２５２ｇ、３７％）として得た。
【０１１８】
カルバミン酸エステルの合成の一般的な方法
【化２８】
2019011381.tif 000033
【０１１９】
１：１のＴＨＦ／１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）中のＤ−１ＭＴ（０．１５０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なクロロホルメートを滴下した。混合物を３０分間撹拌し、その溶液を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。水層を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨを約１に調整した。冷たい水層を直ちに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗カルバメートを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、活性炭で処理して、純粋なカルバメートを得た。
【０１２０】
【表２】
2019011381.tif 000034
【０１２１】
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファンの合成
【化２９】
2019011381.tif 000035
【０１２２】
０℃のジオキサン（７０ｍＬ）中のＤ−１ＭＴ（３．０ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３０ｍＬのＤＩ水に溶解した５５０ｍｇ）を添加し、その後、Ｂｏｃ２Ｏを添加した。反応物を４時間、０℃で撹拌し、室温で一晩撹拌した。溶液を、元の体積の約三分の一まで減圧下で濃縮した。反応物を０℃で１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を得て、さらに精製することなく次の工程に直接使用した（４．３ｇ、９８％）。
【０１２３】
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナートの合成
【化３０】
2019011381.tif 000036
【０１２４】
６０ｍＬのＤＭＦに、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（３．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を溶解し、これにＣｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．６１ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、ＤＭＦを減圧下で除去し、その後、蒸留水（３×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄する前にトルエン／酢酸エチルで残渣を懸濁した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（３．５ｇ、９１％）。
【０１２５】
ベンジル  １−メチル−Ｄ−トリプトファン塩酸塩（ＮＬＧ−１３３８）の合成
【化３１】
2019011381.tif 000037
【０１２６】
セプタム及びニードルベントを備えたＲＢフラスコ中の酢酸エチル（２６．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８．９ｍＬ）を、撹拌しながら氷浴中で冷却した。塩化アセチル（１４．２２ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を２０分間、０℃で撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。ベンジル  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを氷浴に入れ、冷たい、新たに調製したＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を、ベンジル  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナートを含有するフラスコにゆっくり注いだ。溶液を１５分間、０℃で激しく撹拌し、白色の懸濁液の形成が観察されたら、フラスコを氷浴から除去した。懸濁液を２．５時間激しく撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過し、固体ケーキを冷エーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ、所望の生成物を無色固体（６．４５ｇ、８８％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｄｓｏ）；３．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１５．２Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．２９（Ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１２７】
Ｄ−１ＭＴの−ＣＯＯＨ基の誘導体化のための一般的なスキーム
【化３２】
2019011381.tif 000038
【０１２８】
０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（３．１４ｍｍｏｌ）、適切なアルコール又はアミン（３．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで温めた。一晩（１７時間）攪拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ×１）、ブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー精製により所望の生成物を得た。
【０１２９】
【表３】
2019011381.tif 000039
2019011381.tif 000040
2019011381.tif 000041
2019011381.tif 000042
【０１３０】
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトフィルグリシン（ＮＬＧ−１５７９−Ａ−Ｅ４４）の合成
【化３３】
2019011381.tif 000043
【０１３１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＬＧ−１５７８−Ａ−Ｅ４３（３００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）及びリチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度下で２．０時間撹拌した。混合物を（０℃で）１ＭのＨＣｌで中和し、氷冷水（２０ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色の固体（２６０ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２５及び１．３９（２つのｓ，９Ｈ）．３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８１−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．３３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１３２】
【化３４】
2019011381.tif 000044
【０１３３】
室温でジオキサン（１５ｍＬ）中のｔＢｏｃ保護アミン（１．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中の４．０Ｍ溶液）を添加した。２．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）と撹拌し、固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
【０１３４】
以下の化合物を、上記のセクションに記載した手順に従って合成した。
【表４】
2019011381.tif 000045
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2019011381.tif 000047
【０１３５】
Ｏ−（１−メチル−Ｄ−トリプトフィル）−Ｌ−セリン二塩酸塩（ＮＬＧ−１５５１）の合成
【化３５】
2019011381.tif 000048
【０１３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮＬＧ−１５５１−Ｂ．１−Ｅ１５（０．４５０ｇ、８２４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍの溶液）を添加し、溶液は室温まで温めた。５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、反応物をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）で希釈し、溶液を室温で７時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させた後、反応物を乾燥ＨＣｌ溶液（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍの溶液）で希釈し、混合物を１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をエタノール：エーテル（１０：９０、１５ｍＬ）で磨砕し、生成物を濾過し、乾燥エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させた（０．１９０ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，４．７Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１３７】
１−メチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−バリン塩酸塩（ＮＬＧ−１５５６）の合成
【化３６】
2019011381.tif 000049
【０１３８】
セプタムとニードルベントを備えたＲＢフラスコ中のジオキサン（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら氷浴中で冷却した。塩化アセチル（２．００ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を２０分間０℃で撹拌し、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。ＮＬＧ−１５５６−Ａ−Ｅ２２（６７８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを氷浴に入れ、冷たい、新たに調製したＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）をＮＬＧ−１５５６−Ａ−Ｅ２２を含有するフラスコにゆっくり注いだ。溶液を室温まで温め、１８時間激しく攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、純粋な白色固体（２０５ｍｇ、４０％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．７１−０．７７（ｍ，６Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２（ｂｒ  Ｓ，３Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０１３９】
