(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、および、該疾患の処置用医薬製剤の製造のためのイミダゾキノリンおよびその塩の使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するためのイミダゾキノリンイミダゾキノリンを温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、該疾患の処置法、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患のための、イミダゾキノリンを含む医薬製剤、新規イミダゾキノリン、および新規イミダゾキノリンの製造法に関する。【化１】2007511576.tif 000063
2007511576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007511576.tif 000058
〔式中、
ｘおよびｙの各々は互いに独立して０または１であり、
Ｒ１は、窒素に結合できる有機基(moiety)であり、
ＸはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但し、ＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは隣接Ｎに一重結合を介して結合しており、かつｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘは(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機もしくは無機基(moiety)であるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎ原子に二重結合を介して結合しており、かつ、ｙは０であるかまたはｙは１であり、−Ｒは→Ｏであり；
Ｇは非置換または置換アルケニレン、非置換または置換アルキニレンであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、互いに独立して、水素、有機基(moiety)または無機基(moiety)である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、とりわけ、４個までの、好ましくは２個までの置換基で置換されているフェニル｛ここで、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキルから選択される；ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり得るか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)を形成し得る]｝；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル｛ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)である｝であり、ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記置換基の全てにおけるアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通り)で置換されていてよく；
ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは一重結合を介して隣接Ｎに結合し、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘが(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機基(moiety)、例えばＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノまたはアミノ−低級アルキル(ここで、該アルキルは非置換またはハロで置換されている(例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル))；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるが；但し、ＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであり；
Ｇが非置換または置換アルケニレン(例えばエテニレン)、非置換または置換アルキニレン(例えばエチニレン)であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；または非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で置換されているヘテロアリール；非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９｛ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８員ヘテロ環式環を形成する(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)｝から成る群から選択される１個または２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４が水素またはハロ(例えばＦまたはＣｌ)であり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素；アミノ；アミノ−低級アルキルまたはアルキルアミド(例えばメチルアミド−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ３)である；
請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
とりわけ温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための、
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換フェニル〔ここで、フェニルは４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されており、ここで、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルアミノアルキル(例えばメチルアミノエチル、シクロプロピルアミノエチル)；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアルキル；メトキシアミノ；メトキシＮ−メチルアミノ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アゼチジニル低級アルキル；ピロリジニル；Ｎ−低級アルキルスルホンアミドアルキル(例えばＣＨ３−ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−アルキル)；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキル｛ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]｝〕；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；低級アルキルピペラジニル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、該ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)である)；置換ヘテロシクリル、例えばピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２,５−ジオン、ピペラジン−２−オンおよびオキソ−オキサゾリジニルであり；ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記置換基の全てに置けるアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは一重結合を介して隣接Ｎに結合し、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘが(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機基(moiety)、例えばＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；アミノ−低級アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロ(例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)で置換されている)であるが；但し、ＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであり；
Ｇが非置換または置換アルケニレン(例えばエテニレン)、非置換または置換アルキニレン(例えばエチニレン)であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；または非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるかまたは、上記で“置換”の下に定義された置換基からなる群から選択される１個もしくはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で置換されているヘテロアリール；とりわけ非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル))から成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４が水素またはハロ(例えばＦまたはＣｌ)であり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素；アミノ；アミノ−低級アルキルまたはアルキルアミド(例えばメチルアミド−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ３)である
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式(Ｉａ)
【化２】
2007511576.tif 000059
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換フェニル｛ここで、フェニルは４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されており、ここで、置換基は、同一または異なり、かつ独立してから選択されハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキルから選択され；ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]｝；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)である)であり；ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記の全ての置換基におけるアルキルは、所望により−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
Ｒ３は水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；または非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるか、または１個もしくはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されているヘテロアリール；非置換であるか、または、低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル))から成る群から選択される１個または２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４は水素またはハロ、とりわけフルオロであり；そして
Ｒ７は水素または有機基(moiety)、例えばＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノまたはアミノ低級アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロ(例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)で置換されていてよい)である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式(Ｉｂ)
【化３】
2007511576.tif 000060
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換フェニル｛ここで、フェニル４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキルから選択され；ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]｝；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニルであり、ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)であり；ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記の置換基における全てのアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
Ｒ３は水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；または非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるか、１個もしくはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されているヘテロアリール；非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル))から成る群から選択される、１個または２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４は水素またはハロ、とりわけフルオロであり；そして
Ｒは水素または置換または非置換Ｃ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；低級アルコキシ(例えばＯＣＨ３)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、式(Ｉ)
【化４】
2007511576.tif 000061
〔式中、
ｘおよびｙの各々は互いに独立して０または１であり；
Ｒ１は、窒素に結合できる有機基(moiety)であり；
ＸはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但し、ＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは隣接Ｎに一重結合を介して結合しており、かつｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘは(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機もしくは無機基(moiety)であるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎ原子に二重結合を介して結合しており、かつ、ｙは０であるかまたはｙは１であり、−Ｒは→Ｏであり；
Ｇは非置換または置換アルケニレン、非置換または置換アルキニレンであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、互いに独立して、水素、有機基(moiety)または無機基(moiety)である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項７】
処置すべき疾患が、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房(breast)、胃部、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺過形成、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、乳房(mammary)癌腫、白血病、コーデン症候群、レルミッテ−デュドス病(Lhermitte-Dudos disease)またはBannayan-Zonana症候群から選択される、増殖性疾患である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
医薬製剤の製造のための、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体物質を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
２−[４−(８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[８−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−｛４−[８−(４−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
４−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イルエチニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−[４−(８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−｛４−[８−(４−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
３−｛４−[８−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
３−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−｛１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イルエチニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−[４−(７−クロロ−８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[７−クロロ−８−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−｛４−[７−クロロ−８−(４−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[４−(７−クロロ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(７−クロロ−８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
４−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−フェニル]−７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イルエチニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−[４−(７−クロロ−８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−｛４−[７−クロロ−８−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
３−｛４−[７−クロロ−８−(４−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
３−[４−(７−クロロ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(７−クロロ−８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−｛１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イルエチニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−[４−(７−フルオロ−８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[７−フルオロ−８−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−｛４−[７−フルオロ−８−(４−メトキシ−フェニルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[４−(７−フルオロ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(７−フルオロ−８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
４−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−フェニル]−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イルエチニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−[４−(２−メチル−８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[８−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−２−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−｛４−[８−(４−メトキシ−フェニルエチニル)−２−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(２−エチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(３−プロピル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−[４−(８−ｔｒａｎｓ−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
２−[４−(７−クロロ−８−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−[４−(７−クロロ−８−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
２−｛４−[８−(６−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−｛４−[８−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
(５−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イルエチニル｝−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン；
２−[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(２−シクロプロピル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(２−イソプロピル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
シクロプロピル−｛２−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−アミン；
メチル−｛２−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−アミン；
１−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イルアミン；
Ｃ−｛１−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン；
２−[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
Ｎ−メチル−Ｃ−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド；
１−[４−(２−アゼチジン−１−イル−エチル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
８−ピリジン−３−イルエチニル−１−[４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
[３−クロロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[２−クロロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[３−メチル−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[２−メチル−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[３−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
ジメチル−｛２−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−アミン；
ジメチル−｛２−[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−アミン；
｛２−[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛１−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
２−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
ジメチル−｛１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル｝−アミン；
１−[３−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−[３−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−[３−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
２−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
５−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾニトリル；
５−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾニトリル；
２−ピペラジン−１−イル−５−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
５−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル；
５−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル；
５−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル；
３−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
３−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
３−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
３−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(２−エチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
｛４−[２−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
｛４−[８−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
｛４−[８−(１−オキシ−ピリジン−３−イルエチニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
[４−(４−アミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(４−メチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[２−フルオロ−４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−アセトニトリル；
２−メチル−２−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−メチル−２−[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
２−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
２−[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
２−[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
１−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
１−[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
１−[２−フルオロ−４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
１−[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
１−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
