(57)【要約】  本発明は、3.3, 3.9, 5.4, 6.4, 16.8及び17.5±0.1°2θでピークを有するX−線粉末回折により特徴づけられるプラバスタチンナトリウムの新規結晶形、及び本発明の結晶形の形成方法、並びにプラバスタチンフォームB及びフォームDの製造方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
3.3, 3.9, 5.4, 6.4, 16.8及び17.5±0.1°2θでピークを有するX−線粉末回折、1157、1181、1570及び1731±2cm-1でピークを有するFT−IRスペクトル、及び約108℃で広い吸熱量及び176℃で吸熱量を有するDSCサーモグラムから成る群から選択されたデータにより特徴づけられたプラバスタチンナトリウム（pravastatin sodium）の結晶形。
【請求項２】
前記結晶形が、水和物である請求項１記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形が、一水和物である請求項２記載の結晶形。
【請求項４】
カールフィッシャー又はTGAにより測定される場合、約2.8〜約4.2重量％の水含有率を有する請求項１記載の結晶形。
【請求項５】
約3.8％の水含有率を有する請求項２記載の結晶形。
【請求項６】
3.3, 3.9, 5.4, 6.4, 16.8及び17.5±0.1°2θでのX−線粉末回折ピークにより特徴づけられる請求項１記載の結晶形。
【請求項７】
10.2, 13.8, 18.0, 19.3, 19.5及び21.8±0.1°2θでのX−線粉末回折ピークによりさらに特徴づけられる請求項６記載の結晶形。
【請求項８】
図１に実質的に示されるようなXRDパターンを有する請求項７記載の結晶形。
【請求項９】
1157、1181、1570及び1731±2cm-1でピークを有するFT−IRスペクトルにより特徴づけられる請求項１記載の結晶形。
【請求項１０】
722, 823, 964, 1014, 1037, 1080, 1109及び1263±2cm-1でピークを有するFT-IRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項９記載の結晶形。
【請求項１１】
図２に実質的に示されるようなFTIRスペクトルを有する請求項10記載の結晶形。
【請求項１２】
約108℃での広い吸熱量及び約176℃での吸熱量を有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる請求項１記載の結晶形。
【請求項１３】
図３に実質的に示されるようなDSCサーモグラムを有する請求項12記載の結晶形。
【請求項１４】
約10重量％以下の他の結晶形を有する請求項１記載の結晶形。
【請求項１５】
約250μm以下の粒度を有する請求項１記載の結晶形。
【請求項１６】
前記結晶が不規則形状の積層プレート及び破損された及び粗い面を有する請求項１記載の結晶形。
【請求項１７】
プラパスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶をアセトンに懸濁し、水含有率を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を約35℃〜約45℃で乾燥し、請求項１記載のプラバスタチンナトリウムを得ることを含んで成る、請求項１記載のプラバスタチンナトリウムの調製方法。
【請求項１８】
使用されるアセトンの体積が、懸濁される結晶の質量の約15倍である請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記水含有率の低下が、濾過により行われる請求項17記載の方法。
【請求項２０】
水の低下の後に得られる結晶の水含有率が、約４〜約６重量％である請求項17記載の方法。
【請求項２１】
前記乾燥が、約40℃の温度で行われる請求項17記載の方法。
【請求項２２】
前記乾燥が段階的に行われる請求項17記載の方法。
【請求項２３】
前記乾燥が２段階で行われ、ここで第１段階においては、結晶が約35〜約45℃の温度で約48時間、大気圧下で乾燥され、そして第２段階においては、結晶が約39〜約41℃で約72時間、減圧下で乾燥される請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記第１乾燥段階が、約39〜約41℃の温度である請求項22記載の方法。
【請求項２５】
前記第１乾燥段階が、約40℃の温度である請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記第２乾燥段階が、約40℃の温度である請求項22記載の方法。
【請求項２７】
プラパスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶をアセトンに懸濁し、水含有率を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を約60℃で乾燥することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法。
【請求項２８】
使用されるアセトンの体積が、懸濁される結晶の質量の約15倍である請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記水含有率の低下が、濾過により行われる請求項27記載の方法。
