(57)【要約】【課題】高湿度の保存条件下に長期間おいても、口腔内での良好な崩壊性を保持できる、トルバプタンを含有する安定な口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明の口腔内崩壊錠は、（ａ）トルバプタンと、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｃ）Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｄ）軽質無水ケイ酸とを含有する。口腔内崩壊錠の基準状態における崩壊時間は４０秒以内であり、基準状態における崩壊時間と、基準状態から４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後における崩壊時間との差は１５秒以内である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）トルバプタンと、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｃ）Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｄ）軽質無水ケイ酸とを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
【請求項２】
基準状態における崩壊時間が４０秒以内であり、基準状態における崩壊時間と、基準状態から４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後における崩壊時間との差が、１５秒以内であることを特徴とする請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
前記（ｂ）の成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有することを特徴とする請求項１又は請求項２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
前記（ｂ）の成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールを含有することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
前記（ｃ）の成分としてＤ−マンニトールを含有することを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
更に、（ｅ）崩壊剤を含有することを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
前記（ｅ）の成分としてクロスポビドンを含有することを特徴とする請求項６記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
口腔内崩壊錠１００重量％における各成分の含量は、（ａ）トルバプタンが３重量％以上２５重量％以下、（ｂ）成分の合計が０．２重量％以上１０重量％以下、（ｃ）成分の合計が４０重量％以上８５重量％以下、（ｄ）軽質無水ケイ酸が０．１重量％以上８重量％以下、（ｅ）崩壊剤が０．５重量％以上１０重量％以下であることを特徴とする請求項６又は請求項７記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
更に、（ｆ）結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有することを特徴とする請求項１から請求項８のいずれか１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
口腔内崩壊錠１００重量％における（ｆ）成分の含量の合計が５重量％以上２５重量％以下であることを特徴とする請求項９記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
少なくともトルバプタンを成分として含む混合物を造粒する混合造粒工程と、この混合造粒工程ののち造粒物を圧縮成型する打錠工程とを含む製造方法により製造され、前記打錠工程において、造粒物に少なくとも軽質無水ケイ酸を混合して圧縮成型することにより得られたことを特徴とする請求項１から請求項１０のいずれか１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体を含有することを特徴とする請求項１から請求項１１のいずれか１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体中の重量比率が１：１から５：１であるトルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体を含有することを特徴とする請求項１２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１４】
請求項１から請求項１３のいずれか１に記載の口腔内崩壊錠を製造する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
少なくともトルバプタンを成分として含む混合物を造粒する混合造粒工程と、
この混合造粒工程ののち造粒物を圧縮成型する打錠工程と
を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１５】
前記打錠工程において、造粒物に少なくとも軽質無水ケイ酸を混合して圧縮成型することを特徴とする請求項１４記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少量の水又は水なしで服用しても口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠であって、加湿条件下保存しても、良好な崩壊性を維持するトルバプタンを含有する口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルバプタンは下記の式（１）で表されるバソプレシン受容体拮抗薬であり、うっ血性心不全・肝硬変に伴う体液貯留の改善等に効果を有する（非特許文献１）。体液貯留を引き起こすうっ血性心不全・肝硬変の患者には高齢者も多く、嚥下障害がある患者も少なくないことから少量の水又は水なしで服用が可能なトルバプタンを含有する口腔内崩壊錠が望まれている。
【０００３】
【化１】
2019019125.tif 000002
【０００４】
一方、近年、調剤を行う際に患者が複数の薬を服用する場合、一包化により服薬アドヒアランスを改善する取り組みが良く行われている。このため、薬剤がパッケージやＰＴＰシートから取り出されてから患者が服用するまでの期間が長くなり、高湿度条件下などの薬剤の保存にとっては好ましくない条件下に長期間暴露される可能性が高まっている。そのような条件下において、従来の口腔内崩壊錠は、崩壊時間の遅延が生じることで口腔内崩壊錠の特性が失われるおそれがある。そのような背景から、薬剤の保存にとって好ましくない高湿度条件下において長期間保存しても崩壊性が維持されるトルバプタン口腔内崩壊錠の創出が望まれている。
