(57)【要約】【課題】C-キシロシド等のC-グリコシドを、皮膚の角質層の下、即ち皮膚の表皮及び/又は真皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に効果的に送達すること。【解決手段】基材シートと該基材シート上の複数のマイクロニードルとを備えたマイクロニードルシートを提供し、ここで、該マイクロニードルは、50〜1000ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの高さを有し、該マイクロニードルは、少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーを含み、該マイクロニードルは、少なくとも1種のC-グリコシドを含む。本発明により、C-キシロシド等のC-グリコシドを、皮膚の角質層の下へ、即ち皮膚の表皮及び/又は真皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に効果的に送達することが可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材シートと、前記基材シート上の複数のマイクロニードルとを備えたマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルが、50〜1000ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの高さを有し、
前記マイクロニードルが、少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーを含み、
前記マイクロニードルが、少なくとも1種のC-グリコシドを含む、
マイクロニードルシート。
【請求項２】
前記マイクロニードルが、前記C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に付与することができる、請求項1に記載のマイクロニードルシート。
【請求項３】
前記マイクロニードルが、円錐の形状である、請求項1又は2に記載のマイクロニードルシート。
【請求項４】
前記マイクロニードルの円錐体の底部が、50〜350ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの直径を有する、請求項3に記載のマイクロニードルシート。
【請求項５】
前記マイクロニードルの(円錐体の高さ)/(円錐体の底部の直径)の比が1以上である、請求項4に記載のマイクロニードルシート。
【請求項６】
50N/mm以上、好ましくは55N/mm以上、より好ましくは60N/mm以上のヤング率を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項７】
前記マイクロニードルが、200ミクロン以下、好ましくは190ミクロン以下、より好ましくは180ミクロン以下の深さで皮膚内へ貫入することができる、請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項８】
前記水溶性又は水分散性ポリマーが、ヒアルロン酸、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、デキストリン、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチル/ビニルエーテル/マレイン酸)(PMVE/MA)及びそのエステル、ポリ(メチル/ビニルエーテル/無水マレイン酸)(PMVE/MAH)、並びにこれらの混合物から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項９】
前記水溶性又は水分散性ポリマーが、10000〜400000ダルトン、好ましくは30000〜300000ダルトン、より好ましくは50000〜200000ダルトンの分子量を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項１０】
前記C-グリコシドが、C-キシロシドから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項１１】
前記C-グリコシドの量が、前記マイクロニードルの総質量に対して、0.01〜50質量%、好ましくは0.1〜40質量%、より好ましくは1〜30質量%の範囲である、請求項1から10のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項１２】
C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に送達するために、請求項1から11のいずれか一項に記載のマイクロニードルシートを皮膚上に適用する工程を含む、皮膚の美容方法。
【請求項１３】
皮膚の老化、詳細には酸化的ストレスで誘起される皮膚の老化を、防ぐ及び/又は処置するために、請求項1から11のいずれか一項に記載のマイクロニードルシートを皮膚上に適用する工程を含む、皮膚の美容方法。
【請求項１４】
請求項1から11のいずれか一項に記載のマイクロニードルシートの、C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に送達するための、美容上の使用。
【請求項１５】
皮膚の老化、詳細には酸化的ストレスで誘起される皮膚の老化を、防ぐ及び/又は処置することが企図された、請求項14に記載の美容上の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の美容処置のために使用することができる、複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルシートに関する。
【背景技術】
【０００２】
C-キシロシドは、プロキシランとバニリンとの共有結合生成物である。プロキシランと同様に、C-キシロシドは、真皮-表皮接合部で起きる、グルコサミノグリカンとヘパランスルフェートプロテオグリカンとの合成を刺激する。
【０００３】
C-キシロシドの抗老化効力及び脱色素形成効力は、いくつかの特許出願において示されてきた。WO2011/157746及びWO2010/067036は、ケラチン材料を処置するためのC-キシロシドの美容用途、より特定すると抗酸化剤としてのこの化合物の使用を、記載している。この化合物が、化粧料中、皮膚の老化の徴候を防ぐ及び/又は処置するために使用されうることが明示された。C-キシロシドは、抗老化剤として調製され試験されて、線維芽細胞及びケラチノサイト上のグリコサミノグリカンスルフェートにおけるその効果を示した。更にWO2014/096699は、化粧料中でのこの化合物の、脱色素形成効力のための用途を示している。
【０００４】
WO2015/097029は、油と特定の非イオン性界面活性剤とC-グリコシドと水とを含む局所用化粧用組成物を開示している。
【０００５】
しかし、これらの従来の局所用化粧用配合物による受動的拡散では、C-キシロシドは、皮膚にあまり浸みわたらず、皮膚の最外層内、即ち角質層内に多量に積み重なるため、抗老化効力及び脱色素形成効力に期待することは難しい。これは主に、C-キシロシドの親水性の性質に起因する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2011/157746
【特許文献２】WO2010/067036
【特許文献３】WO2014/096699
【特許文献４】WO2015/097029
【特許文献５】米国特許第6219574号
【特許文献６】カナダ特許出願第2226718号
【特許文献７】米国特許第6652478号
【特許文献８】WO02/051828
【特許文献９】EP2376510
【特許文献１０】仏国特許第1262731号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、C-キシロシド等のC-グリコシドを、皮膚の角質層の下、即ち皮膚の表皮及び/又は真皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に効果的に送達することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の目的は、基材シートと、該基材シート上の複数のマイクロニードルとを備えたマイクロニードルシートによって達成することができ、ここで、
該マイクロニードルは、50〜1000ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの高さを有し、
該マイクロニードルは、少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーを含み、且つ
該マイクロニードルは、少なくとも1種のC-グリコシドを含む。
【０００９】
本発明によるマイクロニードルシートは、C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に付与することができる。
【００１０】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルは、円錐の形状であってもよい。
