(57)【要約】【課題】うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安を治療するための組成物を提供しえる新規化合物を提供することを目的とする。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその薬学的許容塩、立体異性体等。2019019133.tif 000077  式中、Ｒbが、Ｈ、ハロゲン等；Ｒ1及びＲ2がＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｒ3がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及び窒素保護基；窒素保護基は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等；Ｒ4及びＲ5がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル等；ＸがＣ3〜Ｃ6シクロアルキル等；Ｒ6が、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ等；Ｒ7がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2019019133.tif 000065
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドであって、式中、
Ｒbが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され、
Ｒ1がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され、
前記窒素保護基は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチルおよびｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ32からなる群から選択され、
Ｒ31は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；−ＣＨ2−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；−ＣＨ2−フェニル；及び−ＣＨ2−ピリジルからなる群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル及び−ＣＨ2−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルのシクロアルキルは、独立して選択される１〜３個のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよく、前記フェニルは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ2Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ32は、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル；フェニル及びピリジルからなる群より選択され、前記フェニルは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ2Ｍｅ、シアノ及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｘ、および−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｘからなる群より選択され、
Ｘが、
（ｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリール、
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって、前記環原子のうちの１個、２個、および３個が、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロシクリル、ならびに
（ｉｖ）フェニル、からなる群より選択され、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクリルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、ヘテロアリールおよびフェニルが、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、
または、Ｒ4およびＲ5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、
４〜６員環原子を含むヘテロシクリルであって、２個を超えないヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、該窒素原子以外の第２の環ヘテロ原子が存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクリルが、任意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される1〜３個の置換基と置換される、ヘテロシクリル、もしくは
５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであって、４個を超えない環ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、追加の環ヘテロ原子が、存在する場合には、それぞれＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、前記ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ6が、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）フェニル、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より選択され、
Ｒ7が、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ'が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が窒素保護基である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31を有し、Ｒ31がｔｅｒｔ−ブチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が式−Ｃ（Ｏ）Ｒ32を有し、Ｒ32が−ＣＨ3またはイソ−プロピルである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4およびＲ5のうちの一方がＨであり、他方が−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｘである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがフェニルまたは５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであり、前記環原子のうちの１、２、または３つが、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4およびＲ5がＨである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、
４〜６員環原子を含むヘテロシクリルであって、２個を超えない環ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、該窒素原子以外の第２の環ヘテロ原子が、存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクリルが、任意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される、ヘテロシクリル、または
５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであって、４個を超えない環ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、さらなる環ヘテロ原子が、存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と任意に置換される、ヘテロアリールを形成する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4およびＲ5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ジアジニル、オキサジニルおよびチアジニルからなる群より選択される環を形成する請求項１〜７および１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5が、共にピロリジニル環を形成し、
（ｂ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5がＨであり、
（ｃ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5のうちの一方がＨであり、他方が−ＣＨ2−Ｘであり、Ｘが、フェニルまたは５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであり、前記環原子のうちの１、２、または３個が、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、それぞれが任意に、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、
（ｄ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3が窒素保護基であり、Ｒ4およびＲ5が共にピロリジニル環を形成し、
（ｅ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3が窒素保護基であり、Ｒ4およびＲ5がＨであり、または
（ｆ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3が窒素保護基であり、Ｒ4およびＲ5のうちの一方がＨであり、他方が−ＣＨ2−Ｘであり、Ｘが、５〜６員の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、前記環原子のうちの１、２、または３個が、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、それぞれが任意に、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が−ＯＨである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7が−ＣＨ3である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
2019019133.tif 000066
2019019133.tif 000067
2019019133.tif 000068
2019019133.tif 000069
2019019133.tif 000070
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5が共に、ピロリジン環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
2019019133.tif 000071
によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び／又は立体異性体。
【請求項１９】
前記化合物が、
2019019133.tif 000072
によって表される請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
2019019133.tif 000073
によって表される請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記化合物が、
2019019133.tif 000074
である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記化合物が、
2019019133.tif 000075
によって表される請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記化合物が、
2019019133.tif 000076
によって表される請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
経口投与用の形態である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
静脈内投与用の形態である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安を治療するための組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年１月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／７５７，９０３号
の利益を主張するものであり、前述出願はその全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、特に興奮性アミノ酸のグルタ
ミン酸およびグリシンならびに合成化合物のＮＭＤＡに応答する後シナプスイオンチャネ
ル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連チャネルを介して二価および一価両方
のイオンの後シナプス神経細胞への流入を制御する（Ｆｏｓｔｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  １
９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発生の過程でニ
ューロン構造およびシナプス接続の指定に関与すると考えられており、経験依存的シナプ
ス修飾に関与している可能性がある。さらに、ＮＭＤＡ受容体は長期増強および中枢神経
系障害にも関与すると考えられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得，記憶保持および学習などの多くの高次認知機能の根底に
あるシナプス可塑性のほか、特定の認知経路および疼痛の知覚に大きな役割を果たしてい
る（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅら，Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。さらに、ＮＭＤＡ受容体のある特定
の特性から、それが意識自体の根底にある脳の情報処理に関与している可能性が示唆され
る。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、多岐にわたるＣＮＳ障害に関与していると思われることから特に注
目を集めている。例えば、脳卒中または外傷によって脳虚血状態になると、損傷を受ける
か酸欠状態になったニューロンから過剰量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸が放出される
。この過剰なグルタミン酸がＮＭＤＡ受容体と結合してそのリガンド依存性イオンチャネ
ルが開き、次いでカルシウム流入により細胞内カルシウムの濃度が上昇して生化学的カス
ケードが活性化され、タンパク質変性および細胞死が生じる。この現象は興奮毒性として
知られ、ほかにも、低血糖および心停止から癲癇に及ぶ他の障害による神経学的損傷に関
与すると考えられている。さらに、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマ
ー病の慢性神経変性にも同様に関与することを示す予備的報告がある。ＮＭＤＡ受容体の
活性化が脳卒中後の痙攣に関与することが示されており、また癲癇のある特定のモデルで
は、発作の発生にＮＭＤＡ受容体の活性化が必要であることが示されている。このほか、
動物用麻酔薬のＰＣＰ（フェンシクリジン）によりＮＭＤＡ受容体Ｃａ++チャネルを遮断
すると、ヒトに統合失調症に似た精神病的状態を引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体の
神経精神医学的関与が認められている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．およびＪｏｎｅｓ，Ｓ．，
１９９０で概説されている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はある特定の種類の空間学習にも
関与すると考えられている。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体は、後シナプス膜に埋め込まれている複数のタンパク質からなると考え
られている。これまでに発見されたサブユニットのうち最初の２種類が、アロステリック
結合部位の大部分を含むと考えられる大きな細胞外領域、Ｃａ++透過性の小孔またはチャ
ネルを形成するようループを形成し折り畳まれた複数の膜貫通領域およびカルボキシル末
端領域を形成している。様々なリガンドが細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（
アロステリック部位）と結合することによってチャネルの開閉が調節される。このリガン
ドの結合がタンパク質の構造全体のコンホメーション変化に影響を及ぼし、最終的にはチ
ャネルが開くか、部分的に開くか、部分的に閉じるか、閉じるかに反映される。
【０００６】
ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を介してＮＭＤＡ受容体に二重の（アゴ
ニスト／アンタゴニスト）作用を及ぼし得る。これらの化合物は通常、「部分アゴニスト
」と呼ばれる。主要部位リガンドが存在する場合、部分アゴニストがそのリガンドの一部
に取って代わり、受容体を介するＣａ++流量を減少させる。主要部位リガンドが存在しな
いか、その濃度が低下した場合、部分アゴニストは受容体チャネル介したＣａ++流量を増
加させるように作用する。
【０００７】
当該技術分野では、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合することができ、医薬品
としての有益性が得られる、新規でより特異的／強力な化合物が依然として必要とされて
いる。さらに医療分野では、経口送達可能な形態のこのような化合物が依然として必要と
されている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書の少なくとも一部には、ＮＭＤＡモジュレーターとなる化合物、例えば、ＮＭ
ＤＡの部分アゴニストが提供される。例えば、本明細書には式（Ｉ）：
【化１】
2019019133.tif 000002
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキ
シドが開示され、式中、
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より
選択され；
Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ4およびＲ5
は、一緒になって、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より
選択される１つまたはそれ以上の置換基と任意に置換される４員、５員、もしくは６員の
複素環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｒ’は、独立して、それぞれの出現につきＨ
またはＣ1〜6アルキルから選択され；
Ｒ6は、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および−Ｏ
Ｃ（Ｏ）フェニルからなる群より選択され；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
または他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より
選択され（例えば、Ｈ）；
Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｘ、および−Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキレン−Ｘであり、Ｘは、
（ｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個ま
たは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より
選択されるヘテロアリール；
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個
、または３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択
されるヘテロシクリル；
（ｉｖ）フェニル
からなる群より選択され；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シ
アノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ
’）Ｒ’からなる群より独立して選択される１〜３つの置換基と置換され、Ｒ’は、独立
して、それぞれの出現につきＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；ヘテロア
リールおよびフェニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より独立して選
択される１〜３つの置換基と置換され；または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、それらが結合している窒素とともに、
４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって；ヘテロシクリルは２個を超えない環
ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5と結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子
は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからな
る群より選択され；ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より
独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されるヘテロシクリル；または
５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ヘテロアリールは４個を超えない環
ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5と結合している窒素原子を含む）を含み、追加の環原子は、存
在する場合、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳから
なる群より選択され；ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より独立して選択され
る１〜３つの置換基と任意に置換される、ヘテロアリール
を形成し；
Ｒ6が、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ（Ｏ
）フェニル、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より選択され;
Ｒ7が、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【０００９】
本明細書には、開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的に許
容される組成物も提供される。例えば、このような組成物は、患者に経口投与または静脈
内投与するのに適したものであり得る。
【００１０】
別の態様では、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害
（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害
、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害、睡眠障
害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動
失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺
、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症
候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢
性ニューロパチー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛からなる群より選択される
病態を治療することを、それを必要とする患者においてい行う方法が提供される。そのよ
うな方法は、患者に薬学的有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、
立体異性体、Ｎ−オキシドおよび水和物を投与することを含み得る。
【００１１】
いくつかの実施形態では、企図される方法はうつ病の治療を含む。例えば、うつ病は、
大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、双極
性障害、気分障害または慢性の医学的状態を原因とするうつ病のうちの１つまたは複数を
含み得る。他の実施形態では、企図される方法は統合失調症を治療するものであり得る。
このような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失
調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつまたは単純型統合
失調症であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】化合物Ｘの存在下での［3Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増強を示す図である。
【図２】化合物Ｘを用いた海馬薄片における長期増強の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は概略的には、ＮＭＤＡを調節することができる化合物、例えば、ＮＭＤＡアン
タゴニストもしくは部分アゴニストならびに本開示の化合物を用いる組成物および／また
は方法に関する。
【００１４】
定義
「治療（すること）」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば
、緩和（すること）、軽減（すること）、調節（すること）または消失（させること）を
包含する。
【００１５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、例えば、本明細書ではそれぞれＣ
2〜Ｃ6アルケニルおよびＣ3〜Ｃ4アルケニルと呼ばれる、炭素原子が２〜６個または３〜
４個の直鎖状または分岐鎖状の基のような、炭素間二重結合を少なくとも１つ有する不飽
和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されな
いが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐
鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されな
いが、本明細書ではそれぞれＣ1〜Ｃ6アルコキシおよびＣ2〜Ｃ6アルコキシと呼ばれる、
炭素原子が１〜６個または２〜６個のアルコキシが挙げられる。例示的なアルコキシ基と
しては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状また
は分岐鎖状アルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。例示的なアルケノキシ基としては、
限定されないが、炭素原子が３〜６個のアルケニル基を有する基（例えば、Ｃ3〜Ｃ6アル
ケニルオキシとも呼ばれる）が挙げられる。例示的な「アルケノキシ」基としては、限定
されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状また
は分岐鎖状アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基として
は、限定されないが、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルオキシ、例えばプロピニルオキシが挙げられる
。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖状または分岐鎖状炭化水素
、例えば、本明細書ではそれぞれＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ3ア
ルキルと呼ばれる炭素原子が１〜６個、１〜４個または１〜３個の直鎖状または分岐鎖状
の基などを指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチ
ル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル
−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−
１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２
−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチ
ル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどが挙げられる。本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は
、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の独立して選択されるハロゲンに置き換わ
った、飽和直鎖状または分岐鎖状アルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語は、全
部の水素原子が独立して選択されるハロゲンに置き換わったアルキル基（「ペルハロ」ア
ルキル基と呼ばれることもある）を包含する。例示的なハロアルキル基としては、限定さ
れないが、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨＦＣＨ2Ｃｌが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素間三重結合を少なくとも１つ
有する不飽和直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれＣ2〜Ｃ6ア
ルキニルおよびＣ3〜Ｃ6アルキニルと呼ばれる炭素原子が２〜６個または３〜６個の直鎖
状または分岐鎖状の基などを指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エ
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げ
られる。
【００２１】
本明細書で使用される「架橋シクロアルキル」という用語は、隣接しない２つの原子が
ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2基によって連結されている単環式４〜７員シクロアルキル基と定
義される。「架橋シクロアルキル」は１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または
飽和環と融合していてもよい。架橋炭素環基の例としては、限定されないが、ビシクロ［
２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オク
テンなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語はラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明
細書で使用される「シアノ」という用語はラジカル−ＣＮを指す。「ニトロ」という用語
はラジカル−ＮＯ2を指す。「Ｈ」という用語は水素を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素と結合したシクロアル
キル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、本明細書では例えば
「Ｃ3~6シクロアルキル」または「Ｃ4~6シクロアルキル」と呼ばれ、シクロアルカンから
誘導される、炭素が３〜６個または４〜６個の単環式飽和または部分不飽和炭化水素基を
指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロヘ
キセン、シクロペンタン、シクロブタン、シクロプロパン、またはシクロペンタン
が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまた
はＩを指す。
【００２６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数個のヘテロ原
子、例えば、１〜３個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜
６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、隣接するラジカルと炭素または
窒素を介して結合していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フ
ラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾ
ール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、およびピリミジンが挙げら
れる。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は当該技術分野で認められているも
のであり、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を１〜３個含む飽和または部分不飽和
４〜７員環構造を指す。複素環は、１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または飽
和環と融合していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語はヘテロシクリル−ア
ルキル−Ｏ−基を指す。
【００２９】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を
指す。
【００３０】
「ヘテロシクロキシ」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。「シクロアルキル
オキシ」という用語はシクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００３１】
「ヘテロアリールオキシ」という用語はヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語はラジカル−
ＯＨを指す。
【００３３】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は基＝Ｏを指す。
【００３４】
「窒素保護基」または「アミノ保護基」という用語は当該技術分野で認められているも
のであり、本明細書で使用される場合、アミノ（第一級または第二級）基の窒素原子と共
有結合し、合成段階ではアミノ基の反応性を一時的に遮断し、合成段階が終了すると選択
的に除去される化学的部分を指す。窒素保護基としては、例えば、９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベ
ンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル
、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、
ベンジリデンおよびｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態
では、窒素保護基は、本明細書で定義される次の式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31または−Ｃ（Ｏ）
Ｒ32のいずれか一方を有し得る。
【００３５】
本開示で使用される「部分ＮＭＤＡ受容体アゴニスト」は一般に、ＮＭＤＡ受容体のグ
リシン結合部位に結合することができる化合物を指し、ＮＭＤＡ受容体アゴニストは、低
濃度では実質的にアゴニストとして作用し、高濃度では実質的にアンタゴニストとして作
用する。このような濃度はあらゆる「部分アゴニスト」について実験的に決定される。
【００３６】
「薬学的に許容される、または薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒ
トに投与したときに有害反応、アレルギー反応をはじめとする不都合な反応を引き起こさ
ない分子的実体および組成物を包含する。ヒトに投与する場合、製剤がＦＤＡ生物製剤局
の基準で求められる無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度に関する基準を満たさな
くてはならない。
【００３７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤
」という用語は、医薬品投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤
および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質にこのような媒質および薬剤を使用す
ることは当該技術分野で周知である。組成物はほかにも、補助的な、追加の、または増強
された治療機能をもたらす他の活性化合物を含有し得る。
【００３８】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される少なくとも
１つの化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化されて含む組
成物を指す。
【００３９】
「個体」、「患者」または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス
、ラットをはじめとするげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまた
は霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を包含する。本発明の化合物はヒトな
どの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭
動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農業動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）
および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投
与することができる。本発明の方法で治療する哺乳動物は、例えば疼痛またはうつ病の治
療が望まれる哺乳動物であるのが望ましい。「調節」は、拮抗作用（例えば、阻害）、ア
ゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを包含する。
【００４０】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトに研究者、獣
医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を引き起こす対象化合
物の量を意味する。本発明の化合物を治療有効量で投与して疾患を治療する。あるいは、
化合物の治療有効量とは、所望の治療および／または予防効果を得るのに必要な量、例え
ば、うつ病の症状の軽減をもたらす量などのことである。
【００４１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩（１つまたは複数）」という用語は、本
発明の組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本発明
の組成物中に含まれる本来塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩
を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製
に使用し得る酸には、非毒性酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ
酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩
、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン
酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート（ｇｌｕｃ
ａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸
塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））を含
めた薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸がある。本発明の組成物中に含
まれる本来酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成する
ことができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、
特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩お
よび鉄塩が挙げられる。本発明の組成物中に含まれ塩基性または酸性部分を含む化合物は
、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩も形成し得る。本開示の化合物は酸性基および
塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有し得る。そのよう
な場合、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基そのものとして存在し得る。
【００４２】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、した
がって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在
し得る。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像
異性体またはジアステレオ異性体からなる。このような化合物は、立体中心炭素原子の周
囲にある置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得る。本発明は、
このような化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体には鏡
像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の
混合物は、命名法では「（±）」と表記され得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を
示し得ることを理解するであろう。
【００４３】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、した
がって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在
し得る。鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、立体中心炭素原子の周囲にある置換基
の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得るが
、当業者は、構造が暗にキラル中心を示し得ることを理解するであろう。本発明の化合物
中には、炭素間二重結合周囲の置換基の配置またはシクロアルキルもしくは複素環周囲の
置換基の配置により生じる幾何異性体も存在し得る。記号
【化２】
2019019133.tif 000003
は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。炭素
間二重結合周囲の置換基については、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であることが示され、
ここでは、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に明
記されない限り、二重結合が記されている構造は「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方
を包含する。あるいは、炭素間二重結合周囲の置換基を「シス」または「トランス」と呼
ぶこともあり、この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス
」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置も「シス」または
「トランス」と表記されることがある。「シス」という用語は環の面の同じ側にある置換
基を表し、「トランス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。化合物の混合
物で置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている場合、「シス／トランス」
と表記される。
【００４４】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像異性体
またはジアステレオ異性体からなる。本発明は、このような化合物の各種立体異性体およ
びそれらの混合物を包含する。
【００４５】
本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、不斉中心または立体
中心を含む市販の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ混合物を調製した
後、当業者に周知の分割法によって、調製することができる。このような分割法の例には
、（１）鏡像異性体の混合物とキラル補助基とを結合させ、得られたジアステレオ異性体
の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋
な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性分割剤を用いる塩の形成、（３）光学鏡像異
性体の混合物をキラル液体クロマトグラフ用カラムで直接分離する方法、または（４）立
体選択的化学試薬または酵素試薬を用いる速度論的分割がある。このほか、ラセミ混合物
をキラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶液中の化合物の結晶化などの周知の方
法によって、その構成成分の鏡像異性体に分割することができる。新たな立体中心の形成
または既存の立体中心の変換の過程で単一の反応物質が不均等な立体異性体の混合物を形
成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成が当該技術分野で周知である。立体
選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。
例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅ
ｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，
２００９を参照されたい。
【００４６】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶
媒和形態のほか、非溶媒和形態として存在してもよく、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形
態の両方を包含するものとする。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態で
は、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合物である。別の
実施形態では、化合物は結晶形態である。
【００４７】
本発明はこのほか、１つまたは複数の原子が天然に通常みられる原子質量または質量数
と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に記載の
化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に
組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素およ
び塩素の同位体、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32
Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは
複数のＨ原子がジュウテリウムに置き換えられる。
【００４８】
同位体で標識されたある特定の開示化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されたもの
）が化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体化（
すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、その調製が容易で検出
感度が高いため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、2Ｈ）などのさらに
重い同位体で置換することにより、代謝安定性の増大による特定の治療的利点（例えば、
ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の減少）が得られることがあるため、状況
によってはこのような置換が好ましいものになり得る。同位体で標識された本発明の化合
物は一般に、例えば本明細書の実施例に開示される方法と同様の方法に従い、非同位体標
識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって調製され得る。
【００４９】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて開示の化合物またはその
化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。この変
換は、様々な場所（腸管腔内で、または腸管、血液もしくは肝臓を通過するとき）で様々
な機序（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的および／または還元的代謝
など）によって起こり得る。プロドラッグは当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕ
ｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本発明の化合物または
その化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む
場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子が基、例えば（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、炭素原子を４〜９個有する１−（アルカノイルオキシ
）エチル、炭素原子を５〜１０個有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチ
ル、炭素原子を３〜６個有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子を４〜７個
有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を５〜８個有する１−メチ
ル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を３〜９個有するＮ−（アル
コキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子を４〜１０個有する１−（Ｎ（アルコキシカ
ルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラク
トン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル（β−
ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1
〜Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ
−またはモルホリノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキルなどに置き換わることによって形成されるエス
テルを含み得る。
【００５０】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール
基の水素原子が基、例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1〜Ｃ6）
アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エ
チル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカル
ボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1〜Ｃ4
）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル基がそれぞれ独立して、天然の
Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2またはグリコ
シル（ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）から
選択されるα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどに置き換わ
ることによって形成され得る。
【００５１】
本発明の化合物にアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまた
はカルバミン酸エステル、Ｎ−アシルオキシアキル（ａｃイルオキシａｋイル）誘導体、
（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの
生成によって形成され得る。さらに、第二級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級
アミンを生じ得る、あるいは第三級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級または第
二級アミンが生じ得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８
，１３，５１９およびその参考文献を参照されたい。
【００５２】
化合物
開示される化合物には、式（Ｉ）：
【化３】
2019019133.tif 000004
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキ
シドが含まれ、式中、
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より
選択され；
Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ4およ
びＲ5は、一緒になって、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ
、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群
より選択される１つ以上の置換基と任意に置換される、４員、５員、もしくは６員の複素
環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｒ’が、独立して、それぞれの出現につきＨまた
はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ6は、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および−Ｏ
Ｃ（Ｏ）フェニルからなる群より選択され；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
または他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
ＲbはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選
択され（例えば、Ｈ）；
Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｘ、およびＣ1〜Ｃ6アル
キレン−Ｘからなる群より選択され、Ｘは、
（ｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個
または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群よ
り選択されるヘテロアリール；
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの１、２、
もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群
より選択されるヘテロシクリル；ならびに
（ｉｖ）フェニル；
からなる群より選択され；
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シ
アノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ
’）Ｒ’からなる群より独立して選択される１〜３つの置換基と置換され、Ｒ’が、それ
ぞれの出現につきＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；ヘテロアリールおよびフェニ
ルが、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より独立して選択される、１〜３
つの置換基と置換され；または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、それらが結合している窒素とともに、
４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって；ヘテロシクリルは２個を超えない環
ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5と結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子
が、存在する場合、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからな
る群より選択され；ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より
独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されるヘテロシクリル；または
５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ヘテロアリールは４個を超えない環
ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5と結合している窒素原子を含む）を含み、さらなる環ヘテロ原
子が、存在する場合、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏおよ
びＳからなる群より選択され；ヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群
より独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されるヘテロアリール；
を形成し；
Ｒ6は、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）フェニル、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からなる群より選択され；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨである。他の実施形態では、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル
、例えばＣＨ3である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨである。他の実施形態では、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキル
、例えばＣＨ3である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ3はＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は窒素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、
式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31であって、式中Ｒ31は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル；
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルであって、任意選
択で１〜３個の独立して選択されるＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されている、Ｃ3〜Ｃ10シク
ロアルキル；Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルが任意選択で１〜３個の独立して選択されるＣ1〜
Ｃ3アルキルで置換されている、−ＣＨ2−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；フェニルが任意選
択で、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロア
ルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ2Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立して選択
される１〜２個の置換基で置換されている、−ＣＨ2−フェニル；ならびに−ＣＨ2−ピリ
ジルからなる群より選択される、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31を有する。ある特定の実施形態では
、Ｒ31はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）である。他の実施形態では、Ｒ3
は式−Ｃ（Ｏ）Ｒ32であって、式中Ｒ32が、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキ
ル；任意選択でＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ2Ｍｅ、シアノ、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から
独立して選択される１〜２個の置換基と置換されるフェニル；ならびにピリジルからなる
群より選択される、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ32を有する。特定の実施形態では、Ｒ32は、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル（例えば−ＣＨ3またはイソ−プロピル）である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｘ、および−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｘからなる群より選択される。ある特定の実施形態で
は、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択さ
れる。他の実施形態では、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキ
レン−Ｘからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであ
る。他の実施形態では、Ｒ4およびＲ5のうちの一方はＨであり、他方が−Ｃ1〜Ｃ6アルキ
レン−Ｘである。これらのうちある特定の実施形態では、本化合物は、以下の特徴のうち
の一方または両方（例えば両方）を含むことができる：（ｉ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｘ
が−ＣＨ2−Ｘであることと；（ｉｉ）Ｘが、５〜６個の環原子を含むフェニルもしくは
ヘテロアリールであって、この環原子のうちの１、２、もしくは３個が独立して、Ｎ、Ｎ
Ｈ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、それぞれが、ハロ
ゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ
’）Ｒ’からなる群より独立して選択される１〜３つの置換基と任意に置換される。
【００５８】
他の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、共に、本明細書に上述またはいずれかに記載した
複素環またはヘテロアリール環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は共
に、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、イミ
ダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、およびイソチアゾリジニルからなる
群より選択された環といった、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ4および
Ｒ5は共に、ピロリジニル環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は共に、例
えば、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ニル、ジアジニル、オキサジニル、およびチアジニルからなる群より選択される環といっ
た、ヘテロアリール環を形成する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨであり；Ｒ2はＨであり；Ｒ3はＨであり；Ｒ4および
Ｒ5は共にピロリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨであり；Ｒ2はＨ
であり；Ｒ3はＨであり；Ｒ4およびＲ5はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨま
たはＣＨ3であり；Ｒ2はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ3はＨであり；Ｒ4およびＲ5は共にピロ
リジニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ2はＨ
またはＣＨ3であり；Ｒ3はＨであり；Ｒ4およびＲ5はＨである。いくつかの実施形態では
、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ2はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ3はＨであり；Ｒ4およびＲ
5のうちの一方がＨであり、他方が−ＣＨ2−Ｘであり、式中Ｘが５〜６員環原子を含むフ
ェニルまたはヘテロアリールであり、この環原子のうちの１、２、もしくは３つが、独立
して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；そ
れぞれが任意に、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基と置換
される。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ2はＨまたはＣＨ3であ
り；Ｒ3は窒素保護基（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ32）であり；Ｒ4お
よびＲ5が共にピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨまたはＣＨ
3であり；Ｒ2はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ3は窒素保護基（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31もしく
は−Ｃ（Ｏ）Ｒ32）であり；Ｒ4およびＲ5がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は
ＨまたはＣＨ3であり；Ｒ2はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ3は窒素保護基（例えば−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ31もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ32）であり；Ｒ4およびＲ5のうちの一方がＨであり、他方が
−ＣＨ2−Ｘであり、式中Ｘが、５〜６つの環原子を含むフェニルまたはヘテロアリール
であって、環原子のうちの１、２、もしくは３つが、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ
３アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群より選択され、それぞれが、ハロゲン、シアノ、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’からな
る群より独立して選択される１〜３つの置換基と任意に置換される。
【００６０】
（上述の実施形態のうちのいずれかを含む）いくつかの実施形態では、Ｒ6は、−ＯＨ
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）フェニル
からなる群より選択される。（上述の実施形態のうちのいずれかを含む）特定の実施形態
では、Ｒ6は、−ＯＨである。（上述の実施形態のうちのいずれかを含む）他の実施形態
では、Ｒ6は、−ＮＨ2である。（上述の実施形態のうちのいずれかを含む）いくつかの実
施形態では、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばＣＨ3である。（上述の実施形態のうちの
いずれかを含む）いくつかの実施形態では、Ｒ6は、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり、Ｒ7は
、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばＣＨ3である。（上述の実施形態のうちのいずれかを含む）
いくつかの実施形態では、ＲbはＨである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１および／または実施例に記載される化合物
から選択される。特定の実施形態では、本開示の化合物は、式
【化４】
2019019133.tif 000005
を有する化合物を含む。
【００６２】
本開示の化合物およびその製剤は複数のキラル中心を有し得る。各キラル中心は独立し
て、Ｒ、ＳまたはＲとＳの任意の混合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、
キラル中心は、Ｒ：Ｓの比が約１００：０〜約５０：５０、約１００：０〜約７５：２５
、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：
５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０
、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：
９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９
９、約７５：２５〜２５：７５および約５０：５０であり得る。１つまたは複数の異性体
（すなわち、Ｒおよび／またはＳ）をより大きい比で含む本開示の化合物の製剤の方が、
開示される化合物または化合物の混合物のラセミ製剤に比して増強された治療的特徴を有
し得る。いくつかの場合には、化学式が、さらに楔形の実線または楔形の破線と結合した
記述子「−（Ｒ）−」または「−（Ｓ）−」を含む。この記述子は、３つの他の置換基と
結合し、示されるＲ立体配置またはＳ立体配置のいずれかを有するメチン炭素（ＣＨ）を
示すためのものである（例えば、表１を参照されたい）。
【００６３】
開示される化合物は、効率的なＮＭＤＡ受容体の陽イオンチャネル開口をもたらし得、
例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位と結合または会合して、陽イオンチャネルの
開口を補助し得る。本開示の化合物を用いて、アゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ
受容体を調節し（オンまたはオフにし）得る。
【００６４】
本明細書に記載の化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストであり得る。こ
の文脈で使用される部分アゴニストは、低濃度では類似体がアゴニストとして作用し、高
濃度では類似体がアンタゴニストとして作用することを意味することが理解されるであろ
う。グリシン結合はグルタミン酸によってもグルタミン酸の競合阻害剤によっても阻害さ
れることはなく、また、ＮＭＤＡ受容体上のグルタミン酸と同じ部位では結合しない。Ｎ
ＭＤＡ受容体には第二の別のグリシン結合部位が存在する。したがって、ＮＭＤＡ受容体
のリガンド依存性イオンチャネルは少なくともこの２つの異なるアロステリック部位の制
御下にある。開示される化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合または会合
することができる部位であり得る。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、既存
のＮＭＤＡ受容体グリシン部位部分アゴニストの活性の１０倍以上の効力を有しる。
【００６５】
本開示の化合物は高い治療指数を示し得る。本明細書で使用される治療指数は、集団の
５０％に毒性を引き起こす用量（すなわち、ＴＤ50）と、集団の５０％に有効な用量（す
なわち、ＥＤ50）との比を指す。したがって、治療指数＝（ＴＤ50）：（ＥＤ50）である
。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、治療指数が少なくとも約１０：１、少
なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約
５００：１または少なくとも約１０００：１である。
【００６６】
組成物
他の態様では、本開示の化合物と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤とを含む、製
剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図される製剤は、１つまたは
複数の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
【００６７】
企図される製剤は、使用するための任意の様々な形態で調製され得る。限定するわけで
はないが、例を挙げると、化合物は、製剤技術分野で知られている、動物に活性な薬剤を
投与するための経口投与、皮下注射をはじめとする方法に適した製剤に調製され得る。
【００６８】
製剤中の本明細書に記載される開示化合物の量は、個体の病的状態、年齢、性別および
体重などの要因によって異なり得る。最適な治療効果が得られるよう投与レジメンを調節
する。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、また複数の分割用量を時間をかけて投与
してもよく、また治療状況の緊急度に応じて用量を増減させてもよい。投与を容易にし、
用量を均一にするため、非経口組成物を投与単位形態で製剤化するのが特に有利である。
本明細書で使用される投与単位形態は、治療する哺乳動物対象に対する単位用量として適
した物理的に分離した単位を指し、各単位には、所望の治療効果が得られるよう計算され
た所定量の活性化合物が、必要な医薬担体とともに含まれている。
【００６９】
本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）選択する化合物の固有の特徴および達成するべ
き特定の治療効果ならびに（ｂ）個体の感度を治療するためのこのような活性化合物の合
成技術分野に本来存在する制限によって決まり、これに直接依存する。
【００７０】
治療用組成物は通常、製造および保管条件下で無菌および安定でなければならない。組
成物を、薬物濃度を高めるのに適した溶液、微細乳濁液、リポソームをはじめとする秩序
構造として製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例え
ば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およ
びその混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシ
チンなどの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子径を維持することによって、
また界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、
例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを
含むのが好ましい。注射用組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸
塩およびゼラチンを含ませることによって、その持続的吸収をもたらすことができる。
【００７１】
化合物を徐放性製剤、例えば、徐放ポリマーを含む組成物として投与することができる
。化合物は、化合物を即時放出から保護する担体を用いて、埋込物およびマイクロカプセ
ル送達システムを含めた徐放製剤などに調製することができる。生分解性生体適合性ポリ
マー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリ
オルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）など
を使用することができる。このような製剤を調製するための多数の方法が当業者に一般的
に知られている。
【００７２】
必要量の化合物を、必要に応じて上に挙げた成分の１つまたはその組合せとともに適切
な溶媒に組み込んだ後、ろ過滅菌することにより、無菌注射用液剤を調製することができ
る。一般に、基礎となる分散媒と、上に挙げたもののうち必要とされる他の成分とを含有
する無菌賦形剤に活性化合物を組み込むことにより、分散液剤を調製する。無菌注射用液
剤を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法には、有効成分と任意の追加の所
望成分の粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる真空乾燥および凍結乾燥がある
。
【００７３】
本発明の代替的な態様によれば、化合物を、その化合物の溶解性を増強する１つまたは
複数の追加の化合物とともに製剤化し得る。
【００７４】
方法
治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、病態の治療を、それを
必要とする患者において行う方法が提供される。いくつかの実施形態では、病態は精神病
態であり得る。例えば、精神疾患を治療し得る。別の態様では、神経系病態を治療し得る
。例えば、中枢神経系、末梢神経系および／または眼球に発症する病態を治療し得る。い
くつかの実施形態では、神経変性疾患を治療し得る。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障
害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引
きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動
制御障害、物質乱用障害（例えば、離脱症状、アヘン中毒、ニコチン中毒およびエタノー
ル中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠如、喪失または新たに記憶する能力の低下）
、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウ
ン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神
経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマ
ー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、
脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢性ニューロパ
チー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛に罹患している患者に化合物を投与する
ことを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、加齢による記憶障害、統合失調症、特殊学習障害、発作、脳
卒中後の痙攣、脳虚血、低血糖、心停止、癲癇、片頭痛、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン
舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病およびアルツハイマー病を治療する方法
が提供される。
【００７７】
ある特定の実施形態では、統合失調症を治療する方法が提供される。例えば、本明細書
で企図される方法および組成物を用いて、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわ
ち、破瓜型統合失調症）、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症
、統合失調症後抑うつおよび単純型統合失調症を治療し得る。このほか、本明細書で企図
される方法および組成物を用いて、精神病性障害、例えば統合失調感情障害破瓜型統合失
調症妄想性障害破瓜型統合失調症短期精神病性障害破瓜型統合失調症妄想または幻覚を伴
う共有精神病性障害および精神病性障害などを治療し得る。
【００７８】
妄想型統合失調症の特徴は、妄想または幻覚がみられるが、思考障害、解体した行動ま
たは感情鈍麻は見られないことであり得る。妄想は被害妄想および／または誇大妄想であ
り得るが、これらに加えて嫉妬、信心深さまたは身体化などの他のテーマがみられる場合
もある。解体型統合失調症の特徴は、思考障害と感情鈍麻がともにみられることであり得
る。緊張型統合失調症は、患者がほとんど不動であったり、興奮した無目的な動きを示し
たりすることであり得る。症状には緊張病性昏迷および蝋屈症が含まれ得る。鑑別不能型
統合失調症の特徴は、精神病症状がみられるが、妄想型、解体型または緊張型のいずれの
基準も満たさないことであり得る。残遺型統合失調症の特徴は、陽性症状が軽度にみられ
るにとどまることであり得る。統合失調症後抑うつの特徴は、統合失調症の影響でうつ病
エピソードが生じ、依然として低レベルの統合失調症の症状が一部みられることであり得
る。単純型統合失調症は、精神病エピソードの病歴がなく、顕著な陰性症状が穏やかに進
行することを特徴とし得る。
【００７９】
いくつかの実施形態では、限定されないが、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、
薬物中毒および薬物誘発性精神病を含めた他の精神障害にみられ得る精神病症状を治療す
る方法が提供される。別の実施形態では、例えば妄想性障害にみられ得る妄想（例えば、
「奇異ではない」妄想）を治療する方法が提供される。
【００８０】
このほか、限定されないが、社会不安障害、回避性パーソナリティ障害および統合失調
型パーソナリティ障害を含めた病態にみられる社会的引きこもりを治療する方法が提供さ
れる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、神経因性疼痛を治療する方法が提供される。神経因性疼痛は
急性または慢性であり得る。いくつかの場合には、神経因性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、
外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィー、複合
性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーおよび癌化
学療法による神経因性疼痛などの病態を原因とするものであり得る。このほか、疼痛緩和
を増強する方法および患者に鎮痛をもたらす方法が企図される。
【００８２】
企図されるさらなる方法としては、患者に有効量の化合物を投与することを含む、必要
とする患者の自閉症および／または自閉症スペクトラム障害を治療する方法が挙げられる
。一実施形態では、患者に有効量の開示の化合物を投与することを含む、必要とする患者
の自閉症の症状を軽減する方法が企図される。例えば、化合物を投与することにより、自
閉症の症状、例えば視線を合わせない、人付き合いができない、注意欠陥、情緒が乏しい
、多動性、音に異常に過敏である、不適切な会話、睡眠障害および固執などの１つまたは
複数の症状の発生頻度が低下し得る。そのような発生頻度の低下は、未治療の個体（１つ
または複数）での発生頻度と比較して測定されたものであり得る。
【００８３】
本明細書にはこのほか、細胞と有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させることを
含む、細胞内での自閉症標的遺伝子発現を調節する方法が提供される。自閉症遺伝子発現
は、例えば、ＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５，ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２
Ａ、ＰＤＹＮおよびＰＥＮＫから選択されるものであり得る。別の実施形態では、患者に
有効量の化合物を投与することを含む、シナプス可塑性に関連する障害に罹患している患
者のシナプス可塑性を調節する方法が提供される。
【００８４】
別の実施形態では、化合物を投与することを含む、必要とする患者のアルツハイマー病
を治療する方法または例えば、例えば初期アルツハイマー病に伴って起こる記憶喪失の治
療が提供される。本明細書にはこのほか、アルツハイマー病アミロイドタンパク質と有効
量の開示の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ（
例えば、細胞内）でアルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプ
チド、例えばアイソフォームＡβ1-42）を調節する方法が提供される。例えば、いくつか
の実施形態では、化合物により、このようなアミロイドタンパク質が海馬スライス内で長
期増強を阻害する能力およびアポトーシスによる神経細胞死を阻止し得る。いくつかの実
施形態では、開示の化合物が、必要とするアルツハイマー病患者に神経保護特性をもたら
し得る、例えば、後期アルツハイマー病による神経細胞死に対する治療効果をもたらし得
る。
【００８５】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、うつ病を治療
する方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療は、行動または運動協調性に影響
を及ぼさず、また発作活動を誘発または促進せずにうつ病またはうつ病の症状を緩和し得
る。本発明の子の態様による治療の対象となることが予想される例示的なうつ病の病態と
しては、限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ
病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（また
は躁うつ性障害）、気分障害、慢性の医学的状態、例えば癌または慢性疼痛、化学療法、
慢性ストレスなどを原因とするうつ病および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。さら
に、いずれかの形態のうつ病に罹患しているには多くの場合、不安が認められる。不安を
原因とする様々な症状としては、特に恐怖、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、嘔気
および頭痛が挙げられる。本明細書に記載の化合物を投与することによって、不安または
そのいずれかの症状を治療し得る。
【００８６】
本明細書にはこのほか、治療抵抗性患者、例えば、少なくとも１つもしくは少なくとも
２つの化合物もしくは治療剤による適切な治療が奏効せず、かつ／またはこれまで奏効し
なかった精神または中枢神経系の病態に罹患している患者の病態を治療する方法が提供さ
れる。例えば、本明細書には、ａ）任意選択で、患者が治療抵抗性であることを確認する
ことと、ｂ）前記患者に有効量の化合物を投与することとを含む、治療抵抗性患者のうつ
病を治療する方法が提供される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を患者の急性治療に使用し得る。例
えば、化合物を患者に投与して、本明細書で企図される病態の特定のエピソード（例えば
、重症エピソード）を治療する。
【００８８】
本明細書ではほかにも、１つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせた化合物を含む、
併用療法が企図される。例えば、化合物を１つまたは複数の抗うつ薬、例えば三環系抗う
つ薬、ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ、二重取込み阻害剤、三重取込み阻害剤などおよび／または
抗不安薬と組み合わせ得る。化合物と併用し得る例示的な薬物としては、アナフラニール
、アダピン、アベンチル、エラビル、ノルプラミン、パメロール、パートフラン、セネク
アン、スルモンチール、トフラニール、ビバクティル、パルネート、ナーディル、マープ
ラン、セレクサ、レクサプロ、ルボックス、パキシル、プロザック、ゾロフト、ウエルバ
トリン、エフェクサー、レメロン、サインバルタ、デシレル（トラゾドン）およびルジオ
ミールが挙げられる。また別の例では、化合物を抗精神病薬と組み合わせ得る。抗精神病
薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザ
ピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、ア
セナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよび
アリピプラゾールが挙げられる。化合物と１つまたは複数の上記治療剤との組合せは任意
の適切な病態の治療に使用され得るものであり、抗うつ薬または抗精神病薬としての使用
に限定されないことを理解するべきである。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は単に例示目的で提供されるものであり、本開示の範囲を限定することを
意図するものではない。
【００９０】
下の表１にいくつかの例示的な本開示の化合物と、その化合物の生理化学的特徴を示す
。
【００９１】
【表１】
2019019133.tif 000006
2019019133.tif 000007
2019019133.tif 000008
2019019133.tif 000009
2019019133.tif 000010
2019019133.tif 000011
2019019133.tif 000012
2019019133.tif 000013
2019019133.tif 000014
2019019133.tif 000015
【００９２】
実施例１−化合物Ｘの合成
スキーム１
【化５】
2019019133.tif 000016
【００９３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ
ブタン酸（Ａ）の合成
Ｌ−スレオニン（ＳＭ１）（１００ｇ、０．８４ｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（
５００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（１７８ｇ、１．６７ｍｏｌ
）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−無水物（
２１９．６ｇ、１．００７ｍｏｌ）を滴下し、１６時間撹拌し続けた。出発物質を消費し
た後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１ＮのＨＣｌ（ｐ
Ｈ約４）を使用して中和した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離さ
れた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
てＡ（１６０ｇ、８７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ６．３０（ｄ，１Ｈ），４．０７
−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ
，９Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１［Ｍ+−１］
【００９４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）ブタン酸（Ｂ）の合成
Ａ（１００ｇ、０．４５ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６００ｍＬ）撹拌溶液に、６０％Ｎａ
Ｈ（３６．５ｇ、０．９１ｍｏｌ）をＮ2雰囲気下、−２０℃で少しずつ添加し、２時間
撹拌した、これにベンジルブロミド（６６．８ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を滴下し、反応混
合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物
を氷冷した水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。分離され
た水層を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合
わせた有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｂ（１００ｇ、７１％）
を得た。
【００９５】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  ３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）ブタノアート（Ｃ）の合成
Ｂ（１００ｇ、０．３２ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（
１１１．６ｇ、０．８１ｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で添加し、３０分間撹拌した。これにベ
ンジルブロミド（４７．４ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を滴下し、室温で１２時間撹拌した。
この反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した
。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した
。この粗製物質を、５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、Ｃ（８０ｇ、６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．４１−７．２５（ｍ，１０Ｈ
），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ
，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
【００９６】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  ２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタノアート（Ｉｎ
ｔ−Ｄ）の合成
Ｃ（８０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を含むメタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液に、メタノー
ルＨＣｌ（７０ｍＬ）をＮ2雰囲気下で添加し、１２時間撹拌した。出発物質が消費され
た後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質をｎ−ヘキサンで
洗浄し、減圧下で乾燥させて、ＨＣｌ塩としてＩｎｔ−Ｄ（４５ｇ、７５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３５−７．３０（ｍ，１０Ｈ
），５．２５（ｑ，２Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），
４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）
．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２［Ｍ+＋１］
【００９７】
（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（２）の合成
Ｌ−プロリン  １（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）を含むメタノール（８００ｍＬ）撹拌
溶液に塩化チオニル（７６．９ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した。反
応混合物を加熱して１２時間還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応
物を減圧下で濃縮した。この残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、２（１４３．９ｇ、ＨＣｌ
塩）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３
