(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規の置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド、ここでＡ及びＲ１からＲ８は請求項１におけるように定義されており、これらの互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基を用いた生理的に適合し、かつ興味ある特性を示すこれらの塩に関する。【化１】2007537181.tif 000063
2007537181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）の置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド：
【化１】
2007537181.tif 000046
ここで
Ａは、４−から７員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、互いに独立に、いずれの場合においても１又は２の、任意で基Ｒ7a、Ｒ7b若しくはＲ7cにより置換されたＣ1-4−アルキル基、又は基Ｒ7b又はＲ7cにより置換されてもよく、及び／又は、該イミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ7aにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子により、カルボニル、スルフィニル、スルホニル基又は−ＮＲ8c−基により置き換えられてもよく、及び付加的に、前記−ＮＲ8c−基に隣接したメチレン基が、カルボニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ8c−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、該隣接したメチレン基は、基Ｒ7aからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は、
５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基であって、１又は２の、基Ｒ7a、Ｒ7b若しくはＲ7cにより任意で置換されたＣ1-4−アルキル基、又は基Ｒ7b又はＲ7cにより任意で置換された、及び／又は、イミノ基に隣接していない、シクロアルケニレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ7aにより置換され、さらに該エテニレン基は、窒素又は酸素原子に直接的に結合せず、及び５−又は６−員のヘテロアリール基と縮合してもよい基を意味し、
Ｒ1は、水素又はハロゲン原子、Ｃ1-3−アルキル又はＣ1-3−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ1-3−アルキル又はＣ1-3−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、ニトリル、ニトロ又はアミノ基により置き換えられてもよく、
Ｒ2は、水素又はハロゲン原子又はＣ1-3−アルキル基を意味し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3−アルキル基を意味し、
Ｒ4及びＲ5は、いずれの場合においても互いに独立に以下を意味し：
水素原子、Ｃ2-6−アルケニル又はＣ2-6−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ1-6−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ1-6−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意で、Ｃ3-5−シクロアルキル基、基Ｒ7a又はＲ7b、基Ｒ7bにより置換されたＣ1-4−アルキルオキシ基、メルカプト、Ｃ1-5−アルキルスルファニル、Ｃ1-5−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
基Ｒ7b、
基Ｒ7c又はＲ7cにより置換されたＣ1-5−アルキル基、
３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-5−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ1-3−アルキル基、
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、メチレン基は、任意で、−Ｎ（Ｒ8c）−基、酸素又は硫黄原子又は−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）2基により置き換えられてもよく、又は
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、２つの隣接したメチレン基は、共に任意で、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8b）−又は−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8b）−基により置き換えられてもよく、又は
ここで、該環式部分における６−から７−員の環式基において、３つの隣接するメチレン基は、共に任意で、置換された−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8b）−又は−Ｎ（Ｒ8b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8b）−又は−Ｎ（Ｒ8b）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8b）−基により置き換えられてもよく、
さらに、前記定義したような３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ1-5−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ1-3−アルキル基は、それぞれ、１又は２の−ＣＨ2−基の位置で、１又は２の基Ｒ8aにより置換されてもよく、
ここで、前記定義のような３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ1-5−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ1-3−アルキル基であって、基酸素及び窒素からの２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ2−基により互いに分けられるものが除かれることを条件とし、
又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-8−シクロアルキル又はＣ3-8−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ3-8−シクロアルキル又はＣ4-8−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置でＣ2-5−アルキレン基により、又は同時に２つの異なる炭素原子の位置でＣ1-4−アルキレン基により置換され、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してよく、
さらに、Ｃ4-8−シクロアルキル又はＣ5-8−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の１つが、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ8c）−又はカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ4-8−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接するメチレン基が、共に、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8b）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8b）−基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ6-8−シクロアルキル基の３つの直接的に隣接するメチレン基が、共に、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8b）−、−Ｎ（Ｒ8b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8b）−又は−Ｎ（Ｒ8b）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8b）−基により置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ3-8−シクロアルキル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基の１から３の炭素原子が、任意で互いに独立に、いずれの場合においても１又は２の、フッ素原子又は１若しくは２の同一若しくは異なるＣ1-5−アルキル基、又は基Ｒ7a又はＲ7b又はカルボキシ−Ｃ1-5−アルキル、Ｃ1-5−アルキルオキシカルボニル−Ｃ1-5−アルキル、Ｃ1-5−アルキルスルファニル又はＣ1-5−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
さらに、Ｃ3-8−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子が、任意で互いに独立に、いずれの場合においても、Ｃ1-5−アルキル基又は基Ｒ7bにより置換されてもよく、
及び、二重結合により他の炭素原子に結合しない、Ｃ4-8−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意で互いに独立に、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ7aにより置換されてもよく、
以下を条件とし：Ｒ4及びＲ5から形成されるこの種のＣ3-8−シクロアルキル又はＣ3-8−シクロアルケニル基、又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
酸素及び窒素から選択される、環式基における２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ2−基により、互いに分けられるもの、及び／又は
基Ｒ4及びＲ5が結合する炭素原子に直接的に結合する、環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が直接的に環式基に結合していることを特徴とする、該環式基に結合する置換基が、任意で置換された正確に一つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられているもの、及び／又は
２つの酸素原子が、互いに直接的に接合されているもの、及び／又は
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子に結合された炭素原子に、直接的に結合されるもの、及び／又は
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ8c）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
Ｒ6は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、ニトリル基、Ｃ1-3−アルキル基、又はＣ1-3−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ1-3−アルキル又はＣ1-3−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ7aは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に若しくは部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ1-4−アルコキシ基、アリルオキシ、ベンジルオキシ、プロパルギルオキシ、Ｃ1-4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4−アルキルオキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-3−アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-6−シクロアルキル）−アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−Ｎ−（Ｃ3-6−シクロアルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ1-3−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ1-5−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-5−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-5−アルキルスルホニル）−Ｃ1-5−アルキルアミノ、Ｃ1-5−アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ7bは、いずれの場合においても互いに独立に、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ1-4−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ1-4−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ3-6−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
Ｒ7cは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ8aは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ1-3−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ1-3−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ、Ｃ3-6−シクロアルキレンイミノ、カルボキシ、ニトリル、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
Ｒ8bは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ1-5−アルキル基を意味し、
Ｒ8cは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-5−アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-5−アルキルカルボニル、Ｃ1-5−アルキルオキシカルボニル又はＣ1-5−アルキルスルホニル、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
これらは、任意で１又は２の、フッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ8aにより置換されてもよく、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ8aにより置換されたフェニル環は、２つの隣接した炭素原子を介して、前記単環アリール基と縮合してもよく、
さらに、他に記載がない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３の窒素原子を含み、
該５−員のヘテロアリール基は以下を含み：任意でＣ1-3−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1-3−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ1-3−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ2-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキルアミノ−Ｃ2-3−アルキル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ−Ｃ2-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキレンイミノ−Ｃ1-3−アルキル又はフェニル−Ｃ1-3−アルキル基、酸素又は硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ1-3−アルキル又はフェニル−Ｃ1-3−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及び前記単環ヘテロアリール基は、炭素骨格において、１又は２の基Ｒ8aにより置換されてもよく、
及びさらに、フッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ1-3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ又はＣ3-6−シクロアルキレンイミノ基により任意で置換されたフェニル環は、２つの隣接した炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び該結合は、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して生じ、
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記の定義において含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項２】
請求項１に記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミドであって、以下を特徴とするもの：
Ａは、５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、それぞれ互いに独立に、１又は２の、任意で基Ｒ7a、Ｒ7b若しくはＲ7cにより置換されたＣ1-4−アルキル基、又は基Ｒ7b又はＲ7cにより置換されてもよく、及び／又は、イミノ基に隣接しない、該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ7aにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ8c−基により置き換えられてもよく、及び付加的に、前記−ＮＲ8c−基に隣接したメチレン基が、カルボニル基により置き換えられてもよく、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ8c−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、該隣接したメチレン基が、基Ｒ7aからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は、
５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基であって、１又は２の、任意で基Ｒ7a、Ｒ7b若しくはＲ7cにより置換されたＣ1-4−アルキル基、又は基Ｒ7b又はＲ7cにより、及び／又はイミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ7aにより置換され、さらに該エテニレン基が、窒素又は酸素原子に直接的に結合しない基を意味し、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素原子又はメチル又はメトキシ基を意味し、さらに該メチル又はメトキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ2は、水素又はフッ素原子を意味し、
Ｒ3は、水素原子を意味し、
Ｒ4は以下を意味し：任意でＣ3-5−シクロアルキル基、基Ｒ7d又はＲ7e、Ｃ1-2−アルキルオキシ基、Ｃ1-2−アルキルスルファニル、Ｃ1-2−アルキルスルホニル基により置換されてもよい直鎖状又は分枝状のＣ1-3−アルキル基、
基Ｒ7c又はＲ7cにより置換されたＣ1-3−アルキル基、
Ｒ5は、水素原子又はメチル基を意味し、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-6−シクロアルキル又はＣ5-6−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ3-6−シクロアルキル又はＣ5-6−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置でＣ2-4−アルキレン基により、又は同時に２つの異なる炭素原子の位置でＣ1-4−アルキレン基により置換され、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ4-6−シクロアルキル又はＣ5-6−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の１つが、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ8c）−又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
以下を条件とし：Ｒ4及びＲ5から形成されたこの種のＣ3-7−シクロアルキル又はＣ5-6−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
基Ｒ4及びＲ5が結合する炭素原子に対して直接的に結合する、環式基のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子に結合する炭素原子に対して、直接的に結合されるもの、及び／又は
環構成原子の一つが酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ8c）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
Ｒ6は、塩素又は臭素原子を意味し、
Ｒ7aは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ1-3−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ1-5−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-5−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-5−アルキルスルホニル）−Ｃ1-5−アルキルアミノ又はＣ1-5−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ7bは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ1-4−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ3-6−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
Ｒ7cは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ7dは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ、Ｃ1-5−アルキルカルボニルアミノ又はＣ1-5−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ7eは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ1-4−アルキルアミノスルホニル又はジ−（Ｃ1-4−アルキル）−アミノスルホニル基を意味し、
Ｒ8aは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ1-3−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてよいＣ1-3−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ、ニトリル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
Ｒ8cは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-3−アルキルカルボニル又はＣ1-4−アルキルオキシカルボニル基を意味し、
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を意味し：
任意で１又は２のフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ8aにより置換されてもよいフェニル基、
さらに、前記与えられた定義において述べられた“ヘテロアリール基”は、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択され、さらに５−員のヘテロアリール基において含まれる、１又は２の炭素原子又はＮＨ基は、基Ｒ8bにより置換されてもよく、
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前に与えられた定義において含まれるアルキル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び、前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミドであって、以下を特徴とするもの：
Ａは、５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、それぞれ互いに独立に、１又は２の、基Ｒ7a、Ｒ7b若しくはＲ7cにより任意で置換されたＣ1-3−アルキル基、又は基Ｒ7b又はＲ7cにより置換されてもよく、及び／又はイミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ7aにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ8c−基により置き換えられてもよく、及び付加的に、前記−ＮＲ8c−基に隣接するメチレン基が、カルボニル基により置き換えられてもよく、
メチレン基が、酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ8c−基によって置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、該隣接したメチレン基が、基Ｒ7aからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は、
５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基であって、エテニレン基が窒素原子に直接的に結合されない基を意味し、
Ｒ1は、水素、塩素又は臭素原子又はメチル基を意味し、
Ｒ2は、水素又はフッ素原子を意味し、
Ｒ3は水素原子を意味し、
Ｒ4は以下を意味し：任意で基Ｒ7dにより置換されてもよい、直鎖状又は分枝状のＣ1-3−アルキル基、
基Ｒ7c又はＲ7cにより置換されたＣ1-3−アルキル基、
Ｒ5は、水素原子又はメチル基を意味し、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-6−シクロアルキル基を形成し、
さらに、Ｃ4-6−シクロアルキル基のメチレン基の１つが、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ8c）−基により置き換えられてもよく、
以下を条件とし：Ｒ4及びＲ5から形成されたこの種のＣ3-7−シクロアルキル基であって、
基Ｒ4及びＲ5が結合する炭素原子に直接的に結合する、環式基のメチレン基が、酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、
を除外すること、
Ｒ6は、塩素又は臭素原子を意味し、
Ｒ7aは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ1-5−アルキルスルホニルアミノ、又はＣ1-4−アルキルアミノカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ7bは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
Ｒ7cは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ7dは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ又はＣ1-3−アルコキシ基を意味し、
Ｒ8cは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ1-3−アルキル、ホルミル、又はＣ1-3−アルキルカルボニル基を意味し、
さらに、前に与えられた定義において述べられた“ヘテロアリール基”は、イミダゾリル及びピリジニルから成る群より選択され、
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前に与えられた定義において含まれるアルキル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
【請求項４】
Ｒ4及びＲ5が水素を意味しないことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド。
【請求項５】
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する炭素原子と共に、環式基を形成することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド。
【請求項６】
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する炭素原子と共に環式基を形成し、さらに、該環式基又は対応する架橋した二環式基又はスピロ環基において、メチレン基が、特定の方法に従って、酸素原子又はＮ（Ｒ8c）基により置き換えられることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド。
【請求項７】
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する炭素原子と共に、以下の環式基を意味することを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド：
【化２】
2007537181.tif 000047
【請求項８】
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する炭素原子と共に、以下の架橋した二環式基を意味することを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド：
【化３】
2007537181.tif 000048
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミドであって、
Ａが５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、ここで
該シクロアルキレンイミノ部分のメチレン基が、任意でヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ、５−から６−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ1-3−アルキルカルボニルアミノ又はＣ1-3−アルキルスルホニルアミノ基により置換されたピリジル又はＣ1-3−アルキル基で置換されてもよいことを特徴とする、該化合物。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミドであって、
Ａが、５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素原子により、又は−ＮＲ8c−基により置き換えられてもよく、及び付加的に、前記−ＮＲ8c−基に隣接したメチレン基が、カルボニル基により置き換えられてもよいことを特徴とする、該化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が臭素原子を意味することを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド。
【請求項１２】
Ｒ6が塩素原子を意味することを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載する、一般式Ｉの置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載する化合物の、生理的に許容される塩。
【請求項１４】
任意で１以上の不活性なキャリアー及び／又は希釈剤と共に、請求項１から１２の少なくとも一つに記載された化合物、又は請求項１３に記載された生理的に許容される塩を含んだ、医薬品組成物。
【請求項１５】
請求項１から１２の少なくとも一つに記載された化合物、又は請求項１３に記載する生理的に許容される塩の、Ｘａ因子への阻害作用、及び／又は関係するセリンプロテアーゼへの阻害作用を有する医薬品組成物の調製のための使用。
【請求項１６】
請求項１から１２の少なくとも一つに記載する化合物、又は請求項１３に記載する生理的に許容される塩を、非化学的な方法により１以上の不活性なキャリアー及び／又は希釈剤に取り込むことを特徴とする、請求項１４に記載する医薬品組成物の調製方法。
【請求項１７】
以下を特徴とする、請求項１から１２に記載する化合物の調製方法：
ｉ）ａ）以下の一般式の化合物を、
A - H  (IIa)
以下の一般式の化合物を用いてアシル化させ、
【化４】
2007537181.tif 000049
一般式（Ｉ）の化合物を形成させ、さらに一般式（ＩＩａ）及び（ＩＩＩａ）において、Ａ及びＲ1からＲ6は、請求項１におけるように定義され、及びＱはヒドロキシ又はＣ1-4−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、又は
ｂ）以下の一般式の化合物を、
A - H  (IIa)
１）以下の一般式の化合物を用いて、
【化５】
2007537181.tif 000050
アシル化反応、続いて保護基の脱離により反応させ、又は
２）以下の一般式の化合物を用いて、
【化６】
2007537181.tif 000051
アシル化反応、続いてニトロ基の還元及び任意で還元的にアミノ化することにより反応させ、Ｒ3にアルキル基を導入させ、
以下の一般式の化合物を形成させ、
【化７】
2007537181.tif 000052
次いで、一般式（ＩＩｂ）の化合物を以下の一般式の化合物を用いて、
【化８】
2007537181.tif 000053
アシル化反応により反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を形成させ、さらに一般式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）において、Ａ及びＲ1からＲ6は請求項１におけるように定義され、Ｍ1は保護基を意味し、及びＱはヒドロキシ又はＣ1-4−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、又は
ｃ）１）以下の一般式の化合物を、
【化９】
2007537181.tif 000054
以下の一般式の化合物を用いて、
【化１０】
2007537181.tif 000055
アシル化反応により反応させ、次いで保護基Ｍ1を開裂させ、以下の一般式の化合物を形成し、
【化１１】
2007537181.tif 000056
又は
２）以下の一般式の化合物を、
【化１２】
2007537181.tif 000057
以下の一般式の化合物を用いてアシル化反応により反応させ、
【化１３】
2007537181.tif 000058
次いで任意で、保護基Ｍ2の開裂、及びさらに以下の一般式の化合物を用いてアシル化し、
A - H  (IIa)
次いで任意で、保護基Ｍ1を開裂して、以下の一般式の化合物を形成し、
【化１４】
2007537181.tif 000059
及び１）又は２）に記載した反応から得られた一般式（ＩＩｃ）の化合物を、以下の一般式の化合物を用いてアシル化し、
【化１５】
2007537181.tif 000060
一般式（Ｉ）の化合物を形成させ、さらに、一般式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）において、Ａ及びＲ1からＲ6は請求項１におけるように定義され、Ｑはヒドロキシ又はＣ1-4−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、並びにＭ1及びＭ2は保護基を意味し、又は
ｉｉ）以下の一般式の化合物
【化１６】
2007537181.tif 000061
ここでＡ及びＲ1からＲ3は請求項１におけるように定義され、
を、以下の一般式の反応性カルボン酸誘導体を用いてアシル化反応により反応させる、
【化１７】
2007537181.tif 000062
ここでＲ4からＲ6は、請求項１におけるように定義される。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な以下の一般式の置換されたチオフェン−２−カルボン酸アミド：
【化１】
2007537181.tif 000003
その互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩、特に価値ある特性を有する、無機又は有機の酸又は塩基とこれらとの生理的に許容される塩に関する。
前記一般式Ｉの化合物、加えて互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とこれらとの生理的に許容される塩、及びそれらの立体異性体は、価値ある薬理的な特性、特に抗血栓剤活性及びＸａ因子の阻害活性を有する。
