(57)【要約】  保存剤として製剤において約０.００１％から約０.０１重量％の間の安定化した過酸化水素をもたらすのに十分な量の過酸化水素源、１種以上の眼に適合性の過酸化水素安定化剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む点眼溶液、ならびにこのような溶液を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)保存剤として製剤において約０.００１％から約０.０１重量％の間の安定化した過酸化水素をもたらすのに十分な量の過酸化水素源；
(ｂ)１種以上の眼に適合性の過酸化水素安定化剤；
(ｃ)ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
(ｄ)ナトリウムカルボキシメチルセルロース
を含む、点眼用溶液。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が約０.００５％から約１.０％の間であり、そしてナトリウムカルボキシルメチルセルロースの濃度が約０.００５％から約１.０％の間である、請求項１記載の溶液。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が約０.３％であり、そしてナトリウムカルボキシルメチルセルロースの濃度が約０.２５％である、請求項２記載の溶液。
【請求項４】
該過酸化水素源が過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素からなる群から選択される、請求項３記載の溶液。
【請求項５】
該１種以上の過酸化水素安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)、１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ジホスホン酸、およびそれらの生理学的適合可能な塩である、請求項４記載の溶液。
【請求項６】
該安定化剤が１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ジホスホン酸である、請求項５記載の溶液。
【請求項７】
該安定化剤がジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)である、請求項５記載の溶液。
【請求項８】
該溶液が約０.００２％から約０.２重量％の間の１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ジホスホン酸またはその生理学的適合可能な塩を含む、請求項６記載の溶液。
【請求項９】
該溶液が約０.００２％から約０.０１２重量％の間のジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)またはその生理学的適合可能な塩を含む、請求項７記載の溶液。
【請求項１０】
該溶液が約０.０１から１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０.０１−１％のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む、請求項３記載の溶液。
【請求項１１】
さらに張性調節剤および緩衝剤を含む、請求項１記載の溶液。
【請求項１２】
請求項１記載の溶液を充填した点眼容器を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
該点眼容器がポリプロピレンを構成要素とする、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該点眼容器がポリエチレンを構成要素とする、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
例えばコンタクトレンズ装着者に快適な点眼剤としての、人工涙としての、および／またはドライアイ処置のための眼用組成物の使用であって、該眼用組成物が：
(ａ)保存剤として製剤において約０.００１％から約０.０１重量％の間の安定化した過酸化水素をもたらすのに十分な量の過酸化水素源；
(ｂ)１種以上の眼に適合性の過酸化水素安定化剤；
(ｃ)ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
(ｄ)ナトリウムカルボキシメチルセルロース
を含むものである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)およびナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)の両方を含む眼科用眼湿潤または潤滑溶液、およびこのような眼湿潤または潤滑溶液を含む医薬組成物に関する。米国特許５,７２５,８８７および５,６０７,６９８(両方とも特にその全体を引用により本明細書に包含する)は、安定化過酸化水素を使用した点眼溶液の保存のための方法およびこのように保存された組成物を開示し、請求している。本発明により、ＨＰＭＣ含有溶液により提供される快適性が、ＣＭＣもまた該溶液に含まれているときに増強され得ることが、予期せぬことに判明した。粘性の相乗的な増加が、ＨＰＭＣおよびＣＭＣの両方を含む点眼溶液で起こることもまた驚くべきことに発見した。
【０００２】
