(57)【要約】      （修正有）【課題】キサンチンオキシターゼ阻外剤作用を有するトピロキソスタットのｐＨ非依存性の薬物放出を特徴とする、胃内滞留時間長い、胃内浮遊製剤、特に錠剤の小型化による服性を改善した徐放製剤の提供。【解決手段】４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩を含有し、賦形剤、有機酸、塩基性物質、水溶性高分子、コーティング剤からなる徐放製剤。有機酸はクエン酸、マレイン酸、アスコルビン酸等から選択され、塩基性物質は、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素カリウム等から選択され、コーティング剤はアクリル酸エチル、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等から選択され、水溶性高分子はカルボキシヒドロメチルスターチセルロース、メチルセルロース等から選択される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩を含有し、有機酸、塩基性物質、コーティング剤及び水溶性高分子からなる徐放製剤。
【請求項２】
有機酸がクエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、アスコルビン酸である請求項１記載の徐放製剤。
【請求項３】
塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１又は請求項２記載の徐放製剤。
【請求項４】
前記コーティング剤がアクリル酸エチル、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選ばれる１種、又は２種以上含む、請求項３記載の徐放製剤。
【請求項５】
水溶性高分子がカルボキシヒドロメチルスターチセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項４記載の徐放製剤。
【請求項６】
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有するＩ型結晶、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有するＩＩ型結晶、又は、粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）の値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する水和物である請求項１〜５記載の徐放製剤。
【請求項７】
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩を含有し、賦形剤、有機酸、よりなる造粒物をコーティング剤で皮膜することを特徴とする請求項５、又は請求項６記載の徐放製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤作用を有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（トピロキソスタット）、又はその塩を含む徐放製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  トピロキソスタットは、キサンチン酸化還元酵素を選択的かつ可逆的に阻害し、血清尿酸値を低下させる非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害薬であり、尿酸産生亢進型の高尿酸血症および高尿酸血症による痛風治療薬としても使用され（特許文献１）、腎機能障害の治療および予防にも有効とされている（特許文献２）。また、用法は１日２回であり、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムよりなる錠剤として上市されている（非特許文献１）。【０００３】  近年、薬物の吸収性の改善や作用時間の延長を目的として  胃内に薬物を滞留させることにより、作用部位で長時間薬物を放出させる胃内滞留製剤が開発されている（特許文献３）。【０００４】  トピロキソスタットは、胃内における低いｐＨ環境において、高い溶解度を示し、その放出速度はｐＨに依存することから、上記胃内滞留製剤が適していると考えられた。また、胃内ｐＨも食物や薬物等により変動するため、ｐＨ非依存性の放出効果のある胃内滞留製剤が望まれる。即ち、トピロキソスタットの用法改善と作用効果を最大限活かすためには、薬物の吸収向上を目的とした胃内滞留型徐放化製剤の開発が急務である。【０００５】  一方、胃内滞留製剤には、発泡や比重を軽くすることにより胃液中に浮遊させるもの（浮遊型）（特許文献４）、製剤の体積を膨潤させ、胃の幽門の通過を遅らせるもの（膨潤型）（特許文献５）、それらの組み合わせ等（特許文献６）がある。また、それらの剤形として、錠剤（多層、有核）（特許文献７）、顆粒剤（特許文献８）、カプセル剤（特許文献９）、フィルム（特許文献１０）等がある。しかし、これら胃内滞留性の錠剤の錠剤重量は３００ｍｇを超えるものが多く、服用性の改善が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０６４４１０
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０６０３０８
【特許文献３】特開２０１５−２０９７１号
【特許文献４】特開昭６２−２８３９１９号
【特許文献５】特開２００５−１３２８０３号
【特許文献６】特開平６−２４９５９号
【特許文献７】昭６２−２８３９１９号
【特許文献８】特開２００５−１１２８２５号
【特許文献９】特開昭６２−１９５３２３号
【特許文献１０】特開平１−１０２０２０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】医薬品インタビューホーム  トピロリック錠２０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  したがって本発明の課題は、トピロキソスタットのｐＨ非依存性の薬物放出を特徴とする胃内浮遊製剤の開発であり、更に錠剤の小型化により、服用性を改善することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明者らは、トピロキソスタットの胃内浮遊製剤を製造する際、薬物含有層と膨潤、浮遊等の機能を持つ層を分けずに製造することにより、錠剤の小型化を達成し、更には、炭酸塩及び有機酸を含有させることにより、ｐＨ非依存性の薬物放出を達成し、目的とするトピロキソスタット胃内浮遊製剤を見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】  即ち本発明は、
（１）４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩を含有し、有機酸、塩基性物質、コーティング剤及び水溶性高分子からなる徐放製剤；
（２）有機酸がクエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、アスコルビン酸である（１）記載の徐放製剤；
（３）塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）又は（２）記載の徐放製剤；
（４）前記コーティング剤がアクリル酸エチル、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース・・・からなる群より選ばれる１種、又は２種以上含む、（３）記載の徐放製剤；
