(57)【要約】  肺高血圧症の治療、予防及び管理方法が開示される。特定の方法は、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグを、単独で、又は第二の活性成分、手術及び／又は肺移植と併用して投与することを含む。特定の第二の活性成分は、肺動脈圧を低下し得る。医薬組成物、単一ユニット製剤、及び本発明において用いるのに適したキットも開示されている。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症の治療、予防又は管理方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的有効量のサリドマイド、又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又はそれらの立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
更に、治療的又は予防的有効量の第二の活性成分を患者に投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第二の活性成分が、肺高血圧症の肺動脈圧又は症状を減少することができる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記第二の活性成分が、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウム拮抗剤、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、高脂血症治療薬、又はトロンボキサン阻害剤である、請求項２記載の方法
【請求項５】
前記第二の活性成分が、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタン、ワーファリン、タダラフィル、シンバスタチン、オマパトリラート、イルベサルタン、プラバスタチン、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、又はシルデナフィルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記肺高血圧症が、原発性肺高血圧症又は二次性肺高血圧症である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記肺高血圧症が、機能クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの肺高血圧症である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
肺高血圧症の治療又は管理方法であって、
このような治療又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的有効量のサリドマイド、又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物又は立体異性体を、手術の前、手術の間、又は後に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．（発明の分野）
本発明は、サリドマイド単独、又は公知の治療薬との組み合わせの投与を含む、肺高血圧症の治療、予防及び管理方法に関する。また、本発明は、医薬組成物及び投与方式に関する。特に、本発明は、手術、移植療法及び／又は他の肺高血圧症の標準療法に関連した、サリドマイドの使用を含む。
【背景技術】
【０００２】
２．（発明の背景）
２．１（ＰＨの病理生物学）
肺高血圧症（ＰＨ）とは、肺動脈圧の持続的な上昇によって特定づけられる疾病を言う（L. J. Rubinの論文、The New England Journal of Medicine, 336 (2):111, 1997）。ＰＨは種々の原因から発生し、従って、この疾病の分類は有用である（S. Richの論文、Advances in Pulmonary Hypertesion 1(1):3, 2002）。世界保健機関（ＷＨＯ）は、肺高血圧症を公知の原因に基づき分類し、未知の原因の個々の存在として肺高血圧症を定義した。更に、疾患についてのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の機能分類後にパターン化された、心臓疾患の機能分類は、疾患の臨床的重傷度に関する患者の比較を許容するＷＨＯにより開発された。機能分類を下記表１に示す。
【０００３】
【表１】
2007533759.tif 000002
【０００４】
肺高血圧症（ＰＨ）は、原発性及び二次性形態に分類される（S. Richの論文、Advances in Pulmonary Hypertesion、 1(1):3, 2002）。原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）は、原因不明の疾患であるが、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）は、肺の内在性実質性疾患又は肺に対する外因性疾患のいずれかによる。ＰＰＨは、外因性動脈症、再発性血栓塞栓症、及び肝内性肝静脈閉塞症の３つのの組織病理学パターンに分類される。ＰＰＨを有する患者は、散発性及び家族性に下位分類される。伝えられるところによれば、ＰＰＨを有する患者の約１２％は家族性ＰＰＨを有する。しかし、いくつかの世代をスキップし得るので、正確な家族性ＰＰＨの有病率を過小評価しているかもしれない。家族性ＰＰＨの患者の約半分に、ＰＰＨ−１遺伝子が存在することが最近報告された（Z. Dengの論文、Am J Respir Crit Care Med, 161: 1055-1059,2000）。伝えられるところによれば、散発性ＰＰＨを有する患者の２５％がＰＰＨ−１遺伝子について試験で陽性である。
【０００５】
ＳＰＨにおいては、メカニズムは、潜在的な原因に依存し、しばしば多要因である（S. Richの論文、Advances in Pulmonary Hypertesion、 1(1):4, 2002）。心臓疾患、肺疾患及びそれらの組み合わせは、ＳＰＨの最も一般的な原因である。膠原血管病に関する肺動脈性高血圧症は、両方の原因を表す臨床的特徴を有する。膠原血管病が、ＰＨの発症の前に何年も現れることは明らかであるが、ときどき、反対のことが起こった。
先天性全身性肺シャントは、血流の上昇及び肺循環に対して送られる圧力に関連するＰＨを引き起こし得る。肝臓病及びＰＨの関係は、門脈圧亢進症と関連するように思われる。門脈圧亢進症がなぜＰＨを誘導するのかは完全に理解されていない。
【０００６】
ＨＩＶウィルスの存在は、たぶん、サイトカイン又は成長因子経路の活性化を通じてＰＨを誘導する。いくつかの薬剤及び毒素は、またＰＨの発生と関連し、種々の因果関係は不明である。薬剤摂取とＰＨの発生との最も強い関連性はフェンフルラミンで得られる。症候群がＰＰＨと区別がつかないにもかかわらず、研究は、患者がＰＰＨを有する同様の患者より予後不良である、より進行性疾患を有する傾向にあることを示唆する。これは、フェンフルラミンが、肺性脈管障害を引き起こすユニークな分子経路を誘発する結果である。
新生児の持続性肺高血圧症は、心臓及び肺脈管構造の先天性異常と区別され、ＰＰＨと同じであり、概してより鋭くて慢性の血管拡張剤治療に、いくぶん応答する（S. Richの論文、Advances in Pulmonary Hypertesion 1(1):5 2002）。
【０００７】
他の患者では、肺動脈性高血圧症とは顕著に異なる病態生理学及び臨床経過を有する肺静脈性高血圧症によって引き起こす。坐呼吸及び発作性夜間呼吸困難は、呼吸困難に先行する特徴である。これらの患者は、しばしば、右心不全が確実になるときに目立たない、慢性うっ血性心不全及び／又は再発性肺水腫の病歴を有する。
【０００８】
ＰＨは、また、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地に対する慢性被ばく、新生児肺疾患及び肺胞毛細血管形成以上を含む、呼吸器系及び／又は低酸素血症の障害に関連する。低酸素血症はＰＨの全ての形態と共存するが、それは、これらの健康状態の特徴である。これらの患者は、ＰＨのわずかな臨床像を有し睡眠時及び最小の活動時にしばしば呼吸困難となる。
【０００９】
ＰＨは、鎌形赤血球疾患、他の凝固疾患、慢性血栓塞栓症、膠原病、ループス及び住血吸虫病等の慢性血栓又は塞栓性疾患に由来する（S. Richの論文、Advances in Pulmonary Hypertesion 1(1):5-6 2002）。これらの患者は、肺動脈性高血圧症と区別のつかない臨床的兆候及び症状を有して存在する。
【００１０】
住血吸虫病、サルコイドーシス、肺毛細血管腫症等の炎症性疾患は、肺脈管構造に直接影響を及ぼし、ＰＨを引き起こし得る（S. Richの論文、Advances in Pulmonary Hypertesion 1(1): 6 2002）。住血吸虫病は、西洋化した国ではほとんど見られないが、おそらく世界的なＰＨの最も一般的な原因である。サルコイドーシスは、肺実質及び肺血管床の広範囲の破壊を引き起こし、肺破壊のみによりＰＨを引き起こし低酸素血症を引き起こす。たぶん、サルコイド過程からの肺循環の関与のため、患者は、またＰＨを発生するかもしれない。肺毛細血管腫症は、異なる段階に存在する肺毛細管床を必要とする、異常な奇病である。それは、しばしば頻度の喀血、重症のＰＨ、及び短期間の進行性の致命的な過程と関連する。
【００１１】
国家的な予測的研究において報告された、ＰＨの一般的な症状は、呼吸困難、疲労、衰弱、胸痛、再発性湿疹、てんかん発作、浮遊感、神経学的欠損、下肢の浮腫及び動悸を含む（Richの論文、Annals of Internal Medicine, 107; 217, 1987; The Merick Manual, 595 (第17版, 1999）。肺細動脈内における内膜肥厚及び結果としての血管管腔の狭小化が、ＰＨの患者に存在する。医学的な（平滑筋）肥大及び肥厚、非可逆的な叢状病変及び壊死性動脈炎の部位が、更に進行したケースでは発生する。
