(57)【要約】      （修正有）【課題】ジペプチド及びトリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｘ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。2019206531.tif 000086（ｐは０または１，ｑは０，１，または２，ＪはＣＦ３，アルコキシなどで置換されていてもよいアルキレンなど，Ｒ１はＨ，シクロアルキルなど，Ｒ２はシクロアルケニルアルキレンなど，Ｒ３はシクロアルキル，ヘテロシクロアルキルなど，Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキルを表わす）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
2019206531.tif 000077
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、アリール、Ｃ１−６アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１−６アラルキル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ６は、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、及び
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アラルキルから選択される）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５及びＲ８がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が各々独立して、Ｃ１−６アラルキル、及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−６アラルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣ１−６アラルキル、及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１−６アラルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル、ラクトン、又はラクタムである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がラクタムである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が
2019206531.tif 000078
である、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
2019206531.tif 000079
2019206531.tif 000080
からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
2019206531.tif 000081
からなる群から選択される構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
2019206531.tif 000082
2019206531.tif 000083
からなる群から選択される構造を有する請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
2019206531.tif 000084
2019206531.tif 000085
からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物又は請求項１６に記載の薬学的組成物を有効成分とする免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項１８】
前記前記化合物又は前記薬学的組成物が、インビトロで免疫プロテアソームを阻害する、請求項１７に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項１９】
前記化合物又は前記薬学的組成物が、インビボで免疫プロテアソームを阻害する、請求項１７に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記薬学的組成物が対象に投与される、請求項１７に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項２１】
前記化合物又は前記薬学的組成物が、経口、非経口、注射、吸入、経皮、または経粘膜により前記対象に投与される、請求項１７に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項２２】
前記対象が哺乳動物である、請求項２１に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項２３】
前記対象がヒトである、請求項２２に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物及び請求項１６に記載の薬学的組成物を有効成分とする自己免疫疾患の治療剤。
【請求項２５】
前記自己免疫疾患が、乾癬、皮膚炎、全身性硬皮症、硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎；呼吸窮迫症候群、髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹、喘息、慢性炎症；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；リウマチ性関節炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；真性糖尿病（例えば、Ｉ型真性糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病）；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、及び血管炎；悪性貧血（アジソン病）；白血球漏出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート−イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫多発性内分泌症；ライター病；スティッフマン症候群；ベーチェット病；巨細胞動脈炎；免疫複合体性腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性神経障害；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症である、請求項２４に記載の自己免疫疾患の治療剤。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記組成物を有効成分とする免疫関連疾患の治療剤。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記組成物を有効成分とする癌の治療剤。
【請求項２８】
前記癌が、前立腺癌である、請求項２７の癌の治療剤。
【請求項２９】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記組成物を有効成分とする炎症の治療剤。
【請求項３０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記組成物を有効成分とする感染症の治療剤。
【請求項３１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記組成物を有効成分とする増殖性疾患の治療剤。
【請求項３２】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記組成物を有効成分とする神経変性疾患の治療剤。
【請求項３３】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症である、請求項３２に記載の神経変性疾患の治療剤。
【請求項３４】
前記免疫関連疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患、多発性硬化症又はクローン病である請求項２６に記載の免疫関連疾患の治療剤。
【請求項３５】
免疫プロテアソームを阻害するための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項１６に記載の前記薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／９４１，７９８号（２０１４年２月１９日に出願）、同第６１／８８３，７９８号（２０１３年９月２７日に出願）、同第６１／８５６，８４７号（２０１３年７月２２日に出願）、同第６１／８４７，７８０号（２０１３年７月１８日に出願）、同第６１／７８６，０８６号（２０１３年３月１４日に出願）、同第６１／８８３，８４３号（２０１３年９月２７日に出願）、及び同第６１／７８５，６０８号（２０１３年３月１４日に出願）の利益を主張するものであり、当該出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ジペプチド及びトリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤、それらの作製方法、及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
真核生物において、タンパク質分解は、破壊の標的となるタンパク質が７６アミノ酸のポリペプチドユビキチンに結合するユビキチン経路によって主に媒介される。標的とされると、ユビキチン化タンパク質は、次いで、３つの主要なタンパク質分解活性の作用によりタンパク質を短鎖ペプチドに切断する多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームの基質として機能する。細胞内タンパク質代謝回転における一般的機能を有する一方で、プロテアソーム媒介分解はまた、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ抗原の提示、アポトーシス、細胞増殖調節、ＮＦ−κＢ活性化、抗原処理、及び炎症性シグナルの変換等の多くのプロセスにおいて重要な役割を果たす。
【０００４】
２０Ｓプロテアソームは、４つの環に組織化された２８のサブユニットからなる７００ｋＤａの円筒形多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母及びその他の真核生物において、７つの異なるαサブユニットが外側の環を形成し、７つの異なるβサブユニットが内側の環を構成している。αサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）及び１１Ｓ（ＰＡ２８）調節複合体の結合部位、ならびに２つのβサブユニット環により形成された内部タンパク質分解チャンバの物理的バリアとして役立つ。したがって、インビボにおいて、プロテアソームは、２６Ｓ粒子（「２６Ｓプロテアソーム」）として存在すると考えられる。インビボ実験では、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を、２６Ｓプロテアソームの阻害と相互に容易に関連付けられ得ることが示されている。粒子形成中のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断は、アミノ末端スレオニン残基を露出し、このスレオニン残基は触媒性求核剤として作用する。したがって、プロテアソームにおける触媒活性を担うサブユニットは、アミノ末端求核性残基を有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼのファミリーに属する（求核性Ｎ末端残基は、例えば、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及び他の求核性部分である）。このファミリーは、例えば、ペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）、及び細菌性グルコシルアスパラギナーゼを含む。遍在的に発現したβサブユニットに加えて、高等脊椎動物はまた、３つのインターフェロン−γ−誘導性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２、及びＭＥＣＬｌ）を有し、これらは、その通常の対応物である、β５、β１、及びβ７を、それぞれ置き換え、これにより、プロテアソームの触媒活性を変化させる。異なるペプチド基質の使用により、大型疎水性残基の後を切断するキモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）、塩基性残基の後を切断するトリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）、及び酸性残基の後を切断するペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）という３つの主要なタンパク質分解活性が、真核生物２０Ｓプロテアソームに対して定義されている。さらに２つの特徴付けの進んでいない活性、すなわち、分枝鎖アミノ酸の後を切断するＢｒＡＡＰ活性、及び小型の中性アミノ酸の後を切断するＳＮＡＡＰ活性も、このプロテアソームに帰せられている。主要なプロテアソームタンパク質分解活性には、異なる触媒部位が寄与すると思われるが、これは、阻害剤、βサブユニットにおける点突然変異、及びγインターフェロン誘導性βサブユニットの交換が、これらの活性を様々な程度で変化させるためである。
【０００５】
プロテアソーム阻害剤（複数を含む）を調製及び製剤化するための新規の組成物及び方法が有用であろう。
【発明の概要】
【０００６】
式（Ｘ）
2019206531.tif 000002
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、このうち置換基は、以下に詳細に論じられるように定義される。
【０００７】
また、薬学的に許容される担体または希釈剤、及び本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物も本明細書に提供される。
【０００８】
本明細書に提供される化合物及び組成物は、ＬＭＰ２を阻害するのに有用である。本明細書に提供される化合物及び組成物は、例えば、免疫関連疾患、癌、炎症、感染、増殖性疾患、及び神経変性疾患等の疾患または障害の治療においても有用である。したがって、患者において疾患または障害を治療する方法が本明細書に提供され、当該方法には、治療有効量の本明細書に提供される化合物または組成物を投与することが含まれる。
【０００９】
別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料が本明細書に記載され、他に、当該技術分野で既知の好適な方法及び材料もまた使用され得る。材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、制限することを意図しない。すべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース項目、及び本明細書で言及される他の参考資料は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含めて本明細書が優先する。
【００１０】
本開示の他の特徴及び利点が、以下の発明を実施するための形態及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
「例えば」及び「等」という用語及びその文法的等価物に関しては、特に明記されない限り、「これらに限定されない」という語句が後に続くように理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、実験誤差による変動を説明することを意図している。本明細書に報告されるすべての測定値は、特に明示的に規定されない限り、用語が明示的に用いられるか否かにかかわらず、「約」という用語によって修飾されると理解される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により特に明確に示されない限り、複数形の指示対象を含む。
【００１２】
本明細書で使用される場合、破線及び太字の結合（すなわち、
2019206531.tif 000003
）で示された１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化学構造中に存在する立体中心（複数を含む）の絶対立体化学を示すことを意図している。本明細書で使用される場合、単純な線で表される結合は、立体選択性を示さない。特に反対の記載がない限り、絶対または相対立体化学を示すことなく本明細書に例示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物（例えば、ジアステレオ異性体、鏡像異性体）のすべての可能な立体異性体形態及びその混合物を包含する。単太字または破線、及び少なくとも１つのさらなる単純な線を含む構造は、すべての可能なジアステレオ異性体の一連の単一鏡像異性体を包含する。
【００１３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多くの方法のいずれかによって行われ得る。例示的な方法には、光学活性な塩を形成する有機酸であるキラル分割用酸を用いた分別再結晶を含む。分別再結晶法に適当な分割剤は、例えば、光学活性な酸、例えば、Ｄ型及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性な樟脳スルホン酸、例えば、カンファースルホン酸である。分別再結晶法に適当な他の分割剤には、立体異性的に純粋な型のメチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型及びＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な型）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が含まれる。
【００１４】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムで溶出することにより行うこともできる。適当な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。
【００１５】
本明細書に提供される化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号で異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、水素、トリチウム、及び重水素を含む。
【００１６】
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、表示した構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図している。ある特定の互変異性体として名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、特に記述されない限り、他の互変異性体を含むことが意図される。
【００１７】
すべての化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質（例えば、水和物及び溶媒和物）と共に見出され得る。
【００１８】
「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１−７アルキルは、全範囲（すなわち、１〜７個の炭素原子）、ならびにすべての亜群（例えば、１〜６、２〜７、１〜５、３〜６、１、２、３、４、５、６、及び７個の炭素原子）を包含する多くの炭素原子を有するアルキル基を指す。「Ｃ２−ｙアルケニル」及び「Ｃ２−ｙアルキニル」という用語は、上述のアルキルに長さ及び可能な置換が類似であるが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有する置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、そこに結合される酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合される２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるか、またはアルコキシに似ている。
【００２０】
「Ｃｘ−ｙアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換され、それによりエーテルを形成する、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【００２１】
「Ｃｘ−ｙアラルキル」という用語は、アリール基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されるＣ１−６アルキル基を指す。
【００２２】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、一般式、
2019206531.tif 000004
2019206531.tif 000005
によって表すことができる部分を指し、式中、各Ｒ基は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｂ−Ｔ、またはＲ基のうちの２つを表し、それらが結合するＮ原子と一緒になって環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロシクリルを形成し、Ｔは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｂはゼロであるか、または１〜８の整数である。ある特定の実施形態において、アミノ基は塩基性であり、そのプロトン化形態は７．００を超えるｐＫａを有することを意味する。いくつかの実施形態において、「アミン」及び「アミノ」という用語は、非置換または置換の窒素原子と共有結合する部分を指す。
【００２３】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」及び「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野において認識されており、一般式、
2019206531.tif 000006
で表され得る部分を含む。いくつかの実施形態において、アミドは、不安定であり得るイミドは含まない。
【００２４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である５員、６員、及び７員の置換または非置換の単環芳香族基を含む。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等を含む。いくつかの実施形態において、アリール環は、フッ素等のハロゲンで置換され得る。
【００２５】
「炭素環」及び「カルボシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である３〜７員の非芳香族置換または非置換環を指す。この環は、完全に飽和され得るか、またはこの環が非芳香族の状態であるように１つ以上の非飽和結合を有し得る。「炭素環」及び「カルボシクリル」という用語はまた、１個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つが炭素環であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。カルボシクリルには、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び４−メチルシクロヘキシルが含まれる。多環式カルボシクリルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、ノルボルニル、及びアダマンチルが含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である３〜７員の飽和の置換または非置換環を指す。「シクロアルキル」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、１個以上の炭素原子が２つの隣接する環に共通しており、環のうちの少なくとも１つはシクロアルキルである。
【００２７】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である３〜７員の置換または非置換環を指す。当該環が非芳香族性を保有するように、１つ以上の不飽和結合を有する。「シクロアルケニル」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、１個以上の炭素原子が２つの隣接する環に共通しており、環のうちの少なくとも１つはシクロアルケニルである。
【００２８】
「カルボニル」という用語は、当該技術分野において認識されており、例えば、一般式、
2019206531.tif 000007
によって表されるもの等のＣ＝Ｏ基を含有する部分を含み、式中、Ｘは結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｂ−Ｔ、または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｔを表し、ｍ及びＴは、上で定義された通りである。Ｘが酸素であり、ＲまたはＲ’が水素でない場合、式は、「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒが水素である場合、式は、「カルボン酸」を表す。
【００２９】
［Ｃｘ−ｙヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換される、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族５〜７員環構造、例えば、５〜６員環を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、フッ素等のハロゲンで置換され得る。
【００３１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の要素の原子を意味する。例えば、ヘテロ原子には、窒素、酸素、リン、及び硫黄が挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族３〜１０員環構造、例えば、３〜７員環を指す。この環は、完全に飽和され得る（例えばヘテロシクロアルキル）か、またはこの環が非芳香族性を保有するように１つ以上の不飽和結合を有し得る（例えばヘテロシクロアルケニル）。「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である１つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つが複素環であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が含まれる。
【００３３】
「Ｃｘ−ｙヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されるＣ１−６アルキル基を指す。
【００３４】
「チオエーテル」という用語は、そこに結合される硫黄部分を有する、上で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキルで表される。代表的なチオエーテル基には、メチルチオ、エチルチオ等が含まれる。
【００３５】
「置換された」という用語は、分子の１個以上の非水素原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が、置換された原子及びその置換基の許容される原子価に従い、ならびにその置換が、例えば、再編成、環化、排除等によって自発的に転換しない、安定的な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるだろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容置換基を含むことが企図される。幅広い態様において、許容される置換基は、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、同じまたは異なってもよい。本開示の目的において、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容置換基を有し得る。置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、エステル、チオエステル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル）、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロシクロアルキル）、アラルキル、ヘテロアラルキル、または芳香族（すなわち、アリール）もしくはヘテロ芳香族（すなわち、ヘテロアリール）部分が含まれ得る。当業者には、炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合はそれ自体置換され得ることが理解されるだろう。いくつかの実施形態において、置換基は、フッ素等のハロゲンである。化学官能基が１つを超える置換基を含むとき、置換基は、同じ炭素原子または２個以上の異なる炭素原子に結合することができる。置換された化学官能基は、それ自体、１つ以上の置換基を含むことができる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物またはその塩は、実質的に単離または精製される。「実質的に単離された」とは、当該化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本明細書に提供される化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、当該化合物またはその塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含むことができる。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野では日常のことである。
【００３７】
「予防的または治療的」治療という用語は、当該技術分野において認識されており、主題の組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。主題の組成物が好ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患もしくは他の好ましくない状態）の臨床所見の前に投与される場合、その治療は予防的であり（すなわち、宿主が好ましくない状態を発達するのを防ぐ）、一方、主題の組成物が好ましくない状態の所見後に投与される場合、その治療は治療的である（すなわち、現存する好ましくない状態もしくはその副作用を減少させるか、寛解させるか、または安定化させることを意図する）。
【００３８】
「プロテアソーム」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫及び構成的プロテアソームを含むことを意図している。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、免疫プロテアソームを優先的に阻害する。
【００３９】
「ｉ２０Ｓ」という用語は、本明細書で使用される場合、２０Ｓの免疫プロテアソームを指す。
【００４０】
