(57)【要約】【課題】自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性に優れ、エタノール及び多価アルコール非添加、または添加濃度が低い自己乳化組成物を提供する。自己乳化組成物は、食品、医薬に有用である。【解決手段】組成物の全量を１００質量％としたとき、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物の合計量７０〜９０質量％の範囲、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシルヒマシ油から選択される乳化剤を１〜２９質量％の範囲で含有し、０．５〜６質量％の水を含む自己乳化組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤、を含有し、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤、を含有し、
ｄ）エタノールが前記組成物全量の４質量％以下、
ｅ）多価アルコールが前記組成物の全量の４質量％以下、
であることを特徴とする自己乳化組成物。
【請求項２】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルが、ＥＰＡ、ＤＨＡ、それらの製薬学上許容しうる塩、およびそれらのエステルからなる群から選択される少なくとも１つである請求項１に記載の自己乳化組成物。
【請求項３】
前記多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである請求項１または２に記載の自己乳化組成物。
【請求項４】
前記エタノールが前記組成物全量の１質量％以下である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の自己乳化組成物。
【請求項５】
前記多価アルコールが前記組成物全量の１質量％以下である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の自己乳化組成物。
【請求項６】
前記組成物中にω３多価不飽和脂肪酸その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物１００質量部に対し、レシチンの含量が３質量部未満である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の自己乳化組成物。
【請求項７】
自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤、
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤、を含有し、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤、を含有し、
ｄ）エタノールが前記組成物全量の４質量％以下、
ｅ）多価アルコールが前記組成物全量の４質量％以下、
である自己乳化組成物を内溶液としてカプセル中に保持するカプセル化された自己乳化製剤であって、
前記カプセルが硬カプセルおよび／または軟カプセルであることを特徴とするカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項８】
前記軟カプセルのカプセル皮膜がゼラチンを含む請求項７に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ω３多価不飽和脂肪酸（以下、ω３ＰＵＦＡと記す）は、α−リノレン酸、イコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと記す）などが知られている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルは、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。
【０００３】
ＥＰＡエチルエステル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている（商品名エパデール、持田製薬）。ＥＰＡ−Ｅを絶食下に経口投与した場合は血漿中ＥＰＡ濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはＥＰＡ−Ｅの吸収には胆汁酸の分泌や食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は、食直後に経口投与するとされている（非特許文献１参照）。
近年のライフスタイルの変化に伴い朝食等の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者、流動食（牛乳、重湯、葛湯、卵、スープ、果汁、経口栄養剤）しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンスの遵守が課題の一つとなっている。
【０００４】
また、空腹時には正常値を示すが、食後に血清トリグリセリド（以下、ＴＧと記す）が異常な増加を示し、あるいはこの状態が遷延するような非空腹時高ＴＧ血症と冠動脈疾患との関連が注目されており、食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制するω３ＰＵＦＡ製剤が望まれている。
【０００５】
製剤自体には水を含まず、水に接触した際に容易に分散・自己乳化する自己乳化型製剤として、ω３ＰＵＦＡとフェノフィブラートの有効成分とエタノールおよび界面活性剤とを含む自己乳化組成物が報告されている（特許文献１および非特許文献４参照）。
これらの組成物はフェノフィブラートの溶解性の向上を目的としてエタノールを含有するが、エタノールが揮発すると、カプセルの変形や気泡の混入、カプセルの変形やクラック発生等の品質変化、カプセル内容物の白濁や分離等の変性が懸念される。また、アルコール（エタノール）不耐性の患者にとって服用できないあるいは服用しづらい製剤である。
【０００６】
ω３ＰＵＦＡと界面活性剤に加え、エタノールや多価アルコールを含み、水に接触した際に小さいまたは非常に小さい平均粒径の分散体を生成できる自己乳化組成物が報告されている（特許文献２）。
【０００７】
エタノールの含量が少ない自己乳化組成物として、ω３ＰＵＦＡ、親水性親油性バランス（以下、ＨＬＢと記す）１０以上の乳化剤、レシチン、プロピレングリコールやグリセリン等の多価アルコールを含有し、自己乳化性、空腹時における経口吸収性・吸収速度が良好な自己乳化組成物（特許文献３）が報告されている。
【０００８】
組成物中の多価アルコール等の助溶媒はカプセル化した場合、カプセル皮膜へ移行し、組成物の変性やカプセルの軟化による変形を生じさせることが報告されている（特許文献４）。
【０００９】
自己乳化組成物は一般に乳化剤の使用量が多くなり、組成物全体の液量も多いため、消化管の炎症や１カプセルあたりに含まれる油剤に溶解している生理活性成分が少なくなる（特許文献５）課題が生じる。そのため、組成物に使用される乳化剤は連続投与しても毒性が無くあるいは少なく、また使用量が少ないことが望ましい。
また服用性の観点では、一度に服用するω３ＰＵＦＡの量は定められているため、自己乳化組成物のω３ＰＵＦＡ以外の成分が増えるとその分一度に服用する薬剤の量が増えてしまう。そのため、製剤の小型化の観点からも乳化剤やアルコール類の使用量は少ないことが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表２００８−５１６８９０号
【特許文献２】特表２０１２−５１９７２８号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１３４６１４号パンフレット
【特許文献４】特開２０１１−１２００３号
【特許文献５】特開２０１２−１８０３３７号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】エパデールＳ  医薬品インタビューフォーム、持田製薬、２０１２年６月
【非特許文献２】日本動脈硬化学会編「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版」協和企画、２００７年４月２５日
【非特許文献３】ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、５７巻、９号、２３８２−２３９２、２００８年
【非特許文献４】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマシューティカル  サイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、３３巻、３５１−３６０、２００８年
【非特許文献５】日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典２００７」薬事日報社、２００７年７月２５日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
自己乳化組成物中に含有させるエタノール及び多価アルコールを減らした製剤が望まれている。
また、自己乳化組成物中に含有させる乳化剤を減らした製剤が望まれている。
また、自己乳化組成物中のω３ＰＵＦＡを高含量化した製剤が望まれている。
また、服薬コンプライアンスに優れる自己乳化組成物が望まれている。
また、自己乳化組成物を医薬品として用いる場合に寒冷地等での保管も想定されるため、室温に加え低温又は高温環境下で保存した場合に、組成物が白濁、分離等の変性のない、外観が良好な自己乳化組成物が望まれている。
また、組成物が安定な品質を有する自己乳化組成物が望まれている。
また、組成物をカプセル化した製剤の提供が望まれている。
また、組成物をカプセル化した場合に、カプセル皮膜の軟化を抑制し、変形しない製剤が望まれている。
そして、これらの性質の少なくとも１つを改善する自己乳化組成物、およびその組成物
をカプセル化した製剤を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記問題に鑑み、エタノールや多価アルコールに代わる成分について鋭意検討した結果、所定量の水が自己乳化組成物の相溶性改善に有用であることを見出した。
また、乳化剤の含量をより少なく出来ることも見出し、ω３ＰＵＦＡが高含量の自己乳化組成物の発明を完成させた。
そして、本発明の組成物は、上記課題の少なくとも１つ以上に優れる組成物である。
【００１４】
すなわち、本発明の第一の態様は以下の自己乳化組成物である。
（１−１）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤を含有し、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤を含有し、
ｄ）エタノールおよび／または多価アルコールが前記組成物全量の４質量％以下、であることを特徴とする自己乳化組成物。
（１−２）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤、を含有し、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤、を含有し、
ｄ）エタノールが前記組成物全量の４質量％以下、
ｅ）多価アルコールが前記組成物全量の４質量％以下、であることを特徴とする自己乳化組成物。
（１−３）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、
モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンおよびトリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンからなる群から選択される少なくとも１つである（１−１）または（１−２）に記載の自己乳化組成物。
（１−４）ソルビタン脂肪酸エステルがモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソル
ビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンおよびセスキオレイン酸ソルビタンからなる群から選択される少なくとも１つである（１−１）ないし（１−３）に記載の自己乳化組成物。
（１−５）グリセリン脂肪酸エステルがモノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、トリオレイン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリルおよびモノオレイン酸テトラグリセリルからなる群から選択される少なくとも１つである（１−１）ないし（１−４）に記載の自己乳化組成物。
【００１５】
（１−６）多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである（１−１）ないし（１−５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−７）組成物中に０〜４質量％の多価アルコールを含む（１−１）ないし（１−５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−８）組成物中に４質量％より多い多価アルコールを含まない（１−１）ないし（１−５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−９）組成物中の多価アルコールが１質量％以下である（１−１）ないし（１−８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１０）組成物中に０〜１質量％の多価アルコールを含む（１−１）ないし（１−８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１１）組成物中に１質量％より多い多価アルコールを含まない（１−１）ないし（１−８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１２）組成物中に多価アルコールを実質的に含有しない（１−１）ないし（１−１１）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１３）組成物中のエタノールが４質量％以下である（１−１）ないし（１−１２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１４）組成物中に０〜４質量％のエタノールを含む（１−１）ないし（１−１２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１５）組成物中に４質量％より多いエタノールを含まない（１−１）ないし（１−１２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１６）組成物中にエタノール実質的に含有しない（１−１）ないし（１−１５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【００１６】
