(57)【要約】      （修正有）【課題】疎水性物質の可溶化に有用である脂質及び界面活性剤を含む組成物の提供。【解決手段】ホスファチジルコリン頭部基型を有するリン脂質とポリソルベート20を含み、界面活性剤のリン脂質に対する比を重量基準で1:1〜10:1として、直径100nm未満の高分子集合体の形態で存在する組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤、リン脂質及び界面活性剤を含む組成物であって、該界面活性剤はポリソルベ
ート20であり、界面活性剤のリン脂質に対する比は重量基準で1:1〜10:1であり、該組成
物は、0.25重量％未満の短鎖アルコール及び0.5重量％未満のトリグリセリドを含み、該
リン脂質及び界面活性剤は、直径100nm未満の高分子集合体の形態であり、該リン脂質は
、ホスファチジルコリン頭部基型を有する少なくとも75重量%のリン脂質のリン脂質混合
物である、前記組成物。
【請求項２】
水溶液の形態である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも60重量%の水を含む、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも90重量%の水を含む、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
乾燥している、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
界面活性剤のリン脂質に対する比が重量基準で少なくとも1.25:1である、請求項1〜5の
いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤のリン脂質に対する比が、重量基準で少なくとも1.5:1である、請求項6
記載の組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤のリン脂質に対する比が、重量基準で少なくとも2.0:1である、請求項7
記載の組成物。
【請求項９】
前記高分子集合体が直径50nm未満である、請求項1〜8のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物及び美容的に許容し得る担体又は賦形剤を含む
、美容調製品。
【請求項１１】
10重量％未満のステロールを含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物又は調製品
。
【請求項１２】
10重量％未満のプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む、請求項1〜1
1のいずれか1項記載の組成物又は調製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、疎水性物質の可溶化、特に化粧品又は医薬品の分野の使用である
疎水性活性薬剤の可溶化、並びにそれらの構造及び他の物質との相互作用の調査のための
ペプチド及びタンパク質の可溶化における使用の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
劣った水溶性は、体内の部位に、又は身体の局所的部位に油溶性活性物質を送達する際
の基本的な課題を提示する。多数の製剤補助はこの限定を克服するために採用され、より
機能的に及び／又は審美的に受け入れられる水性製剤を生産することを目的とする。アプ
ローチには、なかでも、界面活性剤システム、リポソーム、ニオソーム（niosome）及び
シクロデキストリンの使用を含む。しかしながら、これらのシステムの全てには、特定の
欠点がある。例えば：リポソーム及びシクロデキストリンは、低い積載能力を有し得る；
リポソーム製剤は、静脈内投与の後、体循環から急速に取り除かれることができる；リポ
ソーム及びニオソームの両方は、透明化の欠如を被ることもある；かつ特定の界面活性剤
の使用は、刺激組成物の形成に結果としてなる場合がある。
油に溶解する活性物質は、典型的にはクリーム又はローション剤の形態で、油中水型又
は水中油型エマルジョンの一部として皮膚にしばしば適用される。これらは通常、触ると
油じみていて、見た目も悪くなり得、消費者へのアピールが低くなる。さらにまた、それ
らは、物理的に不安定であり得、立てていると分離する又は「クリーム状になる」傾向が
あり、いずれも品質保持期限を制限し、かつ活性薬剤の用途の予測不能性に至り得る組成
物の異質性を潜在的にもたらす。
【０００３】
（HLBシステム）
界面活性剤として機能するために、化合物は、少なくとも一つの親水性部分（極性であ
るか荷電している）及び少なくとも一つの疎水性/親油性部分（非極性の）を必然的に含
まなければならない。HLBシステムは、しばしば、その親水性/疎水性バランスを特徴づけ
るために界面活性剤に割り当てられる経験的パラメータを提供する（Griffin, WC Journa
l of the Society of Cosmetic Chemists 1949: 1:311-326; Griffin WC Journal of the
Society of Cosmetic Chemists 1954 5:249-256; Florence ATらの論文 Physiochemical
Principles of Pharmacy, Chapman & Hall, London, England, 1982 (特に234-235頁); 
Aulton ME 薬剤学−剤形デザインの科学, Churchill Livingstone, 2002 (特に、第6章 9
6-97頁, 第23章 345-347頁)を参照されたい）。より高いHLB値を有する界面活性剤は一般
的により親水性であり、より低いHLB値を有する界面活性剤は一般的により疎水性である
。
【０００４】
グリセロールモノステアレートなどの多価アルコール脂肪酸エステルのHLBは、方程式
から得られることが可能である：
HLB = 20 [1-(S/A)]
式中、Sはエステルの鹸化価であり、かつAは脂肪酸の酸価である。この関係に基づいて、
ポリオキシエチレン-20ソルビタンモノラウレートのHLBは、16.7（Sが45.5、Aが276）で
あると決定される。
鹸化価を決定することが可能でない材料の場合、HLBは、以下から算出される：
HLB = (E+P)/5
式中、Eはオキシエチレン鎖の重量百分率であり、かつPは多価アルコール基（グリセロー
ル又はソルビトール）の重量百分率である。該親水性がオキシエチレン基のみから構成さ
れている場合、HLB方程式は以下に単純化されることができる：
HLB = (E)/5
【０００５】
分子内に存在するさまざまな官能基によってなされる寄与の算出は、下記の式を用いて
可能である：
HLB＝[(親水基数の合計)−(親油基数の合計) ]＋ 7
式中、特定の部分と関連している基の数は、量的に決定されている（Davies JTらの文献
界面現象（Interfacial Phenomena）, Academic Press, New York, 1961を参照されたい
）。
HLBシステムは非イオン性活性剤への適用のために開発されたにもかかわらず、所与の
条件でイオン基の親水的寄与を考慮することによって、イオン性界面活性剤のための等価
数を推定することが可能である。ラウリル硫酸ナトリウム（SDSとして周知でもある）は
、一般の界面活性剤で最も強力なものの中の１つであると考えられている（McCutcheonの
第1巻：乳化剤及び界面活性剤、国際版、MC Publishing Company, Glen Rock, NJ, USA, 
2005）。
【０００６】
成分Aの分数f、及び成分Bの分数（1-f）を含んでいる2つの界面活性剤の混合物のHLBは
、2 つのHLB数の代数平均である：
HLB混合物 = f[HLBA] + (1-f)[HLBA]
加えて、多くの市販界面活性剤製品が、純粋な化合物ではなくむしろ化合物の複雑な混
合物であること、及び特定の界面活性剤のための文献において報告されるHLB値が、より
正確には、該化合物が主成分である商品の特徴であり得ることは留意すべきである。その
結果として、異なる不純物及びその量の存在をもたらす製造変動のため、同じ主要な界面
活性剤成分を有する商品は、異なる供給元から供給されるときに、わずかに異なるHLB値
を有し得る。変動は、ある程度は、同じ供給元から得られる異なるバッチの間に発生する
こともあり得る（特に、界面活性剤が天然物、例えば、ヒマシ油又はラノリンに基づく界
面活性剤の混合物由来の場合）。
【０００７】
HLB理論は、以下により定義される重要なパッキング・パラメータの理論を使用して、I
sraelachvili JNの文献 「分子間力及び表面力（Intermolecular and Surface Forces）
」、（第2版、Academic Press, London, 1991）によって量的に説明される：
P = v/(a0lc)
式中、Pは必須なパッキングパラメータ（界面活性剤組立品の「形状」−円錐、円錐台、
シリンダ又は逆円錐台を規定する）であり、vは疎水性鎖の量であり、a0は極性ヘッドグ
ループの表面積であり、かつ、lcは界面活性剤の疎水性尾部の必須鎖長である。
界面活性剤の範囲のためのHLB値は、実施例において提供されている。
【０００８】
（従来の担体系）
固体脂質ナノ粒子（SLN）（ナノ構造脂質担体（NLC）としても公知）は、PharmaSol社
により開発され、Muller RHらの文献Advanced Drug Delivery Reviews 2002 54（Suppl 1
）:S131-S155、及びUS6,770,299により記載されている。SLNは、選択される脂質が体温で
固体（例えば、50度を上回る融解）である水エマルジョンにおける脂質から構成されてい
る。活性化合物は、溶解する脂質において、最初に溶かされて、可溶化されるか、又は分
散される。この混合物をそれから、(i)溶解すると共に熱い界面活性剤溶液に分散させ、
冷却させる前に均質化して固体脂質ナノ粒子を形成する、又は、(ii)冷却し、それから冷
たい界面活性剤溶液に分散する微小粒子に製粉加工し、均質化して、固体脂質ナノ粒子を
形成することができる。固体脂質ナノ粒子は、典型的には200〜600nmの範囲である。SLN
は、組み込まれた活性化合物を化学分解から保護することができて、かつ化合物の放出を
調整する際の柔軟性を示すこともできる。しかしながら、SLNは水性製剤に不溶性であり
、かつそれらのかなりのサイズの結果、効果的に皮膚に透過するSLNの能力は制限される
と予測できる。
【０００９】
US5,853,755及びUS6,656,499（PharmaDerm Laboratories Ltd）は0.1〜100umの大きい
二相脂質小胞を記載し、これは乳状の溶液を形成する。この系において、リン脂質二重層
は、疎水性活性薬剤を含んでいる界面活性剤安定エマルジョンが存在する多重膜の小胞と
して存在する。
リポソームは、閉じたリン脂質二分子層系であり、2つの主形態の中に存在し、それら
は単層小胞（ULV）、又は二重層が『タマネギ様』の配向で同心状に配置される多層小胞
（MLV）である。二層構造の両親媒性特性は、二重層の脂肪族アシル鎖間での疎水性薬剤
の閉じ込め、並びに二重層間の水性の領域内、及びコア内での親水性薬剤の閉じ込めを可
能にする。小胞は、約20nmから約3μmのサイズにわたることができる（20〜50nm、Jamil 
Hらの文献Modern Drug Discovery 2004 7：37-39；40-180nm Zumbuehl O及びWeder H Bio
chem. Biophys. ACTA 1981 640:252-262；100-500nm（第5章）、5.2.1節−「リポソーム
、経皮薬剤送達（Liposomes, Transdermal Drug Delivery）」Williams A（編）、Pharma
ceutical Press（London）2003）。リポソームの原理不利点は安定性の不足及び貯蔵課題
であり、それはそれらの運用を制限している。リポソームは、例えばUS4,508,703などに
おいて美容的使用について示唆されており、その中で、この種の粒子が3μm未満の粒子サ
イズを有する乳白色の懸濁液を形成することが記載されている。バイセル（bicelles）な
どのさらにより大きいリン脂質二重層粒子構造も、記載されている。
【００１０】
US6,165,500（Idea AG）は、コラート又はポリオキシエチレンエーテルなどのアルコー
ル及び界面活性剤を含む端アクティベータと結合されるリン脂質を含む、適合性二重層小
胞を記載する。これらの超変形可能な粒子は、Transferosomes（登録商標）と称され、皮
膚の親水性孔を介する親水性及び親油性薬剤を送達することに適している。サイズにおい
て200から600nmにわたっているTransferosomes（登録商標）が例証されており、乳状のエ
マルジョンの形態で物理的に現れる。真皮送達用途のために、100〜200nmの範囲の粒子サ
イズが選択される。
US6,165,500の発明者によって書かれた、Cevc Gの文献 Advanced Drug Delivery Revie
ws 2004 56：675-711は、皮膚に対する適用のための薬剤担体としての脂質小胞及び他の
膠質の概説を提供し、これが有効なデリバリーシステムに課す皮膚構造及び要件について
いくらか詳細に考察している。著者は、大部分の脂質/界面活性剤/油性混合物などの十分
に変形可能でない系は、高いエネルギー入力が、それらを小さい粒子に変えることを必要
とすると述べ、これは該系が長期保存にあまり安定でないことを意味する。さらにまた、
相対的であるか絶対の界面活性剤/リン脂質/水/油濃度のバリエーションはしばしば相転
移を引き起こし、これは系の崩壊を伴い得る。著者の意見において、水中の脂質/界面活
性剤混合物の小胞の形態だけは、混合脂質ミセル及びそのようなものは皮膚表面に限定さ
れるので、膠質により媒介される経真皮薬剤送達のために実際に意味がある。
【００１１】
WO00/50007（Lipocine社）は、親水性界面活性剤、疎水性の界面活性剤、及び疎水性の
治療薬を含んでいる医薬組成物を開示し、これは水性媒体で希釈されたときに透明な分散
剤を形成する。該組成物は、主に経口送達用途を志向する。粒子サイズ分析は、希釈した
場合に、典型的な組成物が直径約6〜15nmの粒子を含むことを示す。発明者は、粒子を準
安定性として記載し、該粒子が吸収（6時間に渡ってテストされる）に相当する時間枠で
の沈殿の課題を被らないと述べている。系の可溶化能力は活性薬剤としてプロゲステロン
を用いて示されており、水性分散液は198mgの担体を用いて1.76mg/mlの最大濃度でプロゲ
ステロンにより調合された（すなわち乾燥重量による約1.0%の能動的な積載）。広範囲の
潜在的組成物が記載されているが、リン脂質を含む組成物は例証されていない。
【００１２】
US6,267,985（Lipocine社）は、トリグリセリド、親水性界面活性剤、疎水性界面活性
剤及びこれに可溶性の治療薬を含む、局所施用のトリグリセリドに基づく系の使用を記載
している。該系は、明らかに、更なる希釈剤に安定なままである水性溶媒の希釈に応じて
透明な分散剤を形成する。
異なるホスファチジルコリン（ＰＣ）含量を有するリン脂質小胞を有する研究（Hoflan
d HEJらの文献 British Journal of Dermatology 1995 132:853-856）は、高含量のホス
ファチジルコリン及び高含量のリゾホスファチジルコリン（lysoPC）を有するものが角質
層に浸透し得ることを示唆し、これはおそらく端アクティベータとして作用し、かつ小胞
の弾性を増加させるlysoPCの作用に起因する。それゆえ、液態弾性小胞は、ゲル態小胞よ
り容易に皮膚に浸透することが可能であり、これが薬剤浸透を強化し得る。van den Berg
h BAIらの文献Biochemica et Biophysica Acta 1999 1461:155-173により記載されている
ように、直径100〜150nmの弾性小胞は、ポリオキシエチレンラウリン酸エステルPEG-8ラ
ウラート（HLBナンバー7）及び卵ホスファチジルコリンから作り出された。
【００１３】
du Plessis Jらの文献International Journal of Pharmaceutics 1994 103:277-282を
引用する、Bouwstra JAらの文献Advanced Drug Delivery Reviews 2002 54（Suppl 1）：
S41-S55は、真皮送達用途における皮膚構造及び小胞の作用様式上の総説を提供し、小胞
サイズは、小胞が無傷の皮膚に透過しないにつれて薬剤析出を発効しないと解説される。
さらにまた、剛性小胞及びミセルが表面的な角質層に浸透するだけであることが指摘され
た。
ニオソーム又は非イオン性活性剤系リポソームは、リポソームで見出された二層構造に
類似しており、非イオン性活性剤とコレステロールなどの他の膜添加剤とのリン脂質不含
混合物から成る。ニオソームの利点は、改良された安定性及びより安価な原材料の使用で
ある。ニオソームは、直径100〜1000nmの小胞の使用を示唆したUS4,217,344（L'Oreal）
に、最初に記載された。実施例は、「乳状分散剤」を形成するグリセロールと共に、オレ
ス（oleth）-10及びオレス-2の混合物の使用を含む。その後、4〜8のHLBを有するより容
易に利用できるソルビタン脂肪酸エステルが、ニオソーム小胞形成と互換性を持つとわか
った−これらの材料は生物分解性で、安価でかつ無毒性であり、化粧品及び薬品分野にお
いて広範囲に適用されている（Uchegbu IFらの文献「コロイド及び表面科学における進歩
（Advances in Colloid and Interface Science）」Science 1995 58:1-55；Uchegbu IF
らの文献  International Journal of Pharmaceutics 1998 172:33-70）。二重層膜を形
成する界面活性剤混合物の能力は、コレステロールと組み合わせて使われるときに、ニオ
ソーム、例えばポリソルベート20の形成にとって重要であるようであり、16.7というその
比較的高いHLBにもかかわらずニオソームを形成することも可能である（Santucci Eらの
文献  STP Pharma Sciences 1996 6:29-32）。ディスコーム（discomes）（およそ15〜10
0μm）などの大きなディスク形非イオン性活性剤構造も記載されている。
【００１４】
マイクロエマルジョンは、水系での油の別の形態を表す（Krielgaard Mの文献 Advance
d Drug Delivery Reviews 2002 54（Suppl 1）：S41-S55）。マイクロエマルジョンは、
油性の活性薬剤を可溶性にして皮膚に送達するために、美容用途において使用されている
（国際化粧品技術者会連盟モノグラフナンバー7、Microemulsions in Cosmetics, Micell
e Press, Dorset, England, 2001 - ISBN 1-870228-20-0）。
マイクロエマルジョンは、存在する成分の間に熱力学的平衡を示し、従って、通常、不
安定である。リン脂質/アルコール/水から形成されるマイクロエマルジョンは双連続系と
みなすことができ、これは濃度の正確な条件で作動するだけであり（Cevc Gの文献 Advan
ced Drug Delivery Reviews 2004 56：675-711）、希釈に影響される。この種のマイクロ
エマルジョンは、通常、高粘性有機ゲルとして存在する。二連続（Bicontinuous）マイク
ロエマルジョン系は、ナノスケールの水エマルジョン中の油であると考慮されることがで
きるマイクロエマルジョンとは別である（Krielgaard M Advanced Drug Delivery Review
s 2002 54（Suppl 1）：S41-S55）。マイクロエマルジョン粒子は、通常、サイズにおい
て、10〜100nmの間であると考えられる（Gattefosse Technical Brochure、第1版1998）
。
【００１５】
US6,004,580（Leiras Oy）は、医薬品の送達のためのマイクロエマルジョンの使用を記
載し、マイクロエマルジョンは親水性成分、親油性成分、界面活性剤及び薬剤を含む。リ
ン脂質は、界面活性剤の実施例として言及されている。特に、著者は、レシチンはあまり
に疎水性な界面活性剤であるので単独で水中の安定マイクロエマルジョンの形成を促進し
ないことを示し、低級アルコール（エタノールなど）が共溶媒として使われることを示唆
する。界面活性剤としてレシチンを使用するすべての実施例組成物は、少なくとも18%の
エタノールを含んだ。  
マイクロエマルジョンを安定させるために必要とされる多量の界面活性剤は刺激性であ
ることが立証でき、水相の共溶媒の存在は、皮膚の乾燥を引き起こし得る（Krielgaard M
Advanced Drug Delivery Reviews 2002 54（Suppl 1）：S41-S55）。
注射可能薬物としての使用に適しているマイクロエマルジョンは、US6,245,349（Elan
）に記載されている。これらの組成物は、リン脂質、プロピレングリコール及び界面活性
剤（少なくとも12、好ましくは少なくとも15のHLBを有する）、及び任意の成分である水
を含む。これらの成分がない場合において、該組成物は透明なエマルジョン及び分相を形
成しなかったので、プロピレングリコール又はPEGの存在が必要であるとわかった。
【００１６】
US20020146375A1に対応するWO00/37042（ベイヤスドルフ社）は、リン脂質と界面活性
剤とを含む透明なマイクロエマルジョンを開示し、例証された組成物の全ては少なくとも
5%のグリセロール及び2.5%の油を含み、該油は存在するリン脂質の量の少なくとも1.25倍
の量で存在する。US20050124705A1に対応するWO03/082222（ベイヤスドルフ社）は、リン
脂質と界面活性剤とを含む低粘性エマルジョン類を開示し、例証された組成物の全ては最
小値で5%のグリセロール及び7%の油を含み、該油は存在するリン脂質の量の少なくとも1.
75倍の量で存在する。
マイクロエマルジョンと異なり、ナノカプセル（US20030152635A1）は動力学的に安定
で、かつ例えばトリペントン（tripentone）細胞障害性薬剤を放出する、医薬品の送達の
ための担体として記載されている（Malzert-Freon Aらの文献  International Journal o
f Pharmaceutics 2006 320(1-2):157-164）。ナノカプセル材料は直径25〜100nm（平均50
nm未満）で、希釈に安定で、かつ液脂質核から構成されており、室温で固体である脂質コ
ートによって囲まれている。これらのナノカプセルは、重合ナノカプセルとリポソームと
の間のハイブリッドであるとみなすことができる。他の著者は、ドセタキセルを送達する
類似の系を使用した（Gaucher Gらの文献「自己会合ナノ構造による疎水性薬剤の送達（D
elivery of Hydrophobic Drugs through Self-Assembling Nanostructures）」において
、MEMSでの2004年の国際会議の会議録、NANO and Smart Systems）。
WO2006/013369（Camurus AB）は、モノアシル脂質、ジアシルグリセロール及び断片化
薬剤を含む非層状分散剤を形成している粒子組成物を提供する。例証された組成物の粒子
サイズは約100nm以上であり、これは溶液が透明でないことを意味する。WO2006/077362（
Camurus AB）は、ホスファチジルコリン、ジアシルグリセロール成分及び非イオン性安定
化両親媒性物質を含む粒子組成物を提供する。また、例証された組成物は約100nm以上で
あり、これは溶液が透明でないことを意味する。
【００１７】
（従来の膜可溶化及び二重層ディスク）
特に生体膜タンパク質の研究のために、リン脂質を可溶性にする非イオン性活性剤など
の界面活性剤の使用を記載している広範な文献がある。
Egan RWらの文献 Journal of Biological Chemistry 1976 251:4442-4447は、膜の破裂
に影響している要因として親水性親油性比及び臨界ミセル濃度を調査し、それらの保護疎
水性環境から取り除かれるときに、その膜結合酵素がしばしば不活化されることを記載し
ている。リン脂質抽出レベルがタンパク質抽出レベルを模倣したので、著者は少なくとも
一部の可溶化膜タンパク質は、脂質-タンパク質複合体、小さい膜断片又は再封止された
小胞の形態でありえると結論づけた。タンパク質及び脂質抽出のための最適HLBが、12.5
〜13.5であるとわかった。
Triton（商標）X-100（13.4のHLB数）を有する多層小胞の形態で膜を形成しているリン
脂質の相互作用は、Goni FMらの文献  European Journal of Biochemistry 1986 160:659
-665により考察されている。著者は多層小胞とミセル溶液との間の移行を調査するいくつ
かの実験法を適用し、状態間の明白な移行を指摘している。
【００１８】
Walterらの文献Biophysics Journal 1991 60:1315-1325は、増加した量のコール酸ナト
リウム界面活性剤の存在から生じている小胞-ミセル移行の中間構造の存在について考察
する。著者によって、二重層円板状の中間体が当該領域で以前に提案されていたが、この
種の構造は具体的には観察されていなかったことが指摘されている。Cryo-EM研究は、小
胞とミセルとの中間位相として、サンプルが透明であるときに該形態が存在する従来のミ
セル（およそ5〜7nm）を有する、拡張可撓性ミセル管様構造の存在を示した（およそ長さ
100〜300nm及び直径3〜5nmであり、小角中性子散乱によって以前に観察された16nmによく
匹敵している『有効粒径』を有する）。
Almgren Mの文献 Biochemica et Biophysica Acta 2000 1508：146-163は、ミセル及び
膜可溶化の領域の総説を提供し、時々観察されたミセル/小胞移行間の中間状態として、
平面及び円形のディスクの存在に言及している。
【００１９】
Funari SSらの文献「国立科学院会議録(Proceeding of the National Academy of Scie
nces)」2001 98(16):8938-8943は、非イオン性界面活性剤オクタエチレングリコール-モ
ノ-n-ドデシルエーテル及びDMPC又はDPPCを含む混合ミセルを開示する。オクタエチレン
グリコール-モノ-n-ドデシルエーテル（別名C12E8又はlaureth-8）は、13.1のHLB数を有
する。混合ミセルは成分混合の迅速な冷却後に形成され、この前処理が、混合ミセルを含
んでいるDPPCの場合に特に重要であると述べられた。動的光散乱による粒子サイズの分析
は、DMPCを含んでいる混合ミセルが20℃未満で約7nmの平均粒径、及び30℃を上回って200
nmを超える平均粒径を有することを示した。NMR分析のために著者により利用されるサン
プルは、半透明であったと言われている。混合ミセルは不安定であるとわかった：DPPCを
含んでいる混合ミセルは24時間後に凝集及び沈殿しており；DMPCを含んでいる混合ミセル
は1週後に目に見えて凝集及び沈殿している。著者は、混合ミセルが動力学的に補足され
た状態を表し、その安定性はリン脂質のゲル状態自由エネルギーに依存すると述べている
。環状体の界面活性剤輪によって囲まれた円板状のリン脂質凝集体からなる、混合ミセル
のモデルが提案されている。混合ミセルは、生体膜の半順序微小ドメインの界面活性剤可
溶化の文脈においてのみ考察される。
【００２０】
Partearroyo MAらの文献  Journal of Colloid and Interface Science 1996 178:156-
159は、Triton X連続界面活性剤によるリン脂質二重層の可溶化について述べる。Triton
（商標）X-102（14.6のHLB数）は、その溶解性及び半溶解性効果に関して、シリーズで最
も効率的なメンバーと確認された。
PEG脂質はリポソームを立体配置的に安定させるために用いるが、高濃度はそれらの可
溶化を結果として生じる。小さい二重層ディスクの存在は、Edwards Kらの文献Biophysic
al Journal 1997 73:258-266のcryo-EMによって、ジステアリルホスファチジルコリンリ
ポソーム及びジパルミチルホスファチジルコリンリポソーム構造を含むコレステロール上
のPEG（2000）-ジステアリルホスファチジルエタノールアミンの影響の調査の間に示され
た（この場合の2000は、界面活性剤領域で通常使われる従来型ではないPEG分子量を示す
）。コレステロールの非存在下で、PEG（2000）-DSPEは、ディスクよりもむしろ糸様構造
の形成を誘導した。著者はPEG（2000）-DSPEの存在が中間構造を安定させるが、その一方
で、コレステロールは糸様中間体よりも円板状中間体の優先傾向に必要とされると結論し
た。
【００２１】
Elisabet Boijaによる博士論文（Uppsalla大学 2006、ISBN 91-554-6628-1として刊行
）は、PEG-脂質安定化二重層ディスクの領域での仕事の概要を提供し、DSPC及びコレステ
ロールを用いるディスク構造の形成におけるPEG（5000）-DSPE又は PEG（5000）-セラミ
ド界面活性剤の使用を議論する。Johnsson Mらの文献Biophysics Journal 2003 85:3839-
3847は、DSPC及びDPPC含有ディスクを調合するためにPEG-脂質を使用し、該脂質組成物の
微妙な違いが系の挙動に大きなインパクトを有し得ることを指摘する。Johansson Eらの
文献Biophysical Chemistry 2005 113：183-192は、DSPC、コレステロール及びPEG（5000
）-DSPEの混成の慎重な最適化が、タンパク質構造の研究、並びにタンパク質/ペプチド及
び親水性薬剤の送達に使用できる平坦な二重層ディスクの安定した拡散を提供できること
を示す。
疎水的に会合するポリマー（それらの両親媒性特性のため、アンフィポル（amphipols
）又はハイパーコイル化ポリマーとして周知でもある）は、平らにされたディスク様分子
集合体を形成するために、リン脂質と会合できる。例えば、エタクリル酸のホモポリマー
（すなわちポリ［2-エタクリル酸］、PEAAとしても公知）は、純粋なDLPC、DMPC、DPPC、
DSPC（それぞれ、ジラウリル、ジミリスチル、ジパルミチル及びジステアリルホスファチ
ジルコリン）及びDPPG（ジパルミチルホスファチジルグリセロール）と相互作用すること
、及びDPPC/DPPA（ジパルミチルホスファチジン酸）の混合物が光学的に透明な水性溶液
の形成をもたらすことも示されている（Seki, K及びTirrell, Dの文献 Macromolecules 1
983 17:1692-1698; Tirrell, D, Takigawa, D及びSeki, Kの文献 Ann. New York Acad. S
ci. 1985 446:237-248; Thomas, JL, Devlin BP及びTirrellの文献, DA Biochimica et B
iophysica Acta 1996 1278:73-78）。この影響は、多価電解質の典型的伸長鎖から、ラン
ダムコイルとしての中間状態を介して、低いpHのコンパクトなハイパーコイル状の状態へ
の配座転移の結果である。
【００２２】
他の疎水性ポリマーもリン脂質と相互作用し、親水性及び疎水性モノマー成分を含むコ
ポリマーなどの高分子集合体を形成することが公知である。国際特許出願WO99/009955（
付与された特許EP1007002及びUS6426905に等しい）は、無水マレイン酸（陰イオン性、そ
の加水分解されたマレイン酸形態において親水性）及びスチレン又はアルキルビニルエー
テル（疎水性）の加水分解された交互共重合体の使用を開示する。直径10〜40nmの領域の
構造を、純粋なDLPC又はDPPCと併せて、無水マレイン酸及びスチレンの加水分解された交
代性ポリマーを用いて調製した（詳細は、総説を参照−Tonge, SR及びTighe, BJの文献 A
dvanced Drug Delivery Reviews 2001 53:109-122）。
この種のポリマー/脂質高分子複合体は、難水溶性を有する活性薬剤の可溶化のための
手段として提案された。しかしながら、これらのポリマー系の両方とも、いくつかの不利
な点を受ける。PEAAは市販でなく、かつ化粧品及び医薬に用いられるその適合性はまだ決
定されていなかった。さらにまた、これらの合成ポリマーはリン脂質とのみ相互作用して
、それらのそれぞれのpKa値付近又はそれ未満のpHレベル（PEAAの場合、これは6.5である
）で高分子集合体を形成する。（Fichtner, F及びSchonert, Hの文献 Colloid & Polymer
Sci. 1977 255:230-232; Thomas, JL, Devlin BP及びTirrell DAの文献 Biochimica et 
Biophysica Acta 1996 1278:73-78）。
【００２３】
スチレン及びマレイン酸の交互共重合体（すなわち加水分解されたスチレン/無水マレ
イン酸ポリマー）は、3.75〜4.0の領域にpKa値を有し（Sugai, S及びOhno, Nの論文 Biop
hys. Chem. 1980 11:387-395）、個々の酸度関数のためのpKaは約1.97及び6.24である。
透明溶液及びそれ故、高分子集合体の調製は、pH を3〜5に低下させることを必要とする
。このようなpHレベルは、通常、身体の感受性が高い表面に適用される組成物に適してい
ない。これらの交互共重合体製剤のpHはポリマー/脂質複合体の形成後に上がることがで
きるにもかかわらず、この種の調整は不安定性につながり、これは高分子集合体が分解す
るにつれての経時的失透として観察されることができる。
結果として生じる溶液を通る光の通過を阻害しない、すなわち実質的に透明なままであ
るほど十分小さい高分子複合体を形成すると同時に、油溶性薬剤を高濃度で水溶媒質に組
み込むことを可能にする代替的製剤補助の必要が残っている。
【００２４】
当業者の予想に反して、及びWO99/009955の教示とは対照的に、スチレン/無水マレイン
酸の加水分解されたブロックコポリマー（すなわちスチレン/マレイン酸のブロックコポ
リマー）を高分子ポリマー/脂質複合体の調製において使うことができ、この種のポリマ
ー/脂質複合体は例えば油溶性活性薬剤及び膜タンパク質の可溶化に有用である。国際特
許出願番号PCT/GB2006/050134（公開番号WO2006129127）は、脂質並びにスチレン及びマ
レイン酸のコポリマーを含む組成物を開示し、スチレンとマレイン酸モノマー単位の比は
1：1より大きく、かつポリマー及び脂質は高分子集合体の形態である。
本発明の発明者は、驚くべきことに、特定の他の界面活性剤が脂質と結合して高分子集
合体を形成することができることを見出した。
【００２５】
本発明の組成物は、従来技術の可溶化アプローチと比較して、以下の一つ以上の利点を
有し得る：
(i)  より安定であり、かつ及び／又は制御された安定性を有する；
(ii)  製薬/美容用途において、使われるときに、より少ない刺激を結果として生じる；
(iii)  活性薬剤のより高い積載を許容する（乾燥重量又は絶対重量によるいずれか）；
(iv)  油溶性活性薬剤が実質的に透明な水溶液として調製されることを可能にする；
(v)  皮膚を介する浸透の強化を促進する；
(vi)  pH非感受性である；
(vii)  より容易に又は経済的に生産できる（例えば、より少ない成分及び／又はより高
価でない成分を利用する）；
(viii)美容的に/薬学的に受け入れられる成分だけを含む；
(ix)  天然及び／又は非動物起源の成分だけを含む；
(x)  特定の用途のために所望され得るように、低分子量界面活性剤成分又は高分子量界
面活性剤成分を利用する；かつ、
(xi)  膜タンパク質及び／又はペプチドが密接に天然の膜を擬態する環境において、可溶
化されることを可能にする。
疎水性活性薬剤を可溶化する界面活性剤の能力が脂質の添加によって増加し得ることは
、当業者の予想と反対である。
【発明の概要】
【００２６】
（本発明の要旨）
本発明によると、界面活性剤が20未満のHLB数を有するということで、並びに脂質及び
界面活性剤が直径100nm未満の高分子集合体の形態であるということで特徴づけられる、
脂質及び界面活性剤を含む組成物が提供される。
また、界面活性剤が約10.5〜約17.5の範囲のHLB数を有するということで、並びに脂質
及び界面活性剤が直径100nm未満の高分子集合体の形態であるということで特徴づけられ
る、脂質及び界面活性剤を含む組成物が提供される。
更に、界面活性剤がエーテル界面活性剤であるということで、並びに脂質及び界面活性
剤が直径100nm未満の高分子集合体の形態であるということで特徴づけられる、脂質及び
界面活性剤を含む組成物が提供される。
加えて、界面活性剤がエステル界面活性剤であるということで、並びに脂質及び界面活
性剤が直径100nm未満の高分子集合体の形態であるということで特徴づけられる、脂質及
び界面活性剤を含む組成物が提供される。
また、界面活性剤がイオン性界面活性剤であることで、並びに脂質及び界面活性剤が直
径100nm未満の高分子集合体の形態であることで特徴づけられる、脂質及び界面活性剤を
含む組成物も提供する。
【００２７】
この種の組成物は、本明細書において、本発明の組成物と称されてもよい。
本発明によれば、本発明の組成物及び活性薬剤を含む製剤が提供される。特に、活性薬
剤が高分子集合体内にある、本発明の組成物及び活性薬剤を含む製剤が提供される。
本発明の製剤及び美容的に許容し得る担体又は賦形剤を含む美容製剤が提供される。
本発明の製剤及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む製剤も提供する。
本発明の更なる態様において、可溶化剤としての本発明の組成物の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】20までのHLB値を有する界面活性剤を用いて実施例1において調製されるサンプルの濁度の説明図を提供する。
【図２】エトキシアルキル化された芳香族アルコールエーテル界面活性剤を用いて実施例1において調製されるサンプルの濁度の説明図を提供する。
