(57)【要約】【課題】分離膜を使用した連続培養法であって分離膜の目詰まりを低減することができる連続培養法の提供。【解決手段】微生物又は細胞を培養槽１内に収容された培養液中で培養する培養工程と、前記微生物又は細胞が生産した培養液中の生成物を膜分離装置３によって分離する膜分離工程とを含む連続培養方法であって、前記膜分離装置３は、培養槽１内に設置されており、前記膜分離工程は、前記培養槽内の培養液と、該培養液の浸透圧よりも高い浸透圧を有するドロー溶液とを分離膜を介して接触させることにより、培養液中の前記微生物又は前記細胞が生産した生成物を前記分離膜を透過させて前記ドロー溶液中に移動させる正浸透工程である、連続培養方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物又は細胞を培養槽内に収容された培養液中で培養する培養工程と、前記微生物又は細胞が生産した培養液中の生成物を膜分離装置によって分離する膜分離工程とを含む連続培養方法であって、
前記膜分離装置は、培養槽内に設置されており、
前記膜分離工程は、前記培養槽内の培養液と、該培養液の浸透圧よりも高い浸透圧を有するドロー溶液とを分離膜を介して接触させることにより、培養液中の前記微生物又は前記細胞が生産した生成物を前記分離膜を透過させて前記ドロー溶液中に移動させる正浸透工程である、連続培養方法。
【請求項２】
前記正浸透工程で得られた希釈ドロー溶液をドロー溶液回収用の膜分離装置に供給して希釈ドロー溶液中に含まれる生成物を分離膜透過液として回収すると共に、分離膜を透過しなかった回収ドロー溶液を前記正浸透工程において使用するドロー溶液として回収する工程を含む請求項１に記載の連続培養方法。
【請求項３】
ｐＨ調整液を培養槽内に供給することにより培養液のｐＨを調整するようにした請求項１又は２に記載の連続培養方法。
【請求項４】
浸透圧調整液を培養槽内に供給することにより培養液の浸透圧を調整するようにした請求項１〜３のいずれかに記載の連続培養方法。
【請求項５】
分離膜を洗浄する洗浄工程を含む請求項１〜４の何れかに記載の連続培養方法。
【請求項６】
微生物又は細胞を培養するための培養槽と、
前記培養槽から供給される培養液を膜分離処理する分離膜が配置された膜分離装置
を具備した連続培養装置であって、
前記膜分離装置は、培養槽内に設置されており、
培養液と該培養液よりも高い浸透圧を有するドロー溶液とを分離膜を介して接触させて前記微生物又は前記細胞が生産した前記培養液中に含まれる生成物を前記分離膜を透過させて前記ドロー溶液中に移動させて、前記生成物を含む希釈ドロー溶液と、分離膜を透過しなかった濃縮培養液とを得る正浸透膜分離装置である、連続培養装置。
【請求項７】
前記正浸透膜分離装置の後段に前記正浸透膜分離装置で得られた希釈ドロー溶液からドロー溶液を回収するドロー溶液回収用の膜分離装置が設けられており、
前記ドロー溶液回収用の膜分離装置は、前記希釈ドロー溶液中に含まれる生成物を分離膜透過液として回収すると共に、分離膜を透過しなかった回収ドロー溶液を前記正浸透工程において使用するドロー溶液として回収する膜分離装置である請求項６に記載の連続培養装置。
【請求項８】
ｐＨ調整液を培養槽内に供給するためのｐＨ調整液供給管を設けた請求項６又は７に記載の連続培養装置。
【請求項９】
浸透圧調整液を培養槽内に供給するための浸透圧調整液供給管を設けた請求項６〜８のいずれかに記載の連続培養装置。
【請求項１０】
洗浄水を前記分離膜のドロー溶液側に供給するための洗浄液供給管を設けた請求項６〜９の何れかに記載の連続培養装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微生物または細胞を連続培養する方法及び連続培養装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、抗体医薬やワクチンなどのように細胞からの分泌物を薬剤として利用するバイオ医薬の開発が進展している。
微生物または細胞を培養液中で培養して微生物または細胞が生産する生成物を分離膜を用いて回収することは公知である。