【００１２】
ＰＨの病態生理学は、十分に理解されていない。ホルモン又は機械的な衝撃等の、内皮に対する発作は、血管性の傷、内皮性機能障害及び医学的な増殖を引き起こすと思われる（The Merck Manual 1703（第１７版,1999）。肺の血管拡張剤及び過剰の血管収縮薬はＰＨにおいて役割を果たす。強力な血管収縮薬エンドセリン−１（ＥＴ−１）の上昇した発現は、ＰＨ患者の筋肉の肺性動脈及び叢状病変において見られる（R. N. Channickの論文、Advances in Pulmonary Hypertesion 1(1): 14 2002）。更に、聞くところによれば、ＰＨ患者の肺中の肺動脈は、プロスタグランジン（ＰＧＩ２）合成及び内皮細胞一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）の発現を低下させる（L. J. Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22(3): 2001）。発現の減少は、重症ＰＨにおける肺性内皮細胞の変化の鍵であると信じられている。ＰＧＩ２及び一酸化窒素の濃度の減少は、肺血管収縮の増加、肺動脈の構造変化構造変化の促進、血管平滑筋の増殖、及び内皮細胞におけるＮＯ保護効果の損失に対する二次的な内皮細胞アポトーシスの増加と関連している。これらの効果は、ＰＨの原因及び進行にとって重要である。
【００１３】
ＰＨの最近の研究は、機能障害性内皮細胞が、ＰＨの開始及び進行において中心的な役割を有することを提案している（L. J. Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22(3), 2001）。重症なＰＨにおける過成長した内皮細胞が、血管管腔を完全に破壊し、肺気流の破壊に寄与することを証明し、これは、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）レセプター２等の、血管形成−又はアポトーシス関連遺伝子の体細胞突然変異がＰＰＨ患者の内細胞の増殖に内在することを示している。これらの重要な細胞増殖メカニズムの損失は、選択的な増殖促進を獲得した単細胞から内皮細胞をクローン増殖することを可能にする。一方、ＳＰＨ患者において増殖した内皮細胞多角形であると信じられている。この発見から、突然変異よりも、ずれ応力の上昇等の局所的血管因子が、内皮細胞の増殖の誘発において主要な役割を果たすことが理解される。ＰＰＨ及びＳＰＨにおいて、肺血管床が、無調節増殖の能力を有する前駆体様細胞を含むことが想定される。従って、原発性及び二次性肺内皮細胞増殖における腫瘍な相違点は、内皮前駆体様細胞の補充に要求される初期メカニズムである。ＰＰＨにおいては、内皮細胞の増殖が、突然変異した単細胞から生じるが、ＳＰＨにおいては、前駆体様細胞が活性される。
【００１４】
２．２（ＰＨ治療）
ＰＨの現在の治療は、疾病の段階及びメカニズムに依存する。ＰＨの通常の治療は、抗凝血、酸素補給、血管拡張薬治療、移植及び外科介護を含む。
いくつかの研究は、組織病理学的サブタイプと関係なく、患者を抗凝血薬で治療した時に生存者が増えることを示している（Rubinらの論文、The New England Journal of Medicine, 336(2); 115, 1997）。抗凝固薬に対する配合禁忌が存在しないなら、コントロール値の１．５〜２倍の国際標準比率を維持するためにワーファリンが用いられる（V. F. Tapsonの論文, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 16,2002）。
【００１５】
ＳＰＨに関連する上室性不整脈、及び左心不全を付随する患者を予防及び治療するために、ジゴキシンが用いられる。しかし、ＰＰＨを患っている患者に対する戦略を確証するための、無作為の臨床試験は実施されていない（V. F. Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 16, 2002）。聞くところによれば、利尿薬は、右心不全を患っている患者において過剰の前負荷を減少するのに有用である。（Rubinらの論文, The New England Journal of Medicine, 336(2); 115, 1997）。酸素補給は、休息又は運動誘発性低酸素血症を患っている患者において用いられる（V. F. Tapsonの論文, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 16,2002）。
【００１６】
動脈切開術（septostomy）肺移植は、薬物療法に応答しない患者に必要とされる（The Merck Manual 1704 (第17版,1999)、L. J. Rubinの論文, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1):16 及び19, 2002）。動脈切開術は、移植への橋渡しとして供される。しかし、動脈切開術についての広範囲の経験は少ない。移植についての肺組織の利用可能性は、また限定される。更に、慢性拒絶及び日和見感染等の、移植後の長期の合併症は、多くの患者において長期の有効性を阻害する。
【００１７】
ＰＨの治療のために現在用いられている薬物は、カルシウム拮抗薬、及び肺血管拡張薬を含む（The Merck Manual 1704 (第17版,1999)、V. F. Tapsonの論文, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 16,2002）。カルシウム拮抗薬は、最も広く用いられている、ＰＨについての薬剤である。研究は、薬剤がＰＰＨ患者の２０〜３０％において改善が見られることを示す（The New England Journal of Medicine, 336(2); 114, 1997）。
【００１８】
一般に利用できる血管拡張薬は、エポプロステノール（ＥＰＯ、Floran（登録商標））、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））、ボセンタン（Tracleer（登録商標））である（V. F. Tapsonの論文, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 16,2002、R. N. Channickの論文, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 14-15,2002）。最近、ＮＹＨＡクラスIII及びIV症状を呈する患者における初期ＰＨ治療について、ボセンタンが承認されている。聞くところによれば、この内皮性活性試薬は、運動能力を改良し、肺血管損傷を停止又は逆転すさせる。しかし、肺動脈圧の低下のうち、増加する心拍出量から生じている急性の血管抵抗を患っている患者において、血管拡張薬の効用は議論の余地がある（Rubinらの論文, The New England Journal of Medicine, 336(2); 114, 1997）。従って、ＰＨを治療及び管理するための安全且つ効果的な方法の必要性がある。
【００１９】
２．３（サリドマイド）
サリドマイドは、商標Thalomidを付して市販され、化学的にα−（Ｎ−フタルイミド）グルタルイミド又は２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと命名されている。前記化合物は構造Ｉを有する。
【００２０】
【化１】
2007533759.tif 000003
【００２１】
サリドマイドは、本来、つわりの治療のために１９５０年代に開発されたが、その催奇形性効果のため使用は中止された。サリドマイドは、ハンセン病における癩性結節性紅斑の皮膚症状の急性期治療用として米国において承認されている（医師用卓上参考書、１１５３〜１１５７（第５７版、２００３））。その妊婦への投与は、先天性異常の原因になり得るので、サリドマイドの販売は厳密に制御された。サリドマイドは、慢性移植片対宿主拒絶反応、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、いくつかの炎症性皮膚疾患、及び炎症性大腸炎等の他の疾患の治療について研究されてきた（Koch,H.Pらの論文, Prog.Med.Chem. 22:165-242(1985)を参照）。また、Moller,D.Rらの論文（J.Immunol. 159:5157-5161(1997)、Vasiliauskas, E.A.らの論文(Gastroenterology 117:1278-1287(1999)；Ehrenpreis,E.D.らの論文、Gastroenterology 117:1271-1277(1999)を参照)。更に、サリドマイドが、虚血／環状動脈及び脳閉塞と関連する影響を治療するための他の薬物と併用し得ることが主張されている。本出願に引用により取り込まれている、米国特許第５，６４３，９１５号明細書を参照されたい。
【００２２】
聞くところによれば、サリドマイドは、不応性多発性骨髄腫、脳、メラノーマ、乳房、大腸、中皮腫、腎細胞癌等の特定のタイプの癌の治療において臨床的に研究されてきた。
Singhal, S.らの論文、New England J. Med. 341(21): 1565-1571(1999)；及びMarx, G. M.らの論文, Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a(1999)を参照されたい。更に、サリドマイドが、ドキソルビシンによってラットに引き起こされた慢性心筋症の進行を予防するために用いられることが報告されている（Costa, P. T.らの論文, Blood 92(10:suppl. 1):235b(1998)）。特定の癌の治療におけるサリドマイドの使用に関する他の報告は、多形性膠芽腫の治療におけるカルカルボプラチンとの併用を含む（McCann, Jの論文, Drug Topics 41-42 (1999年6月21日)）。聞くところによれば、サリドマイドは、また、星状細胞腫の治療の際に、鎮吐剤として用いられている（Zwart, D.の論文, Arznim.-Forsch. 16(12): 1688-1689 (1966)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
