(57)【要約】      （修正有）【課題】ピルビン酸キナーゼ（ＰＫＲ）活性化剤としてのピロロピロール組成物を提供すること。【解決手段】本開示は、ピルビン酸キナーゼを調節することに関し、ＰＫＲの活性化剤として有用な式（Ｉ）の新規化学化合物、ならびにこれらの化合物の様々な用途を提供する。ＰＫＲ活性化化合物は、ピルビン酸キナーゼ欠乏（ＰＫＤ）、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、およびサラセミアなどの、ＰＫＲおよび／またはＰＫＭ２に関連する疾患および障害の処置に有用である。2019206587.tif 000100【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／４７３，７５１号に対する優先権を主張し、その全体内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、ＰＫＲ活性化剤として有用な新規化合物を含む、ピルビン酸キナーゼを変調することを対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、ホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）及びアデノシン二リン酸塩（ＡＤＰ）を、それぞれピルビン酸塩及びアデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）に変換し、これは解糖における最終工程である。ヒトにおいて、４つのＰＫアイソフォームは、２つの構造遺伝子によって発現される。ＰＫＬＲ遺伝子は、それぞれ赤血球細胞及び肝臓で発現されるＰＫＲ及びＰＫＬ組織特異的アイソフォームをコードする。ＰＫＭ遺伝子は、脳及び骨格筋で発現されるアイソフォームＰＫＭ１をコードし、赤血球細胞を除く胎児組織及び大半の成体組織で発現されるＰＫＭ２（Ｍ２型ピルビン酸キナーゼ）をコードする（Ｔａｋｅｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９１，１９８：１０１）。
【０００４】
ＰＫＬＲ遺伝子における突然変異は、赤血球中の解糖経路の最も頻繁な酵素的欠陥である、常染色体劣性遺伝疾患のピルビン酸キナーゼ欠乏（ＰＫＤ）につながり得る。２００以上の異なる突然変異が、構造的ＰＫＬＲ遺伝子上で同定されている（Ｂｉａｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ  ２０００，２６：４７）。一般に、大半のＰＫＤ患者は、２つの異なる突然変異対立遺伝子とヘテロ接合性であるが、ホモ接合性突然変異も記載されている（Ｄｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００５，１０６：１８５１）。ＰＫＤの臨床症状は、軽度の貧血から重度の貧血まで大幅に変化する。突然変異は、ＰＫ酵素活性を低減し得るか、又はＰＫタンパク質安定性を減少させ得る。病理学的兆候は、通常、酵素活性が正常ＰＫ活性の２５％を下回ると観察され、重症疾患は、高程度の網赤血球増加症に関連している（Ｍｉｗａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ５１：１２２）。ＰＫＤの地球規模の発生率は不明であるが、北米において１００万人当たり５１症例で推定された（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９５：３５８５）。
【０００５】
現在、重度のＰＫＤに対する確定的な処置は存在しない（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２００５，９０：１）。脾摘出術は、重症疾患を有する患者において臨床的に有用であり得るが、場合によっては、同種造血移植が必要である（Ｔａｎｐｈａｉｃｈｉｔｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０００，２６：６８９）。これらの患者において、造血幹細胞（ＨＳＣ）遺伝子治療は、良好でより効果的な処置であり得る。ＰＫＤのための遺伝子治療戦略は、動物モデルにおいて取り組まれており、レトロウイルスベクターを用いた、正しいバージョンのヒトＰＫＬＲ遺伝子の、造血幹細胞への導入が、疾患を軽減することを実証する（Ｍｅｚａ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００７，１８：５０２）。骨髄移植（ＢＭＴ）又は遺伝子治療戦略は、疾患の確定的処置であるが、重要な副作用は、両方のアプローチに関連する（Ａｉｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００７，１４：１５５５）。
ＰＫＲ活性化小分子の発見／発生を含む、ＰＫＤなどのＰＫＲに関連する疾患の処置を改善するための戦略に対する必要性が依然として存在する。ＰＫＲは、二量体状態及び四
量体状態の両方で存在するが、四量体として最も効率的に機能する。小分子は、ＰＫＲの平衡から四量体（最も活性な）形態にシフト可能であることが示され、ＰＫＤ関連溶血性貧血に対する治療法としてのそれらの使用についての機構的根拠を提供する。これにより、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の変調に関連した疾患及び障害の処置に有用なＰＫＲ活性化化合物の必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔａｋｅｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９１，１９８：１０１
【非特許文献２】Ｂｉａｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ  ２０００，２６：４７
【非特許文献３】Ｄｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００５，１０６：１８５１
【非特許文献４】Ｍｉｗａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ５１：１２２
【非特許文献５】Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９５：３５８５
【非特許文献６】Ｃａｚｚｏｌａ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２００５，９０：１
【非特許文献７】Ｔａｎｐｈａｉｃｈｉｔｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０００，２６：６８９
【非特許文献８】Ｍｅｚａ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００７，１８：５０２
【非特許文献９】Ａｉｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００７，１４：１５５５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＰＫＲを活性化する化合物が、本明細書に開示されている。本明細書に開示されるＰＫＲ活性化化合物は、本明細書に開示される生化学アッセイにおいて、野生型及び変異体ＰＫ酵素の活性を増大させることができる（例えば、実施例４７）。本明細書におけるＰＫＲ活性化化合物からのデータは、これらの化合物が、臨床的利益を提供することを目標として、ＰＫ欠乏を有する患者における解糖経路活性を回復させる可能性を説明する。本明細書に開示される化合物は、ピルビン酸キナーゼ機能に関連した疾患又は障害の処置において有用である。例えば、開示されるＰＫＲ活性化化合物は、ＰＫＤ、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）（例えば、鎌状赤血球貧血）、及びサラセミア（例えば、βサラセミア）を含むが、これらに限定されない疾患の処置において有用であり得る。他の実施形態では、当該化合物は、ピルビン酸キナーゼの変調に関連する他の適応症の処置において有用であり得る。
【０００８】
本開示の一態様は、式Ｉの化合物（例えば、実施例４７の発光アッセイプロトコルを使用してＰＫＲ活性化化合物として同定される式（Ｉ）の化合物）
【化１】
2019206587.tif 000002
及びその薬学上許容される塩に関し、
式中、
Ｙが、結合、−（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、又は−Ｏ−であり、
各Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ１及びＲ１’又はＲ２及びＲ２’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ１’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員複素環式環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員複素環式環を形成することができ、
Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６
、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６及びＲ６’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ７及びＲ７’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）シク
ロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は／及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、かつ
ｔが、０、１、２、又は３である。
【０００９】
本明細書において別途示されない限り、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’の各々について、本明細書に開示されるＲ７及びＲ７’の各発生は、独立して、Ｒ７及びＲ７’の列挙される可能な値のうちのいずれかから選択される。例えば、値Ｒ７は、本明細書において別途示されない限り、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’の各々について異なる値を有し得る。
【００１０】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｙが、結合であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、６員アリール、及び６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１’が、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１及びＲ１’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
各Ｒ２及びＲ２’が、独立して、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ４が、６員〜１０員アリール又は６員〜１０員ヘテロアリールであり、各々が、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、又は−ＮＲ５Ｒ５’からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、１つ若しくは２つ以上のハロゲン、−ＯＲ６、又は−ＮＲ６Ｒ６’で任意に置換され−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいはＲ４の隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し、
各Ｒ６が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ７及びＲ７’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）
２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、独立して、各発生時に、−Ｈであるか、又はオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は／及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００１１】
例えば、本開示は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｙが、結合であり、
各Ｒ１及びＲ１’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで各アルキル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ１及びＲ１’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができ、
各Ｒ２及びＲ２’が、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されている、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ４が、６員〜１０員アリール又は６員〜１０員ヘテロアリールであり、各々が、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、又は−ＮＲ５Ｒ５’からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ６、又は−ＮＲ６、Ｒ６’であるか、
あるいはＲ４の隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された５員又は６員ヘテロシクロアルキル
環を形成し、
各Ｒ６が、独立して、各発生時に、−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、独立して、各発生時に、−Ｈである。
【００１２】
いくつかのＰＫＲ活性化化合物において、Ｒ４は、Ｒ４の隣接した原子上の−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ６’、からなる群から選択される２つの−Ｒ５であって、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されている、Ｒ４に融合されるヘテロシクロアルキル環を形成する、２つの−Ｒ５で置換された６員アリール又はヘテロアリールである。
【００１３】
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本開示は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫＲ）の変調に関連した疾患又は障害を処置する方法を提供する。
【００１５】
本開示はまた、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における減少したＰＫＲの活性に関連した疾患を処置する方法を提供する。
【００１６】
本開示の別の態様は、ＰＫＲを有効量の式Ｉの化合物と接触させることを含む、ＰＫＲを活性化する方法である。
【００１７】
本開示の更なる態様は、赤血球の寿命を増加させる方法、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節する方法、及び血中のＡＴＰレベルを調節する方法を含み、これらの方法の各々は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１８】
本開示の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血を処置する方法を提供する。
【００１９】
有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、増加した２，３−ジホスホグリセリン酸レベルに関連した疾患又は障害を処置する方法もまた、本明細書に提供される。
【００２０】
本明細書に提供される本開示の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、減少したＡＴＰレベルに関連した疾患又は障害を処置する方法を含む。
【００２１】
本開示の更なる態様は、治療上有効な量の式Ｉのいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む、鎌状赤血球貧血を処置する方法を含む。
【００２２】
本開示の更なる態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、溶血性貧血を処置する方法を含む。
【００２３】
本開示の別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、βサラセミアを処置する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本明細書に開示される化合物の例示的な用量応答曲線を示す。用量応答曲線は、ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、ＭＩＮ％Ｆｏｌｄ、勾配、及びＡＣ５０を決定するためのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥ  Ｒｕｎｎｅｒの標準４パラメータ適合アルゴリズムを使用して生成することができる。ＭＡＸ％Ｆｏｌｄは、任意の化合物濃度で観察される最高倍増率％であり、ＭＩＮ％Ｆｏｌｄは、任意の化合物濃度で観察される最低倍増率％である。化合物のＡＣ５０は、４パラメータロジスティック曲線適合の最大値と最小値の中間に対応する（すなわち、４パラメータロジスティック曲線適合に沿った倍増率％が、ＭＡＸ％ＦｏｌｄとＭＩＮ％Ｆｏｌｄの中間（% Fold Midpoint）である濃度（μＭ）である。本開示の化合物を評価するための別の有用なパラメータは、％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭであり、これは１．５μＭ（例えば、１．５４μＭ）の化合物濃度での倍増率％である。Ｘ軸及びＹ軸は、必ずしも原寸どおりではない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の活性を活性化することができる化合物及び組成物に関する。本開示は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することによって、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２が役割を果たす疾患又は障害を処置する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２酵素の活性を活性化することによって、様々なＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２依存性疾患及び障害の処置に使用することができる。ＰＫＲ及びＰＫＭ２の活性化は、ＰＫＤ、ＳＣＤ（例えば、鎌状赤血球貧血）、及びサラセミア（例えば、βサラセミア）を含むが、これらに限定されない疾患の処置に対する新規アプローチを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＰＫＲ活性化化合物は、ＰＫＤ及びＳＣＤを含む、ピルビン酸キナーゼ活性に関連する遺伝性血液障害の処置に有用であり得る。
【００２６】
本開示の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2019206587.tif 000003
及びその薬学的に許容される塩が記載され、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１は、本明細書において上述されるとおりである。
【００２７】
本開示の詳細は、不随する下記の説明に記載されている。本明細書に記載されるものに類似するか又は同等の方法及び材料は、本開示の実施又は試験において使用することができるが、例示的な方法及び材料がここに記載される。開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上別途明らかに示されない限り、複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術における当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に挙げられる全ての特許及び刊行物は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
定義
【００２８】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語のうちの１つ又は複数（例えば、少なくとも１つ）を指すように使用される。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。
【００２９】
「及び／又は」という用語は、本開示において、別途示されない限り、「及び」若しくは「又は」のいずれかを意味するように使用される。
【００３０】
「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合され得る（但し、必要ではない）ことを意味すると理解される。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（例えば、純粋炭化水素）であり得る。代替的に、同じ任意に置換されたアルキル基は、１つ若しくは２つ以上の水素原子の代わりに置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点において、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は本明細書に記載される任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が、他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意の更なる官能基を有するとは限らないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される好適な置換基としては、限定されないが、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。置換基は、それら自体が任意に置換され得る。本明細書で使用される場合、「任意に置換された」はまた、その意味が下記で説明される置換又は非置換を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「置換」は、指定された基又は部分が、１つ若しくは２つ以上の好適な置換基を担持することを意味し、ここで置換基は、１つ若しくは２つ以上の位置において、指定された基又は部分に接続することができる。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、結合で又はアリールと融合し、２個若しくは３個以上の共通原子を共有することによって、アリールの１個の原子に接続することを示し得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、指定された基が、置換基を担持しないことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるように、アリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【００３４】
