(57)【要約】  式(Ｉ)：【化１】2007533735.tif 000178の化合物、それらを含む組成物、それらの製造方法、および医学的治療(例えば温血動物においてＣＣＲ５受容体活性を調節する)におけるその使用。
2007533735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007533735.tif 000175
[式中、
Ａは、存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
Ｍは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル[所望によりフェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ１１であり；
Ｒ２は、フェニル(所望によりハロ、ＣＮ、またはＣ１−４ハロアルキルによって置換されている)、チエニル、またはハロチエニルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒｂは、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、少なくとも１個の炭素原子、１から４個の窒素原子、および所望により１個の酸素もしくは硫黄原子を含む５員もしくは６員の複素環であり、
ここで、
――該複素環Ｒ４の環炭素原子は、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、または複素環{それ自体、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシもしくはフルオロによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニルＣ１−２アルキル)、フェニル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されており；
――可能なら、該複素環Ｒ４の環窒素原子は、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、アリール{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、複素環{所望によりＣ１−４アルキル、アリール[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)[所望によりハロゲンによって置換されている]、ＣＯ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)[所望によりフッ素によって置換されている]、ＣＯＯ(Ｃ１−６アルキル)、アリール[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ヘテロアリール[所望によりオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、���１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されており；
――ただし、該複素環Ｒ４の環窒素原子がアルキルによって置換されている場合、該アルキルは、該複素環Ｒ４の環窒素原子に結合している炭素原子上に、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)置換基を有することはなく；
該５員もしくは６員の複素環Ｒ４は、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環と縮合しており；
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；そして
該縮合ピペリジン環の該窒素原子は、所望によりＣ１−４アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、ピラニル、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}であり；
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、もしくはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、ピラニル、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は結合して一体となり、５員環もしくは６員環を形成し、
該環は、所望によりＣ１−４アルキル、またはフェニル(ここで、該フェニル環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３によって置換されている)で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＬがＣＨである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
ＭがＮＲ１である、請求項１もしくは２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、またはＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
ここで、Ｒ５およびＲ８は、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}である、
請求項３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニル(所望によりフルオロ、クロロ、もしくはＣＦ３によって置換されている)である、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１から５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が水素である、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が水素である、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが水素である、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、または４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル)であり、
これらは、それぞれ、置換されていないか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１−４アルキル；例えばメチル)、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ(ケト型へ互変異性化していてもよい)、オキソ(ヒドロキシ型へ互変異性化していてもよい)、Ｃ１−４アルキル[複素環(それ自体、所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)、(Ｃ１−４ハロアルキル)Ｃ(Ｏ)、(Ｃ１−４アルコキシ)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル(Ｃ１−２アルキル))、またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)によって置換されている]の、１個もしくは２個の同じもしくは異なる基によって置換されており；
ここで、前述のフェニル(Ｃ１−２アルキル)基の該フェニルが、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている、
請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
適切な溶媒中、室温で、
式(II)：
【化２】
2007533735.tif 000176
の化合物を、式(III)：
【化３】
2007533735.tif 000177
の化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここで、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)および酢酸の存在下に還元的アミノ化することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
治療に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＣＣＲ５介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有する複素環誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO01/87839、WO01/66525、WO00/08013、WO99/38514、およびWO99/04794に開示されている。
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に引き寄せるために、また免疫系の細胞の成熟に役割を果たすために、広く種々の細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症応答に重要な役割を果たす。これらの小分泌性分子は、４つの保存されたシステイン・モチーフによって特徴付けられている８〜１４kDaの蛋白質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、すなわちＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)、およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、システイン残基のＮＨ隣接ペアの間の１個のアミノ酸の挿入および配列の類似性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な走化性物質、および好中球のアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性ペプチド２(ＮＡＰ−２)を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球(しかし好中球のではない)の強力な走化性物質を含み、例えばヒト単球走化性蛋白質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性蛋白質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)である。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体のうち、Ｇ蛋白質結合受容体のスーパーファミリーによって媒介されることを示している。これらの受容体を調節する薬剤が、例えば上記のような障害および疾患の処置に有用であるならば、これらの受容体は、薬物開発における良好な標的となる。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリア、および他の細胞型で発現される。これらは、幾つかのケモカイン、主に“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性蛋白質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球走化性蛋白質−２(ＭＣＰ−２)を検知し、それらに応答する。
【０００６】
これは、疾患の部位への免疫系細胞の動員をもたらす。多くの疾患において、組織損傷に直接的にもしくは間接的に寄与する、ＣＣＲ５を発現する細胞である。その結果として、これらの細胞の動員を阻害することは、広範囲の疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスにおける共同受容体であり、これらのウイルスが細胞に侵入することを可能にする。ＣＣＲ５アンタゴニストで該受容体をブロックすること、またはＣＣＲ５アゴニストで受容体の内部移動を誘発することは、ウイルス感染から細胞を保護する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2007533735.tif 000003
[式中、
Ａは、存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
Ｍは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２であり；
【０００９】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル[所望によりフェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ１１であり；
Ｒ２は、フェニル(所望によりハロ、ＣＮ、またはＣ１−４ハロアルキルによって置換されている)、チエニル、またはハロチエニルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒｂは、水素またはＣ１−３アルキルであり；
【００１０】
Ｒ４は、少なくとも１個の炭素原子、１から４個の窒素原子、および所望により１個の酸素もしくは硫黄原子を含む５員もしくは６員の複素環であり、
ここで、
――該複素環Ｒ４の環炭素原子は、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、または複素環{それ自体、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシもしくはフルオロによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニルＣ１−２アルキル)、フェニル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されており；
――可能なら、該複素環Ｒ４の環窒素原子は、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、アリール{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、複素環{所望によりＣ１−４アルキル、アリール[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)[所望によりハロゲンによって置換されている]、ＣＯ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)[所望によりフッ素によって置換されている]、ＣＯＯ(Ｃ１−６アルキル)、アリール[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ヘテロアリール[所望によりオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、���１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されており；
【００１１】
――ただし、該複素環Ｒ４の環窒素原子がアルキルによって置換されている場合、該アルキルは、該複素環Ｒ４の環窒素原子に結合している炭素原子上に、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)置換基を有することはなく；
該５員もしくは６員の複素環Ｒ４は、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環と縮合しており；
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；そして
該縮合ピペリジン環の該窒素原子は、所望によりＣ１−４アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されており；
【００１２】
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、ピラニル、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}であり；
【００１３】
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、もしくはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、ピラニル、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}であり；
【００１４】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は結合して一体となり、５員環もしくは６員環を形成し、
該環は、所望によりＣ１−４アルキル、またはフェニル(ここで、該フェニル環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３によって置換されている)で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである]のピペリジンまたはトロパン化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、および全ての割合のその混合物を含む。
【００１６】
適切な塩は、酸付加塩(付加物)、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、蟻酸塩を含む。酸付加塩は、例えば、塩酸塩または蟻酸塩である。
【００１７】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１８】
ハロゲンは、例えばクロロ、フルオロ、またはブロモであり；例えばクロロもしくはフルオロである。
【００１９】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖であり、例えばメチル(Ｍｅと略すことあり)、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【００２０】
ハロゲンによって置換されたアルキルは、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣ２Ｆ５である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００２１】
Ｎ結合複素環は、所望によりさらに１個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される)を含む、窒素結合、非芳香族性３員、４員、５員環もしくは６員環である。それは、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
【００２２】
例えば窒素原子を１個のみ含む複素環式環を含む５員もしくは６員の窒素含有複素環では、全ての他の環原子は炭素である。それは、例えばピロリジニルまたはピペリジニルである。
【００２３】
ヘテロアリールは、所望により１個以上の他の環と縮合している、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性５員環もしくは６員環またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルもしくはベンゾチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニル、またはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えばピリジル、ピリミジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである。
【００２４】
Ｒ４の５員の複素環は、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、またはチアゾリル(例えばピラゾリル、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリルもしくはチアゾリル)である。Ｒ４の６員の複素環は、例えば、ピペリジニルまたはピペラジニルである。Ｒ４の５員もしくは６員の複素環がベンゼン環もしくはピリジン環に縮合している場合、得られた二環式は、例えば、ベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル)、[例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル)]である。Ｒ４の５員もしくは６員の複素環(例えばＲ４の５員の複素環)が飽和シクロアルキルもしくはピペリジンに縮合している場合、得られた二環式は、例えば、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン、または４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンである。さらに、Ｒ４の５員もしくは６員の複素環(例えばＲ４の５員の複素環)が飽和シクロアルキルもしくはピペリジンに縮合している場合、得られた二環式は、例えば、１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５ｃ]ピリジニルである。
【００２５】
(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−フェニルエタ−１−イルである。(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ピリジルメチルまたはピリミジニルメチルである。ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ベンジルである。ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ピリジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ピリジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ベンジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ２ピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨベンジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ピリジルである。
【００２６】
１つの特定の態様において、本発明は、
Ｒｂが、水素であり；そして
Ｒ４が、少なくとも１個の炭素原子、１から４個の窒素原子、および所望により１個の酸素もしくは硫黄原子を含む、５員の複素環であり、
該複素環が、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されており；
５員の複素環が、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環に縮合しており；
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子が、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；そして
縮合ピペリジン環の窒素が、所望によりＣ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシもしくはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されており；そして
Ａ、Ｍ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０が上記で定義した通りである、
化合物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、少なくとも１個の炭素原子、１から４個の窒素原子、および所望により１個の酸素もしくは硫黄原子を含む５員もしくは６員の複素環であり、
ここで、
――該複素環Ｒ４の環炭素が、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくは複素環{それ自体、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシもしくはフルオロによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、Ｃ２−６アルケニル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニルＣ１−２アルキル)、フェニル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されており；
――可能なら、該複素環Ｒ４の環窒素が、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、アリール{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、複素環{所望によりＣ１−４アルキル、アリール[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)[所望によりハロゲンによって置換されている]、ＣＯ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)[所望によりフッ素によって置換されている]、ＣＯＯ(Ｃ１−６アルキル)、アリール[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ヘテロアリール[所望によりオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ(アリール)[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、���トロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている；
【００２８】
――ただし、該複素環Ｒ４の環窒素がアルキル基によって置換されている場合、該アルキルは、該複素環Ｒ４の環窒素に結合している炭素上に、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)置換基を有することはなく；
５員もしくは６員の複素環であるＲ４が、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環に縮合しており；
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；そして
該縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはハロゲンによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されており；そして
Ａ、Ｍ、Ｌ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０が上記で定義した通りである、
の化合物を提供する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、ＬがＣＨである化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＭがＯである化合物を提供する。
さらにさらなる態様において、本発明は、ＭがＮＲ１である化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ａが存在しない化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＡがＣＨ２ＣＨ２である化合物を提供する。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、またはＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
ここで、Ｒ５およびＲ８が、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}である、
化合物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５またはＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
ここで、Ｒ５およびＲ８は、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}である、
化合物を提供する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５であり；
ここで、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロもしくはＣ１−６アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、または５員もしくは６員の窒素含有複素環式環{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}である、
化合物を提供する。
【００３３】
さらにさらなる態様において、本発明は、
Ｒ２が、所望によりクロロ、フルオロ、またはＣＦ３によって置換されているフェニル(例えばフェニル、モノ−クロロフェニル、モノ−フルオロフェニル、またはジフルオロフェニル；例えばフェニル、３−フルオロフェニル、または３,５−ジフルオロフェニル)、チエニル、またはハロチエニル(例えばモノ−クロロチエニル；例えば４−クロロチエン−２−イルもしくは５−クロロチエン−２−イル)である、
化合物を提供する。別の態様において、Ｒ２が、フェニル、モノ−クロロフェニル、モノ−フルオロフェニル、もしくはジフルオロフェニル(例えばフェニル、３−フルオロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニル)、またはチエニルである。さらに別の態様において、Ｒ２は、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである。
【００３４】
別の態様において、Ｒ３が、水素である。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ９およびＲ１０が、共に水素である。
さらなる態様において、本発明は、Ｒｂが水素である化合物を提供する。
【００３５】
さらに別の態様において、Ｒ４が、上記の通りに置換されている、１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、またはピペリジニルである。さらなる態様において、Ｒ４が、１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、または４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル)であり、それぞれは、置換されていないか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１−４アルキル；例えばメチル)、ＣＦ３、ＯＨ(ケト型へ互変異性化していてもよい)、オキソ(ヒドロキシ型へ互変異性化していてもよい)、Ｃ１−４アルキル[複素環(それ自体、所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されていてもよい)によって置換されている]、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)、(Ｃ１−４ハロアルキル)Ｃ(Ｏ)、(Ｃ１−４アルコキシ)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル(Ｃ１−２アルキル))、またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)の、１個もしくは２個の同一のもしくは異なる基によって置換されており；
ここで前述のフェニル(Ｃ１−２アルキル)のフェニルは、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている。
【００３６】
さらなる態様において、Ｒ４は、上記の通りに置換された１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、または１,２,３−トリアゾリルである。さらなる態様において、Ｒ４は、１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル)であり、それぞれは、置換されていないか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１−４アルキル；例えばメチル)、ＣＦ３、ＯＨ(ケト型へ互変異性化していてもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル(Ｃ１−２アルキル))、またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)の、１個もしくは２個の同一のもしくは異なる基によって置換されており；ここで、前述のフェニル(Ｃ１−２アルキル)のフェニルは、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている。
【００３７】
