(57)【要約】式（Ｉ）：2007510702.tif 000039［式中の可変基は本明細書において定義されたとおりである］の化合物の、１１βＨＳＤ１の阻害において使用するための医薬の製造における使用、それらの製造方法、式（Ｉ）の定義に含まれる特定の化合物およびそれらを含む医薬組成物が記載される。
2007510702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007510702.tif 000037
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ４から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここで、当該Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよく；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−または−ＣＨ２−であり；ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ６は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６は、独立に、炭素上を１以上のＲ８により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１３は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ここで、ａは０〜２であり；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルであり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１である］
の化合物または医薬として許容なその塩の、１１βＨＳＤ１の阻害における使用のための医薬の製造における使用。
【請求項２】
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、当該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、当該窒素は、請求項１に定義したＲ９から選択される基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１がハロまたはＣ１−４アルキルから選択される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４】
ｎが０、１、２または３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｙが、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を請求項１に定義した１以上のＲ２により置換されていてもよく、ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、請求項１に定義したＲ５から選択される基により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
Ｙが、フェニル、チエニル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリニルまたはベンゾチエニルであり；ここで、Ｙは、炭素上を請求項１で定義した１以上のＲ２により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ２が炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のハロ基により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
ＸおよびＹが一緒になって、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ジフルオロメトキシベンゾイル、２−トリフルオロメトキシベンゾイル、３−トリフルオロメトキシベンゾイル、チエン−２−イルカルボニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、ベンゾチエン−２−イルカルボニル、イソプロピルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニルまたはチエン−２−イルスルホニルを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ１２が、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ｑが０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
式（ＩＡ’）：
【化２】
2007510702.tif 000038
［式中、環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはチアゾリルから選択され；
Ｒ１は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ４から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ６は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６は、独立に、炭素上を１以上のＲ８により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ここで、ａは０〜２であり；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される］
の化合物または医薬として許容なその塩；
但し、当該化合物は、１−（フェニルスルホニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン；１−（エトキシカルボニル）−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（アセチル）−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（フェニルスルホニル）−３−（４−メチルベンゾイル）ピロリジン；１−［Ｎ−（シクロペンチル）アニリノカルボニル］−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（ベンゾイル）−３−（４−メシルアミノベンゾイル）ピロリジン；１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピロリジン；１−（フェニルスルホニル）−３−（２−メチルベンゾイル）ピロリジン；または１−（フェニルスルホニル）−３−（ベンゾイル）ピロリジンではない。
【請求項１４】
Ｒ１がハロまたはＣ１−４アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０、１、２または３である、請求項１３または１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙがカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を請求項１に定義した１以上のＲ２により置換されていてもよく、およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、請求項１に定義したＲ５から選択される基により置換されていてもよい、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、フェニル、チエニル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリニルまたはベンゾチエニルであり；ここで、Ｙは、炭素上を請求項１に定義された１以上のＲ２により置換されていてもよい、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、Ｒ２は、炭素上を１以上のハロ基により置換されていてもよい、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸおよびＹが一緒になって、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ジフルオロメトキシベンゾイル、２−トリフルオロメトキシベンゾイル、３−トリフルオロメトキシベンゾイル、チエン−２−イルカルボニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、ベンゾチエン−２−イルカルボニル、イソプロピルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニルまたはチエン−２−イルスルホニルを形成する、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の化合物。．
【請求項２１】
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。．
【請求項２２】
ｍが１である、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２−チエニルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−ベンゾイル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（４−クロロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２−クロロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（４−（イソプロポキシ）ベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２−キノリンカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２−シアノベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２−ベンゾチエニルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（４−エトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−チエニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（２−チエニルスルホニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン；
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−エチルピロリジン；
（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン；
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロリジン；
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン；
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ベンゾイル−４−メチルピロリジン；
ｔｒａｎｓ−１−（４−フルオロベンゾイル−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン；
ｔｒａｎｓ−１−（２−メチルベンゾイル−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン；
ｔｒａｎｓ−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロリジン；および
ｔｒａｎｓ−１−（２−メチルベンゾイル−３−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロリジン；
から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２４】
医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１３に記載の式（ＩＡ’）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置方法において使用する、請求項１３に記載の式（ＩＡ’）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２６】
医薬として使用する、請求項１３に記載の式（ＩＡ’）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２７】
ヒトなどの温血動物における１１βＨＳＤ１阻害効果の創出のために使用する医薬の製造における、請求項１または１３に記載の式（Ｉ）または（ＩＡ’）の化合物、または医薬として許容なその塩
【請求項２８】
１１βＨＳＤ１阻害効果の創出または生産されることがメタボリックシンドロームの処理を意味する、請求項１〜１３および２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
１１βＨＳＤ１阻害効果の創出が、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症または高血圧（特に糖尿病および肥満）の処置を意味する、請求項１〜１３および２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
１１βＨＳＤ１阻害効果の創出が、緑内障、骨粗鬆症、結核、認知症、認識障害または鬱病の処置を意味する、請求項１〜１３および２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