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、合計５〜１４個の環原子を有する１〜３個の芳香族環を有する、環状芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香族環（二環式等）を含有する場合、アリール基の芳香族環は、単一点で接合され得るか（例えば、ビフェニル）、又は融合され得る（例えば、ナフチル）。アリール基は、１つ又は２つ以上の置換基、例えば１〜５つの置換基によって、任意の結合点で任意に置換されてもよい。例示的な置換基として、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、それら自体が任意に置換され得る。更に、２つの融合環を含有する場合、本明細書において定義されるアリール基は、完全不飽和環と融合した不飽和又は部分的に飽和の環を有してもよい。これらのアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラニル、フェナテニル、フェナンリニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロベンゾアヌレニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個以上の環ヘテロ原子を含有する、５〜２４個の環原子（残りの環原子は、Ｃである）の一価単環式又は多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書において定義されるヘテロアリールはまた、二環式ヘテロ芳香族基を意味し、ここでヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される。芳香族ラジカルは、独立して、本明細書に記載される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル���チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。更に、２つの融合環を含有する場合、本明細書において定義されるヘテロアリール基は、完全不飽和環と融合した不飽和又は部分的に飽和の環を有してもよい。これらのヘテロアリールの例示的な環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、
チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾキサニルが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００３７】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１つ又は２つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００３８】
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、例えば−Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、又はペントキシ基が挙げられる。
【００３９】
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のうちのいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。本明細書において定義されるように、アルキレンはまた、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってもよい。アルキレンは、更に、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式又は多環式飽和環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクテニル、及びそれらの誘導体が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合され得るか（例えば、デカリン）、又は架橋され得る（例えば、ノルボルナン）。シクロアルキル基は、１つ又は２つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００４１】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素、又は硫黄から取り込まれる炭素及びヘテロ原子を含有する５員〜７員の単環式環又は７員〜１０員多環式環を意味し、そのような環は、飽和又は部分的に不飽和のいずれかである。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ又は２つ以上の置換基によって置換されてもよい。置換基は、それら自体が任意に置換され得る。ヘテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、上に定義されるアルキル基を意味し、ここでアルキル基は、１つ又は２つ以上のＯＨ基で置換されている。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げ
られる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基を指し、これは１つ又は２つ以上の水素で置換されている。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるアルコキシ基を指し、これは１つ又は２つ以上の水素で置換されている。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、三重結合、すなわち、−Ｃ≡Ｎによって窒素原子に接合された炭素原子を有する置換基を意味する。
【００４６】
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」は、両方の環が単一原子を介して接続されている炭素原性二環式環系を意味する。この環は、大きさ及び性質が異なり得るか、又は大きさ及び性質が同一であり得る。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピノナン、又はスピロデカンが挙げられる。スピロサイクル中の環の一方又は両方は、別の炭素環式環、複素環式環、芳香族環、又はヘテロ芳香族環に融合され得る。（Ｃ５〜Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、５〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子のうちの１個又は２個以上は、ヘテロ原子で置換され得る。
【００４７】
「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」という用語は、スピロ環を意味することが理解され、ここで環のうちの少なくとも１つは、複素環である（例えば、環のうちの少なくとも１つが、フラニル、モルホリニル、又はピペラジニルである）。
【００４８】
「異性体」という用語は、同じ組成物及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。構造的差異は、構成（例えば、幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力（立体異性体）におけるものであり得る。立体異性体に関し、式（Ｉ）の化合物は、１個又は２個以上の不斉炭素原子を有してもよく、またラセミ体、ラセミ混合物、又は個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマーとして発生することができる。
【００４９】
本開示はまた、有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１〜１９において、薬学的に許容される塩について詳細に説明している。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えば、水溶性塩及び水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソネート（amsonate）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩（clavulariate）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、フマル酸塩（fiunarate）
、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウ
リン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩（einbonate）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、及び吉草酸塩が挙げられる。式Ｉの化合物は、本開示の範囲内にも存在する塩を形成し得る。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、別途示されない限り、その塩に対する言及を含むことが理解される。
【００５１】
「患者」又は「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー、ヒヒ、若しくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。
【００５２】
化合物に関して使用される場合、「有効量」は、本明細書に記載されるように対象における疾患を処置又は予防するために有効な量である。
【００５３】
本開示で使用される場合、「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象の体の１つの臓器又は体の一部から別の臓器又は一部への薬剤の担持又は輸送に関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの材料、組成物、又はビヒクルを意味する。
【００５４】
対象に関して「処置する」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置は、障害を治癒、向上、又は少なくとも部分的に改善することを含む。
【００５５】
「障害」という用語は、本開示において、別途示されない限り、疾患、病態、又は病気という用語を意味するように使用され、かつそれらと交換可能に使用される。
【００５６】
本開示で使用される場合、「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、開示される化合物、開示される化合物の薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に、化合物の薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に直接投与することを指す。
【００５７】
「癌」という用語には、以下の癌、膀胱癌、乳癌（例えば、腺管癌）、子宮頸癌（例えば、扁平上皮癌）、結腸直腸癌（例えば、腺癌）、食道癌（例えば、扁平上皮癌）、胃癌（例えば、腺癌、髄芽腫、結腸癌、絨毛癌、扁平上皮癌）、頭頸部癌、血液癌（例えば、急性リンパ球性貧血、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）、肺癌（例えば、細気管支−肺胞性腺癌、中皮腫、粘表皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、リンパ腫、神経学的癌（例えば、神経膠芽腫、神経芽腫、神経膠腫）、卵巣（例えば、腺癌）、膵臓癌（例えば、腺管癌）、前立腺癌（例えば、腺癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎明細胞癌）、肉腫（例えば、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、他分化能肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫）、皮膚癌（例えば、黒色種、類表皮癌、扁平上皮癌）、甲状腺癌（例えば、髄様癌）、及び子宮癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
別途示されない限り、「ＰＫＲ活性化化合物」は、本明細書で使用する場合、下記の実施例４７の発光アッセイプロトコルに従って試験したとき、以下の特徴のうちの１つ若しくは２つ以上を有する化合物を指す。（１）４０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％超の最大倍率％（MAX % Fold）値、及び／又は（３）少なくとも７５％の１．５４μＭ化合物濃度における倍率％値（% Fold @1.54 μM）。いくつかの実施形態では、実施例４７の発光アッセイプロトコルは、ＰＫＲの野生型（ｗｔ）ＰＫＲ、Ｇ３３２Ｓ変異体、又はＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異体形態を用いて行われる。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、以下を有する。（１）０．１μＭ未満、０．１〜１．０μＭ、若しくは１．０１〜４０μＭのＡＣ５０値、（２）７５％〜２５０％、２５１〜５００％、若しくは７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％〜２５０％、２５１〜５００％、若しくは７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、野生型ＰＫＲ（ｗｔ）、ＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異体形態、又はＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異体形態のうちのいずれか１つ若しくは２つ以上を用いた発光アッセイプロトコルにおいて得られた（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、野生型ＰＫＲ（ｗｔ）を用いた発光アッセイプロトコルにおいて得られた（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、ＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異体形態又はＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異体形態のうちのいずれか一方若しくは両方を用いた発光アッセイプロトコルにおいて得られた（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。
【００５９】
全ての立体異性体形態は、それらの混合物を含めて、本開示内に含まれることを理解すべきである。
【００６０】
本開示の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体形態で存在することができる。本開示の化合物の全ての立体異性体形態、例えば、鏡像異性体形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態、並びにそれらの混合物を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものが、本開示の一部を形成することが意図される。アッセイ結果は、ラセミ形態、鏡像学的に純粋な形態、又は他の形態のために収集されたデータを、立体化学的に反映させることができる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、あるいは例えば、ラセミ体として、又は全ての他の立体異性体若しくは他の選択された異性体と混和されてもよい。本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体である。他の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（＋）又は（−）鏡像異性体であってもよい。
【００６１】
ジアステレオマー混合物を、当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル助剤）と反応させることによってジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本開示の
化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本開示の一部と見なされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００６２】
加えて、別途示されない限り、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ形態及びｔｒａｎｓ形態の両方、並びに混合物は、本開示の範囲内に含まれる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、別途示されない限り、Ｅ構成又はＺ構成であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、別途示されない限り、ｃｉｓ構成又はｔｒａｎｓ構成を有していてもよい。
【００６３】
本開示の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体は、それらの互変異性体形態で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在してもよい。更に、化合物の全てのケト−エノール形態及びイミン−エナミン形態が、本開示に含まれる。全てのそのような互変異性体形態は、本明細書において本開示の一部として企図される。
【００６４】
「塩」等の用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、及びラセミ体の塩に等しく応用することが意図される。
【００６５】
本開示は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２を活性化することができる化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、これらは、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２酵素の変調に関連した疾患及び障害の処置に有用である。本開示は更に、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２を活性化するために有用な化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の化合物
【００６６】
本開示の一態様では、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2019206587.tif 000004
及びその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００６７】
本明細書において別途示されない限り、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’の各々について、本明細書に開示されるＲ７及びＲ７’の各発生は、独立して、Ｒ７及びＲ７’の列挙される可能な値のうちのいずれかから選択される。例えば、値Ｒ７は、本明細書において別途示されない限り、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’の各々について異なる値を有し得る。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、発光アッセイ（例えば、下記の実施例４７に記載されるもの）によって決定されるＰＫＲ活性について、≦４０μＭのＡＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、発光アッセイ（例えば、下記の実施
例４７に記載されるもの）によって決定されるＰＫＲ活性について、≦１．０μＭのＡＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、発光アッセイ（例えば、下記の実施例４７に記載されるもの）によって決定されるＰＫＲ活性について、≦０．１μＭのＡＣ５０値を有する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉａ）の化合物
【化４】
2019206587.tif 000005
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｂ）の化合物
【化５】
2019206587.tif 000006
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１０、及びＲ１０’は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｃ）の化合物
【化６】
2019206587.tif 000007
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ４は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が提供され、式中、
各Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アリール、又はヘテロアリールが、１つ若しくは２つ以上の−ＯＲ５で任意に置換されているか、
あるいはＲ１及びＲ１’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ３が、−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ４が、アリール又はヘテロアリールであり、ここで各アリール又はヘテロアリールが、−Ｒ５及び−ＯＲ５からなる群から選択される、１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで各アルキルが、１つ若しくは２つ以上の水素で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Ｒ６が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が提供され、式中、
各Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’が、独立して、−ＯＲ５で任意に置換された−Ｈ、フェニル、ピリジル、エチル、又はメチルであるか、
あるいはＲ１及びＲ１’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、シクロプロピル環を形成することができ、
Ｒ３が、−Ｈ又はメチルであるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、又はモルホリンを形成することができ、
