(57)【要約】  粒子が咽喉によって画定される気道を通過して吸入される場合に、前記吸入粒子が第１の患者の咽喉内に堆積する傾向を予想する方法が提供される。その方法は、前記第１の咽喉によって画定される前記気道についての音響イメージングによって、前記第１の咽喉によって画定される前記気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータを測定する段階；および前記第１の咽喉の前記気道についての前記少なくとも１種の内部物理パラメータを、少なくとも一人の他の患者の咽喉についての該当する内部物理パラメータに関する既測定データを含むデータセットと照合する段階を有し；前記データセットが、前記吸入粒子が前記複数の少なくとも一人の他の患者の咽喉内に堆積する傾向に関する既測定データも含み、前記照合によって前記吸入粒子が前記第１の患者の咽喉内に堆積する傾向を予想するのを可能とする。【選択図】  図１２
2007515237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子が第１の患者の咽喉によって画定される気道を通過して吸入される時に、前記吸入粒子が前記第１の患者の咽喉内に堆積する傾向を予想する方法において、
前記第１の患者の咽喉によって画定される前記気道についての音響イメージングによって、前記第１の患者の咽喉によって画定される前記気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータを測定する段階；および
前記第１の患者の咽喉の前記気道についての前記少なくとも１種の内部物理パラメータを、少なくとも一人の他の患者の咽喉についての該当する内部物理パラメータに関する既測定データを含むデータセットと照合する段階
を有し；
前記データセットが、前記吸入粒子が前記少なくとも一人の他の患者の咽喉内に堆積する傾向に関する既測定データも含み、前記照合によって前記吸入粒子が前記第１の患者の咽喉内に堆積する傾向を予想するのを可能とすることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記吸入粒子が吸入装置によって前記気道に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記吸入粒子が医薬を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記音響イメージングが音響反射イメージングを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記音響イメージングが音響咽頭計測法によるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種の内部物理パラメータが、咽喉容積、咽喉断面積および咽喉長からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記データセットが、少なくとも１０名の他の患者の咽喉についての該当する内部物理パラメータに関する前記既測定データを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
該当する内部物理パラメータに関する前記既測定データを、前記少なくとも一人の他の患者の咽喉気道についての磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の使用によって収集する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記吸入粒子が前記少なくとも一人の他の患者の咽喉内で堆積する傾向に関する前記データを、咽喉の実験室モデル再構築を用いて取得する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記照合を、曲線適合法を用いて行う、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
吸入粒子が第１の患者の咽喉によって画定される気道内で堆積する傾向を予想する方法において、
（ａ）（ｉ）少なくとも一人の他の患者の咽喉によって画定される気道についての少なく
とも１種の内部物理パラメータを測定し；
（ｉｉ）吸入粒子が前記少なくとも一人の他の患者の咽喉内に堆積する傾向を求め
ることで複数の患者それぞれに関するデータを含むデータセットを構築する段階；
（ｂ）前記咽喉が画定する気道についての音響イメージングによって、前記第１の咽喉が画定する気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータを求める段階；および
（ｃ）前記第１の咽喉によって画定される気道についての前記少なくとも１種の内部物理パラメータを前記データセットと照合する段階
を有し；
前記照合を参照することで、前記吸入粒子が前記第１の患者の咽喉内で堆積する傾向の予想を可能とすることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記少なくとも一人の他の患者に関する物理パラメータおよび吸入粒子堆積データを含む前記データセットを、
前記少なくとも一人の他の患者の咽喉によって画定される気道の容積（Ｖ）を測定し；
正中矢状面における前記咽喉気道の中心線の通路長（Ｌ）を測定し；
前記粒子または前記粒子が懸濁している空気流の流量（Ｑ）を測定し；
下記式：
Ｄｍｅａｎ＝２（Ｖ／πＬ）０．５      （１）
によって平均咽喉直径（Ｄｍｅａｎ）を計算し；
下記式：
Ｕｍｅａｎ＝ＱＬ／Ｖ      （２）
によって平均粒子流動速度（Ｕｍｅａｎ）を計算し；
下記式：
Ｐ＝ｆ（Ｕｍｅａｎ／Ｄｍｅａｎ）      （３）
（式中、ＰはＵｍｅａｎおよびＤｍｅａｎの関数である）
によって定義される相関表現によって、前記咽喉での粒子堆積の量（Ｐ）を予想することで得る、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
コンピュータ上で実行した場合に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法の一部または全ての段階を行うようコンピュータに指令を出すためのプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム。
【請求項１４】
コンピュータ上で実行した場合に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法の一部または全ての段階を行うよう前記コンピュータに指令を出すためのコード手段を含んでなるコンピュータプログラムが記録されたコンピュータ読み取り可能記録媒体を含む、コンピュータプログラム製造物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の咽喉での吸入医薬の堆積を予想する方法に関する。その方法は、医薬が吸入器型供給装置によって患者の肺に送達されるよう企図されている場合に、医薬の咽喉堆積の可能性を予想する上で特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
例えば気管支拡張療法での医薬投与に吸入装置を用いることは周知である。そのような装置は一般に、内部に医薬担体が入った本体または筐体を有する。公知の吸入装置としては、医薬担体が多数の分離した粉末医薬用量を含むブリスタ帯片であるものなどの、医薬が乾燥粉末形態となっているものが挙げられる。そのような装置は通常、穴開け手段または下地シートから蓋シートを剥離させる手段のいずれかを含む、それらの用量への到達機構を有する。そうして、粉末医薬に到達し、それを吸入することができる。他の公知の装置としては、周知の計量式吸入（ＭＤＩ）送達装置などの、エアロゾルの形態で医薬を送達するものが挙げられる。液体系の吸入装置も公知である。
【０００３】
新規な改善された吸入装置の設計に、かなりの研究努力が向けられている。そのような吸入装置の性能の一つの重要な尺度は、吸入医薬を患者の肺に送達する能力である。生存患者（すなわち、in vivo）において、医薬の肺への送達性能に関する性能試験を行うことは比較的困難で、費用を要するものである。従って、多くの標準的なin vitro試験方法が、実験室において吸入器性能を評価できるようにするために開発されてきた。公知の実験室試験方法としては、一定の（例えば、標準化された）流動条件下で操作され、マープルミラーインパクター（ＭＭＩ）；ツインインピンジャー（ＢＰ）；多段液体インピンジャー（ＭＬＳＩ）；またはアンダーセンインパクター（ＡＩ）のいずれかに連結されたポンプを利用するものなどが挙げられる。他の公知の実験室試験方法は、吸入する患者の動作をいくぶんか模倣する装置を利用するものである。例えば、吸入装置は、人工の「口」、続いて順に人工の「咽喉」、「気道」および「肺」に接続している。その装置は、患者の呼吸動作をまねるために、正および負の減圧を加えることができるように配置されている。その種の公知の装置としては、電動肺などがある。
【０００４】
in vivoおよび上記のin vitroの評価から、吸入装置から吸入された医薬のうちのかなり割合は、患者の口および咽喉を含む上気道に堆積することにより、肺でのその主要な治療送達標的に到達することがないことが知られている。従って、肺以前での堆積についての理解を深め、改良されたin vitroでの実験室性能試験装置、特にはin vivoで起きていることをより効果的に模倣するような装置を設計できるようにすべく、かなりの努力がなされている。
【０００５】
異なる患者間での口、咽喉および気道の幾何形状および寸法のばらつきが、吸入医薬の望ましくない肺以前での堆積傾向に影響し得ることが明らかになっている。そのばらつきは、小児患者群と成人患者群の間で、さらには体格の大きい成人と小さい成人の間で特に広くなり得る。従って、in vivoでの性能のシミュレーションを効果的に行うためには、異なる患者間での口、咽喉および気道の幾何形状および寸法における上記のばらつきを考慮するように、肺以前での咽喉堆積のための実験室的方法および装置を作ることが望ましい。しかしながら、死体の評価または生存患者の咽喉の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）もしくはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）の使用に頼る、患者の口、咽喉および気道の幾何形状についての既存の測定方法は、費用が高く、時間のかかるものであることから、多数の患者サンプルで商業的に使用するにはやや実用性に欠ける。
【０００６】