【０００５】
その有用性からトルバプタンの製剤技術はこれまでいくつか報告がされている。例えば、特許文献１には、トルバプタン及びヒドロキシプロピルセルロースを配合し噴霧乾燥して製造した医薬固体分散体が、ヒドロキシプロピルセルロースを他の高分子成分を置き換えて製造した医薬固体分散体よりも優れた溶解性、吸収性を有することが開示されている。
【０００６】
特許文献２にはトルバプタン、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに糖及び／又は糖アルコールを含有する医薬固形製剤が腸内での高度な放出制御性を有することが開示されている。
【０００７】
特許文献３にはトルバプタン、ポリカルボフィルカルシウム、並びに糖及び／又は糖アルコールを含有する逐次崩壊型の徐放性医薬固形製剤が開示されている。
【０００８】
特許文献４にはトルバプタン、クロスポビドン、及び水溶性高分子を含有した医薬固体分散体が溶出性に優れることが開示されている。
【０００９】
特許文献５にはトルバプタン、並びにポビドン若しくはポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリビニルアセテートからなるグラフト共重合体を含有する医薬固体分散体が溶出性に優れることが開示されている。
【００１０】
しかしながら、上記特許文献１から特許文献５には高湿度条件に長期間保存しても崩壊性が変わらないトルバプタン口腔内崩壊錠については何ら記載がなく、示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開平１１−２１２４１号公報
【特許文献２】国際公開第２００９／０５１０２２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０２６９７１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１１／１６０５４１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１４／０６８５８６号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】サムスカ錠  医薬品インタビューフォーム  ２０１７年３月改訂（第１６版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、このような問題に基づきなされたものであり、高湿度の保存条件下に長期間おいても、口腔内での良好な崩壊性を保持できる、トルバプタンを含有する安定な口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の口腔内崩壊錠は、（ａ）トルバプタンと、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｃ）Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｄ）軽質無水ケイ酸とを含有するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、上記成分を含有するようにしたので、高湿度の保存条件下においても、良好な崩壊性を有するトルバプタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。例えば、基準状態における崩壊時間が４０秒以内であり、基準状態における崩壊時間と、基準状態から４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後における崩壊時間との差が、１５秒以内とすることができる。
【００１６】
また、（ｂ）の成分として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するようにすれば、十分な硬度を得ることができる。さらに、（ｂ）成分として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールを含有するようにすれば、良好な溶出率を得ることができると共に、高湿度条件下に保存した後の崩壊時間の安定性についても、向上させることができる。
さらに、（ｅ）崩壊剤を含有するようにすれば崩壊性を向上することができる。
【００１７】
加えて、（ｆ）結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有するようにすれば、また、口腔内崩壊錠における各成分の含量を所定の範囲内とするようにすれば、より高い効果を得ることができる。
【００１８】
さらにまた、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体を含有するようにすれば、また、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体中の重量比率を所定の範囲内とするようにすれば、より高い効果を得ることができる。
【００１９】
加えてまた、少なくともトルバプタンを成分として含む混合物を造粒する混合造粒工程と、この混合造粒工程ののち造粒物を圧縮成型する打錠工程とを含む製造方法により製造し、打錠工程において、造粒物に少なくとも軽質無水ケイ酸を混合して圧縮成型するようにすれば、より良好な崩壊性を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
【００２１】
本実施の形態に係る口腔内崩壊錠は、（ａ）トルバプタンと、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；以下、ＨＰＭＣと言う）及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ；以下、ＰＶＡと言う）からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｃ）Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｄ）軽質無水ケイ酸とを含有するものである。
【００２２】
本実施の形態で使用されるトルバプタンは、式（１）で表される一般名Ｎ−｛４−［（５ＲＳ）−７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル］−３−メチルフェニル｝−２−メチルベンズアミドの化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれであってもよいが、式（１）の化合物（すなわち遊離体）であれば望ましい。さらに本実施の形態においてトルバプタンは、種々の形態の結晶体、あるいはＨＰＭＣとの固体分散体又はトルバプタン単独での非晶質体の状態で使用することができる。トルバプタンとＨＰＭＣの固体分散体を用いる場合、その固体分散体中のトルバプタンとＨＰＭＣの重量比率は１：１から５：１が好ましく、１．５：１から３：１がより好ましい。
