(57)【要約】  口腔内崩壊製剤およびその製造が提供される。本口腔内崩壊製剤は、有効量の医薬活性成分とマトリックスとを含み、マトリックスはアミノ酸とプルランとを含有する。本口腔内崩壊製剤は、口腔内で迅速に崩壊することができ、かつ水の助けなしに服用することができる。さらに、本製剤は低い吸湿性を有し、製剤を貯蔵または製造するための要件が軽減され、かつ貯蔵寿命が延長され、患者による管理や、タンパク質薬およびワクチン薬の製造が容易になる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の医薬活性成分とマトリックスとを含み、前記マトリックスがアミノ酸とプルランとを含有することを特徴とする口腔内崩壊製剤。
【請求項２】
アミノ酸のプルランに対する重量比が０．１〜１０である、請求項１に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項３】
アミノ酸のプルランに対する重量比が０．１７〜５．５である、請求項２に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項４】
アミノ酸のプルランに対する重量比が０．５〜１．５である、請求項２に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項５】
アミノ酸が、グリシン、セリン、アルギニンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項６】
アミノ酸がグリシンである、請求項５に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項７】
増粘および懸濁化剤をさらに含む、請求項１に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項８】
（ａ）医薬活性成分、プルラン、アミノ酸および溶媒を、溶液または懸濁液に製剤する工程、
（ｂ）前記溶液または懸濁液を低温で凍結する工程、
（ｃ）前記溶液または懸濁液を凍結乾燥して溶媒を除去し、固体の製剤を得る工程、
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊製剤を製造するための方法。
【請求項９】
医薬活性成分が溶媒に可溶性ではない場合に、増粘および懸濁化剤を添加する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アミノ酸が、グリシン、セリン、アルギニンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
アミノ酸がグリシンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アミノ酸のプルランに対する重量比が０．１〜１０である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１３】
アミノ酸のプルランに対する重量比が０．１７〜５．５である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アミノ酸のプルランに対する重量比が０．５〜１．５である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊製剤およびその製造方法に関する。特に、本発明は、プルランとアミノ酸とを含む口腔内崩壊製剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中で用いる「口腔内崩壊製剤」の用語は、口腔内で迅速に崩壊または溶解する製剤を指す。かかる製剤は、唾液との接触によって迅速に崩壊し、かつ、ほとんど溶解して、該製剤はその後患者により飲み込まれる。その味は口当たりがよく、ざらざらした感触は感じられない。口腔内崩壊製剤は、１９７０年代末、Ｇｒｅｇｏｒｙらが凍結乾燥により高い空隙率を有する薬物担体を調製したことにより登場した。この担体は、唾液と接触すると口腔内で崩壊することが可能であった。口腔内崩壊製剤は、その特別の利点、たとえば、水の助けがなくとも飲み込まれることや、口腔内での迅速な崩壊といった、飲み込み困難の患者または水へのアクセスが容易でない患者に便宜を与える利点のために増々広まってきている。
【０００３】
最近、水中で迅速に崩壊することができる加水分解ゼラチンを、薬剤のマトリックスとして用いることにより調製された口腔内崩壊製剤が海外で開発され（米国特許第４３０５５０２号）、これは活性成分を迅速に口腔内に放出する。口腔内崩壊製剤が広範な薬剤負荷範囲を有し、加水分解ゼラチンが数多くの迅速放出製剤における薬剤の担体またはマトリックス形成剤として用いられていることはよく知られている。一般的に、加水分解ゼラチンは、それが製剤の硬度を高め、包装から取り出した際に製剤が砕けるのを防ぐことができるという特徴を有する。
【０００４】
ゼラチンは、主に動物コラーゲン組織、たとえば皮膚、腱、靭帯および骨などの加水分解生成物に由来する。加水分解ゼラチンを薬剤担体およびマトリックス形成剤として適用することは通常の技術である。しかし、近年、動物起源の疾患、たとえば狂牛病、口蹄疫、スクレーピーなどの出現により、加水分解ゼラチンの安全性に対する疑いは増々高くなっている。さらに、ブタから得られたゼラチン製品はイスラム教徒および他の宗教の信者に受け入れられることができず、また、動物から得られたゼラチン製品は、菜食主義者によっても受け入れられない。
