(57)【要約】      （修正有）【課題】ナフトフラン化合物の溶解性、経口吸収性、持続性および消化管障害性等の副作用を改善したプロドラッグ化合物の提供。および、優れた溶解性、経口吸収性、持続性を有し、副作用が少なく安全性の高い抗癌剤の提供。【解決手段】本発明は、一般式（ＩＡ）：2019206529.tif 000061［式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子等を、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−６アルケニル等を、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子等を示す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフトフラン化合物のプロドラッグまたはその医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、上記プロドラッグまたはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記プロドラッグまたはその医薬上許容される塩を含有してなる抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、それ自体には期待される薬効をほとんど示さないが、生体内に投与された後、生理的条件下で、加水分解、酸化、還元等の代謝を受けて活性本体である薬物に変換して薬効を示す化合物であり、活性本体である薬物自体を投与した場合に比べて薬理作用の持続化、水溶性増大、副作用・毒性の軽減、生体内安定性の向上、味・においの改善、経口投与におけるバイオアベイラビリティ（特に消化管からの吸収し易さ）等の改善を図るものである。
プロドラッグを設計するにあたっては、生理的条件下での加水分解、酸化、還元等の代謝を受け活性本体に変換するように検討する必要があるが、その典型的な例としては、活性本体自体が有するアミノ基、水酸基、カルボキシ基等の官能基を特定の基で修飾する手法が知られている。例えば、活性本体がアミノ基を有する場合には、そのアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物；活性本体が水酸基を有する場合には、その水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物；活性本体がカルボキシ基を有する場合には、そのカルボキシ基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル化された化合物等は、生理的条件下での加水分解等により修飾基が外れてアミノ基、水酸基、カルボキシ基に復元されることが知られている。
【０００３】
下記式（Ａ）で示されるナフトフラン化合物（以下、化合物（Ａ）と称する場合がある）は、Ｓｔａｔ３、β−カテニン、Ｎａｎｏｇ経路等の阻害作用を示し、特に癌幹細胞に対してアポトーシスを誘導し、癌再発・転移を効果的に抑制することが期待されている化合物である（特許文献１〜５、非特許文献１〜４参照）。
【０００４】
【化１】
2019206529.tif 000002
【０００５】
化合物（Ａ）は溶解性が低く注射剤には不適であることから経口剤として開発されているが、経口吸収性が低いため原末の微粉末化、溶解補助剤の使用等の製剤的な検討を行ったとしてもなお高用量投与が必要であり、消化管障害等の予期せぬ副作用が懸念される。このため、プロドラッグ化による経口吸収性改善、薬理作用の持続化、副作用・毒性の軽減が望まれる。さらに、癌患者は経口投与が困難な場合も多く、注射剤としての開発も望まれるためプロドラッグ化による溶解性の改善が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２０１３−５２２３２６
【特許文献２】特表２０１３−５２２３２５
【特許文献３】特表２０１０−５３９０９８
【特許文献４】特表２０１０−５３９０９７
【特許文献５】特表２０１０−５３９０９５
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】2014 ASCO Annual Meeting abstracts, No. 2530
【非特許文献２】2014 ASCO Annual Meeting abstracts, No. 2546
【非特許文献３】2014 ASCO Annual Meeting abstracts, No. TPS3660
【非特許文献４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112(6), pages 1839-1844
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記化合物（Ａ）は、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等の官能基を有さないため、修飾基による従来のプロドラッグ化手法は適用することはできない。該化合物（Ａ）は芳香性を有する複素環にアセチル基が結合した構造を有しているが、アセチル基に変換されるプロドラッグの例は少なく、新たなプロドラッグ化手法の開発が必要である。
本発明の課題は、後掲の一般式（Ｂ）で示されるナフトフラン化合物の溶解性、経口吸収性、持続性および消化管障害性等の副作用を改善したプロドラッグ化合物を提供することである。さらに、優れた溶解性、経口吸収性、持続性を有し、副作用が少なく安全性の高い抗癌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なプロドラッグの手法を見出し、以下の一般式（ＩＡ）もしくは一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその医薬上許容される塩が、優れた経口吸収性を有し、さらに生体内で医薬として極めて優れた抗癌作用を有する後掲の一般式（Ｂ’）もしくは一般式（Ｂ）で表されるナフトフラン化合物に容易に変換されて優れた持続性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、高経口吸収性を有し、投与後に、癌細胞に対して優れた抗癌作用を有し、癌幹細胞に対してアポトーシスを誘導する化合物に変換されて優れた持続性を示すことから、特に癌転移および／または癌再発を予防・治療することができる優れた抗癌剤となり得る。
【００１０】
即ち、本発明は、
[１]
一般式（ＩＡ）：
【００１１】
【化２】
2019206529.tif 000003
【００１２】
［式中、
ｎ個のＲ１は、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
シアノ、
ニトロ、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
または置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリールチオを示すか、あるいは
ベンゼン環上の隣接する炭素原子に結合している2個のＲ１が一緒になって、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシを形成していてもよい。
Ｒ２は、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、または
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ニトロ、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
または
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリールチオ
を示す。
ｎは、
１〜４の整数を示す。
置換基群αは、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
置換されていてもよいアミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
スルホン酸基（スルホ基）、
リン酸基、
ジＣ１−６アルキルリン酸基、
シアノ、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルチオ、
置換されていてもよいアリール、
置換されていてもよいアリールオキシ、
アリールＣ１−６アルコキシ、
置換されていてもよい複素環基、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、
複素環カルボニル、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、
アリールカルボニルオキシ、
複素環カルボニルオキシ、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
置換されていてもよい複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ、
複素環オキシカルボニルオキシ、
置換されていてもよい複素環オキシ、
トリＣ１−６アルキルアンモニオ、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルおよび
Ｃ１−６アルキルスルファモイルカルボニル
からなる。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
[２]
一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2019206529.tif 000004
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、
水素原子、またはハロゲン原子を示す。
Ｒ２は、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、または
置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよい複素環基を示す。
ｎは、
１〜４の整数を示す。
置換基群αは、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
置換されていてもよいアミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
スルホン酸基（スルホ基）、
リン酸基、
ジＣ１−６アルキルリン酸基、
シアノ、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルチオ、
置換されていてもよいアリール、
置換されていてもよいアリールオキシ、
アリールＣ１−６アルコキシ、
置換されていてもよい複素環基、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、
複素環カルボニル、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、
アリールカルボニルオキシ、
複素環カルボニルオキシ、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
置換されていてもよい複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ、
複素環オキシカルボニルオキシ、
置換されていてもよい複素環オキシ、
トリＣ１−６アルキルアンモニオ、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルおよび
Ｃ１−６アルキルスルファモイルカルボニル
からなる。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩；
［３］
置換基群αが、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
置換されていてもよいアミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
スルホン酸基（スルホ基）、
リン酸基、
ジＣ１−６アルキルリン酸基、
シアノ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
置換されていてもよいアリール、
置換されていてもよいアリールオキシ、
アリールＣ１−６アルコキシ、
置換されていてもよい複素環基、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、
複素環カルボニル、
置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、
複素環カルボニルオキシ、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
置換されていてもよい複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ、
複素環オキシカルボニルオキシ、
置換されていてもよい複素環オキシおよび
トリＣ１−６アルキルアンモニオ
からなる、上記［１］または［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［４］
Ｒ２が、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、または置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよい複素環基であり、
置換基群αが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよび複素環基からなる、上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［５］
Ｒ２が、
(1) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基、ジＣ１−６アルキルリン酸基、複素環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、複素環カルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシおよび複素環オキシカルボニルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(2) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
(3) ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい複素環基；または