過酸化水素安定化剤、とりわけジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)または１−ヒドロキシエチリデン−１,１−ジホスホン酸で安定化されている痕跡量の過酸化化合物は、本発明の眼湿潤溶液または眼潤滑溶液の保存剤として使用し得る。過酸化水素源は、水中で加水分解し、過酸化水素を産生する、全ての過酸化化合物である。有効な結果として発生する量の過酸化水素を提供する過酸化水素源は、過ホウ酸ナトリウム十水和物、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素を含む。過酢酸、有機過酸化化合物は、本形で安定して利用できないことが判明した。
【０００３】
本発明の組成物中に含まれる眼科用粘滑剤は、ＨＰＭＣおよびＣＭＣである。使用するＨＰＭＣ(Ｅ４Ｍ)は、粘性を測定するために、＃５２スピンドルで、１.５rpmおよび２５℃でBrookfield model DV-II+ Viscometerを使用して、２％溶液で２,７６５cpsの粘性を有し得る。使用するＣＭＣ(Akucell AF 2781)は、粘性を測定するために、＃５２スピンドルで、１.５rpmおよび２５℃でBrookfield model DV-II+ Viscometerを使用して、２％溶液で１５,５７０cpsの粘性を有し得る。ＨＰＭＣの適当なグレードは、Dow ChemicalのMethocel Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、およびＫ商標製品であり、ＣＭＣの適当なグレードは、Akzo Nobel, AqualonのAkucell AF 2781、Aqualon 7H3SXF PH、７Ｌ、７Ｍである。本発明の製剤中のＨＰＭＣ濃度は、約０.００５％から約１.０％の間であり得て、そして、本発明の製剤中のＣＭＣ濃度は約０.００５％から約１.０％の間であり得る。一つの態様において、本発明の製剤中のＨＰＭＣおよびＣＭＣ濃度は、各々約０.３％および約０.２５％である。ＨＰＭＣおよびＣＭＣに加えて使用できる他の粘滑剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロース；デキストラン７０；ゼラチン；およびポリオール、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポビドンである。
【０００４】
本発明と適合性の様々なタイプの賦形剤は、ポリソルベートゼラチン(Tween)、デキストラン、ラノリンイノシトールホスフェート、アルキルスルホスクシネート、スルホスクシナメート、アルキルシリコンスルホスクシネート、アルキルポリエーテルカルボキシレート、アルキルアリールポリエトキシルアミン、アルキルアリールスルホネート、アルファオレフィンスルホネート、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルカノールアミドおよびアルカミド、両性アルキル(alkylamphoterics)、アルキルイミダゾリンにも基づく両性化合物(amphoterics)、ベタイン、アルキルアミノプロピオネート、アルキルイミノジプロピオネート、アルキルアンフォグリシネート(alkylamphoglycinate)、アルキルアンフォカルボキシグリシネート(alkylamphocarboxyglycinate)、アルキルアンフォカルボキシプロピオネート(alkylamphocarboxypropinate)、アルキルアンフォプロピオネート(alkylamphopropionate)、アルキルアミドプロピルヒドロキシスルタイン(alkylamidopropylhydroxysultaine)、アルキルエーテルヒドロキシプロピルスルタイン(alkyletherhydroxysultaine)、アルキルアンフォプロピルスルホネート(alkylamphopropylsulfonate)、４級アンモニウムポリマー、４級アンモニウムハライド、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルキルアルコールエトキシレート、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロライドホスフェート(PG-dimonium chloride phosphate)、アルキルアンフォＰＧ−グリシネートホスフェート(alkylampho PG-glycinate phosphate)、グリセリルモノアルキレート、ソルビタンアルキレート(Spans)、Pluronics、Tetronics、ナトリウムアルキルスルフェート、ナトリウムブトキシエトキシアセテート、ホスフェートエステル、グリコシド、ポリグリコシド、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリロサン(grillosan)、グアールガム、ナトリウムヒアルロネート、ポリオキシル４０ステアレートおよびポリオキシアルキレンジメチルポリシロキサン(polyoxyolkylene dimethylpolysiloxane)を含むが、これらに限定されない。
【０００５】
