(57)【要約】      （修正有）【課題】増殖性疾患治療における使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤の提供。【解決手段】ＪＡＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、該ＢＥＴタンパク質阻害剤が２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患治療における使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤であって、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤がＪＡＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤。
【請求項２】
増殖性疾患治療における使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤およびＪＡＫキナーゼ阻害剤の組合せであって、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が、２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤およびＪＡＫキナーゼ阻害剤の組合せ。
【請求項３】
増殖性疾患治療における使用のためのＪＡＫキナーゼ阻害剤であって、前記ＪＡＫキナーゼ阻害剤がＢＥＴタンパク質阻害剤と組み合わせて投与される、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのＪＡＫキナーゼ阻害剤。
【請求項４】
前記ＪＡＫキナーゼ阻害剤が、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８またはＪＡＫ１選択的阻害剤である、請求項１に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項２に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤およびＪＡＫキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項３に記載の使用のためのＪＡＫキナーゼ阻害剤。
【請求項５】
前記ＪＡＫキナーゼ阻害剤がルキソリチニブである、請求項１に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項２に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤およびＪＡＫキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項３に記載の使用のためのＪＡＫキナーゼ阻害剤。
【請求項６】
前記ＪＡＫキナーゼ阻害剤および前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が同時に投与される、請求項１、４もしくは５のうち１項に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項２、４もしくは５のうち１項に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤およびＪＡＫキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項３〜５のうち１項に記載の使用のためのＪＡＫキナーゼ阻害剤。
【請求項７】
前記ＪＡＫキナーゼ阻害剤および前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が順次に投与される、請求項１、４もしくは５のうち１項に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項２、４もしくは５のうち１項に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤およびＪＡＫキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項３〜５のうち１項に記載の使用のためのＪＡＫキナーゼ阻害剤。
【請求項８】
血液がん治療における使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤であって、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が化学療法剤と組み合わせて投与され、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤。
【請求項９】
血液がん治療における使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せであって、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ。
【請求項１０】
血液がん治療における使用のための化学療法剤であって、前記化学療法剤がＢＥＴタンパク質阻害剤と組み合わせて投与され、前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のための化学療法剤。
【請求項１１】
前記化学療法剤が、リツキシマブ、ビンクリスチン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、アザシチジン、クロファラビン、シタラビン、イダルビシンおよびダウノルビシンから選択される、請求項８に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０に記載の使用のための化学療法剤。
【請求項１２】
前記血液がんが、急性骨髄性白血病およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される、請求項８に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０に記載の使用のための化学療法剤。
【請求項１３】
前記化学療法剤および前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が同時に投与される、請求項８、１１もしくは１２に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９、１１もしくは１２に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０〜１２のうち１項に記載の使用のための化学療法剤。
【請求項１４】
前記化学療法剤および前記ＢＥＴタンパク質阻害剤が順次に投与される、請求項８、１１もしくは１２に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９、１１もしくは１２に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０〜１２のうち１項に記載の使用のための化学療法剤。
【請求項１５】
前記化学療法剤が、リツキシマブ、ビンクリスチン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびエトポシドから選択され；前記血液がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項８に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０に記載の使用のための化学療法剤。
【請求項１６】
前記化学療法剤がリツキシマブであり、前記血液がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項８に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０に記載の使用のための化学療法剤。
【請求項１７】
前記化学療法剤が、アザシチジン、クロファラビン、シタラビン、イダルビシンおよびダウノルビシンから選択され；前記血液がんが急性骨髄性白血病である、請求項８に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０に記載の使用のための化学療法剤。
【請求項１８】
前記化学療法剤がアザシチジンであり、前記血液がんが急性骨髄性白血病である、請求項８に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤、または請求項９に記載の使用のためのＢＥＴタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項１０に記載の使用のための化学療法剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔなどのＢＥＴタンパク質の阻害剤であるとともに、がんなどの疾患の治療に有用である置換ピロロピリジノン及び置換ピラゾロピリジノンに関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞核内で高度に組織化されている。ＤＮＡは、コアヒストンタンパク質に巻き付いてヌクレオソームを形成することによって、クロマチンとなる。これらのヌクレオソームは更に、凝縮して折り畳まれることによって圧縮されて、高度に凝縮したクロマチン構造が形成される。様々な凝縮状態が可能であり、クロマチン構造の凝縮度は、細胞周期中に変化し、凝縮度が最も高いのは、細胞分裂の過程においてである。クロマチン構造は、タンパク質のＤＮＡへの接触を調節することによって、遺伝子の転写の調節において重要な役割を果たす。クロマチン構造は、主に、コアヌクレオソーム構造を越えて延びるヒストンＨ３テイル及びヒストンＨ４テイル内でのヒストンタンパク質に対する一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの可逆的修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化及びＳＵＭＯ化が挙げられる。ヒストンテイル内の特定の残基を修飾することによってエピジェネティックコードを形成する特定の酵素によって、これらのエピジェネティックマークが書き込まれたり消去されたりする。他の核タンパク質がこれらのマークに結合し、クロマチン構造及び遺伝子の転写の調節を通じて、この情報によって定められた作用を実行させる。遺伝子変化が、エピジェネティックな修飾因子及び調節因子をコードする遺伝子と関係があり、神経変性障害、代謝性疾患、炎症及びがんなどの疾患における異常なヒストンマークをもたらす証拠が増えている。
【０００３】
ヒストンのアセチル化によって、ＤＮＡとヒストンタンパク質との相互作用が弱まり、転写機構がＤＮＡに接触しやすくなるので、ヒストンのアセチル化は典型的に、遺伝子の転写の活性化と関連付けられている。特定のタンパク質が、ヒストン内のアセチル化リジン残基に結合して、エピジェネティックコードを「読み取る」。ブロモドメインという保存性の高いタンパク質モジュールは、ヒストンのアセチル化リジン残基と他のタンパク質に結合する。ヒトゲノムには、６０個を超えるブロモドメイン含有タンパク質が存在する。
ＢＥＴ（ブロモドメイン及びエキストラ末端）ファミリーのブロモドメイン含有タンパク質には、保存的な構造組織を含むタンデムＮ末端ブロモドメインであって、ヒストンのアセチル化リジン残基及びその他のタンパク質に結合できるブロモドメインを共通して有する４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔ）がある。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４はユビキタスに発現し、ＢＲＤｔは生殖細胞に制限される。ＢＲＤタンパク質は、遺伝子の転写の調節と細胞成長の制御において、不可欠な役割を果たす（ただし、これらの役割は重複しない）。ＢＥＴタンパク質は、メディエーター複合体、ＰＡＦｃ及び超転写伸長複合体を含め、遺伝子の転写の多くの局面を調節する大きなタンパク質複合体と結合している。ＢＲＤ２及びＢＲＤ４タンパク質は、有糸分裂中、染色体と複合体を形成したままであり、サイクリンＤ及びｃ−Ｍｙｃを含め、細胞周期を開始する重要な遺伝子の転写を促進する必要があることが示されている（非特許文献１）。ＢＲＤ４は、タンパク質翻訳伸長因子Ｂ複合体を誘導遺伝子のプロモーターに動員することによって、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化をもたらし、遺伝子の生産的な転写と伸長を刺激するのに不可欠である（非特許文献２）。場合によっては、ＢＲＤ４のキナーゼ活性が、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを直接リン酸化して活性化することもある（非特許文献３）。ＢＲＤ４が欠損した細胞では、細胞周期の進行が阻害される。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、活発に転写される遺伝子に沿って、ヒストンと結合することが報告されており、転写伸長の促進に関与し得る（非特許文献４）。ＢＥＴタンパク質は、アセチル化ヒストンに加えて、ＮＦ−ｋＢのＲｅｌＡサブユニット及びＧＡＴＡ１を含むアセチル化転写因子に選択的に結合することによって、それらのタンパク質の転写活性を直接調節して、炎症と造血分化に関与する遺伝子の発現を制御することが示されている（非特許文献５、非特許文献６）。
【０００４】
悪性度の高い形態の上皮性腫瘍においては、新規な融合がん遺伝子ＢＲＤ−ＮＵＴを形成する、ＮＵＴ（精巣内核タンパク質）及びＢＲＤ３またはＢＲＤ４が関与する転座の頻発が見られる（非特許文献７、非特許文献８）。このがん遺伝子を選択的に除去すると、正常な細胞分化が回復し、腫瘍化表現型が逆転する（非特許文献９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の遺伝子ノックダウンにより、広範な血液腫瘍細胞及び固形腫瘍細胞の成長と生存能が抑制されることが示されている（非特許文献１０、非特許文献１１）。ＢＥＴタンパク質は、がんにおける役割に加え、細菌による攻撃に対する炎症反応を調節し、ＢＲＤ２ハイポモルフマウスモデルでは、炎症性サイトカインレベルの飛躍的な低下と、肥満によって誘発される糖尿病に対する保護効果が示された。（非特許文献１２、非特許文献１３）。加えて、ウイルスの中には、ウイルス複製プロセスの一部として、これらのＢＥＴタンパク質を利用して、そのウイルスのゲノムを宿主細胞のクロマチンにつなげたり、またはＢＥＴタンパク質を利用して、ウイルス遺伝子の転写と抑制を促したりするウイルスがある（非特許文献１４、非特許文献１５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献２】Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ２００５  １９：５２３−５３４
【非特許文献３】Ｄｅｖａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  ２０１２  １０９：６９２７−６９３２
【非特許文献４】Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  ２００８  ３０：５１−６０
【非特許文献５】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００９  ２９：１３７５−１３８７
【非特許文献６】Ｌａｍｏｎｉｃａ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ２０１１  １０８：Ｅ１５９−１６８
【非特許文献７】Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３  ６３：３０４−３０７
【非特許文献８】Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００４  ２２：４１３５−４１３９
【非特許文献９】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  ４６８：１０６８−１０７３
【非特許文献１０】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１  ４７８：５２４−５２８
【非特許文献１１】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  ２０１１  １４６：９０４−９１７
【非特許文献１２】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ２００９  ４２５：７１−８３
【非特許文献１３】Ｂｅｌｋｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３
【非特許文献１４】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  ２００４  １１７：３４９−６０
【非特許文献１５】Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１２  ２：８０７−８１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４を含め、がんなどのＢＥＴタンパク質関連疾患の治療に用いることができるＢＥＴファミリータンパク質の活性を調節する化合物に対するニーズが存在する。本発明の化合物は、このニーズを満たす助けとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は特に、ＢＥＴタンパク質の阻害剤であって、その阻害剤が、下記の式Ｉ
【化１】
2019206584.tif 000002
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩であり、式中の可変部が、本明細書に定義されているとおりである阻害剤に関する。
【０００８】
本発明は更に、式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明は更に、ＢＥＴタンパク質と関連する疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は特に、ＢＥＴタンパク質の阻害剤であって、その阻害剤が、下記の式Ｉ
【化２】
2019206584.tif 000003
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣＲ８Ｒ９であり、
Ｙが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキル基もしくは４〜１０員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基は、それぞれ任意に応じて、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、または独立してハロ、Ｃｙ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたはＯＨであり、
Ｒ７が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択されており、
Ｒ１０が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
それぞれのＲＡが、独立してＣｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択されており、
それぞれのＲＢが、独立してＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択されており、
それぞれのＣｙが、独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してＲＣから選択した１、２、３、４または５個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのＲＣが、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
それぞれのＣｙ１が、独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してＲＤから選択した１、２、３、４または５個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのＲＤが、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
それぞれのＣｙ２が、独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してＲＥから選択した１、２、３、４または５個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのＲＥが、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
それぞれのＲａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ１及びＲｄ１も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
それぞれのＲａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２及びＲｄ２が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ２及びＲｄ２も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
それぞれのＲａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３及びＲｄ３が、独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択されており、
それぞれのＲａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４及びＲｄ４が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ４及びＲｄ４も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
それぞれのＲａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５及びＲｄ５が、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから選択されており、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択した１、２もしくは３個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ５及びＲｄ５も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
それぞれのＲｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４及びＲｅ５が、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣＮから選択されている前記阻害剤に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ８Ｒ９である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１０である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルは、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−１０シクロアルキル基を形成している。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールは、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＨであり、もう一方はＨではない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、メチルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、または独立してＣｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２及びＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルは、シクロプロピル、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（４−メチルピペラジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に応じて置換されている。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたはＯＨである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキルは、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で任意に応じて置換されている。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フリル、ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（イソプロピル）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＮＨ（イソプロピル）または−ＳＯ２−（ピペリジン−１−イル）である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ、Ｈである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の式ＩＩａを有する。
【化３】
2019206584.tif 000004
【００３８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｚは、ＣＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｚは、Ｎである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルは、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−６シクロアルキル基を形成している。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールは、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＨであり、もう一方はＨではない。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、メチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ３は、Ｈ、または独立してＣｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２及びＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルは、シクロプロピル、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（４−メチルピペラジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に応じて置換されている。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ３は、メチルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ３は、エチルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキルは、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で任意に応じて置換されている。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ５は、Ｈ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フリル、ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（イソプロピル）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＮＨ（イソプロピル）または−ＳＯ２−（ピペリジン−１−イル）である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ５は、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ５は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ５は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する場合、Ｒ７は、メチルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の式ＩＩｂを有する。
【化４】
2019206584.tif 000005
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｚは、ＣＨである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｚは、Ｎである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルは、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−１０シクロアルキル基を形成している。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールは、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＨであり、もう一方はＨではない。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、メチルである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、ＨまたはＳ（Ｏ）２Ｒｂ４である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、Ｈまたは−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、Ｈまたは−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ７は、メチルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する場合、Ｒ１０は、Ｈである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する。
【化５】
2019206584.tif 000006
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルは、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−１０シクロアルキル基を形成している。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールは、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルは、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＨであり、もう一方はＨではない。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、メチルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ３は、Ｈ、または独立してＣｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２及びＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルは、シクロプロピル、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（４−メチルピペラジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に応じて置換されている。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ３は、メチルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキルは、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で任意に応じて置換されている。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、Ｈ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フリル、ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（イソプロピル）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＮＨ（イソプロピル）または−ＳＯ２−（ピペリジン−１−イル）である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ５は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９５】
明確にする目的で、別々の実施形態において説明されている、本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて盛り込むことができるのは明らかである。逆に、簡潔化するために、単一の実施形態において説明されている、本発明の様々な特徴は、別々にまたはいずれかの好適なサブコンビネーションで盛り込むこともできる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「任意に応じて置換された」という語句は、非置換であるかまたは置換されていることを意味する。本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、水素原子を除去して、置換基に置き換えることを意味する。所定の原子における置換は、価数によって制限されることを理解されたい。
【００９７】
定義全体を通じて、「Ｃｉ−ｊ」という用語は、端点を含む範囲であって、ｉとｊが整数である範囲を示すとともに、炭素数を示す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−６などが挙げられる。
【００９８】
「ｚ員」（ｚは整数である）という用語は典型的に、ある部分における環形成原子の数を表し、この部分における環形成原子数はｚ個である。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の一例である。
【００９９】
「炭素」という用語は、１つ以上の炭素原子を指す。
