(57)【要約】  本発明は、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−フルオロ−５−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミドのいくつかの多形と非結晶形、そのような多形又は非結晶形を含有する医薬組成物、並びに、望まれない血管新生及び／又は細胞増殖と関連した癌や他の疾患状態のような、プロテインキナーゼにより仲介される疾患状態を治療するためにそのような医薬組成物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−フルオロ−５−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド又はその医薬的に許容される塩の結晶形。
【請求項２】
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａ、又はＶＩ型のいずれかの実質的に純粋な多形である、請求項１の結晶形。
【請求項３】
Ｉｂ型の実質的に純粋な多形である、請求項１の結晶形。
【請求項４】
１０．２及び１３．８の回折角（２θ）にピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３の結晶形。
【請求項５】
１０．２、１３．８、２０．１、及び２６．２の回折角（２θ）にピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３の結晶形。
【請求項６】
図７Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３の結晶形。
【請求項７】
図７Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする、請求項３の結晶形。
【請求項８】
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−フルオロ−５−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド又はその医薬的に許容される塩の非結晶形。
【請求項９】
以下の固体形：多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａ、ＶＩ型、及び非結晶形の少なくとも２つを含んでなる混合物である、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−フルオロ−５−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミドの固体形。
【請求項１０】
実質的に純粋なＩｂｍ−２型の多形である、請求項１の結晶形。
【請求項１１】
請求項２〜１０の結晶形又は固体形のいずれかを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
プロテインキナーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、請求項１１の医薬組成物の治療有効量をその必要な哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
哺乳動物の疾患状態が、腫瘍成長、細胞増殖、又は血管新生と関連している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項２〜１０に記載の結晶形又は固体形の有効量とキナーゼ受容体を接触させることを含んでなる、プロテインキナーゼ受容体の活性を変調させる方法。
【請求項１５】
プロテインキナーゼ受容体がＶＥＧＦ受容体である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−フルオロ−５−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミドの多形及び非結晶形に、並びに、そのような化合物とそれで作製される医薬組成物の、望まれない血管新生及び／又は細胞増殖と関連した癌や他の疾患状態を治療するための、療法又は予防上の使用に関する。
【０００２】
背景技術
そのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３１，４９１号は、ある種のプロテインキナーゼの活性を変調させる、及び／又は阻害するインダゾール化合物へ向けられる。そのような化合物は、プロテインキナーゼにより仲介される血管新生又は細胞増殖と関連した癌や他の疾患の治療に有用である。米国特許第６，５３１，４９１号に開示される１つの化合物は、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−フルオロ−５−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミドであり、その構造を以下に式Ｉとして示す：
【０００３】
【化１】
2007529500.tif 000002
【０００４】
式Ｉの化合物の別名は、６−［Ｎ−（３−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボキサミド）−４−フルオローフェニル）アミノ］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］−１Ｈ−インダゾールである。
【０００５】
式Ｉの化合物を含有する哺乳動物への投与用の医薬組成物を、米国や国際的な衛生登録当局の要求事項（例えば、ＦＤＡの「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理に関する基準」（「ＧＭＰ」））に従って製造するには、式Ｉの化合物を、一定の物理特性を有する安定な結晶形のような安定形で製造するニーズがある。さらに、当該技術分野では、改善された溶解性又は経口バイオアベイラビリティのような向上した特性を有する式Ｉの化合物の改善形を提供するニーズがある。
【０００６】
発明の要約
１つの側面において、本発明は、式Ｉの化合物の１４の多形の形態と１つの非結晶形を提供する。１つの態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、Ｉ型と呼ばれて、５．５及び２８．４の回折角（２θ）にピークを含んでなる粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する。より特別には、多形Ｉ型は、５．５、９．５、１０．７、及び２８．４の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形Ｉ型は、図１Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形Ｉ型は、図１Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【０００７】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＩ型と呼ばれて、１２．１及び１６．７の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＩ型は、１２．１、１３．０、１６．７、及び１８．３の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＩ型は、図２Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形ＩＩ型は、図２Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＩＩ型と呼ばれて、６．４及び２３．４の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＩＩ型は、６．４、２３．４、２５．０、及び２７．３の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＩＩ型は、図３Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形ＩＩＩ型は、図３Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＶ型と呼ばれて、２４．５及び３４．１の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＶ型は、１２．８、１５．８、２４．５、及び３４．１の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＶ型は、図４Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形ＩＶ型は、図４Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。なおより特別には、多形ＩＶ型は、１０℃／分の走査速度で約１１８℃での結晶融解吸熱の開始を特徴とする場合がある。さらにより特別には、多形ＩＶ型は、図４Ｂに示すものと本質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、Ｖ型と呼ばれて、８．４及び２６．０の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形Ｖ型は、８．４、１４．２、２２．２、及び２６．０の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形Ｖ型は、図５Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形Ｖ型は、図５Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、Ｉａ型と呼ばれて、５．