(57)【要約】椎骨を融合するためのインプラントシステム（１６、１８、２０および２２）は、種々の椎骨間の間隔および湾曲に適応するために積み重ねることができる様々な形状を含む。本インプラント（１６、１８、２０および２２）は、骨形成特性を有するポリマー−骨複合体を含む。適切な形状のセットを選択することによって、外科医は、特定の患者について椎骨間の空洞の形状と最も良く一致させるために、インプラントの全体的な形状を手術前または手術中に調整することができる。
2007519492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
椎骨の融合を誘導するためのシステムであって、
椎骨間の空間に設置するための複数の積み重ねインサートを備え、該インサートの各々は、生体適合性ポリマーに埋め込まれた骨フラグメントから本質的に構成される複合体を備え、該複合体は、骨形成特性を有し、
該複数の積み重ねインサートの部分セットが、該椎骨間の空間の寸法に適合するように選択され得る、システム。
【請求項２】
前記生体適合性ポリマーが生分解性である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムであって、前記生体適合性ポリマーが、コラーゲン−ＧＡＧ、コラーゲン、酸化セルロース、フィブリン、エラスチン、デンプン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバリラート、ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−フマル酸）、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリホスファゼン、ポリ（アルキルシアノアクリラート）、分解性ヒドロゲル、ポロキサマー、ポリアリラート、アミノ酸由来ポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、チロシンベースのポリマー、チロシンベースのポリカーボネートおよびポリアリラート、医薬用錠剤結合剤、ポリビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよびその混合物、デンプンエチレンビニルアルコール、ポリ（無水物）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（プロピルフメラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリアセタール  生分解性ポリシアノアクリラート、生分解性ポリウレタン、天然多糖類および修飾多糖類、組換え型の生物学的ポリマー、絹−エラスチン、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリスチレン、ポリエステル、非生分解性ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレンビニルアセタート）、ポリプロピレン、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリエチレン、ポリ（エチレンオキシド）、アミノ酸由来ポリカーボネート、アミノ酸由来ポリアリラート、特定のジカルボン酸およびアミノ酸由来ジフェノールに由来するポリアリラート、Ｌ−チロシンに由来するアニオン性ポリマー、ポリアリラートランダムブロックコポリマー、ポリカーボネート、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ビスフェノールＡベースのポリ（ホスホエステル）、ポリアルキレングリコールおよびポリエステルのコポリマー、ならびに上記のいずれかの誘導体および組合せからなる群から選択される、システム。
【請求項４】
前記生体適合性ポリマーが電気活性である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記インサートが、前記椎骨間の空間に対して、垂直方向に、横に水平方向に、前後軸に沿って水平方向に、または対角線方向に積み重ねられる、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
骨粒子が脱灰されていない、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
骨粒子が部分的または完全に脱灰されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
骨粒子が、皮質骨、海綿骨、皮質海綿骨およびその混合物からなる群のメンバーから得られる、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
骨粒子が、自家骨、同種骨、異種骨およびその混合物からなる群のメンバーから得られる、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
骨粒子が、前記複合体の約５０重量％〜９０重量％に相当する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
骨粒子が、前記複合体の約６０重量％〜８０重量％に相当する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
骨粒子が、前記複合体の約７０重量％〜７５重量％に相当する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記インサートの少なくとも一部が、平行な上部表面と底部表面とを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記インサートの少なくとも一部が、くさび形状の断面を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記インサートの少なくとも一部が、部分的または完全な球状のキャップの形態である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記インサートが、前記椎骨間の空間に配置された場合に該インサート間の相対的な動きを阻止する、連結構造、表面テクスチャ、またはその両方を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記連結構造が、隆線、歯、ねじ、くさび、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴、グリッド、ほぞ穴、ほぞ、舌部、溝、谷、陥凹、窪み、孔、およびありつぎからなる群から選択される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記固定構造が、隣接するインサートを取り付けるために使用され得、かつ、該構造が、取り付けが生じる場合、可聴的フィードバックまたは触覚的フィードバックを提供する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記インサートが、該インサートに隣接する椎骨に対する該インサートの動きを阻止する固定構造を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記固定構造が、隆線、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴およびグリッドからなる群から選択される、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
インサートを相互に連結するための締結具をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記締結具が、スクリュー、リベット、ビスケット、さねはぎ、だぼ、およびインサートのセットの周りでロックする伸張可能な構造体からなる群から選択される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記インサートの少なくとも一部が、前記締結具に適合するようなサイズの事前に開けられた穴、スロットまたはノッチを備える、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記椎骨間の空間を形成する椎骨の相対的な動きを妨げる椎弓根ねじをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
隣接する椎骨を融合する方法であって、
複数のインサートを、隣接する椎骨によって規定される椎骨間の空間に挿入する工程を包含し、該インサートは、一緒になって、該椎骨間の空洞のサイズおよび形状に適合し、該インサートは、生体適合性ポリマーに埋め込まれた骨フラグメントから本質的に構成される複合体を備え、該複合体は、骨形成特性を有する、
方法。
【請求項２６】
前記生体適合性ポリマーが生分解性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の方法であって、前記生体適合性ポリマーが、コラーゲン−ＧＡＧ、コラーゲン、酸化セルロース、フィブリン、エラスチン、デンプン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバリラート、ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−フマル酸）、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリホスファゼン、ポリ（アルキルシアノアクリラート）、分解性ヒドロゲル、ポロキサマー、ポリアリラート、アミノ酸由来ポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、チロシンベースのポリマー、チロシンベースのポリカーボネートおよびポリアリラート、医薬用錠剤結合剤、ポリビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよびその混合物、デンプンエチレンビニルアルコール、ポリ（無水物）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（プロピルフメラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリアセタール  生分解性ポリシアノアクリラート、生分解性ポリウレタン、天然多糖類および修飾多糖類、組換え型の生物学的ポリマー、絹−エラスチン、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリスチレン、ポリエステル、非生分解性ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレンビニルアセタート）、ポリプロピレン、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリエチレン、ポリ（エチレンオキシド）、アミノ酸由来ポリカーボネート、アミノ酸由来ポリアリラート、特定のジカルボン酸およびアミノ酸由来ジフェノールに由来するポリアリラート、Ｌ−チロシンに由来するアニオン性ポリマー、ポリアリラートランダムブロックコポリマー、ポリカーボネート、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ビスフェノールＡベースのポリ（ホスホエステル）、ポリアルキレングリコールおよびポリエステルのコポリマー、ならびに上記のいずれかの誘導体および組合せからなる群から選択される、方法。
【請求項２８】
前記生体適合性ポリマーが電気活性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記インサートが、前記椎骨間の空間に対して、垂直方向に、横に水平方向に、前後軸に沿って水平方向に、または、対角線方向に積み重ねられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
骨粒子が脱灰されていない、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
骨粒子が部分的または完全に脱灰されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
骨粒子が、皮質骨、海綿骨、皮質海綿骨およびその混合物からなる群のメンバーから得られる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
骨粒子が、自家骨、同種骨、異種骨およびその混合物からなる群のメンバーから得られる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
骨粒子が、前記複合体の約５０重量％〜９０重量％に相当する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
骨粒子が、前記複合体の約６０重量％〜８０重量％に相当する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
骨粒子が、前記複合体の約７０重量％〜７５重量％に相当する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記インサートの少なくとも一部が、平行な上部表面と下部表面とを有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
前記インサートの少なくとも一部が、くさび形状の断面を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
前記インサートの少なくとも一部が、部分的または完全な球状のキャップの形態である、請求項２５に記載の方法。
【請求項４０】
前記インサートが、前記椎骨間の空間に配置された場合に該インサート間の相対的な動きを阻止する連結構造を備える、請求項２５に記載の方法。
【請求項４１】
前記連結構造が、隆線、歯、ねじ、くさび、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴、グリッド、ほぞ穴、ほぞ、舌部、溝、谷、陥凹、窪み、孔、およびありつぎからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記固定構造が、隣接するインサートを取り付けるために使用され得、かつ、該構造が、取り付けが生じる場合、可聴的フィードバックまたは触覚的フィードバックを提供する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記インサートが、前記椎骨間の空間に配置される場合、隣接する椎骨に対する該インサートの動きを阻止する固定構造を備える、請求項２５に記載の方法。