サリドマイドが、いくつかの癌の治療を補助する一般のメカニズムがある場合、その性質は不明瞭なままである。Moreira, A. L.らの論文, J.Expr. Med. 177: 1675-1680 (1993)、McHugh, S. M. らの論文, Clin. Exper. Immunol. 99: 160-167 (1995) 、及びMoller, D. R.らの論文, J. Immunol. 159:5157-5161 (1997)を参照されたい。しかし、サリドマイドが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン１２（ＩＬ−１２）の生産を抑制することのできる血管新生阻害剤であることが報告されている（例えば、Moller, D. R.らの論文,J. Immunol. 159:5157-5161 (1997)、Moreira, A. L.らの論文, J. Expr. Med. 177: 1675-1680 (1993)、D'Amatoに対する米国特許第5,593,990号、5,629,327号及び5,712,291号明細書、及びKaplanに対する米国特許第5,385,901号明細書を参照されたい）。また、インビトロの研究は、サリドマイドが他の種々のタンパク質の生産に影響を及ぼすことを示している（例えば、McHugh, S. M.らの論文,Clin. Exp. Immunol. 99:160-167 (1995)を参照されたい）。また、サリドマイドは、上皮又は内皮の機能又は成長に関するメカニズムに影響を及ぼす（D'Amatoらの論文, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:4082-4085 (1994)。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
３．（発明の要旨）
本発明は、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグの治療的又は予防的有効量を、必要な患者に投与することを含む、肺高血圧症（ＰＨ）の治療又は予防方法を含む。また、本発明は、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグの治療的又は予防的有効量を、管理を必要とする患者に投与することを含む、ＰＨを管理する（例えば、寛解時間を長くする）方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の一実施態様は、サリドマイド単独使用、又は現在、ＰＨを治療、予防又は管理するために用いられている、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウム拮抗剤、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、高脂血症治療薬、又はトロンボキサン阻害剤等の通常の治療薬、手術及び肺移植との併用を含む。
【００２６】
更に、本発明は、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグ、及び任意の第二の物質を含む、ＰＨの治療、予防及び／又は管理するのに用いるのに適した、医薬組成物、単一ユニット製剤、及びキットを含む。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明の第一の実施態様は、肺高血圧症の治療、予防又は管理方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効量のサリドマイド、又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグを投与することを含む方法を含む。
【００２８】
本明細書において用いられるように、特に示されない限りは、「肺高血圧症」、「ＰＨ」及び「ＰＨ及び関連障害」なる用語は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）；二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧症；肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）（pulmonary arterial hypertension）；肺動脈高血圧症（pulmonary artery hypertension）；特発性肺高血圧症；血栓性肺動脈症（ＴＡＰ）；多因性肺動脈症；機能クラスＩ〜ＩＶの肺高血圧症；及び左心室機能不全、僧帽弁膜症、狭窄性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔洞線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウィルス感染、フェンフルラミン等の薬剤及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気、高地への慢性被爆、新生児肺疾患、肺胞毛細管形成異常、鎌状血球症、他の凝固疾患、慢性血栓塞栓症、膠原病、ループス、住血吸虫病、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫症と関連するか、続発する肺高血圧症を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の他の実施態様は、ＰＨの治療、予防及び／又は管理方法であって、このような治療、予防及び／又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効量のサリドマイド、又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグ、及び治療的又は予防的に有効量の第二の活性成分を投与することを含む方法を含む。
【００３０】
第二の活性成分の具体例は、抗凝固薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウム拮抗剤、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、高脂血症治療薬、トロンボキサン阻害剤、例えば、Physician's Desk Reference 2003に記載の他の物質を含むが、これらに限定されない。第二の活性成分は、巨大分子（例えば、タンパク質）又は小分子（例えば、合成無機、有機金属、又は有機分子）であり得る。第二の活性成分の特定の具体例は、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アデノシン、エポプロステノール（Floran（登録商標））、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））、ボセンタン（Toracleer（登録商標））、ワーファリン、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト及びシルデナフィル（Viagra（登録商標）を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明の他の実施態様は、ＰＨを治療するために用いた治療薬の投与に関連する有害な効果を逆転させ、減少させ、回避する方法であって、必要とする患者に、治療的又は予防的に有効量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグ、及び任意の第二の活性成分を投与することを含む方法を含む。
【００３２】
肺移植等の手段は、薬物療法に応答できないＰＨ患者を治療するのに必要である。ＰＨに苦しんでいる患者におけるサリドマイド、及び肺移植の併用は特に有利であると信じられている。サリドマイドは、移植治療と共同して、慢性拒絶及び日和見感染等の合併症を減少する働きをすることができる。従って、本発明は、移植治療の前、移植治療の間、又は後に、患者（例えば、ヒト）に、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグを投与することを含む、ＰＨの治療又は管理方法を含む。
【００３３】
本発明の他の実施態様は、本発明の方法に用いることのできる医薬組成物を含む。特定の組成物は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグ、及び任意の第二の活性成分を含む。
また、本発明は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグを含む単一ユニット製剤を含む。
【００３４】
本発明は、また、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグ、及び第二の活性成分を含むキットを含む。例えば、キットは、本発明の化合物、及びカルシウム拮抗剤、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、高脂血症治療薬、トロンボキサン阻害剤、又はＰＨ患者を治療するために用いられる他の薬剤を含む。
【００３５】
４．１（本発明の化合物）
本発明において用いられる化合物は、ラセミ体のサリドマイド、立体化学的（stereomerically）に濃縮された、又は純粋なサリドマイド、及びその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、及び医薬として許容される塩を含む。