「ｃ２０Ｓ」という用語は、本明細書で使用される場合、構成的な２０Ｓのプロテアソームを指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、酵素もしくは酵素系、受容体、または他の薬理学的標的の活性を妨げるか、または減少させる化合物（例えば、スクシニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、及びＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＡＭＣ等の標準の蛍光発生ペプチド基質のタンパク質分解切断の阻害、２０Ｓプロテアソームの種々の触媒活性の阻害）を説明することを意図している。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的阻害により作用し得る。阻害剤は、可逆的または不可逆的に結合することができ、したがって、この用語は、酵素の自殺基質である化合物を含む。阻害剤は、酵素の活性部位上またはその近くの１つ以上の部位を修飾することができるか、または、酵素上の他の箇所において立体配座変化をもたらすことができる。阻害剤という用語は、作動薬、拮抗薬、刺激物質、補助因子等の薬理学的または治療的に有用な薬剤の他の分類も包含するように、本明細書においては科学文献よりもより広範に使用される。
【００４２】
主題の治療方法に関して化合物の「治療有効量」は、所望の投薬レジメンの一部として（患者に、例えばヒトに）投与される際に、例えば、任意の薬物治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で治療される障害もしくは状態または美容目的のための臨床的に容認される規格に従って、症状を軽減するか、状態を寛解させるか、または疾患状態の開始を緩徐にさせる調製物中の化合物（複数を含む）の量を指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、患者の状態を改善するか、または安定化させる方法で、状態の症状、臨床徴候、及び根底にある病態を好転させる、減少させる、または停止させることを含む。
【００４４】
化合物
一態様において、本開示は、式（Ｘ）の構造を有する化合物であって、
2019206531.tif 000008
、
式中、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０、１、または２であり、
Ｊが、Ｃ１−６アルキレンＲ５、Ｃ２−６アルケニレンＲ５、ＯＣ１−６アルキレンＲ５、ＣＦ３、Ｃ０−６アルキレンＮ（Ｒ６）２、アリール、ヘテロアリール、ポリエーテルＣＨ３、及びＣ３−６シクロアルケニルからなる群から選択され、Ｊが、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、及び３〜７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−２アルキレンＲ７、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が、ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、及びＮ（Ｒ６）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ２がＣ１−２アルキレン−Ｇであり、式中、Ｇが、Ｃ３−７シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ２がＣＨ２フェニルであるとき、当該フェニルが、ＯＲ６、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるものとし、
Ｒ３が、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルケニル、及びアリールからなる群から選択され、Ｒ３が、ＯＲ６及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−６アルコキシル、及びアリールからなる群から選択され、
各Ｒ６が独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、及び３〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、化合物、またはその薬学的塩を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。他の実施形態において、ｐは１である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ｑは０である。他の実施形態において、ｑは１である。様々な実施形態において、ｑは２である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｊは、Ｃ１−６アルキレンＲ５、Ｃ２−６アルケニレンＲ５、ＯＣ１−６アルキレンＲ５、ポリエーテルＣＨ３、ＣＦ３、またはＮ（Ｒ６）２である。例示的な実施形態において、Ｊは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、ＭｅＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、メトキシエチル、エトキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−トリフルオロプロピル、１−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシエチル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）２ＮＨ２からなる群から選択される。
【００４８】
他の実施形態において、Ｊは、フェニルまたはインデニル等のアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、アリールは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、及びアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。例えば、Ｊは、
2019206531.tif 000009
を含むことができる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｊは、ヘテロアリールである。例えば、Ｊは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピリジル、イミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ピロリル、またはピラジニルを含むことができる。任意に、ヘテロアリールは、メチル、エチル、アミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの例示的な実施形態において、Ｊは、
2019206531.tif 000010
からなる群から選択される。
【００５０】
様々な実施形態において、Ｊは、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニル等のＣ３−６シクロアルケニルである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＣＯ２Ｒ６である。様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２モルホリニル、オキセタニル、または１−ヒドロキシル−シクロプロピルである。様々な実施形態において、Ｒ１が結合している炭素は、（Ｓ）配置にある。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＨ２−Ｇである。他の実施形態において、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２−Ｇである。様々な実施形態において、Ｇはアリールである。他の実施形態において、ＧはＣ３−７シクロアルケニルである。さらなる他の実施形態において、Ｇはヘテロアリールである。実施形態において、Ｇは、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェンチル、インドリル、及び４−メチルスルホニルフェニルからなる群から選択される。いくつかの例示的な実施形態において、Ｇは、４−メトキシフェニルを含む。他の例示的な実施形態において、Ｇは３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルである。さらに他の例示的な実施形態において、Ｇはインドリルである。実施形態において、Ｇは、４−メチルスルホニルフェニルを含むことができる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ３−７シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ３−７シクロアルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクロアルケニルである。実施形態において、Ｒ３はアリールである。いくつかの例示的な実施形態において、Ｒ３は、フェニル、シクロペンチル、４−メチルフェニル、及びシクロペンテニルからなる群から選択される。
【００５４】
実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３はＣ３−７シクロアルキルである。他の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３はＣ３−７シクロアルケニルである。様々な実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクロアルキルである。さらなる他の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３はアリールである。いくつかの例示的な実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３は、フェニル、シクロペンチル、４−メチルフェニル、及びシクロペンテニルからなる群から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチルまたはエチル等のＣ１−３アルキルである。様々な実施形態において、Ｒ４はＨである。場合によっては、Ｒ４はメチルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ｑは１であり、Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ２は、ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、ＣＨ２−インドリル、ＣＨ２−（４−メチルスルホニルフェニル）、及びＣＨ２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）からなる群から選択され、Ｒ３は、フェニル、シクロペンチル、４−メチルフェニル、及びシクロペンテニルからなる群から選択され、Ｒ４はメチルである。
【００５７】
具体的には、段落［００４７］〜［００５０］に記載されるＪ、段落［００５１］に記載されるＲ１、段落［００５２］に記載されるＲ２、段落［００５３］に記載されるＲ３、及び段落［００５４］に記載されるＲ４を含む、式Ｘの化合物が企図される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、
2019206531.tif 000011
2019206531.tif 000012
2019206531.tif 000013
2019206531.tif 000014
2019206531.tif 000015
2019206531.tif 000016
2019206531.tif 000017
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
いくつかの例示的な実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、
2019206531.tif 000018
2019206531.tif 000019
2019206531.tif 000020
2019206531.tif 000021
2019206531.tif 000022
2019206531.tif 000023
2019206531.tif 000024
2019206531.tif 000025
2019206531.tif 000026
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
別の態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
2019206531.tif 000027
式中、
Ｂは、不在であるか、またはＮ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｌは、不在であるか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＳＯ２から選択され、
Ｑは、不在であるか、またはＯ、ＮＨ、及びＮ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｍは、不在であるか、またはＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル−Ｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＭ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＭ−、アリール、Ｃ１−６アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ５）Ｌ−Ｑ−Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１−６アラルキル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アラルキルから選択され、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｎ末端保護基であり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アラルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。例えば、Ｒ７及びＲ８は両方とも水素であり得る。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ヒドロキシアルキルから選択される。例えば、Ｒ１５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アラルキル及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル−フェニル、Ｃ１−６アルキル−インドリル、Ｃ１−６アルキル−チエニル、Ｃ１−６アルキル−チアゾリル、及びＣ１−６アルキル−イソチアゾリルから選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
2019206531.tif 000028
から選択され、
式中、Ｄは、水素、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒは、水素または好適な保護基である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、カルボシクリルＭ−、Ｃ１−６アラルキル、及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択される。例えば、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル−シクロペンチル、Ｃ１−６アルキル−シクロペンテニル、Ｃ１−６アルキル−フェニル、及びＣ１−６アルキル−インドリルから選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
2019206531.tif 000029
、から選択され、式中、Ｄは、水素、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ１−４アルキルから選択され、Ｒは、水素または好適な保護基である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フッ素等の１つ以上のハロゲンで置換される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル−Ｂ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、アリール、及びＣ１−６アラルキルから選択される。例えば、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキルＢ及びＣ１−６アラルキルから選択され得る。Ｒ１の非限定的な例には、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、及びベンジルが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フッ素等の１つ以上のハロゲンで置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは不在であり、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フッ素等の１つ以上のハロゲンで置換される。他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは不在であり、Ｒ６は水素である。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物であって、
2019206531.tif 000030
Ｌは、不在であるか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＳＯ２から選択され、
Ｍは、不在であるか、またはＣ１−１２アルキルであり、
Ｑは、不在であるか、またはＯ、ＮＨ、及びＮ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｚは、任意に、Ａの出現に隣接するとき、共有結合であり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、アリール、Ｃ１−６アラルキル、ヘテロアリール、及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ５）Ｌ−Ｑ−Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１−６アラルキル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アラルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた、本明細書に提供される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。例えば、Ｒ８は水素であり得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アラルキル及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル−フェニル、Ｃ１−６アルキル−インドリル、Ｃ１−６アルキル−チエニル、Ｃ１−６アルキル−チアゾリル、及びＣ１−６アルキル−イソチアゾリルから選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
2019206531.tif 000031
から選択され、
式中、Ｄは、水素、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒは、水素または好適な保護基である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アラルキル及びＣ１−６ヘテロアラルキルから選択される。例えば、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル−フェニル及びＣ１−６アルキル−インドリルから選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
2019206531.tif 000032
及び
2019206531.tif 000033
から選択され、
式中、Ｄは、水素、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒは、水素または好適な保護基である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルＭ−から選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは不在であり、Ｒ６はヘテロシクリルである。他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは不在であり、Ｒ６はヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは不在であり、Ｒ６はヘテロシクリルＭ−である。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例には、
2019206531.tif 000034
2019206531.tif 000035
2019206531.tif 000036
2019206531.tif 000037
2019206531.tif 000038
2019206531.tif 000039
が含まれるか、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７７】
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、
2019206531.tif 000040
2019206531.tif 000041
2019206531.tif 000042
2019206531.tif 000043
2019206531.tif 000044
2019206531.tif 000045
2019206531.tif 000046
2019206531.tif 000047
2019206531.tif 000048
からなる群から選択され得るか、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【００７８】
本明細書に提供される化合物は、容易に入手可能な出発物質を用い、従来の技術を用いて合成され得る。一般に、本明細書に提供される化合物は、標準的な有機化学合成法によって適宜得られる。例えば、本明細書に提供される化合物は、本明細書に記載される方法を用いるか、または米国特許第７，２３２，８１８号、同第７，４１７，０４２号、同第７，６８７，４５６号、同第７，６９１，８５２号、及び同第８，０８８，７４１号（当該特許の各々は、参照によりその全体が組み込まれる）に記載される合成法を用いて調製され得る。
【００７９】
使用方法
本明細書に開示される化合物は、免疫プロテアソーム（ｉＰ）を阻害するために使用され得る。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、ｉＰのＬＭＰ２を阻害する。ＬＭＰ２は、様々な腫瘍の細胞増殖を調節することに関与し、前立腺癌に関与し得る。Ｗｅｈｅｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１０７：５３−６２（２０１２）及びＨｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｌ．，１４：４１９−４３０（２００７）を参照のこと。
【００８０】
プロテアソーム阻害の生物学的影響は、数多くある。プロテアソーム阻害は、増殖性疾患、神経毒性／変性疾患、アルツハイマー病、虚血状態、炎症、自己免疫疾患、ＨＩＶ、癌、臓器移植片拒絶反応、敗血ショック、抗原提示阻害、ウイルス遺伝子発現の低下、寄生虫感染、アシドーシスに関連した状態、黄斑変性、肺疾患、筋肉消耗疾患、線維性疾患、骨及び毛髪成長疾患を含むが、これらに限定されない、数多くの疾患の予防及び／または治療として提案されている。したがって、エポキシケトンクラスの分子等のプロテアソーム特異的化合物のための薬学的製剤は、薬物を患者に投与し、これらの状態を治療する手段を提供する。
【００８１】
細胞レベルにおいて、様々なプロテアソーム阻害剤による細胞の処理後に、ポリユビキチン化されたタンパク質の蓄積、細胞形態変化、及びアポトーシスが報告されている。プロテアソーム阻害はまた、可能な抗腫瘍治療戦略として提案されている。抗腫瘍化合物に対するスクリーニングにおいてエポキソマイシンが最初に特定されたという事実は、プロテアソームを抗腫瘍化学療法標的として実証するものである。したがって、これらの組成物は、癌の治療に対して有用である。
【００８２】
インビトロモデル及びインビボモデルの両方において、悪性細胞が一般にプロテアソーム阻害の影響を受けやすいことが示されている。実際に、プロテアソーム阻害は、多発性骨髄腫の処置のための治療戦略としてすでに実証されている。これは、非常に増殖性が高い悪性細胞の、速やかにタンパク質を除去するプロテアソーム系への依存性に部分的に起因し得る（Ｒｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９７）７５：５−１７、Ａｄａｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４：３４９−３６０）。したがって、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物または組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、血液由来の腫瘍及び固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頚部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎性、皮膚、胃、精巣、咽頭、及び子宮の癌を含むが、これらに限定されない、血液、骨、臓器、皮膚組織、及び血管系の疾患を指す。具体的な癌として、白血病（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞性白血病）、成熟Ｂ細胞腫瘍（小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストローム大グロブリン血症等）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔（胸腺）大型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫／白血病）、成熟Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍（Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症（セザリー症候群）、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、不特定の末梢性Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球欠失型またはリンパ球否欠失型、結節性リンパ球優位型）、骨髄腫（多発性骨髄腫、緩慢性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫）、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全関連リンパ球増殖性障害、組織球性及び樹状細胞新生物、肥満細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性巨細胞腫、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌（ホルモン依存型、ホルモン非依存型）、婦人科系の癌（頚部、子宮内膜、卵管、妊娠性栄養膜疾患、卵巣、腹腔、子宮、膣及び外陰部）、基底細胞癌腫（ＢＣＣ）、扁平細胞癌腫（ＳＣＣ）、悪性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌腫、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胎生期奇形性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、多形性グリア芽細胞腫、混合膠腫、乏星状細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞種、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫（腹腔内中皮腫、心臓周囲中皮腫、胸膜中皮腫）、胃−腸管−膵臓または胃腸膵臓の神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド、膵臓内分泌腺腫瘍（ＰＥＴ）、膵臓腺癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌腫、進行性神経内分泌腺腫瘍、平滑筋肉腫粘液性腺癌、印環細胞腺癌、肝細胞癌腫、胆管癌、肝芽腫、血管腫、肝細胞腺腫、限局性結節性過形成（結節性再生性過形成、過誤腫）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌）、小細胞肺癌腫、肺癌、甲状腺癌、前立腺癌（ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性）、及び軟部組織肉腫（線維肉腫、悪性線維性ヒスチオサイトーマ、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫平滑筋肉腫、血管内皮腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍／神経線維肉腫、骨格外骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物、またはそれを含む薬学的組成物は、患者における多発性骨髄腫を治療するために投与され得る。例えば、多発性骨髄腫は、再発性及び／または難治性多発性骨髄腫を含み得る。
【００８５】
造血及びリンパ系組織の多くの腫瘍は、細胞増殖、または特定の型の細胞の増加を特徴とする。慢性骨髄増殖性疾患（ＣＭＰＤ）は、末梢血における顆粒球、赤血球、及び／または血小板の数の増加をもたらす、骨髄細胞系列のうちの１つ以上の骨髄における増殖により特徴付けられるクローン造血性幹細胞障害である。したがって、そのような疾患の治療のための本明細書に提供される化合物の使用は魅力的であり、試験されている（Ｃｉｌｌｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ（２００７）９２：１１２４−１２２９）。ＣＭＰＤは、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、真性赤血球増加症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板血症、及び分類不可能な慢性骨髄増殖性疾患を含み得る。ＣＭＰＤを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００８６】
慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、及び分類不可能な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患等の骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、骨髄細胞系列のうちの１つ以上における増殖に起因する骨髄の細胞過多を特徴とする。本明細書に記載される組成物によるプロテアソームの阻害は、そのような治療が必要な患者に治療有効量の組成物を提供することにより、これらの骨髄異形成／骨髄増殖性疾患を治療するために役立てることができる。
