(57)【要約】  式(I)[式中、R1は、フェニル基若しくはナフチル基(ここで、該フェニル基又はナフチル基は、それぞれ、-OH、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OCH2OCH3、-C1-6アルコキシ、-ハロゲンから独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい)を表すか、又は、単環式若しくは二環式のヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリール基は、1個、2個又は3個の窒素原子を含み、場合により、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又は=0で置換されていてもよい)を表す；R2は、H、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソキノリニル基若しくはキノリニル基を表すか、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、場合により、-NR3R4、-C1-4アルコキシ、-C1-6アルキル、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCONR3R4、-NHCOC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OCH2O-、-フェノキシ(ここで、フェニル部分は、場合により、NH2で置換されていてもよい)、-C1-3アルキル、-C1-3アルコキシ、-CF3、1個若しくは2個の窒素原子を含んでいる-5員ヘテロアリール基で置換されていてもよい)を表す；R3及びR4は、独立して、H、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルNR5R6から選択される；R5及びR6は、独立して、H又はC1-3アルキルである]で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。2007511570.tif 000043
2007511570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007511570.tif 000042
[式中、
R1は、フェニル基若しくはナフチル基(ここで、該フェニル基又はナフチル基は、それぞれ、-OH、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OCH2OCH3、-C1-6アルコキシ、-ハロゲンから独立して選択される1以上の置換基で置換されている)を表すか、又は、単環式若しくは二環式のヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリール基は、1個、2個又は3個の窒素原子を含み、場合により、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又は=0で置換されていてもよい)を表す；
R2は、H、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソキノリニル基若しくはキノリニル基を表すか、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、場合により、-NR3R4、-C1-4アルコキシ、-C1-6アルキル、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCONR3R4、-NHCOC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OCH2O-、-フェノキシ(ここで、フェニル部分は、場合により、NH2で置換されていてもよい)、-C1-3アルキル、-C1-3アルコキシ、-CF3、1個若しくは2個の窒素原子を含んでいる-5員ヘテロアリール基で置換されていてもよい)を表す；
R3及びR4は、独立して、H、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルNR5R6から選択される；
R5及びR6は、独立して、H又はC1-3アルキルである]
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
R1が、フェニル部分(ここで、該フェニルは、-OCH2OCH3、-OH、-ハロゲン、-OCH3から選択される1以上の置換基で置換されている)、ナフチル部分(ここで、該ナフチルは、OHで置換されている)、インドリニル部分、キノリニル部分又はピリジニル部分(ここで、該ピリジニル部分は、場合により、-OCH3又は=Oで置換されていてもよい)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、OHで置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
該OHが、フェニル環の5位にある、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、H、キノリン部分、フェニル部分(ここで、該フェニルは、場合により、-SO2NH2、CF3、-CONH2、-イミダゾリル、-OCH3、C1-3アルキル、-OCH2O-、CONH CH2CH2 N(CH2CH3)、-O-フェニル(ここで、該フェニルは、NH2で置換されている)、-NHCOCH3、NH2、NHCOCH3で置換されていてもよい)であるか、又は、ベンゾイミダゾリル部分若しくはベンゾチアゾリル部分である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、キノリン部分、キノリン 6-イル部分である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、キノリン 6-イル部分である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の：
5-(インドール-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(ピリジン-2-オン-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(4-メトキシメトキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
1-アミノ-5-(インドール-5-イル)イソキノリン；
1-アミノ-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)イソキノリン；
1-アミノ-5-(ピリジン-2-オン-5-イル)イソキノリン；
1-アミノ-5-(3-メトキシフェニル)イソキノリン；
5-(2-ヒドロキシナフタレン-6-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
3-[5-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノイソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
1-(4-アミノカルボニルフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]アミノイソキノリン；
3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)アミノイソキノリン；
1-(3-エチルフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-4-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]ベンズアミド；
1-(3-(4-アミノフェノキシ)フェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-フェニルアミノイソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)アミノイソキノリン；
1-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
1-(ベンゾチアゾール-6-イル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
1-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
{3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}尿素；
N-{3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}アセトアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、並びに、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の内の1種類以上を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
治療で使用するための、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１１】
哺乳動物において少なくとも1種類の不適切なALK5活性が介在する障害の治療で使用するための、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１２】
慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄の治療で使用するための、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１３】
哺乳動物における少なくとも1種類の不適切なALK5活性が介在する障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１４】
不適切なALK5活性が介在する前記障害が、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
不適切なALK5活性が介在する障害の治療において使用するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項１６】
不適切なALK5活性が介在する前記障害が、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄である、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリン誘導体、イソキノリン誘導体を含んでいる組成物及び薬物に関し、さらに、そのような化合物、組成物及び薬物の調製方法及び使用にも関する。本発明のイソキノリン誘導体は、不適切なALK5活性に関連する疾患の治療において潜在的に有用である。
【背景技術】
【０００２】
酵素の重要で大きなファミリーは、プロテインキナーゼ酵素ファミリーである。現在、約500種の異なった既知のプロテインキナーゼが存在する。しかしながら、ヒトゲノムの3〜4%はプロテインキナーゼの形成についてのコードであるので、ヒト体内には、何千もの異なった別個のキナーゼが存在し得る。プロテインキナーゼは、ATP-Mg2+複合体のγ-リン酸をアミノ酸側鎖へと移動させることにより、さまざまなタンパク質内のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する。これらの酵素は、細胞内のシグナル伝達プロセスの大部分を制御しており、それにより、タンパク質内のセリン残基、トレオニン残基及びチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して、細胞の機能、増殖、分化及び破壊(アポトーシス)を支配している。プロテインキナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動及び細胞分裂を包含する細胞の多くの機能についての重要な制御因子であるということが、研究により示されている。さらにまた、幾つかの癌遺伝子も、プロテインキナーゼをコードすることが示されており、このことは、キナーゼが腫瘍形成において役割を果たしていることを示唆している。上記プロセスは、多くの場合、それぞれのキナーゼ自体が1種類以上のキナーゼにより調節されるという互いにかみ合う複雑な経路により、高度に調節されている。従って、異常な又は不適切なプロテインキナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態を発症させる一因となり得る。プロテインキナーゼ類は、それらの生理学的関連性、多様性及び遍在性のために、生化学的及び医学的研究において最も重要で広く研究されている酵素ファミリーの1つになっている。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、典型的には、2つの主要なサブファミリー(タンパク質チロシンキナーゼ及びタンパク質セリン/トレオニンキナーゼ)に分類される。セリン/トレオニンキナーゼ(PSTK)には、サイクリックAMP及びサイクリックGMP依存性プロテインキナーゼ、カルシウム及びリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウム及びカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ及び細胞分裂周期プロテインキナーゼなどが包含される。これらのキナーゼ類は、一般に、細胞質であるか、又は、おそらくアンカータンパク質により、細胞の顆粒画分に結合している。異常なプロテインセリン/トレオニンキナーゼ活性は、慢性関節リューマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨損失、多くの種類の癌及び他の増殖性疾患などの多くの病気に関連付けられてきたか又は疑いをかけられている。従って、セリン/トレオニンキナーゼ又はそれらがその一部を成しているシグナル伝達経路は、薬物設計のための重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節において、同様に重要な役割を果たしている。これらのキナーゼは、増殖因子及びホルモンなどの分子に対する幾つかの受容体(例えば、表皮増殖因子受容体、インスリン受容体及び血小板由来増殖因子受容体など)を含んでいる。多くの種類のチロシンキナーゼは、細胞の外部に位置する受容体ドメインと内部にあるキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質であるということが研究により示されている。さらに、チロシンキナーゼのモジュレーターを同定するために、多くの研究も現在行われている。
