(57)【要約】  式（Ｉ）で表されるマクロライド系化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は明細書に定義された通り）、医薬として許容されるそれらの塩、有効成分としてこれらを含有する医薬組成物、及び炎症性疾患の治療及び予防におけるその使用。2007519685.tif 000015【選択図】なし
2007519685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2007519685.tif 000013
（式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ、−ＳＯ2−又は−ＳＯ2−Ｎ−基を表し；
Ｒは水素原子又はメチル基を表し；
Ｒ1は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基を表し；
Ｒ2は水素原子；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３の整数である）で表される鎖を表し；
Ｒ3は水酸基であるか、Ｒ3とＲ4で（＝Ｏ）基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、ベンジル基又は−Ｘ−Ｒ2基（ＸとＲ2は上に定義される））を形成し；
Ｒ4は、水素原子であるか、Ｒ4とＲ3で（＝Ｏ）基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は上に定義される）を形成し；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基を表す）で表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は式Ｉで定義した通りであり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−又は−ＳＯ2−基であり、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が（＝Ｏ）基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は水素原子、メチル、ベンジル又は−Ｘ−Ｒ2基（ＸとＲ2は、上の式Ｉで定義した通り）を表す）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素原子又はメチルであり、Ｒ5が水素原子又は−Ｘ−Ｒ2基（ＸとＲ2は上の式Ｉで定義した通り）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基又はフラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン及びトリアゾールから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３の整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメトキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基；又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいベンジル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜１から選択される整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式Ｉで定義した通りであり、Ｒ3が水酸基、Ｒ4が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が水素原子又はメチル、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−又は−ＳＯ2−基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素原子；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基又はフラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン及びトリアゾールから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３から選択される整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子；メトキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいベンジル基又はヘテロアリール−メチル基（ヘテロアリールはフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択される）；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基もメチル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜１から選択される整数である）で表される鎖であり：
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がメトキシ−メチル基、シクロヘキシル基、フェニル基又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基；メチル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいベンジル基又はチオフェン−イル−メチル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル又はピリジンであって、いずれもメトキシ基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜１から選択される整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5の意味における置換基−Ｘ−Ｒ2が、３’位の置換基Ｘ及びＲ2と同一の意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
次の工程：
ａ．次式：
【化２】
2007519685.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は請求項１で定義される）で表される化合物の３’位のジメチルアミノ基の脱メチル化と、
ｂ．加水分解反応によるＬ−クラジノースの除去と、
ｃ．ａ項によって得られる第１級又は第２級アミン性基のアミド化反応とを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
式ＩＩにおけるＲ3が水酸基でありＲ4が水素原子である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
クラジノースの除去は、鉱酸とプロトン性有機溶媒の存在下で酸触媒加水分解によって行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物を治療有効量含む、医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疾患の治療に有用な請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
呼吸器疾患の治療に有用な請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
胃腸疾患の治療に有用な請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗炎症活性を有するマクロライドに関し、より詳細には、抗炎症活性を有するがクラジノースを有しない３’−アミド性マクロライド誘導体、医薬として許容されるその塩、及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
数種の抗生物質、特に原子数１４のエリスロマイシンのマクロライド誘導体は抗菌活性に加え抗炎症活性を有することが知られている（非特許文献１）。
【０００３】
エリスロマイシンは、天然に産生されるマクロライド（非特許文献２）であり、グラム陽性菌、ある種のグラム陰性菌又はマイコプラズマによる感染症の治療に、非常に広範に臨床利用されてきた。
【０００４】
最近、科学界においてエリスロマイシンとその誘導体の免疫調節性及び抗炎症性活性が注目されている（非特許文献３）。
【０００５】
マクロライドは、汎細気管支炎（非特許文献４）、気管支喘息（非特許文献５）、膵嚢胞性繊維症（非特許文献６）等の炎症性疾患の治療に有効であることが判明している。
【０００６】
マクロライドのインビトロ活性は、好中球（非特許文献７）やＴ−リンパ球（非特許文献８）等の免疫系細胞の代謝機能調節、及びインターロイキン８（ＩＬ−８）（非特許文献９）、インターロイキン５（ＩＬ−５）（特許文献１及び２）（大正製薬株式会社）等の炎症のメディエーターの調節に特に有効であることが判明している。
【０００７】
特に好中球は、炎症応答のごく初期の段階において最初に感染箇所や組織病変箇所に集まってくる細胞種である。
【０００８】
炎症組織における好中球の非生理的な増加、その活性化、続いて起こるプロテアーゼ放出及び酸素反応性代謝産物の生産増大は、炎症応答形態の幾つかを特徴付けるものであるが、この炎症応答は多くの場合、疾病状態へと悪化していく。
【０００９】
よって、好中球は免疫防御や炎症プロセスにおいて重要な役割を有する一方、慢性的炎症状態の大部分や虚血性再灌流からもたらされる病変に由来する疾病にも関与していることが知られている（非特許文献１０）。
【００１０】
上掲の文献には、発生及び／又は発達における好中球の機能変化の影響が認められる疾病が記載されており、例えばアテローム性動脈硬化、虚血性再灌流による障害、リウマチ性関節炎、乾癬、脈管炎、自己免疫由来糸球体腎炎、クローン病、及びＡＲＤＳ（成人型呼吸促迫症候群）等の慢性的な肺の炎症が挙げられている。
【００１１】
ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）は、肺組織の炎症と進行性の崩壊を特徴とする慢性的な疾病で、活性化された好中球が多量に存在すること、及びその結果としての金属プロテイナーゼの放出及び酸素ラジカル産生の増大によってもたらされる（非特許文献１１）。
【００１２】
喘息患者にマクロライドを投与すると分泌亢進や気道過敏性が緩和されるが、これは、食細胞、特に好中球との間の抗酸化性、抗炎症相互作用の結果としてもたらされる。この相互作用は、気管支喘息の病態形成に関与する或る種の生物活性脂質がその膜不安定化プロ炎症活性を示すことを防ぐと考えられている（非特許文献１３）。
【００１３】
エリスロマイシンでの治療は、低用量で長期間であれば、喘息患者の気道過敏性の緩和に有効であると記載されている（非特許文献５、Miyatake H. et al．）。
【００１４】
更なる研究によれば、ＣＯＰＤ患者における同様の治療は、急性呼吸器感染症からくる症状悪化の頻度とリスクを大幅に低下させることが示されている（非特許文献１４）。
【００１５】
得られた結果はマクロライドの抗生物質活性によるものではなく、炎症性サイトカインの発現及び放出の阻害によるものである。
【００１６】
上に記載した文献によれば、治療は、耐性病原菌株を作り出す潜在的危険性があるため、好ましくはＣＯＰＤ憎悪リスクが高い患者に限定されるべきであるとされている。
【００１７】
コルチコステロイド等の従来の抗炎症薬が有効でないことが判明している疾患に対しマクロライドが著効を示すこと（非特許文献４）によって、この新たな有力な抗炎症剤群に対する関心が高まっている。
【００１８】