【請求項３０】
前記結晶が、それらの乾燥の前、約４〜約６重量％の水を含む請求項27記載の方法。
【請求項３１】
前記乾燥が段階的に行われる請求項27記載の方法。
【請求項３２】
前記乾燥が２段階で行われ、ここで第１段階においては、結晶が約59〜約61℃の温度で約48時間、大気圧下で乾燥され、そして第２段階においては、結晶が約59〜約61℃で約72時間、減圧下で乾燥される請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記結晶が、約60℃の温度で乾燥される請求項31記載の方法。
【請求項３４】
プラバスタチンナトリウムフォームDの乾燥された結晶を供給し、そのフォームDの乾燥された結晶を水及びアセトンの溶媒混合物の懸濁し、水を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を乾燥することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法。
【請求項３５】
水：アセトンの比が、それぞれ体積により約１：49である請求項34記載の方法。
【請求項３６】
フォームDが、前記溶媒混合物に約20時間、懸濁される請求項34記載の方法。
【請求項３７】
前記水含有率の低下が、濾過により行われる請求項34記載の方法。
【請求項３８】
前記結晶が、約59℃〜約61℃の温度で減圧下で約24時間、乾燥される請求項34記載の方法。
【請求項３９】
前記結晶が、約60℃の温度で乾燥される請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記乾燥が、乾燥オーブンに配置されるガラスプレート上で行われる請求項34記載の方法。
【請求項４１】
プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を供給し、前記湿潤結晶を、約50℃〜約70℃の温度で約減圧〜約大気圧の圧力下で乾燥されることを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームDの調製方法。
【請求項４２】
フォームLが、大気圧下で約24時間、乾燥され、プラバスタチンナトリウムフォームDが形成される請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記方法が、産業規模で行われる請求項41記載の方法。
【請求項４４】
前記乾燥工程が段階的に行われる請求項43記載の方法。
【請求項４５】
前記乾燥工程が２段階で行われ、ここで前記第１段階が、結晶の水含有率が約３〜約７％になるまで、前記結晶を乾燥し、そして前記結晶を約10〜約12時間、加熱することを含んで成り、そしてその後、第２乾燥段階において前記結晶を乾燥する請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記第１乾燥段階が、約58℃〜約63℃の温度で減圧下で行われ；そしてその後、前記結晶が約50℃〜約70℃の温度で大気圧下で加熱される請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記第１乾燥段階の後、フォームB及びフォームDの混合物が得られる請求項45記載の方法。
【請求項４８】
前記第２乾燥段階が、約50℃〜約70℃の温度で減圧下で行われる請求項44記載の方法。
【請求項４９】
前記得られるプラバスタチンナトリウムフォームDが、約２重量％以下の水を含む請求項44記載の方法。
【請求項５０】
請求項１記載のプラバスタチンナトリウム、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項５１】
本発明の方法により製造された、フォームB、D又は請求項１記載のプラバスタチンナトリウムのいずれかのプラバスタチンナトリウム、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項５２】
請求項１記載のプラバスタチンナトリウムと少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法。
【請求項５３】
本発明の方法により製造された、フォームB, D又は請求項１記載のプラバスタチンナトリウムのいずれかのプラバスタチンナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法。
【請求項５４】
医薬組成物の製造のためへの請求項１記載のプラバスタチンナトリウムの使用。
【請求項５５】
医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により製造された、フォームB, D又は請求項１記載のプラバスタチンナトリウムのいずれかのプラバスタチンナトリウムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、製造規模の乾燥工程によるプラバスタチンナトリウム（pravastatin sodium）の製造方法、及び前記方法により製造される新規形のプラバスタチンナトリウムに向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
