(57)【要約】  本発明は、外生的に又は内生的に刺激された胃酸分泌を阻害し、従って胃酸関連疾患又は胃腸炎症性疾患の予防及び治療に使用することができる式Ｉのイミダゾピリジン誘導体に関する。  【化１】2007521266.tif 000019
2007521266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2007521266.tif 000014
で表わされる化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項２】
８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシラート塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ａ）式II：
【化２】
2007521266.tif 000015
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルコキシ基又は−ＮＨ2を示す）の化合物を標準的条件下で水性酸若しくは塩基の存在下で処理して、式III：
【化３】
2007521266.tif 000016
の化合物とし、
ｂ）式IIIの化合物を式IV：
【化４】
2007521266.tif 000017
の化合物と、標準的条件下で不活性溶媒中でカップリング試薬の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を得る
ステップを含む、請求項１又は２記載の化合物の製造法。
【請求項４】
治療に使用するための請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として請求項１又は２記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬製剤。
【請求項６】
胃酸関連疾患、胃腸炎症性疾患、ＧＥＲＤ症候群、侵食性食道炎、消化器官潰瘍疾患、胸やけ、逆流、酸逆流疾患又は吐き気の治療及び阻止用医薬の製造のための請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項７】
ヒト又は非ヒト哺乳類における胃酸関連疾患、胃腸炎症性疾患、胸やけ、ＧＥＲＤ症候群、侵食性食道炎、消化器官潰瘍疾患、逆流、酸逆流疾患又は吐き気の治療及び／又は阻害方法であって、有効量の請求項１又は２記載の化合物を、該治療及び／又は阻害の必要なヒト又は非ヒト哺乳類に投与することを特徴とする、上記疾患の治療及び／又は阻害方法。
【請求項８】
式III：
【化５】
2007521266.tif 000018
で表わされる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外生的に又は内生的に刺激された胃酸分泌を阻害し、従って胃腸炎症性疾患の予防及び治療に使用することができる新規化合物、及び治療的に許容されるその塩に関する。更なる観点では、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物；かかる新規な化合物の製造法；本発明の化合物又は治療的に許容されるその塩を活性成分として含む薬学的組成物；及び上記の医学的使用のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化器官潰瘍疾患の治療に有用な置換イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンは、例えばＥＰ−Ｂ−００３３０９４及びＵＳ４,４５０,１６４（シェリング社）；ＥＰ−Ｂ−０２０４２８５及びＵＳ４,７２５,６０１（藤沢薬品工業）；ＷＯ９９／５５７０６及びＷＯ９９／５５７０５（アストラゼネカ）；ＷＯ０３／０１８５８２（アストラゼネカ）；及びＪ.Ｊ.Ｋａｍｉｎｓｋｉ外、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｖｏｌ.２８，８７６〜８９２頁，１９８５年；ｖｏｌ.３０，２０３１〜２０４６頁，１９８７年；ｖｏｌ.３０，２０４７〜２０５１頁，１９８７年；ｖｏｌ.３２，１６８６〜１７００頁，１９８９年；及びｖｏｌ.３４，５３３〜５４１頁，１９９１年）から
当業界で知られている。
【０００３】
胃酸ポンプ（Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ）の薬理学の検討には、Ｓａｃｈｓ外（１９９５
年）Ａｎｎｕ.Ｒｅｖ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｔｏｘｉｃｏｌ.３５：２７７〜３０５頁を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者等は、消化器官潰瘍疾患の治療に有用な、有利な性質、例えば迅速な発現、高い効能及び／又は長い持続期間、高い溶解性及び高い溶解速度、を示す置換イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンを見いだした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、式Ｉの化合物が胃腸のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害剤として、従っ
て胃酸分泌の阻害剤として特に有効であることが見いだされた。