ヒトなどの温血動物における１１βＨＳＤ１阻害効果の創出方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容なその塩、または有効量の請求項１３に記載の式（ＩＡ’）の化合物もしくは医薬として許容なその塩を当該処置が必要な前記動物に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この発明は、化学化合物または医薬として有用なその塩に関する。これらの化合物は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を有し、そのため、メタボリックシンドロームを含む疾患状態の処置において価値を有し、ヒトなどの温血動物の処置方法において有用である。当該発明はまた、前記化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における１１βＨＳＤ１の阻害のための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール、齧歯類におけるコルチコステロン）は逆調節ホルモンであり、すなわち、インスリンの作用に拮抗する（Ｄａｌｌｍａｎ  ＭＦ、Ｓｔｒａｃｋ  ＡＭ、Ａｋａｎａ  ＳＦら、１９９３年；Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  第１４巻、第３０３〜３４７頁）。これらは、糖新生に関与する肝酵素の発現を制御し、脂肪組織からグリセロールを放出し（脂肪分解の増加）、筋肉からアミノ酸を放出すること（タンパク質合成の抑制およびタンパク質分解の増加）による基質の供給を増加させる。グルココルチコイドはまた、前脂肪細胞の、トリグリセリドを貯蔵することができる成熟した脂肪細胞への分化において重要である（Ｂｕｊａｌｓｋａ  ＩＪら、１９９９年；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  第１４０巻、第３１８８〜３１９６頁）。これは、「ストレス」により誘起されるグルココルチコイドが、それ自体が２型糖尿病、高血圧および循環器疾患の大きな危険因子である中心性肥満（ｃｅｎｔｒａｌ  ｏｂｅｓｉｔｙ）と関連する疾患状態において重大であり得る（Ｂｊｏｒｎｔｏｒｐ  ＰおよびＲｏｓｍｏｎｄ  Ｒ、２０００年；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  第２４巻、Ｓ８０〜Ｓ８５頁）。
【０００３】
グルココルチコイド活性は、単純にコルチゾールの分泌によるだけではなく、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、１１βＨＳＤ１（コルチゾンを活性化する）および１１βＨＳＤ２（コルチゾールを不活性化する）による活性なコルチゾールと不活性なコルチゾンの細胞内相互変換による組織レベルにおいて制御されている（Ｓａｎｄｅｅｐ  ＴＣおよびＷａｌｋｅｒ  ＢＲ、２００１年  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ＆Ｍｅｔａｂ．第１２巻、第４４６〜４５３頁）。このメカニズムがヒトにおいて重要であることは、最初にカルベノキソロン（１１βＨＳＤ１および２の両方を阻害する抗潰瘍薬）の処置において、当該処置が、１１βＨＳＤ１が活性なグルココルチコイドに組織レベルを減少させることによりインスリンの効果を制御しているであろうことを示すインスリン感受性の増加を引き起こすことにより示された（Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲら、１９９５年；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第８０巻、第３１５５〜３１５９頁）。
【０００４】
臨床的には、クッシング症候群は、やはり、耐糖能異常、中心性肥満（この組織における前脂肪細胞の分化の刺激により生じる）、異常脂質血症および高血圧にも関連するコルチゾールの過剰に関連する。クッシング症候群はメタボリックシンドロームといくつかの明確な類似点を示す。メタボリックシンドロームは一般には循環コルチゾールレベルの過剰には関連しない（Ｊｅｓｓｏｐ  ＤＳら、２００１年；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第８６巻、第４１０９−４１１４頁）が、組織内の異常に高い１１βＨＳＤ１活性は同じ効果を有すると考えられている。太りすぎの人において、対照の痩せた人より低いまたはほぼ同等の血漿コルチゾールレベルを有するにもかかわらず、皮下脂肪における１１βＨＳＤ１活性が顕著に高まっていたことが確認された（Ｒａｓｋ  Ｅら、２００１年；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第１４１８−１４２１頁）。さらに、メタボリックシンドロームに関連する中心性脂肪（ｃｅｎｔｒａｌ  ｆａｔ）では、皮下脂肪よりも非常に高いレベルの１１βＨＳＤ１活性が発現している（Ｂｕｊａｌｓｋａ  ＩＪら、１９９７年；Ｌａｎｃｅｔ  第３４９巻、第１２１０−１２１３頁）。故に、グルココルチコイド、１１βＨＳＤ１およびメタボリックシンドロームに間には関連があると思われる。
【０００５】
１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、絶食の応答としての糖新生酵素のグルココルチコイド誘発性活性化が弱く、ストレスまたは肥満の応答としての血漿グルコースレベルが低いことが確認されており（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ  Ｙら、１９９７年；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  第９４巻、第１４９２４−１４９２９頁）、２型糖尿病における血漿グルコースおよび肝臓でのグルコース生産の低減の有用性が示されている。これらのマウスはまた、トリグリセリドの低下、ＨＤＬコレステロールの増加およびアポリポタンパク質ＡＩレベルの増加という、抗動脈硬化作用リポタンパク質特性を発現する（Ｍｏｒｔｏｎ  ＮＭら、２００１年；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７６巻、第４１２９３〜４１３００頁）。この表現型は、脂肪異化（ｆａｔ  ｃａｔａｂｌｉｓｍ）の酵素およびＰＰＡＲαの肝臓での発現の増加に起因する。やはりこれも、メタボリックシンドロームの異常脂質血症の処置における１１βＨＳＤ１阻害の有用性を示している。
【０００６】
メタボリックシンドロームおよび１１βＨＳＤ１の間の関連の説得力のある実証のほとんどは、１１βＨＳＤ１を過剰発現する遺伝子組み替えマウスの近年の研究からもたらされている（Ｍａｓｕｚａｋｉ  Ｈら、２００１年；Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２９４巻、第２１６６−２１７０頁）。脂肪細胞に特異的なプロモーターの制御下で発現した場合、１１βＨＳＤ１遺伝子組み替えマウスは、コルチコステロンの高い脂肪レベル、中心性肥満、インスリン抵抗性糖尿病、高脂血症および過食症となる。最も重要なことには、これらのマウスの脂肪における１１βＨＳＤ１活性レベルの増加は、肥満の対象においてみられるものと類似している。肝臓の１１βＨＳＤ１活性および血漿コルチコステロンレベルは正常であったが、コルチコステロンの肝臓門脈のレベルは３倍増加した。これは肝臓における代謝効果の原因であると考えられる。
【０００７】
総体的には、脂肪のみにおいて、太った人と類似のレベルでの１１βＨＳＤ１の単なる過剰発現により、メタボリックシンドロームをマウスにおいて完全に再現できることは現在では明らかとなっている。
【０００８】
１１βＨＳＤ１の組織分布は広範囲に及び、グルココルチコイド受容体の分布と重なっている。したがって、１１βＨＳＤ１阻害は、いくつかの生理学的／病理学的役割において、グルココルチコイドの効果を潜在的に妨げうる。１１βＨＳＤ１はヒト骨格筋の存在し、タンパク質代謝回転およびグルコース代謝におけるインスリンの同化効果にグルココルチコイドが抗することは十分に文献で報告されている（Ｗｈｏｒｗｏｏｄ  ＣＢら、２００１年；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第８６巻、第２２９６〜２３０８頁）。したがって、骨格筋は、１１βＨＳＤ１に基づく療法にとって重要な標的となる。
【０００９】
グルココルチコイドはまたインスリン分泌を減少させ、これはグルココルチコイド誘発性インスリン抵抗性の効果を悪化させうる。膵島（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｓｌｅｔｓ）は１１βＨＳＤ１を発現し、カルベノキソロンはインスリン放出における１１−デヒドロコルチコステロンの効果を阻害しうる（Ｄａｖａｎｉ  Ｂら、２０００年；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７５巻、第３４８４１〜３４８４４頁）。したがって、糖尿病の処置において、１１βＨＳＤ１阻害剤は、組織レベルでのインスリン抵抗性に作用するだけでなく、インスリン分泌自体を増加させる可能性がある。
【００１０】
骨格の発育および骨の機能もまたグルココルチコイドの作用により制御される。１１βＨＳＤ１はヒト破骨細胞および骨芽細胞に存在し、健康なボランティアのカルベノキソロンによる処置により、骨形成マーカーの何らの変化も伴わず、骨吸収マーカーが減少することが確認された（Ｃｏｏｐｅｒ  ＭＳら、２０００年；Ｂｏｎｅ  第２７巻、第３７５〜３８１頁）。骨における１１βＨＳＤ１活性の阻害は骨粗鬆症の処置における保護的な機作として使用されうるであろう。
【００１１】
グルココルチコイドはまた、緑内障などの目の疾患に関与しうる。１１βＨＳＤ１はヒトにおける眼圧影響することが示されており、緑内障に関連する眼圧の増加を緩和すると考えられ得る（Ｒａｕｚ  Ｓら、２００１年；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  第４２巻、第２０３７〜２０４２頁）。
【００１２】
齧歯類とヒトの両方において、１１βＨＳＤ１とメタボリックシンドロームの間に説得力のある関連性があると考えられている。２型の肥満性糖尿病患者において、１１βＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤は、肝臓の糖新生を抑制することにより血糖を低下させ、中心性肥満を低下させ、動脈硬化性リポプロテイン発現型を改善し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低減するであろうことが証拠により示唆されている。筋肉におけるインスリンの効果は高められるであろう。さらに膵島のβ細胞からのインスリンの分泌も増加する可能性がある。
【００１３】
現在、メタボリックシンドロームの公認された２つの主な定義が存在する。
１）Ｔｈｅ  Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ（ＡＴＰ  ＩＩＩ  ２００１  ＪＭＡ）のメタボリックシンドロームの定義には、以下の症状の３以上を患者が有する場合に該当すると示されている：
・ウエストが男性において４０インチ（１０２ｃｍ）以上、女性において３５インチ（８８ｃｍ）以上であること；
・血漿トリグリセリドレベルが１５０ｍｇ／ｄＬ（１．６９ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であること；
・ＨＤＬコレステロールレベルが男性において４０ｍｇ／ｄＬ（１．０４ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、女性において５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であること；
・血圧が１３５／８０ｍｍＨｇ以上であること；および／または
・血糖（血漿グルコース）が１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であること。
【００１４】
２）ＷＨＯ専門家会議は、局部的な因果関係を意味するわけではない以下の定義を推奨しているが、後日改善されるべき仮の定義であると示唆している：
・患者が少なくとも次の状態の１つに該当する：耐糖能障害、耐糖能異常（ＩＧＴ）または糖尿病および／またはインスリン抵抗性；
さらに以下の２以上に該当する：
・動脈圧上昇；
・血漿トリグリセリド上昇；
・中心性肥満；
・微量アルブミン尿。
【００１５】
我々は、本発明に定義される化合物、または医薬として許容なその塩が効果的な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、そのためメタボリックシンドロームと関連する疾患状態の処置において有益であることを発見した。
【００１６】
したがって、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2007510702.tif 000003
【００１８】
［式中：
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素は、Ｒ４から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは０〜５であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよく；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−または−ＣＨ２−であり；ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ６は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６は、独立に、炭素上を１以上のＲ８により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１３は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ここで、  ａは、０〜２であり；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルであり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１である］
の化合物、または医薬として許容なその塩の、１１βＨＳＤ１の阻害において使用するための医薬の製造における使用が提供される。；
別の側面において、式（Ｉ）：