【０１００】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊアルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってよい飽和炭化水素基であって、ｉ〜ｊ個の炭素を有する飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルなどの化学基が挙げられるが、これらに限らない。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊアルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルという式の基であって、式中のアルキル基が、ｉ〜ｊ個の炭素を有する基を指す。いくつかの実施形態では、アルコキシ基のアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ならびにプロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が挙げられる。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊアルケニル」は、１つ以上の炭素間二重結合を有するとともに、ｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊアルキニル」は、１つ以上の炭素間三重結合を有するとともに、ｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アルキル）という式の基であって、式中のアルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「ジ−Ｃｉ−ｊ−アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（アルキル）２という式の基であって、式中の２つのアルキル基のそれぞれが独立して、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、それぞれのアルキル基は独立して、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ジアルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノなどである。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊアルキルチオ」という用語は、−Ｓ−アルキルという式の基であって、式中のアルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、そのアルキル基は、１〜６個または１〜４個炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオなどである。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「アミノ」という用語は、−ＮＨ２という式の基を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「アリール」という用語は、単環または多環の（例えば２個以上が縮合した環を有する）芳香族炭化水素を指し、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどがあるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊシクロアルキル」という用語は、ｉ〜ｊ個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分であって、１つ以上のアルケニレン基（−Ｃ＝Ｃ−）を環構造の一部として任意に応じて含んでよい非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単環または多環（例えば２、３または４個が縮合した環）の環系を含むことができる。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共有する結合を有する）１つ以上の芳香族環、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体を有する部分も含まれる。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、カルボニル結合を形成するように、酸化されていることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。更なる例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。更なる例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピルが挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊハロアルコキシ」は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する−Ｏ−ハロアルキルという式の基を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化されているだけである。いくつかの実施形態では、そのアルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、Ｃ１−４ハロアルコキシである。ハロアルコキシ基の一例は、ＯＣＦ３である。ハロアルコキシ基の更なる例は、ＯＣＨＦ２である。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択したハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択したハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ置換基はＦである。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「Ｃｉ−ｊハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子から２ｓ＋１個のハロゲン原子（同じでも同じでなくてもよい）を有するアルキル基を指し、式中の「ｓ」は、そのアルキル基中の炭素原子の数であり、そのアルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化されているだけである。いくつかの実施形態では、そのアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「ヘテロアリール」という用語は、単環または多環（例えば２個以上が縮合した環）の芳香族複素環部分であって、炭素原子と、窒素、硫黄及び酸素から選択した１つ以上のヘテロ原子環員とを含む部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員または５〜６員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は５員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は６員である。
【０１１４】
ヘテロアリール基が、２個以上のヘテロ原子環員を含む場合、そのヘテロ原子は、同じでも同じでなくてもよい。ヘテロアリール基の環（複数可）内の窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成するように、酸化されていることができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリン、トリアジンなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１１５】
５員のヘテロアリールは、５個の環形成原子を有するヘテロアリール基であって、その環形成原子の１つ以上が、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、５員のヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、５員のヘテロアリール基は、１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、５員のヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子環員を有する。その環形成員の例としては、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳが挙げられる。５員環ヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルである。
【０１１６】
６員のヘテロアリールは、６個の環形成原子を有するヘテロアリール基であって、その環形成原子の１つ以上がＮであるヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、６員のヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、６員のヘテロアリール基は、１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、６員のヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子環員を有する。環形成員の例としては、ＣＨ及びＮが挙げられる。６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられている「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上の不飽和部を環構造の一部として任意に応じて含んでよいとともに、炭素原子と、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択した少なくとも１つのヘテロ原子環員とを含む非芳香族複素環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基が、その環内に２個以上のヘテロ原子を含む場合、それらのヘテロ原子は、同じでも同じでなくてもよい。環形成員の例としては、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ系を含め、単環または多環（例えば２、３または４個が縮合した環）の環系を含むことができる。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、ジヒドロベンゾフランなど、非芳香族環に縮合した（すなわち、共有する結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分も含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）内の炭素原子またはヘテロ原子は、カルボニル、スルフィニルもしくはスルホニル基（またはその他の酸化結合）を形成するように、酸化されていることができ、あるいは、窒素原子が四級化されていることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、４員、５員、６員または７員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、ジヒドロベンゾフラン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン及びピランが挙げられる。
【０１１８】
本明細書に記載されている化合物は、非対称であることができる（例えば１つ以上の立体中心を有する）。特に示されていない限り、エナンチオマー及びジアステレオ異性体などの全ての立体異性体が意図されている。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離できる。光学不活性な出発物質から光学活性体を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによって、当該技術分野において知られている。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども、本明細書に記載されている化合物に存在でき、このような安定な異性体の全てが、本発明において考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または別個の異性体として単離してよい。
【０１１９】
本発明の化合物がキラル中心を含む場合、その化合物は、考え得るいずれの立体異性体であることができる。１つのキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学は、（Ｒ）体であることも（Ｓ）体であることもできる。２つのキラル中心を有する化合物では、キラル中心の構成が、（Ｒ）体と（Ｒ）体、（Ｒ）体と（Ｓ）体、（Ｓ）体と（Ｒ）体、または（Ｓ）体と（Ｓ）体であることができるように、キラル中心の立体化学は、それぞれ独立して、（Ｒ）体であることも（Ｓ）体であることもできる。３つのキラル中心を有する化合物では、キラル中心の構成が、（Ｒ）体と（Ｒ）体と（Ｒ）体、（Ｒ）体と（Ｒ）体と（Ｓ）体、（Ｒ）体と（Ｓ）体と（Ｒ）体、（Ｒ）体と（Ｓ）体と（Ｓ）体、（Ｓ）体と（Ｒ）体と（Ｒ）体、（Ｓ）体と（Ｒ）体と（Ｓ）体、（Ｓ）体と（Ｓ）体と（Ｒ）体、または（Ｓ）体と（Ｓ）体と（Ｓ）体であることができるように、その３つのキラル中心のそれぞれの立体化学は、それぞれ独立して、（Ｒ）体であることも（Ｓ）体であることもできる。
【０１２０】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において知られている多くの方法のうちのいずれかによって行うことができる。その方法の例としては、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適する分割剤は、例えば、Ｄ及びＬ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、または様々な光学活性カンファースルホン酸（β−カンファースルホン酸など）である。分別結晶法に適する他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えばＳ体及びＲ体、またはジアステレオ異性体的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０１２１】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によって行うこともできる。当業者であれば、好適な溶出溶媒組成物を判断することができる。
【０１２２】
本発明の化合物には、互変異性体も含まれる。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴う、単結合と、隣接する二重結合との交換に起因する。互変異性体には、組成式と総電荷が同じである異性化プロトン化状態であるプロトン互変異性体が含まれる。プロトン互変異性体の例としては、ケトンとエノールの組み合わせ、アミドとイミド酸の組み合わせ、ラクタムとラクチムの組み合わせ、アミドとイミド酸の組み合わせ、エナミンとイミンの組み合わせ、及びプロトンが複素系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−イミダゾール、３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−イソインドール、２Ｈ−イソインドール、１Ｈ−ピラゾール及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、平衡状態にあることも、適切な置換によって立体的に１つの形態に固定されていることもできる。
【０１２３】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物において生じる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体には、原子数は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。
【０１２４】
「化合物」という用語は、本明細書で使用する場合、示されている構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むように意図されている。１つの特定の互変異性体として、名称または構造によって定められている、本発明の化合物は、別段の定めのない限り、他の互変異性体を含むように意図されている。
【０１２５】
全ての化合物及びその製薬学的に許容可能な塩は、水及び溶媒（例えば水和物及び溶媒和物）などの他の物質とともに存在することも、単離されていることもできる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、その化合物が形成または検出された環境から、その化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離物としては、例えば、本発明の化合物に富む組成物を挙げることができる。かなり分離された物質としては、本発明の化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％含む組成物を挙げることができる。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において常法である。
【０１２７】
「製薬学的に許容可能な」という語句は、本明細書において、正常な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比を有し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに適する化合物、物質、組成物及び／または剤形を指す目的で使われている。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、「周囲温度」及び「室温」という表現は、当該技術分野において理解されているものであり、概ね、反応を行う部屋の温度前後の温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度である温度、例えば反応温度を概ね指す。
【０１２９】
本発明は、本明細書に記載されている化合物の製薬学的に許容可能な塩も含む。本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な塩」は、開示されている化合物の誘導体であって、既存の酸または塩基部分を、その塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている誘導体を指す。製薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限らない。本発明の製薬学的に許容可能な塩には、例えば無毒の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩が含まれる。本発明の製薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成できる。概ね、このような塩は、本発明の化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合物中で（概ね、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒質が好ましい）反応させることによって調製できる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  １９８５），  ｐ．  １４１８、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６（１），  １−１９及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，  ２００２）に見られる。
【０１３０】
本明細書では、ＡｃＯＨ（酢酸）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、ａｑ．（水性）、ａｔｍ．（気圧）、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート）、ｂｒ（ブロード）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、ｃａｌｃ．（計算値）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＦＣＣ（フラッシュカラムクロマトグラフィー）、ｇ（グラム）、ｈ（時間）、ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｈｚ（ヘルツ）、Ｊ（結合定数）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ｍ（多重線）、Ｍ（モル）、ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭＳ（質量分析）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ．（分）、ｍＬ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｎ（正常）、ｎＭ（ナノモル）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）、ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＭ（ピコモル）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）、ｓ（単一線）、ｔ（三重線または３級）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ｔｅｒｔ（３級）、ｔｔ（三重の三重線）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、μｇ（マイクログラム）、μＬ（マイクロリットル）、μＭ（マイクロモル）、ｗｔ％（重量パーセント）という略記を使用することがある。
【０１３１】
合成
本発明の化合物は、その塩を含め、既知の有機合成技法を用いて調製できるとともに、多くの考え得る合成経路のいずれかに従って合成できる。
【０１３２】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択できる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応を行う温度、例えば、その溶媒の凍結温度から溶媒の沸点の範囲であることができる温度において、出発物質（反応基質）、中間体または生成物と実質的に非反応性であることができる。１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で、所定の反応を行うことができる。当業者であれば、具体的な反応工程に応じて、具体的な反応工程に適する溶媒を選択できる。
【０１３３】
本発明の化合物の調製には、様々な化学基の保護と脱保護を含めることができる。保護と脱保護の必要性と、適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に判断できる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （２００６）に見ることができ、この文献は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
【０１３４】
本発明の化合物は、スキームＩに示されているように調製できる。中間体（ｉ）（式中、Ｘ１はハロである）を、標準的な鈴木カップリング条件もしくは標準的なスティルカップリング条件で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒と、塩基（例えば重炭酸または炭酸塩基）の存在下で）、または標準的な根岸カップリング条件で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下で）、（ｉｉ）（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換した金属（Ｓｎ（Ｂｕ）４もしくはＺｎなど）である）とカップリングして、保護誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。その保護基（例えば、ＰはトシルまたはＳＥＭである）を標準的な条件（例えば、トシルの脱保護用はＮａＯＨ、ＳＥＭの脱保護用はＴＦＡ）で除去して、本発明の化合物を得ることができる。
【０１３５】
あるいは、（ｉ）のＸ１であるハロ基を適切な置換金属（ｉｖ）（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）４またはＺｎである）に変換し、続いて、標準的な鈴木カップリング条件もしくは標準的なスティルカップリング条件で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒と、塩基（例えば、重炭酸もしくは炭酸塩基）の存在下で）、または標準的な根岸カップリング条件で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下で）、複素環ハライド（ｖ）（Ｘ１はハロである）にカップリングして、保護誘導体（ｉｉｉ）を得ることができ、この保護誘導体を脱保護して、本発明の化合物を得ることができる。
【化６】
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【０１３６】
本発明の化合物は、スキームＩＩに示されているように調製できる。ニトロフェノール（ｉ）をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｂｒ２またはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適な試薬でハロゲン化して、ハライドを得ることができ（式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩである）、続いて、標準的な条件（例えばＦｅまたはＺｎ）でニトロ基を還元して、アミノ中間体（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）を標準的なアルキル化条件で、Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｂｒ（ｉｉｉ）（式中、Ｘ２は、エトキシなどのＣ１−４アルコキシである）によってアルキル化して、エーテルを得ることができ、そのエーテルをインサイチュで、または加熱して環化して、二環式誘導体（ｉｖ）を得ることができる。あるいは、（ｉｉ）のアミンを標準的なアシル化条件で、ＢｒＣ＝ＯＣＲ１Ｒ２−Ｂｒ（ｉｉｉ）によってアシル化して、アミドを得ることができ、そのアミドをインサイチュで、または加熱して環化して、二環式誘導体（ｉｖ）を得ることもできる。任意のＮ−アルキル化工程でＲ３を導入した後、化合物（ｉｖ）を、上記のような標準的な鈴木カップリング条件または標準的なスティルカップリング条件で、中間体（ｖ）（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステル、またはＳｎ（Ｂｕ）４もしくはＺｎのような適切に置換した金属である）とカップリングして、保護誘導体（ｖｉ）を得ることができる。あるいは、アルキル化によるＲ３の導入は、誘導体（ｖｉ）の形成後に行うこともできる。例えば、Ｒ３−Ｘ１（式中、Ｘ１はハロ（Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）である）及び塩基（トリエチルアミン、ＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３など）と反応させることによって、ピリドン（ｖｉ）をアルキル化してから、標準的な条件（例えば、トシルの脱保護用はＮａＯＨ、ＳＥＭの脱保護用はＴＦＡ）で脱保護して、本発明の化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
【０１３７】
任意に応じて、（ｉｖ）のカルボニルをボランなどの還元剤で還元してから、Ｒ３−Ｘ１と塩基でアルキル化して、本発明の化合物（ｉｘ）を得ることができる。これらの化合物を標準的な鈴木カップリング条件または標準的なスティルカップリング条件で（ｖ）とカップリングして、保護誘導体を得ることができ、続いて、その保護誘導体を標準的な条件で脱保護して、本発明の化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
【化７】
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【０１３８】
本発明の化合物は、スキームＩＩＩに示されているように形成できる。ニトロ化合物（ｉ）をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｂｒ２またはＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適な試薬でハロゲン化して、ハライド（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を得ることができる。ニトロハライド（ｉｉ）をＲＯ２ＣＣＲ１Ｒ２−Ｙ１（式中、ＲはＣ１−４アルキルであり、Ｙ１はＯＨまたはＮＲ１０である）などのエステル（ｉｉｉ）と反応させて、ニトロ−中間体誘導体を得ることができ、そのニトロ基を標準的な条件（例えばＦｅまたはＺｎ）で還元して、対応するアミンを得ることができ、続いて、インサイチュで、または加熱して環化して、二環式誘導体（ｉｖ）を得ることができる。中間体（ｉｖ）を標準的な鈴木カップリング条件または標準的なスティルカップリング条件で、（ｖ）（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはＳｎ（Ｂｕ）４もしくはＺｎなどの適切に置換した金属である）にカップリングして、保護誘導体（ｖｉ）を得ることができる。ピリドン（ｖｉ）を、Ｒ３−Ｘ１（式中、Ｘ１はＢｒ、ＣｌまたはＩである）とトリエチルアミン、ＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基と反応させることによってアルキル化できる。続いて、標準的な条件で脱保護を行って、本発明の化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
【０１３９】
任意に応じて、まず、化合物（ｉｖ）をＲ３−Ｘ１でアルキル化してから、標準的な鈴木カップリング条件または標準的なスティルカップリング条件で（ｖ）にカップリングして、保護誘導体（ｖｉ）を得ることができる。続いて、脱保護を標準的な条件で行って、本発明の化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。（ｖｉｉ）のカルボニルをボランなどの還元剤で還元して、本発明の化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
【化８】
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【０１４０】
本発明の化合物を作製するための中間体は、スキームＩＶに示されているように調製できる。チオフェノール（ｉ）を、Ｒｂ４Ｘ１（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）とトリエチルアミン、ＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基でアルキル化して、チオエーテルを得ることができ、そのチオエーテルを、ｍＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２またはジオキシランなどの好適な試薬で酸化して、スルホキシドを得ることができ、そのスルホキシドを、ｍＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２またはジオキシランなどの酸化剤で更に酸化して、スルホン（ｉｉ）を得ることができる。このスルホン（ｉｉ）を標準的な条件（例えば、ＦｅまたはＨ２ＳＯ４触媒を含むかまたは含まないＨＮＯ３）でニトロ化して、ニトロフェノール（ｉｉｉ）を得ることができる。本発明の化合物は、スキームＩＩに記載されている方法を用いて、中間体（ｉｉｉ）から合成できる。
【化９】
2019206584.tif 000010
【０１４１】
本発明の化合物は、スキームＶに示されているように調製できる。シアノフェノール（ｉ）を好適な試薬（例えばＬｉＢＨ４またはボラン）で還元して、アミン（ｉｉ）を得ることができ、このアミンを標準的な条件でアシル化、アリール化またはアルキル化することができる。あるいは、シアノフェノール（ｉ）を、ＤＩＢＡＬなどの還元剤で還元してアルデヒド（ｖ）にしてから、標準的な条件（例えばＮａＣＮＢＨ４、ＨＮＲＲ（式中、Ｒは独立して、例えばＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはその置換誘導体である）など）で還元的にアミノ化して、アミノ誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。アルデヒド（ｖ）を標準的な条件（例えばＲ−ＭｇＸ１（Ｘ１はハロである）という式のグリニャール試薬）でアルキル化して、アルコール（ｖｉ）を得ることもでき、このアルコールをメシレートなどの脱離基に変換し、アミン（ＨＮＲＲ）で置換して、誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。加えて、シアノフェノール（ｉ）をそのカルボン酸（ｉｖ）に加水分解してから、標準的なアミドカップリング剤（例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ）を用いてアミン（ＨＮＲＲ）にカップリングして、アミド（ｖｉｉ）を得ることができる。本発明の化合物は、スキームＩＩに記載されている方法を用いて、これらのニトロフェノール誘導体（ｉ〜ｖｉｉ）から合成できる。
【化１０】
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【０１４２】
本発明の化合物は、スキームＶＩに示されているように調製できる。ハライド誘導体（ｉ）を標準的な鈴木カップリング条件または標準的なスティルカップリング条件で、Ｍ−Ｒ５（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換した金属Ｓｎ（Ｂｕ）４もしくはＺｎ−Ｒ５である）にカップリングして、誘導体（ｉｉ）を得ることができる。Ｍ−Ｒ５は、複素環を含むアミンであることもでき（式中、ＭはＨであるとともに、複素環Ｒ５のアミン窒素に結合している）、（ｉ）のハライドへのカップリングを、塩基とともに加熱することによるか、またはバックワルド／ハートウィグカップリング条件で（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒と塩基（例えばアルコキシド塩基）の存在下で）行って、誘導体（ｉｉ）を得る。本発明の化合物は、スキームＩＩに記載されている方法を用いて、（ｉｉ）から合成できる。
【化１１】
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【０１４３】
本発明の化合物を調製するための中間体は、スキームＶＩＩに示されているように作製できる。ピリジル誘導体（ｉ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させて、オレフィン（ｉｉ）を得ることができる。そのニトロ基を標準的な条件（例えばＦｅまたはＺｎ）で還元して、アミノ化合物を得、その化合物をインサイチュで、または加熱して環化して、二環式誘導体（ｉｉｉ）を得てよい。（ｉｉｉ）のアミノ基を好適な保護基Ｐ（例えば、ＰはトシルまたはＳＥＭである）によって、標準的な条件（例えばトシルではＣｌ、ＳＥＭではＣｌ）で保護して、保護複素環（ｉｖ）を得ることができる。そのエーテルを酸加水分解し、アミドをＲ７−Ｘ１（式中、Ｘ１はハロである）と、トリエチルアミン、ＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基によって、標準的な条件でアルキル化して、ピリドン（ｖ）を得ることができる。（ｖ）のブロミドを標準的な条件で金属（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｎＲ３、Ｚｎである）に変換して、中間体（ｖｉ）を得ることができる。本発明の化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩに記載されている方法を用いて、（ｖｉ）から合成できる。（ＷＯ２０１３／０９７６０１、９２ページも参照されたい。）
【化１２】
2019206584.tif 000013
【０１４４】
本発明の化合物を調製するための中間体は、スキームＶＩＩＩに示されているように作製できる。ピリジル誘導体（ｉ）をＲ７−Ｘ１（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）とトリエチルアミン、ＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基によって、標準的な条件でアルキル化して、ピリドン（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のニトロを標準的な条件（例えばＦｅまたはＺｎ）で還元して、アミノ化合物を得ることができ、そのアミノ化合物をアミルニトライトと反応させて、インサイチュで、または加熱して環化して、二環式誘導体（ｉｖ）を得ることができる。その複素環アミン（ｉｖ）を好適な保護基によって、標準的な条件（例えばトシルではＣｌ、ＳＥＭではＣｌ）で保護して、保護複素環（ｖ）を得ることができる。ブロミド（ｖ）を標準的な条件で金属Ｍ（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｎＲ３、Ｚｎである）に変換して、中間体（ｖｉ）を得ることができる。本発明の化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩに記載されている方法を用いて、中間体（ｖｉ）から合成できる。（ＷＯ２０１３／０９７６０１、９２ページも参照されたい。）
【化１３】
2019206584.tif 000014
【０１４５】
特定の化合物の合成のために、上記の一般的なスキームを修正することができる。例えば、生成物または中間体を修正して、特定の官能基を導入できる。あるいは、全体的合成過程のうちのいずれかの工程で、当業者に知られている方法によって、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ，  １９９９）及びＫａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄ．），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）によって説明されているように、置換基を修正できる。
【０１４６】
その合成法が本明細書に記載されていない出発物質、試薬及び中間体は、市販されているか、文献で知られているかのいずれかであり、あるいは、当業者に知られている方法によって調製してもよい。
【０１４７】
記載されているプロセスが、本発明の化合物を合成できる唯一の手段ではなく、本発明の化合物の合成に使用される可能性のある広範なレパートリーの有機合成反応を利用可能であることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、適切な合成経路を選択して実施する方法を知っている。出発物質、中間体及び生成物の好適な合成方法は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌｓ．  １−１０７  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９６３−２０１２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．  １−４９  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９６４−２０１２）、Ｃａｒｒｅｉｒａ，  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄ．）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｓ．  １−４８  （２００１−２０１０）  ａｎｄ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；  ２０１１／１−４；  ２０１２／１−２  （Ｔｈｉｅｍｅ，  ２００１−２０１２）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄ．）  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄ．）；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００４）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄ．），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８４）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ６ｔｈ  Ｅｄ．  （Ｗｉｌｅｙ，  ２００７）、Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄ．），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９１）などの参照源を含む文献を参照することによって確認してよい。
