(57)【要約】      （修正有）【課題】抗凝血剤を中心とした、これまでの殺鼠剤に比べて安全性が高く、抵抗性にも対応できる代替剤の提供。【解決手段】トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、ＰＡＩ（プラスミノーゲン活性化抑制因子）阻害剤、Ｐ２Ｙ１２  ＡＤＰ受容体拮抗薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬を殺鼠剤として用いる使用および方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、ＰＡＩ（プラスミノーゲン活性化抑制因子）阻害剤、ＡＤＰ受容体ＰＡＹ１２の拮抗薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬の分類からの化合物の殺鼠剤としての使用。
【請求項２】
前記トロンビン阻害剤、前記トロンビン受容体拮抗薬、前記第Ｘａ因子阻害剤、前記ＡＤＰ受容体ＰＡＹ１２の拮抗薬、および／または前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬が経口適用可能である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記トロンビン阻害剤が下記のものである、請求項１または２に記載の使用：
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１】
2019206543.tif 000102
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、またはＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ａ１はＣ１−５アルキレンであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、２−ナフチルであるか、またはＲ１がＡ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である場合にＲ４およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニルになっており、Ｒ２はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり、式中、Ｒ６はＣ１−１７アルキル、フェニルまたは２−ナフチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキルフェニル、フェニル、２−ナフチルまたはＣ１−１２アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１―４アルキルである；
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２】
2019206543.tif 000103
式中、Ｒ２４はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ａｒ３は、フェニレン基もしくはナフチレン基、またはチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基であり、Ａｒ４は、フェニル基または２−ピリジニル基であり、Ｒ２５は、（ａ）Ｃ１−３アルキル基であるか、または（ｂ）ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基もしくはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２−３アルキル基であり、Ｅはシアノ基またはＲ２６ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）基であり、式中、Ｒ２６は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、または生体内で切断可能な残基である；
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３】
2019206543.tif 000104
式中、Ａｒは、フェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ナフチル、ナフトキノンまたはインダンである。Ｒ８は下記のものであり、
【化４】
2019206543.tif 000105
式中、Ｒ９は、とりわけ、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキルまたは５−インダニルであり、Ｒ１０はＣ１−５アルキルまたはアルコキシである；
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５】
2019206543.tif 000106
ＱはＣまたはＳｉであり、Ｒ４１は、水素であるかまたはＲ４２と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４３と一緒にＣ３−８炭素環を定義しているか、もしくはＲ４１と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４３と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を定義しており、Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２または−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨであり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨである。
ｖ）は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物である：
【化６】
2019206543.tif 000107
式中、ｍは０または１であり、Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４７と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨまたは−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２であり、式中、Ｒ４５および
Ｒ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４３と一緒にＣ３−８炭素環を定義している。
【請求項４】
前記トロンビン受容体拮抗薬が下記のものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用：
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７】
2019206543.tif 000108
式中、Ａｒ２はフェニル基またはモルホリノ基であり、Ｘ１はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、メトキシまたはエトキシである；
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８】
2019206543.tif 000109
式中、Ｈｅｔ１は、１〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳとを含む、５〜１０原子の単環式またはニ環式の複素芳香族基であり、Ｂ１は、（ＣＨ２）ｎ１、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ３または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１は０〜５であり、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立に０〜２であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、式中、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアルコキシである；
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化９】
2019206543.tif 000110
式中、Ｈｅｔ２は、１〜１３個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４原子の単環式またはニ環式の複素芳香族基であり、Ｂ２は、（ＣＨ２）ｎ１、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、
【化１０】
2019206543.tif 000111
、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ２、または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルコキシ）−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−ＯＨおよび−（Ｃ１−６アルキル）−アミノであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１６（Ｃ１−１０アルキル）、Ｒ１６（Ｃ２−１０アルケニル）、Ｒ１６（Ｃ２−１０アルキニル）、Ｒ１６（Ｃ１−１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７アリール、（Ｒ１７アリール）−（Ｃ１−８アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９、−Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９であり、式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである；
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１１】
2019206543.tif 000112
式中、Ｂは単環式芳香族環であり、Ａｒ２はフェニル基またはモルホリノ基であり、Ｘ１はＨまたはハロゲンであり、Ｒ４９は、−ＮＨＣＯＲ５３、−ＮＨＳＯ２Ｒ５４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ５５）（Ｒ５６）、−ＮＨＣＯＯＲ５７または−ＣＯＮＨＲ５８であり、式中、Ｒ５３〜Ｒ５８はそれぞれ独立に、Ｈ、炭化水素基、複素環基またはアルコキシ基であり、Ｒ５０〜Ｒ５２はそれぞれ独立に、Ｈ、炭化水素基、複素環基またはアルコキシ基である。
【請求項５】
前記第Ｘａ因子の阻害剤が下記のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用：
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１２】
2019206543.tif 000113
式中、Ｒ２７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノメチル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、イミダゾリニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルバモイルまたは、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）−アルキル−アミノカルボニルであり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである；
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１３】
2019206543.tif 000114
式中、Ａは、Ｃ３−１０炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜４個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる５〜１２員環の複素環であり、Ｐは、５〜７員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる、環に０〜３個の二重結合を含む５〜７員環の複素環であり、Ｍは、３〜１０員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる４〜１０員環の複素環であり、Ｇ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダゾニルであり、Ｇ２は、０〜２個のＣ＝Ｃ二重結合を含む４〜８員環の単環式または二環式の炭化水素環であり、Ｒ３７およびＲ１３７はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３またはアミノである；
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１４】
2019206543.tif 000115
式中、Ｑ１は、飽和もしくは不飽和の５もしくは６員環の炭化水素環、飽和もしくは不飽和の５〜７員環の複素環基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、Ｂ１０はＮまたはＣＨ２であり、Ｘ２はＯまたはＮであり、Ｒ３８は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、カルバモイル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｑ４は、アリール基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルケニル基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、Ｔ１は、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｎ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−である；
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１５】
2019206543.tif 000116
式中、Ｑ３は下記のものであり、
【化１６】
2019206543.tif 000117
Ｒ５９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ６４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅである；
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１７】
2019206543.tif 000118
式中、Ｅは、ベンゼン環であるか、またはヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯを１〜４個有する５もしくは６員環の複素環であり、Ｇは、ピペリジン環であるかまたは次のもので置換されたベンゼン環であり：
【化１８】
2019206543.tif 000119
式中、Ｒ６９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）または、ヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯを１〜４個有する５もしくは６員環の複素環であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−であり、Ｒ６５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ６６およびＲ６７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシまたはＳ−（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ６８は、Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは糖残基である；
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１９】
2019206543.tif 000120
式中、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立に、Ｈまたは＝ＮＲ８２であり、式中、Ｒ８２は、Ｒ８２ａＯ２Ｃ−、Ｒ８２ａＯ−、ＨＯ−、アミノ、ＣＮ、Ｒ８２ａＣＯ−、ＨＣＯ−、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、アラルキルまたはヘテロアラルキルのうちの１つの基であり、式中、Ｒ８２ａはヘテロアルキルを含むアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ７２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−６アルキル）またはＣＨ２Ｓ−アリールであり、Ｒ７３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはＣＨ２−アリールであり、Ｒ７４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ７５は、アルキル、アルケニルまたはアリールである；
ｖｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２０】
2019206543.tif 000121
式中、Ｘ５は、（ｉ）ＣＦ３、Ｆ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−フェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の複素環、または（ｉｉ）第２の環としてのフェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基または、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の芳香族複素環であって、上記式の複素環と縮合している第２の環、のうちの１つ以上であり；
Ｂ３は下記基のうちの１つである：
【化２１】
2019206543.tif 000122
式中、ａｌｋはＣ２−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり、ＴはＳ、ＯまたはＮであり、ＷはＣ１−３アルキルであり、ＺはＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７６は、Ｈ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニルまたは５〜６員環の芳香族複素環基であり、Ｒ７７およびＲ７８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３である；または
ｖｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２２】
2019206543.tif 000123
式中、Ｂ４は下記の両方の基のうちの１つであり：
【化２３】
2019206543.tif 000124
および
【化２４】
2019206543.tif 000125
式中、Ｒ８３およびＲ８４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基であるか、またはＲ８３およびＲ８４は、それらに結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳのヘテロ原子を１または２個含む３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を定義しており、Ｒ８５はＨ，ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ７９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ８０はＨまたはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ８１はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である；または
ｉｘ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２５】
2019206543.tif 000126
式中、Ｒ８６は水素またはフッ素である。
【請求項６】
前記ＰＡＩ阻害剤が下記のものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用：
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２６】
2019206543.tif 000127
式中、Ｒ８７およびＲ８８はそれぞれ独立に、Ｈ，ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはヘテロアリール基であり、Ｘ６はＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂ５は、ＣＯＯＨ、生体内でＣＯＯＨに変換され得るアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルキルオキシカルボニルの基であり、Ｌは、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨ、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨＣＯ、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ａは、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基またはＣＦ３で置換された、ベンジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、２−チオフェニル、２−フラニルまたは１−シクロヘキセニルである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２７】
2019206543.tif 000128
式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ９８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ’Ａｒであり、式中、ｎ’は１〜１０の整数であり、Ｘ７はＣＨＲ９０または−Ｃ（
Ｒ９１）＝Ｃ（Ｒ９２）−であり、式中、Ｒ９０はＨ、Ｃ１−６アルキル、不飽和炭素環基または不飽和複素環基であり、Ｒ９１およびＲ９２は、それらに結合している炭素原子と一緒に、場合により置換されているベンゼン環を形成しており、Ｚ１はテトラゾールまたはＣＯＯＲ９３であり、式中、Ｒ９３は、ＨまたはＣ１−６アルキルのいずれかである。
【請求項７】
前記栓球凝集阻害剤が、下記式の化合物、または齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用：
【化２８】
2019206543.tif 000129
式中、Ｒ９４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ９６はＨまたはハロゲンである；
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２９】
2019206543.tif 000130
式中、Ｙ１は、−ＯＲ９８または−Ｎ（Ｒ９９）Ｒ１００であり、式中、Ｒ９９およびＲ１００はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ９８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ９７はＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル基である。
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３０】
2019206543.tif 000131
式中、Ｒ１０１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ａｒ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−１８アルカノイルオキシ、Ｃ３−６アルケノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、Ｒ１０２は、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ３−６アルケノイル、３〜７個の環原子を含むＣ４−８シクロアルキルカルボニル、置換ベンゾイル、または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イルであり、Ｙ２はＮ、ＯまたはＳであり、Ｒ１０３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはカルボキシ基である；
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３１】
2019206543.tif 000132
式中、Ｒ１０４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０６およびＲ１０７は、それぞれ独立にＨであるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒に５または６員環の複素環を定義しており、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり、
【化３２】
2019206543.tif 000133
は、単結合または二重結合を示す；
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３３】
2019206543.tif 000134
式中、Ｒ１０８は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０９は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルである；
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３４】
2019206543.tif 000135
式中、Ｒ１１０は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１１１はＣ３−５アルキルであり、Ｒ１１２は、１つ以上のフッ素原子で置換されたフェニルを含むフェニルである；
ｖｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３５】
2019206543.tif 000136
式中、Ｒ１１３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１４〜Ｒ１１８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたはフェニルであり、Ｘ１０は、Ｃ３−８アルキレニル、Ｃ１−３シクロアルキレニルまたはＣ３−１５ヘテロシクリルであり、Ｚ２は、アルキレニル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ａ１は、追加のヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯを０、１または３個含む、単環式、二環式またはスピロ複素環式の３〜１０員環の複素環であり、Ｑ５は、単環式または二環式の３〜１５員環の複素環であり、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜７員環の複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｒである；
ｖｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３６】
2019206543.tif 000137
式中、Ａ２はＯまたはＮ−ＯＨであり、Ｂ８は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−またはメチレニルであり、Ｂ９はＮまたはＣＨであり、Ｅは、共有結合、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１１９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ０−４−アルキレン−（Ｃ６−１４アリール）またはＣ０−４−アルキレン−ヘテロシクリルであり、Ｒ１２０は、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１２１は、Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３または（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２であり、Ｒ１２２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２または（Ｃ３−７シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２であり、式中、Ｒ１３２はＨ、Ｃ１−〜Ｃ８アルキルまたはＣ０−４−アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）であり、Ｒ１２３〜Ｒ１２７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１３２Ｒ１３３または（Ｃ０−４アルキレン）−ＣＮ−Ｒ１３２Ｒ１３３であり、式中、Ｒ１３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２８〜Ｒ１３１はそれぞれ独立に、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである、
ｉｘ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３７】
2019206543.tif 000138
式中、Ｚ３は、置換されている２−チアゾール環、または置換されている４−チアゾール環であり、式中、置換されている２−チアゾール環は、４位においてＨまたはアリール基で置換されており、かつ／または５位においてＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニルまたはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノで置換されており、４−チアゾール環は、２位においてＨまたはアリール基で置換されており、かつ／または５位においてＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ヘテロシクリルまたは２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イルで置換されており、Ｙ３−Ｚ４は結合および水素を表すか、またはＹ３がＣ１〜Ｃ３アルカンジイルでありかつＺ４がＨ、ＯＨ、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４アルキル］）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＮＨ［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ１−４アルキル］）２であり、Ｒ１３４はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
ｘ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３８】
2019206543.tif 000139
式中、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、非干渉性の置換基であるかまたは存在せず、Ｋ＊は、式Ｒ１３５Ｒ１３６２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨＮＨＣＯの置換型または非置換型のリシル残基であり、式中、Ｒ１３５およびＲ１３６はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ１１およびＸ１２はそれぞれ独立に、示されているＸ１１とＸ１２
との間での環形成を可能にするあらゆる残基であり、（ＡＡ１）は、小さい中性アミノ酸であり、ｎ１は０〜３のうちの１つの数であり、（ＡＡ２）は、大きい非極性アミノ酸であり、ｎ２は０〜３のうちの１つの数であり、（ＡＡ３）は、プロリン残基または改変型プロリン残基であり、ｎ３は０または１であり、（ＡＡ４）は、小さい中性アミノ酸またはそのＮ−アルキル化形態であり、ｎ４は０〜３のうちの１つの数である；
ｘｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３９】
2019206543.tif 000140
式中、Ｙ６は、
【化４０】
2019206543.tif 000141
または
【化４１】
2019206543.tif 000142
であり、ｑは２または３であり、ｑ’は０〜４の整数であり、Ｒ１３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである；
ｘｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化４２】
2019206543.tif 000143