とはいっても、古典的マクロライドが強力な抗菌活性を有するという事実は、病原性微生物によって引起されるものではない慢性的炎症の治療プロセスにおいて、これらマクロライドの長期使用を許すものではない。実際、もし長期使用されれば、急激に耐性菌株を生み出してしまうであろう。
【００１９】
そこで、抗炎症活性を示すと同時に抗生物質的特性を示さない、マクロライド構造を有する新たな物質の提供が望まれている。
【００２０】
明確さのために、本願において採用する位置番号付けを記入したエリスロマイシンの化学式を下に記す。
【００２１】
【化１】
2007519685.tif 000003
【００２２】
抗菌活性を有するエリスロマイシン誘導体の幾つかのクラスが文献記載されている。
【００２３】
特許文献３（アボット・ラボラトリーズ）においては、ケトライド、３’位で修飾され６−Ｏ−置換されたエリスロマイシン誘導体が記載され、細菌感染の治療に使用されている。
【００２４】
特許文献４(Hokuriku Pharmaceutical Co.)は、９−オキシイミノエリスロマイシン誘導体において３位と３’位がエステル化されたものを抗菌剤や抗腫瘍剤として記載している。
【００２５】
特許文献５（ホフマン・ラ・ロシュ）は、３’−デスジメチルアミノ−３’，４’−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム及びエリスロノライドＡを、抗生物質１７４５Ａ／Ｘの調製に有用な中間体として記載している。
【００２６】
特許文献６（ウィリアム・エス・ロビンソン）(Robinson, William S.)は、エリスロノライドＡ  ９−Ｏ−メチルオキシム及び９−オキシミノエリスロマイシンＡ誘導体（例えば３’−デスジメチルアミノ−３’，４’−デヒドロエリスロマイシンＡ９−Ｏ−メチルオキシム）を含む非常に広範なマクロライド群を記載している。
【００２７】
上掲の特許出願は抗ウイルス活性を有する化合物を権利請求している。
【００２８】
更に、抗炎症活性を有するエリスロマイシン誘導体の幾つかのクラスが文献記載されている。
【００２９】
例えば、３，９，１１，１２位で修飾されたエリスロマイシン誘導体は、上掲の大正製薬のヨーロッパ特許出願において、ＩＬ−５合成の強力な阻害剤として権利請求されている。
【００３０】
哺乳類ｍｄｒ−Ｐ糖タンパクの阻害によるインターロイキン１の放出低減に基づく抗炎症剤としてのエリスロマイシンの使用は、特許文献７（スミス・クライン・ビーチャム社）で権利請求されている。
【００３１】
ザンボン・グループの特許文献８は、抗炎症活性を有するが抗生物質活性を除去した３’−デスジメチルアミノ−９−オキシイミノマクロライドを記載している。
【００３２】
上述のように、マクロライド化合物の抗炎症活性に対する効果的寄与は、好中球の代謝機能に関して誘導される修飾に帰結する。
【００３３】
マクロライド誘導体の環上、３位におけるＬ−クラジノースの存在が、上述した好中球の代謝機能活性の調節に構造上重要な役割を果たしている（非特許文献７）。
【００３４】
従って糖活性は、マクロライド化合物の細胞への取込におけるその重要性に、或いは、好中球の代謝活性に関与する細胞標的との相互作用に、関連すると考えられる。
【００３５】
同じ中性Ｉ−クラジノース糖が、高い抗炎症活性を有するとして記載されている。
【００３６】
クラジノース或いはＬ−クラジノースを炎症状態の治療のための有効成分として含む医薬組成物が特許文献９（ルセル・ユクラフ）に記載されている。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０７７５４８９号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０７７１５６４号明細書
【特許文献３】国際公開第９９／１６７７９号パンフレット
【特許文献４】特許公開２００１−１８１２９４号公報
【特許文献５】米国特許第３９２８３８７号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第０２５４５３４明細書
【特許文献７】国際公開第９２／１６２２６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／４２０５５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９７／００６８４号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（１９９６）、６、４５４〜４６４
【非特許文献２】メルクインデックス、第１３版、Ｎｏ．３７１４、６５４ページ
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、（１９９８）、４１、Ｓｕｐｐｌ．Ｂ、３７〜４６
【非特許文献４】Ｔｈｏｒａｘ、（１９９７）、５２、９１５〜９１８
【非特許文献５】Ｃｈｅｓｔ、（１９９１）、９９、６７０〜６７３
【非特許文献６】Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、（１９９８）、３５１、４２０
【非特許文献７】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（１９９７）、１５９、３３９５〜４００５
【非特許文献８】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（１９９２）、５１、ＰＬ２３１〜２３６
【非特許文献９】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９７）、１５６、２６６〜２７１
【非特許文献１０】「炎症と発熱」(Inflammation and fever)、Viera 'Stvrtinova'、Jan Jakubovsky e Ivan Hulin；アカデミック・エレクトロニック・プレス、１９９５
【非特許文献１１】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９６、１５３、５３０〜５３４］
【非特許文献１２】Ｃｈｅｓｔ、２０００、１１７（補遺２）、１０Ｓ−１４Ｓ
【非特許文献１３】「炎症」(Inflammation)、Ｖｏｌ．２０、Ｎｏ．６、１９９６
【非特許文献１４】ＣＨＥＳＴ  ２００１、１２０、７３０〜７３３
【発明の開示】
【００３７】
このたび本発明者らは、驚くべきことにクラジノース部分を欠く新規な３’−アミド性マクロライド誘導体が抗炎症活性を示し且つ実質的に抗生物質特性を示さないことを見出した。
【００３８】
従って、本発明は次式：
【００３９】
【化２】
2007519685.tif 000004
【００４０】
（式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、−ＳＯ2−又は−ＳＯ2−Ｎ−基を表し；
Ｒは水素原子又はメチル基を表し；
Ｒ1は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基を表し；
Ｒ2は水素原子；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３の整数である）で表される鎖を表し；
Ｒ3は水酸基であるか、Ｒ3とＲ4で（＝Ｏ）基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、ベンジル基又は−Ｘ−Ｒ2基（ＸとＲ2は上に定義される））を形成し；
Ｒ4は、水素原子であるか、Ｒ4とＲ3で（＝Ｏ）基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は上に定義される）を形成し；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基を表す）で表される化合物及び医薬として許容されるそれらの塩を提供することを目的とする。
【００４１】
式Ｉにおいて、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基である化合物は、２００２年８月１日に出願された同一出願人名義の同時係属中イタリア特許出願第ＭＩ２００２Ａ００１７２６号に記載されている。
【００４２】
式Ｉで表されるオキシムは、Ｚ又はＥのいずれかの配置をとり得る。
【００４３】
式Ｉで表される化合物は、抗生物質活性を有さない抗炎症性マクロライドであり、従って、炎症性疾患の治療及び予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基の具体例としては、メチルやエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、２−エチル−プロピル、３−メチル−ブチル、３−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オプチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００４５】
（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
【００４６】
ハロゲンとは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００４７】
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員環ヘテロアリールとは、ピロールやチオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾ−ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、チアジアゾール等のヘテロ環を意味する。
【００４８】
Ｒ2の定義におけるヘテロアリールの全部置換或いは一部置換、並びに芳香環（フェニルやヘテロアリール）上におけるその他の置換基の存在は、本発明の化合物を提供する限りにおいて、本発明の精神と範囲から逸脱するものではないことは、当業者には明らかであろう。
【００４９】
式Ｉで表される化合物のうち好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2が式Ｉで定義した通りであり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−又は−ＳＯ2−基であり、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が（＝Ｏ）基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は水素原子、メチル、ベンジル又は−Ｘ−Ｒ2基（ＸとＲ2は、上の式Ｉで定義した通り）を表す）を形成する化合物である。
【００５０】
このグループのうちより好ましい化合物は、Ｒ1が水素原子又はメチルであり、Ｒ5が水素原子又は−Ｘ−Ｒ2基（ＸとＲ2は上の式Ｉで定義した通り）である化合物である。
【００５１】
また、このグループに属する更により好ましい化合物は、Ｒ2が水素原子；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基又はフラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン及びトリアゾールから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３の整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である化合物である。
【００５２】
このグループのうちより好ましい化合物は、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメトキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基；又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいベンジル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基；又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜１から選択される整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である化合物である。