【０１４８】
使用方法
本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質阻害剤であるので、ＢＥＴタンパク質の活性と関連する疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載されている用途では、本発明の化合物のいずれの実施形態も含め、本発明のいずれの化合物も用いてよい。
【０１４９】
本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔの１つ以上を阻害できる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のＢＥＴタンパク質を別のタンパク質よりも選択的に阻害する。「選択的」とは、その化合物が、別のＢＥＴタンパク質などの基準物質と比べて、高い親和性でＢＥＴタンパク質に結合するか、または高い阻害能でＢＥＴタンパク質を阻害することを意味する。例えば、本発明の化合物は、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔよりもＢＲＤ２に対して選択的であるか、ＢＲＤ２、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔよりもＢＲＤ３に対して選択的であるか、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ−ｔよりもＢＲＤ４に対して選択的であるか、またはＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４よりもＢＲＤ−ｔに対して選択的であることができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質の２つ以上、またはＢＥＴタンパク質の全てを阻害する。概して、選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であることができる。
【０１５０】
したがって、本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質が介在する障害の治療に有用である。「ＢＥＴが介在する」という用語は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／もしくはＢＲＤ−ｔなどのＢＥＴタンパク質、またはそれらの変異体の１つ以上が役割を果たすか、その疾患または状態が、ＢＥＴタンパク質の１つ以上の発現または活性と関連するいずれかの疾患または状態を指す。したがって、本発明の化合物を用いて、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／もしくはＢＲＤ−ｔなどのＢＥＴタンパク質、またはそれらの変異体が役割を果たすことが知られている疾患及び状態を治療するか、またはそのような疾患及び状態の重症度低下させることができる。
【０１５１】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び状態としては、がん及びその他の増殖性障害、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、敗血症、及びウイルス感染が挙げられるが、これらに限らない。これらの疾患は、治療を必要とする個体（例えば患者）に、本発明の化合物もしくはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を治療有効量または用量投与することによって治療できる。本開示は、ＢＥＴが介在する疾患または障害の治療に用いられる本発明の化合物もしくはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物も提供する。ＢＥＴが介在する疾患または障害を治療するための医薬の製造に、本発明の化合物もしくはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を用いることも提供する。
【０１５２】
本発明の化合物で治療できる疾患としては、がんが挙げられる。それらのがんとしては、副腎がん、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道がん、膀胱がん、芽腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節細胞腫、消化器がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞性線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫、神経膠腫瘍、多形性膠芽腫、神経膠腫、グリオマトーシス、グルカゴノーマ、性腺芽細胞種、顆粒膜細胞腫、ギナンドロブラストーマ、胆嚢がん、胃がん、有毛細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中肉芽腫、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、髄様乳癌、甲状腺髄様がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽腔癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、希突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭がん、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚がん、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸がん、扁平上皮癌、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、卵胞膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮癌、咽喉がん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状癌、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ワルチン腫瘍及びウィルムス腫瘍を挙げることができるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、がんは、腺癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽腫、骨がん、乳がん、脳腫瘍、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化器がん、多形性膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腎細胞癌、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がんまたはウィルムス腫瘍であることができる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０１５５】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患には、ＭＹＣ依存性がんも含まれ、このがんは、ｍｙｃ  ＲＮＡの発現またはＭＹＣタンパク質の発現の少なくとも１つと関連する。このような治療の対象となる患者は、がん性組織または細胞におけるｍｙｃ  ＲＮＡの発現またはＭＹＣタンパク質の発現を確認することによって特定できる。
【０１５６】
本発明の化合物で治療できる疾患には、非がん性増殖性障害も含まれる。治療できる増殖性障害の例としては、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、嚢胞性膵腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、声帯嚢腫、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫及び若年性ポリポーシス症候群が挙げられるが、これらに限らない。
【０１５７】
本発明の化合物で治療できる疾患及び状態には、慢性自己免疫及び炎症状態も含まれる。治療できる自己免疫及び炎症状態の例としては、急性、超急性または慢性移植臓器拒絶反応、急性痛風、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再かん流傷害など）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、脱毛症、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、変形性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、自己免疫性下垂体機能低下症、自己免疫性多腺性疾患、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、変形性関節疾患、抑うつ症状、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、ギランバレー症候群、歯肉炎、グレーブス病、橋本病、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、骨盤炎症性疾患、過敏性腸症候群、川崎病、ＬＰＳで誘導されるエンドトキシンショック、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重症筋無力症、菌状息肉腫、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性胆汁性硬化性胆管炎、結節性多発性動脈炎、乾癬、網膜炎、強膜炎、浮腫性硬化症、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、敗血症、敗血症性ショック、日焼け、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、高安動脈炎、尿道炎、ブドウ膜炎、脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う脈管炎、白斑、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１５８】
本発明の化合物で治療できる疾患及び状態には、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス及びコロナウイルスなどのウイルス感染と関連するＳＩＲＳのように、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはそれらの毒素への感染に対する炎症反応を伴う疾患及び状態も含まれる。
【０１５９】
本発明の化合物で治療できるその他の疾患には、ウイルス感染が含まれる。治療できるウイルス感染の例としては、エプスタインバーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス及びその他のエピソームベースのＤＮＡウイルスが挙げられる。したがって、本発明の化合物を用いて、単純ヘルペスの感染及び再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペスの感染及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物、急性呼吸器疾患を含むアデノウイルス感染、牛痘ウイルス及び天然痘ウイルスなどのポックスウイルス感染、ならびにアフリカブタコレラウイルスなどの疾患及び状態を治療できる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療用として意図されている。
【０１６０】
本発明の化合物で治療できる疾患及び状態には、虚血再灌流傷害と関連する状態も含まれる。このような状態の例としては、心筋梗塞、脳血管虚血（卒中）、急性冠不全症候群、腎臓再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス手術、肺塞栓、腎塞栓、肝塞栓、胃腸塞栓、末梢肢塞栓などの状態が挙げられるが、これらに限らない。
【０１６１】
本発明の化合物は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病のように、ＡＰＯ−Ａ１の調節による脂質代謝障害の治療にも有用である。
【０１６２】
本発明の化合物は、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心筋線維症などの線維症の治療にも有用である。
【０１６３】
本発明の化合物を用いて、ドライアイなどの眼科的適応症を治療することもできる。
【０１６４】
本発明の化合物を用いて、心不全などの心疾患を治療することもできる。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、示されている部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを指す。例えば、ＢＥＴタンパク質を本発明の化合物と「接触させる」ことには、ＢＥＴタンパク質を持つヒトなどの個体または患者に、本発明の化合物を投与することと、例えば、ＢＥＴタンパク質を含む細胞または精製調製物を含むサンプルに、本発明の化合物を導入することが含まれる。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、同義的に用いられている「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含むいずれかの動物を指す。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家が、組織、系、動物、個体またはヒトの中で求められている生物学的または医薬的反応を惹起する、活性化合物または医薬剤の量を指す。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは徴候を経ているかもしくは示している個体において、その疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病状及び／もしくは徴候の更なる発現を抑止すること）、または疾患を改善すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病状または徴候を経ているかもしくは示している個体において、疾患の重症度を低下させるなど、疾患、状態もしくは障害を改善すること（すなわち、病状及び／もしくは徴候を反転させること）を指す。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、「予防する」または「予防」という用語は、疾患を予防すること、例えば、その疾患、状態または障害に対する素因を有する可能性があるが、その疾患の病状または徴候をまだ経たりまたは示したりしていない個体において、疾患、状態または障害を予防することを指す。
【０１７０】
併用療法
本発明の化合物は、１つ以上の追加の治療剤を投与するなどの他の治療と併せて、本発明の化合物を投与する併用療法で用いることができる。追加の治療剤は典型的には、治療対象の特定の状態を治療するのに通常用いられる治療剤である。追加の治療剤としては、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド及び免疫抑制剤、ならびにＢＥＴタンパク質と関連する疾患、障害または状態を治療するためのキナーゼ阻害剤のＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、ＦＡＫ及びＪＡＫを挙げることができる。１つ以上の追加の医薬剤は、同時または順次に患者に投与することができる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、エピジェネティック制御因子を標的にする治療剤と併用することができる。エピジェネティック制御因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えばボリノスタットが挙げられる。
【０１７２】
がん及びその他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物を化学療法剤またはその他の抗増殖剤と併用することができる。本発明の化合物は、手術または放射線療法、例えばガンマ線照射、中性子照射療法、電子ビーム療法、陽子線療法、小線源療法及び全身放射性同位体照射などの医学療法と併用することができる。好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドフォスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルシトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリンアセテート、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリドアセテート、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
【０１７３】
本発明の化合物は、がん及びその他の増殖性疾患を治療するために、ルキソリチニブと併用することができる。
【０１７４】
本発明の化合物は、自己免疫性状態または炎症状態を治療するために、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロンまたはフルメトロンなどのコルチコステロイドと組み合わせて投与できる。
【０１７５】
本発明の化合物は、自己免疫性状態または炎症状態を治療するために、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）またはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））などの免疫抑制剤と組み合わせて投与できる。
【０１７６】
本発明の化合物は、自己免疫性状態または炎症状態を治療するために、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ナトリウムヒアルロネート（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリンスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビメリン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル（Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２もしくはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成リソルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ及びＴｅｍｐｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジクアホソルテトラナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノレートナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）またはサリドマイドから選択した１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与できる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、ステロイド性抗炎症剤及び非ステロイド性抗炎症剤を含む抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤から選択した１つ以上の薬剤と組み合わせて投与できる。好適な医薬の例としては、アミノグリコシド（アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン及びカナマイシンなど）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン及びエノキサシンなど）、ナフチリジン、スルホンアミド、ポリミキシン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、パロモマイシン、コリスチメテート、バシトラシン、バンコマイシン、テトラサイクリン、リファンピン及びその誘導体（「リファンピン類」）、シクロセリン、β−ラクタム、セファロスポリン、アンホテリシン、フルコナゾール、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、コルチコステロイド、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、クロモリン、ロドキサミド、レボカバスチン、ナファゾリン、アンタゾリン、フェニラミンまたはアザライド系抗生物質が挙げられる。
【０１７８】
薬剤の他の例（それらの１つ以上を、提供される化合物と組み合わせてもよい）としては、アルツハイマー病治療剤（ドネペジル及びリバスティグミンなど）、パーキンソン病治療剤（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル及びアマンタジンなど）、多発性硬化症（ＭＳ）治療剤（βインターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））、ガラティラメルアセテート及びミトキサントロンなど）、ぜんそく治療剤（アルブテロール及びモンテルカストなど）、統合失調症治療剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル及びハロペリドールなど）、抗炎症剤（デキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどのコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジンなど）、免疫抑制剤を含む免疫調節剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジンなど）、神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールまたは抗パーキンソン病剤など）、心血管疾患治療剤（βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカーもしくはスタチンなど）、肝疾患治療剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス剤など）、血液障害治療剤（コルチコステロイド、抗白血病剤もしくは成長因子など）、または免疫不全障害治療剤（γグロブリンなど）が挙げられる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えばルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８またはＪＡＫ１選択的阻害剤）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（ＰＩＭ１、ＰＩＭ２及びＰＩＭ３のうちの１つ以上の阻害剤を含む）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋデルタ選択的阻害剤及び広範なＰＩ３Ｋ阻害剤を含む）、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ−阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、メルファランまたは免疫調節剤（例えば、レナリドミド、ポマリドミド）と組み合わせて投与する。
【０１８０】
調合、剤形及び投与
本発明の化合物は、医薬として用いる場合、医薬組成物の形態で投与できる。これらの組成物は、製剤分野において周知の方法で調製でき、局所治療が望ましいか、全身治療が望ましいかに応じて、かつ治療する区域に応じて、様々な経路によって投与できる。投与は、局所投与（経皮投与、表皮投与、点眼投与、ならびに鼻腔内投与、膣内投与及び直腸送達を含む粘膜投与を含む）、経肺投与（例えば、ネブライザーを含む、散剤もしくはエアゾール剤の吸入もしくは通気、気管内投与、または鼻腔内投与）、経口投与、あるいは非経口投与であってよい。非経口投与には、静脈内注射もしくは注入、動脈内注射もしくは注入、皮下注射もしくは注入、腹腔内注射もしくは注入、筋内注射もしくは注入、または頭蓋内投与、例えば髄腔内投与もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であることができ、あるいは、例えば、連続潅流ポンプによる投与であってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム、ゲル剤、滴剤、座剤、噴霧剤、液剤及び散剤を挙げてよい。従来の製剤用担体、水性基剤、粉末基剤、油性基剤、増粘剤などが必要または望ましいことがある。
【０１８１】
本発明は、１つ以上の製薬学的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて、本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、この組成物は、局所投与に適する。本発明の組成物を作製する際には、典型的には、活性成分を賦形剤と混合するか、賦形剤によって希釈するか、または例えば、カプセル、サッシェ、紙もしくはその他の容器の形態の担体に封入する。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、その賦形剤は、固体、半固体または液体の物質であることができ、その物質は、活性成分のビヒクル、担体または媒体として機能する。したがって、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中のエアゾール剤）、例えば活性化合物を最大１０重量％含む軟膏剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、座剤、滅菌注射液及び滅菌包装散剤の形態であることができる。
【０１８２】
製剤を調製する際には、別の成分と組み合わせる前に、本発明の活性化合物を粉砕して、適切な粒径をもたらすことができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合には、その活性化合物を２００メッシュ未満の粒径まで粉砕できる。活性化合物が実質的に水溶性である場合には、粉砕によって粒径を調節して、製剤に実質的に均一に分布をするようにできる（例えば約４０メッシュ）。
【０１８３】
本発明の化合物を湿式粉砕のような既知の粉砕手順を用いて粉砕して、錠剤の形成及びその他のタイプの製剤に適した粒径を得てよい。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野において知られているプロセスによって調製でき、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
【０１８４】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。本発明の製剤は、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油など）、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、保存剤（安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、甘味剤、ならびに矯味矯臭剤を更に含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野において知られている手順を用いることによって、患者に投与後に、活性成分が速放、徐放または遅延放出されるように調合できる。
【０１８５】
本発明の組成物は、単位剤形で調合でき、各剤形には、活性成分が約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ含まれる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及びその他の哺乳動物に対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位には、好適な医薬品賦形剤と連動して所望の治療効果をもたらすように計算した所定量の活性物質が含まれる。
【０１８６】
本発明の活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効であることができ、製薬学的有効量で概ね投与する。しかしながら、通常は、治療対象の状態、選択した投与経路、実際の投与化合物、患者個人の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含め、関連する状況に従って、化合物の実際の投与量を医師が判断することは明らかであろう。
【０１８７】
錠剤のような固体組成物を調製するには、主要活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一混合物を含む固体前駆製剤組成物を形成する。これらの前駆製剤組成物を均一と称する場合には、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等の有効性を持つ単位剤形に、組成物を容易に小分けできるように、活性成分が典型的には、組成物全体にわたって均一に分散している。続いて、本発明の活性成分を例えば約０．１〜約１０００ｍｇ含む上記の種類の単位剤形に、この固体前駆製剤を小分けする。
【０１８８】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングまたはその他の形で化合物化して、持続的な作用という長所を有する剤形をもたらすことができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与成分と外側の投与成分を含むことができ、外側の投与成分は、内側の投与成分を覆う膜の形状をしている。これらの２つの成分は、胃での崩壊を防ぐとともに、内側の成分を損なわずに十二指腸まで運ぶか、または遅延放出することを可能にする役割を果たす腸溶層によって分離できる。腸溶層またはコーティングには、様々な物質を用いることができ、その物質としては、数多くのポリマー酸と、ポリマー酸と、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１８９】
経口投与または注射投与を行うために、本発明の化合物及び組成物を組み込むことのできる液体形態としては、水溶液、好適な香味シロップ剤、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油を用いた香味乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の製剤用ビヒクルが挙げられる。
【０１９０】
吸入または通気用の組成物としては、製薬学的に許容可能な水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。その液体または固体組成物は、上記のような好適な製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、その組成物は、局所的または全身的な効果をもたらすように、経口投与するか、または鼻呼吸経路によって投与する。その組成物は、不活性ガスを用いることによって霧状化できる。霧状化溶液を吸入器から直接吸い込んでよく、あるいは、フェイステントマスクまたは間欠式陽圧式呼吸器に吸入器を取り付けることもできる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な形で送達する装置から、経口または経鼻投与できる。
【０１９１】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏剤は、水と、例えば液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、ホワイトワセリンなどから選択した１つ以上の疎水性担体とを含むことができる。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１つ以上の他の成分、例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースとすることができる。ゲル剤は、他の成分、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと好適に組み合わせたイソプロピルアルコールと水を用いて調合できる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物を少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％または少なくとも約５重量％含む。局所製剤は好適には、チューブに、例えば、１００ｇ入れることができ、所定の適応症、例えば乾癬またはその他の皮膚状態の治療に関する説明書を任意に応じて添付する。
【０１９２】
化合物または組成物を患者に投与する量は、投与対象、投与目的（予防または治療など）、患者の状態、投与方式などに応じて変化することになる。治療用途では、組成物は、疾患に既に罹患している患者に、その疾患及びその疾患の合併症の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与することができる。有効投与量は、治療する疾患の状態と、疾患の重症度、患者の年齢、体重、全身状態などのような要因による主治医の判断とに左右されることになる。
【０１９３】
患者に投与する組成物は、上記の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌でき、あるいは、ろ過滅菌してもよい。水溶液を、そのまま使用するものとしてパッケージに入れることも、凍結乾燥することもでき、凍結乾燥調製剤は、投与前に、滅菌水性担体と混合する。化合調製物のｐＨは典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８となる。上記の特定の賦形剤、担体または安定剤を用いると、医薬塩が形成されることが分かるであろう。
【０１９４】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う具体的用途、化合物の投与形式、患者の健康状態及び病状、処方担当医の判断によって様々であることができる。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特性（例えば疎水性）及び投与経路を含む多くの要因に応じて様々であることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用として、その化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含む水性生理緩衝液で提供できる。いくつかの典型的な投与量は、体重１ｋｇあたり、１日に約１μｇ〜約１ｇの範囲である。いくつかの実施形態では、投与量の範囲は、体重１ｋｇあたり、１日に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。投与量は、疾患または障害の種類及び進行度、特定の患者の全身の健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびに投与経路のような変化要因に左右される可能性が高い。有効投与量は、インビトロ試験系または動物モデル試験系から導き出した用量反応曲線から推定できる。
【０１９５】
本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症性化合物または免疫抑制剤のような１つ以上の追加の医薬剤を更に含むことができ、それらの例は上に列挙されている。
【０１９６】
標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、イメージング法のみならず、ヒトを含む組織サンプル中のＢＥＴタンパク質の位置を特定して定量するため、及び標識化合物の結合を阻害することによって、ＢＥＴタンパク質のリガンドを同定するためのインビトロアッセイ及びインビボアッセイで有用である、本発明の標識化合物（放射体標識化合物、蛍光標識化合物など）に関する。したがって、本発明は、このような標識化合物を含むＢＥＴタンパク質アッセイを含む。
【０１９７】
本発明は、本発明の同位体標識化合物を更に含む。「同位体標識」または「放射体標識」化合物は、典型的には自然界に存在する（すなわち天然の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子によって１つ以上の原子が置き換えられたかまたは置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込んでよい好適な放射性核種としては、３Ｈ（トリチウムの場合にはＴとも称する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限らない。本発明の放射体標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射体標識化合物の具体的用途に左右されることになる。例えば、インビトロでのＢＥＴタンパク質の標識及び競合アッセイでは、概して、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込んだ化合物が最も有用であろう。放射線撮像用途では、概して、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが最も有用であろう。