【００３６】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「立体化学的に純粋」なる用語は、化合物の１種の立体異性体を含み、該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない事を意味する。典型的な立体化学的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える、化合物の１種の立体異性体、及び約２０重量％未満の、化合物の他の立体異性体を含み、更に好ましくは、約９０重量％を超える、化合物の１種の立体異性体、及び約１０重量％未満の、化合物の他の立体異性体を含み、更に好ましくは、約９５重量％を超える、化合物の１種の立体異性体、及び約５重量％未満の、化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは、約９７重量％を超える、化合物の１種の立体異性体、及び約３重量％未満の、化合物の他の立体異性体を含む。
【００３７】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「立体化学的に濃縮された」なる用語は、約６０重量％を超える、化合物の１種の立体異性体、好ましくは、約７０重量％を超える、化合物の１種の立体異性体、約８０重量％を超える、化合物の１種の立体異性体を含む組成物を意味する。
【００３８】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「鏡像異性的に純粋」なる用語は、１個のキラル中心を有する化合物の立体化学的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的に濃縮」なる用語は、１個のキラル中心を有する化合物の立体的に濃縮された組成物を意味する。
【００３９】
サリドマイドは、商業的に購入する（Celgene Corp, ニュージャージー）か、又は公知の方法に従って製造することができる（例えば、I. D. Frattaらの論文, Toxicol. Appl. Pharmacol. 7, 268 (1965)を参照されたい）。鏡像異性的に純粋なサリドマイドは、公知の分割剤又はキラルカラム、及び他の標準的な合成有機化学技術を用いて分割することができる（例えば、Blaschkeの論文, Arzneimittelforschung 29: 1640-1642 (1979)、Shealyらの論文, Chem. Indus. 1030 (1965)、及びCasiniらの論文, Farmaco Ed. Sci. 19:563 (1964)を参照されたい）。
【００４０】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「医薬として許容される塩」なる用語は、化合物の酸又は塩基部分の塩を含む。塩基部分は、種々の無機又は有機酸を有する、多種多様の塩を形成することができる。このような塩基化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を製造するために用いることのできる酸は、無毒の酸付加塩を形成することのできるもの、すなわち、薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩である。適当な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカル酸、サッカリン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はパモン酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）酸を含むが、これらに限定されない。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、又は硝酸を含むが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上述した酸に加えることにより、種々のアミノ酸を有する医薬として許容される塩を形成することができる。
【００４１】
実際は、酸性である化合物は、種々の医薬として許容される塩基と塩を形成し得る。このような酸性化合物の医薬として許容される塩基付加塩を製造するために用いることのできる塩基は、無毒の塩基付加塩、すなわち、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩及びカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩等の医薬として許容されるカチオンを含む塩を含むが、これらに限定されない、無毒の塩基付加塩を形成するものである。適当な有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
化合物又は化学的部分を説明するために本明細書に記載されているように、「誘導体」なる用語は、少なくとも１個の結合の飽和の程度が変化し（例えば、単結合が二重結合又は三重結合に変化する）、又は少なくとも１個の水素原子が、異なる原子又は化学部分と置換される、化合物又は化学的部分を意味するものとする。異なる原子及び化学部分の具体例は、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄、ヒドロキシ、メトキシ、アルキル、アミン、アミド、ケトン及びアルデヒドを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「プロドラッグ」なる用語は、加水分解、酸化、又は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）における他の反応で、化合物を提供する化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの具体例は、生物加水分解性（biohydrolyzable）アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カルボネート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスフェート類似体等の生物加水分解性部分を含むサリドマイド誘導体を含むが、これらに限定されない。プロドラッグの他の具体例は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含むサリドマイド誘導体を含む。
【００４４】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カルボネート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスフェート」は、それぞれ、１）化合物の生物活性を妨害しないが、摂取、作用持続、又は作用開始等、インビボにおいて化合物の有利な性質を与えることができるか、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的に活性な化合物に変換する、化合物のカルバメート、カルボネート、ウレイド又はホスフェートを意味する。生物加水分解性カルバメートの具体例は、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環、及び芳香族複素環アミン、及びポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「生物加水分解性エステル」は、１）化合物の生物活性を妨害しないが、摂取、作用持続、又は作用開始等、インビボにおいて化合物の有利な性質を与えることができるか、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的に活性な化合物に変換する、化合物のエステルを意味する。
【００４６】
本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「生物加水分解性アミド」は、１）化合物の生物活性を妨害しないが、摂取、作用持続、又は作用開始等、インビボにおいて化合物の有利な性質を与えることができるか、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的に活性な化合物に変換する、化合物のアミドを意味する。
生物分解性アミドの具体例は、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
４．２（第二の活性成分）
本発明の方法及び組成物において、サリドマイドは、他の薬理学的に活性な化合物（第二の活性成分）と併用される。好ましい実施態様においては、第二の活性成分は、肺動脈圧又は血管抵抗を減少し、血栓塞栓症の血栓症を阻害し、又は患者のコンプライアンスを確実にすることができる。第二の活性成分は、抗凝固薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウム拮抗剤、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、高脂血症治療薬、トロンボキサン阻害剤、肺動脈圧を低下させることが知られている他の治療薬を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
特定の第二の活性成分は、血栓症及び血栓塞栓症のリスクの増大を有する、ＰＨを患っている患者の治療に有用である抗凝固薬である。特定の抗凝固薬はワーファリン（Coumadin（登録商標））である。
他の第二の活性成分は、利尿薬、強心配糖体、及び酸素を含む。ジゴキシン療法は、右心室障害を患っている患者における右心室機能を向上させるために用いられる。利尿薬は、末梢性浮腫を管理するために用いられる。酸素補給は、休息又は運動誘発性低酸素血症を患っている患者において用いられる。
