(57)【要約】      （修正有）【課題】管壁の肉厚を厚くしなくても内腔を保持可能な所定の強度を有し、生体適合性や成長性に優れた管状人工臓器を提供する。【解決手段】管状人工臓器１Ａは、生体組織材料が存在する環境下で形成され、線維性組織で構成される管状組織体１０と、生分解性の材料で構成され管状組織体１０に内包される管状補強体２０Ａと、を備える。管状組織体１０は、生体内に鋳型を埋植することにより管状に形成され、管状補強体２０Ａが全長に亘って内包される。また、管状組織体１０は、生分解性の材料で網目状に構成される。【選択図】図１
2019129979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織材料が存在する環境下で形成され、線維性組織で構成される管状組織体と、
生分解性の材料で構成され前記管状組織体に内包される管状補強体と、を備える管状人工臓器。
【請求項２】
前記管状組織体は、生体内に鋳型を埋植することにより管状に形成され、前記管状補強体が全長に亘って内包される請求項１に記載の管状人工臓器。
【請求項３】
前記管状人工臓器の円周方向の管腔保持力が２．０［Ｎ・ｍｍ］以上である請求項１又は２に記載の管状人工臓器。
【請求項４】
前記管状補強体は、生分解性の材料で網目状に構成される請求項１〜３のいずれかに記載の管状人工臓器。
【請求項５】
前記管状補強体は、軸方向の収縮が規制されている請求項１〜４のいずれかに記載の管状人工臓器。
【請求項６】
前記管状補強体は、複数の生分解性の線材を用いて組編みにより形成され、
前記生分解性の線材同士の交差部が接合されることにより軸方向の収縮が規制される請求項５に記載の管状人工臓器。
【請求項７】
前記管状補強体は、生分解性の線材を用いてニット編みにより形成されることにより軸方向の収縮が規制される請求項５に記載の管状人工臓器。
【請求項８】
生体内に埋め込むことで周囲に結合組織を形成させて人工管状臓器を作製する基材であって、
棒状の芯材と、
複数のスリットを有し前記芯材を収納する外筒と、
前記芯材と前記外筒との間の空間に配置される円筒状のメッシュ部材と、を備え、
前記芯材及び前記外筒は非生分解性の材料で構成され、
前記メッシュ部材は生分解性の材料で構成される管状人工臓器作製用の基材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体適合性に優れ、内腔が潰れない高強度の管状人工臓器とその作製に用いられる基材に関する。
【背景技術】
【０００２】
先天性の疾患の治療や病気や事故で失われた組織や器官の働きを再生させるため、人工素材や細胞により形成された人工臓器を移植する再生医療や脱細胞化臓器を組織再生足場材料として利用する研究が数多くなされている。
【０００３】
従来、生体の自己防衛機能の一つとしてカプセル化という生体反応が知られている。カプセル化とは、例えば、体内の深い位置に異物が侵入した場合に、その異物の周りに線維芽細胞が集まって、主に線維芽細胞と線維芽細胞が産生するコラーゲンからなる線維性組織体のカプセルを形成して異物を覆うことにより、体内において異物を隔離する生体反応である。
【０００４】
このカプセル化を利用した再生医療技術として、特許文献１には、シリコン樹脂や塩化ビニル樹脂等の非吸収性、非分解性の材料で構成される芯棒を生体内に一定期間埋植し、カプセル化された芯棒を取り出して、芯棒を取り除くことにより、線維性組織で構成される人工血管を得る技術が提案されている。この人工血管は、生体由来の組織のみで構成されるため生体適合性に優れる。また、この人工血管は、移植後に周囲組織から細胞が浸潤して自己組織化が進み、線維性組織がレシピエントの血管組織に置き換わっていくため、成長過程の小児に適用された場合、管径の増大に追随可能であるという成長性も備える。
【０００５】
ところで、上述の人工血管は線維性組織により構成されるため保形性に乏しく、血管との吻合が困難である。これを解決するため、特許文献２では、カプセル化を利用して得られる人工血管において、スポンジ状の熱可塑性樹脂により両端部を補強することにより血管との吻合を容易にした人工血管が提案されている。
【０００６】
