(57)【要約】【課題】平衡相対湿度が低く、質量のバラツキが小さく美しい表面を有し、優れた強度を有する糖衣錠を、簡便な工程で製造することができる方法を提供する。【解決手段】本発明に係る糖衣錠の製造方法は、裸錠を調製する工程と、糖類およびヒプロメロースを含む糖衣液を前記裸錠に塗布することによって、裸錠表面に糖衣層を形成する工程とを含み、糖類が、ヒプロメロース１質量部に対して、１０質量部を超え５０質量部以下の割合で含有され、糖衣層を形成する工程が、糖衣液を塗布した裸錠を展延工程に供することなく、乾燥させることによって行われる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
裸錠を調製する工程と、
糖類およびヒプロメロースを含む糖衣液を前記裸錠に塗布することによって、前記裸錠表面に糖衣層を形成する工程と、
を含む糖衣錠の製造方法であって、
前記糖類が、前記ヒプロメロース１質量部に対して、１０質量部を超え５０質量部以下の割合で含有され、
前記糖衣層を形成する工程が、前記糖衣液を塗布した裸錠を展延工程に供することなく、乾燥させることによって行われる、
ことを特徴とする糖衣錠の製造方法。
【請求項２】
前記糖類が、前記ヒプロメロース１質量部に対して、１０質量部を超え２０質量部以下の割合で含有される請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記糖類が、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびイソマルトから選択される少なくとも１種である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記糖衣層を形成する工程の前に、前記裸錠表面に防湿層および遮光層の少なくとも一方の層を形成する工程をさらに含む請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記裸錠表面に前記防湿層を形成し、防湿層表面に前記遮光層を形成する請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品などに使用される糖衣錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖衣錠は、有効成分の不快な味（苦味など）や臭気をマスキングするために、有効成分を含む裸錠の表面を糖衣層で被覆した錠剤である。糖衣錠は、有効成分の不快な味や臭気がマスキングされるため、服用が容易でかつ外観も優れている。このような理由で、糖衣錠は医薬品や補助食品（サプリメント）などの分野で幅広く使用されている。さらに、裸錠の表面を糖衣層で被覆する他の目的は、有効成分を湿気、光などから保護するためである。
【０００３】
糖衣錠は、例えば、裸錠（薬物含有芯）にショ糖などの糖類を含む糖衣液を塗布する工程、裸錠に塗布された糖衣液を展延する工程、糖衣液を展延した後に乾燥させる工程を繰り返して行うことによって得られる。なお「展延」とは、裸錠表面に塗布された糖衣液を均一に延ばす（均す）ことである。防湿性や遮光性を付与するためには、緻密な糖衣層が形成されなければならない。そのため、比較的高濃度の糖衣液を、湿潤条件下で裸錠の表面に塗布している。しかし、このような高濃度の糖衣液は比較的高粘度のため、糖衣液が塗布された裸錠を展延工程に供さずに乾燥させると、表面に凹凸を有する糖衣錠が得られる。このような凹凸を有する糖衣錠は、外観だけでなく服用感も悪く、さらに得られる糖衣錠の質量のバラツキも大きい。したがって、糖衣錠の表面を美しく仕上げ、質量のバラツキも小さくするためには、このような高濃度かつ高粘度の糖衣液を展延して均すという煩雑な作業が必要となる。通常、糖衣層の形成は、糖衣液の塗布および乾燥を繰り返して行うため、煩雑な展延工程も繰り返し行わなければならない。
【０００４】
その後、糖衣層表面を滑らかにする仕上げ加工が行われ、糖衣錠が得られる。裸錠を例えば湿気や胃液などからの保護を高めるために、特許文献１および２に記載のように、裸錠と糖衣層との間にフィルム層や中間層など他の層を形成することもある。このように、糖衣錠は幅広く使用されているものの、その製造方法は煩雑である。
【０００５】
