(57)【要約】  本発明は、麻酔回復を改善し、そして悪心及び嘔吐を予防するための医薬組成物、ならびに注射部位の耐容性を改善するための方法に関する。具体的には、本発明は、治療有効量のニューロキニン受容体拮抗薬を医薬的に許容可能なシクロデキストリンとともに含んでなる、注射部位の耐容性が改善された医薬組成物を、対象とする。本発明はまた、化学式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される）の化合物からなる医薬組成物も対象とする。本発明はまた、化学式１ａの化合物及びシクロデキストリンからなる医薬組成物、ならびにその注射部位の耐容性を改善するための方法も、対象とする。2007519702.tif 000014
2007519702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のニューロキニン受容体（ＮＫ−１）拮抗薬を医薬的に許容可能なシクロデキストリンとともに含んでなる、注射部位の耐容性が改善された医薬組成物。
【請求項２】
拮抗薬が、ピペラジン化合物、スピロ置換アザサイクル、ジアルキリンピペラジノ化合物、トリプトファン尿素、多環式アミノ化合物、置換アリール脂肪族化合物、芳香族アミン化合物、第四級アンモニウム塩または芳香族アミン化合物、アリール置換複素環、多環式アミン化合物、置換アリールピペラジン、カルボキシアミド誘導体、及びビス−ピペラジニル非ペプチド化合物、またはその塩からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＮＫ−１拮抗薬が、化学式Ｉ：
【化１】
2007519702.tif 000012
（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化学式Ｉの化合物が、化学式Ｉａ：
【化２】
2007519702.tif 000013
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたは置換シクロデキストリンから選択される、請求項１、２、３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
シクロデキストリンが、組成物の約２％〜約４０％である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＮＫ−１拮抗薬の治療有効量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬剤としての使用のための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＮＫ−１拮抗薬が適応される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
哺乳動物におけるＮＫ−１拮抗薬が適応される疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜７のいずれか１項の治療有効量の医薬組成物を投与することを含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、注射部位の耐容性を改善するためのシクロデキストリン及びニューロキニン受容体（ＮＫ−１）拮抗薬を含有する医薬組成物を対象とする。また、本発明は、化学式Ｉ（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される）の化合物からなる医薬組成物を対象とする。
【０００２】
【化１】
2007519702.tif 000003
【０００３】
具体的には、本発明は、化学式Ｉａの化合物である（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリル−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）キヌクリジン−３−アミン、及び注射部位の耐容性を改善するためのシクロデキストリンからなる医薬組成物を、対象とする。
【０００４】
【化２】
2007519702.tif 000004
【０００５】
発明の背景
化学式ＩまたはＩａの化合物は、U.S.5,807,867、U.S.6,222,038及びU.S.6,255,320の主題である。化学式Ｉ及びＩａの化合物の調製がそれらに記載されている。また、Ｉａの化合物は、共有に係る、ファイザー・Ｉｎｃに譲り受けされた同時係属中の米国仮出願第60/541,323に記載されるように調製されてもよい。米国5,393,762にも、ＮＫ−１受容体拮抗薬を用いた医薬組成物及び嘔吐の治療が記載されている。共有に係る、ファイザー・Ｉｎｃに譲り受けられた同時係属中の米国仮出願第60/540,697には、化学式ＩａまたはＩａの化合物を投与することによって患者における麻酔回復を改善する方法が記載されている。前記の出願の記載、特許、及び本明細書に引用されたすべての他の参考文献は、そのすべてを参照によって本明細書に記載されているものとする。
【０００６】
嘔吐の予防及び／または治療は、ニューロキニン受容体（ＮＫ−１）活性を遮断するかまたは妨げる物質に焦点を当てている。これらの物質は、ニューロキニン受容体拮抗薬として公知である。当該技術分野において公知の、多数のニューロキニン受容体拮抗薬がある。ニューロキニン拮抗薬としては、これに限定されないが、ピペリジノ誘導体（米国5,798,359）、トリプトファン尿素（米国5,869,489）、スピロ置換アザサイクル（米国5,869,496）、種々のアミノ酸誘導体（米国5,849,918), アリールグリシンアミド誘導体（米国6,124,296）、治療用複素環（米国6,124,279）、芳香族アミン化合物（米国5,686,609）、第四級イモジウム塩（米国5,674,881）、及び当業者に公知の他のニューロキニン受容体拮抗薬が挙げられる。
【０００７】
しかしながら、ＮＫ−１拮抗薬を投与すると、注射部位の耐容性（例えば、個体の被刺激性、該部位の刺激、炎症、腫脹及び／または発赤）に関する種々の問題が現れる。しかしながら、種々の物質の使用を介して注射部位の耐容性の改善に関する多数の研究が行われているにもかかわらず、これらのどの研究も、ニューロキニン受容体拮抗薬の投与に焦点が当てられていない。
【０００８】
注射部位の耐容性の改善が、ニューロキニン受容体拮抗薬を含有する医薬組成物にシクロデキストリンを添加することによって実現すると判断された。シクロデキストリンは、環状オリゴ糖である。３つの主要なシクロデキストリンがあり：α−シクロデキストリンは、６個のグルコース残基の環からなり；β−シクロデキストリンは、７個のグルコース残基の環からなり；そして、γ−シクロデキストリンは、８個のグルコース残基の環からなる。典型的には、シクロデキストリンは、でんぷん上のアミラーゼの作用によって形成される。シクロデキストリンは、典型的には形状及び大きさが様々であるが、しかし一般的には、疎水性空孔の存在により定義され、そして、他の有機分子、塩及びハロゲンとともに、固体状態または水溶液中で包接化合物を形成することが可能である。シクロデキストリンを調製するための方法は、当業者に周知であり、そして多くのシクロデキストリンが市販されている。