【図３】エトキシアルキル化されたPEGパレスエーテル界面活性剤を用いて実施例1において調製されるサンプルの濁度の説明図を提供する。
【図４】エトキシアルキル化されたPEG オレスエーテル界面活性剤を用いて実施例1において調製されるサンプルの濁度の説明図を提供する。
【図５】界面活性剤ポリソルベート20（2.5% w/w）、脂質90H（0.45% w/w）及び共界面活性剤リゾ- PC（およそ0.01%w/w、0.05% w/wでSL80-3の形態で提供される）を含んでいる本発明の水性組成物の粒子サイズ分析である−主要な粒子サイズ16.98nm、多分散0.363。
【００２９】
【図６】界面活性剤イソセテス-20（2.5% w/w）、脂質90H（0.45% w/w）及び共界面活性剤リゾ- PC（およそ0.01%w/w、0.05% w/wでSL80-3の形態で提供される）を含んでいる本発明の水性組成物の粒子サイズ分析である−主要な粒子サイズ13.44nm、多分散0.211。
【図７】界面活性剤ポリソルベート80（2.5% w/w）、脂質90H（0.45% w/w）及び共界面活性剤リゾ-PC（およそ0.01%w/w、0.05% w/wでSL80-3の形態で提供される）を含んでいる水性制御組成物のための粒子サイズ分析である−主要な粒子サイズ1107nm、多分散0.853。
【図８】界面活性剤laureth-23（2.5% w/w）、脂質90H（0.45% w/w）、共界面活性剤リゾ-PC（0.05% w/wのSL80-3の形態で）及び活性薬剤TECA（0.5 % w/w）を含んでいる本発明の水性組成物のための粒子サイズ分析である−主要な粒子サイズ46.76nm、多分散0.216。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
(発明の詳細な説明)
本発明は、脂質及び界面活性剤が高分子集合体の形態である、脂質及び界面活性剤を含
む組成物に関する。
（界面活性剤）
本明細書中に使用される場合、用語界面活性剤は、脂質成分と相互作用して本発明の高
分子集合体を形成することができる界面活性成分を意味する。
しばしば（必ずしも典型的ではないが、類似の化学構造の）成分の混成であるにもかか
わらず、界面活性剤は単一成分から構成され得る。
典型的には、本発明における界面活性剤の使用は、約10.5〜約17.5、適切には約12〜約
17、より適切には約13.5〜約17の範囲のHLB数を有する。本発明の一実施態様において、
界面活性剤は、12〜13未満のHLBを有する。本発明の第2の実施態様において、界面活性剤
は、13〜14未満のHLBを有する。本発明の第3の実施態様において、界面活性剤は、14〜15
未満のHLBを有する。本発明の第4の実施態様において、界面活性剤は、15〜16未満のHLB
を有する。本発明の第5の実施態様において、界面活性剤は、16〜17未満のHLBを有する。
本発明の第6の実施態様において、界面活性剤は、17〜18未満のHLBを有する。
【００３１】
典型的には、界面活性剤は、約2500未満（例えば約1800Da未満）などの、約10000Da未
満、適切には約8000Da未満、特に約5000Da未満、特に約3000Da未満の分子量を有する。特
定の実施態様において、界面活性剤は、3000〜8000Daの分子量を有する。
製薬及び美容用途のために、選択される界面活性剤は、それぞれ製薬的又は美容的使用
に適していること（例えば、それは、適切な当局によって、製薬的又は美容的使用のため
に承認されている）が望ましい。特定の用途のために、界面活性剤は生物分解性であるこ
とが望ましい（例えば注射可能な製剤のために）。いくつかの用途において、界面活性剤
が天然起源及び／又は非動物源由来（例えば天然起源、及び植物由来などの非動物源由来
）であることが望ましい。
本発明の使用の界面活性剤は、イオン性であり得（例えば、後述する陰イオン性、陽イ
オン性及び両性界面活性剤クラス）、又は非イオン性であり得る（例えば、後述するエー
テル及びエステル界面活性剤クラス）。
【００３２】
より一般の型の界面活性剤の詳細な概要を提供する多くの標準テキストが利用できる：
McCutcheonの第1巻：「乳化剤及び界面活性剤（Emulsifiers & Detergents）」、国際版
、MC Publishing Company, Glen Rock, NJ, USA, 2005；「工業界面活性剤ハンドブック
（Handbook of Industrial Surfactants）」、M Ash及びI Ash、Gower Publishing Compa
ny, Aldershot, England, 1993；「界面活性剤百科全書、化粧品及び洗浄用品資源シリー
ズ（Surfactant Encyclopaedia, Cosmetics & Toiletries Resource Series）」、第２版
、MM Rieger, Allured Publishing Corporation, Carol Stream, USA, 1996。
界面活性剤は、典型的にはシリコーンベースでない。
【００３３】
（エーテル）
本発明の一実施態様において、界面活性剤は、エーテル界面活性剤である。
幅広いクラスのエーテル界面活性剤を、以下を含む多数のサブクラスに分けることがで
きる：
・エトキシル化アルコール
・プロポキシル化/エトキシル化エーテル
・ポリグリセリルエーテル
・糖エーテル
【００３４】
特に関心がある本発明の実施態様において、エーテル界面活性剤は、エトキシル化アル
コールである。本発明の第2の実施態様において、エーテル界面活性剤は、プロポキシル
化/エトキシル化エーテルである。本発明の第3の実施態様において、エーテル界面活性剤
は、ポリグリセリルエーテルである。本発明の第4の実施態様において、エーテル界面活
性剤は、糖エーテルである。
エトキシル化アルコール界面活性剤は、アルコール、通常は単官能第一級アルコール又
は芳香族アルコール（それは、しばしばアルキル置換基を有する）のエチレンオキサイド
誘導体であるが、他のアルコール誘導体も利用できる（例えばステロール誘導体）。エト
キシル化アルコール界面活性剤は、一般式を有する：
【化１】
2019206561.tif 000002
式中、基Rは、元のアルコールからの部分である。便宜のために本明細書では、エトキシ
ル化アルコール界面活性剤は、芳香族アルコールを有しているもの（エトキシル化芳香族
アルコール界面活性剤）及び芳香族アルコールを有しないもの（エトキシル化非芳香族ア
ルコール界面活性剤）に分けられる。
【００３５】
エトキシル化芳香族アルコール界面活性剤に関して、適切には、界面活性剤HLBは、約1
4.0〜約17.0、特に約14.5〜約16.5（例えば14.5〜15.5未満、又は15.5〜16.5）の範囲で
ある。特に関心があるエトキシル化芳香族アルコール界面活性剤は、6〜12の炭素原子を
有するアルキル置換基を有するフェノールから誘導されるもの（置換基は典型的には非分
枝状である）、例えばオクチルフェノール及びノニルフェノール（特にノニルフェノール
）から誘導されるものである。本発明における使用のエトキシル化芳香族アルコール界面
活性剤は、典型的には5〜150のPEGユニット、適切には5〜40のPEGユニット、特に10〜25
のPEGユニット、特に12〜20のPEGユニットを含む。関心がある典型的なオクトキシノール
界面活性剤は、11〜29のPEGユニット、例えば12〜25のPEGユニット、特に15〜20のPEGユ
ニットを有するものである。関心がある典型的なノノキシノール界面活性剤は、10〜29の
PEGユニット、例えば10〜25のPEGユニット、特に12〜20のPEGユニット（例えば12〜16のP
EGユニット）を有するものである。本発明の使用のエトキシル化芳香族アルコール界面活
性剤の具体例は、オクトキシノール-12、ノノキシノール-15、オクトキシノール-16及び
ノノキシノール-20である。
【００３６】
エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤に関して、適切には、界面活性剤HLBは、
約12.5〜約17.5、特に約13.0〜約17.0の範囲である。
エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、一般式のプロピレングリコールPOEエ
ーテル（例えばアルキル又はアルケニルエーテル、特にアルキル）として公知の界面活性
剤の基を含む：
【化２】
2019206561.tif 000003
【００３７】
特に関心があるエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、10〜24の炭素原子（典
型的には非分枝状で、かつ、1つの二重結合などの、1つの又は2つの二重結合を任意に含
むことができる）を有するアルキル又はアルケニルアルコール（典型的には単官能アルコ
ール、例えば第一級アルコール）、例えばラウレス（laureth）、トリデセス（trideceth
）、ミリステス（myristeth）、セテス（ceteth）、イソセテス、ステアレス（steareth
）、イソステアレス、オレス及びベヘネス（beheneth）又はパレス及びセテアレス（cete
areth）などの混合物（特に、ラウレス、セテス、イソセテス、イソステアレス、オレス
、C11-15パレス、C12-13パレス及びセテアレス）から誘導されるものである。
特に関心があるエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の更なる群は、コセス（co
ceth）から誘導されるものである。本発明の使用のエトキシル化非芳香族アルコール界面
活性剤は、典型的には5〜150のPEGユニット、適切には5〜50のPEGユニット、特に5〜40の
PEGユニット、特に8〜30のPEGユニットを含む。
【００３８】
本発明における使用のエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の1つの基は、8〜50
のPEGユニット、例えば8〜23のPEGユニット（13.5以上などの13.1以上のHLBを有するもの
、例えば13.1〜17.5、特に13.5〜17.0のHLBを有するものに特定の関心がある）などの、5
〜150のPEGユニットを有するラウレスのシリーズである。関心がある典型的なラウレスシ
リーズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、10〜40のPEGユニット、特に10
〜25のPEGユニットを有するものである。本発明の使用におけるラウレスシリーズのエト
キシル化非芳香族アルコール界面活性剤の具体例は、ラウレス-8、ラウレス-10及びラウ
レス-23（特にラウレス-10及びラウレス-23）である。
本発明における使用のエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の別の特定の群は、
10〜50のPEGユニット、例えば15〜20のPEGユニット（15.5以上などの13.0以上のHLBを有
するもの、例えば14.0〜17.5のHLB、特に15.0〜16.0を有するものに特定の関心がある）
などの、5〜150のPEGユニットを有するセテスシリーズである。関心がある典型的なセテ
スシリーズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、10〜24のPEGユニット、特
に10〜20のPEGユニットなどの、10〜40 PEGユニットを有するものである。本発明におけ
る使用のセテスシリーズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の具体例は、セテ
ス-10、セテス-15、及びセテス-20（特にセテス-15及びセテス-20）である。
【００３９】
本発明における使用のエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の更に特定の基は、
10〜50のPEGユニット、例えば15〜20のPEGユニット（14.2以上などの12.5以上のHLBを有
するもの、例えば13.0〜17.0のHLB、特に14.2〜16.0を有するものに特定の関心がある）
などの、5〜150のPEGユニットを有するオレスシリーズである。関心がある典型的なオレ
スシリーズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、12〜40のPEGユニット、特
に15〜30のPEGユニットなどの、12〜50のPEGユニットを有するものである。本発明におけ
る使用のオレスシリーズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の具体例は、オレ
ス-15、オレス-20及びオレス-30（特にオレス-15及びオレス-20）である。
10〜35のPEGユニット、例えば12〜23のPEGユニット（14.0〜17.5のHLBを有するもの例
えば、14.7〜16.7のHLBに特に関心がある）などの、5〜150のPEGユニットを有するものな
どの、パレスシリーズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤（例えばC11-15パレ
ス又は代替的にC12-13パレス）も、関心がある。関心がある典型的なパレスシリーズのエ
トキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、12〜30 PEGユニットのものである。本発明
における使用のパレスシリーズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の具体例は
、C11-15パレス-12、C11-15パレス-15、C11-15パレス-20、及びC12-C13パレス-23（特にC
11-15パレス-15、C11-15パレス-20及びC12-C13パレス-23）である。
【００４０】
本発明における使用のエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の別の特定の群は、
10〜50のPEGユニット、例えば20〜30のPEGユニット、特に22〜28のPEGユニット（15.7〜1
6.7のものなどの15.5〜17.0のHLBを有するものは、特に関心がある）などの、5〜150のPE
Gユニットを有するセテアレスシリーズである。本発明における使用のセテアレスシリー
ズのエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の具体例は、セテアレス-20、セテアレ
ス-25、及びセテアレス-30（特にセテアレス-25）である。
本発明における使用の他のエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、10〜50のPE
Gユニット、例えば15〜25のPEGユニット（15.2〜16.2のものなどの14.0〜17.0のHLBを有
するものは、特に関心がある）などの、5〜150のPEGユニットを有するイソセテスシリー
ズを含む。本発明における使用のイソセテスシリーズエトキシル化非芳香族アルコール界
面活性剤の具体例は、イソセテス-20である。
本発明における使用の更なるエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤は、10〜50の
PEGユニット、例えば15〜25のPEGユニット（14.5〜15.5のものなどの14.0〜17.0のHLBを
有するものは、特に関心がある）などの、5〜150のPEGユニットを有するイソステアレス
シリーズを含む。本発明における使用のイソステアレスシリーズエトキシル化非芳香族ア
ルコール界面活性剤の具体例は、イソステアレス-20である。
【００４１】
本発明における使用のエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の別の特定の群は、
5〜50のPEGユニット、特に8〜30のPEGユニット、例えば10及び20のPEGユニット（13.5〜1
6.5、特に14〜16のものなどの13.0〜17.0のHLBを有するものは、特に関心がある）などの
、5〜150のPEGユニットを有するコセスシリーズである。本発明における使用のコセスシ
リーズエトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤の具体例は、コセス-10及びコセス-20
である。
プロポキシル化/エトキシル化エーテル類は、エトキシル化PPGアルキルエーテル、エト
キシル化PPGエーテル及びプロポキシル化POEエーテルを含む界面活性剤の多くの基を含む
。
【００４２】
エトキシル化PPGアルキルエーテルは、一般式を有する：
【化３】
2019206561.tif 000004
式中、Rは、アルキル又はアルケニル鎖を表す。典型的には、Ｒ基は、10〜22の長さの炭
素原子の非分枝状アルキルである。
【００４３】
エトキシル化PPGエーテルは、一般式を有する：
【化４】
2019206561.tif 000005
【００４４】
プロポキシル化POEエーテルは、一般式を有する：
【化５】
2019206561.tif 000006
【００４５】
ポリグリセリルエーテルは、アルコール（例えば単官能性）のポリグリセロールとの反
応により調製できる。適切には、ポリグリセリル鎖は、2から50ユニットの長さである。
適切には、アルコールは、10〜24の炭素原子（これは典型的に非分枝状で、かつ1つの二
重結合などの、1つの又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有するアルキル又
はアルケニルアルコール（例えば第一級アルコール）であり、例えば、ラウレス、トリデ
セス（trideceth）、ミリステス（myristeth）、セテス、イソセテス、ステアレス（stea
reth）、イソステアレス、オレス及びベヘネス（beheneth）、又はパレス及びセテアレス
などの混合物（特に、ラウレス、セテス、イソセテス、イソステアレス、オレス、C11-15
パレス、C12-13パレス及びセテアレス）である。更なる例は、コセスから誘導されるもの
である。ポリグリセリルエーテルは、モノ又はポリエーテルでもよい。
【００４６】
糖エーテルは、アルコール（例えば単官能アルコール）の単糖又は多糖での誘導体化か
ら調製される界面活性剤の種類である。適切には、アルコールは、10〜24の炭素原子（そ
れは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの、1つの又は2つの二重結合を任意
に含むことができる）を有する第一級アルコール類であり、例えばラウレス、トリデセス
、ミリステス、セテス、イソセテス、ステアレス、イソステアレス、オレス及びベヘネス
、又はパレス及びセテアレスなどの混合物（特に、ラウレス、セテス、イソセテス、イソ
ステアレス、オレス、C11-15パレス、C12-13パレス及びセテアレス）である。更なる例は
、コセスから誘導されるものである。適切には、糖残基の数は、1から10（例えば1つの糖
残基）である。適切には、単糖又は多糖は、グリコシドである。
【００４７】
（エステル）
本発明の一実施態様において、界面活性剤は、エステル界面活性剤である。
広い種類のエステル界面活性剤を、以下を含むいくつかのサブクラスに分けることが可
能である：
・エトキシル化カルボン酸
・エトキシル化グリセリド
・ポリグリセリルエステル
・糖エステル
本発明の一実施態様において、エステル界面活性剤は、エトキシル化カルボン酸である
。本発明の第2の実施態様において、エステル界面活性剤は、エトキシル化グリセリドで
ある。本発明の第3の実施態様において、エステル界面活性剤は、ポリグリセリルエステ
ルである。本発明の第4の実施態様において、エステル界面活性剤は、糖エステルである
。
【００４８】
エトキシル化カルボン酸界面活性剤は、カルボン酸、通常、単官能第一級アルキル又は
アルケニル酸のエチレンオキサイド誘導体である。エトキシル化カルボン酸界面活性剤は
、一般式を有する：
【化６】
2019206561.tif 000007
式中、基Rは、元の酸（ジアシレートにおいて、R1及びR2は、両方とも典型的には同じ部
分を表す）からの部分である。
【００４９】
エトキシル化カルボン酸界面活性剤に関して、適切には、界面活性剤HLBは、約12.5〜
約17.5、特に約13.0〜約17.0の範囲である。特に関心があるエトキシル化カルボン酸界面
活性剤は、10〜24の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの
、1つの又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有するアルキル又はアルケニル
酸から誘導されるもの（典型的には単官能酸、例えば第一級酸）であって、例えばラウラ
ート、ミリスタート、パルミタート、ステアラート及びオレアート（特にステアラート）
、又はそれらの混合物である。本発明における使用のエトキシル化カルボン酸界面活性剤
は、典型的には、5〜150のPEGユニット、適切には5〜50のPEGユニット、特に10〜45のPEG
ユニット、特に20〜40のPEGユニットを含む。
【００５０】
本発明の一実施態様において、エトキシル化カルボン酸界面活性剤は、実質的にモノア
シル化される。本発明の第2の実施態様において、エトキシル化カルボン酸界面活性剤は
、実質的にジアシル化される。本発明の第3の実施態様において、エトキシル化カルボン
酸界面活性剤は、様々な程度のアシル化（例えば、平均で1.5のアシルユニット）を有す
るエトキシル化カルボン酸界面活性剤の混合物である。
本発明における使用のエトキシル化カルボン酸界面活性剤の1つの基は、10〜50のPEGユ
ニット、例えば20〜40のPEGユニット（16.0〜16.9のものなどの15.5〜17.5のHLBを有する
ものは、特に関心がある）などの、5〜150のPEGユニットを有するステアラートシリーズ
である。本発明における使用のステアラートシリーズのエトキシル化カルボン酸界面活性
剤の具体例はPEG-20ステアラート、及びPEG-40ステアラートである。
【００５１】
エトキシル化グリセリドは、下記の一般式である：
【化７】
2019206561.tif 000008
式中、Rは、カルボン酸からの部分である。特に関心があるエトキシル化グリセリド界面
活性剤は、10〜24の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの
、1つの又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有するアルキル又はアルケニル
酸（典型的には単官能酸、例えば第一級酸）から誘導されるものであり、例えばラウラー
ト、ミリスタート、パルミタート、ステアラート及びオレアート又はそれらの混合物であ
る。本発明における使用のエトキシル化グリセリド界面活性剤は、典型的には5〜150のPE
Gユニット、適切には5〜50のPEGユニット、特に10〜45のPEGユニットを含む。
【００５２】
ポリグリセリルエステルは、カルボン酸のポリグリセロールとの反応により調製できる
。適切には、ポリグリセリル鎖は、2から50ユニットの長さである。適切には、カルボン
酸は、10〜24の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの、1つ
の又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有するアルキル又はアルケニル酸（
典型的には単官能酸、例えば第一級酸）であり、例えばラウラート、ミリスタート、パル
ミタート、ステアラート及びオレアート又はそれらの混合物である。ポリグリセリルエス
テルは、モノ又はポリエステルでもよい。
糖エステルは、2つの主要なグループ、ソルビタンエステル及び非ソルビタンエステル
に分けることが可能である。
【００５３】
ソルビタン/ソルビトールエステルは、カルボン酸との反応によって誘導体化されるソ
ルビタン/ソルビトールコア周辺に基づく。最も単純なソルビタンエステル界面活性剤は
アシル化され、通常、平均してモノアシル化され、アルキル又はアルケニル酸から親水性
ソルビタン環及び疎水性部分だけを含む。典型的には、アルキル又はアルケニル酸（典型
的には単官能酸、例えば第一級酸）は、10〜24の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で
、かつ1つの二重結合などの、1つの又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有
し、例えばラウラート、ミリスタート、パルミタート、ステアラート及びオレアート又は
それらの混合物（特にラウラート及びオレアート、特にラウラート）である。この種のア
シル化されたソルビタンエステルは、一般に、それらを本発明における使用から妨げる超
低HLBを有する。しかしながら、アシル化されたソルビタンエステルは、エトキシ化によ
って更に誘導体化され、より親水性で、かつより高いHLB数を有するPEGソルビタンエステ
ルを提供することができる。
【００５４】
PEGソルビタンエステルは、典型的に、10〜50のPEGユニット、特に10〜30のPEGユニッ
ト、特に、20のPEGユニットなどの、15〜25のPEGユニットなどの、5〜150のPEGユニット
を含む（16.2〜17.2のものなどの15.7〜17.5のHLBを有するものは、特に関心がある）。
関心がある典型的なオレアート及びラウラートシリーズPEGソルビタンエステルは、15〜2
5のPEGユニットなどの、10〜30のPEGユニットを有するものである。本発明における使用
のPEGソルビタンエステルの具体例は、ポリソルベート20である。
非ソルビタン糖エステルは、ソルビタンエステルに類似した基を形成し、カルボン酸と
の反応によって誘導体化される糖コア（例えばスクロース、グルコース又はメチルグルコ
ース、特にスクロース又はグルコース、特にスクロース）を有する。典型的には、カルボ
ン酸は、6〜22の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの、1
つの又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有するアルキル又はアルケニル酸
（典型的には単官能酸、例えば第一級酸）であり、例えばオクタノアート、デカノアート
、ラウラート、ミリスタート、パルミタート、ステアラート及びオレアート（特に、デカ
ノアート、ラウラート及びミリスタート）又はそれらの混合物である。糖エステル界面活
性剤は、モノ又はポリアシル化（又はそのようなものの混合物）されていてよく、典型的
には、平均してモノアシル化されているか又はジアシル化されているもの、特にモノアシ
ル化されているものに特定の関心がある。本発明における使用の糖エステル界面活性剤の
具体例は、スクロースラウラート、スクロースミリスタート及びデシルグルコシドを含む
。
非ソルビタン糖エステルは、10〜50のPEGユニットなどの5〜150のPEGユニットを典型的
に含む、PEG非ソルビタン糖エステル界面活性剤を提供するために更に誘導体化できる。
適切には、界面活性剤が糖エステルであるときに、糖エステルはPEGソルビタンエステ
ル又は非ソルビタン糖エステルである。
【００５５】
（イオン性界面活性剤）
イオン性界面活性剤は、本発明において使うことができる更に広い種類の表面活性剤で
ある。
イオン性界面活性剤は、以下を含む：
・陽イオン界面活性剤
・陰イオン界面活性剤
・両性界面活性剤
陽イオン界面活性剤は、中性pHで水溶液の正電荷を有するものである。特に関心がある
陽イオン界面活性剤の1つのシリーズは、PEGアルキルアミンである。
【００５６】
PEGアルキルアミンは、以下の一般構造を有する：
【化８】
2019206561.tif 000009
式中、Rは典型的にはアルキル又はアルケニル基である（X-は、カウンターアニオン（典
型的にはクロライドなどのハロゲン化物）である）。特に関心があるPEGアルキルアミン
は、6〜22の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの、1つの
又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有し、例えば、デシルアミン、ラウリ
ルアミン、ミリスチルアミン、セチルアミン、ステアリルアミン及びオレイルアミン、又
はコカミン（cocamine）などの混合物に由来する。PEGユニットの総数（すなわちm+n）は
、典型的には2から50までであり、例えば2〜30、特に2〜15である。関心がある典型的な
コカミンシリーズのPEGアルキルアミンは、2〜25のPEGユニット、例えば5〜10のPEGユニ
ットなどの、2〜30のPEGユニットを有するものである。本発明における使用のPEGアルキ
ルアミンの具体例は、PEG-5コカミン及びPEG-15コカミンを含む。
陰イオン界面活性剤は、中性pHで水溶液の陰電荷を有するものである。陰イオン界面活
性剤は、例えば、アルキル及びアルケニル酸を含む、アミノ酸アミド、α-ヒドロキシカ
ルボン酸のエステル、及び硫酸又はリン酸に基づく界面活性剤などの他の材料の範囲を含
む。アルキル及びアルケニル酸は、本発明での使用のために不十分な親水性を有すると典
型的には予測することができる。アミノ酸アミド基の陰イオン界面活性剤は、特に関心が
ある。
【００５７】
陰イオン性アミノ酸アミド界面活性剤は、カルボン酸との反応によってアシル化された
アミノ酸（すなわち非塩基性アミノ酸）である。適切には、アミノ酸はグルタミン酸又は
グリシンであるが、アミノ酸の植物由来混合物（例えばコムギ及びオート麦）に基づく多
くの市販の界面活性剤が利用できる。典型的には、カルボン酸は、6〜22の炭素原子（そ
れは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの、1つの又は2つの二重結合を任意
に含むことができる）を有するアルキル又はアルケニル酸（典型的には単官能酸、例えば
第一級酸）であり、例えばラウロイル及びステアロイル、又はココイル（cocoyl）などの
混合物（特に、ラウロイル及びココイル）である。本発明における使用のアミノ酸アミド
界面活性剤の具体例は、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリ
ウム、ココイルメチルタウリン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイ
ルグルタミン酸二ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸ナトリウム（sodium lauryl whea
t amino acids）、ラウリルコムギアミノ酸カリウム（potassium lauryl wheat amino ac
ids）、ラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム（sodium lauryl oat amino acids）及び
ココイルリンゴアミノ酸ナトリウム（sodium cocoyl apple amino acids）（特にラウロ
イルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナ
トリウム、ラウリルコムギアミノ酸カリウム及びラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム
）を含む。
別の陰イオン性アミノ酸由来界面活性剤は、サーファクチン（surfactin）（Aminofect
）である。
【００５８】
α-ヒドロキシカルボン酸のエステルは、α-ヒドロキシカルボン酸（例えば乳酸）のヒ
ドロキシル官能基が、カルボン酸でエステル化されている物質であり、典型的には、該カ
ルボン酸は6〜22の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重結合などの、
1つの又は2つの二重結合を任意に含むことができる）（例えばラウリル）を有するアルキ
ル又はアルケニル酸（典型的には単官能酸、例えば第一級酸）である。この種の材料は、
一般に、比較的低いHLB値を有し、従って、典型的には本発明の使用には期待されないで
あろう。
ホスフェート系界面活性剤は、アルキル及びアルケニルホスフェート（例えばセチルホ
スフェート及びこの種の同類）などの基を含む。他のホスフェート系界面活性剤は、PPG
エトキシル化アルキルホスフェート（例えばPPG-5セテス-10ホスフェート）であり、PPG
ユニットの数は典型的には2から20まで変化し、PEGユニットの数は典型的には5から50ま
で変化し、及び脂肪族エーテルは、セテスなどの10〜24の炭素原子（それは、典型的に非
分枝状で、かつ1つの二重結合などの、1つの又は2つの二重結合を任意に含むことができ
る）を有するアルキル又はアルケニルアルコール（典型的には単官能アルコール、例えば
第一級アルコール）から誘導される。
【００５９】
サルフェート系界面活性剤は、コール酸ナトリウム及びデオキシコール酸ナトリウムを
含む。別のサルフェート系界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。コール酸ナト
リウム、デオキシコール酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムなどのサルフェート系
界面活性剤は、非常に強力な界面活性剤で、刺激物と認められる。
両性（zwiterionic）又は両性（amphoteric）界面活性剤は、中性pHの水溶液で陽電荷
及び陰電荷を有するものである。両性界面活性剤は、アミノ酸が塩基性アミノ酸であり、
かつカルボン酸との反応によってアシル化されたアミノ酸アミド界面活性剤を含む。典型
的には、カルボン酸は、6〜22の炭素原子（それは、典型的に非分枝状で、かつ1つの二重
結合などの、1つの又は2つの二重結合を任意に含むことができる）を有するアルキル又は
アルケニル酸（典型的には単官能酸、例えば第一級酸）である。
他の両性界面活性剤は、親水ベタインがアミド結合を組み込む疎水性鎖に付いている、
コカミドプロピルベタインなどの物質を含む。
両性重合界面活性剤は、amphipol A8-35を含む（Gohon Yらの文献Analytical Biochemi
stry 2004 334:318-334；Pocanschi CLらの文献Biochemistry 2006 45:13954-13961を参
照されたい）。
【００６０】
（他の界面活性剤）
上記で概説される界面活性剤に加えて、適切な親水性/親油性ブロックのバランス（す
なわち、適切なHLB値を有する）を有するポリマー又はコポリマーも、本発明の界面活性
剤としての用途に適しているであろうことが予想できることは当業者に明らかである。
本発明に使用してもよい非生物分解性重合界面活性剤は、加水分解された無水マレイン
酸とアルキルビニルエーテルとの非交代性コポリマーを含み、該モノマー単位の比率は、
該ポリマーが、使用条件（例えばpH 5.5〜8.5）の下でカルボン酸基の電荷によって正し
いHLB値を有し、かつ存在する疎水基の割合（例えば、疎水基の過剰に基づき、約2：1、3
:1又は4：1）及び型（例えばプロピル又はブチル）を有するものである。
生物分解性の重合界面活性剤は、マンデル酸とリンゴ酸とのポリエステルコポリマーを
含み、モノマー単位の比率は、該ポリマーが、使用条件（例えばpH 5.5〜8.5）の下でリ
ンゴ酸上のカルボン酸基上の電荷によって正しいHLB値を有し、かつマンデル酸単位によ
り提供される疎水基の比率（例えば、疎水基の過剰に基づき約2：1、3:1又は4：1）を有
するものである。
【００６１】
（特に適切な界面活性剤）
適切には、界面活性剤は、エトキシル化アルコールエーテル界面活性剤、エトキシル化
カルボン酸界面活性剤、糖エステル界面活性剤、PEGアルキルアミン界面活性剤、陰イオ
ン性アミノ酸アミド界面活性剤又はサーファクチンである。
本発明における使用の界面活性剤の具体例には、オクトキシノール-12、ノノキシノー
ル-15、オクトキシノール-16、ノノキシノール-20、ラウレス-8、ラウレス-10、ラウレス
23、セテス-10、セテス-15、セテス-20、オレス-15、オレス-20、C11-15パレス-12、C11
-15パレス-15、C11-15パレス-20、C11-15パレス-20、C12-C13パレス-23、セテアレス-20
、セテアレス-25、セテアレス-30、イソセテス-20、イソステアレス-20、PEG-20ステアラ
ート、PEG-40ステアラート、ポリソルベート20、スクロースラウラート、スクロースミリ
スタート、デシルグルコシド、PEG-5コカミン、PEG-15コカミン、ラウロイルグルタミン
酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココ
イルグルタミン酸二ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸カリウム、ラウリルカラスムギ
アミノ酸ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸ナトリウム、ココイルリンゴアミノ酸ナト
リウム、ココイルメチルタウリン酸ナトリウム及びサーファクチン;特に、オクトキシノ
ール-12、ノノキシノール-15、オクトキシノール-16、ノノキシノール-20、ラウレス-10
、ラウレス 23、セテス-10、セテス-15、セテス-20、オレス-15、オレス-20、C11-15パレ
ス-12、C11-15パレス-15、C11-15パレス-20、C11-15パレス-20、C12-C13パレス-23、セテ
アレス-20、セテアレス-25、イソセテス-20、イソステアレス-20、PEG-20ステアラート、
ポリソルベート20、スクロースラウラート、スクロースミリスタート、デシルグルコシド
、PEG-5コカミン、PEG-15コカミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグリ
シン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸二ナトリウ
ム、ラウリルコムギアミノ酸カリウム、ラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム、ラウリ
ルコムギアミノ酸ナトリウム、ココイルリンゴアミノ酸ナトリウム、ココイルメチルタウ