２，３−ジヒドロキシプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファン塩酸塩（ＮＬＧ−１５５８）の合成
【化３７】
2019011381.tif 000050
【０１４０】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮＬＧ１５５８−Ａ−Ｅ２３（１１．５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１６．３ｍＬ、２１２．７ｍｍｏｌ）及び水（０．９５８ｇ、５３．１８ｍｍｏｌ）に添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１３．３ｍＬ、５３．１８ｍｍｏｌ；ジオキサン中の４．０Ｍ溶液）を添加し、１時間撹拌を続けた。反応物を４５分間、４０℃で撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、塩酸塩（４．５ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１４１】
Ｄ−１ＭＴの−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨ基の誘導体化のための一般的なスキーム
【化３８】
2019011381.tif 000051
【０１４２】
適切なＤ−トリプトファン塩酸エステル（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び適切な酸（３．５４ｍｍｏｌ）を０℃でアセトニトリル（５０ｍＬ）中で攪拌した。ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（２．４６ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【表５】
2019011381.tif 000052
2019011381.tif 000053
2019011381.tif 000054
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【０１４３】
Ｎα−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（ＮＬＧ−１５４７−Ｅ．２−Ｅ１７）の合成
【化３９】
2019011381.tif 000057
【０１４４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁した。０℃まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（２．４ｍＬ、２Ｍ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。溶液をｐＨ＝４まで１ＭのＨＣｌで酸性化し、溶媒を減圧下で濃縮した（４０℃）。溶液を分液漏斗中で水とＤＣＭの間に分配し、有機層を回収した。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。クロマトグラフィー精製により、所望の生成物（０．５０２ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３３（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（ＣＤＣｌ３と重なった見かけのｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１４５】
（Ｓ）−４−アミノ−５−（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸塩酸塩（ＮＬＧ−１５４７）の合成
【化４０】
2019011381.tif 000058
【０１４６】
Ｎα−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（４７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、固体をＭｅＯＨに溶解し、活性炭で処理し、１時間、６０℃まで加熱した。セライトを通して溶液を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物をベージュ色の固体（０．３０４、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：（回転異性体の混合物）１．７３−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５３−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ），７．４４−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．８３−９．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
置換Ｄ−１ＭＴエチルエステルの加水分解の一般的な方法
【化４１】
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【０１４８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の適切なアミド（０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）及びリチウム一水和物（６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間、周囲温度下で撹拌した。混合物を（０℃で）１ＭのＨＣｌで中和し、氷冷水（２０ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【表６】
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【０１４９】
ｔＢｏｃ脱保護の一般的な方法
ジオキサン（２ｍＬ）中の適切なｔＢｏｃ保護アミンの溶液（０．７０７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ溶液（１．７７ｍＬ、ジオキサン中の４．０Ｍ溶液）を０℃で添加した。溶液を室温まで温め、２．５〜１８時間激しく攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。固体を乾燥エーテル（１５ｍＬ）で希釈し、生成物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を高真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
【表７】
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【０１５０】
（２−エトキシ−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスホラン−４−イル）メチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファン塩酸塩（ＮＬＧ−１５５９）の合成
【化４２】
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【０１５１】
２，３−ジヒドロキシプロピル  Ｎα−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート（ＮＬＧ−１５５９−Ａ−Ｅ２４）
０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮＬＧ−１５５８遊離塩基溶液（０．７５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）にＢｏｃ２Ｏ（５６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（７６０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３４（ｓ，９Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ，３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１５２】
（２−エトキシ−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスホラン−４−イル）メチル  Ｎａ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート（ＮＬＧ−１５５９−Ｂ−Ｅ２４）
０℃の乾燥ピリジン（２ｍＬ）中のＮＬＧ−１５５９−Ａ−Ｅ２４の溶液（６５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３を添加し、溶液を室温まで温めた。一晩（１８時間）攪拌した後、エタノール（１．５ｍＬ）を添加し、反応を４時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（４６０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４１．９−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．７９及び６．８３（２つのｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０１５３】
（２−エトキシ−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスホラン−４−イル）メチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファン塩酸塩（ＮＬＧ−１５５９）
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮＬＧ−１５５９−Ｂ−Ｅ２４溶液（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に無水ＨＣｌ（１．４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温まで温めた。２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を乾燥エーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。白色固体を濾過し、生成物を減圧下で乾燥させた（０．２４１ｇ、６１％）。（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  １．２０（ｔｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１，４．３Ｈｚ），３．２６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ），３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｈ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．５３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１５４】
薬学的に許容される塩の組成物（複数可）
（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−アンモニウム塩（ＮＬＧ−１６０７）の合成
