(57)【要約】  式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は本明細書中に定義される）の化合物、ならびにその塩、そのエナンチオマーおよび当該化合物を含む医薬組成物を製造する。当該化合物は、治療、特に痛みの処置に有用である。  【化１】2007503457.tif 000104
2007503457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2007503457.tif 000086
[式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ7は−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8および−ＳＯ3Ｈから選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここでＲ7、Ｒ8またはＲ9の定義において用いられる該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルは、場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである］
の化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、またはそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、
ベンジルおよびＣ2-5へテロアリールメチルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンジルおよびＣ2-5へテロアリールメチルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；
Ｒ4が水素およびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ7が−Ｈ、−ＯＨ、フェニル、Ｃ3-5ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ8Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8および−ＳＯ3Ｈから選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、フェニル、Ｃ3-5ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択され、ここでＲ7、Ｒ8およびＲ9の定義において用いられる該フェニル、Ｃ3-5ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンジル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびＮ−オキシド−ピリジルメチルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンジル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびＮ−オキシド−ピリジルメチルは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；
Ｒ4が水素およびメチルから選択され；
Ｒ7が−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ8Ｒ9、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルおよびＣ1-6アルキルから選択され、ここでＲ7、Ｒ8およびＲ9の定義において用いられる該フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルキルは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素、プロピル、ベンジル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびＮ−オキシド−ピリジルメチルから選択され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；
Ｒ4が水素およびメチルから選択され；
Ｒ7が−Ｈ、エチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル、ナフチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8はメチル、２,２,２−トリ
フルオロエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルフェニル、フルオロフェニル、ブチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
以下から選択される請求項１記載の化合物およびその製薬上許容される塩：
化合物１：４−［［２−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物２：Ｎ−［２−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］ベンゼンアセトアミド；
化合物３：４−［［２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４：Ｎ−［２−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］ベンゼンプロパンアミド；
化合物５：４−［［２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物６：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］ベンズアミド；
化合物７：４−［［２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物８：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−ベンズアミド；
化合物９：４−［［２−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物１０：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］ベンズアミド；
化合物１１：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−（フェニルアミノ）フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］ベンズアミド；
化合物１２：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−（メチルフェニルアミノ）フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］ベンズアミド；
化合物１３：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］ベンズアミド；
化合物１４：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−［［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］ベンズアミド；
化合物１５：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［４−ピペリジニリデン［２−［［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド；
化合物１６：４−［｛２−［（シクロペンチルアセチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物１７：４−［｛２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物１８：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド；
化合物１９：４−［｛２−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物２０：４−［［２−（シクロペンチルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物２１：４−［［２−（シクロヘプチルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物２２：４−［（２−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物２３：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−（１−ナフチルアミノ）フェニル］（ピ
ペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド；
化合物２４：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド；
化合物２５：４−［｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物２６：４−［｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物２７：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド；
化合物２８：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド；
化合物２９：４−［｛２−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物３１：４−［［２−（アセチルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物３２：メチル２−［｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］フェニルカルバメート；
化合物３０：４−［（２−アミノフェニル）（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物３３：４−［［２−（アセチルアミノ）フェニル］（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物３４：メチル２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）フェニルカルバメート；
化合物３５：４−｛（２−アミノフェニル）［１−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物３６：４−｛（２−アミノフェニル）［１−（１,３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物３７：４−｛［２−（アセチルアミノ）フェニル］［１−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物３８：メチル２−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［１−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝フェニルカルバメート；
化合物３９：４−｛［２−（アセチルアミノ）フェニル］［１−（１,３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４０：メチル２−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［１−（１,３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝フェニルカルバメート；
化合物４１：４−［（２−アミノフェニル）（１−ブチルピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４２：４−｛（２−アミノフェニル）［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４３：４−｛（２−アミノフェニル）［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４４：４−｛（２−アミノフェニル）［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４５：４−｛［２−（アセチルアミノ）フェニル］［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４６：４−｛［２−（アセチルアミノ）フェニル］［１−（ピリジン−３−イル
メチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４７：４−［［２−（アセチルアミノ）フェニル］（１−ブチルピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４８：４−｛［２−（アセチルアミノ）フェニル］［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物４９：メチル［２−（（１−ブチルピペリジン−４−イリデン）｛４［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）フェニル］カルバメート；
化合物５０：メチル（２−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝フェニル）カルバメート；
化合物５１：メチル（２−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝フェニル）カルバメート；
化合物５２：メチル（２−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝フェニル）カルバメート；
化合物５３：４−｛（１−ブチルピペリジン−４−イリデン）［２−（エチルアミノ）フェニル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
化合物５４：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−（エチルアミノ）フェニル］［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝ベンズアミド；
化合物５５：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−（エチルアミノ）フェニル］［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝ベンズアミド；
化合物５６：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−（エチルアミノ）フェニル］［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝ベンズアミド。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
痛み、不安症または機能性胃腸障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を、痛みの治療を必要とする温血動物に投与する工程を含む、該動物における痛みの治療方法。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を、機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に投与する工程を含む、該動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項１１】
式IIIＡ
【化２】
2007503457.tif 000087
の化合物をＲ5−ＣＨ2−ＸまたはＲ5−ＣＨＯと反応させることを含む、
式IIＡ
【化３】
2007503457.tif 000088
の化合物の製造方法。
上記式中、Ｘはハロゲンであり；
Ｒ7は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、およびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10
アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、およびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルは、場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、および−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ5はＣ6-10アリールおよびＣ2-5ヘテロアリールから選択され、ここで該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-5ヘテロアリールは、場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、および−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される
１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。
【請求項１２】
式IVＡ
【化４】
2007503457.tif 000089
の化合物をＲ7−ＸまたはＲ7−Ｏ−Ｒ7と反応させることを含む、
式IIＡ
【化５】
2007503457.tif 000090
の化合物の製造方法。
上記式中、Ｘはハロゲンであり；
Ｒ7は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ5はＣ6-10アリールおよびＣ2-5ヘテロアリールから選択され、ここで該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-5ヘテロアリールは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。
【請求項１３】
式VIＡ
【化６】
2007503457.tif 000091
の化合物を還元することを含む、
式ＶＡ
【化７】
2007503457.tif 000092
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルおよびＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒおよび−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化８】
2007503457.tif 000093
の化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、またはそれらの混合物。
上記式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルおよび場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；
ｎは０、１または２であり；ｍは０、１、または２であり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、および−ＮＲＣ(＝Ｏ)−ＯＲから選択され、ここでＲは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ7は−Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-8シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8および−ＳＯ3Ｈから選択さ
れ、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-8シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、および場合により置換されたＣ2-9ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから選択される。
【請求項１５】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、および場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；
Ｒ4が水素およびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ7が−Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ8Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8および−ＳＯ3Ｈから選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択され；そして
ｎおよびｍが０である、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が水素およびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；
Ｒ4が水素およびメチルから選択され；
Ｒ7が−Ｈ、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ8Ｒ9、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8、および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、フェニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、および場合により置換されたＣ1-6アルキルから選択され；そして
ｎおよびｍが０である、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が水素であり；
Ｒ2およびＲ3がエチルであり；
Ｒ4が水素およびメチルから選択され；
Ｒ7が−Ｈ、フェニル、ベンジルまたはフェネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ8、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ8および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8から選択され、ここでＲ8は２,２,２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルから選択され；そして
ｎおよびｍが０である、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
式III
【化９】
2007503457.tif 000094
の化合物をＸ1−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ10と反応させることを含む、
式II
【化１０】
2007503457.tif 000095
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキルおよび場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｘ1は−ＯＨ、−ＯＲ11、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、ここでＲ11はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ10は、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択される。
【請求項１９】
式Ｖ
【化１１】
2007503457.tif 000096
の化合物をＲ12−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13と反応させることを含む、
式IV
【化１２】
2007503457.tif 000097
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキルおよび場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ12およびＲ13は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択されるか；またはＲ12およびＲ13は一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環もしくはＣ3-5ヘテロシクリル環の一部を形成する。
【請求項２０】
式Ｖ
【化１３】
2007503457.tif 000098
の化合物をＲ14−ＮＣＯと反応させることを含む、
式VI
【化１４】
2007503457.tif 000099
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキルおよび場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルおよび場合に
より置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ14は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択される。
【請求項２１】
式VIII
【化１５】
2007503457.tif 000100
の化合物をＲ16−Ｘ2と反応させることを含む、
式VII
【化１６】
2007503457.tif 000101
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキルおよび場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｘ2はＩ、ＢｒおよびＣｌから選択され；
Ｒ15は−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択され；そして
Ｒ16は場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルから選択される。
【請求項２２】
式III
【化１７】
2007503457.tif 000102
の化合物をＸ3−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒ17と反応させることを含む、
式IX
【化１８】
2007503457.tif 000103
の化合物の製造方法。
上記式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキルおよび場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｘ3は−ＯＨ、−ＯＲ11、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、ここでＲ11はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ17は−Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ3-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキ
ルから選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらの製造方法、それらの使用および当該新規な化合物を含有する医薬組成物に関する。新規な化合物は治療に、そして特に痛み、不安症および機能性胃腸障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
δ受容体は、多くの身体機能、例えば循環系および痛みの系に役割を有するとして同定された。したがって、δ受容体のリガンドは鎮痛剤としておよび／または抗高血圧剤としての潜在的な使用が見出され得る。δ受容体のリガンドはまた、免疫調節活性を有することがわかっている。
オピオイド受容体(μ、δおよびκ)の少なくとも３つの異なる集団の同定は、今では十分に確立され、そして３つ全てがヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系の両方において明らかである。痛覚脱失は、これらの受容体の１またはそれ以上が活性化された場合に、種々の動物モデルで観察された。
ほとんど例外なく、現在市販の選択的オピオイドδリガンドは、本質的にペプチド性であり、そして全身性の経路による投与に不適である。非ペプチド性のδ−アゴニストの一例はSNC80である(Bilsky E.J.他, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 第359-366頁(1995))。