【請求項４４】
前記固定構造が、隆線、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴およびグリッドからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
インサートを相互に連結するための締結具を使用する工程をさらに包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項４６】
前記締結具が、スクリュー、リベット、ビスケット、さねはぎ、だぼ、および、インサートのセットの周りでロックする伸張可能な構造体からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記インサートの少なくとも一部が、前記締結具に適合するようなサイズの事前に開けられた穴、スロットまたはノッチを備える、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記インサートに隣接する椎骨の相対的な動きを妨げる椎弓根ねじを挿入する工程をさらに包含する、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮特許出願第６０／５４０，３７５号（２００４年１月３０日出願）の優先権を主張する（この内容全体は参考として本明細書中に援用される）。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、椎骨を融合するためのインプラントシステムに関し、具体的には、種々の椎骨間の間隔および湾曲に適応するために積み重ねることができるユニットのセットに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
脊椎融合は、椎間板の重篤な状態（例えば、慢性ヘルニアまたは変性椎間板疾患など）に対する周知の処置である。隣接する椎骨は、様々な除去可能または永続的な機械的デバイス（例えば、椎弓根ねじ（ｐｅｄｉｃｌｅ  ｓｃｒｅｗ）（これは、隣接する椎骨の椎弓根の関係性を固定する））によって、骨成長を生じさせながら互いに固定され得る。あるいは、様々な永続的なインプラントを、体外の固定用デバイスの使用を伴って、または、そのような使用を伴うことなく椎骨の間に置くことができる。そのようなインプラントの例が、例えば、特許文献１（Ｄｒｉｅｓｓｅｎｓ他）、特許文献２（Ｇｒｅｓｓｅｒ他）、特許文献３（Ｂｒｙａｎ）、特許文献４（Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ）および特許文献５（Ｊａｃｋｓｏｎ）に見出され得る（これらすべての内容は参考として本明細書中に援用される）。
【特許文献１】米国特許第６，２０６，９５７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２４１，７７１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４４３，９８７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４４７，５４４号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４５４，８０７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
椎骨間の空洞のサイズおよび形状を手術前に正確に測定することは困難または不可能であり得る。従って、インプラントがある程度の調節性を有することが一般には望ましい。外科医が使用することが容易であり、かつ、個々の生理学的差異に適応するために容易に調節することができるインプラントシステムが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、椎骨の融合を誘導するためのシステムを含む。本システムは、椎骨間の空間に設置するための複数の積み重ねインサートを備える。それぞれのインサートは、骨形成特性を有する複合体を備え、生体適合性ポリマーに埋め込まれた骨フラグメントから本質的に構成される。本発明のシステムにおける複数のインサートの部分セットは、椎骨間の空間の寸法と適合するように選択され得る。生体適合性ポリマーは生分解性かつ／または電気活性であってもよく、そのようなポリマーには、例えば、コラーゲン−ＧＡＧ、コラーゲン、酸化セルロース、フィブリン、エラスチン、デンプン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバリラート、ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−フマル酸）、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリホスファゼン、ポリ（アルキルシアノアクリラート）、分解性ヒドロゲル、ポロキサマー、ポリアリラート（ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）、アミノ酸由来ポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、チロシンベースのポリマー、チロシンベースのポリカーボネートおよびポリアリラート、医薬用錠剤結合剤、ポリビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよびその混合物、デンプンエチレンビニルアルコール、ポリ（無水物）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（プロピルフメラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリアセタール  生分解性ポリシアノアクリラート、生分解性ポリウレタン、天然多糖類および修飾多糖類、組換え型の生物学的ポリマー、絹−エラスチン、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリスチレン、ポリエステル、非生分解性ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレンビニルアセタート）、ポリプロピレン、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリエチレン、ポリ（エチレンオキシド）、アミノ酸由来ポリカーボネート、アミノ酸由来ポリアリラート、特定のジカルボン酸およびアミノ酸由来ジフェノールに由来するポリアリラート、Ｌ−チロシンに由来するアニオン性ポリマー、ポリアリラートランダムブロックコポリマー、ポリカーボネート、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ビスフェノールＡベースのポリ（ホスホエステル）、ポリアルキレングリコールおよびポリエステルのコポリマー、または、上記のいずれかの誘導体および組合せであり得る。骨粒子は脱灰されていなくてもよく、または、部分的に脱灰されていてもよく、または、完全に脱灰されていてもよく、あるいは、骨粒子は、皮質骨、海綿骨、皮質海綿骨またはその混合物を含むことができる。骨粒子は、自家骨、同種骨、異種骨またはその混合物から得ることができ、重量複合体の５０重量％〜９０重量％、６０重量％〜８０重量％、または７０重量％〜７５重量��であり得る。インサートの少なくとも一部は平行な上部表面と下部表面とを有してもよく、一方で、他はくさび形状の断面を有してもよく、あるいは、部分的または完全な球状のキャップの形態であり得る。インサートは、インサート間の相対的な動きを阻止するための連結構造（例えば、隆線、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴、グリッド、ほぞ穴、ほぞ、舌部、溝もしくはありつぎ）、または、隣接する椎骨に対する動きを阻止するための固定構造（例えば、隆線、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴またはグリッド）を備え得る。本発明のシステムはまた、インサートを相互に連結するための１つ以上の締結具（例えば、スクリュー、リベット、ビスケット、さねはぎ、だぼ、または、インサートのセット周りでロックする伸張可能な構造体）を備え得、そのような場合、インサートの少なくとも一部は、締結具に適合するようなサイズの事前に開けられた穴、スロットまたはノッチを備え得る。本発明のシステムはまた、椎骨間の空間を形成する、椎骨の相対的な動きを妨げる椎弓根ねじを備え得る。
【０００６】
別の局面において、本発明は、椎骨を融合する方法を含む。本発明の方法は、一緒になって椎骨間の空洞のサイズおよび形状に適合する複数のインサートを、隣接する椎骨によって規定される椎骨間の空間に挿入する工程を包含する。インサートは、骨形成特性を有する複合体を備え、生体適合性ポリマーに埋め込まれた骨フラグメントから本質的に構成される。生体適合性ポリマーは生分解性かつ／または電気活性であってもよく、そのようなポリマーには、例えば、コラーゲン−ＧＡＧ、コラーゲン、酸化セルロース、フィブリン、エラスチン、デンプン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバリラート、ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−フマル酸）、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリホスファゼン、ポリ（アルキルシアノアクリラート）、分解性ヒドロゲル、ポロキサマー、ポリアリラート、アミノ酸由来ポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、チロシンベースのポリマー、チロシンベースのポリカーボネートおよびポリアリラート、医薬用錠剤結合剤、ポリビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよびその混合物、デンプンエチレンビニルアルコール、ポリ（無水物）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（プロピルフメラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリアセタール  生分解性ポリシアノアクリラート、生分解性ポリウレタン、天然多糖類および修飾多糖類、組換え型の生物学的ポリマー、絹−エラスチン、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリスチレン、ポリエステル、非生分解性ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレンビニルアセタート）、ポリプロピレン、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリエチレン、ポリ（エチレンオキシド）、アミノ酸由来ポリカーボネート、アミノ酸由来ポリアリラート、特定のジカルボン酸およびアミノ酸由来ジフェノールに由来するポリアリラート、Ｌ−チロシンに由来するアニオン性ポリマー、ポリアリラートランダムブロックコポリマー、ポリカーボネート、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ビスフェノールＡベースのポリ（ホスホエステル）、ポリアルキレングリコールおよびポリエステルのコポリマー、または、上記のいずれかの誘導体および組合せであり得る。骨粒子は脱灰されていなくてもよく、または、部分的に脱灰されていてもよく、または、完全に脱灰されていてもよく、あるいは、骨粒子は、皮質骨、海綿骨、皮質海綿骨またはその混合物を含むことができる。骨粒子は、自家骨、同種骨、異種骨またはその混合物から得ることができ、複合体の５０重量％〜９０重量％、６０重量％〜８０重量％または７０重量％〜７５重量％であり得る。インサートの少なくとも一部は平行な上部表面と下部表面とを有してもよく、��方で、他はくさび形状の断面を有してもよく、あるいは、部分的または完全な球状のキャップの形態であり得る。インサートは、インサート間の相対的な動きを阻止するための連結構造（例えば、隆線、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴、グリッド、ほぞ穴、ほぞ、舌部、溝もしくはありつぎ）、または、隣接する椎骨に対する動きを阻止するための固定構造（例えば、隆線、突出部、円筒、錐体、ブロック、谷、窪み、穴またはグリッド）を備え得る。本発明の方法はまた、インサートを相互に連結するための１つ以上の締結具（例えば、スクリュー、リベット、ビスケット、さねはぎ、だぼ、または、インサートのセットの周りでロックする伸張可能な構造体）を設置する工程を包含してもよく、そのような場合、インサートの少なくとも一部は、締結具に適合するようなサイズの事前に開けられた穴、スロットまたはノッチを備え得る。本発明の方法はまた、隣接する椎骨の相対的な動きを妨げる椎弓根ねじを設置する工程を包含し得る。
【０００７】
（定義）
本明細書において使用される場合、用語「生体分子」とは、この分子自身が、天然に存在していようが、または人工的に（例えば、合成法または組換え法によって）生成されようが、細胞および組織に一般に見出される分子のクラス（例えば、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ポリヌクレオチド、ヌクレオチド、炭水化物、糖、脂質、核タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ステロイド、脂質など）をいう。例えば、生体分子としては、酵素、レセプター、グリコサミノグルカン、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、細胞応答修飾物質（例えば、成長因子および化学走性因子）、抗体、ワクチン、ハプテン、トキシン、インターフェロン、リボザイム、アンチセンス因子、プラスミド、ＤＮＡ、およびＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な成長因子としては、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）およびこれらの活性サブユニットが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、この生体分子は、成長因子、サイトカイン、細胞外マトリックス分子またはこれらのフラグメントもしくはこれらの誘導体（例えば、ＲＧＤのような細胞付着配列）である。