【０００４】
TGF-β1は、TGF-β類、アクチビン類、インヒビン類、骨形成タンパク質及びミュラー阻害物質などを包含するサイトカインのファミリーのプロトタイプのメンバーであり、単一の膜貫通型セリン/トレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナルを送達する。これらの受容体は、2つの種類に分けることができる：Ｉ型又はアクチビン様キナーゼ(ALK)受容体、及び、II型受容体。ALK受容体は、以下の点で、II型受容体から区別される：ALK受容体は、(a) セリン/トレオニンに富んだ細胞内尾部を有していないこと；(b) Ｉ型受容体間で相同性の高いセリン/トレオニンキナーゼドメインを有していること；及び、(c) グリシン残基とセリン残基に富んだ領域からなるGSドメインと称される共通の配列モチーフを共有していること。このGSドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、II型受容体の活性化には欠くことができない。TGF-βシグナル伝達には、ALKとII型受容体の両方が必要であるということが、幾つかの研究で示されている。特に、II型受容体は、TGF-βの存在下で、TGF-βのＩ型受容体ALK5のGSドメインをリン酸化する。このALK5は、次に、細胞質タンパク質であるsmad2及びsmad3の2つのカルボキシ末端セリンをリン酸化する。リン酸化されたsmadタンパク質は、核内に位置転位して、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。
【０００５】
TGF-β1軸の活性化及び細胞外マトリックスの増大は、慢性腎疾患及び血管疾患の発症及び進行に早い段階から持続的に寄与している。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、TGF-β1は、TGF-β1受容体ALK5によるsmad3リン酸化の作用を介して、硬化性蓄積物の成分であるプラスミノーゲン活性化因子インヒビター1型及びフィブロネクチンの形成において役割を果たしている。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13； Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。
【０００６】
腎臓及び心血管系における進行性線維症は、苦痛及び死の主要な原因であり、保健医療にかかるコストの重要な一因である。TGF-β1は、腎臓における多くの線維形成性障害に関連付けられてきた。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994；331(19), 1286-92。TGF-β1は、急性及び慢性の糸球体腎炎において増大する(Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2), 154-63)；糖尿病性腎症において増大する(Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818)；同種異系移植片拒絶反応、HIV腎障害及びアンギオテンシン誘発腎障害において増大する(Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92)。これらの疾患において、TGF-β1の発現のレベルは、細胞外マトリックスの産生と一致する。TGF-β1とマトリックス産生の間の因果関係は、3系統の証拠により示唆されている。第一に、正常な糸球体、糸球体間質細胞及び腎臓以外の細胞は、インビトロにおいて、細胞外マトリックスタンパク質の産生とタンパク質分解酵素の阻害が外因性TGF-β1により誘発されることはない。第二に、TGF-β1に対する抗体を中和することにより、腎炎ラットにおいて細胞外マトリックスの蓄積を防止することができる。第三に、TGF-β1トランスジェニックマウスにおいて、又は、TGF-β1遺伝子を正常なラット腎臓へインビトロでトランスフェクションすることにより、糸球体硬化症が急速に発症した。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6), 991-1003。従って、TGF-β1の活性を阻害することは、慢性腎疾患における治療的介入として適応がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、キナーゼ活性(特に、ALK5活性)の阻害薬である新規イソキノリン化合物を見いだした。従って、そのようなイソキノリン誘導体は、不適切なキナーゼに関連する障害、特に、不適切なALK5活性に関連する障害の治療において潜在的に有用であり、特に、ALK5キナーゼの機序が介在するさまざまな疾患状態、例えば、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害(ocular disorders)、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着(peritoneal and sub-dermal adhesion)、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎(alcohol-induced hepatitis)、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄などの治療及び予防において、潜在的に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様において、式(I)：
【化１】
2007511570.tif 000003
【０００９】
[式中、
R1は、フェニル基若しくはナフチル基(ここで、該フェニル基又はナフチル基は、それぞれ、-OH、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OCH2OCH3、-C1-6アルコキシ、-ハロゲンから独立して選択される1以上の置換基で置換されている)を表すか、又は、単環式若しくは二環式のヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリール基は、1個、2個又は3個の窒素原子を含み、場合により、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又は=0で置換されていてもよい)を表す；
R2は、H、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソキノリニル基若しくはキノリニル基を表すか、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、場合により、-NR3R4、-C1-4アルコキシ、-C1-6アルキル、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCONR3R4、-NHCOC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OCH2O-、-フェノキシ(ここで、フェニル部分は、場合により、NH2で置換されていてもよい)、-C1-3アルキル、-C1-3アルコキシ、-CF3、1個若しくは2個の窒素原子を含んでいる-5員ヘテロアリール基で置換されていてもよい)を表す；
R3及びR4は、独立して、H、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルNR5R6から選択される；
R5及びR6は、独立して、H又はC1-3アルキルである]
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１０】
本発明の第二の態様において、治療有効量の式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、並びに、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の内の1種類以上を含有する医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明の第三の態様において、治療、特に、不適切なALK5活性が介在する障害の治療で使用するための、式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１２】
本発明の第四の態様において、哺乳動物における不適切なALK5活性が介在する障害を治療する方法が提供され、ここで、当該方法は、該哺乳動物に、式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【００１３】
本発明の第五の態様において、不適切なALK5活性が介在する障害の治療において使用するための薬物の調製における、式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【００１４】
第六の態様において、哺乳動物における慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄を治療する方法が提供され、ここで、当該方法は、該哺乳動物に、式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【００１５】
第七の態様において、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄を治療するための薬物の製造における式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１６】
本発明の第八の態様において、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄の治療で使用するための、式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を引き出す薬物又は薬剤の量を意味する。さらにまた、用語「治療有効量」は、そのような量を受けなかった対応する患者と比較して、疾患、障害若しくは副作用の治療、治癒、予防若しくは改善の向上をもたらすか、又は、疾患若しくは障害の進行速度を低下させるような任意の量を意味する。前記用語の範囲内には、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も包含される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。従って、例えば、本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキル」及び「C1-C6アルキル」は、1個以上で、且つ、それぞれ、3個以下又は6個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義したアルキル基を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル及びn-ヘキシルなどを挙げることができる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を意味し、用語「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)及びヨード(-I)を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C6ハロアルキル」は、それぞれ、指定されている数である6個の炭素原子を含み、少なくとも1個のハロ(ここで、ハロは、本明細書で定義されているとおりである)で置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明において有用な前記分枝鎖又は直鎖のハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、独立して1以上のハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード)で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びn-ブチルなどを挙げることができる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、5員〜7員の単環式芳香族環を意味するか、又は、そのような5員〜7員の単環式芳香族環を2つ含んでいる縮合二環式芳香族環系を意味する。このようなヘテロアリール環は、1個、2個又は3個の窒素ヘテロ原子を含んでいる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル及びインダゾリルなどを挙げることができる。