【００５３】
より好ましい化合物の更なるクラスは、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＸが式Ｉで定義した通りであり、Ｒ3が水酸基、Ｒ4が水素原子であるものである。
【００５４】
このグループに属する更により好ましい化合物は、Ｒ1が水素原子又はメチル、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−又は−ＳＯ2−基である化合物である。
【００５５】
このグループに属する化合物のうち更により好ましい化合物は、Ｒ2が水素原子；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基又はフラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン及びトリアゾールから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基も（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３から選択される整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である化合物である。
【００５６】
このグループに属する更により好ましい化合物は、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子；メトキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基；（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基；フェニル基；又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいベンジル基又はヘテロアリール−メチル基（ヘテロアリールはフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択される）；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル基；又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基であって、いずれの基もメチル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜１から選択される整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である化合物である。
【００５７】
このグループに属する化合物のうち更により好ましい化合物は、Ｒ2がメトキシ−メチル基；シクロヘキシル基；フェニル基；又はフラン、チオフェン、オキサゾール及びピリジンから選択されるヘテロアリール基；メチル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基によって置換されていてもよいベンジル基又はチオフェン−イル−メチル基；又は次式：
−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ
（式中、Ａはフェニル；又はピリジンであって、いずれもメトキシ基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6（Ｒ6は水素原子を表す）を表し；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜１から選択される整数である）で表される鎖であり；
更に、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、Ｒ3が水酸基であるか又はＲ3とＲ4が＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は−Ｘ−Ｒ2と異なる）を形成するという条件が同時に満たされる場合、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキル基である化合物である。
【００５８】
より好ましい化合物の更なるクラスは、Ｒ5の説明における置換基−Ｘ−Ｒ2が、３’位の置換基Ｘ及びＲ2と同一の意味を有する化合物群である。
【００５９】
本発明の更なる目的は、９位のオキシムに関しＺ又はＥのいずれかの配置の、好ましくはＥ配置の式Ｉで表される化合物を提供することである。
【００６０】
式Ｉで表される化合物の医薬として許容される塩としては、塩酸や臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、グルタル酸等の無機酸及び有機酸との塩を挙げることができる。
【００６１】
本発明に係る化合物の具体例としては、式Ｉにおいて、ＲとＲ4は式Ｉでの定義と同義であり；Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−又は−ＳＯ2−基であり；Ｒ1はメチル基であり；Ｒ2は水素、メトキシ−メチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−メチルフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フリル、３−ピリジル、２−チオフェニル、２−クロロ−３−ピリジル、２−チオフェン−イル−メチル、３−メチル−５−オキサゾリル、（４−メトキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−オキシメチル、フェニル−チオ−メチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル又はヘプチルであり；Ｒ3は水酸基であるか、Ｒ3とＲ4で（＝Ｏ）基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5基（Ｒ5は水素、アセチル、ピバロイル、４−メトキシ−ベンゾイル、２−チオフェンカルボキシル、２−チオフェン−アセチル）を形成する化合物である。
【００６２】
本発明に係る式Ｉで表される化合物は、３’位のジメチルアミノ基の脱メチル化と、次式：
【００６３】
【化３】
2007519685.tif 000005
【００６４】
（式中、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉで表される化合物で定義した通りである）で表される化合物からのＬ−クラジノースの除去と、これに続く３’位の第１級又は第２級アミン性基のアミド化とを含む合成スキームに従って調製され、式Ｉで表される化合物を得る。
【００６５】
式ＩＩで表される化合物は、エリスロマイシンＡ又は６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（一般名：クラリスロマイシン）であるか、又はこのものから、マクロライド環の９位のケトン性基のレベルにおいて可能なインターベンションによって得られる。
【００６６】
９位のケトン性基を還元しヒドロキシ誘導体とすることができるし、適切な試薬で処理してオキシム誘導体とすることもできる。
【００６７】
Ｚ又はＥのいずれかの配置を有するエリスロマイシンＡのオキシムは知られた市販化合物であり、プリバ（Pliva）の米国特許第３４７８０１４号に記載の技法や、文献（Ｊ．Ｃ．ガスク（Gasc）ら：「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」；４４、３１３〜３３０、１９９１）に記載の技法等の従来技法を用いて調製できる。
【００６８】
Ｒ5が水素原子と異なる式Ｉのオキシム誘導体は、従来技法を用いて直接的な合成により調製することもできるし、オキシムの官能基を付与して調製することもできる。
【００６９】
９位に水酸基を有するマクロライド誘導体は知られた化合物であり、これは、還元剤（水素化物（水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ほう素シアノナトリウム（sodium cyano borohydride）、水素化アルミニウムリチウム）等）との処理（ファヒン（Faghin）、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、１９９０、１３３４〜１３３６）や接触水素添加の使用等の従来技法を用いて得ることができる。
【００７０】
そのような基質から出発して、式Ｉで表される化合物の調製は３’位のジメチルアミノ基の脱メチル化を含み、この脱メチル化は、例えば、アボットラボラトリーズ（Abbott Laboratories）の米国特許第３７２５３８５号の記載のように有機溶媒存在下、酢酸ナトリウム及びヨウ素と処理する、又はアベンティスファーマ（Aventis Pharma）の米国特許第６４３３１５１号の記載のようにジアルキル−アザジカルボキシレートのアセトン溶液と反応させる等の従来技法を用いて行う。
【００７１】
得られた３’−脱メチル化マクロライド誘導体に対し、知られた技法による加水分解を行ってクラジノースを除去する。
【００７２】
クラジノースの除去は、硫酸や塩酸等の鉱酸と、水やメタノール、エタノール等のプロトン性有機溶媒との存在下にて酸触媒加水分解によって行うのが好ましい。
【００７３】
式Ｉで定義した置換基−Ｘ−とＲ2の導入を目的とする、３’位の第１級又は第２級アミン性基の官能基付与は、当業者に知られたアミド化技法を用いて行う。
【００７４】
特に、そのような合成技法は、アミン性基質から出発する、アミドやスルホンアミド、ウレア、スルホニルウレア、ウレタンの通常の調製方法に関する。好ましくは、置換基ＸとＲ2を当該分子上に同時に導入する。
【００７５】
例えば、アミド又はスルホンアミド誘導体は、通常、３’脱メチル化合物を適切な塩化アシル又は塩化スルホニルで処理して調製する。この反応は、例えば、トリエチルアミン等の塩基と、ジクロロメタンやテトラヒドロフラン等の有機溶媒との存在下にて上述の化合物を反応させる従来技法に従って行う。
【００７６】
更に、ウレア誘導体の調製は、ジクロロメタン等の有機溶媒存在下、適切なイソシアネートを用いて行うのが好ましい。また、より複雑なアミド性鎖を有する誘導体の調製は、段階的プロセスにより行う。
【００７７】
例えば、３’脱メチル化誘導体を、ω−クロロアルカン酸（酢酸やプロピオン酸、酪酸）とＮ−シクロヘキシルカルボジイミドを用いてテトラヒドロフラン等の有機溶媒存在下で処理し、得られた誘導体をアミド性鎖の末端部に導入するための基質として用いる。この処理は特に、式Ｉにおいて、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基であり且つＲ2が−（ＣＨ2）r−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ａ式で表される鎖である化合物の場合に行う。
【００７８】
構造的修飾を施すべき位置に存在する可能性のある官能基の干渉を回避するために、当業者であれば反応工程を好都合且つ適切な順序で行えるであろう。
【００７９】
従って、例えば、オキシイミノ誘導体に対して行うことができる官能基導入は、合成直後に行ってもよいし、３’位における官能基導入と同時に実施したり合成の最終段階で行うこともできる。
【００８０】
クラジノースの除去に関しては、この反応は、９位のケトン性基に対する修飾の後に行うことができ、同じ位置における、オキシイミノ誘導体の官能基導入に続いて（或いはこれに先行して）行うことができ、また、ジメチルアミノ基に対して可能なインターベンションに続いて（或いはこれに先行して）行うことができる。
【００８１】
好ましくは、糖の加水分解は３’位のジメチルアミノ基の脱メチル化の後に行う。しかしながら、原則的には、他の中間段階や合成プロセスの最終段階においてもクラジノース除去を妨げる反応はない。