【０００３】
特許文献１には、分離膜を用いた連続培養装置により、微生物または細胞を連続培養する技術が開示されている。
特許文献１に記載の連続培養装置を図６に基づいて説明する。
連続培養装置は、分離膜エレメント３２を内部に備えた培養槽３１と差圧制御装置３３からなる。
培地供給ポンプ３７によって、培地が培養槽３１に連続的もしくは半連続的に投入され、必要に応じて、培養槽３１内の攪拌機３５で培養槽３１内の発酵培養液を攪拌し、気体供給装置３４によって必要とする気体を培養槽３１内に供給する。また、必要に応じて、ｐＨセンサ・制御装置３９およびｐＨ調整液供給ポンプ３８によって培養槽３１内の培養液のｐＨを調整し、温度調節器４０によって培養槽３１内の発酵培養液の温度を調節する。
培養液は、培養槽３１内に設置された分離膜エレメント３２によって、微生物と発酵生産物が、濾過・分離され、生成物が装置系から取り出される。分離膜エレメント３２による濾過・分離は培養槽３１の水面との水頭差圧によって行い、特別な動力を使用することなく実施可能であり、必要に応じて、レベルセンサ３６および差圧制御装置３３によって、分離膜エレメント３２の濾過・分離速度およびよび培養槽３１内の発酵培養液量を適当に調節する。また、分離膜エレメントによる濾過・分離には、必要に応じて、ポンプ等による吸引濾過あるいは装置系内を加圧することにより、濾過・分離することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５０９２４８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の膜分離法を用いる連続培養装置においては、ポンプの圧力や吸引圧によって分離膜を介して生成物を含む濾液を回収し、未濾過培養液を培養槽へ還流していた。このため、分離膜の目詰まりの原因であるファウリング物質が分離膜に押し込まれ、ファウリング層が緻密化することで、目詰まりが生じやすくなっていた。
そのため、目詰まりを阻止する方法として、ポンプ運転圧力の調整などが行われている。また、緻密化したファウリング物質を洗浄するためには、化学薬品を用いた洗浄が必要となり、洗浄薬品によるコンタミを嫌う培養においては好ましくない。
本発明は、微生物または細胞を培養液中で培養して微生物または細胞が生産する生成物を分離膜によって分離し回収する連続培養方法において分離膜における目詰まりを低減することを目的とする
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（１）微生物又は細胞を培養槽内に収容された培養液中で培養する培養工程と、前記微生物又は細胞が生産した培養液中の生成物を膜分離装置によって分離する膜分離工程とを含む連続培養方法であって、
前記膜分離装置は、培養槽内に設置されており、
前記膜分離工程は、前記培養槽内の培養液と、該培養液の浸透圧よりも高い浸透圧を有するドロー溶液とを分離膜を介して接触させることにより、培養液中の前記微生物又は前記細胞が生産した生成物を前記分離膜を透過させて前記ドロー溶液中に移動させる正浸透工程である、連続培養方法。
（２）前記正浸透工程で得られた希釈ドロー溶液をドロー溶液回収用の膜分離装置に供給して希釈ドロー溶液中に含まれる生成物を分離膜透過液として回収すると共に、分離膜を透過しなかった回収ドロー溶液を前記正浸透工程において使用するドロー溶液として回収する工程を含む上記（１）に記載の連続培養方法。
（３）ｐＨ調整液を培養槽内に供給することにより培養液のｐＨを調整するようにした上記（１）又は（２）に記載の連続培養方法。
（４）浸透圧調整液を培養槽内に供給することにより培養液の浸透圧を調整するようにした上記（１）〜（３）のいずれかに記載の連続培養方法。
（５）分離膜を洗浄する洗浄工程を含む上記（１）〜（４）の何れかに記載の連続培養方法。
（６）微生物又は細胞を培養するための培養槽と、
前記培養槽から供給される培養液を膜分離処理する分離膜が配置された膜分離装置
を具備した連続培養装置であって、
前記膜分離装置は、培養槽内に設置されており、