【００８７】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、主な骨髄細胞株のうちの１つ以上における異形成及び非効果的な造血を特徴とする造血幹細胞障害の群を指す。これらの血液悪性腫瘍におけるプロテアソーム阻害剤によるＮＦ−ｋＢの標的化は、アポトーシスを誘発し、それにより悪性細胞を死滅させる（Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２００６）１３：７４８−７５８）。ＭＤＳを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法が本明細書にさらに提供される。ＭＤＳは、難治性貧血、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、多分化異形成を伴う難治性血球減少、過剰芽細胞を伴う難治性貧血、分類不可能な骨髄異形成症候群、及び単離された欠失（５ｑ）染色体異常に伴う骨髄異形成症候群を含む。
【００８８】
肥満細胞症は、脂肪細胞の増殖、及び１つ以上の器官系における脂肪細胞のその後の蓄積である。肥満細胞症としては、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、関連したクローン性血液学的非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）、進行性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞性白血病（ＭＣＬ）、肥満細胞肉腫（ＭＣＳ）、及び皮膚外肥満細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。肥満細胞症を治療するための方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を肥満細胞症であると診断された患者に投与することを含む、方法が本明細書にさらに提供される。
【００８９】
プロテアソームは、ＮＦ−κＢを調節し、ひいては免疫及び炎症反応に関与する遺伝子を調節する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、及びＩＦＮ−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。したがって、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の既に述べたタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法が本明細書に提供され、各方法は、患者に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含む。
【００９０】
患者における自己免疫疾患を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」は、個体自身の組織から生じ、かつそれに対して反応する疾患または障害である。自己免疫疾患の例には、乾癬及び皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患等の炎症反応；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎等）に関連した反応；呼吸促迫症候群（成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹及び喘息のアレルギー状態、ならびにＴ細胞の浸潤及び慢性の炎症反応を含む他の状態；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；リウマチ性関節炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；真性糖尿病（例えば、Ｉ型真性糖尿病もしくはインスリン依存性真性糖尿病）；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；ならびに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、及び血管炎で典型的に見られるサイトカイン及びＴリンパ球によって媒介される急性及び遅延型過敏症に関連する免疫応答；悪性貧血（アジソン病）；白血球漏出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血（低温グロビン血症もしくはクームス陽性貧血を含むが、これらに限定されない）；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート−イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫多発性内分泌症；ライター病；スティフマン症候群；ベヘート病；巨細胞性動脈炎；免疫複合体性腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性神経障害；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
免疫系は、ウイルス感染している、発癌性形質転換を生じ
ている、またはその表面によく分からないペプチドを提示している自己細胞をスクリーニングする。細胞内のタンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介性免疫応答を誘発する。したがって、本明細書に記載される化合物に細胞を曝露する（または対象に投与する）ことを含む、細胞における抗原提示を阻害または変化させるための免疫調節薬として、本明細書に提供される化合物または組成物を使用する方法が、本明細書に提供される。具体的な実施形態は、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、患者における移植片対宿主疾患または宿主対移植片疾患等の移植片または移植関連疾患を治療する方法を含む。「移植片」という用語は、本明細書で使用される場合、受容者への移植のための、ドナーから得られた生物由来物質を指す。移植片は、例えば、膵島細胞等の単離細胞、新生児の羊膜、骨髄、造血性前駆体細胞、及び眼球組織、例えば角膜組織等の組織、ならびに皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺葉、肺、腎臓、管状臓器（例えば、腸管、血管、または食道）等の器官等の多様な材料を含む。管状臓器は、食道、血管、または胆管の損傷した部分を置き換えるために使用され得る。皮膚移植片は、火傷だけでなく、損傷した腸への被覆材として、または横隔膜ヘルニア等のある特定の欠陥を閉じるために使用され得る。移植片は、死体からであるか生きた提供者からであるかを問わず、ヒトを含む任意の哺乳動物源から得られる。場合によっては、ドナー及びレシピエントは、同じ患者である。いくつかの実施形態において、移植片は、骨髄または器官、例えば心臓であり、移植片のドナー及び宿主は、ＨＬＡクラスＩＩ抗原について一致させられる。
【００９２】
組織球性細胞及び樹状細胞新生物は、リンパ球への抗原の処理及び提示において大きな役割を担う食細胞及び補助細胞から生じる。樹状細胞におけるプロテアソーム含量の枯渇は、それらの抗原誘導応答を変化させることが示されている（Ｃｈａｐａｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）６６：５４６１−５４６８）。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、組織球性または樹状細胞新生物を有する患者に投与され得る。組織球性または樹状細胞新生物には、組織球性肉腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ランゲルハンス細胞肉腫、指状嵌入樹状細胞肉腫／腫瘍、濾胞性樹状細胞肉腫／腫瘍、及び非特定の樹状細胞肉腫が挙げられる。
【００９３】
プロテアソームの阻害は、細胞型が増殖する疾患及び免疫障害の治療に有益であることが示されており、これにより、いくつかの実施形態において、治療有効量の、開示される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、原発性免疫不全障害（ＰＩＤ）に関連したリンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）の治療が提供される。Ｂ細胞及びＴ細胞新生物ならびにリンパ腫を含む、リンパ球増殖性疾患の発生率上昇に関連した免疫不全の最も一般的な臨床背景は、原発性免疫不全症候群及び他の原発性免疫障害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染、固形臓器または骨髄同種移植を受けた患者における医原性免疫抑制、ならびにメトトレキサート処置に関連した医原性免疫抑制である実質臓器または骨髄の同種移植片を受けた患者における医原性免疫抑制、ならびにメトトレキサート治療に関連した医原性免疫抑制である。ＬＰＤに一般的に関連した他のＰＩＤは、毛細血管拡張性運動失調症（ＡＴ）、ウィスコット−アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、高ＩｇＭ症候群、及び自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）であるが、これらに限定されない。
【００９４】
プロテアソーム阻害はまた、ＮＦ−κＢ活性化の阻害及びｐ５３レベルの安定化に関連している。したがって、本明細書において提供される組成物はまた、ＮＦ−κＢ活性化を阻害し、細胞培養物中のｐ５３レベルを安定化するために使用され得る。ＮＦ−κＢは、炎症の主要調節因子であるため、抗炎症治療的介入のための魅力的な標的である。このため、本明細書に提供される組成物は、ＣＯＰＤ、乾癬、喘息、気管支炎、肺気腫、及び嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない炎症を伴う状態の治療に有用であり得る。
【００９５】
開示される組成物は、筋消耗等のプロテアソームのタンパク質分解機能によって直接的に媒介される状態、またはＮＦ−κＢ等のプロテアソームによって処理されるタンパク質を介して間接的に媒介される状態を治療するために使用され得る。プロテアソームは、細胞制御（例えば、細胞周期、遺伝子転写、及び代謝経路）、細胞間情報伝達、及び免疫応答（例えば、抗原提示）に関与するタンパク質（例えば、酵素）の急速な排除ならびに翻訳後プロセシングに関与する。以下で考察される具体例は、β−アミロイドタンパク質及び調節タンパク質、例えばサイクリン及び転写因子ＮＦ−κＢを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、脳卒中、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、及び神経系への外傷性損傷）、多発性硬化症及び他の免疫介在性神経障害（例えば、ギランバレー症候群及びその変異形、急性運動軸索型神経障害、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、ならびにフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ認知症、アクソノミー（ａｘｏｎｏｍｙ）、糖尿病性神経障害、パーキンソン病、ハンチントン病、細菌性、寄生性、真菌性、及びウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体認知症、ピック病等の前頭葉認知症、皮質下認知症（ハンチントンもしくは進行性核上性麻痺等）、局所的皮膚萎縮症候群（原発性失語症等）、代謝毒性認知症（慢性甲状腺機能低下症もしくはＢ１２欠乏症等）、ならびに感染（梅毒もしくは慢性髄膜炎等）によって引き起こされる認知症を含むが、これらに限定されない、神経変性疾患及び状態の治療に有用である。
【００９７】
アルツハイマー病は、老人斑及び脳血管におけるβ−アミロイドタンパク質（β−ＡＰ）の細胞外への沈着物によって特徴付けられる。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）から得られる３９から４２アミノ酸のペプチド断片である。ＡＰＰの少なくとも３つのアイソフォームが知られている（６９５、７５１、及び７７０アミノ酸）。ｍＲＮＡの選択的スプライシングがアイソフォームを生成し、正常処理はβ−ＡＰ配列の部分に影響し、それによりβ−ＡＰの生成を防止する。プロテアソームによる異常タンパク質処理は、アルツハイマー脳における多量のβ−ＡＰに寄与すると考えられている。ラットにおけるＡＰＰ処理酵素は、約１０種類の異なるサブユニット（２２ｋＤａ〜３２ｋＤａ）を含有する。２５ｋＤａのサブユニットは、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒのＮ末端配列を有し、それは、ヒトマクロパインのβ−サブユニットと同一である（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）３０４：５７−６０）。ＡＰＰ処理酵素は、Ｇｌｎ１５−−Ｌｙｓ１６結合で切断し、酵素はまた、カルシウムイオンの存在下において、Ｍｅｔ−１−−Ａｓｐ１結合及びＡｓｐ１−−Ａｌａ２結合で切断して、β−ＡＰの細胞外ドメインを放出する。
【００９８】
したがって、１つの実施形態は、治療有効量の本明細書に提供される組成物を患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法である。そのような治療は、β−ＡＰプロセシングの速度を減少させることと、β−ＡＰプラーク形成の速度を減少させることと、β−ＡＰ生成の速度を減少させることと、アルツハイマー病の臨床徴候を減少させることと、を含む。
【００９９】
悪液質及び筋消耗疾患を治療する方法もまた、本明細書に提供される。プロテアソームは、網状赤血球の成熟化及び線維芽細胞の増殖において、多くのタンパク質を分解する。インスリンまたは血清が欠乏した細胞において、タンパク質分解の速度はほぼ倍増する。プロテアソームの阻害は、タンパク質分解を低減し、それにより、筋肉タンパク質損失及び腎臓または肝臓への窒素負荷の両方を低減する。ペプチドプロテアソーム阻害剤（例えば、本明細書に提供される化合物または組成物）は、癌、慢性感染性疾患、発熱、筋肉廃用（萎縮症）及び除神経、神経損傷、空腹、アシドーシスに関連する腎不全、腎疾患ならびに肝不全等の状態を治療するのに有用である。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇの米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたい。治療方法は、細胞における筋肉タンパク質分解の速度を低減することと、細胞内タンパク質分解の速度を低減することと、細胞内のｐ５３タンパク質の分解の速度を低減することと、ｐ５３関連癌の成長を阻害することと、を含む。これらの方法はそれぞれ、細胞（インビボまたはインビトロ、例えば、患者における筋肉）を、有効量の本明細書に開示される薬学的組成物と接触させて、細胞における筋肉タンパク質分解の速度を低減することと、細胞における細胞内タンパク質分解の速度を低減することと、及び／または細胞内のｐ５３タンパク質の分解の速度を低減することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を患者に投与することを含む。
【０１００】
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性の成長から生じる瘢痕組織の過剰及び持続性の形成であり、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の活性化に関連する。線維症は、細胞外基質の広範囲の堆積が関与し、事実上任意の組織内で、またはいくつかの異なる組織にわたって生じ得る。通常、ＴＧＦ−β刺激後に標的遺伝子の転写を活性化する細胞内シグナル伝達タンパク質（Ｓｍａｄ）のレベルは、プロテアソーム活性により調節される。しかしながら、ＴＧＦ−βシグナル伝達成分の分解の促進が、癌及び他の過剰増殖状態において観察されている。このため、ある特定の実施形態において、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、ＩｇＡネフロパシー、肝硬変、胆道閉鎖症、鬱血性心不全、強皮症、放射線誘導線維症、ならびに肺線維症（特発性肺線維症、膠原血管病、サルコイドーシス、間質性肺疾患、及び外因性肺障害）等の過剰増殖性状態を治療するための方法が、提供される。火傷被害者の治療は、しばしば線維症によって妨害され、このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、火傷を治療するために局所的または全身性投与により投与され得る。手術後の創縫合は、多くの場合、外観を損なう瘢痕を伴うが、これは線維症の阻害によって予防され得る。このため、ある特定の実施形態において、瘢痕の予防または減少のための方法が、本明細書に提供される。
【０１０１】
プロテアソームにより処理される別のタンパク質は、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのメンバーであるＮＦ−κＢである。転写活性化因子タンパク質のＲｅｌファミリーは、２つの群に分けることができる。第１の群は、タンパク質分解処理を必要とし、ｐ５０（ＮＦ−κＢ１、１０５ｋＤａ）及びｐ５２（ＮＦ−κ２、１００ｋＤａ）を含む。第２の群は、タンパク質分解処理を必要とせず、ｐ６５（ＲｅｌＡ、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）、及びＲｅｌＢ）を含む。ホモ二量体及びヘテロ二量体の両方が、Ｒｅｌファミリーメンバーにより形成され得、例えば、ＮＦ−κＢは、ｐ５０〜ｐ６５ヘテロ二量体である。ＩκＢ及びｐ１０５のリン酸化及びユビキチン化の後、２つのタンパク質がそれぞれ分解及び処理され、細胞質から核に移行する活性ＮＦ−κＢを生成する。また、ユビキチン化ｐ１０５は、精製プロテアソームにより処理される（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。活性ＮＦ−κＢは、他の転写活性化因子、例えば、ＨＭＧＩ（Ｙ）と立体特異性エンハンサー複合体を形成し、特定の遺伝子の選択的発現を誘発する。
【０１０２】
ＮＦ−κＢは、免疫及び炎症反応、ならびに有糸分裂事象に関与する遺伝子を調節する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、及びＩＦＮ−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。いくつかの実施形態は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の既に述べたタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法を含み、各方法は、治療有効量の本明細書に開示される組成物を患者に投与することを含む。ｐ５０を含む複合体は、急性炎症及び免疫反応の急速な調節因子である（Ｔｈａｎｏｓ，Ｄ．ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，Ｃｅｌｌ（１９９５）８０：５２９−５３２）。
【０１０３】
ＮＦ−κＢはまた、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、及びＶＣＡＭ−１をコードする細胞接着遺伝子の発現にも関与する（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）６８：４９９−５０８）。いくつかの実施形態において、細胞を有効量の本明細書に開示される薬学的組成物と接触させることを含む、細胞接着（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１によって媒介される細胞接着）を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を患者に投与することを含む、細胞接着（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１によって媒介される細胞接着）を阻害するための方法が提供される。
【０１０４】
虚血及び再灌流傷害は、体の組織に到達する酸素が欠乏した状態である低酸素症をもたらす。この状態は、Ｉκ−Ｂαの分解の増加を引き起こし、それによりＮＦ−κＢの活性化をもたらす。低酸素症をもたらす損傷の重症度は、プロテアソーム阻害剤の投与により低減され得ることが示されている。したがって、虚血状態または再灌流傷害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。そのような状態及び傷害の例には、急性冠症候群（不安定プラーク）、動脈閉塞性疾患（心臓性、大脳性、末梢動脈、及び血管閉塞）、アテローム性動脈硬化症（冠状硬化症、冠動脈疾患）、梗塞、心不全、膵臓炎、心筋肥大、狭窄、ならびに再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶエンハンサー／プロモーターに特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆと比較すると、ｐｂｊ１４のＨＩＶ調節タンパク質Ｎｅｆは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域において、２つのアミノ酸だけ異なる。タンパク質キナーゼは、ＩκＢのリン酸化をシグナル伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を通してＩκＢ分解を誘発すると考えられている。分解後、ＮＦ−κＢは、核中に放出され、このため、ＨＩＶの転写を強化する（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９５）２６７：９６０）。患者におけるＨＩＶ感染を阻害するか、または減少させるための方法、ならびにウイルス性遺伝子発現のレベルを低下させるための方法が本明細書に提供され、各方法は、治療有効量の本明細書に開示される組成物を患者に投与することを含む。
【０１０６】
ウイルス感染は、多くの疾患の病理に寄与する。持続的な心筋炎及び拡張型心筋症等の心臓状態は、コクサッキーウイルスＢ３に関連付けられている。感染したマウスの心臓の相対的全ゲノムマイクロアレイ分析において、特定のプロテアソームサブユニットが、慢性心筋炎に罹患しているマウスの心臓において均一に上方制御されていた（Ｓｚａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６８：１５４２−５２，２００６）。いくつかのウイルスは、ウイルスがエンドソームからサイトゾル内に放出されるウイルス侵入ステップにおいて、ユビキチン−プロテアソーム系を利用した。マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）は、コロナウイルス科に属し、これはまた、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロンウイルスを含む。Ｙｕ及びＬａｉ（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：６４４−６４８，２００５）は、ＭＨＶに感染した細胞のプロテアソーム阻害剤による処置が、ウイルス複製の減少をもたらし、未処置細胞のものと比較したウイルス価の低減に関連することを示した。ヘパドナウイルス科のメンバーであるヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、同様に、伝播するためにウイルスにコードされたエンベロープタンパク質を必要とする。プロテアソーム分解経路の阻害は、分泌されるエンベロープタンパク質の量の大幅な低減をもたらす（Ｓｉｍｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：１２９１４−１２９２０，２００５）。ＨＢＶに加えて、他の肝炎ウイルス（Ａ、Ｃ、Ｄ、及びＥ）もまた、分泌、形態形成、及び発病にユビキチン−プロテアソーム分解経路を利用し得る。したがって、ある特定の実施形態において、細胞を、有効量の本明細書に開示される化合物と接触させることを含む、ＳＡＲＳまたはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ型肝炎等のウイルス性感染を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む、ＳＡＲＳまたはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ型肝炎等のウイルス性感染を治療するための方法が提供される。
【０１０７】
ＴＮＦα等のリポ多糖体（ＬＰＳ）誘導性サイトカインの過剰産生は、敗血症性ショックに関連したプロセスの中心となると考えられている。さらに、ＬＰＳによる細胞の活性化における第１のステップは、特定の膜受容体へのＬＰＳの結合であることが、一般に認められている。２０Ｓプロテアソーム複合体のα−及びβ−サブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質として特定されており、これは、ＬＰＳ誘導性シグナル伝達が、敗血症の治療または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．（２００３）１７１：１５１５−１５２５）。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、敗血症性ショックを予防する、及び／または治療するために、ＴＮＦαの阻害のために使用され得る。
【０１０８】
細胞内タンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介免疫応答を誘発する。免疫系は、ウイルス感染している、または発癌性形質転換を生じている自己細胞をスクリーニングする。１つの実施形態は、細胞中の抗原提示を阻害するための方法であり、細胞を本明細書に記載される組成物に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の本明細書に提供される化合物または組成物と接触させて、細胞中の抗原提示を阻害する。さらなる実施形態は、患者の免疫系を抑制する（例えば、移植拒絶反応、アレルギー、喘息を阻害する）ための方法であり、治療有効量の本明細書に記載される組成物を患者に投与することを含む。本明細書に提供される組成物を使用して、ループス、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ならびに潰瘍性大腸炎及びクローン病等の炎症性腸疾患等の自己免疫疾患を治療することもできる。
【０１０９】
別の実施形態は、プロテアソームまたは多触媒性活性を有する他のＮｔｎにより産生される抗原ペプチドのレパートリーを改変するための方法である。例えば、２０ＳプロテアソームのＰＧＰＨ活性が選択的に阻害される場合、いかなる酵素阻害もなしに、または、例えば、プロテアソームのキモトリプシン様活性の選択的阻害と共に産生及び提示されるものとは異なるセットの抗原ペプチドが、プロテアソームにより産生され、細胞の表面上のＭＨＣ分子において提示される。
【０１１０】
ある特定のプロテアソーム阻害剤は、インビトロ及びインビボでのユビキチン化ＮＦ−κＢの分解及び処理の両方をブロックする。プロテアソーム阻害剤はまた、ＩκＢ−α分解及びＮＦ−κＢ活性化をブロックする（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５及びＴｒａｅｎｃｋｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９４）１３：５４３３−５４４１）。いくつかの実施形態において、細胞を、本明細書に記載される組成物と接触させることを含む、ＩκＢ−α分解を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の組成物と接触させて、ＩκＢ−α分解を阻害する。さらなる実施形態は、細胞、筋肉、臓器、または患者においてＮＦ−κＢの細胞内含量を減少させるための方法であり、細胞、筋肉、臓器、または患者を本明細書に記載される組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の組成物と接触させて、細胞中のＮＦ−κＢの細胞内含量を減少させる。
【０１１１】
タンパク質分解処理を必要とする他の真核生物転写因子は、基本転写因子ＴＦＩＩＡ、単純ヘルペスウイルスＶＰ１６付属タンパク質（宿主細胞因子）、ウイルス誘導性ＩＦＮ調節因子２タンパク質、及び膜結合ステロール調節要素結合タンパク質１を含む。
【０１１２】
サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすための方法が本明細書にさらに提供され、細胞を（インビトロまたはインビボにおいて）、本明細書において開示される組成物に曝露することを含む。サイクリンは、細胞周期制御に関与するタンパク質である。プロテアソームは、サイクリンの分解に関与する。サイクリンの例には、有糸分裂サイクリン、Ｇ１サイクリン、及びサイクリンＢが挙げられる。サイクリンの分解は、細胞が、ある細胞周期段階（例えば、有糸分裂）から出て、別の細胞周期段階（例えば、分裂）に入ることを可能にする。すべてのサイクリンは、ｐ３４ｃｄｃ２タンパク質キナーゼまたは関連キナーゼに関連していると考えられている。タンパク質分解標的化シグナルは、アミノ酸４２−ＲＡＡＬＧＮＩＳＥＮ−５０（破壊ボックス）に限局される。サイクリンは、ユビキチンリガーゼの影響を受けやすい形態に変換されること、またはサイクリン特異的リガーゼは、有糸分裂の間に活性化されることが証明されている（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．，Ｃｅｌｌ，（１９９４）７９：１３−２１）。プロテアソームの阻害は、サイクリン分解を阻害し、したがって、例えばサイクリン関連癌における細胞増殖を阻害する（Ｋｕｍａｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：７０７１−７０７５）。患者における増殖性疾患（例えば、癌、乾癬、または再狭窄）を治療するための方法が本明細書に提供され、患者に、治療有効量の本明細書に開示される組成物を投与することを含む。患者におけるサイクリン関連炎症を治療するための方法もまた本明細書に提供され、患者に本明細書に記載される組成物の治療有効量を投与することを含む。
【０１１３】
さらなる実施形態は、癌タンパク質のプロテアソーム依存性制御に影響を及ぼすための方法、ならびに癌成長を治療または阻害する方法を含み、各方法は、本明細書に開示される組成物に、細胞を（インビボで、例えば患者において、またはインビトロにおいて）曝露することを含む。ＨＰＶ−１６及びＨＰＶ−１８誘導Ｅ６タンパク質は、ＡＴＰ及びユビキチン依存的複合体化、ならびに粗網状赤血球溶血液中のｐ５３の分解を刺激する。劣性癌遺伝子ｐ５３は、突然変異熱不安定性Ｅ１を有する細胞株において、非許容温度で蓄積することが示されている。ｐ５３のレベルの上昇は、アポトーシスをもたらし得る。ユビキチン系により分解されるプロト腫瘍性タンパク質は、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、及びｃ−Ｊｕｎを含む。１つの実施形態は、ｐ５３関連アポトーシスを処置するための方法であり、治療有効量の本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む。
【０１１４】