リン酸ナトリウム及びサーファクチン; 特に、オクトキシノール-12、ノノキシノール-15
、オクトキシノール-16、ノノキシノール-20、ラウレス-10、ラウレス 23、セテス-10、
セテス-15、セテス-20、オレス-15、オレス-20、C11-15パレス-15、C11-15パレス-20、C1
1-15パレス-20、C12-C13パレス-23、セテアレス-25、イソセテス-20、ポリソルベート20
、スクロースラウラート、スクロースミリスタート、デシルグルコシド、PEG-5コカミン
、PEG-15コカミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム
、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸カリウム、ラウリルコムギ
アミノ酸ナトリウム、ラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム及びサーファクチン；を含
む。さらなる例には、コセス-10及びコセス-20を含む。
本発明に用いられる特定の界面活性剤又は界面活性剤混合物の適合性は、本明細書に提
供されている指針に基づくルーチン試験によって、当業者により決定されることができる
。
【００６２】
（脂質）
用語脂質は、当業界で公知である。本発明における使用の脂質は、典型的には、リン脂
質、セラミド、スフィンゴミエリン（sphingomylein）、ホスファチジン酸、カルジオリ
ピン、リゾリン脂質、プラズマローゲン、リンスフィンゴ脂質及びそれらの混合物から選
択される。
リン脂質（例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
チジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン及びそれらの
混合物）は、極性頭部基（膜において、水相の方へ整列する）、及び2つの疎水性尾部基
（二重層膜において会合して、疎水性コアを形成する）を有する。疎水性尾部基は典型的
にはアシルエステルの形態であり、それはそれらの長さ（例えば8から26の炭素原子、特
に10〜20の炭素原子）及びそれらの不飽和度（例えば1、2つの又は3つの二重結合、特に1
つの二重結合）において、変化できる。通常、それらがそのように必要でないにもかかわ
らず、2つの疎水性尾部基は同一である。
【００６３】
本発明における使用の脂質は、天然又は合成起源であってよく、及び：単一の純粋な成
分（例えば少なくとも80%純粋な、特に少なくとも90%純粋な、特に少なくとも95%純粋な
、及び重量基準に適切には少なくとも99%純粋な）；単一の脂質成分（例えばホスファチ
ジルコリンの混合物又は、あるいは、脂質と保存されたアシル鎖型との混合物）であって
よく、又は多くの異なる脂質型の混合物でもよい。
本発明の一実施態様において、脂質は、単一の純粋な成分である。  
純粋な脂質は、通常、合成であるか半合成起源である。本発明における使用の純粋な脂
質の例は、純粋なホスファチジルコリン（例えば、DMPC、DLPC、DPPC及びDSPC、特にDLPC
及びDPPC、特にDLPC）及びホスファチジルグリセロール（例えばDPPG）、適切にはホスフ
ァチジルコリンを含む。純粋な脂質の使用は、それらの明らかに規定される組成物のため
に望ましいが、しかしながら、それらは通常、多くの商業的用途のために極端に高価であ
る。
【００６４】
本発明の第2の実施態様において、脂質は、成分の混合物である。
本発明における使用の脂質の混合物は天然起源でよく、当業者に公知の手段による抽出
及び精製によって得られる。天然起源の混合脂質は、通常、純粋な合成脂質より著しく安
価である。天然由来脂質は卵又はダイズから脂質抽出物を含み、その抽出物は通常、アシ
ル鎖長、不飽和の程度及び頭部基型の混合物を有する脂質を含む。植物起源の脂質抽出物
は、典型的には、動物の起源のものより高い不飽和のレベルを示すと予測できる。供給源
の変動のため、脂質抽出物の組成物がバッチからバッチで変化し得る点に留意する必要が
ある。水素化された脂質は、不飽和の欠如のためより過酸化の傾向がより少なく、典型的
にはより少ない呈色反応及びより少ない臭気を有する。
混合脂質は、純粋な脂質の組合せによって、又は、1つの脂質抽出物の、他の脂質抽出
物若しくは純粋な脂質との組合せにより調製されることもできる。脂質抽出物及び／又は
純粋な脂質の組合せによる混合脂質の調製は、膜タンパク質/ペプチド及び他の薬剤との
それらの相互作用の分析に用いられる組成物に特定の関連があり、自然環境が密接に模倣
されるように、脂質構成要素を制御することはたいへん望ましい。
適切には、本発明における使用の脂質抽出物は、重量（例えば、ホスファチジルコリン
及びホスファチジルエタノールアミン）に対し少なくとも50%のリン脂質、特に重量に対
し少なくとも55%のリン脂質、特に重量に対し少なくとも60%（例えば75%又は90%）のリン
脂質を含む。
【００６５】
本発明の一実施態様において、混合脂質は、少なくとも60%、特に少なくとも75%及び適
切には少なくとも90重量％の単一頭部基型のリン脂質（例えばホスファチジルコリン）な
どの、少なくとも50%を含んでいる脂質抽出物である。本発明の第2の実施態様において、
特定の脂質抽出物は、それらの比較的安価な費用のため特に興味があってもよい。本発明
の第3の実施態様において、特に関心がある脂質抽出物は、最も高い透明度の溶液を結果
として生じるものである。本発明の第4の実施態様において、脂質は、保存されたアシル
鎖長（例えば少なくとも60%、特に少なくとも75%及び適切には少なくとも90重量％などの
少なくとも50%）、例えば12（例えばラウリル）、14（例えばミリスチル）、16（例えば
パルミチル）又は18（例えばステアリル又はあるいはオレイル）の長さの炭素原子、特に
12〜16の炭素原子（任意に1つの、2つの又は3つの二重結合を有しているこの種のアシル
鎖であるが、適切には完全に飽和している）を有する脂質混合物である。本発明の別の実
施態様において、脂質は、水素化された（すなわち、アシル鎖は完全に飽和されている）
脂質混合物である。本発明の別の実施例において、脂質混合物は、植物起源（例えばダイ
ズ）の脂質抽出物である。本発明の別の実施態様において、脂質混合物は、動物の起源（
例えば卵）の脂質抽出物である。
【００６６】
本発明における使用の典型的な脂質抽出物は、以下を含む：Degussa Texturant System
s UK Ltdから入手可能なEpikuron 200、Epikuron 145V、Epikuron 130P、Emulmetik 950
、Emulmetik 900及びEmulmetik 300；Lipoid社から入手可能なS 75、S 100、S PC及びSL 
80；Phospolipid社から入手可能なPhospholipon（登録商標）90H、Phospholipon（登録商
標）80H及びPhospholipon（登録商標）90 NG；Lucas Meyer（Degussa Texturant Systems
UK Ltd）から入手可能なEMULTOP（登録商標）IP及びEMULPUR（登録商標）IP。
1つの適切な脂質抽出物は、ダイズから誘導されたものであり、以下を含む：少なくと
も92%のホスファチジルコリン、最大3%のリゾホスファチジルコリン及び最大2%の油；そ
のアシル鎖の14〜20%はパルミチルで、3〜5%はステアリル、8〜12%はオレイック、62〜66
%はリノレイック及び6〜8%はリノレニックである。第2の適切な脂質抽出物は、ダイズか
ら誘導されたものであり、以下を含む：少なくとも90%の水素化されたホスファチジルコ
リン、最大4%の水素化されたリゾホスファチジルコリン、及び2%の油及びトリグリセリド
；そのアシル鎖の少なくとも80%はステアリルであり及び少なくとも10%はパルミチルであ
る。
【００６７】
本発明における使用の脂質又は脂質混合物は、典型的には膜形成性である。
当業者は、本発明における使用の脂質混合物が非膜形成性脂質成分（例えばコレステロ
ール）を含むことができることを認識するであろう。いくつかの状況において、本発明に
おける使用の脂質混合物は、組み合わせて膜形成能力を示す非膜形成性脂質だけの混合物
でもよい。
美容及び製薬用途のために、典型的には、脂質（例えば純粋な脂質又は脂質混合物）は
、適切に美容及び／又は製薬用途用に承認されたものである。
適切には、脂質は、純粋な脂質、植物由来脂質抽出物又は卵由来脂質抽出物（特に純粋
な脂質又は植物由来脂質抽出物）である。
本発明に用いられる特定の純粋な脂質又は脂質混合物の適合性は、本明細書に提供され
ている指針に基づくルーチン試験によって当業者により決定されることができる。
【００６８】
（高分子集合体）
高分子集合体の存在（共有結合により維持されない高分子構造内の個々の界面活性剤と
脂質分子との会合）も、本明細書において高分子複合体といい、粒子サイズ測定サイズの
ための当業者が利用できるいくつかの手段、例えば、電子顕微鏡法（例えば、交代性スチ
レン/マレイン酸コポリマーを組み込んでいる高分子集合体について、Tonge、SR及びTigh
e, BJ Advanced Drug Delivery Reviews 2001 53:109-122において使用される）、レーザ
ー回折技術その他により確認することができる。粒子サイズサイズの測定のための特に適
切な方法は、Malvern Instruments, UKから入手可能な測定機器（例えばMalvern Zetasiz
er Nano ZS）を用いての動的光散乱である。
実施例に示すように、本発明による組成物は、従来技術においてすでに記載されたもの
に、代わりの可溶化系を提供する。理論により制限されることなく、本発明の高分子集合
体が二重層は、小胞と混合ミセルとの間で安定中間状態である二重層ディスク（糸/管様
ミセル又は従来の混合ミセルと対照的に）であると考えられる。本発明における使用の界
面活性剤は『脂質シャペロン』として作用すると考えられ、脂質二重層を定義済みのサイ
ズのナノ構造化集合体に配置する。
【００６９】
本発明の高分子集合体の正確な構造が学究的関心であるにもかかわらず、それはより多
くの一般的関心（例えば、界面活性剤と脂質成分との相乗的相互作用から生じる、疎水性
薬剤の高い可溶性化能が存在する）である本発明の組成物により呈される驚くべき有益な
特性である。予想外に、高い可溶化レベルは、マイルドな界面活性剤（例えばエトキシル
化アルコール界面活性剤、糖エステル界面活性剤、陰イオン性アミノ酸アミド界面活性剤
など）を有する本発明の組成物を用いて達成可能であり、これは、SDSなどの強力な刺激
する界面活性剤（例えば、17.6を上回るHLBを有する界面活性剤、特に18以上のHLBを有す
るもの、特に20以上のHLBを有するものは、本明細書中において、一般に刺激物であると
みなされる）を用いて達成可能なレベルに匹敵する。不十分に水溶性である活性薬剤を可
溶性にする界面活性剤の能力が、脂質の添加によって増加できることは、当業者の予想と
反対である。
本発明の高分子集合体は、典型的には直径100nm未満であり、例えば直径75nm未満、特
に直径50nm未満、例えば直径30nm未満（例えば20nm未満）である。本発明の高分子集合体
の直径は、当業者に公知の手段によって、容易に決定されることができる。適切には、少
なくとも50%、少なくとも60%などの、特に少なくとも70%、特に少なくとも80%及び最も適
切には少なくとも90%（少なくとも95%など）の高分子集合体は、特定の直径を有する。適
切には、本発明の高分子集合体は、少なくとも直径5nm、例えば少なくとも直径6nm、特に
少なくとも直径7nm、特に少なくとも直径8nm（例えば少なくとも9nm又は少なくとも10nm
）である。適切には、本発明の高分子集合体発明は、直径6〜75nm、特に直径7〜60nm、例
えば直径8〜50nmである。
上記の典型的寸法は、活性薬剤の有無（すなわち、高分子集合体は、それらの範囲内で
活性薬剤を有するかどうか）における高分子集合体に関することが理解されよう。
【００７０】
当業者は、用語直径が、非球状の粒子に適用され得ることを理解するであろう。二重層
ディスクについて、用語直径は、ディスク直径に関する。糸/管様ミセルについて、用語
直径は、適用されるサイジング技術が異なる形態間で区別することができないときに、『
有効直径』に適用する（例えばWalterらの文献Biophysics Journal 1991 60:1315-1325を
参照されたいされたく、そこで、およそ長さ100〜300nm、及び直径3〜5nmの管様ミセルは
、約16nmの『有効粒径』によく匹敵すると言われている）。本発明の一実施態様において
、粒子サイズは、レーザー回折により決定される。本発明の第2の実施態様において、粒
子サイズは、電子顕微鏡法により決定される。本発明の第3の実施態様において、粒子サ
イズは、中性子散乱により決定される。
高分子集合体粒子サイズがレーザー回折（例えば動的光散乱によって、）により決定さ
れるときに、適切には、それはMalvern Zetasizerを用いて実行される。そのような場合
、本発明の組成物において検出される主要な粒子サイズは、典型的には直径100nm未満、
例えば直径75nm未満、特に直径50nm未満、例えば直径30nm未満（例えば20nm未満）である
。適切には、主要な粒子サイズは、少なくとも直径5nm、例えば少なくとも直径6nm、特に
少なくとも直径7nm、特に少なくとも直径8nm（例えば少なくとも9nm又は少なくとも10nm
）である。適切には、主要な粒子サイズの強度は、少なくとも50%、例えば少なくとも60%
、特に少なくとも70%、特に少なくとも80%及び最も適切には少なくとも90%（少なくとも9
5%など）である。多分散指数は、適切には0.7未満、特に0.6未満、特に0.5未満、例えば0
.4未満である。適切には主要な粒子サイズは、直径6〜75nm、特に直径7〜60nm、例えば直
径8〜50nmである。
【００７１】
（透明性及び安定性）
透明性は、通常、溶液が小型及び低いサイズ分散を有している粒子を含むことを決定す
るための便利でかつ手早い手段を提供する。時間にわたる透明性の変化は、粒子サイズ不
安定性の指標を提供できる。
溶液の透明性は、周知の方法、例えば、Orbeco-Helling又はHach- Langeにより提供さ
れたものなどの濁度計の使用を介して決定できる。濁度は、比濁分析濁度ユニット（NTU
）などのいくつかの標準単位に基づくことができ、それはホルマジン（formazin）比濁分
析ユニット（FNU）で直接交換可能である。
溶液に関して本明細書中に使われるときに、「透明である」という用語により、150未
満のFNU、特に100未満のFNU、特に75未満のFNU、適切には50未満のFNU、より適切には25
未満のFNU（例えば、5未満のFNUなどの、15未満のFNU）の濁度読み値を有する溶液が意味
される。75未満のFNUの透明性は、典型的には100nm未満の粒子サイズを表す。
無色の溶液は、任意の特定の可視波長の吸収なく光を透過するものである。透明溶液は
、それらが可視領域の光を吸収する成分を含むときに着色され得る（例えば特定の活性薬
剤又は着色剤）。
【００７２】
溶液において本明細書中に使われるときに、用語「安定な」及び必要に応じて「安定性
」とは、特定の使用のために要求され得る一定の透明性を維持する又は選ばれた透明性制
限の範囲内に維持する溶液の能力をいう。
本発明の一実施態様において、安定溶液の透明性は、一定温度（例えば、4℃で、適切
には25℃で）で保存されるときに、時間にわたって（例えば、少なくとも1時間、例えば
少なくとも1日、特に少なくとも1週、特に少なくとも1ヵ月及び最適には少なくとも6ヵ月
）実質的に不変（例えば、100未満のFNU、特に50未満のFNU、特に25未満のFNU及び適切に
は5未満のFNUによって変化する）のままである。
本発明の第2の実施態様において、所与の時間に渡っていくらか変動を示すにもかかわ
らず、安定溶液の透明性は所望の濁度制限の範囲内のままである。この場合、典型的には
、溶液は、一定温度（例えば、4℃で、適切には25℃で）で保存されるときに、時間にわ
たって（例えば、少なくとも1時間、例えば少なくとも1日、特に少なくとも1週、特に少
なくとも1ヶ月及び適切には少なくとも6ヵ月）、150未満のFNU、特に100未満のFNU、特に
75未満のFNU、適切には50未満のFNU、より適切には25未満のFNU（例えば、5未満のFNUな
どの15未満のFNUの）の濁度読み値を維持する。
【００７３】
水が不在である本発明の組成物に関しては、適切には、これらは、約4%などの約0.1〜1
0%の乾燥重量（界面活性剤、脂質及び活性成分に基づいて）で透明かつ安定な溶液を形成
するために、水に再構成できる。
安定性が粒子サイズの整合性に関しても決定され得ることを当業者は認めるであろう。
このように、安定溶液は以下のものである：粒子サイズが特定の使用のために必要とされ
得る定義済みのサイズ制限の範囲内：例えば、検出された主要な粒子サイズが直径100nm
未満、例えば直径75nm未満、特に直径50nm未満、例えば直径30nm未満（例えば20nm未満）
のまま残る；主要な粒子サイズの強度が少なくとも50%、例えば少なくとも60%、特に少な
くとも70%、特に少なくとも80%及び最も適切には少なくとも90%（少なくとも95%など）で
一貫している；及び、多分散性指数が一定温度（例えば、4℃で、適切には25℃で）で格
納される場合、時間にわたって（例えば、少なくとも1時間、例えば少なくとも1日、特に
少なくとも1週、特に少なくとも1ヶ月及び適切には少なくとも6ヵ月）0.7未満、特に0.6
未満、特に0.5未満、例えば0.4未満で適切に維持される。
【００７４】
（界面活性剤/脂質比）
光の通過を阻害するより大きな粒子の存在のため、不十分な量の界面活性剤は、最適以
下の透明性を有する溶液を結果として生じる場合がある。典型的には、本発明の組成物の
脂質の界面活性剤の比は、重量基準で少なくとも0.5：1（例えば少なくとも0.75：1）、
特に少なくとも1：1、適切には少なくとも1.25：1、より適切には少なくとも1.5：1（例
えば、約2.5：1などの少なくとも2.0：1）である。
過剰量の界面活性剤は実質的な利点（例えば透明性に関して）を提供できず、従って、
それらの使用は、医薬（又は美容）用途において不必要に浪費的かつ望ましくないもので
あり得、大量の界面活性剤は刺激性であり得る。適切には、本発明の組成物の界面活性剤
の脂質に対する比は、重量に基づき10:1以下、特に7:1以下、特に5:1以下、例えば3.5：1
以下（例えば3:1以下）である。
適切には、界面活性剤対脂質比は、10:1〜1:1、特に範囲10:1〜1.25：1、特に10:1〜1.
5：1（例えば10:1〜2:1）の範囲である。
所望の透明性レベルの溶液を提供する界面活性剤の脂質との正確な最小限の比は、異な
る界面活性剤/脂質の組合せの間である程度変化し得る。適切には、界面活性剤と脂質と
の比は、150未満のFNU、特に100未満のFNU、特に50未満のFNU（例えば25未満のFNU）の溶
液を提供するのに十分である。
共界面活性剤及び／又は活性薬剤の存在（その独自性及びその実際の量も存在する）も
、所望の透明性レベルを得るのに必要な界面活性剤の脂質に対する比に影響を与えること
もできる。
【００７５】
（共界面活性剤）
少量の共界面活性剤材料の存在は、脂質（特に、脂質混合物）を可溶性にする主界面活
性剤の能力を強化できる。この共界面活性剤は、リゾ（すなわちモノアシル化された）リ
ン脂質などの低分子量材料の形態をとることができ、Lipoid社から商品名S LPCの下で利
用できる天然存在型リゾ-ホスファチジル（phospatidyl）コリン（リゾ-PC）を含む。あ
るいは、共界面活性剤は、poloxamerとして公知で、かつBASF社により供給される合成ブ
ロックコポリマーポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン（例えば、商品名Lutrol（
登録商標）F127の下で公知の特定の等級）などの、重合界面活性剤材料の形態でありえる
。共界面活性剤は、複数の界面活性剤の組合せでもよい。共界面活性剤は、典型的には、
主界面活性剤と関連して高いHLB（例えば18〜20）を有する。
適切には、共界面活性剤は、組成物の脂質の重量の0.1〜5%に等しい量、特に0.5〜2.5%
及び特に0.75〜1.5%（例えば約1%）で加えられる。
【００７６】
本発明の一実施態様において、共界面活性剤は、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロ
ピレンのブロックコポリマーである（例えば、Lutrol（登録商標）F127において見出され
る、5000〜15000Da、特に10000〜13000Da、例えば約12700Daの分子量を有する）。本発明
の第2の実施態様において、共界面活性剤は、リゾ-PCである。
特定の脂質抽出物がリゾ-PCを既に含むことができるが、しかしこれは（高いリゾ-PC脂
質が、低いリゾ-PC脂質と同程度に共界面活性剤の添加から利益を得ることができないに
もかかわらず）共界面活性剤の添加を排除しない点を指摘できる。
共界面活性剤としてのリゾ-PCは、その純粋形態（例えばLipoid社からのS LPC）で、又
は、脂質混合物の1つの成分（例えば、重量に対し少なくとも10%のリゾ-PC含量、特に重
量に対し少なくとも15%のリゾ-PCを有するものなどの高いリゾ-PC含量レシチン）として
のいずれかで加えることもできる。典型的な高いリゾ-PC含量レシチンは、Lipoid社から
のSL 80-3である。高いリゾ-PC含量脂質混合物の成分としてのリゾ-PC共界面活性剤の添
加は、純粋な材料の費用が比較的高いために望ましい。
【００７７】
（物理的形態）
本発明の組成物は、水溶液、特に透明な水溶液（例えば安定な透明水溶液）、適切には
無色透明の水溶液（例えば安定な無色透明の水溶液）の形態であり得る。しかしながら、
輸送及び取扱いを容易にするために、一旦調製されたら、組成物を乾燥させて（例えば凍
結乾燥、回転蒸発又はこの種の同類によって）、体積及び重量の両方がより低いという利
点を有する固体を形成できる。
本発明の一実施態様では、組成物は、水溶液の形態である。水溶液は、ゲル類などの水
性半固体を含む。本発明の更なる実施態様において、組成物は、乾燥形態（例えば粉、樹
脂又は剥片として）である。適切には、乾燥形態の本発明の組成物は、水溶液に再構成し
て水溶液を提供することができる。
適切には、本発明の組成物の水溶液は、重量に対して少なくとも60%、例えば少なくと
も70%、特に少なくとも80%、特に少なくとも90%（例えば少なくとも95%又は少なくとも99
%）の水を含む。
適切には、本発明の乾燥組成物は、実質的に水を含まない、例えば重量に対し5%未満、
特に2.5%未満、特に1.0%未満、例えば0.25%未満の水を含む。
【００７８】
本発明による組成物の水溶液は、比較的高濃度で調製でき、例えば総重量に対して30%
を上回る濃度が、活性薬剤TECAを含んでいる再構成された凍結乾燥組成物から調製される
。高濃度水性組成物は、増加した粘度を示すことができる。本発明の一実施態様において
、0.001〜10重量％の本発明の組成物、例えば5%未満又は2.5%未満（パーセンテージは、
水を有する組成物の総重量に比較して、本発明の組成物の乾燥重量によって決定した）を
含む水溶液が提供される。本発明の第2の実施態様において、10〜20重量％の本発明の組
成物を含む水溶液が提供される。本発明の第3の実施態様において、20重量％を超え、例
えば30重量％までの本発明の組成物を含む水溶液が提供される。
本発明の組成物の典型的な水溶液は、本発明の組成物の重量（すなわち、界面活性剤、
脂質、共界面活性剤及び活性薬剤の総重量）に対して0.001〜1%、1〜15%（例えば1〜2.5%
、2.5〜5%、5〜10%又は10〜15%）又は15〜25%（例えば15〜20%又は20〜25%）の活性を含
むことができる。
【００７９】
（製造）
本発明による組成物の生産のための方法は、実施例に記載されている。
本発明の組成物は、適切には、界面活性剤の水溶液を脂質を含んでいる水性エマルジョ
ンと混合することによって（適切には高い温度（例えば約50℃）で）調製できる。
界面活性剤溶液は、任意に撹拌及び加熱して（例えば約50℃まで）界面活性剤を水に溶
かすことにより調製できる。脂質エマルジョンは、適切には撹拌及び加熱して（適切には
脂質成分の相転移温度より上の温度、例えば約50℃に）乾燥脂質を水と混合した後に均質
化することにより調製できる。適切には、界面活性剤溶液及び脂質エマルジョンは、界面
活性剤溶液への脂質エマルジョンの添加（例えば遅い添加）により混合される。
界面活性剤の特性がpH依存的であるならば、溶液のpHは酸又は塩基を用いて適切に調整
できる。化粧品又は医薬品の分野に用いられる組成物は、典型的には、生理的に許容し得
る酸及び／又は塩基を利用する。生理的に許容し得る酸は、塩酸を含む。生理的に許容し
得る塩基は、水酸化ナトリウム又はカリウムを含む。
共界面活性剤は、特に高いリゾ-PC脂質抽出物の成分として存在するときに、典型的に
は、混合されて脂質成分の添加の前に微細水性エマルジョンを形成するために混合される
。結果として生じるエマルジョンは、それから水性界面活性剤溶液に加えられる。純粋な
共界面活性剤として加えられるときに、それは典型的には、その水溶液の形成の前に界面
活性剤と混合される。
【００８０】
本発明の更なる態様において、脂質及び界面活性剤を含んでいる組成物の製造方法が提
供され、該界面活性剤及び脂質は高分子集合体の形態であり、次のステップを含み：
(i)界面活性剤の水溶液を調製すること；
(ii)該水性脂質エマルジョンを調製すること；及び、
(iii)水性脂質エマルジョンと界面活性剤の水溶液とを混合すること；
このようにして高分子集合体が形成される。
任意に、共界面活性剤は、(i) の水溶液又は水性エマルジョン(ii)に含まれる。
望ましい場合、水を取り出す更に任意のステップを実行して、本発明の乾燥組成物を形
成することができる。
水溶液の形態での本発明の組成物を乾燥させて、乾燥形態の本発明の組成物を生産する
ことができる（例えば凍結乾燥によって、あるいは、回転蒸発によって）。本発明の乾燥
組成物は、撹拌及び適切には加温を伴う加水によって、水溶液に容易に再構成できる。
脂質と界面活性剤とを含んでいる組成物の製造方法も提供し、該界面活性剤及び脂質は
高分子集合体の形態であり、界面活性剤及び脂質を短鎖アルコール（例えばエタノール又
はイソプロパノール、特にイソプロパノール）中で、適切には高い温度（約50℃）で混合
する工程、それに続いてアルコールを（例えば回転蒸発によって）取り除く工程を含み、
これにより乾燥高分子集合体が形成される。組成物の水溶液は、それから、適切には加温
を伴う水における可溶化により調製できる。共界面活性剤は、存在する場合、組成物が乾
燥する前に、アルコール中で界面活性剤及び脂質と混ぜ合わせられる。
【００８１】
（製剤）
本発明の組成物の1つの使用は、可溶化剤としてである。
可溶化剤は、製剤補助として有用であり得、劣った水溶解度（例えば、1% w/w未満、適
切には0.1%w/w未満、例えば0.01% w/w未満、又はpH 7及び室温、例えば22℃で0.001% w/w
の水溶解性）を有する活性薬剤を可溶化する。
『活性薬剤』という用語により、望ましい美容的又は治療的な活性を有する材料が意味
される。本発明の一実施態様において、活性薬剤は、美容用薬剤である。本発明の第2の
実施態様において、活性薬剤は、医薬品である。あるいは、活性薬剤は、感覚刺激活性を
有するもの（例えば香味料又は香料）である。
劣った水溶解度を有する活性薬剤は、油溶性ビタミン（ビタミンA、D、E及びKを含む）
及び水溶性ビタミン（ビタミンCを含む）の油溶性誘導体を含み、これらの材料は、抗酸
化剤、脱色剤、保湿剤、コラーゲン刺激因子、抗老化剤、抗しわ剤、抗炎症薬、抗乾癬剤
及び抗脆性薬剤として油中水型又は水中油型エマルジョンの一部として皮膚にしばしば適
用される。
【００８２】
ビタミンAファミリーは、レチノール、、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、
及び関連するレチノイド、更にはプロビタミンＡ、例えばβ-カロチンを含む。ビタミンC
の油溶性誘導体は、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート及びア
スコルビン酸テトライソパルミテート（特に、アスコルビン酸パルミテート及びアスコル
ビン酸ジパルミテート）を含む。ビタミンＤ及びその誘導体は、コレカルシフェロール/
カルシトリオール（ビタミンD3）、カルシポトリオール（calcipotriol）及びタカルシト
ール（tacalcitol）（特に、コレカルシフェロール）を含み、これらは乾癬の治療におい
て使うことができる。K1（フィトナジオン）を含むビタミンKシリーズは、打撲傷を負う
皮膚の治療において、及び毛管の破損の修復において使うことができる。7-デヒドロコレ
ステロールは、ビタミンＤの前駆体である。別の脂溶性ビタミンは、ビタミンEである。
劣った水溶解度を示している多数の活性薬剤は、トリテルペノイド又はステロイド核周
辺に基づく。これらの薬剤の多数は、強力な生物学的活性を有し、化粧品及び医薬におい
て広く使われている。
【００８３】
トリテルペノイド構造に基づく油溶性活性物質は、コラーゲン合成を制御帯び活性化さ
せる際に使用される、TECA、アジチコシド、アジア酸及びマデカシック酸（madecassic a
cid）（特にTECA、代替的にアジチコシド）などの天然抽出物（例えば、センテラ・アジ
アティカ（Centella asiatica）（ヒドロコチル（Hydrocotyl））由来）；又は、抗チロ
シナーゼ及び抗菌物質として使用される、グラブリジンなどのカンゾウ（グリシリーザ・
グラブラ（Glycyrrhiza glabra））抽出物（例えばPT-40）、並びに5-α-レダクターゼ阻
害剤として及び抗菌物質として使用されるリコカルコン（licochalcone）A；を含む。さ
らなるトリテルペノイド活性物質はトチノキ属（Asculus）（トチノキ（Horse chestnut
））からの抽出物を含み、エスシン、更にはクマリンエスクロシド（cumarin esculoside
）（エスクリン）を含む。更なるトリテルペノイド活性物質は、ラスカス（Ruscus）（ブ
ッチャーズブルーム）からの抽出物を含み、ラスコゲニン（ruscogenin）及びニューロラ
スコゲニン（neuroruscogenin）を含む。Sabinsa社米国からBoswellin CG（登録商標）な
どのボスベリア（Boswellia）（乳香）の抽出物は、このクラスの活性物質の例でもある
。ステアリルグリクレッチナート（glycrrhetinate）は抗炎症薬として使用される。リコ
カルコンAなどのグリシリーザ・インフラータ（Glycyrrhiza inflata）抽出物は（例えば
P-Uとして）、5-α-レダクターゼ阻害剤として、及び抗菌物質として有用である。ウコン
から誘導されるポリフェノール含有抽出物は、テトラヒドロ・クルクミノイドを含み、抗
炎症薬として使用される。
【００８４】
油溶性のルブレファシエント（rubrefacient）、冷却活性物質及び静脈保護剤は、本発
明の複合体に組み込まれることもできる。皮膚血流を増加させる例示的薬剤は、以下を含
む：ニコチン酸ベンジル及びヘキシル、並びにカプサイシン；皮膚冷却を誘導する活性物
質は、メンチルPCA（Questice CQ U/A、Questインターナショナル（UK））を含み；一方
、エスシン/レシチン（Edemine、Vama FarmaCosmetica Srl（イタリア）の組合せは静脈
保護剤及びクモ静脈を治療するために作用するように使用できる。
ステロイド構造に基づく他の油溶性活性物質は、炎症状態を治療するために用いるもの
（例えばヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酪酸ヒドロコルチ
ゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸フルチカゾン及びデキサメタゾン）及
びホルモン類（例えばテストステロン、プロゲステロン及びエストロゲン）を含む。さら
なるステロイド化合物は、酢酸デキサメタゾン無水物、酢酸ヒドロコルチゾン及び酢酸コ
ルチゾンを含む。ステロイド様化合物は、例えば、加湿する（存在するときに、コレステ
ロールは脂質成分の一部として存在すると考慮される）際に用いられることが可能である
コレステロール及びコレステロール硫酸塩を含む。特に関心があるステロイド構造に基づ
く活性物質は、ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピ
オン酸クロベタゾールである。また、プロゲステロンに関心がある。
【００８５】
非ステロイド性抗炎症薬の例は、ケトプロフェン、ジクロフェナカンド（diclofenacan
d）ナプロキセンを含む。
他の活性薬剤は、ダイズイソフラボン；Sabinsa Corporation USA からのLicorice CG
（登録商標）などのカンゾウ抽出物、P-U及びMaruzen Pharmaceuticals Co. Ltd. Japan
からのPT-40；を含む。
セラミド（例えばセラミドIIIa）を含む内因性皮膚脂質は、難水溶性を有し、皮膚保湿
剤及び白化薬剤として使用される。他のセラミドは、Sederma（フランス）からセラミドH
O3などの、セラミドIIIb及び合成セラミドを含む。セラミドは、存在するときには、脂質
成分の一部として存在すると考慮される。
他の比較的油溶性活性物質は、ローソン（lawsone）（2-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノン
）、ローソニア・アルバ（Lawsonia alba）及びミノキシジルの天然ヘンナ抽出物を含み
、該薬剤は毛髪に作用できる。
抗菌活性薬剤は、以下を含む：エリスロマイシン、ネオマイシン（例えば硫酸塩として
）などの抗細菌剤；シクロピロックスオラミン、ピロクトンオラミン（piroctone olamin
e）、クロトリマゾール、エコナゾール（硝酸塩として）、ケタコナゾール及びナイスタ
チン（例えばクロトリマゾール、ケタコナゾール及びナイスタチン）などの抗菌剤。
【００８６】
ペプチド構造を有する活性薬剤の油溶性誘導体は、Matrixyl（商標）（パルミトイル-K
TTKS（配列番号1）、これはコラゲナーゼを下方制御して、したがってコラーゲン産生を
増加させる）及びArgireline（登録商標）（アセチルコリン結合を阻害し、神経筋信号の
強さを減少させ、このようにして筋収縮を減少させているアセチルヘキサペプチド-3を含
む。
更に油溶性活性植物抽出物は、例えばSabinsa Corporation USAからのローズマリー酸
（rosmarinic acid）及び緑茶抽出物を含み、これらは抗酸化剤として使うことができる
。油溶性抗酸化剤は、例えばWhyte Chemicals UKからのNDGA（ノルジヒドログアイアレチ
ン酸）である。
Sabinsa社米国からのCosmoperine（登録商標）は、油溶性浸透エンハンサである。
活性薬剤の別の種類は、日焼け止めを含む。典型的な日焼け止めは、オクチル-メチル
シンニメート（methylcinnimate）、ベンゾフェノン3、3-ベンジリデンカンファ、アボベ
ンゼン、パラアミノ安息香酸（PABA）及びガランガ（galanga）（パラメトキシケイ皮酸
エチルヘキシル、これはカンフェリア・ガランガ（Kaempferia Galanga）から抽出できる
）を含む。
皮膚のためになる他の植物性活性薬剤は、以下を含む：油溶性植物抽出物；メラルーカ
・アルターニフォリア（Melaleuca alternifolia）からのメラロイコール（melaleucol）
（テルピネン-4-オール、SNP Natural Products Pty Ltd. (オーストラリア)) 抽出物；
ローズマリナス・オフィシナリス（Rosmarinus officinalis）からのローズマリ抽出物、
メリッサ・オフィシナリス（Melissa officinalis）からのローズマリー酸抽出物、ダイ
ズイソフラボンCG（Glycine soja, Sabinsa Corp (USA)からの50%の抽出物）、及び油溶
性浸透エンハンサとしてのパイパー・ニグラム（Piper nigrum）（Sabinsa Corporation
（（USA））からのCosmoperine（登録商標）テトラヒドロピペリン含有抽出物；を含む。
【００８７】
香味料及び香料活性物質は、感覚刺激の影響を加えるために、複合体内で含ませること
ができる。香料は、アプリコサール（Apricosal）、フォーゲア（Fougere）及びユニセッ
クスブーケ（Unisex Bouquet）(Arriva Fragrances (UK))を含む。
香味料は、口内に疼痛麻痺又は痺れ又は麻痺効果をもたらす疼痛化合物などの剤を含み
、Ley P.の論文 2005. 11th Weurmann Flavour Research Symposium, Roskilde, Denmark
に概説されているように、典型的にはアルカミドが口内に辛味をもたらしかつ痺れの感覚
を生じさせるそのような特性を有する。この種の影響は、口及び鼻、特に三叉神経系の求
心性神経を活性化する受容体、例えばTRVPの刺激の結果であり、カプサイシン及びイソブ
チルアミド；スピラントール及びサンショールス（sanshools）で起こることが報告され
ている。
多くの天然に存在するアルカミドは、記載されている複合体の送達のための役立つ活性
物質でもよい：なぜなら、これらの材料は通常、水性の条件において不安定であるが、長
期間（本発明の組成物が経験するのと同様であると予測できる環境）に渡って炭化水素溶
媒において安定であるからである。
化学分類学の総説は、アルカミドが主に以下において配給されることを示す：スピラン
セス（Spilanthes）属、特に歯痛プラントとして公知のS.オレラセア（S. oleracea）（
アクメリア・オレラセア（Acmella oleracea）又はS.アクメラ（S. acmella））も、歯痛
植物、アカルカラ（akarkara）、ジャンブ（jambu）、パラクレス（paracress）、マファ
ン（mafane）；エチナセア（Echinacea）属、特にE.アンガスティフォリア（E. angustif
olia）及びE.パープレア（E. purpurea）；特に、H.ヘリアントイドス変型スカブラ（H. 
