(57)【要約】      （修正有）【課題】タウオパシーおよびアルツハイマー病等の治療のためにグリコシダーゼ阻害剤として用いることができる化合物の提供。【解決手段】下式に例示される化合物。2019206554.tif 000299【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩
、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混
合物を含む）および１以上のＨ原子がＤ（重水素）によって置き換わっている式Ｉの化合
物。
【化１】
2019206554.tif 000263
［式中、
Ｒは１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、１から５個の水
素原子がＨａｌまたはＯＨによって置き換わっていることができ；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ａは下記の基：
【化２】
2019206554.tif 000264
のいずれかを示し；
ＸはＮまたはＣＲ″′であり；
Ｘ１、Ｘ２はＮまたはＣＲ″′であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ″″′であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ′、Ｒ″は、それぞれ独立にＨ、Ｈａｌまたは１から１２個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐アルキルを示し；
Ｒ″′、Ｒ″′′は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ、
１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２
基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯか
ら選択される基によって置き換わっていることができ、１から５個の水素原子はＨａｌ、
ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２によって置き換わっていても良く；
Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４，ＣＮ、１から１２個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置
き換わっていることができ、１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２に
よって置き換わっていても良い。好ましくは，Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌまたはアルキルであ
り；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨまたは１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐アルキル基を示し；
Ｑは、下記の基：
【化３】
2019206554.tif 000265
2019206554.tif 000266
のうちの一つを示し；
Ｚ１はＳ、Ｏ、ＮＲ３であり；
Ｚ２、Ｚ３は独立に、ＣＲ５、ＣＲ６またはＮを示し；
Ｚ２′はＣＲ５′またはＮであり；
ＴはＮ、ＣＨまたはＣＲ７であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１から１２個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、
ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によっ
て置き換わっていることができ、１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、
ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換わっていても良く、またはＡｒ、Ｈｅｔも
しくはＣｙｃを示し；
Ｒ５′は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、２から１２個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐アルキル、または１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル
を示し、１から３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ
、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっており、および／または
１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、ＡｒＣｙｃによ
って置き換わっており、またはＲ５′はＡｒ、ＨｅｔもしくはＣｙｃを示し；Ｒがメチル
以外であり、および／またはＷがＣＨであり、および／またはＡが
【化４】
2019206554.tif 000267
以外であり、および／またはｎもしくはｍが０、２もしくは３であり、および／またはＺ
１がＯもしくはＮＲ３であり、および／またはＺ２がＮであり、および／またはＺ３がＣ
Ｒ５であり、および／またはＲ５がＨ以外であり、および／または式Ｉの化合物がラセミ
体でなない場合、Ｒ５′はメチルを示すこともでき；
Ｒ８はＨ、メチルまたは２から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを
示し、１から３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、
ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていることができ、１から
５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２によって置き換わっていても良く；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを示し；
Ｈｅｔは飽和、不飽和もしくは芳香環を示し、それは単環式もしくは二環式または縮合
二環式であり、３から８個の環員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘ
テロ原子を含み、Ｒ５、ＨａｌおよびＯＲ３から選択される１から３個の置換基によって
置換されていても良く；
Ａｒは６員炭素環芳香環または縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立
にＲ５、ＯＲ３およびＨａｌから選択される１から３個の置換基によって置換されていて
も良く；
Ｃｙｃは３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環を示し、それは独立にＲ５またはＨ
ａｌまたはＯＨから選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く；
ｍおよびｎは互いに独立に０、１、２または３を示す。］
【請求項２】
下記式ＩａおよびＩｂの化合物。
【化５】
2019206554.tif 000268
2019206554.tif 000269
［式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎおよびｍは請求項１で示される意味を有する。］
【請求項３】
等量もしくは異なる量で、同一の基Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎおよびｍを有する請求項２に記
載の化合物ＩａおよびＩｂを含む混合物。
【請求項４】
Ｒがメチルであり、および／またはＷがＮである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ａが下記の基のうちの一つを示す請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化６】
2019206554.tif 000270
［式中、Ｒ′およびＲ″は請求項１で示される意味を有する。］
【請求項６】
Ｑが下記の基のうちの一つを示す請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化７】
2019206554.tif 000271
2019206554.tif 000272
［式中、Ｘ、Ｒ″′、Ｒ″′′、Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１で示
される意味を有する。］
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、フェ
ニル、２−，３−または４−ヒドロキシまたはメトキシフェニル、アルキル、ＣＦ３、ア
ルコキシ（Ｏアルキル）、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル
、ＮＨアルキル、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピ
ペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２
Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、置換されたもしくは置換されてい
ないＣｙｃまたはＨｅｔである請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合
物。
【請求項８】
ｍおよびｎが同時に１を示す請求項１から請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
下記の群から選択される請求項１に記載の化合物および／または該化合物の医薬として
有用な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体（
あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）。
【表１】
2019206554.tif 000273
2019206554.tif 000274
2019206554.tif 000275
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2019206554.tif 000278
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2019206554.tif 000280
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2019206554.tif 000287
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2019206554.tif 000289
2019206554.tif 000290
2019206554.tif 000291
2019206554.tif 000292
2019206554.tif 000293
2019206554.tif 000294
2019206554.tif 000295
2019206554.tif 000296
2019206554.tif 000297
2019206554.tif 000298
【請求項１０】
医薬として使用される請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスから選択される状態の治療における使用のた
めの、請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の、医
薬として有用な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体
異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）。
【請求項１２】
前記状態が１以上のタウオパシーおよびアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、
ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボク
サー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知
症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭
認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアド
ループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の鉄蓄積を伴う神経変性１
型）、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−
橋脳−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム
（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、異型クロイツフェル
ト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシ
ス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性
核上まひ（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化
性全脳炎、神経原線維濃縮性老年認知症（Ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）
、ハンチントン病およびパーキンソン病、好ましくは１以上のタウオパシーおよびアルツ
ハイマー病の群から選択される請求項１１に記載の状態の治療で使用される化合物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項で定義の化合物を、処置を必要とする哺乳動物に投与す
る、タウオパシーの治療方法。
【請求項１４】
グリコシダーゼを発現する系を、当該グリコシダーゼが阻害されるイン・ビトロ条件下
で請求項１から９のいずれか１項で定義の化合物と接触させる、グリコシダーゼの阻害方
法。
【請求項１５】
適宜に１以上のさらなる有効成分と組み合わせて、医薬として耐容される補助剤および
／または賦形剤とともに請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として
含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019206554.tif 000002
【０００２】
（Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎおよびｍは請求項による意味を有する。）、および／またはそれの
生理的に許容される塩、互変異体、溶媒和物、立体異性体および誘導体を含む医薬に関す
る。式（Ｉ）の化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として用いることができる。本発明の目
的は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および１以上のタウオパシーおよびアルツハ
イマー病の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【背景技術】
【０００３】
核および細胞質の両方の広範囲の細胞タンパク質は、Ｏ−グリコシド結合を介して結合
する単糖類２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセ
チルグルコサミン）の付加によって翻訳後に修飾される。この修飾は一般に、Ｏ−結合型
Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。β−Ｎ−アセチルグルコ
サミン（ＧＩｃＮＡｃ）を多くの核細胞質タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残
基への翻訳後連結に関与する酵素は、Ｏ−ＧＩｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓ
ｅ）である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除
去して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾をタンパク質の寿命中に数回起こる動的循環とするタン
パク質を放出する。
【０００４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解および細胞
内シグナル伝達などの広範囲の重要な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、多くの
構造タンパク質上でも認められる。例えば、それは、神経フィラメントタンパク質、シナ
プシン類、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３およびアンキリン−Ｇな
どの多くの細胞骨格タンパク質上で認められている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は脳において
豊富であることが認められている。タウオパシー、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキン
ソン病、および癌などのいくつかの疾患の病因で明瞭に示唆されているタンパク質上でも
認められている。
【０００５】
例えば、ＡＤおよび進行性核上まひ（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、ニーマン・
ピックＣ型病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの多くの関連するタウオパシーが
、部分的に、神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）の発達を特徴とすることが明らかになってい
る。これらのＮＦＴは、対になったらせん状フィラメント（ＰＨＦ）の集合体であり、細
胞骨格タンパク質「タウ」の異常型から構成される。通常、タウは、タンパク質および栄
養素をニューロン内に分配させる上で必須のマイクロチューブの主要な細胞ネットワーク
を安定化させる。しかしながら、ＡＤ患者において、タウは過リン酸化された状態となり
、それの正常な機能を障害し、ＰＨＦ類を形成し、最終的に集合してＮＦＴ類を形成する
。タウの６種類のアイソフォームがヒト脳で認められる。ＡＤ患者において、タウの６種
類全てのアイソフォームがＮＦＴで認められ、いずれも顕著に過リン酸化されている。健
常脳組織におけるタウは２個もしくは３個のみのリン酸基を有するのに対して、ＡＤ患者
の脳で認められるものは、平均で８個のリン酸基を有する。ＡＤ患者の脳におけるＮＦＴ
レベルと認知症の重度との間に明瞭な相関があることは、ＡＤにおいてタウ機能不全が重
要な役割を有することを強く裏付けるものである。タウのこの過リン酸化の詳細な原因は
不明なままである。従って、ａ）タウ過リン酸化の分子生理学的根拠を解明し、ｂ）タウ
オパシーおよびアルツハイマー病の進行を停止し、さらには改善することを願って、タウ
過リン酸化を制限することができると考えられる戦略を確認するべく、かなりの努力がこ
れまでに為されてきた。いくつかの系統の証拠が、多くのキナーゼの上昇がタウの過リン
酸化に関与している可能性があることを示唆しているが、ごく最近では、この過リン酸化
の別の根拠が明らかになってきている。
【０００６】
特に、タウのリン酸レベルがタウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルによって制御されると
いう考えが最近浮上してきている。タウ上にＯ−ＧＩｃＮＡｃが存在することで、Ｏ−Ｇ
ｌｃＮＡｃレベルをタウリン酸化レベルと関連付ける研究が行われるようになった。この
分野における最近の関心は、多くのタンパク質においてやはりリン酸化されることが知ら
れているアミノ酸残基で、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が生じることが認められたという知見か
ら生じている。この所見と一致して、リン酸化レベルが上昇するとＯ−ＧｌｃＮＡｃレベ
ルの低下を生じ、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇はリン酸化レベルの低下と関連す
ることが認められている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化の間のこの相互関係は、「陰陽仮
説」と称され、それは、酵素ＯＧＴａｓｅがタンパク質からリン酸基を除去する作用を行
うホスファターゼと機能性複合体を形成するという最近の発見によって強い生化学的裏付
けを得ている。リン酸化と同様に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タンパク質の寿命中に数回除去
および再組み込みされ得る動的修飾である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅをコードする遺伝子
が、ＡＤに関連する染色体座にマッピングされていることが示唆されている。ヒトＡＤの
脳における過リン酸化タウでは、健常なヒト脳で認められるＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルが
顕著に低い。ごく最近では、ＡＤを罹患しているヒト脳からの可溶性タウタンパク質のＯ
−ＧｌｃＮＡｃレベルが、健常脳からのものより顕著に低いことが明らかになっている。
さらに、障害のある脳からのＰＨＦは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が完全に欠乏していること
が示唆されている。タウのこの低グリコシル化の分子的根拠は不明であるが、キナーゼ類
の活性上昇および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの処理に関与する酵素の一つの機能不全から
それが生じる可能性がある。この後者の見解を裏付けるものとして、マウスからのＰＣ−
１２神経細胞および脳組織切片の両方で、非選択的Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ阻害
剤を用いてタウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させたが、その際に、リン酸化レベルが低
下することが認められた。さらに、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、タウモノマーの立体
配座特性を乱すことなく、それの集合を直接阻害することが報告されている。これらの結
果を総合することで示唆される点として、例えばＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）の作
用を阻害することでＡＤ患者において健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することで、
タウの過リン酸化およびＮＦＴ類の形成および下流の効果などのタウ過リン酸化の全ての
関連効果を遮断することができるはずである。しかしながら、リソソームβ−ヘキソサミ
ニダーゼ類の適切な機能性が必須であることから、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの作用を遮断
するＡＤ治療のために行う可能性がある治療的介入は、リソソームヘキソサミニダーゼＡ
およびＢの両方の同時阻害を回避するものでなければならないと考えられる。
【０００７】
ヘキソサミン生合成経路の既知の特性、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ
ａｓｅ）の酵素特性、およびＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化の間の相互関係と一致して、脳
におけるグルコース利用能低下によってタウ過リン酸化が生じることが明らかになってい
る。グルコースの輸送および代謝が徐々に障害されることで、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃおよびタ
ウ（および他のタンパク質）の過リン酸化の低下が生じる。従って、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａ
ｓｅの阻害は、健常者ならびにＡＤもしくは関連する神経変性疾患を患う患者の脳内での
グルコース代謝の加齢性障害を補償するはずである。
【０００８】
これらの結果は、タウＯ−ＧＩｃＮＡｃレベルを制御する機序における機能障害が、Ｎ
ＦＴの形成および関連する神経変性において非常に重要であることを示唆するものである
。治療上有用な介入としてのタウ過リン酸化遮断についての良好な裏付けは、ヒトタウを
有するトランスジェニックマウスをキナーゼ阻害剤で処理した場合に、それらの動物が代
表的な運動欠陥を発症せず、別の場合には不溶性タウのレベル低下を示すことを明らかに
した研究に由来するものである。これらの研究は、タウリン酸化レベル低下とこの疾患の
マウスモデルでのＡＤ様行動症状の改善との間の明らかな関連性を提供するものである。
【０００９】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾レベルが上がることで、虚血、出血、循環血液量過多
ショックおよびカルシウムパラドックスによって生じるストレスなどの心臓組織における
ストレスの病原的効果に対する保護を提供することを示す多くの証拠もある。例えば、グ
ルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化が、虚血／再潅流、外
傷出血、循環血液量過多ショックおよびカルシウムパラドックスの動物モデルでの保護効
果を発揮することが示されている。さらに、これらの心臓保護効果に高レベルのタンパク
質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が介在していることを示す強力な証拠がある。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ
修飾がパーキンソン病および関連するシヌクレイン病、ならびにハンチントン病などの各
種神経変性疾患に関与することを示す証拠もある。
【００１０】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を開裂させる酵素をコ
ードする３種類の遺伝子を有する。これらの最初のものは、酵素Ｏ−糖タンパク質−２−
アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ
）をコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、グリコシドヒドロラーゼの８４ファミリー
の１構成員である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、翻訳後修飾タンパク質のセリンおよびト
レオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解する作用を有する。多くの細胞内タンパク質
上にＯ−ＧｌｃＮＡｃが存在することと一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＩＩ
型糖尿病、ＡＤおよび癌などのいくつかの疾患の病因に関与するように思われる。Ｏ−Ｇ
ｌｃＮＡｃａｓｅももっと早い段階で単離されたが、タンパク質のセリンおよびトレオニ
ン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを開裂させる上でのそれの生化学的役割が理解されるまでに
は、約２０年かかった。さらに最近では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、クローニングされ
、部分的に特性決定され、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとしてのさらなる活性を
有することが示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅなどの哺乳動物グリコシダーゼの機能を遮断す
るための阻害剤を開発する上での主たる問題は、高等真核生物の組織に存在する機能的に
関連する酵素の数が多いことである。従って、一つの特定の酵素の細胞上および生物上の
生理的役割を調べる上での非選択的阻害剤の使用は、そのような機能的に関連する酵素の
同時阻害から複雑な表現型が生じることから複雑である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニ
ダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ機能を遮断する働きをする既存の化合物は非特異
的であり、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼ類を強力に阻害する作用を有する。
【００１２】
低分子量ＯＧＡ阻害剤は、例えば、国際出願ＷＯ２００８／０２５１７０およびＷＯ２
０１４／０３２１８７に開示されている。しかしながら、上市されているＯＧＡ阻害剤は
まだない。従って、ＯＧＡを選択的に阻害する低分子量分子が現在もなお必要とされてい
る。
【００１３】
ＵＳ３４８９７５７では、特に下記の化合物が挙げられている。
【化２】
2019206554.tif 000003
【００１４】
（１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ピペラジン（実施例１４４）および２−（４−（１−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）
−４−メチルチアゾール）。
【００１５】
ＵＳ３４８５７５７には、高血圧治療のための個々の化合物が記載されており、神経変
性疾患、ストレス、癌もしくは糖尿病の治療での使用や、ＯＧＡ阻害剤活性に関するもの
ではない。
【００１６】
ＵＳ３２９９０６７には、医薬としての、特には末梢血管拡張剤、鎮痛剤および抗炎症
剤としての化合物が開示されている。ＵＳ３２９９０６７には、ＯＧＡ阻害剤活性は全く
開示されていない。ＵＳ３２９９０６７の化合物は、架橋位置にメチレン基を有する。Ｕ
Ｓ３２９９０６７には、ＯＧＡ阻害剤活性についての言及は全くない。
【００１７】
ＷＯ９９／２１８５０には、ドーパミンＤ４受容体サブタイプに結合する化合物が開示
されており、各種神経心理学障害の治療で有用であると言われている。しかしながら、化
合物はＯＧＡ阻害剤として活性ではない。例えば、ＷＯ９９／２１８５０の化合物５は、
本願の実施例Ｂ０１（ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ）に従って測定した
場合に下記のデータを示す。
【化３】
2019206554.tif 000004
【００１８】
ＭＣＨ受容体に結合するＭＣＨを調節する化合物がＷＯ２００５／１１０９８２で提供
されている。当該化合物は、摂食障害、性的障害、糖尿病、心臓疾患および卒中の治療に
おいて有用であると言われており、それらは本発明の適応症とは無関係である。化合物は
ＯＧＡ阻害剤としては活性ではない。例えば、ＷＯ２００５／１１０９８２の実施例７２
の化合物は、本願の実施例Ｂ０１に従って測定した場合に下記のデータを提供する。
【化４】
2019206554.tif 000005
【００１９】
ＷＯ２００９／０５３３７３には、神経変性疾患などのＰＡＲＰ介在障害を治療するた
めの分子が開示されている。ＷＯ２００９／０５３３７３の分子は、ＯＧＡ阻害剤として
有用ではない。例えば、ＷＯ９９／２１８５０の実施例５６の化合物は、本願の実施例Ｂ
０１に従って測定した場合に下記のデータを提供する。
【化５】
2019206554.tif 000006
【００２０】
本発明は、貴重な特性を有する新規な化合物、特には医薬製造に有用であり得るものを
見出すという目的を有する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
驚くべきことに、本発明による化合物およびそれの塩が貴重な薬理特性を有することが
認められた。特に、それらはグリコシダーゼ阻害剤として作用する。本発明は、下記式（
Ｉ）の化合物ならびにそれの医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ
、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混
合物を含む）および１以上のＨ原子がＤ（重水素）によって置き換わっている式Ｉの化合
物に関するものである。
【化６】
2019206554.tif 000007
【００２２】
式中、
Ｒは１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、１から５個の水
素原子がＨａｌまたはＯＨによって置き換わっていることができる。好ましくはＲはメチ
ル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆであり；
ＷはＣＨまたはＮ、好ましくはＮであり；
Ａは下記の基：
【化７】
2019206554.tif 000008
【００２３】
のいずれかを示し；
ＸはＮまたはＣＲ″′である。好ましくは一つの基におけるＸの全てまたは１個もしく
は２個がＣＨであり；
Ｘ１、Ｘ２はＮまたはＣＲ″′であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ″″′であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。好ましくはＹはＯまたはＳであり；
Ｒ′、Ｒ″は、それぞれ独立にＨ、Ｈａｌまたは１から１２個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐アルキルを示す。好ましくは両方がＨ、Ｆまたはメチルのいずれかであり；
Ｒ″′、Ｒ″′′は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ、
１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２
基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯか
ら選択される基によって置き換わっていることができ、１から５個の水素原子はＨａｌ、
ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２によって置き換わっていても良い。好ましくは、Ｒ″′および／
またはＲ″′′の両方がＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮまたはア
ルキルであり；
Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４，ＣＮ、１から１２個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置
き換わっていることができ、１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２に
よって置き換わっていても良い。好ましくは，Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌまたはアルキルであ
り；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨまたは１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐アルキル基、好ましくはＨ、メチルまたはエチルを示し；
Ｑは、下記の基：
【化８】
2019206554.tif 000009
2019206554.tif 000010
【００２４】
のうちの一つを示し；
Ｚ１はＳ、Ｏ、ＮＲ３であり；
Ｚ２、Ｚ３は独立に、ＣＲ５またはＮを示し；
Ｚ２′はＣＲ５′またはＮであり；
ＴはＮ、ＣＨまたはＣＲ７であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１から１２個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、
ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によっ
て置き換わっていることができ、１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、
ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換わっていても良く、またはＡｒ、Ｈｅｔも
しくはＣｙｃを示し；
Ｒ５′は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、２から１２個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐アルキル、または１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル
を示し、１から３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ
、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっており、および／または
１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、ＡｒＣｙｃによ
って置き換わっており、またはＲ５′はＡｒ、ＨｅｔもしくはＣｙｃを示し；Ｒがメチル
以外であり、および／またはＷがＣＨであり、および／またはＡが
【化９】
2019206554.tif 000011
【００２５】
以外であり、および／またはｎもしくはｍが０、２もしくは３であり、および／またはＺ
１がＯもしくはＮＲ３であり、および／またはＺ２がＮであり、および／またはＺ３がＣ
Ｒ５であり、および／またはＲ５がＨ以外であり、および／または式Ｉの化合物がラセミ
体でなない場合、Ｒ５′はメチルを示すこともでき；
Ｒ８はＨ、メチルまたは２から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを
示し、１から３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、
ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていることができ、１から
５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２によって置き換わっていても良く；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒを示し；
Ｈｅｔは飽和、不飽和もしくは芳香環を示し、それは単環式もしくは二環式または縮合
二環式であり、３から８個の環員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘ
テロ原子を含み、Ｒ５、ＨａｌおよびＯＲ３から選択される１から３個の置換基によって
置換されていても良く；
Ａｒは６員炭素環芳香環または縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立
にＲ５、ＯＲ３およびＨａｌから選択される１から３個の置換基によって置換されていて
も良く；
Ｃｙｃは３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環を示し、それは独立にＲ５またはＨ
ａｌまたはＯＨから選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く；
ｍおよびｎは互いに独立に０、１、２または３を示す。
【００２６】
具体的には、式（Ｉ）は、下記の式ＩａおよびＩｂの二種類のエナンチオマーを含む。
【化１０】
2019206554.tif 000012
【００２７】
式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎおよびｍは上記で提供の意味を有する。
【００２８】
本明細書を通じて、式Ｉ、ＩａおよびＩｂにおけるＲは好ましくはメチルである。式Ｉ
、ＩａおよびＩｂにおける指数ｍおよびｎは、好ましくは同時に１である。
【００２９】
最も好ましくは、式Ｉの化合物は、下記式ＡおよびＢの化合物である。
【化１１】
2019206554.tif 000013
【００３０】
Ｔなどの個々の基が式Ｉの化合物において複数ある場合、それは、その基の個々の定義
に従って同一もしくは異なる意味を有することができる。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、好ましくは、非ラセミ型で、すなわちエナンチオマー的に
純粋な化合物またはそれらのエナンチオマーのエナンチオマー豊富混合物として用いられ
る。Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−ブチルなどの１から６個の炭素原子
を有する置換されていない直鎖もしくは分岐アルキルである場合、式Ｉの化合物のＳ−エ
ナンチオマーが好ましい。非常に好ましいものは、式ＩｂおよびＢである。
【００３２】
概して、１以上の好ましい基、例えばＲ′からＲ″″′またはＲ３からＲ７またはｍも
しくはｎなどの指数を含む式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉの化合物はより好ましくは、そ
れがより好ましい基または指数を含むものである。
【００３３】
基Ｒ８などの置換基がヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されている場合、個
々の基における連結原子は好ましくは炭素原子であるか、個々の基はＨである。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用に関するものでもある。
【００３５】
本発明の意味において、当該化合物は、それの医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物
、プロドラッグ、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体（あらゆる比率
でのそれらの混合物を含む）を含むものと定義される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
「医薬として使用可能な誘導体」という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、さ
らにはいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと捉えられる。化合物の「溶媒和物」
という用語は、相互の引力によって形成される不活性溶媒分子の化合物への付加物（ａｄ
ｄｕｃｔｉｏｎｓ）を意味するものと捉えられる。溶媒和物は、例えば、１もしくは２水
和物もしくはアルコキシドである。本発明は、本発明による化合物の塩の溶媒和物も含む
。「プロドラッグ」という用語は、例えばアルキル基またはアシル基、糖類もしくはオリ
ゴペプチド類によって修飾されており、生体内で急速に開裂して有効な本発明による化合
物を生成する本発明による化合物を意味するものと捉えられる。これらには、本発明によ
る化合物の生体分解性ポリマー誘導体も含まれる。同様に、本発明の化合物が、例えばエ
ステル、カーボネート、カーバメート、尿素、アミドまたはホスフェートなどのいずれか
所望のプロドラッグの形態であることも可能であり、その場合、実際に生理活性な形態が
、代謝によってのみ放出される。イン・ビボで変換されて生理活性剤（すなわち、本発明
の化合物）を提供し得る化合物はいずれも、本発明の範囲および趣旨に含まれるプロドラ
ッグである。当業界では、各種形態のプロドラッグが公知である。さらに、化学物質は体
内で変換されて代謝物となり、それが適切な場合には、同様に、所望の生理効果を、状況
によってはより顕著な形で誘発し得ることも知られている。本発明の化合物のいずれかか
ら代謝によってイン・ビボで変換された生理活性化合物は、本発明の範囲および趣旨に含
まれる代謝物である。
【００３７】
本発明の化合物は、純粋なＥまたはＺ異性体としての二重結合異性体の形態で、または
これらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。可能な場合、本発明の化合物は、
ケト−エノール互変異体などの互変異体の形態であることができる。本発明の化合物の全
ての立体異性体は、混合物で、または純粋な形もしくは実質的に純粋な形でのいずれかで
想到される。本発明の化合物は、いずれかの炭素原子で不斉中心を有することができる。
結果的に、それらは、ラセミ体の形で、純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレ
オマーの形で、またはこれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物
の形態で存在することができる。その混合物は、いずれか所望の立体異性体の混合比を有
することができる。従って、例えば、１以上のキラリティ中心を有し、ラセミ体としても
しくはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、自体公知の方法によって
、光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーに分割するこ
とができる。本発明の化合物の分離は、キラルもしくは非キラル相でのカラム分離により
、または適宜に光学活性溶媒からの再結晶により、または光学活性な酸もしくは塩基を用
いて、または例えば光学活性アルコールなどの光学活性試薬による誘導体化とその後の基
の脱離によって行うことができる。
【００３８】
本発明はまた、本発明による化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４
、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００などの比率での二つのジアステレオ
マーの混合物の使用に関するものでもある。これらは、特に好ましくは立体異性体化合物
の混合物である。
【００３９】
エナンチオマー豊富混合物は、当業者に公知の方法による測定で、１０％以上、好まし
くは５０％以上、より好ましくは９５％強のエナンチオマー過剰を有する式（Ｉ）または
関連の式の化合物を示す。最も好ましくは、エナンチオマー豊富混合物は、９８％を超え
るエナンチオマー過剰を有する式（Ｉ）の化合物または関連の式の化合物を指す。
【００４０】
化合物、特には本発明による化合物を定義する上で本明細書で使用される命名法は、化
合物および特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ機構の規則に基づくものである。本発明の
化合物は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００またはＡＣＤ  Ｌａｂバージョン１２．
０１で使用される基準に従って命名している。立体化学（Ｓ）または（Ｒ）の決定は、当
業者に公知の命名法の標準規則を用いて行う。上記の本発明の化合物の説明に関して示さ
れる用語は常に、説明および特許請求の範囲で別段の断りがない限り、下記の意味を有す
る。
【００４１】
「置換されていない」という用語は、相当する遊離基、基もしくは部分が置換基を持た
ないことを意味する。「置換された」という用語は、相当する遊離基、基もしくは部分が
１以上の置換基を有することを意味する。ある基が複数の置換基を有し、各種置換基の選
択が特定されている場合、置換基は互いに独立に選択され、同一である必要がない。ある
基が複数の特定の指定された置換基を有しているとしても、そのような置換基の表現は互
いに異なっていることができる（例えば、メチルおよびエチル）。従って、理解すべき点
として、本発明のいずれかの基による複数の置換には、同一または異なる基が関与し得る
。従って、個々の基が化合物内で数個ある場合、それらの基は、互いに独立に、示された
意味を有する。
【００４２】
「アルキル」または「アルキル基」という用語は、分岐もしくは直鎖であることができ
、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する非環
状飽和または不飽和炭化水素基を指し、すなわちＣ１−Ｃ１０−アルカニル類である。好
適なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，
２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプ
ロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチル
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−ま
たは３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，
３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネ
オ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または−メチル−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ
−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−
オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
【００４３】
本発明の実施形態において、Ａは、１から１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐の
アルキルを指し、１から７個のＨ原子は互いに独立にＨａｌによって置き換わっていても
良い。Ａの好ましい実施形態は、１から６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキル
を指し、１から４個の原子は互いに独立にＨａｌによって置き換わっていても良い。本発
明のより好ましい実施形態において、Ａは１から４個のＣ原子を有する非分岐または分岐
アルキルを指し、１から３個のＨ原子は互いに独立にＨａｌによって、特にはＦおよび／
またはＣｌによって置き換わっていることができる。最も好ましくは、Ａは１から６個の
Ｃ原子を有する非分岐または分岐アルキルを示す。非常に好ましいものは、Ｃ１−４−ア
ルキルである。Ｃ１−４−アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，
１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、特にはメチル、エチル、プロピルまたはト
リフルオロメチルである。理解すべき点として、Ａの個々の指定は、本発明のいずれの基
でも互いに独立である。
【００４４】
本発明に関して「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」という用語は、３から２０個、好
ましくは３から１２個、より好ましくは３から９個の炭素原子を含む１から３個の環を有
する飽和および部分不飽和の非芳香族環状炭化水素基／遊離基を指す。シクロアルキル基
は、例えば、いずれか可能かつ所望の環員によって本明細書で定義のアリール、ヘテロア
リールまたは複素環基にシクロアルキル基が縮合している二環系または多環系の一部であ
ることもできる。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、シクロアルキル基の可能な環員を介
して行われることができる。好適なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシ
ル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニル．
本発明の１実施形態において、Ｃｙｃは、３から７個のＣ原子を有するシクロアルキル
を指し、１から４個のＨ原子がＨａｌによって互いに独立に置き換わっていても良い。好
ましいものは、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである。より好ましいものは、Ｃ４−Ｃ７−
シクロアルキルである。最も好ましいものは、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、すなわちシ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、非常に好ましくはシクロヘキシル
である。理解すべき点として、Ｃｙｃの個々の指定は、本発明のいずれの基でも互いに独
立である。
【００４５】
本発明に関して「アリール」または「カルボアリール」という用語は、置換されている
ことができる３から１４個、好ましくは３から１２個、より好ましくは４から１２個、最
も好ましくは５から１０個、非常に好ましくは６から８個の炭素原子を有する単環式もし
くは二環式芳香族炭化水素系を指す。「アリール」という用語は、芳香環が二環式もしく
は多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系、例えばアリール基
のいずれか所望で可能な環員を介して本明細書で定義のアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロアリールまたは複素環基に芳香環が縮合しているものも含む。一般式（Ｉ）の化合物へ
の結合は、アリール基のいずれか可能な環員を介して行うことができる。好適なアリール
基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアント
ラセニル、そして同様にインダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナ
フチルである。本発明の好ましいカルボアリールは、置換されていても良いフェニル、ナ
フチルおよびビフェニル、より好ましくは６から８個のＣ原子を有する置換されていても
良い単環式カルボアリール、最も好ましくは置換されていても良いフェニルである。
【００４６】
Ａｒおよびアリールは、好ましくは次の基：フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル
、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、
ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メト
キシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フル
オロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロ
フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（
Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−
スルホンアミド）−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スル
ホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）
−フェニル、特に２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ
フルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−
ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−
ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３
，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−
３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、
２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブ
ロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニルまたは２，５−ジメチ
ル−４−クロロフェニルから選択される。
【００４７】
さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、好ましくは２−もしくは３−フリル、２−もし
くは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミ
ダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾ
リル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、
３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−
、５−もしくは６−ピリミジニル、さらにより好ましくは１，２，３−トリアゾＭ−、−
４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾ−、−３−もしくは５−イル、１−もし
くは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，
２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２
−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２
，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラ
ジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５
−イソ−５ｉ−ンドリル（ｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５
−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−ピラゾリル
、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−も
しくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾ
リル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−も
しくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７
−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリ
ル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−
、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキザリニル、２−、３−、５−
、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３
−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルもしくは２，１，３−ベンゾオキサジアゾー
ル−５−イル、アザビシクロ−［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを指す。
【００４８】
複素環基も、部分的または完全に水素化していても良い。
【００４９】
従って、さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、好ましくは、２，３−ジヒドロ−２−
、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もし
くは５−フリル、テトラ−ヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−
４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジ−ヒドロ−１−、−
２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒド
ロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラ
ゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、
１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テ
トラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジ
オキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４
−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１
−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（−２−、−
３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テト
ラ−ヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イ
ソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ−１，４−オキサジニル、さらにより好ましくは２，３−メチレン−ジオキシフェニル
、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エ
チレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−
ジヒドロ−ベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキ
シ）フェニルまたはさらには３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−
６−もしくは−７−イル、さらにより好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，
３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニ
ル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサ
ゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキ
ソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２、３−ジヒドロベンズイミダゾリ
ルを示すこともできる。
【００５０】
Ｈｅｔは好ましくは、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、４
−メチルピペラジニル，ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロ−ピラゾリル、ジヒドロ
−ピリジル、ジヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、
インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオ
キシニル、インダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルを指し、それらはそれぞれ置換され
ていないか、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている。
【００５１】
本発明に関して「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ
」という用語は、一つの、または適切な場合は複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂ
ｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロ
ゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」の呼称は、それぞれ２個、３個および
４個の置換基を指し、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から
選択することができる。ハロゲンは好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を意味する
。特にハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えば、ＣＦ３および
ＣＦ３Ｏ）上で置換している場合に、フッ素および塩素がより好ましい。理解すべき点と
して、Ｈａｌの個々の指定は、本発明のいずれの基でも互いに独立である。
【００５２】
Ｒは好ましくは、１から４個の炭素原子を有する直鎖アルキルであり、１から５個の水
素原子がＨａｌまたはＯＨによって置き換わっていても良い。より好ましくは、Ｒはメチ
ルまたはエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００５３】
Ｗは好ましくはＮである。
【００５４】
Ａは好ましくは、下記の基のいずれかを指す。
【化１２】
2019206554.tif 000014
【００５５】
Ａは特に好ましくは、下記の基のいずれかである。
【化１３】
2019206554.tif 000015
【００５６】
Ｑは好ましくは
【化１４】
2019206554.tif 000016
【００５７】
である。
【００５８】
Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ６は好ましくは、独立にＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、フェニル
、２−，３−または４−ヒドロキシまたはメトキシフェニル、アルキル、好ましくはメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、アルコキシ（Ｏア
ルキル）、好ましくはメトキシまたはエトキシ、ヒドロキシアルキレン、好ましくはＣＨ
２ＯＨ、アルコキシアルキルレン、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキ
ル、好ましくはＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨアルキル、好ましくはＣＯ
ＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨイソプロピル、ＣＯＮＨシクロヘキシル、
ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、好ましくはＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨ
ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯプロピル、ＮＨＣＯイソプロピル、ＮＨＣＯシクロプロピル
、ＮＨＣＯ−４−クロロ−フェニル、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ
ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−
１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＲ３）ＣＨ３である。
【００５９】
最も好ましくは、Ｒ５、Ｒ６のうちの一つがＨである。
【００６０】
Ｒ７は、好ましくはＲ５およびＲ６の意味を有する。より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、Ｏ
ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｈａｌ、好ましくはＣｌ、Ｉ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ
Ｏ２、ＣＯＮＨアルキル、好ましくはＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯア
ルキル、例えばＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨアルキル、例えばＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯ
アルキル、好ましくはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ヒドロキシアルキレン、好ましくはＣＨ２Ｏ
Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロヘキシル、シクロペンチル、モル
ホリニル、テトラヒドロフラニルである。好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチル、
モルホリニル、テトラヒドロフラニルは、ＯＨによって置換されている。最も好ましいも
のは、
【化１５】
2019206554.tif 000017
【００６１】
である。
【００６２】
Ｒ８は好ましくは、Ｈ、ＣＯアルキルまたはアルキルである。より好ましくは、Ｒ８は
Ｈ、ＣＯメチルまたはメチルである。
【００６３】
最も好ましくは、ｍおよびｎは同時に１を示す。
【００６４】
従って、本発明の主題は、上記の基のうちの少なくとも一つが、上記のような意味を有
し、特にはいずれか好ましい実施形態を実現する、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関す
るものである。式（Ｉ）、それの下位式のいずれかの実施形態に関連して明瞭に特定され
ていない基またはそれに対する他の基は、本発明の課題を解決するために下記で開示され
る式（Ｉ）による個々の指定を表すものと解釈すべきである。それは、上記の基がそれぞ
れ、認められる文脈とは無関係に、あらゆる好ましい実施形態（それに限定されるもので
はない）を含めた本明細書で前述または後述される全ての指定の意味を有することができ
ることを意味する。特に理解すべき点として、ある基の実施形態を、１以上の他の基の実
施形態と組み合わせることができる。
【００６５】
特に非常に好ましい実施形態は、表１に挙げた式（Ｉ）の化合物および／またはそれの
生理的に許容される塩である。
【００６６】
表１：式（Ｉ）の化合物。ＯＧＡ酵素阻害アッセイ：
【表１】
2019206554.tif 000018
2019206554.tif 000019
2019206554.tif 000020
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【００６７】
式（Ｉ）の化合物の活性範囲は下記の通りである。
【００６８】
＋：１から１０μＭ
＋＋：０．２から１μＭ
＋＋＋：０．２から０．０５μＭ
＋＋＋＋：０．０５μＭ以下。
【００６９】
上記から明らかなように、多くの式Ｉによる化合物は、非常に強力なＯＧＡ阻害剤であ
り、例えば実施例３４（特に、２番目に溶出する化合物（Ｓ）−２−（４−（１−（２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−
イル）ピリミジン）、３７、４４、４８、５２、５６（２番目に溶出する化合物（Ｓ）−
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）、６９（２番目に溶出す
る化合物（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセ
トアミド）、７２および７５（２番目に溶出する化合物（Ｓ）−（２−（４−（１−（２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１
−イル）チアゾール−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン）、１１
４、１１６、１２８、１２９、１３２、１３４、１３７、１６８、１７３、１７６、１８
０、１８１、１８２の化合物である。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、医薬として使用するのに十分な特性を示す。特に、そのよ
うな好ましい化合物は、高い固体安定性、肝臓ミクロソーム存在下での高い安定性、高い
酸化安定性および好適な透過性を示す。さらに好ましい本発明の化合物は、強力な生理活
性、例えば脳抽出物で測定される総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルなどによって
薬剤の好適性を示す。そのようなパラメータを測定するための関連する試験が、当業者に
は知られており、例えば固体安定性（Ｗａｔｅｒｍａｎ  Ｋ．Ｃ．  （２００７）  Ｐｈ
ａｒｍ  Ｒｅｓ  ２４（４）；７８０−７９０）、肝臓ミクロソーム存在下での安定性（
Ｏｂａｃｈ  Ｒ．  Ｓ．  （１９９９）  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ２７（
１１）；１３５０−１３５）および浸透性（例えば、Ｃａｃｏ−２浸透性アッセイ、Ｃａ
ｌｃａｇｎｏ  Ａ．  Ｍ．  （２００６）  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  ３（１）；８７−９３
）である。あるいは、それらは、脳抽出物で測定される総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ
化レベルの測定を記載する実施例Ｂ０２などの下記の実施例で記載されている。ＯＧＡ阻
害アッセイでの高い効力および上記特性のうちの１以上を示す本発明の化合物は、本明細
書で挙げられた適応症用の医薬として特に好適である。
【００７１】
式（Ｉ）による化合物およびそれの製造のための出発材料はそれぞれ、文献に記載のよ
うな自体公知の方法によって、すなわち、公知であってその反応に好適である反応条件下
で製造される。
【００７２】
自体公知であるが本明細書でより詳細には言及されていない変形形態も使用可能である
。所望に応じて、粗反応混合物中で単離しない状態で放置するが、直ちに本発明による化
合物に変換することで、出発原料をイン・サイツで形成することもできる。他方、反応を
段階的に実施することが可能である。
【００７３】
次の略称は、それぞれ下記の定義を指す。
【００７４】
Ａｃ（アセチル）、ａｑ（水系）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ
（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（ミクロモル濃度）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ
（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、
ｅｑｕｉｖ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（ミクロリットル）、ＡＣＮ（アセト
ニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジスフェニルホスフィノ
）−１，１′−ビナフタレン、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カ
ルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、ＣＨ
３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル
カルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイ
ソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチ
ル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイ
オン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタ
ノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミ
ノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン
］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマ
トグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、Ｌ
Ｃ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（質量分離Ａｕｔｏｐｒｅｐ）
、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴ
ＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド
）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭ
Ｍ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）
、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ
−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒ
ｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３
Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ド）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ
（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ
ー）、ＵＶ（紫外線）。
【００７５】
概して、式（Ｉ）および本発明の関連する式による化合物は、容易に入手可能な原料か
ら製造することができる。そのような原料が市販されていない場合、それらは標準的な合
成技術によって製造することができる。概して、式（Ｉ）および関連する式の個々の化合
物についての合成経路は、各分子の具体的な置換基によって決まり、そのような要素は当
業者が評価するものである。下記で実施例中に記載の次の一般的方法および手順は、式（
Ｉ）および関連する式の化合物を製造するのに用いることができる。温度、溶媒または共
試薬などの下記の図式で描かれた反応条件は例としてのみ提供されるものであり、限定的
ではない。代表的または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬モル数、溶媒
など）が提供される場合、別段の断りがない限り、他の実験条件も用いることが可能であ
ることは明らかであろう。至適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒に応じ
て変わり得るが、そのような条件は、通常の至適化手順を用いて当業者が決定することが
できる。全ての保護方法および脱保護方法に関して、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎ
ｓｋｉ，  ″保護基ｓ″，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａ
ｒｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４およびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  
ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  有機  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″,  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ,  ３ｒ
ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照する。
【００７６】
「脱離基」ＬＧは、除去できるか、別の化学基によって置き換えることができる化学部
分を指す。明細書を通じて、脱離基という用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応
的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは１から６個の炭素原
子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ）または６から１０個の炭素原子を有するアリールスルホ
ニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを示す。脱
離基ＬＧが芳香族またはヘテロ芳香環に結合している場合、ＬＧはさらに、ＳＯ２−アル
キルまたはＦを示すことができる。代表的なアシル化反応でのカルボキシル基の活性化に
おけるこの種の基が、文献に記載されている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ,  Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ
有機  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］,  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ,  Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔなどの標準的な著作で）。活性化エステルは、例えばＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドまたはＨＡＴＵの添加によってイン・サイツで有利に形成される。
【００７７】
Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍおよびｎの性質に応じて、式（Ｉ）の化合物を合成するために、異
なる合成戦略を選択することができる。下記の図式に示したプロセスにおいて、Ａ、Ｒ、
Ｗ、Ｑ、ｍおよびｎは、別段の断りがない限り、説明において上記で定義の通りである。
【００７８】
Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍおよびｎが上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、好適な相
互変換手順、例えば実施例において後述されるもの、または当業者に公知の従来の相互変
換手順を用い、別の式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知であり、実施例にて下記で記載の方法を用い、キラ
ルクロマトグラフィーまたはキラル分割、光学活性酸を用いる再結晶によって、式（Ｉａ
）および（Ｉｂ）の化合物に分離することができる（図式１）。
【００８０】
図式１
【化１６】
2019206554.tif 000047
【００８１】
Ａ、Ｒ、Ｑ、ｍおよびｎが上記で定義されており、Ｗ＝Ｎである式（Ｉｃ）の化合物は
、式（ＩＩ）のアミンの式（ＩＩＩ）の複素環（ＬＧは上記で定義の脱離基である。）へ
の付加によって製造することができる。この付加は、加熱条件下で、５０℃から２００℃
の温度で両方の化合物を加熱し、定期的な加熱またはマイクロ波照射を用い、ＴＥＡ、Ｄ
ＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など（これらに限定されるものではない）の塩基
の存在下に、極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰ中で行うことができる。ある
いは、この付加は、配位子、例えばＢＩＮＡＰ、ｏ−Ｔｏｌ３Ｐ、Ｘ−Ｐｈｏｓおよび塩
基、例えばＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３の存在下に、好適な溶媒または
溶媒混合物、例えばジオキサン、トルエン／ＭｅＯＨ中、室温から１５０℃の温度で、好
ましくは室温で数時間、例えば１時間から２４時間にわたり、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ
）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など（これらに限定されるものではない）の金属錯体によって
触媒され得る（図式２）。化合物（ＩＶａ）の脱保護後に、式（ＩＩ）のアミンである。
ＰＧは、ＢＯＣなど（これらに限定されるものではない）の下記に記載の化学と適合する
好適な保護基である。それを、ＨＣｌ／ＭｅＯＨもしくはジオキサンまたはＴＦＡ／ＤＣ
Ｍなど（これらに限定されるものではない）の酸性条件下に除去して、アミン（ＩＩ）を
単離することができる。
【００８２】
図式２
【化１７】
2019206554.tif 000048
【００８３】
Ａ、Ｒ、Ｑ、ｍおよびｎが上記のように定義され、Ｗ＝ＣＨである式（Ｉｄ）の化合物
は、当業者に公知で、下記実施例に記載の方法を用いて、エステル（ＩＶｂ）から製造す
ることができる。異なる複素環Ｑを、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびチアゾー
ルなど（これらに限定されるものではない）のエステル官能基から製造することができる
（Ｊａｋｏｐｉｎ、Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８
,  １２,  ８５０−８９８．  Ｈｅｍｍｉｎｇ,  Ｋ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ,  ２００４,  １３,  １２７−１８４．  Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ,  Ｊ．  Ｋ
．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ,  ２００９,  ６５,  ９９８９−９９９６
．  ３７．  Ｋｅｍｐｓｏｎ,  Ｊ．  Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（２０１１）,  ２９９−３０８）。Ｑの
性質に応じて、Ｃｓ２ＣＯ３など（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に
、極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ中、上記で定義の脱離基ＬＧを置き換
