(57)【要約】【課題】ｓＲＡＧＥを高め、及び／またはアディポネクチンのレベルを高め、及び／またはトロンボモジュリンのレベルを下げる、及び腎臓病のような適応を治療するのに使用することができる剤を提供することを目的とする。【解決手段】有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、移植、交換方法または組織、細胞または１以上の臓器（たとえば、腎臓、心臓弁（たとえば、大動脈心臓弁の交換または修復）、または関節（たとえば、膝または腰の交換）を移植する手術の結果を改善する方法が潜在的な移植または交換の患者にて提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有意に血漿のトロンボモジュリンレベルを低減することによって虚血性腎障害及び腎臓
に対する虚血／再かん流の腎障害からなる群から選択される腎障害を治療、緩和または改
善するための医薬組成物であって、有効量の該ＭｅｔＡＰ２阻害剤である、６−Ｏ−（４
−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール又は薬学上許容可能なその塩を含
む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日に出願されたＵＳ６１／７８１，９２６及び２０１３
年３月１５日に出願されたＵＳ６１／７８７，７６９の利益を主張し；これら以前の出願
のそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
最近、終末糖化産物（ＡＧＥ）の形成及びその受容体（ＲＡＧＥ）が炎症誘発性状態の
活性化にて重要な役割を担い、多数の病的状態に関与することが言及されている。
【０００３】
ＡＧＥはタンパク質及び脂質の非酵素的な糖化及び糖酸化の結果として生じる。ＡＧＥ
の高い形成及び蓄積は、アルツハイマー病と同様に、糖尿病、腎不全、加齢及び炎症のよ
うな病態生理学の領域で報告されている。生体内のＡＧＥのプールは、内在性の形成だけ
でなく、ＡＧＥが豊富な食物の摂取を含む外因性の供給源からの及び喫煙からのその蓄積
も反映する。過去２０年の間に、ＡＧＥの多数の受容体が複数の細胞型：内皮細胞、白血
球、マクロファージ、中皮細胞及び神経細胞で同定されている。今日までに最も性状分析
されたＡＧＥ受容体はＲＡＧＥであり、それは免疫グロブリンスーパーファミリーのメン
バーである。
【０００４】
組換えで作出されたＲＡＧＥの細胞外ドメイン［可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）］の投
与はＡＧＥ／ＲＡＧＥの相互作用を阻止することができ、たとえば、切除創に対する早期
の強い炎症応答をもたらすことができ、それはさらに良好な肉芽組織を助長するので炎症
応答の早期の鈍化を引き起こすが明らかにされている。そのような応答は全体としてみれ
ば、たとえば、さらに良好な創傷治癒を生じることができる。さらに、原則としてデコイ
受容体として作用するｓＲＡＧＥは心筋梗塞または虚血性発作に続く虚血性の臓器損傷を
軽減することができる。ヒトの研究では、循環している内在性のｓＲＡＧＥは、冠状動脈
疾患（ＣＡＤ）、高血圧症、血管性認知症、アテローム血栓性脳梗塞、非アルコール性脂
肪肝炎及び糖尿病状態（１型及び２型糖尿病）を含む、血管の健康と機能に影響を及ぼす
血管の病態で低下したレベルが見られ、潜在的な生体マーカーとして同定されている。
【０００５】
最近の研究は、血液透析（ＨＤ）患者の血漿、皮膚及びアミロイド線維における終末糖
化産物（ＡＧＥ）のレベルでの顕著な上昇も明らかにしており、ｓＲＡＧＥを高める治療
剤が治療上有益であるという意味がある。重要なことに、低いｓＲＡＧＥが不良転帰を予
測することができる場合、ｓＲＡＧＥはそのような炎症性の腎疾患及び他の疾患の生体マ
ーカーとして使用することができる。臓器またはその他の移植を必要とする候補者にとっ
てこれは重要であることができ、そのような患者は高いレベルのｓＲＡＧＥを有して、た
とえば、移植処置に適格になるように求められ得る。さらに、肥満の、及びある程度超過
体重の患者はそのような炎症性疾患及び／または腎疾患の高リスクがあり得、そのような
患者にとってｓＲＡＧＥを高めることと同様に減量することが望ましいかもしれない。さ
らに、糖尿病で生じるもののような確立した炎症性の微小血管疾患を持つ患者は、創傷治
癒を含めて組織修復が不良であるリスクが高くてもよく、微小血管の機能を改善するため
にそのような患者にとってｓＲＡＧＥを高めることが望ましいかもしれない。
【０００６】
アディポネクチンは血漿で循環する脂肪細胞由来の３０ｋＤａのタンパク質であり、複
数の機能を有することが示されている（たとえば、Ｉｄｏｒｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ
．Ｉｎｔｌ．２０１２，２５，１１９４を参照）。低いアディポネクチンの血漿レベルと
腎不全のリスク、成功する腎移植の可能性及び腎臓結石になる可能性との間に相関が存在
すると考えられる（たとえば、Ｉｄｏｒｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｎｔｌ．２０１
２，２５，１１９４；Ｌｉｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ２００７，３０、２３９；
及びＦｕｊｉｉら，ＰＬＯＳ、２０１３，８，ｅ６１３４３を参照）。適正に折り畳まれ
る高分子量のアディポネクチンはアディポネクチン受容体で最高の相対有効性を有すると
考えられる。
【０００７】
トロンボモジュリンはトロンビンの凝固活性を中和し、トロンビンが触媒するタンパク
質Ｃの活性化を加速させる表面糖タンパク質である（たとえば、Ｔａｋａｎｏら，Ｂｌｏ
ｏｄ、１９９６，７６，２０２４を参照）。トロンボモジュリンのレベルは血管の炎症及
び慢性腎臓病に関連すると考えられる（たとえば、Ｔａｋａｎｏら，Ｂｌｏｏｄ、１９９
６，７６，２０２４；Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９２，４
１，３２；及びＣａｌｉｆａｎｏら，Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２
０００，４，５９を参照）。
【０００８】
ｓＲＡＧＥを高め、及び／またはアディポネクチンのレベルを高め、及び／またはトロ
ンボモジュリンのレベルを下げる、及び腎臓病のような適応を治療するのに使用すること
ができる剤が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は部分的には、本明細書で開示されるもののような、ＭｅｔＡＰ２阻害剤によっ
て特定のタンパク質及びマーカーを調節する方法に関する。たとえば、開示される方法は
以下：ｓＲＡＧＥ、アディポネクチン（たとえば、高分子量のアディポネクチン）及びト
ロンボモジュリンの１以上のレベルを調節し得る。たとえば、本明細書で開示されるもの
のような、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、対象（たとえば、肥満対象）への投与の際、ｓＲＡＧ
Ｅのレベルを高め、及び／またはアディポネクチン（たとえば、高分子量のアディポネク
チン）のレベルを高め、及び／またはトロンボモジュリンのレベルを下げることが見いだ