【００４９】
ジルチアゼム及びニフェジピン等のカルシウム拮抗剤は、また、第二の活性成分として、特に、右心カテーテルにおける血管作用のために用いられる。これらの薬剤は、血管平滑筋において、肺抵抗血管を拡張し、肺動脈圧を低下させるために作用すると考えられる（V. F. Tapsonの論文, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 16-17, 2002）。
【００５０】
他の第二の活性成分は、特にカルシウム拮抗剤に応答せず、これらに耐性のできない右心障害を患っている、ＮＹＨＡタイプＩＩＩ及びＩＶの患者について、血管拡張薬を含む。
血管拡張薬の具体例は、プロスタサイクリン（例えば、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、エポプロステノール（ＥＰＯ、Floran（登録商標））、トレプロスチニル（Remodlin（登録商標））、及び一酸化窒素（ＮＯ）を含むが、これらに限定されない。
更なる他の第二の活性成分は、エンドセリンアンタゴニストである。１つの具体例は、
競合的にエンドセリン−１（ＥＴ−１）レセプターと結合し、肺動脈圧を低下するボセンタン（Tracleer（登録商標））である。
【００５１】
本発明において用いられる、特定の第二の活性成分は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、エポプロステノール（Floran（登録商標）、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標）、ボセンタン（Tracleer（登録商標））、プロスタサイクリン、ワーファリン（Coumadin（登録商標））、タダラフィル（Cialis（登録商標））、シンバスタチン（Zocor（登録商標））、オマパトリラート（Vanlev（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、プラバスタチン（Pravachol（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Viagra（登録商標））を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
４．３（治療及び管理方法）
本発明の方法は、種々のタイプのＰＨの治療及び／又は管理方法を含む。本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「予防」又は「予防法」なる用語は、ＰＨに関連する１以上の症状を阻害又は回避することを含むが、これらに限定されない。本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「治療」なる用語は、ＰＨ症状の発症後の組成物の投与を意味するが、特にＰＨのリスクのある患者に症状の発症前の投与することを意味する。本明細書において用いられるように、特に示されない限り、「管理」なる用語は、ＰＨを患ったか患者におけるＰＨの再発を防止すること及び／又はＰＨを患った患者が寛解のままである時間を長くすることを意味する。
【００５３】
本発明は、以前にＰＨの治療を受けた患者を治療又は管理する方法と同様、ＰＨの治療を以前に受けていない患者を治療又は管理する方法を含む。PHを患っている患者は、不均一な臨床症状を有し、臨床転帰変化するので、患者は、疾病の重症度及び段階に従って治療されることが好ましい。本発明の方法及び組成物は、原発性ＰＨ、二次性ＰＨ及びＮＹＭＡ又はＷＨＯ機能クラス１〜ＩＶの含むＰＨの種々の段階又はタイプの患者に用いられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の方法は、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグを、ＰＨを患っている患者又はＰＨを患いそうな患者に投与することを含む。ＰＨは、ほとんどが生殖可能年齢の若い女性に発症するので、特定の患者の集団は、若い女性を含む。しかし、５０代、６０代の女性にも一般的である。ＰＨの家族歴を有する患者も、予防管理のための好ましい候補者である。
【００５５】
本発明の一実施態様においては、サリドマイドは、１回投与又は１日に分割した投与で、約５０〜約２，０００ｍｇ／日の濃度、約１００〜約１，５００ｍｇ／日の量、約１２０〜約１，２００ｍｇ／日の濃度、約１５０〜約１，０００ｍｇ／日の量、約２００〜約８００ｍｇ／日の濃度で投与される。
【００５６】
４．３．１  （第二の活性成分との併用療法）
本発明の特定の方法は、１）サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグ、及び２）第二の活性成分を投与することを含む。第二の活性成分の具体例は、本明細書に開示されている（例えば、セクション４．２を参照）。
【００５７】
サリドマイド及び第二の活性成分の患者への投与は、同一又は異なる投与経路によって、同時に、又は連続的に行われる。特定の活性成分について用いられる特定の投与経路の適合性は、活性成分それ自体（それが、血流に入る前に分解されない経口的に投与され得るかどうか）、及び治療される疾病に依存するだろう。サリドマイドの投与についての好ましい経路は経口である。サリドマイドについての他の好ましい投与経路は、移植の前後又はＰＨの末期にいる患者については、非経口投与である。本発明の第二の活性成分についての好ましい投与経路は、医師用卓上参考書（第５７版、２００３）に記載されたように、当業者に公知である。
【００５８】
第二の活性成分の特定の量は、用いられる特定の物質、治療又は管理されるＰＨのタイプ、ＰＨの重症度及び段階、及びサリドマイド、及び同時に患者に投与される任意の付加的な活性成分の量に依存する。本発明の特定の実施態様においては、第二の活性成分は、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイクリン、エポプロステノール（Floran（登録商標））、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））、ボセンタン（Tracleer（登録商標））、ワーファリン（Coumadin（登録商標））、タダラフィル（Cialis（登録商標））、シンバスタチン（Zocor（登録商標））、オマパトリラート（Vnlev（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、プラバスタチン（Pravachol（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、又はシルデナフィル（Viagra（登録商標））である。
【００５９】
本発明の一実施態様においては、サリドマイドは、治療期間を短くするため、ＰＨを治療するために通常に用いられる第二の活性成分と共に投与される。特定の実施態様においては、第一週の初めに、約２００〜約８００ｍｇ／日のサリドマイドを、専門的な判断により当業者が決定する事が出来る量の第二の活性成分と一緒に投与する。第５、９、１３及び１７週の初めに、第二の活性成分の退薬は、第二の活性成分の初期濃度の２５％の区切りで行う。患者の症状が悪くなければ、第１７週の初めに、第二の活性成分の濃度は０ｍｇ／日である。もし、患者の症状が悪ければ、第二の活性成分を増加させ、患者を安定化する。
【００６０】
本発明の一実施態様においては、第二の活性成分は、非経口的、経口的又は吸入によって投与される。例えば、エポプロステノール（Floran（登録商標）は、留置中心静脈カテーテルによって、連続的静脈内注射によって投与される。適当な位置にある、右心浮遊カテーテルを有するＩＣＵにおける緻密な観察下における初期応答に依存し、薬物の初期濃度は２〜４ｎｇ／ｋｇ／分である。次いで、フォローアップ外来患者の評価に基づいて濃度を漸増し、何人かの患者においては、治療の１年後に４０ｎｇ／ｋｇ／分を超えるイロプロストは、好ましくは吸入によって投与される。ベタプロストは、好ましくは経口により投与される。
【００６１】
本発明の他の実施態様においては、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））は、約１．２５ｎｇ／ｋｇ／分の初期濃度で、連続皮下注射によって投与される。それに続く濃度は、週毎に４週間、約１．２５ｎｇ／ｋｇ／分づ増加し、次いで、各週２．５ｎｇ／ｋｇ／分に増加する。好ましくは、濃度は４０ｎｇ／ｋｇ／分を超えない。
本発明の他の実施態様においては、ボセンタン（Tracleer（登録商標））は、約６２．５ｍｇの初期濃度で１日２回、４週間経口的に、次いで、１２５ｇ、１日２回投与される。
【００６２】
４．３．２（手術又は移植における使用）
本発明は、手術又は移植と共に、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグを投与することを含む、ＰＨの治療又は管理方法を含む。本明細書において議論したように、疾病の段階及びメカニズムに依存し、ＰＨの治療は変化する。動脈切開術又は肺移植は、薬物療法に応答のない患者には必要である。サリドマイドと、動脈切開術又は肺移植との併用は、予想外に有利であると信じられている。更に、サリドマイドは、ＰＨを患っている患者において手術又は移植療法の前、同時又は後に与えられた時に、相加効果又は相乗効果を与える免疫調節活性を示す。例えば、サリドマイドは、従来の療法と関連し、合併症を減少することができる。
【００６３】
４．４  （医薬組成物及び単一ユニット製剤）
医薬組成物は、個々の単一ユニット製剤の製造に用いることができる。本発明の医薬組成物及び製剤は、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び製剤は、更に１以上の賦形剤を含む。
【００６４】