さらにさらなる態様において、Ｒ４は、上記の通りに置換された１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、またはピペリジニルである。さらなる態様において、Ｒ４は、１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、または４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル)であり、それぞれは、置換されていないか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１−４アルキル；例えばメチル)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばＣＦ３またはＣＨＦ２)、ＯＨ(ケト型へ互変異性化していてもよい)、オキソ(ヒドロキシ型へ互変異性化していてもよい)、Ｃ１−４アルキル[複素環{それ自体、所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)、(Ｃ１−４ハロアルキル)Ｃ(Ｏ)、(Ｃ１−４アルコキシ)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル(Ｃ１−２アルキル))、またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)の、１個もしくは２個の同一のもしくは異なる基によって置換されており；ここで、前述のフェニル(Ｃ１−２アルキル)のフェニルは、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている。
【００３８】
別の態様において、Ｒ４は、上記の通りに置換された１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、または１,２,３−トリアゾリルである。さらなる態様において、Ｒ４は、１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル)であり、それぞれは、置換されていないか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１−４アルキル；例えばメチル)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばＣＦ３もしくはＣＨＦ２)、ＯＨ(ケト型へ互変異性化していてもよい)、オキソ(ヒドロキシ型へ互変異性化していてもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル(Ｃ１−２アルキル))、またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)の、１個もしくは２個の同一のもしくは異なる基によって置換されており；ここで、前述のフェニル(Ｃ１−２アルキル)のフェニルは、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、式(Ia)：
【化２】
2007533735.tif 000004
[式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りであり；そしてＲ２＊は、ハロ(例えばクロロまたはフルオロ)、またはＣ１−４ハロアルキル(例えばＣＦ３)を含む群から選択される、０個、１個もしくは２個の同一のもしくは異なる部分である]の化合物を提供する。
【００４０】
さらにさらなる態様において、本発明は、式(Ib)：
【化３】
2007533735.tif 000005
[式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２＊およびＲ４は、上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式(Ic)：
【化４】
2007533735.tif 000006
[式中、Ｍ、Ｒ２＊、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、上記で定義した通りである]の化合物を提供する。さらなる態様において、Ｍは酸素である。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、式(Id)：
【化５】
2007533735.tif 000007
[式中、Ｍ、Ｒ２＊およびＲ９は、上記で定義した通りである]の化合物を提供する。別の態様において、Ｒ９は水素である。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ie)：
【化６】
2007533735.tif 000008
[式中、Ｒ２＊は上記で定義した通りであり；Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル[所望によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、または複素環{それ自体、所望によりＣ１−６アルキルまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]であり；そしてＪ−Ｋは、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｃ(Ｃ１−４アルキル)であり；ただし、Ｒｃが、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)置換基によって置換されているアルキル基である場合、該置換基は、式(Ie)の環窒素に結合している アルキル基の炭素原子に結合していない]の化合物を提供する。Ｒｃが複素環である場合、それは、例えばピペリジニルである。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、式(If)：
【化７】
2007533735.tif 000009
[式中、Ｒ２＊、Ｒ４およびＲ９は上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ig)：
【化８】
2007533735.tif 000010
[式中、
Ｒｄは、Ｃ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニル(それ自体、所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル) によって置換されている)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}であり；
ただし、
Ｒｄがオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ig)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない]
の化合物を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、Ｒｄは、Ｃ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシ、またはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}であり；
ただし、Ｒｄが、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ig)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ih)：
【化９】
2007533735.tif 000011
[式中、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシ、またはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}であり；
ただし、Ｒｅが、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ih)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない]
の化合物を提供する。
【００４８】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ii)：
【化１０】
2007533735.tif 000012
[式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００４９】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ij)：
【化１１】
2007533735.tif 000013
[式中、Ｒ２＊、ＲｂおよびＲ４は、上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００５０】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ik)：
【化１２】
2007533735.tif 000014
[式中、Ｒｆは、Ｃ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}であり；
ただし、
Ｒｆが、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ik)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない]
の化合物を提供する。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ４がトリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾリル){所望によりＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、もしくはイソ−プロピル)、またはハロゲンによって置換されているＣ１−４アルキル(例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、もしくはＣ２Ｆ５)によって置換されている}である化合物を提供する。
【００５２】
さらにさらなる態様において、本発明は、Ｒ４が、
【化１３】
2007533735.tif 000015
{式中、Ｒｄが上記で定義した通りである}の化合物を提供する。例えばＲｄは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシもしくはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、Ａは、存在していないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
Ｍは、ＮＲ１、ＯまたはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ１は、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、またはＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
Ｒ２は、フェニル(所望によりハロゲンまたはＣＦ３によって置換されている)であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、イミダゾリジニル、またはピペリジニル環{所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル[それ自体、所望によりピペリジニル{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、ＣＦ３、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４フルオロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、ベンジル[所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]、またはフェニル[所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている}であって、所望によりベンゼン、ピリジンもしくはピペリジン環{該縮合環の何れも所望によりＣ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４フルオロアルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルコキシ)、またはベンジル[所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている}に縮合しており；
Ｒ５およびＲ８は、Ｃ１−４アルキル、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロゲンによって置換されている)、またはピペリジニル(所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはベンジルオキシカルボニルによって置換されている)であり；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは、水素またはＣ１−４アルキルである]
の化合物を提供する。
【００５４】
さらにさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、Ａは、存在していないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
Ｍは、ＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１は、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、またはＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
Ｒ２は、フェニル(所望によりハロゲンまたはＣＦ３によって置換されている)であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、または１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル環{所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、またはベンジル[所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている}であって、所望によりベンゼンもしくはピリジン環{それぞれは、所望によりＣＦ３またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}と縮合しており；
Ｒ５およびＲ８は、Ｃ１−４アルキル、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロゲンによって置換されている)、またはピペリジニル(所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはベンジルオキシカルボニルによって置換されている)であり；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである]
の化合物を提供する。
【００５５】
表Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、および XI に挙げた化合物は、本発明を説明している。別の態様において、本発明は、表Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、および XI に挙げた個々の化合物を提供する。
【００５６】
表Ｉ
表Ｉは、式(Ia)：
【化１４】
2007533735.tif 000016
の化合物を含む。
【表１】
2007533735.tif 000017
【００５７】
表II
表IIは、式(Ib)：
【化１５】
2007533735.tif 000018
の化合物を含む。
【表２】
2007533735.tif 000019
【００５８】
【表３】
2007533735.tif 000020
【００５９】
表III
表IIIは、式(Ic)：
【化１６】
2007533735.tif 000021
の化合物を含む。
【表４】
2007533735.tif 000022
【００６０】
表IV
表IVは、式(Id)：
【化１７】
2007533735.tif 000023
の化合物を含む。
【表５】
2007533735.tif 000024
【００６１】
表Ｖ
表Ｖは、式(Ie)：
【化１８】
2007533735.tif 000025
の化合物を含む。
【表６】
2007533735.tif 000026
【００６２】
表VI
表VIは、式(If)：
【化１９】
2007533735.tif 000027
の化合物を含む。
【表７】
2007533735.tif 000028
【００６３】
表VII
表VIIは、式(Ig)：
【化２０】
2007533735.tif 000029
の化合物を含む。
【表８】
2007533735.tif 000030
【００６４】
表VIII
表VIIIは、式(Ih)：
【化２１】
2007533735.tif 000031
の化合物を含む。
【表９】
2007533735.tif 000032
【００６５】
表IX
表IXは、式(Ii)：
【化２２】
2007533735.tif 000033
の化合物を含む。
【表１０】
2007533735.tif 000034
【００６６】
表Ｘ
表Ｘは、式(Ij)：
【化２３】
2007533735.tif 000035
の化合物を含む。
【表１１】
2007533735.tif 000036
【００６７】
表XI
表XIは、式(Ik)：
【化２４】
2007533735.tif 000037
の化合物を含む。
【表１２】
2007533735.tif 000038
【００６８】
本発明の化合物は、式(II)：
【化２５】
2007533735.tif 000039
の化合物を、式(III)：
【化２６】
2007533735.tif 000040
の化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここで、Ａｃは、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３である)、および酢酸の存在下、適切な溶媒(例えばＣ１−６脂肪族アルコール、例えばエタノール)中、室温(例えば１０〜３０℃)で、還元的アミノ化することによって製造され得る。式(II)の化合物[式中、ＬはＣＨである]は、下記のスキーム１で示される通りに製造され得る(スキーム１において、Ａｃはアセチルであり；Ｅｔはエチルであり；そしてＬＤＡはリチウム ジイソプロピルアミドである)。式(II)の化合物[式中、ＬはＮである]は、下記のスキーム２で示される通りに製造され得る。
【００６９】
式(III)の化合物は、式(IV)：
【化２７】
2007533735.tif 000041
の化合物から、保護基(ＰＧ)を除去することによって製造され得る。
例えば、ＰＧがベンジルオキシルカルボニルまたはベンジルである場合は、除去は、水素化(例えばパラジウム／炭素触媒の存在下、水素で)によって行われ得る；そしてＰＧがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合は、除去は、酸(例えば塩酸もしくはトリフルオロ酢酸)で処理することによって行われ得る。
【００７０】
式(IVa)：
【化２８】
2007533735.tif 000042
[式中、ＰＧは、保護基であり；
Ｘは、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＣＨ、または炭素(ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている)であり；そして
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)である]の化合物は、初めに、式(Va)：
【化２９】
2007533735.tif 000043
の化合物を還元し、次に形成した生成物を環化(例えば、オルト蟻酸トリメチルおよびパラ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で環化)することによって製造され得る。
【００７１】
Ｘが芳香環で別の位置を占めている式(IVa)および(Va)の化合物の変形は、同様の方法で製造され得る。
【００７２】
式(Va)の化合物は、式(VIa)：
【化３０】
2007533735.tif 000044
[式中、ＬＧは脱離基(例えばフッ素)である]の化合物を、式(VII)：
【化３１】
2007533735.tif 000045
の化合物と、塩基の存在下で、カップリングすることによって製造され得る。式(VIa)の化合物は、対応するクロロヘテロアリールまたは対応するクロロヘテロアリール Ｎ−オキシド(次に還元してＮ−オキシドを除去する)のニトロ化によって；またはオキソ−ニトロ−ヘテロアリール(例えば３−ニトロピリジン−４−オン)の塩素化によって製造され得る。
【００７３】
式(IVb)：
【化３２】
2007533735.tif 000046
[式中、ＰＧは、保護基であり；そして
Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]の化合物は、式(Vb)：
【化３３】
2007533735.tif 000047
の化合物から、“ワン・ポット”２段階手順を用いて、初めに、塩基(例えばピリジン)の存在下で、該アミドを、例えばオキシ塩化リンで活性化し、そして、形成した生成物をアシル ヒドラジドと反応させ、次に酸の存在下、高温で(例えば還流トルエン中のパラ−トルエンスルホン酸)、環化することによって、製造され得る。
【００７４】
式(Vb)の化合物は、塩基の存在下で、式(VII)の化合物から、活性化カルボン酸と、または塩化カルボニルと反応させることによって製造され得る。
【００７５】
式(IVc)の化合物[ここで、ＰＧおよびＲ'が上記で定義した通りである]は、初めに式(Vc)の化合物の酸を活性化し、Ｎ−ヒドロキシ−アミジン：ＲＣ(ＮＯＨ)ＮＨ２と反応させ、次に、高温下、適切な溶媒(例えばジオキシン)中で環化することによって、製造され得る。
【化３４】
2007533735.tif 000048
【００７６】
式(IVd)の化合物[式中、ＰＧおよびＲ'は、上記で定義した通りである]は、式(Vd)の化合物にアジドを付加し、次に該生成物をアルキル化し、そして形成したＮ１およびＮ２異性体(Ｎ２異性体を示す)を分離することによって製造され得る。
【化３５】
2007533735.tif 000049
【００７７】
式(IVe)および(IVf)の化合物[式中、ＰＧ、Ｒ'およびＲ"は上記で定義した通りである]は、式(Ve)の化合物を、アルキルヒドラジン：Ｒ'ＮＨＮＨ２と反応させることによって製造され得る。式(Ve)の化合物は、式(VIe)の化合物を、Ｒ"Ｃ(Ｏ)２Ｒ＊ (式中、Ｒ＊はＣ１−６アルキルである)のエステルと縮合させることによって製造され得る。
【化３６】
2007533735.tif 000050
【００７８】
式(IVg)の化合物[式中、ＰＧ、Ｒ'およびＲ"は、上記で定義した通りである]は、式(Vg)の化合物を、１,３−ジ−ケトン：Ｒ"Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'と反応させることによって製造され得る。
【化３７】
2007533735.tif 000051
【００７９】
本発明の化合物は、式(VIII)または(VIIIa)：
【化３８】
2007533735.tif 000052
[式中、ＬＧは脱離基である]の化合物を、式(III)：
【化３９】
2007533735.tif 000053
の化合物で、適切な塩基(例えば炭酸カリウムもしくはトリエチルアミン)の存在下、適切な溶媒中(例えばアセトニトリルもしくはＴＨＦ)、室温で(例えば１０〜３０℃)、アルキル化することによって製造され得る。
【００８０】
これらの製造方法における出発物質は、市販されているか、または文献の方法によって、文献の方法を適合させて、もしくは下記の実施例の方法によって、または本明細書中で記載の方法に従って、もしくはそれを適合させて、製造され得る。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。本方法における多くの中間体は新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００８２】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５)活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバース・アゴニスト、もしくはアンタゴニスト)として活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性もしくは過増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００８３】
本発明の化合物はまた、ウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))の標的細胞への侵入の阻害に有益であり、従ってウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の予防、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置に有益である。
【００８４】
本発明のさらなる特徴に従って、治療(予防を含む)による温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性を調節する処置が必要な温血動物(例えばヒト)における、ケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性)を調節する方法であって、該動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明はまた、医薬としての、例えば移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬もしくはリウマチ性関節炎(例えばリウマチ性関節炎)を処置する医薬としての、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する[呼吸器疾患は、例えばＣＯＰＤ、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、もしくは塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息もしくは気道過敏症)}、または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎)；膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性、もしくは偽膜性鼻炎)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎}であり；特に喘息もしくは鼻炎である]。
【００８７】
別の態様において、本発明は、治療(温血動物(例えばヒト)において、例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性)を調節する(例えばリウマチ性関節炎))に使用する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８８】
本発明はまた、医薬として、例えばリウマチ性関節炎を処置する医薬として使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、治療(温血動物(例えばヒト)において、例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性(例えばリウマチ性関節炎)を調節する)に使用する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、
(１)[呼吸管]
以下を含む閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、または気道過敏症)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
関節炎(リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病))、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３) [疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)または疾患による筋骨格障害の結合組織再構成]
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
(４)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(５)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(６)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(７)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９１】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、ケモカイン介在疾病状態(例えばＣＣＲ５介在疾病状態)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
温血動物(例えばヒト)の治療的処置のために、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性を調節するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。
【００９３】
従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ(例えば０.１０から５０％ｗ)の活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、処置が望ましい疾病状態に標準的な方法で、例えば局所(肺および／または気道へ、または皮膚へ)、経口、直腸、もしくは非経腸投与によって、投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、顆粒、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理した注射可能な水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液の形態に製剤化され得る。
【００９５】
本発明の適切な医薬組成物は、単位投与形で、例えば０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤もしくはカプセル剤で、経口投与に適切なものである。
【００９６】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、もしくは筋肉内注射に適切なものである。
【００９７】
それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの本発明の化合物を、静脈内、皮下もしくは筋肉内投与されてもよい(該組成物は１日１回から４回投与される)。静脈内、皮下および筋肉内投与は、ボラス注射によって行われてもよい。あるいは、静脈内投与は、一定時間に亘る連続注入によって行われてもよい。あるいは、それぞれの患者は、１日非経腸投与とほぼ当量の１日経口投与を受けてもよい(該組成物は、１日１回から４回投与される)。
【００９８】
下記に、ヒトへの治療的もしくは予防的使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(以下化合物Ｘとする)を含む、代表的な医薬投与形を説明する。
【００９９】
【表１３】
2007533735.tif 000054
【０１００】
【表１４】
2007533735.tif 000055
【０１０１】
【表１５】
2007533735.tif 000056
【０１０２】
【表１６】
2007533735.tif 000057
【０１０３】
【表１７】
2007533735.tif 000058
【０１０４】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)を、製剤化を助けるために使用してもよい。
【０１０５】
上記の製剤は、製薬業で周知の慣用の手順によって得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)を、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することによって、腸溶性コートしてもよい。
【０１０６】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を、または本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、上記の疾病状態の何れか１つを処置するための薬剤と、同時に(可能ならば同じ組成物中で)、または連続して投与する、組み合わせ治療または組み合わせ組成物に関する。
【０１０７】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および D.sub2.E.sub7.)、またはＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.))、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク；プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)；フェナメート(例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン)；ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)；またはサリチレート(例えばアスピリン))、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、またはオーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金製剤と組み合わせ得る。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
●ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン、ABT-761、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138、SB-210661、ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、または BAY x 1005；
●フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；または、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、または BAY x 7195 などの化合物；
からなる群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.sub4.、ＬＴＣ.sub4.、ＬＴＤ.sub4.、またはＬＴＥ.sub4. における受容体アンタゴニスト
●ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●抗ヒスタミン性 Ｈ.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミン；
●胃保護Ｈ.sub2.受容体アンタゴニスト；
●α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩；
●抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピン；
●β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；
●インシュリン様成長因子 タイプＩ(ＩＧＦ−１) ミメティック；
●全身性副作用の低い吸入グルココルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、またはフランカルボン酸モメタゾン；
●マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)の、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼ、またはアグリカナーゼの；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、またはＭＭＰ−１２の阻害剤；
●例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおける)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおける)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおける)のケモカイン受容体機能のモジュレーター；
●骨関節炎剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォサマックス(fosomax)；
●免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、またはメトトレキセート；
●ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染の処置に有用な化合物、例えばウイルス性蛋白質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４に結合するのを妨げるもしくは阻害する薬剤{例えば可溶性ＣＤ４(リコンビナント)；抗ＣＤ４抗体(または修飾された／リコンビナントの抗体)、例えばＰＲＯ５４２；抗ｇｐ１２０抗体(または修飾された／リコンビナントの抗体)；またはｇｐ１２０がＣＤ４に結合するのを妨げる別の薬剤、例えばＢＭＳ８０６}；ＨＩＶウイルスによって用いられるケモカイン受容体(ＣＣＲ５以外)に結合するのを妨げる薬剤{例えばＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルスのエンベロープと細胞膜の融合を妨げる化合物{例えば抗ｇｐ４１抗体；enfuvirtide(Ｔ−２０)またはＴ−１２４９}；ＤＣ−ＳＩＧＮの阻害剤(ＣＤ２０９としても知られている){例えば抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合の阻害剤}；ヌクレオシド／ヌクレオチド・アナログ逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン(nevirapine)、ジダノシン(ｄｄＩ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブシン(ｄ４Ｔ)、ラミブシン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビル、またはテノホビル(例えば遊離塩基として、またはフマル酸ジソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、またはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、アンプレナビル、ロピナビル、またはアタザナビル(atazanavir)(例えば遊離塩基として、または硫酸塩として)}；リボヌクレオチド・リダクターゼ阻害剤{例えばヒドロキシウレア}；または抗レトロウイルス剤{例えばエムトリシタビン(emtricitabine)}；または
●骨関節炎の処置のための現在の治療薬、例えば非ステロイド性抗炎症剤(以下、ＮＳＡＩＤと記載する)(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク)、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)、フェナメート(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート(例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛治療もしくは関節内治療(例えばコルチコステロイドまたはヒアルロン酸(例えば hyalgan または synvisc))、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト；
との組み合わせに関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−、およびＢ.sub.2.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、またはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシン・クリーム；(xix)NKP-608C、SB-233412(talnetant)、および D-4418 からなる群から選択される、タキキニン ＮＫ.sub.1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)上に発現した化学誘引物質受容体相同分子との組み合わせに関する。
【０１１０】
本発明は、下記の非制限的実施例によって説明される。
別記しない限り、
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示す；操作は、室温もしくは環境温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、浴の温度が６０℃以下の、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pascals；４.５〜３０mmHg)で行った；
(iii) 別記しない限りは、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲル・プレート上で行った；
ここで、“Bond Elut” column と記載した場合、これは粒子サイズ４０ミクロンの１０ｇまたは２０ｇのシリカを含むカラムであって、該シリカは６０mlの使い捨て可能なシリンジに入れられ、多孔性のディスクによって保持されており、Varian, Harbor City, California, USA から“Mega Bond Elut SI”という商品名で得られるカラムを意味する；
ここで、“Isolute(商標) SCX column”と記載した場合、これは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から購入されるカラムを意味する；
ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”と記載した場合は、これは、トリス−(２−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂であって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から購入される樹脂を意味する；
(iv) 通常、反応の進行は、ＴＬＣによって追い、反応時間は、例示のためにのみ示されている；
【０１１１】
(v) 収率は、記載した場合、例示のためにのみ示しており、必ずしも入念なプロセスの開発によって得られたものではない；
製造は、より多くの物質が必要ならば、繰り返して行った；
(vi) 記載した場合は、1H NMR データは、主要な示性プロトンにおけるδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示し；
別記しない限り、３００MHzで、溶媒として重水素化したＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用いて測定した；
カップリング定数(Ｊ)は、Hzで示す；
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、体積％で示す；
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで、直接曝露プローブで行った；
記載した場合、イオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳ特性決定は、Gilson 306 pumps と Gilson 233 XL sampler のペア、および Waters ZMD4000 mass spectrometer を用いて行った；
ＬＣは、粒子サイズ５ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む；
溶出液は、Ａ：０.０５％の蟻酸を含む水、およびＢ：０.０５％の蟻酸を含むアセトニトリルであった；
溶出液の濃度勾配は、９５％のＡから９５％のＢまで、６分で行った；
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(xi) 実施例の化合物および方法は、ＩＵＰＡＣ命名プログラム(Advanced Chemistry Development Inc, version 6.00)を用いて命名した；そして
【０１１２】
(xii) 下記の略号を用いる：
【表１８】
2007533735.tif 000059
【実施例】
【０１１３】
実施例１
本実施例は、１−(１−{３−[４−(エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−３−フェニルプロピル}ピペリジン−４−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(表Ｉの化合物１)の製造を説明している。
【化４０】
2007533735.tif 000060
トリエチルアミン(７２μｌ)を、ジクロロメタン(１０ml)中の５−(メチルスルホニル)−１−[１−(３−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロピル)ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１００mg)の溶液に加え、次に塩化エタンスルホニル(２０μｌ)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(１０ml)および塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を１０ｇ Silica Bond elut column に通し、溶媒濃度勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、表題化合物を得た。収量５０mg。
M+H 560.
【０１１４】
５−(メチルスルホニル)−１−[１−(３−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロピル)ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４１】
2007533735.tif 000061
Ｂｏｃ−ピペラジン(３９３mg)を、ジクロロメタン(２０ml)中の、トリエチルアミン(０.５９ml)、１−[１−(３−クロロ−３−フェニルプロピル)ピペリジン−４−イル]−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(９１０mg)、およびヨウ化ナトリウム(２５０mg)の混合物に加え、混合物を室温で８日間撹拌し、水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を２０ｇ Silica Bond-elut column に通し、酢酸エチル／メタノール(４：１)の混合物で溶出し、Ｎ−Ｂｏｃ保護された表題化合物を得た。収量７６１mg。
M+H 482.
【０１１５】
生成物をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３ml)を加えた。混合物を室温で２時間放置し、蒸発乾固した。残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ(１０ml)に溶解し、ジクロロメタン(２×１５ml)で抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量４５０mg。
M+H 482.
【０１１６】
１−[１−(３−クロロ−３−フェニルプロピル)ピペリジン−４−イル]−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４２】
2007533735.tif 000062
水素化ホウ素ナトリウム(１８９mg)を、エタノール(４０ml)中の３−{４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−イル}−１−フェニルプロパン−１−オン(２.０７ｇ)の溶液に、０℃で加え、混合物を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに再度溶解し、水(１５ml)で、そして塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、３−{４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−イル}−１−フェニルプロパン−１−オールを得た。２.１ｇ。
M+H 414.
【０１１７】
塩化メタンスルホニル(０.４６ml)を、ジクロロメタン(３０ml)中の３−{４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−イル}−１−フェニルプロパン−１−オール(２.１ｇ)、およびトリエチルアミン(０.９ml)の溶液に、０℃で加えた。混合物を室温まで昇温し、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水(１５ml)で、そして塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、表題化合物を橙色の泡状物質として得た。収量１.８５ｇ。
M+H 432.
【０１１８】
３−{４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−イル}−１−フェニルプロパン−１−オン
【化４３】
2007533735.tif 000063
３−クロロプロピオフェノン(８６０mg)を、ＤＭＦ(３０ml)中の、５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１.３９５ｇ)、および炭酸カリウム(１.３８ｇ)の混合物に加え、２日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、水(１５ml)で、そして塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量２.０７ｇ。
M+H 412,
NMR (CDCl3) 2.2 (m, 4H) 2.3-2.4 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.2-3.3 (m, 4H) 4.3 (m, 1H) 7.5 (m, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.9 (m, 2H) 8.0 (m, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.4 (s, 1H).
【０１１９】
実施例２
本実施例は、１−{(１Ｓ)−３−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロピル}−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン(表IIの化合物１)の製造を説明している。
【化４４】
2007533735.tif 000064
【０１２０】
トリエチルアミン(１９５μｌ)およびベンゼンスルホニルピペラジン(１９０mg)を、ジクロロメタン(７ml)中の１−[(３Ｒ)−３−クロロ−３−フェニルプロピル]−４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(２５２mg)[方法Ｇ]の溶液に加え、混合物を室温で９日間撹拌した。ＰＳ−ＮＣＯ(７００mg)を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン中１０％メタノール(２×２０ml)で洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を蒸発乾固し、残渣をシリカカラム(Biotage  ４０ｇ)に通し、ジクロロメタン中１％ ７Ｍ アンモニア−メタノールから、ジクロロメタン中３％ ７Ｍ アンモニア−メタノールの溶媒濃度勾配で溶出した。収量９０mg。
(M+H) 551, 
NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d), 1.67-2.27 (17H, m), 2.47 (3H, s), 2.80-3.01 (4H, m), 3.32 (1H, m), 3.78 (1H, m), 7.15 (2H, d), 7.28 (3H, s), 7.51 (1H, t), 7.58 (1H, m), 7.72 (2H, d).
【０１２１】
実施例３
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(表IIの化合物５)の製造を説明している。
【化４５】
2007533735.tif 000065
【０１２２】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.５ｇ)を、ジクロロメタン(１００ml)中の５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１.６ｇ)[方法Ａ]、および(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(１.９８ｇ)の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、５０ｇ ＳＣＸ２ カートリッジに注ぎ、メタノール(６×５０ml)で、そして１Ｍ アンモニア−メタノール(７×５０ml)で溶出した。合わせたメタノール性アンモニア洗浄液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル(７５ml)でトリチュレートし、生成物を白色の粉末として得た。収量２.７ｇ。
Ｍｐｔ  １６１℃,
M+H 595, 
NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 5H) 2-2.3 (m, 10H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.9-3.1 (m, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.7-3.9 (m, 2H) 4.2 (m, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.55 (d, 2H) 7.9 (d, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.4 (s, 1H).
【０１２３】
実施例４
本実施例は、４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−{３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロピル}ピペリジン(表Ｉの化合物５)の製造を説明している。
【化４６】
2007533735.tif 000066
【０１２４】
塩化メタンスルホニル(６１μｌ)を、ジクロロメタン(３ml)中の４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イルプロピル)ピペリジン(２６３mg)[方法Ｊ]およびトリエチルアミン(１７８μｌ)の溶液に、０℃で加えた。混合物を室温まで昇温し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を１０ｇ SCX column に注ぎ、メタノールで洗浄し、次に１Ｍ アンモニア−メタノールで洗浄した。メタノール性アンモニア洗浄液を蒸発乾固し、残渣を、Silica Bond-elut column のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中３％ １Ｍ アンモニア−メタノールの混合物で溶出した。収量２０４mg。
(M+H) 488, 
NMR (CDCl3): 1.18-1.58 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.64-2.22 (14H, m), 2.38 (1H, m) 2.48 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.98 (3H, m), 3.70 (1H, m), 3.82 (2H, m), 7.10 (2H, d), 7.26 (3H, m).
【０１２５】
実施例５
本実施例は、２−(１−{(３Ｓ)−３−フェニル−３−[４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(表IIの化合物１６)の製造を説明している。
【化４７】
2007533735.tif 000067
【０１２６】
３５％ アンモニア(５ml)およびＴＨＦ(３ml)中の、２−(１−{(３Ｓ)−３−フェニル−３−[４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル(１５２mg)の溶液を、２４時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を２０ｇ Isolute Silica column で精製し、ジクロロメタン中１〜２％アンモニア−メタノールの混合物で溶出した。収量１０１mg。
M+H 554.
【０１２７】
出発物質として用いた２−(１−{(３Ｓ)−３−フェニル−３−[４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチルは、２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル(方法Ｋ)をアミン成分として用いる以外、方法Ｇに記載された通りに製造された。
【０１２８】
実施例６
本実施例は、Ｎ−ベンジル−２−(１−{３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(表Ｉの化合物９)の製造を説明している。
【化４８】
2007533735.tif 000068
【０１２９】
ＨＡＴＵ(１５３mg)、ジイソプロピルエチルアミン(１３９μｌ)およびベンジルアミン(４４μｌ)を、ジクロロメタン中の２−(１−{３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸(１９２mg)の溶液に加え、混合物を４８時間撹拌した。ジクロロメタン(５０ml)を加え、溶液を飽和塩化アンモニウム(２×２５ml)で、水(２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を、２０ｇ Isolute column で精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチル中１０％ メタノールから、酢酸エチル中２０％ メタノールで溶出した。収量１８２mg。
【０１３０】
２−(１−{３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸の製造
【化４９】
2007533735.tif 000069
水酸化リチウム(１１８mg)を、水(１ml)およびＴＨＦ(３ml)の混合物中の２−(１−{３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル(２９０mg)の溶液に加え、混合物を２４時間撹拌した。さらなる水(１ml)を加え、混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ ４まで酸性にし、ジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、溶媒を除去し、酸を得た。収量１９６mg。
【０１３１】
出発物質として用いた２−(１−{３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチルは、３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロパナール(出発物質として４−ベンゾイル−Ｎ−メタンスルホニルピペリジンを用いて方法Ｉに従って製造)を、アミン成分として２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル(方法Ｋ)で、還元的アミノ化することによって製造された。
【０１３２】
実施例７
この実施例は、１−{１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−イル}−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(表IIIの化合物２)の製造を説明している。
【化５０】
2007533735.tif 000070
【０１３３】
ジクロロメタン(１０ml)中の、５−(メチルスルホニル)−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１４０mg)[方法Ａ]、および(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル プロパナール(１２７mg)の溶液に、ポリマーに担持したＰＳ−トリアセトキシ水素化ホウ素塩(６０４mg, ２.０７mmol／ｇ)を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。残渣を２０ｇの Silica Bond elute column で精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチルから３０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、表題化合物を得た。収量１５０mg。
M+H 518, 
NMR (CDCl3): 1.3 (m, 2H) 1.4 (m, 1H) 1.8 (m, 3H) 1.9 (m, 1H) 2.2-2.3 (m, 8H) 2.5 (m, 1H) 3.0-3.2 (m, 5H) 3.4 (m, 1H) 3.5 (m, 1H) 4.0 (m, 1H) 4.1 (m, 1H) 4.3 (m, 1H) 6.8 (m, 3H) 7.6 (d, 1H) 8.0 (d, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.5 (s, 1H).
【０１３４】
実施例８
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]ピペリジン(表IIの化合物２５)の製造を記載している。
【化５１】
2007533735.tif 000071
【０１３５】
ジクロロメタン(４ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(１６５mg)の溶液を、ジクロロメタン(４ml)中の４−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]ピペリジン(１１７mg)(方法Ｐ)に加え、次にＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素塩(８００mg)を加え、混合物を５時間撹拌した。ＰＳ−イソシアネート(２００mg)を加え、撹拌を３時間続けた。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(１０ml)中１０％メタノールで洗浄し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をシリカ(Isolute ２０ｇ)のクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：５％メタノール／酢酸エチルから１０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、表題化合物を白色の泡状物質として得た。収量１４６mg。
LC-MS M+H 550, 
NMR (CDCl3) 1.20-1.72 (7H, m), 1.94-2.28 (7H, m), 2.44 (1H, t), 2.52 (1H, t), 2.64(1H), 2.66 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.92 (1H, d), 3.04 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.84 (1H, d), 4.10 (2H, m), 6.68 (3H. m).
【０１３６】
同様の方法で、３−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンを出発物質として用いて、８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−３−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン(表VIの化合物５)を得る。
【０１３７】
実施例９
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(表Ｖの化合物５)の製造を説明している。
【化５２】
2007533735.tif 000072
【０１３８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.２６ｇ)を、ジクロロメタン(１００ml)中の、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(１ｇ)(方法Ｑ)、および(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(１.９５ｇ)の溶液に加え、混合物を１５時間撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ(３×５０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を、シリカカラムで精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチル−４０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、表題化合物を得た。収量１.１ｇ。
M+H 483,
NMR CDCl3: 1.2-2.2 (m, 15H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.9-3 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 2H) 3.95-4.05 (m, 1H) 6.3 (m, 2H) 6.7(m, 3H) 9.8 (s, 1H).
