(57)【要約】【課題】１０−６以下の無菌保証水準を具備する医薬品溶液を含有する輸液バッグを提供すること。【解決手段】樹脂容器からなるバッグと、前記バッグに収容された医薬品水溶液と、を含む輸液バッグであって、前記樹脂容器を、ポリアミド樹脂層を含む多層樹脂フィルムで構成することで、十分な無菌保証水準（SAL）を具備する輸液バッグを提供する。好ましくは、輸液バッグを、オーバーキル法による高圧蒸気滅菌する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
樹脂容器からなるバッグと、前記バッグに収容された医薬品水溶液と、を含む輸液バッグであって、
前記樹脂容器は、ポリアミド樹脂層を含む多層樹脂フィルムで構成され、
前記輸液バッグは１０−６以下の無菌保証水準（SAL）を具備する、輸液バッグ。
【請求項２】
樹脂容器からなるバッグを準備する工程と、前記バッグに医薬品水溶液を充填する工程と、前記医薬品水溶液を充填したバッグを滅菌処理する工程と、を含み、
前記樹脂容器は、ポリアミド樹脂層を含む多層樹脂フィルムで構成され、
前記滅菌処理において、１５０ｋＰａ以上の加圧環境下において１００℃超で蒸気滅菌し、１５０ｋＰａ以上の加圧環境を維持したまま冷却し、６０℃以上の温度にて加圧を解除する、輸液バッグの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品水溶液を収容する輸液バッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品には輸液バッグと称される製剤形態があり、輸液バッグは、通常、樹脂容器であるバッグに医薬品溶液を収容したものである。輸液バッグの樹脂容器は、通常、樹脂フィルムで構成され、例えば、ポリアミド樹脂組成物からなる表面層と、ポリエチレン樹脂組成物からなるヒートシール層と、接着層とを有する樹脂フィルムで構成される（特許文献１）。
【０００３】
輸液バッグに収容された医薬品溶液は、通常、輸液針を通じて患者の体内に注入されるため、輸液バッグは、滅菌性を保証されている必要がある。そのため、滅菌状態で製造したバッグに医薬品溶液を充填したり、医薬品溶液を充填したバッグを滅菌処理したりすることがある。輸液バッグの滅菌処理は、医薬品溶液を充填したバッグを加熱処理することで行われることが多いが、加熱温度が高いほど、滅菌性の保証レベルが高まる。例えば、オーバーキル法と称される滅菌処理は、１０−６以下の無菌保証水準が得られる条件で滅菌を行う方法と定義される。（非特許文献１及び２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１４／１９６５９４
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】事務連絡「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」の改訂について  厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課  平成２４年１１月９日
【非特許文献２】第１７改正日本薬局方  製剤包装通則
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところが、オーバーキル法による滅菌処理を輸液バッグに行うと、バッグを構成する樹脂成分が変性したり、さらには、バッグが変形したり、バッグの樹脂フィルムがブロッキング（フィルム同士が融着すること）したりして、医薬品製剤として適切な輸液バッグを提供できないことがあった。そこで、本発明は、１０−６以下の無菌保証水準を具備する医薬品溶液を含有する輸液バッグからなる医薬品製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、輸液バッグのバッグを構成する樹脂容器を、ポリアミド樹脂層などの耐熱樹脂層を含む多層フィルムとすることによって、バッグの耐熱性を高めて、１０−６以下の無菌保証水準を確保できる滅菌処理（オーバーキル法による滅菌処理）を輸液バッグに処理することを可能とした。さらに本発明は、滅菌処理を特定の条件で行うことによって、バッグの変形やブロッキングなどを抑制して、医薬品製剤として適切な輸液バッグを提供することを可能とした。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下に示す輸液バッグ、およびその製造方法に関する。
