(57)【要約】      （修正有）【課題】効果的に鎮痛をもたらすオピオイドの経皮投与用の医療用パッチの提供。【解決手段】皮膚に毎日１枚ずつ取り替えて貼り付けることによりフェンタニル塩基の鎮痛に有効な量を送達するための経皮パッチ１であって、（ａ）裏地層２、と（ｂ）前記裏地層の上に位置する貯蔵層３であって、少なくとも該貯蔵層の皮膚接触表面４が接着性であり、７重量％〜１２重量％のフェンタニル塩基溶解度を有するポリアクリレートを含有し、かつ該貯蔵層の厚さが０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）〜０．０３７５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）であり、該貯蔵層のフェンタニル塩基の正規化された含量がμｇ／時当たり０．０４〜０．０８ｍｇである、上記貯蔵層、を含んで成る、経皮パッチ。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚に毎日１枚ずつ取り替えて貼り付けることによりフェンタニル塩基の鎮痛に有効な量を送達するための経皮パッチであって、
（ａ）裏地層、と
（ｂ）前記裏地層の上に位置する貯蔵層であって、少なくとも該貯蔵層の皮膚接触表面が接着性であり、７重量％〜１２重量％のフェンタニル塩基溶解度を有するポリアクリレートを含有し、かつ該貯蔵層の厚さが０．０１２５ｍｍ（０．５ｍｉｌ）〜０．０３７５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）であり、該貯蔵層のフェンタニル塩基の正規化された含量がμｇ／時当たり０．０４〜０．０８ｍｇである、上記貯蔵層、
を含んで成る、経皮パッチ。
【請求項２】
請求項１に記載の経皮パッチであって、貯蔵層が１日送達について０．２〜０．４ｃｍ2／μｇ／時フェンタニル塩基の名目上の投薬濃度に正規化される面積を有する、パッチ。
【請求項３】
１日使用後の前記パッチ中のフェンタニル塩基の使用率が少なくとも３０重量％である請求項１に記載の経皮パッチ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記貯蔵層がポリアクリレートから本質的に成る接着性重合体から形成されており、そして１日使用後の前記パッチ中のフェンタニル塩基の使用率が少なくとも３５重量％である、経皮パッチ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の経皮パッチであって、定常状態において１５〜６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃmaxおよび１０〜５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminを示す、経皮パッチ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の経皮パッチであって、０．１〜２０μｇ／ｃｍ2・時の定常状態フェンタニル塩基流量を示す、経皮パッチ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の経皮パッチであって、定常状態において１５ｎｇ・時／ｍｌ〜２００ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣinfを示す、経皮パッチ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の経皮パッチであって、０．１〜２０μｇ／（ｃｍ2・時）の定常状態フェンタニル塩基流量を示す、経皮パッチ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記貯蔵層が１日使用時に７０重量％未満の残存フェンタニル塩基を有する、経皮パッチ。
【請求項１０】
貯蔵層が促進剤を更に含有して成る請求項１〜９のいずれかに記載の経皮パッチ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮パッチであって、１つの接着剤もしくはマトリクス層のみが存在し且つ前記貯蔵層が促進剤を含有しない、経皮パッチ。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記裏地層が以下：ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィン積層物およびポリブチレンテレフタレートの少なくとも１種から選択される重合体を含有して成る、経皮パッチ。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮パッチであって、最初の日にパッチを２枚貼り
付けそして次にその後の日毎にパッチを１枚ずつ貼り付けることによって１日の内に１５〜６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の定常状態正規化Ｃmaxおよび１０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）〜５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminをもたらす、経皮パッチ。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮パッチであって、最初の日にパッチを１枚貼り付けそして次にその後の日毎にパッチを１枚ずつ貼り付けることによって３日間の内に１５〜６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃmaxおよび１０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）〜５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminをもたらす、経皮パッチ。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記貯蔵層がポリアクリレートマトリクスを有するマトリクス貯蔵層であり、該ポリアクリレートがアクリル酸２−ヒドロキシエチル単量体  ５〜１０重量％、酢酸ビニル  ２０〜４０重量％およびアクリル酸２−エチルヘキシル  ５５〜７５重量％有する、経皮パッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬を経皮投与するための方法および送達デバイスに関する。例えば、オピオイド薬を送達するための経皮パッチおよびオピオイド薬を経皮投与する方法を記述する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド薬は公知でありかつ様々の薬製品の中に含まれている。例えば、フェンタニルおよびこれの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどは強力な合成オピオイドであり、これらはヒトおよび獣医両方用の薬剤として使用可能であることが示されている。アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニルおよびスフェンタニルは全身麻酔薬として規制当局によってヒト用薬剤に用いる許可が与えられている。フェンタニルおよびこれの類似物を急性および慢性両方の痛みを治療する目的で経皮投与することは特許および公開出願の中で示唆されている（例えば特許文献１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１を参照）。その上、また、フェンタニル含有製品（フェンタニル含有経皮パッチを包含）も慢性痛を治療する時の鎮痛薬として市販されている。
【０００３】
経皮パッチ形態の例にはモノリスおよび多層デバイスが含まれる。モノリスデバイスは比較的簡単であり、接着性モノリスが薬含有貯蔵層を含有していてそれが裏地の上に位置することを特徴とし得る。そのようなデバイスに入っている薬含有貯蔵層は典型的に製薬学的に許容される感圧接着剤から作られたものである。ある場合には、その薬含有貯蔵層が非接着性材料から作られることもあり得、それの皮膚接触表面に適切な接着剤の薄層が与えられている。そのようなパッチから当該薬が患者に投与される速度は、薬の皮膚透過性が通常の人から人および皮膚部位から皮膚部位で異なることが理由で多様であり得る。多層もしくは多積層デバイスには１つ以上の膜と結合しているマトリクス薬貯蔵層もしくは液体貯蔵層が含まれている可能性がある。例えば、多積層パッチの場合には薬放出速度を制御する膜を薬貯蔵層と皮膚接触接着剤の間に位置させることができる。放出速度制御膜は、薬がパッチから放出される速度を制御することによって、皮膚透過性が多様である影響を低くする働きをする。
【０００４】
モノリスおよび多層デザインに加えて、経皮パッチの薬含有貯蔵層は、薬を貯蔵層中に完全に溶かす能力を有する貯蔵層（飽和状態ではないパッチ、例えば特許文献２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３および３４を参照）または飽和濃度以上の溶解していない薬が過剰量で入っている可能性のある貯蔵層（持続性薬パッチ）のいずれかである。経皮パッチは皮膚を貫く拡散によって薬を送達することから、その薬がパッチから送達される速度は一般にフィックの法則に左右され、典型的には、当該貯蔵層に入っている薬の飽和度合に比例する。
【０００５】
鎮痛用経皮パッチとして幅広く入手可能なフェンタニル製品はＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）パッチである。例えば、前記パッチおよびそれの使用が記述されているラベルを参照（例えば非特許文献１）。フェンタニルが感圧接着剤に溶解している別のフェンタニルパッチであるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）［またはＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＳＭＡＴ］マトリクスパッチを鎮痛用経皮パッチとして特定の国で入手することができる（非特許文献２を参照）。前記ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）経皮パッチは、フェンタニルを３日間投与する製品であり、術後もしくは他の急性痛とは対照的に慢性痛の治療で処方される。このＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスフェンタニルパッチは、慢性痛から解放されるように３日間が終了す
る毎に逐次的に剥がして代わりに新しいパッチを新しい皮膚部位に貼り付けることを意図したものであり、かつ投与量を経時的に多くしてもよくそして抑えきれない痛みに対処する目的で他の鎮痛薬を同時に使用してもよいことを意図したものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，４６６，９５３号
【特許文献２】米国特許第４，４７０，９６２号
【特許文献３】米国特許第４，５８８，５８０号
【特許文献４】米国特許第４，６２６，５３９号
【特許文献５】米国特許第５，００６，３４２号
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９３９号
【特許文献７】米国特許第５，３１０，５５９号
【特許文献８】米国特許第５，４７４，７８３号
【特許文献９】米国特許第５，６５６，２８６号
【特許文献１０】米国特許第５，７６２，９５２号
【特許文献１１】米国特許第５，９４８，４３３号
【特許文献１２】米国特許第５，９８５，３１７号
【特許文献１３】米国特許第５，９５８，４４６号
【特許文献１４】米国特許第５，９９３，８４９号
【特許文献１５】米国特許第６，０２４，９７６号
【特許文献１６】米国特許第６，０６３，３９９号
【特許文献１７】米国特許第６，１３９，８６６号
【特許文献１８】米国出願番号２００３００２６８２
【特許文献１９】米国出願番号２００５０２０８１１７
【特許文献２０】米国出願番号２００２１１９１８７
【特許文献２１】米国出願番号２００４０２３４５８４
【特許文献２２】米国特許第４，７０４，２８２号
【特許文献２３】米国特許第４，７２５，４３９号
【特許文献２４】米国特許第４，８６７，９８２号
【特許文献２５】米国特許第４，９０８，０２７号
【特許文献２６】米国特許第５，００４，６１０号
【特許文献２７】米国特許第５，１５２，９９７号
【特許文献２８】米国特許第５，１６４，１９０号
【特許文献２９】米国特許第５，３４２，６２３号
【特許文献３０】米国特許第５，３４４，６５６号
【特許文献３１】米国特許第５，３６４，６３０号
【特許文献３２】米国特許第５，４６２，７４５号
【特許文献３３】米国特許第５，６３３，００８号
【特許文献３４】米国特許第６，１６５，４９７号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５８版、２００４、１７５１−１７５５頁
【非特許文献２】インターネットを通してｈｔｔｐ：／／ｅｍｃ．ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．ｏｒｇ．ｕｋ．で公にアクセス可能なＳｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  “ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ(R) ＤＴＲＡＮＳ(R) ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ”  ａｎｄ  ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ(R) ＤＴＲＡＮＳ(R) ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ  “Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｌｅａｆｌｅｔ”
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、オピオイド薬を経皮投与するためのデバイスおよび方法を提供するものである。例えば、特定の態様において、本開示は、オピオイド薬を鎮痛を誘発してほぼ１日持続する治療期間に渡って維持するに充分な量および目標の速度で経皮送達するための日に１回のパッチ（１日パッチ）を提供するものである。そのような態様において、本パッチに入れて送達するオピオイドはフェンタニルまたはフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上であってもよい。各態様において、本明細書に記述する如き経皮パッチはヒト患者に投与する目的で調製可能である。
【０００９】
本開示は、経皮パッチに加えて、オピオイド薬を投与する方法も提供する。特定の態様において、本明細書に記述する方法は、フェンタニルまたはフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上から選択したオピオイドを投与することを包含する。そのような態様の一例として、本方法は、フェンタニルまたはこれの類似物の中の１つ以上が送達されるように考案した少なくとも１枚のパッチを患者に貼り付けた後に前記少なくとも１枚のパッチの中の少なくとも１枚を３日毎より多い頻度、例えば２日毎より多い頻度または毎日剥がして取り替えることを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本開示を添付図の図中に限定するものではない態様の例として例示し、図中の同様な参照記号は同様な要素を示す。内容の中で特に示さない限り、本図は原寸で示すものでない。グラフ中のデータ点と連結している垂直線は標準偏差を示す線である
【図１】図１に、１つの態様の経皮治療システムを貫く図式断面図を示す。
【図２】図２に、別の態様の経皮治療システムを貫く図式断面図を示す。
【図３】図３に、１日経皮フェンタニルパッチを日に１回貼り付ける模擬の血中薬濃度を３日経皮フェンタニルパッチを３日毎に１回貼り付けた時の定常状態のそれと対比させた比較を示す。
【図４】図４に、１日経皮フェンタニルパッチを日に１回貼り付ける模擬の血中薬濃度を３日経皮フェンタニルパッチを３日間貼り付けた時の実際の実験データと対比させた比較を示す。
【図５】図５に、１日経皮フェンタニルパッチを日に１回貼り付ける模擬の血中薬濃度を３日経皮フェンタニルパッチを３日間貼り付けた時の実際の実験データと対比させた別の比較を示す。
【図６】図６に、いろいろな投薬濃度の３日パッチを用いて経時的に集めた実際の血清中フェンタニル濃度を示す。
【図７】図７に、３日フェンタニル経皮パッチを毎日新しいパッチに取り替えて投与した時の血清中フェンタニル濃度実験結果を示す。
【図８】図８に、マトリクス薬層の厚みを変えた時に被験体の血中フェンタニル濃度に関する平均データ（被験体全体に渡る）の要約を示す。
【図９】図９に、１日パッチを繰り返し貼り付けることによるフェンタニル濃度の模擬データを３日パッチを３３６時間に及んで貼り付けた時のそれと対比させて示す。
【図１０】図１０に、１日パッチの場合の２１６時間目から２８８時間目までの被験体の血清中フェンタニル濃度の平均データ（被験体全体に渡る）を３日パッチの場合のそれと比較した要約を示す。
【図１１】図１１に、図１０の定常状態３日パッチデータを図９のデータから見積もった模擬定常状態３日パッチデータと対比させた比較を示す。
【図１２】図１２に、図１０の定常状態１日パッチデータを図９のデータから見積もった模擬定常状態１日パッチデータと対比させた比較を示す。
【図１３】図１３に、いろいろな投薬濃度の１日フェンタニルパッチを１日貼り付けた時の血清中フェンタニル濃度のデータを示す。
【図１４】図１４に、１つの態様の１日パッチを貼り付けた時の定常状態の被験体の血中フェンタニル濃度の平均データ（被験体全体に渡る）を３日パッチのそれと対比させた要約を示す。
【図１５】図１５に、別の態様の１日パッチを貼り付けた時の定常状態の被験体の血中フェンタニル濃度の平均データ（被験体全体に渡る）を３日パッチのそれと対比させた要約を示す。
【図１６】図１６は、１日パッチを用いてフェンタニルを投与したある被験体におけるフェンタニルおよびこれの代謝産物であるノルフェンタニルの血清中濃度を示すグラフである。
【００１１】
詳細な記述
本明細書では、オピオイド薬を送達するための経皮パッチを記述する。また、オピオイド薬を送達する方法も提供し、特定の態様において、本発明の方法は、本明細書に記述する如き経皮パッチを患者に１枚以上貼り付けることを包含する。いくつかの態様において、本開示は、鎮痛の目的で１日（時には便利さの目的で「ＱＤ」と呼ぶ）フェンタニルパッチを毎日取り替えることを提供する。特定の態様において、本明細書に記述するように患者の皮膚に１枚のパッチを毎日取り替えて貼り付けると治療的に有効な範囲内の定常状態血漿中濃度が達成され得る。このように、皮膚に貼り付けるパッチが１枚のみの場合、そのパッチを毎日取り替えることで治療的に有効な範囲内の定常状態血漿中プロファイルが達成されるであろう。本明細書に記述するパッチで送達すべき典型的なオピオイドには、フェンタニルおよびフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上が含まれる。本明細書に記述する如きパッチに入れて送達可能なフェンタニルの典型的な形態はフェンタニルの塩基形態である。
【００１２】
フェンタニルを送達するための多日経皮パッチ、例えばＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチなどを３日毎ではなく日に１回取り替えて貼り付けると血漿中フェンタニル濃度が最初の３回の投与に渡って急速に高くなり、その結果として、血漿中薬濃度が同じパッチを３日毎に取り替えた時に達成される定常状態濃度よりも高くなることを確認した。所定理論で制限するものでも範囲を限定するものでもないが、取り替える時に使用済みパッチを剥がすことでその古いパッチと新しいパッチを同時に皮膚上に存在させなくてもその古いパッチに由来する薬がある量で使用者の組織の中に保持されることでそれがその使用者から排泄されるまでに有意な時間要する結果として持続性薬の影響が生じることから達成させる性能がそのようであると考えている。例えば、経皮送達されたフェンタニルの半減期はそのような持続性薬の影響が理由で静脈内投与されたフェンタニルのそれに比べて極めて長いことを確認した。
【００１３】