【０１３９】
同様の方法で、１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オンを出発物質として用いて、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)イミダゾリジン−２−オン(表Ｖの化合物１)を得る。
M+H 485, 
NMR CDCl3 1.05-1.8 (m, 8H) 1.9-2.2 (m, 7H) 2.35-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.4 (s, 4H) 3.6-3.75 (m, 2H) 3.8-3.9 (m, 1H) 4.4 (s, 1H) 6.7 (m, 3H).
【０１４０】
同様の方法で、４−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを出発物質として用いて、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(表Ｖの化合物９)を得る。
M+H 497,
NMR CDCl3 1.2-2.2 (m, 18H) 2.4-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.7-4 (m, 2H) 5.9 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 8.8 (s, 1H).
【０１４１】
実施例１０
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(表Ｖの化合物６)の製造を記載している。
【化５３】
2007533735.tif 000073
【０１４２】
水素化ナトリウム(２４mg, 鉱物油中６０％分散)を、ＤＭＦ(１０ml)中の１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(０.２５ｇ)(実施例９)の溶液に、０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。塩化 ４−メタンスルホニルベンジル(１０５mg)を加えた；反応混合物を室温まで昇温し、撹拌を２時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(３０ml)に溶解し、水(２×３０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチルから３０％メタノール／酢酸エチルで溶出した。収量５５mg。
M+H 651,
NMR CDCl3 1.1-2.2 (m, 16H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 4.9 (s, 2H) 6.15 (d, 1 H) 6.25 (d, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.4 (d, 2H) 7.9 (d, 2H).
【０１４３】
実施例１１
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(表Ｖの化合物７)の製造を記載している。
【化５４】
2007533735.tif 000074
【０１４４】
ジオキサン(２５ml)中の、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(４００mg, 実施例９)、４−メタンスルホニルブロモベンゼン(１９３mg)、リン酸カリウム(３５０mg)、およびヨウ化銅(３１４mg)の懸濁液に、１０分間アルゴンを通気し、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(２９０mg)を加えた。撹拌しながら混合物にアルゴンを１０分間通気し、次に混合物を１００℃でアルゴン雰囲気下で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(１００ml)に溶解し、２０％塩化アンモニウム溶液(２×５０ml)で洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量１７１mg。
M+H 637,
NMR DMSO D6 1.1- 2.2 (m, 16H) 2.6-2.75 (m, 3H) 2.8 (s, 3H) 2.9 (m, 1H) 3.2 (s, 3H) 3.4- 3.6 (m, 2H) 6.9-7.1 (m, 4H) 7.2 (m, 1H) 7.9- 8.1 (q, 4H).
【０１４５】
同様の方法で、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)イミダゾリジン−２−オン(実施例９パート２)を出発物質として用いて、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イミダゾリジン−２−オン(表Ｖの化合物３)を得る。
M+H 639,
NMR DMSO D6 1.1-2.2 (m, 16 H) 2.6-2.75 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.9 (m, 1H) 3.1 (s, 3H) 3.4-6 (m, 3H) 3.8-3.9 (m, 1H) 6.9-7.1 (m, 3 H) 7.8 (q, 4H).
【０１４６】
同様の方法で、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを出発物質として用いて、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４−メチル−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(表Ｖの化合物１１)を得た。
NMR CDCl3 1.2-2.2 (m, 19H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 6.1 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.6-8.05 (q, 4H).
【０１４７】
実施例１２
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(表Ｖの化合物８)の製造を記載している。
【化５５】
2007533735.tif 000075
【０１４８】
段階１：１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３−(ピペリジン−４−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの製造
【化５６】
2007533735.tif 000076
ｔ−ブチル ４−{[３−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート(３００mg)(実施例１０パート２)を、ＴＦＡ(１０ml)に溶解し、室温で２時間放置した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣を段階２に直接用いた。
【０１４９】
段階２：表題化合物の製造
塩化メタンスルホニル(４９mg)を、ジクロロメタン(１０ml)中の、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３−(ピペリジン−４−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩(３００mg)、およびトリエチルアミン(１３２mg)の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチルから４０％メタノール／酢酸エチルで溶出した。収量２８mg。
M+H 658.
【０１５０】
段階１および２と同様の方法で、ｔ−ブチル ４−{[３−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として用いて、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}イミダゾリジン−２−オン(表Ｖの化合物４)を得る。
M+H 660.
【０１５１】
実施例１３
この実施例は、ｔ−ブチル １'−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４,４'−ビピペリジン−１−カルボキシレート(表VIIIの化合物１)の製造を記載している。
【化５７】
2007533735.tif 000077
【０１５２】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６３１mg)を、ジクロロメタン(５０ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(９９０mg)、およびｔ−ブチル ４,４'−ビピペリジン−１−カルボキシレート(８００mg)の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、シリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチルから４０％メタノール／酢酸エチルで溶出した。収量３６０mg。
M+H 583,
NMR CDCl3 1-1.4 (m, 9H) 1.45 (s, 9H) 1.5-2.2 (m, 14H) 2.35-2.65 (m, 3H) 2.7 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.7-3.8 (m, 2H) 4.1 (m, 2H) 6.6 (m, 3H).
【０１５３】
実施例１４
本実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−１'−(メチルスルホニル)−４,４'−ビピペリジン(表VIIIの化合物３)の製造を記載している。
【化５８】
2007533735.tif 000078
【０１５４】
塩化メタンスルホニル(４９mg)を、ジクロロメタン(２０ml)中の、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−４,４'−ビピペリジン トリフルオロ酢酸塩(２６０mg)[実施例１３の表題化合物から実施例１２の段階１に記載された方法に従って製造]、およびトリエチルアミン(８８mg)の溶液に、撹拌しながら加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチルから３０％メタノール／酢酸エチルで溶出した。収量１００mg。
M+H 562。
NMR CDCl3 1-2.2 (m, 22H) 2.3- 2.7 (m, 5H) 2.75 (s, 6H) 2.8-2.9 (m, 1H) 3.6-3.9 (m, 4H) 6.7 (m, 3H).
【０１５５】
同様の方法で、塩化トリフルオロアセチルを反応物として用いて、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−１'−(トリフルオロアセチル)−４,４'−ビピペリジン(表VIIIの化合物２)を得た。
M+H 580,
NMR CDCl3 1-2.2 (m, 21H) 2.3-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3.05 (m, 3H) 3.7-4.1 (m, 3H) 4.6 (m, 1H) 6.6 (m, 3H).
【０１５６】
実施例１５
この実施例は、８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−３−エキソ−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン(表IVの化合物３)の製造を説明している。
【化５９】
2007533735.tif 000079
【０１５７】
ジクロロメタン(６ml)中の、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール  (１６９mg)(方法Ｈ)、および３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン(１２０mg)(方法Ｎ)の溶液に、ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素塩樹脂(６２０mg, ２.０７mmol/g)を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、さらなるジクロロメタンで洗浄した。有機物を蒸発させ、油状物を得た。これをシリカのクロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン(５：９５)で溶出し、表題化合物を固体として得た(２８０mg)。
NMR CDCl3 1.2-1.5 (m, 2H), 1.4 (d, 6H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.9-2.05 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.7 (m, 3H).
MS 550 (M+H).
【０１５８】
実施例１６
本実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表VIIの化合物１)の製造を説明している。
【化６０】
2007533735.tif 000080
【０１５９】
トリフルオロ酢酸(５０ml)中の１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(化合物２３, 表II；０.６０ｇ)の溶液に、ＰｔＯ２(７５mg)を加え、反応混合物を、水素ガス雰囲気下(６５psi)、４８時間撹拌しながら、７０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色のゴム状物質を得た。これをジクロロメタン(７５ml)に懸濁した。これに濃ＨＣｌ(４ml)を加え、次に得られた褐色の固体沈殿物を吸引濾過し、メタノールに溶解し、ＳＣＸ イオン交換クロマトグラフィーによって精製し、メタノール中のメタノール性アンモニアの濃度勾配で溶出し、次にさらにシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中のメタノール性アンモニアの濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た(０.３７ｇ)。
MS (ES) 522 (M+H)+,
NMR (CDCl3): 1.17-1.29 (m, 1H), 1.30-1.58 (m, 3H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.85-2.20 (m, 13H), 2.40-2.46 (t, 1H), 2.48-2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.85-2.91 (d, 1H), 2.93-2.99 (d, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.40 (s, 1H).
【０１６０】
実施例１７
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチル(表VIIの化合物５)の製造を説明している。
【化６１】
2007533735.tif 000081
【０１６１】
ジクロロメタン(１０ml)中の１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１５０ｇ)の溶液に、クロロ蟻酸メチル(０.０３６ｇ, ０.０３ml)を、次にトリエチルアミン(０.０４４ｇ,  .０６１ml)を加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し続けた後、シリカカートリッジに直接注ぎ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配を用いて、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.１１２ｇ)。
MS (ES) 580 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.20-1.28 (m, 1H), 1.30-1.55 (m, 3H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.88-2.20 (m, 10H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.58-2.66 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 3.63-3.81 (m, 7H), 3.86 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.43 (s, 1H).
【０１６２】
クロロ蟻酸メチルに代えてクロロ蟻酸イソプロピルを用いる以外、同様の方法で、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸イソプロピル(表VIIの化合物８)を製造した。
MS (ES) 608 (M+H)
NMR (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 2.0-2.3 (m, 12H), 2.4-2.75 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.9 (d, 2H), 4.6(s, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.5 (s, 1H).
【０１６３】
実施例１８
本実施例は、５−アセチル−１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表VIIの化合物４)の製造を説明している。
【化６２】
2007533735.tif 000082
【０１６４】
ジクロロメタン(１０ml)中の、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１５０ｇ)の溶液に、塩化アセチル(０.０２５ｇ, ０.０２３ml)を、次にトリエチルアミン(０.０３３ｇ, ０.０４５ml)を加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し続けた後、シリカカートリッジに直接注ぎ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中メタノールの濃度勾配を用いて溶出し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.０９５ｇ)。
MS (ES) 564 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.17-1.27 (m, 1H), 1.30-1.71 (m, 4H), 1.88-2.10 (m, 11H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.58-2.70 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.82-3.93 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.44 (s, 1H).
【０１６５】
実施例１９
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−５−イソプロピル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩(表VIIの化合物６)の製造を説明している。
【化６３】
2007533735.tif 000083
【０１６６】
ジクロロメタン(１０ml)中の１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１５０ｇ)の溶液に、アセトン(０.１７０ｇ, ０.０２ml)を、次にマクロ多孔性ポリマーに担持したトリアセトキシ水素化ホウ素塩樹脂(０.２３２ｇ＠２.５mmol／ｇ負荷)を加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し続けた後、シリカカートリッジに直接注ぎ、始めにカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中メタノールの濃度勾配を用いて溶出し、次に、さらに逆相ＨＰＬＣによって精製し、(アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸)−(水中０.１％トリフルオロ酢酸)の濃度勾配を用いて溶出し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.１０５ｇ)。
MS (ES) 564 (M+H)+
NMR (DMSOd6): 1.03-1.38 (m, 4H), 1.31 (d, 6H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.86-2.25 (m, 11H), 2.52-2.68 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.88-3.12 (m, 5H), 3.27-3.76 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.06-7.16 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.77 (s br, 1H).
【０１６７】
実施例２０
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−５−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩(表VIIの化合物７)の製造を説明している。
【化６４】
2007533735.tif 000084
【０１６８】
ジクロロメタン(１０ml)中の、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１５０ｇ)の溶液に、塩化 ４−(メチルスルホニル)ベンジル(０.０６０ｇ)を、次にトリエチルアミン(０.０２９ｇ, ０.０４０ml)を加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し続けた後、シリカ・カートリッジに直接注ぎ、始めにカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配を用いて溶出し、次に、さらに、逆相ＨＰＬＣによって精製し、(アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸)−(水中０.１％トリフルオロ酢酸)の濃度勾配を用いて溶出し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.０６５ｇ)。
MS (ES) 690 (M+H)+
NMR (DMSOd6): 1.01-1.26 (m, 3H), 1.36 (d, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.00-2.30 (m, 9H), 2.53-2.69 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.87 (s br, 1H), 2.94-3.16 (m br, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.49 (d, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.86 (s br, 2H), 4.22 (s br, 2H), 4.32-4.43 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.57 (s br, 1H), 9.97 (s br, 1H).
【０１６９】
実施例２１
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−５−(３,３,３−トリフルオロプロパノイル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表VIIの化合物３)の製造を説明している。
【化６５】
2007533735.tif 000085
【０１７０】
ジクロロメタン(５ml)中の１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.０３９ｇ)の溶液に、３,３,３−トリフルオロプロピオン酸(０.０３１ｇ, ０.０２１ml)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌し続けた。次にこれにジクロロメタン(１０ml)中の１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１２５ｇ)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し続けた後、水に注ぎ、層を分離した。水性部分をさらにジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機部分を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.０７７ｇ)。
MS (ES) 632 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.18-1.70 (m, 8H), 1.87-2.20 (m, 8H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.59-2.69 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.48 (s, >1H 主回転異性体), 4.67 (s, <1H 副回転異性体), 6.63-6.72 (m, 3H), 7.45 (s, 1H).
【０１７１】
実施例２２
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−５−(メチルスルホニル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表VIIの化合物２)の製造を説明している。
【化６６】
2007533735.tif 000086
【０１７２】
ジクロロメタン(１０ml)中の１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１２０ｇ)の溶液に、塩化メタンスルホニル(０.０２６ｇ, ０.０１８ml)を加え、次にトリエチルアミン(０.０２６ｇ, ０.０３６ml)を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し続けた後、飽和塩水でクエンチし、層を分離した。水性部分をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機部分を塩水で洗浄し、次に合わせた有機部分を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をＳＣＸイオン交換カートリッジで精製し、溶出液として、ジクロロメタン、次にメタノール、次にメタノール性アンモニアを用いて溶出し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.１０２ｇ)。
MS (ES) 600 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.18-1.28 (qd, 1H), 1.30-1.41 (qd, 1H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.87-2.20 (m, 12H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.61-6.73 (m, 3H), 7.47 (s, 1H).
【０１７３】
実施例２３
この実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボキサミド(表VIIの化合物９)の製造を説明している。
【化６７】
2007533735.tif 000087
【０１７４】
ジクロロメタン(１０ml)中の、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１５６ｇ)の溶液に、０℃で、メチル イソシアネート(０.１ml)を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し続けた後、シリカ・カートリッジに直接注ぎ、酢酸エチル中のメタノールの濃度勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.１０２ｇ)。
MS (ES) 579 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.4-1.8 (m, 4H), 1.95-2.2 (m, 12H), 2.4-2.75 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.9(d, 3H), 3.0(m, 1H), 3.7-3.95(m, 4H), 4.4(s, 2H), 4.7 (m,1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.5 (s, 1H).
【０１７５】
実施例２４
この実施例は、３−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−５−(メチルスルホニル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表XIの化合物１)の製造を説明している。
【化６８】
2007533735.tif 000088
【０１７６】
段階１：３−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの製造
【化６９】
2007533735.tif 000089
３−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表IIの化合物１９；０.５０ｇ)の溶液を、トリフルオロ酢酸(５０ml)に溶解し、ＰｔＯ２(７５mg)を加え、反応混合物を、７０℃で、撹拌しながら、水素ガス(６５psi)の雰囲気下、４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色のゴム状物質を得た。これをＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、メタノールからメタノール中のメタノール性アンモニアの濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た(０.３４ｇ)。
MS (ES) 522 (M+H)+
NMR (DMSOd6): 0.98-1.23 (m, 3H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.51-2.15 (m, 12H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.21-3.61 (m, 6H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.04 (s br, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.03 (t, 1H).