えることで、化合物（ＩＶｃ）から式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる（図式３）。
【００８４】
あるいは、室温から１８０℃の範囲の温度で、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基
としてのＫ２ＣＯ３、溶媒としてのジオキサンなど（これらに限定されるものではない）
の当業者に公知の条件を用いて、好適なボロン酸（Ｖａ）もしくはエステル（Ｖｂ）およ
び式（ＩＩＩ）の複素環との金属触媒交差カップリング反応によって、式（Ｉｄ）の化合
物を製造することができる（図式３）。得られたカップリング生成物のＰｄ（ＯＨ）２な
どの触媒存在下での水素化によって、式（Ｉｄ）の化合物が得られると考えられる（例え
ば、Ａｎｄｒｅｓ,  Ｊ．−Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１
２,  ５５,  ８６８５−８６９９）（図式３）。
【００８５】
図式３
【化１８】
2019206554.tif 000049
【００８６】
Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍおよびｎが上記で定義したものであり、Ｙ１が、Ｗ＝Ｎの場合は保
護基ＰＧ、またはＷ＝ＣＨの場合はエステルである式（ＩＶ）の化合物は、還元剤として
のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知
の条件を用い、１当量のＡｃＯＨ／ＤＣＥの存在下に、アミン（ＶＩ）で還元的アミノ化
することで相当するケトン（ＩＸ）から製造することができる。あるいは、還元的アミノ
化は、２段階で行うことができ、最初はＴｉ（ＯｉＰｒ）４によって触媒し得るイミン形
成であり、次にＮａＢＨ４／ＭｅＯＨなど（これらに限定されるものではない）の好適な
還元剤による還元を行う（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ,  Ａ．  Ｆ．  ａｔ  ａｌ．  Ｊ．
Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６,  ６１,  ３８４９−３８６２）。あるいは、ＭｅＯ
Ｈなどのアルコール溶媒中、ＮａＢＨ４などの通常の勧化剤を用いて、ケトン（ＩＸ）を
還元して相当するアルコール（ＶＩＩＩ）とすることができる。次に、アルコール官能基
を、当業者に公知の条件を用いて、ＣｌまたはＯＭｓなど（これらに限定されるものでは
ない）の好適な脱離基に変換することができる。アミン（ＶＩ）の中間体（ＶＩＩ）への
付加によって、化合物（ＩＶ）が形成されると考えられる。
【００８７】
図式４
【化１９】
2019206554.tif 000050
【００８８】
あるいは、Ｗ、Ｑ、ｍおよびｎが上記のように定義され、ＰＧがＢＯＣなど（これらに
限定されるものではない）の好適な保護基である式（Ｘ）の化合物は、アミン（ＸＩ）、
ｍ、ｎおよびＰＧが上記のように定義されており、Ｙ２がエステルもしくは脱離基である
化合物（ＸＩＩ）、または化合物（ＸＩＩＩａ）もしくは（ＸＩＩＩｂ）から製造するこ
とができる（図式５）。
【００８９】
ＷがＮである場合、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）のアミンのＬＧが上記で定義の脱
離基である式（ＩＩＩ）の複素環への付加によって製造することができる。この付加は、
加熱条件下で行うことができるか、当業者によって公知であり、実施例で下記に記載の条
件を用いて金属錯体によって触媒することができる。
【００９０】
ＷがＣＨである場合、式（Ｘ）の化合物は、当業者によって公知であり、下記実施例に
記載の方法を用い、Ｙ２＝ＣＯＯＲおよびＷ＝ＣＨであるエステル（ＸＩＩ）から製造す
ることができる。異なる複素環Ｑは、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびチアゾー
ルなど（これらに限定されるものではない）のエステル官能基から製造することができる
（Ｊａｋｏｐｉｎ,  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００
８,  １２,  ８５０−８９８．  Ｈｅｍｍｉｎｇ、Ｋ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ,  ２００４,  １３,  １２７−１８４．  Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ,  Ｊ．  Ｋ
．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ,  ２００９,  ６５,  ９９８９−９９９６
．  ３７．  Ｋｅｍｐｓｏｎ、Ｊ．  Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（２０１１）,  ２９９−３０８）。Ｑの性
質に応じて、式（Ｘ）の化合物は、溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ中、Ｃｓ
２ＣＯ３など（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に脱離基ＬＧの置き換え
によって、ＷがＣＨであり、Ｙ２＝上記で定義のＬＧである化合物（ＸＩＩ）から得るこ
とができる。Ｑがチアゾールである式（Ｘ）の化合物は、当業者に公知の条件を用い、Ｙ
２がアミノメタンカルボチオニル基である化合物（ＸＩＩ）および好適なα−ブロモケト
ンから得ることができる。
【００９１】
あるいは、式（Ｘ）の化合物は、室温から１８０℃の範囲の温度で触媒としてのＰｄ（
ＰＰｈ３）４、塩基としてのＫ２ＣＯ３、溶媒としてのジオキサンなど（これらに限定さ
れるものではない）の当業者に公知の条件を用い、好適なボロン酸（ＸＩＩＩａ）もしく
はエステル（ＸＩＩＩｂ）および式（ＩＩＩ）の複素環との金属触媒交差カップリング反
応によって製造することができる（図式５）。Ｐｄ（ＯＨ）２などの触媒の存在下にカッ
プリング生成物の水素化によって、式（Ｘ）の化合物が得られると考えられる（例えばＡ
ｎｄｒｅｓ、Ｊ．−Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２,  ５
５,  ８６８５−８６９９）（図式５）。
【００９２】
ＰＧは、ＢＯＣなど（これらに限定されるものではない）の上記化学と適合する好適な
保護基である。それは、ＨＣｌ／ＭｅＯＨもしくはジオキサンまたはＴＦＡ／ＤＣＭなど
（これらに限定されるものではない）の酸性条件下で除去することで、アミン（ＸＩＶ）
の単離を行うことができる。それはさらに、実施例に記載のような当業者に公知の条件に
従って、式（ＩＸ）のケトンによる還元的アルキル化によって式（Ｉ）の化合物にさらに
変換することができる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ,  Ａ．  Ｆ．  ａｔ  ａｌ．  Ｊ．  
Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６,  ６１,  ３８４９−３８６２）。あるいは、上記で記
載された、実施例における化合物（ＶＩＩ）へのアミン（ＸＩＶ）付加によって、式（Ｉ
）の化合物が生成すると考えられる。
【００９３】
図式５
【化２０】
2019206554.tif 000051
【００９４】
式（ＩＩ）のアミンは、当業者に公知であり、実施例において下記の方法を用いる、キ
ラルクロマトグラフィーまたは光学活性酸を用いる再結晶によるキラル分割によって式（
ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のアミンに分離することができる（図式６）。
【００９５】
図式６
【化２１】
2019206554.tif 000052
【００９６】
あるいは、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のアミンは、それぞれキラルアミン（ＸＶＩ
ａ）および（ＸＶＩｂ）から合成することができる。アミン（ＸＶＩａ）および（ＸＶＩ
ｂ）の試薬（ＸＶ）（ＰＧは保護基、例えばＢＯＣまたはＳＯ２Ｔｏｌであり、ＬＧは脱
離基、例えばＣｌである。）への付加によって、それぞれ保護アミン（ＩＶｅ）および（
ＩＶｆ）が形成されるものと考えられる（Ｔｈｉｅｌ,  Ｏ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ
．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８,  ７３,  ３５０８−３５１５）。脱保護条件は、
ＰＧの性質に基づいて選択する必要があり、例えばＢＯＣ保護基の場合にはＨＣｌ／ジオ
キサンまたはＭｅＯＨまたはＴＦＡ／ＤＣＭである。あるいは、室温から１００℃の範囲
の温度でのＨＢｒ、ＡｃＯＨと４−ヒドロキシ安息香酸の混合物またはＨ２ＳＯ４とトリ
フルオロ酢酸の混合物を用いて、パラ−トルエンスルホンアミドなどのスルホンアミド保
護基を開裂させることができるものと考えられる。
【００９７】
図式７
【化２２】
2019206554.tif 000053
【００９８】
式（ＸＶＩａ）および（ＸＶＩｂ）のアミンの製造のため、式（ＩＸ）のケトンを、チ
タンエトキシドの存在下にｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド基など（これに限定される
ものではない）のキラル補助剤と反応させて、キラルイミン（ＸＶＩＩＩ）に変換するこ
とができる（Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ
．  ２００２,  ３５,  ９８４−９９５）。それはさらに、Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．  Ａ．  
ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７,  ７２,  ６２６−６２９からの
文献に記載のように、還元段階に使用される条件に応じて、スルフィンアミド（ＸＶＩＩ
ａ）または（ＸＶＩＩｂ）にさらに変換することができる。
【００９９】
図式８
【化２３】
2019206554.tif 000054
【０１００】
あるいは、式（ＸＩＸ）のアルデヒドは、グリニャル試薬など（これに限定されるもの
ではない）の好適な求核剤の付加によって式（ＶＩＩＩ）のアルコールに変換することが
できる（図式９）。
【０１０１】
別のプロセスでは、式（ＩＸａ）のケトンは、室温から１１０℃の範囲の温度でトルエ
ン中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など（これに限定されるものではない）の触媒の存在下
での、アリールハライド（ＸＸ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズの間のスティ
ル交差カップリング反応によって得ることができる（図式１０）。
【０１０２】
図式９
【化２４】
2019206554.tif 000055
【０１０３】
図式１０
【化２５】
2019206554.tif 000056
【０１０４】
反応を好ましくは塩基性条件下で行う場合、好適な塩基は、金属酸化物、例えば酸化ア
ルミニウム、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水
酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（特に、水酸化バリウムおよび水酸化カリウ
ム）、アルカリ金属アルコレート類（特に、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロ
パノエート）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）およびいくつかの有機
塩基（例えば、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンまたはジエタノー
ルアミン）から選択され得ると考えられる。
【０１０５】
その反応は、通常、不活性溶媒中で行う。好適な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例
えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例
えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジ
クロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン
；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトン
またはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えば
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸、酢酸また
はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼ
ン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。特に好ましいもの
は、ＴＦＡ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール、ｔｅｒｔンアミルアルコール、トリエチルアミンまたはジオキサンである。
【０１０６】
使用される条件に応じて、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約−８０℃
から１４０℃、通常は−５０℃から１２０℃、好ましくは−２０℃から１００℃である。
【０１０７】
本発明はまた、下記の段階を含む式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものでもある。
【０１０８】
式（Ｉ）およびそれの下位式の化合物は、上記の経路によって得ることができる。原料
は通常は、当業者には公知であるか、それらは公知の方法によって容易に製造することが
できる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、修飾されても良く、例えば水素化または金属還元されて塩素除去
されても良く、または置換反応を受けても良く、および／または酸もしくは塩基で、好ま
しくは強酸で変換されて塩となることもできる。有機化学、化学的戦略および戦術、合成
経路、中間体の保護、開裂および精製手順、単離および特性決定に関して、多くの論文お
よび方法が、当業者には入手可能かつ有用である。一般的な化学修飾は当業者には公知で
ある。アリール類のハロゲン化または酸、アルコール、フェノールおよびそれらの互変異
体構造のハロゲンによるヒドロキシ置換は好ましくは、ＰＯＣｌ３、またはＳＯＣｌ２、
ＰＣｌ５、ＳＯ２Ｃｌ２を用いることで行うことができる。場合により、オキサリルクロ
ライドも有用である。温度は、ピリドン構造またはカルボン酸もしくはスルホン酸をハロ
ゲン化する作業に応じて、０℃から還流まで変動し得る。時間も、数分から数時間で調節
されるものであり、終夜もあり得る。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成
、アミド形成は当業者には公知である。アリールボロン酸によるアリール化は、Ｐｄ触媒
、適切な配位子および塩基、好ましくはナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩
、リン酸塩、ホウ酸塩の存在下に行うことができる。Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはより塩
基性の強いＤＢＵなどの有機塩基も用いることができる。溶媒も、トルエン、ジオキサン
、ＴＨＦ、ジグリム、モノグリム、アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリ
ル、場合により水も、そしてその他で変わり得る。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ（Ｏ
Ａｃ）２、ＰｄＯ触媒のＰｄＣｌ２型前駆体などの一般に使用される触媒は、より効率的
な配位子とのより複雑なものとなっている。Ｃ−Ｃアリール化において、ボロン酸および
エステルに代えて、アリール−トリフルオロボレートカリウム塩（スズキ−ミヤウラカッ
プリング）、有機シラン類（ヒヤマカップリング）、グリニャル試薬（クマダ）、有機亜
鉛化合物（ネギシカップリング）およびスタンナン類（スティルカップリング）が有用で
あることができる。この経験は、Ｎ−およびＯ−アリール化に移すことができる。Ｎ−ア
リール化およびさらには電子欠乏アニリン類、およびアリールクロライド類およびアニリ
ン類ならびにＣｕ触媒作用およびＰｄ触媒作用を用いることによるＯ−アリール化に関し
て、多くの論文および方法が当業者には入手可能かつ有用である。
【０１１０】
上記方法の最終段階では、化合物の塩、好ましくは式（Ｉ）のものが提供されても良い
。当該本発明による化合物は、それの最終非塩形態で用いることができる。他方、本発明
は、当業界で公知の手順によって各種の有機および無機酸および塩基から誘導可能な医薬
として許容される塩の形態でのこれら化合物の使用も包含する。本発明による化合物の医
薬として許容される塩型は、大部分、従来法によって製造される。本発明による化合物が
カルボキシル基を含む場合、それの好適な塩の一つを、当該化合物の好適な塩基との反応
によって生成して、相当する塩基付加塩を得ることができる。そのような塩基は、例えば
、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウ
ム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムおよび水
酸化バリウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウ
ムプロポキシド；および各種有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ
−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチ
レンジアミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、リジン、Ｌ−アルギニン、ア
ンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロ
メタミンである。本発明による化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。塩基性中心を
含むある種の式Ｉの化合物の場合、これらの化合物を、医薬として許容される有機および
無機酸、例えばハロゲン化水素類、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱
酸およびそれの相当する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩もしくはリン酸塩など、およびアルキ
ル−およびモノアリールスルホネート類、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネー
ト、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート、および他の有機酸およびそれの
相当する塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理するこ
とで、酸付加塩を形成することができる。従って、本発明による化合物の医薬として許容
される酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、
臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩
化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸か
ら）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、
イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リ
ン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレ
イン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオ
ン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩などがあるが、これに限定されるものでは
ない。
【０１１１】
好ましくはイオン交換樹脂技術を用いて、両方の種類の塩を形成または相互変換するこ
とができる。
【０１１２】
上述のものに関して、本発明の関連での本明細書で互換的に用いられる「医薬として許
容される塩」および「生理的に許容される塩」という表現は、特にその塩型が遊離型の有
効成分またはそれまでに使用されている有効成分のいずれか他の塩型と比較して有効成分
に対して改善された薬物動態特性を与える場合、本発明による化合物をそれの塩の一つの
形態で含む有効成分を意味するものと取れる。有効成分の医薬として許容される塩型は、
以前にはなかった所望の薬物動態特性をこの有効成分に初めて提供することも可能であり
、身体中での治療効力に関してこの有効成分の薬力学に良い影響を有することもあり得る
。
【０１１３】
好ましい上記の医薬塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、
フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチ
オン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン
酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、
チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。
【０１１４】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて
、従来の方法で塩形成させることで製造される。その遊離塩基は、塩型を塩基と接触させ
、従来法で遊離塩基を単離することで再生させることができる。その遊離塩基型は、ある
点において、極性溶媒中での溶解度などのある種の物理特性に関して相当するそれの塩型
とは異なる。しかしながら、本発明に関して、当該塩はそうでなければ、それの個々の遊
離塩基型に相当する。
【０１１５】
上記のように、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基付加塩を、アルカリ金属およ
びアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成する。好ましい金属
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン
は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。これ
は限定を表すものではない。
【０１１６】
式Ｉの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を十分な量の所望の塩と接触させて、従来
の方法で塩形成させることで製造される。その遊離酸は、塩型を酸と接触させ、従来法で
遊離塩を単離することで再生させることができる。その遊離酸型は、ある点において、極
性溶媒中での溶解度などのある種の物理特性に関して相当するそれの塩型とは異なる。し
かしながら、本発明に関して、当該塩はそうでなければ、それの個々の遊離酸型に相当す
る。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物が、この種の医薬として許容される塩を形成することができる複数の
基を含む場合、式Ｉは複塩も包含する。代表的な複塩型には、例えば、酸性酒石酸塩、二
酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩などが
あるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
上記のものに関して、本発明の関連での本明細書で互換的に用いられる「医薬として許
容される塩」および「生理的に許容される塩」という表現は、特にその塩型が遊離型の有
効成分またはそれまでに使用されている有効成分のいずれか他の塩型と比較して有効成分
に対して改善された薬物動態特性を与える場合、本発明による化合物をそれの塩の一つの
形態で含む有効成分を意味するものと取れる。有効成分の医薬として許容される塩型は、
以前にはなかった所望の薬物動態特性をこの有効成分に初めて提供することも可能であり
、身体中での治療効力に関してこの有効成分の薬力学に良い影響を有することもあり得る
。
【０１１９】
分子構造のため、式（Ｉ）の化合物はキラルであることができ、従って各種エナンチオ
マー型であることができる。従って、それらはラセミ体で、または光学活性型で存在する
ことができる。
【０１２０】
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なり得ることから、エ
ナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。その場合、最終生成物または中間体も
、当業者には公知の化学的もしくは物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離する
ことができるか、合成でそのまま用いることもできる。
【０１２１】
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって混合物
から形成される。好適な分割剤の例は、光学活性酸、例えば（Ｒ）および（Ｓ）型の酒石
酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−酒石酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまた
はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または各種の光学活性カンファースルホン酸類で
ある。光学活性酸と好適に形成された塩は、メタノール、エタノール、イソプロパノール
、ＴＨＦ、水、ジエチルエーテル、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル類および
当業者には公知である他の溶媒など（これらに限定されるものではない）の各種組み合わ
せの溶媒を用いて結晶化される。光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグ
リシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固
定化されたキラル誘導されたメタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフィーによ
るエナンチオマー分割も有利である。このために好適な溶離液は、水系もしくはアルコー
ル系溶媒混合物、例えば、例えば比率８２：１５：３でのヘキサン／イソプロパノール／
アセトニトリルである。
【０１２２】
治療剤を発見および開発する場合、当業者は、所望のイン・ビトロ特性を保持しながら
薬物動態パラメータを至適化しようとする。薬物動態プロファイルが良くない多くの化合
物が酸化的代謝を受けやすいと仮定するのが妥当である。現在使えるイン・ビトロ肝臓ミ
クロソームアッセイは、この種類の酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供するもの
であり、そしてそれによって、そのような酸化的代謝に対する抵抗性によって改善された
安定性を有する式（Ｉ）の重水素化合物の合理的設計が可能となる。それは、式（Ｉ）の
化合物の薬物動態プロファイルにおける大幅な向上を提供することができ、イン・ビボ半
減期（ｔ／２）、最大治療効果時濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）およ
びＦにおける上昇に関して；およびクリアランス、用量および材料コスト低下に関して量
的に表すことができる。
【０１２３】
本発明のさらなる態様は、グリコシダーゼを阻害するための式（Ｉ）による化合物およ
び／またはそれの生理的に許容される塩の使用に関する。そのような使用は、特徴上、治
療的または非治療的であることができる。「阻害」という用語は、認識、結合および遮断
を可能とするような形で標的グリコシダーゼと相互作用できる特定の本発明の化合物の作
用に基づく、グリコシダーゼ活性の低下を示す。理解すべき点として、本発明の化合物は
最終的に、標的と相互作用して効果を示す。当該化合物は、少なくとも一つのグリコシド
ヒドロラーゼに対するそのようなアフィニティを特徴とし、それによって確かな結合およ
び好ましくはグリコシダーゼ活性の完全な遮断が確保される。より好ましくは、その物質
は、単一特異性であることで、選択される単一のグリコシダーゼ標的の独占的かつ指向的
認識が保証される。本発明の文脈において、「認識」という用語は、限定的ではないが、
特定の化合物と標的の間のあらゆる種類の相互作用、特には共有もしくは非共有結合また
は会合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、
水素結合、配位子−受容体相互作用などに関するものである。そのような関連性は、ペプ
チド、タンパク質またはヌクレオチド配列などの他の分子の存在も包含し得る。本発明で
の受容体／配位子−相互作用は好ましくは、高アフィニティ、高選択性および他の標的分
子に対する交差反応性が最小限もしくは皆無であることで、処置を受ける対象者に対する
不健康かつ有害な影響が排除されることを特徴とする。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態において、グリコシダーゼは、グリコシドヒドロラーゼ類、
より好ましくはファミリー８４グリコシドヒドロラーゼ類、最も好ましくはＯ−糖タンパ
ク質−２−アセトアミド−２デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（ＯＧＡ）、非常
に好ましくは哺乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む。本発明による式（Ｉ）の化合物が
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに選択的に結合することで、例えばリソソームβ−ヘキソサミニ
ダーゼをほとんど阻害しないようにしながら、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ
−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の開裂を選択的に阻害することが特に好ましい
。
【０１２５】
本発明による化合物は好ましくは、有利な生理活性を示し、それは本明細書に記載のま
たは当業界で公知の酵素活性アッセイで容易に示される。そのようなイン・ビトロアッセ
イでは、当該化合物は好ましくは、阻害効果を示し、それを引き起こす。ＩＣ５０は、そ
の化合物における最大阻害の５０％を生じる化合物濃度である。グリコシダーゼ標的は特
には、化合物濃度が１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未
満、最も好ましくは０．２μＭ未満となる場合に、本明細書に記載の化合物によって半分
阻害される。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は０．０２μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０１２６】
本発明の別の態様は、グリコシダーゼを発現、特に前記グリコシダーゼを発現すること
ができる系を、当該グリコシダーゼが阻害される条件下で少なくとも一つの本発明による
式（Ｉ）の化合物および／またはそれの生理的に許容される塩と接触させるグリコシダー
ゼの阻害方法に関する。その方法の好ましい実施形態において、グリコシダーゼを、Ｏ−
ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害し、より好ましくは０．２μＭ未満のＩＣ５０を有す
る化合物と接触させる。その方法をイン・ビトロで行うこと、および／またはその方法を
ヒト身体では行わないことも好ましい。その方法の範囲では、細胞系が好ましい。細胞系
は、対象者が細胞を含む場合はあらゆる対象者であると定義される。その細胞は、単離状
態であるか、培養化であるか、細胞系としてか、集合して組織、臓器もしくは無傷の実験
哺乳動物となっているかとは無関係に、あらゆる種類の一次細胞または遺伝子組み換え細
胞を指し、ただしそれらはグリコシダーゼを発現できるものである。やはり理解すべき点
として、その細胞は、当該阻害方法を実現するための固有の前提条件としてグリコシダー
ゼを発現する。細胞がグリコシダーゼを発現する能力を有するか、確かに発現することが
特に好ましいが、グリコシダーゼ欠乏細胞を用いる可能性があり、グリコシダーゼを人為
的に細胞系に加えることも排除すべきではない。本発明のアッセイは、細胞を使わずに、
グリコシダーゼを少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物および／またはそれの
生理的に許容される塩と接触させるようなイン・ビトロでさらに完全に行うことができる
。従って、単離されるグリコシダーゼの量は、これに関しては粗形態または精製形態で提
供される。
【０１２７】
本明細書で記載のように、グリコシダーゼシグナル伝達経路は、各種疾患、好ましくは
神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスに関連している。従って、本発明による化合物
は、それらのうちの１以上との相互作用による前記シグナル伝達経路に応じて、疾患の予
防および／または治療で有用である。従って、本発明は、本明細書に記載のシグナル伝達
経路の、好ましくはＯＧＡ介在シグナル伝達の阻害剤としての本発明による化合物の治療
的および非治療的使用に関する。
【０１２８】
本発明の方法は、イン・ビトロまたはイン・ビボのいずれかで行うことができる。特定
の細胞の本発明による化合物による治療に対する感受性は特に、研究過程であるか臨床応
用過程であるかを問わず、イン・ビトロ試験によって決定することができる。代表的には
、活性薬剤がグリコシダーゼ活性を調節できるだけの期間にわたり、通常は約１時間から
１週間にわたって、各種濃度の本発明による化合物と細胞の培地を組み合わせる。イン・
ビトロ処理は、いずれかのサンプルまたは細胞系からの培養細胞を用いて行うことができ
る。
【０１２９】
宿主または患者は、いずれかの哺乳動物種に属することができ、例えば霊長類種、特に
はヒト；齧歯類、例えばマウス、ラットおよびハムスター；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、
ネコなどである。動物モデルは、実験的研究に興味深いものであり、ヒト疾患の治療のモ
デルを提供する。
【０１３０】
シグナル伝達経路の同定のため、そして各種シグナル伝達経路間の相互作用の検出のた
め、様々な科学者が好適なモデルまたはモデルシステムを開発しており、例えば細胞培養
モデルおよびトランスジェニック動物のモデルがある。シグナル伝達カスケードにおける
一定の段階を確認するため、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調節することがで
きる。本発明による化合物は、動物および／または本願で言及の細胞培養モデルもしくは
臨床疾患でのＯＧＡ−依存性シグナル伝達経路を調べるための試薬として用いることもで
きる。
【０１３１】
本明細書の前述の段落による使用は、イン・ビトロまたはイン・ビボのいずれかのモデ
ルで行うことができる。阻害は、本明細書の中で記載の技術によってモニタリングするこ
とができる。当該イン・ビトロ使用は好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌およびスト
レスを患うヒトの検体に適用される。いくつかの具体的な化合物および／またはそれの誘
導体の試験によって、ヒト対象者の治療に最も適しているその有効成分の選択が可能とな
る。有利には、イン・ビトロデータに関して、個々の対象者のグリコシダーゼ感受性およ
び／または疾患重度に対して、選択される誘導体のイン・ビボ用量を予め調節する。従っ
て、治療効力は顕著に高められる。さらに、予防的もしくは治療的処置および／またはモ
ニタリングのための医薬製造のための式（Ｉ）による化合物およびそれの誘導体の使用に
関して本明細書のその後の内容は、グリコシダーゼ活性、好ましくは都合が良い場合はＯ
ＧＡ活性の阻害のための当該化合物の使用に関連するものであり、かつ使用可能なものと
考えられるが、それに限定されるものではない。
【０１３２】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも一つの本発明による化合物および／またはそれ
の医薬として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのこれ
らの混合物を含む）を含む医薬に関するものである。本発明の意味における「医薬」は、
１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの調製物（例えば、医薬組成物または医薬製剤）を
含み、ＯＧＡ活性に関連する疾患を患う患者の予防、治療、追跡もしくはアフターケアで
、全身状態または臓器の特定の領域の状態の病状改変が少なくとも一時的に可能なように
使用することができる、医学分野における薬剤である。
【０１３３】
結果的に、本発明は、医薬として耐容される補助剤および／または賦形剤とともに、有
効成分として、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物および／または
それの生理的に許容される塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【０１３４】
本発明の意味において、「補助剤」は、同時に、同時点でまたは順次投与する場合に、
本発明の有効成分に対する特定の応答を可能とし、強化し、または調節するあらゆる物質
を示す。注射溶液用の公知の補助剤は、例えば、アルミニウム組成物、例えば水酸化アル
ミニウムもしくはリン酸アルミニウム、サポニン類、例えばＱＳ２１、ムラミルジペプチ
ドもしくはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばγ−インターフェロンもしくはＴ
ＮＦ、Ｍ５９、スクアレンまたは多価アルコール類である。
【０１３５】
さらに、有効成分は、単独でまたは他の治療と組み合わせて投与することができる。医
薬組成物で複数の化合物を用いることで相乗効果を達成することができ、すなわち、別の
式（Ｉ）の化合物または異なる構造的骨組みの化合物である、有効成分としての少なくと
も別の薬剤と、式（Ｉ）の化合物を組み合わせる。有効成分は、同時または順次用いるこ
とができる。本発明の化合物は、当業者に公知の薬剤との組み合わせに好適であり（例え
ば、ＷＯ２００８／０２５１７０）、本発明の化合物とともに有用である。
【０１３６】
一部の実施形態において、本発明による化合物は、または本発明による使用のため、他
の活性薬剤または医薬組成物と組み合わせて提供することができ、そのような組み合わせ
療法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を調節するのに、例えば神経変性疾患、炎症疾患、
心血管疾患もしくは免疫調節疾患または本明細書で記載の状態を治療するのに有用であり
得る。一部の実施形態、本発明による化合物は、または本発明による使用のため、タウオ
パシーおよびアルツハイマー病の予防もしくは治療で有用な１以上の薬剤と組み合わせて
提供することができる。そのような薬剤の例には、下記のものなどがあり得るが、これら
に限定されるものではない。
【０１３７】
−アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩｓ）、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録
商標）（ドネペジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスティグミン）、Ｒａｚａｄｙ
ｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）
、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、ガランタミン）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン
）、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ、フェンセリン、Ｄｅｂｉｏ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  
ＳＲ）、ザナペジル（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７、α７ニコチン
性アセチルコリン受容体作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬など、
−タウ凝集阻害剤、例えばメチレンブルーなど、
−微小管安定剤、例えばＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセルなど、
−アミロイド−β（Ａβ）ペプチド低下剤、例えばβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）
阻害剤、老人斑消去生物剤、例えばＡβ抗体およびＡβワクチン。
【０１３８】
本発明は、有効量の本発明による化合物および／またはそれの医薬として許容される塩
、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）、およ
び有効量の別の医薬有効成分の別個のパックからなるセット（キット）に関するものでも
ある。そのセットは、好適な容器、例えば箱、個々の瓶、袋またはアンプルを含む。その
セットは、例えば、溶解型または凍結乾燥型で有効量の本発明による化合物および／また
はそれの医薬として許容される塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率で
のそれらの混合物を含む）、および有効量の別の医薬有効成分をそれぞれ含む、個別のア
ンプルを含むことができる。
【０１３９】
医薬製剤は、いずれか所望の好適な方法を介した投与、例えば経口（口腔もしくは舌下
など）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下もしくは経皮など）、経膣または非経口（皮下、
筋肉、静脈または皮内など）法による投与に向けて適応させることができる。そのような
製剤は、例えば、有効成分を賦形剤もしくは補助剤と組み合わせることで、製薬業界で公
知の方法を用いて製造することができる。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、薬品製造工学用の一般的な固体もしくは液体の担体、希釈剤お
よび／または付加剤および通常の補助剤を用い、適切な用量で公知の方法で製造される。
有効成分と組み合わせて単一製剤を製造する賦形剤材料の量は、治療を受ける宿主および
特定の投与形態に応じて変わる。好適な賦形剤には、腸内投与（例えば経口投与）、非経
口投与または局所投与などの各種投与経路に好適であり、式（Ｉ）の化合物もしくはそれ
の塩と反応しない有機または無機物質などがある。好適な賦形剤の例は、水、植物油、ベ
ンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロー
ルトリアセテート、ゼラチン、炭化水素類、例えば乳糖もしくはデンプン、ステアリン酸
マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【０１４１】
経口投与用に適応させた医薬製剤は、独立単位として、例えばカプセルもしくは錠剤；
粉剤もしくは粒剤；水系もしくは非水系液中の液剤もしくは懸濁液；食用泡剤または泡状
食品；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として投与することができる。
【０１４２】
非経口投与用に適応させた医薬製剤には、治療を受ける被投与者の血液と製剤を等張性
とする酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水系および非水系無菌注射液；なら
びに懸濁液媒体および増粘剤を含むことができる水系および非水系無菌懸濁液などがある
。当該製剤は、単一用量もしくは多用量容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアル
中で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができることから、使用直
前に無菌担体液、例えば注射用水を加えるだけで良い。処方に従って調製される注射用の
液剤および懸濁液は、無菌粉剤、粒剤および錠剤か調製することができる。
【０１４３】
言うまでもないが、上記の特に言及した構成成分に加えて、製剤は、特定の種類の製剤
に関して当業界で普通である他の薬剤を含んでいても良く、例えば、経口投与に好適な製
剤は、香味剤を含んでいても良い。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は経口投与用に調整される。その製剤は、
滅菌することができ、および／または補助剤、例えば担体タンパク質（例えば血清アルブ
ミン）、潤滑剤、保存剤、安定剤、充填剤、キレート剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、懸
濁剤、湿展剤、乳化剤、塩（浸透圧に影響を与えるため）、緩衝剤物質、着色剤、香味剤
および１以上のさらなる活性物質、例えば１以上のビタミン類を含むことができる。添加
剤も当業界で公知であり、それは各種製剤で使用される。
【０１４５】
従って、本発明は、経口投与用の医薬として耐容される補助剤、適宜に少なくとも別の
医薬有効成分と組み合わせて、有効成分として有効量の少なくとも一つの本発明による式
（Ｉ）の化合物および／またはそれの生理的に許容される塩を含む医薬組成物に関するも
のでもある。投与経路および組み合わせ製品それぞれに関する本明細書の前述の内容は、
好都合である場合、両方の特徴の組み合わせに関連するものであり、適用可能であるが、
それに制限されるものではない。
【０１４６】
「有効量」または「有効用量」または「用量」という用語は、本明細書において互換的
に使用され、疾患もしくは病的状態に予防的もしくは治療上関連のある効果を有する、す
なわち、例えば研究者もしくは医師によって求められるか望まれる生理的応答もしくは医
学的応答を組織、系、動物もしくはヒトで生じさせる医薬化合物の量を指す。「予防効果
」は、疾患が生じる確率を低下させ、さらには疾患発症を防止するものである。「治療上
妥当な効果」は、疾患の１以上の症状をある程度軽減するか、疾患もしくは病的状態に関
連するかそれの原因となる１以上の生理パラメータもしくは生化学パラメータを部分的も
しくは完全に正常に戻すものである。さらに、「治療上有効量」という表現は、その量を
投与されていない相当する対象者と比較して、次の結果：疾患、症状、状態、愁訴、障害
もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは消失、またはさらに、疾患、愁訴
もしくは障害の進行の低下をもたらす量を示す。「治療上有効量」という表現は、正常な
生理機能を高める上で効果的な量も包含する。
【０１４７】
本発明による医薬組成物を投与する上での個々の用量または用量範囲は、上記疾患の症
状を軽減する所望の予防もしくは治療効果を達成するだけ高いものである。特定のヒトへ
の投与の具体的な用量レベル、回数および期間は、使用される具体的な化合物の活性、年
齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時刻および経路、排泄速度、併用薬剤お
よびその特定の治療法を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明
らかであろう。公知の手段および方法を用いて、通常の実験のことととして、当業者が正
確な用量を決定することができる。本明細書の前記の記述は、好都合であれば、式（Ｉ）
の化合物を含む医薬組成物に関連するものであり、かつ適用可能であるが、それに限定さ
れるものではない。
【０１４８】
医薬製剤は、用量単位当たり所定量の有効成分を含む単位製剤の形態で投与することが
できる。製剤における予防上もしくは治療上有効成分の濃度は、約０．１から１００重量
％で変動し得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩は
、単位用量当たり約０．５から１０００ｍｇ、より好ましくは１から７００ｍｇ、最も好
ましくは５から１００ｍｇの用量で投与される。一般に、そのような用量範囲は、総１日
取り込みに適切である。他の言い方では、１日用量は、好ましくは約０．０２から１００
ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、各患者における具体的な用量は、本明細書ですで
に記載した非常に多様な因子によって決まる（例えば、治療される状態、投与方法および
患者の年齢、体重および状態によって決まる）。好ましい用量単位製剤は、上記で示した
１日用量または部分用量の有効成分、またはそれの相当する部分の有効成分を含むもので
ある。さらに、この種類の医薬製剤は、製薬業界で公知である方法を用いて製造すること
ができる。
【０１４９】
治療上有効量の本発明による化合物は最終的に、治療を行う医師により、または多くの
因子（例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重度、製剤
の性質および投与方法）を考慮することで決定すべきであるが、神経変性疾患、例えばタ
ウオパシーおよびアルツハイマー病の治療のための本発明による化合物の有効量は、通常
は０．１から１００ｍｇ／ｋｇ被投与者（哺乳動物）体重の範囲であり、特に代表的には
１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。従って、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の実
際の１日量は通常、７０から７００ｍｇであり、その量は単一用量／日として、または通
常は一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６）／日で投与して、総１日用量は
同一となるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物またはそれの生理的に機能性の
誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる
。同様の用量が上記の他の状態の治療に好適であると仮定することができる。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび獣医学における医薬として用いることができる。本
発明によれば、式（Ｉ）の化合物および／またはそれの生理的塩は、ＯＧＡ活性によって
引き起こされる、介在される、および／または広がる疾患の予防的もしくは治療的処置お
よび／またはモニタリングに適している。当該疾患が神経変性疾患、糖尿病、癌およびス
トレスであることが特に好ましく、より好ましくは神経変性疾患、最も好ましくは１以上
のタウオパシー、非常に好ましくはアルツハイマー病および認知症である。理解すべき点
として、化合物の宿主は、本発明による保護の本範囲に含まれる。
【０１５１】
本発明の別の態様は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、および／また
は広がる疾患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングでの使用のための
、本発明による式（Ｉ）の化合物および／またはそれの生理的に許容される塩に関するも
のである。本発明の別の態様は、神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスの予防的もし
くは治療的処置および／またはモニタリングでの使用のための本発明による式（Ｉ）の化
合物および／またはそれの生理的に許容される塩に関するものである。好ましい実施形態
を含む式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の前記の内容は妥当かつ適用可能であり、神経
変性疾患、糖尿病、癌およびストレスの予防的もしくは治療的処置および／またはモニタ
リングでの使用のための式（Ｉ）による化合物および／またはそれの塩に限定されるもの
ではない。
【０１５２】
本発明の別の態様は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、および／また
は広がる疾患の治療方法であって、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化
合物および／またはそれの生理的に許容される塩をそのような処置を必要とする哺乳動物
に投与する方法に関するものである。本発明の別の態様は、神経変性疾患、糖尿病、癌お
よびストレス、好ましくはタウオパシーの治療方法であって、有効量の少なくとも一つの
本発明による式（Ｉ）の化合物および／またはそれの生理的に許容される塩を、そのよう
な処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。好ましい治療は経口投与である。
本明細書の前記の記述は、好都合であれば、治療方法に関連するものであり、かつ適用可
能であるが、それに限定されるものではない。
【０１５３】
神経変性性の疾患または状態は、より好ましくは、１以上のタウオパシーおよびアルツ
ハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、
大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、レヴィー小体認知症、石灰化を伴う
びまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認
知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）
、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン−シュトロ
イスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ
病（脳内の鉄蓄積を伴う神経変性１型）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、
多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−
黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グ
アムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥ
Ｐ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、異型クロイツフェルト・ヤ
コブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病など）、進行性皮質上グリオーシ
ス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性
核上まひ（ＰＳＰ）、純粋自律神経失調症、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎
、神経原線維濃縮性老年認知症（Ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、結節硬
化症、ハンチントン病およびパーキンソン病からなる群から選択される。最も好ましいも
のは、１以上のタウオパシーおよびアルツハイマー病である。
【０１５４】
本発明は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、および／または広がる疾
患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための式（Ｉ）による化合
物および／またはそれの生理的に許容される塩の使用に関するものでもある。さらに、本
発明は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、および／または広がる疾患の
予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の製造のための式（
Ｉ）による化合物および／またはそれの生理的に許容される塩の使用に関する。式（Ｉ）
の化合物および／またはそれの生理的に許容される塩はさらに、別の医薬有効成分の製造
のための中間体として用いることができる。その医薬は好ましくは、非化学的方法で、例
えば有効成分を少なくとも一つの固体、液体および／または半液体の担体もしくは賦形剤
と組み合わせることで、適宜に適切な製剤での１以上の他の活性物質と組み合わせて製造
される。
【０１５５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疾患発症の前または後に、１回または数回投与して
、治療法として作用させることができる。前記化合物および本発明の使用の医薬品が、そ
の治療的処置に使用される。治療上妥当な効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和す
るか、疾患もしくは病的状態に関連するかそれの原因となる１以上の生理的パラメータも
しくは生化学的パラメータを部分的もしくは完全に正常に戻すものである。例えば応答を
強化し、疾患の病原体および／または症状を完全に消失させるために、その化合物を明瞭
な間隔で投与するのであれば、モニタリングは一種の処置と考えられる。同一化合物また
は異なる化合物のいずれかを用いることができる。その医薬は、障害が生じる確率を低下
させたり、さらにはＯＧＡ活性関連の障害発症を予め予防したり、発生して続いている症
状を処置するのに用いることもできる。本発明が対象とする障害は、好ましくは神経変性
疾患、糖尿病、癌およびストレスである。
【０１５６】
本発明の意味において、予防的処置は、対象者が上記の生理的状態もしくは病的状態の
前提条件、例えば家族的素因、遺伝的欠陥または既往症を有する場合には得策である。
【０１５７】
本発明の範囲において、式（Ｉ）の化合物が初めて提供される。本発明の低分子量化合
物は、改善された受動的透過性を有する強力かつ選択的グリコシダーゼ阻害剤である。式
（Ｉ）の化合物は、基質ポケットで結合する既知のＯＧＡ阻害剤であるＰＵＧＮＡｃと競
合的であることが明らかになっている。内在性基質は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質で
ある。核および細胞質タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、動物および植物における最も
一般的な翻訳後修飾の一つである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ循環は多くの細胞プロセスを調節し
、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化の失調が、タウオパシーおよびアルツハイマー病などのいくつかの
疾患の病因に関与することを示す証拠が増えている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラー
ゼ（ＯＧＴ）およびＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ循環を調節
する二つの酵素である。新たなデータから、ＯＧＡを遮断する阻害剤がタウオパシーおよ
びアルツハイマー病患者における健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持するのに役立ち得
ることで、神経原線維のもつれの形成を阻害することが示唆される。従って、本発明は、
ＯＧＡシグナル伝達および阻害に応答する障害の診断および／または治療のための、研究
手段として有利に適用可能であるグリコシダーゼシグナルカスケードの制御、調節および
／または阻害における式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１５８】
当該低分子量阻害剤は、それ自体でおよび／または治療有効性の診断法のための物理的
測定と組み合わせて適用可能である。前記化合物を含む医薬および医薬組成物ならびにグ
リコシダーゼ介在状態を治療するための当該化合物の使用は、ヒトか動物かを問わず、健
康状態の直接および即時の改善を生じる広スペクトルの治療法に向けた有望で新規なアプ
ローチである。その効果は、単独で、または他の神経変性治療と組み合わせてタウオパシ
ーおよびアルツハイマー病と効率的に戦う上で特に有効である。
【０１５９】
受動的透過性とともに、ＯＧＡに対する驚くほど高い阻害活性のゆえに、本発明の化合
物は有利には、先行技術の他の効力や選択性の低い阻害剤と比較して低い用量で投与しな
がら、同等またはそれ以上の所望の生理効果をなおも達成することができる。さらに、そ
のような用量低下によって有利には、医学的副作用が低下するかまったくない。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物、それの塩、異性体、互変異体、エナンチオマー型、ジアステレオマ
ー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝物は、高い特異性および安定性
、低製造コストおよび取り扱い易さを特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如を
含む再現性のある作用、ならびに標的構造との信頼性のある安全な相互作用の基礎を形成
する。
【０１６１】
本明細書で引用の全ての参考文献が、参照によって本発明の開示に組み込まれる。
【０１６２】
本発明に従って非常に重要である技術について、本明細書で詳細に説明する。詳細に記
載されていない他の技術は、当業者に既知である公知の標準的方法に相当するか、当該技
術については、引用の参考文献、特許出願もしくは標準的文献でより詳細に記載している
。本明細書に記載のものと同様もしくは等価な方法および材料を、本発明の実施または試
験において用いることができるが、好適な実施例について下記で記載している。下記の実
施例は、説明のために提供されるものであるが、本発明はそれに限定されるものではない
。その実施例の範囲内で、汚染活性のない標準的な試薬および緩衝剤（実用的な場合は必
ず）を用いる。実施例は特に、それらが、明瞭に示された特徴の組み合わせに限定されず
、本発明の技術的問題が解決されるのであれば、例示の特徴を無制限に再度組み合わせる
ことができるように解釈すべきである。同様に、いずれかの請求項の特徴を、１以上の他
の請求項の特徴と組み合わせることができる。
【０１６３】
実験の部
式（Ｉ）による化合物は、液相および固相の両方の化学プロトコールまたは混合液相お
よび固相プロトコールを用いて、いくつかの合成アプローチによって容易に入手可能な原
料から製造することができる。合成経路の例を、実施例で下記に記載している。報告の収
率はいずれも、至適化された収率ではない。別段の断りがない限り、ラセミ混合物として
得られる式（Ｉ）および関連の式の化合物を分離して、エナンチオマー的に豊富な混合物
または純粋なエナンチオマーを提供することができる。
【０１６４】
下記の実験的説明で使用される市販の原料は、別途報告がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ、
Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳ、ＡＢＣＲ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍａｔｒｉｘ、Ａｐｏ
ｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから購入した。
【０１６５】
下記で記載の実施例中に提供のＨＰＬＣ、ＭＳおよびＮＭＲデータは下記のように得ら
れる。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ、モデルＡＶ−ＩＩおよびＡＶ−ＩＩＩ  
４００ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲを用いて行った。重溶媒の残留シグナルを内部基準として用
いた。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルに対するｐｐｍで報告される（δ＝ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６での１Ｈ  ＮＭＲの場合は２．５０、およびＣＤＣｌ３では７．２６）。ｓ（一
重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広い）、ｑｕｉｎｔ（五重
線）。
【０１６７】
下記の実施例で提供されるＭＳデータは、質量スペクトラム：ＬＣ／ＭＳ  Ａｇｉｌｅ
ｎｔ  （ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）、Ｃｈｅｍｓｔｒａｔｉｏｎ、１２００シリーズのように得
られた。
【０１６８】
ＬＣＭＳ法：
方法Ａ
方法：Ａ−０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ：流量−２．０ｍ
Ｌ／分。
【０１６９】
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ＋ｖｅモード
方法Ｂ
方法：Ａ−１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード。
【０１７０】
方法Ｃ
方法：Ａ−１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、−ｖｅモード。
【０１７１】
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ装置を用い、ＵＶ検出による％を
用いて次のように得た（ｍａｘｐｌｏｔ）。
【０１７２】
方法Ａ
方法：Ａ−０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ：流量−２．０ｍ
Ｌ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
【０１７３】
方法Ｂ
方法：Ａ−１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
【０１７４】
方法Ｃ
方法：１５分かけての７０％Ｈ２Ｏ（１０ｍｍＫ２ＨＰＯ４）：３０％ＭｅＣＮから
７０％ＭｅＣＮへの勾配、流量：１ｍＬ／分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ  ＲＰ１８（２５０
×４．６）ｍｍ、５μｍ。
【０１７５】
キラルＨＰＬＣ
方法Ａ
移動相：０．１％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：６０：４０；カラム：ＣＨＩＲＡ
ＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【０１７６】
方法Ｂ：
移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：９０：１０：流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃ
ＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ。
【０１７７】
方法Ｃ：
移動相：０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：６０：４０；カラム：Ｃｈｉｒａ
ｌｃｅｌｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【０１７８】
方法Ｄ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分
；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ。
【０１７９】
方法Ｅ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分
；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＡＹ−Ｈカラム（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ。
【０１８０】
方法Ｆ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分
；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ。
【０１８１】
方法Ｇ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／分
；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ。
【０１８２】
方法Ｈ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ
／分；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ。
【０１８３】
中間体または式Ｉの化合物の精製に使用される一般的フラッシュクロマトグラフィー条
件：シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶離液として使用される勾配：１０％から８０
％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルまたは１％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ。
【０１８４】
ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ条件
質量分取ＨＰＬＣ精製を、Ｗａｔｅｒｓからの質量自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ
を用いて行った。
【０１８５】
方法Ａ
０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨまたはＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ  Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８６】
方法Ｂ
０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨまたはＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  
Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８７】
方法Ｃ
１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨまたはＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ  Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８８】
方法Ｄ
１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨまたはＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ  Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８９】
分取ＨＰＬＣ条件
方法ＰＡ
０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨまたはＡＣＮ．カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ
８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）５μｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×２５０ｍ
ｍ）１０μｍ。
【０１９０】
方法ＰＢ
１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨまたはＡＣＮ、カラム：Ｓｕｎｆ
ｉｒｅ  Ｃ８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）５μｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ
×２５０ｍｍ）１０μｍ。
【０１９１】
キラル分取方法ＰＣ
移動相：ｎ−ヘキサン、ＩＰＡ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２
５０）ｍｍ、５ミクロン、流量：１２ｍＬ／分。
【０１９２】
キラル分取方法ＰＤ：
移動相：ｎ−ヘキサン、ＩＰＡ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２
５０）ｍｍ、５ミクロン、流量：１２ｍＬ／分。
【０１９３】
キラル分取方法ＰＥ：
移動相：ｎ−ヘキサン、ＩＰＡ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤ−Ｈ（２０×
２５０）ｍｍ、５ミクロン、流量：１２ｍＬ／分。
【０１９４】
キラル分取方法ＰＦ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１２．０ｍＬ／
分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ。
【０１９５】
キラル分取方法ＰＧ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：２０．０ｍＬ／
分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＡＹ−Ｈカラム（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ。
【０１９６】
キラル分取方法ＰＨ：
移動相：ｎ−ヘキサン：ＥＴＯＨ：９０：１０：流量：２０．０ｍＬ／分；カラム：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ。
【０１９７】
キラル分取方法ＰＩ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１２．０ｍＬ／
分；カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ４（２５０×２１．２）ｍｍ、５μｍ。
【０１９８】
キラル分取方法ＰＪ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：７０：３０；流量：１２．０ｍＬ／
分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ。
【０１９９】
キラル分取方法ＰＫ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：５０：５０；流量：１０．０ｍＬ／
分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ、５μｍ。
【０２００】
ＳＦＣ精製を、Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ８０およびＴＨＡＲ−ＳＦＣ２０
０によって行った。
【０２０１】
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅからの単一モードマイクロ波リアクターＩｎｉｔｉ
ａｔｏｒ（商標名）Ｓｉｘｔｙで行った。
【０２０２】
複素環のエステル還元の一般手順：手順Ａ
エステル（１当量）の脱水ＴＨＦ（２０から３５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに
０℃で水素化ホウ素リチウムトリエチル（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．７当量）をゆっくり
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングし
た。反応混合物を冷却して０℃とし、１０％塩化アンモニウム溶液を用いて反応停止した
。溶媒を減圧下に除去しおよび得られた残留物をによって精製しフラッシュカラムクロマ
トグラフィー、所望の生成物を得た。
【０２０３】
複素環アルコールの塩素化の一般手順：手順Ｂ
アルコール（１当量）の脱水ＤＣＭ（１０から２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それ
に、塩化チオニル（１．７から３当量）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を昇温させ
て室温とし、１時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（
２０から５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を水（５から１０ｍＬ）、ブライン溶液（５か
ら１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、クロロ化合物を
得た。
【０２０４】
還元的アミノ化の一般手順：手順Ｃ
アルデヒド（１当量）の脱水ＴＨＦ（４から１０ｍＬ）中溶液に、アミン（０．８から
１．１当量）、酢酸（７当量）を室温で加え、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を冷
却して０℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２当量）をゆっくり加え
た。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥ
ｔＯＡｃ（１０から２０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（１０から２０ｍＬ）で洗浄
した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２０５】
Ｎ−アルキル化の一般手順：手順Ｄ
アミン（１ｍｍｏｌ／０．８から１当量）の脱水ＤＭＦ（５から１０ｍＬ）中溶液を撹
拌しながら、それに、クロロ化合物（１．０から１．２当量）および炭酸カリウム（２当
量）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。それを減圧下に濃縮
し、得られた残留物をＤＣＭ（２０から５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を水（５から１
０ｍＬ）、ブライン溶液（５から１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧
下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成
物を得た。
【０２０６】
Ｎ−アルキル化の一般手順：手順Ｅ
アミン（１ｍｍｏｌ／１当量）のアセトニトリル（５から１０ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、クロロ化合物（１．５から２当量）、トリエチルアミン（２当量）を室温
で加えた。得られた混合物を室温から６０℃で１６時間撹拌した。それを水（１５ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、所望の生成物を得た。
【０２０７】
中間体合成
中間体１：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
【化２６】
2019206554.tif 000057
【０２０８】
段階１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オール
３、４−メチレンジオキシアセトフェノン（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  ａｅ
ｓａｒ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＢＨ４（１．
０８ｇ、４２ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ  ｃｈｅｍｉｅ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭで希釈した。ＤＣ
Ｍ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得
られた粗アルコールをそのまま次の段階で用いた。収率：９０％（４．０ｇ、無色液体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６
．７５（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
１．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１４９．０（ヒドロキシ
脱離質量）、Ｒｔ．２．５１分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．
４９９分、９９．５％（最大）。
【０２０９】
段階２：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
一般手順Ｂに従うことで、標題化合物を合成した。それをそれ以上精製せずに次の段階
に用いた。収率：７２％（１．２ｇ、無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ７．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
．１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、２．４９（
ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ｂ）１４９．０（Ｃｌ−脱離質量）、Ｒｔ．３．７１分、８０．１５％（最大）。
【０２１０】
中間体２：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピ
ペラジン塩酸塩
【化２７】
2019206554.tif 000058
【０２１１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１およびＮ−ｂｏｃピペラジンから出発して、一般手順Ｄに従って、標題化合物
を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を
得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８５−６．
８２（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３７
−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、４Ｈ）
、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）３３５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１０分、９３．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法
Ａ）Ｒｔ．３．１２分、９５．０１％（最大）。
【０２１２】
段階２：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペ
ラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサ
ン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ、Ｓ
ｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を室温で加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、標題生成物を塩酸塩として
得た。収率：８２％（１．２ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）
、４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、３
Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ、１Ｈ
）、１．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．０（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ．１．６５分、９８．０８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５６分
、９９．８６％（最大）。
【０２１３】
中間体３：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
キシン
【化２８】
2019206554.tif 000059
【０２１４】
段階１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタ
ン−１−オール
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタン−１−
オン（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を
用い、中間体１段階１について記載のものと同じプロトコールで、標題化合物を合成した
。得られた粗アルコールをそのまま次の段階で用いた。収率：９９％（２．０ｇ、無色液
体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．
７９−６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、
４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６３．０（ヒ
ドロキシ脱離質量）、Ｒｔ．２．５１分、９９．４％（最大）。
【０２１５】
段階２：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン
一般手順Ｂに従って、標題化合物を合成した。それをそれ以上精製せずに次の段階で用