別の実施形態において、開示される組成物は、寄生性原虫に起因する感染等の寄生虫感染の治療に有用である。これらの寄生虫のプロテアソームは、主として、細胞分化及び複製活性に関与すると見なされている（Ｐａｕｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００３，１９（２）：５５−５９）。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソーム阻害剤に曝露されると、被嚢形成能力を失うことが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９７，２８，Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：１３９−１４０）。ある特定のそのような実施形態において、開示される組成物は、プラスモジウム属（マラリアを引き起こす熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及び卵形マラリア原虫を含む）、トリパノソーマ属（シャーガス病を引き起こすクルーズトリパノソーマ、及びアフリカ睡眠病を引き起こすブルーストリパノソーマを含む）、リーシュマニア属（アマゾンリーシュマニア、ドノバンリーシュマニア、幼児リーシュマニア、メキシコリーシュマニア等を含む）、ニューモシスチスカリニ（ＡＩＤＳ及び他の免疫抑制患者において肺炎を引き起こすことが知られている原性動物）、トキソプラズマ原虫、赤痢アメーバ、エントアメーバインバデンス、及びランブル鞭毛虫から選択される寄生性原虫によって引き起こされる、ヒトにおける寄生性感染の治療に有用である。ある特定の実施形態において、開示される組成物は、プラスモジウムヘルマニ、クリプトスポリジウム属、単包条虫、アイメリアテネラ、ザルコシスティスニューローナ、及びアカパンカビから選択される寄生性原虫によって引き起こされる、動物及び家畜における寄生性感染の処置に有用である。寄生虫疾患の治療におけるプロテアソーム阻害剤として有用な他の化合物は、国際公開第ＷＯ９８／１０７７９号に記載されており、これは、本明細書にその全体が組み込まれる。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、開示される組成物は、寄生虫においてプロテアソーム活性を不可逆的に阻害する。そのような不可逆的阻害は、赤血球及び白血球において回復することなく、酵素活性の停止を誘導することが示されている。ある特定のそのような実施形態において、血球の長い半減期は、寄生虫への反復的曝露に対する治療に関して、長期的な保護を提供し得る。ある特定の実施形態において、血球の長い半減期は、将来の感染に対する化学的予防に関して、長期的な保護を提供し得る。
【０１１６】
原核生物は、真核生物２０Ｓプロテアソーム粒子と同等のものを有する。原核生物２０Ｓ粒子のサブユニット組成は、真核生物のサブユニット組成よりも単純であるにもかかわらず、同様の様式でペプチド結合を加水分解する能力を有する。例えば、ペプチド結合への求核性攻撃は、β−サブユニットのＮ末端上のスレオニン残基を介して生じる。いくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書に提供される化合物または組成物を患者に投与することを含む、原核性感染を治療する方法が提供される。原核生物感染は、マイコバクテリア（例えば、結核、ハンセン病、もしくはブルーリ潰瘍）または古細菌によりもたらされる疾患を含み得る。
【０１１７】
また、２０Ｓプロテアソームに結合する阻害剤は、骨組織培養における骨形成を刺激することが示されている。さらに、そのような阻害剤がマウスに全身投与された場合、ある特定のプロテアソーム阻害剤は、骨量及び骨形成速度を７０％超増加させた（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）１１１：１７７１−１７８２）ことから、ユビキチン−プロテアソーム機構が骨芽細胞分化及び骨形成を調節することが示唆されている。したがって、開示される組成物は、骨粗鬆症等の骨喪失を伴う疾患の治療及び／または予防において有用であり得る。
【０１１８】
本明細書において提供される化合物を投与することを含む、癌、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物）、及び骨喪失を伴う疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法が本明細書に提供される。
【０１１９】
骨組織は、骨細胞を刺激するための能力を有する因子の優れた源である。したがって、ウシ骨組織の抽出物は、骨の構造的完全性の維持を担う構造タンパク質だけでなく、骨細胞を刺激して増殖させることができる生物学活性な骨成長因子も含有する。これらの後者の因子には、最近記載された骨形成タンパク質（ＢＭＰ）と呼ばれるタンパク質のファミリーがある。これらの成長因子は全て、他の種類の細胞、及び骨細胞に対する効果を有し、Ｈａｒｄｙ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓ  Ｇｅｎｅｔ（１９９２）８：５５−６１は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）が、発達の間、毛包内に差次的に発現するという証拠を記載している。Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ（１９９４）９：８５５−８６３は、ＢＭＰ−２及び骨細胞内の他の物質の発現に対するＴＧＦ−βの効果について記載している。成熟毛包内のＢＭＰ−２発現は、成熟化の間、及び細胞増殖期間後にも生じる（Ｈａｒｄｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２、上記参照）。したがって、本明細書に提供される化合物は、毛包成長刺激にも有用であり得る。
【０１２０】
また、リソソーム蓄積障害を治療するための方法も本明細書に提供される。リソソーム蓄積障害は、スフィンゴ糖脂質、グリコーゲン、ムコ多糖体、及び糖タンパク質を含む、様々な物質の異常代謝によって引き起こされる一群の疾患である。外因性及び内因性の高分子量の化合物の代謝は、通常、リソソーム内に生じ、このプロセスは、通常、分解酵素による段階プロセスにおいて調節される。したがって、ある特定の酵素の活性の欠損は、プロセスを低下させ、特定の基質の蓄積を引き起こし得る。プロテアソームの阻害は、リソソーム蓄積障害を患っている患者におけるある特定の基質の機能を向上させ得ることを示している（Ｙ．Ｓｈｉｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１１）４１５（２）：２７４−８）。これらの疾患の大部分は、ｉ）幼児期発症、ｉｉ）若年発症、またはｉｉｉ）後期発症の亜型に臨床的に分類され得る。幼児期発症型は、多くの場合、通常、残存酵素活性がなく、最も重度である。後期発症型は、多くの場合、低いが、検出可能な残留酵素活性を有することが多く、軽度である。若年発症型の重症度は、幼児期発症型と後期発症型の間にある。そのような障害の非限定的な例には、ポンペ病、ゴーシェ病、ファブリー病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、テイサックス病、サンドホッフ病、ニーマンピック病、クラッベ病、ファーバー病、異染性白質萎縮症、ハーラーシャイエ病、ハンター病、サンフィリッポ病Ａ型、サンフィリッポ病Ｂ型、サンフィリッポ病Ｃ型、サンフィリッポ病Ｄ型、モルキオ病Ａ型、モルキオ病Ｂ型、マロトーラミー症候群、スライ病、α−マンノシドーシス、β−マンノシドーシス、フコシドーシス、シアリドーシス、及びシンドラー／神崎病が含まれる。したがって、１つの実施形態は、治療有効量の本明細書に提供される組成物を患者に投与することを含む、ポンペ病を治療する方法である。
【０１２１】
開示される組成物はまた、プロテアソームを含むＮｔｎヒドロラーゼによって処理されるタンパク質（例えば、酵素、転写因子）をスクリーニングするための、（例えば、診断用キット中の、または臨床検査室において使用するための）診断剤としても有用である。開示される組成物はまた、Ｘ／ＭＢ１サブユニットまたはα鎖を特異的に結合させ、それに関連したタンパク質分解活性を阻害するための研究試薬としても有用である。例えば、プロテアソームの他のサブユニットの活性（及びその特異的阻害剤）が決定され得る。
【０１２２】
ほとんどの細胞タンパク質は、成熟または活性化の間に、タンパク質分解プロセシングに供される。本明細書に開示される酵素阻害剤は、細胞の発達プロセスもしくは生理的プロセスまたは出力が、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性により調節されるかどうかを判定するために使用され得る。そのような方法の１つは、生物、無傷の細胞調製物、または細胞抽出物を入手することと、その生物、細胞調製物、または細胞抽出物を、本明細書に開示される組成物に曝露することと、この化合物を曝露された生物、細胞調製物、または細胞抽出物をシグナルに曝露することと、このプロセスまたは出力をモニタリングすることと、を含む。本明細書に開示される化合物の高い選択性は、所与の細胞の発育的もしくは生理的プロセスにおけるＮｔｎ（例えば、２０Ｓプロテアソーム）を迅速かつ正確に排除するか、または関連付けることができる。
【０１２３】
薬学的組成物及び投与
本明細書に提供される方法には、本明細書に提供される化合物のうちの１つ以上を含む、薬学的組成物の製造及びその使用が含まれる。また、薬学的組成物自体も含まれる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、米国特許第７，７３７，１１２号及び米国特許出願第１３／６１４，８２９号（これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように製剤化され得る。薬学的組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体を含む。
【０１２５】
「薬学的に許容される」という語句は、正常な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比に見合う、リガンド、材料、組成物、及び／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。
【０１２６】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書で使用される場合、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与と適合する緩衝液、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び置換及び非置換βシクロデキストリン等のデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース、ならびにその誘導体、（４）粉末状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）カカオ油脂及び坐剤ロウ等の賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリル酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学的製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に著しい温度上昇を起こさない。
【０１２７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に提供される化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本明細書に提供される化合物の最終単離または精製中にその場で、あるいは化合物をその遊離塩基形態で好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、次いで、形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩等が挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでいてもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらの例においては、本明細書に提供される化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終単離及び精製中にその場で、または精製された化合物をその遊離酸形態で、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩等の適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機１級、２級、もしくは３級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅらの上記を参照のこと）。
【０１２９】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、本組成物中に存在し得る。
【０１３０】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤等が挙げられる。
【０１３１】
薬学的組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤の含有によって確実にされ得る。糖及び同等物等の張度調整剤を組成物中に含むこともまた望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０１３２】
場合によっては、本明細書に提供される１つ以上の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された化合物の遅延吸収は、その化合物を油状ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成され得る。
【０１３３】
本明細書に記載されるように調製される組成物は、当該技術分野で周知の通り、治療される障害、ならびに患者の年齢、状態、及び体重に応じて、種々の形態で投与され得る。例えば、組成物が経口投与される場合、これらは、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップ剤として製剤化され得るか、あるいは、非経口投与については、これらは、（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）注射物、点滴注入調製物、または坐剤として製剤化され得る。眼粘膜経路による適用については、これらは、点眼剤または眼軟膏剤として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載される方法と併せて従来の手段によって調製され得、所望の場合、活性成分は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、もしくはコーティング剤等の任意の従来の添加剤または賦形剤と混合され得る。
【０１３４】
経口投与に適している製剤は、活性成分として所定量の本明細書に提供される化合物をそれぞれ含有する、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）、カシェ剤、丸剤、錠剤、のど飴（風味のある基剤、通常スクロース及びアカシアもしくはトラガカントを使用する）、散剤、トローチ、顆粒の形態であってもよく、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチン及びグリセリンもしくはスクロース及びアカシア等の不活性マトリクスを使用する）、ならびに／または口腔洗浄薬等としてであってもよい。組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。経口組成物は、概して、不活性希釈剤または食用担体を含む。
【０１３５】
薬学的に適合する結合薬剤及び／またはアジュバント材料が、経口組成物の一部として含まれ得る。経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の１つ以上の薬学的に許容される担体、ならびに／または以下のうちのいずれかと混合され得る：（１）デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、サッカリン、グルコース、マンニトール、及び／もしくはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／もしくはアカシア等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、プリモゲル、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶解遅延剤、（６）４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステロート、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の滑沢剤、（１０）コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤、（１１）着色剤、ならびに（１２）ペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジ香等の香味剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤としても用いられ得る。
【０１３６】
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより作製され得る。
【０１３７】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒等の他の固形剤形は、任意に刻み目が付けられてもよく、または腸溶コーティング及び製薬処方分野で周知の他のコーティング等のコーティング及び殻とともに調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、ミクロスフェア、及び／またはナノ粒子を用いて、その内部の活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。これらの組成物はまた、任意に、不透明化剤を含有してもよく、任意に遅延した様式で、胃腸管のある特定の部分に活性成分（複数を含む）のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例には、ポリマー物質及びロウが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を用いて、マイクロカプセル化された形態であり得る。
【０１３８】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１３９】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤等のアジュバント、甘味料、香味剤、着色剤、芳香剤、及び保存剤を含み得る。
【０１４０】
懸濁液は、活性化合物（複数を含む）に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１４１】
非経口投与に適している薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、あるいは使用直前に滅菌注射可能液もしくは分散液中に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて、本明細書に提供される１つ以上の化合物を含むことができ、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１４２】
本明細書に提供される薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例には、注射用水（例えば、注射用滅菌水）、静菌水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール）、滅菌緩衝液（クエン酸緩衝液等）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル及び等の注射可能な有機エステル、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は、滅菌されていなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流体的であるべきである。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０１４３】
組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定的であるべきであり、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
【０１４４】
滅菌された注射可能な溶液は、必要に応じて、上で列挙された成分のうちの１つまたはその組み合わせとともに、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を組み込み、濾過滅菌を行うことにより調製され得る。概して、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒及び上で列挙されたものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過したその溶液から任意のさらなる所望の成分の粉末を生じるフリーズドライ（凍結乾燥）である。
【０１４５】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に本明細書に提供される化合物のマイクロエンカプセルまたはナノエンカプセルマトリクスを形成することによって作製され得る。薬物対ポリマー比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、薬物を身体組織に適合するリポソーム、マイクロエマルション、またはナノエマルション中に封入することによっても調製される。
【０１４６】
吸引による投与のため、化合物は、好適な噴霧剤、例えば、二酸化炭素等の気体を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレー剤の形態で送達され得る。そのような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号に記載される方法を含み、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、とりわけ、Ｈａｍａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，８８（２），２０５−１０（１９９８）に記載されるように、鼻腔内送達が達成され得る。リポソーム（例えば、米国特許第６，４７２，３７５号（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される）、マイクロカプセル化、及びナノカプセル化もまた使用され得る。生分解性の標的可能な微粒子送達系または生分解性の標的可能なナノ粒子送達系もまた、使用され得る（例えば、米国特許第６，４７１，９９６号（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される通りである）。
【０１４７】
本明細書に記載される治療化合物の全身性投与はまた、経粘膜的または経皮的な方法によるものであり得る。本明細書に提供される化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。経粘膜的または経皮的投与のために、透過されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、概して、当該技術分野で既知であり、例えば、経粘膜投与に対して、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー剤または坐剤の使用を通して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、概して当該技術分野で既知の、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【０１４８】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、１つ以上の本明細書に提供される化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
【０１４９】
散剤及びスプレー剤は、本明細書に提供される化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、慣習的な噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭化水素、ならびに揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンをさらに含有し得る。
【０１５０】
本明細書に提供される化合物は、エアロゾルによって投与され得る。これは、本明細書に提供される化合物または組成物を含む、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物の分解を生じ得る剪断への薬剤の曝露を最小限にするため、超音波噴霧器が好ましい。
【０１５１】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または水性懸濁液を従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製され得る。その担体及び安定剤は、特定の組成物の要件によって変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリソルベート）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ポロキサマー）、ソルビタンエステル、レシチン、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリエトキシレート））、ポリエチレングリコール等の薬学的に許容される共溶媒、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０１５２】
経皮パッチは、身体に対して本明細書に提供される化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。このような剤形は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚にわたる化合物の流動を増加させるために使用され得る。このような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０１５３】
薬学的組成物はまた、坐剤または直腸及び／または膣内送達のための保持浣腸剤の形態で調製され得る。坐剤として提示される製剤は、本明細書に提供される１つ以上の化合物を、例えば、カカオ油脂、グリセリド、ポリエチレングリコール、坐剤ロウ、またはサチリレートを含む、１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得、これは室温で固体であるが体温では液体であり、ゆえに直腸または膣腔内で融解し、活性剤を放出する。膣投与に適している製剤にはまた、適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー製剤が挙げられる。
【０１５４】
１つの実施形態において、治療化合物は、移植組織及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等の、体からの急速な排除から治療化合物を保護するであろう担体を用いて調製される。エチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤は、標準的な技術を使用して調製され得るか、または例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に得られ得る。リポソームの懸濁液（細胞性抗原に対するモノクローナル抗体を有する選択された細胞に標的化されるリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載される、当業者に既知の方法に従って調製され得る。
【０１５５】
上述のように、本明細書に提供される１つ以上の化合物の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に与えられ得る。それらは、当然のことながら、各々の投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤、注入によって、ローションまたは軟膏によって局所的に、及び坐剤によって直腸的に投与される。いくつかの実施形態において、投与は経口である。
【０１５６】
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、経腸投与及び局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を意味し、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、髄腔内注射、嚢内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、腹腔内注射、経気管注射、皮下注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、くも膜下注射、脊髄内注射、及び胸骨内注射、ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、及び「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、リガンド、薬物、または他の材料を、それが患者の系に入り、次いで代謝及び他の同様のプロセスに供されるように、中枢神経系内への直接投与以外で投与すること、例えば、皮下投与を意味する。
【０１５８】
本明細書に提供される化合物は、治療のために、ヒト及び他の動物に、経口投与、例えば、スプレーによる経鼻投与、直腸投与、膣内投与、非経口投与、大槽内投与、ならびに頬側投与及び舌下投与を含む散剤、軟膏、またはドロップによる局所投与を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。選択される投与経路に関わらず、好適な水和形態で使用され得る本明細書に提供される化合物及び／または本明細書に提供される薬学的組成物は、当業者に既知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。別の実施形態において、薬学的組成物は、経口液剤または非経口液剤である。別の実施形態は、投与の前に再構成され得るフリーズドライの調製物である。固体として、この製剤はまた、錠剤、カプセル、または散剤を含み得る。
【０１５９】
本明細書に提供される薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法において、患者への毒性がなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変化させ得る。
【０１６０】
薬学的に許容される混合物中の本明細書に提供される化合物の濃度は、投与されるべき化合物の投薬量、用いられる化合物（複数を含む）の薬物動態性特徴、及び投与経路を含む、いくつかの要因によって異なるであろう。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、非経口投与のための他の材料の中でも特に、約０．１〜１０％ｗ／ｖの本明細書に開示される化合物を含有する水溶液中に提供され得る。典型的な用量範囲は、１〜４回の分割用量で与えられる１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）を含み得る。各分割用量は、同じか、または異なる化合物を含有し得る。この投薬量は、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物（複数を含む）の製剤及び投与経路を含む、いくつかの要因に応じて異なる治療有効量であるだろう。
【０１６１】
０．００５％〜１００％の範囲内で本明細書に記載される化合物を含有し、残部が非毒性担体からなる剤形または組成物が、調製され得る。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％の、１つの実施形態において０．１〜９５％の、別の実施形態において７５〜８５％の活性成分を含有し得る。投薬量は、患者の症状、年齢、及び体重、治療または予防されるべき障害の性質及び重症度、薬物の投与経路ならびに形態に応じて異なるが、一般に、化合物の０．０１〜２０００ｍｇの１日投薬量が成人患者に推奨され、これは、単回用量でまたは分割用量で投与され得る。単一の剤形を生成するための担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、概して、治療効果を生じる化合物の量であるだろう。
【０１６２】