【０１７７】
段階２：０℃に冷却したテトラヒドロフラン(１０ml)中の３−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１５５ｇ)の溶液に、塩化メタンスルホニル(０.０３５ｇ, ０.０２４ml)を、次にトリエチルアミン(０.０３４ｇ, ０.０４７６ml)を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し続けた後、飽和塩水でクエンチし、酢酸エチルを加え、層を分離させた。水性部分を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機部分を塩水で洗浄し、次に合わせた有機部分を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、溶出液としてジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配を用いて溶出し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.０６６ｇ)。
MS (ES) 600 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.23 (qd, 1H), 1.30-1.71 (m, 6H), 1.86-2.20 (m, 9H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (t, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.89 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 6.62-6.73 (m, 3H), 7.47 (s, 1H).
【０１７８】
実施例２５
この実施例は、４−{(１Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン(表IXの化合物１)の製造を記載している。
【化７０】
2007533735.tif 000090
【０１７９】
無水トルエン(４０ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(０.４５ｇ)およびベンゾトリアゾール(１６０mg)の溶液に、４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(２８１mg)を加え、混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで終夜還流した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液(３Ｍ, ２.２５ml)を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を水性塩化アンモニウム(４０ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ４)。減圧下で濃縮し、粗生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。この油状物を分取ＨＰＬＣ(Merck 50mm 10μm Kromasil C8, DT0267 カラム, Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９９.９／０.１, Ｂ＝ＭｅＯＨ／ＴＦＡ  ９９.９／０.１で溶出)にかけた。カラムから溶出した始めの異性体をジクロロメタンに溶解し、エーテル性ＨＣｌ(２Ｍ)を加えた。減圧下で濃縮し、表題化合物の塩酸塩を単一のジアステレオマーとして得た(４４mg)。
MH+ 538.3, 
NMR (CD3OD): 1.0-1.4 (m, 12H), 1.6 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (t, 1H), 2.5 (t, 2H), 2.6-3.0 (9H, m), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H). 
【０１８０】
カラムから溶出した第２の異性体をジクロロメタンに溶解し、エーテル性ＨＣｌ(２Ｍ)を加えた。減圧下で濃縮し、対応するジアステレオマーの塩酸塩を得た(５１mg)(表IXの化合物２)。
MH+ 538.3, 
NMR (CD3OD) 1.0 (d, 3H), 1.1 (m, 1H), 1.4 (d, 6H), 1.45 (d, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (d, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (m, 3H), 3.2 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H).
【０１８１】
実施例２６
この実施例は、１−((３−エキソ)−８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表VIの化合物１１)の製造を説明している。
【化７１】
2007533735.tif 000091
【０１８２】
ジクロロメタン(４０ml)中の(３Ｒ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロパン−１−オール(０.６４３ｇ)の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(０.９００ｇ)を加えた。反応混合物を９０分間撹拌した後、ＮａＯＨ溶液(１Ｍ, ５０ml)を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次にジクロロメタン(５０ml)で抽出した。次に有機部分をＮａＯＨ溶液(１Ｍ, ５０ml)で再度抽出し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。次に得られた溶液を１−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.４００ｇ)、およびポリマー担持したトリアセトキシ水素化ホウ素塩樹脂(１.７５０ｇ＠２.５７mmol／ｇ)で処理し、１８時間撹拌し続けた。物質を、ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに直接注ぎ、溶出液として、ジクロロメタンを、次にメタノールを、次にメタノール性アンモニアを用いて、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.７０９ｇ)。
MS (ES) 544 (M+H)+
1H  NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ: 0.91 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 2.36 (m, 11H), 2.36 - 2.85 (m, 7H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 6.63 - 6.79 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０１８３】
該１−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンを、段階２においてｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに(３−エキソ)−８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンを置換する以外、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(方法Ｏ)の製造と同様の方法で製造した。
MS (ES) 229 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ: 1.74 - 1.92 (m, 4H), 2.07 - 2.13 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.99 - 4.22 (m, 1H), 4.63 - 4.86 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
【０１８４】
実施例２７
この実施例は、１−((３−エキソ)−８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチル(表VIの化合物１２)の製造を説明している。
【化７２】
2007533735.tif 000092
【０１８５】
メタノール中の１−((３−エキソ)−８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチル(０.１５０ｇ)の溶液に、２０％ Ｐｄ(ＯＨ)２(７５mg)を加えた。反応ベッセルを溶媒が沸騰し始めるまで真空にし、次にバルーンからＨ２ガスを導入した。これを３回繰り返し、次に反応物をＨ２ガス雰囲気下で２時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトのパッドで吸引濾過し、次にろ液を減圧下で蒸発させ、白色の泡状物質を得た。これを、初めに逆相ＨＰＬＣによって精製し、(アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸)−(水中０.１％トリフルオロ酢酸)の濃度勾配を用いて溶出し、白色の泡状物質を得た。次にＳＣＸ−２イオン交換カートリッジを通し、溶出液として、ジクロロメタンを、次にメタノールを、次にメタノール性アンモニアを用いて、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.０３１ｇ)。
MS (ES) 606 (M+H)+
1H  NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ: 1.19 - 2.03 (m, 17H), 2.10 - 2.21 (m, 2H), 2.46 - 2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.64 - 3.90 (m, 6H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.62 - 6.74 (m, 3H), 7.40 (s, 1H).
【０１８６】
上記に用いられる該１−((３−エキソ)−８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,４−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチルを、下記の方法で製造した：
−７８℃まで冷却した、エタノール(１０ml)中の１−((３−エキソ)−８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.１４０ｇ)の溶液に、クロロ蟻酸メチル(０.０３０ｇ, ０.０２５ml)を加えた。得られた溶液を４０分間撹拌し続けた後、水素化ホウ素リチウム溶液(２ＭのＴＨＦ溶液, ０.２０ml)を添加し、次に２時間撹拌し続けた後、室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)を添加することによってクエンチし、次にジクロロメタン(２５ml)で希釈した。得られた白色の懸濁液を吸引濾過し、さらにろ液を飽和塩化アンモニウム溶液(１０ml)で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を透明なガラス状物質として得た(０.１５３ｇ)。
MS (ES) 604 (M+H)+
【０１８７】
実施例２８
この実施例は、１−((３−エンド)−８−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(表VIの化合物２８)の製造を説明している。
【化７３】
2007533735.tif 000093
【０１８８】
ジクロロメタン(１０ml)中の(３Ｒ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−３−フェニルプロパン−１−オール(０.２４７ｇ)の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(０.３４３ｇ)を加えた。反応混合物を９０分間撹拌した後、ＮａＯＨ溶液(１Ｍ, ５０ml)を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次にジクロロメタン(５０ml)で抽出した。次に有機部分をＮａＯＨ溶液(１Ｍ, ５０ml)で再度抽出し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。次に得られた溶液を１−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(０.０９０ｇ)、およびポリマー担持したトリアセトキシ水素化ホウ素塩樹脂(０.３７７ｇ＠２.５７mmol／ｇ)で処理し、１８時間撹拌し続けた。次に物質をＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに直接注いで、溶出液として、ジクロロメタンを、次にメタノールを、次にメタノール性アンモニアを用いて精製し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(０.１０３ｇ)。
MS (ES) 544 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ: 1.26 - 1.60 (m, 6H), 1.65 - 1.84 (m, 3H), 1.95 - 2.12 (m, 6H), 2.46 - 2.68 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 3.26 - 3.33 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
【０１８９】
該１−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンを、段階２においてｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル (３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートを置換する以外、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(方法Ｏ)の製造と同様の方法で製造した。
【０１９０】
方法Ａ
５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化７４】
2007533735.tif 000094
【０１９１】
段階１：４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(８７ｇ)を、５００mlのＤＭＳＯ中の２−フルオロ−５−メチルスルホニル−ニトロベンゼン(１００ｇ)および無水炭酸ナトリウム(３５ｇ)の混合物に、撹拌しながら、２０分間ゆっくりと加え、内部温度を２０℃から５０℃まで上がった。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、次に氷／水に注ぎ、黄色の固体を濾過して取り、ジクロロメタンに再度溶解し、乾燥し、蒸発させ、１７５ｇのＮ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−ニトロ−４−メチルスルホニルアニリンを得た。
【０１９２】
段階２：段階１の粗製の物質(１７０ｇ)を、３Ｌのメタノールに、加圧ベッセル中で溶解し、２０ｇの湿らせた５％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、３barの水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発させ、１３３ｇのＮ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−アミノ−４−メチルスルホニルアニリンを褐色の固体として得た。
【０１９３】
段階３：段階２の粗製の物質(１３０ｇ)を、４−トルエンスルホン酸(８ｇ)を含む３００mlのオルト蟻酸トリメチル中で、９０℃で１時間撹拌し、メタノール溜出液を捕集した。反応物を冷却し、濾過し、１０８ｇの１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−５−メチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを褐色の固体として得た。
【０１９４】
段階４：段階３の粗製の物質(１００ｇ)を、１Ｌのメタノールに、加圧ベッセル中で溶解し、２０ｇの湿らせた１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒および１００mlの酢酸を加え、５barの水素雰囲気下、５０℃で、８時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンに抽出し、乾燥し、蒸発させた。褐色の固体をイソプロパノールでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、表題化合物を薄灰色の固体として得た(６０ｇ)。
NMR: 2.00(m, 4H), 2.75(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.20(s, 3H), 4.60(m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.56(s, 1H).
【０１９５】
方法Ｂ
４−(３−イソプロピル−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル)−ピペリジン
【化７５】
2007533735.tif 000095
【０１９６】
段階１：ピリジン(１１.２ml)およびクロロホルム(１５ml)中の該２−メチル−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−プロパンアミド(５.８９ｇ)の溶液に、０℃で、アルゴン下、オキシ塩化リン(６.３３ml)を加えた。混合物を環境温度まで昇温し、２４時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をクロロホルム(３０ml)に溶解し、酢酸ヒドラジド(３.３６ｇ)を加え、混合物を５時間還流し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を６Ｍ  ＨＣｌ(３０ml)に溶解し、２１時間還流し、次に蒸発させた。飽和炭酸カリウム(３００ml)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。得られた黄色の油状物をシリカ(９０ｇ)で精製し、２％の７Ｍ アンモニア−メタノール、９８％ジクロロメタンを用いて溶出し、黄色の固体を得た(３.０４ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.40 (d, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H).
【０１９７】
段階２：該Ｎ−ベンジルピペリジン トリアゾール(３.０３ｇ)をエタノール(５０ml)に溶解し、２０％水酸化パラジウム(０.７０ｇ)および蟻酸アンモニウム(３.２２ｇ)を加え、混合物を１５０分間還流した。懸濁液をセライトで濾過し、ろ液を蒸発させ、生成物を黄色の固体として得た(２.２０ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.2 (d, 6H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (br s, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 4.0 (m, 1H).
【０１９８】
方法Ｃ
２−メチル−５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化７６】
2007533735.tif 000096
【０１９９】
段階１：ｔ−ブチル ４−{[４−(メチルスルホニル)−３−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７７】
2007533735.tif 000097
【０２００】
ジメチルスルホキシド(３０ml)中のｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(１.３６ｇ)の溶液に、２−フルオロ−５−メチルスルホニルニトロベンゼン(１.５ｇ)を加え、次に無水炭酸カリウム(４ｇ)を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、水(１００ml)でクエンチし、酢酸エチル(×３)で抽出した。有機物を乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。収量２.７２ｇ。
NMR (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.5 (d, 1H).
【０２０１】
段階２：ｔ−ブチル ４−[２−メチル−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７８】
2007533735.tif 000098
【０２０２】
メタノール／酢酸(１００ml)中のｔ−ブチル ４−{[４−(メチルスルホニル)−３−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボキシレート(２ｇ)の溶液に、オルト酢酸トリメチル(０.７ml)を加え、次に触媒量の１０％ パラジウム／炭素を加えた。得られた混合物を水素雰囲気(３bar)下に置き、８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固した。得られた固体をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、濃度勾配：ジクロロメタンから５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を固体として得た。収量１.３２ｇ。
NMR (d6 DMSO) 1.5 (s, 9H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
【０２０３】
段階３：２−メチル−５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
表題化合物を方法Ｏの段階５と同様の方法で製造した。
NMR (d6 DMSO) 2.2 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.3 9s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.2 (d, 1H), 9.9 (m, 1H).
【０２０４】
方法Ｄ
４−(３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピペリジン塩酸塩
【化７９】
2007533735.tif 000099
【０２０５】
これを、Ｎ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド、および１−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸から、４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン塩酸塩(方法Ｅの段階１、２)の製造に用いた方法と同様の方法を用いて製造した。
NMR: 1.96 (2H, m), 2.15(2H, dd), 3.01(2H, t), 3.24 (2H, dd), 3.40 (1H, m), 4.09 (2H, s), 7.25 (5H, m), 9.31(2H, br s);
MS: 244 (MH+).
【０２０６】
方法Ｅ
４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン塩酸塩
【化８０】
2007533735.tif 000100
【０２０７】
１−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸(１.００ｇ, ４.３６mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(５８９mg, ４.３６mmol)、およびＮ−メチルモルホリン(０.９７ml, ８.７２mmol)を、アルゴン下で、ジクロロメタン(５０ml)に溶解し、(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(９２１mg, ８.７２mmol)およびＮ'−ヒドロキシ−２−[４−(メチルチオ)フェニル]エタンイミドアミド(８５５mg, ４.３６mmol)を加えた。混合物を室温で９２時間撹拌した。有機物を、水酸化ナトリウム(０.１Ｎ)で、そしてクエン酸(０.５Ｍ)で洗浄し、乾燥し(相分離フィルター)、溶媒を蒸発させ、黄色の油状物を得た。これを１,４−ジオキサン(１００ml)に再度溶解し、５時間還流し、冷却し、溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー(５０ｇ Silica Isolute, ２０％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)にかけ、黄色の油状物として、ｔ−ブチル ４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボキシレートを得た(９２０mg, ５４％)。
NMR (CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.71-1.87 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.48 (3H, m), 2.92 (2H, t), 3.05 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.07 (2H, m), 7.24 (4H, m).
【０２０８】
段階２：塩化アセチル(８６μＬ, １.２１mmol)をメタノール(０.５ml)に滴下し、１０分間撹拌し、次にＭｅＯＨ(５ml)中のｔ−ブチル ４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボキシレート(２３７mg, ０.６１mmol)に加え、混合物を６０℃で１時間加熱し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の粉末として得た(１９９mg, １００％)。
MS: 290 (MH+).
【０２０９】
方法Ｆ
４−{３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン
【化８１】
2007533735.tif 000101
【０２１０】
段階１：ｔ−ブチル ４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボキシレート(３.１０ｇ, ７.９６mmol)(方法Ｅの段階１)を、室温で、アルゴン下で、ジクロロメタン(１００ml)に溶解した。３−クロロ過安息香酸(６０％ｗｔ, ６.８７ｇ, ２３.８８mmol)を少しずつ加え、１時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(１Ｍ, ２５０ml)を加え、撹拌し、有機物を分離し、１Ｎ 水酸化ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、澄明な油状物を得た。それにジエチルエーテル(５０ml)を加えて結晶化した。固体を濾過し、最少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、ｔ−ブチル ４−{３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の綿状固体として得た(２.６１ｇ, 収率７８％)。
NMR (CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.15 (2H ,s), 7.53 (2H, d), 7.90 (2H, d).
【０２１１】
段階２：塩化アセチル(０.９７ml, １１.８６mmol)を、メタノール(１０ml)に滴下し、１０分間撹拌し、ｔ−ブチル ４−{３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボキシレート(２.５０ｇ, ５.９３mmol)を加え、混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥し、表題化合物を細かい白色の粉末として得た(２.０５ｇ, ９７％)。
NMR 1.97 (2H, m), 2.17(2H, dd), 3.02(2H, m), 3.31 (2H, m), 3.41 (1H, m), 4.25 (2H, s), 7.59 (2H, d), 7.89 (2H, d), 9.27(1H, br s), 9.35 (1H, br s);
MS: 322 (MH+).