本発明の医薬組成物及び製剤は、また、１以上の追加の活性成分を含むことができる。その結果、本発明の医薬組成物及び製剤は、本明細書で開示した活性成分（例えば、サリドマイド又はその医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物又はそれらのプロドラッグ、及び第二の活性成分）を含む。任意の追加の活性成分の具体例は、本明細書に開示されている（例えば、セクション４．２を参照）。
【００６５】
本発明の単一ユニット製剤は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣、経頬又は直腸）、又は非経口的（例えば、皮下、静脈、急速静注、筋肉内、又は静脈内）、経皮的（transdermal）又は経皮的（transcutaneous）に適している。製剤の具体例は、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル剤；カシェ剤；トローチ；薬用ドロップ；口腔液において急速に溶解するテープ等のテープ；分散剤；座薬；粉末；エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；患者への経口又は粘膜投与に適した懸濁液（例えば、水性又は非水性懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤）、溶液及びエリキシル剤等の液体製剤；患者への非経口投与に適した液体製剤；及び再構成されて、患者への非経口投与に適した液体製剤を提供する無菌固体（例えば結晶又は非晶質固体）を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の製剤の組成、形状及びタイプは、通常、その使用法によって変化する。例えば、疾患の急性の治療において用いられる製剤は、同じ疾患の慢性治療において用いられる製剤に含まれる活性成分よりも、大量の１以上の活性成分を含んでいてもよい。同様に、非経口的な製剤は、同じ疾患を治療するために用いられる経口投与製剤よりも少ない量の１以上の活性成分を含んでいてもよい。本発明によって含まれる特定の製剤における、これらの及び他の方法は、当業者にとって容易に明らかであろう。例えば、レミントンの薬学、第１８版、Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照。
【００６７】
典型的な医薬組成物及び製剤は１以上の賦形剤を含有する。適当な賦形剤は、薬学の分野の当業者に周知であり、適当な賦形剤の非限定的な例は本明細書に規定される。特定の賦形剤が、医薬組成物又は製剤に組み入れられるのに適しているかどうかは、製剤が患者に投与される方法を含むが、これに限定されない、当業者に周知の種々の要因に依存している。例えば、錠剤等の経口投与製剤は、非経口的製剤において用いられるのに適していない賦形剤を含有する。特定の賦形剤の適合性は、また製剤中の特定の活性成分に依存する。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖等のいくつかの賦形剤によって、又は水にさらされた時に促進される。一級又は二級アミンを含む活性成分は、このような加速された分解に特に影響されやすい。従って、この発明は、たとえあるとしても、乳糖、他のモノ又はジサッカライドを少量含む医薬組成物及び製剤を含む。本明細書で用いられるように、「乳糖フリー」なる用語は、たとえあるとしても、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分な量で乳糖が存在することを意味する。
【００６８】
本発明の乳糖フリーの組成物は、当業界で周知である賦形剤を含有し、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に収載されている。一般に、乳糖フリーの組成物は、活性成分、バインダー／充填材、及び滑沢剤を、医薬として適用され、医薬として許容される量で含有する。好ましい乳糖フリーの製剤は、活性成分、微結晶性セルロース、前もってゼラチン化されたデンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００６９】
更に、水は、いくつかの化合物の分解を促進するので、本発明は、活性成分を含有する無水医薬組成物及び製剤を含む。例えば、水の付加（例えば、５％）は、時間とともに、製剤の貯蔵寿命又は安定性等の特徴を判定するために、長期間の貯蔵をシミュレートする手段として、薬学分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T.Carstensenの論文、薬物安定性：原理及び実践、第２版、Marcel Dekker編集, NY, NY, 1995, pp,379-80を参照。事実上、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。従って、水分及び／又は湿気は、一般に、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送及び使用の際に遭遇するので、製剤における水の影響は非常に重大であり得る。
【００７０】
本発明の無水医薬組成物及び製剤は、低水分又は低湿度の条件下で、無水又は低水分含有成分を用いて調製することができる。製造、包装及び／又は貯蔵の際の水分及び／又は湿気との実質的な接触が予想されるなら、乳糖、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含有する医薬組成物及び製剤は好ましくは無水である。
【００７１】
無水医薬組成物は、無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵されるべきである。従って、無水組成物は、適当な処方キット中へ含まれるように、水への露出を防止することが知られている材料を用いて包装することが好ましい。適当な包装の例は、密封されたホイル、プラスチック、単位服用容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックを含むが、これらに限定されない。
更に、本発明は、活性成分が分解する速度を減少させる１以上の化合物を含有する医薬組成物及び製剤を含む。本発明において「安定剤」と呼ばれる、このような化合物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝液又は塩緩衝液を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
賦形剤の量及びタイプのように、製剤中の活性成分の量及びタイプは、患者へ投与する方法等の因子に依存して変わるが、これらに限定されない。しかし、本発明の典型的な製剤は、サリドマイド、その医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグを、約５０〜約１，２００ｍｇの量で含有する。典型的な製剤は、サリドマイド、その医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、包接化合物、又はそれらのプロドラッグを、約５０、１００、２００、３００又は４００ｍｇの量で含有する。特定の製剤は、更に、例えば、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ又は約５０〜約２００ｍｇの第二の活性成分を含有する。もちろん、第二の活性成分の特定の量は、用いられる特定の薬剤、治療又は管理されるＰＨのタイプ、及びサリドマイド、及び患者に同時に投与される任意に付加されるいずれかの活性成分に依存する。
【００７３】
４．４．１（経口製剤）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠及び急速溶解錠剤（rapidly dissolving tablets））、カプレット、カプセル剤（例えば、軟ゼラチンカプセル剤）、液体（例えば、香りのあるシロップ）、及びテープ（例えば、急速溶解テープ）等の個別の製剤として存在しうるが、これらに限定されない。このような製剤は所定量の活性成分を含有し、薬学の分野の当業者に公知の方法によって調製される。一般に、レミントンの薬学、第１８版、Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照。
【００７４】
本発明の典型的な経口製剤は、従来の医薬品配合技術に従って、活性成分を、少なくとも１種の賦形剤と均質に混合して一緒にすることによって調製される。賦形剤は、投与のために要求される調製の形式に依存し、多種多様の形式をとることができる。例えば、経口液体又はエアゾールに用いるのに適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤及び着色剤を含むが、これらに限定されない。固体経口製剤（例えば、粉末、錠剤、カプセル剤及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の例は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤は、固体の賦形剤が用いられる場合に、最も有利な経口投与製剤を示す。一般に、医薬組成物及び製剤は、活性成分を、液体担体、微粉担体又は両方と均一に、及び均質に混合し、必要により、所望の状態に生成物を成形することによって製造される。所望であれば、製剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
【００７６】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮された錠剤は、適当な機械に圧縮することによって、活性成分を、粉末又は顆粒等のフリーフローの形態に圧縮することにより、また、任意に賦形剤と混合することにより製造される。成形錠剤は、湿らせた粉末化化合物、及び不活性液体希釈剤の混合物を適当な機械の中で成形することによって製造することができる。
【００７７】