（５）水溶性高分子がカルボキシヒドロメチルスターチセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（４）記載の徐放製剤；
（６）４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有するＩ型結晶、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有するＩＩ型結晶、又は、粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）の値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する水和物である（１）乃至（５）記載の徐放製剤；
（７）４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩を含有し、賦形剤、有機酸、よりなる造粒物をコーティング剤で皮膜することを特徴とする（５）、又は（６）記載の徐放製剤の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１１】  本発明の徐放製剤により、トピロキソスタットの吸収性向上による服薬の軽減、更には徐放錠の小型による服薬の容易性向上により、より効果的な通風、高尿酸血漿の治療に貢献できる。【００１２】
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】市販製剤との比較
【発明を実施するための形態】
【００１４】  以下、本発明の４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩を含有し、有機酸、塩基性物質、コーティング剤、賦形剤からなる徐放製剤について説明する。
【００１５】  本発明の４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又は薬学的に許容される塩を含む徐放製剤としては、上記物質とともに１種又は２種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物を調製して用いることができる。医薬組成物の形態は特に限定されず、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤など任意の形態の医薬組成物として調製することができる。好ましくは錠剤である。
【００１６】  本発明の徐放製剤（錠剤）において、有効成分である４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩に、適量の有機酸、賦形剤の混合物を造粒後、コーティングし、乾燥整粒により得た顆粒に塩基性物質、水溶性高分子及び滑沢剤を混合し、通常の錠剤製造方法により製造することができる。
【００１７】  本発明に含有される有機酸としては、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられ、好ましくはクエン酸である。
【００１８】  本発明に含有される塩基性物質としては、好ましくは炭酸塩、又は炭酸水素塩であり、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
【００１９】  本発明に含有される水溶性高分子としては、カルボキシヒドロメチルスターチセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、更に好ましくは、２０℃における２％水溶液の粘度値で粘度が４０００〜１５０００であるヒドロキシプロピルセルロース、又は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】  本発明に含有されるコーティング剤としては、ｐＨ非依存性のポリマーが挙げられる。具体的には、アクリル酸エチル、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられ、好ましくは、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマーである。
【００２１】  上記以外、本製剤用の添加物の種類は特に限定されず、例えば、基剤、賦形剤、滑沢剤、糖衣剤、結合剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、又は甘味剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。製剤用添加物は単独で用いてもよいが、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【００２２】  基剤としては、例えばカオリン、カカオ脂、トウモロコシデンプン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール等が挙げられ、賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化チタン等が挙げられ、糖衣剤としては、例えば白糖、乳糖、ゼラチン、パラフィン、結晶セルロース等が挙げられ、結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、デンプン、ショ糖、精製ゼラチン、デキストリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、保存剤としては、例えば安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸等が挙げられる。安定化剤としては、例えばタウリン、アミノ酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、結晶セルロース、マクロゴール等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、β−カロチン、リボフラビン等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、白糖、Ｄ−ソルビトール、マルトース等が挙げられる。香料としては、ビターエッセンス、ビターベース等が挙げられ、これらを１種又は２種以上、適時適量配合して用いてもよい。もっとも、製剤用添加物は上記に具体的に例示したものに限定されることはない。
【００２３】  本発明の有効成分である４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有するＩ型結晶、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有するＩＩ型結晶、又は、粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）の値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する水和物でも良い。
【００２４】  本発明の添加される添加剤の量は適時適量配合可能であるが、好ましくは４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、又はその薬学的に許容される塩の４０重量部に対し、塩基性物質、７重量部以上１１重量部以下、水溶性高分子、コーティング剤、４重量部以上８重量部以下である。
【００２５】  本発明の徐放製剤は、ｐＨ１．０以上ｐＨ７．０以下の範囲で溶解する。より具体的には、ｐＨ１．２において２４時間浮遊性があり、１２〜２４時間での溶出率９０％以上、ｐＨ６．８における溶出率７５％以上である徐放製剤であり、０〜１２時間におけるｐＨ１．２とｐＨ６．８の溶出率の差が１５％以内である徐放製剤。