（１−１７）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルが、ＥＰＡ、ＤＨＡ、それらの製薬学上許容しうる塩、およびそれらのエステルからなる群から選択される少なくとも１つである（１−１）ないし（１−１６）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１８）ω３ＰＵＦＡのエステルがエチルエステルまたはトリグリセリドエステルである（１−１）ないし（１−１７）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−１９）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルがＥＰＡ−ＥまたはＤＨＡエチルエステル（以下、ＤＨＡ−Ｅと記す）である（１−１）ないし（１−１８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２０）ＥＰＡ、ＤＨＡ、それらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する（１−１）ないし（１−１９）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２１）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する（１−１）ないし（１−２０）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２２）ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する（１−１）ないし（１−２１）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【００１７】
（１−２３）組成物中にω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステル
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物１００質量部に対し、３質量部未満のレシチンを含む（１−１）ないし（１−２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２４）組成物中にレシチンを含有しない（１−１）ないし（１−２３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２５）レシチンが、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選択される少なくとも１つである（１−２３）に記載の自己乳化組成物。
【００１８】
（１−２６）組成物を静置した時に組成物の外観が澄明である（１−１）ないし（１−２５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２７）組成物を静置した時に組成物の外観が分離または濁りのない（１−１）ないし（１−２６）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２８）組成物を５℃あるいは４０℃の環境下で１２時間保存した時の組成物の外観が澄明である（１−１）ないし（１−２７）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−２９）組成物を５℃あるいは４０℃の環境下で１２時間保存した時の組成物の外観が分離または濁りのない（１−１）ないし（１−２８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−３０）組成物が自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性の少なくとも１つが良好である（１−１）ないし（１−２９）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−３１）組成物１０μＬを３７℃の精製水または日局溶出試験第１液５ｍＬに滴下し、滴下しただけで自然に乳化する（１−１）ないし（１−３０）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−３２）組成物１０μＬを３７℃の精製水または日局溶出試験第１液５ｍＬに滴下し、撹拌により組成物が分散する（１−１）ないし（１−３１）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−３３）組成物１０μＬを３７℃の精製水または日局溶出試験第１液５ｍＬに滴下し、油の分離が無い（１−１）ないし（１−３２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【００１９】
（１−３４）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物として６００ｍｇの量となる（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が３０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が６０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が６０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、またはω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が７０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、とする（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−３５）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、またはω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−３６）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルから
なる群から選択される少なくとも１つの化合物として１８００ｍｇの量となる（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与２時間後のω３ＰＵＦＡ血中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上である（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１−３７）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として１８００ｍｇの量となる（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が１０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から７２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が２５０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である（１−１）ないし（１−３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【００２０】
（１−３８）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のＥＰＡ−Ｅ、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤を含有し、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤を含有し、
ｄ）エタノールおよび／または多価アルコールが前記組成物全量の４質量％以下、
ｅ）ａ）１００質量部に対してレシチンの含量が３質量部未満、
であることを特徴とする自己乳化組成物。
（１−３９）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のＥＰＡ−Ｅ、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤、を含有し、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤、を含有し、
ｄ）エタノールが前記組成物全量の４質量％以下、
ｅ）多価アルコールが前記組成物全量の４質量％以下、
ｆ）ａ）１００質量部に対してレシチンの含量が３質量部未満、
であることを特徴とする自己乳化組成物。
【００２１】
本発明の第二の態様は以下のカプセル化された自己乳化型製剤である。
（２−１）内容液が（１−１）ないし（１−３９）のいずれかに記載の自己乳化組成物であって、硬カプセルおよび／または軟カプセルでカプセル化されていることを特徴とするカプセル化された自己乳化製剤。
（２−２）製造直後の硬度が良好な（２−１）に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
（２−３）製造直後の硬度が１８ｋｇｆ以上である（２−１）または（２−２）に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
（２−４）製剤をアルミ包装に入れて密封し４０℃で１週間保管した時に保管前と比較して硬度が６ｋｇｆ以上低下しない（２−１）ないし（２−３）に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
（２−５）製剤をアルミ包装に入れて密封し４０℃で１週間保管した時に硬度が２０ｋｇｆ以上である（２−１）ないし（２−４）のいずれかに記載のカプセル化された自己乳化製剤。
（２−６）製剤をアルミ包装に入れて密封し４０℃で１週間保管した時の硬度が保管前の硬度の６０％以上である（２−１）ないし（２−５）のいずれかに記載のカプセル化された自己乳化製剤。
（２−７）脂質異常症治療剤（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患（非アルコール性脂肪性肝疾患（以下、ＮＡＦＬＤと記す）、非アルコール性脂肪肝炎（以下、ＮＡＳＨと記す）、等）治療剤、認知症（アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等）進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等）治療剤からなる群から選択される少なくとも１つである（２−１）に記載の製剤。
【００２２】
本発明の第三の態様は以下の自己乳化組成物の製造方法である。
（３−１）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ｂ）０．５〜６質量％の水、および
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤を、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤を、任意の順序で混合し、得られる組成物中の、
ｄ）エタノールおよび／または多価アルコールが組成物全量の４質量％以下、とすることを特徴とする自己乳化組成物の製造方法。
（３−２）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ｂ）０．５〜６質量％の水、および
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）またはii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤を、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレ
ンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤を、任意の順序で混合し、得られる組成物中の、
ｄ）エタノールが組成物全量の４質量％以下、
ｅ）多価アルコールが組成物全量の４質量％以下、とすることを特徴とする自己乳化組成物の製造方法。
（３−３）前記工程のａ）、ｂ）および／またはｃ）を７０℃以上に加温して混合する工程を含む、（３−１）または（３−２）に記載の自己乳化組成物の製造方法。
【００２３】
本発明の第四の態様は以下の自己乳化組成物の特定の投与方法の医薬である。
（４−１）前記（１−１）ないし（１−３９）、（２−１）ないし（２−７）、（３−１）ないし（３−３）から選択される少なくとも１つの自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
（４−２）前記（３−１）ないし（３−３）、のいずれかに記載の製造方法で製造した自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
（４−３）前記医薬が脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、等）治療剤、認知症（アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等）進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害等）予防剤、治療剤、進行防止剤からなる群から選択される少なくとも１つである（４−１）または（４−２）に記載の製剤。
（４−４）１日１回投与する前記（４−１）ないし（４−３）に記載の製剤。
（４−５）前記（４−１）ないし（４−４）に記載の製剤の投薬および／または使用方法。
（４−６）前記（４−１）ないし（４−４）に記載の経口投与により血漿中のω３ＰＵＦＡ濃度を上げる方法。
【００２４】
本発明の第五の態様は、以下の群から選ばれる少なくとも1つの予防、進行防止および
治療方法である。
（５−１）前記（１−１）ないし（１−３９）、（２−１）ないし（２−７）、（３−１）ないし（３−３）から選択される少なくとも１つの自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を患者に経口投与することを特徴とする、脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）、食後高ＴＧ血症、抗動脈硬化、血小板凝集亢進、末梢循環不全、心血管イベント発症、炎症性疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、等）、認知症（アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等）、癌および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害等）からなる群から選ばれる少なくとも１つの疾患の予防、進行防止および治療方法である。
（５−２）前記自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与する前記（５-１）に記載の方法。