【０００６】
一つの観点では、本発明は式Ｉ：
【化１】
2007521266.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
工程条件に依存して、式Ｉの目的生成物は中和形態又は塩の形態で得られる。目的生成物の遊離塩基及び塩の両方は本発明の範囲内である。
【０００８】
酸付加塩の製造において、治療的に許容される塩を形成するような酸を使用するのが好ましい。かかる酸の例は、塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族若しくはヘテロ環式カルボン酸若しくはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸である。
【０００９】
製造
本発明はまた、式Ｉを有する化合物を製造するための下記の方法を提供する。
式Ｉで表される化合物を製造するための方法は下記のステップを含む：
ａ）式II：
【化２】
2007521266.tif 000004
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルコキシ基又は−ＮＨ2を示す）の化合物は標準的条件下で水性酸若しくは塩基の存在下で加水分解して、式III：
【化３】
2007521266.tif 000005
の対応するカルボン酸化合物にすることができる。該酸及び塩基はＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4及びＮａＯＨから選択することができる。
ｂ）式IIIの化合物は式IV：
【化４】
2007521266.tif 000006
のアミノ化合物と、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬の存在下で反応させて、対応するアミド、即ち式Ｉの化合物、にすることができる。反応はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン及びアセトニトリル、又はそれらの混合物のような不活性溶媒中で、標準的条件下で実施することができる。
【００１０】
本発明の一態様において、上記のステップａ）による反応は、式IIの化合物を、水性メタノール又はエタノールのような水性アルコール中のＮａＯＨの存在下で、１〜３時間還流して対応する酸に加水分解することにより実施することができる。
【００１１】
本発明の化合物を製造するための更なる方法は下記のステップを含む：
ａ）式Ｖ：
【化５】
2007521266.tif 000007
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルコキシ基を示す）の化合物を式IV：
【化６】
2007521266.tif 000008
のアミノ化合物と反応させて、対応するアミド、即ち式Ｉの化合物、を得ることができる。
【００１２】
反応は、反応体をそのままの又は不活性溶媒に溶解したアミノ化合物中で、標準的条件、例えばメタノールのようなアルコール中で、４０〜６０℃のような高温又は還流温度に加熱することにより実施することができる。反応は塩基又はシアニド塩の存在下で行うことができる。
【００１３】
本発明の一態様において、反応は１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）又は１,５−ジアザビシクロ（４.３.０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）から
選ばれた塩基の存在下で行われる。
【００１４】
本発明の更なる態様においては、反応はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、又はカリウムエトキシドのようなアルコキシドの存在下で行われる。
【００１５】
本発明の一態様において、式Ｖの化合物は式IVの化合物と、アルコール、例えばメタノール又はエタノール、のような溶媒中で混合される。塩基を加熱した反応混合物に加え、そして反応は高温、例えば４０〜６０℃の間、又は還流下で完了する。塩基は特にカリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドから選ぶことができる。
【００１６】
医学的用途
更なる観点においては、本発明は式Ｉの化合物の治療への使用に関する。特に、本発明は式Ｉの化合物の胃酸分泌を阻害するための医薬又は胃腸炎症性疾患を治療するための医薬の製造への使用を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、人を含む哺乳類における胃腸炎症性疾患及び胃酸関連疾患、例えば胃炎、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン症候群、及び胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む消化器官潰瘍疾患、の予防及び治療に使用し得る。更に、該化合物は、例えばガストリン産生腫瘍を有する患者、及び急性上部消化管出血を有する患者において胃の抗分泌効果が望ましい他の胃腸障害の治療に使用し得る。該化合物はまた、胸やけ及びその他の胃と食道の逆流疾患（ＧＥＲＤ）症候群（急性及び持続性（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）症候性ＧＥＲＤ、侵食性食道炎の治癒及び管理）、逆流、酸逆流疾患及び吐き気の短期及び長期の管理の有効な制御及び治療にも使用し得る。該化合物はまた、集中的介護の状態にある患者、及び術前及び術後に酸吸引及びストレスによる潰瘍形成を防止するためにも使用し得る。