本出願人は、患者サンプル群間での多様な口、咽喉および気道の幾何形状ならびに寸法を考慮し、しかも妥当なコストで大きな患者サンプル群に容易に適用可能でもある肺以前の堆積の評価方法を考案した。その方法は、サンプル群中の各患者の口、咽喉および上気道の内部幾何形状のマップ作成に音響イメージング（例：音響反射イメージング）を用いることに基づいたものである。そうしてマップ作成された患者幾何形状は、肺以前の堆積データが利用可能である現行法（典型的に、高価で時間を要する）を用いて導き出される既存の患者幾何形状や曲管モデルと照合して、音響学的にマッピングされた幾何形状に関して肺以前の堆積パターンの予測を可能にする。
【０００７】
本出願人はまた、肺以前の堆積が患者咽喉の１以上の主要な内部パラメータと有効に相関し得ることも見出した。従って上記の方法は、患者サンプル群間でのそれら主要な幾何形状パラメータについての音響測定によってさらに簡潔にすることができる。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／７４２４７には、リアルタイム磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を用いて呼吸器薬の経口吸入に対する患者の気道構造の影響を調べる方法が記載されている。
【特許文献１】国際公開第０１／７４２４７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、多様な咽喉のサイズを有する患者において吸入装置によって経口的に送達された医薬の肺以前での堆積の程度を予想する方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、吸入装置によって送達される医薬の肺以前での堆積を予想する上で使用される、改良された実験室試験装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様によれば、粒子が第１の患者の咽喉によって画定される気道を通過して吸入される時に、前記吸入粒子が前記第１の患者の咽喉内に堆積する傾向を予想する方法において、
前記第１の患者の咽喉によって画定される前記気道についての音響イメージングによって、前記第１の患者の咽喉によって画定される前記気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータを測定する段階；および
前記第１の患者の咽喉の前記気道についての前記少なくとも１種の内部物理パラメータを、少なくとも一人の他の患者の咽喉についての該当する内部物理パラメータに関する既測定データを含むデータセットと照合する段階
を有し；
前記データセットが、前記吸入粒子が前記少なくとも一人の他の患者の咽喉内に堆積する傾向に関する既測定データも含み、かつ前記照合によって前記吸入粒子が前記第１の患者の咽喉内に堆積する傾向の予想を可能とすることを特徴とする方法が提供される。
【００１２】
吸入粒子が第１の患者の咽喉内で堆積する傾向を予想する方法が提供される。すなわち、その方法によって、粒子が前記第１の咽喉を通って経口的に吸入された時に、その粒子が第１の患者の咽喉内に堆積する傾向を予想することができる。
【００１３】
この方法は、送達システムによって（例えば、吸入装置から）粒子状物が送達される患者咽喉内での粒子堆積の予測的評価に好適である。一般論として、その方法は、少なくとも一人の他の患者について（例えば、既存の患者データベース中に）咽喉内部物理パラメータデータおよび咽喉粒子堆積データの両方が存在する場合の予測的評価での使用に好適である。
【００１４】
その方法によってさらに、患者が吸入した粒子総数（すなわち、最初は１００％）から、咽喉に堆積した粒子の数、質量（または％）を減算することで得ることが可能な粒子の肺堆積の予想を行うことも可能である。
【００１５】
好適な粒子は代表的には、製剤医薬品の形態での、もしくは純粋医薬としての医薬粒子を含むものであるか、あるいは粒子はプラシーボを含むことができる。好適には、粒子は、吸入器型送達装置（例えば、乾燥粉末医薬もしくは医薬製剤を送達するための乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）装置；またはエアロゾル医薬製剤を送達するための計量式吸入（ＭＤＩ）装置）によって送達可能である。
【００１６】
当該方法においては、第１の患者の咽喉によって画定される気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータを、その第１の患者の咽喉によって画定される気道についての音響イメージング（例：音響反射イメージング）によって求める。
【００１７】
本明細書において咽喉という用語は、基本的には、肺より前に存在する、肺への吸入輸送のために口に投与された粒子が遭遇する、ヒト身体（またはその好適な実験室モデル）の一部分を意味するのに用いられる。従って本明細書において、咽喉という用語は、口腔、咽頭、喉頭蓋、喉頭および気管ならびにそれらのいずれかの個々の部分を包含する。一態様において、咽喉は、口腔および患者の第五椎骨までの気道からなる部分を含むものと理解される。
【００１８】
本明細書において咽喉気道という用語は、咽喉の内壁によって画定される気道（または空気通路）を意味するのに用いられる。粒子が咽喉によって画定される気道を通って吸引された時に、咽喉堆積が前記咽喉壁上および気道内のいずれかの構造部上で起こる可能性があることは明らかであろう。
【００１９】
咽喉によって画定される気道を規定するのに用いることができる好適な物理パラメータには、咽喉容積、好適な断面（例えば、前頭面で取得したもの）の面積および咽喉の長さ（例えば、中心矢状面で取得したもの）などがある。
【００２０】
第１の患者の咽喉によって画定される気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータは、音響反射を用いる音響イメージング法によるものなどの音響イメージングによって求める。好適な音響反射イメージング法では、音響咽頭計測装置を用いる。一つのそのような好適な装置は、商品名エコビジョン（Eccovision）としてフッド・ラボラトリーズ（Hood Laboratories, 575 Washington St, Pembroke, MA 02359, United States of America）から販売されており、そのための操作マニュアルに記載されている。
【００２１】
音響咽頭計測に好適な装置は、やはりフッド・ラボラトリーズの名でのＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０９７００にも記載されており、凹凸があり画像処理手順を通じてオペレータが全体として手で支持および操作可能である手持ち式音響イメージングヘッドを有するものであり、そのヘッドは、
Ａ．１．（ａ）頂部端；
（ｂ）底部端；
（ｃ）前記頂部端と前記底部端の間に延在する外壁；および
（ｄ）内部チャンバ
によって画定される細長い本体；
２．前記内部チャンバと前記筐体の外部との間の流体連通を提供する、前記筐体頂
部端を通る開口部；および
３．ヒトの手による前記筐体の把持を容易にする前記外壁の形状および外形
を有する凹凸のある手で保持可能な筐体；
Ｂ．前記開口部に取り付けられた、音響エネルギーを伝達し、反射音響エネルギーを受け取るための音響パイプ（当該パイプは、前記チャンバ内に第１の端部および前記筐体外に開放された第２の端部を有し、前記音響パイプの前記第２の端部は前記気道内に至るオリフィスに前記音響パイプを連結するよう作られている）；
Ｃ．前記音響パイプに音響エネルギーを放ち、前記第２の開放端部から外部へと入射波を伝播するための、前記チャンバに取り付けられ、前記音響チューブの前記第１の端部に連結された発射トランスデューサー；
Ｄ．前記第２の開放端部を通って前記音響チューブに戻って受け取られる前記入射波の反射を感知し、シグナルを発生するための、前記音響パイプの前記第１と第２の端部の間に位置する前記音響パイプ上に取りつけられた少なくとも１個の音響圧力波感知トランスデューサー；および
Ｅ．前記シグナルを処理して前記患者の気道内のある部位の形態に特徴的なプロセッサ出力シグナルとするためのプロセッサ手段への変換シグナルの伝達を行うための、音響波感知トランスデューサーに連結された少なくとも部分的に前記チャンバ内にある手段
を有する。
【００２２】
音響反射の方法および装置は、下記の学術論文にも記載されている。  
J Appl Physiol. 1984 Sep;57(3): 777-87. Reproducibility and accuracy of airway area by acoustic reflection. Brooks LJ, Castile RG, Glass GM, Griscom NT, Wohl ME, Fredberg JJ.
Am Rev Respir Dis. 1987 Feb;135(2):392-5. Airway area by acoustic response measurements and computerized tomography. D′Urzo AD, Lawson VG, Vassal KP, Rebuck AS, Slutsky AS, Hoffstein V.
Eur Respir J. 1991 May;4(5):602-11. The acoustic reflection technique for non-invasive assessment of upper airway area. Hoffstein V, Fredberg JJ.
Ann Biomed Eng. 1995 Jan-Feb;23(1):85-94. Measurement of upper airway movement by acoustic reflection. Zhou Y, Daubenspeck JA.
J Appl Physiol. 1994 May;76(5):2234-40. Pulmonary airway area by the two-microphone acoustic reflection method. Louis B, Glass GM, Fredberg JJ.
Physiol Meas. 1993 May;14(2):157-69. Acoustic reflectometry for airway measurements in man: implementation and validation. Marshall I, Maran NJ, Martin S, Jan MA, Rimmington JE, Best JJ, Drummond GB, Douglas NJ.
J Appl Physiol 2000 Apr;88(4):1457-66. A new nasal acoustic reflection technique to estimate pharyngeal cross-sectional area during sleep. Huang J, Ital N, Hoshiba T, Fukanaga T, Yamanouchi K, Toga H, Takahashi K, Ohya N.