（５−３）前記自己乳化組成物またはカプセル化された自己乳化製剤、医薬または獣医薬を、１日１回投与する前記（５−１）または（５−２）に記載の方法。
【００２５】
本発明の第六の態様は、以下の自己乳化組成物である。
（６−１）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容
しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として６００ｍｇの量となる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が３０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が６０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が６０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、またはω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が７０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、とする自己乳化組成物。
（６−２）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上、またはω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である自己乳化組成物。
（６−３）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として１８００ｍｇの量となる自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与２時間後のω３ＰＵＦＡ血中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上である自己乳化組成物。
（６−４）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として１８００ｍｇの量となる自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が１０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から７２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が２５０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である自己乳化組成物。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の自己乳化組成物は、エタノールや多価アルコールに代えて組成物中に少量の水を含んでおり、かかる組成により組成物の相溶性が向上し、使用する乳化剤もさらに少なくなることから、動物（ヒトを含む）に対する安全性に優れる。また、ω３ＰＵＦＡが高含量となるため、使用する乳化剤を減らせ、服用性に優れる。
そして、組成中に水を含むことでエタノールや多価アルコールの含量を低くする、あるいはこれらを含まない組成と出来るため、カプセル皮膜の軟化を防止し、カプセルの変形が生じない。
また、相溶性（外観）、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れ、食前投与や低脂肪食摂取後の投与でも速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制する、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防する。
さらに、上述の組成により、室温での保存に加え、低温（例えば５℃）や高温（例えば４０℃）のいずれか１つの条件下で組成物が分離、白濁することなく、外観が良好である。好ましくはいずれか２つの条件下、より好ましくはいずれか３つの条件下で組成物が分離、白濁することなく、外観が良好である。
本発明の自己乳化組成物は上記の好ましい性質を少なくとも１つ以上、好ましくは２つ以上備え、さらに好ましくは全ての性質を備える。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明は、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物の合計量が７０ないし９０質量％の範囲であり、特定の乳化剤を１ないし２９質量％の範囲で含有し、エタノールや多価アルコールが非添加または添加濃度が低い自己乳化組成物やそれを内容物としてカプセル化された自己乳化製剤、その医薬、その製法およびその使用方法である。
【００２８】
本発明において、「ω３ＰＵＦＡ」とは、分子内に複数の炭素−炭素の二重結合を有し、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合がある脂肪酸である。代表的なものとして、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、エイコサトリエン酸、ステアリドン酸、エイコサテトラエン酸、イワシ酸、テトラコサペンタエン酸およびニシン酸などが例示される。本発明における「ω３ＰＵＦＡ類」、「ＥＰＡ類」、「ＤＨＡ類」および「脂肪酸類」の語は、特に断らない限りは、各々ω３ＰＵＦＡ、ＥＰＡ、ＤＨＡおよび脂肪酸だけでなく、それら各々の製薬上許容される塩、あるいはエステルなども含む意味で用いられる。
【００２９】
本発明で用いられるω３ＰＵＦＡ類は、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡ類を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたω３ＰＵＦＡ類を含み、また該ω３ＰＵＦＡ類あるいは天然のω３ＰＵＦＡ類にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡ類として、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
本発明では、ω３ＰＵＦＡ類としてＥＰＡ類およびＤＨＡ類が好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ類が更に好ましい例として挙げられる。また、ω３ＰＵＦＡの製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびトリグリセリド等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルまたはＴＧエステルが挙げられ、エチルエステルが更に好ましい例として挙げられる。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡのＴＧエステル、ＤＨＡ−Ｅ、およびＤＨＡのＴＧエステルが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅが更に好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−Ｅがより好ましい例として挙げられる。
【００３１】
本発明の自己乳化組成物に用いる原料のω３ＰＵＦＡ類の純度は特に限定されないが、通常、本組成物の全脂肪酸類中のω３ＰＵＦＡ類の含量として、好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上、最も好ましくは９８質量％以上である。ＥＰＡが高純度のもの、例えば、ω３ＰＵＦＡ類中のＥＰＡ類含量比が５０質量％以上のものが好ましく、６０質量％以上のものがより好ましく、７０質量％以上のものがさらに好ましく、８０質量％以上のものがいっそう好ましく、９０質量％以上のものがいっそう好ましく、９６．５質量％以上のものがさらにいっそう好ましく、９８質量％以上のものがとりわけ好ましい。すなわち、本剤組成物は、全脂肪酸類中のω３ＰＵＦＡ類純度が高いことが好ましく、ω３ＰＵＦＡ類であるＥＰＡ類＋ＤＨＡ類純度が高いことが更に好ましく、実質的にＤＨＡ類を全く含まないか、含んでいても例えば１．０％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．２％未満であるＥＰＡ類の純度が最も好ましい。
例えば、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡ−Ｅの本剤組成物の純度が上記であれば、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸類中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．
８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。
また、本剤組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸などのω３ＰＵＦＡ類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステル含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステルを実質的に含まない態様がとくに好ましい。
【００３２】
本発明の自己乳化組成物中のω３ＰＵＦＡ類の含量は、７０ないし９０質量％、好ましくは７０ないし８６質量％、さらに好ましくは７２ないし８５質量％、より好ましくは７４ないし８４質量％である。ω３ＰＵＦＡ類は１種類であってもよく、２種類以上の混合物であってもよい。２種類以上の混合物である場合は混合物の合計量が自己乳化組成物中の７０ないし９０質量％である。
【００３３】
このω３ＰＵＦＡ類は、日本において、ＡＳＯおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）や、米国において、高ＴＧ血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤（商品名ＶＡＳＣＥＰＡ：アマリン）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、高ＴＧ血症治療薬として、米国で市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）や日本で市販されているロトリガ（登録商標）（ＬＯＴＲＩＧＡ（登録商標）：武田薬品工業：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。ＥＰＡとＤＨＡの混合物は、たとえば、高ＴＧ血症治療薬として、米国で市販されているエパノバ（Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）：アストラ・ゼネカ：ＥＰＡ遊離酸約５０〜６０質量％、ＤＨＡ遊離酸約１５〜２５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
ω３ＰＵＦＡ類として、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡ類のモノグリセリド、ジグリセリド、ＴＧ誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、
ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ
インターナショナル  ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England)）、および ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、Ｅ
ＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ(プロノバ  バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) ）などの種々のω
３ＰＵＦＡ類を含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００３４】
本発明において、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」は無水ソルビトールの水酸基の一部が脂肪酸でエステル化された脂肪酸エステルのポリオキシエチレンエーテルである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＬ−１０、ポリソルベート２０、Ｔｗｅｅｎ２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＰ−１０Ｖ、ポリソルベート４０、Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０ＭＶ、ポリソルベート６０、Ｔｗｅｅｎ６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−３０Ｖ、ポリソルベール６５）、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＩ−１０Ｖ）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ、ポリソルベー
ト８０、Ｔｗｅｅｎ８０）、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−３０Ｖ、ポリソルベート８５）等が例示され、好ましくは、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、が例示され、より好ましくは、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが例示される。
また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２９質量％であり、好ましくは５ないし２０質量％、より好ましくは７ないし１５質量％である。
【００３５】