【０００８】
本明細書において使用される場合、用語「生体適合性」とは、インビボでの投与の際、望ましくない長期間の効果を誘発しない物質を記載するように意図される。
【０００９】
本明細書において使用される場合、「生分解性」材料、「生物腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）」材料、または「再吸収性」材料とは、生理的条件下で分解し、器官への損傷を伴わずに代謝され得るか、または排出され得る生成物を形成する材料である。生分解性材料は、加水分解的に分解され得るか、完全に分解するために酵素作用を必要とし得るか、または両方であり得る。他の分解機構（例えば、体温による熱分解）もまた、企図される。生分解性材料はまた、細胞内で分解される材料を含む。分解は、加水分解、酵素分解、食作用、または他の方法によって起こり得る。
【００１０】
「ポリヌクレオチド」、「核酸」、または「オリゴヌクレオチド」：用語「ポリヌクレオチド」、「核酸」、または「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオチドのポリマーをいう。用語「ポリヌクレオチド」、「核酸」、および「オリゴヌクレオチド」は、相互交換可能に使用され得る。代表的に、ポリヌクレオチドは、少なくとも２つのヌクレオチドを含有する。ＤＮＡおよびＲＮＡは、ポリヌクレオチドである。このポリマーとしては、天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジン）、ヌクレオシドアナログ（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン（ｔｈｉｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン）、化学的に改変された塩基、生物学的に改変された塩基（例えば、メチル化された塩基）、インターカレートされた塩基、改変された糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース）、または改変されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−Ｎ−ホスホラミダイト結合）が挙げられ得る。このポリマーはまた、核酸の短鎖（例えば、ｓｉＲＮＡ）であり得る。
【００１１】
「ポリペプチド」、「ペプチド」、または「タンパク質」：本明細書において使用する場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、または「タンパク質」は、ペプチド結合によって結合された少なくとも２つのアミノ酸の連鎖を含む。用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、相互交換可能に使用され得る。ペプチドは、個々のペプチドまたはペプチドの集合をいい得る。ある実施形態において、ペプチドは、天然のアミノ酸のみを含有し得るが、非天然アミノ酸（すなわち、天然に存在しないが、ポリペプチド鎖へ取り込まれ得る化合物）および／または当該分野において公知のアミノ酸アナログが代替的に利用され得る。また、ペプチドにおける１つ以上のアミノ酸は、例えば、化学的実体（例えば、炭水化物基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基）、接合のためのリンカー、機能付与、または他の改変などの付加によって改変され得る。１つの実施形態において、このペプチドの改変は、より安定なペプチド（例えば、インビボでのより長い半減期）を生じる。これらの改変は、ペプチドの環化、Ｄ−アミノ酸の取り込みなどを含み得る。これらのいずれの改変も、ペプチドの所望の生物活性と実質的に干渉すべきではない。
【００１２】
本明細書において使用される場合、用語「多糖」または「オリゴ糖」とは、炭水化物残基の任意のポリマーまたはオリゴマーをいう。ポリマーまたはオリゴマーは、２から数百〜数千またはそれより多くの糖単位のいずれかで構成され得る。「オリゴ糖」とは、一般的に、相対的に低分子量のポリマーをいい、「デンプン」とは、代表的に、より高分子量のポリマーをいう。多糖類は、天然の供給源（例えば、植物）から精製され得るか、または実験室において新規に合成され得る。天然の供給源から単離された多糖類は、化学的に改変され、その化学的特性または物理的特性を変化し得る（例えば、リン酸化される、架橋される）。炭水化物ポリマーまたは炭水化物オリゴマーとしては、天然の糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、およびキシロース）および／または改変された糖（例えば、２’−フルオロリボース、２’−デオキシリボース、およびヘキソース）が挙げられ得る。多糖類はまた、直鎖または分枝鎖のいずれかであり得る。これらは、天然の炭水化物残基および／または非天然の炭水化物残基の両方を含有し得る。残基の間の結合は、天然に見出される典型的なエーテル結合であり得るか、または合成化学者にのみ利用可能な結合であり得る。多糖類の例としては、セルロース、マルチン（ｍａｌｔｉｎ）、マルトース、デンプン、改変されたデンプン、デキストラン、およびフルクトースが挙げられる。グリコサミノグリカンもまた、多糖類とみなされる。本明細書において使用される場合、糖アルコールは、任意のポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ガラクチトール、エリトリトール、イノシトール、リビトール、ダルシトール、アドニトール、アラビトール、ジチオエリトリトール、ジチオトレイトール、グリセロール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、および水素化デンプン加水分解物）をいう。
【００１３】
「小分子」：本明細書において使用される場合、用語「小分子」とは、天然に存在していてももしくは人工的に（例えば、化学的合成を介して）生成されても、相対的に低分子量を有する分子をいうために使用される。代表的に、小分子は、約５０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。好ましい小分子は、生物学的に活性であり、動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）において局所的な効果または全身的な効果を生じる。特定の好ましい実施形態において、小分子は、薬物である。好ましくは（重要ではないが）この薬物は、既に、適切な政府機関または政府団体によって使用について安全かつ効果的であるとみなされている薬物である。
【００１４】
本明細書において使用される場合、「生物活性因子」は、生物学的事象または化学的事象を変更、阻害、活性化、または他の作用をする、化合物または実体をいうために使用される。例えば、生物活性因子としては、抗ＡＩＤＳ物質、抗ガン物質、抗生物質、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン）、抗ウイルス剤、酵素インヒビター、神経毒、オピオイド、睡眠薬、抗ヒスタミン剤、潤滑剤、トランキライザー、抗痙攣薬（ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、筋弛緩薬および抗パーキンソン剤、抗痙攣薬（ａｎｔｉ−ｓｐａｓｍｏｄｉｃｓ）および筋収縮薬（チャネル遮断薬、縮瞳薬および抗コリン薬が挙げられる）、抗緑内障化合物、抗寄生虫化合物、抗原生動物化合物、および／または抗真菌化合物、細胞−細胞外マトリックス相互作用の調節因子（細胞増殖インヒビターおよび抗接着分子が挙げられる）、血管拡張因子、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質合成のインヒビター、抗高血圧剤、鎮痛剤、解熱剤、ステロイド抗炎症因子、非ステロイド抗炎症因子、抗脈管形成因子、脈管形成因子、抗分泌因子、抗凝固薬、および／または抗血栓因子、局所的麻酔薬、眼科薬（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ）、プロスタグランジン、標的因子、神経伝達物質、タンパク質、細胞応答修飾物質、およびワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態において、この生物活性因子は、薬物である。
【００１５】
本発明の使用のために適切な生物活性因子および特定の薬物のより完全なリストは、Ａｘｅｌ  ＫｌｅｅｍａｎｎおよびＪｕｒｇｅｎ  Ｅｎｇｅｌによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｐａｔｅｎｔｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９年；Ｓｕｓａｎ  Ｂｕｄａｖａｒｉらにより編集された「Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６年、ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤにより出版された、ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−２５／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒ−２０、２００１年、およびＶｏｎ  Ｋｅｅｍａｎｎらにより編集された「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ」、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年（これら全ては本明細書において参考として援用される）に見出され得る。米国連邦規則法典第２１編セクション３３０．５、３３１〜３６１、および４４０〜４６０に基づいてＦＤＡによって列挙されたヒトに使用するための薬物、ならびに米国連邦規則法典第２１編セクション５００〜５８９に基づいてＦＤＡによって列挙された獣医学用途のための薬物はまた、本発明による使用のために許容可能と考えられる。これら全ては、参考として本明細書において援用される。
【００１６】
本明細書中の骨インプラントに適用される用語「形状化された」は、（特別な形態を有しない塊または他の固体物の場合でのように）確定していないまたははっきりとしない形態または構成とは対照的に、決められたか、または、規定された形態または構成をいい、シート、プレート、ブロック、立方体、球体、ディスク、円錐体、ピン、スクリュー、チューブ、歯、骨、骨の一部、くさび、円筒、ねじ付円筒などのような材料であるという特徴を有する。
【００１７】
本明細書中で用いられる語句「湿潤圧縮強度」は、骨インプラントが生理的食塩水（０．９ｇＮａＣｌ／１００ｍｌ水を含有する水）に最短１２時間、最長２４時間浸けられた後での骨インプラントの圧縮強さをいう。圧縮強さは、周知の機械的強度の測定値である。
【００１８】
本発明の骨インプラントに適用される用語「骨形成性（の）」は、骨形成、骨伝導および／または骨誘導などの１つ以上の機序による新しい骨組織の内殖（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）を増強または促進させる骨インプラントの能力をいうこととして理解されなければならない。
【００１９】
本明細書中で用いられる場合、骨粒子に適用される語句「表面脱灰された（されている）」は、その最初の無機鉱物含有量の少なくとも約９０重量パーセントを有する骨粒子をいう。骨粒子に適用される語句「部分的に脱灰された（されている）」は、その最初の無機鉱物含有量の約８重量パーセント〜約９０重量パーセントを有する骨粒子をいい、また、骨粒子に適用される語句「完全に脱灰された（されている）」は、その最初の無機鉱物含有量の約８重量パーセント未満（好ましくは、約１重量パーセント未満）を有する骨粒子をいう。骨粒子に適用される修飾されていない用語「脱灰された（されている）」は、前記タイプの脱灰された骨粒子のいずれか１つまたは任意の組合せを網羅することが意図される。
【００２０】
別途特定されない限り、本明細書中で使用されるすべての材料の割合は重量パーセントである。
【００２１】
本発明は図面のいくつかの図を参照して記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（詳細説明）
１つの実施形態において、本発明による脊椎インプラントは、生体適合性ポリマーマトリックスに埋め込まれた骨フラグメントまたはセラミックフラグメントを含む骨形成性の複合体材料から形成される複数の積み重ねユニットを備える。積み重ねユニットのための材料の詳細が下記に示される。これらの材料は、優れた骨形成特性を有しており、自家移植片のために患者から骨を採取する必要性を除くことができる。
【００２３】
椎体の頭側表面および尾側表面は、一般には、個体ごとに、または脊椎内の椎骨ごとに大きく変化する曲率を伴って、（椎間板に適合するように）くぼんでいる。加えて、脊椎の異なる領域は、異なる程度の脊柱前弯（後向きの湾曲）および脊柱後弯（前向きの湾曲）を有する。本発明者らは、これらの生理学的差異が、くさびおよび「キャップ」（球体または他の湾曲体の横断と割線面とによって形成される立体）を必要に応じて含む、積み重ねディスクのシステムによって適応され得ることを認識した。積み重ねユニットを、椎骨を正しく配置するための「詰め木」として使用することによって、外科医は、特別に形状化されたインプラントを手術に先立って構築することを必要とすることなく、完璧に近い適合を達成することができる。
【００２４】