従って、本出願は、前記一般式Ｉの新規化合物、それらの調製、薬理学的に効果のある化合物を含む医薬品組成物、それらの調製及びそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の第１の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、いずれの場合においても、１又は２の、任意でヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ又はＣ１−５−アルキルオキシカルボニルアミノ基又はアミノカルボニル又はＣ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換されたＣ１−３−アルキル基により置換されてもよく、及び該イミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２の、フッ素原子又はヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されてもよく、及び／又は
【０００３】
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子により、カルボニル、スルフィニル、スルホニル又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に、前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置き換えられてもよく、又は、
５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基であって、任意で、１又は２の、Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル又は４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル基により置換され、さらに該二重結合は窒素原子に結合せず、及び５−又は６−員のヘテロアリール基と縮合してもよい基を意味し、
【０００４】
Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらにＣ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で、完全に又は部分的にフッ素原子、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、ニトリル、ニトロ又はアミノ基により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はハロゲン原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
【０００５】
Ｒ４及びＲ５は、いずれの場合においても互いに独立に以下を意味し：
水素原子、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でニトリル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−５アルキルオキシ基、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−５−アルキルオキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキルオキシ、メルカプト、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−５−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−５−アルキルスルホニルアミノ基により置換されてもよく、
【０００６】
カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルコキシカルボニル、Ｃ４−６−シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−５−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−５−アルキル基、
これらは、フェニル又はヘテロアリール部分において、ハロゲン原子、Ｃ１−５−アルキル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシ、モノ−、ジ−若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ及びＣ１−５−アルキルオキシカルボニル基から成る群より選択される同一又は異なる置換基により、任意でモノ−からトリ置換されてもよく、
【０００７】
３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基、
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、メチレン基は、任意で−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基、酸素又は硫黄原子、又は−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２基により置き換えられてもよく、又は
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、二つの隣接したメチレン基は、共に、任意で−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、又は
ここで、該環式部分における６−から７−員の環式基において、３つの隣接したメチレン基は、共に、任意で、置換−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
【０００８】
前記定義したものとして、３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基であって、酸素及び窒素から選択される二つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に１つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられているものを除くことを条件として、
さらに、前記定義したものとして３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基は、いずれの場合においても、１又は２の−ＣＨ２−基の位置で、１又は２のＣ１−３−アルキル基により置換されてもよく、
又は、
【０００９】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル基のメチレン基の１つが、酸素又は硫黄原子、又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−、又はカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ４−８−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接したメチレン基が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により共に置き換えられてもよく、及び／又は、
Ｃ６−８−シクロアルキル基の３つの直接的に隣接したメチレン基が、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により共に置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基の各炭素原子は、任意で、いずれの場合においても互いに独立に、同一又は異なる１又は２のハロゲン原子、又はＣ１−５−アルキル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−５−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキル−スルホニルアミノ基により置換されてもよく、
【００１０】
さらに、Ｃ３−８−シクロアルケニル基の各炭素原子は、任意で、いずれの場合においても、互いに独立に、同一又は異なる１又は２のＣ１−５−アルキル、ニトリル、カルボキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−５−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されてもよく、
及び、二重結合によって他の炭素原子に結合しない、Ｃ４−８−シクロアルケニル基の各炭素原子は、任意で、互いに独立に、２つの同一又は異なる、フッ素原子又はヒドロキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ基により置換されてもよく、
【００１１】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成される、この種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素から選択される、環式基における二つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられているもの、及び／又は
基Ｒ４及びＲ５が結合される炭素原子に対して直接的に結合される環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が直接的に環式基に結合されることを特徴とする、該環式基に結合する置換基が、任意で置換された正確に１つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられているもの、及び／又は
２つの酸素原子が互いに直接的に接合されているもの、
が除外されること、
【００１２】
Ｒ６は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、ニトリル基、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−５−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルカルボニル，Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル基を意味し、
【００１３】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３つの窒素原子を含み、及び
５−員のヘテロアリール基は以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、又は酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により任意で置換されたフェニル環が、二つの隣接する炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び、該結合は、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を通して生じ、
【００１４】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれる、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化した基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は同一又は異なっても良く、
前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【００１５】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【００１６】
単環ヘテロアリール基の例は、以下のものである：ピリジル、Ｎ−オキシ−ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、フラザニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル又は［１，２，５］チアジアゾリル基。
二環式のヘテロアリール基の例は、以下のものである：ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、キノリニル、Ｎ−オキシ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、Ｎ−オキシ−キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル又は１−オキサ−２，３−ジアザ−インデニル基。
【００１７】
定義における前記Ｃ１−６−アルキル基の例は、以下のものである：メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、３−メチル−２−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，２−ジメチル−３−ブチル又は２，３−ジメチル−２−ブチル基。
定義における前記Ｃ１−５−アルキルオキシ基の例は、以下のものである：メチルオキシ、エチルオキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ又はｎｅｏ−ペンチルオキシ基。
【００１８】
定義における前記Ｃ２−６−アルケニル基の例は、以下のものである：エテニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−ヘキセン−１−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、４−ヘキセン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、２−メチル−プロパ−２−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−２−イル、ペンタ−３−エン−２−イル、ペンタ−４−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−２−エン−３−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−３−エン−１−イル、２−エチル−プロパ−２−エン−１−イル、ヘキサ−１−エン−２−イル、ヘキサ−２−エン−２−イル、ヘキサ−３−エン−２−イル、ヘキサ−４−エン−２−イル、ヘキサ−５−エン−２−イル、ヘキサ−１−エン−３−イル、ヘキサ−２−エン−３−イル、ヘキサ−３−エン−３−イル、ヘキサ−４−エン−３−イル、ヘキサ−５−エン−３−イル、ヘキサ−１−エン−４−イル、ヘキサ−２−エン−４−イル、ヘキサ−３−エン−４−イル、ヘキサ−４−エン−４−イル、ヘキサ−５−エン−４−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−３−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−エン−２−イル又は２−エチル−ブタ−１−エン−３−イル基。
【００１９】
定義における前記Ｃ２−６−アルキニル基の例は、以下のものである：エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、１−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イル、１−ペンチン−４−イル、２−ペンチン−１−イル、２−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、２−メチル−１−ブチン−４−イル、３−メチル−１−ブチン−１−イル、３−メチル−１−ブチン−３−イル、１−ヘキシン−１−イル、２−ヘキシン−１−イル、３−ヘキシン−１−イル、４−ヘキシン−１−イル、５−ヘキシン−１−イル、１−ヘキシン−３−イル、１−ヘキシン−４−イル、１−ヘキシン−５−イル、２−ヘキシン−４−イル、２−ヘキシン−５−イル、３−ヘキシン−５−イル、３−メチル−１−ペンチン−３−イル、４−メチル−１−ペンチン−３−イル、３−メチル−１−ペンチン−４−イル、４−メチル−１−ペンチン−４−イル、４−メチル−２−ペンチン−４−イル、４−メチル−２−ペンチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル又は２−エチル−３−ブチン−１−イル基。
【００２０】
生体内においてカルボキシ基に転換されても良い基は、例えばアルコールと共にエステル化されたカルボキシ基を意味し、ここで該アルコール部分は、以下のものを好ましく意味する：Ｃ１−６−アルカノール、フェニル−Ｃ１−３−アルカノール、Ｃ３−９−シクロアルカノール、Ｃ５−７−シクロアルケノール、Ｃ３−５−アルケノール、フェニル−Ｃ３−５−アルケノール、Ｃ３−５−アルキノール又はフェニル−Ｃ３−５−アルキノール、ここで酸素原子に対する結合は、二重若しくは三重結合を有する炭素原子、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルカノール又は以下の式のアルコールと結合する炭素原子から始まることがないことを条件とし、
R9-CO-O-(R10CR11)-OH、
ここで、
Ｒ９は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル又はフェニル基を意味し、及び
Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味する。
【００２１】
生体内でカルボキシ基から開裂されても良い好ましい基は、以下を含む：Ｃ１−６−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ若しくはシクロヘキシルオキシ基、又はフェニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基。
生体内でヒドロキシル基に転換されても良い基は、例えば以下を意味する：カルボン酸を用いてエステル化されたヒドロキシル基、ここでカルボン酸部分は好ましくは、Ｃ１−７−アルカン酸、フェニル−Ｃ１−３−アルカン酸、Ｃ３−９−シクロアルキルカルボン酸、Ｃ５−７−シクロアルケンカルボン酸、Ｃ３−７−アルケン酸、フェニル−Ｃ３−５−アルケン酸、Ｃ３−７−アルキン酸又はフェニル−Ｃ３−５−アルキン酸、さらにカルボン酸基の個々のメチレン基が、酸素原子により置き換えられてもよく、ここで酸素原子に対する結合が、二重又は三重結合を有する炭素原子から始まることがないことを条件とする。
【００２２】
生体内でヒドロキシル基から開裂されても良い、好ましい基の例は、以下を含む：Ｃ１−７−アシル基、例えばホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｎ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサノイル、又はシクロヘキシルカルボニル基、又はベンゾイル基、及びメトキシアセチル、１−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル又は２−メトキシ−エトキシアセチル基。
Ａ、Ｒ４及び／又はＲ５が生体内においてカルボキシ又はヒドロキシル基に転換されても良い基を含む一般式Ｉの化合物は、Ａ、Ｒ４及び／又はＲ５がカルボキシ又はヒドロキシル基を含む一般式Ｉのこれら化合物に対するプロドラッグである。
【００２３】
本発明の第２の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、いずれの場合においても、１又は２の、任意でヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ又はＣ１−５−アルキルオキシカルボニルアミノ基、又はアミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換されたＣ１−３−アルキル基により置換されてもよく、及び該イミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子又はヒドロキシ，Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されてもよく、及び／又は
【００２４】
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素原子により、又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基が、カルボニル基により置き換えられてもよく、又は
５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基であって、任意で、１又は２の、Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル又は４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル基により置換され、さらに該二重結合は窒素原子に結合せず、及び５−又は６−員のヘテロアリール基に縮合しても良い基を意味し、
【００２５】
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子又はニトリル基により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、又はメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
【００２６】
Ｒ４は以下を意味し：Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でニトリル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−５−アルキルオキシ基、ベンジルオキシ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−５−アルキルオキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキルオキシ、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−５−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−５アルキルスルホニルアミノ基により置換されてもよく、
【００２７】
カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルコキシカルボニル、Ｃ４−６−シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−５−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−５−アルキル基、
これらは、フェニル又はヘテロアリール部分において、ハロゲン原子、Ｃ１−５−アルキル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシ、モノ−、ジ−若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ−及びＣ１−５−アルキルオキシカルボニル基から成る群より選択される、同一又は異なる置換基により、モノ−からトリ置換されてもよく、
３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基、
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、メチレン基は、任意で−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基、酸素又は硫黄原子、又は−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２基により置き換えられてもよく、又は
【００２８】
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、２つの隣接するメチレン基が、共に、任意で−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、又は
ここで、該環式部分における６−から７−員の環式基において、３つの隣接したメチレン基が、共に、任意で、置換された−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
前記定義したものとして、３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基であって、酸素及び窒素からの二つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられているものを除くことを条件とし、
さらに、前記定義したものとして３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基は、１又は２の−ＣＨ２−基の位置で、いずれの場合においても１又は２のＣ１−３−アルキル基により置換されても良く、
【００２９】
Ｒ５は、以下を意味し：水素原子、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ１−５−アルキルオキシ基により置換されてもよく、さらに該Ｃ１−５−アルキルオキシ基の水素原子は、任意で、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
又は
【００３０】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル基のメチレン基の１つが、酸素原子、又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−又はカルボニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ４−８−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接したメチレン基が、共に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ６−８−シクロアルキル基の直接的に隣接した３つのメチレン基が、共に、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基の各炭素原子は、任意で互いに独立に、いずれの場合においても同一又は異なる１又は２の、ハロゲン原子、又はＣ１−５−アルキル、ニトリル、ヒドロキシ，Ｃ１−５−アルキルオキシ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−５−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキル−スルホニルアミノ基により置換されてもよく、
【００３１】
さらに、Ｃ３−８−シクロアルケニル基の各炭素原子は、任意で、互いに独立に、いずれの場合においても同一又は異なる１又は２の、Ｃ１−５−アルキル、ニトリル、カルボキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−５−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されてもよく、
及び、二重結合により他の炭素原子に結合しない、Ｃ４−８−シクロアルケニル基の各炭素原子は、任意で互いに独立に、いずれの場合においても同一又は異なる１又は２の、フッ素原子又はヒドロキシ、Ｃ１−５−アルキルオキシ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−５−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−５−アルキルスルホニルアミノ基により置換されてもよく、
【００３２】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成される、この種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素から選択される環式基における２つのヘテロ原子が、任意で置換される正確に一つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられるもの、及び／又は
基Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子に直接結合された、環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄からのヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が直接的に環式基に結合されることを特徴とする、環式基に結合した置換基が、任意で置換された正確に１つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられているもの、及び／又は
２つの酸素原子が、共に直接的に接合されるもの、
を除外すること、
【００３３】
Ｒ６は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、ニトリル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−５−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルカルボニル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル基を意味し、
【００３４】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３の窒素原子を含み、及び
該５−員のヘテロアリール基は以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及びさらには、任意でフッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環が、二つの隣接した炭素原子を介して、上述の単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び、該結合は、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を経由して生じ、
【００３５】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、他に記載のない限り、前記定義において含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、直鎖状又は分枝状であってもよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってもよい、
及び、前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
【００３６】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【００３７】
本発明の第３の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、ここで
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、いずれの場合においても、１又は２の、任意でヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ又はＣ１−５−アルキルオキシカルボニルアミノ基又はアミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換されたＣ１−３−アルキル基により置換されてもよく、及び該イミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、１又は２のフッ素原子又はヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基は、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基は、酸素原子により、又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接したメチレン基は、カルボニル基により置き換えられてもよく、
【００３８】
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はハロゲン原子又はメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を意味し、
【００３９】
Ｒ４は以下を意味し：Ｃ２−４−アルケニル又はＣ２−４−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子は、任意で、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でニトリル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ基、ベンジルオキシ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ１−３−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−３−アルキルスルホニルアミノ基により置き換えられてもよく、
【００４０】
フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−２−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル基、
ここで、該へテロアリール基は、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択され、及び該ヘテロアリール基は、任意で、該ヘテロアリール部分において、ハロゲン原子、Ｃ１−３−アルキル
ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、モノ−、ジ−及びトリフルオロメトキシ基から成る群より選択された同一又は異なる置換基により、モノ−からジ置換されてもよく、
【００４１】
Ｒ５は以下を意味し：水素原子、Ｃ２−４−アルケニル又はＣ２−４−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子は、任意で、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ１−３−アルキルオキシ基により置換されてもよく、さらに該Ｃ１−３−アルキルオキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
又は、
【００４２】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル基のメチレン基の１つが、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ４−８−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接したメチレン基は、共に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ６−８−シクロアルキル基の３つの直接的に隣接したメチレン基は、共に−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基の１又は２の炭素原子は、任意で互いに独立に、いずれの場合においても同一又は異なる１又は２の、フッ素原子、又はＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ１−３−アルキルカルボニルアミノ基により置換されてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルケニル基の１又は２の炭素原子は、任意で互いに独立に、１又は２のＣ１−３−アルキル基により置換されてもよく、
及び二重結合によって他の炭素原子に結合されない、Ｃ４−８−シクロアルケニル基の１又は２の炭素原子は、任意で、互いに独立に、１又は２のフッ素原子又はヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されてもよく、
【００４３】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成される、この種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素から選択される、該環式基における２つのヘテロ原子が、任意で置換される正確に１つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられているもの、及び／又は
基Ｒ４及びＲ５が結合される炭素原子に対して、直接的に結合される環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が直接的に環式基に結合していることを特徴とする、該環式基に対して結合した置換基が、任意で置換された正確に１つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられるもの、及び／又は
２つの酸素原子が互いに直接的に接合されているもの、
を除外すること、
【００４４】
Ｒ６は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を意味し、さらに該メチル基又はメトキシ基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても、互いに独立に、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−３−アルキルスルホニル基を意味し、
【００４５】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は１、２又は３の窒素原子を含み、及び
該５−員のヘテロアリール基は以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意で、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は
任意で、Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環は、２つの隣接する炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び、該結合は、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を経由して生じ、
【００４６】
さらに、他の記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なって良く、
及び、前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【００４７】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【００４８】
本発明の第４の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに、