また、特許文献３には、スリットが形成された筒状部材及び該筒状部材に内挿される芯棒で構成される鋳型を生体の皮下に埋植することにより、筒状部材と芯棒の間隙に線維性組織を侵入させて、任意の肉厚を有する管状の線維性組織体（管状人工臓器）を得る技術が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−２６１２６０号公報
【特許文献２】特許第４４８３５４５号公報
【特許文献３】特開２０１７−１１３０５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述したように、線維性組織体により構成される管状の人工臓器は物理的強度に乏しいため、内腔を保持するためには何らかの手段で補強が必要な場合がある。特許文献２に記載されているように、人工血管の両端部のみを補強しただけでは、両端部以外において内腔を保持することが困難である。また、特許文献３に記載の技術を用いて、全長にわたって管壁の肉厚を厚くする方法も考えられる。しかしながら、内腔を保持可能な所定の強度を得るために肉厚を厚くすると、患者の管状臓器の管壁の肉厚よりも大きくなってしまい、吻合部の不整合により移植できない場合が考えられる。
【０００９】
従って、本発明は、管壁の肉厚を厚くしなくても内腔を保持可能な所定の強度を有し、生体適合性や成長性に優れた管状人工臓器及び当該管状人工臓器の作成に用いられる基材を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋳型となる棒状の芯材に生分解性材料で構成される管状補強体を被せ、これを生体に埋植して一定期間後に取り出すことによって、生分解性の管状補強体を内包した線維性組織で構成される管状人工臓器が作製されることを見出し、本発明に至った。
【００１１】
本発明は、生体組織材料が存在する環境下で形成され、線維性組織で構成される管状組織体と、生分解性の材料で構成され前記管状組織体に内包される管状補強体と、を備える管状人工臓器に関する。
【００１２】
また、前記生分解性の材料で構成される管状補強体は、生体内で繊維性の結合組織が浸潤するように、管の側面はメッシュ状で貫通孔を有する。結合組織が管状補強体と一体化して高強度の管状人工臓器を得るためには、メッシュの開口率は大きい事が好ましく、生分解性のファイバーで網目状に形成されることがより好ましい。
【００１３】
また、前記管状組織体は、生体内に鋳型を埋植することにより管状に形成され、前記管状補強体が全長に亘って内包されることが好ましい。
【００１４】
また、前記管状人工臓器の円周方向の管腔保持力が２．０［Ｎ・ｍｍ］以上であることが好ましい。
【００１５】
また、前記管状補強体は、軸方向の収縮が規制されていることが好ましい。
【００１６】
また、前記管状補強体は、複数の生分解性の線材を用いて組編みにより形成され、前記生分解性の線材同士の交差部が接合されることにより軸方向の収縮が規制されることが好ましい。
【００１７】
また、前記管状補強体は、生分解性の線材を用いてニット編みにより形成されることにより軸方向の収縮が規制されることが好ましい。
【００１８】
また、本発明は、生体内に埋め込むことで周囲に結合組織を形成させて人工管状臓器を作製する基材であって、棒状の芯材と、複数のスリットを有し前記芯材を収納する外筒と、前記芯材と前記外筒との間の空間に配置される円筒状のメッシュ部材と、を備え、前記芯材及び前記外筒は非生分解性の材料で構成され、前記メッシュ部材は生分解性の材料で構成される管状人工臓器作製用の基材に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、線維性組織で構成される管状組織体の管壁内に生分解性の管状補強体を備えるので、管壁の肉厚を厚くしなくても内腔を保持可能な所定の強度を有し、生体適合性や成長性に優れた管状人工臓器を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の第１実施形態に係る管状人工臓器を模式的に示す斜視図である。
【図２】第１実施形態における管状補強体を示す側面図である。
【図３】管状人工臓器の製造に用いられる鋳型を示す分解斜視図である。
【図４】本発明の第２実施形態に係る管状補強体の例を示す側面図である。
【図５】管腔保持力及びヤング率（圧縮弾性率）の測定方法を説明するための図である。
