(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物［Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−８複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキル（アリールもＣ１−８アルキルも置換されていてもよい）、Ｃ３−８複素環Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルキルは置換されていてもよい）およびヘテロアリールＣ１−８アルキル（ヘテロアリールもＣ１−８アルキルも置換されていてもよい）からなる群から選択され；Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルを形成するか、またはＲ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は水素であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってピペリジン環に架かるＣ１−４アルキレン架橋を形成し；Ｈｅｔは置換されていてもよい５−または６−員の単環式ヘテロアリール基であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってＣ３−４シクロアルキルを形成し；Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；およびｎは、０、１、２、または３を意味する］ならびにかかる化合物の使用を提供する。該化合物はＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、統合失調症を含む、特定の神経障害および神経精神障害の処置に有用である。2007533714.tif 000033
2007533714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007533714.tif 000026
［式中：
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−８複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキル（アリールもＣ１−８アルキルも置換されていてもよい）、Ｃ３−８複素環Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルキルは置換されていてもよい）およびヘテロアリールＣ１−８アルキル（ヘテロアリールもＣ１−８アルキルも置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルを形成するか、またはＲ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は水素であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってピペリジン環に架かるＣ１−４アルキレン架橋を形成し；
Ｈｅｔは置換されていてもよい５−または６−員の単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；および
ｎは、０、１、２、または３を意味する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−４アルキル（イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ３−８シクロアルキル（シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど）、アリール（ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ３−８複素環（テトラヒドロピラニルなど）、Ｃ３−８複素環Ｃ１−８アルキル（テトラヒドロフラニルメチルなど）またはアリールＣ１−８アルキル（その各々が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよいベンジルおよびフェネチルなど）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が共に水素である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔがピリジニルなどの６−員の単環式ヘテロアリール基（例えば、ピリジン−３−イル）である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３などのハロＣ１−４アルキル、ハロゲンおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよい、フェニルなどの、置換されていてもよいアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、その各々が１つまたは２つのＣ１−４アルキルまたはＣＦ３などのハロＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい、キノリニルまたはベンズイミダゾリルなどの、置換されていてもよいへテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−、Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｍまたはＲ１２Ｒ１３ＮＣＯ（ＣＨ２）ｍ（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、または必要に応じてＲ１２Ｒ１３はＣ３−６アザシクロアルカン環の部分を形成し、ｍは０、１、２、３、または４である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基により置換されていてもよい、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が共に水素である、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が共に水素である、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2007533714.tif 000027
［式中：
Ｒ１は、その各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−、Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｍまたはＲ１２Ｒ１３ＮＣＯ（ＣＨ２）ｍ（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、または必要に応じてＲ１２Ｒ１３はＣ３−６アザシクロアルカン環の部分を形成し、ｍは０、１、２、３、または４である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８複素環、Ｃ３−８複素環Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から選択され；および
Ａｒは、その各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルおよびＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基により置換されていてもよい、フェニルまたはヘテロアリールを意味する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
１．Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド
２．Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
である、請求項１記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2007533714.tif 000028
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ４ないしＲ７、ｎおよびＡｒは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007533714.tif 000029
［式中、Ｒ１ないしＲ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化５】
2007533714.tif 000030
［式中、Ｒ１ないしＲ５およびＨｅｔは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2007533714.tif 000031
［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびＡｒは請求項１の記載と同意義であり、Ｚは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させるか；あるいは
（ｃ）ｎが１、２または３である式（Ｉ）の化合物の場合、上記で定義した式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2007533714.tif 000032
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＡｒは請求項１の記載と同意義であり、ｐはｎから１を引いた数であり、ＡはＲ６またはＲ７である］
で示される化合物と反応させ；
次いで、工程（ａ）、工程（ｂ）または工程（ｃ）について、
いずれの保護基を除去してもよく、および／または、
式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物に変換してもよく、および／または、
塩もしくは溶媒和物を形成してもよい
工程を含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ＧｌｙＴ１が媒介する障害の処置に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、ＧｌｙＴ１が媒介する障害に罹患しているか、感受性であるヒトを含む哺乳動物を処置する方法。
【請求項１８】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＧｌｙＴ１が媒介する障害を処置するための薬物の調製における、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーターを阻害する化合物に関し、神経障害および神経精神障害、特に精神病、認知症、または注意欠陥障害を処置するための薬物の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらにこれらの化合物およびその薬剤製剤を製造する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングにより、哺乳動物の脳に、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる２つのクラスのグリシントランスポーターが存在することが明らかになっている。ＧｌｙＴ１は、前脳部にて優勢的に見られ、その分布は、グルタミン作動性の経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に一致している（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ、８巻、１９９２年、９２７−９３５頁）。分子クローニングにより、さらにＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂ、およびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれるＧｌｙＴ１の３つの変種が存在することが明らかになり（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４５巻、１９９４年、６０８−６１７頁）、これらは各々、脳および末梢の組織で独特の分布を示している。変種は、特異的なスプライシングおよびエキソンの利用によって生じ、それらのＮ末端領域が異なる。それとは対照的に、ＧｌｙＴ２は、脳幹および脊髄にて優勢的に見られ、その分布はストリキニーネ感受性のグリシン受容体の分布にぴったりと一致している（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６８巻、１９９３年、２２８０２−２２８０８頁；ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６４巻、１９９５年、１０２６−１０３３頁）。