５及び２５．２の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形Ｉａ型は、５．５、１０．６、１８．９、及び２５．２の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形Ｉａ型は、図６Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、Ｉｂ型と呼ばれて、１０．２及び１３．８の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形Ｉｂ型は、１０．２、１３．８、２０．１、及び２６．２の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形Ｉｂ型は、図７Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形Ｉｂ型は、図７Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＩａ型と呼ばれて、１２．８及び２２．９の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＩａ型は、１２．８、１６．０、２２．９、及び３１．２の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＩａ型は、図８Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＩｂ型と呼ばれて、１４．３及び１９．０の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＩｂ型は、７．９、１４．３、１９．０、及び２７．０の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＩｂ型は、図９Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形ＩＩｂ型は、図９Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＩＩａ型と呼ばれて、２４．９及び３６．２の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＩＩａ型は、１４．７、２１．０、２４．９及び３６．２の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＩＩａ型は、図１０Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＩＩｂ型と呼ばれて、６．８及び１４．５の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＩＩｂ型は、６．８、１４．５、２０．８、及び２４．８の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＩＩｂ型は、図１１Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形ＩＩＩｂ型は、図１１Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＩＶａ型と呼ばれて、１３．５及び３２．５の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＩＶａ型は、１３．５、１５．８、２７．０、及び３２．５の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＩＶａ型は、図１２Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形ＩＶａ型は、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約６３℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約１２３℃に有する。なおさらに、多形ＩＶａ型は、図１２Ｂに示すものと本質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、Ｖａ型と呼ばれて、１９．２及び３３．９の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形Ｖａ型は、１１．５、１９．２、２４．４、及び３３．９の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形Ｖａ型は、図１３Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形Ｖａ型は、図１３Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、ＶＩ型と呼ばれて、７．７及び２６．８の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形ＶＩ型は、７．７、１２．９、１８．５、及び２６．８の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形ＶＩ型は、図１４Ａに示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。さらにより特別には、多形ＶＩ型は、図１４Ｃに示すものと本質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の非結晶形を提供し、ここでこの非結晶形は、結晶形に特徴的な鋭いピークが全くない、４〜４０°に及ぶ回折角（２θ）に広いピークを明示するＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、この非結晶形は、図１５Ａに示すものと本質的に同じＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。なおより特別には、この非結晶形は、図１５Ｂに示すものと本質的に同じシフトピーク（ｃｍ−１）を含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。
【００２１】
なお別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の固体形を提供し、ここでこの固体形は、以下の固体形：多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａ、ＶＩ型、及び非結晶形の少なくとも２つを含んでなる混合物である。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式Ｉに示す化合物の実質的に純粋な多形を提供し、ここでこの多形は、Ｉｂｍ−２型と呼ばれて、これは、Ｉｂ型及びＶＩ型の混合物であり、１２．９及び１３．８の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。より特別には、多形Ｉｂｍ−２型は、１２．９、１３．８、２０．１、及び２６．８の回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。なおより特別には、多形Ｉｂｍ−２型は、図１６に示すものと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含んでなるＰＸＲＤパターンを有する。
【００２３】
別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形又は非結晶形をそれぞれ含んでなる、医薬組成物に関する。本発明はまた、多形及び非結晶形のいずれでも少なくとも２つの混合物を含んでなる医薬組成物に関する。
【００２４】
さらなる側面において、本発明は、望まれない血管新生及び／又は細胞増殖と関連した癌や他の疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、本発明の多形／非結晶化合物の治療有効量をそのような治療の必要な患者へ投与することを含んでなる。本発明はまた、ＶＥＧＦ−Ｒ（血管内皮細胞増殖因子受容体）、ＦＧＦ−Ｒ（繊維芽細胞増殖因子受容体）、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）複合体、ＣＨＫ１、ＬＣＫ（リンパ球特異的チロシンキナーゼとしても知られる）、ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）、及び／又はホスホリラーゼキナーゼのキナーゼ活性を、本発明の化合物を投与することによって変調させる、及び／又は阻害する方法に関する。本発明の好ましい化合物は、選択キナーゼ活性を有する（即ち、それらは、１以上の特定キナーゼに対して有意な活性を保有する一方で、１以上の異なるキナーゼに対してはより少ないか又はわずかな活性しか保有しない）。本発明の１つの好ましい態様において、本発明の多形／非結晶化合物は、ＦＧＦ−Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対するよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して実質的により高い効力を保有するものである。本発明はまた、ＦＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を有意に変調させずに、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を変調させる方法へ向けられる。
【００２５】