【００２３】
【化２】
2019019125.tif 000003
【００２４】
ＨＰＭＣとの固体分散体やトルバプタン単独での非晶質体などの非晶質トルバプタンを用いる場合、非晶質トルバプタンの製造方法としては、特に限定されないが、ロータリーエバポレーター、噴霧乾燥機や流動層造粒機などを用いる溶媒留去法、２軸エクストルーダーなどを用いる溶融法、振動ミルや遊星ミルなどを用いる粉砕法等の公知の方法によって製造できる。溶媒留去法を用いる場合、使用する溶剤としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノール等の低級アルコール類やこれらの混合溶液等が挙げられる。また、必要ならば水を添加することもできる。これらの溶剤の中でも、溶解性及び溶媒留去などの観点からハロゲン化炭化水素類またはケトン類と低級アルコール類の混合溶液が好ましく、具体的にはジクロロメタンとメタノールまたはエタノール、アセトンとメタノールまたはエタノールの混合溶液が挙げられる。
【００２５】
口腔内崩壊錠におけるトルバプタンの含量は特に限定されないが、含量の下限は該口腔内崩壊錠に対して３重量％であることが好ましく、５重量％であることがより好ましい。含量の上限は該口腔内崩壊錠に対して２５重量％であることが好ましく、２０重量％であることがより好ましく、１５重量％であることがさらに好ましい。また、高湿度の保存条件下において、口腔内での良好な崩壊性を保持するという効果をより発揮するという観点から、トルバプタンの含量の範囲は該口腔内崩壊錠に対して３重量％以上２５重量％以下であることが好ましく、５重量％以上２０重量％以下であることがより好ましく、５重量％以上１５重量％以下であることがさらに好ましい。また、トルバプタンの含量が３重量％より少ないと、錠剤が大きくなりすぎ、服用性が低下する恐れがある。
【００２６】
口腔内崩壊錠において、ＨＰＭＣ及びＰＶＡからなる群から選択される少なくとも１種の成分の含量の合計は特に限定されないが、含量の合計の下限は該口腔内崩壊錠に対して０．２重量％であることが好ましく、０．５重量％であることがより好ましく、含量の合計の上限は該口腔内崩壊錠に対して１０重量％であることが好ましく、８重量％であることがより好ましい。ＨＰＭＣ及びＰＶＡからなる群から選択される少なくとも１種の成分の含量の合計の範囲は該口腔内崩壊錠に対して０．２重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、０．５重量％以上８重量％以下であることがより好ましい。ＨＰＭＣ及びＰＶＡからなる群から選択される少なくとも１種の成分の含量の合計が１０重量％より多いと良好な速崩壊性を有することができないおそれがあり、含量が０．２重量％よりも少ないと優れた溶解性を有することができないおそれがある。
【００２７】
口腔内崩壊錠がＨＰＭＣを含有する場合、その含量は特に限定されないが、含量の下限は該口腔内崩壊錠に対して０．２重量％であることが好ましく、０．５重量％であることがより好ましく、含量の上限は該口腔内崩壊錠に対して８重量％であることが好ましく、７重量％であることがより好ましい。また、ＨＰＭＣを含有する場合、その含量の範囲は該口腔内崩壊錠に対して０．２重量％以上８重量％以下であることが好ましく、０．５重量％以上７重量％以下であることがより好ましい。
【００２８】
口腔内崩壊錠がＰＶＡを含有する場合、その含量は特に限定されないが、含量の下限は該口腔内崩壊錠に対して０．１重量％であることが好ましく、０．２重量％であることがより好ましく、含量の上限は該口腔内崩壊錠に対して７重量％であることが好ましく、５重量％であることがより好ましい。また、ＰＶＡを含有する場合、その含量の範囲は該口腔内崩壊錠に対して０．１重量％以上７重量％以下であることが好ましく、０．２重量％以上５重量％以下であることがより好ましい。
【００２９】
口腔内崩壊錠は、（ｂ）成分として、ＨＰＭＣを含有することが好ましい。十分な硬度を得ることができるからである。また、口腔内崩壊錠は、（ｂ）成分として、ＨＰＭＣ及びＰＶＡを両方含有することが特に好ましい。ＨＰＭＣ及びＰＶＡを両方含有する場合、溶出性、口腔内崩壊時間及び高湿度条件下に長期間保存した場合の崩壊時間の安定性が最良となる。
【００３０】
口腔内崩壊錠において、Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分の含量の合計は特に限定されないが、含量の合計の下限は該口腔内崩壊錠に対して４０重量％であることが好ましく、５０重量％であることがより好ましく、６０重量％であることがさらに好ましく、含量の合計の上限は該口腔内崩壊錠に対して８５重量％であることが好ましく、８０重量％であることがより好ましい。また、Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分の含量の合計の範囲は該口腔内崩壊錠に対して４０重量％以上８５重量％以下であることが好ましく、５０重量％以上８５重量％以下であることがより好ましく、６０重量％以上８０重量％以下であることがさらに好ましい。Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分の含量の合計が８５重量％より多いと打錠障害が発生するおそれがあり、含量の合計が４０重量％より少ないと良好な速崩壊性を有することができないおそれがある。
【００３１】
口腔内崩壊錠は、（ｃ）成分として、崩壊時間の安定性の観点からＤ−マンニトールを含有することが好ましい。
また、（ｃ）成分として乳糖を使用する場合、乳糖としては乳糖水和物が好ましい。
【００３２】
口腔内崩壊錠において、軽質無水ケイ酸の含量は特に限定されないが、含量の下限は該口腔内崩壊錠に対して０．１重量％であることが好ましく、０．２重量％であることがより好ましく、含量の上限は該口腔内崩壊錠に対して８重量％であることが好ましく、５重量％であることがより好ましい。また、高湿度の保存条件下において、口腔内での良好な崩壊性を保持するという効果をより発揮するという観点から、軽質無水ケイ酸の含量の範囲は該口腔内崩壊錠に対して０．１重量％以上８重量％以下であることが好ましく、０．２重量％以上５重量％以下であることがより好ましい。
【００３３】
口腔内崩壊錠は上記成分に加え、さらに（ｅ）崩壊剤を含有することが好ましい。崩壊剤としては特に限定されないが、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースが挙げられ、崩壊時間の観点から、クロスポビドンが好ましい。
【００３４】
口腔内崩壊錠において、（ｅ）崩壊剤の含量は特に限定されないが、含量の下限は該口腔内崩壊錠に対して０．５重量％であることが好ましく、１重量％であることがより好ましく、含量の上限は該口腔内崩壊錠に対して１０重量％であることが好ましく、７重量％であることがより好ましい。また、高湿度の保存条件下において、口腔内での良好な崩壊性を保持するという効果をより発揮するという観点から崩壊剤の含量の範囲は該口腔内崩壊錠に対して０．５重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、１重量％以上７重量％以下であることがより好ましい。