本明細書で使用する過酸化水素安定化剤は、ホスホネート、ホスフェート、スタネートなどを含む既知の過酸化化合物の安定化剤を意味し、ジエチレントリアミンペンタ(メチレン−ホスホン酸およびその生理学的適合可能な塩および１−ヒドロキシエチレン−１,１,−ジホスホン酸およびその生理学的に許容される塩のような、ホスホン酸の生理学的に適合性の塩も使用できる。本発明の実施において有用な他の過酸化化合物の安定化剤は、米国特許５,７２５,８８７に、とりわけ、カラム５、５５行目からカラム６、３４行目までに開示されている。
【０００６】
上記安定化剤は、本発明が適用可能な、以前に記載された全ての適応症の適応症に使用できる。しかしながら、本溶液が、ヒドロゲル・ソフト・コンタクトレンズと接触するとき、スタネート安定化剤は、それがレンズ材を“曇らせる”傾向にあるため、避けるべきである。
【０００７】
過酸化安定化剤がジエチレントリアミンペンタ(メチレン−ホスホン酸)であるとき、それは溶液の約０.００１％から約０.０２重量％の間の量、または溶液の約０.００２％から約０.０１２重量％の間の量で溶液中に存在できる。
【０００８】
過酸化安定化剤が１−ヒドロキシエチレン−１,１,−ジホスホン酸であるとき、それは溶液の約０.００２％から約０.２重量％の間の量で溶液中に存在できる。
【０００９】
ジエチレントリアミンペンタ(メチレン−ホスホン酸)およびそれらの生理学的適合可能な塩ならびに１−ヒドロキシエチレン−１,１,−ジホスホン酸および生理学的に許容されるそれらの塩以外の安定化剤は、生理学的に耐容性の量で使用する。
【００１０】
可溶性アルカリ土類金属塩は、本発明の組成物および方法中、保存された溶液の約０.００２％から０.２重量％の間、または保存された溶液の約０.０１％から０.１重量％の間の量で使用できる。マグネシウムおよびカルシウムの水溶性塩は、このようなアルカリ土類金属塩である。約０.０１％から０.１％のアルカリ土類金属塩を含む保存された溶液をここに開示する。本発明者らは、このような可溶性アルカリ土類金属塩が、低用量の過酸化水素で保存された点眼溶液の抗菌保存効果を増加させることを発見した。
【００１１】
安定化溶液のｐＨは、約５.５から約８の間である。好ましくは、安定化過酸化水素溶液のｐＨは、約６.０から８.０の間、最も好ましくは約６.５から７.５の間である。本ｐＨは、用いる量で生理学的に耐容性の性質の適当量の酸または塩基、例えば、塩酸および水酸化ナトリウムの包含により望む通りに調整できる。
【００１２】
本発明の保存された溶液に、１種以上の慣用の、実質的に不活性の、生理学的に許容される張性増強剤が存在し得る。適当なこのような薬剤は、例えば、マンニトール；ソルビトール；グリセロール；アルカリ金属ハライド；ホスフェート；リン酸水素；および塩化ナトリウム、ナトリウムホスフェート一塩基性およびナトリウムホスフェート二塩基性のようなボレート；およびポリオールを含む。このような張性増強剤の機能は、眼に浸透する溶液のほぼ生理学的な張性を確実にするか、または、上記の通りの過酸化物含量のために眼に接触させる前に希釈が必要であるとき、希釈時のこのような調節を確実にすることを助けることである。
【００１３】
好ましくは、実質的に等張性であるか、または、その中の過酸化水素の希釈もしくは分解により、得られる溶液が実質的に等張である、例えば、実質的に０.９重量％水性塩化ナトリウム溶液と等しい張性であるように、十分な張性増強剤が、本溶液中に存在する。
【００１４】
本発明の溶液はまた、ボレートおよびホスフェート緩衝剤のような緩衝剤も含み得る。
【００１５】
一般に、本発明の安定化した過酸化水素溶液は、例えば、該溶液を１００℃で２４時間加熱することによる、加速条件下でさえ、その並はずれた安定性により特徴付けられる。故に、これらの組成物の貯蔵寿命が延長される。さらに、本組成物は、過酸化水素分解に続く生理学的耐容性により特徴付けられる。
【００１６】
点眼溶液に過酸化水素を使用する他の利点は、痕跡量の、とりわけ１００ppm未満の過酸化水素が、過酸化水素が眼と接触したら分解されることである。例えば、眼組織に存在するカタラーゼが、過酸化水素の水と酸素への破壊をもたらすあろう。結果として、本溶液は、投与により、無保存剤となり、有害事象を非常に減少させる。無害な化合物への分解が不可能であるような他の保存剤に関連する問題が排除される。
【００１７】
本発明の溶液の製剤は、任意の慣用法で製造できる。例えば、過酸化水素以外の全ての成分および水を容器に入れ、新鮮な、好ましくは濃縮した過酸化水素を混合しながらそこに添加する。あるいは、乾燥成分を少量の液体安定化剤と合わせ、次いで安定化剤の残り、その後過酸化水素、およびほとんどの水を添加し得る。粘性増加剤、すなわち、増粘剤を次いで添加するか、形成した溶液を増粘剤に添加し得る。当業者は、本発明の溶液の製剤の多くの変法を承知しているであろう。
【００１８】
本発明の溶液は、全ての薬学的に許容される包装に包装できるが、それらを点眼容器のような圧迫でへこむプラスチック多回用量容器に包装することが望ましい。このような容器は、例えば、ポリエチレンまたはポリプロピレンまたはこれらの混合物製である。点眼容器は、典型的に約２５mL／滴から約５０mL／滴を投薬する。典型的に１滴から１０滴、または１滴から５滴、または１滴から３滴を、眼を湿潤または潤滑させるときに本発明の溶液を用いる際に一度に投与する。
【００１９】
過酸化物活性を“中和”することが望まれるとき、白金、カタラーゼまたは過酸化水素を分解することが既知の任意の他の物質で本溶液を濯ぐ、それと接触させるような既知の何らかの手段が、十分である。さらなる生理学的に適合性の過酸化物中和剤は、ピルビン酸およびその適当な塩、例えばナトリウム塩のような還元剤を含む。