されている。開示される方法で使用するための検討されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤には、実
質的に不可逆的な阻害剤が挙げられ、たとえば、ＭｅｔＡＰ−２阻害剤はフマギリン、フ
マギロールまたはフマギリンケトン、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、抗体またはアンチセンス
化合物、またはＯ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール、及び薬
学上許容可能なその塩から成る群から選択される。可逆的な阻害剤も検討される。
【００１０】
期待される投与には経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】開示された化合物で皮下にて治療された患者におけるｓＲＡＧＥの血漿レベルの変化を示す図である。
【図２】０、０．６、１．２及び２．４ｍｇの用量での化合物Ａによる皮下治療の１２週（８１日）後の血漿アディポネクチンにおける用量比例性の上昇を示すグラフである。
【図３】偽薬に対して化合物Ａで静脈内治療を行った４週後の血漿総アディポネクチンの上昇を示すグラフである（ＡＬＰＣＯ方式（ＥＬＩＳＡ）を用いて評価された総アディポネクチン）。
【図４】偽薬に対して１．９ｍｇの化合物Ａで静脈内治療を行った４週後のアディポネクチンの高分子量形態の上昇を示すグラフである。
【図５】０．９ｍｇ／ｍ2の化合物Ａで治療した患者について１日目（ベースライン）、５、８、１５、１９、２２及び２６日目に化合物の静脈内投与に先立って採取した血漿試料におけるトロンボモジュリンの濃度での平均群変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示は部分的には本明細書で開示されるもののような、ＭｅｔＡＰ２阻害剤によって
特定のタンパク質及びマーカーを調節する方法に関する。たとえば、開示される方法は以
下：ｓＲＡＧＥ、アディポネクチン（たとえば、高分子量のアディポネクチン）及びトロ
ンボモジュリンの１以上のレベルを調節し得る。たとえば、本明細書で開示されるものの
ような、ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、対象（たとえば、肥満の対象）への投与の際、ｓＲＡＧ
Ｅのレベルを高め、及び／またはアディポネクチン（たとえば、高分子量のアディポネク
チン）のレベルを高め、及び／またはトロンボモジュリンのレベルを下げることが見いだ
されている。従って、そのような開示される化合物は驚くべきことに、以下：終末糖化産
物、低下したレベルのアディポネクチン（たとえば、高分子量のアディポネクチン）、高
いレベルのトロンボモジュリン及び一般化された炎症；たとえば、腎疾患及び開示される
方法で記載されるような他の適応の１以上に関連する疾患を患う患者を治療するのに有用
であり得る。
【００１３】
たとえば、本明細書で提供されるのは、有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与することを
含む、それを必要とする患者にて腎疾患または腎損傷（たとえば、慢性腎臓病または急性
腎不全）を治療するまたは改善する方法である。有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与する
ことを含む、腎損傷、たとえば、虚血性腎損傷及び腎臓に対する虚血／再潅流腎損傷から
成る群から選択される損傷を治療する、軽減するまたは改善する方法も提供される。別の
例として、本明細書で提供されるのは有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与することを含む
、それを必要とする患者にて腎臓結石を予防する、治療する、軽減するまたは改善する方
法である。
【００１４】
実施形態では、有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、移植、交換
方法または組織、細胞または１以上の臓器（たとえば、腎臓、心臓弁（たとえば、大動脈
心臓弁の交換または修復）、または関節（たとえば、膝または腰の交換）を移植する手術
の結果を改善する方法が潜在的な移植または交換の患者にて提供される。
【００１５】
有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、慢性炎症性疾患または損な
われた創傷治癒を患う患者を治療する方法も本明細書で検討される。
【００１６】
方法
本明細書で開示されるのは、以下：上昇したレベルのｓＲＡＧＥ、上昇したレベルのア
ディポネクチン（たとえば、高分子量のアディポネクチン）及び低下したレベルのトロン
ボモジュリンの１以上を必要とする患者において疾患を治療する方法である。たとえば、
本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されるような、有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤
を投与することを含む、それを必要とする患者にて腎疾患または腎損傷を治療するまたは
改善する方法である。検討される腎疾患は慢性腎臓病または急性腎不全である。別の例と
して、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されるような、有効量のＭｅｔＡＰ２
阻害剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて腎臓結石を予防する、治
療する、軽減するまたは改善する方法である。
【００１７】
一部の実施形態では、腎透析を必要とする患者を治療するために方法が提供され、その
際、たとえば、患者は透析治療または透析への頼りをほとんど必要としないまたは必要と
しない。たとえば、手術を必要とする患者（たとえば、移植される臓器、細胞または組織
を受け取るために）は高い腎機能を有することを必要とし得るので、そのような手術は低
いリスクを有する。そのような方法は、本明細書で開示されるような、有効量のＭｅｔＡ
Ｐ２阻害剤を投与することを含む。有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与することを含む（
本明細書で開示されるような）、虚血性腎損傷及び腎臓に対する虚血／再潅流腎損傷から
成る群から選択される腎損傷を治療する、軽減するまたは改善する方法も検討される。
【００１８】
たとえば、本明細書で提供されるのは、有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与する
ことを含む、潜在的な移植患者（たとえば、組織、細胞または臓器の潜在的レシピエント
である患者、すなわち、そのような移植を必要とする患者）において組織、細胞または１
以上の臓器を移植することの移植結果を改善する方法である。他の実施形態では、そのよ
うな移植患者は組織、細胞（たとえば、骨髄）または臓器（たとえば、腎臓、心臓及び／
または肺）の潜在的なドナーである。そのような患者はまた移植前に体重減少も必要とし
得る。検討される方法は、移植を必要とする及び移植前または後に体重減少も必要とする
患者にて移植の結果を改善することも含み得る。実施形態では、有効量のＭｅｔＡＰ２阻