．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ
），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ+＋１］
【００９８】
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
（３）の合成
２（３５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１７５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ
（９０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（５６．９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ
）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された
後（ＴＬＣにより）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ
）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製物
質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、３（４１ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３
．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ
），１．９９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］
【００９９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ２（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１
，２−ジカルボキシラート（４）の合成
３（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８００ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤ
Ｓ（８７３ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。これにＢＯＭ
−塩化物（９３．２ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−２０℃で２時間撹拌
した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮
して、４（１８０ｇ、粗製物）を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステッ
プに直接用いた。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］
【０１００】
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン
−２−カルボン酸（５）の合成
４（１００ｇ、０．２８ｍｏｌ）を含むメタノール（２００ｍＬ）撹拌溶液に、２Ｎの
ＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を加熱して４時間還流し
た。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物由来の溶媒を減圧下で蒸発させ、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をクエン酸溶液を使用して酸性化し、ＣＨ２
Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して５（６０ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４２（ｍ，２
Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，
９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋−１］
【０１０１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−
カルボン酸（６）の合成
５（１０ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３００ｍＬ）撹拌溶液に、５０
％湿潤性の１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）で２４
時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッド
で濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して６（６
ｇ、８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），
３．９９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），３．
５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１４（
ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０１０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オ
キソブタン−２−イル）カルバモイル）−２（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カル
ボキシラート（７）の合成
６（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｉｎｔ−
Ｄ（５．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）
、次いでＨＯＢｔ（１．９９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｇ、３６
．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣに
より）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出
した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、７（１．６ｇ、２５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２５−８．１２（ｍ，１Ｈ）
，７．３１−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），
４．５４−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，
１Ｈ），３．９１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１
−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，
１Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，９Ｈ），１．１９
−１．１２（ｍ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２７．４［Ｍ+＋１］
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキ
ソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カ
ルボキシラート（８）の合成
７（１．４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（１．２ｇ、３．９８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（Ｔ
ＬＣにより）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、８−Ｆ１（０．６ｇ）および８−Ｆ２（０．５５ｇ）を得た
。
【０１０４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジ
アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸（９）の合成
８−Ｆ１および８−Ｆ２（０．６ｇ）を含むメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、１０
％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ2雰囲気下（バルーン圧）で６時間撹拌し
た、出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、
このパッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、この粗製物を
ジエチルエーテルを使用して摩砕することにより、灰白色の固体として９（０．３ｇ、８
２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０７（
ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，
１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８４
−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．６［Ｍ+＋１］
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブ
タン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボ
キシラート（１０）の合成
９（５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アン
モニウム（２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ
）、次いでＨＯＢｔ（５．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．９ｇ、４５
．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣに
より）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出
した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。この粗製物質をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で摩
砕し、灰白色の固体として１０（２．５ｇ、５１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７
．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，２Ｈ），
３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１
Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１（
ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２［Ｍ+＋１］
【０１０６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］
オクタン−２−イル）ブタンアミド（化合物Ｘ）の合成
１０（２．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦ
Ａ（７．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物Ｘ（２ｇ、８７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０
９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５１−
２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５［２Ｍ+＋１］
【０１０７】
実施例２−化合物Ｚの合成
スキーム３
【化６】
2019019133.tif 000017
【０１０８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブ
タン酸（Ａ）の合成
（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（ＳＭ２）（３０ｇ、０．２５
ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ
3（６５ｇ、０．７５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（６６ｍＬ、０．３０２ｍｏｌ）
を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（Ｔ
ＬＣにより）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を２ＮのＨ
Ｃｌを使用して酸性化し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有
機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ａ（３０ｇ、６３％
）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ５．９２−５．７０（ｍ，２Ｈ），５
．５５（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），１．４７（
ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ+−１］
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１（ピロリジン−
１−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（Ｂ）の合成
Ａ（１３ｇ、５９．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６５ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．
ＨＣｌ（１２．５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（８．８ｇ、６５．２ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３０．６ｍＬ、０．１７ｍｏｌ
）、次いでピロリジン（４．６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温でさ
らに１６時間撹拌し続けた。この反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ
）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。この粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ（５ｇ、３１％）を得
た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３
２（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），
３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８
５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）
．
【０１１０】
（２Ｒ，３Ｓ）−３（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−４（
ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル  酢酸塩（Ｄ）の合成
Ｂ（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（
５．１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およ
び触媒量のＤＭＡＰを０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質
が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水で希釈し、有機層を分離された。有機
層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＣを得た。これに１、４−ジオキサ
ン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し
て、この残渣をＥｔ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄して、ＨＣｌ塩としてＤ（３．５ｇ、９
７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）（回転異性体）：δ  ８．４９（ｂｒ  
ｓ，３Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２６
−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２
．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２
６（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５．１［Ｍ+＋１］
【０１１１】
メチルピロリジン−２−カルボキシラート（１）の合成
ピロリジン−２−カルボン酸（ＳＭ１）（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）を含むメタノー
ル（８００ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（７６．９ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を０℃で
ゆっくりと滴下した。反応混合物を加熱して１２時間還流した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、反応物を真空下で濃縮した。この残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、溶媒
を留去して１（１４３．９ｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）：δ  ３．８９（ｓ，３Ｈ）
，３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．
３７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ+＋１］
【０１１２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２）の
合成
１（３５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１７５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ
（９０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（５６．９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ
）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（
ＴＬＣにより）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で
抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。この粗製
物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、２（４１ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）：δ  ４．２５−４．２１（
ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．
１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］
【０１１３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ２（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１
，２−ジカルボキシラート（３）の合成
２（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８００ｍＬ）撹拌溶液にＬｉＨＭＤＳ
（８７３ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。これにＢＯＭ−
塩化物（９３．２ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−２０℃で２時間撹拌し
た。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物を０℃のＮＨ4Ｃｌでクエンチし
た。分離された有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して３（１８０ｇ、粗
製物）を得た。この物質を、さらに精製することなく、次のステップ用に採取した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］
【０１１４】
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン
−２−カルボン酸（４）の合成
３（１００ｇ、０．２８ｍｏｌ）を含むメタノール（２００ｍＬ）撹拌溶液に、２Ｎの
ＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して４時間還流した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物由来の溶媒を真空下で蒸発させ、Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この水層をクエン酸溶液を使用して酸性化し、ＣＨ2
Ｃｌ2（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濃縮して、４（６０ｇ、６３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）：δ  ７．３７−７．３２（
ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．
４２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１
．５７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ+−１］
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−オキソ−１−（ピロ
リジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバモイル）−２（（ベンジルオキシ）メチル
）ピロリジン−１−カルボキシラート（５）の合成
Ｄ（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ
（０．６３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（０．４４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）、
次いで化合物４（０．７４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温でさらに
１６時間撹拌し続けた。反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出
した。この有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。
この粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５（０．６ｇ、３８％）を得
た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ+＋１］
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−オキソ−１−（ピロ
リジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバモイル）−２（ヒドロキシメチル）ピロリ
ジン−１−カルボキシラート（６）の合成
５（４．５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に湿潤性の１
０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を不活性雰囲気下で添加し、Ｈ2雰囲気下（バルーン圧）で４
時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して６（３．０ｇ、
８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．５［Ｍ+＋１］
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−オキソ−１−（ピロ
リジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］
オクタン−５−カルボキシラート（７）の合成
６（３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、トリフェニルホ
スフィン（２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、次いでＤＴＡＤ（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣに
より）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７（１．２ｇ、ＴＰＰＯを伴う、４
３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ）
，４．６５（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，
２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．９５−１．７１
（ｍ，７Ｈ），１．４２（ｓ，１０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．４［Ｍ+＋１］
【０１１８】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−３−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オ
クタン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル  酢酸塩（８）の
合成
７（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）撹拌
溶液を０℃まで冷却し、室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより
）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質をｎ−ペンタン、次いでＥｔＯＡｃで
洗浄して、８（０．２２ｇ、６５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．６２（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．２
９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５４−
３．４９（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．
４２−２．００（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．３［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ  純度：９９．３７％
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１（ピロリジ
ン−１−イル）ブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オク
タン−５−カルボキシラート（９）の合成
７（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＮＨ3（２ｍＬ）撹拌水溶液を室温で４時
間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ
）で希釈した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して９（０．
１ｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ+＋１］
【０１２０】
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）
ブタン−２−イル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（化合物Ｚ）
の合成
９（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（０
．３ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、この
残渣を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物Ｚ（０．２ｇ、
８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．６４（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．２
１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（
ｔ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．
２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．４［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−１
【化７】
2019019133.tif 000018
【０１２１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブ
タン酸（２Ｓ−Ａ）の合成
Ｌ−スレオニン（５０ｇ、４２０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ／水（５００ｍＬ／５００ｍＬ
）撹拌溶液にＮａＨＣＯ3（１１１ｇ、１．０５ｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌
した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−無水物（１３７ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を
滴下し、室温で１６時間撹拌し続けた。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応
混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（ｐ
Ｈ約３）を使用して酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み
合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮して、濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−Ａ（８０ｇ、８７％）を得た
。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６
．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５−４．０
２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０８（
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１８．１［Ｍ+−１］
【０１２２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３（ベンジルオキシ）−２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）ブタン酸（２Ｓ−Ｂ）の合成
２Ｓ−Ａ（４０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４００ｍＬ）撹拌溶液に、６０％
ＮａＨ（１８．２ｇ、７５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下、−２０℃で少しずつ添加し、
２時間撹拌した。これにベンジルブロミド（６６．８ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を滴下し、
反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混
合物を氷冷した水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。分離
された水層をクエン酸溶液（１００ｍＬ）を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０
ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して
、濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−Ｂ（４５ｇ、８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（
ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−
３．９８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
；
【０１２３】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  ３（ベンジルオキシ）−２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）ブタノアート（２Ｓ−Ｃ）の合成
化合物２Ｓ−Ｂ（４５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４００ｍＬ）撹拌溶液に、
Ｎ2雰囲気下でＫ2ＣＯ3（４０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。これ
にベンジルブロミド（２１ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１６時間撹拌
した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出し
た。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。この粗製物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−Ｃ（４８ｇ、８２％
）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３７−７．１８（ｍ，１０Ｈ
），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２
２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１５（
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９９．４［Ｍ+＋１］；
【０１２４】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  ２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタノアート（２Ｓ
−Ｄ）の合成
化合物２Ｓ−Ｃ（４８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（５０ｍＬ）撹拌
溶液に、ＨＣｌで飽和させたジエチルエーテル（３５０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１
０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮
した。この粗製物質を、ジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で摩砕
して、半固体として化合物２Ｓ−Ｄ（２８ｇ、７７％）（ＨＣｌ塩）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０
−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，
Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ
，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９９．４［Ｍ+＋１］；
スキーム２Ｓ−Ｉ−２
【化８】
2019019133.tif 000019
【０１２５】
メチルピロリジン−２−カルボキシラート（２Ｓ−Ｅ）の合成
Ｌ−プロリン（５０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を含むメタノール撹拌溶液に、塩化チオニル
（３７．５ｍＬ、５２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃となるまで１６時間加熱した
。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−Ｅ（７
０ｇ、９９％）（塩酸塩）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ）
，３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，
１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１２９［Ｍ+＋１］
【０１２６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２Ｓ−
Ｆ）の合成
化合物２Ｓ−Ｅ（７０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍＬ）撹拌溶液
に、Ｅｔ3Ｎ（１８３ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。Ｂｏ
ｃ−無水物（１８４ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応混合物を室温で１
６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物を水（２００ｍＬ）
で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸（
１×１５０ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥
させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ
−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップとして
化合物２Ｓ−Ｆ（８０ｇ、８３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ）
，３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，
１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２９［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］．
【０１２７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ２（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１
，２−ジカルボキシラート（２Ｓ−Ｇ）の合成
化合物２Ｓ−Ｆ（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、
ＬｉＨＭＤＳ（２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、２時間撹拌した。こ
れにＢＯＭ−塩化物（２３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴下し、２時間撹拌した
。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）
でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２
×１５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ
−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップとして
化合物２Ｓ−Ｇ（３０ｇ、７９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ）
，４．５９−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，
３Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１
−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，
１Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４９．４［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］
【０１２８】
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン
−２−カルボン酸（２Ｓ−Ｈ）の合成
２Ｓ−Ｇ（３０ｇ、８６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯ
Ｈ水溶液（６．８８ｇ、７０ｍＬのＨ２Ｏ中）を室温で添加した。この反応混合物を７０
℃となるまで１６時間加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物から
の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で希釈した。分離された水層
をクエン酸溶液（ｐＨ約３）を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出
した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製物を得た。この粗製
物を、ｎ−ヘキサンで摩砕し、灰白色の固体として化合物２Ｓ−Ｈ（２５ｇ、８６．８％
）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０
０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，１Ｈ），
３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９
７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３３５．３［Ｍ+＋１］
【０１２９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カ
ルボン酸（２Ｓ−Ｉ）の合成
化合物２Ｓ−Ｈ（２５ｇ、７４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１５０ｍＬ）撹拌溶液に
、５０％湿潤性の１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で１０時間撹拌
した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドで濾過し
、このパッドをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して
、白色の固体として化合物２Ｓ−Ｉ（１５ｇ、８２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
３．９６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４
１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），
１．９５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ+＋１］        
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−
オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボキシラート（２Ｓ−Ｊ）の合成
化合物２Ｓ−Ｉ（１８ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）撹拌
溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、２Ｓ−Ｄ（２１．９ｇ、７３．４ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した
。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡
黄色の濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−Ｊ（２０ｇ、５２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２５−８．１２（ｍ，１Ｈ）
，７．３１−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１
４（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，１Ｈ），
４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３
７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０７（ｍ，１Ｈ），
１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９
Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２７．４［Ｍ+＋１］
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキ
ソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カ
ルボキシラート（２Ｓ−Ｋ）の合成
トリフェニルホスフィン（２４．７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）撹
拌溶液に、ＤＩＡＤ（１５．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。
これに化合物２Ｓ−Ｊ（２０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）をゆっく
りと添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによ
り）、反応物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の濃厚なシロップとし
て化合物２Ｓ−Ｋ（１７ｇ、８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ）
，７．２３−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，
２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ
），１．８０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０９．４［Ｍ+＋１］
【０１３２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−
ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸（２Ｓ−Ｌ）の
合成
