(57)【要約】プロトンポンプ阻害薬の異性体純粋なプロドラッグを合成する方法。好ましい態様において、プロドラッグオメプラゾールおよびパントプラゾールの異性体を合成する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１、式２、式３および式４
【化１】
2007521314.tif 000019
［式中、
Ｒ基は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたは置換されたヘテロアリールスルホニル基を表する］
で示される化合物の合成方法であって、
以下の工程を含んでなる合成方法：
（１）式５ 
【化２】
2007521314.tif 000020
で示される化合物を閉環して式６
【化３】
2007521314.tif 000021
で示される化合物を形成し、
（２）式６で示される化合物を式７ 
【化４】
2007521314.tif 000022
で示される試薬と反応させて式８
【化５】
2007521314.tif 000023
で示される化合物を形成し、そして
（３）式８で示される化合物を酸化して式１〜４から選択される化合物を形成する
［ここで、ＸＯは、式５の化合物の４位または５位および式１〜４のベンゾイミダゾール部分の５位または６位に結合したＣＨ3ＯまたはＨＦ2ＣＯを示し、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、
（ａ）ピリジン環の３、４および５位にそれぞれ結合したメチル、メトキし、メチル基のいずれかを示すか、または
（ｂ）Ｘ1はピリジン部分の３位に結合したメトキシであり、Ｘ2はピリジン部分の４位に結合したメトキシであり、およびＸ3は水素である］。
【請求項２】
ＸＯ基がベンゾイミダゾール部分の５位に結合している請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ）、フェニル−イソシアネート（Ｃ6Ｈ5ＮＣＳ）、またはチオホスゲン（ＣＳＣｌ2)を式５で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項２に記載の合成方法。
【請求項４】
ＸＯ基がベンゾイミダゾール部分の６位に結合している請求項１記載の方法。
【請求項５】
チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ）、フェニル−イソシアネート（Ｃ6Ｈ5ＮＣＳ）、またはチオホスゲン（ＣＳＣｌ2）を式５で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる請求項４に記載の合成方法。
【請求項６】
３−クロロペルオキシ安息香酸(メタ−クロロ過安息香酸塩)またはモノ過フタル酸塩を式８で示される化合物を酸化する工程における試薬として用いる請求項２に記載の合成方法。
【請求項７】
３−クロロペルオキシ安息香酸(メタ−クロロ過安息香酸塩)またはモノ過フタル酸塩を式８で示される化合物を酸化する工程における試薬として用いる請求項４に記載の合成方法。
【請求項８】
Ｒがフェニルスルホニルまたは置換されたフェニルスルホニル基を示す請求項１記載の合成方法。
【請求項９】
Ｒが、少なくとも１つのカルボン酸基が結合したフェニルスルホニル基を示す請求項１記載の合成方法。
【請求項１０】
Ｒ基が、式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）
【化６】
2007521314.tif 000024
［式中、
破線はＲ基とＳＯ2基を連結する結合を示し、
Ｙは、１〜８炭素の直鎖または分岐鎖のジ置換アルキル基であるか、またはＹはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は独立にＨ、１または２個のＲ5基を含む１〜１２炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または１または２個のＲ5基を含みさらに１〜３個のＸ基を含んでいてもよい、１２個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでＸは独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−および１または２のハロゲン原子または１または２個のＲ3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか；またはＲ5基がＲ1またはＲ2基を介さずに式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）で示される芳香族またはヘテロ芳香族環またはＹ基に直接結合しており；
Ｒ3Ｒ4は独立にＨ、１〜３炭素のアルキル、１〜３炭素のフルオロアルキル、１〜３炭素のＯ−アルキル、１〜３炭素のＯ−フルオロアルキル、１〜３炭素のＳ−アルキル、１〜３炭素のＳ−フルオロアルキルであり；
Ｒ5は独立にＨ、ＣＯＯＨまたはテトラゾール部分であり；
Ｒ6はＨまたは１〜３炭素のアルキルであり;
Ｒ1およびＲ2基の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ5の少なくとも１つはＨではなく、２個を超えないＲ5がＣＯＯＨまたはテトラゾールであり、それによって該化合物が少なくとも１つの但し２個を超えないＣＯＯＨまたはテトラゾール基を含み；
Ｙが−ＮであるときＲ1およびＲ2基のいずれもＨではない］
から選択される基として定義される、請求項１記載の合成方法。
【請求項１１】
チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ）を式５で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる請求項１記載の合成方法。
【請求項１２】
式１ａおよび式２ａ
【化７】
2007521314.tif 000025
［式中、
Ｒ1およびＲ2は独立にＨ、１または２個のＲ5基を含む１〜１２炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または１または２個のＲ5基を含みさらに１〜３個のＸ基を含んでいてもよい、１２個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでＸは独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−および１または２のハロゲン原子または１または２個のＲ3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか；またはＲ5基がＲ1またはＲ2基を介さずに式１ａまたは式２ａにおけるフェニル環に直接結合しており；
Ｒ3およびＲ4は独立にＨ、１〜３炭素のアルキル、１〜３炭素のフルオロアルキル、１〜３炭素のＯ−アルキル、１〜３炭素のＯ−フルオロアルキル、１〜３炭素のＳ−アルキル、１〜３炭素のＳ−フルオロアルキルであり；
Ｒ5は独立にＨまたはＣＯＯＨであり；
Ｒ6はＨまたは１〜３炭素のアルキルであり;
Ｒ1およびＲ2基の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ5の少なくとも１つはＨではなく、２個を超えないＲ5がＣＯＯＨであり、それによって該化合物が少なくとも１つの但し２個を超えないＣＯＯＨを含む］
で示される化合物の合成方法であって、
以下の工程を含んでなる合成方法：
（１）式５ａ
【化８】
2007521314.tif 000026
［式中、ＣＨ3Ｏ基はフェニル環の４または５位に結合している］
で示される化合物を閉環して式６ａ
【化９】
2007521314.tif 000027
で示される化合物を形成し、
（２）式６ａで示される化合物を式７ａ
【化１０】
2007521314.tif 000028
で示される試薬と反応させて式８ａ
【化１１】
2007521314.tif 000029
で示される化合物を形成し、そして式８ａで示される化合物を酸化して式１ａおよび２ａから選択される化合物を形成する。
【請求項１３】
式１ａで示される化合物を合成するための請求項１または２記載の合成方法。
【請求項１４】
チオカルボニルジイミダゾール(Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ)を式５ａで示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項１２に記載の合成方法。
【請求項１５】
チオカルボニルジイミダゾール(Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ)を式５ａで示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項１３に記載の合成方法。
【請求項１６】
式
【化１２】
2007521314.tif 000030
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を合成するための請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はプロトンポンプ阻害剤の異性体純粋名プロドラッグを製造するための合成方法に関する。より具体的には、本発明は既知のプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールおよびパントプラゾールの異性体純粋なプロドラッグを製造するための改善された合成方法に関する。
【０００２】
（先行技術の簡単な説明）
胃Ｈ, K−ATPase酵素を阻害することが可能な特定のベンゾイミダゾール化合物は人間用医薬における薬物としてかなり使用されており、ランソプラゾール（米国特許第４,６２８,０９８号）、オメプラゾール（米国特許第４,２５５,４３１号および同第５,６９３,８１８号）、パントプラゾール（米国特許第４,７５８,５７９号）、およびラベプラゾール（米国特許第５,０４５,５５２号）等の名称で知られている。「プロトンポンプ阻害剤」(ppi)という大きなクラスの一種として一般に知られているこれらの薬物は、特に消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ピロリ菌による感染、喉頭炎および喘息を含む疾患や状態を処置するために用いられる。
【０００３】
プロトンポンプ阻害薬のプロドラッグは先行技術においても開発されている。これらは、投与後に自然発生的または酵素触媒による生理学的に活性な種への変換を受ける化合物である。米国特許第６,０９３,７３４号、同第６,５９９,１６７号、およびＰＣＴ公開ＷＯ００１０９４９８は、現在おもに使用されている４種類のプロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールとして知られる）の、ベンゾイミダゾール核の窒素原子の１つがアリールスルホニル基で置換されたプロドラッグを記載している。既知のｐｐｉ薬であるオメプラゾールおよびパントプラゾールはベンゾイミダゾール環部分にそれぞれＣＨ3ＯまたはＨＦ2ＣＯ置換基を含んでおり、イミダゾール部分の２個の窒素が化学的に等価ではない。オメプラゾールおよびパントプラゾールのプロドラッグの製造について以前に記載されている製造方法では、アリールスルホニル部分がベンゾイミダゾール部分の２個の異なる窒素に結合した通常２種類の異性体が形成される。この２種類の異性体は、等量で形成し得るが、必ずしもその必要はなく、生物学的活性や安定性の程度が異なることもある。これらの異性体は慣用技術（高圧液体クロマトグラフィー等)で分離することができるものの、当分野においては、それによりプロドラッグの個々の異性体を異性体純粋な形態として製造し得る改善された製造方法が必要である。本発明はこのような合成方法を提供する。
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、式１、式２、式３および式４
【化１】
2007521314.tif 000002
［式中、
Ｒ基は、一般的に言えば、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたは置換されたヘテロアリールスルホニル基を表する］
で示される化合物の合成方法に関する。
【０００５】
具体的には、Ｒ基は、式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）
【化２】
2007521314.tif 000003
［式中、
破線はＲ基とＳＯ2基を連結する結合を示し、
Ｙは、１〜８炭素の直鎖または分岐鎖のジ置換アルキル基であるか、またはＹはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は独立にＨ、１または２個のＲ5基を含む１〜１２炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または１または２個のＲ5基を含みさらに１〜３個のＸ基を含んでいてもよい、１２個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでＸは独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−および１または２のハロゲン原子または１または２個のＲ3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか；またはＲ5基がＲ1またはＲ2基を介さずに式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）で示される芳香族またはヘテロ芳香族環またはＹ基に直接結合しており；
Ｒ3およびＲ4は独立にＨ、１〜３炭素のアルキル、１〜３炭素のフルオロアルキル、１〜３炭素のＯ−アルキル、１〜３炭素のＯ−フルオロアルキル、１〜３炭素のＳ−アルキル、１〜３炭素のＳ−フルオロアルキルであり；
Ｒ5は独立にＨ、ＣＯＯＨまたはテトラゾール部分であり；
Ｒ6はＨまたは１〜３炭素のアルキルであり;
Ｒ1およびＲ2基の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ5の少なくとも１つはＨではなく、２個を超えないＲ5がＣＯＯＨまたはテトラゾールであり、それによって該化合物が少なくとも１つの但し２個を超えないＣＯＯＨまたはテトラゾール基を含み；
Ｙが−ＮであるときＲ1およびＲ2基のいずれもＨではない］
から選択される基として定義される。
【０００６】
あるいは、本発明の製造方法に関して、Ｒ基は、米国特許第６,０９３,７３４号および同第６,５５９,１６７号に記載のプロドラッグのスルホニル基に結合する基としても定義される。
【０００７】
本発明の製造方法を反応式１（置換基Ｒは前記と同意義である）における一般的用語で示す。ＸＯ基は、オメプラゾールの異性体純粋なプロドラッグの製造方法においてはＣＨ3Ｏを示し、パントプラゾールの異性体純粋なプロドラッグの製造方法においてはＨＦ2ＣＯを示す。ＸＯ基がプロドラッグのベンゾイミダゾール部分の５位に結合したプロドラッグが所望である場合、ＸＯ基は式５の化合物のフェニル基の４位に結合している（式の傍の番号で示しているように）。プロドラッグのベンゾイミダゾール部分の６位に結合しているプロドラッグが所望である場合、ＸＯ基は式５の化合物のフェニル基の５位に結合している（式の傍の番号で示しているように）。
【０００８】
式５の化合物は、１−アリールスルホニルアミノ-２−アミノ-ベンゼン(「ジアミノ化合物」)であり、また、上記のとおり所望ならば４位または５位のＸＯ基によって置換されている。このような式５で示される１−アリールスルホニルアミノ-２−アミノ-ベンゼン誘導体は、化学および特許文献のいずれかにしたがって、または本明細書の開示に照らして当業者には自明であろう、具体的な実施例に関連する本明細書に記載の反応のこのような修飾のいずれかによって得ることができる。
【０００９】
反応式１に示されるように、式５のジアミノ化合物をチオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ）での処理によって閉環し、式６の２−チオベンゾイミダゾール誘導体を得る。あるいは、フェニル−イソシアネート（Ｃ6Ｈ5ＮＣＳ）、またはチオホスゲン（ＣＳＣｌ2）をこの閉環に使用することもできる。式６の化合物では、ＸＯ基は、式５の出発物質におけるこの同じ基の位置に依存して、ベンゾイミダゾール部分の所望の５位または所望の６位に結合している。次いで、式６で示される２−チオベンゾイミダゾール誘導体を式７で示される２−クロロメチル−ピリジン誘導体と反応させて、式８で示されるＮ−１−スルホニル−（２−ピリジル））メチルチオ］−ベンゾイミダゾール誘導体を得る。
【００１０】
式８におけるＸ1、Ｘ2およびＸ3は、それぞれオメプラゾールおよびパントプラゾールの適当な置換されたピリジン部分を生じるピリジン核の置換基を示す。このように、オメプラゾールのプロドラッグの製造方法においては、Ｘ1およびＸ3は、ピリジンの３位および５位に結合するメチル基を示し、Ｘ2は式７のピリジン核の４位に結合するメトキシ(ＣＨ3Ｏ)基を示す。パントプラゾールのプロドラッグの製造方法においては、Ｘ1およびＸ2はピリジンの３位および４位に結合したメトキシ(ＣＨ3Ｏ)基を示し、Ｘ3は式７における水素を示す。
【００１１】
式８で示される化合物のチオエーテル結合を、３−クロロペルオキシ安息香酸（メタ−クロロ過安息香酸塩、ｍ−ＣｌＰＢＡ）で処理することにより、またはモノ過フタル酸マグネシウム等の別の適当な試薬によりスルホキシドのレベルまで酸化して、式９で示されるオメプラゾールまたはパントプラゾールの所望の異性体純粋なプロドラッグを得る。
【００１２】
以下の実施例の一部を構成する反応式２〜１５は、本発明の製造方法にしたがって製造される好ましい化合物を例示するための現時点で好ましい合成経路を開示する。
【化３】
2007521314.tif 000004
【００１３】
（本製造方法によって製造された化合物の生物学的活性および使用、投与の形態）
一般的に、本発明の製造方法により製造されたプロトンポンプ阻害薬のプロドラッグは、本明細書の一部を構成する米国特許第６,０９３,７３４号および同第６,５９９,１６７号に記載のとおり使用することができる。
【００１４】
簡潔に要約すれば、本発明の製造方法にしたがって製造される化合物の有意の利点は、その化合物が、哺乳類（ヒトを含む）の体内での加水分解によって自然にプロトンポンプ阻害薬を活性な形態として放出することができるということである。加水分解は化学的または酵素により起こり得る。本発明の化合物は、プロトンポンプ阻害薬の活性な形態をin vivoでの加水分解により自然に放出するので、体内での有効な薬物濃度の長期間の持続を実現することができる。このように、本発明の化合物は、体内での加水分解により活性な薬物に変換されるプロドラッグであり、有効濃度の長期間の持続をもたらす。本発明の化合物の自然の加水分解による阻害活性の長期間の持続は、胃酸分泌の効果的な阻害が可能になり、上述の胃酸関連疾患の良好な処置を可能にする。本発明の化合物は、胃酸分泌を抑えるために経口投与することができる。本化合物の典型的な日用量は、個々の患者の個々の必要条件等の様々な要因に依存する。一般に、経口および非経口での用量は、５〜３００ｍg／日である。生物学的試験で得られる結果のさらなる記載については、米国特許第６,０９３,７３４号およびおよび同第６,５９９,１６７号を参照のこと。
【００１５】
さらに、式１〜４においてＲで示される部分に１以上の酸性官能基（カルボン酸基等）を含む、本明細書に記載の新規の製造方法にしたがって製造されるこれらの化合物は、米国特許第６,０９３,７３４号および同第６,５９９,１６７号の化合物のような酸性官能基を欠いている化合物と比較して改善された溶解度および改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
【００１６】
（好ましい態様）
好ましくは、反応式１に示す本発明の製造方法は、それぞれＣＨ3ＯまたはＨＦ2ＣＯ置換基がベンゾイミダゾール部分の５位に存在するオメプラゾールおよびパントプラゾールのそのようなプロドラッグを製造するために利用される。本発明によるオメプラゾールのプロドラッグの製造は現時点で好ましい。
【００１７】
本発明の製造方法または合成方法はまた、さらなる反応工程を含んでいてもよい。これらを実施例に詳細に示す。置換基Ｒが少なくとも１つのカルボン酸部分（具体的にはＲに結合するＲ5がカルボン酸である)を有する式１〜４のそのような化合物の製造は現時点で好ましいけれども、その化合物を製造する合成法はしばしば、カルボン酸基のエステルを塩基での処理により鹸化するさらなる工程を含む。
【００１８】
本発明の製造方法はまた、反応式１に示す第１工程において閉環してベンゾイミダゾール部分を形成する、式５で示される１−アリールスルホニルアミノ-２−アミノ-ベンゼンで示される誘導体(「ジアミノ化合物」)を製造するためのさらなる工程を含んでいてもよい。
【００１９】
現在最も好ましい本発明の具体的な合成法は、式５に対応する具体的な中間体を得るための具体的な工程を含め、実施例に示す。
【００２０】
（実施例）
【化４】
2007521314.tif 000005
【００２１】
本明細書の前開示にあるように、以下の反応式および実施例において、特に記載しない限り、試薬および／または出発物質は、商業的に入手可能か、当業者が容易に入手できる化学文献および特許文献にしたがって製造することができる。
【００２２】
（４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ）酢酸メチル（中間体Ａ１）