【００２６】  本発明の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の投与量及び投与回数は症状、年齢、性別、剤形、併用薬剤の種類などによって適宜選択できるが、通常０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｄａｙ／人の範囲で、１日１回あるいは数回に分けて投与することができる。また、本発明の医薬組成物は、単独投与のみならず、同じ薬効を有する他の医薬及び／又は別の薬効を有する他の医薬と併用してもよい。
【実施例】
【００２７】  以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されることはない。【００２８】  実施例１
（ａ）トピロキソスタット３０ｇ，乳糖水和物（ＤＭＶ，ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）１５ｇ，結晶セルロース（旭化成ケミカルズ，セオラスＰＨ‐１０１）１５ｇを混合し、精製水１４．２５ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ  Ｌ）０．７５ｇ、クエン酸（キシダ化学、クエン酸（無水））０．７５ｇを溶かした造粒液を用いて、流動層造粒機（フロイント産業、フローコーターＭＩＮＩ）で造粒、乾燥した。
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ＧｍｂＨ、オイドラギットＮＥ３０Ｄ）１０ｇに精製水１５ｇを加えたコーティング液を用いてコーティングし、乾燥後、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。
（ｃ）この顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合した。
（ｄ）錠剤質量約１２０ｍｇ、直径７．０ｍｍ、曲率半径８．５の一段Ｒ杵で硬度約７．０ｋｇｆとなるように、打錠機（畑鐵工所、ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成形を行い錠剤を製造した。【００２９】  実施例２
（ａ）実施例１（ａ）と同様に処理後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリ
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えたコーティング液を用いてコーティングし、乾燥後、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。
（ｂ）この顆粒２２．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．７５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３０】  実施例３：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後、顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）２．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３１】  実施例４
（ａ）実施例１（ａ）と同様に処理後、メチルセルロース（信越化学工業、ＳＭ‐４）３ｇにマクロゴール（日油、マクロゴール６０００）を０．６ｇ及び精製水１４６．４ｇを加えたコーティング液を用いてコーティングし、乾燥後、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。
（ｂ）顆粒２１．７ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．３ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３２】  実施例５：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後、顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐１５０００ＳＲ）６．５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３３】  実施例６：トピロキソスタット３０ｇ，乳糖水和物（ＤＭＶ，ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）１５ｇ，結晶セルロース（旭化成ケミカルズ，セオラスＰＨ‐１０１）１５ｇを混合し、精製水１４．２５ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ  Ｌ）０．７５ｇ、酒石酸（昭和化工、酒石酸）０．７５ｇを溶かした造粒液を用いて、流動層造粒機（フロイント産業、フローコーターＭＩＮＩ）で造粒、乾燥後、実施例１（ｂ）、実施例１（ｃ）および実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３４】  比較例１
（ａ）トピロキソスタット３０ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ、ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）１５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ‐１０１）１５ｇを混合し、精製水１４．２５ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ  Ｌ）０．７５ｇを溶かした造粒液を用いて、流動層造粒機（フロイント産業、フローコーターＭＩＭ）で造粒、乾燥後、実施例１（ｂ）と同様に処理した。
（ｂ）顆粒２１．２５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．７５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇ、クエン酸（キシダ化学、クエン酸（無水））０．２５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３５】  比較例２
（ａ）トピロキソスタット３０ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ、ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）１５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ‐１０１）１５ｇを混合し、精製水１４．２５ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ  Ｌ）０．７５ｇ、クエン酸（キシダ化学、クエン酸（無水））０．３８ｇを溶かした造粒液を用いて、流動層造粒機（フロイント産業、フローコーターＭＩＮＩ）で造粒、乾燥後、実施例１（ｂ）と同様に処理をした。
（ｂ）顆粒２１．３８ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．６３ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３６】  比較例３