用語「1個又は2個の窒素原子を含んでいる5員ヘテロアリール」としては、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリルなどを挙げることができる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基RaO-[ここで、Raは、上記で定義したアルキルである]を意味し、用語「C1-C4アルコキシ」及び「C1-C6アルコキシ」は、アルキル部分が、1個以上で、且つ、4個以下又は6個以下の炭素原子を含んでいる、ここで定義したアルコキシ基を意味する。本発明において有用な「C1-C3アルコキシ」基及び「C1-C6アルコキシ」基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ及びt-ブトキシなどを挙げることができる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、基RaO-[ここで、Raは、上記で定義したハロアルキルである]を意味し、用語「C1-C6ハロアルコキシ」は、ハロアルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいる、ここで定義したハロアルコキシ基を意味する。本発明において有用なC1-C6ハロアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシなどを挙げることができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「場合により(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、哺乳動物に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、エステル又はアミドなどを意味する。そのような誘導体は、「Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice」に記載されている教示を参照することにより、過度の実験をしなくても当業者には明白である。前記文献は、参照により、その生理学的に機能的な誘導体を教示している範囲を本明細書に組み入れる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、式(I)の化合物又はその塩若しくは生理学的に機能的な誘導体)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体である。本発明のためのそのような溶媒は、前記溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適する溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。適する製薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２７】
用語「ALK5阻害薬」は、ALK5受容体を阻害する化合物を意味するために使用される。
【００２８】
用語「ALK5が介在する疾患」又は「不適切なALK5活性が介在する障害又は疾患」は、ALK5キナーゼの機序が介在するか又はALK5キナーゼの機序により変調される任意の疾患状態、特に、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄を意味するために使用される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「置換されている(substituted)」は、名前が挙げられている1つ又は複数の置換基による置換を意味し、特に別段の断りがない限り、複合的な置換も許容される。
【００３０】
好ましくは、R1は、フェニル部分(ここで、該フェニルは、-OCH2OCH3、-OH、-ハロゲン、-OCH3から選択される1以上の置換基で置換されている)、ナフチル部分(ここで、該ナフチルは、OHで置換されている)、インドリニル部分、キノリニル部分又はピリジニル部分(ここで、該ピリジニル部分は、場合により、-OCH3又は=Oで置換されていてもよい)である。
【００３１】
さらに好ましくは、R1は、OHで置換されているフェニルである。特に、該OHは、フェニル環の5位に存在している。
【００３２】
好ましくは、R2は、H、キノリニル部分、フェニル部分(ここで、該フェニルは、場合により、-SO2NH2、CF3、-CONH2、-イミダゾリル、-OCH3、C1-3アルキル、-OCH2O-、CONH CH2CH2 N(CH2CH3)、-O-フェニル(ここで、該フェニルは、NH2で置換されている)、-NHCOCH3、NH2、NHCOCH3で置換されていてもよい)であるか、又は、ベンゾイミダゾリル部分若しくはベンゾチアゾリル部分である。
【００３３】
さらに好ましくは、R2は、キノリニル部分であり、特に、キノリン 6-イル部分である。
【００３４】
各可変構造に関し、各可変構造に対する好ましい基について上記において一般的に別々に挙げたが、本発明の好ましい化合物には、式(I)における幾つかの可変構造又は各可変構造が、各可変構造についての好ましい基、さらに好ましい基又は最も好ましい基から選択される化合物が包含される。従って、本発明は、好ましい基、さらに好ましい基及び最も好ましい基の全ての組合せを包含するものである。
【００３５】
本発明の化合物の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
5-(インドール-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(ピリジン-2-オン-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(4-メトキシメトキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
1-アミノ-5-(インドール-5-イル)イソキノリン；
1-アミノ-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)イソキノリン；
1-アミノ-5-(ピリジン-2-オン-5-イル)イソキノリン；
1-アミノ-5-(3-メトキシフェニル)イソキノリン；
5-(2-ヒドロキシナフタレン-6-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
5-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
3-[5-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノイソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン；
1-(4-アミノカルボニルフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]アミノイソキノリン；
3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)アミノイソキノリン；
1-(3-エチルフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-4-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]ベンズアミド；
1-(3-(4-アミノフェノキシ)フェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-フェニルアミノイソキノリン；
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)アミノイソキノリン；
1-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン；
1-(ベンゾチアゾール-6-イル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
1-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
{3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}尿素
N-{3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}アセトアミド。
【００３６】
上記式(I)で表される化合物について言及されている場合、それは、以下においては、特に別途特定の制限が成されていない限り、R1、R2、R3、R4、R5及びR6に関して上記で定義した式(I)の範囲内にある化合物のことを示しているということは、理解されるべきである。
【００３７】
本発明は、式(I)で表される化合物の塩も包含する。典型的には、本発明の塩は、製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明化合物の非毒性塩である。本発明の適切な塩には、有機酸及び無機酸から形成される塩と、有機塩基及び無機塩基から形成される塩の両方が包含される。代表的な塩には以下の塩などがある：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び、吉草酸塩。製薬上許容されない別の塩は、本発明化合物の調製において有用であり得る。そのような塩は、本発明のさらに別の態様を形成する。
【００３８】
式(I)で表される化合物は、医薬組成物において使用することを対象としているので、それらは、それぞれ、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60%純粋、さらに適切には、少なくとも75%純粋、好ましくは、少なくとも85%純粋、特に、少なくとも98%純粋な形態で提供されるのが好ましいということは容易に理解されるであろう(ここで、%は、重量基準である)。
【００３９】
治療において使用するために、治療有効量の式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、原料の化学薬品として投与することもできるが、当該活性成分を医薬組成物として供することも可能である。従って、本発明は、さらに、治療有効量の式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体と製薬上許容される1種類以上の担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、上記で記載したとおりである。該担体、希釈剤又は賦形剤は、当該組成物中の他の成分と適合性であり且つ当該組成物を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、許容されるものでなくてはならない。本発明の別の態様により、式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を1種類以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。
【００４０】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態として提供し得る。そのような単位は、治療しようとする状態、投与経路、並びに、患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは、1mg〜700mg、さらに好ましくは、5mg〜100mgの式(I)で表される化合物を含有し得るか、又は、医薬組成物は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態として提供し得る。好ましい単位投与量組成物は、上記で述べたような活性成分の一日用量若しくは用量以下の量又はその適切な分割量を含有する組成物である。さらに、そのような医薬組成物は、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【００４１】
医薬組成物は、適切ないずれかの経路による投与、例えば、経口経路(口内又は舌下など)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口内、舌下又は経皮など)、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内など)などによる投与に適合させることができる。そのような組成物は、製薬の技術分野で知られている方法のいずれかにより、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。
【００４２】
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として提供することができる。
【００４３】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などのような経口用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。散剤は、化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、同様に粉砕した食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの製薬用担体と混合することにより調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させることもできる。
【００４４】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、形成させておいたゼラチンシースに充填することにより作製する。充填操作に先立ち、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの流動促進剤(glidant)及び滑沢剤を前記粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取されたときの薬物の有用性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。
