(57)【要約】シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の製造方法が記載される。それは５−シアノフタリドから出発して、ハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウム及びハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムの混合物との反応により得られる。得られた中間体は、以下に示され、ここでXはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり、該中間体は単離なしに環化される。2007511477.tif 000012
2007511477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）５−シアノフタリドがハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウム及びハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムの混合物で処理されること、及び
ｂ）得られた混合物が有機酸、無機酸、ホスフィンで、又はエステルを形成しやすい基と塩基で処理されること
を特徴とする、シタロプラムの製造方法。
【請求項２】
５−シアノフタリドの各モルについて、１．８〜２．０モルの、好ましくは約１．８モルのハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウムを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
５−シアノフタリドの各モルについて、１．０９〜１．２モルの、好ましくは約１．１モルのハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムの各モルについて、１．７〜１．６モルの、好ましくは約１．６４モルのハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウムが使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウムが臭化物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムが塩化物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記酸が０〜３、好ましくは２〜３のｐＫを有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記酸がオルトリン酸であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
酸が、５５〜９５重量％の濃度で、好ましくは約８５重量％の濃度で使用されることを特徴とする、請求項７〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ホスフィンがトリフェニルホスフィンであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
エステルを形成しやすい基が有機酸のハロゲン化物又は無水物から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
有機酸のハロゲン化物が、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸のハロゲン化物であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ハロゲン化物が塩化物であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基がトリエチルアミン、ジメチルアニリン、又はピリジンから選択されることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
該方法が有機極性非プロトン性溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
該方法が、５−シアノフタリドの各モルについて、１．０〜１．６リットルの溶媒中で、好ましくは約１．２リットルの溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がテトラヒドロフラン及び／又はトルエンから選択されることを特徴とする、請求項１５〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）が−２０〜＋２０℃において、好ましくは−１０〜０℃において行われることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）が−１０〜＋２０℃において、好ましくは０〜＋１０℃において行われることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
中間生成物を単離することなく行われることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
下記式の化合物、