（ａ）トピロキソスタット３０ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ、ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）１５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ‐１０１）１５ｇを混合し、精製水１４．２５ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ  Ｌ）０．７５ｇ、クエン酸（キシダ化学、クエン酸（無水））１．１３ｇを溶かした造粒液を用いて、流動層造粒機（フロイント産業、フローコーターＭＩＮＩ）で造粒、乾燥した。
（ｂ）次に実施例１（ｂ）と同様に処理し、顆粒２１．６３ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．３８ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００３７】  比較例４：実施例１（ａ）と同様に処理後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリ
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ル０．６ｇ、精製水１５ｇを加えたコーティング液を用いてコーティングし、乾燥後、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。これを実施例４（ｂ）と同様にして錠剤を製造した。【００３８】  比較例５：実施例１（ａ）と同様に処理後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリ
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ル０．６ｇ、精製水１５ｇを加えたコーティング液を用いてコーティングし、乾燥後、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。これを実施例４（ｂ）と同様にして錠剤を製造した。【００３９】  比較例６：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後、この顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐１０００００ＳＲ）６．５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４０】  比較例７：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後  顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．０ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４１】  比較例８：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後  顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）７．０ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４２】  比較例９
（ａ）トピロキソスタット３０ｇ，乳糖水和物（ＤＭＶ，ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）１５ｇ，結晶セルロース（旭化成ケミカルズ，セオラスＰＨ‐１０１）１５ｇを混合し、精製水１４．２５ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ  Ｌ）０．７５ｇを溶かした造粒液を用いて、流動層造粒機（フロイント産業、フローコーターＭＩＮＩ）で造粒、乾燥した。ア
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ギットＮＥ３０Ｄ）５ｇに精製水７．５ｇを加えたコーティング液を用いてコーティングし、乾燥後、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。
（ｂ）この顆粒２０．７５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐１０００００ＳＲ）６．５５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４３】  比較例１０
（ａ）実施例１（ａ）と同様に処理後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリ
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えたコーティング液を用いてコーティングし、乾燥後、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。
（ｂ）顆粒２３．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）７．０ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４４】  比較例１１：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後、顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）１．２５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４５】  比較例１２：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後、顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．５ｇ、炭酸水素ナトリウム（小堺製薬、炭酸水素ナトリウム）３．２５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４６】  比較例１３：実施例１（ａ）および実施例１（ｂ）と同様に処理後、顆粒２１．５ｇにヒプロメロース（信越化学工業、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ‐４０００ＳＲ）６．５ｇ、炭酸カルシウム（キシダ化学、炭酸カルシウム）１．７５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を０．２５ｇを加えて混合し、実施例１（ｄ）と同様にして錠剤を製造した。【００４７】  上記実施例および試験例の一覧表を表１〜３に、試験結果を表４〜６に示す。【００４８】
【表１】
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【００４９】
【表２】
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【００５０】
【表３】
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【００５１】
【表４】
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【００５２】
【表５】
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【００５３】
【表６】
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【産業条の利用可能性】
【００５４】  本発明のトピロキソスタット徐放製剤は、より効果的な通風、高尿酸血漿の治療に貢献できる。
【図１】
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