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、又はベンゾキサゾリルであり、ここで各フェニル、ピリジル、又はベンゾキサゾリルが、−Ｒ５及び−ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５が、独立して、２つ若しくは３つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｈ又はメチルであるか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つのＲ６で任意に置換されたＯ及びＮからなる群から選択される２つのヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Ｒ６が、メチルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｄ−１）の化合物
【化７】
2019206587.tif 000008
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明され、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ２及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されるか、
あるいはＲ２及びＲ２’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ２を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員複素環式環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ−１）の化合物は、式（Ｉａ−１）の化合物
【化８】
2019206587.tif 000009
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの
両方で説明される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ−１）の化合物は、式（Ｉｂ−１）の化合物
【化９】
2019206587.tif 000010
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１０、及びＲ１０’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ−１）の化合物は、式（Ｉｃ−１）の化合物
【化１０】
2019206587.tif 000011
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ４は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｄ−２）の化合物
【化１１】
2019206587.tif 000012
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明され、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ２及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されるか、
あるいはＲ２及びＲ２’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ２を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員複素環式環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ−２）の化合物は、式（Ｉａ−２）の化合物
【化１２】
2019206587.tif 000013
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ−２）の化合物は、式（Ｉｂ−２）の化合物
【化１３】
2019206587.tif 000014
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１０、及びＲ１０’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ−２）の化合物は、式（Ｉｃ−２）の化合物
【化１４】
2019206587.tif 000015
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ４は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
【００８２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、各々独立して、水素、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＯＲ５で任意に置換されたメチル、若しくはエチル）、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）、又は任意に置換されたヘテロアリール（例えば、ピリジル）であるか、あるいはＲ１及びＲ１’は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された−（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の両方は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の両方は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、任意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された−（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルを形成する。
【００８３】
式（Ｉｄ−１）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）、及び（Ｉｃ−２）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＯＲ５で任意に置換されたメチル、若しくはエチル）、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）、又は任意に置換されたヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリールである。
【００８４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）、及び（Ｉｃ−２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’の両方は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’の両方は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’の一方は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’の一方は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）、及び（Ｉｃ−２）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ１又はＲ１’は、それらが結合される原子と一緒になって、アリール環に任意に融合される、任意に置換された５〜６員複素環式環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、若しくはモルホリン）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ１を組み合わせて、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ジオキサン、及び２，３−ジヒドロベンゾフランからなる群から選択される任意に置換された複素環式環を形成する。
【００８７】
式（Ｉｄ−１）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）、及び（Ｉｃ−２）のいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ１は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された５〜６員複素環式環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、若しくはモルホリン）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ１を組み合わせて、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ジオキサン、及び２，３−ジヒドロベンゾフランからなる群から選択される任意に置換された複素環式環を形成する。
【００８８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、各々独立して、水素、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素であり、かつＲ３は、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、各々独立して、水素、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素であり、かつＲ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、水素であり、もう一方は、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素であり、かつＲ３は、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、水素であり、もう一方は、任意に置換されたピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素であり、かつＲ３は、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、各々独立して、水素、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’の一方は、水素であり、もう一方は、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及び
Ｒ１’の一方は、水素であり、もう一方は、任意に置換されたピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３は、水素である。
【００８９】
式（Ｉｄ−１）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）、及び（Ｉｃ−２）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素であり、かつＲ３は、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素であり、かつＲ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３は、水素である。
【００９０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）、及び（Ｉｃ−２）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）又はヘテロアリール（例えば、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、若しくはベンゾチアゾリル）である。いくつかの実施形態では、アリール又はヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、アリール又はヘテロアリールは、−Ｒ５及び−ＯＲ５からなる群から選択される、１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ若しくは２つ以上の−Ｒ５若しくは−ＯＲ５で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリールであるか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、その任意の置換を含めて、以下からなる群から選択される。
【化１５】
2019206587.tif 000016
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ４の隣接した原子上の−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ６’、からなる群から選択される２つの−Ｒ５であって、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されている、Ｒ４に融合されるヘテロシクロアルキル環を形成する
、２つの−Ｒ５で置換された６員アリール又はヘテロアリールである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、１つ若しくは２つ以上のハロゲンで任意に置換されたメチル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、−Ｈ又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、隣接した原子上の２つのＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、隣接した原子上の２つのＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、隣接した原子上の２つのＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、隣接した原子上の２つのＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、結合である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＲ５Ｒ５’−である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。
【００９９】
本開示の化合物の非限定例としては、以下が挙げられる。
【表１−１】
2019206587.tif 000017
【表１−２】
2019206587.tif 000018
【表１−３】
2019206587.tif 000019
【表１−４】
2019206587.tif 000020
【表１−５】
2019206587.tif 000021
【表１−６】
2019206587.tif 000022
【表１−７】
2019206587.tif 000023
ａ化合物３及び４は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）。ｂ化合物５及び６は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）。ｃ化合物３３及び３４は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）。ｄ化合物４１及び４２は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）。ｅ化合物４４及び４５は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）。
化合物の合成方法
【０１００】
本開示の化合物は、標準化学を含む種々の方法によって作製することができる。好適な合成経路を下記のスキームに示す。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって一部が記載される、有機合成の技術分野で知られている方法によって調製することができる。下記のスキームにおいて、化学反応の一般原則に従い、必要に応じて感応性基又は反応性基の保護基を用いることが理解されよう。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかとなる方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス、並びに反応条件及びそれらの実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致している。
【０１０２】
当業者は、立体中心が、式（Ｉ）の化合物に存在することを認識するであろう。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして所望される場合、それは立体特異的合成によるか、又は最終産物若しくは任意の都合の良い中間体の分割によって得ることができる。例えば、鏡像異性的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性的に純粋なキラル構築ブロックを使用して調製することができる。代替として、最終化合物のラセミ混合物又は高度中間体のラセミ体混合物を、本明細書において後述されるキラル精製に供して、所望の鏡像異性的に純粋な中間体又は最終化合物を送達することができる。高度中間体を、その個々の鏡像異性体に精製する場合、各個々の鏡像異性体を別々に進めて、鏡像異性的に純粋な式（Ｉ）の最終化合物を送達することができる。最終産物、中間体、又は出発物質の分割は、当該技術分野において知られている任意の好適な方法によって影響を受け得る。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。キラル分割又はキラル精製によって得られる化合物の絶対立体化学は、決定されてもいなくてもよい。未決定の絶対立体化学を有する鏡像異性的に純粋な化合物は、任意に選択された単一の鏡像異性体として描かれ、本明細書ではキラル炭素においてアスタリスク（＊）でマークされている。
【０１０３】
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、又は既知の有機、無機、及び／若しくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
化合物の調製
【０１０４】
本開示の化合物は、有機合成の技術分野における当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法、又は当業者によって理解されるその変型と一緒に、下記の方法を使用して合成され得る。好ましい方法としては、下記の合成例に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
上に示した説明及び式において、様々な群Ｙ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、及び他の変数は、別途示されない限り、上に定義されたとおりであることを理解すべきである。
ＰＫＲ活性化化合物を同定し、特徴付ける方法
【０１０６】
ある特定の実施形態では、特定のＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物、並びにそのような化合物の追加の実施例を含む）は、実施例４７に記載される発光アッセイプロトコルを使用して同定され得る。このＰＫＲ活性化化合物は、発光アッセイプロトコルに従い、化合物の用量応答曲線からデータを入手し、分析することによって選択され得る。図１は、本明細書に開示される化合物の例示的な用量応答曲線を示す。ＡＣ５０及びＭＡＸ％Ｆｏｌｄの値は、互いに独立している（すなわち、一方の値がもう一方の値に影響しない）。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、発光アッセイプロトコルにおいて
、所与の化合物濃度（例えば、１．５４μＭ）における倍増率％に基づいて選択され得る。所与の濃度での倍増率％は、ポテンシー（ＡＣ５０）及び活性（ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ）の両方によって影響される値である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、ＰＫＲ酵素（例えば、野生型ＰＫＲ酵素、又はＰＫＲ  Ｇ３３２Ｓ若しくはＰＫＲ  Ｒ５１０Ｑなどの臨床的に関連する変異体ＰＫＲ）を使用するアッセイ（例えば、実施例４７の発光アッセイプロトコル）において、少なくとも７５％（例えば、７５％〜５００％、７５％〜２５０％、又は２５０％〜５００％）の、１．５４μＭの化合物濃度での倍率％値（％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ）を有する式（Ｉ）の化合物として選択され得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、実施例４７の発光アッセイプロトコルを使用して得られた、少なくとも７５％（例えば、７５％〜５００％又は２５０％〜５００％）の、％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。ＰＫＲ活性化化合物は、（ａ）ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）及びＰＫＲ酵素（例えば、野生型ＰＫＲ又は臨床的に関連するＰＫＲ変異体酵素）と、１．５４μＭの濃度の試験化合物との混合物をインキュベートする工程、（ｂ）アデノシン−５’−二リン酸塩（ＡＤＰ）及びキナーゼ発光レポーター組成物（例えば、Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓ）を、試験化合物、すなわちＰＫＲ活性化化合物の存在下で発光を誘導するのに有効な条件下で、工程（ａ）の混合物に添加する工程、（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物の発光値を測定する工程、（ｄ）試験化合物について、％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ値を決定する工程、並びに（ｅ）試験化合物が少なくとも７５％（例えば、７５〜５００％又は２５０〜５００％）の、％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ値を有する場合、試験化合物をＰＫＲ活性化化合物として同定する工程を含む方法により、実施例４７に従って同定され得る。
開示された化合物を使用する方法
【０１０９】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される治療上有効な量のＰＫＲ活性化化合物を投与することによって、患者の疾患又は障害を処置する方法を含む、ＰＫＲを活性化する方法に関する。例えば、この方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＰＫＤ、ＳＣＤ（例えば、鎌状赤血球貧血）及びサラセミア（例えば、βサラセミア）からなる群から選択される。ＰＫＤ、ＳＣＤ、及びサラセミアからなる群から選択される疾患を診断された患者を処置する方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）のＰＫＲ活性化化合物を含む、治療上有効な量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。ＰＫＤを処置する方法は、式（Ｉ）のＰＫＲ活性化化合物を含む、治療上有効な量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。ＳＣＤを処置する方法は、式（Ｉ）のＰＫＲ活性化化合物を含む、治療上有効な量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。サラセミアを処置する方法は、式（Ｉ）のＰＫＲ活性化化合物を含む、治療上有効な量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