先行技術において同定されている多くのδアゴニスト化合物は、それらの不十分な薬物動態のために多くの不都合を有し、そして全身経路により投与される場合、鎮痛性を有さない。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは、全身的に投与された場合、顕著に痙攣性の作用を示すことが立証された。
Delorme他に付与されたU.S.特許第6,187,792号には、いくつかδ−アゴニストが記載されている。
しかし、改善されたδ−アゴニストに対する必要性はなお存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書内で特定しない限り、本明細書中に用いられる命名法は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に明示された例および規則に従い、これは、その例示的な化学構造名および化学構造を命名する規則のために、本明細書中に参照により加入される。
単独または接頭辞として用いられる用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「炭化水素」は、炭素原子および水素原子のみを含み、炭素原子が最大１４個までの任意の構造を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、１つまたはそれ以上の水素を炭化水素から除去する結果として生じる任意の構造を意味する。
【０００４】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルキル」は１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、そしてこれは２つの構造を一緒に結合させる役目を果たす。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基を意味する。
【０００５】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも約７〜最大約１２個の炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アリール」は、芳香族的特徴（例えば４ｎ＋２非局在化電子）を有している１つまたはそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５〜最大約１４個の炭素原子を含む一価の炭化水素基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アリーレン」は、芳香族的特徴（例えば４ｎ＋２非局在化電子）を有している１つまたはそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５〜最大約１４個の炭素原子を含む二価の炭化水素基を意味し、これは２つの構造を一緒に結合させる役目を果たす。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「複素環」は、１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子（環構造の一部として、独立してＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される）を有し、そしてその環に少なくとも３個〜最大約２０個までの原子を含む環−含有構造または分子を意味する。複素環は飽和でも、または１つもしくはそれ以上の二重結合を含む不飽和でもよく、そして複素環は２個以上の環を含んでもよい。複素環が２個以上の環を含む場合、この環は縮合または未縮合であってよい。縮合環は一般に、少なくとも２個の環の間に２個の原子を共有する環を意味する。複素環は、芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有さなくてもいい。
【０００６】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「複素環式芳香族」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個〜最大約２０個までの原子を含む環−含有構造または分子を意味し、ここで環−含有構造または分子は芳香族的特徴（例えば４ｎ＋２非局在化電子）を有する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環の」または「ヘテロシクロ」は、１つまたはそれ以上の水素がそこから除去されることによる複素環に由来する基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクリル」は、そこから１つの水素が除去されることによる複素環に由来する一価の基を意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクリレン」は、２つの水素が除去されることによる複素環に由来する二価の基を意味し、これは２つの構造を一緒に結合させる役目を果たす。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香族的特徴を有するヘテロシクリルを意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族的特徴を有さないヘテロシクリルを意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族的特徴を有するヘテロシクリレンを意味する。
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族的特徴を有さないヘテロシクリレンを意味する。
【０００７】
接頭辞として用いられる用語「６員」は、６つの環原子を含む環を有する基を意味する。
接頭辞として用いられる用語「５員」は、５つの環原子を含む環を有する基を意味する。
【０００８】
５員環ヘテロアリールは、５つの環原子を有する環を伴うヘテロアリールであり、ここで１、２または３つの環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル 、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルである。
【０００９】
６員環ヘテロアリールは、６つの環原子を有する環を伴うヘテロアリールであり、ここで１、２または３つの環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００１０】
接頭辞として用いられる用語「置換された」は、１つもしくはそれ以上の水素が、１つもしくはそれ以上のC1-6の炭化水素基、またはN、O、S、F、Cl、Br、IおよびPから選択される１つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む１つもしくはそれ以上の化学基により置換される、構造、分子または基を意味する。１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む例示的な化学基としては、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)およびオキシイミノ(=N-OR)が挙げられ、ここで各「R」はC1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルはニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを意味することができ、ここでニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上の任意の適当な水素と交換されてもよい。
【００１１】
化学基の１つまたはそれ以上の名称が後に続く、第一の構造、分子または基の接尾辞として用いられる用語「置換」は、第２の構造、分子または基を意味し、これは、１つまたはそれ以上の名づけられた化学基によって第一の構造、分子または基の１つまたはそれ以上の水素が置換されることの結果である。例えば「ニトロによって置換されたフェニル」はニトロフェニルを意味する。
【００１２】
例えば、複素環は、単環式複素環、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピンホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピンおよびヘキサメチレン酸化物を含む。
【００１３】
更に、複素環は、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールを含む。
【００１４】
さらに、複素環は、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジンおよびキノリジジンを含む。
【００１５】
上記多環式複素環に加えて、複素環は、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の２つ以上の結合および両方の環に共通の３つ以上の原子を含む多環式複素環を含む。このような架橋された複素環の例は、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンを含む。
【００１６】
ヘテロシクリルは、例えば単環式複素環、例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルを含む。
【００１７】
さらに、ヘテロシクリルは、芳香族複素環またはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルを含む。
【００１８】
さらに、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非-芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルを含む。
【００１９】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通する２つ以上の結合および両方の環に共通する３つ以上の原子を含む多環式ヘテロシクリルを含む。このような架橋された複素環の例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;および7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルを含む。
【００２０】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アルコキシ」は、一般式-O-Rの基を意味し、ここでRは炭化水素基から選択される。例示的なアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシを含む。
【００２１】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる用語「アミン」または「アミノ」は、一般式-NRR'の基を意味し、ここでRおよびR'は水素または炭化水素基から独立して選択される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００２２】
基の接頭辞として用いられる「ハロゲン化」は、基における１つまたはそれ以上の水素が、１つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されることを意味する。
「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を意味する。
【００２３】
一形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007503457.tif 000003
の化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、およびそれらの混合物を提供し、
式中、
R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC6-10アリール、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたC6-10アリール-C1-3アルキルおよび場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され;
nは0、1または2であり; mは0、1、または2であり;
R2、R3およびR4は、独立して、水素、場合により置換されたC1-6アルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され;
R5およびR6は、独立して、-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、および-NRC(=O)-ORから選択され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；そして
R7は-H、-OH、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-8シクロアルキル、場合により置換されたC6-10アリール、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたC6-10アリール-C1-6アルキル、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキル、-C(=O)-NR8R9、-C(=O)-O-R8、-S(=O)-R8、-S(=O)2-R8、-C(=O)-R8および-SO3Hから選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-8シクロアルキル、場合により置換されたC6-10アリール、場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル、場合により置換されたC6-10アリール-C1-6アルキル、および場合により置換されたC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルから選択される。
【００２４】
具体的には、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、式中、
R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、および場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され;
R2およびR3はエチルであり;
R4は水素およびC1-3アルキルから選択され;
R7は-H、-OH、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキル、-C(=O)-N-R8R9、-C(=O)-O-R8、-S(=O)-R8、-S(=O)2-R8、-C(=O)-R8および-SO3Hから選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択され；そして
nおよびmは0である。
【００２５】
より具体的には、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、式中、
R1は水素およびC1-6アルキル-O-C(=O)-から選択され;
R2およびR3はエチルであり;
R4は水素およびメチルから選択され;
R7は-H、フェニル-C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、場合により置換されたC1-6アルキル、-C(=O)N-R8R9、-S(=O)2-R8、および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、フェニル-C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、および場合により置換されたC1-6アルキルから選択され；そして
nおよびmは0である。
【００２６】
最も具体的には、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、
R1は水素であり;
R2およびR3はエチルであり;
R4は水素およびメチルから選択され;
R7は-H、フェニル、ベンジルまたはフェネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、-C(=O)-NH-R8、-S(=O)2-R8および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8は2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルから選択され；そして
nおよびmは0である。
【００２７】
別の形態において、本発明は、式IA：
【化２】
2007503457.tif 000004
の化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、およびそれらの混合物を提供し、
式中、
R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-3アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され；ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-3アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-3アルキルは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R2、R3およびR4は、独立して、水素、C1-6アルキルおよびC3-6シクロアルキルから選択され、ここで該C1-6アルキルおよびC3-6シクロアルキルは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；そして
R7は-H、-OH、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキル、-C(=O)-NR8R9、-C(=O)-O-R8、-S(=O)-R8、-S(=O)2-R8、-C-(=O)-R8および-SO3Hから選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-6アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルから選択され、ここでR7、R8またはR9の定義において用いられる該C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-6アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルは、場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルである。
【００２８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式IAにより示され、ここでR1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジルおよびC2-5へテロアリールメチルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジルおよびC2-5へテロアリールメチルは場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R2およびR3はエチルであり;
R4は水素およびC1-3アルキルから選択され;
R7は-H、-OH、フェニル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3ア
ルキル、-C(=O)-N-R8R9、-C(=O)-O-R8、-S(=O)-R8、-S(=O)2-R8、-C(=O)-R8および-SO3Hから選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、フェニル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキルから選択され、ここでR7、R8およびR9の定義において用いられる該フェニル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル-C1-3アルキル、C3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキルは、場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換される。
【００２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は式IAにより示され、ここでR1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびN-オキシド-ピリジルメチルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびN-オキシド-ピリジルメチルは、場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R2およびR3はエチルであり;
R4は水素およびメチルから選択され;
R7は-H、C1-6アルキル、フェニル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、C1-6アルキル、-C(=O)-N-R8R9、-S(=O)2-R8、-C(=O)-O-R8および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8およびR9は、独立して、-H、フェニル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルおよびC1-6アルキルから選択され、ここでR7、R8およびR9の定義において用いられる該フェニル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、C1-6アルキルは、場合によりC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、-CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換される。
【００３０】
さらに別の形態において、本発明の化合物は式IAにより示され、ここでR1は水素、プロピル、ベンジル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびN-オキシド-ピリジルメチルから選択され;
R2およびR3はエチルであり;
R4は水素およびメチルから選択され;
R7は-H、エチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル、ナフチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、-C(=O)-NH-R8、-S(=O)2-R8、-C(=O)-O-R8および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8はメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルフェニル、フルオロフェニル、ブチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルから選択される。
【００３１】
本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性形態もしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として存在してもよいし、そして当該形態またはラセミ混合物として単離されてもよいことが理解される。本発明は、式ＩまたはＩＡの化合物の、任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学的活性形態は、例えば、ラ
セミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学活性出発物質からの合成により、または以下に記載の手順に基づく不斉合成により製造することができる。
【００３２】
本発明の特定の化合物が、幾何学的異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在してもよいことがまた認められる。本発明は、式ＩまたはIAの化合物の任意の幾何学的異性体を含む。本発明が式ＩまたはIAの化合物の互変異性体を含むことがさらに理解される。
【００３３】
また、本発明の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば水和形態、および非水和形態で存在してよいことも理解される。本発明が式ＩまたはIAの化合物の全てのこのような溶媒和形態を含むことが、さらに理解される。
【００３４】
式ＩまたはIAの化合物の塩もまた、本発明の範囲内にある。通常、本発明の化合物の製薬上許容される塩は、当業者に周知の標準的手順を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、適当な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させ、生理的に許容されるアニオンを得ることにより、得ることができる。例えばカルボン酸またはフェノールのような適当な酸性プロトンを有する本発明の化合物を、一当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または水性媒体中の適当に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、引き続き従来の精製技術によって、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を製造することもまた、可能であり得る。
【００３５】
一実施形態において、上記の式ＩまたはIAの化合物は、製薬上許容される塩またはその溶媒和化合物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩または、p-トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【００３６】
本発明の新規な化合物は、治療において、特に種々の痛みの状態、例えば慢性的な痛み、神経障害性の痛み、急性の痛み、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる痛み、偏頭痛、内臓痛などの治療に有用である。しかしながら、このリストは、余すところがないとして解釈されるべきでない。
【００３７】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のため、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的必要性のため、コラーゲン病、種々のアレルギーのため、抗−腫瘍薬剤および抗ウイルス剤としての使用のための、免疫調節薬として有用である。
【００３８】
本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性または機能不全がそのパラダイムに存在または関係する疾患状態において有用である。これは、診断技術およびポジトロン放出断層撮影(PET)のような画像診断用途における本発明の化合物の同位元素的に標識されたバージョンの使用を含み得る。
【００３９】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安症およびストレス関連疾患、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖および強迫神経症、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺臓浮腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病およびその他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷および薬物中毒(アルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物濫用を含む)の治療、ならびに交感神経系の疾患、例えば高血圧に有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニターされた麻酔治療の間の使用のための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば記憶喪失、痛覚欠如、筋弛緩および鎮静状態)を維持するために必要とされる効果のバランスを達成するためにしばしば用いられる。吸入される麻酔薬、催眠薬、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせにおいて含まれる。