【０００５】
加水分解ゼラチンを賦形剤として製造過程に適用することは困難である。第一に、加水分解ゼラチンを十分に溶解するためには、加水分解ゼラチンを加熱する必要があり、加水分解ゼラチンを賦形剤として用いる生産過程は加熱工程を要する。その結果、それは口腔内崩壊製剤の製造時間を長引かせるだけでなく、コストも上昇させる。従来の製法では、液体系を均一に分散させるために、加水分解ゼラチン含有混合物を長時間維持する必要がある。しかしながら、賦形剤として作用する加水分解ゼラチンの混合物の粘度は時間に伴って増大し、処理をより困難なものにする。さらに、昇華乾燥過程において、加水分解ゼラチンは、製剤の表面上に密な被膜を形成する傾向があり、完全には乾燥せず、それゆえ、製剤内部からの水分のさらなる昇華および乾燥を抑制する。したがって、その後の乾燥処理はより複雑となり、それが今度は製造コストを上昇させる。さらにまた、製品温度の上昇は不安定な活性成分を破壊することになる。
【０００６】
加水分解ゼラチンの使用において遭遇する別の問題は、製剤に使用される活性成分の範囲が狭いことである。加水分解ゼラチンはタンパク質およびポリペプチドの特性をいくらか有しているため、これをタンパク質およびポリペプチドと反応する傾向にある活性成分を含有する製剤に用いることは適切ではない。したがって、加水分解ゼラチンの有用性は、より多くのフェノールおよびヒドロキシル基を有する薬剤化合物、伝統的な漢方薬およびその活性成分、たとえば、可溶性サルビアノール酸塩など、ならびに伝統的な漢方医学におけるタンニンを含有する他の可溶性成分の製剤に使用される場合に、制限される。
【０００７】
上記問題の解決策として、海外において（ＷＯ  ００／５００１３）、プルランを、加水分解ゼラチンの代わりに、口腔内崩壊製剤の結合剤として用いて口腔内崩壊製剤を製造することが提案された。この解決策は、結合剤として加水分解ゼラチンを用いた口腔内崩壊製剤の欠点を克服するものであるが、単糖類またはアルジトールが口腔内崩壊製剤にマトリックス形成剤として使用されており、高い吸湿性を有するために、この製剤は製造過程において空気中の水分を吸収しやすく、このためマトリックス構造の部分的なまたは完全な破壊およびより長い崩壊時間がもたらされる。さらに、製剤は吸湿性のために収縮し、製剤の外観は汚くなり、これにより消費者の視覚上の嫌悪感が生じる。より一層深刻なのは、かかる製剤が、その品質が品質基準に適合しないため、市販が禁じられていることである。この問題を解決するために１つの製法が提案され、すなわち、従来の口腔内崩壊製剤が、二重のアルミニウム製包装材料を用いて気密的に密封され、これにより製剤が空気中の水分から隔離された。しかしながら、この製法は最終的な解決策というよりはむしろ一時的な解決をもたらすに過ぎない。多量のアルミニウム材料が使用され、資源の浪費をもたらすだけでなく、製剤のコストも増加する。さらに、アルミニウム包装を用いたとしても、患者は、製剤を包装から出した際に、製剤が高い吸湿性により手に付着するため、通常不快感を感じる。これは、夏により一層起こりやすい。したがって、結合剤として加水分解ゼラチンを用いることにより生じる欠点を克服することができると共に、単糖類またはアルジトールをマトリックス形成剤として用いた崩壊製剤と比べて吸湿性が低く、かつ、外観および崩壊時間が空気中の水分により影響を受けない新規な製剤が緊急に必要とされている。
【０００８】
このほか、活性成分がタンパク質またはポリペプチド系の薬剤である場合、活性成分の構造は凍結過程に生じる機械作用で破壊され、その活性は減少するだろう。
上記問題を解決するために、本発明の発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成させた。
【特許文献１】米国特許第４３０５５０２号
【特許文献２】ＷＯ  ００／５００１３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、動物の安全性により影響を受けることのなくかつ、費用効率の高い口腔内崩壊製剤、特に、空気中の水分を吸収することなく、それゆえ、より長い貯蔵寿命を有する製剤を提供することにある。
【００１０】
さらに、本発明の製剤にはアミノ酸がマトリックス形成剤として用いられており、ここで、前記アミノ酸は、凍結過程における機械作用を低減することができ、これにより、単糖類またはアルジトールと比べ、活性成分、たとえばタンパク質またはポリペプチドなどの構造を保護する。
【００１１】
本発明の別の目的は、前記の口腔内崩壊製剤を製造するための方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
数年にわたる研究の後、本発明の発明者は上記の要件を充足する口腔内崩壊製剤とその製法を開発し、これにより本発明を完成させた。
本発明の口腔内崩壊製剤は、有効量の医薬活性成分とマトリックスとを含み、ここで、前記マトリックスはアミノ酸をマトリックス形成剤として、およびプルラン（Pullulan）を結合剤として含む。
【００１３】
本発明の口腔内崩壊製剤における医薬活性成分の量は特に限定されず、活性成分の種々の物理的および化学的特性、および患者に必要な単一用量に応じて適切に選択することができる。この量は、たとえば、０．１〜９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１０〜８０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは２０〜８０％（ｗ／ｗ）、そして最も好ましくは２０〜７０％（ｗ／ｗ）であることができる。