１−[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
１−[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
１−[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン；
２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−５−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
５−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾニトリル；
５−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾニトリル；
５−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾニトリル；
３−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；
３−[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；
３−[２−フルオロ−４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；
３−[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；
３−[４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；
３−[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；
３−[４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−２−オン；
１−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２,５−ジオン；
１−[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２,５−ジオン；
１−[２−フルオロ−４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２,５−ジオン；
１−[４−(２−ジメチルアミノ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−２,５−ジオン；
１−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２,５−ジオン；
１−[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２,５−ジオン；
１−[２−フルオロ−４−(２−メトキシ−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピロリジン−２,５−ジオン；
４−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ピペラジン−２−オン；
４−[２−フルオロ−４−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−[２−フルオロ−４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
２−シアノメチル−５−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
２−(シアノ−ジメチル−メチル)−５−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル；
１−(４−フルオロ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−エチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イルエチニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−メチル−１−[４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−フルオロ−４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−メチルアミノ−フェニル)−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イルエチニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトアミド；および薬学的に許容されるその塩
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式(IIａ)
【化５】
2007511576.tif 000062
〔式中、ｘ、ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、とアルケニレンまたはアルキニレン誘導体を反応させ；
所望により、得られた式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換するか、得られた式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、または遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；そして／または得られた式(Ｉ)の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含む、請求項１記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イミダゾキノリンおよびその塩の、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるおよび該疾患の処置用医薬製剤の製造における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用のためのイミダゾキノリン、温血動物、とりわけヒトに該イミダゾキノリンを投与することを含む、該疾患に対する処置法、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、イミダゾキノリン含有医薬製剤、新規イミダゾキノリンおよび新規イミダゾキノリンの製造法に関する。
【０００２】
発明の背景
近年、異常に活性なタンパク質キナーゼに対して特異的に設計された薬剤を使用することによる、増殖性疾患の処置の戦略が、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置において限定的に立証されており、最初の製品が現在治療の成功のために承認されている。臨床試験は、例えば、商品名Glivec(登録商標)／Gleevec(登録商標)で販売されている、とりわけメタンスルホン酸(モノメシレート)塩の形の薬剤(Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(ＳＴＩ５７１と呼ばれる)が、慢性相ＣＭＬに対して強い活性を有することを示した。ＣＭＬの典型は、ｂｃｒ遺伝子の５’末端とａｂｌ遺伝子の３’末端を並置させる特徴的ｔ(９；２２)転座であり、構造性キナーゼ活性を有する独特な１０kDa融合タンパク質ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌをもたらす。この結果は、ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌ誘発形質転換であり、最終的にＣＭＬに至る。ＳＴＩ５７１は、ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌのＡＴＰ結合ポケットを占有し、そしてキナーゼを不活性立体配置で安定化させる、可逆性阻害剤である。この阻害作用は、ＣＭＬに対するその作用の基本を成すと考えられる。
【０００３】
タンパク質キナーゼの過発現または構造性発現(活性)は、最終的に細胞の増殖性生育、そして故に癌、乾癬または他の増殖性疾患に至る、形質転換の一般的原則であると考えられる。
【０００４】
タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ、Ａｋｔとしても既知)は、ヒトにおけるＰＫＢα、ＰＫＢβおよびＰＫＢγを含む、キナーゼの保存的ファミリーのメンバーである。このセリン／スレオニンキナーゼは、血小板由来増殖因子、インシュリンおよびインシュリン様増殖因子−Ｉを含む数個のペプチド増殖因子の生理学的作用を介在する。ＰＫＢは、そのアミノ末端ドメインにプレクストリン相同性(ＰＨ)ドメイン、中程にキナーゼドメイン、およびカルボキシ末端領域に制御ドメインを含む。ホスホイノシチドの、ＰＫＢのＰＨドメインへの結合は、ＰＫＢを血漿膜に集め、そこでそれはスレオニン−３０８／３０９およびセリン−４７３をリン酸化される。ＰＫＢ経路の活性化は、細胞増殖性および抗アポトーシス性腫瘍細胞応答をもたらす。ＰＫＢαは、胃腺癌の２０％で増幅されており、ＰＫＢβは卵巣癌の１５％、膵臓癌の１２％、および乳房(breast)癌腫の３％で増幅されている。ＰＫＢγ発現および活性は、エストロゲン受容体陰性乳房(breast)癌細胞およびアンドロゲン非依存性前立腺癌で上昇する。
【０００５】
ＰＫＢのキナーゼ活性を下方制御する化合物は、単独または組み合わせ抗癌処置モダリティーのためのに臨床的に興味深いものであることを証明し得る。
【０００６】
キナーゼのＡＧＣファミリーのメンバーであるＰＤＫ１(３−ホスホイノシチド(phosphoinosite)依存性タンパク質キナーゼ１)は、このタンパク質をＴｈｒ３０８／３０９(２種の番号は、異なるタンパク質異性体形を言及する)でリン酸化することにより、ＰＫＢの活性化に関与する。ＰＤＫ１キナーゼ阻害剤は、癌および他の疾患、例えばコーデン症候群、レルミッテ−デュドス病およびBannayan-Zonana症候群におけるＰＫＢ介在シグナル伝達経路を遮断することにより、治療的価値を有する可能性がある。
【０００７】
増殖性疾患の可能性のある処置の観点で望まれているものは、特異的タンパク質キナーゼまたはタンパク質キナーゼカラスについて各々適合された大量の化合物クラスを得て、それにより特異的処置に至ることを可能にすることである。従って、このような特異的阻害効果を可能にする化合物の新規クラスを発見する強い必要性が存在する。
【０００８】
発明の概要
本明細書に記載のイミダゾキノリン化合物のクラス、とりわけこのクラスに属する新規化合物は、驚くべきことに、とりわけタンパク質キナーゼの特異的タイプまたはクラスまたは群、とりわけＰＤＫ１の阻害を可能にする、および脂質キナーゼ、特に、ホスホイノシチド(phosphoinosite)３−キナーゼ、またはＰＩ３ＫまたはＰｉ３の阻害剤としての、薬学的に有利な特性を有することが判明した。本明細書に記載のイミダゾキノリン化合物のクラスはまたＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびＦｌｔ−４に対して阻害活性を示す。本明細書に記載のイミダゾキノリン化合物のクラスは、さらに、該キナーゼの変異体を阻害する。
【０００９】
この確立された活性に加えて、本イミダゾキノリンは、それらの骨格が、さらに標的キナーゼまたはキナーゼ群のＡＴＰ結合部位と特異的に相互作用するための微細な調整を達成する広い可能性を提供する、大量の置換パターンを可能にし、故に、新しい展望を開き、かつ様々な特性の程度のキナーゼ阻害剤を提供するとの利点を有する。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、特に、式(Ｉ)
【化１】
2007511576.tif 000003
〔式中、
ｘおよびｙの各々は互いに独立して０または１であり、
Ｒ１は、窒素に結合できる有機基(moiety)であり、
ＸはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但し、ＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは隣接Ｎに一重結合を介して結合しており、かつｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘは(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機もしくは無機基(moiety)であるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎ原子に二重結合を介して結合しており、かつ、ｙは０であるかまたはｙは１であり、−Ｒは→Ｏであり；
Ｇは非置換または置換アルケニレン、非置換または置換アルキニレンであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、互いに独立して、水素、有機基(moiety)または無機基(moiety)である。〕
のイミダゾキノリン化合物または薬学的に許容されるその塩、
および、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００１１】
本発明はまた、式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、タンパク質キナーゼ依存性疾患を処置する方法にも関する。本発明はまた、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用の式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物を含む医薬製剤、新規な式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物、新規な式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物の製造法、およびそれらの製造のための新規な出発物質および中間体に関する。本発明はまた、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用にも関する。
【００１２】
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは、本明細書の内容の範囲内で、特記されない限り、下記の意味を有する：
接頭語“低級”なる用語は、１個(１個を含む)から最大７個(７個を含む)まで、とりわけ１個から最大４個(４個を含む)までの炭素原子を含むラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
【００１３】
窒素に結合できる有機基(moiety)は、好ましくは非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリール−低級アルキルもしくはアリール−低級アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル低級アルキルもしくは低級アルコキシ、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルケニルである。
【００１４】
有機基(moiety)は、好ましくは非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルもしくは非置換もしくは置換シクロアルケニル、非置換もしくは置換アリールカルボニルアミノ、または、低級アルキル、置換低級アルキル基(moiety)、アリール、シクロアルキルおよびメルカプト−低級アルキル、アルキルオキシまたはシアノから成る群から選択される１個またはそれ以上の基(moiety)で置換されているアミノである。
【００１５】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１６】
アルキルは、好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖であるか、または１箇所もしくはそれ以上で分枝している；好ましいのは低級アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４アルキルである。アルキルは、直鎖状または環状であり得、非置換または、“置換”の下に記載されているものから独立して選択される、好ましくは１個またはそれ以上の置換基で置換されている。非置換アルキル、好ましくは低級アルキル、またはヒドロキシアルキル、とりわけヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチルまたはシクロ−低級アルキル、例えばシクロプロピルが、窒素に結合できる有機基(moiety)としてとりわけ好ましい。
【００１７】
置換アルキルに対応する分子の中で、非置換または置換アリール−低級アルキル(とりわけ好ましい)、ヘテロシクリル−低級アルキル、またはシクロアルキル−低級アルキルも好ましい。
【００１８】
アリール−低級アルキルは、好ましくは、下記で定義の非置換または置換アリールで(好ましくは末端または１位を)置換されている低級アルキル、とりわけフェニル−低級アルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル、とりわけ１−フェニルエチルである。
【００１９】
ヘテロシクリル−低級アルキルは、好ましくは、下記で定義の非置換または置換ヘテロシクリルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。
【００２０】
シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは、下記で定義の非置換または置換シクロアルキルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。
【００２１】
アルケニルは、好ましくは１個またはそれ以上の二重結合を有し、かつ好ましくは２−２０個、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する基(moiety)である；それは直鎖であるか、または１箇所もしくはそれ以上分枝している(炭素原子数の観点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルケニル、とりわけＣ３−Ｃ４アルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。アルケニルは非置換であるか、または、とりわけ１個またはそれ以上、よりとりわけ３個までの、“置換”の下に記載されている置換基で置換されていてよい。アミノまたはヒドロキシ(遊離の解離性水素を有する)のような置換基は、好ましくは二重結合に参加する炭素原子に結合しておらず、十分に安定ではないまた他の置換基は、好ましくは除く。非置換アルケニル、特にＣ２−Ｃ７アルケニルが好ましい。
【００２２】
Ｇがアルケニレンであるとき、Ｃ２−Ｃ７アルケニレンが好ましく、エテニレン(−Ｃ＝Ｃ−)が最も好ましい。Ｇがアルキニレンであるとき、Ｃ２−Ｃ７アルキニレンが好ましく、エチニレン(−Ｃ≡Ｃ−)最も好ましい。
【００２３】
アルキニルは、好ましくは１個またはそれ以上の三重結合を有し、かつ、好ましくは２−２０個、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する基(moiety)である；それは直鎖であるか、または１箇所もしくはそれ以上分枝している(炭素原子数の観点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルキニル、とりわけＣ３−Ｃ４アルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−２−イルである。アルキニルは非置換であるか、または、とりわけ１個またはそれ以上、よりとりわけ３個までの、“置換”の下に記載されている置換基で置換されていてよい。アミノまたはヒドロキシ(遊離の解離性水素を有する)のような置換基は、好ましくは三重結合に参加する炭素原子に結合しておらず、十分に安定ではないまた他の置換基は、好ましくは除く。非置換アルキニル、特にＣ２−Ｃ７アルキニルが好ましい。
【００２４】
アリールは、好ましくは２０個を超えない炭素原子、とりわけ１６個を超えない炭素原子の環系を有し、好ましくは単−、二−または三−環系であり、そして非置換または好ましくは“置換”の下に定義の通りに置換されている。例えば、アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、そして好ましくはいずれの場合も、非置換であるか、またはハロ(とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)；ハロ−低級アルキル(とりわけトリフルオロメチル)；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；ジオキソロ；ヒドロキシ；アミノ；低級アルコキシ(とりわけメトキシ)；ヒドロキシ−低級アルキル(とりわけヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル)；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル(とりわけアミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル)；低級アルキル(とりわけメチルまたはエチル)；シアノ；シアノ−低級アルキル(とりわけ２−シアノエチル)；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル(とりわけ２−アミジノ−エチル)；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル(とりわけ２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル)置換フェニル；または(とりわけ１−または２−)ナフチルで置換されている。非置換または置換アリール、好ましくはフェニル；ヒドロキシフェニル(例えば４−ヒドロキシフェニル)；メトキシフェニル(例えば２−、３−または４−メトキシフェニル)；ベンゾ[１,３]ジオキソロ；低級アルキル(例えばメチルまたはエチル)；が、窒素に結合できる有機基(moiety)としてまたは有機基(moiety)Ｒ２からＲ７として、とりわけ好ましい。
【００２５】
アリールカルボニルアミノにおいて、アリールは、好ましくは前段落で定義のアリール、とりわけベンゾイルアミノである。
【００２６】
ヘテロシクリルは、好ましくは、結合している環において不飽和、飽和または部分的飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式または本発明の広い局面では、二−または三−環式環であり；３−２４個、より好ましくは４−１６個の環原子を有し；ここで、少なくとも、式(Ｉ)の分子のラジカルに結合している環において、好ましくは１個から４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、結合している環は、好ましくは４−１２個、とりわけ４−７個の環原子を有し；ヘテロアリールは、非置換であるか、または“置換”の下に下記で定義の置換基から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で置換されている；とりわけヘテロ環式ラジカルは、オキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル(thianthrenyl)、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラノイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルからなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、またはオキシ、低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけフルオロまたはクロロから成る群から選択される１個または２個のラジカルで置換されている。非置換または置換ヘテロシクリル(例えばモルホリニル、ピペラジニル、低級アルキルピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル)が好ましい。
【００２７】
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、シクロアルキルは、非置換であるか、または“置換”の下に下記で定義の置換基から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されている。
【００２８】
シクロアルケニルは、好ましくはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル、とりわけシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルであり、シクロアルケニルは非置換非置換であるか、または“置換”の下に下記で定義の置換基から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されている。
【００２９】
無機基(moiety)Ｒ２からＲ７は、好ましくはハロゲン、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはニトロである。
【００３０】
有機基(moiety)Ｒ２からＲ７は、上記で窒素に結合できる有機基(moiety)(Ｒ１に関して)として記載の有機基(moiety)からまたは別法として非置換または置換アルコキシ(例えば低級アルコキシ)またはフェニル−低級アルコキシ(例えばメトキシ)；または低級アルカノイルオキシ(例えばアセトキシ)；低級アルキル(例えばメチル、ｎ−ブチル、シクロプロピルまたはイソプロピル)から成る群から選択される１個または２個の基(moiety)で置換されているアミノ；ヒドロキシ−低級アルキル(例えば２−ヒドロキシエチル)；メルカプト−低級アルキル(例えば２−メルカプトエチル)；上記で定義の非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；非置換であるか、“置換”の下に下記で定義置換基から成る群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されているヘテロアリール；とりわけ非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)から成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド))；上記で定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル；低級アルカノイル(好ましくは単独のアミノ置換基としてまたは記載した通りの非アシル基(moiety)の他の１個と組み合わせて)およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル(好ましくは単独のアミノ置換基としてまたは記載した通りの非アシル基(moiety)の他の１個と組み合わせて)；シアノ；シアノ−低級アルキル(例えばシアノメチル)；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル(例えば−メチル)；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル(例えば−メチル)から成る群から選択される。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の５個までのみ、より好ましくは２個までが水素以外である(すなわち、無機または有機基(moiety))。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物の非常に好ましい群は、Ｒ３が水素以外の有機分子の一つであるもの、とりわけ上記で好ましいと記載したものである。
【００３３】
“置換”は、基(moiety)に関連して記載されているとき、各々の基(moiety)の水素原子、とりわけ５個まで、よりとりわけ３個までの水素原子が、好ましくは、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；ハロ(例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)；ハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル)；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；フェニル−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル(例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル)；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル(例えばアミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル)；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノアルキル(例えばメチルアミノエチル、シクロプロピルアミノエチル)；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアルキル；Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ビス(フェニル−低級アルキル)−アミノ；アミノ低級アルコキシ(例えばメトキシアミノおよびメトキシＮ−メチルアミノ)；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；グアニジン；アミジノ−低級アルキル(例えば２−アミジノエチル)；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル(例えばＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル)；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル；ナフチル；フルオレニル−低級アルコキシカルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル)；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル(例えばメタンスルホニル(ＣＨ３−Ｓ(Ｏ)２−))；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；Ｎ−低級アルキルスルホンアミドアルキル(例えばＣＨ３−ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−アルキル)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；シアノ−低級アルキル(例えばシアノメチル)；Ｃ５−Ｃ１６アリール(例えばフェニルまたはナフチル)｛ここで、Ｃ５−Ｃ１６アリールは上記で定義の任意の基で置換されており、とりわけ非置換であるかまたは４個まで、とりわけ３個までの置換基で置換されているフェニルであり、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ−低級アルキル；Ｎ−低級アルキルアミノアルキル(例えばメチルアミノエチル、シクロプロピルアミノエチル)；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアルキル；アミノ−低級アルコキシ；アゼチジニル低級アルキル；ピロリジニル；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキルから選択され；ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およ���Ｒ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]｝から成る群から独立して選択される置換基である、対応する数の置換基で、互いに独立して置換されている。