培養液と該培養液よりも高い浸透圧を有するドロー溶液とを分離膜を介して接触させて前記微生物又は前記細胞が生産した前記培養液中に含まれる生成物を前記分離膜を透過させて前記ドロー溶液中に移動させて、前記生成物を含む希釈ドロー溶液と、分離膜を透過しなかった濃縮培養液とを得る正浸透膜分離装置である、連続培養装置。
（７）前記正浸透膜分離装置の後段に前記正浸透膜分離装置で得られた希釈ドロー溶液からドロー溶液を回収するドロー溶液回収用の膜分離装置が設けられており、
前記ドロー溶液回収用の膜分離装置は、前記希釈ドロー溶液中に含まれる生成物を分離膜透過液として回収すると共に、分離膜を透過しなかった回収ドロー溶液を前記正浸透工程において使用するドロー溶液として回収する膜分離装置である上記（６）に記載の連続培養装置。
（８）ｐＨ調整液を培養槽内に供給するためのｐＨ調整液供給管を設けた上記（６）又は（７）に記載の連続培養装置。
（９）浸透圧調整液を培養槽内に供給するための浸透圧調整液供給管を設けた上記（６）〜（８）のいずれかに記載の連続培養装置。
（１０）洗浄水を前記分離膜のドロー溶液側に供給するための洗浄液供給管を設けた上記（６）〜（９）のいずれかに記載の連続培養装置。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の連続培養法を用いることにより、分離膜における目詰まりを低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の連続培養方法の実施形態の一例を示す図である。
【図２】本発明の連続培養方法の実施形態の他の例を示す図である。
【図３】本発明の連続培養方法における洗浄工程を説明する図である。
【図４】正浸透工程を説明する図である。
【図５】実施例１及び比較例１における洗浄前と洗浄後の透過速度（Ｆｌｕｘ）の相対値の変化を示す図である。
【図６】従来の膜分離型の連続培養装置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明においては、培養液から細胞と生成物とを分離する手段として、浸透圧差を利用した膜分離法である正浸透法を用いる。
まず、正浸透（ＦＯ：Forward Osmosis）法を利用した膜分離法の原理を図４に基づいて説明する。
図４に示すように、水Ｗ、細胞Ｃ、溶質Ｓ及び生成物Ｐを含有する培養液と、水Ｗ及びドロー溶質Ｄを含有し、培養液よりも高い浸透圧を有するドロー溶液とを分離膜を介して接触させる。
培養液とドロー溶液との浸透圧に差があることにより、この浸透圧差を駆動力として培養液中の水が分離膜を透過してドロー溶液側に移動する。
この時、分離膜の細孔よりもサイズが小さい生成物Ｐは分離膜を透過してドロー溶液側に移動し、分離膜の細孔よりもサイズが大きい培養液中の細胞Ｃは分離膜を透過しない。
上記の原理により、培養液中の生成物Ｐをドロー溶液中に回収することができる。
また、分離膜透過液によって希釈されたドロー溶液は次の生成物の精製工程へ送られて生成物が分離される。
【００１０】
正浸透法では、浸透圧差でフィード溶液からドロー溶液に透過液が抜き出される。このため、ファウリング物質が高い圧力で分離膜に押し込まれることがないのでファウリング層が緻密化せず、分離膜の目詰まりが生じにくい。また、ファウリングが生じてもその層は緻密化していないため、水の洗浄による膜性能の回復が可能である。水での洗浄であれば、運転停止時はもちろんのこと、運転中でも洗浄を行うことが可能となる。
【００１１】
次に図１に基づいて本発明の連続培養方法の実施形態の一例を説明する。
なお、以下では細胞によって培養を行う場合を例に挙げて本発明を説明する。
【００１２】
［第１の実施形態］
（培養工程）
培養槽１には、ポンプ７、培地供給管８が接続されており、培養槽１にポンプ７によって培地が培地供給管８を通って連続的または半連続的に供給される。
培養槽１は攪拌機２を備えており、攪拌機２によって培養槽１内の培養液を攪拌することができるようになっている。さらに、培養槽１には気体供給管２１を設けて、必要に応じて、気体供給管２１から雰囲気を維持するために必要とする気体を供給してもよい。