図１は、本発明の１つの実施形態による積み重ねユニットのセットを有する、腰椎のセグメントを示す。示されるように、前方からの接近が手術のために使用されているが、後方および側方からの接近もまた可能であり、一部の状況では好ましい可能性がある。積み重ねユニットを、椎骨１２および椎骨１４の融合を促進するために椎骨間の空間１０に配置することができる。２つの「キャップ」様式の片（１６および１８）を、それぞれ椎骨１２および椎骨１４の尾側表面および頭側表面に適合するように選択することができる。これらのキャップは、同じ曲率またはサイズを有する必要がないことに留意すること。キャップはまた、部分的（例えば、完全なキャップの半分または４分の１）であってもよく、その結果、数個を上部に設置することができ、これにより、状況に合わせた適合を提供する。さらに、椎体の表面のわずかな湾曲しか存在しないならば、平らな片をキャップの代わりに使用することができる。椎骨間の空間の全幅よりも小さい平らなディスクもまた、椎骨表面の湾曲を補うために使用することができる。代替的実施形態において、積み重ねユニットは、椎骨全体を置き換え得、これにより、両側に残っている椎骨間の空間を充填するために使用することができる。本発明のインプラントは、椎間板本体または椎体を置き換えるために使用することができるので、用語「椎骨間（椎間）」は、２つの連続する椎骨の間の空間を記載するために本明細書中では使用される。椎骨が欠けている場合、２つの椎骨は隣接していなくてもよい。例えば、Ｌ３が除かれるならば、椎骨間インプラントを、本発明の教示を使用して、Ｌ２とＬ４との間に挿入することができる。この例では、椎骨間の空間とは、Ｌ３が存在していた、Ｌ２とＬ４との間の空間をいう。
【００２５】
平らな積み重ねユニット２０を、正しい椎骨間の空間を達成するために挿入することができる。図１に例示されるように、２つのそのようなユニットが示される。より多くの、またはより少ないユニットを、任意の特定の融合手術のために適宜使用することができる。本発明のインプラントシステムの利点の１つは、積み重ねユニットの正確な数が、特定の手術のために調節可能であることである。加えて、異なる厚さの積み重ねユニットが、この調節性を達成するために外科医に提供され得る。多数の１片のインプラントのセットを、あらゆる可能な椎骨間の解剖学的構造を網羅するために外科医に提供することは必要でない。むしろ、様々なサイズおよび形状のはるかにより限られた「組み立てブロック」のセットを含むキットにより、外科医は、適正なサイズおよび形状のインプラントを特定の患者のために構築することが可能になる。
【００２６】
くさび形状の積み重ねユニット２２もまた、このシステムの他のインプラントの間に挿入することができる。このようなユニットは、何らかの応力が手術中または手術後に脊柱にかかることを回避するために、脊椎の適切な脊柱前弯を再現するように使用される。当然のことではあるが、脊柱後弯もまた、適するならば、くさびユニットの方向を逆にすることによって生じさせることができる。必ずしもすべてのタイプの積み重ねユニット形状がすべての手術のために必要とされないであろう。湾曲が最少である脊椎の部分では、くさび形状のユニットを除くことができる。上記で議論されたように、キャップもまた除いてもよく、部分的なキャップもしくはより小さい平らなディスクで置き換えてもよい。
【００２７】
図１は、インプラント形状および積み重ねの向きの両方の、１つの実施形態を示す。他の実施形態において、ユニットは水平方向または対角線方向で積み重ねることができる。水平方向に積み重ねられるユニットは、外科的アプローチに関係なく、図２に示されるように、積み重ねられたユニットに対して垂直の軸が大まかには前後方向または横方向に向けられるように積み重ねることができる。図２に示されるように、頭尾軸がｚであり、前後軸がｙであり、横方向（患者の左右に向かう方向）がｘである。水平方向または対角線方向に積み重ねられるユニットは対称的である必要はない。椎骨間の空間の尾側表面および頭側表面は、必ずしも同じ様式の輪郭ではないので、水平方向または対角線方向に積み重ねられるユニットの上部表面および下部表面の湾曲は、同じでないことによって利益を受け得る。代替的実施形態において、キャップ形状および／または部分的なキャップ形状の積み重ねユニットが、水平方向または対角線方向に積み重ねられた積み重ねユニットの上部および下部に挿入される（図３）。
【００２８】
図１に示されるように、積み重ね用のディスク、キャップおよびくさびは少なくとも１つの平らな面を有し、その結果、それらを椎骨間の空間に１つずつ最も容易に挿入することができる。他の実施形態において、個々の積み重ねユニットは、椎骨間の空間におけるユニットの相対的な動きを阻止し、これにより、排出される可能性を低下させるための機械的構造を備えることができる。このような動き阻止構造は、単一形状または２つ以上の形状の組合せを使用する、規則的に、不規則に、かつ／または無作為に散らばった、任意の形状の、三次元的な、独立した、不連続な、または連続した突起の形態であり得る。例えば、盛り上がった隆線、歯、ねじ、くさび、突出部、円筒、錐体およびブロック、または、凹部構造（例えば、谷、窪み、穴およびグリッド）を利用することができる。隆起した部分そのものは滑らかであっても、テクスチャ（ｔｅｘｔｕｒｅ）がついていてもよい。例えば、隆起したくさびには刻み目を付けることもできる。当然のことではあるが、テクスチャの角度および向きもまた様々であり得る。椎骨間の空間に挿入されると、ユニットの凸部および／または凹部における椎骨の圧迫により、それらは対向する表面と係合する。いくつかの例示的なテクスチャが図４に示される。
【００２９】
積み重ねユニットはまた、締結具を用いない機構（個々のユニットに存在する相互連結する／相補的な凸部および凹部）によって連結することができる。凸部は、単一形状または２つ以上の形状の組合せを使用する、規則的に、不規則に、かつ／または無作為に散らばった、任意の形状の、三次元的な、独立した、不連続な、または連続する突起の形態であり得る（例えば、隆起した隆線、突出部、円筒、錐体、くい、プラグおよびブロック）。それぞれの相互連結ユニットの凹部は、単一形状または２つ以上の形状の組合せを使用する、規則的に、不規則に、かつ／または無作為に散らばった、任意の形状の、三次元的な、独立した、不連続な、または連続する空洞の形態であり得る。例えば、谷、陥凹、窪み、孔（ｐｉｔ）、穴およびグリッドのような凹部を利用することができる。代替的実施形態では、相補的な凸部および凹部の使用を、回転または他の動きを必要とする機構（例えば、ねじおよび差込みロックなど）と組み合わせることができる。これらのいくつかの例が図４に示される。
【００３０】
互いに接する表面のテクスチャは、椎骨間の空間の尾側表面および頭側表面と接する表面のテクスチャと同じである必要はない。例えば、相互にかみ合う機構（例えば、相補的な凸部および溝など）を、積み重ねユニットを一緒に保持するために使用することができ、一方で、異なる表面テクスチャ（例えば、突出部または歯列など）を、周囲の組織に対する積み重ねユニットの摩擦を増大させるために使用することができる。当業者に公知のさらなる摩擦ばめ／締まりばめ凸部もまた、隣接する積み重ねユニットの間でのインターロックを生じさせるために使用することができる。
【００３１】
積み重ねユニットが椎骨間の空間に１つずつ挿入される場合、それにもかかわらず、積み重ねユニットは、独立したユニットを挿入時または挿入後に１つのものに組み立てることを可能にするための機械的構造をさらに備えることができる。例えば、溝内舌部（ｔｏｎｇｕｅ−ｉｎ−ｇｒｏｏｖｅ）の幾何学的構造を、それぞれの積み重ねユニットを固定された軌道に沿って椎骨間の空間の中に滑り入れることを可能にするために使用することができ、または、積み重ねユニットが、以前に挿入された部材に沿って滑り、それとインターロックするように、積み重ねユニット自身が溝内舌部の幾何学的構造を備えることができる。あるいは、エンドキャップユニットは、伸張可能な構造を備えることができ、これによって、プレートユニットおよびその間のくさびユニットの周りでエンドキャップユニットが「ロック」されて、挿入が完了したとき、締まりばめによってすべてのユニットを一緒に保持することが可能となる。代替として、または加えて、積み重ねユニットは、椎骨間の空間の外側に延びる凸部を備えることができる。このような凸部は、挿入後、ブラケットまたはプレートにボルト固定することができる。逆に、ブラケット、プレートまたはブレース（例えば、従来の脊柱融合技術において使用されるもの）を、インプラントユニットを一緒に保持するために積み重ねユニットにねじ止めまたはリベット固定することができる。このことは、積み重ねユニットが全体として１つの一体物として挙動することを可能にし、これにより、隣接する椎骨に大きな範囲がかみ合い、かつ、大きな（ｂｕｌｋ）インプラントの機械的性質が示され、その一方で、完全なサイズのインプラントを挿入するために必要である大きな切開は回避される。その代わりに、大きなインプラントの機械的利点が、より小さい切開部を介して個々のインプラント構成要素を挿入することができるという医学的利益とともに達成され得る。
【００３２】
積み重ね可能な相互連結ユニットの凹部表面が別の積み重ね可能なユニットの凸部表面に接触すると、これら２つの表面は、手によって、それらをハンマーでたたくことによって、一般的な器具（例えば、プライヤー）を使用することによって、または積み重ね可能な相互連結ユニットを係合するために特別に設計された特注の器具を使用することによって、単に一方のユニットをもう一方のユニットの上またはその隣りにセットし、これらのユニットを一緒に押し付けることにより係合することができる。いくつかの実施形態において、相互連結ユニットは「パチン」または「カチッ」と音をさせて一緒にすることができ、これにより、外科医に、連結が成功したことの明確な感触および／または聴覚的フィードバックを与える。加えて、積み重ねユニットはまた、その相補的な凸部および凹部を介してゆるく結合させたままにすることができる。いくつかの実施形態において、相互連結ユニットは繰り返し互いに分離および再連結することができ、これにより、外科医は、所望する効果を得るために、連続的にユニットを積み重ねにはめるか、または調節することができる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、締結具が、インプラントの積み重ねられた構成要素を固定するために使用される場合、積み重ね可能なユニットは、ユニットごとにずれている貫通穴を含むことができる。積み重ねる前、積み重ねている間、または積み重ねた後で、ピンまたはくいをこのような貫通穴に挿入することができ、これによって、積み重ねられたインプラントを、ピンまたはくいと貫通穴側壁との間で生じる摩擦によって一緒に保持する。
【００３４】
隣接する積み重ねユニットはまた化学的に連結することができる。例えば、化学的架橋剤を、隣接する積み重ねユニットに配置し、埋め込み後に互いに反応させることができる。いくつかの実施形態では、生理学的なｐＨまたは温度のいずれかにさらすことにより、架橋剤を互いに反応させることができる。他の実施形態では、積み重ねユニットを、化学的連結の形成を促進させるためにエネルギー源にさらすことができる。例えば、積み重ねユニットに、例えば、マイクロ波または紫外線を照射することができる。あるいは、酵素架橋剤を用いることができる。いくつかの実施形態では、金属イオンを、隣接する積み重ねユニットの間の架橋を形成するために使用することができる。隣接するセラミック粒子の間での架橋を形成するための金属イオンの使用が下記される。複合体における隣接するセラミック粒子を連結する他の化学的方法、例えば、米国特許第６，１２３，７３１号および同第６，４７８，８２５号に開示される方法（それら両者の内容全体は参考として本明細書中に援用される）を、積み重ねユニット間の化学的連結を生じさせるために利用することができる。接着剤もまた、積み重ねユニットを連結するために用いることができる。例示的な接着剤としては、シアノアクリラート系；エポキシベースの化合物、歯科用樹脂シーラント、歯科用樹脂セメント、ガラスイオノマーセメント、ポリメタクリル酸メチル、ゼラチン−レゾルシノール−ホルムアルデヒド糊、コラーゲンベースの糊、無機結合剤（例えば、リン酸亜鉛、リン酸マグネシウムもしくは他のリン酸ベースのセメント、カルボン酸亜鉛など）、および、タンパク質系の結合剤（例えば、フィブリン糊およびイガイ（ｍｕｓｓｅｌ）由来の接着性タンパク質など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の他の実施形態において、ディスクを、椎骨間の空間への設置の前に、１つのユニットに組み立てることができる。公知の締結具を有さない幾何学的構造、例えば、拘束（ｂｒｉｄｌｅ）継手、相互相欠き（ｃｒｏｓｓ−ｈａｖｉｎｇ）継手、Ｔ形相欠き（ｔｅｅ  ｈａｖｉｎｇ）継手、ありつぎ相欠き（ｄｏｖｅｔａｉｌ  ｈａｖｉｎｇ）継手、半重ね（ｈａｌｆ  ｌａｐ）継手、重ね継手、フィンガージョイント、あり継手、ほぞ継手、または摩擦ばめ／締まりばめ凸部を、ディスクのセットを１つのユニットへと固定するために使用することができる。あるいは締結具を、ディスクを１つの積み重ねユニットへと固定するために使用することができる。これらの継手のいくつかは、組み立てられたユニットとしてのかわりに、１つずつ挿入された積み重ねユニットを連結するために適切であり得る。あるいは、積み重ねユニットは、１つずつ挿入された後で積み重ねユニットを連結するために使用される締結具を受容するように加工されることができる。締結具としては、スクリュー、リベット、ビスケット、さねはぎ、およびだぼなどが挙げられ得るが、これらに限定されず、また、インサートとしては、締結具の挿入を容易にするための事前に開けられた穴、スロットまたはノッチが挙げられ得るが、これらである必要はない。当然のことではあるが、本明細書中に記載される相互連結用凸出部、接着剤、化学的連結、および他の締結機構はまた、積み重ねユニットを埋め込み前に完全なユニットに組み立てるために使用することができる。積み重ねユニットの１つずつの挿入は、より小さい切開部を介したインプラントの挿入を可能にし、一方、外科医は、一度に、その切開部を介してインプラントの一部をはめることを可能にする必要があるだけなので、他の患者は、外科医が椎骨間の空間に対してより発展的に接近する外科的技術からの利益を受けることができる。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態において、積み重ねられたユニットは椎骨によってわずかに圧迫され得、その結果、融合が生じている間に一定の関係で椎骨を保持するために、さらなる器具類を必要としない。他の実施形態では、当該分野で公知の椎弓根ねじまたは他の手術時に設置される保持デバイスを、融合が生じるまで、椎骨の相対的な動きを防げるために使用することができる。さらに他の実施形態では、外部デバイス（例えば、バックブレース）を、融合時に椎骨を固定化するために使用することができる。
【００３７】