【００３４】
“置換”はまた：アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；アミンヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル〔ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、低級アルキルピペラジニル−低級アルキル、および置換ヘテロシクリル、例えばピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２,５−ジオン、ピペラジン−２−オンおよびオキソ−オキサゾリジニル)である〕；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル(例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシル)；ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル(例えばヒドロキシ−シクロヘキシル)；５または６環原子とＯ、ＮおよびＳから選択される１−４環ヘテロ原子を有するヘテロアリール、とりわけフリルおよびピリジル；または−ＮＲ８Ｒ９〔ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)〕も含む。置換基がそれらが化学的に可能である位置においてのみであることは言うまでもなく、当業者は、不適切な努力なしに、どの置換が可能であり、どれが不可能であるかを決定できる(実験的にまたは理論的に)。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシは、不飽和(例えばオレフィン)結合で炭素原子と結合しているとき、不安定であり得る。
【００３５】
塩は、好ましくは、それが塩形成基を担持するならば、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物における塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ、ペプチド結合を形成しない２級アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸、またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸またはケイ皮酸、ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸と、酸付加塩を形成し得る。複数の塩基性基が存在するとき、モノ−またはポリ−酸付加塩を形成し得る。
【００３７】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物は、金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとアンモニウム塩を形成し得る。塩の混合物が可能である。
酸性基および塩基性基の両方を有する式(Ｉ)の化合物は、分子内塩を形成できる。
【００３８】
単離および精製の目的で、ならびに、さらに中間体として使用される化合物の場合において、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩を使用することも可能である。しかしながら、薬学的に許容される、非毒性塩のみが治療目的で使用でき、これらの塩が従って好ましい。
【００３９】
遊離形の新規化合物と、中間体として、例えば、新規化合物の精製またはその同定に使用される粗を含むその塩の形の密接な関係の観点から、前記および後記において、遊離化合物に関する言及は、適当であり、予測されるとき、対応する塩もまた含むと理解されるべきである。
【００４０】
化合物、塩、医薬製剤、疾患などにおいて複数形を使用するとき、これらはまた単独の化合物、塩などを意味すると解釈すべきである。
【００４１】
全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置で、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。二重結合または環における置換基は、ｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ−(＝Ｅ−)形で存在し得る。本化合物は、故に、異性体の混合物として、または、好ましくは純粋異性体として、好ましくは、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーまたは純粋エナンチオマーとして存在し得る。
【００４２】
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する、式(Ｉ)の化合物の風呂ドラッグにも関する。式(Ｉ)の化合物に関するいかなる言及も、故に、適当であり、予測される限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも言及すると理解すべきである。
【００４３】
“処置”または“治療”なる用語は、該疾患、とりわけ、下記の疾患の予防的または治癒的(軽減的、治癒的、症状緩和的、症状減少的、キナーゼ−制御的および／またはキナーゼ−阻害的を含むが、これらに限定されない)処置を意味する。
【００４４】
下記または上記に置いて“使用”なる用語が使用されているとき(動詞または名詞として)(式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する)、これは、本発明の下記の１種またはそれ以上の態様：タンパク質キナーゼ依存性疾患における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物の使用法、タンパク質キナーゼ依存性疾患を処置するための１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤の使用、および、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物を、適当であり、予期される限り、かつ、特記されない限り、各々含む。特に、処置すべき、従って式(Ｉ)の化合物の“使用”に好ましい疾患は、本明細書に記載のタンパク質キナーゼ依存性(“依存性”はまた“単なる依存性”だけでなく、“支援されている”も意味する)疾患、とりわけ本明細書に記載の増殖性疾患、よりとりわけ１種またはそれ以上のＰＤＫ１またはＰＩ３Ｋ、またはこれらの何らかの組み合わせ、もしくはこれらの何れかの１種またはそれ以上の変異体に依存性の何らかの１種またはそれ以上の上記のまたは他の疾患から選択され、そして式(Ｉ)の化合物は、故に、キナーゼ依存性疾患、とりわけ上記および下記の１種またはそれ以上のキナーゼに依存性の疾患の処置に有用であり、ここで(とりわけ異常に高発現された、構造的に活性のおよび／または変異キナーゼの場合)該キナーゼ−依存性疾患は、１種またはそれ以上の該キナーゼの活性またはそれらが関与する経路に依存性である。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物は価値のある薬理学的特性を有し、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において、例えば、増殖性疾患の処置剤として、有用である。
【００４６】
本発明の好ましい態様
下記の好ましい式(Ｉ)の化合物の群において、前記の一般的の置換基の定義を、例えば、より一般的な定義を、より具体的な定義または好ましいとして特徴付けた定義と置き換えるために、合理的に使用し得る。
【００４７】
本発明は、とりわけ、
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して０または１であり；
Ｒ１が、窒素に結合できる有機基(moiety)であり；
ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは一重結合を介して隣接Ｎに結合し、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘが(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７が水素または有機もしくは無機基(moiety)であるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎ原子に二重結合を介して結合しており、かつ、ｙは０であるかまたはｙは１であり、−Ｒは→Ｏであり；
Ｇが非置換または置換アルケニレン、非置換または置換アルキニレンであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が、互いに独立して、有機基(moiety)または水素または無機基(moiety)である；
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩、
およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるまたはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のためのその使用、または、該式(Ｉ)の化合物を、このような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、該疾患を処置する方法に関する。
【００４８】
チロシンキナーゼ依存性疾患は、好ましくはＰＤＫ１、ＰＩ３Ｋに依存性のものおよびとりわけ(異常に高発現または活性化されている)ＰＫＢ／Ａｋｔ(＝ＰＫＢ)依存性疾患またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化に依存性の疾患である。本明細書に記載のイミダゾキノリン化合物のクラスはまたＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびＦｌｔ−４に対して阻害活性を示す。
【００４９】
また好ましいのは、タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＰＤＫ１、ＰＩ３Ｋに依存性のものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化されている)ＰＫＢ／Ａｋｔ(＝ＰＫＢ)依存性疾患またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化に依存性の疾患の処置に使用するための、または、これらの処置用医薬組成物の製造のための、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５０】
とりわけ好ましいのは、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための、ＸがＣ＝ＯまたはＣＲ７であり、他の基(moiety)が式(Ｉ)で定義の通りである式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
より好ましいのは、とりわけ医薬組成物の製造に使用するための、または、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための、
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、とりわけフェニル〔ここで、フェニルは４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されており、ここで、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ；シアノ；シアノ低級アルキル；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキル｛ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する]｝〕；アミノ−カルボニル−低級アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、該ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環である)であり；ここで、アルキルは直鎖状または環状であってよく、上記置換基の全てに置けるアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは一重結合を介して隣接Ｎに結合し、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘが(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機基(moiety)、例えばＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；アミノ−低級アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロ、低級アルコキシまたはシクロアルキルで置換されていてよい)であるが；但し、ＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであり；
Ｇが非置換または置換アルケニレン、非置換または置換アルキニレンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素；低級アルキル；ハロ；低級アルコキシ；または非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール；または非置換であるかまたは、上記で“置換”の下に定義された置換基からなる群から選択される１個もしくはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で置換されているヘテロアリール；とりわけ非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたは−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、低級シクロアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる)から成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４が水素またはハロであり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素；アミノ；アミノ−低級アルキルまたはアルキルアミドである；
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容されるその塩それ自体である。
【００５２】
とりわけ好ましいのは、とりわけ医薬組成物の製造に使用するための、または温血動物、とりわけヒトの治療的または診断的処置に使用するための、
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換フェニル〔ここで、フェニルは４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されており、ここで、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキル｛ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]〕；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、該ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)である)であり；ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記置換基の全てに置けるアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは一重結合を介して隣接Ｎに結合し、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘが(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機基(moiety)、例えばＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；アミノ−低級アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロ(例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)で置換されている)であるが；但し、ＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであり；
Ｇが非置換または置換アルケニレン(例えばエテニレン)、非置換または置換アルキニレン(例えばエチニレン)であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；または非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるかまたは、上記で“置換”の下に定義された置換基からなる群から選択される１個もしくはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で置換されているヘテロアリール；とりわけ非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル))から成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４が水素またはハロ(例えばＦまたはＣｌ)であり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素；アミノ；アミノ−低級アルキルまたはアルキルアミド(例えばメチルアミド−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ３)である、
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
最もとりわけ好ましいのは、とりわけ医薬組成物の製造に使用するための、または温血動物、とりわけヒトの治療的または診断的処置に使用するための、
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換フェニル〔ここで、フェニルは４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されており、ここで、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルアミノアルキル(例えばメチルアミノエチル、シクロプロピルアミノエチル)；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアルキル；メトキシアミノ；メトキシＮ−メチルアミノ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アゼチジニル低級アルキル；ピロリジニル；Ｎ−低級アルキルスルホンアミドアルキル(例えばＣＨ３−ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−アルキル)；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキル｛ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]｝〕；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；低級アルキルピペラジニル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、該ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)である)；置換ヘテロシクリル、例えばピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２,５−ジオン、ピペラジン−２−オンおよびオキソ−オキサゾリジニルであり；ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記置換基の全てに置けるアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、但しＸとＮを繋ぐ点線が存在しないとき、Ｘは一重結合を介して隣接Ｎに結合し、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基(moiety)であるか；または
Ｘが(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７は水素または有機基(moiety)、例えばＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；アミノ−低級アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロ(例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)で置換されている)であるが；但し、ＸとＮを繋ぐ点線が結合であるとき、Ｘは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであり；
Ｇが非置換または置換アルケニレン(例えばエテニレン)、非置換または置換アルキニレン(例えばエチニレン)であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；または非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるかまたは、上記で“置換”の下に定義された置換基からなる群から選択される１個もしくはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で置換されているヘテロアリール；とりわけ非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル))から成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４が水素またはハロ(例えばＦまたはＣｌ)であり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素；アミノ；アミノ−低級アルキルまたはアルキルアミド(例えばメチルアミド−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ３)である；
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩それ自体である。
【００５４】
とりわけ好ましいのは、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置にまたはタンパク質キナーゼ依存性疾患処置用医薬製剤の製造に使用するための、式(Ｉ)の化合物または、式(Ｉ)の化合物を、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、該疾患を処置する方法である。
【００５５】
とりわけ好ましいのは、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房(breast)、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺過形成、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、乳房(mammary)癌腫または白血病から選択される増殖性疾患の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物である。他の疾患は、コーデン症候群、レルミッテ−デュドス病およびBannayan-Zonana症候群を含む。
【００５６】
それらのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害を考慮して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、ＰＩ３Ｋキナーゼ酵素の活性化が介在する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明の処置は対症的または予防的であり得る。他の好ましい態様は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物および、薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物を含む。
【００５７】
本発明の他の態様は、式(Ｉａ)
【化２】
2007511576.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、上記で定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【００５８】
最も好ましいのは
Ｒ１が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、とりわけ４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されているフェニル〔ここで、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキルから選択される｛ここで、アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]｝〕；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)である)であり；ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記の上記置換基の全てにおけるアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通り)で置換されていてよく；
Ｒ３が水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるか、または“置換”の下に上記で定義の置換基から成る群から独立して選択される１個もしくはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で置換されているヘテロアリール；とりわけ非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル))から成る群から選択される１個または２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけフルオロであり；そして
Ｒ７が水素または有機基(moiety)、例えばＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノまたはアミノ低級アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロ(例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)で置換されていてよい)である；
式(Ｉａ)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００５９】
本発明の他の態様は、式(Ｉｂ)
【化３】
2007511576.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒおよびｙは、上記で定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【００６０】
最も好ましいのは、
Ｒ１が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、とりわけ４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されているフェニル｛ここで、該置換基は、同一または異なり、かつ独立してハロ(例えばＣｌまたはＦ)；シアノ；シアノ低級アルキル(例えばシアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニルまたはチオール−低級アルキルから選択され；ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換されていてよい[例えば−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ、低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって１−４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)]｝；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えばＲ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニルであり、ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばイミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)であり；ここで、アルキルは直鎖状または環状(例えばシクロプロピル)であってよく、上記の置換基における全てのアルキルは、所望により、−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