【００１１】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルの円錐体の底部は、50〜350ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの直径を有してもよい。
【００１２】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルの(円錐体の高さ)/(円錐体の底部の直径)の比は、1以上であってもよい。
【００１３】
本発明によるマイクロニードルシートは、50N/mm以上、好ましくは55N/mm以上、より好ましくは60N/mm以上のヤング率を有してもよい。
【００１４】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルは、200ミクロン以下、好ましくは190ミクロン以下、より好ましくは180ミクロン以下の深さで皮膚内に貫入することができる。
【００１５】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の水溶性又は水分散性ポリマーは、ヒアルロン酸、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、デキストリン、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチル/ビニルエーテル/マレイン酸)(PMVE/MA)及びそれらのエステル、ポリ(メチル/ビニルエーテル/無水マレイン酸)(PMVE/MAH)、並びにこれらの混合物から選択されうる。
【００１６】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の水溶性又は水分散性ポリマーは、10000〜400000ダルトン、好ましくは30000〜300000ダルトン、より好ましくは50000〜200000ダルトンの分子量を有する。
【００１７】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中のC-グリコシドは、C-キシロシドから選択されうる。
【００１８】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中のC-グリコシドの量は、マイクロニードルの総質量に対して、0.01〜50質量%、好ましくは0.1〜40質量%、より好ましくは1〜30質量%の範囲であってもよい。
【００１９】
本発明の別の態様は、本発明によるマイクロニードルシートを皮膚上に適用して、マイクロニードルシートのマイクロニードルを皮膚内に挿入する工程を含む、皮膚の美容方法に関する。
【００２０】
本発明による皮膚の美容方法は、皮膚の老化、詳細には酸化的ストレスで誘起される皮膚の老化を、防ぐ及び/又は処置することが企図されてもよい。
【００２１】
本発明による皮膚の美容方法は、C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に送達することが企図されてもよい。
【００２２】
本発明による別の態様は、C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に送達するための、本発明によるマイクロニードルシートの美容上の使用に関する。
【００２３】
本発明による美容上の使用は、皮膚の老化、詳細には酸化的ストレスで誘起される皮膚の老化を、防ぐ及び/又は処置することが企図されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
鋭意検討の結果、本発明者らは、特定のマイクロニードルを有するマイクロニードルシートを使用することによって、C-キシロシド等のC-グリコシドを、皮膚の角質層の下、即ち皮膚の表皮及び/又は真皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に効果的に送達することが可能であることを発見した。
【００２５】
このように、本発明によるマイクロニードルシートは、基材シートと該基材シート上の複数のマイクロニードルとを備え、ここで、
該マイクロニードルは、50〜1000ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの高さを有し、
該マイクロニードルは、少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーを含み、
該マイクロニードルは、少なくとも1種のC-グリコシドを含む。
【００２６】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルが、皮膚の表皮上層に狙いを定めた限定的な高さを有するため、該マイクロニードルは、皮膚内へ浅く貫入することができる。そのため、本発明によるマイクロニードルシートは、C-グリコシドを、皮膚の表皮及び/又は真皮内へ、痛みなしに送達することができる。
【００２７】
水溶性又は水分散性ポリマーがヒアルロン酸から選択される場合、本発明によるマイクロニードルシートの機械的強度は更に強化されうる。
【００２８】
更に、ヒアルロン酸は、C-グリコシドの芳香環の間のスタッキング相互作用を低減させることができ、したがって、それは保管する間及び皮膚を貫入する間、C-グリコシドを安定させることができる。そのため、本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルは、長期間保管した後でさえ、C-グリコシドを安定的に放出することができる。
【００２９】
本明細書で以降、本発明によるマイクロニードルシートを詳細に説明する。
【００３０】
[マイクロニードルシート]
本発明によるマイクロニードルシートは、基材シートと該基材シート上の複数のマイクロニードルとを備え、ここで、
該マイクロニードルは、50〜1000ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの高さを有し、
該マイクロニードルは、少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーを含み、
該マイクロニードルは、少なくとも1種のC-グリコシドを含む。
【００３１】
(マイクロニードル)
本発明によるマイクロニードルシートは、複数のマイクロニードルを備える。
【００３２】
マイクロニードルは、基材シートの表面に存在する。マイクロニードルは、基材シートの表面の50%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは90%以上に存在してもよい。
【００３３】
マイクロニードルが基材シートの表面のうちの一方に存在することが好ましい。
【００３４】
本発明によるマイクロニードルシート中のマイクロニードルは、皮膚の、詳細には顔面の、角質層内へ貫入する又は挿入するように設計される。
【００３５】
マイクロニードルの形状は、その形状が「針」である限り限定されない。本発明のマイクロニードルが、円錐状、棒状及び/又は柱状が挙げられるがこれらに限定されない任意の合理的な形状をとりうることが、当業者には明らかである。そのため、マイクロニードルは、先端部が底部と同一の直径を有していてもよく、又は直径が底部から先端部の方向に先細りしていてもよい。
【００３６】
例えば、マイクロニードルの形状は、三角錐、四角錐又は五角錐の形態であってもよい。或いは、マイクロニードルは、好ましくは先端部を有する円柱形態であってもよく、円柱を対角線で切断して形成することができる。
【００３７】
このように、用いられる微細突起又は微細突出の種類として「マイクロニードル」が参照されている。多くの場合、同一の発明原理が、皮膚に貫入するための他の微細突起又は微細突出の使用に適用されることが当業者には理解されることになる。他の微細突起又は微細突出には、例えば米国特許第6219574号及びカナダ特許出願第2226718号に記載されているマイクロブレード、並びに米国特許第6652478号に記載されているエッジ付きマイクロニードルが挙げられる。
【００３８】
本発明の一実施形態によれば、マイクロニードルは、円錐の形態である。
【００３９】
円錐体は、先端及び底部等の遠位端を備えてもよい。底部の形状は、円形又は楕円形であってもよい。
【００４０】
マイクロニードルは、角質層を穿刺するのに適した任意のサイズ及び形状でありうる。マイクロニードルは、角質層を貫いて通過するように設計される。好適には、マイクロニードルの高さは、皮膚の表皮及び/又は真皮内へ、好ましくは真皮上層、より好ましくは真皮下層への貫入を可能とするように変更されうる。
【００４１】
基材シート上の個別のマイクロニードルのそれぞれの間の尖端分離距離は、マイクロニードルによる皮膚への貫入を確保し、同時に高い経皮輸送速度を提供するのに十分短い分離距離を有するよう修正されうる。
【００４２】
一実施形態では、マイクロニードルの間の尖端分離距離の範囲は、50〜1000μmの範囲、例えば100〜400μm又は200〜300μmでありうる。このことは、可能な限り多くのマイクロニードルによる角質層への効果的な貫入と、膨潤する場合に、マイクロニードルの可能な膨潤に必要な余地との間に達成されるべき妥協点を可能とする。