【００１４】
マトリックスにおけるアミノ酸のプルランに対する重量比は、好ましくは０．１〜１０、より好ましくは０．１７〜５．５、特に好ましくは０．５〜１．５である。
【００１５】
本発明の口腔内崩壊製剤は、所望により、他の薬学的に許容し得る賦形剤、たとえば、増粘剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、甘味剤、風味剤、矯味剤、着色剤、経皮吸収促進剤、ｐＨ調整剤、静菌剤などをさらに含んでもよい。
【００１６】
本発明の製剤に含まれるアミノ酸は、好ましくはグリシン、セリン、アルギニン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくはグリシンである。
【００１７】
本発明の製剤において、医薬活性成分の有効用量が溶媒に可溶性ではない場合、増粘および懸濁化剤がさらに含められ、活性成分を製剤中により均一に分散させる。
【００１８】
増粘および懸濁化剤は、キサンタンガム、こんにゃくガム、自然源のガム、合成高分子化合物、ポリペプチド、多糖類およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、キサンタンガム、こんにゃくガムおよびこれらの混合物である。自然源のガムは、デキストラン、アルギネートガム、アラビアガム、グアーガム、寒天、ＨＭＣ、カラギーナン、ペクチンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。合成高分子は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【００１９】
別な態様において、本発明は、以下の工程：
（ａ）医薬活性成分、プルラン、アミノ酸および溶媒を、溶液または懸濁液に製剤する工程、
（ｂ）この溶液または懸濁液を、低温で凍結する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得た製剤を凍結乾燥して溶媒を除去し、固形の製剤を得る工程、
を含む、前記口腔内崩壊製剤を製造するための方法に関する。
【００２０】
アミノ酸は、好ましくはグリシン、セリン、アルギニン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくはグリシンである。
【００２１】
本発明の口腔内崩壊製剤における医薬活性成分が水に可溶性ではない場合、活性成分を製剤中により均一に分散しやすくするために、増粘および懸濁化剤が、工程（ａ）で形成された溶液または懸濁液中にさらに添加される。
【００２２】
上記方法におけるアミノ酸のプルランに対する使用重量比は、好ましくは０．１〜１０、より好ましくは０．１７〜５．５、特に好ましくは０．５〜１．５である。
【００２３】
医薬活性成分、プルランおよびアミノ酸を混合するために、溶液または懸濁液が均一に製剤されるかぎり、任意の慣用の方法、たとえば、磁気撹拌、機械撹拌およびホモジナイザーによるもの、好ましくはホモジナイザーによるものを用いることができる。
【００２４】
必要に応じて、脱気工程を、製剤された溶液または懸濁液を凍結する前に用いてもよい。脱気工程は、任意の脱気方法、たとえば、真空ポンプによる直接脱気、超音波振動による脱気、不活性ガスによる掃引脱気（ｓｗｅｅｐｉｎｇ  ｄｅｇａｓ）およびオンライン脱気などを用いることができる。
【００２５】
増粘および懸濁化剤は、キサンタンガム、こんにゃくガム、自然源のガム、合成高分子化合物、ポリペプチド、多糖類およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、キサンタンガム、こんにゃくガムおよびこれらの混合物である。自然源のガムは、デキストラン、アルギネートガム、アラビアガム、グアーガム、寒天、ＨＭＣ、カラギーナン、ペクチンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。合成高分子は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【００２６】
上記方法の工程（ｂ）において、低温は、好ましくは−８０℃〜−１５０℃であり、凍結するための時間は１〜１０分である。凍結方法は、温度が−８０℃〜−１５０℃に保たれ、時間が３〜１０分保たれていれば、当業者に知られている任意の方法、たとえば、タービン膨張エンジン、ＣＦＣ、液体窒素を用いた方法であってもよく、好ましくは液体窒素を用いたものである。
【００２７】
上記方法の工程（ｃ）において、凍結乾燥温度は−３０℃〜３０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃である。凍結乾燥のための時間は、１〜１０時間、好ましくは２〜８時間である。真空は、０．０１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒ、好ましくは０．０１ｍｂａｒ〜１ｍｂａｒである。
【００２８】
本発明の口腔内崩壊製剤に有用な医薬活性成分は、特に限定されない。これは、以下の群から選択される任意の１種または２種以上であってもよい。
化学薬剤
鎮痛薬および抗炎症薬、たとえば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ロタンジン（Ｒｏｔｕｎｄｉｎｅ）、プロベネシドおよびカフェインなど。
