(57)【要約】【課題】繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤を提供すること。【解決手段】ＦＧＦＲ−４の阻害剤、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び該組成物を使用する方法が、本明細書において記載される。本明細書に開示される化合物は、ＦＧＦＲ４タンパク質と共有結合を形成することができ、例えば、化合物は、例えば、残基５５２でシステインなどの、ＦＧＦＲ４のシステイン残基と共有結合を形成することができる。ＦＧＦＲ１〜３は、このシステインを含んでいない。従って、化合物とＦＧＦＲ４の間に共有結合を形成する能力は、ＦＧＦＲ４に関する本明細書において開示される化合物の選択性における重要な要因である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１３年１０月２５日付けで出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／８９５，４７２、及び、２０１４年１月１５日付けで出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／９２７，７８２の優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
繊維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ−４）は、ヒトにおいてＦＧＦＲ−４遺伝子によってコード化されるタンパク質である。このタンパク質は、アミノ酸配列が進化にわたってメンバー間で高度に保存された、繊維芽細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーである。ＦＧＦＲファミリーメンバー１〜４は、それらのリガンド類似性及び組織分布において互いに異なる。全長の代表的なタンパク質は、３つの免疫グロブリン状ドメイン、単一の疎水膜貫通セグメント、及び細胞質チロシンキナーゼドメインからなる細胞外領域からなる。タンパク質の細胞外部位は、線維芽細胞成長因子と相互作用し、下流シグナルのカスケードを発動し、最終的に細胞分裂促進及び分化に影響する。ＦＧＦＲ−４遺伝子のゲノム機構は、１８のエクソンを含む。交互スプライシングが認められているが、ＦＧＦＲ１〜３について示されるように、このタンパク質のＩｇＩＩＩドメインのＣ末端半部は３つの交互の形態の間で変動するという証拠が存在しない。
【０００３】
軟組織における不適切なカルシウム−リン堆積が特徴である、異所性ミネラル化は、ＦＧＦＲ−１阻害剤で治療されたネズミにおいて観察された（Ｂｒｏｗｎ，ＡＰ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，ｐ．４４９−４５５）。ＦＧＦＲ−１を含むその他のＦＧＦＲのアイソフォームを阻害しないＦＧＦＲ−４の選択的な阻害は、特定の毒性を回避するために望まれる場合がある。ＦＧＦＲ−４は、優先して、線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）と結合し、近年では、特定の肉腫、腎臓細胞癌、乳癌、及び肝癌の進行と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＦＧＦＲ−４の阻害剤を記載する。本発明は、ＦＧＦＲ−４の阻害剤を含む医薬製剤を更に記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様においては、本発明は、式Ｉ
【化１】
2019019131.tif 000002
（式中、
Ｗａｒｈｅａｄは、求核基と共有結合を形成することができる部位であり、
環Ａは、３〜８員の単環または二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、エステル、アルキル尿素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、アミド、スルホンアミド、エステル、アルキル尿素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルはそれぞれ独立して、Ｒ４の０〜５の存在で置換され、
Ｒ３はハロであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、  アミノ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、且つ、
ｐは０〜２である）
の化合物、或いはその薬理学的に許容できる塩を特徴とする。
【０００６】
いくつかの実施形態においては、環Ａは、単環のシクロアルキルである。いくつかの実施形態においては、環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ３は独立してハロである。
【０００７】
いくつかの実施形態においては、環Ａは、二環式シクロアルキルである。
【０００８】
いくつかの実施形態においては、環Ａは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態においては、環Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ３は独立してハロである。
【０００９】
別の態様においては、本発明は、式ＩＩ
【化２】
2019019131.tif 000003
（式中、
環Ａは、３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、  スルホニル、スルホンアミド、エステル、アルキル尿素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、ハロまたはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３はハロであり、且つ、
ｍは０〜１であり、ｎは０〜４であり、且つ、ｐは０〜１である）
の化合物、或いはその薬理学的に許容できる塩を特徴とする。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、環Ａは、シクロアルキルである。
【００１１】
いくつかの実施形態においては、環Ａは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ３は独立してハロである。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
【００１３】
本明細書において開示される化合物においては、ｗａｒｈｅａｄは、例えば、求核基と共有結合を形成することができる求核基と反応性である部位である。ｗａｒｈｅａｄの例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル、ヘテロアリールハライド、エポキサイド、ハロアセトアミド、マレイミド、スルホナートエステル、アルファ−ベータ不飽和ケトン、アルファ−ベータ不飽和エステル、ビニルスルホン、プロパルギルアミド、アクリルアミドが挙げられる。例えば、アクリルアミド及びプロパルギルアミドなどの、これらの例のいくつかにおいては、ｗａｒｈｅａｄのＮは、前述の式の隣接するＮである。典型的なｗａｒｈｅａｄの構造は、下記に示される：
【化３】
2019019131.tif 000004
（式中、Ｘは、例えば、ハロまたは活性ヒドロキシル部位（例えば、トリフレート）などの脱離基であり、且つ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜４アルキル、置換または非置換のＣ１〜４シクロアルキル、またはシアノである）。
【００１４】
前述の式において、典型的には、ｗａｒｈｅａｄは、阻害剤におけるＮ原子に結合される。その他の実施形態において、ｗａｒｈｅａｄは、Ｎ以外の原子に代わりに結合されることができる。典型的なｗａｒｈｅａｄの例としては、これらに限定されるものではないが、
【化４−１】
2019019131.tif 000005
【化４−２】
2019019131.tif 000006
が挙げられる。ｗａｒｈｅａｄのその他の例は、例えば、ＷＯ２０１０／０２８２３６及びＷＯ２０１１／０３４９０７において見られることができる。
【００１５】
特定の実施形態においては、本発明のＦＧＦＲ−４阻害剤は、ＦＧＦＲ−１活性を阻害するより強力に、ＦＧＦＲ−４活性を阻害する。例えば、本発明のＦＧＦＲ−４阻害剤は、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、または少なくとも５００倍、ＦＧＦＲ−１活性を阻害するより強力に、ＦＧＦＲ−４活性を阻害することができる。
【００１６】
一態様においては、同じタイプの分析における本発明の化合物によって生じるＦＧＦＲ−１及びＦＧＦＲ−４の阻害を比較することによって、選択性は測定される。一実施形態においては、ＦＧＦＲ−１及びＦＧＦＲ−４の阻害を測定するために用いる分析は、本明細書において記載される分析のいずれかである。典型的には、阻害はＩＣ５０（酵素の活
性の５０％が阻害される阻害剤の濃度）として表され、従って、倍数選択性は、方程式：（ＩＣ５０ＦＧＦＲ−１）／（ＩＣ５０ＦＧＦＲ−４）で測定される。同一の測定及び算出を使用して、同様にＦＧＦＲ−２及びＦＧＦＲ−３にわたる選択性を測定することができる。
【００１７】
当業者がＦＧＦＲ活性を測定する際に同一パラメーターであると考えるものをこのような分析が利用する限り、ＦＧＦＲ活性の任意のその他の分析を利用して、本発明の化合物によるＦＧＦＲ−１及びＦＧＦＲ−４の相対的な阻害を決定することができる。
【００１８】
別の態様においては、本発明は、本明細書において開示される薬理学的に許容できるキャリア及び化合物を含む医薬組成物を特徴とする。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、ＦＧＦＲ−４によって媒介される疾病、ＦＧＦＲ−４の過剰発現が特徴である疾病、ＦＧＦＲ４の増幅が特徴である疾病、ＦＧＦ１９によって媒介される疾病、増幅されたＦＧＦ−１９が特徴である疾病、またはＦＧＦ１９の過剰発現が特徴である疾病を治療するための方法を特徴とし、これらの方法のいずれかは、被験者に本明細書において開示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００２０】
別の態様においては、本発明は、被験者に本明細書において開示される化合物の治療有効量を投与することによって以下の疾病のいずれかを治療する方法を特徴とする：肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、肝癌、肉腫、または高脂血症。
【００２１】
本発明は、上記及び下記に記載される実施形態のすべての可能な組合せを含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式ＩＩ
【化１】
2019019131.tif 000007
（式中、
環Ａは、３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、エステル、アルキル尿素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３はハロであり、且つ、
ｍは０〜１であり、ｎは０〜４であり、且つ、ｐは０〜１である）
の化合物、或いはその薬理学的に許容できる塩。
（項目２）
Ａはシクロブチルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目３）
Ａはシクロペンチルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目４）
Ａはシクロヘキシルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目５）
Ａはヘテロシクリルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目６）
Ａはピロリジニルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目７）
Ａはピペリジニルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目８）
Ａはテトラヒドロフラニルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目９）
Ａはテトラヒドロピラニルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目１０）
以下の化合物：
【化２−１】
2019019131.tif 000008
【化２−２】
2019019131.tif 000009
【化２−３】
2019019131.tif 000010
【化２−４】
2019019131.tif 000011
【化２−５】
2019019131.tif 000012
【化２−６】
2019019131.tif 000013
【化２−７】
2019019131.tif 000014
【化２−８】
2019019131.tif 000015
【化２−９】
2019019131.tif 000016
からなる群から選択される化合物、或いはその薬理学的に許容できる塩。
（項目１１）
薬理学的に許容できるキャリア及び項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目１２）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、ＦＧＦＲ−４によって媒介された疾病を治療する方法。
（項目１３）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、ＦＧＦＲ−４の過剰発現が特徴である疾病を治療する方法。
（項目１４）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、増幅されたＦＧＦ−１９が特徴である疾病を治療する方法。
（項目１５）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、ＦＧＦ−１９の過剰発現が特徴である疾病を治療する方法。
（項目１６）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、癌を治療する方法であって、前記癌は、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または肉腫からなる群から選択される、前記方法。
（項目１７）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、肝細胞癌を治療する方法。
（項目１８）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、高脂血症を治療する方法。
（項目１９）
ＦＧＦＲ−４によって媒介される疾病を治療することに使用する化合物であって、前記治療は、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、前記化合物。
（項目２０）
ＦＧＦＲ−４の過剰発現が特徴である疾病を治療することに使用する化合物であって、前記治療は、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、前記化合物。
（項目２１）
増幅されたＦＧＦ−１９が特徴である疾病を治療することに使用する化合物であって、前記治療は、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、前記化合物。
（項目２２）
ＦＧＦ−１９の過剰発現が特徴である疾病を治療することに使用する化合物であって、前記治療は、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、前記化合物。
（項目２３）
癌を治療することに使用する化合物であって、前記治療は、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含み、前記癌は、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または肉腫からなる群から選択される、前記化合物。
（項目２４）
肝細胞癌を治療することに使用する化合物であって、前記治療は、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、前記化合物。
（項目２５）
高脂血症を治療することに使用する化合物であって、前記治療は、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記化合物。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ヌードマウスのＨｅｐ３Ｂ異種移植腫瘍に対する化合物２７−治療群の成長阻害を表すグラフである。
【図２】検証期間の経過にわたり、Ｈｅｐ３Ｂを有するヌードマウスの体重変化（％）を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
下記に開示される化合物は、ＦＧＦＲ４タンパク質と共有結合を形成することができ、例えば、化合物は、例えば、残基５５２でシステインなどの、ＦＧＦＲ４のシステイン残基と共有結合を形成することができる。ＦＧＦＲ１〜３は、このシステインを含んでいない。従って、化合物とＦＧＦＲ４の間に共有結合を形成する能力は、ＦＧＦＲ４に関する本明細書において開示される化合物の選択性における重要な要因である。
【００２４】
以下の説明に記載されるまたは図面に図示される構造の詳細及び構成要素の配列は、限定されることを意図しない。本発明を実施するその他の実施形態及び異なる方法は、明確に包含される。また、本明細書において用いられる語法及び用語は、説明のためのものであり、制限されるものとみなされるべきではない。本明細書における、「包含すること」、「包含する（複数可）」、「含むこと」、または「有すること」、「含有すること」、「伴うこと」、及びそれらの変形は、以下に列挙される項目、及びそれらの均等物、並びに更なる項目を包含することを意図する。
【００２５】
定義
本明細書において使用される場合、「脂肪族基」は、直鎖型、分岐型、または環式の炭化水素基を意味し、且つ、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基などの、飽和及び不飽和の基を含む。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「アルコキシルまたはアルコキシ」は、それに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２８】
「アルキル」は、本明細書において、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルと称される、１〜１２、１〜１０、または１〜６の炭素原子の直鎖型または分岐型の基などの、飽和の直鎖型または分岐型の炭化水素の一価のラジカルを意味する。典型的なアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００２９】
「アルキレン」は、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの、アルキル基の二価のラジカルを意味する。
【００３０】
「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子を含み、１つ以上の三重結合を有することが特徴である直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、及び３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の１つは、場合により、アルキニル置換基の結合の位置であることができる。
【００３１】
「アルキニレン」は、２つの接続位置を有するアルキニルを意味する。例えば、「エチニレン」は、基−Ｃ≡Ｃ−を表す。また、アルキニレン基は、非置換の形態または１つ以上の置換基を有する置換の形態であることができる。
【００３２】
本明細書中において使用される場合、「アルキルチオ」は、それに結合した硫黄ラジカルを有するヒドロカルビル基を意味する。いくつかの実施形態においては、「アルキルチオ」部位は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、または−Ｓ−アルキニルの１つによって表される。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書中において使用される場合、「アミド」は、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２を意味する。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「アミノ」は、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、または−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味する。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「増幅される」は、遺伝子または染色体セグメントの更なるコピーが成長または生存利点を与えることができる癌細胞において生成されることを意味する。
【００３６】
本明細書において使用される場合、「アリールアルキル」または「アラルキル」は、ア
リール基（例えば、芳香族または複素環式芳香族化合物基）で置換されるアルキル基を意味する。２つ以上の水素原子がアリール基と置き換えられた基を、アラルキルは含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、及びトリチル基が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「アリール」は、例えば、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルなどの、０から４のヘテロ原子を含むことができる、５、６、及び７員の単一環芳香族基を意味する。また、環構造におけるヘテロ原子を有するこうしたアリール基は、「アリールヘテロ環」または「複素環式芳香族化合物」として称される場合がある。芳香環は、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ポリシクロイル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族、または複素環式芳香族化合物部位、−ＣＦ３、−ＣＮなどの、前述のこうした置換基で、１つ以上の環位置で置換されることができる。また、「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が、２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通である、２つ以上の環式の環を有する大環状環系を含み、この場合に、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、もう一方の環式の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロシクリルであることができる。環はそれぞれ、例えば、５〜７員を含むことができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「炭素環式の環系」は、単環、二環式、または多環式炭化水素環系を意味し、この場合に、環はそれぞれ、完全に飽和している、或いは、１つ以上のユニットの不飽和を含むが、芳香族である環は存在しない。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「炭素環式」は、炭素環式の環系の一価のラジカルを意味する。代表的な炭素環式基としては、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、及びシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなど）が挙げられる。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素を有する、環式、二環式、三環式、或いは多環式の非芳香族炭化水素基を意味する。任意の代用可能な環原子は、置換されることができる（例えば、１つ以上の置換基によって）。シクロアルキル基は、縮合環またはスピロ環を含むことができる。縮合環は、通常の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部位の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、及びノルボルニルが挙げられる。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル及びアルキルが本明細書において開示される通りである、−（シクロアルキル）−アルキルラジカルを意味する。「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合される。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「共有結合阻害剤」は、タンパク質と共有結合を形
成することができる阻害剤を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「エステル」は、Ｒ１がＨまたはアルキルである、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ１）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１を意味する。「ＦＧＦＲ−４」または「ＦＧＦＲ−４タンパク質」は、野生型及びすべての変形形態（これらに限定されるものではないが、変異形態及びスプライス変形を含む）を含む、ＦＧＦＲ−４タンパク質の任意の形態を意味する。ＦＧＦＲ−４タンパク質は、ＦＧＦＲ−４遺伝子の生成物であり、従って、ＦＧＦＲ−４タンパク質は、例えば、点突然変異、インデル、転座融合、及びフォーカルアンプリフィケーション（ｆｏｃａｌ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などのすべての異常を含む、ＦＧＦＲ−４遺伝子の任意の形態によってコード化される任意のタンパク質を含む。
【００４５】
「複素環式芳香族環系」は、当該技術分野において認められており、単環、二環式、または多環式の環系を意味し、この場合に、少なくとも１つの環は、芳香族であり、且つ、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含み、且つ、その他の環は、ヘテロシクリルではない（以下で定義されるように）。特定の例においては、芳香族であり、且つ、ヘテロ原子を含む環は、こうした環において１、２、３、または４つの環ヘテロ原子を含む。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、複素環式芳香族環系の一価のラジカルを意味する。代表的なヘテロアリール基は、（ｉ）環はそれぞれ、ヘテロ原子を含み、且つ、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、及びプテリジニルなどの、芳香族であり、（ｉｉ）環はそれぞれ、芳香族または炭素環式基であり、少なくとも１つの芳香環は、ヘテロ原子を含み、且つ、少なくとも１つのその他の環は、炭化水素環であり、或いは、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３−（４Ｈ）−オン，５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルなどであり、且つ、（ｉｉｉ）環はそれぞれ、芳香族または炭素環式基であり、且つ、少なくとも１つの芳香環は、例えば、４Ｈ−キノリジニルなどの別の芳香環と橋頭ヘテロ原子を共有する、環系を含む。
【００４７】
「複素環式の環系」は、少なくとも１つの環が飽和または部分的に飽和しており（しかし、芳香族でない）、且つ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環、二環式、及び多環式の環系を意味する。複素環式の環系は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子におけるそのペンダント基に結合可能であり、且つ、環原子のいずれかは、場合により置換されることができる。
【００４８】
「ヘテロシクリル」は、複素環式の環系の一価のラジカルを意味する。代表的なヘテロシクリルは、（ｉ）すべての環は、非芳香族であり、且つ、少なくとも１つの環は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラニル、チアニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカハイドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルなどのヘテロ原子を含み、（ｉｉ）少なくとも１つの環は、非芳香族であり、且つ、ヘテロ原子を含み、且つ、少なくとも１つのその他の環は、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルなどの、芳香族炭素環であり、且つ、（ｉｉｉ）少なくとも１つの環は非芳香族であり、且つ、ヘテロ原子を含み、且つ、少なくとも１つのその他の環は、芳香族であり、且つ、例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンなどのヘテロ原子を含む、環系を含む。いくつかの実施形態においては、ヘテロシクリルとしては
【化５】
2019019131.tif 000017
を挙げることができる。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクル基で置換されるアルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシまたはヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「阻害剤」は、酵素の活性の減少が、例えば、生物化学分析において観察されることができる、酵素を阻害する化合物を意味する。特定の実施形態においては、阻害剤は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＦＧＦＲ−４の阻害剤は、ＦＧＦＲ−４を阻害する化合物を意味する。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「求核基」は、電子対を親電子基に寄与して反応において化学結合を形成する種を意味する。いくつかの実施形態においては、求核基は、例えば、水またはヒドロキシルなどの酸素求核基、例えば、アミンなどの窒素求核基、例えば、システイン残基の側鎖のチオールなどの、例えば、チオールなどの硫黄求核基であることができる。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「過剰発現」は、対照試料（例えば、正常組織）の群において観察されるものより実質的に高い試料の遺伝子生成物の生産が存在することを意味する。
【００５６】
「選択的」は、その他のタンパク質の活性を阻害するより強力に、例えば、ＦＧＦＲ−４などの標的タンパク質の活性を阻害する化合物を意味する。この例では、アイソフォー
ムＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、及びＦＧＦＲ−４はすべて、異なるタンパク質であると考えられる。いくつかの実施形態においては、化合物は、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、または少なくとも１０００倍以上、非標的タンパク質の活性を阻害するより強力に、例えば、ＦＧＦＲ−４などの標的タンパク質の活性を阻害することができる。
【００５７】
「場合により」という用語に先行されるかどうかにかかわらず、「置換」は、本明細書において、骨格の１つ以上の炭素における水素を置き換える置換基を有する部位を意味する。「置換」または「で置換される」は、こうした置換が、置換された原子及び置換基の許容された原子価に従っており、且つ、置換が、再配列、環化、脱離などによって変換を自発的に受けないなどの、安定な化合物をもたらすという潜在的な条件を含むことを理解されよう。本明細書において使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むと考えられる。広い態様においては、許容できる置換基としては、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基が挙げられる。許容できる置換基は、適切な有機化合物において、１つ以上であることができ、且つ、同一または異なることができる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書において記載される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容できる置換基を有することができる。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸、またはチオホルマートなど）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、或いは芳香族または複素環式芳香族部位などの、本明細書において記載される任意の置換基を挙げることができる。適切である場合、炭化水素鎖において置換される部位がそれ自体置換可能であることが、当業者に理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、置換及び非置換の形態の、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホン酸及びホスフィン酸を含む）、スルホニル（硫酸、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホナートを含む）、並びにシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどを挙げることができる。以下に例示的な置換アルキルを記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどで更に置換されることができる。アルケニル及びアルキニル基に類似の置換がなされ、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルなどを生成することができる。