【００４３】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルの高さ又は長さは、50〜1000ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンである。
【００４４】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルの円錐体の底部は、50〜350ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンの直径又は幅を有してもよい。本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルの円錐体の底部が楕円形又は長円の形状である場合、その楕円形の主軸の長さ又は幅は、50〜350ミクロン、好ましくは100〜300ミクロン、より好ましくは150〜250ミクロンであってもよい。
【００４５】
マイクロニードルは、少なくとも約3:1、少なくとも約2:1又は少なくとも約1:1のアスペクト比(底部における長さ/幅)を有しうる。しかし、マイクロニードルの(円錐体の高さ)/(円錐体の底部の直径)の比が1以上であることが好ましい。
【００４６】
マイクロニードルが経皮送達に使用される場合、経皮送達に使用されるためには、マイクロニードルが角質層に開口部を創り出すことが可能であるべきである。
【００４７】
好ましくは、マイクロニードルは、50.0N/cm2未満、例えば20.0N/cm2未満、例えば10N/cm2未満等の挿入圧力がマイクロニードルの長さに沿ってかけられるとき、その力により破砕することはない。
【００４８】
本発明によるマイクロニードルシート、詳細にはマイクロニードルシートのマイクロニードルが、50N/mm以上、好ましくは55N/mm以上、より好ましくは60N/mm以上のヤング率を有することもまた好ましい。
【００４９】
マイクロニードルが、200ミクロン以下、好ましくは190ミクロン以下、より好ましくは180ミクロン以下の深さで、皮膚内に貫入することができることが好ましい。
【００５０】
本発明によれば、本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルは、少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーを含む。ここで、用語「水溶性」及び「水分散性」は、水と接触しているときに、それぞれ溶解性及び分散性であることを意味する。単一の水溶性又は水分散性ポリマーを使用してもよい。2種以上の水溶性又は水分散性のポリマーを組み合わせて使用することができる。
【００５１】
水溶性又は水分散性ポリマーが、皮膚内で溶解性又は分散性であることが好ましい。そのため、本発明の一実施形態では、水溶性又は水分散性のポリマーは、皮膚内への挿入後に溶解可能である又は分散可能である。ポリマーの溶解性及び分散性に起因して、本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルは、マイクロニードル中の美容有効成分、即ちC-グリコシドを、効果的に放出することができる。本発明によるマイクロニードルシートの適用と組み合わされた任意選択の外部の水が、マイクロニードルの溶解又は分散を促進するために使用されうる。
【００５２】
水溶性又は水分散性ポリマーは、ヒアルロン酸(特定すると低分子量ヒアルロン酸)、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖(その誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロースを含む)、デキストリン、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチル/ビニルエーテル/マレイン酸)(PMVE/MA)及びそれらのエステル、ポリ(メチル/ビニルエーテル/無水マレイン酸)(PMVE/MAH)、並びにこれらの混合物から選択されうる。
【００５３】
水溶性又は水分散性ポリマーは、10000〜400000ダルトン、好ましくは30000〜300000ダルトン、より好ましくは50000〜200000ダルトンの分子量を有してもよい。
【００５４】
低分子量ヒアルロン酸は、100kDa以下、好ましくは50kDa以下、より好ましくは10kDa以下の分子量を有してもよい。
【００５５】
ポリビニルピロリドンは、1kDaから300kDaの間、好ましくは5kDaから200kDaの間、より好ましくは7kDaから100kDaの間の分子量を有してもよい。
【００５６】
ポリ(メチル/ビニルエーテル/マレイン酸)(PMVE/MA)及びそのエステル、並びにポリ(メチル/ビニルエーテル/無水マレイン酸)(PMVE/MAH)は、Gantrez型ポリマーとして知られている。
【００５７】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の水溶性又は水分散性ポリマーの量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、50質量%以上、好ましくは60質量%以上、より好ましくは70質量%以上であってもよい。本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の水溶性又は水分散性ポリマーの量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、100質量%以下、好ましくは90質量%以下、より好ましくは80質量%以下であってもよい。このように、本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の水溶性又は水分散性ポリマーの量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、50質量%〜100質量%、好ましくは60質量%〜90質量%、より好ましくは70質量%〜80質量%であってもよい。
【００５８】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルが、膨潤性の、より好ましくは水膨潤性の、更により好ましくは皮膚内で膨潤性の、少なくとも1種の材料を含むことが可能な場合がある。上記の材料は、膨潤性の、より好ましくは水膨潤性の、更により好ましくは皮膚内で膨潤性の、ポリマーであってもよい。ここで、用語「水膨潤性」は、水と接触しているときに膨潤性であることを意味する。上記の膨潤性材料又はポリマーは、生理食塩水溶液又はリン酸緩衝生理食塩水中、インビトロで、1時間のインキュベーションにおいて少なくとも10倍超、好ましくは1時間のインキュベーションにおいて少なくとも20倍、より好ましくは1時間のインキュベーションにおいて少なくとも30倍、更により好ましくは1時間のインキュベーションにおいて少なくとも40倍、最も好ましくは1時間のインキュベーションにおいて約45〜55倍に膨潤できるような、高い膨潤性を有しうる。
【００５９】
マイクロニードルの少なくとも遠位端部分が、皮膚内への挿入時に、より好ましくは皮膚内への挿入後の1時間未満以内に、更により好ましくは24時間以内に、少なくとも2倍に膨潤することが好ましい場合がある。
【００６０】
上記の膨潤性材料、好ましくは上記の膨潤性ポリマーは、生理食塩水溶液又はリン酸緩衝生理食塩水中でのインビトロのインキュベーション後にゲルを形成できるように、高い粘弾性を有しうる。ゲルは、レオメータを用いる動的周波数掃引試験において、低周波数(0.01Hz)においてさえ、高弾性係数G'、高粘性係数G''、1未満のタンジェント(δ)(タンジェント(δ)=G''/G')及び高稠度G*(G*2=G'2+G''2)を呈する。
【００６１】
一実施形態では、上記の膨潤性材料、好ましくは膨潤性ポリマーは、水溶性ではない又は水分散性ではない。
【００６２】
別の実施形態では、上記の膨潤性材料、好ましくは膨潤性ポリマーは、ヒドロゲル形成性ポリマーでありうる。
【００６３】
上記の膨潤性ポリマーは、高分子量ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、架橋ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール架橋ポリ乳酸又はポリグルコール酸又はポリ-乳酸-co-グリコール酸又はポリジオキサノン、ポリ(スチレン)ブロックポリ(アクリル酸)、ポリエチレングリコール架橋PMVE/MA、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、天然及び合成ゴム、アルギネート、ポリアクリル酸ナトリウム、PEG架橋ポリ(メチル/ビニルエーテル/マレイン酸)(PMVE/MA)及びそのエステル、PEG架橋ポリ(メチル/ビニルエーテル/無水マレイン酸)(PMVE/MAH)及びそのエスエル、並びにこれらの混合物から選択されうる。
【００６４】
高分子量ヒアルロン酸は、500kDa超、好ましくは1000kDa超、より好ましくは2100kDa超の分子量を、好ましくは10000kDa未満の分子量を有しうる。
【００６５】