（３,５−ジメチルフェノキシ）酢酸メチル（１９．４ｇ,０．１０ｍｏｌ）を、素早く攪拌した−２０℃の浴中で冷却したクロロスルホン酸（５８ｇ,０．５０ｍｏｌ）に約３０分かけて滴加した。さらに２０分後、混合物をゆっくりと室温へ加温した。２時間後、混合物を４００ｍＬの氷／水にゆっくりと注いだ。この懸濁液を４００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ジクロロメタン）により精製して７．６ｇ（２７％）の表題化合物を得た。
【００２３】
［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノスルホニル−３,５−ジメタノキシ］酢酸メチル（中間体Ａ２）
（４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ）酢酸メチル（中間体Ａｌ,７．６ｇ,０．０２６ｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（４．０ｇ,０．０２４ｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍＬ）の混合物を室温にて１６時間、９０℃の浴中５時間および、１３０℃の浴中３０分間攪拌した。混合物を冷却し、トルエンとともに１０分間攪拌し、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、１５０ｍＬのトルエンと１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸および水で洗浄し、約５０ｍＬに濃縮した。混合物をフリーザー内に一晩静置した。固体を集め、冷トルエンで数回洗浄した。乾燥後、８．２ｇ（７４％）であった。水相の抽出およびトルエン濾液から得た第二の生成分の結晶化によりさらに０．４５ｇの表題化合物を回収した。
【００２４】
［４−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノスルホニル−ジメチルフェノキシ］酢酸メチル（中間体Ａ３）
２００ｍＬの酢酸エチル中の［４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ］酢酸メチル（中間体Ａ２、８．１ｇ,０．０１９ｍｏｌ）をＲａｎｅｙニッケル（０．７５ｇ）とともに３０分間攪拌し、さらに１００ｍＬの酢酸エチルとともにセライトパッドで濾過した。濾液を酸化白金（０．４０ｇ,０．００１８ｍｏｌ）と混合して水素化し、７．８ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
【００２５】
｛４−（（２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリルスルホン］−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル（中間体Ａ４）
メチル［４−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ］酢酸（中間体Ａ３、７．５ｇ,０．０１９ｍｏｌ）、チオカルボニルジイミダゾール（５．１ｇ,０．０２９ｍｏｌ）、およびピリジン（１００ｍＬ）を混合し、３時間攪拌した。反応混合物を急速に攪拌している水１Ｌに注いだ。２時間後、得られた固体を集め、水で数回洗浄し、空気乾燥して少量のピリジンが混入している所望の表題化合物８．９ｇ（１１０％）を得た。この粗製物をアルキル化工程に用いた。
【００２６】
２−クロロメチル−３５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド
４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンメタノール（２５．１ｇ,０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１８．８ｇ,０．１５８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下３０分かけて室温にて加えた。さらに室温にて３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。固形の残留物をヘキサン（２００ｍＬ）に懸濁し濾過した。固形物をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して表題化合物３３．３ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
【００２７】
｛４−［（５−メトキシ−２｛［４−メトキシ,３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチル］チオ｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル（中間体Ａ５）
２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（４．４ｇ,０．０２０ｍｏｌ）をメチル｛４−［（２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル（中間体Ａ４、８．２ｇ,０．０１９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．７ｇ,０．０４１ｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を１．５時間攪拌した後、急速に攪拌した４０ｍＬの１．２Ｍ塩酸を含有する氷水１５０ｍＬに注いだ。得られた固体を集め、水で数回洗浄した。部分的に空気乾燥した後、１０ｇの固形物を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、１ＰＳペーパーで濾過し濃縮した。残留物を煮沸したメタノールとともに混合し、回収し、８．９ｇ（８０％）の表題化合物を得た。
【００２８】
｛４−［（５−メトキシ−２｛［４−メトキシ,３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル（中間体Ａ６）
｛４−［（５−メトキシ−２｛［４−メトキシ,３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチル］チオ｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル（中間体Ａ５、７．１ｇ,０．１２ｍｏｌ）の１００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液および２０ｍＬの同溶媒中の３−クロロペルオキシ安息香酸（２．６ｇ,０．１５ｍｏｌ）の溶液をフリーザー内で１時間冷却しした後混合した。この溶液をフリーザー内で１６時間静置し、酢酸エチルで希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム、５％炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムでそれぞれ数回洗浄した。有機層を濃縮した後、フラッシュシリカゲル（ヘキサン→酢酸エチル→酢酸エチル中１％メタノール）で洗浄した。回収した表題化合物は３．３ｇ（４６％）であった。
【００２９】
２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸ナトリウム塩（化合物１）
メチル｛４−［（５−メトキシ−２｛［４−メトキシ,３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸（中間体Ａ６、２．９６ｇ,０．４９３ｍｏｌ）の２５０ｍＬのジメトキシエタン溶液を４９ｍＬの０．１００Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えながら急速に攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した（浴温度＜２２℃）。残留物を２００ｍＬのジメトキシエタンから再濃縮し、高真空下に短時間静置し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで数回洗浄した後、高真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水（ｐＨ３）の間に分配した。水層をさらに少量の酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を濃縮しヘキサンで希釈した。得られた固体を集め、濾液から回収した第二の生成分と合わせた。この物質を１０：１のジエチルエーテル：テトラヒドロフランで洗浄し、ジメトキシエタンに溶解し、０．０１００Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで洗浄した。生成物、即ち表題化合物は０．９２５ｇ（３１％）であった。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ）δ７．９（ｓ,１Ｈ）；７．２−６．６（complex,５Ｈ）；４．９−４．６（ＡＢ,２Ｈ）；４．４（ｓ,２Ｈ）；３．７（ｓ,３Ｈ）；３．５（ｓ,３Ｈ）；２．２（ｓ,６Ｈ）；２．０（ｓ,３Ｈ）；１．９（ｓ,３Ｈ）．
【００３０】
【化５】
2007521314.tif 000006
【００３１】
２,２−ジメチル−３−（４−トリルスルホニルオキシ）プロピオン酸メチル（中間体Ａ７）
２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１００ｇ,０．７６ｍｏｌ）、４−トルエンスルホニルクロリド（１５１ｇ,０．８０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．６ｇ,０．０３８ｍｏｌ）、およびピリジン（２００ｍＬ）の混合物を２０時間攪拌した後、トルエン２００ｍＬで希釈し、３０分間攪拌し、濾過した。濾液を２５０ｍＬに減圧濃縮し、１００ｍＬトルエンで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を２００ｍＬのヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧留去して微量のトルエンスルホニルクロリドが混入する表題化合物（２３５ｇ,１００％）を得た。
【００３２】
３−（３,４−ジメチルフェニルオキシ）−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル（中間体Ａ８）
反応容器に２,２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸メチル（中間体Ａ７、１００ｇ,０．３５ｍｏｌ）、３,５−ジメチルフェノール（４５ｇ,０．３７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３ｇ,０,５３ｍｏｌ）、およびジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）を入れた。混合物をスチームバスで１６時間、１７０℃の浴中で６時間加熱した。冷却した反応混合物を１Ｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。集めた有機層を水、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２回）、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を溶媒を減圧・高真空下で留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウムで数回洗浄した。溶液を濃縮し、２ｔｏｒｒにて残留物を蒸留し、４３．５ｇ（５２％）の表題化合物を得た。
【００３３】
３−（４−クロロスルホニル−３５−ジメチルフェニルオキシ）−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル（中間体Ａ９）
３−（３,４−ジメチルフェニルオキシ）−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル（中間体Ａ８、２３．６ｇ,０．１００ｍｏｌ）を、反応温度を−２℃にに維持しながら急速に攪拌したクロロスルホン酸（４６．６ｇ,０．４００ｍｏｌ）に３０分かけて滴加した。次いで、反応混合物を、３００ｇの氷および３００ｍＬのジクロロメタンの攪拌した混合物に注いだ。水相をさらなるジクロロメタンで抽出し、集めた有機層を水、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム（×２）、および水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン→ヘキサン中２％酢酸エチル）に数回通して精製し９．６ｇ（２９％）の表題化合物を得た。
【００３４】
３−｛４−［４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ１−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル
３−（４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェニルオキシ）−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル（中間体Ａ９、８．３ｇ,０．０２５ｍｏｌ）、３−メトキシ−２−ニトロアニリン（３．９ｇ,０．０２３ｍｏｌ）、およびピリジン（４０ｍＬ）を混合し、１００℃の浴に浸しながら１．５時間、室温にて４日間攪拌した。混合物を１５０ｍＬのトルエンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を１．２Ｍ塩酸と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。泡状の残留物を５０ｍＬの２：１ヘキサン：酢酸エチルとともに攪拌した。得られた固体を集め、同溶媒で数回洗浄した。生成物、即ち表題化合物の重量は乾燥後、９．１ｇ（８５％）であった。
【００３５】
３−｛４−［４−メトキシ−２−ニトロフェニル］アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ］−２,２−ジメチルプロピオン酸（中間体Ａ１０）
５４ｍＬ（０．０５４ｍｏｌ）の０．１００Ｎ水酸化ナトリウムを３−（｛４−［４−メトキシ−２−ニトロフェニル］アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ）−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル（８．５ｇ,０．０１８ｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液に加えた。約２０分後、混合物を６０ｍＬの１．２Ｍ塩酸および１００ｇの氷で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに１時間攪拌した後、さらにヘキサンを用いて回収し、８．２ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
【００３６】
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−｛４−［４−メトキシ２−−ニトロフェニルアミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ］−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１１）
３−｛４−［４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ］−２,２−ジメチルプロピオン酸（中間体Ａ１０、２４．２ｇ,０．０５４ｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（９．５ｇ,０．０５９ｍｏｌ）の混合物を４５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３６℃の浴中で１５分間加温した。次いで、４−トリルスルホニルエタノールを加え、浴温度を５５℃に加熱し、溶媒を窒素気流で留去した。１．５時間後、この気流を止め、２．５時間後、冷却した反応混合物を酢酸エチルと１．２Ｍ塩酸の間に分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧・高真空下で濃縮した。生成物、即ち表題化合物（３４ｇ,９９％）をさらに精製することなく用いた。
【００３７】
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−（｛４−［２−アミノ−４−メトキシ−フェニル］アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ］−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１２）
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−｛４−［４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ］−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１１、３４ｇ,０．５４ｍｏｌ）を、触媒として酸化白金（１．７ｇ,０．００７５ｍｏｌ）を用いて酢酸エチル中で水素化した。生成物、即ち表題化合物をさらに精製することなく用いた。
【００３８】
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−（｛４−［｛２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル｝スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ）−２２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１３）
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−（｛４−［２−アミノ−４−メトキシ−フェニル］アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ）−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１２、４．１ｇ,０．０．０１０ｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解した。約１６時間後、混合物を４００ｍＬの水に注いだ。懸濁液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機層を１．２Ｍ塩酸で２回洗浄し、濃縮した。残留物をジクロロメタンから再濃縮して４．３ｇ（９８％）の表題化合物を得た。
【００３９】
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−（４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルチオ｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオン酸塩
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−（４−［１２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル｝スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ）−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１３、４．２ｇ,０．００６５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９７ｇ,０．０１４ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）中で混合した。次いで、２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンハイドロクロライド（１．５ｇ,０．００６８ｍｏｌ）を一度に加えた。９０分後、反応混合物を１．２Ｍ塩酸および４５ｇの氷の急速に攪拌した混合物１６ｍＬに注いだ。得られた油状の懸濁液は、ガラス棒で十分に引っ掻くことにより結晶化し始めた。次いでこれを数日間攪拌した。生成物、即ち表題化合物を濾過により回収し、水で数回洗浄した。乾燥後の重量は４．８ｇ（９３％）であった。
【００４０】
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチルスルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１４）
２−（４−トリルスルホニル）エチル３−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルチオ｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（４．６３ｇ,０．００５８２ｍｏｌ）および７０％３−クロロペルオキシ安息香酸（１．８ｇ,０．００７２８ｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに別々に溶解しフリーザー内で４０分間冷却した。この溶液を合わせフリーザー内で１６時間静置した。次いで反応混合物を酢酸エチルと５％メタ重亜硫酸ナトリウムの混合物に注いだ。有機層をさらに亜硫酸水素塩溶液で洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で数回、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶媒を真空留去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１：１ヘキサン：酢酸エチル→酢酸エチル中０．５％メタノール）により分離して１．４ｇ（３０％）の表題化合物を得た。