【００４１】
上記の状態のいずれかの治療のための医薬の製造のための、上記の式ＩまたはIAに従う化合物のいずれかの使用もまた、本発明の範囲内にある。
本発明の更なる形態は、上記の状態のいずれかを患う患者の治療方法であり、これにより有効量の上記の式ＩまたはIAに従う化合物が当該治療を必要とする患者に投与される。
【００４２】
したがって、本発明は、治療における使用のために上記で定義される、式ＩもしくはIAの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
更なる形態において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造において上記で定義される、式ＩもしくはIAの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用を提供する。
【００４３】
本願明細書との関連で、反対の特定の指示がない限り、用語「治療」は「予防」も含む。用語「治療的」および「治療的に」は、適宜解釈されるべきである。本発明の背景の範囲内の用語「治療」はさらに、有効量の本発明の化合物を投与し、既存の疾患状態、急性もしくは慢性の状態または繰り返される状態のいずれかを緩和することを包含する。この定義はまた、繰り返される状態の予防のための予防的治療および慢性疾患のための継続的治療を含む。
【００４４】
本発明の化合物は、治療において、特に種々の痛みの状態、例えばこれらに限定されないが、慢性の痛み、神経障害性の痛み、急性の痛み、背痛、癌性疼痛および内臓痛の治療に有用である。
【００４５】
ヒトのような温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形で、任意の経路によって、例えば経口的に、筋内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹膜内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、髄膜下に、脳室内に、および関節への注射によって、投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、投与の経路は、経口的、静脈内または筋内であってもよい。
【００４６】
投薬は、特定の患者にもっとも適当な個人の処方計画および投与レベルを決定する場合、投与経路、患者の疾患の重さ、年齢および体重、ならびに主治医によって通常考慮される他の要因による。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性の、製薬上許容される担体は、固体および液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。
固体担体は１つまたはそれ以上の物質であってよく、そしてそれはまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤またはテーブル崩壊剤(table disintegrating agent)として作用してもよく；それはまた、封入材であってよい。
【００４７】
粉剤において、担体は微粉化された固体であり、そしてそれは微粉化された本発明の化合物または活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
坐薬組成物を製造するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物が最初に融解され、そして活性成分を例えば撹拌によりそこに分散させる
。次いで、融解された均一な混合物を都合のいい大きさの型に注ぎ、そして冷やし固める。
適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターなどである。
【００４８】
組成物なる用語はまた、カプセルを提供する担体として封入材を伴う活性成分の製剤を含むことも意図され、カプセル中、活性成分(他の担体の有無にかかわらない)は担体によって囲まれ、したがって担体は活性成分と結合する。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固体投薬形態として用いることができる。
【００４９】
液状形態組成物は、液剤、懸濁剤およびエマルションを含む。例えば、活性化合物の無菌水またはプロピレングリコール水溶液は、非経口投与のために適当な液体製剤であり得る。液状組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の溶液に処方されることができる。
【００５０】
経口投与のための水溶液は、水に活性成分を溶解し、そして所望の適当な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口的使用についての水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を、水中に、粘性物質、例えば天然の合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤技術で知られている他の懸濁化剤と共に分散させることによって製造することができる。
【００５１】
投与様式により、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物の0.05％〜99％w(体重によるパーセント)、より好ましくは0.10〜50％wを含み、体重による全てのパーセンテージは合計の組成物に基づく。
本発明の実施のための治療的に有効な量は、当業者により、公知の基準の使用、例えば個々の患者の年齢、体重および反応により決定されてもよいし、そして治療を受けているかまたは予防されている疾患の状況の範囲内で判断されてもよい。
医薬の製造のための上記の式ＩまたはIAの任意の化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００５２】
また、痛みの治療のための医薬の製造のための、式ＩまたはIAの任意の化合物の使用も本発明の範囲内にある。
さらに、これらに限定されないが慢性の痛み、神経障害性の痛み、急性の痛み、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含む種々の痛みの状態の治療のための医薬の製造のための、式ＩまたはIAに従う任意の化合物の使用が提供される。
本発明の更なる形態は、上記の状態のいずれかを患う患者の治療方法であり、これによって有効量の上記式ＩまたはIAに従う化合物が当該治療を必要とする患者に投与される。
【００５３】
さらに、式ＩもしくはIAの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。
具体的には、治療のための、より具体的には痛みの治療のための、式ＩもしくはIAの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。
さらに、上記状態のいずれかにおける使用のための、式ＩもしくはIAの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。
更に別の形態において、本発明は式ＩまたはIAの化合物を製造する方法を提供する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、式II
【化３】
2007503457.tif 000005
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式III
【化４】
2007503457.tif 000006
の化合物をX1-C(=O)-R10と反応させることを含み、
式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキルおよび場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され;
X1は-OH、-OR11、-O-C(=O)-R11、-Cl、-Brおよび-Iから選択され、ここでR11はC1-6アルキルであり;
R2、R3およびR4は、独立して、水素、場合により置換されたC1-6アルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され；そして
R10は、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００５５】
具体的には、本発明は、上記の式II(式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-であり;
X1は-OH、-Cl、-Brおよび-Iから選択され;
R2およびR3はエチルであり;
R4は水素であり;そして
R10はフェニル、フェニル-C1-3アルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される)の化合物を製造する方法を提供する。
【００５６】
第２の実施形態において、本発明は、式IV
【化５】
2007503457.tif 000007
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式Ｖ
【化６】
2007503457.tif 000008
の化合物をR12-C(=O)-R13と反応させることを含み、
式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキルおよび場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され；
R2およびR3は、独立して、水素、場合により置換されたC1-6アルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され；そして
R12およびR13は、独立して、-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択されるか;またはR12およびR13は一緒になって、C3-6シクロアルキル環またはC3-5ヘテロシクリル環の一部を形成する。
【００５７】
具体的には、本発明は、上記式IV（式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-であり;
R2およびR3はエチルであり;そして
R12およびR13は、独立して、-H、フェニル、フェニル-C1-3アルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択されるか；またはR12およびR13は一緒になって、C3-6シクロアルキル環の一部を形成する)の化合物を製造する方法を提供する。
【００５８】
第３の実施形態において、本発明は、式VI
【化７】
2007503457.tif 000009
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式Ｖ
【化８】
2007503457.tif 000010
の化合物をR14-NCOと反応させることを含み、
式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキルまたは場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルであり;
R2およびR3は、独立して、水素、場合により置換されたC1-6アルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され；そして
R14は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００５９】
具体的には、本発明は上記の式VIの化合物を製造する方法を提供し、式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-であり;
R2およびR3はエチルであり;そして
R14はフェニル、フェニル-C1-3アルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００６０】
第４の実施形態において、本発明は、式VII
【化９】
2007503457.tif 000011
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式VIII
【化１０】
2007503457.tif 000012
の化合物をR16-X2と反応させることを含み、
式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキルおよび場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、場合により置換されたC1-6アルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され；
X2はI、BrおよびClから選択され；
R15は-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択され；そして
R16は場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００６１】
具体的には、本発明は上記の式VIIの化合物を製造する方法を提供し、式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-であり；
X2は-Cl、-Brおよび-Iから選択され；
R2およびR3はエチルであり；
R15は水素およびメチルから選択され；そして
R16はフェニル、フェニル-C1-3アルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００６２】
第５の実施形態において、本発明は式IX
【化１１】
2007503457.tif 000013
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式III
【化１２】
2007503457.tif 000014
の化合物をX3-S(=O)2-R17と反応させることを含み、
式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキルおよび場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され；
X3は-OH、-OR11、-Cl、-Brおよび-Iから選択され、ここでR11はC1-6アルキルであり;
R2、R3およびR4は、独立して、水素、場合により置換されたC1-6アルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキルから選択され；そして
R17は-H、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC3-5ヘテロシクリル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたC3-6シクロアルキルおよび場合により置換されたC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００６３】
具体的には、本発明は上記の式IXの化合物を製造する方法を提供し、式中、
R1はC1-6アルキル-O-C(=O)-であり；
X3は-Cl、-Brおよび-Iから選択され；
R2およびR3はエチルであり；
R4は水素であり；
R17はフェニル、フェニル-C1-3アルキル、場合により置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル-C1-3アルキルから選択される。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は式IIＡ
【化１３】
2007503457.tif 000015
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、
式IIIＡ
【化１４】
2007503457.tif 000016
の化合物をR5-CH2-XまたはR5-CHOと反応させることを含み、
式中、Xはハロゲンであり;
R7は-C(=O)-O-R8、-S(=O)-R8、-S(=O)2-R8、および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-6アルキル、およびC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-6アルキル、およびC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルは、場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、および-NRC(=O)-ORから選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；そして
R5はC6-10アリールおよびC2-5ヘテロアリールから選択され、ここで該C6-10アリールおよびC2-5ヘテロアリールは、場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、および-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルである。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、式IIＡ
【化１５】
2007503457.tif 000017
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式IVＡ
【化１６】
2007503457.tif 000018
の化合物をR7-XまたはR7-O-R7と反応させることを含み、
式中、Xはハロゲンであり;
R7は-C(=O)-O-R8および-C(=O)-R8から選択され、ここでR8はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-6アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-6アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-6アルキルは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；そして
R5はC6-10アリールおよびC2-5ヘテロアリールから選択され、ここで該C6-10アリールおよびC2-5ヘテロアリールは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルである。
【００６６】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＶＡ
【化１７】
2007503457.tif 000019
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式VIＡ
【化１８】
2007503457.tif 000020
の化合物を還元することを含み、
式中、
R1は水素、C1-6アルキル-O-C(=O)-、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-3アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-3アルキルから選択され；ここで該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C2-9ヘテロシクリル、C6-10アリール-C1-3アルキルおよびC2-9ヘテロシクリル-C1-3アルキルは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；そして
R2およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキルおよびC3-6シクロアルキルから選択され、ここで該C1-6アルキルおよびC3-6シクロアルキルは場合により-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)Rおよび-NRC(=O)-ORから選択される１またはそれ以上の基で置換され、ここでRは、独立して、水素またはC1-6アルキルである。
【００６７】
具体的には、本発明の化合物およびその製造に用いられる中間体は、スキーム１〜１８に例示される合成経路に従って製造することができる。
【００６８】
【化１９】
2007503457.tif 000021
【００６９】
【化２０】
2007503457.tif 000022
【００７０】
【化２１】
2007503457.tif 000023
【００７１】
【化２２】
2007503457.tif 000024
【００７２】
【化２３】
2007503457.tif 000025
【００７３】
【化２４】
2007503457.tif 000026
【００７４】
【化２５】
2007503457.tif 000027
【００７５】
【化２６】
2007503457.tif 000028
【００７６】
【化２７】
2007503457.tif 000029
【００７７】
【化２８】
2007503457.tif 000030
【００７８】
【化２９】
2007503457.tif 000031
【００７９】
生物学的評価
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトのδ受容体に対して活性であることが見出された。特に、本発明の化合物は効果的なδ受容体リガンドであることが見出された。後述のインビトロアッセイは、特に、ラット脳機能アッセイおよび／またはヒトδ受容体機能アッセイにおいて示されたようなアゴニスト効力および有効性に関して、これらの驚くべき活性を証明した。この特性は生体内の活性に関連すると考えられ、結合親和性に直線的に相関するものではないかも知れない。これらのインビトロアッセイにおいて、化合物を
それらのδ受容体に対する活性について試験し、IC50を得て、特定の化合物のδ受容体に対する選択的活性を決定した。本発明との関連において、一般にIC50とは、標準的放射活性δ受容体リガンドの50％置換が観察される化合物濃度を指す。
κおよびμ受容体に対する本化合物の活性もまた、同様のアッセイにおいて測定した。
【００８０】
インビトロモデル
細胞培養
クローン化されたヒトκ、δおよびμ受容体、並びにネオマイシン耐性を発現するヒト293Ｓ細胞を、カルシウムを含まないDMEM10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68、および600μg/mLゲネチシンを入れた振蕩フラスコ中で、37℃および5％CO2で懸濁培養した。
ラット脳を計量し、氷冷PBS(2.5mM EDTA、ｐＨ 7.4を含む)でリンスした。脳を、氷冷リシスバッファー(50mM Tris、ｐＨ7.0、2.5mM EDTA、使用直前にフェニルメチルスルホニルフルオリドをDMSO：エタノール中の0.5Mストックから0.5MmMとなるように添加)中で、ポリトロンで30秒間(ラット)ホモジナイズした。
【００８１】
膜調製
細胞をペレット化して、リシスバッファー(50mM Tris、pH7.0、2.5mM EDTA、使用直前にPMSFをエタノール中の0.1Mストックから0.1mMとなるように添加)に再懸濁し、氷上で15分間インキュベートし、ポリトロンで30秒間ホモジナイズした。懸濁液を、４℃で10分間、1000g(最大)で遠心分離した。上清を氷上に保存し、ペレットを再懸濁して前と同様に遠心分離した。両方の遠心分離からの上清を一緒にして、30分間46,000g(最大)で遠心分離した。ペレットを冷Trisバッファー(50mM Tris/Cl、ｐＨ7.0)に再懸濁し、再び遠心分離した。最終的なペレットを、膜バッファー(50mM Tris、0.32Mスクロース、pH7.0)に再懸濁した。ポリプロピレンチューブ中のアリコート(1mL)をドライアイス／エタノール中で冷凍し、使用するまで-70℃で保存した。タンパク質濃度を、ナトリウムドデシルスルフェートを用いた改変Lowryアッセイで測定した。
【００８２】
結合アッセイ
膜を、37℃で解凍し、氷上で冷却し、25ゲージ針に３回通して、結合バッファー(50mM Tris、3mM MgCl2、1mg/mL BSA(Sigma A-7888)、pH7.4）に希釈し、これを0.22mフィルターに通して濾過した後、４℃で保存し、そしてこれに5μg/mLアプロチニン、10μMベスタチン、10μMジプロチンAを新たに添加した、DTTなし)。アリコート100μLを、適当な放射性リガンド100μLおよび試験化合物100μLを様々な濃度で含む氷冷12×75mmポリプロピレンチューブに加えた。全体の(TB)および非特異的(NS)結合を、ナロキソン10μMの非存在下および存在下のそれぞれで測定した。チューブをボルテックスし、25℃で60〜75分間インキュベートした後、内容物を0.1％ポリエチレンイミンに少なくとも2時間浸したＧＦ／Ｂフィルター(Whatman)に通して、迅速に吸引濾過し、氷冷洗浄バッファー(50mM Tris、pH7.0、3mM MgCl2)、約12mL／チューブで洗浄した。フィルターをシンチレーション液6〜7ｍＬを含むミニバイアル中に少なくとも12時間浸した後に、フィルター上に残った放射活性(dpm)をベータカウンターで計測した。アッセイが96穴ディープウエルプレート(96-place deep well plates)で組み立てられている場合、濾過は96穴PEI洗浄ユニフィルター上で行い、これを洗浄バッファー3×1mlで洗浄し、オーブンで55℃、２時間乾燥する。フィルタープレートは、１ウエル当たりMS-20シンチレーション液50μlを加えた後、TopCount(Packard)でカウントする。
【００８３】
機能性アッセイ
化合物のアゴニスト活性は、化合物受容体複合体が、受容体が共役するＧタンパク質へのGTPの結合を活性化する程度を決定することによって測定される。GTP結合アッセイにおいて、GTP[γ]35Ｓは、試験化合物、及びクローン化ヒトオピオイド受容体を発現するHEK-293S細胞、又は、ホモジナイズしたラット及びマウス脳からの膜と合わせる。アゴニストは、これらの膜においてGTP[γ]35Ｓ結合を促進する。化合物のEC50及びＥmax値は、用量−反応曲線から決定される。δアゴニストのナルトリンドールによる用量−反応曲線の右シフトは、アゴニスト活性がδ受容体を通して媒介されていることを実証するために行われる。Emax値は、標準δアゴニストSNC80に対して相対的に決定された。即ち、100％より高い値は、SNC80よりよい効率を有する化合物である。
【００８４】
ラット脳GTPのための手順
ラット脳の膜を37℃で解凍し、25ゲージの平滑端針に３回通し、GTPγＳ結合バッファー(50mM・ヘペス、20mM・NaOH、100mM・NaCl、1mM・EDTA、5mM・MgCl2、ｐＨ7.4、新鮮な1mM・DTT、0.1％BSAを添加)で希釈する。最終120μM・GDPを膜希釈物に加える。化合物のEC50及びＥmaxは、膜タンパク質(20μg／ウエル)の適切量及び１ウエル当たりGTPγ35S(0.11〜0.14nM)の100000〜130000dpmを用いて300μl中で行われた10点用量−反応曲線から評価される。基準及び最大刺激結合は、3μM・SNC−80の存在及び非存在下で決定される。
【００８５】
データ解析
特異的結合(SB)はTB-NSとして計算され、そして、種々の試験化合物の存在下のSBは、対照SBのパーセントとして表現した。特異的に結合した放射性リガンドを置換するリガンドに対するIC50及びヒル係数(nH)の値は、ロジットプロット又はリガンド(Ligand)、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)、シグマプロット(SigmaPlot)若しくは受容体フィット(ReceptorFit)のような曲線フィッティングプログラムから計算した。Ｋiの値は、Cheng-Prussoffの式から計算された。IC50、Ki及びnHの平均±S.E.M値は、少なくとも三つの置換曲線において試験されたリガンドについて報告した。
【００８６】
上記試験プロトコルに基づいて、本発明者らは本発明の化合物がヒトδ受容体に対して活性であることを見出した。一般に、本発明のほとんどの化合物のヒトδ受容体に対するIC50は、0.48nM〜17.9nMの範囲である。これらの化合物のヒトδ受容体に対するEC50および％Emaxは、一般的に、それぞれ18.6nM〜1724nMおよび65nM〜108nMの範囲である。本発明の化合物のヒトκおよびμ受容体に対するIC50は、一般的に、それぞれ1317nM〜9739nMおよび261nM〜9774nMの範囲である。
【００８７】
受容体飽和実験
放射性リガンドＫδ値は、0.2〜５倍の推定されるＫδ範囲(必要な放射性リガンドの量が適当なら10倍まで)の濃度の適当な放射性リガンドを用いた細胞膜における結合アッセイを実施することにより決定される。特異的放射性リガンド結合は、pモル／mg膜タンパク質として表わされる。個々の実験からのＫδ及びＢmaxの値は、ワンサイトモデル(one-site model)に従って、個々のものから、特異的結合(B)対nMフリー(Ｆ)放射性リガンドの非線型回帰から得られる。