パッチを取り替えるのが３日毎または４日毎のみである場合、血漿中フェンタニル濃度蓄積に対してそのような持続性薬が示す影響は比較的目立たない可能性がある。しかしながら、３日パッチを患者に毎日取り替えて貼り付けた時に達成される血漿中薬濃度はその３日パッチを３日毎または４日毎に貼り付けた時のそれよりも高いことを確認した。このように、毎日取り替えて患者に貼り付ける本発明に従う経皮パッチは多日パッチ、例えば３日パッチなどに比べて相対的に小型であってもよくそして／または充填する薬の量も比較的少なくてもよいが、それでも、治療的に有効な血漿中薬濃度を達成して維持し得ることを見いだした。特に、多日経皮パッチを用いてオピオイド薬、例えばフェンタニルなどの目標血漿中濃度を達成して維持する目的で現在入手可能な多日パッチ、例えば現在入手可能な３日経皮フェンタニルパッチなどより小型のパッチシステムを用いることができることを見いだした。いくつかの態様において、本発明に従う１日パッチに含有させる薬の
充填量は従来の３日パッチの半分以下であるが、それでも、それを用いて毎日取り替えて貼り付けると治療的に有効な目標の血漿中オピオイド薬濃度が達成されそして／または維持され得る。更にその上、我々は、本明細書に記述する如き経皮パッチを１枚毎日取り替えて貼り付けることで治療的に有効な目標の血漿中オピオイド薬濃度を達して維持することができることも見いだした。勿論、毎日取り替えて貼り付けるパッチが１枚のみであったとしても結果として吸収される薬の量に有意な差がないならば患者に貼り付けられているままであるパッチが２枚以上である重り合い時間がある程度存在してもよく、例えば取り替える間に経過する時間が数秒間または数分間でさえあっても構わないことを意図する。
【００１４】
本開示は、使用者が治療濃度のオピオイド薬を目標のＣmaxを超えることなく送達して
維持することを可能にする経皮パッチおよび方法を提供するものである。その上、本明細書に記述する経皮パッチおよび方法は、送達すべきオピオイドのＣmaxとＣminの間の変動を狭くしながらオピオイド薬の好ましい定常状態送達をもたらすものである。本明細書に記述するパッチおよび方法を用いて送達すべき薬のＣmaxとＣminの変動を制御することは当該薬の治療効果の維持および起こり得る副作用の制御に役立つ。本明細書に記述する経皮パッチの態様におけるパッチは、オピオイド薬を１日パッチが示すＣmaxとＣminの間の差が同じオピオイドを送達する目的で考案された多日パッチが達成するそれよりも小さくなるように送達する１日パッチである。
【００１５】
特定の態様において、本明細書に記述するパッチが示す１日当たりの薬使用重量％は多日パッチのそれに比べて高い。例えば、１つのそのような態様では、本明細書に記述するパッチをオピオイド薬を送達するに適していて１日当たりの薬使用重量％が同じ薬、例えばフェンタニル塩基などが用いられている多日パッチ、例えばＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチなどのそれに比べて高くなるように構築および配置する。いくつかの態様では、本明細書に記述するパッチに含有させるオピオイド薬の含有量を現在入手可能な製品もしくは多日オピオイドパッチのそれに比べて低くすることができる。いくつかの態様において、本開示は、１日後のオピオイド薬使用パーセントが多日パッチを数日使用することでもたらされるオピオイド薬使用パーセントに近い１日パッチを提供するものである。１つのそのような態様では、１日使用後のフェンタニル使用パーセントが３日フェンタニルマトリクスパッチを３日間使用した後にもたらされるフェンタニル使用パーセントに近い１日フェンタニルパッチを記述する。本明細書に記述する態様のパッチを用いると薬充填率を比較的低くすることができかつ薬使用重量％を高くすることができることで、使用後のパッチに残存する残存薬の量が少なくなる可能性があり、そのような特性によって、そのような態様に従うパッチが乱用または不法な使用を受け得る危険性が低下し得る。
【００１６】
また、本明細書に記述する１日パッチは使用者の便利さの向上をもたらす可能性もあり、それによって患者の服薬順守度が高くなる可能性がある。ある場合には、経皮パッチを毎日少なくとも短時間剥がす方が好ましい可能性がある。例えば、多日オピオイドパッチを用いる場合には、入浴中に前記パッチを剥がす方が好ましい可能性がある、と言うのは、多量の水に浸かるか或はさらされると薬が当該パッチからある量で出て行く可能性があるからである。その上、人は習慣の奴隷であることから、毎日取り替える決まった行動は３日毎または４日毎に取り替えるよりも服薬順守により役立つ可能性もある。
【００１７】
本記述に従う経皮パッチは裏地層および前記裏地層の上に位置する薬貯蔵層を含有し得る。特定の態様において、前記貯蔵層の皮膚接触表面は接着性であってもよく、前記貯蔵層は、オピオイドが鎮痛を患者に誘発して約１日維持するに充分な量で入っている重合体組成物を含有する。そのような態様における薬貯蔵層は溶解していないオピオイド薬を含有するか或は含有していなくてもよい。従って、いくつかの態様における薬貯蔵層は、溶
解していないオピオイドを含有せずかつ場合により溶解していない材料を薬貯蔵層接着剤中にも含有していなくてもよい。別法として、他の態様では、本明細書に記述する如き経皮パッチの薬貯蔵層は溶解していないオピオイドを含有していてもよい。
【００１８】
本明細書に記述する如きパッチを用いて送達可能な典型的なオピオイドには、フェンタニルおよびフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上が含まれる。各態様において、本明細書に記述するパッチの構成および構築はヒト患者に投与するに適するように実施可能である。
【００１９】
１つの態様において、本開示は、パッチを毎日取り替えることで鎮痛を誘発して維持するに充分な投与速度でオピオイドを経皮送達するための速度非制御モノリスパッチ（速度制御膜を伴わない）を提供するものである。１つのそのような態様における薬は、フェンタニル、例えば塩基形態のフェンタニルなどであってもよい（イオン化していない形態のフェンタニルを貯蔵層内に存在させる）。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上であってもよい。１つのそのような態様におけるパッチは、裏地層および前記裏地層の上に位置する薬貯蔵層を含有する。前記薬貯蔵層の皮膚接触表面は接着性であってもよく、そして前記貯蔵層は、オピオイド、例えばフェンタニル塩基などが鎮痛をヒトに誘発して１日維持するに充分な量で入っている重合体組成物（溶解していていない成分が入っているか或は入っていない）を含有し得る。そのような態様は、そのようなパッチを１枚貼り付けて毎日取り替えることで治療的に有効な範囲の定常状態血漿中濃度を達成しようとする方法で利用可能である。
【００２０】
本開示では、オピオイド薬の投与を必要としている被験体にそれを投与する方法を提供する。１つの態様において、本明細書に記述する方法は、１枚の経皮パッチを被験体の皮膚に治療範囲内の定常状態血漿中プロファイルが達成されるように貼り付けた後に毎日取り替えることを包含する。１つのそのような態様で用いるパッチは、裏地層およびオピオイド薬を含有する重合体組成物を有する薬貯蔵層を含有する。１つのそのような態様のパッチで送達する薬はフェンタニルであり、それを前記貯蔵層内に（イオン化していない）塩基形態で存在させてもよくかつそれをポリアクリレート系接着剤に溶解させてもよい。特定の態様では、溶解していないフェンタニルを存在させてもよい。他のそのような態様において、本パッチで送達する薬はフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上であってもよい。その上、そのような態様の各々において、オピオイドの投与を必要として被験体はヒト被験体であってもよい。
【００２１】
別の態様において、本開示では、治療範囲内の血漿中オピオイド薬プロファイルが１日の間達成されるように最初に２枚以上のパッチを１日目に貼り付けた後に２日目から開始して前日のパッチの代わりに新しいパッチを毎日貼り付けることでオピオイド薬の投与を必要としている被験体にそれを投与する方法を提供する。そのような態様では、２枚以上のパッチの中のいくつかを１日目の後の日に剥がしてもよくそして鎮痛の目的で所定時に被験体の定常状態で皮膚に貼り付けられたままであるパッチが１枚のみであるようにそれを取り替えなくてもよい。１つのそのような態様で用いるパッチはオピオイド薬を含有する重合体組成物を有する薬貯蔵層および裏地層を含有する。１つのそのような態様において、本パッチで送達する薬はフェンタニルであり、それを（イオン化していない）塩基形態で貯蔵層内に存在させてもよく、かつそれをポリアクリレート系接着剤に溶解させてもよい。特定の態様では、溶解していないフェンタニルを存在させなくてもよい。他のそのような態様において、本パッチで送達する薬はフェンタニルの類似物、例えばアルフェン
タニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上であってもよい。その上、そのような態様の各々において、オピオイドの投与を必要として被験体はヒト被験体であってもよい。
【００２２】
さらなる態様では、本発明の方法に、患者が麻薬性オピオイドに耐性のあるヒトであるか或は麻薬性オピオイドの投薬を受けていないかを決定する追加的段階を含めてもよい。そのような情報は、例えば当該患者の医療記録などを基にして入手可能であり、その後にそれをそのヒトに推奨することができる投薬量もしくは投与療法の決定で用いることができる。例えば、ある患者がオピオイドに耐性がある場合、有効な痛み管理をもたらす目的で、血中オピオイド薬濃度を目標の定常状態濃度にまで比較的迅速に高める必要があり得る。そのような場合には、最初にそのヒトの皮膚にパッチを２枚以上貼り付けた後に皮膚に貼り付けるパッチの数を少なくすることでオピオイド薬の濃度を治療的定常状態濃度に迅速にもって行くことができる。別法として、ある患者がオピオイドの投薬を受けていないと決定される場合、そのような患者は、血中オピオイド濃度が相対的に低くなるようにした方が利益を受ける可能性がある。従って、オピオイドの投薬を受けていない患者は、最初に貼り付けるパッチを１枚のみにした後に毎日取り替えることで利益を得る可能性がある。オピオイドの投薬を受けていない患者の特定の症例では、２−３日で定常状態の目標血漿中濃度を達成するのが好ましいことを決定してもよい。最初に１日目に貼り付けるパッチを１枚のみにすることで開始する療法では、当該患者がオピオイドの投薬を受けていない性質を有することが理由で、受け入れられる鎮痛が起こりかつ更に達成されるように徐々に多くして行く。本明細書で用いる如き「オピオイドの投薬を受けていない」患者は、当該薬に対して顕著な耐性がいくらか生じるほどには前記薬にさらされていない患者である。本明細書で用いる如き「オピオイドに耐性のある」患者は、当該薬に対して顕著な耐性がいくらか生じるような度合で前記薬にさらされた患者である。
【００２３】
さらなる態様において、本開示では、経皮オピオイドパッチを使用説明書印刷物と一緒に含有するキットを提供する。その使用説明書印刷物は挿入物であってもよいか或は容器または包装材の上に与えられていてもよく、それによって、使用者に使用に関する説明を与える。例えば、そのような使用説明書印刷物に、各パッチを貼り付ける方法、各パッチを患者に貼り付けておく時間および各パッチを剥がして新しいパッチに取り替える頻度を記述しておいてもよい。
【００２４】
定義
本技術の記述では、下記の用語を用いかつ以下に示すように定義する。本明細書および添付請求項で用いる如き単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文の内容で他であると明確に示さない限り、複数言及を包含する。
【００２５】
本明細書で用いる如き用語「経皮」は、薬を局所投与してそれが全身循環に入り込むようにする薬投与入り口として皮膚、粘膜および／または他の体表面を用いることを指す。
【００２６】
本明細書で用いる如き用語「薬」は、ある種の生物学的、有益、治療的または他の意図した効果、例えば健康障害の症状の軽減などをもたらすことを意図した材料のいずれかを指すが、主要な効果が別の生物学的に有効な作用剤、例えば治療薬などを経皮送達しようとする時の補助である作用剤（例えば透過促進剤）などは指さない。
【００２７】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効」は、所望の治療結果をもたらすに必要な薬量または薬投与率を指す。
【００２８】
本明細書で用いる如き用語「透過促進剤」は、ある薬が透過促進剤の存在下で皮膚を透過する度合の方が前記薬が透過促進剤の存在無しに皮膚を透過する度合に比べて高いこと
を意図する。透過促進剤の「透過促進量」は、その透過促進剤の量が当該薬が体表面で示す透過性を向上させて前記薬が治療的に有効な速度で送達されるようにするに充分な量である。
【００２９】
本明細書で用いる如き「アクリレート」、「ポリアクリレート」または「アクリル重合体」を接着剤または接着剤前駆体用の重合体を指す時に用いる場合、それはアクリル酸、これのエステル１種または２種以上、アクリルアミドまたはアクリロニトリルの重合体もしくは共重合体を指す。特に明記しない限り、それはホモ重合体、共重合体またはホモ重合体および／または共重合体の混合物であってもよい。
【００３０】
本明細書で用いる如き用語「フェンタニルの類似物（本明細書では以降「類似物」と呼ぶ」は、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの如き効力のある有効な鎮痛薬を指す。典型的な形態はフェンタニルもしくは類似物の塩基形態である。
【００３１】
本明細書で用いる如き用語「飽和状態ではないパッチ」は、当該薬の濃度が溶解度限界未満であるパッチを指す。「飽和状態のパッチ」は、分散している薬（例えばフェンタニル塩基）の固体または液体を貯蔵層中に飽和濃度より高い濃度で含有する製剤を指す。
【００３２】
本明細書で用いる如き用語「単相重合体組成物」は、当該薬および他のあらゆる成分が重合体の中に溶解していることで当該組成物中に存在する溶解していない成分が投与期間の実質的部分に渡って存在せずかつ前記成分の全部が前記重合体と一緒に単相を形成するように貯蔵層中に飽和濃度以下、例えば未満の濃度で存在する組成物を指す。
【００３３】
本明細書で用いる如き用語「成分」は、薬貯蔵層内の要素を指し、それには、これらに限定するものでないが、この上で定義した如き薬、添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑剤、粘着付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤などが含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる如き「速度制御膜」は、薬の放出速度を制御する膜を指し、それを薬含有貯蔵層と体表面の間に位置させるが、それは当該薬が貯蔵層から体表面に伝達される速度を制御する機能を果たす。「速度非制御」フェンタニルパッチは、速度制御膜を伴わないパッチを意味する。
【００３５】
「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）フェンタニルパッチ」は、この上で考察した如きフェンタニルパッチ（またＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５８版、２００４、１７５１−１７５５頁も参照）を指す。「ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＳＭＡＴマトリクスパッチ」および「ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）経皮パッチ」は、フェンタニルがポリアクリレートマトリクスに入っている経皮送達パッチを指し、これはドイツおよび英国のそれぞれにおいてＪａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇから入手可能である（公に入手可能なＳｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  “ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ(R) ＤＴＲＡＮＳ(R)  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａ
ｌ  ｐａｔｃｈ”  ａｎｄ  ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ(R) ＤＴＲＡＮＳ(R)  ｔｒａｎｓｄｅ
ｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ  “Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｌｅａｆｌｅｔ”を参照）。
【００３６】
用語「ＡＵＣ」は、被験体における有益剤の血清中濃度を投薬開始時から投薬開始後の時間「ｔ」まで測定した時間と対比させてプロットすることによってその被験体に関して得た曲線下の面積を意味する。ＡＵＣinfは、時間を無限にまで延長した曲線下の面積で
ある。定常状態の場合のＡＵＣssは、投薬を時間的に無限に実施した場合のある投薬期間
の間の曲線下の面積である。患者から得た血清サンプルを検定することでＡＵＣを得ることができる。また、実験で得たデータを基にした模擬によって構築した血清中フェンタニル濃度プロファイルに関するＡＵＣも得ることができる。薬物動態が線形である時にはＡＵＣssとＡＵＣinfが同じであると予測する。経皮フェンタニル製品の場合、ＡＵＣssと
ＡＵＣinfは生物学的に等しいことが示されている［Ｓａｔｈｙａｎ他、「Ｅｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｆｅｎｔａｎｙｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｅａｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ２１（１２）、１９６１−１９６８、２００５］。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語「Ｃmax」は、薬、例えばフェンタニルもしくはこれの類似
物などのピーク血中もしくは血漿中濃度を指す。
【００３８】
本明細書で用いる如き用語「Ｃmin」は、薬、例えばフェンタニルもしくはこれの類似
物などの谷血中もしくは血漿中濃度を指す。
【００３９】
本明細書で用いる如き用語「正規化Ｃmax（ｎｇ／ｍｌ／（ｍｇ／時）」は、Ｃmax（ｎｇ／ｍｌ）を名目上の薬投与速度（ｍｇ／時）で割った値を指す。同様に、正規化Ｃmin
も同様な様式のＣminに相当する。前記名目上の薬投与速度は、当該製品を使用期間中に
送達するように考案した平均薬投与速度である（典型的には製品のラベルに記述されている速度）。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語「生物学的利用能」は、有効成分もしくは有効部分が薬製品から吸収されて作用部位で有効になる速度および度合を指す。その速度および度合を薬物動態パラメーター、例えば薬のピーク血中もしくは血漿中濃度（Ｃmax）および血中もし
くは血漿中薬濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）などを用いて確立する。
【００４１】
本明細書の以下により詳細に記述する如き数種のインビボおよびインビトロ方法で実証するように、異なる２種類の製品を同様な実験条件下で検査した時にそれらが実質的に同じ治療効果をもたらすならば、それらは「薬理学的に同等である」と見なす。治療効果は、本明細書の以下により詳細に記述するように、様々な要因、例えば当該薬剤の効力、当該薬剤が薬貯蔵層中に入っている濃度、当該薬剤が皮膚中で示す溶解度および拡散度、皮膚の厚み、当該薬剤が貼り付け部位内で示す濃度などに依存する。一般的には、曲線下の面積（ＡＵＣ）などの如き測定値を用いて薬理学的同等性を立証する。
【００４２】
ＡＵＣ、ＣmaxおよびＣminは、パッチの特徴に関連したパラメーターである。薬投与速度に関して正規化したピーク血中もしくは血漿中薬濃度（即ち以下に定義する如き正規化Ｃmax）は、パッチの特徴に関連したパラメーターである。
【００４３】