【００４１】
３−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジルメチルスルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオン酸ナトリウム塩（化合物２）
アセトニトリル（９ｍＬ）に溶解した２−（４−トリルスルホニル）エチル３−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオン酸塩（中間体Ａ１４、１．４ｇ,０．００１７ｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（０．１７ｇ,０．００２０ｍｏｌ）を含有する３ｍＬの水と混合した。混合物を７０℃の浴中で約６時間加熱した後、減圧濃縮次いで高真空濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルを用いてジクロロメタン／イソプロパノール溶液から析出させ、最後に減圧下で水から濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに再溶解した。ｐＨを４に調整し、有機層を硫酸ナトリウムプラグで濾過し濃縮した。高真空下で数日間乾燥した後、この酸をジメトキシエタンに溶解し、化学量論的量の０．１００Ｎ水酸化ナトリウムを添加することにより中和した。この溶媒を減圧下でそして最後に高真空下で留去し、残留物をジエチルエーテルを用いて回収した。生成物を乾燥した後、生成物、即ち表題化合物の重量は０．７１ｇ（６４％）であった。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ）δ７．９（ｓ,１Ｈ）；７．２−６．５（complex,５Ｈ）；４．９−４．５（ＡＢ,２Ｈ）；３．９（ｍ,２Ｈ）；３．７（ｓ,３Ｈ）；３．５（ｓ,３Ｈ）、２．２（ｓ,６Ｈ）；２．０（ｓ,３Ｈ）；１．９（ｓ,３Ｈ）；１．０（ｄ,６Ｈ）．
【００４２】
【化６】
2007521314.tif 000007
【００４３】
２−カルボキシメトキシ−４−クロロスルホニルフェノキシ酢酸（中間体Ａ１５）
２−カルボキシメトキシフェノキシ酢酸（１５．３ｇ,０．０６７５ｍｏｌ）を３０分かけて、氷／メタノール浴中で冷却した攪拌したクロロスルホン酸（５９．０ｇ,０．５０６ｍｏｌ）に一度に加えた。混合物を２．５時間かけて室温に温めた後、攪拌した氷水にゆっくりと注いだ。得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し、水酸化ナトリウムを用いて高真空下で乾燥した。生成物、即ち表題化合物の重量は６．５４ｇ（３０％）であった。
【００４４】
２（４−トリルスルホニル）エチル４−クロロスルホニル−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ１６、中間体３６としても知られる）
２−カルボキシメトキシ−４−クロロスルホニルフェノキシ酢酸（中間体Ａ１５、６．５４ｇ,０．０２０２ｍｏｌ）を塩化チオニル１５ｍＬ（０．２０２ｍｏｌ）とともに還流温度に加熱した。１時間後、混合物を２０ｍＬのトルエンで希釈し、減圧および高真空下で濃縮し乾燥した。結晶性の残留物を３００ｍＬジクロロメタンに溶解し、２−（４−トリルスルホニル）エタノール（８．８９ｇ,０．０４４ｍｏｌ）と混合した。次いで、１００ｍＬジクロロメタン中のピリジン（３．６ｍＬ,０．０４４ｍｏｌ）を１５分間環かけて滴加した。さらに１．７５時間後、反応混合物を１Ｍ硫酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル（ジクロロメタン→ジクロロメタン中７．５％酢酸エチル）で精製して９．７４ｇ（７０％）の表題化合物を得た。
【００４５】
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）アミノスルホニル−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ１７）
４−メトキシ−２−ニトロアニリン（２．３ｇ,０．０１４ｍｏｌ）および２−（４−トリルスルホニル）エチル４−クロロスルホニル−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ１６、９．６ｇ,０．０１４ｍｏｌ）を４０ｍＬのピリジンに再溶解し、窒素の陽圧下で攪拌した。約１６時間後、混合物を５０ｍＬのトルエンおよび２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン→５：１ジクロロメタン：酢酸エチル）で精製して６．７ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【００４６】
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）アミノスルホニル−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ１８）
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）アミノスルホニル−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ１７、６．６ｇ,０．００８０ｍｏｌ）を触媒として酸化白金を用いて水素化した。混合物を濾過して濃縮した。高真空下で乾燥後、残留した生成物、即ち表題化合物の重量は５．９ｇ（９３％）であった。
【００４７】
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−［（２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル）スルホニル］−２−（２−［４−トリルスルホニルエトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体１９）
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）アミノスルホニル−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ１８）（中間体Ａ１８、５．９ｇ,０．００７５ｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（２．０ｍｇ,０．０１１ｍｍｏｌ）をピリジン３５ｍＬ中、窒素下で４時間攪拌した。次いで、この混合物を急速に攪拌した水４００ｍＬに注いだ。この懸濁液を約１６時間攪拌した後、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（２回）および１：１ジクロロメタン：メタノール（３回）で抽出した。この抽出物を洗浄し、集め、濃縮して表題の化合物５．９ｇ（９６％）を得た。
【００４８】
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−［｛５−メトキシ（［４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）］メチルチオ）−ベンズイミダゾリル｝スルホニル］−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ２０）
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−［（２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル）スルホニル］−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ酢酸（中間体Ａ１９、５．９ｇ,０．００７２ｍｏｌ）を５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸カリウム（２．２ｇ,０．０１６ｍｏｌ）（Ｎ2常圧）と混合した。次いで、２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンハイドロクロライド（１．７ｇ,０．００７６ｍｏｌ）を一度に加えた。約２．５時間後、高真空下で混合物の体積を約２０ｍＬまで濃縮した（浴温度＜２２℃）。残留した溶液を急速に攪拌した２００ｍＬの水中の１０ｍＬの１．２Ｍ塩酸および氷の混合物に注いだ。この懸濁液を沈殿が粒子状になるまで攪拌した。次いで、この固体を集め、水で洗浄し、空気乾燥した。次いで、固体を１：１イソプロパノール：水とともに１４時間攪拌した。上清を廃棄し、残留物をジクロロメタンに溶解し、濃縮して乾燥した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン中４％酢酸エチル→酢酸エチル）で精製して４．８ｇ（７５％）の表題化合物を得た。
【００４９】
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−［｛５−メトキシ−（｛４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチルスルフィニル）ベンズイミダゾリル｝スルホニル］−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ２１）
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−［｛５−メトキシ−（［４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）］メチルチオ）ベンズイミダゾリル｝スルホニル］−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ２０、４．８ｇ,０．００５４ｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液をフリーザー内で４０分間静置した。６ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−クロロペルオキシ安息香酸（１．３ｇ,０．００７５ｍｏｌ）の溶液を３０分間冷却した。この２つの溶液を合わせ、フリーザー内で１６時間静置した。次いで、混合物を急速に攪拌した５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。層を分離し、有機層を２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この溶液を１ＰＳペーパーで濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルのカラム（２：１酢酸エチル：ヘキサン→酢酸エチル）を用いて分離し、２．０ｇ（４１％）の表題化合物を得た。
【００５０】
２−カルボキシメトキシ−４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３５−ジメチル（２−ピリジル）メチルスルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸ジ−ナトリウム塩（化合物３）
２−（４−トリルスルホニル）エチル４−［｛５−メトキシ−（［４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）］メチルスルフィニル）ベンズイミダゾリル｝スルホニル］−２−（２−［４−トリルスルホニル］エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシアセテート（中間体Ａ２１２．０ｇ,０．００３３ｍｏｌ）を１５ｍＬアセトニトリルおよび５ｍＬイソプロパノールに溶解した。この溶液を１０ｍＬの水中の炭酸水素ナトリウム（０．６１ｇ,０．００７２ｍｏｌ）と混合し、攪拌しながら７０℃の浴中７５分間加熱した。溶媒を減圧留去し（浴温度＜２２℃）、残留物を高真空下に一晩静置した。次いで、ジエチルエーテルで２回、酢酸エチルで２回トリチュレーションした。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで３回洗浄した。次いで、この水溶液を酢酸エチル（ｐＨ５、４、３、そして最後にｐＨ３にて塩化ナトリウムの量を増加させる）で抽出した。集めた有機抽出物を濃縮し、生成物を１：１ジクロロメタン：酢酸エチルを用いて回収した。濾液を同様にして得られた物質と合わせ、同様に中和し、酸性条件下での抽出操作を行った。合計１．１ｇ（回収された収率４９％）の表題化合物が得られた。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ）δ７．７−６．８（complex,７Ｈ）；４．７（ＡＢ,２Ｈ）、４．４（ｓ,２Ｈ）；４．３（ｓ,２Ｈ）；３．９（ｓ,３Ｈ）；３．８（ｓ,３Ｈ）；２．０（ｓ,６Ｈ）．
【００５１】
【化７】
2007521314.tif 000008
【００５２】
メチル２−［４−（クロロスルホニル）フェノキシ］酢酸（中間体Ａ２２）
メチルフェノキシアセテート（９９．９ｇ,０．６ｍｏｌ）を、内部の温度を０〜５℃に維持するような速度で−５℃のクロロスルホン酸（２７９．６ｇ,１５９．５ｍＬ,２．４ｍｏｌ）に滴加した（添加に約６０分間を要した）。この添加中に固形物が幾分形成した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にてさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を、０℃の激しく攪拌したジクロロメタン（９００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物に注いだ。１５分後、冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。得られた混合物を氷冷水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン（１×２５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して１３２ｇ（８３％）の表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3６０ＭＨｚ）δ８．２−７．２（ＡＢ,４Ｈ），４．９５（ｓ,２Ｈ），３．９５（ｓ,３Ｈ）
【００５３】
メチル２−（３−（［４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ］スルホニル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ２３）
メチル２−［４−（クロロスルホニル）フェノキシ］酢酸（中間体Ａ２２、６３．５ｇ,０．２４ｍｏｌ）のピリジン（１Ｌ）固形物を室温にてアルゴン下、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（３３．６ｇ,０．２ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１．５Ｍ塩酸（１０００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。集めた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の固形物を得た。この固形物を沸騰した酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間、フリーザー内で４時間静置した。黄色の結晶を集め、空気乾燥して６４．２ｇ（８１％）の表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3６０ＭＨｚ）δ９．４（ｓ,１Ｈ），７．０−８．０（ｍ,７Ｈ），４．８（ｓ,２Ｈ），４．０（ｓ,３Ｈ），３．９５（ｓ,３Ｈ）
【００５４】
メチル２−（−［２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ２４）
酢酸エチル（５００ｍＬ）中のメチル２−（３−（［４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ］スルホニル）フェノキシ）酢酸（中間体Ａ２３、２２．５７ｇ,０．０５７ｍｏｌ）の溶液をＲａｎｅｙニッケル（３ｇ）と共に攪拌し、濾過した後、水素の取込が止まるまで酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で水素化した。反応混合物を集めると、固形の生成物を幾分含んでいた。固形物を回収し、空気乾燥して１５．６ｇの粗製物およびそこに含まれる０．５ｇの触媒を得た。濾液を減圧下で濃縮して生成物をさらに３．１ｇ得た。生成物、即ち表題化合物の合計重量は１８．２ｇ（８７％）であった。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ６０ＭＨｚ）δ６−８．２（ｍ,９Ｈ），５．２（ｂｒ．ｓ,３Ｈ），３．９（ｓ,３Ｈ），３．７（ｓ,３Ｈ）．
【００５５】
メチル２−｛４−［（５−メトキシ−２−スルファニルベンズイミダゾリル）スルホニル｝酢酸（中間体Ａ２５）
粗製のメチル２−（３−（［２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル）フェノキシ）酢酸（中間体Ａ２４、１７．９３ｇ,約０．０５ｍｏｌ）をピリジン（２００ｍＬ）に溶解し、グラスファイバーフィルターペーパーで濾過して、前述の調製物から触媒を取り除いた。この溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（１３．１ｇ,０．０７３５ｍｏｌ）を加え、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。次いで、水（２．５Ｌ）を反応混合物に加え、さらに攪拌を１．５時間継続した。得られた固体を集め、２Ｌの水で洗浄し、空気乾燥して２０ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ７．０−８．８（ｍ,８Ｈ），５．１（ｓ,２Ｈ），３．９（ｓ,３Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ）．
【００５６】
メチル２−［４−（｛５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸（中間体Ａ２６）
無水炭酸カリウム（１４．８８ｇ,０．１０８ｍｏｌ）をモーターと乳鉢で磨砕し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のメチル２−４−［（５−メトキシ−２−スルファニルベンズイミダゾリル）スルホニル｝酢酸（中間体Ａ２５、１９．９９ｇ,０．０４９ｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（１１．４２ｇ,０．０５１ｍｏｌｅ）を混合物に加え、アルゴン下、室温にて激しく攪拌した。２時間後、ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＡ（７５：２５）（８００ｍＬ）の混合物を反応混合物に加えた後、水（４００ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌した後、有機層を分離し、水（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、最後に高真空下で、ロータリーエバポレーターにより留去して褐色の固形物を得た。この褐色の固形物をヘキサン（２５０ｍＬ）中３５％酢酸エチルの混合物中でトリチュレーションし、１時間攪拌した。固形物を回収し、ヘキサン（１００ｍＬ）中３５％酢酸エチルの混合物で洗浄し、空気乾燥して２１ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3６０ＭＨｚ）δ７．７−８．４（ｍ,４Ｈ），６．８−７．３（ｍ,４Ｈ），４．８５（ｓ,２Ｈ），４．８（ｓ,２Ｈ），３．９（ｓ,３Ｈ），３．８５（ｓ,６Ｈ），２．４（ｓ,３Ｈ），２．３（ｓ,３Ｈ）．
【００５７】
メチル２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸（中間体Ａ２７）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％を１２．６４ｇ,０．０５１ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の硫化物（中間体Ａ２６、２２．８４ｇ,０．０４１ｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。得られた混合物をフリーザー内で一晩（１９時間）維持した。ＨＰＬＣ分析は、５８％のスルホキシドメチルエステル、６％の未反応の出発物質である硫化物およびさらに２種類の未特定の不純物（８％および２４％）を示した。反応混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）、およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して泡状物２６ｇを得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル〜１％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）で精製して粗製物１６．２ｇを泡状物として得た。この泡状物を１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）とともに攪拌した。この白色の固体を集め、空気乾燥して１５．２５ｇ（６５％）の表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3６０ＭＨｚ）δ８．０−８．７（ｍ,４Ｈ），７．７−７．３（ｍ,４Ｈ），５．２（unresolvedｄ,４Ｈ），３．９５（ｓ,３Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），３．７５（ｓ,３Ｈ），２．４（ｓ,３Ｈ），２．２（ｓ,３Ｈ）．