積み重ねユニットそのものは様々な形状で製造することができる。積み重ねユニットは対称的な形状を規定する必要はない。例えば、積み重ねユニットがインプラント部位に負荷されている方向に依存して、個々の積み重ねユニットが一方の側では湾曲し、他の側では平らであることが望ましくあり得る。積み重ねユニットは、頭尾軸、前後軸または側方軸のうちの１つ以上でくさび形状にされ得る。あるいは、または加えて、積み重ねユニットは規則的に形状化され得、しかし、１つの面にテーパーを備え得る。
【００３８】
先行技術のインプラントについての１つの共通する形状は、細長い多角形、丸みを帯びた多角形、または、インプラントユニットの短軸を横切る架橋を有する卵方の形状である。これらのインプラントはしばしば金属から製造される。組み立て後、これらは、分解されて内因性組織で置換され得る、骨代用材料または他の物質で充填される。本発明の利点の１つは、これらの一般的な形状を有する積み重ねユニットが中実として製造され得ることである。金属ケージを、金属ケージを、脊柱（ここで、金属ケージは疲労またはひび割れし得る）に永続的に配置したままにする必要がない。むしろ、ほぼ即時に荷重に耐えることができ、かつ内因性組織によって完全に置換される、生分解性の中実インプラントが用いられる。積み重ねユニットについてのいくつかの例示的な形状が図５に示される。
【００３９】
積み重ねユニットは中実の片として製造され得るので、先行技術のインプラントの場合よりも大きな相互連結凸部を、隣接する積み重ねユニットを連結するために使用することができる。加えて、このような凸部は、ユニットが適切な位置になるまではインターロックしないように形状化することができる。これらの例が、図６Ａ、図６Ｂおよび図６Ｃに示される。これらの図における積み重ねユニットは、異なるサイズの部位でのインプラントの組み立てを容易にするために、異なる厚さで製造することができる。隣接する積み重ねユニットを連結するために使用することができる相互連結のさらなる例としては、米国特許第６，０２５，５３８号および同第６，２００，３４７号に記載される相互連結が挙げられる（それらの内容全体は参考として本明細書中に援用される）。積み重ねユニットのさらなる構成としては、米国特許出願公開第２００３１０５５５２８号として公開された本発明者らの同時係属中の出願（その内容は参考として本明細書中に援用される）に開示される構成が挙げられる。
【００４０】
別の実施形態において、積み重ねユニットは、ねじ付き表面を伴って製造され得る。図７に示されるように、末端片（７０および７２）はねじ付き表面を有する。中央ユニット７４はこれら２つのインプラントに対して結合するねじを含む。これら３つの部分片が適正な位置に置かれた後、中央ユニット７４は、上記ねじを係合するように、上記末端に対して回転させられる。穴７６は、末端片（７０および７２）の１つ以上および中央ユニット７４に備わり、回転を容易にする。加えて、図７は、３つだけの積み重ねユニットを示しているが、当業者は、所望される場合、組み立てられたインプラントがさらなる積み重ねユニットを含み得ることを認識する。
【００４１】
図６Ａは自己分離性（ｓｅｌｆ−ｄｉｓｔｒａｃｔｉｎｇ）インプラントの一例である。椎間板または椎骨が除かれると、脊柱内の残る組織は、組織が除かれた空間を埋める傾向がある。いくつかの実施形態において、本発明によるインプラントは自己分離性である。図６Ａにおいて、エンドキャップ（６０および６２）は、中央ユニット６６上の隆起した隆線６４によって上下に押し付けられる。外科医が中央ユニット６６を挿入するために末端片を物理的に離しておくことは、必要でない。図１に示されるくさびが同じ目的を果たす。別の実施形態において、自己分離性インプラントのための積み重ねユニットは、くさび形の末端または周縁と、均一な高さを有する中心部分とを有することができる。くさびは、外科医が積み重ねユニットを利用可能な空間に最初に挿入し、そしてそのインプラントユニットを叩いて適正位置にすることを助ける。インプラントユニットが適正位置へと押される場合、くさびは、材料を両側に押して離し、周囲の組織を適正な距離で保持することを助ける。くさびまたは部分的なくさびおよび隣接するインプラントユニットの結合する表面における溝（くさびが椎骨間の空間に押される方向に対して垂直に配向する）は、くさびが周囲の材料の圧縮力によってインプラント部位からの排出を防止することを助ける。
【００４２】
別の実施形態において、スクリューを、ユニットの積み重ね体の高さを調節するために用いることができる。例えば、隣接する積み重ねユニットを、結合して穴を形成する、相補的な、ねじの付いた溝または滑らかな溝を伴って製造することができる。テーパー付き末端と、穴の直径よりも大きい直径とを有するスクリューを、積み重ねユニットを押して離すために使用することができる。スクリューのセットを、積み重ねユニット間のすき間空間の量を最小限にするために、また、圧縮力をより広い領域にわたって分布させるために使用することができる。あるいは、または加えて、骨代用材料をスクリューの両側の空間に注入することができる。
【００４３】
積み重ねユニットは、連続的または非連続的に、任意の順序で挿入されるように設計することができる。例えば、インプラント積み重ね体の中央ユニットを最初に挿入し、その後、隣接する椎骨終板と接するエンドキャップを挿入してもよく、あるいは逆でもよい。これらの例はともに自己分離性インプラントにおいて使用され得る。例えば、図８は、終板に適合するほぼ半球状の外殻８２と、中央のレンズ形状ユニット８４とを使用するインプラントを示す。外殻８２または中央ユニット８４のいずれかをインプラント部位に最初に挿入することができる。上記で記載された相互連結／相補的な凸部のいずれかを、これらの構成要素の相対的な動きを防げるために使用することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、他の材料との複合体から製造された積み重ねユニットを組み合わせることが望ましくあり得る。１つの実施形態において、積み重ねユニットは、セラミック複合体または骨−ポリマー複合体と同種移植片骨との両方から形成される。同種移植片骨インプラントは、積み重ね体の中央部分で使用され得、一方、複合体ユニットは、同種移植片インプラントの両側で使用される。複合体部分は細胞を引き寄せて、迅速に再構成され、一方、同種移植片インプラントは初期の機械的強度を与え、そして同種移植片インプラントが疲労により機能しなくなる前に内因性の骨に再構成され得るサイズを有する。他の実施形態では、本明細書中に記載される複合体積み重ねユニットが、ケージ型インプラント（例えば、米国特許第６，４４７，５４７号、同第６，４４３，９８７号、同第６，３６８，３５１号、同第６，３７１，９８６号、同第５，５９３，４０９号、同第５，８６５，８４８号、同第６，０８０，１９３号、同第６，２５１，１４０号、同第６，３４４，０５７号、同第６，１５９，２１１号、同第５，５２２，８９９号、同第６，４４７，５４４号、同第６，２４１，７７１号、同第６，４０９，７６５号、同第６，２００，３４７号、同第６，０２５，５３８号、米国特許出願公開第２００２０１０６３９３号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７０１３９に開示されるインプラント）との組合せで使用される（これらすべての内容は参考として本明細書中に援用される）。
【００４５】
別の実施形態において、積み重ねユニットは、骨形成性の物質、例えば、α−ＢＳＭ（Ｅｔｅｘ  Ｃｏｒｐ）、Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳ（Ｎｏｒｉａｎ  Ｃｏｒｐ．）、Ｇｒａｆｔｏｎ（Ｏｓｔｅｏｔｅｃｈ）、Ｄｙｎａｇｒａｆｔ（Ｃｉｔａｇｅｎｉｘ）、または、米国特許出願公開第２００５０００８６７２号に開示される形成可能な材料などの注入を可能にするための中空空間を伴って形成され得る。このような積み重ねユニットの一例が図９に示される。ノッチの付いた相補的なユニットが、相互相欠き継手を使用してはめ合わされる。ユニットの両端は、上部ユニットが下部ユニットの上を滑ることができるように湾曲され得る。このユニットによって規定される中央の「中庭（ｃｏｕｒｔｙａｒｄ）」には、骨代用材料を、組み立ての間に、または、ポート９４を介した注入によって充填することができる。ユニットの中央部分９６は、終板と適合するように湾曲され得、または、終板が好適に調製されているならば、平らであり得る。あるいは、または加えて、これらのユニットの積み重ね体を椎骨間の空間に挿入することができる。
【００４６】
別の実施形態では、特別に成形された積み重ねユニットを使用して、または単に穴を開けることによって、別のやり方で、ユニットを垂直方向に積み重ねて得られる中央カラムへのアクセスをもたらすように、中実の積み重ねユニットが小さい中央穴を伴って製造され得るか、またはポートが提供され得る。この中央カラムは、その後、注入可能な骨形成性材料で充填される。この材料は、組み立てられたインプラントと終板との間の空間にあふれ、これにより、インプラントおよび終板の何らかの不都合が矯正されて、互いに正確に適合する。
【００４７】
様々な機械的性質の積み重ねユニットを備えることもまた望ましくあり得る。例えば、いくつかの積み重ねユニットを、非常に硬くかつ剛直であるように調製することができ、そしてこれらは、より柔軟なユニット（例えば、セラミック粒子または骨粒子の割合がより低い複合体から製造されたユニット）を間に置かれ得る。あるいは、または加えて、ポリマーの積み重ねユニットが、複合体積み重ねユニットを間に置かれ得るか、または上記で議論された接着剤のいずれかの厚い層が、積み重ねユニットの間に置かれ得る。そのようなインプラント積み重ね体は、椎骨ユニットの機械的性質により良好に近づくようにされる。積み重ねユニット間に置くことができる他の材料の説明は、米国特許第５，８９９，９３９号に見出され得る（この内容は参考として本明細書中に援用される）。
【００４８】
（材料）
骨粒子含有組成物の調製において用いられる骨粒子は、皮質骨、海綿骨および／または皮質海綿骨から得ることができ、これらは、自己起源、同種起源および／または異種起源であってもよく、そして細胞および／または細胞成分を含有しても含有しなくてもよい。１つの実施形態において、骨粒子は同種起源の皮質骨から得られる。ブタおよびウシの骨は、骨粒子のための供給源として個々に、または組合せで使用することができる、特に好都合な型の異種骨組織である。
【００４９】
骨粒子は、骨全体または骨の比較的長い部分を粉砕するか、または、それらの連続表面を削ることによって得ることができる。非らせんの四つ溝エンドミルを、粉砕されるブロックと同じ向きを有する繊維を製造するために使用することができる。そのようなミルは、ドリル刃に類似するらせん状の縦溝ではなく、リーマーに類似するまっすぐな溝、すなわち、縦溝を有する。粉砕プロセスの間、骨は、粉砕されている小片の（長軸に沿った）天然の成長パターンが粉砕機のエンドミルの長軸に沿うように向けられ得る。非らせんエンドミルが骨の上を何回も通過することによって、元の骨の長軸に平行な長軸を有する骨繊維が得られる（図１）。本明細書中で記載されるように、骨繊維は、少なくとも１つの２：１以上のアスペクト比を有する粒子である。いくつかの実施形態において、繊維は、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、または、さらにより大きい比率の少なくとも１つのアスペクト比を有することができる。
【００５０】
細長い骨繊維もまた、同一出願人による米国特許第５，６０７，２６９号（その内容全体は参考として本明細書中に援用される）に記載される骨加工ミルを使用して製造することができる。この骨ミルの使用は、長さ方向に迅速にカールして、チューブ様の骨繊維をもたらす長くて、薄い細片の製造をもたらす。細長い骨粒子は、存在し得る何らかのより望ましくないサイズの粒子を減らすためかまたは除くために、種々のサイズに選別され得る。全体的な外観において、このミルを使用して製造された粒子は、フィラメント、繊維、糸、細いまたは幅の狭い細片などとして記載することができる。代替的実施形態では、骨繊維およびより一様な寸法の粒子を、チッピング、圧延、液体窒素とともに破砕すること、のみ削り（ｃｈｉｓｅｌｉｎｇ）またはかんな削り（ｐｌａｎｅｉｎｇ）、ブローチ削り、切断、あるいは、軸に沿って分割すること（例えば、木材がくさびにより割られるように）によって製造することができる。
【００５１】
あるいは、または加えて、骨部分全体または骨の比較的長い一部を、帯鋸またはダイアモンド刃鋸を使用して細長い部分に長軸方向に切断することができる。例えば、骨を、横に切断して適切な長さの骨部分を調製し、その後帯鋸またはダイアモンド刃鋸を使用して長軸方向に切断することによって、切断することができる。骨の細長い粒子はさらに、様々な異なる形状に切断または機械加工され得る。
【００５２】
組成物において用いられる骨粒子は、比較的微細な粉末から、粗い粒およびさらに大きいチップにまで及ぶ広範囲の粒子サイズを有する粉末化された骨粒子であり得る。本発明の複合体において使用される骨粒子は、０．５ｍｍよりも大きい長さ（例えば、１ｍｍよりも大きい、２ｍｍよりも大きい、１０ｍｍよりも大きい、１００ｍｍよりも大きい、または２００ｍｍよりも大きい長さ）、０．０５ｍｍと２ｍｍとの間の厚さ（例えば、０．２ｍｍと１ｍｍとの間の厚さ）、そして１ｍｍと２０ｍｍとの間の幅（例えば、２ｍｍと５ｍｍとの間の幅）を有し得る。骨粒子は均等な寸法を有しても（例えば、１：１〜２：１の間のアスペクト比を有しても）、または、細長いてもよい。いくつかの実施形態において、骨由来粒子は、少なくとも２：１の、少なくとも５：１の、少なくとも１０：１の、少なくとも１５：１の、またはさらに大きい（例えば、少なくとも２０：１、３０：１、４０：１、５０：１もしくは１００：１）、メジアン長さ対メジアン厚さの比率を有し得る。いくつかの実施形態において、長さ対厚さの比率は５００：１までまたはそれ以上の範囲に及び得る。加えて、骨粒子は、少なくとも２：１の、少なくとも５：１の、少なくとも１０：１の、少なくとも１５：１の、またはさらに大きい（例えば、少なくとも２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、１００：１もしくは２００：１）のメジアン長さ対メジアン幅の比率を有し得る。
【００５３】