式中、Ｚ５は、単結合の共有結合、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ２〜Ｃ７アルキニルであり、Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ１４０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキルカルボニルオキシアルキルオキシまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルオキシであり、
【化４３】
2019206543.tif 000144
は単結合または二重結合である；
ｘｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化４４】
2019206543.tif 000145
式中、Ｚ６およびＺ７のうちの一方はＣＨであり、他方はＣＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはＮであり、Ｚ８はＮＨ、Ｃ１−〜Ｃ８−アルキル−ＮまたはＣ１−〜Ｃ８−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｎであり、Ｚ９は、Ｈであるかまたは、場合によりＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）もしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｚ５は、単結合の共有結合、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ２〜Ｃ７アルキニルであり、Ｚ１０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、アシル−ＮまたはＣ１−８−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎであり、Ｚ１１およびＺ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−８−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｓ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｚ１１およびＺ１２のうちの少なくとも一方がＨであるか、あるいはＺ１１およびＺ１２がそれらに結合しているＮ原子と一緒に（５，５−ジメチルまたは５−オキソ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基になっており、Ｚ１６は、Ｎ原子を介してケト基に結合している１，４−ピペリジニレンであるか、または場合によりＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＯＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−８アルキル）で置換された、１，４−フェニレンであり、Ｒ１４１は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯＯ−Ｃ１−８〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ８アルケニルオキシである；
ｘｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化４５】
2019206543.tif 000146
式中、Ｑ６は、Ｎ、ＯまたはＳであるヘテロ原子を１、２、３または４個有する４〜８員環の複素環であり、ｍは０〜８の整数であり、ｍ’およびｍ’’はそれぞれ独立に、０〜２の整数であり、Ｚ１３およびＺ１４はそれぞれ独立に、フェニル、Ｏ、ＳＯ２、
【化４６】
2019206543.tif 000147
または、ＮもしくはＯのヘテロ原子を０もしくは１個含む５もしくは６員環であり、Ｚ１４は、場合によって存在する、Ｏ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−またはＣ１−５−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎの基であり、Ｒ１４２は、ＨまたはＣ１−〜Ｃ８−アルキルであり、Ｒ１４３およびＲ１４４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルであり、Ｒ１４５は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはシクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである；
ｘｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化４７】
2019206543.tif 000148
式中、Ｑ６は、Ｎであるヘテロ原子を１または２個有する６員環の複素環であり、ｍ’’’は２〜６の整数であり、Ｚ１５は
【化４８】
2019206543.tif 000149
または
【化４９】
2019206543.tif 000150
であり、Ｒ１４６は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである。
【請求項８】
請求項３〜７に記載の１つ以上の化合物と齧歯動物が耐え得る担体とを含む組成物の殺鼠剤としての使用。
【請求項９】
トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、ＰＡＩ阻害剤、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬の分類からの１つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒ）の化合物を含む有害齧歯動物誘引剤。
【請求項１０】
請求項９に記載の有害齧歯動物誘引剤を配置することを含む、有害齧歯動物に対抗する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月１１日にドイツ特許商標庁に出願された特許出願ＤＥ  １０
２０１４  １０８  ２１０．９の法の利益および優先権を主張するものである。式および特許請求の範囲を含めて特許出願ＤＥ  １０  ２０１４  １０８  ２１０．９の内容は参照によってその全てがあらゆる目的で本明細書に組み込まれ、本明細書に含まれずＰＣＴ規則２０．５（ａ）の規則４．１８に従って参照のなされるあらゆる記載の要素もしくは部分、図または特許請求の範囲も同様に本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、殺鼠剤に関する。殺鼠剤は、トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、プラスミノーゲン活性化抑制因子の阻害剤、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬であってもよい。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
本開示の背景についての以下の考察は、単に読者の理解に役立てるために提供されるものであり、本発明の先行技術を説明または例示することを意図するものではない。
【０００４】
野生齧歯動物は、人間の健康、資産、および食料供給にとって常に深刻な問題であった。ファラオの時代でさえ、ネコが齧歯動物に対して用いられた。ラットに関するだけで７０種近い疾患が知られており、その多くは、腺ペスト、発疹チフスまたはヴァイル症候群など、ヒトに伝染し得るものである。農業において野生齧歯動物は経済的脅威である。飼料または食料の消費のみならず、何よりもまず糞塊および尿による汚染が経済的損害をもたらす。世界中の食料供給の約１０％がラットによって単に消費されるかまたはラットによる損害を被ると見積もられている。また、口蹄疫やブタ熱などの家畜の疾患も野生齧歯動物によって伝染する。その上、野生齧歯動物は例えば上下水道やケーブルに損傷を与えることもできるため、建築物や設備の損傷も生じる。
【０００５】
野生齧歯動物に大いに対抗する最も一般的な方法は誘引餌の使用であり、個々の事例では、貯蔵室および／または地下の齧歯動物の隠れ場の燻蒸さえも行われる。誘引餌に適する活性剤には特別な要件がある。ラットは集団で生活し、明確な社会的行動を示し、記憶力が良い。若い雄は自らを毒味役として提供し、その一方で残りのラットは次の時を待つ。毒餌を食べたがために毒味役が２日以内に死ぬと、その同種個体はもはやそれに触れようとしない。それゆえ、殺鼠剤として適する活性剤は、対応する誘引剤を毒味役の同種個体が消費することが妨げられないように、相応に作用の遅発を示す必要がある。誘引餌に現在使用されている殺鼠剤は一般に抗凝血剤である。というのも、以前は毒小麦に典型的に用いられていたリン化亜鉛、ヒ素化合物、炭酸バリウム、ストリキニーネ、および白リンはもはや殺鼠剤として当分許可されないからである。
【０００６】
しかしその一方で、抗凝血剤の重大な問題点は、持続性および／または生物蓄積性の他に、野生齧歯動物における広範な抵抗性である。抗凝血剤に対する抵抗性は既に５０年代に見出された。第１世代の抗凝血剤、例えばワルファリンやクマテトラリルのみが最初に影響を受けた後、より有効な第２世代の抗凝血剤、例えばジフェナクムやブロマジオロンに対する抵抗性も後に観察された。そうするうちに全ラット系統の４０％超が抗凝血剤に対して抵抗性である。
【０００７】
他の活性剤を代替策として使用する試みは、これまで成功しなかった。それゆえ、メトヘモグロビンの形成により野生齧歯動物に対抗するために、局所麻酔薬であるベンゾカイン（４−アミノ安息香酸エチルエステル）の誘導体を議論することができた。メトヘモグロビンは、酸素と結合することができず、また、ヘモグロビンが酸素吸収しかできず酸素放出がもはやできなくなるという点でヘモグロビンをその環境において変化させる。しかしながら、ラットの生体内での実験では、期待どおりの成功は示されなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｏｎｏｌｅ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１４）２２：２２２０−２２３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
２０１３年１月１日以来、従来の殺鼠剤の流通は、生命体に無害と予測された環境中濃度を超過したことから欧州連合ではもはや基本的に許可されていない。しかしながら、代替策が欠如しているため、資格を有する者による使用に対する一時的許可が継続されている。
【００１０】
したがって、野生齧歯動物に対抗する有効な手段が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
概要
本開示は概して、野生齧歯動物に対抗するのに役立つという点で理解され得る。この目的を達成するために、本明細書において開示される活性剤の使用に基づく適用、方法および誘引剤を提供する。この場合、使用される活性剤は、活性剤の作用の開始が野生齧歯動物の習性に合わせて調節されるという点で、誘引剤での使用に適合するように選択される。さらに、使用される活性剤は、概してそれが既存の抵抗性と新たな抵抗性の発達とを防ぐように選択される。
【００１２】
第１の態様によれば、殺鼠剤としての、トロンビン阻害剤、トロンビン受容体の拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、ＰＡＩ（プラスミノーゲン活性化抑制因子）阻害剤または栓球凝集阻害剤の使用が提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、トロンビン阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００１４】
【化１】
2019206543.tif 000002
【００１５】
この式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、またはＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。Ａ１はＣ１〜Ｃ５アルキレンで
ある。Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、２−ナフチルであるか、またはＲ１がＡ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である場合にＲ４およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニルになっている。Ｒ２はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である。Ｒ６はＣ１〜Ｃ１７アルキル、フェニルまたは２−ナフチルであり、それらはいずれも場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ７は、Ｃ１−〜Ｃ３−アルキル−フェニル、フェニルもしくは２−ナフチルであって、それらはいずれも場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロもしくはハロゲンで置換されていてもよく、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであって、それは場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、トロンビン阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００１７】
【化２】
2019206543.tif 000003
【００１８】
この式中、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。Ａｒ３は、場合によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で置換された、フェニレン基またはナフチレン基であるか、あるいは、炭素骨格において場合によりＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換された、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基である。Ａｒ４は、場合によりフッ素原子で置換された、フェニル基または２−ピリジニル基である。Ｒ２５は、（ａ）カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基もしくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であるか、または（ｂ）ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｃ１−〜Ｃ３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基もしくはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２−３アルキル基であり、上記基において、窒素原子に隣接して配置されているα炭素は置換されていなくてもよい。Ｅはシアノ基またはＲ２６ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）基であり、式中、Ｒ２６は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、または生体内で切断可能な残基（ＷＯ１９９８／３７０７５参照）である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、トロンビン阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００２０】
【化３】
2019206543.tif 000004
【００２１】
この式中、Ａｒは、とりわけ、フェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ナフチル、ナフトキノンまたはインダンであり得る。Ｒ８は、下記式の残基（ＵＳ４，１０１，６５３参照）であり得る：
【００２２】
【化４】
2019206543.tif 000005
【００２３】
この式中、Ｒ９は、とりわけ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたは５−インダニルである。Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルまたはアルコキシである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、トロンビン阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００２５】
【化５】
2019206543.tif 000006
【００２６】
この式中、Ｒ４１は、水素であってもよく、またはＲ４２と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。Ｒ４２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ａｋｙｌ）であってもよく、またはＲ４３と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していても、もしくはＲ４１と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。Ｒ４３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、またはＲ４３と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２または−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨであり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨである。ＱはＣ（炭素）またはＳｉ（ケイ素）である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、トロンビン阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００２８】
【化６】
2019206543.tif 000007
【００２９】
この式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７およびＲ４８ならびにｍは、国際特許出願ＷＯ２０１４／０２８３１８に開示されているとおりであり、以下に定義されるとおりである。
【００３０】
トロンビン受容体拮抗薬の拮抗薬は、典型的には、トロンビン受容体ＰＡＲ−１の拮抗薬である。いくつかの実施形態において、トロンビン受容体拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００３１】
【化７】
2019206543.tif 000008
【００３２】
この式中、Ａｒ２はフェニル基またはモルホリノ基であり、当該フェニル基は、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジニル基またはピロリジニル基で置換されていてもよい。本明細書において、一般に、Ａｒ２および／またはそれに含まれるフェニル基は、ＥＰ１８１３２８２に記載されているように置換されていてもよい。上記式中、Ｘ１はＨまたはハロゲンであり得る。Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、メトキシまたはエトキシであり得る。
【００３３】
いくつかの実施形態において、トロンビン受容体拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００３４】
【化８】
2019206543.tif 000009
【００３５】
この式中、Ｈｅｔ１は、１〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳとを含む、５〜１０原子の単環式または二環式の複素芳香族基である。Ｂ１は、（ＣＨ２）ｎ１、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ３、ま
たは（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１は０〜５であり、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立に、０〜２である。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、またはＵＳ２００３／２１６４３７において明記されている別の基である。ここで、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１−〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、またはＵＳ２００３／２１６４３７において明記されているさらなる基などの基である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、トロンビン受容体拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００３７】
【化９】
2019206543.tif 000010
【００３８】
この式中、Ｈｅｔ２は、１〜１３個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４原子の単環式またはニ環式の複素芳香族基である。Ｂ２は、（ＣＨ２）ｎ１、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、
【００３９】
【化１０】
2019206543.tif 000011
【００４０】
、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ２、または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１〜ｎ３は上記に定義したとおりである。Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。この式中、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、数ある中で、Ｈ、Ｒ１６（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｒ１６（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、Ｒ１６（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、Ｒ１６（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７アリール、（Ｒ１７アリール）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９、−Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９、またはＷＯ０１／９６３３０において明記されているさらなる基である。ここで、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、またはＷＯ０１／９６３３０において明記されている別の基であり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＷＯ０１／９６３３０において明記されている別の基である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、トロンビン受容体拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００４２】
【化１１】
2019206543.tif 000012
【００４３】
この式中、Ｂ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、欧州特許出願ＥＰ１８６７３３１において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００４５】
【化１２】
2019206543.tif 000013
【００４６】
この式中、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、国際特許出願ＷＯ０１／４７９１９において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式のオキサゾリジノン化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００４８】
【化１３】
2019206543.tif 000014
【００４９】
この式中、環Ａは、０〜２個の基Ｒ３３ａで置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環であるかまたは、０〜２個の基Ｒ３３ａで置換された、炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とからなる５〜１２員環の複素環であるかのいずれかである。５〜１２員環の複素環の各ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳである。縮合環ＰおよびＭについては、Ｐは５、６もしくは７員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子とからなる５、６もしくは７員環の複素環である。５、６または７員環の複素環のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである。
環Ｐは、０〜３個の基Ｒ３４ａと０〜２個のカルボニル基とで置換されており、環に０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、Ａはパラフェニレン残基である。
【００５０】
本明細書において、Ｒ３３ａは、例えば、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、ニトロ、アミノまたはアミドであり得る（ＵＳ２００３／１９１１１５またはＷＯ０３／０２６６５２も参照）。Ｒ３４ａは、例えば、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ３５、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｒ−Ｒ３５、−（Ｃ（ＣＨ３）２）ｒ−Ｒ３５、アルコキシ、チオアルキルまたはアミノであり得、式中、Ｒ３４ａは、Ｎ−ハロ結合、Ｎ−Ｓ−結合またはＮ−ＣＮ−結合を形成しないものであり、ｒは、数字０、１、２、３、４、５および６のうちの１つである。Ｒ３５は、とりわけ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、ＣＦ３、アミノ、アミド、カルボキシ、スルホキシまたはカルボニルであり得る。Ｒ３６は、とりわけ、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、カルボニル、アミド、スルホキシまたはスルファミドであり得る（ＵＳ２００３／１９１１１５またはＷＯ０３／０２６６５２も参照）。
【００５１】
Ｍは、３〜１０員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子とからなる４〜１０員環の複素環である。４〜１０員環の複素環のヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳである。環Ｍは、０〜３個の基Ｒ３４と０〜２個のカルボニル基とで置換されており、環に０〜３個の二重結合を含む。環Ｇ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダゾニルである。環Ｇ２は、０〜２個のＣ＝Ｃ二重結合を含む４〜８員環の単環式または二環式の炭化水素環である。いくつかの実施形態において、環Ｇ２は２−オキソ−１−ピペリジニル残基である。いくつかの実施形態において、環Ｇ２は２−オキソ−１−ピペラジニル残基である。いくつかの実施形態において、環Ｇ２は２−オキソ−テトラヒドロ−１−（２Ｈ）−ピリミジニル残基である。いくつかの実施形態において、環Ｇ２は２−オキソ−１−ピペリジニル残基である。Ｒ３７およびＲ１３７はそれぞれ独立に、とりわけ、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３またはアミノである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００５３】
【化１４】
2019206543.tif 000015
【００５４】
この式中、Ｑ１は、飽和もしくは不飽和の５もしくは６員環の炭化水素環、飽和もしくは不飽和の５〜７員環の複素環基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基である。いくつかの実施形態において、Ｑ１は、５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン残基である。Ｘ２は酸素原子または硫黄原子である。Ｂ１０はＮまたはＣＨ２であり得る。Ｒ３８は、とりわけ、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アミノアルキル、アシル、アシルアミノアルキルを含むアシルアミノ、カルバモイル、アリールまたはアラルキル（ＥＰ２３４３２９０参照）であり得る。Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、アルキル基またはアルコキシ基である。Ｑ４は、アリール基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルケニル基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、置換されていてもよい。Ｔ１は、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−であり得る。
【００５５】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００５６】
【化１５】
2019206543.tif 000016
【００５７】
この式中、Ｑ３は、とりわけ、下記基のうちの１つであり得る（ＷＯ０１／６４６４２およびＷＯ０１／６４６４３参照）：
【００５８】
【化１６】
2019206543.tif 000017
【００５９】
Ｒ５９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２である。Ｒ６４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００６１】
【化１７】
2019206543.tif 000018
【００６２】
この式中、環Ｅは、ベンゼン環であるかまたは、Ｎ、ＳもしくはＯであり得るヘテロ原子を１〜４個有する５もしくは６員環の複素環である。Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−である。Ｒ６５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを含む基である。Ｒ６６およびＲ６７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＳ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。Ｒ６８は、Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは糖残基である。環Ｇは、ピペリジン環であるかまたは次のもので置換されたベンゼン環である：
【００６３】
【化１８】
2019206543.tif 000019
【００６４】
本明細書において、Ｒ６９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または、Ｎ、ＳもしくはＯであり得るヘテロ原子を１〜４個有する５もしくは６員環の複素環である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００６６】
【化１９】
2019206543.tif 000020
【００６７】
この式中、Ｒ７０〜Ｒ７５およびＲ５２は、国際特許出願ＷＯ９７／２４１１８において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００６９】
【化２０】
2019206543.tif 000021
【００７０】
この式中、Ｘ３、Ｂ３およびＲ７６〜Ｒ７８は、国際特許出願ＷＯ０２／１００８３０において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００７２】
【化２１】
2019206543.tif 000022
【００７３】
この式中、Ｂ４およびＲ７９〜Ｒ８１は、国際特許出願ＷＯ２０１３／０９２７５６において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００７５】
【化２２】
2019206543.tif 000023
【００７６】
この式中、Ｒ８６は水素またはフッ素である。
ＰＡＩ阻害剤は、ＰＡＩ−１阻害剤ＰＡＩであり得る。これは、いくつかの実施形態において、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００７７】
【化２３】
2019206543.tif 000024
【００７８】
この式中、Ｂ５、Ｘ６、Ｒ８７およびＲ８８は、欧州特許出願ＥＰ２６０７３４８において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ＰＡＩ−１阻害剤は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００８０】
【化２４】
2019206543.tif 000025
【００８１】