【００５８】
本明細書において使用される場合、２回以上任意の構造で起こる場合、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの、それぞれの表現の定義は、同一構造においてその他の部位でその定義から独立していることが意図される。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「スルホンアミド」は、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２を意味する。
【００６１】
「ｗａｒｈｅａｄ部位」または「ｗａｒｈｅａｄ」は、例えば、タンパク質などのドナーの基質との反応に、可逆的にまたは不可逆的に参加する阻害剤の部位を意味する。ｗａｒｈｅａｄは、例えば、タンパク質と共有結合を形成することができる、或いは、安定遷移状態を生じさせることができる、或いは、可逆的または不可逆的アルキル化剤であることができる。例えば、ｗａｒｈｅａｄ部位は、結合−形成反応に参加することができる阻害剤における官能基であることができ、この場合に、新規な共有結合が、ｗａｒｈｅａｄの一部と、例えば、タンパク質のアミノ酸残基などのドナーとの間に形成される。ｗａｒｈｅａｄは親電子基であり、且つ、「ドナー」は、システイン残基の側鎖などの求核基である。適切なｗａｒｈｅａｄの例としては、これらに限定されるものではないが、以下に示される基が挙げられる：
【化６】
2019019131.tif 000018
（式中、Ｘは、ハロ、または活性ヒドロキシル部位（例えば、トリフレート）などの脱離基であり、且つ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキル、置換または非置換Ｃ１〜４シクロアルキル、或いはシアノである）。
【００６２】
本明細書において記載される化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子で、原子同位元素の自然ではない比率を含むことができる。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの、放射性同位元素によって放射性標識されることができる。放射性であるかないかにかかわらず、本明細書において開示される化合物のすべての同位元素変形体は、本発明の範囲に包含されることが意図される。例えば、重水素化合物または１３Ｃを含む化合物は、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００６３】
特定の化合物は、異なる互変異性体で存在することができ、本明細書において記載されるすべての化合物の可能な互変異性体すべてが、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００６４】
組成物の「鏡像体過剰率」または「％鏡像体過剰率」は、以下で示される方程式を用いて算出されることができる。以下で示される例においては、組成物は、例えば、Ｓ−エナンチオマーなどの１つのエナンチオマーの９０％、及び、もう一方のエナンチオマー、即ち、Ｒ−エナンチオマーの１０％を含む。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％
従って、１つのエナンチオマーの９０％及びもう一方のエナンチオマーの１０％を含む組成物は、８０％の鏡像体過剰率を有すると言われている。本明細書において記載される組成物のいくつかは、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の化合物１（Ｓ−エナンチオマー）の鏡像体過剰率を含む。換言すれば、組成物は、Ｒ−エナンチオマーを超えるＳ−エナンチオマーの鏡像体過剰率を含む。
【００６５】
また、特に明記しない限り、本明細書において表される構造は、例えば、各不斉中心に
おけるＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びに、Ｚ及びＥ配座異性体などの、すべての異性体（例えば、鏡像異性的、ジアステレオマー的、及び、幾何学的（または配座的））形態の構造を含むことが意図される。従って、本化合物の、単一立体化学的異性体、並びに、鏡像異性的、ジアステレオマー的、及び幾何学的（または配座的）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。
【００６６】
本明細書において記載される化合物は、遊離塩基としてまたは塩として有用であり得る。代表的な塩としては、臭化水素酸、塩酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、吉草酸、オレアート、パルミタート、ステアラート、ラウラート、ベンゾアート、ラクタート、リン酸、トシラート、シトラート、マレアート、フマラート、スクシナート、タータラート、ナプチラート、メシラート、グルコヘプトナート、ラクトビオナート、及びラウリルスルホナートの塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９．を参照されたい）。
【００６７】
本明細書において開示される特定の化合物は、非溶媒和の形態、並びに、水和した形態を含む、溶媒和の形態で存在することができる。一般的には、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態に等しく、本発明の範囲に包含される。本明細書において開示される特定の化合物は、複数の結晶性または非晶性の形態で存在することができる。一般的には、すべての物理的形態は、本発明によって考えられる用途において均等であり、且つ、本発明の範囲内にあることが意図される。
医薬組成物
【００６８】
本明細書において開示される化合物は、単独で投与されることが可能である一方、医薬品製剤として化合物を投与することが好ましく、この場合に、化合物は、１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤またはキャリアと併用される。本明細書において開示される化合物は、人間医学または獣医学における使用に任意の都合のよい方法での投与用に調製されることができる。特定の実施形態においては、医薬品製剤に含まれる化合物は、それ自体、活性であることができる、または、例えば、生理学的設定において活性化合物に変換可能なプロドラッグであることができる。特定の実施形態においては、本明細書において提供される化合物は、それらの水和物を含む。
【００６９】
「薬理学的に許容できる」という句は、こうした化合物、材料、組成物、及び／または投与形態を意味するために本明細書において使用され、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題、または合併症を伴わず、堅実な医学判断の範囲で、人及び動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／危険の比に相応する。
【００７０】
本明細書において記載される化合物の薬理学的に許容できる塩の例としては、薬理学的に許容できる無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては、アセタート、アジパート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ブチラート、シトラート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、ホルマート、フマラート、グリコラート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、パルモアート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、トシラート、及びウンデカノアートが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。また、本発明は、本明細書において記載される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定す
る。水溶性または油溶性または分散性の生成物は、こうした四級化によって得られることができる。
【００７１】
薬理学的に許容できるキャリアの例としては、（１）ラクトース、ブドウ糖、及び蔗糖などの糖、（２）コーンスターチ及びジャガイモ澱粉などの澱粉、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体（４）粉末トラガカンタ、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び座薬ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、とうもろこし油、及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び酸化アルミニウム三水和物などの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン−自由水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などのシクロデキストリン、Ａｃｃｕｒｉｎｓ（商標）などのナノ粒子に結合したターゲティングリガンド、並びに、（２２）医薬製剤において使用される、ポリマー系組成物などの、その他の非毒性の互換性物質が挙げられる。
【００７２】
薬理学的に許容できる抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、並びに、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。個体投与形態としては（例えば、カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）、クエン酸ナトリウムまたは二カルシウムリン酸などの、及び／または、以下のいずれか：（１）澱粉、ラクトース、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセリンなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、並びに、（１０）着色剤などの、１つ以上の薬理学的に許容できるキャリアを挙げることができる。液体投与形態としては、薬理学的に許容できる、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシル剤を挙げることができる。活性成分に加えて、液体投与形態は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、アメリカホドイモ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ及び胡麻油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの、水またはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの、一般的に当技術分野において使用される不活性な希釈剤を含むことができる。
【００７３】
懸濁物は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカンタ、並びにそれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【００７４】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカンタ、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び亜鉛酸化物、またはそれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。
【００７５】
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、酸化アルミニウム三水和物、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフッ化炭化水素などの慣習的な推進剤、及び、ブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素を更に含むことができる。
【００７６】
製剤は、単位投与形態において都合よく提示されることができ、薬学の当技術分野において周知である任意の方法によって調製されることができる。単一の投与形態を得るためにキャリア材料と併用されることができる活性成分の量は、ホストが治療される、特定の投与様式によって変動することとなる。単一の投与形態を得るためにキャリア材料と併用されることができる活性成分の量は、一般には治療効果を得る化合物の量となる。
【００７７】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与の投与形態としては、パウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬理学的に許容できるキャリアとともに、且つ、必要とされる場合がある任意の防腐剤、緩衝液、または推進剤とともに、滅菌条件の下で混合されることができる。
【００７８】
本明細書において開示される化合物が薬剤としてヒト及び動物に投与される場合、化合物は、それ自体として、または、薬理学的に許容できるキャリアと併用して、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含む医薬組成物として与えられることができる。
【００７９】
製剤は、局所的に、経口的に、経皮的に、直腸に、経膣的に、非経口的に、鼻腔内に、肺内に、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、クモ膜下腔内に、嚢内に、皮内に、腹膜内に、皮下に、表皮下に、または吸入によって投与可能である。
【００８０】
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ＦＧＦＲ−４は、肝細胞癌（ＨＣＣ）進行の間、増殖、生存、及びアルファーフェトプロテイン分泌を調整する。従って、ＦＧＦＲ−４の阻害剤は、この満たされていない医学的要求に対する有望な潜在的治療薬である（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５０：１１８−２７）。ＨＣＣは、毎年、世界的に５５０，０００人を超える人を悩ましており、最も悪い１年生存率である癌の種類の１つである。
【００８１】
ＦＧＦＲ−４とＨＣＣの関連の更なる証拠は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーのメンバー、ＦＧＦ１９の関与を介して示されており、これは、ブドウ糖、脂質、及びエネルギー恒常性を調整するホルモンからなる。肝細胞増殖及び肝腫瘍形成の増加が、ＦＧＦ１９遺伝子導入マウスにおいて認められている。ＦＧＦ１９は、肝臓におけるその主要なレセプター、ＦＧＦＲ−４を活性化し、ＦＧＦＲ−４の活性化は、これによってＦＧＦ１９が肝細胞増殖を増加させ肝細胞癌形成を誘発することができる機構であると考えられている（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２０１０）２８５（８）：５１６５−５１７０）。ＦＧＦ１９は、また、他者によってＨＣＣにおける駆動遺伝子と確認されている（Ｓａｗｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１１）１９：
３４７−３５８）。従って、本明細書において開示される化合物は、強力及び選択的なＦＧＦＲ−４の阻害剤であり、ＨＣＣ及びその他の肝癌を治療するために使用されることができると考えられる。
【００８２】
癌ゲノムスクリーニングでは、ヒト乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４５３において、活性繊維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ−４）Ｙ３６７Ｃ突然変異を確認している。この突然変異は、構成的リン酸化を引き起こすことを示し、マイトジェン活性プロテインキナーゼカスケードの活性化をもたらした。従って、ＦＧＦＲ−４が乳癌の腫瘍成長の駆動体である可能性があることが示唆されている（Ｒｏｉｄｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１０）２９（１０）：１５４３−１５５２）。従って、本明細書において開示される化合物は、強力及び選択的なＦＧＦＲ−４の阻害剤であり、ＦＧＦＲ−４調節乳癌を治療するために使用されることができると考えられる。
【００８３】
ＦＧＦＲ−４の遺伝子上流における分子的変化（例えば、転座）は、ＦＧＦＲ−４の活性化／過剰発現をもたらすことができる。例えば、ＰＡＸ３−ＦＫＨＲ転座／遺伝子融合は、ＦＧＦＲ−４過剰発現をもたらすことができる。この機構によるＦＧＦＲ−４の過剰発現は、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）と関連している（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２０１０）７０（１６）：６４９７−６５０８）。ＦＧＦＲ−４自体における突然変異（例えば、キナーゼドメイン突然変異）は、タンパク質の過剰活性化をもたらすことがあり、この機構は、ＲＭＳの亜細胞と関連している（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（２００９）１１９：３３９５−３４０７）。従って、本明細書において開示される化合物は、強力及び選択的なＦＧＦＲ−４の阻害剤であり、ＦＧＦＲ−４調節ＲＭＳ及びその他の肉腫を治療するために使用されることができると考えられる。
【００８４】
その他の疾患は、ＦＧＦＲ−４の遺伝子上流における変化、または、ＦＧＦＲ−４自体における突然変異と関連している。例えば、ＦＧＦＲ−４のキナーゼドメインにおける突然変異は、過剰活性化をもたらし、これは、肺腺癌と関連している（Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００８）４５５（７２１６）：１０６９−１０７５）。ＦＧＦＲ−４の増幅は、腎細胞癌などの疾病と関連している（ＴＣＧＡ暫定データ）。更に、ＦＧＦＲ４をサイレンシングしリガンド−受容体結合を阻害することにより、卵巣腫瘍成長を著しく低減させ、ＦＧＦＲ４の阻害剤は、卵巣癌の治療に有用であり得ることを示唆している（Ｚａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１３）８０９）。
【００８５】
胆汁酸レベルの病原性上昇は、ＦＧＦ１９レベルにおける変動と結びついている（Ｖｅｒｇｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１３）１７，９１６−２８）。従って、ＦＧＦ１９のレベルの減少は、胆汁酸の合成を促進すること及び結果として高脂血症の治療に有益であり得る。
【００８６】
投与レベル
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルは、患者に毒性にならずに、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療的対応を実現するのに効果的である活性成分の量を得るように、変動することができる。
【００８７】
選択された投与レベルは、使用される本明細書において開示の特定の化合物、またはそのエステル、それらの塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療期間、その他の薬剤、使用される特定の化合物と併用して使用される化合物及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、重量、状態、健康全般、及び以前の病歴など、医薬分野において周知である要因を含む、様々な要因に依存することに
なる。
【００８８】
当技術分野において通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の効果が実現されるまで、所望の治療効果を実現し段階的に投与量を増加させるために、必要とされるものより低いレベルで医薬組成物において使用される本発明の化合物の投与を開始することができる。
【００８９】
一般的には、本発明の化合物の適切な一日の投与量は、治療的な効果を得るのに効果的な最も低い投与量である化合物の量となる。一般的には、こうした効果的な投与量は、前述の要因に依存することになる。一般的には、患者に用いる本発明の化合物の投与量は、約０．０００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲となる。例えば、投与量は、１０〜２０００ｍｇ／日であることができる。或いは、投与量は、１００〜１０００ｍｇ／日または２００〜６００ｍｇ／日であることができる。必要に応じて、活性化合物の有効な一日の投与量は、場合により、単位投与量形態にて、日の全体にわたり適切な間隔で別個に投与される、１、２、３、４、またはそれ以上の分割投与量として投与されることができる。
【００９０】
併用及び目標とされる治療
本明細書において開示されるＦＧＦＲ−４阻害剤の投与は、その他の癌治療と併用されることができる。例えば、阻害剤は、外科治療、放射線、或いは抗体、その他の選択的なキナーゼ阻害剤、または化学療法剤などのその他の治療薬と併用して投与されることができる。また、阻害剤は、ＲＮＡｉ治療またはアンチセンス療法と併用して投与されることができる。本明細書において記載されるＦＧＦＲ−４阻害剤は、１、２、またはそれ以上のその他の治療薬と併用されることができる。以下に概説される例において、また、「第２の治療薬」がＦＧＦＲ−４阻害剤以外の複数の治療薬を含むことが理解される。例えば、本明細書において開示される化合物は、ソラフェニブなどの薬剤と併用されることができる。本明細書において記載されるＦＧＦＲ−４阻害剤は、１、２、またはそれ以上のその他の治療薬とともに投与されることができる。
【００９１】
本明細書において記載されるＦＧＦＲ−４阻害剤及び第２の治療薬は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的及び化学的特性により、異なる経路によって投与されることができる。例えば、ＦＧＦＲ−４阻害剤は、経口投与されることができ、一方、第２の治療薬は、静脈内投与される。可能な場合、同じ医薬組成物における投与様式の決定及び投与の適否は、熟練した医師の知識の範囲内でよい。最初の投与は、当技術分野において公知の確立したプロトコールに従ってなされることができ、その後、観察された効果に基づき、投与量、投与様式、及び投与時間は、熟練した医師によって修正されることができる。
【００９２】
ＦＧＦＲ−４阻害剤及び第２の治療薬は、増殖的な疾患の性質、患者の状態、及び投与される第２の治療薬の実際の選択に基づいて、並行して（例えば、同時に、基本的に同時に、または同じ治療プロトコール内で）、或いは、連続して（即ち、間に任意の時間間隔で、１つにもう一方が続く）、投与されることができる。
【００９３】
更に、本明細書において開示されるＦＧＦＲ−４阻害剤は、抗体−薬剤接合体の一部として投与されることができ、この場合に、ＦＧＦＲ−４阻害剤は、接合体の「ペイロード」部位である。
【００９４】
化合物
以下の表は、本明細書において記載される化合物の構造を示す。
【化７−１】
2019019131.tif 000019
【化７−２】
2019019131.tif 000020
【化７−３】
2019019131.tif 000021
【化７−４】
2019019131.tif 000022
【化７−５】
2019019131.tif 000023
【化７−６】
2019019131.tif 000024
【化７−７】
2019019131.tif 000025
【化７−８】
2019019131.tif 000026
【化７−９】
2019019131.tif 000027
【化７−１０】
2019019131.tif 000028
【化７−１１】
2019019131.tif 000029
【化７−１２】
2019019131.tif 000030
【化７−１３】
2019019131.tif 000031
【化７−１４】
2019019131.tif 000032
【化７−１５】
2019019131.tif 000033
【化７−１６】
2019019131.tif 000034
【化７−１７】
2019019131.tif 000035
【化７−１８】
2019019131.tif 000036
【化７−１９】
2019019131.tif 000037
【化７−２０】
2019019131.tif 000038
【化７−２１】
2019019131.tif 000039
【化７−２２】
2019019131.tif 000040
【化７−２３】
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【化７−２４】
2019019131.tif 000042
【化７−２５】
2019019131.tif 000043
【００９５】
合成
塩及びそのＮ−酸化物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製されることができ、且つ、下記のスキームのものなどの、多数の可能性がある合成経路のいずれかに従って合成されることができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合
成の当業者によって容易に選択されることができる適切な溶媒において実行されることができる。適切な溶媒は、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であることができる温度などの、反応が実行される温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物において実行されることができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に用いる適切な溶媒は、当業者によって選択されることができる。
【００９６】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴うことができる。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定されることができる。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，（２００６）において見られることができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００９７】
反応は、当技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニターされることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光学、分光測光法（例えば、紫外可視）、質量分析（ＭＳ）などの分光学的手段によって、或いは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフ法によってモニターされることができる。分析機器及び化合物特性評価のための方法：
【００９８】
ＬＣ−ＭＳ：特に明記しない限り、すべての液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データ（純度及び同定のために分析される試料）は、摂氏２２．４度でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌ  １２０（ＥＣ−Ｃ１８、２．７uｍ粒径、３．０×５０ｍｍの
寸法）逆相カラムを備えた、ＥＳ−ＡＰＩイオン化を利用したＡｇｉｌｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ６１２０質量分析計を使用したＡｇｉｌｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ−１２６０  ＬＣシステムによって得られた。移動相は、水に溶解した０．１％のギ酸及びアセトニトリルに溶解した０．１％のギ酸の溶媒の混合物からなった。４分の経過にわたる９５％の水移動相／５％の有機移動相から５％の水移動相／９５％の有機移動相への一定の勾配を利用した。流速は１ｍＬ／分で一定であった。
【００９９】
調製ＬＣ−ＭＳ：調製ＨＰＬＣを、摂氏２２．４度で、Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ，ＡＸＩＡ充填（ｐａｃｋｅｄ）、２５０×２１．２ｍｍの逆相カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰ（登録商標）調製システムにおいて実施した。移動相は、水に溶解した０．１％のギ酸及びアセトニトリルに溶解した０．１％のギ酸の溶媒の混合物からなった。２５分の経過にわたる９５％の水移動相／５％の有機移動相から５％の水移動相／９５％の有機移動相への一定の勾配を利用した。流速は２０ｍＬ／分で一定であった。マイクロ波において実行された反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｕｎｉｔ）において実行された。
【０１００】
シリカゲルクロマトグラフィー：シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ
Ｉｓｃ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ  ｕｎｉｔまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ  ｕｎｉｔにおいて実施された。
【０１０１】
プロトンＮＭＲ：特に明記しない限り、すべての１ＨＮＭＲスペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ計測器で得られた（取得時間＝１秒の遅延で３．５秒、１６〜６４スキャン）。特性評価される場合、すべてのプロトンは、残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）としてＤＭＳＯ−ｄ６溶媒にて報告された。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は、例示することを意図するものであり、いかなる点においても限定することは意図していない。
【０１０３】
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することに関連して一般的な指図を提供することを意図するものである。スキームに示される調製は、本発明の様々な化合物を調製するために有機化学の一般知識を使用して改良及び最適化可能であることを、当業者は理解するであろう。
【０１０４】
合成プロトコール１
【化８】
2019019131.tif 000044
【０１０５】
ジオキサンなどの極性溶媒において、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基を用いて、求核芳香族置換反応条件の下で、６−ブロモ−２−クロロキナゾリンは、１，２−モノ−保護化シクロアルキルジアミンで置換され、ジアミン置換キナゾリンを生成することができる。６−ブロモキナゾリンは、例えば、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、シュティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）、ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングなどの、パラジウム媒介カップリング反応を介して、ホウ素、スズまたは亜鉛アリール、ヘテロアリール試薬にカップリングされて中間体を生成し、その後、中間体は脱保護されてアミンを得ることができる。シクロアルカンにおけるアミンは、アミドカップリング反応条件を用いてプロピオル酸と反応して、または、塩化アクリロイルと反応して、アクリルアミドを調製することができる。以下に示すように、化合物２及び６を、合成プロトコール１を使用して調製した。
【０１０６】
実施例１：Ｎ−（（１Ｓ，１Ｒ）−２−（（６−（２，６，−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）プロピオルアミド（化合物２）の合成
【化９】
2019019131.tif 000045
【０１０７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマートの合成
【化１０】
2019019131.tif 000046
１，４−ジオキサン／水（１ｍＬ／０．２ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、窒素で脱気し、１００℃で３０分間、マイクロ波の下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（２１ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５：４７０、実測値：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミンの合成