Ｒ３が水素；低級アルキル；ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えばフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたはアミノスルホニル−フェニルまたはベンゾ[１,３]ジオキソロ)；または非置換であるか、“置換”の下に上記で定義した置換基から成る群から選択される１個もしくはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されているヘテロアリール；非置換であるか、または低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロ(例えばフルオロ)；または−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、かつ、独立して、Ｈ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)；低級シクロアルキル(例えばシクロプロピル)であるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８員ヘテロ環式環を形成できる(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル))から成る群から選択される、１個または２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)であり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけフルオロであり；そして
Ｒが水素または置換または非置換Ｃ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；低級アルコキシ(例えばＯＣＨ３)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)である；
式(Ｉｂ)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６１】
また好ましいのは、医薬組成物の製造に使用するための、またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＰＤＫ１、ＰＩ３Ｋに依存性のものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化されている)ＰＫＢ／Ａｋｔ(＝ＰＫＢ)−依存性疾患またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化に依存性の疾患の処置に使用するための、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００６２】
とりわけ好ましいのは、医薬組成物の製造に使用するための、または、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための、ＸがＣ＝Ｏであるか、またはＣＲ７であり、そして他の基(moiety)が式(Ｉ)で定義の通りである、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００６３】
非常に好ましいのは処置すべき疾患が増殖性疾患または、ＰＩ３Ｋキナーゼ酵素の活性化が介在する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態であるものである、式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の使用である。
【００６４】
最も好ましいのは、下記“実施例”に例示の通りの、式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩の本発明に従う使用である。
【００６５】
とりわけ好ましいのは、温血動物、とりわけヒトの治療的または診断的処置に使用するための、新規な式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩；または、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、または該死胃管の処置用医薬製剤の製造のための、このような新規な式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩の使用である。
【００６６】
最も具体的な選択肢は、下記実施例に記載の式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、またはそれらの塩、とりわけ薬学的に許容される塩に与えられる。
【００６７】
ＰＤＫ１阻害は、下記の通り測定できる：クローニングおよび発現：ｐＣＭＶ−ＧＳＴ−ＰＤＫ１(G Thomas, FMI Basel, Pullen, N. et al., Science, 279:707-710(1998)に記載の通り)をＥｃｏＲ１およびＳｍａ１で消化し、ＰＤＫ１のアミノ酸５２−５５６をコードするＤＮＡフラグメントを遊離させる。これを、続いて、ＥｃｏＲ１およびＳｔｕ１での制限消化により達成した適合する末端を有するベクターｐＦＢ−Ｇ０１−ＧＳＴ１とライゲートする。ライゲーション反応をＸＬ−１青色細菌に形質転換し、選択的ＬＢ寒天に播種する。得られたコロニーを一晩培養し、プラスミドＤＮＡを抽出し、制限分析する。正しい挿入でプラスミドを含むことが判明したコロニーを、大規模プラスミド調製および予測されるプラスミド配列を確認するためのその後の配列分析のために取る。
【００６８】
ウイルスの製造：ＰＤＫ１のキナーゼドメインを含む移入ベクターを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系(ＧＩＢＣＯ)にトランスフェクトし、細胞を選択的寒天プレートに播種する。融合配列のウイルスゲノムへの挿入がないコロニー(細菌により運搬)は青色である。単独の、白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ(bacmid)を細菌から標準プラスミド精製法により単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞(American Type Culture Collection)を、次いで、ウイルスＤＮＡ含有２５cm２フラスコに、Cellfectin試薬を使用してトランスフェクトする。
【００６９】
Ｓｆ９細胞中のタンパク質発現：ウイルス含有培地を、トランスフェクト細胞培養から回収し、力価を増加させるための感染に使用する。２ラウンドの感染後に得たウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現に関して、１００cm２丸底組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播種し、１mLのウイルス含有培地(約５ＭＯＩ)で感染させる。３日後、細胞をプレートからこすり落とし、５００rpmで５分遠心する。１０−２０個の、１００cm２プレートからの細胞ペレットを５０mLの氷冷融解緩衝液(２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１mM  ＤＴＴ、１mMP  ＭＳＦ)に再懸濁する。細胞を氷上で１５分撹拌し、次いで、５,０００rpmで２０分遠心分離する。
【００７０】
ＧＳＴ標識タンパク質の精製：遠心分離した細胞融解物を、２mL  グルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に負荷し、３回、１０mLの２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌで洗浄する。ＧＳＴ標識タンパク質を、次いで、２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０適用(各１mL)により溶出させ、−７０℃で貯蔵する。
【００７１】
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−ＰＤＫ１でのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、１００ngの酵素タンパク質、５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.６、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、１００μg／mL  カゼイン、１％ＤＭＳＯ、０.１mM  ＥＧＴＡ、ｐＨ８.０、１０.０μM  ＡＴＰおよび０.１μCi  [γ−３３Ｐ]ＡＴＰを含む、最終容量３０μLで行う。活性を阻害剤[式(Ｉ)の化合物]の存在下または非存在下、[γ３３Ｐ]ＡＴＰからの３３Ｐの適当な基質への取り込みを測定することによりアッセイする。アッセイを９６ウェルプレートで、環境温度で３０分、下記条件下で行い、２０μLの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により反応を停止させる。続いて、４０μLの反応混合物を、予め５分メタノールに浸したImmobilon-PVDF膜(Millipore)に移し、水で濯ぎ、次いで、５分、０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、接続していない真空源を有する真空マニホルド上にマウントする。全てのサンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を除去し、４回、１.０％Ｈ３ＰＯ４で、１回エタノールで、シェーカー上で洗浄する。環境温度で乾燥させ、Packard TopCount  ９６ウェルフレームにマウントし、そして１０μL／ウェルのMicroscintＴＭ(Packard)添加後、膜を計数する。式(Ｉ)の化合物のＩＣ５０値を、デュプリケートで４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を、３７℃で、[γ３３Ｐ]ＡＴＰから１nmoleの３３Ｐ  ＡＴＰを基質タンパク質／分／タンパク質mgに移す活性と定義する。
【００７２】
式(Ｉ)の化合物は、ＰＤＫ１阻害について、０.００１−２０μMの範囲、好ましくは０.０１−２μMの範囲のＩＣ５０値を示すことが判明する。
【００７３】
ホスホ−ＰＫＢおよびホスホ−ＧＳＫ３βの検出は下記の通りである：１日目に、Ｕ８７ＭＧ細胞(ATCC No. HTB-14)をトリプシン処理し、Neubauerチャンバー中で計数し、新鮮完全ＲＰＭＩ  １６４０培地で、最終濃度６×１０５細胞／mLまで希釈する。十(１０)cm組織培養皿に、次いで、１０mLの細胞懸濁液を付加し、１８時間インキュベートする。
【００７４】
２日目に、プレート中の培地を廃棄し、ＤＭＳＯまたは阻害剤[式(Ｉ)の化合物]を含むＲＰＭＩ  １６４０培地に代える。接触３０分後、培地を吸引により素早く除去し、細胞を２回予め冷却したＰＢＳで洗浄する。次いで、細胞を氷上に置き、直ぐに融解させる。タンパク質サンプルを、次いで、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ウェスタンブロッティングにより内因性ＧＳＫ３β、ＰＫＢ、ホスホＴ３０８−ＰＫＢおよびホスホＳ９−ＧＳＫ３βのレベルを検出するためにImmbilon-P膜に移す。次いで、膜を乾燥させ、ポリエチレンフィルムでカバーし、化学ルミネセンスをFluorChemＴＭソフトウエア(Alpha Innotech Corp)で駆動させるMultiImageＴＭ Light Cabinet(Alpha Innotech Corp)で測定する。
【００７５】
データをAphaEasyソフトウエアで分析し、対照(キナーゼ阻害剤で使用するのと同一の実験条件でＤＭＳＯで処置する細胞)の％として、SigmaPlot(登録商標)(SSPI Inc, version 7)で、回帰曲線(Four Parameter Logistic Cubic)としてプロットし、ＩＣ５０をしかるべく決定する。
【００７６】
ＩＣ５０計算
【表１】
2007511576.tif 000006
【００７７】
ＩＣ５０値を、４濃度(通常１０μMで開始して３倍または１０倍希釈シリーズ)の各化合物の阻害パーセントの対数回帰分析により計算する。各実験において、参照化合物による実際の阻害を、参照阻害剤の平均値に基づいてＩＣ５０値を標準化するために使用する：
標準化ＩＣ５０＝測定したＩＣ５０・平均参照ＩＣ５０／測定した参照ＩＣ５０
例：実験中の参照阻害剤、０.４μM、平均０.３μM
実験中の試験化合物、１.０μM、標準化：０.３／０.４＝０.７５μM
例えば、スタウロスポリンまたは合成スタウロスポリン誘導体を参照化合物として使用する。
【００７８】
このプロトコールを使用して、式(Ｉ)の化合物は、ＰＤＫ１阻害について、０.００１−２０μMの範囲、好ましくは０.０１−２μMの範囲のＩＣ５０値を有することが判明する。
【００７９】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらは、リン酸化シグナル伝達産物の酸性を担う、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋキナーゼ)酵素、とりわけガンマ・アイソフォーム(ｐ１１０γ)の阻害を示す。式(Ｉ)の化合物の阻害特性は、下記試験法で証明し得る：
【００８０】
ＧＳＴに融合させた、ＰＩ３Ｋγの異なるフラグメントを発現するバキュロウイルスは、Stoyanova et al. (1997)Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g:structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489により、以前記載されている。ヒトＰＩ３Ｋγの残基３８−１１０２を、移入ベクターｐＡｃＧ２Ｔ(Pharmingen)のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位にサブクローン化し、ＰＩ３Ｋγの最初の３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγを創成する。組み換えタンパク質を発現させるために、Ｓｆ９(スポドプテラ・フルギペルダ９)昆虫細胞を、３×１０５から３×１０６細胞／mlの間の密度で、血清含有ＴＮＭＦＨ培地(Sigma)に慣用的に維持する。２×１０６の密度のＳｆ９細胞を、ヒトＧＳＴ−ＰＩ３ＫγΔ３４バキュロウイルスで、感染の多重度(ｍ.ｏ.ｉ.)１で７２時間感染させる。感染した細胞を、１４００ｇで４分、４℃で遠心分離し、細胞ペレットを−８０℃で凍結させる。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞の両方とも同様に働く。Ｓｆ９細胞(１×１０９)を１００ml  冷却(４℃)融解緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＮａＦ、２mM  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤)に再懸濁する。細胞を氷上で３０分インキュベートし、次いで、１５０００ｇで２０分、４℃で遠心分離する。上清サンプルの精製を、４℃で、グルタチオンに結合したSEPHAROSEＴＭアガロースゲルビーズ(Amersham Pharmacia Biotechから)を使用したアフィニティークロマトグラフィーにより行う。５０：１の細胞融解物／ＧＳＴ樹脂比を使用する。ＧＳＴ樹脂を、最初に予め濯ぎ、エタノール防腐剤で除去し、次いで、融解緩衝液で平衡化する。細胞融解物(上清)を添加し(通常、５０ml試験管中、１ml  ＧＳＴ樹脂に対して５０ml融解物)、４℃で２−３時間、ミキサー上で穏やかに回転させる。非結合フロースルーサンプルを、１０００ｇで、５分、４℃で、DENLEYＴＭ遠心分離により回収する。１ml  ＧＳＴ樹脂含有結合物質を１５ml  ＦＡＬＣＯＮＴＭ遠心管に移し、続いて洗浄し、溶出工程を行う。最初に３サイクル、洗浄(穏やかな倒置により混合)を１５ml  氷冷洗浄緩衝液Ａ(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２mM  ＤＴＴ)で行い、その間に１０００ｇで５分、４℃で遠心分離する。最終１回洗浄工程を、１５ml  氷冷洗浄緩衝液Ｂ(５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、２mM  ＤＴＴ)で行い、各間、１０００ｇで５分、４℃で遠心分離する。洗浄したＧＳＴ樹脂を最後に４サイクルの１ml  氷冷溶出緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、２mM  ＤＴＴ、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＮａＦ、５０％エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤)で行い、各間、１０００ｇで５分、４℃で遠心分離する。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
【００８１】
アデノシン三リン酸の末端リン酸のホスファチジルイノシトールへの移動を測定するインビトロキナーゼアッセイを確立した。キナーゼ反応を、白色９６ウェルマイクロタイタープレートで、Scintillation Proximityアッセイとして行う。各ウェルは、１０μl  試験化合物の５％ジメチルスルホキシド溶液および２０μl  アッセイ混合物(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、２mM  エチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸(ＥＧＴＡ)、１５μg／ｍｌ  ホスファチジルイノシトール、１２.５μM  アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)、２５mM  ＭｇＣｌ２、０.１μＣｉ  [３３Ｐ]ＡＴＰ)を含む。反応を、２０μlの酵素混合物(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、組み換えＧＳＴ−ｐ１１０γ含有２mM  ＥＧＴＡ)の添加により開始する。プレートを、室温で６０分インキュベートし、反応を１５０μlのＷＧＡ−ビーズ停止溶液(４０mM  Ｔｒｉｓ、２００mM  ＮａＣｌ、２mM  ＥＧＴＡ、１.３mM  エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、２.６μM  ＡＴＰおよび０.５mgの小麦胚芽アグルチニン−ＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences)を各ウェルに添加することにより停止させる。プレートを密封し、室温で６０分インキュベートし、１２００rpmで遠心分離し、次いで、シンチレーションカウンターを使用して１分計数する。総活性を１０μlの５％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の添加により決定し、非特異的活性を試験化合物の代わりに１０μl  ５０mM  ＥＤＴＡを添加することにより決定する。
【００８２】
記載のタンパク質キナーゼ活性、とりわけ上記のチロシンおよび／またはセリン／スレオニンタンパク質キナーゼを阻害する式(Ｉ)の化合物は、したがって、タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＰＤＫ１キナーゼ活性に依存する疾患の処置に使用できる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房(breast)、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺過形成、新生組織形成、とりわけ上皮特性のもの、好ましくは乳房(mammary)癌腫、または白血病である。それらは、腫瘍の緩解をもたらし、腫瘍転移ならびに転移(微小転移も)を阻害できる。加えて、それらは表皮過増殖(例えば乾癬)、前立腺過形成に、新生組織形成、とりわけ上皮性特性のもの、例えば、乳房(mammary)癌腫の処置に、および白血病に使用可能である。また、数個のまたは、とりわけ、個々のチロシンタンパク質キナーゼおよび／または(さらなる)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼが関与している限り、免疫系の疾患の処置に式(Ｉ)の化合物を使用することが可能である；さらに、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも１種のチロシンタンパク質キナーゼおよび／または(さらなる)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与する、中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
【００８３】
とりわけＰＤＫ１キナーゼの阻害を示す式(Ｉ)の化合物が、ＰＴＥＮ陰性癌またはＰＫＢもしくはＰＩ３Ｋを過剰発現する癌またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の脱制御に関連する疾患の処置に有用である。
【００８４】
さらに、本発明の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気道炎症、気管支亢進症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重篤な喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および、細菌またはウイルス感染後に誘発された喘息を、その態様または原因にかかわりなく、含む。喘息の処置は、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“喘鳴幼児症候群”と呼ぶ。)
【００８５】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症的(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張的治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝発作(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝発作”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００８６】
本発明を適応できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺障害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、付随する慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果としての気道過敏性の発症を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎を含む。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、嚢胞性繊維症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ、塵肺症(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００８７】
特に好酸球活性化の阻害に関連した、その抗炎症性活性を考慮して、本発明の化合物はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが、気道および／または肺に影響する限り、過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の病的好酸球浸潤に関連する)、ならびに、例えば、レフェラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵入(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫の結果のまたはそれに附随する気道の好酸球関連障害および薬剤応答により誘引される気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
【００８８】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、多形性紅斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、他の疾患または状態、特に炎症要素のある疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む、鼻に影響する疾患、および自己免疫応答が含まれるか、または自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼを含む、ネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む、自己免疫要素または病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
【００９０】
本発明の化合物で処置し得る他の疾患または状態は、敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節症、癌のような増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再灌流障害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および上昇した眼内圧もしくは癌性水性体液の分泌により特徴付けられる状態、例えば緑内障を含む。
【００９１】
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の化合物の有用性は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997)202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931;およびCernadas et al(1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載ような、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて、証明し得る。
【００９２】
式(Ｉ)の化合物のインビボでの抗腫瘍活性を証明する実験もまた存在する。
【００９３】
ヒト神経膠芽腫Ｕ８７ＭＧ腫瘍をｓ.ｃ.移植した雌Harlan無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスは、ＰＤＫ１キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性の測定に使用できる。０日目に、経口フロレン麻酔下の動物に、約２５mgの腫瘍断片を、動物の左脇腹の皮膚下に置き、小切開傷を縫合クリップの手段で閉じる。腫瘍が１００mm３の容量に達したとき、マウスを無作為に６−８匹の群に分け、処置を始める。処置を、２−３週間、適当な溶媒中の一定量の式(Ｉ)の化合物を、１日１回(または少ない頻度で)経口、静脈内または腹腔内投与することにより行う。腫瘍を１週間に２回、スライドゲージで測定し、腫瘍の容積を計算する。
【００９４】
細胞系Ｕ８７ＭＧに代えて、他の細胞系も同じ方法で使用でき、それは、例えば下記を含む：
・ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳房(breast)腺癌細胞系(ATCC No. HTB 132；In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳房(breast)癌腫細胞系(ATCC No. HTB-26；In Vitro 12, 331 [1976]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ４５３乳房(breast)癌腫細胞系(ATCC No. HTB-131)；
・Ｃｏｌｏ２０５結腸癌腫細胞系(ATCC No. CCL 222；Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照)；
・ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞系ＤＵ１４５(ATCC No. HTB 81；Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照)、
・ＰＣ−３前立腺癌腫細胞系ＰＣ−３(とりわけ好ましい；ATCC No. CRL 1435；Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照)およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌腫細胞系；
・Ａ５４９ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185；Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]も参照)、
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞系(ATCC No. HTB 178；Science 246, 491-4 [1989]も参照)；
・膵臓癌細胞系ＳＵＩＴ−２(Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]も参照)。
【００９５】
他の細胞系は、ＰＴＥＮ陰性である神経芽腫細胞系(Ishii et al., Brain Pathology 9, 469-479 [1999]参照)、例えば
・ＬＮ−７１；
・ＬＮ−２１５；
・ＬＮ−２３５
を含む。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物は、下記の方法に従い、製造できる：
一つの好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)
【化４】
2007511576.tif 000007
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味し；そして