害剤を患者に投与することを含む、移植を受ける患者への少なくとも１つの組織または複
数の細胞の前記移植に関連する炎症及び／または拒絶を治療する方法。
【００１９】
本明細書で提供されるのはまた、有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤、たとえば、開示される
ＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、心臓手術または他の手術（たとえば、
関節交換手術、大動脈弁手術／交換、たとえば、心臓、肺及び／または腎臓の移植のよう
な臓器移植）を必要とする患者にて手術の結果を改善する方法である。たとえば、そのよ
うな投与は、そのような患者にて急性肺損傷の激しさまたはリスクを低下させ、または改
善し、及び／または術前の虚血事象に対する有害応答を軽減し得る。たとえば、本明細書
で提供されるのは、有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与し、それによって手術（た
とえば、大動脈弁手術、臓器移植手術及び／または関節交換手術）の結果を改善すること
を含む、手術を必要とする患者を準備する方法であって、その際、患者は高いＢＭＩ及び
／または低いｓＲＡＧＥ血漿レベルのために前記手術に適格ではない。
【００２０】
本明細書で提供されるのはまた、本明細書で開示される阻害剤のような有効量のＭｅｔ
ＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて、たとえば、アミ
ロイド−シス、アルツハイマー病、腎不全、または自己免疫、関節炎もしくは創傷に関連
する炎症、炎症性大腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、低酸素症、敗血症、臓
器移植、または損なわれた創傷治癒のような疾患を治療する方法である。実施形態では、
本明細書で提供されるのは、移植を受ける患者への少なくとも１つの組織または複数の細
胞の前記移植に関連する炎症及び／または拒絶を治療する方法も本明細書で提供され、そ
の際、方法は有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む。
【００２１】
たとえば、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されるもののような有効量のＭ
ｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、慢性炎症性疾患または損なわれた創傷治
癒を患う患者を治療する方法である。炎症性疾患を治療するための検討される方法には、
自己免疫、及び／または炎症性大腸疾患、カワサキ病、シェーグレン症候群、全身性エリ
テマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、若年性特発性関節炎、
及び乾癬に関連する炎症性疾患が含まれる。実施形態では、本明細書で提供されるのは、
それを必要とする患者にてアテローム性硬化症、血栓性脳梗塞、末梢血管疾患及び跛行、
末梢性虚血及び／または右心室不全を治療する方法であり、それには有効量のＭｅｔＡＰ
２阻害剤を患者に投与することが含まれる。
【００２２】
本明細書で提供されるのはまた、本明細書で開示されるもののような有効量のＭｅｔＡ
Ｐ２阻害剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて網膜症、腎症、神経
障害（微小血管）、虚血性心疾患及び末梢性血管疾患を含む糖尿病性の微小血管疾患に関
連する疾患を治療する方法である。実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書
で開示されるもののような有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、疾
患の発症または進行の治療または予防を必要とする患者にて微小血管疾患を治療する及び
／または確立した微小血管疾患の発症または進行を軽減する方法である。
【００２３】
本明細書で提供されるのはまた、有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することを
含む、それを必要とする患者にて神経変性疾患を治療する方法である。たとえば、本明細
書で提供されるのは、それを必要とする患者にてアルツハイマー病またはアミロイド−シ
ス、及び／またはたとえば、老人性認知症、軽い認知損傷、アルツハイマー関連の認知症
を治療する方法であり、それには有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与することが含
まれる。
【００２４】
ここで検討されるのはまた、本明細書で開示されるものような、有効量のＭｅｔＡＰ２
阻害剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて筋委縮性側索硬化症、上
腕神経叢損傷、多発性硬化症、卒中、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、多動、
躁病、パーキンソン病、スティール・リチャード症候群、ダウン症、重症筋無力症、神経
の外傷、血管アミロイド−シス、アミロイド−シスによる脳出血Ｉ、脳の炎症、フリード
ライヒ運動失調症、急性混乱障害、筋委縮性側索硬化症、緑内障、糖尿病性腎症、糖尿病
性網膜症、腎症、血管合併症；アテローム性硬化症合併症、及び肺線維症のような疾患を
治療する方法である。
【００２５】
たとえば、本明細書で検討されるのは、本明細書で開示されるような、有効量のＭｅｔ
ＡＰ２阻害剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて糖尿病性神経障害
を治療する方法である。検討される治療法には、第３神経麻痺、単神経炎または多発性単
神経炎、糖尿病性筋委縮症、疼痛性多発性神経障害、自律性神経障害、及び胸腹部神経障
害を治療することが含まれ、それには有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を患者に投与すること
が含まれる。
【００２６】
一部の実施形態では、本明細書の適応について治療される患者は、肥満、糖尿病（たと
えば、１型糖尿病または２型糖尿病を患う）であり、及び／またはグルコース代謝障害を
有する。検討される患者はヒト（たとえば、成人または１８歳未満の子供）またはネコ若
しくはイヌのようなペット動物であり得る。
【００２７】
実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療上有効な量の化合物６−Ｏ−（４−
ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたは薬学上許容可能なその塩を含
む製剤の用量を毎日または毎日未満を基準に患者に投与することを含み得る。そのような
方法は、製剤の単回用量を患者に１日おきに（たとえば、２日ごとに）；週に１または２
回；週に１、２または３回；週に２または３回；週に２回（たとえば、３日ごとに、４日
ごとに、５日ごとに、６日ごとに、または用量間で約２日〜約３日の間隔で投与される）
；３〜４日ごとに；週に１回；１週おきに；月に２回；月に１回またはそれを下回る頻度