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、いずれの場合においても、１又は２の、任意でヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、４から７−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ又はＣ１−５−アルキルオキシカルボニルアミノ基、又はアミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換されるＣ１−３−アルキル基により置換されもよく、及び該イミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子、又はヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されてもよく、及び／又は、
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は、
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素原子により、又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接したメチレン基が、カルボニル基により置換されてもよく、
【００４９】
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素原子、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシ基を意味し、
Ｒ２は、水素又はフッ素原子を意味し、
Ｒ３は水素原子を意味し、
【００５０】
Ｒ４は以下を意味し：直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子に置き換えられても良いＣ１−３−アルキルオキシ基、ベンジルオキシ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置き換えられてもよく、
フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−２−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル基、
さらに、該ヘテロアリール基は、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択され、及び任意で該ヘテロアリール部分において、ハロゲン原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、モノ−、ジ−及びトリフルオロメトキシ基から成る群より選択される、同一又は異なる置換基により、モノ−からジ置換されてもよく、
【００５１】
Ｒ５は以下を意味し：水素原子又は
直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子が、任意で、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ１−３−アルキルオキシ基により置換されてもよく、さらに該Ｃ１−３−アルキルオキシ基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
又は、
【００５２】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル基を形成し、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル基のメチレン基の一つが、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基により置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基の１又は２の炭素原子が任意で互いに独立に、いずれの場合においても１又は２の、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されてもよく、
【００５３】
以下の条件を有し：Ｒ４及びＲ５から形成される、この種のＣ３−８−シクロアルキル基であって、
酸素及び窒素から選択される環式基における２つのヘテロ原子が、任意に置換された正確に１つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられているもの、及び／又は
基Ｒ４及びＲ５が結合される炭素原子に対して直接結合する、環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は、
酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子が、直接的に該環式基に結合することを特徴とする環式基に結合した置換基が、任意に置換された正確に１つのメチレン基により、酸素及び窒素から選択される他のヘテロ原子から分けられるもの、及び／又は、
２つの酸素原子が互いに直接的に接合されるもの、
を除外すること、
【００５４】
Ｒ６は、塩素又は臭素原子を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ１−３−アルキル，Ｃ１−３−アルキルカルボニル又はＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基を意味し、
【００５５】
さらに、他に記載がない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３つの窒素原子を含み、及び
該５−員のヘテロアリール基は以下を含み：任意にＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意にＣ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されるイミノ基、又は
任意にＣ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３つの窒素原子により置換されたイミノ基、
及びさらに、任意にフッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環が、２つの隣接する炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び該結合が、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を経由して生じ、
【００５６】
さらに、他に記載がない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってもよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってもよく、
及び、前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【００５７】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【００５８】
本発明の第５の態様は、Ｒ４及びＲ５が水素を表さない、第１、２、３及び４の態様に対応する一般式Ｉのこれら化合物を含む。
【００５９】
本発明の第６の態様は、基Ｒ６が臭素原子を意味する、第１、２、３、４及び５の態様に対応する一般式Ｉのこれら化合物を含む。
【００６０】
本発明の第７の態様は、Ｒ４及びＲ５が水素を表さず、かつＲ６が臭素原子を意味する、第１、２、３、４、５及び６の態様に対応する一般式Ｉのこれら化合物を含む。
【００６１】
本発明の第８の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで、
Ａは、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、互いに独立に、いずれの場合においても１又は２の、任意で基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてもよく、及び／又は該イミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子により、カルボニル、スルフィニル、スルホニル基又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前述の−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基が、カルボニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
ここで、メチレン基が酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、該隣接したメチレン基は、基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は
【００６２】
１又は２の、基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより任意に置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより任意に置換された及び／又はイミノ基に隣接しない、シクロアルキレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換された５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は、窒素又は酸素原子に直接的に結合されておらず、及び５−又は６−員のヘテロアリール基と縮合してもよく、
【００６３】
Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、又はＣ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに、該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、ニトリル、ニトロ又はアミノ基により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はハロゲン原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
【００６４】
Ｒ４及びＲ５は、いずれの場合においても互いに独立に以下を意味し：
水素原子、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ３−５−シクロアルキル基、基Ｒ７ａ又は基Ｒ７ｂ、基Ｒ７ｂにより置換されたＣ１−４−アルキルオキシ基、メルカプト、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
基Ｒ７ｂ、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−５−アルキル基、
３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基、
【００６５】
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、メチレン基は任意で、−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基、酸素又は硫黄原子、又は−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２基により置き換えられてもよく、
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、二つの隣接するメチレン基は、共に任意で、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
ここで、該環式部分における、６−から７−員の環式基において、３つの隣接したメチレン基が、共に任意で、置換された−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
さらに、前記のような３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３アルキル基は、それぞれが、１又は２の−ＣＨ２−基の位置で、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
ここで、基酸素及び窒素からの２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ２−基により互いに分けられている、前記のような３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基が除かれることを条件とし、
又は、
【００６６】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらにＣ３−８−シクロアルキル又はＣ４−８−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置で、Ｃ２−５−アルキレン基により、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置で、Ｃ１−４−アルキレン基により置換され、対応したスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル、Ｃ５−８−シクロアルケニル基又は前記のような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の一つが、酸素又は硫黄原子、又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−、又はカルボニル、スルフィニル、又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は、
Ｃ４−８−シクロアルキル基の直接的に隣接した２つのメチレン基が、共に、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ６−８−シクロアルキル基の直接的に隣接した３つのメチレン基が、共に、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基又は前記のような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基の１から３の炭素原子は、任意で互いに独立に、いずれの場合においても、１又は２のフッ素原子、又は１若しくは２の同一若しくは異なるＣ１−５−アルキル基、又は基Ｒ７ａ又はＲ７ｂ、又はカルボキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルファニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子が、任意で互いに独立に、いずれの場合においても、Ｃ１−５−アルキル基又は基Ｒ７ｂにより置換されてもよく、
及び、二重結合によって他の炭素原子に結合しないＣ４−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意で互いに独立に、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、
【００６７】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されたこの種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基、又は前記のような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
酸素及び窒素から選択される、環式基における２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられているもの、及び／又は
Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子に対して直接的に結合する、環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は、
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が環式基に直接的に結合することを特徴とする、該環式基に結合した置換基が、任意で置換された正確に一つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられるもの、及び／又は
二つの酸素原子が、共に直接的に接合したもの、及び／又は
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子と結合する炭素原子に対して直接的に結合するもの、及び又は
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
【００６８】
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、ニトリル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらにＣ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意に完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、アリルオキシ、ベンジルオキシ、プロパルギルオキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキルスルホニル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニルアミノ基を意味し、
【００６９】
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
Ｒ７ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ８ａは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ、カルボキシ、ニトリル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
【００７０】
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−５−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−５−アルキルカルボニル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
【００７１】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を好ましく意味し：
任意で１又は２のフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されてもよいフェニル基、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されたフェニル環は、二つの隣接する炭素原子を介して、前記の単環アリール基と縮合してもよく、
【００７２】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３の窒素原子を含み、及び、
該５−員のヘテロアリール基は、以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は、
任意でＣ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及び前記単環ヘテロアリール基は、炭素骨格において、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
及びさらに、任意で、フッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環は、二つの隣接した炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び、該結合は、該ヘテロ環式部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して生じ、
【００７３】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれる、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってもよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載がない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【００７４】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【００７５】
単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、Ｎ−オキシ−ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、フラザニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル又は［１，２，５］チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、キノリニル、Ｎ−オキシ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、Ｎ−オキシ−キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル又は１−オキサ−２，３−ジアザ−インデニル基である。
【００７６】
定義において前述のＣ１−６−アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、３−メチル−２−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，２−ジメチル−３−ブチル又は２，３−ジメチル−２−ブチル基である。
定義において前述のＣ１−５−アルキルオキシ基又はＣ１−５−アルコキシ基の例は、メチルオキシ、エチルオキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ又はｎｅｏ−ペンチルオキシ基である。
【００７７】
定義において前述のＣ２−６−アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−ヘキセン−１−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、４−ヘキセン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、２−メチル−プロパ−２−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−２−イル、ペンタ−３−エン−２−イル、ペンタ−４−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−２−エン−３−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−３−エン−１−イル、２−エチル−プロパ−２−エン−１−イル、ヘキサ−１−エン−２−イル、ヘキサ−２−エン−２−イル、ヘキサ−３−エン−２−イル、ヘキサ−４−エン−２−イル、ヘキサ−５−エン−２−イル、ヘキサ−１−エン−３−イル、ヘキサ−２−エン−３−イル、ヘキサ−３−エン−３−イル、ヘキサ−４−エン−３−イル、ヘキサ−５−エン−３−イル、ヘキサ−１−エン−４−イル、ヘキサ−２−エン−４−イル、ヘキサ−３−エン−４−イル、ヘキサ−４−エン−４−イル、ヘキサ−５−エン−４−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−３−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−エン−２−イル又は２−エチル−ブタ−１−エン−３−イル基である。
【００７８】
定義において前述のＣ２−６−アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、１−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イル、１−ペンチン−４−イル、２−ペンチン−１−イル、２−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、２−メチル−１−ブチン−４−イル、３−メチル−１−ブチン−１−イル、３−メチル−１−ブチン−３−イル、１−ヘキシン−１−イル、２−ヘキシン−１−イル、３−ヘキシン−１−イル、４−ヘキシン−１−イル、５−ヘキシン−１−イル、１−ヘキシン−３−イル、１−ヘキシン−４−イル、１−ヘキシン−５−イル、２−ヘキシン−４−イル、２−ヘキシン−５−イル、３−ヘキシン−５−イル、３−メチル−１−ペンチン−３−イル、４−メチル−１−ペンチン−３−イル、３−メチル−１−ペンチン−４−イル、４−メチル−１−ペンチン−４−イル、４−メチル−２−ペンチン−４−イル、４−メチル−２−ペンチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル又は２−エチル−３−ブチン−１−イル基である。
【００７９】
生体内においてカルボキシ基に転換されても良い基は、例えばアルコールと共にエステル化されたカルボキシ基を意味し、ここで該アルコール部分は、Ｃ１−６−アルカノール、フェニル−Ｃ１−３−アルカノール、Ｃ３−９−シクロアルカノール、Ｃ５−７−シクロアルケノール、Ｃ３−５−アルケノール、フェニル−Ｃ３−５−アルケノール、Ｃ３−５−アルキノール又はフェニル−Ｃ３−５−アルキノール、ここで酸素原子に対する結合が、二重又は三重結合を有する炭素原子、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルカノール又は以下の式のアルコールと結合する炭素原子から始まることがないことを条件とし、
R9-CO-O-(R10CR11)-OH
ここで、
Ｒ９は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル又はフェニル基を意味し、及び
Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味する。
【００８０】
生体内においてカルボキシ基から開裂してもよい好ましい基は、Ｃ１−６−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ若しくはシクロヘキシルオキシ基、又はフェニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基を含む。
生体内においてヒドロキシル基に転換されても良い基は、例えばカルボン酸と共にエステル化されたヒドロキシル基であり、ここでカルボン酸部分は、好ましくはＣ１−７−アルカン酸、フェニル−Ｃ１−３−アルカン酸、Ｃ３−９−シクロアルキルカルボン酸、Ｃ５−７−シクロアルケンカルボン酸、Ｃ３−７−アルケン酸、フェニル−Ｃ３−５−アルケン酸、Ｃ３−７−アルキン酸又はフェニルＣ３−５−アルキン酸であり、さらに該カルボン酸基の個々のメチレン基は、該酸素原子に対する結合が、二重結合又は三重結合を有する炭素原子を原因としないことを条件として、酸素原子により置き換えられても良い。
【００８１】
生体内においてヒドロキシル基から開裂できる好ましい基の例は、Ｃ１−７−アシル基、例えばホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｎ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサノイル又はシクロヘキシルカルボニル基又はベンゾイル基、加えてメトキシアセチル、１−メトキシプロピオニル、２−メトキシプロピオニル又は２−メトキシ−エトキシアセチル基を含む。
一般式Ｉの化合物のうち、Ａ、Ｒ４及び／又はＲ５が生体内でカルボキシ又はヒドロキシル基に転換できる基を含むものは、Ａ、Ｒ４及び／又はＲ５がカルボキシ又はヒドロキシル基を含む、一般式Ｉのこれら化合物に対するプロドラッグである。
【００８２】
本発明の第９の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで、
Ａは４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、ここで
シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、互いに独立に、いずれの場合においても１又は２の、任意で基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてもよく、及び／又はイミノ基に隣接しない、該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は、
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子により、カルボニル、スルフィニル、スルホニル基又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基が、カルボニル基又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
ここで、メチレン基が酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、該隣接したメチレン基が、基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は、
【００８３】
１又は２の、任意で基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換され、及び／又はイミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換された５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は窒素又は酸素原子に対して直接的に結合されず、及び５−又は６−員のヘテロアリール基に対して縮合してもよく、
【００８４】
Ｒ１は、水素又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意に、完全に又は部分的に、フッ素原子、ニトリル、ニトロ又はアミノ基により置き換えられてもよく、
Ｒ２は水素又はハロゲン原子又はメチル基を意味し、
Ｒ３は水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
【００８５】
Ｒ４及びＲ５は、いずれの場合においても互いに独立に、以下のものを意味し：
水素原子、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意で、Ｃ３−５−シクロアルキル基、基Ｒ７ａ又はＲ７ｂ、基Ｒ７ｂにより置換されたＣ１−４−アルキルオキシ基、メルカプト、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
基Ｒ７ｂ、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−５−アルキル基、
【００８６】
３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基、
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、メチレン基は、任意で−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基、水素又は硫黄原子又は−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２基により置き換えられてもよく、又は
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、２つの隣接したメチレン基が、共に任意で、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、又は
ここで、環式部分における６−から７−員の環式基において、３つの隣接したメチレン基が、共に任意で、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
さらに、前記定義したような、３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基は、それぞれが、１又は２の−ＣＨ２−の位置で、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
前記定義のような３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基のうち、基酸素及び窒素からの２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に１つの−ＣＨ２−基により互いに分けられているものを除外することを条件とし、
又は、
【００８７】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ４−８−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置でＣ２−５−アルキレン基により、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置で、Ｃ１−４−アルキレン基により置換され、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル又はＣ５−８−シクロアルケニル基又は前記述べたような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の一つは、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−、又はカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は、
Ｃ４−８−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接したメチレン基は、共に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、及び／又は、
Ｃ６−８−シクロアルキル基の３つの直接的に隣接したメチレン基は、共に−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
【００８８】
Ｃ３−８−シクロアルキル基又は前記のような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基の、１から３の炭素原子は、任意で、互いに独立に、いずれの場合においても、１又は２の、フッ素原子、又は１若しくは２の同一若しくは異なるＣ１−５−アルキル基又は基Ｒ７ａ又はＲ７ｂ又はカルボキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、又はＣ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意で互いに独立に、いずれの場合においてもＣ１−５−アルキル基又は基Ｒ７ｂにより置換されてもよく、
及び、二重結合により他の炭素原子に対して結合されない、Ｃ４−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意で互いに独立に、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、
【００８９】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されたこの種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基、又は前述のような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
酸素及び窒素から選択される、環式基における２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ２−基により互いに分けられているもの、及び／又は
該基Ｒ４及びＲ５が結合される炭素原子に対して、直接的に結合する環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられたもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が直接的に環式基に対して結合することを特徴とする、該環式基に対して結合する置換基が、任意で置換された正確に１つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられるもの、及び／又は、
２つの酸素原子が直接的に互いに接合されているもの、及び／又は
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子に対して結合された炭素原子に対して直接的に結合するもの、及び／又は、
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
【００９０】
Ｒ６は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、ニトリル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、アリルオキシ、ベンジルオキシ、プロパルギルオキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキルスルホニル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニルアミノ基を意味し、
【００９１】
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
Ｒ７ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ８ａは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ、カルボキシ、ニトリル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
【００９２】
Ｒ８ｂはいずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−５−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−５−アルキルカルボニル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
【００９３】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を好ましく意味し：
１又は２のフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより、任意で置換されてよいフェニル基、
及び、さらにフッ素、塩素、又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより任意で置換されたフェニル環は、二つの炭素原子を介して、前記単環アリール基と縮合してもよく、