【図６】実施例１の管状人工臓器の写真である。
【図７】実施例２の管状人工臓器の写真及び移植された状態の写真である。
【図８】実施例２における移植から１３週経過後の組織の内側及び外側からの観察写真である。
【図９】実施例２における移植から１３週経過後に摘出された組織の観察写真である。
【図１０】比較例１における管状人工臓器の移植時の観察写真及び移植から２５日経過後の観察写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書及び特許請求の範囲において、「管状人工臓器」とは、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、胆管、尿管、卵管、血管といった管腔状の臓器、器官の代替物として人工的に作製され、移植に用いられるものである。
【００２２】
また、「生体組織材料」とは、所望の生体由来組織を形成するうえで必要な物質のことであり、例えば、体細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞等）や多能性幹細胞（ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等）等のヒト細胞、各種たんぱく質類（コラーゲン、エラスチン）やヒアルロン酸等の糖類等の栄養、その他、細胞の成長や分化を促進する細胞成長因子、サイトカイン等の生体内に存在する各種の生理活性物質が挙げられる。この「生体組織材料」には、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物に由来するもの、又はこれと同等の人工材料が含まれる。
【００２３】
また、鋳型を埋植する「生体」とは、動物（ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物）の生体内（例えば、四肢部、肩部、背部又は腹部等の皮下、もしくは腹腔内への埋入）のことをいう。
【００２４】
また、「線維性組織」とは、線維芽細胞が産生するコラーゲンを主成分とする線維性の組織であって、生体内において異物のカプセル化により形成されるものをいう。
【００２５】
また、「カプセル化」とは、生体内において異物の周りに線維芽細胞が集まり、主に線維芽細胞と線維芽細胞が産生するコラーゲンからなる線維性組織体が異物を覆うことにより生体内において異物を隔離する生体反応をいう。
このカプセル化を利用して、シリコン樹脂や塩化ビニル樹脂やステンレス等の非吸収性、非分解性の材料で構成される所定の形状の鋳型を、無菌状態が維持される生体内に一定期間埋植し、カプセル化された鋳型を取り出して、鋳型を取り除くことにより、所定の形状に形成された線維性組織を得ることができる。このような組織形成術を以下、「生体内組織形成術」と呼ぶものとする。生体組織形成術は、無菌状態が維持され、栄養や酸素の供給が確保されている生体内で人工臓器として線維性組織を形成することができる。また、自己の体内で線維性組織を形成した場合、免疫拒絶が生じないため、生体適合性の高い人工臓器を得ることができる。
【００２６】
一方、生体外の人工環境において培養により線維性組織を形成する場合は、一連の細胞操作（例えば、細胞の採取、分離、必要に応じて分化、増殖、足場への播種、力学的負荷等の適切な条件下での生着化等）を無菌状態で行う必要があり、生体内組織形成術による場合に比べて、手間やコストがかかる。
従って、以下に説明する各実施形態では、生体内組織形成術を利用して形成される人工臓器について説明する。
【００２７】
以下、本発明の各実施形態について、図面を参照しながら説明する。
【００２８】
＜第１実施形態＞
図１〜図３を参照して、第１実施形態に係る管状人工臓器１Ａについて説明する。
図１に示すように、管状人工臓器１Ａは、管状組織体１０と、管状補強体２０Ａと、を含んで構成される。
【００２９】
管状組織体１０は、主にコラーゲンからなる線維性組織で円筒形状に構成されており、この線維性組織は、生体組織形成術を用いて、生体内に所定の形状の鋳型（基材）を埋植することにより、鋳型に対応した形状に形成される。鋳型の構成については、後に詳細に説明する。
【００３０】