【００８８】
Von Frey試験を用いた機械的アロディニア(Mechano-Allodynia)の決定
試験は、Chaplanら(1994)によって記載された方法を用いて、08：00と16：00の時刻の間に実施された。ラットを、Plexiglasケージ内、底が足に接近できるようになったワイヤーメッシュの底の上におき、10〜15分間慣らすために放置した。試験される領域は、感度が悪い脚パッドを避けた足底中間の左後足である。当該足は、対数的に増加する剛性を有する一連の8つのVon Freyヘアと接触する(0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51および15.14 グラム; Stoelting, Ill, USA)。von Freyヘアは、底にあるメッシュ床から、足底表面に垂直に、足に対して少し曲がるのに十分な力を有して適用され、そしておよそ６〜８秒間保持される。足が鋭く引き寄せられたなら、陽性反応として書き留めた。ヘ
アを除いたら即座にしりごみするのもまた、陽性反応とした。歩行は曖昧な反応とし、そのような場合は刺激を繰り返した。
【００８９】
試験プロトコル
動物は、FCA処理群について術後１日目に試験する。50％の逃避反射(withdrawal)の閾値は、Dixonのアップ−ダウン法(1980)を用いて決定した。試験は、シリーズの中間である2.04gヘアで開始した。刺激は、常に、上昇又は下降のいずれかの連続的方法で与えた。最初に選んだヘアに対する足逃避反射反応の不存在において、より強い刺激が与えられ；足逃避反射が起こった場合は、次に弱い刺激が選択された。この方法による最適な閾値計算は、50％閾値のすぐ近くの６反応が必要であり、反応において最初の変化が起こるとき、例えば閾値を初めて越えたときに、これらの６反応の計算が開始される。閾値が刺激範囲から外れる場合、15.14の値(正常な感受性)または0.41の値(最大のアロデニア(allodynic))をそれぞれ割り当てた。陽性及び陰性反応の得られたパターンは、取り決め、即ち、Ｘ＝逃避反射なし、Ｏ＝逃避反射あり、を用いて表にし、そして50％逃避反射閾値は以下の式を用いて内挿された。
50％ｇ閾値  ＝  10(Xf+kδ)／10,000
式中、Xf＝最後に使用したvon Freyヘアの値(ログ単位)、ｋ＝陽性／陰性反応のパターンについて表にした値(Chaplanら(1994)から)、及びδ＝刺激間の平均差(log単位)。ここでは、δ＝0.224
【００９０】
Von Frey閾値は、Chaplanら(1994)にしたがって、最大可能効力パーセント(％MPE)に変換される。％MPEを計算するのに次式が使われる。
％MPE＝薬物処理された閾値(ｇ)−アロディニア閾値(ｇ)×100
対照閾値(ｇ)−アロディニア閾値(ｇ)
【００９１】
試験物質の投与
ラットに、von Frey試験に先だって試験物質を投与(皮下、腹腔内、静脈内又は経口)し、試験化合物の投与とvon Frey試験の間の時間は、試験化合物の性質によって変化する。
【００９２】
ライジング(writhing)反応試験
酢酸は、マウス腹腔内に投与したとき異常な収縮を起こす。次いで、これらのマウスは典型的なパターンで体を伸ばす。鎮痛薬を投与すると、観察される上記の動きの頻度は減り、潜在的に優れた候補として薬物が選択される。
完全で典型的なライジング反射は、以下の要素が存在するときにのみ、みなされる：動物が動いていない；後背が僅かに押し下げられている；両足の足底形状が観察される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、1〜100μモル／ｋgの経口投与後に、ライジング反応の有意な阻害を示した。
【００９３】
(ｉ)溶液の調製
酢酸(AcOH)：最終濃度0.6％のAcOHを含む最終容積20mlを得るために、酢酸120μlを蒸留水19.88mlに加え、次いで溶液を混合し(ボルテックスで)、注射に使用した。
化合物(薬物)：各化合物を、標準的操作に従って最も適した容器中で調製し溶解した。
【００９４】
(ii)溶液の投与
化合物(薬物)を、経口、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)又は静注(i.v.)で、10ml/kg(マウスの平均体重を考慮して)、試験前、20、30又は40分に(化合物のクラス及びその特徴に従って)投与した。化合物が中枢：脳室内(i.c.v.)又はクモ膜下(i.t.)に送達される場合は、5μlの容積が投与される。
AcOHは、試験直前に、10ml/kg(マウスの平均体重を考慮して)を２部位に、腹腔内投与(i.p.)される。
【００９５】
(iii) 試験
動物(マウス)を20分間観察し、発作(ライジング反射)の回数を記録し、実験の最後に収集した。マウスを、接触床(contact bedding)を有する個々の「シューボックス(shoe box)」ケージに保持した。合計4匹のマウスを通常同時に観察し、１匹は対照、３匹は薬物投与群である。
不安及び不安様の徴候に関しては、ラットにおけるGeller-Seifterのコンフリクトテストにおいて効果を決定した。
機能性胃腸障害の徴候に関しては、ラットにおける、Coutinho SVらによって記載されたアッセイにおいて効果を決定することができる(Coutinho SV他. American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology, 282(2):G307-16, 2002 Feb.)。
【００９６】
更なる生体内試験プロトコル
被検動物および収容場所
ナイーブな(naive)雄Sprague Dawleyラット(175〜200g)を、温度制御された室内(22℃、湿度40〜70％、12時間明／暗)に、５個体の群で収容した。サイクルの明期に実験を行った。動物には食物および水を自由に摂取させ、データ収集後すぐに屠殺した。
【００９７】
試料
化合物(薬物)試験は、まったく処理を受けないラット群、およびその他の、E.coliリポ多糖(LPS)処理群を含む。LPS処理実験について、４群にLPSを注射し、次いで４群のうちの１群をビヒクル処理し、一方他の３群は薬物およびそのビヒクルを注射した。実験の第２のセットは、５群のラットで行い；全ての郡でLPS処理を行わなかった。ナイーブな群は化合物(薬物)またはビヒクルをまったく投与しなかった；その他の４群は薬物と共にまたはこれを含まずに、ビヒクルで処理した。これらは、USVの低減に寄与し得る薬物の抗不安効果または鎮静効果を決定するために行った。
【００９８】
LPSの投与
ラットを処理の前15〜20分間実験室に馴化させた。炎症をLPS(グラム陰性E.coli細菌抗原型のエンドトキシン0111：B4, Sigma)の投与によって誘導した。LPS(2.4μg)をイソフルラン麻酔下で、標準的定位外科技術を用いて、10μLの容量で脳室内(i.c.v.)に注射した。耳の間の皮膚を頭側に(rostrally)押し、縦に約１cm切開して頭蓋表面を露出させた。穿孔部位は、座標：ブレグマの後方0.8mm、ラムダに対して側方(左)1.5mm(矢状縫合)および側部脳室内の頭蓋表面下5mm(垂直)によって決定した。LPSをポリエチレンチューブ(PE20; 10〜15cm)により100μL Hamiltonシリンジに連結させた５mm長の滅菌ステンレス鋼の注射針(26-G 3/8)により注射した。切断した注射針(20-G)で作った４mmのストッパーで覆い、シリコン接着剤で26-G注射針に固定して所望の深さ５mmにした。
LPSの注射後、さらに10秒間注射針をそのままにして化合物を拡散させ、次いで取り除いた。切開部を閉じてラットを元のケージに戻し、試験まで最低3.5時間休ませた。
【００９９】
エアパフ刺激のための実験のセットアップ
ラットを、LPS注射および化合物(薬物)投与の後、実験室に残した。試験時にすべてのラットを取り出して実験室の外に置いた。一度に一匹のラットを試験室に入れ、透明なボックス(9×9×18cm)内に置き、ついでこれを、音を減弱し、換気口を設けたサイズ62(w)×35(d)×46(h)cmの小部屋(BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc)に置いた。空気パフは、0.32cmの空気送出ノズルに通して送達し、10秒に1回のパフ頻度で、一定期間(0.2秒)および一定強度で空気パフを送達できるシステム(AirStim，San Diego Instruments)により制御した。最大10回のパフを与えるかまたは最初の鳴声が始まるまで与えた(これを優先する)。最初の空気パフを記録開始の印とした。
【０１００】
超音波記録の実験の設定
鳴声は各小部屋の内側に置いたマイクロフォン(G.R.A.S. sound and vibration, Vedbaek, Denmark)を用いて10分間記録し、ＬＭＳ(LMS CADA-X 3.5B, Data Acqusition Monitor, Troy, Michigan)ソフトウエアによって制御した。0〜32000Hzの振動数を記録し、保存し、同じソフトウエア(LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA(User Programming and Analysis))により解析した。
【０１０１】
化合物(薬物)
全ての化合物(薬物)は、6.5〜7.5にpH調節し、４mL/kgで投与した。化合物(薬物)の投与に続いて、動物を試験時まで元のケージに戻した。
分析
記録は、一連の統計的分析およびフーリエ分析によって行い、フィルター処理(20〜24kHz)して、所望のパラメータを計算した。データは平均±SEMで表した。統計的有意性は、ナイーブなラットとLPS処理ラットとを比較するためにＴ試験を用いて、および薬物有効性に関して一元配置ANOVA続けてDunnett's多重比較試験(post-hoc)を用いて評価した。群間の差は、最小p値≦0.05を有意とした。実験を最低２回繰り返した。
【実施例】
【０１０２】
本発明をさらに以下の実施例によって詳細に記載する。当該実施例は、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的に試験する方法を記載するが、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
中間体１：4-(ブロモメチル)安息香酸、メチルエステル(11.2 g, 49 mmol)および亜リン酸トリメチル(25 mL)の混合物をN2下で、５時間還流した。過剰の亜リン酸トリメチルをトルエンを用いた共蒸留により除去し、定量的収率で中間体1を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.20 (d, 2H, J=22 Hz, CH2), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz, OCH3), 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-H).
【０１０３】
中間体２：4-(4-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
乾燥THF(200 mL)中の中間体1の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(32.7 mL ヘキサン中の1.5 M, 49 mmol)を-78℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温に温め、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(9.76 g, 乾燥THF 100 mL中の49 mmol)を添加した。12時間後、反応混合物を水(300 mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(3 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、そして蒸発させて、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として中間体2(5.64 g, 35％)を得た。IR (NaC1) 3424, 2974, 2855, 1718, 1 688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1;  1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.33 (s, 1H, CH), 7.20 (d J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J,=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8.
【０１０４】
中間体３：4-ブロモ-4-[ブロモ-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン(200 mL)中の中間体2(5.2 g, 16 mmol)およびK2CO3(1.0 g)の混合物に、0℃のCH2Cl2(30 mL)中の臭素(2.9 g, 18 mmol)溶液を添加した。室温で1.5時間後、K2CO3の濾過後の溶液を濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチル(200 mL)中に溶解し、水(200 mL)、0.5 M HC1(200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをメタノールから再結晶化し、白色固体として中間体3(6.07 g, 78％)を得た。IR (NaC1) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1;  1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 3.08 (br, 2H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.08 (br, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H);  13C NMR (CDCl3) δ28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3.
【０１０５】
中間体４：4-[ブロモ-(4-カルボキシ-フェニル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
メタノール(300 mL)および2.0 M NaOH(100 mL)中の中間体3(5.4 g, 11 mmol)溶液を40℃で３時間加熱した。固体を濾過により回収し、そして一晩、真空乾燥させた。乾燥した塩を40％アセトニトリル／水中に溶解し、そして濃HClを用いてpH 2に調整した。中間体4(3.8 g, 87％)を、濾過により白色粉末として単離した。1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H, tBu), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.
【０１０６】
中間体５：4-[ブロモ-(4-ジエチルカルバモイル-フェニル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
-20℃の乾燥ジクロロメタン(10 mL)中の中間体4(1.0 g, 2.5 mmol)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(450 mg, 3.3 mmol)を添加した。-20℃で20分後、ジエチルアミン(4 mL)を添加し、そしてこの反応物を室温に温めた。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。この有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の針状晶として中間体5(800 mg, 73％)を得た。IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-1;  1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (br,
3H, CH3), 1.22 (br, 3H, CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 2.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5.
【０１０７】
中間体６：4-[(2-アミノフェニル)[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチレン]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
トルエン(85 mL)およびエタノール(17 mL)中の中間体5(3.0 g, 6.65 mmol)および2-アミノフェニルボロン酸(1.37 g, 9.97 mmol)の混合物に、2.0 M Na2CO3(13 mL)を添加した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(774 mg, 0.1 mmol)を添加し、そして生じた混合物を一晩、90℃、N2下で加熱した。次いで、この反応物を真空濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を7:3 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ライトブラウンの固体として中間体6(3.14 g, 定量的収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12 (br s, 3 H), 1.26 (br s, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 2.22 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 3.28 (br s, 1 H), 3.37 (m, 3 H), 3.54 (m, 4 H), 3.66 (s, 2 H), 6.69 (dd, J=7.91, 0.88 Hz, 1 H), 6.73 (td, J=7.42, 1.17 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=7.71, 1.46 Hz, 1 H), 7.09 (td, J=7.62, 1.56 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.40 Hz, 2 H).
【０１０８】
化合物１：4-[[2-(ベンゾイルアミノ)フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３０】
2007503457.tif 000032
CH2Cl2(15 mL)中の中間体6(400 mg, 0.86 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.36 mL,
2.59 mmol)、引き続きベンゾイルクロリド(133 mg, 0.95 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌し、CH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(15 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(2.5 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物1(275 mg, 46％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.06 (t, J=6.64 Hz, 3 H), 1.20 (t, J=6.74 Hz, 3 H), 2.49-2.72 (m, 4 H), 3.10-3.15 (m, 1 H), 3.20-3.31 (m, 4 H), 3.31-3.40 (m, 1 H), 3.43-3.55 (m, 2 H), 7.05 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.55 (tt, J=7.42, 1.37 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.23 Hz, 2 H).  実測値: C, 62.61; H, 5.92; N, 6.71％. C30H33N3O2 x 1.2 CF3CO2H x 1.0 H2OはC, 62.52; H, 5.86; N, 6.75 ％を有する。
【０１０９】
化合物２：N-[2-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]ベンゼンアセトアミド
【化３１】
2007503457.tif 000033
化合物1と同一の方法を用いて、そして中間体6(400 mg, 0.86 mmol)およびフェニルアセチルクロリド(133 mg, 0.95 mmol)を用いることにより、そのTFA塩として化合物2(381 mg, 62％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.09 (t, J=6.74 Hz, 3 H), 1.22 (t, J=6.93 Hz, 3 H), 2.34-2.49 (m, 3 H), 2.49-2.59 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 3.09-3.30 (m, 5 H), 3.47-3.58 (オーバーラッピングdおよびm, J=5.66 Hz, 4 H), 6.89 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.26-7.42 (m, 9 H).  実測値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66％.  C30H35N3O2 x 1.1 CF3CO2H x 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 ％を有する。
【０１１０】
化合物３：4-[[2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３２】
2007503457.tif 000034
化合物1と同一の方法を用いて、そして中間体6(150 mg, 0.32 mmol)およびシクロへキサンカルボニルクロリド(52 mg, 0.35 mmol)を用いることにより、そのTFA塩として化合物3(159 mg, 83％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.04-1.24 (m, 6 H), 1.324-1.39 (m, 4 H), 1.46 (dq, J=12.33, 3.03 Hz, 1 H), 1.58-1.91 (m, 5 H), 2.22 (tt, J=11.28, 3.47 Hz, 1 H), 2.43-2.56 (m, 2 H), 2.61 (dt, J=14.84, 5.86 Hz, 1 H), 2.72 (dt, J=15.04, 6.05 Hz, 1 H), 3.15-3.33 (m, 6 H), 3.47-3.55 (m, J=6.83 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.26-7.34 (m, 6 H).  実測値: C, 60.51; H, 6.33; N, 6.27％.  C30H39N3O2 x 1.6 CF3CO2H x 0.2 H2OはC, 60.45; H, 6.26; N, 6.37 ％を有する。
【０１１１】
化合物４：N-[2-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]ベンゼンプロパンアミド
【化３３】
2007503457.tif 000035
化合物1と同一の方法を用いて、そして中間体6(150 mg, 0.32 mmol)およびベンゼンプロパノイルクロリド(60 mg, 0.35 mmol)を用いることにより、そのTFA塩として化合物4(157 mg, 79％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.07 (t, J=6.44 Hz, 3 H), 1.21 (t, J=6.64 Hz, 3 H), 2.38-2.59 (m, 5 H), 2.69 (dt, J=15.04, 5.66 Hz, 1 H), 2.79-2.94 (m, 2 H), 3.18-3.31 (m, 6 H), 3.50 (br q, J=6.51 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.15-7.35 (m, 11 H).  実測値: C, 63.05; H, 5.89; N, 6.50％.  C32H37N3O2 x 1.4 CF3CO2H x 0.4 H2OはC, 63.09; H, 5.96; N, 6.34％を有する。
【０１１２】
化合物５：4-[[2-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３４】
2007503457.tif 000036
DMF(7 mL)中のシクロヘキシル酢酸(74 mg, 0.52 mmol)およびHATU(172 mg, 0.45 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.81 mmol)、引き続き中間体6(150 mg
, 0.32 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をCH2Cl2中に溶解し、そして1N NaOH(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。生成物を1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでCH2Cl2(10 mL)中に再溶解した。トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、そしてこの反応物を一晩、室温で撹拌した。この反応物を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物5(130 mg, 67％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ0.90-1.06 (m, 2 H), 1.05-1.33 (m, 9 H), 1.61-1.80 (m, 6 H), 1.97 (dd, J=13.86, 7.23 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=13.86, 6.64 Hz, 1 H), 2.51 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.61 (ddd, J=14.84, 6.64, 5.27 Hz, 1 H), 2.71 (ddd, J=14.84, 6.83, 5.47 Hz, 1 H), 3.17-3.33 (m, 6 H), 3.51 (q, J=6.64 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.24-7.37 (m, 6 H). 実測値: C, 61.10; H, 6.47; N, 6.27％.  C31H41N3O2 x 1.6 CF3CO2H x 0.1 H2OはC, 61.13; H, 6.42; N, 6.25 ％を有する。
【０１１３】
化合物６：N,N-ジエチル-4-[[2-[(2-フェニルエチル)アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]ベンズアミド
【化３５】
2007503457.tif 000037