【０２１２】
方法Ｇ
１−[(３Ｒ)−３−クロロ−３−フェニルプロピル]−４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン
【化８２】
2007533735.tif 000102
【０２１３】
段階１：炭酸カリウム(２７６mg)を、ジオキサン(５ml)中の、(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ４−メチルベンゼンスルホネート(３０６mg)、および４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(２０８mg)の溶液に加え、混合物を加熱し、１００℃で１１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンと水(それぞれ２０ml)の層間に分配した。有機層を集め、水(１０ml)で、そして塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配(酢酸エチル−３０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、(１Ｓ)−３−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロパン−１−オールを得た。収量１０４mg。
M+H 343,
NMR (CDCl3): 1.37  (6H, d), 1.92 (4H, m), 2.03 (1H, m), 2.22 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.01 (1H, d), 3.21 (1H, m), 3.32 (1H, d), 3.91 (1H, m), 4.92 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 7.36 (4H, m).
【０２１４】
段階２：トリエチルアミン(１２７μｌ)を、０℃で、ジクロロメタン(３ml)中の(１Ｓ)−３−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロパン−１−オール(２３８mg)に加え、次に塩化メタンスルホニル(６１μｌ)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、４８時間撹拌した。反応混合物を等量のジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム(２×１０ml)で、そして塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。収量２５２mg。
M+H 361.
【０２１５】
方法Ｈ
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナールの製造
【化８３】
2007533735.tif 000103
【０２１６】
段階１：塩化(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリロイルの製造
【化８４】
2007533735.tif 000104
【０２１７】
塩化オキサリル(５.１ｇ)を、２〜３滴のＤＭＦを含むジクロロメタン中の(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリル酸(９.４ｇ)の溶液に加え、混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残渣を次の段階に直接用いた。
【０２１８】
段階２：(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−３−{(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパ−２−エノイル}−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造の製造
【化８５】
2007533735.tif 000105
【０２１９】
ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(８ml, １ＭのＴＨＦ溶液)を、ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.５２ｇ)の懸濁液に、アルゴン下、−１０℃で滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、０℃まで昇温し、この温度で１０分間維持し、次に−１０℃まで再度冷却した。段階１で製造した酸塩化物の溶液(２ｇ, １０mlのジクロロメタンに溶解)を滴下し、反応混合物を室温まで昇温し、水(１００ml)で洗浄した。水性抽出物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、残渣を９０ｇ Biotage column に通し、溶媒濃度勾配(５０％酢酸エチル／イソヘキサン−７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出した。収量１.８９ｇ。
LC-MS MH+ 406,
NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H).
【０２２０】
段階３：(４Ｓ,５Ｒ)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノイル}−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化８６】
2007533735.tif 000106
【０２２１】
段階Ａ：ＴＭＥＤＡ(１１.６ｇ)を、ＴＨＦ(２４０ml)中のヨウ化銅(１９.４ｇ)の懸濁液に、アルゴン下で加え、混合物を４５分間撹拌し、次に−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ中の臭化３,５−ジフルオロフェニル マグネシウムの溶液(２０１.１ml, ０.５ＭのＴＨＦ溶液)を、１０分に亘って加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。
【０２２２】
段階Ｂ：ジ−ｎ−ブチルホウ素 トリフレート(１００.７ml, １Ｍのジクロロメタン溶液)を、−４０℃で維持した、ＴＨＦ中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−３−{(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパ−２−エノイル}−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン(２０.４１ｇ；段階２)の懸濁液に加え、撹拌を１０分間続け、混合物を−７０℃まで冷却し、段階Ａで製造した銅錯体懸濁液に、カニューレを介して加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温し、次に飽和塩化アンモニウム溶液(２００ml)を加えた。該ＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)を加えた。この混合物に空気を１時間吹き付けた。該酢酸エチル層を集め、水性部分を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：酢酸エチル−イソヘキサン(１：１)から単独酢酸エチルで溶出し、表題化合物を白色の固体として得た。収量２５ｇ。
NMR (CDCl3) 0.78 (d, 3H) 1.2-1.6 (m, 6H) 1.9 (m, 1H) 2.4-2.65 (m, 2H) 2.75 (s, 3H) 2.85 (s, 3H) 3-3.2 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 4H) 5.2 (d, 1H) 6.6(m, 3H) 6.85 (m, 2H) 7.2 (m, 3H).
【０２２３】
段階４：(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパン−１−オールの製造
【化８７】
2007533735.tif 000107
水素化ホウ素リチウム(４８ml, ２ＭのＴＨＦ溶液)を、ＴＨＦ(２００ml)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノイル}−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(２５ｇ)の溶液に加え、混合物を７０℃で３時間加熱し、次に室温まで放冷し、撹拌を１６時間続けた。エタノール(２０ml)を注意深く加え、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌを添加することによってｐＨ ４まで酸性にした。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、これを水(１００ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、生成物を Biotage 65 column のクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサンの１：１混合物で溶出した。収量１３ｇ。
NMR (CDCl3) 1.2-1.8 (m, 5H) 1.95-2.2 (m, 2H) 2.5-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 3.3-3.6 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 2H) 6.65 (m, 3H).
【０２２４】
段階５：表題化合物の製造
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(１ｇ)を、ジクロロメタン(４０ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノール(０.８ｇ)の溶液に加え、混合物を１.５時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン中の表題化合物の溶液を、次の反応に用いた。
【０２２５】
段階１の(２Ｅ)−３−[１−(トリフルオロメチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリル酸から出発する以外、同様の方法で、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(トリフルオロメチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナールを製造した。
【０２２６】
方法Ｉ
３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒドの製造
【化８８】
2007533735.tif 000108
【０２２７】
段階１：１−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−ベンゾイルピペリジンの製造
【化８９】
2007533735.tif 000109
【０２２８】
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液(２６.５ml)中の４−ベンゾイルピペリジン(６ｇ, ２６.５mmol)の溶液に、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート(５.７９ｇ, ２６.５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。固体生成物を濾過によって単離し、真空下、４０℃で乾燥し、副題化合物を得た(７ｇ)。
NMR: 1.3-1.4 (m, 11H) 1.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.6 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 7.5-7.6 (m, 3H) 7.95 (d, 2H).
【０２２９】
段階２：３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの製造
【化９０】
2007533735.tif 000110
【０２３０】
ＴＨＦ(１００ml)中の、トリエチルホスホノアセテート(６.２ｇ, ２７mmol)の溶液に、０℃で、ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(３２.５ml, １Ｍ, ３２.５mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。１−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−ベンゾイルピペリジン(７ｇ, ２５mmol)を加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解した。溶液を２Ｍ 塩酸(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、副題化合物を得た。
【０２３１】
段階３：３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの製造
【化９１】
2007533735.tif 000111
【０２３２】
３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(〜２５mmol)を、エタノール(２００ml)に溶解し、溶液をアルゴンでパージした。２０％ 水酸化パラジウム(２ｇ)を加え、得られた混合物を、室温で、水素雰囲気下(バルーン)、７２時間撹拌した。混合物をアルゴンでパージし、濾過し、ろ液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：イソヘキサン、次にイソヘキサン中３５％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(５.３ｇ)。
【０２３３】
段階４：３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロパン−１−オールの製造
【化９２】
2007533735.tif 000112
ＴＨＦ(１００ml)中の３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(５.３ｇ, １４.６mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(１４.６ml, １Ｍ, １４.６mmol)を、２０分に亘って滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(２０ml)を滴下した。混合物を Celite(登録商標)で濾過し、酢酸エチル(３×２５ml)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(１００ml)に溶解し、得られた溶液を水(３×５０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、副題化合物を得た(４.６ｇ)。
NMR: 0.9-1 (m, 2H) 1.25 (m, 1H) 1.35 (s, 9H) 1.5-2 (m, 5H) 2.6 (m, 2H) 3.1 (m, 2H) 3.8-4 (m, 2H) 4.2 (t, 1H).
【０２３４】
段階５：表題化合物の製造
ＤＣＭ(１００ml)中の３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４.６ｇ, １４.４mmol)の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(６.１ｇ, １４.６mmol)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(３×５０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０２３５】
方法Ｊ
４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イルプロピル)ピペリジンの製造
【化９３】
2007533735.tif 000113
【０２３６】
段階１：ｔ−ブチル ４−{３−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロピル}ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化９４】
2007533735.tif 000114
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８７４mg)を、ジクロロメタン(１５ml)中の４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(５７２mg)および３−フェニル−３−(１−ｔ−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド(８００mg, 方法Ｉの段階５によって製造)の溶液に、０℃で加え、次に５滴の酢酸を加えた。混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌し、次にジクロロメタン(１００ml)で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×１００ml)で、水(１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を、Biotage 40g Silica column に通し、２％ メタノール性アンモニアおよびジクロロメタンの混合物で溶出した。収量７９０mg。
NMR (CDCl3): 0.97 (1H, m), 1.14 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.33 (6H, d), 1.40 (9H, s), 1.56 (1H, m), 1.67-2.10 (10H, m), 2.33 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.50 (1H, t), 2.67 (1H, t), 2.96 (3H, m), 3.80 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.09 (1H, m), 7.08 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.27 (2H, m).
MS 510 (M+H).
【０２３７】
段階２：表題化合物の製造
段階１の生成物をジクロロメタン(１.５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１５ml)を加え、混合物を１時間放置した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)に溶解し、この溶液をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。有機物を蒸発乾固し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量５７８mg。
NMR (CDCl3): 1.11 (1H, m), 1.29 (1H, m), 1.31 (6H, d), 1.55 (1H, m), 1.66-2.20 (10H, m), 2.33 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.62 (1H, t), 2.98 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.80 (2H, m), 7.08 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.28 (2H, m).
【０２３８】
方法Ｋ
２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化９５】
2007533735.tif 000115
【０２３９】
段階１：４−[４−(エトキシカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化９６】
2007533735.tif 000116
ブロモピルビン酸エチル(１.６１ml)を、エタノール(２５ml)中の４−(アミノカルボノチオイル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル[CAS number 167757-46-2](２.３２ｇ)の懸濁液に加え、混合物を６時間撹拌した。溶媒を除去して得られた残渣を段階２に直接用いた。
【０２４０】
段階２：表題化合物の製造
段階１の生成物を、酢酸中の３３％ ＨＢｒ(３５ml)に加え、混合物を１時間撹拌した。酢酸中のＨＢｒのさらなるアリコートを加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル(１００ml)で希釈し、固体を濾過した。固体をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、トリエチルアミン(２ml)およびＭＰ−カーボネート(１０ｇ)を加え、混合物を１６時間撹拌し、濾過し、濾過した樹脂をメタノール／ジクロロメタン(１：９)の混合物(２×５０ml)で洗浄した。溶媒を除去して得られた残渣を不要物除去処理をさらに２回かけた。溶媒を除去し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量１.８ｇ。
NMR (CDCl3): 1.41 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.11 (2H, d), 2.82 (2H, t), 3.30 (3H, m), 4.42 (2H, quart), 8.05 (1H, s).
MS 241 (M+H).
【０２４１】
方法Ｌ
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパナールの製造
【化９７】
2007533735.tif 000117
【０２４２】
段階１：(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アクリル酸の製造
【化９８】
2007533735.tif 000118
ピリジン(１５ml)中の、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(２.４７ｇ)、マロン酸(２.２６ｇ)、およびピペリジン(０.２ml)の混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(１００ml)と１Ｎ  ＨＣｌの層間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。収量２.７７ｇ。
NMR CDCl3 1.4-1.8 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H).
【０２４３】
段階２：(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパ−２−エノイル]イミダゾリン−２−オンの製造
【化９９】
2007533735.tif 000119
【０２４４】
段階Ａ：無水ＴＨＦ(２５ml)中の(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アクリル酸(２.７６ｇ)の溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン(２.３１ml)を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。
【０２４５】
段階Ｂ：５℃まで冷却した、ＴＨＦ(２５ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(３.３２ｇ)の懸濁液に、ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(１９.２ml, １Ｍ, ＴＨＦ溶液)を、アルゴン下で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、段階Ａの酸塩化物の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を５０％ 塩水(１００ml)でクエンチし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物を得た。収量３.４６ｇ。
NMR CDCl3 0.8 (d, 3H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.35 (m,1H), 2.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.9 (m, 3H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (d, 1H).
【０２４６】
段階３：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化１００】
2007533735.tif 000120
無水ＴＨＦ(６０ml)中のヨウ化銅(９３１mg)の懸濁液に、アルゴン下、ＴＭＥＤＡ(０.８１ml)を加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を−７０℃まで冷却し、臭化 ３,５−ジフルオロフェニル マグネシウム(９.８ml, ０.５Ｍ, ＴＨＦ溶液)を滴下し、混合物をさらに１時間撹拌した。前もって作成した、ジクロロメタン(２ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパ−２−エノイル]イミダゾリン−２−オン(８００mg)およびジブチルホウ素トリフレート(２.９３ml, １Ｍのジクロロメタン溶液)の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温し、次に飽和塩化アンモニウム(１００ml)および酢酸エチル(２００ml)を加えた。混合物を１時間通気し、酢酸エチルを集め、水層を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で、飽和ＥＤＴＡで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：イソヘキサンから７５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物を固体として得た。収量８８７mg。
M+H 443.
NMR CDCl3 0.8 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.15-3.4 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 4H), 5.2 (d, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 3H).
【０２４７】
段階４：(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパン−１−オールの製造
【化１０１】
2007533735.tif 000121
水素化ホウ素リチウム(１.５ml, ２ＭのＴＨＦ溶液)を、無水ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(８８２mg)の溶液に加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでクエンチし、２０分間撹拌した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびイソヘキサンの濃度勾配(１０：９０から５０：５０)で溶出し、表題化合物を油状物として得た。収量３４５mg。
NMR CDCl3 1.2-1.4 (m, 2H), 1.6-1.85 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.25-3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 6.7 (m, 3H).
【０２４８】
段階５：表題化合物の製造
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(６２８mg)を、ジクロロメタン(１０ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパン−１−オール(３４５mg)の溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml)で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン中の表題化合物の溶液を次の反応に用いた。
【０２４９】
段階３で臭化 ３,５−ジクロロフェニル マグネシウムを用いる以外、同様の方法で、(３Ｒ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパナールを製造した。
【０２５０】
方法Ｍ
(２Ｅ)−３−[(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]アクリル酸の製造
【０２５１】
段階１：(２Ｓ,４Ｅ／Ｚ)−４−(メチルメチレン)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
【化１０２】
2007533735.tif 000122
−１０℃に冷却した、無水ＴＨＦ(１６０ml)中の塩化 (メトキシメチル)トリフェニルホスフィン(３２ｇ)の懸濁液に、ビス(トリメチルシリル)アミド ナトリウム(４６.７ml, ２ＭのＴＨＦ溶液)を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ(２０ml)中の(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(７.１ｇ)の溶液を５分に亘って加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応物を水(５０ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(３×１００ml)で抽出した。有機物を乾燥し、蒸発乾固した。得られたゴム状物質をジエチルエーテルで処理し、濾過した。有機物を蒸発乾固し、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン(１：９)で溶出し、表題化合物(〜１：１  Ｅ／Ｚ異性体の混合物)を油状物として得た。収量６.２２ｇ。
NMR CDCl3 1.1 (dd, 3H), 1.45-2.1 (m, 3H), 2.4-2.55 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.85 (m, 1H) 5.7 (m, 1H).
