(57)【要約】【課題】安定性に優れたロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法と、その製造方法により製造されるロピニロール塩酸塩含有医薬組成物、それを層として含むロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を提供する。【解決手段】本発明に一実施形態に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法は、ロピニロール塩酸塩を含む原料に、エタノールを含む造粒液を添加して造粒する。前記エタノールを含む液が、エタノールを２５重量％以上１００重量％以下含んでもよい。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロピニロール塩酸塩を含む原料に、エタノールを含む造粒液を添加して造粒することを特徴とするロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
【請求項２】
前記エタノールを含む造粒液が、エタノールを２５重量％以上１００重量％以下含むことを特徴とする請求項１に記載のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
【請求項３】
前記ロピニロール塩酸塩を含む原料に、親水性ポリマーをさらに添加して、エタノールを含む造粒液を添加して造粒することを特徴とする請求項１に記載のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
【請求項４】
前記親水性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする請求項３に記載のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法によって製造されたロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を含む第１の層を形成し、
前記第１の層の両面に第２の層をそれぞれ配置することを特徴とするロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の製造方法。
【請求項６】
ロピニロール塩酸塩を含むロピニロール塩酸塩含有医薬組成物であって、
前記ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの増加量が、０．４０％以下となることを特徴とするロピニロール塩酸塩含有医薬組成物。
【請求項７】
ロピニロール塩酸塩を含む第１の層と、
前記第１の層の両面にそれぞれ配置される第２の層と、を備えるロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤であって、
前記ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの増加量が、０．４０％以下となることを特徴とするロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤。
【請求項８】
前記ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、４−（２−プロピルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの増加量が０．３０％以下となることを特徴とする請求項７に記載のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物及びロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤に関する。特に、本発明は、安定性に優れたロピニロール塩酸塩含有医薬組成物と、それを層として含むロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロピニロール塩酸塩は、線条体シナプス後膜のドパミンＤ2受容体系を選択的に刺激することにより抗パーキンソン病作用を示す。ロピニロール塩酸塩の簡便な漸増と、１日１回の投与回数とすることによる服薬コンプライアンスの維持のため、徐放性製剤が市販されている（非特許文献１）。
【０００３】
ロピニロール塩酸塩の徐放性を得るため、例えば、徐放性の機能を有する薬物層を、有効成分を含まないバリア層で挟んだ三層構造を有する徐放性製剤が市販されている。このような三層構造を有するロピニロール塩酸塩含有錠剤は、バリア層が薬物層からの薬物の放出に関わる表面積を制限して、薬物放出を制御することができる（非特許文献１、特許文献１）。
【０００４】
ロピニロール塩酸塩自体は安定性に優れた物質であるが、徐放性製剤中のロピニロール塩酸塩は、苛酷試験において類縁物質の増加が認められることが知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５０７３９０７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】レキップ（登録商標）ＣＲ錠  インタビューフォーム  ２０１５年９月改訂（第４版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の一つの目的は、安定性に優れたロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法と、その製造方法により製造されるロピニロール塩酸塩含有医薬組成物、それを層として含むロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エタノールを含む造粒液を添加して造粒することで、安定性に優れたロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を提供できることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明の一実施形態によると、ロピニロール塩酸塩を含む原料に、エタノールを含む造粒液を添加して造粒することを特徴とするロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法が提供される。
【００１０】
前記ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、前記エタノールを含む造粒液が、エタノールを２５重量％以上１００重量％以下含んでもよい。
【００１１】
前記ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、ロピニロール塩酸塩を含む原料に、親水性ポリマーをさらに加えて、エタノールを含む造粒液を用いて造粒してもよい。
【００１２】
前記ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、前記親水性ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムであってもよい。
【００１３】