ｘ、ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義の通りである。〕
の化合物と、アルケニレンまたはアルキニレン誘導体、好ましくはフェニルエチレンボロン酸、フェニルアセチレン、３−メトキシフェニルアセチレン、４−メトキシフェニルアセチレン、３−エチニルピリジン、５−エチニル−２−メトキシ−ピリジン、５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソロまたは４−エチニル−ベンゼンスルホンアミドを反応させ、
必要であれば、得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換するか、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、または得られる遊離式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；および／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことにより、製造する。
【００９７】
下記の好ましい工程条件のより詳細な記載において、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＲは、特記されない限り、式(Ｉ)の化合物について定義の意味を有する。
【００９８】
出発物質
最初の好ましい態様における、式(II)の化合物は、式(IIａ)
【化５】
2007511576.tif 000008
〔式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)の化合物について記載の通りであり；そして
Ｒは下記ａ)、ｂ)またはｃ)に各々定義の通りである。〕
の化合物を、
ａ)ＸがＣ＝Ｏであり、そして式(Ｉ)においてＸとＮを繋ぐ点線が存在せず、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素と結合できる有機基(moiety)である式(II)の化合物の製造のために、式(III)
Ａ−Ｘ−Ａ      (III)
〔式中、ＸはＣ＝Ｏであり、そしてＡは、互いに独立して、カルボニル活性化基である。〕
の化合物と反応させるか；
ｂ)ＸがＣ＝Ｓであり、そして式(Ｉ)においてＸとＮを繋ぐ点線が存在せず、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素と結合できる有機基(moiety)である式(II)の化合物の製造のために、ＣＳ２またはＣｌ−Ｃ(＝Ｓ)−Ｃｌと反応させるか；または
ｃ)Ｘが(ＣＲ７)であり、ここで、Ｒ７が水素または有機もしくは無機基(moiety)であるが、但し、ＸとＮを繋ぐ点線が結合であり、Ｘが隣接Ｎに二重結合を介して結合している、式(II)の化合物の製造のために、式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)：
Ｒ７−ＣＯＯＨ          (IVａ)
Ｒ７−ＣＮ              (IVｂ)
Ｒ７−ＣＨＯ            (IVｃ)
〔式中、Ｒ７は水素、有機または無機基(moiety)、とりわけＣ１−Ｃ７低級アルキル、アミノまたはアミノ低級アルキルである。〕
の化合物の活性化誘導体またはこれらの化合物の一つの誘導体と反応させることにより製造し；
ここで、工程ａ)からｃ)における出発化合物に存在し、かつ反応に参加することを意図しない官能基は、必要に応じて保護された形で存在し、存在する保護基を開裂し、ここで、該出発化合物はまた塩形成基が存在し、塩形での反応が可能であるならば、塩の形でも存在し得る。
【００９９】
Ｒが水素であり、そしてｙが１である、式(II)の化合物は、式(Ｖ)
【化６】
2007511576.tif 000009
〔式中、置換基および記号は、式(Ｉ)の化合物で定義の通りである(ｘは好ましくは０である)。〕の化合物を、適当な触媒、例えば骨格に基づく(skeleton based)触媒、例えばラネイ−Ｎｉの存在下、水素と、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中、０℃〜５０℃の好ましい温度、例えば室温で水素化することにより製造する。
【０１００】
Ｒが窒素に結合できる有機基(moiety)、とりわけ炭素で結合するもの(carbon-bound one)である、対応する式(II)の化合物は、Ｒが水素であり、そしてｙが１である式(II)の化合物(前段落参照)と、式(VI)
Ｒ−Ｌ          (VI)
〔式中、ＲはＬに炭素原子を介して結合している有機基(moiety)であり、そしてＬは脱離基、とりわけハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、またはアリールスルホニル、例えばトルエンスルホニルである。〕の化合物を、適当な溶媒中、好ましくは３級窒素塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミン存在下で反応させることにより、製造できる。
【０１０１】
あるいは、Ｒが水素であり、そしてｙが１である式(II)の化合物は、式(VI＊)または(VI＊＊)
Ｒ＊−ＣＨＯ                  (VI＊)
Ｒ＊−ＣＯ−Ｒ＊＊            (VI＊＊)
〔式中、Ｒ＊およびＲ＊＊は、同一または異なり、そして各々は炭素原子を介してＣＯ基(moiety)に結合している有機基(moiety)である。〕
のカルボニル含有化合物と反応させ、続いて、得られたエナミンを適当な還元剤、例えば錯体水素、例えばアルカリ金属シアノボロハイドライド、例えばナトリウム−シアノボロハイドライドで、例えば同じ溶媒中および−１０℃〜４０℃の温度、例えば１０℃で還元し、全反応を還元的アミノ化と要約できる。
【０１０２】
式(Ｖ)の化合物は、好ましくは式(VII)
【化７】
2007511576.tif 000010
〔式中、Ｙはハロ、とりわけクロロであり、そして他の基(moiety)および記号は式(Ｉ)の化合物で同定した意味を有する(ｘは好ましくは０である)。〕の化合物と、式(VIII)
Ｒ１−ＮＨ２          (VIII)
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義の通りである。〕の化合物を、適当な溶媒、好ましくは低級アルキルカルボン酸、例えば酢酸中、１０℃から反応混合物の還流温度の間の好ましい温度、例えば２０℃〜１４０℃で反応させることにより、製造する。
【０１０３】
式(VII)の化合物は、式(IX)
【化８】
2007511576.tif 000011
〔式中、基(moiety)および記号は式(Ｉ)の化合物で同定した意味を有する(ｘは好ましくは０である)〕の化合物と無機酸ハロゲン化物、とりわけＰＯＣｌ３(好ましくは溶媒なし)を、高温、例えば１００℃〜１５０℃または還流下で反応させることにより製造できる。
【０１０４】
式(IX)の化合物は、既知であり、当分野で既知の方法に従い合成できるおよび／または市販されている。例えばそれは、式(Ｘ)
【化９】
2007511576.tif 000012
〔式中、基(moiety)および記号は式(Ｉ)の化合物で同定した意味を有する(ｘは好ましくは０である)。〕の化合物と、硝酸(水性)を、５０℃〜１００℃の間の好ましい温度、例えば８５℃で反応させることにより、製造できる。
【０１０５】
式(IX)の化合物は、別法として、式(XI)
【化１０】
2007511576.tif 000013
〔式中、基(moiety)および記号は式(Ｉ)の化合物で同定した意味を有する。〕の化合物と炭酸無水物、とりわけ酢酸無水物を、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば酢酸カリウムの存在下、５０℃〜１５０℃の好ましい温度、例えば約１００−１４０℃で反応させることにより、合成できる。
【０１０６】
式(XI)の化合物は、例えば、水酸化アルカリ金属、とりわけ水酸化ナトリウムの存在下、約０℃〜６０℃の間の好ましい温度、例えば０℃〜室温で、ニトロメタンと反応させ、次いで、生成物を約０℃に冷却下、濃ＨＣｌに注ぎ、式(XII)の化合物とさらなる濃ＨＣｌを添加し、続いて、０℃〜室温の間の好ましい温度でさらに反応させ、対応する式(XI)の化合物を得ることにより、式(XII)
【化１１】
2007511576.tif 000014
の化合物を、対応する式(XI)の化合物に変換することにより得ることができる。
【０１０７】
他の出発物質は当分野で既知、当分野で既知の方法、例えば、上記または実施例に記載の方法に準じてに従って製造できるおよび／または市販されているかのいずれかである。
【０１０８】
本発明は、新規出発物質および／または中間体およびそれらの製造法にも関する。使用する出発質および選択する反応条件は、好ましくは、好ましいとして記載の本化合物をもたらすものである。
【０１０９】
好ましい反応条件の詳細な記載
(ａ)で記載の反応は、好ましくは当分野で既知の条件下で、とりわけ適当な溶媒、例えばハロ−低級アルカン、例えばジクロロメタン、または低級アルキルニトリル例えばアセトニトリル中、高温で、好ましくは４０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で、とりわけ還流下に行う。式(III)の化合物において、各Ａは、互いに独立して、好ましくはハロ、トリクロロメチル、スクシンイミドまたは１−イミダゾロである。例えば、式(III)の化合物が、トリクロロメチルクロロホルメートであるとき、該反応は、好ましくは無水条件下、適当な非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、０℃〜５０℃の間の好ましい温度、例えば室温で行う。
【０１１０】
(ｂ)で記載のＣＳ２またはＣｌ−Ｃ(＝Ｓ)−Ｃｌとの反応は、好ましくは塩基、とりわけ３級アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミン、またはピリジン、アルカリ金属カーボネートまたはアルカリ金属ビカーボネート、例えば重炭酸ナトリウム、または金属水酸化物、とりわけアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、極性有機溶媒、とりわけアルコール中、１０℃から還流温度の間の好ましい温度、より好ましくは２０℃〜１００℃で行う。
【０１１１】
(ｃ)で記載の反応は、好ましくは溶媒としての式(IVａ)、(IVｂ)および(IVｃ)の化合物の誘導体または他の適当な溶媒または溶媒混合物の存在下、３０℃から反応混合物の還流温度の間の好ましい温度で、より好ましくは還流下に行う。式(IVａ)の化合物の活性誘導体は、とりわけ式(IVａ)の炭酸のトリ−低級アルキルオルトエステル、とりわけトリエチル誘導体、例えばトリエチルオルトホルメートまたはテトラメチル誘導体、例えばテトラメチルオルトカーボネートである。あるいは、式(IVａ)の酸の各反応性誘導体は、インサイチュで、ポリリン酸(また溶媒として)の存在下、高温で、例えば１００℃〜１４０℃の温度で形成させる。式(IVｂ)の化合物の活性化誘導体は、とりわけハロ誘導体、例えば臭化シアンである。
式(Ｉ)の化合物は、異なる式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【０１１２】
とりわけ、下記の変換が興味深い：
Ｒ１がシアノまたはシアノ−低級アルキル置換基を担持する式(Ｉ)の化合物において、この置換基を、各々アミノメチルまたはアミノメチル−低級アルキル基に、例えば、適当な触媒、例えばラネイ触媒、とりわけラネイ−Ｎｉの存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、とりわけメタノールまたはエタノール、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物中、アンモニアの存在下、好ましくは０℃〜５０℃の温度、例えば室温で、水素で水素化することにより変換できる。
【０１１３】
Ｒ１がシアノまたはシアノ−低級アルキル置換基を担持するか、またはＲ７がこれらの置換基の何れか一つである式(Ｉ)の化合物において、この置換基を、各々Ｎ−ヒドロキシアミジノまたはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル基に、有機酸または無機酸のヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシルアミンハロゲン化物と、極性溶媒、例えばジ−低級アルキル低級アルカノイルアミド、とりわけジメチルホルムアミド中、水の存在下、１０℃〜１００℃の間の好ましい温度、例えば２０−７５℃で、塩基、とりわけアルカリ金属カーボネート、例えば炭酸ナトリウムの存在下、反応させることにより変換できる。
【０１１４】
Ｒ１が２−ハロアリール、例えば２−クロロフェニルである式(Ｉ)の化合物において、ハロゲンを、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物中、触媒、例えば担体物質上の貴金属、例えばパラジウム／炭(Ｐｄ−Ｃ)中、０℃〜５０℃の間の好ましい温度、例えば室温で水素で水素化し、Ｒ１がアリール、例えばフェニルである、対応する化合物を得ることにより除去できる。
【０１１５】
ヒドロキシアミジノ置換基が存在する(例えば前段落に記載の通りの)式(Ｉ)の化合物において、該置換基を、対応するアミジノ置換基に、酸、例えば塩酸、および触媒、好ましくはラネイ金属触媒、例えばラネイ−Ｎｉの存在下、好ましくは高温、例えば３０℃〜７０℃の間、例えば５０℃で水素化することにより変換できる。
【０１１６】
ｘおよびｙまたはいずれか一方が０である式(Ｉ)の化合物を、過酸化物、とりわけペルオキシ安息香酸誘導体、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸の存在下、塩基、例えばアルカリ金属カーボネート、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中で酸化させることにより、対応するＮ−オキシド化合物(ｘ、ｙまたは両方とも＝１、Ｒ＝→Ｏ)に変換できる。
【０１１７】
ＸがＣＲ７であり、そしてＲ７がＮＨ２である式(Ｉ)の化合物は、対応するジ−アミノ化合物および臭化シアンから、適当な溶媒、例えばエタノール中、０℃〜５０℃の間、例えば室温で製造する。
【０１１８】
ＸがＣＲ７であり、そしてＲ７がＯＣＨ３である式(Ｉ)の化合物は、対応するジアミノ化合物およびテトラメチルオルトカーボネートから、適当な溶媒、例えば酢酸の存在下、高温、例えば７５℃で製造する。
【０１１９】
ＸがＣＲ７であり、そしてＲ７がＣＦ３である式(Ｉ)の化合物は、ジ−アミノ化合物およびトリフルオロ酢酸から、適当な溶媒、例えば４Ｎ  ＨＣｌの存在下、高温、例えば１００℃で製造する。
【０１２０】
ＸがＣＲ７であり、そしてＲ７がＣＨ３である式(Ｉ)の化合物は、対応するジ−アミノ化合物およびトリエチルオルトアセテートから、高温、例えば１３０℃で製造する。
【０１２１】
ＸがＣＲ７であり、そしてＲ７が低級アルキルである式(Ｉ)の化合物は、対応するジ−アミノ化合物および対応するアルデヒドから、触媒量の酢酸を、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中、０℃〜５０℃の温度、例えば室温で使用して、製造する。
【０１２２】
Ｇがアルケニレンである式(Ｉ)の化合物は、対応するハロ−誘導体から、ボロン酸、例えばｔｒａｎｓ−フェニルエテニル−ボロン酸と、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドの存在下、炭酸カリウム中、ＤＭＦ中、高温、１００℃で、および不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下反応させることにより製造する。
【０１２３】
Ｇがアルキニレンである式(Ｉ)の化合物は、Sonogashiraカップリングにより製造する。Sonogashira et al, Tetrahedron Lett, p. 44671(1975)参照。対応するハロ−誘導体を、対応するアセチレン、例えばフェニルアセチレンと、ＣｕＩ、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロライド、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、およびジイソプロピルアミンの存在下、ジオキサン中、不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下、反応させる。
【０１２４】
ｘが１であり、そしてＲ６が水素である式(Ｉ)の化合物は、ｘが０であり、そしてＲ６がハロである対応する化合物に、無機ハロゲン化物、例えばＰＯＣｌ３と、適当な溶媒、例えばジ−低級アルキルアルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミドと芳香族性炭化水素、例えばトルエンの混合物中、高温、例えば５０℃〜９０℃で反応させることにより変換できる。
【０１２５】
Ｒ６がハロである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ６が低級アルキル、置換低級アルキル基(moiety)、アリール、シクロアルキルおよびメルカプト−低級アルキルから成る群から選択される１個または２個の基(moiety)で置換されているアミノである式(Ｉ)の化合物に、各々対応する１級または２級アミンと、適当な溶媒、例えばアルコール、とりわけメタノールまたは２−エトキシエタノール中、１００℃〜１３０℃の温度で反応させることにより、変換できる(必要であれば、密閉反応容器、例えば密閉試験管中)。
【０１２６】
Ｘが(ＣＲ７)であり、そしてＲ７がハロゲンである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ７が水素である対応する化合物から、対応するハロゲンスクシンイミド、とりわけＮ−ブロモスクシンイミドと、対応する鉄(III)ハロゲン化物、とりわけＦｅＢｒ３の存在下、適当な溶媒の非存在下または存在下、高温、好ましくは還流下、反応させることにより得ることができる。
【０１２７】
Ｘが(ＣＲ７)であり、そしてＲ７がシアノである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ７が−ＣＯＮＨ２である対応する化合物から、無機酸ハロゲン化物、とりわけＰＯＣｌ３と、適当な塩基、とりわけピリジン中、好ましくは高温、より好ましくは２５℃〜８０℃で反応させることにより得ることができる。あるいは、該化合物は、Ｒ７がブロモである式(Ｉ)の化合物(前段落に記載の通り得られる)、から、ＣｕＣＮおよび触媒、とりわけ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム付加物および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの、およびテトラエチルアンモニウムシアニドの存在下、適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばジオキサン中、１００℃〜１５０℃の好ましい温度(必要であれば密封試験管中)、例えば１４０℃で反応させることにより得ることができる。
【０１２８】
ＸがＣ＝Ｏであり、ｙが１であり、そしてＲが非置換または置換アルキル、とりわけ低級アルキルである式(Ｉ)の化合物は、ＲがＨである対応する式(Ｉ)の化合物を、ハロゲン化物、とりわけアイオダイド、例えば低級アルキルアイオダイドで、強塩基、とりわけアルカリ金属ハイドライド、例えば水素化ナトリウム存在下、適当な非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド中、０〜５０℃の好ましい温度、例えば室温で、該化合物に変換することにより得ることができる。
【０１２９】
ＸがＣ＝Ｏであり、ｙが１であり、そしてＲがアリール、とりわけフェニルである式(Ｉ)の化合物は、ＲがＨである式(Ｉ)の化合物を、アリールボロン酸、とりわけフェニルボロン酸で、無水酢酸銅および３級アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な非プロトン性溶媒、とりわけハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメチレン中、０℃〜５０℃の間の好ましい温度、例えば室温で、該化合物に変換することにより得ることができる。
【０１３０】
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、本化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する、水酸化物、カーボネートまたは水素カーボネート、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、カーボネート−または水素カーボネートで、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論的量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。式(Ｉ)の化合物の酸付加塩は、通常の方法で、例えば該化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式(Ｉ)の化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば弱塩基で中和することにより、またはイオン交換体での処理により形成できる。
【０１３１】
塩は、通常の方法で、遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により、および酸付加塩は、例えば、適当な塩基性剤での処理により変換できる。
【０１３２】
本発明で得られる異性体の混合物を、それ自体既知の方法で、個々の異性体に分離できる；ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物に分配することにより、再結晶によりおよび／またはクロマトグラフィーにより、例えばシリカゲルでのまたは例えば逆相カラムでの中速クロマトグラフィーにより分離でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、このようにして得た混合物を、例えば分別結晶、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーの手段により分離することにより、分離できる。
【０１３３】
中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１３４】
付加的工程段階
所望により行う付加的工程段階において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形で存在するか、または、例えば、１個またはそれ以上の保護基で置換されていてよい。保護基を、次いで、前部または一部、既知の方法に従い除去する。
【０１３５】
保護基、およびその挿入法および除去法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973, および“Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974およびTheodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、すなわち望ましくない二次反応の発生なしに、例えば、加溶媒分解、還元、光分解、酸分解により、あるいは生理学的条件下で除去できることである。
【０１３６】
式(Ｉ)の最終生成物は、しかしながら、他の式(Ｉ)の最終産物の製造のための出発物質における保護基として使用できる置換基を含み得る。故に、本明細書の範囲内において、所望の式(Ｉ)の最終生成物の成分ではない容易に除去できる基のみを、内容から他のことが明確でない限り、“保護基”と命名する。
【０１３７】
一般的方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
上記の全ての工程段階は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または慣用的に、存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば、約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の温度範囲で、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密封容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下、行うことができる。
【０１３８】
反応の全ての段階で、形成される異性体の混合物を個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーに、または、異性体の任意のこの混合物に、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば、“付加的工程段階”の下に記載の方法に準じて分離できる。
【０１３９】
任意の特定の反応に適当な溶媒を選択できる溶媒は、具体的に記載のものを含むか、または、例えば、工程の記載において他のことが記載されていない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム、酸アミド、例えジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝状炭化水素、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１４０】
その塩を含む本化合物はまた水和物の形で得られ、または、それらの結晶は、例えば、結晶化に使用する溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在し得る。
【０１４１】
本発明は、また、工程の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程段階を行うか、または、出発物質を反応条件下で形成させるか、または、誘導体の形、例えば、保護された形、または塩の形で使用するか、または、本発明の凹低により得られる化合物を、工程条件下で製造し、さらにインサイチュで処理するものである、工程の形にも関する。本発明の工程において、これらの出発物質は、好ましくは、特に価値があるとして最初に記載した新規な式(Ｉ)の化合物をもたらすように使用する。具体的な選択肢は、実施例に記載ものに準じた反応条件である。
【０１４２】
医薬組成物
本発明はまた式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、その治療的(本発明の広い局面ではまた予防的)処置における使用、またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけ上記の好ましい疾患の処置法、該使用のための化合物および、とりわけ該使用のための医薬製剤に関する。
【０１４３】
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグに関する。式(Ｉ)の化合物に関するいかなる言及も、故に、適当であり、予測される限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも言及すると理解すべきである。
【０１４４】
薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を活性成分として、相当量の１種またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共に、または混合されて含む、医薬組成物の製造にも使用し得る。
【０１４５】
本発明はまた、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置、または、本発明の広い局面において防止(＝予防)のために、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)に投与するのに適した医薬組成物であって、該阻害に有効である一定量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、温血動物(とりわけヒト)に経腸、例えば、経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば、筋肉内または静脈内投与するものであり、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または、相当量の薬学的に許容される担体と共に負空。活性成分の投与量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与の形態に依存する。
【０１４７】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置法にも関する；それは、(記載の疾患に対して)予防的またはとりわけ治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を、とりわけ、記載の疾患のために、このような処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む。
【０１４８】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／人／日であり、好ましくは、例えば、同じ大きさであり得る１−３回の単回容量に分割する。通常、子供は成体の半量を投与する。
【０１４９】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であり得る。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
【０１５１】
活性成分の溶液およびまた懸濁液、とりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、それは、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に産生することが可能である。本医薬組成物は滅菌できおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または乾燥剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１５２】