同じ薬に関して異なる２種類の製品を比較しようとする時、規制当局（例えばＦＤＡ）の生物学的同等性指針に従い、ＡＵＣおよびＣmax値が同様であることで生物学的同等性
を確立することができる。
【００４４】
経皮パッチ
典型的な経皮薬送達システムを図１および２に示す態様で例示する。図１および２に示すように、経皮モノリスパッチ１の態様は、裏地層２、前記裏地層２の上に位置する薬貯蔵層３および引き剥がし可能な保護層５を有する。貯蔵層３は層であってもよく、少なくともそれの皮膚接触表面４は接着性である。前記貯蔵層は、経皮送達用の製薬学的作用剤（または薬）を担持するに適したマトリクス（担体）である。内容の中で他であると明確
に示さない限り、「マトリクス」は、他の材料、例えば薬などを伴うか或は伴わない担体材料を指すことを意味し得る。１つの態様では、薬および他の任意の材料を伴うマトリクス全体が所望の接着特性を有する材料である。貯蔵層３は単相の重合体組成物または多相の重合体組成物のいずれかであり得る。単相重合体組成物の場合、その中に薬および他の成分の全部がそれらが貯蔵層３中で示す飽和濃度以下、好適には未満の濃度で存在する。それによって、あらゆる成分が溶解している組成物がもたらされる（即ち貯蔵層に入っている接着性重合体に溶解している）。他の態様における貯蔵層に入っている薬は固体または液体であり得かつ溶解濃度より高いと理解されるべきである。体表面に貼り付けるに適した許容される接着性を示し得る製薬学的に許容される重合体材料を用いて貯蔵層３を生じさせる。多相重合体組成物の場合、その中に少なくとも１種の成分、例えば治療薬などを飽和濃度より多い量で存在させる。いくつかの態様では、２種以上の成分、例えば薬と透過促進剤または重合体材料などを飽和濃度より多い量で存在させる。図１に示す態様では、接着剤が貯蔵層として働きそしてそれに薬が入っている。
【００４５】
図２に示す態様では、薄い接着性被膜６を用いて貯蔵層４の皮膚接触面を構築することができる。貯蔵層３は、この上に記述した如き単相重合体組成物または多相重合体組成物であり得る。その接着性被膜に当該薬および透過促進剤ばかりでなく他の材料も含有させてもよい。
【００４６】
裏地層２は、経皮送達パッチの製造に適した材料のいずれからも成形可能であり、例えば通気性もしくは閉塞性材料などから成形可能であり、それにはポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、被覆紙製品、アルミニウムシートなどまたはこれらの組み合わせで出来ている布またはシートが含まれる。いくつかの態様では、その裏地層に低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）材料、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）材料または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料、例えばＳＡＲＡＮＥＸ［Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．）］などを含める。その裏地層はモノリスまたは多積層層であってもよい。いくつかの態様における裏地層は、非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層を包含する多積層層である。その裏地層に持たせる厚みは約０．０１２ｍｍ（０．５ミル）から０．１２５ｍｍ（５ミル）、例えば約０．０１８ｍｍ（０．７５ミル）から０．１ｍｍ（４ミル）、または約０．０２５ｍｍ（１ミル）から０．０８７５ｍｍ（３．５ミル）であってもよい。
【００４７】
接着性貯蔵層３または接着性被膜６は、当該技術分野で公知の標準的感圧接着剤から成形可能である。感圧接着剤の例には、これらに限定するものでないが、ポリアクリレート、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン系ブロック重合体などが含まれる。スチレン系ブロック共重合体が基になった接着剤の例には、これらに限定するものでないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレン共重合体（ＳＥＢＳ）およびそれらのジブロック類似物が含まれる。
【００４８】
ポリイソブチレン系接着剤は、高分子量（ＨＭＷ）のＰＩＢと低分子量（ＬＭＷ）のＰＩＢの混合物である。そのような混合物は当該技術分野、例えば米国特許第５５０８０３８号などに記述されている。前記ＨＭＷのＰＩＢが示す分子量は一般に約７００，０００から２，０００，０００Ｄａの範囲内である一方、前記ＬＭＷのＰＩＢが示す分子量は典型的に３５，０００から６０，０００の範囲であろう。本明細書に示す分子量は重量平均分子量である。そのような接着剤中のＨＭＷ  ＰＩＢとＬＭＷ  ＰＩＢの重量比は一般に１：１から１：１０の範囲であろう。そのＰＩＢ系接着剤には通常また粘着付与剤、例えばポリブテン油および高Ｔｇで低分子量の脂肪樹脂、例えばＥｘｘｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌから入手可能なＥＳＣＯＲＥＺ（商標）樹脂なども入っている。ポリイソブチレン重合体はＥｘｘｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから商標名ＶＩＳＴＡＮＥＸ（商標）の下で商業的に入手可能である。好適な接着剤はＰＩＢ系接着剤組成物である、と言うのは、フェンタニルがＰＩＢ中で示す溶解度が低いことが理由でフェンタニル含有量を低くしても目標の送達を起こさせることができ、従って転用および乱用の傾向を低くするに役立つからである。フェンタニル、これの誘導体および類似物および他の薬を保持するためのマトリクスとして用いるに有用な他の接着剤材料には、シリコーン誘導体、例えば高分子量のポリジメチルシロキサンまたはポリジメチルジフェニルシロキサンなどが含まれる。経皮パッチで用いるに有用なシリコーン系接着剤の配合が米国特許第５，２３２，７０２号、４，９０６，１６９号および４，９５１，６２２号に記述されている。
【００４９】
上述したように、薬貯蔵層３を裏地層２の上に位置させ、そして少なくとも貯蔵層３の皮膚接触表面は接着性である。述べたように、その皮膚接触表面に接着層の構造を持たせてもよい。しかしながら、貯蔵層３全体を局所的変化も層化も伴わない実質的に同じ組成にしてもよく、それを引き剥がし可能保護層５に接着させる。貯蔵層３は、当該技術分野で公知の如き薬（または生物学的に有効な作用剤）貯蔵層材料から成形可能である。例えば、当該薬が所望範囲内で送達されるに妥当な溶解度を前記薬が示す重合体材料、例えばポリウレタン、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、アクリレート、スチレン系ブロック重合体などから薬貯蔵層を生じさせることができる。いくつかの態様では、以下により詳細に記述する如き製薬学的に許容される接着剤、例えばＰＩＢまたはアクリレート共重合体が基になった接着剤から貯蔵層３を生じさせる。その薬貯蔵層は、当該薬および場合によりそれの中に組み込まれている他の材料と一緒になって、経皮パッチを皮膚上に送達期間の間保持するに必要な接着特性を示す。その薬貯蔵層またはマトリクス層に持たせる厚みは約０．２ミル（０．００５ｍｍ）から４ミル（０．１ｍｍ）未満、例えば約０．５−１．５ミル（０．０１２５−０．０３７５ｍｍ）または約０．５−１．２５ミル（０．０１２５−０．０３ｍｍ）または約０．８−１．２ミル（０．０２−０．０３ｍｍ）または更に約０．９−１．１ミル（０．０２３−０．０２８ｍｍ）にしてもよい。一般的には、その厚みを市販されている鎮痛用パッチの厚み（これは約２ミルである）より薄くする。
【００５０】
前記貯蔵層の厚みを日に１回（約２４時間毎）の取り替え計画のパッチを用いて所望の流量［送達すべき薬（μｇ／ｃｍ2・時）］が達成されるように選択する。その流量は拡
散に依存するが、拡散は皮膚と貯蔵層の間の濃度差の関数である。また、各パッチ毎に送達すべき薬の速度（μｇ／時）も貯蔵層と皮膚の間の接触面積に依存する。このように、前記貯蔵層の寸法（面積および厚みを包含）を所望の流量および薬送達速度がもたらされるように選択する。
【００５１】
貯蔵層の寸法を選択する時に考慮に入れてもよい別の要因は、乱用の減少または阻止である。可能性のある乱用者が単一のパッチから入手することができる薬の量が比較的少量のみであることを確認すると、その可能性のある乱用者がそのパッチを乱用する可能性が低くなり得る。従って、貯蔵層の体積および薬充填率が比較的低いパッチは乱用の減少または阻止に役立ち得る。１つの態様では、ＰＩＢ材料を用いて生じさせた貯蔵層を含めたパッチを提供する。ＰＩＢ材料を用いて生じさせた貯蔵層は好ましい可能性がある、と言うのは、それらはフェンタニルがＰＩＢ中で示す溶解度が低いことが理由でフェンタニル含有量を低くしても匹敵する皮膚流量をもたらし得るからである。
【００５２】
美的理由で、パッチの表面積、従って貯蔵層の表面積を小さくする方が好ましい可能性がある。いくつかの態様では、パッチの表面積（および貯蔵層の表面積）を多日使用の目的で考案されたパッチのそれよりも有意に小さくする。例えば、１つのそのような態様では、本明細書に示すパッチの表面積を同じオピオイド薬を送達する目的で考案された３日
パッチの表面積より有意に小さくする。パッチの表面積、即ち貯蔵層の表面積を以下に記述する。
【００５３】
乱用の減少または阻止に関連して薬充填率（例えばパッチの中に充填する薬の量の濃度および／または総量）もまた考慮に入れてもよい。特定の態様では、オピオイド薬（例えばフェンタニル、例えばフェンタニル塩基またはフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上）を投与するための経皮パッチに含める薬貯蔵層を薬貯蔵層に充填する薬の総量が１００μｇ／時の投薬濃度の場合に約１２ｍｇ未満、例えば１００μｇ／時の投薬濃度の場合に約８ｍｇ未満または１００μｇ／時の投薬濃度の場合に約７．５ｍｇ以下などになり得るような貯蔵層にする。材料は同じであるが大きさが異なる他の投薬濃度（１００μｇ／時以外）のデバイスの場合、当該パッチに入れる薬の含有量を大きさ（面積）に比例して調整してもよい、即ちただ１つの差が面積（典型的には大きさと呼ぶ）の場合、その拡大縮小は面積（即ち大きさ）に比例する。例えば５０μｇ／時の投薬濃度の場合には薬含有量をそれの面積が半分であることから上述した１００μｇ／時の投薬濃度の薬含有量の半分にすることができるであろう。
【００５４】
乱用の減少または阻止に関連して考慮に入れてもよい更に別の要因は、使用済みパッチに入っている残存薬（使用後のパッチに残存する薬）の量である。例えば、当該パッチが示す薬使用重量％（パッチを使用期間後に剥がした時のそれ）を高くする場合には、パッチ使用後に乱用の可能性で使用可能な薬の量が少なくなることでそのようなデバイスが乱用される可能性が低くなり得る。特定の態様では、本明細書に記述する如きパッチに含める薬貯蔵層の寸法を残存オピオイド（例えばフェンタニル、例えばフェンタニル塩基またはフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上）の量が１００μｇ／時の投薬濃度の場合に約６ｍｇ以下もしくは未満になるように選択する。１つのそのような態様では、残存オピオイドの量が約５ｍｇ以下になるようにする。
【００５５】
この上に示したパラメーターは相互に関係していて、例えばパッチが示す薬使用重量％を向上させかつオピオイド薬を当該患者に治療的効果を達成する様式で所望期間に渡って送達する能力を有するパッチを提供すると同時にオピオイド薬充填量の減少、オピオイド薬濃度の低下および貯蔵層の大きさの低下を取り扱うことは簡単なことではないと理解されるべきである。本明細書に詳述するように、本開示は、多日システムに比べてオピオイド薬含有量が低くかつ中に含まれているオピオイド薬が使用前および／または使用後に乱用で利用される可能性を低くすることが可能な態様のパッチを提供するものである。
【００５６】
本明細書に記述する如きパッチに含める接着性貯蔵層３または接着性被膜６は、当該技術分野で公知の標準的感圧接着剤を用いて成形可能である。本明細書に記述するパッチの態様で用いるに適した感圧接着剤の例には、これらに限定するものでないが、ポリアクリレート、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン系ブロック重合体などが含まれる。本明細書に記述する如きパッチの態様で用いるに適したスチレン系ブロック共重合体が基になった接着剤の例には、これらに限定するものでないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレン共重合体（ＳＥＢＳ）およびそれらのジブロック類似物が含まれる。
【００５７】
典型的な接着剤には、ポリアクリレートおよびＰＩＢ、特にポリアクリレートが含まれる。ポリアクリレート（アクリル系重合体）は、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタアクリレート、共重合性二次単量体または官能基を有する単量体を包含する群から選択される少なくとも２種以上の典型的な成分を含有して成る共重合体もしくは三元重合体で構
成されている可能性がある。単量体の例には、これらに限定するものでないが、酢酸ビニル、アクリル酸、メタアクリル酸、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタアクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタアクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、メタアクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタアクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタアクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタアクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタアクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタアクリル酸トリデシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、メタアクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチル、メタアクリル酸グリシダルなどが含まれる。適切なアクリル系接着剤の追加的例がＳａｔａｓ、「Ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、３９６−４５６頁（Ｄ．Ｓａｔａｓ編集）、Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）に記述されている。アクリル系接着剤は商業的に入手可能である（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ；Ｓｏｌｕｔｉａ、ＭＡ）。ポリアクリレートが基になった接着剤のさらなる例は下記のようにＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈが製造している接着剤［Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２０００、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ接着剤の商標である］であり、それらを下記の製品番号で識別する：８７−４０９８，８７−２２８７，８７−４２８７，８７−５２１６，８７−２０５１，８７−２０５２，８７−２０５４，８７−２１９６，８７−９２５９，８７−９２６１，８７−２９７９，８７−２５１０，８７−２３５３，８７−２１００，８７−２８５２，８７−２０７４，８７−２２５８，８７−９０８５，８７−９３０１および８７−５２９８。ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−２２８７および８７−４２８７は両方ともアクリル酸２−ヒドロキシエチルが５．２重量％で酢酸ビニルが約２０−４０重量％でアクリル酸２−エチルヘキシルが約５５−７５重量％の同様な単量体組成物から作られた重合体である接着剤であり、この２種類の重合体である接着剤は酢酸エチルに固体含有量が約４０−５０重量％になるように溶解した状態で提供される。ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−２２８７接着剤は、酢酸ビニルが２８％でアクリル酸２−エチルヘキシルが６７％でアクリル酸ヒドロキシエチルが４．９％でメタアクリル酸グリシジルが０．１％の単量体組成物から作られた接着剤である（米国特許第５，６９３，３３５号を参照）。
【００５８】
本明細書に記述するパッチの態様で用いるに適したアクリル系重合体は、架橋もしくは非架橋重合体または両方を含有し得る。公知方法を用いてそのような重合体を架橋させることで所望重合体を生じさせる。いくつかの態様における接着剤は、ガラス転移温度（Ｔg）が−１０℃未満、より好適にはＴgが約−２０℃から約−３０℃のポリアクリレート系接着剤である。そのようなポリアクリレート系接着剤が示す分子量は、重量平均（ＭＷ）で表して、いずれかの架橋反応を起こす前に一般に２５，０００から１０，０００，０００、例えば５０，０００から約３，０００，０００または１００，０００から１，０００，０００などの範囲である。重合体化学技術分野に関係する技術者に公知のように、架橋させるとＭＷが無限に近づく。
【００５９】
特定の態様では、ＰＩＢ系接着剤をＰＩＢ系接着剤組成物として提供する。そのような態様では、ＰＩＢ組成物を低分子量および高分子量のＰＩＢ成分、粘着付与樹脂および可塑化用油で構成させてもよい。加うるに、本明細書に記述するように、また、シリコーン系接着剤を用いることも可能である。
【００６０】
この上で考察したように、本明細書に記述する如きパッチの貯蔵層（例えば図１または
図２に示す貯蔵層３）は、溶解していない成分が入っているか或は入っていなくてもよい重合体組成物を用いて成形可能である。特定の態様では、本明細書で意図する如き貯蔵層に、オピオイド薬を鎮痛をヒトに誘発してほぼ１日の間維持するに充分な量で含有させる。１つのそのような態様における薬はフェンタニルである。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上である。いくつかの態様では、薬貯蔵層に含有させる薬の量を約０．０５から約１．７５ｍｇ／ｃｍ2、例えば薬含有量を約０．０７から約１．５０ｍｇ／ｃｍ2または薬含有量を約０．０８から約１．２５ｍｇ／ｃｍ2または約０．１４から０．３ｍｇ／ｃｍ2にする。特定態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、そのような薬を完全に溶解させる。
【００６１】
特定の態様では、本記述に従うパッチの貯蔵層を形成する材料が薬を溶かす能力が総重合体組成物の約０．５重量％から約２５重量％、例えば総重合体組成物４の約１重量％から約１５重量％または約２重量％から約１２重量％であるようにする。本明細書に記述する如きパッチで用いる貯蔵層が示す厚みは、接着性被膜６を伴うか或は伴わないかに拘わらず、約０．２−１０ミル（０．００５−０．２５ｍｍ）、例えば約０．５−１．５ミル（０．０１２５−０．０３７５ｍｍ）または約０．５−１．２５ミル（０．０１２５−０．０３ｍｍ）または約０．８−１．２ミル（０．０２−０．０３ｍｍ）、例えば約０．９−１．１ミル（０．０２３−０．０２８ｍｍ）などであり得る。そのようないくつかの態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、貯蔵層３を形成する材料がフェンタニルを溶かす度合は総重合体組成物の約０．５重量％から約２５重量％、例えば総重合体組成物の約１重量％から約１５重量％または約２重量％から約１２重量％または約４重量％から約１０重量％である。当該薬が接着剤中で示す溶解度を測定する１つの方法は、薬濃度がいろいろなマトリクス薬貯蔵層を裏地材料の上に流し込み成形しそしてその流し込み成形した材料を室温である期間貯蔵した後に薬の結晶が現れるか否かを測定することによる方法である。特定の濃度の時に結晶が１カ月の貯蔵後に現れたとすると、その濃度が当該薬がマトリクス接着剤中で示す溶解度限界であると見なすことができる。結晶または溶解していない材料の存在は顕微鏡またはＸ線回折分析で測定可能である。