抗偏頭痛薬、たとえば、ゾルミトリプタン、スマトリプタンおよびジヒドロエルゴタミンなど。
他の鎮痛剤、たとえば、塩酸トラマドール。
抗うつ薬、たとえば、塩酸フルオキセチン、ベンラファキシンおよびパロキセチンなど。
抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、安定剤、抗てんかん剤、たとえば、オランザピン、ペンフルリドール（Ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）およびリスペリドンなど。
抗パーキンソン病薬、たとえば、レボドパ、ペルゴリドおよびブロモクリプチンなど。
コリンエステラーゼ阻害剤、たとえば、ヒヨスチンなど。
他の神経系薬、たとえば、ヒューパジンおよびセレブロライジンなど。
アドレナリン作動薬、たとえば、ミドドリンおよびドーパミンなど。
アドレナリン受容体遮断薬、たとえば、アセブトロールおよびアルプレノロールなど。
抗不整脈薬、たとえば、アミオダロン、ジソピラミドおよびシクロビロブキシン（Ｃｙｃｌｏｖｉｒｏｂｕｘｉｎｅ）など。
強心剤、たとえば、ジゴキシンおよびラナトシドＣなど。
抗高血圧薬、たとえば、アムロジピンおよびマニジピンなど。
脂質調整剤、たとえば、ロバスタチンなど。
抗狭心症薬、たとえば、ニトログリセリンおよび一硝酸イソソルビドなど。
他の心臓血管薬、たとえば、ルチンおよびリン酸クレアチンなど。
【００２９】
内分泌系薬：
コルチコステロイド薬、たとえば、ベタメタゾンおよび酢酸コルチゾンなど。
抗糖尿病薬、たとえば、レパグリニドなど。
抗甲状腺薬、たとえば、プロピルチオウラシル、カルビマゾールおよびチアマゾールなど。
抗ヒスタミン薬、たとえば、塩酸セチリジンおよびロラタジンなど。
オータコイド、たとえば、ジノプロストン、アルプロスタジルおよびベタヒスチンなど。
タンパク質、ペプチドおよび組換え医薬、たとえば、インスリン、グルカゴン、成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの誘導体など。
麻酔薬、たとえば、デスフルランおよびエンフルランなど。
栄養剤、たとえば、種々のアミノ酸および種々のビタミンなど。
呼吸器系薬、たとえば、クエン酸ペントキシレリン（Ｐｅｎｔｏｘｙｒｅｒｉｎｅ  Ｃｉｔｒａｔｅ）、硫酸サルブタモール、モンテルカストおよびザフィルラカスト（Zafirlakast）など。
消化器系薬、たとえば、臭化ブチルヒヨスチンおよび塩酸グラニセトロンなど。
血液系薬、たとえば、ＥＰＯ、コバマミドなど。
泌尿器系薬、たとえば、アゾセミドおよびフロセミドなど。
生殖器系薬、たとえば、エストロジェンおよびフェニルプロピオン酸ナンドロロンなど。
抗寄生虫薬、たとえば、アルベンダゾールおよびカムベンダゾールなど。
抗新生物薬、たとえば、アミノグルテチミドおよびアムサクリンなど。
抗微生物薬、たとえば、アンピシリンおよびスルベニシリンナトリウムなど。
その他の薬剤、たとえば、クエン酸シデナフィルなど。
経口ワクチン、たとえば、インフルエンザおよび結核に対するワクチンなど。
微生物、たとえば、ビブリオおよびサルモネラなどに起因する疾患の予防および緩和のためのワクチン。
非伝染性の免疫調節性疾患、たとえば、花粉症、喘息、リウマチ性関節炎および癌などに対するワクチン。
獣医学的疾患、たとえば、ニューカッスル病、ネコ白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫などに対して直接作用するワクチン。
漢方薬からの活性成分、たとえば、ブレビスカピン（Ｂｒｅｖｉｓｃａｐｉｎｅ）およびアルテアンヌイン（Ａｒｔｅａｎｎｕｉｎ）など。
漢方薬からの単味エキス（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｘｔｒａｃｔ）、たとえば、タンシノンおよびサルリアノール酸（Ｓａｌｒｉａｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）など。
伝統的漢方医学からのエキス、たとえば、複方丹参丸からのエキスおよび複方牛黄上清丸からのエキスなど。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の口腔内崩壊製剤は、水の助けなしに口腔内で完全に崩壊することができ、したがって、ある特定の集団（たとえば、高齢者、長期間寝たきりで、嘔吐が深刻な患者など）にとってとりわけ好適である。このほか、本発明の口腔内崩壊製剤は口腔内で迅速に崩壊することができるため、薬剤の有効面積が増大し、これにより薬剤の溶解速度が増大し、薬剤がより迅速に効果を発揮する。この口腔内崩壊製剤が、空気中の水分により影響を受けないことはとりわけ重要である。本製剤は、空気中の水分を吸収せず、高温かつ高湿度の過酷な環境下にある場合でさえ収縮する。同時に、破壊保護剤を添加する必要がない。その結果、本発明の口腔内崩壊製剤を製造する間、余分な設備により環境中の湿気を減少させることは不要である。製造された製剤の外観および品質は、極めて高い湿度の環境に暴露された場合でさえほとんど不変であり、崩壊時間は、空気中での暴露時間が長くなった場合に延長することはない。さらに、貯蔵寿命は、従来の崩壊製剤よりも長い。また、患者は薬を服用する際にブリスターから薬を取り出すが、薬の吸湿性が高すぎる場合、その薬は手に付着する傾向がある。この状況は、典型的には、湿度の高い夏に生じる。しかしながら、本発明の口腔内崩壊製剤は、吸湿性が低いために、上記の問題を起こさない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明は、以下の実施例および比較例において詳細に説明されるが、これらの実施例に限定されない。