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ここでＸは、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素である。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物をシタロプラム製造における中間体として使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つだけの一連の反応において、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及びその薬学的に許容できる塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
挙げられた化合物、その構造式は以下に記載される、
【０００３】
【化１】
2007511477.tif 000003
は周知の活性な薬であり、その国際名称「シタロプラム」の下でより周知であり、鬱病の治療のための薬物組成物の製造のために臭化水素酸塩(bromhydrate)の形で使用される。
【０００４】
シタロプラムは、最初はベルギー国の特許出願第８５０４０１号（及びその対応特許である米国特許第４，１３６，１９３号）において開示された；複数の特許公報もまたその製造のための方法を記載する。
【０００５】
好ましくは、欧州特許出願公開第１７１９４３号は、５−シアノフタリドから出発する２つの連続するグリニヤー反応、すなわち、臭化４−フルオロフェニルマグネシウムとの最初の反応、及び塩化３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムと、そのようにして得られたマグネシウム誘導体（式Ａ）、
【０００６】
【化２】
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からの第２の反応でマグネシウム中間体（式Ｂ）を最初に得、
【０００７】
【化３】
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次に、酸加水分解後、シタロプラムのジオール（式Ｃ）前駆体
【０００８】
【化４】
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を得る合成方法について記載する。
【０００９】
特に、欧州特許出願公開第１７１９４３号は、遅い機構として臭化４−フルオロフェニルマグネシウム及び５−シアノフタリドの間の反応について記載し、式（Ａ）の中間体は、以下に記載されるような、もう一つの中間体（Ａ’）からの遅い変換の後に式（Ａ）の中間体が得られると述べる。
【００１０】
【化５】
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【００１１】
中間体（Ａ）と塩化３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムとの間の次の反応もまた遅いと記載される（実施例は一晩の反応時間を開示する）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、以下の経路による５−シアノフタリドからのシタロプラムの製造方法について記載する。
【００１３】
【化６】
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ここでＸはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素である。
【００１４】
この方法は非常に簡単で速く、上述された中間体（Ａ），（Ａ’）及び（Ｃ）の生成を含まず、中間体Ｉの単離なしシタロプラムを得ることを可能にする。
【００１５】
より詳細には、中間体Ｉは、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム及び塩化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムの混合物を添加することにより５−シアノフタリドから合成される。この反応は、欧州特許出願公開第１７１９４３号とは対照的に、基本的に瞬間的である；その上、混合物の添加の終わりに、反応混合物に酸（好ましくはオルトリン酸８５％）を直接添加することにより環化が可能であり、操作上非常に有利である；溶媒の蒸留後（好ましくはテトラヒドロフラン）、反応は約２時間内に終了する。
【００１６】
続く、シタロプラムの単離は、周知の抽出法で行われる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、
ａ）５−シアノフタリドと、ハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウム及びハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムの混合物との反応；
ｂ）得られた混合物が、０〜３、好ましくは２〜３のｐＫを有する有機酸、又は無機酸で処理されること、
を含むシタロプラムの新規な製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム及び塩化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムが用いられる；さらに、該０〜３の間のｐＫを有する酸は、好ましくはオルトリン酸である。