【０００９】
シクロデキストリンは、注射部位の耐容性を改善する試みにおいて利用されている。例えば、VasudevanらによるWO/0062793では、シュードマイシンもしくは関連する抗真菌剤とシクロデキストリンとからなる処方物を含む、真菌感染症を治療するための方法及び組成物が開示されている。Rubinfeldによる米国6,048,845では、置換シクロデキストリン及び細胞毒性化合物を含む物質からなる組成物が開示されている。Bodorによる米国5,024,998では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わされた、水に不溶性であるかもしくはやや溶けにくく、かつ／または水中では不安定な薬物の水溶性非経口溶液が開示されている。
【００１０】
したがって、嘔吐の治療における医薬処方物の注射部位の耐容性を改善するための組成物及び方法、または対象患者における麻酔回復を改善するための組成物及び方法が、必要とされる。さらに、ニューロキニン受容体拮抗薬の投与に対する注射部位の耐容性を改善する組成物及び／または薬剤が、必要とされる。加えて、ＮＫ−１拮抗薬の使用を介して、注射部位の耐容性を改善し、そして悪心及び嘔吐を予防し、そして麻酔回復を改善する方法が、必要とされる。
【００１１】
発明の概要
一側面において、本発明は、本明細書に引用された参考文献に記載されたものなどの有効量のニューロキニン受容体（ＮＫ−１）拮抗薬を、医薬的に許容可能なシクロデキストリンとともに含んでなる、注射部位の耐容性が改善された医薬組成物を対象とする。ニューロキニン受容体は、さらに、米国5,807,867、米国6,222,038、米国6,255,320、米国5,939,433及び米国5,519,033に開示されている。該出願は、すべての目的に対して、参照によって本明細書に記載されているものとする。
【００１２】
好ましい実施態様において、拮抗薬は、ピペラジン化合物、スピロ置換アザサイクル、ジアルキリンピペラジノ化合物、トリプトファン尿素、多環式アミノ化合物、置換アリール脂肪族化合物、芳香族アミン化合物、第四級アンモニウム塩または芳香族アミン化合物、アリール置換複素環、多環式アミン化合物、置換アリールピペラジン、カルボキシアミド誘導体、ビス−ピペラジニル非ペプチド化合物、その塩、及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリル−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）キヌクリジン−３−アミンからなる群より選択される。
【００１３】
より好ましい実施態様において、拮抗薬は、化学式Ｉａである（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリル−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）キヌクリジン−３−アミン、または医薬的に許容可能なその塩であり、好ましくは、クエン酸一水塩などのクエン酸塩である。
【００１４】
一実施態様において、シクロデキストリンは、医薬的に許容可能なβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（“ＳＢＥ−ＣＤ”）または置換シクロデキストリンから選択される。別の実施態様において、シクロデキストリンは、ビヒクルの約２重量％〜約４０重量％である。好ましくは、シクロデキストリンは、組成物の約４重量％〜約２０重量％である。より好ましくは、シクロデキストリンは、組成物の約５重量％〜約１０重量％であり、そしてヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンまたはＳＢＥ−ＣＤである。
【００１５】
好ましい実施態様において、治療有効量のＮＫ−１拮抗薬は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。より好ましくは、治療有効量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００１６】
別の側面において、本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗薬を用いた、哺乳動物における嘔吐の治療または麻酔回復の改善のための方法であって、嘔吐の治療に十分な治療有効量の上記医薬組成物、注射部位における注射耐容性を改善するのに十分な量で存在するシクロデキストリンを含んでなる医薬水溶液を哺乳動物に非経口的に注射することを含んでなる上記方法を、対象とする。
【００１７】
別の側面において、本発明は、哺乳動物において嘔吐治療中の注射部位の耐容性を改善するための方法、または麻酔回復を改善するための方法であって、哺乳動物に上述の医薬組成物を含んでなる医薬水溶液を非経口的に注射することを含んでなる上記方法を、対象とする。
【００１８】
さらなる側面において、本発明は、特にＮＫ−１受容体拮抗薬が適応される疾患の治療において薬剤として使用するための、本明細書に定義した医薬組成物を、対象とする。
さらなる側面において、本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗薬が適応される疾患の治療のための薬剤の製造における、本明細書に定義した医薬組成物の使用を、対象とする。
【００１９】
さらなる側面において、本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗薬が適応される哺乳動物における疾患の治療のための方法であって、治療有効量の本明細書に定義した医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる上記方法を、対象とする。
【００２０】
定義
「化学式Ｉの化合物」、「化学式Ｉａの化合物」及び「本発明の化合物」の語は、本明細書では、化学式ＩまたはＩａの化合物、そのプロドラッグ、及び該化合物または該プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を意味する。化学式Ｉａの化合物に言及する場合、「化合物」の語は、化合物のプロドラッグ、及び該化合物または該プロドラッグの医薬的に許容可能な塩も含む。
【００２１】