以下の実施例および比較例において、本発明の評価方法は以下のとおりである。
【００３２】
１）崩壊時間
口腔内崩壊製剤の崩壊時間を決定するためにスタンディングチューブ法を用いるが、詳細な手順は以下のとおりである。
３７℃の精製水を、直径１．５ｃｍのガラス製テストチューブに加え、そして、本発明の口腔内崩壊製剤を水に加える。製剤の水との接触から、製剤の完全な分散まで計測した時間が、口腔内崩壊製剤の製剤の崩壊時間である。
【００３３】
２）吸湿性アッセイ
口腔内崩壊製剤の吸湿性を、以下の詳細な手順により試験する。
恒温恒湿インキュベーター（Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｐｌａｎｔ、ＬＲＨ−２５０−Ｓ）を２５℃、相対湿度９０％に調整する。調製したブランクの口腔内崩壊製剤６０錠を秤量し、乾燥した時計皿に乗せ、恒温恒湿インキュベーター内に設置する。サンプルを２４時間毎に取り出して秤量し、これを連続６日間続ける。製剤の外観の変化を観察し、製剤の重量のパーセント変化をそれぞれ計算する。
【００３４】
３）製剤の外観
調製した製剤を、ブリスター包装から、アルミニウムブリスターの底から上方に指で力をかけて取り出す。そして、製剤の外観、滑らかさ、および、へこみ、ひびを観察する。
【００３５】
４）硬度は、それぞれ次の３つの度合いにわける：
Ａ：極めて高い硬度
Ｂ：小さい硬度および弾性
Ｃ：容易にひびが入る。
【実施例１】
【００３６】
ロタンジン  ３０ｍｇ
プルラン  ８．８ｍｇ
グリシン  ８．０ｍｇ
キサンタンガム  ０．４ｍｇ
精製水  ３５２．８ｍｇ
【００３７】
グリシン（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉｎｇｑｉｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）およびプルラン（株式会社林原、日本）を上記の量で均一に混合した後に適量の精製水を加え、これらが完全に溶解するように全体を室温で十分に撹拌した。キサンタンガム（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｓｈｅｎｈｕａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を精製水で十分に膨潤させた後、ロタンジン（Ｇｕａｎｇｘｉ  Ｈｅｄｉｃ  Ｔｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を添加して均一に混合し、そして上記で調製したグリシンとプルランとの溶液と均一に混合した。適量の水を、全体として添加した精製水の総量３５２．８ｍｇで添加し、そうして薬剤溶液を得た。この薬剤溶液を超音波振動脱気により脱気し、１ｍｌの型に電動ピペットガン（７２０１１０／７１００４０）を用いて正確に滴下し、−１１０℃で５分間、液体窒素（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｐｒａｘａｉｒ，Ｉｎｃ．ＸＬ−４５）をスプレーすることにより凍結させた後、これを凍結乾燥機（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｓｕｙｕａｎ  ＺｈｏｎｇＴｉａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．ＧＬＺ−０．８）に移し、０．５ｍｂａｒ、温度−２０℃〜２５℃の条件下で５時間凍結乾燥した。
【実施例２】
【００３８】
ブレビスカピン  ２０ｍｇ
プルラン  １４ｍｇ
グリシン  １２ｍｇ
キサンタンガム  ０．２８ｍｇ
精製水  ３５３．７２ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにブレビスカピンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、ブレビスカピンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例３】
【００３９】
ロラタジン  １０ｍｇ
プルラン  ４．４ｍｇ
グリシン  ４．０ｍｇ
キサンタンガム  ０．１ｍｇ
精製水  １８１．５ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにロラタジンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、ロラタジンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例４】
【００４０】
塩酸イトプリド  ５０ｍｇ
プルラン  １５ｍｇ
グリシン  １０ｍｇ
キサンタンガム  ０．５ｍｇ
精製水  ４２４．５ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりに塩酸イトプリドを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、塩酸イトプリドの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例５】
【００４１】
塩酸フルオキセチン  ２０ｍｇ