管状補強体２０Ａは、管状組織体１０と同一の円筒形状に形成されて、管状組織体１０の管壁に内包されるように設けられる（図１参照）。管状補強体２０Ａは、外圧や陰圧により管状組織体１０の内腔が潰れないように、内腔を保持可能な程度の所定の強度を備えている。
【００３１】
管状補強体２０Ａは、図２に示すように網目状（メッシュ状）に構成されており、管状組織体１０の線維性組織が網目状構造に入り込むことができる。よって、管状組織体１０と管状補強体２０Ａとを密着させて一体化することができ、管状組織体１０に強度を付与することができる。
【００３２】
また、管状補強体２０Ａは、体内で分解、吸収される生分解性の材料で構成されるので、管状人工臓器１Ａを移植して所定期間が経過した後は、体内に異物として残りにくい。よって、組織再生を阻害する等の悪影響が低減され、管状人工臓器１Ａの成長性も妨げない。
ここで、所定期間とは、管状組織体１０を構成する線維性組織が自己組織に置換して組織再生が完了するまでの間であり、管状補強体２０Ａの材料としては、組織再生が完了するまでは補強体としての機能を保つように、体内での分解、吸収が遅い生分解性の材料であることが好ましい。一例として、管状人工臓器１Ａが気管に移植される場合、移植後６ヶ月から１２ヶ月の期間は形状を保ち、その後ゆっくりと分解、吸収されることが好ましい。移植後６ヶ月から１２ヶ月の期間は、気管を構成する軟骨等の再生速度が遅い組織形成に必要な期間であり、その後ゆっくりと、分解、吸収されることで、過剰な炎症の発生を抑えることができる。
【００３３】
管状補強体２０Ａの形成方法の一例として、図２に示すように、複数本の生分解性の線材２１を用いて組編みにより形成する方法が挙げられる。生分解性の線材２１の種類、径及び編みピッチＰを適宜変更することで、管状補強体２０Ａの強度や生体内における分解速度を調整することができる。ここで、編みピッチＰとは、図２に示すように、軸方向における網目の大きさ、即ち、生分解性の線材２１の交差により形成される交点間の距離を表すものとする。
【００３４】
生分解性の材料としては、生体適合性に優れるポリエステルが好ましく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリジオキサノン（トリメチレンカーボネートの重合体）やこれらの共重合体を使用することができる。そして、これらの材料からなる繊維を生分解性の線材２１として用いることができる。
【００３５】
また、これらの生分解性の材料には、人工臓器として埋植された後に組織再生を促進させたり、炎症反応を抑制させたりすることを目的に、成長因子や抗炎症剤等の生理活性を有する薬剤を含侵させてもよい。成長因子として例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン、血小板由来創傷治癒因子（ＰＤＷＨＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）が挙げられる。
抗炎症剤として例えばコルチゾール、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アセチルサリチル酸、エテンザミド、ジフルニサル、ロキソブロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、メロキシカム、フェルデン、アセトアミノフェンが挙げられる。
【００３６】
次に、図３を参照して、生体組織形成術により管状人工臓器１Ａを作製する方法について説明する。
【００３７】
図３に示す鋳型１００は、所定の外径を有するシリコン樹脂製の芯棒１１０及び所定の内径を有し芯棒１１０が内側に固定可能に設けられる外筒としてのステンレス製の円筒１２０で構成される。ステンレス製の円筒１２０は、本体部１２１と、蓋部１２２と、を備えており、本体部１２１には、芯棒１１０と円筒１２０との間隙に生体組織材料が侵入可能なように複数のスリット１２３が形成される。
芯棒１１０と円筒１２０との間に管状補強体２０Ａを配置した状態で、鋳型１００を皮下や腹腔等の生体内に１〜２ヶ月程度の所定の期間、埋植する。
鋳型１００が生体内に埋植されている間に、円筒１２０に形成されたスリット１２３から芯棒１１０と円筒１２０の間隙にカプセル化による線維性組織が形成されていく。この際、線維性組織が、管状補強体２０Ａの網目状構造に入り込んだ状態で芯棒１１０と円筒１２０の間隙を満たしていく。