【０１９８】
「放射体標識化合物」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた化合物であると理解されたい。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物には、１、２または３個の重水素原子が組み込まれている。
【０１９９】
本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み込む合成方法を更に含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込む合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に確認できる。
【０２００】
本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイで用いることができる。例えば、新たに合成または同定された化合物（すなわち試験化合物）を標識した化合物のＢＥＴタンパク質への結合能は、標識のトラッキングを通じて、ＢＥＴタンパク質と接触したときの濃度変化をモニタリングすることによって評価できる。例えば、ＢＥＴタンパク質に結合することが知られている別の化合物（すなわち標準化合物）の結合を試験化合物（標識化合物）が低下させる能力を評価できる。すなわち、試験化合物がＢＥＴタンパク質への結合を標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接関係がある。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識して、試験化合物は標識しない。すなわち、標準化合物と試験化合物との競合を評価するために、標識標準化合物の濃度をモニタリングし、それにより、試験化合物の相対的な結合親和性を確認する。
【０２０１】
具体的な実施例によって、本発明について更に詳細に説明していく。下記の実施例は、例示目的で示されており、いずれの場合も、本発明を限定することは意図していない。当業者であれば、変更または修正しても本質的に同じ結果をもたらすことのできる様々な重要ではないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、後述するように、１つ以上のＢＥＴタンパク質の阻害剤であることが分かった。
【実施例】
【０２０２】
本発明の化合物の実験手順を以下に示す。Ｗａｔｅｒｓの質量利用分画システムにおいて、調製した化合物の一部を分取ＬＣ−ＭＳで精製した。これらのシステムを操作する際の基本的な機器構成、プロトコール及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に説明されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ４，  ２９５  （２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ｊ．  Ｄｏｕｇｈｔｙ，  Ｇ．  Ｅｖｅｒｌｏｆ，  Ｔ．  Ｈａｑｕｅ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ５，  ６７０  （２００３）及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）を参照されたい。典型的には、分離した化合物を、純度の分析のために、下記の条件で、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）分析にかけた。計器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、２．１×５０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂは、流速２．０ｍＬ／分にて３分で２％〜８０％にグラジエント
【０２０３】
調製した化合物の一部は、実施例に示されているように、分取スケールで、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）とＭＳ検出器またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によっても調製した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）のカラムの条件は、以下のとおりである。
【０２０４】
ｐＨ＝２、精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、溶出：移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液と、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３０ｍＬ／分、分離グラジエント：文献に記載されているような化合物ごとの方法最適化プロトコールを用いて、各化合物について最適化［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）を参照されたい。］典型的に、３０×１００ｍｍのカラムで用いた流速は、６０ｍＬ／分であった。
【０２０５】
ｐＨ＝１０、精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、溶出：移動相Ａ：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液と、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３０ｍＬ／分、分離グラジエント：文献に記載されているような化合物ごとの方法最適化プロトコールを用いて、各化合物について最適化［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）を参照されたい。］典型的に、３０×１００ｍｍカラムで用いた流速は、６０ｍＬ／分であった。
【０２０６】
実施例１．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１４】
2019206584.tif 000015
工程１．  ８−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１５】
2019206584.tif 000016
２−アミノ−６−ブロモフェノール（０．１０ｇ、０．５３ミリモル）（Ｆｒｉｎｔｏｎカタログ番号ＦＲ−２４０４）とα−ブロモ−ベンゼン酢酸メチルエステル（０．０８４ｍＬ、０．５３ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３６５２７０）をＮ−メチルピロリジノン（２．０ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０８０ｍＬ、０．５３ミリモル）と封管内で合わせた。その混合物を１４０℃まで電子レンジで５分加熱した。続いて、その反応混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色油を得た。この生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを半固体として得た（０．１ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮＯ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３０４．０， ３０６．０； 実測値： ３０３．８， ３０５．８
【０２０７】
工程２．  ８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１６】
2019206584.tif 000017
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）と炭酸カリウム（０．０１８ｇ、０．１３ミリモル）との水（０．５０ｍＬ）中の混合物中で、８−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０２ｇ、０．０６ミリモル）を６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．０２８ｇ、０．０６６ミリモル）と合わせた（ＷＯ２０１３０９７６０１、ｐ．９２）。その反応物を窒素で脱気し、触媒の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．００５ｇ、０．００６ミリモル）を加えた。その反応物を封管内で１００℃まで２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、８３％）を暗色油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５２６．１； 実測値： ５２６．１
【０２０８】
工程３．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
エタノール（３．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを溶解させ、８０℃までオイルバスで１時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で酸性にした。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題物を灰白色非晶質固体として得た（２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３７２．１； 実測値： ３７２．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．４， ３．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０２ − ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）
【０２０９】
実施例２〜４
実施例２〜４の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表１に示す。
【表１】
2019206584.tif 000018
【０２１０】
実施例５．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１７】
2019206584.tif 000019
工程１．  メチルブロモ（ピリジン−２−イル）アセテート
【化１８】
2019206584.tif 000020
メチル２−ピリジルアセテート（５００ｍｇ、３ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｍ７８３０５）とＮ−ブロモスクシンイミド（６００ｍｇ、３ミリモル）の四塩化炭素（５ｍＬ）溶液に、ベンゾイルペルオキシド（８０ｍｇ、０．３ミリモル）を一度に加えた。その反応物を１００℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過して、固体を取り除いた。溶媒を蒸発させて、メチルブロモ（ピリジン−２−イル）アセテートを暗黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ９ＢｒＮＯ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２２９．９， ２３１．９； 実測値 ＝ ２２９．９， ２３１．８
【０２１１】
工程２．  ８−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１９】
2019206584.tif 000021
２−アミノ−６−ブロモフェノール（１００ｍｇ、０．５ミリモル）とメチルブロモ（ピリジン−２−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．５ミリモル）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８０μＬ、０．５ミリモル）とをＮ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）中の混合物を電子レンジにおいて１４０℃で１０分加熱した。その反応物を冷まし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１５ｇ、９０％）を粗生成物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３０４．９ ３０６．９； 実測値 ＝ ３０５．０， ３０７．０
【０２１２】
工程３．  ８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２０】
2019206584.tif 000022
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７ミリモル）との混合物に、８−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０４９ミリモル）と６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２５ｍｇ、０．０５９ミリモル）を溶解させた。その反応物を窒素で脱気し、触媒の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（５ｍｇ、０．００６ミリモル）を加えた。その反応物を１００℃で４時間加熱し、冷まして、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）で精製して、８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテートを白色固体として得た（０．０１５ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５２７．１； 実測値 ５２７．１
【０２１３】
工程４．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２，２，２トリフルオロアセテート
エタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２，２，２トリフルオロアセテート（０．０１５ｇ、０．０２８ミリモル）を溶解させ、８０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、後処理なしに、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）で精製して、表題物を白色固体として得た（０．００４ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３７３．１； 実測値 ＝ ３７３．０
【０２１４】
実施例６．  ２−シクロプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２１】
2019206584.tif 000023
工程１．  エチルブロモ（シクロプロピル）アセテート
【化２２】
2019206584.tif 000024
シクロプロピル酢酸（０．５ｇ、５ミリモル）（Ｏａｋｗｏｏｄカタログ番号００３７１０）の１，２−ジクロロエタン（５．２ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．４６ｍＬ、６．３ミリモル）を室温で滴下した。その反応物を２時間加熱還流してから、室温まで冷まし、その時点で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１２ｇ、６．２７ミリモル）と臭化水素（２μＬ、０．０４ミリモル）（４８％水溶液）を続けて加えた。得られた混合物を２日間、加熱還流した。続いて、その反応混合物を室温まで冷却し、エタノール（４ｍＬ）を加え、その反応物を室温で更に２時間撹拌した。続いて、その反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を四塩化炭素に溶解させ、短いシリカゲルカラムにかけ、濃縮して、エチルブロモ（シクロプロピル）アセテート（０．７０ｇ、７０％）を油として得た。
【０２１５】
工程２．  ２−シクロプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例５と同様の方法を用いて、ただし、エチルブロモ（シクロプロピル）アセテートを用いて、表題の化合物を調製し、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、２−シクロプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを白色非晶質固体として得た（０．００７ｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３３６．１； 実測値 ＝ ３３６．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ８．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１４ − −０．０５ （ｍ， ３Ｈ）
【０２１６】
実施例７．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２３】
2019206584.tif 000025
工程１．  メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセテート
【化２４】
2019206584.tif 000026
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル酢酸（５００ｍｇ、３ミリモル）（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓカタログ番号ＡＭ−１００５）と硫酸（２０μＬ、０．４ミリモル）とのメタノール（１０μＬ）中の混合物を１２時間、加熱還流した。続いて、その混合物を冷却し、濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセテート（５１０ｍｇ、１００％）を粗生成物として得た。
【０２１７】
工程２．  メチルブロモ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート
【化２５】
2019206584.tif 000027
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３ミリモル）のテトラヒドロフランた（５ｍＬ）溶液に、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２ｍＬ、３ミリモル）を−７８℃で滴下した。その反応混合物を３０分撹拌してから、メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセテート（５００ｍｇ、３ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解させた冷溶液（５ｍＬ）に加えた。その混合物を１時間撹拌してから、クロロトリメチルシラン（０．４ｍＬ、３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温まで１時間昇温し、−７８℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６ｇ、３ミリモル）を加えた。その反応物を室温まで昇温し、更に２時間撹拌した。その懸濁液をシリカゲルパッドでろ過し、その固体をエチルエーテルで洗浄した。その有機溶液を濃縮して、粗メチルブロモ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートを油として得た（０．３０ｇ、４０％）。
【０２１８】
工程３．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例５と同様の方法を用いて、ただし、メチルブロモ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートを用いて、表題の化合物を白色非晶質固体として調製した（０．００８ｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３８０．１； 実測値＝ ３８０．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ − ６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．２６ （ｍ， ４Ｈ）
【０２１９】
実施例８．  ２−エチル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２６】
2019206584.tif 000028
工程１．  ２−エチル−４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２７】
2019206584.tif 000029
実施例４の２−エチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、鉱油中の水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、その混合物を１０分撹拌した。ヨウ化メチル（４μＬ、０．０６ミリモル）を加え、その混合物を更に３０分撹拌した。続いて、その反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗２−エチル−４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンをガラス質物として得た（２０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４９２．１； 実測値＝ ４９１．９
【０２２０】
工程２．  ２−エチル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
エタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、粗２−エチル−４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）を溶解させ、その反応混合物を８０℃で１時間加熱した。続いて、その反応混合物を、後処理なしに、Ｃ−１８カラムの分取ＬＣ−ＭＳ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）で精製して、２−エチル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを白色固体として得た（６ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３３８．１； 実測値＝ ３３８．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０２２１】
実施例９．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２８】
2019206584.tif 000030
工程１．  ８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２９】
2019206584.tif 000031
封管内で、２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノール（０．１ｇ、０．４ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号６５３７０５）とエチル２−ブロモ−３−メチルブタノエート（０．１１ｍＬ、０．６９ミリモル）（Ａｌｐｈａカタログ番号Ｂ２２５２５）をＮ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ）中で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１４ｍＬ、０．９２ミリモル）と合わせた。その反応混合物を１４０℃まで電子レンジで１５分加熱した。続いて、その反応混合物を冷却し、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色油を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを半固体として得た（０．０３ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３００．１， ３０２．１； 実測値 ＝ ３００．０， ３０２．０
【０２２２】
工程２．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３０】
2019206584.tif 000032
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．８４ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０３１ｇ、０．２２ミリモル）の中で、８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．１ミリモル）を６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．０４３ｇ、０．１０ミリモル）と合わせた。その反応物を窒素で脱気し、触媒の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．００９ｇ、０．０１ミリモル）を加えた。その反応物を封管内で１００℃まで２時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを暗色油として得た（０．０３ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５２２．１； 実測値＝ ５２２．１
【０２２３】
工程３．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
エタノール（５．１ｍＬ）と水（１．７ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を溶解させ、８０℃までオイルバスで１時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡで酸性にした。粗生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（０．０２ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６８．１； 実測値 ＝ ３６８．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２２４】
実施例９Ａ．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１）
実施例９Ｂ．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー２）
【化３１】
2019206584.tif 000033
実施例９のエナンチオマーは、下記のキラル分離条件を用いて、分取キラルカラムクロマトグラフィーによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  Ｃ−２  ５μｍ、２１、２×２５０ｍｍ、移動相：３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、グラジエント条件：アイソクラティック、１４ｍＬ／分、充填量：９００μＬ中に１．０ｍｇ、実行時間：１７分、ピーク時間：１１．０分及び１４．４分
【０２２５】
実施例９Ａ、ピーク１（１１．０分）、固体残渣： ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６８．１； 実測値 ＝ ３６８．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２２６】
実施例９Ｂ、ピーク２（１４．４）、固体残渣： ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６８．１； 実測値 ＝ ３６８．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２２７】
実施例１０．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３２】
2019206584.tif 000034
実施例１０の化合物は、実施例８の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成した。 ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８２．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２２８】
実施例１１．  ［２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸
【化３３】
2019206584.tif 000035
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセテート
【化３４】
2019206584.tif 000036
実施例１０の８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、２６ミリモル）に室温で窒素下において溶解させた。鉱油中の水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．６０ミリモル）を加え、その反応物を１５分撹拌した。続いて、酢酸，ブロモ−，１，１−ジメチルエチルエステル（０．１１ｍＬ、０．７５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、その反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を半固体として得た。その粗生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセテートをガラス質物として得た（０．１５ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮＯ５に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４１４．１， ４１６．１； 実測値 ＝ ３５８．１， ３６０．１ （Ｍ＋Ｈ−ｔブチル）
【０２２９】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセテート
【化３５】
2019206584.tif 000037
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）と水（０．６１ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０２２ｇ、０．１６ミリモル）の中で、ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセテート（０．０３０ｇ、０．０７２ミリモル）を６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．０３１ｇ、０．０７２ミリモル）と合わせた。その混合物を窒素で脱気し、触媒の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．００６ｇ、０．００８ミリモル）を加えた。その反応混合物を封管内で１００℃まで１時間加熱した。続いて、その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセテートを暗色油として得た（０．０４ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ３Ｏ８Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ６３６．２； 実測値 ＝ ６３６．２
【０２３０】
工程３．  ［２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸
エタノール（３．７ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセテート（０．０４ｇ、０．０６ミリモル）を溶解させた。その混合物を８０℃までオイルバスで１時間加熱し、室温まで冷まし、ＴＦＡで酸性にした。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題物を灰白色非晶質固体として得た（０．０２ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ６に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４２６．１； 実測値 ＝ ４２６．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０２３１】
実施例１２．  ２−［２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３６】
2019206584.tif 000038
工程１．  ２−（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸
【化３７】
2019206584.tif 000039
実施例１１のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセテート（０．１９０ｇ、０．４５９ミリモル）を塩化メチレン（３．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に室温で２時間溶解させた。その反応混合物を真空濃縮して、粗２−（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（０．１６３ｇ、１００％）を油として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮＯ５に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３５８．１， ３６０．１； 実測値 ＝ ３５８．０， ３６０．０
【０２３２】
工程２．  ２−（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３８】
2019206584.tif 000040
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）とメタノール（０．３５ｍＬ、０．７０ミリモル）中の２．０Ｍメチルアミンに、２−（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（０．０５ｇ、０．１ミリモル）を溶解させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．０６４ｇ、０．１７ミリモル）（Ｏａｋｗｏｏｄカタログ番号０２３９２６）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌してから、酢酸エチルと水に分配した。その有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗２−（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを油として得た（０．０５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３７１．１， ３７３．１； 実測値 ＝ ３７１．０， ３７３．０
【０２３３】
工程３．  ２−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３９】
2019206584.tif 000041
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）と水（０．６１ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０２２ｇ、０．１６ミリモル）の中で、２−（８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０２７ｇ、０．０７２ミリモル）を６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．０３１ｇ、０．０７２ミリモル）と合わせた。その混合物を窒素で脱気し、触媒の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．００６ｇ、０．００８ミリモル）を加えた。続いて、その反応混合物を封管内で１００℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗２−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを暗色油として得た（０．０３５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ４Ｏ７Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５９３．１； 実測値 ＝ ５９３．２
【０２３４】
工程４．  ２−［２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
エタノール（３．７ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、２−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０３５ｇ、０．０５９ミリモル）を溶解させ、８０℃までオイルバスで１時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡで酸性にした。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（０．０１５ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ５に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４３９．１； 実測値 ＝ ４３９．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ − ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０２３５】