【００２３】
本明細書で提供される方法では、第１の患者の咽喉によって画定され、その気道についての音響イメージングによって測定される前記少なくとも１種の内部物理パラメータを、複数の他の患者のそれぞれの咽喉（それによって画定される気道）についての該当する内部物理パラメータに関する既測定データを含むデータセットと照合する。すなわち、前段階で、該当する内部物理パラメータに関するデータを、少なくとも一人の他の患者の咽喉について収集し、そのデータをデータセットとして並べ、第１の患者の咽喉の少なくとも１種の内部物理パラメータとの照合を目的とする比較をそれに対して行う。
【００２４】
既測定データセットの内部物理パラメータデータは、いずれかの好適な方法によって、少なくとも一人の他の患者それぞれの咽喉によって画定される気道から収集することができる。
【００２５】
一態様において、前記既測定データセットは、複数の他の患者、例えば少なくとも１０名、好ましくは少なくとも２０名、より好ましくは可能な限り多くの他の患者のサンプルの咽喉についての内部物理パラメータデータを含む。
【００２６】
別の態様において、前記データは、吸入される粒子の粒径および／またはその患者の咽喉についての吸気流動プロファイルを変動させることにより、１名のみの他の患者についての試験によって収集される。
【００２７】
一態様において、データは、特に前記複数の他の患者に対して咽喉気道の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を用いることで収集される。そのようなＭＲＩ技術は、高価で時間を要することが知られていることから、商業上の理由によりデータセットを比較的少ない患者数に制限する必要がある場合があるが、データセットの品質（すなわち、照合の目的のための）が低下するほど少なくしない。
【００２８】
患者咽喉のＭＲＩイメージングについて記載した参考文献としては、下記のものなどがある。  
3D reconstruction of the upper airway during inhalation from drug delivery system using MRI. Ehtezazi T, Horsfield MA, Barry P and O Callaghan CO, (2000) Proceedings of Drug Delivery to the lungs XI, pages 90-93；
Lung Air spaces: MR Imaging evaluation with hyperpolarized 3He gas, de Lange EE, Mugler JP III, Brookeman JR, Knight-Scott J, Truwit JD, Teates CD, Daniel TM, Bogorad PL, Cates GD. Radiology, 1999, 210 (3), pages 851-857；
McRobbie DW, Pritchard S, Quest R (2003) Studies of the human oropharyngeal airspaces using magnetic resonance imaging I. Validation of a three-dimensional MRI method for producing ex vivo virtual and physical casts of the oropharyngeal airways during inspiration. J Aerosol Medicine 16: 399-413；
McRobbie DW, Pritchard SE, Quest RA. Volumetric studies of the oropharyngeal airways by 3D MRI. International Society for Aerosols in Medicine, 13th International Congress; 17-21 Sep 2001および
McRobbie D.W., Quest R.A., Pritchard S. (2000) ″Pulse Sequences for Respiratory Gated MR Virtual Bronchoscopy″, International Society for Megnetic Resonance in Medicine, 8h ann. Mtg, Denver no. 1749.
【００２９】
別の態様では、データは、好適に選択された患者の咽喉寸法を有する各種咽喉モデルを模倣する曲管を用いて収集する。
【００３０】
既測定データセットは好適には、吸入される粒子状物の粒径分布に関するデータも含む。例えばエアロゾル組成物は、典型的にはある特定の粒径分布を有する。
【００３１】
既測定データセットは、前記吸入粒子が前記少なくとも一人の他の患者の咽喉のそれぞれの内部に堆積する傾向に関するデータも含む。すなわち、各患者について、そのデータセットは、少なくともその患者の咽喉の気道に関する少なくとも１種の内部物理パラメータに関する第１のデータポイントおよびその患者の咽喉を通過する粒子吸入時にその患者の咽喉内で吸入粒子が堆積する傾向に関する第２のデータポイントを含む。
【００３２】
患者咽喉堆積データは典型的には、以前の測定によって得られた寸法および幾何形状に関する情報に基づいた患者咽喉のモデル再構築を行うことで得られる。次に、既知の組成および物理的特性の粒子状サンプル品を、再構築された咽喉を通して吸入させる。その咽喉での粒子状物の堆積を、γ−シンチグラフィーまたは重量測定その他の当該技術分野で公知の方法などの方法を用いて評価する。
【００３３】
その方法では、第１の患者の咽喉気道の少なくとも１種の内部物理パラメータを既測定データセットと照合し、その照合によって、吸入粒子が第１の患者の咽喉内で堆積する傾向の予想を行うことができる。
【００３４】
当該技術分野で公知のような曲線適合法などの統計的方法に基づくものをはじめとするいずれか好適な照合方法が想到される。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、吸入粒子が第１の患者の咽喉によって画定される気道内で堆積する傾向を予想する方法において、
（ａ）（ｉ）少なくとも一人の他の患者の咽喉によって画定される気道についての少なく
とも１種の内部物理パラメータを測定し；
（ｉｉ）吸入粒子が前記少なくとも一人の他の患者の咽喉内に堆積する傾向を求め
ることで複数の患者それぞれに関するデータを含むデータセットを構築する段階；
（ｂ）前記咽喉が画定する気道についての音響イメージングによって、前記第１の咽喉が画定する気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータを求める段階；および
（ｃ）前記第１の咽喉によって画定される気道についての前記少なくとも１種の内部物理パラメータを前記データセットと照合する段階
を有し；
前記照合を参照することで、前記吸入粒子が前記第１の患者の咽喉内で堆積する傾向の予想を可能とすることを特徴とする方法が提供される。
【００３６】
この態様において、少なくとも一人の他の患者に関する物理パラメータおよび粒子堆積データを含むデータセット構築の段階が、後に第１の咽喉によって画定される気道についての少なくとも１種の内部物理パラメータと照合するのに使用するための参照データセットを編集する前段階を有し、それにより第１の咽喉における吸入粒子堆積の傾向が予想できるようになることは明らかであろう。
【００３７】
一態様において、少なくとも一人の他の患者に関する物理パラメータおよび粒子堆積データを含むデータセットは、前記粒子が前記咽喉によって画定される気道を通って吸入された時に、粒子が咽喉内に堆積する傾向を予想する実験室的研究方法を用いることで得られ、その方法は、
前記咽喉気道の容積（Ｖ）を測定する段階；
正中矢状面における前記咽喉気道の中心線の通路長（Ｌ）を測定する段階；
前記粒子または前記粒子が懸濁している空気流の流量（Ｑ）を測定する段階；
平均咽喉直径（Ｄｍｅａｎ）を以下の式から計算する段階：
Ｄｍｅａｎ＝２（Ｖ／πＬ）０．５      （１）
；平均粒子流動速度（Ｕｍｅａｎ）を以下の式から計算する段階：
Ｕｍｅａｎ＝ＱＬ／Ｖ      （２）
；以下の式によって定義される相関表現から、前記咽喉での粒子堆積の量（Ｐ）を予想する段階：
Ｐ＝ｆ（Ｕｍｅａｎ／Ｄｍｅａｎ）      （３）
（式中、ＰはＵｍｅａｎおよびＤｍｅａｎの関数である）
を有する。
【００３８】
一態様において、咽喉での粒子堆積の量（Ｐ）は、下記式によって定義されるストークス数（ＳｔＫ）と相関する。  
Ｓｔｋ＝Ｚ（Ｕｍｅａｎ／Ｄｍｅａｎ）    （３Ａ）
式中、Ｚは、前記粒子および前記空気のみに特有のパラメータであり、Ｓｔｋが無次元数となるような単位を有する。
【００３９】
実験室研究方法は、Grgicらの論文（In Vitro Intersubject and Intrasubject Deposition Measurements in Realistic Mouth-Throat Geometries; B Grgic, W H Finlay, P K P Burnell, AF Heenan, Aerosol Science 35 (2004) 1025-1040）に詳細に記載されている。
【００４０】
このデータセット提供方法によれば、一定の粒子サンプルおよび一定の空気条件の場合、粒子堆積の量が、いずれも容易に測定可能であるＵｍｅａｎおよびＤｍｅａｎの値とのみ相関することは明らかであろう。従ってその方法によって、咽喉堆積の有効かつ容易な予測的モデリングが可能である。
【００４１】
その方法は、吸入によって（例えば、経口吸入空気流によって）咽喉により画定される気道を通って引き込まれる粒子の堆積量を予想するものである。その方法（好適な変更を施したもの）を用いて、粒子状物が吸入装置によって送達される咽喉内での粒子堆積の予測的評価を行うことができ、従って肺への堆積の有効性を予想することができる。さらに、既知の咽喉幾何形状についての既存の咽喉堆積プロファイルを参照することにより、その方法を予測的評価で用いることもできる。