本発明の化合物は、有利にも、他の既知の治療薬剤と組み合わせて使用してよい。例えば、抗血管新生活性を保有する式Ｉの化合物の多形／非結晶形を、亢進した抗腫瘍効果をもたらすために、タキソール、タキソテレ、ビンブラスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、等のような細胞傷害性の化学療法剤と同時投与してよい。治療効果の相加又は相乗的な亢進も、抗血管新生活性を保有する本発明の化合物の、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、プリノマスタット、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＥＭＤ１２１９７４、ＩＭ８６２、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、及び抗ＫＤＲモノクローナル抗体のような他の抗血管新生剤との同時投与により得ることができる。
【００２６】
発明の詳細な説明
これから本発明をより詳しく下記に記載する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態に具体化し得るが、本明細書による態様に限定されると解釈してはならない。むしろ、これらの態様は、本開示が詳細で完全であるように提供され、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるためのものである。
【００２７】
Ｉ．定義
本明細書に使用する以下の用語は、指定する意味を有する。
本明細書に、そして付帯の特許請求項に使用するように、単数形の冠詞（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）には、文脈が明らかに他に指定しなければ、複数の指示対象が含まれる。
【００２８】
用語「含んでなる」及び「含まれる」は、広義の、非限定的な意味で使用する。
用語「多形」は、同じ化合物の他の結晶形に比較して、識別される空間格子配置のある化合物の結晶形を意味する。
【００２９】
用語「非結晶」は、化合物の非結晶形を意味する。
「医薬的に許容される塩」は、特定化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持して、生物学的にも、あるいは他の点でも望ましくなくはない塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、又は両方の官能基を保有して、それ故に、いくつかの無機又は有機塩基、そして無機及び有機酸のいずれとも反応して、医薬的に許容される塩を生成することができる。例示の医薬的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベル酸塩、セバク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる塩のような、鉱酸又は有機酸又は無機塩基と本発明の化合物の反応により製造される塩が含まれる。
【００３０】
ＩＩ．式Ｉの化合物の多形及び非結晶形
本発明は、式Ｉの化合物のいくつかの多形結晶形と非結晶形を提供する。本化合物のそれぞれの結晶又は非結晶形は、以下の１以上により特徴づけることができる：Ｘ線粉末回折パターン（即ち、様々な回折角（２θ）でのＸ線回折ピーク）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱により例証される融点開始（並びに、水和型では、脱水の開始）、ラマンスペクトル図パターン、水溶解度、「医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）」の高強度光条件下での光安定性、並びに、物理及び化学的な保存安定性。
【００３１】
本発明のそれぞれの多形又は非結晶形についてのＸ線粉末回折パターンは、４０ｋＶ及び５０ｍＡで作動するＣｕ  Ｘ線源が装備された、Shimadzu（島津製作所）ＸＲＤ−６０００  Ｘ線回折計で測定した。試料を試料ホルダーに入れてから充填して、スライドガラスでスムージングした。解析の間、試料を６０ｒｐｍで回転させ、０．０４°ステップで５°／分、又は０．０２°ステップで２°／分で、４〜４０°（θ−２θ）の角度を解析した。利用可能な材料が限られていれば、試料をシリコンプレート上に置いて（バックグラウンド０）、回転なしで解析した。当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的には０．１°程度のいくらかの装置間変動性を示すことを理解されよう。故に、本発明の固体形が、所定の数字に示すものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして記載される場合、用語「本質的に同じ」には、回折ピーク位置におけるそのような装置間変動性が含まれるものとする。
【００３２】
ＤＳＣサーモグラフは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２１（登録商標）機器を３０〜２５０℃の温度範囲にわたり１０℃／分の走査速度で使用して入手した。試料を４０μｌアルミニウムるつぼへ秤量して、これを密封して、単一の穴を穿孔した。融解温度の外挿開始と、適用可能な場合、脱水温度の開始を算出した。
【００３３】
いくつかの要因に依存して、本発明の化合物により明示される吸熱は、付帯の数字に図示される吸熱の上又は下を変動する（結晶多形融解では約０．０１〜５°、そして多形脱水では約０．０１〜２０°）場合がある。このような変動の原因となる因子には、ＤＳＣ分析を行うときの加熱速度（即ち、走査速度）、ＤＳＣ開始温度を定義して決定する方法、使用する較正標準、機器の較正、相対湿度、及び試料の化学純度が含まれる。どの所定の試料でも、観察される吸熱は、機器ごとに異なってもよいが、しかしながら、機器を同様に較正すれば、それは、本明細書に規定する範囲内に概してあるものである。
【００３４】
ラマン分散スペクトルは、フーリエ変換ラマン分光光度計、Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｒａｍｅｎ  ＲＸＮ１−７８５を使用することによって入手した。励起光源は、７８５ｎｍ波長で作動するＩｎｖｉｃｔｕｓ  ＮＩＲ  Ｌａｓｅｒであった。検出器は、Ａｎｄｏｒ  ＣＣＤであった。解像度は、３４ｃｍ−１であった。
【００３５】
本発明の多形又は非結晶形は、好ましくは実質的に純粋であり、式Ｉの化合物のそれぞれの多形又は非結晶形に１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは１％未満の重量の不純物（本化合物の他の多形又は非結晶形も含まれる）が含まれることを意味する。
【００３６】
本発明の固体形は、混合物において一緒に存在してもよい。本発明の多形及び／又は非結晶形の混合物は、その混合物中に存在する多形及び／又は非結晶形のそれぞれに特徴的なＸ線回折ピークを有するものである。例えば、２つの多型の混合物は、実質的に純粋な多形に対応するＸ線回折パターンの重畳（convolution）である粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。
【００３７】
Ａ．多形Ｉ型
多形Ｉ型、無水形は、式Ｉの化合物をエタノール中にスラリー化してから、加熱して３０分間還流し、それに続けて２３℃へゆっくり冷やすことによって製造することができる。Ｉ型は、ｐＨ２で約３９μｇ／ｍＬとｐＨ７．４で約０．４μｇ／ｍＬの水溶解度を有する。Ｉ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的であり、８０℃と４０℃／７５％ＲＨで少なくとも１４日間は化学的に安定である。
【００３８】
Ｉ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００３９】
【化２】
2007529500.tif 000003
【００４０】
図１Ａは、Ｉ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図１Ｂに示すＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、結晶融解吸熱の開始を約１８３℃に示す。
【００４１】
図１Ｃに示すＩ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９９３、１２６５、１３２３、１３７７、１３９４、１４３２、１４６５、１４８２、１５６３、１５８９、及び１６４０でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００４２】
Ｂ．多形ＩＩ型
多形ＩＩ型、無水形は、式Ｉの化合物のテトラヒドロフラン溶液の６０℃でのヘキサンによる直接の結晶化によって製造することができる。ＩＩ型は、ｐＨ２で約１９μｇ／ｍＬとｐＨ７．４で約０．７μｇ／ｍＬの水溶解度を有する。ＩＩ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００４３】
ＩＩ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００４４】
【化３】
2007529500.tif 000004
【００４５】
図２Ａは、ＩＩ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図２Ｂに示すＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、結晶融解吸熱の開始を約１９５℃に示す。
【００４６】