【化４３】
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【０１５５】
氷冷ＨＣｌ水溶液（１５．５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ；２Ｍ）溶液にＤ１ＭＴ（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、透明な溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をエタノール（４０ｍＬ）で３回蒸発させた。粗生成物をエタノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌し、濾過して、所望の生成物（４．２５ｇ、８１％）を得た。
【０１５６】
別の方法を開発し、２５０ｍＬのガラス瓶中で約１０ｇのＤ−１ＭＴを１００ｍＬのアセトニトリルで懸濁させた。アセトニトリル（５１１．２ｍｇ／ｍＬ）に予め溶解した１０ｍＬのＨＣｌ溶液を、遊離塩基：酸のモル比を１：１にしてＤ−１ＭＴ遊離形態溶液に添加し、次いで、室温で一晩振盪し続け、塩を形成させた。濾過した固体を３０℃で一晩真空乾燥させた。白色粉末（１１．１ｇ）を上記プロセスにより得て、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって性質決定した（図１〜２）。純度は、ＨＰＬＣ分析に基づいて９９．７面積％であり、化学量論をＥＬＳＤより分析し、計算されたモル比（ＡＰＩ：ＨＣｌ酸）は１：１．０であった。偏光顕微鏡（ＰＬＭ）及びＸ線粉末分散分析（ＸＲＰＤ、図１）によって評価すると、粉末は結晶であった。熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって評価すると、塩は無水物であった（図２）。
【０１５７】
（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−メタンスルホン酸アンモニウム（ＮＬＧ−１６１９）の合成
【化４４】
2019011381.tif 000073
【０１５８】
ＤＩ水（５０ｍＬ）中の攪拌溶液メタンスルホン酸（１．５０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）に１００ｍｇずつＤ−１ＭＴ（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液が均質になるまで、溶液を７５℃で３時間激しく撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、固体（１．３８ｇ、９６％）を収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，４．９Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．０，１．０Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．０，１．１Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ），７．６２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ）。
【０１５９】
（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−リン酸二水素アンモニウム（ＮＬＧ−１６６０）の合成
【化４５】
2019011381.tif 000074
【０１６０】
５０℃の脱イオン水（３０ｍＬ）中のリン酸（０．６７３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−１ＭＴ（０．５ｇ、２．２９）を少しずつ添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、溶液を元の体積の半分になるまで濃縮し、室温で一晩放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、白色の固体（０．２５０、３４％）としてＮＬＧ−１６６０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，８．６Ｈｚ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．１，１．０Ｈｚ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１６１】
別の方法を開発し、５００ｍＬのガラス瓶中で約１０ｇのＤ−１ＭＴを１００ｍＬのＴＨＦで懸濁させた。ＴＨＦ（７９２．３ｍｇ／ｍＬ）に予め溶解した２０ｍＬのＨ３ＰＯ４溶液を遊離塩基：酸のモル比を１：３にしてＤ−１ＭＴ遊離形態溶液に添加し、次いで、室温で一晩振盪し続け、塩を形成させた。濾過した固体を３０℃で一晩真空乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＥＬＳＤによって確認した。白色粉末（１１．１ｇ）を得て、ＰＬＭ及びＸＲＰＤパターン（図３）によって結晶性であることが示された。ＤＳＣ及びＴＧＡデータ（図４）に基づくと、この塩は無水物であった。純度は、９９．８％であり、化学量論をＥＬＳＤにより分析し、計算されたモル比（遊離塩基：リン酸）は１：０．５７であった。
【０１６２】
（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−硫酸水素アンモニウム（ＮＬＧ−１６６７）の合成
【化４６】
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【０１６３】
室温で水／ＴＨＦ（４：１、１００ｍＬ）中のＤ−１ＭＴ（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０．５ＭのＨ２ＳＯ４（９．１６ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾別し、冷ＴＨＦで洗浄し、Ｄ−１ＭＴの硫酸塩（０．４２９ｇ、３４％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，７．２Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，５．３Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０１６４】
インドキシモッドプロドラッグのモノリン酸塩及びジリン酸塩の生成の一般的な方法
０℃でＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の遊離塩基（０．７４７ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸（０．７４７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ１ｍＬ中の溶液）又は（ジアミンの場合は１．４９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、５〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１〜５時間撹拌した後、固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得た。ＮＬＧ−０３３８０−０２の場合は、遊離塩基を、イオン交換樹脂を用いてＮＬＧ−０３３８０−０１から生成した。
【０１６５】
【表８】
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【０１６６】
インドキシモッドプロドラッグのモノメタンスルホン酸塩及びジメタンスルホン酸塩並びにモノベンゼンスルホン酸塩及びジベンゼンスルホン酸塩の生成の一般的な方法
室温でエタノール（１０ｍＬ）中の遊離塩基（０．２５ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸（ジアミンの場合は０．７２３ｍｍｏｌ又は１．４４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、粗生成物を１〜５時間、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、対応するメタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩を得た。
【表９】
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【０１６７】
インドキシモッド及びインドキシモッドプロドラッグのモノ硫酸塩、二硫酸塩及び硫酸水素塩の生成の一般的な方法
０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の遊離塩基（１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として硫酸（０．６１１ｍｍｏｌ又は１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで温めた。２〜６時間攪拌した後、溶媒を蒸留して取り除き、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで撹拌し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
【表１０】
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【化４７】
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【０１６８】
（Ｒ）−メチル  ２−（（（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（ＮＬＧ−１２６４）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール（１．０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１（１６），ｐｐ  ４９６８−４９７７に従って調製した）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。窒素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注いだ。固体を濾別し、冷水で洗浄し、酢酸エチルに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程にもっていった。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル  ２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（０．５ｍｍｏｌ）（Ｐａｕｌ  Ｃｏｘ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｃｒａｉｇ，Ｓｔｅｐｈａｎｏｓ  Ｉｏａｎｎｉｄｉｓ，Ｖｏｌｋｅｒ  Ｓ．Ｒａｈｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，４６，４６８７によって記載されたように調製した）の懸濁液に、０℃でトリホスゲン（０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌し、濃縮乾固した。粗残渣を精製することなく直ちに次の工程で使用した。粗残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、フェニルイミダゾール誘導体（０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）を添加し、溶液を室温で３０分間攪拌した。溶液を水で希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３（ｐＨ約８〜９）で塩基性にした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（２１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：３．２０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