(4) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されたアリールＣ１−６アルキル
である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［６］
Ｒ２が、
(1) ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよび複素環カルボニルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；または
(2) 置換されていてもよいアミノおよび複素環基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；または
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい複素環基
である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［７］
ｎ個のＲ１が、水素原子である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［８］
実施例１〜１５４の化合物のいずれかである、上記［１］記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［９］
【００１５】
【化４】
2019206529.tif 000005
【００１６】
である、上記［１］記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［１０］
【００１７】
【化５】
2019206529.tif 000006
【００１８】
【化６】
2019206529.tif 000007
【００１９】
【化７】
2019206529.tif 000008
【００２０】
である、上記［１］記載の化合物またはその医薬上許容される塩；
［１１］
【００２１】
【化８】
2019206529.tif 000009
【００２２】
【化９】
2019206529.tif 000010
【００２３】
である、上記［１］記載の化合物；
[１２]
上記[１]〜[１１]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
[１３]
上記[１]〜[１１]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤；
[１４]
上記[１]〜[１１]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する癌、癌転移および／または癌再発の予防または治療剤；
[１５]
癌幹細胞を標的とする、上記[１３]または[１４]に記載の剤；
等に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の上記一般式（ＩＡ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＡ）と称する場合がある）またはそれらの医薬上許容される塩は、生体内に投与後、生理的条件下で、加水分解等の代謝を受け、下記一般式（Ｂ’）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ’）と称する場合がある）に変換されるプロドラッグであり、また、化合物（ＩＡ）に包含される一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）またはそれらの医薬上許容される塩は、生体内に投与後、生理的条件下で、加水分解等の代謝を受け、下記一般式（Ｂ）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ）と称する場合がある）に変換されるプロドラッグであり、高経口吸収性および優れた持続性を有し、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。
【００２５】
【化１０】
2019206529.tif 000011
【００２６】
また、本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）を有効成分として含有する医薬は、高い経口吸収性を示し、且つ副作用が少ないことから、安全性の高い癌治療剤・癌転移および／または癌再発の予防・治療剤となり得る。また、本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）は水溶性が改善されるため、化合物（Ｂ’）または化合物（Ｂ）では困難であった注射剤として調製することができる。
本発明の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩は、それらに限定されないが、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、食道癌、鼻咽頭癌、下垂体癌、胆嚢癌、甲状腺癌、唾液腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫の予防・治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明について以下に詳細に説明する。
【００２８】
本明細書中に用いられる用語および各記号の定義について、以下に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子をいう。
【００２９】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状の１価の飽和炭化水素基を意味する。該「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、４−メチルペンチル、へキシル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、「Ｃ１−１２アルキル」は、炭素数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状の１価の飽和炭化水素基を意味する。該「Ｃ１−１２アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、４−メチルペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素数が３〜７の飽和炭化水素環から誘導される一価の基を意味する。また、「シクロアルキル」は、架橋していてもよい。該「Ｃ３−７シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００３２】
本明細書において、「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル」は、前記「Ｃ１−６アルキル」に前記「Ｃ３−７シクロアルキル」が結合した１価の基を意味する。該「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書において、「Ｃ１−４アルキレン」とは、炭素数が１〜４の直鎖状または分岐鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味する。該「Ｃ１−４アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書において、「Ｃ３−７シクロアルケニル」は、炭素数が３〜７の不飽和炭化水素環から誘導される一価の基を意味する。また、「シクロアルケニル」は、架橋していてもよい。該「Ｃ３−７シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が２〜６の直鎖状または分岐鎖状の１価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ２−６アルケニル」としては、例えば、ビニル、１−プロペニル（アリル）、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ブテン−２−イル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテン−２−イル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ペンテン−２−イル、２−ペンテン−３−イル、４−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、ブタジエニル（例、ブタ−１，３−ジエン−１−イル）、ペンタジエニル（例、ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、炭素数が２〜６の直鎖状または分岐鎖状の１価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ２−６アルキニル」としては、例えば、エテニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。該「Ｃ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
本明細書において、「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキレン」基の２個の結合位置のそれぞれに酸素原子が結合してなる２価の基を意味する。該「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロパン−１，３−ジオキシ、ブタン−１，４−ジオキシ等が挙げられる。
【００３９】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオ」は、硫黄原子に前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルチオ基を意味する。該「Ｃ１−６アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、へキシルチオ等が挙げられる。
【００４０】
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ１−６アルコキシ」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ−カルボニル基を意味する。該「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１−エチルプロピルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルファモイルカルボニル」は、カルボニルに「Ｃ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）」基の窒素原子が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルスルファモイル−カルボニル基を意味する。該「Ｃ１−６アルキルスルファモイルカルボニル」としては、例えば、メタンスルファモイルカルボニル等が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、「ジＣ１−６アルキルリン酸基」は、同一または異なる二つの前記「Ｃ１−６アルキル」基が、リン酸基にエステル化した１価の基を意味する。該「ジＣ１−６アルキルリン酸基」としては、例えば、ジメチルリン酸基、ジエチルリン酸基、ジプロピルリン酸基、ジイソプロピルリン酸基、ジブチルリン酸基、ジイソブチルリン酸基、ジｓｅｃ−ブチルリン酸基、ジｔｅｒｔ−ブチルリン酸基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書において、「アリール」は、炭素数が６〜１４の１価の芳香族炭化水素基を意味する。該「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アセナフチレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００４４】
本明細書において、「アリールオキシ」は、酸素原子に前記「アリール」基が結合した１価の基を意味する。該「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ（例、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）、アセナフチレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
本明細書において、「アリールチオ」は、硫黄原子に前記「アリール」基が結合した１価の基を意味する。該「アリールチオ」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ（例、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ）、アセナフチレニルチオ、アズレニルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ等が挙げられる。
【００４６】
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキル」は、前記「Ｃ１−６アルキル」に前記「アリール」基が結合した１価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルキル」としては、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル等が挙げられる。
【００４７】
本明細書において、「アリールＣ１−６アルコキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ１−６アルキル」基が結合した１価の基を意味する。該「アリールＣ１−６アルコキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、１−フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。
【００４８】