さらに、糖衣液の塗布は、通常高湿度条件下で行われるため、糖衣錠の内部に水分が残存しやすい。その結果、糖衣錠は平衡相対湿度（ＥＲＨ）が比較的高くなり、特に水分に弱い成分を用いる場合、高水分化によって安定性が損なわれる。「ＥＲＨ」とは、錠剤中に含まれる有効成分の安定性を示す指標であり、一般的に低いほど安定であることを示す。そのため、水分に弱い薬品を糖衣錠に加工する場合は、細心の注意が必要であり、製造工程がさらに煩雑になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４７５９９０５号公報
【特許文献２】再表２００６−９５８１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ＥＲＨが低く、質量のバラツキが小さく美しい表面を有し、優れた強度を有する糖衣錠を、簡便な工程で製造することができる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、以下の構成からなる解決手段を見出し、本発明を完成するに至った。
（１）裸錠を調製する工程と、糖類およびヒプロメロースを含む糖衣液を裸錠に塗布することによって、裸錠表面に糖衣層を形成する工程とを含む糖衣錠の製造方法であって、糖類が、ヒプロメロース１質量部に対して、１０質量部を超え５０質量部以下の割合で含有され、糖衣層を形成する工程が、糖衣液を塗布した裸錠を展延工程に供することなく、乾燥させることによって行われることを特徴とする糖衣錠の製造方法。
（２）糖類が、前記ヒプロメロース１質量部に対して、１０質量部を超え２０質量部以下の割合で含有される上記（１）に記載の製造方法。
（３）糖類が、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびイソマルトから選択される少なくとも１種である上記（１）または（２）に記載の製造方法。
（４）糖衣層を形成する工程の前に、裸錠表面に防湿層および遮光層の少なくとも一方の層を形成する工程をさらに含む上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）裸錠表面に防湿層を形成し、防湿層表面に遮光層を形成する上記（４）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る糖衣錠の製造方法によれば、ＥＲＨが低く、質量のバラツキが小さく美しい表面を有し、優れた強度を有する糖衣錠を、簡便な工程で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に係る糖衣錠の製造方法（以下、単に「本発明の製造方法」と記載する場合がある）は、下記の（Ａ）および（Ｂ）の工程を含む。
（Ａ）裸錠を調製する工程。
（Ｂ）糖類およびヒプロメロースを含む糖衣液を裸錠に塗布することによって、裸錠表面に糖衣層を形成する工程。
【００１１】
まず、裸錠を調製する工程について説明する。裸錠とは、有効成分と乳糖やデンプンなどのような賦形剤とを含む混合物を成型して得られる錠剤のうち、表面加工が施されていない錠剤のことをいう。裸錠は、一般的な錠剤の大きさであれば限定されない。例えば、直径は４〜１２ｍｍ程度であり、質量は５０〜６００ｍｇ程度である。
【００１２】
裸錠の成型方法は特に限定されない。例えば、有効成分と賦形剤とを含む混合物を、打錠機を用いて成形すればよい。得られた裸錠は糖衣液を塗布する工程に供される。裸錠を、糖衣液を塗布する工程に供する前に、裸錠に防湿層や遮光層などの中間層を形成してもよい。上記のように、裸錠は表面加工が施されていない錠剤を意味する。しかし、本明細書においては、表面加工が施されていない錠剤に加えて、糖衣層を形成する前に、裸錠に防湿層や遮光層などの中間層が形成された錠剤も、便宜上「裸錠」として扱う。
【００１３】
防湿層を形成する成分としては、例えばヒプロメロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、酢酸ビニルポリマー、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、精製セラック、硬化油、プルラン、モノステアリン酸グリセリン、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。「ヒプロメロース」は日本薬局方で規定された名称であり、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」を意味する。ヒプロメロースは、後述の糖衣液に含まれるヒプロメロースと同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００１４】