実施例２：インドキシモッド遊離塩基の固体形態の性質決定
Ｄ−１ＭＴ（ＨＰＬＣ純度９９．６％）遊離塩基は白色粉末であり、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）下及びＸ−線粉末分散分光法（ＸＲＰＤ）によって複屈折、針状及び結晶の外観を示す（図１）。Ｄ−１ＭＴは、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって２９３．８℃で開始し、３０〜２００℃で約０．０１重量％を失った単一の溶融吸熱ピークのみを示すことから、これが無水物の形態であることを示す。この結晶形態は、非吸湿性（０〜８０％ＲＨで０．０９重量％増加）であり、動的蒸気収着法（ＤＶＳ）後に変化を示さない。さらに、固体粉末形態の安定性研究は、Ｄ−１ＭＴが試験条件（２５℃／６０％ＲＨ、４０℃、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃及び７０℃）で４週間、化学的に安定であることを示す。加えて、０．１ＮのＨＣｌ、及び５０ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ２〜８の溶液中で、２４時間、２５℃でも安定であるが、０．３％Ｈ２Ｏ２を有するｐＨ２及びｐＨ８の緩衝液中で多少の分解（０．４５％〜３．３％）を示す（ほとんどの不純物がＲＲＴ＝０．５８であった）。
【０１７０】
実施例３：インドキシモッド遊離塩基の溶解度の性質決定
緩衝溶液又は非緩衝溶液、並びに模擬生物学的流体（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ）中の遊離塩基としてのインドキシモッドの溶解度を、図５（オープンシンボル）に示す。ｐＨ２〜８の水溶液中のインドキシモッドの溶解度は１．８〜２．０ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨ＜１．５又は＞１０では溶解度はより高かった。中性のｐＨ範囲でのこの低い溶解度は、結晶中のインドキシモッドの高分子パッキングエネルギーが原因である可能性が高く、２９３．８℃の非常に高い融点によって反映される。腸のｐＨに相当するｐＨ範囲のインドキシモッドのこの低い溶解度は、ヒトにおける８００ｍｇ超の用量での用量制限吸収を部分的に説明し得る。したがって、発明者らは、インドキシモッドの塩又は噴霧乾燥分散液が、経口投与後に溶解性及び曝露を増加させることができるかどうかを調べた。
【０１７１】
実施例４：インドキシモッドの塩及びそれらの溶解性の性質決定
インドキシモッドのいくつかの塩を製造し、それらの物理化学的性質を評価した（表２）。塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ヘミ−リン酸塩、メシル酸塩及びヘミメシル酸塩は、白色固体粉末であり、ＰＬＭ及びＸＲＰＤによって結晶性を示し、ＴＧＡにより無水物であった。これらの塩は、遊離塩基よりも低い融点を示し、＞１．５及び＜１０のｐＨの範囲の水の中で溶解度の増加を示唆した。これらの塩のほとんどは、水中で約４．７〜８．６ｍｇ／ｍＬ及びＳＧＦ中で５．５〜１０．６ｍｇ／ｍＬまで溶解度の増加を示し、塩酸塩は、水又はＳＧＦ中で２００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度へ非常に著しい増加を示した。
【０１７２】
試験した別のインドキシモッド塩はマレイン酸塩であり、ＰＬＭ及びＸＲＰＤによって１９４℃の低融点並びに不十分な結晶性を示した。この塩は、水和物又は溶媒和物の形態の粘着性の白色粉末（ＴＧＡによる４．５重量％の損失）の外観を有する。
【０１７３】
トシル酸塩は、褐色油状の外観を示し、有効成分の腸吸収を増加させることができるものとして有利であり得る。
【０１７４】
他の塩は、あまり良好な物理化学的性質を有していなかった。例えば、乳酸及びＮ−メチルグルカミンはインドキシモッドと塩を形成せず、その結晶は、インドキシモッド遊離塩基結晶とＮ−メチルグルカミン又は乳酸の結晶の混合物を示した。
【０１７５】
ナトリウム塩は結晶形態を示さず、ＴＧＡ若しくはＤＳＣによって非常に低い融点及び複数の分解ピークを有する水和物又は溶媒和物であることが分かったため、さらなる性質決定を行わなかった。
【０１７６】
【表１１】
2019011381.tif 000087
【０１７７】
実施例４：インドキシモッドの噴霧乾燥分散体
ＳＤＤ製剤が、吸収性を高めることができるように胃腸液中でインドキシモッドの過飽和状態を生成し、維持することによって分子の吸収を増加させることができるかどうかを評価するために、インドキシモッド噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）製剤のリストを作った。本研究では、ＳＤＤ製剤を２つの方法：ホットプロセス噴霧乾燥−噴霧乾燥前に製剤溶液を１１０℃まで加熱させる方法、及び基本的な噴霧乾燥−噴霧乾燥前に、製剤のｐＨを約１１．５（室温）まで上昇させる方法によって作製した。各ＳＤＤ製剤の性能は、模擬胃緩衝液（ＧＢ）及び擬似腸液（ＳＩＦ）中でインビトロ溶解試験により調べた。表３に示すように、ＣｍａｘＧＢは、十分なＳＤＤ製剤を３０分間、ＧＢに溶解した場合の、溶液中のインドキシモッドの最大濃度を表し、Ｃｍａｘ９０は、ＳＤＤを９０分間、ＳＩＦに溶解した場合の、最大インドキシモッド濃度を表し、ＵｌｔｒａＣ９０は、９０分の溶解後、全ての微粒子を除去するために超遠心分離した後のＳＩＦ中の濃度を表し、ＵｌｔｒａＣ１２００は、１２００分の溶解後、全ての微粒子を除去するために超遠心分離した後のＳＩＦ中の濃度を表す。ＳＤＤ製剤は、動物だけでなく、人間に投与した時に、ＧＢ及びＳＩＦ中のインドキシモッドの濃度を増加させると、インドキシモッドの吸収が増加することが予想された。これらのＳＤＤ製剤を評価するための別の基準は、これらの製剤中のインドキシモッドの物理的及び化学的安定性であった。ホットプロセス噴霧薬方法で作製したＳＤＤ製剤は、一般的に、基本的なプロセス噴霧乾燥によって作製した製剤よりも安定であることが判明した。加えて、最終製剤の投与量を減少させる可能性があるので、粉末中のより高い薬物負荷が好まれた。全てのこれらの基準に基づいて、２種類のＳＤＤ製剤を、サルにおけるさらなるインビボＰＫ試験のために選択した。第１のものは、５０％インドキシモッド／５０％ＰＶＰＶＡ−６４であり、インドキシモッドよりも１．８倍増加した予測腸濃度（ＵｌｔｒａＣ９０  ３２９３ｎｇ／ｍＬ対１８４９ｎｇ／ｍＬ）を示し、第２のものは、５０％インドキシモッド／５０％アフィニソール（Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ）１２６であり、インドキシモッドよりも２．３倍高い予測腸濃度（ＵｌｔｒａＣ９０  ４３４０ｎｇ／ｍＬ対１８４９ｎｇ／ｍＬ）を示した。これらのＳＤＤは、ホットプロセス噴霧乾燥によって調製したものであり、より良好な安定性を示した。
【０１７８】
【表１２】
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2019011381.tif 000089
【０１７９】
実施例５：カニクイザルにおけるインドキシモッド遊離塩基、インドキシモッド塩及びインドキシモッドＳＤＤの薬物動態比較
インドキシモッド遊離塩基と比較して溶解度の増加を示す塩又はＳＤＤが、インドキシモッドの最大濃度（Ｃｍａｘ）及び総曝露（ＡＵＣ０〜∞）の増加をもたらすかどうかを決定するために、発明者らは、ヒトの経口バイオアベイラビリティを予測するために使用される一般的な種であるカニクイザルにおいて比較クロスオーバー薬物動態試験を行った。それぞれ４匹のサル（全て雄）の２つのグループに、１）インドキシモッド遊離塩基カプセル；２）インドキシモッド塩酸塩カプセル；３）インドキシモッドのヘミリン酸塩カプセル；４）ＳＤＤ１懸濁液（インドキシモッド  ５０％／５０％  ＰＶＰＶＡ−６４，（ｗ／ｗ））及び５）ＳＤＤ２懸濁液（インドキシモッド  ５０％／Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ  １２６  ５０％（ｗ／ｗ））を、２７５μｍｏｌ／ｋｇ（グループ１）又は８２５μｍｏｌ／ｋｇ（グループ２）で経口投与した。各サルに、７日ごとに１回、５種類の製剤のそれぞれを投与し、血液試料を０、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間及び４８時間の時点で採取した。インドキシモッドの濃度を、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法により血漿から決定した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０〜４８時）を、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェア（Ｃｅｒｔａｒａ）を使用して、非コンパートメント解析により計算した。カプセル製剤中のインドキシモッドについては、グループ１の動物に３つのカプセルＡを経口投与し、グループ２の動物に４つのカプセルＢを投与した。カプセルＡ及びカプセルＢの組成物を表４に示す。ＳＤＤ製剤中のインドキシモッドについては、グループ１の動物に、１５ｍｇのインドキシモッド／ｍＬ懸濁液の４ｍＬ／ｋｇを投与し、グループ２の動物に、４５ｍｇのインドキシモッド／ｍＬ懸濁液の４ｍＬ／ｋｇを投与した。ＳＤＤ懸濁製剤は、０．５％メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）で調製した。
【０１８０】
【表１３】
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【０１８１】
インドキシモッドの各製剤を投与した後に得られた、各グループで観察された平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０〜４８時）のパラメータの値を表５に示す。インドキシモッド遊離塩基のものに対する各製剤の比較のために得られたこれらの値及びＰ値の増加の割合を表５に示す。インドキシモッドＨＣｌカプセルの投与は、インドキシモッド遊離塩基カプセルの投与と比較して、試験した両方の用量レベルでＣｍａｘ（３１〜６５％）及び曝露（３７〜５３％）の著しい増加をもたらす。同様に、インドキシモッドヘミリン酸塩カプセルは、Ｃｍａｘ（７〜４４％）及び曝露（２７〜３４％）の著しい増加をもたらした。逆に、ＳＤＤ１又はＳＤＤ２製剤中のインドキシモッドは、Ｃｍａｘの著しい増加（１５〜９４％）をもたらしたが、インドキシモッド遊離塩基カプセルに対して曝露全体を高めることはできなかった。これらの理由から、それらの塩酸塩、ヘミ−リン酸塩又はリン酸塩中のインドキシモッド塩は、その遊離塩基形態、カプセル剤又はスプレー乾燥分散体中のいずれかのインドキシモッドより好ましい。
【０１８２】
【表１４】
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【０１８３】
この研究は、インドキシモッドの塩酸塩及びリン酸塩が２７５〜８２５μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲で、遊離塩基に対するＣｍａｘ及びＡＵＣの薬物動態パラメータの増加をもたらすことができることを示す。