進行させるための好ましい方法に従うと、本発明に従う方法は、シタロプラムの取得まで中間生成物を単離することなく「ワンポット」で行われる。
【００１９】
反応は、好ましくは有機極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、及び／又はトルエン中で行われる。実際には、グリニヤー溶液は、溶媒還流温度（テトラヒドロフランの場合５０〜７０℃、好ましくは７０℃）においてトレース量のヨウ素の存在下、マグネシウム屑（magnesium turning）に該有機極性非プロトン性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン及び／又はトルエン)中の４−フルオロブロモベンゼンの溶液を添加し、約３０分後に室温まで冷却することにより製造される。別途、同じ有機溶媒中の臭化エチルの溶液が、溶媒還流温度においてトレース量のヨウ素の存在下、マグネシウム屑に添加される；混合物をこの温度に保ち、３−ジメチルアミノプロピルクロライドが同じ溶媒に添加され、還流がさらに３０分間維持され、それから室温まで冷却される。次に２つの溶液は、室温において混合される。
【００２０】
混合物は同じ有機極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中の５−シアノフタリドの懸濁液に、−２０〜＋２０℃、好ましくは−１０〜０℃において添加される。
反応は、一般的に添加の終わりに終了する。
【００２１】
次に、０〜３の間のｐＫを有する酸、好ましくはオルトリン酸が、反応混合物に−１０〜＋２０℃、好ましくは０℃〜＋１０℃において添加される；混合物は次に、すべてのテトラヒドロフランを蒸発させるために、５５〜８５℃、好ましくは約６５℃に加熱される。蒸発の終わりに、混合物は６０〜９０℃、好ましくは７９〜８０℃において１〜３時間、好ましくは約２時間保持され、シタロプラムを与える。
【００２２】
より一般的に、閉環は、無機酸、例えば硫酸又はリン酸により、及び有機酸の両方により達成される；追加的に、閉環は、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンでもまた行われることができる。更なる可能性は、中間体Ｉをエステルを形成しやすい基と反応させ、次にそのようにして得られたエステルを塩基と反応させる可能性である；エステルを形成しやすい基は、有機酸のハロゲン化物又は無水物から選択され、一方塩基はトリエチルアミン、ジメチルアニリン、又はピリジンから選択される。有機酸のハロゲン化物は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸のハロゲン化物であり得、一方ハロゲン化物は好ましくは塩化物である。
【００２３】
好ましい実施態様において、１．８〜２．０モル、好ましくは１．８モルのハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウムが使用され、かつ１．０９〜１．２モル、好ましくは約１．１モルのハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムが、５−シアノフタリドの各モルについて使用される。
【００２４】
本発明を実施するための最良の形態に従うと、可能性のある所望されない副生物の生成を減少させるために、１．７〜１．６モル、好ましくは１．６４モルのハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウムが、各モルのハロゲン化３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムについて使用される；このモル比は、例えば、該有機溶媒中のハロゲン化４−フルオロフェニルマグネシウムの２０％溶液３．４重量部及び該有機溶媒中の塩化ジメチルアミノプロピルマグネシウムの３０％溶液１重量部を混合することにより得られることができる。
【００２５】
さらに、反応は、５−シアノフタリドの各モルについて１．０〜１．６リットル、好ましくは約１．２リットルの溶媒中で行われる。
【００２６】
０〜３の間に含まれたｐＫを有する酸、特にオルトリン酸は、通常５５〜９５重量％の間の濃度で、一般的に使用され、約８５重量％の濃度が特に好まれる。
【００２７】
シタロプラムは、最初は酸の環境において、次に塩基性の環境において好ましくはトルエン／水で抽出により得られる。
【００２８】
全体として、本発明は、新規かつ簡単な合成方法に従って、反応及びワークアップの回数をかなり減らすことを可能とする。以下の実施例は、説明のためだけであり、本発明を制限することは意図されない。
【実施例１】
【００２９】
１）臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの２０％テトラヒドロフラン溶液
５３．５ｇのマグネシウム屑（２．２モル）及び０．３ｇのヨウ素が、４リットルの反応器に窒素下、室温において添加される。次に混合物は７０℃に加熱され、３６９．５ｇ（２．１１モル）の４−フルオロブロモベンゼンの１９６０ｍｌのテトラヒドロフラン（４−フルオロブロモベンゼンの５．３倍の体積）中の溶液が１時間で滴加される。添加後、混合物は、還流温度まで３０分間加熱され（６８〜７０℃）、次に２５℃まで冷却される。