所定の期間経過後、鋳型１００を生体内から取り出して、芯棒１１０及び円筒１２０を取り除くことにより、外径を円筒１２０の内径とし、内径を芯棒１１０の外径とする管状組織体１０の管壁に管状補強体２０Ａが内包された管状人工臓器１Ａを得ることができる。つまり、本実施形態では、芯棒１１０と、円筒１２０と、これら芯棒１１０と円筒１２０との間の空間に配置される管状補強体２０Ａと、を基材として管状人工臓器１Ａが作製される。
【００３８】
以上説明した第１実施形態に係る管状人工臓器１Ａは、移植後、管状組織体１０を構成する線維性組織が体内で細胞が生着するための足場となると共に、自己組織と徐々に置き変わっていくため、成長途中の臓器に適用された場合、管径の増大に追随可能であるという成長性を備える。また、径方向に陰圧や外圧がかかる管状臓器に適用しても内腔を維持することができる。
【００３９】
第１実施形態に係る管状人工臓器１Ａによれば、以下の効果を奏する。
【００４０】
（１）管状人工臓器１Ａは、生体組織材料が存在する環境下で所定の形状の鋳型１００を用いて形成される線維性組織で構成される管状組織体１０と、生分解性の線材２１で構成され管状組織体１０に内包される管状補強体２０Ａと、を備えるものとした。これにより、管状人工臓器１Ａを、管状組織体１０の管壁の肉厚を厚くしなくても内腔を保持可能な所定の強度を有するように形成できる。よって、例えば、管壁の肉厚が薄い血管等、管壁の肉厚の厚さにかかわらず様々な管状臓器に管状人工臓器１Ａを適用することができる。また、管状組織体１０が高い生体適合性と成長性を備える線維性組織により構成され、管状補強体２０Ａが移植後に分解、吸収されて管状組織体１０の成長性を妨げないので、管状人工臓器１Ａは、高い生体適合性と成長性を備える。よって、小児の臓器移植への適用も期待できる。
【００４１】
（２）管状補強体２０Ａを網目状に構成することで、管状組織体１０の線維性組織を管状補強体２０Ａの網目状構造に入り込ませることができるので、管状組織体１０と管状補強体２０Ａとを密着させて一体化することができる。
【００４２】
＜第２実施形態＞
図４を参照して、第２実施形態に係る管状人工臓器１Ｂについて説明する。第２実施形態の管状人工臓器１Ｂは、管状補強体２０Ｂの構成が第１実施形態におけるものと異なる。尚、第２実施形態の説明にあたって、同一構成要件については同一符号を付し、その説明を省略もしくは簡略化する。
【００４３】
管状人工臓器１Ｂは、管状組織体１０と、管状補強体２０Ｂと、を含んで構成される。
管状補強体２０Ｂは、第１実施形態の場合と同様に、生分解性の材料で網目状に構成され管状組織体１０と略同等の円筒形状に形成されて管状組織体１０の管壁に設けられ、管状組織体１０の内腔を保持可能な所定の強度を有するように構成される。第２実施形態に係る管状補強体２０Ｂは、軸方向の収縮が規制されている点で第１実施形態に係る管状補強体２０Ａと異なる。
【００４４】
図４に、軸方向の収縮が規制された管状補強体２０Ｂの構成例である管状補強体２０１Ｂ，２０２Ｂ，２０３Ｂを示す。
【００４５】
図４（ａ）に示す管状補強体２０１Ｂは、複数の生分解性の線材２１を用いて組編みすることにより網目状の円筒形状に構成され、生分解性の線材２１同士の交差部が超音波溶着により接合された複数の接合部２３を備える。生分解性の線材２１同士が接合部２３において接合されているので、管状補強体２０１Ｂの軸方向の収縮が規制される。尚、接合の方法については、超音波溶着の他、熱溶着や接着剤等を用いてもよい。
【００４６】
図４（ｂ）に示す管状補強体２０２Ｂは、１本の生分解性の線材２１をニット編み（リリアン編みともいう）することにより網目状の円筒形状に形成される。管状補強体２０２Ｂをニット編みにより、複数のループが連結した構造とすることにより、軸方向の圧縮に対して強度を付与することができる。よって、管状補強体２０２Ｂの軸方向の収縮が規制される。尚、ニット編みとは、編み針への１回の糸かけ操作によって１個の編目を形成する動作を表す。
【００４７】