ＧｌｙＴ２が媒介するグリシン輸送の別の顕著な特徴は、ＧｌｙＴ１が媒介するグリシン輸送の場合のように、サルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスのレベルを調節することにより、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は、それぞれＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性のグリシン受容体の活性に選択的に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、臨界的に記憶および学習に関与しており（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．、１９巻、５３３−５５２頁（１９９５年）；Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、６４５５−４７４頁（１９９５年））、さらに、ＮＭＤＡが媒介する神経伝達の機能の低下は、統合失調症の症状の根底をなし、または原因となっているようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５２巻、９９８−１００７頁（１９９６年））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、その結果ＮＭＤＡ受容体のグリシンの活性化を増大する作用物質は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として、また、注意欠陥障害および器質性脳症候群などの認知過程が損なわれる他の疾患を処置するために用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、数々の疾患状態、特に脳卒中に付随するニューロンの死、おそらくは、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、またはニューロン細胞死が生じる他の病状、例えば脳卒中もしくは頭の外傷などの神経変性疾患に関係がある。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６２巻、６８９−６９５頁（１９９３年）；ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３３０巻、６１３−６２２頁（１９９３年）；Ｃｈｏｉ、Ｎｅｕｒｏｎ、１巻、６２３−６３４頁（１９８８年）。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を上昇させる薬剤はＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の低下をもたらし、ＮＭＤＡ受容体の活性を用いて、これらのおよび関連のある疾患状態を処置することができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻止する薬物を用いて、これらのおよび関連のある疾患状態を処置することができる。
【０００４】
グリシン輸送阻害薬は、例えば、公表されている国際特許出願ＷＯ第０３／０５５４７８号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されているものなど、当技術分野ではすでに知られている。
しかし、選択的にＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害するものを含めた、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することができるさらなる化合物を同定する必要が依然としてある。
この度、一連の新規な化合物がＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、したがって、統合失調症を含む、特定の神経障害および神経精神障害の処置に有用であることが見出された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、第１の態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2007533714.tif 000003
【０００６】
［式中：
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−８複素環、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキル（アリールもＣ１−８アルキルも所望により置換されていてもよい）、Ｃ３−８複素環Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルキルは所望により置換されていてもよい）およびヘテロアリールＣ１−８アルキル（ヘテロアリールもＣ１−８アルキルも所望により置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルを形成するか、またはＲ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は共に水素であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってピペリジン環に架かるＣ１−４アルキレン架橋を形成し；
Ｈｅｔは所望により置換されていてもよい５−または６−員の単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；および
ｎは、０、１、２、または３を意味する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
本明細書で用いられる「アルキル」なる語は、全ての異性体型の直鎖または分枝のアルキルを意味する。Ｃ１−４アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。Ｃ１−８アルキルの例には、例えば、Ｃ１−４アルキルの他に、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」なる語は、非芳香族の環状飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−４シクロアルキルとして、シクロプロピル、およびシクロブチルが含まれる。Ｃ３−８シクロアルキルの例には、さらに、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクタニルが挙げられる。
【０００８】
本発明で用いられる「Ｃ３−８複素環」なる語は、１から３個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されているＣ３−８シクロアルキル基を意味する。一例として、アジリジニル、オキセタニル、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニルおよびオクタヒドロアゾシニルが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリール」なる語は、５員または６員の単環芳香族基、または８員から１１員の二環芳香族基を意味する。一例として、フェニル、インデニル、アズレニル、およびナフチルが挙げられる。
【０００９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」なる語は、１、２、３、または４個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている５員または６員の単環芳香族基、あるいは、１から４個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、環の１つが部分的にまたは完全に飽和していてもよい８員から１１員の二環芳香族基を意味する。５員または６員の単環ヘテロアリールの例には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが含まれ、両方の環が芳香族である８員から１１員の二環ヘテロアリールの例には、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルが含まれる。環の１つが部分的にまたは完全に飽和している８員から１１員の二環のヘテロアリールの例には、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンズオキサジニル、およびベンゾアゼピニルが含まれる。
【００１０】
本明細書で用いられる「ハロゲン」およびその略語である「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書で用いられる「塩」なる語は、無機または有機の酸または塩基、４級アンモニウム塩、および内部に形成されている塩から調製される本発明による化合物のあらゆる塩を意味する。生理学的に許容できる塩は、親化合物に比べて水溶性が高いので医薬の応用に特に適している。そのような塩は、明らかに、生理学的に許容できる陰イオンまたは陽イオンを有していなければならない。本発明の化合物の適切に生理学的に許容できる塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの無機酸で形成される酸付加塩、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモン）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクトウロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、およびプロカインなどの有機塩基で形成される塩基の付加塩、ならびに内部に形成される塩が含まれる。非生理学的に許容できる陰イオンまたは陽イオンを有する塩は、生理学的に許容できる塩の調製のための、および／または、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏの状態の非治療で使用するための有用な中間化合物として、本発明の範囲内にある。
【００１１】
本明細書で用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される様々な化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適切な溶媒の例には、それだけには限定されないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が含まれる。好ましくは、用いる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適切な医薬上許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。用いる溶媒が水であるのが最も好ましい。
【００１２】
本明細書で用いられる、「置換されていてもよい」なる語は、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９ＯＣＯ（ＣＨ２）ｍ、Ｒ９ＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｍ、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｍ、Ｒ９ＲＮＳＯ２（ＣＨ２）ｍまたはＲ９ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍ（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、もしくは必要に応じてＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の部分を形成し、ｍは０、１、２、３、もしくは４である）、または基Ｒ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｐ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｐＯ−（ここで、ｐは１、２、３または４である）；置換基がＲ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｐ−またはＲ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｐＯ−である場合は、基の（ＣＨ２）ｐ部分の少なくとも１つのＣＨ２を有するＲ９は、Ｃ３−６アザシクロアルカンを形成することもでき、Ｒ１０は水素であってもよく、Ｃ１−４アルキルまたはそれが結合している窒素とともに第１のＣ３−６アザシクロアルカンに縮合している第２のＣ３−６アザシクロアルカンを形成する。さらに、Ｒ１が所望により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または所望により置換されていてもよいＣ３−８複素環である場合、あるいはＲ１およびＲ２がＣ４−８複素環を形成する場合には、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環の基はさらに、Ｃ１−３アルキレン基により所望により架橋されていてよい。
【００１３】