【００９４】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−から６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３の窒素原子を含み、及び
該５−員のヘテロアリール基は、以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により任意に置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及び炭素骨格中の前記単環ヘテロアリール基は、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
及び、さらに、任意で、フッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環は、２つの隣接する炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び該結合は、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素又は炭素原子を介して生じ、
【００９５】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってもよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び、前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【００９６】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【００９７】
本発明の第１０の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、互いに独立に、いずれの場合においても１又は２の、任意で基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてもよく、及び／又はイミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子により、カルボニル、スルフィニル、スルホニル基又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基が、カルボニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
ここでメチレン基が、酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、隣接するメチレン基が基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は、
【００９８】
任意で、１又は２の、任意にＲ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換され、及び／又はイミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換された５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は、窒素又は酸素原子に直接的に結合せず、及び５−から６−員のヘテロアリール基と縮合してもよく、
【００９９】
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はハロゲン原子又はメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を意味し、
【０１００】
Ｒ４は以下を意味し：Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意に、Ｃ３−５−シクロアルキル基、基Ｒ７ａ又はＲ７ｂ、基Ｒ７ｂにより置換されたＣ１−４−アルキルオキシ基、メルカプト、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
基Ｒ７ｂ、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−５−アルキル基、
３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基、
【０１０１】
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、メチレン基は、任意に、−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基、酸素又は硫黄原子又は−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２基により置き換えられてもよく、又は、
ここで、該環式部分における４−から７−員の環式基において、２つの隣接したメチレン基は、共に任意で、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、又は
ここで、該環式部分における６−から７−員の環式基において、３つの隣接するメチレン基は、共に任意で、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
さらに前記のような３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基は、それぞれ、１又は２の−ＣＨ２−基の位置で、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
前記のような３−から７−員のシクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル又はシクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル基のうち、基酸素及び窒素からの２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ２−により、互いに分けられているものが除かれることを条件とし、
【０１０２】
Ｒ５は、以下を意味し：水素原子、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ１−５−アルキルオキシ基により置換されてもよく、さらに該Ｃ１−５−アルキルオキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、
又は、
【０１０３】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ４−８−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置で、Ｃ２−５−アルキレン基により、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置でＣ１−４−アルキレン基により置換され、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル又はＣ５−８−シクロアルケニル基又は前記のような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の一つが、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−又はカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は、
Ｃ４−８−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接したメチレン基が、共に、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
Ｃ６−８−シクロアルキル基の３つの直接的に隣接したメチレン基が、共に、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
【０１０４】
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基又は前記のような対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基の１から３の炭素原子は、任意にそれぞれ、互いに独立に、１又は２のフッ素原子、又は１若しくは２の同一若しくは異なるＣ１−５−アルキル基、又は基Ｒ７ａ又はＲ７ｂ又はカルボキシ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルファニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意でそれぞれ、互いに独立にＣ１−５−アルキル基又は基Ｒ７ｂにより置換されてもよく、
及び二重結合により他の炭素原子に結合していない、Ｃ４−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意で、互いに独立に１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、
【０１０５】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されるこの種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基又は前記のような対応するスピロ環基、又は対応する架橋した二環式基であって、
酸素及び窒素から選択される、該環式基における２つのヘテロ原子が、任意に置換された正確に１つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられているもの、及び／又は
基Ｒ４及びＲ５が結合している炭素原子に対して直接的に結合した、環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられているもの、及び／又は、
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が直接的に環式基に結合すること特徴とする、該環式基に結合した置換基が、任意で置換された正確に一つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられているもの、及び／又は、
２つの酸素原子が、共に直接的に接合されているもの、及び／又は、
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子に結合する炭素原子に直接的に結合しているもの、及び／又は
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
【０１０６】
Ｒ６は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、ニトリル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに、該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、アリルオキシ、ベンジルオキシ、プロパルギルオキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキルスルホニル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニルアミノ基を意味し、
【０１０７】
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
Ｒ７ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ８ａは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、水素が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ、カルボキシ、ニトリル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
【０１０８】
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−５−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−５−アルキルカルボニル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
【０１０９】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を好ましく意味し：
任意で１又は２のフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されてもよいフェニル基、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されたフェニル環は、二つの隣接する炭素原子を介して、前記単環アリール基と縮合してもよく、
【０１１０】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記の用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３つの窒素原子を含み、及び
該５−員のヘテロアリール基は、以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及び炭素骨格において、前記単環ヘテロアリール基は、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環は、二つの隣接する炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び該結合は、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して生じ、
【０１１１】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び、前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよい、
【０１１２】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
【０１１３】
本発明の第１１の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで、
Ａは、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、それぞれ互いに独立に、１又は２の、任意に基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてもよく、及び／又はイミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子により、カルボニル、スルフィニル、スルホニル基又はＲ８ｃ基により置き換えられてもよく、及び付加的に、前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基が、カルボニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、隣接するメチレン基が、基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は
【０１１４】
１又は２の、任意で基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより任意に置換された、及び／又は、イミノ基に隣接しないシクロアルケニレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより、置換されてもよい５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は、窒素又は酸素原子に直接的に結合せず、及び５−又は６−員のヘテロアリール基と縮合してもよく、
【０１１５】
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、さらに該Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はハロゲン原子又はメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子を意味し、
【０１１６】
Ｒ４は、以下を意味し：Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意で、Ｃ３−５−シクロアルキル基、基Ｒ７ｄ又はＲ７ｅ、基Ｒ７ｅにより置換されたＣ１−４−アルキルオキシ基、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−５−アルキル基、
【０１１７】
Ｒ５は、以下を意味し：水素原子、Ｃ２−４−アルケニル又はＣ２−４−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ１−４−アルキルオキシ基により置換されてもよく、さらに該Ｃ１−４−アルキルオキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、
又は、
【０１１８】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ４−８−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置でＣ２−５−アルキレン基により、又は同時に２つの異なる炭素原子の位置でＣ１−４−アルキレン基により置換されて、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル又はＣ５−８−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の１つは、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−又はカルボニル、スルフィニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ４−８−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接したメチレン基は、共に、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ６−８−シクロアルキル基の３つの直接的に隣接したメチレン基は、共に、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
【０１１９】
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基の１から３の炭素原子は、任意にそれぞれ互いに独立に、１又は２の、フッ素原子又は１若しくは２の同一若しくは異なるＣ１−５−アルキル基、又は基Ｒ７ｄ又はＲ７ｅ又はＣ１−５−アルキルスルファニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意に、それぞれ互いに独立に、Ｃ１−５−アルキル基又は基Ｒ７ｅにより置換されてもよく、
及び、二重結合により他の炭素原子に結合しない、Ｃ４−８−シクロアルケニル基の１から２の炭素原子は、任意で、互いに独立に、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ｄにより置換されてもよく、
【０１２０】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されたこの種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
酸素及び窒素から選択される、環式基における２つのへテロ原子が、任意に置換された正確に一つの−ＣＨ２−基によって、互いに分けられているもの、及び／又は、
基Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子に対して直接的に結合する、環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が環式基に直接的に結合することを特徴とする、該環式基に対して結合する置換基が、任意に置換された正確に一つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられるもの、及び／又は
２つの酸素原子が、互いに直接的に接合されるもの、及び／又は
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合によって他の炭素原子に結合する炭素原子に直接的に結合したもの、及び／又は
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
【０１２１】
Ｒ６は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、ニトリル、メチル又はメトキシ基を意味し、さらに該メチル又はメトキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、アリルオキシ、ベンジルオキシ、プロパルギルオキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキルスルホニル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニルアミノ基を意味し、
【０１２２】
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
Ｒ７ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ７ｄは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−５−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
【０１２３】
Ｒ７ｅは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル基を意味し、
Ｒ８ａは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ、カルボキシ、ニトリル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−５−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−５−アルキルカルボニル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
【０１２４】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を好ましく意味し：
任意で、１又は２のフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されたフェニル基、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されたフェニル環は、二つの隣接する炭素原子を介して、前記単環アリール基と縮合してもよく、
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３の窒素原子を含み、及び
該５−員のヘテロアリール基は、以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意で、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は
任意で、Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
【０１２５】
及び前記単環ヘテロアリール基は、炭素骨格において、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環は、二つの隣接する炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び該結合は、ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して生じ、
【０１２６】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び前記定義において含まれる該メチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【０１２７】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
【０１２８】
本発明の第１２の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに、
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、それぞれ互いに独立に、１又は２の、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより任意に置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてもよく、及び／又はイミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、１又は２のフッ素原子により、又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基は、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基は、酸素又は硫黄原子により、カルボニル、スルフィニル、スルホニル基又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基が、カルボニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
シクロアルキレンイミノ基のうち、メチレン基が酸素、硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられるものにおいて、該隣接するメチレン基が、基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は
【０１２９】
１又は２の、任意で基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより任意で置換され、及び／又は、イミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより任意に置換された５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は、窒素又は酸素原子に直接的に結合せず、及び５−又は６−員のヘテロアリール基と縮合してもよく、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メチル又はメトキシ基を意味し、さらに該メチル又はメトキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はフッ素原子又はメチル基を意味し、
Ｒ３は水素原子を意味し、
【０１３０】
Ｒ４は以下を意味し：Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基、
さらに、該直鎖状又は分枝状のＣ１−６−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び、Ｃ３−５−シクロアルキル基、基Ｒ７ｄ又はＲ７ｅ、基Ｒ７ｅにより置換されたＣ１−４−アルキルオキシ基、Ｃ１−５−アルキルスルファニル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル基により任意で置換されてもよく、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−５−アルキル基、
Ｒ５は以下を意味し：水素原子、Ｃ２−４−アルケニル又はＣ２−４−アルキニル基、
直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ１−４−アルキルオキシ基により置換されてもよく、さらに該Ｃ１−４−アルキルオキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
又は
【０１３１】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ４−８−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置で、Ｃ２−５−アルキレン基により、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置で、Ｃ１−４−アルキレン基により置換され、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ４−８−シクロアルキル又はＣ５−８−シクロアルケニル基又は前記の対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の一つが、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ４−８−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接したメチレン基が、共に、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ６−８−シクロアルキル基の３つの直接的に隣接したメチレン基が、共に、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂ）−基により置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基の１から２の炭素原子は、任意で、それぞれ互いに独立に、１又は２の、フッ素原子又はＣ１−３−アルキル基又は基Ｒ７ｄ又はＲ７ｅにより置換されてもよく、
【０１３２】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されたこの種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基、又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
酸素及び窒素から選択される、該環式基における２つのヘテロ原子が、任意で置換された正確に一つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられたもの、及び／又は
基Ｒ４及びＲ５が結合した炭素原子に対して、直接的に結合した環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されたヘテロ原子が環式基に直接的に結合されることを特徴とする、該環式基に結合した置換基が、任意で置換された正確に一つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられているもの、及び／又は
２つの酸素原子が、直接的に共に接合されているもの、及び／又は
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子に結合した炭素原子に直接的に結合するもの、及び／又は
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基に対応する、３員の環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
【０１３３】
Ｒ６は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メチル又はメトキシ基を意味し、さらに該メチル又はメトキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、の水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子より置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキルスルホニル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニルアミノ基を意味し、
【０１３４】
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル，Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
Ｒ７ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ７ｄは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、の水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−５−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ７ｅは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル基を意味し、
【０１３５】
Ｒ８ａは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ、カルボキシ、ニトリル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−５−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−５−アルキルカルボニル、Ｃ１−５−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−５−アルキルスルホニル、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
【０１３６】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を好ましく意味し：
１又は２のフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより任意に置換されてもよいフェニル基、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されたフェニル環は、二つの隣接した炭素原子を介して、前記単環アリール基と縮合してもよく、
【０１３７】
さらに他に記載のない限り、定義における前記用語“ヘテロアリール基”は、５−又は６−員の単環ヘテロアリール基を意味し、さらに
該６−員のヘテロアリール基は、１、２又は３の窒素原子を含み、及び
該５−員のヘテロアリール基は、以下を含み：任意でＣ１−３−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されたイミノ基、又は
任意で、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキレンイミノ−Ｃ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基又は酸素若しくは硫黄原子及び付加的に窒素原子により置換されたイミノ基、又は
任意でＣ１−３−アルキル又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基及び２又は３の窒素原子により置換されたイミノ基、
及び前記単環ヘテロアリール基は、炭素骨格において、１又は２の基Ｒ８ａにより置換されてもよく、
及びさらに、任意でフッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノ基により置換されたフェニル環は、二つの隣接した炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基と縮合してもよく、
及び、該結合は、該ヘテロ環部分又は縮合したフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して生じてもよく、
【０１３８】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記定義において含まれるアルキル、アルキニル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【０１３９】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【０１４０】
本発明の第１３の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは４−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに、
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、それぞれ互いに独立に、１又は２の、任意でＲ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてもよく、及び／又は、イミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基は、酸素又は硫黄原子により、スルホニル基又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接したメチレン基は、カルボニル又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、隣接したメチレン基が、基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は、
【０１４１】
１又は２の、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより任意に置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより任意で置換された、及び／又はイミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換された、５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は窒素又は酸素原子に直接的に結合せず、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メチル又はメトキシ基を意味し、さらに該メチル又はメトキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はフッ素原子を意味し、
Ｒ３は、水素原子を意味し、
【０１４２】
Ｒ４は、以下を意味し：直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意で、Ｃ３−５−シクロアルキル基、基Ｒ７ｄ又はＲ７ｅ、基Ｒ７ｅにより置換されたＣ１−４−アルキルオキシ基、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル基により置換されてもよく、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−３−アルキル基、
【０１４３】
Ｒ５は以下を意味し：水素原子、
直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基、