この式中、Ｘ７、Ｚ１およびＲ９８は、英国特許出願ＧＢ２３７２９８６において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００８２】
栓球凝集阻害剤は、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００８３】
【化２５】
2019206543.tif 000026
【００８４】
この式中、Ｒ９４およびＲ９６は、米国特許ＵＳ４０５１１４１およびＵＳ４５９１５９２において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００８６】
【化２６】
2019206543.tif 000027
【００８７】
この式中、Ｙ１およびＲ９７は、米国特許ＵＳ４５２９５９６において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００８９】
【化２７】
2019206543.tif 000028
【００９０】
この式中、Ｙ２、Ｒ１０２およびＲ１０３は、米国特許ＵＳ５２８８７２６において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００９２】
【化２８】
2019206543.tif 000029
【００９３】
この式中、Ｘ８、Ｘ９およびＲ１０４〜Ｒ１０７は、国際特許出願ＷＯ２００８／０５４７９６において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００９５】
【化２９】
2019206543.tif 000030
【００９６】
この式中、Ｒ１０８およびＲ１０９は、国際特許出願ＷＯ２００８／０５４７９５において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【００９８】
【化３０】
2019206543.tif 000031
【００９９】
この式中、Ｒ１１０〜Ｒ１１２は、国際特許出願ＷＯ２０００／３４２８３において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１０１】
【化３１】
2019206543.tif 000032
【０１０２】
この式中、Ｘ１０、Ｚ２、Ａ１、Ｂ６、Ｂ７、Ｑ５およびＲ１１３〜Ｒ１１８は、国際特許出願ＷＯ２００８／１２８６４７において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１０４】
【化３２】
2019206543.tif 000033
【０１０５】
この式中、Ｅ、Ａ２、Ｂ８、Ｂ９およびＲ１１９〜Ｒ１３１は、国際特許出願ＷＯ２００８／１５５０２２において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１０７】
【化３３】
2019206543.tif 000034
【０１０８】
この式中、Ｙ３、Ｚ３、Ｚ４およびＲ１３４は、国際特許出願ＷＯ２０１０／１２２５０４において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１１０】
【化３４】
2019206543.tif 000035
【０１１１】
この式中、Ｙ４、Ｙ５、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｋ＊、ＡＡ１〜ＡＡ４およびｎ４〜ｎ７は、国際特許出願ＷＯ９０／１５６２０において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、下記式の化合物、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１１３】
【化３５】
2019206543.tif 000036
【０１１４】
この式中、Ｙ６は
【０１１５】
【化３６】
2019206543.tif 000037
【０１１６】
である。変数ｑは、整数２および３のうちの１つであり、ｑ’は０〜４の整数である。Ｒ１３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルおよびアリールである。Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１１８】
【化３７】
2019206543.tif 000038
【０１１９】
この式中、Ｚ５、Ｒ１３９およびＲ１４０は、国際特許出願ＷＯ９５／１４６８３において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩である：
【０１２１】
【化３８】
2019206543.tif 000039
【０１２２】
この式中、Ｑ６、ｍ、ｍ’、ｍ’’、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｒ１４２、Ｒ１４３、Ｒ１４４およびＲ１４５は、国際特許出願ＷＯ９３／１９０４６において明記されているとおりであり、下記に定義するとおりである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩である：
【０１２４】
【化３９】
2019206543.tif 000040
【０１２５】
この式中、Ｑ６は、ヘテロ原子としてＮ原子を１または２個有する６員環の飽和複素環である。変数ｍ’’’は、２〜６の整数である。Ｚ１５は、ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯであり得る。Ｒ１４６は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、下記式の化合物または、ラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１２７】
【化４０】
2019206543.tif 000041
【０１２８】
この式中、Ｚ６およびＺ７のうちの一方はＣＨであり、他方はＣＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはＮである。Ｚ８はＮＨ、Ｃ１−〜Ｃ８−アルキル−ＮまたはＣ１−〜Ｃ８−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｎである。Ｚ９は、Ｈであるかまたは、場合によりＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）もしくはＯ−（Ｃ１−８アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１２９】
Ｚ１０はＯ、ＣＨ２、ＮＨ、アシル−ＮまたはＣ１−８−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎであ
る。Ｚ１１およびＺ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−８−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｓ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｚ１１およびＺ１２のうちの少なくとも一方がＨ（水素）であるか、あるいはＺ１１およびＺ１２がそれらが結合しているＮと一緒に（５，５−ジメチルまたは５−オキソ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基になっている。Ｚ１６は、Ｎ原子を介してケト基に結合している１，４−ピペリジニレンであるか、または場合によりＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＯＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−８アルキル）で置換された、１，４−フェニレンである。Ｒ１４１は、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ８アルケニルオキシである。
【０１３０】
第２の態様によれば、殺鼠剤としての、第１の態様による２つ以上の活性剤の合剤の使用が提供される。第２の態様による使用の合剤は、第１の態様に従って使用される２つ以上の活性剤を含み得る。いくつかの実施形態において、合剤は、第１の態様に従って使用される２つ以上の活性剤から実質的になる。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、第２の態様の使用の合剤は、トロンビン阻害剤とトロンビン受容体拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤とトロンビン受容体拮抗薬とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤と第Ｘａ因子阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤と第Ｘａ因子阻害剤とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤とＰＡＩ阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤とＰＡＩ阻害剤とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤とＰ２Ｙ１２受容体の拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤とＰ２Ｙ１２受容体の拮抗薬とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン阻害剤とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬とから実質的になる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、使用される合剤は、トロンビン受容体拮抗薬と第Ｘａ因子阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン受容体拮抗薬と第Ｘａ因子阻害剤とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン受容体拮抗薬とＰＡＩ阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン受容体拮抗薬とＰＡＩ阻害剤とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン受容体拮抗薬とＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン受容体拮抗薬とＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン受容体拮抗薬とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、トロンビン受容体拮抗薬とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体受容体拮抗薬とから実質的になる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、使用の合剤は、第Ｘａ因子阻害剤とＰＡＩ阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、第Ｘａ因子阻害剤とＰＡＩ阻害剤とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、第Ｘａ因子阻害剤とＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、第Ｘａ因子阻害剤とＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、第Ｘａ因子阻害剤とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、第Ｘａ因子阻害剤とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬とから実質的になる。いくつ
かの実施形態において、合剤は、ＰＡＩ阻害剤とＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、ＰＡＩ阻害剤とＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、ＰＡＩ阻害剤とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、ＰＡＩ阻害剤とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬とから実質的になる。いくつかの実施形態において、合剤は、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬とを含む。いくつかの実施形態において、合剤は、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬とから実質的になる。
【０１３４】
第３の態様によれば、殺鼠剤としての組成物の使用が提供される。組成物は、第１の態様による活性剤と齧歯動物が耐え得る担体とを含み得る。また、組成物は、第２の態様による合剤と齧歯動物が耐え得る担体とを含んでもよい。
【０１３５】
第４の態様によれば、有害齧歯動物誘引剤が提供される。有害齧歯動物誘引剤は、有害齧歯動物に対抗するために使用される。この有害齧歯動物誘引剤は、有害齧歯動物の出現を制御するために使用することもできる。有害齧歯動物誘引剤は、本明細書に記載される活性剤を１つ以上含む。そのような有害齧歯動物誘引剤は、典型的には、トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、ＰＡＩ阻害剤、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、および／またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬の分類からの１つ以上の化合物を含む。有害齧歯動物誘引剤は、本明細書に開示される化合物を１つ以上含み得る。有害齧歯動物誘引剤は、第２の態様による組成物を含んでもよい。
【０１３６】
第５の態様によれば、本開示は、有害齧歯動物に対抗する方法に関する。当該方法は、有効量の本明細書に記載の活性剤を有害齧歯動物に給餌することを含む。いくつかの実施形態では、有効量の第２の態様による組成物を有害齧歯動物に給餌する。この方法は、第３の態様による有害齧歯動物誘引剤の適用を含み得る。この方法は、齧歯動物の出現を制御するための方法であってもよい。
【０１３７】
上記に説明した概要は限定的なものではなく、本明細書に記載される組成物、適用および方法のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲によって明らかにされるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
詳細な説明
特に明示しない限り、または別の意味が文脈から明白でない限り、下記の用語および表現は、説明および特許請求の範囲を含めたこの文書において用いられる場合、下記に明記する意味を有する。
【０１３９】
文脈に応じて、この文書において用いられる用語「脂肪族」は、総じて化学基と化学化合物との両方に関するものであり得る。当該用語は、特に明示しない限り、飽和または一価不飽和または多価不飽和であり得る、１つ以上のヘテロ原子を含み得る直鎖型または分岐型の炭化水素鎖の存在を意味する。ヘテロ原子は、炭素原子以外の原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、ＳｅまたはＳｉである。不飽和脂肪族基は、１つ以上の二重結合および／または三重結合、すなわちアルケン基および／またはアルキン基を含む。炭化水素鎖の枝は、直鎖、および非芳香族の環状要素を含み得る。特に明示しない限り、炭化水素鎖はいかなる所望の長さを有してもよく、いかなる所望の個数の枝を含んでもよい。代表的な実施形態において、炭化水素骨格は、最大で約２０個の炭素原子、例えば１個〜約１５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、炭化水素骨格は、２個〜約１０個の炭素原子を含む。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル（カプリル）、ノニル（ペラルゴニル）、デシル（カプリン）、ドデ
シル（ラウリル）、テトラデシル（ミリスチル）、ヘキサデシル（セチル）、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたは３，３−ジメチルブチルである。
【０１４０】
用語「環式脂肪族」は、脂環式と等価であり、特に明示しない限り、非芳香族の環状化学構造、典型的には環式炭化水素残基に関する。そのような環構造は飽和であってもよい。そのような環構造は、１つ以上の二重結合を含んでもよい。この環状構造は、デカリンの場合のように縮合していてもよい多数の閉鎖環を含んでもよい。環式脂肪族基および環式脂肪族分子は、１つ以上の非芳香族環、鎖状要素または官能基で置換されていてもよい。環式脂肪族構造が芳香族で置換されている場合、この基またはこの分子は、芳香族脂環式と呼ばれるものでもある。特に明示しない限り、環における環式脂肪族炭化水素単位の骨格はいかなる個数の非芳香族の環状要素または鎖状要素を含んでもよい。いくつかの実施形態において、環式脂肪族炭化水素単位の骨格は、３、４、５、６または７個の骨格原子を環に含み得る。そのような単位の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。環式脂肪族炭化水素単位はさらに、骨格内および置換基内のいずれにも、例えば側鎖内や環状置換基内に、ヘテロ原子を含み得る。そのようなヘテロ原子は、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｅまたはＳｉである。
【０１４１】
この文書において用いられる用語「芳香族」は、完全分子および化学基または残基のいずれとしてのものでもある平面状の環式炭化水素単位に関する。芳香族炭化水素単位は、共役二重結合を特徴とする。芳香族単位は、単一の環または、複数の縮合もしくは共有結合で連結された環を含み得る。対応する単位の実例は、シクロペンタジエニル、フェニル、ナフタレニル、［１０］アヌレニル−（１，３，５，７，９−シクロデカペンタエニル）、［１２］アヌレニル、［８］アヌレニル、フェナレン（ペリナフテン）、１，９−ジヒドロピレンまたはクリセン（１，２−ベンゾフェナントレン）である。単一の芳香族環は、典型的には、５、６、７または８個の骨格原子を有する。芳香族単位は、官能基または脂肪族基などの置換基を含み得る。用語「芳香族」は、ベンジル単位などの「アリールアルキル」をも含む。芳香族炭化水素単位はさらに、骨格内のみならず側鎖などの置換基内にも、ヘテロ原子を含み得る。そのようなヘテロ原子は、例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅである。複素芳香族炭化水素単位は、例えば、フラニル、チオフェニル、ナフチル、ナフトフラニル、アントラチオフェニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、ナフトキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾインドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキソニニル、オキセピニル、ベンゾオキセピニル、アゼピニル、チエピニル、セレンピニル、チオニニル、アゼシニル（アザシクロデカペンタエニル）、ジアゼシニル、アザシクロドデカ−１，３，５，７，９，１１−ヘキサエン−５，９−ジイル、アゾジニル、ジアゾシニル、ベンゾアゾシニル、アゼシニル、アザウンデシニル、チア［１１］アヌレニル、オキサシクロ−トリデカ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサエニルまたはトリアザアントラセニル単位である。
【０１４２】
用語「アリール脂肪族」は、１つ以上の芳香族単位と１つ以上の脂肪族単位とを含む炭化水素単位であって、１つ以上の芳香族単位が１つ以上の脂肪族単位に結合している炭化水素単位を指す。いくつかの実施形態において、炭化水素骨格は、アリール脂肪族単位の芳香族環に５、６、７または８個の骨格原子を含む。アリール脂肪族単位の例としては、１−エチル−ナフタレン、１，１’−メチレン−ビス−ベンゼン、９−イソプロピルアントラセン、１，２，３−トリメチル−ベンゼン、４−フェニル−２−ブテン−１−オール、７−クロロ−３−（１−メチルエチル）−キノリン、３−ヘプチル−フラン、６−［２−（２，５−ジエチル−フェニル）エチル］−４−エチル−キナゾリンまたは７，８−ジブチル−５，６−ジエチル−イソキノリンが挙げられる。
【０１４３】
この文書において用いられる用語「処置すること」および「処置」は、予防または防止
の手段、および治療効果を発展させる手段の双方に関する。「処置すること」および「処置」は、例えば、被験体の生命体における病理状態を含む異常状態を防止、緩慢化、軽減もしくは少なくとも部分的に緩和する、または消失させることを指す。用語「異常状態」は、概して、生命体の通常の機能とは異なる対応する生命体の細胞、器官または組織の機能を指す。異常状態は、例えば、細胞増殖、細胞分化または細胞の生存における変化に関連し得る。処置を必要とする者としては、疾患および／もしくは障害によって既に影響を受けている被験体ならびに、疾患／障害の発生する傾向にある者または疾患／障害の発生が防止されるべき者が挙げられる。処置は一般に、疾患または病理状態の存在および／または進行に関連する症候の進行を軽減、安定化または防止する。用語「処置すること」は、典型的には、被験体の細胞または組織に化合物を投与する方法を指す。
【０１４４】
この文書において用いられる用語「対抗すること」および「対抗する」は、不必要な生命体、この場合は有害齧歯動物を殺す作用を及ぼす手段に関する。「対抗すること」は、いくつかの実施形態において、用語「制御すること」に相当する意味を有する。「対抗すること」および「対抗する」は、例えば、有害齧歯動物の生命体における病理状態を含む異常状態を惹起し、亢進させ、その発生を可能にすることを含めて支持することを意味する。典型的には「対抗すること」は、有害齧歯動物の細胞または組織に化合物を供給する方法および／または使用を含む。用語「対抗すること」および「対抗する」はさらに、対応する化合物を有害齧歯動物の細胞または組織に供給できることを可能にする方法および／または使用の特徴を概して含む。本明細書において開示される方法および使用では、投与を可能にするような特徴は、典型的には、そのような方法および／または使用において用いられる活性剤の作用開始の時間枠に基づく。
【０１４５】
この文書において用いられる用語「からなる」は、用語「からなる」に先行するものを含みかつそれに限定することを意味する。したがって、用語「からなる」は、列挙された要素が要求され、または必要であり、その他の要素が存在し得ない、ということを示す。用語「から実質的になる」は、その用語に先行して定義されるいかなる要素をも含むという点および、対応する要素についてこの文書で明記されている活性または作用を変化させない他の要素、すなわちその活性または作用に干渉せず寄与しない他の要素が例えば試料中または組成物中に存在し得るという点で、理解されるべきである。一例を挙げると、殺鼠剤として有効な組成物の場合、その用語は、当該組成物が１つ以上の活性剤から実質的になる場合にそれが担体剤／賦形剤を含んでいてもよい、ということを意味する。したがって、用語「から実質的になる」は、定義された要素が要求されるもの、または必要なものであり、しかしその他の要素は場合によって選択され、定義された要素の作用または有効性にそれらが関与するか否かに応じて存在または欠如し得る、ということを示す。
【０１４６】
本明細書において用いられる場合、用語「約」は、当業者によって決定される一定値に対して許容可能な誤差範囲内にある値を指す。これは、各値の決定または測定の仕方、すなわち測定システムの限界に一部依存するであろう。「約」は、例えば、各領域での使用に応じて１以上の標準偏差内を指し示し得る。用語「約」は、量または値が、特定値または近似的に等しい他の何らかの値であり得る、ということを指し示すためにも用いられる。当該用語は、類似の値が、この文書において開示されるのと等価な結果または作用を促進する、ということを表現することを意図する。これに関連して「約」は、一定値の上および／または下１０％までの範囲を指し得る。いくつかの実施形態において、「約」は、一定値の上および／または下５％まで、例えば一定値の上および／または下２％までの範囲を指す。いくつかの実施形態において、「約」は、一定値の上および／または下１％までの範囲を指す。いくつかの実施形態において、「約」は、一定値の上および／または下０．５％までの範囲を指す。１つの実施形態において、「約」は、一定値の上および／または下０．１％までの範囲を指す。
【０１４７】
本明細書において用いられる場合、いくつかの要素間の接続詞用語「および／または」は、個々の選択肢と組み合わせの選択肢との両方を含むと理解されるべきである。例えば、２つの要素が「および／または」で連結されている場合、第１の選択肢は、２番目の要素を含まない１番目の要素の使用に関する。第２の選択肢は、１番目の要素を含まない２番目の要素の使用に関する。第３の選択肢は、１番目の構成要素と２番目の構成要素とを合わせた使用に関する。これらの選択肢はいずれも当該用語の意味の範囲内に入り、それゆえこの文書において用いられる用語「および／または」の条件を満たす、ということを理解すべきである。
【０１４８】
用語「低分子量」は、化合物、例えば、低分子量トロンビン阻害剤との関連において、約５０００Ｄａ以下の範囲内にある分子質量を指す。いくつかの実施形態において、低分子量化合物の質量は、約２０００Ｄａ以下の範囲内にあり得る。
【０１４９】
用語「プロドラッグ」は、齧歯動物などの動物の生命体内で、例えば酵素的、機械的および／または電磁的な手段によって所望の薬理作用または毒性作用を呈するその活性形態へと変換される化合物を指し示す。したがって、「プロドラッグ」は、それ自体が薬理学的／毒性学的には未だ不活性であるかまたは最終活性剤に比べてより少ない作用を呈する、活性剤の誘導体である。典型的には、プロドラッグは、安定性、特異性、毒性または生物学的利用能に関する挑戦に打ち勝つために用いられる。プロドラッグは、例えば、最終活性剤に比べて好都合な溶解度、組織適合性または放出性を有し得る。例えば、プロドラッグは、最終活性剤と比べて、生体内で溶媒和によって酵素的に除去される官能基に保護基を有するものであってもよい。別の例を挙げると、プロドラッグは、生体内で酸化および／もしくはリン酸化またはグリコシル化によって最終活性剤へと変換され得る。この場合、１つ以上の酵素および／または胃酸が関与し得る。代表的なプロドラッグは、例えば、親酸化合物をＣ１−６アルコールなどの適切なアルコールと反応させることによって得られるエステルなどのカルボン酸誘導体、親酸化合物をＣ１−６アミンなどの適切なアミンと反応させることによって得られるアミド、または塩基含有親化合物をカルボン酸化合物と反応させることによって得られるＣ１−６アシルアミンなどのアシル化塩基性基である。
【０１５０】
本明細書において用いられる用語「投与」は、化合物などの物質、例えば医薬化合物、または抗原などの別の試薬を被験体内に／被験体に送達、供給、挿入または輸送することのいずれの類をも指す。投与形態としては、経口投与、局所（局部）接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内および皮下への投与が挙げられる。本明細書に記載される適用および方法において、齧歯動物への投与は、典型的には、経口的に行われる。１つ以上の他の物質、例えば１つ以上の医薬活性剤「と組み合わせた」投与は、同時、つまり同時進行での、あらゆる順序での連続的な投与を含む。したがって、投与として誘引剤を適用する際には、その消費に関して集団内での時間および順序が齧歯動物に任されるという点で、齧歯動物の社会的行動を考慮する。
【０１５１】
齧歯動物が耐え得る塩、または齧歯動物が耐え得る投与形態は、齧歯動物に即時の悪影響を生じない塩または投与形態である。したがって、そのような塩またはそのような投与形態は、齧歯動物、特にラットが誘引剤または異なる類の活性剤供給の潜在的悪影響を察することを可能にしない。いくつかの実施形態において、齧歯動物が耐え得る塩、または齧歯動物が耐え得る投与形態は、薬学的に耐え得る塩、または薬学的に耐え得る投与形態である。
【０１５２】
対象物、例えば化合物の「有効量」は、用いられる用量計画にとって望ましい治療作用または毒性作用をもたらす、つまり特定の生理学的対象物に酵素阻害などの影響を与える、単回投薬として、または一連の投薬の一部としてのいずれかの量である。本事例におい
て、意図される目的は齧歯動物の死であり得る。用量は、齧歯動物の種類や大きさおよび、供給または投与の種類、およびその他の因子を含めて、数々の因子に依存する。
【０１５３】
この文書において用いられる場合、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」または「その（ｔｈｅ）」などの単数形は複数形を含む。例えば、「細胞」に対する参照には、個々の細胞および複数個の細胞の双方を含む。いくつかの事例では、各事例において単数形が複数形を含むことを示すために、用語「１つ以上の」を明示的に用いている。そのような明示的な表示は、単数形の一般的な意味を限定するものではない。特に明示しない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、これらの要素の各々を指すと理解されるべきである。例えば、用語「少なくとも１つ」は、２個、３個、４個またはそれより多い要素を含む。
【０１５４】
本明細書において用いられる場合、用語「から少なくとも実質的になる」は、用語「から実質的になる」および「からなる」を含むと理解されるべきである。したがって、用語「から少なくとも実質的になる」は、いくつかの実施形態において列挙された要素が要求され、または必要であり、その他の要素が存在し得ない、ということを示す。それゆえ、用語「から少なくとも実質的になる」は、いくつかの実施形態において列挙された要素が要求されるもの、または必要なものであり、しかしその他の要素は場合によって選択され、定義された要素の作用または有効性にそれらが関与するか否かに応じて存在または欠如し得る、ということをも指し示す。さらに、本明細書に明記される範囲内の値で達成されるのと実質的に同様の結果を達成するために、当該範囲を上下にわずかに変動させたものを用いるべきである。また、特に明示しない限り、範囲の開示は、最小値と最大値との間にある個々の値の全てを含む連続した範囲として提供されるものである。
【０１５５】
本明細書で開示される化合物、本明細書で開示される合剤、本明細書で開示される組成物、本明細書で開示される使用、および本明細書で開示される方法は、典型的には、血液凝固のプロセスに干渉する。ここで、概して、血液凝固が阻害される。この作用は原理的に既知であり、治療上、血餅の防止に用いられている。血餅の恐ろしい結末は、例えば、心臓発作、脳卒中または肺塞栓である。そのような治療上の作用には出血の危険性が伴う。しかし、ヒトにおいて望ましくない副作用であるこの薬物作用は、すぐには起こらないが致命的となる出血の形態を有しており、齧歯動物、特にラットに対抗する上では歓迎される効果である。
【０１５６】
止血では、最初に血小板（栓球）が組織構造体に付着し、凝集し合い、止血塊を形成する。いかなる特定の理論にもとらわれず、本開示による使用および方法における作用は、この凝集、したがって止血塊の形成が軽減され、場合によっては除外される、という点で理解され得る。この理解によれば、血小板の付着は通常、本明細書において開示される使用および本明細書において開示される方法の注力点ではない。
【０１５７】
止血では、活性化された血小板が付着し、粒形崩壊し、凝血促進性微粒子ならびにＡＤＰおよびトロンボキサンＡ２を分泌する。これらはその血小板受容体に結合し、さらなる血小板の活性化をもたらす。血小板の互いの凝集は、血小板上の受容体へのフィブリノゲンおよびＣａ２＋の結合によって容易になる。次の段階、すなわちフィブリン形成段階では、形成されたフィブリンが止血塊を固まらせる。したがって、事実上の血液凝固は、不溶性フィブリン内での可溶性フィブリノゲンの変換である。血液凝固の活性化は、第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、リン脂質およびＣａ２＋からプロトロンビナーゼ複合体をもたらす。血液凝固における重要な酵素は、プロテアーゼであるトロンビンである。トロンビンは、フィブリノペプチドＡおよびＢをフィブリノゲンから分離させることによってフィブリノゲンのフィブリンへの変換を触媒する。結果として生じるフィブリンモノマーは凝集してポリマーになる。
【０１５８】
ラット、マウス、ハタネズミ、ウサギ、オポッサムおよびジリスなどの齧歯動物を毒殺するためには、これまでのところ、数ある中で、ワルファリン、クマテトラリル（ｃｕｍａｔｅｔｒａｌｙｌ）（ｃｏｕｍａｔｅｔｒａｌｙｌともいう）、ジファシノン、フロクマフェン（ｆｌｏｃｕｍａｆｅｎ）（ｆｌｏｃｏｕｍａｆｅｎともいう）、ブロジファクムおよびブロマジオロンが用いられている。ワルファリンは（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−１−フェニル−ブチル）−クマリンであり、クマテトラリルは４−ヒドロキシ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−クマリンである。ジフェナクムは３−（３−ビフェニル−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−４−ヒドロキシクマリンであり、フロクマフェンは４−ヒドロキシ−３−［３−（４’−トリフルオロメチルベンジル−オキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル］クマリンであり、ブロジファクムは３−（３−（４’−ブロモ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−４−ヒドロキシクマリンであり、ブロマジオロンは３−［３−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシクマリンである。したがってそれはクマリンに関係している。クマリン、４−ヒドロキシ−クマリンまたは１，３−インダンジオンの誘導体は、酵素であるビタミンＫキノンレダクターゼおよびビタミンＫエポキシドレダクターゼを妨害することによるビタミンＫ拮抗薬である。