実施例１３〜１６
実施例１３〜１６の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表２に示す。
【表２】
2019206584.tif 000042
【０２３６】
実施例１７．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
【化４０】
2019206584.tif 000043
工程１．  ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル
【化４１】
2019206584.tif 000044
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３４４５７５）と塩化第二鉄（１００ｍｇ、０．９ミリモル）と酢酸（２０ｍＬ）との混合物に、臭素（５００ｍｇ、３ミリモル）を室温で加えた。その反応混合物を５０℃まで２時間加熱し、室温まで冷まし、水（１００ｍＬ）を加えた。ゆっくり形成された沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（０．５０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ４ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２４２．９， ２４４．９； 実測値 ＝ ２４２．９， ２４４．９
【０２３７】
工程２．  ３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化４２】
2019206584.tif 000045
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（４００ｍｇ、２ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）に加えた混合物に、鉄粉（３００ｍｇ、５ミリモル）を加えた。続いて、その混合物を窒素で脱気し、一晩、室温で撹拌した。その反応混合物を濃縮して、酢酸を除去し、その残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを暗色固体として得た（２５０ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２Ｏに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２１２．９， ２１４．９； 実測値 ＝ ２１２．９， ２１４．９
【０２３８】
工程３．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて、表題の化合物を調製し、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルを白色非晶質固体として得た（０．００７ｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６３．１； 実測値＝ ３６３．０． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ − ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．９ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２３９】
実施例１８．  ２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
【化４３】
2019206584.tif 000046
工程１．  ８−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
【化４４】
2019206584.tif 000047
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の中で、実施例１７の８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０７ミリモル）混合物に、鉱油中の水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。その反応混合物を５分撹拌し、ヨウ化メチル（５．１μＬ、０．０８１ミリモル）を加え、その反応混合物を更に１時間撹拌した。続いて、その反応物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗８−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルをガラス質物として得た（０．０２０ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３０９．１， ３１１．１； 実測値 ＝ ３０８．９， ３１０．７
【０２４０】
工程２．  ２−イソプロピル−４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
【化４５】
2019206584.tif 000048
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．９ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）に、８−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．０５１ミリモル）と６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２６ｍｇ、０．０６１ミリモル）を溶解させ、その混合物を窒素で脱気した。触媒の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（５ｍｇ、０．００６ミリモル）を加え、その混合物を１００℃で４時間加熱した。続いて、その反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗２−イソプロピル−４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルをガラス質物として得た（０．０２７ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５３１．１； 実測値 ＝ ５３１．２
【０２４１】
工程３．  ２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
エタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、２−イソプロピル−４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（０．０２７ｇ、０．０５１ミリモル）を溶解させた。続いて、その混合物を８０℃で１時間加熱した。その反応混合物を、後処理なしに、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（０．００５ｇ、２６％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３７７．１； 実測値 ＝ ３７７．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ − ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２４２】
実施例１９．  ２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
【化４６】
2019206584.tif 000049
エタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、実施例１８の２−イソプロピル−４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルを溶解させた。続いて、その混合物を８０℃で４時間加熱した。その反応混合物を、後処理なしに、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（０．００７ｇ、２０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１； 実測値 ＝ ３９５．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２４３】
実施例２０．  ２−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
【化４７】
2019206584.tif 000050
工程１．  ８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
【化４８】
2019206584.tif 000051
８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（実施例１８から得たもの、３０ｍｇ、０．１ミリモル）の濃塩酸（１ｍＬ、３０ミリモル）溶液を１００℃で１０時間加熱した。その反応混合物を冷却し、真空濃縮してから、水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を固体残渣として得た（３０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３１４．０， ３１６．０； 実測値 ＝ ３１３．９， ３１５．９
【０２４４】
工程２．  ８−ブロモ−２−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
【化４９】
2019206584.tif 000052
８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（５４ｍｇ、０．１４ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ミリモル）を加えた。メチルアミンのエタノール溶液（３Ｍ、４８μＬ、０．１４ミリモル）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。続いて、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗８−ブロモ−２−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミドをガラス質物として得た（３０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３２７．１， ３２９．１； 実測値 ＝ ３２７．０， ３２９．０
【０２４５】
工程３．  ２−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程２から得た８−ブロモ−２−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミドを用いて、表題の化合物を調製し、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、２−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミドを白色非晶質固体として得た（５ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１； 実測値 ＝ ３９５．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２４６】
実施例２１．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５０】
2019206584.tif 000053
実施例２１の化合物は、実施例９化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成した。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８３．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２４７】
実施例２２．  ４−（２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化５１】
2019206584.tif 000054
工程１．  ８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
【化５２】
2019206584.tif 000055
トルエン（４００μＬ、０．７ミリモル）中の２．０Ｍボラン−硫化ジメチル複合体（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号１９４８２４）を、実施例９の８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の混合物に室温で滴下してから、その混合物を６０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、６０℃で更に３０分加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを透明な油として得た（７０ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２８６．１， ２８８．１； 実測値 ＝ ２８６．０， ２８８．０
【０２４８】
工程２．  ４−（２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得た８−ブロモ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを用いて、表題の化合物を調製し、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、４−（２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを白色非晶質固体として得た（５ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６８．１； 実測値 ＝ ３６８．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０２４９】
実施例２３〜２４
実施例２３〜２４の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表３に示す。
【表３】
2019206584.tif 000056
【０２５０】
実施例２４Ａ．  ６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１）
実施例２４Ｂ．  ６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー２）
【化５３】
2019206584.tif 000057
下記の条件を用いて、実施例２４のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ−４、５μｍ、２１．２×２５ｍｍ、移動相：３０％エタノール含有ヘキサン、グラジエント：１８ｍＬ／分、充填量：１８００μＬに２ｍｇ、実行時間：２８分、ピーク保持時間：２０．９分及び２４．０分
【０２５１】
実施例２４Ａ、ピーク１（２０．９分）、固体残渣： ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１； 実測値： ４０２．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）
【０２５２】
実施例２４Ｂ、ピーク２（２４．０分）、固体残渣： ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１； 実測値： ４０２．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）
【０２５３】
実施例２５．  ２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５４】
2019206584.tif 000058
工程１．  メチルブロモ（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセテート
【化５５】
2019206584.tif 000059
メチル（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．５ミリモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓカタログ番号３０４７８）とＮ−ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ、０．５ミリモル）の四塩化炭素（０．７ｍＬ）溶液を１００℃まで１時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗メチルブロモ（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセテートを淡黄色半固体として得た（１２０ｍｇ、９０％）。
【０２５４】
工程２．  ２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得たメチルブロモ（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセテートを用いて、表題の化合物を調製し、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを白色非晶質固体として得た（４ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦＮ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４５４．１； 実測値 ＝  ４５４．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）
【０２５５】
実施例２６．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５６】
2019206584.tif 000060
工程１．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５７】
2019206584.tif 000061
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（０．０８１ｇ、０．２０ミリモル）（ＷＯ２０１３０９７６０１）を用いて、表題の化合物を油として調製した。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４９９．２； 実測値 ＝ ４９９．２
【０２５６】
工程２．  ２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
塩化メチレンとＴＦＡとの混合物（２：１）に、２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを溶解させ、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮して、油性残渣を得た。この残渣をエタノール（３ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１ｍＬ）に溶解させ、その混合物を一晩、室温で撹拌した。続いて、その混合物を真空濃縮して、ガラス質の残渣を得た。この生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（２５ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６９．１； 実測値 ＝ ３６９．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２５７】
実施例２７．  ６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５８】
2019206584.tif 000062
実施例２７の化合物は、実施例９の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成して、白色非晶質固体を得た（１５ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５４．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ − ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）
【０２５８】
実施例２８．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５９】
2019206584.tif 000063
工程１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェノール
【化６０】
2019206584.tif 000064
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中のフッ化セシウム（１．５ｇ、１０ミリモル）の中で、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（１．０ｇ、４．６ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３０９８７７）を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．０ミリモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓカタログ番号３８２９６）と合わせた。その混合物を窒素で脱気し、触媒の４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム（２：１）（０．１ｇ、０．２ミリモル）を加え、その混合物を封管内で１００℃まで１時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色油を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た（０．２０ｇ、２０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２２０．１； 実測値 ＝２２０．１
【０２５９】
工程２．  ２−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロフェノール
【化６１】
2019206584.tif 000065
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェノール（０．１０ｇ、０．４６ミリモル）を酢酸（３．９ｍＬ）に溶解させ、水（０．５６ｍＬ）中の塩化第二鉄（０．０１ｇ、０．０９ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で撹拌してから、酢酸（２ｍＬ）中の臭素（０．０７３ｇ、０．４６ミリモル）を加えた。得られた混合物を更に２時間、室温で撹拌してから、水で希釈して、スラリーを得た。このスラリーをろ過し、その固体を水で洗浄し、乾燥した。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、２−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロフェノールを半固体として得た（０．１２ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２９８．１， ３００．１； 実測値 ＝ ２９７．９， ２９９．９
【０２６０】
工程３．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程２から得た２−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロフェノールを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（１８ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４１８．２； 実測値 ＝ ４１８．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）
【０２６１】
実施例２９．  ６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６２】
2019206584.tif 000066
実施例２９の化合物は、実施例９及び２６の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成して、表題の化合物を非晶質の白色固体として得た（２２ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５５．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）
【０２６２】
実施例３０．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化６３】
2019206584.tif 000067
工程１．  メチル１−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
【化６４】
2019206584.tif 000068
メチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（４０ｍｇ、０．４ミリモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓカタログ番号３０２１１）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．９４ミリモル）を加えた。１０分後、１５−クラウン−５（５μＬ、０．０２ミリモル）と１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．４ミリモル）（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａカタログ番号ＡＫ−３５７５４）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌してから、メタノール（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、メチル１−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレートを半固体として得た（５０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯ５に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３１６．１， ３１８．１； 実測値 ＝ ３１５．９， ３１８．０
【０２６３】
工程２．  ８−ブロモスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化６５】
2019206584.tif 000069
メチル１−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（５０ｍｇ、０．２ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）に加えた混合物に、鉄粉（４０ｍｇ、０．８ミリモル）を加え、その物質を窒素で脱気した。その反応混合物を６０℃で２時間加熱してから、濃縮して、酢酸を除去した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗８−ブロモスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンを得た（４０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮＯ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２５４．１， ２５６．１； 実測値 ＝ ２５３．９， ２５６．０
【０２６４】
工程３．  ８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化６６】
2019206584.tif 000070
１−ブタノール（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）中のフッ化セシウム（２６ｍｇ、０．１７ミリモル）との混合物に、８−ブロモスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン（１３ｍｇ、０．０５０ミリモル）と６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２６ｍｇ、０．０６０ミリモル）を溶解させた。続いて、その反応混合物を窒素で脱気し、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム（２：１）（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）を加えた。得られた混合物を１００℃まで３時間加熱した。続いて、この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンを半固体として得た（２０ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４７６．１； 実測値 ＝ ４７６．１
【０２６５】
工程４．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
エタノール（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に、８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンを溶解させ、得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。続いて、その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（７ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３２２．１； 実測値 ＝ ３２２．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ − ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）
【０２６６】
実施例３１．  ２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６７】
2019206584.tif 000071
実施例３１の化合物は、実施例１の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成して、表題の化合物を非晶質の白色固体として得た（１５ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２４．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）
【０２６７】
実施例３２．  ３，３−ジメチル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2019206584.tif 000072
工程１．  メチル２−［（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパノエート
【化６９】
2019206584.tif 000073
１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．４ミリモル）とメチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（９０ｍｇ、０．６ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ８７５４）のＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８３ミリモル）を加え、得られた溶液を１００℃まで一晩加熱した。続いて、その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗残渣を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、メチル２−［（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパノエートを半固体として得た（５０ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３１７．１， ３１９．１； 実測値 ＝ ３１７．０， ３１９．０
【０２６８】
工程２．  ３，３−ジメチル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３０の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得たメチル２−［（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパノエートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（４ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３２３．１； 実測値 ＝ ３２３．１
【０２６９】
実施例３３〜３４
実施例３３〜３４の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表４に示す。
【表４】
2019206584.tif 000074
【０２７０】
実施例３５．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７０】
2019206584.tif 000075
工程１．  エチルブロモ（シクロペンチル）アセテート
【化７１】
2019206584.tif 000076
シクロペンタン酢酸（０．５ｇ、４ミリモル）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒカタログ番号Ａ１５６９６）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．３５ｍＬ、４．８ミリモル）を室温で滴下した。その反応混合物を２時間加熱還流してから、室温まで冷却し、その時点に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８５０ｍｇ、４．８ミリモル）と臭化水素（５μＬ、０．０９ミリモル）（４８％水溶液）を続けて加えた。続いて、この混合物を２日間加熱還流した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、エタノール（５ｍＬ、８０ミリモル）を加え、得られた混合物を更に２時間、室温で撹拌した。続いて、その反応混合物を濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を四塩化炭素に懸濁し、短いシリカゲルパッドにかけ、濃縮して、粗エチルブロモ（シクロペンチル）アセテートを油として得た（０．８ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１６ＢｒＯ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２３５．１； 実測値 ＝ ２３５．１
【０２７１】
工程２．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得たエチルブロモ（シクロペンチル）アセテートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（８ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９４．１； 実測値 ＝ ３９４．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．１８ （ｍ， ８Ｈ）
【０２７２】
実施例３５Ａ．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１）
実施例３５Ｂ．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー２）
【化７２】
2019206584.tif 000077
実施例３５の化合物のエナンチオマーは、下記の条件を用いて、キラルカラムＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ−４、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ、移動相：６０％エタノール含有ヘキサン、グラジエント：１８ｍＬ／分、アイソクラティック、充填量：９００μＬに１ｍｇ、実行時間：１１分、保持時間：７．７分及び８．７分
【０２７３】
実施例３５Ａ、ピーク１（７．７分）： ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９４．１； 実測値 ＝ ３９４．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．１８ （ｍ， ８Ｈ）
【０２７４】
実施例３５Ｂ、ピーク２（８．７分）： ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９４．１； 実測値 ＝ ３９４．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．１８ （ｍ， ８Ｈ）