さらに該直鎖状又は分枝状のＣ１−４−アルキル基の水素原子は、任意で完全に又は部分的に、フッ素原子により置き換えられてもよく、及び任意でＣ１−４−アルキルオキシ基により置換されてもよく、さらに該Ｃ１−４−アルキルオキシ基の水素原子は、任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
又は
【０１４４】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−シクロアルケニル基を形成し、
さらにＣ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置で、Ｃ２−５−アルキレン基により、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置で、Ｃ１−４−アルキレン基により置換され、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ４−７−シクロアルキル又はＣ５−７−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の１つが、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−又はスルホニル基により置き換えられてもよく、及び／又は
Ｃ４−７−シクロアルキル基の２つの直接的に隣接するメチレン基が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基により置き換えられてもよく、
さらに、Ｃ３−８−シクロアルキル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基の１から２の炭素原子は、任意にそれぞれ互いに独立に、１又は２の、フッ素原子又はＣ１−３−アルキル基又は基Ｒ７ｄ又はＲ７ｅにより置換されてもよく、
【０１４５】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されるこの種のＣ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルケニル基、又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
酸素及び窒素から選択される、環式基における２つのヘテロ原子が、任意に置換された正確に１つの−ＣＨ２−基により、互いに分けられるもの、及び／又は、
基Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子に直接的に結合した、環式基の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子から選択されるヘテロ原子が環式基に直接的に結合することを特徴とする、該環式基に結合した置換基が、任意で置換された正確に１つのメチレン基により、酸素、窒素及びスルホン基以外の硫黄から選択される他のヘテロ原子から分けられるもの、及び／又は、
２つの酸素原子が直接的に互いに接合するもの、及び／又は、
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子に結合する炭素原子に対して直接的に結合するもの、及び／又は
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
【０１４６】
Ｒ６は、塩素又は臭素原子を意味し、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキルスルホニル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ又はＣ１−５−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
【０１４７】
Ｒ７ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ７ｄは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−５−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ７ｅは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル基を意味し、
Ｒ８ａは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ニトリル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
【０１４８】
Ｒ８ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル又はＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基を意味し、
【０１４９】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を意味し：
任意で１又は２のフッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されたフェニル基、
さらに、前述の定義における“ヘテロアリール基”は、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択され、並びにハロゲン原子及びＲ８ａから成る群より選択される、同一又は異なる置換基により、炭素骨格において任意でモノ−からジ置換されてよく、さらに５−員のヘテロアリール基に含まれるＮＨ基は、基Ｒ８ｂにより置換されてもよく、
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される基を意味し、
さらに、前記定義において含まれるアルキル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【０１５０】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【０１５１】
本発明の第１４の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは、５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基は、それぞれ互いに独立に、１又は２の、任意で基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてよく、及び／又は、イミノ基に隣接しない該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接するメチレン基が、カルボニル基により置き換えられてもよく、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、該隣接したメチレン基が、基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は
【０１５２】
１又は２の、任意に基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより置換されたＣ１−４−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより任意に置換され、及び／又は、イミノ基に隣接しないシクロアルキレンイミノ部分のメチレン基において、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより任意に置換された５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は窒素又は酸素原子に直接的に結合せず、
【０１５３】
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素原子又はメチル又はメトキシ基を意味し、さらに該メチル又はメトキシ基の水素原子は、任意に完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよく、
Ｒ２は、水素又はフッ素原子を意味し、
Ｒ３は水素原子を意味し、
【０１５４】
Ｒ４は以下を意味し：任意にＣ３−５−シクロアルキル基、基Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｃ１−２−アルキルオキシ基、Ｃ１−２−アルキルスルファニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル基により置換されてもよい、直鎖状又は分枝状のＣ１−３−アルキル基、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−３−アルキル基、
Ｒ５は水素原子又はメチル基を意味し、又は
【０１５５】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＣ５−６−シクロアルケニル基を形成し、
さらに、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＣ５−６−シクロアルケニル基は、個々の炭素原子の位置で、Ｃ２−４−アルキレン基により、又は同時に２つの異なる炭素原子の位置で、Ｃ１−４−アルキレン基により置換され、対応するスピロ環基又は架橋した二環式基を形成してもよく、
さらに、Ｃ４−６−シクロアルキル又はＣ５−６−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基のメチレン基の１つが、酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−又はスルホニル基により置き換えられてもよく、
【０１５６】
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されたこの種のＣ３−７−シクロアルキル又はＣ５−６−シクロアルケニル基又は前記対応するスピロ環基又は対応する架橋した二環式基であって、
Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子に直接的に結合する環式基のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、及び／又は
酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子が、二重結合により他の炭素原子に結合した炭素原子に、直接的に結合するもの、及び／又は
環構成原子の１以上が酸素又は硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基に対応する、３員環を有する環式基を含むもの、
を除外すること、
【０１５７】
Ｒ６は、塩素又は臭素原子を意味し、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペリジン−４−イル、４−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキルスルホニル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ又はＣ１−５−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、４−から７−員のシクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル又はＣ３−６−シクロアルキレンイミノスルホニル基を意味し、
【０１５８】
Ｒ７ｃはいずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ７ｄは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−５−アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ７ｅは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル基を意味し、
【０１５９】
Ｒ８ａは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキル、ヒドロキシ、水素原子が任意で完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよいＣ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ニトリル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル又はＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基を意味し、
【０１６０】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、以下のフェニル基を表し：
任意で１又は２の、フッ素、塩素又は臭素原子又は基Ｒ８ａにより置換されてもよいフェニル基、
さらに、前記与えられた定義において述べられた“ヘテロアリール基”は、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択され、さらに５−員のヘテロアリール基において含まれる１又は２の炭素原子又はＮＨ基は、基Ｒ８ｂにより置換されてもよく、
さらに、以下に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記与えられた定義において含まれるアルキル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に定義のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【０１６１】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
【０１６２】
本発明の第１５の態様は、一般式Ｉのこれら化合物を含み、ここで
Ａは、５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、それぞれ互いに独立に、１又は２の、基Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ若しくはＲ７ｃにより任意で置換されたＣ１−３−アルキル基、又は基Ｒ７ｂ又はＲ７ｃにより置換されてもよく、及び／又はイミノ基に隣接しない該シクロアルキレンイミノ部分の１又は２のメチレン基が、１又は２のフッ素原子又は基Ｒ７ａにより置換されてもよく、及び／又は、
５−員のシクロアルキレンイミノ基の３位におけるメチレン基が、硫黄原子により置き換えられてもよく、又は
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基が、酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に、前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接したメチレン基が、カルボニル基により置き換えられてもよく、
メチレン基が、酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられたシクロアルキレンイミノ基において、該隣接したメチレン基が、基Ｒ７ａからの置換基により置換されてはならないことを条件とし、
又は、
５−から７−員のシクロアルケニレンイミノ基を意味し、さらに該エテニレン基は、窒素原子に直接的に結合されず、
【０１６３】
Ｒ１は、水素、塩素、臭素原子又はメチル基を意味し、
Ｒ２は、水素又はフッ素原子を意味し、
Ｒ３は、水素原子を意味し、
【０１６４】
Ｒ４は、以下を意味し：任意に基Ｒ７ｄにより置換されてもよい、直鎖状又は分枝状のＣ１−３−アルキル基、
基Ｒ７ｃ又はＲ７ｃにより置換されたＣ１−３−アルキル基、
Ｒ５は水素原子又はメチル基を意味し、又は
【０１６５】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成し、
さらに、Ｃ４−６−シクロアルキル基のメチレン基の１が、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ８ｃ）−基により置き換えられてもよく、
以下を条件とし：Ｒ４及びＲ５から形成されたこの種のＣ３−７−シクロアルキル基であって、
Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子に対して直接的に結合する、環式基のメチレン基が、酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子により置き換えられるもの、
を除外すること、
【０１６６】
Ｒ６は塩素又は臭素原子を意味し、
Ｒ７ａは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、４−から７−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、又はＣ１−４−アルキルアミノカルボニルアミノ基を意味し、
Ｒ７ｂは、いずれの場合においても互いに独立に、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基を意味し、
Ｒ７ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ７ｄは、いずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルコキシ基を意味し、
Ｒ８ｃは、いずれの場合においても互いに独立に、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、ホルミル又はＣ１−３−アルキルカルボニル基を意味し、
【０１６７】
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“アリール基”は、フェニル基を意味し、
さらに前記与えられた定義において述べられた“ヘテロアリール基”は、イミダゾリル及びピリジニルから成る群より選択され、
さらに、他に記載のない限り、定義における前記用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味し、
さらに、前記与えられた定義において含まれるアルキル及びアルコキシ基であって、２より多い炭素原子を有するものは、他に記載のない限り、直鎖状又は分枝状であってよく、及び前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基において含まれるアルキル基は、同一又は異なってよく、
及び、前記定義において含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に記載のない限り、完全に又は部分的にフッ素原子により置き換えられてもよい、
【０１６８】
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【０１６９】
本発明の第１６の態様は、Ｒ４及びＲ５が水素で表されない、第８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５の態様に対応した、一般式Ｉのこれら化合物を含む。
本発明の第１７の態様は、Ｒ４及びＲ５が、それらと結合する炭素原子と共に、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４又は第１５の態様におけるような、いずれの場合においても定義された環式基を形成する、第９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６の態様に対応する、一般式Ｉのこれら化合物を含む。
本発明の第１８の態様は、Ｒ４とＲ５が、それらの結合する炭素原子と共に、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４又は第１５の態様におけるように、いずれの場合においても定義される環式基を形成し、さらに、該環式基又は対応する架橋した二環式基又は述べた手段に従ったスピロ環基において、メチレン基が酸素原子又はＮ（Ｒ８ｃ）基により置き換えられる、第９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７の態様に対応する、一般式Ｉのこれら化合物を含む。
本発明の第１９の態様は、Ｒ４及びＲ５が、それらの結合する炭素原子と共に、環式基を形成し、該環式基が、第９、第１０、第１１、第１２、第１３又は第１４の態様において述べたような置換基に対応することにより、架橋した二環式基又はスピロ環基を意味する、第９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７又は１８の態様に対応する、一般式Ｉのこれら化合物を含む。
【０１７０】
本発明の第２０の態様は、Ｒ４及びＲ５が、それらの結合する炭素原子と共に、以下の環式基を意味する、第９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８の態様に対応する、一般式Ｉのこれら化合物を含む：
【化２】
2007537181.tif 000004
【０１７１】
本発明の第２１の態様は、Ｒ４及びＲ５が、それらの結合する炭素原子と共に、以下の架橋した二環式基を意味する、第９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８又は１９の態様に対応する、一般式Ｉのこれら化合物を含む：
【化３】
2007537181.tif 000005
【０１７２】
本発明の第２２の態様は、以下の第９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１の態様に対応する一般式Ｉのこれら化合物を含む：
Ａは、５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに
該シクロアルキレンイミノ部分のメチレン基は、任意でヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、５−から６−員のシクロアルキレンイミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−３−アルキルスルホニルアミノ基により置換されたＣ１−３−アルキル又はピリジル基により置換されてもよい。
【０１７３】
本発明の第２３の態様は、以下の第９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１又は２２の態様に対応する一般式Ｉのこれら化合物を含む：
Ａは、５−から７−員のシクロアルキレンイミノ基を意味し、さらに、
６−又は７−員のシクロアルキレンイミノ基の４位におけるメチレン基は、酸素原子により、又は−ＮＲ８ｃ−基により置き換えられてもよく、及び付加的に前記−ＮＲ８ｃ−基に隣接したメチレン基が、カルボニル基により置き換えられてもよい。
【０１７４】
本発明の第２４の態様は、Ｒ６が臭素原子を意味する、第９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２及び２３の態様に対応した一般式Ｉのこれら化合物を含む。
本発明の第２５の態様は、Ｒ６が塩素原子を意味する、第９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２及び２３の態様に対応した一般式Ｉのこれら化合物を含む。
【０１７５】
以下の一般式Ｉの好ましい化合物は、例示の方法として言及される：
（１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１７６】
（６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１７７】
（１１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（チアジアゾリジン−３−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１７８】
（１６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチルピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−イル−カルバモイル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（１−メチルピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１７９】
（２１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（１−メチル−１，４−ジアゼパン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（２５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチルスルファニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
【０１８０】
（２６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ブチル｝−アミド、
（２７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチルオキシカルボニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（２８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−ジメチルアミノカルボニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（２９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−フェニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（３０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−（チオフェニル−３−イル）−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミド、
【０１８１】
（３１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛５−ジメチルアミノ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ペンチル｝−アミド、
（３２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
（３３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
（３４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド、
（３５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０１８２】
（３６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（３７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロピラン−４−イル｝−アミド、
（３８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロピラン−４−イル｝−アミド、
（３９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−４−［３−トリフルオロメチル−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−４−イル｝−アミド、
（４０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−４−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−４−イル｝−アミド、
【０１８３】
（４１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロヘプチル｝−アミド、
（４２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−フェニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミド、
（４５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロブタ−１−イル｝−アミド、
【０１８４】
（４６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［ピリジン−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［ピリジン−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１８５】
（５１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（５２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（５３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−イル｝−アミド、
（５４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１８６】
（５６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１８７】
（６１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１８８】
（６６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１８９】
（７１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９０】
（７６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７７）５−クロローチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−｛３−ブチル−ウレイド｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチルー１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ジメチルアミノカルボニル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛メチルアミノカルボニル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９１】
（８１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−｛１−ブチル−スルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イルカルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９２】
（８６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛ピリジン−３−イル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（チオモルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチル−モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９３】
（９１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛２−ジエチルアミノ−エタ−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（チアゾリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９４】
（９６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（アゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１００）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９５】
（１０１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛ピペリジン−１−イル−メチル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛メトキシ−カルボニル−メチル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−ヒドロキシル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９６】
（１０６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）ーフェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−｛フェニルアミノ−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９７】
（１１１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９８】
（１１６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−｛４−ジエチルアミノ−ブタ−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−｛ジメチルアミノ−メチル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１１９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１２０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛ピリジン−４−イル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０１９９】
（１２１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛フェニルアミノ−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１２２）５−クロローチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１２３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１２４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１２５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２００】
（１２６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１２７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１２８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１２９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１３０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２０１】
（１３１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１３２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１３３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１３４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１３５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２０２】
（１３６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１３７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（１３８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１３９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（１４０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
【０２０３】
（１４１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（１４２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−クロロ−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
【０２０４】
該互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩、さらに該化合物
（１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２０５】
（６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２０６】
（１１）５−クロローチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチルピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２０７】
（１６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（１−メチルピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（１−メチル−１，４−ジアゼパン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２０８】
（２１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（２２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ブチル｝−アミド、