プラバスタチンは、化合物[1S−[１α（β*、δ*）２α、６α、８β（R*）、８aα]]−１，２，６，７，８，８a−ヘキサヒドロ−β、δ、６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−１−オキソブトキシ）−１−ナフタレン−ヘプタン酸の通常の医薬的名称である。（CAS Registry NO. 81093−370）。遊離酸形でのプラバスタチンの分子構造は、下記式（I）により表わされる：
【０００３】
【化１】
2007533663.tif 000002
【０００４】
プラバスタチンは、他のスタチンよりも重量な治療利点を示す。プラバスタチンは、肝臓及び小腸におけるコレステロール合成を選択的に阻害するが、しかし末梢細胞におけるコレステロール合成は影響されないままである。Koga, T. etal.,Biochim. Biophys. Acta, 1045,115-120 (1990)。選択性は、ヘキサヒドロナフタレン核のC-6位置でのヒドロキシル基の存在によると重われる。C-6位置は、コンパクチンにおける水素原子及びロバスタチンにおけるメチル基により支配される。プラバスタチンは、他のより親油性の同種物よりも、末梢細胞の親油性膜を透過しにくい。Serajuddin など., J. Pharm. Sci., 80,830-34 (1991)。また、プラバスタチンの制限された移動度は、肝臓及び腸におけるそのより局在化された作用の原因と思われる。
【０００５】
国際出願番号WO01/43723号は、プラバスタチンナトリウムの多形現象形及びその調製を開示する。
同じ化合物の多形現象形は、安定性（すなわち、貯蔵寿命）、溶解性、溶解速度（生物学的利用能を決定する）、圧縮性、又は密度に影響を及ぼすので、他の多形現象形が、製剤を調製する場合、医薬化学者に選択肢を提供する必要がある。
【０００６】
固体状態物性は、プラバスタチンナトリウムが固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。固体状態物性は、例えば粉砕された固体の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬製品に加工する間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、スターチ又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル製剤の開発を考慮すべきである。
【０００７】
医薬化合物のもう１つの重要な固体状態性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、経口投与される活性成分が患者の血流に達する速度に上限を付与するので、治療重量性を有する。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル、及び他の液体薬剤の配合において考慮される。固体状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性、及び貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
【０００８】
それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の多形現象形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。多形現象形は、非晶性材料又はもう１つの多形現象形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形を区別するために使用され得る。特定の多形現象形はまた、粉末X−線結晶学、固体状態13C NMR分光学及び赤外分光学により検出され得る明確な分光性質を生ぜしめることができる。
【０００９】
多形現象形又は溶媒化合物を形成することができる、医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるその溶解性、特に患者の胃における溶解性である。他の重要な性質は、流動する粉末化された又は粒質化された形の傾向としての医薬投与形への加工容易性、及び錠剤中に圧縮される場合、結晶形がお互い付着するかどうかを決定する表面性質に関する。
【００１０】
新規多形現象形の医薬的に有用な化合物の発見は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。異なった多形現象を得るための新規方法の必要性が当業界に存在する。
本発明は、プラバスタチンナトリウムの固体状態物性に関する。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約：
本発明は、プラバスタチンナトリウムの新規結晶形、及びこの形晶形の製造方法、並びに結晶形B及びDの製造方法に向けられる。
【００１２】
1つの態様においては、本発明は、3.3, 3.9, 5.4, 6.4, 16.8及び17.5±0.1°2θでピークを有するX−線粉末回折、1157、1181、1570及び1731±2cm-1でピークを有するFT−IRスペクトル、及び約108℃で広い吸熱量及び176℃で吸熱量を有するDSCサーモグラムから成る群から選択されたデータにより特徴づけられたプラバスタチンナトリウムの結晶形を提供する。本発明の結晶形は、水和物である。好ましくは、本発明の結晶形は、一水和物である。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、プラパスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶をアセトンに懸濁し、水含有率を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を約35℃〜約45℃で乾燥し、請求項１記載のプラバスタチンナトリウムを得ることを含んで成る、本発明のプラバスタチンナトリウムの調製方法を提供する。