【化１１】
2019019131.tif 000047
ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した４Ｍの塩酸の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物を濃縮し更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１０９】
工程４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）プロピオルアミドの合成
【化１２】
2019019131.tif 000048
ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（０．００４ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）プロピオルアミド（化合物２）（１３ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３：４２２、実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）プロピオルアミド（化合物６）の合成
【化１３】
2019019131.tif 000049
【０１１１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマートの合成
【化１４】
2019019131.tif 000050
６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）カルバマート（０．８２６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１０ｍＬ）において１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（１ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマートの合成
【化１５】
2019019131.tif 000051
１，４−ジオキサン／水（１．１５ｍＬ／０．１５ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、窒素で脱気し、１００℃で３０分間、マイクロ波の下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（５１ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ３：５００、実測値：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミンの合成
【化１６】
2019019131.tif 000052
ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した４Ｍの塩酸の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物を濃縮し更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１１４】
工程４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）プロピオルアミドの合成
【化１７】
2019019131.tif 000053
ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン（０．１ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（０．００７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）プロピオルアミド（化合物６）（３５ｍ
ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２：４５２、実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
合成プロトコール２
【化１８】
2019019131.tif 000054
【０１１６】
ジオキサンなどの極性溶媒において、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基を用いて、求核芳香族置換反応条件の下で、６−ブロモ−２−クロロキナゾリンは、１，２−モノ−保護化シクロアルキルジアミンで置換され、ジアミン置換キナゾリンを生成することができる。６−ブロモキナゾリンは、例えば、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、シュティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）、ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングなどの、パラジウム媒介カップリング反応を介して、ホウ素、スズまたは亜鉛アリール、ヘテロアリールカルボン酸またはエステル試薬にカップリングされることができる。その後、カルボン酸は、アミドカップリング反応条件（ＨＡＴＵ及びジイソプロピルエチルアミンなど）を用いてアミンと反応して中間体を生成し、その後、中間体は脱保護されてシクロアルカンにおけるアミンを得ることができる。アミンは、アミドカップリング反応条件を用いてプロピオル酸と反応して、または、塩化アクリロイルと反応して、アクリルアミドを調製することができる。以下に示すように、化合物１３を、合成プロトコール２を使用して調製した。
【０１１７】
化合物１３
【化１９】
2019019131.tif 000055
【０１１８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマートの合成
【化２０】
2019019131.tif 000056
６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）カルバマート（０．８２６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１０ｍＬ）において１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（１ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
工程２：４−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−メトキシ安息香酸の合成
【化２１】
2019019131.tif 000057
１，４−ジオキサン／水（２．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、窒素で脱気し、１００℃で３０分間、マイクロ波の下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−メトキシ安息香酸（１１４ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５：４７８、実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマートの合成
【化２２】
2019019131.tif 000058
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した、４−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−メトキシ安息香酸（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（５８ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ４：５１７、実測値：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
工程４：４−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミドの合成
【化２３】
2019019131.tif 000059
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．８ｍＬ）に溶解した４Ｍの塩酸の混合物を、室温で１２０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物を濃縮し更に精製する
ことなく次の工程において使用した。
【０１２２】
工程５：Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−プロピオルアミドシクロペンチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドの合成
【化２４】
2019019131.tif 000060
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した、４−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド（０．１１ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（０．０１０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−プロピオルアミドシクロペンチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド（化合物１３）（３５ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３：４６９、実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
合成プロトコール３
【化２５】
2019019131.tif 000061
【０１２４】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（ＷＯ２０１４０１１９００に記載される）は、極性溶媒（例えばジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、またはＮＭＰ）において塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＢＵまたはＮａＨＣＯ３など）を用いて様々な求核芳香族置換反応条件の下で、或いは、パラジウム媒介ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応を介して、１，２−モノ−保護化シクロアルキルジアミンで置換され、ジアミン置換キナゾリンを生成することができる。アミンにおける保護基は除去されてシクロアルカンにおけるアミンを得る。アミンは、アミドカップリング反応条件を用いてプロピオル酸と反応して、または、塩化アクリロ
イルと反応して、アクリルアミドを調製することができる。以下に示すように、化合物２７、３２、３４、３６、及び４０を、合成プロトコール３を使用して調製した。
【０１２５】
化合物２７
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝オキソラン−３−イル］プロパ−２−エンアミドの合成
【化２６】
2019019131.tif 000062
【０１２６】
工程１：淡黄色のフォームとしてのｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートの合成
【化２７】
2019019131.tif 000063
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（１．０２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート（０．８５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（０．５８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（５．５ｍＬ、０．５Ｍ）において、９５℃で１２時間撹拌した。反応物を油浴から除去し、室温まで冷却しながら、約９０ｍＬの水で処理し、その後、２０分間、超音波にかけ撹拌した。黄色がかった橙色の固体を、ろ過によって単離し、数回、少量の水で濯ぎ、約１時間真空下で乾燥して、３．３５ｇの粗製物を得、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．１０ｇ（７４．５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートを淡黄色のフォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５：５３４、実測値：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジアミンの合成
【化２８】
2019019131.tif 000064
ＤＣＭ（１５ｍＬ、０．１３７Ｍ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート（１．０９７ｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１１．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で約４０分間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。黄色の油をＤＣＭ（約６０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を食塩水（約１５ｍＬ）で希釈し、新たなＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わされた有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し濃縮して乾燥させ、（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジアミンを非常に淡い黄色のフォーム（０．８７９ｇ、９９％）として得た。
【０１２８】
工程３：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝オキソラン−３−イル］プロパ−２−エンアミドの合成
【化２９】
2019019131.tif 000065
ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジアミン（０．９４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物２７）（０．８ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：４８８、実測値：４８９
【０１２９】
化合物３２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アクリルアミドの合成
【化３０】
2019019131.tif 000066
【０１３０】
工程１：２−（トリメチルシリル）エチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマートの合成
【化３１】
2019019131.tif 000067
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）に溶解した、２−（トリメチルシリル）エチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマート（２５０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜１００℃で撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（８回）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥し、ろ過し濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝４：２）で精製して、黄色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ：５８８、５９０、実測値：５８９、５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジアミンの合成
【化３２】
2019019131.tif 000068
ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した２−（トリメチルシリル）エチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマート（２００ｍｇ、３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１２Ｍ濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で急冷し、溶液のｐＨを炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ＝８〜９にした。溶液混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わされた層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（調製−ＴＬＣ）（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって更に精製して、白色固体として表題化合物（７０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２：４４４、４４６、実測値：４４５、４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アクリルアミドの合成
【化３３】
2019019131.tif 000069
ジクロロメタン（１．９ｍＬ）に溶解した（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジアミン（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アクリルアミド（３６ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：４９８、実測値：４９９
【０１３３】
化合物３４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの合成
【化３４】
2019019131.tif 000070
【０１３４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【化３５】
2019019131.tif 000071
アセトニトリル（９ｍＬ）に溶解した、２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマート（１．１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．７７ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、窒素で脱気し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１．１ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：５４６、実測値：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンの合成
【化３６】
2019019131.tif 000072
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５．２ｍＬ）に溶解した４Ｎ塩酸の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、Ｓ
Ｍを完全に消費したことを示した。反応混合物を濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．９４ｇ、１００％）を得、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１３６】
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの合成
【化３７】
2019019131.tif 000073
ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．９４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（０．８ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：５００、実測値：５０１．
【０１３７】
化合物３６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの合成
【化３８】
2019019131.tif 000074
【０１３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【化３９】
2019019131.tif 000075
ＤＭＡ（１．８ｍＬ）に溶解した、２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマート（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２ｄｂａ３（１２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、窒素で脱気し、１２５℃で３０分間マイクロ波反応器において加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、水で、次いで飽和食塩水で洗浄した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６７ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：５４６、実測値：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンの合成
【化４０】
2019019131.tif 000076
ジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍＬ）の混合物を、室温で６０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わされた有機層を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンを得、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１４０】
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの合成
【化４１】
2019019131.tif 000077
ジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．００４ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（３５ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：５００、実測値：５０１．
【０１４１】
化合物４０
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドの合成
【化４２】
2019019131.tif 000078
【０１４２】
工程１：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【化４３】
2019019131.tif 000079
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン、塩酸（０．２００ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（０．３１８ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）に取り、炭酸ナトリウム（０．２１７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃まで終夜加熱した。環境温度まで冷却した後、反応物を５ｍｌの水に注入し、３０分間撹拌した。固体層をろ過して取り除き、水で洗浄し、高真空下で更に乾燥して、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−アミン（０．３００ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、７３．３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３：４７４、実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニ
ル）キナゾリン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミンの合成
【化４４】
2019019131.tif 000080
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−アミン（０．０６３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（７．００ｍｌ）に取り、Ｐｄ−Ｃ（０．０１４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、１時間、水素バルーン下で撹拌した。反応が完了した後、セライトを介してろ過し溶媒を除去した。（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン（０．０６０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１０１％の収率）を黄色の固体として回収し、更に精製することなく実行した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：４４８、実測値：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
工程３：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドの合成
【化４５】
2019019131.tif 000081
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン（０．０６０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に取り、０℃まで冷却し、その後ＤＩＥＡ（０．０２３ｍｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（０．０１２ｍｌ、０．１４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次いで混合物をシリカに直接充填し、０〜１０％のジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド（０．０４１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、６１％の収率）をオフホワイトの固体として回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：５０２、実測値：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
合成プロトコール４
【化４６】
2019019131.tif 000082
【０１４６】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（ＷＯ２０１４０１１９００に記載される）は、極性溶媒（ＮＭＰなど）において塩基（ＮａＨＣＯ３など）を用いて求核芳香族置換反応条件の下で、１，２−モノ−保護化ピロリジンジアミンで置換され、ジアミン置換キナゾリンを生成することができる。アミンにおける保護基は、適切な条件下で除去されて、ピロリジンにおけるアミンを生成する。アミンは、塩化アクリロイルと反応して、アクリルアミドを調製することができる。以下に示すように、化合物５６及び８３を、合成プロトコール４を使用して調製した。
【０１４７】
化合物５６
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
【化４７】
2019019131.tif 000083
【０１４８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化４８】
2019019131.tif 000084
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（２．６５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．９７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（２．４１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（４０ｍＬ）において９５℃で１６時間撹拌した。反応物を油浴から除去し、室温まで冷却し、約３００ｍＬの水を加えた。黄色がかった橙色の固体を、ろ過によって単離し、数回、少量の水で濯ぎ、真空下で乾燥して、５ｇの粗製物を得、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．８２ｇ（５８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓｉ：６７７、実測値：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化４９】
2019019131.tif 000085
ＴＨＦ（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．７７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び１ＭのＴＢＡＦの混合物を、ＴＨＦ（２７ｍＬ）において５０℃で４時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した１０％の中のメタノールで希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を、新たなジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わされた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し濃縮して乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを黄色の固体（２．１ｇ、９４％）として得た。
【０１５０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化５０】
2019019131.tif 000086
ジクロロメタン（８２ｍＬ）に溶解した（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．３６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．２６ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５：５８７、実測値：５８８．
【０１５１】
工程４：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
【化５１】
2019019131.tif 000087
ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．２６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。黄色の油をＤＣＭ（約１００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を新たなＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わされた有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し濃縮し乾燥させて、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドを得、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１５２】
工程５：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
【化５２】
2019019131.tif 000088