【００４５】
さらに、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に組み入れることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を加え、圧縮成形して錠剤とすることにより製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合し、さらに、場合により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液抑制剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、4級塩、及び/又は、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどを混合することにより調製する。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒するための別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、それによって得られたものは形成の不完全なスラグであり、粉砕されて顆粒になる。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された前記混合物を圧縮成型して錠剤とする。本発明の化合物は、さらにまた、自由流動性の不活性担体と組合せて、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ることなく直接圧縮成型して錠剤とすることもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【００４６】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の本発明化合物を含むように投与単位形態として調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製する。懸濁液剤は、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの着香添加剤、又は、天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤なども添加することができる。
【００４７】
適切な場合には、経口投与用の投薬単位組成物をマイクロカプセル化することができる。この組成物は、さらにまた、例えば、粒状物質にコーティングを施すか又はポリマー又はワックスなどに粒状物質を包埋することにより、放出が延長又は持続されるように調製することもできる。
【００４８】
式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、さらにまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【００４９】
式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、さらにまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明化合物は、さらにまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
【００５０】
経皮投与に適合させた医薬組成物は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した個別の貼付剤として提供することができる。例えば、活性成分は、「Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)」に概説されているように、イオン導入法によりパッチから送達させることができる。
【００５１】
局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。
【００５２】
眼の治療、又は、他の外部組織、例えば、口や皮膚などの治療に関しては、該組成物は、好ましくは、局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用する。軟膏剤として製剤する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと併用し得る。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤することもできる。
【００５３】
眼への局所投与に適合させた医薬組成物としては、活性成分が適切な担体、特に、水性溶媒に溶解又は懸濁されている点眼剤などがある。
【００５４】
口内への局所投与に適合させた医薬組成物としては、ロゼンジ剤、パステル剤及び口内洗浄剤などを挙げることができる。
【００５５】
直腸内投与に適合させた医薬組成物は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
【００５６】
担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬組成物としては、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤などがある。この粗粉末剤は、鼻から吸い込む方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入することにより投与される。鼻腔用スプレー剤又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な組成物としては、活性成分の水性溶液剤又は油性溶液剤などがある。
【００５７】
吸入による投与に適合させた医薬組成物としては、種々のタイプの用量計量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吹き入れ器により生成させ得る微粒子粉剤又は噴霧剤などがある。
【００５８】
膣内投与に適合させた医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー組成物として提供することができる。
【００５９】
非経口投与に適合させた医薬組成物としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び、該組成物を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該組成物は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、該組成物は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００６０】
上記で特に言及した成分に加えて、該組成物には、その組成物のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質を含ませてもよいことは理解されるべきである。例えば、経口投与に適する組成物には、矯味矯臭剤を含ませることができる。
【００６１】
本発明化合物の治療有効量は、例えば、当該哺乳動物の年齢及び体重、処置を必要とする正確な症状及びその重症度、組成物の種類並びに投与経路などの多くの因子に依存し、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量による。しかしながら、不適切なALK5活性に関連した疾患を治療するのに有効な式(I)の化合物の量は、一般に、1日当たり、レシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり、0.1〜100mgの範囲であり、より一般的には、1日当たり、体重1kg当たり、1〜10mgの範囲である。従って、70kgの成体哺乳動物の場合、1日当たりの実際量は、通常、70〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量で投与し得るか、又は、より一般的には、合計1日用量が同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又は6)の、用量より少ない量で投与し得る。本発明化合物の塩又は溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量に対する比率として決定することができる。上記で言及した別の症状の治療についても、同様の投与量が適切であろうと予想される。
【００６２】
式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、プロテインキナーゼALK5を阻害する結果として、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄において有用であると考えられる。
【００６３】
かくして、本発明は、薬物療法で使用するための、特に、ALK5の活性が介在する障害の治療において使用するための、式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体も提供する。
【００６４】
本明細書中で言及されている不適切なALK5活性とは、特定の哺乳動物患者で予期される正常なALK5活性から逸脱している任意のALK5活性である。不適切なALK5活性は、例えば、活性の異常な増大、又は、ALK5活性のタイミング及び/又は制御の異常という形態をとり得る。従って、そのような不適切な活性は、例えば、不適切又は無制御な活性化を引き起こすプロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じる可能性がある。
【００６５】
本発明は、調節されていないALK5活性に関連する障害を予防及び/又は治療するための、ALK5を調節、モジュレーション又は阻害する方法に関する。特に、本発明の化合物は、ALK5キナーゼの機序が介在するさまざまな疾患状態の治療、例えば、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄などの治療において使用することもできる。
【００６６】
本発明のさらに別の態様により、ALK5活性が介在する障害を患っている哺乳動物の治療方法が提供され、ここで、該方法は、該患者に、有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。好ましい実施形態では、前記障害は、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄である。
【００６７】
本発明のさらに別の態様により、ALK5活性を特徴とする障害、特に、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、皮膚の光線加齢、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、線維形成が主要な構成要素である任意の疾患(ここで、該疾患としては、限定するものではないが、肺線維症及び肝臓線維症(例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス及び原発性胆汁性肝硬変など)などがある)及び再狭窄を治療するための薬物の調製における、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【００６８】
本発明で使用するための式(I)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、1種類以上の別の治療薬と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらに別の態様において、不適切なALK5活性に関連する疾患の治療における、式(I)で表される化合物と1種類以上のさらなる治療薬を含んでいる組合せの使用を提供する。
【００６９】
式(I)の化合物を別の治療薬と組み合わせて用いる場合、それらの化合物は、都合のよいいずれかの経路により、順次投与し得るか又は同時に投与し得る。
【００７０】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供し得る。かくして、上記で明示した組合せを、最適には製薬上許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物は、本発明のさらに別の態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別々の医薬組成物又は複合的な医薬組成物の中に含ませて、順次投与し得るか又は同時に投与し得る。
【００７１】
同一の組成物中で組み合わせる場合、当該2種類の化合物が安定でなければならないこと、及び、当該2種類の化合物が互いに且つ該組成物の残りの成分と適合しなければならないこと、さらに、当該2種類の化合物を投与用に製造し得ることは、理解されるであろう。別々に製剤する場合、それらは、都合のよいいずれかの組成物に含ませて、好都合には、当技術分野で当該化合物について知られている方法で、提供し得る。
【００７２】
式(I)で表される化合物を、同じ疾患に対して活性を有する第二の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いた場合の用量とは異なり得る。適切な用量は、当業者は容易に認識するであろう。
【００７３】
本発明の化合物は、標準的な化学を包含するさまざまな方法により調製することができる。特に別途示されていない限り、先に定義されている可変構造は、いずれも、引き続き、先に定義された意味を有する。例証的な一般的合成法について以下で説明し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を調製する。