【０１８４】
実施例６：ラットにおけるカプセル製剤中のインドキシモッド塩の薬物動態試験
塩形成が、ラットにおいてインドキシモッドの最大濃度（Ｃｍａｘ）及び総曝露（ＡＵＣ０〜∞）を増加させるかどうかを決定するために、発明者らは、インドキシモッドの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩及びメシル酸塩を試験し、適切な賦形剤と混合してこれらをカプセルに製剤化した。３つの用量レベル：３７、１８５又は５００μｍｏｌ／ｋｇを検討した。
【０１８５】
表６．１〜６．３に示す比率で微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤を含めて又は含めないで、インドキシモッド又はその塩をカプセルあたり１１．４、２８．６又は５０μｍｏｌを含有するゼラチンカプセル（Ｔｏｒｐａｃ、２０ｍｇの容量）を調製した。カプセルを手作業で充填し、各バッチからのカプセルの代表的な試料の組成均一性を、平均インドキシモッド含有量を決定するために、重量及びＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより確認した。
【０１８６】
【表１５】
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2019011381.tif 000094
【０１８７】
【表１６】
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【０１８８】
【表１７】
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2019011381.tif 000097
【０１８９】
遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドを投与することによって達成される薬物動態プロファイルを試験するために、ラットに３７、１８５及び５００μｍｏｌ／ｋｇの用量レベル（それぞれ８、４０及び１１０ｍｇ／ｋｇのインドキシモッドに相当）を達成するために、１個のカプセルＡ、２個のカプセルＢ又は３個のカプセルＣを胃内送達によって投与した。全ての交絡食品の影響を排除するために、ラットを投与前に１６時間絶食させ、投与後２時間の時点で食べ物を戻した。投与後０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、１０時間、２４時間、４８時間及び７２時間の時点で、各ラットから血液試料を採取した。血漿中のインドキシモッドの濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、薬物動態パラメータを、ソフトウェアのＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ）を用いて計算した。
【０１９０】
評価した最も関連する薬物動態パラメータは、インドキシモッドの最大濃度（Ｃｍａｘ）及び総曝露（ＡＵＣ０〜∞）であった。表７．１〜７．３及び図６は、実験結果の要約を示す。
【０１９１】
インドキシモッド塩酸塩形態は、低用量レベルでＣｍａｘの統計的に有意でない減少、中間用量で統計的に有意な増加及び高レベルで統計的に有意な減少をもたらす。塩酸塩の薬物曝露（ＡＵＣ）は、低用量及び高用量レベルで有意な変化を示さなかったが、中間レベルで有意な増加を示した。この塩の溶解度及び溶解プロファイルに基づくと、霊長類と比較してげっ歯類におけるインドキシモッド塩酸塩の異なる挙動は、予想外であり、用量依存的傾向を辿らず、ヒトでの薬物動態プロファイルの予測にとって、種特異性試験及び用量依存性試験を行うことの重要性を強調する。
【０１９２】
インドキシモッドリン酸塩及びヘミリン酸塩は、低用量及び中間用量レベルでＣｍａｘ及びＡＵＣの有意な増加を示したが、Ｃｍａｘの有意な減少及び最高用量レベルでの曝露において統計的に有意でない減少を示した。
【０１９３】
インドキシモッドの遊離塩基、ＨＣｌ及びＰＯ４Ｈ３の形態についてのＣｍａｘ並びにＡＵＣの用量依存的相関を図６に示す。この図は、低い及び中間用量レベルで遊離塩基に対してＨＣｌ及びＰＯ４Ｈ３塩のＣｍａｘの増加を示すが、最高用量レベルではＣｍａｘ用量−反応曲線に飽和を示し、これは遊離塩基では見られない。ＡＵＣの用量−反応曲線は、ＰＯ４Ｈ３塩を除いて、用量と共にＡＵＣのより直線的な増加を示し、これは試験した最高用量レベルでは用量に比例して増加するようには思われない。
【０１９４】
同様に、硫酸塩又メシル酸塩などのインドキシモッドの他の塩形態は、３７μｍｍｏｌ／ｋｇで試験した場合に、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを約３０〜４０％増加させる。
【０１９５】
これらの試験は、インドキシモッドの塩酸塩及びリン酸塩が、遊離塩基形態に対して溶解度を増加させ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣのパラメータ値の増加を表すことを示す。
【０１９６】
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【０１９７】
実施例７：液体製剤中のインドキシモッドプロドラッグの薬物動態試験
異なるプロドラッグの溶解性又は可溶化率に影響を与える可能性のある多形結晶又は非晶質固体の違いなどの固体状態形態の違いを反映することなく、腸透過性及びプロドラッグのインドキシモッドへのインビボ変換における差異のみを反映するような方法で、いくつかのインドキシモッドプロドラッグの経口投与後に得られたインドキシモッドの薬物動態プロファイルを試験した。したがって、インドキシモッド及びそのプロドラッグの各々を、生理食塩水、クレマホール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標））：エタノール：生理食塩水（１０：１０：８０）、又はＣｒｅｍａｐｈｏｒ：ＥｔＯＨ：生理食塩水：ＨＣｌ（１０：１０：８０：０．１Ｎ）のいずれかである適切なビヒクルに可溶化した。インドキシモッド又はそのプロドラッグを、１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの最終用量を達成するために１０ｍＬ／ｋｇで経口経管栄養によってラットに投与するか、又は２５ｍｇ／ｍＬで溶解し、５０ｍｇ／ｋｇの最終用量を達成するために２ｍＬ／ｋｇで経口経管栄養によってラットに投与するか、又は１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、５０ｍｇ／ｋｇの最終用量を達成するために５ｍＬ／ｋｇで経口経管栄養によってマウスに経口投与した。血液試料（０．１〜０．２ｍＬ）を、ラットの大腿動脈ポートから採取するか、又はマウスから後眼窩出血により採取し、血漿を遠心分離により直ちに回収し、血漿収集後のプロドラッグの加水分解を回避するために、ドライアイス上で保存した。血液試料を、ラットから投与後０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、１０時間、２４時間、４８時間及び７２時間の時点で採取するか、又はマウスから投与後０、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、１６時間及び２４時間の時点で採取した。血漿中のインドキシモッド及び各プロドラッグの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、インドキシモッド及びそのプロドラッグの薬物動態パラメータを計算した。薬物動態パラメータは、個々のラット（ｎ）から得られた個々のパラメータ値の平均値又はマウス（ｎ）のグループから得られた血液試料由来の単一薬物動態曲線からの１つの共通パラメータを反映する。
【０１９８】
表８．１及び８．２は、インドキシモッド又は試験プロドラッグの各１つのいずれかを投与した後に得られるインドキシモッドのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０〜∞））を示す。各プロドラッグ投与後に得られたＣｍａｘ及びＡＵＣ（０〜∞）対遊離塩基としてのインドキシモッド投与後に得られたＣｍａｘ及びＡＵＣ（０〜∞）の値を比較するために、全てのラットに１０ｍｇ／ｋｇの同一の用量で経口投与したが、各プロドラッグは異なる分子量を有しており、測定したＣｍａｘ及びＡＵＣ（０〜∞）を、それらにＭＷプロドラッグ／ＭＷインドキシモッドの比に乗じることで正規化し、約２倍の用量範囲内の線形薬物動態を仮定した。
【０１９９】
表８．１は、いくつかのプロドラッグがＣｍａｘ、ＡＵＣ又は両方の薬物動態パラメータに有効な増加をもたらすことを示す。これらのプロドラッグを完全な可溶性形態で投与したので、血漿中のインドキシモッドのＣｍａｘ及び／又はＡＵＣの増強を示すそれらのプロドラッグは、腸管細胞壁を通るプロドラッグの透過性の向上、インドキシモッドに対するプロドラッグのクリアランスの低下及び、プロドラッグのインドキシモッドへの良好なインビボ変換率を含む要因の組合せが関与する機構によってこれを行うことが示唆される。すべてのインドキシモッドのプロドラッグ形態が、インドキシモッドの投与と比較して増強したインドキシモッドの最大濃度及び曝露をもたらすわけではなかった。特に、インドキシモッドに対する曝露（ＡＵＣ）は、ＮＬＧ−１５６３、ＮＬＧ−１５６４、ＮＬＧ−１５６６、ＮＬＧ−１５４８、ＮＬＧ−１５７２、ＮＬＧ−１５５７、ＮＬＧ−１５５９、ＮＬＧ−１５７０、ＮＬＧ−１５６５、ＮＬＧ−１５５４、ＮＬＧ−１５５８、ＮＬＧ−１５５１、及びＮＬＧ−１５４７を投与した時に高まるように思われるが、インドキシモッドのＣｍａｘは、ＮＬＧ−１５５７、ＮＬＧ−１５５８、ＮＬＧ−１５５４、ＮＬＧ−１５６６、ＮＬＧ−１５７０、ＮＬＧ−１２８３及びＮＬＧ−１２６３を投与した時に高まるように思われる。
【０２００】
表８．２は、１０ｍｇ／ｋｇでラットに経口投与した時に、インドキシモッドのＣｍａｘにもインドキシモッド曝露にも有効な増加をもたらさなかったプロドラッグを示し、これらの化学的置換のいくつかは、透過性若しくはインドキシモッドへの変換率を減少させるか、又はインドキシモッドへの変換をもたらさない経路でプロドラッグクリアランスの速度を増加させるか、又はこれらの効果の組み合わせのいずれかであり得ることを示す。
【０２０１】
表８．３は、５０ｍｇ／ｋｇでラットに経口投与することにより試験したプロドラッグを示す。ＮＬＧ−１２８３は、５０ｍｇ／ｋｇでラットに投与した時に、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを増加させる。しかし、このプロドラッグは、５０ｍｇ／ｋｇでマウスに投与した時に、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの低下をもたらす。逆に、非常に類似した分子のＮＬＧ−１２８４は、ラットに５０ｍｇ／ｋｇで投与した時に、Ｃｍａｘ又はＡＵＣを著しく増加させないが、マウスではＣｍａｘ及びＡＵＣを著しく増加させることから、異なる種は、これらのプロドラッグの吸収、排出及び代謝の異なる速度を有していること、並びに分子構造の最小限の変更は異なる種で結果に影響を与え得ることが示唆される。インドキシモッドを１０、５０及び１００ｍｇ／ｋｇで投与するか、又はプロドラッグのＮＬＧ−１６２６若しくはＮＬＧ−１６６５を同様の用量で投与した時の用量依存性ＰＫをマウスで行った。遊離塩基としてのプロドラッグ対インドキシモッドの投与間の比較の注意点は、プロドラッグが投与製剤に完全に可溶性であるが、インドキシモッドは、５０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量では不溶性であることであった。これは、完全な可溶性形態で投与した時よりもＣｍａｘは低いがＡＵＣは高いインドキシモッドの時間依存性制御放出効果をもたらし得る。ＮＬＧ−１６２６及びＮＬＧ−１６６５は、懸濁液中のインドキシモッドを投与した時に観察されるものと比較して、試験した全ての用量でインドキシモッドのＣｍａｘの著しい増加をもたらした。しかし、ＮＬＧ−１６２６は、インドキシモッドのＡＵＣの用量依存的な増加を示したが、ＡＵＣの増加の割合はより高い用量で減少する。表８．３はまた、インドキシモッドのアミノ基上でカルバメートを形成すると、インドキシモッドの薬物動態パラメータが顕著に減少するプロドラッグをもたらすことを示す。