薬学的組成物は、一度に投与されてもよく、または時間の間隔で投与されるべきいくつかのより小さい用量に分割されてもよい。正確な投薬量及び治療期間は治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって、経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬の値も軽減されるべき状態の重症度によって変化し得ることに留意されたい。任意の特定の患者において、特異的な投薬レジメンが個体の必要性及び組成物の投与を行う、または監督する人物の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであり、ならびに本明細書に示される濃度範囲は、ただの例示であり、特許請求される組成物の範囲または実践を制限するとは意図されないことをさらに理解されたい。
【０１６３】
所与の患者における治療効果の観点から最も有効な結果を生じるであろう組成物の正確な投与時間及び／または量は、特定の化合物の活性、薬物動態性、及びバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の型及び病期、全般的身体状態、所定の投薬量に対する応答性、及び薬の種類を含む）、投与経路等に応じて異なるだろう。しかしながら、上記のガイドラインは、患者をモニタリングすること、ならびに投薬量及び／またはタイミングを調整することからなる、慣用実験にすぎないものを必要とする、例えば、最適な投与時期及び／または投与量を決定するような、治療を微調整するための基本として用いられ得る。
【０１６４】
薬学的組成物は、投与のための指示書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【０１６５】
１つ以上の他の治療薬が、本明細書に記載される化合物、または本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物と共に投与される共同（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）療法もまた、本明細書に提供される。そのような共同治療は、治療の個々の成分の同時投薬、連続投薬、または分離投薬によって達成され得る。共同療法の非限定的な例は、国際出願第ＷＯ２０１０／０４８２９８号に提供されるものを含む。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、１つ以上の他のプロテアソーム阻害剤（複数を含む）と共に共同投与される（例えば、米国特許第７，２３２，８１８号及び同第８，０８８，７４１号を参照されたく、当該特許の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。プロテアソーム阻害剤のさらなる例には、ボルテゾミブ、ＭＬＮ９７０８、マリゾミブ、カーフィルゾミブが挙げられる（例えば、米国特許第７，４１７，０４２号を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び米国特許第７，６８７，４５６号及び米国特許第７，６９１，８５２号（当該特許の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される化合物が挙げられる。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、化学療法薬と共に共同投与される。好適な化学療法薬には、天然生成物、例えばビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンオレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば窒素マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、及び類似体、メルファラン、及びクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、及びストレプトゾシン）、トラゼン−デカルバジニン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂抗代謝剤、例えば葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連する阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、ならびに白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、ヒドロキサミン（ｈｙｄｒｏａｍｉｃ）酸サブエロイルアニリド、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えばＡｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えばＺａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えばＣＡＬ−１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えばエストロゲン）及びホルモン作動薬、例えば黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）、ＢＡＦＦ中和抗体（例えばＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えばＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えばＧＲＮ  １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭ���Ｘ−ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えばエロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７  ＡＡＧ及びＫＯＳ  ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えばＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えばエンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えばＺａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えばＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えばＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えばＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲを標的とする薬剤（例えばＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えばＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えばＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２拮抗薬を含み得る。他の化学療法剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異体を含み得る。
【０１６８】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、サイトカインと共に共同投与される。サイトカインには、インターフェロン−γ、−α、及び−β、インターロイキン１〜８、１０、及び１２、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−α及び−β、ならびにＴＧＦ−βが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、ステロイドと共に共同投与される。好適なステロイドには、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロナイド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン酢酸塩、フルプレドニデン酢酸塩、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、フルチカゾンプロピオン酸塩、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボン酸塩、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロ酸塩、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ酢酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトナイド（ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにこれらの塩及び／または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、免疫療法剤と共に共同投与される。好適な免疫療法剤には、ＭＤＲモジュレーター（例えば、ベラパミル、バルスポルダル（ｖａｌｓｐｏｒｄａｒ）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、タリクイダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、ラニクイダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ））、シクロスポリン、サリドマイド、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ポマリドミド、及びモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、そのまま（ｎａｋｅｄ）の抗体であるか、または複合体化された抗体であって、例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツヅマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、及びトラスツズマブ等の抗体のいずれかであり得る。
【実施例】
【０１７１】
一般的な実験方法
１Ｈの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、４００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、内部標準テトラメチルシランからの低磁場側にｐｐｍで表し、結合定数（Ｊ値）をヘルツ（Ｈｚ）で表した。質量分析（ＭＳ）は、荷電分子または分子断片を作製するために化合物をイオン化し、それらの質量対電荷比（ｍ／ｚ）を測定することによって、化合物の質量を確認するために使用された。イオン化法として、ＥＩ（電子衝撃）イオン化を使用した。
合成手順−ジペプチド及びトリペプチドエポキシケトン化合物
実施例１（タイプＡ）
【０１７２】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１０）の調製：
2019206531.tif 000049
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）を用いたＢｏｃ−（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１７３】
ＤＭＴＭＭ（８．６５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（４．０ｍｇ、３９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−４−ＭｅＯ−フェニルアラニン（４．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０：１）によって精製して、Ｂｏｃ−（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（６．９ｇ、収率９１％）を得た。
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を用いたＢｏｃ−（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１７４】
Ｂｏｃ−Ｌ−４−ＭｅＯ−フェニルアラニン（３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）でｐＨ＝８に塩基性化した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜４：１）によって精製して、白色固体としてＢｏｃ−（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（４．５ｇ、収率８８％）を得た。
【０１７５】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（１．６６ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＤＭＴＭＭ（９１６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（１．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。得られた２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、黄色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率１７％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．３５（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７７】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０１７８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１０〜７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３００２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８３〜６．７８（ｍ，３Ｈ），６．２２〜６．１８（ｍ，２Ｈ），４．７３〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４〜２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７１〜２．６１（Ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３００３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），４．７１〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８１〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｃ−２００９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３１〜７．１９（ｍ，６Ｈ），４．６１〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９７〜３．８６（ｍ，１Ｈ０，３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２０〜３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９８〜２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７５〜２．６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ０，１．０８〜１．０５（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５１２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
メチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｃ−２０１０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ〜ｄ６）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０〜４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９８〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００〜２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７６〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．５５（１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−２０１１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０〜４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１８〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，３Ｈ０，２．７３〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ０，１．２３〜１．０５（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４９２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（Ｃ−３００４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８８〜４．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０〜３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００〜２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７２〜２．６２（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ−３００６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５〜６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０〜４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ−３００７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．９５〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３００８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１３（ｓ，０Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．１１（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．８４〜６．７２（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６〜２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８６〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．６５（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３００９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９〜６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８〜５．９７（ｍ，２Ｈ），４．７４〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２〜２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート（Ｃ−２０１６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４〜７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２３〜７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０９〜６．９６（ｍ，６Ｈ），６．７８〜６．６８（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９〜２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，８Ｈ）。Ｃ３８Ｈ４５Ｎ３Ｏ９に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７〜６．７９（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１〜６．０９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝７．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１〜４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８〜１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．１９〜０．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７〜６．７６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ），４．７２〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ  ３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５〜２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．１１（ｍ，６Ｈ），１．８２〜１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４９〜１．４２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ〜ｄ６）：δ１１．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．１７（ｍ，８Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８〜４．７４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９〜２．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
Ｎ−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．５８〜８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３１〜８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３〜４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３〜３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．５１〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４〜４．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２〜１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．４５〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００〜４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６６〜６．６３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０〜１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．１５〜１．０５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２０１７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．０９（ｍ，１５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝３３．０，２２．８，７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ９に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６３０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９７】
ベンジル（（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（Ｃ−２０４６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．６０（ｍ，９Ｈ），７．００〜７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５〜２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．５０〜０．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（１−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロプロピル）酢酸を最終カップリングにおいて使用し、続いて、標準的なＴＢＡＦで脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．６０（ｍ，９Ｈ），７．００〜７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５〜２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．５０〜０．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例２（タイプＡ２）
ベンジル（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（Ｃ−２０３５）の調製
2019206531.tif 000050
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）酢酸塩
【０２００】
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；１６．２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−（ホスホノグリシントリメチルエステル）（２３．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（５．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で滴加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（３００ｍＬ×２）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×３）、及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）酢酸塩（１３．５ｇ、収率６９％）を得た。
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）酢酸塩
【０２０１】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、５．０ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）酢酸塩（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、続いて、Ｃｂｚ−ＯＳｕ（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色固体としてメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）酢酸塩（４．３ｇ、収率４１％）を得た。
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩
【０２０２】
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６５０ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）酢酸塩（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒の大部分を除去し、残留する混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、対応する酸（２．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２０３】
ＤＭＴＭＭ（４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の酸（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＬ−４−メトキシルフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、これを、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×２）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、２つのジアステレオマーの混合物（２．５ｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによってさらに分離して、白色固体として（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．１ｇ、収率２６％）を得た。
ベンジル（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソエチル）カルバメート。
【０２０４】