【０１１０】
他の実施形態では、本方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、以下からなる群から選択される病態を診断された患者の処置のために投与することを含む。遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＳＣＤ（例えば、鎌状赤血球貧血）、又はサラセミア（例えば、βサラセミア）である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、溶血性貧血（例えば、ＰＫＤを診断された患者における）である。いくつかの実施形態では、
疾患又は障害は、βサラセミアである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＳＣＤである。
【０１１１】
本開示の別の態様は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の変調に関連した疾患又は障害を処置するための、ＰＫＲ活性化化合物の使用に関する。本開示はまた、疾患又は病態の処置に使用される薬剤の調製のための、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の活性化剤の使用に関し、当該薬剤は、式（Ｉ）の化合物を含む。他の実施形態では、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２によって媒介される疾患又は病態の処置に使用される薬剤の調製のための、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の活性化剤の使用に関し、当該薬剤は、式（Ｉ）の化合物を含む。本方法は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の変調に関連した疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び／又は化合物を投与することを含み得る。本方法は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の変調（例えば、活性化）に関連した疾患又は障害の処置のための薬剤の調製における、ＰＫＲ活性化化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の使用を含み得る。
【０１１２】
別の態様では、本開示は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の活性化に関連した疾患又は障害を処置するＰＫＲ活性化化合物の使用を対象とする。この使用は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の変調に関連した疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び／又は化合物を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＳＣＤ、鎌状赤血球貧血、サラセミア（例えば、βサラセミア）、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血からなる群から選択される。
【０１１３】
別の態様では、本開示は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２を活性化する方法を対象とする。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１１４】
別の態様では、本開示は、有効量のＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物など）を使用して、患者若しくはエクスビボにおける赤血球の寿命を増加させる方法、又は有効量のＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物など）を使用して患者若しくはエクスビボにおける赤血球の寿命を増加させるための薬剤若しくは組成物（例えば、試薬）の調製におけるＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物など）の使用を対象とする。
【０１１５】
別の態様では、本開示は、有効量のＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物など）を使用して、患者若しくはエクスビボにおける２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節する方法、又は患者若しくはエクスビボにおける２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための薬剤若しくは組成物（例えば、試薬）の調製におけるＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物など）の使用を対象とする。
【０１１６】
別の態様では、本開示は、有効量のＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物など）を使用して、患者若しくはエクスビボにおける血中のＡＴＰレベルを調節する方法、又は患者若しくはエクスビボにおける血中のＡＴＰレベルを調節するための薬剤若しくは組成物（例えば、試薬）の調製におけるＰＫＲ活性化化合物（式（Ｉ）の化合物など）の使用を対象とする。
【０１１７】
別の態様では、本開示は、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２の減少した活性に関連した疾患又は障害の処置を必要とする対象において、それを処置する方法に関し、当該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＰＫＤ、ＳＣＤ、鎌状赤血球貧血、サラセミア（例えば、β
サラセミア）、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血からなる群から選択される。
【０１１８】
別の実施形態では、本開示は、ＳＣＤ、鎌状赤血球貧血、サラセミア（例えば、βサラセミア）、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血の処置に使用される、式（Ｉ）の化合物、又は本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【０１１９】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を対象とする。
【０１２０】
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法に関する。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、癌の処置を必要とする患者に投与することを含む。
【０１２１】
別の態様では、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２によって媒介される疾患又は病態の処置のための薬剤を調製する方法に関し、当該薬剤は、式（Ｉ）の化合物を含む。組成物は、従来の混合、造粒、又はコーティング方法にそれぞれ従って調製することができ、本薬学的組成物は、重量又は体積で、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、又は約１％〜約２０％の開示される化合物を含有することができる。
【０１２２】
薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を更に含むことができる。例示的な薬学的組成物は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油類（水添又は部分水添植物油など）又はそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまわり油、紅花油、魚油（ＥＰＡ若しくはＤＨＡなど）、又はそれらのエステル類若しくはトリグリセリド若しくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸若しくはその誘導体、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／若しくはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤の場合はまた、所望される場合、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然の糖類（グルコース又はβ乳糖など）、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム（アカシアなど）、トラガント若しくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、及び／又はポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤；ｆ）乳化剤若しくは分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ＣａＰｔｅｘ  ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、又は他の許容される乳化剤；並びに／あるいはｇ）化合物の吸収を増強する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む、錠剤及びゼラチ
ンカプセルである。
【０１２３】
一般に、非経口注射剤投与が、皮下、筋肉内、又は静脈内注射及び注入に用いられる。注射剤は、液体溶液若しくは懸濁液、又は注射前に液体に溶解するのに適した固体形態のいずれかとして、従来の形態で調製され得る。液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散等により調製することができる。例えば、開示される化合物は、薬学的に許容される溶剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に溶解されるか、又はそれと混合されることにより、注射可能な等張溶液又は懸濁液を形成する。アルブミンなどのタンパク質、カイロミクロン粒子、又は血清タンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。開示される化合物はまた、リポソーム送達系、例えば小さな単一ラメラ小胞、大きな単一ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリールアミン、又はホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、米国特許第５，２６２，５６４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、薬物を封入している形態脂質層に薬物の水溶液で水和される。開示された化合物はまた、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用して、脂肪エマルジョン又は懸濁剤から調製することができる坐薬として製剤化され得る。
【０１２４】
開示される化合物はまた、開示される化合物が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達され得る。開示される化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合され得る。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。更に、開示された化合物は、薬物、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーの制御放出を達成する際に有用な生分解性ポリマーのクラスに結合され得る。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー（例えば、ポリカルボン酸ポリマー）又はポリアクリレートに共有結合されていない。
【０１２５】
開示される化合物の投与は、治療剤の任意の投与様式を介して達成され得る。これらの様式としては、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、口腔内、直腸、若しくは局所投与様式などの全身投与又は局所投与が挙げられる。
【０１２６】
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、固体、半固体、又は液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐薬、丸薬、時間放出カプセル、エリキシル、チンキ、エマルジョン、シロップ、粉末、液体、懸濁液等、時には単位剤形であり得、従来の薬学的実践と一致し得る。同様に、それらは静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下、又は筋肉内形態で投与することもでき、全てが薬学的技術分野の当業者に周知の形態を使用する。
【０１２７】
本開示の化合物は、対象における疾患又は障害を処置するために有効な量で投与することができる。開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医療状態；処置される病態の重症度；投与の経路；患者の腎機能又は肝機能；並びに用いられる特定の開示化合物を含む様々な因子に応じて選択される。本技術分野において通常のスキルを有する医師又は獣医師は、その病態の進行を予防、対抗、停止するために必要な有効量の薬剤を容易に決定し、処方することができる。
【０１２８】
開示される化合物の有効な投与量は、指示された効果のために使用される場合、病態を
処置するために必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボ又はインビトロで使用するための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、又は５０００ｍｇの開示された化合物、又は用量の一覧におけるある量から別の量までの範囲を含有し得る。一実施形態では、組成物は、刻み目を付けることができる錠剤の形態である。
【０１２９】
以下の付番された実施形態は、制限なしに、本開示のある特定の態様の例示である。
１．式Ｉの化合物
【化１６】
2019206587.tif 000024
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｙが、結合、−（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、又は−Ｏ−であり、
各Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ１及びＲ１’又はＲ２及びＲ２’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ２を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員複素環式環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又
はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６及びＲ６’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ７及びＲ７’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
ｔが、０、１、２、又は３である。
２．式（Ｉａ）を有する、実施形態１に記載の化合物
【化１７】
2019206587.tif 000025
又はその薬学的に許容される塩。
３．式（Ｉｂ）を有する、実施形態１若しくは２に記載の化合物
【化１８】
2019206587.tif 000026
又はその薬学的に許容される塩。
４．式（Ｉｃ）を有する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物
【化１９】
2019206587.tif 000027
又はその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ１及びＲ１’が、各々独立して、水素、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又はＲ１及びＲ１’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された−（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルを形成する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ３が、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ３が、水素である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ３及びＲ１又はＲ１’のうちの一方が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された５〜６員の複素環式環を形成する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ１及びＲ１’が、各々独立して、水素、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素であり、かつＲ３が、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ１及びＲ１’が、各々独立して、水素、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素であり、かつＲ３が、水素である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ４が、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
１３．アリール又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されている、実施形態１２に記載の化合物。
１４．隣接した原子上の２つのＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成する、実施形態１２に記載の化合物。
１５．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、実施形態１２に記載の化合物。
１６．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成する、実施形態１２に記載の化合物。
１７．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１２に記載の化合物。
１８．Ｙが、−ＣＲ５Ｒ５’−である、実施形態１に記載の化合物。
１９．Ｙが、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−である、実施形態１に記載の化合物。
２０．Ｙが、−Ｏ−である、実施形態１に記載の化合物。
２１．式（Ｉｄ−１）の化合物
【化２０】
2019206587.tif 000028
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｙが、結合、−（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、又は−Ｏ−であり、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ２及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又はＲ２及びＲ２’からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、それらが結合される原子と一緒に複合して、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ２を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員
複素環式環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６及びＲ６’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ７及びＲ７’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
ｔが、０、１、２、若しくは３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２２．式（Ｉａ−１）を有する、実施形態２１に記載の化合物
【化２１】
2019206587.tif 000029
又はその薬学的に許容される塩。
２３．式（Ｉｂ−１）を有する、実施形態２１又は２２に記載の化合物
【化２２】
2019206587.tif 000030
又はその薬学的に許容される塩。
２４．式（Ｉｃ−１）を有する、実施形態２１〜２３のいずれか１つに記載の化合物
【化２３】
2019206587.tif 000031
又はその薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ１が、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態２１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態２１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｒ３が、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態２１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ３が、水素である、実施形態２１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ３及びＲ１が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された５〜６員の複素環式環を形成する、実施形態２１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ１が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素であり、かつＲ３が、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態２１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ１が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素であり、かつＲ３が、水素である、実施形態２１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ４が、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである、実施形態２１〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．アリール又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、実施形態３２に記載の化合物。