helianthoides var. scabra.）などのヘリオプシス属；として既知である。
【００８８】
スピラントール、（2E,6Z,8E）-デカ-2,6,8-トリエン酸N-イソブチルアミド）は、加え
て、合成的に生産することができるが、その低収率においては、植物からの抽出が好まし
い選択肢である。活性な鎮痛剤又は抗炎症薬スピラントール（アフィニンとして周知でも
ある）は、スピランセス・オレラセア（Spilanthes oleracea）の花から抽出できる。ス
ピランセスの抽出物は、Robertet, Grasse (France)から名称Jambu Oleoresineで市販さ
れ、又はGattefosse, Saint-Priest (France)により名称Gatuline（登録商標） Expressi
onで供給されている。スピランセスアルコール抽出物は、A.Vogel（Switzerland）により
供給されるものを含む。抽出物は、典型的には溶媒、例えばヘキサン、石油エーテル、エ
タノールを用いて、又は抽出手順がStashenko Eらの文献J. Chromatog. A. 1996 752: 22
3-232により記載されるものなどの超臨界CO2抽出手順の手段によって生産できる。典型的
手順は、30MPa及び60℃で超臨界CO2を、60KgのCO2を使用して6 kg.h-1の移動比で用いる
ことにより、約200gの乾燥スピランセスの花頭を抽出することを含む。痛みを軽減する（
鎮痛）及び抗炎症特性に加えて、スピランセスの抽出物は、抗真菌特性、抗原虫特性、殺
虫特性及び軟体動物駆除特性も有する。
更なる活性薬剤ヘリオプシン及びスカブリンは、ヘリオプシス・ヘリアントイデス変型
スカブラ（Heliopsis helianthoides var. scabra）の根から抽出できる。
【００８９】
なお更なるアルカミドは、ピペラセア（Piperacea）科の植物に存在し、本発明の複合
体に組み込むのに適しており、特にP.サメントサム（P. samentosum）（Cha Pluとして周
知でもある）を含むパイパー属からものを含み、アルカミドサルメンチンを含む。
さらなる鎮痛性アルカミドは、カプシカム属、例えばカプシカム・アンナム（Capsicum
annum）から抽出されたカプサイシン（8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド）、及び関連
するカプサイシノイド、例えば55%を上回るカプサイシン（Sabinsa Europe GmbH）又は10
0%のカプサイシノイド（Sigma Co. Ltd.）又はその合成由来版などの物質を含む。
カンファ、クスノキ（Cinnamomum camphora）から抽出されるテルペノイド、又は代替
的にその合成版、例えばD(+)-カンファ Ph Eur、BP、USP（Merck KGaA.）は、活性薬剤の
他の例である。
抗侵害受容セスキテルペン及びセスキテルペンラクトンは、本明細書中に記載される複
合体において送達することができ、例えばタスマニアンペッパー（タスマニア・ラセオラ
タ（Tasmania laceolata））並びにフムラス・ラプラス（Humulus lupulus）（ホップ）
からの及びフムレン及びルプロンである。
【００９０】
本発明の組成物と結合されることができ、かつ可溶化される活性薬剤の量は、典型的に
は、界面活性剤及び脂質の重量の0.001〜50%の範囲、適切には0.001〜30%の範囲、特に1.
1〜25%、例えば2〜20%（例えば1.1%〜5%未満；5%〜10%未満；又は10%〜20%未満）である
。
水性製剤に関しては、活性薬剤の量は、典型的には、総重量の0.01〜20%、適切には0.0
01〜15%の範囲、例えば、0.01〜10%の範囲、特に0.1〜10%（例えば0.05%〜0.1%未満；0.1
%〜5%未満；又は5%〜10%未満）である。
本発明の更なる態様において、本発明の組成物及び活性薬剤を含む製剤が提供される。
特に、本発明の組成物及び活性薬剤を含み、該活性薬剤が高分子集合体内にある製剤が提
供される。
本発明の一実施態様において、活性薬剤は、脂溶性ビタミン又は脂溶性ビタミン誘導体
（例えばアスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート及びアスコルビン
酸テトライソパルミテート）である。本発明の第2の実施態様において、活性薬剤は、ト
リテルペノイド（例えばTECA）又はステロイド核（例えばヒドロコルチゾン又はプロゲス
テロン）を有する。本発明の第3の実施態様において、活性薬剤は、油溶性のペプチド（
例えばパルミチル-KTTKS（配列番号1）又はアセチルヘキサペプチド-3）である。本発明
の第4の実施態様において、活性薬剤は、日焼け止めである。本発明の第5の実施態様にお
いて、活性薬剤は、抗微生物性である。関心がある特定の活性薬剤は、実施例に個々に一
覧化されているものである。
【００９１】
関連するイソブチルアミド又はアルキルアミドは、（サンショウ（Zanthoxylum）、例
えば山椒（キサントキシラム・ピペリツム（Xanthoxylum piperitum）、四川コショウ（
キサントキシラム・ブンゲアナム(Xanthoxylum bungeanum)又はアメリカサンショウ（サ
ザン）（キサントキシラム・クラビア-ヘルクリス(Xanthoxylum clavia-herculis)）とも
呼ばれる）の種に存在する、サンショウ属（Xanthoxylum）の種に存在するサンショール
スである。これらのサンショールスは、α-、β-、γ-及びδ-サンショールス、並びにヘ
ルキュリン及びネオヘルキュリンと共に、α-及びβ-ヒドロキシルサンショールスを含む
。
適切には、本発明における使用の活性薬剤は、1500Da未満、例えば1000Da未満、特に50
0Da未満の分子量を有する。
ある種の実施態様において、活性薬剤は、ポリペプチドでない（特に、該活性は、膜ペ
プチド又はタンパク質でない）。
活性薬剤は、水性脂質エマルジョンの調製の前に、及び水性エマルジョン及び水性界面
活性剤溶液が混合される前に、活性薬剤の脂質への（及び必要に応じて脂質及び共界面活
性剤への）添加によって、本発明の組成物に都合よく組み込まれることができる。このよ
うにして調製されるときに、活性薬剤は高分子集合体に組み込まれる。
【００９２】
アルコールにおいて調製される製剤の場合、活性薬剤は、アルコールの除去の前に、該
混合物に都合よく加えられる。
本発明の組成物に対する類似した様式において、本発明の水性製剤は、通常、乾燥させ
、かつ必要に応じて再構成できる。
本発明の製剤は、水溶液、特に透明な水溶液（例えば安定な透明水溶液）、適切には無
色透明の水溶液（例えば安定な無色透明の水溶液）の形態であり得る。しかしながら、輸
送及び取扱いを容易にするために、一旦調製したならば、製剤を乾燥させ（例えば凍結乾
燥、回転蒸発又はこの種の同類によって）、体積及び重量の両方がより低いという利点を
有する固体を形成することができる。
本発明の一実施例では、製剤は、水溶液の形態である。水溶液は、ゲルなどの水性半固
体を含む。本発明の更なる実施態様において、製剤は、乾燥形態（例えば粉、樹脂又は剥
片として）である。適切には、乾燥形態の本発明の製剤は、水溶液に再構成して水溶液を
提供することができる。
適切には、本発明の製剤の水溶液は、重量に対して少なくとも60%、例えば少なくとも7
0%、特に少なくとも80%、特に少なくとも90%（例えば少なくとも95%又は少なくとも99%）
の水を含む。
【００９３】
適切には、本発明の乾燥製剤は、実質的に水を含まず、例えば重量に対し5%未満の水、
特に2.5%未満、特に1.0%未満、例えば0.25%未満を含む。
適切には、水性製剤は、同量の界面活性剤単独を有する水溶液中の活性薬剤の溶解性レ
ベル（例えば少なくとも1.25倍の水溶性、特に少なくとも1.5倍、例えば少なくとも2倍）
にまさる量の活性薬剤を含む。適切には、本発明の乾燥製剤は、該製剤が、約0.1〜10%（
界面活性剤、脂質及び活性成分の重量に基づいて）例えば約4%の範囲の乾燥重量での濃度
等価物の水に再構成される場合、同量の界面活性剤単独を有する水溶液中の活性薬剤の溶
解性レベル（例えば少なくとも1.25倍の水溶性、特に少なくとも1.5倍、例えば少なくと
も2倍）にまさる量の活性薬剤を含む。
本発明の更なる態様において、脂質、界面活性剤及び活性薬剤を含む組成物の生産のた
めの方法を提供し、該界面活性剤及び脂質は高分子集合体の形態であり、次のステップを
含み：
(i)界面活性剤の水溶液を調製すること；
(ii)脂質及び活性薬剤の水性エマルジョンを調製すること；及び、
(iii)該脂質及び活性薬剤の水性エマルジョン並びに界面活性剤の水溶液を混合すること
；
このようにして高分子集合体が形成される。
任意に、共界面活性剤は、(i) の水溶液又は水性エマルジョン(ii)に含まれる。
望ましい場合、水を除去する更なる任意のステップを実行して、本発明の乾燥製剤を提
供することができる。
【００９４】
あるいは、脂質、界面活性剤及び活性薬剤を含む組成物の生産のための方法が提供され
、該脂質、界面活性剤及び活性薬剤は高分子集合体の形態であり、次のステップを含み：
(i)界面活性剤の水溶液を調製すること；
(ii)脂質の水性エマルジョンを調製すること；
(iii)活性薬剤の水性エマルジョンを調製すること；及び、
(iv)界面活性剤の水性水溶液、脂質の水性エマルジョン及び活性薬剤の水性エマルジョン
を混合すること；
このようにして高分子集合体が形成される。
適切には、ステップ（iv）は、(ii) 及び(iii)由来のエマルジョンの混合とそれに続く
該混合物の(i)由来の溶液への添加を含む。任意に、ステップ（iv）は、(ii)由来のエマ
ルジョンの、(iii)由来のエマルジョンと(i)由来の溶液との混合物への添加を含む。また
、任意に、共界面活性剤は、(i)の水溶液、又は(ii)若しくは(iii) の水性エマルジョン
に含まれる。望ましい場合、水を除去する更なる任意のステップを実行して、本発明の乾
燥製剤を提供することができる。
【００９５】
また、脂質、界面活性剤及び活性薬剤を含む組成物の生産のための方法も提供し、該界
面活性剤、脂質及び活性薬剤が高分子集合体の形態であり、界面活性剤、脂質及び活性薬
剤を短鎖アルコール中（例えばエタノール又はイソプロパノール、特にイソプロパノール
）適切には高温（約50℃）で混合するステップ、並びにその後乾燥高分子集合体が形成さ
れるようにアルコールを（例えば回転蒸発によって）取り除くステップを含む。製剤の水
溶液はそれから、適切には加温を伴う水への可溶化により調製できる。共界面活性剤は、
存在する場合、組成物が乾燥する前に、アルコール中で界面活性剤、脂質及び活性薬剤と
共に混合される。
関心がある特定の活性薬剤は、以下を含む：TECA、L-ピロリドンのミリスチルエステル
、L-ピロリドンカルボン酸ラウリン酸のエステル、シクロピロックスオラミン、硝酸エコ
ナゾール、レッドクローバ抽出物、センテラ抽出物、ブッチャーズブルーム抽出物、ニコ
チン酸ベンジル、ピロクトンオラミン、アセチルヘキサペプチド-3、イチョウ抽出物、セ
イヨウトチノキ抽出物、ネトル抽出物、トチノキ属抽出物、ヨヒンバイン遊離塩基、ヒド
ロコルチゾン、キシナホ酸サルメテロール、プロゲステロン、デビルズクロー抽出物、Ga
tuline（登録商標） Expression、ピケア・アビエス（Picea abies）抽出物、D-カンファ
ー、トタラ-8,11,13-トリエン-13-オール、スピランセス・アクメラ抽出物、ウンデシル
エノイルフェニルアラニン、シミシフガ・ラセモサ(Cimicifuga racemosa)抽出物、ボス
ベリア・セラタ(Boswellia serrata)抽出物、四川コショウ抽出物及びアメリカサンショ
ウ抽出物。
【００９６】
関心のある他の活性薬剤には7-デヒドロコレステロール、アプリコサール、アスコルビ
ン酸パルミテート、アボベンゼン、17-吉草酸ベタメサゾン、ボスベリア（Boswellia）、
カンファ、カプサイシン、Cha-Plu抽出物、硫酸コレステロール、コレステロール、プロ
ピオン酸クロベタゾール、クロトリマゾール、コスモペリン、ジクロフェナク、エキナセ
ア・アングスタフォリア（Echinacea angustafolia）、エキナセア・パープレア（Echina
cea purpurea）、エデミン、硫酸エリスロマイシン、エゼリン、Eusolex 4360、フォーゲ
ア、ガランガ、ギンクゴ(Ginkgo)、ヘリオプシス（Heliopsis）抽出物、ホップチンキ、1
7-酪酸ヒドロコルチゾン、山椒抽出物、ケタコナゾール、ケトプロフェン、マカ、メラロ
イコール、ミノキシジル、ナプロキセン、NDGA、硫酸ネオマイシン、ナイスタチン、サリ
チル酸オクチル、PABA、PT-40、P-U、Questice CQ U/A、ローズマリ抽出物CG、ローズマ
リー酸（90%）、ダイズイソフラボンCG（50%）、スピランセス超臨界CO2抽出物、ステア
リルグリクレッチナート、タラゴン抽出物、タスマニアンペッパー抽出物、THC CG、THC
ウルトラピュア、ユニセックスブーケ、Unisol S-22、ビタミンCパルミテート、ビタミン
D3、ビタミンEを含む。
当業者は、天然抽出物の活性薬剤が更に抽出できるか又は分離することができる、又は
合成手段によって代替的に調製できることを認めるであろう。
適切には、本発明による製剤は、任意に共界面活性剤と共に、基本的に界面活性剤、脂
質及び活性薬剤から構成されている（すなわち、乾燥製剤は、界面活性剤の混合重量に対
して他の成分の10%未満、適切には5%未満、特に2重量％未満、脂質及び活性薬剤を含み；
水性製剤は、水、界面活性剤、脂質及び活性薬剤の総合重量に対し、水ではない他の成分
の10%未満、適切には5%未満、特に2%未満を含む）。
【００９７】
（調製）
一般に、本発明の製剤は、特定の目的、使用様式及び投与方法に合うように調製された
化粧品又は製剤に組み込まれる。
製剤（又は所望の組成物）は、一種以上の美容的に又は医薬として許容し得る担体又は
賦形剤（抗酸化剤、防腐剤、粘度調整剤、着色剤、香味料、香料、緩衝剤、酸性度調節剤
、キレート剤又は他の賦形剤）、及び所望の場合には任意に他の治療成分と混合できる。
この種の製剤は、従来技術において、公知の方法のいずれかにより調製でき、かつ例えば
吸入、局所、非経口（静脈、関節内、筋肉内、皮内及び皮下を含む）投与又は経口投与の
ために設計できる。
全身送達のための調製品は、医薬として許容し得る成分、特に生物分解性成分を用いて
適切になされる。本出願に記載されているリン脂質のいくつかが非経口栄養のために使わ
れて、従って、深刻な問題を引き起こすことなく身体でかなり容易に分解されそうである
。本明細書中に記載されているいくつかの界面活性剤は、製薬等級において利用できる。
非経口送達のための調製品は、適切には無菌である。
本発明の組成物は、活性薬剤の局所送達（例えば、局所効果のために局所的に、又は代
替的に全身効果のために局所的に）、特に哺乳類（例えばヒト）に対する局所送達を促進
するのに適していると考えられている。局所送達は、例えば、粘膜表面を経ることができ
る。局所送達は、典型的には真皮表面を経る。本発明の組成物は、皮膚に（又は皮膚を介
して）、特に人間の皮膚（又は皮膚を介して）に対する活性薬剤の送達に適していると考
えられている。
【００９８】
皮膚に活性薬剤を送達する場合、物質が角質層に適切に吸収されるために、粒子サイズ
は皮膚の外部層の中での角質細胞間で見出される脂質間隔のサイズ未満であることが一般
的に重要である。角質細胞間の間隔は比較的小厚みを有し、それゆえ、粒子は効率的に吸
収されるために望ましくサイズ設定されるべきである。本出願に記載されている高分子集
合体は、角質細胞間脂質層に浸透することによく適していることができて、従って、既に
記載されている活性薬剤などの油性材料を送達するために用いることができる。高分子集
合体が角質層の中に捕捉されることが可能であるので、それらは活性薬剤が皮膚のより深
い層への徐放を可能にして、このことにより異なった治療プロフィールを提供する貯蔵部
として作用できる。好都合には、これは、製品効力を高め、必要とされる活性薬剤の用途
数及び量を減らすことができ、かつ消費者又は患者により都合がよいであろう。
皮膚に対する反復適用のための製剤は弱酸性でもよいにもかかわらず、典型的にはpH 5
.0〜7.5の範囲、特にpH 5.5〜7.5であり、他の部位に対する適用のための、又は内部投与
のための製剤は、典型的にはpH 6.5〜7.5周辺で維持されるべきである。特に眼への適用
のための製剤は、理想的にはpH 7.1〜7.8、より具体的にはpH 7.3〜7.6である（Carney, 
LG及びHillの論文, RM Arch. Ophthalmol. 1976 94(5):821〜824）。
【００９９】
局所施用に対する調製品には、例えば、抗酸化剤（例えばα‐トコフェロール、ブチル
ヒドロキシアニゾール（BHA）又はブチル化オキシトルエン（BHT））、防腐剤（例えば2-
フェノキシエタノール、ソルビン酸又はパラベン）、粘度調整剤（例えば水溶性ゴム及び
樹脂、例えばキサンタンガム、カルボキシメチルセルロース又は軽架橋合成ポリマー、例
えばカルボマー、例えばCarbopols）、着色剤、香味料、香料、緩衝剤、酸性度調節剤、
キレート剤（例えばEDTA、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム又はエデト酸二ナ
トリウムカルシウムなど）、浸透エンハンサ及び粘着防止剤を含むことができる。適切な
カルボマーは、Carbopol（登録商標）980及びUltrez（登録商標）20を含む。他の適切な
ゲル化剤は、カルボマー：Carbopol（登録商標）Ultrez 10、Carbopol（登録商標）Ultre
z 21、Carbopol（登録商標）アクアSF1、Stabileze（登録商標）QM、Natrasol（登録商標
）250及びBlanose（登録商標）7HF；を含む。他の適切な防腐剤は、Nipaguard PDU（例え
ば0.5重量％程度で）、Nipaguard DMDMH（例えば0.2重量％程度で）、Germaben（登録商
標）II-E（例えば1重量％程度で）、Suttocide（登録商標）A（例えば0.5重量％程度で）
及びEuxyl（登録商標）K500（例えば1.5重量％程度で）を含む。
局所施用のための調製品は、ヒドロゲルパッチ（すなわち、固定構造の三次元ゲル、例
えばTelic社（スペイン）から入手可能なもの）に組み込まれることができる。他の生物
学的適合性のヒドロゲルパッチは、Allmi-Care社（Nottingham,英国）により供給される
ものである。ヒドロゲルを利用する適用は、以下において、有利であり得る：(i)ヒドロ
ゲルパッチは、延長投与のための都合よい貯蔵所として作用できる、及び／又は(ii)ヒド
ロゲルパッチは定量化可能な剤形を提供でき、それゆえ投与される活性薬剤の量を効果的
に制御できる。加えて、ヒドロゲルパッチは、皮が完全に水和することを保証することに
よる吸収を補助できる。
【０１００】
ヒドロゲルパッチを用いる活性薬剤の送達は、経皮性の電気神経刺激（TENS）などの、
電気刺激技術の使用により強化できる。代わりの電気刺激技術は、干渉（Interferential
）TENSである。
ヒドロゲルパッチ内に存在する本発明の組成物が（適切には、活性薬剤を含む製剤とし
て、又は活性薬剤及び担体又は賦形剤を含む調製品として）提供される。ヒドロゲルパッ
チは、電極（例えば、TENS又は干渉TENSの使用に適する）として、任意に適用できる。
従って、本発明の製剤及び美容的に許容し得る担体又は賦形剤を含む美容調製品が提供
される。
本発明の製剤及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬調製品も提供される
。
したがって、療法に用いられる本発明の製剤も提供される。
本発明の更なる態様において、可溶化剤（例えば非刺激性可溶化剤）、例えば（以前に
記載されているものなどの）活性薬剤の可溶化における本発明の組成物の使用が提供され
る。
【０１０１】
不十分な水溶性の活性薬剤の胃腸管を介する劣った生体吸収は、製剤担当者の一般的課
題である。本発明の組成物はそれゆえ、乾燥状態から再可溶化されるそれらの準備能力の
ため、疎水性活性薬剤の経口投与から結果としてなる吸収（例えば取り込み又は絶対的生
体利用性の速度）を有益に改善できる。本発明の乾燥調製品は、従って、経口投与のため
の医薬組成物の製造に利用できる。
従って、前記活性薬剤を含む本発明の調製品を調製することを含む、経口投与活性薬剤
の吸収を改善する方法が提供される。適切には、本発明の調製品は、乾燥形態である。適
切には、乾燥製剤は、単位投与量プレゼンテーション（例えば錠剤、カプセル又はこの種
の同類）である。
【０１０２】
（膜タンパク質/ペプチド可溶化）
上記したように、本発明の高分子集合体は形状において円板状であり、これは生体膜の
円形の断片を擬態すると考えられる。本発明の組成物の他の潜在的使用は、それらの構造
及び／若しくは他の種との相互作用の調査のために膜ペプチド又はタンパク質を可溶化す
る手段としての使用を含む。
実質的にそれらの固有立体配座（例えば、それらの自然な活性を維持する）を保持し、
それによりその構造を調査できる（例えば、NMR分光法、しかし、X線結晶学、赤外分光学
及び円二色性を含む当業者に周知である他の適切な技術によっても）ことを可能にするよ
うな方法で、リン脂質膜内の膜ペプチド及びタンパク質（貫通型の膜に係留されているタ
ンパク質又は膜相互作用タンパク質、例えば薬剤受容体タンパク質を含む）を可溶性にす
るために使用できる可溶化剤を同定する必要性がある。
構造調査に加えて、膜タンパク質及びペプチドと他の種との相互作用を調査することも
望ましい。そのような他の種は、ペプチド及びタンパク質（例えば他の膜ペプチド及びタ
ンパク質）でもよい。膜受容体の場合、そのような他の種は、リガンド及びリガンド断片
（例えばアゴニスト及びアンタゴニスト）を含む。酵素の場合、そのような他の種は、リ
ガンド及びリガンド断片（例えば基質及び阻害剤）でもよい。
【０１０３】
国際特許出願番号PCT/GB2006/050134（公開番号WO2006129127）は、脂質とスチレン及
びマレイン酸とのコポリマーを含む組成物の使用を例証し、該スチレンのマレイン酸モノ
マー単位に対する比は1：1より大きく、かつ、構造研究の目的のためのバクテリオロドプ
シンなどの例示的な膜タンパク質の可溶化において、該ポリマー及び脂質は高分子集合体
の形態である。
本発明の組成物が膜タンパク質を含む場合、この種の組成物は、(i) 膜タンパク質が不
在である本発明の高分子複合体、及び(ii) 膜タンパク質が本発明の高分子複合体を仕切
るように、界面活性剤で可溶性された膜タンパク質を含む溶液の透析によって適切に調製
される。
あるいは、膜タンパク質を含む本発明の組成物は、生体膜の直接の可溶化によって、高
分子集合体を形成するように調製され、その後他の材料が存在するものから所望のタンパ
ク質を含んでいる高分子集合体を単離（例えば、ニッケルキレートカラムの使用などの、
アフィニティークロマトグラフィによって）することができる。
したがって、膜ペプチド又はタンパク質の可溶化のための本発明の組成物の使用が提供
される。また、膜ペプチド又はタンパク質を更に含む本発明の組成物（例えば乾燥形態又
は水性形態において）が提供される。
【０１０４】
膜ペプチド又はタンパク質の可溶化の方法も提供され、これは前記膜ペプチド又はタン
パク質を含む本発明の組成物（すなわち、膜ペプチド又はタンパク質は、高分子集合体の
範囲内である）を形成することを含む。
更に、膜タンパク質又はペプチドとの相互作用についての候補薬剤のスクリーニングの
ための方法が提供され、これは次のステップを含む：
(i) 膜タンパク質又はペプチドを本発明の組成物に可溶化すること；
(ii)候補薬剤をテストして、それが可溶化された膜タンパク又はペプチドと相互作用する
かどうか測定すること。
標的タンパク質又はペプチドと候補薬剤との間の相互作用の測定は、当業者に公知の任
意の適切な技術、例えば候補薬剤の環境又は位置をモニターすることによって（例えばNM
R分光法、放射線標識によって）、又は、あるいは該標的の環境/活性をモニタすることに
よって（例えば標的の構造変化を観測すること、又はアッセイを介する酵素活性若しくは
受容体の活性化状態を測定すること）を用いて実行できる。
【０１０５】
加えて、膜タンパク質又はペプチドの構造調査のための方法が提供され、これは次のス
テップを含む：
(i)本発明の組成物中の膜タンパク質又はペプチドを可溶化すること；
(ii)前記膜タンパク質又はペプチドの構造を調査すること。
構造調査は、当業者に知られている任意の、例えばNMR分光法、X線結晶学、赤外分光学
及び円二色性による適切な技術を利用できる。
候補薬剤は、推定上のリガンド又はリガンド断片（例えばアゴニスト、アンタゴニスト
、阻害剤その他）でもよい。
用語膜ペプチドは、50残基未満（例えば40残基未満又は30残基未満）のポリペプチドを
意味し、通常、部分的に又は完全に生体膜内に存在する。用語膜タンパク質は、少なくと
も50残基、例えば少なくとも100残基のポリペプチドを意味し、これは通常、部分的に又
は完全に生体膜内に存在する。
【０１０６】
（他の使用）
本発明の組成物が、事実上免疫原であり（例えば抗原）、かつそれからワクチンに使用
できる膜ペプチド又はタンパク質を可溶性にするために使用できることも想定できる。あ
るいは、本発明の組成物は、免疫原性を強化する、及びワクチンの抗原の免疫応答を改良
するための粒子のワクチンのアジュバントとして使用できる。疎水性薬剤を可溶性にする
本発明の組成物の能力のため、該組成物は、非特異性免疫応答エンハンサである活性薬剤
（例えばリポポリサッカリド、例えばモノホスホリルリピドＡ及び3-デ-O-アシル化モノ
ホスホリルリピドＡ；サポニン、例えばQS-21）を可溶性にするために用いることもでき
る。
さらにまた、粘膜表面に影響を及ぼしている医学的状態の治療、例えば「ドライアイ」
症候群として公知の状態の治療における眼科的使用のための、及び生体膜（例えば滑膜）
を円滑にするための必要がある。涙液膜はリン脂質のコーティングを有し、それは安定な
涙液膜の形成のために必要である。涙液膜が不十分である疾患は、本発明の組成物の水溶
液などの水性リン脂質溶液の添加によって、潜在的に治療できる。本発明の組成物はこの
点に関しては有利であり、なぜならそれらは、不透明であり得るリン脂質の従来の水性製
剤とは異なり無色透明であるからである。
本発明の組成物は、水性不溶性薬剤、例えばステロイドのより眼科学的に許容し得る製
剤を調製するための手段を提供する。
【０１０７】
また、関節炎状態に関連して関節の表面を治療する、又は身体内に又は身体上に適合す
る医療器具及び人工器官、例えば人工関節及びコンタクトレンズの表面を円滑にする、又
は外科手順の間に起こりうるような組織間の接着斑を予防するために、リン脂質を円滑化
する必要性もある。本発明の組成物は、この点に関しては有用であり得る（例えば関節内
注射によって）。円滑化する可能性に加えて、組成物は、炎症を低減するか又は痛覚欠如
を誘発するための薬剤を同時に送達することができる。
本発明の組成物は、肺局所的に、又は深肺の内側を覆っている浸透性が高い膜を経て、
体循環に活性薬剤を送達する能力を有することもできる。
本発明のリン脂質組成物と、肺の内肺胞及び気管支表面を裏打ちする界面活性剤流体と
の間の類似性は、本発明の組成物が、活性薬剤の肺、特に深肺への送達、又は新生児若し
くは成人呼吸窮迫症候群、すなわち不十分なレベルの天然の肺界面活性剤若しくはリン脂
質によって特徴づけられる状態の治療のためにリン脂質を肺に送達する手段として作用す
ることに適していることを保証し得る。肺に対する送達は、エアゾールによって、又は、
噴霧療法によることができる。
【０１０８】
（二量体化）
機能的な二量体の形態で存在しているいくつかの受容体、特にGPCRs、例えばアドレナ
リン受容体の結果として、薬剤リガンドは、2つの分子が同時に受容体二量体に結合する
場合に、又は2つの薬剤分子の活性部位が、該活性部位間の距離が二量体化受容体との相
互作用を最適化するようにスペーサ基によって切り離された二価リガンド類似体として結
合する場合に、より大きな有効性を有することを示した（例えば、Angers Sらの文献 Pro
ceedings of the National Academy of Science USA 2000 97(7):3684-3689のアドレナリ
ン受容体：Portoghese PS et al Journal of Medicinal Chemistry 2001 44 (14):2259-2
269のオピオイド受容体）。
強力な新薬の開発へのこのアプローチの不利な点は、関連する毒性及び調節性のハード
ルと共に新しい化学実在物を合成する必要性である。しかしながら、本明細書中に記載さ
れている高分子集合体は、薬剤分子、特にその活性部位を、露出させると同時に、二重層
膜に係留するために使用できる分子の疎水性部分から分離されるそれらの薬剤を運搬する
プラットフォームとして作用する潜在的利点を提供する。薬剤分子の濃度を調整すること
によって、各二重層に含まれる脂質及び界面活性剤の分子数は変化でき、このことにより
、活性部位の間の平均距離は変化して二量体薬物受容体の結合部に正確に適合する。この
ようにして、刺激的な薬物受容体に存在する薬剤の効力及び／又は選択性は、新しい化学
存在物の開発を必要とすることなく非常に強化されることができ、毒物学的な危険度及び
開発の費用を非常に減らす。
【０１０９】
適切な二量体化した標的受容体には、アドレナリン受容体（AR）、具体的にはβ2-AR（
Angers 2000）、及びα2-AR（Lalchandani SHらの文献Journal of Pharmacology and Exp
erimental Therapeutics 2002 303(3):979-984）、及びそれらの適切なリガンド；それぞ
れ、Natco Pharma Ltd. (India) により供給されているサルメテロール（キシナホ酸サル
メテロール）Ph.Eur微粒化等級、及びInternational Lab Inc. (India)により供給される
yohimbine HCl USP、パウシニスタリア・ヨヒンベ（Pausinystalia yohimbe）抽出物；を
含む。これらの2種類の薬剤の実施例製剤は、本明細書中に記載されている粒子の一部と
して実施例において与えられる。選択的α2-ARアンタゴニストは、特にレーナード病（Ra
ynaud's disease）の治療に適していると予想され得る。この種の製剤は、単に、二量体
化された受容体リガンドを介して作用する他の両親媒性薬剤分子と同等に良好に適用でき
るこの技術の適用を例証することを意味する。そのような高い効力及び／又は選択的薬剤
脂質/界面活性剤集合体は、会合しない薬剤よりも低容量で適用でき、特に肺を介して適
用される場合に、身体内で従来の効力又は選択性の個々の薬剤分子へと分解され、それに
より薬剤集合体の副作用が非常に減少することが予測できる。他の潜在的薬剤は、二量体
化オピオイド受容体を介して作用する両親媒性物質（Portoghese PSらの文献 Journal of
Medicinal Chemistry 2001 44 (14):2259-2269）、例えばフェンタニル（並びにスフェ
ンタニル及びレミフェンタニルなどの誘導体）、ロフェンタニル、及びジフェノキシラー
トを含む。薬剤が会合した脂質：界面活性剤粒子と同様の様式で標的化できるさらに他の
受容体亜型は、ドーパミン、メラトニン及びセロトニンを含む。
【０１１０】
（雑則）
特定の実施態様において、界面活性剤は、モノラウリルリジンでない。
界面活性剤がラウレス-23（例えばBrij 35）であるとき、適切には、本発明の組成物は
重量に対して60:1の界面活性剤でホスファチジルエタノールアミン-N-フルオレセイン対
ホスファチジルエタノールアミン（phosphatildyethanolamine）-N-フルオレセイン比率
を含まない。界面活性剤がラウレス-23（例えばBrij 35）であるときに、適切には、本発
明の組成物は、1mgの界面活性剤の1kBqへの、界面活性剤で3H標識ギベレリン（giberelli
n）A4対ホスファチジルエタノールアミン（phosphatildyethanolamine）-N-フルオレセイ
ン比を含まない。適切には、界面活性剤は、ラウレス-23でない。
適切には、活性薬剤は、ホスファチジルエタノールアミン（phosphatildyethanolamine
）-N-フルオレセインでない。適切には、活性薬剤は、3H標識ギベレリンA4（任意のギベ
レリンなど）でない。適切には、活性薬剤は、界面活性剤及び脂質の重量の1%を上回って
存在する。
適切には、界面活性剤は、オレス-10でない。適切には、界面活性剤は、セテス-10でな
い。適切には、界面活性剤は、セテス-20でない。適切には、界面活性剤は、デカノール
のPEG-7エーテルでない。適切には、界面活性剤は、PEG-20ステアラートでない。
適切には、界面活性剤は、オクトキシノール-9でない。適切には、界面活性剤は、ポリ
ソルベート80でない。適切には、界面活性剤は、コール酸ナトリウム又はデオキシコール
酸ナトリウムでない。適切には、界面活性剤は、オクチルグルコシドでない。適切には、
界面活性剤は、SDSでない。
【０１１１】
適切には、本発明の組成物の水性溶液は、短鎖アルコール（エタノール、プロパノール
又はグリセロールなど、特に、エタノール）が実質的になく、10重量％未満、特に5%未満
、特に1%未満（例えば0.5%未満又は0.25%未満）を含む。
適切には、本発明の組成物の水性溶液は、プロピレングリコール又はポリエチレングリ
コールを実質的に含まず、10重量％未満、特に5%未満、特に3 %未満（例えば1%未満又は0
.25%未満）を含む。
適切には、膜タンパク質を含む本発明の水性組成物は、界面活性剤を用いて生体膜の直
接の可溶化により調製されない。
適切には、本発明の組成物が膜タンパク質を含む場合、当該組成物は、(i) 膜タンパク
質が不在である本発明の中で高分子複合体、及び(ii)従来の界面活性剤によって、可溶性
にされた膜タンパク質、を含む溶液の透析により調製され、このようにして膜タンパク質
は本発明の高分子複合体に仕切られる。あるいは、膜タンパク質を含む本発明の組成物は
、生体膜の直接の可溶化によって、高分子集合体を形成させ、それに続けて他の材料が存
在しているものからの所望のタンパク質を含む高分子集合体の単離することにより（例え
ば、ニッケルキレートカラムの使用などのアフィニティークロマトグラフィによって）調
製できる。
適切には、本発明の水性組成物は、膜タンパク質を含まない（すなわち、典型的には生
体膜内に存在し、かつ少なくとも2000Daの分子量、例えば少なくとも5000Da又は少なくと
も25000Daを有するポリペプチド）。
【０１１２】
適切には、水溶液中の界面活性剤濃度は、本発明の組成物が、ヘプテトキシエチレン化
オクトキシフェノール、オクトキシノール-9、オクトキシノール-9.5、オクトキシノール
-12、オクトキシノール-12.5、オクトキシノール-16、オクトキシノール-30、セテス-10
又はセテス-20を含む場合に、少なくとも0.7重量％である。
適切には、本発明の組成物が膜タンパク質を含むときに、界面活性剤は、ヘプテトキシ
エチレン化オクトキシフェノールでない。適切には本発明の組成物が膜タンパク質を含む
ときに、界面活性剤はオクトキシノール-9でない。適切には本発明の組成物が膜タンパク
質を含むときに、界面活性剤はオクトキシノール-9.5でない。適切には本発明の組成物が
膜タンパク質を含むときに、界面活性剤はオクトキシノール-12でない。適切には本発明
の組成物が膜タンパク質を含むときに、界面活性剤はオクトキシノール-12.5でない。適
切には本発明の組成物が膜タンパク質を含むときに、界面活性剤はオクトキシノール-16
でない。適切には本発明の組成物が膜タンパク質を含むときに、界面活性剤はオクトキシ