【００４２】
そのデータセット提供方法では、容易に測定可能なパラメータを用いて、咽喉の特性を決定することができる。第１のパラメータは、咽喉によって画定される気道の容積（Ｖ）であり、それは例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／７４２４７に記載の方法に従って、患者の咽喉の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定することができる。典型的なヒト咽喉気道容積（Ｖ）は、２５〜１００ｃｍ３程度である。
【００４３】
第２のパラメータは、正中矢状面で測定したときの、咽喉によって画定される気道の中心線の通路長（Ｌ）である。典型的な成人咽喉通路長（Ｌ）は、１５〜２４ｃｍ程度であるが、体格の小さい成人および／または小児ではそれより小さくなる。
【００４４】
その方法では、下記式：
Ｄｍｅａｎ＝２（Ｖ／πＬ）０．５      （１）
による平均咽喉直径（Ｄｍｅａｎ）の計算も行う。
【００４５】
容易に測定可能なパラメータを用いて、咽喉を通過する吸入によって生じる空気流における粒子の流量（Ｑ）を測定することもできる。この方法では、両者に密接な関連があることから、粒子流量は空気流量に等しいと理解することができる。ヒト咽喉を通過する吸入のピーク流量は典型的には、３０〜１６５リットル／分の値を有する（例えば、患者が乾燥粉末吸入器を用いて経口的に吸入する場合）。
【００４６】
次にその方法では、下記式：
Ｕｍｅａｎ＝ＱＬ／Ｖ      （２）
によって咽喉での空気流内の平均流動速度（Ｕｍｅａｎ）を計算する。
【００４７】
粒子流量（Ｑ）は簡便には、較正流量計を用いることで測定される。典型的な流量は、１０〜１００、特には３０〜９０リットル／秒である。
【００４８】
咽喉での粒子堆積の量（Ｐ）は、下記式：
Ｓｔｋ＝Ｚ（Ｕｍｅａｎ／Ｄｍｅａｎ）    （３）
（式中、Ｚは、粒子および空気のみに特有のパラメータであり、Ｓｔｋが無次元数となるような単位を有する。）
によって定義されるストークス数（ＳｔＫ）という慣性パラメータと相関する。
【００４９】
そこで、特定の粒子サンプルおよび空気条件の場合、Ｚは定数であり、堆積量はＵｍｅａｎおよびＤｍｅａｎと相関する。Ｕｍｅａｎも一定である場合、堆積は、患者の咽喉の測定によって容易に得ることができるＤｍｅａｎと相関する。
【００５０】
より詳細には、咽喉での粒子堆積の量（Ｐ）は、下記式によって定義されるＳｔｋとの相関によって予想可能である。  
Ｓｔｋ＝ρｄｐ２Ｕｍｅａｎ／１８μＤｍｅａｎ      （４）
式中、ρは空気密度（通常はｋｇｍ−３で測定される）であり；μは、流体動粘性係数（通常はｋｇｍ−１ｓ−１で測定される）；ｄｐは粒子の平均直径（通常はｍで測定される）である。
【００５１】
そこで、Ｚは、下記式のように表すこともできる。  
Ｚ＝ρｄｐ２／１８μ      （５）
【００５２】
咽喉での粒子堆積量（Ｐ）とストークス数（ＳｔＫ）との相関は、衝突が粒子堆積の主な理由である場合に特に適切である。衝突は、患者の咽喉によって画定される気道での粒子の高速流体流動が流動方向の変化を受ける場合に起こりやすい（すなわち、慣性衝突が優勢である）。
【００５３】
ある種の咽喉幾何形状の場合、流動する粒子が遭遇する咽喉幾何形状における急激な変化に伴う空気／粒子流動プロファイルにおける変化によっても、咽喉堆積が生じ得る。
【００５４】
空気／粒子流動プロファイルにおける変化を考慮するには、レイノルズ数（Ｒｅ）補正：
Ｒｅ＝ρＵｍｅａｎＤｍｅａｎ／μ      （６）
を定義することが有用である。
【００５５】
式（６）は、下記のように表すこともできる。  
Ｒｅ＝（２ρＱ／μ）（Ｌ／Ｖ）０．５      （６ａ）
【００５６】
系における乱流レベルの尺度であるレイノルズ数を用いて、ストークス数（Ｓｔｋ）にレイノルズ数（Ｒｅ）の０．３７乗を掛けるという経験的補正を行い、Ｓｔｋ・Ｒｅ０．３７という式と相関させることで咽喉での粒子堆積量（Ｐ）を予想する。
【００５７】
咽喉での異なる粒子吸入プロファイルについてのＳｔｋ・Ｒｅ０．３７に対するＰのプロットは良好な相関を与えることが認められており、それをＵｍｅａｎおよびＤｍｅａｎの所与の値に対して粒子堆積量を簡単に予想するのに利用することができる。その相関は多くの場合、公知の曲線適合法を用いて簡単にマッピングされるシグモイド（すなわち、Ｓ字曲線）関係の形態を取る。
【００５８】
本出願人は、本明細書に記載の予測的方法が、吸入される医薬が、医薬を肺に引き込むための主要な（または実際には全ての）エネルギー源が患者の息によって供給される受動的送達システムから供給される場合の咽喉堆積の評価において特に好適であることを見出した。受動的送達は、患者の息を利用して乾燥粉末用量をエアロゾル化する乾燥粉末送達装置で用いられることがある。さらに、受動的送達は典型的には、吸入される医薬が比較的不活発な煙として供給されるネブライザー型送達システムでのメカニズムでもある。これらの受動的なシステムはいずれも、吸入のためにエアロゾル煙をエネルギー付与して吹き出す周知の計量式吸入器（「パファー」）型装置とは対照的である。
【００５９】
本明細書に記載の予測的方法は、吸入器が吸入される医薬に初期エネルギー（例：運動エネルギー）を与える、より能動的な送達システム（例えば、計量式吸入器からのエアロゾル化医薬の放出）から吸入される医薬が供給される場合の咽喉堆積の評価にも好適である。特定の能動的送達システム（例えば、特にはＭＤＩ）に固有のデータセットの作成などにこの方法をそのように用いる場合には、さらなる前段階を行う場合がある。
【００６０】
本明細書における方法の態様、特にはデータの処理および照合の態様は、好適にプログラムされたコンピュータによれば実行しやすいものであることは明らかであろう。
【００６１】
従って、本発明の別の態様によれば、少なくとも上記の方法の態様を、コンピュータソフトウェアの形で実行する。そのソフトウェアは、コンピュータ上で実行する場合に、コンピュータに対して前記方法の一部または全ての段階を行うよう指示するためのプログラムコード手段を含むコンピュータプログラムを含むことができる。このソフトウェアは、コンピュータ上で実行する場合に、前記コンピュータに対して前記方法の一部または全ての段階を行うよう指示するためのコード手段を含むコンピュータプログラムが記録されている、コンピュータが読み取り可能な記録媒体を含むコンピュータプログラム製品を含むこともできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明について、添付の図面を参照して説明する。
【００６３】
図１は、矢状面、すなわち患者身体の右手側と左手側との境界を定める面で切った患者の頭部および上気道の断面図である。
【００６４】
より詳細には、図１は順に、患者の鼻腔１、硬口蓋２、口腔３、舌４、上咽頭５、軟口蓋６、口蓋垂７、咽頭８、喉頭蓋９、咽喉頭１０、食道１１および喉頭腔１２を示す。矢状面での患者の咽喉気道の中心線１４も示してある。本明細書における方法によれば、患者の咽喉の通路長（Ｌ）を中心線１４に沿って測定する。
【００６５】
図２ａ〜２ｃには、矢状面で切った患者の咽喉１２０によって画定される気道の対応する断面図を示す。
【００６６】
図２ａは、９０リットル／分という典型的な流量で咽喉によって画定される気道を通して患者が吸入した時に生じる流動パターンを示している。患者の咽喉内での空気流のパターンが不均一で、流動について間隔の狭い線によって示されているように、口１０３ａの後ろおよび喉頭蓋１１０ａで流動速度が大きく変化している領域のあることがわかるであろう。
【００６７】
図２ｂおよび２ｃには、９０リットル／分という典型的な流量で咽喉によって画定される気道を通して患者が粒子を吸入した時に生じる例示的な粒子堆積プロファイルを示してある。図２ｂにおいては、粒子は平均粒径３μｍを有し、図２ｃにおいては粒子は平均粒径５μｍを有する。患者の咽喉内での粒子堆積プロファイルも不均一で、各図において暗色領域によって示されているように、口１０３ｂ、１０３ｃの後ろおよび喉頭蓋１１０ｂ、１１０ｃに見られる多量の堆積のある領域があることがわかるであろう。
【００６８】
参照データセットの編集
１．第１の参照データベース
本明細書の方法により、被験者２０名の初期サンプルの咽喉から、咽喉物理パラメータデータを含む第１の参照データセットを収集した。この第１の参照データセットを構築する上で関与する段階については、図３のフローチャートを参照することで理解が深まる。
【００６９】
最初に、異なる体格の被験者（すなわち、体格の大きい成人および小さい成人）が含まれて、咽喉のサイズについて良好な広がりが得られるように、サンプル群を選択した（２２０）。次に、サンプル群中の各患者の咽喉気道の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を用いて、各患者について物理パラメータデータを収集した（２２２）。ＭＲＩイメージングは、そのようなデータの収集において公知の技術である。各患者について収集した物理パラメータデータには、とりわけ、患者咽喉によって画定される気道の容積；矢状面、前頭面および軸平面などの種々の面で測定したその気道の断面積；およびやはり中心矢状面で測定したその気道の長さなどが含められた。各患者についての物理パラメータデータは、コンピュータデータベースにデータセットとして保存した（２２４）。
【００７０】
測定可能な吸入流動条件下で各患者について予め収集した物理的咽喉パラメータによって画定されかつ構築されたモデル気道を通って所定の粒子サンプルを吸入させることを要求することで、同じ初期患者サンプルの各患者について咽喉堆積データも収集した（２２６）。好適な実験セットアップの模式的な代表例を図４に示しているが、図中において吸入器２８０は、咽喉モデル２８２によって画定される気道から吸入するためのエアロゾル化医薬用量を提供するように準備されている。咽喉モデル２８２は、患者咽喉および気道の３次元モデル（典型的には成形プラスチック製）を含む。フィルター２８４を用いて、咽喉外医薬用量を回収する。吸入プロファイル記録計２８６を用いて、咽喉モデル２８２を通過する吸入プロファイル（例えば、時間に対する圧力損失または流量）の測定およびグラフ表示の両方を行う。各患者咽喉についての咽喉堆積データを、コンピュータ化データベース上に該当するデータセットとして保存する（２２８）。