化合物２Ｓ−Ｋ（７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液
に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を室温で添加し、Ｈ2雰囲気下で６時間撹拌した。出発物質
が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドを
メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して組成物を得た。こ
の組成物をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で摩砕して、白色の固体として化合物２Ｓ−Ｌ（４
ｇ、８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２
Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０（
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ）
，１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）  
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．６［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−３
【化９】
2019019133.tif 000020
【０１３３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（２Ｓ−Ｍ）の合成
グリシン（１５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を含む１、４−ジオキサン／水（１５０ｍＬ／７
５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（５３ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。その後Ｂｏｃ
−無水物（１０９ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室
温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下
で濃縮した。この粗製残渣をクエン酸溶液を使用することにより酸性化し（ｐＨ約４）、
水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮して、白色の固体として化合物２Ｓ−Ｍ（３０ｇ、８５．７％）を得た。この物質を
、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
７．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．
３７（ｓ，９Ｈ）；
【０１３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバメート（２Ｓ−Ｎ）の合成
２Ｓ−Ｍ（１０ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）撹拌溶液に
、ＨＯＢｔ（１５．４３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣＬ（２１．８ｇ、１１４
ｍｍｏｌ）、次いでＮＨ4ＣＬ（４．５４ｇ、８５．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（
３０．７ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗
浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製
物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。化合物をエーテル（２５ｍＬ）で摩砕し、沈殿した固体を濾過して、白色の固
体として２Ｓ−Ｎ（２ｇ、２０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７
．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９
Ｈ）；
【０１３５】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−２−オキ
ソエチル）カルバメート（２Ｓ−Ｏ）の合成
２Ｓ−Ｎ（７ｇ、４０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＦ
．ＤＭＡ（１０．７ｍＬ、８０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃となるまでまで
２時間加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮
して、茶色のシロップとして２Ｓ−Ｏ（９ｇ、粗製物）を得た。この粗製物質をさらに精
製することなく次のステップのために採取した。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４
．３５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），
１．４２（ｓ，９Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０．２［Ｍ+＋１］；
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）カルバメー
ト（２Ｓ−Ｐ）の合成
２Ｓ−Ｏ（９Ｇ（粗製物）、３９．３０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（８０ｍＬ）撹拌
溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４５ｇ、７８．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気
下で添加し、反応混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗製残渣を水（７５ｍＬ）で希釈した。水
層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（１
×１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で
濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２Ｓ−Ｐ（４ｇ、５１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４
（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１９８．４［Ｍ-−１］
【０１３７】
（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン（２Ｓ−Ｑ）の合成
２Ｓ−Ｐ（１．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、トリ
フルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２７．６３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて添加した。反
応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合
物を真空下で濃縮した。この粗製残渣をエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して、白色の固体と
して２Ｓ−Ｑ（８５０ｍｇ、７２．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９０
（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１００．４［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−４
【化１０】
2019019133.tif 000021
【０１３８】
メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（２Ｓ−Ｒ）の合成
グリシンメチルエステル塩酸塩（５０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を含む１，４ジオキサン／
水（３００ｍＬ／２００ｍＬ）撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（８４．８ｇ、８００ｍｍｏｌ）を
添加し、室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−無水物（
１０４ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌し続けた。出発物質が消費
された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライ
ン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して
、濃厚なシロップとして２Ｓ−Ｒ（６４ｇ、８４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ
，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１９０．２［Ｍ+＋１］
【０１３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）カルバメート（２Ｓ−Ｓ）
の合成
２Ｓ−Ｒ（２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ヒドラジ
ン水和物（１５．８ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後１００℃で６時間撹拌
した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、エタノールを減圧下で蒸発させた。得
られた粗製物質を、ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で摩砕して
、白色の固体として２Ｓ−Ｓを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８
（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４７（  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１９０．２［Ｍ+＋１］        
【０１４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）カルバメー
ト（２Ｓ−Ｔ）の合成
２Ｓ−Ｓ（１４ｇ、７４ｍｍｏｌ）を含むオルトギ酸トリエチル（１４０ｍＬ）溶液に
、ｐ−ＴＳＡ（触媒、１４０ｍｇ）を室温で添加し、その後、８０℃で４時間撹拌した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた
。この粗製残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製して、灰白色の固体として２Ｓ−Ｔ（６．１ｇ、４１．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２
００．２［Ｍ+＋１］
【０１４１】
（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン（２Ｓ−Ｕ）の合成
２Ｓ−Ｔ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＬで
（６０ｍＬ）飽和させたＥｔＯＡｃを０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質
が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、ジ
エチルエーテル／ｎ−ペンタン（２５ｍＬ／２５ｍＬ）で摩砕して、減圧下で乾燥させて
、灰白色の固体（ＨＣｌ塩）として、２Ｓ−Ｕ（３ｇ、８８．７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７
．９９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１００［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−５
【化１１】
2019019133.tif 000022
【０１４２】
（アジドメチル）ベンゼン（２Ｓ−Ｖ）の合成
ベンジルブロミド（３０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（３００ｍ
Ｌ）撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４５．６ｇ、７０１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下
、室温で添加した。結果として得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。モニタ
リングした反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を室温にした。揮発物を水（
３００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を、冷水（３
×２００ｍＬ）により洗浄した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として化合物２Ｓ−Ｖ（１８ｇ，粗製物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），４
．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０１４３】
エチル  １−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキ
シラート（２Ｓ−Ｗ２）の合成
エチル  ブト−２−イノアート（８．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８０
ｍＬ）撹拌溶液に、２Ｓ−Ｖ（１２．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で
添加した。結果として得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反
応混合物を室温にし、揮発物を減圧下で蒸発させた。この粗製残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２Ｓ−Ｗ１および２Ｓ
−Ｗ２（８．２ｇ、４７．１％）を得た（カラムクロマトグラフィーにより分離可能）。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７
．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
質量  ｍ／ｚ：２４６．３［Ｍ+＋１］
【０１４４】
１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２Ｓ
−Ｘ２）の合成
化合物２Ｓ−Ｗ２（８．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（８２ｍＬ／
８２ｍＬ、１：１）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（４．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温
で添加し、１６時間撹拌した。反応物が消費された後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下
で蒸発させた。この残渣を、２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水
（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体として化合物２Ｓ−Ｘ２（７
．０ｇ、９６．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；
質量  ｍ／ｚ：２１８．３［Ｍ+＋１］；
スキーム２Ｓ−Ｉ−６
【化１２】
2019019133.tif 000023
【０１４５】
ピリミジン−２−イルメタンアミン（２Ｓ−Ｙ）の合成
２−シアノピリミジン（２．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５０ｍＬ）
撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、１２ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を、Ｎ2雰
囲気下で添加した。反応混合物をＨ2雰囲気下（バルーン圧）、室温で３時間撹拌した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、この
パッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。
この化合物を、ジエチルエーテルで摩砕して、白色の固体として化合物２Ｓ−Ｙ（１．２
ｇ、４４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
２Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２
４（ｓ，２Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：１１０．３［Ｍ+＋１］        
スキーム２Ｓ−Ｉ−７
【化１３】
2019019133.tif 000024
【０１４６】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン
酸（２Ｓ−Ｚ）の合成
Ｌ−セリン（７６ｇ、７２３ｍｍｏｌ）を含む１，４ジオキサン／Ｈ2Ｏ（３５０ｍＬ
／３００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６１ｇ、１．５１ｍｏｌ）、Ｂｏｃ−無水物（１
９０ｍＬ、８６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を２ＮのＨＣＬ（ｐＨ約４）で酸
性化し、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色のシロップとして２Ｓ−Ｚ（１００ｇ、６７
．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７
７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
（Ｓ）−３（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プ
ロパン酸（２Ｓ−ＡＡ）の合成
２Ｓ−Ｚ（５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ
（６０％）（２３ｇ、５６３ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加し、２時間撹拌した。ベンジル
ブロミド（３２．８ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物の温度を
室温まで温め、１２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合
物を冷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。
水層をクエン酸（ｐＨ約４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組
み合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のシロップとして２Ｓ−ＡＡ（５４ｇ、７５％
）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），５
．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ
，２Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ）．
【０１４８】
（Ｓ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）プロパノエート（２Ｓ−ＡＢ）の合成
２Ｓ−ＡＡ（３６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎａ
2ＣＯ3（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ベンジルブロミド（１８ｍＬ、１４
６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物の温度を室温まで温め、１２時間撹拌し
た。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）の中に
注ぎ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×
２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮して、茶色のシロップとして２Ｓ−ＡＢ（４２ｇ、９１％）得た。この物質を、全く精
製することなく次のステップに直接使用した。
【０１４９】
（Ｓ）−ベンジル  ２−アミノ−３（ベンジルオキシ）プロパノエート塩酸塩（２Ｓ−
ＡＣ）の合成
２Ｓ−ＡＢ（１０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ（５０ｍＬ）で飽和したエーテ
ルの撹拌溶液に、を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、
ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で摩砕した。濾過した化合物を真空下で乾燥させて
、白色の固体として２Ｓ−ＡＣ（５ｇ、６０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），７．３８
−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．２９−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ
，３Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）
スキーム２Ｓ−Ｉ−８
【化１４】
2019019133.tif 000025
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（（Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソプロ
パン−２−イル）カルバモイル）−２（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシ
ラート（２Ｓ−ＡＤ）の合成
化合物２Ｓ−Ｉ（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）撹拌溶液に
、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）、２Ｓ−ＡＣ（５．８ｇ、２０．４ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間
撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で
希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸（１
×１００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色
の濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−ＡＤ（８ｇ、７６．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３３−７．２４（ｍ，１０Ｈ），
５．２３−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４
４（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），
３．６５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７
８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１２．６［Ｍ+＋１］
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパ
ン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキ
シラート（２Ｓ−ＡＥ）の合成
トリフェニルホスフィン（６４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）撹
拌溶液に、ＤＩＡＤ（３９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌し
、次いで化合物２Ｓ−ＡＤ（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を
ゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬ
Ｃにより）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物２Ｓ−ＡＥ（４
５０ｍｇ、９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３４−７．２７（ｍ，１０Ｈ），
５．２５−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４
２（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，１Ｈ），
３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３
５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），
１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５．５［Ｍ+＋１］
【０１５２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カ
ルボン酸（２Ｓ−ＡＦ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＥ（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２５ｍＬ）撹
拌溶液に、５０％湿潤性の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ2雰囲気下
で２４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライト
パッドで濾過し、このパッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧
下で濃縮して、白色の固体として化合物２Ｓ−ＡＦ（４００ｍｇ、粗製物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４
．２８−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４０
（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１
．４７（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：３１５．３［Ｍ＋１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−９
【化１５】
2019019133.tif 000026
【０１５３】
（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート（２Ｓ−ＡＧ）の合成
Ｌ−セリン（４０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を含むメタノール（３００ｍＬ）撹拌溶液に、
ＳＯＣｌ2（３３．６ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。結果と
して得られた反応混合物を２４時間還流させた。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより
）、反応混合物を室温まで温め、真空下で濃縮し、ｎ−ヘキサン（２×２００ｍＬ）でデ
カントして、化合物２Ｓ−ＡＧ（５９．１８ｇ、粗製物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．６２（ｓ，３Ｈ），４．０８
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ
，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：１２０．２［Ｍ+−１］
【０１５４】
（Ｓ）−メチル  ２（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプ
ロパノエート（２Ｓ−ＡＨ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＧ（４０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３００ｍＬ
）および水（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（７１．１８ｇ、０．６７ｍｏｌ）
を添加し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベン
ジル（６８．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）を滴下し、室温で８時間撹拌し続けた。出発物質が
消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。水
層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。分離された有機抽出物をブラインで洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、化合物２Ｓ−ＡＨ（５３ｇ、６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝  ８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６７−
３．５６（ｍ，２Ｈ）
【０１５５】
（Ｓ）−メチル  ２（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３（（ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパノエート（２Ｓ−ＡＩ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＨ（２０ｇ、７９．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７００ｍＬ）撹拌溶
液に、０℃で、イミダゾール（１６ｇ、２３７．６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＤＰＳ（２５
．９ｇ、９５．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で添加し、室温で８時間撹拌した。出発
物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層を
、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキ
サンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２Ｓ−ＡＩ
（２５ｇ、６４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７
．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，９Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２，２
Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１
−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ+−１］
【０１５６】
（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−３（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プ
ロパノエート（２Ｓ−ＡＪ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＩ（２５ｇ、５１．１２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２５０ｍＬ）撹
拌溶液に、５０％湿潤性の１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）を室温、Ｈ2雰囲気下（バルーン圧
）で、８時間かけて添加した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を
セライトパッドで濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。得られた濾液を、減圧下
で濃縮して、黄色の液体として化合物２Ｓ−ＡＪ（１８ｇ、９７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７
．４３−７．３６（ｍ，６Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ
），３．６４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３５８［Ｍ+−１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−１０
【化１６】
2019019133.tif 000027
【０１５７】
エチル  ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２Ｓ−ＡＫ）の合成
Ｌ−プロリン（１１０ｇ、９５６．５ｍｍｏｌ）を含むエタノール撹拌溶液に、塩化チ
オニル（１４１ｍＬ、１９１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流させた。反応混合
物を室温にし、真空下で濃縮して、塩酸塩として化合物２Ｓ−ＡＫ（１７０ｇ、９９％）
を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３
．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３７
（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ
）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：１４３［Ｍ+＋１］
【０１５８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２Ｓ−
ＡＬ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＫ（７０ｇ、０．３９１ｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍＬ）撹拌
溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１７０．７ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（１３３
ｇ、０．６１ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物
質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（
２×２００ｍＬ）で抽出した。。有機層を、水（１×１５０ｍＬ）、ブライン（１×２０
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃厚なシロップとして化
合物２Ｓ−ＡＬ（９０ｇ、９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ）
，４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．
１３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８
（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：１４４［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］；
ＨＰＬＣ：９６．１１％
【０１５９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１，２
−ジカルボキシラート（２Ｓ−ＡＭ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＬ（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、
ＬｉＨＭＤＳ（２０．３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、１時間撹拌した
。これにアセトアルデヒド（１．２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、−２
０℃で１時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物をＮＨ4Ｃｌ
水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層をＮａ
2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、１０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のシロップとして
化合物２Ｓ−ＡＭ（１．８ｇ、３０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ５．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．５４−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６０
−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１
．１８，１．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝９
．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：１８８［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］
【０１６０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２
−カルボン酸（２Ｓ−ＡＮ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＭ（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶
液に、ＮａＯＨ（２．７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ
））を０℃で添加した。反応混合物を、５時間かけて８０℃まで加熱した。出発物質が消
費された後（ＴＬＣにより）、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をクエン酸溶液を使用し
て酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を水（１×５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して茶色の粘性のある固体として化合物
２Ｓ−ＡＮ（４．８ｇ、５３．３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ）
，３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４
４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），
１．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：２５８（Ｍ+−１）；
ＨＰＬＣ（純度）：９１．７％
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−
オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−
１−カルボキシラート（２Ｓ−ＡＯ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＮ（２．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）撹拌
溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣＬ（２．２ｇ、
１１．５ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、化合物Ｄ（２．
８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１２時間撹拌した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）
で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、２５％ＥｔＯＡｃ／
ｎ−ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色
の液体として化合物２Ｓ−ＡＯ（１．５ｇ、３６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，１０Ｈ），５．７３−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．１
８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２９（
ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５９
（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１
．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ-−１］
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オ
キソブタン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オ
クタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＡＰ）の合成
トリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）
撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．１２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌
した。これに化合物２Ｓ−ＡＯ（１．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ
）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（
ＴＬＣにより）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のシロップ
として化合物２Ｓ−ＡＰ（８００ｍｇ、５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３３−７．１８（ｍ，１０Ｈ
），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ），
３．７７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６
６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，３Ｈ），
１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ+＋１］
【０１６３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２（５（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−３−オキソ
−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸（２
Ｓ−ＡＱ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＰ（９００ｍｇ）を含むメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ2雰囲気下（バルーン圧）で１６時間撹拌した
。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メ
タノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の濃厚なシロ
ップとして化合物２Ｓ−ＡＱ（４８０ｍｇ、８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５
．１１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３５
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ
，９Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ-−１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−１１
【化１７】
2019019133.tif 000028
【０１６４】
エチル  ５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（２Ｓ−ＡＲ）の合成
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を含むエタノー
ル（１００ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（６．７ｍＬ、９２．９ｍｍｏｌ）を０℃で
添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによ
り）、反応混合物からの溶媒を真空下で除去した。この残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で
希釈し、Ｋ2ＣＯ3と共に撹拌した。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物
２Ｓ−ＡＲ（９ｇ、７４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４
．１６（ｔ，３Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｑ，２Ｈ），２．０
３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：１５７．９［Ｍ+＋１］
【０１６５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラ
ート（２Ｓ−ＡＳ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＲ（９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＭＡＰ（７．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ3Ｎ（１５．９ｍＬ、１１４
．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（３６．７ｍＬ、１７１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添
加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ
）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、次いでブラインで洗浄した。分離された有機層を、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２Ｓ−ＡＳ（１２
ｇ、８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．１