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ４から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよく；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−または−ＣＨ２−であり；ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ６は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６は、独立に、炭素上を１以上のＲ８により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１３は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＳＯ２ＮＲ１０−から選択され；ここで、ａは、０〜２であり；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１である］
の化合物または医薬として許容なその塩の、１１βＨＳＤ１の阻害において使用するための医薬の製造における使用が提供される。
【００１９】
疑義を避けるために、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の場合、当該Ｃ（Ｏ）または当該Ｃ（Ｓ）は式（Ｉ）のピロリジン環の窒素原子に連結する。
【００２０】
本発明のさらなる特徴によれば、式（ＩＡ’）：
【００２１】
【化２】
2007510702.tif 000004
【００２２】
［式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはチアゾリルから選択され；
Ｒ１は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ４から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ６は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６は、独立に、炭素上を１以上のＲ８により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ここで、ａは、０〜２であり；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される（但し、前記化合物は：１−（フェニルスルホニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン；１−（エトキシカルボニル）−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（アセチル）−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（フェニルスルホニル）−３−（４−メチルベンゾイル）ピロリジン；１−［Ｎ−（シクロペンチル）アニリノカルボニル］−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（ベンゾイル）−３−（４−メシルアミノベンゾイル）ピロリジン；１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピロリジン；１−（フェニルスルホニル）−３−（２−メチルベンゾイル）ピロリジン；または１−（フェニルスルホニル）−３−（ベンゾイル）ピロリジンではない）。
【００２３】
本発明のさらなる特徴において、式（ＩＡ）：
【００２４】
【化３】
2007510702.tif 000005
【００２５】
［式中：
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはチアゾリルから選択され；
Ｒ１は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ４から選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ６は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−およびヘテロシクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６は、独立に、炭素上を１以上のＲ８により置換されていてもよく；およびここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ１３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−または−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ここで、ａは、０〜２であり；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される（但し、前記化合物は、１−（フェニルスルホニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン；１−（エトキシカルボニル）−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（アセチル）−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（フェニルスルホニル）−３−（４−メチルベンゾイル）ピロリジン；１−［Ｎ−（シクロペンチル）アニリノカルボニル］−３−（ベンゾイル）ピロリジン；１−（ベンゾイル）−３−（４−メシルアミノベンゾイル）ピロリジン；１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピロリジン；１−（フェニルスルホニル）−３−（２−メチルベンゾイル）ピロリジン；または１−（フェニルスルホニル）−３−（ベンゾイル）ピロリジンではない）。
【００２６】
本明細書において、用語“アルキル”には直鎖または分枝鎖アルキル基が含まれるが、“プロピル”などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみを特定する。例えば、 “Ｃ１−６アルキル”および“Ｃ１−４アルキル”には、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかし、‘プロピル’などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみを特定し、‘イソプロピル’などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型のみを特定する。類似の慣例はその他の基にも適用され、よって、“カルボシクリルＣ１−４アルキル”には、１−カルボシクリルプロピル、２−カルボシクリルエチルおよび３−カルボシクリルブチルが含まれる。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２７】
“１以上の”基から任意の置換基が選択される場合、この定義には、すべての置換基が特定された基のうちの１つから選択される場合、または特定された基の２以上から置換基が選択される場合が含まれることが了解される。
【００２８】
“ヘテロアリール”は、全体として理解されている、少なくとも１原子は窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１２原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素で連結しうる単環式または二環式環である。好適には、“ヘテロアリール”は、全体として理解されている、少なくとも１原子は窒素、硫黄もしくは酸素から選択される５もしくは６原子を含む単環式環、または８〜１０原子を含む二環式環であって、特に特定がなければ炭素または窒素で連結しうる前記環であることを意味する。用語“ヘテロアリール”の例および好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ピリジルおよびキノリニルである。特に、“ヘテロアリール”は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを意味する。
【００２９】
“アリール”は、全体として理解されている、３〜１２原子を含む単環式または二環式炭素環である。好適には、 “アリール”は、５もしくは６原子を含む単環式環、または９もしくは１０原子を含む二環式環である。“アリール”の好適な意義にはフェニルまたはナフチルが含まれる。特に、“アリール”はフェニルである。
【００３０】
“ヘテロシクリル”は、少なくとも１原子は窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１５原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素で連結しうる、飽和、部分的飽和、または不飽和の単環式、二環式または三環式環であり、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−によって置き換えられていてもよく、または環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。特に、“ヘテロシクリル”は、少なくとも１原子は窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１２原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素で連結しうる、飽和、部分的飽和、または不飽和の単環式または二環式環であり、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−によって置き換えられていてもよく、または環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。より具体的には、“ヘテロシクリル”は、少なくとも１原子は窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１２原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素で連結しうる、飽和、部分的飽和、または不飽和の単環式または二環式環であり、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、または環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。好ましくは、“ヘテロシクリル”は、少なくとも１原子は窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素で連結しうる、飽和、部分的飽和、または不飽和の単環式または二環式環であり、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、または環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“ヘテロシクリル”の例および好適な意義は、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオモルホリニル、クマリニル、ピリミジニル、フタリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジニル、ピペリジニル、インドリル、１，３−ベンゾジオキソリルおよびピロリジニルである。さらなる用語“ヘテロシクリル”の例および好適な意義は、１，３−ベンゾジオキソリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリミジニル、２，１−ベンズイソキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルおよびピリジルである。さらなる用語“ヘテロシクリル”の例および好適な意義は、ベンゾフラニル、２，１−ベンズイソキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾジオキセピニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、フリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはチエニルである。
【００３１】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的飽和または不飽和の、３〜１５原子を含む単環式、二環式または三環式炭素環であり、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよい。特に、“カルボシクリル”は、飽和、部分的飽和または不飽和の、３〜１２原子を含む単環式または二環式炭素環であり、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよい。好ましくは、５もしくは６原子を含む単環式または９もしくは１０原子を含む二環式環である。“カルボシクリル”好適な意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラニリル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。特に、“カルボシクリル”は、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたは２，６−ジオキソシクロヘキシルである。さらに具体的には、“カルボシクリル”は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたはインデニルである。さらに具体的には、“カルボシクリル”は、ナフチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロペンチルまたは（３ｒ）−アダマンタニルである。
【００３２】