骨粒子は、存在し得る何らかのより望ましくないサイズの繊維またはより均等な寸法の粒子を除くために種々の直径サイズにふるい分けすることができる。１つの実施形態において、粉砕機から集められた繊維は凍結乾燥され得、特定の断面寸法で３００μｍ〜５００μｍの範囲に手動でよりふるい分けられ得る。当業者は、ふるい分け方法が、どのアスペクトが３００μｍ〜５００μｍに含まれねばならないかを決定することを認識する。繊維の長さは、断面寸法と独立であり、刃の係合長さ（粉砕操作の間に骨と接触している刃の長さ）を調節することによって変更することができる。繊維は、所望されるアスペクト比に依存して、１インチ以上の長さであってもよく、また、所望される限り短くてもよい。長さが５０μｍ未満である繊維は、組織に依存して、また、インプラントがどのように分解するかに依存して、炎症の可能性を増大させる可能性がある。実際、軽度の炎症応答を刺激するために、小さい体積比または重量比のこのような繊維を複合体に含むことが望ましい場合がある。より大きい繊維は、それらを指の間で手動で圧延し、その後、適正なサイズの繊維を選択するために再びふるい分けすることによって、より小さい繊維にさらに破砕することができる。あるいは、繊維は、押し付けることによって、または、圧延することによって、より小さい繊維に破砕することができる。
【００５４】
得られた繊維は５：１〜１０：１の間のアスペクト比を有し得る。幅がより広い粒子、または、幅がより狭い粒子を、ふるいの格子サイズを変更することによって得ることができる。種々の幅および／またはアスペクト比を有する繊維を、掃引時間、刃のかみ合わせ、ｒｐｍ、切断深さなどを含む粉砕パラメーターを調節することによって得ることができる。全体的な外見において、細長い骨粒子は、フィラメント、繊維、糸、細いまたは幅の狭い細片などとして記載することができる。いくつかの実施形態では、本発明における骨粒子含有複合体の調製において利用される骨粒子の少なくとも約６０重量パーセント（例えば、少なくとも約７５重量パーセントまたは少なくとも約９０重量パーセント）が細長い。
【００５５】
骨粒子は、必要に応じて、その無機鉱物含有量を減らすために部分的または完全に脱灰され得る。脱灰方法は、骨の無機鉱物成分を、酸溶液を用いることによって除去する。そのような方法は当該分野で周知である。例えば、Ｒｅｄｄｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、６９、１６０１頁〜１６０５頁（１９７２）を参照のこと（これは参考として本明細書中に援用される）。酸溶液の強度、骨粒子の形状、および、脱灰処理の持続時間により、脱灰の程度が決定される。これに関する参照は、Ｌｅｗａｎｄｒｏｗｓｋｉら、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓ、３１、３６５頁〜３７２頁（１９９６）（これもまた参考として本明細書中に援用される）に対してなされ得る。
【００５６】
例示的な脱灰手順において、骨粒子は脱脂／消毒工程に供され、その後に酸脱灰工程が続く。例示的な脱脂／消毒溶液はエタノールの水溶液である。通常、少なくとも約１０重量パーセント〜約４０重量パーセントの水（すなわち、約６０重量パーセント〜約９０重量パーセントの脱脂剤（例えば、アルコール））が、最短の時間内で最適な脂質除去および消毒をもたらすように脱脂／消毒溶液中に存在しなければならない。脱脂溶液の例示的な濃度範囲は、約６０重量パーセント〜約８５重量パーセントのアルコールであり、最も好ましくは、約７０重量パーセントのアルコールである。脱脂後、骨粒子は、その脱灰を行うために長時間、酸に浸けられる。酸はまた、ウイルス、増殖性微生物および胞子を殺すことによって骨を消毒する。この工程で用いることができる酸には、無機酸（例えば、塩酸）および有機酸（例えば、過酢酸）が挙げられる。代替的な酸は、当業者に周知である。酸処理後、脱灰された骨粒子は、残留量の酸を除き、それにより、ｐＨを上げるために滅菌水でリンスされる。骨粒子は、使用されるまで無菌条件下で保存され得、または、複合体への組み込みの直前に公知の方法を使用して殺菌され得る。さらなる脱灰方法は、当業者に周知である：例えば、Ｕｒｉｓｔ  ＭＲ、Ａ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ、Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．１９７０；Ｓｕｐｐｌ：９８〜１０１、およびＵｒｉｓｔ  ＭＲ、Ｂｏｎｅ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｕｔｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９６５（Ｎｏｖ  １２）；１５０（６９８）：８９３〜９に記載される方法（これら両方の内容は参考として本明細書中に援用される）。細長い骨粒子が用いられる場合、湿った脱灰骨粒子のある程度の係合が生じる。次いで、湿った脱灰骨粒子は、直ちに任意の所望する構成に形状化され得るか、または、その後の加工のために、無菌条件下で、好都合には凍結乾燥状態で保存され得る。無菌での加工および貯蔵の代替として、粒子は、公知の方法を使用して、所望する構成に形状化され得、そして滅菌され得る。
【００５７】
代替的実施形態において、骨粒子の表面を本発明者らの共有に係る米国特許出願第１０／２８５，７１５号（これは米国特許出願公開第２００３０１４４７４３号として公開された）における手順に従って軽度に脱灰され得る。例えば、無機相の５％未満が除かれる最小限の脱灰でさえ、反応性の表面基（例えば、ヒドロキシルおよびアミン）を露出させる。脱灰は最小限（例えば、１％未満）であり得るので、リン酸カルシウム相の除去はほとんど検出されない。むしろ、反応基の増強された表面濃度が、脱灰の程度を規定する。これは、例えば、反応基を滴定することによって測定することができる。１つの実施形態において、反応を開始させるために露出した自家移植片表面を利用する重合反応では、残存している未反応モノマーの量を、表面の反応性を推定するために使用することができる。表面反応性は、代理の機械的試験によって（例えば、ポリマーに付着している骨の処理された試験片の剥離試験）によって評価され得る。あるいは、または加えて、骨粒子の表面の一部を、そのように脱灰することができる。
【００５８】
脱灰されていない骨粒子、表面脱灰された骨粒子、部分的に脱灰された骨粒子または完全に脱灰された骨粒子の混合物または組合せを用いることができる。例えば、前記タイプの脱灰された骨粒子の１つ以上を、脱灰されていない骨粒子（すなわち、脱灰プロセスに供されていない骨粒子）と組合せて用いることができる。
【００５９】
脱灰されていない骨粒子は、骨インプラントにおいて、初期の、および継続的な機械的役割を有し、そしてその後生物学的役割を有する。脱灰されていない骨粒子は補強剤として作用し、骨インプラントに強度を与え、そして負荷を支えるその能力を高める。このような骨粒子はまた、骨伝導として知られているプロセスによる新しい骨の内殖をもたらすことにおいて、生物学的役割を果たす。したがって、骨インプラントの取り込みが長期にわたって進行するに従って、このような骨粒子は徐々に再構成され、新しい宿主骨によって置き換えられる。
【００６０】
用いられるそれぞれの個々のタイプの骨粒子の量は、所望される機械的特性および生物学的特性に依存して、広範囲に変動し得る。したがって、様々な形状、サイズおよび／または脱灰度の骨粒子の混合物を、複合体の所望される機械的特性、熱的特性および生物学的特性に基づいて組み立てることができる。加えて、またはあるいは、単一タイプの１つの粒子を有する複合体、あるいは、異なるタイプの骨粒子または骨粒子の混合物を各々有する複数の部分を有する複合体を形成することができる。粒子タイプの好適な量は、慣習的な実験により、個別に、当業者によって容易に決定され得る。
【００６１】
所望されるならば、骨粒子は１つ以上の方法で改変され得る。例えば、タンパク質含有量を、米国特許第４，７４３，２５９号および同第４，９０２，２９６号に記載されるように強化または改変することができる。あるいは、骨粒子またはセラミック粒子の表面を処理して、その表面組成を改変することができる。例えば、脱灰されていない骨粒子を希釈されたリン酸でリンスすることができる（例えば、５体積％〜５０体積％の溶液において１分間〜１５分間）。リン酸は骨の鉱物成分と反応し、リン酸二カルシウム二水和物により粒子を被覆する。処理された表面を、本発明者らの同時継続中の出願第１０／６８１，６５１号（その内容は参考として本明細書中に援用される）に記載されるようにシランカップリング剤とさらに反応させることができる。あるいは、または加えて、骨粒子またはセラミック粒子を乾燥することができる。例えば、粒子を、様々な長さの時間、例えば、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間または１日もしくはそれ以上、凍結乾燥することができる。乾燥剤を用いて、または乾燥剤を用いることなく、粒子を高い温度（例えば、６０℃、７０℃、８０℃または９０℃）に加熱することによって、水分を除くことができる。別の実施形態において、有機物除去（ｄｅｏｒｇａｎｉｆｉｅｄ）された骨粒子を使用することができる。有機物除去された骨粒子は市販品として得ることができる（例えば、Ｏｓｔｅｏｈｅａｌｔｈ，Ｃｏ．からのＢＩＯ−ＯＳＳＴＭ、または、ＤｅｎｔｓｐｌｙからのＯＳＴＥＯＧＲＡＦＴＭ）。あるいは、または加えて、骨粒子は、当業者に公知の技術を使用して、例えば、５．２５％の次亜塩素酸ナトリウム中でのインキュベーションを使用して部分的または完全に有機物除去され得る。
【００６２】
架橋を、骨インプラントの強度を改善するために行うことができる。骨粒子含有組成物の架橋を、公知の様々な方法によって達成することができ、そのような方法には、化学反応、エネルギー（例えば、放射エネルギーなど、ＵＶ光またはマイクロ波エネルギーを含む）の適用、乾燥および／または加熱ならびに色素媒介性光酸化；骨粒子が真空に供されている間に水がゆっくりと除去される脱水熱（ｄｅｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌ）処理；そして、任意のコラーゲン−コラーゲン界面において化学的連結を形成させるための酵素処理が挙げられる。化学的連結を形成する好ましい方法は、化学反応による。
【００６３】
化学的架橋剤には、二官能性または多官能性の反応基を含有し、かつ、骨粒子含有組成物内の隣接する骨粒子の表面露出コラーゲンと反応する架橋剤が挙げられる。同じコラーゲン分子または異なるコラーゲン分子上で複数の官能基と反応することによって、化学的架橋剤は骨インプラントの機械的強度を増大させる。
【００６４】
化学的架橋は、特定のタイプの架橋反応のために適切な条件下で、骨粒子を化学的架橋剤の溶液と接触させることによるか、または骨粒子を化学的架橋剤の蒸気にさらすことによるかのいずれかによって、表面に露出したコラーゲンを提示する骨粒子を化学的架橋剤にさらすことを含む。例えば、骨インプラントを、骨インプラント内へ溶液を完全に浸透させるために十分な期間、架橋剤の溶液に浸すことができる。架橋条件には、適切なｐＨおよび温度、ならびに所望される架橋レベルおよび化学的架橋剤の活性に依存して数分から数日に及ぶ時間、が含まれる。得られる骨インプラントは、その後、浸出し得る微量の化学物質のすべてを除くために洗浄される。
【００６５】
好適な化学的架橋剤には、モノアルデヒドおよびジアルデヒド（これらには、グルタルアルデヒドおよびホルムアルデヒドが含まれる）；ポリエポキシ化合物（例えば、グリセールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ならびに、他のポリエポキシグリシジルエーテルおよびジエポキシグリシジルエーテル）；なめし剤（多価金属酸化物、例えば、二酸化チタン、二酸化クロム、二酸化アルミニウム、ジルコニウム塩などが含まれる）、ならびに、植物に由来する有機タンニンおよび他のフェノール酸化物；カルボキシル基をエステル化し、その後、ヒドラジドと反応させて、活性化アシルアジド官能基をコラーゲン内に形成させるための化学物質；ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびその誘導体ならびに他のヘテロ二官能性架橋剤；ヘキサメチレンジイソシアナート；糖（グルコースを含む）が含まれ、これらもまた、コラーゲンを架橋する。
【００６６】
グルタルアルデヒド架橋された生体材料は、体内で過石灰化する傾向を有する。この状況では、必要であると見なされるならば、石灰化制御剤をアルデヒド架橋剤とともに使用することができる。このような石灰化制御剤には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、界面活性剤、ジホスホナート、アミノオレイン酸および金属イオン（例えば、鉄およびアルミニウムのイオン）が挙げられる。これらの石灰化制御剤の濃度は、当業者による慣習的な実験により決定され得る。
【００６７】
酵素処理が用いられるとき、有用な酵素には、タンパク質またはペプチド（好ましくは、コラーゲン分子）上での架橋反応を触媒することができる、当該分野で公知の酵素が挙げられる（例えば、Ｊｕｒｇｅｎｓｅｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、７９−ａ（２）、１８５〜１９３（１９９７）（参考として本明細書中に援用される）に記載されるようなトランスグルタミナーゼ）。
【００６８】
化学的連結の形成はまた、エネルギーの適用によって達成され得る。エネルギーの適用によって化学的連結を形成させるための１つの方法は、大気ガスから生じる高度に反応性の酸素イオンを形成させ、次いで、表面露出コラーゲン間での酸素架橋を促進させることが公知である方法を使用することである。そのような方法には、紫外光およびマイクロ波エネルギーなどの形態でエネルギーを使用することが含まれる。エネルギーの適用を利用する別の方法は、化学的色素が、可視光の作用のもとで、表面露出コラーゲンを架橋するために使用される、色素媒介光酸化として知られているプロセスである。
【００６９】
化学的連結を形成させるための別の方法は、脱水熱処理による方法であり、この方法は、骨粒子の架橋を達成するために、好ましくは真空下で、加熱および水のゆっくりした除去の組み合わせが使用される。このプロセスでは、一方のコラーゲン分子の官能基に由来するヒドロキシ基と、別のコラーゲン分子の官能基に由来する水素イオンとを化学的に結合させ、反応させて水を形成させ、その後、その水を除去し、これにより、コラーゲン分子間の結合の形成を生じさせることを含む。
【００７０】