1,2-ジクロロエタン(20 ml)中の中間体6(300 mg, 0.65 mmol)の溶液に、フェニルアセトアルデヒド(156 mg, 1.30 mmol)、引き続き氷酢酸(0.07 mL, 1.30 mmol)およびNaBH(OAc)3(344 mg, 1.63 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌した。トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、そしてこの反応物をさらに４時間撹拌した。この反応物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-45％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物6(181 mg, 40％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.08 (t, J=6.74 Hz, 3 H), 1.21 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 2.19-2.36 (m, 2 H), 2.56 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 2.84 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 2.96-3.05 (m, 1 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 3.13-3.21 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 2 H), 3.29-3.46 (m, 2 H), 3.46-3.56 (m, 2 H), 6.63 (td, J=7.42, 0.98 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=7.42, 1.56 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.18-7.27 (m, 5 H), 7.27-7.33 (m, 2 H). 実測値: C, 65.55; H, 6.48; N, 6.69％.  C31H37N3O x 1.2 CF3CO2H x 0.4 H2OはC, 65.58; H, 6.43; N, 6.87 ％を有する。
【０１１４】
化合物７： 4-[[2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３６】
2007503457.tif 000038
1,2-ジクロロエタン(20 ml)中の中間体6(300 mg, 0.65 mmol)の溶液に、シクロへキサンカルボキシアルデヒド(146 mg, 1.30 mmol)、引き続き氷酢酸(0.07 mL, 1.30 mmol)およびNaBH(OAc)3(344 mg, 1.63 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌した。トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、そしてこの反応物をさらに４時間撹拌した。この反応物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物7(190 mg, 43％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ0.78-0.90 (m, 2 H), 1.05-1.25 (m, 10 H), 1.41-1.52 (m, 1 H), 1.52-1.72 (m, 5 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 2.64-2.77 (m, 2 H), 2.88 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 3.12-3.38 (m, 5 H), 3.46-3.55 (m, 2 H), 6.59-6.66 (m, 2 H), 6.96 (dd, J=7.42, 1.37 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=8.70, 7.42, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 (s, 4 H).  実測値: C, 63.61; H, 6.86; N, 6.92％.  C30H41N3O x 1.4 CF3CO2HはC, 63.61; H, 6.90; N, 6.78 ％を有する。
【０１１５】
化合物８：N,N-ジエチル-4-[[2-[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-ベンズアミド
【化３７】
2007503457.tif 000039
1,2-ジクロロエタン(20 ml)中の中間体6(309 mg, 0.67 mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(140μL, 1.38 mmol)、引き続き氷酢酸(38μL, 0.66 mmol)およびNaBH(OAc)3(283 mg, 1.34 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌した。トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、そしてこの反応物をさらに4時間撹拌した。この反応物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物8(203 mg, 45％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.11 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 2H), 3.17-3.37 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.54-6.57 (m, 1H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.62, 1.56 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.11-7.27 (m, 5H), 7.32-7.37 (m, 4H).  実測値: C, 62.71; H, 5.89; N, 6.74％.  C30H35N3O x 1.5 CF3CO2H x 0.4 H2OはC, 62.73; H, 5.95; N, 6.65％を有する。
【０１１６】
化合物９：4-[[2-(シクロヘキシルアミノ)フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３８】
2007503457.tif 000040
MeOH(6 mL)中の中間体6(200 mg, 0.43 mmol)およびシクロヘキサノン(47 mg, 0.47 mmol)の懸濁液に、デカボラン(16 mg, 0.3 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルのショートプラグに通して濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物9(207 mg, 71％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ0.69-0.82 (m, 1 H), 1.05-1.38 (m, 11 H), 1.47-1.61 (m, 2 H), 1.69 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 1.93 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 2.37-2.51 (m, 2 H), 2.66-2.81 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 3.17-3.38 (m, 5 H), 3.51 (br q, J=6.45 Hz, 2 H), 6.73-6.79 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=7.62, 1.56 Hz, 1 H), 7.18 (ddd, J=8.25, 7.37, 1.56 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 4 H).  実測値: C, 58.94; H, 6.47; N, 6.31％.  C29H39N3O x 1.8 CF3CO2H x 0.7 H2OはC, 59.01; H, 6.41; N, 6.33 ％を有する。
【０１１７】
化合物１０：N,N-ジエチル-4-[[2-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]ベンズアミド
【化３９】
2007503457.tif 000041
1,2-ジクロロエタン(10 ml)中の中間体6(200 mg, 0.43 mmol)およびフェニルイソシアネート(56 mg, 0.47 mmol)の溶液を一晩、70℃、N2下で撹拌した。次いで、この反応物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。この反応物を６時間、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物10(235 mg, 92％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 0.97 (t, J=6.74 Hz, 3 H), 1.17 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.48 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 2.68 (q, J=5.60 Hz, 2 H), 3.04-3.15 (m, 2 H), 3.15-3.27 (m, 4 H), 3.39-3.53 (m, 2 H), 6.98 (tt, J=7.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.16 (td, J=7.42, 1.37 Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 6 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=1.76, 0.98 Hz, 1 H), 7.33-7.34 (m, 1 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=8.10, 0.88 Hz, 1 H).  実測値: C, 57.39; H, 5.32; N, 7.87％.  C30H34N4O2 x 1.9 CF3CO2H x 0.5 H2OはC, 57.32; H, 5.25; N, 7.91 ％を有する。
【０１１８】
化合物１１：N,N-ジエチル-4-[[2-(フェニルアミノ)フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]ベンズアミド
【化４０】
2007503457.tif 000042
トルエン(3.7 mL)中の中間体6(300 mg, 0.65 mmol)、ブロモベンゼン(133 mg, 0.85 mmol)、Pd2(dba)3(24 mg, 0.026 mmol)、NaOtBu(87 mg, 0.91 mmol)、(±)-BINAP(32 mg, 0.052 mmol)の混合物をマイクロ波プロセスバイアルに入れた。このバイアルをN2でフラッシュし、蓋をし、そしてマイクロ波照射を用いて、110℃まで５分間加熱した。生じた混合物を冷却し、真空濃縮し、次いで2:3 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をCH2Cl2(20 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(2 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の15-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物11(193 mg, 44％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.01 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 1.19 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.48-2.58 (m, 2 H), 2.58-2.76 (m, 2 H), 3.03 (q, J=6.83 Hz, 2 H), 3.11-3.26 (m, 4 H), 3.46 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.71-6.79 (m, 3 H), 6.98 (ddd, J=7.62, 6.25, 2.34 Hz, 1 H), 7.05-7.11 (m, 2 H), 7.16-7.24 (m, 7 H).  実測値: C, 65.08; H, 6.11; N, 7.20％.  C29H33N3O x 1.1 CF3CO2H x 0.6 H2OはC, 65.08; H, 6.18; N, 7.30 ％を有する。
【０１１９】
化合物１２：N,N-ジエチル-4-[[2-(メチルフェニルアミノ)フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]ベンズアミド
【化４１】
2007503457.tif 000043
トルエン(2.8 mL)中の中間体6(225 mg, 0.49 mmol)、ブロモベンゼン(99 mg, 0.63 mmol)、Pd2(dba)3(18 mg, 0.019 mmol)、NaOtBu(65 mg, 0.68 mmol)、(±)-BINAP(24 mg, 0.039 mmol)の混合物を、マイクロ波プロセスバイアルに入れた。このバイアルをN2でフラッシュし、蓋をし、そしてマイクロ波照射を用いて、110℃まで５分間加熱した。生じた混合物を冷却し、真空濃縮し、次いで2:3 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(260 mg, 0.48 mmol)をDMF(11 mL)中に溶解し、そして水素化ナトリウム(46 mg, 1.16 mmol)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(171 mg, 1.21 mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩、室温で撹拌した。18時間後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物12(126 mg, 2工程にわたり34％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、淡黄色固体を得た。純度(HPLC): 91％(215 nm), 93％(254 nm), 86％(280 nm); 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.04 (br s, 3 H), 1.19 (br s, 3 H), 2.38-2.57 (m, 3 H), 2.57-2.72 (m, 4 H), 2.93-3.18 (m, 5 H), 3.20-3.33 (m, 1 H), 3.48 (br s, 2 H), 6.27 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 6.60 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.01 (t, J=7.81 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7.03 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=14.65, 7.42 Hz, 2 H).
【０１２０】
化合物１３：N,N-ジエチル-4-[[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]ベンズアミド
【化４２】
2007503457.tif 000044
ピリジン(10 ml)中の中間体6(300 mg, 0.65 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(230 mg, 1.30 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をCH2Cl2中に溶解し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(15 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(2.0 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物13(298 mg, 63％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、黄色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (t, J=6.64 Hz, 3 H), 1.22 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.43-2.52 (m, 1 H), 2.52-2.61 (m, 2 H), 2.72-2.83 (m, 1 H), 3.22-3.36 (m, 5 H), 3.38-3.48 (m, 1 H), 3.47-3.60 (m, 2 H), 6.64 (dd, J=8.01, 0.78 Hz, 1 H), 7.11 (ddd, J=8.01, 7.03, 1.95 Hz, 1 H), 7.1-7.34 (m, 6 H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.60 (tt, J=7.42, 1.37 Hz, 1 H), 7.64-7.69 (m, 2 H).  実測値: C, 58.37; H, 5.58; N, 6.46％.  C29H33N3O3S x 1.1 CF3CO2H x 0.7 H2OはC, 58.40; H, 5.58; N, 6.55 ％を有する。
【０１２１】
化合物１４：N,N-ジエチル-4-[[2-[[(フェニルメチル)スルホニル]アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]ベンズアミド
【化４３】
2007503457.tif 000045
化合物13と同一の方法を用いて、そして中間体6(250 mg, 0.54 mmol)およびベンジルスルホニルクロリド(206 mg, 1.08 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物14(253 mg, 63％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.02 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 1.20 (t, J=6.64 Hz, 3 H), 2.36-2.52 (m, 2 H), 2.52-2.62 (m, 1 H), 2.74 (dt, J=15.38, 5.40 Hz, 1 H), 3.13-3.27 (m, 5 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 3.42-3.55 (m, 2 H), 4.13 (d, J=13.86 Hz, 1 H), 4.25 (d, J=13.67 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J=7.22, 1.17 Hz,  1 H), 7.22-7.36 (m, 12 H).  実測値: C, 58.87; H, 5.76; N, 6.31％.  C30H35N3O3S x 1.1 CF3CO2H x 0.8 H2OはC, 58.82; H, 5.78; N, 6.39 ％を有する。
【０１２２】
化合物１５：N,N-ジエチル-4-[4-ピペリジニリデン[2-[[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
【化４４】
2007503457.tif 000046
化合物13と同一の方法を用いて、そして中間体6(203 mg, 0.44 mmol)および2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.097 mL, 0.88 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物15(244 mg, 89％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、やや黄色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J=6.6 Hz, 3 H),
1.23 (br t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.42-2.59 (m, 3 H), 2.73-2.82 (m, 1 H), 3.19-3.40 (m, 6 H), 3.53 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 3.95-4.15 (m, 2 H), 7.26-7.44 (m, 8 H).
【０１２３】
化合物１６：4-[｛2-[(シクロペンチルアセチル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４５】
2007503457.tif 000047
化合物1と同一の方法を用いて、そして中間体6(175 mg, 0.377 mmol)およびシクロペンチルアセチルクロリド(61 mg, 0.415 mmol)を用いることにより、そのTFA塩として化合物16(180 mg, 81％)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.06-1.26 (m, 8 H), 1.49-1.70 (m, 4 H), 1.72-1.87 (m, 2 H), 2.08-2.31 (m, 3 H), 2.52 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.56-2.66 (m, 1 H), 2.67-2.78 (m, 1 H), 3.16-3.34 (m, 6 H), 3.46-3.56 (br q, J=6.83 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.26-7.37 (m, 6 H).  実測値: C, 63.19; H, 6.90; N, 6.59％.  C30H39N3O2 x 1.1 CF3CO2H x 0.7 H2OはC, 63.23; H, 6.84; N, 6.87 ％を有する。
【０１２４】
化合物１７：4-[｛2-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４６】
2007503457.tif 000048
化合物1と同一の方法を用いて、そして中間体6(145 mg, 0.313 mmol)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(46 mg, 0.344 mmol)を用いることにより、そのTFA塩として化合物17(141 mg, 79％)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.10 (br t, J=6.35 Hz, 3 H), 1.21 (br
t, J=6.35 Hz, 3 H), 1.44-1.86 (m, 7 H), 1.87-1.99 (m, 1 H), 2.47-2.54 (m, 2 H),
2.55-2.79 (m, 3 H), 3.16-3.34 (m, 6 H), 3.51 (br q, J=7.16 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.27-7.35 (m, 6 H).  実測値: C, 60.05; H, 6.05; N, 6.71％.  C29H37N3O2 x 1.6 CF3CO2H x 0.1 H2OはC, 60.07; H, 6.07; N, 6.53 ％を有する。
【０１２５】
化合物１８：N,N-ジエチル-4-[｛2-[(3-フェニルプロピル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化４７】
2007503457.tif 000049
1,2-ジクロロエタン(13 ml)中の中間体6(200 mg, 0.43 mmol)の溶液に、3-フェニルプロピオンアルデヒド(93 mg, 0.69 mmol)、引き続き氷酢酸(39μL, 0.69 mmol)およびNaBH(OAc)3(183 mg, 0.86 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加し、そして反応物を一晩、室温にした。この反応物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物18(112 mg, 37％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 0.99 (br t, J=6.69 Hz, 3 H), 1.18 (br t, J=6.64 Hz, 3 H), 1.71-1.81 (m, 2 H), 2.37-2.56 (m, 4 H), 2.64-2.79 (m, 2 H), 3.00-3.27 (m, 7 H), 3.30-3.37 (m, 1 H), 3.48 (br q, J=6.58 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 6.66 (dt, J=7.42, 0.98 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.47, 1.61 Hz, 1 H), 7.04-7.08 (m, 2 H), 7.10-7.15 (m, 2 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.29-7.35 (m, 4 H).  実測値: C, 62.11; H, 5.88; N, 5.69％.  C32H39N3O x 1.8 CF3CO2H x 0.1 H2OはC, 62.08; H, 6.00; N, 6.10 ％を有する。
【０１２６】
化合物１９：4-[｛2-[(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４８】
2007503457.tif 000050
1,2-ジクロロエタン(12 ml)中の中間体6(175 mg, 0.377 mmol)の溶液に、シクロヘキシルアセトアルデヒド(57 mg, 0.453 mmol)、引き続き氷酢酸(26μL, 0.453 mmol)およびNaBH(OAc)3(160 mg, 0.755 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加し、そしてこの反応物を一晩、室温にした。この反応物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(1x)で洗浄した。これらの相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物19(89 mg, 34％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 0.85-0.98 (m, 2 H), 1.10 (br t, J=6.25 Hz, 3 H), 1.04-1.32 (m, 4 H), 1.21 (br t, J=7.08 Hz, 3 H), 1.32-1.44 (m, 2 H), 1.59-1.75 (m, 5 H), 2.35-2.48 (m, 2 H), 2.63-2.76 (m, 2 H), 3.01-3.36 (m, 8 H), 3.48-3.56 (m, 2 H), 6.62-6.68 (m, 2 H), 6.94 (dd, J=7.37, 1.32 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J=8.30, 7.42, 1.66 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 4 H).  実測値: C, 64.57; H, 7.10; N, 6.95％.  C31H43N3O x 1.3 CF3CO2H x 0.2 H2OはC, 64.52; H, 7.20; N, 6.72 ％を有する。
【０１２７】
化合物２０：4-[[2-(シクロペンチルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４９】
2007503457.tif 000051