本明細書において、「複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する３〜１４員（単環、２環または３環系）複素環基を意味し、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書において、「芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する１価の５〜１４員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合芳香族複素環基は２または３環系であり、複数の環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式芳香族複素環基としては、５または６員環基が挙げられ、縮合芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル等の単環式芳香族複素環基、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル（例、５−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル等の縮合芳香族複素環基が挙げられる。
【００４９】
本明細書において、「非芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する１価の３〜１４員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合非芳香族複素環基は２または３環系であり、両環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式非芳香族複素環基としては、３〜９員環基が挙げられ、縮合非芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキセタニル（例、３−オキセタニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ジオキサニル（例、１，４−ジオキサン−２−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、アゾナニル（例、１−アゾナニル、２−アゾナニル、３−アゾナニル、４−アゾナニル、５−アゾナニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、２−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル等の単環式非芳香族複素環基、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル（例、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロインドール（例、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドール（例、２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）等の縮合非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００５０】
本明細書において、「複素環カルボニル」は、カルボニルに前記「複素環」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニル」の好適な例としては、例えば、モルホリノカルボニル、ピぺリジノカルボニル等が挙げられる。
【００５１】
本明細書において、「複素環カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルオキシ、ピぺリジン−４−イルカルボニルオキシ、ピロリジン−２−イルカルボニルオキシ、アゼチジン−３−イルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５２】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」は、カルボニルオキシに前記「Ｃ１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ、１−メチルブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、イソヘキサノイルオキシ、３，３−ジメチルブチリルオキシ、１−エチルブチリルオキシ、４−メチルヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
【００５３】
本明細書において、「アリールカルボニルオキシ」は、カルボニルオキシに前記「アリール」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールカルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
【００５４】
本明細書において、「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ」は、カルボニルオキシに前記「Ｃ３−７シクロアルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ、へキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５６】
本明細書において、「複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」は、前記「Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」に前記「複素環」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、ジオキソラン−４−イルメトキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５７】
本明細書において、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ」は、Ｃ３−７シクロアルキル部分が前記「Ｃ３−７シクロアルキル」基である「Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ」を意味する。該「Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５８】
本明細書において、「複素環オキシカルボニルオキシ」は、複素環部分が前記「複素環」基である「複素環オキシカルボニルオキシ」を意味する。該「複素環オキシカルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５９】
本明細書において、「複素環オキシ」は、酸素原子に前記「複素環」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ等が挙げられる。
【００６０】
本明細書において、「トリＣ１−６アルキルアンモニオ」は、Ｃ１−６アルキル部分が前記「Ｃ１−６アルキル」基である「トリＣ１−６アルキルアンモニオ」を意味する。該「トリＣ１−６アルキルアンモニオ」の好適な例としては、例えば、トリメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ等が挙げられる。
【００６１】
「置換されていてもよい」とは、無置換または１〜４個の置換基で置換されている態様を意味する。２〜４置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換された」とは、１〜４個の置換基で置換されている態様を意味する。２〜４置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６２】
本明細書において、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基、ジＣ１−６アルキルリン酸基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、複素環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、複素環カルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ、および複素環オキシカルボニルオキシから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを意味する。該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の好適な例としては、例えば、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル等が挙げられる。
【００６３】
本明細書において、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルスルファモイルカルボニル、および複素環基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを意味する。該「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」の好適な例としては、例えば、２−ジエチルアミノエトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−メタンスルファモイルカルボニルエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ等が挙げられる。
【００６４】
本明細書において、「置換されていてもよいアミノ」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、および複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを意味する。該「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、１−プロペニルアミノ（アリルアミノ）、フェニルアミノ、ナフチルアミノ（例、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ）、ベンジルアミノ、ナフチルメチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、ピリジルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノ等が挙げられる。
【００６５】
本明細書において、「置換されていてもよいアリール」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、およびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいアリールを意味する。該「置換されていてもよいアリール」の好適な例としては、４−カルボキシフェニル等が挙げられる。
【００６６】
本明細書において、「置換されていてもよいアリールオキシ」とは、アミノおよびカルボキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、およびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいアリールオキシを意味する。該「置換されていてもよいアリールオキシ」の好適な例としては、４−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）フェノキシ等が挙げられる。
【００６７】
本明細書において、「置換されていてもよい複素環基」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびオキソから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい複素環基を意味する。該「置換されていてもよい複素環基」の好適な例としては、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（２−プロぺニル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−ピリジル等が挙げられる。
【００６８】
本明細書において、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルを意味する。該「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル」の好適な例としては、カルボキシアセチル等が挙げられる。
【００６９】
本明細書において、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシを意味する。該「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ」の好適な例としては、
アセチルオキシ、
イソブチリルオキシ、
ピバロイルオキシ、
ヒドロキシアセチルオキシ、
１−エチルブチリルオキシ、
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルオキシ、
３−ヒドロキシプロピオニルオキシ、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシ、
３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシ、
３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシ、
２’−アミノプロピオニルオキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシ、
２，３−ジヒドロキシプロピオニルオキシ、
２，６−ジアミノヘキサノイルオキシ、
２−アミノ−３−メチルブチリルオキシ、
２−アミノプロピオニルオキシ、
２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルオキシ、
２−アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシ、
アミノアセチルオキシ、
３−アミノプロピオニルオキシ、
３−カルボキシプロピオニルオキシ、
等が挙げられる。
【００７０】
本明細書において、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニルオキシを意味する。該「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ」の好適な例としては、シクロヘキシルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００７１】
本明細書において、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシを意味する。該「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ」の好適な例としては、エトキシカルボニルオキシ、１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００７２】