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的で慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。とりわけ酸成分として８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記でき、必要であれば、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加して含む。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子であり、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはこれらの異性体を含むが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を従って特記し得る：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”鎖長Ｃ８−Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)、だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油。
【０１５３】
注射組成物は慣用法で滅菌条件下製造する；同じことを組成物のアンプルまたはバイアルへの挿入および容器の密封にも適応する。
【０１５４】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と混合し、望ましいならば得られた混合物を造粒し、混合物を、望ましいならばまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後に、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに囲うすることにより、製造する。活性成分の一定量拡散または放出を可能にする可塑性担体に、それらを包含することも可能である。
【０１５５】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用した、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、必要であれば、崩壊剤、例えば、上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングを備えており、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液または、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用し得る。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルおよび、ゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および必要であれば安定化剤と共に含む。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは、適当な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、また、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することが可能である。色素または着色剤を、錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセルコーティングに、例えば、同定目的でまたは異なる用量の活性成分を示すために添加し得る。
【０１５６】
組み合わせ
式(Ｉ)の化合物は、また、他の抗増殖剤と組み合わせ組み合わせて有利に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性異性体の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性物の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロシテンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINで市販されている形で、例えば、投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONで市販されている形で、例えば、投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAで市販されている形で、例えば、投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXで市販されている形で、例えば、投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARAまたはFEMARで市販されている形で、例えば、投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENで市販されている形で、例えば、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房(breast)腫瘍の処置に有用である。
【０１５８】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXで市販されている形で、例えば、投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTAで市販されている形で、例えば、投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、または、例えば、商品名FASLODEXで市販されている形で、例えば、投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房(breast)腫瘍の処置に有用である。
【０１５９】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲンホルモンの生理学的作用を阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)(例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる)を含むが、これに限定されない。
【０１６０】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、商品名ZOLADEXで市販されている形で、例えば、投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１６１】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARで市販されている形で、例えば、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINで市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１６２】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラサイクリン類、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSで市販されている形で、例えば、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLで市販されている形で、例えば、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINで市販されている形で、例えば、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINで市販されている形で、例えば、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSで市販されている形で、例えば、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONで市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１６３】
“微小管活性化剤”なる用語は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤にカンする。パクリタキセルは、例えば、商品名TAXOLで市販されている形で、例えば、投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名TAXOTEREで市販されている形で、例えば、投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.で市販されている形で、例えば、投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINで市販されている形で、例えば、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１６４】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINで市販されている形で、例えば、投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANで市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１６５】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩に記載の化合物を含む。それは、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１６６】
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAで市販されている形で、例えば、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARで市販されている形で、例えば、投与できる。また包含されるのはモノクローナル抗体トラスツマブであり、それは、例えば、商品名HERCEPTINで市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１６７】
本明細書で使用する白金化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATで市販されている形で、例えば、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINで市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１６８】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、下記を含むが、これらに限定されない：
ａ)血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)のメンバーの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えば、ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；
【０１６９】
ｊ)化合物タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバーまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、ＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、減少し、または阻害する、とりわけＵＳ５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)；
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレート(GLEEVEC)またはtyrphostinを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物。tyrphostinは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、よりとりわけTyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)enantiomer；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957およびアダホスチン(４−｛[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；
ｌ)受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えば化合物ｋｎｏｗｎａｓＣＰ３５８７７４)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に記載のタンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、イレッサ、Tarceva、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少しまたは阻害する化合物。
【０１７０】
さらなる抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害活性に無関係な、他の活性機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０１７１】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１７２】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１７３】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELで市販されている形で、例えば、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSで市販されている形で、例えば、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDで市販されている形で、例えば、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭで市販されている形で、例えば、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXで市販されている形で、例えば、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATで市販されている形で、例えば、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELで市販されている形で、例えば、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAで市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１７５】
“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン(ｍＴＯＲ)の哺乳動物標的を阻害し、かつ、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１７６】
本明細書で使用する“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリンスルフェート分解を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。本用語はＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１７７】
本明細書で使用する“生物学的応答修飾剤”なる用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１７８】
本明細書で使用する“Ｒａｓ発癌性異性体、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１７９】
本明細書で使用する“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１８０】
本明細書で使用する“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１８１】
本明細書で使用する“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物に関するは、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１８２】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)なる用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタットおよびその経口活性類似体マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１８３】
本明細書で使用する“血液学的悪性物の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラニルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１８４】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１８５】
本明細書で使用する“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を、ユビキチンプロテオソーム経路を介して分解し、標的とし、減少し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；radicicolおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１８６】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体”なる用語は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体。抗体は、例えばそのままのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種のそのままの抗体から製造した多特異的抗体、および、それが所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１８７】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン(Carboplatinum)およびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１８８】
“抗白血病化合物”なる用語は、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２'−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジン類似体を含む。また包含されるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートのプリン類似体である。
【０１８９】
ナトリウムブチレートおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)のような、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に記載の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【０１９０】
セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体；AriadのＡＰ２３５７３；エベロリムス(CERTICAN)；およびシロリムスである。
【０１９１】
本明細書で使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、オクトレオチドのようなソマトスタチン受容体を標的とし、処理しまたは阻害する薬剤およびＳＯＭ２３０を意味する。
【０１９２】
腫瘍細胞傷害法は、電離放射線のような方法を意味する。“電離放射線”なる用語は、上記および下記で、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療として提供されるがこれに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in PrinciplesおよびPractice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275(1993)参照。
【０１９３】
本明細書で使用するＥＤＧ結合剤は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、ＦＴＹ７２０に関する。
【０１９４】
CERTICAN(エベロリムス、ＲＡＤ)は、Ｔ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を阻害する、治験中の増殖シグナル阻害剤である。
【０１９５】
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤なる用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(とりわけＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組み合わせ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリン(puring)ヌクレオシド類似体に関する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えば、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994)に記載のＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１９６】
“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”なる用語は、ＵＳ５,４６１,０７６に記載の化合物を含むが、これに限定されない。
【０１９７】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもののような；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218(1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770(1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214(1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21(1999)に記載のもののような；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のものののような化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328(1994)に記載のようなアンギオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285(1997)に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(ＲＰＩ４６１０)およびAvastanである。
【０１９８】
本明細書で使用する光力学的治療なる用語は、癌を処置または予防するための感光剤として既知のある種の化学物を使用する治療に関する。光力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような薬剤での処置を含む。
【０１９９】
本明細書で使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテクソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような、血管形成を遮断または阻害する化合物に関する。
【０２００】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメタゾンのような薬剤に関する。
【０２０１】
他の化学療法剤は、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または他の薬剤もしくは他のまたは未知の作用機構を有する薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
本発明の化合物は、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性医薬物質と組み合わせるための併用剤として、例えばこのような薬剤の作用の増強剤として、またはこのような薬剤の必要量または可能性のある副作用を減少させる手段として、有用である。本発明の化合物は、他の医薬物質と、固定された医薬組成物として混合されてよく、または、別々に、他の薬剤の前に、同時にまたは後に投与してもよい。従って、本発明は、前記の通りの本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質を含む組み合わせを含み、ここで、該本発明の化合物および該医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【０２０３】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(ベクラメタゾン)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden),Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０���９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト例えば、ＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、およびＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩形もしくは溶媒和物形)(該文献は引用により本明細書に包含する)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１２】
2007511576.tif 000015
および薬学的に許容されるその塩、ならび、ＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩形もしくは溶媒和物形)およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【０２０４】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものを含む。
【０２０５】
適当な抗ヒスタミン性医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスタチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンおよびＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１および日本特開２００４−１０７２９９に記載のものを含む。
【０２０６】
本発明の化合物と抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Schering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【０２０７】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０２０８】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、当分野で、例えば、上記で引用した文献に記載の通り製造し、投与できる。
【０２０９】
式(Ｉ)の化合物は、また、既知の治療法、例えば、ホルモン剤の投与またはとりわけ照射との組み合わせで有利に使用し得る。式(Ｉ)の化合物は、特に、とりわけ、放射線治療に感受性が乏しい腫瘍の処置のために、放射線増感剤として使用できる。
【０２１０】
“組み合わせ”により、１つの投与単位形として固定された組み合わせ、または、式(Ｉ)の化合物と組み合わせパートナーを独立して同時に、または、特に別々に組み合わせパートナーが協調、例えば、相乗効果を示すことを可能にする間隔でとよし得るものである組み合わせ投与用の複数部分のキット、または、それらの任意の組み合わせのいずれかを意味する。
【０２１１】
実施例
下記実施例は本発明を、その範囲を限定することなく説明するために提供する：
略語
【表２】
2007511576.tif 000016
【０２１２】
温度値が記載されていないとき、反応は環境(部屋)温度で行う。
溶媒の比率(例えば溶離剤または溶媒混合物において)は容量／容量(ｖ／ｖ)で示す。
【０２１３】
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ  １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配Grad 1：５分間２０−１００％Ｂおよび１.５分間１００％Ｂ、カラム：Nucleosil 100-3  Ｃ１８逆相、７０mm×４mm、粒子サイズ３μm、Å(Macherey & Nagel, Dueren, Germany)；流速：１.２５ml／分；２１５nMで検出。
【０２１４】
Grad 2：４.５分間２−１００％Ｂおよび１分間１００％Ｂ、カラム：Chromolith Performance  １００mm×４.５mm(Merck, Darmstadt, Germany)；流速２mL／分；２１５nMで検出。
【０２１５】
Ｇｒａｄ  ３：７分間２−１００％Ｂおよび３分間１００％Ｂ；カラム：Nucleosil Ｃ１８逆相；２５０mm×４.６mm(SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Switzerland)；粒子サイズ５μm、１００Å；流速：２.０mL／分；２１５nmで検出。
【０２１６】
実施例１
２−[４−(８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