【００７４】
一般式(I)で表される化合物は、以下の合成スキームで部分的に説明されている、有機合成の技術分野で既知の方法により調製することができる。以下に記載されている全てのスキームにおいて、化学の一般原理に従って必要とされる場合は、感受性基又は反応性基に対して保護基が用いられるということは、充分に理解されるであろう。保護基は、有機合成の標準的方法に従って処理する(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者には容易に理解できる方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去する。調製方法の選択並びにそれを実施する際の反応の条件及び順序は、式(I)の化合物の調製と調和させる。式(I)で表される化合物に立体中心(stereocenter)が存在するかどうかは、当業者には理解される。従って、本発明には、可能な立体異性体の両方が包含され、また、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマーも包含される。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、それは、立体特異的合成により得ることができるか、又は、最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体を分割することにより得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質は、当技術分野で既知となっている適切ないずれかの方法により分割することができる。例えば、以下の文献を参照されたい：Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)。
【００７５】
式(I)で表される化合物は、スキーム１、スキーム２、スキーム３及びスキーム４において説明され、また、実施例の部分でさらに詳述されている、一連の合成に従って調製することができる。
【００７６】
スキーム１
式(I)で表される化合物は、式(5)で表される中間体から、下記スキーム１におけるように直接的に調製することができるか、又は、下記スキーム２におけるように間接的に調製することができる。下記の全てのスキームにおいて、各中間体種には、番号１〜番号１１を付けた。便宜上、これらの式で表される中間体は、以下の具体的な実施例の部分では、該番号で識別する。
【化２】
2007511570.tif 000004
【００７７】
スキーム２
【化３】
2007511570.tif 000005
【００７８】
代替的な方法では、式(I)[式中、R1は、-3-ヒドロキシフェニルを表す]で表される化合物は、下記スキーム３に従って調製することができる。
【００７９】
スキーム３
【化４】
2007511570.tif 000006
【００８０】
さらに別の方法では、R2が、3-アミノフェニルであるか、又は、NHCOCH3若しくは類似したアミン誘導体で置換されているフェニル基であり、且つ、R1が、3-ヒドロキシフェニルである場合、スキーム４を使用することができる。
【００８１】
スキーム４
【化５】
2007511570.tif 000007
【００８２】
次に、本発明の特定の実施形態について、単に例示として説明する。例示されている化合物について示されている物理データは、それら化合物の指定されている構造と一致している。
【実施例】
【００８３】
本明細書で使用される場合、これら調製方法、スキーム及び実施例で用いられている記号及び慣行は、同時期の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistry などで用いられているものと一致している。標準的な一文字略語又は三文字略語を一般的に使用してアミノ酸残基を表示したが、それは、特に別段の断りがない限り、L-立体配置であるものする。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。特に、実施例において、及び、明細書全体を通して、以下の略語を使用し得る。
【表１】
2007511570.tif 000008
【００８４】
エーテルについて言及されている場合、それは、全て、ジエチルエーテルであり；ブラインは、NaClの飽和水溶液のことである。特に別途示されていない限り、全ての温度は℃(摂氏温度)で示されている。全ての反応は、特に別途示されていない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【００８５】
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300計器、Varian Unity-300計器、Varian Unity-400計器、Brucker AVANCE-400、又は、General Electric QE-300で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm, δ単位)で表してある。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、明白な多重度を記述しており、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)、br(広幅)として示してある。
【００８６】
HPLCは、下記条件により、Gilson HPLCシステム又はShimazu HPLCシステムで記録した。カラム：5μm Phenomenex Luna C-18が充填してある50×4.6mm(内径)ステンレススチール製；  流速：2.0mL/分；  移動相：A相 = 50mM 酢酸アンモニウム(pH7.4), B相 = アセトニトリル, 0-0.5分(A：100%, B：0%), 0.5-3.0分(A：100-0%, B：0-100%), 3.0-3.5分(A：0%, B：100%), 3.5-3.7分(A：0-100%, B：100-0%), 3.7-4.5分(A：100%, B：0%)；  検出：UV 254nm；  注入量：3μL。
【００８７】
低分解能質量スペクトル(MS)は、JOEL JMS-AX505HA分光計、JOEL SX-102分光計、又は、SCIEX-APIiii分光計で記録し；  LC-MSは、Micromass 2MD 及び Waters 2690を用いて記録し；  高分解能MSは、JOEL SX-102A分光計を用いて得た。質量スペクトルは、全て、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法、化学イオン化(CI)法、電子衝撃(EI)法、又は、高速原子衝撃(FAB)法により得た。赤外(IR)スペクトルは、1-mm NaClセルを用いて、Nicolet 510 FT-IR分光計で得た。殆どの反応は、薄層クロマトグラフィー(0.25 mm E. Merck silica gel plates(60F-254), UV光による視覚化, 5%エタノール性リンモリブデン酸又はp-アニスアルデヒド溶液)によりモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230-400メッシュ, Merck)で行った。
【００８８】
実施例(1)
5-(インドール-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
a.  5-ブロモイソキノリン(2)
CH2Cl2(500mL)中のAlCl3(156.7g, 1.18mol)の懸濁液に、イソキノリン(1)(605mmol, 71mL)をCH2Cl2(100mL)に溶解させた溶液を、得られた反応混合物を穏やかに還流できるような速度で滴下して加えた。その添加が完結した後、蒸留によりCH2Cl2を除去した。黒みがかった残渣を120℃で溶融させた後、温度を100℃に調節した。その混合物に、Br2(31mL, 605mmol)を、100℃で2時間かけて滴下して加え、その同じ温度で30分間撹拌した後、75℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、注意深く氷水中に注ぎ入れた。その水性混合物をNaOHaq.で塩基性化し、エーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、次いで、蒸発させた。SiO2カラムクロマトグラフィーで2回続けて精製し、ヘキサンから再結晶させて、標題化合物(34.5g, 28%)を得た。MS(ESI)(M+H)+ 208、210。
【００８９】
b.  5-ブロモイソキノリン N-オキシド(3)
5-ブロモイソキノリン(2)(20.8g, 100mmol)をCH2Cl2(500mL)に溶解させた溶液に、mCPBA(80%アッセイ, 23.7g, 110mmol)を添加し、45℃で一晩撹拌した。冷却後、その混合物をNa2S2O3でクエンチし、次いで、CH2Cl2で抽出した。有機層をNaOHaq.で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、蒸発させた。CH2Cl2-エーテルから続けて再結晶させて、標題化合物(20.1g, 90%)を得た。MS(ESI)(M+H)+ 224、226。
【００９０】
c.  5-ブロモ-1-クロロイソキノリン(4)
5-ブロモイソキノリン N-オキシド(3)(20.1g, 89.5mmol)をCH2Cl2(500mL)に溶解させた溶液に、POCl3(20mL, 215mmol)を添加し、45℃で一晩撹拌した。冷却後、その混合物を蒸発させて、POCl3を除去し、次いで、水を添加した。その混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNaHCO3aqで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、蒸発させた。形成された固体をMeOHで洗浄して、標題化合物(16.1g, 74%)を得た。MS(ESI)(M+H)+ 242、244、246。
【００９１】
d.  5-ブロモ-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(5)
iPrOH(100mL)中の5-ブロモ-1-クロロイソキノリン(4)(3.0g, 12.4mmol)の懸濁液に、6-アミノキノリン(4.5g, 31.2mmol)、4M HCl-ジオキサン(5mL)及びMeOH(15mL)を添加し、80℃で3日間撹拌した。冷却後、その混合物を蒸発させて、溶媒を除去し、次いで、AcOEt中に懸濁させた。その混合物をNaHCO3aq.で塩基性化した後、形成された沈澱物を濾過により収集し、AcOEtで洗浄して、標題化合物(5)(3.4g, 78%)を得た。MS(ESI)(M+H)+ 350、352。
【００９２】
e.  5-(インドール-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化６】
2007511570.tif 000009
【００９３】
5-ブロモ-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(5)(70.0mg, 0.2mmol)とPd(PPh3)4(11.6mg, 5mol%)と5-インドールボロン酸(36.5mg, 0.24mmol)の混合物に、N2ガスを流し、次いで、ジオキサン(2mL)、エタノール(0.4mL)及び2M K2CO3aq(2mL)を添加した。その混合物を85℃で一晩撹拌した。冷却後、その混合物を、SCX SPEで精製し、次いで、SiO2カラムクロマトグラフィーで精製した。形成された固体をMeOHで洗浄して、標題化合物(39.9mg, 52%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 11.26(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.74(dd, 1H), 8.61(m, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.72(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.20(m, 2H), 6.52(m, 1H)；MS(ESI)(M+H)+ 387。
【００９４】
実施例(2)
5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化７】
2007511570.tif 000010
【００９５】
実施例(1e)の記載と同様にして、5-ブロモ-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(5)及び2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸から、標題化合物を調製した。
【００９６】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.63(br, 1H), 8.75(dd, 1H), 8.67(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 7.01(d, 1H), 3.95(s, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 379。
【００９７】
実施例(3)
5-(ピリジン-2-オン-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化８】
2007511570.tif 000011
【００９８】