【００３０】
臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの２０％テトラヒドロフラン溶液２０００ｇが得られる（窒素下で保存され、光から保護されるべきである）。
【００３１】
２）塩化ジメチルアミノプロピルマグネシウムの３０％テトラヒドロフラン溶液
３９．２２ｇ（１．６１モル）のマグネシウム屑、及び０．３ｇのヨウ素３０％が、窒素下、室温において２リットルの反応器に添加される。次に混合物は、７０℃に加熱され、７２ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．５３ｍｌ（０．０６１モル）の臭化エチルの溶液が１５分で一滴ずつ添加される。反応は素早く開始する。５４５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２０８．７７ｇ（１．９０モル）のジメチルアミノプロピルクロライドの溶液が滴加される。添加後、混合物は還流温度（６８〜７０℃）まで３０分間加熱され、次に２５℃に冷却される。
【００３２】
ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドの３０％テトラヒドロフラン溶液、７７４．１ｇが得られる（窒素下で保存され、光から保護されるべきである）。
【００３３】
３）シタロプラム（オルトリン酸経由）
１１５０ｇ（１．１５モル）の２０％臭化フルオロフェニルマグネシウム溶液及び３３８  ｇ（０．６９ｍｏｌ）の３０％塩化ジメチルアミノプロピルマグネシウム溶液の混合物が室温において製造される。
【００３４】
次に、得られる混合物は、約２時間で７５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｇ（０．６３モル）の５−シアノフタリドの混合物に窒素下、−０〜０℃において添加される。添加後（注１参照）、温度を１０℃未満に保ちながら、８５％のオルトリン酸５５０mlが滴加される。添加後、混合物は６６℃に加熱され、テトラヒドロフランは蒸留される；次に混合物は７０〜８０℃に２時間加熱される。反応はＨＰＬＣ制御から終了される。１１００ｍｌの水及び６５０ｍｌのトルエンが添加される。
【００３５】
相は分離される；水相は２００ｍｌのトルエンで抽出されて、新しい水相を与える。
【００３６】
９ｇの活性炭がこの新しい水相に添加される；混合物は、２５℃において１時間、攪拌され、次にスープラパネル（supra panel）上で濾過され、水で洗浄される（３×５０ｍｌ）。濾過物は５〜１０℃に冷却されて、６５０ｍｌのトルエンが添加され、約１３００ｍｌの３０％水酸化アンモニウム溶液が（温度を１５℃未満に保ちながら）ｐＨ９．５まで添加される。あり得る、溶解されない塩はパネルをトルエン（約２００ｍｌ）で洗浄しながら濾過され、相は分離される。３００ｍｌの水が有機相に添加される。相は分離される。有機相はオイルとしての粗製のシタロプラムへと蒸発される。粗製のシタロプラム：１７７ｇ。
【００３７】
４）シタロプラム臭化水素酸塩（塩形成（salyfication））
前の工程から得られた１７７ｇの粗製のシタロプラムは３００ｍｌのアセトンに溶解される；０〜５℃まで冷却され、約３０ｍｌの６２％臭化水素酸がｐＨ１まで添加される。懸濁物は０〜５℃において１時間攪拌され、溶媒は、次に真空下蒸発される。２００ｍｌのアセトンが添加され、溶媒は４０℃において真空下蒸発される；２５０ｍｌのアセトンが添加され、懸濁物は０〜５℃において一晩攪拌される。パネルは０〜５℃において３×５０ｍｌのアセトンで洗浄される。粗製のシタロプラム臭化水素酸塩は、６０℃において真空下乾燥される。
【００３８】
粗製のシタロプラム臭化水素酸塩：９５．１ｇ
【００３９】
５）シタロプラム臭化水素酸塩（精製）
９５ｇの粗製のシタロプラム臭化水素酸塩が１９２ｍｌの脱イオン化水中に懸濁され、そして懸濁物は６０℃に加熱されて、溶液を与える。５．７ｇの活性炭が添加され、混合物は６０℃において３０分間、攪拌される。６０℃において３０分間、攪拌される。６０℃においてスープラパネル上で濾過され、パネルは６０℃において脱イオン化水で洗浄される（２×２５ｍｌ）。
【００４０】
濾過された溶液は、５００ｍｌの容器に充填され、０℃に冷却され、一晩攪拌される。翌日、１４０ｍｌの脱イオン化水が０℃において添加され、５時間攪拌される。７０ｍｌの脱イオン化された冷水でパネルを洗浄しながら濾過される。
【００４１】
純粋なシタロプラム臭化水素酸塩が６０℃において真空下乾燥される。
【００４２】
純粋なシタロプラム臭化水素酸塩：６８．８ｇ（モル収率：２７％；重量収率：６８．８％）。
【００４３】
注１：５−シアノフタリドの懸濁液への２つのグリニヤーの混合物の添加の最後に、ＮＭＲ分析（ＢＲＵＫＥＲ  ＡＭＸ  ３−４００）が試料について行われる。
【００４４】
【表１】
2007511477.tif 000009
【００４５】
この１Ｈ−ＮＭＲは、下に報告された、欧州特許出願公開第１７１９４３号に記載された２つの遊離ヒドロキシ基を有する化合物と比較される。比較により、３位におけるヒドロキシ基に対応する６．５０ｐｐｍにおけるピークが、中間体Ｉにおいて欠けていることが示される。