３４．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成する、実施形態３２に記載の化合物。
３５．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、実施形態３２に記載の化合物。
３６．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成する、実施形態３２に記載の化合物。
３７．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態３２に記載の化合物。
３８．Ｙが、−ＣＲ５Ｒ５’−である、実施形態２１に記載の化合物。
３９．Ｙが、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−である、実施形態２１に記載の化合物。
４０．Ｙが、−Ｏ−である、実施形態２１に記載の化合物。
４１．式（Ｉｄ−２）の化合物
【化２４】
2019206587.tif 000032
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｙが、結合、−（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、又は−Ｏ−であり、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ２及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又はＲ２及びＲ２’からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、それらが結合される原子と一緒に複合して、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ２を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員
複素環式環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６及びＲ６’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ７及びＲ７’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
ｔが、０、１、２、若しくは３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
４２．式（Ｉａ−２）を有する、実施形態４１に記載の化合物
【化２５】
2019206587.tif 000033
又はその薬学的に許容される塩。
４３．式（Ｉｂ−２）を有する、実施形態４１又は４２に記載の化合物
【化２６】
2019206587.tif 000034
又はその薬学的に許容される塩。
４４．式（Ｉｃ−２）を有する、実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の化合物
【化２７】
2019206587.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩。
４５．Ｒ１が、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物。
４６．Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態４１〜４５のいずれか１つに記載の化合物。
４７．Ｒ３が、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態４１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
４８．Ｒ３が、水素である、実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
４９．Ｒ３及びＲ１が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された５〜６員の複素環式環を形成する、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物。
５０．Ｒ１が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素であり、かつＲ３が、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物。
５１．Ｒ１が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素であり、かつＲ３が、水素である、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物。
５２．Ｒ４が、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである、実施形態４１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
５３．アリール又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されている、実施形態５２に記載の化合物。
５４．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成する、実施形態５２に記載の化合物。
５５．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、実施形態５２に記載の化合物。
５６．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成する、実施形態５２に記載の化合物。
５７．隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態５２に記載の化合物。
５８．Ｙが、−ＣＲ５Ｒ５’−である、実施形態４１に記載の化合物。
５９．Ｙが、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−である、実施形態４１に記載の化合物。
６０．Ｙが、−Ｏ−である、実施形態４１に記載の化合物。
６１．以下からなる群から選択される化合物
【表２−１】
2019206587.tif 000036
【表２−２】
2019206587.tif 000037
【表２−３】
2019206587.tif 000038
【表２−４】
2019206587.tif 000039
【表２−５】
2019206587.tif 000040
【表２−６】
2019206587.tif 000041
【表２−７】
2019206587.tif 000042
６２．実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
６３．ピルビン酸キナーゼ（ＰＫＲ）の変調に関連した疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
６４．ＰＫＲの減少した活性に関連した疾患を処置する必要がある対象において、それを処置する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、患者に投与することを含む、方法。
６５．ＰＫＲを活性化する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
６６．赤血球の寿命を増加させる方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
６７．血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
６８．血中のＡＴＰレベルを調節する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
６９．遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血を処置する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
７０．増加した２，３−ジホスホグリセリン酸レベルに関連した疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
７１．減少したＡＴＰレベルに関連した疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
７２．疾患又は障害が、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、サラセミア（例えば、βサラセミア）、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血からなる群から選択される、実施形態６３〜６４又は７０〜７１のいずれかに記載の方法。
７３．疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態１〜６１のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態６２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
７４．疾患又は障害が、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、サラセミア（例えば、βサラセミア）、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血からなる群から選択される、実施形態７３に記載の方法。
７５．疾患又は障害が、鎌状赤血球貧血である、実施形態７４に記載の方法。
７６．疾患又は障害が、溶血性貧血である、実施形態７４に記載の方法。
７７．疾患又は障害が、βサラセミアである、実施形態７４に記載の方法。
７８．実施例４７の発光アッセイプロトコルに従い、少なくとも７５％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する、ＰＫＲ活性化化合物。
７９．７５〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する、実施形態７８に記載のＰＫＲ活性化化合物。
８０．２５０〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する、実施形態７９に記載のＰＫＲ活性化化合物。
【実施例】
【０１３０】
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによって更に例示され、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるものではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれにより本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されないことを理解すべきである。様々な他の実施形態、修正、及びその等価物を用いることができ、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の
範囲から逸脱することなく、当業者がそれらを想到し得ることが更に理解される。
【０１３１】
以下は、本開示のある特定の実施形態の例示であるが、非限定的な実施例である。合成スキームは、本明細書に開示されるある特定の化合物の合成について提示される。
【０１３２】
以下のスキーム及び本明細書の別の箇所で使用される定義は、以下のとおりである。
【表３】
2019206587.tif 000043
材料
【０１３３】
別途示されない限り、全ての材料は、商業的供給業者から得られ、更に精製することなく使用される。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手し、直接使用した。感気性又は感湿性試薬を伴う全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。
【０１３４】
中間体１：２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化２８】
2019206587.tif 000044
【０１３５】
工程１．２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−塩化スルホニル
【化２９】
2019206587.tif 000045
【０１３６】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、０．５４当量）の溶液及びヘプタン中のｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（１．０Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、０．５３当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、室温（２０℃）で１０分間撹拌した。これに続いて、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の７−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を、−１０℃で１０分間撹拌しながら滴下添加した。得られた混合物を、−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、−１０℃で塩化チオニルの溶液（１６ｍＬ）にゆっくり添加した。得られた混合物を、−１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を０℃で慎重に添加することによって、反応をクエンチした。得られた混合物を、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を複合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１．３ｇ（６０％）の２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−塩化スルホニルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ４Ｓの計算値：２３５．６４；実測値：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
【化３０】
2019206587.tif 000046
【０１３８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−塩化スルホニル（１．３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カル
ボキシレート（１．１６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、２．４９等量）を入れた。溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで、４０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を複合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１．２ｇ（５３％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４０９．４６；実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
工程３．２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化３１】
2019206587.tif 000047
【０１４０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１．２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を入れた。溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、１０ｍＬのメタノールに溶解し、ｐＨを炭酸水素ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ）で８に調整した。得られた溶液を、３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を複合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗産物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、６５０ｍｇ（７２％）の２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３０９．３４；実測値：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
中間体２２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化３２】
2019206587.tif 000048
【０１４２】
適切な合成前駆体を使用して、中間体１（工程２及び工程３）について記載のとおり調製した。
【０１４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
【０１４４】
これにより、１７０ｍｇ（９８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
工程３：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【０１４６】
これにより、２００ｍｇ（９１％）の２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
中間体３及び４．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸
【化３３】
2019206587.tif 000049
【０１４８】
材料３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（１ｇ）を、以下の条件で分取ＳＦＣにより分離した。器具名：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＤ、ＬＣパラメータ：ポンプモード：バイナリーグラジエント、ポンプＢの開始濃度：１００．０％、全流量：１７０ｍＬ／分、相Ａ、相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％  ＨＡＣ）、カラム名：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、長さ：１００ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、カラム温度：２０℃、ＰＤＡモデル：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ、波長：１９０ｎｍ〜５００ｎｍ。これにより、ピーク１：（Ｒｔ＝５．７６分）３８０ｍｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸を白色固体として、及びピーク２：（Ｒｔ＝６．８７分）３７０ｍｇの（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸を白色固体として得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ）。Ｓ−鏡像異性体：
【数１】
2019206587.tif 000050
［文献：−７９］Ｒ−鏡像異性体：
【数２】
2019206587.tif 000051
【０１５０】
中間体５：１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【化３４】
2019206587.tif 000052
【０１５１】
実施例１について記載される反応条件に従い、適切な試薬から調製した。１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オンを、白色固体（３００ｍｇ、７６％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：４２８．１２；実測値４２９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
中間体６：１−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【化３５】
2019206587.tif 000053
【０１５３】
実施例７について記載される反応条件に従い、適切な試薬から調製した。粗材料を、分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  １９＊１５０ｍｍ、移動相：水（０．１％ＴＦＡを含有する）及び７分で４３％〜７３％  ＣＨ３ＣＮの勾配を有するＣＨ３ＣＮ、検出器ＵＶ波長：２２０ｎｍ。これにより、２５．６ｍｇ（２１％）の１−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．５０〜８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７１〜７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，３Ｈ），６．３７〜６．８５（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．９７〜４．１４（ｂｒ，６Ｈ），３．９０〜３．９４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４３５．１１；実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
中間体７：２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【化３６】
2019206587.tif 000054
【０１５６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０１５７】
アセトニトリル（２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１．７０ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４ジオキサン（１７ｍＬ）中のベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（１７．４８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液及びＥｔＯＡｃで加工した。複合有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）を油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５８】