化合物9と同一の方法を用いて、そして中間体6(200 mg, 0.43 mmol)およびシクロペンタノン(40 mg, 0.47 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物20(210 mg, 74％)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.05-1.26 (m, 1 H), 1.09 (br t, J=6.06 Hz, 3 H),  1.21 (t, J=6.64 Hz, 3 H), 1.30-1.67 (m, 5 H), 1.71-1.81 (m, 1 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.36-2.52 (m, 2 H), 2.65-2.79 (m, 2 H), 3.14-3.36 (m, 6 H), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 6.69-6.76 (m, 2 H), 7.02 (dd, J=7.32, 1.27 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J=8.45, 7.18, 1.76 Hz, 1 H), 7.27-7.35 (m, 4 H).  実測値: C, 56.62; H, 5.62; N, 6.30％.  C28H37N3O x 2.2 CF3CO2H x 0.2 H2OはC, 56.72; H, 5.82; N, 6.12 ％を有する。
【０１２８】
化合物２１：4-[[2-(シクロヘプチルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５０】
2007503457.tif 000052
化合物9と同一の方法を用いて、そして中間体6(200 mg, 0.43 mmol)およびシクロヘプタノン(53 mg, 0.47 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物21(241 mg, 81％)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.05-1.25 (m, 4 H), 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.25-1.70 (m, 11 H), 1.8-1.98 (m, 1 H), 2.36-2.49 (m, 2 H), 2.67-2.80 (m, 2 H), 3.13-3.38 (m, 6 H), 3.51 (q, J=6.70 Hz, 2 H), 6.71 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.77 (dt, J=7.42, 1.17 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=7.62, 1.37 Hz, 1 H), 7.19 (dq, J=7.42, 1.56 Hz, 1 H), 7.27-7.35 (m, 4 H).  実測値: C, 57.47; H, 5.91; N, 5.76％.  C30H41N3O x 2.3 CF3CO2H x 0.1 H2OはC, 57.42; H, 6.06; N, 5.81 ％を有する。
【０１２９】
化合物２２：4-[(2-｛[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ｝フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５１】
2007503457.tif 000053
化合物10と同一の方法を用いて、そして中間体6(200 mg, 0.43 mmol)およびベンジルイソシアネート(63 mg, 0.47 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物22(193 mg, 74％)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％;
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.08 (t, J=6.64 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=6.64 Hz, 3 H), 2.44 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 2.55-2.68 (m, 2 H), 3.12-3.27 (m, 6 H), 3.51 (br q, J=6.44 Hz, 2 H), 4.23-4.36 (m, 2 H), 7.13 (dt, J=7.42, 1.37 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 3 H), 7.22-7.36 (m, 8 H), 7.56 (dd, J=8.20, 0.78 Hz, 1 H).  実測値: C, 62.35; H, 5.96; N, 8.73％.  C31H36N4O2 x 1.2 CF3CO2H x 0.5 H2OはC, 62.44; H, 5.99; N, 8.72 ％を有する。
【０１３０】
化合物２３：N,N-ジエチル-4-[[2-(1-ナフチルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５２】
2007503457.tif 000054
トルエン(2.4 mL)中の中間体6(200 mg, 0.43 mmol)、ブロモナフタレン(116 mg, 0.56 mmol)、Pd2(dba)3(16 mg, 0.017 mmol)、NaOtBu(58 mg, 0.60 mmol)、(±)-BINAP(21 mg,
0.034 mmol)の混合物を、マイクロ波プロセスバイアルに入れた。このバイアルをN2でフラッシュし、蓋をし、そしてマイクロ波照射を用いて、110℃まで５分間加熱した。生じた混合物を冷却し、真空濃縮し、次いで1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.3 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-45％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩としてを化合物23(138 mg, 45％収率)得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.00 (t, J=6.54 Hz, 3 H), 1.19 (t, J=6.74 Hz, 3 H), 2.54-2.75 (m, 4 H), 3.08-3.21 (m, 4 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.42-3.53 (m, 2 H), 6.78 (dd, J=8.01, 0.98 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.42, 0.98 Hz, 1 H), 6.98 (dt, J=7.47, 1.27 Hz, 1 H), 7.11-7.20 (m, 5 H), 7.23-7.33 (m, 3 H), 7.42 (dq, J=6.83, 1.17 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.20 Hz, 1 H).  実測値: C, 66.35; H, 5.04; N, 6.65％.  C33H35N3O x 1.4 CF3CO2HはC, 66.22; H, 5.65; N, 6.47 ％を有する。
【０１３１】
化合物２４：N,N-ジエチル-4-[｛2-[(3-フルオロフェニル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５３】
2007503457.tif 000055
トルエン(2.4 mL)中の中間体6(200 mg, 0.43 mmol)、3-フルオロヨードベンゼン(124 mg, 0.56 mmol)、Pd2(dba)3(16 mg, 0.017 mmol)、NaOtBu(58 mg, 0.60 mmol)、(±)-BINAP(21 mg, 0.034 mmol)の混合物を、マイクロ波プロセスバイアルに入れた。このバイアルをN2でフラッシュし、蓋をし、そしてマイクロ波照射を用いて、110℃まで25分間加熱した。生じた混合物を冷却し、真空濃縮し、次いで1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.3 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の15-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物24(99 mg, 34％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ライトグレー固体を得た。純度(HPLC): > 95％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.00 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 1.18 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 2.47-2.74 (m, 4 H), 3.01 (q, J=6.83 Hz, 2 H), 3.14-3.27 (m, 4 H), 3.46 (q, J=5.86 Hz, 2 H), 6.32-6.39 (m, 2 H), 6.46-6.50 (m, 1 H), 6.97-7.05 (m, 1 H), 7.07-7.32 (m, 8 H).  実測値：C, 62.96; H, 5.62; N, 7.17％.  C29H32FN3O x 1.2 CF3CO2H x 0.2 H2OはC, 63.07; H, 5.66; N, 7.03 ％を有する。
【０１３２】
化合物２５：4-[｛2-[(4-クロロフェニル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５４】
2007503457.tif 000056
トルエン(2.4 mL)中の中間体6(200 mg, 0.43 mmol)、4-ブロモクロロベンゼン(107 mg,
0.56 mmol)、Pd2(dba)3(16 mg, 0.017 mmol)、NaOtBu(58 mg, 0.60 mmol)、(±)-BINAP(21 mg, 0.034 mmol)の混合物を、マイクロ波プロセスバイアルに入れた。このバイアルをN2でフラッシュし、蓋をし、そしてマイクロ波照射を用いて、110℃まで５分間加熱した。生じた混合物を冷却し、真空濃縮し、次い2:3 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.3 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の20-50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物25(139 mg, 46％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.01 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 1.18 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 2.46-2.75 (m, 4 H), 3.00 (q, J=6.57 Hz, 2 H), 3.15-3.30 (m, 4 H), 3.46 (q, J=6.70 Hz, 2 H), 6.64-6.69 (m, 2 H), 6.98-7.03 (m, 2 H), 7.06 (dt, J=7.37, 1.27 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 5 H), 7.23-7.28 (m, 2 H).  実測値: C, 60.39; H, 5.29; N, 6.65％.  C29H32ClN3O x 1.4 CF3CO2HはC, 60.28; H, 5.31; N, 6.63 ％を有する。
【０１３３】
化合物２６：4-[｛2-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５５】
2007503457.tif 000057
MeOH(5 mL)中の中間体6(175 mg, 0.38 mmol)およびシクロヘキサノン(41 mg, 0.42 mmol)の懸濁液に、デカボラン(14 mg, 0.11 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温でN2下、撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルのショートプラグに通して濾過し、そして真空濃縮した。MeOH(4 mL)中の生成物(206 mg, 0.38 mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(H2O中の37％, 0.084 mL, 1.13 mmol)を添加した。この反応物を30分間、室温で撹拌した。デカボラン(28 mg, 0.23 mmol)を添加し、そしてこの反応物を1時間、室温、N2下で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルのショートプラグに通して濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.2 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の5-30％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物26(181 mg, 70％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ0.95 (br s, 3 H), 1.08 (br t, J=6.35 Hz, 3 H), 1.21 (br t, J=6.44 Hz, 3 H), 1.18-1.25 (m, 2 H), 1.45-1.63 (m, 3 H), 1.70 (br s, 2 H), 2.39-2.54 (m, 2 H), 2.71-2.93 (m, 5 H), 3.02 (br s, 1 H), 3.07-3.21 (m, 2 H), 3.22-3.43 (m, 4 H), 3.51 (br q, J=6.64 Hz, 2 H), 7.35 (s, 5 H), 7.50 (br s, 3 H).  実測値: C, 52.62; H, 6.35; N, 5.00％.  C30H41N3O x 2.5 CF3CO2H x 3.0 H2OはC, 52.63; H, 6.25; N, 5.26 ％を有する。
【０１３４】
化合物２７：N,N-ジエチル-4-[(2-｛[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ｝フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５６】
2007503457.tif 000058
化合物13と同一の方法を用いて、そして中間体6(175 mg, 0.38 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(144 mg, 0.76 mmol)を用い、ただし、残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の15-40％ CH3CN)により精製して、そのTFA塩として化合物27(181 mg, 76％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J=6.64 Hz, 3 H), 1.22 (br t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.42-2.51 (m, 1 H), 2.51-2.61 (m, 2 H), 2.73-2.82 (m, 1 H), 3.22-3.34 (m, 5 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 3.49-3.57 (m, 2 H), 6.67 (dd, J=7.81, 0.98 Hz, 1 H), 7.11 (ddd, J=7.81, 7.03, 1.95 Hz, 1 H), 7.19-7.29 (m, 4 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 4 H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 2 H).  実測値: C, 57.97; H, 5.36; N, 6.31％.  C30H35N3O3S x 1.4 CF3CO2H x 0.1 H2OはC, 58.01; H, 5.43; N, 6.19 ％を有する。
【０１３５】
化合物２８：N,N-ジエチル-4-[(2-｛[(2-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５７】
2007503457.tif 000059
化合物13と同一の方法を用いて、そして中間体6(175 mg, 0.38 mmol)および2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(147 mg, 0.76 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物28(121 mg, 51％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J=6.64 Hz, 3 H), 1.23 (br t, J=6.83 Hz, 3 H), 2.43-2.61 (m, 3 H), 2.73-2.81 (m, 1 H), 3.22-3.35 (m, 5 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.53 (br q, J=6.96 Hz, 2 H), 6.71 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=7.91, 6.93, 2.15 Hz, 1 H), 7.23-7.33 (m, 8 H), 7.63-7.68 (m, 1 H), 7.70 (dt, J=7.03, 1.76 Hz, 1 H).  実測値: C, 56.89; H, 5.08; N, 6.33％.  C29H32FN3O3S x 1.2 CF3CO2H x 0.2 H2OはC, 56.96; H, 5.12; N, 6.35 ％を有する。
【０１３６】
化合物２９：4-[｛2-[(ブチルスルホニル)アミノ]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５８】
2007503457.tif 000060
化合物13と同一の方法を用いて、そして中間体6(208 mg, 0.449 mmol)およびブタン-1-スルホニルクロリド(0.12 mL, 0.93 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物29(95.7 mg,
36％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、わずかにオフホワイトの固体を得た。純度(HPLC): > 94％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ0.91 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.12 (br t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.23 (br t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.35-1.46 (m, 2 H), 1.65-1.74 (m, 2 H), 2.40-2.62 (m, 3 H), 2.73-2.82 (m, 1 H), 2.85-3.02 (m, 2 H), 3.18-3.42 (m, 6 H), 3.53 (br q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.28-7.39 (m, 8 H).  実測値: C, 55.52; H, 5.90; N, 6.73％.  C27H37N3O3S x 1.4 CF3CO2H x 0.1 H2OはC, 55.48; H, 6.03; N,
6.51 ％を有する。
【０１３７】
中間体７：4-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル](2-ニトロフェニル)メチレン]- 1-ピペリジンカルボン酸-1,1-ジメチルエチルエステル
トルエン(28 mL)およびエタノール(6.0 mL)中の中間体5(1000 mg, 2.22 mmol)および2-ニトロフェニルボロン酸(556 mg, 3.33 mmol)の混合物に、2.0 M Na2CO3(4.4 mL)を添加した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(257 mg, 0.22 mmol)を添加し、そして生じた混合物を一晩、90℃、N2下で加熱した。次いで、この反応物を真空濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状物として中間体7(244 mg, 22％収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.12 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.20-3.43 (m, 4H), 3.45-3.62 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.20 Hz, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.58 (dt, J = 7.62, 1.17 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.10, 1.07 Hz, 1H).
【０１３８】
中間体８：4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)(2-ニトロフェニル)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
CH2Cl2(10 mL)中の中間体7(244 mg, 0.49 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.3 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2中に再溶解し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(1x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物およびベンズアルデヒド(0.101 mL, 0.99 mmol)を1,2-ジクロロエタン(13 mL)中に溶解した。氷酢酸(57μL, 0.99 mmol))を反応物に添加し、引き続きNaBH(OAc)3(262 mg, 1.24 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、真空濃縮し、CH2Cl2中に再溶解し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(1x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を100％ CH2Cl2〜1:9 MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出させるシリカゲルのショートプラグに通す濾過により精製し、暗黄色油状物として中間体8(238 mg, 93％収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.31-2.55 (m, 6H), 3.24 (br s, 2H), 3.46-3.57 (m, 4H), 7.20-7.34 (m, 8H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.55 (dt, J = 7.52, 1.37 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.20, 1.17 Hz, 1H).
【０１３９】
中間体９：4-((2-アミノフェニル)｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチレン)ピペリジン-1-tert-ブチルカルボキシレート
トルエン(31 mL)およびエタノール(6.2 mL)中の中間体5(1080 mg, 2.39 mmol)および2-アミノフェニルボロン酸(426 mg, 3.11 mmol)の混合物に、2.0 M Na2CO3(4.8 mL)を添加した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(276 mg, 0.24 mmol)を添加し、そして生じた混合物を一晩、90℃、N2下で加熱した。次いで、この反応物を真空濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を7:3 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として中間体9(1039 mg, 94％収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.12 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 2H), 3.22-3.44 (m, 4H), 3.46-3.78 (m, 6H), 6.69 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 6.73 (dt, J = 7.47, 1.07 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.52, 1.46 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.62, 1.56 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.20 Hz, 2H).
【０１４０】
化合物３１：4-[[2-(アセチルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
CH2Cl2(15 mL)中の中間体9(250 mg, 0.54 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(225μL, 1.62 mmol)、引き続きアセチルクロリド(50μL, 0.70 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、CH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(1x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(15 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.7 mL)を添加した。この反応物を4時間、室温で撹拌し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の5-30％ CH3CN)により精製した。生成物をCH2Cl2中に溶解し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(1x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、無色固体として化合物31(133 mg, 61％収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.11 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.09-2.25 (m, 2H), 2.51 (br t, J = 5.47 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.57 Hz, 2H), 2.96 (br t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 8.22 (d, J = 8.40 Hz, 1H).