【００１８】
活性物質の典型的な１日の用量は広範囲で変わり、いろいろな因子、例えば各患者の個々の要求、投与経路及び疾患、に依存するであろう。一般に、経口及び非経口投与量は１日当たり活性物質が５〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは２０〜６０ｍｇの範囲、例えば５０ｍｇ、であろう。本発明の化合物は、個々の要求及び疾患に依存して、継続的治療並びに要求に応じた治療を受ける患者に投与し得る。本発明の化合物によって、胃酸関連疾患及び／又は消化管炎症性疾患を患う患者の生活の質を改善する可能性が与えられる。
【００１９】
薬学的配合物
更に別の観点では、本発明は、活性成分として本発明の化合物又は治療上許容されるその塩を含む薬学的組成物に関する。
【００２０】
臨床的使用には、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口又はその他の投与形態用に薬学的配合物に調合される。薬学的配合物は本発明の化合物を１種又はそれ以上の薬学的に許容される成分と組み合わせて含む。担体は固体、半固体又は液体の希釈剤、又はカプセルの形態であり得る。これらの製剤は本発明の別の対象である。通常、本発明の化合物の量は製剤の０.１〜９５重量％、好ましくは非経口的使用の製剤では０.１〜２０重量％、そして経口投与用の製剤では好ましくは０.１〜５０重量％である。
【００２１】
経口投与用に投与単位の形態で本発明の化合物を含む薬学的配合物の製造において、選ばれた化合物は固体の粉状成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、又は他の適当な成分、並びに崩壊剤及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックス、と混合し得る。次に混合物を顆粒に加工するか錠剤にプレス加工する。
【００２２】
軟質ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物、植物油、脂肪、又は軟質ゼラチンカプセル用の他の適当なベヒクルを含むカプセルを用いて製造し得る。硬質ゼラチンカプセルは本発明の化合物の顆粒を含み得る。硬質ゼラチンカプセルはまた、本発明の化合物を固体粉末状成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチン、と組み合わせて含み得る。
【００２３】
直腸投与用の投与単位は、（ｉ）中性脂肪基材と混合した本発明の化合物を含む座薬の形態、（ii）本発明の化合物を植物油、パラフィン油又はゼラチン直腸用カプセル用の他の適当なベヒクルとの混合物として含むゼラチン直腸用カプセルの形態、（iii）既製の
微小の浣腸の形態、又は（iv）投与直前に適当な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸配合物の形態で調製し得る。
【００２４】
経口投与用の液体製剤は、シロップ又は懸濁液、例えば本発明の化合物０.１〜２０重
量％、及び砂糖又は糖アルコール及びエタノール、水、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物から成る残部を含む溶液又は懸濁液、の形態で調製し得る。所望により、かかる液体製剤は着色剤、風味剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含んでもよい。経口投与用の液体製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態で調製してもよい。
【００２５】
非経口投与用の溶液は、薬学的に許容される溶媒中の本発明の化合物の溶液、好ましくは０.１〜１０重量％の濃度の溶液、として調製し得る。これらの溶液は安定化成分及び／又は緩衝成分も含んでもよく、そしてアンプル又は小瓶の形態で単位用量に分配される。非経口投与用の溶液はまた、使用前にその場で適当な溶媒で再構成される乾燥製剤として調製してもよい。
【００２６】
本発明の化合物はまた、例えばヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）による感染を含む症状の治療又は予防用の他の活性成分と配合して使用することもできる。かかる他の活性成分は抗菌剤、特に：
・β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロール又はセフィキシム；
・マクロライド類、例えばエリスロマイシン、又はクラリスロマイシン；
・テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリン又はドキシサイクリン；
・アミノグリコシド類、例えばゲンタマイシン、カナマイシン又はアミカシン；
・キノロン類、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン又はエノキサシン；
・その他、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントイン又はクロラムフェニコール；又は
・ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス又は次没食子酸ビスマス、