（２３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチルオキシカルボニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（２４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−ジメチルアミノカルボニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（２５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−フェニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２０９】
（２６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−（チオフェン−３−イル）−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミド、
（２７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛５−ジメチルアミノ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ペンチル｝−アミド、
（２８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
（２９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド、
（３０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２１０】
（３１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（３２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロピラン−４−イル｝−アミド、
（３３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロピラン−４−イル｝−アミド、
（３４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−４−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−４−イル｝−アミド、
（３５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２１１】
（３６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（３７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−フェニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミド、
（３８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロブタ−１−イル｝−アミド、
（３９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４０）５−ブロモーチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２１２】
（４１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［ピリジン−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［ピリジン−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（４５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２１３】
（４６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−イル｝−アミド、
（４７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２１４】
（５１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２１５】
（５６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
（５９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２１６】
（６１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（チオモルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（チオアゾリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２１７】
（６６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（アゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２１８】
（７１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛ピリジン−４−イル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛フェニルアミノ−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（７４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（７５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２１９】
（７６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（７７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（７８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イルカルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（７９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（８０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２２０】
（８１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（８２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（８３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（８４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（８５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２２１】
（８６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（８７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（８８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（８９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（９０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
【０２２２】
（９１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（９２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−クロロ−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩が特に好ましい。
【０２２３】
本発明に従って、一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法、例えば以下の方法により得られる：
１）以下の一般式の化合物を調製するため、
【化４】
2007537181.tif 000006
ここでＡ及びＲ１からＲ６は、前記に定義したものと同じであり：
ｉ）以下の一般式の化合物のアシル化を
Z1 − H          (II)
以下の一般式の化合物を用いて行い、
【化５】
2007537181.tif 000007
【０２２４】
さらに、一般式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）に対する以下の組み合わせの選択肢は、結果として一般式（Ｉ）の化合物を生じ、及び特定の組み合わせに対するＺ１及びＺ２の定義にも帰着する：
【化６】
2007537181.tif 000008
さらに上一般式において、Ａ及びＲ１からＲ６は、前記に定義したものと同じであり、及びＱはヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子、又はアシルオキシ基を意味する。
【０２２５】
該アシル化は、溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン中で、任意に無機又は有機塩基の存在下において、−２０と２００℃の間の温度、好ましくは−１０と１６０℃の間の温度で、対応するハロゲン化物又は無水物を用いて通常行われる。
【０２２６】
しかしながら、該アシル化は、遊離酸を用いて、−２０及び２００℃の間の温度、好ましくは−１０及び１６０℃の間の温度で、任意に酸活性化剤又は脱水剤、例えば以下のものの存在下で行われても良い：イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド若しくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｏ−ペンタフルオロフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート／トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素。
【０２２７】
ｉｉ）一般式（ＩＩｂ）の化合物のアシル化、ここでＡ及びＲ１からＲ３は請求項１において定義されたものと同じであり、以下の一般式の反応性カルボン酸誘導体を用いる：
【化７】
2007537181.tif 000009
ここで、Ｒ４からＲ６は、請求項１と同じように定義される。
該アシル化は、任意でルイス酸、例えば塩化アルミニウム、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、四フッ化ホウ素、塩化チタン（ＩＶ）又はトリメチルアルミニウムの存在下で、−２０及び２００℃の間の温度、好ましくは−１０及び１６０℃の間の温度で、例えばマイクロウェーブオーブンを用いて、以下の溶媒又は溶媒の混合物中で通常行われる：ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−Ｃ１−５−アルキルモルホリン、Ｎ−Ｃ１−５−アルキルピペリジン、Ｎ−Ｃ１−５−アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン。
【０２２８】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、溶媒又は溶媒群の混合物、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン中において、任意でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド若しくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下において、又は溶媒若しくは溶媒群の混合物、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、無水酢酸又はプロピオン酸の存在下において、−２０及び２００℃の間の温度、好ましくは−１０及び１６０℃の間の温度で、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物から通常調製される。
アミドカップリングの他の方法は、例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓ”，Ｖｏｌ．５，ｐａｇｅ２５７ｆｆ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９９５におけるＰ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ，Ｉ．Ｄ．Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｋ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ中に記載されている。
【０２２９】
２）一般式（ＩＩｂ）の化合物を調製するため：
ａ）以下の一般式の化合物のアシル化を
A−H    (IIa)
以下の一般式の化合物を用いて、
【化８】
2007537181.tif 000010
ここでＡ及びＲ１からＲ３は前記定義されたものと同じであり、Ｑはヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、及びＭ１は任意で続いて開裂される保護基を意味する。
該アシル化は、１）ｉ）において示した場合と同じように行われる。
【０２３０】
ｂ）以下の一般式の化合物のアシル化を、
A−H  (IIa)
以下の一般式の化合物を用いて行い、
【化９】
2007537181.tif 000011
続いて、ニトロ基の還元及び任意で還元的にアミノ化され、Ｒ３に対してアルキル基が導入され、さらにＡ及びＲ１からＲ３は前記定義と同じであり、Ｑはヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、及びＭ１は続いて開裂される保護基を意味する。
該アシル化は、１）ｉ）において示した場合と同じように行われる。
【０２３１】
ニトロ基の還元は、例えば、溶媒又は溶媒群の混合物、例えば水、水性塩化アンモニウム溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸又は無水酢酸中において、卑金属、例えば鉄、亜鉛若しくはスズ、又は硫黄化合物、例えば硫化アンモニウム、硫化ナトリウム若しくは亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、又は例えば５００Ｐａ（０．５ｂａｒ）と１０００００Ｐａ（１００ｂａｒ）の間、好ましくは１０００Ｐａ（１ｂａｒ）と５００００（５０ｂａｒ）の間の圧力下における水素を用いた触媒水素化により、又は還元剤としてのヒドラジンを用いて、通常は触媒、例えばラネイニッケル、パラジウム炭、酸化白金、鉱物ファイバー上の白金若しくはロジウムの存在下において、又は複合水素化物、例えばリチウムアルミニウム水素化物、ナトリウムホウ化水素、ナトリウムシアノホウ化水素、ジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて、通常は溶媒又は溶媒群の混合物、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルプロピオネート、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン若しくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−Ｃ１−５−アルキルモルホリン、Ｎ−Ｃ１−５−アルキルピペリジン、Ｎ−Ｃ１−５−アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中において、例えば−３０と２５０℃の間、好ましくは０と１５０℃の間の温度で通常に行われる。
還元的なアミノ化は、通常、対応するＲ３−アルデヒド（Ｒ３＝メチルのホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒド、Ｒ３＝エチルのアセトアルデヒド又はパラアルデヒド、Ｒ３＝プロピルのプロピオンアルデヒド）を用いて、溶媒又は溶媒群の混合物、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で、例えば−３０と２５０℃の間、好ましくは−１０と１５０℃の間の温度で、任意に塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ．−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ．−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチル−シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下において、任意に錯化剤、例えば１８−クラウン−６−エーテルの存在下において行われ、続いて結果得られたイミドの還元が、例えば５００Ｐａ（０．５ｂａｒ）と１０００００Ｐａ（１００ｂａｒ）の間、好ましくは１０００Ｐａ（１ｂａｒ）と５００００Ｐａ（５０ｂａｒ）の間の圧力下の水素を用いて、通常は触媒、例えばラネイニッケル、パラジウム炭、酸化白金、鉱物ファイバー上の白金若しくはロジウムの存在下において、又は複合水素化物、例えば複合水素化物、例えばリチウムアルミニウム水素化物、ナトリウムホウ化水素、ナトリウムシアノホウ化水素、ジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて、例えば−３０と２５０℃の間、好ましくは０と１５０℃の間の温度で行われる。
【０２３２】
３）一般式（ＩＩｃ）の化合物を調製するため：
ａ）以下の一般式の化合物を用いた一般式（ＩＩｂ）の化合物のアシル化：
【化１０】
2007537181.tif 000012
ここでＡ及びＲ１からＲ５は前記で定義したものと同じであり、Ｑはヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、及びＭ１は任意で続いて開裂される保護基を意味する。
該アシル化は、前記１）ｉ）の場合に対して記載したように行う。
【０２３３】
ｂ）以下の一般式の化合物のアシル化を、
【化１１】
2007537181.tif 000013
一般式（ＶＩ）の化合物を用いて行い、任意で続いて保護基Ｍ２の開裂を行い、及び一般式（ＩＩａ）の化合物のアシル化を、これにより得られた化合物を用いて行い、任意で続いて保護基Ｍ１の開裂を行い、
さらに、Ａ及びＲ１からＲ５は、本明細書で先に定義したものと同じであり、Ｑはヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、及びＭ１及びＭ２は共に保護基を意味する。
該アシル化は、１）ｉ）において記載したように行われる。
【０２３４】
４）一般式（ＩＩＩｂ）の化合物を調製するため：
以下の一般式の化合物のアシル化を、
【化１２】
2007537181.tif 000014
一般式（ＩＩＩｃ）の化合物を用いて行い、続いて任意で保護基Ｍ２を開裂し、及び式（ＩＩＩｂ）の反応性カルボン酸誘導体へ転換し、
ここで、Ｒ４からＲ６は本明細書で先に定義したものと同じであり、Ｑはヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、及びＭ２は続いて任意に開裂される保護基を意味する。
該アシル化は１）ｉ）において述べたように行われる。
【０２３５】
５）一般式（ＩＩＩａ）の化合物を調製するため：
ａ）一般式（ＩＩＩｂ）の化合物を用いた一般式（ＶＩＩ）の化合物のアシル化、
ここで、Ｒ１からＲ６は本明細書で先に定義したものと同じであり、Ｑはヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、及びＭ２は続いて任意に開裂される保護基を意味する。
該アシル化は、１）ｉ）において図示した場合と同じように行われる。
ｂ）一般式（ＶＩ）の化合物を用いて、一般式（ＶＩＩ）の化合物のアシル化をし、続いて保護基Ｍ１を開裂し、及びこのようにして得られた化合物を一般式（ＩＩＩｃ）の化合物を用いてアシル化し、任意で続いて保護基Ｍ２を開裂し、
さらに、Ｒ１からＲ６は本明細書で先に定義したものと同じであり、Ｑはいずれの場合においても互いに独立に、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を意味し、及びＭ１及びＭ２は共に保護基を意味する。
該アシル化は、１）ｉ）で述べたように行われる。
【０２３６】
前記の反応において、存在するいかなる反応性基、例えばヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基は、該反応後に再度開裂される通常の保護基により、該反応の間保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ．−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり、
カルボキシル基に対する適切な保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり、及び
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に対する適切な保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であり、及びアミノ基に対する追加の適切な保護基はフタリル基である。
【０２３７】
他の保護基及びそれらの開裂は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ，１９９１ ａｎｄ １９９９において記載されている。
使用されるいかなる保護基も、例えば、水性溶媒、例えば水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下における加水分解により、又は例えばヨードトリメチルシランの存在下におけるエーテル開裂を用いて、０及び１００℃の間の温度、好ましくは１０と５０℃の間の温度で、任意に続いて開裂される。
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えばパラジウム／木炭の存在下において、溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、任意に付加的な酸、例えば塩酸を用いて、０と５０℃の間の温度、好ましくは環境温度で、及び１０００Ｐａ（１ｂａｒ）から７０００Ｐａ（７ｂａｒ）、好ましくは１０００Ｐａ（１ｂａｒ）から５０００Ｐａ（５ｂａｒ）の水素圧力下で、水素を用いた水素添加分解により開裂される。
【０２３８】
メトキシベンジル基は、酸化剤、例えば硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下において、溶媒、例えば塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で、０及び５０℃の間の温度、好ましくは環境温度で開裂しても良い。
メトキシ基は、通常、三臭化ホウ素の存在下で、溶媒、例えば塩化メチレン中で、−３５及び−２５℃の間の温度で開裂される。
しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中で、アニソールの存在下において好ましく開裂される。
ｔｅｒｔ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル基は、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて、任意で溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを用いて処理することにより、好ましく開裂される。
フタリル基は、ヒドラジン又は第一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン又はｎ−ブチルアミンの存在下において、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で、２０及び５０℃の間の温度で好ましく開裂される。
【０２３９】
アリルオキシカルボニル基は、触媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を用いて、好ましくは溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、及び好ましくは過剰な量の塩基、例えばモルホリン又は１，３−ジメドンの存在下において、０及び１００℃の間の温度、好ましくは環境温度で、及び不活性ガスの下において処理することにより、又は、触媒量のトリス−（トリフェニルホスフィン）−塩化ロジウム（Ｉ）を用いて、溶媒、例えば水性エタノール中で、及び任意で塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下において、２０及び７０℃の間の温度で処理することにより開裂される。
【０２４０】
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、それらの光学異性体及び／又はジアステレオマーに分離してもよい。
従って、例えば、ラセミ化合物として生じる得られた一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ．Ｌ． ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ Ｅ．Ｌ． ｉｎ “Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌ．６，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１を参照されたい）によりそれらの光学対掌体に分離されてもよく、及び少なくとも２つの不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は結晶化によるものを用いて、それらの物理的−化学的な相違に基づいてそれらのジアステレオマーに分離されてもよく、さらに、これら化合物がラセミ形態で得られた場合、これらは続いて、上述のような光学異性体に分離されても良い。
該光学異性体は、キラル相上でのカラム分離により、又は光学活性な溶媒からの再結晶により、又は塩若しくは誘導体、例えばラセミ化合物と共に塩若しくは誘導体、例えばエステル若しくはアミドを形成する光学活性物質、特にそれらの酸及び活性化した誘導体若しくはアルコールと反応し、次いで、それにより得られたジアステレオマー混合物の塩若しくは誘導体を、例えば溶解性におけるそれらの相違に基づいて分離することにより好ましく分離され、さらに、遊離の対掌体は、適切な薬剤の作用により、該純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されても良い。通常用いられる光学的に活性な酸は、例えばＤ−及びＬ−型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってよく、及びアミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであって良い。
【０２４１】
さらに、式Ｉの化合物は、無機又は有機酸を用いて、それらの塩、特に医薬品用途のために、生理的に許容される塩に転換されても良い。この目的で使用しても良い酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を含む。
さらに、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含んでいる場合、それらは続いて、望まれる場合には、無機又は有機塩基を用いてそれらの塩、特に医薬品用途用の、生理的に許容されるそれらの塩に転換されても良い。この目的用の適切な塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。
【０２４２】
本明細書で先に既に述べたように、一般式Ｉの化合物及びその互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー及び生理的に許容されるそれらの塩は、価値ある薬理的な特性、特にトロンビン又はＸａ因子への作用、例えばトロンビン阻害若しくは第Ｘａ因子阻害活性、ａＰＰＴ時間を延長する作用、及び／又はセリンプロテアーゼ、例えばウロキナーゼ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子及び第ＸＩＩａ因子に関連する作用の阻害に好ましく基づく抗血栓剤活性を有する。
【０２４３】
試験の項において列挙した化合物は、第Ｘａ因子を阻害するそれらの作用に対して、以下のように調査された：
方法：
発色基質を用いた酵素反応速度測定。ヒト第Ｘａ因子によって無色の発色基質から放出されたｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の量を、４０５ｎｍで測光法的に決定する。該量は、使用された酵素の活性に比例する。試験物質（溶媒コントロールに関して）による酵素活性の阻害は、試験物質の種々の濃度で決定され、これから、使用された第Ｘａ因子を５０％阻害する濃度として、ＩＣ５０が計算される。
【０２４４】
材料：
トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン緩衝液（１００ミリモル）及び塩化ナトリウム（１５０ミリモル）、ｐＨ８．０さらに１ｍｇ／ｍｌヒトアルブミン分画Ｖ、プロテアーゼフリー
第Ｘａ因子（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、仕様．活性：２１７ＩＵ／ｍｇ、最終濃度：各反応混合物に対して７ＩＵ／ｍｌ
基質Ｓ２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）、最終濃度：各反応混合物に対して０．３ｍＭ／ｌ
試験物質：最終的な濃度、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μモル／ｌ
【０２４５】
方法：
２３．５倍濃度の試験物質の出発溶液、又は溶媒（対照）の１０μｌ、１７５μｌのＴＲＩＳ／ＨＳＡ緩衝液及び２５μｌの６５．８Ｕ／Ｌ第Ｘａ因子作用液を、３７℃で１０分間インキュベートした。２５μｌのＳ２７６５作用液（２．８２ミリモル／ｌ）を添加した後、該試料は３７℃で６００秒に対する４０５ｎｍで分光計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０）において測定した。
【０２４６】
評価：
１．２１を越える測定点の最大限の増加率（デルタＯＤ／分）の決定。
２．溶媒対照に基づいた阻害％の決定。
３．投与量／活性カーブ（阻害％に対する物質濃度）のプロッティング。
４．Ｙ＝５０％阻害での投与量／活性カーブのＸ−値（物質濃度）のプロット間によるＩＣ５０の決定。
試験された全ての化合物は、１００μモル／Ｌより小さいＩＣ５０値を有していた。
本発明に従い調製された化合物は、一般的に良好に許容される。
それらの薬理的な特性に考慮して、該新規化合物及びそれらの生理的に許容される塩は、静脈及び動脈の血栓症疾患の予防及び治療、例えば深刻な足の静脈血栓症の予防及び治療に対して、バイパス術又は血管形成術（ＰＴ（Ｃ）Ａ）後の再閉塞及び末梢動脈疾患における閉塞の予防に対して、並びに肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群及び深刻な敗血症の予防及び治療に対して、悪化したＣＯＰＤを有する患者におけるＤＶＴの予防及び治療に対して、潰瘍性大腸炎の治療に対して、冠状動脈血栓症の予防及び治療に対して、脳梗塞及びシャントの閉塞の予防に対して適切である。
【０２４７】
加えて、本発明に従う化合物は、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼを用いた血栓治療における抗血栓的な支持に対して、ＰＴ（Ｃ）Ａ後長期間再狭窄を予防するため、全ての形態の冠状動脈性心臓病を有する患者における虚血性の状態を予防又は治療するため、例えば肺線維症の治療における、腫瘍及び炎症過程の転移及び増殖を予防するため、関節リウマチを予防及び治療するため、フィブリン依存性組織接着及び／又は瘢痕組織の形成の予防及び／又は治療のため、並びに創傷治療方法を促進するために適切である。
【０２４８】
それらの薬理的な特性に考慮して、新規の化合物及びそれらの生理的に許容される塩は、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療にも適している。これに対する一つの説明は、以下の発見に起因する：トロンビン阻害剤又は第Ｘａ因子阻害剤は、トロンビンの形成又はトロンビンの活性を阻害することにより、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療用の価値ある医薬品であろうと言うことを結論づけることができる。臨床の及び試験的な研究は、神経毒のメカニズム、例えば凝固カスケードのプロテアーゼの活性に伴う炎症が、脳の損傷に伴う神経細胞死に関与することを示した。種々の研究は、例えば脳梗塞、繰り返されたバイパス術又は外傷性脳損傷に続く神経変性の過程における、トロンビンの関与を示す。増加したトロンビンの活性は、例えば、末梢神経損傷の後数日で実証された。トロンビンが、神経突起の反応、加えてグリア拡散、並びに神経細胞及び神経芽細胞腫細胞の主要な培養物におけるアポトーシスが生じることも示された（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ２００４，２５（６），７８３−７９３を参照されたい）。さらに、アルツハイマー病を有する患者の脳の生体外における種々の研究は、トロンビンがこの疾患の病因において役割を果たすことを示した（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９２，１４６，１５２−５４）。免疫反応性トロンビンの濃度は、アルツハイマーの患者の脳における神経プラークにおいて検出された。トロンビンが、“アミロイド先駆体タンパク”（ＡＰＰ）の生成の調節及び刺激において、加えてアルツハイマー患者の脳において検出できる、断片化されるＡＰＰの開裂において役割を果たすことも、生体外において実証された。さらに、トロンビンに起因する小膠細胞の活性化が、生体内において、ドーパミン作用性の黒質神経細胞の変性に導くことが実証された。内生の物質（群）、例えばトロンビンにより引き起こされる小膠細胞の活性化が、例えば、パーキンソン病を有する患者において生じる種類の、ドーパミン作用性の神経細胞の細胞死の神経病理学的なプロセスに関係していることを、これら発見が結論を付けた（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２３，５８７７−８６）。
【０２４９】
該作用を達成するために要求される投与量は、静注経路によって約０．０１から３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３から１．０ｍｇ／ｋｇ、並びに経口経路により０．０３から３０ｍｇ／ｋｇ及び好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇであり、各場合において１日当たり１から４回投与される。
【０２５０】
この目的のため、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、任意で他の活性物質と共に、一以上の不活性な通常のキャリアー及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪質の物質、例えば固い脂肪又はこれらの適切な混合物と共に調合して、通常のガレヌス製剤、例えば単純な錠剤又はコーティング錠剤、カプセル、粉末、懸濁物又は坐剤を製造しても良い。
該新規化合物及びそれらの生理的に許容される塩は、以下のものと合わせて治療的に使用しても良い：アセチルサリチル酸、血小板凝集の阻害剤、例えばフィブリノーゲン受容器アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）、凝固システムの生理活性物質及び阻害剤並びにそれらの組み換え類似物（例えば、プロテインＣ、ＴＦＰＩ、アンチトロンビン）、ＡＤＰに起因する凝集の阻害剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン）、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニスト（例えば、カングレラー（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又は合わせられたトロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼ阻害剤（例えば、テルボグレル）。
【０２５１】
以下の例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の説明をすることを意図する：
（実験の項）
一般に、融点、ＩＲ、ＵＶ、１Ｈ−ＮＭＲ及び／又は質量スペクトルが、調製された該化合物に関して得られる。他に記載のない限り、Ｒｆ値は、チャンバーのサチュレーションを起こすことなく、既製品のシリカゲル６０Ｆ２５４ＴＬＣ板（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｉｔｅｍ  ｎｏ．１．０５７１４）を用いて決定した。見出しのＡｌｏｘの下に記載したＲｆ値は、チャンバーのサチュレーションを起こすことなく、既製品の酸化アルミニウム６０Ｆ２５４ＴＬＣ板（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｉｔｅｍ  ｎｏ．１．０５７１３）を用いて決定した。見出しのＲｅｖｅｒｓｅｄ−ｐｈａｓｅ−８（ＲＰ−８）の下記載したＲｆ値は、チャンバーのサチュレーションを起こすことなく、既製品のＲＰ−８Ｆ２５４ｓＴＬＣ板（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｉｔｅｍ  ｎｏ．１．１５６８４）を用いて決定した。溶離剤に対して与えられた割合は、問題になっている溶媒の容積による単位で言及する。クロマトグラフィーによる精製のために、Ｍｅｓｓｒｓ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、３５−７０ｍｙ）を用いた。立体配置に関してより詳細な情報が提供される場合を除き、該生成物が純粋な立体異性体であるか、又は光学異性体及びジアステレオマーの混合物であるかは、明らかではない。