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（０．５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒の大部分を除去し、残留する混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、対応する酸（０．５０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、２９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、白色固体としてベンジル（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（２００ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１５（２ｄ，２Ｈ），４．６０〜４．８０（ｍ，３Ｈ），４．３０〜４．５０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３（タイプＡ３）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
2019206531.tif 000051
（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド）プロパン酸塩
【０２０７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、Ｄ−ピログルタミン酸（３２１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン対ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２：３）によって精製して、白色固体として（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド）プロパン酸塩（８００ｍｇ、収率８９％）を得た。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
【０２０８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド）プロパン酸塩（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、対応する酸（７００ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２０９】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の酸（７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、化合物（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（４６９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ、２つの工程にわたって収率２２％）を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１９〜７．０８（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２１２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−３０１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１９〜７．０８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例４（タイプＤ）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２−アミノチアゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−２０６６）の調製
2019206531.tif 000052
【０２１４】
ＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩、６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び２−（２−アミノチアゾール−５−イル）酢酸（１７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．６４（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓに対するＬＣ−ＭＳ、実測値５８４．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２１７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−２０６７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０〜３．１０（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ），１．７０〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓに対するＬＣ−ＭＳ、実測値６１０．３３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１８】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２−（アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−２０６８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ），１．７０〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓに対するＬＣ−ＭＳ、実測値６２３．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−２０６９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ），１．９０〜２．００（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓに対するＬＣ−ＭＳ、実測値６３８．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２−アミノオキサゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−２０７０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５６８．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド及び対応する活性化酸を用いた（Ｓ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（Ｃ−２００７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３〜３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９〜２．７９（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３〜２．３９（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド及び対応する活性化酸を用いた（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロパンアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（Ｃ−２０１２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４〜４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３９〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１〜４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５８〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８〜２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７４〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド及び対応する活性化酸を用いた（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（メトキシメトキシ）プロパンアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（Ｃ−２０１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８〜４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４１〜４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９〜３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９８〜２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７４〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７０．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド及び対応する活性化酸を用いたＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｃ−２０４９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｔ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．０９（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド及び対応する活性化酸を用いた３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０５６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７〜３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７９〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８〜１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド及び対応する活性化酸を用いたＮ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｃ−２０５７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，０Ｈ），７．５７〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２４〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６５〜４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５１〜４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００〜２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９４．２［Ｍ−Ｈ］−
【０２２７】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド及び対応する活性化酸を用いたＮ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロペンタ−１−エンカルボキサミド（Ｃ−２０５８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８〜８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２４〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｐｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝７．４，４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０２〜２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７〜２．３７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１〜１．１９（ｍ，３１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５（タイプＥ）
2019206531.tif 000053
【０２２８】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０５９）の調製
（Ｒ）−ベンジル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパン酸塩
【０２２９】
ＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジル２−アミノプロパン酸塩酸塩（３．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製して、（Ｒ）−ベンジル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパン酸塩（４．７ｇ、収率９８％）を得た。
（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩
【０２３０】
（Ｒ）−ベンジル２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパン酸塩（４．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の存在下、室温で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮して、オフホワイト色の固体として対応する酸（３．０ｇ）を得た。
【０２３１】
酸（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＴＦＡ塩、３．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（２．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を得られた溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１〜１００：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．５ｇ、収率３９％）を得た。
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０２３２】
（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中の水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間処理した。ＴＨＦを除去し、水相を１０％水性ＫＨＳＯ４でｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として対応する酸（１．２ｇ）を得た。酸（０．６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．３３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を得られた溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１〜１００：１）によって精製して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（０．３ｇ、収率３５％）を得た。
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０２３３】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（０．３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下、０℃で２時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜５０：１）によって精製して、白色固体としてＮ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（１６２ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．４１〜１．９３（ｍ，１１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２３６】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０５５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．４０〜１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．００〜１．３０（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ８Ｓに対するＬＣ−ＭＳ、実測値５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０５０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．９０（ｍ，１３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．３０（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｓに対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
最終カップリング及びベンジル酸の脱保護の順序を入れ替えた、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０６０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５８２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３９】
実施例６（タイプＦ）
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０５４）の調製
2019206531.tif 000054
（２Ｒ）−ベンジル２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパン酸塩
【０２４０】
Ｎ−メチルモルホリン（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジル２−アミノプロパン酸塩酸塩（１．２５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して、（２Ｒ）−ベンジル２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパン酸塩（１．４ｇ、収率７２％）を得た。
（２Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（２Ｒ）−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩
【０２４１】
（２Ｒ）−ベンジル２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパン酸塩（０．６３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下、室温で１時間水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、続いて、Ｌ−４−ＭｅＯＰｈｅ−ＯＢｎ（ＨＣｌ塩、０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製して、化合物（２Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（２Ｒ）−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（０．７ｇ、収率７６％）を得た。
【０２４２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０２４３】
（２Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（２Ｒ）−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（０．７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下、室温で１時間水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、続いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド異性体の混合物（１４０ｍｇ、収率１８％）を得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２１〜２．６５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０７〜１．９３（ｍ，１１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏが２：１の混合物中の１．２当量のＬｉＯＨを用いてベンジルエステルを脱保護し、続いて、ｐＨ３になるまで酸性化し、濾過することを除いて、同様の様式で以下の化合物を合成した。
【０２４６】
Ｎ−（２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｃ−２０３９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０６〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｃ−２０４７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１１〜６．９４（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｃ−２０４８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３９Ｎ３Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
実施例７（タイプＨ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０６４）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０６５）の調製
2019206531.tif 000055
エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩
【０２５０】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２７５ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボン酸塩（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、所望の中間体を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２５１】
エタノール（１０００ｍＬ）中の中間体（６６．１ｇ、０．２９ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７３．５ｇ、１．４７ｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩加熱した。エタノールの大部分を除去し、残留する混合物を水（４００ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、白色固体として粗物エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（１８ｇ）を得た。
メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩
【０２５２】
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）及び水酸化リチウム水和物（７８０ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残りの混合物を希釈水性ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、次いで、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、白色固体として対応する酸（１．７ｇ、収率６６％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。メタノール（２０ｍＬ）中の酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、薄黄色固体として化合物１０（１．０ｇ、収率５５％）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによってさらに分離して、それぞれ、（Ｓ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（０．２ｇ）及び（Ｒ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（０．２ｇ）を得た。
（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【０２５３】
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）及び水酸化リチウム水和物（２３４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残りの混合物を希釈水性ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、次いで、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、白色固体として（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３８０ｍｇ、収率８１％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【０２５４】
（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸と同じ手順に従って、（Ｒ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩から調製した。
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸
【０２５５】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して、そのＴＦＡ塩として（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩を得た。
【０２５６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８２６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、続いて、（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＴＦＡ塩、８１９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（９７０ｍｇ、収率９４％）を得た。メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（３００ｍｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、白色固体として（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（２５０ｍｇ、定量）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド
【０２５７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１５分間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（１０３ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６９〜１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【０２６０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドを、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミドと同じ手順に従って、（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸から調製した。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６９〜１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２６３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（ｐ−トリル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０５３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７０〜３．１０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５２．２［Ｍ−Ｈ］−
【０２６４】
実施例８（タイプＨ２）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（Ｃ−２０５１）の調製
2019206531.tif 000056
【０２６５】
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．１Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して５ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去した。粗生成物及び（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸（１．３当量）を、出発物質中で０．０５ＭになるまでＤＭＦ中に溶解し、ＨＡＴＵ（１．８当量）及びＤＩＰＥＡを０℃で撹拌しながら添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．５０〜２．００（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５８．４［Ｍ−Ｈ］−
【０２６６】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２６７】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（Ｃ−２０５２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１５（２ｄ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５８．２［Ｍ−Ｈ］−