【００６２】
本明細書に記述する如きパッチに含める貯蔵層３に場合により追加的成分、例えば添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑剤、粘着付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤および経皮技術分野で一般に公知の如き他の材料などを含有させてもよいが、そのような材料を前記貯蔵層に飽和濃度未満の濃度で存在させることを条件とする。
【００６３】
必要ならば、薬１種または２種以上が送達を治療的に有効な速度で達成するように皮膚透過率を向上させようとする時には透過促進剤が有用であり得る。そのような透過促進剤を前処理でか或は薬と一緒に例えば貯蔵層の中に混合することなどでそれが皮膚に付着するようにしてもよい。透過促進剤は１種以上の薬または他の生物学的に有効な作用剤が示す皮膚透過性を向上させる能力を有するべきである。有用な透過促進剤は所望薬もしくは生物学的に有効な作用剤が示す透過率をそれが妥当な大きさのパッチ（例えば約２から２５ｃｍ2であるが、より大きくてもよい）から治療的血漿中濃度が達成されるに充分な速
度で送達されるように向上させるであろう。いくつかの有用な透過促進剤には非イオン性界面活性剤が含まれるが、１種以上をモノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、トリオレイン酸グリセリルおよびミリスチン酸イソプロピルを包含する群から選択してもよい。そのような非イオン性界面活性剤を貯蔵層の総組成に対して約０．１から３０重量％（固体）の量で用いてもよい。透過促進剤の例には、これらに限定するものでないが、アルコール（グリセリンを包含）の脂肪酸エステル、例えばカプリン酸、カプリル酸、ドデシル、オレイン酸などのエステル、イソロルビド、
スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、カプロイル乳酸、ラウレス−２、ラウレス−２アセテート、ラウレス−２ベンゾエート、ラウレス−３カルボン酸、ラウレス−４、ラウレス−５カルボン酸、オレス−２、ピログルタミン酸オレイン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−ミリストイルサルコシン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、ラウロアミノプロピオン酸、ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２、ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチル−１ラウロアミド、ラウロアミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）が含まれる。好適な促進剤には、これらに限定するものでないが、ピログルタミン酸ラウリル（ＬＰ）、モノラウリン酸グリセリル（ＧＭＬ）、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル（ＧＭＯ）、オレイン酸、Ｎ−ラウリルサルコシン、パルミチン酸エチル、ラウレス−２、ラウレス−４およびソルビタンモノラウレートが含まれる。適切な透過促進剤の追加的例が例えば米国特許第５，７８５，９９１号、５，８４３，４６８号、５，８８２，６７６号および６，００４，５７８号に記述されている。しかしながら、特定の態様では透過促進剤を用いない。
【００６４】
特定の態様では、貯蔵層に、急速な粘着を低下させ、粘度を高くしそして／またはマトリクスの構造を強化する能力を有する希釈剤材料、例えばポリメタアクリル酸ブチル（ＩＣＩ  Ａｃｒｙｌｉｃｓが製造しているＥＬＶＡＣＩＴＥ、例えばＥＬＶＡＣＩＴＥ  １０１０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ  １０２０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ  ２０）、高分子量アクリレート、即ち平均分子量が少なくとも５００，０００のアクリレートなどを含有させる。そのような分子量が大きいアクリレート材料、例えばＥＬＶＡＣＩＴＥなどを用いる場合、それらを重合させて接着性重合体を生じさせるのではなく、それを混合する。このように、接着剤重合用の単量体には、そのようなＥＬＶＡＣＩＴＥ型の高分子量アクリレート（または巨大単量体であるアクリレート）などは含まれない。
【００６５】
特定の態様では、可塑剤または粘着付与剤を接着剤組成物に混合することで接着特性を向上させる。適切な粘着付与剤の例には、これらに限定するものでないが、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、水添エステル、ポリテルペン、水添木樹脂、粘着付与樹脂、例えばＥＳＣＯＲＥＺ、石油化学原料のカチオン重合または石油化学原料の熱重合に続く水添で作られた脂肪族炭化水素樹脂、ロジンエステル系粘着付与剤など、鉱油およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６６】
そのような粘着付与剤を用いる場合、その用いる粘着付与剤は当該重合体もしくは重合体混合物に相溶すべきである。例えば、スチレン系ブロック共重合体をゴムに相溶し得る粘着付与樹脂、相溶性末端ブロック樹脂、例えばポリメチルスチレンなどまたは可塑剤、例えば鉱油などと一緒に配合してもよい。特定の態様では、本明細書に記述する如きパッチに、重合体材料、粘着付与材料および鉱油系可塑剤を用いて生じさせた貯蔵層を含めてもよく、その場合には、前記重合体が総接着剤組成物の約５−５０％で粘着付与材料が総接着剤組成物の約３０−８５％で鉱油が総接着剤組成物の約２−４０％になるようにする。
【００６７】
本明細書に記述する如きパッチに更に引きはがし可能な保護層５を含めることも可能である。その保護層５を例えば重合体材料などで構成させてもよく、それを場合により金属で被覆してもよい。そのような重合体材料の例には、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙などおよびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの態様の保護層はシリコーン処理ポリエステルシートを含んで成る。
【００６８】
この上に記述した経皮送達パッチのいろいろな層を組み立てようとする時に幅広く多様
な材料を用いることができる。従って、本開示では、本明細書に具体的に開示する材料以外の材料の使用も意図し、そのような材料には、必要な機能を果たす能力を有することが当該技術分野で後に知られるようになるであろうそれらも含まれる。
【００６９】
１つの態様では、本明細書に記述する如きパッチに図１に示す構造を持たせ、図１中のパッチに持たせた層は３層のみ、即ち裏地層、麻薬性鎮痛薬が全体的に溶解している単相貯蔵層マトリクス層および剥離ライナーである。そのような態様では、ＰＩＢ系接着剤配合物またはポリアクリレート系接着剤と１種類のみのオピオイド薬、例えばフェンタニル塩基などを用いて前記貯蔵層マトリクスを生じさせてもよい。１つのそのような態様では、透過促進剤、粘着付与剤、充填剤などの量をあまり多くしない。他のそのような態様において、前記材料を存在させる場合、それらの存在量を僅かな量にすることで薬送達に実質的な影響が生じないようにする。そのような態様で用いるポリアクリレート系接着剤を単一の共重合体化学物質、例えば単量体である酢酸ビニル、アクリル酸２−エチルヘキシルおよびアクリル酸ヒドロキシエチルなどの共重合体、例えば三元重合体であるＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７接着剤または共重合体であるＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−２２８７接着剤などで構成させてもよい。
【００７０】
マトリクスを薬保持用貯蔵層として用いる以外に、本明細書に記述するパッチの態様で使用可能な貯蔵層の代替形態は、オピオイド薬組成物を入れたパウチ［例えばフォームフィルドシール（ｆｏｒｍ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｅａｌ）］であり、その貯蔵層を米国特許第４，５８８，５８０号に記述されている様式と同様な様式で生じさせる。不透過性裏地層および薬の送達速度を制御する速度制御膜を用いて生じさせたパウチの中に薬組成物を封じ込めることでそのような貯蔵層を生じさせることができる。そのようなデバイスに、また、このデバイスが皮膚に付着するように接触接着層（これはアミン耐性であってもよい）および皮膚に付着させる前の接着剤を保護する引き剥がし可能な保護層を持たせることも可能である。
【００７１】
様々な薬貯蔵層組成物をパウチで用いることができ、それらには水性および非水性系の両方が含まれる。典型的な水性ゲル系の一般的配合を以下の表１に示し、ゲル化剤はヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の公知のゲル化剤である。
【００７２】
【表１】
2019206585.tif 000003
【００７３】
この上に記述した水−エタノール系を速度制御膜、例えば低密度ポリエチレン（ＬＤＰ
Ｅ）、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体（ＶＡが０−４０％、好適には５−１８％）、熱密封性ポリエステルおよびゴム弾性ポリエステルブロック共重合体、例えばＤｕＰｏｎｔから入手可能で米国特許第４，１２７，１２７号に記述されているＨＹＴＲＥＬ（商標）重合体などと組み合わせて用いると、それは特定のユニークな特性を示す。速度制御膜は、エタノール放出速度に有意な影響を与えることなくフェンタニル放出速度に対して実質的な制御を及ぼす。それによって、そのようなシステムを用いる時に貯蔵層に入っているエタノールの相対濃度が水および薬の相対濃度に対して変化する動的状況がもたらされる。フェンタニルおよびこれの誘導体の場合、それらはエタノール中の方が水中よりも高い溶解度を示すことから、貯蔵層に入っている前記薬が当該システムから送達される時に前記薬が示す熱力学的活量は通常予想されるほどには低くならない。当該薬が速度制御膜を通って移行するのを促す推進力は、絶対濃度ではなく前記薬が溶媒中で示す熱力学的活量である。このように、エタノールが枯渇する速度がより速いと水性貯蔵層に入っている薬の飽和濃度が低くなる。当該システムから送達されるエタノールおよび薬の速度を適切に調節することによって、当該薬が示す活性を当該システムの寿命に渡って一定に維持することができるか或は高くして行くことさえ可能である。
【００７４】
速度制御膜を含める場合、それの厚みを例えば約０．５−５ミル（０．０１２７−０．１２７０ｍｍ）、例えば厚みを約１−３ミル（０．０２５−０．０７６ｍｍ）にしてもよい。その上、パッチにパウチ型貯蔵層を含める場合、その貯蔵層のゲル充填率を約１０−５０ｍｇ／ｃｍ2にすることで乾燥状態の充填率を約０．０１−５ｍｇ／ｃｍ2にしてもよい。マトリクス貯蔵層と同様に、パウチとして生じさせた貯蔵層にもまた上述した如き透過促進剤、賦形剤、例えば粘着付与剤、充填剤などおよび他の薬を含有させることも可能である。
【００７５】
薬の投与
経皮パッチ１を皮膚に貼り付けると、それの薬貯蔵層３に入っている薬が皮膚の中に拡散し、吸収されて血流の中に入り込むことで、全身鎮痛効果がもたらされる。鎮痛の開始は様々な要因、例えば当該薬の効力、当該薬が皮膚中で示す溶解度および拡散度、皮膚の厚み、当該薬が皮膚貼り付け部位内で示す濃度、薬貯蔵層内に入っている当該薬の濃度などに依存する。
【００７６】
１つの態様では、連続的鎮痛を維持する目的で、１日貼り付けた後に皮膚の上に１日存在したままであった古い（即ち使用済み）パッチを剥がして、新しいパッチを皮膚に好適には新しい場所に貼り付ける。例えば、血中薬濃度が治療濃度に到達した後、その投与期間が終了した時点で前記パッチを逐次的に剥がして新しいパッチに置き換えることで慢性通を軽減することができるであろう。好適には、その古い（即ち使用済み）パッチと新しいパッチが同時に皮膚に付着した状態にしないか、或は貼り付けの便利さの目的で重なり合う時間が僅かに短く（例えば数分内）なるようにすることで鎮痛結果をより予測できるようにする。定常状態の時、その新しいパッチから薬が新しい貼り付け領域の中に吸収されて全身に循環しそして以前にパッチを貼り付けておいた場所の中に残存していた薬の吸収がオピオイド薬の血中濃度が許容される範囲内に維持される速度で起こる。
【００７７】
治療的血中濃度をより迅速に達成しようとする時、健康管理者または患者は、最初に１枚のパッチまたは複数のパッチを貼り付けそして１日（即ち約２４時間）経過した後に皮膚に貼り付けたままにするパッチの数を少なくする、例えば毎日（即ちほぼ２４時間毎に）取り替えることで皮膚に貼り付けられたままであるパッチの数を１枚のみにするように選択してもよい。
【００７８】
フェンタニルが送達すべき薬である場合には典型的にフェンタニルの血漿中濃度が約０．０２から約１０ｎｇ／ｍｌになるようにすると治療効果がもたらされることを見いだし
た。その範囲内の約０．３から約３ｎｇ／ｍｌの範囲の血漿中濃度を目標にしてもよい。そのような範囲内において、通常は大部分の薬の場合と同様に、経時的変動の度合が小さい方が変動の度合が大きい場合よりも好ましい、と言うのは、血中薬濃度の変動が小さいことに関連して鎮痛効果が経時的により一定になるからである。
【００７９】
本発明に従う日に１回のフェンタニルパッチを用いて毎日取り替えるプログラムを用いると、多日パッチ療法、例えば３日パッチ投与療法などに比べてずっと小さい血漿中薬濃度変動を達成することができる。このように、１つの態様において、本明細書に記述する如きパッチおよび投与方法を用いると、同じ薬を送達する目的で多日パッチを投与する療法を用いた時に達成されるそれに比べて、１回投与のＣmaxが低くなり、定常状態のＣminが高くなりかつ定常状態におけるＣmaxとＣminの間の差が小さくなる。特定の態様において、本開示は、３日パッチを３日間貼り付けるか或は週に２回貼り付ける療法を用いた時に達成されるそれに比べて１回投与のＣmaxが低く、定常状態のＣminが高くかつ定常状態におけるＣmaxとＣminの間の差が小さいことを達成するパッチおよび毎日取り替え方法を提供する。
【００８０】
特定の態様において、本明細書に記述する如きパッチは、１００μｇ／時の名目上送達速度で１日貼り付けた後のＣmaxの範囲が約０．４５から約５．５ｎｇ／ｍｌ、例えば約
０．９から約２．７ｎｇ／ｍｌまたは約１．２から約２．５ｎｇ／ｍｌなどである１回投与オピオイド薬プロファイル（即ち１枚のパッチを貼り付けた後に取り替えることなく２４時間が終了した時点で剥がす）をもたらす１日パッチである。１００μｇ／時の名目上送達速度と投薬濃度の差に関しては、相当して、面積の差を用いてＣmaxの範囲を見積も
る。１つのそのような態様における薬はフェンタニルである。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上である。そのような特定の態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、この場合のフェンタニルは塩基形態であることから溶解または分散する。他の態様における薬は完全に溶解している。
【００８１】
特定の態様において、本明細書に記述する如きパッチは投薬濃度が１００μｇ／時の経皮フェンタニルパッチであり、これが示す定常状態のＣmaxは約０．７から約１２ｎｇ／
ｍｌ、例えば約１．５から約６ｎｇ／ｍｌまたは約２から約５．５ｎｇ／ｍｌ、更に約３から約５ｎｇ／ｍｌなどの範囲である。そのようなフェンタニルパッチは追加的に約０．５から約１０ｎｇ／ｍｌまたは約１から約５．５ｎｇ／ｍｌまたは約１から約４ｎｇ／ｍｌまたは約１から約３ｎｇ／ｍｌの範囲の定常状態Ｃminも示し得る。投薬濃度がより高
いか或はより低いパッチの場合の定常状態Ｃmaxの範囲を相当して見積もり、例えば面積
の差を基にして見積もる。そのような態様に存在させるフェンタニルは塩基形態のフェンタニルであってもよく、この場合のフェンタニルは塩基形態であることから溶解または分散する。他のそのような態様における薬は完全に溶解している。
【００８２】
また、本明細書に開示する如きパッチは所定投薬濃度にとって目標のＣmaxとＣminの間の差をもたらす可能性もある。例えば、１００μｇ／時の投薬濃度をもたらす本明細書に記述する如きパッチの１つの態様において、ＣmaxとＣminの間の毎日の揺れは約０．０２５から約１３．０ｎｇ／ｍｌ、例えば約０．２５から約２ｎｇ／ｍｌまたは約０．３から約１．６ｎｇ／ｍｌまたは約０．４から約０．８ｎｇ／ｍｌなどの範囲である。１つのそのような態様における薬はフェンタニルである。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上である。そのような特定の態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、この場合のフェンタニルは塩基形態であることから溶解または分散する。他の態様における薬は完全に溶解している。
【００８３】
加うるに、また、投薬濃度が１００μｇ／時の場合に定常状態をもたらすように考案した本明細書に開示する如きパッチが示す薬変動［（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃavgとして定義］
も１００％未満、例えば９０％未満または８０％未満または更に７０％未満または約３０％から６５％であり得る。１つのそのような態様における薬はフェンタニルである。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の１つ以上である。そのような特定の態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、この場合のフェンタニルは塩基形態であることから溶解または分散する。他の態様における薬は完全に溶解している。
【００８４】
投薬濃度が１００μｇ／時ではないデバイスの場合、相当して、ＣmaxとＣminの間の毎日の揺れの範囲を見積もることができる。正規化ＣmaxとＣminの間の毎日の揺れは約２から約１００ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）、例えば約４から約５０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）または約５から約２０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）または約５から約１５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）などの範囲である。投薬濃度が１００μｇ／時ではない（例えば投薬濃度が２５μｇ／時、５０μｇ／時、７５μｇ／時および１２．５μｇ／時などの場合の）デバイスが示す正規化Ｃmaxと正規化Ｃminの間の毎日の揺れの範囲も相当して見積もり可能である。新規な経皮システムがＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニル経皮システムと生物学的に同等であるようにするには、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）システムのそれに対する新規な経皮システムの定常状態Ｃmax比の９０％信頼区
間が８０％から１２５％の範囲内になるようにすべきである。また、同じ投薬濃度のＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）システムのそれに対する新規な経皮システムのＡＵＣss比の９０％信頼区間も８０％から１２５％の範囲内になるようにすべきである。このように、生物学的同等性を試験しようとする場合、フェンタニル送達用の新規な経皮システムに試験をＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）システムと対比させて受けさせることで、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）システムのそれに対する新規なシステムが示す上述した薬物動態パラメーター比の９０％信頼区間が８０％から１２５％の範囲内であることを示す。
【００８５】