濃HClaq.(30mL)中の5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(85.3mg, 0.225mmol)の混合物を、50℃で3日間撹拌し、次いで、100℃で1日間撹拌した。その混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をNH2-SPEに通し、次いで、SCX SPEで精製した。形成された固体をCH2Cl2-MeOHで洗浄して、標題化合物(51.9mg, 63%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 11.82(br, 1H), 9.59(s, 1H), 8.75(dd, 1H), 8.62(m, 2H), 8.27(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.60(dd, 1H), 7.52(br, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 6.49(d, 1H)；MS(ESI)(M+H)+ 365。
【００９９】
実施例(4)
5-(4-メトキシメトキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化９】
2007511570.tif 000012
【０１００】
実施例(1e)の記載と同様にして、5-ブロモ-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(5)及び4-メトキシメチルオキシフェニルボロン酸から、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.59(br, 1H), 8.74(dd, 1H), 8.64(br, 1H), 8.61(d, 1H), 8.27(brd, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.20(d, 2H), 7.13(d, 1H), 5.29(s, 2H), 3.44(s, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 408。
【０１０１】
実施例(5)
5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化１０】
2007511570.tif 000013
【０１０２】
MeOH(12mL)と水(2mL)の中の5-(4-メトキシメトキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(68.6mg, 0.168mmol)と飽和HCl-MeOH(2mL)の混合物を、50℃で3日間撹拌した。その混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をNH2-SPEに通し、次いで、SCX SPEで精製した。形成された固体をエーテルで洗浄して、標題化合物(18.4mg, 30%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.56(s, 1H), 8.74(dd, 1H), 8.59(m, 2H), 8.26(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.30(d, 2H), 7.16(d, 1H), 6.93(d, 2H)(1H 未検出)；MS(ESI)(M+H)+ 364。
【０１０３】
実施例(6)
5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
a.  5-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
実施例(1e)の記載と同様にして、5-ブロモ-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(5)及び4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニルボロン酸から、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 472。
【０１０４】
b.  5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化１１】
2007511570.tif 000014
【０１０５】
CH2Cl2(10mL)中の5-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(116.9mg, 0.248mmol)の混合物に、-78℃で、CH2Cl2中のBBr3(1.0M溶液, 2.5mL)を添加し、-78℃で3時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応をメタノールでクエンチし、次いで、蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をNH2-SPEに通し、次いで、SCX SPEで精製した。形成された固体をメタノール及びエーテルで洗浄して、標題化合物(57.1mg, 60%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 10.07(br, 1H), 9.58(s, 1H), 8.74(dd, 1H), 8.61(m, 2H), 8.27(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.16-7.11(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 382。
【０１０６】
実施例(7)
1-アミノ-5-(インドール-5-イル)イソキノリン
a.  1-アミノ-5-ブロモイソキノリン(5)
飽和NH3-MeOH(100mL)中の5-ブロモ-1-クロロイソキノリン(4)(2.0g, 8.25mmol)の懸濁液を、オートクレーブ内で、180℃に15日間加熱した。冷却後、蒸発させることにより溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2で洗浄し、次いで、SCX SPEで精製した。形成された固体をヘキサンで洗浄して、標題化合物(1.57g, 85%)を得た。MS(ESI)(M+H)+ 223、225。
【０１０７】
b.  1-アミノ-5-(インドール-5-イル)イソキノリン
【化１２】
2007511570.tif 000015
【０１０８】
実施例(1e)の記載と同様にして、1-アミノ-5-ブロモイソキノリン(5)及び5-インドールボロン酸から、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 11.21(br, 1H), 8.17(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.57(br, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.15(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 6.78(br, 2H), 6.49(m, 1H)；MS(ESI)(M+H)+ 260。
【０１０９】
実施例(8)
1-アミノ-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)イソキノリン
【化１３】
2007511570.tif 000016
【０１１０】
実施例(1e)の記載と同様にして、1-アミノ-5-ブロモイソキノリン(5)及び2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸から、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 8.23(m, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.78(d, 1H), 7.54(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.87(br, 2H), 6.70(d, 1H), 3.93(s, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 252。
【０１１１】
実施例(9)
1-アミノ-5-(ピリジン-2-オン-5-イル)イソキノリン
【化１４】
2007511570.tif 000017
【０１１２】
実施例(3)の記載と同様にして、1-アミノ-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)イソキノリンから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 11.80(br, 1H), 8.19(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.56-7.43(m, 4H), 6.85(br, 2H), 6.76(d, 1H), 6.45(d, 1H)；MS(ESI)(M+H)+ 238。
【０１１３】
実施例(10)
1-アミノ-5-(3-メトキシフェニル)イソキノリン
【化１５】
2007511570.tif 000018
【０１１４】
実施例(1e)の記載と同様にして、1-アミノ-5-ブロモイソキノリン(5)及び3-メトキシフェニルボロン酸から、標題化合物を調製した。
【０１１５】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 8.21(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.03-6.95(m, 3H), 6.84(br, 2H), 6.78(d, 1H), 3.81(s, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 251。
【０１１６】
実施例(11)
5-(2-ヒドロキシナフタレン-6-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
a.  1-(キノリン-6-イル)アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-イソキノリン(6)
5-ブロモ-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン(5)(350mg, 1.0mmol)とKOAc(490mg, 5.0mmol)とPdCl2(dppf)-CH2Cl2(81.7mg, 10mol%)とビス(ピナコラート)ジボロン(1.27g, 5.0mmol)の混合物に、N2ガスを通し、次いで、DMF(8mL)を添加した。その混合物を80℃で一晩撹拌した。冷却後、その混合物をSCX SPEで精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)(M+H)+ 398。
【０１１７】
b.  5-(2-ヒドロキシナフタレン-6-イル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化１６】
2007511570.tif 000019
【０１１８】
1-(キノリン-6-イル)アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-イソキノリン(6)(37.8mg, 0.1mmol)とPd(PPh3)4(6.0mg, 5mol%)と2-ヒドロキシ-6-ブロモナフタレン(27mg, 0.12mmol)の混合物に、N2ガスを通し、次いで、ジオキサン(1.5mL)、エタノール(0.3mL)及び2M K2CO3aq(1.5mL)を添加した。その混合物を90℃で一晩撹拌した。冷却後、その混合物を、SCX SPEで精製し、SiO2カラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、NH2 SPEで精製した。形成された固体をMeOHで洗浄して、標題化合物(9.5mg, 23%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.88(br, 1H), 9.62(s, 1H), 8.75(dd, 1H), 8.67(dd, 1H), 8.62(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.21(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 7.16(m, 2H)；MS(ESI)(M+H)+ 414。
【０１１９】
実施例(12)
5-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化１７】
2007511570.tif 000020
【０１２０】
実施例(11b)の記載と同様にして、1-(キノリン-6-イル)アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-イソキノリン(6)及び5-ブロモ-2-クロロフェノールから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 10.45(br, 1H), 9.61(s, 1H), 8.75(dd, 1H), 8.65(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.47(m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.76(d, 1H), 6.91(dd, 1H)；MS(ESI)(M+H)+ 398。
【０１２１】
実施例(13)
3-[5-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2007511570.tif 000021