【０２７５】
実施例３６．  ６−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７３】
2019206584.tif 000078
工程１．  ８−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７４】
2019206584.tif 000079
８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（実施例２０から得たもの、１００ｍｇ、０．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ミリモル）溶液を０℃まで冷却したものに、イソブチルクロロフォーメート（５０μＬ、０．３８ミリモル）を滴下した。得られた混合物を２時間撹拌してから、ナトリウムテトラヒドロボレート（４０ｍｇ、１ミリモル）を水（４ｍＬ）に加えて撹拌した溶液に、０℃で加えた。この混合物を室温まで昇温し、更に１８時間撹拌した。続いて、１Ｎ  ＨＣｌを用いて、その混合物を酸性にし、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを半固体として得た（８０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３００．１， ３０２．１； 実測値 ＝ ３００．０， ３０２．１
【０２７６】
工程２．  ６−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１の８−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（５０ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６８．１； 実測値 ＝ ３６８．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ − ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ − ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）
【０２７７】
実施例３７．  ２−イソプロピル−６−（メトキシメチル）−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７５】
2019206584.tif 000080
工程１．  ８−ブロモ−２−イソプロピル−６−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７６】
2019206584.tif 000081
実施例３６の８−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０７ミリモル）のメタノール（２ｍＬ、５０ミリモル）溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．０７ミリモル）で処理し、得られた混合物を電子レンジで９０℃にて４０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８−ブロモ−２−イソプロピル−６−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを透明な油として得た（２０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＯ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３１４．１， ３１６．１； 実測値 ＝ ３１４．０， ３１６．１
【０２７８】
工程２．  ２−イソプロピル−６−（メトキシメチル）−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得た８−ブロモ−２−イソプロピル−６−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（６ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３８２．１； 実測値 ＝ ３８２．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２７９】
実施例３８．  ６−（アミノメチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７７】
2019206584.tif 000082
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル［（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチル］カルバメート
【化７８】
2019206584.tif 000083
８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（実施例１７から得たもの、１００ｍｇ、０．３ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｍｇ、０．７ミリモル）と塩化ニッケル六水和物（８ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えてから、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（９０ｍｇ、２ミリモル）を少しずつ加えた。得られた黒色溶液を０℃で３０分撹拌してから、室温まで昇温し、一晩撹拌した。続いて、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１０ｍｇ、０．１ミリモル）を加え、その混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、１０％クエン酸で洗浄してから、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチル］カルバメートを半固体として得た（１００ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９９．１， ４０１．１； 実測値 ＝ ３９９．１， ４０１．０
【０２８０】
工程２  ６−（アミノメチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得たｔｅｒｔ−ブチル［（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチル］カルバメートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ３に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６７．１； 実測値 ＝ ３６７．２
【０２８１】
実施例３９．  Ｎ−｛［２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］メチル｝エタンスルホンアミド
【化７９】
2019206584.tif 000084
工程１．  ６−（アミノメチル）−２−イソプロピル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンハイドロクロライド
【化８０】
2019206584.tif 000085
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素に、実施例３８のｔｅｒｔ−ブチル［（２−イソプロピル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２ミリモル）を室温で溶解させ、その混合物を２時間撹拌した。続いて、その反応物を濃縮して、粗６−（アミノメチル）−２−イソプロピル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンハイドロクロライドを白色塩として得た（１００ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５２１．１； 実測値 ＝ ５２１．２
【０２８２】
工程２．  Ｎ−［（２−イソプロピル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチル］エタンスルホンアミド
【化８１】
2019206584.tif 000086
６−（アミノメチル）−２−イソプロピル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンハイドロクロライド（１６ｍｇ、０．０２９ミリモル）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（８μＬ、０．０６ミリモル）溶液に、エタンスルホニルクロライド（４．１ｍｇ、０．０３２ミリモル）を０℃で加え、その混合物を０℃で３０分撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。続いて、その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗Ｎ−［（２−イソプロピル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチル］エタンスルホンアミドを半固体として得た（１５ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ６１３．１； 実測値 ＝ ６１３．２
【０２８３】
工程３．  Ｎ−｛［２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］メチル｝エタンスルホンアミド
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程２から得たＮ−［（２−イソプロピル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチル］エタンスルホンアミドを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（６ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４５９．１．１； 実測値＝ ４５９．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２８４】
実施例４０〜４１
実施例４０〜４１の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表５に示す。
【表５】
2019206584.tif 000087
【０２８５】
実施例４２．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８２】
2019206584.tif 000088
実施例４２の化合物は、実施例３５及び２６の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成して、表題の化合物を非晶質の白色固体として得た（５０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３９５．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．１９ （ｍ， ８Ｈ）
【０２８６】
実施例４２Ａ．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１）
実施例４２Ｂ．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー２）
【化８３】
2019206584.tif 000089
工程１．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８４】
2019206584.tif 000090
実施例４２の条件と同様の方法を用いて、中間生成物２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを１対のエナンチオマーとして調製した。下記の条件を用いて、これらのエナンチオマーをキラルカラムＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ−４、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ、移動相：６０％エタノール含有ヘキサン、グラジエント：１８ｍＬ／分、アイソクラティック、充填量：９００μＬに１ｍｇ、実行時間：７分、保持時間：２．９分及び５．０分
【０２８７】
中間体ピーク１（２．９分）： ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５２５．１； 実測値 ＝ ５２５．２
【０２８８】
中間体ピーク２（５．０分）： ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５２５．１； 実測値 ＝ ５２５．２
【０２８９】
工程２．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例４２の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１の精製エナンチオマーを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た。
【０２９０】
実施例４２Ａ、ピーク１： ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１； 実測値 ＝ ３９５．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．１９ （ｍ， ８Ｈ）
【０２９１】
実施例４２Ｂ、ピーク２： ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１； 実測値 ＝ ３９５．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．１９ （ｍ， ８Ｈ）
【０２９２】
実施例４３．  ６−（２−フリル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８５】
2019206584.tif 000091
実施例４３の化合物は、実施例２８の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成して、表題の化合物を非晶質の白色固体として得た（１５ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４０４．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０２９３】
実施例４４．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８６】
2019206584.tif 000092
工程１．  ２−［２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化８７】
2019206584.tif 000093
２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノール（２．０ｇ、１１ミリモル）（ＴＣＩカタログ番号Ａ２１９８）の酢酸（４０．０ｍＬ）溶液に、無水フタル酸（１．７ｇ、１２ミリモル）を加え、得られた混合物を１２０℃まで１８時間加熱した。続いて、その反応物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いで、ゆっくり沈殿物を形成させた。この固体を回収し、乾燥して、２−［２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄褐色結晶性固体として得た（３．０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１２ＮＯ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３１８．１； 実測値 ＝ ３１８．０
【０２９４】
工程２．  ２−［３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化８８】
2019206584.tif 000094
２−［２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．２ｇ、１０．ミリモル）の酢酸（１６０ｍＬ）溶液と水（３２ｍＬ）中の塩化第二鉄（０．３ｇ、２ミリモル）に、酢酸（２ｍＬ）中の臭素（０．５２ｍＬ、１０ミリモル）を室温で加えた。その反応混合物を２時間撹拌してから、水で希釈して、スラリーを得た。その固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、２−［３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを灰白色粉末として得た（３．１ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９６．１， ３９８．１； 実測値 ＝ ３９６．０， ３９８．０
【０２９５】
工程３．  ２−アミノ−６−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノール
【化８９】
2019206584.tif 000095
２−［３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．０ｇ、７．６ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．４８ｍＬ、１５ミリモル）を室温で加えた。その反応物を室温で１５分撹拌し、スラリーを形成せた。続いて、その混合物を１００℃まで１８時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過し、その母液を真空濃縮して、半固体残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに懸濁し、ろ過し、濃縮して、２−アミノ−６−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノールを粘性油として得た（１．８ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ９ＢｒＮＯ３Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２６６．１， ２６８．１； 実測値 ＝ ２６５．９， ２６７．９
【０２９６】
工程４．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得た２−アミノ−６−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノールを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（５５ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４１６．１； 実測値 ＝ ４１６．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２９７】
実施例４４Ａ．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例４４Ｂ．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化９０】
2019206584.tif 000096
実施例４４の化合物のエナンチオマーは、下記の条件を用いて、分取キラルカラムクロマトグラフィーによって分離した。カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ−４、５μｍ、２１、２×２５０ｍｍ、移動相：８０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、グラジエント条件：アイソクラティック、１８ｍＬ／分、充填量：９００μＬに１．５ｍｇ、実行時間：１７分、ピーク保持時間：１１．６分及び１４．８分
【０２９８】
実施例４４Ａ、ピーク１（１１．６分）、固体残渣： ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４１６．１； 実測値 ＝ ４１６．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０２９９】
実施例４４Ｂ、ピーク２（１４．８分）、固体残渣： ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４１６．１； 実測値 ＝ ４１６．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０３００】
実施例４５〜４７
実施例４５〜４７の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表６に示す。
【表６】
2019206584.tif 000097
【０３０１】
実施例４７Ａ．  ２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例４７Ｂ．  ２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化９１】
2019206584.tif 000098
実施例４７の化合物のエナンチオマーは、下記の条件を用いて、分取キラルカラムクロマトグラフィーによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５μｍ、２１、２×２５０ｍｍ、移動相：８０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、グラジエント条件：アイソクラティック、８ｍＬ／分、充填量：９００μＬに１６．０ｍｇ、実行時間：７０分、ピーク保持時間：２７．３分及び５１．３分
【０３０２】
実施例４７Ａ、ピーク１（２７．３分）： ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４３０．１； 実測値 ＝ ４３０．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０３０３】
実施例４７Ｂ、ピーク２（５１．３分）： ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４３０．１； 実測値 ＝ ４３０．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０３０４】
実施例４８〜４９
実施例４８〜４９の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表７に示す。
【表７】
2019206584.tif 000099
【０３０５】
実施例５０．  ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化９２】
2019206584.tif 000100
６−アセチル−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例４９から得たもの、０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）をメタノール（５．０ｍＬ）に室温で溶解させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２６ミリモル）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、その生成物を、後処理なしに、Ｃ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（２５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３８２．１； 実測値： ３８２．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０３０６】
実施例５１．  ６−（エチルスルホニル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化９３】
2019206584.tif 000101
工程１．  ４−（エチルチオ）フェノール
【化９４】
2019206584.tif 000102
４−メルカプトフェノール（０．５ｇ、４ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号５５９９３８−５）をアセトン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．６８４ｇ、４．９５ミリモル）とヨードエタン（０．３９６ｍＬ、４．９５ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。その有機層を真空濃縮して、黄色油を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、４−（エチルチオ）フェノールを透明な油として得、これを静置して結晶化した（０．５ｇ、８０％）。
【０３０７】
工程２．  ４−（エチルスルホニル）フェノール
【化９５】
2019206584.tif 000103
４−（エチルチオ）フェノール（０．５０ｇ、３．２ミリモル）のエタノール（１０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）溶液に、オキソン（０．９９ｇ、６．５ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２２８０３−６）を室温で少しずつ加えた。その反応混合物を１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、４−（エチルスルホニル）フェノールを半固体として得た（０．５８ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ 計算値Ｃ８Ｈ１１Ｏ３Ｓに対する （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ １８７．０； 実測値： １８７．０
【０３０８】
工程３．  ４−（エチルスルホニル）−２−ニトロフェノール
【化９６】
2019206584.tif 000104
４−（エチルスルホニル）フェノール（０．５ｇ、３ミリモル）の酢酸（９ｍＬ）中の混合物に、硝酸（０．１ｍＬ、３ミリモル）を室温で加えた。その混合物を８０℃まで３時間加熱してから、室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をエチルエーテルから結晶化して、４−（エチルスルホニル）−２−ニトロフェノールを淡黄色固体として得た（０．５９ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１０ＮＯ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２３２．１； 実測値： ２３２．０
【０３０９】
工程４．  ２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−６−ニトロフェノール
【化９７】
2019206584.tif 000105
４−（エチルスルホニル）−２−ニトロフェノール（０．６ｇ、２ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）溶液と水（０．３ｍＬ）中の塩化第二鉄（０．０８ｇ、０．５ミリモル）に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．４１ｇ、２．６ミリモル）を室温で加え、得られた混合物を４時間撹拌した。続いて、この混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、スラリーを形成させた。その固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−６−ニトロフェノールを灰白色粉末として得た（０．７２ｇｍ、８０％）。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ９ＢｒＮＯ５に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３１０．０， ３１２．０； 実測値： ３１０．０， ３１１．９
【０３１０】
工程５．  ２−アミノ−６−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノール
【化９８】
2019206584.tif 000106
２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−６−ニトロフェノール（０．２０ｇ、０．６４ミリモル）をエタノール（７．０ｍＬ、１２０ミリモル）に溶解させ、窒素で脱気し、ラネーニッケル（７５ｍｇ）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。その混合物をデカントで固体から移し取り、真空濃縮して、２−アミノ−６−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノールをガラス質物として得た（０．１１ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ３Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２８０．１， ２８２．１； 実測値： ２８０．０， ２８２．０
【０３１１】
工程６．  ６−（エチルスルホニル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例４４の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程５から得た２−アミノ−６−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノールを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（２５ｍｇ、２０％）。 ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４３０．１； 実測値 ４３０．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．９５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｑ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）
【０３１２】
実施例５２〜５６
実施例５２〜５６の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表８に示す。
【表８−１】
2019206584.tif 000107
【表８−２】
2019206584.tif 000108
【０３１３】
実施例５７．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化９９】
2019206584.tif 000109
工程１．  １−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン
【化１００】
2019206584.tif 000110
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（２ｇ、９ミリモル）（Ｏａｋｗｏｏｄカタログ番号００９２８８）の硫酸（１０ｍＬ）溶液に、臭素（１ｇ、９ミリモル）を滴下してから、硝酸（０．４２ｍＬ、１０．ミリモル）を滴下した。得られた混合物を８０℃まで５時間加熱してから、冷却し、氷に注いだ。その水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、１−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼンをガラス質物として得た（０．８０ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２９８．１， ３００．１； 実測値 ２７７．９， ２９９．７
【０３１４】
工程２．  メチル１−［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノキシ］シクロプロパンカルボキシレート
【化１０１】
2019206584.tif 000111
メチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（４０ｍｇ、０．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．９ミリモル）を加えた。１０分後、１５−クラウン−５（１０μＬ、０．０５ミリモル）と１−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。この混合物を一晩、室温で撹拌してから、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、メチル１−［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノキシ］シクロプロパンカルボキシレートをガラス質物として得た（４５ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ７Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９４．１， ３９６．１； 実測値 ３９３．７， ３９５．８
【０３１５】
工程３．  ８−ブロモ−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化１０２】
2019206584.tif 000112
メチル１−［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノキシ］シクロプロパンカルボキシレート（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、鉄粉（２０ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。その反応物を６０℃で３時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、ろ過し、濃縮した。続いて、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８−ブロモ−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンを粗物質として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３３２．０， ３３４．０； 実測値 ３３１．８， ３３３．８
【０３１６】
工程４．  ８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
実施例４４の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程３から得た８−ブロモ−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（１０ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ 計算値Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓに対する （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４００．１； 実測値 ＝ ４００．０
【０３１７】
実施例５８．  ３，３−ジメチル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０３】
2019206584.tif 000113
工程１．  メチル２−｛［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルプロパノエート
【化１０４】
2019206584.tif 000114
実施例５７から得た１−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）とメチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（５０ｍｇ、０．３ミリモル）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ８７５４）と重炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．５ミリモル）とのＮ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）中の混合物を一晩、１００℃で加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、メチル２−｛［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルプロパノエートをガラス質物として得た（６０ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１， ３９７．１； 実測値 ＝ ３９５．０， ３９７．０
【０３１８】
工程２．  ３，３−ジメチル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
実施例５７の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程１から得たメチル２−｛［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルプロパノエートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（１２ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４０１．１； 実測値 ＝ ４０１．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）
【０３１９】