工程２．２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中のメタノール（３．０ｍＬ）、ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）、及び４Ｍ  ＨＣｌの混合物に溶解した。反応液を５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を共沸的に乾燥させ、真空下で一晩更に乾燥させて、２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（０．９５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
中間体８：１−（６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン塩酸塩。
【化３７】
2019206587.tif 000055
【０１６１】
適切な合成前駆体を使用して、中間体７について記載のとおり調製した。全体収率９４
％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
中間体９：２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、塩酸塩の塩
【化３８】
2019206587.tif 000056
【０１６３】
適切な合成前駆体を使用して、中間体７について記載のとおり調製した。
【０１６４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート。
【０１６５】
橙色固体（５７０ｍｇ、３６％）として単離した。この材料を、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程２．２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、塩酸塩の塩
【０１６７】
白色固体として単離した（４６７ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
中間体１０：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン塩酸塩
【化３９】
2019206587.tif 000057
【０１６９】
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５０．５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４ジオキサン（１．２ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（２８．４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（１．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６３０μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）及びＥｔＯＡｃで加工した。得られた材料を、ＤＣＭ（０．９ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．３６ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸的に乾燥させ、真空下で一晩更に乾燥させて、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（４４．４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、７５．０％収率）を得た。
【０１７０】
中間体１１：（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩の塩
【化４０】
2019206587.tif 000058
【０１７１】
適切な合成前駆体を使用して、中間体１０についての手順に従って調製した。
【０１７２】
中間体１２：６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩
【化４１】
2019206587.tif 000059
【０１７３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート塩酸塩（０．５ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０５９ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加して、褐色懸濁液を得た。ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホニルクロリド（０．４９７ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。揮発物を、減圧下で除去した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）に再懸濁し、ジオキサン（５．０７ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応液を、５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。揮発物を減圧下で除去して、６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（０．６４０ｇ、１．８６５ｍｍｏｌ、９２％）を褐色油として得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
中間体１３：２−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【化４２】
2019206587.tif 000060
【０１７５】
適切な合成前駆体を使用して、中間体１２についての手順に従って調製した。０．６５２ｇ（１．８４８ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
中間体１４：２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールＨＣｌの塩
【化４３】
2019206587.tif 000061
【０１７７】
適切な合成前駆体を使用して、中間体１２についての手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
中間体１５：２，２−ジメチル−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、ＴＦＡの塩
【化４４】
2019206587.tif 000062
【０１７９】
工程１．２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド
【０１８０】
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、２−アミノフェノール（５ｇ、４５．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、及びＴＥＡ（５．１ｇ、５０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。次いで、２−ブロモ−２−メチルプロパノイル臭化物（１１．６ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ、１．１０等量）を滴下添加した。溶液を、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチする。この溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、抽出物をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド（１１．０ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
工程２．２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−オン
【０１８２】
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド（６ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．８５ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ、１．３０等量）、及びＤＭＦ（１８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、６０℃で３時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、抽出物をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−オン（２．２ｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程３．２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン
【０１８４】
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−オン（２．７６ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１００ｍＬの３首丸底フラスコで調製した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、２３．４ｍＬ、１．５０等量）を撹拌しながら滴下添加した。反応混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応液を、メタノール（４ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで真空下で濃縮した。ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で６．０に調製し、室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ｐＨを８．０に調整した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２．９０ｇ）を無色油として得た。この材料を、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程４．２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニルクロリド
【０１８６】
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００等量）を、１００ｍＬの３首丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。スルフロ塩素酸（５ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ、１４．０１等量）を滴下添加した。溶液を、６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応液を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニルクロリド（０．１４ｇ、１７％）を黄色油として得た。
【０１８７】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
【０１８８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニルクロリド（１２４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．００等量）を添加した。溶液を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／酢酸エチル（１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（０．１０２ｇ、４９％）を薄黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程６．２，２−ジメチル−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、ＴＦＡの塩
【０１９０】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ＴＦＡ（６００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、２３．００等量）を添加した。溶液を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２，２−ジメチル−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、ＴＦＡの塩（８５ｍｇ）を薄黄色油として得た。この材料を、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
中間体１７及び１８：（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸及び（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）３−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸
【化４５】
2019206587.tif 000063
【０１９２】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、２−フェニル酢酸（２ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、１．００等量）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加した。ＬＤＡ（３．００等量、２２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｎ）を、−５０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を、−５０℃で１時間撹拌し、次いで、アセトアルデヒド（１．９４ｇ、３．００等量）を添加した。反応液を−５０℃で１時間、次いで、室温で１時間撹拌した。３Ｎの塩化水素水溶液（３Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出したシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、以下を得た。
【０１９３】
中間体１７：（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸の混合物（想定される立体化学構造）。７００ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ、２６％）を油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋１］＋。
【０１９４】
中間体１８：（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸の混合物（想定される立体化学構造）。７００ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋１］＋。
【０１９５】
実施例１及び２：（２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン（実施例１）及び（２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン（実施例２）
【化４６】
2019206587.tif 000064
【０１９６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）、３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３６９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．００等量）、及びＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３．００等量）を入れた。得られた溶液を、２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、次いで、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を複合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出した分取ＴＬＣによって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：８分にわたって１５％  Ｂ〜４５％  Ｂ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出器：２５４ｎｍ）。次いで、２つの鏡像異性体を、分取キラルＨＰＬＣによって分離した（カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ、相Ｂ：ＭｅＯＨ（１５分にわたって６０％  ＭｅＯＨを保持）；流量：１６ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ）。これにより、ピーク１（実施例２、室温：８．４７分）９．０ｍｇ（４％）の（２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オンを黄色固体として得た。及びピーク２（実施例１、室温：１１．８３分）１０．６ｍｇ（５％）の（２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オンを黄色固体として得た。
【０１９７】
実施例２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８７（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４５７．１３；実測値：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８７
（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４５７．１３；実測値：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例３及び４：（２Ｓ又は２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（実施例４）及び（２Ｒ又は２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（実施例３）
【化４７】
2019206587.tif 000065
【０２００】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１８等量）を添加した。溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（８．８ｍｇ）の溶液を、−１０℃で撹拌しながら滴下添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％  ＮＨ３、Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：８分にわたって２０％Ｂ〜４５％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出器：２５４ｎｍ）。鏡像異性体を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して（カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ、相Ｂ：ＭｅＯＨ（２３分にわたって３０％  ＤＣＭを保持）；検出器、流量：１５ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ）、（２Ｓ又は２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを黄色固体として得た（実施例４、室温：１２．１４分、１９ｍｇ、２４％収率）、及び（２Ｒ又は２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−
２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを黄色固体として得た（実施例３、室温：１８．４４分、１９．３ｍｇ、２５％収率）。絶対立体化学は決定されなかった（＊）。
【０２０１】
（実施例４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，９Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：４５８．４９；実測値：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
（実施例３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，９Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：４５８．４９；実測値：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例５及び６：（Ｒ又はＳ）−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１、４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン（実施例５）及び（Ｓ又はＲ）−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン（実施例６）
【化４８】
2019206587.tif 000066
【０２０４】
（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノンを、実施例１について記載された反応条件を使用して、適切な試薬から調製した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、ＭｅＣＮ（８分にわたって１％  ＭｅＣＮ〜４０％まで）；流量：２０ｍＬ