名目上の送達速度が１００μｇ／時の場合、本明細書に記述する如き日に１回のフェンタニルパッチを１回分貼り付けた時のＡＵＣinf（即ち１回投与後の無限時間に至るＡＵ
Ｃ）は、名目上の送達速度が１００μｇ／時の経皮フェンタニルパッチを毎日貼り付けた後、約１５から約２００ｎｇ・時／ｍｌ、例えば約３０から約１４０ｎｇ・時／ｍｌなどの範囲であり得る。経皮フェンタニル製品が示すＡＵＣssおよびＡＵＣinfは生物学的に
同等であることが示されている［Ｓａｔｈｙａｎ他、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｆｅｎｔａｎｙｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｅａｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ２１（１２）、１９６１−１９６８、２００５を参照］。投薬濃度がより低いか或はより高いパッチの場合の定常状態ＡＵＣinfの範囲をパッチの面
積（または大きさ）に比例して見積もる。そのようないくつかの態様における薬はフェンタニルである。そのような特定の態様における薬はフェンタニルの塩基形態であり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、その薬を完全に溶解させる。
【００８６】
いくつかの態様において、本明細書に開示する如きパッチは、送達された薬に関して約７から約１２０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）、例えば約１５から約６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）または約２０から約５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）または約３０から約５０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）などの範囲の正規化定常状態Ｃmaxを示す経皮フェンタニルパッチである。本
明細書に記述する如きパッチを皮膚に貼り付けると約０．１から約２０μｇ／（ｃｍ2・
時）、例えば約０．７５から約１０μｇ／（ｃｍ2・時）または約１から約８μｇ／（ｃ
ｍ2・時）または約１．５から約５μｇ／（ｃｍ2・時）または約２から約３μｇ／（ｃｍ2・時）などの定常状態薬流量がもたらされ得る。本開示に従って得ることができる定常
状態投与速度は、約０．１から約５００μｇ／時、例えば約１から約３００μｇ／時または約２から約２５０μｇ／時または約５から約２００μｇ／時などの範囲である。名目上の定常状態投与は例えば１２．５μｇ／時、２５μｇ／時、５０μｇ／時、７５μｇ／時、１００μｇ／時および１２５μｇ／時などの範囲の投薬濃度であり得る。そのようないくつかの態様における薬はフェンタニルであり得る。そのような特定の態様における薬はフェンタニルの塩基形態であり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、その薬を完全に溶解させる。
【００８７】
追加的態様において、本明細書に開示するパッチは、約５から約１００ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）、例えば約１０から約５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）または約１０から約４０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）または約１０から約３０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）などの範囲の正規化定常状態Ｃminを示す経皮フェンタニルパッチである。この経皮パッチは約１から約１０
０ｃｍ2、例えば約１から約４０ｃｍ2または約５から約３８ｃｍ2または約１０から約３
５ｃｍ2または約１０から約３５ｃｍ2などである。この経皮フェンタニルパッチを皮膚に貼り付けると、そのパッチに存在するフェンタニルの量および流量に関して、一般に、約０．１から２０μｇ／（ｃｍ2・時）、例えば約１から約１０μｇ／（ｃｍ2・時）、約１．５から約８μｇ／（ｃｍ2・時）、約２．８から約５μｇ／（ｃｍ2・時）または約３から約３．６μｇ／（ｃｍ2・時）などの定常状態薬流量を示し得る。そのようないくつか
の態様における薬はフェンタニルである。そのような特定の態様における薬はフェンタニルの塩基形態であり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、その薬を完全に溶解させる。
【００８８】
更に追加的態様において、本明細書に開示するパッチは、フェンタニルを３日ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）システムに近い様式、例えばそれに生物学的に等しい様式で送達する１日フェンタニルパッチである。１つのそのような態様では、前記１日パッチの表面積および厚みの両方を前記３日パッチよりも小さくする。例えば、１つのそのような態様では、前記１日パッチの皮膚接触面積を前記３日パッチの面積の約０．５から０．８５、例えば約０．６から０．８または０．７から０．７７または約０．７１から０．７６にしてもよい。加うるに、１つのそのような態様では、前記１日フェンタニル貯蔵層の厚みを前記３日パッチに含まれている貯蔵層のそれの約０．２５から０．７５、例えば約０．４から０．６または約０．５にしてもよい。そのような態様の各々のパッチにポリアクリレート系フェンタニルマトリクスを含めてもよい。
【００８９】
１日パッチが送達するフェンタニルの量を３日パッチが送達するそれの約１／３にすべきであるが、我々は、その１日パッチの皮膚接触面積を同じ投薬濃度の３日パッチのそれの１／３以上にしてもよく、従って３日パッチのそれの１／３から０．９にしてもよいことを見いだした。その２種類のパッチの表面積を比較する時、パッチの薬貯蔵層の面積を投薬濃度で割りかつ当該薬の送達でパッチを用いる日数で割った値であると定義する如きパッチの正規化面積を考慮する（即ち３日パッチの場合の正規化面積は、４２ｃｍ2を１
００μｇ／時で割った値を３で割った値＝１日当たりのμｇ／時当たり０．１４ｃｍ2＝
名目上の送達量１ｍｇ当たり５．８ｃｍ2であるとして得られる）。比較として、１日パ
ッチの正規化面積は、３日パッチのそれである１日当たりのμｇ／時当たり０．１４ｃｍ2より大きい（即ち名目上の送達量１ｍｇ当たり５．８ｃｍ2より大きい）。このことは、１日パッチの薬貯蔵層（例えば薬含有マトリクス）の厚みが３日マトリクスパッチのそれよりも薄い時でも当てはまる。
【００９０】
名目上の投薬濃度を基にした正規化面積、即ち体接触表面積を名目上の投薬濃度で割った値（例えば表面積が４２ｃｍ2で送達速度が１００μｇ／時の投薬濃度のパッチの正規
化表面はμｇ／時当たり０．４２ｃｍ2である）に関して、フェンタニルの１日の量を送
達した場合を名目上の投薬濃度に従って計算すると、本明細書に開示する如き１日パッチの態様が示す正規化面積は１日当たりのμｇ／時当たり約０．２から０．４ｃｍ2（即ち
１ｍｇ当たり８．５から１６．５ｃｍ2）、例えば１日当たりのμｇ／時当たり約０．２
５から０．３６ｃｍ2（即ち１ｍｇ当たり１０．５から１５ｃｍ2）または１日当たりのμｇ／時当たり約０．２８から０．３２ｃｍ2（即ち１ｍｇ当たり１１．５から１３．５ｃ
ｍ2）であり得る。
【００９１】
１つの態様において、本記述に従う１日フェンタニルパッチの表面積当たりのフェンタニル充填率は３日フェンタニルマトリクスパッチのそれよりも小さい、即ち約０．４ｍｇ／ｃｍ2未満であるが、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニル
経皮システムのそれは約０．４ｍｇ／ｃｍ2である。しかしながら、我々は、ＤＵＲＡＧ
ＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニル経皮システムと生物学的に同等にしようとする場合には１日パッチの充填率を３日パッチのちょうど１／３より大きくする、即ち０．１３ｍｇ／ｃｍ2以上にすることを見いだした。従って、１つのそのような態様
の１日フェンタニルパッチの場合、表面積当たりのフェンタニル充填率を約０．１４から０．３ｍｇ／ｃｍ2、例えば約０．１６から０．２５ｍｇ／ｃｍ2または約０．１８から０．２２ｍｇ／ｃｍ2にする。
【００９２】
パッチに充填する薬の量を少なくしかつ使用済みパッチに残存する薬の量が少なくなるようにすると、薬乱用を減少または阻止する点で利点が得られる可能性がある。本記述に従う１日フェンタニルパッチの１つの態様では、１パッチ当たりのフェンタニル含有量を名目上投薬濃度が１００μｇ／時のパッチの場合には約４から８ｍｇ、例えば５から７ｍｇまたは５．５から６．５ｍｇなどにしてもよい。投薬濃度が異なる、例えば２５μｇ／時、５０μｇ／時、１２５μｇ／時などの場合のそれを見積もる目的で計算した正規化値に関して、正規化フェンタニル含有量（これはフェンタニル含有量を投薬濃度で割った値である）は約０．０４から０．０８ｍｇ・時／μｇ、例えば０．０５から０．０７ｍｇ・時／μｇまたは０．０５５から０．０６５ｍｇ・時／μｇなどである。そのような充填率を示す１日パッチが示す治療的鎮痛は３日ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ  ＤＴＲＡＮＳ（商標）のそれと同様であることを見いだした。比較として、その３日ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ  ＤＴＲＡＮＳ（商標）１００μｇ／時パッチはフェンタニルを約１７ｍｇ含有し、それは約０．１７ｍｇ・時／μｇである。
【００９３】
本明細書に記述する如きパッチは、所望の薬使用率（使用％）をもたらすようにデザイン可能である。例えば、特定の態様において、本明細書に記述するパッチは、約３０％以上、例えば少なくとも３５％または少なくとも４０％または４０％から５０％などの薬使用率をもたらす１日パッチであり得る。１つのそのような態様におけるパッチは、約３０％以上、例えば少なくとも３５％または少なくとも４０％または４０％から５０％などのフェンタニル使用率をもたらすフェンタニルパッチである。そのような特定の態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、その場合のフェンタニルは塩基形態であることで溶解または分散する。他の態様における薬は完全に溶解する。別法として、そのような態様に従ってデザインしたパッチは、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどを送達するようにデザインしたパッチである。
【００９４】
１枚のパッチによる投与を典型的には３日間以内、例えば２日間または１日に渡って維持する。本開示を基にして、パッチを患者にいずれかの時間（例えば８、２４、３６、４８、７２時間）貼り付けた後に取り替えると理解されるべきである。しかしながら、１つ
の態様において本明細書に開示する如き投薬方法では毎日取り替える必要がある（１日使用）。再び、所定理論で範囲を限定するものでも制限するものでもないが、持続性薬効果を鑑み、最初の日に貼り付けるパッチを１枚にしそして毎日取り替える場合には血漿中薬濃度が徐々に高くなって治療に有効な定常状態になるには２日以上要する可能性があると考えている。別の面において、本開示は、最初にパッチを１日目に２枚以上貼り付けた後に２日目から開始して血漿中薬濃度が短時間、例えばほぼ１日で治療範囲になるように前日のパッチの代わりに新しいパッチを毎日貼り付けることでオピオイド（フェンタニルまたはフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどを包含）を投与する方法を提供する。最初の日の後の日では、定常状態の時に鎮痛用として皮膚に貼り付けたままであるパッチが１枚のみになるように前記２枚以上のパッチの中の数枚を剥がしてもよい。
【００９５】
このように、１つの態様において、フェンタニルを患者に鎮痛の目的で送達すべき場合、その患者は比較的高い血漿中フェンタニル濃度を必要とする可能性もあり、例えばオピオイドに耐性のある患者が治療効果を達成するには、最初の日に治療的に有効な血漿中フェンタニル濃度の達成を確保する目的で、その患者に最初の日に多い量のフェンタニルを投与する必要があり、例えばパッチを２枚、３枚以上貼り付ける必要がある。２日目に前記パッチの中の１枚以上を取り替えそして３日目に前記パッチの全部を剥がして再び貼り付けられた新しいパッチが１枚のみであるようにしてもよい。この上に示した手順の変法を用いることも可能であり、例えば１日目の後に取り替えるパッチを１枚のみにしそして／または使用済みパッチを異なる数で剥がすことなどを行ってもよい。当該薬の投薬を受けてはいないが既にあるレベルの耐性を示す患者の場合には、最初に複数のパッチを用いるのが特に適切である。最初に２枚以上のパッチを用いそして皮膚に貼り付けるパッチの数を徐々に少なくして行くことによって血中薬濃度を迅速に定常状態の濃度にもって行くことができる。ある患者が当該薬の投薬を受けているか否かを決定する目的で、その過程で医療記録を参考にしてもよい。
【００９６】
別の面では、ある患者がオピオイド薬、例えばフェンタニルなどの投薬を受けていないことを決定してもよく（例えば医療記録を基にして）、そしてそのような患者では１日目の間の血中薬濃度の方が定常状態の血中濃度より低くする方が有益である。このような決定を基にして、貼り付ける経皮オピオイドパッチの枚数を１枚のみにしそして薬送達の目的で一度に用いるパッチの枚数が１枚のみになるように毎日（２４時間毎に）取り替えを実施する。ある場合には、２−３日かけて定常状態の目標血漿中薬濃度を達成する方が好ましいことを決定してもよく、例えばフェンタニルの投薬を受けていない患者の場合などに決定してもよい。１日目に貼り付けるパッチの数を１枚のみにして最初に開始する療法を用いると、そのように徐々に高くして行くことができそしてそれでも当該患者が薬の投薬を受けていないことが理由で許容される鎮痛を達成することができるであろう。
【００９７】
この開示する経皮デバイスをキットの中に含有させることも可能であり、そのキットに本デバイスを含有させかつ使用説明書印刷物、例えば挿入片または印刷物などを容器などの上に含めて、各パッチを患者に貼り付ける時間の長さおよびパッチを剥がして新しいパッチに取り替える頻度がどれくらいの頻度であるかに関する説明を与える。そのような使用説明書に、上述した如きパッチを貼り付ける計画を含めてもよく、それには、最初に１枚のパッチを貼り付けた後に毎日取り替えること、または最初に２枚のパッチを貼り付けた後に両方を剥がすが１日目の後に取り替える枚数を１枚のみにすること、または他の代替計画などの説明が含まれる。そのような使用説明書に、また、当該薬の簡単な説明、裏地、貯蔵層、接着剤、薬理学的情報、対照物質（例えばフェンタニル）を位置させることに関する情報および注意書きなどを含めることも可能である。
【００９８】
製造方法
本経皮デバイスの製造を公知方法、例えば米国特許公開番号２００３００２６８２に記述されている方法などに従って実施する。簡単に述べると、経皮薬送達デバイスの製造は、マトリクス薬含有接着性貯蔵層を裏地材料の上に生じさせ、保護フィルムを前記マトリクス貯蔵層の上に置きそして切断して所望の大きさのデバイスを生じさせることで実施可能である。薬／接着剤溶液を裏地層の上に流し込み成形した後に溶媒を蒸発させて前記薬／接着剤から出て行かせることで所望の厚みと薬濃度を有する薬含有マトリクスを生じさせることで、薬含有マトリクスを裏地の上に生じさせることができる。
【００９９】
模擬
以下は日に１回のフェンタニルパッチの具体的態様の例である。
【０１００】
模擬１：定常状態、３日パッチと対比させた１日パッチ
図３に、定常状態における血清中フェンタニル濃度の模擬グラフを示し、この図では、１日経皮フェンタニル塩基パッチの使用を３日経皮基準パッチ［英国の中でＪａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇから入手可能なＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチ］の使用と対比させて比較する。３日パッチを皮膚に取り替えることなく３日間貼り付けた後に剥がした時の実際のデータを定常状態投与の連続効果の基準として用いた。その３日パッチが示した実際のデータは図４および図５に示すそれらと同じである。
【０１０１】
１枚の経皮ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニル１００μｇ／時マトリクスシステムを３日間貼り付けた後の実際の個々の血清中フェンタニル濃度データを模擬の目的で用いた。経皮フェンタニルシステムを１回投与した場合のシステム着用中の時間点ｔにおける血清中フェンタニル濃度Ｃ（ｔ）は集めたデータを基にしたものである。各個人が示す消失速度定数ｋ（この定数は当該システムを２４時間使用後に剥がした時と同じであると仮定する）を用いた一次減衰関数を用いて、経皮フェンタニルシステムを剥がした後の血清中フェンタニル濃度を見積もる。２番目のシステムを貼り付けると同時に１番目のシステムを剥がした後の時間ｔの時の血清中フェンタニル濃度Ｃ（ｔ）2ndを重ね合わせの原理を基
にした下記の式：
Ｃ（ｔ）2nd＝Ｃ（ｔ）＋Ｃ（τ）ｅ-kt
［式中、τは投与間隔、例えば２４時間が終了した時点で１番目のシステムを剥がして２番目のシステムを貼り付ける時には２４時間であり、Ｃ（ｔ）は１枚のシステムを貼り付けてからｔ時間後に実測した血清中濃度であり、Ｃ（τ）は１枚のシステムを貼り付けてからτ時間後の血清中濃度であり、そしてｋはτ時間経過した時点でシステムを剥がした後の血清中フェンタニル濃度を記述する見かけ一次減衰速度定数である］
に従って模擬する。Ｎ番目のシステムを貼り付けた後の血清中フェンタニル濃度を下記の式：
【０１０２】
【数１】
2019206585.tif 000004
【０１０３】
に従って模擬する。Ｃ（τ）ｅ-ktはτ時の時に貼り付けた古いパッチによる減衰濃度で
あり、τは投与間隔、即ち２４または７２時間などである一方、ｔは最後のパッチを貼り付けてから経過した時間に関係している。
【０１０４】
定常状態の時（Ｎが無限に近づく時）の血漿中フェンタニル濃度を下記の式：
【０１０５】
【数２】
2019206585.tif 000005
【０１０６】
に従って模擬する。
【０１０７】
３日アクリレートマトリクスフェンタニルパッチを３７人の健康な被験体に１回貼り付けた後の血清中フェンタニル濃度データを３日システムおよび１日システムの模擬の基準として用いた。ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチ１００μｇ／時の大きさの約半分（５２％）でありかつ同じ組成を有するパッチを模擬の目的で１日パッチとして用いた。このように、３日パッチを用いて得たデータを基にして模擬することで同じ材料構成（表面積を除いて）の１日システムが示すパラメーターを得るための倍率は０．５２である。３日アクリレートマトリクスフェンタニルパッチ［ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチ］を単に１日貼り付けた時のＣavg（平均濃度）を３日アクリレートマトリクスフェンタニルパッチを３日間貼り付け
た時のＣavgで割ることで５２％の値に到達した。３日パッチは３日間の時にうまく働く
ことから、それが最初の日に送達する量は、それを３倍にした値が３日パッチで３日間送達した時の値に相当するであろう量であると仮定する。ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチ（投薬濃度が１００μｇ／時）を３日パッチとして用いた。従って、１日パッチのマトリクス厚および薬濃度はＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチのそれらと同じであるが、各々を４２ｃｍ2ではな
く２１ｃｍ2にした。この模擬では、前記３日パッチを所定時間の時に皮膚にパッチを１
枚貼り付けることで３日（７２時間）毎に１回取り替えるように貼り付けた。前記１日パッチの模擬を所定時間の時に１枚のパッチを皮膚に貼り付けて毎日（２４時間）１回取り替えるように貼り付けることで実貼り付けた。
【０１０８】