ノール-30でない。適切には本発明の組成物が膜タンパク質を含むときに、界面活性剤は
セテス-10でない。適切には本発明の組成物が膜タンパク質を含むときに、界面活性剤は
セテス-20でない。
適切には、界面活性剤は、7.5の、9.5の、12.5の、15の又は、30のPEGユニットを有す
るポリオキシエチレン化オクトキシフェノールエーテルでない。
【０１１３】
適切には、膜タンパク質が本発明の組成物において可溶化されるとき、膜タンパク質は
ラットシトクロムオキシダーゼ、ラットグリセロールホスフェートデヒドロゲナーゼ、ラ
ットリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ラットモノアミンオキシダーゼ、ラットコハク酸デヒド
ロゲナーゼ、又はラットミトコンドリアタンパク質の混合物でない。
特定の実施態様において、本発明の組成物は、ポリペプチド材料を実質的に含まず、例
えば、乾燥重量に対して10 %未満、特に5%未満、特に1%未満（例えば0.25%未満、0.1%未
満又は0.01%未満、例えば0.001%未満）を含む。本発明の組成物がポリペプチド材料を含
むときに、適切には、組成物は、自然の膜の直接の可溶化により調製されない。
適切には、本発明の組成物は、実質的にトリグリセリドを含まず、乾燥重量に対して10
%未満、特に5%未満、特に1%未満（例えば0.5%未満又は0.25%未満）を含む。適切には、本
発明の水性組成物は、トリグリセリドを実質的に含まず、10重量％未満、特に5%未満、特
に1%未満（例えば0.5%未満又は0.25%未満）を含む。
適切には、界面活性剤は、スクロースラウラートエステルでない。適切には、界面活性
剤は、PEG-8ラウラートでない。
適切には、本発明の水性組成物は、水中油又は油中水型エマルジョンを含まない。
【０１１４】
適切には、本発明の組成物は、以下の典型的油相：例えば、エーテル（ジカプリリル（
dicarprylyl）エーテル）、トリグリセリド（カプリル酸カプリン酸トリグリセリド）、
アルコール（オクチルドデカノール）、エステル油（イソノナン酸セテアリル）、炭化水
素（ジオクチルシクロヘキサン）、パラフィン、シリコンオイル（シクロメチコン）及び
これらの油相の混合物などの、化粧品及び医薬品のエマルジョン油相として慣習的な油脂
を実質的に含まない。適切には、本発明の組成物は、この種の材料の5%未満、特に2.5%未
満、特に1.0%未満（例えば0.25%未満又は0.01%未満）を含む。
適切には、組成物は、ステロールが実質的になく（特にコレステロールが実質的にない
）、乾燥重量に対して20%未満のステロール、例えば10%未満、例えば5%未満のステロール
（例えば、乾燥重量に対して2%未満のステロール）を含む。
適切には、界面活性剤は、特に本発明の組成物がコレステロールを含む場合（例えば組
成物が、乾燥重量に対して少なくとも20%、例えば少なくとも10%、例えば少なくとも5%の
コレステロールを含む場合）、ポリエトキシエチル化された脂質でない。適切には、界面
活性剤は、PEG（2000）-DSPE、PEG（5000）-DSPE、PEG（2000）-DPPE、PEG（5000）-DPPE
、PEG（2000）-DPOE、PEG（5000）-DPOE、PEG（2000）-セラミド又はPEG（5000）-セラミ
ドでない（特に、組成物が、乾燥重量に対して少なくとも20%、例えば少なくとも10%、例
えば少なくとも5%のコレステロールを含む場合）。
適切には、界面活性剤は、ラウレス-8でない。
適切には、界面活性剤は、アンフィポル（amphipol）A8-35でない。
【０１１５】
適切には、界面活性剤は、エタクリル酸のホモポリマーでない。適切には、界面活性剤
は、無水マレイン酸と、スチレン又はアルキルビニルエーテルのいずれかとの加水分解さ
れた交互共重合体でない。適切には、界面活性剤は、無水マレイン酸及びスチレンの加水
分解されたコポリマーでない。適切には、界面活性剤は、スチレン/マレイン酸（すなわ
ちスチレン/無水マレイン酸の完全に及び部分的に加水分解されたコポリマーを含む）又
はコポリマー又はスチレン/マレイン酸のエステル若しくは部分エステル化コポリマーで
ない。
適切には、界面活性剤は、エトキシル化PPGアシルエーテルでない。適切には、界面活
性剤は、エトキシル化PPGエーテルでない。適切には、界面活性剤は、プロポキシル化POE
エーテルでない。適切には、界面活性剤は、エトキシル化グリセリドでない。適切には、
界面活性剤は、ポリグリセロールエステルでない。適切には、界面活性剤は、アシル化さ
れたソルビタンエステルでない。適切には、界面活性剤は、PEG非ソルビタン糖エステル
でない。適切には、界面活性剤は、合成リン脂質でない。適切には、界面活性剤は、脂肪
酸でない。適切には、界面活性剤は、α-ヒドロキシカルボン酸のエステルでない。適切
には、界面活性剤は、陰イオン性ホスフェート系界面活性剤でない。適切には、界面活性
剤は、コカミドプロピルベタインでない。適切には、界面活性剤は、コール酸ナトリウム
、デオキシコール酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウムで
ない。
【０１１６】
商業の製品で、それ故、構造及び対応するHLB値のバリエーションを有することができ
る本明細書で強調される界面活性剤に加えて、本発明における使用の単分散界面活性剤を
適用することもでき、これはタンパク質構造を定めるためにリン脂質膜の中で膜タンパク
質を維持することに関連した用途に最も適している。この例を挙げると、商品名Anapoe（
登録商標）-35、Anapoe（登録商標）-20及びAnapoe（登録商標）-X-100の下でAnatrace I
nc. (Maumee, OH, USA)から入手可能なものなどの非常に精製された界面活性剤である。
以下の実施例は非限定的であり、かつ当業者がより容易に本発明の性質を認めることが
でき、かつ本発明が実際に発効できるように、本発明による組成物の調製及び使用を例示
するために提供される。
【実施例】
【０１１７】
（比較例）
（比較実施例1−脂質を可溶化する一般的界面活性剤の能力）
数々の脂質混合物を可溶化する4つの一般的に用いられる界面活性剤の能力は、本発明
の可溶化組成物との比較の目的で試験された。
（方法）
脂質及び界面活性剤の適切な量を水に加え、それから約50℃まで暖め、均一なエマルジ
ョンが形成されるまで撹拌した。混合物は、それから10分間均質化された。
この実験で指定されているパーセンテージ値とは、組成物の総重量の比率としての問題
の成分の重量をいう。
一旦混合物が調製されると、それらは界面活性剤成分が水溶媒質中の脂質成分を可溶化
したかどうかを決定するために視覚的に検討された。顕著な可視混濁が肉眼的にない場合
、混合物の透明性は透明として分類され、顕著な可視破壊が光の通過にある場合、混合物
は濁りに分類された。
【０１１８】
（界面活性剤）
ラウリル硫酸ナトリウムとして公知で、しばしば頭字語SDSとも称されるドデシル硫酸
ナトリウム（CAS Ref 151〜21〜3）は、最も広く使われている陰イオン界面活性剤のうち
の1つであり、例えば、多くの汎用性清浄剤において使われる。SDSは、研究室試薬用粉と
して利用された。
マッカナート（Mackanate）DC30はMcIntyre Group Ltd (米国) (CAS Ref 68784-08-7)
によって製造され、一般名ジメチコンコポリオールスルホコハク酸二ナトリウムによって
公知である。マッカナートは、個人看護清浄剤において使用される軽度の陰イオン性界面
活性剤である。マッカナートは、30%の濃度の透明な液体として利用された。
一般名poloxamer 407によって公知のLutrol（登録商標）F127（CAS Ref 9003-11〜6）
はBASFにより製造され、これはポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポ
リマー界面活性剤である。F127は、非イオン性重合界面活性剤で、70%のポリエチレンオ
キシド成分を含有し、12,700の平均分子量で粉として供給される。低い真皮及び眼への刺
激を有しているので、F127は、個人看護用途の広範囲にわたって使用されている。
リゾホスファチジルコリン（CAS Ref 9008-30-4）は、Lipoid社から商品名S LPCの下で
利用できる。構造的にホスファチジルコリンに関連し、それが1つの脂肪酸鎖だけを含む
という点で異なり、非常により高い界面活性を結果として生じる。S LPCは、個人看護用
途の穏やかな乳化剤として使われる。本願明細書において用いられるS LPCは、93.9%の純
度で、粉として供給された。
【０１１９】
（脂質）
本明細書で省略形90Hにより称されるPhospholipon（登録商標）90Hは、Phospholipid社
（ドイツ）から入手可能で、少なくとも90%のホスファチジルコリン成分の水素化された
ダイズレシチン抽出物であり、医薬品及び化粧品の使用のために承認されている。それは
、通常、乳化剤として使われて、リポソームを形成することは公知である。
（結果）
下記の表1は、実験の結果を要約する。
【表１】
2019206561.tif 000010
表1のデータから分かるように、2.5% w/wの濃度の従来の界面活性剤は、1.0% w/wの濃
度で脂質を可溶化して無色透明の溶液を形成することができない。5.0%w/wの界面活性剤
でさえ、一般に脂質を可溶化することができず、その例外がSDSであり、これは界面活性
剤としてのその能力及びその刺激物特性の両方がよく認識されている。
【０１２０】
（比較実施例2−活性薬剤を可溶化する一般的界面活性剤の能力）
劣った水溶性を有する典型的な活性薬剤を可溶化する5つの一般的に用いられる界面活
性剤の能力は、本発明の可溶化組成物との比較の目的で試験された。
（方法）
界面活性剤及び活性薬剤の適切な量は水に加えた後、約50℃まで暖め、撹拌した。混合
物は、それから10分間均質化された。
この実験で指定されているパーセンテージ値とは、組成物の総重量の比率として、問題
の成分の重量をいう。
一旦混合物が調製されると、それらは、界面活性剤成分が水溶媒質の活性薬剤を可溶性
にしたかどうか決定するために視覚的に検討された。顕著な可視混濁が肉眼的にない場合
、混合物の透明性は透明であると分類されたが、顕著な可視破壊が光の通過にある場合、
混合物は濁りとして分類された。
界面活性剤及び活性剤の水溶液の透明性の定量分析について、特定のサンプルは濁度計
（Hach-LangeからのNephla）を用いて検討された。濁度計は、2つの周知の標準（0の及び
40のFNU）を用いて使用前に調整された。
【０１２１】
（界面活性剤）
4種の界面活性剤SDS、マッカナート、F127及びS LPCは、比較実施例1で先に記載した通
りだった。
Brij 35P（ラウレス-23）は、Uniqema/ICI（CAS Ref 9002-92-0）により供給された。
Brij 35Pはポリオキシエチレングリコール（polyoxethyleneglycol）-23ラウリルエーテ
ルの製薬等級であり、これは可溶化剤として主に販売されている。
（活性薬剤）
センテラ・アジアティカ（Centella asiatica）の滴定された抽出物（本明細書におい
て、TECAと称される）は、Bayer Sante Familialeから入手可能である。TECAは、60%の遊
離ゲニン（アジア酸及びマデカシック酸）及び40%のアジアチコシドの混合物であり、コ
ラーゲン合成、創傷治癒、抗しわ、調色及び抗セリュライト治療を調整する際に使用され
る。粉として供給されている製薬等級（95%の純度）が利用された。
【０１２２】
（結果）
下記の表2は、実験の結果を要約する。
【表２】
2019206561.tif 000011
典型的な従来の界面活性剤は、テストされた濃度で、劣った水溶性を有する典型的な活
性薬剤を可溶化できなかった。
【０１２３】
（比較実施例3−活性薬剤を可溶化する脂質の能力）
劣った水溶性を有する典型的な活性薬剤を可溶化する脂質組成物の能力は、本発明の可
溶化組成物との比較の目的で試験された。
（方法）
脂質及び活性薬剤の適切な量を水に加えた後、約50℃まで暖め、均一なエマルジョンが
形成されるまで撹拌した。エマルジョンは、それから10分間均質化された。
この実験で指定されているパーセンテージ値とは、組成物の総重量の比率として、問題
の成分の重量をいう。
一旦混合物が調製されると、それらは、脂質成分が水溶媒質中の活性薬剤を可溶性にし
たかどうか決定するために視覚的に検討された。顕著な可視混濁が肉眼的にない場合、混
合物の透明性は透明であることに分類されたが、顕著な可視破壊が光の通過にある場合、
混合物は濁りとして分類された。
脂質及び活性剤の水溶液の透明性の定量分析について、特定のサンプルは、濁度計（Ha
ch-LangeからのNephla）を用いて検討された。濁度計は、2つの周知の標準（0の及び40の
FNU）を用いて使用前に調整された。
【０１２４】
（脂質）
90Hは、比較実施例1で先に記載した通りだった。
Emulmetik 930（Em930）は、美容産業のためのダイズマメ起源の精製されたホスファチ
ジルコリンである（少なくとも92%のホスファチジルコリンを含む）。Em930は、Lucas Me
yer Cosmetics SAから入手可能である。
（活性薬剤）
典型的な活性薬剤（TECA）は、比較実施例2にて記載したとおりであった。
（結果）
下記の表3は、実験の結果を要約する。
【表３】
2019206561.tif 000012
予想されるように、典型的な脂質組成は、無色透明の水溶液を形成するために試験され
た濃度でTECAと相互作用しなかった。
【０１２５】
（本発明の実施例）
（実施例1−本発明の高分子複合体の形成における界面活性剤及び脂質の使用）
界面活性剤の範囲は、高分子複合体の形成を介して脂質混合物を可溶化するそれらの能
力により示されるように、本発明において使われるそれらの適合用について試験した。
（方法）
各界面活性剤は、1%の90Hとおよそ0.01%のS LPC共界面活性剤（0.05%のSL 80-3の形態
で組み込まれている）を含んでいる標準的な脂質エマルジョンを用いてテストされた。
脂質のストックエマルジョンは、所望の終濃度の倍（すなわち、2% 90H及び0.1%のSL 8
0-3を含む）で調製された。手短にいうと、温水（およそ60℃）の適切な量に、SL 80-3を
加えた。約15分間、加熱及び撹拌を維持した後、混合物を13,000RPM（POLYTRON PT 3100 
Homogeniser）で約1分間均質化した。90Hをそれから段階的に加え、その間及び完成後の
さらなる45分間、加熱及び撹拌を維持した。混合物は、それから、15,000RPMで約3分間、
その後26,000RPMで1分間均質化された。
各界面活性剤のストック溶液は、界面活性剤と適切な水量を混ぜ合わせることによって
、所望の終濃度の倍（すなわち、2.5%の終濃度について5%ストック）で調製した。混合後
、溶液を撹拌し、約60〜70℃まで加熱した。
温度を維持して撹拌すると共に、暖かい脂質エマルジョンの所望の量を、暖かい界面活
性剤溶液にゆっくり加えた。
サンプルは、それから、分析前に室温に冷却できる。界面活性剤及び脂質の水溶液の透
明性の定量分析のために、サンプルは、濁度計（Hach-LangeからのNephla）を用いて検討
された。濁度計は、2つの周知の標準（0の及び40のFNU）を用いて使用前に調整された。
【０１２６】
（界面活性剤）
下記の表のHLB値は、商品の製造業者により報告される値、及び文献において与えられ
るものの組合せに基づく（例えば、McCutcheonの文献 「1章：乳化剤及び界面活性剤」, 
国際版, MC Publishing Company, Glen Rock, NJ, USA, 2005; 「工業界面活性剤ハンド
ブック（Handbook of Industrial Surfactants）」, M Ash & I Ash, Gower Publishing 
Company, Aldershot, England, 1993）。報告された値の大まかな平均が与えられる。場
合によっては、HLBの詳細は、利用できない。  
この実験において、利用される界面活性剤は、以下の通りである：
・435473  (ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)-ブロック
-ポリ(プロピレングリコール))は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9003-11-6により供
給された。
・460141  (ポリエチレングリコール400モノラウレート)は、シグマアルドリッチ社(英国
)9004-81-3により供給された。
・460176  (ポリエチレングリコールモノオレアート)は、シグマアルドリッチ社(英国)90
04-96-0により供給された。
・74680  (ラウレス-8)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：3055-98-9により供給され
た。
・Akyporox CO 400  (PEG-40 水素化ヒマシ油)は、Kao Chemicals社(ドイツ) CAS: 61788
-85-0により供給された。
【０１２７】
・Amilite(登録商標)GCS-11(ココイルグリシン酸ナトリウム)は、Ajinamto社(日本)によ
り供給された。
・Aminofect（登録商標）(サーファクチンペプチド-アミド/エステル)は、昭和電工社(日
本)により供給された。
・Aminofoam WOR(ラウリルコムギアミノ酸カリウム)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：1
62353-60-8により供給された。
・Amisoft(登録商標)CS-11(F)(ココイルグルタミン酸ナトリウム)は、Ajinamto社(日本)
により供給された。
・Amisoft(登録商標)GS-11P(F)、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム/ココイルグルタ
ミン酸ナトリウム（混合物）は、Ajinamto社(日本)により供給された。
・Amisoft(登録商標)HS-11P(F)(ステアロイルグルタミン酸ナトリウム)は、Ajinamto社(
日本)により供給された。
・Amisoft(登録商標)LS-11(F)(ラウロイルグルタミン酸ナトリウム)は、Ajinamto社(日本
)により供給された。
・Amisoft(登録商標)MS-11(F)(ミリストイルグルタミン酸ナトリウム)は、Ajinamto社(日
本)により供給された。
・Arlasilk（商標）EFA(リン脂質EFA)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダ
ストリーズ社)により供給された。
・Arlasilk（商標）PTC (リン脂質PTC)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・イン
ダストリーズ社)により供給された。
・Arlasolve（商標）200N(イソセテス-20)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・イ
ンダストリーズ社)を供給された。
【０１２８】
・BB-20(ベヘネス-20)は、Nikko Chemicals社(日本)CAS：26636-40-8から供給された。
・B-30(ベヘネス-30)は、Nikko Chemicals社(日本)CAS：26636-40-8から供給された。
・BC-15TX(セテス-15)は、日光化学薬品社(日本) CAS ：9004-95-9から供給された。
・BC-20TX(セテス-20)は、日光化学薬品社(日本) CAS ：9004-95-9から供給された。
・安息香酸は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：65-85-0により供給された。
・BO-15V(オレス-15)は、Nikko Chemicals社(日本)CAS：9004-98-2から供給された。
・Brij 35(ラウレス-23)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9002-92-0により供給され
た。
・Brij 35P(ラウレス-23)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダストリーズ
社)CAS：9002-92-0により供給された。
・Brij 56(セテス-10)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9004-95-9により供給された
。
・Brij 58(セテス-20)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9004-95-9により供給された
。
・Brij 58P(セテス-20)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社)
CAS：9002-95-9により供給された。
・Brij 76(ステアレス-10)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダストリーズ
社)により供給された。
・カプリン酸(デカン酸)は、A&E Connock (Perfumery & Cosmetics) Ltd. (英国)CAS：33
4-48-5により供給された。
【０１２９】
・カプロン酸(ヘキサン酸)は、A&E Connock (Perfumery & Cosmetics) Ltd. (英国) CAS
：142-62-1により供給された。
・カプリル酸(オクタン酸)は、A&E Connock (Perfumery & Cosmetics) Ltd. (英国) CAS
：124-07-2により供給された。
・Cithrol 10MS(PEG-20ステアラート)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：9004-99-3によ
り供給された。
・Crodafos MCA(セチルホスフェート)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：3539-43-3から
供給された。
・Crodafos SG(PPG-5 セテス-10)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：73361-29-2により供
給された。
・Crodet S40LD(PEG-40ステアラート)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：9004-99-3によ
り供給された。
・Cromul EM1207(ステアレス-21)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：9005-00-9により供
給された。
・Decaglyn 1-L(ポリグリセリル-10ラウラート)は、Nikko Chemicals社(日本)から供給さ
れた。
【０１３０】
・デカン酸(カプリン酸)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：334-48-5により供給され
た。
・Dermofeel G 10L(ポリグリセリル-10ラウラート)は、Gemro Products Ltd(英国)により
供給された。
・Dermofeel G 6CY(ポリグリセリル-6カプリル酸塩)は、Gemro Products Ltd(英国)によ
り供給された。
・DHC-30(ジヒドロコレス-30)は、Nikko Chemicals社(日本)から供給された。
・ドデカン酸(ラウリン酸)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：143-07-7により供給さ
れた。
・Empilan(登録商標)NP20(ノノキシノール-20)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル
・インダストリーズ社)により供給された。
・Empilan(登録商標)NP30(ノノキシノール-30)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル
・インダストリーズ社)により供給された。
・Emulgin BA 25(ベヘネス-25)は、Cognis Iberia s.l.(スペイン)により供給された。
・Emulgin CS-50(セテアレス-50)は、Cognis Iberia s.l.（スペイン）CAS: 68439-49-6
により供給された。
・Genapol C100(コセス-10)は、クラリアント・インターナショナル社CAS: 61791-13-7か
ら供給された。
【０１３１】
・Genapol C200(コセス-20)は、クラリアント・インターナショナル社CAS：61791-13-7か
ら供給された。
・Genapol LA030(ラウレス-3)は、クラリアント・インターナショナル社CAS:68551-12-2
から供給された。
・Genapol LA070(ラウレス-7)は、クラリアント・インターナショナル社CAS: 68551-12-2
から供給された。
・Genapol T800(セテアレス-80) は、クラリアント・インターナショナル社CAS：68439-4
9-6から供給された。
・Glucamate（商標）DOE-120(PEG-120メチルグルコースジオレアート)は、Chemron社(ベ
ルギー)により供給された。
・Glucamate（商標）SSE-20(PEG-20メチルグルコースセスキステアラート)は、Chemron社
(ベルギー)CAS：68389-70-8により供給された。
・ヘキサン酸(カプロン酸)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：142-62-1により供給さ
れた。
・Hostacerin DGMS(ポリグリセリル-2-ステアラート)は、クラリアント・インターナショ
ナル社CAS：12694-22-3から供給された。
・Igepal CA-720(オクトキシノール-12)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9002-93-1
により供給された。
【０１３２】
・Igepal CO-890(オクトキシノール-40)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9002-93-1
により供給された。
・Incronam 30(コカミドプロピルベタイン)は、Croda Chemicals社(英国)により供給され
た。
・L.A.S. (PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド)は、Gattefosse SAS(フランス)によ
り供給された。
・Lincol ORH 40/S(PEG-40 水素化ヒマシ油)は、アイゲンマン及びベロネッリSPA(イタリ
ア)により供給された。
・Lutrol(登録商標)F127(Poloxamer 407)は、BASF(ドイツ)CAS：106392-12-5により供給
された。
・マッカナートDC-50(ジメチコンコポリオールスルホサクシネート)は、マッキンタイア
・グループ社(米国)により供給された。
・マンデル酸は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：90-64-2により供給された。
・Marilpal 1618/11(セテアレス-11)は、Sasol英国社CAS：68439-49-6により供給された
。
・Monasil PCA(ポリシロキシカルボン酸)は、Mona Industries(米国)により供給された。
・Monasil PLN(ポリシロキシリノレイルリン脂質)は、Mona Industries(米国)により供給
された。
【０１３３】
・Myrj 52S(PEG-40ステアラート)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダスト
リーズ社)CAS：9004-99-3により供給された。
・オクタン酸(カプリル酸)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：124-07-2により供給さ
れた。
・オレイン酸(オクタデセン酸)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：112-80-1により供
給された。
・Oramix CG 110(カプリリル/カプリルグルコシド)は、Seppic社(フランス)により供給さ
れた。
・Oramix NS-10(デシルグルコシド)は、Seppic社(フランス)により供給された。
・P2393(トリデセス-10)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：24938-91-8により供給さ
れた。
・P9641(ラウレス-9)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：3055-99-0により供給された
。
・P9769(ラウレス-10)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：6540-99-4により供給された
。
・パルミチン酸(ヘキサデカン酸)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：57-10-3により供
給された。
・Pationic 138C(ラウリルラクチル酸ナトリウム)は、リタ社(米国)CAS：13557-75-0によ
り供給された。
【０１３４】
・PBC-34(PPG-4セテス-20)は、Nikko Chemicals社(日本)CAS：9087-53-0から供給された
。
・Pecosil(登録商標)PS-100(ジメチコンPEG-7ホスフェート)は、Phoenix Chemical社(米
国)CAS：132207-31-9により供給された。
・Plantacare(登録商標)1200UP(C8-16主にC12グルコシド/ラウリルグルコシド)は、Cogni
s Iberia s.l.（Spain）CAS: 110615-47-9により供給された。
・Plantacare(登録商標)2000UP(C8-16主にC8グルコシド/デシルグルコシド)は、Cognis I
beria s.l.（Spain）CAS: 68515-73-1により供給された。
・Plantacare(登録商標)810UP(C8-16主にC8グルコシド/カプリルグルコシド)は、Cognis 
Iberia s.l.（Spain）CAS: 68515-73-1により供給された。
・Plantacare(登録商標)818UP(C8-16主にC12グルコシド/ココグルコシド)は、Cognis Ibe
ria s.l.（Spain）CAS: 141464-42-8により供給された。
・Plantapon(登録商標)ACG 35(ココイルグルタミン酸二ナトリウム)は、Cognis Iberia s
.l.（Spain）CAS: 68187-30-4により供給された。
・Plantapon(登録商標)ACG 50(ココイルグルタミン酸ナトリウム)は、Cognis Iberia s.l
.（Spain）CAS: 68187-32-6により供給された。
【０１３５】
・Plantapon(登録商標)S(ココイル加水分解コムギタンパク質グルタミン酸ナトリウム)は
、Cognis Iberia s.l.（Spain）CAS: 68188-38-5により供給された。
・オレイン酸カリウムは、A&E Connock(英国)CAS：143-18-0から供給された。
・Procol CS-20(セテアレス-20)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：68439-49-6によ
り供給された。
・Procol CS-30(セテアレス-30)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9004-95-9により
供給された。
・Procol IS-20(イソステアレス-20)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：52292-17-8
により供給された。
・Procol LA-4(ラウレス-4)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：5274-68-0により供給
された。
・Procol OA-20(オレス-20)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9004-98-2により供給
された。
・Procol OA-20SP(オレス-20 Special)は、Protameen化学薬品社(米国) CAS: 9004-98-2
により供給された。
・Procol OA-5(オレス-5)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9004-98-2により供給さ
れた。
・Procol OA-5SP(オレス-5 Special)は、Protameen Chemicals Inc.(米国) CAS: 9004-98
-2により供給された。
【０１３６】
・Procol SA-20(ステアレス-20)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9005-00-9により
供給された。
・Protachem AWS-100(PPG-5セテス-20)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9087-53-0
により供給された。
・Protachem DGS(PEG-2ステアラート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：111-60-4に
より供給された。
・Protachem SMO(ソルビタンオレアート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：
1338-43-8により供給された。
・Protachem SMP(ソルビタンパルミテート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：26266
-57-9により供給された。
・Protachem SMS(ソルビタンステアレート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：1338-
41-6により供給された。
・Protamate 1000 DPS(PEG-20ステアラート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9004
-99-3により供給された。
・Protamate 1540-DPS(PEG-40ステアラート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9004
-99-3により供給された。
【０１３７】
・Protamate 200 DPS(PEG-4ステアラート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9004-9
9-3により供給された。
・Protamate 200-OC(PEG-4オレアート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9004-96-0
により供給された。
・Protamate 300 DPS(PEG-6ステアラート)は、Protameen Chemicals社(米国)により供給