さらに、遮光層を形成する成分としては、上記防湿層を形成する成分、酸化チタン、タルク、各種着色剤（例えば、リボフラビン、酪酸リボフラビン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号アルミニウムレーキなど）などが挙げられる。
【００１５】
糖衣液を塗布する工程では、糖類およびヒプロメロースを含む糖衣液が裸錠に塗布される。糖衣液には、ヒプロメロース１質量部に対して、糖類が１０質量部を超え５０質量部以下、好ましくは１０質量部を超え３０質量部以下、より好ましくは１０質量部を超え２０質量部以下の割合で含有される。
【００１６】
このような糖衣液を用いることによって、糖衣液を塗布した裸錠を展延工程に供することなく、質量のバラツキが小さく美しい表面を有する糖衣錠が得られる。ここで「展延工程に供する」とは、裸錠に塗布した糖衣液を均一に延ばす（均す）作業を、工程として積極的に設けることを意味する。例えば、糖衣液の塗布から乾燥までを撹拌しながら行うような場合、糖衣液が自然に展延することもある。このような場合は、積極的に展延工程を設けている訳ではないので、「展延工程に供する」とはいわない。さらに、ヒプロメロースから形成された層は優れた可塑性を有する。したがって、ヒプロメロースを含む糖衣液を用いると、優れた可塑性を有する糖衣層が形成される。その結果、得られる糖衣錠は湿気に強く、ＥＲＨを低くすることができ、優れた強度を有する。特に、ヒプロメロース１質量部に対して、糖類が１０質量部を超え２０質量部以下の割合で含有される糖衣液を用いる場合、これらの特性に加えてより優れた外観、すなわちより均一で滑らかな糖衣層を有する糖衣錠が得られる。
【００１７】
糖衣液に含有される糖類としては、例えば、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、イソマルトなどが挙げられ、特に限定されない。これらの中でも、ショ糖またはイソマルトが好ましい。
【００１８】
糖衣液に含有されるヒプロメロースとしては、特に限定されない。例えば、７．０〜１２．０％のヒドロキシプロポキシ基および２８．０〜３０．０％のメトキシ基を含み、２０℃における２質量％水溶液粘度が３〜１５ｍＰａ・ｓのヒプロメロースが挙げられる。このようなヒプロメロースとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｒ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｍ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６０ＳＨ（信越化学工業（株）製）、メトセルＥ（ダウケミカル日本（株）製）、メトローズ（三栄源エフ・エフ・アイ（株）製）などが市販されている。
【００１９】
糖衣液には、本発明の効果を阻害しない範囲で、糖類およびヒプロメロース以外に、一般に糖衣液に添加される添加剤が含有されていてもよい。このような添加剤としては、例えば、着色料、結合剤（ゼラチン、アラビアゴムなど）、賦形剤（乳糖、デンプン、タルク、硫酸カルシウムなど）などが挙げられる。
【００２０】
糖衣液を裸錠に塗布する方法は、糖衣液が裸錠表面全体に連続的または断続的に塗布されるような方法であれば、特に限定されない。このような方法としては、例えば、撹拌されている複数の裸錠と糖衣液とを接触させる方法が挙げられる。具体的には、通気式コーティング、転動流動コーティング、遠心転動コーティング、糖衣パンコーティングなどによって、裸錠に糖衣液が塗布される。コーティング装置の大きさに応じて、数百〜数万錠の裸錠が投入される。
【００２１】
糖衣液の塗布量は、いずれのコーティング方法を採用しても、所望する糖衣層の厚みや裸錠の大きさに応じて適宜設定される。例えば、裸錠１錠あたり２５〜２５０ｍｇ程度である。糖衣液を塗布する時間は、使用するコーティング装置の大きさや処理する裸錠の数などによって適宜設定され、特に限定されない。塗布時間は、好ましくは１〜２４時間程度である。塗布時間とは、例えば裸錠と糖衣液とを接触させる時間のことをいう。通常、塗布終了後も糖衣液が完全に固化（乾燥）するまで、錠剤は撹拌される。この乾燥は、糖衣液の塗布終了から１０分〜１２時間程度行われる。これらの工程は２０〜８０℃の温度条件下で行われる。このようにして、裸錠の表面に糖衣層が形成される。糖衣層の厚さは０．８ｍｍ以下、好ましくは０．６ｍｍ以下であり、下限は０．３ｍｍ程度である。なお、裸錠と糖衣錠との質量を比べると、大きさにもよるが、通常、糖衣錠は裸錠よりも５０〜３００ｍｇ程度重くなっている。