特に定義されない限り、本明細書における分子量は、数平均分子量を意味する。
【００６６】
ポリ(メチル/ビニルエーテル/マレイン酸)(PMVE/MA)及びそのエステル、並びにポリ(メチル/ビニルエーテル/無水マレイン酸)(PMVE/MAH)は、Gantrez型ポリマーとして知られている。
【００６７】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の膨潤性材料の量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、1質量%以上、好ましくは5質量%以上、より好ましくは10質量%以上であってもよい。本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の膨潤性材料の量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、30質量%以下、好ましくは25質量%以下、より好ましくは20質量%以下であってもよい。このように、本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の膨潤性材料の量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、1質量%〜30質量%、好ましくは5質量%〜25質量%、より好ましくは10質量%〜20質量%であってもよい。
【００６８】
皮膚における表皮等のマトリックスの量が減少すると、皮膚の厚さの減少及び皮膚弾性の劣化をもたらして、皺の形成を引き起こす傾向がある。
【００６９】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルが少なくとも1種の膨潤性材料、好ましくは少なくとも1種の膨潤性ポリマーを含む場合、マイクロニードルは、それが、皺の外観を低減させることによって、皮膚の、詳細には顔面の、審美的外観を改善することができるように膨潤性でありうる。
【００７０】
換言すれば、マイクロニードルが膨潤性である場合、それは、皮膚内で膨潤して、例えば皮膚内の水分の吸収と共に、マイクロニードルの体積を更に増加させることができる。皺部位の皮膚表面下におけるそのような体積膨張は、皺を皮膚内部から効果的に押して、皺をより浅く、より幅広くする。このようにして、皺は、低減されうる又は目立たなくなる。
【００７１】
したがって、膨潤性マイクロニードルは、皮膚内のマトリックスの量を増加させて、皮膚弾性の増大を引き起こし、皮膚の皺の低減をもたらしうる。
【００７２】
(C-グリコシド)
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルは、少なくとも1種のC-グリコシドを含む。単一の種類のC-グリコシドを使用してもよい。或いは、2種以上のC-グリコシドを組み合わせて使用することができる。
【００７３】
C-グリコシドは、以下の一般式(I):
【００７４】
【化１】
2019206500.tif 000002
【００７５】
[式中、
Rは、OH、COOH、Y及びCOOR''2(式中、R''2は、飽和C1〜C4アルキル基であり、Yは、1〜5つの(ORa)基で任意選択で置換されているフェニル基又は複素環を示す)から選ばれる少なくとも1つの基で任意選択で置換されうる飽和又は不飽和C1〜C10、特にC1〜C4アルキル基を表し、
Sは、L及び/又はD型のピラノース及び/又はフラノース形態の、単糖、又は20個以下の糖単位、特に6個以下の糖単位を含む多糖を表し、前記単糖又は多糖は、必ず遊離のヒドロキシル基で、及び任意選択で1つ以上の任意選択で保護されたアミン官能基で、置換されていることが可能であり、
Xは、-CO-、-CH(OR')-、-CH(NH2)-、-CHNRbRc-、-CHNHORd、-C(OR')-、-C(NH2)-、-CNRbRc-、-CNHORd-、-CH(NHCH2CH2CH2OH)-、-CH(NHPh)-及び-CH(CH3)-から選ばれる基、特に-CO-、-CH(OH)-又は-CH(NH2)-、より特定すると-CH(OH)-基を表し、
R'は、水素原子;飽和の直鎖状C1〜C18アルキル基、不飽和の直鎖状C2〜C18アルキル基、飽和若しくは不飽和の分枝状C3〜C18アルキル基、飽和若しくは不飽和C5若しくはC6環状基、直鎖状若しくは分枝状、飽和若しくは不飽和C2〜C18、又は飽和若しくは不飽和C5若しくはC6環状アシル基を示し、
Raは、水素原子;直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基;直鎖状若しくは分枝状C2〜C18アシル、又は直鎖状又は分枝状C2〜C18アルケニルカルボニル基を示し、
Rbは、水素原子;直鎖状C2〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基、又は-CH(Z1)-CO2Z2基を示し、この式中、Z1は、水素原子、若しくは直鎖状若しくは分枝状C1〜C6、又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、-NH、-NH2、-N(T)2、-O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO2T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されているフェニル、
【００７６】
【化２】
2019206500.tif 000003
【００７７】
から選ばれる少なくとも1つの基で任意選択で置換されており、且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(Tは、直鎖状若しくは分枝状C1〜C6若しくは環状C3〜C6アルキル基を示す)で割り込まれており、Z2は、水素原子、若しくは直鎖状若しくは分枝状C1〜C6アルキル基を示し、
Rcは、水素原子;直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基を示し、前記基は、フェニル基で任意選択で置換されており、
Rdは、水素原子;直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C18炭化水素系基を示し、前記基は、フェニル基で任意選択で置換されており、
且つ
結合S-CH2-Xは、C-アノマー性の結合を表し、これは、αであってもβであってもよい]
で表すことができ、更には化粧料として許容されるその塩、その溶媒和物、例えば水和物、並びにその光学異性体及び幾何異性体である。
【００７８】
本発明を実施する上で有用な式(I)のC-グリコシドは、特に、Rが、飽和の直鎖状C1〜C6、特にC1〜C4、優先的にはC1〜C2アルキル基、より優先的にはメチル基を示すものである。本発明における使用に適したアルキル基の中でも、特に、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの各基を挙げることができる。
【００７９】
本発明の一実施形態によれば、C-グリコシド化合物は、Sが、L及び/又はD型のピラノース及び/又はフラノース形態の、単糖又は6個以下の糖単位を含む多糖を表すことができ、前記単糖又は多糖が、少なくとも1つの必然的に遊離されたヒドロキシル官能基及び/又は任意選択の1つ以上の必然的に保護されたアミン官能基を含有し、他の部分のX及びRが先に付与した定義をすべて維持する、式(I)に応じて使用することができる。有利には、本発明の単糖は、D-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノース、D-キシロース、D-リキソース、L-フコース、L-アラビノース、L-ラムノース、D-グルコン酸、D-ガラクツロン酸、D-イズロン酸、N-アセチル-D-グルコサミン及びN-アセチル-D-ガラクトサミンから選ばれてもよく、有利には、D-グルコース、D-キシロース、N-アセチル-D-グルコサミン又はL-フコース、特定するとD-キシロースを示す。
【００８０】
より詳細には、6個以下の糖単位を含有する本発明の多糖は、D-マルトース、D-ラクトース、D-セロビオース、D-マルトトリオース;D-イズロン酸及びD-グルコン酸から選ばれるウロン酸をD-ガラクトサミン、D-グルコサミン、N-アセチル-D-ガラクトサミン及びN-アセチル-D-グルコサミンから選ばれるヘキソサミンと組み合わせた二糖;キシロビオース、メチル-β-キシロビオシド、キシロトリオース、キシロテトラオース、キシロペンタオース及びキシロヘキサオース、特に1-4結合を介して連結されている2つのキシロース分子からなるキシロビオースから有利には選ばれうる少なくとも1種のキシロースを含有するオリゴ糖から選ばれうる。
【００８１】
より詳細には、Sは、D-グルコース、D-キシロース、L-フコース、D-ガラクトース及びD-マルトースから、特にD-キシロースから選ばれる単糖を表すことができる。
【００８２】