【００８２】
上述のように、本発明に係る式Ｉで表される化合物は、抗炎症活性を有し且つ抗生物質活性を有さない。
【００８３】
式Ｉの化合物の薬理活性は、皮膚炎症モデルにおいて、抗炎症活性と抗生物質活性の双方を有する公知マクロライド（エリスロマイシン、アジスロマイシン等）と比較し評価した。
抗炎症活性は、マウスの耳において、ＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート）により誘発される水腫に対する阻害能として評価した。
得られた結果から、本発明化合物は抗炎症剤として非常に活性であるだけでなく、その抗炎症活性は比較化合物の活性より高いことが示された。
抗生物質活性は、エリスロマイシン感受性細菌株の増殖阻害能についてインビトロで評価した。
本発明化合物は、抗生物質活性を示さないため、望ましくない耐性化現象を生じさせることなく炎症過程の慢性治療に使用できる。
【００８４】
従って、当業者には明らかであるが、抗炎症活性を有し且つ抗生物質活性を有さない式Ｉで表される化合物は、炎症性疾患（特に予防好中球の細胞機能が変化したことに関連する疾患、例えばリウマチ性関節炎、脈管炎、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性再灌流による障害、敗血症ショック、アテローム性動脈硬化、ＡＲＤＳ、ＣＯＰＤ等の、喘息及びＡＲＤＳ（成人型呼吸促迫症候群等の慢性的な肺の炎症が挙）の急性・慢性治療の両方で有用であると共に、これらの予防に有用である。
【００８５】
治療有効量は、患者の年齢や一般的生理学状態、投与経路、使用される医薬組成物によって異なり、治療上の投与量は、一般に、約１０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、約３０〜１５００ｍｇ／日である。
【００８６】
上述した疾患の治療及び／又は予防に使用するための本発明化合物は、経口、直腸、舌下腺、非経口、局所的、経皮的及び吸入投与に適した医薬形態で使用することが好ましい。
【００８７】
従って、本発明の更なる目的は、医薬として許容される担体と共に式Ｉで表される化合物又はその塩を治療有効量含む医薬組成物を提供することである。
【００８８】
本発明の一目的である医薬組成物は、液滴、シロップ、溶液、注射液（即使用可能な形態あるいは凍結乾燥物を希釈して使用する形態）等、経口投与及び／又は非経口投与に好適な液体であることができるが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、ペレット剤、卵状剤(ovules)、座薬、クリーム、ポマード、ジェル、軟膏等の固体或いは半固体である。更には、吸入や経皮投与用の溶液、懸濁液、乳液その他の形態であることもできる。
【００８９】
本発明の組成物は、医薬用途で用いられる固体又は液体の賦形剤や希釈剤を含むことができ、所望であれば、医薬組成物の調製に通常用いられるその他の添加物（例えば増粘剤、集塊剤、潤滑剤、崩壊剤、噴霧剤、着色剤等）も含むことができる。
【００９０】
本発明に係る医薬組成物は、通常の技法に従って調製できる。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3又はｄ6−ＤＭＳＯ溶液中、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて得た。化学シフトは、ＣＨＣｌ3又はＤＭＳＯを内部標準として用いσユニティー(unity)で表した。
【００９２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｇｉｌｓｏｎ Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を含むＧｉｌｓｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔと、検出器としてダイオードアレイＵＶ（２２０ｎｍ）、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡマススペクトロメーター（電子スプレー、陽イオン化又は陰イオン化）及びＥＬＳＤ検出器とを用いて行った。
【００９３】
使用条件：フロースピード：１．２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；溶出勾配Ａ／Ｂ（溶離液Ａ：０．５％蟻酸水溶液；溶離液Ｂ：０．５％蟻酸アセトニトリル溶液）：ｔ＝０分、Ａ／Ｂ＝９５：５、ｔ＝８分、Ａ／Ｂ＝５：９５。
【００９４】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
【００９５】
合成中間体と式Ｉで表される化合物の化学構造を次表に示す。
【００９６】
【表１】
2007519685.tif 000006
【００９７】
【表２】
2007519685.tif 000007
【００９８】
【表３】
2007519685.tif 000008
【００９９】
【表４】
2007519685.tif 000009
【０１００】
【表５】
2007519685.tif 000010
【０１０１】
【表６】
2007519685.tif 000011
【実施例】
【０１０２】
実施例１：中間体ａの調製
３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ化合物（４６３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（２００２年８月１日に出願された同一出願人名義の同時係属中イタリア特許出願第ＭＩ２００２Ａ００１７２６号（中間体４）の記載に従って調製）とクロロ酢酸（８５．４ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）とを含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド樹脂Ｎ−メチルポリエステル（１．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し２４時間攪拌した。この溶液をアセトニトリルで洗浄して濾過し、得られた有機溶液を乾燥させ中間体ａ（０．４２７ｇ、９１％収率）を得た。中間体ａはそのまま次の反応に用いた。
【０１０３】
［Ｍ＋１］+６４０．３
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝４．６４；８４．３％ＥＬＳＤ純度
【０１０４】
実施例２：化合物１の調製
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間反応させた。中間体ａ（０．４２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を素早く添加し、１６時間反応させた。酸−塩基洗浄後、得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（４０Ｍカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3：３０／１／０．１溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、化合物１を白色固体として得た（２００ｍｇ、４０％収率）。
【０１０５】
［Ｍ＋１］+７４３．３９
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝３．６１；９５．２％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：８．２８、６．９９、６．８６（３ｍ、３Ｈ、ピリジン）；４．５２（ｍ、１Ｈ、Ｈ1’）；３．９３（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．８０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）；３．２８（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．７０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3９／１／０．１）Ｒｆ＝０．３
【０１０６】
実施例３：化合物２の調製
３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ化合物（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１０μＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、フェニルアセチルクロライド（７１μＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、得られた混合液を８時間攪拌した。次いで、この反応液にメタノールを添加し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）と１０％Ｋ2ＣＯ3（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧除去して固体を得た。この固体をＢｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカートリッジカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：３０／１溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、化合物２を白色固体として得た（２１７ｍｇ、６０％収率）。
【０１０７】
［Ｍ＋１］+＝６８２．９１；
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．９０分；１００％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３−７．２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）；３．８２（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．８５（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；２．６６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｐｈ）；０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９／１）Ｒｆ＝０．６
【０１０８】
実施例４：化合物３の調製
３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ化合物（６６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３３μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）とのＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロライド（１６．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、得られた混合液を８時間攪拌した。次いで、この反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）と１０％Ｋ2ＣＯ3（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濾過し、溶媒を除去して化合物３を白色固体として得た（５５ｍｇ、７０％収率）。
【０１０９】
［Ｍ＋１］+＝６６８．６３；