図４（ｃ）に示す管状補強体２０３Ｂは、生分解性の材料で構成される軸方向に収縮性を有さない円筒を、レーザーや水流により網目構造を有するようにカットすることにより形成される。よって、管状補強体２０３Ｂの軸方向の収縮が規制される。尚、生分解性の材料としては、前述の生分解性の材料を用いることができる。
【００４８】
図４で例示した他、熱可塑性の生分解性樹脂を射出成型することにより、網目構造を有し、軸方向の収縮が規制された管状補強体２０Ｂを作製してもよい。
【００４９】
以上説明した管状人工臓器１Ｂは、軸方向の収縮が規制されるので、例えば、軸方向に外圧がかかる気管等の管状臓器の移植に好適に適用される。
【００５０】
第２実施形態に係る管状人工臓器１Ｂによれば、上述の（１）及び（２）の効果に加えて、以下の効果を奏する。
（３）管状人工臓器１Ｂを、軸方向の収縮が規制されている管状補強体２０Ｂを含んで構成した。これにより、管状人工臓器１Ｂが軸方向に収縮することを規制できるので、より良好に内腔を維持させられる。
【００５１】
（４）管状補強体２０１Ｂを、複数の生分解性の線材２１を用いて組編みにより形成され、生分解性の線材２１同士の交差部が接合された複数の接合部２３を含んで構成した。これにより、管状補強体２０１Ｂの軸方向の収縮を好適に規制できるので、管状人工臓器１Ｂの軸方向の収縮を好適に規制できる。
【００５２】
（５）管状補強体２０２Ｂを、生分解性の線材２１を用いてニット編みにより形成されることにより軸方向の収縮が規制されるものとした。これにより、管状人工臓器１Ｂの軸方向の収縮を規制することができる。
【００５３】
＜実施例＞
次に、本発明の各実施形態に係る管状人工臓器の構成を人工血管等よりも高い強度が要求される人工気管をビーグル犬に移植適用した実施例について、詳細に説明する。
【００５４】
表１に実施例１〜５の管状補強体の構成を示す。
【００５５】
【表１】
2019129979.tif 000003
【００５６】
（管状補強体の構成）
表１を参照しながら、実施例１〜５の管状補強体の構成について説明する。
生分解性の線材２１として、ポリＬ−乳酸（重量平均分子量４５０，０００、融点１９５℃）を紡糸延伸して形成されたモノフィラメントを用いて、いずれも内径１５ｍｍ、長さ４０ｍｍの円筒形状をした実施例１〜５の管状補強体を作製した。生分解性の線材２１の直径は、実施例１〜４は０．３ｍｍで、実施例５のみ０．４ｍｍである。
実施例１及び２に示す管状補強体は、複数本の生分解性の線材２１を組編みすることにより形成されたものであり、第１実施形態に係る管状補強体２０Ａの構成に対応する実施例である（図２参照）。実施例３〜５に示す管状補強体は、軸方向の収縮が規制されるように形成されたものであり、第２実施形態に係る管状補強体２０Ｂの構成（実施例３は、図４（ａ）に示す管状補強体２０１Ｂの構成、実施例４及び５は、図４（ｂ）に示す管状補強体２０２Ｂの構成）に対応する実施例である。
【００５７】
（強度の測定方法）
管状補強体の物性は、径方向の強度の指標となる「管腔保持力」と長軸方向の強度として「ヤング率（圧縮弾性率）」で評価した。これら物性の測定には圧縮試験機（オートグラフＡＧ−Ｘ  Ｐｌｕｓ、島津製作所製）を用いた。
管腔保持力の測定は、図５（ａ）に示すように、軸方向の動きを規制する冶具Ｊ（管状補強体の長さに調整）に管状補強体を配置して、管状補強体を、外径が３０％になるまで上部から押し子ＰＬで押圧して圧縮強度を測定した。管腔保持力［Ｎ・ｍｍ］は、圧縮強度［Ｎ］×（管状補強体の直径）２［ｍｍ２］／管状補強体の軸方向の長さ［ｍｍ］により求められる。
また、軸方向のヤング率は、図５（ｂ）に示すように、管状補強体を垂直に配置して、管状補強体を長さが９０％になるまで上部から押し子ＰＬで押圧して圧縮強度を測定した。得られた０〜１０％ひずみ領域における応力ひずみ曲線の傾きから最大ばね定数［Ｎ／ｍｍ］を求めた。ヤング率Ｅ（ＭＰａ）は、Ｅ＝ばね定数［Ｎ／ｍｍ］×初期長［ｍｍ］／管状補強体の断面積［ｍｍ２］により求められる。
【００５８】
（強度の測定結果）
実施例１〜５の管状補強体の管腔保持力、圧縮弾性率、及び、比較例１の管状人工臓器の管腔保持力について測定した結果について詳細に説明する。
【００５９】
表１に示すように、実施例１〜５の管状補強体は、いずれも２．０［Ｎ・ｍｍ］以上の管腔保持力を有していた。