【０１５９】
ビタミンＫは、第ＩＩ、第ＶＩＩ、第ＩＸおよび第Ｘ凝固因子、ならびに凝固調節剤であるプロテインＣおよびプロテインＳを含む多数のタンパク質中のＮ末端グルタミン酸残基の翻訳後γカルボキシル化のための補因子として必要である。したがって、クマリン、例えばフェンプロクモン（Ｍａｒｃｕｍａｒ（登録商標）、Ｆａｌｉｔｈｒｏｍ（登録商標））またはワルファリン（Ｃｏｕｘｎａｄｉｎ（登録商標））は、間接的に作用する抗凝血剤である。ビタミンＫ依存性凝固因子の様々な生物学的半減期によれば、最大のクマリン作用は、かなり遅延した後、ヒトにおいては２４〜３６時間後にようやく顕在化する。ヒト患者におけるワルファリンの使用の危険性は、その治療上の余裕が狭いことである。過剰用量の場合、胃腸管、脳、副腎または網膜での出血が起こる。最適投薬量は個別に決定することが好ましい。殺鼠剤として用いる場合には、そのような考慮は何の役割も果たさず、むしろ致死量（ＬＤ）の達成が探求される。
【０１６０】
フェンプロクモンは、例えば血栓症の再発防止のため、または心房細動の場合に、血栓形成およびそれにより生じる塞栓を防止するためにヒトにおいて用いられる。ヒトに用いた場合における望まれない恐ろしい作用は、過剰投薬および同時の高血圧の場合に特に起こり得る重度の出血である。
【０１６１】
その他の２つの既知の殺鼠剤は、ジフェナクム（２−（ジフェニルアセチル）−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン）ピンドン（２−ピバロイル−１，３−インダンジオン）である。インダンジオン化合物としてそれらは、ビタミンＫ拮抗薬としてのクマリンと同様に作用する。
【０１６２】
クマリンおよびインダンジオン化合物の有効性は、動物体内での物質の緩慢な蓄積と、結果として生じる抗凝血の増大とに基づくものであり、そのために動物は徐々に内出血して死ぬ。特に、ただ単に漸進的に開始されるに過ぎない毒性作用は、クマリンおよびインダンジオン化合物を有害齧歯動物用の毒薬として大いに成功させた。
【０１６３】
クマリンまたはインダンジオン化合物が混合された誘引剤を取り込んだ場合にラットは最初のうちは生存したままであり、中毒の症候を示さない。それゆえ、誘引餌を定期的に食べるラットなどの野生齧歯動物は、誘引剤消費の直後または少し後に死ぬことはなく、最終的に内出血して死ぬまでもう数日間生きたままである。したがって、これも「毒味役
ラット」に有効である。それゆえ、ラットの防御的な社会的行動は効果的に回避され、駆除剤（クマリン／インダンジオン）を含有する誘引餌はラット集団によって忌避されない。それどころかラット集団全体が、遅れながらも完全に全ラット集団を排除する入手容易な誘引剤を食べる。クマリンまたはインダンジオン化合物を含む、定期的に供給される誘引剤は、このように、ラットの大集団の安全な排除を確実にもたらした。
【０１６４】
その一方で、クマリンおよびインダンジオン化合物の広範な使用ゆえに、全世界のラット系統のほぼ３分の１から半分においてクマリンおよびインダンジオン化合物に対する強い抵抗性を予期しておかねばならない。この抵抗性は、共存する代替的なチオール（ＳＨ）／ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）依存性のビタミンＫ還元経路に基づく。チオール依存性還元経路が通常非常に不十分に形成されているヒトの場合とは異なり、現在、この代替的なビタミンＫ還元経路を活性化できる種々のラット系統が存在する。駆除剤としてクマリンを長期的に使用する間に、チオール依存性還元経路は淘汰上の著しい利益をラットに提供する。クマリン誘引剤が非常に効率的に使用された何十年にも亘って、とりわけクマリン抵抗性の系統は撹乱を受けずに増殖でき、その結果、今日においてこれらのクマリン抵抗性ラット系統の著しい淘汰が生じた。
【０１６５】
本明細書に開示される使用および方法は、ビタミンＫ拮抗薬に加えて、抗血栓作用を呈するさらなる活性剤が殺鼠剤として議論されるに足る遅発性の作用を有する、という見解に基づく。
【０１６６】
本明細書に開示される使用および方法は、いくつかの実施形態では、齧歯動物に対して選択的である。これらの実施形態において、基礎をなす化合物は、例えば鳥類に対して同じ致命的な抗血栓作用を示さない。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される使用および方法は、好ましくは、例えばクマネズミ（ｒａｔｔｕｓ  ｒａｔｔｕｓ）、ｒａｔｔｕｓ  ａｎｄａｍａｎｅｎｓｉｓ、ドブネズミ（ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）、アゼネズミ（ｒａｔｔｕｓ  ａｒｇｅｎｔｉｖｅｎｔｅｒ）またはナンヨウネズミ（ｒａｔｔｕｓ  ｅｘｕｌａｎｓ）が属するラット（クマネズミ属）の種に関する。これらの実施形態において、基礎をなす化合物は、例えばマウスやハムスターに同じ致命的な抗血栓作用を示さない。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される使用および方法は、ラット（クマネズミ属）の種に対して選択的である。例えば、国際特許出願ＷＯ０１／４７９１９、ＷＯ０３／０２６６５２またはＷＯ０１／６４６４２およびＷＯ０１／６４６４３による化合物など、本明細書に開示される第Ｘａ因子の阻害剤の使用は、典型的にはクマネズミ属に対して選択的である。同様に、欧州特許出願ＥＰ２３４３２９０およびＥＰ１３３６６０５による阻害剤の使用は、典型的には選択的にクマネズミ属に関する。国際特許出願ＷＯ９７／２４１１８、ＷＯ０２／１００８３０、ＷＯ２０１３／０９２７５６およびＷＯ０３／０８４９２９による化合物の使用もまた、典型的にはラットの種に対して選択的である。
【０１６８】
一般的には使用がクマネズミ属に対して少なくとも概ね選択的となる化合物のさらなる例は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬である。したがって、国際特許出願ＷＯ９５／１４６８３およびＷＯ９３／１９０４６による阻害剤の使用は、典型的には選択的にクマネズミ属に関する。また、米国特許ＵＳ５７２１３６６および欧州特許ＥＰ０６５６３４８による化合物の使用も、典型的にはラットの種に対して選択的である。
【０１６９】
典型的に、殺鼠剤として適する化合物は、経口投与に適する製剤で提供される。本明細書において、活性剤自体は、経口的に、例えば水溶液で摂取されるために十分な極性の特徴を有していてもよい。また、いくつかの実施形態において、対応する製剤は、活性剤の
経口摂取を可能にする可溶化剤などの添加剤を含んでもよい。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、殺鼠剤として活性な化合物は、低分子量トロンビン阻害剤である。低分子量トロンビン阻害剤は、典型的には例えば基質類似体としてトロンビンの触媒中心を可逆的に妨害することによって、（フィブリンに結合した形態であっても）トロンビンを阻害する。これらは通常、ベンズアミジンおよびアルギニンに由来する基質類似型トリペプチド、その誘導体、またはペプチド模倣薬である。低分子量トロンビン阻害剤は、血栓塞栓障害の防止において治療上用いられているか、または用いられてきた。
【０１７１】
ペプチド模倣薬の一実例は、国際特許出願ＷＯ１９９４／０２９３３６および／またはＷＯ１９９７／２３４９９による化合物である。これらは例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る。
【０１７２】
【化４１】
2019206543.tif 000042
【０１７３】
この式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、またはＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり得る。ここで、Ａ１はＣ１〜Ｃ５アルキレンを表し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ（水素）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、２−ナフチルであるか、またはＲ１がＡ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である場合にＲ４およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニルになっている。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はプロピル基またはイソプロピル基である。
【０１７４】
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり、式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ１７アルキル、フェニルまたは２−ナフチルであり得、それらはいずれも場合によりＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ７は、（ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルフェニル、フェニルもしくは２−ナフチルであってもよく、それらはいずれも場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロもしくはハロゲンで置換されていてもよく、または（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２アルキルであってもよく、それは場合によりＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１７５】
上記化合物の一例は、高い親和性でトロンビンの活性中心に可逆的に結合するメラガトランである。メラガトランは、Ｒ１として水素原子を含む。プロドラッグ形態であるキシメラガトラン（エキサンタ、Ｅｘａｒｔａ、Ｅｘａｎｔａｎ（登録商標））は、Ｒ１としてエチル基を含む。それは、ヒトに経口投与することができ、吸収された後に速やかに活性型メラガトランに変換される。３５日を超えて投与すると肝臓毒性の危険性が伴うため、当該活性剤はヒトにおける使用が認可されていない。
【０１７６】
適切なペプチド模倣薬の別の実例は、国際特許出願ＷＯ１９９８／３７０７５による化
合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物、または齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグを含み得る：
【０１７７】
【化４２】
2019206543.tif 000043
【０１７８】
Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４はメチルである。Ａｒ３は、場合によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基もしくはＣ１−３アルコキシ基で置換された、フェニレン基またはナフチレン基であるか、あるいは、炭素骨格において場合によりＣ１−３アルキル基で置換された、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基である。いくつかの実施形態において、Ａｒ３はフェニレン基である。Ａｒ４は、場合によりフッ素原子で置換されたフェニル基、または２−ピリジニル基である。Ｒ２５は、（ａ）カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基もしくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であるか、または（ｂ）ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基もしくはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２−３アルキル基であり、上記基において、窒素原子に隣接して配置されているα炭素は、置換されていなくてもよい。
【０１７９】
Ｅはシアノ基またはＲ２６ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）基を表し、式中、Ｒ２６は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、または生体内で切断可能な残基（ＷＯ１９９８／３７０７５参照）である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ＷＯ１９９８／３７０７５による化合物は、下記式で表され得るか、またはラットなどの齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０１８１】
【化４３】
2019206543.tif 000044
【０１８２】
Ｒ１４９は、窒素原子に隣接して配置されているα炭素が置換されていなくてもよいことを条件として、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基もしくは１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
【０１８３】
ＷＯ１９９８／３７０７５によるベンズアミジン基を有するベンゾイミダゾール誘導体は、競合的、可逆的および直接的なトロンビン阻害剤であるダビガトランである。生体内でダビガトランに変換されるプロドラッグであるダビガトランエテキシラート（プラダキサ（Ｐｒａｄａｘａ）（登録商標））は、国際特許出願ＷＯ０３／０７４０５６に詳しく記載されている。ダビガトランは、待機的手術の膝置換または股関節置換の後での静脈における血餅形成を防止するため、および心房細動や脳卒中の危険性を有する患者における脳卒中を防止するために、ＥＵで承認されている。ヒトにおけるその最も一般的な有害な薬物作用（副作用）は、胃腸管出血である。
【０１８４】
ペプチド模倣薬の別の例は、米国特許ＵＳ４１０１６５３による化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０１８５】
【化４４】
2019206543.tif 000045
【０１８６】
この式中、Ａｒは、とりわけ、フェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ナフチル、ナフトキノンまたはインダンであり得る。Ｒ８は、下記式の残基または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る（ＵＳ４１０１６５３参照）：
【０１８７】
【化４５】
2019206543.tif 000046
【０１８８】
ここで、Ｒ９は、とりわけ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたは５−インダニルであり得る。Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルまたはアルコキシであり得る。
【０１８９】
そのような低分子量トロンビン阻害剤の別の例は、アルガトロバン（アルガトラ（Ａｒｇａｔｒａ）（登録商標））である。アルガトロバンは、アルギニン誘導体であるが、非経口投与されなければならない。しかしながらそれは、経口摂取もされるミセル系製剤で投与され得る。そのような製剤は、米国特許出願ＵＳ５６７９６９０に記載されている。そのような化合物の脂質エマルションも、欧州特許出願ＥＰ０６０８８２８に記載されている。析出および凍結乾燥によって得られ、経口摂取に適するはずであるアルガトロバンの固形塩は、米国特許出願ＵＳ２００９／０２２１６３７において開示されているアルガトロンも出血の傾向を増大させ、そのためここでも出血が有害な薬物作用である。
【０１９０】
低分子量トロンビン阻害剤の別の例は、国際特許出願ＷＯ２０１４／０２８３１８によ
る化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０１９１】
【化４６】
2019206543.tif 000047
【０１９２】
この式中、ｍは０または１である。Ｒ４３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、またはＲ４７と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨまたは−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２であり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨである。Ｒ４７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、またはＲ４３と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。
【０１９３】
低分子量トロンビン阻害剤の別の例は、国際特許出願ＷＯ２０１４／０５８５３８による化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０１９４】
【化４７】
2019206543.tif 000048
【０１９５】
この式中、Ｒ４１は、水素であってもよく、またはＲ４２と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。Ｒ４２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、またはＲ４３と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していても、もしくはＲ４１と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。Ｒ４３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、またはＲ４２と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を形成していてもよい。Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨまたは−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨであり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、殺鼠剤として活性な化合物は、トロンビン受容体拮抗薬である。トロンビン受容体拮抗薬は、血小板上に主に見受けられる、特にトロンビンによって活性化されるプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）を妨害する。このようにして、血小板に対する、したがって血液凝固に対するトロンビンの作用は阻害される。いくつかの実施形態において、トロンビン受容体拮抗薬は、トロンビン受容体ＰＡＲ−１の拮抗薬で
ある。
【０１９７】
例えば、トロンビン受容体ＰＡＲ−１の拮抗薬は、欧州特許出願ＥＰ１８１３２８２による２−イミノピロリジン化合物であり得る。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０１９８】
【化４８】
2019206543.tif 000049
【０１９９】
この式中、Ａｒ２はとりわけ、フェニル基またはモルホリノ基であり得、当該フェニル基は、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジニル基またはピロリジニル基で置換されていてもよい。本明細書において、一般に、Ａｒ２および／またはそれに含まれるフェニル基は、ＥＰ１８１３２８２に記載されているように置換されていてもよい。
【０２００】
上記式中、Ｘ１はＨまたはハロゲンであり得る。Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、メトキシまたはエトキシであり得る。
【０２０１】
ＥＰ１８１３２８２によるトロンビン受容体拮抗薬の一例は、Ｅ５５５５としても知られるアトパキサールである。アトパキサールは、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−４−フルオロ−３−イミノ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタノン−ヒドロブロミドのＩＵＰＡＣ名を有する臭化水素酸塩である。２つの第ＩＩ相試験において、肝臓酵素の増加が認められた。１つの研究で認められた出血は、統計学的に有意でないと示された。
【０２０２】
トロンビン受容体ＰＡＲ−１の拮抗薬は、さらに、オーストラリア原産のモクレンの樹皮に由来するヒンバシンアルカロイドの誘導体、例えば、米国特許出願ＵＳ２００３／２１６４３７または国際特許出願ＷＯ０３／０８９４２８による化合物であってもよい。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２０３】
【化４９】
2019206543.tif 000050
【０２０４】
この式中、Ｈｅｔ１は、１〜９個の炭素原子と１、２、３または４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳとを含む、５〜１０原子の単環式またはニ環式の複素芳香族基である。Ｈｅｔ１は、ハロゲン、−ＯＨ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アミノおよびアミノアルキルの組から選択される１つまたは２つの置換基を有していてもよい。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔ１はフ
ェニル基またはベンジル基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔ１はヘテロアリール基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔ１は、置換基を有さないアリール基またはヘテロアリール基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔ１は、置換基としてＣＦ３基またはＣＮ基を有するアリール基またはヘテロアリール基で置換されている。対応するアリール基は、いくつかの実施形態において、フェニル基である。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔ１は、フッ素原子を置換基として有するアリール基またはヘテロアリール基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔ１は、Ｂ１基に結合したピリジル基を含む。
【０２０５】
Ｂ１は、（ＣＨ２）ｎ１、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ３、または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１は０〜５であり、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立に、０〜２である。いくつかの実施形態において、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立に、０または１である。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｂ１は、トランス−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである。
【０２０６】
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、またはＵＳ２００３／２１６４３７において明記されている別の基である。ここで、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、またはＵＳ２００３／２１６４３７において明記されているさらなる基などの基であり得る。
【０２０７】
ＵＳ２００３／２１６４３７によるトロンビン受容体拮抗薬の一例は、ＳＣＨ５３０３４８としても知られるボラパクサール（ゾンティビティ（Ｚｏｎｔｉｖｉｔｙ）（登録商標））である。これは、Ｎ−［（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＲ，９ａＲ）−４−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジル］ビニル］−３−メチル−１−オキソ−３ａ，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，９ａ−デカヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソベンゾフラン−７−イル］カルバメートである。この化合物は、心臓発作、脳卒中および心血管性の死の危険性を低減する使用のために米国で承認されている。頭部内の出血の危険性が高いことから、脳卒中、一過性脳虚血発作（略してＴＩＡ）または頭部内の出血を以前に有していた患者にボラパクサールを使用してはならない。一般に、ヒトにおけるボラパクサールの使用の有害作用は、頭蓋内出血である。
【０２０８】
トロンビン受容体ＰＡＲ−１の拮抗薬はまた、国際特許出願ＷＯ０１／９６３３０による化合物であってもよい。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２０９】
【化５０】
2019206543.tif 000051
【０２１０】
この式中、Ｈｅｔ２は、１〜１３個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４原子の単環式、ニ環式または三環式の複素芳香族基である。Ｂ２は、（ＣＨ２）ｎ１−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ
１３Ｃ（Ｏ）、
【０２１１】
【化５１】
2019206543.tif 000052
【０２１２】
、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ３、または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１〜ｎ３は上記に定義したとおりである。Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルコキシ）−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−６アルキル）およびアミノ−（Ｃ１−６アルキル）である。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。
【０２１３】
この式中、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、数ある中で、Ｈ、Ｒ１６（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｒ１６（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、Ｒ１６（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、Ｒ１６（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７アリール、（Ｒ１７アリール）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９、−Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９、またはＷＯ０１／９６３３０において明記されているさらなる基である。ここで、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、またはＷＯ０１／９６３３０において明記されている別の基であり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＷＯ０１／９６３３０において明記されている別の基である。
【０２１４】
別の例を挙げると、トロンビン受容体ＰＡＲ−１の拮抗薬は、欧州特許出願ＥＰ１８６７３３１による化合物であってもよい。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２１５】
【化５２】
2019206543.tif 000053
【０２１６】
この式中、Ｂは、さらなる置換基を場合により含んでいてもよい単環式芳香族環である。Ｒ４９は、−ＮＨＣＯＲ５３、−ＮＨＳＯ２Ｒ５４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ５５）（Ｒ５６）、−ＮＨＣＯＯＲ５７または−ＣＯＮＨＲ５８のうちの１つの基である。ここで、Ｒ５３〜Ｒ５８はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換されている炭化水素基、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルコキシ基である。同様に、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ、Ｈ、場合により置換されている炭化水素基、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルコキシ基である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、殺鼠剤として活性な化合物は、第Ｘａ因子の阻害剤である。いくつかの実施形態において、第Ｘａ因子の阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０１／４７９１９によるオキサゾリジノン化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式のオキサゾリドン、または齧歯動物が耐え得るその塩、水和物および／もしくはプロドラッグ
であり得る。
【０２１８】
【化５３】
2019206543.tif 000054
【０２１９】
この式中、Ｒ２７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノメチル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（それは場合によっては同様に、ハロゲンによる一置換体または多置換体であってもよい）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、イミダゾリニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルバモイルまたは、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−アミノカルボニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２７は、チオフェン環の４位に配置されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２７は、チオフェン環の５位に配置されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２７は、塩素原子である。Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、同一であるかまたは異なっており、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２９およびＲ３０は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は水素である。Ｒ２８は、次の基のうちの１つを表す：Ａ’−、Ａ’−Ｍ’、Ｄ’−Ｍ’−Ａ’−、Ｂ’−Ｍ’−Ａ’−、Ｂ’−、Ｂ’−Ｍ’−、Ｂ’−Ｍ’−Ｂ’−およびＤ’−Ｍ’−Ｂ’−。ここで、残基Ａ’は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールを示し、残基Ｂ’は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ酸化物）およびＯの組からの１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環を示す。残基Ｄ’は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ酸化物）およびＯの組からの１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式の４〜９員環の複素環を示し、残基Ｍ’は、ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または共有結合を示す。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、ＷＯ０１／４７９１９によるオキサゾリドンは、下記式を有するか、またはラットなどの選択された齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである。
【０２２１】
【化５４】
2019206543.tif 000055
【０２２２】
環Ｄは、窒素原子を介してフェニレン環に結合した飽和の５または６員環の複素環である。環Ｄは、連結された窒素原子に直接隣接するカルボニル基を含み、Ｓ、ＮおよびＯの組からのヘテロ原子を含んでもよい。Ｒ１４７は水素、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノである。Ｒ２７、Ｒ２９およびＲ３０は、先に定義したとおりである。
【０２２３】
ＷＯ０１／４７９１９による第Ｘａ因子の直接阻害剤の一例は、リバーロキサバン（イグザレルト（Ｘａｒｅｌｔｏ）（登録商標））である。リバーロキサバンは、経口的に作用する抗凝血剤である。本明細書において言及した他の化合物と同様に、ヒトに適用された場合のリバーロキサバンの有害な薬物作用は、臨床上の著しい急性出血である。