１つの態様においては、本発明は、プラパスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶をアセトンに懸濁し、水含有率を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を約60℃で乾燥することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法を提供する。
【００１４】
もう１つの態様においては、本発明は、プラバスタチンナトリウムフォームDの乾燥された結晶を供給し、そのフォームDの乾燥された結晶を水及びアセトンの溶媒混合物の懸濁し、水を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を乾燥することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を供給し、前記湿潤結晶を、約50℃〜約70℃の温度で約減圧〜約大気圧の圧力下で乾燥されることを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームDの調製方法を提供する。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の結晶形を含んでなる医薬組成物を提供する。
もう１つの態様のおいては、本発明は、本発明の方法により製造された、フォームB, D又は本発明のプラバスタチンナトリウムのいずれかのプラバスタチンナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
【００１６】
もう１つの態様のおいては、本発明は、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により製造された、フォームB, D又は本発明のプラバスタチンナトリウムのいずれかのプラバスタチンナトリウムの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“実質的に純粋”とは、10重量％以下の他の結晶形を有することを意味する。
本明細書において使用される場合、用語“湿潤結晶”とは、少なくとも約７重量％の水含有率、及び好ましくは約11〜約15重量％の水含有率を有する結晶を言及する。
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語“乾燥された結晶”とは、約２重量％以下の水を有する結晶を言及する。
本明細書において使用される場合、用語“低められた圧力”とは、約5mmHg〜約600mmHgの圧力を言及する。
【００１９】
結晶性プラバスタチンナトリウムフォームBは、3.6, 6.1, 6.6, 9.0, 9.6及び10.1±0.2°2θでのピーク、及び約16.4, 16.8及び18.6±0.2°2θでの追加のピークを有するX−線粉末回折により特徴づけられる。プラバスタチンナトリウムフォームBはさらに、614, 692, 739, 824, 842, 854, 868, 901, 914, 936, 965, 1011, 1028, 1039, 1072, 1091, 1111, 1129, 1149, 1161, 1185, 1232, 1245, 1318, 1563, 1606, 1711及び1730±2cm-1でピークを有するFT-IRスペクトルにより特徴づけられる。
【００２０】
結晶性プラバスタチンナトリウムフィオームDは、3.6, 6.3, 9,8及び17.1±0.2°2θでのX線粉末回折ピークにより特徴づけられる。プラバスタチンナトリウムフォームDは、824, 843, 854, 914, 936, 965, 1012, 1041, 1079, 1091, 1157, 1186, 1266, 1566, 1606及び1728±2cm-1でのピークを有するFT−IRスペクトルにより、さらに特徴づけられる。
【００２１】
結晶性プラバスタチンナトリウムフォームLは、16.6, 17.6及び18.5±0.2°2θでのピーク、及び約4.5, 5.0, 9.0, 10.1, 12.3, 13.4, 15.0, 19.5, 20.2, 21.2及び22.7±0.2°2θでの追加のピークを有するX−線粉末回折により特徴づけられる。結晶性プラバスタチンナトリウムLの調製は、国際公開番号WO01/43723号に開示されている。
本発明は、プラバスタチンナトリウムの新規結晶形、及びこの結晶形の製造方法、及びプラバスタチンナトリウム結晶フォームB及びDの製造方法に向けられる。
【００２２】