【０１２２】
a.  3-(5-ブロモイソキノリン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(5)
実施例(1d)の記載と同様にして、5-ブロモ-1-クロロイソキノリン(4)及び3-アミノベンゼンスルホンアミドから、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 378、380。
【０１２３】
b.  3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド(6)
実施例(11a)の記載と同様にして、3-(5-ブロモイソキノリン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(5)から、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M-H)- 342(ボロン酸として)。
【０１２４】
c.  3-[5-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
実施例(11b)の記載と同様にして、3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド(6)及び5-ブロモ-2-クロロフェノールから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 10.38(br, 1H), 9.57(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35(br, 2H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.89(dd, 1H)；MS(ESI)(M+H)+ 426。
【０１２５】
実施例(14)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノイソキノリン
【化１９】
2007511570.tif 000022
【０１２６】
a.  5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(7)
実施例(1e)の記載と同様にして、5-ブロモイソキノリン(2)及び3-ベンジルオキシフェニルボロン酸から、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 312。
【０１２７】
b.  5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン N-オキシド(8)
実施例(1b)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(7)から、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 328。
【０１２８】
c.  5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)
実施例(1c)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン N-オキシド(8)から、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 346。
【０１２９】
d.  5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノイソキノリン(10)
実施例(1d)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び4-トリフルオロメチルアニリンから、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 471。
【０１３０】
e.  5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノイソキノリン
メタノール(10mL)中の5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノイソキノリン(10)(78.4mg, 0.167mmol)と触媒量の5%Pd-Cの混合物を、水素雰囲気下、室温で4日間激しく撹拌した。その混合物を、SCX SPEで精製し、SiO2カラムクロマトグラフィーで精製した。形成された固体をエーテル-ヘキサンで洗浄して、標題化合物(29.1mg, 46%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.66(br, 1H), 9.61(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.68-7.65(m, 3H), 7.34(dd, 1H), 7.17(d, 1H)6.89(d, 1H), 6.86(m, 2H)；MS(ESI)(M+H)+ 381。
【０１３１】
実施例(15)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(キノリン-6-イル)アミノイソキノリン
【化２０】
2007511570.tif 000023
【０１３２】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び6-アミノキノリンから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.66(br, 1H), 9.59(s, 1H), 8.75(dd, 1H), 8.64(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 6.90-6.86(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 364。
【０１３３】
実施例(16)
1-(4-アミノカルボニルフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化２１】
2007511570.tif 000024
【０１３４】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び4-アミノベンゼンカルボキサミドから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.64(s, 1H), 9.50(br, 1H), 8.57(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.86(d, 2H), 7.83(br, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.19(br, 1H), 7.13(d, 1H), 6.89-6.85(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 356。
【０１３５】
実施例(17)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]アミノイソキノリン
【化２２】
2007511570.tif 000025
【０１３６】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び4-(1-イミダゾリル)アニリンから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.65(br, 1H), 9.40(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.99(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.09(m, 2H), 6.88-6.84(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 379。
【０１３７】
実施例(18)
3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)-イソキノリン-1-イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2007511570.tif 000026
【０１３８】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び3-アミノベンゼンスルホンアミドから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.55(br, 1H), 9.55(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.13(dd, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.44(m, 1H), 7.34(m, 3H), 7.12(d, 1H), 6.88-6.84(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 392。
【０１３９】
実施例(19)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)アミノイソキノリン
【化２４】
2007511570.tif 000027
【０１４０】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び3-メトキシアニリンから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.63(br, 1H), 9.20(s, 1H), 8.54(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.61(m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 6.88-6.84(m, 3H), 6.58(dd, 1H), 3.77(s, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 343。
【０１４１】
実施例(20)
1-(3-エチルフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化２５】
2007511570.tif 000028
【０１４２】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び3-エチルアニリンから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.63(br, 1H), 9.16(s, 1H), 8.55(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 6.87-6.84(m, 4H), 2.62(q, 2H), 1.22(t, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 341。
【０１４３】
実施例(21)
N-(2-ジエチルアミノエチル)-4-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]ベンズアミド
【化２６】
2007511570.tif 000029
【０１４４】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び塩酸プロカインアミドから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.65(br, 1H), 9.46(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.21(dd, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.71(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 6.88-6.85(m, 3H), 0.98(t, 6H)(2H H2Oと重複, 6H DMSOと重複)；MS(ESI)(M+H)+ 455。
【０１４５】
実施例(22)
1-(3-(4-アミノフェノキシ)フェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化２７】
2007511570.tif 000030
【０１４６】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び3-(4-ニトロフェニルオキシ)アニリンから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.63(br, 1H), 9.23(s, 1H), 8.51(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 6.85(m, 3H), 6.80(d, 2H), 6.60(d, 2H), 6.47(dd, 1H), 4.96(br, 2H)；MS(ESI)(M+H)+ 420。
【０１４７】
実施例(23)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-フェニルアミノイソキノリン
【化２８】
2007511570.tif 000031
【０１４８】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及びアニリンから、標題化合物を調製した。