本明細書において、「置換されていてもよい複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシを意味する。該「置換されていてもよい複素環Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」の好適な例としては、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００７３】
本明細書において、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル」とは、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを意味する。該「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル」の好適な例としては、メタンスルホニル、２−ヒドロキシエタンスルホニル、２−アミノエタンスルホニル等が挙げられる。
【００７４】
本明細書において、「置換されていてもよい複素環オキシ」とは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシを意味する。該「置換されていてもよい複素環オキシ」の好適な例としては、３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、生体内に投与後、生理的条件下で、加水分解等の代謝を受け、化合物（Ｂ）に変換されるプロドラッグである。化合物（Ｉ）は、生体内の生理的条件下でエステラーゼ等の加水分解酵素により、ＣＯ２Ｒ２で表されるエステル基が加水分解された後に脱炭酸することにより化合物（Ｂ）に変換されると考えられる。
【００７６】
【化１１】
2019206529.tif 000012
【００７７】
従って、Ｒ２で表される基として胃腸管内におけるｐＨ環境下または消化酵素では加水分解されにくく、かつ一旦吸収された後は生体内におけるエステラーゼ等の加水分解酵素により速やかに加水分解のされる基を選択することにより、化合物（Ｂ）の吸収性、持続性を制御し得る。また、Ｒ２で表される基に水溶性を向上させる官能基を導入することにより化合物（Ｉ）の物性（水溶性、脂溶性等）を制御することにより、腸管吸収性を向上させることができ、さらに注射剤としての使用が可能となる。
このような観点から、Ｒ２で表される基としては、
(1) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基、ジＣ１−６アルキルリン酸基、複素環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、複素環カルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシおよび複素環オキシカルボニルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(2) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
(3) ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい複素環基；または
(4) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されたアリールＣ１−６アルキルが好ましく、
(1) ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよび複素環カルボニルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(2) 置換されていてもよいアミノおよび複素環基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；または
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい複素環基がより好ましい。
また、Ｒ２で表される基の別の態様としては、
(1) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基、複素環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、複素環カルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシおよび複素環オキシカルボニルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(2) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；または
(3) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されたアリールＣ１−６アルキルが好ましく、
(1) ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、複素環カルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシおよび複素環オキシカルボニルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；または
(2) 置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルがより好ましい。
Ｒ２で表される基のさらに別の態様として、
(1) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；または
(2) ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基および複素環基から選択される置換基で置換されたアリールＣ１−６アルキルが好ましいが、上記目的を達成しうる限りこれらに限定されない。
Ｒ１で表される基としては、水素原子が好ましい。
本発明のプロドラッグ化の手法は、化合物（Ｂ）に好適に適用され、また、化合物（Ｂ’）にも同様に好適に適用されるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）として含有される。
また、化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）は構造式中にβ―ケトエステル構造を有しており、その性質上、下記一般式（Ｉ’Ａ）または（Ｉ’）で示されるエノール型の互変異性体を取り得る。一般式（Ｉ’Ａ）または（Ｉ’）で示される互変異性体またはその塩も本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）に含まれる。
【００７９】
【化１２】
2019206529.tif 000013
【００８０】
（式中の各記号は、前記と同義である。）
【００８１】
上記一般式（Ｉ’Ａ）または（Ｉ’）で示される互変異性体の塩としては、特に限定されないが、例えば、アルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩；有機塩基との塩；アミノ酸塩等が挙げられる。該アルカリ金属塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等が挙げられ、該アルカリ土類金属塩としては、好適には、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられ、該有機塩基との塩としては、好適には、Ｎ−メチルモルホリン塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、コリン塩、ベンザチン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等が挙げられ、ならびに、該アミノ酸塩としては、好適には、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）は自体公知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。本発明の化合物（Ｉ）が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができる。
【００８３】
本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）の医薬上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、コリン塩、ベンザチン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類またはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００８４】
本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）の医薬上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
【００８５】
本発明の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物は、医薬上許容される担体等を配合して、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与することができる。担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）等が挙げられる。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等の経口投与用、または注射剤、坐剤等の非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明の医薬組成物中の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。
【００８６】
（製造方法）
本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【００８７】
（製法１）
製法１は、一般式（１）で示される化合物（化合物（１））を自体公知の方法で酸ハロゲン化物である一般式（２）で示される化合物（化合物（２））を得、得られた化合物（２）に一般式（３）で示される化合物（化合物（３））を反応させ、一般式（Ｉａ）で示される化合物（化合物（Ｉａ））を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（１）は自体公知の方法（例えば、特許文献１〜５に記載の方法、J. Med. Chem., 2012, 55, 7273-7284に記載の方法等）に準じて製造することができる。
【００８８】
【化１３】
2019206529.tif 000014
【００８９】
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を示す。〕
【００９０】
製法１において化合物（２）と化合物（３）との反応は、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミン等の塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。化合物（３）は、遊離酸の形態だけでなく、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩等の塩として用いても良い。
【００９１】
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
【００９２】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−２０から１００℃で、３０分から２０時間である。
【００９３】
化合物（３）の使用量は、特に限定はなく化合物（２）１モルに対して通常1〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、塩化マグネシウムおよび塩基の使用量は、それぞれ、化合物（２）１モルに対して、通常２〜５モル、好ましくは２〜３モルである。本製法に用いられる化合物（３）は自体公知の方法に準じて製造することができる。
【００９４】
（製法２）
製法２は、一般式（４）で示される化合物（化合物（４））と一般式（５）で示される化合物（化合物（５））を反応させ、化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（４）は自体公知の方法（例えば、特許文献１〜５に記載の方法等）に準じて製造することができる。
【００９５】
【化１４】
2019206529.tif 000015
【００９６】
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。〕
【００９７】
製法２において化合物（４）と化合物（５）との反応は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
【００９８】
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
【００９９】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−２０から１００℃で、３０分から２０時間である。
【０１００】
化合物（５）の使用量は、特に限定はなく化合物（４）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、水素化ナトリウム等の塩基の使用量は、それぞれ、化合物（４）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。本製法に用いられる化合物（５）は自体公知の方法に準じて製造することができる。
【０１０１】
（製法３）
製法３は、一般式（６）で示される化合物（化合物（６））と一般式（７）で示される化合物（化合物（７））を反応させ、化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（６）は自体公知の方法（例えば、特許文献１〜５に記載の方法、J. Med. Chem., 2012, 55, 7273-7284に記載の方法等）に準じて製造することができる。
【０１０２】
【化１５】
2019206529.tif 000016
【０１０３】
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。〕
【０１０４】