【００５８】
２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルホニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸
メカニカルスターラーを取り付けた３Ｌ容の三股フラスコに、グリム（１２００ｍＬ）中のメチル２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルホニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸（中間体Ａ２７、１３．７５ｇ,０．０２４ｍｏｌ）を入れた。この激しく攪拌した溶液に０．１ＮのＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を減圧下、４７℃にて濃縮した。残留物を新たな酢酸エチル（１００ｍＬ）とともに攪拌した（合計４回）。残留物を高真空下に１時間置いて１７ｇのゴム状の固形物を得た。メカニカルスターラーを取り付けた１Ｌ容の三股フラスコに、水（２５０ｍＬ）中のこの固形物１６ｇ（１３．３ｇのナトリウム塩相当,０．０２２６ｍｏｌ）を入れた。この溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）とともに１時間攪拌することによって洗浄した後、層を分離した。酢酸エチル層のＨＰＬＣ分析は、６４％のオメプラゾールと３３％の未反応のスルホキシドメチルエステルを示した。新しい２５０ｍＬの酢酸エチルを水層に加えた。得られた混合物を攪拌し、約４０ｍＬの０．５Ｎ塩酸でｐＨ３〜４に酸性化した。生成物が結晶化し始めるのでこの酢酸エチル層を素早く分離し、フリーザー内に一晩静置した。結晶を集め、空気乾燥して６．７ｇ（５３％）のメチル２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルホニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝アセテートを得た。
【００５９】
２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルホニルベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸のナトリウム塩（化合物４）
スルホキシド酸（４．８１ｇ,０．００８６ｍｏｌ）をグリム（５００ｍＬ）中で懸濁した。得られた混合物をマグネティックスターラー棒で攪拌し、１Ｎの水酸化ナトリウム（８．６ｍＬ,０．００８６ｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。不溶性の物質を濾過し、濾液を減圧濃縮して固形物を得た。この固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、１時間攪拌した。この固形物を集め、空気乾燥して４．１ｇの表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ６．９−８．２（ｍ,８Ｈ），４．７−５．１（ｄｄ,２Ｈ），４．３（ｓ,２Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），３．７（ｓ,３Ｈ），２．２５（ｓ,３Ｈ），２．１５（ｓ,３Ｈ）．
【００６０】
【化８】
2007521314.tif 000009
【００６１】
３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（中間体Ａ２８）
４−メトキシ安息香酸（４５．６ｇ,０．３ｍｏｌ）の固形物を数回に分けて、室温のクロロスルホン酸（１３９．８ｇ,８０ｍＬ,１．２ｍｏｌ）に加えた。発泡が大方止んだ後、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を、激しく攪拌したクラッシュアイス（５００ｇ）に注いだ後、水（５００ｍＬ）を加えた。３０分後、この白色の固体を集め、水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥して５０ｇ（６６％）の表題化合物を得た。
【００６２】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸塩（中間体Ａ２９）
３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（中間体Ａ２８、１３．７８ｇ,０．０５５ｍｏｌ）および塩化チオニル（３９．２７ｇ,２５ｍＬ,０．３３ｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。過剰の塩化チオニルを常圧で蒸留し、最後に減圧下で１５ｇ酸塩化物を明褐色の固形物として得た。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の酸塩化物（１５ｇ）および２−（ｐ−トリルスルホニル）エタノール（１０．４６ｇ,０．０５２２ｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（５．５６ｇ,０．０５５ｍｏｌ）を室温にて加えた。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が１時間後に完了したことを示した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をヘキサン（１００ｍＬ）中の１５％酢酸エチルと共に攪拌し、固形物を集め、乾燥して表題化合物であるスルホニルクロリドエステル１９．４ｇ,（８１％）を白色の固体として得た。
【００６３】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル４−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル）安息香酸塩（中間体Ａ３０）
スルホニルクロリド（中間体Ａ２９、１８．１７ｇ,０．０４２ｍｏｌ）、３−メトキシ−２−ニトロアニリン（７．０６ｇ,０．０４２ｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍＬ）を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、３Ｍ塩酸（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して橙赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル〜ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して１３．８ｇ（５７％）の表題化合物ニトロスルホンアミドを泡状物として得た。
【００６４】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−｛［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝−４−メトキシ安息香酸塩（中間体Ａ３１）
酢酸エチル（４００ｍＬ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ３０、１３．５４ｇ,０．０２４ｍｏｌ）の溶液をＲａｎｅｙニッケル（３ｇ）と共に１５分間攪拌した。セライトのパッドで濾過し、酸化白金（ＩＶ）（１ｇ）で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン１１．８ｇ（９２％）を泡状物として得た。
【００６５】
２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル４−メトキシ−３−［（５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニル］安息香酸塩（中間体Ａ３２）
ピリジン（１５０ｍＬ）中のアミン（中間体Ａ３１、１１．７５ｇ,０．０２２ｍｏｌ）の溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（５．８８ｇ,０．０３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した後、水（６００ｍＬ）を加えた。１．５時間攪拌した後、固形物を集め、水で洗浄し（１Ｌ）、乾燥して１０．４ｇ（８２％）の表題化合物チオールを得た。
【００６６】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル４−メトキシ−３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルチオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）安息香酸塩（中間体Ａ３３）
無水炭酸カリウム（５．３８ｇ,０．０３９ｍｏｌ）をモーターと乳鉢で磨砕し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のチオール（中間体Ａ３２、１０．２ｇ,０．０１７７ｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物に、２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（４．１３ｇ,０．１８６ｍｏｌ）を加えた。２時間後、ジクロロメタン中の１５０ｍＬの２５％イソプロピルアルコールを反応物に加えた。この反応物を水（２×７５ｍＬ）およびブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した後、ＩＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル〜酢酸エチル）により精製し、１１ｇ（９６％）の表題化合物（硫化物の泡状物）として得た。
【００６７】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル４−メトキシ−３−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］安息香酸塩（中間体Ａ３４）
硫化物（中間体Ａ３３、１０．７７ｇ,０．０１６６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、フリーザー内で１時間保管した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７０％,５．１ｇ,０．０２０７ｍｏｌ）の冷却溶液を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し、一晩保管した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％メタ二硫化ナトリウム（３×１００ｍＬ）、飽和二炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル〜酢酸エチル中４％メタノール）により精製して５．７ｇ（５２％）の表題化合物をスルホキシドの形態で得た。
【００６８】
４−メトキシ−３−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチル］スルホニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］安息香酸ナトリウム塩（化合物５）
アセトニトリル（４５ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）の混合物中のスルホキシド（中間体Ａ３４、５．５２ｇ,０．００８３ｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．８３７ｇ,０．００９９６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７８℃に４５分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮して泡状物を得た。この泡状物をジクロロメタン中の２％メタノールとともに攪拌し、４．５ｇの固形物を得た。この固形物を水（１５０ｍＬ）に溶解した後、クロロホルム（１００ｍＬ）中の４％メタノールの混合物を加え、３Ｍ塩酸（３ｍＬ）で酸性化した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）中の４％メタノールで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し（１×１００ｍＬ）、減圧下で一定の重量まで濃縮して３．６ｇの泡状物を得た。泡状物をグリム（１００ｍＬ）に溶解し、０．２Ｎ水酸化ナトリウム（７．４５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートして乾燥後２．４５ｇの固体を得た。この固体を熱ジクロロメタンに溶解し、濾過し、減圧下で濃縮して１．８ｇ（４３％）の表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ,１Ｈ），８．５５（ｓ,１Ｈ），８．２５（ｄｄ,１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ,２Ｈ），６．９（ｍ,２Ｈ），５．０５（ｑ,２Ｈ），３．９（ｓ,３Ｈ），３．８５（ｓ,３Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），２．４５（ｓ,３Ｈ），２．３５（ｓ,３Ｈ）．
【００６９】
【化９】
2007521314.tif 000010
【００７０】
２,２−ジメチル−３−（トリルスルホニルオキシ）プロピオン酸メチル（中間体Ａ３５）
２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１００ｇ,０．７６ｍｏｌ）、４−トルエンスルホニルクロリド（１５１ｇ,０．８０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．６ｇ,０．０３８ｍｏｌ）、およびピリジン（２００ｍＬ）の混合物を２０時間攪拌した後、２００ｍＬトルエンで希釈し、３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で２５０ｍＬに濃縮し、１００ｍＬトルエンで希釈し、濾過し濃縮した。残留物を２００ｍＬヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧留去して表題化合物、微量の４−トルエンスルホニルクロリドが混入する所望の生成物（２３５ｇ,１００％）を得た。
【００７１】
２,２−ジメチル−３−フェノキシプロピオン酸メチル（中間体Ａ３６）
２,２−ジメチル−３−（４−トルエンスルホニルオキシ）プロピオン酸メチル（中間体Ａ３５、８０ｇ,０．２８ｍｏｌ）,フェノール（２８ｇ,０．０２９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｇ,０．４２ｍｏｌ）、および２５０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を攪拌し、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、水、１Ｍ水酸化ナトリウムおよびさらに水で洗浄した。濃縮した溶液を１５ｔｏｒｒ（３４〜３７℃）で蒸留して２５ｇ（４２％）の２,２−ジメチル−３−フェノキシプロピオン酸メチルを得た。
【００７２】
メチル３−（４−クロロスルホニルフェノキシ）−２,２−ジメチルプロパノエート（中間体Ａ３７）
２,２−ジメチル−３−フェノキシプロピオン酸メチル（中間体Ａ３６、３６ｇ,０．１７ｍｏｌ）を６０分かけて、−５℃に維持した急速に攪拌したクロロスルホン酸に滴加した。混合物を室温に温め、さらに９０分間攪拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の冷却した急速に攪拌した混合物に注いだ。混合物を冷却しながら３０分間、その後６０分室温にて攪拌した。次いで、氷水で数回洗浄した。集めた水層を少量のジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をヘキサンとともに攪拌し、濾過により回収して１９ｇ（３６％）の表題化合物スルホニルクロリドを得た。
【００７３】
メチル３−（４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル）フェノキシ−２,２−ジメチルプロパノエート（中間体Ａ３８）
スルホニルクロリド（中間体Ａ３７、１８．４ｇ,０．０６ｍｏｌ）、３−メトキシ−２−ニトロアニリン（８．４ｇ,０．０５ｍｏｌ）、およびピリジン（５００ｍＬ）を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１．５Ｍ塩酸（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２×１５０ｍＬ）。集めた有機層をブライン（２Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の油状の残留物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中３５％酢酸エチル）により精製して２０．８ｇ（９５％）の表題化合物ニトロ−スルホンアミドをクリーム状の油状物として得た。
【００７４】
メチル３−（４−｛［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−２,２−ジメチルプロパノエート（中間体Ａ３９）
酢酸エチル（３００ｍＬ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ３８２０．６ｇ,０．０４７ｍｏｌ）の溶液をＲａｎｅｙニッケル（１．５ｇ）とともに１５分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して１６．３ｇ（８５％）の表題化合物のアミンを泡状物として得た。
【００７５】
メチル３−｛４−［（５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝−２,２−ジメチルプロパノエート（中間体Ａ４０）
ピリジン（２００ｍＬ）中のアミン（中間体Ａ３９、１６．１ｇ,０．０３９５ｍｏｌ）の溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（１０．５６ｇ,０．０５９２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、水（２．５Ｌ）を加えた。１時間攪拌した後、固形物を集め、水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥して１６．５ｇ（９３％）の表題化合物チオールを黄褐色の固形物として得た。
【００７６】
メチル３−（４−｛［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾリル］スルホニル｝フェノキシ）−２,２−ジメチルプロパノエート（中間体Ａ４１）
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のチオール（中間体Ａ４０、１６．２ｇ,０．０３６ｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１０．９３ｇ,０．０７９ｍｏｌ）を加えた。２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（８．３９ｇ,０．０３７８ｍｏｌ）の固形物をこの混合物に加えた。１時間後、ジクロロメタン中の８００ｍＬの２５％イソプロピルアルコールの混合物を反応物に加えた。次いで、この反応物を水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン中の２５％イソプロピルアルコール１００ｍＬで逆抽出した。集めた有機層をブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮し油状物を得た。この油状物は静置すると固化し、ヘキサン（２００ｍＬ）中の２５％酢酸エチルとともに攪拌した。生成物、即ち表題化合物（硫化物）を回収して乾燥して得た（２０．２ｇ（９３％））。
【００７７】
３−［４−（｛５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］−２,２−ジメチルプロパン酸リチウム塩（中間体Ａ４２）
グリム（８００ｍＬ）中の硫化物（中間体Ａ４１、９．５８ｇ,０．０１６ｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２４０ｍＬ）に加えた。３．５時間後、酢酸（２８．８ｇ）を加えてｐＨを約６．５にした。大部分のグリムを減圧留去した。水（２５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の残留物（１０ｇ）の溶液に０．５Ｍ水酸化リチウム（１００ｍＬ）を加え、次いでブライン（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、固形物を集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物である硫化物のリチウム塩４．１ｇ（４３％）を得た。