［１］樹脂容器からなるバッグと、前記バッグに収容された医薬品水溶液と、を含む輸液バッグであって、
前記樹脂容器は、ポリアミド樹脂層を含む多層樹脂フィルムで構成され、
前記輸液バッグは１０−６以下の無菌保証水準（SAL）を具備する、輸液バッグ。
［２］  樹脂容器からなるバッグを準備する工程と、前記バッグに医薬品水溶液を充填する工程と、前記医薬品水溶液を充填したバッグを滅菌処理する工程と、を含み、
前記樹脂容器は、ポリアミド樹脂層を含む多層樹脂フィルムで構成され、
前記滅菌処理において、１５０ｋＰａ以上の加圧環境下において１００℃超で蒸気滅菌し、１５０ｋＰａ以上の加圧環境を維持したまま冷却し、６０℃以上の温度にて加圧を解除する、輸液バッグの製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の輸液バッグは、１０−６以下の無菌保証水準（SAL）を具備するため、医薬品製剤としての信頼性が高い。また、本発明によれば、輸液バッグのバッグが所望の形状を保持しているため（滅菌処理中の変形がないため）、医薬品製剤としての取り扱いが容易となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】輸液バッグの形態を示す模式図である。
【図２】輸液バッグの樹脂容器を構成する樹脂フィルムの断面を示す模式図である。
【図３】滅菌工程により変形した輸液バッグを示す図である。
【図４】滅菌工程によりブロッキング（融着）した輸液バッグを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．輸液バッグについて
本発明の輸液バッグは、樹脂容器からなるバッグと、前記バッグに収容された医薬品水溶液と、を少なくとも含む。また、本発明の輸液バッグは、「外袋」と称される袋によって密封包装されていてもよい。外袋は、通常、無色または着色の透明樹脂フィルムで構成される。バッグに収容された医薬品水溶液の光安定性が低い場合には、外袋を、遮光性のある着色（例えば黄色）透明樹脂フィルムで構成することができる。
【００１２】
２．バッグについて
樹脂容器からなるバッグは、通常、可撓性のある多層樹脂フィルムを袋状に成形して得られる。多層樹脂フィルムの厚みは、例えば、１５０μｍ〜３００μｍであり、１５０〜２５０μｍであることが好ましい。多層樹脂フィルムが薄いほど、滅菌処理を十分にすることができ、多層樹脂フィルムが厚いほど、バッグに収容する医薬品溶液の密閉効果が高まる。また、通常、バッグは、内部に充填される医薬品水溶液を排出するためのポートを具備する。
【００１３】
図１には、バッグの形態の一例が示される。バッグ１は、重ねあわされた２枚の矩形状の樹脂フィルムの四辺が、互いに貼り合わされた樹脂容器である。バッグ１が構成する内部空間２に医薬品溶液が収容されている。また、バッグ１の一辺には、ポート３が設けられている。ポート３はゴム栓からなり、ゴム栓に注射針を貫通させることによって、内部空間２に収容された医薬品溶液を、注射針を通して外部に出すことができる。ゴム栓の素材は、例えばイソプレンゴム、フッ素樹脂で皮膜されたイソプレンゴム、ブタジエンゴム、ハロゲン化ブチルゴムなどである。また、バッグ１の樹脂フィルムの外部表面には、ラベル４が貼りつけられていてもよい。ラベル４には、医薬品の名称などが表示されている。
【００１４】
２−１．ポリアミド樹脂層