本発明に記載されている化合物に許容される塩には、前記化合物の従来の非毒性塩、例えば有機酸又は鉱酸から形成されるものが挙げられる。例として、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸又はホウ酸等の鉱酸の塩を挙げることができる。1つ以上のカルボン酸基、スルホン酸基又はリン酸基を含みうる有機酸の塩もまた挙げることができる。これらは、直鎖状、分枝状又は環状脂肪族酸、或いは芳香族酸であってもよい。これらの酸はまた、O及びNから選ばれる1個以上のヘテロ原子も、例えばヒドロキシル基の形態で含んでもよい。特にプロピオン酸、酢酸、テレフタル酸、クエン酸及び酒石酸を挙げることができる。
【００８３】
式(I)の化合物が酸性基を含む場合、酸性基の中性化が、LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH4OH、Mg(OH)2若しくはZn(OH)2等の無機塩基で、又は第一級、第二級若しくは第三級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン若しくはブチルアミン等の有機塩基で、実施されてもよい。この第一級、第二級、又は第三級アルキルアミンは、1個以上の窒素原子及び/又は酸素原子を含んでもよく、そのため、例えば1つ以上のアルコール官能基を含んでもよく、特に、2-アミノ-2-メチルプロパノール、トリエタノールアミン、2-ジメチルアミノプロパノール及び2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオールを挙げることができる。リジン又は3-(ジメチルアミノ)プロピルアミンもまた挙げることができる。
【００８４】
本発明に記載されている化合物に許容される溶媒和物は、従来の溶媒和物、例えば、溶媒の存在に起因して前記化合物の調製の最終工程中に形成されるものを含む。例として、水の存在、又は直鎖状若しくは分枝状アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノールの存在に起因する、溶媒和物を挙げることができる。
【００８５】
第1の実施形態によれば、優先的には、式(I)
[式中、
Rは、非置換の直鎖状C1〜C4アルキル基、特にC1〜C2、特定するとメチルを示し、
Sは、D-グルコース、D-キシロース、N-アセチル-D-グルコサミン及びL-フコースから特に選ばれる、特定するとD-キシロースから選ばれる、先に記載した単糖を表し、
Xは、-CO-、-CH(OH)-及び-CH(NH2)-から選択ばれる基、優先的には-CH(OH)-基を表す]
のC-グリコシド誘導体が使用される。
【００８６】
本発明における使用に、より特に適したC-グリコシド化合物の非限定的な例証として、特に、
C-β-D-キシロピラノシド-n-プロパン-2-オン、
C-α-D-キシロピラノシド-n-プロパン-2-オン、
C-β-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン、
C-α-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-β-D-フコピラノシド)プロパン-2-オン、
1-(C-α-D-フコピラノシド)プロパン-2-オン、
1-(C-β-L-フコピラノシド)プロパン-2-オン、
1-(C-α-L-フコピラノシド)プロパン-2-オン、
1-(C-β-D-フコピラノシド)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-α-D-フコピラノシド)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-β-3-L-フコピラノシド)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-α-L-フコピラノシド)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-β-D-グルコピラノシル)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-α-D-グルコピラノシル)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-β-D-ガラクトピラノシル)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-α-D-ガラクトピラノシル)-2-ヒドロキシプロパン、
1-(C-β-D-フコフラノシル)プロパン-2-オン、
1-(C-α-D-フコフラノシル)プロパン-2-オン、
1-(C-β-L-フコフラノシル)プロパン-2-オン、
1-(C-α-L-フコフラノシル)プロパン-2-オン、
C-β-D-マルトピラノシド-n-プロパン-2-オン、
C-α-D-マルトピラノシド-n-プロパン-2-オン、
C-β-D-マルトピラノシド-2-ヒドロキシプロパン、
C-α-D-マルトピラノシド-2-ヒドロキシプロパン
の化合物、並びにこれらの異性体及びこれらの混合物を挙げることができる。
【００８７】
一実施形態によれば、C-β-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン又はC-α-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン、好ましくはC-β-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパンが、本発明による組成物の調製のために使用されると有利である。
【００８８】
特定の実施形態によれば、C-グリコシド化合物は、水/プロピレングリコール混合物(60質量%/40質量%)中に30質量%の活性材料を含有する溶液の形態であるC-β-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン(又はヒドロキシプロピルテトラヒドロピラントリオール)であってもよい。
【００８９】
本発明における使用に適したC-グリコシド誘導体は、特に文献WO02/051828に記載の合成方法を介して得ることができる。
【００９０】
第2の実施形態によれば、C-グリコシドは、C-キシロシドから選択される。
【００９１】
そのため、C-グリコシドは、好ましくは、一般式(I)[式中、Sは、キシロースであり、Rは、Y基で置換されている飽和又は不飽和C2アルキル基を表し、前記Y基は、1〜5つの(ORa)基で任意選択で置換されているフェニル基又は複素環を示す]のC-グリコシドから選ばれ、次式(II):
【００９２】
【化３】
2019206500.tif 000004
【００９３】
[式中、
式(I)の化合物は、キシロース誘導体であり、
Yは、1〜5つの(ORa)基で任意選択で置換されているフェニル基又は複素環を示し、
Wは、-OR'、(-O)、NRbRc、NHORdであり、
R'は、水素原子;飽和の直鎖状C1〜C18アルキル基;不飽和の直鎖状C2〜C18アルキル基;飽和若しくは不飽和の分枝状C3〜C18アルキル基、飽和若しくは不飽和C5若しくはC6環状基;直鎖状若しくは分枝状の、飽和若しくは不飽和C2〜C18、又は飽和若しくは不飽和C5若しくはC6環状アシル基を示し、
Raは、水素原子;直鎖状若しくは分枝状C1〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基;直鎖状若しくは分枝状C2〜C18アシル、又は直鎖状若しくは分枝状C2〜C18アルキルカルボニル基を示し、
Yが、2〜5つの(ORa)基で置換されているフェニル基又は複素環を示すとき、2つの隣接するORa基は一緒になって二価の-O-CH2-O-基を形成することができ、但し、W=OHのとき、化合物は、このOHを保持する炭素に対してαのエチレン性二重結合を含まないものとし、
Rbは、水素原子;直鎖状C2〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基、又は-CH(Z1)-CO2Z2基を示し、この式中、Z1は、水素原子、若しくは直鎖状若しくは分枝状C1〜C6、又は飽和若しくは不飽和C3〜C6環状アルキル基を示し、前記基は、-NH、-NH2、-N(T)2、-O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO2T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されているフェニル、
【００９４】
【化４】
2019206500.tif 000005
【００９５】
から選ばれる少なくとも1つの基で任意選択で置換されており、且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(Tは、直鎖状若しくは分枝状C1〜C6又は環状C3〜C6アルキル基を示す)で割り込まれており、Z2は、水素原子、若しくは直鎖状若しくは分枝状C1〜C6アルキル基を示し、
Rcは、水素原子;直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基を示し、前記基はフェニル基で任意選択で置換されており、
Rdは、水素原子;直鎖状C1〜C18若しくは分枝状C3〜C18アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C18炭化水素系基を示し、前記基は、フェニル基で任意選択で置換されている]