／分；検出器：２５４  ＆  ２２０ｎｍ）。２つの鏡像異性体を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して（カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ、相Ｂ：エタノール（１３分にわたって７５％  ＤＣＭを保持）；流量：１４ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４  ＆  ２２０ｎｍ；保持時間：実施例５：９．２２分、実施例６：１１．５７分）、（Ｒ又はＳ）−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１、４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノンを白色固体として（５．３ｍｇ、２％）、及び（Ｓ又はＲ）−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノンを白色固体として（４．９ｍｇ、２％）得た。絶対立体化学は決定されなかった（＊）。
【０２０５】
実施例５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，６Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４２１．１３；実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，６Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４２１．１３；実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例７：１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【化４９】
2019206587.tif 000067
【０２０８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．００等量）、及びＨＡＴＵ（２４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．００等量）を入れた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ  １９×１５０ｍｍ；移動相勾配：ＣＨ３
ＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）７分の実行で３２％から４７％；検出器ＵＶ波長：２５４ｎＭ）、２５．３ｍｇ（１９％）の１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを白色固体として得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．８９〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．６６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８〜４．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０〜４．５０（ｍ，８Ｈ），３．４０〜３．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４１６．１２；実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
下記の表１における実施例は、適切な合成前駆体を使用して、実施例７について上で概説された手順に従って調製した。
【表４−１】
2019206587.tif 000068
【表４−２】
2019206587.tif 000069
【０２１１】
実施例１９：１−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【化５０】
2019206587.tif 000070
【０２１２】
１０％  ＤＩＥＡを有するＣＨ３ＣＮ中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オンヒドロクロリド（３００μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液に、３％  ＤＩＥＡを有するＣＨ３ＣＮ中のベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホニルクロリド（３００μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を添加した。反応液を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルと水性ＮａＯＨ（１Ｎ）とに区分した。有機相を減圧下で濃縮し、粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（２．６ｍｇ、１０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
下記の表２における実施例は、適切な合成前駆体を使用して、実施例１９について上で概説された手順に従って調製した。
【表５】
2019206587.tif 000071
【０２１４】
実施例２６：（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−
ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルブタン−１−オン
【化５１】
2019206587.tif 000072
【０２１５】
８ｍＬのバイアルに、２−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロリド（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．５０等量）、（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２０等量）、及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２０等量）を入れた。溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶液を、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、４×１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗産物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ＝１／２）によって精製して、（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルブタン−１−オンを白色固体（４１ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，７Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９５（ｍ，７Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
下記の表３における実施例は、適切な合成前駆体を使用して、実施例２６について上で概説された手順に従って調製した。
【表６】
2019206587.tif 000073
【０２１７】
実施例３２：（２Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン
【化５２】
2019206587.tif 000074
【０２１８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２，２−ジメチル−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、ＴＦＡの塩（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．８４等量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００等量）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで、２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オンを白色固体（１８．７ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．２９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，８Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例３３及び３４：６−（５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−オキサン−３−イル］カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（実施例３３）及び６−（５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−オキサン−３−イル］カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（実施例３４）
【化５３】
2019206587.tif 000075
【０２２０】
工程１．１−（６−［５−［オキサン−３−イル）カルボニル］−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エタン−１−オン
【化５４】
2019206587.tif 000076
【０２２１】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された８ｍＬのバイアルに、オキサン−３−カルボン酸（６２．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ＤＩＥＡ（１５４．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００等量）、１−（６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン塩酸塩（１５４．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＨＡＴＵ（１６７．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗産物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１００ｍｇ（５４％）の１−（６−［５−［オキサン−３−イル）カルボニル］−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４６１．１６；実測値：４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程２．６−［５−［（オキサン−３−イル）カルボニル］−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン
【化５５】
2019206587.tif 000077
【０２２３】
８ｍＬのバイアルに、１−（６−［５−［オキサン−３−イル）カルボニル］−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エタン−１−オン（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びメタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００等量）の溶液を入れた。溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、ｐＨを塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）で９に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗産物（１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含有する）及び１０分で１６％〜３４％  ＣＨ３ＣＮの勾配を有するＣＨ３ＣＮ；検出器ＵＶ波長２２０  ＆  ２５４ｎｍ）、８０ｍｇ（９６％）の６−［５−［（オキサン−３−イル）カルボニル］−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４１９．１５；実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程３．実施例３３及び３４：６−（５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−オキサン−３−イル］カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン及び６−（５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−オキサン−３−イル］カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン
【化５６】
2019206587.tif 000078
【０２２５】
ラセミ（６−［５−［オキサン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（８０ｍｇ）のキラル分離を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＴ：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；移動相、Ａ：エタノール［０．１％  ＤＥＡを含有する］、相Ｂ：メタノール；検出器ＵＶ波長：２２０ｎｍ）によって実行して、２２．３ｍｇ（２８％）の６−（５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−オキサン−３−イル］カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（実施例３３）を白色固体として、及び１８．９ｍｇ（２４％）の６−（５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−オキサン−３−イル］カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾキサジン（実施例３４）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定されなかった（＊）。
【０２２６】
実施例３３．Ｐｒｅｐ  ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２４．２分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３４（ｄ，２Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，６Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４１９．１５；実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例３４  分取キラルＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３０．４分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，６Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４１９．１５；実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
下記の表４における実施例は、適切な合成前駆体を使用して、実施例３３及び３４、工程１及び２について上で概説された手順に従って調製した。
【表７】
2019206587.tif 000079
【０２２９】
実施例４１及び４２：（Ｓ又はＲ−）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（実施例４１）及び（Ｒ又はＳ）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（実施例４２）
【化５７】
2019206587.tif 000080
【０２３０】
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６０％油分散液、４．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）を添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ホルムアルデヒド（５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００等量、ＴＨＦ中０．２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を減圧下で蒸発させ、粗材料を、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０３％のアンモニアを含有する）、及び５分で４５％〜６０％  ＣＨ３ＣＮの勾配を有するＣＨ３ＣＮ；流量：２０ｍＬ；検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ。これにより、ラセミ１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン（７６ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。鏡像異性体を、以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＤ）によって分離した。カラム、ＤＡＩＣＥＬ、キラルＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：相Ａ：エタノール、相Ｂ：メタノール（０．１％  ＤＥＡを含有する）６０％エタノールのイソクラティック溶出を伴う；流量：１５ｍＬ／分；検出器波長：２２０ｎｍ。絶対立体化学は決定されなかった（＊）。これにより、以下を得た。
【０２３１】
実施例４１：（Ｓ又はＲ）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン黄色固体として単離された（１１．３ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４５−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７０〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．３７（ｍ，４Ｈ），４．７０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３７〜４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３〜４．０６（ｍ，９Ｈ），３．７０〜３．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例４２：（Ｒ又はＳ）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イ
ル）−３−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン黄色固体として単離された（１４．２ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４５〜８．４７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７０〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３〜４．０６（ｍ，９Ｈ），３．６９〜３．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例４３：（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）メタノン
【化５８】
2019206587.tif 000081
【０２３４】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された８ｍＬのバイアルに、６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００等量）、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ＤＩＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．５０等量）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０等量）、及びＤＭＦ（１．００ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を滴下添加した。固形物を濾過により収集した。濾過ケークをＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で洗浄し、路駅を収集し、真空下で乾燥させて、（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）メタノン（３０ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．３８（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例４４及び４５：（Ｒ又はＳ）−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン（実施例４４）及び（Ｓ又はＲ）−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン（実施例４５）
【化５９】
2019206587.tif 000082
【０２３６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、オキサン−３−カルボン酸（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．９７等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．９９等量）を添加した。この溶液を２０℃で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。鏡像異性体を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した。カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ  ２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ＝ヘキサン、相Ｂ＝ＥｔＯＨ（４２分にわたって５０．０％  ＥｔＯＨを保持）；流量、２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４  ＆  ２２０ｎｍ。絶対立体化学は決定されなかった（＊）。これにより、以下を得た。
【０２３７】
実施例４４．（Ｒ又はＳ）−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン（推定される立体化学構造）。