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．０５分；９７．０％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３−７．２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）；４．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ1’）；３．７８（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．８９（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ２０／１）  Ｒｆ＝０．４
【０１１０】
実施例５：化合物４の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と２−フラニルクロライド（７０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を用いて化合物４を合成した。化合物４を白色固体として得た（３１５ｍｇ、９０％収率）。
【０１１１】
［Ｍ＋１］+６５８．５７
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．４８；９９．４％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：７，５４ ７．１ｅ６．５２（３ｍ、３Ｈ、フラン）；４．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1'）；４．５−４．４（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；３．８８（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．１５（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．５
【０１１２】
実施例６：化合物５の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と２−チオフェンアセチルクロライド（８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて化合物５を合成した。化合物５を白色固体として得た（２６９ｍｇ、７４％収率）。
【０１１３】
［Ｍ＋１］+６８８．６２
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．９６；９５．２％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７、２０（ｍ、１Ｈ、チオフェン）；６．９（ｍ、２Ｈ、チオフェン）；３．８７（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９４（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；２．７７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．５
【０１１４】
実施例７：化合物６の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）とｐ−トルイルクロライド（８２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を用いて化合物６を合成した。化合物６を白色固体として得た（３５０ｍｇ、９５％収率）。
【０１１５】
［Ｍ＋１］+６８２．６１
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．０２；９９．９％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７，３５（ｍ、２Ｈ、ＭｅＰｈ）；７．３５（ｍ、２Ｈ、ＰｈＣＯ）；４．５４（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1'）；３．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９１（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；２．３８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｐｈ）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．５
【０１１６】
実施例８：化合物７の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と塩酸ニコチルクロライド（９４．７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を用いて化合物７を合成した。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカートリッジカラム、溶離液ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：３０／１）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、化合物７を白色固体として得た（３２０ｍｇ、８０％収率）。
【０１１７】
［Ｍ＋１］+６６９．６
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝４．７５；９９．０％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８−８．９（ｍ、２Ｈ、ピリジン）；７．８０ｅ７．３７（２ｍ、２Ｈ、ピリジン）；３．００ｅ２．９４（２ｓ、３Ｈ、コンホーマーＭｃＮ）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．３
【０１１８】
実施例９：化合物８の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）とフェニルチオアセチルクロライド（１０５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を用いて化合物８を合成した。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカートリッジカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：４０／１溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、化合物８を白色固体として得た（２５３ｍｇ、６６％収率）。
【０１１９】
［Ｍ＋１］+７１４．８２
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝７．４９；９７．０％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４−７．５（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ）；７．２−７．３５（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ）；４．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1'）；３．８４（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．７７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｓ）；２．９６（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．４５
【０１２０】
実施例１０：化合物９の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とオクタノイルクロライド（４３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を用いて化合物９を合成した。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカートリッジカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：４０／１溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、化合物９を粘着性の白色固体として得た（９１ｍｇ、５９％収率）。
【０１２１】
［Ｍ＋ｌ］+６９０．８２
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．９４；９９．９％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1'）；３．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９１（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．９３−０．８４（ｍ、６Ｈ、ＣＨ3ｅＨ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．５
【０１２２】
実施例１１：化合物１０の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とシクロエサノイルクロライド（３９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を用いて化合物１０を合成した。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカートリッジカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：４０／１溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、化合物１０を白色固体として得た（１５０ｍｇ、８６％収率）。
【０１２３】
［Ｍ＋１］+６７４．７
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．９８；９９．９％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1'）；３．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９４（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．４５
【０１２４】
実施例１２：化合物１１の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とメチルスルホニルクロライド（３１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を用いて化合物１１を合成した。化合物１１を白色固体として得た（１１２ｍｇ、６７％収率）。
【０１２５】
［Ｍ＋１］+６４２．５７
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．４６；９９．０％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．５７（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1'）；３．８５（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９３（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；２．８５（ｓ、３Ｈ、ＭｅＳＯ2）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．５