９（ｑ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），
１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
【０１６６】
エチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘキサノアー
ト（２Ｓ−ＡＴ）の合成
不活性雰囲気下の化合物２Ｓ−ＡＳ（１２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２
０ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、エーテル中）（２０．２ｍＬ、６０．６ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反
応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出
した。この組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
得られた粗製残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、化合物２Ｓ−ＡＴ（１０ｇ、７９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２
３（ｑ，２Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），１．９１−
１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
【０１６７】
エチル  ５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（２Ｓ−ＡＵ＆２Ｓ−ＡＶ）の
合成
化合物２Ｓ−ＡＴ（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）撹拌
溶液に、ＴＦＡ（１４．８９ｍＬ、１９４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時
間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して化合物２Ｓ−ＡＵを得た。得られた物質を
、エタノール（１００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤性、３ｇ）にＮ2雰囲気
下で溶解した。反応混合物をＨ2雰囲気下（バルーン圧）で１６時間撹拌した。反応混合
物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物２Ｓ−ＡＶ（１５ｇ、粗製
物）を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに直接取り込んだ。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：１５８．１［Ｍ+＋１］
【０１６８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラ
ート（２Ｓ−ＡＷ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＶ（３０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）撹拌溶
液に、ＤＭＡＰ（２３．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ3Ｎ（７９．８ｍＬ、５７
３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（１０４ｍＬ、４７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、
水（２×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物質を、６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物２Ｓ−ＡＷ（
３０ｇ、６１．２２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．１３−３．８６（ｍ，４Ｈ）
，２．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２
（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝  ５．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：２５８［（Ｍ+＋１）
【０１６９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ２（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルピ
ロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２Ｓ−ＡＸ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＷ（８．０ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７０ｍＬ）撹拌溶
液に、ＬｉＨＭＤＳ（５９ｍＬ、４１．７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、２時間撹拌
した。これにＢＯＭ−塩化物（６．５６ｍＬ、４１．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、−３０℃
で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物をＮＨ4Ｃｌ（２
０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層をＮａ
2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合
物２Ｓ−ＡＸ（１１ｇ、９４．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ）
，４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８
８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９
Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．
１４−１．１０（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：３７８（Ｍ+＋１）
【０１７０】
２−（（ベンジルオキシ）  メチル）−１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メ
チルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ−ＡＹ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＸ（１１ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ3ＯＨ／ＴＨＦ（２２ｍ
Ｌ／２０ｍＬ）撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３３ｍＬ）を室温で添加した。反応混
合物を８時間かけて６５℃まで加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反
応物由来の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、クエ
ン酸溶液を使用して酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離された有
機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、化合物２Ｓ−Ａ
Ｙ（８ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．５８（ｓ，１Ｈ），７．
３４−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８７（
ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．
４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：３５０［Ｍ+＋１］．
【０１７１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロ
リジン−２−カルボン酸（２Ｓ−ＡＺ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＹ（８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４０ｍＬ）撹拌溶液
に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ2雰囲気下（バル
ーン圧）、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混
合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を、
減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物をｎ−ペンタンで摩砕して、白色
の固体として化合物２Ｓ−ＡＺ（４．５ｇ、７５．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（
ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ+＋１］
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−
オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリ
ジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−ＢＡ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＺ（３ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｄ（５
ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（２．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（
１．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消
費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離された有機
層を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１×５０ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）、次い
でブライン溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、カラムクロマトグラ
フィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物２Ｓ−ＢＡ（２ｇ、３２．５％）を得
た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３０−７．１７（ｍ，１０Ｈ
），５．１６−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２
８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，
２Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３０
（ｓ，９Ｈ），１．１８，１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．３［Ｍ+＋１］
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オ
キソブタン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オ
クタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＢＢ）の合成
化合物２Ｓ−ＢＡ（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、トリフェニルホスフィン（０．９３５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．
７５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発物質
が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、黄色の液体として化合物２Ｓ−ＢＢ（０．８ｇ、５１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３０−７．１７（ｍ，１０Ｈ
），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．７９，４．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．
７３（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１
．３９（ｓ，９Ｈ），１．３２，１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）
，１．１８，１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ：ｍ／ｚ  ５２３．３［Ｍ+＋１］
【０１７４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−１−オ
キソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸
（２Ｓ−ＢＣ）の合成
化合物２Ｓ−ＢＢ（１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液
に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ2雰囲気下
（バルーン圧）、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、
反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾
液を減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物２Ｓ−ＢＣ（０．８０ｇ、粗製物）を得
た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
４．８０−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０，３．３
６（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．
９９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），
１．１１，１．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３．３［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−１２
【化１８】
2019019133.tif 000029
【０１７５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ２（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリ
ジン−１，２−ジカルボキシラート（２Ｓ−ＢＤ）の合成
化合物２Ｓ−ＡＷ（２０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液
に、ＬｉＨＭＤＳ（８４ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し。３０分間撹拌した
。これにアセトアルデヒド（８．７７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹
拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００
ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブ
ライン溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、無色のシロップとして化合物２Ｓ−ＢＤ（１６ｇ
、２３．１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ）
，４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８
８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９
Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．
１４−１．１０（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７８（Ｍ+＋１）
【０１７６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル
ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ−ＢＥ）の合成
化合物２Ｓ−ＢＤ（１５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／２０
ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３．９８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）を室温
で添加した。反応混合物を４時間かけて９０℃まで加熱した。出発物質が消費された後（
ＴＬＣにより）、反応物からの溶媒を減圧下で蒸発させて、クエン酸（ｐＨ約４）を使用
することにより酸性化した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有
機層をブライン溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサ
ンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色のシロップとして化合物２
Ｓ−ＢＥ（８．２ｇ、６０．７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），
４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．７
７（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９９−
０．９４（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．４［Ｍ-−１］
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オ
キソブタン−２−イル）カルバモイル）−２（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロ
リジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−ＢＦ）の化合物
化合物２Ｓ−ＢＥ（８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、２Ｓ−Ｄ（
１２．１３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１６．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）
を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、
反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液（１×７５
ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ
−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化
合物２Ｓ−ＢＦ（１１ｇ、６８．４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３１−７．１９（ｍ，１０Ｈ
），５．１４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３１−４
．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ
），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ
，６Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．６［Ｍ+＋１］
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキ
ソブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］
オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＢＧ）の合成
トリフェニルホスフィン（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）撹
拌溶液に、ＤＩＡＤ（２．７２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で２０分
間撹拌した。これに化合物２Ｓ−ＢＦ（３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ
）をゆっくりと添加し、３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳにより）、
反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物２Ｓ−
ＢＧ（２．５ｇ、８６．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．３９−７．１８（ｍ，１０Ｈ）
，５．１９−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．
２５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．６９（ｍ，４Ｈ）
，１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，
６Ｈ）；
【０１７９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，６−ジメチル−
３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブ
タン酸（２Ｓ−ＢＨ）の合成
化合物２Ｓ−ＢＧ（２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液
に、１０％乾燥  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、Ｎ2雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ2
雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混
合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得た
濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として化合物２Ｓ−ＢＨ（１．８ｇ、６０．４％）
を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
５．１１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７
６（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７−
１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，６
Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．５［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−Ｉ−１３
【化１９】
2019019133.tif 000030
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１（ピロリジン−
１−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（２Ｓ−ＢＩ）の合成
化合物２Ｓ−Ａ（１３ｇ、５９．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６５ｍＬ）撹拌溶液に
、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２．５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（８．８ｇ、６
５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３０．６ｍＬ、０
．１７ｍｏｌ）、次いでピロリジン（４．６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加
し、さらに１６時間室温で撹拌し続けた。この反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２
×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真
空下で濃縮した。この粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２Ｓ
−ＢＩ（５ｇ、３１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２
（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３
．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５
（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．
【０１８１】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−４
−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル  酢酸塩（２Ｓ−ＢＪおよび２Ｓ−ＢＫ）
の合成
化合物２Ｓ−ＢＩ（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）撹拌溶液
に、Ｅｔ3Ｎ（５．１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１．７ｇ、１７．６
ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰを０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹
拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水で希釈し、有機層が
分離された。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た
粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２Ｓ−ＢＪを
得た。これに１，４−ジオキサン／ＨＣＬ（２０ｍＬ）を添加して、室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を真空下で濃縮して、得られた物質をＥｔ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し
、ＨＣｌ塩として化合物２Ｓ−ＢＫ（３．５ｇ、９７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）（回転異性体）：δ  ８．４９（ｂｒ  
ｓ，３Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２６
−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２
．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２
６（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．１［Ｍ+＋１］．
スキーム２Ｓ−Ｉ−１４
【化２０】
2019019133.tif 000031
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（ピ
ロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（２Ｓ−ＢＬ）の合成
化合物２Ｓ−Ｂ（８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．
５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（７．３９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ＨＯ
ＢＴ（５．２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物
質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離され
た有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１×２５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×３０ｍＬ
）で洗浄した。分離された有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製
化合物を得た。この粗製化合物を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、白色の固体として化合物２Ｓ−ＢＬ（８ｇ、８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ）
，６．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３，４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），
３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９
Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３．４［Ｍ+＋１］．
【０１８３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−１−（ピロリジン−１−イル
）ブタン−１−オン（２Ｓ−ＢＭ）の合成
化合物２Ｓ−ＢＬ（６ｇ、  １６．５２ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ（３０ｍＬ）で飽和し
たエーテルの撹拌溶液に、を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。出発物質が消費され
た後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合
物を、ペンタン（１５ｍＬ）で摩砕して、白色の固体として化合物２Ｓ−ＢＭ（４ｇ、９
３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．３６
−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５８，４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．５Ｈｚ，２
Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
，３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．
７０（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２６３．３［Ｍ+＋１］．
スキーム２Ｓ−１
【化２１】
2019019133.tif 000032
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−
１−カルボキシラート（２Ｓ−１）の合成
化合物２Ｓ−Ｈ（２．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶
液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２．２６ｇ、
５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。２−アミノ−３−ヒドロキシブ
タノアート塩酸塩（１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を反応
混合物に０℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、さらに３時間
撹拌し続けた。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、
ＣＨ2Ｃｌ2（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。この粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、液体として化合物２Ｓ−１（１．８ｇ、６７％）を得
た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ）
，５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ
），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ
，３Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８
４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．６［Ｍ+＋１］
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−メトキシ−１−オ
キソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン
−１−カルボキシラート（２Ｓ−２）の合成
化合物２Ｓ−１（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）撹拌溶
液に、Ｅｔ3Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で滴下した
。これにＡｃ2Ｏ（０．２７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水
層をＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、減圧下で濃縮して、液体として化合物２Ｓ−２（０．８ｇ、７３％）を得た
。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．４１−７．３４（ｍ，５Ｈ）
，５．２６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，
１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４９
（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ
，３Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，３
Ｈ）．
質量  ｍ／ｚ：４９３．８［Ｍ+＋１］
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−メトキシ−１−オ
キソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボキシラート（２Ｓ−３）の合成
化合物２Ｓ−２（０．８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）撹拌溶
液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を添加し、Ｈ2雰囲気下（バルーン圧）、室温で２
４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を
減圧下で濃縮した。粗製化合物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として化合物２Ｓ−３（０．５ｇ、７７％
）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５
．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４
．５８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５
２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９
−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，
２Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．６［Ｍ+＋１］
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル−２（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−メトキシ−１−オキソ
ブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カル
ボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−１）の合成
化合物２Ｓ−３（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液
に、ＰＰｈ3（２７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、不活性雰囲気下で３０
分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＴＡＤ（０．２２ｇ、０．９５ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温まで温め、さらに２０時間撹拌し続けた。これを飽
和クエン酸でクエンチし、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽
出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得
た粗製物質を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、液体としてＮＲＸ−１０７６（２Ｓ−ＦＮＬ−１）（１６０ｍｇ、
４８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ５．２１−５．１８（ｍ，１Ｈ）
，４．５７（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，３Ｈ），３．４２（ｄ
，２Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９
７（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１８（
ｄ，３Ｈ）；
質量  ｍ／ｚ：３８３．１［Ｍ−１］
スキーム２Ｓ−２：
【化２２】
2019019133.tif 000033
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソ
ブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カル
ボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−２）の合成
化合物２Ｓ−Ｌ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）撹拌溶
液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３５０ｍｇ、
１．８２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（２８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（
１６１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が
消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２
×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物
質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、無色の液体として化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−２）（２００ｍｇ、４０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．５３（ｓ，２Ｈ），４．５９
（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３
．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ
），１．８８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：３２８．３［Ｍ+＋１］
【０１８９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４
］オクタン−２−イル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−３）の合成
化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−２）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５
ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時
間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化
合物を得た。この粗製化合物を、ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で
摩砕して、白色の固体として化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−３）（１００ｍｇ）（ＴＦＡ塩）を
得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０
９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５１−
２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ：４５５［２Ｍ+＋１］
【０１９０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジ
アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−４）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−３）（５００ｍｇ（粗製物）、２．２０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（
１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）、次いでＳＭ３（２５６ｍ
ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費され
た後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機
層を無水Ｎａ2ＳＯ4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、２％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の
固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−４）（１００ｍｇ、１５．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４
１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１
Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２−
２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ，６Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：２９８．３［Ｍ+＋１］
【０１９１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−
イル）−３−ヒドロキシブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−５）の合成
２Ｓ−Ｘ２（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）、ＤＭＦ
（０．１ｍＬ）の撹拌溶液に塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃
で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。揮発物を、Ｎ2雰囲気の存在
する減圧下で蒸発させて、酸塩化物（３００ｍｇ、粗製物）を得た。酸塩化物（３００ｍ
ｇ、粗製物）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、（２Ｓ−ＦＮＬ−３）（２２０ｍｇ、
０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、２．７６ｍ
ｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。出
発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2
Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（２×１
０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た
。この粗製生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、薄茶色の固体として化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−５）（２００ｍｇ
、４８．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３８
−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ
），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．０７−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３
Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１３（
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．６［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９５．５％（両方のエナンチオマー）
スキーム２Ｓ−２：
【化２３】
2019019133.tif 000034
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン
−１−カルボキシラート（２Ｓ−４）の合成
化合物２Ｓ−Ｈ（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）撹拌溶液
に、メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（２３．８ｇ、０．１８ｍｏｌ）、
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３４．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（２４．１ｇ、０．