１つを超える置換基がある場合には、置換基は異なっていても同じでもよい。置換基が存在する場合には、置換基の数は、１、２、３、または４個であることが好ましい。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの基で所望により置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−８複素環（例えば、テトラヒドロピラニル）、Ｃ３−８複素環Ｃ１−８アルキル（例えば、テトラヒドロフラニルメチル）またはアリールＣ１−８アルキル（例えば、その各々が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの基により所望により置換されていてもよいベンジル、およびフェネチル）である。
【００１４】
一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は共に水素である。
Ｈｅｔは５−または６−員の単環式ヘテロアリール基、すなわち、１個、２個、３個または４個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子により置換されている５−または６−員の単環式芳香族基である。Ｈｅｔの例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられる。Ｈｅｔが５−員の単環式ヘテロアリール基である場合、それは１，３配置にて式（Ｉ）中のモルホリニル基および窒素原子に結合する。Ｈｅｔが６−員の単環式ヘテロアリール基である場合、１，４配置にて式（Ｉ）中のモルホリニル基および窒素原子に結合する。
【００１５】
一の実施形態において、Ｈｅｔは、ピリジニル（例えば、ピリジン−３−イル）などの６−員の単環式ヘテロアリール基であり、
【化２】
2007533714.tif 000004
などの化合物を形成する。
【００１６】
一の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３などのハロＣ１−４アルキル、ハロゲンおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１つまたは２つの基により所望により置換されていてもよいフェニルなどの、所望により置換されていてもよいアリールである。
もう一つ別の実施形態では、Ａｒは、その各々が、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３などのハロＣ１−４アルキルの１つまたは２つにより所望により置換されていてもよいキノリニルまたはベンズイミダゾリルなどの、所望により置換されていてもよいへテロアリールである。
【００１７】
一実施形態では、Ａｒは、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルルルホンアミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−、Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｍ、またはＲ１２Ｒ１３ＮＣＯ（ＣＨ２）ｍ（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、もしくは必要に応じてＲ１２Ｒ１３はＣ３−６アザシクロアルカン環の部分を形成し、ｍは０、１、２、３、または４である）からなる群から選択される１、２、または３つの置換基により所望により置換されていてもよい。
一の実施形態において、ｎは１である。
【００１８】
一の実施形態では、Ｒ４もＲ５は共に水素であり、次式：
【化３】
2007533714.tif 000005
で示される化合物を形成する。
【００１９】
もう一つ別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、ピペリジン環に架かる１、２、３または４個の炭素を含むＣ１−４アルキレン架橋を形成する。例えば、Ｒ４およびＲ５は、エチレン鎖を形成して、
【化４】
2007533714.tif 000006
などの化合物を形成することができる。
一の実施形態では、Ｒ６もＲ７は共に水素である。
【００２０】
一の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化５】
2007533714.tif 000007
【００２１】
［式中：
Ｒ１は、その各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−、Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｍまたはＲ１２Ｒ１３ＮＣＯ（ＣＨ２）ｍ（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、または必要に応じてＲ１２Ｒ１３はＣ３−６アザシクロアルカン環の部分を形成し、ｍは０、１、２、３、または４である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基で所望により置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８複素環、Ｃ３−８複素環Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から選択され；および
Ａｒは、その各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルおよびＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基により所望により置換されていてもよい、フェニルまたはヘテロアリールを意味する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の実施形態および特徴の全てが、式（Ｉａ）の化合物に適用される。
好ましい実施形態の様々な態様は、不適切でない場合には、それぞれ他の好ましい実施形態の態様と組み合わせることができることを理解されたい。
【００２３】
本発明の化合物の一例として、
１．Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド
２．Ｎ−［（１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
あるいはその塩または溶媒和物が挙げられる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、１つを超える形態で結晶化する能力を有することがある。これは、多形として知られる特徴であり、このような多形性の形態（「多形体」）は、式（Ｉ）の範囲内にあることが理解される。多形は、一般に、温度、または圧力、または双方の変化に対する反応として起こることがあり、結晶化の過程における変動にも起因する。多形体は、Ｘ線回折のパターン、溶解性、および融点など、当技術分野で知られている様々な物理的特徴によって区別することができる。
本明細書に記載した化合物のあるものは、立体異性体の形態で存在することができる（すなわち、これらは１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことがあり、またはシス−トランス異性体を表すことがある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式に示したもの以外の互変体の形態で存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００２５】
上記に述べたように、式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーを調製することができ、そのようなエナンチオマーに対する好ましい立体化学の指示が与えられている。好ましい一実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、化合物が、約９０重量％を超えて所望の異性体を含み、好ましくは約９５重量％を超えて所望の異性体を含み、最も好ましくは約９９重量％を超えて所望の異性体を含み、この重量パーセントは化合物の異性体の全重量をもとにしている。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む、様々な方法により製造することができる。先に定義したあらゆる変数は、別段の記載がなければ、先に定義した意味を継続して有する。例示的な一般的な合成方法を以下に述べ、次いで、本発明の特定の化合物を、実施例で調製する。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームに一部述べるような有機合成の技術分野で知られている方法を参照にして、また方法により、前述の文書に開示されている方法により調製することができる。感受性の基または反応性の基に対する保護基を、化学の一般的原理に従って、必要に応じて使用することが十分に理解されることも、以下に記載するスキームの全てで認識される。有機合成の標準方法に従って、保護基を操作する（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１年）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者であれば容易に明白である方法を用いて、化合物の合成の都合のよい段階で除去する。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらを行う順番は、式（Ｉ）の化合物の調製に一致する。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけではなく個々のエナンチオマーも含む。立体化学が特定の位置で可変的であると示唆される場合、立体異性体の混合物を得ることができ、この混合物は示される場合には分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の好適な手段により分離することができる。単一のエナンチオマーの化合物が望まれる場合には、立体特異的な合成により、または最終化合物の分割により、またはあらゆる好都合な中間化合物により得ることができる。最終化合物、中間化合物、または出発材料の分割は、当技術分野では知られているあらゆる適切な方法により行うことができる。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年）を参照されたい。
【００２７】
先に定義した式（Ｉ）の化合物を調製するための典型的な反応経路を、スキーム１、２および３に示す。一般構造（２）および（３）の出発材料、ならびに試薬（７）、（１２）および（１３）は、文献で知られているか、当技術分野で知られている方法を用いて調製することができる。
【００２８】
【化６】
2007533714.tif 000008
ここで、Ｒ１−Ｒ５、ＡｒおよびＨｅｔは、上記（１）で定義した通りであり、ｎ＝１で、ＹおよびＬは脱離基である。
【００２９】
脱離基Ｌの例として、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、およびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。好ましくは、Ｌはハロゲンであり、工程（ｉｉ）および（ｖ）におけるアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行うことができる。Ｌがヒドロキシを表す場合には、反応を、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］などのジイミド試薬の存在下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行う。
【００３０】
還元工程（ｉ）は、不活性溶媒中での触媒的水素化分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中のパラジウム／炭素を用いて）および触媒的移動の水素化分解（例えば、パラジウムブラックおよびギ酸のメタノール溶液）など、周知の方法を用いて行うことができる。
モルホリンを導入する、工程（ｉｉｉ）は、化合物（４）を所望により塩基の存在下でモルホリンと共に加熱するような、種々の既知の方法により達成され得る。
還元工程（ｉｖ）には、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムを用いる還元などの標準的方法を使用する。
【００３１】
【化７】
2007533714.tif 000009
【００３２】
ここで、Ｒ１ないしＲ７、Ａｒ、Ｈｅｔおよびｎは（１）にて定義したとおりであり、ＹおよびＬはスキーム１にて定義した脱離基である。工程（ｉｉ）−（ｖ）はスキーム１の記載と同じである。還元アミノ化工程（ｖｉｉ）は、例えば、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、（３）をアルデヒド（１３）と反応させる、既知の方法を用いて行うことができる。
【００３３】
【化８】
2007533714.tif 000010
【００３４】
ここで、Ｒ１ないしＲ７、Ａｒ、Ｈｅｔおよびｎは（１）において上記したとおりであり、ＹおよびＬはスキーム１にて記載した基である。Ｐは保護基である。
保護基Ｐの例として、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび所望により置換されていてもよいベンジルが挙げられる。脱保護条件は個々の保護基に依存するであろう；上記した基の場合、これらの条件は、各々、酸性（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基性（例えば、水性メタノールなどの溶媒中の炭酸カリウム）および不活性溶媒中の触媒性水素化分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中のパラジウム／チャコールの使用）である。保護基を相互変換することもこの範囲内にある。