１つの態様においては、本発明は、3.3, 3.9, 5.4, 6.4, 16.8及び17.5±0.1°2θでピークを有するX−線粉末回折、1157、1181、1570及び1731±2cm-1でピークを有するFT−IRスペクトル、及び約108℃で広い吸熱量及び176℃で吸熱量を有するDSCサーモグラムから成る群から選択されたデータにより特徴づけられたプラバスタチンナトリウムの結晶形を提供する。結晶形は、水和物であり得る。好ましくは、結晶形は、一水和物である。結晶形は、カールフィッシャー又はTGAにより測定される場合、約2.8〜約4.2重量％の水を含む。好ましくは、結晶形は、約3.8重量％の水を含む。結晶形はさらに、10.2, 13.8, 18.0, 19.3, 19.5及び21.8±0.1°2θでのX−線粉末回折ピークにより特徴づけられる。結晶形はさらに、10.2, 13.8, 18.0, 19.3, 19.5及び21.8±0.1°2θでのX−線粉末回折ピークによりさらに特徴づけられる。適切なPXRD, FTIR, DSC及びTGA図は、図１，２，３及び４に対応する。
【００２３】
好ましくは、本発明の結晶形は、約250μm以下の粒度を有する。好ましくは本発明の結晶形の結晶は、不規則形状の積層プレート及び破損された及び粗い面を有する。本発明の結晶形の極性化された光顕微鏡図が、図５に提供されている。
【００２４】
もう１つの態様においては、本発明は、プラパスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶をアセトンに懸濁し、水含有率を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を約35℃〜約45℃で乾燥することを含んで成る、本発明のプラバスタチンナトリウムの調製方法を提供する。好ましくは、使用されるアセトンの体積が、懸濁される結晶の質量の約15倍である。好ましくは、水含有率の低下は濾過により行われる。好ましくは、水の低下の後に得られる結晶の水含有率は、KFによれば約４〜約６重量％である。
【００２５】
好ましくは、乾燥は、約40℃の温度で行われる。乾燥段階は、段階的に行われ得る。好ましくは、前記乾燥は２段階で行われ、ここで第１段階においては、結晶が約35〜約45℃の温度、好ましくは約39〜約41℃の温度、より好ましくは約40℃の温度で約48時間、大気圧下で乾燥される。第２段階においては、結晶は約39〜約41℃、好ましくは約40℃の温度で約72時間、減圧下で乾燥される。好ましくは、結晶は、密封されていない密閉ガラス容器において、乾燥オーブン中で乾燥される。
【００２６】
１つの態様においては、本発明は、プラパスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶をアセトンに懸濁し、水含有率を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を約60℃で乾燥することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法を提供する。好ましくは、使用されるアセトンの体積は、懸濁される結晶の質量の約15倍である。このましくは、水含有率の低下は、濾過により行われる。好ましくは、結晶は、乾燥の前、約４〜約６重量％を含む。
【００２７】
乾燥段階は、段階的に行われ得る。好ましくは、乾燥は２段階で行われ、ここで第１段階においては、結晶が約59〜約61℃の温度で約48時間、大気圧下で乾燥される。２段階乾燥工程の第２段階においては、結晶は約59〜約61℃で約72時間、減圧下で乾燥される。好ましくは、結晶は、密封されていない密閉ガラス容器において乾燥される。任意には、乾燥は、約60℃の温度で大気圧下で24時間の加熱の後、停止される。好ましくは、結晶は、約60℃の温度で乾燥される。
【００２８】
もう１つの態様においては、本発明は、プラバスタチンナトリウムフォームDの乾燥された結晶を供給し、そのフォームDの乾燥された結晶を水及びアセトンの溶媒混合物の懸濁し、水を約３〜約７重量％に低め、そして結晶を乾燥することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法を提供する。好ましくは、溶媒混合物は、それぞれ、約１：49の体積比の水：アセトンを有する。フォームDは好ましくは、溶媒混合物に約20時間、懸濁される。好ましくは、水含有率の低下は、濾過により行われる。結晶は好ましくは、約59℃〜約61℃の温度、より好ましくは約60℃の温度で減圧下で約24時間、乾燥される。好ましくは、乾燥は、乾燥オーブン中に配置されるガラスプレート上で行われる。
【００２９】
もう１つの態様においては、本発明は、プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を供給し、前記湿潤結晶を、約50℃〜約70℃の温度で約減圧〜約大気圧の圧力下で乾燥されることを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームDの調製方法を提供する。
好ましくは、フォームLは、大気圧下で約24時間、乾燥され、プラバスタチンナトリウムフォームDが形成される。
【００３０】
好ましくは、産業規模においては、乾燥段階は、段階的に行われる。好ましくは、乾燥段階は２段階で行われ、ここで前記第１段階は、結晶の水含有率が約３〜約７％になるまで、前記結晶を乾燥し、そして前記結晶を約10〜約12時間、加熱することを含んで成る。好ましくは、前記第１乾燥段階は、約58℃〜約63℃の温度で減圧下で行われ；そしてその後、前記結晶が約50℃〜約70℃の温度で大気圧下で加熱される。フォームDは、第１乾燥段階の完結で約20重量％で存在することができる。好ましくは、第１乾燥段階の後、フォームB及びDの混合物が得られる。前記第２乾燥段階は、約50℃〜約70℃の温度で減圧下で行われる。好ましくは、本発明の製造規模の乾燥工程により形成されるプラバスタチンナトリウムフォームDは、約２重量％以下の水を含む。