【０１２６】
実施例１３：化合物１２の調製
化合物３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を用いて化合物１２を合成した。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカートリッジカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：４０／１溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、化合物１２を白色固体として得た（２５０ｍｇ、６０％収率）。
【０１２７】
［Ｍ＋１］+７１８．７７
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝７．７１；９７．２％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７、７５（ｍ、２Ｈ、ＭｅＰｈ）；７．３５（ｍ、２Ｈ、ＰｈＳＯ2）；４．６−４．５（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ1'）；３．８８（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．７７（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；２．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｐｈ）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．５
【０１２８】
実施例１４：化合物１３の調製
３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、エチルイソシアネート（１８．９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下し室温で１６時間反応させ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）と１０％Ｋ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（１２Ｍカートリッジカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：４０／１溶離液）を用いてクロマトグラフィーによって精製し、化合物１３を白色固体として得た（１２０ｍｇ、７０％収率）。
【０１２９】
［Ｍ＋１］+６７４．７
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝４．９３；９９．０％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．９（ブロードｓ、１Ｈ、ＮＨＣＯ）；４．５５（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；３．８４（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）；２．７７（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０／１）Ｒｆ＝０．４
【０１３０】
実施例１５：化合物１４の調製
化合物１３の調製手順に従って、３−Ｏ−デスクラジノシル−３'−デスメチル−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（３１．７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を用いて化合物１４を合成した。化合物１４を白色固体として得た（１７５ｍｇ、９５％収率）。
【０１３１】
［Ｍ＋１］+６８３．６２
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．２１；９６．０％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２５−７．３６（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ）；７．０−７．１（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1'）；３．７４（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．８４（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ２０／１）Ｒｆ＝０．２
【０１３２】
実施例１６：中間体ｂの調製
クラリスロマイシン（５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を、緩やかなＮ2気流中にて機械的攪拌下に維持した。酢酸ナトリウム（０．６６ｇ、８ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．０３ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を４００ワットランプの光に露光した。この際、氷水浴を用いて混合液の温度を１０〜２０℃に維持した。６時間後、溶媒を減圧除去し、５％酢酸エチル−ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で粗製物を再度採取し水相を抽出して、次いで、この水相にアンモニアを添加し塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濾過し溶媒を蒸発させ粗製物（５．１ｇ）を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（シリカ４０Ｍカートリッジ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3溶離液、１００／３／０．３に続き１００／５／０．５）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、中間体ｂを得た（３．２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ；６５％収率）。
【０１３３】
［Ｍ＋１］+＝７３４．８３；
ＨＰＬＣ−ＥＬＤＳ：Ｒｔ＝３．６０分；純度９９．９％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
５．０５（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．５、Ｈ1'）；４．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５、Ｈ1'）；３．９８（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．３２（ｓ、３Ｈ、Ｈ7'’）；３．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3クラリスロ）；２．４１（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
【０１３４】
実施例１７：中間体ｃの調製
中間体ｂ（２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温にて２時間攪拌した。この溶液をＮＨ3ｃｏｎｃ．で塩基性とし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ濾過し、溶媒を蒸発させて中間体ｃを得た（１．５６ｇ、９０％収率）。
【０１３５】
［Ｍ＋１］+＝５７６．４８；
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝２．８０分；９８％ＥＬＳＤ純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．１７（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１、Ｈ1'）；２．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3クラリスロ）；２．４２（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５、Ｈ15）
【０１３６】
実施例１８：化合物１５の調製
化合物３の調製手順に従って、中間体ｃ（１８０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロライド（４３．７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を用いて化合物１５を合成した。得られた粗製物をシリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム、溶離液ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：２５／１）によって精製し、化合物１５を白色固体として得た（９１ｍｇ、５９％収率）。
【０１３７】
［Ｍ＋１］+６８２．５８
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．８６；９９．９％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）；５．１６（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、Ｈ1'）；３．９２（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3クラリスロ）；２．９０（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ２０／１）Ｒｆ＝０．３
【０１３８】
実施例１９：化合物１６の調製
化合物３の調製手順に従って、中間体ｃ（１８０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゾイルクロライド（４９．６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を用いて化合物１６を合成した。得られた粗製物をシリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム、溶離液ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：２５／１）によって精製し、化合物１６を白色固体として得た（１３０ｍｇ、６０％収率）。
【０１３９】
［Ｍ＋１］+６９７．５
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．０１；９９．９％ＥＬＳＤ純度；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４９−７．４１（ｍ、２Ｈ、Ｆ−Ｐｈ）；７．１４−７．０４（ｍ、２Ｈ、ＰｈＣＯ）；５．１７（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１、Ｈ1'）；３．９３（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3クラリスロ）；２．９０（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ２０／１）Ｒｆ＝０．３
【０１４０】
実施例２０：中間体ｄの調製