本発明の任意の組成物または方法に関しての実施態様において、医薬的に許容可能な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ショウノウスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ラウリル硫酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、リンゴ酸、粘液酸、硝酸、ナフタレンスルホン酸、パルミチン酸、Ｄ−グルカル酸、ステアリン酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、安息香酸、コール酸、エタンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、ラクトビオン酸、リシン酸、マンデル酸、ナパジシル酸、ニコチン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、スルホサリチル酸、トリプトファン酸、及びこれらの混合物からなる群より選択されてもよい。その好ましい実施態様において、酸は、クエン酸である。
【００２２】
「クエン酸塩」の語は、本明細書では、分子量６６０．８２、及び７０９ｍｇ／ｇの活性成分に基いた理論上の力価を有する、化学式Ｉａの化合物のクエン酸一水塩を指す。
「ニューロキニン受容体拮抗薬」の語は、本明細書では、化学式ＩまたはＩａの化合物、あるいはＮＫ−１ニューロキニン受容体に特異的に結合することが可能な種々のリガンド、化合物及び／または物質を非限定的に含み、そして、これに限定されないが、ピペラジン化合物、スピロ置換アザサイクル、ジアルキリンピペラジノ化合物、トリプトファン尿素、多環式アミノ化合物、置換アリール脂肪族化合物、芳香族アミン化合物、第四級アンモニウム塩または芳香族アミン化合物、アリール置換複素環、多環式アミン化合物、置換アリールピペラジン、カルボキシアミド誘導体、ビス−ピペラジニル非ペプチド化合物、その塩、及び当業者に公知の任意の他の同様なニューロキニン受容体拮抗薬を含む。さらなるニューロキニン受容体が、米国5,807,867、米国6,222,038、米国6,255,320、米国5,939,433及び米国5,519,033に開示され、そして上記定義に含まれる。
【００２３】
「シクロデキストリン」の語は、本明細書では、疎水性の内部空孔と親水性の外部とを有する環状オリゴ糖を意味する。３つの主要な種類のシクロデキストリン：α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンがある。「シクロデキストリン」の語はまた、側鎖として任意の有機部分またはヘテロ有機部分を含む、種々の置換シクロデキストリンを含む。置換シクロデキストリンには、さらに、アルキル化されているか、ヒドロキシアルキル化されているか、または反応してスルホアルキルエーテルを形成しているシクロデキストリンも含まれる。
【００２４】
本明細書では、シクロデキストリン及び／または置換シクロデキストリンとしては、これに限定されないが、スルホブチルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、グルコシルシクロデキストリン、マルトシルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリアルシル−β−シクロデキストリン、マルトトリアルシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、これらのシクロデキストリン誘導体の種々の混合物、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンなどの混合物、及び当業者に公知の任意の他の同様なシクロデキストリンが挙げられる。
【００２５】
「医薬的に許容可能な希釈剤」の語は、ヒトと動物分野の双方において非経口適用が許容可能な希釈剤またはビヒクル、あるいはその混合物を指すことを意図され、そして、本発明の組成物の製造における使用のための水または他の医薬的に許容可能な添加剤（非限定的に、例えば、注射用水、水、水混和性有機溶媒、プロピレングリコール、２−ピロリドン、エタノール、ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロールホルマール、油性ビヒクル、胡麻油、ベニバナ油等を含む）を含む。
【００２６】
「注射部位の耐容性の改善」の語は、本明細書では、本明細書の表１に定義したそれぞれの反応の徴候において、２またはそれより少ない、好ましくは１またはそれより少ないスコアを意味する。
【００２７】
「活性成分」または「ｍｇＡ／ｍＬ」の語は、本明細書では、分子量４６８．６９を有する化学式Ｉａの化合物の遊離塩基を指す。
「治療有効量」の言い回しは、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１またはそれより多くの症状を減弱、改善または消失させる、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の１またはそれより多くの症状の発症を予防または遅延する、本発明の化合物の量を、意味する。
【００２８】
「医薬的に許容可能な」の言い回しは、物質または組成物が、処方物を構成する他成分、及び／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／または毒性学的に適合していなければならないことを示す。
【００２９】
「治療している」、「治療する」または「治療」の語は、対症的な治療と予防的な（preventative）（すなわち、予防的な（prophylactic））治療の双方を包含する。
発明の説明
化学式ＩまたはＩａの化合物を、米国6,222,038または米国6,255,038に記載されるように調製することが可能である。化学式Ｉａの化合物の塩（具体的には、クエン酸塩）を、上記特許に記載されるように、または以下に簡潔に記載したように調製することが可能である。
【００３０】
例えば、化学式Ｉａの化合物の結晶性クエン酸一水塩を、雰囲気条件下で４７ｇの遊離塩基をイソプロピルエーテル４７０ｍＬ中に懸濁することによって、調製した。室温にて、スラリーに無水クエン酸２１．４２ｇを加えた。混合物を、１５０ｍＬの水に１８時間懸濁することによって一水和物に変換し、そしてろ過すると、白色結晶固体が得られた。
【００３１】
本発明に関して、処方物は、治療有効量の化学式ＩまたはＩａの化合物を医薬的に許容可能な希釈剤に溶解することによって、調製される。化学式Ｉａの化合物の医薬的に許容可能な塩（クエン酸塩またはリンゴ酸塩）などもまた用いてもよい。シクロデキストリンを、約２％〜約４０％の範囲の濃度で、溶液に加える。好ましくは、シクロデキストリンは、医薬組成物の約４％〜約２０％を、そしてより好ましくは約５％〜約１０％を含んでなる。好ましくは、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリン：ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたは他の医薬的に許容可能な置換β−シクロデキストリンである。
【００３２】