図２Ｃに示すＩＩ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９９３、１２６５、１３２３、１３７７、１３９４、１４３２、１４６５、１４８２、１５６３、１５８９、及び１６４０でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００４７】
Ｃ．多形ＩＩＩ型
多形ＩＩＩ型、無水形は、式Ｉの固形物を鉱油中に１９２℃で約１．５時間スラリー化して、ヘキサン洗浄と濾過を続けることによって製造することができる。ＩＩＩ型は、ｐＨ２で約１０μｇ／ｍＬとｐＨ７．４で約０．６μｇ／ｍＬの水溶解度を有する。ＩＩＩ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００４８】
ＩＩＩ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００４９】
【化４】
2007529500.tif 000005
【００５０】
図３Ａは、ＩＩＩ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図３Ｂに示すＩＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、結晶融解吸熱の開始を約２１０℃に示す。
【００５１】
図３Ｃに示すＩＩＩ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９９１、１２６１、１３７９、１４３１、１５８９、及び１６３４でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
Ｄ．多形ＩＶ型
ＩＶ型、無水形は、酢酸エチル及びエタノール中の式Ｉの化合物の１：１  ＮａＨＣＯ３：水による結晶化によって製造することができる。ＩＶ型は、ｐＨ２で約７μｇ／ｍＬの水溶解度を有する。ＩＶ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００５２】
ＩＶ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００５３】
【化５】
2007529500.tif 000006
【００５４】
図４Ａは、ＩＶ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図４Ｂに示すＩＶ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、結晶融解吸熱の開始を約１１８℃に示す。
【００５５】
図４Ｃに示すＩＶ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９９８、１２６９、１３１４、１３４０、１３７１、１４３６、１４６３、１４８３、１５６２、１５９２、及び１６４４でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００５６】
Ｅ．多形Ｖ型
Ｖ型、無水形は、ＩＶ型固形物を重鉱油中に１３０℃で、次いで１８０℃で約１．５時間スラリー化して、ヘキサン洗浄と濾過を続けることによって製造することができる。Ｖ型は、ｐＨ２で約８μｇ／ｍＬとｐＨ７．４で約０．２μｇ／ｍＬの水溶解度を有する。Ｖ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００５７】
Ｖ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００５８】
【化６】
2007529500.tif 000007
【００５９】
図５Ａは、Ｖ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図５Ｂに示すＶ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、結晶融解吸熱の開始を約２１０℃に示す。
【００６０】
図５Ｃに示すＶ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９８９、１２３０、１２９８、１３７４、１４３３、１４６６、１４８１、１５６２、１５８６、及び１６４２でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００６１】
Ｆ．多形Ｉａ型
Ｉａ型は、水和形であり、Ｉ型を水中に周囲温度で７日間スラリー化することによって製造することができる。Ｉａ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００６２】
Ｉａ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００６３】
【化７】
2007529500.tif 000008
【００６４】
図６Ａは、Ｉａ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図６Ｂに示すＩａ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約６０℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約１８５℃に示す。
【００６５】
Ｇ．多形Ｉｂ型
Ｉｂ型は、一水和物であり、Ｉ型を水中に９０℃で３日間スラリー化することによるか、又は６５℃より高い温度でのエタノール：水からの結晶化により製造することができる。Ｉｂ型は、６０℃と４０℃／７５％ＲＨで少なくとも３ヶ月間は物理的及び化学的に安定であり、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的でもある。
【００６６】
Ｉｂ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００６７】
【化８】
2007529500.tif 000009
【００６８】
図７Ａは、Ｉｂ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図７Ｂに示すＩｂ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約６７℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約１７９℃に示す。
【００６９】
図７Ｃに示すＩｂ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９６４、１００２、１２３９、１２６６、１３７２、１４７０、１５５８、及び１６４１でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００７０】
Ｈ．多形ＩＩａ型
ＩＩａ型、一水和物は、ＩＩ型を水中に周囲温度で７日間スラリー化することによって製造することができる。ＩＩａ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００７１】
ＩＩａ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００７２】
【化９】
2007529500.tif 000010
【００７３】
図８Ａは、ＩＩａ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図８Ｂに示すＩＩａ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約５１℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約１９４℃に示す。
【００７４】
Ｉ．多形ＩＩｂ型
ＩＩｂ型、二水和物は、ＩＩ型を水中に９０℃で３日間、次いで周囲温度で１７日間スラリー化することによって製造することができる。ＩＩｂ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００７５】
ＩＩｂ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００７６】
【化１０】
2007529500.tif 000011
【００７７】
図９Ａは、ＩＩｂ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図９Ｂに示すＩＩｂ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約６４℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約１９７℃に示す。
【００７８】
図９Ｃに示すＩＩｂ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９９３、１２６５、１３６２、１４３１、１４６４、１５６１、１５８９、及び１６３９でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００７９】
Ｊ．多形ＩＩＩａ型
ＩＩＩａ型、二水和物は、ＩＩＩ型を水中に周囲温度で７日間スラリー化することによるか、又はＩＩＩ型を９３％相対湿度に周囲温度で１０日間置くことによって製造することができる。
【００８０】
ＩＩＩａ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００８１】
【化１１】
2007529500.tif 000012
【００８２】
図１０Ａは、ＩＩＩａ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
Ｋ．多形ＩＩＩｂ型
ＩＩＩｂ型、無水形は、ＩＩＩ型を５０℃で真空下に乾燥させることによって製造することができる。
【００８３】
ＩＩＩｂ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００８４】