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解したＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド（０．３７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０５４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を６０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド（０．２０７ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４：５２９、実測値：５３０。
【０１５３】
化合物８３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミドの合成
【化５３】
2019019131.tif 000089
【０１５４】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解したＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアネート（０．００８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を４５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド（０．０３５ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４：５５８、実測値：５５９。
【０１５５】
合成プロトコール５
【化５４】
2019019131.tif 000090
【０１５６】
２−Ｃｌヘテロ環（ＷＯ２０１４／０１１９００に記載される）は、パラジウム媒介ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応を介して、１，２−モノ−保護化ジアミンで置換され、ジアミン置換ヘテロ環を生成することができる。次いで、アミンにおける保護基は、除去されてシクロアルカンにおけるアミンを生成する。アミンは、アミドカップリング反応条件を用いてプロピオル酸と反応して、プロパルギルアミドを得ることができる、或いは、塩化アクリロイルと反応して、アクリルアミドを生成することができる。以下に示すように、化合物６２を、合成プロトコール５を使用して調製した。
【０１５７】
化合物６２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミドの合成
【化５５】
2019019131.tif 000091
【０１５８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマートの合成
【化５６】
2019019131.tif 000092
ＤＭＡ（３．２ｍＬ）に溶解した、２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）カルバマート（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２ｄｂａ３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、窒素で脱気し、１１５℃で６０分間マイクロ波反応器において加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、水（４回）で、次いで飽和食塩水で洗浄した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（６０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５：５７７、実測値：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
工程２：２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化５７】
2019019131.tif 000093
ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で９０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わされた有機層を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し濃縮して、２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１６０】
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミドの合成
【化５８】
2019019131.tif 000094
ジクロロメタン（２．１ｍＬ）に溶解した２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）、及び塩化アクリロイル（０．００８ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、反応を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭを完全に消費したことを示した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド（３６ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４：５３１、実測値：５３２。
【０１６１】
合成プロトコール６
【化５９】
2019019131.tif 000095
【０１６２】
２−Ｃｌヘテロ環は、極性溶媒（ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、またはＮＭＰなど）において塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＢＵ、またはＮａＨＣＯ３など）を用いて様々な求核芳香族置換反応条件を介して、或いは、パラジウム媒介ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応を介して、１，２−トランス−アミノアルコールで置換され、置換キナゾリンを生成することができる。シクロアルカンにおけるアルコールは、求核置換反応条件（ミツノブ（Ｍｉｔｕｓｎｏｂｕ）反応など）で反応して、保護化アミンを得る。アミンにおける保護基（フタルイミド保護基のためのヒドラジンなど）の除去によって、シクロアルカンにおけるアミンを生成した。アミンは、プロパギル酸と反応して（ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡなどのアミドカップリング条件を用いて）、或いは、塩化アクリロイルと反応して、最終化合物を調製することができる。以下に示すように、化合物８１及び８２を、合成プロトコール６を使用して調製した。
【０１６３】
化合物８１及び８２
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミドの合成
【化６０】
2019019131.tif 000096
【０１６４】
工程１：ラセミのメチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートの合成
【化６１】
2019019131.tif 000097
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（０．５７６ｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（０．３７２ｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）に取り、ＤＢＵ（０．４７０ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、５分間、窒素で置換洗浄し、次いで６５℃まで終夜加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル、１２ｇカラム）を介して精製し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート（０．５２０ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ、６７，８％の収率）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５：４９２、実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程２：ラセミのメチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロペンタン−１−カルボキシラートの合成
【化６２】
2019019131.tif 000098
Ｐｈ３Ｐ（０．２１３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に取り、窒素下で−７８℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（０．１２６ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、その後、フタルイミド（０．１０５ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌し、その後、４ｍｌのＴＨＦに溶解した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温まで温めながら、反応を終夜撹拌し、その後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル、１２ｇカラム）を介して精製し、メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロペンタン−１−カルボキシラート（０．１２６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６：６２１、実測値：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程３：ラセミのメチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシラートの合成
【化６３】
2019019131.tif 000099
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−メチル３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロペンタンカルボキシラート（０．５００ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に取り、ヒドラジン一水和物（０．０７９ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。白色の沈殿物をろ過して取り除き、減圧下で溶媒を除去した。沈殿物をエーテルを用いて粉末状にし、その後、減圧下で溶媒を除去して、メチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（０．３９５ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を定量収率において得、更に精製することなく実行した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：４９１、実測値：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程４：ラセミのメチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシラートの合成
【化６４】
2019019131.tif 000100
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（０．５５０ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）に取り、その後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５６ｍｌ、１．１１９ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−無水物（０．２８６ｍｌ、１．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を環境温度で終夜撹拌した。真空下にて溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭに取り、水で洗浄し（２回）、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、メチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（０．６６２ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を得、更に精製することなく実行した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６：５９１、実測値：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
工程５：ラセミの（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【化６５】
2019019131.tif 000101
メチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（０．６６２ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）に取り、１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、次いで水層を１Ｎ塩酸でｐＨ約２まで酸性にした。水層を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、溶媒を除去して、粗製物（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸（０．５８０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得、更に精製することなく実行した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６：５７７、実測値：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロペンチル）カルバマート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロペンチル）カルバマートの合成
【化６６】
2019019131.tif 000102
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸（０．２７０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に取り、ＨＡＴＵ（０．２６７ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２５０ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）に溶解したジメチルアミン２Ｍ、及びＤＩＥＡ（０．２４５ｍｌ、１．４０３ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによってモニターした後反応は完了し、補正質量を含む２つのピークを示した。反応物を逆相クロマトグラフィー（５〜６０％アセトニトリル／水＋０．０１％ギ酸、１２ｇカラム）を介して精製した。ピークＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（０．０８６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５：６０４、実測値：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間３．０３９。ピークＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（０．０６２ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５：６０４、実測値：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．８７９。注釈：絶対配置は任意に帰属された。
【０１７０】
工程７ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミドの合成
【化６７】
2019019131.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（０．０８６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に取り、ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した４Ｍ塩酸で処理し、３時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製物（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロ
ロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミドを定量収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３：５０４、実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程８ａ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミドの合成
【化６８】
2019019131.tif 000104
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に取り、０℃まで冷却し、その後、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アクリロイル（８．８６μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をシリカに直接充填し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ジクロロメタン／メタノール、１２ｇカラム）によって精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド（０．０４３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、７８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４：５５８、実測値：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程７ｂ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミドの合成
【化６９】
2019019131.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロペンチル）カルバマート（０．０６２ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に取り、ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した４Ｍ塩酸で処理し、３時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製物（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミドを定量収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３：５０４、実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程８ｂ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミドの合成
【化７０】
2019019131.tif 000106
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に取り、０℃まで冷却し、その後、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アクリロイル（８．８６μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物をシリカに直接充填し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ジクロロメタン／メタノール、１２ｇカラム）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アクリルアミド−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド（０．０２９ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５２．４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４：５５８、実測値：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
共通中間体の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートの合成
【化７１】
2019019131.tif 000107
【０１７５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートの合成
中間体（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オールを、ＷＯ０１／２９０１３（ＰＣＴ／ＵＳ００／２８８１５；ｐｐ．４４−４５；実施例１）のように調製した。メタノール（２０６ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（１０．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６ｇ、２５７ｍｍｏｌ）、及びＢＯＣ無水物（２４．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４５時間にわたり撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。ベージュ色の固体を水（約１２０ｍＬ）で処理した。白色の結晶固体を、ろ過によって単離し、真空下で終夜乾燥させて、白色固体（１７．０８ｇ、８２％）としてｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートを得た。
【０１７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート（１５．３６ｇ、７６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１３．３４ｇ、９１ｍｍ
ｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２３．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（３７８ｍＬ、０．２Ｍ）において０℃で１０分間撹拌し、その後、２０分にわたりＤＩＡＤ（１８．３４ｇ、９１ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた。反応を０℃で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製油を５０ｍＬ未満のジエチルエーテルで処理し超音波にかけた。白色の沈殿物を形成した。固体をろ過によって単離し、少量のエーテルで洗浄し、乾燥して１０．６２ｇの白色固体を得た。冷却したろ液を再ろ過して、更なる２．５４ｇの白色固体を得、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートの全収率１３．１６ｇを得た。
【０１７７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート（１３．０８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（９８ｍＬ、０．４Ｍ））に溶解した。ヒドラジン一水和物（１．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で３０分、次いで７５℃で２時間撹拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、白色固体をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し乾燥させ、次いでエタノール（約１５ｍＬ）で処理した。更なる白色固体をろ過によって除去し、次いでろ液を濃縮し乾燥させて、濃い透明な油（９０％純度で８．７２４ｇ、９９％）として、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートを得た。
【０１７８】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの合成
【化７２】
2019019131.tif 000108
【０１７９】
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマートの合成
【化７３】
2019019131.tif 000109
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に取り、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．２６０ｍｌ、９．０４ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−無水物（２．３０８ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）及びヘキサン（２０ｍｌ）に取り、溶媒濃度が半分に減少するまで８０℃まで加熱した。反応混合物を加熱から取り出し、撹拌しながら室温まで冷却した。次いで、５ｍｌのエーテルを加え、反応を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物をろ過して固体を除去し、エーテルで洗浄し乾燥させて、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート（１．６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、８１％の収率）を得た。
【０１８０】
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナートの合成
【化７４】
2019019131.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート（１．６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に取り、０℃まで冷却し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．２３２ｍｌ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（０．６３１ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２時間撹拌しながら環境温度まで温めた。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し層を分離した。有機層を合わせ、２回水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を高真空下で終夜乾燥させ、白色固体として、回収した（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（２．２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。
【０１８１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマートの合成
【化７５】
2019019131.tif 000111
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（２．２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．９６８ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１．２２２ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に取った。反応混合物を９５℃まで終夜加熱した。反応混合物を加熱から取り出し、２０ｍｌの水を加え、冷却しながら撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水で洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート（１．８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３：２４２、実測値：２６５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８２】
工程４：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの合成
【化７６】
2019019131.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート（１．５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に取り、４Ｎ塩酸ジオキサン（４．６４ｍｌ、１８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、塩酸塩として、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１．１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、９９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ１０Ｎ４Ｏ：１４２、実測値：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
２−（トリメチルシリル）エチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマートの合成
【化７７】
2019019131.tif 000113
【０１８４】
工程１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペンタ−４−エノイルオキサゾリジン−２−オンの合成
【化７８】
2019019131.tif 000114
ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した（４Ｒ）−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．４Ｍ、１７６ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）に溶解したｎ−ＢｕＬｉを、−７８℃、窒素下で滴下にて加え、得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、塩化４−ペンテノイル（４９ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた。更に１時間、−７８℃で撹拌した後、反応混合物を室温まで温め終夜撹拌した。水で希釈した後、混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、淡黄色の油として表題化合物（６８ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３：２５９、実測値：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アリル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−４−エノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの合成
【化７９】
2019019131.tif 000115
酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した、（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペンタ−４−エノイルオキサゾリジン−２−オン（５０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１８．３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアンチモン酸ナトリウム（Ｖ）（１４．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０ｍＬ、５７９ｍｍｏｌ）、（トランス）−ケイ皮アルデヒド（３０．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、及びクロロトリメチルシラン（３７．２ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈しろ過して固体を除去した。ろ液を小さな容量に濃縮し、次いで、メタノール（５００ｍＬ）及び少量の酢酸エチルで希釈した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した後、得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、黄色の半固体として表題化合物（６０ｇ，８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４：３９１、実測値：３７４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０１８６】
工程３：（Ｓ）−５−ベンジル−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−３−エンカルボニル）ピロリジン−２−オンの合成
【化８０】
2019019131.tif 000116
トルエン（３００ｍＬ）に溶解した、（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アリル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−４−エノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（５０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及び第２世代グラブス触媒（５．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３回窒素で脱気し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）によって精製し、暗い茶色の油として表題化合物（３２ｇ、８７％）を得、放置の際に固化した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３：２８５、実測値：２７０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０１８７】
工程４：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【化８１】
2019019131.tif 000117
ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−５−ベンジル−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−３−エンカルボニル）ピロリジン−２−オン（２５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴において冷却し、滴下添加によりヘキサン（４３５ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）に溶解した１Ｍジエチル亜鉛で処理した。０℃で２０分間撹拌した後、ジヨードメタン（６９．６ｍＬ、８７１ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた。得られた濁った溶液を、０℃で更に２０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わされた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、減圧下で濃縮し乾燥した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）によって精製し、淡い茶色の粘稠性の油として表題化合物（３０８ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４：３０１、実測値：２８４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０１８８】
工程５：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【化８２】
2019019131.tif 000118
ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（２５ｇ、８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３８．２ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素下にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４７．６ｍＬ、２０７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。メタノール（２５ｍＬ）で希釈した後、混合物を水に注入しエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わされたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）によって精製し、無色の油として表題化合物（２９ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ４Ｓｉ：４１５、実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０１８９】
工程６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成
【化８３】
2019019131.tif 000119
ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［
３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（４０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％過酸化水素水溶液（８８ｍＬ、７７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加え、その後、水（１００ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（１６ｇ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の過酸化水素を、飽和重硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって完全に消費した。次いで、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝１４に調整し、エーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝３まで酸性にし、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わされた有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、無色の油として表題化合物（２２ｇ、８８％）を得た。
【０１９０】
工程７：ベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマートの合成
【化８４】
2019019131.tif 000120
トルエン（５０ｍＬ）に溶解した、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４ｇ、１５．６２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）、及びベンジルアルコール（１７ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（３３．７ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を室温で滴下にて加え、得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥しろ過し濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．０ｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ３Ｓｉ：３６１、実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
工程８：ベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマートの合成
【化８５】
2019019131.tif 000121
ＴＨＦ（２０）に溶解したベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマート（２．０ｇ、５．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５５ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）に溶解した１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、白色固体として表題化合物（１．２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３：２４７、実測値：２３０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０１９２】
工程９：ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマートの合成
【化８６】
2019019131.tif 000122
トルエン（２５０ｍＬ）に溶解した、トリフェニルホスフィン（６．４ｇ、２４．２９２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６．２ｇ、４２．５１１ｍｍｏｌ）、及びベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマート（３．０ｇ、１２．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素保護下にて−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．６ｍＬ、４２．５１１ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた。得られた混合物を、更に１時間、−７８℃で撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのメタノールで処理し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）によって精製し、淡黄色の油として表題化合物（３．０ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４：３７６、実測値：３９９［Ｍ＋２３］＋。
【０１９３】
工程１０：２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化８７】
2019019131.tif 000123
クロロホルム（３０ｍＬ）に溶解したベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマート（４．０ｇ、１０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルヨウ化物（１４．６ｍＬ、１０６．３８０ｍｍｏｌ）を室温で滴下にて加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をメタノール（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、粗製化合物を得、更に精製することなく次の反応において直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２：２４２、実測値：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程１１：２−（トリメチルシリル）エチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマートの合成
【化８８】
2019019131.tif 000124
ジオキサン／水（１００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）に溶解した、２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ、８．２６４ｍｍｏｌ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（３．２ｇ、１２．３９６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．７９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）によって精製し、黄色の油として表題化合物（２．５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓｉ：３８６、実測値：４１０［Ｍ＋２３］＋。
【０１９５】
工程１２：２−（トリメチルシリル）エチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマートの合成
【化８９】
2019019131.tif 000125
エタノール（２０ｍＬ）に溶解した２−（トリメチルシリル）エチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバマート（１．５ｇ、３．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．９ｍｌ、３８．８６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）によって精製し、淡黄色の半固体として表題化合物（８００ｍｇ、８０％）を得た。
【０１９６】
シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルカルバマートの合成
【化９０】
2019019131.tif 000126
【０１９７】
工程１：（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノアートの合成
【化９１】
2019019131.tif 000127
炎乾燥したフラスコに窒素下にてメタノール（６０ｍＬ）を加えた。撹拌溶液を０℃まで冷却し、その後、塩化チオニル（７．３２ｍＬ、１００．３４ｍｍｏｌ）を滴下にて加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌し、その後、メチオニン（１０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で終夜撹拌し、その後、揮発物を減圧下で除去して、黄色がかった固体として表題化合物を得た。
【０１９８】
工程２：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノアートの合成
【化９２】
2019019131.tif 000128
ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノアートの溶液に、トリエチルアミン（３５ｍＬ）を０℃で加え、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．９８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わされた有機層を、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し減圧下で濃縮した。生成物（Ｒｆ＝０．５、酢酸エチル：石油エーテル、１：４）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として表題化合物（１５ｇ、８５％の収率）を得た。
【０１９９】
工程３：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ブタノアートの合成
【化９３】
2019019131.tif 000129
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンメチルエステル（８．７６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（１５０
ｍＬ）に溶解した。撹拌溶液を０℃まで冷却し、その後、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解した３−クロロ過安息香酸（７０％、１８．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その時点で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（３００ｍＬの飽和水溶液）で希釈した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム（２×３００ｍＬの飽和水溶液）で連続して洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、６：４）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（５ｇ、５１％の収率）を得た。
【０２００】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジオキシド−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルバマートの合成
【化９４】
2019019131.tif 000130
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ブタノアート（２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、これに、カリウムビス（トリメチルシリ）アミド（１．０Ｍ、トルエン溶液、１５ｍｌ）を滴下にて加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌した。塩化アンモニウム（１Ｍ）の水溶液を加え、混合物を撹拌した。反応混合物を液体分離に供した。次いで、得られた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、形成した固体をろ過によって収集して表題化合物を得た。事前に分離した水層を、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥した。酢酸エチル抽出物を合わせ乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して表題化合物を得た。合わされた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、３：１）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（５５ｍｇ、収率２２％）を得た。
【０２０１】
工程５：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシイミノ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルバマートの合成
【化９５】
2019019131.tif 000131
塩酸ヒドロキシルアミン（２６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）に溶解した、化合物５（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。５０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却しろ過して、白色固体として表題化合物（５０ｍｇ、９５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ：２７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ−１００］＋、２２３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２０２】
工程６：シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルカルバマートの合成
【化９６】
2019019131.tif 000132
メタノール（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した、化合物（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシイミノ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルバマート（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びレニーニッケル（過剰量）を、水素バルーン下で室温で２４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：２）によって精製して、低極性化合物ラセミ混合物（４００ｍｇ、１６％の収率）及び高極性化合物（６００ｍｇ、２５％の収率）を得た。
【０２０３】
工程７：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化９７】
2019019131.tif 000133
【０２０４】
工程８：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化９８】
2019019131.tif 000134
８０ｍＬのジクロロメタンに溶解したトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１．０５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（５．８９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．２７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を室温で１６時間撹拌し、次いで１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。溶液混合物を５％のクエン酸溶液（２×１００ｍＬ）、５％の炭酸カリウム溶液（２×１００ｍＬ）、及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４〜１：２）によって精製して
、無色の油として表題化合物（１．７ｇ、約１００％、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５：３５０、実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２０５】
工程９：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化９９】
2019019131.tif 000135
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を水（１５０ｍＬ×３）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、その後、減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（６．０ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ：４２８、実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２０６】
工程１０：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１００】
2019019131.tif 000136
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解したトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９．１１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて９０℃で終夜撹拌した。溶液混合物を約３０℃まで冷却し、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈し、水（７００ｍＬ×３）及び食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（３．８ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４：３７５、実測値：２７６［Ｍ＋Ｈ−１００］＋、３７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２０７】
工程１１：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０１】
2019019131.tif 000137
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した、粗製物トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２ｇ、約３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４１．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で直接蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１：１）によって精製し、黄色の油としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４：３４９、実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
２ｇの前述のラセミ試料を、キラル−ＨＰＬＣによって分離して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ、キラル−ＨＰＬＣのピーク１）及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２０ｍｇ、キラル−ＨＰＬＣのピーク２）を得た。
【０２０９】
シス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−３−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸の合成
【化１０２】
2019019131.tif 000138
【０２１０】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０３】
2019019131.tif 000139
８０ｍＬのジクロロメタンに溶解したトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１．０５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（５．８９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．２７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、１６時間、室温で撹拌し、次いで１００ｍＬのジクロロメタンジで希釈した。溶液混合物を、５％クエン酸溶液（２×１００ｍＬ）、５％炭酸カリウム溶液（２×１００ｍＬ）、及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４〜１：２）によって精製し、無色の油として表題化合物（１．７ｇ、約１００％、粗製）を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５：３５０、実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２１１】
工程２：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０４】
2019019131.tif 000140
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を水（１５０ｍＬ×３）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、その後、減圧下で濃縮し、黄色の油として表題化合物（６．０ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ：４２８、実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２１２】
工程３：シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０５】
2019019131.tif 000141
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解したトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９．１１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて９０℃で終夜撹拌した。溶液混合物を約３０℃まで冷却し、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈し、水（７００ｍＬ×３）及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（３．８ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４：３７５、実測値：２７６［Ｍ＋Ｈ−１００］＋、３７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１３】
工程４：シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０６】
2019019131.tif 000142
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した、粗製物シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
（１２ｇ、約３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４１．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で直接蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１：１）によって精製し、黄色の油として表題化合物（ラセミ化合物、５．０ｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４：３４９、実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程５：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０７】
2019019131.tif 000143
ジオキサン／水（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）に溶解した、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミンの溶液を、室温で４時間撹拌した。その後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、白色固体として表題化合物（３．５ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓｉ：４９３、実測値：５１６［Ｍ＋２３］＋。
【０２１５】
工程６：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０８】
2019019131.tif 000144
イソプロパノール（６０ｍＬ）に溶解した、シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭素における１０％パラジウム（１８０ｍｇ）の混合物を、１気圧水素雰囲気（水素バルーン）下にて、室温で３時間撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／３０〜１／１０）によって精製し、黄色の油として表題化合物（８００ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ：３５９、実測値：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ラセミ化合物−エチル４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１０９】
2019019131.tif 000145
【０２１７】