【０２２４】
第Ｘａ因子の阻害剤の別の例は、米国特許出願ＵＳ２００３／１９１１１５または国際特許出願ＷＯ０３／０２６６５２によるオキサゾリジノン化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２２５】
【化５５】
2019206543.tif 000056
【０２２６】
この式中、環Ａは、０〜２個の基Ｒ３３ａで置換されたＣ３〜Ｃ１０炭素環であるかまたは、０〜２個の基Ｒ３３ａで置換された、炭素原子と１、２、３もしくは４個のヘテロ原子とからなる５〜１２員環の複素環であるかのいずれかである。５〜１２員環の複素環の各ヘテロ原子としては、Ｎ、ＯまたはＳが挙げられる。いくつかの実施形態において、環Ａはフェニレン環である。
【０２２７】
縮合環ＰおよびＭにおいて、Ｐは、５、６もしくは７員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１、２もしくは３個のヘテロ原子とからなる５、６もしくは７員環の複素環である。５、６または７員環の複素環のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである。環Ｐは、０〜３個の基Ｒ３４ａと０〜２個のカルボニル基とで置換されており、環に０〜３個の二重結合を含む。
【０２２８】
Ｒ３３ａは、例えば、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、ニトロ、アミノまたはアミドであり得る（ＵＳ２００３／１９１１１５も参照）。Ｒ３４ａは、例えば、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ３５、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｒ−Ｒ３５、−（Ｃ（ＣＨ３）２）ｒ−Ｒ３５、アルコキシ、チオアルキルまたはアミノであり得、式中、Ｒ３４ａは、Ｎ−ハロ結合、Ｎ−Ｓ−結合またはＮ−ＣＮ−結合を形成しないものであり、ｒは、数字０、１、２、３、４、５および６のうちの１つである。Ｒ３５は、とりわけ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、ＣＦ３、アミノ、アミド、カルボキシ、スルホキシまたはカルボニルであり得る。Ｒ３６は、とりわけ、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、カルボニル、アミド、スルホキシまたはスルファミドであり得る（ＵＳ２００３／１９１
１１５も参照）。
【０２２９】
Ｍは、３〜１０員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１、２もしくは３個のヘテロ原子とからなる４〜１０員環の複素環である。４〜１０員環の複素環のヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳである。環Ｍは、０〜３個の基Ｒ３４と０〜２個のカルボニル基とで置換されており、環に０〜３個の二重結合を含む。
【０２３０】
上記式中、Ｒ３７は、とりわけ、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３またはアミノであり得る。いくつかの実施形態において、置換基Ｒ３７を含むフェニル残基は、
【０２３１】
【化５６】
2019206543.tif 000057
【０２３２】
の構造を有する。いくつかの実施形態において、置換基Ｒ３７を含むフェニル残基は、構造
【０２３３】
【化５７】
2019206543.tif 000058
【０２３４】
のうちの１つを有する。いくつかの実施形態において、置換基Ｒ３７を含むフェニル残基は、構造
【０２３５】
【化５８】
2019206543.tif 000059
【０２３６】
を有する。いくつかの実施形態において、置換基Ｒ３７を含むフェニル残基は、構造
【０２３７】
【化５９】
2019206543.tif 000060
【０２３８】
のうちの１つを有する。
ＵＳ２００３／１９１１１５およびＷＯ０３／０２６６５２による第Ｘａ因子の直接阻害剤の一例は、アピキサバン（エリキュース（Ｅｌｉｑｕｉｓ）（登録商標））であり、それも経口的に作用するそれは、待機的な整形外科手術後の静脈血栓塞栓症を予防するため、ならびに非弁膜症性心房細動を有する成人患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症を防止するためにＥＵにおいて承認されている。さらにそれは、肺塞栓症および深部静脈血栓症の治療および再発防止のためにＥＵにおいて承認されている。ここでも、ヒトにおける有害な薬物作用は、重度の出血の危険性である。
【０２３９】
第Ｘａ因子の阻害剤の別の例は、欧州特許出願ＥＰ２３４３２９０による化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２４０】
【化６０】
2019206543.tif 000061
【０２４１】
この式中、Ｑ１は、飽和もしくは不飽和の５もしくは６員環の炭化水素環、飽和もしくは不飽和の５〜７員環の複素環基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基である。いくつかの実施形態において、Ｑ１は、５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン残基である。Ｘ２は酸素原子または硫黄原子である。Ｂ１０はＮまたはＣＨ２であり得る。Ｒ３８は、とりわけ、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アミノアルキル、アシル、アシルアミノアルキルを含むアシルアミノ、カルバモイル、アリール、またはアラルキルであり得る（ＥＰ２３４３２９０参照）。Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、アルキル基またはアルコキシ基である。Ｑ４は、アリール基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルケニル基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、置換されていてもよい。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、ＥＰ２３４３２９０による化合物は、下記式を有するか、または齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０２４３】
【化６１】
2019206543.tif 000062
【０２４４】
この式中、Ｒ１４８は塩素または臭素である。Ｘ２およびＲ３８は、上記に示したとおりである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、ＥＰ２３４３２９０による化合物は、下記式を有するか、または齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０２４６】
【化６２】
2019206543.tif 000063
【０２４７】
ここでもまた、Ｘ２およびＲ３８は、上記に示したとおりである。
上記構造式中、残基Ｒ３８で置換されたシクロヘキサン環は、例えば、構造
【０２４８】
【化６３】
2019206543.tif 000064
【０２４９】
を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３８とシクロヘキサン環との組み合わせは、構造
【０２５０】
【化６４】
2019206543.tif 000065
【０２５１】
または構造
【０２５２】
【化６５】
2019206543.tif 000066
【０２５３】
を有し得る。いくつかの実施形態において、シクロヘキサン環を含むそのような基は、構造
【０２５４】
【化６６】
2019206543.tif 000067
【０２５５】
または構造
【０２５６】
【化６７】
2019206543.tif 000068
【０２５７】
を有し得る。残基Ｒ３８で置換されたピペリジン環が存在しておりシクロヘキサン環が存在しない実施形態において、残基Ｒ３８で置換されたピペリジン環は構造
【０２５８】
【化６８】
2019206543.tif 000069
【０２５９】
または構造
【０２６０】
【化６９】
2019206543.tif 000070
【０２６１】
を有し得る。
経口投与され得るＥＰ２３４３２９０による第Ｘａ因子の一例は、エドキサバン（リクシアナ（Ｌｉｘｉａｎａ）（登録商標）、Ｓａｖａｙｓａ（登録商標））である。欧州特許出願ＥＰ２３７４４５６ではエドキサバンについてより詳しく説明されている。既知の有害な薬物作用（ｅｆｆｅｘｔｓ）は、鼻血や非月経性の重篤な膣出血などの出血である。
【０２６２】
国際特許出願ＷＯ０１／６４６４２およびＷＯ０１／６４６４３による化合物もまた、第Ｘａ因子の阻害剤の一例である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または
、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２６３】
【化７０】
2019206543.tif 000071
【０２６４】
この式中、Ｚ’およびＺ’’はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ５９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。Ｒ６１およびＲ６３は、例えばＨである。Ｒ６０およびＲ６２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＭｅである。Ｒ６４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅである。
【０２６５】
経口投与され得るＷＯ０１／６４６４２およびＷＯ０１／６４６４３による第Ｘａ因子阻害剤の一例は、ベトリキサバン（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバムイミドイル）−ベンゾイル］アミノ）−５−メトキシベンズアミド）である。薬物としてのベトリキサバンについても、ヒトにおける有害反応として出血が認められた。
【０２６６】
第Ｘａ因子の阻害剤の別の例は、欧州特許出願ＥＰ１３３６６０５による化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２６７】
【化７１】
2019206543.tif 000072
【０２６８】
この式中、環Ｅは、ベンゼン環であるか、またはＮ、ＳもしくはＯであり得るヘテロ原子を１、２もしくは３個有し含む５もしくは６員環の複素環である。Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＨ２−である。Ｒ６５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシの基である。Ｒ６６およびＲ６７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＳ−（Ｃ１−６アルキル）である。Ｒ６８は、Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは糖残基である。Ｒ６９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または、Ｎ、ＳもしくはＯであり得るヘテロ原子を１、２もしくは３個含む５もしくは６員環の複素環である。
【０２６９】
ダレキサバン（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−４−メトキシベンズアミド）は、ＥＰ１３３６６０５による第Ｘａ因子の阻害剤の一例であり、薬物としてのその開発は、有害作用としての出血のために進められなかった。
【０２７０】
第Ｘａ因子の阻害剤の一例はまた、国際特許出願ＷＯ９７／２４１１８による化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２７１】
【化７２】
2019206543.tif 000073
【０２７２】
この式中、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立に、Ｈまたは＝ＮＲ８２である。ここで、Ｒ８２は、Ｒ８２ａＯ２Ｃ−、Ｒ８２ａＯ−、ＨＯ−、アミノ、ＣＮ、Ｒ８２ａＣＯ−、ＨＣＯ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、アラルキルまたはヘテロアラルキルのうちの１つの基であり、Ｒ８２ａはアルキル、アラルキルまたはヘテロアルキルである。Ｒ７２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−６アルキル）またはＣＨ２Ｓ−アリールである。Ｒ７３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは、ＣＨ２−ヘテロアリールを含むＣＨ２−アリールである。Ｒ７４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ７５は、アルキル、アルケニルまたは、ヘテロアリールを含むアリールであり、対応するアリール基自体は、ヘテロアリール基を含む別のアリール基に結合していてもよい。
【０２７３】
オタミキサバン（メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−３−｛［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタノエート）は、ＷＯ９７／２４１１８による第Ｘａ因子の阻害剤の一例であり、薬物としてのその開発は進められなかった。
【０２７４】
第Ｘａ因子の阻害剤の別の例は、国際特許出願ＷＯ０２／１００８３０による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２７５】
【化７３】
2019206543.tif 000074
【０２７６】
この式中、Ｘ５は、とりわけ、（ｉ）ＣＦ３、Ｆ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−フェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の複素環、または（ｉｉ）第２の環としてのフェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基または、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の芳香族複素環であって、上記式の複素環と縮合している第２の環、のうちの１つ以上の置換基を表す（ＷＯ０２／１００８３０も参照）。
【０２７７】
Ｂ３は下記基のうちの１つである：
【０２７８】
【化７４】
2019206543.tif 000075
【０２７９】
ここで、ａｌｋはＣ２〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンであり、ＴはＳ、ＯまたはＮであり、ＷはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ＺはＨ、ＯＨまたはハロゲンである。上記式中、Ｒ７６は、とりわけ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、フェニルまたは５〜６員環の芳香族複素環基であり得る。Ｒ７７およびＲ７８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣＦ３である。
【０２８０】
第Ｘａ因子の阻害剤の別の例は、国際特許出願ＷＯ２０１３／０９２７５６による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２８１】
【化７５】
2019206543.tif 000076
【０２８２】
この式中、Ｂ４は下記の両方の基のうちの１つである：
【０２８３】
【化７６】
2019206543.tif 000077
【０２８４】
または
【０２８５】
【化７７】
2019206543.tif 000078
【０２８６】
ここで、Ｒ８３およびＲ８４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲ８３およびＲ８４は、それらに結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳのヘテロ原子を１または２個含む３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成している。Ｒ８５はＨ，ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２８７】
上記式中、Ｒ７９は、とりわけ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である（ＷＯ２０１３／０９２７５６参照）。Ｒ８０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｒ８１はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である。
【０２８８】
さらに、第Ｘａ因子の阻害剤の一例は、国際特許出願ＷＯ０３／０８４９２９による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグである：
【０２８９】
【化７８】
2019206543.tif 000079
【０２９０】
この式中、Ｒ８６は水素またはフッ素である。
本明細書に開示される方法および／または本明細書に開示される使用では、さらに、線維素溶解作用があり、したがって線維素の切断を促進または惹起する化合物を用いてもよい。そのような化合物は、それゆえ、血餅の溶解を引き起こす。線維素溶解は、血液凝固とは別に独立したプロセスとして分類され、その開始はより遅く、それは血液凝固に対して調節的にふるまう。したがって、線溶亢進をもたらす化合物によって同様に出血がもたらされ得る。
【０２９１】
本開示による方法および／または使用に適する活性剤は、プラスミノーゲン活性化抑制因子（ＰＡＩ）の阻害剤、例えばプラスミノーゲン活性化抑制因子タイプ１（ＰＡＩ−１）の阻害剤であってもよい。プラスミノーゲン活性化抑制因子１は、組織特異的プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）およびウロキナーゼを阻害する。両酵素すなわちｔ−ＰＡおよびウロキナーゼは、不活性なプラスミノーゲンをプラスミンに変換し、次いでそれはフィブリンポリマーを分解する。したがってＰＡＩ−１は、プラスミン活性化を妨害することによって血栓を形成することにより、迅速な止血に寄与する。適切な阻害剤によって、ＰＡＩ−１のこの作用を阻害することができる。
【０２９２】
ＰＡＩ−１の阻害剤の一実例は、欧州特許出願ＥＰ２６０７３４８による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２９３】
【化７９】
2019206543.tif 000080
【０２９４】
この式中、Ｒ８７およびＲ８８はそれぞれ独立に、Ｈ，ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニ
ル基またはヘテロアリールである。Ｘ６はＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｂ５は、ＣＯＯＨ、生体内でＣＯＯＨに変換され得るアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルキルオキシカルボニルの基である（ＥＰ２６０７３４８参照）。
【０２９５】
Ｌは、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１−〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ、Ｃ１−〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨＣＯ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨである。Ａは、次の基のうちの１つである：１もしくは２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣＦ３で置換されたベンジル、場合により置換（ＥＰ２６０７３４８参照）されている１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、場合により置換されている２−チオフェニル、２−フラニル、または場合により置換されている１−シクロヘキセニル。
【０２９６】
ＰＡＩ−１の阻害剤の別の例は、英国特許出願ＧＢ２３７２９８６による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０２９７】
【化８０】
2019206543.tif 000081
【０２９８】
この式中、ｎは１、２、３、４、５または６〜１０の整数である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。Ｒ９８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ’Ａｒのうちの１つの残基であり、式中、ｎ’は１、２、３、４または５〜１０の整数である。Ｘ７はＣＨＲ９０または−Ｃ（Ｒ９１）＝Ｃ（Ｒ９２）−であり、式中、Ｒ９０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和炭素環基または不飽和複素環基である。Ｒ９１およびＲ９２は、それらに結合している炭素原子と一緒に、場合により置換されているベンゼン環を形成している。Ｚ１はテトラゾールまたはＣＯＯＲ９３であり、式中、Ｒ９３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかである。
【０２９９】
本開示の枠組み内において適する活性剤は、血小板機能阻害剤、すなわち栓球凝集阻害剤であってもよい。栓球凝集阻害剤は、血小板上のアデノシン二リン酸受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬であり得る。そのような拮抗薬の結合によって、この受容体に対するＡＤＰの結合が妨害され、血小板凝集が阻害される。
【０３００】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の一例は、米国特許ＵＳ４０５１１４１およびＵＳ４５９１５９２によるチエノピリジン化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３０１】
【化８１】
2019206543.tif 000082
【０３０２】
この式中、Ｒ９４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ９５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。Ｒ９６はＨまたはハロゲンである。
【０３０３】
対応する化合物は、血小板上のＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の非競合的な不可逆的拮抗薬である。ＵＳ４０５１１４１およびＵＳ４５９１５９２による経口投与可能なチエノピリジン化合物の一例は、チクロピジン（チクリッド（Ｔｉｋｌｙｄ）（登録商標））である。チクロピジンは、生体内で活性代謝物に変換されるプロドラッグである。
【０３０４】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の別の例は、欧州特許ＥＰ００９９８０２または米国特許ＵＳ４５２９５９６による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３０５】
【化８２】
2019206543.tif 000083
【０３０６】
この式中、Ｙ１は、−ＯＲ９８または−Ｎ（Ｒ９９）Ｒ１００の基である。Ｒ９８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。上記式中、Ｒ９９およびＲ１００およびＲ９７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０３０７】
クロピドグレル（Ｉｓｃｏｖｅｒａ、プラビックス（Ｐｌａｖｉｘ）（登録商標））は、ＥＰ００９９８０２およびＵＳ４５２９５９６による経口投与可能な栓球凝集阻害剤である。米国特許ＵＳ４８４７２６５には、クロピドグレルについての記載がある。クロピドグレルも、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の非競合的な不可逆的拮抗薬として作用する活性代謝物へと生体内でただ単に変換されるに過ぎないプロドラッグである。ヒトにおいて、チクロピジンまたはクロピドグレルの経口投与後の最大の凝集阻害は４〜６日後に達成される。有害な薬物作用としては、鼻血、胃出血もしくは腸出血、血腫、または血尿などの出血が挙げられる。
【０３０８】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の別の例は、欧州特許ＥＰ００９９８０２または米国特許ＵＳ５２８８７２６による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３０９】
【化８３】
2019206543.tif 000084
【０３１０】
この式中、Ｒ１０１は、とりわけ、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ａｒ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１８アルカノイルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシである（ＵＳ４５２９５９６参照）。Ｒ１０２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルケノイル、（３〜７個の環原子を含む）Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、置換ベンゾイル、または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イルである。Ｙ２はＮ、ＯまたはＳである。Ｒ１０３は、とりわけ、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはカルボキシ基である（ＵＳ４５２９５９６参照）。
【０３１１】
ＥＰ  ０  ０９９  ８０２またはＵＳ５２８８７２６による化合物の一実例は、プラスグレル（（ＲＳ）−［５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］アセテート）である。欧州特許ＥＰ１２９８１３２および米国特許ＵＳ６６９３１１５には、プラスグレルについての記載がある。チクロピジンおよびクロピドグレルと同様に、プラスグレルは、生体内でチオール含有活性代謝物に変換されるプロドラッグである。プラスグレルも、血小板上のＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の非競合的な不可逆的拮抗薬である。ここでも、ヒトにおける有害作用として出血が知られている。プラスグレルおよびクロピドグレルによる処置の間の出血危険群としては、とりわけ、７５歳を上回る患者と体重６０ｋｇ未満の患者とが識別されている。
【０３１２】
さらに、国際特許出願ＷＯ２００８／０５４７９６による化合物は、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の一例である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３１３】
【化８４】
2019206543.tif 000085
【０３１４】
この式中、Ｒ１０４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１−〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−〜Ｃ８−アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−〜Ｃ８−アルキルである。Ｒ１０５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルである。Ｒ１０６およびＲ１０７は、それぞれ独立にＨであるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒に５または６員環の複素環を形成している。Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）である。
【０３１５】
【化８５】
2019206543.tif 000086
【０３１６】
は、対応する結合が、いくつかの実施形態では単結合であり得、いくつかの実施形態では二重結合であり得る、ということを示す。
【０３１７】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の別の例は、国際特許出願ＷＯ２００８／０５４７９５による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３１８】
【化８６】
2019206543.tif 000087
【０３１９】
この式中、Ｒ１０８は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルである。Ｒ１０９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルである。
【０３２０】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の別の例は、国際特許出願ＷＯ２０００／３４２８３による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３２１】
【化８７】
2019206543.tif 000088
【０３２２】
この式中、Ｒ１１０は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。Ｒ１１１は、例えば１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ３〜Ｃ５アルキルである。Ｒ１１２は、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルである。
【０３２３】
ＷＯ２０００／３４２８３によるトリアゾロ（４，５−Ｄ）−ピリミジン化合物の一例は、チカグレロール（ブリリンタ（Ｂｒｉｌｉｎｔａ）（登録商標）、Ｂｒｉｌｉｑｕｅ（登録商標）、Ｐｏｓｓｉａ（登録商標））である。この拮抗薬は、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の可逆的拮抗薬である。チカグレロールについても、ヒトに使用された場合の有害作用として重度および軽度の出血が知られている。
【０３２４】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の一例は、国際特許出願ＷＯ２００８／１２８６４７による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３２５】
【化８８】
2019206543.tif 000089
【０３２６】
この式中、Ｒ１１３は、とりわけ、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得る。Ｒ１１４〜Ｒ１１８はそれぞれ独立に、とりわけ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは、場合によって置換されているフェニルである（ＷＯ２００８／１２８６４７も参照）。Ｚ２は、アルキレニル基、アルケニル基またはアルキニ
ル基であり得る。Ｘ１０は、Ｃ３〜Ｃ８アルキレニル基、Ｃ１−３−シクロアルキレニル基またはＣ３〜Ｃ１５ヘテロシクリル基であり得る。環Ａ１は、追加のヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯを０、１、２または３個含んでいてもよく単環式、二環式またはスピロ複素環式であってもよい３〜１０員環の複素環残基である。Ｑ５は、とりわけ、単環式または二環式の３〜１５員環の複素環であり得る。Ｂ６およびＢ７は、とりわけ、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ４アリール、３〜７員環の複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｒであり得る（ＷＯ２００８／１２８６４７も参照）。
【０３２７】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の別の例は、国際特許出願ＷＯ２００８／１５５０２２による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３２８】
【化８９】
2019206543.tif 000090
【０３２９】