【化１２】
2007529500.tif 000013
【００８５】
図１１Ａは、ＩＩＩｂ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図１１Ｂに示すＩＩＩｂ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、結晶融解吸熱の開始を約２１０℃に示す。
【００８６】
図１１Ｃに示すＩＩＩｂ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９９３、１２６７、１３１１、１３２６、１３７８、１４３６、１４６６、１４８１、１５６３、１５９２、及び１６３６でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００８７】
Ｌ．多形ＩＶａ型
ＩＶａ型、二水和物は、ＩＶ型を水中に７日間スラリー化することによって製造することができる。ＩＶａ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００８８】
ＩＶａ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００８９】
【化１３】
2007529500.tif 000014
【００９０】
図１２Ａは、ＩＶａ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図１２Ｂに示すＩＶａ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約６３℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約１２３℃に示す。
【００９１】
Ｍ．多形Ｖａ型
Ｖａ型、二水和形は、Ｖ型を水中に７日間スラリー化することによって製造することができる。Ｖａ型は、ＩＣＨ高強度光条件下で光安定的である。
【００９２】
Ｖａ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００９３】
【化１４】
2007529500.tif 000015
【００９４】
図１３Ａは、Ｖａ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図１３Ｂに示すＶａ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約７４℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約２１１℃に示す。
【００９５】
図１３Ｃに示すＶａ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９８９、１２２８、１２９８、１３７２、１４３０、１４６５、１５６１、１５８４、及び１６４１でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【００９６】
Ｎ．多形ＶＩ型
ＶＩ型、無水形は、Ｉｂ型を１４０℃で１０分間加熱することによるような、Ｉｂ型の脱水により製造することができる。ＶＩ型は、きわめて吸湿性であり、周囲湿度下でＩｂ型へ容易に戻り変換する場合がある。
【００９７】
ＶＩ型は、以下の近似回折角（２θ）にピークがあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【００９８】
【化１５】
2007529500.tif 000016
【００９９】
図１４Ａは、ＶＩ型のＸ線粉末回折パターンを提供する。
図１４Ｂに示すＶＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、結晶融解吸熱の開始を約１７９℃に示す。
【０１００】
図１４Ｃに示すＶＩ型のラマンスペクトル図には、ほぼ９６５、９９３、１２０１、１２３０、１２６７、１３２０、１３６８、１４１２、１４２６、１４６９、１５５７、１５８７、及び１６４７でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【０１０１】
Ｏ．非結晶型
非結晶形は、式Ｉの化合物のポリエチレングリコール４００溶液の水での滴下希釈（ほぼ１：１０の比）、又は式Ｉの化合物のメタノール又はＴＨＦ溶液の回転蒸発、又は式Ｉの化合物のｔ−ブタノール溶液の凍結乾燥によって製造することができる。
【０１０２】
この非結晶形のＸ線粉末回折パターンは、結晶形に特徴的な鋭いピークが全くない、４〜４０°での典型的な非結晶形の広いこぶ状ピークを特徴とする。図１５Ａは、この非結晶形のＸ線粉末回折パターンを提供する。
【０１０３】
図１５Ｂに示す非結晶形のラマンスペクトル図には、ほぼ９９５、１２６５、１３６６、１４３５、１４６８、１５６２、１５８９、及び１６４０でのラマンシフトピーク（ｃｍ−１）が含まれる。
【０１０４】
Ｐ．混合物
上記に論じた結晶形及び非結晶形は、混合物で存在してもよく、ここで固体形は、上記に論じた固体形の少なくとも２つを含んでなる混合物として存在する。例えば、Ｉｂｍ−２型は、Ｉｂ型及びＶＩ型の混合物である、準安定形である。この準安定形は、Ｉｂ型を約４５℃以上の温度で真空下に脱水させることによって製造することができる。ＶＩ型の部分水和も準安定的なＩｂｍ−２型をもたらす場合がある。Ｉｂｍ−２型は、周囲湿度下での完全な水和時に、Ｉｂ型へ変換する。Ｉｂｍ−２型は、図１６に示すようなピークのあるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。この回折パターンは、Ｉｂ型及びＶＩ型の回折パターンの和より生じるパターンと一致する。Ｉｂｍ−２型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、脱水吸熱の開始を約７３℃に、そして結晶融解吸熱の開始を約１７７℃に示す。
【０１０５】
ＩＩＩ．本発明の医薬組成物
本発明の活性薬剤（即ち、本明細書に記載する式Ｉの化合物の多形又は非結晶形、又はこれらの混合物）は、獣医学とヒト医学の両方での使用に適した医薬組成物へ製剤化してよい。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性薬剤と１以上の不活性な、医薬的に許容される担体、並びに、随意に他の治療成分、安定化剤、等を含む。担体は、本製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに対して不当に有害ではないという意味で医薬的に許容されなければならない。本組成物には、さらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、濃化剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤が含まれる）、芳香剤、味マスキング剤、無機塩（例、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例、塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ  ２０」及び「ＴＷＥＥＮ  ８０」のようなポリソルベートと、Ｆ６８及びＦ８８のようなプルロニック、ＢＡＳＦより入手可能）、ソルビタンエステル、脂質（例、レシチンや他のホスファチジルコリンのようなのようなリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド（例、コレステロール））、及びキレート剤（例、ＥＤＴＡ、亜鉛、及び他のそのような好適なカチオン）が含まれてよい。本発明による組成物における使用に適した他の医薬賦形剤及び／又は添加剤は、「レミントン：調剤の科学と実践（Remington: The Science & Practice of Pharmacy）」第１９版、ウィリアムズ・アンド・ウィリアムズ（1995）、及び「医師必携（Physician's Desk Reference）」第５２版、メディカル・エコノミクス、ニュージャージー州モントヴェール（1998）、及び「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」第３版、A. H. Kibbe 監修、ファーマシューティカル・プレス（2000）に収載されている。本発明の活性薬剤は組成物で製剤化してよく、経口、直腸、局所、経鼻、眼、又は非経口（腹腔内、静脈内、皮下、又は筋肉内注射が含まれる）投与に適したものが含まれる。
【０１０６】
製剤中の活性薬剤の量は、剤形、治療すべき状態、標的の患者集団、及び他の考察事項が含まれる、多様な要因に依存して変動するものであり、一般に、当業者により容易に決定することができる。治療有効量は、プロテインキナーゼを変調させる、調節する、又は阻害するのに必要な量であろう。実際、これは、特別な活性薬剤、治療すべき状態の重症度、患者集団、製剤の安定性、等に依存して広く変動するものである。一般に、組成物は、約０．００１重量％〜約９９重量％の活性薬剤、好ましくは約０．０１％〜約５重量％の活性薬剤、そしてより好ましくは約０．０１％〜２重量％の活性薬剤を含有し、組成物に含まれる賦形剤／添加剤の相対量にも依存するものである。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての活性薬剤の治療有効量を１以上の適切な医薬担体と慣用の手順に従って組み合わせることによって調製される慣用の剤形において投与される。これらの手順は、所望される調製物になるように、これらの成分を適宜、混合、造粒及び圧縮、又は溶解することを伴う場合がある。
【０１０８】