【００１３】
また必要に応じて、ｐＨセンサ・制御装置１１およびｐＨ調整液をポンプ９によって培養槽１に供給して培養液のｐＨを調整することができる。
微生物もしくは培養細胞の培養は、通常、ｐＨ４〜８、温度２０〜４０℃の範囲で行われる。発酵培養液のｐＨは、無機の酸あるいは有機の酸、アルカリ性物質、さらには尿素、炭酸カルシウムおよびアンモニアガスなどによって、通常、ｐＨ４〜８範囲内のあらかじめ定められた値に調節する。
【００１４】
培養槽１で使用される微生物や細胞としては、例えば、酵母、バクテリア、糸状菌、放射菌、動物細胞および昆虫細胞などが挙げられる。
【００１５】
本発明の方法で用いる培養液中の成分としては、細胞培養培地として通常に使用されているものを適宜使用することができる。具体的な成分としては、アミノ酸、ビタミン類、脂質因子、エネルギー源、浸透圧調節剤、鉄源、ｐＨ緩衝剤を挙げることができ、上記成分のほか、例えば、微量金属元素、界面活性剤、増殖補助因子、ヌクレオシドなどを添加しても良い。
【００１６】
（正浸透工程）
培養槽１内には微生物又は細胞が生産した生成物を分離するための膜分離モジュール３が設けられている。膜分離モジュール３の内部には分離膜が設けられており、分離膜を介して一方の室には培養液を流し、他方の室にはドロー溶液供給管４からドロー溶液を流す。
膜分離モジュール３では、正浸透により分離膜を介して、培養液中の生成物と水とがドロー溶液側へ移行し、ドロー溶液は生成物を含んだ希釈ドロー溶液となる。この希釈ドロー溶液はドロー溶液及び生成物の他に透過培養液及び老廃物を含んでいる。
希釈ドロー溶液は次の精製工程に送られて精製装置３０によって透過培養液及び老廃物を含むドロー溶液と、目的物質である生成物とに分離され、生成物が回収される。
【００１７】
ドロー溶液としては、培養液よりも浸透圧が高ければ特に限定されるものではなく、たとえばグルコースやフラクトース、デキストリンなどの糖類を含む水溶液、酢酸等の有機酸、エタノールなどのアルコール類およびグリセリンや高分子ポリマーを含む溶液などが挙げられる。また、アンモニアや無機塩類、油類などを含む溶液でも良い。またドロー溶液は１種類から成ってもよいし、複数を組合せても良い。ドロー溶液の溶質は、分離膜の細孔径よりも分子径が大きいほうがフィード側への拡散が少なくて良い。
【００１８】
膜分離モジュール３内の分離膜としては、被処理液の性状や用途に応じた分離性能と透過性能を有する膜であることが好ましく、正浸透膜や逆浸透膜、また、セラミックスなどの無機材料や樹脂などの有機材料を素材とした市販の多孔性膜を用いてもよい。分離膜の分離層の材質は、特に限定されるものではなく、例えば、酢酸セルロース系、ポリアミド系、ポリエチレンイミン系、ポリスルホン系、またはポリベンゾイミダゾール系などの材質を挙げることができる。
【００１９】
分離膜の構成は、分離層に用いられる材質を１種類（１層）のみから構成してもよく、分離層と該分離層を物理的に支持する実質的に分離に寄与しない支持層とを有する２層以上から構成してもよい。支持層の材質としてはポリスルホン系、ポリケトン系、ポリエチレン系、ポリエチレンテレフタラート系、一般的な不織布などの材質を挙げることができる。
【００２０】
分離膜は、培養液の中の細胞を効果的に分離するため、平均細孔径が０．００１μｍ以上ｌ０μｍ未満の細孔を有する膜であることが好ましい。また平均細孔径は回収目的物質を通すために、回収目的物質の分子径よりも大きいことが好ましい。
【００２１】
分離膜の形態については限定されるものではなく、平膜、管状膜、または中空糸膜など種々の形態の膜を用いることができる。膜分離モジュールは、例えば円筒形または箱形の容器であって、内部に分離膜が設置されることによって、内部が分離膜によって２つの室に仕切られる。膜モジュールの形態は、例えばスパイラルモジュール型、積層モジュール型、中空糸モジュール型などの種々の形態を挙げることができる。膜分離モジュールとしては、公知の分離膜装置を用いることができ、市販品を用いることもできる。
【００２２】
（精製工程）