工程１：ラセミ化合物−４−ヨード−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成
【化１１０】
2019019131.tif 000146
メチレンクロライド（７５０ｍＬ）及び水（７５０ｍＬ）に溶解した、シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（ラセミ化合物、４２．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７２．０ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（３６．４ｇ、４３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（１１０．０ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を５℃の内部温度で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ）によって急冷した後、得られた混合物をメチレンクロライド（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わされた有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）、及び食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させろ過し、次いで減圧下で濃縮した。沈殿した結晶をろ過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、その後、乾燥して、これにより、白色固体として表題化合物（８０．２ｇ、９５％）を得た。
【０２１８】
工程２：ラセミ化合物−エチル７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラートの合成
【化１１１】
2019019131.tif 000147
エタノール（４００ｍＬ）に溶解したラセミ化合物−４−ヨード−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（４５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下にて３５℃の温度で浴にて濃縮
した。水（５００ｍＬ）を得られた油状物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：５）によって精製し、これにより、淡黄色の油として表題化合物（１５．９ｇ、５２％）を得た。
【０２１９】
工程３：ラセミ化合物−エチル３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１１２】
2019019131.tif 000148
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解した、ラセミ化合物−エチル７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（２４．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１３．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（１３．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物を７６℃で１３時間撹拌した。任意の不溶物をろ過によって収集した後、溶媒が蒸発して乾燥しないようにさせながら、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を事前のろ過によって収集した固形物と合わせ、こうして得られた混合物を水（５００ｍＬ）に溶解した。溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（５００ｍＬ×５）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、黄色の油として表題化合物（２８ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３：２１３、実測値：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋、２３６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２２０】
工程４：ラセミ化合物−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１１３】
2019019131.tif 000149
酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した、ラセミ化合物−エチル３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１４．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１８．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）、及び炭素における５％パラジウム（５０％湿潤、２．５ｇ）の混合物を、約１気圧の水素圧力にて室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を濃縮し、こうして得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜３：１）によって精製した。こうして得られた化合物をヘキサンから結晶化して、これにより、白色固体として表題化合物（１２．０ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５：２８７、実測値：１８８［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２２１】
工程５：ラセミ化合物−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メ
チルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１１４】
2019019131.tif 000150
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した、ラセミ化合物−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１２．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ×３）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（１５ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ７Ｓ：３６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２２２】
工程６：ラセミ化合物−エチル４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１１５】
2019019131.tif 000151
ジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）に溶解したラセミ化合物−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（１１．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて９０℃で終夜撹拌した。溶液を約３０℃まで冷却し、酢酸エチル（約５００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ×５）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜２：１）によって精製し、これにより無色の油として表題化合物（４．１ｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４：３１２、実測値：２１３［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２２３】
工程７：ラセミ化合物−エチル４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１１６】
2019019131.tif 000152
酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解したラセミ化合物−エチル４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（１４．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び炭素における５％パラジウム（５０％湿潤、１．０ｇ）の混合物を、約１気圧の水素圧力にて室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜１：１）によって精製し、これにより黄色の固体として表題化合物（２．０ｇ、５９％）を得た。
【０２２４】
ラセミ化合物−４−アミノ−３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化１１７】
2019019131.tif 000153
【０２２５】
工程１：ラセミ化合物−エチル３−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１１８】
2019019131.tif 000154
酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解したラセミ化合物−エチル３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（８．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及び炭素における５％パラジウム（５０％湿潤、２．０ｇ）の懸濁混合物を、水素雰囲気（約１気圧）にて室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を濃縮して、これにより黄色の固体と
して表題化合物（５．８ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３：１８７、実測値：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
工程２：ラセミ化合物−エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１１９】
2019019131.tif 000155
１２０ｍＬのジクロロメタンに溶解したラセミ化合物−エチル３−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６．５５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。溶液を、５％クエン酸溶液（２×１５０ｍＬ）、５％炭酸カリウム溶液（２×１５０ｍＬ）、及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４〜２：５）によって精製し、これにより黄色の油として表題化合物（７．０ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５：３２１、実測値：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程３：ラセミ化合物−エチル４−アジド−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１２０】
2019019131.tif 000156
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したラセミ化合物−エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加え、混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ×３）及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、これにより黄色の油として粗生成物（８．０ｇ、粗製）を得た。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解した前述の残留物（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（７．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を約３０℃まで冷却し、水（約３００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わされた有機層を、食塩水（約２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、無色の油として表題化合物（３．５ｇ、２つの工程において４６％の全収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４：３４６、実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、３６９［Ｍ＋Ｎａ］
＋。
【０２２８】
工程４：ラセミ化合物−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１２１】
2019019131.tif 000157
ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した、ラセミ化合物−エチル４−アジド−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空にて蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製し、黄色の油として表題化合物（２．４ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４：３２０、実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程５：ラセミ化合物−エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１２２】
2019019131.tif 000158
ジオキサン／水（２５／２５ｍＬ）に溶解した、ラセミ化合物−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（１．４２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７６０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、白色固体として表題化合物（２．３ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓｉ：４６４、実測値：４８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３０】
工程６：ラセミ化合物−エチル３−アミノ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【化１２３】
2019019131.tif 000159
イソプロパノール（３５ｍＬ）に溶解した、ラセミ化合物−エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（１．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び炭素における５％パラジウム（５０％湿潤、３００ｍｇ）の混合物を、１気圧水素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／３０〜１／１０）によって精製して、黄色の油として表題化合物（１．０ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓｉ：３３０、実測値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマート及びｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１２４】
2019019131.tif 000160
【０２３２】
工程１：２−メチルペンタ−４−エン−２−オールの合成
【化１２５】
2019019131.tif 000161
無水ＴＨＦ（１．７Ｍ、２００ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）に溶解したアリル塩化マグネシウムの溶液に、アセトン（１３．２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を、室温で更に２時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で急冷し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わされた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、減圧蒸留（約１０〜１５バール、沸点５０℃）によって精製して無色の油として表題化合物（１５ｇ、６６％）を得た。
【０２３３】
工程２：４−（アリルオキシ）−４−メチルペンタ−１−エンの合成
【化１２６】
2019019131.tif 000162
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（６０％、２４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−メチルペンタ−４−エン−２−オール（２０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。０℃で１時間後に、臭化アリル（４８．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を０〜５℃でゆっくり加え、反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で急冷し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わされた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（４４ｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２３４】
工程３：２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化１２７】
2019019131.tif 000163
グラブスＩＩ触媒（１．２０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した４−（アリルオキシ）−４−メチルペンタ−１−エン（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を終夜還流した。溶媒を蒸発させた後、残留物を減圧下で蒸留して、無色の油として表題化合物（４．０ｇ、５０％）を得た。
【０２３５】
工程４：４，４−ジメチル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの合成
【化１２８】
2019019131.tif 000164
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（１８．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（５．０ｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２３６】
工程５：（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６ａ）及び（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６ｂ）の合成
【化１２９】
2019019131.tif 000165
イソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した、４，４−ジメチル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（７．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（９．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル：１％アンモニアを含むジクロロメタン−メタノール（７Ｍ）、１０：１から１％アンモニアを含むジクロロメタン／メタノール（７Ｍ））によって精製し、黄色の油として、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６ａ）（より高極性の分画、１．５ｇ）及び（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６ｂ）（より低極性の分画、１．７ｇ）を得た。注釈：生成物の絶対配置をランダムに帰属した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２：２４９、実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣにおける移動相：酢酸エチル／ジクロロメタン＝２／１。
【０２３７】
工程６：（４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化１３０】
2019019131.tif 000166
メタノール（５０ｍＬ）に溶解した、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び炭素における１０％パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を、水素化の下、室温で終夜撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して黄色の油として表題化合物（５５０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２３８】
工程７：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１３１】
2019019131.tif 000167
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した、（４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８４ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリメチルシリル）エチル２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシラート（７５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１でシリカゲルカラムによって精製し、灰色の固体として表題化合物（３６０ｍｇ、２つの工程において５２％）を得た。
【０２３９】
工程８：（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナートの合成
【化１３２】
2019019131.tif 000168
ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（２１３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ濾過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（５５０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２４０】
工程９：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１３３】
2019019131.tif 000169
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（８１２ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．０５ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９５℃で２日間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１００ｍＬ×８）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（５１０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２４１】
工程１０：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１３４】
2019019131.tif 000170
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（５１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭素における１０％パラジウム（５０ｍｇ）の混合物を、１気圧水素雰囲気（水素バルーン）下にて、室温で終夜撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して、茶色の油として表題化合物（４５０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２４２】
工程１１：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１３５】
2019019131.tif 000171
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、残留物を、溶出剤として石油エーテル／酢酸エチル＝４／１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（１６０ｍｇ、４つの工程における３３％）を得た。
【０２４３】
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１３６】
2019019131.tif 000172
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した化合物２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフランに溶解したフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、残留物を、溶出剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（１１０ｍｇ、粗製）を得た。
【化１３７】
2019019131.tif 000173
【０２４４】
工程１：（４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【化１３８】
2019019131.tif 000174
メタノール（２０ｍＬ）に溶解した、（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び炭素における１０％パラジウム（２００ｍｇ）の懸濁混合物を、１気圧水素雰囲気（水素バルーン）下にて、室温で終夜撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、黄色の油として表題化合物（１．１ｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２４５】
工程２：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１３９】
2019019131.tif 000175
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した、（４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリメチルシリル）エチル２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、溶液を酢酸エチル希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し濃縮した。得られた残留物を、溶出剤として石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（１．０ｇ、２つの工程における８６％）を得た。
【０２４６】
工程３：（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナートの合成
【化１４０】
2019019131.tif 000176
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（６００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（１．６ｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２４７】
工程４：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１４１】
2019019131.tif 000177
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９５℃で２日間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ×８）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（１．３ｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２４８】
工程５：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１４２】
2019019131.tif 000178
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び炭素における１０％パラジウム（２００ｍｇ）の混合物を、１気圧水素雰囲気（水素バルーン）下にて、室温で終夜撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して、黄色の油として表題化合物（１．２ｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２４９】
工程６：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの合成
【化１４３】
2019019131.tif 000179
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を直接濃縮し、溶出剤として石油エーテル／酢酸エチル＝４／１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰色の固体として表題化合物（４４０ｍｇ、４つの工程における３２％）を得た。
【０２５０】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１４４】
2019019131.tif 000180
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（４４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフランに溶解したフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。その後、溶液を室温まで冷却し濃縮して、溶出剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（８０ｍｇ、２９％）を得た。
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１４５】
2019019131.tif 000181
【０２５２】
工程１：（Ｓ）−４−（アリルオキシ）ペンタ−１−エンの合成
【化１４６】
2019019131.tif 000182
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（２１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−オール（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、臭化アリル（１４．０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下にて加えた。得られた混合物を０℃で更に３時間撹拌し、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）によって急冷した。水層を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機層を水（１００ｍＬ×３）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ濾過し濃縮して、（Ｓ）−４−（アリルオキシ）ペンタ−１−エン（約２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液）を得、更に精製することなく次