【００７１】
そうして、サンプル群中の各患者についての咽喉物理パラメータおよび該当する咽喉堆積データを含むように、第１の参照コンピュータ化データベースを構築した。適切なプロットを用いて、咽喉堆積データを咽喉物理パラメータデータに対してプロットして、予測的意味で（例えば、好適な咽喉物理パラメータデータが既知である新たな患者についての咽喉堆積を予想するために）用いることができる基準曲線を得た（２３０）。
【００７２】
より詳細には、いずれかの相関を証明するために、咽喉に堆積した粒子の割合を評価する堆積効率を、粒子、空気流および咽喉幾何形状に特徴的な物理パラメータによって定義される各種数式に対してプロットした。８つの咽喉モデルを用い、それらをＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧおよびＡＨと称した。いずれも、被験者咽喉幾何形状について取得したＭＲＩスキャンを参照して得たものである。
【００７３】
より詳細には、生理的にリアルな口および咽喉の幾何形状を得るため、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の確立された非侵襲的臨床イメージング技術を用いて、正確な解剖学的モデルを得た。被験者は仰臥位とし、データは吸気時に得た。マウスピースの一部として含まれる低抵抗圧モニタリング装置を用いて圧変化をモニタリングし、マウスピースでの最大吸気圧力損失２５％でスキャンを開始した。口および咽喉全体の幾何形状は、１２０回のスキャンから構成される。空間分解能は１×１×１．２５ｍｍである。画像ボリュームファイルを３Ｄボリュームファイルに変換し、次にＳＴＬファイル形式に変換した。ＳＴＬ幾何形状に基づいたモデルのＣＡＤ設計は、デスクアルテス３データエキスパート（DeskArtes 3Data Expert; DeskArtes, Helsinki, Finland）を用いて作成した。それらのモデルは、均一な厚さ６ｍｍのシェルとして作成した。直管の形態での導入口および排出口オリフィス（導入口直径は、in vivoスキャン時に用いたマウスピース直径と同じである）を、この段階で設計に含めた。ケースの製造は、融合堆積モデリングプロセスを用い、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）プラスチックでの３Ｄ  ＣＡＤ設計の固体コピーを加工するＦＤＭ８０００高速原型作製装置（Stratasys. Eden Prairie. MN）を用いて行った。製造したモデルの分解能は０．１２７ｍｍである。ＡＢＳプラスチックモデルは比較的耐久性に優れ、その後の試験、穿孔および塗装に耐えることができる。
【００７４】
７個の口および咽喉のリアルモデルのセットを上記の方法で得た。これらのモデルは、ＭＲＩスキャンから得た、８０の患者咽喉幾何形状のより大きな集合（患者２０名に由来）での特徴的な口〜咽喉の寸法の全範囲を表すように選択された下位集合であり、凸包統計を用いることにより、この下位集合が、このより大きな集合におけるこれら寸法に伴う多次元幾何空間を収束していることを確かめた。従って、その７個のモデルは、最も完全な、考えうるそのような下位集合であると見なすことができる。ＡＢ、ＡＥおよびＡＡと称される３個のモデルは、３名の異なる個体に由来するものである。ＡＧおよびＡＨならびにＡＣおよびＡＤと称されるモデルは、被験者内幾何的外形の２組の集合である。結果および考察の節に含まれるＡＦと称される別の１個のモデルは、原則的な幾何形状として作製され、実際の被験者の平均的な幾何形状を表す。ＡＦの幾何形状の設計についての詳細な説明に関しては、Stapletonらの報告（Stapleton KW, Guentsch E, Hoskinson M.K. and Finlay WH (2000): On the Suitability of K-E Turbulence Modelling for Aerosol Dispersion on the Mouth and Throat: A Comparison with Experiment, J. Aerosol Sci, 31, 739-749）を参照されたい。
【００７５】
ジ−２−エチルヘキシルセバケート油（ＤＥＨＳ）の単分散粒子を、制御不均一濃縮エアロゾル発生装置（CMAG, model 3475, Topas, Germany）を用いて発生させた。粒径および単分散性は、マッハＩＩエアロサイザー（Mach II Aerosizer; TSI, St. Paul, MN）を用いてモニターした。粒子は、テクネチウム９９ｍＴｃを用いて放射性標識した。流量は、系における実際の圧力レベルについて補正された較正ロタメータ（Omega, Stamford, CT）を用いて調節および測定した。口および咽喉成型品から出る排出口は、マークエスト呼吸ガードフィルター（Marquest respirguard filters; #303, Marquest, Boulder, CO）に直接接続し、次に流量計を介して真空ポンプ（GAST MFG Corp., Brenton Harbor, MI）に取りつけた。試験終了後、モデルは正中矢状面に沿って半分ずつに分解し、フィルターとともに、低エネルギー高分解能（ＬＥＨＲ）コリメータを用いた単一光子放射型γ線カメラ（Marconi/Prism Axis 2000 Picker, Cleveland, OH）によって撮像した。得られた画像を、別個に描いた対象領域の輪郭と重ねた。それらモデルの物理的境界および対応する小領域の平面投影を、放射能を含む水を満たしたモデルの平面画像から得た。特注の画像解析ソフトウェア（MEDisplay 98; MEDisplay Systems Inc., Edmonton, AB）を用いて、画像解析を行った。
【００７６】
口および咽喉モデルは、４つの小領域、すなわち１）歯の裏側から口蓋垂に延びる口腔または口（頬側口腔とも称される）；２）上咽頭から喉頭蓋先端までの上咽頭−喉頭蓋；３）喉頭蓋先端から声帯の直下までの喉頭および４）気管、に分けた。各領域での堆積は、口に進入する全粒子の割合として求めた。単回の実験を用いて得られたＡＡ、ＡＣおよびＡＤモデルについての領域堆積データを除き、各試験は３回繰り返した。その後、各実験条件について平均および標準偏差を求めた。
【００７７】
より迅速なデータ取得を可能とするため、ＡＡ、ＡＣおよびＡＤモデルについて重量測定法も用いて、同じ実験セットアップを利用して総粒子堆積を測定した。成型品およびフィルターを、粒子回収の前後で単純に秤量し、回収重量を求めた。これら２つの方法をクロスチェックしたところ、良好な一致が認められた。
【００７８】
図５〜８には、異なる被験者咽喉モデルを用いて集めたデータに基づく異なる数式に対する、粒子堆積効率（咽喉内に堆積した粒子％）のプロットを示してある。
【００７９】
より詳細には、図５には、堆積効率に対する慣性パラメータｄｐ２Ｑ（ｄｐは、粒子直径（μｍ単位）であり；Ｑは流量（ｃｍ３／ｓ）である）のプロットを示している。データの散布度は一部には、被験者間のばらつきおよび導入口直径条件の違いのためである。被験者内変動性（ＡＧ対ＡＨまたはＡＣ対ＡＤ）は、被験者間変動性よりかなり小さいことがわかる。
【００８０】
慣性パラメータは、口および咽喉堆積を表す場合に用いられる慣用の独立変数であるが、それは幾何形状および導入口直径条件の違いを考慮したものではない。代わりに、適切な長さおよび速度スケールを考慮したストークス数を用いる。ストークス数は下記のように計算される：
Ｓｔｋ＝ρｄｐ２Ｕ／１８μＤ      （４ｂ）
式中、Ｕは速度スケール（ｍ／ｓ）であり、μは流体動粘性係数（ｋｇ／ｍｓ）であり、Ｄは具体的な幾何形状または導入口条件についての対応する長さスケール（ｍ）である。導入口直径は口および咽喉堆積に、特に口堆積において影響すると考えられており、長さスケールＤについての妥当な選択であるように思われる。ストークス数を計算するのに導入口直径および導入口平均速度を用いて、ストークス数に対する粒子堆積効率を図６に示してある。導入口ストークス数（すなわち、Ｕ＝Ｕｉｎｌｅｔ（咽喉モデルへの導入口での流動値）として算出）に対する粒子堆積効率のプロットは、慣性パラメータよりかなり良好にデータのばらつきを抑えるが、導入口の下流の幾何的外形の差異のためにまだかなりのばらつきがある。
【００８１】
そのアプローチの開発において、式（４ｂ）における幾何形状固有のＤを、成型品容積Ｖをモデルの中心矢状線の通路長Ｌによって単純に除算することで算出される平均または等価咽喉直径Ｄｍｅａｎとして計算して、面積を得る。咽喉の断面が円形の等価（平均）断面であると仮定すると、等価直径は
Ｄｍｅａｎ＝２（Ｖ／πＬ）０．５      （１）
として誘導される。
【００８２】
対応する平均流動速度（Ｕｍｅａｎ）は、体積流量および平均断面積から算出される。  
Ｕｍｅａｎ＝ＱＬ／Ｖ      （２）
【００８３】
得られたプロットを図７に示してある。ストークス数における等価直径Ｄｍｅａｎおよび速度Ｕｍｅａｎを用いてデータをプロットすると、データ間のばらつきは顕著に低下する（図７を図６と比較されたい）。すなわち、堆積効率と、ＤｍｅａｎおよびＵｍｅａｎ値を用いて算出されるストークス数との間の相関は、本発明によればかなり良好になる。
【００８４】
以前の堆積試験では、各流量で取ったデータが堆積効率に対するストークス数のプロット上で明確な曲線に従ったことから、レイノルズ数が堆積に影響することが示唆された。ストークス数一定かつレイノルズ数を変動させたＡＦ幾何形状での堆積実験では、恐らくはレイノルズ数とともに流動場に変化が生じるために、堆積がレイノルズ数とともに変動することが示された。これらの理由から、経験的レイノルズ数補正を収集データに用い、ここで、ストークス数にレイノルズ数Ｒｅの０．３７乗をかけた。すなわち、