【００３５】
工程（ｉｉ）−（ｖｉｉ）はスキーム１および２に記載されているとおりである。工程（ｖｉｉｉ）において、アミン（１９）の化合物（１）への変換は、適当なケトン（Ｒ６またはＲ７＝Ｈ）またはアルデヒド（Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ）を用いての還元アミノ化などの既知の方法により、あるいは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中でアルキル化剤を用いるＮ−アルキル化を介して達成され得る。別法として、アルキル化は、ミツノブ条件下、すなわち、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬およびジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたは１，１’−アゾジカルボニルジピペリジンなどのアゾジカルボニル試薬の存在下、適当なアルコールを用いて達成され得る。
【００３６】
従って、第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2007533714.tif 000011
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ４ないしＲ７、ｎおよびＡｒは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007533714.tif 000012
［式中、Ｒ１ないしＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；あるいは
【００３７】
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化１１】
2007533714.tif 000013
［式中、Ｒ１ないしＲ５およびＨｅｔは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１２】
2007533714.tif 000014
［式中、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびＡｒは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｚは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させるか；あるいは
【００３８】
（ｃ）ｎが１、２または３である式（Ｉ）の化合物の場合、上記で定義した式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩ）：
【化１３】
2007533714.tif 000015
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＡｒは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ｐはｎから１を引いた数であり、ＡはＲ６またはＲ７である］
で示される化合物と反応させ；
【００３９】
次いで、工程（ａ）、工程（ｂ）または工程（ｃ）について、
いずれの保護基を除去してもよく、および／または、
式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物に変換してもよく、および／または、
塩もしくは溶媒和物を形成してもよい
工程を含む、方法を提供する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、標準の技術を用いて、式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。例えば、また、限定的なものとしてよりむしろ例示として、可能な変換反応には、塩化アセチルなどの好適なアシル化試薬でのアシル化、ヨウ化メチルなどの好適なアルキル化試薬を用いるアルキル化、および無水メタンスルホン酸などのスルホニル化剤を用いたスルホニル化が含まれる。
【００４１】
医薬上許容される塩は、慣例的には、好適な酸または酸誘導体との反応により調製することができる。
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害することができる。
このような化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の処置に適する。本明細書で用いられる「処置」、および「処置する」は、確立された症状の緩和および／または治療、ならびに予防を意味する。
【００４２】
本発明の化合物のＧｌｙＴ１トランスポーターに対する親和性は、以下のアッセイにより決定することができる。
グリシン（タイプ１）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｇ４１８  ０．８ｍｇ／ｍｌ、および加熱不活化したウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）１０％を含む細胞培養液（ＤＭＥＭ／ＮＵＴｍｉｘＦ１２）中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。Ｔ１７５フラスコで７０−８０％のコンフルエントに増殖させた細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］に、１．６ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中１２．５ｍｇ／ｍｌで懸濁）を細胞に加え、細胞／ビーズ懸濁液２５μＬを、アッセイバッファー１４μＬを含む３８４ウェルの白色固体底プレートの各ウェルに移した（２００００細胞／ウェル）。化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製した。５ｍＭの最高濃度から化合物の２倍の段階希釈を、ＤＭＳＯで作成した。各濃度の化合物１μＬを、３８４ウェルのパラレル分取を用いてアッセイプレートに添加した。各ウェルに基質（１０μＬ）を加えた（グリシン５ｍＭを含むアッセイバッファーに［３Ｈ］−グリシンの１：４０希釈）。最終のＤＭＳＯ濃度＝２％。５分間暴露して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いてデータを回収した。Ｇｒａｆｉｔを用いてＩＣ５０値を決定した。
【００４３】
以下の代替のアッセイも用いることができる。
グリシン（タイプ１）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養液［Ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｇ４１８  ０．８ｍｇ／ｍｌ、および加熱不活化したウシ胎児血清１０％を含むＤＭＥＭ／ＮＵＴｍｉｘＦ１２］で、３７℃および５％ＣＯ２で増殖させた。Ｔ１７５フラスコで７０−８０％のコンフルエントに増殖させた細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ５．４ｍＭ、ＣａＣｌ２１．８ｍＭ、ＭｇＳＯ４０．８ｍＭ、ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、グルコース５ｍＭ、およびアラニン５ｍＭ、ｐＨ７．４］中、１．６ｘ１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。等容量のＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中１２．５ｍｇ／ｍｌで懸濁）を細胞懸濁液に加え、細胞／ビーズ懸濁液２５μＬを、アッセイバッファー１４μＬを含む３８４ウェルの白色固体底プレートの各ウェルに移した（２００００細胞／ウェル）。５ｍＭの最高濃度から化合物をＤＭＳＯで２倍に段階希釈し、各化合物から１６データポイントの投与量−反応を得た。各濃度の化合物１μＬを、アッセイプレートに添加した。各ウェルに基質（１０μＬ）を加えた［グリシン５ｍＭを含むアッセイバッファーに［３Ｈ］−グリシンの１：４０希釈］。最終のＤＭＳＯ濃度は２ｖ／ｖ％であった。Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘを用いてデータを回収した。Ｇｒａｆｉｔを用いてＩＣ５０値を決定した。
【００４４】
化合物のｐｌＣ５０が４．８もしくはそれを超え、または１０μＭの濃度で阻害が３０％を超える場合に、化合物はＧｌｙＴ１トランスポーターで活性があるとみなされる。以下の例の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターでｐｌＣ５０が６．０を超えることが見出された。本発明の好ましい化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターでｐｌＣ５０が６．０を超えることが見出された。
【００４５】
したがって、本発明のさらなる一態様では、治療で使用するための、前述の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様では、ＧｌｙＴ１が媒介する障害の処置に使用するための、前述の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４６】
本明細書で用いる「ＧｌｙＴ１が媒介する障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変更する薬物を投与することにより処置することができる障害を意味する。上記に記載したように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局部濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率よく機能するためには、ある量のグリシンが必要とされるので、グリシンの局所濃度に対するあらゆる変化はＮＭＤＡが媒介する神経伝達に影響を及ぼし得る。上記に記載したように、ＮＭＤＡが媒介する神経伝達は、認知症、うつ病および精神病、例えば統合失調症、ならびに学習障害および記憶障害、例えば注意欠陥障害および自閉症などの、ある種の神経精神障害に関係している。したがって、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変更すると、このような障害に影響を及ぼすと考えられる。
【００４７】
本明細書で言及するＧｌｙＴ１が媒介する障害は、統合失調症、認知症、ならびに注意欠陥障害および器質脳症候群などの他の形態の認知損傷を含めた、神経障害および神経精神障害を含む。他の神経精神障害には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミン、および他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神賦活薬、ならびにコカイン）精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調情動精神病、およびＮＯＳ精神病、統合失調質もしくは統合失調症性人格障害などの「統合失調症圏」障害、または精神病（例えば、大うつ病、躁うつ性（双極性）障害に付随する疾患、アルツハイマー病、および外傷後ストレス症候群）、ならびに自閉症などのＮＭＤＡ受容体に関連する障害、うつ病、良性健忘症、小児期学習障害、および閉塞性頭部外傷が含まれる。
【００４８】
本発明の別の一態様では、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、ＧｌｙＴ１が媒介する障害に罹患しており、または感受性のある、ヒトを含む哺乳動物を処置する方法が提供される。
本発明の別の一態様では、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の、ＧｌｙＴ１が媒介する障害を処置するための薬剤の調製における使用が提供される。
上記に記載した使用または方法で処置する、ＧｌｙＴ１が媒介する障害は、統合失調症、認知症、および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症であることが好ましい。
【００４９】
本明細書で用いられる「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医が探求する組織、系、動物、またはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発する、薬物または薬剤の量を意味する。
本発明にしたがって用いる化合物は原材料として投与することができるが、有効成分は医薬組成物の形態で提供することが好ましい。
したがって、本発明のさらなる一態様では、上記に記載した式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