【０２５２】
段階２：(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドの製造
【化１０３】
2007533735.tif 000123
水(２０ml)中の(２Ｓ,４Ｅ／Ｚ)−４−(メチルメチレン)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(６.２２ｇ)および蟻酸(４０ml, ８８％)の混合物を、アルゴン下、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、６Ｎ  水酸化ナトリウムで中性にし、ジエチルエーテル(３×１５０ml)で抽出した。有機物を乾燥し蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン(３：７)で溶出し、表題化合物(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の４：１混合物)を油状物として得た。収量４.０６５ｇ。
NMR CDCl3 1.25-1.4 (m, 4H), 1.5-2.2 (m, 3H), 2.45-2.7 (m, 1H), 3.4 3.5 (m, 2H), 3.85-4.1 (m, 1H), 9.65 (s, CHO cis), 9.8 (s, CHO trans).
【０２５３】
段階３：表題化合物の製造
【化１０４】
2007533735.tif 000124
ピリジン(１０ml)中の、(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(４.０)、マロン酸(６.４９５ｇ)、およびピペリジン(０.１ml)の混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(１００ml)および１Ｎ  ＨＣｌの層間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させ、トルエンで再結晶し、表題化合物を得た。収量２.４８ｇ。
NMR CDCl3 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H).
【０２５４】
２,６−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−オンから出発する以外、同様の方法で、(２Ｅ)−３−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アクリル酸を製造した。
NMR CDCl3 1.05 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H)
【化１０５】
2007533735.tif 000125
【０２５５】
方法Ｎ
３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンの製造
【化１０６】
2007533735.tif 000126
【０２５６】
段階１：８−ベンジルビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オンの製造
【化１０７】
2007533735.tif 000127
０.１Ｍ  ＨＣｌ中の２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(２２.２ml)の溶液を、１時間還流し、次に０℃まで冷却した。１,３−アセトンジカルボン酸(２５ｇ)、ベンジルアミン(１５.６ml)、および１０％ 酢酸ナトリウム(９５ml)を、一度に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｍ  水酸化ナトリウムで塩基性にし、水で洗浄した。有機物を１Ｍ  塩酸に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を、２Ｍ  水酸化ナトリウムで再度塩基性にし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を褐色の油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。収量１３.６６ｇ。
M+H 216.
【０２５７】
段階２：８−ベンジルビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの製造
【化１０８】
2007533735.tif 000128
エタノール(２５０ml)中の、８−ベンジルビシクロ[３.２.１.]オクタン−３−オン(１３.６６ｇ)の溶液に、ピリジン(５.６９ml)を加え、次にヒドロキシルアミン塩酸塩(４.８５ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、次に水およびジクロロメタンの層間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させ、表題化合物を褐色の固体として得た。これをさらに精製することなく用いた。収量１０.７９ｇ。
M+H 231.
【０２５８】
段階３：８−ベンジル−８−アゾビシクロ[３.２.１]オクタン−３−エキソ−アミンの製造
【化１０９】
2007533735.tif 000129
ペンタノール(５００ml)中の８−ベンジルビシクロ[３.２.１.]オクタン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム(２７.７８ｇ)の溶液を、１６５℃に加熱した。ナトリウム(１０ｇ)を、６時間に亘って滴下した。反応物をさらに４時間加熱し、次に５℃まで冷却した。反応物を６Ｍ  塩酸で酸性にし、相を分離した。水性抽出物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を薄褐色の油状物として得た。収量２０.２１ｇ。
M+H 217.
【０２５９】
段階４：Ｎ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−エキソ)−２−メチルプロパンアミドの製造
【化１１０】
2007533735.tif 000130
ＤＭＦ(２０ml)中の８−ベンジル−８−アゾビシクロ[３.２.１]オクタン−３−エキソ−アミン(１０ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(９.７ml)およびイソ酪酸(６.４３ml)を加え、次にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ, ２６.３６ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機物を６Ｍ  塩酸で抽出した。酸抽出物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、次に酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を薄褐色の固体として得た。収量５.９９ｇ. 
M+H 287;
NMR CDCl3 1.1 (d, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.6-2.05 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
【０２６０】
段階５：８−ベンジル−３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンの製造
【化１１１】
2007533735.tif 000131
オキシ塩化リン(１３ml)を、ピリジン(２５ml)およびクロロホルム(５０ml)中のＮ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−エキソ)−２−メチルプロパンアミド(１３.２７ｇ)の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンと共に共沸した。残渣をクロロホルム(５０ml)およびジイソプロピルエチルアミン(２４ml)および無水酢酸(５.１５ｇ)に溶解し、得られた混合物を１８時間還流した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(２５０ml)を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を６Ｍ  塩酸に溶解し、１８時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、６Ｍ  水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンからジクロロメタン中５％(７Ｍ  ＮＨ３−メタノール)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量２.３１ｇ。
M+H 325.
NMR CDCl3 1.4 (d, 6H), 1.7 (m, 4H), 2.1-2.4 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.4 (bs, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
【０２６１】
段階６：３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンの製造
【化１１２】
2007533735.tif 000132
エタノール(７０ml)中の、８−ベンジル−３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン(２.３ｇ)の溶液に、２０％ 水酸化パラジウム(２３０mg)を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。収量１.８８ｇ。
NMR CDCl3 1.4(d, 6H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H).
【０２６２】
方法Ｏ
３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの製造
【化１１３】
2007533735.tif 000133
【０２６３】
段階１：３−フルオロ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドの製造
【化１１４】
2007533735.tif 000134
３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシド(５.０ｇ)に、濃硫酸(８ml)を、温度を５℃以下に保って、注意深く加え、次に濃硫酸(８ml)中の発煙硝酸(５.５ml)の混合物を、１５分に亘って滴下した。得られた混合物を９０℃で９０分間加熱した。混合物を冷却し、２００ｇの氷に注ぎ、ジクロロメタン(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、表題化合物を黄色の固体として得た。収量３.６４ｇ。これをさらに精製することなく用いた。
NMR (d6 DMSO) 8.2 (m, 2H), 8.9 (m, 1H).
【０２６４】
段階２：ｔ−ブチル ４−[(４−ニトロ−１−オキシドピリジン−３−イル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１１５】
2007533735.tif 000135
アセトニトリル(１５０ml)中の、３−フルオロ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド(３.４６ｇ)、およびｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(２.７４５ｇ)の混合物に、無水炭酸カリウム(２.７４ｇ)を加え、得られた混合物を８時間還流した。混合物を濾過し、ジクロロメタンでよく洗浄した。有機物を濃縮して乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(１：１)で溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た。
収量３.２５ｇ。
NMR (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H), 1.5 (M, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
【０２６５】
段階３：ｔ−ブチル ４−[(４−アミノピリジン−３−イル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１１６】
2007533735.tif 000136
メタノール(１００ml)中のｔ−ブチル ４−[(４−ニトロ−１−オキシドピリジン−３−イル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート(４ｇ)の溶液に、１０％ パラジウム／炭素(５０mg)を加え、混合物を、水素雰囲気(６０psi)下で、４８時間置いた。混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を固体として得た。これをさらに精製することなく用いた。収量３.２１ｇ。
MS 293 (M+H).
【０２６６】
段階４：ｔ−ブチル ４−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１１７】
2007533735.tif 000137
トルエン(３ml)中のｔ−ブチル ４−[(４−ニトロ−１−オキシドピリジン−３−イル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート(１.６ｇ)に、オルト蟻酸トリメチル(３.６ml)を加え、次にｐ−トルエンスルホン酸(１０５mg)を加え、得られた混合物を１０５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(７５ml)および水(７５ml)の層間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を固体として得た。収量１.１８ｇ。
NMR (CDCL3) 1.5 (s, 9H), 2.1 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 4.4 (m, 3H), 7.7 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).
【０２６７】
オルト酢酸トリメチルを用いる以外、同様の方法で、ｔ−ブチル ４−(２−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを製造した。
NMR (CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 4.4 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
【０２６８】
段階５：３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの製造
１,４−ジオキサン(１０ml)中のｔ−ブチル ４−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.１２ｇ)の溶液に、ジオキシン(１０ml)中の４Ｍ 塩酸を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。ジエチルエーテル(３０ml)を加え、混合物を濾過し、ジエチルエーテル(５０ml)で洗浄し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。収量１.１ｇ。
NMR (d6 DMSO) 2.35 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.3 (bd, 2H), 9.9 (s, 1H).
【０２６９】
ｔ−ブチル ４−(２−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートから出発する以外、同様の方法で、２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンを製造した。
NMR (d6 DMSO) 2.15 (m, 2H), 2.75-2.8 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.4 (bd, 1H), 9.85 (bd, 1H), 10.0 (s, 1H).
【０２７０】
１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの製造
【化１１８】
2007533735.tif 000138
４−メトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩を用いる以外、段階２から５と同様の方法で、表題化合物を製造した。
NMR (CDCl3) 2.1 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.3 (M, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.1 (s, 1H).
【０２７１】
方法Ｐ
４−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]ピペリジンの製造
【化１１９】
2007533735.tif 000139
【０２７２】
段階１：１−ベンジル−４−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]ピペリジンの製造
【化１２０】
2007533735.tif 000140
オキシ塩化リン(１３.０ml)を、０℃で、アルゴン雰囲気下で、ピリジン(２２.５ml)を含むクロロホルム(３０ml)中のＮ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アセトアミド(１０.７５ｇ)の混合物に滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、撹拌を１２時間続けた。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸した。得られた残渣をクロロホルム(３０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸ヒドラジド(８.８９ｇ)を加え、混合物を４時間還流した。反応混合物を放冷し、飽和水性重炭酸ナトリウム(１００ml)を加え、混合物をジクロロメタン(３×１００ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を、２Ｍ  ＨＣｌ(６５ml)で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和水性炭酸カリウム(１００ml)およびジクロロメタン(１００ml)の層間に分配した。水性部分をジクロロメタン(２×１００ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、褐色の固体を得た。収量２.９７ｇ。
NMR (CDCl3); 1.90 (2H, d), 2.08 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.04 (2H, d), 3.58 (2H, s), 4.16 (1H, m), 7.30 (5H, m).
【０２７３】
段階２：表題化合物の製造
エタノール(４５ml)中の１−ベンジル−４−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]ピペリジン(２.９７ｇ)の溶液を、水素充填バルーン下、触媒として２０％ 水酸化パラジウム／炭素を用いて水素化した。混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量２.１４ｇ。
LC-MS M+H 235,
NMR (CDCl3); 1.90 (2H, d), 2.16 (2H, m), 2.42 (1H, br N-H), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, t), 3.32 (1H, d), 4.26 (1H, m).
【０２７４】
出発物質としてＮ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−(エキソ)−イルアセトアミドを用いて、同様の方法で、３−(エキソ)−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンを得た。
NMR (CDCl3): 1.4-1.8 (m, 9H), 2.0 (m, 4H), 2.2-2-3 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H).
MS (ES) 576 (M+H)+
【０２７５】
段階１で、トリフルオロ酢酸ヒドラジドおよびＮ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−(エキソ)−イル)アセトアミドの代わりに、２,２−ジフルオロアセトヒドラジド(方法Ｘ)を用いる以外、同様の方法で、３−(エキソ)−[３−メチル−５−(ジフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンを製造した。
NMR DMSO: 2.0 (m, 6H), 2.4 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.78 (t, 1H).
M+H 243.
【０２７６】
段階１で、トリフルオロ酢酸ヒドラジドおよびＮ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−(エキソ)−イル)アセトアミドの代わりに、アセトヒドラジドを用いる以外、同様の方法で、３−(エキソ)−[３,５−ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンを製造した。
NMR(DMSO) 1.70 (m, 6H), 1.95 (td, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 4.20 (m, 1H).
M+H 207.
【０２７７】
段階１で、Ｎ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−(エキソ)−イル)プロパンアミドから出発して、トリフルオロ酢酸ヒドラジドの代わりにアセトヒドラジドを用いる以外、同様の方法で、３−(エキソ)−(３−エチル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンを製造した。
MS 221 (M+H)
【０２７８】
段階１で、Ｎ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−(エキソ)−イル)シクロプロパンカルボキサミドから出発して、トリフルオロ酢酸ヒドラジドの代わりにアセトヒドラジドを用いる以外、同様の方法で、３−(エキソ)−(３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンを製造した。
NMR (DMSO) 1.1-1.3 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 6H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.6 (m, 1H).
M+H 233
【０２７９】
方法Ｑ
１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの製造
【化１２１】
2007533735.tif 000141
【０２８０】
アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(１.２ｇ)を、ＴＨＦ(１００ml)中の４−イソシアネートピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(３ｇ)の溶液に加え、混合物を３時間撹拌した。２０％ パラジウム／炭素(５００mg)を加え、混合物を水素充填バルーン下で水素化した。触媒をセライトで濾過し、残渣を蒸発乾固し、次にエタノールに溶解し、新しいパラジウム／炭素触媒(５００mg)と共に繰り返して水素化を行った。触媒をセライトで濾過し、残渣を蒸発乾固し、次に２Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)に溶解し、４時間放置した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)で塩基性にし、トルエン(１００ml)を用いて、微量の残留溶媒を共沸除去することにより蒸発乾固した。残渣をメタノール(１００ml)でトリチュレートし、濾過した。ろ液を蒸発乾固し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量２.２ｇ。
NMR DMSO D6 (スペクトルの一部で、ＤＭＳＯによって幾つかのピークが不明瞭): 1.3-1.8 (m, 5H) 3 (m, 2H) 3.9 (m, 1H) 6.3 (d, 1H) 6.4 (d, 1H) 9.9 (s broad, 1H).
【０２８１】
(２,２−ジメトキシ−１−メチルエチル)アミンを出発物質として用いて、同様の方法で、４−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た。
NMR DMSO D6  (スペクトルの一部で、ＤＭＳＯによって幾つかのピークが不明瞭) 1.3-1.8 (m, 5H) 3 (m, 2H) 3.9 (m, 1H) 6.3 (d, 1H) 6.4 (d, 1H) 9.9 (s broad, 1H).
【０２８２】
方法Ｒ
１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２２】
2007533735.tif 000142
【０２８３】
段階１：４−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化１２３】
2007533735.tif 000143
２−クロロエチルイソシアネート(２.２３ｇ)を、ＴＨＦ(１００ml)中の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(５ｇ)(CAS 120278-07-1)の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(２１ml, １ＭのＴＨＦ溶液)を加え、撹拌を１６時間続けた。澄明な溶液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(５０ml)に溶解し、溶液を２Ｍ  ＨＣｌ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発して得られた残渣を、シリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配：３０％ 酢酸エチル／イソヘキサン−酢酸エチルで溶出した。収量３.２ｇ.
【０２８４】
段階２：表題化合物の製造
エタノール(２００ml)中の４−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(３.２ｇ)の溶液を、水素充填バルーン下、２０％ パラジウム／炭素を触媒として水素化した。触媒を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、表題化合物を白色の固体として得た。収量１.６ｇ。
【０２８５】
方法Ｓ
１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２４】
2007533735.tif 000144
【０２８６】
段階１：１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの製造
【化１２５】
2007533735.tif 000145
塩化トリメチルシリルを、アセトニトリル(４０ml)中のヨウ化カリウム(２.４７ｇ)の懸濁液に加え、混合物を１時間撹拌した。アセトニトリル(１０ml)中の４−{３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.４ｇ)の溶液を加え、撹拌を８時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ  ＮａＯＨに懸濁し、ジクロロメタン(４×５０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(２０ml)に再度溶解し、２０ｇ ＳＣＸ２カートリッジに注ぎ、メタノール(５×２０ml)および１Ｍ アンモニア−メタノール(５×２０ml)で溶出した。合わせたメタノール性アンモニア洗浄液を蒸発させた。収量１.２ｇ。
NMR CDCl3 1.6-2.2 (m, 7H) 2.9 (m, 3H) 3.1 (s, 3H) 4.9 (s, 2H) 6.1 (d, 1H) 6.3 (d, 1H) 7.3 (m, 5H) 7.4 (d, 2H) 7.9 (d, 2H).