【００３５】
口腔内崩壊錠は上記成分に加え、さらに（ｆ）結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ；以下、Ｌ−ＨＰＣと言う）及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有することが好ましい。
【００３６】
口腔内崩壊錠が結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有する場合、その含量の合計は特に限定されないが、含量の下限は該口腔内崩壊錠に対して５重量％であることが好ましく、８重量％であることがより好ましく、１０重量％であることがさらに好ましく、含量の合計の上限は該口腔内崩壊錠に対して２５重量％であることが好ましく、２０重量％であることがより好ましい。また、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有する場合、高湿度の保存条件下において、口腔内での良好な崩壊性を保持するという効果をより発揮するという観点から、その含量の合計の範囲は該口腔内崩壊錠に対して５重量％以上２５重量％以下であることが好ましく、８重量％以上２０重量％以下であることがより好ましく、１０重量％以上２０重量％以下であることがさらに好ましい。また、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分の含量の合計が５重量％より少ないと打錠障害が発生するおそれがある。
【００３７】
口腔内崩壊錠が結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有する場合、結晶セルロースを含有することが好ましい。結晶セルロースを含有する場合、その含量は特に限定されないが、含量の下限は該口腔内崩壊錠に対して２重量％であることが好ましく、４重量％であることがより好ましく、含量の上限は該口腔内崩壊錠に対して２０重量％であることが好ましく、１５重量％であることがより好ましい。また、結晶セルロースを含有する場合、その含量の範囲は該口腔内崩壊錠に対して２重量％以上２０重量％以下であることが好ましく、２重量％以上１５重量％以下であることがより好ましく、４重量％以上１５重量％以下であることがさらに好ましい。
【００３８】
口腔内崩壊錠は上記に加え、さらに滑沢剤を含むことが好ましい。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールが挙げられ、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。これらの滑沢剤は単独で用いてもよいが、二種以上併用することもできる。
【００３９】
また、本実施の形態の口腔内崩壊錠においては、本実施の形態の効果に影響を与えない範囲であれば、上記成分以外の製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもでき、さらに服用感を向上させるため、薬物を含有する核粒子に甘味剤や矯味剤などをコーティングする方法、薬物を含有する核粒子に胃溶性高分子、腸溶性高分子又は水不溶性高分子を含む被膜で被覆するコーティング法等の公知の服用感を向上させる方法を適用することもできる。
【００４０】
使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、流動化剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、着色剤、安定化剤が挙げられる。流動化剤では、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。甘味剤、矯味剤では、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ等が挙げられ、アスパルテーム、及びスクラロースが好ましい。着香剤、香料としては、例えば、ペパーミント、スペアミント、メントール、ハッカ油、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルトが挙げられ、メントール、ハッカ油が好ましい。胃溶性高分子では、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等が挙げられる。腸溶性高分子では、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。水不溶性高分子では、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等が挙げられる。前述の甘味剤、矯味剤、着香剤、香料の配合又は甘味剤、矯味剤、胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子のコーティングによって、より好ましい服用感が得られる場合がある。これらの添加剤は、一種又は二種以上を組み合わせて適宜、適量添加することができる。
【００４１】
本実施の形態に係る口腔内崩壊錠の製造方法は特に限定されないが、例えば、少なくともトルバプタンを成分として含む混合物を造粒する混合造粒工程と、この混合造粒工程ののち造粒物を圧縮成型する打錠工程とを含んでいる。具体的には、例えば、軽質無水ケイ酸等の流動化剤と活性成分トルバプタンを混合粉砕したあと、Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分、ＨＰＭＣ及びＰＶＡからなる群から選択される少なくとも１種の成分、軽質無水ケイ酸等の流動化剤、及び必要な場合は適宜、水、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ、トウモロコシデンプンなどの添加剤を加えて混合して造粒し、必要に応じて乾燥し、得た造粒物に、崩壊剤、並びに必要な場合は適宜、Ｄ−マンニトール、軽質無水ケイ酸、滑沢剤などの添加剤を加え、混合して圧縮成型することで錠剤を得ることができる。使用する各成分が凝集性であったり、結晶や造粒物が大きなものであったりする等、活性成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前又は混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を保証できる粒子径に整えることが望ましい。造粒方法については特に限定されないが、転動造粒，流動層造粒，撹拌造粒などを用いることができる。
【００４２】
錠剤の成型方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機を用いた圧縮成型法を用いることができる。なお、本実施の形態に係る口腔内崩壊錠は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。圧縮成型力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、２．５ｋＮ（約２５０ｋｇ）以上の圧縮力が好ましい。