【０２５２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ １データは、以下の条件下で得られた：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０ ＨＰＬＣ，Ｗａｔｅｒｓ ２７００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ９９６ Ｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ
移動相は以下を用いた：
Ａ：０．１３％のＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）      ％Ａ      ％Ｂ      流速（ｍｌ／分）
０．０          ９５      ５        １．００
０．１          ９５      ５        １．００
３．１          ２      ９８        １．００
４．５          ２      ９８        １．００
５．０          ９５      ２        １．００
使用した固定相は、Ｗａｔｅｒｓ ｃｏｌｕｍｎ，Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ，４．６ｍｍ×３０ｍｍ，（カラム温度：２５℃で一定）。
ダイオードアレイ検出は、２１０−５００ｎｍの範囲の波長で行った。
【０２５３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ ２データは、特定の以下の条件下で行った：
クォータナリーポンプを有するＨＰ１１００，Ｇｉｌｓｏｎ Ｇ２１５ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ，ＨＰ ｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ。
使用した移動相は以下のものである：
Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水
Ｂ：０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル
時間（分）      ％Ａ      ％Ｂ      流速（ｍｌ／分）
０．００        ９５      ５        １．００
０．４０        ９５      ５        １．００
４．００        ２        ９８      １．００
４．３５        ２        ９８      １．００
４．５０        ９５      ５        １．００
使用した固定相は、Ｗａｔｅｒｓ ｃｏｌｕｍｎ，Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳＣ１８３．５μｍ，４．６ｍｍ×５０ｍｍ（カラム温度は４０℃で一定）。
ダイオードアレイ検出は、２１０−５５０ｎｍの範囲の波長で行った。
質量スペクトルの検出の範囲：ｍ／ｚ １２０からｍ／ｚ １０００。
【０２５４】
以下の略称は、該実験の説明において使用する：
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ      Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｓａｔ．        飽和した
ｈ              時間
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ｉ．ｖａｃ．    真空中で
ｃｏｎｃ．      濃縮された
ｍｉｎ          分
ＮＭＭ          Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ          Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
【０２５５】
ｏ              オルト
ＰｆＴＵ        Ｏ−ペンタフルオロフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニ
ウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＰＰＡ          プロパンホスホン酸環状無水物
ｑｕａｎｔ．    定量的な
Ｒｆ             保持因子
Ｒｔ             保持時間
ｒａｃ．        ラセミ化合物の
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ          トリメチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ．      第三級の
Σ              説明したように同様に行った全体にわたる段階の収率
【０２５６】
例１
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１３】
2007537181.tif 000015
（ａ）３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−１−ニトロ−ベンゼン
９．９２ｇ（４９．２ミリモル）の２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸を、１６．９４ｇ（５２．８ミリモル）ＴＢＴＵ及び２００ｍｌＴＨＦ中の１８．４１ｍｌＤＩＰＥＡと、室温で攪拌しながら合わせ、次いで１５分攪拌する。次いで、４．０ｍｌ（３．４１ｇ、４８．０ミリモル）のピロリジンを添加し、次いで該混合物を室温で２時間攪拌する。真空中で蒸発させた後、該残渣を酢酸エチルに溶解し、２−モル濃度の塩酸及び飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空下で蒸発させる。
収量：１１．５６ｇ（９５％）
Ｒｆ値：０．４９（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３（２５４．６７）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５／２５７（塩素同位体）
【０２５７】
（ｂ）３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン
１０．１０ｇ（４０．０ミリモル）３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−１−ニトロ−ベンゼンを、１５０ｍｌのメタノール中の５ｍｌ（５．１５ｇ、１００ミリモル）のヒドラジン水和物と合わせ、次いで２．００ｇのラネイニッケルを添加する。室温で攪拌する間、合計で９ｍｌ（９．２９ｇ、１８６ミリモル）のヒドラジン水和物及び９．００ｇのラネイニッケルを、３６時間の間でバッチ式で添加し、次いで、該混合物を濾過して、該濾液を真空中で蒸発させる。該残渣をアセトンに溶解し、再度濾過する。該濾液を真空中で蒸発させ、アセトンに溶解し、次いでアイスバス中で冷却する。結果生じた沈殿物を濾取し、室温で乾燥する。
収量：６．２０ｇ（６９％）
Ｒｆ値：０．３４（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ（２２４．６９）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５／２２７（塩素同位体）
【０２５８】
（ｃ）メチル２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオネート
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、メチル５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸及び２−アミノプロピオネートから、例１ａと同じように調製した。
収率：８１％
Ｒｆ値：０．６３（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｓ（２４７．７０）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８／２５０（塩素同位体）
【０２５９】
（ｄ）２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
３．８０ｇ（１５．３ミリモル）のメチル２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオネートを、１５．５ｍｌ（１５．５ミリモル）の１−モル濃度水性水酸化ナトリウム溶液中に懸濁し、１５ｍｌのエタノールと合わせ、次いで室温で４時間攪拌する。真空中での蒸発の後、該残渣を氷水と合わせ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、該水性相をアニス（ａｎｉｃｅ）／酢酸混合物に注ぎ、結果得られた沈殿物を吸引濾取する。水を用いた洗浄後、該沈殿物を６０℃で乾燥する。
収量：２．９０ｇ（８１％）
Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ３Ｓ（２３３．６７）
【０２６０】
（ｅ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸及び３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１ａと同じように調製した。
収率：７７％
Ｒｆ値：０．２４（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（４４０．３４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０／４４２／４４４（塩素同位体）
【０２６１】
例２
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１４】
2007537181.tif 000016
（ａ）（２Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸
２０ｇ（約０．５モル）のナトリウム水素化物を、７４０ｍｌのＴＨＦ及び６０ｍｌのメタノールの混合物中に、イソプロパノール／ドライアイスの槽中で冷却しながらバッチ式で添加し、次いで室温で１５分攪拌する。１００ｍｌのＴＨＦ中の２０．５２ｇ（１００ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−セリンを、このようにして得られた半分の量のナトリウムメトキシド溶液と合わせ、及び室温の窒素雰囲気下で１時間攪拌する。次いで、１０ｍｌ（２２．８０ｇ、０．１６モル）のヨードメタンを添加し、次いで混合物を再度室温で１時間攪拌する。次いで、該残った半分の量のナトリウムメトキシド溶液を添加し、該混合物を再度室温で１時間攪拌し、次いで２０ｍｌ（４５．６０ｇ、０．３２モル）のヨードメタンを添加する。次いで、該混合物を室温の窒素雰囲気下で１８時間攪拌する。該反応混合物を真空中で蒸発させ、該残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルを用いて抽出する。該水性層をクエン酸溶液を用いてｐＨ４に調整し、酢酸エチルを用いて抽出する。該合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で蒸発させた。該残渣をジクロロメタン及び水に溶解し、ジクロロメタンを用いて抽出し、該合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、該混合物を真空中で完全に蒸発させる。
収量：６．１５ｇ（２８％）
Ｒｆ値：０．４５（ＲＰ−８；メタノール／５％塩化ナトリウム溶液＝７：３）
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ５（２１９．２４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０
【０２６２】
（ｂ）Ｎ−アセチル−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン
２５．０ｇ（１２４ミリモル）のＮ−アセチル−４−アミノ−２−メチル−安息香酸を、１０００ｍｌのジクロロメタンにおける３滴のＤＭＦと合わせ、１００ｍｌのＴＥＡにおける２１．０ｍｌ（３０．５６ｇ、２４１ミリモル）の塩化オキサリルの溶液を、アイスバス中で冷却し、かつ攪拌しながら滴下して添加する。次いで、該混合物を５０℃で４．５時間加熱する。該反応混合物を濾過し、該濾液を真空中で完全に蒸発させる。該残渣を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いでこの溶液を、５００ｍｌジクロロメタン中の１０．４ｍｌ（８．８６ｇ、１２５ミリモル）のピロリジン及び３４．４ｍｌ（２５．０ｇ、２４７ミリモル）のＴＥＡ混合物に、攪拌しかつアイスバス中で冷却しながら滴下して添加する。該混合物を室温で１６時間攪拌する。濾過後に、該濾液を１−モル濃度の塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、活性炭と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空中で蒸発させた後、該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。
収量：９．５０ｇ（３１％）
Ｒｔ値：３．３２分
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（２４６．３１）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７
【０２６３】
（ｃ）３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン
５０ｍｌの６−モル濃度塩酸中の２．００ｇ（７．３１ミリモル）のＮ−アセチル−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンを１０５℃で２５分加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、次いで塩化ナトリウム及び濃縮したアンモニア溶液を該濾液に、９のｐＨが得られるまで添加する。次いで、酢酸エチルを用いて抽出する。該合わせた有機相を、準飽和した塩化ナトリウム溶液及び飽和した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で蒸発させる。該残渣をジエチルエーテルと合わせ、すりつぶし、該固形沈殿物を吸引濾取して、大気中で乾燥する。該残った生成物を、母液の蒸発により得た。
収量：１．２０ｇ（７０％）
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１  ＋１％濃縮アンモニア溶液）
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ（２０４．２７）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２０５
【０２６４】
（ｄ）（２Ｒ）−２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸−Ｎ’−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミド
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、（２Ｒ）−２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸及び３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１ａと同じように調製し、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
収率：３４％
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（４０５．４９）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６
【０２６５】
（ｅ）（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミド
２００ｍｇ（０．４９ミリモル）の（２Ｒ）−２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸−Ｎ’−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミドを、１０ｍｌのジクロロメタンにおける０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸と合わせ、室温で２０時間攪拌する。真空中での蒸発後、該残渣をジクロロメタン及びジエチルエーテル中に溶解し、次いで真空中で完全に蒸発させた。該残渣を、石油エーテル／ジエチルエーテル１：１の混合物で攪拌し、次いで吸引濾過する。
収量：２０７ｍｇ（９９％）
Ｒｆ値：０．５５（ＲＰ−８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝７：３）
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３★ＣＦ３ＣＯＯＨ（４１９．４０／３０５．３８）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６
【０２６６】
（ｆ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
８１．３ｍｇ（０．５０ミリモル）の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸を、５ｍｌジクロロメタンにおける一滴のＤＭＦ及び１ｍｌの塩化チオニルと合わせ、次いで２時間還流する。次いで、該混合物を真空中で完全に蒸発させ、ジクロロメタンと合わせ、いずれの場合も、完全に蒸発させる。該残渣に対して、２００ｍｇ（０．４８ミリモル）の（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミド−トリフルオロアセテートと、１５ｍｌのジクロロメタンにおける０．２１ｍｌ（１５２ｍｇ、１．５０ミリモル）のＴＥＡの混合物を添加し、次いで該混合物を室温で１６時間攪拌する。真空中で蒸発させた後、該残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルで抽出する。該合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で完全に蒸発させ、該残渣を石油エーテル／ジエチルエーテル１：１を用いて攪拌し、吸引濾過し、大気中で乾燥する。
収量：１１５ｍｇ（５１％）
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（４４９．９５）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０／４５２（塩素同位体）
【０２６７】
以下の化合物が同様に調製できる：
（１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
【０２６８】
例３
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１５】
2007537181.tif 000017
（ａ）２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−イソ酪酸−Ｎ’−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミド
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＴＥＡを用いて、２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−イソ酪酸及び３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１ａと同じように調製した。
収率：６６％
Ｒｆ値：０．６２（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１  ＋１％濃縮アンモニア溶液）
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（３８９．４９）
【０２６９】
（ｂ）２−アミノ−イソ酪酸−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミド
１．１０ｇ（２．８２ミリモル）の２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−イソ酪酸−Ｎ’−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミドを、５ｍｌのジオキサンにおける１５ｍｌの６−モル濃度塩酸と合わせ、室温で１時間攪拌する。次いで、該混合物をジエチルエーテルで抽出し、該水性相を氷水に注ぎ、濃縮アンモニアを用いて約ｐＨ９に調整する。次いで、該水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で完全に蒸発させる。
収量：６８０ｍｇ（７９％）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１  ＋１％濃縮アンモニア溶液）
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（２８９．３７）
【０２７０】
（ｃ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸及び２−アミノ−イソ酪酸−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アミドから、例１ａと同じように調製した。
収率：５０％
Ｒｆ値：０．５２（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１  ＋１％濃縮アンモニア溶液）
Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ（４７８．４０）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９／４８１（臭素同位体）
【０２７１】
以下の化合物が同じように調製できた：
【表１】
2007537181.tif 000018
2007537181.tif 000019
【０２７２】
以下の化合物が同じように調製できる：
（１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチルスルファニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ブチル｝−アミド、
（３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−メチルオキシカルボニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−ジメチルアミノカルボニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−プロピル｝−アミド、
（５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−フェニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２７３】
（６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−（チオフェニル−３−イル）−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミド、
（７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛５−ジメチルアミノ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ペンチル｝−アミド、
（８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−アミド、
【０２７４】
例５
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−アミド
【化１６】
2007537181.tif 000020
（ａ）ｔｅｒｔ．−ブチル２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−カルボニルアミノ］−イソブチレート
２．６３ｇ（１２．３ミリモル）の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸を、１５ｍｌのジクロロメタン中で、７．０ｍｌ塩化チオニルと共に、２時間攪拌しながら還流する。次いで、該混合物を真空中で蒸発させ、該残渣を２回トルエン中に溶解させかつ真空中で完全に蒸発させる。該残渣を、室温で攪拌しながら１０ｍｌのジクロロメタンに滴下して添加し、５．１４ｍｌ（３６．９ミリモル）のＴＥＡを有する２０ｍｌのジクロロメタン中で、２．４１ｇ（１２．３ミリモル）のｔｅｒｔ．−ブチル２−アミノ−イソブチレートハイドロクロライドと混合物にし、次いで１６時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、該合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で蒸発させた。
収量：３．８３ｇ（８９％）
Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ３Ｓ（３４８．２６）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８／３５０（臭素同位体）
【０２７５】
（ｂ）２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−カルボニルアミノ］−イソ酪酸
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、ｔｅｒｔ．−ブチル２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−カルボニルアミノ］−イソブチレートから、例２ｅと同じように調製した。
収率：８８％
Ｒｆ値：０．３３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３Ｓ（２９２．１５）
質量スペクトル    ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２／２９４（臭素同位体）
【０２７６】
（ｃ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−アミド
３５０ｍｇ（１．２０ミリモル）の２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−カルボニルアミノ］−イソ酪酸を、１２ｍｌのＴＨＦ中の４５０ｍｇ（１．１８ミリモル）のＨＡＴＵ、及び１００μｌ（０．９１ミリモル）のＮＭＭと共に、室温で４５分攪拌する。次いで、２５０ｍｇ（１．１１ミリモル）の３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン、及びさらに２５０μｌ（２．２７ミリモル）のＮＭＭを添加し、次いで該混合物を１２０℃で４時間攪拌し、次いでマイクロウェーブオーブン中で３００Ｗのエネルギーを照射する。室温で１１時間静置した後、該混合物をさらに１２０℃で２．５時間攪拌し、次いでマイクロウェーブオーブン中で３００Wのエネルギーを照射する。真空中で蒸発させた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。該合わせた有機相を、準飽和した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、０．５規定濃度の硫酸水素カリウム溶液で抽出し、次いで準飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた後、該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２３５ｍｇ（４２％）
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１）
Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（４９８．８２）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８／５００／５０２（臭素−及び塩素同位体）
【０２７７】
以下の化合物が同じように調製できる：
（１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２７８】
例６
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−アミド
【化１７】
2007537181.tif 000021
（３）３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−１−ニトロ−ベンゼン
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸及びピロリジンから、例１ａと同じ方法で調製した。
収率：（７７％）
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３（２９９．１２）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｎａ）＋＝３２１／３２３（臭素同位体）
【０２７９】
（ｂ）３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン
２７．５０ｇ（７３．５５ミリモル）の３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−１−ニトロ−ベンゼンを、１００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、次いで２．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃと合わせる。該混合物をＰａｒｒ装置中で、室温の５０００Ｐａ（５ｂａｒ）の水素圧力下で、２時間水素化する。次いで、該触媒を濾取し、濾液を真空中で蒸発させる。該残渣を石油エーテルと合わせ、該沈殿物を濾取して、乾燥する。
収量：５．６０ｇ（２８％）
Ｒｆ値：０．３３（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝９：１  ＋１％濃縮アンモニア溶液）
Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ（２６９．１４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９１／２９３（臭素同位体）
【０２８０】
（ｃ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−アミド
１６５．０ｍｇ（０．５７ミリモル）の２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸を、６ｍｌのＴＨＦにおける２１５．０ｍｇ（０．５７ミリモル）のＨＡＴＵ及び６０．０μｌ（０．５４ミリモル）のＮＭＭと、攪拌しながら室温で合わせ、４５分攪拌する。次いで１５０．０ｍｇ（０．５０ミリモル）の３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン及び１００．０μｌ（０．９１ミリモル）のＮＭＭを添加し、次いで該混合物を１２０℃で５時間攪拌し、マイクロウェーブオーブン中で１５０Ｗのエネルギーを照射しかつ攪拌する。真空中で蒸発させた後、０．５規定濃度の硫酸水素カリウム溶液を添加し、次いで該混合物を酢酸エチルで抽出する。該合わせた有機相を、準飽和塩化ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で蒸発させた後、該残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離勾配：酢酸エチル／エタノール＝１００：０−＞９５：５）。
収量：５３．０ｍｇ（１９％）
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１）
Ｃ２０Ｈ２１Ｂｒ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（５４３．２７）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２／５４４／５４６（臭素同位体）
【０２８１】
以下の化合物が同じように調製できる：
（１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロピロール−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（チアゾリジン−３−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（５）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２８２】
（６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−メチルピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（１−メチルピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
【０２８３】
（１１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（１−メチル−１，４−ジアゼパン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド、
（１２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
（１３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（１５）５−ブロモーチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロピラン−４−イル｝−アミド、
【０２８４】
（１６）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロピラン−４−イル｝−アミド、
（１７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−４−［３−トリフルオロメチル−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−４−イル｝−アミド、
（１８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−４−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−４−イル｝−アミド、
（１９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロヘプチル｝−アミド、
（２０）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２８５】
（２１）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（２２）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルカルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（２３）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（２４）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（２５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２８６】
（２６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（２７）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（２８）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（２９）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（３０）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２８７】
（３１）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（３２）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（３３）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−メチル−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
（３４）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−｛ピロリジン−１−イル−メチル｝−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（３５）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−テトラヒドロフラン−３−イル｝−アミド、
【０２８８】
（３６）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（３７）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（３−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（３８）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
（３９）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−［３−クロロ−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アミド、
【０２８９】
例７
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド
【化１８】
2007537181.tif 000022