製法３において化合物（６）と化合物（７）との反応は、ルイス酸やトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートもしくはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート等のメーヤワイン試薬の存在下、不活性溶媒中で行われる。
【０１０５】
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
【０１０６】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−２０から１００℃で、３０分から２０時間である。
【０１０７】
化合物（７）の使用量は、特に限定はなく化合物（６）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、ルイス酸やメーヤワイン試薬の使用量は、それぞれ、化合物（６）１モルに対して、通常０．０５〜２モル、好ましくは０．０５〜１モルである。本製法に用いられる化合物（７）は自体公知の方法に準じて製造することができる。
【０１０８】
（製法４）
製法４は、化合物（２）と一般式（８）で示される化合物（化合物（８））を反応させ、化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【０１０９】
【化１６】
2019206529.tif 000017
【０１１０】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同意義である。〕
【０１１１】
製法４において化合物（２）と化合物（８）との反応は、ｎ-ブチルリチウム等の有機リチウム化合物、およびジイソプロピルアミン等の有機塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
【０１１２】
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
【０１１３】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−８０から２０℃で、３０分から２０時間である。
【０１１４】
化合物（８）の使用量は、特に限定はなく化合物（２）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、有機リチウム化合物は、化合物（２）１モルに対して通常１〜３モル、好ましくは１〜２モルであり、有機塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。本製法に用いられる化合物（８）は自体公知の方法に準じて製造することができる。
【０１１５】
（製法５）
製法５は製法１から製法４に準じて製造することができる保護基を有している化合物（Ｉｃ）の保護基を脱保護することによって、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【０１１６】
【化１７】
2019206529.tif 000018
【０１１７】
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、ＰＧはＲ２の保護基を示す。〕
【０１１８】
化合物（Ｉｃ）はＲ２が保護基で保護されているが、本工程はその保護基を脱保護する工程である。各保護基の脱保護の方法は、例えば、T.W. GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
【０１１９】
（製法６）
製法６は、化合物（２）に化合物（９）を反応させ、一般式（１０）で示される化合物（化合物（１０））を得、化合物（１０）に一般式（１１）で示される化合物（化合物（１１））を反応させ，化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【０１２０】
【化１８】
2019206529.tif 000019
【０１２１】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同意義である。〕
【０１２２】
製法６において化合物（２）と化合物（９）との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
【０１２３】
使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
【０１２４】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−２０から１００℃で、３０分から２０時間である。
【０１２５】
化合物（９）の使用量は、特に限定はなく化合物（２）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、塩基の使用量は、それぞれ、化合物（２）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは２〜３モルである。
【０１２６】
製法６において化合物（１０）と化合物（１１）との反応は、不活性溶媒中で行われる。
【０１２７】
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
【０１２８】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、０から１５０℃で、１０分から２０時間である。
【０１２９】
化合物（１１）の使用量は、特に限定はなく化合物（１０）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【０１３０】
本発明の化合物（ＩＡ）も、Ｒ３を有する原料化合物から上記製法１〜６と同様の方法により製造することができる。
【０１３１】
上記の方法で製造された本発明の化合物（ＩＡ）または化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはそれらの製造における中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。上記異性体をラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
【０１３２】
本発明の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、癌患者に対して、成人に経口投与する場合、１回量１〜５００ｍｇ程度を１日１〜３回程度与える。
【０１３３】
本発明の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩は、高溶解性、高経口吸収性を有し、投与後に、特に癌細胞に対して優れた抗癌作用を有し、癌幹細胞に対してアポトーシスを誘導する化合物（Ｂ’）もしくは化合物（Ｂ）に変換されて優れた持続性を示すプロドラッグ化合物であり、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。
予防・治療対象となる癌の種類は特に限定されないが、例えば、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、食道癌、鼻咽頭癌、下垂体癌、胆嚢癌、甲状腺癌、唾液腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫等の予防・治療に有用であり、特にこれらの癌幹細胞に優れたアポトーシス誘導作用を有する。
【０１３４】
また、本発明の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤、例えば、既存の抗癌剤と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩等と併用薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。
【０１３５】
既存の抗癌剤としては、例えば、化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、分子標的薬等が挙げられる。
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１３６】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１３７】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１３８】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１３９】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。
【０１４０】
「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）等が用いられる。
【０１４１】
「分子標的薬」としては、例えば、トシツモマブ、イブリツモマブ、アレムツズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、アファチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、ダサチニブ、デノスマブ、エドレコロマブ、エルロチニブ、エベロリムス、ビスモデギブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、ニモツズマブ、オラパリブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、シルツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トラスツズマブ、トレチノイン、バンデタニブ、ボリノスタット、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アレクチニブ、セリチニブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ等が用いられる。
【実施例】
【０１４２】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
<実施例1>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  イソブチルエステル
【０１４３】
(1a) 4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−カルボニルクロリド
【０１４４】
【化１９】
2019206529.tif 000020
【０１４５】
J. Med. Chem., 2012, 55, 7273-7284に記載の方法により合成した4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−カルボン酸（150 mg、0.62 mmol） を塩化メチレン（6 mL）に懸濁し、室温にて塩化オキサリル（0.06 mL、0.70 mmol）、次いでN，N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温にて30分撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−カルボニルクロリドの黄色粉末（160 mg、収率99％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：7.69 (1H, s)，7.87-7.96 (2H, m)，8.09-8.18 (2H, m).
【０１４６】
(1b) 3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  イソブチルエステル
【０１４７】
【化２０】
2019206529.tif 000021
【０１４８】
マロン酸モノイソブチルエステル（200 mg、1.25 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（0.28 mL、2.0 mmol)、次いで塩化マグネシウム（150 mg, 1.6 mmol）を加え、窒素気流下室温にて1.5時間撹拌した。得られた溶液に氷冷下、実施例１（1a）の化合物（165 mg, 0.633 mmol）の塩化メチレン（4.5 mL）−アセトニトリル（1.5 mL）の溶液、次いでトリエチルアミン（0.19 mL, 1.4 mmol）を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、6M塩酸にて酸性とした。二層に分離し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、10:1→7:1、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、ろ取し、3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  イソブチルエステルの黄色粉末（147 mg、収率70％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：0.86 (5.4H, d, J=6.7 Hz), 0.93 (0.6H, d, J=6.7 Hz), 1.81-1.92 (0.9H, m), 1.92-2.03 (0.1H, m), 3.89 (1.8H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (0.2H, d, J=6.7 Hz), 4.23 (1.8H, s), 6.02 (0.1H, s), 7.72 (0.1H, s), 7.85-7.96 (2H, m)，8.08-8.18 (2H, m), 8.16 (0.9H, s).
MS (ESI) m/z : 363 (M+Na)+.
【０１４９】
実施例１に準じて、実施例２〜５の化合物を合成した。
【０１５０】
<実施例2>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル
【０１５１】
【化２１】
2019206529.tif 000022
【０１５２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.20 (2.7H, t, J=7.1 Hz), 1.28 (0.3H, t, J=7.1 Hz), 4.14 (1.8H, q, J=7.1 Hz), 4.20 (1.8H, s), 4.25 (0.2H, q, J=7.1 Hz), 6.00 (0.1H, s), 7.74 (0.1H, s), 7.87-7.96 (2H, m)，8.09-8.19 (2H, m), 8.15 (0.9H, s), 11.90-12.10 (0.1H, br).