“Ｃ１−４アルカノイルオキシ”の例としては、アセトキシが挙げられる。“Ｃ１−４アルコキシカルボニル” の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。“Ｃ１−４アルコキシ”の例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。“オキシＣ１−４アルコキシ”の例としては、オキシメトキシ、オキシエトキシおよびオキシプロポキシが挙げられる。“Ｃ１−４アルカノイルアミノ”の例としては、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが挙げられる。および“Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）”の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。および“Ｃ１−４アルキルスルホニル”の例としては、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。“Ｃ１−４アルカノイル”の例としては、プロピオニルおよびアセチルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ”の例としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ”の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。“Ｃ２−４アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−ジ（メチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。 “Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ”の例は、メシルアミノおよびエチルスルホニルアミノである。“Ｃ０−４アルキレン”の例は、直接結合、メチレンおよびエチレンである。
【００３３】
本発明の化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の医薬として許容な好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または生理的に許容なカチオンを生じさせる有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有しうるものであり、本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を有するそのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含するものと了解される。
【００３５】
本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物の任意のおよびすべての互変異性体に関する。
式（Ｉ）の特定の化合物は、非溶媒和の形態、ならびに例えば水和物のなどの溶媒和の形態で存在しうることもまた了解される。本発明は１１βＨＳＤ１阻害活性を有するそのような溶媒和の形態のすべてを包含することが了解される。
【００３６】
可変しうる基の特定の意義は以下の通りである。当該意義は、必要に応じて、これまでにまたはこれ以後に定義される、任意の定義、請求項または態様と共に使用されうる。
【００３７】
Ａについての定義  
ａ）  環Ａは、アリールである。
ｂ）  環Ａは、ヘテロアリールであり；ここで、当該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ９から選択される基により置換されていてもよい。
ｃ）  環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ９から選択される基により置換されていてもよい。
ｄ）  環Ａは、カルボシクリルである。
ｅ）  環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ９から選択される基により置換されていてもよい。
ｆ）  環Ａは、フェニルである。
ｇ）  環Ａは、フェニルであり、ここで、（ＣＨ２）ｑ基に対してのオルト位は無置換またはフルオロにより置換されており、好ましくは無置換である。
【００３８】
Ｒ１についての定義 
ａ）  Ｒ１は、ハロまたはＣ１−４アルキルから選択される。
ｂ）  Ｒ１は、ハロである。
ｃ）  Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メトキシまたはメチルから選択される。
ｄ）  Ｒ１は、フルオロから選択される。
【００３９】
ｎについての定義 
ａ）  ｎは０〜３であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよい。
ｂ）  ｎは０〜２であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよい。
ｃ）  ｎは０または１である。
ｄ）  ｎは２であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一でも異なってもよい。
ｅ）  ｎは、１である。
ｆ）  ｎは、０である。
【００４０】
Ａ、Ｒ１およびｎの特定の組み合わせ：
環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、かつ置換基は、式（Ｉ）の−（ＣＨ２）ｑ−基に対してパラ位である。
環Ａ、Ｒ１およびｎは、一緒になって、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび４−メトキシフェニルを形成する。
環Ａ、Ｒ１およびｎ、一緒になって、４−フルオロフェニルを形成する。
【００４１】
Ｘについての定義 
ａ）  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
ｂ）  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
ｃ）  Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
ｄ）  Ｘは、−ＣＨ２−である。
ｅ）  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり；ここで、Ｒ１１は、水素から選択される。
ｆ）  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり；ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルから選択される。
ｇ）  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり；ここで、Ｒ１１は、メチルから選択される。
ｈ）  Ｘは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−であり；ここで、Ｒ１１は、水素から選択される。
ｉ）  Ｘは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−であり；ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルから選択される。
ｊ）  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
ｋ）  Ｘは、直接結合である。
ｌ）  Ｘは、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；ここで、Ｒ１１は、水素から選択される。
ｍ）  Ｘは、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００４２】
Ｙについての定義
ａ）  Ｙは、Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよい。
ｂ）  Ｙは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよい。
ｃ）  Ｙは、カルボシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよい。
ｄ）  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
ｅ）  Ｙは、ヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよい。
ｆ）  Ｙは、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；ここで、当該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ５から選択される基により置換されていてもよい。
ｇ）  Ｙは、フェニル、チエニル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリニルまたはベンゾチエニルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよい。
ｈ）  Ｙは、フェニル、チエン−２−イル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリン−２−イルまたはベンゾチエン−２−イルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒ２についての定義 
ａ）  Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６はハロである。
ｂ）  Ｒ２は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから選択される。
ｃ）  Ｙがフェニルの場合、Ｒ２は、Ｘに対してパラである。
ＸおよびＹの特定の組み合わせ
ＸおよびＹは、一緒になって、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ジフルオロメトキシベンゾイル、２−トリフルオロメトキシベンゾイル、３−トリフルオロメトキシベンゾイル、チエン−２−イルカルボニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、ベンゾチエン−２−イルカルボニル、イソプロピルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニルまたはチエン−２−イルスルホニルを形成する。
【００４４】
Ｒ１２の定義
ａ）  Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである。
ｂ）  Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルである。
ｃ）  Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。
ｄ）  Ｒ１２は、メチルまたはエチルである。
ｅ）  Ｒ１２はメチルである。
【００４５】
ｍの定義
ａ）  ｍは、０である。
ｂ）  ｍは、１である．
【００４６】
ｑの定義
ａ）  ｑは、０である。
ｂ）  ｑは、１である。
【００４７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４上の置換基
一つの側面において、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１、２または３の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１または２の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ１は、Ｒ３から選択される１つの基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１、２または３の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１または２の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１つの基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ３は、Ｒ８から選択される１、２または３の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ３は、Ｒ８から選択される１または２の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ３は、Ｒ８から選択される１つの基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ６は、Ｒ８から選択される１、２または３の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ６は、Ｒ８から選択される１または２の基により置換されていてもよい。
一つの側面において、Ｒ６は、Ｒ８から選択される１つの基により置換されていてもよい。
【００４８】
１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬の製造において有用な化合物の特定の分類は、既に記載した定義の組み合わせを使用して表Ａに開示され、ここで、定義に必要なその他の可変のもの（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）は、本明細書の冒頭の式（Ｉ）の化合物の第１の定義において示されたとおりである。例えば、表中のＲ２と示された行の‘ａ’は、これまでにＲ２について示された定義（ａ）を意味し、‘Ｉ’は明細書の冒頭の式（Ｉ）の化合物において、当該可変のものについて示された第１の定義を意味する。化合物の特定の分類は、化合物それ自体が新規であり得る。
表Ａ
【００４９】
【表１】
2007510702.tif 000006
【００５０】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）：
［式中、環Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、ハロから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、フェニル、チエニル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピルまたはシクロヘキシル、キノリニルまたはベンゾチエニルであり；ここで、Ｙは、炭素上を１以上のＲ２により置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、Ｒ２は、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ１２は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１２は、メチルまたはエチルであり；
ｍは、０または１であり；または
ｑは、０である］
の化合物の、１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための医薬の製造における使用が提供される。