を含む製剤であり得る。
【００２７】
本発明の化合物は、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムのような酸中和剤、又はアルギン酸と、同時に、別々に又は連続的に一緒に若しくは組み合わせて使用するか、又はＨ2−遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール又はラベプラゾール）のような酸分泌を阻害する薬剤と、同時に、別々に又は連続的に使用するために一緒に若しくは組み合わせて使用するか、又はガストロプロカイネティックス（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）（例えばシサプリド又はモサプリド）と、同時に、別々に又は連続的に使用するために一緒に若しくは組み合わせて使用することもできる。
【００２８】
本発明の化合物は他の活性成分、例えば医薬で誘導された胃潰瘍を含む症状の治療又は予防のための活性成分と、同時に、別々に又は連続的に使用するために一緒に若しくは組み合わせて使用することもできる。かかる他の活性成分はＮＳＡＩＤ、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤又はビスホスホネートであり得る。
【００２９】
本発明の化合物はＣＣＫ２拮抗薬のようなガストリン拮抗薬と、同時に、別々に又は連続的に使用するために一緒に若しくは組み合わせて使用することもできる。
【００３０】
中間体
本発明の更なる観点は、本発明の化合物の合成に有用な新規な中間体化合物である。
従って、本発明は式III：
【化７】
2007521266.tif 000009
の化合物を含む。
【実施例】
【００３１】
１．本発明の化合物の製造
実施例１
８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］
ピリジン−６−カルボン酸の合成
【化８】
2007521266.tif 000010
８−イソプロピル［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（１００ｇ,０.２７４モル）をメタノール（９
００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に加えた。水酸化ナトリウム（４５ｇ,１.１３モル）を加え、そして混合物を２時間還流した。溶媒の約半分を蒸発させ、そして生成物を、酢酸（１００ｍｌ）及び水（１０００ｍｌ）を加えることにより沈殿させた。混合物を一晩室温で攪拌した。生成物を濾取し、そして水及びアセトンで洗った。本発明の化合物８８ｇ（９９％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ,４００ＭＨｚ）δ２.２２（ｓ,３Ｈ）,２.３３（ｓ,６Ｈ）,２.３６（ｓ,３Ｈ）,４.３６（ｄ,２Ｈ）,５.０３（ｔ,１Ｈ）,６.６４（ｓ,１Ｈ）,７.０４−７.１５（ｍ,３Ｈ）,８.０５（ｓ,１Ｈ）。
【００３２】
実施例２
８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９】
2007521266.tif 000011
８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ
］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｇ,０.０９２８モル）及びジイソプロピルエチルアミン（３０ｇ,０.２３３モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍｌ）に加えた。ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（３６ｇ,０.１１２モル）を加えた。混合物を１５分間室温で攪拌した。（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（８.４ｇ,０.１１２モル）を加え、そして攪拌を室温で１時間続けた。水（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱した。生成物を、更に水（２００ｍｌ）をゆっくり加えることにより沈殿させた。次に混合物を６５〜７０℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、生成物を濾取し、そして４０％メタノール溶液で洗った。本発明の化合物３３.７ｇが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,３００ＭＨｚ）δ１.２０（ｄ,３Ｈ）,２.２９（ｓ,３Ｈ）,２.３２（ｓ,３Ｈ）,２.３５（ｓ,６Ｈ）,３.１２−３.２１（ｍ,１Ｈ）,３.５８−３.６６（ｍ,２Ｈ）,３.９６−４.０６（ｍ,１Ｈ）,４.２９（ｄ,２Ｈ）,５.００（ｔ,１Ｈ）,６.４１（ｓ,１Ｈ）,６.８９（ｔ,１Ｈ）,７.０２−７.１５（ｍ,３Ｈ）,７.７１（ｓ,１Ｈ）。
【００３３】
実施例３
８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシラート塩
【化１０】
2007521266.tif 000012
８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（２９.