プルラン  １９ｇ
グリシン  １０ｍｇ
キサンタンガム  ０．２８ｍｇ
精製水  ３５０．７２ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりに塩酸フルオキセチンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、塩酸フルオキセチンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例６】
【００４２】
ゾルミトリプタン  ２．５ｍｇ
プルラン  １２．４ｍｇ
グリシン  ５ｍｇ
キサンタンガム  ０．１ｍｇ
精製水  １８０ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにゾルミトリプタンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、ゾルミトリプタンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例７】
【００４３】
レパグリニド  ０．５ｍｇ
プルラン  ４ｍｇ
グリシン  ２２ｍｇ
キサンタンガム  ０．１ｍｇ
精製水  １７３．４ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにレパグリニドを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、レパグリニドの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例８】
【００４４】
モンテルカストナトリウム  ４ｍｇ
プルラン  ４．９ｍｇ
グリシン  １８ｍｇ
キサンタンガム  ０．１ｍｇ
精製水  １６３ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにモンテルカストナトリウムを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、モンテルカストナトリウムの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例９】
【００４５】
クエン酸シデナフィル  ２５ｍｇ
プルラン  ７．８ｍｇ
グリシン  １２ｍｇ
キサンタンガム  ０．２ｍｇ
精製水  ３５５ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにクエン酸シデナフィルを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、クエン酸シデナフィルの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１０】
【００４６】
アポモルフィン  ２ｍｇ
プルラン  １２ｍｇ
グリシン  ２ｍｇ
キサンタンガム  ０．２ｍｇ
精製水  ３８３．８ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにアポモルフィンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、アポモルフィンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１１】
【００４７】
硫酸サルブタモール  ２ｍｇ
プルラン  ８ｍｇ
グリシン  １２ｍｇ
精製水  ３７８ｍｇ
上記の量のグリシン（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉｎｇｑｉｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、プルラン（株式会社林原、日本）および硫酸サルブタモール（Ｅｔｅｒｎｗｉｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （ｃｈｉｎａ），Ｌｔｄ．）を均一に混合し、そして上記の量の精製水を添加し、薬剤溶液を得た。この薬剤溶液を、撹拌しながら１ｍｌの型に電動ピペットガン（７２０１１０／７１００４０）を用いて正確に滴下し、−９０℃で１０分間、液体窒素（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｐｒａｘａｉｒ，Ｉｎｃ．ＸＬ−４５）をスプレーすることにより凍結させた後、これを凍結乾燥機（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｓｕｙｕａｎ  ＺｈｏｎｇＴｉａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．ＧＬＺ−０．８）に移し、０．０５ｍｂａｒ、温度−２０℃〜１０℃の条件下で７時間凍結乾燥した。
【実施例１２】
【００４８】
酒石酸ゾルピデム  ５ｍｇ
プルラン  ５ｍｇ
グリシン  ４ｍｇ
精製水  １８６ｍｇ
上記の実施例１１の方法を、硫酸サルブタモールの代わりに酒石酸ゾルピデムを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、酒石酸ゾルピデムの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１３】
【００４９】
レパグリニド  ５ｍｇ
プルラン  ２ｍｇ
セリン  １０ｍｇ
キサンタンガム  ０．２ｍｇ