樹脂容器を構成する多層樹脂フィルムは、少なくともポリアミド樹脂層などの耐熱樹脂層を含む。ポリアミド樹脂層は、樹脂容器の耐熱性を高めることができ、オーバーキル法による輸液バッグの滅菌処理を可能にする。ポリアミド樹脂層は、樹脂フィルムの外層（好ましくは最外層）に配置されていることが好ましい。ポリアミド樹脂層の厚みは、樹脂フィルムの厚みに対して、例えば、２〜１５％の範囲にあり、２〜１０％であることが好ましく、例えば、１０〜３０μｍ程度である。ポリアミド樹脂層が厚いほど、バッグとしての耐熱性が高まり、滅菌処理による変性や変形を抑制しやすい。また、ポリアミド樹脂層が薄いほど可撓性が高まり、輸液バッグの取り扱いが容易になる。
【００１５】
ポリアミド樹脂層はポリアミドを含むが、ポリアミド樹脂層におけるポリアミドの含有率は、例えば５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、より好ましくは実質的に１００質量％である。ポリアミド樹脂層に含まれるポリアミドは、１７０℃以上の融点を有することが好ましく、４０℃以上のガラス転位温度を有することが好ましい。そのようなポリアミドには、ポリアミド１１（ＰＡ１１）やポリアミド１２（ＰＡ１２）などが含まれる。ポリアミド１１の融点（約１８５℃）は、ポリアミド１２の融点（約１７６℃）よりも高いため、バッグの耐熱性の点からポリアミド１１がより好ましい場合がある。
【００１６】
２−２．ポリエチレン樹脂層
樹脂容器を構成する多層樹脂フィルムは、ポリアミド樹脂層に加えて、その内層（好ましくは最内層、つまり、医薬品溶液に接触する層）にポリエチレン樹脂層を有することが好ましい。ポリエチレン樹脂層の厚みは、樹脂フィルムの厚みに対して、例えば、７０〜９５％の範囲にあり、７５〜９０％の範囲にあることが好ましい。ポリエチレン樹脂層が厚いほど樹脂フィルムとしての強度物性が高まる。
【００１７】
ポリエチレン樹脂層はポリエチレンを含むが、ポリエチレン樹脂層におけるポリエチレンの含有率は、例えば５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、より好ましくは実質的に１００質量％である。ポリエチレン樹脂層に含まれるポリエチレンは、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、直鎖上低密度ポリエチレンなどであればよく、特に限定されず、それらの混合物であってもよい。また、ポリエチレン樹脂層は、一層として構成されていてもよいし、複数層として構成されていてもよい。
【００１８】
２−３．接着層
樹脂容器を構成する多層樹脂フィルムは、ポリアミド樹脂層とともにポリエチレン樹脂層を含むことが好ましいが、さらに、ポリアミド樹脂層とポリエチレン樹脂層との間に、接着層を有していてもよい。接着層の厚みは、樹脂フィルムの厚みに対して、例えば１〜２０％であり、好ましくは１〜１０％である。接着層が厚いほど、ポリアミド樹脂層とポリエチレン樹脂層とを強力に接着させることができる。接着層は接着性樹脂を含むが、接着性樹脂とは、例えばエラストマーを含む樹脂である。エラストマーの例には、オレフィン（例えばエチレンやプロピレン）と、不飽和モノマー（不飽和カルボン酸モノマーなど）との共重合体が含まれる。
【００１９】
２−４．他の樹脂層
樹脂容器を構成する多層樹脂フィルムは、ポリアミド樹脂層、ポリエチレン樹脂層、接着層以外の、他の層を有していてもよい。例えば、ポリアミド樹脂層の外側に、任意のスキン層などを設けてもよい。
【００２０】
図２は、樹脂容器を構成する多層樹脂フィルムの一例の断面の概要図である。多層樹脂フィルム１０は三層構成を有しており、内層（医薬品溶液に接触する層）から外層（外気に接触する層）にむかって、低密度ポリエチレンと高密度ポリエチレンとの混合樹脂を含むポリエチレン層１１（厚さ約１６０μｍ）と、ポリプロプレンとスチレン系エラストマーとの混合樹脂を含む接着層１２（厚さ約２０μｍ）と、ポリアミド１１を含むポリアミド層１３（厚さ約１５μｍ）とを有し、合計厚さは約２００μｍである。