MS (ESI) m/z : 335 (M+Na)+.
【０１５３】
<実施例３>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  フェニルエステル
【０１５４】
【化２２】
2019206529.tif 000023
【０１５５】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：4.50 (1.8H, s), 6.22 (0.1H, s), 6.70-6.77 (0.2H, m), 7.13-7.20 (1.8H, m), 7.21-7.33 (1.2H, m), 7.39-7.47 (1.8H, m), 7.81 (0.1H, s), 7.88-7.96 (2H, m), 8.09-8.19 (2H, m), 8.23 (0.9H, s), 11.05-11.90 (0.1H, br).
MS (ESI) m/z : 383 (M+Na)+.
【０１５６】
<実施例４>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  ベンジルエステル
【０１５７】
【化２３】
2019206529.tif 000024
【０１５８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：4.29 (1.8H, s), 5.18 (1.8H, s), 5.28 (0.2H, s), 6.07 (0.1H, s), 7.26-7.46 (5H, m), 7.74 (0.1H, s), 7.87-7.97 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 8.15 (0.9H, s), 11.82-11.94 (0.1H, br).
MS (ESI) m/z : 397 (M+Na)+.
【０１５９】
<実施例５>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2−ヒドロキシエチルエステル
【０１６０】
【化２４】
2019206529.tif 000025
【０１６１】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.52-3.70 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.22 (1.8H, s), 4.81 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.01 (0.1H, s), 7.73 (0.1H, s), 7.88-7.96 (2H, m), 8.10-8.17 (2.9H, m), 11.83-12.02 (0.1H, br).
MS (ESI) m/z : 351 [M+Na]+
【０１６２】
<実施例６>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  4−ピペリジルエステル  塩酸塩
【０１６３】
(6a) 4−［3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオニルオキシ］ピペリジン−1−カルボン酸  tert−ブチルエステル
【０１６４】
【化２５】
2019206529.tif 000026
【０１６５】
実施例１に準じて、4−［3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオニルオキシ］ピペリジン−1−カルボン酸  tert−ブチルエステルを合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.36 (8.1H, s), 1.40 (0.9H, s), 1.43-1.54 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 4.20 (1.8H, s), 4.88-4.97 (0.9H, m), 5.06-5.16 (0.1H, m), 6.01 (0.1H, s), 7.73 (0.1H, s), 7.87-7.96 (2H, m), 8.09-8.18 (2H, m), 8.14 (0.9H, s).
【０１６６】
(6b) 3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  4−ピペリジルエステル 塩酸塩
【０１６７】
【化２６】
2019206529.tif 000027
【０１６８】
実施例６（6a）の化合物（302 mg, 0.643 mmol）をギ酸（3 mL）に懸濁し、0℃にて8.3 Ｍ塩化水素イソプロパノール溶液（0.31 mL, 2.6 mmol）を加え、同温にて１０分撹拌後、酢酸エチル（15 mL）を加え、同温にて１時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール（3 mL）にて洗浄し、3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  4−ピペリジルエステル 塩酸塩の黄色粉末（188 mg、収率72％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.72-1.87 (2H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 3.01-3.15 (4H, m), 4.25 (1.8H, s), 4.95-5.06 (0.9H, m), 5.06-5.16 (0.1H, m), 6.02 (0.1H, s), 7.72 (0.1H, s), 7.88-7.98 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 8.17 (0.9H, s), 8.60-8.98 (2.1H, br).
MS (ESI) m/z : 368 (M+H)+.
【０１６９】
<実施例７>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2−カルボキシエチルエステル
【０１７０】
(7a) 3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2−ベンジルオキシカルボニルエチルエステル
【０１７１】
【化２７】
2019206529.tif 000028
【０１７２】
実施例１に準じて、3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2−ベンジルオキシカルボニルエチルエステルを合成した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.73 (0.3H, t, J=6.1 Hz), 2.78 (1.7H, t, J=6.1 Hz), 3.98 (0.3H, s), 4.48 (0.3H, t, J=6.1 Hz), 4.53 (1.7H, t, J=6.1 Hz), 5.13 (0.3H, s), 5.18 (1.7H, s), 5.95 (0.85H, s), 7.25 (0.85H, s), 7.30-7.44 (5H, m), 7.65 (0.15H, s), 7.73-7.84 (2H, m), 8.16-8.29 (2H, m), 11.87 (0.85H, s).
【０１７３】
（7b）3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2−カルボキシエチルエステル
【０１７４】
【化２８】
2019206529.tif 000029
【０１７５】
実施例７(7a)の化合物（462 mg, 0.914 mmol）をメタノール（40 mL）およびテトラヒドロフラン（16 mL）の混液に溶解し、10％Pd-C（64 mg）を加え、0.2 MPa、室温にて20分、接触水素添加した。Pd-Cをろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、100:1、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた粉末に酢酸エチル（8 mL）を加え、ろ取し、3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2−カルボキシエチルエステルの黄色粉末（220 mg、収率68％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：2.57 (1.8H, t, J=6.1 Hz), 2.67 (0.2H, t, J=6.1 Hz), 4.20 (1.8H, s), 4.27 (1.8H, t, J=6.1 Hz), 4.37 (0.2H, t, J=6.1 Hz), 5.98 (0.1H, s), 7.75 (0.1H, s), 7.87-7.97 (2H, m), 8.09-8.19 (2H, m), 8.13 (0.9H, s), 12.20-12.50 (1.1H, br).
MS (ESI) m/z : 379 (M+Na)+.
【０１７６】
<実施例８>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2−ピリジルメチルエステル
【０１７７】
【化２９】
2019206529.tif 000030
【０１７８】
実施例１に準じて、表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：4.35 (1.8H, s), 5.25 (1.8H, s), 5.35 (0.2H, s), 6.11 (0.1H, s), 7.30-7.39 (1H, m), 7.41-7.46 (0.9H, m), 7.46-7.51 (0.1H, m), 7.75 (0.1H, s), 7.78-7.88 (1H, m), 7.88-7.96 (2H, m), 8.10-8.18 (2H, m), 8.19 (0.9H, s), 8.51-8.56 (0.9H, m), 8.56-8.59 (0.1H, m).
MS (ESI) m/z : 398 (M+Na)+.