本発明において、「ソルビタン脂肪酸エステル」は無水ソルビトールの水酸基を脂肪酸でエステル化したものである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ２０、ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０、ノニオン  ＬＰ−２０Ｒ）、モノステアリン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＳ−１０ＭＶ）、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０、ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１０Ｖ）、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ４０、ＮＩＫＫＯＬ  ＳＰ−１０Ｖ）、トリオレイン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−３０）およびセスキオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８３、ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１５ＭＶ、ノニオンＯＰ−８３Ｒ）が例示され、好ましくは、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンが例示され、より好ましくは、モノラウリン酸ソルビタンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２０質量％であり、好ましくは２ないし１５質量％、より好ましくは３ないし１０質量％であるか、あるいは、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、２ないし８質量％であり、好ましくは２ないし７質量％であり、より好ましくは３ないし５質量％である。
【００３６】
本発明において、「グリセリン脂肪酸エステル」は脂肪酸とグリセリン又はポリグリセリンのエステル及びその誘導体（グリセリン脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルがある）である。
種々の化合物が市販されており、例えば、モノオレイン酸グリセリル（ＰＥＣＥＯＬ）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−Ｆ５０ＳＥＶ、ＭＧＳ−ＡＭＶ、ＭＧＳ−ＢＭＶ）、モノオレイン酸デカグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ
１−ＯＶ、ポエム  Ｊ−０３８１Ｖ）、モノラウリン酸デカグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ
Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ）、トリオレイン酸デカグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ３−ＯＶ）、ペンタオレイン酸デカグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ５−ＯＶ）、モノオレイン酸テトラグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  １−ＯＶ）、が例示され、好ましくは、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノステアリン酸グリセリル、が例示され、より好ましくは、モノオレイン酸デカグリセリルが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてグリセリン脂肪酸エステルと
は上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２５質量％であり、好ましくは３ないし２０質量％、より好ましくは５ないし１５質量％、とりわけ好ましくは６ないし１０質量％であり、あるいは、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２０質量％であり、好ましくは１ないし１５質量％であり、より好ましくは１ないし１０質量％であり、とりわけ好ましくは１ないし８質量％である。
【００３７】
本発明において、「ポリオキシエチレンヒマシ油」は、ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均付加モル数により種々の化合物が市販されており、例えば、平均付加モル数３のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−３（日光ケミカルズ）、平均付加モル数１０のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−１０（日光ケミカルズ）、平均付加モル数２０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−２０（日本エマルジョン）、平均付加モル数３０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−３０（日本エマルジョン）、平均付加モル数３５のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（ＢＡＳＦ）（ポリオキシル３５ヒマシ油）、平均付加モル数４０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−４０（日本エマルジョン）および平均付加モル数５０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−５０（日本エマルジョン）が例示され、好ましくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬである。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油の含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２０質量％であり、好ましくは２ないし１５質量％、より好ましくは３ないし１０質量％であり、とりわけ好ましくは４ないし６質量％である。
【００３８】
本発明の自己乳化組成物は以下のi）および／またはii）の態様が好ましい。すなわち
、
i）本発明の自己乳化組成物の好ましい態様は、乳化剤としてポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルを少なくとも含んでいる。より好ましくは主たる乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。別の好ましい態様としては、組成物に使用する乳化剤が実質的にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、並びに、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも１つであることをいう。
主たる乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含むとは、組成物に含まれる乳化剤の全量を１００質量部とした時に、乳化剤全量におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの割合が４０質量部以上、より好ましくは５０質量部以上、さらに好ましくは６０質量部以上、であることをいう。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと組み合わせて用いる場合、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも1つの乳化剤の
含量は、組成物に使用する乳化剤の全量を１００質量部とした時に、６０質量部以下、より好ましくは５０質量部以下、さらに好ましくは４０質量部以下、である。
【００３９】
ii）また、本発明の自己乳化組成物の好ましい態様の１つとしては、乳化剤としてソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも２つを含む。この態様においては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは含まなくてもよい。
２つの乳化剤の組合せは特に限定されないが、好ましくはソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステル、の組合せであり、より好まし
くは、ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油、の組合せである。
この場合、組成物中に含まれる乳化剤のうち最も含量の多い乳化剤の含量が、組成物中の乳化剤全量を１００質量部としたときに、７５質量部以下が好ましく、より好ましくは６７質量部以下、さらに好ましくは６０質量部以下である。また、３０〜８０質量部が好ましく、より好ましくは３５〜７０質量部、さらに好ましくは３８〜６７質量部、とりわけ好ましくは４０〜５５質量部である。
【００４０】
本発明の自己乳化組成物は、乳化剤として、ポリオキシエチレンヒマシ油を含む複数の乳化剤を使用することが出来る。この場合、組成物中に含まれる乳化剤のうちポリオキシエチレンヒマシ油の含量が、組成物中の乳化剤全量を１００質量部としたときに、７０質量部以下が好ましく、より好ましくは６０質量部以下、さらに好ましくは５０質量部以下である。また、１０〜７０質量部が好ましく、より好ましくは１５〜６０質量部、さらに好ましくは１７〜４０質量部、とりわけ好ましくは１８〜３０質量部である。
【００４１】
本発明の自己乳化組成物は、乳化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンヒマシ油以外の乳化剤を含んでもよいが、その含量は、組成物に使用する乳化剤全量を１００質量部とした時に、２０質量部以下、より好ましくは１０質量部以下、さらに好ましくは５質量部以下であり、特に好ましくは、実質的に含まない。更に含むことの出来る乳化剤は前記課題の少なくとも１つを満たせば特に限定されないが、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００４２】
本発明の自己乳化組成物における乳化剤の合計含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２９質量％であり、好ましくは５ないし２９質量％、より好ましくは６ないし２９質量％、さらに好ましくは７ないし２９質量％、とりわけ好ましくは８ないし２９質量％、さらにとりわけ好ましくは９ないし２９質量％である。あるいは、５ないし２４質量％が好ましく、より好ましくは１０ないし２０質量％である。あるいは、６ないし２８質量％が好ましく、８ないし２６質量％がより好ましく、９ないし２５質量％がさらに好ましい。また、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して５ないし４５質量部、好ましくは１０ないし４５質量部、さらに好ましくは１５ないし３５質量部、とりわけ好ましくは１５ないし２０質量部である。
【００４３】
本発明の組成物および医薬は少量の水を含む。通常疎水性の脂質を含む組成物に水を添加することは相溶性が悪くなると考えられている。本発明は組成中に特定の量の水を含むことにより、組成物の相溶性が良好となり、多価アルコールやエタノールが不要となるため、多価アルコールやエタノール、レシチンを含まなくても外観が澄明で、組成物の分離や白濁を生じない。
少量の水は、自己乳化組成物の調製時に加えてもよく、ゼラチンカプセル等にカプセル化した時にゼラチン皮膜中の水分が自己乳化組成物に移行してもよい。
また、多価アルコールやエタノールを含まないと、カプセル化した場合にカプセルが軟化、変形せず、アルコール不耐性患者の服用時にエタノールによる副作用もない。
水は自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、０．５〜６質量％であることが好ましく、０．５〜４質量％がより好ましく、０．５〜３質量％がさらに好ましく、０．５〜２．５質量％がとりわけ好ましい。最も好ましくは０．７〜１．５質量％である。
また、水は自己乳化組成物に含まれる乳化剤の全量を１００質量部としたとき、１〜３０質量％であることが好ましく、２〜２５質量％がより好ましく、３〜２０質量％がさら
に好ましく、４〜１５質量％がとりわけ好ましい。最も好ましくは５〜９質量％である。
【００４４】
本発明において、「レシチン」はグリセロリン脂質の１種であり、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加リン脂質、牛乳由来リン脂質、リゾレシチン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンが例示される。好ましくは、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンが例示され、更に好ましくは大豆レシチンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてレシチンとは、特に断らない限りは、上記のようなグリセロリン脂質をすべて含む意味で用いられる。本発明において、レシチンは乳化剤には含まれない。
精製大豆レシチン（日清オイリオ）、精製卵黄レシチン（旭化成ファーマ）、卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（キューピー）などの種々の製品が市販されている。大豆レシチンは、例えば、ベイシスＬＰ−２０Ｂ（日清製油）、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ４５、Ｓ２０（リポイド）などが、酵素分解レシチンは例えばベイシスＬＰ−２０Ｅ（日清製油）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ＲＬＰＣ２０（リポイド）などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００４５】
本発明の自己乳化組成物においてレシチンは、好ましい態様としては実質的に含まれない。例えば、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して、３質量部以上のレシチンを含まない。または、レシチンの含量が３質量部未満、好ましくは２質量部未満、より好ましくは１質量部未満である。最も好ましいのは０質量部である。本発明の自己乳化組成物のレシチンの含量は好ましくは０質量部以上３質量部未満であり、より好ましくは０質量部以上１質量部未満である。
レシチンは自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、２．１質量％未満であることが好ましく、１．４質量％未満がより好ましく、０．７未満がさらに好ましい。
【００４６】
本発明において、「多価アルコール」は、鎖式脂肪族炭化水素または環式脂肪族炭化水素の２つ以上の炭素原子に１つずつヒドロキシ基が置換している構造を持つポリオール化合物である。例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１、２−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、１、３−ブチレングリコール、２、３−ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の２価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび１、２、６−ヘキサントリオール等の３価のアルコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体、等が例示され、好ましくはプロピレングリコールまたはグリセリンである。グリセリンには濃グリセリンも包含される。本発明において多価アルコールとは、特に断らない限りは、上記のようなポリオール化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００４７】