【０１４９】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.63(br, 1H), 9.22(s, 1H), 8.55(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.32(m, 3H), 7.5(d, 1H), 7.00(m, 1H), 6.88-6.84(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 312。
【０１５０】
実施例(24)
5-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)アミノイソキノリン
【化２９】
2007511570.tif 000032
【０１５１】
実施例(14d)及び実施例(14e)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び3,4-メチレンジオキシアニリンから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.62(br, 1H), 9.12(s, 1H), 8.50(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.87-6.82(m, 3H), 6.00(s, 2H)；MS(ESI)(M+H)+ 357。
【０１５２】
実施例(25)
1-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
a.  1-アミノ-5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(10)
実施例(7a)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)から、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 327。
【０１５３】
b.  1-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化３０】
2007511570.tif 000033
【０１５４】
CH2Cl2(2mL)中の1-アミノ-5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(10)(54.5mg, 0.167mmol)の混合物に、-78℃で、CH2Cl2中のBBr3(1.0M溶液, 1.7mL)を添加し、-78℃で10分間撹拌した。温度を徐々に周囲温度まで上昇させ、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応をメタノールでクエンチした後、蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を、SCX SPEで精製した。形成された固体をMeOHで洗浄して、標題化合物(21.4mg, 54%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.58(br, 1H), 8.27(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.29(dd, 1H), 6.84-6.78(m, 6H)；MS(ESI)(M+H)+ 237。
【０１５５】
実施例(26)
1-(ベンゾチアゾール-6-イル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化３１】
2007511570.tif 000034
【０１５６】
実施例(14d)の記載に準じ、その後続いて、実施例(25b)の記載と同様にして脱保護することにより、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び6-アミノベンゾチアゾールから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.64(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.84(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.03(m, 2H), 7.93(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 6.90-6.85(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 370。
【０１５７】
実施例(27)
1-(ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化３２】
2007511570.tif 000035
【０１５８】
実施例(14d)の記載に準じ、その後続いて、実施例(25b)の記載と同様にして脱保護することにより、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び5-アミノベンゾイミダゾールから、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.30(br, 1H), 9.63(br, 1H), 9.24(br, 1H), 8.58(brd, 1H), 8.30-8.12(br, 2H), 7.94(br, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.61-7.50(br, 3H), 7.32(dd, 1H), 7.01(br, 1H), 6.88-6.83(m, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 353。
【０１５９】
実施例(28)
1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
a.  5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ニトロフェニル)アミノイソキノリン(10)
実施例(14d)の記載と同様にして、5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(9)及び3-ニトロアニリンから、標題化合物を調製した。MS(ESI)(M+H)+ 448。
【０１６０】
b.  1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(11)
5-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ニトロフェニル)アミノイソキノリン(10)(213.3mg, 0.477mmol)をAcOH(10mL)に溶解させた溶液に、Zn粉末(300mg)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。その混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を、SCX SPE及びNH2 SPで精製した。続けてエーテルから結晶化させて、標題化合物(133.8mg, 67%)を得た。MS(ESI)(M+H)+ 418。
【０１６１】
c.  1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化３３】
2007511570.tif 000036
【０１６２】
実施例(25b)の記載と同様にして、1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(11)から、標題化合物を調製した。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.64(br, 1H), 8.94(s, 1H), 8.52(dd, 1H), 7.92(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.16(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.95(m, 2H), 6.87-6.83(m, 3H), 6.24(m, 1H), 4.98(d, 2H)；MS(ESI)(M+H)+ 328。
【化３４】
2007511570.tif 000037
【０１６３】
実施例(29)
{3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}尿素
【化３５】
2007511570.tif 000038
【０１６４】
THF(1mL)中の1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(11)(41.8mg, 0.1mmol)の混合物に、トリメチルシリルイソシアネート(14.9μL, 0.11mmol)を添加し、室温で3日間撹拌した。その混合物をSCX-SPEに通して、{3-[5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}尿素の粗混合物を得た。その粗混合物を、実施例(25b)の記載と同様にBBr3で処理して、標題化合物(18.5mg, 50%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.63(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.48(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.37(ddd, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.14(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.90-6.84(m, 3H), 5.82(br, 2H)；MS(ESI)(M+H)+ 371。
【化３６】
2007511570.tif 000039
【０１６５】
実施例(30)
N-{3-[5-(3-ヒドロキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}アセトアミド
【化３７】
2007511570.tif 000040
【０１６６】
THF(1mL)中の1-(3-アミノフェニル)アミノ-5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン(11)(41.8mg, 0.1mmol)の混合物に、0℃で、無水酢酸(11.3μL, 0.12mmol)を添加し、室温で3日間撹拌した。その混合物をSCX-SPEに通して、N-{3-[5-(3-ベンジルオキシフェニル)イソキノリン-1-イルアミノ]フェニル}アセトアミドの粗混合物を得た。その粗混合物を、実施例(25b)の記載と同様にBBr3で処理して、標題化合物(20.9mg, 57%)を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.90(s, 1H), 9.64(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 6.88-6.84(m, 3H), 2.05(s, 3H)；MS(ESI)(M+H)+ 370。
【０１６７】
生物学的データ
Alk5 蛍光偏光アッセイ
アッセイの原理
発蛍光団にコンジュゲートさせたキナーゼ阻害薬化合物を蛍光リガンドとして用いて、所与のキナーゼに対する他の化合物のATP競合的結合をモニタリングすることができる。結合リガンドが溶液中に放出されたことに起因する平面偏光の偏光解消の増大について、偏光/異方性値として測定する。このプロトコルでは、組換えGST-ALK5(残基 198-503)を用いるアッセイに関して、下記：
【化３８】
2007511570.tif 000041
【０１６８】
で表されるローダミングリーン標識化リガンドの使用について、詳述する。このリガンドは、5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールとローダミングリーンから誘導される。
【０１６９】
アッセイプロトコル
アッセイバッファー成分：62.5mM Hepes pH7.5(Sigma H-4034)、1mM DTT(Sigma D-0632)、12.5mM MgCl2(Sigma M-9272)、1.25mM CHAPS(Sigma C-3023)。
【０１７０】
上記成分と1nMの上記蛍光リガンドを含んでいるアッセイバッファーに、ALK5を、ALK5の最終濃度が該酵素の活性部位滴定に基づいて10nMとなるように添加した。被験化合物を含んでいるアッセイプレートの各ウェルに、40μLの当該酵素/リガンド試薬を加えた。低対照値用に、対照化合物(1μL)を、カラム21の列A-Pに添加した。そのプレートを、励起、発光及びダイクロイックフィルターが、それぞれ、485nm、530nm及び505nmである LJL Acquest蛍光リーダー(Molecular Devices, シリアルナンバー AQ1048)で、即座に読み取った。各ウェルについての蛍光偏光をAcquestで計算し、次いで、曲線当てはめソフトにインポートして、濃度反応曲線を構築した。高対照(C1, (カラム22, 列A-P)中の1μLのDMSO)及び低対照(C2, (カラム21, 列A-P)中の1μLの対照化合物)に対する該活性の阻害(%)を、100*(1-(U1-C2)/(C1-C2))を用いて計算した。50%阻害をもたらす被験化合物の濃度を、方程式：y =((Vmax*x)/(K+x))+Y2[ここで、「K」はIC50に等しい]を用いて求めた。このIC50値を、pIC50値(即ち、-logIC50(モル濃度))に変換した。
【０１７１】
実施例(1)〜実施例(30)の全てについて上記アッセイを行い、それらは、5.0以上のpICで、ALK5に対する阻害活性を示した。
【国際調査報告】
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