いた。収率：９０％（２．２ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８
２（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、４Ｈ）、１．
７５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６３．０（Ｃｌ−脱離質量
）、Ｒｔ．３．６６分、９５．３％（最大）。
【０２１６】
中間体４：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イ
ル）エチル）ピペラジン塩酸塩
【化２９】
2019206554.tif 000060
【０２１７】
段階１：ｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃピペラジン（３．９６ｇ、２１
．２ｍｍｏｌ）から出発し、一般手順Ｄに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た．収率：５２％（４．
６ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０−６．
７１（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、５Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２７
−２．２４（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１９分、８０．９％（最大
）。
【０２１８】
段階２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル
）エチル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−
６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ
）の脱水ジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＨＣｌ／ジオキサン（
１０．０ｍＬ、４Ｍ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２
時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮した。ジ
エチルエーテルを加え、再度溶媒留去して、標題化合物を得た。収率：８９％（３．８ｇ
、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８
（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４８−９．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０３
（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．
２４（ｓ、４Ｈ）、３．４１−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、４Ｈ）
、１．６４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６４
分、９２．６％（最大）。
【０２１９】
中間体５：５−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化３０】
2019206554.tif 000061
【０２２０】
段階１：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタン−１−オール
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタン−１−オン（２．０ｇ、１３
．０ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＢＨ４（
０．６８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ  ｃｈｅｍｉｅ）を０℃でゆっくり加えた。反
応混合物を室温で１時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭ（
５０ｍＬ）に溶かし、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮
した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：９１％（１．８３ｇ）
。
【０２２１】
段階２：５−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
一般手順Ｂに従って標題化合物を合成した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗
混合物を、それ以上精製せずに用いた。収率：７２％（０．６ｇ、無色液体）。ＬＣＭＳ
：（方法Ｂ）１４９．０（クロロ脱離質量）、Ｒｔ．３．７０５分、８０．１５％（最大
）。
【０２２２】
中間体６：６−（１−クロロエチル）キノキザリン
【化３１】
2019206554.tif 000062
【０２２３】
段階１：１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オン
トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモキノキザリン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を３
０分間脱気した。この溶液に、１−エトキシビニルトリブチルスズ（３．８ｇ、１０．５
ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．６７ｇ
、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して
室温とし、セライトで濾過した。溶媒留去後、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、
混合物を室温で１時間撹拌した。それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。所望の生
成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６−９．０４（ｍ、２Ｈ）、
８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．
１６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１
７３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２５分、９９．０６％（最大）。
【０２２４】
段階２：１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オール
１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オン（０．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の
脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（０
．３６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、得られた混合物を１時間撹拌した。
それを濃縮し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：７５％（
６００ｍｇ、暗褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９
１−８．８９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７−７．
８６（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝６．２
Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７５．
０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８９分、９５．０％（最大）。
【０２２５】
段階３：６−（１−クロロエチル）キノキザリン
１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オール（０．６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）
の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（０．５ｍＬ、
６．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して
乾固させ、それ以上精製せずに用いた。収率：９７％（６５０ｍｇ、オフホワイト固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ、２Ｈ）、７．９３
（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、１
．８７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４１分、７１
．４％（最大）。
【０２２６】
中間体７：Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）アセトアミド塩酸塩
【化３２】
2019206554.tif 000063
【０２２７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−アミノ５−ブロモ−１、３、４−チアジアゾール（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ
）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（１５．３ｇ
、１１１．１ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃピペラジン（１２．４ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ
）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した
。得られた粗固体に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ層を水（１００ｍＬ）、ブ
ライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た．収率：７６％（
１２ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５１（
ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、
４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８６．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２
．７１分、９７．６％（最大）。
【０２２８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラ
ジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍ
Ｌ）中溶液を撹拌しながら、それに、無水酢酸（５．１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエ
ーテル（１００ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ
）で洗浄し、脱水し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：８７％（１２ｇ、オ
フホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ、８Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ
、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１１分、８６．３％
（最大）。
【０２２９】
段階３：Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ）の脱水ジオキサン（１００ｍＬ）中溶
液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合
物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチル
エーテル（５０ｍＬ）に懸濁させた。溶媒留去後に標題化合物を得た。収率：９３％（９
ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）２２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．７１分、８５．３％（最大）。
【０２３０】
中間体８：エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート塩
酸塩
【化３３】
2019206554.tif 000064
【０２３１】
段階１：エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）
チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）
の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン（７．３ｍ
Ｌ、５１．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）と、次にＮ−Ｂｏｃピペラジン（３．
６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ＧＬＲｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。得られた混合物を９
０℃で１２時間加熱した。それを濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。収率：７７
％（４．５ｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．４
２分、９９．５％（最大）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（
ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、８Ｈ）、１．４９
（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３２】
段階２：エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート塩酸
塩
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾー
ル−５−カルボキシレート（４．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２０ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５０ｍＬ）を０℃で加え
、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率：９０％（５．４ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１
Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．
５５−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ｂ）２４２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１１分、９９．８％（最大）。
【０２３３】
中間体９：７−（１−クロロエチル）キノリン
【化３４】
2019206554.tif 000065
【０２３４】
段階１：１−（キノリン−７−イル）エタン−１−オン
原料として７−ブロモキノリン（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、Ｈａｒｖｅｃｈｅｍ）を用
い、中間体６、段階１の合成について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐
色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｄ、Ｊ＝３．
２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０８−
８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）１７２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４９分、８４．１％（最大）。
【０２３５】
段階２：１−（キノリン−７−イル）エタン−１−オール
原料として１−（キノリン−７−イル）エタン−１−オンを用い、中間体６、段階２の
合成について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をそれ以上
精製せずに次の段階に用いた（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ８．８６−８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７
．９２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４
７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、
４．９０−４．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：
（方法Ａ）１７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３４分、９９．２％（最大）。
【０２３６】
段階３：７−（１−クロロエチル）キノリン
原料として１−（キノリン−７−イル）エタン−１−オールを用い、中間体６、段階３
の合成について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ
以上精製せずに次の段階に用いた。収率：９６％（２６０ｍｇ、灰色固体）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．
８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝６．０、Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１
−５．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）１９２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９８．７％（最大）。
【０２３７】
中間体１０：Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミ
ド、塩酸塩
【化３５】
2019206554.tif 000066
【０２３８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−
カルボキシレート
２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（
２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１．３ｍ
ｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）と次にＮ−Ｂｏｃピペラジン（２．８ｇ、１５．７ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した。それを濃縮し、残留物を
ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒
留去後、粗生成物を５％メタノール含有ＡＣＮで洗浄し、標題化合物を得た（褐色固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９２
−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）２５４．０（Ｍ−（ｔ−ブチル）＋Ｈ）、Ｒｔ．４．４３分、９８．０
３％（最大）。
【０２３９】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−
カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（２．１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を
Ｈ２雰囲気下に３時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合
物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた
。収率：９５％（１．８ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ７．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、４Ｈ
）、３．３５−３．２８（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２
８０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６６分、９８．８２％（最大）。
【０２４０】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン
−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（１．８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、ピリジン（０．７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、無
水酢酸（０．９ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびジメチルアミ
ノピリジン（０．０３６ｇ、２％、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。得られた混合物
を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をＨＣｌ（１．
５Ｎ水溶液、１５ｍＬ）に懸濁させた。固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄して、標
題化合物を得た。収率：８７％（１．８ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６６
−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１
．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１分、９８．
４％（最大）。
【０２４１】
段階４：Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシレート（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに０℃で、ＨＣｌ／ジオキサンの溶液（４Ｎ、１５ｍＬ）を加え、反応混
合物を室温で３時間撹拌した。それを濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄
して、標題化合物を得た。収率：８３％（１．８ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、
８．８６（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．７８（ｍ、４
Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２２２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．
３６分、９５．３４％（最大）。
【０２４２】
中間体１１：６−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノキザリン塩酸塩
【化３６】
2019206554.tif 000067
【０２４３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン
−１−カルボキシレート
１−ｂｏｃピペラジン（３．８ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（８．７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）および中間体６
（４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応
混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。この粗混合物に、水（５０ｍＬ）を加え
、生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮
して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して
、標題化合物を得た（褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
２．５９分、７５．３％（最大）。
【０２４４】
段階２：６−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノキザリン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カ
ルボキシレート（３．５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、室
温でジオキサンＨＣｌ（３５ｍＬ、１０Ｖ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で磨砕して、標題化合物を得た
。収率：８７％（２．１ｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：８．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝３．６
Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２
．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３６分、９５．０２
％（最大）。
【０２４５】
中間体１２：４−クロロ−７−（１−クロロエチル）キノリン
【化３７】
2019206554.tif 000068
【０２４６】
段階１：１−（４−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オン
トルエン（５ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロキノリン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、
ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ）を３０分間脱気した。この溶液に、１−エトキシビニルトリブチ
ルスズ（１．６ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムジクロライド（３．３８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１２時間撹
拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。得られた粗生成物を６Ｎ
ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。所望の生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：８．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ
＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝４
．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２０６．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．９８分、９６．８％（最大）。
【０２４７】
段階２：１−（４−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オール
１−（４−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オン（０．３９ｇ、１．９２ｍｍ
ｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウ
ム（０．１０８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、１時間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ
２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率
：９５％（０．３８ｇ、無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ８．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０２
（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ
）、４．９２−５．００（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４８】
段階３：４−クロロ−７−（１−クロロエチル）キノリン
１−（４−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オール（０．３８ｇ、１．８２ｍ
ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（０．
４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
、真空乾燥し、それ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた。収率：９７％（０．４ｇ
、無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８９（ｄ、Ｊ＝６
．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．９２（ｍ、２Ｈ）
、５．６３（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）２２６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５４分、９４．５８％（最大）。
【０２４９】
中間体１３：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール
【化３８】
2019206554.tif 000069
【０２５０】
段階１：１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）エタン−１
−オン
５−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、
Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を３０分間脱気した。１−エト
キシビニルトリブチルスズ（６．０１ｍＬ、１６．５モル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド
（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を９０℃で終夜撹拌し
た。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、６Ｎ）を
加え、混合物を室温で１時間撹拌した。それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ
）で中和した。生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得
た。収率：６０％（１．５ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−
７．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６２．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．４．６分、９８．０１％（最大）。
【０２５１】
段階２：１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）エタン−１
−オール
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）エタン−１−オン（
１．４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それ
に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ
）を０℃で少量ずつ加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で
希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成
物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：９８％（１．３ｇ、淡黄色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８５−６．８２（ｍ、２Ｈ）、
６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ、３Ｈ）。
【０２５２】
段階３：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール
１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）エタン−１−オール
（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、
塩化チオニル（１．３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で滴下
し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに次の段階に用いた
。収率：９１％（１．０１ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１９
（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ
）。
【０２５３】
中間体１４：７−（１−クロロエチル）−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１
，４］ジオキセピン
【化３９】
2019206554.tif 000070
【０２５４】
段階１：１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−
イル）エタン−１−オン
原料として７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピ
ン（３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  ａｅｓａｒ）を用い、中間体１３、段階１と同
じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５０％（１．２５ｇ、黄色固体
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ
）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ、４Ｈ）、２．１
６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９３
．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２分、９１．５％（最大）。
【０２５５】
段階２：１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−
イル）エタン−１−オール
原料として１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７
−イル）エタン−１−オン（１．２１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を用い、中間体１３、段階２
と同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をそれ以上精製せずに次
の段階に用いた。収率：９４％（１．１ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ
、１Ｈ）。５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．２８−５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１
０（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝６．７
Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５６】
段階３：７−（１−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４
］ジオキセピン
原料として１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７
−イル）エタン−１−オール（１．１５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を用い、中間体１３、段
階３と同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上の精製
を行わずに用いた。収率：９０％（１．０ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．２８−５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ、４Ｈ）、２．
１４（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５７】
中間体１５：８−（１−クロロエチル）キノロン
【化４０】
2019206554.tif 000071
【０２５８】
段階１：１−（キノリン−８−イル）エタン−１−オン
８−ブロモキノリン（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ）のトルエン（
１０ｍＬ）中溶液を３０分間脱気した。この溶液に、１−エトキシビニルトリブチルスズ
（５．７２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１．０１ｇ、１．４
４ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セ
ライトで濾過した。ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、６Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌
した。それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で中和した。所望の生成物をＤ
ＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：６０％（１
．５ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１−８
．９９（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．
１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、２
Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．
８２分、９８．９％（最大）。
【０２５９】
段階２：１−（キノリン−８−イル）エタン−１−オール
１−（キノリン−８−イル）エタン−１−オン（１．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の脱水
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（０．４
９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で少量ずつ加え、得られた混
合物を１時間撹拌した。それを濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階
に用いた。収率：７９％（１．２ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ９．０２−８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ
）、７．９０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−
４．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
１７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３１分、９５．４％（最大）。
【０２６０】
段階３：８−（１−クロロエチル）キノリン
１−（キノリン−８−イル）エタン−１−オール（０．３０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の
脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（０．４ｍＬ、２
．８９ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１
時間撹拌した。それを濃縮し、得られた生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた
。収率：９６％（０．２８ｇ、灰色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ９．０２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ
）、８．０８−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｔ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法
Ａ）１９２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．８１分、９５．７％（最大）。
【０２６１】
中間体１６：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン塩酸塩
【化４１】
2019206554.tif 000072
【０２６２】
段階１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
リデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（１０５．
７ｇ、６４４．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンア
ミド（８５．７９ｇ、７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中混合物に、チタン（ＩＶ
）エトキシド（２９４．０６ｇ、１２８９．２ｍｍｏｌ）を室温で３０分かけて加え、３
５時間還流した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温
とし、水（５００ｍＬ）でゆっくり反応停止した。認められた沈殿をセライト床（１００
ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２．０リットル）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）、
ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で脱水し、減圧下に５
０℃で溶媒留去した。得られた粗生成物をトルエンと共沸蒸留し（５００ｍＬで２回）、
それ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた（１６４ｇ、褐色液体）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）２６８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８７分、８３．０５％（最大）。
【０２６３】
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．８１分、５７．６２％（最大）。
【０２６４】
段階２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチリデン）
−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９６ｇ、３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９
６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（５３９ｍＬ、５
３９ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を窒素雰囲気下に−５０℃で３０分かけて加え、１
時間撹拌した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物をメタノール（１５０ｍ
Ｌ）、水（７５０ｍＬ）で反応停止し、室温で終夜撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
た（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬで２回）、ブラ
イン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に５０℃で溶媒留去した。
得られた粗生成物（明褐色粘稠油状物として）を石油エーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、
−２０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄した（１００
ｍＬで２回）。それを真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：７０．２％（６８ｇ、オ
フホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ、
１Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９９−５．９５（ｍ、２Ｈ）、５．２５
（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１−１．０６（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２
７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．６６分、９９．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）
Ｒｔ．３．６２分、９９．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｃ）Ｒｔ．９．７１
分、１００％。
【０２６５】
段階３：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１
−アミン
（Ｒｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８ｇ、２５２ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（６８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（７４．３ｇ、６３０
ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ
によって反応完了を確認した。反応混合物を減圧下に５０℃で濃縮した。得られた残留物
をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した
。生成物を３０％アンモニア水溶液（３００ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した
（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。収率：９２．８
４％（３８．３ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６
．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．９
０（ｑ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、Ｊ＝６．５
６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４９．０（Ｍ−１６）、Ｒｔ．１．６５分、９
９．５６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．６０分、９９．６１％（最大）。
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ１１．１１分、１００％。
【０２６６】
段階４：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）−４−トシルピペラジン
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−アミン
（４１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（８６．６ｍＬ、４９６ｍｍｏｌ）中溶液を撹
拌しながら、それに、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド
（８０．７４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１０５℃で終夜加熱
した。反応完了をＴＬＣによって確認し、反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライ
ン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた粗固体
を石油エーテル（３５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、
Ｅｔ２Ｏで洗浄し（２００ｍＬで２回）、真空乾燥して標題化合物を得た。収率：６３．
２％（６１ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６
．８１−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ
、２Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．８０（ｍ、４Ｈ）
、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４０分、９８．
０９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．３０分、９８．６９％（最大）。キラ
ルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１５．７９分、１００．００％。
【０２６７】
段階５：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４
−トシルピペラジン（６１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸（６５．
０１ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＢｒ／酢酸（２４４ｍＬ）を０℃で加え、反応
混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物を水（４
００ｍＬ）で希釈した。沈殿をセライト床で濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水系
濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで４回）で洗浄し、ＮａＯＨペレット（３０ｇ）を用いて
０℃でｐＨ１１の塩基性とした（塩基化の際、水溶液の色は明黒色（ｂａｃｋ）に変わっ
た。）。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで４回）。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた明黒色油状物を１，４−ジオキサン（
５０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、４．５Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍ
Ｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を４５℃で減圧下に留去して、標題化合物を
得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（
ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、
２Ｈ）、４．５５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０５
−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５３分、９５．８５％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５２分、９５．０６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方
法Ａ）Ｒｔ．８．１１分、１００％。
【０２６８】
中間体１７：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化４２】
2019206554.tif 000073
【０２６９】
段階１：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン
原料として５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用い、中間体
６、段階１について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：６４．５％（１．６ｇ
、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、８１
．８％（最大）。
【０２７０】
段階２：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（１．６ｇ、９．０ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウ
ム（６８３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、１．５時間撹拌した。反応完了
をＴＬＣによってモニタリングし、溶媒を４５℃で減圧下に留去した。残留物をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水した。有機層を４０℃で留去して、標題化合物を得た。収率：９１．９％（
１．４９ｇ、淡褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３
５分、９２．８％（最大）。
【０２７１】
段階３：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
一般手順Ｂに従って、標題化合物を１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン
−１−オール（１．４９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から合成した。粗生成物を、それ以上精製
せずに次の段階で用いた。収率：定量的（１．６４ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ、２
Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（
ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．
９８分、６２．０％（最大）。
【０２７２】
中間体１８：５−（１−クロロエチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］
ジオキソール
【化４３】
2019206554.tif 000074
【０２７３】
段階１：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エタン−１−オン
原料として５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３
ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を用い、中間体６、段階１について記載の手順に従って、標題化
合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を得た。収率：９４．８６％（２．４ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８８（ｍ、１
Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０２７４】
段階２：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エタン−１−オール
原料として１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エタン−１−オン（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を用い、中間体１７、段階２につい
て記載の手順に従って、標題化合物を製造した。溶媒留去後、標題生成物を単離し、それ
以上精製せずに次で用いた。収率：９１．０８％（２．３ｇ、黒色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７
．１４（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ
、３Ｈ）。
【０２７５】
段階３：５−（１−クロロエチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオ
キソール
一般手順Ｂに従って１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）エタン−１−オール（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から、標題化合物を合成した。
収率：９２．５％（１ｇ、黒色ゲル）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ７．５９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−
７．３１（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７６】
中間体１９：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
【化４４】
2019206554.tif 000075
【０２７７】
段階１：１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）エタン−１−
オン
原料として５−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（３ｇ、１３．９ｍ
ｍｏｌ）を用い、中間体６、段階１について記載の手順に従って、標題化合物を製造した
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率
：７６．６１％（１．９ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７８．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．８１分、４３．２３％（最
大）。
【０２７８】
段階２：１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）エタン−１−
オール
原料として１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）エタン−１
−オン（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を用い、中間体１７、段階２について記載の手順
に従って、標題化合物を製造した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せず
に用いた。収率：８８．５％（１．７ｇ、暗褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）
、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝４．３６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９
３−４．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、３）。ＬＣＭＳ：（方法
Ａ）１８１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０５分、９５．０１％（最大）。
【０２７９】
段階３：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
一般手順Ｂに従って１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）エ
タン−１−オール（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）から、標題化合物を合成した。粗生成物
を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：定量的（１．９ｇ、褐色油状物）。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７
．８８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝
６．７６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８０】
中間体２０：３−クロロ−７−（１−クロロエチル）キノリン
【化４５】
2019206554.tif 000076
【０２８１】
段階１：１−（３−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オン
原料として７−ブロモ−３−クロロキノリン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を用い、中間
体６、段階１について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：７１．５％（０．６
ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ、
１Ｈ）、８．６９−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７５
（ｓ、３Ｈ）。
【０２８２】
段階２：１−（３−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オール
原料として１−（３−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オン（０．６ｇ、２．
９ｍｍｏｌ）を用い、中間体１７、段階２について記載の手順に従って、標題化合物を製
造した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに用いた。収率：９９．２
％（０．６ｇ、淡黄色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８
．８７−８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９８−
７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．９５−４．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２０８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５９分、９６．４６％（最
大）。
【０２８３】
段階３：３−クロロ−７−（１−クロロエチル）キノリン
一般手順Ｂに従って１−（３−クロロキノリン−７−イル）エタン−１−オール（０．
６００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上精製
せずに次の段階で用いた。収率：定量的（０．６５５ｇ、淡黄色油状物）。ＬＣＭＳ：（
方法Ａ）２２７．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．５５分、９０．０９％（最大）。
【０２８４】
中間体２１：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化４６】
2019206554.tif 000077
【０２８５】
段階１：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン
原料として６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１ｇ、５．０３ｍｍｏ
ｌ）を用い、中間体６、段階１について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：７
３．７％（０．６ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２
４（ｔ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６
３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０１分、９７．６０％（最大）。
【０２８６】
段階２：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
原料として１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン（０．
６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用い、中間体１７、段階２について記載の手順に従って、標題
化合物を製造した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに用いた。収率
：８８．３０％（０．５３ｇ、無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６
．７１（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．６１（ｍ
、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２
Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．０（Ｍ−
１７Ｈ）、Ｒｔ．２．６４分、８９．９５％（最大）。
【０２８７】
段階３：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
一般手順Ｂに従って１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オ
ール（０．５３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ
以上精製せずに次の段階で用いた。収率：定量的（０．５８ｇ、褐色油状物）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２０（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、
６．９３−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２９−５．２４（ｍ、１
Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２
Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．０（Ｍ
−３５Ｈ）、Ｒｔ．３．７６分、８３．６２％（最大）。
【０２８８】
中間体２２：１，２−ジクロロ−４−（１−クロロエチル）ベンゼン
【化４７】
2019206554.tif 000078
【０２８９】
段階１：１−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オール
３，４−ジクロロアセトフェノン（４ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の脱
水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（０．
９６ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で少量ずつ加えた。反応
混合物を室温で終夜撹拌した。それを冷却して０℃とし、氷水（１０ｍＬ）を用いて反応
停止した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした。有
機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し
た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：９５％（３．８ｇ、無色
液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．５５（ｍ、
２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ
）、４．７６−４．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９０】
段階２：１，２−ジクロロ−４−（１−クロロエチル）ベンゼン
原料として１−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オール（１．５ｇ、７．８
５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．１４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を用い、一般手順
Ｂに従うことで、標題化合物を合成した。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
収率：９７％（１．６ｇ、無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、５．７４−５．３２（ｍ
、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９１】
中間体２３：３−（１−クロロエチル）キノリン
【化４８】
2019206554.tif 000079
【０２９２】
段階１：１−（キノリン−３−イル）エタン−１−オール
１−（キノリン−３−イル）エタン−１−オン（１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（４４２ｍｇ、
１１．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応の完
了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に４５℃で留去した。得られ
た混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精
製せずに次の段階に用いた。収率：８９．１％（９００ｍｇ、淡褐色固体）。ＬＣＭＳ：
（方法Ａ）１７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３７分、９９．３％（最大）。
【０２９３】
段階２：３−（１−クロロエチル）キノリン
化合物３−（１−クロロエチル）キノリンを、一般手順Ｂに従って１−（キノリン−３
−イル）エタン−１−オール（９００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）から合成した。収率：定量
的（９９３ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７３（ｍ
、１Ｈ）、５．７８−５．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１
９−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２８分、９９
．４％（最大）。
【０２９４】
中間体２４：（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン
【化４９】
2019206554.tif 000080
【０２９５】
段階１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
リデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（２６０ｇ
、１５８４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（
２１０．３ｇ、１７４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３リットル）中混合物に、チタン（Ｉ
Ｖ）エトキシド（７２２ｇ、３１６８ｍｍｏｌ）を室温で３０分かけて加え、３０時間還
流した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応物塊を冷却して室温とし、水（
１０００ｍＬ）でゆっくり反応停止した。認められた沈殿をセライト床で濾過し（３５０
ｇ）、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した（１．５リットルで２回）。合わせた有機層を
水（１．５リットル）、ブライン溶液（１．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２
５０ｇ）で脱水し、５０℃で減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物を、トルエンと共
蒸留し（１０００ｍＬで２回）、次の段階にそのまま用いた。収率：定量的（５８０ｇ、
褐色液体）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．８３分、５３．３％（最大）。
【０２９６】
段階２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチリデン）
−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６７．
４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによっ
て確認した。認められた沈殿をセライト床で濾過し（３０ｇ）、ＥｔＯＡｃで洗浄した（
５０ｍＬで２回）。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４（２０ｇ）で脱水し、減圧下に５０℃で溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合
物を得た。収率：６６．２％（４ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．
９７−５．９６（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．
２３（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）２７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．７９分、９６．４１％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．７６分、９６．８４％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方
法Ｃ）Ｒｔ．７．７１分、９７．５％。
【０２９７】
段階３：（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１
−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、メタノール性塩酸塩（１８．５ｍＬ、
７４．３ｍｍｏｌ、４Ｍ）を０℃で１５分かけて加え、室温で１時間撹拌した。反応の完
了をＴＬＣによって確認した。次に、反応混合物を５０℃で減圧下に濃縮した。得られた
粗取得物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。固体塩酸塩をアンモニア水（３０％ｗ／ｖ、２５ｍＬ）によって塩基性
とし、ＥｔＯＡＣで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄
し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物
を得た。収率：８５％（２．１ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９５−５．
９３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．８５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４９．０
（Ｍ−１６）、Ｒｔ．１．６６分、９６．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１
．５９分、９６．８６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．７．１２分、９７
．７６％。
【０２９８】
段階３：（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）−４−トシルピペラジン
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−アミン
（２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（４．２２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）中溶液を
撹拌しながら、それに、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミ
ド（３．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を加熱して１０５℃と
して１８時間経過させた。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を水（３０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗固体にヘキサン（５０ｍＬ）を加え、
得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。それを濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し（５
０ｍＬで２回）、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：６３．８％（３ｇ、オフホワ
イト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、
２Ｈ）、６．６９−６．６（ｍ、１Ｈ）、５．９７−５．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−
３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．
３６−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．３９分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方
法Ａ）Ｒｔ．３．３０分、９９．５３％（最大）、キラルＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１
５．５４分、９７．５８％。
【０２９９】
段階５：（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン
（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４
−トシルピペラジン（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸（２．
８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の反応混合物に、ＨＢｒ／酢酸（３０％ｗ／ｖ、１４ｍＬ）を
０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を
水（６０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿をセライト床で濾過した。セライト床を水（５０
ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで４回）で洗浄し、０℃でＮａＯＨペレ
ット（１０ｇ）によりｐＨ１１の塩基性とした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合
物を得た。収率：９２％（１．５ｇ、暗褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ６．８４−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、
５．９７−５．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６
２（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５６分、９６．９％（最
大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５０分、９６．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：
（方法Ａ）Ｒｔ．１０．１３分、９８．０４％。
【０３００】
中間体２５：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
］ピリジン−４（５Ｈ）−オン・２塩酸塩
【化５０】
2019206554.tif 000081
【０３０１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシ
レート
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６
９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド（０．８３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を１０か
ら１５℃で２時間撹拌した。それを減圧下に溶媒留去した。水（１０ｍＬ）を加え、所望
の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題生成物を得た。収率：９９％（１．４ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５０（ｓ、１Ｈ），３．７４−３．７１（
ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）１９３．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９３分、８１．５１％（最大）。
【０３０２】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン
−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４
Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５
、段階１に従って合成、１．３１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それに、第１段階で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２
，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に溶
媒留去した。水（１０ｍＬ）を加え、所望の生成物をジエチルエーテルで抽出し（３０ｍ
Ｌで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題生成物を得た。収率：７４％（１．
４２ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３９．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．
７０分、４８．３９％（最大）。
【０３０３】
段階３：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジン−４（５Ｈ）−オン・２塩酸塩
前段階で得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン
（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ溶液、１３ｍＬ
、１０Ｖ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを溶媒留去し、Ｄ
ＣＭ（１５ｍＬ）を加え、溶媒留去した。この手順を２回繰り返して、標題生成物を得て
、それをそれ以上の精製を行わずに用いた。収率：９９％（０．８２ｇ、オフホワイト固
体）。
【０３０４】
中間体２６：５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
【化５１】
2019206554.tif 000082
【０３０５】
段階１：２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウ
ム（３３．３ｇ、４２７ｍｍｏｌ）を加熱して融解させ、２０分間撹拌した。次に、反応
混合物を冷却して室温とし、無水酢酸（１１．７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）および酢酸（４
．３ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２０分間還流し、冷却し
て室温とした。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を２０分
間撹拌した。得られたものをセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合
わせた濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。セライ
ト層をＥｔＯＨでさらに洗浄し（１００ｍＬで３回）、濾液をシリカゲルで濾過し、減圧
下に濃縮した。両方の分画を混合し、それ以上精製せずに次の段階に用いた（褐色固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３３
（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（
方法Ａ）１９４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７３分、５９．０３％（最大）。
【０３０６】
段階２：（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール
前段階で得られた２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（３．７ｇ、１
９．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化リチ
ウムアルミニウム（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１９．２ｍＬ、３８．３４ｍｍｏｌ）を０℃で
加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを冷却して０℃とし、飽和Ｎａ２Ｓ
Ｏ４溶液で反応停止し、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、
ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後
、得られた粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた（黄色油状物）。ＬＣＭＳ：
（方法Ａ）１８０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９５分、４０．７６％（最大）。
【０３０７】
段階３：２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド
（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（０．６ｇ、３．３５ｍ
ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＨＣＯ３（１．１
２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と次にデス−マーチンペルヨージナン（２．８４ｇ、６．７０
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希
釈し、水（１５ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後に標題生成物を得た。収率：９９％（０．
６５ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（
ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、
３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８４分、８１．５７％
（最大）。
【０３０８】
段階４：１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール
２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（０．６５ｇ、３．６７ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、メチルマグネシウムブロミ
ド（１．４Ｍ  ＴＨＦ：トルエン１：３混合物中溶液、３．９ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）
を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ
）によって反応停止した。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後に標題生成物を得た
（褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７−７．９５
（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ
）、４．８７−４．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．
４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５３分、７３
．５３％（最大）。
【０３０９】
段階５：５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（０．３５
ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニ
ル（０．２７ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、濃縮した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、溶媒留去した。この手順を２回目で繰り返し
て、標題生成物を得た。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：９０％（
０．３８ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１
−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、５．５３−５．５１（ｍ、
１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（
方法Ａ）２１２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、５８．８９％（最大）。
【０３１０】
中間体２７：６−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化５２】
2019206554.tif 000083
【０３１１】
段階１：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタン−１−オン
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（１．２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の脱水トルエン中
溶液を不活性（ｉｎｔｅｒ）雰囲気下に置いた。１−エトキシビニルトリブチルスズ（３
．０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロラ
イド（０．３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を９０℃で終夜撹
拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られ
た粗生成物を、室温で１時間にわたりＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２０ｍＬ）中で撹拌した。溶
液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。所望の生成物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽
出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。それをフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：６０％（０．６ｇ、黄色固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８８
（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
１．９７分、９４．５０％（最大）。
【０３１２】
段階２：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタン−１−オール
前段階で得られた１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタン−１−オン（０．
６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、
水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、混合
物を室温で１時間撹拌した。それを濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ
）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、標題生成物
を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：６６％（０．４ｇ、褐色液
体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．
４０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０
Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ
、１Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
段階３：６−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタン−１−オール（０．４ｇ、２．２５
ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（０
．３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。それを濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、再度溶媒留去した。この手順を２回繰り
返して標題生成物を得て、それをそれ以上の精製を行わずに用いた。収率：９８％（４３
０ｍｇ、褐色液体）。
【０３１４】
中間体２８：７−（１−クロロエチル）−３−メチルキノリン
【化５３】
2019206554.tif 000084
【０３１５】
段階１：７−ブロモ−３−メチルキノリン
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（
５０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（４．８５ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＣｌ水溶液
（０．１Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を９５℃で２時間高撹拌した。反
応進行をＴＬＣによって追跡した。還元が完了したら、プロピオンアルデヒド（１．５ｍ
Ｌ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．４６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２回に分けて）
を室温で加えた。反応混合物を９５℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、ＤＣＭ
（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤ
ＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減
圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を得た。収率：５２％（２．５ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７
．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ
）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）２２３．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４
８分、９９．５８％（最大）。
【０３１６】
段階２：１−（３−メチルキノリン−７−イル）エタン−１−オン
前段階で得られた７−ブロモ−３−メチルキノリン（２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに窒素を１５から２０分間流した。１−エト
キシ−１−（トリブチルスタンニル）エチレン（３．９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）および
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．３１ｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）を加え、得られた反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。それを冷却して室温とし
、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３０ｍＬ）を加え、混合
物を室温で１時間撹拌した。溶液を、固体重炭酸ナトリウムを加えることで中和し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た
。収率：６０％（１．１ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０
４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：
（方法Ｄ）１８６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８８分、９９．８５％（最大）。
【０３１７】
段階３：１−（３−メチルキノリン−７−イル）エタン−１−オール
前段階で得られた１−（３−メチルキノリン−７−イル）エタン−１−オン（１．１ｇ
、５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ
素ナトリウム（０．２６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗取得物（ｃｕｄｅ）に水を
加え、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧下に濃縮し、粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を得た。収率：５５％（０．８ｇ、黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）
、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５
．３３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−４．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ
、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）１８８．１（
Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．８３分、９４．１９％（最大）。
【０３１８】
段階４：７−（１−クロロエチル）−３−メチルキノリン
前段階で得られた１−（３−メチルキノリン−７−イル）エタン−１−オール（０．８
ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル
（０．６１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌
した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生
成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：８５％（０．７５ｇ、褐色固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６０
（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９
０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８−５．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３
Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）２０６．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．２．１２分、９１．９４％（最大）。
【０３１９】
中間体２９：１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
【化５４】
2019206554.tif 000085
【０３２０】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のｎ−
ブタノール（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、１−ピペラジン（６．６３ｇ、
７７．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣによっ
て反応完了を確認した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた混
合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で中和し
、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を得た。収率：６３％（０．８ｇ、無色ガム状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝７
．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ
、４Ｈ）、２．８１−２．７９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｆ）２３２．０（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ．２．１０分、９６．０１％（最大）。
【０３２１】
実施例
実施例１：２−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルチアゾール
【化５５】
2019206554.tif 000086
【０３２２】
段階１：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
イソニペコチン酸（６．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１８ｍＬ）
中溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ、３．７１ｇ、９２．８ｍｍｏ
ｌ、１２ｍＬ水溶液）を１０から１５℃で加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト（１０．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了
をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、石油エーテルで洗浄した
（２５ｍＬで３回）。水層のｐＨを、クエン酸を用いて６から６．５に調節し、ＤＣＭで
抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
収率：７３％（１０．０ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．４９
（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１
．４１−１．３４（ｍ、１１Ｈ）。
【０３２３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、４
３．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＣＤＩ（
９．９５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を０から５℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌
した。次に、反応混合物を冷却して０から５℃とし、溶液にアンモニアの連続流を２時間
流した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、同じ温度でアンモニア流をさらに２時間流した。
次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗混合物
をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７７（ｓ、２Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ
、２Ｈ）、２．７１−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６
６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
１３０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６２分、９９．０％（最大）。
【０３２４】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、５
．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ローソン試薬（２
．５３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流し、室温で１６時間撹
拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率：７８％（１．０９ｇ、無色
油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、
９．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、２
Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３８−１．３４（
ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．３８分、９３．５
％（最大）。
【０３２５】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−
カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ
、４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチ
ルアミン（０．６２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトン（０．８４ｇ、６．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングし
た。反応混合物を水で反応停止し、１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで５
回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た
（無色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．３５分、９３
．５％（最大）。
【０３２６】
段階５：４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキ
シレート（０．３９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（３Ｎ、１０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を２
時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル中で磨砕し、濾過し
、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：９９％（０．３ｇ、白色油状物）。
【０３２７】
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１８３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２１分、９２．５％（最大）
。
【０３２８】
段階６：２−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペリジン−４−イル）−４−メチルチアゾール
４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール塩酸塩（０．３ｇ、１．３７ｍ
ｍｏｌ）および中間体１（０．３７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｅに従うこ
とで、標題化合物を合成した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（無色油状物）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（
ｍ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．
１４（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１４
−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５４分、９５．
５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５４分、９７．３％（最大）。
【０３２９】
実施例２：２−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【化５６】
2019206554.tif 000087
【０３３０】
段階１：エチル１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペリジン−４−カルボキシレート
４−ピペリジンカルボン酸エステル（２５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および中間体１（４９
．８７ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従うことで、標題化合物を合成した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡褐色
液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、２９．４％（
最大）。
【０３３１】
段階２：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペ
リジン−４−カルボヒドラジド
エチル１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペリ
ジン−４−カルボキシレート（４．３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それに、ヒドラジン水和物（３．７９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を室温で
加え、９０℃で３時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合
物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を得た（無色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７１（
ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、
１Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８３
（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１
．２２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ
ｔ．１．７１分、９６．０％（最大）。
【０３３２】
段階３：２−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペリジン−
４−カルボヒドラジド（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル（１．
８ｍＬ）中溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られ
た粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去
後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡
褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８６（ｓ、１Ｈ
）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
５．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ、１
Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．８６（
ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１０分、９５．５％（最大）
。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１０分、９６．９％（最大）。
【０３３３】
実施例３：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−
４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【化５７】
2019206554.tif 000088
【０３３４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カル
ボキシレート
１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（６．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ
（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（８．４８ｇ、８９．５ｍｍｏｌ
）およびメシルクロライド（５．１２ｇ、４４．７８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた
。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＤＣ
Ｍに溶かした。得られた溶液をブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧
下に濃縮して、標題化合物を得た。収率：９９％（８．３２ｇ、オフホワイト固体）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）１８０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．７９分、９９．２％（最大）。
【０３３５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジ
ン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレ
ート（６．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それ
に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．４５ｇ、７２ｍｍｏｌ）および４−メチルピラゾール（２ｇ、
２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによっ
てモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭに溶かし
た。得られた溶液をブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得た（無色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６６．３（Ｂｏｃ脱離質
量）、Ｒｔ．３．９２分、９６．３％（最大）。
【０３３６】
段階３：４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−
カルボキシレート（０．８１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で
２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して
、標題化合物を得た。収率：８２％（０．６１ｇ、白色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
１６６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４１分、９５．２％（最大）。
【０３３７】
段階４：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４
−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩および中間体１を
用い、一般手順Ｄに従うことで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．８９
（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ
、１Ｈ）、３．４３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９
７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ
、４Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７６分、９３．６％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．７８分、９７．０％（最大）。
【０３３８】
実施例４：５−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化５８】
2019206554.tif 000089
【０３３９】
段階１：エチル１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペリジン−４−カルボキシレート
４−ピペリジンカルボン酸エステル（２５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および中間体１（４９
．８７ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従うことで、標題化合物を合成した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡褐色
液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、２９．４％（
最大）。
【０３４０】
段階２：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペ
リジン−４−カルボン酸
エチル１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペリ
ジン−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＯＨ水溶液（０．２５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ
水）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を４０℃で留去した。得られた
粗生成物に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、ｐＨをクエン酸を用いて
６．５から７．０に調節した。反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出
し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（淡褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０４−６．７２（ｍ、３Ｈ）、５．９９−５．９５（
ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５０（ｍ、１Ｈ）、２．
１５−２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４４（
ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２７８．０
（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７２１分、７０．１３％（最大）。
【０３４１】
段階３：５−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペリジン−
４−カルボン酸（２９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＨＯＢｔ（１６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２４
１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。次に、Ｎ′−ヒドロキシ
アセトイミドアミドを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ）、ブライ
ン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物
を分取ＨＰＬＣ（方法ＰＢ）によって精製して、標題化合物を得た（淡褐色油状物）。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２
Ｈ）、５．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０２（
ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．
８５（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１
６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４０１分、９７．４３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）
Ｒｔ．２．４５２分、９７．９０％（最大）。
【０３４２】
実施例５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール
【化５９】
2019206554.tif 000090
【０３４３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート
１−ｂｏｃピペラジン（５．０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中
溶液に、１，１−チオカルボニルイミダゾール（５．４８ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）を室
温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。それを冷却して０℃
とし、メタノール性アンモニア溶液（５０ｍＬ、７Ｎ）を加えた。混合物を６０℃で２０
時間撹拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、標題化合物を得た。収率：９２％（４．０ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．
４９−２．４８（ｍ、６Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４６．２
（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９３分、９５．３％（最大）。
【０３４４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１
−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ
、２．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリエ
チルアミン（０．２２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタン−
１−オン（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で２
０時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。それを水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得
られた粗生成物をそのまま、次の段階に用いた。収率：８６％（０．５ｇ、無色液体）。
【０３４５】
段階３：４−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシレート（０．５ｇ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）を室温で加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させた
。それを濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：７５％（３５０ｍｇ、黄色固
体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８５分、７１．５％（最
大）。
【０３４６】
段階４：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール
４−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０．２ｇ、０．８ｍ
ｍｏｌ）および中間体１（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｅに従うことで
、標題化合物を合成した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．
３６（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−６．９９（ｍ、３Ｈ）
、６．０６（ｓ、２Ｈ）、４．６１−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１８−３．９８（ｍ、
２Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、２Ｈ）３．１２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５９−
２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９４．０（
Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８７分、９８．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．８
９分、９９．３％（最大）。
【０３４７】
実施例６：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール
【化６０】
2019206554.tif 000091
【０３４８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル
）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５
、段階１に従って合成、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を
撹拌しながら、それに、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）および２−ブ
ロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を
室温で加え、９０℃で２０時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。
反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機
層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をそのまま、
次の段階に用いた。収率：５３％（０．８ｇ、淡黄色液体）。
【０３４９】
段階２：４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩
酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラ
ジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ）の脱水ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を室温で加え、３時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で
磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：６８％（４００ｍｇ、黄色固
体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８２分、６９．９％（最
大）。
【０３５０】
段階３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール
４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０
．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および中間体１（０．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用い、一般手
順Ｅに従うことで、標題化合物を合成した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡黄色固体
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８６−６．８
４（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（
ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．４２（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）２．４２−２．４
１（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４
．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８６分、９８．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．
３．８５分、９９．３％（最大）。
【０３５１】
実施例７：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）チアゾール
【化６１】
2019206554.tif 000092
【０３５２】
中間体２（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾ
ール（０．０６６ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波装置に
おいて１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた粗
生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフ
ホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ、Ｊ＝４
．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ
）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、２．６０−
２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１８．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．２．０４分、９４．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０４分
、９８．６％（最大）。
【０３５３】
実施例８：−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−２−ヨードピリミジン
【化６２】
2019206554.tif 000093
【０３５４】
中間体２（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のｉ−プロピルアルコール（５ｍＬ）中溶
液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．２２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および２−ヨード
−５−クロロ−ピリミジン（０．１ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイ
クロ波装置において１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧
下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を得た。収率：６０％（８３．４６ｍｇ、淡褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、
１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、２Ｈ）２．３５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（
ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４３９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．
４０分、９８．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．４３分、９８．６％（最
大）。
【０３５５】
実施例９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルピリミジン
【化６３】
2019206554.tif 000094
【０３５６】
中間体２（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メチル
ピリミジン（０．１０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で１
２時間撹拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（
ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７０
−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、
２Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ、２Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５７分、９
８．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５９分、９８．６％（最大）。
【０３５７】
実施例１０：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
【化６４】
2019206554.tif 000095
【０３５８】
１−ピリジル−２−ピペラジン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および中間体１（０．３
ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従うことで、標題化合物を合成した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、標題化合物を得た（無色油状物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、４．
８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８４−
６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６１−６．５８（ｍ、１
Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３３（
ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．
２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ
．１．８３分、９８．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８２分、９８．４
％（最大）。
【０３５９】
実施例１１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
【化６５】
2019206554.tif 000096
【０３６０】
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および中間
体１（０．３６６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従うことで、標題化合物
を合成した。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、
標題化合物を得た（無色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ
８．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８４（
ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９２
−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｄ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４
５分、９９．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４４分、９９．８％（最大
）。
【０３６１】
下記の比較からわかるように、実施例１１の化合物は、ＵＳ３２９９０６７の実施例１
の同様の化合物と比較して非常に高いＯＧＡ阻害剤活性を示すことから、本明細書で挙げ
た適応症においてＵＳ３２９９０６７の前記化合物よりかなり効果が高い。
【表２】
2019206554.tif 000097
【０３６２】
実施例１２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−４−イソプロピルチアゾール
【化６６】
2019206554.tif 000098
【０３６３】
段階１：ｔ−ブチル４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−
カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５
、段階１に従って合成、１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹
拌しながら、それに、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）および１−ブロ
モ−３−メチルブタン−２−オン（１．０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得ら
れた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。
反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率：８０％（０
．８ｇ、淡黄色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２４
分、９５．２％（最大）。
【０３６４】
段階２：４−イソプロピル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシレート（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を室温で加え、同じ温度で２
時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、
標題化合物を得た。収率：９３％（１．２ｇ、淡黄色油状物）。
【０３６５】
段階３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−イソプロピルチアゾール
４−イソプロピル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０．５７ｇ、２
．３ｍｍｏｌ）および中間体１（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従う
ことで、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）
によって精製して、標題化合物を得た（淡黄色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）
、３．４１−３．１１（ｍ、５Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．
３８（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．８
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、９４．
５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６９分、９８．８％（最大）。
【０３６６】
実施例１３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール
【化６７】
2019206554.tif 000099
【０３６７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５
、段階１に従って合成、２ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を
撹拌しながら、それに、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）および１
−ブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（３．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、
９０℃で３時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水
（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を分離し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、そのまま次の段階に用いた。収率：７５
％（１．０ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５
７（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、８Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
３３８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．３７分、９９．０％（最大）。
【０３６８】
段階２：２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール塩酸
塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン中溶液を撹
拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル
中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：９９％（７００ｍｇ、白
色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｂｒｓ、２Ｈ
）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９９．７％（最大）。
【０３６９】
段階３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール
２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール塩酸塩（０．
２６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、中
間体１（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７２ｇ、２．
６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（無色油状
物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．
８８（ｓ、１Ｈ）、６．７６−７．７５（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、３．５５
−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．４９
（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５５分、９７．４％（最大
）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．５４分、９８．７％（最大）。
【０３７０】
実施例１４：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン
【化６８】
2019206554.tif 000100
【０３７１】
中間体２および２−フルオロ−５−メチルピリジンを用い、一般手順Ｄに従って標題化
合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７
．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８
４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、５Ｈ）
、２．４７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、
３Ｈ），１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．２（Ｍ
＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９６分、９７．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９６
分、９８．１％（最大）。
【０３７２】
実施例１５：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾールまたは（Ｓ）−２−（４
−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−
イル）−４−メチルチアゾール
【化６９】
2019206554.tif 000101
【０３７３】
実施例Ａの二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＥ）によって分離した
。最初に溶出した化合物は、Ｒｔ．５．７６分（方法Ｃ）（無色油状物）を有する。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ
）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３
．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、２Ｈ
）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法
Ａ）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０６分、９６．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法
Ａ）Ｒｔ２．０５分、９９．５％（最大）、９９．４％（２５４ｎｍ）。ＨＰＬＣキラル
純度：（方法Ｃ）Ｒｔ．５．７６分、１００％（最大）。実施例１５は２番目に溶出する
化合物であり、Ｒｔ．７．４４分（方法Ｃ）（無色油状物）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．９９（
ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．
４７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）
、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．０４分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０５分、９
９．２％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｃ）Ｒｔ．７．４４分、９９．８３％（
最大）。
【０３７４】
実施例１６：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール
【化７０】
2019206554.tif 000102
【０３７５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５
、段階１に従って合成、１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を
撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，３−ジメ
チルブタン−２−オン（０．９４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時
間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水で反応停止し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、得られ
た粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた。収率：８８％（１．５ｇ、
黒色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．７５分、６０．４
％（最大）。
【０３７６】
段階２：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン
−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、反応混合
物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチル
エーテル（１００ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：
６３％（１．０２ｇ、黒色固体）。
【０３７７】
段階３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０．７
３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および中間体１（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて、一
般手順Ｄに従って標題化合物を合成し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（淡黄
色油状物）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．
８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３
７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ
、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：
（方法Ａ）３７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４０分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：
（方法Ａ）Ｒｔ．３．３９分、９９．７％（最大）。
【０３７８】
実施例１７：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
【化７１】
2019206554.tif 000103
【０３７９】
段階１：エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）
チアゾール−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５
、段階１に従って合成、３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を撹
拌しながら、それに、ＴＥＡ（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびピルビン酸３−ブロモ
−エチル（２．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌し
た。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、得られた粗生成
物を次の段階にそのまま用いた。収率：９５％（４ｇ、黒色固体）。
【０３８０】
段階２：エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸
塩
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾー
ル−４−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）室温でを加え
、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル
（２５ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：９０％（３
．２ｇ、黒色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８８分、
９０．７％（最大）。
【０３８１】
段階３：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩および
中間体１を用いて一般手順Ｄに従って標題化合物を合成し、粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（黄色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３
．３８−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２６−１．２３
（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９９分、９７．
８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９５分、９８．９％（最大）。
【０３８２】
実施例１８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化７２】
2019206554.tif 000104
【０３８３】
実施例１７（０．２ｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、５
％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）をゆっくり室温で加え、混合物を同じ温度で１６時間撹拌し
た。それを減圧下に濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで中和してｐＨ＝６とし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）
で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと次にＭＤ  
Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９０
（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、６．００−５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３６（ｍ、５Ｈ）、２．５
１−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２７（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２
９分、９５．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３０分、９５．９％（最大
）。
【０３８４】
実施例１９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−４−エチルチアゾール
【化７３】
2019206554.tif 000105
【０３８５】
段階１：ｔ−ブチル４−（４−エチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（に従って
合成実施例５、段階１、２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（１．７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）および１−ブロモブ
タン−２−オン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応
完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。得られた生成物を次の段階にそのまま用いた。収率：８６％（２．１
ｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９４分、９
３．１％（最大）。
【０３８６】
段階２：４−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間
撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で
磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：５３％（０．８ｇ、黒色固体
）。
【０３８７】
段階３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−エチルチアゾール
４−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（１．１ｇ、４．７ｍｍ
ｏｌ）および中間体１（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従って標題化
合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（淡黄色油
状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｄ、Ｊ＝１．６
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、１
Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、６Ｈ）、１．２８（
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９８．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方
法Ａ）Ｒｔ．２．３４分、９９．４％（最大）。
【０３８８】
実施例２０：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
−４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン
【化７４】
2019206554.tif 000106
【０３８９】
中間体１および１−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジンを用い、一般手順Ｄに従
って標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（
ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７４（
ｍ、４Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６
−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、２Ｈ），１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２７分、９８．
７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ３．２５分、９９．２％（最大）。
【０３９０】
実施例２１：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン
【化７５】
2019206554.tif 000107
【０３９１】
中間体２（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、２−フルオロ−６−メチルピリジン（０．１１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およ
びＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で１
６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーと次に分取ＨＰＬＣによって精製して（方法ＰＡ）、標
題化合物を得た（褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．
４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．４６（ｍ、２Ｈ）、５
．９８（ｓ、２Ｈ）、３．４１０−３．４１５（ｍ、５Ｈ）、２．３８−２．３７（ｍ、
４Ｈ）、２．２８−２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８９分、９４．９％（最大）。Ｈ
ＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９１分、９６．６％（最大）。
【０３９２】
実施例２２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
【化７６】
2019206554.tif 000108
【０３９３】
中間体２（０．２２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリミジ
ン（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｄに従うことで標題化合物を合成した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によ
って精製した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７
０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、５．９８
（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６−３．５８（ｍ、４Ｈ）
、３．３３−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．
２７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２
８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８５分、９７．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ
．１．８４分、９７．１％（最大）。
【０３９４】
実施例２３：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化７７】
2019206554.tif 000109
【０３９５】
段階１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド
４−アミノ−２−クロロピリミジン（０．６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それに、ピリジン（１．８ｍＬ）および無水酢酸（０．７１ｇ
、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かした。有機層を水（１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、粗