で投与することを含み得る。少ない頻度を基準に単回用量を投与することを含む方法は、
一部の実施形態では、病気を改善することを指向する方法であり得ることが十分に理解さ
れ得る。或いは、治療上有効な量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シン
ナモイルフマギロールまたは薬学上許容可能なその塩を含む製剤の用量は、第１の期間に
投与され、第２の期間では差し控えられ、第３の期間で再び任意で投与され得る、たとえ
ば、交互投薬計画である。たとえば、第１の期間については、患者は開示される製剤を毎
日、１日おきに、３日、４日または５日ごとに、２週間に１回、月に１回または年に１回
投与されてもよく；第２の期間（たとえば、１日、１週間、２週間、１ヵ月）の間、投薬
は投与されず；たとえば、第３の期間の間、患者は第１の期間に類似するまたは異なる投
薬計画で、たとえば、１日おきに、３日、４日または５日ごとに、２週間に１回、月に１
回または年に１回投与されてもよい。各投与の期間、投与の経路は別の期間と異なっても
よいし、または同一であってもよい。
【００２８】
開示される方法は、たとえば、所望のｓＲＡＧＥ血漿レベル及び／または所望のアディ
ポネクチンのレベル及び／または所望のトロンボモジュリンのレベル及び／または体重が
達成されるまで、１日１回より少ない基準で開示される化合物の用量を投与することを含
む。一部の実施形態では、開示される方法は、患者へのＭｅｔＡＰ２阻害剤の投与の後、
そのような投与の前に比べてｓＲＡＧＥの有意に高い血漿レベルを生じてもよく、たとえ
ば、約４．０μｇ／ｍｌ以上または１２．０μｇ／ｍｌ以上のｓＲＡＧＥ血漿レベルを生
じてもよく、たとえば、２倍、３倍またはさらに５倍以上高いｓＲＡＧＥ血漿レベルを生
じてもよい。他の実施形態では、開示される方法は、患者へのＭｅｔＡＰ２阻害剤の投与
の後、そのような投与の前に比べてアディポネクチンの有意に高い血漿レベルを生じても
よく、たとえば、約５．０μｇ／ｍｌ以上、６．０μｇ／ｍｌ以上、７．０μｇ／ｍｌ以
上、８．０μｇ／ｍｌ以上、１０．０μｇ／ｍｌ以上、または１２．０μｇ／ｍｌ以上の
アディポネクチンの血漿レベルを生じてもよく、たとえば、アディポネクチンの血漿レベ
ルを２倍、３倍またはさらに５倍以上上昇させてもよい。さらに他の実施形態では、開示
される方法は、患者へのＭｅｔＡＰ２阻害剤の投与の後、そのような投与の前に比べてト
ロンボモジュリンの有意に低い血漿レベルを生じてもよく、たとえば、４．０μｇ／ｍｌ
未満、３．０μｇ／ｍｌ未満または２．０μｇ／ｍｌ未満のトロンボモジュリンの血漿レ
ベルを生じてもよい。
【００２９】
上記のような開示される方法で投与される治療上有効な量は、最初の投薬の後でさえ、
または２回の用量の投与の後、または第１の期間後の投与の後、当初の患者の体重の約０
．３％〜約２％、約０．４％〜約２％、または約０．５％〜約２％以上、または約０．５
ｋｇ〜約２ｋｇ以上の体重減少も患者に提供してもよく、たとえば、そのような方法は、
単回用量の投与（たとえば、非経口（たとえば、静脈内）投与）の後３または４日間体重
減少を招く。たとえば、患者は、第１の用量を受け取った後及び／またはその後の用量を
受け取った後、開示される化合物のさらなる投与がなくても３または４日以上体重を減ら
し続け得る。一部の実施形態では、最初の第１の用量の投与、または第１と第２の投与（
たとえば、同一週での双方の投与）は約０．３ｋｇ〜約２ｋｇ以上（たとえば、約０．５
ｋｇ〜約２ｋｇ以上）の体重減少を提供し得る。その後の投与は目標の患者の体重が達成
されるまでさらなる体重減少を生じ得る。
【００３０】
別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、血管形成を実質的に調節または抑制し
得ないＭｅｔＡＰ２阻害剤の有効な投与量、たとえば、毎日の投与量である。たとえば、
本明細書で提供されるのは、開示される治療方法に有効ではあるが、血管形成を調節及び
／または抑制するのに必要なもの（通常、約１２．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ以上
を必要とする）より有意に少ない用量であるＭｅｔＡＰ２阻害剤の用量を投与することを
含む方法である。たとえば、本明細書で記載される方法におけるＭｅｔＡＰ２阻害剤の期
待される投与量は、約２５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約
２ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日
、約０．０５ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ／日を投与することを含み得る。
【００３１】
たとえば、患者における開示される方法についての薬剤の有効な量は１日当たり体重の
約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであり得る。たとえば、期待される投与量
は、体重の約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（たとえば、１日当たりまたは１日おき当たり
）、体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０
．１ｍｇ／ｋｇまたは体重の約０．００５〜約０．０４ｍｇ／ｋｇまたは約０．００５〜
約０．０４９ｍｇ／ｋｇ、体重の約０．０１〜約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．００
５〜約０．０２ｍｇ／ｋｇであり得る。実施形態では、本明細書で開示されるようなＭｅ
ｔＡＰ２阻害剤（たとえば、Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロ
ール）は患者の約０．００５〜約０．０４ｍｇ／ｋｇまたは本明細書で開示されるような
別の投与量（たとえば、０．００１ｍｇ／ｋｇ）で投与され得る。一部の実施形態では、
上述されたものを含む本明細書で開示される投与量のいずれかが、本明細書で記載される
ように１日１回未満の基準で（たとえば、週当たり１、２または３回または週に１または
２回）提供され得る。
【００３２】
１日１回未満の基準で投与される期待される用量は、固定された用量、たとえば、約０
．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、１．５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８
ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇまたはさらに
６ｍｇ、たとえば、約０．５ｍｇ〜約３．０ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約２ｍｇであり得
る。他の実施形態では、治療上有効な量は、超過体重（または超過脂肪組織）に基づき、
たとえば、患者の超過脂肪組織、（または超過体重）のｋｇ当たりの少なくとも約２０μ
ｇの開示される化合物、患者の超過脂肪組織、（または超過体重）のｋｇ当たりの少なく
とも約３０μｇの開示される化合物、または患者の超過脂肪組織、（または超過体重）の