【００７８】
３−［４−（｛５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］−２,２−ジメチルプロパン酸（中間体Ａ４３）
硫化物のリチウム塩（中間体Ａ４２、４．０２ｇ,０．００６８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、フリーザー内で１時間冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（５．０３ｇ,０．０２０４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物をフリーザーに戻し、一晩管理した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、５％メタ亜硫酸水素ナトリウム（３×１５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して表題化合物であるスルホキシド１．３ｇ（２９％）を泡状物として得た。
【００７９】
３−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルホニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝−２,２−ジメチルプロパン酸ナトリウム塩（化合物６）
１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）をグリム（２５ｍＬ）中のスルホキシド（中間体Ａ４３、１．２ｇ,０．００２ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。この固形の残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）でトリチュレーションした。生成物を集め、乾燥して１．０５ｇ（８５％）の表題化合物を灰白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１−７．９（ＡＢ,４Ｈ），７．３５（ｄ,１Ｈ），７．２５（３ｄ,３Ｈ），５．１−４．８（ＡＢ,２Ｈ），３．９（ｓ,２Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），３．７（ｓ,３Ｈ），２．２５（ｓ,３Ｈ），２．１５（ｓ,３Ｈ），１．１（ｓ,６Ｈ）．
【００８０】
【化１０】
2007521314.tif 000011
【００８１】
ニトロスルホンアミド中間体Ａ４５の製造法１：
メチル２−（４−スルファモイルフェノキシ）酢酸（中間体Ａ４４）
２Ｌ容のメカニカルスターラーと温度計を取り付けた三股フラスコにメタノール（６５０ｍＬ）中のスルホニルクロリド（中間体Ａ２２、６８．７７ｇ,０．２６ｍｏｌ）を入れ、３０℃に加温して溶液を得た。この溶液にメタノール性アンモニア（１５９ｍＬの４．９Ｍ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した後、冷蔵庫に４時間保管した。固体を回収し、メタノール（１００ｍＬ）、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して５５ｇ（８６％）の表題化合物であるスルホンアミドを白色の固体として得た。
【００８２】
３−フルオロ−４−ニトロアニソール
アセトン（７００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（７５ｇ,０．４８ｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（１４５ｇ,０．９６ｍｏｌ）を約５分間かけて加えた。最後に、ヨードメタン（１３５ｇ,０．９６ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。混合物を室温にて１６時間攪拌した。さらに、８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（７３ｇ,０．４８ｍｏｌ）およびヨードメタン（６８ｇ,０．４８ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１時間加温した。濾過により固形物を除去した後、濃縮した濾液を酢酸エチル、１Ｍ塩酸と混合した。有機層をさらに塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサン中の１％酢酸エチル中で攪拌した。得られた固体を集め、乾燥して７２ｇ（８８％）の表題化合物を得た。
【００８３】
メチル２−（４−｛［（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸（中間体Ａ４５）
スルホンアミド（中間体Ａ４４、４４．６ｇ,０．１８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｇ,０．３ｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ニトロアニソール（２５．６５ｇ,０．１５ｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）を還流温度に２．５時間加熱した。反応混合物をクラッシュアイス（８００ｇ）と水（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。集めた有機層をブラインで洗浄し（１×２００ｍＬ）、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して９．４ｇ（１６％）の表題化合物であるニトロスルホンアミドを黄色の固形物として得た。
【００８４】
ニトロスルホンアミド中間体Ａ４５の製造法２：
２−（４−｛３−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル（中間体Ａ４６）
スルホニルクロリド（中間体Ａ２２、２９．１ｇ,０．１１ｍｏｌ）の固形物を数回に分けて、ピリジン（２５０ｍＬ）中のｍ−アニシジン（１２．３ｇ,０．１ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を３Ｍ塩酸（１Ｌ）の冷却溶液に注ぎ、３０分間攪拌した。ピンク色の固形物を集め、水で洗浄し、乾燥して３３ｇ（９４％）のスルホンアミドを得た。
【００８５】
２−（４−｛［（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル（中間体Ａ４５）
硝酸（９０ｍＬの７０％）および酢酸（１４０ｍＬ）の冷却混合物をジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の−１０℃のスルホンアミド（中間体Ａ４６、３１．５９ｇ,０．０９ｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて加えた。３．５時間後、水（１Ｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水（１×３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して４０ｇの暗褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル〜酢酸エチル）により精製して１９．２ｇの残留物を得、これを酢酸エチルでトリチュレーションした後、表題化合物であるニトロスルホンアミド７．５ｇ（２１％）を得た。
【００８６】
２−（４−｛［（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル（中間体Ａ４７）
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ４５、１７．５ｇ,０．００４４ｍｏｌ）の溶液をＲａｎｅｙニッケル（２ｇ）で１５分間処理し、セライトパッドで濾過し、水素の取込が止まるまで酸化白金（ＩＶ）（１．５ｇ）で水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン１６．２ｇ（１００％）を黄褐色の固体として得た。
【００８７】
２−４−［（６−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニルｌフェノキシ｝酢酸メチル（中間体Ａ４８）
アミン（中間体Ａ４７、１６ｇ,０．０４３７ｍｏｌ）をピリジン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（１１．６８ｇ,０．０６５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、水（４００ｍＬ）を加え１時間攪拌した。得られた固形物を集め、水（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物であるチオール１６．９ｇ（９５％）を得た。
【００８８】
２−［４−（｛６−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルリオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸メチル（中間体Ａ４９）
無水炭酸カリウム（１２．４５ｇ,０．０９ｍｏｌ）をモーターと乳鉢で磨砕し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７５ｍＬ）中のチオール（中間体Ａ４８、１６．７ｇ,０．０４１ｍｏｌ）の溶液に加えた。２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジン塩酸塩（９．５６ｇ,０．０４３ｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。１時間後水（１Ｌ）を加え、室温でさらに１５分間攪拌した。固形物を集め、水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して表題化合物である硫化物２０．３ｇ（８９％）を得た。
【００８９】
２−｛４−［（６−メトキシ−２−（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸メチル（中間体Ａ５０）
硫化物（中間体Ａ４９、２０．０５ｇ,０．０３６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解し、フリーザーに１時間保管した。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１１．６ｇｏｆ７０％,０．０４７ｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し一晩保管した。反応混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチル）で精製しての泡状物１４．５ｇを得た。泡状物をヘキサン中の３５％酢酸エチルとともに攪拌し、表題化合物であるスルホキシド１３ｇ（６３％）を白色の固体として得た。
【００９０】
２−｛４−［（６−メトキシ−２−４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸ナトリウム塩（化合物７）
０．１Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）の溶液をグリム（７５０ｍＬ）中のスルホキシド（中間体Ａ５０、１１．４６ｇ,０．０２ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水−ブライン１：１（２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた水層を３Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で酸性化した。ブライン（２００ｍＬ）を添加した後、得られた溶液を酢酸エチル（５×２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。固形の残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）でトリチュレーションした。集めた生成物を乾燥して２−｛４−［（６−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝酢酸（スルホキシド酸）４．５ｇ（４０％）を得た。グリム（７５ｍＬ）中のスルホキシド酸（４．４７ｇ,０．００８ｍｏｌ）の懸濁液に水（５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．６７２ｇ,０．００８ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。集めた水層を凍結乾燥して表題化合物４．１ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ,３００ＭＨｚ）δ７．６５（ｔ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｍ，３Ｈ），４．７−４．５，（ＡＢ，２Ｈ），４．６５（water of crystallization），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．
【００９１】
【化１１】
2007521314.tif 000012
【００９２】
３−［４−（クロロスルホニル）フェニル］プロピオン酸（中間体Ａ５１）
３−フェニルプロピオン酸の固形物（４５ｇ,０．３ｍｏｌ）を一度に−５℃〜０℃のクロロスルホン酸（１７４．７５ｇ,１００ｍＬ,１．５ｍｏｌ）に４５分間かけて加えた。１時間後、反応混合物を激しく攪拌したクラッシュアイス（５００ｇ）に注いだ。３０分後、この白色の固体を集め、水（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥して１２ｇの２種類の異性体を得た。この所望の異性体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル〜酢酸エチル中１％メタノール）により分離して表題化合物９ｇ（１２％）を得た。
【００９３】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−（４−クロロスルホニルフェニル）プロパノエート（中間体Ａ５２）
３−［４−（クロロスルホニル）フェニル］プロピオン酸（中間体Ａ５１、８．２ｇ,０．０３３ｍｏｌ）の混合物および塩化チオニル（２３．５６ｇ,０．１９８ｍｏｌ）を１時間還流した。過剰の塩化チオニルを常圧で蒸留および最後に減圧下で蒸留して酸塩化物９ｇを油状物として得た。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の酸塩化物（９ｇ）および２−（ｐ−トリルスルホニル）エタノール（６．２８ｇ,０．０３１３ｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３．３３ｇ,０．０３３ｍｏｌ）を室温にて加えた。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が１時間後に完了したことを示した。反応混合物を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して表題化合物であるスルホニルクロリドエステルを７．５ｇ,（５６％）を白色の固体として得た。．
【００９４】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−（４−｛［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノスルホニル｝フェニル）プロパノエート（中間体ＡＳＳ）
スルホニルクロリド（中間体Ａ５２、７．７５ｇ,０．０１８ｍｏｌ）、３−メトキシ−２−ニトロアニリン（３．０２ｇ,０．０１８ｍｏｌ）、およびピリジン（６０ｍＬ）を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、３Ｍ塩酸（２×７５ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル〜酢酸エチル）により精製して表題化合物であるニトロスルホンアミド７．７ｇ（７６％）を粘稠な赤色の油状物として得た。
【００９５】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−（４−｛［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）スルホニル｝フェニル）プロパノエート（中間体Ａ５４）
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ５３、７．４７ｇ,０．０１３３ｍｏｌ）の溶液をＲａｎｅｙニッケル（３ｇ）とともに１５分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金（ＩＶ）（０．２５ｇ）で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン６．８５ｇ（９７％）を明黄色の泡状物として得た。
【００９６】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−｛４−［（５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニル］フェニル｝プロパノエート（中間体Ａ５５）
アミン（中間体Ａ５４、６．７ｇ,０．０１２６ｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（３．３７ｇ,０．０１８９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、３：１ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して粘稠な油状物８ｇを得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル〜ヘキサン中７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるチオール５．８ｇ（８０％）を明黄色の泡状物として得た。
【００９７】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−［４−（｛５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルチオ］ベンズイミダゾリルスルホニル）フェニル］プロパノエート（中間体Ａ５６）
無水炭酸カリウム（３．０４ｇ,０．０２２ｍｏｌ）をモーターと乳鉢で磨砕し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のチオール（中間体Ａ５５、５．７４ｇ,０．０１ｍｏｌ）の溶液に加えた。２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（２．３３ｇ,０．０．１０５ｍｏｌ）を加えた。２時間後、ジクロロメタン中の１００ｍＬの２５％イソプロピルアルコールを反応混合物に加えた。次いで反応物を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して明褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル〜７５％酢酸エチル）により精製して表題化合物である硫化物６．４７ｇ（１００％）を泡状物として得た。
【００９８】
２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル３−ｆ４−［（５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３５−ジメチル−２−ピリジルメチルスルホニル）ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェニル｝プロパノエート（中間体Ａ５７）
硫化物（中間体Ａ５６、６．４７ｇ,０．０１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ｍＬ）に溶解し、フリーザーに１時間保管した。さらに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７０％,３．０８ｇ,０．０１２５ｍｏｌ）の冷却した溶液を加えた後、反応混合物をフリーザーに戻して一晩保管した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、５％メタ亜硫酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％酢酸エチル〜酢酸エチル中の１％メタノール）で精製して表題化合物であるスルホキシド３．８ｇ（５７％）を白色の泡状物として得た。
【００９９】
３−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩（化合物８）