本明細書では、単位投与量の「治療有効量」は、典型的には、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分である。しかしながら、用量は、治療される動物の種、多様性等、動物の重症度及び体重に応じて異なってもよい。したがって、体重に基づき、活性成分の典型的な用量範囲は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重であってもよい。好ましくは、該範囲は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３３】
獣医師または当業者は、特定の個々の患者に適した投与量を決定可能であろう。該投与量は、特定の患者の種、年齢、重量及び応答性によって異なってもよい。上記投与量は、典型的な平均的事例である。したがって、より高いかまたはより低い投与量の範囲が、上記要因に応じて保証されてもよく、かつ本発明の範囲内にある。
【００３４】
化学式ＩまたはＩａの化合物の医薬組成物を、治療有効量の化学式ＩまたはＩａの化合物が、許容可能な注射部位の耐容性を伴って患者に投与可能なように、開発した。注射部位の耐容性を、紅斑（大きさ）、皮膚の肥厚（大きさ）、触診による疼痛、及び浮腫を含む反応の徴候について患者を検査することにより、判定した。表１に、スコアリングシステム（：スコア０（反応なし）〜４（重度の反応）を、各特徴及び各注射部位に対して毎日付けた）の詳細な説明を提供する。
【００３５】
【表１】
2007519702.tif 000005
【００３６】
同時出願され、共有に係るファイザー・Ｉｎｃに譲り受けられた米国仮出願においてより十分に記載されているように、医薬組成物は、微生物の混入を防ぐための保存剤をさらに含むことが可能である。上記出願は、すべての目的に対して、参照により本明細書に記載されているものとする。本明細書では、「保存剤」の語は、感染のリスクまたは医薬品の分解を呈し得る微生物の増殖を防止もしくは阻止するために加えられる、化合物、または化合物の組み合わせを意味する。
【００３７】
上述の組成物及び／または医薬組成物のいずれかを、ニューロキニン受容体拮抗薬及びシクロデキストリンのみとともに投与することが可能である。しかしながら、追加の成分を組成物または医薬組成物内に含めることは可能である。さらに、種々の慣用のキャリアー及び添加剤を、通常の実行にしたがって利用することが可能である。典型的には、組成物及び／または医薬組成物は、無菌の形態にて調製される水溶性処方物であり、かつ送達時に等張である。添加剤としては、さらに、これに限定されないが、抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）などのキレート剤、炭水化物、及び当業者に公知の任意の他の同様な成分が挙げられる。さらに、処方物の見かけのｐＨは、約３〜約７の範囲であるが、しかし通常は約４〜約６である。種々のキャリアーに関しては、ＮＫ−１拮抗薬を適切に可溶化する任意の公知の医薬的に許容可能なキャリアーを、本発明で利用することが可能である。
【００３８】
本発明の組成物及び医薬組成物を、多数の方法で；最も好ましくは非経口的に、投与することが可能である。
一般的な実験手順
特に明記しない限り、市販の試薬を、さらに精製せず利用し、そして、例えばシグマ社またはアルドリッチ社から入手してもよい。ＨＰＢ−ＣＤ（Cavitron 82003）を、Cargill社から入手した。オレイン酸エチル（Crodamol）を、Croda Incから入手した。Miglyol 812（Nutralol）を、Condia社から入手した。
【００３９】
塩化ナトリウム、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムの１％溶液それぞれを、各塩１ｇを十分な注射用水に溶解して最終容量１００ｍＬにすることにより、調製した。当業者は、溶液の別の容量を、溶液構成成分の容量を加えた塩量と比較して適切なように調整することによって調製してもよいことを、理解するであろう。
【００４０】
４０％グリセロールホルマール溶液を、グリセロールホルマール４０ｇを十分な注射用水に分散させて最終容量１００ｍＬにすることによって、調製した。
以下の実施例は、本発明の具体的な実施態様を例証することを目的とし、かつ、いかなる方法によっても特許請求の範囲を含む本明細書を限定することを目的としない。
【実施例】
【００４１】
化学式Ｉａの化合物の注射部位の耐容性試験
種々の医薬的に許容可能な希釈剤に溶解した化学式Ｉａの化合物の注射部位の耐容性を、評価した。化学式Ｉａの化合物を、ビーグル犬または雑種犬に、１ｍｇ／ｋｇ／日にて１〜４日間連続して皮下注射により投与した。イヌを、注射による疼痛の証拠について、各投与後直ちに観察した。すべての注射部位を、最終注射後少なくとも２４時間まで、反応の証拠について毎日評価した。
【００４２】
注射部位の耐容性試験において用いられた以下の処方物を、以下に記載されるように調製した。該処方物は、特に指定されない限り、実際の力価６９２ｍｇ／ｇを有する化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩から調製された、活性成分である化学式Ｉａの化合物の最終濃度を提供する。
【００４３】
該処方物溶液を、０．２２ミクロンのミリポアＧＶフィルター膜を介して、ゴム栓で閉じられた無菌３０ｍＬバイアル中にろ過した。ただし、実施例Ｙ、Ｚ、ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ及びＩＩでは、０．４５ミクロンのミリポアＨＶフィルター膜を介して、ゴム栓で閉じられた無菌２０ｍＬバイアル中にろ過した。
【００４４】
医薬組成物の一部としてスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（「ＳＢＥ−ＣＤ」）を有するこれらの実施例については、ＳＢＥ−ＣＤのナトリウム塩を用いた。
実施例Ａ（１％塩化ナトリウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを１％塩化ナトリウム溶液３４．４９ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ３．８９の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００４５】
実施例Ｂ（１％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを１％塩化カルシウム溶液３４．５１ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ３．４５の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００４６】
実施例Ｃ（１％酢酸ナトリウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを１％酢酸ナトリウム溶液３４．５１ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ５．２４の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００４７】