で表され、更には化粧料として許容されるその塩、その溶媒和物、例えば水和物、及びその立体異性体である。
【００９６】
本発明の目的では、用語「複素環」は、O、S及びNから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み、芳香族基を含む、飽和又は不飽和の5員から10員の環状炭化水素系基を示す。好ましくは、複素環は、ピリジン、ピリミジン又はインドール基、より優先的にはピリジン又はインドールを示す。
【００９７】
式(II)の好ましい化合物は、
式(II)の化合物がキシロース誘導体であるものであり、
Yが、1〜5つの(ORa)基で任意選択で置換されているフェニル基又は複素環を示し、
Wは、-OR'、(-O)、NRbRc、NHORdであり、
R'は、水素原子;直鎖状若しくは分枝状の、飽和若しくは不飽和C1〜C12、又は飽和の環状C5若しくはC6アルキル基;直鎖状若しくは分枝状の、飽和若しくは不飽和C1〜C6、又は飽和の環状C5若しくはC6アシル基を示し、
Raは、水素原子;直鎖状又は分枝状C1〜C4アルキル基、直鎖状又は分枝状C1〜C6アシル基を示し、Yが2〜5つの(ORa)基で置換されているフェニル基又は複素環を示すとき、2つの隣接するORa基は一緒になって二価の-O-CH2-O-基を形成することができ、但し、W=OHのとき、化合物は、このOHを保持する炭素に対してαのエチレン性二重結合を含まないものとし、
Rbは、水素原子;直鎖状C2〜C12若しくは分枝状C3〜C12アルキル基、又は-CH(Z1)-CO2Z2基を示し、この式中、Z1は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C6、又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、-NH、-NH2、-N(T)2、-O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO2T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されているフェニル、
【００９８】
【化５】
2019206500.tif 000006
【００９９】
から選ばれる少なくとも1つの基で任意選択で置換されており、且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(Tは、直鎖状C1〜C6若しくは環状C5〜C6アルキル基を示す)で割り込まれており、Z2は、水素原子、若しくは直鎖状C1〜C6アルキル基を示し、
Rcは、水素原子;直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基、又は直鎖状若しくは分枝状の不飽和C3〜C4炭化水素系基を示し、前記基は、フェニル基で任意選択で置換されており、
Rdは、水素原子;直鎖状C1〜C12若しくは分枝状C3〜C12アルキル基を示し、前記基は、フェニル基で任意選択で置換されており、
更には化粧料として許容されるその塩、その溶媒和物、例えば水和物、及びその立体異性体である。
【０１００】
本発明の目的では、用語「複素環」は、O、S及びNから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み、芳香族基を含む、飽和又は不飽和の5員から10員の環状炭化水素系基を示す。好ましくは、複素環は、ピリジン、ピリミジン又はインドール基、より優先的にはピリジン又はインドールを示す。
【０１０１】
式(II)の特に好ましい化合物は、
式(II)の化合物がキシロース誘導体であるものであり、
Yが、1〜3つの(ORa)基で任意選択で置換されているフェニル基又は複素環を示し、
Wは、-OR'、(-O)、NRbRc、NHORdであり、
R'は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状の、飽和又は不飽和C1〜C4アルキル基、直鎖状又は分枝状C1〜C6アシル基を示し、
Raは、水素原子;直鎖状又は分枝状C1〜C4アルキル基、直鎖状又は分枝状C1〜C6アシル基を示し、Yが2又は3つの(ORa)基で置換されているフェニル基又は複素環を示すとき、2つの隣接するORa基は一緒になって二価の-O-CH2-O-基を形成することができ、
但し、W=OHのとき、化合物は、このOHを保持する炭素に対してαのエチレン性二重結合を含まないものとし、
Rbは、水素原子;直鎖状C2〜C8若しくは分枝状C3〜C8アルキル基、又は-CH(Z1)-CO2Z2基を示し、この式中、Z1は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状C1〜C6、又は飽和若しくは不飽和の環状C3〜C6アルキル基を示し、前記基は、-NH、-NH2、-N(T)2、-O、-OH、-OT、-SH、-ST、-CO2T、フェニル、-OH若しくは-OTで置換されているフェニル
【０１０２】
【化６】
2019206500.tif 000007
【０１０３】
から選ばれる少なくとも1つの基で任意選択で置換されており、且つ/又は-NH-、-N-(COT)-若しくは-S-基(Tは、直鎖状C1〜C6若しくは環状C5〜C6アルキル基を示す)で割り込まれており、Z2は、水素原子、若しくは直鎖状C1〜C6アルキル基を示し、
Rcは、水素原子;直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基を示し、前記基は、フェニル基で任意選択で置換されており、
Rdは、水素原子;直鎖状C1〜C4若しくは分枝状C3〜C4アルキル基を示し、前記基は、フェニル基で任意選択で置換されており、
更には化粧料として許容されるその塩、その溶媒和物、例えば水和物、及びその立体異性体である。
【０１０４】
本発明の目的では、用語「複素環」は、O、S及びNから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含み、芳香族基を含む、飽和又は不飽和の5員から10員の環状炭化水素系基を示す。
【０１０５】
好ましくは、複素環は、ピリジン、ピリミジン又はインドール基、より優先的にはピリジン又はインドールを示す。
【０１０６】
より特に好ましい式(II)の化合物は、以下である:
化合物1:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
【０１０７】
【化７】
2019206500.tif 000008
【０１０８】
化合物2:4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタン-2-オン
【０１０９】
【化８】
2019206500.tif 000009
【０１１０】
化合物3:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,-5-トリオール
【０１１１】
【化９】
2019206500.tif 000010
【０１１２】
化合物4:4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタン-2-オン
【０１１３】
【化１０】
2019206500.tif 000011
【０１１４】
化合物5:(3R,4S,5R)-2-[2-(ベンジルアミノ)-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
【０１１５】
【化１１】
2019206500.tif 000012
【０１１６】
化合物6:エチル{[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-{[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]メチル}プロピル]アミノ}(フェニル)アセテート
【０１１７】
【化１２】
2019206500.tif 000013
【０１１８】
化合物7:(3E)-4-フェニル-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタ-3-エン-2-オン
【０１１９】
【化１３】
2019206500.tif 000014
【０１２０】
化合物8:(3E)-4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-[(3R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]ブタ-3-エン-2-オン
【０１２１】
【化１４】
2019206500.tif 000015
【０１２２】
化合物9:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
【０１２３】
【化１５】
2019206500.tif 000016
【０１２４】
化合物10:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
【０１２５】
【化１６】
2019206500.tif 000017
【０１２６】