【００２１】
２−５．医薬品溶液について
本発明の輸液バッグは、バッグの内部に収容された医薬品溶液を含む。医薬品溶液は、医薬品有効成分を含む水溶液であれば、特段の制限はない。例えば、収容される医薬品溶液の例には、アデノシン、アミオダロン、アムルビシン、イダルビシン、イトラコナゾール、イヌリン、カスポファンギン、カバジタキセル  アセトン付加物、カルフィルゾミブ、ガンシクロビル、キヌプリスチン・ダルホプリスチン、グスペリムス、クラドリビン、クロファラビン、コリスチンメタンスルホン酸、コルホルシンダロパート、ジルチアゼム、ストレプトゾシン、タクロリムス、ダプトマイシン、ダントロレンナトリウム、チゲサイクリン、テイコプラニン、デクスラゾキサン、テムシロリムス、テモゾロミド、ドブタミン、トラベクテジン、ネダプラチン、ネララビン、ノギテカン、パズフロキサシン、バトロキソビン、パロノセトロン、ビダラビン、ヒドロキソコバラミン、ファスジル、ブスルファン、フルダラビンリン酸エステル、ペプロマイシン、ヘミン、ペラミビル、ベンダムスチン、ホスアプレピタントメグルミン、ホスカルネットナトリウム、ホメピゾール、ボリコナゾール、ミカファンギン、ミリモスチム、ミルリノン、メトトレキサート、メルファラン、ラニムスチン、ランジオロール、リネゾリド、レベチラセタム、レボカルニチン、レボフロキサシン、レボホリナート、レンチナン、および三酸化ヒ素などの医薬品有効成分（これらは任意の塩、または溶媒和物であってもよい）の水溶液が含まれるが、特に限定されない。
【００２２】
２−６．輸液バッグの滅菌保証水準（SAL）
本発明の輸液バッグは、１０−６以下の滅菌保証水準を具備する。滅菌保証水準(SAL)とは、滅菌後に、生育可能な１個の微生物が製品（本発明においては輸液バッグ）中に存在する確率をいう。
【００２３】
２−７．輸液バッグの形状について
本発明の輸液バッグは、医薬品製剤として適正な形状を有する。医薬品製剤として適正な形状とは、バッグを構成する樹脂容器の形状が変形していないこと、およびバッグを構成する樹脂容器のブロッキングがないこと、などを意味する。滅菌処理された輸液バッグは、滅菌処理の条件によっては、特にポート周辺の樹脂容器によれや捩れが生じたり（図３参照）、特にポート周辺の樹脂容器にブロッキングが生じたりする（図４参照）。本発明の輸液バッグは、このような変形やブロッキングがなく、医薬品製剤として適正な形状を有する。
【００２４】
３．輸液バッグの製法について
本発明の輸液バッグは、樹脂容器からなるバッグを準備する工程Ａと、バッグに医薬品水溶液を充填する工程Ｂと、医薬品水溶液を充填したバッグを滅菌処理する工程Ｃと、を含む。
【００２５】
３−１．工程Ａ
工程Ａにおいて準備される樹脂容器からなるバッグは、後述の滅菌処理に対して耐熱性のある樹脂フィルムで構成されていればよいが、ポリアミド樹脂層を含む多層樹脂フィルムであることが好ましく、例えば、前述した多層樹脂フィルムが好ましい。多層樹脂フィルムを、ポリエチレン樹脂層が対向するように重ね合わせて、ポリエチレン樹脂層同士を接着して、目的とする袋形状とする。ポリエチレン樹脂層同士の接着は、ヒートシール（圧力をかけつつ加熱する）したり、インパルスシールしたりすればよい。ただし、工程Ａにおいて得られる樹脂容器は一部が開封されており、その内部に医薬品水溶液を充填することができる。
【００２６】
３−２．工程Ｂ
工程Ｂでは、工程Ａにおいて得られた樹脂容器の内部に、医薬品水溶液を充填する。工程Ｂは、無菌環境下に行うことが好ましい。充填後、樹脂容器を密封して、輸液バッグを得る。
【００２７】
３−３．工程Ｃ
工程Ｃにおける輸液バッグの滅菌処理は、オーバーキル法、ハーフサイクル法、バイオーデン法など、任意の方法で行われうるが、オーバーキル法により行われることが好ましい。オーバーキル法とは、被滅菌物（滅菌処理される物品、本発明では輸液バッグ）のバイオバーデン数や検出菌の当該滅菌法に対する抵抗性とは関係なく、１０−６以下のＳＡＬが得られる条件で滅菌を行う方法である。