本発明の一実施形態によると、前記ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法によって製造されたロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を含む第１の層を形成し、前記第１の層の両面に第２の層をそれぞれ配置することを特徴とするロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の製造方法が提供される。
【００１４】
本発明の一実施形態によると、ロピニロール塩酸塩を含むロピニロール塩酸塩含有医薬組成物であって、前記ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（オキシド体）の増加量が、０．４０％以下となることを特徴とするロピニロール塩酸塩含有医薬組成物が提供される。
【００１５】
また、本発明の一実施形態によると、ロピニロール塩酸塩を含む第１の層と、前記第１の層の両面にそれぞれ配置される第２の層と、を備えるロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤であって、前記ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（オキシド体）の増加量が、０．４０％以下となることを特徴とするロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤が提供される。
【００１６】
前記ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、４−（２−プロピルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（脱プロピル体）の増加量が、０．３０％以下となることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の一実施形態によると、安定性に優れたロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法と、その製造方法により製造されるロピニロール塩酸塩含有医薬組成物、それを層として含むロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の一実施形態に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の層構造を示す断面図である。
【図２】本発明の一実施形態に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の製造方法を示す工程図である。
【図３】実施例及び比較例の類縁物質の増加量を示す図である。
【図４】実施例及び比較例のロピニロールの溶出性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物及びロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤について説明する。但し、本発明のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物及びロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【００２０】
本発明における“徐放性製剤”は、活性物質の過量放出を回避し、緩やかに徐放的に放出することによって特定の治療上のニーズに対処することができる製剤である。好ましくは、２４時間にわたって全身濃度／Ｃｍａｘをより定常的に維持し、１日１回の投与で治療効果が得られる製剤である。
【００２１】
ロピニロール塩酸塩は、下記化学式（１）で示される化合物である。
【化１】
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【００２２】
従来の徐放性製剤に対して苛酷試験を行った結果、下記化合物（２）で示される４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（以下、オキシド体ともいう）及び化合物（３）で示される４−（２−プロピルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（以下、脱プロピル体ともいう）が、ロピニロールの類縁物質として増加することが認められた。
【化２】
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【化３】
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【００２３】
本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、オキシド体の増加量が、０．４０％以下となる優れた安定性を示す。
【００２４】
また、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、脱プロピル体の増加量が、０．３０％以下となることが好ましい。
【００２５】
このように、苛酷試験後の類縁物質の増加量が少ないロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、これまでに知られていない安定性に優れた医薬組成物である。
【００２６】
類縁物質の生成率は、ロピニロール並びに総類縁物質のピーク面積値を算出し、ロピニロールと総類縁物質の和を１として算出することができる。
【００２７】
本発明における“総類縁物質”とは、保存後に生成するオキシド体や脱プロピル体に限らない全ての類縁物質を指す。
【００２８】
オキシド体や脱プロピル体以外の類縁物質としては、主にＮ−［２−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン  オキシドや４−［２−（エチル−プロピル−アミノ）−エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
類縁物質の増加量は、保存後の類縁物質の生成率から保存前の類縁物質の生成率を引くことで算出することができる。
【００３０】
ロピニロールおよびオキシド体、脱プロピル体の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等） を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、ロピニロールおよびオキシド体、脱プロピル体の量を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。
【００３１】
本発明における“６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存”とは、摂氏６０度、相対湿度６０％においてＰＴＰ包装などの包装を施さずに１ヶ月間保存することである。
【００３２】