された。
・Protamate 400-DO(PEG-8ジオレアート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9005-07
-6により供給された。
・Protamate 4400-DPS(PEG-100ステアラート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：900
4-97-3により供給された。
・Protamate 6000-DS(PEG-150ジステアラート)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：90
05-08-7により供給された。
・Protasorb L-20(ポリソルベート-20)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：68154-33-
6により供給された。
・Protasorb O-20(ポリソルベート-80)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9005-65-6
により供給された。
・Protasorb P-20(ポリソルベート-40)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9005-66-7
により供給された。
【０１３８】
・Protasorb S-20(ポリソルベート60)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：9005-67-8
により供給された。
・Proteol（商標）LW30(ラウリルコムギアミノ酸ナトリウム)は、Seppic社(フランス)に
より供給された。
・Proteol（商標）O.A.T. (ラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム)は、Seppic社(フラ
ンス)により供給された。
・Proteol（商標）APL(ココイルリンゴアミノ酸ナトリウム)は、Seppic社(フランス)によ
り供給された。
・Protox C-15(PEG-15コカミン)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：61791-14-8によ
り供給された。
・Protox C-5(PEG-5コカミン)は、Protameen Chemicals社(米国)CAS：68439-72-5により
供給された。
・サリチル酸は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：69-72-7により供給された。
・Sisterna SP01-C(スクロースジステアリン酸)は、Sisterna C.V(Netherlands) CAS: 27
195-16-0により供給された。
【０１３９】
・Sisterna SP30-C(スクロースジステアリン酸)は、Sisterna C.V(Netherlands) CAS: 27
195-16-0により供給された。
・Sisterna SP50-C(スクロースステアラート)は、Sisterna C.V(Netherlands) CAS: 2516
8-73-4により供給された。
・Sisterna SP70-C(スクロースステアラート)は、Sisterna C.V(Netherlands) CAS: 2516
8-73-4により供給された。
・コール酸ナトリウムは、シグマアルドリッチ社(英国)により供給された。
・デオキシコール酸ナトリウムは、シグマアルドリッチ社(英国)により供給された。
・ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)は、比較実施例1にて説明した通りであった。
・ラウレス硫酸ナトリウム(EMAL(登録商標)228 D/JM)は、Kao Chemicals GmbH, Emmerich
(Germany)により供給された。
・Solan E50(PEG-75ラノリン)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：61790-81-6により供給
された。
・Somepan T25(ココイルメチルタウリン酸ナトリウム)は、Seppic社(フランス)により供
給された。
・Surfac OP5(オクトキシノール-5)は、Surfachem社(英国)CAS：9002-93-1により供給さ
れた。
・Surfac OP30(オクトキシノール-30)は、Surfachem社(英国)CAS：9002-93-1により供給
された。
【０１４０】
・Surfhope C-1215L(スクロースラウラート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：372
66-93-6により供給された。
・Surfhope C-1216(スクロースミリスタート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：37
266-93-6により供給された。
・Surfhope C-1416(スクロースミリスタート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：90
42-71-1により供給された。
・Surfhope C-1615(スクロースパルミタート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：39
300-95-3により供給された。
・Surfhope C-1616(スクロースパルミタート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：39
300-95-3により供給された。
・Surfhope C-1715(スクロースオレアート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：5268
3-61-1により供給された。
・Surfhope C-1715L(スクロースオレアート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：526
83-61-1により供給された。
・Surfhope C-1815(スクロースステアラート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：37
318-31-3により供給された。
【０１４１】
・Surfhope C-1816(スクロースステアラート)は、Mitsubishi Corporation(日本)CAS：37
318-31-3により供給された。
・Sympatens-AIC/200(イソセテス-20)は、Kolb Distribution社(スイス)CAS：9004-95-9
により供給された。
・Sympatens-AS/1000G(ステアレス-100)は、Kolb Distribution社(スイス)CAS：9005-00-
9により供給された。
・Sympatens-BS/300G(PEG-30ステアラート)は、Kolb Distribution社(スイス)CAS：9004-
99-3により供給された。
・Sympatens-BS/500G(PEG-50ステアラート)は、Kolb Distribution社(スイス)CAS：9004-
99-3により供給された。
・Sympatens-NP/090(ノノキシノール９)は、Kolb Distribution社(スイス)CAS：9016-45-
9により供給された。
・Sympatens-NP/150(ノノキシノール-15)は、Kolb Distribution社(Switzeralnd)CAS：90
16-45-9により供給された。
・Symperonic PE/L44(Poloxamer 124)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダ
ストリーズ社)により供給された。
・Synperonic PE/F68(Poloxamer 188)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダ
ストリーズ社)により供給された。
【０１４２】
・Synperonic PE/F87(Poloxamer 237)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダ
ストリーズ社)により供給された。
・Synperonic PE/L64(Poloxamer 184)は、Uniqema/ICI(インペリアル・ケミカル・インダ
ストリーズ社)により供給された。
・Tergitol(登録商標)15-S-5(C11-15パレス-5)は、Surfachem社(英国)CAS：068131-40-8
により供給された。
・Tergitol(登録商標)15-S-7(C11-15パレス-7)は、Surfachem社(英国)CAS：068131-40-8
により供給された。
・Tergitol(登録商標)15-S-12(C11-15パレス-12)は、ダウ・ケミカル会社(US)CAS：84133
-50-6により供給された。
・Tergitol(登録商標)15-S-15(C11-15パレス-15)は、ダウ・ケミカル会社(US)CAS：84133
-50-6により供給された。
・Tergitol(登録商標)15-S-20(C11-15パレス-20)は、ダウ・ケミカル会社(US)CAS：84133
-50-6により供給された。
・Tergitol(登録商標)15S20(80%)(C11-15パレス-20)は、ダウ・ケミカル会社(US)CAS：84
133-50-6により供給された。
【０１４３】
・Tergitol(登録商標)15-S-40(C11-15パレス-40)は、ダウ・ケミカル会社(US)CAS：68131
-40-8により供給された。
・Tergitol(登録商標)NP-10(ノノキシノール-10)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：1
27087-87-0により供給された。
・Triton X-100(オクトキシノール-9)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9002-93-1に
より供給された。
・Triton X-165(オクトキシノール-16)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9002-93-1
により供給された。
・Triton X-405(オクトキシノール-40)は、シグマアルドリッチ社(英国)CAS：9002-93-1
により供給された。
・Volpo CS20(セテアレス-20)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：68439-49-6により供給
された。
・Volpo CS25(セテアレス-25)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：68439-49-6により供給
された。
・Volpo L23(C12-13パレス-23)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：66455-14-9により供給
された。
Volpo N10(オレス-10)は、Croda Chemicals社(英国)CAS：9004-98-2により供給された。
【０１４４】
（脂質）
90Hは、比較実施例1にて説明した通りであった。
リゾホスファチジルコリン(S LPC)のその比較的高い含量を記載しているにもかかわら
ず、SL 80-3は54%のホスファチジルコリンを含んでいる精製されたダイズ抽出物である。
それは、Lipoid社から入手可能である。
（結果）
下記の表4a〜4vは、実験の結果を要約する。
【表４】
2019206561.tif 000013
2019206561.tif 000014
【０１４５】
【表５】
2019206561.tif 000015
【０１４６】
【表６】
2019206561.tif 000016
【０１４７】
【表７】
2019206561.tif 000017
【０１４８】
【表８】
2019206561.tif 000018
【０１４９】
【表９】
2019206561.tif 000019
【０１５０】
【表１０】
2019206561.tif 000020
【０１５１】
【表１１】
2019206561.tif 000021
【０１５２】
【表１２】
2019206561.tif 000022
【０１５３】
【表１３】
2019206561.tif 000023
【０１５４】
【表１４】
2019206561.tif 000024
【０１５５】
【表１５】
2019206561.tif 000025
【０１５６】
【表１６】
2019206561.tif 000026
【０１５７】
【表１７】
2019206561.tif 000027
【０１５８】
【表１８】
2019206561.tif 000028
【０１５９】
【表１９】
2019206561.tif 000029
【０１６０】
【表２０】
2019206561.tif 000030
【０１６１】
【表２１】
2019206561.tif 000031
【０１６２】
【表２２】
2019206561.tif 000032
【０１６３】
【表２３】
2019206561.tif 000033
【０１６４】
【表２４】
2019206561.tif 000034
【０１６５】
【表２５】
2019206561.tif 000035
【０１６６】
【表２６】
2019206561.tif 000036
【０１６７】
【表２７】
2019206561.tif 000037
【表２８】
2019206561.tif 000038
【０１６８】
（考察）
低い濁度を有する組成物は、光（すなわち、サイズにおいて、100nm未満である）の通
過を阻害しないほど十分に小さい高分子集合体を形成したことを推定できる。
図1は、サンプル透明性に対して20未満のHLB数のプロット線を示す。プロットから分か
るように、約12.5〜約17.5のHLB数を有する界面活性剤の異なったバンドは、本発明の高
分子複合体の生産における使用である。
約12.5〜約17.5のHLB範囲の外側の1つの界面活性剤のみが、高分子集合体（PEG-5コカ
ミン、11.0として報告されるHLB）を形成するとわかった。しかしながら、これが陽イオ
ン成分の混合物で、かつ一般的でない構造（第三級アミンに取り付けられる2つの基間で
分けられているPEGユニット）を有する点に留意すべきであり、それは従って、HLB系によ
り分類されることに理想的に適しておらず、かつこの界面活性剤について報告されるHLB
数は実際の疎水性/親油性バランスより低くてもよい。PEG-5コカミンの主要なアシル鎖成
分はPEG-5ラウリルアミンであり、これは約12.4のHLBを有するであろう（Aulton MEの文
献 「薬学−剤形設計の科学（harmaceutics  The Science of Dosage Form Design）」, 
Churchill Livingstone, 2002に記載されているHLBの決定方法に従う）。PEG-15コカミン
に同じ算出方法を適用することは、15.7のHLB値（HLB 15.4を報告した）を提供する。
【０１６９】
約12.5〜約17.5のHLB範囲内のある割合の界面活性剤は、試験される条件で、高分子複
合体を形成しなかった。第１に、この実験の各界面活性剤は単一の脂質成分で試験される
だけだったので、これらの材料は、他の脂質と共に高分子複合体を形成することが可能で
あり得る。第２に、HLB系によって割り当てられる数は、界面活性剤の特性で評価でき、
かつ該系は、類似の構造の界面活性剤の間の比較のために最適である。本発明の背後の原
理は、界面活性剤の個々の基（すなわち類似の化学構造を有するもの）を参照することで
、最も例示される。この点に関して、図2は、サンプル透明性に対してアルキルフェノー
ルエトキシレート界面活性剤のHLBをプロットし、図3は、サンプル透明性に対してPEGパ
レスエーテル界面活性剤のHLBをプロットする。図4は、エトキシアルキル化されたPEG オ
レスエーテル界面活性剤を用いて調製されるサンプルの濁度の具体例を提供する。図2〜4
は、高分子複合体が調製できる特定の界面活性剤クラスごとに、はっきり定められたHLB
範囲の存在を実証する。
要約すると、当業者の予想に反して、コレステロールなどの添加された安定化成分がな
い場合、多様な型の界面活性剤を有する高分子複合体を作ることが原則として可能である
と結論できる。所与の適切なクラス内の適切な界面活性剤は、多くの異なるHLB値を有す
るそのクラスから典型的な界面活性剤を試験することによって容易に同定できる。
【０１７０】
（実施例2−本発明の高分子複合体の形成における天然脂質混合物の範囲での典型的な界
面活性剤の使用）
実施例1の結果及び特定の界面活性剤が本発明の高分子複合体を形成できるという知識
に照らし、本発明に用いられる天然脂質抽出物の範囲の適合性を試験した。ダイズマメか
ら誘導される多くの市販の脂質組成を分析した。
（方法）
サンプルは、実施例1に記載されているものに類似した手順によって、水において調製
した。2.5%の界面活性剤及び1%の脂質を含んでいる水溶液の範囲を調製した（この場合、
共界面活性剤の欠如を強調する）。更なるサンプルは、1%の脂質と共に2つの界面活性剤
の各々の1.25%の混合物（すなわち総界面活性剤2.5%）を用いて調製した。
界面活性剤及び脂質混合物の水溶液の透明性の定量分析のために、サンプルは、濁度計
（Hach-LangeからのNephla）を用いて検討した。濁度計は、2つの周知の標準（0の及び40
のFNU）を用いて使用前に調整した。
（界面活性剤）
界面活性剤は、先の実施例1に記載した通りであった。
（脂質）
90Hは、実施例1にて記載した通りであった。
省略形80Hにより称されるPhospholipon（登録商標）80Hは、Phospholipid社（ドイツ）
から入手可能で、少なくとも60%のホスファチジルコリン成分の水素化したダイズレシチ
ン抽出物であり、乳化剤として使用され、リポソームを形成する。それは、化粧品用に販
売される。
SL 80は、69%のホスファチジルコリンを含んでいる精製したダイズ抽出物である。それ
は、Lipoid社から入手可能である。
【０１７１】
Emulmetik 900（Em900）は、少なくとも45%の純度にホスファチジルコリンで富化され
た脱油精製ダイズ抽出物である。それは、乳化剤として使われ、リポソームを形成する。
Em900は、Lucas Meyer Cosmetics SAから入手可能である。
Emulmetik 300（Em300）は、少なくとも97%のリン脂質及びグリコリピドを含んでいる
脱油精製ダイズ抽出物である。それは、共乳化剤として使われる。Em300は、Lucas Meyer
Cosmetics SAから入手可能である。
Epikuron 130P（Ep130P）は、少なくとも30%の純度にホスファチジルコリンで富化され
た非油脂加工したダイズレシチン画分である。それは、乳化剤として使われ、製薬使用の
ために承認されている。Ep130Pは、Degussa Texturant Systems UK Ltdから入手可能であ
る。
Emulmetik 950（Em950）は、少なくとも94%のホスファチジルコリンを含んでいる精製
した、水素化したダイズ抽出物である。それは、乳化剤として使用され、リポソームを形
成する。Em950は、Lucas Meyer Cosmetics SAから入手可能である。
EMULTOP（登録商標）IP（EMT IP）は、食品産業用にリゾリン脂質で富化された、非油
脂加工した、酵素で加水分解したダイズレシチンである。それは、Lucas Meyer（Degussa
Texturant Systems UK Ltd）から入手可能である。脂質混合物は、95%を上回るアセトン
不溶物、3%未満の油、5%未満のリゾ-PC及び12%を超えるホスファチジルコリンを含む。
【０１７２】
EMULPUR（登録商標）IP（EMP IP）は、食品産業に用いられる非油脂加工した、粉末状
のダイズレシチンである。それは、Lucas Meyer（Degussa Texturant Systems UK Ltd）
から入手可能である。脂質混合物は、＞96.5%のアセトン不溶物、2%未満の油、及び主に
リン脂質及びグリコリピドを含む。
本明細書において省略形90NGといわれるPhospholipon（登録商標）90 NGは、Phospholi
pid社（ドイツ）から入手可能で、少なくとも90%のホスファチジルコリン成分のダイズレ
シチン抽出物である。それは、乳化剤として使用され、リポソームを形成し、医薬及び化
粧品用に販売されている。
S 75は、68〜73%のホスファチジルコリンを含んでいる精製したダイズ抽出物である。
それは、Lipoid社から入手可能である。
S 100は、少なくとも94%のホスファチジルコリンを含んでいる精製したダイズ抽出物で
ある。それは、Lipoid社から入手可能である。
S PCは、98%のホスファチジルコリンを含んでいる精製したダイズ抽出物である。それ
は、Lipoid社から入手可能である。
Epikuron 145V（Ep145V）は、少なくとも45%の純度にホスファチジルコリンで富化され
た非油脂加工したダイズレシチン画分である。Ep145Vは、Degussa Texturant Systems UK
Ltdから入手可能である。
【０１７３】
（結果）
下記の表5は、乾燥重量基準（利用できる場合）での脂質抽出物の組成物を要約する。
【表２９】
2019206561.tif 000039
【０１７４】
下記の表6は、実験の結果を要約する。
【表３０】
2019206561.tif 000040
【０１７５】
（考察）
実施例2の結果は、高分子集合体を脂質90H（すなわちSympatens-AIC/200、Triton X-16
5及びBrij 35P）により形成するために前もって決定した界面活性剤が、本発明の高分子
集合体を形成するために他の脂質抽出物の範囲で使われることもできることを確認する。
表6の行1〜6において使用する脂質は、Sympatens-AIC/200、Triton X-165及びBrij 35P
界面活性剤（HLB 15.7、16.0及び16.9）の全3つによって適切であるために決定した。表6
の行7〜9において使用する脂質は、Sympatens-AIC/200及びTriton X-165（HLB 15.7及び1
6.0）での使用に適していた。表6の行10〜15において使用する脂質が、Triton X-165及び
Brij 35P（HLB 16.0及び16.9）での使用に適しているとわかった。このように、各脂質組
成は、それが本発明の高分子複合体を形成する界面活性剤HLB値の特定の範囲を有すると
結論できる。
また、高分子複合体を90H脂質と形成しなかったBrij 56が、高分子複合体を他の脂質抽
出物と形成するとわかったという事実は注目に値する。
界面活性剤の混合物（1.25%のSympatens-AIC/200及び1.25%のTriton X-165）は、1%のS
75脂質を可溶化することが可能であったが、これらの２種類界面活性剤のうち、Triton 
X-165だけは単独で1%のS 75脂質に可溶化できた。
上記の脂質抽出物は、成分が頭部基が示すリン脂質の性質において、及びそれらの関連
するアシル鎖（鎖長及び不飽和度）において異なる、極めて複雑な天然物である。この実
験は、従って、実質的に無色透明の水溶液を形成する、広範囲の脂質混合物の可溶化にお
ける本発明の多用途性を示す。
【０１７６】
（実施例3−本発明の組成物における共界面活性剤の使用）
上記に示したように、界面活性剤は、脂質と相互作用して高分子界面活性剤/脂質複合
体を形成することができる。通常、破壊の実体のないレベルが本発明の組成物の光の通過
にあるにもかかわらず、共界面活性剤の添加を、溶液が完全に透明であったことを保証す
る手段として試験した。
（方法）
共界面活性剤を含んでいるサンプルは、実施例1に記載されている一般的手順に従って
調製した。
脂質のストックエマルジョンは、倍の所望の終濃度（すなわち、2% 90H及び0.1%のSL 8
0-3を含む）で調製した。手短にいうと、適切な量の温水（およそ60℃）に、SL 80-3を加
えた。約15分間加熱及び撹拌を維持した後、混合物を13,000RPM（POLYTRON PT 3100 Homo
geniser）で約1分間均質化した。90Hをそれから段階的に加え、完成後の更に45分間、加
熱及び撹拌を維持した。混合をそれから、15,000RPMで約3分間、それに続けて26,000RPM
で1分間均質化した
界面活性剤のストック溶液は、界面活性剤と適切な水量を混ぜ合わせることによって、
倍の所望の終濃度（すなわち、2.5%の終濃度について5%ストック）で調製した。混合した
後、溶液を撹拌し、約60〜70℃まで加熱した。
【０１７７】
温度を維持して撹拌すると共に、暖かい脂質エマルジョンの所望の量を暖かい界面活性
剤溶液にゆっくり加えた。
サンプルはそれから、分析前に室温に冷却することができた。
1% 90Hを含んでいる標準脂質エマルジョンに基づき、任意の共界面活性剤を含まなかっ
たサンプルを類似した手順により調製した。脂質のストックエマルジョンは、倍の所望の
終濃度（すなわち、2% 90Hを含む）で調製した。手短にいうと、温水（およそ60℃）の適
切な量に90Hを段階的に加え、完成後更に45分間、加熱及び撹拌を維持した。混合物をそ
れから、15,000RPMで約3分間、それに続けて26,000RPMで1分間均質化した。
界面活性剤のストック溶液は、界面活性剤と適切な水量を混ぜ合わせることによって、
倍の所望の終濃度（すなわち2.5%の終濃度について5%ストック）で調製した。混合した後
、溶液を撹拌し、約60〜70℃まで加熱した。
温度を維持して撹拌すると共に、暖かい脂質エマルジョンの所望の量を暖かい界面活性
剤溶液にゆっくり加えた。
サンプルはそれから、分析前に室温に冷却することができた。
界面活性剤、脂質及び共界面活性剤の水溶液の透明性の定量分析のために、サンプルは
、濁度計（Hach-LangeからのNephla）を用いて検討した。濁度計は、2つの周知の標準（0
の及び40のFNU）を用いて使用前に調整した。
（界面活性剤）
Brij 35Pは、実施例1にて説明した通りであった。
（脂質）
90Hは、実施例1にて説明した通りであった。
S 75は、実施例2にて説明した通りであった。
（共界面活性剤）
S LPCは、SL 80-3（それは、実施例2に記載されている）の成分として加えられた。
【０１７８】
（結果）
下記の表7は、実験の結果を要約する。
【表３１】
2019206561.tif 000041
（考察）
少量の共界面活性剤（全脂質成分のわずか約1%に等しい）の使用は、溶液の透明性の顕
著な改良を提供する。
【０１７９】
（実施例4−典型的な活性薬剤を可溶化する本発明の組成物の使用）
上記を示したように、特定の界面活性剤は、ある範囲の脂質と相互作用して高分子複合
体を形成できる。この種の高分子複合体は、劣った水溶解度を有する活性薬剤の可溶化に
おける使用であると予測できる。本発明による組成物は、従って、化粧品及び医薬品の分
野における該組成物の可能な用途を実証するために、劣った水溶解度を有する典型的な活
性薬剤の範囲で試験した。
（方法）
共界面活性剤、脂質及び活性薬剤のストックエマルジョンは、倍の所望の終濃度で調製
した。共界面活性剤を加熱（約60℃）及び撹拌しながら水に溶かし、混合物を均質化する
前に（13,000RPMで約1分、POLYTRON PT 3100 Homogeniser）、更に約15分間該条件を維持
した。脂質をそれから段階的に加えた後、均一なエマルジョンが形成されるまで、撹拌及
び加熱し続けた。約45分後に、混合物をそれから均質化した（15,000RPMで約3分）。温度
はそれから約50℃に上げた後、均一なエマルジョンが現れるまで、活性成分を撹拌下でゆ
っくり加えた。最終的なエマルジョンをそれから均質化した（約1分、ULTRA-TURRAX（登
録商標）−Janke & Kunkel）。
【０１８０】
界面活性剤と適切な水量を混ぜ合わせることによって、界面活性剤のストック溶液を、
2.5%の所望の終濃度の倍（すなわち5%）で用意した。
50℃で撹拌及び加熱すると共に、活性薬剤を組み込んでいる高分子複合体をそれから、
等量の界面活性剤溶液に、脂質を含んでいる暖かいエマルジョンの滴状添加により調製し
た。
サンプルはそれから、分析前に室温に冷却することができた。
界面活性剤、脂質及び活性剤の水溶液の透明性の定量分析のために、サンプルを濁度計
（Hach-LangeからのNephla）を用いて検討した。濁度計は、2つの周知の標準（0の及び40
のFNU）を用いて使用前に調整した。
（界面活性剤）
Tergitol 15-S-20は、実施例1にて説明した通りであった。
Aminofoam WORは、実施例1にて説明した通りであった。
Protasorb L-20は、実施例1にて説明した通りであった。
Amisoft MS11-Fは、実施例1にて説明した通りであった。
Amisoft CS11-Fは、実施例1にて説明した通りであった。
Amisoft LS11-Fは、実施例1にて説明した通りであった。
Surfhope C-1216は、実施例1にて説明した通りであった。
Volpo L23は、実施例1にて説明した通りであった。
Brij 35Pは、実施例1にて説明した通りであった。
Proteol OATは、実施例1にて説明した通りであった。
コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムの制御混
合物は、実施例1にて説明した通りであった。
【０１８１】
（脂質）
脂質90Hは、実施例1にて説明した通りであった。
脂質80Hは、実施例2にて説明した通りであった。
脂質S75は、実施例2にて説明した通りであった。
脂質SL 80-3は、実施例1にて説明した通りであった。
（活性薬剤）
・Bayer Sante Familiale (フランス) CAS: 84696-21-9により供給されるTECA（セントラ
・アジアティカ）(Centella asiatica)）の滴定された抽出物
・サン・ケミカル社（米国）により供給されるD&C Red No.27  CAS: 84473-86-9
・UCIB, Solabia Group (フランス) CAS: 37673-27-1により供給されるMyristidone（登
録商標）（L-ピロリドンのミリスチルエステル）
・UCIB, Solabia Group (フランス) CAS:22794-26-9により供給されるLaurydone（登録商
標）（L-ピロリドンカルボン酸のラウリン酸エステル）
・シグマアルドリッチ社（英国）CAS: 41621-49-2により供給されるシクロピロックスオ
ラミン
・シグマアルドリッチ社（英国）CAS: 24169-02-6により供給される硝酸エコナゾール
・Merck KGaA(ドイツ) CAS: 76-60-8により供給されるBromocresol Green（テトラブロモ
-m-クレゾールスルホンフタレインスルホン）。
・Herbalia（登録商標）Red Cloverは、Cognis Iberia s.l.（スペイン）により供給され
るトリホリウムプリセンス（Trifolium pretense）の抽出物である。
抽出物である。
・Herbalia（登録商標）センテラは、Cognis Iberia s.l.（スペイン）により供給される
10%の活性構成要素（マデカシック酸、アジア酸、アジチコシド）を含んでいるセンテラ
・アジアティカ抽出物である。
【０１８２】
・Herbailia（登録商標）ブッチャーズブルームは、Cognis Iberia s.l.（スペイン）に
より供給されるラスカス・アクレアタス（Ruscus aculeatus）抽出物である。
・Fluka Chemie社(ドイツ) CAS: 94-44-0により供給されるベンジルニコチン酸。
・Clariant UK Ltd. (UK) CAS: 68890-66-4により供給されるOctopirox（登録商標）（ピ
ロクトンオラミン）
・Plantactiv（登録商標）センテラは、Cognis Iberia s.l.（スペイン）により供給され
る100%の活性構成要素（マデカシック酸、アジア酸、アジチコシド）を含んでいるセンテ
ラ・アジアティカ抽出物である。
・Lipotec社（スペイン）により供給されるArgireline（登録商標）（アセチルヘキサペ
プチド-3）
・ギンクゴ（Herbalia Ginkgo CG）は、Cognis Iberia s.l.（スペイン）により供給され
るイチョウ（Ginkgo biloba）抽出物である。
・ギンクゴG38（GinkgoBiloba Extract G328）は、リネア社（スイス）により供給される
イチョウ抽出物である。
・ギンクゴ GSF（Ginkgo Biloba Extract G320）は、リネア社（スイス）により供給され
るイチョウ抽出物である。
【０１８３】
・Herbalia（登録商標）Horse Chestnutは、Cognis Iberia s.l.（スペイン）により供給
されるアエスキュラス・ヒッポカスタナム（Aesculus hippocastanum）抽出物である。
・Herbalia（登録商標）Nettleは、Cognis Iberia s.l.（スペイン）により供給されるセ
イヨウイラクサ（Ultica dioica）抽出物である。
・Plantactiv（登録商標）Aesculusは、Cognis Iberia s.l.（スペイン）により供給され
る98%の活性構成要素（β-エスシン）を含んでいるアエスキュラス・ヒッポカスタナム抽
出物である。
・Yohimbine HCl Crystallineは、International Laboratory Inc. (USA)により供給され
るパウシニスタリア・ヨヒンベ抽出物であり、それは遊離塩基形態で使用された。
・Yohimbine HCl USPは、Chemical Resources社（インド）により供給されるパウシニス
タリア・ヨヒンベ抽出物であり、それは、遊離塩基形態で使用された。
・Yohimbine 10% Extractは、Chemical Resources社（インド）により供給されるパウシ
ニスタリア・ヨヒンベ抽出物である。
・Yohimbine HCl USP H.O.#031は、Alchem International (インド)により供給されるパ
ウシニスタリア・ヨヒンベ抽出物であり、それは、遊離塩基形態で使用された。
・Sanofi Aventis Pharma S.A. (フランス) CAS: 50-23-7によって供給されたヒドロコル
チゾンPh.Eur. /USP/JP等級
【０１８４】
・Natco Pharma Ltd. (インド)により供給されるサルメテロール（キシナホ酸サルメテロ
ールとして）Ph.Eur微粒化等級
・シグマアルドリッチ社（英国）により供給されるプロゲステロンUSP等級
・Devil’s Claw Extractは、Advanced Phyto-Trading（南アフリカ）により供給される
ハーパゴフィツム・プロカンベンス（Harpagophytum procumbens）抽出物である。
・Gatuline（登録商標） Expressionは、Gattefosse SAS（フランス）により供給される
オクメラ・オレラセア（Acmella oleracea）抽出物を含み、該薬剤は、それが供給される
アルコールビヒクルの除去後に用いた。
・ピケア・アビエス（Picea abies）抽出物
・Merck KGaA.(ドイツ)により供給されるカンファ（D-カンファ）Ph Eur/BP/USP等級
・Totarol（登録商標）（トタラ-8,11,13-トリエン-13-オール）は、Mende-Biotech Ltd.