数学的に模擬した定常状態（時間が無限に近くなる）の７２時間部分の抜粋をグラフに示す。便利さの目的で、図３のグラフの中に時間をゼロ時から出発して定常状態における７２時間の間の時間を示す（即ち曲線は連続的であり、ゼロ時間の前および７２時間の後にも繰り返す）。図３中の白丸データ点を伴う破線（−−）曲線は３日パッチの場合の模擬血清中フェンタニル濃度値を示し、菱形データ点を伴う実線曲線は１日パッチの場合の模擬値を示す。この模擬では、図３のグラフに示した抜粋の中に含めなかったが、１日パッチが本質的に定常状態の条件になるには約３日要した。濃度が上昇する最初の２日間（定常状態に到達する前）の間、２４時間後の濃度は定常状態Ｃmaxのほぼ半分のみであり
そして４８時間後の濃度は定常状態Ｃmaxの約７０％のみであったが、このことは、１日
パッチの貼り付けに関して図５に示したそれらと同様であった。３日１００μｇ／時パッチを３日毎に１回取り替えた。この１００μｇ／時パッチの場合の平均Ｃmaxは約４．７
ｎｇ／ｍｌでありかつ平均Ｃminは約２．１ｎｇ／ｍｌであったことを特記する。前記１
日パッチの場合の平均Ｃmaxは約３．５ｎｇ／ｍｌでありかつ平均Ｃminは約２．９ｎｇ／ｍｌであった。このように、前記１日パッチが示したＣmaxの方が前記３日パッチが示し
たＣmaxよりも低かった。しかしながら、前記１日パッチが示したＣminの方が前記３日パッチが示したＣminより高く、その結果として、前記１日パッチが示したＣmaxとＣminの
間の揺れの方が小さかった。
【０１０９】
模擬２：１日パッチを３日間貼り付け、最初に２回分
図４に、経皮フェンタニル製品使用開始時の血中フェンタニル濃度の模擬グラフを示し、このグラフでは、１日経皮フェンタニル塩基パッチの使用を３日経皮基準パッチ［ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチ］を取り替えることなく１回用いた実際のデータと対比させて比較する。模擬１と同じ皮膚およびパッチパラメー
ターを用いた。
【０１１０】
大きさがＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチの半分でありかつ組成物が同じであるパッチを模擬の目的で１日パッチとして用いた。前記ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチは各々が４２ｃｍ2の１０
０μｇ／時パッチであった。従って、１日パッチのマトリクス厚および薬濃度はＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチのそれらと同じであったが、各々約２１ｃｍ2であった。３日パッチの場合、実際の実験で、最初にゼロ時の時にＤＵ
ＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチを１枚のみ貼り付けそして７２時間後に剥がすまで貼り付けたままにした。１日パッチの場合には２４時間毎に取り替えた。模擬では、ゼロ時の時に１日パッチを２枚貼り付けた。２４時間が経過した時点で前記２枚の初期パッチを剥がして貼り付ける新しい１日パッチの数を１枚のみにした。次に、その１日パッチを新鮮なパッチに毎日取り替えた。最終的使用済みパッチを両方の場合とも７２時間経過した時点で剥がした。この模擬で生じさせるデータ点の開始を前記３日パッチの物理的に２４時間目のデータ点の所にした、と言うのは、両方の場合とも最初の２４時間の間に用いたパッチ材料および量が同じであったからである。図４に示したグラフ中の白丸データ点を伴う破線（−−）曲線は前記３日パッチが示したデータを示し、三角データ点を伴う実線曲線は前記１日パッチが示した曲線である。
【０１１１】
実際の実験データは、３日パッチの場合には血中フェンタニル濃度が全体として徐々に降下することを伴って毎日揺れることを示している。この模擬データは、大きさがＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチの半分のパッチを用いて血中フェンタニル濃度を２４時間目から開始して妥当な安定な治療濃度に維持することができることを示している。実際、毎日の変動は前記３日パッチが示したそれよりもずっと小さい。
【０１１２】
模擬３：１日パッチを３日間貼り付け、最初に１回分
図５に、経皮フェンタニル製品使用開始時の血清中フェンタニル濃度の模擬グラフを示し、このグラフでは、１日経皮フェンタニル塩基パッチの使用を３日経皮基準パッチ［ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチ］を使用した実際のデータと対比させて比較する。３日パッチに関するデータは図４に示したそれと同じ実際のデータを用いた。模擬１と同じ薬物動態パラメーターを用いた。
【０１１３】
大きさがＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチの半分でありかつ組成物が同じであるパッチを模擬の目的で１日パッチとして用いた。前記ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチは各々が４２ｃｍ2の１０
０μｇ／時パッチであった。従って、１日パッチのマトリクス厚および薬濃度はＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチのそれらと同じであったが、各々約２１ｃｍ2であった。３日パッチの場合には、模擬２で用いたそれと同じ実際の物
理的実験データを用いた。模擬では、ゼロ時の時に貼り付ける１日パッチを１枚のみにした。２４時間経過した時点（即ち２４時間後）に前記初期パッチを剥がして１枚の新しい１日パッチと取り替えた。その後、その１日パッチを新鮮なパッチに毎日取り替えた。最終的使用済みパッチを両方の場合とも７２時間経過した時点で剥がした。この模擬で生じさせるデータ点の開始をゼロ時にした。図５に示したグラフ中の白丸データ点を伴う破線（−−）曲線は前記３日パッチが示したデータを示し、菱形データ点を伴う実線曲線は前記１日パッチが示した模擬データ示す。この模擬のデータは、大きさがＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）マトリクスパッチの半分のパッチを１回に１枚のみ用いて血中フェンタニル濃度を徐々に高くして行くと３日後の治療濃度である濃度に到達することを示している。この１日パッチが１日パッチを用いた模擬１の定常状態の条件と本質的に同様なピーク条件になるには約３日間要した。濃度が上昇する最初の２日間の間、２
４時間後の濃度はピークＣmaxのほぼ半分のみでありそして４８時間後の濃度はピークＣmaxの約７５％のみであった。取り替える時点で血中フェンタニル濃度が降下する度合は極めて僅かのみであった、と言うのは、血中フェンタニル濃度は絶えず上方に揺れて定常状態の濃度に到達したからである。
【０１１４】
実験
具体的態様の例を以下に含める。本実施例は単に例示の目的で示すものであり、決して本開示の範囲を限定することを意図するものでない。薬で飽和状態にした貯蔵層を用いることも可能であるが、以下の実施例には、フェンタニルが飽和濃度以下の量で入っていて溶解していない成分を含有しない単相重合体組成物を含有して成る接着性貯蔵層パッチを開示する。以下の実施例では、特に明記しない限り、あらゆるパーセントを重量で表す。以下の実施例では実験の目的で３日パッチを製造する代わりにまたＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）またはＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＳＭＡＴ［これは構造的にＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳと同様である］パッチを製造供給元から入手することも可能であり、それを実験に必要な如き正確な表面積になるように切断することを特記する。
【０１１５】
実施例１：３日パッチ、３日に１回貼り付け
フェンタニル塩基含有量が約８重量％の市販ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）パッチと同じ構造を持たせた図１に従うモノリス経皮パッチを作成して使用した。マトリクス接着剤はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７ポリアクリレート系接着剤であった。その結果として得たマトリクスの厚みは約２ミル（０．０５ｍｍ）であった。１２．５μｇ／時、２５μｇ／時、５０μｇ／時、７５μｇ／時および１００μｇ／時の名目上のフェンタニル投薬濃度送達速度に相当する大きさが約５．５ｃｍ2、１１ｃｍ2、２１ｃｍ2、３２ｃｍ2および４２ｃｍ2のパッチを
作成した。これらのパッチを作成する過程で、ポリアクリレート系接着剤の溶液を調製した（約３９重量％固体のＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ８７−４２８７を９８．３５ｋｇ用いて、これを１８．３ｋｇの酢酸エチルで希釈した）。次に、３．３５ｋｇのフェンタニル塩基を前記ポリアクリレート系接着剤の溶液にフェンタニルが接着剤溶液に２．８重量％入っている混合物が生じるに充分な量で加えた後、撹拌を行って前記薬を溶解させた。その溶液を流し込み成形した後、溶媒を蒸発させると、結果として厚みが２ミル（０．０５ｍｍ）の貯蔵層がもたらされた。ポリエチレン／ポリウレタン／ポリエステル層の多積層物で構成されている厚みが１．７ミル（０．０４ｍｍ）の裏地層を標準的手順で前記接着性薬貯蔵層の上に積層させた。この積層物からそれぞれがフェンタニルを各々４．４、８．５、１３および１７ｍｇ含有する大きさが１１ｃｍ2、２１ｃｍ2、３２ｃｍ2
および４２ｃｍ2の個々のパッチをダイスで切り取ることでフェンタニル塩基を約０．４
ｍｇ／ｃｍ2含有するモノリス経皮パッチを生じさせた。
【０１１６】
被験体を無作為に処置手順に割り当てて、無作為リストに従って、試験システムを上方外側腕、上方胸または上方背中に着用してもらった。処置期間を４期間にした。選択した被験体はオピオイド依存性でなかった。各処置中、被験体が無作為に決めた貼り付け領域（上方外側腕、上方胸または上方背）の新しい皮膚貼り付け部位に前記試験システムを７２時間着用してもらった。各被験体毎に試験期間全体に渡って体の同じ領域を使用してもらった。最低限で少なくとも６日間のウォッシュアウト期間を設けそして処置と処置の間が１４日以上にならないようにした。前記試験システムを剥がした時点でウォッシュアウト期間を開始させた。
【０１１７】
図６に、被験体の血中フェンタニル濃度の平均データの要約を正規化した形態で示す［即ち、データを名目上の投薬濃度送達速度の比係数を用いてフェンタニル濃度を名目上の投薬濃度送達速度である２５μｇ／時で割ることで２５μｇ／時の投薬速度（即ち投薬濃
度）に対して正規化した］。このように、投薬速度が１００μｇ／時の場合のデータを４で割ることで得られる曲線は元々の２５μｇ／時の時の曲線に匹敵していた。図６中の菱形データ点を伴う実線は投薬速度が２５μｇ／時の場合のデータを表している。白丸データ点を伴う破線曲線は投薬速度が５０μｇ／時の場合のデータを表している。星形データ点を伴う破線曲線は投薬速度が７５μｇ／時の場合のデータを表している。星印データ点を伴う破線／点（・−・−）曲線は投薬速度が１００μｇ／時の場合のデータを表している。図６は、投薬速度が異なってもフェンタニル濃度が時間に伴ってほぼ同じ比率で変化することを示している。無次元の正規化形態で表すと、各投薬速度の曲線はほぼ同じであった（実験誤差の範囲内であり、有意な統計学的差を伴わない）。このように、フェンタニル血中濃度をＣavg［ここで、Ｃavgは平均血漿中フェンタニル濃度である］で割った別の正規化形態で表しても、いろいろな投薬濃度が示す曲線（ここのグラフには示していない）はほとんど同じであろう。例えば、最初の４８時間以内のＣmax／ＣavgおよびＣmin
／Ｃavgは各投薬速度毎にほぼ同じであろう。
【０１１８】
実施例２：３日パッチ、３日間毎日取り替え
図７に、３日パッチ［構成はフェンタニル塩基含有量が約８重量％の市販ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）貯蔵層パッチと同じであった］を用いてそれらを２４時間毎に１回取り替えることで経時的に集めた実際の血清中フェンタニル濃度を示す。ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳマトリクスパッチはＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（商標）貯蔵層パッチと生物学的に等しくなるように製造されたものであることから、これらのパッチのいずれの種類を用いても結果として同様な血清中フェンタニル濃度がもたらされるであろう。投薬濃度が７５μｇ／時のパッチを用いた。この試験（結腸直腸手術を受けた１１人の患者に試験を受けさせた）では、ゼロ時（麻酔を誘発する約２時間前）の開始時に最初の７５μｇ／時パッチを貼り付けた。チオペンタルを２−４ｍｇ／ｋｇおよびフェンタニルボーラスを最大投薬量が４００μｇになるように３−５μｇ／ｋｇ用いて全身麻酔を誘発した。その後、パッチを２４時間毎に取り替えた。７２時間が経過した時（後）にパッチ（即ち３回目のパッチ）を剥がした。
【０１１９】
そのデータは、新しいパッチを貼り付ける毎に血清中濃度が段階的に高くなることを示している。このような結果は予想外であった、と言うのは、多日パッチはフェンタニルの一定静脈内注入と一致した速度で薬を送達するであろうと仮定されていたからである。所定時に皮膚に貼り付けたパッチは１枚のみであることから、予測（一定注入モデルの場合と同様）は、血清中フェンタニル濃度は１枚の３日パッチを皮膚に３日間貼り付けた場合のそれと同様でありかつその場合の血清中フェンタニル濃度は２４時間後に得られるほぼ定常状態の濃度にまで上昇して維持されるであろうと言った予測であった。しかしながら、麻酔性オピオイド、例えばフェンタニルなどを送達する時に毎日取り替えると蓄積が起こる影響の結果として血清中薬濃度が数日の間に徐々に（または段階的に）高くなることを確認した。
【０１２０】
実施例３：１日パッチ（８７−２２８７接着剤を伴う）、３日間以上毎日取り替え
大きさが５、１１、２１、３１および４２ｃｍ2でフェンタニル塩基含有量が約７重量
％である図１に従うモノリス経皮パッチを調製したが、それらは２５μｇ／時、５０μｇ／時、１００μｇ／時、１５０μｇ／時および２００μｇ／時に相当する（０．５２の倍率を基にして）。
【０１２１】
マトリクス接着剤はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７ポリアクリレート系接着剤であった。このＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７接着性重合体は、酢酸ビニルを２８％とアクリル酸２−エチルヘキシルを６７％とアクリル酸ヒドロキシエチルを４．９％とメタアクリル酸グリシジルを０．１％用いて重合させた接着剤である（米国特許第５，６９３，３３５号を参照）。ポリアクリレート系
接着剤が約４３重量％入っている溶液（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ８７−４２８７が酢酸エチルに入っている）を調製した。このポリアクリレート系接着剤溶液にフェンタニル塩基をフェンタニルが接着剤溶液に約３．４重量％入っている混合物が生じるに充分な量で加えた後、撹拌を行うことで前記薬を溶解させた。その溶液を貯蔵層の中に流し込んだ後、溶媒を蒸発させると、結果として厚みが１ミル（０．０２５ｍｍ）のマトリクス層がもたらされた。溶媒蒸発後に非線状ＬＤＰＥ層／線状ＬＤＰＥ層／非線状ＬＤＰＥ層の多積層物で構成されている厚みが３ミルの裏地層を標準的手順で前記接着性薬貯蔵層の上に積層させる。この積層物から各々がフェンタニルを約７重量％有する大きさが５、１１、２１、３１および４２ｃｍ2の個々のパッチをダイスで切り取ることでフェンタニ
ル塩基を約０．２ｍｇ／ｃｍ2含有するモノリス経皮パッチを生じさせる。
【０１２２】
そのようなパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に最初に１枚のみ貼り付けて２４時間毎に取り替えることで投与を実施する。その結果は１日パッチを用いた時に本質的に定常状態の条件になるには約３日間要すると予測する。２４時間後の濃度は定常状態Ｃmaxのそれの約５０％から６０％のみでありかつ４８時間後の濃度は定常状態Ｃmaxのそれの約７０％から８０％のみである。この最初の３日間の結果は模擬を基にして約３日後のほぼ定常状態の時に図５に示した結果と同様でありかつ図３に示した結果と同様であると予測する。大きさの差を基にした投薬濃度に従って値を見積もることができ、そしてそのような投薬濃度に従って正規化した曲線は実質的に重なり合うであろう。
【０１２３】
別の試験として、前記パッチを前記薬が血中に実質的に存在しないヒトに最初にゼロ時の時にパッチを２枚貼り付けることで投与を実施する。２４時間が終了した時点で最初のパッチを両方とも剥がして単に１枚の１日パッチに取り替え、そしてその後、２４時間毎に取り替える。その結果は１日パッチを用いた時に本質的に定常状態の条件の濃度になるには約１日要すると予測する。最初の２４時間の間のフェンタニル濃度Ｃmaxは約３ｎｇ
／ｍｌである。その後の２日目および３日目の結果は図４に示した結果（ほぼ定常状態）と同様でありかつ図３に示した結果と同様であると予測する。約３日後にフェンタニル濃度が定常状態になるであろう。大きさの差を基にした投薬濃度に従って値を見積もることができ、そしてそのような投薬濃度に従って正規化した曲線は実質的に重なり合うであろう。
【０１２４】
実施例４：１日パッチ（８７−２２８７接着剤を伴う）、３日間以上毎日取り替え
大きさが５、１１、２１、３１および４２ｃｍ2で各々のフェンタニル塩基含有量が約
８重量％である図１に従うモノリス経皮パッチを実施例１の方法を用いて調製したが、それらは投薬濃度が２５μｇ／時、５０μｇ／時、１００μｇ／時、１５０μｇ／時および２００μｇ／時であることに相当する。
【０１２５】
ポリアクリレート系接着剤［Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７、１００ｇ］を溶媒（酢酸エチル、１６０ｍｌ）に溶解させる。このポリアクリレート系接着剤溶液にフェンタニル塩基をフェンタニルが接着剤溶液に約２．８重量％入っている混合物が生じるに充分な量で加えた後、撹拌を行うことで前記薬を溶解させた。その溶液を貯蔵層の中に流し込んだ後、溶媒を蒸発させると、結果として厚みが約１ミル（０．０２５ｍｍ）のマトリクス層がもたらされる。溶媒蒸発後にポリエチレン／ポリウレタンポリエステル層の多積層物で構成されている厚みが１．７ミルの裏地層を標準的手順で前記接着性薬貯蔵層の上に積層させる。この積層物から各々がフェンタニルを約８重量％含有する大きさが５、１１、２１、３１および４２ｃｍ2の個々のパッチ
をダイスで切り取ることでフェンタニル塩基を約０．２ｍｇ／ｃｍ2含有するモノリス経
皮パッチを１日パッチとして生じさせる。
【０１２６】
そのような低投薬量のパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に最初に１枚のみ
貼り付けて２４時間毎に取り替えることで投与を実施する。このように、例えば患者に投薬濃度が１００μｇ／時のデバイスを貼り付ける場合には、その患者に投与する薬を低い投薬濃度、例えば２５μｇ／時などの投薬濃度で開始して上方に漸増させる。その結果は１日パッチを用いた時に本質的に定常状態の条件になるには約３日間要すると予測する。２４時間後のＣmaxは定常状態Ｃmaxの約５０％から６０％のみでありかつ４８時間後のＣmaxは定常状態Ｃmaxの約７０％から８０％のみである。この最初の３日間の結果は、投薬濃度の数値が１００μｇ／時より低い以外は約３日後のほぼ定常状態の時に図５に示した形状と同様でありかつ図３に示した形状と同様であると予測する。大きさの差を基にした投薬濃度に従って値を見積もることができ、そしてそのような投薬濃度に従って正規化した曲線は実質的に重なり合うであろう。
【０１２７】
別の試験として、前記パッチをオピオイドの投薬を受けていない（前記薬が血中に実質的に存在しない）ヒトに最初にゼロ時の時にパッチを２枚貼り付けることで投与を実施する。２４時間が終了した時点で最初のパッチを両方とも剥がして単に１枚の１日パッチに取り替え、そしてその後、２４時間毎に取り替える。その結果は１日パッチを用いた時に本質的に定常状態の条件の血中濃度になるには約１日要すると予測する。その後の２日目および３日目の結果は図４に示したそれの形状（ほぼ定常状態）と同様でありかつ図３に示したそれの形状と同様であると予測する。大きさの差を基にした投薬濃度に従って値を見積もることができ、そしてそのような投薬濃度に従って正規化した曲線は実質的に重なり合うであろう。