化合物11:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(2,4-ジ-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
【０１２７】
【化１７】
2019206500.tif 000018
【０１２８】
化合物12:(3R,4S,5R)-2-[2-ヒドロキシ-4-(3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル)ブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
【０１２９】
【化１８】
2019206500.tif 000019
【０１３０】
化合物13:5,9-アンヒドロ-1,2,4-トリデオキシ-1-ピリジン-3-イル-D-キシロノニトール
【０１３１】
【化１９】
2019206500.tif 000020
【０１３２】
化合物14:(3R,4S,5R)-2-[(2E)-2-(メトキシイミノ)-4-フェニルブチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
【０１３３】
【化２０】
2019206500.tif 000021
【０１３４】
化合物15:5,9-アンヒドロ-1,2,4-トリデオキシ-7-O-ペンタノイル-1-フェニル-D-キシロノン-3-ウロース
【０１３５】
【化２１】
2019206500.tif 000022
【０１３６】
化合物16:5,9-アンヒドロ-1,2,4-トリデオキシ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-D-キシロノニトール
【０１３７】
【化２２】
2019206500.tif 000023
【０１３８】
式(II)のC-キシロシドは、好ましくは化合物(1)及び(11)から選ばれる。
【０１３９】
本発明によれば、C-キシロシドは、好ましくは、C-β-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン、C-α-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン、化合物(1)及び(11)から、より特定するとC-β-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン及び化合物1から選択される。
【０１４０】
式(I)及び/又は(II)の化合物は、特許出願EP2376510に記載の一般手順に従って、又は特許出願、仏国特許第1262731号に従って合成されてもよい。
【０１４１】
言うまでもなく、本発明によれば、式(I)及び/又は(II)に相当するC-グリコシド誘導体は、単独で使用してもよく、又は他のC-グリコシド誘導体との任意の比率における混合物として使用されてもよい。
【０１４２】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中のC-グリコシドの量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、0.01質量%以上、好ましくは0.1質量%以上、より好ましくは1質量%以上であってもよい。本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中のC-グリコシドの量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、50質量%以下、好ましくは40質量%以下、より好ましくは30質量%以下であってもよい。このように、本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中のC-グリコシドの量(固体ベース)は、マイクロニードルの総質量に対して、0.01質量%〜50質量%、好ましくは0.1質量%〜40質量%、より好ましくは1質量%〜30質量%であってもよい。
【０１４３】
(美容有効成分)
一実施形態によれば、本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードルは、少なくとも1種の追加の美容有効成分を更に含んでもよい。単一の更なる美容有効成分が使用されてもよい。2種以上の追加の美容有効成分を組み合わせて使用することができる。
【０１４４】
追加の美容有効成分の種類は限定されない。例えば、C-グリコシド以外の抗老化剤が、追加の美容有効成分として使用されてもよい。
【０１４５】
抗老化剤の例として、C-グリコシド以外の抗酸化剤、保湿剤、フリーラジカル捕捉剤、角質溶解剤、ビタミン、抗エラスターゼ剤及び抗コラゲナーゼ剤、プロチド、脂肪酸誘導体、ステロイド、微量元素、漂白剤、藻及びプランクトンの抽出物、酵素及び補酵素、フラボノイド及びセラミド、並びにこれらの混合物を挙げることができる。
【０１４６】
本発明によるマイクロニードルシートのマイクロニードル中の追加の美容有効成分の量は限定されず、組成物の総質量に対して、0.01質量%〜10質量%、好ましくは0.05質量%〜5質量%、より好ましくは0.1質量%〜1質量%であってもよい。
【０１４７】
(基材シート)
本発明によるマイクロニードルシートは、その上にマイクロニードルが存在する又は載置される基材シートを備える。
【０１４８】
基材シートは、少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーを含んでもよい。この場合、基材シートとマイクロニードルとは一体化されうる。換言すれば、基材シートとマイクロニードルとは、水溶性又は水分散性ポリマーを含む単一の構成要素でありうる。好ましくは、この単一の構成要素は、水溶性又は水分散性ポリマーを使用して調製されうる。
【０１４９】
その一方で、基材シートは、マイクロニードルと異なっていてもよく別個であってもよい。この場合、基材シートは、例えばマスク、ワイプ、パッチ及び一般に全ての種類の多孔質基材シートから選ばれてもよい。好ましくは、これらの基材シートは長円構造を有し、すなわち、それらが画定される平面の寸法より小さい厚みを有する。
【０１５０】
基材シートは、ディスク、マスク、タオル、グローブ、プレカットロールの形態、又は他の、美容上の使用に適した任意の形態であるように切断されてもよい。
【０１５１】
[調製]
本発明によるマイクロニードルシートをどのように調製するかに関して、制限はない。本発明によるマイクロニードルシートを、成型又は3Dプリンティング等の従来の技術に基づいて調製することが可能である。
【０１５２】
本発明によるマイクロニードルシートは、例えば、上に説明した少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーと少なくとも1種のC-グリコシドとを含む組成物を成型する工程を含む方法によって調製することができる。
【０１５３】
一実施形態では、本発明によるマイクロニードルシートは、
(a)マイクロニードルのネガに対応するキャビティを有する型を用意する工程と、
(b)上に説明した少なくとも1種の水溶性又は水分散性ポリマーと少なくとも1種のC-グリコシドとを含む組成物を充填する工程と、
(c)該組成物を、例えば、室温で(任意選択で加熱して)、数時間等の期間にわたり乾燥することによって凝固させて、マイクロニードルを形成する工程と、
(d)マイクロニードルシートを型から外す工程と
を含む方法によって調製することができる。
【０１５４】
必要な場合、上記の組成物は、上に説明した膨潤性ポリマー等の少なくとも1種の追加のポリマー、及び/又は少なくとも1種の追加の美容有効成分を含んでもよい。
【０１５５】
少なくとも1種の蒸発性液体成分を、必要な場合、組成物の流動性を強化するために上記の組成物に添加することができる。蒸発性液体成分の例は限定されないが、好ましくは水、及びエタノール等のアルコールである。
【０１５６】
蒸発性液体成分の量は、蒸発性液体成分と組成物との混合物の総質量に対して、10質量%以上、好ましくは20質量%以上、より好ましくは30質量%以上であってもよい。蒸発性液体成分の量は、蒸発性液体成分と組成物との混合物の総質量に対して、90質量%以下、好ましくは80質量%以下、より好ましくは70質量%以下であってもよい。このように、蒸発性液体成分の量は、蒸発性液体成分と組成物との混合物の総質量に対して、10質量%〜90質量%、好ましくは20質量%〜80質量%、より好ましくは30質量%〜70質量%であってもよい。
【０１５７】
[美容方法及び美容上の使用]
本発明によるマイクロニードルシートは、化粧用デバイスであってもよく、好ましくは皮膚用の化粧用デバイスであってもよく、より好ましくは、C-グリコシドを、皮膚の、詳細には顔面の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に送達するための化粧用デバイスであってもよい。
【０１５８】
本発明によるマイクロニードルシートは、(非治療的)美容処置のために、好ましくは皮膚の美容処置のために、より好ましくは皮膚の老化、詳細には酸化的ストレスで誘起される皮膚の老化を、防ぐ及び/又は処置するための美容処置のために使用することができる。
【０１５９】