(ニュージーランド)により供給されるポドカルパス・トタラ（Podocarpus totara）抽出
物である。
・Jambu−Robertet社（フランス）により供給される30%のスピラントールを含んでいるス
ピランセス・アクメリア（Spilanthes acmella）のジャンブ・オレオレザイン（Jambu ol
eoresine）抽出物
・Seppic社（フランス）により供給されるSepiWhite（商標）MSH（ウンデシルエノイルフ
ェニルアラニン）
【０１８５】
・Phyto-Age（商標）は、Seppic社（フランス）によって供給されるシミシフーガ・ラセ
モサ（Cimicifuga racemosa）抽出物である。
・Boswellin（登録商標）CGは、Sabinsa社（米国）CAS: 97952-72-2により供給されるボ
スベリア・セラタ（Boswellia serrata）（β-ボスベリン酸）抽出物である。
・四川胡椒抽出物−Incense Magic社（英国）により供給される四川胡椒から調製される
。
・Prickly Ash Tinctureは、G.Baldwin社（英国）により供給されるザントキシラム・ク
ラバ・ハーキュリ（Zanthoxylum clava herculi）抽出物である。
・7-デヒドロコレステロール、プロビタミンD3は、MMP社（米国）CAS 000434-16-2により
供給される。
・Arriva Fragrances（英国）により供給されるアプリコサール（AFL-3607/E）。
・Ascorbyl Palmitateは、DSM社（オランダ）CAS 137-66-6により供給されるビタミンCモ
ノパルミタート誘導体である。
・Unifect（英国）CAS 70356-09-1により供給されるアボベンゼン
・Sabinsa社（米国）CAS 97952-72-2により供給されるボスベリア・セラタ（β-ボスベリ
ン酸）のBoswellin CG抽出物
・コレステロールは、＞95%のPh Eurで使われ、BP等級がMerck KGaA（ドイツ）CAS 57-88
-5により供給した。
【０１８６】
・MMP社（米国）CAS 6614-96-6により供給される硫酸コレステロール
・Farmabios SpA (イタリア) CAS 25122-46-7により供給されるプロピオン酸クロベタゾ
ール微粒状BP/USP等級
・Farchemia Srl（イタリア）CAS 23593-75-1により供給されるクロトリマゾールUSP/Ph.
Eur等級
・Sabinsa社（米国）により供給されるコショウ（Piper nigrum）（テトラヒドロピペリ
ン）のコスモペリン（登録商標）抽出物
・SM Biomed Sdn Bhd. (Malaysia) CAS 114-07-8により供給される硫酸エリスロマイシン
・Merck KGaA（ドイツ）CAS 131-57-7により供給されるEusolex 4360（ベンゾフェノン-3
）。
・Arriva Fragrances（英国）により供給されるフォーゲア（AFL-3607/D）。
・Sabinsa社（米国）CAS 99880-64-5により供給されるケンプフェリア・ガランガ（Kaemp
feria galanga）（98% p-メトキシケイ皮酸エチル）のガランガ抽出物
・シグマアルドリッチ社（英国）CAS 13609-67-1により供給されるヒドロコルチゾン17-
ブチラート
・Nicholas Piramal India Ltd. (インド) CAS 65277-42-1により供給されるケタコナゾ
ール ph. Eur等級
・SNP Natural Products Pty Ltd. (オーストラリア)CAS 562-74-3により供給されるメラ
ロイコール（テルピネン-4-オール）
【０１８７】
・Flamma SpA (イタリア) CAS 38304-91-5により供給されるミノキシジル
・Whyte Chemicals Ltd. (UK)CAS 500-38-9により供給されるNDGA（ノルジヒドログアイ
アレチン酸）
・硫酸ネオマイシンは、Leshan Sanjiu-LongMarch Pharmarceuticals社（中国）CAS 1405
-10-3により供給した。
・ナイスタチンEur.Ph. BP等級は、Antibiotice SA（ルーマニア）CAS 1400-61-9により
供給した。
・PABA（4-アミノ安息香酸エクストラピュア）USPは、Merck KGaA（ドイツ）CAS 150-13-
0により供給した。
・グルシリザ・グラブラ（Glycyrrhiza glabra）のPT-40 ポリオール溶解カンゾウ抽出物
は、Maruzen Pharmaceuticals社（日本）CAS 84775-66-6により供給した。
・グルシリザ・インフラタ（Glycyrrhiza inflata）のP-Uポリオール溶解カンゾウ抽出物
は、Maruzen Pharmaceuticals社（日本）により供給した。
・Questice CQ U/A（メンチルPCA）は、Quest International（英国）CAS 68127-22-0に
より供給した。
・コウスイハッカ（Melissa officinal）のローズマリー酸（90%）抽出物は、Sabinsa社
（米国）CAS 84604-14-8により供給した。
【０１８８】
・グリシン・ソヤ（Glycine soja）のダイズイソフラボンCG（50%）抽出物は、Sabinsa社
（米国）により供給した。
・ユニセックスブーケ（AFL-3607/A）は、Arriva Fragrances（英国）により供給した。
・Unisol S-22（3-ベンジリデンカンファ）は、Induchem AG（スイス）CAS 15087-24-8に
より供給した。
・ビタミンD3（コレカルシフェロール）cryst. Ph. Eur., BP, USPは、Merck KGaA（ドイ
ツ）CAS 67-97-0により供給した。
・V-CPビタミンCジパルミタート誘導体は、Nikko Chemicals社（日本）CAS 28474-90-0に
より供給した。
・ケトプロフェンは、シグマアルドリッチ社（英国）CAS 22071-15-4により供給した。
・ジクロフェナクは、シグマアルドリッチ社（英国）CAS 15307-79-6により供給した。
・ナプロキセンは、シグマアルドリッチ社（英国）CAS 22204-53-1により供給した。
・17-吉草酸ベタメサゾンPh.Eur.USPは、Farmabios Spa（イタリア）CAS 2152-44-5によ
り供給した。
【０１８９】
・Rosemary Extract CG（ロスマリナス・オフィシナリス・ロンガ（Rosmarinus Officina
lis longa）抽出物）は、Sabinsa社（米国）により供給した。
・グルシリザ・グラブラのステアリルグリクレッチナート抽出物は、Maruzen Pharmaceut
icals社（日本）により供給した。
・ウコン（Curcuma longa）のTHC CG（テトラヒドロカークミノイド（Tetrahydrocurcumi
noid））抽出物は、Sabinsa社（米国）CAS 36062-04-1により供給した。
・Sabinsa社（米国）CAS 36062-04-1により供給されるウコンのTHCウルトラピュア（テト
ラヒドロカークミノイド）抽出物。
・エデミン（レシチン及びエスシン（アエスキュラス・ヒッポカスタナムからのテルペン
系サポニン））は、Vama FarmaCosmetica Srl（イタリア）CAS 6805-41-0により供給した
。
・シグマアルドリッチ社（英国）CAS 404-86-4により供給されるトウガラシのカプサイシ
ン（Sigma）8-メチル-N-バニリル-トランス-6-ノネナミド（最小65%のカプサイシン）抽
出物。
・Sabinsa社（米国）CAS 404-86-4により供給されるカプシカム・アンナム（capsicum an
num）のカプサイシン（Sabinsa）カプサイシノイド USP（最小55%のカプサイシン）抽出
物
・カンファD(+)-カンファPh.Eur.（BP）USPは、Merck KGaA CAS 464-49-3により供給した
。
・スピランセスCO2エクストラクト（スピランセス・オレラセアの超臨界CO2抽出物）原材
料は、Aayurmed Biotech Pvt Ltd. (インド)により供給した。
【０１９０】
・ビタミンE（DL-αトコフェロールPh.Eur.BP,USP,E307）は、Merck KGaA（ドイツ）CAS 
10191-41-0により供給した。
・Cha-Plu MeOH Extract（パイパー・サルメントサム(Piper sarmentosum)葉のメタノー
ルソックスレット抽出物）Leavesは、Mr.Green会社（タイ）により供給した。
・マカIPA抽出物（マカ（Lepidium meyenii）のイソプロピルアルコールソックスレット
抽出物−マカは、Plant Spirit Ltd. (UK)により供給した。
・コショウ（Oshadhi）タスマニアン・ペッパー（Tasmannia lanceolata）は、Oshadhi L
td. (UK)により供給した。
・ホップチンキ（フムルス・ラパス（Humulus lupus）のチンキ）は、Hambleden Herbs（
英国）により供給した。
・サリチル酸オクチルは、Surfachem社（英国）CAS 118-60-5により供給した。
・ギンクゴ（EUK）（イチョウの乾燥抽出物剤）は、E.U.K社（英国）CAS 90045-36-6によ
り供給した。
・エキナセア・ププレア（Echinacea pupurea）ハーブ及び根のエキナセア（A.Vogel）チ
ンキは、Bioforce AG（スイス）により供給した。
・エキナセア・パープレア IPA抽出物。（エキナセア・パープレアのイソプロピルアルコ
ールソックスレット抽出物）原材料は、G. Baldwin & Co. (UK)により供給した。
【０１９１】
・タラゴン抽出物。アルテミシア・ドラクンクルス（Artemisia dracunculus.）のエタノ
ール：水（50:50）ソックスレット抽出物。原材料は、マコーミック（英国）社により供
給した。
・エキナセア・アングスト（Echinacea Angust）。エキナセア・アングスタフォリア（Ec
hinacea angustafolia）のIPA ソックスレット抽出物。原材料は、Naturally Green Ltd.
(UK)により供給した。
・ボスベリア・セラタのボスベリア（EUK）乾燥抽出物は、E.U.K社（英国）CAS 97952-72
-2により供給した。
・山椒抽出物。山椒（Zanthoxylum piperitum）のヘキサンソックスレット抽出物。原材
料は、S&B Foods社（日本）により供給した。
・ヘリオプシス抽出物。ヘリオプシス・ヘリアントイデス変種スカブラ（Heliopsis heli
anthoides var. scabra.）の根のヘキサンソックスレット抽出物
・エゼリン。(-)-フィトスチグミンは、シグマアルドリッチ社（英国）CAS 57-47-6によ
り供給した。
【０１９２】
（結果）
下記の表8は、実験の結果を要約する。
【表３２】
2019206561.tif 000042
2019206561.tif 000043
2019206561.tif 000044
2019206561.tif 000045
2019206561.tif 000046
【０１９３】
【表３３】
2019206561.tif 000047
2019206561.tif 000048
2019206561.tif 000049
2019206561.tif 000050
【０１９４】
界面活性剤及び脂質成分の範囲に基づき、本発明の組成物は、周知の劣った水溶性を有
する活性薬剤を可溶化し、無色透明の水溶液を形成する強い能力を明示する。例えば、典
型的な活性薬剤TECAは0.8%で可溶化され、これは総乾燥重量（脂質重量の80%）の約18.5%
に等しかった。比較実施例2は、4種の一般的界面活性剤SDS、マッカナート、F127、S LPC
のいずれも、これらの界面活性剤が有し得る任意の他の潜在的課題にかかわりなく総乾燥
重量の9.1%でTECAを可溶化できなかったこと示した。
比較実施例2もBrij 35P（3.5%）が12.5%の乾燥重量でTECAを可溶化することができない
ことを示し、その一方で、比較実施例3は脂質90H（3.5%）が12.5%の乾燥重量でTECAを可
溶化することができないことを示す。このように、界面活性剤と脂質成分の間の相乗的相
互作用が、単離における個々の成分のいずれかの等価量のそれもかなり上回る可溶化能を
有する高分子複合体の形成を結果として生じることは明白である。劣った水溶性を有する
活性薬剤の水溶解度が、実際には、劣った水溶性（すなわち脂質）を有する更なる材料の
添加によって増加できることは、極めて驚くべきことである。
乾燥したそれらのサンプルのうち、全ては、乾燥の前と同じ濃度で、水に容易に再構成
した。処理上のこの安定性は、市販アプリケーションで価値があり、乾燥製剤の移送は、
輸送及び取扱い費用を著しく減らすことができる。
上記の可溶化レベルは、制限しなくてもよく、かつ望ましくない賦形剤を必要とするこ
となく水性媒体の疎水性薬剤の可溶化における本発明の驚くべき効力を単に図示するだけ
である。従って、活性薬剤が、本発明の組成物によって、それが示したより高いレベルで
可溶化できるという可能性が存在する。
【０１９５】
凍結乾燥組成物を含んでいるBrij 35P（2.5%）、90H（1%）、SL 80-3（0.05%）及びTEC
A（0.8%）の再構成は、#によって上の表に示され、乾燥重量に対し32.4%の濃度（すなわ
ち最終的な水溶液において、6%活性の全体濃度）で成功していた。この発見は、様々な濃
度の製剤が、単一の冷凍乾燥させたストックから調製できることを示し、かつ溶液に存在
してもよい本発明の高含量の組成物を示す。
Brij 35P（2.5%）、90H（1%）、SL 80-3（0.05%）及びプロゲステロン（0.1%）を含ん
でいる回転蒸発させた組成物は、†によって上の表に示され、無色透明の溶液に0.25%の
プロゲステロン濃度（すなわち2500ug/ml、乾燥重量に対し2.7%のプロゲステロン）を提
供するために、水において再構成した。これは、例えば、WO00/50007（Lipocine社）に記
載されている送達系と対比でき、その中で、1760ug/mlの最大プロゲステロン濃度は、特
により高い担体濃度（WO00/50007の実施例47を参照）で得られた。
本発明の組成物が、強力かつ刺激的な界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む相当す
る組成物に匹敵する可溶化可能性を提供する点を指摘できる。本発明の組成物は、強力か
つ刺激的な界面活性剤コール酸ナトリウム及びデオキシコール酸ナトリウムを含む対応す
る組成物の可溶化可能性を超えており、該界面活性剤のいずれも、18.4%の乾燥重量でTEC
Aの透明溶液を生産できなかった（デオキシコール酸ナトリウムも12.3%の乾燥重量で可溶
化できなかった）。
【０１９６】
（実施例5−最適な界面活性剤/脂質比）
本発明の組成物に存在する界面活性剤の相対量の変動の影響を調査した。
（方法）
脂質（90H）、界面活性剤（Brij 35P）、共界面活性剤（間接的に、SL 80-3の形態で）
及び活性薬剤（TECA）を含んでいる本発明の組成物の水溶液の範囲は、先に記載した方法
に類似して水において調製した。
界面活性剤及び脂質の水溶液の透明性の定量分析のために、サンプルは、濁度計（Hach
-LangeからのNephla）を用いて検討した。濁度計は、2つの周知の標準（0の及び40のFNU
）を用いて使用前に調整した。
（結果）
実験の結果は、表9に要約される。
【表３４】
2019206561.tif 000051
【０１９７】
（考察）
表9のデータから分かるように、本発明の組成物を含んでいる溶液の透明性は、存在す
る脂質の量と関連して界面活性剤の量を増加させることにより改良される。
0.8%のTECA及び1.0%の脂質で固定された溶液の場合、良好な透明性レベル（すなわち＜
100のFNU）を有する溶液は1：1の界面活性剤/脂質比によって得られ、高い透明性レベル
（すなわち、＜50のFNU）は1.5：1の界面活性剤/脂質比について得られている。レベル1.
5：1レベルを越えての追加的な界面活性剤の存在から顕著な向上は生じない。
0.8%のTECA及び2.5%の界面活性剤で固定した溶液の場合、高い透明性レベル（すなわち
＜50のFNU）は、1.25：1の界面活性剤/脂質比について得られ、このレベルを越えての付
加的な界面活性剤の存在から顕著な改良は生じない。
0.9%のTECA及び0.6%の脂質で固定した溶液について、高い透明性レベルは、3.3：1の界
面活性剤/脂質比について得られ、このレベルを越えての追加的な界面活性剤の存在から
はわずかな向上が生じる。この種の組成物が、本発明の組成物のTECAの溶解限度に近い乾
燥重量に対しておよそ25%のTECAを含むことを指摘でき、これは、増加した一部の界面活
性剤がなぜより少ない量のTECAを含んでいるサンプルと比較して高分子集合体を形成する
ことを必要とするかについて説明できる。
【０１９８】
（実施例6−アルコールにおける本発明の高分子複合体の形成）
大量の乾燥組成物を調製することが望ましい商業的な用途のために、便利な輸送又は貯
蔵のために、水より容易に除去できる溶媒を利用することが望ましい。
（方法）
SL 80-3（0.05g）の形態で共界面活性剤をエタノール（30g）に加え、撹拌しながら約3
0℃に約5分間加熱した。脂質（90H、1.0g）をそれから加え、更に5分間、加熱及び撹拌を
維持した。その後、典型的な活性薬剤TECA（0.5g）を加え、加熱及び撹拌しながらさらに
5分間維持した。最後に、界面活性剤（Brij 35P、2.5g）をLipid/TECAアルコール溶液に
加え、該溶液を更に5分間、加熱中しながら撹拌した。
エタノールは、回転蒸発（BUCHI Rotavapor RE111）を経て、サンプルから取り除かれ
た。
（結果）
乾燥材料は、所望の濃度で水に再可溶化した。
（考察）
改変製造プロセスは、乾燥試料の生産のために有益である。さらにまた、すべての成分
は、必要に応じて一緒に溶媒に加えられることが可能である。
水において再構成されるときに、高分子複合体が安定なことを確保するために、選ばれ
た溶媒系において可溶化できる成分比よりもむしろ、本発明の高分子集合体の水溶液の調
製に適している成分比を使用することが必要である。
【０１９９】
（実施例7−Octopirox（登録商標）（ピロクトンオラミン）の可溶化）
疎水性活性薬剤の水溶液の調製の本発明の組成物の可能性を実証するために、ピロクト
ンオラミンを用いて調製をした。
（方法）
回転蒸発によって乾燥する前に、ピロクトンオラミンを組み込んだ本発明の高分子集合
体は、実施例6（その場合エタノール溶媒を用いて）に記載されているものに類似した方
法を用いて、イソプロパノールにおいて調製した。
組成物を有する乾燥材料：
界面活性剤−15gのBrij 35P
脂質−6gの90H
共界面活性剤（間接的）−0.3gのSL 80-3
活性薬剤−4.8gのピロクトンオラミン
すなわち、重量に対する総ピロクトンオラミン＝18.4%
乾燥材料をそれから50gの水に再可溶化し、濃縮溶液を提供した（すなわち、本発明を
使用することは、調製される重量に対して、少なくとも9.6%のピロクトンオラミンを含ん
でいる水性製剤を可能にする）。
濃縮溶液をその後に希釈し、重量に対して15%の界面活性剤を含んでいる最終溶液（す
なわち重量に対し4.8%のピロクトンオラミン）を提供した。
【０２００】
（考察）
ピロクトンオラミンは、クラリアントから商品名Octopirox（登録商標）の下で利用で
きる。2005年に発表された『あなたの顧客の髪のケアをしている』プロモーションのパン
フレットにおいて、製造業者は、多くの溶媒系におけるピロクトンオラミンの溶解性を要
約している：
【表３５】
2019206561.tif 000052
本発明により可能になった溶解性と発表された溶解性との比較は、本発明の組成物の可
能性を実証する。ピロクトンオラミンの同程度の濃度は、溶媒として純粋なエタノールを
用いて得られているように、本発明の系を用いて水溶液において得ることが可能である。
Octopirox（登録商標）製造業者のパンフレットも、多数の界面活性剤を用いるピロク
トンオラミンの水溶解度を記載する。例えば、15%のSDSの濃度で、pH 7及び室温で、ピロ
クトンオラミンは、約2.8%で可溶性である。15%の等しい界面活性剤濃度で、本発明の組
成物は、重量に対して、少なくとも4.8%のピロクトンオラミンを有する透明な水溶液の調
製を可能にする。
【０２０１】
（実施例8−本発明の組成物の長期安定性）
従来技術に記載されている二重層ディスクは、不安定性を受けるか、又は安定性を確保
するために特定の材料の存在を必要とする。本発明の水性組成物の長期安定性を、比較の
目的のために測定した。
（方法）
この実験において利用されるサンプルは、先の実施例に記載されている実験の間に調製
した。はじめの濁度試験の後、サンプルを、最終的な濁度試験まで暗がりに室温で格納し
た。
サンプルは、濁度計（Hach-LangeからのNephla）を用いて検討した。濁度計は、2つの
周知の標準（0の及び40のFNU）を用いて使用前に調整した。
（結果）
長期安定性データは、下記の表10に示される。
【表３６】
2019206561.tif 000053
【０２０２】
（考察）
驚くべきことに、及び当業者の予想と対照的に、本発明の組成物の水性製剤は、少なく
とも8ヵ月にわたるサンプル濁度の顕著な変化なしに、良好な長期安定性を実証する。
ここでは図示されていないが、広範囲の他の活性薬剤を含んでいるサンプルも、格納し
た。他のサンプルはいかなる防腐剤薬剤も含まず、長期濁度結果の重要性を変えることが
できるこれらの他のサンプル内に著しい延びがあった。シクロピロックスオラミンは、抗
真菌性/抗微生物性であり、かつこのサンプルにおいて延びは観察されなかった。
美容用であるか製薬製品は、望ましくは、長い品質保持期間を有するので、この発見は
多くの実際的な用途のために重大である。
【０２０３】
（実施例9−粒子サイズ分析）
ある範囲の本発明の水性組成物を試験して、存在する高分子集合体のサイズを決定した
。
（方法）
すべての試験サンプルは、実施例1-5にて説明したように、水において調製した。
粒子サイジング測定は、10mmの使い捨て可能なサイジングキュベット及びMalvern Zeta
sizer Nano ZSを用いて行った。
機器は、最適アテニュエータ及び測定位を探すために組み立てた。測定期間は自動でセ
ットし、25℃で5回の繰り返し測定を行った。
使用したサンプル粘性は、0.8896cP（水に等しい）であり；使用した分散剤の屈折率は
、1.330（水に等しい）であった。
（主要な粒子サイズ）
主要な粒子サイズは、検出される優勢な粒子サイズに対応しているピークでの平均強度
である。
（多分散性指数）
多分散性指数（PDI）は、ISO13321にて記載されているように、累積分析から算出され
る。それは分布の幅の無次元概算値であり、0.05未満の値がラテックス標準以外でほとん
ど見られないように増減させる。0.7を超す値は、サンプルが非常に広い粒子サイズ分布
を有し、かつおそらくは該技術に適していないだろうことを示す。最高値は、任意に、1.