実施例５９〜６２
実施例５９〜６２の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表９に示す。
【表９】
2019206584.tif 000115
【０３２０】
実施例６３．  ４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化１０５】
2019206584.tif 000116
工程１．  １−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン
【化１０６】
2019206584.tif 000117
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（２ｇ、９ミリモル）の硫酸（１０ｍＬ）及び臭素（１ｇ、９ミリモル）溶液に、硝酸（０．４２ｍＬ、１０．ミリモル）を滴下し、その反応物を８０℃まで５時間加熱した。その反応物を室温まで冷まし、氷に注いだ。その水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、１−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼンを白色固体として得た（０．８０ｇ、３０％）。
【０３２１】
工程２．  メチル１−［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノキシ］シクロプロパンカルボキシレート
【化１０７】
2019206584.tif 000118
メチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、４．７ミリモル）を０℃で加えた。５分後、１−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン（２５０ｍｇ、０．８４ミリモル）を加え、その反応物を０℃で１時間撹拌した。その反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、メチル１−［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノキシ］シクロプロパンカルボキシレートを黄色油として得た（０．１０ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ７Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３９４．０ ３９６．０； 実測値： ３９４．０， ３９５．９
【０３２２】
工程３．  ８−ブロモ−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化１０８】
2019206584.tif 000119
メチル１−［２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノキシ］シクロプロパンカルボキシレート（７００ｍｇ、２ミリモル）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、鉄粉（５００ｍｇ、８ミリモル）を加え、窒素で脱気した。その反応物を６０℃で３時間加熱した。その反応物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、ろ過し、濃縮した。その残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分けた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を固体として得た（０．５０ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３３１．９， ３３３．９； 実測値： ３３１．９， ３３３．８
【０３２３】
工程４．  ８−ブロモ−４−メチル−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化１０９】
2019206584.tif 000120
８−ブロモ−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．８４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の混合物に、鉱油中の水素化ナトリウム（３０．ｍｇ、１．３ミリモル）を０℃で加えた。その反応物を２０分撹拌し、ヨウ化メチル（６３μＬ、１．０ミリモル）を加え、３０分、室温で撹拌した。その反応物をメタノールでクエンチし、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−ブロモ−４−メチル−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンを半固体として得た（０．２８６ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３４６．１及び３４８．１； 実測値： ３４６．１， ３４８．１
【０３２４】
工程５．  ４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
【化１１０】
2019206584.tif 000121
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中のフッ化セシウム（３００ｍｇ、２ミリモル）に、８−ブロモ−４−メチル−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、０．７５ミリモル）と６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（３９０ｍｇ、０．９０ミリモル）を溶解させ、その反応物を窒素で脱気した。触媒の４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム（２：１）（２００ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、窒素で脱気し、その反応物を１００℃まで２時間加熱した。その反応物を室温まで冷まし、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンを固体残渣として得た（０．２７ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５６８．１； 実測値：５６８．１
【０３２５】
工程６．  ４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オンのエタノール（６ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ、２ミリモル）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。その反応物を８０℃で２時間撹拌してから、室温まで冷ました。その生成物を、後処理なしに、Ｃ−１９カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（０．１２ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ − １．１０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４１４．１； 実測値：４１４．１
【０３２６】
実施例６４．  ８’−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６’−（メチルスルホニル）−１’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−３’−オン
【化１１１】
2019206584.tif 000122
実施例６４の化合物は、実施例５８の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（５ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４１．２
【０３２７】
実施例６５〜６６
実施例６５〜６６の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表１０に示す。
【表１０】
2019206584.tif 000123
【０３２８】
実施例６７．  ２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド
【化１１２】
2019206584.tif 000124
工程１．  ４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
2019206584.tif 000125
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１００ｍｇ、０．４ミリモル）（Ｍａｔｒｉｘカタログ番号０８４４２５）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４ミリモル）とのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．４ミリモル）中の２．０Ｍジメチルアミンを室温で加えた。その反応混合物を一晩撹拌してから、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを固体として得た（９０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１１Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２４７．１； 実測値 ＝ ２４７．０
【０３２９】
工程２．  ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2019206584.tif 000126
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）溶液と、水（０．５ｍＬ）中の塩化第二鉄（７ｍｇ、０．０４ミリモル）に、臭素（１０μＬ、０．２ミリモル）を室温で加えた。その反応物を一晩室温で撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、８０％）をガラス質物として得た。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３２５．１， ３２７．１； 実測値 ＝ ３２４．９， ３２６．９
【０３３０】
工程３．  ３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2019206584.tif 000127
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（２５ｍｇ）をＰａｒｒシェーカーボトル内で加えた。その混合物を窒素で脱気し、３０ｐｓｉの水素に供した。その混合物を２時間振とうし、ろ過し、濃縮して、粗３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを黄色油として得た（４０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２９５．１， ２９７．１； 実測値 ＝ ２９５．０， ２９７．０
【０３３１】
工程４．  ２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程３から得た３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（４ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４４５．１； 実測値 ＝ ４４５．２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１ （ｓ，１Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４ （ｄ，１Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３−２．２ （ｍ，１Ｈ），  ０．８０ （ｄｄ， ６Ｈ）
【０３３２】
実施例７５．  ２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１１６】
2019206584.tif 000128
工程１．  ４−（メチルチオ）フェノール
【化１１７】
2019206584.tif 000129
４−メルカプトフェノール（０．５ｇ、４ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号５５９９３８−５）をアセトン（１０．０ｍＬ）に溶解させてから、炭酸カリウム（０．６８４ｇ、４．９５ミリモル）とヨードメタン（０．３９６ｍＬ、４．９５ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。その有機層を真空濃縮して、黄色油を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、４−（メチルチオ）フェノールを透明な油として得、これを静置して結晶化した（０．５５ｇ、８０％）。
【０３３３】
工程２．  ４−（メチルスルホニル）フェノール
【化１１８】
2019206584.tif 000130
４−（メチルチオ）フェノール（０．５０ｇ、３．２ミリモル）のエタノール（１０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）溶液に、オキソン（０．９９ｇ、６．５ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２２８０３−６）を室温で少しずつ加えた。その反応混合物を１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、４−（メチルスルホニル）フェノールを半固体として得た（０．６０ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ９Ｏ３Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ １７３．０； 実測値： １７３．０
【０３３４】
工程３．  ４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェノール
【化１１９】
2019206584.tif 000131
４−（メチルスルホニル）フェノール（０．５ｇ、３ミリモル）の酢酸（９ｍＬ）中の混合物に、硝酸（０．１ｍＬ、３ミリモル）を室温で加えた。その混合物を８０℃まで３時間加熱してから、室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をエチルエーテルから結晶化して、４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェノールを淡黄色固体として得た（０．５９ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ８ＮＯ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２１８．１； 実測値： ２１８．０
【０３３５】
工程４．  ２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノール
【化１２０】
2019206584.tif 000132
４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェノール（０．６３ｇ、２ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）溶液と水（０．３ｍＬ）中の塩化第二鉄（０．０８ｇ、０．５ミリモル）に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．４１ｇ、２．６ミリモル）を室温で加え、得られた混合物を４時間撹拌した。続いて、この混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、スラリーを形成させた。その固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノールを灰白色粉末として得た（０．７５ｇｍ、８０％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ７ＢｒＮＯ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２９５．９， ２９７．９； 実測値： ２９６．０， ２９８．０
【０３３６】
工程５．  ２−アミノ−６−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノール
【化１２１】
2019206584.tif 000133
２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−ニトロフェノール（０．２０ｇ、０．６４ミリモル）をエタノール（７．０ｍＬ、１２０ミリモル）に溶解させ、窒素で脱気してから、ラネーニッケル（７５ｍｇ）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。その混合物をデカントで固体から移し取り、真空濃縮して、２−アミノ−６−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノールをガラス質物として得た（０．１９ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ９ＢｒＮＯ３Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ２６６．１， ２６８．１； 実測値： ２６６．０， ２６８．０
【０３３７】
工程６．  ８−ブロモ−２，２−ジメチル−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２２】
2019206584.tif 000134
２−アミノ−６−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノール（０．７５ｇ、２．８ミリモル）のアセトニトリル（４９．７ｍＬ）溶液と水（１６ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．６ｇ、１１ミリモル）に、２−ブロモ−２−メチル−プロパノイルブロミド（０．４１ｍＬ、３．４ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５２２７１）を室温でゆっくり加えた。その反応物を１時間撹拌し、８０℃までオイルバスで加熱して環化した。その反応物を１８時間加熱し、室温まで冷ました。その反応物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色油を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−ブロモ−２，２−ジメチル−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを固体として得た（０．８４ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３３４．１， ３３６．１； 実測値： ３３４．０， ３３６．０
【０３３８】
工程７．  ８−ブロモ−２，２，４−トリメチル−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２３】
2019206584.tif 000135
８−ブロモ−２，２−ジメチル−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．８２ｇ、２．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、２．９ミリモル）を窒素下で室温において加えた。その反応物を３０分撹拌し、ヨウ化メチル（０．３０ｍＬ、４．９ミリモル）を加えた。１時間攪拌後、その反応物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、８−ブロモ−２，２，４−トリメチル−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを固体残渣として得た（０．８３ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３４８．１， ３５０．１； 実測値： ３４８．０， ３５０．０
【０３３９】
工程８．  ２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例９の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程７から得た８−ブロモ−２，２，４−トリメチル−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をＣ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た（２５ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４１６．１； 実測値 ４１６．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）
【０３４０】
実施例７６．  ６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２４】
2019206584.tif 000136
工程１．  ８−ブロモ−６−（エチルスルホニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２５】
2019206584.tif 000137
実施例５１、工程５から得た２−アミノ−６−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノール（１８０ｍｇ、０．６４ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）及び２−ブロモ−２−メチル−プロパン酸エチルエステル（５２０ｍｇ、２．７ミリモル）溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１ミリモル）を加えた。その反応物を８０℃まで３時間加熱した。その反応物をろ過し、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、８−ブロモ−６−（エチルスルホニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを白色固体として得た（１２４ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３４８．１， ３５０．１； 実測値：３４７．８， ３４９．９
【０３４１】
工程２．  ８−ブロモ−６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２６】
2019206584.tif 000138
８−ブロモ−６−（エチルスルホニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．５２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加えた混合物に、鉱油中の水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．７８ミリモル）を０℃で加えた。その反応物を２０分撹拌し、ヨウ化メチル（３９μＬ、０．６２ミリモル）を加え、３０分室温で撹拌した。その反応物をＭｅＯＨでクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗８−ブロモ−６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを発泡体として得た（２８０ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３６２．０， ３６４．０； 実測値：３６２．０， ３６４．０
【０３４２】
工程３．  ６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２７】
2019206584.tif 000139
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）中のフッ化セシウム（２００ｍｇ、２ミリモル）に、８−ブロモ−６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６ミリモル）と６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２８０ｍｇ、０．６６ミリモル）を溶解させ、窒素で脱気した。触媒の４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム（２：１）（１００ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、Ｎ２で脱気し、その反応物を１００℃まで２時間加熱した。その反応物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してから、ろ過し、濃縮して、粗物質を得た。その生成物をシリカゲルＦＣＣ（ヘキサン：酢酸エチルグラジエントで溶出）によって精製して、６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンをガラス質物として得た（２００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ５８４．１； 実測値：５８４．２
【０３４３】
工程４．  ６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−８−｛６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンのエタノール（４ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ、１ミリモル）中の１．０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。その反応物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷まし、Ｃ−１８カラム（ｐＨ１０に緩衝化した水：アセトニトリルグラジエントで溶出）で分取ＨＰＬＣによって、後処理なしに精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（１１０ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ４３０．１； 実測値：４３０．１
【０３４４】
実施例６８〜８３
実施例６８〜８３の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表１１に示す。
【表１１−１】
2019206584.tif 000140
【表１１−２】
2019206584.tif 000141
【表１１−３】
2019206584.tif 000142
【表１１−４】
2019206584.tif 000143
【表１１−５】
2019206584.tif 000144
【０３４５】
実施例８３Ａ．  ６−（１−ヒドロキシエチル）−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１）
実施例８３Ｂ．  ６−（１−ヒドロキシエチル）−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（エナンチオマー２）
【化１２８】
2019206584.tif 000145
実施例８３の化合物のエナンチオマーは、下記の条件を用いて、分取キラルカラムクロマトグラフィーによって分離した。カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ−２、５μｍ、２１、２×２５０ｍｍ、移動相：６０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、グラジエント条件：アイソクラティック、１８ｍＬ／分、充填量：９００μＬに９．０ｍｇ、実行時間：１１分、ピーク保持時間：６．４分及び８．５分
【０３４６】
実施例８３Ａ、ピーク１（６．４分）： ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３８２．１； 実測値： ３８２．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）
【０３４７】
実施例８３Ｂ、ピーク２（８．５分）： ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ｍ／ｚ ＝ ３８２．１； 実測値： ３８２．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）
【０３４８】
実施例８４．  ２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２９】
2019206584.tif 000146
実施例８４の化合物は、実施例４４及び２６の化合物の合成に用いた実験手順と同様の実験手順に従って合成して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（１２ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４１７．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０３４９】
分析データ
実施例２〜４、１３〜１６、２３〜２４、３３〜３４、４０〜４１、４５〜４９、５２〜５６、５９〜６２、６５〜６６及び６８〜８３の化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータ（分光計Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００またはＶａｒｉａｎ（もしくはＭｅｒｃｕｒｙ）３００）とＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を下記の表１２に示す。
【表１２−１】
2019206584.tif 000147
【表１２−２】
2019206584.tif 000148
【表１２−３】
2019206584.tif 000149
【表１２−４】
2019206584.tif 000150
【表１２−５】
2019206584.tif 000151
【表１２−６】
2019206584.tif 000152
【表１２−７】
2019206584.tif 000153
【表１２−８】
2019206584.tif 000154
【表１２−９】
2019206584.tif 000155
【表１２−１０】
2019206584.tif 000156
【表１２−１１】
2019206584.tif 000157
【表１２−１２】
2019206584.tif 000158
【０３５０】
実施例Ａ１：ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ
ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ
ＢＲＤ４−ＢＤ１及びＢＲＤ４−ＢＤ２アッセイを白色の３８４ウェルポリスチレンプレートで、ＢＤ１では最終量４０μＬで、ＢＤ２では６０μＬで行った。まず、阻害剤をＤＭＳＯで段階希釈し、プレートのウェルに加えてから、他の反応成分を加えた。アッセイにおけるＤＭＳＯの終濃度は、１．２５％（ＢＤ１）及び０．８３％（ＢＤ２）であった。アッセイは、室温で、５０ｎＭのビオチン標識テトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチド（Ｈ４Ａｃ４）とＢＲＤ４−ＢＤ１またはＢＲＤ４−ＢＤ２タンパク質（１ｎＭ未満の濃度）を含むアッセイバッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ）中で行った。７５分インキュベートしてから、終濃度２〜４μｇ／ｍＬで、ストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０００２）とＧＳＨアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＬ１０９Ｃ）を添加したアッセイバッファーを２０μＬ、減光下で加えた。プレートの密封後、プレートを遮光下で室温において７５分インキュベートしてから、プレートリーダーＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で測定を行った。ＩＣ５０の算出は、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を用いて、阻害剤濃度の対数に対する制御活性率の曲線をフィッテイングすることによって行った。
【０３５１】
アッセイＡ１によって算出した、実施例のＩＣ５０データを表１３に示す（表中、＋は、≦１００ｎＭを指し、＋＋は、＞１００ｎＭ〜≦１０００ｎＭを指し、＋＋＋は、＞１０００ｎＭかつ≦１０，０００ｎＭを指す。）
【表１３−１】
2019206584.tif 000159
【表１３−２】
2019206584.tif 000160
【表１３−３】
2019206584.tif 000161
【０３５２】
実施例Ｂ１：ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞生存能アッセイ
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞株（ヒト骨髄腫）をＪＣＲＢ（日本、大阪）から購入し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地中で維持した。ＡＴＰの定量を通じて、本発明の化合物の細胞障害活性を測定するために、９６ウェルポリスチレンクリアブラック組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−ｂｉｏ−ｏｎｅ、ニュージャージー州のＶＷＲ経由）で、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞をＲＰＭＩ培地に５０００細胞／ウェル／１００μＬで播種する。３日後、細胞培養試薬Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−ＧＬＯ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ）を１００ｍＬ、各ウェルに１０分間、室温で加え、発光シグナルを安定化させる。これによって、存在するＡＴＰの定量（代謝活性細胞の存在を示す）に基づき、培地中の生細胞数を割り出す。Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ３８４（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、マサチューセッツ州ボストンのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ経由）で発光を測定する。薬物なしで培養した細胞と比較して、化合物の阻害能を割り出し、５０％の細胞を死滅させるのに必要な化合物濃度として、ＩＣ５０を報告する。アッセイＢ１によって割り出した、実施例のＩＣ５０のデータを表１４に示す。（表中、＋は、≦１０００ｎＭを指し、＋＋は、＞１０００ｎＭ〜≦１０，０００ｎＭを指し、ＮＡは、該当するデータがないことを指す。）
【表１４−１】
2019206584.tif 000162
【表１４−２】
2019206584.tif 000163
【表１４−３】
2019206584.tif 000164
【０３５３】
実施例Ｃ１：ＫＭＳ．１２．ＢＭ  Ｃ−ｍｙｃ  ＥＬＩＳＡアッセイ
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞株（ヒト骨髄腫）をＪＣＲＢ（日本、大阪）から購入し、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地中で維持した。本発明の化合物のＣ−ｍｙｃ阻害活性を測定するために、９６ウェル平底ポリスチレン組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ニュージャージー州のＶＷＲ径由）中で、ある範囲の濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞をＲＰＭＩ培地に、７５０００細胞／ウェル／２００μＬで播種する。２時間後、細胞をペレット化し、プロテアーゼ阻害剤（ニューヨーク州グランドアイランドのＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ及びミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ）の存在下で、Ｃｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（カリフォルニア州カールズバッドのＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）によって溶解させる。清澄化した溶解物を市販のＣ−ｍｙｃ  ＥＬＩＳＡ（ニューヨーク州グランドアイランドのＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で試験する。薬物なしで培養した細胞と比較して、化合物の阻害能を割り出し、５０％のＣ−ｍｙｃを阻害するのに必要な化合物濃度として、ＩＣ５０を報告する。
【０３５４】
本発明は、下記のものを含む。
［発明１］
下記の式Ｉ
【化１３０】
2019206584.tif 000165
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣＲ８Ｒ９であり、