実施例Ｄ（４０％グリセロールホルマール；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを４０％グリセロールホルマール溶液３７．７８ｇに溶解することによって調製し、見かけのｐＨ４．５５の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００４８】
実施例Ｅ（２５％  ２−ピロリドン；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを２５％  ２−ピロリドン溶液（十分な注射用水（７８．２７ｇ）に２−ピロリドン２５ｇを溶解して、１００ｍＬの溶液を作る）３６．３０ｇに加えることによって調製した。化学式Ｉａの化合物の溶解を高めるために、１０％塩酸（「ＨＣｌ」）（濃縮ＨＣｌ  ６．７５ｇを十分な注射用水（１８．２４ｇ）に溶解して、２５．００ｇの溶液を得る）を５、５、１０、１０、１０、５０及び５０μＬに分けて合計１４０μＬ加え、見かけのｐＨ４．０５の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００４９】
実施例Ｆ（１％塩化カルシウム；５ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを１％塩化カルシウム溶液６９．４９ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ３．５４の溶液およそ７０ｍＬを得た。
【００５０】
実施例Ｇ（１％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを１％塩化カルシウム溶液３４．５０ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ３．４５の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００５１】
実施例Ｈ（４０％グリセロールホルマール；５ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを４０％グリセロールホルマール溶液７５．０９ｇに溶解することによって調製し、見かけのｐＨ４．６４の溶液およそ７０ｍＬを得た。
【００５２】
実施例Ｉ（４０％グリセロールホルマール；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを４０％グリセロールホルマール溶液３７．２９ｇに溶解することによって調製し、見かけのｐＨ４．５６の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００５３】
実施例Ｊ（２０％ＳＢＥ−ＣＤ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩１．４５ｇを十分な２０％ＳＢＥ−ＣＤ溶液（十分な注射用水にＳＢＥ−ＣＤ  ２０ｇを溶解して、１００ｍＬの容量にする）に溶解することによって調製した。
【００５４】
実施例Ｋ（１％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを１％塩化カルシウム／水酸化ナトリウム溶液（１０％水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム２．５０ｇを十分な注射用水に溶解して、２５．００ｇの溶液を作る）０．５２ｇを、１％塩化カルシウム溶液に加えた）３３．８９ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ５．００の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００５５】
実施例Ｌ（１％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のリンゴ酸塩（理論上の力価７８０ｍｇ／ｇ）０．４５ｇを１％塩化カルシウム溶液３４．５８ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ３．７６の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００５６】
実施例Ｍ（４０％グリセロールホルマール／リン酸緩衝液；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
リン酸二水素ナトリウム二水和物（「ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ」）の１００ｍＭ溶液を、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  １．３８ｇを十分な注射用水に溶解して１００ｍＬの溶液を作ることによって調製した。リン酸（「Ｈ３ＰＯ４」）の１００ｍＭ溶液を、８６．７％Ｈ３ＰＯ４  １．１３ｇを十分な注射用水に分散させて１００ｍＬの溶液を作ることによって調製した。１００ｍＭのｐＨ２．０２リン酸緩衝液を、その調製を上記に記載したＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ溶液６０ｍＬと、その調製を上記に記載したＨ３ＰＯ４溶液４５ｍＬとを合わせることによって、調製した。５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解したグリセロールホルマールの４０％（重量／容量）溶液を、グリセロールホルマール４０．１５ｇをｐＨ２の１００ｍＭリン酸緩衝液４９．０ｇ及び十分な注射用水（１９．４７ｇ）に分散させて１００ｍＬの溶液を作ることによって調製した。得られた溶液の見かけのｐＨは、２．６１であった。
【００５７】
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５０４ｇを、その調製を上記に記載した４０％グリセロールホルマール溶液３８．０６ｇに溶解することによって、調製した。ｐＨを、１０％ＨＣｌ（濃縮ＨＣｌ  １３．５ｇを十分な注射用水に溶解して、５０ｇの溶液を得る）を２０、５０、５０、４０及び２０μＬに分けて合計１８０μＬ加えることによって調整し、見かけのｐＨ３．０１の溶液およそ３６ｍＬを得た。
【００５８】
実施例Ｎ（２５％Ｎ−メチルピロリドン；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１０ｇを２５％Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）溶液（Ｎ−メチルピロリドン１２．５１ｇを、十分な注射用水（３８．０８ｇ）に溶解して、５０ｍＬの溶液を作る）３５．４４ｇに加えることによって調製し、見かけのｐＨ４．６０の溶液およそ３６ｍＬを得た。
【００５９】