利用する医薬担体は、固体でも液体でもよい。例示の固体担体には、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等が含まれる。例示の液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水、等が含まれる。同様に、担体には、単独又はワックスとのグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート、等のような、当該技術分野で知られた時間遅延又は時間放出材料を含めてよい。
【０１０９】
多様な医薬形態が利用可能である。従って、固体担体を使用するならば、調製物は、錠剤化しても、散剤又はペレット剤の形態で硬ゼラチンカプセル剤へ入れても、トローチ剤又は甘味入り錠剤の形態であってもよい。固体担体の量は変動してよいが、一般的には、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用するならば、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル又はバイアル中の無菌で注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、又は非水性の液体懸濁液剤の形態であってよい。
【０１１０】
安定な水溶性の剤形を得るには、活性薬剤の医薬的に許容される塩をコハク酸又はクエン酸の０．３Ｍ溶液のような、有機酸又は無機酸の水溶液に溶かす。可溶性の塩形が入手可能でなければ、活性薬剤を好適な共溶媒又は共溶媒の組合せに溶かしてよい。好適な共溶媒の例には、限定されないが、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン、等が全容量の０〜６０％に及ぶ濃度で含まれる。組成物は、水又は等張生理食塩水又はデキストロース溶液のような好適な水性担体中の活性薬剤の塩形の溶液の形態であってもよい。
【０１１１】
本発明の組成物に使用する活性薬剤の実際の投与量は、使用する特別な複合体、製剤化される特別な組成物、投与の形式と特別な部位、治療される宿主及び疾患に従って変動するものであると理解されよう。当業者は、薬剤の実験データに照らして慣用の投与量決定試験を使用して、所与の条件のセットに最適な投与量を確認することができる。経口投与では、一般的に利用される例示の１日用量は、体重ｋｇにつき約０．００１〜約１０００ｍｇであり、より好ましくは体重ｋｇにつき約０．００１〜約５０ｍｇであり、治療の経過に伴って適切な間隔で繰り返す。プロドラッグの投与は、典型的には、完全活性形の重量レベルと化学的に同等である重量レベルで投薬される。
【０１１２】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製することについて一般的に知られたやり方で製造してよく、例えば、混合、溶解、造粒、糖剤作製、水ひ、乳化、被包化、捕捉又は凍結乾燥のような慣用技術を使用する。医薬組成物は、医薬的に使用することができる調製物へ活性化合物を加工処理することを容易にする賦形剤及び助剤より選択し得る、１以上の生理学的に許容される担体を使用する慣用の手段で製剤化してよい。
【０１１３】
適切な製剤は、選択する投与経路に依存する。注射剤では、本発明の薬剤を、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合可能な緩衝液において水溶液剤へ製剤化してよい。経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。
【０１１４】
経口投与では、当該技術分野において知られた医薬的に許容される担体と本活性化合物を組み合わせることによって、化合物を容易に製剤化することができる。そうした担体は、治療される患者による経口摂取用の、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として本発明の化合物を製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（薬剤）と混合して固体賦形剤を使用し、生じる混合物を随意に粉砕し、所望されるならば、錠剤又は糖剤の芯を得るために、好適な助剤を加えた後で顆粒の混合物を加工処理して、入手することができる。好適な賦形剤には、乳糖、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールが含まれる糖；並びに、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤が含まれる。所望されるならば、架橋性ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤を加えてよい。
【０１１５】
糖剤の芯は、好適なコーティング剤で提供される。この目的には、濃縮糖溶液を使用してよく、これは、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含有してよい。識別のためか又は異なる活性薬剤の組合せを特徴づけるために、錠剤又は糖剤のコーティング剤へ染料又は色素を加えてよい。
【０１１６】
経口で使用し得る医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル剤、並びにゼラチン製の密封された軟カプセル剤と、グリセロール又はソルビトールのような可塑剤が含まれる。プッシュフィット式カプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、並びに、随意に安定化剤と混合して有効成分を含有してよい。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールのような好適な液体に活性薬剤を溶かしても懸濁させてもよい。さらに、安定化剤を加えてよい。経口投与用の製剤は、いずれもそのような投与に適した剤形であるべきである。頬内投与では、組成物は、慣用のやり方で製剤化される錠剤又は甘味入り錠剤の形態をとってよい。
【０１１７】
鼻腔内又は吸入による投与では、本発明による使用の化合物は、好便にも、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用により、加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー表出の形態で送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、目盛量を送達するバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は通気器、等に使用のゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤は、本化合物と乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化してよい。
【０１１８】
本化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与用に製剤化してよい。注射用の製剤は、単位剤形において、例えば、アンプル又は多用量容器において、添加の保存剤と一緒に提示してよい。本組成物は、油性又は水性の担体中の懸濁液剤、溶液剤又は乳剤のような形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。
【０１１９】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶形の活性化合物の水溶液剤が含まれる。さらに、活性薬剤の懸濁液剤も好適な油性の注射懸濁液剤として調製してよい。好適な親油性の溶媒又は担体には、ゴマ油のような脂肪油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性の注射懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような、懸濁液剤の粘度を高める物質を含有してよい。随意に、懸濁液剤は、化合物の溶解度を高めて高濃度の溶液剤の調製を可能にする好適な安定化剤又は薬剤を含有してもよい。
【０１２０】
眼への投与では、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、及び強膜が含まれる、眼の角膜及び内部領域に化合物が浸透することを可能にするのに十分な時間の間、眼の表面と接触した状態で化合物が維持されるように、医薬的に許容される眼科用の担体で活性薬剤を送達する。医薬的に許容される眼科用の担体は、例えば、軟膏、植物油、又は被包材料であってよい。本発明の化合物はまた、硝子体液及び房水、又は眼腱下（subtenon）へ直に注射してもよい。
【０１２１】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な担体、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形であってよい。本化合物はまた、例えばココア脂又は他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化してもよい。
【０１２２】
上記の製剤に加えて、本化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。そうした長期作用性の製剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与してよい。従って、例えば、本化合物は、好適なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳剤のような）、又はイオン交換樹脂で、又はほとんど溶けない誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化してよい。