０ｇ,０.０７６２モル）を還流下のイソプロパノール（２８０ｍｌ）に溶解した。イソプロパノール（２０ｍｌ）に溶解したメタンスルホン酸（７.４ｇ,０.０７７０モル）を該
溶液に加えた。冷却した時、結晶性物質が沈殿した。混合物を室温で一晩放置した。生成物を濾取し、イソプロパノールで洗った。本発明の化合物２９.９ｇがメシラート塩とし
て得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ,５００ＭＨｚ）δ１.１０（ｄ,３Ｈ）,２.２５（ｓ,３Ｈ）,２.３６（ｓ,６Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.４８（ｓ,３Ｈ）,３.２１−３.３３（ｍ,２Ｈ）,３.８２−３.８５（ｍ,１Ｈ）,４.４２（ｄ,２Ｈ）,６.１６（ｓ,１Ｈ）,７.１３−７.２１（ｍ,３Ｈ）,７.３６（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｓ,１Ｈ）８.７９（ｔ,１Ｈ）１３.６８（ｂｓ,１Ｈ）。
【００３４】
実施例４
８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１】
2007521266.tif 000013
メタノール（１０ｍｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）中の８−イソプロピル−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５ｇ,１３ミリモル）及び（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（３.８ｇ,５０ミリモル）の混合物を４０〜４５℃に加熱した。カリウムメトキシド（０.５７ｇ,２.６ミリモル）をメタノール中の溶液（３２％−ｗ／ｗ）として加えた。反応混合物を加熱還流（６７〜６８℃）し、そしてこの温度に、ＨＰＬＣで調べて所望の変換となるまで（２〜４時間）維持した。
冷却しそして水（１５ｍｌ）を充填した後、生成物が沈殿した。生成物を濾取し、水で洗い、そして減圧下で乾燥した。本発明の化合物４.１ｇ（８０％）が白色固体として得られた。
【００３５】
生物学的試験
本発明の化合物の生物学的試験を以下に記載するようにして行った。試験はまた、８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを参照化合物として用いて行
った。８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドはＷＯ９９／５５７０５に詳しく開示されている。
【００３６】
１．イン ビトロ（生体外）実験
分離したウサギの胃腺における酸分泌の阻害
分離したウサギの胃腺におけるイン ビトロでの酸分泌に対する阻害効果をＢｅｒｇｌｉｎｄｈ外（１９７６年）Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｓｃａｎｄ.９７,４０１〜４１４頁に記載されたようにして測定した。
【００３７】
本発明の化合物についての阻害値、ＩＣ50、は０.２６μモル／ｌであると決定された
。８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドのＩＣ50は０.２８μモル／ｌと測定された。
【００３８】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性の決定
膜小胞（２.５から５μｇ）を＋３７℃で、２ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＫＣ１、及び２ｍＭのＡＴＰを含むｐＨ７.４の１８ｍＭパイプス／トリス緩衝液中で１５分間イン
キュベートした。ＡＴＰａｓｅ活性を、ＬｅＢｅｌ外、（１９７８年）Ａｎａｌ.Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ.８５，８６〜８９頁に記載されたように、ＡＴＰからの無機リン酸塩の放出と
して見積もった。
【００３９】
本発明の化合物の阻害値、ＩＣ50、は０.６９μモル／ｌと測定された。８−［（２,６−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドのＩＣ50値は０.７５μモル／ｌと測定された。
【００４０】
２．イン ビボ（生体内）実験
雌ラットにおける酸分泌に対する阻害効果
スプレーグ−ダウリー種（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ  ｓｔｒａｉｎ）の雌ラットを使用する。それらは胃（ルーメン）及び十二指腸の上部に、それぞれ胃分泌物の収集及び試験物質の投与のためのカニュール挿入ろう孔を設ける。外科手術後１４日の回復期間を試験開始前におく。
【００４１】
分泌試験前に、２０時間動物から食物を奪うが水は奪わない。胃を胃カニューレを通して水道水（＋３７℃）で繰り返し洗い、そしてリンゲル−グルコース６ｍｌを皮下から与える。酸分泌は２.５〜４時間（１.２ｍｌ／ｈ,皮下）のペンタガストリン及びカルバコ
ール（それぞれ２０及び１１０ナノモル／ｋｇ・ｈ）の注入により刺激され、その間、胃分泌物を３０分の部分で集める。試験物質又はベヒクルを、刺激開始から６０分後（静脈内及び十二指腸内投与、１ｍｌ／ｋｇ）、又は刺激開始２時間前（経口投与、５ｍｌ／ｋｇ，胃のカニューレを閉じる）に与える。投与と刺激との間の時間間隔を、作用の持続時間を調べるために増加してもよい。胃汁サンプルをＮａＯＨ、０.１ＭでｐＨ７.０になるまで滴定し、酸産出量を滴定液容量と濃度の積として計算する。