【００２２】
塗布および乾燥は、１回のみでもよく、繰り返し行ってもよい。繰り返して行う場合は、通常、多くても８０回程度である。塗布および乾燥を１回のみ行う場合は、所定量の糖衣液を塗布して、その後乾燥すればよい。一方、繰り返して行う場合は、所定量の糖衣液を所定回数に分けて塗布し、塗布と乾燥とを繰り返せばよい。
【００２３】
このように、本発明の製造方法によれば、ＥＲＨを低くすることができ、質量のバラツキが小さく美しい表面を有し、優れた強度を有する糖衣錠を、簡便な工程で製造される。したがって、本発明に係る糖衣錠の製造方法は、医薬品や補助食品（サプリメント）などの分野で好適に採用される。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
（調製例１：糖衣液の調製）
表１に示すように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｒ）１０ｇを精製水９０ｇに室温で溶解させて、ＴＣ−５Ｒ水溶液を得た。このＴＣ−５Ｒ水溶液に、グラニュー糖（ショ糖）１０１ｇおよび精製水１ｇを加えて糖衣液を得た。
【００２６】
得られた糖衣液にはＴＣ−５Ｒが１０ｇおよびグラニュー糖が１０１ｇ、すなわち１質量部のＴＣ−５Ｒに対してグラニュー糖が１０．１質量部の割合で含まれる。
【００２７】
（調製例２：糖衣液の調製）
表１に示すように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｒ）１０ｇを精製水９０ｇに室温で溶解させて、ＴＣ−５Ｒ水溶液を得た。このＴＣ−５Ｒ水溶液に、グラニュー糖（ショ糖）２００ｇおよび精製水１００ｇを加えて糖衣液を得た。
【００２８】
得られた糖衣液にはＴＣ−５Ｒが１０ｇおよびグラニュー糖が２００ｇ、すなわち１質量部のＴＣ−５Ｒに対してグラニュー糖が２０質量部の割合で含まれる。
【００２９】
（調製例３：糖衣液の調製）
表１に示すように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｒ）１０ｇを精製水９０ｇに室温で溶解させて、ＴＣ−５Ｒ水溶液を得た。このＴＣ−５Ｒ水溶液に、グラニュー糖（ショ糖）５００ｇおよび精製水４００ｇを加えて糖衣液を得た。
【００３０】
得られた糖衣液にはＴＣ−５Ｒが１０ｇおよびグラニュー糖が５００ｇ、すなわち１質量部のＴＣ−５Ｒに対してグラニュー糖が５０質量部の割合で含まれる。
【００３１】
（調製例４：糖衣液の調製）
表１に示すように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｒ）１０ｇを精製水９０ｇに室温で溶解させて、ＴＣ−５Ｒ水溶液を得た。このＴＣ−５Ｒ水溶液に、グラニュー糖（ショ糖）１０００ｇおよび精製水９００ｇを加えて糖衣液を得た。
【００３２】
次得られた糖衣液にはＴＣ−５Ｒが１０ｇおよびグラニュー糖が１０００ｇ、すなわち１質量部のＴＣ−５Ｒに対してグラニュー糖が１００質量部の割合で含まれる。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
（実施例１：糖衣錠の製造）
粉剤を打錠して８ｍｍの直径を有する１８０ｍｇの裸錠を得た。得られた裸錠２００ｇ（約１１００錠）を、コーティング装置（ドリアコーター、（株）パウレック製のＤＲＣ−２００型）に投入し、１錠あたり約１０ｍｇの防湿層をコーティングした。次いで、防湿層がコーティングされた錠剤に、調製例１で得られた糖衣液を、１錠あたり約７０ｍｇ増量するようにコーティングして糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の表面を目視で観察した。結果を表２に示す。
【００３５】
（実施例２：糖衣錠の製造）
調製例１で得られた糖衣液の代わりに調製例２で得られた糖衣液を使用した以外は、実施例１と同様の手順で糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の表面を目視で観察した。結果を表２に示す。