生成物を次の段階にそのまま用いた。収率：５６．９％（０．４５ｇ、淡褐色固体）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）１７２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５８分、８０．２％（最大）。
【０３９６】
段階２：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
手順Ｄに従い、中間体２（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロピ
リミジン−４−イル）アセトアミド（０．１９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化
合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅ
ｐ（方法Ｂ）によって精製した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１
（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（
ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．
４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）
、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．２６分、９７．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２１分、９
８．９％（最大）。
【０３９７】
実施例２４：４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロピリミジン
【化７８】
2019206554.tif 000110
【０３９８】
中間体２（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、
それに、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（
０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。
それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、標題生成物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８
４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（
ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．
４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９９】
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５５分、９８．７％（最大）
。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５７分、９９．７％（最大）。
【０４００】
実施例２５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロピラジン
【化７９】
2019206554.tif 000111
【０４０１】
中間体２（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、
それに、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピラジン（０
．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭに溶かした。それを水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．
３７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３７（ｍ、２Ｈ）
、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．３．０３分、９７．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．０５分、９
７．６％（最大）。
【０４０２】
実施例２６：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンまたは（Ｓ）−２−（４−（１−（ベ
ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミ
ジン
【化８０】
2019206554.tif 000112
【０４０３】
実施例１１の二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣによって分離した（方法ＰＦ
）。最初に溶出する化合物はＲｔ．８．５０分を有する（無色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８
（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６８−
３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、２
Ｈ）、２．３５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）３１３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４５分、９９．５％（最大）。ＨＰ
ＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４７分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法
Ｄ）Ｒｔ．８．５０分、１００％（最大）。実施例２６は２番目に溶出する化合物であり
、Ｒｔ．１３．３３分（無色油状物）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、
Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３
．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３０
（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１３．
０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４４分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２
．４７分、９９．８％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．１３．３３分、
１００％（最大）。
【０４０４】
実施例２７：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化８１】
2019206554.tif 000113
【０４０５】
段階１：エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート
エチル−２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．４５ｍｍ
ｏｌ、Ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋ）の４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、そ
れに、亜硝酸ナトリウム（４．８０ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）／水（５０ｍＬ）を０℃で
滴下し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（６．６６ｇ、４６．４５
ｍｍｏｌ）／４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌
した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（１００％ＣＨＣｌ３）によって精製して、標題化合物を得た。収率：５０
．１８％（５．５ｇ、黄色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．１６（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝
７．１２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８５分
、９８．６％（最大）。
【０４０６】
段階２：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
中間体２（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（１．９６ｇ、８．
３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合
物を１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。
有機層をブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．
８３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。６
．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝６．
８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、２Ｈ）、
２．４４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法
Ａ）２４７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１７分、７８．６％（最大）。
【０４０７】
実施例２８：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタノール
【化８２】
2019206554.tif 000114
【０４０８】
実施例２７を原料とし、一般手順Ａに従って標題化合物を合成した。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（オ
フホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９６（ｓ、
１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．
３４−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３８（
ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０
（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９１分、９６．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．
８９分、９５．１％（最大）。
【０４０９】
実施例２９：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタノール
【化８３】
2019206554.tif 000115
【０４１０】
実施例１７（０．５ｇ）から出発して一般手順Ａに従って標題化合物を合成し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（淡黄色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ
）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３
１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、５Ｈ）。２．５１−２．４
９（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９８分、９４．８％（最
大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９９分、９６．０％（最大）。
【０４１１】
実施例３０：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
【化８４】
2019206554.tif 000116
【０４１２】
実施例１８（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら
、それに、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５６ｇ、１．４
８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。メチルア
ミン／ＴＨＦ（０．６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１
０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによって精製し（方法Ｂ
）、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（
ｓ、１Ｈ）。６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．７２
（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝
６．４、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９８
．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３２分、９９．０％（最大）。
【０４１３】
実施例３１：３−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロピリダジン
【化８５】
2019206554.tif 000117
【０４１４】
中間体２および３，６−ジクロロピリダジンを用い、一般手順Ｄに従って、標題化合物
を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（オフホワイト
固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ），７．０１−６．９８（
ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．
３６（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、１Ｈ）
、３．２８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．
０８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ、１Ｈ）
、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．５５分、９６．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５８分、９
５．５％（最大）。
【０４１５】
実施例３２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
【化８６】
2019206554.tif 000118
【０４１６】
原料として実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．
０９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０について記載のものと同じ手順に従う
ことで、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６
．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４３−
３．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．２．９０分、９５．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９１分
、９６．５％（最大）。
【０４１７】
実施例３３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボキサミド
【化８７】
2019206554.tif 000119
【０４１８】
原料として実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０
．１２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０について記載のものと同じ手順に従
うことで、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、
６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７
．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４２
（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ、４Ｈ）
、１．５９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２３（ｍ、８Ｈ）、１．１３−１．
０９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５７分、９
７．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．６２分、９９．３％（最大）。
【０４１９】
実施例３４：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンまたは（Ｓ）−２−（
４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）
ピペラジン−１−イル）ピリミジン
【化８８】
2019206554.tif 000120
【０４２０】
中間体３（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）および１−（２−ピリミジル）ピペラジン（１．
８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｄに従うことで標題化合物を合成した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーと次に分取キラルＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって精製して、
二つのエナンチオマーを分離した。最初に溶出する化合物はＲｔ．７．９０分（方法Ｄ）
（オフホワイト固体）を有する。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．
３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｔ、
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．６７（ｍ、
４Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３４
−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）３２７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９８．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ
）Ｒｔ．２．５４分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．７．
９０分、１００．０％（最大）。実施例３４は２番目に溶出する化合物に相当し、Ｒｔ．
１３．９２分（方法Ｄ）である（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、
３Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．２０（ｍ、４Ｈ）、３
．６９−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３８
（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９９．１％（最大
）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４９分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度
：（方法Ｄ）Ｒｔ．１３．９２分、９９．８８％（最大）。
【０４２１】
実施例３５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化８９】
2019206554.tif 000121
【０４２２】
原料として実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびアンモニア／ＴＨＦ（４．
５ｍＬ、９ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を用い、実施例３０について記載のものと同
じ手順に従うことで、標題化合物を合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ７．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．
８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９
（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、４Ｈ）
、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６１．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．１９分、９４．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１７分、９
８．０％（最大）。
【０４２３】
実施例３６：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール
【化９０】
2019206554.tif 000122
【０４２４】
２−ブロモ−５−メチルチアゾールおよび中間体２を用い、一般手順Ｄに従って、標題
化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（褐色固
体）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ
、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２
６（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、
２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．２７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２
．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１３分、９６．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．
２．１１分、９７．４％（最大）。
【０４２５】
実施例３７：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール
【化９１】
2019206554.tif 000123
【０４２６】
５−ブロモ−２−メチルチアゾール（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、中間体２（２
００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
４ｍＬ）中混合物を１３０℃で終夜加熱した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物
をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４
で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（褐色固体）によ
って精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５−
６．７８（ｍ、３Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、１Ｈ）、
３．１２−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３
Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．５．７１分、９７．３５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．６４
分、９６．８％（最大）。
【０４２７】
実施例３８：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン
【化９２】
2019206554.tif 000124
【０４２８】
中間体２および２，５−ジクロロピリミジンを用い、一般手順Ｄに従って標題化合物を
合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（オフホワイト固体）によって精製
した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ、２Ｈ）、６．
８８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３
．３６９（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ、２
Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．３．２４分、９８．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２２分
、９９．６％（最大）。
【０４２９】
実施例３９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン
【化９３】
2019206554.tif 000125
【０４３０】
中間体２および２−クロロ−５−メトキシピリミジンを用い、一般手順Ｄに従って、標
題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（白色
固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝５．６
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−０（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６
．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９
８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．３
７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ
、２Ｈ）、１．２８−１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３
４３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９９．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒ
ｔ．２．２７分、９９．４％（最大）。
【０４３１】
実施例４０：４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン
【化９４】
2019206554.tif 000126
【０４３２】
中間体２および２，４−ジクロロピリミジンを用い、一般手順Ｄに従って標題化合物を
合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（黄色油状物）によって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．
７５（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．３９（ｑ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３３（ｍ、
２Ｈ）、１．２９−１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４
７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５９分、９６．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ
．２．５１分、９８．２％（最大）。
【０４３３】
実施例４１：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化９５】
2019206554.tif 000127
【０４３４】
中間体２および２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールを用い、一般手
順Ｄに従って標題化合物を合成した。粗生成物を再結晶によって精製した。収率：８１％
（２．０ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
６．８８−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７
３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ
、１Ｈ）、３．１９−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４
０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法
Ａ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８４分、９６．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法
Ａ）Ｒｔ．１．８３分、９８．２％（最大）。
【０４３５】
実施例４２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド
【化９６】
2019206554.tif 000128
【０４３６】
原料として実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．９ｍ
Ｌ、１．８ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を用い、実施例３０について記載のものと同
じ手順に従って、標題化合物を合成した（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ
＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２
Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）
、２．４３−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４１分、９５．１％（最大）。ＨＰＬＣ
：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３８分、９４．３％（最大）。
【０４３７】
実施例４３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド
【化９７】
2019206554.tif 000129
【０４３８】
段階１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
実施例２７（０．８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、３ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温
で終夜撹拌した。それを減圧下に濃縮し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、
ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（オフホワイト固
体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、７７．６％（最
大）。
【０４３９】
段階２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の脱水
ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を室温で１時間撹拌した。イソプロピルアミン（０．０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で
終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏ
ｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９８−３．
９６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４１（ｍ、５Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、４Ｈ）
、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）４０３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７２分、９７．８１％（最大）。ＨＰ
ＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７０分、９８．６２％（最大）。
【０４４０】
実施例４４：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセト
アミド：
【化９８】
2019206554.tif 000130
【０４４１】
実施例４１（０．０６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍ
Ｌ、０．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、無
水酢酸（０．９６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で５時
間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（無色油状物）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｍ、１Ｈ）、δ６．
８９（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）
、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、
２Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１２分
、９６．７７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２６２分、９８．６９％（最
大）。
【０４４２】
実施例４５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
【化９９】
2019206554.tif 000131
【０４４３】
段階１：２−クロロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロピリミジン（０．２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびプロ
ピルアミン（０．０８８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０時
間撹拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱
水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率：７０％（０．１８ｇ、無色油状物）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２−７．８５（ｍ、２Ｈ）
、６．４９−６．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ２Ｈ）、１．５６−
１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
：（方法Ａ）１７２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０７分、９９．５％（最大）。
【０４４４】
段階２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
中間体２（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、２−クロロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（０．１８ｇ、１．０
４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物
を１３０℃で終夜撹拌した。それを濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を得た（無色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．１２−
５．９５（ｍ、３Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２０（
ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｑｍ、２Ｈ）、１．２８−１
．２４（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３
７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６０４分、９７．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ
）Ｒｔ．２．５４分、９９．７８％（最大）。
【０４４５】
実施例４６：４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１００】
2019206554.tif 000132
【０４４６】
中間体２および２−アミノ−４−クロロピリミジンを用い、一般手順Ｄに従って標題化
合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（オフホワ
イト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６
．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８−５．９５（ｍ、５Ｈ）、３．４６−３
．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、２Ｈ
）、２．３３−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ：（方法Ａ）３２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８６分、９７．０６％（最大）。ＨＰ
ＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８１分、９７．５％（最大）。
【０４４７】
実施例４７：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］（１，３）ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
【化１０１】
2019206554.tif 000133
【０４４８】
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（実施例４３、段階１、０．１５５ｇ、０
．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２０６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、
得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ジメチルアミン／ＴＨＦ（０．５ｍＬ
、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、
得られた粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒ
ｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６
．７７−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．５１（ｍ、４Ｈ
）、３．３７−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、６Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ
、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．
０４９分、９８．０２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４２分、９８．４９
％（最大）。
【０４４９】
実施例４８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］（１，３）ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１０２】
2019206554.tif 000134
【０４５０】
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（実施例４３、段階１、０．１５ｇ、０．
４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．２０６ｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。アンモニア／ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ
（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で終夜
撹拌した。それを減圧下に濃縮した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを加え、水、１０％重
炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成
物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワ
イト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）
、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．
８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９
（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４１−３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、４Ｈ）
、１．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６１．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．０１分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０３分、９
８．５％（最大）。
【０４５１】
実施例４９：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０３】
2019206554.tif 000135
【０４５２】
段階１：エチル−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（実施
例１７、段階２、５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および中間体３（４．９７ｇ、２４ｍｍ
ｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製した。収率：５４％（４．５ｇ、黒色油状物）。
【０４５３】
段階２：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
エチル−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（４．５ｇ
、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、１０％Ｎａ
ＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを減圧下に
濃縮し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）で中和してｐＨ＝６とし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した
。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．７６（ｍ、３Ｈ）、４．２６（
ｓ、４Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ、５Ｈ）、２．５９−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．
４９−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３６分、７９．７％（最大）。
【０４５４】
段階３：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸およびＮＨ３／ＴＨＦを用
い、実施例３０について記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（オフホワイト固体）によって精製した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ７．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、３Ｈ
）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．３８−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ
、４Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ．２．２１分、９６．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２８分、
９６．６％（最大）。
【０４５５】
実施例５０：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサ
ミド
【化１０４】
2019206554.tif 000136
【０４５６】
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸およびＭｅＮＨ２／ＴＨＦ
を用い、実施例３０について記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を合成した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（黄色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
３（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．３９（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．３８−
３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．４８（ｍ、４
Ｈ）、１．２６−１．２５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、
Ｒｔ．２．３８分、９５．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４６分、９７
．７％（最大）。
【０４５７】
実施例５１：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化１０５】
2019206554.tif 000137
【０４５８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−
カルボキシレート
１−ｂｏｃ−ピペラジン（６．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン（７ｍＬ、４６．００ｍｍｏｌ）および５−
ブロモ−２−クロロピリミジン（６．３ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、所望
の生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に
濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
）によって精製して、標題化合物を得た。収率：７６％（７ｇ、白色）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．６７（ｍ、
４Ｈ）、３．３９−３，３７（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）２８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．１９分、９９．０５％（最大）。
【０４５９】
段階２：２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−
５−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、
それに、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、１．６Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を
−７５℃で滴下し、同じ温度で２時間撹拌した。乾燥ＣＯ２ガスを反応混合物に１時間通
した。反応液を同じ温度で３０分間および室温で３０分間撹拌した。それを冷却して０℃
とし、１０％塩化アンモニウム溶液を用いることで反応停止した。生成物をＤＣＭ（１５
０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに次の段階
で用いた。収率：５５％（２．５ｇ、淡黄色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０８．０
（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．６１分、５５．６４％（最大）。
【０４６０】
段階３：エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−カルボン酸（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＳＯＣｌ２（１．７ｍＬ、１６．２３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、
混合物を９０℃で１５時間撹拌した。それを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（オフ
ホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３６（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１４、４９．８％
（最大）。
【０４６１】
段階４：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．５ｇ、
９．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の脱
水アセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、中間体１（２．０８ｇ、
１１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減
圧下に濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８
５−６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、
６．０５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５，９１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４，
２８−４．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．
４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．
３３（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５（Ｍ
＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２３分、９４．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２３
分、９９．１４％（最大）。
【０４６２】
実施例５２：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール：
【化１０６】
2019206554.tif 000138
【０４６３】
実施例５１から一般手順Ａに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を
得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２
７（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．３６−
３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−３．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１６分、９５．０
５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１１分、９７．３５％（最大）。
【０４６４】
実施例５３：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）
ピペラジン−１−イル）ピリミジン：
【化１０７】
2019206554.tif 000139
【０４６５】
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（３．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、中間
体５（１．０４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を終夜撹拌した。そ
れを水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）
によって精製して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．
９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８
（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ
、４Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−
２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１１分、９８．
６８％（最大）。
【０４６６】
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５２分、９９．８２％（最大）。
【０４６７】
実施例５４：Ｎ−（４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド
【化１０８】
2019206554.tif 000140
【０４６８】
実施例４６（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ピリジン（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１２ｍＬ
、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
得られた混合物を室温で５時間および５０℃で終夜撹拌した。それを酢酸エチル（１００
ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製
して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ
−ｄ４）：δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、６
．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．４０（ｑ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ
、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：
（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８８分、９５．０１％（最大）。ＨＰＬＣ
：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８３分、９８．７％（最大）。
【０４６９】
実施例５５：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン：
【化１０９】
2019206554.tif 000141
【０４７０】
中間体２（０．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）の
脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、２−クロロ−５−ニトロピリジン
（０．４４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１２０℃で２０時間
撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧
下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．
９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）
、６．９１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、３
．４０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９
８分、９６．０３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．０３分、９５．３５％（
最大）。
【０４７１】
実施例５６：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミドま
たは（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
【化１１０】
2019206554.tif 000142
【０４７２】
実施例３０の二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＧ）によって分離し
た。最初に溶出する化合物はＲｔ．１５．７４分を有する（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４
（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、
３．５０−３．４２（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０−
２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
３７５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９８．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒ
ｔ．２．３８分、９７．０８％（最大）、９６．５８％（２５４ｎｍ）。キラルＨＰＬＣ
：（方法Ｅ）Ｒｔ．１５．７４分、１００．００％。実施例５６は２番目に溶出する化合
物に相当し、Ｒｔ．２８．８５分である（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６
．９０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７
６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４
１（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、４
Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９９．９４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７
分、９９．７７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．２８．８５分、１００．
００％
実施例５７：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カ
ルボキサミドまたは（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４
］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４
−カルボキサミド
【化１１１】
2019206554.tif 000143
【０４７３】
実施例５０の二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＧ）によって分離し
た。最初に溶出する化合物はＲｔ．１６．２９分（黄色固体）を有する。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４
（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．４２−３
．３９（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ
、４Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）。３８９．０
（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４０分、９９．１４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２
．３６分、９９．６３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ、１６．２９分、１
００％（最大）。実施例５７は２番目に溶出する化合物に相当し、Ｒｔ．３３．４９分で
ある（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（ｄ、
Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４
．２１（ｓ、４Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ
、３Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）。３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９８．５８％（最大
）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９９．２８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：
（方法Ｅ）Ｒｔ．３３．４９分、９９．６６％（最大）。
【０４７４】
実施例５８：６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１１２】
2019206554.tif 000144
【０４７５】
実施例５５（０．２０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、１０重量％）を室温で加え、混合物を水素雰
囲気下（５ｋｇ／ｃｍ２）に室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタ
ノール（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した
。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製して、標題化合物
を得た（暗色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（
ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ，）、６．９０−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ，）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒｍ、
１Ｈ）、３．１８（ｓ、４Ｈ）、２．３８−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８５分、
９８．７６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８１分、９９．６６％（最大）
。
【０４７６】
実施例５９および実施例６０：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジ
オキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−
カルボキサミドおよび（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサ
ミド
【化１１３】
2019206554.tif 000145
【０４７７】
段階１：リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例２７（１．８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ
）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９５ｍｇ
、９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応完了をＴＬ
Ｃによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をトル
エンに懸濁させ、溶媒を再度留去した。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
収率：８９％（１．５ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．
７３（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．８７
−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．１５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６
２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２６分、８８．６％（最大）。
【０４７８】
段階２：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミドおよび
（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド
リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ
、３．９９ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ
）およびＨＡＴＵ（６０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温
で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭで希釈した。それを水、ブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。両方のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離し
た。実施例５９は最初に溶出する化合物に相当し、Ｒｔ．１７．９９分である（白色固体
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ
、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．２１
−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．
２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４７分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｇ．２
．４３分、９９．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１７．９９分、１０
０．００％。実施例６０は２番目に溶出する化合物に相当し、Ｒｔ．１９．９２分である
（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｔ、Ｊ＝
５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）
、３．２１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４６分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ
）Ｒｔ．２．４３分、９９．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１９．９
２分、１００．００％。
【０４７９】
実施例６１：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサ
ミドまたは（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
【化１１４】
2019206554.tif 000146
【０４８０】
実施例４７の二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離し
た。最初に溶出する化合物はＲｔ．１４．０７分を有する（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６
．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．４
２（ｍ、５Ｈ）、３．０７（ｂｒｍ、６Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２
８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
２．３９分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９９．６％
（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１４．０７分、１００．００％。実施例６
１は２番目に溶出する化合物に相当し、Ｒｔ．１６．０６分である（白色固体）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１
Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４４
−３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．０７（ｂｒｍ、６Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、４Ｈ）
、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．４４分、９５．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９
９．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１６．０６分、９９．７％。
【０４８１】
実施例６２：（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カ
ルボキサミドまたは（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４
］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５
−カルボキサミド
【化１１５】
2019206554.tif 000147
【０４８２】
段階１：エチル２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ
ン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
中間体４（３．４ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（実施例２７、段
階１、２．８ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．０ｍＬ、３５．８２ｍｍｏｌ
）を０℃で加えた。得られた混合物を１２０℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし
、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を得た。収率：６４％（３．１ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．１９−
４．１４（ｍ、７Ｈ）、３．４８−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、４
Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．０（Ｍ＋Ｈ）、
Ｒｔ．３．１９分、９６．５％（最大）。
【０４８３】
段階２：リチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを原料として
用い、実施例６０、段階１について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した
。得られた生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：８６％（２．５ｇ、
オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１６（ｓ
、１Ｈ）、６．７９−６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．３４−３．２
９（ｍ、５Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９７．４％（最
大）。
【０４８４】
段階３：（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボ
キサミドまたは（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カ
ルボキサミド
リチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを原料とし
て用い、実施例６０、段階２について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成し
た。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーと次にキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＥ）
によって精製して、両方のエナンチオマーを分離した。最初の分画を濃縮して実施例６２
（Ｒｔ．１９．００分）を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ８．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、６．８１−
６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．
２２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０
３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５０分、９８．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ
．２．４７分、９８．２％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１９．００分、
１００％。第２のエナンチオマーはＲｔ．２９．３７分を有していた（白色固体）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
、７．７４（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３
．４２−３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４１
（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９９．６％
（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４７分、９８．９％（最大）。キラルＨＰＬ
Ｃ：（方法Ａ）Ｒｔ．２９．３７分、１００％。
【０４８５】
実施例６３および実施例６４：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［
ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルチアゾール−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
【化１１６】
2019206554.tif 000148
【０４８６】
原料としてリチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
キシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
（実施例６２、段階２）およびジメチルアミンを用い、実施例５９および実施例６０段階
２について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗混合物をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。両方のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方
法ＰＦ）によって分離した。第１の分画は実施例６３（Ｒｔ．１７．７８分）に相当する
（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ
）、６．８１−６．７５（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ
、５Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４
２分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４１分、９９．６％（最大
）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１７．７８分、１００．００％。第２の分画は実
施例６４（Ｒｔ．２１．０９分）に相当する（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、３Ｈ）、４．
２２（ｓ、４Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、６Ｈ）
、２．４６−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４３分、９９．８％（最大）。ＨＰＬ
Ｃ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４０分、９９．８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒ
ｔ．２１．０９分、９７．３８％。
【０４８７】
実施例６５および実施例６６：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジ
オキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−
カルボキサミドおよび（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサ
ミド
【化１１７】
2019206554.tif 000149
【０４８８】
メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を試薬として用い、実施例５９および実施例６０
について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグ
ラフィーと次にキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって精製して、エナンチオマーを分
離した。第１の分画を濃縮して、実施例６５を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、
１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４２（ｍ、５Ｈ
）、２．６９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２
８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
２．２３分、９９．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９９．６％
（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１５．４８分、９８．９１％。
【０４８９】
第２の分画を濃縮して、実施例６６を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）
、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、５Ｈ）、２
．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２
３分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９６．９％（最大
）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１８．４４分、１００．００％
実施例６７：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（モルホリノ）メタノン
【化１１８】
2019206554.tif 000150
【０４９０】
モルホリンを試薬として用い、実施例５９および実施例６０について記載の手順に従っ
て、標題化合物を合成した。この実施例では、両方のエナンチオマーは分離されなかった
（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（ｓ、１
Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｍ、８Ｈ）、３．４５
−３．４２（ｍ、５Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４３１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４１分、９８．
６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３８分、９７．１％（最大）。
【０４９１】