【００４２】
更なる計算は４〜６匹のラットからのグループ平均反応に基づく。刺激中の投与の場合、試験物質又はベヒクルの投与後の期間の酸産出量は、投与前の３０分の期間の酸産出量を１.０に設定して、部分的反応（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）として表わす。阻害パーセントは、試験化合物及びベヒクルから導いた部分的反応から計算する。刺激前の投与の場合、阻害パーセントは試験化合物及びベヒクル投与後に記録した酸産出量から直接計算する。
【００４３】
ラットにおける生体利用効率
スプレーグ−ダウリー種（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ  ｓｔｒａｉｎ）の成熟ラットを使用する。実験の１〜３日前に全てのラットを、麻酔下で左頚動脈にカニューレ挿入して準備する。点滴実験に使用するラットもまた頚静脈にカニューレ挿入する（Ｐｏｐｏｖｉｃ（１９６０年）Ｊ.Ａｐｐｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.１５,７２７〜７２８）。カニューレを襟首で外に出す。
【００４４】
血液サンプル（０.１〜０.４ｇ）を頚動脈から、服量を与えた後、５.５時間までの間隔で繰り返し引き抜く。サンプルを試験化合物の分析まで冷凍する。
【００４５】
生体利用効率は、それぞれラット及び犬からの（ｉ）十二指腸内（ｉ.ｄ.）又は経口（ｐ.ｏ.）投与及び（ii）静脈内（ｉ.ｖ.）投与後の血液／血漿濃度（ＡＵＣ）曲線下の面積の商（ｑｕｏｔｉｅｎｔ）を計算することにより評価する。
【００４６】
血液濃度対時間曲線の下の面積、ＡＵＣ、は、対数／線形台形公式により決定し、そして最後に決定された血液濃度を末端相における消失速度定数で割ることにより無限まで外挿する。十二指腸内又は経口投与後の全身的生体利用効率（Ｆ％）はＦ（％）＝（ＡＵＣ（ｐ.ｏ.又はｉ.ｄ.）／ＡＵＣ（ｉ.ｖ.））ｘ１００として計算する。
【００４７】
意識のある犬における胃酸分泌の阻害及び生体利用効率
いずれかの性のラブラドールレトリバー犬又はハリヤー犬を使用する。それらには試験化合物又はベヒクルを投与するために十二指腸ろう孔が設けられ、そして胃分泌物を集めるためにカニューレ挿入胃ろう穴又はハイデンハイム（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｍ）−ポウチが設けられる。
【００４８】
分泌試験前に動物を１８時間断食するが、水は自由に与える。ヒスタミン二塩酸塩（１２ｍｌ／ｈ）を約８０％の個々の最高分泌反応が生じる用量で６.５時間まで注入して胃酸分泌を刺激し、胃汁を連続的な３０分フラクションで集める。試験化合物又はベヒクルをヒスタミン注入の開始後、０.５ｍｌ／ｋｇ体重の量で経口、十二指腸内又は静脈内に投与する。経口投与の場合は、試験化合物はハイデンハム−ポウチ犬の酸分泌性主要胃に投与することを指摘すべきである。
【００４９】
胃汁サンプルの酸性度はｐＨ７.０までの滴定により決定され、酸産出量が計算される
。試験化合物又はベヒクルの投与後の収集期間の酸産出量は、投与前のフラクション中の酸産出量を１.０に設定して部分反応として表す。阻害パーセントは試験化合物及びベヒクルにより導かれた部分反応から計算する。
【００５０】
血漿中の試験化合物濃度の分析用の血液サンプルは、投与後４時間まで、間をおいて取り出す。血漿を収集後３０分以内に分離しそして冷凍し、後に分析する。経口又は十二指腸内投与後の全身生体利用効率（Ｆ％）は、ラットモデルで前に記載したようにして計算する。
【００５１】
本発明の化合物を０.２５μモル／ｌ投与したハイデンハム−ポウチ犬のヒスタミン刺激酸分泌に及ぼす影響を決定したが、１〜３時間後の平均阻害率（平均、ｎ＝２）は９１％である。８−［２,６−ジメチルベンジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０.２５μモル／ｌ）の生体利用効率は６１％であった。
【００５２】
断食状態の刺激された腸液（ＦａＳＳＩＦ）中の溶解度
本方法はＦａＳＳＩＦ（絶食状態シュミレート腸液、Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ）中の固体物質の溶解度を測定する手順を記載する。ＦａＳＳＩＦ溶液は、空腸におけるｐＨを反映するためにｐＨを６.５
に調整した等張性リン酸塩バッファである。タウロコール酸及びレシチンをそれぞれ３ミリモル／ｌ及び０.７５ミリモル／ｌの濃度になるまで加える。固体物質、即ち本発明の
化合物、１ｍｇをＦａＳＳＩＦ溶液１ｍｌに加え、３７℃で平衡させる。サンプルを１時間及び２４時間後に取り出す。サンプルをエッペンドルフ管に移し、１００００Ｇ、３７℃で１０分間回転させる。適当量の上澄み液を取り出し、そして適当な濃度に希釈する。サンプル中の該化合物の濃度をＬＣ／ＵＶ／ＭＳで分析する。
【００５３】
２４時間後に測定した本発明の化合物の溶解度は４８μモル／ｌであり、そしてメシラート塩としての本発明の化合物の溶解度は、２４時間後に測定して２１８μモル／ｌであった。
【国際調査報告】
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