【００５１】
本発明の別の側面によれば、本発明の好適な化合物は、実施例のいずれか、または医薬として許容なその塩である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の製造方法が提供し、当該製造方法は、（ここで、特に断りがなければ、可変基は式（Ｉ）に定義されたとおりである）：
工程１）  Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＩ）：
【００５２】
【化４】
2007510702.tif 000007
【００５３】
のアミンを、式（ＩＩＩ）：
【００５４】
【化５】
2007510702.tif 000008
【００５５】
の酸、またはその活性化誘導体と反応させること；
工程２）  Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＶ）：
【００５６】
【化６】
2007510702.tif 000009
【００５７】
［式中、Ｚはフルオロまたはクロロである］
のスルホニルハライドと反応させること；
工程３）  Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＩ）のアミンと式（Ｖ）：
【００５８】
【化７】
2007510702.tif 000010
【００５９】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物とを反応させること；
工程４）  Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物について、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を還元すること；
工程５）  Ｘが直接結合である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＩ）のアミンを式（ＶＩ）：
Ｌ−Ｙ
（ＶＩ）
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程６）  Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−でありＲ１１が水素である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＩ）のアミンを式（ＶＩＩ）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ
（ＶＩＩ）
のイソシアネートと反応させること；
工程７）  Ｘが−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−でありＲ１１が水素である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＩ）のアミンを式（ＶＩＩＩ）：
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ
（ＶＩＩＩ）
のイソチオシアネートと反応させること；
工程８）  Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＸ）：
Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ
（ＩＸ）
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程９）  ｑが０である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｘ）：
【００６０】
【化８】
2007510702.tif 000011
【００６１】
のＷｅｉｎｒｅｂアミドを式（ＸＩ）：
【００６２】
【化９】
2007510702.tif 000012
【００６３】
［式中、Ｍは有機金属試薬である］
の化合物を反応させること；
工程１０）  式（ＸＩＩ）：
【００６４】
【化１０】
2007510702.tif 000013
【００６５】
の化合物を脱炭酸すること；
工程１１）  式（ＸＩＩＩ）：
【００６６】
【化１１】
2007510702.tif 000014
【００６７】
［式中、Ｍは有機金属試薬である］
の化合物を式（ＸＩＶ）：
【００６８】
【化１２】
2007510702.tif 000015
【００６９】
の化合物と反応させること；
工程１２）  式（ＸＶ）：
【００７０】
【化１３】
2007510702.tif 000016
【００７１】
の化合物を酸化すること；
工程１３）  Ｘが−ＣＯ−の場合、式（ＸＶＩ）：
【００７２】
【化１４】
2007510702.tif 000017
【００７３】
の化合物を式（ＸＶＩＩ）：
【００７４】
【化１５】
2007510702.tif 000018
【００７５】
に化合物と反応させることによる第１の合成によりピロリジン環を形成すること
およびその後、必要または所望であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）エナンチオマーを分割すること；
ｉｖ）医薬として許容なその塩を形成すること
を含む。
【００７６】
式（ＩＩＩ）に化合物の活性化誘導体の例は、対応する酸クロリドである。
Ｌは置換可能基であり、Ｌの好適な意義には、ハロ、特にクロロもしくはブロモ、またはメシルオキシが含まれる。
【００７７】
Ｍは有機金属試薬であり、好ましくはグリニャール試薬、より好ましくはマグネシウムブロミドである。
Ｌ’は脱離基（例えば、ハロまたは活性化エステルなど）である。
【００７８】
式（ＸＶ）の化合物における水酸基の酸化のための好適な酸化剤には、デス−マーチンパーヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３−（１Ｈ）−オン）；ＤＣＭ中のピリジウムクロロクロメート；二クロム酸ナトリウム、硫酸、アセトン（ジョーンズ酸化）；過マンガン酸ナトリウムまたはカリウム；ＤＭＳＯ、オキザリルクロリド、トリエチルアミン（スワン酸化）；および過酸化水素が含まれる。
【００７９】
上述の反応は、当該技術分野における当業者に知られた標準的な条件において行われうる。上述の中間体は購入により入手可能であるか、当該技術分野おいて知られているか、または既知の手法により調製されうる。
【００８０】
本発明の化合物の種々の環置換基の特定のものは、上述の製造方法の前または直後のいずれかにおいて、標準的な芳香族置換反応により導入され、または慣用に官能基修飾により形成されうるものであり、それ自体は本発明の製造方法の側面に含まれることは了解されるであろう。当該反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。当該手法のための試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウムなど）を使用してのフリーデルクラフツ条件下でのアシル基の導入；例えばアルキルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウムなど）を使用してのフリーデルクラフツ条件下でのアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化、または塩酸存在下加熱による鉄による処理、などによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオ基のアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８１】
本明細書で言及した反応のいくつかにおいて、化合物の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましいこともまた了解されるであろう。保護が必要であるかまたは望ましい場合の例および保護のための好適な方法は、当該技術分野の当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的技術（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１年を参照）に従って使用されうる。よって、反応剤が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書において言及されたいくつかの反応においては当該機を保護することが望ましいであろう。
【００８２】
アミノまたはアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（（例えば、アセチルなどのアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、またはアロイル基（例えば、ベンゾイル基））などである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうるものであり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理により除去されうる。１級アミンの好適な代替の保護基は、例えば、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミン、またはヒドラジンなどによる処理により除去されうるフタロイル基である。
【００８３】
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基（例えば、ベンゾイル基））またはアリールメチル基（例えば、ベンジル基）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）にアルカリ金属水酸化物などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
【００８４】
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えばメチルまたはエチル基（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる）または例えばｔ−ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる）または例えばベンジル基（例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる）などのエステル化基である。
【００８５】
保護基は、化学の技術分野において慣用の技術を使用して、合成における任意の便宜的な段階において除去されうる。
本明細書で述べたとおり、本発明において定義される化合物は１１βＨＳＤ１阻害活性を有する。この特性は以下のアッセイにより評価されうる。
【００８６】
アッセイ
ＨｅＬａ細胞（ヒト子宮頸癌由来細胞）を、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子（ｐＳＶ−β−ガラクトシダーゼ由来の３ｋｂ  ｌａｃ  Ｚ遺伝子）に連結したグルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）に４つのコピーを含むコンストラクトで安定的にトランスフェクトした。その後、これらの細胞を、全長ヒト１１βＨＳＤ１酵素（ｐＣＭＶＨｙｇ中）を含むコンストラクトでさらにトランスフェクトし、ＧＲＥ４−βＧａｌ／１１βＨＳＤ１細胞を創出した。アッセイの原理は以下の通りである。コルチゾンを自由に細胞により取り込ませ、１１βＨＳＤ１オキソ−リダクターゼ活性によりコルチゾールに変換し、コルチゾール（コルチゾンではない）はグルココルチコイド受容体に結合し活性化する。活性化したグルココルチコイド受容体は、次に、ＧＲＥに結合し、β−ガラクトシダーゼ転写及び翻訳を開始する。その後、酵素活性は比色分析アッセイにより高感度でのアッセイが可能となる。１１βＨＳＤの阻害剤は、コルチゾンのコルチゾールへの変換を抑制し、β−ガラクトシダーゼの生産を減少させこととなる。
【００８７】
細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＬａｂＴｅｃｈ）、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および０．５ｍｇ／ｍＬハイグロマイシン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）を含むＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、Ｒｅｎｆｒｅｗｓｈｉｒｅ、ＵＫ）中で通常の手法で培養した。アッセイ培地は１％グルタミン、１％ペニシリンおよびストレプトマイシンを含む、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭであった。
【００８８】
試験する化合物（１ｍＭ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中に連続的に希釈した。次に、希釈した化合物を透明な平底３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ、Ｈｕｄｓｏｎ  ＮＨ、ＵＳＡ）に載せた。
【００８９】
アッセイは、コルチゾン（Ｓｉｇｍａ、Ｐｏｏｌｅ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ、１μＭ）、ＨｅＬａ  ＧＲＥ４−βＧａｌ／１１βＨＳＤ１細胞（１０，０００細胞）に加えて試験化合物（３０００〜０．０１ｎＭ）からなる合計量が５０μＬのアッセイ培地中で、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｍａｔｒｉｘ）において行われた。プレートは、その後、５％Ｏ２、９５％ＣＯ２中で３７℃で一晩インキュベートした。
【００９０】
次の日にβ−ガラクトシダーゼ生産を測定することによりプレートをアッセイした。
１０ＸＺバッファー（６００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、４００ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、５００ｍＭ  β−メルカプトエタノール、ｐＨ７．０）、ＳＤＳ（０．２％）、クロロフェノールレッド−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（５ｍＭ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含む混合物（２５μＬ）をウェル毎に加え。プレートを３７℃で３〜４時間インキュベートした。β−ガラクトシダーゼ活性は、Ｔｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ  Ｕｌｔｒａを使用して測定する黄色から赤色への変化（５７０ｎｍの吸収）により示された。