実施例Ｏ（１％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．３５ｇを１０％ＨＣｌ（濃縮物１３．５ｇを十分な注射用水に分散させて、５０ｇの溶液を得る）０．３０ｇを加えた１％塩化カルシウム溶液３４．３０ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ４．１０の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００６０】
実施例Ｐ（５％ＳＢＥ−ＣＤ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５０４ｇを５％ＳＢＥ−ＣＤ溶液（ＳＢＥ−ＣＤのナトリウム塩５．００ｇを十分な注射用水（９６．７３ｇ）に溶解して、１００ｍＬを作る）３５．６０ｇに加えることによって調製し、ｐＨ４．４６の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００６１】
実施例Ｑ（５％ＳＢＥ−ＣＤ／１％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
５％ＳＢＥ−ＣＤ及び１％塩化カルシウムを含有する溶液を、塩化カルシウム０．３ｇを５％ＳＢＥ−ＣＤ（調製を上記に記載）３０．７ｇに溶解しておよそ３０ｍＬの溶液を得ることによって、調製した。化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．４４ｇを５％ＳＢＥ−ＣＤ／１％塩化カルシウム溶液３０．７ｇに加えることによって調製し、ｐＨ４．５５の溶液およそ３１ｍＬを得た。
【００６２】
実施例Ｒ（３０％ＰＥＧ−４００；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩２．６７ｇを３０％ポリエチレングリコール４００（「ＰＥＧ−４００」）溶液（ＰＥＧ−４００  ９０．０６ｇを十分な注射用水（２２３．１７ｇ）に分散させて、３００ｍＬの溶液を作る）１９１．９９ｇに分散させることによって調製した。ｐＨを、１０％ＨＣｌ（濃縮（３７％重量／重量）ＨＣｌ  １３．５ｇを十分な注射用水に分散させて、５０ｇの溶液にする）を１．９８ｇと０．４０７ｇとに分けて合計２．３９ｇ加えることによって調整し、見かけのｐＨ２．９７の最終溶液およそ１８９ｍＬを得た。
【００６３】
実施例Ｓ（３０％ＰＧ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩２．７６ｇを３０％プロピレングリコール（「ＰＧ」）溶液（ＰＧ  ９０．０１ｇを十分な注射用水（２１８．５３ｇ）に分散させて、３００ｍＬの溶液を作る）１９３．３３ｇに分散させることによって調製した。ｐＨを、１０％ＨＣｌを１．８８ｇと０．３９ｇとに分けて合計２．２７ｇ加えることによって調整し、見かけのｐＨ３．０１の最終溶液およそ１９３ｍＬを得た。
【００６４】
実施例Ｔ（１％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．３５ｇを、１０％メタンスルホン酸溶液（メタンスルホン酸１ｇと注射用水９ｇを合わせて、１０ｇの溶液にする）０．７６ｇを加えた１％塩化カルシウム溶液３３．９０ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ４．１７の溶液およそ３５ｍＬを得た。（メタンスルホン酸のモル濃度は、化学式Ｉａの化合物のモル濃度よりもわずかに大きかった。）
実施例Ｕ（注射用水；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．３５ｇを、１０％メタンスルホン酸溶液０．８７ｇを加えた注射用水３３．９１ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ４．０７の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００６５】
実施例Ｖ（１．３％塩化カルシウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇを１．３％塩化カルシウム溶液（塩化カルシウム１．３ｇを十分な注射用水に溶解して、１００ｍＬの溶液を作る）３４．５０ｇに加えることによって調製し、ｐＨ３．５２の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００６６】
実施例Ｗ（１０％ＨＰＢ−ＣＤ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩２．８８ｇを１０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（「ＨＰＢ−ＣＤ」）溶液（ＨＰＢ−ＣＤ  ３０．９７ｇを十分な注射用水（２１３．６２ｇ）に溶解して、３００ｍＬの溶液を作る）２０３．９９ｇに溶解することによって調製した。ｐＨを、１０％ＮａＯＨ（ＮａＯＨ  １０ｇを十分な注射用水に溶解して、１００ｍＬにする）０．４４ｇ及び１０％ＨＣｌ溶液０．０６６ｇを加えることによって調整し、ｐＨ４．４０の溶液およそ２０２ｍＬを得た。
【００６７】
実施例Ｘ（１０％ＳＢＥ−ＣＤ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩１．４５ｇを十分な量の１０％ＳＢＥ−ＣＤ溶液（ＳＢＥ−ＣＤ  １０ｇを十分な量の注射用水に溶解して、１００ｍＬの溶液を作る）に溶解して１００ｍＬの溶液にすることによって調製した。
【００６８】
実施例Ｙ（７５％胡麻油／２５％オレイン酸エチル；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
３：１（容量／容量）の胡麻油：オレイン酸エチルに溶解した化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．１６６ｇを、胡麻油１１．８７ｇ（１２．７５ｍＬ）及びオレイン酸エチル３．５９ｇ（４．２５ｍＬ）に溶解することによって調製し、およそ１７ｍＬの溶液を得た。
【００６９】
実施例Ｚ（Miglyol；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
Miglyol 812に溶解した化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．１７ｇをMiglyol 812  １５．９０ｇ（１７ｍＬ）に溶解することによって調製し、およそ１７ｍＬの溶液を得た。
【００７０】
実施例ＡＡ（７５％ベニバナ油／２５％オレイン酸エチル；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
３：１（容量／容量）のベニバナ油：オレイン酸エチルに溶解した化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．１７７ｇをベニバナ油１１．８１ｇ（１２．７５ｍＬ）及びエチル３．６０ｇ（４．２５ｍＬ）に溶解することによって調製し、およそ１７ｍＬの溶液を得た。