（ａ）メチル１−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボキシレート
ジクロロメタン中の塩化チオニル及びＴＥＡを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸及びメチル１−アミノ−シクロペンタンカルボキシレートから、例２ｆと同じように調製した。
収率：８７％
Ｒｆ値：０．９１（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ３Ｓ（３２２．２２）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２／３３４（臭素同位体）
【０２９０】
（ｂ）１−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸
メタノール中の１モル濃度水性水酸化ナトリウム溶液を用いて、メチル１−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボキシレートから、５５℃で例１ｄと同じように調製した。
収率：５２％
Ｒｆ値：０．３１（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ３Ｓ（３１８．１９）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８／３２０（臭素同位体）
【０２９１】
（ｃ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド
２５７．０ｍｇ（０．８１ミリモル）の１−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸を、２ｍｌＤＭＦにおける３０７．０ｍｇ（０．８１ミリモル）のＨＡＴＵ及び２０２．０μｌ（１．８４ミリモル）のＮＭＭと、攪拌しながら室温で合わせ、次いで３０分攪拌する。次いで、１５０．０ｍｇ（０．７３ミリモル）の３−メチル４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンを添加し、次いで該混合物を８５℃で一晩攪拌する。炭酸水素ナトリウム溶液を該反応混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出する。該合わせた有機相を、０．５モル濃度の硫酸水素カリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムでの乾燥、及び真空中での蒸発の後、該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製する（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２−＞９０：１０）。
収量：２０５．０ｍｇ（５５％）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ（５０４．４４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４／５０６（臭素同位体）
【０２９２】
例８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１９】
2007537181.tif 000023
（ａ）ｔｅｒｔ．−ブチル（Ｒ）−２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオネート
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、ｔｅｒｔ．−ブチル５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−２−アミノプロピオネートから、例１ａと同じように調製した。
収率：９８％
Ｒｆ値：０．７５（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓ（２８９．７８）
【０２９３】
（ｂ）（Ｒ）−２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、ｔｅｒｔ．−ブチル（Ｒ）−２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオネートから、例２ｅと同じように調製した。
収率：６９％
Ｒｆ値：０．０−０．３（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝４：１）
Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ３Ｓ（２３３．６７）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４／２３６（塩素同位体）
【０２９４】
（ｃ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、（Ｒ）−２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸及び３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１ａと同じように調製した。
収率：２３％
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル；酢酸エチル＋１％濃縮アンモニア溶液）
Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（４４０．３４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８／４４０／４４２（塩素同位体）
【０２９５】
例９
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２０】
2007537181.tif 000024
（ａ）２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸
３０ｍｌのジオキサン及び１２．５ｍｌの水中における、１．９０ｇ（１６．０ミリモル）の２−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸を、２０ｍｌの１，４−ジオキサン中の７．１０ｇ（３２．５ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジカルボネートと合わせ、４０℃で４．５時間攪拌する。室温で２０ｍｌの２モル濃度水性水酸化ナトリウム溶液を添加し、該混合物を一晩攪拌する。濾過後、該濾液を酢酸エチルで抽出する。該水性相を、酢酸を用いてｐＨ３．５に調整し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を準飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。
収量：２．１０ｇ（６０％）
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ５（２１９．２４）
質量スペクトル：    （Ｍ−Ｈ）−＝２１８
【０２９６】
（ｂ）２−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸−アミド
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸及び３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１ａと同じように調製した。
収量：定量的な
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１）
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（４０５．４９）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６
【０２９７】
（ｃ）２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸−アミド
ジオキサン中の２−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸−アミド及び６−モル濃度塩酸から例３ｂと同じように調製した。
収率：７４％
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１）
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（３０５．３７）
【０２９８】
（ｄ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛２−メトキシ−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＴＥＡを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸及び２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミドから、例１ａと同じように調製した。
収率：（６０％）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１）
Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（４４９．９５）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０／４５２（塩素同位体）
【０２９９】
例１０
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−フェニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミド
【化２１】
2007537181.tif 000025
（ａ）エチル（Ｒ）−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル−アセテート
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＮＭＭを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸及びエチル（Ｒ）−アミノ−フェニル−アセテートから、例１ａと同じように調製した。
収率：９６％
Ｒｆ値：０．６１（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９８：２）
Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯ３Ｓ（３２３．８０）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４／３２６（塩素同位体）
【０３００】
（ｂ）（Ｒ）−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル−酢酸
エタノール中の１モル濃度水性水酸化ナトリウム溶液を用いて、エチル（Ｒ）−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル−アセテートから、例１ｄと同じように調製した。
収率：９６％
Ｒｆ値：０．１０（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｓ（２９５．７４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６／２９８（塩素同位体）
【０３０１】
（ｃ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−フェニル−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミド
６０ｍｌのジクロロメタン中の、３００．０ｍｇ（１．０１ミリモル）の（Ｒ）−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル−酢酸、２０７．０ｍｇ（１．０１ミリモル）の３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン及び３３５．０μｌ（３．０４ミリモル）のＮＭＭを、１．１９ｍｌ（２．０３ミリモル）のＰＰＡ（酢酸エチル中の５０％）と０℃で合わせ、室温で一晩攪拌する。真空中で蒸発させた後、該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／エタノール＝１００：０−＞９４：６）により精製する。
収量：１８０．０ｍｇ（３７％）
Ｒｆ値：０．６１（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（４８２．００）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２／４８４（塩素同位体）
【０３０２】
例１２
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２２】
2007537181.tif 000026
（ａ）４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−ニトロ−ベンゼン
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＴＥＡを用いて、４−ニトロ安息香酸及びピロリジンから、例１ａと同じように調製した。
収率：定量的な
Ｒｆ値：０．３６（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３（２２０．２３）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１
【０３０３】
（ｂ）４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン
メタノール中のＰｄ／Ｃ １０％を用いて水素で水素化することにより、４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−ニトロ−ベンゼンから、例６ｂと同じように調製した。
収率：定量的な
Ｒｆ値：０．３３（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ（１９０．２４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１
【０３０４】
（ｃ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ジクロロメタン中のＰＰＡ及びＮＭＭを用いて、２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸及び４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１０ｃと同じように調製した。
収率：６５％
Ｒｆ値：０．２６（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ（４６４．３８）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４／４６６（臭素同位体）
【０３０５】
例１３
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２３】
2007537181.tif 000027
（ａ）（２Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸−アミド
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸及び３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１ａと同じように調製した。
収率：定量的な
Ｒｆ値：０．６６（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝８：２）
Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４（４５５．５５）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６
【０３０６】
（ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド−トリフレート
ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、（２Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸−アミドから、例２ｅと同じように調製した。
収率：５７％
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝８：２）
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２★ＣＦ３ＣＯＯＨ（４６９．４６／３５５．４４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯ）−＝４６８
【０３０７】
（ｃ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＴＨＦ中のＰＰＡ及びＮＭＭを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸及び（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド−トリフレートから、例１０ｃと同じように調製した。
収率：５２％
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３Ｓ（５４４．４７）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４／５４６（臭素同位体）
【０３０８】
例１６
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２４】
2007537181.tif 000028
（ａ）（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸−アミド
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて、（Ｒ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例１ａと同じように調製した。
収率：定量的な
Ｒｆ値：０．５６（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ４（５３１．６５）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２
【０３０９】
（ｂ）（Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド
ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸−アミドから、例２ｅと同じように調製した。
収率：８８％
Ｒｆ値：０．１５（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２（４３１．５３）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２
【０３１０】
（ｃ）（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド
３５０．０ｍｇ（０．８１ミリモル）（Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミドを、１０．０ｍｌの酢酸中に溶解し、次いで１５０．０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２と合わせた。該混合物をＰａｒｒ装置中で、３０００Ｐａ（３ｂａｒ）の水素圧力下で８時間水素化する。次いで、該触媒を濾取し、濾液を真空中で蒸発させる。
収量：２１０ｍｇ（７６％）
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２（３４１．４１）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２
【０３１１】
（ｄ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＴＨＦ中のＰＰＡ及びＮＭＭを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミドから、例１０ｃと同じように調製した。
収率：４％
Ｒｔ値：５．５分（ＨＰＬＣ−ＭＳ２）
Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３Ｓ（５３０．４４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０／５３２（臭素同位体）
【０３１２】
例１９
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−イル｝−アミド
【化２５】
2007537181.tif 000029
（ａ）Ｎ−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド
ＴＨＦ中のＴＢＴＵ及びＴＥＡを用いて、４−アセチルアミノ−２−メチル−安息香酸及びモルホリンから、例１ａと同じように調製した。
収率：６６％
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（２６２．３０）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３
【０３１３】
（ｂ）３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−アニリン
７００．０ｍｇ（２．６７ミリモル）のＮ−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミドを、７ｍｌの４−モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と合わせ、次いで６５℃で一晩攪拌する。該反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。
収量：５８０．０ｍｇ（９９％）
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（２２０．２７）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１
【０３１４】
（ｃ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンタ−１−イル｝−アミド
ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＮＭＭを用いて、１−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸及び３−メチル−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−アニリンから、例７ｃと同じように調製した。
収率：４９％
Ｒｆ値：０．２７（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ（５２０．４４）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０／５２２（臭素同位体）
【０３１５】
例２０
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２６】
2007537181.tif 000030
（ａ）２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＴＥＡを用いて、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸及びピロリジンから、例１ａと同じように調製した。
収率：５８％
Ｒｆ値：０．７０（シリカゲル；酢酸エチル）
Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ（２０８．２３）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９
【０３１６】
（ｂ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＮＭＭを用いて、２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチルプロピオン酸及び２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、例７ｃと同じように調製した。
収率：４％
Ｒｆ値：０．５３（シリカゲル；酢酸エチル）
Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮ３Ｏ３Ｓ（４８２．３７）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２／４８４（臭素同位体）
【０３１７】
例２１
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２７】
2007537181.tif 000031
（ａ）メチル４−アミノ−２−メチル−ベンゾエート
２００ｍｌのメタノール中の、２０．０ｇ（０．１０モル）の４−アセチルアミノ−２−メチル−安息香酸を、１５ｍｌ（０．２８モル）の濃縮硫酸と合わせ、次いで攪拌しながら３時間還流する。真空中で蒸発させた後、該残渣を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に調整する。該沈殿物を濾取し、４０℃の真空乾燥棚中で乾燥する。
収量１５．１ｇ（８８％）
Ｒｆ値：０．８１（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール  ９：１）
Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２（１６５．１９）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝１６６
【０３１８】
（ｂ）４−｛２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−安息香酸−メチルエステル
ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＮＭＭを用いて、２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸及びメチル４−アミノ−２−メチル−ベンゾエートから、例７ｃと同じように調製する。
収率：８０％
Ｒｆ値：０．６２（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール  ９：１）
Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ（４３９．３３）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９／４４１（臭素同位体）
【０３１９】
（ｃ）４−｛２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−安息香酸
メタノール中の１−モル濃度水酸化ナトリウム溶液を用いて、メチル４−｛２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−ベンゾエートから、例１ｄと同じように調製した。
収率：６９％
Ｒｆ値：０．３１（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール  ９：１）
Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ（４２５．３０）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５／４２７（臭素同位体）
【０３２０】
（ｄ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びＴＥＡを用いて、４−｛２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−安息香酸及び（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジンから、例１ａと同じように調製した。
収率：４６％
Ｒｆ値：０．７０（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール  ８：２  ＋１％酢酸）
Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ（５０８．４３）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８／５１０（臭素同位体）
【０３２１】
以下の化合物が、同じように調製された：
【表２】
2007537181.tif 000032
2007537181.tif 000033
2007537181.tif 000034
【０３２２】
例３７
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−メチル−１−［３−メチル−４−（２−｛３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２８】
2007537181.tif 000035
付加的に０．０５ｍｏｌ／ｌのＤＩＰＥＡを含む、ＤＭＦ中の２００μｌの０．０５モル濃度の溶液である４−｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−安息香酸を、マイクロタイター皿上の、１００μｌの０．１モル濃度の溶液であるＤＭＦ中のＴＢＴＵ溶液と合わせ、振盪器上で１０分間混合する。次いで、付加的に０．０５ｍｏｌ／ｌのＤＩＰＥＡを含む、２００μｌの０．０５モル濃度の溶液である（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル）−ピペリジンをピペットで入れ、再度振盪して混合する。室温で１６時間後、該混合物を、塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、ＤＭＦ／メタノール＝９：１で洗浄する。次いで、真空中で乾燥する。
Ｒｔ値：３．７７分（ＨＰＬＣ−ＭＳ２）
Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（５０６．０６）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．７
【０３２３】
以下の化合物が同じように調製された：
【表３】
2007537181.tif 000036
2007537181.tif 000037
2007537181.tif 000038
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2007537181.tif 000040
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2007537181.tif 000043
2007537181.tif 000044
【０３２４】
例８８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−｛１−［３−メチル−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２９】
2007537181.tif 000045
付加的に０．０５ｍｏｌ／ｌのＤＩＰＥＡを含む、ＤＭＦ中の０．０５モル濃度溶液である２−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の２００μｌを、マイクロタイター皿上のＤＭＦにおけるＨＡＴＵの０．１モル濃度溶液１００μと合わせ、次いで振盪器上で１０分混合する。次いで、付加的に０．０５ｍｏｌ／ｌのＤＩＰＥＡを含む、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル）−アニリンの０．０５モル濃度溶液２００μｌをピペットで入れ、次いで該混合物を再度振盪することにより合わせる。８０℃で１６時間後、該混合物を塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、次いで再度ＤＭＦ／メタノール＝９：１を用いて洗浄する。次いで、該溶液を真空中で蒸発させる。
Ｒｔ値：３．１０分（ＨＰＬＣ−ＭＳ２）
Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（４４８．９８）
質量スペクトル：    （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９
【０３２５】
以下の例は、一般式Ｉのいかなる望ましい化合物も活性物質として含む、医薬品調合物の調製を記載する：
例Ｉ
１０ｍｌ当たり７５ｍｇの活性物質を含むドライアンプル

組成：
活性物質                    ７５．０ｍｇ
マンニトール                ５０．０ｍｇ
注射用水                付加１０．０ｍｌ
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。該溶液を充填後フリーズドライする。注射用途の準備である該溶液を作成するために、該生成物を水で溶解する。
【０３２６】
例ＩＩ
２ｍｌ当たり３５ｍｇの活性物質を含むドライアンプル

組成：
活性物質                    ３５．０ｍｇ
マンニトール              １００．０ｍｇ
注射用水                付加  ２．０ｍｌ
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後、該溶液をフリーズドライする。注射用途の準備である該溶液を作成するために、該生成物を水で溶解する。
【０３２７】
例ＩＩＩ
５０ｍｇの活性物質を含む錠剤

組成：
（１）活性物質                    ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                  ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン        ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン        １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ２．０ｍｇ

２１５．０ｍｇ
調製：
（１）、（２）及び（３）を共に混合し、（４）の水性溶液と共に粒状にする。（５）を乾燥した粒状の材料に添加する。この混合物から、錠剤が二平面で圧縮され、一方の側に切れ込みを入れて分けながら、両側をカットされる。該錠剤の直径：９ｍｍ。
【０３２８】
例ＩＶ
３５０ｍｇの活性物質を含む錠剤

組成：
（１）活性物質                    ３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                  １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン          ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン          ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ４．０ｍｇ

６００．０ｍｇ
調製：
（１）、（２）及び（３）を共に混合し、（４）の水性溶液と共に粒状にする。（５）を乾燥した粒状の材料に添加する。この混合物から、錠剤が二平面で圧縮され、一方の側に切れ込みを入れて分けながら、両側をカットされる。該錠剤の直径：１２ｍｍ。
【０３２９】
例Ｖ
５０ｍｇの活性物質を含むカプセル

組成：
（１）活性物質                      ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン      ５８．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース                ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ

１６０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）と共に粉末にする。この粉末を、（２）と（４）の混合物に激しく混合しながら添加する。
この粉末混合物を、サイズ３の硬ゼラチンカプセル中に、カプセル充填機を用いて充填する。
【０３３０】
例ＶＩ
活性物質を３５０ｍｇ含むカプセル

組成：
（１）活性物質                    ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン      ４６．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース                ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        ４．０ｍｇ

４３０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）と共に粉末にする。この粉末を、（２）と（４）の混合物に激しく混合しながら添加する。
この粉末混合物を、サイズ０の硬ゼラチンカプセル中に、カプセル充填機を用いて充填する。
【０３３１】
例ＶＩＩ
１００ｍｇの活性物質を含む坐剤

１つの坐剤は以下を含む：
活性物質                                          １００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ． １５００）       ６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ． ６０００）       ４６０．０ｍｇ
ポリエチレンソルビタンモノステアレート            ８４０．０ｍｇ

２，０００．０ｍｇ
調製：

ポリエチレングリコールを、ポリエチレンソルビタンモノステアレートと共に溶融する。４０℃で、細かくした活性物質を、該溶融物中に均一に分散する。これを３８℃までさまし、わずか冷やした坐剤の型に注ぐ。
【国際調査報告】
2007537181.tif 000064
2007537181.tif 000065
2007537181.tif 000066
2007537181.tif 000067