これらの医薬組成物は、例えば統合失調症など、ＧｌｙＴ１阻害薬が指摘される臨床的病状の処置に用いることができる。担体は、受容者にとって薬学的に許容できなければならず、組成物中の他の成分と相容性でなければならず、すなわち心身に有害な作用を有してはならない。担体は固体でも液体でもよく、単位投与量形態として、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の少なくとも１つとともに処方することが好ましい。所望により、他の生理学的に活性な成分を、本発明の医薬組成物に組み入れてもよい。
【００５１】
本発明の文脈内では、本明細書に用いる用語は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）発行のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１０版（ＩＣＤ−１０）で分類されているものである。本明細書で言及する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
【００５２】
詳しく述べると、式（Ｉ）の化合物は、亜型である、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）、および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型である双極型およびうつ型を含む、統合失調感情障害（２９５．７０）；亜型である色情型、誇大妄想型、嫉妬型、被害妄想型、身体型、混合型、および非特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共有精神障害（２９７．３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般的な医学的病状による精神障害；妄想を伴う亜型（２９３．８１）および幻覚を伴う亜型（２９３．８２）を含む物質誘発性精神障害；および他に特定されない精神障害（２９８．９）の処置に有用である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、大うつ病エピソード、そう病エピソード、混合エピソード、および軽そう病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に特定されないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽そう病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環障害（３０１．１３）、および他に特定されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病の特徴を伴う亜型、大うつ病様エピソードを伴う亜型、そう病の特徴を伴う亜型、および混合型の特徴を伴う亜型）を含む一般的な医学的病状による気分障害（２９８．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴を伴う亜型、そう病の特徴を伴う亜型、および混合型の特徴を伴う亜型を含む）、ならびに他に特定されない気分障害を含む気分障害（２９６．９０）を含む、他の気分障害の処置にも有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、不安発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型、およびその他の型の亜型を含む特定恐怖症（３００．２９）、対人恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的な医学的病状による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、および他に特定されない不安障害（３００．００）を含む不安障害の処置にも有用である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、物質依存症および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害、および幻覚発現薬性持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および他に特定されないアルコールに関連する障害（２９１．９）などのアルコールに関連する障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性機能障害、アンフェタミン誘導性睡眠障害、および他に特定されないアンフェタミンに関連する障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）に関連する障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害、および他に特定されないカフェインに関連する障害（２９２．９）；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害、および他に特定されない大麻に関連する障害（２９２．９）などの大麻に関連する障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害、および他に特定されないコカインに関連する障害（２９２．９）などのコカインに関連する障害；幻覚発現薬依存症（３０４．５０）、幻覚発現薬乱用（３０５．３０）、幻覚発現薬中毒（２９２．８９）、幻覚発現薬性持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚発現薬中毒せん妄、幻覚発現薬誘導性精神障害、幻覚発現薬誘導性気分障害、幻覚発現薬誘導性不安障害、および他に特定されない幻覚発現薬に関連する障害（２９２．９）などの幻覚発現薬に関連する障害；吸入薬依存症（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害、および他に特定されない吸入薬に関連する障害（２９２．９）などの吸入薬に関連する障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および他に特定されないニコチンに関連する障害（２９２．９）などのニコチンに関連する障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害、および他に特定されないオピオイドに関連する障害（２９２．９）などのオピオイドに関連する障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害、および他に特定されないフェンシクリジンに関連する障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）に関連する障害；鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性精神障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および他に特定されない鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬に関連する障害（２９２．９）などの鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬に関連する障害；各種薬物の依存症（３０４．８０）などの各種薬物に関連する障害；ならびに、タンパク同化ステロイド、硝酸吸入薬、および亜酸化窒素などの他の（もしくは未知の）物質に関連する障害を含めた、物質に関連する障害の処置にも有用である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日周期リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に特定されない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常等の原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症障害（３０７．４６）、夢遊障害（３０７．４６）、および他に特定されない錯睡眠（３０７．４７）などの錯睡眠等の原発性睡眠障害；別の心的障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の心的障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の心的障害に関連する睡眠障害；一般的な医学的病状による睡眠障害、亜型である不眠型、過眠型、錯睡眠型、および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含めた睡眠障害の処置にも有用である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、亜型である制限型およびむちゃ食い／排出型を含む拒食症（３０７．１）；亜型である排出型および非排出型を含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および他に特定されない摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害の処置にも有用である。
式（Ｉ）の化合物は、自閉性障害（２９９．００）；亜型である注意欠陥多動障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥多動障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥多動障害多動性優勢型（３１４．０１）、および他に特定されない注意欠陥多動障害（３１４．９）を含む注意欠陥多動障害；他動性障害；亜型である小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および特定されない発症（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、および他に特定されない破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の処置にも有用である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、亜型である妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および他に特定されない人格障害（３０１．９）を含む人格障害の処置にも有用である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知損傷に付随する他の精神障害および精神病状などの、他の疾患における認知損傷の処置を含めた、認知の向上にも有用である。本発明の文脈内では、認知損傷は、例えば、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群、および年齢に付随する記憶の障害）、ならびに言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中の結果としての認知損傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに関連する認知症、または多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下に関連する認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側策硬化症などの他の変性障害に付随する認知症などの他の痴呆状態；せん妄またはうつ病（仮性痴呆状態）のトラウマ、頭部外傷、年齢に関連する認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性物質、軽度の認知損傷、年齢に関連する認知損傷、認知損傷に関連する自閉症、ダウン症候群、精神病に関連する認知欠損、および電気ショック処置後に関連する認知損傷；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジーなどの運動障害の処置を含む。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的衝動障害；女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）などの性的刺激障害；女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）、および早発射精（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性交疼痛障害；他に特定されない性的機能不全（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェチシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェチシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、および他に特定されない性倒錯（３０２．９）などの性倒錯；小児における性同一性障害（３０２．６）、および青年期または成年における性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに他に特定されない性的障害（３０２．９）を含めた、性的機能不全の処置にも有用である。