の工程において直接使用した。
【０２５３】
工程２：（Ｓ）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化１４７】
2019019131.tif 000183
ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した、（Ｓ）−４−（アリルオキシ）ペンタ−１−エン（約２０ｍＬ溶液、１１６ｍｍｏｌ）、第２世代グラブス触媒（１．８ｇ）の混合物を、４０℃で終夜撹拌した。その後、溶液を室温まで冷却し、表題化合物（約３．５ｇ、２つの工程における３１％）を減圧蒸留によって得た。
【０２５４】
工程３：（４Ｓ）−４−メチル−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンの合成
【化１４８】
2019019131.tif 000184
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（約１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。その後、混合物を飽和ナトリウム亜硫酸溶液（１５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）、及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ濃縮して、表題化合物（約３ｍＬのジクロロメタン溶液）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２５５】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成
【化１４９】
2019019131.tif 000185
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）に溶解した、（４Ｓ）−４−メチル−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（約３ｍＬのジクロロメタン溶液、１０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１週間撹拌した。その後、溶液を室温まで冷却し、調整ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体として表題化合物（より高極性、１２０ｍｇ、２つの工程における１０％）及び白色固体として副生成物（より低極性、４００ｍｇ、２つの工程における３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２：２３５、実測値：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程５：（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成
【化１５０】
2019019131.tif 000186
イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解した、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマート（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び炭素における１０％パラジウム（５０ｍｇ）の混合物を、水素化の下、室温で終夜撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し濃縮して、黄色の油として表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２５７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１５１】
2019019131.tif 000187
ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した、（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、溶出剤としてメタノール／ジクロロエタン＝１／３０〜１／１５を用いたシリカゲルカラムによって精製して、黄色の油として表題化合物（１３０ｍｇ、２つの工程における５１％）を得た。
【０２５８】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１５２】
2019019131.tif 000188
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマート７（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（１９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の油（４．０ｇ、９８％）として表題化合物（１９０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２５９】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１５３】
2019019131.tif 000189
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマート（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３７５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４５９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９５℃で２日間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ濾過し濃縮して、黄色の油（４．０ｇ、９８％）として表題化合物（１８０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２６０】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートの合成
【化１５４】
2019019131.tif 000190
イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマート（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭素における１０％パラジウム（５０ｍｇ）の混合物を、水素化の下、室温で終夜撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドを通してろ過した。濃縮して、黄色の油として表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２６１】
２，８−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリンの合成
【化１５５】
2019019131.tif 000191
【０２６２】
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ安息香酸の合成
【化１５６】
2019019131.tif 000192
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体をろ過しジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で洗浄して、白色固体（１３．０ｇ、８９％）として表題化合物を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＣｌＮＯ２：２４９、２５１、実測値：２５０、２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程２：（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノールの合成
【化１５７】
2019019131.tif 000193
ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ安息香酸（１３．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ、１Ｎ）に溶解したホウ化水素を氷／水浴にて加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をメタノール（１００ｍＬ）で急冷し、５０ｍＬの容量まで濃縮した。残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、表題生成物（１０．０ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮＯ：２３４、２３６、実測値：２３６、２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒドの合成
【化１５８】
2019019131.tif 000194
ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した、（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノール（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（２１．９ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を濃縮して、淡黄色の固体（９．０ｇ、９１％）として表題化合物を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２６５】
工程４：６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−オールの合成
【化１５９】
2019019131.tif 000195
２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（９．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及び尿素（３４．７ｇ、５７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を水（１Ｌ）で希釈し２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、捕捉された水分を、３回、トルエンによる同時蒸発によって完全に除去した。表題化合物（９．０ｇ、９０％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏ：２５７、２５９、実測値：２５８、２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程５：６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリンの合成
【化１６０】
2019019131.tif 000196
オキシ塩化リン（１００ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−オール（９．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、５時間還流した。ほとんどのオキシ塩化リンを減圧下で除去し、残留物を撹拌している氷水（５００ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物をろ過を介して回収し、次いでＴＨＦにおいて還流した。固体をろ過して取り除き、ろ液を濃縮して表題化合物、黄色の固体（７．０ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２：２７５、２７７、実測値：２７６、２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程６：２，８−ジクロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン
の合成
【化１６１】
2019019131.tif 000197
ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した、６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリン（４．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（４．２３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（９．４２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、３回窒素で脱気し、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し直接濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１〜１：１）によって精製し、黄色の固体（２．０ｇ、４１％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：３３４、３３６、実測値：３３５、３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程７：２，８−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリンの合成
【化１６２】
2019019131.tif 000198
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した２，８−ジクロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（１．５９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を水（１ｍＬ）で急冷して、沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として表題化合物（１．３ｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２：４０２、４０４、実測値：４０３、４０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０２６９】
２，７−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリンの合成
【化１６３】
2019019131.tif 000199
【０２７０】
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ安息香酸の合成
【化１６４】
2019019131.tif 000200
メタノール（１５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１０．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で臭素（１５．７ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し合わせて、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、ろ過し濃縮して、表題化合物（９ｇ、６２％）を得た。
【０２７１】
工程２：（２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノールの合成
【化１６５】
2019019131.tif 000201
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ安息香酸（９．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１４４ｍＬ、１Ｍ）に溶解したホウ化水素を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で急冷し、５０ｍＬの容量まで濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し合わせて、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、表題化合物（粗製、６ｇ、７１％）を得た。
【０２７２】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドの合成
【化１６６】
2019019131.tif 000202
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した、（２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノール（６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１５．５ｇ、０．１７８ｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を濃縮して淡黄色の固体（５ｇ、８１％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＣｌＮＯ：２３３、２３５、実測値：２３４、２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程４：６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２−オールの合成
【化１６７】
2019019131.tif 000203
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）及び尿素（１８ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄しろ過した。ろ過のケーキを乾燥させて、黄色の固体として（６ｇ（粗製、１００％）表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏ：２５８、２６０、実測値：２５９、２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程５：６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリンの合成
【化１６８】
2019019131.tif 000204
オキシ塩化リン（５０ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２−オール（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間還流した。反応を室温まで冷却し、ほとんどのオキシ塩化リンを、減圧下で除去した。残留物を氷水（５００ｍＬ）に滴下にて加え、得られた沈殿物をろ過によって収集して、黄色の固体（３ｇ、４８％）として表題化合物を得た。
【０２７５】
工程６：２，７−ジクロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリンの合成
【化１６９】
2019019131.tif 000205
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した、６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（１．０６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で脱気し、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し直接濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）によって精製し、黄色がかった固体として表題化合物（２．０ｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３４、３３６、Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２、実測値：３３５、３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程７：２，７−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリンの合成
【化１７０】
2019019131.tif 000206
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した２，７−ジクロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（１．７７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、混合物を−１０℃で１時間撹拌した。溶液を水（１ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）によって精製し、白色の固体として表題化合物（１．２ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２：４０２、４０４、実測値：４０３、４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程８：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【化１７１】
2019019131.tif 000207
【０２７８】
工程９：６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オールの合成
【化１７２】
2019019131.tif 000208
２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び尿素（９．０ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で加熱し、２時間激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を収集し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３回、トルエンで同時蒸発させて、捕捉された水分を完全に除去した。表題化合物（２．１ｇ、９３％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ：２２５、２２７、実測値：２２６、２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程１０：６−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【化１７３】
2019019131.tif 000209
３０ｍＬの三塩化ホスホリルに溶解した６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オール（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、反応混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。ほとんどの三塩化ホスホリルを、減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の固体として表題化合物（８００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ３ＢｒＣｌＮ３：２４３、２４５、実測値：２４４、２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程１１：２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【化１７４】
2019019131.tif 000210
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解した、６−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（６５５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で脱気し、次いで８５℃で０．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、黄色の固体として黄色の固体（４６０ｍｇ、４７％）として表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２：３０１、３０２、実測値：３０２、３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程１２：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【化１７５】
2019019131.tif 000211
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（３３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加え、混合物を、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わされた有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、黄褐色の固体（２４０ｍｇ、６５％）として表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２：３６９、実測値：３７０、３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロキナゾリンの合成
【化１７６】
2019019131.tif 000212
【０２８３】
工程１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
【化１７７】
2019019131.tif 000213
濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解した濃硝酸（６．８ｍＬ、１０１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応を室温まで温め３時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、黄色の固体（粗製、１２ｇ、１００％）として表題化合物を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２８４】
工程２：６−フルオロ−３’，５’−ジメトキシ−４−ニトロビフェニル−３−カルバルデヒドの合成
【化１７８】
2019019131.tif 000214
ジオキサン／水（５５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）に溶解した、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（７．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で脱気し、９０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し濃縮して、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１〜５／１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（９ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１２ＦＮＯ５：３０５、実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程３：２−（６−フルオロ−３’，５’−ジメトキシ−４−ニトロビフェニル−３−イル）−１，３−ジオキソランの合成
【化１７９】
2019019131.tif 000215
１，２−エタンジオール（４．３ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）に溶解した、６−フルオロ−３’，５’−ジメトキシ−４−ニトロビフェニル−３−カルバルデヒド（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸（９５．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わされた有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１〜５／１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（１．８ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ６：３４９、実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程４：５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロ−３’，５’−ジメトキシビフェニル−４−アミンの合成
【化１８０】
2019019131.tif 000216
エタノール／水（３３ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）に溶解した、２−（６−フルオロ−３’，５’−ジメトキシ−４−ニトロビフェニル−３−イル）−１，３−ジオキソラン（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（５８７．９ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、及び炭素における１０％パラジウム（０．２ｇ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。その後、混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜４／１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（１．４ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ４：３１９、実測値：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
工程５：６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロキナゾリン−２−オールの合成
【化１８１】
2019019131.tif 000217
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した、５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロ−３’，５’−ジメトキシビフェニル−４−アミン（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。その後、メタノール（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ／Ｌ）に溶解したアンモニアを加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、環境温度まで急速に温めた。室温で、更に３０分間撹拌した後、反応混合物を、ジオキサン（８．２ｍＬ）に溶解した４ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ２まで酸性にし、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（２．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３：３００、実測値：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程６：２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロキナゾリンの合成
【化１８２】
2019019131.tif 000218
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解した６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロキナゾリン−２−オール（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１３５℃で２時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍＬ）に０℃で滴下にて加えた。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（１．１ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２：３１８、実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
工程７：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロキナゾリンの合成