エリスロマイシンＡオキシム（７．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ、３Åモレキュラーシーブで無水処理済み）均一溶液に、ジエチルアザジカルボキシレート（１．８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を室温で２４時間反応させ、溶媒を減圧除去し得られた粗製物を５Ｎ ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）で再度採取し、次いで、１０％Ｋ2ＣＯ3（２００ｍＬ）と１時間反応させ塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ濾過し溶媒を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（４０Ｍカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3９５／５／０．５溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製して、中間体ｄを得た（５．５ｇ、７５％収率）。
【０１４１】
［Ｍ＋１］+７３５．７７
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝４．３１；９９．０％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６−８．４（ブロードｓ、１Ｈ、＝Ｎ−ＯＨ）；５．０７（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、Ｈ1’）；４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1’）；３．３０（ｓ、３Ｈ、Ｈ7’’）；２．４０（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；１．５１（ｓ、３Ｈ、Ｈ18）；０．８４（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3９０／１０／１）Ｒｆ＝０．３５
【０１４２】
実施例２１：中間体ｅの調製
中間体ｄ（４．６５ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、３７％塩酸（２．２ｍＬ）を滴下し、得られた混合液を２時間攪拌した。３０％ＮＨ3（２．５ｍＬ）でこの混合液のｐＨを７とし、溶媒を減圧除去した。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（４０Ｍカートリッジカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3９５／５／０．５溶離液）を用いたクロマトグラフィーによって精製し、中間体ｅを白色固体として得た（（３．２ｇ、ＥＬＳＤ純度、８８％収率）。
【０１４３】
［Ｍ＋１］+５７７．５７
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝３．５１；９９．０％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．１７（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、Ｈ1’）；３．７１（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．３９（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；１．４４（ｓ、３Ｈ、Ｈ18）；０．８−０．９（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3９０／１０／１）Ｒｆ＝０．２５
【０１４４】
実施例２２：化合物１７の調製
中間体ｅ（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）とのＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に、ピバロイルクロライド（２３．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）、１０％Ｋ2ＣＯ3（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ濾過し溶媒を蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８／２溶離液）で精製し、化合物１７を白色固体として得た（５０ｍｇ、４６％収率）。
【０１４５】
［Ｍ＋１］+７４５．８１
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．５６；９８．０％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．２４（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、Ｈ1’）；３．７９（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．００（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；１．４１（ｓ、３Ｈ、Ｈ18）；１．２９（ｓ、９Ｈ、tＢｕＣＯ−Ｎ）；１．２４（ｓ、９Ｈ、tＢｕＣＯ−Ｏ）；０．８０−０．８８（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
【０１４６】
実施例２３：化合物１８の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（１７０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）とアセチルクロライド（２８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１８を合成した。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５溶離液）で精製し、化合物１８を白色固体として得た（１００ｍｇ、５１％収率）。
【０１４７】
［Ｍ＋１］+６６１．６８
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝４．９０；９６．０％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、Ｈ1’）；３．８１（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．００（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；２．１５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3ＣＯ−Ｎ）；２．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3ＣＯ−Ｏ）；１．４８（ｓ、３Ｈ、Ｈ18）；０．７９−０．８７（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
【０１４８】
実施例２４：化合物１９の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）とメトキシアセチルクロライド（２３．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて化合物１９を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２溶離液）で精製し、化合物１９を白色固体として得た（２０ｍｇ、１６％収率）。
【０１４９】
［Ｍ＋１］+６４９．５８
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝４．７８；９９．９％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．２１（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ1’）；３．６９（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；３．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）；２．９０（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；１．４５（ｓ、３Ｈ、Ｈ18）；０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
【０１５０】
実施例２５：化合物２０の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とｐ−アニシルクロライド（２９．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を用いて化合物２０を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２溶離液）で精製し、化合物２０を白色固体として得た（７０ｍｇ、５７％収率）。
【０１５１】
［Ｍ＋１］+７１１．７２
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．８２；９９．９％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８−８．６（ブロードｓ、１Ｈ、＝Ｎ−ＯＨ）；７．４２（ｍ、２Ｈ、ＭｅＯＰｈ）；６．９０（ｍ、２Ｈ、ＰｈＣＯ）；５．２０（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；３．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）；３．６９（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９３（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；１．４６（ｓ、３Ｈ、Ｈ18）；０．７８−０．８８（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
【０１５２】
実施例２６：化合物２１の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）とｐ−アニシルクロライド（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物２１を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２溶離液）で精製し、化合物２１を白色固体として得た（８０ｍｇ、５５％収率）。
【０１５３】
［Ｍ＋１］+８４５．８８
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．７８；９９％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０１（ｍ、２Ｈ、ＭｅＯＰｈ'）；７．４０（ｍ、２Ｈ、ＭｅＯＰｈ）；６．９５（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ'ＣＯ−Ｏ）；６．８８（ｍ、２Ｈ、ＰｈＣＯ−Ｎ）；５．２８（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；３．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3ＯＰｈ'）；３．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3ＯＰｈ）；２．９１（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８５（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