【０２０２】
実施例８：ラットにおける固体カプセル製剤でのインドキシモッドプロドラッグ塩の薬物動態試験
どのプロドラッグが、カプセル製剤での経口投与後のインドキシモッドのより高い血漿濃度及びインドキシモッドに対する曝露の増加を達成するのに必要な薬理学的特性（可溶化率、溶解性、腸透過性、クリアランス速度及びインドキシモッドへの代謝速度）の最高の組み合わせセットを有するかを試験するために、溶液で投与した時にインドキシモッドのＣｍａｘ又は曝露が増強したプロドラッグを、いくつかの塩形態で調製し、賦形剤と混合して、粉末混合物を形成させた。これらの混合物を、各カプセルが同モル量の各プロドラッグを含有するように製剤化した。表９．１ａ及び９．１ｂに示す割合で、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤混合物中に、インドキシモッド遊離塩基の１１μｍｏｌ／カプセルＡ、２８μｍｏｌ／カプセルＢ又は５０μｍｏｌ／カプセルＣ（それぞれ、２．５、６．３又は１１．４ｍｇ／カプセル）又は多様な塩形態のそのプロドラッグを含有するゼラチンカプセル（Ｔｏｒｐａｃ、２０ｍｇ容量）を調製した。各バッチからのカプセルの代表的な試料の組成及び均一性を、平均インドキシモッド又はプロドラッグ含有量を決定するために重量及びＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより確認した。
【０２０３】
異なる塩形態のインドキシモッドプロドラッグを投与することによって達成される薬物動態プロファイルを試験するために、１つのカプセルＡ（１１μｍｏｌ／カプセル）又は２つのカプセルＢ（２８μｍｏｌ／カプセル）３つのカプセルＣ（５０μｍｍｏｌ／カプセル）を胃内送達によってラットに投与した。試験した投与レベルは、１１μｍｏｌ／カプセルのカプセルＡを投与した場合に対応する８ｍｇ／ｋｇ（３７μｍｏｌ／ｋｇ）のインドキシモッド、２８μｍｏｌ／カプセルのカプセルＢを投与した場合に対応する４０ｍｇ／ｋｇ（１８５μｍｏｌ／ｋｇ）のインドキシモッド及び５０μｍｍｏｌ／カプセルのカプセルＣを投与した場合に対応する１１０ｍｇ／ｋｇ（５００μｍｏｌ／ｋｇ）のインドキシモッドに対応した。全ての交絡食品の影響を排除するために、ラットを投与前に１６時間絶食させ、投与後２時間の時点で食べ物を戻した。投与後０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、１０時間、２４時間、４８時間及び７２時間の時点で、各ラットから血液試料を採取した。血漿中のインドキシモッドの濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、薬物動態パラメータを、ソフトウェアのＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ）を用いて計算した。
【０２０４】
最も関連すると評価された薬物動態パラメータは、インドキシモッドの最大濃度（Ｃｍａｘ）及びインドキシモッドの総曝露（ＡＵＣ０〜∞）であった。表１０．１及び１０．２は、実験結果のまとめを示す。
【０２０５】
薬物動態パラメータの統計的比較により、３７〜１８５μｍｍｏｌ／ｋｇで投与される塩酸塩（ＮＬＧ−１５６４）、リン酸塩（ＮＬＧ−１６６５）、メシル酸塩（ＮＬＧ−１６６６）又はベシル酸塩（ＮＬＧ−１６７１）の塩形態のエチル  Ｎα−（Ｌ−ロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナートが、インドキシモッドの曝露を３３〜１２７％まで有意に（ｐ＜０．０５）増加させることができたが、その硫酸塩（ＮＬＧ−１６９１）はそれらの用量でＣｍａｘ又はＡＵＣの有意な増加をもたらさなかったことが示された。同様に、Ｃｍａｘの有意な増加が、ＮＬＧ−１５６４、ＮＬＧ−１６６５及びＮＬＧ−１６６６について観察された。５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で、ＮＬＧ−１５６４塩酸塩は、インドキシモッドと比較してＣｍａｘ及びＡＵＣのわずかな増加を示した。
【０２０６】
表１０．２は、リン酸形態の２，３−ジヒドロキシプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート（ＮＬＧ−１６２６）がＣｍａｘ（３７〜１５３％）及びＡＵＣ（４６〜７５％）の有意な増加をもたらしたが、その塩酸塩（ＮＬＧ−１５５８）、及び硫酸塩（ＮＬＧ−１６２８）はＣｍａｘ及びＡＵＣに有意な増加をもたらさなかったことを示す。興味深いことに、２，３−ジヒドロキシプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート（ＮＬＧ−１６２７）のメシル酸塩が、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの減少をもたらしたが、この減少は統計的に有意ではなかった。
【０２０７】
表１０．２はまた、エチル  Ｎα−（Ｌ−メチオニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート（ＨＣｌ、及びリン酸塩、ＮＬＧ−３２７２）が３７〜５００μｍｍｏｌ／ｋｇの用量でＣｍａｘ及びＡＵＣの統計的に有意な増加を示すことを示す。
【０２０８】
研究した他のプロドラッグには、ａ）エチル  Ｎα−（Ｌ−グルタミニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート（遊離塩基、ＨＣｌ、リン酸塩又はメシル酸塩）、ｂ）Ｎα−グリシル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（（ＨＣｌ又はリン酸塩）、ｃ）メチル  Ｎ４−（（Ｒ）−１−エトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｌ−アスパラ銀酸塩（ＨＣｌ形態）及びｄ）Ｎα−（Ｌ−リシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（遊離塩基、ＨＣｌ、硫酸塩又はリン酸塩）が含まれた。これらのプロドラッグは、等モル用量のインドキシモッドと比較して、インドキシモッドのＣｍａｘ又はＡＵＣのわずかで、統計的に有意ではない変化をもたらした（表１０．３）。
【０２０９】
興味深いことに、ＨＣｌ又はリン酸塩形態（ＮＬＧ−１５６３及びＮＬＧ−１６６４）のピペリジン−４−イルメチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナートは、インドキシモッドのＣｍａｘ（６９〜７９％、ｐ＜０．００４）及びＡＵＣ（５４〜６４％、ｐ＜０．０１４）の統計的に有意な減少をもたらした。この化合物は、経口溶液を介して投与した時にＣｍａｘ（２４％）及びＡＵＣ（７５％）の増加を示したので、可溶化速度又は最終溶解性の差異が、粉末形態で投与した時に観察された差異を説明し得る。
【０２１０】
実施例９：カニクイザルにおける固体カプセル製剤中のインドキシモッドプロドラッグ塩の薬物動態試験
ラットは、最大１００ｍｇ／ｋｇのインドキシモッドの用量での曝露において非飽和線形増加を示し、一方ヒトは、１０ｍｇ／ｋｇの用量を超える飽和性曝露を示すので、発明者らは、ラットよりもヒトの薬物動態を予測するのにより良好なモデルを構成し得る霊長類において２種類のプロドラッグを評価することを決めた。各動物が７日ごとにインドキシモッド、ＮＬＧ１５６４  ＨＣｌ又はＮＬＧ−３２７２  ＨＣｌのいずれかの同じモル用量を投与されるクロスオーバー試験デザインにおいて、カニクイザル（４．５〜５ｋｇ）に９２、２７５又は８７５μｍｍｏｌ／ｋｇの用量でインドキシモッド、ＮＬＧ１５６４  ＨＣｌ又はＮＬＧ−３２７２  ＨＣｌを投与した。カプセルを、表９．２に記載の製剤化に従って調製した。サルに１又は３つのカプセルＡ（４５８μｍｏｌ／カプセル）又は４つのカプセルＢ（１０３２μｍｏｌ／カプセル）を経口投与した。投与後０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、２６時間及び４８時間の時点で血液試料を採取し、プロドラッグ及びインドキシモッドの濃度を有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析した。
【０２１１】
表１１．１のデータは、ＮＬＧ−１５６４  ＨＣｌが統計的に有意にインドキシモッドのＣｍａｘを２３０〜５００％及びＡＵＣを１９５〜５１８％増加させることを示す。同様に、ＮＬＧ−３２７２  ＨＣｌは、統計的に有意にインドキシモッドのＣｍａｘを約３０５〜４１１％及びＡＵＣを１３６〜３９３％増加させる。霊長類における薬力学的指標の増加は、ラットで観察された結果よりも予想外に優れており、霊長類において、本発明のインドキシモッドのプロドラッグは、インドキシモッドの最大濃度及び曝露の著しい改善を提供することができ、ヒト患者における薬物に対する曝露及び治療有効性を改善することが期待されることを示した。
【０２１２】
【表２１】
2019011381.tif 000102
2019011381.tif 000103
【表２２】
2019011381.tif 000104
ｎ：平均薬物動態パラメータを決定するために使用したラットの数
Ｃｍａｘ（μΜ）：血漿中で観察されるインドキシモッドの最大濃度。値は、ｎの値の平均である。
正規化したＣｍａｘ（μΜ）：各プロドラッグのＭＷとインドキシモッドのＭＷの比並びにインドキシモッドとプロドラッグの用量（ｍｇ／ｋｇ単位）の比を、観察される血漿中のインドキシモッドのＣｍａｘに乗じることによって計算したインドキシモッドの最大平均濃度。これは同じモル用量（μｍｏｌ／ｋｇ）に対してＣｍａｘを正規化する。
正規化したＣｍａｘの変化（％）：［Ｃｍａｘ（プロドラッグからのインドキシモッド）／Ｃｍａｘ（インドキシモッドからのインドキシモッド）−１］×１００として計算した。
ＡＵＣ（０〜∞）（μＭ．時）：血漿中で観察される曲線下面積［インドキシモッド］対時間。値は、ｎの値の平均である。
正規化したＡＵＣ（０〜∞）（μＭ．時）：各プロドラッグのＭＷとインドキシモッドのＭＷの比並びにインドキシモッドとプロドラッグの用量（ｍｇ／ｋｇ単位）の比を、観察される血漿中のインドキシモッドのＡＵＣ（０〜∞）に乗じることによって計算した平均ＡＵＣ。これは同じモル用量（μｍｏｌ／ｋｇ）に対してＡＵＣを正規化する。
ＡＵＣ（０〜∞）の変化（％）：［ＡＵＣ（０〜∞）（プロドラッグからのインドキシモッド）／ＡＵＣ（０〜∞）（インドキシモッドからのインドキシモッド）−１］×１００として計算した。
【表２３】
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2019011381.tif 000107
【０２１３】
【表２４】
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2019011381.tif 000109
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【表２５】
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2019011381.tif 000112
【表２６】
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【０２１４】