【０１２８】
実施例５：３日間貼り付け：３日パッチと対比させた１日パッチ（５０μｇ／時）
投薬濃度が５０μｇ／時になるように実施例１の工程と同様にしてＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７を用いてフェンタニル塩基含有量が約８重量％の図１に従うモノリス経皮パッチを調製した。３日パッチの面積は２１ｃｍ2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約２ミル（０．０５ｍｍ＝５０μｍ
）であった。また、比較の目的で、より薄くてより小型の１６ｃｍ2パッチも１日使用パ
ッチとして作成した。そのような薄いパッチの場合には、前記フェンタニル溶液を流し込み成形してマトリクスの厚み（溶媒蒸発後）が０．０３８ｍｍ（３８μｍ）および０．０２５ｍｍ（２５μｍ）になるようにすることで１６ｃｍ2のパッチを生じさせた。前記２
ミルの３日モノリス経皮パッチのフェンタニル塩基含有量は０．４ｍｇ／ｃｍ2であった
。前記１ミルの１日モノリス経皮パッチのフェンタニル塩基含有量は０．２ｍｇ／ｃｍ2
であった。
【０１２９】
そのようなパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に貼り付けた。各被験体に１日パッチおよび３日パッチの両方を貼り付けてもらったが、一緒には貼り付けなかった。選択した被験体はオピオイド依存性ではなかった。厚みが異なるパッチをいろいろな期間用いることで前記パッチに１８人の被験体による試験を受けさせた。各処置中、試験システムを貼り付け領域の新しい貼り付け皮膚部位に決めた時間着用してもらった。各被験体毎に試験全体に渡って同じ解剖学的領域を用いた。最低限で少なくとも６日間のウォッシュアウト期間を設けそして処置と処置の間が１４日以上にならないようにした。前記試験システムを剥がした時点でウォッシュアウト期間を開始させた。前記３日パッチ（５０μｍ）を７２時間着用してもらった後に剥がしてもらった。前記２５μｍパッチを２４時間着用してもらった後に２４時間目および４８時間目に新しいパッチに変えてもらった。前記３８μｍパッチを２４時間着用してもらった後に２４時間目および４８時間目に新しいパッチに変えてもらった。１つの期間では、２５μｍのパッチを２４時間着用してもらい、剥がしてもらった後、血中フェンタニル濃度を７２時間目が終了するまで監視した。
【０１３０】
図８に、マトリクスの厚みを変えた時の被験体の血中フェンタニル濃度の平均データ（あらゆる被験体Ｎ＝１８の全体）の要約を示す。菱形データ点は３日パッチを３日間貼り
付けた時のデータを表している。丸のデータ点は３８μｍの１日パッチを毎日取り替えながら３日間貼り付けた時のデータを表している。四角のデータ点（丸のデータ点の下方）は２５μｍの１日パッチを毎日取り替えながら３日間貼り付けた時のデータを表している。三角のデータ点は、２５μｍ１日パッチを取り替えることなく１日使用した後に前記パッチを剥がした時のデータを示している。これらの結果は、前記３８μｍのパッチは３日後に前記３日パッチが示し得る定常状態の血中フェンタニル含有量より高い血中フェンタニル含有量をもたらし得ることを示している。３日後、前記２５μｍのパッチは前記３日パッチを用いた時になるであろう定常状態血中含有量にほぼ相当する定常状態の血中フェンタニル含有量をもたらした。前記１６ｃｍ2の２５μｍパッチがもたらしたフェンタニ
ル含有量は前記３日パッチのそれの３８％のみであり、前記模擬１で予測した５２％より低かった。前記２５μｍパッチは約０．４ｍｇ／ｃｍ2を示した。このパッチのフェンタ
ニル含有量は模擬１の時のそれより低いが、模擬１で予測したフェンタニル送達速度に合致またはそれ以上になり得た。
【０１３１】
以下に示すようにして、時間０（ｔ＝０）の時に当該システムが示す初期平均フェンタニル含有量から平均残存フェンタニル含有量を差し引くことで、送達される平均フェンタニル量を各処置毎に計算した：
送達される平均量（ｍｇ）＝初期含有量（ｍｇ）−平均残存含有量（ｍｇ）。
【０１３２】
このデータは、前記１日システムが送達するフェンタニルの平均量は３８μｍのＱＤシステムの場合には１．５９ｍｇで２５μｍのＱＤシステムの場合には１．３９から１．５４ｍｇであることを示している。３日５０μｇ／時システムが送達する平均量は３．８５ｍｇであった。計算して、初期平均フェンタニル量（ｔ＝０の時の当該システムの実際のフェンタニル含有量）は、３８μｍのＱＤ、２５μｍのＱＤおよび３日（５０μｍ）５０μｇ／時のシステムのそれぞれに関して５．４７ｍｇ、３．４２ｍｇ、８．０１ｍｇであった。システムを貼り付けている間に送達される平均量は、３８μｍのＱＤ、２５μｍのＱＤおよび３日（５０μｍ）５０μｇ／時のシステムのそれぞれに入っているフェンタニルの約２９％、４３％および４８％に相当していた。このように、薄い方の１日ＱＤパッチ（２５μｍ）が示したフェンタニル使用％は３日（５０μｍ）システムが示したそれに近く、厚い方の１日（３８μｍ）ＱＤシステムが示したそれよりも良好であり得た。
【０１３３】
５０μｍの３日パッチが示したデータおよび２５μｍの１日パッチが示したデータを用い、模擬１の模擬方法を用いることで、３日パッチを用いて３日毎に取り替えた場合の定常状態プロファイルおよび１日パッチを用いて毎日取り替えた場合の定常状態のプロファイルの薬物動態学的プロファイルを模擬した。図９に、３３６時間に及ぶ模擬データを示す。３日パッチの最後の交換を２１６時間目に行った（実線）。１日パッチの最後の交換を２６４時間目に行った（破線）。この模擬データは、５０μｍで２１ｃｍ2の３日パッ
チが示した定常状態プロファイルと２５μｍで１８ｃｍ2の１日パッチが示したそれが同
様であることを示している。５０μｇ／時以外の投薬濃度の場合、データの情報を推定で見積もることができる。例えば、５０μｇ／時のデータのフェンタニル濃度を２倍することで１００μｇ／時の模擬データを得ることができる。
【０１３４】
実施例６Ａ：１２日間貼り付け：３日パッチと対比させた１日パッチ（１００μｇ／時）
投薬濃度が１００μｇ／時になるように実施例１の工程と同様にしてＮａｔｉｏｎａｌ
Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７接着剤を用いてフェンタニル塩基含有量が約８重量％の図１に従うモノリス経皮パッチを調製した。３日パッチの面積は４２ｃｍ2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約２ミル（０．０５ｍｍ＝
５０μｍ）であった。また、比較の目的で、より薄いマトリクスの厚みが２５μｍで３６ｃｍ2のパッチも１日使用パッチとして作成した。従って、前記１日パッチのフェンタニ
ル量は前記３日パッチのそれの４３％であった。前記２５μｍの１日パッチは約０．２ｍ
ｇ／ｃｍ2を示した。
【０１３５】
そのようなパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に貼り付けた。選択した被験体はオピオイド依存性ではなかった。厚みが異なるパッチをいろいろな期間用いることで前記パッチに１７人の被験体による試験を受けさせた。各処置中、試験システムを貼り付け領域の新しい貼り付け皮膚部位に決めた時間着用してもらった。各被験体毎に試験全体に渡って同じ体領域を用いた。最低限で少なくとも６日間のウォッシュアウト期間を設けそして処置と処置の間が１４日以上にならないようにした。前記試験システムを剥がした時点でウォッシュアウト期間を開始させた。前記５０μｍの３日パッチを７２時間着用してもらった後に剥がして新しいパッチに取り替えてもらった（全体で４パッチ）。前記２５μｍの１日パッチを２４時間着用してもらった後に剥がして新しいパッチに取り替えてもらった（全体で１２パッチ）。驚くべきことに、両方の大きさとも被験体平均（Ｎ＝１７）フェンタニル濃度は１４４時間目の後でも高くなり続けた（２１６時間目前のデータはこのグラフに示していない）。２１６時間目またはそれ以前に定常状態に到達した。図１０に、２１６時間目から２８８時間目までの被験体の血中フェンタニル濃度に関する平均データ（Ｎ＝１７に渡る）の要約を示す。菱形データ点を伴う曲線は３日パッチを表している。白丸データ点を伴う曲線は１パッチを表している。これらのデータは、定常状態の血中フェンタニル濃度は１日パッチの場合の方が３日パッチのそれに比べて高いことを示している（１．２５倍以上高い）。
【０１３６】
図１１に、図１０に示した定常状態３日パッチデータを図９に示したデータから名目上投薬濃度が１００μｇ／時になるように見積もった模擬定常状態３日パッチデータと対比させた比較を示す。その模擬曲線は菱形データ点無しの曲線である。この２つの曲線は非常に良好に合致している。図１２に、図１０に示した定常状態１日パッチデータ（菱形データ点を伴う上方の曲線）を図９に示したデータから名目上投薬濃度が１００μｇ／時になるように見積もった模擬定常状態１日パッチデータ（下方の曲線）と対比させた比較を示す。実際の定常状態データ（上方の曲線）が示したＡＵＣavgの方が模擬定常状態デー
タのそれよりも約２９％高かった。このように、３日パッチの結果は模擬で良好に予測されはしたが、このケースでは、１日パッチの結果と全く同様には予測されなかった。
【０１３７】
実施例６Ｂ：１２日間貼り付け：１日パッチ
モノリス経皮１日パッチを実施例６Ａに従って作成した。３種類の投与濃度を用いた（１．２５、５０および１００μｇ／時）。
【０１３８】
この試験では、１日（簡単にＱＤと呼ぶ）フェンタニルマトリクス（接着剤の厚みが２５μｍ）システムの投薬範囲の全体を網羅する目的で、この製品と仮定した名目上の送達速度である約１２．５μｇ／時、５０μｇ／時および１００μｇ／時の投薬量関係をシステムの面積の大きさ（それぞれ４．５ｃｍ2、１８ｃｍ2および３６ｃｍ2）を変えて評価
した。被験体に下記の３処置を無作為割り当て順に従って重複様式で受けさせた：処置Ａ：（図１３に菱形で示すデータ点、被験体ｎ＝１６）フェンタニルマトリクスＱＤ  １２．５μｇ／時で４．５ｃｍ2のシステム面積、１回貼り付け。処置Ｂ：（図１３に白丸で
示すデータ点、被験体ｎ＝１６）フェンタニルマトリクスＱＤ  ５０μｇ／時で１８ｃｍ2のシステム面積、１回貼り付け。処置Ｃ：（図１３に白三角で示すデータ点、被験体ｎ
＝１７）フェンタニルマトリクスＱＤ  １００μｇ／時で３６ｃｍ2のシステム面積、１
回貼り付け。１３人の被験体が試験を完了した。このように、１日パッチのフェンタニル量は３日パッチのそれの約３８％であった。そのようなパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に貼り付けた。選択した被験体はオピオイド依存性ではなかった。厚みが異なるパッチをいろいろな期間用いることで前記パッチに前記被験体による試験を受けさせた。各処置中、試験システムを貼り付け領域の新しい貼り付け皮膚部位に決めた時間着用してもらった。各被験体毎に試験全体に渡って同じ体領域を用いた。最低限で少なくとも
６日間のウォッシュアウト期間を設けそして処置と処置の間が１４日以上にならないようにした。前記試験システムを剥がした時点でウォッシュアウト期間を開始させた。各処置の平均血清中フェンタニル濃度を図１３に示す。図１３のデータは、血中フェンタニル濃度が投薬濃度の関数であることを示している。測定血清中フェンタニル濃度で表す血中フェンタニル濃度を個々の投薬濃度で割ることで正規化すると形状および値が互いに非常に近い曲線がもたらされることが分かる。
【０１３９】
初期平均フェンタニル量（ｔ＝０の時に１２．５μｇ／時、５０μｇ／時および１００μｇ／時のシステムを測定した時のフェンタニル含有量）はそれぞれ０．９７ｍｇ、３．５ｍｇおよび７．１ｍｇであった。３投薬濃度（１２．５μｇ／時、５０μｇ／時および１００μｇ／時）の全部を同じ積層物から作成したことから、それらはｍｇ／ｃｍ2を基
に同じフェンタニル含有量を示すはずである（３ロットの放出値の平均として０．２０ｍｇ／ｃｍ2）。次に、その１２．５μｇ／時、５０μｇ／時および１００μｇ／時のシス
テムに関して計算したそれぞれの初期フェンタニル含有量である０．９１ｍｇ、３．６４ｍｇおよび７．２９ｍｇを用いてフェンタニル送達量を計算した。このデータは、投薬濃度が名目上１２．５μｇ／時、５０μｇ／時および１００μｇ／時のシステムが送達する平均フェンタニル量はそれぞれ０．３８ｍｇ、１．２４ｍｇおよび２．９２ｍｇであることを示していた。システムを貼り付けている間に送達される平均フェンタニル量（使用％）は１２．５μｇ／時、５０μｇ／時および１００μｇ／時のシステムのそれぞれに入っているフェンタニル量の約４２％、３４％および４０％に相当していた。比較として、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）が示す使用％はそれらとあまり違わなかった。ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニルパッチの試験では、１２人の被験体を用い、１００μｇ／時および１２．５μｇ／時のＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニル（８システムに及ぶ）を貼り付けた後のシステムを残存フェンタニル含有量に関して分析した。１００μｇ／時のフェンタニルパッチを貼り付けた後の平均残存フェンタニル含有量は９．３４ｍｇであった。１２．５μｇ／時のフェンタニルパッチを８枚貼り付けた後の平均残存フェンタニル含有量は１．０５ｍｇであった。
【０１４０】
１００μｇ／時および１２．５μｇ／時のＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニルシステムがロットクリアランス（ｌｏｔ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）の時に示した平均フェンタニル含有量はそれぞれ１６．３および２．０ｍｇであった。このように、残存フェンタニル含有量を基にして吸収される平均フェンタニル量は１００μｇ／時および１２．５μｇ／時のＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニルシステムのそれぞれに関して６．９６および０．９５ｍｇであると推定する。投薬濃度が１００μｇ／時および１２．５μｇ／時のパッチの場合の使用率はそれぞれ４３％および４８％である。勿論、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニルシステムの場合の使用％値は３日間使用後の値である。ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）フェンタニルシステムの１日使用当たりの平均使用％は３日間の値の１／３のみであり、投薬濃度が１００μｇ／時および１２．５μｇ／時のパッチの場合のそれはそれぞれ約１２．５％および１６％であろう。
【０１４１】
実施例７：１２日間貼り付け：３日パッチと対比させた３２ｃｍ2の１日パッチ（１００
μｇ／時）
投薬濃度が１００μｇ／時になるように実施例１の工程と同様にしてＮａｔｉｏｎａｌ
Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７接着剤を用いてフェンタニル塩基含有量が約８重量％の図１に従うモノリス経皮パッチを調製した。３日パッチの面積は４２ｃｍ2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約２ミル（０．０５ｍｍ＝
５０μｍ）であった。また、比較の目的で、より薄い２５μｍで３２ｃｍ2のパッチも１
日使用パッチとして作成した。従って、前記１日パッチのフェンタニル量は前記３日パッ
チのそれの約３８％であった。
【０１４２】
そのようなパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に貼り付けた。選択した被験体はオピオイド依存性ではなかった。厚みが異なるパッチをいろいろな期間用いることで前記パッチに１７人の被験体による試験を受けさせた。各処置中、試験システムを貼り付け領域の新しい貼り付け皮膚部位に決めた時間着用してもらった。各被験体毎に試験全体に渡って同じ体領域を用いた。最低限で少なくとも６日間のウォッシュアウト期間を設けそして処置と処置の間が１４日以上にならないようにした。前記試験システムを剥がした時点でウォッシュアウト期間を開始させた。前記５０μｍの３日パッチを７２時間着用してもらった後に剥がして新しいパッチに取り替えてもらった（全体で４パッチ）。前記２５μｍの１日パッチを２４時間着用してもらった後に剥がして新しいパッチに取り替えてもらった（全体で１２パッチ）。３６０時間目までデータを集めた。両方の大きさとも被験体平均（Ｎ＝１７）フェンタニル濃度は１４４時間目の後でも高くなり続けた。２１６時間目またはそれ以前に定常状態に到達した。図１４に、２１６時間目から２８８時間目までの被験体の血中フェンタニル濃度に関する平均データ（Ｎ＝１７に渡る）の要約を示す。白丸データ点を伴う曲線は１日パッチを表している。菱形データ点を伴う曲線は３パッチを表している。これらのデータは、定常状態の血中ＡＵＣフェンタニル濃度は１日パッチの場合の方が３日パッチのそれに比べて若干高いことを示している。
【０１４３】
表２に、前記３日パッチが示した薬物動態パラメーターを前記１日パッチが示したそれと対比させた比較を示す。定常状態の条件の場合のデータは２１６時間目から２８８時間目までの７２時間のデータであると見なした。ＡＵＣssデータを幾何平均および平均（ＣＶ％）として示す。ＣＶは、平均値で割った標準偏差である。ＣmaxおよびＣminを平均（ＣＶ％）として示す。
【０１４４】
１日パッチ（Ｔｒｔ  Ｃ）が示したＡＵＣssは３日パッチ（Ｔｒｔ  Ａ）のそれの約１．０７倍であった。１日パッチが示したＣmaxは３日パッチが示したそれの約０．９４倍
であった。１日パッチが示したＣminは３日パッチが示したそれの約１．２倍であった。
このように、１日パッチと３日パッチは生物学的に同等であった。表２中の驚くべき差は（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃavgとして定義する変動であり、この場合のＣavg＝ＡＵＣss／７２である。このような変動は定常状態の間の血中フェンタニル濃度が変動する度合がどれほど大きいかを示している（これを無次元数で表す）。前記３日パッチの場合、ＣmaxとＣminの間の揺れの大きさは平均濃度Ｃavgとほぼ同じであった。前記１日パッチの場合の変
動は前記３日パッチの場合のそれの約６４％のみであり、実質的に小さかった。このように、前記１日パッチはより一定した血中濃度をもたらした。
【０１４５】
【表２】
2019206585.tif 000006
【０１４６】
表３に、３日パッチ（Ｔｒｔ  Ａ）が示したデータの統計学的値を１日パッチ（Ｔｒｔ
Ｃ）のそれと対比させて示す。
【０１４７】
【表３】
2019206585.tif 000007
【０１４８】
このように、前記統計学は、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）に対する１日パッチが示したＣmaxおよびＡＵＣss比の９０％信頼区間は８０％以内および１２
５％以内であることを示している。従って、前記１日パッチは１００μｇ／時の３日パッチであるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）と生物学的に同等である。前記３２ｃｍ2の１日パッチのフェンタニル含有量は６．７ｍｇでありかつ１００μｇ／時
のＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）パッチのフェンタニル含有量は１６．８ｍｇである。従って、フェンタニル含有量が１６．８ｍｇの３日パッチを用いた時と生物学的に同等な量のフェンタニルを送達するには１日パッチを３枚（全体で２０．１ｍｇのフェンタニル）用いる必要がある（約１８．５％の差）。予測使用％により、それは４３％から３５％までの降下である。しかしながら、そのような１日パッチが示した使用％性能は、そのパッチに入っているフェンタニルを使用するに要した時間は３日パッチに比較して３日パッチの１／３のみであることを考慮すると妥当に良好である。予測した１日当たりの使用％により、前記１日パッチの使用％の方が前記３日パッチのそれよりもずっと高かった。個々のパッチを考慮すると、前記１日パッチに入っているパッチ当たりの残存フェンタニルの量の方が前記３日パッチのそれよりも有意に少ない。