【００６１】
本発明は、統合失調症、気分障害、不安障害、物質に関連する障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症障害、注意欠陥他動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知損傷、性的機能不全、パーキンソン病、運動障害、うつ病、双極性障害、認知損傷、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症、および日周期リズム障害の処置に使用するための、前記に記載した式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物も提供する。
【００６２】
本発明は、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質の乱用、運動障害、うつ病、双極性障害、不安、認知損傷、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、日周期リズム障害、および胃運動性障害の処置に使用するための、前記に記載した式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物も提供する。
【００６３】
本発明の別の一態様では、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、ＧｌｙＴ１が媒介する障害に罹患しており、または感受性のある、ヒトを含む哺乳動物を処置する方法が提供される。
【００６４】
本発明は、上記に記載した式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、統合失調症、気分障害、不安障害、物質に関連する障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知損傷、性的機能不全、パーキンソン病、運動障害、うつ病、双極性障害、認知損傷、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症、および日周期リズム障害を処置する方法も提供する。
【００６５】
本発明は、上記に記載した式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質の乱用、運動障害、うつ病、双極性障害、不安、認知損傷、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、日周期リズム障害、および胃運動性障害を処置する方法も提供する。
【００６６】
本発明の別の一態様では、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の、ＧｌｙＴ１が媒介する障害を処置するための薬物の調製における使用が提供される。
上記に記載した使用または方法により処置するＧｌｙＴ１が媒介する障害は、統合失調症、認知症、および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症であることが好ましい。
【００６７】
本発明は、統合失調症、気分障害、不安障害、物質に関連する障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知損傷、性的機能不全、パーキンソン病、運動障害、うつ病、双極性障害、認知損傷、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症、および日周期リズム障害を処置するための薬物の製造における、前記に記載した式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００６８】
本発明は、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質の乱用、運動障害、うつ病、双極性障害、不安、認知損傷、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、日周期リズム障害、および胃運動性障害を処置するための薬物の製造における、前記に記載した式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００６９】
本明細書で用いられる「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医が探求する組織、系、動物、またはヒトの生物学的反応または医薬上の反応を誘発する、薬物または薬剤の量を意味する。
本発明にしたがって用いる化合物は原材料として投与することができるが、有効成分は医薬組成物の形態で提供することが好ましい。
したがって、本発明のさらなる一態様では、上記に記載した式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７０】
これらの医薬組成物生物は、例えば統合失調症などＧｌｙＴ１阻害薬が指摘される臨床的病状の処置に用いることができる。担体は、受容者にとって薬学的に許容できなければならず、組成物中の他の成分と相容性でなければならず、すなわち心身に有害な作用を有してはならない。担体は、固体でも液体でもよく、単位投与量形態として、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の少なくとも１つとともに処方することが好ましい。所望により、他の生理学的に活性な成分を、本発明の医薬組成物に組み入れてもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療用物質、例えば、５ＨＴ３拮抗薬、セロトニン作用薬、ＮＫ−１拮抗薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３拮抗薬、５ＨＴ１Ａ拮抗薬、５ＨＴ１Ｂ拮抗薬、５ＨＴ１Ｄ拮抗薬、Ｄ１作用薬、Ｍ１作用薬、および／または抗痙攣薬などの様々な抗うつ薬、ならびに非定型抗精神病薬、および向知性薬と組み合わせて用いると有利であることがあることを、当業者であれば理解するであろう。
【００７２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な５ＨＴ３拮抗薬には、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なセロトニン拮抗薬には、スマトリプタン、ラウウォルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン（ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＮＲＩには、ベンラファキシン、およびレボキセチンが含まれる。
【００７３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、およびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なドパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な抗痙攣薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピン、およびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な非定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、およびクロザピンが含まれる。
組合せの化合物、または組成物は、同時に（同一の、もしくは異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々に、または逐次に投与することができることが理解されよう。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物は、改善された精神障害の処置を提供するための、他の典型的な、および非定型の抗精神病薬との組合せにも適している。式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの医薬上許容されるその塩および溶媒和物の組合せ、使用、および方法に付随する詳しい利点として、個々の成分に通常用いるよりも低い投与量で有効性が同等であり、または向上していることが含まれる。精神障害の、陽性症状、および／または陰性症状、および／または認知症状の処置の改善も見ることができる。本発明の処置の組合せ、使用、および方法は、ある神経遮断薬での処置に十分に反応できない患者、または耐性である患者の処置にも利点をもたらすことができる。
【００７５】
本発明の併用療法は、補助的に投与することが好ましい。補助的投与は、各成分を別々の医薬組成物または装置の形態で、完全に重複し、または一部重複して投与することを意味する。２つまたはそれを超える治療用物質の治療的投与のこのレジームは、当業者および本明細書で補助的な治療的投与として概ね言及され、付加的な治療的投与でも知られる。患者が式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの神経遮断薬を、別々であるが、完全に重複し、または一部重複する治療的投与を受ける、あらゆる、かつ、全ての治療レジメンは、本発明の範囲内である。本明細書に記載した補助的な治療的投与の一実施形態では、患者は、典型的には、ある期間、１つまたは複数の構成成分の治療的投与に安定化され、次いで別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの神経遮断薬の投与を受けている患者に対する補助的な治療的処置として投与することが好ましいが、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に対する少なくとも１つの神経遮断薬の補助的な治療的投与も含む。
【００７６】
本発明の併用療法は、同時に投与してもよい。同時投与は、単一の医薬組成物、または両成分を構成し、もしくは含む装置の形態で、あるいは同時に投与される成分の１つを、各々が含む別々の組成物もしくは装置として、個々の成分を一緒に投与する処置のレジメンを意味する。同時に組み合わせるための、このような別々の個々の成分の組合せは、パーツのかたまりの形態で提供することができる。
【００７７】
したがってさらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの神経遮断薬の治療的投与を受けている患者に補助的に治療的投与することによる、精神障害を処置する方法を提供する。さらなる一態様では、本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬の治療的投与を受けている患者における精神障害を処置するための補助的な治療的投与のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬の治療的投与を受けている患者における精神障害を処置するための補助的な治療的投与のための、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに提供する。
【００７８】
さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に、少なくとも１つの神経遮断薬を補助的に治療的投与することによる、精神障害を処置する方法を提供する。さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害を処置するための補助的な治療的投与のための薬物の製造における、少なくとも１つの神経遮断薬の使用を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害を処置するための補助的な治療的投与のための少なくとも１つの神経遮断薬をさらに提供する。
【００７９】
さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの神経遮断薬と組み合わせて同時に治療的投与することによる、精神障害を処置する方法を提供する。本発明は、精神障害の処置において同時に治療的投与するための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩と少なくとも１つの神経遮断薬との組合せの使用をさらに提供する。本発明は、精神障害の処置において少なくとも１つの神経遮断薬と同時に治療的投与するための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用をさらに提供する。本発明は、精神障害の処置において、少なくとも１つの神経遮断薬と同時に治療的投与するための使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩をさらに提供する。本発明は、精神障害の処置において式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩と同時に治療的投与をするための薬物の製造における、少なくとも１つの神経遮断薬の使用をさらに提供する。
【００８０】
さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの気分安定薬または抗そう病薬、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの気分安定薬または抗そう病薬を含む、医薬組成物を含む医薬組成物を同時に治療的投与することによる精神障害を処置する方法、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗そう病薬を含む医薬組成物の精神障害を処置するための薬物の製造における使用、ならびに精神障害の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの気分安定薬または抗そう病薬を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および同時に治療的投与するための神経遮断薬を各々が含む１つまたは複数のさらなる投与量形態を含む初回投与量形態を含む、精神障害の処置における使用のためのパーツのかたまりを提供する。
【００８２】
本発明の文脈の中で、精神障害は、統合失調症、気分障害、不安障害、物質に関連する障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行為障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知損傷、性的機能不全、運動障害、うつ病、双極性障害、認知損傷、および強迫性障害、ならびに全ての本明細書で述べた様々な形態の障害など、上記に記載したこれらの障害を含み、これらは本発明の部分として企図される。
【００８３】
本発明で有用な神経遮断薬／向精神薬の例として、それだけには限定されないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセン、およびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン系；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン（ｄｉｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ）系；モリンドンなどのジヒドロインドロン類；アリピプラゾール；ならびに抗精神病作用を有するこれらの誘導体が含まれる。
【００８４】
本発明の使用に好ましい神経遮断薬を、表１に示す。
【表１−１】
2007533714.tif 000016
【表１−２】
2007533714.tif 000017
【００８５】
選択された神経遮断薬の商品名および供給業者の例は以下の通りである。クロザピン（Ｍｙｌａｎ、Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ、ＵＤＬ、ＮｏｖａｒｔｉｓからＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、オランザピン（ＬｉｌｌｙからＺＹＰＲＥＸ（登録商標）の商品名で入手可能）、ジプラシドン（ＰｆｉｚｅｒからＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の商品名で入手可能）、リスペリドン（ＪａｎｓｓｅｎからＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、フマル酸クエチアピン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌからＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、クロルプロマジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）からＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の商品名で入手可能）、フルフェナジン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、ＰａｓａｄｅｎａからＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の商品名で入手可能）、チオチキセン（ＰｆｉｚｅｒからＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の商品名で入手可能）、トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  ＢｅｃｋｍａｎからＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の商品名で入手可能）、ペルフェナジン（ＳｃｈｅｒｉｎｇからＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の商品名で入手可能）、チオリダジン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａからＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、モリンドン（ＥｎｄｏからＭＯＢＡＮ（登録商標）の商品名で入手可能）、およびロキサピン（ＷａｔｓｏｎからＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の商品名で入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））、またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いることができる。
【００８６】
他の好ましい神経遮断薬には、プロマジン（ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）の商品名で入手可能）、トリフルルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）（ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）の商品名で入手可能）、クロルプロチキセン（ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）の商品名で入手可能）、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）の商品名で入手可能）、アセトフェナジン（ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）の商品名で入手可能）、メトトリメプラジン（ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）の商品名で入手可能）、ピポチアジン（ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、ジプラシドン、および  非経口が含まれる。
【００８７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療用物質、例えば、５ＨＴ３拮抗薬、セロトニン拮抗薬、ＮＫ−１拮抗薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害薬、三環系抗うつ薬、ドパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３拮抗薬、５ＨＴ１Ａ拮抗薬、５ＨＴ１Ｂ拮抗薬、５ＨＴ１Ｄ拮抗薬、Ｄ１作用薬、Ｍ１作用薬、および／または抗痙攣薬などの様々な抗うつ薬、ならびに非定型抗精神病薬、および向知性薬と組み合わせて有利に用いることができることを、当業者であれば理解するであろう。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な５ＨＴ３拮抗薬には、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なセロトニン作用薬には、スマトリプタン、ラウウォルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、およびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なドパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な抗痙攣薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピン、およびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な非定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、およびクロザピンが含まれる。
【００９０】
組合せの化合物、または組成物は、同時に（同一の、もしくは異なる薬剤製剤のいずれかにおいて）、別々に、または逐次に投与することができることが理解されよう。
可能な処方には、経口の、舌下の、バッカルの、非経口の（例えば、皮下の、筋肉内の、または静脈内の）、直腸の、局所の、および鼻腔内の投与に適するもの、および吸入または通気（口または鼻のいずれかによる）の投与に適する形態のものが含まれる。特定の患者に最も適する投与手段は、処置する病状の性質および重症度により、有効化合物の性質によるが、可能な場合には経口投与が好ましい。
【００９１】
経口投与に適する処方は、各々が所定の量の有効成分を含む、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤などの別個の単位で、粉末剤もしくは顆粒剤で、水性もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁剤で、または水中油型もしくは油中水型の乳剤で提供することができる。
舌下の、またはバッカルの投与に適する処方には、有効化合物、ならびに典型的には糖およびアラビアゴムもしくはトラガカントゴムなどの味付けされた基剤を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性な基剤中に有効化合物を含む香錠が含まれる。
【００９２】
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の有効化合物を含む滅菌の水溶液を含み、この溶液は意図する受容者の血液と等張であることが好ましい。そのような溶液は、静脈から投与することが好ましいが、皮下注射または筋肉内注射により投与することもできる。
直腸投与に適する処方は、有効成分、および、座剤の基剤を形成する１つまたは複数の固体の担体、例えばココアバターを含む、単位投与量の座剤として提供することが好ましい。
局所の、または鼻腔内の適用に適する処方には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル、および油剤が含まれる。このような処方に適する担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの組合せが含まれる。
【００９３】
本発明の処方は、あらゆる適切な方法により、典型的には、有効化合物を液体もしくは微粉化した固体の担体、またはその両方と、望ましい比率で均一かつ完全に混合し、次いで、必要であれば得られた混合物を望ましい形状に形作ることにより調製することができる。
例えば、錠剤は、有効成分の粉末または顆粒、および１つまたは複数の所望の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性の希釈剤、もしくは界面活性の分散剤を含む均質な混合物を圧縮することにより、あるいは粉末化した有効成分および不活性の液体の希釈剤の均質な混合物を成形することにより、調製することができる。
非経口投与のための水溶液は、典型的には、有効化合物を十分な水に溶解して望ましい濃度にし、次いで得られた溶液を滅菌および等張にすることにより調製する。
【００９４】
投与する正確な投与量は、患者の年齢および病状、ならびに投与の頻度および経路により、担当の医師の最終判断にあることが理解されよう。化合物は、１回のまたは分割した投与量で投与することができ、１回または複数回、例えば、１日１から４回投与することができる。
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害物質が媒介する神経障害および神経精神障害を処置するために、（体重約７０ｋｇの）ヒトに対する、経口の、舌下の、非経口の、バッカルの、直腸の、鼻腔内の、または局所の投与のために、本発明により使用するための有効成分の提唱されている投与量は、例えば、１日１回から４回投与することができる単位投与量あたりの有効成分が、約１から約１０００ｍｇ、好ましくは約５から約５００ｍｇ、より好ましくは約１０から約１００ｍｇであることができる。
【００９５】
本発明を、以下の非限定的な実施例により、さらに説明する。
略語
テトラヒドロフラン  ＴＨＦ
ジクロロメタン  ＤＣＭ
トリエチルアミン  ＴＥＡ
酢酸エチル  ＥｔＯＡｃ
重炭酸ナトリウム  ＮａＨＣＯ３
メタノール  ＭｅＯＨ
アセトニトリル  ＭｅＣＮ
【００９６】
記載例および実施例
記載例１：１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸エチル
【化１４】