実施例６８および実施例６９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］
［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１１９】
2019206554.tif 000151
【０４９２】
実施例４１（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、無水酢酸（０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１
５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを減
圧下に濃縮し、再結晶と次にＳＦＣによるエナンチオマー分離によって粗生成物を精製し
た。第１の分画を実施例６８として回収した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、
６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．
９９（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、２Ｈ）
、２．４３−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９７．
４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分、９８．２％（最大）。ＨＰＬＣ
キラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．２４．０２分、９９．３％（最大）。第２の分画を実施例
６９として回収した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ１１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２
Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４３−
２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）
。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２８分、９５．８％（最大）
。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分、９７．１％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：
（方法Ｄ）Ｒｔ．２６．５７分、９７．５％（最大）。
【０４９３】
実施例７０：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
【化１２０】
2019206554.tif 000152
【０４９４】
段階１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン
中間体２（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、
それに、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロピリ
ミジン（０．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１２０℃で２０
時間撹拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ９．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｍ、１Ｈ）
、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．５０（ｓ
、１Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｂｒｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（
方法Ａ）３５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．００分、９４．２３％（最大）。
【０４９５】
段階２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン（０．７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール
（１４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ、１０重量％）を室
温で加え、得られた混合物を水素雰囲気下（５ｋｇ／ｃｍ２）に室温で終夜撹拌した。反
応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８
６（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．
７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３
．４８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３１
（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．
２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９１分、９６．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．
１．８８分、９５．８５％（最大）。
【０４９６】
実施例７１：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジ
オキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミドまたは（Ｓ）−２−（４−（１−
（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン
−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カ
ルボキサミド
【化１２１】
2019206554.tif 000153
【０４９７】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンを試薬として用い、実施例６２について記載
の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと、
次に（方法ＰＦ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、両方のエナンチオマー
を分離した。最初に溶出する化合物はＲｔ．１４．５６分を有していた（淡褐色油状物）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８０
−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ
）、３．５０−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２
．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、５Ｈ）、２．３２−２．１０（ｍ、６Ｈ
）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４６０．２（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ．２．１２分、９５．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０２分、
９６．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１４．５６分、９７．４３％。
２番目に溶出する化合物は実施例７１（Ｒｔ．１６．８１分）に相当する（淡褐色油状物
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８
０−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２
Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５５−２．５
０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、５Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．２６（
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４６０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．
１３分、９５．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０３分、９７．５％（最
大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１６．８１分、９８．３６％。
【０４９８】
実施例７２：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１２２】
2019206554.tif 000154
【０４９９】
実施例７０（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１．３５ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに、無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、
得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。それを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ
Ｃｌ（１．５Ｎ）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４６
（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
、１Ｈ，）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６４
−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、
４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（
方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、９４．４２％（最大）。ＨＰＬＣ：
（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２分、９５．２９％（最大）。
【０５００】
実施例７３：（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ
ン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−ヒドロキ
シピペリジン−１−イル）メタノン
【化１２３】
2019206554.tif 000155
【０５０１】
段階１：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ
ン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル）ピペリジ
ン−４−オン
ピペリジン−４−オン塩酸塩・１水和物を原料として用い、実施例６２について記載の
ものと同じ手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、
３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１（ｔ
、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４−２．３
３（ｍ、８Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５７
．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４２分、９０．５％（最大）。
【０５０２】
段階２：（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−
６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−イル）メタノン
１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−
オン（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、ＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭに溶か
し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して標題
化合物を得た。収率：６９％（３２５ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ、３Ｈ）
、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ、２Ｈ）
、３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．２５（
ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．
３４−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）４５９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９５．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方
法Ａ）Ｒｔ．２．３３分、９７．７％（最大）。
【０５０３】
実施例７４および実施例７５：（Ｒ）−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−
５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンおよび（Ｓ）−（２−（４−（
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１２４】
2019206554.tif 000156
【０５０４】
原料としてＮ−メチルピペラジンを用い、実施例６２について記載のものと同じ手順に
従って、標題化合物を合成した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーと次に（方法ＰＦ
）を用いるキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、両方のエナンチオマーを得た。最初に
溶出する分画を濃縮して実施例７４を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、３Ｈ）
、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ、５Ｈ）
、２．４５−２．３３（ｍ、８Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０２分、９９．
２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０１分、９９．７％（最大）。キラルＨ
ＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１４．９５分、９８．３６％。２番目に溶出する分画を濃縮し
て実施例７５を得た（淡褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、
３．６０−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．３
１（ｍ、８Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）４５８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０２分、９８．３％（最大）。ＨＰ
ＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０１分、９９．２％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）
Ｒｔ．１７．１０分、９７．３９％。
【０５０５】
実施例７６：Ｎ−（５−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１２５】
2019206554.tif 000157
【０５０６】
段階１：１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール
１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（２．０ｇ、１２．８１ｍｍｏ
ｌ、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）の脱水ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら
、それに、水素化ホウ素ナトリウム（０．５８ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ  ｃｈ
ｅｍｉｅ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を
濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。収率：９８％（２．０ｇ、無色液体）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１７
−７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ＝
８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０７】
段階２：４−（１−クロロエチル）−１，２−ジフルオロベンゼン
１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（２．０ｇ、１２．６４ｍｍ
ｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（
１．９ｍＬ、３４．８１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃でゆっくり加えた。
反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応
混合物を濃縮し、得られた粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率：９０％（２．０
ｇ、無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４−７．５
８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、
５．３６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０８】
段階３：Ｎ−（５−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピペラジン
−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
原料として４−（１−クロロエチル）−１，２−ジフルオロベンゼンおよび中間体７を
用い、一般手順Ｄを用いることで、標題化合物を合成した、粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１
８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．３
４（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３０（
ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．
４８分、９７．０２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５１分、９８．３１％
（最大）。
【０５０９】
実施例７７および実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）
アセトアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１２６】
2019206554.tif 000158
【０５１０】
実施例７２についてキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＤ）を行った。最初に溶出する分画を
濃縮して、実施例７７を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．
８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８
（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．４
４−２．３３（ｍ、４Ｈ），２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９９．５％（最
大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２４分、９９．７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：
（方法Ｆ）Ｒｔ．３１．２４分、９９．０５％。２番目に溶出する分画を濃縮して、実施
例７８を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．８
１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３
．６３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ
、４Ｈ），２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：
（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：
（方法Ａ）Ｒｔ．２．２５分、９９．８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｆ）Ｒｔ．
２１．２６分、１００．００％。
【０５１１】
実施例７９：４−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）モルホリン
【化１２７】
2019206554.tif 000159
【０５１２】
段階１：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタノール
実施例２７（６．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、スーパーヒドリド（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加
えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した
。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって
精製して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８７−６．８４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８１−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、
５．９６−５．９６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８−５．１６（ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．３７（ｍ、８Ｈ）、
２．２５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９５分
、９７．０２％（最大）。
【０５１３】
段階２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−５−（クロロメチル）チアゾール
（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペ
ラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタノール（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＳＯＣｌ２（１．６ｍＬ、２３．
０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを減
圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階の反応に用いた。収
率：９６％（４．８ｇ、黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−６．９８（ｍ
、２Ｈ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４
−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２９２（ｍ、３
Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６３（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．４９分、８６．０１％（最大）。
【０５１４】
段階３：４−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）モルホリン
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）−５−（クロロメチル）チアゾール（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の脱
水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、８．０
ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室
温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。それを無水Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、
６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．
９９（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．３９
（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．３３
（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）４１８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９９分、９７．８２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法
Ａ）Ｒｔ．１．７８分、９５．１９％（最大）。
【０５１５】
実施例８０：Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルア
セトアミド：
【化１２８】
2019206554.tif 000160
【０５１６】
段階１：１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン：
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）−５−（クロロメチル）チアゾール（実施例７９、段階３、１．２ｇ、
３．１ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ
（２．３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５．０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、
２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。それを水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって
精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．１．９６分、２５．６％（最大）。
【０５１７】
段階２：Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセト
アミド
１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．１ｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍ
Ｌ）中溶液を撹拌しながら、それに、無水酢酸（０．３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を少量ず
つ加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それを水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢
酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し
た。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によ
って精製して、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ７．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８
４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−
５．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）
、３．３３−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、
４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（
方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１９分、９７．１９％（最大）。ＨＰＬＣ：
（方法Ａ）Ｒｔ．２．１４分、９８．５％（最大）。
【０５１８】
実施例８１：（Ｒ）−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］
ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−
ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンまたは（Ｓ）−（２−（４−（１−（２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イ
ル）チアゾール−５−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化１２９】
2019206554.tif 000161
【０５１９】
実施例７３の二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＨ）によって分離し
た。最初に溶出する化合物は、Ｒｔ．３２．８４分を有していた（淡褐色固体）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．７
７（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．９３−３．９
０（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、５Ｈ）、
３．３４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．７
４（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５９．０（
Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９５．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２
１分、９４．４％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３２．８４分、１００％
。２番目に溶出する化合物を実施例８１として単離し、Ｒｔ．３６．７７分であった（オ
フホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｓ、
１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、
４Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４３
−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、
４Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２７
（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２
．３２分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２３分、９９．８％（
最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３６．７７分、９４．５２％。
【０５２０】
実施例８２：Ｎ−（５−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン
−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１３０】
2019206554.tif 000162
【０５２１】
中間体７（０．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および中間体６（０．２９ｇ
、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。それを冷
却して室温とし、濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶かし、水（１
０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（橙赤色固
体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、８
．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ
）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ
、１Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．６
７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、
１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、
Ｒｔ．１．８７分、９８．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７６分、９９
．０％（最大）。
【０５２２】
実施例８３：６−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）キノキザリン
【化１３１】
2019206554.tif 000163
【０５２３】
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（０．２５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の
脱水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、４．
９ｍｍｏｌ）および中間体６（０．２９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合
物を８０℃で１６時間撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮した。粗混合物を酢酸エ
チル（７０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を得た（橙赤色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ８．９５−８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、
８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）
、３．７７−３．７１（ｍ、５Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．
３５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２
１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０１分、９８．４５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒ
ｔ．１．９２分、９９．１％（最大）。
【０５２４】
実施例８４：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタンアミン
【化１３２】
2019206554.tif 000164
【０５２５】
段階１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−（クロロメチル）チアゾール
実施例２９（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ中溶液を撹拌しながら、それに０
℃で、塩化チオニル（０．４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を滴下
した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを濃縮し、得られた粗生成物を、それ以
上精製せずに用いた。収率：定量的（１．２ｇ、ピンク固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−６．９５（ｍ
、２Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ、１
Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．５８（ｍ、４Ｈ），３．３５−３．０７（
ｍ、４Ｈ）、１．２１（（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．
０（Ｍ−Ｈ）、Ｒｔ．２．４５分、７７．９％（最大）。
【０５２６】
段階２：４−（アジドメチル）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラ
ジン−１−イル）−４−（クロロメチル）チアゾール（１．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の
脱水ＤＣＭ中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、アジ化ナトリウム（０．３２ｇ、４．
９ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を８０℃で１
２時間加熱した。それを濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、水（１５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をそれ以上精製せずに用い
た。収率：（１．１ｇ、無色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ
．２．９６分、７８．９％（最大）。
【０５２７】
段階３：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタンアミン
４−（アジドメチル）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリフェニルホ
スフィン（１．１６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を少量ずつ加え、得
られた混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤ
ＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留
去後、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（オフホワイト固
体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ
）、３．３３−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｓ
、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（
Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５９分、９８．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．
８６分、９８．９％（最大）。
【０５２８】
実施例８５：Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メチル）アセトアミド
【化１３３】
2019206554.tif 000165
【０５２９】
実施例８４（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液
に、ピリジン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）および無水
酢酸（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、得られた混
合物を室温で１２時間撹拌した。それを濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶か
し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａ
ｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（
ｓ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．６
Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、５Ｈ）、２．５６（ｓ、４Ｈ）、２．０
０（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、
Ｒｔ．２．０２分、９４．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９４分、９
２．８％（最大）。
【０５３０】
実施例８６：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１３４】
2019206554.tif 000166
【０５３１】
段階１：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミン
原料として中間体２および２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩を用い、一
般手順Ｄに従って標題化合物を合成した。収率：６６％（０．８５ｇ、黒色固体）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９９分、５７．８％（最大）。
【０５３２】
段階２：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
原料として５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミンを用い、実施例４４について記載の
ものと同じ手順を介して、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、
６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．
５７（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０２
−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１
．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ
ｔ．２．４９分、９７．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４１分、９７．
５％（最大）。
【０５３３】
実施例８７：Ｎ−（２−（４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド
【化１３５】
2019206554.tif 000167
【０５３４】
原料として中間体２２および中間体２を用い、一般手順Ｄに従って、標題化合物を合成
した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５７
（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ
）、３．５３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．４
４−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２６分、９７．０％（最
大）、９６．７％（２２０ｎｍ）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１６分、９７．５％
（最大）。
【０５３５】
実施例８８：Ｎ−（５−（４−（１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）
ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１３６】
2019206554.tif 000168
【０５３６】
段階１：４−クロロ−Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍ
Ｌ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ
）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、無
水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）を０℃でその順で加えた。得られた混合物を室温で終夜
撹拌した。それを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱
水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。収率：７３％（１．８ｇ、淡褐
色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、１
Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
：（方法Ａ）２３０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４３分、９４．９２％（最大）。
【０５３７】
段階２：１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オン
４−クロロ−Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ
）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、メチルマグネ
シウムブロミド（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液、５．８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下
し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍ
Ｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を得
た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１−７．６
０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３＝１Ｈ）、７．１１（ｓ、３Ｈ）、
３．８８（ｓ、３Ｈ），２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０５３８】
段階３：１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オール
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オンを原料とし、一般手順Ａ
に従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収
率：９８％（０．４４ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ７．４５（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．
５８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝８．０、３Ｈ
）。
【０５３９】
段階４：１−クロロ−４−（１−クロロエチル）−２−メトキシベンゼン
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オールから出発し、一般手順
Ｂを用い、標題化合物を合成した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収
率：８８％（０．３ｇ、無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ
）、１．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４０】
段階５：Ｎ−（５−（４−（１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）ピペ
ラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
原料として１−クロロ−４−（１−クロロエチル）−２−メトキシベンゼンおよび中間
体２を用い、一般手順Ｄに従うことで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（オフ
ホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０２（ｓ、
１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ
）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４９
（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６−２
．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８６分、９８．８％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８３分、９８．９％（最大）。
【０５４１】
実施例８９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピ
ペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドまたは（
Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イ
ル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１３７】
2019206554.tif 000169
【０５４２】
実施例８２の二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離し
た。最初に溶出する化合物は保持時間１５．３４分（方法Ｄ）を有する（黄色固体）。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１
Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）
、３．３９−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．
４６（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ｂ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８８分、９９．５６％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７７分、９８．７４％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方
法Ｄ）Ｒｔ．１５．３４分、９９．７７％。２番目に溶出する化合物は実施例８９に相当
する（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９４（ｓ、
１Ｈ）、８．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６，２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、１Ｈ，）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．０Ｈｚ，１
Ｈ）、３．８０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３９−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．
６３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４３
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１
．８８分、９９．６２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７７分、９９．５０
％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１７．１１分、９９．０８％。
【０５４３】
実施例９０：エチル−２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１３８】
2019206554.tif 000170
【０５４４】
中間体６（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（１８ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅ
ｍ）および中間体８（１．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で
１２時間加熱した。それを濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（４％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。収率：５
８％（０．６ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ８．８
６（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．
９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５８（ｍ、４Ｈ
）、２．７１−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法
Ａ）３９８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法
Ａ）Ｒｔ．２．６４分、９９．４％（最大）。
【０５４５】
実施例９１：７−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）キノリン
【化１３９】
2019206554.tif 000171
【０５４６】
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．１７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の脱水Ｄ
ＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．１３ｍ
ｍｏｌ）および中間体９（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８
０℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留
去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（
オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｔ
、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７−８．３１（ｍ、３Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ
、２Ｈ）、７．６２６−７．６４（ｍ、１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．
５８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、５Ｈ）、２．５３−２．
５６（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、
３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６５分、９９．０％（
最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５６分、９８．７％（最大）。
【０５４７】
実施例９２：Ｎ−メチル−２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペ
ラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１４０】
2019206554.tif 000172
【０５４８】
段階１：２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル
）チアゾール−５−カルボン酸
実施例９０（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＮａＯＨ（１０％水溶液、２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌
した。それを５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。
有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、それ以上精製せずに用
いた。収率：５０％（０．２ｇ、無色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、２Ｈ）、３
．２２−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９０分、６７．５％（最大
）。
【０５４９】
段階２：Ｎ−メチル−２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾ
ール−５−カルボン酸（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ  
ＴＨＦ中溶液、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、０．０３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（０．２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加えた。反応混
合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合
物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、純粋な標題生成物を得た。収率：５０％（１００ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ８．９４−８．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、２Ｈ）、８．１５−８．１４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．０８（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｑ、Ｊ＝１．
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１
Ｈ）、３．４６−３．４５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９−２．６８（ｄ、Ｊ
＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）
、１．４４−１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８３．２
（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８６分、９９．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．
７３分、９９．３％（最大）。
【０５５０】
実施例９３：Ｎ−（２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン
−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１４１】
2019206554.tif 000173
【０５５１】
中間体１０（０．６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃ
ｈｅｍ）および中間体６（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃
で１２時間加熱した。それを濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水
（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔ
ｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄｄ、
Ｊ＝２、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、
１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、３
．８２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、２
Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７１分、９
９．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．８０分、９９．６６％（最大）。
【０５５２】
実施例９４：６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチル）キノキザリン
【化１４２】
2019206554.tif 000174
【０５５３】
２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（６９
９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ
（１．４ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）および中間体６（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を
加え、得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。それを減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ
（１５ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留
去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（
褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、Ｊ
＝８．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ
＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３
．７５（ｍ、５Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ、２Ｈ
）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．３０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．３．０９分、９９．４０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ３．０７分
、９９．８９％（最大）。
【０５５４】
実施例９５：（Ｓ）−７−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）キノロンまたは（Ｒ）−７−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）キノリン
【化１４３】
2019206554.tif 000175
【０５５５】
１−（２−ピリミジルピペラジン）（１．１１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２
０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２０．２８ｍｍｏ
ｌ）および中間体９（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹
拌した。それを減圧下に濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かし、水（２０
ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーと次にキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって精製して、両方のエナン
チオマーを分離した。実施例９５は２番目に溶出する分画に相当する（淡黄色固体）。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．６
Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５−８．３１（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４
９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、
３．７２−３．６８（ｍ、５Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３
７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２０
．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６３分、９９．５６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ
．１．５４分、９９．３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ１２．９６分、１
００％。
【０５５６】
実施例９６：Ｎ−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
キシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミ
ド
【化１４４】
2019206554.tif 000176
【０５５７】
中間体１０（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２０．２８ｍｍｏｌ）および中間体３（２
７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。それを減圧
下に濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ
、３Ｈ）、４．１９（ｓ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、４Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ、４
Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９９．８２％（最大）。ＨＰＬＣ：（
方法Ａ）Ｒｔ．２．２６分、９８．３５％（最大）。
【０５５８】
実施例９７：Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオ
キシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）アセトアミド
【化１４５】
2019206554.tif 000177
【０５５９】
原料として中間体７および中間体３を用い、実施例９６と同じ手順に従って、標題化合
物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ
（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ
、３Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、５Ｈ）、２．４３−２．３
９（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）３９０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３９分、９８．６２％（最大）。Ｈ
ＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２７分、９７．０５％（最大）。
【０５６０】
実施例９８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４６】
2019206554.tif 000178
【０５６１】
段階１：エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル−４−クロロ−（２−メチルチオピリミジン）５−カルボキシレート（１０ｇ、
４２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（８：２、１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに
、亜鉛粉末（１４．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と次にｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加え、得
られた混合物を９０℃で終夜加熱した。反応完了をＬＣＭＳによってモニタリングした。
混合物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をジクロロメタン（１００
ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生
成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１
Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）１９９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５０分、９９．７％（最大）。
【０５６２】
段階２：エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．８ｇ、１４．２ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を０℃で撹拌しながら、それに、３−クロロ過安息
香酸（７．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、得られた溶液を
室温で３時間撹拌した。それを濃縮した。ＤＣＭを加え、水（２５ｍＬ）および１０％重
炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た。収率：５０．
７％（１．６５ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：９．４８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３
Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３０．９（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９７．４８％（最大）。
【０５６３】
段階３：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
中間体２（１．８７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル中溶液を撹拌しなが
ら、それに、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）
およびエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを加え、得ら
れた混合物を室温で１２時間経過させた。それをセライトで濾過し、濃縮した。ジクロロ
メタン（２５ｍＬ）を加え、溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶
媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４（ｓ
、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、
４Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．３７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２２分、
９８．８８％（最大）。
【０５６４】
段階４：リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）
ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合物中溶液を撹拌し
ながら、それに、水酸化リチウム（０．２４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈ
ｅｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。それを濃縮し、粗生
成物を、それ以上精製せずに用いた。収率：９０％（０．５２ｇ、オフホワイト固体）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８分、９９．２１％（最大）
。
【０５６５】
段階５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２ｍ
ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、メチルアミン（０．０
９ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．
４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合
物を室温で１２時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で
希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物
をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して標題化合物（オフホワイト固体）
を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ、２Ｈ）、８
．２９（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、
５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ、２Ｈ）
、２．３７−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２４分、９７．６９％（最大）。ＨＰＬ
Ｃ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９９．５２％（最大）。
【０５６６】
実施例９９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４７】
2019206554.tif 000179
【０５６７】
試薬としてジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を用い、実施例９８と同じプロトコ
ールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）に
よって精製して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、
５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．
３３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８
４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９９．９４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒ
ｔ．２．３５分、９９．８５％（最大）。
【０５６８】
実施例１００：Ｎ−（５−（４−（１−（４−クロロキノリン−７−イル）エチル）ピ
ペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１４８】
2019206554.tif 000180
【０５６９】
中間体７（２３１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）および中間体１２（２０
０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。それを
減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭ
Ｄ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固
体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、８
．８３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０
（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、
Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．３５
（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３
５分、９６．５５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３１分、９６．４３％（
最大）。
【０５７０】
実施例１０１：Ｎ−（２−（４−（１−（４−クロロキノリン−７−イル）エチル）ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１４９】
2019206554.tif 000181
【０５７１】
原料として中間体１０および中間体１２を用い、実施例１００の合成について記載のも
のと同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒ
ｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝４．
８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．８
Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、４Ｈ
）、２．５３−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．
８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９７
．５４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分、９８．９２％（最大）。
【０５７２】
実施例１０２：６−（１−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）エチル）キノキザリン
【化１５０】
2019206554.tif 000182
【０５７３】
中間体１１（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メ
チルピリミジン（２８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で
終夜撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希
釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。
溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を
得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｄ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、Ｊ＝８．８Ｈｚ１Ｈ
）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６
６（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、
２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
３３５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１４分、９９．２４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ
）Ｒｔ．２．２１分、９９．２６％（最大）。
【０５７４】
実施例１０３：６−（１−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）エチル）キノキザリン
【化１５１】
2019206554.tif 000183
【０５７５】
原料として中間体１１および２−クロロ−５−エチルピリミジンを用い、実施例１０２
の合成について記載のものと同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色油状物）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、
２Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ
、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１
Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４１−
２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４７分、９
８．６８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４７分、９９．２６％（最大）。
【０５７６】
実施例１０４：（Ｓ）−６−（１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキザリンまたは（Ｒ）−６−（１−（４
−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル
）キノキザリン
【化１５２】
2019206554.tif 000184
【０５７７】
２−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（５０
０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、
ＴＥＡ（１．３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および中間体６（３９４ｍｇ、２．０５ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーと次にキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＪ）によって精製して、両方のエナンチ
オマーを分離した。２番目に溶出する分画を濃縮して標題化合物を得た（淡褐色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．
６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝０．８、Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ、５Ｈ）、２．５９−２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．４
２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
２．９５分、９９．４３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９９分、９９．７
１％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｆ）Ｒｔ１７．９１分、９９．６３％。
【０５７８】
実施例１０５：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロ
ピオンアミド
【化１５３】
2019206554.tif 000185
【０５７９】
実施例４１（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロライ
ド（９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した
。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ１１．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．
３４−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．３７（ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９
０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５７分、９９．２７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒ
ｔ．２．４８分、９９．７％（最大）。
【０５８０】
実施例１０６：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチ
ルアミド
【化１５４】
2019206554.tif 000186
【０５８１】
アシル化剤としてブチリルクロライドを用い、実施例１０５の合成について記載のもの
と同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して標題
化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ１１．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（
ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ、４Ｈ）
、２．５６−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１
−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８１分、
９７．５８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８４分、９９．１２％（最大）
。
【０５８２】
実施例１０７：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソ
ブチルアミド
【化１５５】
2019206554.tif 000187
【０５８３】
アシル化剤としてイソブチリルクロライドを用い、実施例１０５の合成について記載の
ものと同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．
２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．
８０−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３２（
ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、
６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８２分、９８．３３％
（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７５分、９９．７３％（最大）。
【０５８４】
実施例１０８：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シク
ロプロパンカルボキサミド
【化１５６】
2019206554.tif 000188
【０５８５】
アシル化剤としてシクロプロパンカルボニルクロライドを用い、実施例１０５の合成に
ついて記載のものと同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、
標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ１２．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９
９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、４
Ｈ）、２．５６−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（
ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−０．８３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
４０２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６３分、９９．６６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ
）Ｒｔ．２．６６分、９９．７６％（最大）。
【０５８６】
実施例１０９：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ
ン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキ
サミド
【化１５７】
2019206554.tif 000189
【０５８７】
リチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（０．７ｇ
、１８．３７ｍｍｏｌ、実施例６２、段階２）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．３ｍＬ、２７．５５ｍｍｏｌ）
、ＨＡＴＵ（０．８３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５５．１
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮し
た。得られた混合物に水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）
。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅ
ｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｑ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）
、７．７０（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、４Ｈ）、３
．３９−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９−２
．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ
、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２６分、９７．９４
％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２３分、９８．５３％（最大）。
【０５８８】
実施例１１０：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４
−クロロベンズアミド
【化１５８】
2019206554.tif 000190
【０５８９】
実施例４１（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾイル
クロライド（０．２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で終
夜撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ
）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５−６．８９（ｍ、３Ｈ）、５．９
９（ｔ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ、５Ｈ）、２．４２−２．４
５（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７
１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５９分、９８．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ
．３．５６分、９８．７％（最大）。
【０５９０】
実施例１１１：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−アミン
【化１５９】
2019206554.tif 000191
【０５９１】
実施例４１（０．３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）
中溶液を撹拌しながら、それに、チタンイソプロポキシド（０．８ｍＬ、２．７１ｍｍｏ
ｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を８時間還流した。それを冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７
ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。それを濃縮し、得られ
た粗生成物に水（１５ｍＬ）を加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）
。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅ
ｐＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．３９−７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９７（ｍ、２
Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１６（
ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）
。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．６．１６分、９６．９３％（最大
）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２１分、９６．０２％（最大）。
【０５９２】
実施例１１２：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミ
ン
【化１６０】
2019206554.tif 000192
【０５９３】
原料としてアセトアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１
１と同じ手順に従って、標題化合物を合成した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７
４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３
７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、６Ｈ）、２．４５−２．３
２（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｔｄ、Ｊ＝６．８
Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０１分、９６．
３１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９８分、９４．５６％（最大）。
【０５９４】
実施例１１３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６１】
2019206554.tif 000193
【０５９５】
中間体２（０．３ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１７ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、マ
イクロ波装置において反応混合物を２２０℃で６時間撹拌した。それを冷却して室温とし
、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を得て、それをＭＤ  Ａｕｔｏ
ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０
７（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ、１Ｈ），６．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ
ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７−３．
３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３６（ｍ、２Ｈ）
、１．２８（ｄ、Ｊ＝７６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５２．２（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ２．１０分、９９．３６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０１分、
９９．３６％（最大）。
【０５９６】
実施例１１４：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１６２】
2019206554.tif 000194
【０５９７】
中間体７（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、そ
れに、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）および中間体１７（０．３７４ｇ、
１．９ｍｍｏｌ）を０から５℃で加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ
によって反応完了を確認した。反応混合物を５０℃で減圧下に溶媒留去し、酢酸エチル（
３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％
から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ
、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３２（
ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．
０８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８
９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１７分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ
２．０４分、９９．２％（最大）。
【０５９８】
実施例１１５：Ｎ−（５−（４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−
１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１６３】
2019206554.tif 000195
【０５９９】
原料として中間体７（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および中間体９（０．５ｇ、２
．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、標題化
合物を合成した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題
化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２
．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、
Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ
）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、４Ｈ
）、２．６２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ
、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８３．０（
Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．４分、９６．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．４．３分
、９５．４％（最大）。
【０６００】
実施例１１６：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１６４】
2019206554.tif 000196
【０６０１】
原料として中間体１０（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および中間体１７（０．３８３ｇ
、１．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、標
題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）と次にＭＤ  ＡｕｔｏｐｒｅｐＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得
た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１
（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−
３．６３（ｍ、５Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、２
Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）３８３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１７分、９３．５３％（最大）。ＨＰＬＣ：（
方法Ａ）Ｒｔ．２．０５分、９４．６４％（最大）。
【０６０２】
実施例１１７：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１６５】
2019206554.tif 000197
【０６０３】
中間体７（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および中間体１８（０．４１８ｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、標題化合物を合
成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に
よって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１５
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３２
（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２
．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４
１２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０６分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒ
ｔ．２．９８分、９８．６％（最大）。
【０６０４】
実施例１１８：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１６６】
2019206554.tif 000198
【０６０５】
原料として中間体１０（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および中間体１８（０．４１８ｇ
、１．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、標
題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から８％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４６１（ｓ、２Ｈ）、７．３
８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ
＝９．６Ｈｚ、４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．
４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３０
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３
．０５分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９８分、９９．６％（
最大）。
【０６０６】
実施例１１９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン
【化１６７】
2019206554.tif 000199
【０６０７】
中間体２（０．３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および２−クロロキナゾリン（
０．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌し
た。それを冷却して室温とし、濃縮した。粗残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈
し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成
物をＭＤ  ＡｕｔｏｐｒｅｐＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した（オフホワイト固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（
ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ
）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
５．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．
３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｄ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９４
分、９９．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９５分、９８．５％（最大）
。
【０６０８】
実施例１２０：Ｎ−（２−（４−（１−（キノリン−７−イル）エチル）ピペラジン−
１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１６８】
2019206554.tif 000200
【０６０９】
中間体１０（０．７２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）および中間体９（０．５
４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。それを冷
却して室温とし、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１
５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８９−８．８８（
ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ
）、７．５１−７．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６６（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２
．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４
２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
１．４２分、９９．１０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．４０分、９６．６
１％（最大）。
【０６１０】
実施例１２１：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１６９】
2019206554.tif 000201
【０６１１】
中間体１０（０．５９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）および中間体１３（０．５
ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。それを
冷却して室温とし、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  
Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８３（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ
）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６
３−３．６８（ｍ、５Ｈ）、２．３９−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、
１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６８．０（Ｍ＋Ｈ）、
Ｒｔ．２．０８分、９８．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０５分、９５
．９％（最大）。
【０６１２】
実施例１２２：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１７０】
2019206554.tif 000202
【０６１３】
原料として中間体１０（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および中間体１９（０．３２３
ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、
標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）によって精製し、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって再度精製し
て、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９
−３．６５（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、
２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（
方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２０分、９７．２３％（最大）。ＨＰＬＣ：
（方法Ａ）Ｒｔ．２．１３分、９８．３７％（最大）。
【０６１４】
実施例１２３：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）アセトアミド
【化１７１】
2019206554.tif 000203
【０６１５】
原料として中間体７（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および中間体１９（０．５２７ｇ、
２．６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、標
題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）によって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７
−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、
２Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１９分、
９９．１７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１３分、９８．９１％（最大）
。
【０６１６】
実施例１２４：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）アセトアミド
【化１７２】
2019206554.tif 000204
【０６１７】
原料として中間体７（０．２５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および中間体２０（０．３０ｇ
、１．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、標
題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）によって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８８−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．
５６−８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝４．４
Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２
．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４
１７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６５分、９８．４２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）
Ｒｔ．２．５８分、９８．７３％（最大）。
【０６１８】
実施例１２５：Ｎ−（２−（４−（１−（３−クロロキノリン−７−イル）エチル）ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１７３】
2019206554.tif 000205
【０６１９】
原料として中間体１０（０．２５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および中間体２０（０．３０
７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って
、標題化合物を合成した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によ
って精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５
５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、７．９７−７．９５（ｍ、２
Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、５Ｈ）、２．
５０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）
、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．６０分、９９．１２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５９分、
９８．３３％（最大）。
【０６２０】
実施例１２６：Ｎ−（２−（４−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１
，４］ジオキセピン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル
）アセトアミド
【化１７４】
2019206554.tif 000206
【０６２１】
原料として中間体１４および中間体１０を用い、実施例１２１の合成について記載のも
のと同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒ
ｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、６．８
８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．１０−４．０８（ｍ、３Ｈ）、３３７−３．３８
（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２
．４６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ
）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９７．３（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ．２．４３分、９８．４３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４１分
、９７．８％（最大）。
【０６２２】
実施例１２７：Ｎ−（２−（４−（１−（キノリン−８−イル）エチル）ピペラジン−
１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１７５】
2019206554.tif 000207
【０６２３】
中間体１０（０．４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）および中間体１５（０．
３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し
た。それを冷却して室温とし、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈
し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成
物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホ
ワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ
）、８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．３
７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ１Ｈ）、７
．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６
６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、
１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）、
Ｒｔ．２．４７分、９８．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４３分、９７
．５％（最大）。
【０６２４】
実施例１２８：Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
ド
【化１７６】
2019206554.tif 000208
【０６２５】
原料として中間体７（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および中間体２１（０．２６９ｇ
、１．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って、
標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）と次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物
を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２
．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８７
．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３
．３９−３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２
．３９（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９９．６２％（最大）
。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３２分、９６．０３％（最大）。
【０６２６】
実施例１２９：Ｎ−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１７７】
2019206554.tif 000209
【０６２７】
原料として中間体１０（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および中間体２１（０．２７４
ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１４について使用されたプロトコールに従って
、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）と次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化
合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
、６．７５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３
−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４−２．３０
（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ：（方法Ａ）３６８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９９．７４％（最大）。ＨＰ
ＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３分、９９．５２％（最大）。
【０６２８】
実施例１３０：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１７８】
2019206554.tif 000210
【０６２９】
中間体２（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンゾチア
ゾール（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹
拌した。それを冷却して室温とし、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で
希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７
．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．８６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）
、３．５６−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．
４１（ｍ、４Ｈ），１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６
８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．３４分、９５．１８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒ
ｔ．３．３４分、９７．１５％（最大）。
【０６３０】
実施例１３１：Ｎ−（２−（４−（１−（キノリン−３−イル）エチル）ピペラジン−
１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１７９】
2019206554.tif 000211
【０６３１】
中間体１０（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、
それに、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）および中間体２３（０．４９６ｇ
、２．５９ｍｍｏｌ）を０から５℃で加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。そ
れを減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。それをＡＣＮ（５ｍＬ）およびジエ
チルエーテル（１５ｍＬで２回）で磨砕して、標題化合物を淡褐色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．９３−８．
９１（ｍ、１Ｈ）、８．４５９（ｓ、２Ｈ）、８．２４−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９
９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５
８（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、
２．５５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３
Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．２（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．１．８０分、９４．４３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８２
分、９４．９５％（最大）。
【０６３２】
実施例１３２：（Ｓ）−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化１８０】
2019206554.tif 000212
【０６３３】
中間体１６（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、
それに、ＴＥＡ（３．３６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１，３，４−チア
ジアゾール−２−アミン（２．１９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８５
℃で終夜加熱した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物を減圧下に溶媒留去
し、得られた粗固体を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回
）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、４５℃で
減圧下に溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）によって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１
Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．
３７（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ、４Ｈ）
、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．１．８５分、９６．４７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７９分、
９６．７７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．２０．９６分、１００．００
％
実施例１３３：（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトア
ミドまたは（（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エ
チル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１８１】
2019206554.tif 000213
【０６３４】
実施例１１４の二つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離
した。実施例１３３は２番目に溶出する分画に相当する（オフホワイト固体）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１
Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３５
（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ），１．４０（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０
９分、９６．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０８分、９７．４％（最大
）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ１５．２８分、９９．８２％。
【０６３５】
実施例１３４：（Ｓ）２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１８２】
2019206554.tif 000214
【０６３６】
段階１：エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
中間体１６（１．８７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶
液を撹拌しながら、それに、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｃｈｅｍ）およびエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレー
ト（１．６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、実施例９８段階１および２に記載の合成）を加えた。
得られた混合物を室温で３時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物
をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶
媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（
ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．
３６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．３７−２．４７（ｍ、９Ｈ）、１．２６
（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
３．２２分、９８．６％（最大）。
【０６３７】
段階２：リチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、１７．
５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合物中溶液
を撹拌しながら、それに、水酸化リチウム（０．４３１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃ
ｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。それを濃縮
し、得られた生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：９６％（０．６１ｇ
、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（
ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ、４Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）
、３．６８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２８
−２．３５（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４１分、９７．１％（最大）。
【０６３８】
段階３：（Ｓ）２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
リチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．
８２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルア
ミン（０．３４ｍＬ）およびメチルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、１．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモ
ニタリングした。反応の完了後、混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希
釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾
固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：５
６％（０．１７ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ８．７１（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．
８３（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、
２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２
．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２
１分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１８分、９９．３％（最大
）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｇ）Ｒｔ．５．５１分、１００．００％
実施例１３５：２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１
−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１８３】
2019206554.tif 000215
【０６３９】
中間体１１（０．２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンゾチア
ゾール（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋｓ）を室温で加え、反応
混合物を９５℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮した。得られた混合物に
、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝
８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３
−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４−２．６３
（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ：（方法Ａ）３７６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、９９．３８２％（最大）。Ｈ
ＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６９分、９８．４４％（最大）。
【０６４０】
実施例１３６：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１８４】
2019206554.tif 000216
【０６４１】
中間体１６（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンゾチ
アゾール（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１２時
間撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン（５
０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒
留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（
オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、，
１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ
＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．４４−３．３８（
ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ、４Ｈ），１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２８分、９６．８６％（最大
）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．３３分、９７．０８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：
（方法Ｇ）Ｒｔ．８．００分、１００．００％
実施例１３７：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキ
サミド
【化１８５】
2019206554.tif 000217
【０６４２】
原料としてＴＨＦ中溶液としてのリチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［
１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カ
ルボキシレートおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンを用い、実施例１３４について記載のもの
と同じ手順を用い、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ８．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、
２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２
．９７（ｓ、６Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３５（ｍ、２Ｈ
）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ．２．４４分、９８．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４４分、
９８．３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｇ）Ｒｔ．６．９８分、１００．００％
実施例１３８：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１８６】
2019206554.tif 000218
【０６４３】
中間体１３（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）
を室温で加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮し
た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ、２
Ｈ）、７．０７−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．
７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．９７−５．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５８（
ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．
５２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）３５１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、９５．８１％（最大）。ＨＰＬＣ：（
方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９６．３３％（最大）。
【０６４４】
実施例１３９：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１８７】
2019206554.tif 000219
【０６４５】
中間体１３（０．１８９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）および２−クロロチアゾ
ロ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を
１００℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。この粗残留物に
、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｓ
、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０−５．９９（ｍ、２Ｈ）、
３．５９−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１−
２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
３６９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９０分、９９．５０１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法
Ａ）Ｒｔ．１．８２分、９９．７３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｇ）Ｒｔ．８．
３１分、１００．００％
実施例１４０：２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１
−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１８８】
2019206554.tif 000220
【０６４６】
中間体１１（０．１６９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）および２−クロロチアゾ
ロ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物
を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗残留
物に、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ
（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２
（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．６２−３．６０、２．６１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４８分
、９９．７９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．４８１分、９９．１０％（最
大）。
【０６４７】
実施例１４１：（Ｓ）−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−アミン
【化１８９】
2019206554.tif 000221
【０６４８】
実施例１３２（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、アセトアルデヒド（０．８４ｍＬ、５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびチタン（Ｉ
Ｖ）エトキシド（０．９５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜
撹拌した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物を冷却して０℃とし、水素化
ホウ素ナトリウム（０．２３８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時
間撹拌した。それを水（１０ｍＬ）で反応停止し、セライトで濾過した。セライト床をＥ
ｔＯＡｃで洗浄し（５０ｍＬで２回）、濾液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを５０℃で減圧下に溶媒留去した。粗生成物をＭ
Ｄ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、標題化合物を得た（オフ
ホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９８（ｔ、Ｊ
＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．
９８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ、
６Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１
．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ
ｔ．２．０１分、９９．７５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０２分、９７
．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３．９０分、１００％
実施例１４２：（Ｓ）−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−１，３，４−チアジアゾール
−２−アミン
【化１９０】
2019206554.tif 000222
【０６４９】
実施例１３２（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、プロピオンアルデヒド（０．１７ｇ、３．０）およびチタン（ＩＶ）エトキ
シド（０．６８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜撹拌した。ＴＬＣによって反
応完了を確認した。反応混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７
ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを水（１０ｍ
Ｌ）で反応停止し、セライトで濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄し（５０ｍＬで
２回）、濾液を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱
水した。それを５０℃で減圧下に溶媒留去した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  Ｈ
ＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６
．８８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７
５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４
１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．０
６（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、２Ｈ）、
１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：（方法Ａ）３７６．０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２３分、９９．０８％（最大）
。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２１分、９７．１１％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（
方法Ｂ）Ｒｔ．３．６１．分、１００％。
【０６５０】
実施例１４３：：（Ｒ）−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化１９１】
2019206554.tif 000223
【０６５１】
中間体２４（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、
それに、ＴＥＡ（１．７５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−アミン（０．７６４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた
混合物を８５℃で終夜加熱した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を減
圧下に溶媒留去した。得られた粗固体に、水（５０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。次
に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍＬで
２回）で洗浄した。粗生成物をＥｔ２Ｏで磨砕し（２０ｍＬで２回）、濾過し、真空乾燥
した。標題化合物を褐色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ６．８８−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．４
６（ｓ、２Ｈ）、５．９９−５．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２０−
３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８２分、９４．９
６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８１分、９３．２２％（最大）。キラル
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１８．３６分、９７．３８％。
【０６５２】
実施例１４４：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール
【化１９２】
2019206554.tif 000224
【０６５３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−
カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５
、段階１に従って合成、１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトン
（０．６７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹
拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率：７７％（０．９ｇ、淡
黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７４分、８３．２
％（最大）。
【０６５４】
段階２：４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を
３時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＥｔ２Ｏ中で磨砕し、濾過
し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：７５％（５００ｍｇ、オフホワイト固体）
。
【０６５５】
段階３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール
４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（１．０１ｇ、５．４１
ｍｍｏｌ）および中間体１（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を用い、一般手順Ｄに従うこ
とで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１．２％から
１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（無色油状物）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ
）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ
、４Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１
０（ｓ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２
．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０４分、９９．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．
２．０２分、９９．６％（最大）。
【０６５６】
実施例１４８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−
４（５Ｈ）−オン
【化１９３】
2019206554.tif 000225
【０６５７】
中間体２５（０．７５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）および中間体１（０．９ｇ、
４．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１２０℃で終夜撹拌した。それを
冷却して室温とし、ＤＭＦを減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーと次にＭＤ  ＡｕｔｏｐｒｅｐＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し
て、標題生成物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．９９−５．９
８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、
２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．２
３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１５分、９６
．７１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１１分、９４．３２％（最大）。
【０６５８】
実施例１６５：６−（１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチル）キノキザリン
【化１９４】
2019206554.tif 000226
【０６５９】
中間体１１（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５（トリフ
ルオロメチル）ピリジン（０．２２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混
合物を９０℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、溶媒を留去した。水（２０ｍＬ
）を加え、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。得られた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ８．９４−８．９３（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、
７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−
３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．
４６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方
法Ａ）３８８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１７分、９７．９２％（最大）。ＨＰＬＣ：（
方法Ａ）Ｒｔ３．１０分、９６．４５％（最大）。
【０６６０】
実施例１６６：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
【化１９５】
2019206554.tif 000227
【０６６１】
中間体１６（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオ
ロメチルピリジン（０．１６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物
を９０℃で１２時間撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮し、ジクロロメタン（３０
ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．
７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝４
．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、４Ｈ）
、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８０．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．３．７３分、９８．８９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．６７分、
９９．０６％（最大）。
【０６６２】
実施例１６７：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オ
ン
【化１９６】
2019206554.tif 000228
【０６６３】
段階１：１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタン−１−オン
５−ブロモ２−クロロピリミジン（２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃ
ｋｓ）を３０分間脱気した。１−エトキシビニルトリブチルスズ（４．１ｍＬ、１１．３
ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロライド（０．３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得ら
れた混合物を９０℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。Ｈ
Ｃｌ水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。それを飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．９０（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６２．０（Ｍ＋
Ｈ）、Ｒｔ．４．６分、９８．０１％（最大）。
【０６６４】
段階２：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン
中間体１６（１．１４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）および前段階で得られた１
−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタン−１−オン（０．６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として１２時間経過させた。それを
冷却して室温とし、濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＣｌ溶液（
１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）
、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、
１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３
．４０−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．３８−２．３５
（ｍ、２Ｈ），１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５５．
０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、９９．７８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．
２．５５分、９９．５１％（最大）。
【０６６５】
実施例１６８：１−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オ
ール
【化１９７】
2019206554.tif 000229
【０６６６】
実施例１６７（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃ
ｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。そ
れを濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して標題化合物を得た。収率：７７％（０．１５４ｇ、褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、
６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１
Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．
６２−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３９−３．
３７（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ、２Ｈ）
、１．３２−１．２７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ
．２．３８分、９９．０４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３１分、９８．
１５％（最大）。
【０６６７】
実施例１６９：Ｎ−（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１９８】
2019206554.tif 000230
【０６６８】
中間体１０（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．４５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）および中間体２６（０．２
１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を１２０℃で終夜撹拌し
た。それを冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィーと、次にＭＤ  ＡｕｔｏｐｒｅｐＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し
て、標題生成物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ），７．８３（ｓ、１Ｈ），７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．
５７（ｍ、５Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３６−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．９９
（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９７．
２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８分、９８．２３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．
２．３１分、９６．１７％（最大）。
【０６６９】
実施例１７０：Ｎ−（５−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イ
ル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセト
アミド
【化１９９】
2019206554.tif 000231
【０６７０】
中間体７（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＴＥＡ（０．３ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）および中間体２６（０．２１ｇ
、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。得られた反
応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し
て、標題生成物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．８４（ｄ、
Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、
１Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５２
（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４
５分、９８．３８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３２分、９８．５７％（
最大）。
【０６７１】
実施例１７１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−
４（５Ｈ）−オン
【化２００】
2019206554.tif 000232
【０６７２】
３−ヒドロキシプロピオン酸（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（５ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それに、実施例１３２（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（０．１８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを水（１５ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱
水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって
さらに精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８−５．９
７（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、２
Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．３２（ｍ、６Ｈ）、１．２５（
ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．
１５分、９９．０５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１１分、９８．８８％
（最大）。
【０６７３】
実施例１７２：６−（１−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）キノキザリン
【化２０１】
2019206554.tif 000233
【０６７４】
中間体１１（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それにＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フル
オロピリミジン（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１２
０℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（褐色油状物）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３−８．９１（ｍ、２Ｈ）
、８．４１（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ
）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６
８−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４１（ｍ
、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３９．０（
Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９９．２９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．
２３分、９９．１９％（最大）。
【０６７５】
実施例１７３：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン
【化２０２】
2019206554.tif 000234
【０６７６】
中間体１６（０．４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオ
ロピリミジン（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１２時
間撹拌した。それを冷却して室温とし、濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、
混合物を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留
去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（
無色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ、２Ｈ
）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７
５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６
５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４
１（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８８分、９９．７９％（
最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８２分、９９．９３％（最大）。
【０６７７】
実施例１７４：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド：
ＳＧＮ０２０４９４−０１−０００４５−０７８Ｎ０１：
【化２０３】
2019206554.tif 000235
【０６７８】
中間体１０（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体２７（０
．２５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。そ
れを冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ
）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、５Ｈ）、２．５２−
２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．
３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ
．２．０３分、９８．４７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９８分、９８．
３５％（最大）。
【０６７９】
実施例１７５：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン
【化２０４】
2019206554.tif 000236
【０６８０】
中間体１６（４．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（６．４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロ
ロピリミジン（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１２時間
撹拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）
を加えた。溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留
去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
収率：５７％（３．５ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ８．４３（ｓ、２Ｈ）、６．８３−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４
Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２８（
ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．
２５分、９９．９％（最大）。
【０６８１】
実施例１７６：（Ｓ）−２−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−
オール
【化２０５】
2019206554.tif 000237
【０６８２】
実施例１７５（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７
８℃で冷却して撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．２ｍＬ，１９．２ｍ
ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。脱水アセトン
／ＴＨＦ（０．８９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を同じ温度で加え、混合物
を１０分間撹拌した。１時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。所望の生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出
し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後
、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、標題生成
物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．
３３（ｓ、２Ｈ）、６．８９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、１Ｈ）
、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝４．８
Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２
．３５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５分、９９．５１％
（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４６分、９８．９％（最大）。
【０６８３】
実施例１７７：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−ヒドロキ
シプロパンアミド
【化２０６】
2019206554.tif 000238
【０６８４】
段階１：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン
中間体１６（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、Ｅｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−
ニトロピリミジン（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で終
夜加熱した。それを冷却して室温とし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）お
よびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成
物をＭｅＯＨで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：７５％（３．
８ｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９４分、
９８．０７％（最大）。
【０６８５】
段階２：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
前段階で得られた（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン（１．０ｇ、６２．
９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物中溶液を撹
拌しながら、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、２０重量％）を室温で加えた。反応混
合物を水素雰囲気下に（１ｋｇ／ｃｍ２）室温で終夜撹拌した。反応の完了をＴＬＣによ
って確認した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒留去後、標
題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：９６％（１．０ｇ
、淡褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５２分、９０
．５８％（最大）。
【０６８６】
段階３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−ヒドロキシプロ
パンアミド
３−ヒドロキシプロピオン酸（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）
中溶液を撹拌しながら、それに、前段階で得られた（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［
ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−
５−アミン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＡ（２３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ
）およびＨＡＴＵ（５５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温
で終夜撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（１０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶
媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題生成物を得た（
オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ、２
Ｈ）、７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、５．
９６−５．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、
Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．６２
（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１
．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４００．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ
ｔ．２．１１分、９９．４２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０６分、９８
．９％（最大）。
【０６８７】
実施例１７８：２−（４−（１−（キノキザリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１
−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化２０７】
2019206554.tif 000239
【０６８８】
中間体２５（０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）および中間体６（０．４９ｇ
、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を
冷却して室温とし、濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、所望の生成物をＤＣＭ（１５０ｍ
Ｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐ
ｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、
２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．８２（ｍ、１Ｈ）、
３．４９−３．４７（ｍ、４Ｈ）２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５８
（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７４分、９９．６６％（最
大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７０分、９９．１９％（最大）。
【０６８９】
実施例１７９：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル
）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
【化２０８】
2019206554.tif 000240
【０６９０】
中間体７（０．２２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しな
がら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）および中間体２７（０．２
５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。それ
を冷却して室温とし、ＤＭＦを減圧下に留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標
題生成物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．
２９−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４２（
ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０４分、９６．５３％（最大）。ＨＰＬ
Ｃ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９３分、９７．６８％（最大）。
【０６９１】
実施例１８０：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキサン
−１−オール
【化２０９】
2019206554.tif 000241
【０６９２】
実施例１７５（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．９ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ
、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。脱水ＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）中のシクロヘキサノン（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を−７８
℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。１時間かけて昇温させて室温とした。反応完了を
ＴＬＣによってモニタリングした。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し
、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ
）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、
５．９８−５．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．６３（ｍ、４
Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３４−
２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、２
Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）、
Ｒｔ．３．２５分、９６．５１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１４分、９
７．８８％（最大）。
【０６９３】
実施例１８１：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）シクロペンタン
−１−オール
【化２１０】
2019206554.tif 000242
【０６９４】
シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノン（０．１２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）を用い、実施例１８０の製造について記載のプロトコールに従って、標題化合
物を製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．
３８（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６
．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８−５．９７（ｍ、２Ｈ），４．８０（ｓ
、１Ｈ）、３．６５−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４
９−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７（ｍ、
８Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９７．２（Ｍ
＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９０分、９８．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８
７分、９９．１０％（最大）。
【０６９５】
実施例１８２：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５
，４−ｃ］ピリジン
【化２１１】
2019206554.tif 000243
【０６９６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（トリメチルシリル）オキシ）−３，６−ジヒドロ
ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ−ｂｏｃピペリドン（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（６．９５ｍＬ、５０．１８ｍｍｏｌ）およびトリメチ
ルシリルクロライド（６．３５ｍＬ、５０．１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、混合
物を９０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。
この溶液を水（２５ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、（１５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去して標題生成物を得て、それをそれ以上精
製せずに次の段階で用いた。収率：９９％（７．４９ｇ、褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、
２Ｈ）、３．４４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４０
（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０６９７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
段階１で得られたｔｅｒｔ−ブチル−４−（（トリメチルシリル）オキシ）−３，６−
ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．４８ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）
の脱水ＣＣｌ４（８０ｍＬ、１０Ｖ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド（５．４２ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を１０から
１５℃で２時間撹拌した。それを減圧下に溶媒留去した。水（３０ｍＬ）を加え、所望の
生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶
媒を留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標
題生成物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．
７４（ｓ、１Ｈ）、４．０２−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５８（ｍ、２Ｈ）
、２．６９−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０６９８】
段階３：（Ｓ）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチ
ル）ピペラジン−１−カルボチオアミド：
中間体１６（５ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら
、それにＴＥＡ（８．８ｍＬ、５５．５５ｍｍｏｌ）と次にＮ，Ｎ′−チオカルボニルジ
イミダゾール（３．８ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を室
温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。アンモニア／メタノール溶液（７Ｎ、５０ｍＬ
、３５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。それを減圧下に溶媒留去し
、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
た。溶媒留去後に標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。収率：５８％（
３．６ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（
ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７
−５．９６（ｍ、２Ｈ）、δ３．６７−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ
、２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、δ２．３３−２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．
２４−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９４．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２
．０３分、５５．７０％（最大）。
【０６９９】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，
４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
（Ｓ）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペ
ラジン−１−カルボチオアミド（実施例１８２、段階３、３．６ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ
）のイソプロパノール（３５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ｔｅｒｔ−ブチル３
−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１８２、段階２、３．
４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。溶媒
留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物
を得た（黄色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８−６
．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３
５−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５６（ｍ
、２Ｈ）、３．４２−３．４１（ｍ、２Ｈ）、δ３．３２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．
４９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）
、１．２４−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ
．３．５４分、７１．９６％（最大）。
【０７００】
段階５：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−
ｃ］ピリジン
前段階で得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３
］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾ
ロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．７ｇ、３．６０ｍｍｏ
ｌ）の１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキ
サン（４Ｎ、４０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、６Ｖ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時
間撹拌した。それを減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、溶媒留去した。この
プロセスを再度繰り返した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を２
時間撹拌した。得られた遊離アミンをＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８５−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９９−５．９８
（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３
．２７（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ
、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７３．３（
Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８２分、９９．５２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．
８０分、９９．１８％（最大）。
【０７０１】
実施例１８３：エチル（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
【化２１２】
2019206554.tif 000244
【０７０２】
中間体１６（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびエチル−６−クロロ
ニコチネート（０．６９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１
２時間加熱した。それを冷却して室温とし、濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、得ら
れた溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホ
ワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝
２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．９
９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．６１（ｔ、Ｊ＝
４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、５Ｈ
）、１．２９−１．２６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ
ｔ．３．１４分、９８．３０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１１分、９８
．８８％（最大）。
【０７０３】
実施例１８４：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−
ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化２１３】
2019206554.tif 000245
【０７０４】
実施例１８２（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０
７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それをＤ
ＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６
、８０℃で実施）：δ６．８７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９
８（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−
３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、２
Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１５．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２０分、９
６．８０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．１５分、９７．８８％（最大）。
【０７０５】
実施例１８５：（Ｓ）−（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
【化２１４】
2019206554.tif 000246
【０７０６】
０℃に冷却した実施例１８３（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化リチウムアルミニウム（２．４Ｍ、０．２４ｍ
Ｌ、１．１７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を滴下し、混合物を同じ温度で１時間
撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（２
０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を得た。収率：６６％（８８ｍｇ、無色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ），７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．
８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ、
１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．９８−５．９７（ｍ、２Ｈ）、４．９６
（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）４．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、
Ｊ＝９．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、
２Ｈ）、２．３９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）３４２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７４分、９９．２８％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７１分、９８．４９％（最大）。
【０７０７】
実施例１８６：（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化２１５】
2019206554.tif 000247
【０７０８】
段階１：リチウム（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
実施例１８３（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）お
よび水（１ｍＬ）混合物に溶かした。得られた混合物を冷却して０℃とし、水酸化リチウ
ム（０．３２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。得られた混合
物を９０℃で２時間加熱した。それを濃縮し、そのまま次の段階で用いた。収率：８５％
（０．８ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、、６．８８
−６．５９（ｍ、４Ｈ）、５．９７−５．９６（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、
５Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：（方法Ａ）３５４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．６３９分、９３．３２％（最大）
。
【０７０９】
段階２：（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
冷却して０℃としたリチウム（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオ
キソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（０．３ｇ、８．３
２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミ
ン（０．５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、メチルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、２ｍＬ、２．２４
ｍｍｏｌ）と次にＴ３Ｐ（０．６ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
室温で１時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を１０
％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒
留去して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した
（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２
．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７
７（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、
３．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（
ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３２（
ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６９．２
（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０５分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．
００分、９８．３％（最大）。
【０７１０】
実施例１８７：（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化２１６】
2019206554.tif 000248
【０７１１】
リチウム（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（実施例１８６、段階１、０．５ｇ、１
．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、トリ
エチルアミン（２．６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、２ｍ
Ｌ、２．２４ｍｍｏｌ）と次にＴ３Ｐ（２．６ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応
混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。収率：５２％（２７９ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ
、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ
）、３．５４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ
、６Ｈ）、２．４７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２
９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．
２．１９分、９９．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１４分、９９．６％
（最大）。
【０７１２】
実施例１８８：（Ｓ）−４−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−オール
【化２１７】
2019206554.tif 000249
【０７１３】
実施例１７５（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ
、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）中のテトラヒドロフラン−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ
、Ａｌｄｒｉｃｈ）を−７８℃で加えて１０分間経過させた。１時間かけて昇温させて室
温とした。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機
相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイ
ト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ、２Ｈ）、
６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７７
−３．６６（ｍ、８Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４０（ｍ、
２Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５７
−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ
）４１３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９９．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法
Ａ）Ｒｔ．２．２７分、９９．２３％（最大）。
【０７１４】
実施例１８９：３−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロフ
ラン−３−オール
【化２１８】
2019206554.tif 000250
【０７１５】
テトラヒドロフラン−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えてジヒドロフラン（ｆｕａｎ）（
２Ｈ）−オン（０．１３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を用い、実施例１８８
と同じ手順に従って実施例１８９を製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１
Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７８−
３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１
Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１−
２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）
３９９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９７．３９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ
）Ｒｔ．２．２２分、９７．１５％（最大）。
【０７１６】
実施例１９０：（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ
ール
【化２１９】
2019206554.tif 000251
【０７１７】
実施例１８３（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに０℃でメチルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液（１．４Ｍ、０．８ｍ
Ｌ、１．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌
した。昇温させて室温とし、混合物をその温度で１２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣに
よってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停
止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を得た。収率：６１％（０．１７８ｇ、無色油状物）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．
７０（ｍ、２Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、３．３９
（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、５Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ
）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ
）、Ｒｔ．１．９４分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９２分、
９９．６０％（最大）。
【０７１８】
実施例１９１：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン
【化２２０】
2019206554.tif 000252
【０７１９】
中間体１６（５．５ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ＴＥＡ（７．１ｍＬ、５１．４５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−
フルオロピリジン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終
夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。水（３０ｍＬ）を加え
、化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４
（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝
１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．５５（ｍ
、２Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、
３．３６−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３
５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９２
．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．３２分、９９．８８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ
．３．２６分、９９．９６％（最大）。
【０７２０】
実施例１９２：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル
）エチル）−４−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピペラジン
【化２２１】
2019206554.tif 000253
【０７２１】
実施例１９１（３．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を撹拌
しながら、それに、ｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１
時間撹拌した。ジメチルジスルフィド（４５ｍＬ）を同じ温度で加え、室温で１時間撹拌
した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗取得物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：９０％（２．５８ｇ、黄
色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、
２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６−５．９４（ｍ、２Ｈ）、３
．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ
、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：
（方法Ａ）３５８．３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、９７．９９％（最大）。ＨＰ
ＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５６分、９７．５７％（最大）。
【０７２２】
実施例１９３：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化２２２】
2019206554.tif 000254
【０７２３】
実施例１８２（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルク
ロライド（０．２２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間
撹拌した。得られた反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム
溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９
８（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４１−
３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９３（ｍ、３Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ、４
Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３８（ｓ、４Ｈ）、１．２７（
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．
４６分、９８．６４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５６分、９７．９１％
（最大）。
【０７２４】
実施例１９４：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化２２３】
2019206554.tif 000255
【０７２５】
実施例１８２（０．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１７ｇ、８．０６ｍｍｏ
ｌ）およびホルムアルデヒド（０．０５ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を室温
で加え、反応混合物をこの温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で
希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧
下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．
３０−３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ、２Ｈ），２．４６−２．４４（
ｍ、２Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８４
分、９９．８６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８５分、９９．５１％（最
大）。
【０７２６】
実施例１９５：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン
【化２２４】
2019206554.tif 000256
【０７２７】
中間体１６（０．５５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌し
ながら、それに、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃ
ｈｅｍ）および２−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、Ｃ
ｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加え、得られた混合物を加熱して９０℃として１２時間経過
させた。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え
、得られた溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｄ）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ８．１８（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ
、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ
、２Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７３分、９９．８３％（最大）
。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７１分、９９．４１％（最大）。
【０７２８】
実施例１９６：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン
【化２２５】
2019206554.tif 000257
【０７２９】
中間体１１（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅ
ｍ）および２−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．１４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍ
ｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加え、得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷
却して室温とし、濃縮した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（
２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（灰色固体
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３−８．９１（ｍ、２Ｈ
）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１
Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．
７４（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ、４Ｈ）
、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５１．０（Ｍ＋Ｈ）
、Ｒｔ．２．３８分、９９．８６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１７分、
９８．７１％（最大）。
【０７３０】
実施例１９７および１９８：（Ｓ）−１−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］
［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−
イル）エタン−１−オールおよび（Ｓ）−１−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ
］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）エタン−１−オール
【化２２６】
2019206554.tif 000258
【０７３１】
実施例１６８についてキラル分取ＨＰＬＣ方法ＰＫを行って、両方のエナンチオマーを
分離した。最初に溶出する化合物を濃縮して実施例１９８を得た（褐色油状物）。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１
Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
、５．９９−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２
−４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、
１Ｈ）、２．５１−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ
ｔ．２．３０分、９９．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３０分、９８
．０５％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｈ）Ｒｔ．７．０６分、１００％。２番目に
溶出する化合物を濃縮して実施例１９７を得た（褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．
９８（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ、
１Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３５
−２．３２（ｍ、４Ｈ），１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、
９９．９３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｎ）Ｒｔ．２．２６分、９９．６２％（最大）
。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｈ）Ｒｔ７．６０分、１００％。
【０７３２】
実施例１９９：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（１−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン
【化２２７】
2019206554.tif 000259
【０７３３】
中間体４（０．３ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−ク
ロロ−２−メトキシピリジン（０．２５８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物
を加熱して１２０℃として１２時間経過させた。それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａ
ｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題生成物を得た（オフホワイト固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．
２１（ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．５５
−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ
）４３４．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ．７．１５１分、９６．６７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方
法Ｂ）Ｒｔ．６．２４分、９５．２９％（最大）。
【０７３４】
実施例２００：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）エチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
【化２２８】
2019206554.tif 000260
【０７３５】
３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジンに代えて２−クロロ−６−メトキシピ
リジンを用い、実施例１９９について記載のプロトコールに従って、標題生成物を製造し
た。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題生成物を得た
（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０（ｔ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．７３（
ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、５Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．
２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３５６（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．６
．６２２分、９８．５５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２３分、９６．４
４％（最大）。
【０７３６】
実施例２０１：３−メチル−７−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）キノリン
【化２２９】
2019206554.tif 000261
【０７３７】
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．１６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およ
び中間体２８（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で
１６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物を冷却して室温とし
、減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍ
Ｌ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイ
ト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．
８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５
９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、５Ｈ）、２．５８−２．５
５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．
７９分、９９．７６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．７３分、９９．８４％（
最大）。
【０７３８】
実施例２０２：３−メチル−７−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノロン
【化２３０】
2019206554.tif 000262
【０７３９】
中間体２９（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しなが
ら、それに、ＴＥＡ（０．５６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）および中間体２８（０．４ｇ、１
．９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応進行を
ＴＬＣによって追跡した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（
５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗
取得物をフラッシュクロマトグラフィー（使用した勾配：１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によっ
て精製して、標題化合物を得た（無色ガム状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ
、Ｊ＝２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１
−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ、
５Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０１．２（Ｍ
＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６３分、９９．８８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．５７
分、９９．８４％（最大）。
【０７４０】
実施例Ｂ０１：ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ
２％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤のマッキルベイン緩衝液中溶液（ｐＨ６．５）（
用量応答曲線計算用）５μＬを、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１９００
）の各ウェルに加える。次に、２０ｎＭのＨｉｓ標識ｈＯＧＡおよび１０μＭのＦＬ−Ｇ
ｌｃＮＡｃ（フルオレセインモノ−β−Ｄ−（２−デオキシ−２−Ｎ−アセチル）グルコ
ピラノシド；Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ｍ１４８５
）を、３８４ウェルプレートに最終容量２０μＬとなるように加えた。室温で６０分イン
キュベーション後、停止緩衝液（２００ｍｍグリシン、ｐＨ１０．７５）１０μＬを加え
ることで反応を停止した。蛍光（λｅｘｃ４８５ｎｍ；（λｅｍｍ５２０ｎｍ）のレベル
をＰＨＥＲＡｓｔａｒ機械で読み取った。測定された蛍光の量を、阻害剤濃度に対してプ
ロットして、Ｓ字用量応答曲線を得て、ＩＣ５０を計算した。全ての個々のデータを、バ
ックグラウンド（Ｔｈｉａｍｅｔ  ３μＭ＝１００％阻害）を減算することで補正し、０
．５％ＤＭＳＯを対照値と見なした（阻害なし）。
【０７４１】
実施例Ｂ０２：薬力学モデル：総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化イムノアッセイ（ＲＬ
２  ｍＡｂ、中規模電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ）
試験化合物を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに経口投与した。化合物投与から所定の時間間
隔で、代表的には２から４８時間、好ましくは４から２４時間の範囲の時間で、採血のた
めの断頭および前脳切開によってマウスを屠殺した。右脳半球を２ｍＬプリセリーズ管に
入れ、ドライアイスで急速冷凍し、−８０℃で保存した。左半球を２ｍＬエッペンドルフ
管に入れ、ドライアイスで急速冷凍し、さらなる処理まで−８０℃で保存した。血液検体
を３５ＩＵのヘパリンを含むＳａｒｓｔｅｄｔ管に採取し、４℃に維持した。３８００×
ｇ、４℃で１０分間遠心後、各検体からの血漿５０μＬを１．５ｍＬエッペンドルフ管に
移し、−８０℃で保存した。
【０７４２】
免疫アッセイのための可溶性脳タンパク質の調製のため、半球を、プロテアーゼ阻害剤
カクテルを含む氷冷Ｃｙｔｏｂｕｓｔｅｒ試薬（７１００９−Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐ
ｏｒｅ）緩衝液中で均質化した。４℃で１７０００×ｇで１５分間遠心した後、上清をポ
リカーボネート管（１ｍＬ）に移し入れた。上清を１０００００×ｇ、４℃で１時間遠心
することで透明化し、製造者説明書に従って、ＢＣＡキット（２３２２７−Ｐｉｅｒｃｅ
,  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ,  ＩＬ）を用いることでタンパク質濃度を求めた。
【０７４３】
総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化イムノアッセイ：
サンプルを無作為化し、１２０μｇ／ｍＬ（２５μＬ／ウェル）の可溶性脳タンパク質
を、４℃で終夜にわたり、マルチアレイ９６ウェル高結合プレート（Ｌ１５ＸＢ−３  Ｈ
ｉｇｈ  ｂｉｎｄ−Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に直接コーティングし
た。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、プレートをＭＳＤブロッカーＡ溶液で、撹拌下
に室温（ＲＴ）で１時間ブロックした。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、プレートを
、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ部分（ＲＬ２；ＭＡ１−０７２−Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ）に対する０．１μｇ／ｍＬのマウスモノクローナル抗体とともに、撹拌下に室温で１
時間インキュベートした。ＥＣＬアッセイのため、洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、
１μｇ／ｍＬのＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標名）標識抗マウス二次抗体（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａ
ｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を加え、プレートを室温で撹拌下に１時間インキュベートし
、光から保護した。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、１５０μＬ／ウェルの１倍Ｒｅ
ａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔをプレートに加えてから、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６００
０（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で読み取った。
【０７４４】
実施例Ｂ０３：医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：本発明による有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５
ｇの２回蒸留水（３リットル）中溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌濾
過し、注射バイアルに入れ、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下に密閉した。各注射バ
イアルは、有効成分５ｍｇを含んでいた。
【０７４５】
（Ｂ）坐剤：本発明による有効成分２０ｇの混合物を、ダイズレシチン１００ｇおよび
カカオバター１４００ｇとともに融解させ、鋳型に注ぎ込み、放冷した。各坐剤は、有効
成分２０ｍｇを含んでいた。
【０７４６】
（Ｃ）液剤：２回蒸留水（９４０ｍＬ）中の本発明による有効成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ
４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベン
ザルコニウム０．１ｇから、液剤を調製した。ｐＨを６．８に調節し、液剤を１リットル
とし、放射線によって滅菌した。この溶液を点眼液の形態で使用可能であると考えられる
。
【０７４７】
（Ｄ）軟膏：本発明による有効成分５００ｍｇを、無菌条件下に、ワセリン９９．５ｇ
と混和した。
【０７４８】
（Ｅ）錠剤：各錠剤が有効成分１０ｍｇを含むように、従来の方法で、本発明による有
効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧縮して、錠剤を得た。
【０７４９】
（Ｆ）コート錠：実施例Ｅと同様にして打錠し、次にショ糖、ジャガイモデンプン、タ
ルク、トラガカントおよび色素のコーティング剤で従来法によってコーティングした。
【０７５０】
（Ｇ）カプセル：本発明による有効成分２ｋｇを、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含
むように、従来法によって、硬ゼラチンカプセルに入れた。
【０７５１】
（Ｈ）アンプル：本発明による有効成分１ｋｇの２回蒸留水（６０リットル）中溶液を
滅菌濾過し、アンプル中に移し入れ、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下に密閉した。
各アンプルは有効成分１０ｍｇを含んでいた。
【０７５２】
（Ｉ）吸入噴霧剤：本発明による有効成分１４ｇを等張性ＮａＣｌ溶液１０リットルに
溶かし、溶液を、ポンプ機構を有する市販の噴霧容器に移し入れた。その溶液は、口もし
くは鼻に噴霧することができると考えられる。１回噴霧（約０．１ｍＬ）は、約０．１４
ｍｇの用量に相当した。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月23日(2019.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の医薬として使用可能な溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混合物を含む）および１以上のＨ原子がＤ（重水素）によって置き換わっている式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2019206554.tif 000300
［式中、
Ｒは１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、１から５個の水素原子がＨａｌまたはＯＨによって置き換わっていることができ；
ＷはＣＨまたはＮであり；
Ａは下記の基：
【化２】
2019206554.tif 000301
のいずれかを示し；
ＸはＮまたはＣＲ″′であり；
Ｘ１、Ｘ２はＮまたはＣＲ″′であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ″″′であり；
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ′、Ｒ″は、それぞれ独立にＨ、Ｈａｌまたは１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し；
Ｒ″′、Ｒ″′′は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ、
１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていることができ、１から５個の水素原子はＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２によって置き換わっていても良く；
Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４，ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基はＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていることができ、１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４またはＮＯ２によって置き換わっていても良く；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨまたは１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基を示し；
Ｑは、下記の基：
【化３】
2019206554.tif 000302
のうちの一つを示し；
Ｚ１はＳ、Ｏ、ＮＲ３であり；
Ｚ３はＣＲ５またはＮを示し；
Ｒ５はＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていることができ、１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換わっていても良く、またはＡｒ、ＨｅｔもしくはＣｙｃを示し；
Ｒ５′は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、２から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または１から１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１から３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっており、および／または１から５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、ＡｒＣｙｃによって置き換わっており、またはＲ５′はＡｒ、ＨｅｔもしくはＣｙｃを示し；Ｒがメチル以外であり、および／またはＷがＣＨであり、および／またはＡが
【化４】
2019206554.tif 000303
以外であり、および／またはｎもしくはｍが０、２もしくは３であり、および／またはＲ５がＨ以外であり、および／または式（Ｉ）の化合物がラセミ体でなない場合、Ｒ５′はメチルを示すこともでき；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを示し；
Ｈｅｔは飽和、不飽和もしくは芳香環を示し、それは単環式もしくは二環式または縮合二環式であり、３から８個の環員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、Ｒ５、ＨａｌおよびＯＲ３から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く；
Ａｒは６員炭素環芳香環または縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立にＲ５、ＯＲ３およびＨａｌから選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｃｙｃは３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環を示し、それは独立にＲ５またはＨａｌまたはＯＨから選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く；
ｍおよびｎは互いに独立に０、１、２または３を示す。］
【請求項２】
下記式ＩａおよびＩｂの化合物。
【化５】
2019206554.tif 000304
2019206554.tif 000305
［式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎおよびｍは請求項１で示される意味を有する。］
【請求項３】
等量もしくは異なる量で、同一の基Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎおよびｍを有する請求項２に記載の化合物ＩａおよびＩｂを含む混合物。
【請求項４】
Ｒがメチルであり、および／またはＷがＮである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが下記の基のうちの一つを示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化６】
2019206554.tif 000306
［式中、Ｒ′およびＲ″は請求項１で示される意味を有する。］
【請求項６】
Ｑが下記の基を示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化７】
2019206554.tif 000307
［式中、Ｘ、Ｒ″′、Ｒ″′′は請求項１で示される意味を有する。］
【請求項７】
Ｒ５がＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、２−，３−または４−ヒドロキシまたはメトキシフェニル、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ（Ｏアルキル）、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨアルキル、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、置換されたもしくは置換されていないＣｙｃまたはＨｅｔである請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ｍおよびｎが同時に１を示す請求項１から請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
下記の群から選択される請求項１に記載の化合物および／または該化合物の医薬として有用な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）。
【表１】
2019206554.tif 000308
2019206554.tif 000309
2019206554.tif 000310
2019206554.tif 000311
2019206554.tif 000312
2019206554.tif 000313
2019206554.tif 000314
2019206554.tif 000315
2019206554.tif 000316
2019206554.tif 000317
2019206554.tif 000318
【請求項１０】
医薬として使用される請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
神経変性疾患、糖尿病および癌から選択される状態の治療における使用のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の、医薬として有用な溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）。
【請求項１２】
前記状態が１以上のタウオパシーおよびアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の鉄蓄積を伴う神経変性１型）、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維濃縮性老年認知症（Ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ハンチントン病およびパーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）を含むプリオン病から選択される請求項１１に記載の状態の治療で使用される化合物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項で定義の化合物を含む、タウオパシーの治療のための組成物。
【請求項１４】
グリコシダーゼを発現する系を、当該グリコシダーゼが阻害されるイン・ビトロ条件下で請求項１から９のいずれか１項で定義の化合物と接触させる、グリコシダーゼの阻害方法。
【請求項１５】
適宜に１以上のさらなる有効成分と組み合わせて、医薬として耐容される補助剤および／または賦形剤とともに請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか１項で定義の化合物またはその薬学的に耐容される塩、または請求項１５に記載の組成物を含む、グリコシダーゼの阻害によって調整された状態を治療するための医薬組成物であって、前記状態は哺乳動物における神経変性疾患、糖尿病および癌から選択される、前記医薬組成物。
【外国語明細書】
2019206554000001.pdf