【０２８７】
出発物質として用いた ４−{３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルは、４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(方法Ｑで記載された通りに４−イソシアネートピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをアミノアセトアルデヒド ジメチル アセタールと反応させることによって得た)を、実施例１０に概略した方法に従って、アルキル化することによって得られた。
【０２８８】
段階２：表題化合物の製造
エタノール中の１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン(１.２ｇ)の溶液を、水素充填バルーン下、触媒として２０％ パラジウム／炭素を用いて水素化した。触媒を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量０.６ｇ。
NMR CDCl3 1.6-2 (m, 5H) 2.8 (m, 1H) 3.05 (s, 3H) 3.2-4.5 (m, 7H) 4.45 (s, 2H) 7.5 (d, 2H) 7.9 (d, 2H).
【０２８９】
方法Ｔ
１−エンド−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化１２６】
2007533735.tif 000146
【０２９０】
段階１：８−ベンジルビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オンの製造
【化１２７】
2007533735.tif 000147
０.１Ｍ  ＨＣｌ中の２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(２２.２ml)の溶液を１時間還流し、次に０℃まで冷却した。１.３−アセトンジカルボン酸(２５ｇ)、ベンジルアミン(１５.６ml)、および１０％ 酢酸ナトリウム(９５ml)を、一度に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｍ 水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機物を１Ｍ 塩酸で抽出し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を２Ｍ 水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を褐色の油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。収量１３.６６ｇ。
MS 216 MH+.
【０２９１】
段階２：ｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートの製造
【化１２８】
2007533735.tif 000148
エタノール(１００ml)中の８−ベンジルビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン(８.４８ｇ)の溶液に、３０％ パラジウム／炭素(８５０mg)を加え、次に蟻酸アンモニウム(８.５ｇ)を加え、得られた混合物を４時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をＴＨＦ(５０ml)および水(５０ml)に溶解し、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート(８.６１ｇ)を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にジクロロメタンおよび１Ｍ クエン酸の層間に分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン(２０：８０)で溶出し、表題化合物を油状物として得た。それを放置し固化させた。収量４.４３ｇ。
NMR CDCl3: 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 4.5 9m, 2H).
【０２９２】
段階３：ｔ−ブチル ３−エンド−(ベンジルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートの製造
【化１２９】
2007533735.tif 000149
ジクロロメタン(９０ml)および酢酸(１０ml)中のｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(４.４３ｇ)の溶液に、ベンジルアミン(２.３７ml)を、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６.３ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配で溶出し、表題化合物を固体として得た。収量２.８４ｇ。
NMR CDCl3: 1.5 (s, 9H), 1.6 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.75 9s, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
【０２９３】
段階４：ｔ−ブチル ３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートの製造
【化１３０】
2007533735.tif 000150
エタノール(５０ml)中のｔ−ブチル ３−エンド−(ベンジルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(２.８４ｇ)の溶液に、３０％ パラジウム／炭素(２８６mg)、次に蟻酸アンモニウム(３ｇ)を加え、得られた混合物を２.５時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
MS 227 MH+.
【０２９４】
段階５：ｔ−ブチル ３−{[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]アミノ}−８−エンド−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートの製造
【化１３１】
2007533735.tif 000151
ｔ−ブチル ３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(２.１２ｇ)を用いる以外、方法Ａの段階１と同様の方法で製造し、表題化合物を泡状物質として得た。収量３.２４ｇ。
NMR CDCl3 : 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 6H), 3.1 (3, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.8 9d, 1H), 9.1 (d, 1H).
【０２９５】
段階６：１−エンド−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化１３２】
2007533735.tif 000152
【０２９６】
段階Ａ：エタノール(１００ml)中のｔ−ブチル ３−{[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]アミノ}−８−エンド−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(３.２５ｇ)およびオルト蟻酸トリメチル(４.２ml)の溶液に、酢酸(１ml)および１０％ パラジウム／炭素(１００mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下(５bar)に置き、８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、ゴム状物質を得た。
【０２９７】
段階Ｂ：段階Ａの生成物をジオキサン(２０ml)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。ジエチルエーテル(５０ml)を加え、混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た。
MS 306 MH+.
【０２９８】
方法Ｕ
１−エキソ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化１３３】
2007533735.tif 000153
【０２９９】
段階１：８−ベンジル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンの製造
【化１３４】
2007533735.tif 000154
８−ベンジル−８−アゾビシクロ[３.２.１]オクタン−３−エキソ−アミン(CAS Reg No. 76272-36-1)を用いる以外、方法Ａの段階１と同様の方法で、８−ベンジル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンを製造した。
NMR CDCl3: 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 7.1 9d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.95 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).
【０３００】
段階２：１−(８−ベンジル−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化１３５】
2007533735.tif 000155
方法Ｔの段階６の段階Ａと同様の方法で、１−(８−ベンジル−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを油状物として製造した。これを放置して固化させた。
NMR CDCl3 : 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
【０３０１】
段階３：１−エキソ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
エタノール(５０ml)中の１−(８−ベンジル−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１.１ｇ)の溶液に、３０％ パラジウム／炭素(１１０mg)を加え、次に蟻酸アンモニウム(１.１ｇ)を加え、得られた混合物を９０℃で５時間加熱した。さらに蟻酸アンモニウム(１.１ｇ)および３０％ パラジウム／炭素(１１０mg)を加え、混合物をさらに８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、ゴム状物質を得た。これをＳＣＸカラムで精製し、表題化合物を固体として得た。収量７５０mg。
NMR CDCl3: 1.8-2.3 (m, 8H), 3.1 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.6 9d, 1H), 7.9 9dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 9s, 1H).
MS 306 MH+.
【０３０２】
方法Ｖ
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパナールの製造
【化１３６】
2007533735.tif 000156
【０３０３】
段階１：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化１３７】
2007533735.tif 000157
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒド(CAS Reg No. 50675-19-9)から出発する以外、方法Ｌの段階１〜３と同様の方法で製造した。
NMR CDCl3 0.75 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.75-3.9 (m, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.55-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 3H).
MS 459 (M+H).
【０３０４】
段階２：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化１３８】
2007533735.tif 000158
ジクロロメタン(６０ml)中の、(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(７１２mg)の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(１.５３ｇ, 濃度７０％)を一度に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨおよびジクロロメタンの層間に分配した。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、ゴム状物質を得た。これをシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン(０〜２％)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を固体として得た(６２２mg)。
NMR CDCl3 0.8 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.8-3.2 (m, 6H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.6 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 3H).
MS 491 (M+H).
【０３０５】
段階３：(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパン−１−オールの製造
【化１３９】
2007533735.tif 000159
無水ＴＨＦ(１５ml)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(６１８mg)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(１.３ml, ２ＭのＴＨＦ溶液)を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて固体にし、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０３０６】
段階４：(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパナールの製造
【化１４０】
2007533735.tif 000160
ジクロロメタン(１０ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパン−１−オール(１.２６ｇ)の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(５８８mg)を一度に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液およびジクロロメタンの層間に分配した。有機物を乾燥し、蒸発させ、表題化合物を油状物として得た。次にこれをさらに精製することなく用いた。
【０３０７】
方法Ｗ
１−(４−メチルピペリジン−４−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化１４１】
2007533735.tif 000161
【０３０８】
段階１：ｔ−ブチル ４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１４２】
2007533735.tif 000162
無水トルエン(５０ml)中の１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸(３.５ｇ)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(３.７２ml)を加え、次にトリエチルアミン(２.４ml)を加え、得られた混合物を１００℃で９０分間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(２０ml)でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をテトラヒドロフラン(５０ml)に溶解した。これにトリメチルシラノレート(trimethyl silanolate) カリウム(４.１ｇ)を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、１０mlになるまで蒸発させ、SCX-Silica bond elut に直接注いだ。生成物を０.７Ｍ アンモニア−メタノール溶液で溶出し、表題化合物を油状物として得た(２.８３ｇ)。
M+H 159 (−t-ブチル);
NMR (CDCl3) 1.2(s, 3H), 1.4(m, 4H) 1.5 (s, 9H), 3.4(m, 4H).
【０３０９】
段階２：ｔ−ブチル ４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として用いて、方法Ｃの段階１に概略した手順に従って、ｔ−ブチル ４−メチル−４−{[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
M-H 412.
【０３１０】
ｔ−ブチル ４−メチル−４−{[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として用いて、オルト酢酸トリメチルをオルト蟻酸トリメチルで置き換える以外、方法Ｃの段階２に概略した手順に従って、ｔ−ブチル ４−メチル−４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３１１】
ｔ−ブチル ４−メチル−４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として用いて、方法Ｃの段階３に概略した手順に従って、表題化合物を得た。
M+H 294.
【０３１２】
方法Ｘ
２,２−ジフルオロアセトヒドラジドの製造
【化１４３】
2007533735.tif 000163
エタノール(１０ml)中のヒドラジン水和物(５ml)の溶液に、ジフルオロ酢酸エチル(２.６２ｇ)を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。次に混合物を８０℃で１時間加熱し、室温まで放冷した。混合物を減圧下で濃縮し、２,２−ジフルオロアセトヒドラジド(１.６ｇ)を無色の油状物として得た。
NMR DMSO 5.9 (dt, 1H), 6.0-6.5 (m, 3H). 
M+ 110.
【０３１３】
方法Ｙ
{４−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル}メタノールの製造
【化１４４】
2007533735.tif 000164
【０３１４】
段階１：２−(ベンジルオキシ)アセトヒドラジドの製造
【化１４５】
2007533735.tif 000165
エタノール(１００ml)中のヒドラジン水和物(１０ml)の溶液に、０℃で、ＴＨＦ(４０ml)中の塩化(ベンジルオキシ)アセチル(６.４ml)の溶液を、シリンジ・ポンプによって、３０分に亘って加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残った水性混合物をジクロロメタン(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水性Ｋ２ＣＯ３(１００ml)で、次に塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)した。減圧下で濃縮し、２−(ベンジルオキシ)アセトヒドラジドを無色の油状物として得た。これを放置して結晶化した(５.５ｇ)。
NMR CDCl3 3.73 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.65 (s, 1H).
M+Na 203.
【０３１５】
段階２：(３−エキソ)−８−ベンジル−３−{３−[(ベンジルオキシ)メチル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンの製造
【化１４６】
2007533735.tif 000166
クロロホルム(３０ml)中のＮ−[(３−エキソ)−８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]アセトアミド(１.０ｇ)の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、無水ピリジン(２ml)を、次にＰＯＣｌ３(１.２ml)を滴下した。混合物を室温まで昇温し、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(×３)と共に共沸した。得られた油状物をクロロホルム(５０ml)に溶解し、２−(ベンジルオキシ)アセトヒドラジド(１.０ｇ)を加えた。この混合物を１８時間還流し、冷却した反応混合物を、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次に乾燥した(ＭｇＳＯ４)。減圧下で濃縮し、油状物を得た。次にこれをＴＨＦ／２Ｍ  ＨＣｌの混合物(１：１(容積), ３０ml)中で、１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に飽和炭酸カリウム溶液(５０ml)を加えた。得られた水性混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮し、暗色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで、次にジクロロメタン中２０％ メタノールで溶出し、(３−エキソ)−８−ベンジル−３−{３−[(ベンジルオキシ)メチル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンを油状物として得た(２００mg)。
NMR CDCl3: 1.65 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.35 (m, 10H).
M+H 403.
【０３１６】
段階３：{４−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル}メタノールの製造
【化１４７】
2007533735.tif 000167
エタノール(２０ml)中の(３−エキソ)−８−ベンジル−３−{３−[(ベンジルオキシ)メチル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン(８０mg)、蟻酸アンモニウム(１２０mg)、および２０％ 水酸化パラジウム／炭素(３０mg)の懸濁液を、５時間還流した。冷却した反応混合物をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、{４−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル}メタノールを白色の固体として得た(３３mg)。
NMR CD3OD: 1.9 (m, 6H), 2.25 (td, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.77 (m, 1H).
M+H 223.05
【０３１７】
方法Ｚ
１−(４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)エタノンの製造
【化１４８】
2007533735.tif 000168
【０３１８】
段階１：１−ベンジル−４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンの製造
【化１４９】
2007533735.tif 000169
ジメチルホルムアミド(１００ml)中の１−ベンジルピペリジン−４−アミン(１ｇ)の溶液に、Ｎ'−[(１Ｅ)−(ジメチルアミノ)メチレン]−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジノホルムアミド 二塩酸塩(１.２４ｇ)を加え、混合物を１８時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水性炭酸カリウムの層間に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次に乾燥(ＭｇＳＯ４)した。減圧下で濃縮し、油状物として粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン中１０％メタノールで溶出し、１−ベンジル−４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンを油状物として得た(２６０mg)。
NMR CDCl3: 2.1 (m, 8H), 3.05 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.25 (s, 2H).
M+Na 265.
【０３１９】
段階２：１−[４−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]エタノンの製造
【化１５０】
2007533735.tif 000170
無水酢酸(２０ml)中の１−ベンジル−４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(２００mg)の溶液を、１８時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粘稠な油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで、次にジクロロメタン中５％メタノールで溶出し、１−[４−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]エタノンを無色の油状物として得た(６０mg)。
NMR (CDCl3): 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.40 (s, 1H).
M-H 283.
【０３２０】
段階３：１−(４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)エタノンの製造
【化１５１】
2007533735.tif 000171
エタノール(２０ml)中の該トリアゾール(６０mg)、蟻酸アンモニウム(１２０mg)、および２０％水酸化パラジウム／炭素(２０mg)の懸濁液を、２時間還流した。反応混合物をセライト(登録商標)のプラグに通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、１−(４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)エタノンを澄明な油状物として得た(３０mg)。
NMR CDCl3 1.80 (qd, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 5.0 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
M+H 195.
【０３２１】
実施例２９
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害することが可能かを、in vitro での放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトＣＣＲ５受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、０.１ｎＭのヨウ素処理ＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズ、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェルプレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素処理ＭＩＰ−１αの量は、シンチレーション計数によって測定した。化合物についての競合曲線を得た。結合したヨウ素処理ＭＩＰ−１αの５０％を置換した化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。特定の式(Ｉ)の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３２２】
特定の本発明の化合物におけるこの試験の結果を表 XII に示す。表 XII において、結果をＰｉｃ５０値として示す。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０値の負のｌｏｇ(底を１０とする)であり、そして１μＭ(１×１０−６Ｍである)のＩＣ５０では、Ｐｉｃ５０＝６を有する。化合物が１回以上試験されていた場合は、下記のデータは各実測値の平均値である。
【表１９】
2007533735.tif 000172
【０３２３】
スキーム１
【化１５２】
2007533735.tif 000173
条件：
ａ)(i) (ＥｔＯ)２Ｐ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ, 塩基
(ii) 水素化(例えばＰｄ(ＯＨ)２, Ｈ２)
ｂ)(i) 還元(例えばＬｉＡｌＨ４)
(ii) 酸化(例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン)
ｃ) 臭化アリル, 塩基(例えばＬＤＡ)
ｄ) Ｏ３, 次にＭｅ２Ｓ
ｅ)(i) Ｒ３ＭｇＢｒ
(ii) 酸化
【０３２４】
スキーム２
【化１５３】
2007533735.tif 000174
条件：
ａ) Ｒ２ＣＨ(Ｃｌ)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ, 塩基
ｂ) 酸化(例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン)
ｃ)(i) Ｒ３ＭｇＢｒ
(ii) 酸化
【国際調査報告】
2007533735.tif 000179
2007533735.tif 000180
2007533735.tif 000181
2007533735.tif 000182
2007533735.tif 000183
2007533735.tif 000184
2007533735.tif 000185