アセトニトリル（３０ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のスルホキシド（中間体Ａ５７、３．７１ｇ,０．００５ｍｏｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ,０．００６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７８℃に６０分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮してガラス状の固形物を得た。この生成物をジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２％メタノールに溶解し、濾過して不溶性の物質を除き、減圧下で濃縮して黄褐色の泡状物３４．５ｇを得た。この泡状物を水（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を減圧下で濃縮して表題化合物１．３５ｇ（５４％）を黄褐色の固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ）δ７．７５−７．５（ｍ,４Ｈ），７．１５（ｄ,２Ｈ），６．９−６．７５（ｍ,２Ｈ），４．８−４．６（ｄｄ,２Ｈ），４．７（ｓ,water of crystallization），３．６（ｓ,３Ｈ），３．４（ｓ,３Ｈ），２．６５（ｔ,２Ｈ），２．２（ｔ,２Ｈ），１．９（ｓ,３Ｈ），１．８５（ｓ,３Ｈ）
【０１００】
【化１２】
2007521314.tif 000013
【０１０１】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
ｍ−アニシジン（５０ｇ,０．４０６ｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に加え、氷浴中で冷却した。無水酢酸（４５．６ｇ,０．４４７ｍｏｌ）を攪拌しながら１０分間かけて滴加した。得られた混合物を攪拌し、室温にした。１．５時間後、混合物を結晶化が始まるまで減圧下で濃縮した。結晶を集め、フード内で一晩空気乾燥し、最後にデシケーター内で乾燥してＮ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド６６．５ｇ（９９％）を得た。
【０１０２】
Ｎ−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（中間体Ａ５８）
Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（１４．２３ｇ,０．０８６ｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。固形のニトロニウムテトラフルオロボレート（１４．７９ｇ,０．１０６ｍｏｌ）を４回に分けて加えた。添加する度に温度を約５℃に上昇させ、添加と添加の間は０℃に冷却した。最後のニトロニウムテトラフルオロボレートを添加した後、水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を減圧下で濃縮して約２００ｍＬの暗色の油状物を得た。この暗色の油状物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、水（６×１５０ｍＬ）で洗浄した。
有機層を減圧下で濃縮し、乾燥して暗赤色の油状物１６．１ｇを得た。この赤色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４．５３ｇ（２７％）の粗製物を得た。固化した生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンとともに攪拌して３．０ｇ（１７％）の表題化合物を得た。
【０１０３】
５−メトキシ−２−ニトロフェニルアミン（中間体Ａ５９）
Ｎ−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（中間体Ａ５８、３．６２ｇ,０．０１７３ｍｏｌ）を還流温度に加熱した６ＮのＨＣ１（２０ｍＬ）に加えた後、冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を１ＮＮａＯＨ、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。固形物を固形物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。２つの酢酸エチル層を合わせ、水で２回洗浄した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、乾燥して２．９２ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
【０１０４】
２−（４−｛［（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ６０）
５−メトキシ−２−ニトロフェニルアミン（中間体Ａ５９、５．１ｇ,０．０３０ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（４．０ｇ,０．０３４ｍｏｌ）を混合物に加え１時間攪拌した。次いで、スルホニルクロリド（１０．０ｇ,０．０３５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間攪拌した。水を反応混合物にゆっくりと加えることにより生成物を結晶化させた。固形物を集め、減圧乾燥して褐色の固形物６．６ｇを得た。固形物をアセトンから再結晶化して３．５ｇ（３１％）の表題化合物を得た。
【０１０５】
２−（４−｛（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ６１）
２−（４−｛［（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ６０、２．０ｇ,０．００５２ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中、酸化白金（ＩＶ）触媒（０．２ｇ）を用い、水素の取込が止むまで水素化した。触媒を濾過により回収し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルでトリチュレーションして表題化合物であるアミンスルホンアミド１．７ｇ（９３％）を得た。
【０１０６】
２−４−［（６−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝アセトアミド（中間体Ａ６２）
アミンスルホンアミド（中間体Ａ６１、１１．１ｇ,０．０３２ｍｏｌ）およびピリジン（２２０ｍＬ）を２２０ｍＬのジクロロメタンに再溶解した。次いで、チオカルボニルジイミダゾールを加え、反応混合物を室温にて攪拌した。２時間後、沈殿が形成しはじめ、反応物を一晩攪拌した。反応物を濾過したのち、固形物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して表題化合物であるチオベンゾイミダゾール１０．５５ｇ（８５％）を得た。
【０１０７】
２−［４−（６−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］アセトアミド（中間体Ａ６３）
チオベンゾイミダゾール（中間体Ａ６２、１２．２ｇ,０．０３１ｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンハイドロクロライド（６．９ｇ,０．０３１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．４ｇ,０．０６８ｍｏｌ）を１６０ｍＬのジメチルホルムアミド中で混合した。この溶液に１２０ｍＬの水を加え、５分以内に生成物は溶液から析出し始めた。８時間後、反応物を濾過し、固形物を水（２×３００ｍＬ）およびアセトン（１×２００ｍＬ）で洗浄して表題化合物であるチオエーテル１２ｇ（７１％）を得た。
【０１０８】
１−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニルメチル］スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物９）
２０ｍＬのＴＨＦに溶解したｍ−クロロ過安息香酸塩を室温にて９６０ｍＬのＴＨＦ中のチオエーテル（中間体Ａ６３、６．０ｇ,０．０１１ｍｏｌ）の溶液に加えた。１０５分後、この溶液を２００ｍＬの５％メタ重亜硫酸ナトリウムおよび８００ｍＬの水で希釈した。層を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、この層を再度分離した。最後に水相を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。ＴＨＦ層を集め、減圧濃縮して水性のスラリーを得、これを上記の酢酸エチル溶液で抽出した。次いで、有機層ををフラッシュシリカゲルカラムに直接加えた。カラムを酢酸エチル〜酢酸エチル中５％メタノールのグラジェントで溶出して４．０５ｇ（６６％）の表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,３００ＭＨｚ）δ２．２（ｓ,３Ｈ），２．３（ｓ,３Ｈ），３．７（ｓ,３Ｈ），３．９（ｓ,３Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），４．８−５．２（ＡＢ,４Ｈ），７．０−８．３（ｍ,１０Ｈ）
【０１０９】
【化１３】
2007521314.tif 000014
【０１１０】
２−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド（中間体Ａ６４）
カテコール（１００ｇ,０．９１ｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（１７８．６ｇ,１．９１ｍｏｌ）のアセトン（１．５Ｌ）溶液を炭酸カリウム（２６３．６ｇ,１．９１ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２８．６ｇ,０．１９１ｍｏｌ）と混合し、一晩加熱還流した。混合物を１．５Ｌの水で希釈し、得られた固体を集め、水で洗浄し、アセトンでトリチュレーションし、乾燥後、１４６．８ｇ（７２％）の表題化合物を得た。
【０１１１】
２−カルバモイルメトキシ−４−クロロスルホニルフェノキシアセトアミド（中間体Ａ６５）
２−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド（中間体Ａ６４、１１２ｇ,０．５０ｍｏｌ）を１５分間かけて急速に攪拌したクロロスルホン酸（５８２．５ｇ,５．０ｍｏｌ）に少しずつ加え、０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加え、混合物を６０〜７０℃の浴中で３時間加熱した。混合物を１．５Ｋｇのクラッシュアイスにゆっくりと注ぎ、水（５００ｍＬ）を加えた。得られた固体を集め、水、アセトンで洗浄し、アセトンに再懸濁し、濾過し、アセトンで洗浄し、空気乾燥して１２５ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
【０１１２】
２−カルバモイルメトキシ−４−アミノスルホニルフェノキシアセトアミド（中間体Ａ６６）
２−カルバモイルメトキシ−４−クロロスルホニルフェノキシアセトアミド（中間体Ａ６５、１２．９ｇ,０．０４０ｍｏｌ）をメタノール性アンモニアに溶解し、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水中で結晶化した。得られた固体を熱水で洗浄し、水でさらに数回洗浄した。生成物である表題の化合物の重量は８．６ｇ（７１％）であった。
【０１１３】
３−フルオロ−４−ニトロアニソール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（７５ｇ,０．４８ｍｏｌ）のアセトン（７００ｍＬ）溶液を氷水浴にて冷却した。次いで、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（１４５ｇ,０．９６ｍｏｌ）を約５分間かけて添加した。最後に、ヨードメタン（１３５ｇ,０．９６ｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（７３ｇ,０．４８ｍｏｌ）およびヨードメタン（６８ｇ,０．４８ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１時間加温した。固形物を濾過により取り除いた後、濃縮した濾液を酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸と混合した。有機層をさらなる塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサン中の１％酢酸エチル中で攪拌した。得られた固形物３−フルオロ−４−ニトロアニソール（７２ｇ,８８％）を集め、空気乾燥した。
【０１１４】
２−カルバモイルメトキシ−４−｛（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノスルホニル｝フェノキシアセトアミド（中間体Ａ６７）
ジメチルアセトアミド中の３−フルオロ−４−ニトロアニソール（６．８４ｇ,０．０４０ｍｏｌ）を４０分間かけて滴加しながら、４−アミノスルホニル−２−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド（中間体Ａ６６、１２．１ｇ,０．０４０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．０ｇ,０．８０ｍｏｌ）、およびジメチルアセトアミド（１６０ｍＬ）の混合物を還流温度に加熱した。還流温度でさらに３０分後、混合物を一晩冷却させた。次いで、水２００ｍＬで希釈し、さらなる水と共に濾過した。濾液をｐＨ５にし、得られた固形物を集め、水で洗浄した。空気乾燥後、生成物である表題の化合物の重量は１５ｇ（３０％）であった。
【０１１５】
２−カルバモイルメトキシ−４−｛（５−メトキシ−２−アミノフェニル）アミノスルホニル｝フェノキシアセトアミド（中間体Ａ６８）
１００ｍＬのジメチルアセトアミド中の２−カルバモイルメトキシ−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノスルホニル｝フェノキシアセトアミド（中間体Ａ６７、１４ｇ,０．０３１ｍｏｌ）を、触媒として酸化白金（０．５０ｇ,０．００２２ｍｏｌ）を用いて水素化した。触媒を濾過により除いた後、混合物を高真空下で濃縮した。残留物を１：１ヘキサン：酢酸エチルおよび２：１ジクロロメタン：ヘキサンで十分にトリチュレーションした。集めた固形物である表題の化合物の重量は乾燥後１２．８ｇ（９７％）であった。
【０１１６】
２−カルバモイルメトキシ−４−［｛６−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル｝スルホニル］フェノキシアセトアミド（中間体Ａ６９）
１００ｍＬピリジン中の２−カルバモイルメトキシ−４−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノスルホニル｝フェノキシアセトアミド（中間体Ａ６８、１２．７ｇ,０．０３０ｍｏｌ）を５０ｍＬピリジン中のチオカルボニルジイミダゾール（８．０ｇ,０．０４５ｍｏｌ）と混合した。１８時間後、混合物を高真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬのピリジンを含有する４００ｍＬの水と混合し、一晩保管した。得られた固形物を集め、水で洗浄し、アセトンでトリチュレーションした。乾燥後、生成物である表題の化合物の重量は１１．３ｇ（８１％）であった。
【０１１７】
１−（３,４−ジメトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニルメチル］チオ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（中間体Ａ７０）
２−カルバモイルメトキシ−４−［｛６−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル｝スルホニル］フェノキシアセトアミド（中間体Ａ６９、１１．２ｇ,０．０２４ｍｏｌ）を炭酸カリウム（７．３ｇ,０．０５３ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）と混合した。次いで、２００ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（５．３ｇ,０．０２４ｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を４００ｍＬの水で希釈した。３．５時間後、得られた固形物である表題化合物を集め、水で洗浄し、空気乾燥して１３．７ｇ（９３％）を得た。
【０１１８】
２−カルバモイルメトキシ−４−｛［６−メトキシ−２（｛４−メトキシ−３,５−ジメチル［２−ピリジル］｝メチルスルフィニル）ベンズイミダゾリル］スルホニル｝フェノキシアセトアミド（化合物１０）
１−（３,４−ジメトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ−１Ｈ−ベンズ委ミサゾール（中間体Ａ７０、６．１５ｇ,０．０１００ｍｏｌ）を加温した酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷水浴に浸し、５０ｍＬの酢酸中の水素化モノペルオキシフタレートナトリウム（８４％,５．８８ｇ,０．０１００ｍｏｌ）の冷却した溶液を加えた。３４分後、１１０ｍＬの水酸化アンモニウムを含有する氷水６００ｍＬで希釈した。混合物を氷水の浴に浸しながら３０分間攪拌し、室温でさらに３０分間攪拌した。得られた固形物を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、メタノールに懸濁し、再度回収し、メタノールで再度洗浄した。得られた３．８ｇを同様にして得られた物質２．３ｇと合わせ、熱メタノールで洗浄し、ジメチルアセトアミド／メタノールから再結晶して５．０ｇ（合計で４４％）の表題の化合物を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．９−７．０（complex,１１Ｈ）；５．１−４．８（ＡＢ２Ｈ）；４．６（ｓ,２Ｈ）；４．５（ｓ,２Ｈ）；３．９（ｓ,３Ｈ）；３．７（ｓ,３Ｈ）；２．３（ｓ,３Ｈ）；２．２（ｓ,３Ｈ）
【０１１９】
【化１４】
2007521314.tif 000015
【０１２０】
６−（２−フェノキシアセチルアミノ）ヘキサン酸メチル（中間体Ａ７１）
テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）に溶解したフェノキシ酢酸（５０．０ｇ,０．３３ｍｏｌ）に１,１’−カルボニルジイミダゾール（５６．０ｇ,０．３５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、さらにテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。１．５時間攪拌した後、室温にてトリエチルアミン（９２ｍＬ,０．６６ｍｏｌ）を一度に全部加え、メチル６−アミノヘキサン酸ハイドロクロライド（６６．０ｇ,０．３６ｍｏｌ）を２０分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、５０℃に２０分間加熱した後、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸（７５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。集めた有機層を１Ｎ塩酸（１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。ＮＭＲ分析は、フェノキシ酢酸の存在を示した。この濃縮物をトルエン（４５０ｍＬ）に溶解し、２５％炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）とともに１５分間攪拌した。有機層を１ＰＳペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで希釈し、再度濃縮して表題化合物であるアミド７６．８９ｇ（８４％）を黄色の油状物として得た。
【０１２１】
メチル６−｛２−［４−クロロスルホニルフェノキシ］アセチルアミノ｝ヘキサン酸（中間体Ａ７２）
反応フラスコにクロロスルホン酸（２０．９ｇ,１２ｍＬ,０．１７９ｍｏｌ）を入れ、氷−メタノール浴で−１０℃に冷却した。アミド（中間体Ａ７１、１０．０ｇ,０．０３６ｍｏｌ）を固体として攪拌している混合物に３０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を急速に攪拌しながら氷に注いだ。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳペーパーで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物であるスルホニルクロリド１１．５８ｇ（８５％）を黄色の油状物として得た。
【０１２２】
メチル６−［２−（４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル）フェノキシアセチルアミノ］ヘキサン酸（中間体Ａ７３）