精製水  ３８２．８ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにレパグリニドを、およびグリシンの代わりにセリンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、レパグリニドの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１４】
【００５０】
ロバスタチン  ２０ｍｇ
プルラン  ８ｍｇ
セリン  ８ｍｇ
キサンタンガム  ０．２ｍｇ
精製水  ３６３．８ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにロバスタチンを、およびグリシンの代わりにセリンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、ロバスタチンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１５】
【００５１】
塩酸グラニセトロン  １ｍｇ
プルラン  ２ｍｇ
セリン  ２．５ｍｇ
精製水  ９４．５ｍｇ
上記の実施例１１の方法を、硫酸サルブタモールの代わりに塩酸グラニセトロンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、塩酸グラニセトロンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１６】
【００５２】
塩酸トロピセトロン  ５ｍｇ
プルラン  １２ｍｇ
セリン  ３ｍｇ
精製水  ３８０．０ｍｇ
上記の実施例１１の方法を、硫酸サルブタモールの代わりに塩酸トロピセトロンを、およびグリシンの代わりにセリンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、塩酸トロピセトロンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１７】
【００５３】
ペルゴリド  １ｍｇ
プルラン  １０ｍｇ
アルギニン  １２ｍｇ
キサンタンガム  ０．２８ｍｇ
精製水  ３５６．７２ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにペルゴリドを、およびグリシンの代わりにアルギニンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、ペルゴリドの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１８】
【００５４】
塩酸セチリジン  １０ｍｇ
プルラン  ４ｍｇ
アルギニン  １２ｍｇ
キサンタンガム  ０．２８ｍｇ
精製水  ３６３．７２ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりに塩酸セチリジンを、およびグリシンの代わりにアルギニンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、塩酸セチリジンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例１９】
【００５５】
塩酸トラマドール  ５０ｍｇ
プルラン  １０ｍｇ
アルギニン  ２ｍｇ
キサンタンガム  ０．３ｍｇ
精製水  ３３７．７ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりに塩酸トラマドールを、およびグリシンの代わりにアルギニンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、塩酸トラマドールの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例２０】
【００５６】
酒石酸ゾルピデム  １０ｍｇ
プルラン  ５ｍｇ
アルギニン  ３ｍｇ
精製水  １８２ｍｇ
上記の実施例１１の方法を、硫酸サルブタモールの代わりに酒石酸ゾルピデムを、およびグリシンの代わりにアルギニンを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、酒石酸ゾルピデムの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例２１】
【００５７】
オランザピン  ５ｍｇ
プルラン  １０ｍｇ
グリシン  ６ｍｇ
セリン  ２ｍｇ
キサンタンガム  ０．２ｍｇ
精製水  ３７４．８ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにオランザピンを、およびグリシンの代わりにグリシンとセリンとを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、オランザピンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例２２】
【００５８】
塩酸グラニセトロン  １ｍｇ
プルラン  １０ｍｇ
グリシン  ８ｍｇ
アルギニン  ３ｍｇ
精製水  １７８．０ｍｇ
上記の実施例１１の方法を、ロタンジンの代わりに塩酸グラニセトロンを、およびグリシンの代わりにグリシンとセリンとを用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、塩酸グラニセトロンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【実施例２３】