【００９１】
阻害剤についての半抑制濃度（ＩＣ５０）値の計算はＯｒｉｇｉｎ  ６．０（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ  ＭＡ  ＵＳＡ）を使用して行った。各阻害剤についての濃度応答曲線を、最大シグナル（コルチゾン、化合物なし）および計算したＩＣ５０値に関して、各阻害剤の濃度におけるＯＤ単位としてプロットした。本発明の化合物は、典型的には、＜１０μＭのＩＣ５０を示した。例えば、以下の結果が得られた。
【００９２】
【表２】
2007510702.tif 000019
【００９３】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、本明細書で既に定義された式（ＩＡ’）の化合物もしくは医薬として許容なその塩、または実施例の化合物もしくは医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００９４】
当該組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）、無菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンとしての非経口的注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）、軟膏またはクリームとしての局所投与、または座薬としての直腸内投与に適した形態であり得る。
【００９５】
一般に、上記組成物は、慣用の賦形剤を使用して慣用の方法で調製されうる。
通常、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩は、通常治療有効薬量に値する０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位薬量で温血動物に投与されるであろう。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、普通、例えば、１〜１０００ｍｇの活性成分を含むであろう。しかし、日薬量は、処置する対象、具体的な投与経路、処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変動するであろう。したがって、最適な薬量は、具体的な患者を処置している実務者により決定されうる。
【００９６】
本発明において定義される化合物または医薬として許容なその塩は効果的な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、そのため、メタボリックシンドロームに関連する疾患状態の処置において価値を有することを我々は発見した。
【００９７】
用語“メタボリックシンドローム”が本明細書で使用される場合、これは、１）および／または２）、またはこの症候群のその他の認定された定義で定義されるメタボリックシンドロームに関することは了解されるであろう。当該技術分野において使用される“メタボリックシンドローム”の同義語には、リーベンシンドローム、インスリン抵抗性症候群およびシンドロームＸが含まれる。用語“メタボリックシンドローム”が本明細書で使用される場合、それはまた、リーベンシンドローム、インスリン抵抗性症候群およびシンドロームＸを意味することが了解される。
【００９８】
また、１１βＨＳＤ１を阻害することにおいて使用される本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
また、メタボリックシンドロームに関連する疾患状態を処置することにおいて使用される本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９９】
また、糖尿病を処置することにおいて使用される本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法において使用される、本明細書で既に定義された式（ＩＡ’）の化合物もしくは医薬として許容なその塩、または実施例の化合物もしくは医薬として許容なその塩が提供される。
【０１００】
よって、本発明のこの側面によれば、医薬として使用される、本明細書で既に定義された式（ＩＡ’）の化合物もしくは医薬として許容なその塩、または実施例の化合物もしくは医薬として許容なその塩が提供される。
【０１０１】
本発明の別の側面によれば、ヒトなどの温血動物での１１βＨＳＤ１阻害効果の創出において使用される医薬の製造における、本明細書で既に定義された式（ＩＡ’）の化合物もしくは医薬として許容なその塩、または実施例の化合物もしくは医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０１０２】
１１βＨＳＤ１阻害効果の創出または生産されることが好適に言及される場合、これは、メタボリックシンドロームの処置に言及する。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の創出が言及される場合、これは、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症または高血圧（特に糖尿病および肥満）の処置に言及する。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の創出が言及される場合、これは、緑内障、骨粗鬆症、結核、認知症、認識障害または鬱病の処置に言及する。
【０１０３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、当該処置が必要なヒトなどの温血動物における１１βＨＳＤ１阻害効果の創出方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【０１０４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、当該処置が必要なヒトなどの温血動物における１１βＨＳＤ１阻害効果の創出方法であって、有効量の式（ＩＡ’）の化合物もしくは医薬として許容なその塩、または実施例の化合物もしくは医薬として許容なその塩を前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【０１０５】
治療用薬物におけるこれらの使用のほかに、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩はまた、新たな治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での１１βＨＳＤ１の阻害効果の評価のためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１０６】
本明細書で記載する１１βＨＳＤ１の阻害は単独の療法として適用されうるし、または本発明の主題の他に、１以上の他の物質および／または処置を使用してもよい。当該併用処置は、当該処置の個々の成分の、同時の、連続のまたは別々の投与により行われうる。同時処置は、単独の錠剤または別々の錠剤であってもよい。例えば、１１βＨＳＤ１阻害剤、特に本発明のものと共に同時に投与されうる薬剤には、以下の主な処置のカテゴリーが含まれる：
１）インスリンおよびインスリン類縁体；
２）スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト（ＧＬＰ１アゴニスト、例えば、エクセナチド、リラグルチド）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤）を含むインスリン分泌促進薬；
３）ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）を含むインスリン抵抗性改善薬；
４）肝臓でのグルコース生産を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
５）腸からのグルコースの吸収を抑制を意図する薬剤（例えば、アカルボース）；
６）長期高血糖の合併症を処置するように意図された薬剤（例えば、アルドースリダクターゼ阻害剤）；
７）ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース１，６−ビホスファターゼ阻害剤、グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ阻害剤を含むその他の抗糖尿病薬；
８）抗肥満薬（例えば、シブトラミンおよびオルリスタット）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばプラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブレート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸分離剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成的阻害剤）；回腸胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤ならびにニコチン酸および類縁体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などの抗異常脂質血症薬；
１０）βブロッカー（例えば、アテノロール、インデラール）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（カンデサルタン）、αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）などの降圧剤；
１１）抗血栓剤、繊維素溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリンおよび低分子量類縁体、ヒルジン）およびワルファリンなどの止血調節薬；および
１２）非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチゾン）などの抗炎症剤。
【０１０７】
上記の他の医薬組成物、製法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載される本発明の化合物の代替のまたは好ましい態様もまた適用される。
【０１０８】
実施例
本発明は以下の実施例により説明され、ここで、当業者である化学者に知られた標準技術およびこれらの実施例に記載された技術に類似する技術は必要に応じて使用されうる。そして特に言及がなければ：
（ｉ）エバポレーションは減圧下でのロータリーエバポレーションにより行ない、ワークアップの手法は乾燥剤のなどの残渣の固体を濾過により除去した後に行った。
（ｉｉ）すべての反応は、特に言及がなければ、不活性な雰囲気下で周囲温度で（典型的には、１８〜２５℃の範囲）で、無水条件下ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて行った。
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュの手法による）はシリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）で行った。
【０１０９】
（ｉｖ）収率は例示としてのみ示すものであり、必ずしも達成可能な最大値ではない。
（ｖ）式（Ｉ）に最終生成物の構造は、一般的に核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析技術により確認した。磁気共鳴化学シフト値は重水素化ＣＤＣｌ３（特に言及がなければ）中のデルタ値（テトラメチルシランからの低磁場側ｐｐｍ）で計測した。特に言及がなければ、プロトンデータを示す。スペクトラムは、特に言及がなければ、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚスペクトロメーターで測定し、特に言及がなければ４００ＭＨｚで測定した。ピークの多重度は以下の通りに示した：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｄｄ，ダブルダブレット；ｔ，トリプレット；ｔｔ，トリプルトリプレット；ｑ，カルテット；ｔｑ，トリプルカルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード；ＡＢｑ，ＡＢカルテット；ＡＢｄ，ＡＢダブレット；ＡＢｄｄ，ＡＢダブルダブレット；ｄＡＢｑ，ダブルＡＢカルテット。ＬＣＭＳは、ＬＣカラムとしてｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）、検出器としてＨＰ  １１００  ＭＳ−デテクターダイオードアレイを装備したＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤで計測した。質量分析（ＭＳ、ｌｏｏｐ）は、ＨＰ−１１００  ＭＳ−デテクターダイオードアレイを装備したＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で計測した。特に言及がなければ、質量イオンは（ＭＨ＋）を示す。
【０１１０】
（ｖｉ）中間体は、一般的には、完全にはデータをとってはおらず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析により判断した。
（ｖｉｉ）溶液を乾燥する場合、硫酸マグネシウムが乾燥剤であった。
（ｖｉｉｉ）これ以前またはこれ以降において、以下の略号が使用されうる：
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＭｅＣＮ    アセトニトリル；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロ−ホスフェート；
ＰＳ−ＤＩＥＡ    ポリマー担持−ジイソプロピルエチルアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）；
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン；
ＥＤＡＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸；および