【０１２３】
疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性の有機高分子、及び水相を含んでなる共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってよい。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤、ポリソルベート８０、及び６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで容量調整する。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物も溶かし、それ自体は、全身投与時に低毒性を生じる。当然ながら、この共溶媒系の比率は、その溶解度及び毒性の特徴を壊すことなく、かなり変化させてよい。さらに、共溶媒成分のアイデンティティーを変化させてよく、例えば、ポリソルベート８０の代わりに、他の低毒性の非極性界面活性剤を使用してよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてよく；ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンに置き換えてよく；そして、デキストロースを他の糖又は多糖で代用してよい。
【０１２４】
あるいは、疎水性医薬化合物の他の送達系も利用してよい。リポソームと乳剤は、疎水性薬物の送達運搬体又は担体の知られた例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も利用してよいが、通常は、より大きな毒性の代償がある。さらに、本化合物は、治療薬剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過マトリックスのような、持続放出系を使用して送達してよい。様々な持続放出材料が確立され、当業者に知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週間〜１００日を越えるまでの間化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化の追加戦略を利用してよい。
【０１２５】
本医薬組成物はまた、好適な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでよい。そうした担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。
【０１２６】
ＩＶ．本発明の化合物を使用する方法
本発明の化合物は、プロテインキナーゼの活性に仲介するのに有用である。より特別には、本化合物は、抗血管新生剤として、そしてとりわけ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＡＫ及びホスホリラーゼキナーゼと関連した活性のような、プロテインキナーゼの活性を変調させる、及び／又は阻害するための薬剤として有用であるので、ヒトが含まれる哺乳動物におけるプロテインキナーゼにより仲介される細胞増殖と関連した癌や他の疾患の治療法を提供する。
【０１２７】
本発明の薬剤の治療有効量は、プロテインキナーゼの変調又は調節により仲介される疾患を治療するために、典型的には医薬組成物の形態で投与することができる。「有効量」は、そのような治療の必要な哺乳動物へ投与されるとき、チロシンキナーゼのような１以上のプロテインキナーゼの活性により仲介される疾患の治療をもたらすのに十分である薬剤の量を意味すると企図される。従って、本発明の化合物の治療有効量は、１以上のプロテインキナーゼの活性により仲介される疾患状態が抑制又は軽減されるように、その活性を変調、調節、又は阻害するのに十分な量である。所与の化合物の有効量は、疾患状態やその重症度、そして治療の必要な哺乳動物のアイデンティティー及び条件（例、体重）のような要因に依存して変動するものであるが、それでもやはり、当業者が定型的に決定してよい。「治療すること」は、チロシンキナーゼのような１以上のプロテインキナーゼの活性により少なくとも一部影響を受ける、ヒトのような哺乳動物における疾患状態の少なくとも軽減を意味すると企図され、特に、哺乳動物がある疾患状態を有する素因があると認められたが、まだそれを有していると診断されていない場合に、その疾患状態が哺乳動物において生じることを予防すること；その疾患状態を変調させる、及び／又は阻害すること；及び／又は、その疾患状態を緩和することが含まれる。例示の疾患状態には、糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障、慢性関節リウマチ、乾癬、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、及び癌（固形腫瘍）が含まれる。
【０１２８】
キナーゼの活性のようなプロテインキナーゼ活性の変調剤としての本化合物の活性は、in vivo 及び／又は in vitro アッセイが含まれる、当業者に利用可能などの方法によっても測定してもよい。活性測定に適したアッセイの例には、Parast,C.et al., BioChemistry, 37, 16788-16801 (1998);Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (1995)；ＷＩＰＯ国際特許公開公報番号ＷＯ９７／３４８７６；及び、ＷＩＰＯ国際特許公開公報番号ＷＯ９６／１４８４３に記載のものが含まれる。
【０１２９】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本発明を例証するために示すのであって、本発明を限定するものとみなしてはならない。他に述べなければ、温度はすべて摂氏（℃）で示し、分量及び百分率はいずれも、重量による。ＨＰＬＣデータは、ヒューレット・パッカード  ＨＰ−１１００  ＨＰＬＣを使用して入手した。
【０１３０】
実施例１
多形Ｉ型
式Ｉの化合物の合成由来の組成材料（１５５ｍｇ）を５ｍＬエタノールにスラリー化してから、加熱して３０分間還流した。この試料をそのままゆっくり２３℃へ冷やした。固形物を濾過により採取して、高真空下に８５℃で乾燥させた。Ｉ型をＸ線回折により確認して、ＨＰＬＣ純度は、＞９８％であった。
【０１３１】
実施例２
多形ＩＩ型
実施例１からのＩ型をテトラヒドロフランに６０℃で溶かしてから、ヘキサンの漸次添加により再結晶させて、ＩＩ型を得た。ＩＩ型をＸ線回折により確認した（ＨＰＬＣ純度＞９８％）。
【０１３２】
実施例３
多形ＩＩＩ型
実施例１からのＩ型を軽鉱油に１９２℃で１時間スラリー化してから、室温へ冷やした。この固形物を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄してから、５０℃で真空下に乾燥させた。ＩＩＩ型をＸ線回折により確認した（ＨＰＬＣ純度＞９７％）。
【０１３３】
実施例４
多形ＩＶ型
式Ｉの化合物の合成からの粗製材料を酢酸エチル及びエタノールに溶かした。１：１  ＮａＨＣＯ３：水の添加により再結晶化を行った。ＩＶ型をＸ線回折により確認した（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
【０１３４】
実施例５
多形Ｖ型
実施例４からのＩＶ型固形物を重鉱油に１３０℃で懸濁させてから、１８０℃で１時間半の間スラリー化した。この固形物を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄してから、真空で乾燥させた。Ｖ型をＸ線回折により確認した（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
【０１３５】
実施例６
多形Ｉａ型
実施例１からのＩ型を水（ほぼ２０〜４０ｍｇ／ｍＬ）に周囲温度で７日間スラリー化して、Ｉａ型を得た。Ｉａ型をＸ線回折により確認した（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
【０１３６】
実施例７
多形Ｉｂ型
実施例１からのＩ型を水（ほぼ２０〜４０ｍｇ／ｍＬ）に９０℃で３日間スラリー化して、Ｉｂ型を得た。あるいは、Ｉｂ型は、エタノール：水からの６５℃での結晶化によって入手した。Ｉｂ型をＸ線回折により確認した（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
【０１３７】
実施例８
多形ＩＩａ型
実施例２からのＩＩ型を水（ほぼ２０〜４０ｍｇ／ｍＬ）に周囲温度で７日間スラリー化して、ＩＩａ型を得た。ＩＩａ型をＸ線回折により確認した（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
【０１３８】
実施例９
多形ＩＩｂ型
実施例２からのＩＩ型を水（ほぼ２０〜４０ｍｇ／ｍＬ）に９０℃で３日間、次いで周囲温度で１７日間スラリー化して、ＩＩｂ型を得た。ＩＩｂ型をＸ線回折により確認した。
【０１３９】
実施例１０
多形ＩＩＩａ型
実施例３からのＩＩＩ型を９３％相対湿度に周囲温度で１０日間置くか、又は水（ほぼ２０〜４０ｍｇ／ｍＬ）に周囲温度で７日間スラリー化して、ＩＩＩａ型を得た。ＩＩＩａ型をＸ線回折により確認した。
【０１４０】
実施例１１
多形ＩＩＩｂ型
実施例１０からのＩＩＩａ型を５０℃で真空下に乾燥させて、ＩＩＩｂ型を得た。ＩＩＩｂ型をＸ線回折により確認した。
【０１４１】
実施例１２
多形ＩＶａ型
実施例４からのＩＶ型を水（ほぼ２０〜４０ｍｇ／ｍＬ）に周囲温度で７日間スラリー化して、ＩＶａ型を得た。ＩＶａ型をＸ線回折とＤＳＣにより確認した。
【０１４２】
実施例１３
多形Ｖａ型
実施例５からのＶ型を水（ほぼ２０〜４０ｍｇ／ｍＬ）に周囲温度で７日間スラリー化して、Ｖａ型を得た。Ｖａ型をＸ線回折により確認した。