【００５９】
シクロビロブキシン  １ｍｇ
プルラン  １０ｍｇ
セリン  ４ｍｇ
アルギニン  ５．５ｍｇ
キサンタンガム  ０．２ｍｇ
精製水  １７９．３ｍｇ
上記の実施例１の方法を、ロタンジンの代わりにシクロビロブキシンを、およびグリシンの代わりにアルギニンとセリンとの混合物を用いることを除き、指定した量の上記成分について繰り返し、シクロビロブキシンの口腔内崩壊製剤を調製した。試験結果は、表１に記載した。
【００６０】
【表１】
2007535509.tif 000002
【００６１】
2007535509.tif 000003
【００６２】
全ての単糖類およびアルジトールの中でマンニトールの吸湿性が最も低いため、本発明の発明者らは、（全ての単糖類およびアルジトールを代表する）マンニトールをマトリックス形成剤として用いて口腔内崩壊製剤を製造し、これをアミノ酸がマトリックス形成剤として用いられている本発明のものと比較した。
下記表２に列挙した量の成分により、ブランクの口腔内崩壊製剤を、本発明の方法で製造した。６０錠の、実施例２４および比較例１〜５で製造した口腔内崩壊製剤をそれぞれ秤量し、次いで乾燥した時計皿に置き、２５℃の恒温および９０％の相対湿度のインキュベーター内でインキュベートした。６日間連続して、試料を２４時間毎に取り出し、秤量した。製剤の外観の変化を観察し、製剤の重量パーセント変化をそれぞれ計算した。試験結果は表３に示し、観察の結果は表４に示した。
【００６３】
【表２】
2007535509.tif 000004
注記：加水分解ゼラチンＡ：Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｍｉｎｓｈｅｎｇ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｃｏ．，ｌｔｄより入手
加水分解ゼラチンＢ：Ｗｅｎｚｈｏｕ  Ｌｕｃｈｅｎｇ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｆａｃｔｏｒｙより入手
【００６４】
【表３】
2007535509.tif 000005
【００６５】
表３に示した実施例２４および比較例１〜５の試験結果から見ることができるとおり、結合剤としての加水分解ゼラチンの比率が高くなった場合（比較例２および３）、製剤の吸湿性は最も高い。加水分解ゼラチンの含量が減少すると、吸湿性は明らかに減少する（吸湿性は、１日後に、約７．８から約５．１に減少する）。結合剤として加水分解ゼラチンの代わりにプルランを用いた場合、吸湿性は連続して減少する。用いたプルランの量が加水分解ゼラチンと同じである実施例２４および比較例１、４および５の試験結果によれば、比較例４および５において製造した製剤の吸湿性が、加水分解ゼラチンを用いたために最も高かった。しかしながら、グリシンをマトリックス形成剤として用いた比較例４、およびマンニトールをマトリックス形成剤として用いた比較例５の試験結果から、両製剤の吸湿性がほぼ同一であることを見ることができる。加水分解ゼラチンの代わりにプルランを用いた実施例２４と比較例１の試験結果から分かるとおり、実施例２４および比較例１で製造した製剤の吸湿性の差は大きい。マンニトールをマトリックス形成剤として用いた製剤の吸湿性は、グリシンをマトリックス形成剤として用いた製剤の吸湿性をはるかに超過する（後者の吸湿性はわずか２．００％でしかないが、前者の吸湿性は、１日後で４．１４％と高い）。したがって、本発明の口腔内崩壊製剤の吸湿性は、吸湿性の試験データが示すとおり極めて低い。
【００６６】
【表４】
2007535509.tif 000006
注記：時間の単位：日
【００６７】
表４から、本発明の口腔内崩壊製剤の外観の変化が観察されず、かつ所定の条件下で１日置かれた後で、薬剤に関する品質の要件を完全に充足していたが、一方、比較例１〜５の方法により製造した口腔内崩壊製剤が、１日間の吸湿性試験の後に明らかに収縮し、その表面が平坦でなくなったことを見ることができる。また、プルランおよび加水分解ゼラチンを結合剤として同量用いた実施例２４および比較例１、４および５の試験結果から、加水分解ゼラチンを用いた口腔内崩壊製剤の吸湿性が最も高かったことをみることができる。２日間の吸湿性試験の後の試験結果から、比較例３の口腔内崩壊製剤がより小さい大きさへと引き続き収縮し、そして、比較例１〜５の製剤が、不規則な形状に収縮し、かつその外観は不快に感じられ、製品の市販のための品質要件に適合しないということが分かる。
【００６８】
上記の実施例および比較例の試験結果から、本発明の口腔内崩壊製剤が従来技術の欠点を解消すること、すなわち、本発明の製剤の製造過程において湿気を制御する追加の方策を講じる必要がなく、それゆえ、コストが削減されると共に、製造または貯蔵の間劣悪な条件に供されたとしても水分を吸収しないため、貯蔵寿命が延長されるということをみることができる。
【００６９】
本明細書中に開示された本発明のさらなる改変が当業者において生じ得、そしてすべてのかかる改変が添付の特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内にあるとみなされることに留意すべきである。
【国際調査報告】
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2007535509.tif 000008
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