【００４３】
本実施の形態に係る口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されず、丸錠、三角錠、砲丸錠、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。
【００４４】
本実施の形態において口腔内崩壊錠は、錠剤を服用するために水を摂取することなく、又は少量の水で口腔内において速やかに崩壊する錠剤を意味している。例えば、基準状態における崩壊時間は６０秒以内であることが好ましく、４０秒以内がより好ましく、３５秒以内がさらに好ましい。基準状態とは、包装から取り出した直後のように、吸湿により変質していない状態を意味している。
【００４５】
また、口腔内崩壊錠は、通常の操作において欠け、割れを生じないような十分な硬度を有することが好ましい。ここで通常の操作とは、包装状態での運搬及び保管、ＰＴＰからの取り出し、自動分包機による一包化等が挙げられる。本実施の形態において口腔内崩壊錠の硬度は、基準状態において２．０ｋｇｆ以上が好ましく、３．０ｋｇｆ以上がより好ましい。また、本実施の形態において口腔内崩壊錠の硬度は２５℃、相対湿度９３％（９３％ＲＨ）の条件下で２週間保存した後においても２．０ｋｇｆ以上であることが好ましい。
【００４６】
さらに、本実施の形態の口腔内崩壊錠は、加湿条件下で保存しても、速やかな崩壊性及び硬度を維持できる錠剤である。例えば、基準状態から４０℃、相対湿度７５％（７５％ＲＨ）の条件下で１週間保存した後における崩壊時間と、保存前の基準状態における崩壊時間との差は、２０秒以内が好ましく、１５秒以内がより好ましい。また、基準状態から２５℃、相対湿度９３％（９３％ＲＨ）の条件下で２週間保存後した後における口腔内崩壊錠の硬度と、保存前の基準状態における口腔内崩壊錠の硬度との差は、３．０ｋｇｆ以下が好ましく、２．５ｋｇｆ以下がより好ましい。
【００４７】
このように本実施の形態によれば、（ａ）トルバプタンと、（ｂ）ＨＰＭＣ及びＰＶＡからなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｃ）Ｄ−マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｄ）軽質無水ケイ酸とを含有するようにしたので、高湿度の保存条件下においても、良好な崩壊性を得ることができる。
さらに、（ｅ）崩壊剤を含有するようにすれば崩壊性を向上することができる。
【００４８】
また、（ｂ）の成分として、ＨＰＭＣを含有するようにすれば、十分な硬度を得ることができる。さらに、（ｂ）成分として、ＨＰＭＣ及びＰＶＡを含有するようにすれば、良好な溶出率を得ることができると共に、崩壊時間の安定性及び高湿度条件下に保存した後の崩壊時間の安定性についても、向上させることができる。
【００４９】
加えて、（ｆ）結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有するようにすれば、また、口腔内崩壊錠における各成分の含量を所定の範囲内とするようにすれば、より高い効果を得ることができる。
【００５０】
さらにまた、トルバプタンとＨＰＭＣとの固体分散体を含有するようにすれば、また、トルバプタンとＨＰＭＣとの固体分散体中の重量比率を所定の範囲内とするようにすれば、より高い効果を得ることができる。
【００５１】
加えてまた、少なくともトルバプタンを成分として含む混合物を造粒する混合造粒工程と、この混合造粒工程ののち造粒物を圧縮成型する打錠工程とを含む製造方法により製造し、打錠工程において、造粒物に少なくとも軽質無水ケイ酸を混合して圧縮成型するようにすれば、より良好な崩壊性を得ることができる。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
【００５３】
本実施例において、Ｄ―マンニトール、乳糖、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、無水リン酸水素カルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、Ｌ−ＨＰＣ、部分α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、トウモロシデンブン、アスパルテーム、スクラロース、Ｌ−メントール、ハッカ油、青色２号、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムは、特に明示しない限り以下のものを使用した。
【００５４】
Ｄ―マンニトール：グラニュトールＳ（フロイント産業）、乳糖：ＳｕｐｅｒＴａｂ１１ＳＤ（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）、軽質無水ケイ酸：アドソリダー１０１（フロイント産業）、合成ケイ酸アルミニウム：合成ケイ酸アルミニウム（特軽質）（協和化学工業）、無水リン酸水素カルシウム：無水リン酸水素カルシウム（標準）（協和化学工業）、含水二酸化ケイ素：アドソリダー１０２（フロイント産業）、ケイ酸カルシウム：フローライトＲ（富田製薬）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：ノイシリンＵＦＬ２（富士化学工業）、コポリビドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（ＢＡＳＦ）、ポリビニルピロリドン：ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｋ−２５（ＩＳＰ）、クロスポビドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ）、Ｌ−ＨＰＣ：ＮＢＤ−０２２（信越化学工業）、部分α化デンプン：ＰＣ−１０（旭化成）、クロスカルメロースナトリウム：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣ）、デンプングリコール酸ナトリウム：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）、カルメロースカルシウム：ＥＣＧ−５０５（五徳薬品）、カルメロース：ＮＳ−３００（五徳薬品）、トウモロシデンブン：ＳＴスターチＣ（日澱化学）、アスパルテーム：味の素ＫＫアスパルテーム（味の素）、スクラロース：スクラロースＰ（三栄源エフ・エフ・アイ）、ｌ−メントール：日局ｌ−メントール（東洋薄荷工業）、ハッカ油：ハッカ油「ヨシダ」（ヨシダ製薬）、青色２号：青色２号アルミニウムレーキ（癸巳化成）、ステアリン酸マグネシウム：ステアリン酸マグネシウム−Ｓ（太平化学産業）、フマル酸ステアリルナトリウム：ＰＲＵＶ（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ）。
【００５５】