なお、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、徐放性を得られる薬学的に許容される公知の添加剤を含むことができる。例えば、親水性ポリマーとして知られている、ポリビニルピロリドン、非架橋性ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、カルボキシビニルポリマー、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、ポリビニルアルコール、グルカン、カラゲナン、スクレログルカン、マンナン、ガラクトマンナン、ジェラン、キサンガム、アルギン酸及びその誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム又はカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ポリアミノ酸（例えばゼラチン）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、エチルセルロース、メチルセルロース、デンプン及びその誘導体、シクロデキストリン及びその誘導体（例えばデキストリン）などが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムは、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物に徐放性を付与するために特に好ましい。
【００３３】
また、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、一般的な親油性物質を含むことができる。例えば、天然脂肪（ココナツ、大豆、ココア）又は全部若しくは一部を水素化した天然脂肪、蜜ろう、ポリエトキシル化蜜ろう、グリセリド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル（トリベヘン酸グリセリル、例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｒｏｌ（登録商標）８８８）、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリオキシエチレン−グリコール、モノパルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ベヘン酸モノグリセリル又はベヘン酸ジグリセリル（モノベヘン酸グリセリル又はジベヘン酸グリセリル）、ポリエトキシレート脂肪アルコールに関連する脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、飽和又は不飽和脂肪酸及びそれらの水素化誘導体、硬化ヒマシ油等を含むことができる。硬化ヒマシ油及びベヘン酸グリセリルは、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物に徐放性を付与するために特に好ましい。
【００３４】
また、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動化剤等の公知の添加剤を含んでもよい。例えば、デンプン、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイダルシリカ、マルトデキストリン、デキストリン、硬化油等が挙げられる。
【００３５】
上述した本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を用いることにより、ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製することができる。図１は、ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の層構造を示す断面図である。一実施形態において、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤１０は、ロピニロール塩酸塩を含む第１の層１１と、第１の層１１の両面にそれぞれ配置される第２の層１３と、を備える。ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤１０は、第１の層１１を二層の第２の層１３で挾み、さらにフィルムコーティング層１５で覆われた構造を備えてもよい。
【００３６】
本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤は、一実施形態において、６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、オキシド体の増加量が、０．４０％以下となることが好ましい。
【００３７】
また、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤は、６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存した時に、脱プロピル体の増加量が、０．３０％以下となることが好ましい。
【００３８】
本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤において、第２の層１３は、バリア層として機能し、第１の層１１からのロピニロールの溶出量を制御するために有効な層である。このように、苛酷試験後の類縁物質の増加量が少ないロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤は、これまでに知られていない安定性に優れた徐放性製剤である。
【００３９】
なお、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤において、第２の層１３は、上述した本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物に用いられる薬学的に許容される公知の添加剤を含むことができる。さらに、第２の層１３は、黄色三二酸化鉄等の色素を含んでもよい。
【００４０】
また、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤１０において、フィルムコーティング層１５を構成可能な公知の添加剤を含むことができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール、色素等が挙げられる。
【００４１】
（ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法）
上述した本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法について、説明する。本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、例えば、ロピニロール塩酸塩を含む粉体原料に、エタノールを含む造粒液を添加して造粒することにより製造することができる。しかし、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法は、これに限定されない。また、エタノールを含む造粒液にエタノール以外のアルコールや有機溶剤を含んでもよい。この場合、エタノール以外のアルコールや有機溶剤を含む液は、後述するロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の乾燥工程において、加熱される温度で気化するアルコールや有機溶剤から選択される。
【００４２】