無機セラミック材料もまた、複合体を形成するために、単独または骨との組合せでのいずれかで用いることができる。例えば、非骨性のリン酸カルシウム物質もまた、本発明との使用のために利用することができる。本発明とともに使用される例示的な無機セラミックには、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リンケイ酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、非晶質性リン酸カルシウム、リン酸八カルシウム、およびＢＩＯＧＬＡＳＳＴＭ（Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なリン酸カルシウムシリカガラス）が挙げられる。置換されたＣａＰ相もまた、本発明との使用のために企図され、これには、フルオロアパタイト、クロロアパタイト、Ｍｇ置換されたリン酸三カルシウム、およびカルボナートヒドロキシアパタイトが挙げられるが、これらに限定されない。本発明との使用のために好適であるさらなるリン酸カルシウム相には、米国再発行特許第３３，１６１号および同第３３，２２１号（Ｂｒｏｗｎら）；米国特許第４，８８０，６１０号、同第５，０３４，０５９号、同第５，０４７，０３１号、同第５，０５３，２１２号、同第５，１２９，９０５号、同第５，３３６，２６４号および同第６，００２，０６５号（Ｃｏｎｓｔａｎｔｚら）；米国特許第５，１４９，３６８号、同第５，２６２，１６６号および同第５，４６２，７２２号（Ｌｉｕら）；米国特許第５，５２５，１４８号および同第５，５４２，９７３号（Ｃｈｏｗら）；米国特許第５，７１７，００６号および同第６，００１，３９４号（Ｄａｃｕｌｓｉら）；米国特許第５，６０５，７１３号（Ｂｏｌｔｏｎｇら）；米国特許第５，６５０，１７６号（Ｌｅｅら）；米国特許第６，２０６，９５７号（Ｄｒｉｅｓｓｅｎｓら）に開示されるもの、ならびに、生物学的に由来する材料またはバイミメティク材料（例えば、Ｌｏｗｅｎｓｔａｍ  ＨＡ、Ｗｅｉｎｅｒ  Ｓ、Ｏｎ  Ｂｉｏｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２３４頁、１９８９）において同定されるものが挙げられる（これらは参考として本明細書中に援用される）。非カルシウムセラミック（例えば、アルミナまたはジルコニア）もまた、本明細書中の教示に従う使用のために適切である。
【００７１】
あるいは、または加えて、金属性材料もまた、複合体構成要素またはインプラント構成要素において用いることができる。例示的な材料には、チタンおよびチタン合金繊維（例えば、ＮｉＴｉ（形状記憶材料）およびＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ）が挙げられる。さらなる金属性材料には、生体適合性のスチールおよびコバルト−クロム−モリブデン合金が挙げられる。放射線不透過材料が、患者の進行の長期間の評価を容易にするために、複合体中または積み重ねユニット中に含まれ得る。
【００７２】
複合体を構成する様々な天然材料、組換え材料および合成材料の寸法は、インプラント部位の寸法に依存して、広く変動し得る。１つの実施形態において、これらの寸法は、約１ｃｍから約１メートルの長さ（例えば、約３ｃｍから約８ｃｍの長さ）の範囲に及び得、約０．５ｍｍから約３０ｍｍの厚さ（例えば、約２ｍｍから約１０ｍｍの厚さ）の範囲に及び得、約０．０５ｍｍから約１５０ｍｍの幅（例えば、約２ｍｍから約１０ｍｍの幅）の範囲に及び得る。
【００７３】
任意の生体適合性ポリマーを、本発明による使用のための複合体を形成するために使用することができる。上記で記されたように、ポリマーの架橋密度および分子量を、所望される場合、ポリマーが形成および硬化され得るように操作する必要があり得る。多くの生分解性／再吸収性の生体適合性ポリマーおよび非生分解性／非再吸収性の生体適合性ポリマーが、ポリマー生体材料、制御された薬物放出および組織工学の分野で公知である（例えば、米国特許第６，１２３，７２７号、同第５，８０４，１７８号、同第５，７７０，４１７号、同第５，７３６，３７２号および同第５，７１６，４０４号（Ｖａｃａｎｔｉ）；米国特許第６，０９５，１４８号および同第５，８３７，７５２号（Ｓｈａｓｔｒｉ）；米国特許第５，９０２，５９９号（Ａｎｓｅｔｈ）；米国特許第５，６９６，１７５号、同第５，５１４，３７８号および同第５，５１２，６００号（Ｍｉｋｏｓ）；米国特許第５，３９９，６６５号（Ｂａｒｒｅｒａ）；米国特許第５，０１９，３７９号（Ｄｏｍｂ）；米国特許第５，０１０，１６７号（Ｒｏｎ）；米国特許第４，９４６，９２９号（ｄ’Ａｍｏｒｅ）；ならびに、米国特許第４，８０６，６２１号および同第４，６３８，０４５号（Ｋｏｈｎ）を参照のこと；また、Ｌａｎｇｅｒ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３３：９４、２０００；Ｌａｎｇｅｒ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６２：７、１９９９；および、Ｕｈｒｉｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９：３１８１、１９９９も参照のこと）。
【００７４】
多岐にわたる生体適合性ポリマーが当該分野で公知である。１つの実施形態において、ポリマーはまた、生分解性／再吸収性である。適切な生分解性／再吸収性ポリマーが当該分野で周知であり、これらには、コラーゲン−ＧＡＧ、コラーゲン、酸化セルロース、アルギン酸、綿、腸線、絹、フィブリン、エラスチン、デンプン、任意の比率（例えば、８５：１５、４０：６０、３０：７０、２５：７５または２０：８０）のラクチド−グリコリドコポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−ｐ−ジオキサノン）、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバリラート、ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−フマル酸）、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリホスファゼン、ポリ（アルキルシアノアクリラート）、分解性ヒドロゲル、ポリオキサマー、ポリアリラート、アミノ酸由来ポリマー、アミノ酸ベースのポリマー、アミノ酸ベースのポリマー（特に、チロシンベースのポリマー、これには、チロシンベースのポリカーボネートおよびポリアリラートが含まれる）、医薬用錠剤結合剤（例えば、Ｈｕｅｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）結合剤など）、ポリビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよびその混合物；デンプンエチレンビニルアルコール、ポリ（無水物）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（プロピルフメラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリアセタール  生分解性ポリシアノアクリラート、生分解性ポリウレタン、ならびに、天然多糖類および修飾多糖類が挙げられる。例示的なチロシンベースのポリマーには、チロシンベースのポリカーボネートおよびポリアリラート（例えば、米国特許第５，５８７，５０７号、同第５，６７０，６０２号および同第６，１２０，４９１号によって記載されるもの、例えば、ポリ（デスアミノチロシルチロシン（エチルエステル）カーボネート（ＰｏｌｙＤＴＥカーボネート）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンカーボネート）（ＰｏｌｙＤＴカーボネート）、および、例えば、２５：７５、４０：６０、６０：４０または７５：２５の比率でのこれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。さらなるポリマーには、例えば、米国特許第５，５２２，８４１号（これは参考として本明細書中に援用される）に記載されるように、硬質相形成モノマー（例えば、グリコリドおよびラクチド）および軟質相モノマー（例えば、１，４−ジオキサン−２−オンおよびカプロラクトン）から作製される生体吸収性ブロックコポリマーが挙げられる。
【００７５】
天然ポリマーの合成形態および組換え形態または修飾形態もまた使用することができる。例示的な合成ＥＣＭアナログには、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって製造される絹−エラスチンポリマー、およびＢｉｏＳｔｅｅｌＴＭ（Ｎｅｘｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｖａｕｄｒｅｖｉｌ−Ｄｏｒｉｏｎ、ＱＣ、カナダ）によって製造される組換えクモシルク）が挙げられる。組換え繊維を微生物から得ることができ、例えば、遺伝子操作された微生物（例えば、酵母および細菌）、ならびに遺伝子操作された真核生物細胞培養物（例えば、チャイニースハムスター卵巣細胞株、ＨｅＬａ細胞など）から得ることができる。例えば、米国特許第５，２４３，０３８号および同第５，９８９，８９４号（これらはそれぞれが参考として本明細書中に援用される）は、遺伝子操作された微生物および真核生物株を使用する、クモシルクタンパク質、コラーゲンタンパク質、ケラチンなどの発現を記載する。
【００７６】
非生分解性／非再吸収性のポリマーもまた同様に使用することができる。例えば、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェン、およびそれらの誘導体は、内因性の骨からインプラントに電圧を伝えることができる有用な電気活性ポリマーである。骨は圧電性であり、骨内の電圧は、骨が再構成するとき、骨が適正な形状を維持することを助け得る。他の非生分解性であるが、なお生体適合性のポリマーには、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ尿素、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）、および発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリ（エチレンビニルアセタート）、ポリプロピレン、ポリアクリラート、非生分解性ポリシアノアクリラート、非生分解性ポリウレタン、ポリ（メタクリル酸エチル）とメタクリル酸テトラヒドロフルフリルとの混合物およびコポリマー、ポリメタクリラート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリエチレン（超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）を含む）、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−ブチレンテレフタラート）、ポリエーテル−エーテルケトン（ＰＥＥＫ）およびポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）が挙げられる。
【００７７】
さらなるポリマー結合剤には、米国特許第５，２１６，１１５号、同第５，３１７，０７７号、同第５，５８７，５０７号、同第５，６５８，９９５号、同第５，６７０，６０２号、同第５，６９５，７６１号、同第５，９８１，５４１号、同第６，０４８，５２１号、同第６，１０３，２５５号、同第６，１２０，４９１号、同第６，２８４，８６２号、同第６，３１９，４９２号および同第６，３３７，１９８号に記載される結合剤が挙げられる（これらのすべてが参考として本明細書中に援用される）。これらの特許に記載されるポリマー結合剤には、アミノ酸由来ポリカーボネート、アミノ酸由来ポリアリラート、特定のジカルボン酸およびアミノ酸由来ジフェノールに由来するポリアリラート、Ｌ−チロシンに由来するアニオン性ポリマー、ポリアリラートランダムブロックコポリマー、ポリカーボネート、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル、およびビスフェノールＡベースのポリ（ホスホエステル）が挙げられる。さらなる好適なポリマー結合剤には、米国特許出願公開第２００１／００５１８３２号の、ポリアルキレングリコールおよびポリエステルのコポリマー、米国特許第４，７２２，９４８号に記載されるような、架橋可能なポリエステルおよび架橋剤の液体混合物からその場で形成されるポリエステル樹脂、ならびに、米国特許第６，３５２，６６７号に記載される重合可能なポリマー結合剤形成物質が挙げられる（これら３つの参考文献の全ては、参考として本明細書中に援用される）。当業者は、これが、インビボ適用のために適切なポリマーの例示的な（包括的でない）列挙であることを認識する。
【００７８】
これらのポリマー、および、これらのポリマーのいずれかを製造するために使用されるモノマーは、企業から容易に購入される（例えば、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ））。当業者は、これが、インビボ適用のために適切なポリマーの例示的な（包括的でない）列挙であることを認識する。上記ポリマーのコポリマーおよび／または混合物もまた、本発明とともに使用することができる。
【００７９】
天然繊維および組換え繊維は、凝集物に組み込まれる前に様々な方法で修飾することができる。例えば、線維性組織をほぐして、タンパク質鎖を露出させ、組織の表面積を増大させ得る。繊維状組織または部分的に脱灰された骨粒子をアルカリ性溶液中でリンスすること、あるいは、単に骨粒子を部分的に脱灰することにより、組織内の線維性タンパク質がほつれる。例えば、骨繊維は、ｐＨが約１０の水溶液に約８時間懸濁され得、その後、溶液が中和される。当業者は、この時間が、ほつれの程度を調節するように増減され得ることを認識する。撹拌、例えば、超音波浴での撹拌は、特に骨性組織にとって、酸性流体、塩基性流体または他の流体の浸透を改善することだけでなく、コラーゲン繊維をほぐし、かつ／または分離することを助け得る。あるいは、または加えて、骨粒子または無機リン酸カルシウム粒子は、研磨剤を添加して、または研磨剤の添加なしで、機械的に撹拌、回転（ｔｕｍｂｌｅ）または振とうされ得る。
【００８０】