【００３１】
当業者は、用語“製造規模の乾燥工程”が、多量の材料、例えば5mgよりもむしろ200kgの材料の乾燥を示唆することを理解するであろう。当業者はまた、反応の規模が反応パラメーター、例えば加熱及び乾燥時間に影響を及ぼすことを認識するであろう。
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の結晶形及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００３２】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により製造された、フォームB、D又はDのいずれかのプラバスタチンナトリウム、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本発明の方法により製造された、フォームB, D又はTのいずれかのプラバスタチンナトリウムと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
【００３３】
本発明はさらに、本発明の結晶形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの本発明の結晶形の使用を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により製造された、フォームB, D又はTのいずれかのプラバスタチンナトリウムの使用を包含する。
【００３４】
本明細書において使用される場合、用語“医薬組成物”又は“医薬製剤”とは、錠剤、ピル、粉末、懸濁液、エマルジョン、粒質物、カプセル、坐剤、又は注射用調製物を包含する。本発明の結晶形、すなわちプラバスタチンナトリウムフォームB又はプラバスタチンナトリウムフォームDを含む医薬組成物は、希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、砕解剤、界面活性剤、及び滑剤を用いることにより調製され得る。本発明の医薬組成物の投与の種々の形、例えば錠剤、ピル、粉末、懸濁液、エマルジョン、粒質物、カプセル、坐剤、又は注射用調製物は、治療目的に依存して選択され得る。
【００３５】
当業界において通常知られており、そして広く使用されるいずれかの賦形剤が医薬組成物に使用され得る。使用されるキャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、スターチ、炭酸カリウム、カオリン、結晶性セルロース、珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、水、エタノール、プロパノール、単純シロップ、グルコース溶液、スターチ溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３６】
使用される砕解剤は、乾燥されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、コンブ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、スターチ、ラクトース及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解インヒビターは、白糖、ステアリン、ココナッツバター、水素化された油及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び同様にものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３７】
使用される湿潤剤は、グリセリン、スターチ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸着剤は、スターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される滑剤は、精製されたタルク、ステアレート、硼酸粉末、ポリエチレングリコール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。錠剤はさらに通常知られている被覆材料により被覆され、それらは糖被覆された錠剤、ゼラチンフィルム被覆された錠剤、腸溶性被膜により被覆された錠剤、フィルムにより被覆された錠剤、二層化された錠剤及び多層化された錠剤を包含する。
【００３８】
医薬組成物をピリ形に形状化する場合、当業界において使用されるいずれかの通常知られている賦形剤が使用され得る。例えばキャリヤーは、ラクトース、スターチ、ココナッツバター、硬化された植物油、カオリン、タルク及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、エタノール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解剤は、寒天、コンブ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３９】