【００２８】
本発明の方法におけるオーバーキル法による滅菌処理は、通常、高圧蒸気滅菌により行われる。高圧蒸気滅菌とは、水分が存在している密封された装置内で、適当な温度および圧力の飽和水蒸気で対象物（本発明においては輸液バッグ）を処理することによって滅菌する方法である。高圧蒸気滅菌は、市販されている高圧蒸気滅菌器を用いて行うことができ、例えば、株式会社日阪製作所から市販されている滅菌装置を用いて行うことができる（http://www.hisaka.co.jp/cgi-bin/vital/pharmacy/index.cgi?c=list&cpk=12）。
【００２９】
ところが、工程Ｃにおいて、オーバーキル法による高圧蒸気滅菌を輸液バッグに行うと、輸液バッグの樹脂容器が変形したり、ブロッキングしやすいことがあった。輸液バッグの樹脂容器が変形またはブロッキングしてしまうと、医薬品製剤としての価値が棄損されることになる。
【００３０】
そこで、本発明の輸液バッグの製造においては、十分な滅菌保証水準（SAL）が得られるように、かつ樹脂容器の変形やブロッキングが抑制されるように、密封装置内の滅菌加熱温度や圧力、滅菌加熱後の減圧速度、冷却温度などを調整する。まず、十分な（例えば、１０−６以下の）無菌保証水準（SAL）を得るためには、密封装置内の滅菌加熱温度を、少なくとも１００℃超、通常は１０５℃以上、好ましくは１２１℃以上とすることが好ましく；滅菌加熱時間は、特に限定されないものの、１０〜３０分間、通常は１５分間以上（例えば２０分）とすることができる。また、滅菌加熱時間の上限は特に制限されず、十分な（例えば、１０−６以下の）無菌保証水準（SAL）が得られるように設定すればよい。
【００３１】
次に、輸液バッグの樹脂容器の変形を抑制するためには、密封装置内の圧力を、比較的高く、例えば１５０ｋＰａ以上、通常は１７０ｋＰａ以上、好ましくは１８０ｋＰａ以上、さらに好ましくは２００ｋＰａ以上に設定することが好ましい。密封装置内の圧力が低すぎると、樹脂容器の変形（例えば、図３に示されるようなポート付近の捩れ）が生じやすい。さらには、密封装置内の圧力が低すぎると、樹脂容器内部の圧力によって樹脂容器が破裂してしまうことすらある。
【００３２】
一方、密封装置内の圧力の上限は、２４０ｋＰａ以下とすることが好ましい場合がある。密封装置内の圧力が高すぎると、樹脂容器が押しつぶされる結果、樹脂容器を構成する樹脂フィルム同士が融着する（ブロッキングする）ことがある。
【００３３】
また、所定の滅菌時間の経過後に、密封装置内の温度を低下させるが、この際、密封装置内の圧力を１５０ｋＰａ以上、好ましくは１８０ｋＰａ以上、さらに好ましくは２００ｋＰａ以上に維持したまま、密封装置内の温度を冷却温度にまで冷却させる。この冷却は、密封装置内に水を噴霧することによって行うことが好ましい。当該冷却温度は６０℃以上、好ましくは７０℃以上とすることが好ましく、１００℃以下、好ましくは９０℃以下であることが好ましい。当該冷却温度が低すぎる（例えば６０℃未満とする）と、つまり、加圧を維持したまま密封装置内の温度を６０℃未満にまで低下させると、冷却中に輸液バッグの樹脂容器に変形が生じることが分かった。本発明の特徴の一つは、当該冷却温度を比較的高めにすることで、輸液バッグの変形を抑制することにある。
【００３４】
また、冷却時間（水を噴霧しながら冷却温度にまで低下させる時間）は、特に限定されないが、できるだけ短時間で、例えば５分以内に、好ましくは２分以内にすることが好ましい。
【００３５】
高圧を維持したまま冷却温度にまで冷却した後、さらに密封装置内の圧力を大気圧にまで低下させるとともに、密封装置内の温度を室温にまで冷却させることができる。その後、滅菌処理された輸液バッグを、密封装置内から取り出す。
【００３６】