本発明の自己乳化組成物に添加する多価アルコールの含量は組成物をカプセルに充填した場合に、カプセルを変形させない範囲がよい。好ましい態様としては多価アルコールを実質的に含まない。例えば、組成物全体を１００質量％としたとき、４質量％より多い多価アルコールを含まない。または、多価アルコールの含量が４質量％以下、好ましくは３質量％以下、より好ましくは２質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。最も好ましいのは０質量％である。
【００４８】
本発明の自己乳化組成物に含有されるエタノールはカプセル化製造工程や流通・保存中に品質変化を生じさせず、かつ、カプセル内容物の変性を生じさせず、また、１日投与量として医薬品使用実績を超えない範囲がよい。好ましい態様としてはエタノールを実質的に含まない。例えば、組成物全体を１００質量％としたとき、４質量％より多いエタノールを含まない。または、エタノールの含量が４質量％以下、好ましくは３質量％以下、よ
り好ましくは２質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。最も好ましいのは０質量％である。
また、組成物にエタノールと多価アルコールが含まれる場合には、組成物全体を１００質量％としたとき、組成中に合計含量として４質量％より多いエタノール及び多価アルコールを含まないことが好ましい。また、組成中のエタノール及び多価アルコールの合計量は４質量％以下が好ましく、３質量％以下がより好ましく、２質量％以下がさらに好ましく、１質量％以下がとりわけ好ましい。最も好ましくは、０質量％以下である。
【００４９】
好ましいエタノール濃度は、自己乳化組成物中のω３ＰＵＦＡ濃度と１日投与量により適宜定めることができる。本発明の自己乳化組成物をω３ＰＵＦＡとして１日１８００ｍｇ経口投与する場合、例えば、ω３ＰＵＦＡが７５質量％の製剤とするとエタノールは０．１３５質量％以下であれば医薬品添加物事典に記載された１日最大使用量である３．２６ｍｇを超えないことになる。
【００５０】
上記のようなω３ＰＵＦＡ類と乳化剤とを含有する本発明の自己乳化組成物において、好ましい態様は１）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ、２）水、３）乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組合せである。好ましい別の態様は１）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ、２）水、３）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤との組合せである。
別の好ましい態様は１）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ、２）水、３）乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および、４）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤との組合せである。別の好ましい態様は１）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ、２）水、３）乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および、４）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも２つの乳化剤との組合せである。
これらの自己乳化組成物は、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅが７０〜９０質量％、２）水が０．５〜６質量％、３）乳化剤が１〜２９質量％である。
【００５１】
本発明の自己乳化組成物はカプセルに封入することが出来る。カプセルは硬カプセルや軟カプセルが選択出来、好ましくは軟カプセルである。軟カプセルの形態は必ずしも限定されないが、好ましくはロータリー式軟カプセルまたはシームレスカプセルである。
【００５２】
本発明の軟カプセルにおいて、カプセル皮膜の組成は必ずしも限定されず、主要成分としては、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ペクチン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等、および種々の公知の成分が挙げられるが、好ましくはゼラチンである。ゼラチンとしては、制限はなく、酸処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチン、両性ゼラチン、化学修飾ゼラチン等、公知のゼラチンを用いることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。好ましくは、酸処理ゼラチンまたはアルカリ処理ゼラチンである。ゼラチンの由来は、必ずしも限定されないが、例えば、牛骨、牛皮、豚骨、豚皮、魚鱗、魚皮、好ましくは牛骨、牛皮、豚骨、豚皮、である。
「ゼラチン」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用されるもの、例えば、第１６改正日本薬局方で規定される医薬用ゼラチン（ゼラチンおよび精製ゼラチン）が挙げられる。ゼラチンは、２種以上を組合せて用いてもよい。カプセル皮膜はその他に可塑剤等を含有しうる。
カプセル皮膜に配合する「可塑剤」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用さ
れるもの、例えば、グリセリン(例、濃グリセリン)、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖アルコールなどが好ましい。これらの可塑剤は、２種以上を組合せて用いてもよい。中でも、グリセリン、ソルビトールが好ましい。また、グリセリンとソルビトールとの組み合わせを使用することも好ましい。この場合、グリセリンとソルビトールとの質量比を、１：５〜５：１の範囲で使用することが好ましく、１：３〜３：１の範囲で使用することがより好ましい。
本発明の軟カプセル剤、特にシームレスカプセルにおいて、カプセル皮膜液は、ゼラチンと可塑剤とを、その重量比において、１０：１〜１：１０の範囲で含有することが好ましく、１０：１〜１：１の範囲で含有することがより好ましい。
カプセル皮膜液とカプセル内容物との重量比は、通常１０：１〜１：１０で、好ましくは３：１〜１：１０である。
さらに、必要に応じて、カプセル皮膜に一般に用いられる各種添加剤、例えば、アミノ酸、クエン酸、グリセリン、ソルビトール、トレハロース、等の可塑剤、防腐剤、色素や酸化チタン等の着色剤、有機酸等を添加することができる。
【００５３】
カプセル皮膜用組成物は、ゼラチンおよび可塑剤、さらに必要に応じて各種添加剤を、常温又は加温下で、水に混合溶解することで製造できる。
【００５４】
本発明の自己乳化組成物を内容液としたカプセル化された自己乳化製剤は、製造直後の硬度が良好であり、保存により硬度低下しないことが好ましい。硬度の低下はカプセルを変形させるだけでなく、脆くなるためカプセルが割れ、内容液が流出してしまい品質上好ましくない。カプセルの軟化の有無は、一般的な硬度計により硬度を測定することで確認することが出来る。
本発明のカプセル化された自己乳化製剤は、製造直後の硬度が１８ｋｇｆ以上、好ましくは２０ｋｇｆ以上、より好ましくは２２ｋｇｆ以上である。また、密封されたアルミ包装で４０℃１週間保管した場合に製造直後と比較して硬度が実質的に低下しない、あるいは硬度が６ｋｇｆ以上低下しないことが望ましく、４０℃１週間の保管後の硬度が１０ｋｇｆ以上、好ましくは１５ｋｇｆ以上、より好ましくは２０ｋｇｆ以上であるものが好ましい。
また、製造直後の硬度を１００％とした時、密封されたアルミ包装で４０℃  １週間保管した場合の硬度が６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上であ（維持され）る。とりわけ好ましくは９０％以上の硬度が維持される。
【００５５】
本発明の自己乳化組成物に用いられるω３ＰＵＦＡ類の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００５６】
経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅとして０．１〜５ｇ／日、好ましくは０．２〜３ｇ／日、より好ましくは０．３〜３ｇ／日、さらに好ましくは０．５〜３ｇ／日、いっそう好ましくは０．９〜３ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。１日の投与回数としては、１日１回投与、あるいは、１日２回または３回に分けて投与することが好ましい。１回／日投与とする場合、例えばＥＰＡ−Ｅとして１ｇを含有する軟カプセル剤の場合、１〜１０カプセルを、好ましくは１〜８カプセルを、より好ましくは１〜６カプセルを、さらに好ましくは１〜４カプセルを、いっそう好ましくは１〜３カプセルを投与することができる。また、ＥＰＡ−Ｅとして１ｇを含有する軟カプセル剤と０．５ｇを含有する軟カプセル剤とを組み合わせて、０．５ｇ／回、１．５ｇ／回、２．５ｇ／回、３．５ｇ／回、４．５ｇ／回あるいは５．５ｇ／回のように投与することもできる。
ＥＰＡ−Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直
後（３０分以内）投与が更に好ましいとされているが、本発明の自己乳化組成物は空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、食間、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。
【００５７】
本発明の自己乳化組成物は、経口投与後血中濃度最大値に達するまでの時間がω３ＰＵＦＡ原液と同等かそれよりも短いという特徴を有することが好ましい。または、血中濃度最大値は、ω３ＰＵＦＡ原液よりも高いとう特徴を有することが好ましい。また、投与２時間後の血中濃度、投与０〜２時間の血中曲線下面積および/または０〜７２時間の血中
濃度曲線下面積はω３ＰＵＦＡ原液と同等かそれよりも高いという特徴を有することが好ましい。本発明の自己乳化組成物はより好ましくは、血中濃度最大値に達する時間はω３ＰＵＦＡよりも短く、その濃度は高く、かつ、投与２時間後の血中濃度、投与０〜２時間および／または０〜７２時間の血中濃度曲線下面積以下のいずれもが、ω３ＰＵＦＡ原液より高いという特徴を有するものが好ましい。
上記の薬物動態は、イヌやサル等の動物で確認することができ、好ましくは、ヒトでの試験により確認される。
【００５８】
雄性ビーグル犬を使用した薬物動態試験において、雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ類として６００ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値は例えば、５０μｇ／ｍｌ以上が好ましく、６０μｇ／ｍｌ以上がより好ましく、７０μｇ／ｍｌ以上がとりわけ好ましい。また、投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積は５０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上が好ましく、６０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上がより好ましく、７０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上がとりわけ好ましい。さらに、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値とω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積の組合せは、５０μｇ／ｍｌ以上および５０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上が好ましく、６０μｇ／ｍｌ以上および６０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上がより好ましく、７０μｇ／ｍｌ以上および７０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上がとりわけ好ましい。
【００５９】
雄性カニクイザルを使用した薬物動態試験において、雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ類として体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍｌ以上が好ましく、７０μｇ／ｍｌがより好ましい。また、投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４００μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上が好ましく、５００μｇ／ｍｌがより好ましい。さらに、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値とω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積の組合せは、５０μｇ／ｍｌ以上および４００μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上が好ましく、７０μｇ／ｍｌ以上および５００μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上がより好ましい。
【００６０】
ヒトを使用した薬物動態試験において、ヒトにω３ＰＵＦＡ類またはＥＰＡ類として１８００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上が好ましく、１００μｇ／ｍＬ以上がより好ましく、１５０μｇ／ｍＬ以上がとりわけ好ましく、２００μｇ／ｍＬ以上がさらに好ましく、最も好ましくは３００μｇ／ｍＬ以上である。あるいは１０〜１０００μｇ／ｍＬが好ましく、２０〜５００μｇ／ｍＬがより好ましく、４０〜３００μｇ／ｍＬがとりわけ好ましく、５０〜１５０μｇ／ｍＬがさらに好ましく、最も好ましくは５０〜１００μｇ／ｍＬである。また、投与０から７２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上が好ましく、１０００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上がより好ましく、１５００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上がとりわけ好ましく、２０００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上がさらに好ましく、最も好ま