【０１５４】
実施例２７：化合物２２の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）と塩酸ニコチルクロライド（３６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を用いて化合物２２を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２溶離液）で精製し、化合物２２を白色固体として得た（６０ｍｇ、５１％収率）。
【０１５５】
［Ｍ＋１］+６８２．５８
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．７８；９６％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：１０．６２（ブロードｓ、１Ｈ、＝Ｎ−ＯＨ）；８．５４−８．５９（ｍ、２Ｈ、ピリジン）；７．７５−７．８０（ｍ、１Ｈ、ピリジン）；７．４４−７．４７（ｍ、１Ｈ、ピリジン）；５．０５（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；３．８８（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．８５（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）
【０１５６】
実施例２８：化合物２３の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と２−チオフェンカルボニルクロライド（３５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を用いて化合物２３を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２溶離液）で精製し、化合物２３を白色固体として得た（１００ｍｇ、４２％収率）。
【０１５７】
［Ｍ＋１］+６８７．６１
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．７８；９８％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：１０．６３（ブロードｓ、１Ｈ、＝Ｎ−ＯＨ）；７．７０、７．４１、７．０８（３ｍ、３Ｈ、チオフェン）；５．１４（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ1'）；３．５７（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９２（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．７１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
【０１５８】
実施例２９：化合物２４の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と２−チオフェンカルボニルクロライド（１０２ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を用いて化合物２４を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８．５／１．５溶離液）で精製し、化合物２４を白色固体として得た（１５０ｍｇ、５４％収率）。
【０１５９】
[Ｍ＋１］+７９７．６１
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．６６；９８％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：７．９９、７．８８、７．７０、７．４１、７．２６、７．０９（６ｍ、６Ｈ、２チオフェン）；５．２２（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ1'）；２．９１（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．７２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４、Ｈ15）
【０１６０】
実施例３０：化合物２５の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と２−チオフェンアセチルクロライド（５５．７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を用いて化合物２５を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２溶離液）で精製し、化合物２５を白色固体として得た（８０ｍｇ、３３％収率、９５％純度）。
【０１６１】
［Ｍ＋１］+７０１．６２
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．８４；９８％純度
【０１６２】
実施例３１：化合物２６の調製
化合物３の調製手順に従って、中間体ｃ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とピバロイルクロライド（３６．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて化合物２６を合成した。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ溶離液：９９／１に続き９８／２）で精製し、化合物２６を白色固体として得た（３３ｍｇ、１７％収率）。
【０１６３】
［Ｍ＋１］+６６１．６５
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．９０；９９．１％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．２０（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ1'）；３．７０（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９９（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；１．４６（ｓ、３Ｈ、Ｈ18）；１．２９（ｓ、９Ｈ、tＢｕ）；０．８０−０．９２（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
【０１６４】
実施例３２：化合物２７の調製
化合物２５の合成／精製中に、化合物２７を得、単離した（３５ｍｇ、１３％収率）。
【０１６５】
［Ｍ＋１］+８２５．７１
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝６．７６；９６％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ、チオフェン）；６．８７−７．００（ｍ、４Ｈ、チオフェン）；５．２５（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、Ｈ1'）；３．９５（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2ＣＯ）；３．７９（ｓ、１Ｈ、Ｈ11）；２．９７（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；０．８−０．９（ｍ、３Ｈ、Ｈ15）
【０１６６】
実施例３３：化合物２８の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と２−クロロニコチルクロライド（６１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を用いて化合物２８を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９９／１溶離液）で精製し、化合物２８を白色固体として得た（１００ｍｇ、４０％収率）。
【０１６７】
［Ｍ＋１］+７１６．６５
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．４０；９５％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４２、７．６０、７．３１（３ｍ、３Ｈ、ピリジン）；５．１９（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ1'）；２．９１（ｓ、３Ｈ、ＭｃＮ）
【０１６８】
実施例３４：化合物２９の調製
化合物１７の調製手順に従って、中間体ｅ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル−クロライド（４４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を用いて化合物２９を合成した。シリカクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９９／１溶離液）で精製し、化合物２９を白色固体として得た（１３０ｍｇ、６３％収率）。
【０１６９】
［Ｍ＋１］+６８９．５９
ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ：Ｒｔ＝５．４４；９８％純度
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２５（ｓ、１Ｈ、オキサゾール）；５．１９（ｍ、１Ｈ、Ｈ13）；４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ1'）；３．１６（ｓ、３Ｈ、ＭｅＮ）；２．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3−ｏｓｓａｚ．）；０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３、Ｈ15）
【０１７０】
実施例３５：インビボでの薬理活性
Ａ）接触による急性皮膚炎
動物：
ＣＤ１マウスの群を使用した（５匹／群、体重：１８〜２４ｇ）。
化合物の投与：
各マクロライド誘導体を、１０％ベンジルアルコール、４０％アセトン及び５０％イソプロパノールを含有するトランス相送達系（Trans-phase Delivery System）（ＴＰＤＳ）ビヒクルに溶解させた。ＴＰＤＳに溶解させた各化合物１５μＬを、耳の内面に局所的に塗布した（５００μｇ／耳）。３０分後、アセトンに溶解させたテトラデカノイル−ホルボールアセテート溶液（ＴＰＡ、濃度０．０１％）１２μＬを同一箇所に塗布した。６時間後、マウスをＣＯ2吸入により殺した。
【０１７１】
結果の評価：
浮腫の程度を計算した。計算は、未処置の耳の耳翼の所定部分の重量を、反対側の処置済みの耳に対して減算することによって行った。浮腫の寛解レベルを決定するため、ＴＰＡ＋マクロライドで処置した群における体重差をＴＰＡ単独で処置した群と比較した。マクロライド活性の測定にはＺｕｎｉｃ  ｅｔ  ｃｏｌｌ．（１９９８）の変法を利用した：ＭＤＬ（リシル）ＧＤＰ、非毒性のムラミン・ジペプチド誘導体は活性化マクロファージによるサイトカイン産生を阻害し、マウスをホルボール・エステルで誘導された炎症、及びオキサゾロンで誘導された炎症から防御した（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１（１）、７７〜８２）。
エリスロマイシンのデータは一回の用量を５００μｇ／耳とした治療についてのものである。
【０１７２】
式Ｉの化合物で得られた結果を下表に示す。
【０１７３】
【表７】
2007519685.tif 000012
【国際調査報告】
2007519685.tif 000016
2007519685.tif 000017