１８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７．８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を室温で添加し、２時間
撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で
希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、水、ブライン
で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を
、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、淡緑色の液体として化合物２Ｓ−４（５３ｇ、７８．９％）を得た。
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−メトキシ−１−オ
キソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン
−１−カルボキシラート（２Ｓ−５）の合成
化合物２Ｓ−４（１５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）撹拌溶
液に、ＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（４ｇ、３９．９ｍ
ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌
した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈
し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として化合物２Ｓ
−５（１６ｇ、粗製物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３５（ｄ，５Ｈ），５．４７−５
．４４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．
１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ）
，３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．
８５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｄ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９２［Ｍ+］
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−メトキシ−１−オ
キソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボキシラート（２Ｓ−６）の合成
化合物２Ｓ−５（１６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１００ｍＬ）および
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、木炭上１０％Ｐｄ（３ｇ）を室温で添加し、Ｈ2
雰囲気下（バルーン圧）で４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、
反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾
液を減圧下で濃縮して、茶色の濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−６（１０ｇ、粗製物）
を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１９５】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−メトキシ−１−オキソブタ−２−ｅｎ−２−イ
ル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（
２Ｓ−７）の合成
化合物２Ｓ−６（１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、
トリフェニルホスフィン（１３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（１１．１５ｇ、
３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が
消費された後（ＴＬＣにより）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化
合物２Ｓ−７（２ｇ、２４．８％）を得た。
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１，３−ジアミノ−１−オキソブタン−２−イル）−１−オ
キソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ
−６）の合成
化合物２Ｓ−７（２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を含むメタノールＮＨ3（５０ｍＬ）溶液
を、室温で４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減
圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２５
ｍＬ）で洗浄し、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−６）（０．３５ｇ、１６．６％）を
得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７
．０７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．４２−３．３
８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），
２．０９（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）
，１．９３（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，１Ｈ），０．９９（ｄ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２７．３［Ｍ+＋１］
【０１９７】
３−アミノ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル
）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−７）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−６）（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）
の撹拌溶液に、エーテル．ＨＣＬ（５ｍＬ）を室温で添加し、４時間撹拌した。これに１
，４−ジオキサン−ＨＣＬ（５ｍＬ）を添加し、２時間撹拌し続けた。出発物質が消費さ
れた後（ＴＬＣにより）、反応物由来の溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をＡＣ
Ｎ（２５ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄して、灰白色の固体として（２Ｓ−Ｆ
ＮＬ−７）（０．１１ｇ、６３．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．６９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１
２−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．２３（ｍ
，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ+＋１］；
ＵＰＬＣ（純度）：９７．９６％
スキーム２Ｓ−３：
【化２４】
2019019133.tif 000035
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソブチルアミノ
）−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オク
タン−５−カルボキシラート（２Ｓ−８）の合成
化合物２Ｓ−Ｌ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌
溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１０ｍｇ
、１．０９ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１６５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、イソブチル
アミン（８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発
物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で
洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、
２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
白色の固体として化合物２Ｓ−８（２５０ｍｇ、７１．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，３Ｈ），
２．１９−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９
Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８４．４［Ｍ+＋１］
【０１９９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−２−（１−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−８）の合成
化合物２Ｓ−８（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）撹拌溶
液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応が完了した後（
ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を
、ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で摩砕して、白色の固体として（２Ｓ
−ＦＮＬ−８）（１２５ｍｇ、６７．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５１（
ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．
２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４．３［Ｍ+＋１］
【０２００】
スキーム２Ｓ−４：
【化２５】
2019019133.tif 000036
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（シクロブチルメチル）アミノ）−
３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［
３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−９）の合成
化合物２Ｓ−Ｌ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌
溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３５０ｍｇ
、１．８２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（２８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、シクロブチ
ルアミン（１５５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、分離
された有機層を、クエン酸（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。組
み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗
製物質を、８０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、無色のシロップとして化合物２Ｓ−９（２５０ｍｇ、４１．５％）
を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ
，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（
ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４（
ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．
２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６．４［Ｍ+＋１］
【０２０２】
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−
２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−９
）の合成
化合物２Ｓ−９（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）撹拌溶
液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した
。反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得
た。この粗製化合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕して、吸湿性の白色の固体（Ｔ
ＦＡ塩）として（２Ｓ−ＦＮＬ−９）（９０ｍｇ、４８．３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５１（
ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．
４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８８（
ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９６．３［Ｍ+＋１］；
スキーム２Ｓ−５：
【化２６】
2019019133.tif 000037
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−
１−オキソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン
−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−１０）の合成
化合物２Ｓ−Ｌ（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）撹拌溶液に
、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７００ｍｇ、３．
６６ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢＴ（５６０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（
３２５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が
消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２
×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し
、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を
、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−１０）（８００ｍｇ、６３．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ），４
．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２５
（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ
），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２
．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２
４−１．２２（ｍ，３Ｈ）；  
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１８．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９１．８％（両方の異性体）
【０２０４】
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザ
スピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−１１）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−１０）（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ
Ｌ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時
間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化
合物を得た。この粗製化合物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で摩
砕して、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−１１）（４００ｍｇ、７５．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．４
５（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，２Ｈ），
３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１
６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：８９．１％（両方の異性体）
【０２０５】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］
オクタン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−１
２）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−１１）（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ
）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アセチル
クロリド（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加して、室温で２時間撹
拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し
、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液（１×２
０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。得られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として（
２Ｓ−ＦＮＬ−１２）（９０ｍｇ、３３．４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），４
．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２２
（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３
．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ
），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２０（ｍ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６０．３［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９７．５％（両方の異性体）
【０２０６】
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−（５−イソブチリル−１−オキ
ソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（ＮＲ×２５６
３）（２Ｓ−ＦＮＬ−１３）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−１１）（２４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ
Ｌ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｉｎｔ
−Ｆ（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した
後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ
）で抽出した。組み合わせた有機層を、クエン酸溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層
を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、６０％
ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、灰白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−１３）（１５０ｍｇ、５１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），４
．８２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０３
（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３
．４６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１
（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ
），１．０８−０．９８（ｍ，６Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８８．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９５．２％（両方の異性体）
スキーム２Ｓ−６：
【化２７】
2019019133.tif 000038
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（（１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−オ
キソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ
−１４）の合成
化合物２Ｓ−Ｌ（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（７０８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、２Ｓ−Ｑ（２９０ｍｇ、１．８２ｍ
ｍｏｌ）ＨＡＴＵ（７６１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹
拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（５０ｍＬ）および
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、次いでブライン溶
液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。得られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。得られた固体を、エーテル／ｎ−ペンタン（５ｍＬ／５
ｍＬ）で摩砕して、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−１４）（１００ｍｇ、１３．５％
）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ
，２Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３
０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ
，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４
５（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，３Ｈ）；  
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１０．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．１４％（両方の異性体）
スキーム２Ｓ−７：
【化２８】
2019019133.tif 000039
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（（１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−オ
キソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ
−１５）の合成
化合物２Ｓ−Ｌ（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｄ
ＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２．０１ｇ、４．５６ｍｍ
ｏｌ）、次いで２Ｓ−Ｕ（４９６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６
時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１００ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶
液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。得た粗製物質を、８０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して灰白色の固体として（２Ｓ−Ｆ
ＮＬ−１５）（６７ｍｇ、５．４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），７．８
３（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−
３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）  
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１０．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９０．６％    
【０２０９】
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−
ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）
ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−１６）の合成
化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−１５）（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５
ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１９５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１
時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗
製化合物を得た。この粗製化合物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）
で摩砕して、灰白色の固体として化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−１６）（６０ｍｇ、８４．５％
）化（ＴＦＡ塩）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，，Ｄ2Ｏ）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．
１０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１３
−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，
２Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；質
量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１０．１［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９０．９９％
スキーム２Ｓ−８：
【化２９】
2019019133.tif 000040
【０２１０】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタノアート（８）の合成
化合物２Ｓ−Ｋ（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。出発物質が消費され
た後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して、灰白色の固体として化合物２Ｓ
−１０（５００ｍｇ、７８％）を得た（ＨＣｌ塩）。これを次のステップに直接使用した
。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２
１（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．６２（
ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．
５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（
ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ+＋１］
【０２１１】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［
３．４］オクタン−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）ブタノアート（２Ｓ−１１）の
合成
化合物２Ｓ−１０（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液
に、ＴＥＡ（０．４６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、次いでアセチルクロリド（０．１ｍＬ
、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物２Ｓ
−１１（３００ｍｇ、５４．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２
６−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３２−
４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１
Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２（
ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
；
ＬＣＭＳ：４５１．３［Ｍ+＋１］
【０２１２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］
オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸（２Ｓ−１２）の合成
化合物２Ｓ−１１（１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液
に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ2雰囲気下で２４時間撹拌した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、この
パッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、灰白色
の固体として化合物２Ｓ−１２（５００ｍｇ、８３．３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４
．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６７
（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２
．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ
），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．４［Ｍ+＋１］
【０２１３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］
オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ブタンア
ミド（２Ｓ−ＦＮＬ−１７）の合成
化合物２Ｓ−１２（７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶
液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）、２Ｓ−Ｙ（４１０ｍｇ、２．８
４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５９３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢＴ（４７４ｍｇ
、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として（２Ｓ−
ＦＮＬ−１７）（１００ｍｇ、１０．７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．４７（
ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．
３７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）
，１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；  
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６２．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９２．３％（両方の異性体）
スキーム２Ｓ−９：
【化３０】
2019019133.tif 000041
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（（ピ
リミジン−２−イルメチル）アミノ）ブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザ
スピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−１８）の合成
化合物２Ｓ−Ｌ（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）撹拌溶液に
、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣＬ（６９６ｍｇ、３
．６４ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢＴ（５５８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、２Ｓ−Ｙ（２４
１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費
された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をクエン酸
溶液（２×３０ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体とし
て（２Ｓ−ＦＮＬ−１８）（８００ｍｇ、６３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ
），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６
２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０３（ｍ
，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），
２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９
Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２０．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．６％（両方の異性体）
【０２１５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４
］オクタン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ブタンアミド（２Ｓ−Ｆ
ＮＬ−１９）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−１８）（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）
撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時間撹拌
した。反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物
を得た。この粗製化合物を、ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で摩砕
して、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−１９）（９５ｍｇ、４４．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），
７．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４６（
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，
１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３４
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０．３［Ｍ+＋１］
【０２１６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジ
アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ブタ
ンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−２０）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−１９）（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）
撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、次いでＳＭ−４（１２０ｍｇ、
１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ
により）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出し
た。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得
られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−２０）（１００ｍｇ、２７．３％
）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ
），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５
１−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ
，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７
９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ
，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝  ６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，６Ｈ）
．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９０．４［Ｍ+＋１］，
ＨＰＬＣ：９７．７５％    
スキーム２Ｓ−１０：
【化３１】
2019019133.tif 000042
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ）−３（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキ
シ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２−（ヒドロキ
シメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−１３）の合成
化合物２Ｓ−Ｉ（１１ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１１０ｍＬ）撹拌
溶液に、化合物２Ｓ−ＡＪ（１６．０７ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．４
ｇ、  ５３．６８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１７．３７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を室
温で添加し、１０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物
を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離された有
機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得
られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体と
して化合物２Ｓ−１３（１６ｇ、６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５８−７．３７（ｍ，１０Ｈ），
４．６７（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．
７５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，１Ｈ），２．３５（
ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，
９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３．５［Ｍ+−１］．
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキ
シ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザス
ピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−１４）の合成
化合物２Ｓ−１３（１．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液
に、トリフェニルホスフィン（０．９９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（０．
７８８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発物
質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘
性化合物として化合物２Ｓ−１４（０．８ｇ、５１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７
．４５−７．３０（ｍ，６Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，４Ｈ）
，３．５６−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，
９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６７．４［Ｍ+＋１］
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピ
ロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−１５）の合成
化合物２Ｓ−１４（６ｇ）を含むメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、メタノール性ア
ンモニア（５０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された
後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣を４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体とし
て化合物２Ｓ−１５（１ｇ、１７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７
．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，７Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．５
６−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ）
，２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４
（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）  ｍ／ｚ：２１４［Ｍ+＋１］．
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン
−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシ
ラート（２Ｓ−１６）の合成
化合物２Ｓ−１５（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、
ＴＢＡＦ（０．９４３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温までゆ
っくりと温め、２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物
を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を
ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗
製物質を、３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、白色の固体として２Ｓ−１６（０．１３ｇ、２３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．０３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），
