(57)【要約】  マレイン酸イボパミン塩（１：１）、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸イボパミン塩（１：１）。
【請求項２】
眼用の医薬組成物において、医薬として許容できる少なくとも一種の賦形剤と共に、マレイン酸イボパミン（１：１）を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
軟膏あるいは点眼剤の形態にあること特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
イボパミンの量が０.０１重量％から６重量％の間であることを特徴とする、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
イボパミンの量が０.１重量％から５重量％の間であることを特徴とする、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
マレイン酸イボパミン塩（１：１）の製造方法であって、
適切な有機溶媒に溶解させたマレイン酸を、適切な有機溶媒に同じく溶解させたイボパミン塩基に、１：１のモル比で添加することを含むことを特徴とするマレイン酸イボパミン塩（１：１）の製造方法。
【請求項７】
上述の添加を不活性ガス雰囲気下で行うことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上述の添加を室温で行うことを特徴とする、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記生成した塩を沈殿及び濾過により分離することを特徴とする、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
上述の有機溶媒がアセトンであることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
エチルエーテルを加えることにより前記アセトン溶液から前記塩を沈殿させることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マレイン酸イボパミン塩（１：１）、その製造方法、及びそれを含む眼用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
米国特許４ ２１８ ４７０号には、心血管系疾患の全身的治療に有効な薬剤としてイボパミン（エピニン３,４-Ｏ-ジイソブチラート）が記載されている。
【０００３】
欧州特許出願公開０ ２０５ ６０６号には、瞳孔散大薬としてイボパミン及びその医薬として許容される酸−付加塩を使用することが記載されている。該文書において、具体的に例示及び試験されている医薬として許容される酸−付加塩は、塩酸塩である。
【０００４】
欧州特許出願公開０ ４４２ ９５８号には、イボパミンの医薬として許容される酸−付加塩を含み、ｐＨが４.５に緩衝されており、前記イボパミン塩１重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースを０.１から０.５重量部含む眼用医薬水溶液が記載されている。この場合も、具体的に例示及び試験されている医薬として許容される酸−付加塩は、塩酸塩である。
【発明の開示】
【０００５】
ここで、マレイン酸塩が前記塩酸塩よりも良好な局所忍容性を示すことを発見した。
【０００６】
従って、第一の態様において、本発明は、マレイン酸イボパミン（１：１）に関するものである。
【０００７】
前記マレイン酸イボパミン塩（１：１）は、公知の技術、例えば、適切な有機溶媒に溶解させたマレイン酸を、適切な有機溶媒に同じく溶解させたイボパミン塩基に、１：１のモル比で加えることによって容易に製造される。
【０００８】
前記添加は、不活性ガス雰囲気下、室温で行われることが好ましい。
【０００９】
次に、こうして形成された塩（マレイン酸イボパミン１：１）を、塩の沈殿及び濾過又は蒸発による溶媒の除去を含む公知の技術によって分離する。
【００１０】
一好適実施態様においては、上述の有機溶媒がアセトンであり、エチルエーテルを加えることによってアセトン溶液から前記塩を沈殿させる。
【００１１】
従って、第二の態様において、本発明は、適切な有機溶媒に溶解させたマレイン酸を、適切な有機溶媒に同じく溶解させたイボパミン塩基に、１：１のモル比で加えることを含むことを特徴とするマレイン酸イボパミン（１：１）の製造方法に関するものである。
【００１２】
そのより良好な局所忍容性のおかげで、マレイン酸イボパミンは、診断及び治療目的の眼科的使用に特に有用であることが見出された。
【００１３】
従って、第三の態様において、本発明は、医薬として許容される少なくとも一種の賦形剤と共に、マレイン酸イボパミン（１：１）を含むことを特徴とする眼用医薬組成物に関するものである。
【００１４】
本発明による医薬組成物による処置から利点を見出し得る病状の代表例は、低眼圧症である。
【００１５】
診断目的では、本発明による医薬組成物は、瞳孔散大薬として有効に用いられる。
【００１６】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、軟膏あるいは点眼剤の形態にあり、また、眼用使用に適した他の賦形剤、例えば、エチレングリコール、ＰＥＧ、カルボキシメチルセルロース、マンニトール、ソルビトール、ポロキサマー類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等を含んでもよい。
【００１７】
また、前記組成物は、例えば、保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧調整用塩類、乳化剤等の他の従来成分を含んでもよい。
【００１８】
特定の診断あるいは治療用途に必要ならば、本発明による医薬組成物は、同時に投与することが有効な他の薬学的活性成分、例えば、ヒアルロン酸を含んでもよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物中のマレイン酸イボパミンの量は、公知のファクター、例えば、特別な診断用途や治療される疾病の特定の型、疾病の重症度、一日の投与回数に依存して、広い範囲で変わり得る。しかしながら、当業者であれば、容易に且つ普通に最適量を決定することができる。
【００２０】
本発明の医薬組成物中のイボパミンの量は、通常は、０.０１重量％から６重量％の間であり、より一層好ましくは、０.１重量％から５重量％の間である。
【００２１】
本発明の医薬組成物の投薬形態は、混合、溶解、消毒等の薬剤師に良く知られた技術に従って調製することができる。
【実施例】
【００２２】
本発明を説明するために以下に実施例を示すが、該実施例は、本発明を限定するものではない。
【００２３】
実施例１
マレイン酸イボパミンの調製
工程ａ）
水（１０ｍｌ）に塩酸イボパミン（４ｇ）を溶解させた溶液に、炭酸ナトリウムの飽和溶液を、沈殿物が更に生じなくなるまで加えた。
【００２４】
上記沈殿物をエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ブフナー漏斗により直ちにろ過した。最後に、エーテルを室温、減圧条件下で蒸発させることにより除去した。
【００２５】
こうして得られた固形残留物は、イボパミン塩基（３ｇ）からなるものであった。
【００２６】
工程ｂ）
マレイン酸（６７４ｍｇ；０.００５ｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液を、不活性雰囲気下、加熱することなく、室温で、イボパミン塩基（１.７８ｇ；０.００５ｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に加えた。
【００２７】
上記溶液を撹拌しながら室温で放置した（２０分間）。次に、エチルエーテルを滴下して蛋白光を形成し、沈殿が終わるまで撹拌し続けた（蛋白光の開始から３０分）。
【００２８】
固形物をろ過で回収し、エチルエーテルで洗浄した。こうして、目的生成物（１ｇ）を得た。
2007519657.tif 000002
【００２９】
試験１
眼の忍容性
二種の水溶液を用いた。
【００３０】
第一の溶液は、塩酸イボパミンを２重量％（１.７９重量％のイボパミンに相当）含んでおり、ｐＨ７.０に緩衝されていた。
【００３１】
第二の溶液は、マレイン酸イボパミンを２.４６重量％（１.７９重量％のイボパミンに相当）含んでおり、ｐＨ７.０に緩衝されていた。
【００３２】
平均体重が２ｋｇで平均月齢が１０ヶ月のオスのウサギ（ニュージーランドホワイト）１２匹を用い、それぞれ６匹のウサギからなる２つのグループに分けた。第一グループを、第一の試験溶液０.１ｍｌで、１５日間、一日当り３回処置した。第二グループを、第二の試験溶液０.１ｍｌで、１５日間、一日当り３回処置した。
【００３３】
J. Draize et al., Pharmacol. Exp. Ther., 83, 377-390 (1944)に従って、忍容性を評価した。結果を下記の表１に示す。
【００３４】
【表１】
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【国際調査報告】
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