膜分離モジュール３からポンプ１８を用いて希釈ドロー溶液を希釈ドロー溶液供給管１７によって抜き出す。抜き出された希釈ドロー溶液は精製装置３０で透過培養液及び老廃物を含むドロー溶液と、目的物質である生成物とに分離され、生成物が分離され回収される。
希釈ドロー溶液から生成物を回収する精製方法としては、生成物を回収できる方法であればよく、たとえば膜分離法やクロマトグラフィー法、電気泳動法などが挙げられる。前段の分離工程にて細胞などは分離されているため、加圧を用いた膜ろ過も可能である。
【００２３】
次に図２に基づいて本発明の連続培養方法の実施形態の他の例を説明する。
［第２の実施形態］
本実施形態では、図２に示すように、培養工程・正浸透工程と精製工程との間にドロー溶液回収工程を設ける。
（培養工程）
培養工程において、培養槽１には、ポンプ７及び培地供給管８によって培地が連続的または半連続的に供給される。
培養液中には細胞によって生産された生成物が蓄積してくる。
【００２４】
（正浸透工程）
培養液中における生成物の濃度が安定してくると正浸透工程を開始する。
膜分離モジュール３の内部に設けられた分離膜によって、培養液中の生成物と水とがドロー溶液側へ移行し、ドロー溶液は生成物を含んだ希釈ドロー溶液となり、ポンプ１８によって抜き出され、希釈ドロー溶液抜出管１７を通って次工程のドロー溶液回収工程に送られる。この希釈ドロー溶液はドロー溶液、生成物の他に透過培養液及び老廃物を含んでいる。分離膜を透過しなかった培養液は濃縮培養液として培養槽１に戻る。
【００２５】
（ドロー溶液回収工程）
ドロー溶液回収工程では膜分離モジュール２５によってドロー溶液が回収される。
膜分離モジュール２５の内部には分離膜が設けられており、前記希釈ドロー溶液が供給される
ドロー溶液回収工程によって希釈ドロー溶液中の生成物を膜透過液として分離する。
分離膜を透過しなかった回収ドロー溶液はポンプ２２によりドロー溶液として還流管１９を通って膜分離モジュール３に還流され再利用される。
また、ドロー溶液回収工程で得られた膜透過液はポンプ２７により膜分離モジュール２５から抜き出されて膜透過液抜出管２６を通って次工程の精製工程に送られる。
【００２６】
（精製工程）
精製工程では、精製装置３０において、ドロー溶液回収工程で分離膜を透過した膜透過液を膜分離、クロマトグラフィー又は電気泳動などによって処理し、透過培養液及び老廃物を含む膜透過液から生成物が分離され回収される。
【００２７】
前記第１の実施形態及び第２の実施形態において、正浸透工程を実施すると膜表面にファウリング物質が蓄積してくるので、必要に応じてこのファウリング物質を除去するための洗浄工程を実施する必要がある。
以下では、洗浄工程について述べる。
【００２８】
（洗浄工程）
正浸透工程を実施すると分離膜表面にファウリング物質が蓄積してくるので、必要に応じてこのファウリング物質を除去するための洗浄工程を実施する。
正浸透法による膜分離ではファウリング物質が分離膜の孔に強固に固着していないため、洗浄剤を用いることなく水による洗浄で容易に分離膜の性能を回復することができる。
図３に基づいて洗浄工程について説明する。
図３に示した装置では、ドロー溶液供給管４に洗浄水供給管６が接続されている。
また、培養槽１には図１において示したと同様にｐＨセンサ・制御装置１１、ｐＨ調整液を供給するポンプ９及びｐＨ調整液供給管１０が設けられている。
さらに培養槽１には、浸透圧センサ・制御装置１３、浸透圧調整液を供給するポンプ１２及び浸透圧調整液供給管１４が設けられている。
洗浄水は分離膜の培養液側に供給し、分離膜を洗浄することも可能である。
【００２９】
運転中に洗浄を行う場合には、ポンプ１６によって洗浄水供給管６から洗浄水を膜分離モジュール３のドロー溶液側へ供給して洗浄水を培養液へ押し込む。これにより分離膜表面のファウリング物質が除去される。
ドロー溶液供給管４に洗浄水を供給すると培養液のｐＨや浸透圧が変化する。このため、ｐＨセンサ・制御装置１１によってｐＨを測定し、制御信号をポンプ９に送ってｐＨ調整液を培養槽１に供給して培養液のｐＨを調整する。