ピリジン（１２０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（８．９ｇ,０．０５３ｍｏｌ）の溶液にピリジン（８０ｍＬ）中の塩化スルホニル（中間体Ａ７２、２０．０ｇ,０．０５５ｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）と１．２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。集めた有機層をブライン（ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、少量の酢酸エチルを添加したジクロロメタンに溶解し、濃縮して２４．４ｇの赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）〜酢酸エチル）により精製して２０．７ｇの粗製物を橙色の油状物として得た。この油状物をヘキサン中の２０％の酢酸エチルでトリチュレーションして表題の化合物であるニトロスルホンアミド１７．１ｇ（６３％）を黄色の固形物として得た。
【０１２３】
６−［２−（４−｛（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）アセチルアミノ］ヘキサン酸メチル（中間体Ａ７４）
酢酸エチル（１６０ｍＬ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ７３、７．０ｇ,０．０１４ｍｏｌ）の溶液をＲａｎｎｅｙニッケル（０．７５ｇ）と共に３０分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金（ＩＶ）（０．１５ｇ）で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物であるアミン６．５８ｇ（９８％）を橙色の泡状物として得た。
【０１２４】
６−（２−｛４−［（５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝アセチルアミノ）ヘキサン酸メチル（中間体Ａ７５）
ピリジン（１００ｍＬ）中のアミン（中間体Ａ７４、６．５ｇ,０．０１４ｍｏｌ）の溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（３．６ｇ,０．０２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応物を急速に攪拌しながら水（１Ｌ）に注ぎ、３時間攪拌した。固形物を集め、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ラバーダムで十分に押し、空気乾燥して表題化合物であるチオール５．８３ｇ（８０％）を黄褐色の固形物として得た。
【０１２５】
６−｛２−［４−（｛５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］アセチルアミノ｝ヘキサン酸メチル（中間体Ａ７６）
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のチオール（中間体Ａ７５、５．５ｇ,０．０１１ｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３．３ｇ,０．０２４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間激しく攪拌し、２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（２．５ｇ,０．００９３ｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を３：１ジクロロメタン／イソプロパノール（２８０ｍＬ）に加え、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。集めた水層を３：１ジクロロメタン／イソプロパノール（４０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固形物６．５ｇを得た。この固形物を３：１ヘキサン／酢酸エチルとともに２０分間攪拌した後、回収して表題化合物である硫化物メチルエステル６．３０ｇ（８５％）を黄褐色の固形物として得た。
【０１２６】
６−（２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝アセチルアミノヘキサン酸メチル（化合物１１）
硫化物メチルエステル（中間体Ａ７６、１．０ｇ,０．００１５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、フリーザー内に１．５時間静置した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．４６ｇ,０．００１９ｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し、一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（１：４）〜メタノール：酢酸エチル＝５：９５）により精製し、表題化合物０．６４ｇ（６４％）を黄色の泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3６０ＭＨｚ）δ８．２（ｓ,１Ｈ），８．１−７．８（ｍ,３Ｈ），７．０−７．３（ｍ,４Ｈ），６．５（ｂｒｔ,１Ｈ），５．１（unresolvedｑ,２Ｈ），４．５（ｓ,２Ｈ），３．８（ｓ,６Ｈ），３．６５（ｓ,３Ｈ），３．３（ｑ,２Ｈ），２．３（ｍ,８Ｈ），１．６（ｍ,４Ｈ），１．３５（ｍ,２Ｈ）．
【０１２７】
【化１５】
2007521314.tif 000016
【０１２８】
３,５−ジメチルフェノキシ酢酸（中間体Ａ７７）
２Ｌ容のメカニカルスターラーおよび冷却器を取り付けた三股フラスコに水（１Ｌ）中の水酸化ナトリウム（１６８ｇ,４．２ｍｏｌ）の溶液を入れた。３,５−ジメチルフェノール（１４６．４ｇ,１．２ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を攪拌して溶液を得た。クロロ酢酸（２２６．８ｇ,２．４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物をスチームバスで４時間加熱した。反応混合物を氷水浴にて冷却し、濃塩酸（１５０ｍＬ）およびクラッシュアイス（１００ｇ）で酸性化した。３０分間攪拌した後、固形物を集め、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（１Ｌ）に懸濁した。この懸濁液を１時間攪拌し、固形物を回収し、空気乾燥して３,５−ジメチルフェノキシ酢酸１６２ｇ（７５％）を得た。
【０１２９】
［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）アセチルアミノ］ヘキサン酸メチル（中間体Ａ７８）
５Ｌ容のメカニカルスターラーおよび滴下漏斗を取り付けた三股フラスコにジクロロメタン（１Ｌ）中の１,１’−カルボニルジイミダゾール（９４．４ｇ,０．５８３ｍｏｌ）を入れた。ジクロロメタン（１２５０ｍＬ）中の３,５−ジメチルフェノキシ酢酸（中間体Ａ７７、９５．４ｇ,０．５３ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下６０分間かけて加えた。トリエチルアミン（１０７．１ｇ,１．０６ｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のメチル６−アミノヘキサン酸ハイドロクロライド（１０１．１ｇ,０．５５５ｍｏｌ）の懸濁液を５回に分けて加えた。１時間後、反応混合物を３ＭＨＣｌ（１×１Ｌ）、２Ｍ水酸化アンモニウム（１×１Ｌ）、および水（１×１Ｌ）で洗浄した。次いで、有機相を１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物を蒸留し、１９７−２０２℃（１ｍｍ）で沸騰する表題化合物であるアミド１０１．５ｇ（６２％）を得た。この油状物を静置すると固化した。
【０１３０】
メチル６−｛２−［４−（クロロスルホニル）−３,５−ジメチルフェノキシ］アセチルアミノ｝ヘキサン酸（中間体Ａ７９）
−１０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のアミド（中間体Ａ７８、３０．７ｇ,０．１ｍｏｌ）の溶液にクロロスルホン酸を、内部の温度を−１０℃に維持する速度で加えた。１時間後、反応混合物をクラッシュアイス（２５０ｇ）に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミドスルホニルクロリド１７ｇ（４２％）を油状物として得た。
【０１３１】
メチル６−［２−（４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル）−３,５−ジメチルフェノキシ）アセチルアミノ］ヘキサン酸（中間体Ａ８０）
ピリジン（５０ｍＬ）中のアミドスルホニルクロリド（中間体Ａ７９、１６．６ｇ,０．０４１ｍｏｌ）の溶液をピリジン（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（６．２ｇ,０．０３７ｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物に１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し（７ｇ）、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中７５％酢酸エチル）により精製して表題化合物であるニトロスルホンアミド１３．３ｇ（６７％）を橙黄色の油状物として得た。
【０１３２】
メチル６−［２−（４−｛［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ）アセチルアミノ］ヘキサン酸（中間体Ａ８１）
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ８０、１２．８９ｇ,０．０２４ｍｏｌ）の溶液をＲａｎｅｙニッケル（１．５ｇ）で１０分間処理し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金（ＩＶ）（１ｇ）で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物であるアミン１１ｇ（９０％）を褐色の泡状物として得た。
【０１３３】
メチル６−（２−｛４−［（５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシアセチルアミノ）ヘキサン酸（中間体Ａ８２）
ピリジン（１５０ｍＬ）中のアミン（中間体Ａ８１、１０．９ｇ,０．０２１５ｍｏｌ）の溶液に１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（５．７５ｇ,０．０３２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した後、水（２Ｌ）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して褐色の粘稠な油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物であるチオール８．８ｇ（７５％）を泡状物として得た。
【０１３４】
６−｛２−［４−（｛５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルチオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）−３５−ジメチルフェノキシ］アセチルアミノヘキサン酸メチル（中間体Ａ８３）
１Ｌ容のメカニカルスターラーを取り付けた三股フラスコにアルゴン下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中のチオール（中間体Ａ８２、８．７ｇ,０．０１５８ｍｏｌ）を入れた。炭酸カリウム（４．８ｇ,０．０３４８ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンハイドロクロライド（３．６９ｇ,０．０１６６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２５％イソプロピルアルコールで希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン（１×１００ｍＬ）中の２５％イソプロピルアルコールで逆抽出した。集めた有機層を減圧下で濃縮し油状物を得た。この油状物をメタノール（１５０ｍＬ）でトリチュレーションし、フリーザー内に２時間保管した。固形物を集め、乾燥して表題化合物である硫化物７．７ｇ（７０％）を白色の固体として得た。
【０１３５】
メチル２−｛４−［（５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］スルフィニル｝ベンズイミダゾリル）スルホニル］−３,５−ジメチルフェノキシ｝アセチルアミノ）ヘキサン酸（化合物１２）
硫化物（中間体Ａ８３、１．０ｇ,０．００１４３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、フリーザー内に１時間保管した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．４６ｇ,０．００１９ｍｏｌ）を添加した後、反応混合物フリーザーに戻し、一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル〜酢酸エチル中２％メタノール）で精製して表題化合物０．５５ｇ（５１％）を白色の泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3６０ＭＨｚ）δ８．２（ｓ,１Ｈ），７．５−７．０（ｍ,３Ｈ），６．７（ｓ,２Ｈ），６．５（ｂｒｔ,１Ｈ），４．８（unresolvedｔ,２Ｈ），４．５（ｓ,２Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），３．７（ｓ,３Ｈ），３．６５（ｓ,３Ｈ），３．３（ｑ,２Ｈ），２．５５（ｓ,６Ｈ），２．３（ｍ,８Ｈ），１．６（ｍ,４Ｈ），１．３５（ｍ,２Ｈ）．
【０１３６】
【化１６】
2007521314.tif 000017
【０１３７】
２−［２−（カルバモイルメトキシ）フェノキシ］アセトアミド（中間体Ａ８４）
アセトン（２Ｌ）中のカテコール（１８０．４ｇ,１．６４ｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（３３８．５ｇ,３．６２ｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（５００ｇ,３．６２ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５４．３ｇ,０．３６２ｍｏｌ）と混合し、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水２Ｌを添加することにより生成物を析出させた。得られた固体を集め、アセトン（３×３００ｍＬ）で洗浄して、乾燥後３００ｇ（８２％）の表題化合物を得た。
【０１３８】
２−［２−（カルバモイルメトキシ）−５−（クロロスルホニル）フェノキシアセトアミド（中間体Ａ８５）
２−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド（中間体Ａ８４、１１２ｇ,０．５０ｍｏｌ）を１５分かけて０℃に冷却した急速に攪拌したクロロスルホン酸（５８２．５ｇ,５．０ｍｏｌ）に少しずつ加えた。次いで、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加え、混合物を６０〜７０℃の浴中で３時間加熱した。混合物を１．５ｋｇのクラッシュアイスにゆっくりと注いだ後、水（５００ｍＬ）を加えた。得られた固体を集め、水（３×５００ｍＬ）およびアセトン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、アセトン（１Ｌ）に懸濁し、再度回収し、アセトン（５００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して表題化合物１２５ｇ（７７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ４．５（ｓ,４Ｈ）、７．５（ｍ,７Ｈ）．
【０１３９】
２−（２−（カルバモイルメトキシ）−４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル）フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ８７）“ニトロスルホンアミド”の製造法１
２−（２−（カルバモイルメトキシ）−４−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ８６）
２−［２−（カルバモイルメトキシ）−５−（クロロスルホニル）フェノキシアセトアミド（中間体Ａ８５、１６１．２５ｇ,０．５ｍｏｌ）の固形物をピリジン（３．５Ｌ）中のｐ−アニシジン（４９．２ｇ,０．４ｍｏｌ）の溶液に加え、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を０．７５Ｍ塩酸（３Ｌ）で処理し、得られた固体を集めた。この固形物を水（３×１Ｌ）、メタノール（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物であるスルホンアミド９９ｇ（６０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ３．６（ｓ,３Ｈ），４．４（ｓ,２Ｈ），４．５（ｓ,２Ｈ），６．６−７．２（complex,７Ｈ），９．８（ｓ,１Ｈ）
【０１４０】
２−（２−（カルバモイルメトキシ）−４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル）フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ８７）
スルホンアミド（中間体Ａ８６、９８．１６ｇ,０．２４ｍｏｌ）を熱酢酸（１Ｌ）に溶解した後、１０℃に冷却した。硝酸（７０％を１７ｍＬ）を３０分間かけて加えた。得られた混合物をアルゴン下、１０℃にてさらに３０分間、室温にて３０分間以上攪拌した。この間、反応混合物中に固形物が形成した。水（４Ｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。固形物を集め、水（３×１Ｌ）で洗浄し、乾燥して表題化合物であるニトロスルホンアミド１０２．５ｇ（９４％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ３．８（ｓ,３Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），４．８（ｓ,２Ｈ），７．６（complex,１０Ｈ），１０．０（ｓ,１Ｈ）
【０１４１】
２−（２−（カルバモイルメトキシ）−４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニルフェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ８７）“ニトロスルホンアミド”の製造法２
２−［２−（カルバモイルメトキシ）−５−（クロロスルホニル）フェノキシアセトアミド（中間体Ａ８５、１９．３５ｇ,０．０６１ｍｏｌ）を、アルゴン下、室温にて２時間かけてピリジン（２Ｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（６７．２ｇ,０．４ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル中１５％メタノール）により精製し、表題化合物であるニトロスルホンアミド６．４ｇ（２３％）を黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ３．８（ｓ,３Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），４．８（ｓ,２Ｈ），７．６（complex,１０Ｈ），１０．０（ｓ,１Ｈ）
【０１４２】
２−（４−｛［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝−２（カルバモイイル）メトキシ）フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ８８）
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ８７、１００ｇ,０．２２ｍｏｌ）の溶液を水素の取込が止むまで酸化白金（ＩＶ）（２ｇ）で水素化した（４．５時間）。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過した。熱水（１５００ｍＬ）を濾液に加え、得られた混合物を、氷−メタノールの浴中、攪拌しながら１時間冷却した。固形物を集め、水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥し、アミン７７ｇ（８２％）を黄褐色の固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（１：１ｄ6−ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ3,６０ＭＨｚ）δ３．７（ｓ,３Ｈ），４．５（ｓ,２Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），４．８（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），６．０−７．４（complex（ｂｒ），９Ｈ），８．９（ｓｂｒ,１Ｈ）