しくは３０００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である。あるいは５００〜４５００μｇ／ｍＬ・ｈｒが好ましく、６００〜３０００μｇ／ｍＬ・ｈｒがより好ましく、７００〜２５００μｇ／ｍＬ・ｈｒがとりわけ好ましく、８００〜２０００μｇ／ｍＬ・ｈｒがさらに好ましく、最も好ましくは１０００〜１５００μｇ／ｍＬ・ｈｒである。また、最高血漿中濃度到達時間は６時間以下が好ましく、５時間以下がより好ましく、３時間以下がとりわけ好ましく、１時間以下がさらに好ましく、最も好ましくは０時間以下である。あるいは、０．５〜１０時間が好ましく、１〜８時間がより好ましく、１．５〜７時間がとりわけ好ましく、２〜５時間がさらに好ましく、最も好ましくは２．５〜４時間である。また、血漿中消失半減期は１０時間以上が好ましく、２０時間以上がより好ましく、３０時間以上がとりわけ好ましく、４０時間以上がさらに好ましく、最も好ましくは５０時間以上である。あるいは、０〜１５０時間が好ましく、１０〜１２０時間がより好ましく、３０〜１００時間がとりわけ好ましく、２５〜７５時間がさらに好ましく、最も好ましくは２５〜５０時間である。
【００６１】
ヒトを使用した薬物動態試験において、ヒトにω３ＰＵＦＡ類またはＥＰＡ類として３６００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上が好ましく、１００μｇ／ｍＬ以上がより好ましく、１５０μｇ／ｍＬ以上がとりわけ好ましく、２００μｇ／ｍＬ以上がさらに好ましく、最も好ましくは３００μｇ／ｍＬ以上である。あるいは１０〜１０００μｇ／ｍＬが好ましく、２０〜５００μｇ／ｍＬがより好ましく、５０〜４００μｇ／ｍＬがとりわけ好ましく、１００〜３００μｇ／ｍＬがさらに好ましく、最も好ましくは１５０〜２００μｇ／ｍＬである。また、投与０から７２時間のω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上が好ましく、１０００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上がより好ましく、１５００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上がとりわけ好ましく、２０００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上がさらに好ましく、最も好ましくは３０００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である。あるいは５００〜５０００μｇ／ｍＬ・ｈｒが好ましく、１０００〜４７００μｇ／ｍＬ・ｈｒがより好ましく、１５００〜４５００μｇ／ｍＬ・ｈｒがとりわけ好ましく、２０００〜４０００μｇ／ｍＬ・ｈｒがさらに好ましく、最も好ましくは２５００〜３５００μｇ／ｍＬ・ｈｒである。また、最高血漿中濃度到達時間が６時間以下が好ましく、５時間以下がより好ましく、３時間以下がとりわけ好ましく、１時間以下がさらに好ましく、最も好ましくは０時間以下である。あるいは、０．５〜１０時間が好ましく、１〜８時間がより好ましく、１．５〜７時間がとりわけ好ましく、２〜６時間がさらに好ましく、最も好ましくは３〜５時間である。また、血漿中消失半減期が１０時間以上が好ましく、２０時間以上がより好ましく、３０時間以上がとりわけ好ましく、４０時間以上がさらに好ましく、最も好ましくは５０時間以上である。あるいは、０〜１５０時間が好ましく、１０〜１２０時間がより好ましく、３０〜１００時間がとりわけ好ましく、２５〜７５時間がさらに好ましく、最も好ましくは２５〜５０時間である。
【００６２】
ヒトを使用した薬物動態試験の場合は、前記の他に以下の数値範囲でも良い。すなわち、ＥＰＡ類として１８００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した場合のω３ＰＵＦＡ血漿中濃度最大値は特に限定されないが、例えば、１０〜５０、５０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１０〜３０、２０〜４０、３０〜５０、４０〜６０、５０〜７０、６０〜８０、７０〜９０、８０〜１００、９０〜１１０、１００〜１２０、１１０〜１３０、１２０〜１４０、１３０〜１５０、１４０〜１６０、１５０〜１７０、１６０〜１８０、１７０〜１９０、１８０〜２００、１９０〜２１０、２００〜２２０、２２０〜２４０、２４０〜２６０、２６０〜２８０、２８０〜３００、
１０〜２０、１５〜２５、２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜５５、５３〜５８、５５〜６０、５８〜６３、６０〜６５、６３〜６８、６５〜７０、６８〜７３、７０〜７５、７３〜７８、７５〜８０、７８〜８３、８０〜８５、８３〜８８、８５〜９０、８８〜９３、９０〜９５、９３〜９８、９５〜１００、９８〜１０３、１００〜１０５、１０３〜１０８、１０５〜１１０、１０８〜１１３、１１０〜１１５、１１３〜１１８、１１５〜１２０、１１８〜１２３、１２０〜１２５、１２３〜１２８、１２５〜１３０、１２８〜１３３、１３０〜１３５、１３３〜１３８、１３５〜１４０、１３８〜１４３、１４０〜１４５、１４３〜１４８、１４５〜１５０、１５０〜１６０、１５５〜１６５、１６０〜１７０、１６５〜１７５、１７０〜１８０、１７５〜１８５、１８０〜１９０、１８５〜１９５、１９０〜２００、１９５〜２０５、２００〜２１０、２０５〜２１５、２１０〜２２０、２１５〜２２５、２２０〜２３０、２２５〜２３５、２３０〜２４０、２３５〜２４５、２４０〜２５０μｇ／ｍｌを選択出来、ＥＰＡ類として３６００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合は例えば、１０〜５０、５０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１０〜３０、２０〜４０、３０〜５０、４０〜６０、５０〜７０、６０〜８０、７０〜９０、８０〜１００、９０〜１１０、１００〜１２０、１１０〜１３０、１２０〜１４０、１３０〜１５０、１４０〜１６０、１５０〜１７０、１６０〜１８０、１７０〜１９０、１８０〜２００、１９０〜２１０、２００〜２２０、２２０〜２４０、２４０〜２６０、２６０〜２８０、２８０〜３００、１０〜２０、１５〜２５、２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜５５、５３〜５８、５５〜６０、５８〜６３、６０〜６５、６３〜６８、６５〜７０、６８〜７３、７０〜７５、７３〜７８、７５〜８０、７８〜８３、８０〜８５、８３〜８８、８５〜９０、８８〜９３、９０〜９５、９３〜９８、９５〜１００、９８〜１０３、１００〜１０５、１０３〜１０８、１０５〜１１０、１０８〜１１３、１１０〜１１５、１１３〜１１８、１１５〜１２０、１１８〜１２３、１２０〜１２５、１２３〜１２８、１２５〜１３０、１２８〜１３３、１３０〜１３５、１３３〜１３８、１３５〜１４０、１３８〜１４３、１４０〜１４５、１４３〜１４８、１４５〜１５０、１５０〜１６０、１５５〜１６５、１６０〜１７０、１６５〜１７５、１７０〜１８０、１７５〜１８５、１８０〜１９０、１８５〜１９５、１９０〜２００、１９５〜２０５、２００〜２１０、２０５〜２１５、２１０〜２２０、２１５〜２２５、２２０〜２３０、２２５〜２３５、２３０〜２４０、２３５〜２４５、２４０〜２５０μｇ／ｍｌを選択出来る。
【００６３】
また、投与０から７２時間のω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積はＥＰＡ類として１８００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、５００〜１５００、１０００〜２０００、１５００〜２５００、２０００〜３０００、２５００〜３５００、３０００〜４０００、５００〜１０００、７５０〜１２５０、１０００〜１５００、１２５０〜１７５０、１５００〜２０００、１７５０〜２２５０、２０００〜２５００、２２５０〜２７５０、２５００〜３０００、２７５０〜３２５０、３０００〜３５００、３２５０〜３７５０、３５００〜４０００、３７５０〜４２５０、４０００〜４５００、４２５０〜４７５０、４５００〜５０００、５００〜７００、６００〜８００、７００〜９００、８００〜１０００、９００〜１１００、１０００〜１２００、１１００〜１３００、１２００〜１４００、１３００〜１５００、１４００〜１６００、１５００〜１７００、１６００〜１８００、１７００〜１９００、１８００〜２０００、１９００〜２１００、２０００〜２２００、２１００〜２３００、２２００〜２４００、２３００〜２５００、２４００〜２６００、２５００〜２７００、２６００〜２８００、２７００〜２９００、２８００〜３０００、２９００〜３１００、３０００〜３２００、３１００〜３３００、３２００〜３４００、３３００〜３５００、３４００〜３６００、３５００〜３７００、３６００〜３８００、３７００〜３９００、３８００〜４０
００、３９００〜４１００、４０００〜４２００、４１００〜４３００、４２００〜４４００、４３００〜４５００、５００〜６００、５５０〜６５０、６００〜７００、６５０〜７５０、７００〜８００、７５０〜８５０、８００〜９００、８５０〜９５０、９００〜１０００、９５０〜１０５０、１０００〜１１００、１０５０〜１１５０、１１００〜１２００、１１５０〜１２５０、１２００〜１３００、１２５０〜１３５０、１３００〜１４００、１３５０〜１４５０、１４００〜１５００、１４５０〜１５５０、１５００〜１６００、１５５０〜１６５０、１６００〜１７００、１６５０〜１７５０、１７００〜１８００、１７５０〜１８５０、１８００〜１９００、１８５０〜１９５０、１９００〜２０００、１９５０〜２０５０、２０００〜２１００、２０５０〜２１５０、２１００〜２２００、２１５０〜２２５０、２２００〜２３００、２２５０〜２３５０、２３００〜２４００、２３５０〜２４５０、２４００〜２５００、２４５０〜２５５０、２５００〜２６００、２５５０〜２６５０、２６００〜２７００、２６５０〜２７５０、２７００〜２８００、２７５０〜２８５０、２８００〜２９００、２８５０〜２９５０、２９００〜３０００、２９５０〜３０５０、３０００〜３１００、３１５０〜３２５０、３２００〜３３００、３２５０〜３３５０、３３００〜３４００、３３５０〜３４５０、３４００〜３５００、３５００〜３６００、３６００〜３７００、３７００〜３８００、３８００〜３９００、３９００〜４０００、４０００〜４１００、４１００〜４２００、４２００〜４３００、４３００〜４４００、４４００〜４５００μｇ／ｍＬ・ｈｒを選択出来、ＥＰＡ類として３６００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、５００〜１５００、１０００〜２０００、１５００〜２５００、２０００〜３０００、２５００〜３５００、３０００〜４０００、５００〜１０００、７５０〜１２５０、１０００〜１５００、１２５０〜１７５０、１５００〜２０００、１７５０〜２２５０、２０００〜２５００、２２５０〜２７５０、２５００〜３０００、２７５０〜３２５０、３０００〜３５００、３２５０〜３７５０、３５００〜４０００、３７５０〜４２５０、４０００〜４５００、４２５０〜４７５０、４５００〜５０００、５００〜７００、６００〜８００、７００〜９００、８００〜１０００、９００〜１１００、１０００〜１２００、１１００〜１３００、１２００〜１４００、１３００〜１５００、１４００〜１６００、１５００〜１７００、１６００〜１８００、１７００〜１９００、１８００〜２０００、１９００〜２１００、２０００〜２２００、２１００〜２３００、２２００〜２４００、２３００〜２５００、２４００〜２６００、２５００〜２７００、２６００〜２８００、２７００〜２９００、２８００〜３０００、２９００〜３１００、３０００〜３２００、３１００〜３３００、３２００〜３４００、３３００〜３５００、３４００〜３６００、３５００〜３７００、３６００〜３８００、３７００〜３９００、３８００〜４０００、３９００〜４１００、４０００〜４２００、４１００〜４３００、４２００���４４００、４３００〜４５００、５００〜６００、５５０〜６５０、６００〜７００、６５０〜７５０、７００〜８００、７５０〜８５０、８００〜９００、８５０〜９５０、９００〜１０００、９５０〜１０５０、１０００〜１１００、１０５０〜１１５０、１１００〜１２００、１１５０〜１２５０、１２００〜１３００、１２５０〜１３５０、１３００〜１４００、１３５０〜１４５０、１４００〜１５００、１４５０〜１５５０、１５００〜１６００、１５５０〜１６５０、１６００〜１７００、１６５０〜１７５０、１７００〜１８００、１７５０〜１８５０、１８００〜１９００、１８５０〜１９５０、１９００〜２０００、１９５０〜２０５０、２０００〜２１００、２０５０〜２１５０、２１００〜２２００、２１５０〜２２５０、２２００〜２３００、２２５０〜２３５０、２３００〜２４００、２３５０〜２４５０、２４００〜２５００、２４５０〜２５５０、２５００〜２６００、２５５０〜２６５０、２６００〜２７００、２６５０〜２７５０、２７００〜２８００、２７５０〜２８５０、２８００〜２９００、２８５０〜２９５０、２９００〜３０００、２９５０〜３０５０、３０００〜３１００、３１５０〜３２５０、３２００〜３３００、３２５０〜３３５０、３３００〜３４００、３３５０〜３４５０、３４００〜３５００、３５００〜３６００、３６００〜３７００、３７００〜３８００、３８００〜３９００、３９００〜４０００、４０００〜４１００、４１００〜４２
００、４２００〜４３００、４３００〜４４００、４４００〜４５００μｇ／ｍＬ・ｈｒを選択出来る。
【００６４】
また、最高血漿中濃度到達時間はＥＰＡ類として１８００ｍｇないし３６００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、０〜２、１〜３、２〜４、３〜５、４〜６、５〜７、６〜８、７〜９、８〜１０、０〜１、０．５〜１．５、１〜２、１．５〜２．５、２〜３、２．５〜３．５、３〜４、３．５〜４．５、４〜５、４．５〜５．５、５〜６、５．５〜６．５、６〜７、６．５〜７．５、７〜８、７．５〜８．５、８〜９、８．５〜９．５、９〜１０、０〜０．５、０．３〜０．８、０．５〜１、０．８〜１．３、１〜１．５、１．３〜１．８、１．５〜２、１．８〜２．３、２〜２．５、２．３〜２．８、２．５〜３、２．８〜３．３、３〜３．５、３．３〜３．８、３．５〜４、３．８〜４．３、４〜４．５、４．３〜４．８、４．５〜５、４．８〜５．３、５〜５．５、５．３〜５．８、５．５〜６、５．８〜６．３、６〜６．５、６．３〜６．８、６．５〜７、６．８〜７．３、７〜７．５、７．３〜７．８、７．５〜８、７．８〜８．３、８〜８．５、８．３〜８．８、８．５〜９、８．８〜９．３、９〜９．５、９．３〜９．８、９．５〜１０時間が選択出来る。
【００６５】