７４mg(０.１５１mmol)の｛２−[４−(８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｈ)を２mLのＴＦＡ−Ｈ２Ｏ(１９：１または１：１)に溶解し、反応の進行を分析的ＨＰＬＣでモニターする。Ｂｏｃ保護基の完全な除去後、溶媒を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。純粋フラクションを濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する(３×)。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して２−[４−(８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンをオフホワイト色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３８９(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９８分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１７】
実施例１ａ
５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸
２５ｇ(１６mmol)の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)のＨ２Ｏ−ＨＣｌ(３７％)(１０：１)中の懸濁液を８時間撹拌し、次いで濾過する(溶液Ａ)。８.１７ｇ(２５５mmol)のニトロメタン(Fluka, Buchs, Switzerland)を、氷浴で冷却している３５ｇの氷および１５.３ｇ(３８２mmol)のＮａＯＨの混合物に１０分にわたり添加する。１時間、０℃でおよび１時間、ＲＴで撹拌後、溶液を０℃で２８ｇの氷および４２mLのＨＣｌ(３７％)(溶液Ｂ)に添加する。溶液ＡおよびＢを合わせ、反応混合物を１８時間、ＲＴ撹拌する。黄色沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄する。５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸を真空で４０℃で乾燥させる。ＥＳ−ＭＳ：２８７、２８９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン。
1H NMR(DMSO-d6):δ 13.7-14.6(br, s, 1H), 12.94(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 6.76(d, 1H)；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.９３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１８】
実施例１ｂ
６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
２９ｇ(１０１mmol)の５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸(実施例１ａ)および１１.９ｇ(１２１mmol)の酢酸カリウムの１２９mL(１５２mmol)の酢酸無水物溶液を、１.５時間、１２０℃で撹拌する。沈殿を濾取し、酢酸で濾液が無色になるまで、次いでＨ２Ｏで洗浄する。６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オールを真空乾燥させる。ＥＳ−ＭＳ：２６９、２７１(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.０１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１９】
実施例１ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
７.８ｇ(２９mmol)の６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール(実施例１ｂ)の５８mL(２３０mmol)のＰＯＣｌ３溶液を、２時間、１２０℃で撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ゆっくり氷水に注ぐ。沈殿を濾取し、氷冷水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を冷塩水で洗浄し、水性相を廃棄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を蒸発乾固して、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリンを得る。
1H NMR(CDCl3):δ 9.20(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.96(dd, 1H)；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.３２分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２２０】
実施例１ｄ
[２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをJ Med Chem, Vol. 35, p. 4264(1992)に記載の通り得る；ＥＳ−ＭＳ：２３７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.５４分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２２１】
実施例１ｅ
｛２−[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.６６ｇ(２.３１mmol)の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)および０.６０ｇ(２.５４mmol)の[２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｄ)を７mLの酢酸に溶解し、１時間撹拌する。この後、水を添加し、黄色沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄する。固体をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ(３：１)に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機相を蒸発乾固して｛２−[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４８７、４８９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.９２分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２２２】
実施例１ｆ
｛２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.１ｇ(２.２６mmol)の｛２−[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｅ)を２６mLのＭｅＯＨ−ＴＨＦ(２：１)中、１.１バールのＨ２下、０.５ｇのラネイ−Ｎｉ存在下で３時間振盪する。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固して｛２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：４５７、４５９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.４１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２２３】
実施例１ｇ
｛２−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.０３ｇ(２.２６mmol)の｛２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルｉｎ  ３０mL  トリエチルオルトホルメートを２時間、１０５℃で加熱し、次いで、真空で蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ３：１９７から１：２４)で精製し、｛２−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピンク色泡状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：４６７、４６９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.３６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２２４】
実施例１ｈ
｛２−[４−(８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８０mg(０.１７１mmol)の｛２−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｇ)、１mg(０.００５３mmol)のＣｕＩおよび３mg(０.００７８mmol)のビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライドの０.２５mLのジオキサン溶液に、アルゴン雰囲気下、２１mg(０.２０５mmol)のフェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)、０.０５mL(０.０１２mmol)の０.２５Ｍ  トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのジオキサン溶液および２０.３mg(０.２０５mmol)のジイソプロピルアミンを添加する。反応混合物を２時間撹拌し、次いで水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９９：１から１９３：７)で精製し、｛２−[４−(８−フェニルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：４８９(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.７６分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２２５】
下記化合物(表１参照)を、実施例１に記載の通り、｛２−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｇ)と、実施例１ｈに示す通りの適当なアルキンを反応させて製造する。
【０２２６】
実施例２  ３−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例３  ４−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Bucks, Switzerland)；
実施例４  ３−エチニルピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
実施例５  ５−エチニル−２−メトキシ−ピリジン(実施例５ａ)；
実施例６  ５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソール(実施例６ａ)；および
実施例７  ４−エチニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例７ａ)。
【表３】
2007511576.tif 000017
【０２２７】
実施例５ａ
５−エチニル−２−メトキシ−ピリジン
冷却している２.２ｇ(１０.６mmol)の２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(実施例５ｂ)の２５mLのＴＨＦ溶液を、ゆっくり３.６８ｇ(１１.７mmol)のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物の５mLのＨ２Ｏの溶液をゆっくり添加する。反応混合物を１時間撹拌する。この後、反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(２０：１)から(１０：１))で精製し、褐色油状物を得る。５−エチニル−２−メトキシ−ピリジン減圧下のバルブ・トゥー・バルブ蒸留により、無色液体として得る。ＥＳ−ＭＳ：１３４(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.３９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２２８】
実施例５ｂ
２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
４１mg(０.２１３mmol)のＣｕＩおよび１２２mg(０.３１９mmol)のビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライドの１０mLのジオキサン溶液に、アルゴン雰囲気下２ｇ(１０.６mmol)の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)、１.２５ｇ(１２.８mmol)のトリメチルシリルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)、２.５５mL(０.６３８mmol)の０.２５Ｍ  トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのジオキサン溶液および１.３ｇ(１２.８mmol)のジイソプロピルアミンを添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。この後、反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(２０：１)から(１０：１))で精製し、２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンを褐色油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：２０６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.８５分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２２９】
実施例６ａ
５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソール
５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソールを実施例５ａに記載の通り、５−ブロモ−ベンゾ[１,３]−ジオキソール(Fluka, Buchs, Switzerland)を５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに使用して得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.７１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２３０】
実施例７ａ
４−エチニル−ベンゼンスルホンアミド
４−エチニル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例５ａに記載の通り、４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(Fluka, Buchs, Switzerland)を５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに使用して得る。ＥＳ−ＭＳ：１８０(Ｍ−Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.６５分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２３１】
下記化合物(表２参照)を、実施例１に記載の通り、[３(４−アミノ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８ａ)をおよび実施例１ｈで適当なアルキンを使用して、製造する。
【０２３２】
実施例８  フェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例９  ３−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例１０  ４−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Bucks, Switzerland)；
実施例１１  ３−エチニルピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
実施例１２  ５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソール(実施例６ａ)；および
実施例１３  ４−エチニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例７ａ)。
【表４】
2007511576.tif 000018
【０２３３】
実施例８ａ
[３−(４−アミノ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ｇ(１１.４mmol)の３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例８ｂ)および０.５ｇのラネイ−Ｎｉを４０mLのＴＨＦ−[ＭｅＯＨ／ＮＨ３(５％)](１：１)中、１.１バールのＨ２下で３６時間、４４℃で振盪する。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を真空で蒸発させる。残渣を２０mLのＴＨＦおよび１５mLの水性飽和ＮａＨＣＯ３に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、２.２３ｇ(１０.２mmol)の(Ｂｏｃ)２Ｏ(Fluka, Buchs, Switzerland)の１０mLのＴＨＦ溶液を、１時間にわたり添加する。反応混合物を１.５時間、ＲＴで撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１０％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：１から１：１)で精製し、[３−(４−アミノ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：２５１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２３４】
実施例８ｂ
３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル
１０.１２ｇ(４４mmol)の１−(２−ブロモ−エチル)−４−ニトロ−ベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)および２.１６ｇ(４４mmol)のＮａＣＮの１１０mLのエタノール溶液を１６時間還流する。反応混合物を真空で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリルをオフホワイト色固体として得る。
1H NMR(DMSO-d6):δ 8.23(m, 2H), 7.62(m, 2H), 3.06(d, 2H), 2.92(d, 1H)；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.８３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２３５】
下記化合物(表３参照)を、実施例１に記載のとおり、実施例１ｃで６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)に準じて得られる６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリンを使用し、実施例１ａで２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸(実施例１４ａ)から出発し、実施例１ｈで必要なアルキンを使用して合成する。
【０２３６】
実施例１４  フェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例１５  ３−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例１６  ４−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Bucks, Switzerland)；
実施例１７  ３−エチニルピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
実施例１８  ５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソール(実施例６ａ)；および
実施例１９  ４−エチニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例７ａ)。
【表５】
2007511576.tif 000019
【０２３７】
実施例１４ａ
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸
３４.２ｇ(２００mmol)の２−アミノ−４−クロロ安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を１９００mLのメタノールに溶解し、溶液を−７０℃に冷却する。この撹拌している溶液に、１１０mLのメタノールに溶解した１１.２mL(２１８mmol)の臭素をゆっくり添加する。３時間後、溶液を氷水に添加し、水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸。２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸を得る、ｍ.ｐ.２２８−２３０℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ 7.85(s, 1H), 6.95(s, 1H)。
【０２３８】
下記化合物(表４参照)を、実施例１に記載の通り、実施例１ｃで６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリンを、実施例１ｄで[３−(４−アミノ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８ａ)および実施例１ｈで必要なアルキンを使用して合成する。
【０２３９】
実施例２０  フェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例２１  ３−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例２２  ４−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Bucks, Switzerland)；
実施例２３  ３−エチニルピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
実施例２４  ５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソール(実施例６ａ)；および
実施例２５  ４−エチニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例７ａ)。
【表６】
2007511576.tif 000020
【０２４０】
下記化合物(表５参照)を、実施例１に記載の通り、実施例１ｃで６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)に順して得られる６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリンを使用して、実施例１ａで２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸(実施例２６ａ)から出発して、実施例１ｈで必要なアルキンを使用して、合成する。
【０２４１】
実施例２６  フェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例２７  ３−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例２８  ４−メトキシフェニルアセチレン(Fluka, Bucks, Switzerland)；
実施例２９  ３−エチニルピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
実施例３０  ５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソール(実施例６ａ)；および
実施例３１  ４−エチニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例７ａ)。
【表７】
2007511576.tif 000021
【０２４２】
実施例２６ａ
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸を、実施例１４ａに記載の通り、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)から出発して得る。２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸；ｍ.ｐ.２１６−２１８℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ 7.85(d, 1H), 6.64(d, 1H)。
【０２４３】
下記化合物(表６参照)を、実施例１に記載の通り、実施例１ｇでトリエチルオルトアセテート(Fluka, Buchs, Switzerland)、トリエチルオルトプロピオネート(Fluka, Buchs, Switzerland)またはトリメチルオルトブチレート(Fluka, Buchs, Switzerland)、および実施例１ｈで必要なアルキンを使用して、合成する。
【表８】
2007511576.tif 000022
【０２４４】
実施例３８
３−[４−(８−ｔｒａｎｓ−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
７１mg(０.１４１mmol)の｛３−[４−(８−ｔｒａｎｓ−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例３８ｂ)の２mLのＴＦＡ−Ｈ２Ｏ(１９：１)溶液を、１０分撹拌する。溶媒を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。純粋フラクションを濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する(３×)。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して３−[４−(８−ｔｒａｎｓ−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンをオフホワイト色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：４０５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.００分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２４５】
実施例３８ｂ
｛３−[４−(８−ｔｒａｎｓ−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７０mg(０.１４５mmol)の｛３−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８の合成の中間体)、３２mg(０.２１８mmol)のｔｒａｎｓ−フェニルエテニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)および６mg(０.００９mmol)のビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)クロライドの１.８mL  ＤＭＦ溶液および０.３６４mL(０.３６４mmol)の１Ｍ  水性炭酸カリウムを１時間、１００℃でアルゴン雰囲気下撹拌する。この後、反応混合物をＲＴに冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し(３×)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ(９９：１)から(１９３：７))で精製し、｛３−[４−(８−ｔｒａｎｓ−スチリル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：５０５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.７１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２４６】
下記化合物(表７参照)を実施例３８に記載の通り、｛３−[４−(８−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１４の合成中間体、すなわち実施例１４の工程１ｇ由来)または｛２−[４−(８−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２０の合成中間体、すなわち実施例２０の工程１ｇ由来)から出発して合成する。
【表９】
2007511576.tif 000023
【０２４７】
下記化合物(表８参照)を、実施例１に記載の通り、｛２−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｇ)と、必要なアルキンを実施例１ｈに示す通り反応させて、製造する。
【０２４８】
実施例４１  ５−エチニル−２−フルオロ−ピリジン(実施例４１ａ)；
実施例４２  ４−(５−エチニル−ピリジン−２−イル)−モルホリン(実施例４２ａ)；および
実施例４３  (５−エチニル−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン(実施例４３ａ)。
【表１０】
2007511576.tif 000024
【０２４９】
実施例４１ａ
５−エチニル−２−フルオロ−ピリジン