Ｒｅ＝ρＵｍｅａｎＤｍｅａｎ／μ      （６）
式（６）は下記のように表すこともできる。  
Ｒｅ＝（２ρＱ／μ）（Ｌ／Ｖ）０．５      （６ａ）
従って、ストークス数は下記のように与えられる。  
Ｓｔｋ＝（ρｄｐ２Ｑ／３６μ）（πＬ３／Ｖ３）０．５      （４ａ）
【００８５】
得られた曲線を、最小二乗曲線適合関数η＝１００−１００／（１１．５（ＳｔｋＲｅ０．３７）１．９１２＋１）（式中、ηは堆積効率である）とともに図８に示した。全てのデータのほぼ単一の曲線への集中が良好であることは、被験者の口および咽喉の平均等価直径Ｄｍｅａｎならびに粒径および吸入流量（Ｕｍｅａｎ）を知ることで、咽喉堆積をより正確に予想できることを示している。式（１）、（６）、（６ａ）および（４ａ）を用いる口〜咽喉堆積の予想には、所与の口〜咽喉の容積Ｖおよび中心線通路長を知ることが必要である。その情報が入手できない場合、これらパラメータの平均値を、その方法の近似で用いることができる。
【００８６】
２．第２の参照データベース
本明細書の方法に従って、６名の被験者のサンプルの咽喉から、咽喉物理パラメータデータを含む第２の参照データセットを収集した。この第２の参照データセットを構築する上で関与する一般的な段階は、第１の参照データセットを作成する上で用いたものと非常に近いものであり、図３のフローチャートを参照することで理解を深めることができる。
【００８７】
異なる体格の被験者（すなわち、体格の大きい成人および小さい成人）が含まれて、咽喉のサイズの良好な広がりが得られるように被験者のサンプル群を選択した（２２０）。次に、サンプル群中の各被験者の咽喉気道の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を用いることで、各被験者について、物理パラメータデータを収集した（２２２）。ＭＲＩイメージングは、そのようなデータの収集において公知の技術である。各被験者について収集した物理パラメータデータには、被験者咽喉によって画定される気道の容積；および気道壁に垂直な面で測定したその気道の平均断面積が含めれられた。各被験者についての物理パラメータデータは、コンピュータデータベースにデータセットとして保存し（２２４）、咽喉Ａ〜Ｆと称される６個の咽喉モデルを規定するのに用いた。
【００８８】
吸入される乾燥粉末吸入器から放出される用量の粒径分布は製剤および装置に固有のものであることから、測定可能な吸入流動条件下で各被験者について予め収集した物理的咽喉パラメータによって画定されかつ構築されたモデル咽喉Ａ〜Ｆのそれぞれを通って、所定の粒子サンプルを吸入させることを要求することで、同じ初期サンプルについて各被験者に関する咽喉堆積データも収集した（２２６）。より詳細には、吸入器から放出される全容量と咽喉外（咽喉を超えた）用量の両方を、咽喉Ａ〜Ｆのそれぞれについて得た。そうして得られた各被験者咽喉についての咽喉堆積データは、コンピュータ化データベース上に対応するデータセットとして保存した（２２８）。
【００８９】
そうして、第２の参照コンピュータ化データベースを、サンプル群中の各被験者についての咽喉物理パラメータおよび対応する咽喉堆積データを含んで構築した。適切なプロットを用いて、咽喉堆積データを咽喉物理パラメータデータに対してプロットして、予測的意味で（例えば、好適な咽喉物理パラメータデータが既知である新たな患者について咽喉堆積を予想するために）用いることが可能な基準曲線を得る（２３０）。
【００９０】
咽喉Ａ〜Ｆのそれぞれについての対応データ（特定の吸入装置および製剤について得たもの）のまとめを、下記の表１に示してある：
【表１】
2007515237.tif 000003
【００９１】
表１のデータを用いて、図９および１０にそれぞれ示した基準曲線を構築したが、図９においては咽喉容積データを用いており、図１０においては表１の咽喉内速度データを用いている。両方の曲線について、良好な線形相関が示されている。
【００９２】
音響イメージング
本明細書の方法に従って、さらに別の（すなわち、新たな）患者を選択したが、その患者については、その患者に関する音響イメージング測定を用い、以前に作成したデータベースを考慮することで、所定の粒子サンプルが患者の咽喉内で堆積する傾向を予想することが望まれた。この予測的評価を行う上で関与する段階については、図１１のフローチャートを参照することで理解を深めることができる。
【００９３】
次に、選択された患者（２４０）の咽喉によって画定される気道を、音響反射イメージングを用いてマッピングして（２４２）、患者咽喉によって画定される気道の容積；気道壁に対して垂直な面で測定されるその気道の断面積；およびやはり中心矢状面で測定されるその気道の長さに相当する物理パラメータデータを得るようにした。各患者についての音響計測由来の物理パラメータデータを、コンピュータ化データベースにデータセットとして保存した（２４４）。
【００９４】
より詳細には、音響反射イメージング法では、商品名エコビジョン（Eccovision）としてフッド・ラボラトリーズ（Hood Laboratories, 575 Washington St, Pembroke, MA 02359, United States of America）から販売されている音響咽頭計測装置を用いた。その装置をそれに添付の操作マニュアルに従って使用し、それには患者による経口吸入時に咽喉特性の音響測定を行うことが含まれる。その装置は、やはりフッド・ラボラトリーズの名でのＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０９７００（参照によって本明細書に組み込まれる）にも記載されている。
【００９５】
音響イメージング装置の使用についての模式図を図１２に示してある。患者３６０が使い捨ての音響パイプ３６２中に息を吐き、その呼気が装置の音響チャンバ３６４により受け取られるが、その装置は開始トランスデューサー；音響圧力波感知トランスデューサー；およびシグナルプロセッサを含む電子部品を含有する（電子部品の詳細については示していない）。音響チャンバ３６４は、配線を介して制御ボックス３６６に接続され、そのボックスはパーソナルコンピュータ３６８およびモニター３７０に接続されている。次に、音響学的に作成した患者咽喉データを、パーソナルコンピュータ３６８によって保存および解析し、絵として、グラフとして、またはデータのリストとしてモニター３７０に表示する。
【００９６】
予測的照合
前記の新たな患者の気道を規定する物理パラメータデータを、参照データセットのデータと相互参照する（２４６）。新たな患者の物理パラメータデータを参照データセットのデータと照合することで（例えば、図５〜８または図９および１０に示したものなどの適切な基準曲線に適合させることで）、新たな患者の咽喉で粒子堆積が起こる傾向を予想する（２４８）。
【００９７】
第１の例として、音響咽頭計測（上記で説明）を用いて咽喉データ内の速度を収集し、表１および図１０の第２の参照データセットとの基準照合を行った患者６名（Ｐ１〜Ｐ６）の集合に関しての予想咽喉外用量の結果を表２に示してある。  
【表２】
2007515237.tif 000004
【００９８】
第２の例として、音響咽頭計測（上記で説明）を用いて咽喉容積データを収集し、表１および図９の第２の参照データセットとの基準照合を行った患者６名（Ｐ１〜Ｐ６）の集合に関しての予想咽喉外用量の結果を表３に示してある。  
【表３】
2007515237.tif 000005
【００９９】
咽喉内速度（表２）および総咽喉容積（表３）にそれぞれ基づいた各患者咽喉（Ｐ１〜Ｐ６）についての咽喉外用量の予想に関しては、良好な一致が認められる。
【０１００】
ＭＲＩおよび音響計測由来咽喉パラメータデータの比較
７名の患者（Ｔ１〜Ｔ７）のさらなるサンプルを選択し、総咽喉容積および平均咽喉直径に関する咽喉パラメータデータを、（１）ＭＲＩ測定；および（２）音響測定（いずれも、本明細書で前述した特定のＭＲＩおよび音響学的方法を用いて測定）を用いて得た。
【０１０１】
そうして導かれる咽喉物理パラメータを、下記の表４に再現している。咽喉物理パラメータデータ取得の異なる２つの方法を用いて得られたデータ間で、良好な一致が示されている。  
【表４】
2007515237.tif 000006
【０１０２】
本明細書の方法の用途
本発明の方法は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎および肺感染症などの呼吸器障害の治療用およびインシュリン依存型糖尿病の全身治療用の医薬の送達に好適なものなどの吸入型医薬ディスペンサー装置の評価における使用に好適である。
【０１０３】
従って適切な医薬は、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸化合物（例：ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン系、ペニシリン系、ストレプトマイシン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、モメタゾン（mometasone）（例：フロン酸エステルとして）、シクレソニド（ciclesonide）、トリアムシノロン（例：アセトニドとして）または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（carbothioic acid）Ｓ−（２−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例：マレイン酸塩として）などのアデノシン２ａ作働薬；（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例：遊離酸またはカリウム塩として）などのα４インテグリン阻害薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム（tiotropium）、アトロピンまたはオキシトロピウム（oxitropium）などの抗コリン薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリンまたはグルカゴンなどの治療用タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断薬および遺伝子治療薬から選択することができる。当業者には、適当ならば医薬を、塩の形で（例：アルカリ金属塩またはアミン塩あるいは酸付加塩として）、またはエステルとして（例：低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例：水和物として��用いて、その医薬の活性および／または安定性を最適化させることができることは明らかであろう。