【００３６】
（実施例３：糖衣錠の製造）
調製例１で得られた糖衣液の代わりに調製例３で得られた糖衣液を使用した以外は、実施例１と同様の手順で糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の表面を目視で観察した。結果を表２に示す。
【００３７】
（実施例４：糖衣錠の製造）
粉剤を打錠して８ｍｍの直径を有する１８０ｍｇの裸錠を得た。得られた裸錠２００ｇ（約１１００錠）を、コーティング装置（ドリアコーター、（株）パウレック製のＤＲＣ−２００型）に投入し、１錠あたり約１０ｍｇの防湿層および約２０ｍｇの遮光層を順次コーティングした。次いで、防湿層および遮光層がコーティングされた錠剤に、調製例２で得られた糖衣液を、１錠あたり約７０ｍｇ増量するようにコーティングして糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の表面を目視で観察した。結果を表２に示す。
【００３８】
（比較例１：糖衣錠の製造）
調製例１で得られた糖衣液の代わりに調製例４で得られた糖衣液を使用した以外は、実施例１と同様の手順で糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の表面を目視で観察した。結果を表２に示す。
【００３９】
（比較例２：糖衣錠の製造）
粉剤を打錠して８ｍｍの直径を有する１８０ｍｇの裸錠を得た。得られた裸錠２６００ｇ（約１４０００錠）を、コーティング装置（ドリアコーター、（株）パウレック製のＤＲＣ−５００型）に投入し、１錠あたり約５ｍｇの防湿層をコーティングした。次いで、防湿層がコーティングされた錠剤に、下記に示す糖衣液を、１錠あたり約１００ｍｇ増量するようにコーティングして糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の表面を目視で観察した。結果を表２に示す。
＜糖衣液＞
白糖          ：６２．７質量部
タルク        ：３０質量部
酸化チタン    ：３．３質量部
アラビアゴム末：２．７質量部
ポビドン      ：１．３質量部
精製水        ：４３質量部
【００４０】
実施例１〜４、比較例１および２で得られた糖衣錠の平衡相対湿度（ＥＲＨ）、強度および質量のバラツキを、下記の方法によって評価した。
【００４１】
＜平衡相対湿度（ＥＲＨ）＞
実施例１〜４、比較例１および２で得られた糖衣錠のそれぞれについて、水分活性測定装置（Rotronic社製）を用いて、ＥＲＨを測定した。結果を表２に示す。
【００４２】
＜錠剤強度＞
実施例１〜４、比較例１および２で得られた糖衣錠の中から、ランダムに各６錠取り出した。硬度計（富山産業（株）製）を用い、この６錠の硬度を測定して平均値を求めた。結果を表２に示す。
【００４３】
＜質量のバラツキ＞
実施例１〜４、比較例１および２で得られた糖衣錠の中から、ランダムに各１０錠取り出した。それぞれの質量を、秤量器（（株）島津製作所製）を用いて測定した。測定結果から標準偏差を求めた。結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】
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【００４５】
表２に示すように、本発明に係る糖衣錠の製造方法によって得られた糖衣錠（実施例１〜４）は、比較例１および２で得られた糖衣錠と比べて、錠剤のＥＲＨが低く、錠剤硬度が高いことがわかる。さらに、本発明に係る糖衣錠の製造方法によって得られた糖衣錠（実施例１〜４）は、比較例２で得られた従来の糖衣錠と比べて、質量のバラツキが小さく優れた強度を有していることがわかる。このように、本発明に係る糖衣錠の製造方法によれば、裸錠に糖衣液を連続的に塗布しても、ＥＲＨを低くすることができ、質量のバラツキが小さく優れた強度を有する糖衣錠が得られる。さらに、実施例１〜４で得られた糖衣錠は、滑らかで美しい外観を有していた。
【００４６】
一方、ＴＣ−５Ｒ（ヒプロメロース）１質量部に対して、グラニュー糖を１００質量部の割合で含む比較例１、従来使用されている糖衣液および糖衣コーティング法を用いて塗布した比較例２では、得られた糖衣錠は、錠剤のＥＲＨが高く、錠剤強度も低いことがわかる。さらに、得られた糖衣錠は滑らかさがなく凸凹した表面を有しており、割れや欠けも生じており均一ではなかった。