ｋｇ以上当たり最低約４０μｇ、たとえば、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当た
り約２０μｇ〜ｋｇ当たり約８０μｇ、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約
２０μｇ〜ｋｇ当たり約６５μｇ、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約４０
μｇ〜ｋｇ当たり約８０μｇ、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約３０μｇ
〜ｋｇ当たり約９０μｇ、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約３０μｇ〜ｋ
ｇ当たり約６０μｇ、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約４０μｇ〜ｋｇ当
たり約６０μｇ、またはｋｇ当たり約３５μｇ〜ｋｇ当たり約４５μｇ、またはｋｇ当た
り約３５μｇ〜ｋｇ当たり約５０μｇである。一部の実施形態では、上述されたものを含
む本明細書で開示される投与量のいずれかが、本明細書で記載されるように１日１回未満
の基準で（たとえば、週当たり１、２または３回または週に１または２回）提供され得る
。
【００３３】
たとえば、本明細書で提供されるのは、Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイ
ル）フマギロール、及び薬学上許容可能なその塩（たとえば、シュウ酸塩）から選択され
る約０．００５〜約０．０４ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１〜約０．０３ｍｇ／ｋｇ、また
は約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇのＭｅｔＡＰ２阻害剤を非経口で（たとえば、静脈内
にまたは皮下に）または非経口ではなく（経口で）患者に投与することを含む、それを必
要とする前記患者にて開示される方法を扱う方法である。そのような方法は、前記Ｍｅｔ
ＡＰ２阻害剤を、たとえば、毎日または毎週、約３、４、５または６ヵ月以上投与すると
、患者の元々の体重を基にして少なくとも１０％、２０％、３０％または４０％の体重減
少を生じ得る。
【００３４】
治療上有効な用量は、たとえば、体表面積（ＢＳＡ）に基づいて算出されてもよく、そ
れは、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ（Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ、ＲＤ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１
９８７、Ｏｃｔ．２２；３１７（１７）：１０９８）によって記載されたもののような式
を用いて決定することができ、ＢＳＡは、ＢＳＡとしてのＳＩ単位（ｍ2）＝（［身長（
ｃｍ）×体重（ｋｇ）］／３６００）1/2（たとえば、ＢＳＡ＝ＳＱＲＴ（（ｃｍ＊ｋｇ
）／３６００））、またはＵＳ単位、ＢＳＡ（ｍ2）＝（［身長（ｉｎ）×体重（ｌｂｓ
）］／３１３１）1/2にて算出される。一部の実施形態では、開示される方法を用いて患
者に投与される（たとえば、静脈内に）治療上有効な量は、約０．５ｍｇ／ｍ2〜約３．
０ｍｇ／ｍ2、約０．７５ｍｇ／ｍ2〜約３．０ｍｇ／ｍ2、約０．５ｍｇ／ｍ2〜約１．５
ｍｇ／ｍ2、約１．２５ｍｇ／ｍ2、または約０．９ｍｇ／ｍ2（または総体重のキロ当た
りおよそ１０〜２０μｇ）以上の開示される化合物である。他の実施形態では、治療上有
効な量は、超過体重（または超過脂肪組織）に基づき、たとえば、患者の超過脂肪組織、
（または超過体重）のｋｇ当たりの少なくとも約２０μｇの開示される化合物、患者の超
過脂肪組織、（または超過体重）のｋｇ当たりの少なくとも約３０μｇの開示される化合
物、または患者の超過脂肪組織、（または超過体重）のｋｇ以上当たり最低約４０μｇ、
たとえば、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約２０μｇ〜ｋｇ当たり約８０
μｇ、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約２０μｇ〜ｋｇ当たり約６５μｇ
、超過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約４０μｇ〜ｋｇ当たり約８０μｇ、超
過脂肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約３０μｇ〜ｋｇ当たり約９０μｇ、超過脂
肪組織（または超過体重）のｋｇ当たり約３０μｇ〜ｋｇ当たり約６０μｇ、超過脂肪組
織（または超過体重）のｋｇ当たり約４０μｇ〜ｋｇ当たり約６０μｇ、またはｋｇ当た
り約３５μｇ〜ｋｇ当たり約４５μｇ、またはｋｇ当たり約３５μｇ〜ｋｇ当たり約５０
μｇである。一部の実施形態では、上述されたものを含む本明細書で開示される投与量の
いずれかが、本明細書で記載されるように１日１回未満の基準で（たとえば、週当たり１
、２または３回または週に１または２回）提供され得る。
【００３５】
開示されるまたは検討される治療投薬計画は、たとえば、開示される疾患を治療するま
たは是正するために、十分な用量のＭｅｔＡＰ２阻害剤が高いレベルのｓＲＡＧＥを提供
する是正フェーズ、その後の、開示される疾患の再発を防ぐのに十分な低いまたは同等の
ＭｅｔＡＰ２阻害剤用量が投与され得る維持フェーズを含むことができる。
【００３６】
肥満及び超過体重であることは除脂肪体重に比例した脂肪の超過を指す。過剰脂肪蓄積
は脂肪組織の細胞の数（過形成）と同様にサイズ（肥大）の増加に関連する。肥満は、絶
対体重、体重：身長の比、過剰体脂肪の程度、皮下脂肪及び／または内臓脂肪の分布、並
びに社会及び美的な基準という点で様々に測定される。体脂肪の一般的な測定は肥満度指
数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは身長の平方（メートルで表す）に対する体重（キログラム
で表す）の比を指す。肥満度指数は、式：ＳＩ単位：ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長2（ｍ2
）またはＵＳ単位：ＢＭＩ＝体重（ｌｂ）*７０３／身長2（ｉｎ2）を用いて正確に算出
され得る。
【００３７】
米国疾病対策センター（ＣＤＣ）によれば、超過体重の成人は２５ｋｇ／ｍ2〜２９．
９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩを有し、肥満の成人は３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する。４０ｋ
ｇ／ｍ2以上のＢＭＩは病的肥満または極度の肥満を示す。小児については、超過体重及
び肥満の定義は、何が体脂肪の適当な量であるかにそれらが関係するので、年齢、身長及
び性別を考慮に入れ、ＢＭＩの算出に厳密には頼らない。特定の患者（たとえば、特定の
民族群、たとえば、アジア人）については、低いＢＭＩが検討すべき超過体重または肥満
であり得ることが十分に理解され得る。一部の実施形態では、患者は２５ｋｇ／ｍ2〜２