【０１０４】
呼吸器障害のための好適な医薬成分は特に、抗炎症剤（例：コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン薬（例：Ｍ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体拮抗薬）、他のβ２−アドレナリン受容体作働薬、抗感染薬（例：抗生物質または抗ウィルス薬）、抗ヒスタミン薬およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１０５】
好適な抗炎症剤としては、副腎皮質ステロイドおよびＮＳＡＩＤ類が挙げられる。本発明の化合物と組み合せて使用できる好適な副腎皮質ステロイドは、経口および吸入副腎皮質ステロイドおよび抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、その１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロン酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（rofleponide）、シクレソニド（ciclesonide）、プロピオン酸ブチキソコート（butixocort propionate）、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましい副腎皮質ステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、より好ましくは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
【０１０６】
好適なＮＳＡＩＤ類としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β２−インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作働薬または拮抗薬（例えば、アデノシン２ａ作働薬）、サイトカイン拮抗薬（例えば、ケモカイン拮抗薬）またはケモカイン合成の阻害剤が挙げられる。他の好適なβ２−アドレナリン受容体作働薬としては、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、サルブタモール（例えば、硫酸塩または遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩が挙げられる。
【０１０７】
好適なＰＤＥ４−特異的阻害剤には、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているかまたはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出され、かつＰＤＥ４阻害剤でのみあるものであって、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではないいずれの化合物も含まれる。一般には、好ましくは、高い親和性でロリプラムに結合するＰＤＥ４の触媒型についてのＩＣ５０を、低い親和性でロリプラムに結合する型についてのＩＣ５０で除算したものに関して、約０．１以上のＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤を使用する。この開示の目的のために、低い親和性でＲおよびＳロリプラムに結合するｃＡＭＰ触媒部位は「低親和性」結合部位（ＬＰＤＥ４）と命名され、そして高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位のもう一方の型は、「高親和性」結合部位（ＨＰＤＥ４）と命名される。この用語「ＨＰＤＥ４」はヒトＰＤＥ４を示すのに使用される「ｈＰＤＥ４」と混同するべきではない。ＩＣ５０比の測定方法は、米国特許第５，９９８，４２８号（参照によって、本明細書に示されているのと同様に、その全体が本明細書に組み込まれる）に示されている。前記アッセイについての別の説明に関しては、ＰＣＴ出願ＷＯ００／５１５９９も参照されたい。
【０１０８】
好適なＰＤＥ４阻害剤には、有益な治療上の比を有する化合物、即ち、酵素が低親和性でロリプラムに結合する型で存在する場合に優先的にｃＡＭＰ触媒活性を阻害し、それにより高親和性でロリプラムに結合する型を阻害するのに関係するらしい副作用を低減する化合物が挙げられる。このことを別の方法で説明すると、好ましい化合物は、高い親和性でロリプラムに結合するＰＤＥ４の触媒型についてのＩＣ５０を、低い親和性でロリプラムに結合する型についてのＩＣ５０で除算したものに関して、約０．１以上のＩＣ５０比を有するということである。
【０１０９】
この基準をさらに改良すると、ＰＤＥ４阻害剤が約０．１以上のＩＣ５０比を有し；その比は、高親和性でロリプラムに結合するＰＤＥ４の型への１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムの結合との競合についてのＩＣ５０値の、基質として１μＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰを用い、低親和性でロリプラムに結合する型のＰＤＥ４触媒活性の阻害についてのＩＣ５０値に対する比である、ということになる。
【０１１０】
最も好適なＰＤＥ４阻害剤は、０．５以上のＩＣ５０比を有するもの、特には１．０以上の比を有する化合物である。好ましい化合物は、シス ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］であり；これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、０．１以上のＩＣ５０比を有する化合物の例である。
【０１１１】
他の好適な医薬化合物としては以下が挙げられる：米国特許第５，５５２，４３８号に開示のシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラスト（cilomalast）としても知られる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態；エルビオン（elbion）からのＡＷＤ−１２−２８１(Hofgen, N.ら 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98；ＣＡＳ登録番号２４７５８４０２０−９)；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と命名された９−ベンジルアデニン誘導体；カイロサイエンス（Chiroscience）およびシェリングプラウ社からのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と名付けられたベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ファイザーに帰属する）；協和発酵によりＷＯ９９／１６７６６に開示されたベンゾジオキソール誘導体；協和発酵からのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J.ら Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393）；ロフルミラスト（roflumilast）（ＣＡＳ登録番号１６２４０１−３２−３）およびビック・グルデン社（Byk-Gulden）からのフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５、その開示は参照により本明細書に組み込まれる）；ビック・グルデン社（現アルタナ社）で製造され発表されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるプマフェントリン（Pumafentrine）（（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド）；アルミラル・プロデスファーマ（Almirall-Prodesfarma）で開発中のアロフィリン（arofylline）；ヴェマリス（Vemalis）からのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（田辺製薬; Fuji, K.ら J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162）およびＴ２５８５。
【０１１２】
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体で拮抗薬として作用する化合物、特にはＭ１およびＭ２受容体の拮抗薬である化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどに代表されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられ；これらの化合物は通常第３級アミンの塩として投与される。
【０１１３】