ポリマーおよび繊維状組織（特に、コラーゲンを含有する組織、例えば、骨および腱）は、複合体への組み込みの前に架橋され得る。医学的適用のために好適である様々な架橋技術は、当該分野で周知である。例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のような化合物は、単独またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）との組合せのいずれかで、生理学的ｐＨまたはわずかに酸性のｐＨで（例えば、ｐＨ５．４のＭＥＳ緩衝液中で）コラーゲンを架橋する。アシルアジドおよびゲニピン（カルボキシラート基およびヒドロキシル基の両方を含む天然に存在する二環式化合物）もまた、コラーゲン鎖を架橋するために使用することができる（Ｓｉｍｍｏｎｓら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ」、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９３、１７：２３〜２９；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９８／１９７１８を参照のこと。これら２つの内容は参考として本明細書中に援用される）。あるいは、コラーゲン上のヒドロキシメチルホスフィン基を隣の鎖における第一級アミンおよび第二級アミンと反応させることができる（米国特許第５，９４８，３８６号を参照のこと。その内容全体は参考として本明細書中に援用される）。標準的な架橋剤、例えば、モノアルデヒドまたはジアルデヒド、ポリエポキシ化合物、なめし剤（多価金属酸化物を含む）、有機タンニン、ならびに、他の植物由来のフェノール性オキシド、カルボキシル基をエステル化し、その後、ヒドラジドと反応させて、活性化アシルアジド基を形成させるための化学物質、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびその誘導体ならびに他のヘテロ二官能性架橋剤、ヘキサメチレンジイソシアナート、イオン化放射線、および糖もまた、繊維状組織およびポリマーを架橋するために使用することができる。その後、組織は、浸出し得る微量物質のすべてを除くために洗浄される。酵素的架橋剤もまた使用することができる。当業者は、架橋剤の最適な濃度、および、所望する架橋度のための最適なインキュベーション時間を容易に決定することができる。
【００８１】
複合体は、事実上任意の比率のポリマーおよび骨を（例えば、約５重量％のポリマーと約９０重量％のポリマーとの間で）含むことができる。例えば、複合体は約２５％〜約３０％のポリマーを含むことができ、または、ほぼ等しい重量のポリマーおよび骨を含むことができる。ポリマーおよび骨の割合は、複合体の機械的特性（疲労、歪み、圧縮強度を含む）および複合体の分解速度の両方に影響を及ぼす。加えて、複合体に対する細胞応答は、ポリマーおよび骨の割合とともに変化する。当業者は、標準的な実験技術が、様々な複合体についてこれらの特性を試験し、所望される適用のために複合体を最適化するために使用され得ることを認識する。例えば、標準的な機械的試験装置を、複合体の圧縮強度および剛性を試験するために使用することができる。細胞を、適切な期間にわたって複合体上で培養することができ、代謝産物および増殖量（例えば、播種された細胞数と比較した細胞数）を分析することができる。複合体の重量変化を、生理的食塩水または他の流体中でのインキュベーション後に測定することができる。反復した分析により、分解が直線的であるか否かが示され、そしてインキュベーションされた材料の機械的試験により、複合体が分解する際の機械的性質の変化が示される。
【００８２】
生物学的に活性な物質（これには、生体分子、小分子および生物活性剤が含まれる）をまた、例えば、特定の代謝機能を刺激するために、または、細胞を動員するために、または、炎症を低下させるために、ポリマーおよび骨と組み合わせることができる。例えば、患者の細胞によって取り込まれ、そして増殖因子（例えば、骨形態形成タンパク質など）の産生を引き起こすＤＮＡベクターもまた、複合体に含まれ得る。これらの材料は、複合体のいずれかの成分と共有結合的に結合される必要はない。材料を、上記で記載された層形成技術を使用して複合体の表面またはその近くに選択的に分布させることができる。複合体の表面は、複合体がインプラント部位において操作される場合に幾分か混合される一方で、層の厚みは、複合体の表面層の少なくとも一部が積み重ねユニットの表面に残ることを保証する。あるいは、または加えて、生物学的に活性な成分を組合せ前の骨粒子またはポリマー粒子に共有結合的に連結することができる。例えば、アミン基、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはメルカプト基を有するシランカップリング剤を、シランを介して骨粒子に結合し、次いで、生体分子、小分子または生物活性剤上の反応基に結合させることができる。複合体は、放射線不透過性添加剤、ラジオグラフ用添加剤を含有し得るか、またはラジオグラフィーのときに容易に可視化されるように、正常な骨とは密度が異なり得る。
【００８３】
複合体は、形成されるか、機械加工されるか、またはその両方で、様々に形状化され得る。上記の形状に加えて、作製され得る例示的な形状には、限定されないが、シート、プレート、粒子、球体、ストランド、コイル状ストランド、多重コイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）、毛細管網、フィルム、繊維、メッシュ、ディスク、円錐、棒、カップ、ピン、スクリュー、チューブ、歯、歯根、骨または骨の一部、くさびまたはくさびの一部、円筒、およびねじ付き円筒が含まれる。１つの実施形態において、複合体は、所望される積み重ねユニットの形状（例えば、上記の平らなプレート、キャップおよびくさび）を有する鋳型で形成される。様々な積み重ねユニット形状の形成を、複合体を鋳型または型枠に注入、圧縮および／または充填することによって達成することができる。その後、積み重ねユニットは、任意の実用的な手段によって（例えば、熱硬化、重合または架橋によって）固化される。あるいは、複合体は、所望の形状に機械加工されるブロック（例えば、円筒）に成形することができる。複合体は、その硬化条件またはその形成可能な条件のいずれかにおいて、機械加工することができる。
【００８４】
代替的技術もまた、積み重ねユニットを製造するために利用可能である。１つの実施形態において、骨由来粒子は、前駆体を形成するために溶媒と組み合わせられる。溶媒は、通常は除去されるので、非毒性である必要はない。しかしながら、生体適合性の溶媒が好ましい。例示的な溶媒には、水、低級アルカノール、ケトンおよびエーテル、ならびにこれらのいずれかの混合物が挙げられる。前駆体は、その後、ディスクまたは他のインプラント構成要素を製造するための適切な温度および圧力で押し出され得る。前駆体は熱的結合もしくは化学的結合またはその両方によって、形状化することができる。１つの実施形態において、溶媒の一部が押し出し前に前駆体から除かれる。あるいは、または加えて、前駆体材料は、成形され得る。様々な材料加工方法が当業者に周知である。例えば、前駆体材料を、特定の形状を有する構成要素を作製するために、Ｃａｒｖｅｒプレスのようなプレスを使用して成形することができる。
【００８５】
骨粒子および溶媒からなる前駆体を用いる代替的実施形態において、結合剤は、凝集体を形成する前またはその後で、前駆体に含められる。例えば、骨粒子および結合剤溶液をスラリーに混合することができ、または、未加工体へと成形することができる。結合剤を含む前駆体を、上記で議論されたように、注型、成型、押し出し、または、それ以外の方法で加工することができる。
【００８６】
結合剤は、隣接する骨粒子を、直接的にか、または架橋様構造を骨粒子間に形成することによってかのいずれかで、連結する。１つの実施形態において、無機結合剤には、金属酸化物、金属水酸化物、無機酸または有機酸の金属塩、あるいは金属含有シリカ系ガラスが挙げられる。金属は内因性（例えば、骨由来のカルシウム）または外因性であり得る。金属は二価であり得る（例えば、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム）。様々な適切な溶媒および結合剤が本発明者らの共有に係る米国特許第６，４７８，８２５号に開示される（その内容全体は参考として本明細書中に援用される）。１つの実施形態において、結合剤は、沈殿形成を促進させるために、極性溶媒中でわずかにしか可溶性でない。溶媒は、通常、骨由来要素の表面に結合剤を沈殿させるために除かれるので、溶媒は、非毒性である必要はない。しかしながら、生体適合性の溶媒が好ましい。例示的な溶媒には、水、低級アルカノール、ケトンおよびエーテル、ならびにこれらのいずれかの混合物が挙げられる。
【００８７】
細長い粒子が押し出し複合体において使用される場合、この粒子は、互いにほぼ平行して配列する傾向がある。このことは、複合体を種々の向きに押し出すことによって積み重ねユニットを形成するために利用することができる。すなわち、種々の向きの細長い粒子を用いて、ほぼ同じ形状の積み重ねユニットを製造することができ、その結果、積み重ねユニットの組み立てられた一群の内部の粒子の方向が、（合板でのように）インプラントのいたる所で変化し、これにより、積み重ねユニットの組み立てられた一群の、種々の負荷様式に耐える能力が改善される。
【００８８】
複合体材料は、上記の技術に加えて、様々な技術によって形成され得る。例えば、骨粒子またはセラミック粒子は、本発明者らの同時継続中の米国特許出願第１０／７３５，１３５号（発明の名称「Ｆｏｒｍａｂｌｅ  ａｎｄ  ｓｅｔｔａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｂｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｈｅｒｅｏｆ」、これは米国特許出願公開第２００５０００８６７２号として公開された）（その内容全体は参考として本明細書中に援用される）に記載されるように、比較的流動性のあるポリマーと組み合わせられ、その後硬化されて固体の複合体を形成し得る。代替的実施形態において、骨粒子またはセラミック粒子は、本発明者らの同時継続中の米国特許出願第１０／６３９，９１２号（発明の名称「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｂｏｎｅ−ｐｏｌｙｍｅｒ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ」、これは米国特許出願公開第２００４０１４６５４３号として公開された）および同第１０／７７１，７３６号（発明の名称「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｓｔｅｏｉｍｐｌａｎｔｓ」）（これら両方の内容全体は参考として本明細書中に援用される）に開示されるように、モノマー前駆体またはポリマー前駆体と組み合わされ、重合されて、複合体材料を作製する。上記のセラミック粒子および骨粒子に対する修飾はそれらの反応性を高め、かつ粒子とポリマーとの間での化学的結合の形成を容易にし、これにより、複合体の界面強度を増大させ、かつ含まれる粒子が複合体の全体的な機械的特性に寄与し得る程度を増大させる。あるいは、または加えて、カップリング剤を、本発明者らの同時継続中の米国特許出願第１０／６８１，６５１号（発明の名称「Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、これは米国特許出願公開第２００５０００８６２０号として公開された）（その内容全体は参考として本明細書中に援用される）に開示されるように、モノマーと共重合することができる化学的機能性を付加するために、骨粒子またはセラミック粒子に加えることができる。共有に係る米国特許第５，８９９，９３９号、同第６，１２３，７３１号、同第６，２９４，１８７号および同第６，４４０，０４４号（これらすべての内容は参考として本明細書中に援用される）に開示される複合体製造技術および組成物もまた、積み重ねユニットの製造のために適切である。
【００８９】
別の実施形態において、積み重ねユニットは、インプラント部位内での材料の機械的強度を維持しながら、複合体内への骨の内殖および細胞の浸潤を容易にすることが意図される様式で製造され得る。複合体において使用される細胞伝導性材料の体積の割合を注意深く評価することによって、細胞遊走を促進させるような多孔がない場合でさえ構成要素内への組織浸透のための経路を提供する、積み重ねユニットを製造することができる。細胞伝導性材料の適切な割合を決定するための技術、および、適切な複合体を製造するための技術は、Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｍａｉｌ番号ＥＬ９７９８２４５６７ＵＳを使用して本出願と同日に出願された本発明者らの継続中の出願に記載される（その内容全体は参考として本明細書中に援用される）。
【００９０】
本発明の他の実施形態は、本明細書の検討または本明細書中に開示された本発明の実施から当業者には明らかである。本明細書および例は、例示として見なされるのみであり、本発明の真の範囲および精神は、上記の特許請求の範囲によって示されることが、意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１は、椎骨間の空洞に挿入された、本発明の１つの実施形態による積み重ねユニットを示す概略図である。
【図２】図２は、本発明の様々な実施形態による積み重ねたユニットの配置の概略図である。
【図３】図３は、水平方向に重ねられたユニットの上部におけるキャップ形状ユニットの設置を示す概略図である。
【図４】図４は、相対的な動きを阻止するために積み重ねユニットに組み込まれ得る様々な例示的構造を示す概略図である。
【図５】図５は、本発明のいくつかの実施形態による積み重ねユニットのための例示的な形状を示す概略図である。
【図６Ａ】図６は、本発明の例示的な実施形態による積み重ねユニットの概略図を含む。
【図６Ｂ】図６は、本発明の例示的な実施形態による積み重ねユニットの概略図を含む。
【図６Ｃ】図６は、本発明の例示的な実施形態による積み重ねユニットの概略図を含む。
【図７】図７は、本発明の１つの例示的な実施形態による積み重ねユニットの概略図である。
【図８】図８は、本発明の１つの実施形態による積み重ねユニットを示す概略図である。
【図９】図９は、本発明の１つの実施形態による積み重ねユニットの概略図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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