また、血漿中消失半減期はＥＰＡ類として１８００ｍｇないし３６００ｍｇの量となる自己乳化組成物を例えば、食前、食直後または食後に投与する場合には例えば、０〜５０、２５〜７５、５０〜１００、７５〜１２５、１００〜１５０、１２５〜１７５、１５０〜２００、０〜２０、１０〜３０、２０〜４０、３０〜５０、４０〜６０、５０〜７０、６０〜８０、７０〜９０、８０〜１００、９０〜１１０、１００〜１２０、１１０〜１３０、１２０〜１４０、１３０〜１５０、０〜１０、５〜１５、１０〜２０、１５〜２５、２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５５〜６５、６０〜７０、６５〜７５、７０〜８０、７５〜８５、８０〜９０、８５〜９５、９０〜１００、９５〜１０５、１００〜１１０、１０５〜１１５、１１０〜１２０時間が選択出来る。
【００６６】
前記、ω３ＰＵＦＡ血漿中濃度最大値、投与０から７２時間のω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積、最高血漿中濃度到達時間、血漿中消失半減期から選択する２以上を組み合わせて本発明を特定しても良い。
【００６７】
本発明の自己乳化組成物に、乳化補助剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などの炭素数１２ないし２２の脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール等が例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤が例示される。
【００６８】
また、一般的に用いられる適当な担体または媒体、着色剤、香味剤、必要に応じて植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。
【００６９】
特に、ω３ＰＵＦＡ類は高度に不飽和であるため、油溶性の酸化防止剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没
食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどから選択される少なくとも１種を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましい。
【００７０】
本発明の自己乳化組成物は医薬用途にも用いられるため、外観が良好で、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性そして保存安定性に優れることが好ましい。外観は自己乳化組成物が分離せず、濁らず、固化せず、析出せず、澄明であることが好ましい。外観不良であると医薬として好ましくなく、自己乳化性等の本来必要とする性能を有しない可能性がある。
保存温度は、自己乳化組成物やこれらのカプセル化された製剤が寒冷地や高温環境で扱われる可能性を考慮し、低温・高温時にも外観が澄明であることが好ましい。
【００７１】
自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性に優れる自己乳化組成物の場合、水に触れると速やかに分散し、適度な乳化滴径を有するマイクロエマルションを形成する。ＥＰＡ−Ｅ等の油の吸収性は乳化滴径の大きさが関係しており、これを測定することにより動物に投与した場合の吸収性が良好であるか予測することが出来る。
【００７２】
本発明において、「平均乳化滴径」は、粒度分布測定装置（例えばNanotorac、日機装
製）により、分散媒として水を使用して、標準的な測定方法（例えば、Ｓｅｔｚｅｒｏ時間３０秒、測定時間３０秒、測定回数３回の平均）により測定した乳化組成物中の体積平均径の値である。本発明の自己乳化組成物を水等に分散させた場合の平均乳化滴径は２μｍ以下であり、乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性に優れる範囲であれば特に限定されないが、通常、平均乳化滴径は１．５μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下、さらに好ましくは０．５μｍ以下が例示され、最も好ましくは０．３μｍ以下が例示される。
【００７３】
本発明の自己乳化組成物に第二の有効成分を組み合わせて使用することもできる。第二の有効成分は対象疾患および症状の程度に応じて任意に選択することができ、ω３ＰＵＦＡ類の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、高脂血症治療薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体、ＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨ治療剤、認知症進行抑制・治療剤などが例示される。
【００７４】
好ましい第二の有効成分としては、高脂血症治療薬のうち、例えば、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼが挙げられる。また、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチンやシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタット、セチリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、コレスチラミンやコレスチミドのようなレジン、エゼチミブなども挙げられる。
【００７５】
降圧薬としては、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンのようなカルシウム拮抗薬、トラゾリン、フェントラミンのようなα受容体遮断薬、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピ
ンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩のようなβ受容体遮断薬、クロニジン、メチルドパなどのα受容体刺激薬、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミドのような利尿薬なども挙げられる。
【００７６】
抗糖尿病薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミドのようなスルホニルウレア系血糖降下薬、ナテグリニド、ミチグリニドのような速効型インスリン分泌促進薬、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、テネグリプチン、アナグリプチン、サクサグリプチンのようなジペプチジルホスファターゼ４阻害薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、エクセナチド、リラグルチドのようなグルカゴン様ペプチド１誘導体薬、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンのようなナトリウム・グルコース共役輸送体２阻害剤なども挙げられる。
【００７７】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）やトコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールニコチン酸エステル等のビタミン類、Ｎアセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。
【００７８】
血流改善剤としては、例えば、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキスなどが挙げられる。
【００７９】
胆汁酸誘導体としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などが挙げられる。また、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン（ビタミンＢ６）、ロイシン・イソロイシン・バリンなどの分岐鎖アミノ酸類、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウムなどが好ましい例として挙げられる。また、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、茶カテキンなどの特定保健用食品や栄養機能食品の成分が挙げられる。
【００８０】
ＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨ治療剤としては、上述のプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチン系薬剤、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、アスピリン、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、オベリコール酸のようなファルネソイドＸ受容体（以下、ＦＸＲと記す）リガンドなどが挙げられる。
【００８１】
認知症進行抑制・治療剤としては、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン塩酸塩のようなＮＭＤＡ受容体阻害剤、アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩のような抗血小板剤、リバーロキサバン、アピキサバンのような第Ｘａ因子阻害剤、などが挙げられる。また、上述の高脂血症治療薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、等も認知症抑制・治療剤として使用することができる。
【００８２】
本発明の自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類の薬理作用を発現できるように、外観に優れる、自己乳化性に優れる、組成物分散性に優れる、乳化安定性に優れる、保存安定性（低温、高温での安定性も含まれる）に優れる、吸収性、特に空腹時の吸収性・吸収速度に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【００８３】
本発明の自己乳化組成物は、動物とりわけ哺乳動物の各種疾患治療剤、例えば、脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、等）治療剤、認知症（アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等）進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等）治療剤として使用することができる。前記疾患の治療において、本発明の自己乳化組成物の１日の投与回数は特に限定されないが、１日１回投与、あるいは、１日２回または３回に分けて投与することが好ましく、１日１回または２回投与がより好ましく、１日１回投与がとりわけこのましい。
また、前記疾患のうち、特に、脂質異常症、食後高ＴＧ血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高ＴＧ血症の改善または治療効果を示すことが期待される。
【実施例】
【００８４】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８５】
（実施例１）
水０．０５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル０．９５ｇ、ＥＰＡ−Ｅ  ４ｇを量り取り、密封し、約７０℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１に自己乳化組成物の処方を示す。表中の「−」の記載は該当成分が添加されていない、または測定されていないことを示す。
【００８６】
（実施例２〜８、比較例１〜３）
表１に記載の組成比となる様に、実施例１と同様の方法で実施例２〜９の自己乳化組成物および比較例１〜３の組成物を調製および保存した。表１に自己乳化組成物の処方を示す。
【００８７】
（実施例９〜１７、比較例４〜８）
表２に記載の組成比となる様に、実施例１と同様の方法で実施例１０〜１５の自己乳化組成物および比較例４〜８の組成物を調製及び保存した。表２に自己乳化組成物の処方を示す。
【００８８】
試験例１  ＜外観の評価＞
上記の製造方法にて自己乳化組成物または比較例の組成物を製造後、室温で静置し、約１時間後外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、
分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表１および２に試験結果を示す。
【００８９】
試験例２  ＜自己乳化性の評価＞
上記の製造方法にて製造した自己乳化組成物または比較例の組成物について、試験管内の３７℃の精製水および日局溶出試験第１液、各５ｍＬに各組成物を１０μＬ滴下し、自己乳化性について評価した。滴下しただけで乳化した場合を良好とし、滴下しただけでは自然に乳化しなかった場合を不良とした。次いで、均一条件にて軽く撹拌した後、その性状を評価した。組成物分散性について、組成物が分散した場合を良好とし、組成物の一部が分散しないで塊として残った場合を不良とした。乳化安定性について、油の分離がなかった場合を良好とし、油の分離があった場合を不良とした。なお、外観の評価で「澄明」でなかった組成物は、組成が均一でないことから評価は妥当でないと考えられ、評価を行わなかった。
表１および２に試験結果を示す。
【００９０】
試験例３  ＜乳化滴径の評価＞平均乳化滴径の測定条件と測定結果
上記試験例２で得られた乳化組成物約１．５ｍＬを用いて、粒度分布測定装置（Nanotrac、日機装製）により、分散媒として水を使用し、平均乳化滴径（体積平均径）を測定した。
表１および２に試験結果を示す。
【００９１】
試験例４  ＜過酷条件保管後の外観の評価＞
試験例１にて「澄明」であった組成物について、５℃あるいは４０℃で静置して一晩（約１２時間）保管後、外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表１および２に試験結果を示す。下記表中「―」は該当成分を添加せず、または測定せずを示す。
【００９２】
【表１】
2019206579.tif 000002
【００９３】
【表２】
2019206579.tif 000003
【００９４】
実施例１は組成物に乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのみを含み、さらに特定範囲量の水を含むが、表１のように組成物の外観が良好であり、自己乳化性等に優れた。この結果から、乳化剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１種のみの組成でも本発明の効果を有することが分かる。
【００９５】