本発明の経口製剤中に用いることのできる賦形剤の例は、バインダー、充填材、崩壊剤及び滑沢剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物及び製剤中に用いるのに適したバインダーは、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム等の天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、前もってゼラチン化されたデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
微結晶性セルロースの適当な形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105として市販されている材料（FMCコーポレーション、アメリカンビスコースディビジョン、アビセルセールス、マーカスフック、PAから入手可能）及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。特定のバインダーは、AVICEL RC-581として市販されている微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適当な、無水又は低水分賦形剤又は添加物は、AVICEL-PH-103（登録商標）及びStarch 1500 LMを含む。
【００７９】
本明細書に開示される医薬組成物及び製剤中に用いるのに適した充填材の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、前もってゼラチン化されたデンプン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物中のバインダー又は充填材は、典型的には、医薬組成物又は製剤の約５０〜約９９重量％存在する。
【００８０】
崩壊剤は、水性環境下に曝されたときに錠剤が崩壊されるように、本発明の組成物中に用いられる。あまりに多くの崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊されるかもしれず、その一方で、ほとんど含まないものは、所望の速度で、又は所望の状況で崩壊されないかもしれない。従って、活性成分の放出を変化させるために、あまりにも多くなく有害でないのに十分な量の崩壊剤を、本発明の固体経口製剤を形成するのみ用いるべきである。用いられる崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変化し、普通の当業者に容易に識別できる。通常の医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤を含有する。
【００８１】
本発明の医薬組成物及び製剤に用いることのできる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテト又はタピオカデンプン、他のデンプン、前もってゼラチン化されたデンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
本発明の医薬組成物及び製剤中に用いることのできる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。付加的な滑沢剤は、例えば、syloidシリカゲル（AEROSIL 200、メリーランド、バルチモアのW．R．Grace Co.製）、シリカゲルの凝固エアゾール（テキサス、プラノのDegussによって市販されている）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ、ボストンのCabot Co.によって市販されている発熱性二酸化ケイ素生成物）、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。少しでも用いる場合、滑沢剤は、通常は医薬組成物又は製剤の約１重量％未満である。
【００８３】
本発明の好ましい、固体経口製剤は、サリドマイド、無水乳糖、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性無水シリカ及びゼラチンを含有する（例えば、その全体が引用により本出願に取り込まれている、2003年６月30日に出願された米国特許出願第10/608,077号明細書を参照されたい）。
【００８４】
４．４．２（急速放出製剤）
本発明の単一ユニット製剤は、急速溶解錠剤、テープ、経皮製剤、懸濁液及び液体製剤形態等の急速放出製剤であってもよいが、これらに限定されない。該製剤は、１以上の活性成分の即座の、又は急速な放出を与える。例えば、急速溶解錠剤又はテープは、患者の口中に容易に挿入され、口腔液中で容易に溶解し、所望の治療効果を達成することができる。本発明の急速放出製剤は、口中で急速に崩壊し、粒子の懸濁液を形成し、活性成分の正常なバイオアベイラビリティを妨害しないように、それらの成分を放出する。
【００８５】
急速放出製剤は、当業界において公知の薬学方法によって製造することができる。具体例は、レミントンの薬学、第１８版、Mack Publishing, Easton PA(1990)；米国薬局方No.23,Chap. 1216 (1995)；及び米国特許第3,962,417号、第4,613,497号、第4,940,588号、第5,055,306号、第5,178,878号、第5,225,197号、第5,464,632号及び第6,024,981号明細書に記載されており、それらは、引用により本出願に取り込まれている。例えば、急速に溶解するコーティングは、活性成分を更に急速に放出することを可能にするために用いられる。コーティングの量及び厚みは、製剤のタイプに依存して変化し得るが、当業者によって容易に決定される。活性成分の更なる急速な放出が要求される場合、当業者は、活性成分の所望の血中濃度、放出速度、活性成分の溶解度、及び製剤の所望の性能に依存し、コーティングのタイプ及び厚みを容易に認識することができる。
【００８６】
４．４．３（遅延型製剤）
本発明の活性成分は、当業者に周知である、徐放手段又は配送装置によって投与することができる。本出願に引用により取り込まれている例は、米国特許第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123及び4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556及び5,733,566に開示されたものを含むが、これらに限定されない。このような製剤は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー材料、ゲル、透過性の膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせを種々の割合で用いて、所望の放出プロフィールを付与するために、１以上の活性成分の遅延又は制御放出を付与するために用いられる。本発明の開示に含まれる、当業者に公知の適当な制御放出製剤は、本発明の活性成分と共に用いられるのに容易に選択され得る。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレット等の、経口投与に適した単一投与形態を含む。
【００８７】
全ての制御放出医薬生成物は、非制御医薬組成物によって達成される治療を超えて、薬物治療を向上させるという共通の目的を有している。理想的には、医療において最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小の時間で健康状態を治療又は制御するために用いられる薬物の最小値によって特徴づけられる。制御放出製剤の利点は、薬物の長時間の活性、投与回数の減少、及び患者の服薬率の上昇を含む。更に、制御放出製剤は、薬物の血中濃度等の活性又は他の特徴の発症の時間に影響を及ぼすために用いることができ、そのため、副作用の発生に影響を及ぼすことができる。
【００８８】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座に引き起こし、長時間にわたって、治療又は予防効果を維持するための薬物の他の量をゆっくりと、及び連続的に放出する、薬物（活性成分）の量を初期に放出するように設計される。この体内の薬物の一定濃度を維持するために、薬物は、体内から代謝され、排出される薬物量を置換する速度で、製剤から放出されなければならない。種々の条件によって促進され得る活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学条件又は化合物によって促進されるが、これらに限定されない。
【００８９】
４．４．４（非経口製剤）
非経口製剤は、皮下、静脈（急速静注を含む）、筋肉及び動脈注射を含むが、これらに限定されない、種々の経路によって患者に投与される。それらの投与は、通常は、汚染に対する、患者が生まれつき有する防御を回避するので、非経口投与製剤は、好ましくは無菌であるか、患者へ投与する前に滅菌することができるものである。非経口投与の例は、注射の準備ができた溶液、注射用の医薬として許容される溶媒に溶解又は懸濁する準備のできた乾燥製品及びエマルジョンを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の非経口製剤を提供するために用いることのできる、適当な溶媒は、当業者に周知である。具体例は、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射剤及び乳酸リンゲル注射液等の限定的でない水性溶媒；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等の限定的でない水混和性溶媒；及びトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等の限定的でない非水性溶媒等含むが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明で開示された活性成分の１種以上の溶解度を向上する化合物は、また、本発明の非経口投与製剤に組み入れることができる。例えば、サリドマイドの溶解度を向上させるために、シクロデキストリン及びその誘導体を用いることができる。例えば、本出願に引用により取り込まれている、米国特許第５，１３４，１２７号明細書を参照。