【０２３８】
白色固体（１２．１ｍｇ、８％）として単離した。分取キラルＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２４．４７２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２６（ｍ，６Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例４５：（Ｓ又はＲ）−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン（推定される立体化学構造）。
【０２４０】
白色固体（７．３ｍｇ、５％）として単離した。分取キラルＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３３．４９８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．４３−
４．２６（ｍ，６Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例４６：３−ヒドロキシ−１−（５−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン
【化６０】
2019206587.tif 000083
【０２４２】
１．５ｍＬのバイアルに、ジオキサン及び未希釈ＤＩＥＡ（１０μＬ、５７μｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート塩酸塩（１０００．５ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を添加して、褐色懸濁液を得た。ジオキサン中の４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジン−６−スルホニルクロリド（１０５μＬ、２０μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を添加した。反応液を、５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。次いで、ジオキサン（５０．０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応液を、５０℃で撹拌しながら更に２時間加熱した。揮発物を、減圧下で除去した。ＡＣＮ（２００μＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間揺動させて、残渣を再懸濁した。未希釈ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（１１０μＬ，２２μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液をバイアルに添加し、続いてＡＣＮ中のＨＢＴＵ（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を添加した。反応液を、５０℃で撹拌しながら更に２時間加熱した。揮発物を、減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で混合し、３：１  ＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。揮発物を、減圧下で除去した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、３−ヒドロキシ−１−（５−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
下記の表５における実施例は、適切な合成前駆体を使用して、実施例４６について上で概説された手順に従って調製した。
【表８−１】
2019206587.tif 000084
【表８−２】
2019206587.tif 000085
ａモルホリン部分を、この分子の合成全体にわたって窒素上のＢｏｃ基で保護した。合成の最終工程を、Ｂｏｃ基の脱保護であった（実施例４６の工程２を参照されたい）。
実施例４７：ＰＫＲ（ＦＢＰ有／無）、ＰＫＲ（Ｇ３３２Ｓ／ＦＢＰ有）、ＰＫＲ（Ｒ５１０Ｑ／ＦＢＰ無）
発光アッセイプロトコル
【０２４４】
いくつかの実施形態では、「ＰＫＲ活性化化合物」は、野生型（ｗｔ）ＰＫＲ及び／又はＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異体形態若しくはＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異体形態のうちのいずれか１つ若しくは２つ以上で行われる、実施例４７の以下の発光アッセイプロトコルに従って試験したときに、１つ又は２つ以上の特徴を有する化合物を指す。（１）４０μＭ未満のＡＣ５０（例えば、表６において「＋」、「＋＋」、若しくは「＋＋＋」のＡＣ５０値を有する化合物）、（２）７５％超の最大倍率％（ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ）、及び／又は（３）少なくとも７５％の１．５４μＭ化合物濃度での倍率％値（％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ）。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、以下を有し得る。（１）０．１μＭ未満のＡＣ５０値（例えば、表６において「＋＋＋」のＡＣ５０値を有する化合物）、０．１〜１．０μＭ（例えば、表６において「＋＋」のＡＣ５０値を有する化合物）、又
は１．０１〜４０μＭ（例えば、表６において「＋」のＡＣ５０値を有する化合物）、（２）７５％〜２５０％、２５０〜５００％、若しくは７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％〜２５０％、２５０〜５００％、若しくは７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ）。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、野生型（ｗｔ）ＰＫＲ、ＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異体形態、又はＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異体形態のうちのいずれか１つ若しくは２つ以上を用いる発光アッセイプロトコルにおいて得られる、（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％から５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、野生型ＰＫＲ（ｗｔ）を用いる発光アッセイプロトコルにおいて得られる、（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％から５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。いくつかの実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、ＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異体形態又はＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異体形態のうちのいずれか一方又は両方を用いる発光アッセイプロトコルにおいて得られる、（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び／又は（３）７５％から５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。
【０２４５】
ＰＫＲの様々な変異体によるアデノシン５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）のリン酸化は、ＦＢＰ［Ｄ−フルクトース−１，６−ジホスフェート；ＢＯＣ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＣＡＳ：８１０２８−９１−３］の存在下又は非存在下、Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって以下のように決定した。別途示されない限り、全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。全ての試薬は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ１００、０．０３％  ＢＳＡ、及び１ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝液中で調製した。酵素及びＰＥＰ（ホスホ（エノール）ピルビン酸］を、試験化合物又はＤＭＳＯビヒクルの段階希釈を含有するアッセイ準備プレートの全てのウェルに２倍で添加した。ＰＫＲ（ｗｔ）、ＰＫＲ（Ｒ５１０Ｑ）、及びＰＫＲ（Ｇ３３２Ｓ）の最終酵素濃度は、それぞれ０．８ｎＭ、０．８ｎＭ、及び１０ｎＭであった。最終的なＰＥＰ濃度は、１００μＭであった。酵素／ＰＥＰ混合物を、２×ＡＤＰ［アデノシン−５’−ジホスフェート］及びＫｉｎａｓｅＧｌｏＰｌｕｓの添加によりアッセイを開始する前に、室温で３０分間化合物でインキュベートした。ＡＤＰの最終濃度は、１００μＭであった。ＫｉｎａｓｅＧｌｏＰｌｕｓの最終濃度は、１２．５％であった。ＦＢＰを含有するアッセイの場合、その試薬は、反応開始時に３０μＭで添加される。ＢＭＧ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳマルチラベルリーダーによって発光が記録されるまで、室温で４５分間反応を進行させた。全ての化合物を、０．８３％  ＤＭＳＯ中４２．５μＭ〜２．２ｎＭの範囲の濃度で三重に試験した。
【０２４６】
発光値を、ＤＭＳＯ対照の平均に正規化し、１００を掛けることによって倍増率％に変換した。最大値、最小値、傾斜、及びＡＣ５０を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥ  Ｒｕｎｎｅｒの標準４パラメータ適合アルゴリズムによって決定した。化合物を、３つのパラメータ−ＡＣ５０、ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭで評価した（図１）。化合物のＡＣ５０値は、４パラメータロジスティック曲線適合の最大値と最小値の中間に対応する濃度（μＭ）（すなわち、４パラメータロジスティック曲線適合に沿った倍率％が、ＭＡＸ％ＦｏｌｄとＭＩＮ％Ｆｏｌｄの中間（% Fold Midpoint）である濃度
）であり、ＭＡＸ％Ｆｏｌｄは、いずれかの化合物濃度で観察される最高倍増であり、％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭは、１．５４μＭの化合物濃度での倍増である。パラメータ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭは、ＡＣ５０及びＭＡＸ％Ｆｏｌｄの両方の要素を捕捉するため、並びにポテンシー及び効果の両方に基づいてランク付けをもたらすように選択された。１．５４μＭの化合物濃度は、観察される活性の範囲に基づいて、化合物のセットを最適に分化させることができるものとして選択された。
【０２４７】
下記の表６及び７に記載されるように、ＡＣ５０値（カラムＡ、Ｄ、Ｇ）は、以下のように定義される。≦０．１μＭ（＋＋＋）；＞０．１μＭ〜≦１．０μＭ（＋＋）；＞１．０μＭ〜≦４０μＭ（＋）；＞４０μＭ（０）。Ｍａｘ％ＦＯＬＤ値（カラムＢ、Ｅ、Ｈ）は、以下のように定義される。≦７５％（＋）；＞７５％〜≦２５０％（＋＋）；＞２５０％〜≦５００％（＋＋＋）。％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ値（カラムＣ、Ｆ、Ｉ）は、以下のように定義される。≦７５％（＋）；＞７５％〜≦２５０％（＋＋）；＞２５０％〜≦５００％（＋＋＋）。
【表９−１】
2019206587.tif 000086
【表９−２】
2019206587.tif 000087
ａ化合物３及び４は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。ｂ化合物５及び６は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。ｃ化合物３３及び３４は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。ｄ化合物４１及び４２は、鏡像異
性体であるが、絶対立体化学は未決定である。ｅ化合物４４及び４５は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。
１Ａ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ＦＢＰ  ＡＣ５０μＭグラム平均、
Ｂ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ＦＢＰ  ＭＡＸ％ＦＯＬＤ平均、
Ｃ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ＦＢＰ  ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ平均
Ｄ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭグラム平均
Ｅ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＭＡＸ％ＦＯＬＤ平均、
Ｆ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ平均、
Ｇ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭグラム平均、
Ｈ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＭＡＸ％ＦＯＬＤ平均、
Ｉ−ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ平均。
【表１０】
2019206587.tif 000088
等価物
【０２４８】
当業者であれば、単にルーチン実験を使用して、本明細書において具体的に記載されている特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化６１】
2019206587.tif 000089
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｙが、結合、−（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、−ＮＲ５（ＣＲ５Ｒ５’）ｔ−、又は−Ｏ−であり、
各Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ１及びＲ１’又はＲ２及びＲ２’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環、複素環、（Ｃ５〜Ｃ８）スピロ環、又は５員〜８員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ２を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又は３員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、５員〜８員複素環式環を形成することができるか、
あるいはＲ１及びＲ３を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される５員〜８員複素環を形成することができ、
Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６’、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の２つのＲ５’が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ若しくは２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６及びＲ６’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−Ｎ
Ｒ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ７及びＲ７’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、独立して、各発生時に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７’、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
ｔが、０、１、２、若しくは３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記式（Ｉ）の化合物が、野生型（ｗｔ）ＰＫＲ、ＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異体形態、及びＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異体形態のうちのいずれか１つ若しくは２つ以上で行われる実施例４７の発光アッセイプロトコルから得られる、（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値、（２）７５％〜５００％の最大倍率％値（MAX % Fold）、又は（３）７５％〜５００％の１．５４μＭ化合物濃度での％倍率値（%Fold@1.54 μM）を有する、ＰＫＲ活性化化合物
である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉａ−１）を有する、項目１又は２に記載の化合物。
【化６２】
2019206587.tif 000090
（項目４）
式（Ｉａ−２）を有する、項目１又は２に記載の化合物。
【化６３】
2019206587.tif 000091
（項目５）
式（Ｉｃ）を有する、項目１又は２に記載の化合物。
【化６４】
2019206587.tif 000092
（項目６）
Ｒ１及びＲ１’が、各々独立して、水素、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又はＲ１及びＲ１’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された−（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルを形成する、項目１、２、又は５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、項目３又は４に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３及びＲ１が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された５〜６員の複素環式環を形成する、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ６が、独立して−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、水素、任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１’が、存在する場合、水素、及び任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１及びＲ１’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された−（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルを形成し、
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ３が、水素又はメチルであるか、
あるいはＲ３及びＲ１が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された５〜６員複素環式環を形成し、
Ｒ４が、任意に置換された６員〜１０員アリール又は任意に置換された６員から１０員ヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールが、−Ｒ５及び−ＯＲ５からなる群から選択される、１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’が、存在する場合、水素であり、かつ
Ｙが、存在する場合、結合である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、水素、−ＯＲ５で任意に置換されたメチル、エチル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１’が、存在する場合、水素及びメチルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１及びＲ１’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換されたシクロプロピルを形成し、
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ３が、水素又はメチルであるか、
あるいはＲ３及びＲ１が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された５〜６員複素環式環を形成し、
Ｒ４が、任意に置換された６員〜１０員アリール又は任意に置換された６員から１０員ヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールが、−Ｒ５及び−ＯＲ５からなる群から選択される、１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ又は任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）であるか、
あるいは隣接した原子上の２つのＲ５が、それらが結合される原子と一緒になって、１つ又は２つ以上のＲ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６の各々が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、及びＲ１１’の各々が、存在する場合、水素であり、かつ
Ｙが、存在する場合、結合である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
【表１１−１】
2019206587.tif 000093
【表１１−２】
2019206587.tif 000094
【表１１−３】
2019206587.tif 000095
【表１１−４】
2019206587.tif 000096
【表１１−５】
2019206587.tif 000097
【表１１−６】
2019206587.tif 000098
【表１１−７】
2019206587.tif 000099
【図１】
2019206587.tif 000101
【外国語明細書】
2019206587000001.pdf