【表２７】
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2019011381.tif 000117
【表２８】
2019011381.tif 000118
2019011381.tif 000119
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【表２９】
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2019011381.tif 000122
【０２１５】
【表３０】
2019011381.tif 000123
2019011381.tif 000124
【０２１６】
参考文献
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【０２１７】
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
式１ａ：
【化１】
2019011381.tif 000125
（式中、Ａ−ｐｎは、イオン化状態−ｐの無機又は有機陰イオンであり、前記陰イオンは、分子を確実に電荷中性にする化学量論比ｎで存在する）
によるインドキシモッドの塩。
（項２）
Ａ−ｐｎが、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される陰イオンであり、電荷中性の化学量論的な条件が満たされるように、前記イオン化状態−ｐが−１、−２又は−３であり、前記化学量論比ｎが１、１／２又は１／３である、上記項１に記載の塩。
（項３）
前記リン酸塩がＨＰＯ４−２であり、前記ＨＰＯ４−２が０．５の化学量論比ｎで存在する、上記項２に記載の塩。
（項４）
前記リン酸塩がＨＰＯ４−であり、前記ＨＰＯ４−は１の化学量論比ｎで存在する、上記項２に記載の塩。
（項５）
前記陰イオンＡ−ｐｎがＣｌ−であり、前記Ｃｌ−が１の化学量論比ｎで存在する、上記項１に記載の塩。
（項６）
前記メシル酸塩がＣＨ３ＳＯ３−であり、前記ＣＨ３ＳＯ３−が１の化学量論比ｎで存在する、上記項２に記載の塩。
（項７）
式１ｂ：
【化２】
2019011381.tif 000126
（式中、Ｃ＋ｐｍは、イオン化状態＋ｐの無機陽イオンであり、前記陽イオンは、前記塩の分子を確実に電荷中性にする化学量論比ｍで存在する）
によるインドキシモッドの塩。
（項８）
Ｃ＋ｐｍが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋２及びＣａ＋２からなる群から選択され、ｐが＋１である場合、ｍは１であり、ｐが＋２である場合、ｍは１／２である、上記項７に記載の塩。
（項９）
式２：
【化３】
2019011381.tif 000127
（式中、
（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＮＨＣ（Ｒ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＯＣ１−６アルキルＲ６、−ＯＣ１−２アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、又は−ＯＣ１−２アルキル−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化４】
2019011381.tif 000128
であり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、−Ｃ１−５アルキルＳＣ１−５アルキル、−Ｃ１―５アルキルＯＣ１−５アルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
（ｅ）Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）及びＣ（Ｒ）は、それぞれＳ又はＲ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルＲ６、又はＲ６であり；
（ｇ）Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
（ｈ）各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
但し、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、前記化合物は、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン、エチル  Ｎα−ベンジル−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート、又はベンジル  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−トリプトファナートではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である）
による、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグ。
（項１０）
式中、（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化５】
2019011381.tif 000129
であり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、−（ＣＨ２）１−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
（ｅ）Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）は、Ｓ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
（ｇ）各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項９に記載のプロドラッグ。
（項１１）
式中、（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化６】
2019011381.tif 000130
であり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２であり；
（ｅ）Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、アルキルアリール又はヘテロアリールは、１個のＲ７基で任意に置換されており；
（ｇ）各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項９に記載のプロドラッグ。
（項１２）
式中、（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化７】
2019011381.tif 000131
であり；
（ｄ）Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり；
（ｅ）Ｃ（Ｓ）は、Ｓ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ６はフェニルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項９に記載のプロドラッグ。
（項１３）
式中、（ａ）Ｒ１は、−ＯＣ２−３アルキル又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｃ）Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、又は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
（ｄ）Ｃ（Ｓ）は、Ｓ立体化学を有する炭素であり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２が−Ｈである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）又はＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり；前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項９に記載のプロドラッグ。
（項１４）
以下の化合物：
エチル  Ｎα−（Ｌ−ロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
エチル  Ｎα−（Ｌ−メチオニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
Ｎα−（Ｌ−ロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
Ｎα−（Ｌ−メチオニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
エチル  Ｎα−（Ｌ−イソロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
Ｎα−（Ｌ−グリシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
（Ｓ）−５−アミノ−６−（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸；
Ｎα−（Ｌ−リシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
Ｎα−（Ｌ−フェニルアラニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
エチル  Ｎα−（Ｌ−グルタミニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
２−（ジメチルアミノ）エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
（２−エトキシ−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスファラン４−イル）メチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；又は
イソプロピル−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート
のうちの１つを含むプロドラッグ。
（項１５）
式１ａ：
【化８】
2019011381.tif 000132
（式中、Ａ−ｐｎは、イオン化状態−ｐの無機又は有機陰イオンであり、前記陰イオンは、分子を確実に電荷中性にする化学量論比ｎで存在する）
によるインドキシモッドの医薬組成物。
（項１６）
Ａ−ｐｎは、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される陰イオンであり、電荷中性の化学量論的条件を満たすように、前記イオン化状態ｐは−１、−２又は−３であり、前記化学量論比ｎはそれぞれ１、１／２又は１／３である、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項１７）
前記リン酸塩がＨＰＯ４−２であり、前記ＨＰＯ４−２は０．５の化学量論比ｎで存在する、上記項１６に記載の医薬組成物。
（項１８）
前記リン酸塩がＨＰＯ４−であり、前記ＨＰＯ４−は１の化学量論比ｎで存在する、上記項１６に記載の医薬組成物。
（項１９）
前記陰イオンＡ−ｐｎがＣｌ−であり、前記Ｃｌ−が１の化学量論比ｎで存在する、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２０）
前記メシル酸塩がＣＨ３ＳＯ３−であり、前記ＣＨ３ＳＯ３−が１の化学量論比ｎで存在する、上記項１６に記載の医薬組成物。
（項２１）
式１ｂ：
【化９】