また、後述する実施例において示すように、従来の水を用いた造粒法では本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を達成することはできないが、水の割合を減じて、エタノールの割合を増すことにより、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物におけるオキシド体及び脱プロピル体の増加量を低減することができる。一実施形態において、エタノールを含む造粒液が、エタノールを２５重量％以上１００重量％以下含むことが好ましく、エタノールを５０重量％以上１００重量％以下含むことがより好ましい。
【００４３】
本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の製造方法について、添加する造粒液の量は当業者が適宜設定できる。一実施形態において、添加する造粒液は、造粒前の粉末に対して２０重量％以上１００重量％以下である。好ましくは、５０重量％以上８０重量％以下である。
【００４４】
本発明における“造粒液”は、エタノールを含む溶媒のみに限定されず、公知の添加剤などの溶質を含んでもよい。
【００４５】
ここで、図２を参照する。図２は、本発明の一実施形態に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の製造方法を示す工程図である。本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物は、例えば、ロピニロール塩酸塩と希釈剤の粉末を混合・篩過する（S101）。混合物に上述した親水性ポリマー及び親油性物質を添加して、混合する（S103）。混合物にエタノールを含む造粒液を添加して練合する（S105）。なお、エタノールを含む造粒液にエタノール以外のアルコールや有機溶剤をさらに含んでもよい。練合物を乾燥し（S107）、整粒する（S109）。整粒物に流動化剤を添加して混合する（S111）。ここで、練合物の乾燥工程においては、エタノールを含む造粒液が気化する温度（エタノール以外のアルコールや有機溶剤を含む液を用いた場合には、それらが気化する温度）に、練合物を収容した乾燥機の雰囲気が維持される。このような工程により本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
なお、親水性ポリマーとして添加が可能なカルボキシメチルセルロースナトリウムは、脱プロピル体の生成に関与するが、徐放性の観点から、カルボキシメチルセルロースナトリウムを発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物の添加剤から除外することは好ましくない。しかし、上述した工程により製造することにより、カルボキシメチルセルロースナトリウムを添加しても、脱プロピル体の生成を抑制することができる。
【００４７】
（ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の製造方法）
第二の層を構成する組成物を準備する。例えば、色素と希釈剤の粉末を混合・篩過する（S201）。混合物に上述した親水性ポリマー及び親油性物質を添加して、混合する（S203）。混合物に水を含む造粒液を添加して練合する（S105）。なお、練合工程においては、エタノール等のアルコールや有機溶剤を用いてもよい。練合物を乾燥し（S207）、整粒する（S209）。整粒物に流動化剤を添加して混合する（S211）。
【００４８】
本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物と、第二の層を構成する組成物を用いて打錠する（S301）。例えば、打錠機に第二の層を構成する組成物を充填し、次に本発明に係るロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を第１の組成物として充填し、最後に第二の層を構成する組成物を再度充填する。このように充填した組成物を圧縮成形することにより、三層構造を有する本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の素錠を打錠することができる。
【００４９】
最後に、フィルムコーティング液を調製し、素錠をフィルムコーティングする。このようにして、本発明に係るロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５０】
（実施例１）
ビニール袋内でロピニロール塩酸塩４．５６ｇと乳糖水和物（DMV pharma、Pharmatose（登録商標）200M）９２．６４ｇを混合した後、３０号篩で篩過した。混合造粒機（株式会社アーステクニカ製、FLS-GS-2J）に混合物、デキストリン（日澱化學株式会社）１５．００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業株式会社、METOLOSE 90SH-100000SR）１２３．００ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ashland、Blanose 9M31F PH）３０．００ｇ、硬化油（川研ファインケミカル、ラブリワックス（登録商標）101）３０．００ｇを加えて混合した。得られた混合物にエタノール（和光純薬工業株式会社、無水エタノール）１９８．８０ｇを加え練合した。得られた造粒末は通気型棚式乾燥機（不二パウダル株式会社製、40C）を用い、５０℃で一定の重量になるまで乾燥させた。この乾燥末をスクリーン径がφ１．２ｍｍのパワーミル（株式会社ダルトン製、F-04-S）に通し、整粒した。ビニール袋に得られた整粒末、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学株式会社、アドソリダー（登録商標）101）１．８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）３．００ｇを加えて混合し、実施例１のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を製した。
【００５１】
つづいて、実施例１のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を第１の層に用いたロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製した。第２の層の組成物は以下の手順で製した。ビニール袋内で黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）０．７８ｇとＤ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、P）７３．１６ｇの一部を混合した後、３０号篩で篩過した。混合造粒機（株式会社アーステクニカ製、FLS-GS-2J）に混合物とＤ−マンニトールの残り、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業株式会社、METOLOSE 90SH-100000SR）１３８．７２ｇ、ポリビニルピロリドン（第一工業製薬株式会社、K-30）１４．００ｇ、ベヘン酸グリセリル（Gattefosse、Compritol（登録商標）888 ATO）７７．５０ｇを加え混合した。その後、水３０．２０ｇと５重量％ポリビニルピロリドン水溶液３０．５０ｇを加えて混合した。得られた造粒末は通気型棚式乾燥機（不二パウダル株式会社製、40C）を用い、５０℃で一定の重量になるまで乾燥させた。この乾燥末をスクリーン径がφ１．２ｍｍのパワーミル（株式会社ダルトン製、F-04-S）に通し、整粒した。ビニール袋に得られた整粒末、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学株式会社、アドソリダー（登録商標）101）１．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）３．１０ｇを加えて混合した。