特に好適な抗コリン薬としては、アトロベントの名前で販売されているイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。またメタンテリン（methantheline）（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、アニソトロピンメチルブロミドまたはバルピン５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（clidinium）（Quarzan、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（copyrrolate）（Robinul）、ヨウ化イソプロパミド（isopropamide）（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾラート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（tridihexethyl）（Pathilone、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびへキソシクリウムメチルサルフェート（hexocyclium methylsulfate）（Tral, ＣＡＳ−１１５−６３−９）も興味深い。また、シクロペントレート塩酸塩（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（telenzepine）（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ１１６、またはメトクトラミン（methoctramine）、およびＷＯ０１／０４１１８に開示された化合物も参照のこと。
【０１１４】
好適な抗ヒスタミン薬（Ｈ１−受容体拮抗薬とも呼ばれる）としては、Ｈ１−受容体を阻害し、ヒトでの使用に安全である公知の数多くの拮抗薬の任意の１以上が挙げられる。全てのものは、ヒスタミンとＨ１−受容体との相互作用の可逆的、競合的阻害剤である。例としては、エタノールアミン類、エチレンジアミン類およびアルキルアミン類などが挙げられる。さらに、他の第一世代抗ヒスタミン薬としてはピペリジンおよびフェノチアジンを基礎とするものと特徴付けることができるものが挙げられる。非鎮静性の第二世代の拮抗薬は、それらが核となるエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、または第３級アミン基を模倣するという点で、ピペラジンまたはピペリジンと類似の構造活性相関を有する。拮抗薬の例としては以下のものが挙げられる：
エタノールアミン類：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、ジフェニルヒドラミン塩酸塩(diphenylhydramine hydrochloride)およびジメンヒドリナート；
エチレンジアミン類：マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン(tripelennamine)、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン類：クロロフェニラミン(chlropheniramine)およびマレイン酸塩等のその塩、並びにアクリバスチン(acrivastine)；
ピペラジン類：塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジン、および塩酸セチリジン；
ピペリジン類：アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、並びにテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンもしくは他の製薬上許容される塩。
【０１１５】
塩酸アゼラスチンもＰＤＥ４阻害剤と組合せて用いることのできる別のＨ１受容体拮抗薬である。
【０１１６】
特に好適な抗ヒスタミン薬としてはメタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
【０１１７】
一般的に、肺の気管支または肺胞領域への送達に好適な医薬粒子は、１０μｍ未満、好ましくは６μｍ未満の空気動力学的直径を有する。例えば鼻腔、口または咽喉などの気道の他の部分への送達が望ましい場合には、他の大きさの粒子を用いることができる。医薬は純粋薬剤として投与することができるが、乾燥粉末形態の場合には好適には、医薬は、吸入に好適な賦形剤（担体）とともに送達する。好適な賦形剤としては、多糖類（すなわち、デンプン、セルロースなど）、乳糖、グルコース、マンニトール、アミノ酸およびマルトデキストリンなどの有機賦形剤、ならびに炭酸カルシウムまたは塩化ナトリウムなどの無機賦形剤などが挙げられる。乳糖が好ましい賦形剤である。
【０１１８】
粉末医薬および／または賦形剤の粒子は、例えば微粉化、粉砕または篩がけなどの従来の方法によって製造することができる。さらに、医薬および／または賦形剤粉末は、特定の密度、粒径範囲または特性で加工することができる。粒子は、活性薬剤、界面活性剤、壁形成材料または当業者によって望ましいと考えられる他の成分を含むことができる。
【０１１９】
賦形剤は、混合、共沈などの周知の方法によって医薬に含めることができる。賦形剤と薬剤の混合物は典型的には、その混合物の用量への正確な計量および分散が可能となるように製剤する。標準的な混合物は例えば、薬剤５０μｇと混合した乳糖１３０００μｇを含むことで、賦形剤／薬剤比を２６０：１とする。賦形剤／薬剤比１００：１〜１：１の用量混合物を用いることができる。しかしながら、賦形剤／薬剤比が非常に低い場合、薬剤用量の再現性がより変動しやすくなると考えられる。
【０１２０】
本発明の吸入装置は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）をはじめとする肺および気管の障害などの呼吸器障害の治療用の医薬を投薬する上で特に好適である。別の態様において、前記吸入装置は、例えば偏頭痛、糖尿病、疼痛寛解などの全身循環による治療を必要とする状態の治療用の医薬（例：吸入モルヒネ）の投薬に好適である。
【０１２１】
治療効果を達成するのに必要な特定の医薬化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体の量は、当然のことながら、その特定の化合物、投与経路、治療対象の被験者、および治療対象の特定の障害または疾患によって変わるであろう。本発明の呼吸器障害治療用の医薬は、例えば、０．０００５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇの用量で吸入によりヒト患者に投与する。成人における用量範囲は、一般的には１日あたり０．０００５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１日あたり０．０１ｍｇ〜１ｍｇである。
【０１２２】
本明細書の開示内容は説明のみを目的としたものであり、本発明はそれに対する修正、変更および改良を網羅するものであることは明らかであろう。
【０１２３】
上記説明および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、それ以降の出願に関する優先権の基礎として用いることができる。そのような以降の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴またはその特徴の組み合わせに関するものであることができる。それは、製造物、方法または用途の形態を取ることができ、例えば、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲の１以上を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】矢状面で切った患者の頭部および上気道の断面図である。
【図２】図２ａは、矢状面で切った患者の咽喉によって画定される気道を通過する吸入時の空気流の断面図であり；図２ｂおよび２ｃは、矢状面で切った患者の咽喉によって画定される気道を通る、粒径がそれぞれ３μｍおよび５μｍである粒子の吸入時の粒子堆積の断面図である。
【図３】患者サンプルからのＭＲＩ由来咽喉物理パラメータデータおよび咽喉堆積データを含む参照データベースを作成する上で関与する段階のフローチャートである。
【図４】モデル咽喉を用いて咽喉堆積データを測定する好適な実験セットアップの模式図である。
【図５】異なる患者咽喉モデルを用いて集めたデータについての、慣性パラメータに対する堆積効率（％）のプロットを示す図である。
【図６】図５の異なる患者咽喉モデルを用いて集めたデータについての、Ｕｉｎｌｅｔを用いて計算したストークス数（Ｓｔｋ）に対する堆積効率（％）のプロットを示す図である。
【図７】図５の異なる被験者咽喉モデルを用いて集めたデータについての、Ｕｍｅａｎを用いて計算したストークス数（Ｓｔｋ）に対する堆積効率（％）のプロットを示す図である。
【図８】図５の異なる被験者咽喉モデルを用いて集めたデータについての、Ｕｍｅａｎを用いて計算した補正ストークス数（Ｓｔｋ）に対する堆積効率（％）のプロットを示す図である。
【図９】異なる被験者咽喉モデルを用いて集めたデータについて、咽喉容積（ｃｍ３）に対する用量（％標識）のプロットを示す図である。
【図１０】異なる被験者咽喉モデルを用いて集めたデータについての、咽喉内速度（ｃｍｓ−１）に対する用量（％）のプロットを示す図である。
【図１１】音響イメージング由来の咽喉物理パラメータデータおよび参照データベースとの照合によって予想される咽喉堆積データを含む患者データセットを形成する上で関与する段階のフローチャートである。
【図１２】音響咽頭計測装置を用いる患者咽喉データの測定のためのセットアップの概観図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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2007515237.tif 000020