【０１７９】
<実施例９>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  4-テトラヒドロピラニルエステル
【０１８０】
【化３０】
2019206529.tif 000031
【０１８１】
実施例１に準じて、表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.48-1.60 (1.8H, m), 1.60-1.68 (0.2H, m), 1.80-1.89( (1.8H, m), 1.89-1.98 (0.2H, m), 3.41-3.50 (2H, m), 3.68-3.79 (1.8H, m), 3.80-3.88 (0.2H, m), 4.21 (1.8H, s), 4.89-5.00 (0.9H, m), 5.01-5.11 (0.1H, m), 6.02 (0.1H, s), 7.74 (0.1H, s), 7.88-7.97 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m), 8.15 (0.9H, s), 11.70-12.10 (0.1H, br).
MS (ESI) m/z : 391 (M+Na)+.
【０１８２】
<実施例１０>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  tert−ブチルエステル
【０１８３】
【化３１】
2019206529.tif 000032
【０１８４】
実施例１に準じて、表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.41 (5.4H, s), 1.52 (3.6H, s), 4.07 (1.2H, s), 5.91 (0.4H, s), 7.71 (0.4H, s), 7.86-7.97 (2H, m), 8.07-8.19 (2H, m), 8.10 (0.6H, s), 12.09 (0.4H, s).
MS (ESI) m/z : 363 (M+Na)+.
【０１８５】
<実施例１１>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2，2−ジメチル[1，3]ジオキソラン−4−イルメチルエステル
【０１８６】
（11a）2−（2，2−ジメチル−4，6−ジオキソ−[1，3]ジオキサン−5−カルボニル) ナフト[2，3−ｂ]フラン−4，9−ジオン
【０１８７】
【化３２】
2019206529.tif 000033
【０１８８】
メルドラム酸（2.00 g、13.9 mmol）を塩化メチレン（60 mL）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（3.00 g、24.6 mmol）を加え，−10℃に冷却し、実施例１(1a) の化合物（3.23 g、12.4 mmol）の塩化メチレン（120 mL）の溶液を−5℃以下で、30分で滴下し、その後室温にて1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、ろ取した。得られた粉末にクロロホルム（500 mL） を加え、1.5Ｍ塩酸（150 mL）、水（150 mL）次いで飽和食塩水（200 mL）にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取し、黄色粉末（3.93 g）を得た。得られた粉末（400mg）を酢酸エチル（10 mL）に懸濁し、約 70℃に加熱後、室温にて30分撹拌した。不溶物をろ取し、2−（2，2−ジメチル−4，6−ジオキソ−[1，3]ジオキサン−5−カルボニル) ナフト[2，3−ｂ]フラン−4，9−ジオンの黄色粉末（350 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.61 (6H, s), 7.01 (1H, s), 7.83-7.93 (2H, m), 8.04-8.16 (2H, m).
【０１８９】
(11b) 3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2，2−ジメチル[1，3]ジオキソラン−4−イルメチルエステル
【０１９０】
【化３３】
2019206529.tif 000034
【０１９１】
実施例１１(11a) の化合物（800 mg、2.17 mmol）および2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール（1.43 g、10.8 mmol）をテトラヒドロフラン（25 mL）に懸濁し、60℃ にて2時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンに2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、0:10→10:90、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、黄色粉末（567 mg）を得た。得られた粉末にt-ブチルメチルエーテル（10 mL）を加え、室温にて15分撹拌後、不溶物をろ取した。得られた粉末に再度t-ブチルメチルエーテル（6 mL）を加え、不溶物をろ取し、3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオン酸  2，2−ジメチル[1，3]ジオキソラン−4−イルメチルエステルの黄色粉末（438 mg、収率51％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.22-1.28 (6H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.15-4.30 (3.8H, m), 6.02 (0.1H, s), 7.75 (0.1H, s), 7.87-7.95 (2H, m), 8.08-8.17 (2.9H, m), 11.70-11.90 (0.1H, br).
MS (ESI) m/z : 421 (M+Na)+.
【０１９２】
<実施例１２>
2，2−ジメチルプロピオン酸  3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオニルオキシメチルエステル
【０１９３】
（12a）マロン酸  モノ（2，2−ジメチルプロピオニルオキシメチル）エステル
【０１９４】
【化３４】
2019206529.tif 000035
【０１９５】
マロン酸  モノベンジルエステル（2.00 g、10.3 mmol）、ピバリン酸  クロロメチルエステル（1.55 g、10.3 mmol）、ヨウ化ナトリウム（1.54 g、10.3 mmol） および炭酸カリウム（1.71 g、12.4 mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に懸濁し、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ水にて2回、飽和食塩水にて1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し，ベンジル  2，2−ジメチルプロピオニルオキシメチル  マロネートの無色油状物（1.05 g、収率33％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.16-1.21 (9H, m), 3.47 (2H, s), 5.12-5.18 (2H, m), 5.70-5.82 (2H, m), 7.28-7.40 (5H, m).
【０１９６】
10％ Pd-C（105 mg）をトルエン（0.2 mL）にて湿らせ、ベンジル  2，2−ジメチルプロピオニルオキシメチル  マロネート（1.05 g、3.41 mmol）のメタノール（30 mL）の溶液を加え、0.3 MPa、室温にて30分接触水素添加した。反応液の不溶物をセライトにてろ別後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルに溶解した。減圧下溶媒を留去し、マロン酸  モノ（2，2−ジメチルプロピオニルオキシメチル）エステルの微黒色油状物（709 mg、収率95％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.18-1.23 (9H, m), 3.48 (2H, s), 5.75-5.83 (2H, m).
【０１９７】
（12b）2，2−ジメチルプロピオン酸  3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオニルオキシメチルエステル
【０１９８】
【化３５】
2019206529.tif 000036
【０１９９】
実施例１２(12a)の化合物（709 mg、3.25 mmol）をアセトニトリル（8.5 mL）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（0.78 mL、5.6 mmol)、次いで塩化マグネシウム（407 mg, 4.27 mmol）を加え、窒素気流下室温にて2.5時間撹拌した。得られた溶液に氷冷下、実施例１(1a)の化合物（446 mg, 1.71 mmol）の塩化メチレン（17 mL）の溶液、次いでトリエチルアミン（0.52 mL, 3.7 mmol）を加え、60℃にて30分撹拌した。氷冷下反応液に水を加え、6M塩酸にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、6:4→酢酸エチル：クロロホルム、25:75、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にt-ブチルメチルエーテルを加え、ろ取し、2，2−ジメチルプロピオン酸  3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−オキソ−プロピオニルオキシメチルエステルの黄色粉末（358 mg、収率53％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.12-1.18 (9H, m), 4.31 (1.8H, s), 5.75 (1.8H, m), 5.85 (0.2H, m), 5.99 (0.1H, s), 7.76 (0.1H, s), 7.87-7.96 (2H, m), 8.09-8.18 (2.9H, m), 11.52-11.77 (0.1H, br).