この式中、Ａ２は酸素またはＮ−ＯＨであり得る。Ｂ９はＮまたはＣＨであり得る。Ｂ８は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−またはメチレニルであり得る。Ｅは、共有結合、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり得る。Ｒ１１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０−４アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ０−４−アルキレン−（Ｃ６−１４アリール）またはＣ０〜Ｃ４−アルキレン−ヘテロシクリルである。Ｒ１２０は、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。Ｒ１２１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＣＦ３または（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２である。Ｒ１２２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２である。この場合、Ｒ１３２はＨ、Ｃ１−〜Ｃ８アルキルまたはＣ０−４アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）であり得る。Ｒ１２３〜Ｒ１２７はそれぞれ独立に、とりわけ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０−〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１３２Ｒ１３３または（Ｃ０−４アルキレン）−ＣＮ−Ｒ１３２Ｒ１３３であり得る（ＷＯ２００８／１５５０２２参照）。ここでＲ１３３は、とりわけ、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり得る。Ｒ１２８〜Ｒ１３１はそれぞれ独立に、とりわけ、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり得る。
【０３３０】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬の一例は、国際特許出願ＷＯ２０１０／１２２５０４による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３３１】
【化９０】
2019206543.tif 000091
【０３３２】
この式中、Ｚ３は、置換されている２−チアゾール環、または置換されている４−チアゾール環である。ここで、置換されている２−チアゾール環は、４位においてアリール基で置換されていてもよい。２−チアゾール環は５位において、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニルまたはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノで置換されていてもよい。対応する置換されている４−チアゾール環は、２位においてアリール基で置換されていてもよく、５位において、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ヘテロシクリルまたは２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イルで置換されていてもよい。
【０３３３】
上記式中、Ｙ３−Ｚ４は、結合または水素を表し得る。また、Ｙ３はＣ１〜Ｃ３アルカンジイルであってもよい。この場合、上記式中のＺ４は、Ｈ、ＯＨ、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４−アルキル］）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２）２または−Ｐ（Ｏ）（ＮＨ［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ１−４アルキル］）２である（ＷＯ２０１０／１２２５０４参照）。Ｒ１３４はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０３３４】
典型的に経口投与される栓球凝集阻害剤の別の例は、血小板上のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬である。そのような化合物は、本開示による殺鼠剤としても適する。
【０３３５】
これは例えば、カーペットバイパーのヘビ毒の誘導体、例えばチロフィバン（アグラスタット（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）（登録商標））であり得る。この化合物は、国際特許出願ＷＯ９９／３８８２７に記載されている。しかし、それは非経口投与されなければならない。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、適するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９０／１５６２０による化合物である。それは例えば、エリスチコフィン、コチアリン、クロタトロキシン、セラスチン、デュリシン、ホリジン、ルベリン、ラケシン、バシリシン、ルトシン、モロシン、オレガニン、ビリジン、テルゲミニンまたはバルボウリンであり得る。それはまた、下記式のペプチド誘導体であり得る：
【０３３７】
【化９１】
2019206543.tif 000092
【０３３８】
この式中、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、非干渉性の置換基であるか、または存在しない（ＷＯ９０／１５６２０参照）。Ｋ＊は、式Ｒ１３５Ｒ１３６２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨＮＨＣＯの置換型または非置換型のリシル残基である。ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかであり得る（ＷＯ９０／１
５６２０参照）。Ｘ１１およびＸ１２はそれぞれ独立に、上記式で表されるＸ１１とＸ１２との間での環形成を可能にするあらゆる残基である。（ＡＡ１）は、小さい中性アミノ酸であり、ｎ１は、数字０、１、２または３のうちの１つである。（ＡＡ２）は、大きい非極性アミノ酸であり、ｎ２は、数字０、１、２または３のうちの１つである。（ＡＡ３）は、プロリン残基または改変型プロリン残基であり、ｎ３は、０〜１の数である。（ＡＡ４）は、小さい中性アミノ酸、またはそのＮ−アルキル化形態であり、ｎ４は、数字０、１、２または３のうちの１つである。
【０３３９】
対応するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬の一例は、アルギニン・グリシン・アスパラギン酸模倣薬、例えばペプチドであるエプチフィバチド（インテグリリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ）（登録商標））などである。しかしながら、この活性剤は、市販形態では非経口投与されなければならない。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、適するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、米国特許ＵＳ５７２１３６６による化合物である。そのような化合物は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３４１】
【化９２】
2019206543.tif 000093
【０３４２】
この式中、Ｙ６は、
【０３４３】
【化９３】
2019206543.tif 000094
【０３４４】
であり得る。変数ｑは、整数２および３のうちの１つである。変数ｑ’は、０、１、２、３または４の整数を表す。いくつかの実施形態では、ｑ’＝０である。Ｒ１３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−〜Ｃ８−アルコキシ−カルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルおよびアリールである。Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３９はＣ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルである。ＵＳ５７２１３６６によるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬の一例は、オルボフィバン、すなわちＮ−｛［（３Ｓ）−１−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバモイル｝−β−アラニン酸エチルである。
【０３４５】
適した関連のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９５／１４６８３に開示されている。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３４６】
【化９４】
2019206543.tif 000095
【０３４７】
この式中、Ｚ５は、単結合の共有結合、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ２〜Ｃ７アルキニルであり得る。Ｒ１３９は、上記のとおりである。Ｒ１４０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−〜Ｃ１０−アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ−またはＣ７〜Ｃ１１アラルキルオキシであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１４０はメチルまたはエチルである。ＷＯ９５／１４６８３によるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬の一例は、ロキシフィバン（ＤＭＰ７５４、ＭＫ０８５３、ＸＪ７５４、Ｌｕｍａｘｉｓ（登録商標））、すなわちＮ３−［２−｛３−（４−ホルムアミジノ−フェニル）−イソオキサゾリン−５−（Ｒ）−イル｝アセチル］−Ｎ２−（ｎ−ブチロキシカルボニル）−２，３−（Ｓ）−ジアミノプロピオン酸メチルである。
【０３４８】
【化９５】
2019206543.tif 000096
【０３４９】
は、対応する結合がいくつかの実施形態では単結合であり、いくつかの実施形態では二重結合である、ということを示す。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、適するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、欧州特許ＥＰ０６５６３４８による化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩、水和物もしくはプロドラッグであり得る：
【０３５１】
【化９６】
2019206543.tif 000097
【０３５２】
この式中、Ｚ６およびＺ７のうちの一方はＣＨであり、他方はＣＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはＮである。Ｚ８はＮＨ、Ｃ１−〜Ｃ８−アルキル−ＮまたはＣ１−８−アルコキシ−（Ｃ１−８−アルキル）−Ｎである。Ｚ９は、Ｈであるかまたは、場合によりＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルチオ、アリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−８−アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）もしくはＯ−（Ｃ１−８アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０３５３】
Ｚ１０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、アシル−ＮまたはＣ１−〜Ｃ８−アルキル−ＯＣ（Ｏ）
Ｎであり得る。Ｚ１１およびＺ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）［Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）］２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｓ−Ｃ１−８−アルキルであり得、Ｚ１１およびＺ１２のうちの少なくとも一方がＨ（水素）であるか、あるいはＺ１１およびＺ１２がそれらに結合しているＮ原子と一緒に（５，５−ジメチルまたは５−オキソ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基になっている。Ｒ１４１は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ８アルケニルオキシであり得る。いくつかの実施形態においてＲ１４１はＣ１アルキルオキシまたはＣ２アルキルオキシである。ＥＰ０６５６３４８によるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬の一例は、シブラフィバン（Ｒｏ４８−３６５７、Ｘｕｂｉｘ（登録商標））である。シブラフィバンのヒトに対する最も一般的な毒性薬物作用には出血が含まれる。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、適するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９３／１９０４６による化合物である。そのような化合物は、例えば、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩であり得る：
【０３５５】
【化９７】
2019206543.tif 000098
【０３５６】
この式中、Ｑ６は、Ｎ、ＯまたはＳであるヘテロ原子を１、２、３または４個有する４〜８員環の複素環である。変数ｍは、０、１、２、または４〜８の整数を表す。変数ｍ’およびｍ’’はそれぞれ独立に、０〜２の整数である。Ｚ１３およびＺ１４はそれぞれ独立に、フェニル、Ｏ、ＳＯ２、
【０３５７】
【化９８】
2019206543.tif 000099
【０３５８】
または、ヘテロ原子ＮおよびＯを０もしくは１個含み得る５もしくは６員環であり得る。Ｚ１４は、場合によって存在する基であり、Ｏ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−またはＣ１−５−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎであり得る。Ｒ１４２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり得る。Ｒ１４３およびＲ１４４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである。Ｒ１４５は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルであり得る。国際特許出願ＷＯ９３／１９０４６によるさらなる適するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、例えば、下記式の化合物または齧歯動物が耐え得るその塩である：
【０３５９】
【化９９】
2019206543.tif 000100
【０３６０】
この式中、Ｑ６は、Ｎであるヘテロ原子を１または２個有する６員環の飽和複素環である。変数ｍ’’’は、２、３、４、５または６の整数である。Ｚ１５は、Ｏ、
【０３６１】
【化１００】
2019206543.tif 000101
【０３６２】
であり得る。Ｒ１４６は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルであり得る。いくつかの実施形態においてＲ１４６は、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルである。ＷＯ９３／１９０４６によるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬の一例は、チロフィバン、すなわち（（Ｓ）−２−（ブチルスルホンアミノ）−３−（４−［４−（ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］フェニル）−プロパン酸、アグラスタット（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）（登録商標））である。ヒトにおいて頻繁に生じる有害作用として軽度の出血が知られており、重度の出血もあり得る。
【０３６３】
以前に殺鼠剤として使用されたクマリンおよびインダンジオン化合物の独特な有効性は、それらが遅発性の中毒作用を有して経口摂取されることに基づいている。換言すれば、急性毒性が認められない。それゆえ、齧歯動物については化合物の摂取とその作用の開始との時間的関係を認めることができない。さらに、本明細書に開示される使用および方法は概して、急性毒性の生じない用量で各活性剤が提供されるという事実に基づいている。本明細書に開示される使用および方法は、活性剤を齧歯動物に経口的に供給できる限り、基本的に野生齧歯動物の制御に適するものである。いかなる特定の理論にもとらわれず、野生齧歯動物を制御するための本明細書に開示される使用および方法は、使用される化合物が数日間などの長い半減期を有し、ＬＤ（致死量）１００の各々の範囲における漸進的な蓄積が生じ得る、という点で特に有用である。さらに、各々のＬＤ１００は通常、ラット等の齧歯動物の餌の通常量で達成され得る。しかも、天井効果は知られていない、つまり、腸吸収メカニズムが、該当する枠組み内において消耗し得るものではないとみなすことができる。最後に、本明細書に開示される使用のために明記された活性剤は、非常に美味であり得る誘引剤と混合され得、または味を損なうことなく誘引餌上に塗布することが可能である。慢性毒性に関係があるか、または関係があり得るかは通常、本明細書に記載される殺鼠剤としての作用に無関係である。
【０３６４】
さらに、いかなる特定の理論にもとらわれず、誘引剤の例えば一度の誤摂取はヒトに死をもたらさない、ということに留意すべきである。例えばラットとヒトとでは体重、したがって絶対的な致死量に大きな差があることに加えてさらに、誘引剤は致死的な結末を意図的に提供するのに適していない。というのも、典型的には齧歯動物誘引剤の寸法でのヒトへの致命的作用は実際上実現できないからである。致死量を達成するためには、対応する活性剤が、ヒトに適さない担体について繰り返し大量に摂取されなければならなかった。
【０３６５】
さらに、本明細書に記載される１つ以上の活性剤を含む組成物が開示される。対応する
組成物は、本明細書に記載される１つ以上の活性剤と担体とを含み得る。対応する組成物は、本明細書に開示される１つ以上の活性剤と担体とで実質的になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、国際特許出願ＷＯ２０１４／１８６８８５に記載されているような穀粉、穀類ふすま、ゲル化剤、糖、油、乳化剤および保水剤を含む組成物と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される活性剤は、例えばＷＯ２０１４／１８６８８５に記載されているように穀粉、穀類ふすま、ゲル化剤、糖、油、乳化剤および保水剤を含む組成物と組み合わせてもよい。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される活性剤を含む誘引剤が提供され得る。対応する誘引剤は、例えば、先に記載した組成物を含むものであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される活性剤は、包装された形態で提供され得る。そのような包装は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００３／０６１３７６に記載されるように、筐体、カバーおよびそれらの間の空隙を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される野生齧歯動物誘引剤は、誘引餌箱、例えば市販されているものなどとの関連で使用される。対応する誘引剤は、対応する物質自体が対応する齧歯動物の数日以内の死を引き起こさない限り、齧歯動物の餌として適切ないかなる好適な物質も含み得る。一実例は、穀粒系の誘引剤である。
【０３６７】
本明細書に開示される野生齧歯動物誘引剤は、例えば、種子および／または穀類を含み得る。野生齧歯動物誘引剤は、例えば、顆粒（ペレット）の形態や、包装された穀類もしくは包装された顆粒の形態で、または塊状誘引剤として提供され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される活性剤は、例えば国際特許出願ＷＯ２０１４／０６４２７２に記載されているように、アクリル酸エステルおよびアクリロニトリルを主体とする高分子の形態での高分子結着剤を含む塊状誘引剤に含まれ得る。
【０３６８】
先に述べた活性剤は、先に述べた別の活性剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、米国特許４０５１１４１およびＵＳ４５９１５９２によるチエノピリジン化合物または欧州特許ＥＰ００９９８０２もしくは米国特許ＵＳ４５２９５９６によるチエノピリジン化合物をトロンビン阻害剤と組み合わせて使用してもよい。別の例として、ＵＳ４０５１１４１およびＵＳ４５９１５９２によるチエノピリジン化合物またはＥＰ００９９８０２もしくはＵＳ４５２９５９６によるチエノピリジン化合物をトロンビン受容体拮抗薬と組み合わせて使用してもよい。さらに、ＵＳ４０５１１４１およびＵＳ４５９１５９２によるチエノピリジン化合物またはＥＰ００９９８０２もしくはＵＳ４５２９５９６によるチエノピリジン化合物を第Ｘａ因子阻害剤と組み合わせて使用してもよい。また、ＵＳ４０５１１４１およびＵＳ４５９１５９２によるチエノピリジン化合物またはＥＰ００９９８０２もしくはＵＳ４５２９５９６によるチエノピリジン化合物をＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬と組み合わせて使用してもよい。
【０３６９】
別の例として、ＥＰ００９９８０２または米国特許ＵＳ５２８８７２６による化合物をトロンビン阻害剤と組み合わせて使用してもよい。別の例として、ＥＰ００９９８０２またはＵＳ５２８８７２６による化合物をトロンビン受容体拮抗薬と組み合わせて使用してもよい。また、ＥＰ００９９８０２またはＵＳ５２８８７２６による化合物を、第Ｘａ因子阻害剤と組み合わせて使用してもよい。さらに、ＥＰ００９９８０２またはＵＳ５２８８７２６による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬と組み合わせて使用してもよい。
【０３７０】
ラットとヒトの血液凝固系は非常に似通っている。ヒトにおいてさえ、例えばクマリンの過剰用量は生命を脅かす出血を引き起こし得る。したがって、抗凝血剤を非常に慎重に制御することは、その安全な治療上の使用のために必要条件である。さらに、従来の新規直接抗凝血剤（例えばダビガトラン）の止血妨害作用の元々待ち望まれていた分離は予想
通りには起こらず、残念ながらヒトにおいて出血合併症が生じる、ということが見出された。これらの新規経口用抗凝血剤を使用していると、重度の致命的な出血率が継続的かつ用量依存的に高くなる。したがって、理論にとらわれることなく、本明細書に開示される使用、方法および誘引剤は、有害齧歯動物に対抗する上で有効であるということが示される。さらに、本明細書に開示される化合物については、抵抗性の発展を予想する必要がないように、齧歯動物生命体における代替的な活性化経路が知られていない。
【０３７１】
本明細書において言及または引用される、科学論文、特許および特許出願の内容、ならびにその他のあらゆる文献および電子的に入手可能な情報の内容は、個々の刊行物が具体的かつ個別に参照によって組み込まれた場合と同じ程度に、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。異議申立の場合には本文書によって判断される。本出願人は、そのような論文、特許および特許出願、またはその他の物理的および／もしくは電子的な文書のいずれからのあらゆる題材および情報を含むいかなるものをも物理的に本文書に組み込む権利を保有する。
【０３７２】
先に公開された文献についての本明細書における言及または考察は、そのような文献が従来技術に関連するかまたは当業者の一般知識を表すことの容認として必ずしも理解されるべきではない。
【０３７３】
本明細書に例示的に記載される方法、適用、組成物、合剤および有害齧歯動物誘引剤は、本明細書に明確に開示されていない１つ以上の要素または１つ以上の限定を含まずして、適切な方法で実施および使用され得る。さらに、本明細書において用いられる用語および表現は、説明的な用語として使用されており、限定として理解されるべきでなく、そのような用語および表現を用いる場合には、示され説明された特徴またはその部分のいかなる均等物を排除することも意図されない。特許請求の範囲に記載される発明の範囲内で種々の改変が可能であることが理解されよう。したがって、本明細書に開示される方法、適用、組成物および合剤はそれらを適用するために当業者に十分詳しく説明および例示されているが、開示された実施形態の改変および変形に当業者が立ち戻り得ること、ならびにそのような改変および変形が本発明の範囲内に入るとみなされるべきであることは、理解されるべきである。
【０３７４】
したがって、本明細書に十分詳しく記載されており特定の具体的実施形態を参照して例示されている方法、適用、組成物および合剤は、それらが当業者に実施可能なように、それに限定されるべきではなく、むしろ、記載されている実施形態の改変および変形が本発明の範囲内に含まれるものとしてみなされる、ということを理解すべきである。
【０３７５】
本明細書において、本発明は広範かつ一般的に記載されている。一般的開示の下での、より狭い種および亜属の分類の各々もまた、当該方法、適用、組成物および合剤の一部を形成する。これは、排除された主題が本明細書において明示的に再現されるか否かに拘らず、主題を属から排除する条件または消極的限定を有する方法、適用、組成物および合剤についての一般的記載を包含する。
【０３７６】
さらなる実施形態は以下の特許請求の範囲に示されている。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループの形態で明記されている場合には、マーカッシュグループの個々のメンバーまたはメンバーの各個別のサブグループに関して本発明がこの点で記載されていることが当業者に認識されるであろう。
【０３７７】
本開示に関して当業者にはすぐ理解されるように、本明細書に記載された代表的な実施形態と実質的に同じ結果につながる、現時点において存在するかまたは今後発展するであろうその他の物質組成、手段、使用またはステップを、本発明に従って用いてもよい。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月9日(2019.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
齧歯動物に対し、トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、ＰＡＩ（プラスミノーゲン活性化抑制因子）阻害剤、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬の分類からの２以上の化合物の組み合わせを含む殺鼠剤を経口的に投与することを含む、齧歯動物の殺鼠方法であって、
ここにおいて、前記トロンビン阻害剤が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１】
2019206543.tif 000151
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、またはＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ａ１はＣ１−５アルキレンであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、２−ナフチルであるか、またはＲ１がＡ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である場合にＲ４およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニルになっており、Ｒ２はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ６はＣ１−１７アルキル、フェニルまたは２−ナフチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキルフェニル、フェニル、２−ナフチルまたはＣ１−１２アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１―４アルキルである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２】
2019206543.tif 000152
式中、Ｒ２４はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ａｒ３は、フェニレン基もしくはナフチレン基、またはチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基であり、Ａｒ４は、フェニル基または２−ピリジニル基であり、Ｒ２５は、（ａ）Ｃ１−３アルキル基であるか、または（ｂ）ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基もしくはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２−３アルキル基であり、Ｅはシアノ基またはＲ２６ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）基であり、式中、Ｒ２６は、水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１−３アルキル基である；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３】
2019206543.tif 000153
式中、Ａｒは、フェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ナフチル、ナフトキノンまたはインダンである。Ｒ８は下記のものであり、
【化４】
2019206543.tif 000154
式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキルまたは５−インダニルであり、Ｒ１０はＣ１−５アルキルまたはアルコキシである；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５】
2019206543.tif 000155
ＱはＣまたはＳｉであり、Ｒ４１は、水素であるかまたはＲ４２と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４３と一緒にＣ３−８炭素環を定義しているか、もしくはＲ４１と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４２と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を定義しており、Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨ２または−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２であり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨである；または
ｖ）は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物である：
【化６】
2019206543.tif 000156
式中、ｍは０または１であり、Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４７と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨ２または−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２であり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４３と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４８はＣ１−６アルキルである；
ここにおいて、前記トロンビン受容体拮抗薬が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７】
2019206543.tif 000157
式中、Ａｒ２はフェニル基またはモルホリノ基であり、Ｘ１はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、メトキシまたはエトキシである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８】
2019206543.tif 000158
式中、Ｈｅｔ１は、１〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳとを含む、５〜１０原子の単環式または二環式の複素芳香族基であり、Ｂ１は、（ＣＨ２）ｎ１、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ３または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１は０〜５であり、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立に０〜２であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、式中、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化９】
2019206543.tif 000159
式中、Ｈｅｔ２は、１〜１３個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４原子の単環式または二環式の複素芳香族基であり、Ｂ２は、（ＣＨ２）ｎ１、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、
【化１０】
2019206543.tif 000160