管腔保持力について、編み方が同じ組編みであり、編みピッチが大きい実施例１と小さい実施例２とを比較すると、実施例２の方が大きい管腔保持力を有していた。よって、編みピッチを小さくすることで、管腔保持力を大きくできることが確認できた。
軸方向の圧縮弾性率について、編み方が同じ組編みであり、編みピッチも同じで、生分解性の線材２１の交差部が接合されていない実施例２と、接合されている実施例３とを比較すると、実施例３の方が大きいヤング率を有していた。よって、生分解性の線材２１の交差部を接合して軸方向の収縮を規制することにより、ヤング率を大きくできることが確認できた。また、軸方向の収縮を規制する手段が異なる実施例３と実施例４とを比較すると、管状補強体を組編みにより形成して生分解性の線材２１の交差部を接合する実施例３に比べ、ニット編みにより形成する実施例４の方が、ヤング率を大きく向上できることが確認できた。
また、編み方が同じニット編みであり、生分解性の線材２１の径だけが異なる実施例４と実施例５とを比較すると、生分解性の線材２１の径を太くすることで、管腔保持力及びヤング率を向上できることが確認できた。
【００６０】
（鋳型の構成）
鋳型として、外径１５ｍｍ、長さ４０ｍｍのシリコン樹脂製の丸棒形状の芯棒１１０と、複数のスリット１２３が形成された内径１７ｍｍの本体部１２１及び蓋部１２２を有するステンレス製の円筒１２０と、を備える鋳型１００を用意した（図３参照）。
【００６１】
（管状人工臓器の作製）
上述の鋳型１００に、表１に示す条件で作製された実施例１の管状補強体２０Ａを挿入した。
このようにして得られた鋳型１００をビーグル犬の背部皮下に埋植して生体内組織形成術を行った。鋳型１００の埋植手術は、一般的な手技によりビーグル犬に麻酔を施した後、消毒した皮膚を約３０ｍｍ切開して、滅菌した鋳型１００を皮下に配置した後、皮膚を縫合した。埋植手術後、水は自由摂取させ、飼料は体重に応じて与え、通常環境でビーグル犬を飼育した。
鋳型１００を埋植してから２カ月後に、麻酔下でカプセル化された鋳型１００を摘出して、鋳型１００を取り除き、内径１５ｍｍ、外径１７ｍｍ、長さ４０ｍｍの円筒形状を有する実施例１の管状人工臓器１Ａを得た（図６参照）。この管状人工臓器１Ａの管腔保持力を測定したところ、２．５Ｎ・ｍｍであった。この結果により、管状人工臓器１Ａの管腔保持力は、少なくとも管状補強体２０Ａが有する２．１Ｎ・ｍｍよりも大きいことが示された。得られた管状人工臓器１Ａを、移植前に室温で２４時間以上、エタノールに浸漬して脱細胞処理を行った。
【００６２】
また、実施例１と同様の方法により、実施例２の管状補強体２０Ａを備える実施例２の管状人工臓器１Ａを得た（図７（ａ）参照）。得られた管状人工臓器１Ａを、移植前に室温で２４時間以上、エタノールに浸漬して脱細胞処理を行った。
【００６３】
また、上述の鋳型１００を用いて、管状補強体を挿入しない他は実施例１及び２と同様の方法により、管状補強体を有しない比較例１の管状人工臓器３００を得た。この管状人工臓器３００の管腔保持力を測定したところ、０．１Ｎ・ｍｍであり、実施例１の管状人工臓器１Ａの管腔保持力と比較して低強度であった。
【００６４】
（管状人工臓器の気管移植試験）
実施例１、２及び比較例１の管状人工臓器をビーグル犬の気管に移植する試験を行った結果について説明する。
【００６５】
まず、実施例１の管状人工臓器１Ａの気管移植試験の内容及び移植後の経過について詳細に説明する。
全身麻酔下でビーグル犬の気管を１ｃｍ切除し、１ｃｍ長にカットした実施例１の管状人工臓器１Ａを端々吻合で繋いだ。移植後は通常の方法で飼育した。飼育中に異常所見は認められず、呼吸の状態も良好であった。
移植１９週後に内視鏡で移植部の気管を観察した結果、内腔の開存性は保たれていたが内腔径は５．５ｍｍであったため、外径１５ｍｍのバルーンカテーテルで拡張を行うと共に、０．１％リンデロン（ステロイド剤）１ｍＬ〜２ｍＬの噴霧を実施した。
移植２４週目に再度内視鏡で観察した結果、前回の観察時と同様に内腔の開存性は保たれていたが、内腔径は６．５ｍｍであったため、１５ｍｍのバルーンカテーテルで拡張を行うと共に、０．１％リンデロン（ステロイド剤）１ｍＬ〜２ｍＬの噴霧を実施した。
移植２５週目、及び、２７週目に内視鏡検査を行った結果、気管の内腔径はいずれも７ｍｍを維持しており、開存性が保たれていた。
【００６６】