そのため、本発明による美容方法は、本発明によるマイクロニードルシートを皮膚上に適用して、マイクロニードルシートのマイクロニードルを皮膚内に挿入する工程を含むことができる。
【０１６０】
本発明による皮膚の美容方法は、皮膚の老化、詳細には酸化的ストレスで誘起される皮膚の老化を、防ぐ及び/又は処置することが企図されてもよい。
【０１６１】
本発明による別の態様は、本発明によるマイクロニードルシートを皮膚上に適用して、C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に送達する工程を含む、皮膚の美容方法に関する。
【０１６２】
本発明はまた、本発明によるマイクロニードルシートの、C-グリコシドを、皮膚の角質層内よりも多く、皮膚の真皮及び/又は表皮内、好ましくは皮膚の真皮-表皮接合部に送達するための美容上の使用に関する。
【０１６３】
本発明による美容上の使用は、皮膚の老化、詳細には酸化的ストレスで誘起される皮膚の老化を、防ぐ及び/又は処置することが企図されてもよい。
【実施例】
【０１６４】
本発明を、実施例によって、より詳細に説明する。しかし、これら実施例が本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の分野における非限定的な例証として提示される。
【０１６５】
(実施例1及び2)
[調製]
表1に示す実施例1及び2のそれぞれのための成分を、水と混合して、混合物を得た。混合直後に、混合物を、マイクロニードルの形状に対応する型のキャビティ内へ注入した。室温で乾燥して水を除去した後、キャビティ内のマイクロニードルを、複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルシートとして型から外した。
【０１６６】
【表１】
2019206500.tif 000024
【０１６７】
マイクロニードルのそれぞれの形状は円錐であり、円錐体の寸法を表2に示す。
【０１６８】
【表２】
2019206500.tif 000025
【０１６９】
マイクロニードルシート上の2つの円錐体の間のピッチは、600μmとした。
【０１７０】
マイクロニードルシートは、円錐の形状である複数のマイクロニードルを、324ニードル/cm2の密度で有する。
【０１７１】
[評価]
(安定性)
湿度75%でそれぞれ4℃及び40℃にて2か月保管した後、マイクロニードルシートを超音波処理10分間及び振動振とう10分間で、5mL(実施例1について)又は15mL(実施例2について)の純水で溶解させることによって、C-キシロシドを、実施例1又は実施例2によるマイクロニードルシートから抽出した。12000rpmで3分間、遠心分離した後、溶液中のC-キシロシドをHPLCで測定した。C-キシロシドの質量百分率での含有率を、マイクロニードルシートの質量で割った測定値として算出した。
【０１７２】
結果を表3に示す。
【０１７３】
【表３】
2019206500.tif 000026
【０１７４】
表3に示す通り、実施例1及び2によるマイクロニードルシートは、湿度75%でそれぞれ4℃及び40℃にて2か月保管した後でさえ、ほぼ全量のC-キシロシドをマイクロニードルシートから放出するほど、きわめて安定であった。
【０１７５】
(機械的強度)
実施例1及び2によるマイクロニードルシートについての圧縮試験を、Tensile Testing Machine EZ-SX(株式会社島津製作所)で、以下に説明する通り実施した。
【０１７６】
実施例1及び2によるマイクロニードルシートのそれぞれを、2枚のステンレス鋼の平らなプレートを用いて圧縮速度1.0mm/分で圧縮して、応力-引張曲線(S-S曲線)を得た。0.0〜0.1mmの間の引張のS-S曲線の勾配をヤング率(n=3)とみなした。ヤング率は、マイクロニードルシートのニードルの機械的強度又は剛性を反映していると考えられる。
【０１７７】
結果を表4に示す。
【０１７８】
【表４】
2019206500.tif 000027
【０１７９】
表4に示すように、実施例1及び2によるマイクロニードルシート上のマイクロニードルが、皮膚への挿入に十分な、50N/mmを超える機械的強度を有していることを見出した。
【０１８０】
(貫入深さ)
実施例1及び2によるマイクロニードルの貫入深さを、以下に説明する光干渉断層撮影を用いて求めた。
【０１８１】
ブタの皮膚を切除し、電気的デルマトーム(Integra Life SciencesTM、Padgett Instruments、プレインズボロ、ニュージャージー州、米国)を用いて、厚さ500.0μmにトリムした。各調査で均一の厚さの皮膚の使用を確保するために、厚さ500μmの皮膚の2つの切断物を一緒に、角質層の面が互いの側において曝されるように、真皮側を互いに接触させて載置した。これにより、皮膚の合計厚さは1000μmとなり、次いでこれをマイクロニードルの貫入のOCT分析に利用した。
【０１８２】
次いで、この皮膚を、支持するために、歯科用ワックスのシート上に載せた。実施例1によるマイクロニードルシート上のマイクロニードルを穏やかな手圧で又は所与の力で皮膚内へ挿入し、すぐに、EX1301 OCT Microscope(Michelson Diagnostics Ltd社、ケント州、英国)を用いて観察した。掃引源のFourier domain OCT systemは、1305.0±15.0nmのレーザセンター波長を有しており、皮膚上層のリアルタイム高解像度撮像(水平解像度7.5μm及び垂直解像度10.0μm)を容易にする。皮膚を、1秒当たり15Bスキャン以下のフレームレートでスキャンし(2D断面スキャン)(スキャン幅=2.0mm)、2D(2次元)画像を得た。この2D画像を、画像ソフトウェアImageJ(登録商標)(National Institute of Health、米国)を用いて分析した。得られた画像ファイルの尺度は1.0ピクセル=4.2μmであり、このためマイクロニードルの貫入深さの正確な測定が可能になる。マイクロニードルと皮膚との間の差異化を可能にするために、Ability Photopaint(登録商標)Version 4.14(Ability Plus Software Ltd社、クローレー、英国)を用いて偽色を適用した。上記の測定を10回繰り返した。
【０１８３】
貫入深さは117.89±12.67μmであり、これは、インビボの表皮上部の皮膚層に相当する。
【０１８４】
(エクスビボ)
3.14cm2の有効拡散面積を有するフランツ拡散細胞12個を、以下に説明するエクスビボ貫入研究に使用した。
【０１８５】
フィルタペーパーを伴うヒトのデルマトーム皮膚を、細胞のレセプターチャンバとドナーチャンバとの間に載せ、そのときに皮膚の角質層がドナーチャンバに面しているようにした。
【０１８６】
レセプターチャンバを、レセプター溶液である生理食塩水溶液2.4mlで満たし、温度を、24時間貫入研究の間、32℃に維持した。レセプター溶液(500ml)を、自動的に、一定のタイミングで引き出して同じ容積の新しいレセプター溶液に置き換えた。
【０１８７】
ヒトの皮膚12片を4つの群に分け、各群をヒトの皮膚3片とした。皮膚片の2つの群には、それぞれ実施例1及び2によるマイクロニードルシート(マイクロニードルシートの平均質量は5.5mgとした)を適用し、皮膚片の他の2つの群には、それぞれ10質量%及び30質量%のC-キシロシドの水性溶液を投与した(それぞれについて溶液5.5mg/0.785cm2を投与量とし、これは22mg/細胞(面積3.14cm2)を意味し、これはマイクロニードルシートの量と同等である)。
【０１８８】
角質層(S.C.)内に貫入したC-キシロシドの量を、上で適用したマイクロニードルシートの貫入後に求めた。皮膚の表面上に残ったマイクロニードルシートを、注意深く綿で拭って取り除いた。次いで、接着テープを用いて20回剥がしてS.C.を剥離した。C-キシロシドを、メタノールで、これらの剥離したS.C.から抽出した。ろ過後に、上澄み液体中のC-キシロシドの量を、LC/MS/MSで分析した。
【０１８９】
表皮及び真皮内へ貫入したC-キシロシドの量もまた求めた。上記のテープ剥離後、皮膚片をより小さい片へと切断し、蒸留水4ml中で20分間ホモジナイズした。続いて、エタノールを皮膚ホモジネートに加えて16時間振とうした。懸濁した溶液を遠心分離した。ろ過後に、上澄み液体中のC-キシロシドの量をLC/MS/MSで分析した。
【０１９０】
結果を表5に示す。
【０１９１】
【表５】
2019206500.tif 000028
【０１９２】
表5に示すように、局所用配合物である、C-キシロシドを含む水性溶液を適用すると、C-キシロシドは主に皮膚の最外層内へ付与され、一方で、それを適用しても、皮膚のより深い層内へは低レベルのC-キシロシドしか付与されない。しかし、実施例1によるマイクロニードルシートと実施例2によるマイクロニードルシートとの両方が、C-キシロシドの皮膚分布プロファイルを良好に修正し、有効成分が、皮膚のより深い層内へ、はるかに多量に浸みわたることを可能にする。このように、実施例1及び2によるマイクロニードルシートが、C-キシロシドを、皮膚のより深いレベル内まで効果的に付与できることが明示されている。
【外国語明細書】
2019206500000001.pdf