【０２６８】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０６１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０６２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０〜８．４０（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．９０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０〜４．６０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｃ−２０６３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０〜８．２０（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２７〜１．７１（ｍ，１１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０４４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ  ４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０３〜１．９３（ｍ，１１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０４５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ  ４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０７〜１．９３（ｍ，１１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ８に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例９（タイプＨ３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０２２）の調製
2019206531.tif 000057
（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩
【０２７６】
ＨＡＴＵ（１９．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９．６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−アラニン（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及びＬ−４−ＭｅＯ−フェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１３．７ｇ、収率８８％）を得た。
【０２７７】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸
【０２７８】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．０２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して５ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去した。粗生成物及び３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（２８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．７２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、３ａのベンジルエステル（０．８１ｇ、２つの工程にわたって収率７８％）を得た。ベンジルエステル（６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４００ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。揮発物の除去により、化合物３ａ（０．６１ｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０２７９】
ＨＡＴＵ（６０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸（３７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、３１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：２：０．０１）によって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率２５％）を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０〜４．６０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２８２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド（Ｃ−２０３１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０〜８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３０〜８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９５〜８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ニコチンアミド（Ｃ−２０３２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７０〜８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１０〜８．３０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（３−メトキシプロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−２０１８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５〜１．８３（ｍ，１１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−エトキシアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−２０２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：□７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７〜４．６１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３〜１．９０（ｍ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（２−エトキシアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−２０２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５〜１．７８（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−２０１５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０２５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５〜４．５０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０２３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０〜４．６０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８〜６．５２（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４７〜４．５３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３〜１．９０（ｍ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．０３〜１．１６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（Ｃ−２０２８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．０２〜１．７８（ｍ，２０Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｃ−２０２９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３６〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８２〜４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４８〜４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４〜１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６〜１．５１（ｍ，４Ｈ），０．９５〜１．０６（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−メトキシプロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−２０１９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．９５（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｃ−２０４０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７３〜１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−２０１４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．６３〜４．３６（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），１．８１〜１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２２〜０．９４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）イソニコチンアミド（Ｃ−２０３３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１９〜７．０８（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｃ−２０３４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００〜８．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９０〜５．００（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６〜１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９５〜１．０６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｃ−２０３６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロペンタ−１−エンカルボキサミド（Ｃ−２０３７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０２４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５〜８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１０〜８．３０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０〜４．６０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｃ−２０３８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０〜４．７０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜２．００（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．０６〜１．１６（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−２０４１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド（Ｃ−２０４２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド（Ｃ−２０４３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
厳選した中間体の合成
実施例１０
（Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｃ−３０１０の構成要素）の調製
2019206531.tif 000058
（７ａＲ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン
【０３０６】
無水ＭｇＳＯ４（１０５ｇ、０．８８ｍｏｌ）を、クロロホルム（８００ｍＬ）中のＤ−プロリン（５０ｇ、０．４３ｍｏｌ）及び抱水クロラール（１０８ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を還流下で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、水相をクロロホルム（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して、オフホワイト色の固体として化合物（７ａＲ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（４２ｇ、収率４０％）を得た。
（７ａＲ）−７ａ−メチル−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン
【０３０７】
ＬＤＡ（２Ｍ、６８ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物（７ａＲ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（２２．２ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で撹拌しながら滴加した。混合物を１時間撹拌し、ヨードメタン（３８．７ｇ、０．２７２ｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、化合物（７ａＲ）−７ａ−メチル−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（１７．８ｇ、収率７５％）を得た。
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルプロリンメチルエステル
【０３０８】
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物（７ａＲ）−７ａ−メチル−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（１７．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で撹拌しながら滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、０．５時間撹拌した。混合物を還流下で、さらに５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、それを乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、化合物（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルプロリンメチルエステル（１２．１ｇ、収率７２％）を得た。
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピログルタミン酸メチルエステル
【０３０９】
水（４０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（８．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３（２０ｍｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルプロリンメチルエステル（２．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、淡黄色固体として化合物（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピログルタミン酸メチルエステル（１．５ｇ、収率６１％）を得た。
（Ｒ）−２−メチルピログルタミン酸
【０３１０】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピログルタミン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。そして、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去した。粗物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、それを２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を濃縮して、粗物（Ｒ）−２−メチルピログルタミン酸（収率約１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
（Ｓ）−２−メチルピログルタミン酸
【０３１１】
（Ｒ）−２−メチルピログルタミン酸と同じ手順に従って、７つの工程で、Ｌ−プロリンから（Ｓ）−２−メチルピログルタミン酸を調製した。
【０３１２】
実施例１１
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（１−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロプロピル）酢酸（Ｃ−２０４６の構成要素）の調製
2019206531.tif 000059
（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩（４）
【０３１３】
塩化アセチル（４０ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＤ−セリン（５０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、続いて、トリエチルアミン（５０ｍＬ）を添加した。Ｃｂｚ−ＯＳＵ（９３．０ｇ、０．４ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油として粗化合物（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩（６８．０ｇ、収率５７％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（Ｒ）−３−ベンジル４−メチル２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸塩
【０３１４】
化合物（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩（４３．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２００ｍＬ、１．７ｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、還流下で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れた。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×３）及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物（Ｒ）−３−ベンジル４−メチル２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸塩（３８．２ｇ、収率７７％）を得た。
（Ｒ）−ベンジル４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸塩
【０３１５】
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−３−ベンジル４−メチル２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸塩（５．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、ＥｔＭｇＢｒ（４２．７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の溶液）を３０分間にわたって滴加した。濃暗色溶液を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応物を反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物（Ｒ）−ベンジル４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（２．８ｇ、収率５６％）を得た。
（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチルカルバメート
【０３１６】
ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−ベンジル４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（９．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、化合物（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチルカルバメート（３．８ｇ、収率４８％）を得た。
（Ｒ）−ベンジル１−（１−（トリエチルシリルオキシ）シクロプロピル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート
【０３１７】
トリエチルシリルトリフラート（３．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１０ｍＬ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチルカルバメート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、化合物ジ−ＴＥＳで保護した（Ｒ）−ベンジル（２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）カルバメート（７８０ｍｇ）を得た。ジ−ＴＥＳで保護した（Ｒ）−ベンジル（２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）カルバメート（５．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２６ｍＬ、４：８：１）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物（Ｒ）−ベンジル１−（１−（トリエチルシリルオキシ）シクロプロピル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（４．８ｇ、収率４３％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（１−（トリエチルシリルオキシ）シクロプロピル）酢酸
【０３１８】
デス−マーチンペルヨージナン（３．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−ベンジル１−（１−（トリエチルシリルオキシ）シクロプロピル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、それぞれ、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、５０ｍＬ×３）、水性チオ硫酸ナトリウム（１Ｎ、５０ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、対応するアルデヒドを得た。
【０３１９】
粗アルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％、２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びりん酸二水素ナトリウム一水和物（７．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間にわたって滴加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、塩酸（０．１Ｎ、１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層を５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（１−（トリエチルシリルオキシ）シクロプロピル）酢酸（１．３ｇ、収率５９％）を得た。
【０３２０】
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（方法１；Ｃ−２０５３及びＣ−２０５５のための中間体）の調製
2019206531.tif 000060
【０３２１】
丸底フラスコ中のメタノール（４５０ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化アセチル（５５ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ（３０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、無色固体として（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩（定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２２】
粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩（０．２９ｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物に、トリエチルアミン（７９ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（６８ｇ、０．３１ｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却槽から取り出し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩（６０ｇ、収率９４％）を得た。
【０３２３】
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１３１ｇ、０．５００ｍｏｌ）及びイミダゾール（３４ｇ、０．５０ｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化物（１２７ｇ、０．５０ｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量ずつ添加した。冷却槽から取り出し、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩（７３ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、冷却槽から取り出し、混合物を周囲温度まで加温し、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、溶媒の大部分を除去した。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を濾過し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（７４．０ｇ、収率６８％）を得た。
【０３２４】
ＤＣＭ（１．３Ｌ）中のシクロペンタノン（５５ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０４ｇ、０．９８ｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２１ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を滴加した。添加後、冷却槽から取り出し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＧＣ−ＭＳ分析は、反応が完了しなかったことを示し、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、水（８００ｍＬ）で反応停止させた。得られた２相を分離し、水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、濃縮して、粘性油としてシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０４ｇ、収率７３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２５】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の亜鉛（１２３ｇ、１．９０ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（４６ｍＬ）を滴加した。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。上部の透明な液体を排出させ、残渣をＤＭＦ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に再懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（１０４ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌した。上部の透明な液体を排出させ、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（９０ｇ、０．３７ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加後、反応混合物を、窒素下、５０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。ブライン（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、粘性油として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸塩（６２ｇ、収率７２％）を得た。