２．１５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）  ｍ／ｚ：３１４．２［Ｍ+＋１］
【０２２１】
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オク
タン−２−イル）プロパンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−２１）の合成
２Ｓ−１６（０．１３ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）撹拌溶液
に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃
縮して、ＴＦＡ塩として（２Ｓ−ＦＮＬ−２１）（１００ｍｇ、粗製物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．０９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−
３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２
Ｈ）；
ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）  ｍ／ｚ：２１４［Ｍ+＋１］．
スキーム２Ｓ−１１：
【化３２】
2019019133.tif 000043
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン
−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシ
ラート（２Ｓ−ＦＮＬ−２２）の合成
化合物２Ｓ−ＡＦ（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶
液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８１ｍｇ、０．９４
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、次いでＮＨ4ＣＬ（８４．５
ｍｇ、  １．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費
された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１×３０
ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の濃厚なシロップとして
（２Ｓ−ＦＮＬ−２２）（１５０ｍｇ、６０．７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ４．１，３−４．０７（ｍ，２Ｈ），
３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４
７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），
１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１４．３［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．３８％
スキーム２Ｓ−１２：
【化３３】
2019019133.tif 000044
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（（ピリミジン
−２−イルメチル）アミノ）プロパン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ
［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−２３）の合成
化合物２Ｓ−ＡＦ（１．３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７６０ｍｇ、４．９
６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、次いで２Ｓ−Ｙ（７１５ｍｇ、  
４．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をクエン酸（１×３
０ｍＬ）、次いで重炭酸塩溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として（２Ｓ−
ＦＮＬ−２３）（８００ｍｇ、５０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７５−８．７１（ｍ，２Ｈ），７
．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４
（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３
．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５
（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１
．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；  
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０６．４［Ｍ+＋１］．
ＨＰＬＣ：９７．１％
【０２２４】
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オク
タン−２−イル）−Ｎ（ピリミジン−２−イルメチル）プロパンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−
２４）の合成
化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−２３）（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（９８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時
間撹拌した。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮ
Ｌ−２４）（２５０ｍｇ、９５．４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．１０−
４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２
Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９０．０７％．
【０２２５】
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザス
ピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）プロパンア
ミド（２Ｓ−ＦＮＬ−２５）の合成
化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−２４）（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後Ｉ
ｎｔ−Ｆ（２０７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、室温で３時間撹
拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
した。有機層をクエン酸溶液（１×３０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×３０ｍＬ）で
洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗
製物質を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−２５）（１００ｍｇ、１６．３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ
），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３
２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ
，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５
７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ
，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：８９．６％（両方の異性体）
スキーム２Ｓ−１３：
【化３４】
2019019133.tif 000045
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−オキソ−１−（ピ
ロリジン−１−イル）ブタン−２−ｌ）カルバモイル）−２−（（ベンジルオキシ）メチ
ル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−１７）の合成
化合物２Ｓ−ＢＫ（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅ
ＤＣＩ．ＨＣｌ（０．６３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（０．４４ｇ、３．
２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４
６ｍｍｏｌ）、次いで化合物２Ｓ−Ｈ（０．７４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に
添加し、室温でさらに１６時間撹拌し続けた。反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２
×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真
空下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２Ｓ−
１７（０．６ｇ、３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）：δ７．３４（ｓ，５Ｈ），
５．３７−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６
５（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），
３．６５−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，５Ｈ），１．８７−１．
８４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５３２［Ｍ+＋１］．
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−オキソ−１−（ピ
ロリジン−１−イル）ブタン−２−ｌ）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロ
リジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−１８）の合成
化合物２Ｓ−１７（４．５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶
液に、湿潤性の１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を不活性雰囲気下で添加し、Ｈ2雰囲気下（
バルーン圧）で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し
て、化合物２Ｓ−１８（３．０ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．５［Ｍ+＋１］．
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−オキソ−１（ピロリ
ジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オ
クタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−１９）の合成
化合物２Ｓ−１８（３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、
トリフェニルホスフィン（２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、次いでＤＴＡＤ（２．５ｇ、１０
．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費され
た後（ＴＬＣにより）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２Ｓ
−１９（１．２ｇ、ＴＰＰＯを伴う、４３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ）
，４．６５（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，
２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．９５−１．７１
（ｍ，７Ｈ），１．４２（ｓ，１０Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．４［Ｍ+＋１］．
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロ
リジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］
オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−２０）の合成
２Ｓ−１９（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＮＨ3水溶液（２ｍＬ）を室温で
４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応物をＣＨ2Ｃｌ2（７５
ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、
化合物２Ｓ−２０（０．１ｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８２［Ｍ+＋１］．
【０２３０】
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）
ブタン−２−イル）−２，５  ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（２Ｓ−ＦＮ
Ｌ−２６）の合成
化合物２Ｓ−２０（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）撹拌溶
液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空
下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出した。分
離された有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してＴＦＡ塩とし
て（２Ｓ−ＦＮＬ−２６）（０．２ｇ、８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．６４（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．２
１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（
ｔ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．
２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８２．４［Ｍ+＋１］．
【０２３１】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−３−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オ
クタン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル酢酸塩（２Ｓ−Ｆ
ＮＬ−２７）の合成
化合物２Ｓ−１９（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含む１、４−ジオキサン／ＨＣｌ
（５ｍＬ）撹拌溶液を０℃まで冷却し、室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、ｎ−ペンタン
、次いでＥｔＯＡｃで洗浄して、（２Ｓ−ＦＮＬ−２７）（０．２２ｇ、６５％）を得た
。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．６２（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．２
９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５４−
３．４９（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．
４２−２．００（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２４．３［Ｍ+＋１］．
ＨＰＬＣ  純度：９９．３７％．
スキーム２Ｓ−１４：
【化３５】
2019019133.tif 000046
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソ
ブタン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ
ン−５−カルボキシラート（２Ｓ−２１）の合成
化合物２Ｓ−ＡＱ（４８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）撹
拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３８２ｍ
ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（
１１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消
費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×
３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の濃厚な
シロップとして化合物２Ｓ−２１（１５０ｍｇ、３１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ），
４．０５−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０
−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，１Ｈ），１
．２４−１．１６（ｍ，６Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６４．３［Ｍ+＋Ｎａ］
【０２３３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザス
ピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−２８）の合成
化合物２Ｓ−２１（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）撹拌
溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し。室温で２時間撹拌し
た。反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得
た。この粗製化合物をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（５ｍＬ／５ｍＬ）で摩砕して、
粘性固体（ＴＦＡ塩）として（２Ｓ−ＦＮＬ−２８）（１００ｍｇ、６５．７％）を得た
。
ＨＰＬＣ（純度）：９９．７％
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ４．５０−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．６３
−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，
２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ
）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３．１［２Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−１５：
【化３６】
2019019133.tif 000047
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（（ピリ
ミジン−２−イルメチル）アミノ）ブタン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，
５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−２９）の
合成
化合物２Ｓ−ＡＱ（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）撹
拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３４
ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、次いで２Ｓ−
Ｙ（２５２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物
質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2
（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨ
ＣＯ3（１×３０ｍＬ）、次いでブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体とし
て（２Ｓ−ＦＮＬ−２９）（２００ｍｇ、３１．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７４−８．７０（ｍ，２Ｈ），７
．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．１４
（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２
．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９
（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２９−１
．２６（ｍ，３Ｈ），
質量（ＥＳＩ）：４３４．５［Ｍ+＋１］，ＨＰＬＣ：９２．８％
【０２３５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザス
ピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ブタンアミ
ド（２Ｓ−ＦＮＬ−３０）の合成
化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−２９）（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０
ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４４ｍＬ）をＮ2雰囲気下で添加し、室温で２時間撹拌
した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た
粗製物質をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（５ｍＬ／５ｍＬ）で摩砕し、減圧下で乾燥
させて、半固体（ＴＦＡ塩）として（２Ｓ−ＦＮＬ−３０）（１８０ｍｇ、９４．７％）
を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４４−
４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２
Ｈ），２．５１−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３２−
１．２９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ：ｍ／ｚ  ３３３．３
ＨＰＬＣ：９０．７％
【０２３６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−イソブチリル−１−メチル−３−オキソ
−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル
メチル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−３１）の合成
化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−３０）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、次いで塩化イソブチリル（
５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ2雰囲気下で添加し、室温で２時間撹拌した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2
Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、半固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−３１）
（８５ｍｇ、４７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ
），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．３
５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ
，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８
１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ
，１Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ：ｍ／ｚ  ４０４．４
ＨＰＬＣ：９３．５７％
スキーム２Ｓ−１６：
【化３７】
2019019133.tif 000048
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−
１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバモイル）−２（１−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−２２）の合成
化合物２Ｓ−ＡＮ（２．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）撹拌
溶液に、化合物２Ｓ−ＢＭ（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．７
ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰ
ＥＡ（５．３ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１２時間撹拌した。出発物質が
消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２
×５０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として化合物２Ｓ−２２
（３．５ｇ、７３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６
．５６（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８
０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３３（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ
，７Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９
７（ｍ，６Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ+＋１］．
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−
（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−２３）の合成
化合物２Ｓ−２２（３．５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液
に、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（３．２ｇ
、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消
費された後（ＴＬＣにより）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄
色の液体として化合物２Ｓ−２３（１．０ｇ、３０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ）
，７．４１−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．３７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２
Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１１（
ｍ，６Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８６．６［Ｍ+＋１］．
【０２３９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５
−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸（２Ｓ−２４
）の合成
化合物２Ｓ−２３（１ｇ）を含むメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ
（４００ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ2雰囲気下（バルーン圧）で１２時間撹拌した。出発
物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッ
ドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物
２Ｓ−２４（２３０ｍｇ、２８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４
．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９
５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１
Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
０４−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．０８，１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：３９６．４［Ｍ+＋１］．
【０２４０】
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）
ブタン−２−イル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン
（２Ｓ−ＦＮＬ−３２）の合成
化合物２Ｓ−２４（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）撹拌
溶液に、ＴＦＡ（０．４４ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌
した。反応が完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ−Ｆ
ＮＬ−３２）を得た。これを、ペンタンおよびジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で摩
砕して、粘性の固体として得た（ＴＦＡ塩）（２１０ｍｇ、９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４
８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，３Ｈ），
２．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９−
１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
スキーム２Ｓ−１７：
【化３８】
2019019133.tif 000049
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソ
ブタン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ
ン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−３３）の合成
化合物２Ｓ−ＢＣ（１．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）撹拌溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ
4Ｃｌ（３１０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢＴ（７９３ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した
。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。
分離された有機層をクエン酸溶液（１×３０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×３０ｍＬ
）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た
。この粗製化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製して、白色の固体として化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−３３）（６００ｍｇ、４１％）を得
た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４
．０３−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．９９
（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２４−１
．１８（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４２．５［Ｍ+＋１］
【０２４２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザス
ピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−３４）の合成
化合物（２Ｓ−ＦＮＬ−３３）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０
ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、Ｎ2雰囲気下、０℃で添加した
。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応
混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で摩
砕して白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−３４）（１００ｍｇ、７１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．３５−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０
８−３．９３（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ
，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５１，１．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１，１．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，３
Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．３［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−１８：
【化３９】
2019019133.tif 000050
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１
−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−２５）の合成
化合物２Ｓ−ＡＺ（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、２Ｓ−Ｂ
Ｍ（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（２．４５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢＴ（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。
出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分
離された有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１×２５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×３
０ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して
粗製化合物を得た。この粗製化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、濃厚な白色のシロップとして化合物２Ｓ−２５（１．２ｇ、
５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．７１−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５−４
．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５
７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ
，２Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．
２０（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４．７［Ｍ+＋１］．
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−
（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−２６）の合成
化合物２Ｓ−２５（０．６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（０．４
ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が
消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離された有
機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物２Ｓ−
２６（０．２ｇ、３５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．６３−７．２６（ｍ，５Ｈ）
，４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．３６（ｍ，
４Ｈ），２．３５−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．３９
（ｓ，９Ｈ），１．１３，１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．
０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．６［Ｍ+＋１］．
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１
（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−２７）の合成
化合物２Ｓ−２６（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）撹拌
溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ2雰囲
気下（バルーン圧）、室温で４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）
、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた
濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー
により精製して、白色の固体として化合物２Ｓ−２７（０．９ｇ、９０．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３
．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２８（ｍ，４Ｈ）
，２．１７−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，
３Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：３９６．５［Ｍ+＋１］．
【０２４６】
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）
ブタン−２−イル）−６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン
（２Ｓ−ＦＮＬ−３５）の合成
化合物２Ｓ−２７（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）撹
拌溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を、Ｎ2雰囲気下、０℃で添加した。出発物質が消費された後
（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を
ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で摩砕して白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−３５）（０．１
ｇ、７４．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９
．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２
Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２０  （ｍ，３Ｈ），１
．９３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９６．３［Ｍ+＋１］    
スキーム２Ｓ−１９：
【化４０】
2019019133.tif 000051
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソ
ブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オ
クタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−３６）の合成
化合物２Ｓ−ＢＨ（１．８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）撹拌
溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６２ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．９２ｇ、１
０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、次いでＮＨ4Ｃｌ（８
０３ｍｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。出発物質が
消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。分離された有
機層をクエン酸溶液（１×５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化
合物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して
、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−３６）（４６８ｍｇ、２６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．２５（ｓ，２Ｈ），４．９２−
４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７２（ｍ，３
Ｈ），２．３２−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４１（
ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．１９％
【０２４８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４
］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド（２Ｓ−ＦＮＬ−３７）の合成
（２Ｓ−ＦＮＬ−３６）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌
溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌
した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この
粗製物質をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で摩砕し、減圧下で
乾燥して吸湿性の白色の固体（ＴＦＡ塩）として（２Ｓ−ＦＮＬ−３７）（１４０ｍｇ、
９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４
−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，
１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１
−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，
３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）：９３．８６％．
スキーム２Ｓ−２０：
【化４１】
2019019133.tif 000052
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１
−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシ
エチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−２８）の合成
化合物２Ｓ−ＢＥ（２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）、２Ｓ−ＢＭ（
２．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物
を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を重
炭酸ナトリウム溶液（２×７５ｍＬ）、クエン酸溶液（２×５０ｍＬ）、次いでブライン
溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧
下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を４０％ＥｔＰＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶
出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物２Ｓ−２８