【０１４３】
２−｛２−（カルバモイルメトキシ）−４−［（５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）スルホニル］フェノキシ｝アセトアミド（中間体Ａ８９）
アミン（中間体Ａ８８、５７．１ｇ,約０．１３４ｍｏｌ）を熱Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２７０ｍＬ）およびピリジン（３５０ｍＬ）に溶解した。この加温した溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中の１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（３０ｇ,０．１６８ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をアルゴン下、室温にて攪拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。冷水（２Ｌ）を残留物および混合物に加え１時間攪拌した。得られた固体を集め、水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥して表題化合物であるチオール５３ｇ（８５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ３．８（ｓ,３Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），４．７（ｓ,２Ｈ），６．８−７．７（complex（ｂｒ），１０Ｈ）
【０１４４】
２−［２−（カルバモイルメトキシ）−４−（｛５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルチオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］アセトアミド（中間体Ａ９０）
無水炭酸カリウム（３７．３ｇ,０．２７ｍｏｌ）をモーターと乳鉢で磨砕し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中のチオール（中間体Ａ８９、５２ｇ,０．１１ｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（２６ｇ,０．１１７ｍｏｌ）の溶液を加えた後、水（２Ｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。固形物を集め、水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物である硫化物５４．２ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ２．３（ｓ,３Ｈ），２．４（ｓ,３Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），３．９（ｓ,３Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），４．７（ｓ,２Ｈ），４．８（ｓ,２Ｈ），７．７（complex,１１Ｈ）
【０１４５】
１−（３,４−ジメトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−２−［４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物１３）
３Ｌ容のメカニカルスターラーを取り付けた三股フラスコに硫化物（中間体Ａ９０、１２．３ｇ,０．０２ｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に懸濁し、スチームバスにて加温して溶液を得た後、氷水浴中で冷却した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム水和物（８４％を１２．９６ｇ,０．０２２ｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に懸濁し、攪拌してミルク状の混合物にした後、フリーザー内で３０分間保管した後、上記の冷却した混合物に加えた。得られた混合物を氷水浴中で１時間攪拌した後、クラッシュアイス（５００ｇ）中の濃アンモニア（２２０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５０ｍＬ）ブライン（１×１５０ｍＬ）で抽出し、１ＰＳフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して黄色の残留物６ｇを得た。残留物をメタノール（２５ｍＬ）でトリチュレーションして表題化合物３．４ｇ（２７％）を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ２．２（ｓ,３Ｈ），２．３（ｓ,３Ｈ），３．７（ｓ,３Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），４．７（ｓ,２Ｈ），５．１（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），７．７（complex,１１Ｈ）
【０１４６】
【化１７】
2007521314.tif 000018
【０１４７】
２−｛４−（クロロスルホニル）フェノキシ］アセトアミド（中間体Ａ９１）
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のフェノキシアセトアミド（５０ｇ,０．３３３ｍｏｌ）の溶液に０℃にてクロロスルホン酸（１７４．７ｇ,１．５ｍｏｌ）を内部の温度が０〜５℃を維持する速度滴加した（約４５分）。この添加の間に固形物が幾分形成した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物の低層を、激しく攪拌した水（５００ｍＬ）およびクラッシュアイス（１５００ｇ）の混合物に加えた。固形物を集め、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、ラバーダムで十分に押した。固形物をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁し、３０分間攪拌し、集めた。乾燥後、表題化合物白色の固体としてを単離した（重量６７．３ｇ（８１％））。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ４．５（ｓ,３Ｈ），７．１−７．８（ＡＢ,４Ｈ）．
【０１４８】
２−（４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル）フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ９２）
２−［４−（クロロスルホニル）フェノキシ］アセトアミド（中間体Ａ９１、６５．８７ｇ,０．２６４ｍｏｌ）の固形物をアルゴン下、室温にてピリジン（５００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（２７．７２ｇ,０．１６５ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に０．５Ｍ塩酸（１０００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。橙色の固形物を集め、アセトンから再結晶して４２．８ｇ（６８％）の表題化合物であるニトロスルホンアミドを黄色の結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ３．８（ｓ,３Ｈ），４．６（ｓ,２Ｈ），７．５（complex,９Ｈ），１０．２（ｓ,１Ｈ）．
【０１４９】
２−（４−｛（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）アセトアミド（中間体Ａ９３）
メタノール（１Ｌ）中のニトロスルホンアミド（中間体Ａ９２、４４．８ｇ,０．１１７ｍｏｌ）の溶液を水素の取込が止むまで酸化白金（ＩＶ）（１．５ｇ）を用いて水素化した。完了すると、反応混合物は固形物を幾分含有した。反応混合物を加温して生成物を溶解した後、熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン３８．２ｇ（８０％）を黄褐色の固形物として得た。
【０１５０】
２−｛４−［（５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾリル）ｓｕＩｆｂｎｖｌ］フェノキシ｝アセトアミド（中間体Ａ９４）
ピリジン（７５０ｍＬ）中の粗製のアミン（中間体Ａ９３、３６．８５ｇ,約０．１０５ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の１,１’−チオカルボニルジイミダゾール（２８ｇ,０．１５７ｍｏｌ）の溶液を加えた。アルゴン下、室温にて攪拌を一晩継続した。得られた固体を集め、ジクロロメタン（１５００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物であるチオール４８ｇ（ピリジン含有）（収量理論値＝４１．２ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ３．４（ｓ,３Ｈ），４．２（ｓ,２Ｈ），７．０（complex,８Ｈ），８．２（ｍ,１Ｈ）．
【０１５１】
２−［４−（｛５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル（２−ピリジル））メチルチオ］ベンズイミダゾリル｝スルホニル）フェノキシ］アセトアミド（中間体Ａ９５）
無水炭酸カリウム（３４．９ｇ,０．２５３ｍｏｌ）をモーターと乳鉢で磨砕し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）中のチオール（中間体Ａ９４、４５．２ｇ,０．１１５ｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）中の２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンハイドロクロライド（２５．５３ｇ,０．１１５ｍｏｌｅ）の溶液を混合物に加えた。アルゴン下、室温にてマグネチック攪拌棒で一晩激しく攪拌した。この反応混合物に水（１７００ｍＬ）を加えると、生成物が析出し始めた。１時間後水（１０００ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した後、固形物を集めた。この固形物を水（１００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、空気乾燥して表題化合物である硫化物４７ｇ（７５％）を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,６０ＭＨｚ）δ２.２（ｓ,３Ｈ），２．３（ｓ,３Ｈ），３．７（ｓ,３Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），４．５（ｓ,２Ｈ），４．７（ｓ,２Ｈ），７．６（complex,１０Ｈ）．
【０１５２】
１−（４−メトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］−スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物１４）
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％を２．９６ｇ,０．０１２ｍｏｌ）の溶液をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）中の硫化物（中間体Ａ９５、５．４２ｇ,０．０１ｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。得られた混合物をフリーザー内で保管した（１８時間）。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈して８００ｍＬにした。希釈した反応混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル〜３％メタノール,酢酸エチル中３％トリエチルアミン）を行い、生成物を分離した。生成物の重量は１．７５ｇ,（３１％）であった。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,３００ＭＨｚ）δ２．１（ｓ,３Ｈ），２．３（ｓ,３Ｈ），３．６（ｓ,３Ｈ），３．８（ｓ,３Ｈ），４．５（ｓ,２Ｈ），４．８−５．２（ＡＢ,４Ｈ），７．６（complex,１０Ｈ）
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月11日(2007.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１、式２、式３および式４
【化１】
2007521314.tif 000031
［式中、
Ｒ基は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたは置換されたヘテロアリールスルホニル基を表する］
で示される化合物の合成方法であって、
以下の工程を含んでなる合成方法：
（１）式５
【化２】
2007521314.tif 000032
で示される化合物を閉環して式６
【化３】
2007521314.tif 000033
で示される化合物を形成し、
（２）式６で示される化合物を式７
【化４】
2007521314.tif 000034
で示される試薬と反応させて式８
【化５】
2007521314.tif 000035
で示される化合物を形成し、そして
（３）式８で示される化合物を酸化して式１〜４から選択される化合物を形成する
［ここで、ＸＯは、式５の化合物の４位または５位および式１〜４のベンゾイミダゾール部分の５位または６位に結合したＣＨ3ＯまたはＨＦ2ＣＯを示し、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、
（ａ）ピリジン環の３、４および５位にそれぞれ結合したメチル、メトキシ、メチル基のいずれかを示すか、または
（ｂ）Ｘ1はピリジン部分の３位に結合したメトキシであり、Ｘ2はピリジン部分の４位に結合したメトキシであり、およびＸ3は水素である］。
【請求項２】
ＸＯ基がベンゾイミダゾール部分の５位に結合している請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ）、フェニル−イソシアネート（Ｃ6Ｈ5ＮＣＳ）、またはチオホスゲン（ＣＳＣｌ2)を式５で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項２に記載の合成方法。
【請求項４】
ＸＯ基がベンゾイミダゾール部分の６位に結合している請求項１記載の方法。
【請求項５】
チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ）、フェニル−イソシアネート（Ｃ6Ｈ5ＮＣＳ）、またはチオホスゲン（ＣＳＣｌ2）を式５で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる請求項４に記載の合成方法。
【請求項６】
３−クロロペルオキシ安息香酸(メタ−クロロ過安息香酸塩)またはモノ過フタル酸塩を式８で示される化合物を酸化する工程における試薬として用いる請求項２に記載の合成方法。
【請求項７】
３−クロロペルオキシ安息香酸(メタ−クロロ過安息香酸塩)またはモノ過フタル酸塩を式８で示される化合物を酸化する工程における試薬として用いる請求項４に記載の合成方法。
【請求項８】
Ｒがフェニルスルホニルまたは置換されたフェニルスルホニル基を示す請求項１記載の合成方法。
【請求項９】
Ｒが、少なくとも１つのカルボン酸基が結合したフェニルスルホニル基を示す請求項１記載の合成方法。
【請求項１０】
Ｒ基が、式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）
【化６】
2007521314.tif 000036
［式中、
破線はＲ基とＳＯ2基を連結する結合を示し、
Ｙは、１〜８炭素の直鎖または分岐鎖のジ置換アルキル基であるか、またはＹはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は独立にＨ、１または２個のＲ5基を含む１〜１２炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または１または２個のＲ5基を含みさらに１〜３個のＸ基を含んでいてもよい、１２個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでＸは独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−および１または２のハロゲン原子または１または２個のＲ3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか；またはＲ5基がＲ1またはＲ2基を介さずに式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）で示される芳香族またはヘテロ芳香族環またはＹ基に直接結合しており；
Ｒ3およびＲ4は独立にＨ、１〜３炭素のアルキル、１〜３炭素のフルオロアルキル、１〜３炭素のＯ−アルキル、１〜３炭素のＯ−フルオロアルキル、１〜３炭素のＳ−アルキル、１〜３炭素のＳ−フルオロアルキルであり；
Ｒ5は独立にＨ、ＣＯＯＨまたはテトラゾール部分であり；
Ｒ6はＨまたは１〜３炭素のアルキルであり;
Ｒ1およびＲ2基の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ5の少なくとも１つはＨではなく、２個を超えないＲ5がＣＯＯＨまたはテトラゾールであり、それによって該化合物が少なくとも１つの但し２個を超えないＣＯＯＨまたはテトラゾール基を含み；
Ｙが−ＮであるときＲ1およびＲ2基のいずれもＨではない］
から選択される基として定義される、請求項１記載の合成方法。
【請求項１１】
チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ）を式５で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる請求項１記載の合成方法。
【請求項１２】
式１ａおよび式２ａ
【化７】
2007521314.tif 000037
［式中、
Ｒ1およびＲ2は独立にＨ、１または２個のＲ5基を含む１〜１２炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または１または２個のＲ5基を含みさらに１〜３個のＸ基を含んでいてもよい、１２個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでＸは独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−および１または２のハロゲン原子または１または２個のＲ3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか；またはＲ5基がＲ1またはＲ2基を介さずに式１ａまたは式２ａにおけるフェニル環に直接結合しており；
Ｒ3およびＲ4は独立にＨ、１〜３炭素のアルキル、１〜３炭素のフルオロアルキル、１〜３炭素のＯ−アルキル、１〜３炭素のＯ−フルオロアルキル、１〜３炭素のＳ−アルキル、１〜３炭素のＳ−フルオロアルキルであり；
Ｒ5は独立にＨまたはＣＯＯＨであり；
Ｒ6はＨまたは１〜３炭素のアルキルであり;
Ｒ1およびＲ2基の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ5の少なくとも１つはＨではなく、２個を超えないＲ5がＣＯＯＨであり、それによって該化合物が少なくとも１つの但し２個を超えないＣＯＯＨを含む］
で示される化合物の合成方法であって、
以下の工程を含んでなる合成方法：
（１）式５ａ
【化８】
2007521314.tif 000038
［式中、ＣＨ3Ｏ基はフェニル環の４または５位に結合している］
で示される化合物を閉環して式６ａ
【化９】
2007521314.tif 000039
で示される化合物を形成し、
（２）式６ａで示される化合物を式７ａ
【化１０】
2007521314.tif 000040
で示される試薬と反応させて式８ａ
【化１１】
2007521314.tif 000041
で示される化合物を形成し、そして式８ａで示される化合物を酸化して式１ａおよび２ａから選択される化合物を形成する。
【請求項１３】
式１ａで示される化合物を合成するための請求項１２記載の合成方法。
【請求項１４】
チオカルボニルジイミダゾール(Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ)を式５ａで示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項１２に記載の合成方法。
【請求項１５】
チオカルボニルジイミダゾール(Ｉｍ2Ｃ＝Ｓ)を式５ａで示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項１３に記載の合成方法。
【請求項１６】
式
【化１２】
2007521314.tif 000042
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を合成するための請求項１２記載の方法。
【国際調査報告】
2007521314.tif 000043
2007521314.tif 000044
2007521314.tif 000045