【０１４３】
実施例１４
多形ＶＩ型
実施例７からのＩｂ型を１４０℃で１０分間加熱して、ＶＩ型を得た。ＶＩ型をＸ線回折により確認した。
【０１４４】
実施例１５
非結晶型
非結晶形は、式Ｉの化合物のポリエチレングリコール４００溶液の水での滴下希釈（ほぼ１：１０の比）によって製造したか、又は式Ｉの化合物のメタノール又はＴＨＦ溶液の回転蒸発によって製造したか、又は式Ｉの化合物のｔ−ブタノール溶液の凍結乾燥によって製造した。
【０１４５】
実施例１６
多形Ｉｂｍ−２型
実施例７からのＩｂ型を５０℃で真空下に加熱してＩｂｍ−２型を得て、Ｘ線回折により、これが多形Ｉｂ型及びＶＩ型の混合物であることを確認した。
【０１４６】
実施例１７
多形Ｉｂ型のヒアルロン酸塩懸濁液製剤における使用
ヒアルロン酸ナトリウム（１％  ｗ／ｗ）を、０．８５％塩化ナトリウム、０．０２２％二塩基性リン酸ナトリウム、０．００４％一塩基性リン酸ナトリウム、及び９７．１５％水を含有するｐＨ７．４等張リン酸ナトリウム緩衝溶液に溶かして、粘稠な溶液を生成する。次いで、この溶液を濾過により滅菌する。次いで、実施例７からの微小化及び無菌化したＩｂ型（０．１〜１．０％  ｗ／ｗ）を加えて、穏やかなインペラー混合によって、均質な懸濁液を生成する。
【０１４７】
実施例１８
多形Ｉｂ型のＣＭＣ懸濁液製剤における使用
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（０．５％  ｗ／ｗ）を水に溶かしてから、濾過により滅菌する。次いで、実施例７からのＩｂ型の適正量（０．１〜１．０％  ｗ／ｗ）を加えて、渦撹拌と１０分までの音波処理によって、均質な懸濁液を生成する。
【０１４８】
本発明が関連する技術分野の当業者には、上記の記載に提示された教示の利益を有する、本発明の多くの修飾や他の態様が考案されるであろう。故に、本発明が開示された具体的な態様に限定されないこと、そして修飾や他の態様が付帯の特許請求項の範囲内に含まれると企図されることを理解されたい。本明細書では具体的な用語を利用しているが、それらは一般的かつ記述的な意味でのみ使用されていて、限定の目的で使用されていない。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
本発明を一般的な用語で記載してきたが、以下、付帯の図面が参考になろう。ここで：
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の多形Ｉ型のＸ線粉末回折図である；
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の多形Ｉ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである；
【図１Ｃ】図１Ｃは、本発明の多形Ｉ型のラマンスペクトル図である；
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の多形ＩＩ型のＸ線粉末回折図である；
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明の多形ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図２Ｃ】図２Ｃは、本発明の多形ＩＩ型のラマンスペクトル図である；
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の多形ＩＩＩ型のＸ線粉末回折図である；
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の多形ＩＩＩ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の多形ＩＩＩ型のラマンスペクトル図である；
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の多形ＩＶ型のＸ線粉末回折図である；
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の多形ＩＶ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明の多形ＩＶ型のラマンスペクトル図である；
【図５Ａ】図５Ａは、本発明の多形Ｖ型のＸ線粉末回折図である；
【図５Ｂ】図５Ｂは、本発明の多形Ｖ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図５Ｃ】図５Ｃは、本発明の多形Ｖ型のラマンスペクトル図である；
【図６Ａ】図６Ａは、本発明の多形Ｉａ型のＸ線粉末回折図である；
【図６Ｂ】図６Ｂは、本発明の多形Ｉａ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の多形Ｉｂ型のＸ線粉末回折図である；
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の多形Ｉｂ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図７Ｃ】図７Ｃは、本発明の多形Ｉｂ型のラマンスペクトル図である；
【図８Ａ】図８Ａは、本発明の多形ＩＩａ型のＸ線粉末回折図である；
【図８Ｂ】図８Ｂは、本発明の多形ＩＩａ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図９Ａ】図９Ａは、本発明の多形ＩＩｂ型のＸ線粉末回折図である；
【図９Ｂ】図９Ｂは、本発明の多形ＩＩｂ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図９Ｃ】図９Ｃは、本発明の多形ＩＩｂ型のラマンスペクトル図である；
【図１０Ａ】図１０Ａは、本発明の多形ＩＩＩａ型のＸ線粉末回折図である；
【図１１Ａ】図１１Ａは、本発明の多形ＩＩＩｂ型のＸ線粉末回折図である；
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、本発明の多形ＩＩＩｂ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、本発明の多形ＩＩＩｂ型のラマンスペクトル図である；
【図１２Ａ】図１２Ａは、本発明の多形ＩＶａ型のＸ線粉末回折図である；
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、本発明の多形ＩＶａ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図１３Ａ】図１３Ａは、本発明の多形Ｖａ型のＸ線粉末回折図である；
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、本発明の多形Ｖａ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、本発明の多形Ｖａ型のラマンスペクトル図である；
【図１４Ａ】図１４Ａは、本発明の多形ＶＩ型のＸ線粉末回折図である；
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、本発明の多形ＶＩ型のＤＳＣサーモグラムである；
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、本発明の多形ＶＩ型のラマンスペクトル図である；
【図１５Ａ】図１５Ａは、本発明の非結晶形のＸ線粉末回折図である；
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、本発明の非結晶形のラマンスペクトル図である；そして
【図１６】図１６は、本発明の多形Ｉｂｍ−２型のＸ線粉末回折図である。
【図１Ａ】
2007529500.tif 000017
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
2007529500.tif 000023
【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
2007529500.tif 000025
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
2007529500.tif 000029
【図５Ｂ】
2007529500.tif 000030
【図５Ｃ】
2007529500.tif 000031
【図６Ａ】
2007529500.tif 000032
【図６Ｂ】
2007529500.tif 000033
【図７Ａ】
2007529500.tif 000034
【図７Ｂ】
2007529500.tif 000035
【図７Ｃ】
2007529500.tif 000036
【図８Ａ】
2007529500.tif 000037
【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
2007529500.tif 000039
【図９Ｂ】
2007529500.tif 000040
【図９Ｃ】
2007529500.tif 000041
【図１０Ａ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
2007529500.tif 000046
【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
2007529500.tif 000049
【図１３Ｃ】
2007529500.tif 000050
【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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