実施例２〜８、１４〜１７は組成物に乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに加え、他の様々な乳化剤を加え、さらに水を含む処方を開示している。これらについても実施例１と同様に外観、自己乳化性等に優れていた。
【００９６】
実施例７、８、比較例１、２は組成物が含む水の量を変更させた組成である。比較例１は組成物に水を含まない組成であるが、かかる組成では分離した。また比較例２は組成物に水を８質量％含む組成であるが、かかる組成でも同様に分離した。
本発明は組成物の相溶性を良好にするためにエタノールや多価アルコールに代えて水を使用しており、水を含まない場合には組成物が相溶性を充分に有しないため分離した。また、水を含む処方であってもその量が組成物に対して多すぎても同様に分離した。水が０．５質量ないし４質量％の実施例１〜９では分離しないことから、０．５ないし６質量％程度の特定の量の水を含むことが外観等に優れるために重要であると分かる。
【００９７】
比較例３は組成物が水を含み、イコサペント酸エチルが９４質量％と高含量の組成であるが、かかる組成で分離した。特定の量の水を含む組成物であっても、油性成分が７０〜９０質量を超えてしまうと、油性成分に対して加えることのできる乳化剤が少なくなってしまうため、分離すると考えられた。
【００９８】
比較例４は水を含まず、エタノールを含む処方であるが、外観の評価において分離が認められた。
一方、実施例１０は比較例４のエタノールを水に置換した組成であるが、かかる組成では外観が良好であった。水であれば２質量％程度で充分な相溶性を示すことが出来るのに対し、比較例４の分離はエタノール２質量％ではその量が少ないためと考えられた。
【００９９】
比較例５は水を含まず、レシチンおよび多価アルコールを含む組成である。この組成物は室温での外観が良好であり、自己乳化性等に優れる点で実施例１等と共通した。
しかしながら、４０℃で一晩保管すると分離した。これより、特定範囲量の水を添加すると高温や低温の環境下においても外観が良好な組成物が得られることが分かる。
【０１００】
実施例９〜１３は組成物に乳化剤としてソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシルヒマシ油のうち少なくとも２つ以上を選択し、さらに水を含む組成物であるが、表２のように組成物の外観が良好であり、自己乳化性等に優れた。
一方、比較例８はこれらの乳化剤を１つのみ選択した処方であるが、かかる組成では外観が分離した。これより、２種類以上選択する必要があることが分かる。
【０１０１】
比較例５〜７はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルヒマシ油から選択される乳化剤を含むが、水を含まない組成物である。これらの組成物は室温では外観が澄明であるものの、水を含まないため低温および／または高温保存で分離や沈殿を起こした。
【０１０２】
比較例８は組成物に乳化剤としてポリオキシルヒマシ油のみを含む組成であり、かかる組成では５℃や４０℃で分離した。本願発明では、特定量の水を含む場合に良好な性能を有する自己乳化組成物とするために、乳化剤として、i）ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステルを用いるか、ii）ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油から選択される少なくとも２つの乳化剤を用いることが必要であるが、ポリオキシエチレンヒマシ油単独では目的の自己乳化組成物が得られないことが分かる。すなわち、特定量の水を含む場合に良好な性能を有する自己乳化組成物とするためには、特定の乳化剤を用いることが必要であることが分かった。
【０１０３】
試験例５  ＜ビーグル犬における薬物動態＞
実施例１４の組成物を各々雄性ビーグル犬（２〜６年齢、体重１３ｋｇ、マーシャルビーグル３例、ノーサンビーグル３例）６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇとなる量の組成物を投与した。投与前、投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ(サンプルを液体クロマトグラフィーで分離
し、それを質量分析で分離して測定する方法)により測定した。また、対照群としてカプ
セルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液も投与した。
表３には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）、０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
【０１０４】
【表３】
2019206579.tif 000004
【０１０５】
実施例１４の自己乳化組成物を投与した動物では対照群（絶食時）よりも吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２値が高くなった。特に、投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０−２は、実施例１４の組成物を投与した動物では対照群の約６倍となった。同様にＣｍａｘ値は、対照群の約７．３倍となった。一方、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０−２４値については、実施例１４の自己乳化組成物を投与した動物では、対照群の約４．５倍となった。すなわち、実施例１４の自己乳化組成物を投与した場合、対照群に比べて経口投与２４時間後までのＥＰＡ吸収量が増加するのみならず、特に経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の自己乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮する自己乳化型製剤として使用し得ることが期待される。
【０１０６】
試験例６  ＜カニクイザルにおける薬物動態＞
実施例１４の組成物をカニクイザル（２〜５歳、体重２．７０〜４．６５Ｋｇ、ハムリー）６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価する。なお、各被験動物は投与の１２時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして４５ｍｇ／ｋｇとなる量の自己乳化組成物を投与する。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液を投与する。投与前、投与後１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８および７２時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。試験結果より血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から１２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）、０時間から７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）を算出する。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行なう。
実施例１４の組成物を投与した動物は、対照群と比較して、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２等の血中濃度パラメーターの上昇を認める。すなわち、実施例１４の自己乳化組成物を投与した場合、吸収量が増加するのみならず、経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認される。
【０１０７】
（実施例２−１）  自己乳化型カプセル製剤
実施例１４で得た自己乳化組成物３７５ｍｇ（ＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ）を充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、ＥＰＡ−Ｅを単独で充てんしたソフトゼラチンカプセルと同様の形状となり、製造直後のカプセル皮膜の変形等は認められなかった。
【０１０８】
（参考例２−２および比較例２−３）  カプセル製剤
表４に記載の組成比となる様に、実施例１と同様の方法で実施例の自己乳化組成物および比較例の組成物を調製および保存した。表４に組成物の処方を示す。
この組成物を比較例２−１については３７５ｍｇ、比較例２−２については４４１ｍｇ（いずれも、ＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ）を充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、ＥＰＡ−Ｅを単独で充てんしたソフトゼラチンカプセルと同様の形状となり、カプセル皮膜の変形等は認められなかった。
【０１０９】
試験例６  ＜カプセル硬度保持率＞
実施例２−１、参考例２−２、比較例２−３の各カプセル製剤について、硬度を測定した。また、４０℃相対湿度７５％で１、２、４週間保管した製剤について、同様に硬度を測定した。
各製剤を初期、４０℃  １、２、４週間保管した場合の結果を表４に示す。なお、初期とはカプセルの製造後、評価するまで室温で保管した製剤をいう。また、各製剤はアルミ包装に密封して４０℃に保管したため、湿度の影響は受けていない。
【０１１０】
【表４】
2019206579.tif 000005
【０１１１】
実施例２−１は本発明のカプセル製剤、参考例２−２は実施例２−１に含まれるモノラウリン酸ソルビタンを除き、大豆レシチンを加えた処方である。かかる場合に初期の硬度はそれぞれ３１．８、２８．９ｋｇｆでほぼ差は無く、また４０℃  １ないし４週間保管した後も硬度低下することは無く、ほぼ同じ値であった。これよりソルビタン脂肪酸エステルや大豆レシチンはカプセルの硬度低下を起こす成分ではないことが分かる。
比較例２−３は参考例２−２の水を除き、プロピレングリコールを加えた処方である。
かかる場合に初期の硬度が参考例２−２の５４％程度であり既に軟化した。また４０℃で保管するとわずか１週間で硬度が大幅に低下した。
これより、多価アルコールが内容液に対して約８％程度含まれていると硬度低下を起こすが、多価アルコールを含まず、水を含有する本発明の組成物は硬度低下が起こらないことが分かった。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明の自己乳化組成物は、相溶性（外観）、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れ、食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制する。各種食品に配合されたり、特別用途食品、保健機能食品（特定保健用食品および栄養機能食品）や健康食品（サプリメント）あるいは医薬品として有用である。
本発明の自己乳化組成物は、多価アルコール非添加または添加濃度が低いため、流通過程や保存中における多価アルコールが原因のカプセル軟化、変形が起こらず、品質変化のリスクが低い。
また、低温又は高温環境下の保存でも組成物が白濁、分離等の変性のないことから、医薬として用いられる場合に寒冷地や高温地での保管可能な品質を有する。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月27日(2019.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）７０〜９０質量％のω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ii）ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤、を含有し、
あるいは、
１〜２９質量％の乳化剤として、以下のi）およびii）の乳化剤
i）ポリオキシエチレンヒマシ油、
ii）ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤、を含有し、
ｄ）エタノールが前記組成物の全量の４質量％以下、
ｅ）多価アルコールが前記組成物の全量の４質量％以下、
である自己乳化組成物を内溶液としてカプセル中に保持するカプセル化された自己乳化製剤であって、
前記カプセルが硬カプセルおよび／または軟カプセルであるカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項２】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルを含有する、請求項１に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項３】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルを含有する、請求項１に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項４】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油およびソルビタン脂肪酸エステルを含有する、請求項１に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項５】
前記乳化剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油およびグリセリン脂肪酸エステルを含有する、請求項１に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項６】
前記多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである請求項１ないし５のいずれか１項に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項７】
前記多価アルコールが前記組成物全量の１質量％以下である請求項１ないし６のいずれか１項に記載のカプセル化された自己乳化製剤。
【請求項８】
前記組成物中にω３多価不飽和脂肪酸その製薬学上許容しうる塩、および、そのエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物１００質量部に対し、レシチンの含量が３質量部未満である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の自己乳化製剤。
【請求項９】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩、およびそのエステルが、ＥＰＡ、ＤＨＡ、それらの製薬学上許容しうる塩、およびそれらのエステルからなる群から選択される少なくとも１つである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の自己乳化製剤。
【請求項１０】
前記軟カプセルのカプセル皮膜がゼラチンを含む請求項１ないし９のいずれか１項に記載のカプセル化された自己乳化製剤。