0に制限される。
【０２０４】
（結果）
粒子サイズ実験の結果は、以下の表に示される。
【表３７】
2019206561.tif 000054
2019206561.tif 000055
【０２０５】
【表３８】
2019206561.tif 000056
【０２０６】
【表３９】
2019206561.tif 000057
（考察）
近似の境界の指標として、濁度対粒子サイズデータの分析は、75未満のFNUの濁度値が
通常、50nm未満の粒子サイズにより特徴づけられ、一方、25未満のFNUの濁度値は通常、1
7nm未満の粒子サイズにより特徴づけられることを示唆する。
【０２０７】
（実施例10-コラーゲン刺激に対する水性ゲル調製）
（方法）
溶液A：
界面活性剤、共界面活性剤、脂質及び活性薬剤のストック溶液は、最初に、倍の所望の
終濃度で水において調製した。簡潔には、共界面活性剤、脂質及び活性薬剤をエタノール
に溶解すると同時に、加熱（約30℃）及び撹拌した。界面活性剤材料をそれから加えると
同時に、熱及び撹拌条件を維持した。エタノールをその後回転蒸発を経て取り除き、結果
として生じた乾燥材料をそれから倍の所望の終濃度で加温（およそ50℃）しながら水に再
可溶化した。結果として生じる溶液は溶液Aといい、その組成を表12を要約する。
【表４０】
2019206561.tif 000058
【０２０８】
溶液B：
防腐剤を含んでいるゲル溶液は、倍の所望の終濃度で調製した。加熱（約30℃）及び撹
拌すると共に、Nipaguard PDUを水に溶解した。均一なゲルが形成されるまで、Blanose（
登録商標）7HFをそれから加えた。結果として生じる溶液は溶液Bといい、その組成を表13
に要約する。
【表４１】
2019206561.tif 000059
溶液A及び溶液Bをそれから等量混合し、最終的な製剤を生産した。
【０２０９】
（界面活性剤）
Brij 35Pは、実施例1にて説明したようであった。
（脂質）
90Hは、比較実施例1にて説明したようであった。
（共界面活性剤）
SL 80-3は、実施例1にて説明したようであった。
（活性薬剤）
TECAは、比較実施例2にて説明したようであった。
（防腐剤）
NIPA Biocides, Clariant UK Ltd. Leeds (UK)により供給されるNipaguard PDU（ジア
ゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン）。
（粘度調整剤）
Aqualon（米国）により供給されるBlanose（登録商標）7HF。
（結果）
劣った水溶性を有する活性薬剤TECAの美容製剤は、無色透明の水性ゲルでうまく調製さ
れた。
【０２１０】
（実施例11−コラーゲン刺激及び抗酸化剤/皮膚増白剤のための水性ゲル調製）
（方法）
溶液A：
界面活性剤、共界面活性剤、脂質及び活性薬剤のストック溶液を最初に調製した。簡潔
には、共界面活性剤、脂質及び活性薬剤をエタノールに溶解すると同時に、加熱（約30℃
）及び撹拌した。熱及び撹拌条件を維持すると同時に、界面活性剤材料をそれから加えた
。エタノールをその後回転蒸発を経て取り除き、結果として生じた乾燥材料をそれから所
望の終濃度の4倍で加温（およそ50℃）しながら水に再可溶化した。結果として生じる溶
液は溶液Aといい、その組成を表14に要約する。
【表４２】
2019206561.tif 000060
【０２１１】
溶液B：
界面活性剤、共界面活性剤、脂質及び活性薬剤のストック溶液を最初に調製した。簡潔
には、共界面活性剤、脂質及び活性薬剤をエタノールに溶解すると同時に、加熱（約30℃
）及び撹拌した。熱及び撹拌条件を維持しながら、界面活性剤材料をそれから加えた。エ
タノールをその後回転蒸発を経て取り除き、結果として生じた乾燥材料をそれから4倍の
所望の終濃度で加温（およそ50℃）しながら水に再可溶化した。結果として生じる溶液は
溶液Bといい、その組成を表15に要約する。
【表４３】
2019206561.tif 000061
【０２１２】
溶液C：
防腐剤を含んでいるゲル溶液を、倍の所望の終濃度で調製した。加熱（約30℃）及び撹
拌すると共に、Nipaguard DMDMHを水に溶解した。同一のゲルが形成されるまで、Blanose
（登録商標）7HFをそれから加えた。結果として生じる溶液は溶液Cといい、その組成を表
16に要約する。
【表４４】
2019206561.tif 000062
溶液A（12.5g）、溶液B（12.5g）及び溶液C（25g）をそれから混合した。
【０２１３】
（界面活性剤）
Brij 35Pは、実施例1にて説明したようであった。
（脂質）
90Hは、比較実施例1にて説明したようであった。
（共界面活性剤）
SL 80-3は、実施例1にて説明したようであった。
（活性薬剤）
TECAは、比較実施例2にて説明したようであった。
VC-PはビタミンCジパルミタートであり、Nikko Chemicals Co. Ltd. (Japan), CAS 284
74-90-0から入手可能である。
（防腐剤）
NIPA Biocides, Clariant UK Ltd. Leeds (UK)により供給されるNipaguard DMDMH（DMD
Mヒダントイン）。
（粘度調整剤）
Aqualon（米国）により供給されるBlanose（登録商標）7HF
（結果）
劣った水溶性を有する活性薬剤TECA（コラーゲン刺激因子）及びVC-P（抗酸化剤/皮膚
増白剤）の美容製剤は、無色透明の水性ゲルにおいてうまく調製された。
【０２１４】
（実施例12−皮膚浸透の定量化）
界面活性剤（Brij 35P、2.5%）、脂質（90H、1%）、共界面活性剤（SL 80-30、0.05%）
、及び劣った水溶性を有する染料（D&C Red 27、0.25%）を含んでいる1mlの本発明の溶液
を、25×25mmのクロスリンク粘着性ヒドロゲルパッチで投与した後、1時間吸収させた。
ゲルを、前腕皮膚と30分間接触させた。皮膚表面をそれから短時間洗浄した。
洗浄後、角質層の層を、2cm幅のScotch（商標）Pressure Sensitive接着テープの断片
を試験域に確実に適用することによって取り除き、その後該テープ断片を皮膚から取り除
いた。
テープ断片をそれから透明な酢酸塩シート上に配置し、染料浸透から生じている色動作
の存在を評価するために、白色光光ボックスを用いて検討した。テープ断面の適用はそれ
から、更なる染料浸透が示されなくなるまで繰り返した。
【０２１５】
（実施例13−TENSを使用する皮膚浸透の定量化）
界面活性剤（Brij 35P、2.5%）、脂質（90H、1%）、共界面活性剤（SL 80-30、0.05%）
、及び劣った水溶性を有する染料（D&C Red 27、0.25%）を含んでいる1mlの本発明の溶液
を、25×25mmのクロスリンク粘着性のヒドロゲル電極パッチで投与した後、1時間吸収さ
せた。
ゲルを前腕皮膚と30分間接触させ、その間に、ゲルを10mA、35Hz及び300usのパルス幅
で設定したTENSスティミュレータに連結した。皮膚表面をそれから短時間洗浄した。
洗浄後、角質層の層を、2cm幅のScotch（商標）Pressure Sensitive接着テープの断片
を試験域に確実に適用することによって取り除き、その後該テープ断片を皮膚から取り除
いた。
テープ断片をそれから透明な酢酸塩シート上に配置し、染料浸透から生じている色動作
の存在を評価するために、白色光光ボックス又はMexameter MX18（Courage+Khazaka Elec
tronic UK Ltd.）を用いて検討した。テープ断面の適用はそれから、更なる染料浸透が示
されなくなるまで繰り返した。
【０２１６】
（実施例14−活性薬剤を有するヒドロゲルパッチ製剤）
界面活性剤（Protasorb L20、w/w2.5%）、脂質（90H、w/w1%）、共界面活性剤（lysoPC
0.01%、0.05% w/wでSL 80-3の形態で提供される）及び活性薬剤（スピランセス CO2抽出
物、0.25% w/w）を含んでいる1mlの本発明の組成物の水溶液をヒドロゲルパッチの表面上
にピペットで取り（Allmi-Care社、製品参照：S0242）、それを約40mm×90mmのサイズに
整えた。溶液をそれから1時間にわたりゲルに吸収させた。
パッチを、ボランティアの目に近接する顔の皮膚に30分間つけた。
パッチの除去と同時に、治療領域における麻痺の感覚が報告された。
【０２１７】
この出願に記載のすべての文献は、特許及び特許出願を含み、最も完全な可能な範囲を
参照することで本明細書中に組み込まれる。
明細書及び添付する特許請求の範囲の全てを通して、文脈が別途要求しない限り、用語
「含む(comprise)」並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」などの
変形体は、述べられた整数、ステップ、整数の群又はステップの群を包含するだけではな
く、任意のその他の整数、ステップ、整数の群又はステップの群を除外しないことを意味
すると解される。
もし特に確定していなければ、すべての比率及び割合は、重量基準に対する重量で与え
られる。
本記載及び特許請求の範囲が部分を形成する出願書類は、任意の後願に関する優先権の
基礎として使うことができる。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載した
任意の特徴又は特徴の組合せに向けられてよい。これらは、生成物クレーム、組成物クレ
ーム、プロセスクレーム又は使用クレームの形をとることができ、かつ限定を伴わない例
として、以下の特許請求の範囲を含んでよい。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
界面活性剤が20未満のHLB数を有するという点で、並びに脂質及び界面活性剤が直径100
nm未満の高分子集合体の形態であるという点で特徴づけられる、脂質及び界面活性剤を含
む組成物。
（構成２）
界面活性剤が約10.5〜約17.5の範囲のHLB数を有するという点で、並びに脂質及び界面
活性剤が直径100nm未満の高分子集合体の形態であるという点で特徴づけられる、脂質及
び界面活性剤を含む構成1記載の組成物。
（構成３）
界面活性剤がエーテル界面活性剤であるという点で、並びに脂質及び界面活性剤が直径
100nm未満の高分子集合体の形態であるという点で特徴づけられる、脂質及び界面活性剤
を含む組成物。
（構成４）
界面活性剤がエステル界面活性剤であるという点で、並びに脂質及び界面活性剤が直径
100nm未満の高分子集合体の形態であるという点で特徴づけられる、脂質及び界面活性剤
を含む組成物。
（構成５）
界面活性剤がイオン性界面活性剤であるという点で、並びに脂質及び界面活性剤が直径
100nm未満の高分子集合体の形態であるという点で特徴づけられる、脂質及び界面活性剤
を含む組成物。
（構成６）
前記界面活性剤が、エトキシル化アルコール界面活性剤であるエーテル界面活性剤であ
る、構成1〜3のいずれか1項記載の組成物。
（構成７）
前記エトキシル化アルコールが、エトキシル化芳香族アルコール界面活性剤である、構
成6記載の組成物。
（構成８）
前記エトキシル化芳香族アルコール界面活性剤が、オクトキシノール-12、ノノキシノ
ール-15、オクトキシノール-16、ノノキシノール-20及びそれらの混合物から選択される
、構成7記載の組成物。
（構成９）
前記エトキシル化アルコールが、エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤である、
構成6記載の組成物。
（構成１０）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、ラウレスシリーズのメンバーであ
る、構成9記載の組成物。
（構成１１）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、ラウレス-8、ラウレス-10、ラウ
レス 23及びそれらの混合物から選択される、構成10記載の組成物。
（構成１２）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、セテスシリーズのメンバーである
、構成9記載の組成物。
（構成１３）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、セテス-10、セテス-15、セテス-2
0及びそれらの混合物から選択される、構成12記載の組成物。
（構成１４）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、オレスシリーズのメンバーである
、構成9記載の組成物。
（構成１５）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、オレス-15、オレス-20、オレス-3
0及びそれらの混合物から選択される、構成14記載の組成物。
（構成１６）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、パレスシリーズのメンバーである
、構成9記載の組成物。
（構成１７）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、C11-15パレス-12、C11-15パレス-
15、C11-15パレス-20、C12-C13パレス-23及びそれらの混合物から選択される、構成16記
載の組成物。
（構成１８）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、セテアレスシリーズのメンバーで
ある、構成9記載の組成物。
（構成１９）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、セテアレス-20、セテアレス-25、
セテアレス-30及びそれらの混合物から選択される、構成18記載の組成物。
（構成２０）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、イソステアレスシリーズのメンバ
ーである、構成9記載の組成物。
（構成２１）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、イソステアレス-20である、構成2
0記載の組成物。
（構成２２）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、コセスシリーズのメンバーである
、構成9記載の組成物。
（構成２３）
前記エトキシル化非芳香族アルコール界面活性剤が、コセス-10、コセス-20及びそれら
の混合物から選択される、構成20記載の組成物。
（構成２４）
前記界面活性剤が、エトキシル化カルボン酸界面活性剤であるエステル界面活性剤であ
る、構成1、2及び4のいずれか1項記載の組成物。
（構成２５）
前記エトキシル化カルボン酸は、ステアラートシリーズのメンバーである、構成24記載
の組成物。
（構成２６）
前記エトキシル化芳香族アルコール界面活性剤が、PEG-20ステアラート、PEG-40ステア
ラート及びそれらの混合物から選択される、構成25記載の組成物。
（構成２７）
前記界面活性剤が、糖エステル界面活性剤であるエステル界面活性剤である、構成1、2
及び4のいずれか1項記載の組成物。
（構成２８）
前記糖エステルが、PEGソルビタンエステル界面活性剤である、構成27記載の組成物。
（構成２９）
前記PEGソルビタンエステル界面活性剤が、ポリソルベート20である、構成28記載の組
成物。
（構成３０）
前記糖エステルが、非ソルビタン糖エステル界面活性剤である、構成27記載の組成物。
（構成３１）
前記非ソルビタン糖エステル界面活性剤が、スクロースラウラート、スクロースミリス
タート、デシルグルコシド又はそれらの混合物から選択される、構成30記載の組成物。
（構成３２）
前記界面活性剤が、陽イオン界面活性剤であるイオン性界面活性剤である、構成1、2及
び5のいずれか1項記載の組成物。
（構成３３）
前記陽イオン界面活性剤が、PEGアルキルアミン界面活性剤である、構成32記載の組成
物。
（構成３４）
前記PEGアルキルアミン界面活性剤が、PEG-5コカミン、PEG-15コカミン及びそれらの混
合物から選択される、構成33記載の組成物。
（構成３５）
前記界面活性剤が、陰イオン界面活性剤であるイオン性界面活性剤である、構成1、2及
び5のいずれか1項記載の組成物。
（構成３６）
前記陽イオン界面活性剤が、アミノ酸アミド界面活性剤である、構成35記載の組成物。
（構成３７）
前記アミノ酸アミド界面活性剤が、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグリ
シン酸ナトリウム、ココイルメチルタウリン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリ
ウム、ココイルグルタミン酸二ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸ナトリウム、ラウリ
ルコムギアミノ酸カリウム、ラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム、ココイルリンゴア
ミノ酸ナトリウム及びそれらの混合物から選択される、構成36記載の組成物。
（構成３８）
前記陰イオン界面活性剤が、サーファクチンである、構成35記載の組成物。
（構成３９）
前記界面活性剤のHLBが、約12〜約17の範囲である、構成1〜38のいずれか1項記載の組
成物。
（構成４０）
前記界面活性剤のHLBが、約13.5〜約17の範囲である、構成39記載の組成物。
（構成４１）
前記界面活性剤のHLBが、12〜13未満までの範囲である、構成39記載の組成物。
（構成４２）
前記界面活性剤のHLBが、13〜14未満までの範囲である、構成39記載の組成物。
（構成４３）
前記界面活性剤のHLBが、14〜15未満までの範囲である、構成39記載の組成物。
（構成４４）
前記界面活性剤のHLBが、15〜16未満までの範囲である、構成39記載の組成物。
（構成４５）
前記界面活性剤のHLBが、16〜17未満までの範囲である、構成39記載の組成物。
（構成４６）
前記界面活性剤が、約10000Da未満の分子量を有する、構成1〜45のいずれか1項記載の
組成物。
（構成４７）
前記界面活性剤が、約8000Da未満の分子量を有する、構成46記載の組成物。
（構成４８）
前記界面活性剤が、約5000Da未満の分子量を有する、構成47記載の組成物。
（構成４９）
前記界面活性剤が、約3000Da未満の分子量を有する、構成48記載の組成物。
（構成５０）
前記界面活性剤が、約2500Da未満の分子量を有する、構成49記載の組成物。
（構成５１）
前記界面活性剤が、約1800Da未満の分子量を有する、構成50記載の組成物。
（構成５２）
前記界面活性剤が、3000〜8000Daの分子量を有する、構成46記載の組成物。
（構成５３）
前記界面活性剤が、オクトキシノール-12、ノノキシノール-15、オクトキシノール-16
、ノノキシノール-20、ラウレス-8、ラウレス-10、ラウレス 23、セテス-10、セテス-15
、セテス-20、オレス-15、オレス-20、C11-15パレス-12、C11-15パレス-15、C11-15パレ
ス-20、C12-C13パレス-23、セテアレス-20、セテアレス-25、セテアレス-30、イソセテス
-20、イソステアレス-20、PEG-20ステアラート、PEG-40ステアラート、ポリソルベート20
、スクロースラウラート、スクロースミリスタート、デシルグルコシド、PEG-5コカミン
、PEG-15コカミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム
、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸二ナトリウム、ラウリルコム
ギアミノ酸カリウム、ラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸
ナトリウム、ココイルリンゴアミノ酸ナトリウム、ココイルメチルタウリン酸ナトリウム
及びサーファクチンからなるリストから選択される、構成1〜52のいずれか1項記載の組成
物。
（構成５４）
前記界面活性剤が、オクトキシノール-12、ノノキシノール-15、オクトキシノール-16
、ノノキシノール-20、ラウレス-10、ラウレス 23、セテス-10、セテス-15、セテス-20、
オレス-15、オレス-20、C11-15パレス-12、C11-15パレス-15、C11-15パレス-20、C12-C13
パレス-23、セテアレス-20、セテアレス-25、イソセテス-20、イソステアレス-20、PEG-2
0ステアラート、ポリソルベート20、スクロースラウラート、スクロースミリスタート、
デシルグルコシド、PEG-5コカミン、PEG-15コカミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウ
ム、ココイルグリシン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタ
ミン酸二ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸カリウム、ラウリルカラスムギアミノ酸ナ
トリウム、ラウリルコムギアミノ酸ナトリウム、ココイルリンゴアミノ酸ナトリウム、コ
コイルメチルタウリン酸ナトリウム及びサーファクチンからなるリストから選択される、
構成53記載の組成物。
（構成５５）
前記界面活性剤が、オクトキシノール-12、ノノキシノール-15、オクトキシノール-16
、ノノキシノール-20、ラウレス-10、ラウレス 23、セテス-10、セテス-15、セテス-20、
オレス-15、オレス-20、C11-15パレス-15、C11-15パレス-20、C12-C13パレス-23、セテア
レス-25、イソセテス-20、ポリソルベート20、スクロースラウラート、スクロースミリス
タート、デシルグルコシド、PEG-5コカミン、PEG-15コカミン、ラウロイルグルタミン酸
ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ラウリ
ルコムギアミノ酸カリウム、ラウリルコムギアミノ酸ナトリウム、ラウリルカラスムギア
ミノ酸ナトリウム及びサーファクチンからなるリストから選択される、構成54記載の組成
物。
（構成５６）
前記脂質が、単一の純粋な成分である、構成1〜55のいずれか1項記載の組成物。
（構成５７）
前記単一の純粋な成分が、ホスファチジルコリンである、構成56記載の組成物。
（構成５８）
前記ホスファチジルコリンが、DMPC、DLPC、DPPC又はDSPCである、構成57記載の組成物
。
（構成５９）
前記ホスファチジルコリンが、DPPCである、構成58記載の組成物。
（構成６０）
前記ホスファチジルコリンが、DLPCである、構成58記載の組成物。
（構成６１）
前記脂質が、成分の混合物である、構成1〜55のいずれか1項記載の組成物。
（構成６２）
前記脂質が、保存されたアシル鎖長を有する脂質混合物である、構成61記載の組成物。
（構成６３）
前記保存されたアシル鎖長が、12、14、16、又は18炭素原子の長さである、構成62記載
の組成物。
（構成６４）
前記保存されたアシル鎖長が、12〜16炭素原子の長さである、構成63記載の組成物。
（構成６５）
前記脂質が、重量に対し単一の頭部基型を有する少なくとも50%のリン脂質の脂質混合
物である、構成61記載の組成物。
（構成６６）
前記脂質が、重量に対し単一の頭部基型を有する少なくとも75%のリン脂質の脂質混合
物である、構成65記載の組成物。
（構成６７）
前記脂質が、重量に対し単一の頭部基型を有する少なくとも90%のリン脂質の脂質混合
物である、構成66記載の組成物。
（構成６８）
前記単一の頭部基型が、ホスファチジルコリンである、構成65〜67のいずれか1項記載
の組成物。
（構成６９）
前記脂質が、天然起源の脂質抽出物である、構成61〜68のいずれか1項記載の組成物。
（構成７０）
前記脂質抽出物が、卵から誘導される、構成69記載の組成物。
（構成７１）
前記脂質抽出物が、ダイズから誘導される、構成69記載の組成物。
（構成７２）
前記脂質抽出物が、少なくとも92%のホスファチジルコリン、最大3%のリゾホスファチ
ジルコリン及び最大2%の油を含み；その中で、重量に対して、アシル鎖の14〜20%がパル
ミチルであり、3〜5%がステアリルであり、8〜12%がオレイックであり、62〜66%がリノレ
イックであり、及び6-8%がリノレニックである、構成71記載の組成物。
（構成７３）
前記脂質抽出物が、少なくとも90%の水素化したホスファチジルコリン、最大4%の水素
化したリゾホスファチジルコリン及び最大2%の油及びトリグリセリドを含み；その中で、
重量に対して、アシル鎖の少なくとも80%がステアリルであり、かつ少なくとも10%がパル
ミチルである、構成71記載の組成物。
（構成７４）
水溶液の形態である、構成1〜73のいずれか1項記載の組成物。
（構成７５）
乾燥している、構成1〜73のいずれか1項記載の組成物。
（構成７６）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で少なくとも0.5：1である、構成1〜75
のいずれか1項記載の組成物。
（構成７７）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で少なくとも0.75：1である、構成76記
載の組成物。
（構成７８）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で少なくとも1：1である、構成77記載の
組成物。
（構成７９）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で少なくとも1.25：1である、構成78記
載の組成物。
（構成８０）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で少なくとも1.5：1である、構成79記載
の組成物。
（構成８１）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で少なくとも2.0：1である、構成80記載
の組成物。
（構成８２）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で10:1以下である、構成1〜81のいずれ
か1項記載の組成物。
（構成８３）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で7:1以下である、構成82記載の組成物
。
（構成８４）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で5:1以下である、構成83記載の組成物
。
（構成８５）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で3.5：1以下である、構成84記載の組成
物。
（構成８６）
前記界面活性剤の脂質に対する比が、重量基準で3.0：1以下である、構成85記載の組成
物。
（構成８７）
加えて、共界面活性剤を含む、請求1〜86のいずれか1項記載の組成物。
（構成８８）
前記共前記界面活性剤が、18〜20の範囲のHLBを有する、構成87記載の組成物。
（構成８９）
共界面活性剤としてリゾ-PCを含む、構成87記載の組成物。
（構成９０）
前記組成物の脂質の重量の0.1〜5%に等しい量で共界面活性剤としてリゾ-PCを含む、構
成89記載の組成物。
（構成９１）
前記組成物の脂質の重量の0.75〜1.5%に等しい量で共界面活性剤としてリゾ-PCを含む
、構成90記載の組成物。
（構成９２）
構成1〜91のいずれか1項記載の組成物及び活性薬剤を含む製剤。
（構成９３）
前記活性薬剤が、高分子集合体内にある、構成92記載の製剤。
（構成９４）
前記活性薬剤が油溶性ビタミンであるか又は水溶性ビタミンの油溶性誘導体である、構
成92又は93記載の製剤。
（構成９５）
前記油溶性ビタミン又は水溶性ビタミンの油溶性誘導体がビタミンAファミリーのメン
バーである、構成94記載の製剤。
（構成９６）
前記油溶性ビタミン又は水溶性ビタミンの油溶性誘導体が、ビタミンCの油溶性誘導体
である、構成94記載の製剤。
（構成９７）
前記油溶性ビタミン又は水溶性ビタミンの油溶性誘導体が、ビタミンDファミリーのメ
ンバーである、構成94記載の製剤。
（構成９８）
前記油溶性ビタミン又は水溶性ビタミンの油溶性誘導体が、ビタミンEファミリーのメ
ンバーである、構成94記載の製剤。
（構成９９）
前記油溶性ビタミン又は水溶性ビタミンの油溶性誘導体が、ビタミンKファミリーのメ
ンバーである、構成94記載の製剤。
（構成１００）
前記活性薬剤が、トリテルペノイド構造に基づく、構成92又は93記載の製剤。
（構成１０１）
前記活性薬剤が、ステロイド構造に基づく、構成92又は93記載の製剤。
（構成１０２）
前記活性薬剤が、抗微生物剤である、構成92又は93記載の製剤。
（構成１０３）
前記活性薬剤が、ペプチド構造を有する、構成92又は93記載の製剤。
（構成１０４）
前記活性薬剤が、日焼け止めである、構成92又は93記載の製剤。
（構成１０５）
前記活性薬剤が、香味料又は香料である、構成92又は93記載の製剤。
（構成１０６）
前記活性薬剤が、界面活性剤及び脂質の重量の0.001〜50%の量で存在する、構成92〜10
5のいずれか1項記載の製剤。
（構成１０７）
前記活性薬剤が、界面活性剤及び脂質の重量の0.001〜30%の量で存在する、構成106記
載の製剤。
（構成１０８）
前記活性薬剤が、界面活性剤及び脂質の重量の1.1〜25%の量で存在する、構成107記載
の製剤。
（構成１０９）
前記活性薬剤が、界面活性剤及び脂質の重量の1.1%〜5%未満の量で存在する、構成108
記載の製剤。
（構成１１０）
前記活性薬剤が、界面活性剤及び脂質の重量の5%〜10%未満の量で存在する、構成108記
載の製剤。
（構成１１１）
前記活性薬剤が、界面活性剤及び脂質の重量の10%〜20%未満の量で存在する、構成108
記載の製剤。
（構成１１２）
前記活性薬剤が、界面活性剤及び脂質の重量の20%以上の量で存在する、構成106又は10
7記載の製剤。
（構成１１３）
前記活性薬剤が、TECA、L-ピロリドンのミリスチルエステル、L-ピロリドンカルボン酸
のラウリン酸エステル、シクロピロックスオラミン、硝酸エコナゾール、レッドクローバ
抽出物、センテラ抽出物、ブッチャーズブルーム抽出物、ニコチン酸ベンジル、ピロクト
ンオラミン、アセチルヘキサペプチド-3、イチョウ抽出物、セイヨウトチノキ抽出物、ネ
トル抽出物、トチノキ属抽出物、ヨヒンバイン遊離塩基、ヒドロコルチゾン、キシナホ酸
サルメテロール、プロゲステロン、デビルズクロー抽出物、Gatuline（登録商標） Expre
ssion、ピケア・アビエス抽出物、D-カンファー、トタラ-8,11,13-トリエン-13-オール、
スピランセス・アクメラ抽出物、ウンデシルエノイルフェニルアラニン、シミシフガ・ラ
セモサ抽出物、ボスベリア・セラタ抽出物、四川コショウ抽出物及びアメリカサンショウ
抽出物から選択される、構成92〜112のいずれか1項記載の製剤。
（構成１１４）
前記活性薬剤が、7-デヒドロコレステロール、アプリコサール、アスコルビン酸パルミ
テート、アボベンゼン、17-吉草酸ベタメサゾン、ボスベリア（Boswellia）、カンファ、
カプサイシン、Cha-Plu抽出物、硫酸コレステロール、コレステロール、プロピオン酸ク
ロベタゾール、クロトリマゾール、コスモペリン、ジクロフェナク、エキナセア・アング
スタフォリア、エキナセア・パープレア、エデミン、硫酸エリスロマイシン、エゼリン、
Eusolex 4360、フォーゲア、ガランガ、ギンクゴ、ヘリオプシス抽出物、ホップチンキ、
17-酪酸ヒドロコルチゾン、山椒抽出物、ケタコナゾール、ケトプロフェン、マカ、メラ
ロイコール、ミノキシジル、ナプロキセン、NDGA、硫酸ネオマイシン、ナイスタチン、サ
リチル酸オクチル、PABA、PT-40、P-U、Questice CQ U/A、ローズマリ抽出物CG、ローズ
マリー酸（90%）、ダイズイソフラボンCG（50%）、スピランセス超臨界CO2抽出物、ステ
アリルグリクレッチナート、タラゴン抽出物、タスマニアンペッパー抽出物、THC CG、TH
Cウルトラピュア、ユニセックスブーケ、Unisol S-22、ビタミンCパルミテート、ビタミ
ンD3、ビタミンEから選択される、構成92〜112のいずれか1項記載の製剤。
（構成１１５）
乾燥している、構成92〜114のいずれか1項記載の製剤。
（構成１１６）
水溶液の形態である、構成92〜114のいずれか1項記載の製剤。
（構成１１７）
前記活性薬剤の量が、該総重量の0.001%〜20%の範囲である、構成116記載の製剤。
（構成１１８）
前記活性薬剤の量が、該総重量の0.001%〜15%の範囲である、構成117記載の製剤。
（構成１１９）
前記活性薬剤の量が、該総重量の0.05%-0.1%未満の範囲である、構成118記載の製剤。
（構成１２０）
前記活性薬剤の量が、該総重量の0.1%〜10%の範囲である、構成117記載の製剤。
（構成１２１）
前記活性薬剤の量が、該総重量の0.1%〜5%未満の範囲である、構成120記載の製剤。
（構成１２２）
前記活性薬剤の量が、該総重量の5%〜10%未満の範囲である、構成120記載の製剤。
（構成１２３）
前記活性薬剤の量が、該総重量の10%以上である、構成117又は118記載の製剤。
（構成１２４）
前記活性薬剤が、単独で同量の界面活性剤を有する水溶液における該活性薬剤の溶解性
レベルを超える量で存在する、構成116〜123のいずれか1項記載の水性製剤。
（構成１２５）
前記高分子集合体が、直径75nm未満である、構成1〜124のいずれか1項記載の組成物又
は製剤。
（構成１２６）
前記高分子集合体が、直径50nm未満である、構成125記載の組成物又は製剤。
（構成１２７）
前記高分子集合体が、直径30nm未満である、構成126記載の組成物又は製剤。
（構成１２８）
前記高分子集合体が、直径20nm未満である、構成127記載の組成物又は製剤。
（構成１２９）
前記高分子集合体が、少なくとも直径5nmである、構成1〜128のいずれか1項記載の組成
物又は製剤。
（構成１３０）
前記高分子集合体が、少なくとも直径6nmである、構成129記載の組成物又は製剤。
（構成１３１）
前記高分子集合体が、少なくとも直径7nmである、構成130記載の組成物又は製剤。
（構成１３２）
前記高分子集合体が、少なくとも直径8nmである、構成131記載の組成物又は製剤。
（構成１３３）
前記高分子集合体が、少なくとも直径9nmである、構成132記載の組成物又は製剤。
（構成１３４）
前記高分子集合体が、少なくとも直径10nmである、構成133記載の組成物又は製剤。
（構成１３５）
実質的に透明である、構成74若しくは76〜91記載の水性組成物、又は構成116〜134のい
ずれか1項記載の水性製剤。
（構成１３６）
実質的に透明で、かつ安定である、構成135記載の水性組成物又は製剤。
（構成１３７）
150 FNU未満の濁度を有する、構成135若しくは136記載の水性組成物又は製剤。
（構成１３８）
100 FNU未満の濁度を有する、構成137記載の水性組成物又は製剤。
（構成１３９）
50 FNU未満の濁度を有する、構成138記載の水性組成物又は製剤。
（構成１４０）
25 FNU未満の濁度を有する、構成139記載の水性組成物又は製剤。
（構成１４１）
10 FNU未満の濁度を有する、構成140記載の水性組成物又は製剤。
（構成１４２）
水中に再構成されたときに実質的に透明な溶液を形成する、構成75記載の乾燥組成物又
は構成115記載の乾燥製剤。
（構成１４３）
水中に再構成されたときに実質的に透明かつ安定な溶液を形成する、構成142記載の乾
燥組成物又は製剤。
（構成１４４）
水中に再構成されたときに150 FNU未満の濁度を有する、構成142若しくは143記載の乾
燥組成物又は製剤。
（構成１４５）
水中に再構成されたときに100 FNU未満の濁度を有する、構成144記載の乾燥組成物又は
製剤。
（構成１４６）
水中に再構成されたときに50 FNU未満の濁度を有する、構成145記載の乾燥組成物又は
製剤。
（構成１４７）
水中に再構成されたときに25 FNU未満の濁度を有する、構成146記載の乾燥組成物又は
製剤。
（構成１４８）
水中に再構成されたときに10 FNU未満の濁度を有する、構成147記載の乾燥組成物又は
製剤。
（構成１４９）
重量に対して少なくとも60%の水を含む、構成1〜148のいずれか1項記載の水性組成物又
は水性製剤。
（構成１５０）
重量に対して少なくとも70%の水を含む、構成149記載の水性組成物又は水性製剤。
（構成１５１）
重量に対して少なくとも80%の水を含む、構成150記載の水性組成物又は水性製剤。
（構成１５２）
重量に対して少なくとも90%の水を含む、構成151記載の水性組成物又は水性製剤。
（構成１５３）
構成92〜152のいずれか1項記載の製剤及び美容的に許容し得る担体又は賦形剤を含む美
容調製品。
（構成１５４）
請求92〜152のいずれか1項記載の製剤及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む
医薬調製品。
（構成１５５）
実質的に短鎖アルコールが存在しない構成1〜154のいずれか1項記載の組成物、製剤又
は調製品。
（構成１５６）
10重量％未満の短鎖アルコールを含む、構成155記載の組成物、製剤又は調製品。
（構成１５７）
実質的にステロールが存在しない、構成1〜156のいずれか1項記載の組成物、製剤又は
調製品。
（構成１５８）
10重量％未満のステロールを含む、構成157記載の組成物、製剤又は調製品。
（構成１５９）
実質的にプロピレングリコール又はポリエチレングリコールが存在しない、構成1〜158
のいずれか1項記載の組成物、製剤又は調製品。
（構成１６０）
10重量％未満のプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む、構成159記
載の組成物、製剤又は調製品。
（構成１６１）
実質的にトリグリセリドが存在しない、構成1〜160のいずれか1項記載の組成物、製剤
又は調製品。
（構成１６２）
10重量％未満のトリグリセリドを含む、構成161記載の組成物、製剤又は調製品。
（構成１６３）
実質的にポリペチドが存在しない、構成1〜162のいずれか1項記載の組成物、製剤又は
調製品。
（構成１６４）
10重量％未満のポリペチドを含む、構成163記載の組成物。
（構成１６５）
乾燥重量に対して20%未満のコレステロールを含む、構成1〜164のいずれか1項記載の組
成物、製剤又は調製品。
（構成１６６）
プロピレングリコール又はポリエチレングリコールが実質的に存在しない、請求1〜166
のいずれか1項記載の組成物、製剤又は調製品。
（構成１６７）
可溶化剤としての構成1〜91、125〜152又は155〜166のいずれか1項記載の組成物の使用
。
（構成１６８）
活性薬剤の可溶化における、構成167記載の使用。
（構成１６９）
膜タンパク質又はペプチドの可溶化における、構成167記載の使用。
（構成１７０）
膜タンパク質又はペプチドとの相互作用についての候補薬剤のスクリーニング方法であ
って：
（i） 膜タンパク質又はペプチドを、構成1〜91、125〜152又は155〜166のいずれか1項記
載の組成物に可溶化するステップ；
（ii）候補薬剤を試験して、それが可溶化した膜タンパク質又はペプチドと相互作用する
かどうか決定するステップ；
を含む、前記方法。
（構成１７１）
膜タンパク質又はペプチドの構造調査のための方法であって：
（i） 膜タンパク質又はペプチドを、請求1〜91、125〜152又は155〜166のいずれか1項記
載の組成物に可溶化するステップ；
（ii）前記膜タンパク質又はペプチドの構造を調査するステップ；
を含む、前記方法。
（構成１７２）
構成1〜166のいずれか1項記載の組成物の製造方法であって：
（i）  界面活性剤の水溶液を調製するステップ；
（ii） 水性脂質エマルジョンを調製するステップ；及び、
（iii）該水性脂質エマルジョンと界面活性剤の水溶液とを混合するステップ；
を含み、このようにして高分子集合体が形成される、前記方法。
（構成１７３）
構成1〜166のいずれか1項記載の組成物の生産のための方法であって：
（i）  界面活性剤の水溶液を調製するステップ；
（ii） 脂質の水性エマルジョンを調製するステップ；
（iii）活性薬剤の水性エマルジョンを調製するステップ；及び、
（iv） 該界面活性剤の水性水溶液、該脂質の水性エマルジョン及び該活性薬剤の水性エ
マルジョンを混合するステップ；
を含み、このようにして高分子集合体が形成される、前記方法。
（構成１７４）
構成のいずれか1項記載の製剤又は調製品の局所投与を含む、活性薬剤の送達のための
方法。
（構成１７５）
請求1〜166のいずれか1項記載の組成物、製剤又は調製品を含むヒドロゲルパッチ。
（構成１７６）
脂質及び界面活性剤を含む、構成1〜75のいずれか1項記載の組成物の調製のためのパー
ツのキット。
（構成１７７）
構成1〜75のいずれか1項記載の組成物の生産のための方法であって：
（i） 前記界面活性剤及び脂質を短鎖アルコールに加えるステップ；
（ii）該アルコールを取り除くステップ；
を含み、このようにして高分子集合体が形成される、前記方法。
【図１】
2019206561.tif 000063
【図２】
2019206561.tif 000064
【図３】
2019206561.tif 000065
【図４】
2019206561.tif 000066
【図５】
2019206561.tif 000067
【図６】
2019206561.tif 000068
【図７】
2019206561.tif 000069
【図８】
2019206561.tif 000070
【配列表】
2019206561000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月23日(2019.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質及び界面活性剤を含む組成物であって、該脂質及び界面活性剤は、直径100nm未満の高分子集合体の形態であり、界面活性剤のリン脂質に対する比は重量基準で1:1〜10:1であり、該組成物は、0.25重量％未満の短鎖アルコール及び0.5重量％未満のトリグリセリドを含み、該リン脂質は、ホスファチジルコリン頭部基型を有する少なくとも50重量％のリン脂質のリン脂質混合物であり、該界面活性剤は、オクトキシノール-12、ノノキシノール-15、オクトキシノール-16、ノノキシノール-20、ラウレス-10、ラウレス23、セテス-10、セテス-15、セテス-20、オレス-15、オレス-20、C11-15パレス-15、C11-15パレス-20、C12-C13パレス-23、セテアレス-25、イソセテス-20、スクロースラウラート、スクロースミリスタート、デシルグルコシド、PEG-5コカミン、PEG-15コカミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ラウリルコムギアミノ酸カリウム、ラウリルコムギアミノ酸ナトリウム、ラウリルカラスムギアミノ酸ナトリウム及びサーファクチンからなるリストから選択される、前記組成物。
【請求項２】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン頭部基型を有する少なくとも75重量％のリン脂質の脂質混合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
水溶液の形態である、請求項1又は2記載の組成物。
【請求項４】
乾燥している、請求項1又は2記載の組成物。
【請求項５】
界面活性剤のリン脂質に対する比が重量基準で少なくとも1.25:1である、請求項1〜3のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤のリン脂質に対する比が、重量基準で少なくとも1.5:1である、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤のリン脂質に対する比が、重量基準で少なくとも2.0:1である、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
活性薬剤を含む、請求項1〜7のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記活性薬剤が、ビタミンAファミリーのメンバーである、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
前記ビタミンAファミリーのメンバーが、レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、又は関連するレチノイドである、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性薬剤が、スピランセス・アクメラの抽出物又はスピランセス超臨界CO2抽出物である、請求項9記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも90重量％の水を含む、請求項3記載の組成物。
【請求項１３】
10重量％未満のステロールを含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１４】
10重量％未満のプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む、請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物。