以上のように、工程Ｃにおける滅菌処理を適切な条件で行うことによって、輸液バッグの樹脂容器の変形などを抑制し、医薬品製剤として適切な無菌保証水準（SAL）、好ましくは１０−６以下のSALを備える輸液バッグを得ることができる。
【実施例】
【００３７】
樹脂容器の準備：図２に示す構成の樹脂フィルム（全体厚み：１９５μｍ）を重ね合わせて、図１に示す形状の樹脂容器を用意した。
医薬品溶液の充填：レボフロキサシン（５００ｍｇ）を含む水溶液１００ｍｌを、樹脂容器に充填し封をした。
【００３８】
滅菌処理１．オーバーキル法（実施例）
熱水スプレー式滅菌装置（株式会社日阪製作所）の処理槽（密封装置）内部に、医薬品溶液を充填した樹脂容器を載置した。処理槽の内部に水蒸気をスプレーしながら、処理槽の内部温度を徐々に上昇させ、１２３℃にまで上昇させた。また、処理槽の内部温度の上昇とともに処理槽の内部圧力も上昇させ、１２１．５℃において約２１５ｋＰａ、１２３℃において約２２５ｋＰａとなるように調整した。内部温度が１２１．５℃以上の処理槽において、医薬品溶液を充填した樹脂容器を２０分間、滅菌処理した。
【００３９】
その後、処理槽の内部圧力を約２１５ｋＰａ以上に保持したまま、処理槽内部に水をスプレーして、処理槽の内部温度を約１分間かけて８０℃にまで低下させた。その後、処理槽の内部圧力を開放して大気圧にまで低下させ、内部温度も室温にまで低下させた後、処理槽内部の輸液バッグを得た。
【００４０】
得られた輸液バッグ（レボフロキサシンバッグ）は、バッグの形状に変形が全く見られず、滅菌処理前の所定の形状を維持していた。
【００４１】
滅菌処理２．オーバーキル法（比較例１）
実施例の滅菌処理１と同様に、レボフロキサシン水溶液を充填した樹脂容器を用意し、滅菌処理を行ったが、１２１．５℃以上の処理槽において滅菌処理をした後、処理槽の内部圧力を約２１５ｋＰａ以上に保持したまま、処理槽の内部温度を４０℃にまで冷却した。その結果、図３に示すような、樹脂容器に捩れが生じた。
【００４２】
滅菌処理３．オーバーキル法（比較例２）
実施例の滅菌処理１と同様に、レボフロキサシン水溶液を充填した樹脂容器を用意し、滅菌処理を行ったが、処理槽の内部圧力を約２３５ｋＰａにまで高めて滅菌処理を行った。その結果、図４に示すような、樹脂容器にブロッキングが生じた。
【００４３】
滅菌処理４．バイオバーデン法（比較例３）
滅菌処理１と同様に、滅菌装置の処理槽内部に医薬品溶液を充填した樹脂容器を載置した。その後、処理槽の内部に水蒸気をスプレーしながら、処理槽の内部温度を徐々に上昇させ、１０７℃にまで上昇させた。また、処理槽の内部温度の上昇とともに処理槽の内部圧力も上昇させ、１０７℃において約１５０ｋＰａとなるように調整した。１０５℃以上の処理槽において、医薬品溶液を充填した樹脂容器を４０分間、滅菌処理した。
【００４４】
その後、処理槽の内部圧力を約１２０ｋＰａ以上に保持したまま、処理槽内部に水をスプレーして、処理槽の内部温度を約５分間かけて１００℃にまで低下させた。その後、処理槽の内部圧力を開放して大気圧にまで低下させ、内部温度も室温にまで低下させた後、処理槽内部の輸液バッグを得た。
【００４５】
得られた輸液バッグ（レボフロキサシンバッグ）は、バッグの形状に変形が見られず、滅菌処理前の所定の形状を維持していた。しかしながら、滅菌処理における加熱温度が低いため、１０−６以下の無菌保証水準（SAL）を確保できなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明の輸液バッグは、１０−６以下の無菌保証水準（ＳＡＬ）を備えているため、医薬品製剤としての信頼性が高い。さらに、本発明の輸液バッグは、バッグ形状の変形などを引き起こすことなく、医療従事者にとって扱いやすい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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