坐剤の形で医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用されているいずれかの通常知られている賦形剤が使用され得。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成されたグリセリドを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４０】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張にされる。注射用製剤は、当業界においては通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張性にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、ほとんどか又はまったく実験を伴わないで容易に決定することができる。
【００４１】
追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤が添加され得る。必要な場合、着色剤、保存剤、香料、薬味、甘味剤及び他の薬物がまた、所望する製剤に添加され得る。
アテローム硬化症又は高コレステロールに血症の処理のために医薬組成物に含まれる本発明の結晶形、すなわちプラバスタチンナトリウムフォームB又はフォームDの量は、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を処理するために又は改善するために十分であるべきである。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、患者の年齢、性別及び症状に依存して種々の方法により投与され得る。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、粒質物及びカプセルは、経口投与され得る。注射用製剤は、個々に投与されるか、又は注射用輸液、例えばグルコース溶液及びアミノ酸溶液と共に混合され、静脈内投与され得る。必要な場合、注射用製剤は、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与され得る。坐剤は、直腸中に投与され得る。
【００４３】
本発明のアテローム硬化症又は高コレステロール血症を処理するための本発明の結晶形、すなわちプラバスタチンナトリウムフォームB又はフォームDを含む医薬組成物の用量は、その使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。
【００４４】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、製造規模の乾燥方法によるプラバスタチンナトリウム多形現象形の合成、及び本発明の結晶形の調製方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００４５】
X−線粉末回折データを、Peltier検出器及び1.5418Åの銅放射線を備えたARL粉末X−線回折計モデルX’TRA−030を用いて得た。サンプルを、3°/分の走査速度で走査した。ゼロバックグラウンド石英プレートを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した。すべてのピーク一は、±0.1°2θ内にある。
【００４６】
示差走査熱量法（DSC）分析を、Mettler Toledo 822C/700示差走査熱量計を用いて行った。サンプルの重量は、約3mg〜約5mgであった。サンプルを、30℃から少なくとも250℃まで、10℃/分の速度で走査した。オーブンを、40ml/分の流速で窒素ガスにより一定してパージした。３個々の穴を有する蓋により被覆された標準の40μlのアルミニウムるつぼを使用した。
【００４７】
熱重量分折（TGA）を、Mettler Toledo 851C熱重量計を用いて行った。サンプルは、約7mg〜約15mgであり、そして25℃から250℃まで、10℃/分の速度で走査された。オーブンを、50ml/分の流速で窒素ガスにより一定してパージした。１つの穴を有する蓋により被覆された標準の150μlのアルミニウムるつぼを使用した。
【００４８】
カールフィッシャー分析を、当業界において良く知られている方法に従って行った。
FT−IRを、4000−400cm-1又は4000−600cm-1の範囲で、16走査を伴って、4cm-1分解能でのPerkin Elmer Spectrum 1000分光計を用いて、KBrペレット及びNujol mullにおいて得た。
【００４９】
例１：湿潤プラバスタチンナトリウムフォームLの調製：
プラバスタチンナトリウムを、水：アセトンの比が約１：16の体積比である、水及びアセトンの溶媒混合物から結晶化した。その後、プラバスタチンナトリウム結晶を濾過し、そして１：49の体積比の溶媒混合物により洗浄し、そして次に、純粋なアセトンにより洗浄した。結晶は、カールフィッシャー分析により測定される場合、約11〜約15重量％の水を含んだ。結晶は、乾燥減量及びアセトンにより決定される場合、約40〜約50重量％のプラバスタチンナトリウムを含んだ。得られる結晶を、XRDにより、プラバスタチンナトリウムフォームLであることを決定した。
【００５０】
例２：フォームLからのプラバスタチンナトリウムフォームDの製造：
プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を、約50℃〜約70℃で約24時間、大気圧下で実験室用乾燥オーブンにおけるガラスプレート上で乾燥した。得られる結晶を、プラバスタチンナトリウムフォームDであることをXRDにより決定した。
【００５１】
例３：フォームLからのプラバスタチンナトリウムフォームD及びフォームBの製造規模乾燥合成：
前記工程を、約200kgの乾燥されたプラバスタチンナトリウムを得る規模で行った。プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を、結晶の水含有率がカールフィッシャー分析により、約３〜約７重量％であることが決定されるまで、約76.0mmHgの減圧下で乾燥した。得られる結晶を、XRDにより、プラバスタチンナトリウムフォームD及びフォームBの混合物であることを決定した。
【００５２】
例４：プラバスタチンナトリウムフォームDを得るための製造規模乾燥：
前記工程を、約200kgの乾燥されたプラバスタチンナトリウムを得る規模で行った。プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を、結晶の水含有率がカールフィッシャー分析により、約３〜約７重量％であることが決定されるまで、約76.0mmHgの減圧下で約50℃〜約63℃で乾燥した。次に、結晶を、大気圧下で70℃で10〜12時間、加熱した。その後、結晶を、結晶の水含有率がカールフィッシャー分析により測定される場合、約２％以下になるまで、約50℃〜約70℃の温度で約76.0mmHgの減圧下で乾燥した。得られる結晶を、XRDにより、プラバスタチンナトリウムフォームDであることを決定した。
【００５３】
例５：フォームLからプラバスタチンナトリウムBの合成：
プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を、使用される結晶の量の約15倍のアセトンの体積で、室温で約10時間、懸濁した。次に、その懸濁された結晶を、その結晶の水含有率がカールフィッシャー分析により約5.6重量％に測定されるまで、濾過した。結晶を、密封されていない密閉ガラス容器に配置し、そして実験室乾燥オーブンにおいて、大気圧下で約60℃で約48時間、乾燥した。その後、乾燥を、減圧下で約60℃で約72時間、続けた。
【００５４】
大気圧下で24時間の乾燥の後、実施されるXRDは、プラバスタチンナトリウムフォームBが存在したことを示した。得られる結晶を、XRDによりプラバスタチンナトリウムフォームBであることを決定した。
【００５５】
例６：フォームLからプラバスタチンナトリウムBの合成：
プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を、使用される結晶の量の約15倍のアセトンの体積で、室温で約10時間、懸濁した。次に、その懸濁された結晶を、その結晶の水含有率がカールフィッシャー分析により約4.6重量％に測定されるまで、濾過した。結晶を、密封されていない密閉ガラス容器に配置し、そして実験室乾燥オーブンにおいて、大気圧下で約60℃で約48時間、乾燥した。その後、乾燥を、減圧下で約60℃で約72時間、続けた。
【００５６】
大気圧下で60℃で24時間の乾燥の後、実施されるXRDは、プラバスタチンナトリウムフォームBが存在したことを示した。得られる結晶を、XRDによりプラバスタチンナトリウムフォームBであることを決定した。
【００５７】
例７：本発明の結晶形の製造方法：
プラバスタチンナトリウムフォームLの湿潤結晶を、使用される結晶の量の約15倍のアセトンの体積で、室温で約10時間、懸濁した。次に、その懸濁された結晶を、その結晶の水含有率がカールフィッシャー分析により約３〜約７重量％に測定されるまで、濾過した。結晶を、密封されていない密閉ガラス容器に配置し、そして実験室乾燥オーブンにおいて、大気圧下で約40℃で約48時間、乾燥した。その後、乾燥を、減圧下で約40℃で約72時間、続けた。
【００５８】
大気圧下で40℃で24時間の乾燥の後、実施されるXRDは、プラバスタチンナトリウムフォームGが存在したことを示した。得られる結晶を、XRDにより本発明の結晶形であることを決定した。
【００５９】
例８：フォームDからのプラバスタチンナトリウムフォームBの合成：
プラバスタチンナトリウムフォームDの乾燥された結晶を、約１：49の体積比の水：アセトンの溶媒混合物に約20時間、懸濁した。次に、その懸濁された結晶を、その結晶がカールフィッシャー分析により決定される場合、約3.1重量％の水を含むまで、濾過した。その後、結晶を減圧下で60℃で約24時間、実験室用乾燥オーブンにおけるガラスプレート上で乾燥した。得られる結晶を、XRDによりプラバスタチンナトリウムフォームBであることを決定した。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、本発明の結晶形のX−線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、本発明の結晶形の赤外吸収スペクトルを示す。
【図３】図３は、本発明の結晶形のDSC曲線を示す。
【図４】図４は、本発明の結晶形のTGAサーモグラムスペクトルを示す。
【図５】図５は、本発明の結晶形の極性化された光顕微鏡図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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