本実施例においてＨＰＭＣはＴＣ−５Ｅ（信越化学工業）及びＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＲ９０ＳＨ−１００ＳＲ（信越化学工業）からなる群から選択される少なくとも１種を用い、ＰＶＡはパーテックＳＲＰ８０（メルク）、ポバールＰＥ−０５ＪＰＳ（日本酢ビ・ポバール）、及びゴーセノールＥＧ−０３Ｐ（日本合成化学）から選択される少なくとも一種を用い、結晶セルロースはセオラスＰＨ−３０１（旭化成）、セオラスＫＧ−８０２（旭化成）及びセオラスＵＦ−７０２（旭化成）からなる群から選択される少なくとも１種を用いた。
【００５６】
（実施例１〜２０、比較例１〜３）
実施例１として、以下の工程により重量約９０ｍｇの口腔内崩壊錠（直径６ｍｍ・隅角Ｒ）を得た。
（１）非晶質トルバプタン０．１１３ｇと軽質無水ケイ酸０．００７ｇを混合粉砕（混合粉砕工程）した。
（２）Ｄ−マンニトール０．６８１ｇ、軽質無水ケイ酸０．００７ｇ、結晶セルロース０．０７５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ０．０７５ｇ及びＨＰＭＣ（ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＲ９０ＳＨ−１００ＳＲ）０．０２７ｇを加えて混合した後、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）０．０１４ｇを溶解させた精製水０．２１０ｍＬを添加して造粒（混合造粒工程）した。
（３）その造粒物を乾燥（乾燥工程）し，整粒（整粒工程）した。
（４）その造粒物にクロスポビドン０．０６８ｇ、Ｄ−マンニトール０．２７０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０１５ｇを加えて混合し、圧縮成型（打錠）を行った（打錠工程）。
【００５７】
実施例２〜２０として、実施例１に準じて、表１，２に記載してある比率に従い、混合粉砕工程、混合造粒工程、打錠工程で加える添加剤を変更して口腔内崩壊錠を調製した。ただし、実施例２０においてはトルバプタンとＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）の固体分散体を用いた。また、比較例１〜３として、表３の比率をもとに、実施例１と同様に口腔内崩壊錠を調製した。ただし、比較例２においてはトルバプタンとポリビニルピロリドンの固体分散体を用いた。比較例３においてはトルバプタンとコポリピドンの固体分散体を用いた。なお、実施例１〜２０及び比較例１〜３の口腔内崩壊錠を調製する際は０．１１３〜０．３００ｇのトルバプタンを用いた。また、表１〜３に示した数字は、口腔内崩壊錠の重さを１００％とした重量パーセントである。
【００５８】
【表１】
2019019125.tif 000004
【００５９】
【表２】
2019019125.tif 000005
【００６０】
【表３】
2019019125.tif 000006
【００６１】
（実施例２１〜２９、比較例４〜８）
実施例２１として、以下の工程により重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠（直径８ｍｍ・隅角Ｒ）を得た。
（１）非晶質トルバプタン２２．５０ｇと軽質無水ケイ酸１．３５ｇを混合粉砕（混合粉砕工程）した。
（２）Ｄ−マンニトール１４１．３３ｇ、軽質無水ケイ酸１．３５ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−３０１）１５．００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ１５．００ｇ及びＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）２．７０ｇを加えて混合した後、精製水４２ｍＬを添加して造粒（混合造粒工程）した。
（３）その造粒物を乾燥（乾燥工程）し、整粒（整粒工程）した。
（４）その造粒物にクロスポビドン１３．５０ｇ、Ｄ−マンニトール３９．１５ｇ、軽質無水ケイ酸１．３５ｇ、青色２号０．２７ｇ、結晶セルロース（ＵＦ−７０２）１３．５０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム３．００ｇを加えて混合し、圧縮成型（打錠）を行った（打錠工程）。
【００６２】
実施例２２〜２９として、実施例２１に準じて、表４に記載してある比率に従い、混合粉砕工程、混合造粒工程、打錠工程で加える添加剤を変更して口腔内崩壊錠を調製した。ただし、実施例２５においては、無水リン酸水素カルシウムとしてフジカリンＳＧ（富士化学工業）を用いた。また、比較例４〜８として、表５の比率をもとに、実施例２１と同様に口腔内崩壊錠を調製した。実施例２１〜２９及び比較例４〜８の口腔内崩壊錠を調製する際は２２．５０〜３０．００ｇのトルバプタンを用いた。
【００６３】
【表４】
2019019125.tif 000007
【００６４】
【表５】
2019019125.tif 000008
【００６５】
（実施例３０〜３６、比較例９）
実施例３０として、以下の工程により重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠（直径８ｍｍ・隅角Ｒ）を得た。
（１）Ｄ−マンニトール３５５．８０ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−３０１）３０．００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３０．００ｇ、トウモロコシデンプン３０．００ｇ、アスパルテーム５．４０ｇ及びＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）５．４０ｇを混合して、トルバプタン４５．００ｇ、軽質無水ケイ酸５．４０ｇ及び青色２号０．５４ｇを溶解・分散させた溶剤を添加した後、ＰＶＡ（ＥＧ−０３Ｐ）１．６２ｇを溶解させた精製水８４ｍＬ、ｌ−メントール０．５４ｇを溶解させた溶剤を添加して、造粒した（混合造粒工程）。
（２）その造粒物を乾燥（乾燥工程）し、整粒（整粒工程）した。
（３）その造粒物にクロスポビドン１６．２０ｇ、軽質無水ケイ酸５．４０ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム６．００ｇを加えて混合し、圧縮成型（打錠）を行った（打錠工程）。
【００６６】
実施例３１〜３５として、実施例３０に準じて、表６に記載してある比率に従い、混合粉砕工程、混合造粒工程、打錠工程で加える添加剤を変更して口腔内崩壊錠を調製した。なお、実施例３０、実施例３１、実施例３２、実施例３３、実施例３４及び実施例３５の溶剤として、それぞれアセトン／メタノール（７：３）、エタノール、メタノール、アセトン／エタノール（７：３）、ジクロロメタン／エタノール（７：３）及びジクロロメタン／エタノール（７：３）を用いた。また、実施例３０〜３５の口腔内崩壊錠を調製する際は２２．５０〜４５．００ｇのトルバプタンを用いた。
【００６７】