【００５２】
長径１２．６ｍｍ、短径６．８ｍｍの杵を単発打錠機（株式会社特殊計測製、TK-TB20KN-S）に装備し、得られた上記組成物を一層目として１７０ｍｇ充填し、２層目として実施例１のロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を１５０ｍｇ充填し、最後に３層目として再び上記組成物を１４０ｍｇ充填し、厚み６．４ｍｍを目標に三層構造を有した素錠として圧縮成型した。
【００５３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業株式会社、TC-5M）２０ｇ、酸化チタン（チタン工業株式会社、KA-10M）６ｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社）２ｇ、エタノール（和光純薬工業株式会社、無水エタノール）１６６ｇ、水１６６ｇを含むフィルムコーティング液を調製した。コーティング機（フロイント産業株式会社製、HC-LABO）を用いて、１錠あたり固形分が１４ｍｇになるように、フィルムコーティング液を得られた素錠に噴霧した。
【００５４】
実施例１のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤の組成を表１に示す。
【表１】
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【００５５】
（実施例２）
実施例２として、水２５重量％、エタノール７５重量％の造粒液を用いてロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を製した。それ以外は、実施例１と同様に、実施例２のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製した。
【００５６】
（実施例３）
実施例３として、水５０重量％、エタノール５０重量％の造粒液を用いてロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を製した。それ以外は、実施例１と同様に、実施例３のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製した。
【００５７】
（実施例４）
実施例４として、水７５重量％、エタノール２５重量％の造粒液を用いてロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を製した。それ以外は、実施例１と同様に、実施例４のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製した。
【００５８】
（比較例１）
比較例１として、造粒液に水を用いてロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を製した。それ以外は、実施例１と同様に、比較例１のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を製した。
【００５９】
実施例１〜４及び比較例３のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤を６０℃、湿度６０％ＲＨの開放条件で１ヶ月保存して、脱プロピル体及びオキシド体の増加量を算出した。その結果を図３に示す。
【００６０】
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）；
カラム：オクチルシリル化シリカゲル、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：５０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ  ２．５；トリフルオロ酢酸）
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル混液（７：３）
流速：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
移動相の送液：移動相Ａと移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御する。
【表２】
2019019093.tif 000007
【００６１】
図３の結果から、ロピニロール塩酸塩含有医薬組成物を製造する際の造粒液中のエタノール濃度の上昇とともに、脱プロピル体及びオキシド体の増加量が低減されることが明らかとなった。また、実施例１のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤では、１ヶ月保存後において脱プロピル体の増加量が比較例１に比して半分以下となり、オキシド体の増加量が比較例１に比して４分の１以下となった。
【００６２】
（ロピニロールの溶出性）
日本薬局方のパドル法に基づいて実施例１、３及び比較例１のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤について、ロピニロールの溶出性を評価した。水９００ｍｌ、シンカーを用い、５０ｒｐｍで撹拌した。ＨＰＬＣでロピニロールの溶出性を測定した。測定結果を図４に示す。
【００６３】
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：オクチルシリル化シリカゲル、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：５０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ２．５；リン酸）／メタノール混液（６５：３５）
流量：ロピニロールの保持時間が約３分になるように調整する。
【００６４】
図４の結果から、薬物の大部分が放出されるのに約２４時間を要することがわかる。また、実施例１、３及び比較例１のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤において、ロピニロールの溶出性に顕著な差異は認められなかった。したがって、実施例１及び３のロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤は、ロピニロールの徐放性を維持して、類縁物質の増加を低減可能であることが明らかとなった。
【符号の説明】
【００６５】
１０：ロピニロール塩酸塩含有徐放性製剤、１１：第１の層、１３：第２の層、１５：フィルムコーティング層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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