【００７１】
実施例ＢＢ（ミセル；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、注射用水１３．０１ｇをガラス容器に入れ、そして１０ｍＭ水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ  ２００．０４ｇを注射用水に溶解して、最終容量５００ｍＬにする）０．５５ｇ及びグリココール酸２．２１ｇを酸が溶解するまで攪拌しながら加えることによって調製した。溶液を、５０℃に加熱した。レシチン４．２３ｇ及びアルギニン溶液（アルギニン０．７５２ｇを注射用水３．０２ｇに溶解する）３．７５ｇを加え、そして溶液を５０℃に保った。これに化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．３６ｇを加え、そしてｐＨを、１０％ＨＣｌ  １．２４ｇ及び１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ  ２０．０７ｇを注射用水に溶解して、最終容量５００ｍＬにする）０．５５ｇを加えることによって調整し、ｐＨ６．５の溶液およそ２５ｍＬを得た。
【００７２】
実施例ＣＣ（１２．５％クレモホール／１２．５％エタノール／７５％生理食塩液；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇをエタノール溶液に溶解した５０％クレモホール（クレモホールＥＬ（ＢＡＳＦ）５０ｇをエタノール（無水、２００  ｐｒｏｏｆ）に溶解して、最終容量１００ｍＬにする）８．７５ｇ及び市販の０．９％生理食塩液２５．５０ｇに溶解することによって調製し、見かけのｐＨ４．２７の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００７３】
実施例ＤＤ（２５％クレモホール／２５％エタノール／５０％生理食塩液；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．５１ｇをエタノール溶液に溶解した５０％クレモホール１７．５４ｇ及び市販の０．９％生理食塩液１６．２５ｇに溶解することによって調製し、見かけのｐＨ４．９０の溶液およそ３５ｍＬを得た。
【００７４】
実施例ＥＥ（胡麻油に溶解した４０％オレイン酸エチル；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．２６ｇを胡麻油ビヒクルに溶解した４０％オレイン酸エチル（オレイン酸エチル２０．０１ｇを胡麻油２４．７２ｇに溶解して、５０ｍＬを作る）２３．２６ｇに溶解することによって調製し、およそ２５ｍＬの溶液を得た。
【００７５】
実施例ＦＦ（５％ＳＢＥ−ＣＤ／１％酢酸ナトリウム；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．４３ｇを１％酢酸ナトリウム／５％ＳＢＥ−ＣＤ溶液（酢酸ナトリウム１ｇ及びＳＢＥ  ＣＤのナトリウム塩５ｇを注射用水に溶解して、最終容量１００ｍＬにする）２９．９０ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ５．１８の溶液およそ３０ｍＬを得た。
【００７６】
実施例ＧＧ（５％ＳＢＥ−ＣＤ／２５％ＰＧ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．４３ｇを５％ＳＢＥ−ＣＤ／２５％ＰＧ溶液（ＳＢＥ−ＣＤのナトリウム塩５ｇ及びＰＧ  ２５ｇを注射用水に溶解して、最終容量１００ｍＬにする）３０．７０ｇに溶解することによって調製し、見かけのｐＨ４．５３の溶液およそ３０ｍＬを得た。
【００７７】
実施例ＨＨ（５％ＳＢＥ−ＣＤ／２５％ＮＭＰ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．３６２ｇを２５％Ｎ−メチルピロリドン／５％ＳＢＥ−ＣＤ溶液（ＳＢＥ−ＣＤのナトリウム塩２．５２ｇ及びＮ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）（Acros社）１２．５０ｇを注射用水（３６．５７ｇ）に溶解して、最終容量５０ｍＬにする）２５．８２ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ４．７３の溶液およそ２５ｍＬを得た。
【００７８】
実施例ＩＩ（胡麻油に溶解した５０％オレイン酸エチル；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物の遊離塩基（理論上の力価１０００ｍｇ／ｇ）０．２５９ｇを胡麻油ビヒクルに溶解した５０％オレイン酸エチル（オレイン酸エチル２５．０２ｇを胡麻油１９．４７ｇに分散させて、最終容量５０ｍＬにする）２３．０４ｇに溶解することによって調製し、およそ２５ｍＬの溶液を得た。
【００７９】
実施例ＪＪ（１０％ＳＢＥ−ＣＤ／２５％ＰＧ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．４３ｇを１０％ＳＢＥ−ＣＤ／２５％ＰＧ溶液（ＳＢＥ−ＣＤのナトリウム塩１０ｇ及びＰＧ  ２５ｇを注射用水に溶解して、最終容量１００ｍＬにする）３１．１６ｇに溶解することによって調製し、見かけのｐＨ４．４７の溶液およそ３０ｍＬを得た。
【００８０】
実施例ＫＫ（１０％ＳＢＥ−ＣＤ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のリンゴ酸塩（理論上の力価７８０ｍｇ／ｇ）０．３８ｇを１０％ＳＢＥ−ＣＤ溶液３０．７０ｇに溶解することによって調製し、ｐＨ４．５５の溶液およそ３０ｍＬを得た。
【００８１】
実施例ＬＬ（１０％ＳＢＥ−ＣＤ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
化学式Ｉａの化合物の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩０．４３４ｇを１０％ＳＢＥ−ＣＤ溶液３１．２５ｇに溶解することによって調製した。ｐＨを、１０％ＨＣｌ  ０．３８ｇ及び１０％ＮａＯＨ  ０．０４ｇを加えることによって調整し、ｐＨ３．０２の溶液およそ３０ｍＬを得た。
【００８２】
実施例ＭＭ（７．５％ＳＢＥ−ＣＤ；１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物）
７．５％ＳＢＥ−ＣＤを含有する化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、以下のように調製した。注射用水（１３１７５ｇ）を、ガラス内張りカーボイに入れた。水を３０〜４０℃に加熱し、そして化合中この温度範囲で維持した。ＳＢＥ−ＣＤ（１３１３ｇ）をカーボイに加え、そして溶解するまで攪拌した。化学式Ｉａの化合物のクエン酸塩（２５２ｇ）をカーボイに加え、そして溶解するまで攪拌した。注射用水の一部（３２９５ｇ）をさらにカーボイに加え、そして分散するまで攪拌した。溶液を２０〜３０℃に冷まし、１０ｍｇ／ｍＬの化学式Ｉａの化合物及び７．５％（重量／容量）ＳＢＥ−ＣＤを含有する、ｐＨ４．４の溶液およそ１７５００ｍＬを得た。