また、実施例３６、比較例９として、実施例３０に準じて、表６に記載してある比率に従い、混合造粒工程、打錠工程で加える添加剤を変更して口腔内崩壊錠を調製した。なお、実施例３６、比較例９の溶剤として、ジクロロメタン／エタノール（７：３）を用いた。また、実施例３６、比較例９の口腔内崩壊錠を調製する際は４５．００ｇのトルバプタンを用いた。
【００６８】
【表６】
2019019125.tif 000009
【００６９】
（実施例３７〜４２）
実施例３７として、以下の工程により重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠（直径８ｍｍ・隅角Ｒ）を得た。なお、溶剤として、ジクロロメタン／エタノール（７：３）を用いた。
（１）Ｄ−マンニトール３６１．２０ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−３０１）３０．００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３０．００ｇ、トウモロコシデンプン３０．００ｇ、軽質無水ケイ酸２．７０ｇ及びＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）５．４０ｇを混合して、トルバプタン４５．００ｇ及び軽質無水ケイ酸５．４０ｇを溶解・分散させた溶剤を添加した後、ＰＶＡ（ＥＧ−０３Ｐ）２．７０ｇを溶解させた精製水８４ｍＬを添加して、造粒した（混合造粒工程）。
（２）その造粒物を乾燥（乾燥工程）し、整粒（整粒工程）した。
（３）その造粒物５１．２４ｇにＬ−ＨＰＣ１．６２ｇ、軽質無水ケイ酸０．５４ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．６０ｇを加えて混合し、圧縮成型（打錠）を行った（打錠工程）。
【００７０】
実施例３８〜４２として、実施例３７の整粒工程で得られた造粒物５１．２４ｇを用いて、表７に記載してある比率に従い、打錠工程で加える添加剤を変更して口腔内崩壊錠を調製した。
【００７１】
【表７】
2019019125.tif 000010
【００７２】
（実施例４３〜４５）
実施例４３として、以下の工程により重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠（直径８ｍｍ・隅角Ｒ）を得た。
（１）Ｄ−マンニトール５１３．０４ｇ、結晶セルロース（ＵＦ−７０２）４０．００ｇ、トウモロコシデンプン４０．００ｇ、軽質無水ケイ酸３．６０ｇ及びＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）７．２０ｇを混合して、トルバプタン６０．００ｇ、軽質無水ケイ酸７．２０ｇ及び青色２号０．７２ｇを溶解・分散させた溶剤を添加した後、精製水２００ｍＬ及びＰＶＡ（ＥＧ−０３Ｐ）２．１６ｇを溶解させた精製水２１６ｍＬを添加して、造粒した（混合造粒工程）。
（２）その造粒物を乾燥（乾燥工程）し、整粒（整粒工程）した。
（３）その造粒物にクロスポビドン２１．６０ｇ、軽質無水ケイ酸７．２０ｇ、スクラロース７．２０ｇ、ｌ−メントール０．７２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム１０．８０ｇを加えて混合し、圧縮成型（打錠）を行った（打錠工程）。
【００７３】
実施例４４として、実施例４３に準じて、表８に記載してある比率に従い、混合造粒工程、打錠工程で加える添加剤を変更して口腔内崩壊錠を調製した。なお、実施例４３〜４４の溶剤として、エタノールを用いた。また、実施例４４の口腔内崩壊錠を調製する際は６０．００ｇのトルバプタンを用いた。
【００７４】
実施例４５として、以下の工程により重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠（直径８ｍｍ・隅角Ｒ）を得た。
（１）Ｄ−マンニトール５１１．３６ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−３０１）８０．００ｇ、軽質無水ケイ酸３．６０ｇ及びＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）７．２０ｇを混合して、トルバプタン６０．００ｇ及び軽質無水ケイ酸７．２０ｇを溶解・分散させた溶剤を添加した後、青色２号０．７２ｇを溶解させた精製水２００ｍＬ及びＰＶＡ（ＥＧ−０３Ｐ）２．４０ｇを溶解させた精製水２４０ｍＬを添加して、造粒した（混合造粒工程）。
（２）その造粒物を乾燥（乾燥工程）し、整粒（整粒工程）した。
（３）その造粒物にクロスポビドン２１．６０ｇ、軽質無水ケイ酸７．２０ｇ、スクラロース７．２０ｇ、ｌ−メントール０．７２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム１０．８０ｇを加えて混合し、圧縮成型（打錠）を行った（打錠工程）。
なお、実施例４５の溶剤として、エタノールを用いた。
【００７５】
【表８】
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【００７６】
（特性試験）
以下の特性試験において、硬度の測定はロードセル式錠剤硬度計（岡田精工製ＰＯＲＴＡＢＬＥ  ＣＨＥＣＫＥＲ  ＰＣ―３０）を用いて、０．５ｍｍ／ｓｅｃの速度で直径方向の錠剤破断動作を行い、最大破断力を測定した。また、以下の特性試験において、特に示さない限り、崩壊時間の測定は試験液として水を用い、第十七改正日本薬局方  崩壊試験方法に準じ、錠剤の残留物をガラス管内に全く認めないか、又は認めても明らかに原形をとどめない軟質の物質となる時間（崩壊時間）を測定した。
【００７７】
（特性試験１）
実施例１〜１９及び比較例１で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後（保存前）と、圧縮成型を行った後、基準状態から４０℃、７５％ＲＨ（開放）下で１週間保存した後（保存後）とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度をそれぞれ測定した。結果を表９に示す。
【００７８】
【表９】
2019019125.tif 000012
【００７９】
表９に示すように、各実施例の口腔内崩壊錠は、いずれも基準状態（保存前）において４０秒以内の崩壊時間を示し、崩壊性に優れることが示された。また、いずれの実施例も基準状態から加湿条件下で保存した後と基準状態（保存前）における崩壊時間の差は１５秒以内であり、優れた崩壊時間の安定性が示された。一方、比較例１のＨＰＭＣ及びＰＶＡを含まない口腔内崩壊錠は、崩壊性、崩壊時間の安定性について満足するものではなかった。
【００８０】
（特性試験２）
実施例２１〜４２、実施例４５及び比較例４〜９で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後（保存前）と、圧縮成型を行った後、基準状態から４０℃、７５％ＲＨ（開放）下で２週間保存した後（保存後）とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度をそれぞれ測定した。結果を表１０に示す。