【化１８３】
2019019131.tif 000219
アセトニトリル／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）に溶解した２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロキナゾリン（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（１．７ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、黄色の固体として表題化合物（９４６ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ２：３８６、実測値：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
工程８：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリンの合成
【化１８４】
2019019131.tif 000220
【０２９１】
工程９：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸の合成
【化１８５】
2019019131.tif 000221
ジクロロメタン（１７５ｍＬ）に溶解した２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１０．８５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．４６ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で洗浄して、灰色の固体として表題化合物（１２．７ｇ、７８％）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２：２３３、２３５、実測値：２３２、２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程１０：（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールの合成
【化１８６】
2019019131.tif 000222
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１４．５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、３１０ｍＬ）に溶解したホウ化水素を０℃で加え、反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応をメタノール（１５０ｍＬ）で急冷し、真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し合わせて、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、表題化合物（１３．０ｇ、粗製）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮＯ：２１９、２２１、実測値：２２０、２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程１１：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドの合成
【化１８７】
2019019131.tif 000223
ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した、（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（１３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（３１ｇ、３５６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（１１ｇ、８５％）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２９４】
工程１２：６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−オールの合成
【化１８８】
2019019131.tif 000224
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び尿素（９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物をろ過し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。捕捉された水分を、３回、トルエンで同時蒸発させることによって完全に除去した。表題化合物（２ｇ、８３％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＦＮ２Ｏ：２４２、２４４、実測値：２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程１３：６−ブロモ−２−クロロキナゾリンの合成
【化１８９】
2019019131.tif 000225
オキシ塩化リン（１００ｍＬ）に溶解した６−ブロモキナゾリン−２−オール（９．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間還流した。反応を室温まで冷却し、ほとんどのオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残留物を氷水（５００ｍＬ）に滴下にて加え、得られた沈殿物をろ過によって収集して、黄色の固体として表題化合物（９ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌＦＮ２：２６０、２６２、実測値：２６１、２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程１４：２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリンの合成
【化１９０】
2019019131.tif 000226
ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した、６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（４．４７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（１０．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で脱気し、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し直接濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１〜１：１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（２．５ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２：３１８／３２０、実測値：３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
工程１５：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリンの合成
【化１９１】
2019019131.tif 000227
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（１．５９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて加え、混合物を１時間撹拌した。反応を水（１ｍＬ）で急冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルで洗浄し乾燥させ、白色の固体として表題化合物（７００ｍｇ、３８％）を得た。（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ２：３８６、３８８、実測値：３８７、３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロキナゾリンの合成
【化１９２】
2019019131.tif 000228
【０２９９】
工程１：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の合成
【化１９３】
2019019131.tif 000229
メタノール（１５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（１２．０ｇ、７７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１５．７ｍＬ）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びナトリウムスルホチオナート水溶液で急冷し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し合わせて、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、表題粗生成物（９．０ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２：２３２、実測値：２３３、２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程２：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの合成
【化１９４】
2019019131.tif 000230
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（９．０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、１９３ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応をメタノール（５０ｍＬ）でゆっくり急冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、表題生成物（８．３ｇ、９８％）を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮＯ：２１９、実測値：２２０、２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程３：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドの合成
【化１９５】
2019019131.tif 000231
ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（８．３ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１９．６８ｇ、２２６．３２ｍｍｏｌ）の懸濁混合物を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を濃縮して淡黄色の固体（６．０ｇ、７３％）として表題生成物を得、更に精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ：２１７、実測値：２１８、２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
工程４：６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オールの合成
【化１９６】
2019019131.tif 000232
６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）及び尿素（１２．４０ｇ、２０６．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃まで加熱し２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた沈殿物を収集し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３回、トルエンで同時蒸発させて、捕捉された水分を完全に除去した。表題化合物（３．３ｇ、９９％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＦＮ２Ｏ：２４２、実測値：２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリンの合成
【化１９７】
2019019131.tif 000233
三塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オール（３．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１３５℃で５時間還流した。ほとんどの三塩化ホスホリルを、減圧下で除去し、残留物を、氷水（２００ｍＬ）に滴下にて加えた。得られた沈殿物を、ろ過を介して黄色の固体（３．１ｇ、９６％）として収集した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌＦＮ２：２６０、実測値：２６１、２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
工程６：２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロキナゾリンの合成
【化１９８】
2019019131.tif 000234
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解した、６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１．１５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、セリウムカルボナート（１．８７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で脱気し、８０℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わされた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製し、白色の固体（１．３ｇ、７０％）として表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２：３１８、実測値：３１９、３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程７：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロキナゾリンの合成
【化１９９】
2019019131.tif 000235
無水アセトニトリル／ＴＨＦ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロキナゾリン（１．２５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（１．３２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下にて加え、混合物を１時間撹拌した。反応を水（１ｍＬ）で急冷し、溶媒を減圧下で除去した。沈殿物を、アセトニトリルで洗浄し乾燥させ、白色の固体として表題生成物（８８６．５ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ２：３８６、実測値：３８７、３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリンの合成
【化２００】
2019019131.tif 000236
【０３０７】
工程１：（２−アミノ−４−メトキシフェニル）メタノールの合成
【化２０１】
2019019131.tif 000237
ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（１５．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４５０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）に溶解したホウ化水素を０℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水（１５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し合わせて、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２：１５３、実測値：１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程２：２−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
【化２０２】
2019019131.tif 000238
ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した、（２−アミノ−４−メトキシフェニル）メタノール（２０ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（６８ｇ、７８６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（７ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９ＮＯ２：１５１、実測値：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
【化２０３】
2019019131.tif 000239
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した２−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒド（６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。分離した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させろ過し濃縮して、黄色の固体として表題化合物（５ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ２：２２９、２３１、実測値：２３０、２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程４：６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールの合成
【化２０４】
2019019131.tif 000240
２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び尿素（１２ｇ、１９６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を収集し乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（３ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２：２５４、２５６、実測値：２５５、２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリンの合成
【化２０５】
2019019131.tif 000241
三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オール（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で５時間還流した。反応を室温まで冷却し、ほとんどの三塩化ホスホリルを蒸発させた。残留物を、氷水（１００ｍＬ）に滴下にて加え、得られた沈殿物をろ過を介して収集して、黄色の固体（２．４ｇ、７５％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ：２７２、２７４、実測値：２７３、２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程６：２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリンの合成
【化２０６】
2019019131.tif 000242
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）に溶解した、６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリン（２．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１．６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、セリウムカルボナート（８．６ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で脱気し、８５℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し合わせて、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）によって精製し、白色の固体として表題化合物（１．１ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３：３３０、３３２、実測値：３３１、３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
工程７：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリンの合成
【化２０７】
2019019131.tif 000243
アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（２０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、−２０℃で１時間撹拌した。反応を、水（１ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。沈殿物を、アセトニトリルで洗浄し乾燥させ、白色の固体（１２０ｍｇ、５０％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３：３９８、実測値：３９９、４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
特定の化合物に関するＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳデータを下表に示す。また、化合物を調製するために用いた合成プロトコールを示す。
【化２０８−１】
2019019131.tif 000244
【化２０８−２】
2019019131.tif 000245
【化２０８−３】
2019019131.tif 000246
【化２０８−４】
2019019131.tif 000247
【化２０８−５】
2019019131.tif 000248
【化２０８−６】
2019019131.tif 000249
【化２０８−７】
2019019131.tif 000250
【化２０８−８】
2019019131.tif 000251
【化２０８−９】
2019019131.tif 000252
【化２０８−１０】
2019019131.tif 000253
【化２０８−１１】
2019019131.tif 000254
【化２０８−１２】
2019019131.tif 000255
【化２０８−１３】
2019019131.tif 000256
【化２０８−１４】
2019019131.tif 000257
【化２０８−１５】
2019019131.tif 000258
【化２０８−１６】
2019019131.tif 000259
【化２０８−１７】
2019019131.tif 000260
【化２０８−１８】
2019019131.tif 000261
【化２０８−１９】
2019019131.tif 000262
【化２０８−２０】
2019019131.tif 000263
【化２０８−２１】
2019019131.tif 000264
【化２０８−２２】
2019019131.tif 000265
【０３１５】
生物化学的活性評価
関連した対象のキナーゼに対する化学化合物の活性を評価するために、Ｃａｌｉｐｅｒ
ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ電気泳動移動度シフト技術プラットフォームを利用する。反射比率のペプチドがリン酸化されるように、蛍光標識基質ペプチドを、キナーゼの及びＡＴＰの設定された濃度、投薬レベルの化合物の存在下でインキュベートする。反応の終わりに、リン酸化（生成物）及び非リン酸化（基質）ペプチドの混合物を、印加電位差の下で、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩの微小流体システムを通させる。生成物ペプチドにおけるリン酸基の存在は、生成物ペプチドと基質ペプチドの間の質量及び電荷の違いを与え、試料における基質及び生成物プールの分離をもたらす。プールが、計測器内でＬＥＤＳを通過するにつれて、これらのプールは別々のピークとして検出され分割される。従って、こうした条件の下で、これらのピーク間の比は、そのウェルでその濃度での化学物質の活性を反映する。
【０３１６】
ＫｍでのＦＧＦＲ−４野生型分析：３８４−ウェルプレートの各ウェルにおいて、０．５ｎｇ／ｕｌの野生型ＦＧＦＲ−４（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を、投与濃度の一連の化合物（１％ＤＭＳＯ最終濃度）の有無において、合計１２．５ｕｌの緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ）において、１ｕＭ  ＣＳＫｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２）及び４００ｕＭ  ＡＴＰを用いて、２５Ｃで９０分間、インキュベートした。反応を、７０ｕｌの停止緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、３５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．２％のＣｏａｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ３（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ））を加えて停止した。次いで、プレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩ（プロトコール設定：−１．９ｐｓｉ、上流電圧−７００、下流電圧−３０００、ポスト試料ｓｉｐ  ３５ｓ）にて読んだ。
【０３１７】
Ａｌｐｈａ  Ｅｌｉｓａを用いたｐＭＡＰＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）の検出
ＭＤＡ−ＭＢ４５３またはＤＭＳ  １１４細胞を、それぞれ、１×１０５細胞または３×１０４細胞の密度で、９６−ウェル細胞培養プレートにおいてプレートした。細胞を付着させ、増殖培地を無血清培地と置き換えた。化合物を示された濃度で加えた。化合物の存在下で１時間インキュベーションした後、細胞を収集した。ＤＭＳ  １１４細胞の場合、１００ｎｇ／ｍＬのＦＧＦ２を、細胞収集の前に１０分間加えた。細胞可溶化物を、製
造元の指示（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ  １／２Ｋｉｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に従って調製し加工した。
【０３１８】
下記の表に、化合物１〜９２に関する生物化学データを要約した。下記の表において、ＦＧＦＲ４及びｐＥＲＫ  ａｌｐｈａＬＩＳＡについて：「Ａ」は、ＩＣ５０が１０ｎＭ未満であることを意味し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が１０ｎＭ以上及び１００ｎＭ未満であることを意味し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が１００ｎＭ以上及び１０００ｎＭ未満であることを意味し、「Ｄ」は、ＩＣ５０が１０００ｎＭを超えることを意味する。
【表１−１】
2019019131.tif 000266
【表１−２】
2019019131.tif 000267
【表１−３】
2019019131.tif 000268
【表１−４】
2019019131.tif 000269
【０３１９】
生体内モデルにおける有効性
異なる投与量でのＨｅｐ３Ｂ肝臓癌細胞皮下異種移植モデルでの腫瘍成長阻害における化合物２７の効果を検証した。
【０３２０】
年齢６〜８週間の雌のヌードマウス（ハツカネズミ）を使用した。腫瘍細胞培養及び接種：Ｈｅｐ３Ｂ細胞を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で補充されたＥＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＵＳＡ）で培養した。細胞を９０％のコンフルエンスにおいて採取し、生存率は９０％以上であった。検証の始めに、右側腹部の５０％マトリゲルにおいて２００μＬの１０×１０６のＨｅｐ３Ｂ細胞でマウスを皮下移植（ｓ．ｃ．）した。
【０３２１】
動物グルーピング及び投与計画：細胞移植の１０日後、腫瘍が２８４ｍｍ３の平均容積に達した時、３６匹のマウスを、腫瘍容積に基づいて選別し、５つの治療群（ｎ＝９）にランダムに割付けした。ランダム化の日は０日目として表され、それから治療を開始した。
【０３２２】
腫瘍容積及び体重測定：腫瘍サイズを、測径器を用いて２つの寸法にて週２回測定し、容積を式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍の長い直径及び短い直径である）を用いてｍｍ３にて表した。体重を少なくとも週２回測定した。
【０３２３】
Ｈｅｐ３Ｂを有するヌードマウスの腫瘍容積：図１は、ヌードマウスにおけるＨｅｐ３Ｂ異種移植腫瘍に対する化合物２７で治療した群の成長阻害を表す線グラフである。媒体群と比較した場合、腫瘍容積の統計的に有意な減少が、３０及び１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ
ＢＩＤ有効性群において観察された。化合物２７の投与量の増加は、腫瘍阻害効率を促進した。化合物２７で治療した（１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ  ＢＩＤ）群における腫瘍は退行した。
【０３２４】
Ｈｅｐ３Ｂを有するヌードマウスの体重変化（％）：図２は、すべての検証期間の間の体重変化（％）を表す線グラフである。化合物２７で治療した（１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ
ＢＩＤ）群のマウス以外のすべてのマウスは、体重の著しい減少を示した。媒体群のマウスの体重は、腫瘍の負担のために１０日目までに約１５％減少した。化合物２７は、ヌードマウスの現行の投与量及び投与計画で十分に許容されること、並びに、化合物２７は、腫瘍成長を阻害することによって、体重減少を軽減することができることを、この結果は示した。
【０３２５】
化合物２７で治療されたマウスは、すべての検証の間、媒体群と比較して、腫瘍容積の著しい減少を示した。１０ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの化合物２７の投与量の
増加は、腫瘍阻害効率を促進した。化合物２７で治療した（１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ  ＢＩＤ）群のマウスの腫瘍は、退行しほとんど消滅した。化合物２７で治療した（１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ  ＢＩＤ）群のもの以外のすべてのマウスで体重が減少した。媒体群のマウスの体重は、腫瘍の負担のために、１０日目までに約１５％減少した。化合物２７は、ヌードマウスの現行の投与量で及び投与計画で十分に許容されること、並びに、化合物２７は、腫瘍成長を阻害することによって、体重減少を軽減することができることを、これらの結果は示した。
【０３２６】
参照による組み込み
本明細書において記載されるすべての刊行物及び特許は、各個別の刊行物または特許が、具体的かつ個別に参照により組み込まれるように指示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２７】
均等物
当業者は、通常行われる実験をこれ以上しないでも、本明細書において記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、或いは確かめることができるであろう。こうした均等物は以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2019019131.tif 000270
【図２】
2019019131.tif 000271
【外国語明細書】
2019019131000001.pdf