また、浸透圧センサ・制御装置１３によって培養液の浸透圧を測定し、制御信号を浸透圧調整液を供給するポンプ１２に送って浸透圧調整液を培養槽１に供給して培養液の浸透圧を調整する。
浸透圧調整液は、洗浄のときのみではなく、膜分離後の培養液の浸透圧調整に用いても良い。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００３１】
［実施例１］
連続培養装置としては図１に示す構成の装置を用いた。
正浸透膜分離装置の分離膜として中空糸フィルター（修飾ポリエーテルスルホン：スペクトラム社製）を用い、ドロー溶液としてポリエチレンオキシド（和光純薬工業株式会社製、モル質量：３００，０００ｇ／ｍｏｌ、濃度：３０質量％、浸透圧：３８４ｍＯｓｍ／ｋｇ）を用いた。培地にはウシ血清アルブミンを含む無血清培地を利用した。
ＨＢｓ抗体を産生するハイブリドーマＴＯ４０５細胞を用いて、培養槽において定法により５０時間培養した後に正浸透膜分離を開始した。
膜分離開始後、２０時間毎に培養槽内の成分濃度を分析したところ、培養時間が１２０時間において濃度が安定した。
培養１２０時間経過における培養液の主な組成は下記の通りであった。
・全細胞数：２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ
・グルコース：５ｍｍｏｌ／Ｌ
・グルタミン：５ｍｍｏｌ／Ｌ
・アンモニア：０．５ｍｍｏｌ／Ｌ
・無機塩：１０ｇ／Ｌ
・ウシ血清アルブミン：１ｇ／Ｌ
濃度が安定となった培養時間が１２０時間において培養液を膜分離処理した時の透過速度を洗浄前の透過速度とした。また、１２０時間経過の膜分離処理した後、培養液の供給を一時中断し、図３に示すように、ドロー溶液供給管から洗浄水を供給して分離膜を洗浄した後に再度培養液を供給し、膜分離処理した時の透過速度を洗浄後の透過速度とした。透過速度とは、透過流速を表し、透過流量を膜面積と時間の積で割ったものである。
図５に洗浄前と洗浄後の透過速度（Ｆｌｕｘ）の相対値の変化を示す。」
【００３２】
［比較例１］
膜分離装置として中空糸フィルター（スペクトラム社製）を用いる吸引ろ過システムを用いたことを除いては実施例１と同様にして連続培養を行った。
吸引濾過システムでは吸引圧力が実施例１の正浸透膜分離装置におけるドローの浸透圧と同程度となるよう７ｋＰａにて運転を行った。
培養時間が１２０時間経過した時の培養液を膜分離処理した時の透過速度を洗浄前の透過速度とした。また、１２０時間経過の膜分離処理した後、培養液の供給を一時中断し、図３に示すように、ドロー溶液供給管から洗浄水を供給して分離膜を洗浄した後に再度培養液を供給し、膜分離処理した時の透過速度を洗浄後の透過速度とした。
図５に洗浄前と洗浄後の透過速度（Ｆｌｕｘ）の相対値の変化を示す。
【００３３】
図５に示した結果から、実施例１では洗浄後に透過速度が容易に回復するが、比較例１では透過速度の回復が良好ではない。
これは、正浸透分離法を用いた実施例１では分離膜へのファウリング物質の強固な付着がないが、吸引濾過システムを用いた比較例１ではファウリング物質が分離膜に強固に付着していることを示す。
本実施例は，ＨＢｓ抗体を産生するハイブリドーマＴＯ４０５細胞を用いて行ったが、酵母やバクテリア、糸状菌、放射菌、昆虫細胞および他動物細胞などにおいても実施可能である。
【符号の説明】
【００３４】
１  培養槽
２  攪拌機
３  膜分離モジュール
４  ドロー溶液供給管
５  希釈ドロー溶液抜出管
６  洗浄水供給管
７、９、１２、１６、１８、２２、２７  ポンプ
８  培地供給管
１０  ｐＨ調整液供給管
１１  ｐＨセンサ・制御装置
１３  浸透圧センサ・制御装置
１４  浸透圧調整液供給管
１５  気体供給管
１７  希釈ドロー溶液抜出管
１９  還流管
２０  培養液
２５  膜分離モジュール
２６  膜透過液抜出管
３０  精製装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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