2007533714.tif 000018
【００９７】
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２４.９３ｇ、０.１２モル）を、攪拌しながら、イソニコペチン酸エチル（１８.４５ｍｌ、０.１２モル）およびトリエチルアミン （５０.１ｍｌ、０.３６モル）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に０℃にて滴下し、その得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて標記化合物（３９.３ｇ、１００％）を得た。マススペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値：３３０（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３として、計算値：３２９。
【００９８】
記載例２：１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸
【化１５】
2007533714.tif 000019
【００９９】
１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸エチル  Ｄ１（３９ｇ、０.１１９モル）およびＮａＯＨ（４.７５ｇ、０.１１９モル）の水（３００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中混合物を室温で２０時間攪拌した。該反応混合物を約２００ｍｌまで濃縮し、水（３００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で洗浄した。水層を５Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて標記化合物を淡クリーム色固体として得た（３４.３ｇ、９６％）。マススペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値：３０２（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３として、計算値：３０１。
【０１００】
記載例３：Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボキシアミド
【化１６】
2007533714.tif 000020
【０１０１】
塩化チオニル（２.５４ｍｌ、３４.８ミリモル）を１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸  Ｄ２（８ｇ、２６.６ミリモル）の無水トルエン（２００ｍｌ）中攪拌溶液に、アルゴン下、０℃にて滴下した。冷却を外し、該混合物を室温で２０時間攪拌した。真空下で蒸発させて酸塩化物の粗製物を無色固体（８.５ｇ、１００％）として得た。該酸塩化物の粗製物（６.６２ｇ、２０.７ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を、攪拌しながら、５−アミノ−２−クロロピリジン（２.３１ｇ、１７.３ミリモル）およびトリエチルアミン（７.２２ｍｌ、５２ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に滴下した。２４時間後、該溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させた。残渣をペンタン中０−１００％勾配のＥｔＯＡｃで、ついでＥｔＯＡｃ中０−５％勾配のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を無色固体として得た（５.５ｇ、７７％）。マススペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値：４１２（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２として、計算値：４１１。
【０１０２】
記載例４：Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボキシアミド
【化１７】
2007533714.tif 000021
【０１０３】
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボキシアミド  Ｄ３（５.５ｇ、１３.３８ミリモル）のモルホリン（３０ｍｌ）中溶液を８個の等量のバッチに分け、各バッチを２００℃に設定した温度で２．０８時間マイクロ波処理した。合したバッチを真空下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて標記生成物を淡黄色固体として得た（５.１ｇ、８３％）。マススペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値：４６３（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３として、計算値：４６２。
【０１０４】
記載例５：６−（４−モルホリニル）−Ｎ−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−ピリジンアミン
【化１８】
2007533714.tif 000022
【０１０５】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを、絶え間のない流れにて、アルゴン下のＮ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボキシアミド  Ｄ４（５ｇ、１０.８２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中攪拌氷冷溶液に添加した。添加終了後に冷却を外し、反応混合物を還流温度で２時間加熱し、ついで氷中で冷却し、水（４.９ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（６.１ｍｌ）および水（４.９ｍｌ）を連続して滴下しながら攪拌した。０.５時間経過後、固体Ｎａ２ＳＯ４を添加し、攪拌を０.２５時間続け、得られた混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣をペンタン中０−１００％勾配のＥｔＯＡｃで、ついでＥｔＯＡｃ中０−１０％勾配のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を淡黄色固体（３.８ｇ、８１％）として得た。マススペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値：４３５（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏとして、計算値：４３４。
【０１０６】
記載例６：１,１−ジメチルエチル ４−｛［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸（Ｄ６ａ）およびＮ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｄ６ｂ）
【化１９】
2007533714.tif 000023
【０１０７】
Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド（Ｅ１）（０.２５ｇ、０.４５ミリモル）およびジ−tert−ブチルジカルボナート（０.２５ｇ、１.２ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を、炭素上１０％パラジウム（水との５９％ペースト、２００ｍｇ）の存在下、５０℃／５０ｐｓｉで６６時間水素添加した。得られた物質をキーゼルガーを介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をペンタン中０−１００％勾配の酢酸エチルで、ついで酢酸エチル中０−１０％勾配のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、４−｛［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６ａ）を無色ガムとして得た（０.０２６ｇ、１２％）。マススペクトル（ＡＰ＋）：測定値：５２５（ＭＮａ＋）。Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４Ｏ５として、計算値：５０２。
さらに酢酸エチル中１０−２０％勾配のメタノールで溶出し、Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド・塩酸塩（Ｄ６ｂ）を無色泡沫体として得た（０.０６６ｇ、３４％）。マススペクトル（ＡＰ＋）：測定値：４０３（ＭＮａ＋）。Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３として、計算値：４０２。
【０１０８】
実施例１：Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド
【化２０】
2007533714.tif 000024
【０１０９】
塩化オキサリル（０.２７ｍｌ、３.０５ミリモル）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル酢酸（０.２ｇ、１.３８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。ＤＭＦ（１滴）を加え、該反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させて無色油を得た（１.１７ｇ）。その酸塩化物の粗製物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、６−（４−モルホリニル）−Ｎ−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−ピリジンアミン  Ｄ５（０.４５ｇ、１.０３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５８ｍｌ、４.１２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。２４時間経過後、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を相分離カートリッジを通して分離し、真空下で蒸発させた。ペンタン中５０−１００％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を橙色ガムとして得た（０.４７ｇ）。７０ｍｇ部を１：１のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（０.９ｍｌ）に溶かし、０．１％ギ酸を含有する水中５−９９％勾配のＭｅＣＮで溶出するＷａｔｅｒｓＣ１８  ５μＭ  カラム８（内径１９ｘ１００ｍｍ）を用いるマスダイレクトの自動分取用ＨＰＬＣで精製した。所望の物質を含有するフラクションを２ｇ  ＳＣＸカラムに通し、該カラムをメタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、メタノール中１Ｎアンモニアで溶出し、標記化合物を無色ガムとして得た（０.０５ｇ）。マススペクトル（ＡＰ＋）：測定値：５６１（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３９Ｆ３Ｎ４Ｏ３として、計算値：５６０。
【０１１０】
実施例２：Ｎ−［（１−｛［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【化２１】
2007533714.tif 000025
【０１１１】
ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素物の固体支持の試薬（Argonaut、２.０７ミリモル／ｇ負荷）（０.５ｇ、１.０３５ミリモル）をＮ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド・塩酸塩  Ｄ６ｂ（０.０９２ｍｇ、０.２１ミリモル）および４−tert−ブチルベンズアルデヒド（０.０９ｇ、０.５５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に加え、該混合物を２０時間振盪した。該混合物を濾過し、その濾液を２ｇ  ＳＣＸカラムに充填した。該カラムをＤＣＭ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、メタノール中１Ｎアンモニアで溶出した。溶出液を真空下で蒸発させて標記化合物を無色ガムとして得た（０.０７８ｇ、８０％）。マススペクトル（ＡＰ＋）：測定値：５４９（ＭＨ＋）。Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ３として、計算値：５４８。
【国際調査報告】
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2007533714.tif 000035
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