、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ２、または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１は０〜５であり、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立して０〜２であり、Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルコキシ）−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−ＯＨおよび−（Ｃ１−６アルキル）−アミノであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１６（Ｃ１−１０アルキル）、Ｒ１６（Ｃ２−１０アルケニル）、Ｒ１６（Ｃ２−１０アルキニル）、Ｒ１６（Ｃ１−１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７アリール、（Ｒ１７アリール）−（Ｃ１−８アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９、−Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９であり、式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１１】
2019206543.tif 000161
式中、Ｂは単環式芳香族環であり、Ｒ４９は、−ＮＨＣＯＲ５３、−ＮＨＳＯ２Ｒ５４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ５５）（Ｒ５６）、−ＮＨＣＯＯＲ５７または−ＣＯＮＨＲ５８であり、式中、Ｒ５３〜Ｒ５８はそれぞれ独立に、Ｈ、炭化水素基、複素環基またはアルコキシ基であり、Ｒ５０〜Ｒ５２はそれぞれ独立に、Ｈ、炭化水素基、複素環基またはアルコキシ基である；
ここにおいて、前記第Ｘａ因子阻害剤が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１２】
2019206543.tif 000162
式中、Ｒ２７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノメチル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、イミダゾリニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルバモイルまたは、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）−アルキル−アミノカルボニルであり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１３】
2019206543.tif 000163
式中、Ａは、Ｃ３−１０炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜４個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる５〜１２員環の複素環であり、Ｐは、５〜７員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる、環に０〜３個の二重結合を含む５〜７員環の複素環であり、Ｍは、３〜１０員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる４〜１０員環の複素環であり、Ｇ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダゾニルであり、Ｇ２は、０〜２個のＣ＝Ｃ二重結合を含む４〜８員環の単環式または二環式の炭化水素環であり、Ｒ３７およびＲ１３７はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３またはアミノである；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１４】
2019206543.tif 000164
式中、Ｑ１は、飽和もしくは不飽和の５もしくは６員環の炭化水素環、飽和もしくは不飽和の５〜７員環の複素環基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、Ｂ１０はＮまたはＣＨ２であり、Ｘ２はＯまたはＳであり、Ｒ３８は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、カルバモイル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｑ４は、アリール基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルケニル基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、Ｔ１は、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｎ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−である；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１５】
2019206543.tif 000165
式中、Ｑ３は下記のものであり、
【化１６】
2019206543.tif 000166
Ｒ５９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ６４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅである；または
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１７】
2019206543.tif 000167
式中、Ｅは、ベンゼン環であるか、またはヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯを１〜４個有する５もしくは６員環の複素環であり、Ｇは、ピペリジン環であるかまたは次のもので置換されたベンゼン環であり：
【化１８】
2019206543.tif 000168
式中、Ｒ６９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）または、ヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯを１〜４個有する５もしくは６員環の複素環であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−であり、Ｒ６５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ６６およびＲ６７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシまたはＳ−（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ６８は、Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは糖残基である；または
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化１９】
2019206543.tif 000169
式中、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立に、Ｈまたは＝ＮＲ８２であり、式中、Ｒ８２は、Ｒ８２ａＯ２Ｃ−、Ｒ８２ａＯ−、ＨＯ−、アミノ、ＣＮ、Ｒ８２ａＣＯ−、ＨＣＯ−、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、アラルキルまたはヘテロアラルキルのうちの１つの基であり、式中、Ｒ８２ａはヘテロアルキルを含むアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ７２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−６アルキル）またはＣＨ２Ｓ−アリールであり、Ｒ７３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはＣＨ２−アリールであり、Ｒ７４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ７５は、アルキル、アルケニルまたはアリールである；または
ｖｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２０】
2019206543.tif 000170
式中、Ｘ５は、（ｉ）ＣＦ３、Ｆ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−フェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の複素環、または（ｉｉ）第２の環としてのフェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基または、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の芳香族複素環であって、上記式の複素環と縮合している第２の環、のうちの１つ以上であり；
Ｂ３は下記基のうちの１つである：
【化２１】
2019206543.tif 000171
式中、ａｌｋはＣ２−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり、ＴはＳ、ＯまたはＮであり、ＷはＣ１−３アルキルであり、ＺはＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７６は、Ｈ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニルまたは５〜６員環の芳香族複素環基であり、Ｒ７７およびＲ７８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３である；または
ｖｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２２】
2019206543.tif 000172
式中、Ｂ４は下記の両方の基のうちの１つであり：
【化２３】
2019206543.tif 000173
および
【化２４】
2019206543.tif 000174
式中、Ｒ８３およびＲ８４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基であるか、またはＲ８３およびＲ８４は、それらに結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳのヘテロ原子を１または２個含む３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を定義しており、Ｒ８５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ７９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ８０はＨまたはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ８１はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である；または
ｉｘ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２５】
2019206543.tif 000175
式中、Ｒ８６は水素またはフッ素である；
ここにおいて、前記ＰＡＩ阻害剤が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２６】
2019206543.tif 000176
式中、Ｒ８７およびＲ８８はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはヘテロアリール基であり、Ｘ６はＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂ５は、ＣＯＯＨ、生体内でＣＯＯＨに変換され得るアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルキルオキシカルボニルの基であり、Ｌは、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨ、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨＣＯ、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ａは、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基またはＣＦ３で置換された、ベンジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、２−チオフェニル、２−フラニルまたは１−シクロヘキセニルである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２７】
2019206543.tif 000177
式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ９８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ’Ａｒであり、式中、ｎ’は１〜１０の整数であり、Ｘ７はＣＨＲ９０または−Ｃ（Ｒ９１）＝Ｃ（Ｒ９２）−であり、式中、Ｒ９０はＨ、Ｃ１−６アルキル、不飽和炭素環基または不飽和複素環基であり、Ｒ９１およびＲ９２は、それらに結合している炭素原子と一緒に、場合により置換されているベンゼン環を形成しており、Ｚ１はテトラゾールまたはＣＯＯＲ９３であり、式中、Ｒ９３は、ＨまたはＣ１−６アルキルのいずれかである；
ここにおいて、前記ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬が以下のものであり、
ｉ）下記式の化合物、または齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２８】
2019206543.tif 000178
式中、Ｒ９４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ９６はＨまたはハロゲンである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化２９】
2019206543.tif 000179
式中、Ｙ１は、−ＯＲ９８または−Ｎ（Ｒ９９）Ｒ１００であり、式中、Ｒ９９およびＲ１００はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ９８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ９７はＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル基である；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３０】
2019206543.tif 000180
式中、Ｒ１０１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ａｒ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−１８アルカノイルオキシ、Ｃ３−６アルケノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、Ｒ１０２は、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ３−６アルケノイル、３〜７個の環原子を含むＣ４−８シクロアルキルカルボニル、置換ベンゾイル、または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イルであり、Ｙ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｒ１０３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはカルボキシ基である；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３１】
2019206543.tif 000181
式中、Ｒ１０４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０６およびＲ１０７は、それぞれ独立にＨであるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒に５または６員環の複素環を定義しており、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり、
【化３２】
2019206543.tif 000182
は、単結合または二重結合を示す；または
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３３】
2019206543.tif 000183
式中、Ｒ１０８は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０９は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルである；または
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３４】
2019206543.tif 000184
式中、Ｒ１１０は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１１１はＣ３−５アルキルであり、Ｒ１１２は、１つ以上のフッ素原子で置換されたフェニルを含むフェニルである；または
ｖｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３５】
2019206543.tif 000185
式中、Ｒ１１３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１４〜Ｒ１１８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたはフェニルであり、Ｘ１０は、Ｃ３−８アルキレニル、Ｃ１−３シクロアルキレニルまたはＣ３−１５ヘテロシクリルであり、Ｚ２は、アルキレニル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ａ１は、追加のヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯを０、１または３個含む、単環式、二環式またはスピロ複素環式の３〜１０員環の複素環であり、Ｑ５は、単環式または二環式の３〜１５員環の複素環であり、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜７員環の複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｒである；または
ｖｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３６】
2019206543.tif 000186
式中、Ａ２はＯまたはＮ−ＯＨであり、Ｂ８は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−またはメチレニルであり、Ｂ９はＮまたはＣＨであり、Ｅは、共有結合、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１１９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ０−４−アルキレン−（Ｃ６−１４アリール）またはＣ０−４−アルキレン−ヘテロシクリルであり、Ｒ１２０は、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１２１は、Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３または（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２であり、Ｒ１２２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２または（Ｃ３−７シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２であり、式中、Ｒ１３２はＨ、Ｃ１−〜Ｃ８アルキルまたはＣ０−４−アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）であり、Ｒ１２３〜Ｒ１２７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１３２Ｒ１３３または（Ｃ０−４アルキレン）−ＣＮ−Ｒ１３２Ｒ１３３であり、式中、Ｒ１３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２８〜Ｒ１３１はそれぞれ独立に、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである；または
ｉｘ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３７】
2019206543.tif 000187
式中、Ｚ３は、置換されている２−チアゾール環、または置換されている４−チアゾール環であり、式中、置換されている２−チアゾール環は、４位においてＨまたはアリール基で置換されており、かつ／または５位においてＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニルまたはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノで置換されており、４−チアゾール環は、２位においてＨまたはアリール基で置換されており、かつ／または５位においてＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ヘテロシクリルまたは２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イルで置換されており、Ｙ３−Ｚ４は結合および水素を表すか、またはＹ３がＣ１〜Ｃ３アルカンジイルでありかつＺ４がＨ、ＯＨ、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４アルキル］）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＮＨ［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ１−４アルキル］）２であり、Ｒ１３４はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
ここにおいて、前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬が以下のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３８】
2019206543.tif 000188
式中、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、非干渉性の置換基であるかまたは存在せず、Ｋ＊は、式Ｒ１３５Ｒ１３６２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨＮＨＣＯの置換型または非置換型のリシル残基であり、式中、Ｒ１３５およびＲ１３６はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ１１およびＸ１２はそれぞれ独立に、示されているＸ１１とＸ１２との間での環形成を可能にするあらゆる残基であり、（ＡＡ１）は、小さい中性アミノ酸であり、ｎ４は０〜３のうちの１つの数であり、（ＡＡ２）は、大きい非極性アミノ酸であり、ｎ５は０〜３のうちの１つの数であり、（ＡＡ３）は、プロリン残基または改変型プロリン残基であり、ｎ６は０または１であり、（ＡＡ４）は、小さい中性アミノ酸またはそのＮ−アルキル化形態であり、ｎ７は０〜３のうちの１つの数である；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化３９】
2019206543.tif 000189
式中、Ｙ６は、
【化４０】
2019206543.tif 000190
または
【化４１】
2019206543.tif 000191
であり、ｑは２または３であり、ｑ’は０〜４の整数であり、Ｒ１３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化４２】
2019206543.tif 000192
式中、Ｚ５は、単結合の共有結合、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ２〜Ｃ７アルキニルであり、Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ１４０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキルカルボニルオキシアルキルオキシまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルオキシであり、
【化４３】
2019206543.tif 000193
は単結合または二重結合である；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化４４】
2019206543.tif 000194
式中、Ｚ６およびＺ７のうちの一方はＣＨであり、他方はＣＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはＮであり、Ｚ８はＮＨ、Ｃ１−〜Ｃ８−アルキル−ＮまたはＣ１−〜Ｃ８−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｎであり、Ｚ９は、Ｈであるかまたは、場合によりＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）もしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｚ１０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、アシル−ＮまたはＣ１−８−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎであり、Ｚ１１およびＺ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−８−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｓ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｚ１１およびＺ１２のうちの少なくとも一方がＨであるか、あるいはＺ１１およびＺ１２がそれらに結合しているＮ原子と一緒に（５，５−ジメチルまたは５−オキソ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基になっており、Ｚ１６は、Ｎ原子を介してケト基に結合している１，４−ピペリジニレンであるか、または場合によりＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＯＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−８アルキル）で置換された、１，４−フェニレンであり、Ｒ１４１は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯＯ−Ｃ１−８〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ８アルケニルオキシである；または
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化４５】
2019206543.tif 000195
式中、Ｑ６は、Ｎ、ＯまたはＳであるヘテロ原子を１、２、３または４個有する４〜８員環の複素環であり、ｍは０〜８の整数であり、ｍ’およびｍ’’はそれぞれ独立に、０〜２の整数であり、Ｚ１３およびＺ１４はそれぞれ独立に、フェニル、Ｏ、ＳＯ２、
【化４６】
2019206543.tif 000196
または、ＮもしくはＯのヘテロ原子を０もしくは１個含む５もしくは６員環であり、Ｚ１５は、場合によって存在する、Ｏ、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−の基であり、Ｒ１４２は、ＨまたはＣ１−〜Ｃ８−アルキルであり、Ｒ１４３およびＲ１４４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルであり、Ｒ１４５は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはシクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである；または
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化４７】
2019206543.tif 000197
式中、Ｑ６は、Ｎであるヘテロ原子を１または２個有する６員環の複素環であり、ｍ’’’は２〜６の整数であり、Ｚ１５は
【化４８】
2019206543.tif 000198
または
【化４９】
2019206543.tif 000199
であり、Ｒ１４６は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである、
齧歯動物の殺鼠方法。
【請求項２】
トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第Ｘａ因子阻害剤、ＰＡＩ阻害剤、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬の分類からの２つ以上の化合物の組み合わせを含む有害齧歯動物誘引剤であって、
ここにおいて、前記トロンビン阻害剤が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５０】
2019206543.tif 000200
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、またはＡ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ａ１はＣ１−５アルキレンであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、２−ナフチルであるか、またはＲ１がＡ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である場合にＲ４およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニルになっており、Ｒ２はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ６はＣ１−１７アルキル、フェニルまたは２−ナフチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキルフェニル、フェニル、２−ナフチルまたはＣ１−１２アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１―４アルキルである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５１】
2019206543.tif 000201
式中、Ｒ２４はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ａｒ３は、フェニレン基もしくはナフチレン基、またはチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基であり、Ａｒ４は、フェニル基または２−ピリジニル基であり、Ｒ２５は、（ａ）Ｃ１−３アルキル基であるか、または（ｂ）ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ基もしくはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２−３アルキル基であり、Ｅはシアノ基またはＲ２６ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）基であり、式中、Ｒ２６は、水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１−３アルキル基である；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５２】
2019206543.tif 000202
式中、Ａｒは、フェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ナフチル、ナフトキノンまたはインダンである。Ｒ８は下記のものであり、
【化５３】
2019206543.tif 000203
式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキルまたは５−インダニルであり、Ｒ１０はＣ１−５アルキルまたはアルコキシである；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５４】
2019206543.tif 000204