デス−マーチン  パーヨージナン    （１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン；
（ｉｘ）Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムが言及される場合、これは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ、Ｈｅｎｇｅｏｄ、Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ、ＵＫ、ＣＦ８２  ７ＲＪから入手した、製造者説明書にしたがって使用される、塩基性化合物の吸収のための“イオン交換”抽出カートリッジ（すなわち、ベンゼンスルホン酸系強カチオン交換吸着剤を含むポリプロピレン管）を意味する。
【０１１１】
（ｘ）Ｉｓｏｌｕｔｅ−ＮＨ２カラムが言及される場合、これは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ、Ｈｅｎｇｅｏｄ、Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ、ＵＫ、ＣＦ８２  ７ＲＪから入手した、製造者説明書にしたがって使用される、酸性化合物の吸着のための“イオン交換”抽出カートリッジ（すなわち、シリカ粒子に共有結合したアミノシランを含むポリプロピレン管）を意味する。
【０１１２】
（ｘｉ）Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｏｐｔｉｘ−１０パラレルフラッシュクロマトグラフィーシステムが言及される場合、これは、予め充填されたシリカカートリッジを使用してフラッシュクロマトグラフィーで並行して１０もの精製を行うことができる自動クロマトグラフィーワークステーションを意味する。
【０１１３】
（ｘｉｉ）“Ｂｉｏｔａｇｅ  ９０ｇ  ｓｉｌｉｃａ  ｃｏｌｕｍｎ”が言及される場合、これは、予め充填されたシリカカートリッジを使用してフラッシュクロマトグラフィーで並行して４もの精製を行うことができる自動クロマトグラフィーワークステーション（例えば、Ｓｉ  １２＋Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．Ａ  Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）を意味する。
【０１１４】
（ｘｉｉｉ）“Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４”が言及される場合、これは、Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｌｔｄ、Ｔｈｅ  Ｓｏｖｅｒｅｉｇｎ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｆａｒｔｈｉｎｇ  Ｒｏａｄ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、Ｓｕｆｆｏｌｋ  ＩＰ１  ５ＡＰ、ＵＫから供給される、複数のサンプルの同時エバポレーションが可能である遠心式エバポレーターを意味する。
【０１１５】
実施例１
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン
（ＲＳ）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン塩酸塩（Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１３巻（１）、第１〜６頁、（１９７０年）に従って調製した；３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌中の溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間室温で攪拌しながら放置し、その後、分液漏斗に移し、ＤＣＭで約１５ｍＬまで希釈した。当該ＤＣＭを２Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物を固体として得た（３１ｍｇ、５９％）。
【０１１６】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１６。
【０１１７】
実施例２〜実施例１１
“４−フルオロベンゾイルクロリド”に替えて適当な試薬を使用して、実施例１に記載した手法を繰り返し、以下に記載する化合物を得た。
【０１１８】
【化１６】
2007510702.tif 000020
【０１１９】
【表３】
2007510702.tif 000021
【０１２０】
実施例１２〜実施例１７
実施例１２〜実施例１７は以下の一般的手法により調製した。
適当な酸成分（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液、ＰＳ−ＤＩＥＡ（２７３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ／ｇ）および（ＲＳ）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン塩酸塩（Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１３巻（１）、第１〜６頁、（１９７０年）に従って調製した；１３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５０．５ｍｇ、０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１〜２ｍＬ）の超音波処理した溶液を順次加え、反応混合物を約１６時間熟成した。
【０１２１】
生成物を以下に記載する精製手法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）により精製した：
ａ）反応混合物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で移動させるＩｓｏｌｕｔｅ−ＮＨ２カラム（１ｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）に連結させたＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラム（１ｇ、０．４ｍｍｏｌ／ｇ）に注いだ。当該カラムを大気圧下でＤＣＭで溶出した。溶媒の大部分をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４を使用して除去し、その後必要であれば、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｏｐｔｉｘ−１０パラレルフラッシュクロマトグラフィーＯｐｔｉｃｓ−１０システム（１２ｇシリカカラム、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、流速３０ｍＬ／分）で精製した。
【０１２２】
ｂ）溶媒の大部分をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４を使用して除去し、その後、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｏｐｔｉｘ−１０パラレルフラッシュクロマトグラフィーＯｐｔｉｃｓ−１０システム（１２ｇシリカカラム、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、流速３０ｍＬ／分）で精製した。
【０１２３】
ｃ）分取ＬＣ−ＭＳ。条件：
カラム：１９ｘ５０ｍｍ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８  ５μｍガード付き
【０１２４】
【表４】
2007510702.tif 000022
【０１２５】
Ａ：１％アンモニアを含む水
Ｂ：ＭｅＣＮ遠紫外線グレード（ｆａｒ  ＵＶ  ｇｒａｄｅ）
添加の様々な順番、および種々の精製方法または方法の組み合わせが、以下に例示される化合物およびその同類物の調製に使用されうることは理解されるであろう。
【０１２６】
【化１７】
2007510702.tif 000023
【０１２７】
【表５】
2007510702.tif 000024
【０１２８】
実施例１８〜実施例２０
“４−フルオロベンゾイルクロリド”に替えて適当なスルホニルクロリドを使用して実施例１の手法を繰り返すことにより、以下に記載の化合物を得た。必要に応じて分取ＬＣ−ＭＳを使用して化合物を精製した（上記参照のこと）。
【０１２９】
【化１８】
2007510702.tif 000025
【０１３０】
【表６】
2007510702.tif 000026
【０１３１】
実施例２１
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン（実施例１；９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の攪拌中の溶液にＮａＨ（オイル中の６０％分散物；３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃に加熱し、室温で２時間攪拌した。その後反応を室温まで冷却し、ＭｅＩ（２５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。その後反応を５０℃まで加熱し、この温度で４時間攪拌した。反応を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約２ｍＬ）によりクエンチした。減圧下で揮発物を除去し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、当該水をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。この油状物を、ＥｔＯＡｃを含むイソヘキサン（２０〜６０％ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固体として得た（２８ｍｇ、２８％）。
【０１３２】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３０。
【０１３３】
実施例２２
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−エチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン
“ヨードメタン”の代わりにヨードエタンを使用して、実施例２１に記載の手法を繰り返した。
【０１３４】
ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：０．７５（ｔ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４４。
【０１３５】
実施例２３
（ＲＳ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン
（ＲＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）ピロリジン（方法１；４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液をアルゴン雰囲気下冷却し（氷浴）、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３０ｍＬ、２Ｍ、３ｅｑ）を内部温度を＜１０℃に保ちながら攪拌しながら滴下した。反応混合物を３時間攪拌し、周囲温度まで昇温し、その後水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびクエン酸溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）を加え、混合物を振盪した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を、順に、水（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色のペースト状物として生成物を得た（６．４ｇ）。これをクロマトグラフィーに付し（Ｂｉｏｔａｇｅ９０ｇシリカカラム、ＥｔＯＡｃを含むヘキサン、１０％から１５％に上昇で溶出）、表題の化合物を無色の固体として得た（４ｇ）。サンプルをシクロヘキサンから再結晶した。
【０１３６】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ、２Ｈ、ＨＯＤシグナルに重なったシグナル）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２９４。
【０１３７】
実施例２４および２５
（Ｒ）および（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン
（ＲＳ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン（実施例６）のエナンチオマーを分離するために、キラルセミ分取ＨＰＬＣを使用し、絶対立体化学が不明な２つの異性体を得た。
条件
【０１３８】
【表７】
2007510702.tif 000027
【０１３９】
実施例２６ 
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン  
【０１４０】
【化１９】
2007510702.tif 000028
【０１４１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（５．７０ｇ）を、攪拌中の（２Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−２−エン−１−オン（３．５２ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）の溶液にＮ２雰囲気下０℃で滴下した。２０分後、ＴＦＡ（０．１５４ｍＬ）のトルエン（６ｍＬ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、その後周囲温度まで昇温し、３日間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。これを水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（２．３６ｇ）。
【０１４２】