９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩ；３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩ；または２７ｋｇ／ｍ2のＢＭＩ
を有し、体重関連の並存疾患を患っている。
【００３８】
ＢＭＩは過剰な脂肪が体の様々な部分で選択的に発生することができるという事実を説
明せず、脂肪組織の発生は体の他の部分ではなく体のある部分で健康に対してさらに危険
であり得る。たとえば、通常「リンゴ形状」の体に関連する「中心性肥満」は、おなかの
脂肪及び腹部内脂肪または内臓脂肪を含む特に腹部領域での過剰な脂肪症の結果生じ、特
に臀部における過剰な脂肪症の結果生じる通常「ナシ形状」の体に関連する「末梢性肥満
」よりも同時罹患率の高いリスクを持っている。ウエスト／臀部周囲比（ＷＨＲ）の測定
は中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示す最小ＷＨＲは様々に
設定されており、中心性肥満の成人は通常、女性であれば約０．８５以上及び男性であれ
ば約０．９以上のＷＨＲを有する。過剰な脂肪組織の除脂肪体重に対する比を説明する対
象が超過体重または肥満であるかどうかを決定する方法には対象の身体組成を得ることが
関与し得る。身体組成は、たとえば、腹部領域、肩甲骨下領域、腕、尻及び大腿部のよう
な体の複数の場所にて皮下脂肪の厚さを測定することによって得ることができる。次いで
これらの測定を用いておよそ４百分率点の誤差の限界で総体脂肪を推定する。別の方法は
生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）であり、それは体を介した電気流の抵抗を用いて体
脂肪を推定する。別の方法は水の大きなタンクを用いて体の浮力を測定することである。
高い体脂肪は大きな浮力を生じる一方で大きな筋肉量は沈む傾向を生じる。さらに別の方
法はファンビーム二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）である。ＤＥＸＡは、身体組成
、特に総体脂肪及び／または局所の脂肪塊を非侵襲性に測定されるようにする。
【００３９】
超過体重は、治療を必要とする患者の体重を所望の、たとえば、非肥満のＢＭＩ（たと
えば、約２５以下の所望のＢＭＩ）を達成する同じ患者の体重と比較することによって評
価され得る。たとえば、体重８９．６ｋｇで身長１．６ｍ（及び３５のＢＭＩを有する）
の患者の超過体重は２５のＢＭＩに必要とされる体重（すなわち、約６４ｋｇ）を計算す
ることによって見いだされてもよく；そのような患者の当初の超過体重は約８９．６−６
４＝２５．６ｋｇである。
【００４０】
ＭｅｔＡＰ２阻害剤
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、ＭｅｔＡＰ２の活性、たとえば、新しく合成されたタンパク質
のＮ末端メチオニン残基を切断してタンパク質の活性形態を生じるＭｅｔＡＰ２の能力、
または真核細胞の開始因子−２（ｅＩＦ２）のサブユニットをリン酸化から保護すること
によってタンパク質合成を調節するＭｅｔＡＰ２の能力、またはキナーゼ若しくはその調
節因子をリン酸化から保護することによって細胞外の調節されたキナーゼ（ＥＲＫ）活性
の活性を減衰する、ＭｅｔＡＰ２の能力を阻害するまたは調節する分子の部類を指す。
【００４１】
例となるＭｅｔＡＰ２阻害剤にはＭｅｔＡＰ２に共有結合する不可逆的な阻害剤が挙げ
られ得る。たとえば、そのような不可逆的な阻害剤にはフマギリン、フマギロール及びフ
マギリンケトンが挙げられる。
【００４２】
たとえば、Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール（本明細書
では化合物Ａとも呼ぶ）、Ｏ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）フマギロール
、Ｏ−（４−クロロシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−アミノシンナモイル）フマ
ギロール；Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−
メトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ジメチルアミノシンナモイル）フマギ
ロール；Ｏ−（４−ヒドロキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４−ジメトキシ
シンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４−メチレンジオキシシンナモイル）フマギロ
ール；Ｏ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ニトロ
シンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４−ジメトキシ−６−アミノシンナモイル）フ
マギロール；Ｏ−（４−アセトキシ３，５−ジメトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ
−（４−ｅｔｈｙｌアミノシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−エチルアミノエトキ
シシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３−ジメチルアミノメチル−４−メトキシシンナ
モイル）フマギロール；Ｏ−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）フマギロール；  
Ｏ−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−アセト
キシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−シアノシンナモイル）フマギロール；４−
（４−メトキシシンナモイル）オキシ−２−（ｌ，２−ｅｐオキシ−ｌ，５−ジメチル−
４ヘキセニル）−３−メトキシ−１−クロロメチル−ｌ−シクロヘキサノール；Ｏ−（３
，４，５−トリメトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ジメチルアミノシンナ
モイル）フマギロール；Ｏ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）オキシ−２−（
１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−３−メトキシ−１−クロロメ
チル−１−シクロヘキサノール；Ｏ−（４−ジメチルアミノシンナモイル）オキシ−２−
（ｌ，２−エポキシ−ｌ，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−３−メトキシ−１−クロロ
メチル−１−シクロヘキサノール；Ｏ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモ
イル）フマギロールまたはＯ−（クロロアセチル−カルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ
−４７０），及び／または薬学上許容可能なその塩（たとえば、Ｏ−（４−ジメチルアミ
ノエトキシシンナモイル）フマギロールシュウ酸塩、たとえば、化合物Ａのヘミ−シュウ
酸塩）のようなフマギリンの誘導体及び類似体、及び薬学上許容可能なその塩は不可逆的
なＭｅｔＡＰ２阻害剤として本明細書で検討される。
【００４３】
フマギリンの誘導体及び類似体、及び薬学上許容可能なその塩の特定の固体形態、たと
えば、約１３．３、１７．４及び１９．９での２θ角度で特徴的なピークを有する粉末Ｘ
線回折を特徴とする（たとえば、ＣｕＫα放射線を用いて得られる７．１、１３．３、１
６．３、１７．４、１８．６、１９．４、及び１９．９での２θ角度で特徴的なピークを
有する粉末Ｘ線回折を特徴とする、または、たとえば、５．２、７．１、１０．４、１３
．３、１４．２、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、及び１９．９での２θ角度
で特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折を特徴とする）化合物Ａの結晶形態、遊離の塩基
は、ＭｅｔＡＰ２阻害剤として本明細書で検討され、それは、たとえば、その全体が参照
によって本明細書に組み入れられるＵＳ８，３４９，８９１にて記載されている。
【００４４】
フマギリン及びその一部の誘導体はカルボン酸部分を有し、遊離の酸の形態で投与する
ことができる。或いは本明細書で検討されるのはフマギリン、フマギロール及びその誘導
体の薬学上許容可能な塩である。
【００４５】
薬学上許容可能な塩には、以下の塩基：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベ
ンザテン、ベタイン、ビスマス、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノール
アミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エチレンジアミン、Ｎ−
メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、
４−（２−ヒドロキシエチル）モルフォリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、水酸化亜鉛
、ジシクロヘキシルアミン、または他の電子対ドナーを用いて作製することができるもの
が説明に役立つように挙げられる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｓｔａｎ  ＆  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ＶＨＣＡ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ，Ｕ
ｃｈｓｅｎｆｕｒｔ−Ｈｏｈｅｓｔａｄｔ  Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２にて記載されたよ
うに）。検討される薬学上許容可能な塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸が挙げられ得る。
【００４６】
本発明のエステルは、文献（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載された標準のエステル
化の条件下で、たとえば、フマギリンまたはフマギロールを適当な酸と反応させることに
よって調製され得る。好適なフマギリンエステルにはメタン酸エチル、エタン酸エチル、
プロピオン酸エチル、メタン酸プロピル、エタン酸プロピル及びブタン酸メチルが挙げら
れる。
【００４７】
別の実施形態では、ＭｅｔＡＰ２の検討される不可逆的な阻害剤にはＭｅｔＡＰ２のｓ
ｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、抗体またはアンチセンス化合物が挙げられ得る。
【００４８】
可逆的な及び不可逆的なＭｅｔＡＰ２阻害剤のさらなる例は以下の文献で提供され、そ
のそれぞれは参照によって本明細書に組み入れられる：Ｏｌｓｏｎら．（ＵＳ７，０８４
，１０８及びＷＯ２００２／０４２２９５），Ｏｌｓｏｎら．（ＵＳ６，５４８，４７７
；ＵＳ７，０３７，８９０；ＵＳ７，０８４，１０８；ＵＳ７，２６８，１１１；及びＷ
Ｏ２００２／０４２２９５），Ｏｌｓｏｎら．（ＷＯ２００５／０６６１９７），Ｈｏｎ
ｇら．（ＵＳ６，０４０，３３７）．，Ｈｏｎｇら．（ＵＳ６，０６３，８１２及びＷＯ
１９９９／０５９９８６），Ｌｅｅら．（ＷＯ２００６／０８０５９１），Ｋｉｓｈｉｍ
ｏｔｏら．（ＵＳ５，１６６，１７２；ＵＳ５，６９８，５８６；ＵＳ５，１６４，４１
０；及び５，１８０，７３８），Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら．（ＵＳ５，１８０，７３５），
Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら．（ＵＳ５，２８８，７２２），Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら．（ＵＳ５
，２０４，３４５），Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら．（ＵＳ５，４２２，３６３），Ｌｉｕら．
（ＵＳ６，２０７，７０４；ＵＳ６，５６６，５４１；及びＷＯ１９９８／０５６３７２
），Ｃｒａｉｇら．（ＷＯ１９９９／０５７０９７），Ｃｒａｉｇら．（ＵＳ６，２４２
，４９４），ＢａＭａｕｎｇら．（ＵＳ７，０３０，２６２），Ｃｏｍｅｓｓら．（ＷＯ
２００４／０３３４１９），Ｃｏｍｅｓｓら．（ＵＳ２００４／０１５７８３６），Ｃｏ
ｍｅｓｓら．（ＵＳ２００４／０１６７１２８），Ｈｅｎｋｉｎら．（ＷＯ２００２／０
８３０６５），Ｃｒａｉｇら．（ＵＳ６，８８７，８６３），Ｃｒａｉｇら．（ＵＳ２０
０２／０００２１５２），Ｓｈｅｐｐａｒｄら．（２００４，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１４：８６５−８６８）
，Ｗａｎｇら．（２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６３：７８６１−７８６
９），Ｗａｎｇら．（２００７，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１７：２８１７−２８２２），Ｋａｗａｉら．（２０
０６，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ、１６：３５７４−３５７７），Ｈｅｎｋｉｎら．（ＷＯ２００２／０２６７８２
），Ｎａｎら．（ＵＳ２００５／０１１３４２０），Ｌｕｏら．（２００３，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，４６：２６３２−２６４０），Ｖｅｄａｎｔｈａｍら．（２００８，Ｊ．
Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，１０：１９５−２０３），Ｗａｎｇら．（２００８，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，５１（１９）：６１１０−２０），Ｍａら．（２００７，ＢＭＣ  Ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：８４）及びＨｕａｎｇら．（２００７，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：５７３５−５７４２），Ｅｖｄｏｋｉｍｏｖら．（２００７，Ｐ
ＲＯＴＥＩＮＳ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，及びＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔ
ｉｃｓ，６６：５３８−５４６），Ｇａｒｒａｂｒａｎｔら．（２００４，Ａｎｇｉｏｇ
ｅｎｅｓｉｓ、７：９１−９６），Ｋｉｍら．（２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，６４：２９８４−２９８７），Ｔｏｗｂｉｎら．（２００３，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎ
ａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８（５２）：５２９６４
−５２９７１），Ｍａｒｉｎｏ  Ｊｒ．（ＵＳ７，３０４，０８２），Ｋａｌｌｅｎｄｅ
ｒら．（ＵＳ２００４／０１９２９１４），及びＫａｌｌｅｎｄｅｒら．（ＵＳ２００３
／０２２０３７１及び２００５／０００４１１６）。本明細書で検討される他のＭｅｔＡ
Ｐ２阻害剤は、ＵＳ８，３４９，８９１、ＵＳＳ．Ｎ．６１／３１０，７７６；６１／２
９３，３１８；６１／３６６，６５０、ＰＣＴ／ＵＳ１０／５２０５０、ＰＣＴＵＳ１１
／０５５９８７、ＰＣＴＵＳ１１／０４４８６４、ＰＣＴＵＳ１２／０２８０６８、ＰＣ
ＴＵＳ１２／０２２７２１、ＰＣＴＵＳ１２／３６７８９、ＰＣＴＵＳ１２／３６７９２
、ＰＣＴＵＳ１２／３６７９３（上記のすべてはその全体が参照によって本明細書に組み
入れられる）。
【００４９】
たとえば、検討されるＭｅｔＡＰ２阻害剤には、
2019019146.tif 000002
の１以上が挙げられ得る。
【実施例】
【００５０】
後に続く実施例は本発明の範囲を限定するようには決して意図されないが、開示された
方法の態様を説明するために提供される。本発明の多数の他の実施形態が当業者に明らか
であろう。
【００５１】
実施例１：ｓＲＡＧＥ試験
肥満患者を３つのコホートにて化合物Ａの製剤の静脈内投与によって治療した。週に２
回８１日間、化合物をコホート（偽薬のコホートを除く）の各患者に静脈内投与した。３
つの非偽薬コホートにおける患者のそれぞれは、投与の時、０．６ｍｇの化合物Ａ（コホ
ート１）；１．２ｍｇ（コホート２）；または２．４ｍｇの化合物の用量（コホート３）
のいずれかを受け取った。政府及び医療の適当な監督下で試験は実施された。
【００５２】
図１で示すように、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロー
ルシュウ酸塩の投与は患者の血清におけるｓＲＡＧＥのレベルの上昇を引き起こす。
【００５３】
図２〜５は、化合物Ａの製剤の静脈内投与によって治療された肥満患者におけるアディ
ポネクチン及びトロンボモジュリンのレベルに対する化合物Ａの効果を示す。図２で示す
ように、０（偽薬）、０．６、１．２及び２．４ｍｇの用量での化合物Ａによる１２週間
（８１日間）の治療の後、血漿アディポネクチンの用量に比例した上昇が認められる。図
３で示すように、偽薬に対する化合物Ａによる４週間の治療の後、血漿総アディポネクチ
ンの上昇が認められる。図４で示すように、偽薬に対する１．９ｍｇの化合物Ａによる４
週間の治療の後、アディポネクチンの高分子量形態の上昇が認められる。図５は、０．９
ｍｇ／ｍ２の化合物Ａで治療された患者について化合物Ａの静脈内投与に先立って、１（
ベースライン）、５、８、１５、１９、２２及び２６日に採取した血漿試料におけるトロ
ンボモジュリン濃度の平均群変化を示す。
【００５４】
参照による組み入れ
たとえば、特許、特許出願、特許公開、雑誌、書籍、論文、ウエブ内容のような他の文
書に対する参照及び引用は本開示の全体を通して行われている。そのような文書はすべて
あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００５５】
均等物
本明細書で示され、記載されたものに加えて本発明の種々の改変及び多数のさらなるそ
の実施形態は、本明細書で引用される科学文献及び特許文献への参照を含めて本文書の完
全な内容から当業者に明らかになるであろう。本明細書の主題は、種々の実施形態及びそ
の同等物にて本発明を実践するのに適合させることができる重要な情報、例示及び助言を
含有する。
【図１】
2019019146.tif 000003
【図２】
2019019146.tif 000004
【図３】
2019019146.tif 000005
【図４】
2019019146.tif 000006
【図５】
2019019146.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月10日(2018.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血性腎障害及び腎臓に対する虚血／再潅流の腎障害からなる群から選択される腎障害の治療、緩和または改善用の医薬組成物であって、
有効量の該ＭｅｔＡＰ２阻害剤である６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール又は薬学上許容可能なその塩を含み、
投与により、トロンボモジュリンの血漿レベルを有意に低下する医薬組成物。
【請求項２】
肥満、糖尿病であり、腎透析を必要とし、及び／またはグルコース代謝障害を有する患者に適用するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
投与により、有意に高い血漿レベルのｓＲＡＧＥをもたらす請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効量が血管形成を実質的に調節しないまたは抑制しない量である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記経口または非経口投与用の製剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有効量の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールまたは薬学上許容可能なその塩を、週に２または３回、前記非経口で投与するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
非経口で投与するための形態が、皮下投与用の形態である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
０．００１〜０．０４９ｍｇ／ｋｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールまたは薬学上許容可能なその塩を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。