次に、実施例２の管状人工臓器１Ａの気管移植試験の内容及び移植後の経過について詳細に説明する。
全身麻酔下でビーグル犬の気管を２ｃｍ切除し、２ｃｍ長にカットした実施例２の管状人工臓器１Ａを端々吻合で繋いだ（図７（ｂ）参照）。移植後は通常の方法で飼育した。
移植４週後に移植部の気管の内腔径が５ｍｍと狭くなったため、外径１０ｍｍのバルーンカテーテルで拡張を行った。
その後、５、６、７週目に１５ｍｍのバルーンカテーテルで拡張を行うと共に、０．１％リンデロン（ステロイド剤）１ｍＬ〜２ｍＬの噴霧を実施した。
８週頃から移植部の気管の内腔径は安定したため、これ以降はバルーンカテーテルの拡張とステロイド剤の噴霧は実施しなかった。８週で移植された管状人工臓器１Ａの自己組織化が進み、強度が安定したものと考えられる。飼育中にその他の異常所見は認められず、呼吸の状態も良好であった。
移植から１３週後に安楽死させて、移植された管状人工臓器１Ａを内視鏡にて観察した結果を図８（ａ）に示し、切開により気管を露出させて観察した結果を図８（ｂ）に示す。また、吻合部を内側から観察するため、図９（ａ）に、管状人工臓器１Ａを含む気管を切開した状態の写真を示し、図９（ｂ）に図９（ａ）の拡大写真を示す。
管状人工臓器１Ａは生体気管に生着しており、図８（ａ）及び（ｂ）に示すように吻合部に異常はなかった。また、図８（ａ）の矢印部分で示される移植部の内腔径は１０ｍｍで管腔構造が維持されていた。更に図９（ａ）及び（ｂ）に示すように内腔面には白色の気管粘膜が形成されており、気管組織の再構築が進んでいた。
【００６７】
最後に、比較例１の管状人工臓器３００の気管移植試験の内容及び移植後の経過について詳細に説明する。
全身麻酔下でビーグル犬の気管を１ｃｍ切除し、図１０（ａ）に示すように１ｃｍ長にカットした比較例１の管状人工臓器３００を端々吻合で繋いだ。移植後は通常の方法で飼育した。
移植後、健康状態に異常はなかったが２５日目に急死した。剖検の結果、図１０（ｂ）に示すように移植組織が内腔側に潰れて気管閉塞を来していた。このように、管状補強体を有さない管状人工臓器３００は管腔保持力が小さく、人工気管としての十分な機能を持たないことが示された。
【００６８】
以上、本発明の管状人工臓器の好ましい各実施形態及び実施例につき説明したが、本発明は、上述の各実施形態及び実施例に制限されるものではなく、適宜変更が可能である。
本実施形態は、生体内組織形成術によって、管状の生分解性材料を内包する管状組織体を形成させる技術である。本技術はあらゆる大きさや形状をデザインすることができ、体格や病変部に応じた組織形成が可能である。また、生体との高い親和性に加えて、力学的に高い管腔保持力を有することから、気管の様に吸気時に陰圧がかかる臓器や食道や横隔膜の臓器再生足場としても使用することができる。埋植後は周囲組織から細胞が浸潤して自己組織化（組織再生）が進み、最終的には生分解性の骨格が分解吸収されて正常な組織体が形成され成長性を有する臓器・器官となる。従って、移植後も臓器の成長が必要な小児においても使用できる。
上述の実施例では、管状人工臓器の一例として気管に適用した場合について説明したが、気管の他、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、胆管、尿管、卵管、血管といった管腔状の臓器に適用してもよい。
【符号の説明】
【００６９】
１Ａ、１Ｂ  管状人工臓器
１０  管状組織体
２０Ａ、２０Ｂ  管状補強体
２１  生分解性の線材
１００  鋳型
１１０  芯棒
１２０  円筒
１２１  本体部
１２２  蓋部
１２３  スリット
Ｊ  冶具
Ｐ  編みピッチ
ＰＬ  押し子
【図１】
2019129979.tif 000004
【図２】
2019129979.tif 000005
【図３】
2019129979.tif 000006
【図４】
2019129979.tif 000007
【図５】
2019129979.tif 000008
【図６】
2019129979.tif 000009
【図７】
2019129979.tif 000010
【図８】
2019129979.tif 000011
【図９】
2019129979.tif 000012
【図１０】
2019129979.tif 000013