ＱはＣまたはＳｉであり、Ｒ４１は、水素であるかまたはＲ４２と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４３と一緒にＣ３−８炭素環を定義しているか、もしくはＲ４１と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４２と一緒にＣ３〜Ｃ８炭素環を定義しており、Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨ２または−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２であり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨである；または
ｖ）は、下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物である：
【化５５】
2019206543.tif 000205
式中、ｍは０または１であり、Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４７と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４４は、複素環、−（ＣＲ４５Ｒ４６）２ＮＨ２または−（ＣＲ４５Ｒ４６）ＮＨ２であり、式中、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ４３と一緒にＣ３−８炭素環を定義しており、Ｒ４８はＣ１−６アルキルである；
ここにおいて、前記トロンビン受容体拮抗薬が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５６】
2019206543.tif 000206
式中、Ａｒ２はフェニル基またはモルホリノ基であり、Ｘ１はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、メトキシまたはエトキシである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５７】
2019206543.tif 000207
式中、Ｈｅｔ１は、１〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳとを含む、５〜１０原子の単環式または二環式の複素芳香族基であり、Ｂ１は、（ＣＨ２）ｎ１、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ３または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１は０〜５であり、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立に０〜２であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、式中、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化５８】
2019206543.tif 000208
式中、Ｈｅｔ２は、１〜１３個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４原子の単環式または二環式の複素芳香族基であり、Ｂ２は、（ＣＨ２）ｎ１、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、
【化５９】
2019206543.tif 000209
、シス−もしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ２ＣＲ１４＝ＣＲ１５（ＣＨ２）ｎ２、または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ１は０〜５であり、ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立して０〜２であり、Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルコキシ）−（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）−ＯＨおよび−（Ｃ１−６アルキル）−アミノであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１６（Ｃ１−１０アルキル）、Ｒ１６（Ｃ２−１０アルケニル）、Ｒ１６（Ｃ２−１０アルキニル）、Ｒ１６（Ｃ１−１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７アリール、（Ｒ１７アリール）−（Ｃ１−８アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９、−Ｎ−Ｒ１８Ｒ１９であり、式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＨであり、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６０】
2019206543.tif 000210
式中、Ｂは単環式芳香族環であり、Ｒ４９は、−ＮＨＣＯＲ５３、−ＮＨＳＯ２Ｒ５４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ５５）（Ｒ５６）、−ＮＨＣＯＯＲ５７または−ＣＯＮＨＲ５８であり、式中、Ｒ５３〜Ｒ５８はそれぞれ独立に、Ｈ、炭化水素基、複素環基またはアルコキシ基であり、Ｒ５０〜Ｒ５２はそれぞれ独立に、Ｈ、炭化水素基、複素環基またはアルコキシ基である；
ここにおいて、前記第Ｘａ因子の阻害剤が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６１】
2019206543.tif 000211
式中、Ｒ２７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノメチル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、イミダゾリニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルバモイルまたは、モノ−およびジ−（Ｃ１−４）−アルキル−アミノカルボニルであり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６２】
2019206543.tif 000212
式中、Ａは、Ｃ３−１０炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜４個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる５〜１２員環の複素環であり、Ｐは、５〜７員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる、環に０〜３個の二重結合を含む５〜７員環の複素環であり、Ｍは、３〜１０員環の炭素環であるかまたは、炭素原子と１〜３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳとからなる４〜１０員環の複素環であり、Ｇ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダゾニルであり、Ｇ２は、０〜２個のＣ＝Ｃ二重結合を含む４〜８員環の単環式または二環式の炭化水素環であり、Ｒ３７およびＲ１３７はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３またはアミノである；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６３】
2019206543.tif 000213
式中、Ｑ１は、飽和もしくは不飽和の５もしくは６員環の炭化水素環、飽和もしくは不飽和の５〜７員環の複素環基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、Ｂ１０はＮまたはＣＨ２であり、Ｘ２はＯまたはＳであり、Ｒ３８は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、カルバモイル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｑ４は、アリール基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルケニル基、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式の縮合複素環基であり、Ｔ１は、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｎ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−である；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６４】
2019206543.tif 000214
式中、Ｑ３は下記のものであり、
【化６５】
2019206543.tif 000215
Ｒ５９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ６４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅである；または
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６６】
2019206543.tif 000216
式中、Ｅは、ベンゼン環であるか、またはヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯを１〜４個有する５もしくは６員環の複素環であり、Ｇは、ピペリジン環であるかまたは次のもので置換されたベンゼン環であり：
【化６７】
2019206543.tif 000217
式中、Ｒ６９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）または、ヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯを１〜４個有する５もしくは６員環の複素環であり、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−であり、Ｒ６５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ６６およびＲ６７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシまたはＳ−（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ６８は、Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは糖残基である；または
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６８】
2019206543.tif 000218
式中、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立に、Ｈまたは＝ＮＲ８２であり、式中、Ｒ８２は、Ｒ８２ａＯ２Ｃ−、Ｒ８２ａＯ−、ＨＯ−、アミノ、ＣＮ、Ｒ８２ａＣＯ−、ＨＣＯ−、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、アラルキルまたはヘテロアラルキルのうちの１つの基であり、式中、Ｒ８２ａはヘテロアルキルを含むアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ７２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−６アルキル）またはＣＨ２Ｓ−アリールであり、Ｒ７３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはＣＨ２−アリールであり、Ｒ７４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ７５は、アルキル、アルケニルまたはアリールである；または
ｖｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化６９】
2019206543.tif 000219
式中、Ｘ５は、（ｉ）ＣＦ３、Ｆ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−フェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の複素環、または（ｉｉ）第２の環としてのフェニル、５〜６員環のシクロアルキル残基または、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＮもしくはＳを含む５〜６員環の芳香族複素環であって、上記式の複素環と縮合している第２の環、のうちの１つ以上であり；
Ｂ３は下記基のうちの１つである：
【化７０】
2019206543.tif 000220
式中、ａｌｋはＣ２−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり、ＴはＳ、ＯまたはＮであり、ＷはＣ１−３アルキルであり、ＺはＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７６は、Ｈ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニルまたは５〜６員環の芳香族複素環基であり、Ｒ７７およびＲ７８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３である；または
ｖｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７１】
2019206543.tif 000221
式中、Ｂ４は下記の両方の基のうちの１つであり：
【化７２】
2019206543.tif 000222
および
【化７３】
2019206543.tif 000223
式中、Ｒ８３およびＲ８４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基であるか、またはＲ８３およびＲ８４は、それらに結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳのヘテロ原子を１または２個含む３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を定義しており、Ｒ８５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ７９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ８０はＨまたはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ８１はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である；または
ｉｘ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７４】
2019206543.tif 000224
式中、Ｒ８６は水素またはフッ素である；
ここにおいて、前記ＰＡＩ阻害剤が下記のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７５】
2019206543.tif 000225
式中、Ｒ８７およびＲ８８はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはヘテロアリール基であり、Ｘ６はＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂ５は、ＣＯＯＨ、生体内でＣＯＯＨに変換され得るアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルキルオキシカルボニルの基であり、Ｌは、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨ、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨＣＯ、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ａは、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基またはＣＦ３で置換された、ベンジル、１−インドリル、２−インドリルもしくは３−インドリル、２−チオフェニル、２−フラニルまたは１−シクロヘキセニルである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７６】
2019206543.tif 000226
式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ９８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ’Ａｒであり、式中、ｎ’は１〜１０の整数であり、Ｘ７はＣＨＲ９０または−Ｃ（Ｒ９１）＝Ｃ（Ｒ９２）−であり、式中、Ｒ９０はＨ、Ｃ１−６アルキル、不飽和炭素環基または不飽和複素環基であり、Ｒ９１およびＲ９２は、それらに結合している炭素原子と一緒に、場合により置換されているベンゼン環を形成しており、Ｚ１はテトラゾールまたはＣＯＯＲ９３であり、式中、Ｒ９３は、ＨまたはＣ１−６アルキルのいずれかである；
ここにおいて、前記ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬が以下のものであり、
ｉ）下記式の化合物、または齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７７】
2019206543.tif 000227
式中、Ｒ９４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ９６はＨまたはハロゲンである；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７８】
2019206543.tif 000228
式中、Ｙ１は、−ＯＲ９８または−Ｎ（Ｒ９９）Ｒ１００であり、式中、Ｒ９９およびＲ１００はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ９８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ９７はＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル基である；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化７９】
2019206543.tif 000229
式中、Ｒ１０１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ａｒ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−１８アルカノイルオキシ、Ｃ３−６アルケノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、Ｒ１０２は、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ３−６アルケノイル、３〜７個の環原子を含むＣ４−８シクロアルキルカルボニル、置換ベンゾイル、または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イルであり、Ｙ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｒ１０３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはカルボキシ基である；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８０】
2019206543.tif 000230
式中、Ｒ１０４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０６およびＲ１０７は、それぞれ独立にＨであるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒に５または６員環の複素環を定義しており、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり、
【化８１】
2019206543.tif 000231
は、単結合または二重結合を示す；または
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８２】
2019206543.tif 000232
式中、Ｒ１０８は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｒ１０９は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルチオ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、フェニル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキルまたはハロ−Ｃ１−８−アルキルである；または
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８３】
2019206543.tif 000233
式中、Ｒ１１０は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１１１はＣ３−５アルキルであり、Ｒ１１２は、１つ以上のフッ素原子で置換されたフェニルを含むフェニルである；または
ｖｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８４】
2019206543.tif 000234
式中、Ｒ１１３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１４〜Ｒ１１８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたはフェニルであり、Ｘ１０は、Ｃ３−８アルキレニル、Ｃ１−３シクロアルキレニルまたはＣ３−１５ヘテロシクリルであり、Ｚ２は、アルキレニル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ａ１は、追加のヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯを０、１または３個含む、単環式、二環式またはスピロ複素環式の３〜１０員環の複素環であり、Ｑ５は、単環式または二環式の３〜１５員環の複素環であり、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜７員環の複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｒである；または
ｖｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８５】
2019206543.tif 000235
式中、Ａ２はＯまたはＮ−ＯＨであり、Ｂ８は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−またはメチレニルであり、Ｂ９はＮまたはＣＨであり、Ｅは、共有結合、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１１９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ０−４−アルキレン−（Ｃ６−１４アリール）またはＣ０−４−アルキレン−ヘテロシクリルであり、Ｒ１２０は、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１２１は、Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３または（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２であり、Ｒ１２２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１−８アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ２−６アルケニレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２または（Ｃ３−７シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２であり、式中、Ｒ１３２はＨ、Ｃ１−〜Ｃ８アルキルまたはＣ０−４−アルキレン−（Ｃ３−８シクロアルキル）であり、Ｒ１２３〜Ｒ１２７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３２、（Ｃ０−４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１３２Ｒ１３３または（Ｃ０−４アルキレン）−ＣＮ−Ｒ１３２Ｒ１３３であり、式中、Ｒ１３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２８〜Ｒ１３１はそれぞれ独立に、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである；または
ｉｘ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８６】
2019206543.tif 000236
式中、Ｚ３は、置換されている２−チアゾール環、または置換されている４−チアゾール環であり、式中、置換されている２−チアゾール環は、４位においてＨまたはアリール基で置換されており、かつ／または５位においてＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニルまたはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノで置換されており、４−チアゾール環は、２位においてＨまたはアリール基で置換されており、かつ／または５位においてＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ヘテロシクリルまたは２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イルで置換されており、Ｙ３−Ｚ４は結合および水素を表すか、またはＹ３がＣ１〜Ｃ３アルカンジイルでありかつＺ４がＨ、ＯＨ、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４アルキル］）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＮＨ［Ｃ１−４アルコキシ］−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ１−４アルキル］）２であり、Ｒ１３４はＣ１〜Ｃ６アルコキシである； 
ここにおいて、前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬が以下のものであり、
ｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８７】
2019206543.tif 000237
式中、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、非干渉性の置換基であるかまたは存在せず、Ｋ＊は、式Ｒ１３５Ｒ１３６２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨＮＨＣＯの置換型または非置換型のリシル残基であり、式中、Ｒ１３５およびＲ１３６はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ１１およびＸ１２はそれぞれ独立に、示されているＸ１１とＸ１２との間での環形成を可能にするあらゆる残基であり、（ＡＡ１）は、小さい中性アミノ酸であり、ｎ４は０〜３のうちの１つの数であり、（ＡＡ２）は、大きい非極性アミノ酸であり、ｎ５は０〜３のうちの１つの数であり、（ＡＡ３）は、プロリン残基または改変型プロリン残基であり、ｎ６は０または１であり、（ＡＡ４）は、小さい中性アミノ酸またはそのＮ−アルキル化形態であり、ｎ７は０〜３のうちの１つの数である；または
ｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化８８】
2019206543.tif 000238
式中、Ｙ６は、
【化８９】
2019206543.tif 000239
または
【化９０】
2019206543.tif 000240
であり、ｑは２または３であり、ｑ’は０〜４の整数であり、Ｒ１３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである；または
ｉｉｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩もしくは水和物：
【化９１】
2019206543.tif 000241
式中、Ｚ５は、単結合の共有結合、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ２〜Ｃ７アルキニルであり、Ｒ１３９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ１４０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキルカルボニルオキシアルキルオキシまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルオキシであり、
【化９２】
2019206543.tif 000242
は単結合または二重結合である；または
ｉｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化９３】
2019206543.tif 000243
式中、Ｚ６およびＺ７のうちの一方はＣＨであり、他方はＣＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはＮであり、Ｚ８はＮＨ、Ｃ１−〜Ｃ８−アルキル−ＮまたはＣ１−〜Ｃ８−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｎであり、Ｚ９は、Ｈであるかまたは、場合によりＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）もしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｚ１０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、アシル−ＮまたはＣ１−８−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎであり、Ｚ１１およびＺ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−８−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｓ−Ｃ１−８−アルキルであり、Ｚ１１およびＺ１２のうちの少なくとも一方がＨであるか、あるいはＺ１１およびＺ１２がそれらに結合しているＮ原子と一緒に（５，５−ジメチルまたは５−オキソ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基になっており、Ｚ１６は、Ｎ原子を介してケト基に結合している１，４−ピペリジニレンであるか、または場合によりＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＯＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−８アルキル）で置換された、１，４−フェニレンであり、Ｒ１４１は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＯＨ、ＮＨ−（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯＯ−Ｃ１−８〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ８アルケニルオキシである；または
ｖ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化９４】
2019206543.tif 000244
式中、Ｑ６は、Ｎ、ＯまたはＳであるヘテロ原子を１、２、３または４個有する４〜８員環の複素環であり、ｍは０〜８の整数であり、ｍ’およびｍ’’はそれぞれ独立に、０〜２の整数であり、Ｚ１３およびＺ１４はそれぞれ独立に、フェニル、Ｏ、ＳＯ２、
【化９５】
2019206543.tif 000245
または、ＮもしくはＯのヘテロ原子を０もしくは１個含む５もしくは６員環であり、Ｚ１５は、場合によって存在する、Ｏ、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−の基であり、Ｒ１４２は、ＨまたはＣ１−〜Ｃ８−アルキルであり、Ｒ１４３およびＲ１４４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルであり、Ｒ１４５は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはシクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである；または
ｖｉ）下記式の化合物または、齧歯動物が耐え得るその塩：
【化９６】
2019206543.tif 000246
式中、Ｑ６は、Ｎであるヘテロ原子を１または２個有する６員環の複素環であり、ｍ’’’は２〜６の整数であり、Ｚ１５は
【化９７】
2019206543.tif 000247
または
【化９８】
2019206543.tif 000248
であり、Ｒ１４６は、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ４〜Ｃ１０アラルキルである、
有害齧歯動物誘引剤。
【外国語明細書】
2019206543000001.pdf