【００８１】
【表１０】
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【００８２】
表１０に示すように、各実施例の口腔内崩壊錠は、いずれも基準状態（保存前）において４０秒以内の崩壊時間を示し、崩壊性に優れることが示された。また、いずれの実施例も基準状態から加湿条件下で保存した後と基準状態（保存前）における崩壊時間の差は１５秒以内であり、優れた崩壊時間の安定性が示された。一方、各比較例の口腔内崩壊錠は、崩壊時間の安定性について満足するものではなかった。
【００８３】
（特性試験３）
実施例２０及び比較例２，３で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後（保存前）と、圧縮成型を行った後、基準状態から４０℃、７５％ＲＨ（開放）下で４週間保存した後（保存後）とにおける保存前後の崩壊時間をそれぞれ測定した。結果を表１１に示す。
【００８４】
【表１１】
2019019125.tif 000014
【００８５】
表１１に示すように、実施例２０の口腔内崩壊錠は、基準状態（保存前）において４０秒以内の崩壊時間を示し、崩壊性に優れることが示された。また、実施例２０において基準状態から加湿条件下で保存した後と基準状態（保存前）における崩壊時間の差は１５秒以内であり優れた崩壊時間の安定性が示された。一方、比較例２，３の口腔内崩壊錠は、崩壊時間、崩壊時間の安定性について全てを満足するものではなかった。
【００８６】
（特性試験４）
実施例４３，４４で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後（保存前）と、圧縮成型を行った後、基準状態から４０℃、７５％ＲＨ（開放）下で３日間保存した後（保存後）とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度をそれぞれ測定した。結果を表１２に示す。なお、特性試験４においては崩壊時間は口腔内速崩壊錠崩壊試験装置（トリコープテスタ、岡田精工）を用いて、荷重４０ｇのメッシュで挟み込んだ口腔内崩壊錠に人工唾液を滴下速度６ｍＬ／分、滴下高さ８０ｍｍの条件で定量滴下することにより測定した。
【００８７】
【表１２】
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【００８８】
表１２に示すように、各実施例の口腔内崩壊錠は、いずれも基準状態（保存前）において４０秒以内の崩壊時間を示し、崩壊性に優れることが示された。また、いずれの実施例も基準状態から加湿条件下で保存した後と基準状態（保存前）における崩壊時間の差は１５秒以内であり、優れた崩壊時間の安定性が示された。
【００８９】
（特性試験５）
実施例の中から選択した口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後（保存前）と、圧縮成型を行った後、基準状態から２５℃、９３％ＲＨ（開放）下で２週間保存した後とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度を測定した。結果を表１３に示す。
【００９０】
【表１３】
2019019125.tif 000016
【００９１】
表１３に示すように、各実施例の口腔内崩壊錠は、基準状態から加湿条件下で保存した後と基準状態（保存前）における崩壊時間の差は１５秒以内であり優れた崩壊時間の安定性が示された。また、実施例２１〜２６及び実施例３０〜３５の口腔内崩壊錠は、基準状態から加湿条件下で保存した後と基準状態（保存前）における硬度の差はいずれも２．５ｋｇｆ以下であり、加湿条件下で保存した後の硬度はいずれも２．０ｋｇｆ以上であった。これに対して、実施例２８では、基準状態から加湿条件下で保存した後と基準状態（保存前）における硬度の差が２．５ｋｇｆよりも大きく、加湿条件下で保存した後の硬度は２．０ｋｇｆよりも低かった。すなわち、（ｂ）の成分としてＨＰＭＣを含有するようにすれば、加湿条件下で保存した後においても十分な硬度を得ることができることが分かった。
【００９２】
（特性試験６）
実施例の中から選択した口腔内崩壊錠について、試験液として９００ｍｌの水を用い、第十七改正日本薬局方  溶出試験法  第２法に準じ、パドル回転数５０ｒｐｍで撹拌し、各時間経過後の溶出率を測定した。なお、溶出率はＨＰＬＣ法を用いてトルバプタン標準溶液とのピーク面積の比によって求めた。結果を表１４に示す。
【００９３】
【表１４】
2019019125.tif 000017
【００９４】
表１４に示すように、実施例の口腔内崩壊錠の溶出性は満足できるものであった。また、（ｂ）の成分としてＨＰＭＣ及びＰＶＡを含有する実施例２９，３０，３２〜３４、３６〜４２、４５によれば、より高い溶出性を得られることが分かった。
【００９５】
（特性試験７）
実施例２０及び比較例２，３で使用したトルバプタンの固体分散体のラットに対する経口吸収性を測定した。なお、本試験で用いたトルバプタンの固体分散体は、トルバプタンとＨＰＭＣ、ポリビニルポリビドン、及びコポリピドンからなる群から選ばれる１種をジクロロメタン／エタノール（７：３）に溶解させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、ジェットミルで粉砕することにより製造した。ラットは雄系のＳＤラットを用いた。ラットは１週間以上馴化した後、試験に使用した。飼料は、固形飼料（Ｆ−２、船橋農場）を、飲料水は上水道水を自由に摂取させた。試験には８週齢の動物を使用した。
【００９６】
被験物質を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与してから０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び２４時間後に、左右いずれかの頚静脈よりヘパリンナトリウムで処理した１ｍＬシリンジに２５Ｇの静脈針をつけ採血した。血液を冷却し、遠心分離（４℃、１２０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）して、ラット血漿を得た。得られた血漿を試料として、ＨＰＬＣ法を用い、トルバプタンの血漿中濃度−時間曲線を作成し、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）を算出した。結果を表１５に示す。
【００９７】
【表１５】
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【００９８】
表１５に示すように、トルバプタンとＨＰＭＣとの固体分散体のラット経口吸収性は他の固体分散体と比べて優れていた。
【００９９】
以上、実施の形態及び実施例を挙げて本発明を説明したが、本発明は上記実施の形態及び実施例に限定されるものではなく、種々変形可能である。
【産業上の利用可能性】
【０１００】
本発明により、速やかな崩壊性、及び加湿条件下でも口腔内崩壊性を保持するトルバプタンの口腔内崩壊錠を提供することができる。