【０１４１】
化合物３２：メチル2-[｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝(ピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニルカルバメート
トルエン(2 mL)中の亜鉛粉(39 mg, 0.59 mmol)およびメチルクロロホルメート(46μL, 0.59 mmol)の混合物を１時間、室温で撹拌した。トルエン(4 mL)中の中間体9(250 mg, 0.54 mmol)の溶液を反応物に滴加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、CH2Cl2で希釈し、濾過し、次いで1N NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(1x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を3:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をCH2Cl2(15 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.7 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2中に溶解し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(1x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、暗黄色油状物として化合物32(88 mg, 36％収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.11 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.66 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 24.85, 4.93 Hz, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.84 (br s, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 4H), 8.07 (d, J = 7.42 Hz, 1H).
【０１４２】
中間体１０：N,N-ジエチル-4-[(2-ニトロフェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
トルエン(125 mL)およびエタノール(25 mL)中の中間体5(5.16 g, 11.7 mmol)および2-ニトロフェニルボロン酸(2.93 g, 17.5 mmol)の混合物に、2.0 M Na2CO3(14.6 mL)を添加した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.35 g, 1.17 mmol)を添加し、そして生じた混合物を一晩、90℃、N2下で加熱した。次いで、この反応物を真空濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相を2回、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この物質をジクロロメタン(20 mL)中に溶解し、そしてトルフルオロ酢酸(5 mL)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、そして飽和水溶性炭酸水素ナトリウムを添加した。この相を分離し、そして水相を２回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、褐色固体として中間体10(1.50 g, 30％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.06-1.16 (m, 3H), 1.18-1.29 (m, 3H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.47 (ddd, J = 8.20, 7.62, 1.56 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.62, 1.37 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.20, 1.17 Hz, 1H).
【０１４３】
中間体１１：4-[ブロモ(1-ブチルピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
CH2Cl2(100 mL)中の中間体5(5000 mg, 11.08 mmol)に、TFA(15 mL)をrtで添加した。生じた混合物を室温で、４時間、N2下で撹拌した。次いで、この反応物を真空濃縮し、そして残留物を飽和NaHCO3で希釈した。水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。ジクロロエタン(50 mL)中のこの粗製生成物に、室温で、窒素保護下、ブチルアルデヒド(878 mg, 12.2 mmol)、引き続きNaBH(OAc)3(3520 mg, 16.62 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、真空濃縮し、CH2Cl2中に再溶解し、そして2M NaOH溶液(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を9:1 CH2Cl2/EtOAc〜3:2 CH2Cl2/EtOAcの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物として中間体11(1807 mg, 40％収率)を得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.07-1.19 (m, 3H), 1.20-1.39 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 6H), 2.55 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 3.23-3.36 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.00 Hz, 2H) 7.35 (d, J = 8.00, 2H).
【０１４４】
中間体１２：4-｛ブロモ[1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
中間体11と同一の方法を用いて、そして中間体5(6000 mg, 13.3 mmol)および4-ピリジンカルボキシアルデヒド(3242 mg, 9.24 mmol)を用いて、淡黄色固体として中間体12(3675 mg, 90％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.12 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.57 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 3H), 3.53 (q, J = 7.23 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 7.36 (s, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.43-8.47 (m, 2H). 
【０１４５】
中間体１３：4-｛ブロモ[1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
中間体11と同一の方法を用いて、そして中間体5(4000 mg, 8.87 mmol)および3-ピリジンカルボキシアルデヒド(531.3 mg, 4.96 mmol)を用いて、ライトグリーン油状物として中間体13(2050 mg, 93％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.12 (t, J = 7.23 Hz
, 3H), 1.23 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.57 (t,
J = 5.76 Hz, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 3H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.59
(s, 2H), 7.36 (s, 4H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 4.88, 1.56 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.56 Hz, 1H).
【０１４６】
中間体１４：4-｛ブロモ[1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
中間体11と同一の方法を用いて、そして中間体5(5000 mg, 11.0 mmol)および2-ピリジンカルボキシアルデヒド(1140 mg, 10.7 mmol)を用いて、淡黄色固体として中間体14(4096 mg, 87％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.12 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.66 Hz, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 3H), 3.53 (q, J = 6.96 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.54 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H). 
【０１４７】
化合物３０：4-[(2-アミノフェニル)(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５９】
2007503457.tif 000061
4:2:1:1のEtOH/THF/H2O/NH4Cl(aq)中の中間体8(238 mg, 0.49 mmol)の溶液に、鉄粉(275 mg, 4.92 mmol)を添加した。この反応物にマイクロ波を140 oCで10分間照射し、次いでセライトに通して濾過した。このセライトをEtOAcでリンスした。濾液を真空濃縮し、EtOAc中に再溶解し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)およびブライン(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をEtOAc(1x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物30(118 mg, 35％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、ベージュ固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.09 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.21 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.30-2.63 (m, 3H), 2.84-2.96 (m, 1H), 3.00-3.32 (m, 4H), 3.51 (br q, J = 6.77 Hz, 4H), 4.32 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.03-7.19 (m, 1H), 7.31 (s, 4 H) 7.48 (s, 5 H).  実測値: C, 60.57; H, 6.01; N, 6.60％.  C30H35N3O x 1.5 CF3CO2H x 1.6 H2OはC, 60.65; H, 6.12; N, 6.43 ％を有する。
【０１４８】
化合物３３：4-[[2-(アセチルアミノ)フェニル](1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６０】
2007503457.tif 000062
1,2-ジクロロエタン(9 mL)中の化合物31(133 mg, 0.33 mmol)およびベンズアルデヒドの溶液に、氷酢酸(38μL, 0.66 mmol)、引き続きNaBH(OAc)3(174 mg, 0.82 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、真空濃縮し、CH2Cl2中に再溶解し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物33(127 mg, 64％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.09 (br s, 3H), 1.20 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 17.18 Hz, 3H), 2.30-2.54 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 1H), 2.83-3.09 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 5H), 3.43-3.63 (m, 4H), 4.34 (d, J = 13.28 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.45-7.54 (m, 5H).  実測値: C, 61.21; H, 5.68; N, 6.00％.  C32H37N3O2 x 1.7 CF3CO2H x 0.3 H2OはC, 61.19; H, 5.70; N, 6.05 ％を有する。
【０１４９】
化合物３４：メチル2-((1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニルカルバメート
【化６１】
2007503457.tif 000063
化合物33と同一の方法を用いて、そして化合物32(88 mg, 0.21 mmol)およびベンズアルデヒド(44 mg, 0.42 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物34(81 mg, 62％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.08 (br t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.20 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.36-2.64 (m, 3H), 2.81-3.00 (m, 1H), 3.00-3.18 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 4.33 (br d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.14-7.24 (m, 4H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.48 (s, 5H).  実測値: C, 60.84; H, 5.67; N, 6.17％.  C32H37N3O3 x 1.5 CF3CO2H x 0.4 H2OはC, 60.93; H, 5.74; N, 6.09 ％を有する。
【０１５０】
化合物３５：4-｛(2-アミノフェニル)[1-(1,3-チアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６２】
2007503457.tif 000064
乾燥DMF(20 mL)中の中間体10(0.760 g, 1.93 mmol)、4-クロロメチルチアゾールヒドロクロリド(0.493 g, 2.90 mmol)および炭酸カリウム(0.533 g, 3.86 mmol)の溶液を、18時間、室温、N2下で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈した。この溶液を、飽和水溶性炭酸水素ナトリウムで1回およびブラインで1回、洗浄した。この有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をマイクロ波バイアルで4:2:1:1のエタノール/THF/H2O/NH4Cl(aq)混合物(4 mL)中に溶解した。鉄粉(1.08 g, 19.3 mmol)を添加し、そしてこの反応物をマイクロ波で150℃、20分間加熱し、次いでセライトに通して濾過した。このセライトを酢酸エチルでリンスし、そして濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン中の1％〜5％ メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として生成物(0.321 g, 36％)を得た。生成物(115 mg, 0.249 mmol)のいくらかを逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-45％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物35(89 mg, 19％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、黄色固体を得た。HPLC 純度: >95％(215nm); >93％(254nm); >99％(280nm); 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 2.47-2.59 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 4H), 3.48-3.59 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.85 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 1.95 Hz, 1H).  実測値:  C, 52.11; H, 5.21; N, 7.66％. C27H32N4OS x 2.1 CF3CO2H x 1.1 H2OはC, 52.05; H, 5.08; N, 7.78％を有する。
【０１５１】
化合物３６：4-｛(2-アミノフェニル)[1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６３】
2007503457.tif 000065
1,2-ジクロロエタン(40 mL)中の中間体10(0.717 mg, 1.82 mmol)およびチアゾール-5-カルボキシアルデヒド(0.717 g, 1.82 mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(0.656 mg, 3.09 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、マイクロ波バイアルにおいて4:2:1:1のエタノール/THF/H2O/NH4Cl(aq)混合物(4 mL)中に溶解した。鉄粉(1.08 g, 19.3 mmol)を添加し、そしてこの反応物をマイクロ波で150℃、20分間加熱し、次いでセライトに通して濾過した。このセライトを酢酸エチルでリンスし、そして濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン中の1％〜5％ メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体として生成物(0.503 g, 64％)を得た。生成物(150 mg, 0.326 mmol)のいくらかを逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-45％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物36(108 mg, 30％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、黄色固体を得た。HPLC 純度: >97％(215nm); >94％(254nm); >99％(280nm); 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.22 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.63-2.88 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 4H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.01, 0.78 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.62, 1.37 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).  実測値:  C, 51.64; H, 5.14; N, 7.67％.  C27H32N4O2 x 2.1 CF3CO2H x 1.4 H2OはC, 51.67; H, 5.13; N, 7.72％を有する。
【０１５２】
化合物３７：4-｛[2-(アセチルアミノ)フェニル][1-(1,3-チアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６４】
2007503457.tif 000066
ジクロロメタン(10 mL)中の遊離塩基としての化合物35の溶液(103 mg, 0.224 mmol)、アセチルクロリド(32μL, 0.448 mmol)およびトリエチルアミン(110μL, 0.726 mmol)を一晩、室温で撹拌した。この溶液をCH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-45％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物37(80 mg, 58％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、黄色固体を得た。純度: >97％(215nm); >94％(254nm); >99％(280nm); 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.36-2.61 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 6H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.76 Hz, 1H).  実測値:  C, 54.55; H, 5.48; N, 7.91％.  C29H34N4O2S x 1.6 CF3CO2H x 1.3 H2OはC, 54.59; H, 5.43; N, 7.91％を有する。
【０１５３】
化合物３８：メチル2-｛｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[1-(1,3-チアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝フェニルカルバメート
【化６５】
2007503457.tif 000067
トルエン(10 mL)中の亜鉛粉(15 mg, 0.22 mmol)およびメチルクロロホルメート(17μL,
0.22 mmol)の混合物を10分間、室温で撹拌した。トルエン(5 mL)中の化合物35(103 mg, 0.22 mmol)の溶液を反応物に滴加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、CH2Cl2で希釈し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-45％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物38(26 mg, 18％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、黄色固体を得た。純度: >87％(215nm); >81％(254nm); >86％(280nm); 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 2.38-2.60 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 6H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.76 Hz, 1H).  実測値:  C, 54.55; H, 5.48; N, 7.91％.  C29H34N4O2S x 1.6 CF3CO2H x 1.3 H2OはC, 54.59; H, 5.43; N, 7.91％を有する。
【０１５４】
化合物３９：4-｛[2-(アセチルアミノ)フェニル][1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６６】
2007503457.tif 000068
1,2-ジクロロエタン(20 mL)中の化合物31(0.289 g, 0.713 mmol)およびチアゾール-5-カルボキシアルデヒド(0.129 g, 1.14 mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(0.257 g, 1.21 mmol)を添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、そして飽和水溶性NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-45％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物39(187 mg, 43％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、白色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.50-2.73 (m, 4H), 3.22-3.32 (m, 5H), 3.45-3.58 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.09-8.11 (m, 1H), 9.19-9.21 (m, 1H).  実測値:  C, 53.46; H, 5.22; N, 7.30％.  C29H34N4O2S x 1.9 CF3CO2H x 1.0 H2OはC, 53.43; H, 5.18; N, 7.60％を有する。
【０１５５】
化合物４０：メチル2-｛｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝フェニルカルバメート
【化６７】
2007503457.tif 000069
化合物39と同一の方法を用いて、そして化合物32(0.172 g, 0.408 mmol)およびチアゾール-5-カルボキシアルデヒド(74 mg, 0.65 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物40(0.239 mg, 93％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、オフホワイト固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.63-3.08 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 5H), 3.46-3.57 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.38-7.49 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 9.18-9.23 (m, 1H).  実測値:  C, 52.95; H, 5.28; N, 7.48％.  C29H34N4O3S x 1.7 CF3CO2H x 1.3 H2OはC, 52.88; H, 5.25; N, 7.61％を有する。
【０１５６】
化合物４１：4-[(2-アミノフェニル)(1-ブチルピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６８】
2007503457.tif 000070
トルエン(60 mL)およびエタノール(13 mL)中の中間体11(1.80 g, 4.44 mmol)および2-アミノフェニルボロン酸(792 mg, 5.78 mmol)の混合物に、2.0 M Na2CO3(10 mL)を添加した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(514 mg, 0.445 mmol)を添加し、そして生じた混合物を圧力容器を用いて、一晩、90℃で加熱した。次いで、この反応物を真空濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相をEtOAc(2X)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を3:2 EtOAc/CH2Cl2〜44100％ EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物として化合物41(1769 mg, 95％収率)を得た。この油状物(200 mg)を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-70％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物41(130 mg)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.04-1.16 (m, 3H), 1.17-1.30 (m, 3H), 1.33-1.51 (m, 2H), 1.61-1.82 (m, 2H), 2.29-2.72 (m, 2H), 2.83-3.07 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 3H), 3.23- 3.39 (m, 3H), 3.42-3.71 (m, 4H), 6.79-7.05 (m, 2H), 7.08-7.27 (m, 2H), 7.33 (s, 4H).  実測値: C, 58.08; H, 6.05; N, 6.63％. C27H37N3O x 1.90 C2HO2F3はC, 58.14; H, 6.16; N, 6.60％を有する。
【０１５７】
化合物４２：4-｛(2-アミノフェニル)[1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６９】
2007503457.tif 000071
化合物41と同一の方法を用いて、そして中間体12(1.31 g, 2.95 mmol)、2-アミノフェニルボロン酸(526 mg, 3.84 mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(341 mg, 0.295 mmol)、トルエン(30 mL)、エタノール(6 mL)および2.0 M Na2CO3(5 mL)を用いて、化合物42を得た。粗製生成物をEtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として化合物42(1.32 g, 98％収率)を得た。この固体(400 mg)を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物42(456.7 mg)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96-1.36 (m, 6H), 2.33-2.63 (m, 2H), 2.67-2.91 (m, 2H), 3.15-3.63 (m, 10H), 4.44 (s, 2H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.74 (d, J = 2.93 Hz, 2H), 8.77 (s, 2H).  実測値: C, 55.54; H, 5.05; N, 7.81％. C29H34N4O x 2.4 C2HO2F3 x 0.1 H2OはC,  55.61; H, 5.05; N, 7.67％を有する。
【０１５８】
化合物４３：4-｛(2-アミノフェニル)[1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化７０】
2007503457.tif 000072
化合物41と同一の方法を用いて、そして中間体13(2.05 g, 4.64 mmol)、2-アミノフェニルボロン酸(826 mg, 6.03 mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(536 mg, 0.464 mmol)、トルエン(60 mL)、エタノール(12 mL)および2.0 M Na2CO3(10 mL)を用いて、化合物43を得た。粗製生成物をEtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として化合物43(1.79 g, 85％収率)を得た。この固体(400 mg)を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物43を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96-1.33 (m, 6H), 2.36-2.61 (m, 2H), 2.65-2.92 (m, 2H), 3.16-3.66 (m, 10H), 4.35-4.55 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 7.71, 5.17 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 23.43 Hz, 2H).  実測値: C, 55.94; H, 5.11; N, 7.91％. C29H34N4O x 2.3 C2HO2F3 x 0.2 H2OはC, 56.01; H, 5.13; N, 7.78％を有する。
【０１５９】
化合物４４：4-｛(2-アミノフェニル)[1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化７１】
2007503457.tif 000073
化合物41と同一の方法を用いて、そして中間体14(4.08 g, 9.27 mmol)、2-アミノフェ
ニルボロン酸(1.65 g, 12.0 mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.07
g, 0.927 mmol)、トルエン(120 mL)、エタノール(24 mL)および2.0 M Na2CO3(20 mL)を用いる。粗製生成物をEtOAcで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、暗い黄色固体として化合物44(3.10 g, 74％収率)を得た。この固体(500 mg)を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-70％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物44(487 mg)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97-1.39 (m, 6H), 2.40-2.65 (m, 2H), 2.69-2.91 (m, 2H), 3.16-3.64 (m, 10H), 4.38-4.57 (m, 2H), 6.70-6.91 (m, 2H), 6.98 (t, J = 6.93 Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.39-7.54 (m, 2H), 7.81-7.97 (m, 1H), 8.58-8.74 (m, 1H).  実測値: C, 58.75; H, 5.36; N, 8.62％. C29H35N4O x 1.8 C2HO2F3 x 0.3 H2OはC, 58.86; H, 5.52; N, 8.42％を有する。
【０１６０】
化合物４５：4-｛[2-(アセチルアミノ)フェニル][1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化７２】
2007503457.tif 000074
化合物41と同一の方法を用いて、そして中間体12(590 mg, 1.33 mmol)、2-(アセチルアミノフェニル)ボロン酸(310.6 mg, 1.735 mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(154.3 mg, 0.133 mmol)、トルエン(20 mL)、エタノール(5 mL)および2.0 M Na2CO3(3.5 mL)を用いて、化合物45を得た。粗製生成物をEtOAcで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物として化合物45(630 mg, 95％収率)を得た。この油状物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物45(443 mg)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90-1.37 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 2.38-2.97 (m, 4H), 3.09-3.71 (m, 8H), 4.45 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.23-7.48 (m, 7H), 7.71 (s, 2H), 8.73 (s, 2H).