【０３２６】
水／メタノール（９００ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸塩（６２ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１９．３ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄し、水相を希釈ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粘性油として（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸（５６ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２７】
メタノール（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸（５６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粘性油として（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロペンチルプロパン酸（５５ｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２８】
化合物（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロペンチルプロパン酸（５５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）で充填したフラスコに、ＴＨＦ／ＤＣＭ（８００ｍＬ、１：１）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、クロロぎ酸エチル（２４．５ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２８．４ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を連続して滴加した。添加後、混合物を、窒素下、０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）で充填した別のフラスコに、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（３８．７ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を元の反応フラスコに移した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。次いで、この反応物を水（５００ｍＬ）で反応停止させ、２相を分離した。有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロペンチル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（６０ｇ、収率９３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２９】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロペンチル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１６．７ｍＬ、３３．３ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、黄色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロペンチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（８５４ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０３３０】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロペンチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（８５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、漂白溶液（９．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、１０％  活性香辛料）を窒素下で滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０：１）によって精製して、黄色油として粘性油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３９０ｍｇ、いくつかの不純物により汚染、収率４３％）を得た。
【０３３１】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｃ−３００１、Ｃ−２０６０、Ｃ−２０６６、Ｃ−２０６７、Ｃ−２０６８、Ｃ−２０６９、及びＣ−２０７０のための中間体）の調製
2019206531.tif 000061
【０３３２】
ＤＣＭ（１．３Ｌ）中のシクロペンタノン（５５ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０４ｇ、０．９８０ｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２１ｍＬ、０．７２０ｍｏｌ）を滴加した。添加後、冷却槽から取り出し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＧＣ−ＭＳ分析は、反応が完了しなかったことを示し、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、水（８００ｍＬ）で反応停止させた。水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、濃縮して、粘性油としてシクロペンテニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０４ｇ、収率７３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３３３】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の亜鉛（１２３ｇ、１．９０ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（４６ｍＬ）を滴加した。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。上部の透明な液体を取り除き、残渣をＤＭＦ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた固体をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に再懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（１０４ｇ、０．３２０ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌した。上部の透明な液体を取り除き、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（９０ｇ、０．３７ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加後、反応混合物を、窒素下、５０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。ブライン（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、粘性油として（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸塩（６２ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ□５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４６〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．３４（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３３４】
水／メタノール（９００ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸塩（６２ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１９．３ｇ、０．４６０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄し、水相を希釈ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、粘性油として（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸（５６ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ□１０．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．３４（ｍ，４Ｈ），１．７９〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３３５】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸（５５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）で充填したフラスコに、ＴＨＦ／ＤＣＭ（８００ｍＬ、１：１）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、クロロぎ酸エチル（２４．５ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２８．４ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を連続して滴加した。添加後、混合物を、窒素下、０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）で充填した別のフラスコに、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（３８．７ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を元の反応フラスコに移した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止させ、有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（６０ｇ、収率９３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３３６】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（８１ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（９６．０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（０ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（３９．３ｇ、収率５２％）を得た。
【０３３７】
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（１０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、漂白剤（５４．０ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ、１０％）を窒素下で滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘性油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（５．６ｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４〜４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，５Ｈ），１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０３３８】
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（方法２）（Ｃ−３０１４、Ｃ−３０１８、Ｃ−３０１９、Ｃ−２０１４、Ｃ−２０１５、Ｃ−２０１８、Ｃ−２０１９、Ｃ−２０２０、Ｃ−２０２１、Ｃ−２０２２、Ｃ−２０２３、Ｃ−２０２５、Ｃ−２０２６、Ｃ−２０２７、Ｃ−２０２８、Ｃ−２０２９、Ｃ−２０３０、Ｃ−２０３１、Ｃ−２０３２、Ｃ−２０３３、Ｃ−２０３４、Ｃ−２０３６、Ｃ−２０３７、Ｃ−２０３８、Ｃ−２０３９、Ｃ−２０４０、Ｃ−２０４１、Ｃ−２０４２、Ｃ−２０４３、Ｃ−２０４４、Ｃ−２０４５、Ｃ−２０４７、Ｃ−２０５０、Ｃ−２０５１、Ｃ−２０５２、Ｃ−２０５４、Ｃ−２０５９、Ｃ−２０６１、Ｃ−２０６２、Ｃ−２０６３、Ｃ−２０６４、及びＣ−２０６５のための中間体）の調製
2019206531.tif 000062
【０３３９】
メタノール（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸（５６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粘性油として（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンチルプロパン酸（５５ｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩の合成と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩の合成の残りの部分を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．９５〜１．２０（ｍ，１１Ｈ）。
【０３４１】
実施例１５
２−（２−アミノチアゾール−５−イル）酢酸（Ｃ−２０６６のための中間体）の調製
2019206531.tif 000063
ベンジル４−ヒドロキシブタノエート
【０３４２】
エタノール（２００ｍＬ）中のジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２０．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（９．３ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、白色固体としてナトリウム４−ヒドロキシブタノエート（２６．１ｇ、収率８９％）を得た。
【０３４３】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のナトリウム４−ヒドロキシブタノエート（２６．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４２．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製して、油として化合物ベンジル４−ヒドロキシブタノエート（８．０ｇ、収率１９％）を得た。
ベンジル４−オキソブタノエート
【０３４４】
火力乾燥させたフラスコをＤＣＭ（２６ｍＬ）で充填し、次いで、ドライアイス／アセトン槽により−７８℃まで冷却した。塩化オキサリル（２．６２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＳＯ（２．４１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１５分間維持し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１６（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたって室温まで加温し、次いで、氷冷１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として化合物ベンジル４−オキソブタノエート（１．７８ｇ、収率８９％）を得た。
ベンジル３−ブロモ−４−オキソブタノエート
【０３４５】
臭素（１．４６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（８ｍＬ）及びジオキサン（０．１ｍＬ）中の化合物１７（１．７５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。炭酸カルシウム（２．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。無機固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、赤色油として化合物ベンジル３−ブロモ−４−オキソブタノエート（２．４４ｇ、プロトンＮＭＲ分析により１７のうちの３０％を含有）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ベンジル２−（２−アミノチアゾール−５−イル）酢酸塩
【０３４６】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１８（粗物、２．４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（０．６４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で４時間加熱した。溶媒を蒸着し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により収集し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１、３０ｍＬ）中に懸濁し、黄色固体を濾過により収集し、化合物ベンジル２−（２−アミノチアゾール−５−イル）酢酸塩（０．９３ｇ、収率４２％）を得た。
２−（２−アミノチアゾール−５−イル）酢酸
【０３４７】
メタノール（１２ｍＬ）中の化合物１９（９３０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（６ｍＬ）及び水酸化リチウム（２３６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝４になるように調節し、沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、黄色固体として化合物２−（２−アミノチアゾール−５−イル）酢酸（３３０ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０３４８】
チオ尿素の代わりに尿素を用いる同様の方法で、２−（２−アミノオキサゾール−５−イル）酢酸を合成した。
【０３４９】
実施例１６
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−２０６６、Ｃ−２０６７、Ｃ−２０６８，、Ｃ−２０６９、及びＣ−２０７０のための中間体）の調製
2019206531.tif 000064
【０３５０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（１．９８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ＤＩＥＡ（５．９０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（２．６２ｇ、８２％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４７３．３（ＭＨ）＋。
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（０．９９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間静置させ、次いで、それを濃縮して、粗物（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３７３．２（ＭＨ）＋。
【０３５２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩、２．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（８０５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ＤＩＥＡ（４．３７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．９４ｇ、８４％）を得た。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４４．３（ＭＨ）＋。
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．９４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間静置させ、次いで、それを濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４４４．２（ＭＨ）＋。
【０３５４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（Ｃ−２００７のための中間体）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（Ｃ−２０１２、Ｃ−２０１３、Ｃ−２０４９のための中間体）、及び（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドを同様の様式で合成した。
【０３５５】
実施例１７
２−（２−（アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−イル）酢酸（Ｃ−２０６８のための中間体）の調製
2019206531.tif 000065
エチル３−ブロモ−４−オキソブタノエート
【０３５６】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（１８．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（１２．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、それぞれ、水性ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。
【０３５７】
残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、臭素（１８．０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を濃縮して、粗化合物エチル３−ブロモ−４−オキソブタノエート（２３ｇ、収率約１００％）を得た。
アゼチジン−１−カルボチオアミド
【０３５８】
ジオキサン（４Ｎ、５．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアゼチジン塩酸塩（１．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、チオシアン酸カリウム（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮して、粗物アゼチジン−１−カルボチオアミド（２．０ｇ、収率約１００％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
２−（２−（アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−イル）酢酸
【０３５９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５（２．０ｇ、粗物）及び６（２．０ｇ、粗物）の溶液を還流下で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、続いて、水性アンモニア（１０％、１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、２−（２−（アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−イル）酢酸−エチルエステル（３００ｍｇ、収率約６％）を得た。
【０３６０】
化合物２−（２−（アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−イル）酢酸−エチルエステル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中の水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（３６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液で１時間処理した。ＴＨＦを除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物を乾燥するまで濃縮し、粗物２−（２−（アゼチジン−１−イル）チアゾール−５−イル）酢酸（収率約１００％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０３６１】
２−（２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）酢酸（Ｃ−２０６９のための中間体）及び２−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−イル）酢酸（Ｃ−２０６７のための中間体）を同様の様式で合成した。
【０３６２】
実施例１８
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｃ−２０５１、Ｃ−２０５２、Ｃ−２０６１、Ｃ−２０６２、Ｃ−２０６３、Ｃ−２０２６、Ｃ−２０３０、Ｃ−２０４４、及びＣ−２０４５のための中間体）の調製
2019206531.tif 000066
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【０３６３】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（４．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、白色固体として（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（４．１ｇ、収率約１００％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
【０３６４】
ＨＡＴＵ（３．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び粗物（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２．３ｇ、収率８８％）を得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０〜２．００（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５４４．２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６６】
アッセイ
実施例１９−プロテアソームサブユニットアッセイ
Ｐａｒｌａｔｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００９）１１４：３４３９−３４４７において前述される、ＥＬＩＳＡに基づく技術であるプロテアソーム構成型／免疫プロテアソームサブユニット酵素結合免疫吸着（ＰｒｏＣＩＳＥ）アッセイが、サブユニットに特異的な活性の定量的評価のために使用された。このアッセイを用いて、ＬＭＰ２、ＬＭＰ７、ＭＥＣＬ１、β１、β２、及びβ５の各々に対する阻害活性を評価した。簡潔に言えば、試験化合物が、ＤＭＳＯ中で１００倍の濃度で、次いで、水性低張溶解緩衝液中で１０倍まで段階的に希釈された。ヒト急性リンパ性白血病細胞株ＭＯＬＴ−４からの溶解物は、化合物の最終濃度が１倍となるように２５℃で１時間処理した。次いで、処理した細胞溶解物を、ビオチン化したプロテアソーム活性部位結合プローブで、２５℃で２時間インキュベートした。この後、溶解物を塩酸グアニジン中で変性させ、プローブに結合したサブユニットをストレプトアビジン複合型セファロースビーズで単離した。個々のサブユニットをサブユニットに特異的な一次抗体でプローブし、続いて、ＨＲＰ複合型二次抗体でプローブした。化学発光基質を使用して、ＨＲＰの結合に伴うシグナルを生成し、これをプレートリーダー上で検出した。発光シグナルをタンパク質含有量に正規化し、次いで、ＤＭＳＯで処理された対照と比較してパーセント活性を計算し、ＩＣ５０曲線を作成した。
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【０３６７】
本明細書に提供される選択された化合物の結果を以下の表に示す。
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【０３６８】
実施例２０−２０Ｓプロテアソームアッセイ
本明細書に提供される様々な化合物に対するプロテアソームキモトリプシン様活性、カスパーゼ様活性、及びトリプシン様活性は、それぞれ、スクシニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（１０Ａｍｏｌ／Ｌ）、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＡＭＣ（１０Ａｍｏｌ／Ｌ）、及びＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（５０Ａｍｏｌ／Ｌ）を用いて、精製したヒト２０Ｓプロテアソーム（それぞれ、２、４、及び８．０ｎｍｏｌ／Ｌ）またはＨＴ−２９細胞溶解物（それぞれ、０．１２５、０．２５、及び０．２５Ａｇタンパク質／ｍＬ）で決定された。アッセイ緩衝液は、０．０３％  ＳＤＳを含む（２０Ｓ）または０．０３％  ＳＤＳを含まない（細胞溶解物）、ＴＥ緩衝液［２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ］から構成された。酵素または溶解物の付加により反応を開始し、プレートベースの分光蛍光光度計（ｓｐｅｃｔｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）（Ｔｅｃａｎ）を用いて、２７ｊＣでＡＭＣ生成物形成についてモニタリングした。６０〜７５分の間に測定された反応速度に基づいて、ＩＣ５０値を決定した。Ｄｅｍｏ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，６７，６３８３−６３９１も参照されたい。
【０３６９】
本明細書に提供される選択された化合物の結果を以下の表に示す。
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【０３７０】
他の実施形態
本開示はその詳細な説明と併せて理解されるが、前述の説明は、例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を制限しないことが理解される。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲内である。