【０１４９】
実施例８：１２日間貼り付け：３日パッチと対比させた２８ｃｍ2の１日パッチ（１００
μｇ／時）
投薬濃度が１００μｇ／時になるように実施例１の工程と同様にしてＮａｔｉｏｎａｌ
Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７接着剤を用いてフェンタニル塩基含有量が約８重量％の図１に従うモノリス経皮パッチを調製した。３日パッチの面積は４２ｃｍ2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約２ミル（０．０５ｍｍ＝
５０μｍ）であった。また、比較の目的で、より薄い２５μｍで２８ｃｍ2のパッチも１
日使用パッチとして作成した。従って、前記１日パッチのフェンタニル量は前記３日パッチのそれの約３３％であった。
【０１５０】
そのようなパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に貼り付けた。選択した被験体はオピオイド依存性ではなかった。厚みが異なるパッチをいろいろな期間用いることで前記パッチに１９から２０人の被験体による試験を受けさせた。各処置中、試験システムを貼り付け領域の新しい貼り付け皮膚部位に決めた時間着用してもらった。各被験体毎に試験全体に渡って同じ体領域を用いた。最低限で少なくとも６日間のウォッシュアウト期間を設けそして処置と処置の間が１４日以上にならないようにした。前記試験システムを剥がした時点でウォッシュアウト期間を開始させた。前記５０μｍの３日パッチを７２時間着用してもらった後に剥がして新しいパッチに取り替えてもらった（全体で４パッチ）。前記２５μｍの１日パッチを２４時間着用してもらった後に剥がして新しいパッチに取り替えてもらった（全体で１２パッチ）。２６０時間目までデータを集めた。両方の大きさとも被験体平均フェンタニル濃度は１４４時間目の後でも高くなり続けた。２１６時間目またはそれ以前に定常状態に到達した。図１５に、２１６時間目から２８８時間目までの被験体の血中フェンタニル濃度に関する平均データの要約を示す。このデータは、定常状態の血中ＡＵＣssフェンタニル濃度を１日パッチ（ｎ＝２０）の場合と３日パッチ（ｎ＝１９）の場合を比較した時に近いことを示している。前記２０人の被験体の中の一人には３日パッチを用いた試験を受けさせなかった。菱形は３日パッチが示したデータ点を表している。白丸は１日パッチが示したデータ点を表している。図１５中、２種類のパッチが示したＡＵＣssは近かったが、個々の被験体の間の差が大きいデータ点が４個（例えば２４２、２４３、２４５、２５２時間点）存在し、このようにデータの統計学的有意さに影響を与えた。
【０１５１】
表４Ａおよび表４Ｂに、前記３日パッチが示した薬物動態パラメーターを前記１日パッチが示したそれと対比させた比較を示す。定常状態の条件の場合のデータは２１６時間目から２８８時間目までの７２時間のデータであると見なした。ＡＵＣssデータを幾何平均および平均（ＣＶ％）として示す。ＣＶは、平均値で割った標準偏差である。Ｃmaxおよ
びＣminを平均（ＣＶ％）として示す。
【０１５２】
表４Ａに、１日パッチと３日パッチの両方を個別に貼り付けた１９人の被験体（Ｎ＝１９）に関するデータを示す。このように、１日パッチのみを貼り付けた（３日パッチを個別には貼り付けなかった）被験体を排除した。
【０１５３】
【表４Ａ】
2019206585.tif 000008
【０１５４】
１９人の被験体の中の５人が異常データ点を示した（即ち隣接するデータ点とは有意に異なるデータ点）。２１６時間目から２８８時間目の間に集めたサンプル中のフェンタニル代謝産物であるノルフェンタニルを分析した結果、異常データを示した５人の被験体全部が安定な代謝産物濃度を示すことが分かり、このことは、その５人の被験体が示した異常なデータは経皮フェンタニル輸送が原因ではないことを示している。分析を受けさせた５人の被験体の特定サンプルが大きな変動を示したのは汚染によるものである可能性が高かった。例えば、図１６に、異常データを示した典型的な被験体の血清中フェンタニル濃度およびノルフェンタニル濃度を示す。菱形データ点を伴う曲線Ｆは１日パッチのフェンタニルデータを表す一方で、白丸データ点を伴う曲線ＮＯＲは同じパッチ送達のノルフェンタニルデータを表している。２４０時間後のデータ点の中のいくつかはフェンタニル濃度の点で幅広い変動を示したが、代謝産物であるノルフェンタニルの濃度は同じ期間の間安定であった。血清中フェンタニル濃度が経皮送達によってそのように幅広くかつ急速に変動するのは物理的不可能である。このように、その期間の時のノルフェンタニル濃度は、送達されるフェンタニル量が変動したことを示すより良好な指標であった。表４Ｂに、異常値を示した被験体のデータを除いた後の表４Ａのデータを示す。表４Ｂに示す被験体の数は１４（Ｎ＝１４）である。
【０１５５】
【表４Ｂ】
2019206585.tif 000009
【０１５６】
表４Ｂは、前記１日パッチが示したＡＵＣss（２１６時間目から２８８時間目までのＡＵＣ(216-288)で示す）は幾何平均データを基にして前記３日パッチのそれの約０．９倍
であることを示している。前記１日パッチが示したＣmaxの幾何平均は３日パッチのそれ
の約０．９倍であった。前記１日パッチが示したＣminの幾何平均は３日パッチのそれの
約１．０倍であった。変動度合（％）は１日パッチの場合が約７０であるのに対して３日パッチの場合は約７５であった。表４Ｂのみを考慮すると、表４Ｂ中のＡＵＣss、Ｃmax
およびＣminは１日パッチと３日パッチの間の差は僅かであることから前記１日パッチは
前記３日パッチと生物学的に同等であると見なすことができる。表４Ｂのデータから、２８ｃｍ2の１日パッチが体にもたらしたフェンタニルの量は１００μｇ／時のＤＵＲＯＧ
ＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）のそれと生物学的に同等な量であった。２８ｃｍ2のパッチの各々に入っているフェンタニルの量は約５．９ｍｇであった。従って、１０
０μｇ／時のＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）パッチに入っている１６．８ｍｇのフェンタニルと同じ量のフェンタニルを送達するには１日パッチに入っているフェンタニル量を全体で１７．７ｍｇ（３ｘ５．９）にする。２８ｃｍ2の１日パッチを
使用した後の使用率は３９％であると推定したが、これは１００μｇ／時のＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（商標）ＤＴＲＡＮＳ（商標）パッチの場合のそれの４３％より若干低いのみであった。しかしながら、１日当たり使用率は１日パッチの場合の方が有意に高かった。
【０１５７】
本発明の実施では、特に明記しない限り、製薬学的製品開発者が当該技術分野の技術の範囲内で用いる通常の方法を用いる。そのような技術は文献に詳細に説明されている。
【０１５８】
上述した典型的な態様はあらゆる面で限定ではなく本発明の例示であることを意図する。従って、本発明は詳細な実施の点で本明細書に含めた説明から当業者が引き出す可能性のあるいろいろな変形を受け得る。そのような変形および修飾形の全部が本発明の範囲内であると見なす。
【０１５９】
また、本発明の主たる特徴または態様は次のとおりである。
【０１６０】
態様１：経皮パッチを用いて薬を投与するためのキットであって、
（ａ）裏地層、
前記裏地層の上に位置している貯蔵層であって、少なくとも該貯蔵層の皮膚接触表面が接着性であり、かつ鎮痛を１日の間ヒトに誘発しかつ維持するに充分な量でフェンタニルを含有する重合体組成物を含有して成る、上記貯蔵層、
を含有して成る、フェンタニルを皮膚に通して投与するための経皮パッチであって、皮膚にパッチを毎日１枚ずつ取り替えて貼り付けることで鎮痛に有効な定常状態の血漿中濃度を達成する、上記経皮パッチ、および
（ｂ）前記経皮パッチを毎日取り替えることに関する使用説明書を包含する使用説明書印刷物、
を含有して成るキット。
【０１６１】
態様２：前記重合体組成物がポリアクリレートを含有しかつ１日使用後の前記パッチ中の薬の使用率が少なくとも３０重量％である態様１記載のキット。
【０１６２】
態様３：前記薬がフェンタニル塩基でありかつ前記貯蔵層がポリアクリレートから本質的に成る接着性重合体から作られた層でありそして１日使用後の前記パッチ中の薬の使用率が少なくとも３５重量％である態様２記載のキット。
【０１６３】
態様４：前記パッチが定常状態の時に１５から６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃmaxおよび１０から５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminを示す態様３記載のキット。
【０１６４】
態様５：前記パッチが０．１から２０μｇ／ｃｍ2・時の定常状態薬流量を示す態様４記
載のキット。
【０１６５】
態様６：前記パッチが定常状態の時に１５ｎｇ・時／ｍｌから２００ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣinfを示す態様３記載のキット。
【０１６６】
態様７：前記パッチが０．１から２０μｇ／（ｃｍ2・時）の定常状態薬流量を示す態様
６記載のキット。
【０１６７】
態様８：前記貯蔵層が０．１４から０．３ｍｇ／ｃｍ2の濃度の量で溶解しているフェン
タニル塩基を含有して成る態様２記載のキット。
【０１６８】
態様９：前記パッチが名目上１日送達でフェンタニル１ｍｇ当たりに有する投薬濃度に対して正規化された面積が８．５から１６．５ｃｍ2である態様１記載のキット。
【０１６９】
態様１０：前記貯蔵層がフェンタニル塩基溶解度が１重量％から２５重量％の重合体を含有して成りかつ１日使用時に前記貯蔵層に残存するフェンタニル塩基の量が７０重量％未満である態様８記載のキット。
【０１７０】
態様１１：前記貯蔵層がフェンタニル塩基を貯蔵層面積当たり０．１４から０．３ｍｇ／ｃｍ2含有して成りかつ前記パッチが名目上１日送達でフェンタニル１ｍｇ当たりに有す
る投薬濃度に対して正規化された面積が１０．５から１５ｃｍ2である態様８記載のキッ
ト。
【０１７１】
態様１２：前記貯蔵層の厚みが０．０１２５ｍｍ（０．５ミル）から０．０３７５ｍｍ（１．５ミル）である態様８記載のキット。
【０１７２】
態様１３：前記貯蔵層が更に促進剤も含有して成る態様１２記載のキット。
【０１７３】
態様１４：経皮パッチ中に存在する接着剤もしくはマトリクス層が１種類のみでありかつ前記貯蔵層が促進剤を含有しない態様３記載のキット。
【０１７４】
態様１５：前記裏地層が下記：ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ＰＥＴ−ポリオレフィン積層物およびポリブチレンテレフタレートの中の少なくとも１種から選択される重合体を含有して成る態様３記載のキット。
【０１７５】
態様１６：前記裏地層の厚みが０．０１２ｍｍ（０．５ミル）から０．１２５ｍｍ（５ミル）である態様３記載のキット。
【０１７６】
態様１７：最初の日にパッチを２枚貼り付けそして次にその後の日毎にパッチを１枚ずつ貼り付けることによって１日の内に１５から６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の定常状態正規化Ｃmaxおよび１０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）から５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminをもたらす態様３記載のキット。
【０１７７】
態様１８：最初の日にパッチを１枚貼り付けそして次にその後の日毎にパッチを１枚ずつ貼り付けることによって３日間の内に１５から６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃmaxおよび１０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）から５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminをもたらす態様３記載のキット。
【０１７８】
態様１９：前記パッチが示す定常状態（正規化Ｃmax−正規化Ｃmin）差が０．５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）から２ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）である態様１８記載のキット。
【０１７９】
態様２０：前記パッチが前記パッチを１回貼り付けた後に示す正規化Ｃmaxが０．０１か
ら０．２ｎｇ／ｍｌ・ｃｍ2である態様１９記載のキット。
【０１８０】
態様２１：前記パッチが示す定常状態薬流量が１から１０μｇ／ｃｍ2・時である態様１
９記載のキット。
【０１８１】
態様２２：フェンタニルが前記貯蔵層中で示す溶解度が７重量％から１２重量％である態様１７記載のキット。
【０１８２】
態様２３：前記貯蔵層がポリアクリレートマトリクスを有するマトリクス貯蔵層でありかつ前記ポリアクリレートがアクリル酸２−ヒドロキシエチル単量体を５−１０重量％、酢酸ビニルを２０−４０重量％およびアクリル酸２−エチルヘキシルを５５−７５重量％有する態様３記載のキット。
【０１８３】
態様２４：前記貯蔵層がＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）８７−４２８７接着剤であるポリアクリレートマトリクスを有するマトリクス貯蔵層である態様３記載のキット。
【０１８４】
態様２５：重合体組成物を含有しかつフェンタニルを鎮痛を１日の間ヒトに誘発しかつ維持するに有効な量で含有する接着性フェンタニル貯蔵層を裏地層の上に含有して成るフェンタニル投与用経皮パッチであって、皮膚に毎日取り替えて貼り付けることで１５から６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の定常状態正規化Ｃmaxおよび２から６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／
時）の正規化Ｃminを達成しかつ前記貯蔵層の厚みが０．０１２５ｍｍ（０．５ミル）か
ら０．０３７５ｍｍ（１．５ミル）でありそして１日使用後に前記パッチが示すフェンタニル使用率が少なくとも３５重量％である、上記経皮パッチ。
【０１８５】
態様２６：フェンタニル塩基の投与を必要としているヒトにそれを投与する方法であって、定常状態の送達が鎮痛維持に有効なようにモノリス経皮パッチを皮膚に毎日１枚ずつ取り替えて貼り付けることを含んで成り、該パッチが、裏地並びにポリアクリレートおよびフェンタニル塩基を含有する重合体組成物を含有して成る貯蔵層、を含有する上記方法。
【０１８６】
態様２７：毎日取り替える時に前記パッチが１日使用後に示すフェンタニル塩基使用率が少なくとも３５重量％である態様２６記載の方法。
【０１８７】
態様２８：更に前記ヒトがオピオイドの投薬を受けていないことを決定しかつ最初の日そしてパッチを毎日１枚ずつ取り替える時に貼り付けるパッチが１枚のみであることも含んで成る態様２６記載の方法。
【０１８８】
態様２９：更に前記ヒトがオピオイドの投薬を受けていないことを決定しかつ最初の日そして血漿中のフェンタニル濃度が２日間の間定常状態の範囲であるように前日のパッチの代わりに新しいパッチを毎日貼り付ける時にパッチを１枚貼り付けることも含んで成る態様２６記載の方法。
【０１８９】
態様３０：更にパッチを貼り付ける１日目に前記ヒトがオピオイドに耐性があることを決定しかつ最初の日にパッチを２枚貼り付けそして２日目から開始して血漿中のフェンタニル濃度が１日の間鎮痛に有効であるように前日のパッチの代わりに新しいパッチを毎日貼り付けることも含んで成る態様２６記載の方法。
【０１９０】
態様３１：更にパッチを貼り付ける最初の日に前記ヒトの医療記録に従って前記ヒトがオピオイドに耐性があることを決定しかつ最初の日にパッチを２枚貼り付けそして２日目か
ら開始して血漿中のフェンタニル濃度が１日の間鎮痛に有効であるように前日のパッチの代わりに新しいパッチを毎日貼り付けることも含んで成る態様２６記載の方法。
【０１９１】
態様３２：前記パッチが定常状態の時に１５から６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃmaxおよび１０から５５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminを示す態様２６記載の方法。
【０１９２】
態様３３：前記パッチが０．１から２０μｇ／（ｃｍ2・時）の定常状態薬流量を示す態
様２６記載の方法。
【０１９３】
態様３４：前記パッチが示す定常状態（正規化Ｃmax−正規化Ｃmin）差が０．５ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）から２ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）である態様２６記載の方法。
【０１９４】
態様３５：前記パッチが示す定常状態薬流量が０．１から２０μｇ／（ｃｍ2・時）であ
りかつ前記貯蔵層の厚みが０．０１２５ｍｍ（０．５ミル）から０．０３７５ｍｍ（１．５ミル）である態様２６記載の方法。
【０１９５】
態様３６：前記貯蔵層が２０ｍｇ／ｇｍから２００ｍｇ／ｇｍの濃度の量で溶解しているフェンタニルを含有して成る態様２６記載の方法。
【０１９６】
態様３７：前記貯蔵層がフェンタニル塩基溶解度が１重量％から２５重量％の重合体を含有して成る態様２６記載の方法。
【０１９７】
態様３８：前記貯蔵層がフェンタニル塩基を貯蔵層の面積当たり０．１４から０．３ｍｇ／ｃｍ2含有して成りかつ前記パッチが名目上１日送達でフェンタニル１ｍｇ当たりに有
する投薬濃度に対して正規化された面積が１０．５から１５ｃｍ2である態様２６記載の
方法。
【０１９８】
態様３９：前記貯蔵層の厚みが０．０１２５ｍｍ（０．５ミル）から０．０３７５ｍｍ（１．５ミル）である態様２６記載の方法。
【０１９９】
態様４０：前記貯蔵層が１日使用後に有する残存フェンタニル塩基が３０重量％未満である態様２６記載の方法。
【０２００】
態様４１：鎮痛のためにフェンタニルの投与を必要としているヒトにそれを投与するための経皮パッチの製造におけるフェンタニル塩基の使用であって、前記経皮パッチが、フェンタニル貯蔵層を裏地層の上に含有して成り、前記貯蔵層が、ポリアクリレート並びに１日の使用毎に１枚のパッチで鎮痛を１日の間ヒトに誘発しかつ維持するためのフェンタニル塩基を含有する重合体組成物を含有して成り、かつ皮膚に毎日取り替えて貼り付けることで１５から６０ｎｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の定常状態正規化Ｃmaxおよび１０から５５ｎ
ｇ／ｍｌ（ｍｇ／時）の正規化Ｃminが達成され、かつ前記フェンタニル塩基が前記貯蔵
層中で示す溶解度が少なくとも４重量％であり、前記貯蔵層の厚みが０．０１２５ｍｍ（０．５ミル）から０．０３７５ｍｍ（１．５ミル）でありかつ１日使用後の前記パッチ中のフェンタニル塩基使用率が少なくとも３５重量％である使用。
【産業上の利用可能性】
【０２０１】
本発明は、副作用を低減し、乱用を防止できる、フェンタニルによる鎮痛を効果的にもたらす、経皮パッチ等を提供できる。したがって、例えば、医薬製造業で利用できる。
【図１】
2019206585.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019206585.tif 000017
【図９】
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【図１０】
2019206585.tif 000019
【図１１】
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【図１２】
2019206585.tif 000021
【図１３】
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【図１４】
2019206585.tif 000023
【図１５】
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【図１６】
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