【００４６】
【表２】
2007511477.tif 000010
【実施例２】
【００４７】
１）シタロプラム（メタンスルホニルクロライド経由）
１５００ｍｌのテトラヒドロフラン中の５−シアノフタリド（１００ｇ、０．６２モル）の懸濁液に、臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの２０％テトラヒドロフラン溶液（１１００ｍｌ、１．１モル）が−５〜０℃において窒素下で添加される。次に塩化ジメチルアミノプロピルマグネシウムの３０％テトラヒドロフラン溶液（４９１ｍｌ、０．９６モル）が添加され、反応は塩化アンモニウムの１５％溶液（１２００ｍｌ）の添加により停止される。分離後、有機相は蒸発され（５０℃）、水／トルエンの５０％混合物（２０００ｍｌ）が添加され、酢酸（１００ｍｌ）を用いることによりｐＨは４に調節される。トルエン（１０００ｍｌ）が分離された水相に添加され、水酸化アンモニウム（１７０ｍｌ）を添加することによりｐＨは９．３に調節される。有機相にトリエチルアミン（４７０ｍｌ、3.36モル）及びＴＨＦ中のメタンスルホニルクロライド（４７．５ｍｌ，０．６１モル）が−５〜０℃において添加される。反応は水（１２００ｍｌ）を添加することにより停止され、溶液は分離される。有機相に、水が添加され（２０００ｍｌ）、酢酸（２３０ｍｌ）を使用することによりｐＨは５．５に調節される。相の分離後、水性溶液にトルエン（１０００ｍｌ）が添加され、ｐＨは９．３に調節される。抽出後、有機相は蒸発され、粗製のシタロプラムを黄色オイルとして得る（１６０ｇ）。
【００４８】
２）シタロプラム塩化水素酸塩（塩の形成）
前の工程から得られた１６．６ｇの粗製シタロプラムは、メタノール中の１ＭＨＣｌ溶液４４ｍｌに溶解され、ｐＨは１に調節される。溶液は蒸発され、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（８０ｍｌ）が添加され、溶液は０℃に冷却される。固体は濾過除去され、ＭＩＢＫ（２×５０ｍｌ）及びアセトン（５０ｍｌ）で洗浄される。シタロプラム塩酸塩は白色固体として得られる（８ｇ）。
【実施例３】
【００４９】
１）シタロプラム臭化水素酸塩（トリフェニルホスフィン経由）
１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５−シアノフタリド（１０ｇ，０．０６２モル）の懸濁液に、臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの２０％テトラヒドロフラン溶液（１１０ｍｌ、０．１モル）が−８℃において窒素下添加される。次に、塩化ジメチルアミノプロピルマグネシウムの３０％テトラヒドロフラン溶液（４６ｍｌ、０．０９モル）が添加され、反応は塩化アンモニウムの１５％溶液（１２０ｍｌ）を添加することにより停止される。分離後、有機相は、蒸発され（５０℃）、水／トルエンの５０％混合物（２００ｍｌ）が添加され、酢酸（１０ｍｌ）を使用することによりｐＨは４に調節される。トルエン（１００ｍｌ）が分離された水性相に添加され、水酸化アンモニウム（１７．９ｍｌ）を添加することによりｐＨは９．３に調節される。有機相は分離されて１７．９ｇの２ｇジ４−（４−ジメチルアミン）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルを黄色オイルとして与える。
【００５０】
２ｇの４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．０２１モル）が２００ｍｌのＴＨＦに溶解される；１６．５４ｇのトリフェニルホスフィン（０．０６３０モル）が攪拌下、溶液に真空下添加される。５０ｍｌのＴＨＦに溶解された１２．９ｍｌのエチルアザジカルボキシレート（０．０８１モル、出発基質の３．８モル／モルと等価である）が、０℃において滴加される；４．８３ｇのｔｅｒｔ−酪酸ナトリウムが滴加され（０．０５モル、出発基質の２．５モル／モルと等価である）、混合物は一晩放置される。反応はＨＣｌ１Ｎの溶液７０ｍｌを添加することにより停止される；残渣までの蒸発の後、１５０ｍｌの水、及び１５０ｍｌのトルエンが添加され、相は分離される。１５０ｍｌのトルエンが水性相に添加され、３０％水性ＮＨ３を添加することによりｐＨは９．４に至らせられる。相は分離され、有機相は蒸発され、残渣は１５ｍｌのアセトンに溶解され、１のｐＨまで６２％ＨＢｒが添加される。濾過されて、５ｇの粗製の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−３−ジヒドロキシベンゾフラン−５−カルボニトリル臭化水素酸塩（Ｉ，シタロプラム）を与える。
【００５１】
固体は１０ｍｌの脱ミネラル化水に溶解され、加熱され、一晩室温において保たれる。ＨＰＬＣ分析により測定された９９．８５％の純度を有する、３．５ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−３−ジヒドロキシベンゾフラン−５−カルボニトリル臭化水素酸塩（Ｉ，シタロプラム）。
【国際調査報告】
2007511477.tif 000013
2007511477.tif 000014
2007511477.tif 000015
2007511477.tif 000016