Ｙが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ１、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキル基もしくは４〜１０員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、これらの基が、それぞれ任意に応じて、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、または独立してハロ、Ｃｙ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたはＯＨであり、
Ｒ７が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択されており、
Ｒ１０が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
それぞれのＲＡが、独立してＣｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択されており、
それぞれのＲＢが、独立してＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択されており、
それぞれのＣｙが、独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してＲＣから選択した１、２、３、４または５個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのＲＣが、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
それぞれのＣｙ１が、独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してＲＤから選択した１、２、３、４または５個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのＲＤが、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
それぞれのＣｙ２が、独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してＲＥから選択した１、２、３、４または５個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのＲＥが、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択した１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
それぞれのＲａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ１及びＲｄ１も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
それぞれのＲａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２及びＲｄ２が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ２及びＲｄ２も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
それぞれのＲａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３及びＲｄ３が、独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択されており、
それぞれのＲａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４及びＲｄ４が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ４及びＲｄ４も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択した１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
それぞれのＲａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５及びＲｄ５が、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから選択されており、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択した１、２もしくは３個の置換基で置換されているか、
または、いずれのＲｃ５及びＲｄ５も、それらと結合しているＮ原子と一体となって、独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換された４、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
それぞれのＲｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４及びＲｅ５が、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣＮから選択されている前記化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２］
式中、Ｘが、Ｃ＝Ｏである、発明１に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３］
式中、Ｘが、ＣＲ８Ｒ９である、発明１に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４］
式中、Ｙが、Ｏである、発明１〜３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５］
式中、Ｙが、ＮＲ１０である、発明１〜３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６］
式中、Ｚが、ＣＨである、発明１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７］
式中、Ｚが、Ｎである、発明１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−１０シクロアルキル基を形成している、発明１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明９］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールが、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルが、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している、発明１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１０］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている、発明１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１１］
式中、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１２］
式中、Ｒ１及びＲ２のうちの１つがＨであり、もう一方がＨではない、発明１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１３］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである、発明１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１４］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、メチルである、発明１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１５］
式中、Ｒ３が、Ｈ、または独立してＣｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２及びＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、発明１〜１４のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１６］
式中、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルが、シクロプロピル、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（４−メチルピペラジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に応じて置換されている、発明１〜１４のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１７］
式中、Ｒ３が、メチルである、発明１〜１４のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１８］
式中、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたはＯＨである、発明１〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明１９］
式中、Ｒ４が、Ｈである、発明１〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２０］
式中、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で任意に応じて置換されている、発明１〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２１］
式中、Ｒ５が、Ｈ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フリル、ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（イソプロピル）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＮＨ（イソプロピル）または−ＳＯ２−（ピペリジン−１−イル）である、発明１〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２２］
式中、Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４である、発明１〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２３］
式中、Ｒ６が、Ｈである、発明１〜２２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２４］
式中、Ｒ７が、Ｃ１−４アルキルである、発明１〜２３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２５］
式中、Ｒ７が、メチルである、発明１〜２３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２６］
式中、Ｒ８とＲ９がそれぞれ、Ｈである、発明１及び３〜２５のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２７］
式中、Ｒ１０が、Ｈである、発明１〜３及び５〜２６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２８］
下記の式ＩＩａ
【化１３１】
2019206584.tif 000166
を有する、発明１に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明２９］
式中、Ｚが、ＣＨである、発明２８に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３０］
式中、Ｚが、Ｎである、発明２８に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３１］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−６シクロアルキル基を形成している、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３２］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールが、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルが、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３３］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３４］
式中、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３５］
式中、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３６］
式中、Ｒ１及びＲ２のうちの１つがＨであり、もう一方がＨではない、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３７］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３８］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、メチルである、発明２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明３９］
式中、Ｒ３が、Ｈ、または独立してＣｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２及びＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、発明２８〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４０］
式中、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルが、シクロプロピル、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（４−メチルピペラジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に応じて置換されている、発明２８〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４１］
式中、Ｒ３がメチルである、発明２８〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４２］
式中、Ｒ３がエチルである、発明２８〜３８のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４３］
式中、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で任意に応じて置換されている、発明２８〜４２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４４］
式中、Ｒ５が、Ｈ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フリル、ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（イソプロピル）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＮＨ（イソプロピル）または−ＳＯ２−（ピペリジン−１−イル）である、発明２８〜４２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４５］
式中、Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４である、発明２８〜４２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４６］
式中、Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、発明２８〜４２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４７］
式中、Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である、発明２８〜４２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４８］
式中、Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、発明２８〜４２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明４９］
式中、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＣＨ３である、発明２８〜４２のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５０］
式中、Ｒ７が、メチルである、発明２８〜４９のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５１］
下記の式ＩＩｂ
【化１３２】
2019206584.tif 000167
を有する発明１に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５２］
式中、Ｚが、ＣＨである、発明５１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５３］
式中、Ｚが、Ｎである、発明５１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５４］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−１０シクロアルキル基を形成している、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５５］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールが、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルが、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
またはＲ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５６］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５７］
式中、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５８］
式中、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明５９］
式中、Ｒ１及びＲ２のうちの１つがＨであり、もう一方がＨではない、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６０］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６１］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、メチルである、発明５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６２］
式中、Ｒ３が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、発明５１〜６１のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６３］
式中、Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、発明５１〜６１のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６４］
式中、Ｒ５が、ＨまたはＳ（Ｏ）２Ｒｂ４である、発明５１〜６３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６５］
式中、Ｒ５が、Ｈまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、発明５１〜６３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６６］
式中、Ｒ５が、Ｈまたは−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、発明５１〜６３のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６７］
式中、Ｒ７が、メチルである、発明５１〜６６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６８］
式中、Ｒ１０が、Ｈである、発明５１〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明６９］
下記の式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化１３３】
2019206584.tif 000168
を有する発明１に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７０］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣｙ１から選択されており、前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲＡから選択した１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してＲＡから選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ３−１０シクロアルキル基を形成している、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７１］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記Ｃ６−１０アリールが、１もしくは２個のハロで任意に応じて置換されており、前記Ｃ１−３アルキルが、ＯＨによって任意に応じて置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成している、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７２］
式中、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フェニル及び２−ヒドロキシエチルから選択されている、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７３］
式中、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７４］
式中、Ｒ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７５］
式中、Ｒ１及びＲ２のうちの１つがＨであり、もう一方がＨではない、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７６］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７７］
式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ、メチルである、発明６９に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７８］
式中、Ｒ３が、Ｈ、または独立してＣｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２及びＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２から選択した１、２もしくは３個の置換基で任意に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、発明６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明７９］
式中、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルが、シクロプロピル、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（４−メチルピペラジン−１−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意に応じて置換されている、発明６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８０］
式中、Ｒ３が、メチルである、発明６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８１］
式中、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり、前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲＢから選択した１、２、３、４または５個の置換基で任意に応じて置換されている、発明６９〜８０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８２］
式中、Ｒ５が、Ｈ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フリル、ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（イソプロピル）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＮＨ（イソプロピル）または−ＳＯ２−（ピペリジン−１−イル）である、発明６９〜８０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８３］
式中、Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４である、発明６９〜８０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８４］
式中、Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、発明６９〜８０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８５］
式中、Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である、発明６９〜８０のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
［発明８６］
８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−エチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート、
２−シクロプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−エチル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
［２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸、
２−［２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド、
２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２，４−ジイソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル、
２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル、
２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
２−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
４−（２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン、
２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
３，３−ジメチル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−６−（メトキシメチル）−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（アミノメチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
Ｎ−｛［２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］メチル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛［２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］メチル｝アセトアミド、
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
２−シクロペンチル−６−メトキシ−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（２−フリル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−アセチル−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（エチルスルホニル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−６−（イソプロピルスルホニル）−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
４−（シクロプロピルメチル）−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
４−エチル−２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（エチルスルホニル）−２−イソプロピル−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−６−（イソプロピルスルホニル）−４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン、
３，３−ジメチル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
８’−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６’−（メチルスルホニル）−１’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−キノキサリン］−３’−オン、
（３Ｓ）−３−イソプロピル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
（３Ｒ）−３−イソプロピル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
８’−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６’−（メチルスルホニル）−１’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノキサリン］−３’−オン、
４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン、
８’−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６’−（メチルスルホニル）−１’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−３’−オン、
８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン、
４−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３（４Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド、
２−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ，２，２，４−ペンタメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド、
２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド、
２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド、
２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（エチルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（イソプロピルスルホニル）−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（エチルスルホニル）−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（イソプロピルスルホニル）−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−アセチル−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−アセチル−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（１−ヒドロキシエチル）−２，２，４−トリメチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン及び
２−イソプロピル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
から選択した、発明１に記載の化合物または上記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩。
［発明８７］
発明１〜８６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［発明８８］
発明１〜８６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩をＢＥＴタンパク質と接触させることを含む、前記ＢＥＴタンパク質の阻害方法。
［発明８９］
ＢＥＴタンパク質と関連する疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明１〜８６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
［発明９０］
増殖性障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明１〜８６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
［発明９１］
前記増殖性障害が、がんである、発明９０に記載の方法。
［発明９２］
前記がんが、血液がんである、発明９１に記載の方法。
［発明９３］
前記がんが、腺癌、膀胱がん、芽腫、骨がん、乳がん、脳腫瘍、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化器がん、多形性膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、ＤＬＢＣＬ、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腎細胞癌、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がんまたはウィルムス腫瘍である、発明９１に記載の方法。
［発明９４］
前記がんが、多発性骨髄腫、ＡＭＬまたはＤＬＢＣＬである、発明９１に記載の方法。
［発明９５］
前記増殖性障害が、非がん性増殖性障害である、発明９０に記載の方法。
［発明９６］
自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明１〜８６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
［発明９７］
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節疾患、皮膚炎、臓器拒絶、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、Ｉ型糖尿病から選択される、発明９６に記載の方法。
［発明９８］
ウイルス感染の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明１〜８６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
［発明９９］
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスまたはポックスウイルスへの感染である、発明９８に記載の方法。
当業者であれば、上記の説明から、本明細書に記載されている形態に加えて、本発明の様々な修正形態が分かるであろう。そのような修正形態も、添付の特許請求の範囲内にあるものと意図されている。本願で引用されている各参照文献は、全ての特許、特許出願及び文献を含め、その全体が参照により本明細書に援用される。