【０１６１】
化合物４６：4-｛[2-(アセチルアミノ)フェニル][1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化７３】
2007503457.tif 000075
化合物41と同一の方法を用いて、そして中間体13(590 mg, 1.33 mmol)、2-(アセチルアミノフェニル)ボロン酸(310.6 mg, 1.735 mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(154.3 mg, 0.133 mmol)、トルエン(20 mL)、エタノール(5 mL)および2.0 M Na2CO3(3.5 mL)を用いて、化合物46を得た。粗製生成物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物46(650 mg, 80％収率)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 96％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02 (t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.35 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.10-3.28 (m, 10H), 3.35-3.52 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 10H), 7.47-7.66 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.62 Hz, 1H).  実測値: C, 49.11; H, 4.53; N, 6.54％.  C31H36N4O2 x 3.5 C2HO2F3 x 1.8 H2OはC, 49.17; H, 4.68; N, 6.04％を有する。
【０１６２】
化合物４７：4-[[2-(アセチルアミノ)フェニル](1-ブチルピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化７４】
2007503457.tif 000076
ジクロロメタン(1 mL)中の化合物41(500 mg,  1.19 mmol)およびトリエチルアミン(180
mg, 1.78 mmol)の溶液に、0℃のアセチルクロリド(110μL, 1.54 mmol)を添加した。この混合物を一晩、室温で撹拌した。この溶液をH2Oで洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-70％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物47(267 mg, 49％収率)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ  0.94-1.04 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 3H), 1.17-1.28 (m, 3H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H),  1.92 (d, J = 15.04 Hz, 3H), 2.31-2.78 (m, 2H), 2.82-3.20 (m, 3H), 3.21-3.35 (m, 5H), 3.44-3.75 (m, 4H), 7.09-7.22 (m, 2H),  7.27-7.39 (m, 6H).  実測値: C, 60.51; H, 6.50; N, 6.43％. C29H39N3O2 x 1.5 C2HO2F3はC, 60.75; H, 6.45; N, 6.64％を有する。
【０１６３】
化合物４８：4-｛[2-(アセチルアミノ)フェニル][1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化７５】
2007503457.tif 000077
化合物47と同一の方法を用いて、そして化合物44(502 mg, 1.10 mmol)、アセチルクロリド(95 mg, 1.21 mmol)およびトリエチルアミン(122.4 mg, 1.21 mmol)を用いて、そのTFA塩として化合物48(111 mg, 20％収率)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 96％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98-1.36 (m, 6H), 1.94 (s, 3H), 2.50-2.98 (m, 4H), 3.14-3.68 (m, 8H), 4.40-4.62 (m, 2H),  7.17 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 7H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.90 (t. J = 7.71 Hz, 1H),  8.69 (d, J = 4.10 Hz, 1H).  実測値: C, 60.91; H, 5.54; N, 8.46％. C31H36N4O2 x 1.5 C2HO2F3 x 0.1 H2OはC, 61.00; H, 5.68; N, 8.37％を有する。
【０１６４】
化合物４９：メチル[2-((1-ブチルピペリジン-4-イリデン) ｛4[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝メチル)フェニル]カルバメート
【化７６】
2007503457.tif 000078
トルエン(2 mL)中の亜鉛粉(17.4 mg, 0.267 mmol)およびメチルクロロホルメート(41μL, 0.534 mmol)の混合物を1時間、室温で撹拌した。CH2Cl2中の化合物41(112 mg, 0.267 mmol)の溶液を反応物に滴加した。この反応物を一晩、80℃で撹拌し、CH2Cl2で希釈し、濾過し、次いで1N NaHCO3(1x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(1x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を1:1 EtOAc:ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得た。この油状物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物49(26.3 mg, 17％収率)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ  0.93-1.03 (m, 3H), 1.04-1.15 (m, 3H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.35-1.49 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 2H), 2.34-2.70 (m, 2H), 2.79-3.19 (m, 3H), 3.20-3.33 (m, 5H), 3.43-3.74 (m, 7H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 33.4, 7.81 Hz, 1H).  実測値: C, 52.36; H, 5.77; N, 5.77％. C29H39N3O3 x 2.7 C2HO2F3はC, 52.60; H, 5.35; N, 5.35％を有する。
【０１６５】
化合物５０：メチル(2-｛｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝フェニル)カルバメート
【化７７】
2007503457.tif 000079
化合物49と同一の方法を用いて、そして化合物42(400 mg, 0.88 mmol)、メチルクロロホルメート(166 mg, 1.76 mmol)、および亜鉛粉(57.5 mg, 0.88 mmol)を用い、５０℃で、化合物50を得た。粗製生成物を1:1 EtOAc／ヘプタンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物50(282 mg, 62％収率)を得た。この化合物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物50を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ  1.09 (t, J = 6.35 Hz, 3H), 1.16-1.30 (t, J = 5.76 Hz, 3H), 2.46-2.60 (m, 2H), 2.62-2.87 (m, 2H), 3.15-3.56 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 4.36-4.54 (m, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H), 7.44 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.49 Hz, 2H), 8.59-8.92 (m, 2H).  実測値: C, 54.48; H, 4.85; N, 7.95％. C31H36N4O3 x 2.2 C2HO2F3 x 0.80 H2OはC, 54.66; H, 5.16; N, 7.20％を有する。
【０１６６】
化合物５１：メチル(2-｛｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝フェニル)カルバメート
【化７８】
2007503457.tif 000080
化合物49と同一の方法を用いて、そして化合物43(500 mg, 1.10 mmol)、メチルクロロホルメート(208 mg, 2.20 mmol)、および亜鉛粉(71.9 mg, 1.10 mmol)を用い、50℃で、化合物51を得た。粗製生成物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物51を得た(335.4 mg, 59％収率)。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 97％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95-1.36 (m, 6H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.64-2.88 (m, 2H), 3.20-3.57 (m, 8H), 3.60 (s, 3H), 4.39-4.56 (m, 2H), 7.15-7.36 (m, 8H), 7.44 (d, J = 11.13 Hz, 1H), 7.62-7.76 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.62-8.97 (m, 1H). 実測値: C, 56.77; H, 5.17; N, 7.73％. C31H36N4O3 x 2.0 C2HO2F3はC, 56.76; H, 5.17; N, 7.56％を有する。
【０１６７】
化合物５２：メチル(2-｛｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝[1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝フェニル)カルバメート
【化７９】
2007503457.tif 000081
化合物49と同一の方法を用いて、そして化合物44(500 mg, 1.10 mmol)、メチルクロロホルメート(208 mg, 2.20 mmol)、および亜鉛粉(71.9 mg, 1.10 mmol)を用い、50℃で、化合物52を得た。粗製生成物を4:1 EtOAc／ヘプタンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物52(156.7 mg, 28％収率)を得た。この化合物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により再度精製し、そのTFA塩として化合物52(134 mg)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 97％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, J = 8.00 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 2.59 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 2.67-2.93 (m, 2H), 3.16-3.57 (m, 8H), 3.59-3.72 (m, 3H), 4.37-4.62 (m, 2H), 7.17-7.38 (m, 7H), 7.39-7.58 (m, 3H),
7.82-7.98 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.88 Hz, 1H).  実測値: C, 58.25; H, 5.72; N, 8.03％. C31H36N4O3 x 1.5 C2HO2F3 x 1.0 H2OはC, 58.20; H, 5.67; N, 7.98％を有する。
【０１６８】
化合物５３：4-｛(1-ブチルピペリジン-4-イリデン)[2-(エチルアミノ)フェニル]メチル｝-N,N-ジエチルベンズアミド
【化８０】
2007503457.tif 000082
1,2-ジクロロエタン(1 mL)中の化合物41(190 mg, 0.452 mmol)およびアセチルアルデヒド(20 mg, 0.452 mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(144 mg, 0.678 mmol)をrtで添加した。この反応物を一晩、室温で撹拌し、2M NaOH溶液(2x)で洗浄した。この有機相を回収し、そして水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-65％
CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物53(100 mg, 48％収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ0.94-1.02 (m, 3H), 1.02-1.16 (m, 6H), 1.16-1.27 (m, 3H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 2H), 2.30-2.73 (m, 3H), 2.84-3.37 (m, 10H), 3.43-3.71 (m, 4H), 6.61-6.77 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 62.58, 7.71 Hz, 1H), 7.16 (q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H).  実測値: C, 62.90; H, 7.33；N, 6.99％.  C29H41N3O x 1.4 C2HO2F3はC, 62.89; H, 7.04; N, 6.92％を有する。
【０１６９】
化合物５４：N,N-ジエチル-4-｛[2-(エチルアミノ)フェニル][1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝ベンズアミド
【化８１】
2007503457.tif 000083
化合物53と同一の方法を用いて、そして化合物42(231.1 mg, 0.508 mmol)、アセチルアルデヒド(22.4 mg, 0.508 mmol)、およびNaBH(OAc)3(161.6 mg, 0.763 mmol)を用いて、化合物54を得た。粗製生成物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-40％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物54(164.7 mg, 67％収率)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.02-1.16 (m, 6H), 1.23 (t, J = 6.54 Hz, 3H), 2.51 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 2.71-2.89 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.21-3.61 (m, 9H), 4.37-4.53 (m, 2H), 6.71-6.88 (m, 2H), 7.04 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 4H), 7.74 (d, J = 4.10 Hz, 2H), 8.56-9.00 (m, 2H).  実測値: C, 56.23; H, 5.56; N, 7.54％. C31H38N4O x 2.30 C2HO2F3 x 0.80 H2OはC, 56.31; H, 5.56; N, 7.38％を有する。
【０１７０】
化合物５５：N,N-ジエチル-4-｛[2-(エチルアミノ)フェニル][1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝ベンズアミド
【化８２】
2007503457.tif 000084
化合物53と同一の方法を用いて、そして化合物43(360 mg, 0.792 mmol)、アセチルアルデヒド(34.9 mg, 0.792 mmol)、およびNaBH(OAc)3(251.8 mg, 1.18 mmol)を用い、化合物55を得た。粗製生成物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物55(85 mg, 15％収率)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03-1.14 (m, 6H), 1.23 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 2H), 2.90-3.18 (m, 2H), 3.20-3.60 (m, 9H), 4.38-4.55 (m, 2H), 6.78-6.90 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.62-7.79 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.62-8.98 (m, 1H).  実測値: C, 55.54; H, 5.59; N, 7.51％. C31H38N4O x 2.30 C2HO2F3 x 1.40 H2OはC, 55.52; H, 5.64; N, 7.27％を有する。
【０１７１】
化合物５６：N,N-ジエチル-4-｛[2-(エチルアミノ)フェニル][1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イリデン]メチル｝ベンズアミド
【化８３】
2007503457.tif 000085
化合物53と同一の方法を用いて、そして化合物44(360 mg, 0.792 mmol)、アセチルアルデヒド(34.9 mg, 0.792 mmol)、およびNaBH(OAc)3(251.8 mg, 1.18 mmol)を用いて、化合物56を得た。粗製生成物を逆相HPLC(勾配0.1％トリフルオロ酢酸を含むH2O中の10-60％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として化合物56(220 mg, 39％収率)を得た。この物質をH2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99％; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04-1.16 (m, 6H), 1.23 (t, J = 6.54 Hz, 3H), 2.54 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 2.73-2.93 (m, 2H), 2.97-3.21 (m, 2H), 3.21-3.61 (m, 9H), 4.50 (s, 2H), 6.70-6.84 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.82-7.95 (m, 1H), 8.68 (d, J = 4.30 Hz, 1H).  実測値: C, 61.21; H, 6.22; N, 8.56％. C31H38N4O x 1.5 C2HO2F3 x 0.7 H2OはC, 61.29; H, 6.19; N, 8.41％を有する。
【国際調査報告】
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2007503457.tif 000107