2019011381.tif 000133
（式中、Ｃ＋ｐｍは、イオン化状態＋ｐの陽イオンであり、前記陽イオンは、前記塩の分子を確実に電荷中性にする化学量論比ｍで存在する）
によるインドキシモッドの医薬組成物。
（項２２）
Ｃ＋ｐｍが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋２及びＣａ＋２からなる群から選択され、ｐが＋１である場合、ｍは１であり、ｐが＋２である場合、ｍは１／２である、上記項２１に記載の医薬組成物。
（項２３）
式２：
【化１０】
2019011381.tif 000134
（式中、
（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＮＨＣ（Ｒ）ＨＲ４（ＣＯＯＨ）、−ＯＣ１−６アルキルＲ６、−ＯＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、又は−ＯＣ１−２アルキル−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１１】
2019011381.tif 000135
であり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、Ｃ１−５アルキルＳＣ１−５アルキル、Ｃ１―５アルキルＯＣ１−５アルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
（ｅ）Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）及びＣ（Ｒ）は、それぞれＳ又はＲ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルＲ６、又はＲ６であり、
（ｇ）Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
（ｈ）各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
但し、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、前記化合物は、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−Ｄ−トリプトファン、エチル  Ｎα−ベンジル−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート、又はベンジル  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−トリプトファナートではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎは０、０．５、１又は２である）
による、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドの医薬組成物。
（項２４）
式中、（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１２】
2019011381.tif 000136
であり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−２ＳＨ、−（ＣＨ２）１−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）１−３ＮＣ（＝ＮＨ２）ＮＨ２であり；
（ｅ）Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ７基で任意に置換されており；
（ｇ）各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項２３に記載の医薬組成物。
（項２５）
式中、（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１３】
2019011381.tif 000137
であり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２であり、
（ｅ）Ｒ４がＨではない場合、Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ６は、Ｈ、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、アルキルアリール又はヘテロアリールは、１個のＲ７基で任意に置換されており；
（ｇ）各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、式中、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず；
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、及びＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項２３に記載の医薬組成物。
（項２６）
式中、（ａ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ２−３アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＯＣ１−３アルキル−Ｒ３であり；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｃ）Ｒ３は、テトラヒドロピランであるか、又は
【化１４】
2019011381.tif 000138
であり；
（ｄ）Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり；
（ｅ）Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素であり；
（ｆ）Ｒ６はフェニルであり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）、及びＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項２３に記載の医薬組成物。
（項２７）
式中、（ｅ）Ｒ１は、−ＯＣ２−３アルキル又は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり；
（ｆ）Ｒ２は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｈ（ＮＨ２）Ｒ４であり；
（ｇ）Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、又は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
（ｈ）Ｃ（Ｓ）はＳ立体化学を有する炭素であり；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２がＨである場合、−ＯＨではあり得ず、
ＨＡｎは、ＰＯ４Ｈ３（リン酸）、ＳＯ４Ｈ２（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＳＯ３ＣＨ３（メチルスルホン酸）又はＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（ベンジルスルホン酸）の群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比ｎが０、０．５、１又は２である、上記項２３に記載の医薬組成物。
（項２８）
以下の化合物：
エチル  Ｎα−（Ｌ−ロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
エチル  Ｎα−（Ｌ−メチオニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
２，３−ジヒドロキシプロピル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
Ｎα−（Ｌ−ロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
Ｎα−（Ｌ−メチオニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
エチル  Ｎα−（Ｌ−イソロイシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
Ｎα−（Ｌ−グリシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
（Ｓ）−５−アミノ−６−（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸；
Ｎα−（Ｌ−リシル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
Ｎα−（Ｌ−フェニルアラニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン；
エチル  Ｎα−（Ｌ−グルタミニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
２−（ジメチルアミノ）エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
（２−エトキシ−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスファラン４−イル）メチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；
エチル  １−メチル−Ｄ−トリプトファナート；又は
イソプロピル−１−メチル−Ｄ−トリプトファナート
のうちの１つを含む医薬組成物。
（項２９）
前記組成物が固体のカプセル、錠剤又は丸剤である、上記項１５〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項３０）
前記組成物が溶解可能なカプセルである、上記項１５〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項３１）
それを必要とする対象におけるインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ経路の活性を調節するために、適切な医薬形態又はビヒクル中の治療有効量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、上記項１５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
（項３２）
それを必要とする対象における癌の治療のために、適切な医薬形態又はビヒクル中の治療有効量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、上記項１５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
（項３３）
それを必要とする対象における癌に関連する腫瘍特異的免疫抑制の治療のために、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、上記項１５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
（項３４）
それを必要とする対象における感染症（例えば、ＨＩＶ−ｌ感染、インフルエンザ）に関連する免疫抑制を治療するために、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、上記項１５〜３０のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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