ＮＭＲ：１．１３（ｄ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ＋ＣＨＣｌ３）、７．９４（ｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１０。
【０１４３】
実施例２７〜実施例２８
“（２Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−２−エン−１−オン”に替えて適当な試薬を使用して実施例２６に記載の手法を繰り返して、以下に記載の化合物を得た。
実施例２７ 
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン
【０１４４】
【化２０】
2007510702.tif 000029
【０１４５】
ＮＭＲ：１．１２（ｄ、３Ｈ）、２．３８（ｄｄ、１Ｈ）、２．６６−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｑ、１Ｈ）、３．５７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、２Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、５Ｈ＋ＣＨＣｌ３）、７．９８（ｄｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２９８。
【０１４６】
実施例２８
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ベンゾイル−４−メチル−ピロリジン  
【０１４７】
【化２１】
2007510702.tif 000030
【０１４８】
ＮＭＲ：１．１３（ｄ、３Ｈ）、２．４０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０−２．８９（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．７２（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ＋ＣＨＣｌ３）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２８０。
【０１４９】
実施例２９
ｔｒａｎｓ−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン  
【０１５０】
【化２２】
2007510702.tif 000031
【０１５１】
４−フルオロベンゾイルクロリド（０．７５ｍＬ）を、ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン（０．１１０ｇ）およびトリエチルアミン（０．２２２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌中の溶液に０℃で添加した。添加後、当該溶液を周囲温度まで昇温し、さらに１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０７２ｇ）。
【０１５２】
ＮＭＲ：１：１の比の回転異性体の混合物、１．１０（ｂｒ、１．５Ｈ）、１．１７（ｂｒ、１．５Ｈ）、２．７４（ｂｒ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒ、０．５Ｈ）、３．４１（ｂｒ、０．５Ｈ）、３．６２−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｂｒ、０．５Ｈ）、４．１４（ｂｒ、０．５Ｈ）、７．０３−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｂｒ、２Ｈ）、８．００（ｂｒ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３０。
【０１５３】
必要となるｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン（出発物質）は以下のように調製した：
【０１５４】
【化２３】
2007510702.tif 000032
【０１５５】
１−クロロエチル  クロロホルメート（０．２２２ｍＬ）を、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン（０．４０７ｇ）（実施例２に記載の通りに調製した）のジクロロエタン（１０ｍＬ）の攪拌中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を８５℃で１．５時間加熱し、その時点で追加の１−クロロエチル  クロロホルメート（０．２２２ｍＬ）を加え、反応混合物を８５℃でさらに２時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を６８℃で２時間攪拌し、再び溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２１ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｉｓｏｘ  Ｃ１８カラムを使用し、０．２％ＴＦＡを含む５〜９５％ＭｅＣＮ／水溶液のグラジエントで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た（０．１１５ｇ）。
【０１５６】
ＮＭＲ：１．２４（ｄ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒ、１Ｈ）、３．５２−３．９０（ｍ、４Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ２０８。
【０１５７】
実施例３０ 
ｔｒａｎｓ−１−（２−メチルベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン  
【０１５８】
【化２４】
2007510702.tif 000033
【０１５９】
４−フルオロベンゾイルクロリドに替えてｏ−トルオイルクロリドを使用して、実施例２９に記載の手法を繰り返し、表題の化合物を得た。
ＮＭＲ：回転異性体ＡおよびＢ（それぞれ４：６の比）の混合物、１．０７（ｄ、３Ｈ（Ｂ））、１．１８（ｄ、３Ｈ（Ａ））、２．３４（ｓ、３Ｈ（Ｂ））、２．３６（ｓ、３Ｈ（Ａ））、２．６９（ｍ、１Ｈ（Ａ＋Ｂ））、２．９１（ｄｄ、１Ｈ（Ｂ））、３．３７−３．５２（ｍ、３Ｈ（Ａ）＋１Ｈ（Ｂ））、３．６４（ｍ、１Ｈ（Ａ＋Ｂ））、３．８０（ｍ、１Ｈ（Ｂ））、３．９８（ｍ、１Ｈ（Ａ））、４．１５（ｍ、１Ｈ（Ｂ））、７．１２−７．３０（ｍ、６Ｈ（Ａ＋Ｂ）＋ＣＨＣｌ３）、７．９３（ｍ、２Ｈ（Ａ））、８．０１（ｍ、２Ｈ（Ｂ））；ｍ／ｚ  ３２６。
【０１６０】
実施例３１ 
ｔｒａｎｓ−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロリジン
【０１６１】
【化２５】
2007510702.tif 000034
【０１６２】
デス−マーチン  パーヨージナン（１５％ＤＣＭ溶液、３．１０ｇ）を、ｔｒａｎｓ−［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］（４−メトキシフェニル）メタノールジアステレオ異性体２（０．３６７ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）の攪拌中の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．１８８ｇ）。
【０１６３】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、１００℃）：１．０５（ｄ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４２。
【０１６４】
必要となるｔｒａｎｓ−［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロール−３−イル］（４−メトキシフェニル）メタノール（出発物質）は以下の通りに調製した。
【０１６５】
【化２６】
2007510702.tif 000035
【０１６６】
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン（２．３６ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）の溶液をパラジウム触媒（炭素担持Ｐｄ（２０％）、０．２５０ｇ）で処理し、反応混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン溶液、その後０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＮＨ３ＯＨ（９９：１）混合溶液のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｒａｎｓ−（４−メトキシフェニル）（４−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを２つの分離したジアステレオ異性体として得た。
【０１６７】
ジアステレオ異性体１（０．３９１ｇ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、１００℃）：０．９３（ｄ、３Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２２。
【０１６８】
ジアステレオ異性体２（０．３１２ｇ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２２。
【０１６９】
４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１５３ｍＬ）を、ｔｒａｎｓ−（４−メトキシフェニル）（４−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（ジアステレオ異性体２、０．２６１ｇ）およびトリエチルアミン（０．５１０ｍＬ）の攪拌中の溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を、溶離液として０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン溶液のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｒａｎｓ−［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］（４−メトキシフェニル）メタノールジアステレオ異性体２（０．３６７ｇ）を得た。
【０１７０】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．００（ｄ、３Ｈ）、２．０８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１７（ｍ、１Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４４。
【０１７１】
実施例３２ 
ｔｒａｎｓ−１−（２−メチルベンゾイル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロリジン
【０１７２】
【化２７】
2007510702.tif 000036
【０１７３】
４−フルオロベンゾイルクロリドおよびジアステレオ異性体２の各々に替えてｏ−トルオイルクロリドおよびｔｒａｎｓ−（４−メトキシフェニル）（４−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（ジアステレオ異性体１）を使用して、実施例２９に記載の手法を繰り返し、表題の化合物を得た。
【０１７４】
ＮＭＲ：比が１：１の回転異性体の混合物、１．０６（ｄ、１．５Ｈ）、１．１７（ｄ、１．５Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、０．５Ｈ）、３．３５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、３．５Ｈ）、３．９７（ｍ、０．５Ｈ）、４．１５（ｍ、０．５Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ、４Ｈ＋ＣＨＣｌ３）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３８。
【０１７５】
出発物質の調製
上記実施例のための出発物質は、購入により入手可能か、既知の物質から標準的手法により容易に調製可能かのいずれかである。例えば、限定はされないが、以下の手法は、上記実施例において使用される出発物質の１つの例示である。
【０１７６】
方法１
（ＲＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）ピロリジン
（ＲＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸（９．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）の攪拌中の溶液に、順に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１６．９ｇ、１３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．７１ｇ、６９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＥＤＡＣ（１１．０５ｇ、５７ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を、順に、水（２回）、１Ｍクエン酸溶液（２回）および食塩水で洗浄し、その後乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た（９．３ｇ）。これはさらなる精製なしに使用した。
【０１７７】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．５０（ｍ、５Ｈ、ＨＯＤシグナルにより部分的に重なったシグナル）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【国際調査報告】
2007510702.tif 000040
2007510702.tif 000041
2007510702.tif 000042
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