【００２０】
下記実施例は、説明目的のために提示し、本発明の範囲を限定すると解釈してはならないが、本発明に従い安定化した過酸化溶液の安定性を証明する。全ての部は、特記されない限り、重量部である。
【００２１】
実施例
【表１】
2007529458.tif 000002
【００２２】
実施例１は、記載の濃度のＨＰＭＣおよびＣＭＣを、水性溶液中に、０.３２％塩化ナトリウム、０.２％ホウ酸、０.１２％ＫＣｌ、０.０５％塩化カルシウム二水和物、０.０１％塩化マグネシウム六水和物、６０ppm  Dequest(登録商標)2060および０.０２８％過ホウ酸ナトリウム四水和物と共に含む。
【００２３】
実施例２は、記載の濃度のＨＰＭＣおよびＣＭＣを、水性溶液中に、０.３２％塩化ナトリウム、０.３％ホウ酸、０.１２％ＫＣｌ、０.００５％塩化カルシウム二水和物、０.０１％塩化マグネシウム六水和物、６０ppm  Dequest(登録商標)2060および０.０２８％過ホウ酸ナトリウム四水和物と共に含む。
【００２４】
実施例３は、記載の濃度のＨＰＭＣおよびＣＭＣを、水性溶液中に、０.４％ホウ酸、０.３５％ＮａＣｌ、０.１２％ＫＣｌ、０.０５％塩化カルシウム二水和物、０.０１％塩化マグネシウム六水和物、６０ppm  Dequest(登録商標)2060および０.０２８％過ホウ酸ナトリウム四水和物と共に含む。
【００２５】
実施例４−１９および２０−２２は、記載の濃度のＨＰＭＣおよびＣＭＣを、水性溶液中に、０.２６％塩化ナトリウム、０.０５％塩化カルシウム二水和物、０.０１％塩化マグネシウム六水和物、０.５％ホウ酸、０.１２％塩化カリウム、０.００２４％クエン酸一水和物、６０ppm  Dequest(登録商標)2060および０.０２８％過ホウ酸ナトリウム四水和物と共に含む。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
上記表２は、ＨＰＭＣおよびＣＭＣの両方を含む眼科用人工涙製剤において達成できる粘性に関する相乗効果を証明する。全ての例で、表２により証明される通り、類似ではあるが、低いＨＰＭＣおよびＣＭＣの総濃度の製剤が、ＨＰＭＣまたはＣＭＣのいずれかを個々に含む２個の溶液の粘性の加算よりも高い粘性を有する。故に、０.４５％ＨＰＭＣおよび０.４５％ＣＭＣを含む実施例１６は２１０cpsの粘性を有するが、一方０.５４％ＣＭＣの溶液は５０cpsの粘性を有し、そして０.５４％ＨＰＭＣの溶液は３６cpsの粘性を有し、８６cpsの合計の粘性となる。この驚くべき粘性の相乗作用は、ＣＭＣおよびＨＰＭＣの両方を含む試験した溶液の全てで見られる。
【００２８】
実施例２３
０.３％ＨＰＭＣ(グレードＥ４Ｍ)、０.５％ホウ酸、０.２６％ＮａＣｌ、０.１２％ＫＣｌ、０.３％ＣＭＣ(Aqualon, 7H3SXF, PH)、０.０５％塩化カルシウム二水和物、０.０１％塩化マグネシウム六水和物、０.００２４％クエン酸一水和物、０.００６０％Dequest(登録商標)2060、０.０２８％過ホウ酸ナトリウムを含む溶液を調製する。ｐＨを６.９３４に調整する。
【００２９】
比較例２３
１％ＣＭＣを含む、ａｌｌｅｒｇａｎ’ｓ  Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）LiquigelTM。
【００３０】
７名の対象に実施例２３および比較例２３の製剤の１−２滴を片眼にそれぞれ点眼し、２−５分待つ。両方の製剤を含む点眼容器は印はなかった。全ての後、対象が、どっちの製剤が眼に最も快適感を提供するとして好むかを評価する。７名中５名の対象が、実施例２３を好み、２名が比較例２３の製剤を好んだ。
【００３１】
結果として、本発明の他の局面は、ドライアイの処置用医薬の製造における眼科用組成物の使用であって、ここで、該眼科用組成物は：
(ａ)保存剤として製剤において約０.００１％から約０.０１重量％の間の安定化した過酸化水素をもたらすのに十分な量の過酸化水素源；
(ｂ)１種以上の眼に適合性の過酸化水素安定化剤；
(ｃ)ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
(ｄ)ナトリウムカルボキシメチルセルロース
を含む。
【００３２】
本発明は、処置を必要とする患者におけるドライアイの処置法であって、該患者に有効量の：
(ａ)保存剤として製剤において約０.００１％から約０.０１重量％の間の安定化した過酸化水素をもたらすのに十分な量の過酸化水素源；
(ｂ)１種以上の眼に適合性の過酸化水素安定化剤；
(ｃ)ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
(ｄ)ナトリウムカルボキシメチルセルロース
を含む眼科用組成物を局所投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の組成物はまた、該組成物が、先行技術組成物と比較して、優れた物理化学的特性および優れた耐容性特性を示すため、例えばコンタクトレンズ装着者に快適感をもたらす点眼として、人工涙として、および／またはドライアイ処置のために使用できる。
【国際調査報告】
2007529458.tif 000004
2007529458.tif 000005
2007529458.tif 000006