（１ｇ、２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１８［Ｍ+＋１］
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１
−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５
−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−２９）の合成
トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌
溶液に、ＤＩＡＤ（９７６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で２０分間撹
拌した。これに化合物２Ｓ−２８（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）
をゆっくりと室温で添加し、４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳにより
）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物２Ｓ−
２９（５００ｍｇ、６３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．
４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
，４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．
９１（ｍ，０．５Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，０．５Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ
，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０
４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），
１．３２−１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００［Ｍ+＋１］．
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ  ３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリ
ジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジアザス
ピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−３０）の合成
化合物２Ｓ−２９（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）撹拌
溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ2雰囲気
下、室温で４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセ
ライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液
を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のシロップとして化合物２Ｓ−３０
（１００ｇ、６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５  Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，０．５  Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６６（ｍ，３Ｈ），
３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１
６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．１，３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９
−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，
１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：４１０．５［Ｍ+＋１］．
【０２５２】
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）
ブタン−２−イル）−３，６−ジメチル２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−
オン（２Ｓ−ＦＮＬ−３８）の合成
化合物２Ｓ−３０（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶
液に、ＴＦＡ（４１８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、０℃、Ｎ2雰囲気下で添加した。反
応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合
物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣ法により精製して、濃
厚なシロップとして（２Ｓ−ＦＮＬ−３８）（１４０ｍｇ、４６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ４．５３−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３４
−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ
），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．０３−１
．９４（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１０［Ｍ+＋１］．
スキーム２Ｓ−Ｉ−１５
【化４２】
2019019133.tif 000053
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソプ
ロパン−２−イル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリ
ジン−１−カルボキシラート（２Ｓ−ＢＮ）の合成
２Ｓ−ＢＥ（３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７３ｍＬ、３２．９６ｍｍｏｌ）、２Ｓ−ＡＣ（
３．７５ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を０
℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応
混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離された有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。こ
の粗製化合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、茶色の濃厚なシロップとして化合物２Ｓ−ＢＮ（２．９ｇ、４
９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３
−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．６８−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．０９（ｍ
，２Ｈ），４．７２−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．６３（ｍ，３Ｈ），２．２
８−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），
１．２６−１．０４（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４１．６［Ｍ+＋１］
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソプロ
パン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オク
タン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＢＯ）の合成
トリフェニルホスフィン（３．５１ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を含む脱水ＴＨＦ（３０
ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（２．２１ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室
温で１５分間撹拌した。この沈殿溶液に２Ｓ−ＢＮ（２．９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を含
む脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を室温でゆっくりと添加し、１６時間撹拌した。出発物質が消
費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を３０％ジ
エチルエーテル／ｎ−ペンタンで摩砕した。この濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得
た。この粗製化合物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、茶色の濃厚なシロップとして２Ｓ−ＢＯ（２．５ｇ、８９
．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３８−７．２５（ｍ，１０Ｈ
），５．２２−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５６−４
．４３（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．６０（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，３Ｈ
），１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．１８（ｓ
，３Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３．６［Ｍ+＋１］
【０２５５】
（２Ｓ）−２−（５（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，６−ジメチル３−オキソ
−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパン酸（
２Ｓ−ＢＰ）の合成
２Ｓ−ＢＯ（２．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に
、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ2雰囲気下、
室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセラ
イトパッドで濾過し、このパッドをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を
減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をｎ−ペンタン（３０ｍＬ）で摩砕して、
粘性の固体として２Ｓ−ＢＰ（９００ｍｇ、５６．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ）
，４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．
７２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，３Ｈ）
，１．５５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，
６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３．３［Ｍ+＋１］
スキーム２Ｓ−２１：
【化４３】
2019019133.tif 000054
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（イソプロピルアミノ）−１
−オキソプロパン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン
−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−３９）の合成
２Ｓ−ＡＦ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０８ｍ
Ｌ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１
０ｍＬ）で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液（１×２０ｍＬ）、次いでブライ
ン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣ精製により精製して、白色の固体とし
て（２Ｓ−ＦＮＬ−３９）（１５０ｍｇ、６７．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４
．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６１
（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１
．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，６Ｈ
）  
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５６．６［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９９．２７％
スキーム２Ｓ−２２：
【化４４】
2019019133.tif 000055
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−
１−オキソブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［
３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−４０）の合成
２Ｓ−ＢＨ（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６１ｍｇ、０．８４
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、次いでベンジルアミン（８２
ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費さ
れた後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を５％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白
色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−４０）（５５ｍｇ、１６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ）
，４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．
３７（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ）
，２．３９−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，
９Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４６．５６［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：８９．５４％
スキーム２Ｓ−２３：
【化４５】
2019019133.tif 000056
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１（（４−フルオロベンジル）アミノ）−
３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５
−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−４１）の合
成
２Ｓ−ＢＨ（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２１ｍｇ、１．６８
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、次いで４−フルオロベンジル
アミン（１７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。出
発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。分離
された有機層をクエン酸溶液（１×２５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×２５ｍＬ）で
洗浄した。この有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た
。この粗製化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー、次い
で分取ＨＰＬＣ精製により精製し、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−４１）（１５０ｍ
ｇ、２３．０７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７
．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３６
（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），２
．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２
（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．１３（ｍ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４．５［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９６．３２％
スキーム２Ｓ−２４：
【化４６】
2019019133.tif 000057
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（４−メトキシベ
ンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，
５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−４２）の
合成
２Ｓ−ＢＨ（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６１ｍｇ、０．８４
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、次いで４−メトキシベンジル
アミン（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。出
発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離
された有機層をクエン酸溶液（１×２０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×２５ｍＬ）で
洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。こ
の粗製化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製
して、灰白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−４２）（６０ｍｇ、１７．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ
），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３
９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ
，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２
８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），
１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，９
Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７６．６［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９０．２９％
スキーム２Ｓ−２５：
【化４７】
2019019133.tif 000058
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソプロピルアミ
ノ）−１−オキソブタン−２−イル）−１，６−ジメチル−３−オキソ−２，５−ジアザ
スピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−４３）の合成
２Ｓ−ＢＨ（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１００ｍｇ
、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温
で１２時間撹拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（１０ｍ
Ｌ）で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液（１５ｍＬ）、次いでブライン溶液（
１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合
物を得た。この粗製化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィ
ー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−４３）
（１００ｍｇ、１８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ  ４．４２−３．８９（ｍ，５Ｈ），２．３
８−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），
１．３６−１．１７（ｍ，１５Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９８．５［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９３．３６％
スキーム２Ｓ−２６：
【化４８】
2019019133.tif 000059
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−４４）の合成
２Ｓ−ＢＨ（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２５
ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（
１０ｍＬ）で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液（１５ｍＬ）、次いでブライン
溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗
製化合物を得た。この粗製化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグ
ラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、白色の固体として（２Ｓ−ＦＮＬ−
４４）（１００ｍｇ、１７．３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４
．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４
（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１
．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３
３−１．２１（ｍ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１２．５［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９３．９１％
スキーム２Ｓ−２７：
【化４９】
2019019133.tif 000060
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−１（（４−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒド
ロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−４５）の合成
２Ｓ−ＢＰ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１
３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、次いで４−
フルオロベンジルアミン（７９．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１
６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２０ｍＬ
）で希釈した。分離された有機層をクエン酸（２０ｍＬ）、次いでブライン溶液（３０ｍ
Ｌ）で洗浄した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製
化合物を得た。この粗製化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、濃厚なシロップとして（２Ｓ−ＦＮＬ−４５）（４６ｍｇ、１７
．７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ）
，７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．
００（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．６２（ｍ，４Ｈ）
，２．１，３−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ
，９Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５０．５［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９３％
スキーム２Ｓ−２８：
【化５０】
2019019133.tif 000061
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−１（（４−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒド
ロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１，６−ジメチル３−オキソ−２，５−ジア
ザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２Ｓ−ＦＮＬ−４６）の合成
２Ｓ−ＢＰ（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）、シクロブチ
ルアミン（１２４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．７５ｍ
ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣに
より）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離された有機層をクエン酸（２０ｍ
Ｌ）、次いでブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として（２Ｓ−ＦＮ
Ｌ−４６）（１１０ｍｇ、１９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．９８−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５
−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４９−１．８９（ｍ，
３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．１２
（ｍ，１０Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６．５［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９６．６％
【０２６４】
実施例３−［3Ｈ］ＭＫ−８０１結合アッセイ
方法
Ｍｏｓｋａｌら（Ｍｏｓｋａｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｕｏ，Ａ．Ｇ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｃ．，Ｗ
ｏｏｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｈａｎｓｏｎ，Ａ．，Ｋｅｌｓｏ，Ｓ．，Ｈａｒ
ｒｉｓ，Ｒ．Ｂ．，Ｄｉｓｔｅｒｈｏｆｔ，Ｊ．Ｆ．，２００５ｇＬＹＸ−１３：ａ  ｍ
ｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  
ａｃｔｓ  ａｓ  ａＮのＮ−メチル−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏ
ｄｕｌａｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４９，１０７７−８７）に記載
されている通りにアッセイを実施した。濃度を漸増させた被験化合物および５０μＭグル
タミン酸の存在下、［３Ｈ］ＭＫ−８０１（５ｎＭ；２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と十分に
洗浄したラット皮質膜（２００μｇ）との結合の増強を非平衡条件下で（２５℃で１５分
間）測定した。グリシンリガンドが全く存在せず、３０μＭ  ５，７ＤＣＫＡが存在する
状態でゼロレベルを決定した。１ｍＭグリシンの存在下で最大刺激を測定し、全試料中に
５０μＭグルタミン酸が存在していた。３パラメータのｌｏｇアゴニスト対応答方程式を
用いて、被験化合物による［3Ｈ］ＭＫ−８０１結合の促進を計算し（Ｇｒａｐｈ  ｐａ
ｄ  Ｐｒｉｓｍ、ＵＳＡ）、被験化合物の効力（ＥＣ50、ｐＭで表される）および最大活
性（％最大刺激）を計算した。
【０２６５】
結果
表２および図１に示すように、化合物ＸのｐＥＣ５０および最大活性は、−７．４％お
よび３８％である。
【表２】
2019019133.tif 000062
【０２６６】
追加の生物データ
【表３】
2019019133.tif 000063
【０２６７】
実施例４−海馬薄片における長期増強
方法
Ｚｈａｎｇらに記載されている通りにアッセイを実施した（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｌ．，Ｓ
ｕｌｌｉｖａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｍｏｓｋａｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｐ．Ｋ．，２０
０８．Ａ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  グリシン  ｓｉｔｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏ
ｎｉｓｔ，ＧＬＹＸ−１３，ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＬＴＰ
および  ｒｅｄｕｃｅｓ  ＬＴＤ  ａｔ  Ｓｃｈａｆｆｅｒ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ−
ＣＡ１  ｓｙｎａｐｓｅｓ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ．５５，１２３８−５０）。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２〜１
８日齢；Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）をイソフルランで深麻酔し、断頭した。ラット脳
を迅速に取り出し、１２４ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＳＯ4、２ｍ
Ｍ  ＣａＣｌ2、１．２５ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、２６ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１０ｍＭ  グル
コースを含有し、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2が常時供給されたｐＨ７．４の氷冷人工脳脊髄液
（ＡＣＳＦ、２〜４℃）に浸漬した。ラット脳を二等分して前頭葉を切除し、個々の半球
をシアノアクリレート接着剤を用いて台に接着させて氷冷ＡＣＳＦに浸漬し、スライスす
る間、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を常時供給した。ビブラトーム（Ｌｅｉｃａ  ＶＴ１２００
Ｓ）を用いて冠状薄片（厚さ４００μｍ）を作成し、インターフェースを備えたチャンバ
に移して室温で最低１時間インキュベートした後、Ｈａａｓ型インターフェース記録チャ
ンバに移し、酸素を含む３２±０．５℃のＡＣＳＦを３ｍＬ／分で常時灌流した。薄肉ホ
ウケイ酸ガラスで低抵抗記録電極を作成し（ＡＣＳＦ充填後で１〜２ＭΩ）、ＣＡ１領域
の放線状層にあるシャッファー側枝終末領域の頂端側樹状領域に挿入して興奮性シナプス
後場電位（ｆＥＰＳＰ）を記録した。ステンレス製双極刺激電極（ＦＨＣ  Ｃｏ．）をＣ
Ａ３放線状層のシャッファー側枝・交連線維に当て、３０秒に１回、ｆＥＰＳＰの最大値
の約半分が誘発されるように定電流刺激強度を調節した（５０〜１００ｐＡ；持続時間１
００μｓ）。ＬＴＰの誘導前および誘導後に陰性波の最大値の２０〜８０％の直線補間に
よってｆＥＰＳＰの傾きを測定し、実験開始前の少なくとも１５分間は傾きが±１０％以
内で安定していることを確認した。シャッファー側枝に連続刺激を与えてＬＴＰを誘発す
る３０分前に、バスに被験化合物（１μＭ）を加えた。１０×１００Ｈｚ／５パルスバー
ストの一連の高頻度θバースト刺激を２００ｍｓのバースト間隔で４回実施してシャッフ
ァー側枝軸索を刺激することによりＬＴＰを誘導した。一連の刺激はそれぞれ持続時間を
２秒間とし、１５秒間隔で与えた。Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ｂ増幅器を用いてシグ
ナルを記録し、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ
Ａ）でデジタル化した。ＩＢＭと互換性のあるパーソナルコンピュータにｐＣｌａｍｐソ
フトウェア（バージョン９、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータを解析
した。
【０２６８】
結果
図２に示されるように、１μＭの被験化合物Ｘでは、ＣＡ１錐体ニューロンで記録され
たラットシャッファー側枝誘発性ＮＭＤＡ  ｅ．ｐ．ｓ．ｃ．ｓに高頻度刺激後の長期増
強の増大が認められた。
追加的な生物データ
【表４】
2019019133.tif 000064
【０２６９】
均等物
当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形
態に対する均等物を多数認識する、または確認することが可能であろう。このような均等
物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０２７０】
参照による組込み
本明細書に引用される特許、公開特許出願、ウェブサイトをはじめとする参考文献につ
いては、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019019133.tif 000078
【図２】
2019019133.tif 000079
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月25日(2018.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2019019133.tif 000080
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドであって、式中、
Ｒbが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され、
Ｒ1がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され、
前記窒素保護基は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチルおよびｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ32からなる群から選択され、
Ｒ31は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；−ＣＨ2−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；−ＣＨ2−フェニル；及び−ＣＨ2−ピリジルからなる群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル及び−ＣＨ2−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルのシクロアルキルは、独立して選択される１〜３個のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよく、前記フェニルは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ2Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ32は、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル；フェニル及びピリジルからなる群より選択され、前記フェニルは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ2Ｍｅ、シアノ及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｘ、および−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｘからなる群より選択され、
Ｘが、
（ｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリール、
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって、前記環原子のうちの１個、２個、および３個が、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロシクリル、ならびに
（ｉｖ）フェニル、からなる群より選択され、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクリルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、ヘテロアリールおよびフェニルが、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、
または、Ｒ4およびＲ5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、
４〜６員環原子を含むヘテロシクリルであって、２個を超えないヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、該窒素原子以外の第２の環ヘテロ原子が存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクリルが、任意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される1〜３個の置換基と置換される、ヘテロシクリル、もしくは
５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであって、４個を超えない環ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、追加の環ヘテロ原子が、存在する場合には、それぞれＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、前記ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ6が、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）フェニル、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より選択され、
Ｒ7が、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ'が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が窒素保護基である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31を有し、Ｒ31がｔｅｒｔ−ブチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が式−Ｃ（Ｏ）Ｒ32を有し、Ｒ32が−ＣＨ3またはイソ−プロピルである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4およびＲ5のうちの一方がＨであり、他方が−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｘである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがフェニルまたは５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであり、前記環原子のうちの１、２、または３つが、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4およびＲ5がＨである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、
４〜６員環原子を含むヘテロシクリルであって、２個を超えない環ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、該窒素原子以外の第２の環ヘテロ原子が、存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクリルが、任意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される、ヘテロシクリル、または
５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであって、４個を超えない環ヘテロ原子（Ｒ4およびＲ5に結合する窒素原子を含む）を含み、さらなる環ヘテロ原子が、存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と任意に置換される、ヘテロアリールを形成する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4およびＲ5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ジアジニル、オキサジニルおよびチアジニルからなる群より選択される環を形成する請求項１〜７および１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5が、共にピロリジニル環を形成し、
（ｂ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5がＨであり、
（ｃ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5のうちの一方がＨであり、他方が−ＣＨ2−Ｘであり、Ｘが、フェニルまたは５〜６員の環原子を含むヘテロアリールであり、前記環原子のうちの１、２、または３個が、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、それぞれが任意に、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、
（ｄ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3が窒素保護基であり、Ｒ4およびＲ5が共にピロリジニル環を形成し、
（ｅ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3が窒素保護基であり、Ｒ4およびＲ5がＨであり、または
（ｆ）Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3が窒素保護基であり、Ｒ4およびＲ5のうちの一方がＨであり、他方が−ＣＨ2−Ｘであり、Ｘが、５〜６員の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、前記環原子のうちの１、２、または３個が、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、それぞれが任意に、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ'）Ｒ'からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基と置換される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が−ＯＨである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7が−ＣＨ3である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
2019019133.tif 000081
2019019133.tif 000082
2019019133.tif 000083
2019019133.tif 000084
2019019133.tif 000085
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4およびＲ5が共に、ピロリジン環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
2019019133.tif 000086
によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び／又は立体異性体。
【請求項１９】
前記化合物が、
2019019133.tif 000087
によって表される請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
2019019133.tif 000088
によって表される請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記化合物が、
2019019133.tif 000089
によって表される請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記化合物が、
2019019133.tif 000090
によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記化合物が、
2019019133.tif 000091
によって表される請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記化合物が、
2019019133.tif 000092
によって表される請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記化合物が、
2019019133.tif 000093
によって表される請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
経口投与用の形態である請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
静脈内投与用の形態である請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安を治療するための組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量を含む医薬組成物。