MS (ESI) m/z : 421 (M+Na)+.
【０２００】
<実施例１３>
3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−ヒドロキシ−アクリル酸  2−ヒドロキシエチルエステル  エタノールアミン塩
【０２０１】
【化３６】
2019206529.tif 000037
【０２０２】
実施例５の化合物（1.00 g、3.05 mmol）を酢酸エチル（150 mL）に懸濁し、エタノールアミン（1.84 mL、30.5 mmol)を加え、室温にて40分撹拌した。不溶物をろ取後、酢酸エチルおよびエタノールで順次洗浄し、3−（4，9−ジオキソ−4，9−ジヒドロ−ナフト[2，3−ｂ]フラン−2−イル）−3−ヒドロキシ−アクリル酸  2−ヒドロキシエチルエステル  エタノールアミン塩の赤色粉末（1.13 g、収率95％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：2.82 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.51-3.59 (4H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 4.05-4.30 (1H, br), 5.11 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.80-7.98 (2H, m), 8.03-8.18 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 351 (M+Na)+.
【０２０３】
以下の表１−１〜表１−２３に示す実施例１４〜１５４は、実施例１、６、７、１１、１２および１３に準じて合成した。
【０２０４】
【表１−１】
2019206529.tif 000038
【０２０５】
【表１−２】
2019206529.tif 000039
【０２０６】
【表１−３】
2019206529.tif 000040
【０２０７】
【表１−４】
2019206529.tif 000041
【０２０８】
【表１−５】
2019206529.tif 000042
【０２０９】
【表１−６】
2019206529.tif 000043
【０２１０】
【表１−７】
2019206529.tif 000044
【０２１１】
【表１−８】
2019206529.tif 000045
【０２１２】
【表１−９】
2019206529.tif 000046
【０２１３】
【表１−１０】
2019206529.tif 000047
【０２１４】
【表１−１１】
2019206529.tif 000048
【０２１５】
【表１−１２】
2019206529.tif 000049
【０２１６】
【表１−１３】
2019206529.tif 000050
【０２１７】
【表１−１４】
2019206529.tif 000051
【０２１８】
【表１−１５】
2019206529.tif 000052
【０２１９】
【表１−１６】
2019206529.tif 000053
【０２２０】
【表１−１７】
2019206529.tif 000054
【０２２１】
【表１−１８】
2019206529.tif 000055
【０２２２】
【表１−１９】
2019206529.tif 000056
【０２２３】
【表１−２０】
2019206529.tif 000057
【０２２４】
【表１−２１】
2019206529.tif 000058
【０２２５】
【表１−２２】
2019206529.tif 000059
【０２２６】
【表１−２３】
2019206529.tif 000060
【０２２７】
試験例１  ラット経口投与後の血漿中濃度
雄性ＳＤラットに、０．５％のメチルセルロース溶液に懸濁した化合物（Ａ）または実施例化合物を、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与した。投与０．２５、０．５、１、３、５、８および２４時間後にヘパリンを加えた１ｍＬの注射筒を用いて頸静脈より採血した。HPLCを用い、血漿中の化合物（Ａ）の濃度を求めた。
実施例１〜４、６〜９、１１、１２、１５〜１９、２２、２５、２６、３０〜３３、３５、３７〜４２、４８〜５３、５５〜５７、６０〜６４、６７、６８、７０、７２〜７５、８３、８５または８６の化合物投与後、血漿中に化合物（Ａ）が経時的に出現した。このときの化合物（Ａ）の最高血漿中濃度は、化合物（Ａ）自体を投与した場合に比べて著しく高かった。
【０２２８】
試験例２  ラットまたはイヌの経口投与後の血液中濃度
雄性SDラットまたは雄性ビーグルに、０．５％のメチルセルロース溶液に懸濁した化合物（Ａ）または実施例化合物を、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与した。投与０．２５、０．５、１、２、４、６および２４時間後に１ｍLの注射筒を用いて頸静脈より採血し、ヘパリンを添加した２．０ｍLチューブに加えた。血液をアセトニトリルで処理した後、HPLCまたはLC-MS/MSを用い、血液中の化合物（Ａ）の濃度を求めた。
実施例１３、５４、６０、６５、６６、７４、７５、７９、８８、９３、９５、１１４、１１６、１２０、１２５、１２６、１２９または１３３の化合物投与後、血液中に化合物（Ａ）が経時的に出現した。このときの化合物（Ａ）の最高血液中濃度は、化合物（Ａ）自体を投与した場合より高かった。
【０２２９】
試験例３  血漿および肝ミクロゾームによる代謝
血漿による加水分解の場合：1.5 mL のプラスチックチューブにヒトまたは SD ラットの血漿495 μLを加え、37℃の温浴中で100 μg/mL の被験化合物溶液 5 μLを加え、15、30 および 60 分後に反応液から50 μL ずつ採取して、それぞれにアセトニトリル 50 μL を加えて混合し、12,000×g、4℃ で 3 分間遠心分離後、上清中の化合物（Ａ）の濃度をHPLC で測定した。
肝ミクロゾームによる加水分解の場合：1.5 mL のプラスチックチューブに 0.5 M リン酸緩衝液 100 μL、NADPH リジェネレーションシステムソリューションA 25 μL、NADPH リジェネレーションシステムソリューションB 5 μL、超純水 353 μL および 100 μg/mL の被験化合物溶液 5 μLを加え、20 mg protein /mL の ヒト、ビーグルまたは SD ラットの肝ミクロソーム懸濁液を 11.3 μL添加し、反応を開始した。15、30 および 60 分後に反応液から50 μL を採取してそれぞれにアセトニトリル 50 μL を加えて混合し、12,000×g、4℃で 3 分間遠心分離後、上清中の化合物（Ａ）の濃度をHPLCで測定した。
実施例１〜５、８、９、１２，１５、１９、２２，２３、３０、６０、６１、６９、７２〜７５、９３，９５〜９８、１０５、１０８、１１１、１１２、１１４、１１８〜１２０、１３４、１３６、１３７、１４０、１４１、１４６または１４７の化合物は、ラットの血漿および肝ミクロゾームにより速やかに化合物（Ａ）に変換された。また、ヒトの血漿では徐々に、ヒトまたはビーグルの肝ミクロゾームでは著明、且つ速やかに化合物（Ａ）に変換された。
【産業上の利用可能性】
【０２３０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用なナフトフラン化合物のプロドラッグとして有効である。また、本発明化合物を含有する医薬は、高い経口吸収性を示し、且つ副作用が少ないことから、安全性の高い癌治療剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤となり得る。
【０２３１】
本出願は、特願２０１４−１１９１１３および特願２０１５−０２１４９２を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。