【００８３】
得られた溶液を、重ねたミリポア０．２ミクロン  ＫＶＧＬ０４ＴＣ３無菌フィルターを介して、無菌ガラス内張りの受入槽へろ過した。溶液の一部を、無菌処理区域で、２０ｍＬ琥珀ガラスバイアルに満たした。バイアルの上部空間にフィルターに通した窒素を流し、そしてバイアルを閉じそしてゴム栓及びアルミニウムのひだで密閉した。バイアルをオートクレーブ内に置き、そして１２１℃に加熱し、その温度でおよそ１５分間保ち、そして室温に冷ました。
【００８４】
上述の処方物を、上述のように皮下注射した。表２に、処方物の説明及び平均注射部位の耐容性スコアをまとめた。
【００８５】
【表２−１】
2007519702.tif 000006
【００８６】
【表２−２】
2007519702.tif 000007
【００８７】
【表２−３】
2007519702.tif 000008
【００８８】
【表２−４】
2007519702.tif 000009
【００８９】
好ましい実施態様
１．  治療有効量のニューロキニン受容体（ＮＫ−１）拮抗薬を医薬的に許容可能なシクロデキストリンとともに含んでなる、注射部位の耐容性が改善された医薬組成物。
【００９０】
２．  拮抗薬が、ピペラジン化合物、スピロ置換アザサイクル、ジアルキリンピペラジノ化合物、トリプトファン尿素、多環式アミノ化合物、置換アリール脂肪族化合物、芳香族アミン化合物、第四級アンモニウム塩または芳香族アミン化合物、アリール置換複素環、多環式アミン化合物、置換アリールピペラジン、カルボキシアミド誘導体、及びビス−ピペラジニル非ペプチド化合物、またはその塩からなる群より選択される、好ましい実施態様１に記載の医薬組成物。
【００９１】
３．  ＮＫ−１拮抗薬が、医薬的に許容可能なシクロデキストリンを伴った、化学式Ｉ：
【００９２】
【化３】
2007519702.tif 000010
【００９３】
（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグである、好ましい実施態様１に記載の医薬組成物。
【００９４】
４．  化学式Ｉの化合物が、化学式Ｉａ：
【００９５】
【化４】
2007519702.tif 000011
【００９６】
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグである、好ましい実施態様３に記載の医薬組成物。
５．  シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたは置換シクロデキストリンから選択される、好ましい実施態様１、２、３または４に記載の医薬組成物。
【００９７】
６．  シクロデキストリンが、組成物の約２％〜約４０％である、好ましい実施態様５に記載の医薬組成物。
７．  シクロデキストリンが、組成物の約４％〜約２０％である、好ましい実施態様６に記載の医薬組成物。
【００９８】
８．  シクロデキストリンが、組成物の約５％〜約１０％である、好ましい実施態様７に記載の医薬組成物。
９．  シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、好ましい実施態様８に記載の医薬組成物。
【００９９】
１０．  ＮＫ−１拮抗薬の治療有効量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である、好ましい実施態様９に記載の医薬組成物。
１１．  治療有効量が、０．１０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ患者体重である、好ましい実施態様１０に記載の医薬組成物。
【０１００】
１２．  医薬的に許容可能な塩がクエン酸塩である、好ましい実施態様１１に記載の医薬組成物。
１３．  哺乳動物における嘔吐の治療または麻酔回復の改善のための方法であって、嘔吐の治療または麻酔回復の改善に十分な治療有効量の好ましい実施態様５に記載の医薬組成物、注射部位における注射耐容性を改善するのに十分な量にて存在するシクロデキストリンを含んでなる溶液を哺乳動物に非経口的に注射することを含んでなる、上記方法。
【０１０１】
１４．  シクロデキストリンが、組成物の約２％〜約４０％である、好ましい実施態様１３に記載の方法。
１５．  シクロデキストリンが、組成物の約４％〜約２０％である、好ましい実施態様１４に記載の方法。
【０１０２】
１６．  シクロデキストリンが、組成物の約５％〜約１０％である、好ましい実施態様１５に記載の方法。
１７．  シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、好ましい実施態様１６に記載の方法。
【０１０３】
１８．  ＮＫ−１拮抗薬の治療有効量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である、好ましい実施態様１７に記載の方法。
１９．  治療有効量が、０．１０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ患者体重である、好ましい実施態様１８に記載の方法。
【０１０４】
２０．  医薬的に許容可能な塩がクエン酸塩である、好ましい実施態様１９に記載の方法。
２１．  哺乳動物において嘔吐治療中の注射部位の耐容性を改善するかまたは麻酔回復を改善するための方法であって、好ましい実施態様５に記載の医薬組成物の医薬水溶液を哺乳動物に非経口的に注射することを含んでなる、上記方法。
【０１０５】
２２．  シクロデキストリンが、組成物の約２％〜約４０％である、好ましい実施態様２１に記載の方法。
２３．  シクロデキストリンが、組成物の約４％〜約２０％である、好ましい実施態様２２に記載の方法。
【０１０６】
２４．  シクロデキストリンが、組成物の約５％〜約１０％である、好ましい実施態様２３に記載の方法。
２５．  シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、好ましい実施態様２４に記載の方法。
【０１０７】
２６．  ＮＫ−１拮抗薬の治療有効量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である、好ましい実施態様２５に記載の方法。
２７．  治療有効量が、０．１０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ患者体重である、好ましい実施態様２６に記載の方法。
【０１０８】
２８．  医薬的に許容可能な塩がクエン酸塩である、好ましい実施態様２７に記載の方法。
【国際調査報告】
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