【００９２】
４．４．５（局所及び粘膜製剤）
本発明の局所及び粘膜製剤は、スプレー、エアゾール、溶液、乳液、懸濁液、又は当業界で公知の他の形態を含むが、これらに限定されない。例えば、レミントンの薬学、第１６版及び第１８版、Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990)；及び薬学製剤の紹介、第４版、Lea及びFebiger,フィラデルフィア（１９８５）を参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した製剤は、マウスウォッシュ又は経口ゲルとして形成される。
【００９３】
本発明に含まれる局所及び粘膜製剤を提供するために用いることのできる、適当な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、薬学の分野における当業者によく知られており、投与された医薬組成物又は製剤が適用される特定の組織に依存する。その事実については、典型的な賦形剤は、溶液、乳液又はゲルを形成するための、非毒性であり医薬として許容される、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。また、所望であれば、医薬組成物及び製剤に、保湿剤又は湿潤剤が添加される。このような付加的な成分の例は当業界で公知である。例えば、レミントンの薬学、第１６版及び第１８版、Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990)を参照。
【００９４】
また、１以上の活性成分の配送を向上するために、医薬組成物又は製剤のｐＨを調整してもよい。同様に、配送を向上させるために、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は浸透圧（tonicity）を調整することができる。また、配送を向上させるように、１以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させるため、医薬組成物又は製剤に、ステアリン酸塩等の化合物を添加することができる。この点について、ステアリン酸塩は、組成物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び配送向上剤又は浸透向上剤として役立つ。得られる組成物の性質を更に調整するために、活性成分の種々の塩、水和物又は溶媒和化合物を用いることができる。
【００９５】
４．４．６（キット）
いくつかのケースにおいては、本発明の活性成分は、同時に、又は同じ経路によって投与されない。従って、本発明は、医師が用いる時に、適当な量の活性成分を患者に投与することを簡略化することのできるキットを含む。
【００９６】
本発明の典型的なキットは、サリドマイド、その医薬として許容される塩、溶媒和化合物（例えば、水和物）、立体異性体、プロドラッグ、又はそれらの包接化合物を含有する。本発明のキットは、更に、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、エポプロステノール（Floran（登録商標）、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標）、ボセンタン（Tracleer（登録商標））、ワーファリン（Coumadin（登録商標））、タダラフィル（Cialis（登録商標））、シンバスタチン（Zocor（登録商標））、オマパトリラート（Vnlev（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、プラバスタチン（Pravachol（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Viagra（登録商標））、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。付加的な活性成分を含有する。付加的な成分の例は、本明細書で開示されるものを含む（例えば、セクション４．２を参照）が、これらに限定されない。
【００９７】
本発明のキットは、更に、活性成分を投与するために用いられる装置を含む。このような装置の例は、注射器、ドリップバッグ、パッチ及び吸入器を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明のキットは、更に１以上の活性成分を投与するために用いることのできる、医薬として許容される担体を含む。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されるべき固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適した、微粒子を含まない無菌溶液を形成するために活性成分を溶解することのできる、適当な媒体のシール容器を含むことができる。医薬として許容される担体の例は、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射剤、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射剤及び乳酸リンゲル注射液等の限定的でない水性溶媒；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等の限定的でない水混和性溶媒；及びトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等の限定的でない非水性溶媒等を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【００９９】
５．（実施例）
以下の研究は、範囲を限定することなく、本発明を更に説明することを意図する。
５．１（薬理学研究）
サリドマイドによって発揮される生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−α合成の減少である。サリドマイドは、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を向上させる。サリドマイドによるＴＮＦ−α生産阻害、それに続くヒトＰＢＭＣのＬＰＳ−刺激がインビボで研究された。ＴＮＦ−α生産、それに続くＰＢＭＣのＬＰＳ−刺激のＩＣ５０は、〜１９４μＭ（５０．１μｇ／ｍＬ）であった。
【０１００】
５．２（ＰＨ患者における臨床研究）
（臨床研究１）
ＰＨを患っている患者に、約２００〜約８００ｍｇの量でサリドマイドを３ヶ月間投与する。研究を、二重盲験及びプラセボコントロールに無作為化する。合計２０名の患者を登録し、１０名が本発明の化合物を受け取り、１０名がプラセボの投与を受け取る。連続的なプロスタサイクリンによって患者は安定しており、７０ｍｍＨｇ以上の肺動脈収縮期血圧を有する。患者は、研究の開始時に２００ｍｇ、次いで、２及び３週に４００ｍｇまで増加し、次いで、４週から３ヶ月まで最大濃度８００ｍｇ投与される。ベースライン及び３ヶ月において右心カテーテルが実施される。患者は、決まりきった毎月の訪問で観察される。神経学的試験を、ベースライン、１、２及び３ヶ月で行った。患者は、ベースライン、１、２及び３ヶ月に、鎮静及び末梢神経疾患について観察される。１、２及び３ヶ月にＡＮＣが観察される。
【０１０１】
（臨床研究２）
本発明の一実施態様においては、サリドマイドは、１回投与又は１日に分割した投与で、約２００〜約８００ｍｇ／日の濃度で投与される。ＰＨを患っている患者に、化合物を１２週間投与し、次いで、歩行距離における下落、呼吸困難スコア、機能クラス、肺血行力学的反応について評価する。最初の研究は、ＰＨを患っている３２名の患者を登録する。研究の開始において、患者は、全て、修正されたニューヨーク心臓協会機能クラスIIIにある。患者は最大限に治療され、カルシウム拮抗剤及び利尿薬を含む、従来の療法において安定している。患者の３分の２は、４００ｍｇのサリドマイドを、４週間、次いで、８００ｍｇの化合物を８週間投与された。３分の１の患者はプラセボを投与された。主要な効果の終末点は、６分間歩行距離である。本発明の化合物を投与された患者は、１２週後に平均７０ｍ以上歩行したが、プラセボ患者は、歩行距離が減少した。更に、治療された患者は、プラセボ患者と比較し、呼吸困難スコア及び機能クラスにおいて改善された。肺血行力学的測定は、プラセボ患者における肺血行力学の悪化と比較し、肺動脈圧の低下及び肺血管抵抗の低下、及び治療の１２週後に心拍出量の向上を示した。治療された患者におけるこれらの全ての変化は、プラセボと比較し、非常に重大である。
【０１０２】
（拡大研究）
前記研究２の結果を基礎として、臨床研究が、付加的な２１３人のＰＨ患者について少なくとも１６週間拡大される。研究は、ＷＨＯ機能クラスＩＩＩ又はＩＶである、患者について実施される。２１３人の患者を、２００ｍｇ又は４００ｍｇのサリドマイドを受けるか、プラセボに、１：１：１の比で無作為化する。１６週において、主要な終末点、６分間歩行距離を評価する。治療された患者は、プラセボ群における歩行における７．８ｍ減少に比較し、１６週において３６．４ｍ歩行し、治療効果は４４．２ｍである。死、研究からの早期撤回、ＰＨの悪化又はエポプロステノールの設立についての入院で定義される臨床的悪化は、本発明の化合物で治療された患者の１１％と比較し、プラセボ処理患者の３７％で発生する。機能クラスは、プラセボ患者よりも治療された患者において有意に向上する。
【０１０３】
本明細書で開示された本発明の実施態様は、単に、本発明の範囲の見本である。本発明の全ての範囲は、添付された特許請求の範囲に関連してよりよく理解される。
【国際調査報告】
2007533759.tif 000004