表題化合物を、実施例５ａに記載の通り、５−ブロモ−２−フルオロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに使用して、得る。分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.０３分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２５０】
実施例４２ａ
４−(５−エチニル−ピリジン−２−イル)−モルホリン
表題化合物を、実施例５ａに記載の通り、４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−モルホリン(実施例４２ｂ)を５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに使用して、得る。ＥＳ−ＭＳ：１８９(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.０９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２５１】
実施例４２ｂ
４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−モルホリン
３.０ｇ(１２.７mmol)の２,５−ジブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を１５.０ml(１７２mmol)のモルホリンに懸濁する。混合物を電子レンジ中で、１００分、１２０℃で加熱する。この後、１５０mlの酢酸エチルを添加し、溶液を０.１Ｎ  塩酸、水、０.１Ｎ  ＮａＯＨ、および水で洗浄する。有機相を蒸発乾固して、表題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：２４３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５２】
実施例４３ａ
(５−エチニル−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン
表題化合物を、実施例５ａに記載の通り、(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン(実施例４３ｂ)を５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに使用して得る。ＥＳ−ＭＳ：１４７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.９０分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２５３】
実施例４３ｂ
４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン
表題化合物を、実施例４２ｂに記載の通り、ジエタノールアミン(Fluka, Buchs, CH)をモルホリンの代わりに使用して、得る。ＥＳ−ＭＳ：２０１、２０３(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.９４分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２５４】
実施例４４
３−[４−(２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
表題化合物を、実施例１に記載の通り、実施例１ｅにおける通りに[３−(４−アミノ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８ａ)をおよび実施例１ｇに記載の通りトリエチルオルトアセテートを使用して、得る。ＥＳ−ＭＳ：４１８(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.２８分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２５５】
下記化合物(表９参照)を、実施例１に記載の通り、｛２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｆ)の、テトラメチルオルトカーボネート(Aldrich, Buchs, Switzerland)(実施例４５ａ)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(Aldrich, Buchs, Switzerland)(実施例４６ａ)またはイソブチルアルデヒド(Aldrich, Buchs, Switzerland)(実施例４７ａ)を使用して、製造する。
【表１１】
2007511576.tif 000025
【０２５６】
実施例４５ａ
｛２−[４−(８−ブロモ−２−メトキシ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２２９mg(０.５mmol)の｛２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｆ)、２０５mg(１.５mmol)のテトラメチルオルトカーボネートおよび３０mg(０.５mmol)の酢酸を１時間、７５℃で加熱し、次いで水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２から９６：４)で精製し、表題化合物をオフホワイト色泡状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：４９７、４９９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.４４分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２５７】
実施例４６ａ
｛２−[４−(８−ブロモ−２−シクロプロピル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２２９mg(０.５mmol)の｛２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｆ)、８８mg(１.２５mmol)のシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよび１５mg(０.２５mmol)の酢酸の５ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、４４時間、ＲＴで撹拌し、次いで水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９９：１から９６：４)で精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：５０７、５０９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.５６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２５８】
実施例４７ａ
｛２−[４−(８−ブロモ−２−イソプロピル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例４６ａに記載の通り、イソブチルアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりに使用して得る。ＥＳ−ＭＳ：５１０.９、５１２.９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.５１分(Ｇｒａｄ  ３)。
【０２５９】
下記化合物(表１０参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と適当なアニリンを実施例１ｅの通りに反応させて、製造する。
【０２６０】
実施例４８  [２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−シクロプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４８ａ)；
実施例４９  [２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４９ａ)；
実施例５０  [１−(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５０ａ)；および
実施例５１  [１−(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５１ａ)。
【表１２】
2007511576.tif 000026
【０２６１】
実施例４８ａ
[２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−シクロプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.１３ｇ(６.９１mmol)のシクロプロピル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４８ｂ)および２２０mgのＰｄ／Ｃ  １０％を、６０mlのＭｅＯＨ中、１.１バールのＨ２下で１時間、ＲＴで振盪する。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を真空で蒸発させて、表題化合物を油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：２７７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.２５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２６２】
実施例４８ｂ
シクロプロピル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.８ｇ(８.７３mmol)のシクロプロピル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミン(実施例４８ｃ)および２.８６ｇ(１３.１mmol)の(Ｂｏｃ)２Ｏ(Fluka, Buchs, Switzerland)の１７mlのＴＨＦ溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１５ml)を添加する。反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ８：１から７：１)で精製し、表題化合物を油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：３０７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝５.４４分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２６３】
実施例４８ｃ
シクロプロピル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミン
２.１ｇ(９.１３mmol)の１−(２−ブロモ−エチル)−４−ニトロ−ベンゼン(Fluka, Buchs, CH)および２.８８ｇ(９２.７mmol)のシクロプロピルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)の２mlのアセトニトリル溶液を２時間、４５℃で加熱し、次いで１７時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を１Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、表題化合物を油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：２０７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４０分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２６４】
実施例４９ａ
[２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、メチル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４９ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２５１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８７分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２６５】
実施例４９ｂ
メチル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例４８ｂに記載の通り、メチル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミン(実施例４９ｃ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２８１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝５.０６分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２６６】
実施例４９ｃ
メチル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミン
表題化合物を実施例４８ｃに記載の通り、８Ｍ  メチルアミンのＥｔＯＨ(Fluka, Buchs, CH)溶液で出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１８１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.８９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２６７】
実施例５０ａ
[１−(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例４８ａに記載の通り、[１−(４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５０ｂ)から出発して、得る；ＥＳ−ＭＳ：２９２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２６８】
実施例５０ｂ
[１−(４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２１２mg(１.５mmol)の４−フルオロ−ニトロベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)、３３１mg(１.６５mmol)のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland)および４１５mg(３mmol)のＫ２ＣＯ３の１.５mlのＤＭＳＯ溶液を、１.５時間、ＲＴで撹拌する。この後、反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ４：１から０：１)で精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６９】
実施例５１ａ
[１−(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例４８ａに記載の通り、[１−(４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５１ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：３０６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２７０】
実施例５１ｂ
[１−(４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例５０ｂに記載の通り、ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Acros, Morris Plains, USA)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：３３６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７１】
下記化合物(表１１参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と適当なアニリンを実施例１ｅの通りに反応させて、製造する。
【０２７２】
実施例５２  Ｎ−(４−アミノ−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(Aldrich, Buchs, CH)
実施例５３  (４−アミノ−フェニル)−メタンスルホンアミド(Lancaster, Newgate, UK)
実施例５４  ４−(２−アゼチジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン(実施例５４ａ)
実施例５５  ４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン(実施例５５ａ)
実施例５６  (４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例５６ａ)
実施例５７  (４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例５７ａ)
実施例５８  (４−アミノ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリル(実施例５８ａ)
実施例５９  (４−アミノ−２−メチル−フェニル)−アセトニトリル(実施例５９ａ)
実施例６０  (３−アミノ−フェニル)−アセトニトリル(実施例６０ａ)
【表１３】
2007511576.tif 000027
【０２７３】
実施例５４ａ
４−(２−アゼチジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン
表題化合物を、実施例４８ｂに記載の通り、１−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アゼチジン(実施例５４ｂ)で出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７４】
実施例５４ｂ
１−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アゼチジン
表題化合物を、実施例４８ｃに記載の通り、アゼチジン(Fluka, Buchs, CH)で出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２０７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.２８分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２７５】
実施例５５ａ
４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン
表題化合物を、実施例４８ｂに記載の通り、１−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピロリジン(実施例５５ｂ)で出発して、得る；ＥＳ−ＭＳ：１９１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７６】
実施例５５ｂ
１−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピロリジン
表題化合物を、実施例４８ｃに記載の通り、ピロリジン(Fluka, Buchs, Switz.)で出発して、得る；ＥＳ−ＭＳ：２２１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.３４分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２７７】
実施例５６ａ
(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル
２.８６ｇ(２１mmol)のＮ−クロロスクシンイミドを、撹拌している２.６７ｇ(２０mmol)の(４−アミノ−フェニル)−アセトニトリル(Aldrich, Buchs, CH)の３０mLのイソプロパノール溶液に添加する。溶液を１時間還流し、次いで溶媒を真空で除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残渣をジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：１６７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７８】
実施例５７ａ
(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−アセトニトリル
２.５５ｇ(１３mmol)の(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例５７ｂ)および１ｇのラネイ−Ｎｉを７５mLのＭｅＯＨ中、１.１バールのＨ２下で７時間浸透する、ＲＴ。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１０：１から２：１)で精製し、表題化合物を黄色がかった固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：１６７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.１１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２７９】
実施例５７ｂ
(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル
２.９４ｇ(２６mmol)のエチルシアノアセテート(Fluka, Buchs, CH)および１.６６ｇ(２６mmol)のＫＯＨの８mlのＤＭＳＯ溶液を１時間撹拌し、次いで３.５１ｇ(２０mmol)の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン(Aldrich, Buchs, CH)を添加し、反応混合物を７.５時間、ＲＴで撹拌する。３７％水性ＨＣｌおよび５.６mlの酢酸を添加し、反応混合物を３時間、還流温度で加熱し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１０：１から６：１)で精製し表題化合物をゲル状固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：１９５(Ｍ−Ｈ)−；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.０１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２８０】
実施例５８ａ
(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリル
１.１３ｇ(６.４mmol)の(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例５８ｂ)および１１０mgのＰｄ  ５％炭を３０mLのＭｅＯＨ中、１.１バールのＨ２下で３０分浸透する。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を真空で蒸発乾固させて、表題化合物オレンジ色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：１４７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７３分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２８１】
実施例５８ｂ
(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル
表題化合物を実施例５７ｂに記載の通り、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１７５(Ｍ−Ｈ)−；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.９０分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２８２】
実施例５９ａ
(４−アミノ−２−メチル−フェニル)−アセトニトリル
表題化合物を実施例５８ａに記載の通り、(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例５９ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１４７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.７５分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２８３】
実施例５９ｂ
(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル
表題化合物を実施例５７ｂに記載の通り、４−フルオロ−３−メチル−１−ニトロ−ベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１７５(Ｍ−Ｈ)−；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.９１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２８４】
実施例６０ａ
(３−アミノ−フェニル)−アセトニトリル
表題化合物を、実施例４８ａに記載の通りの、３−ニトロフェニルアセトニトリル(Aldrich, Buchs, Switzerland)の水素化により得る；ＥＳ−ＭＳ：１３３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８５】
下記化合物(表１２参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニルアミン(実施例６１ａ)を実施例１ｅに記載の通り反応させ、実施例１ｇにおいて下記試薬を使用して製造する。
【０２８６】
実施例６１  トリエチルオルトホルメート(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例６２  実施例３２における通りのトリエチルオルトアセテート(Fluka, Buchs, Switzerland)；
実施例６３  実施例４５ａにおける通りのテトラメチルオルトカーボネート(Aldrich, Buchs, Switzerland)；および
実施例６４  ジクロロメチレンジメチルイモニウムクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)(実施例６４ａ)。
【表１４】
2007511576.tif 000028
【０２８７】
実施例６１ａ
４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニルアミン
表題化合物を、実施例４８ｂに記載の通り、ジメチル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミン(実施例６１ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１７９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８８】
実施例６１ｂ
ジメチル−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミン
表題化合物を、実施例４８ｃに記載の通り、５.６Ｍ  ジメチルアミンのＥｔＯＨ溶液(Fluka, Buchs, Switzerland)で出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１６５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.８６分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２８９】
実施例６４ａ
｛８−ブロモ−１−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル｝−ジメチル−アミン
１９３mg(０.５mmol)の６−ブロモ−Ｎ−４−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニル]−キノリン−３,４−ジアミン(これは、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェニルアミン(実施例６１ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させて得る)を５mlのＮＭＰに溶解し、２５１mg(１.５mmol)のジクロロメチレンジメチルイモニウムクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)を撹拌している溶液に添加する。混合物を１５分、ＲＴで撹拌し、次いで５０mlのＥｔＯＡｃを添加する。有機相を０.１Ｎ  水性ＮａＯＨおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣を中速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：４３７.５、４３９.４(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝５.２５分(Ｇｒａｄ  ３)。
【０２９０】
下記化合物(表４６参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(Acros, Morris Plains, USA)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇまたは実施例３２における結晶化反応させて、製造する。
【表１５】
2007511576.tif 000029
【０２９１】
実施例６７
２−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(１−オキシ−ピリジン−３−イルエチニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
表題化合物を実施例６６の通りに、３−エチニル−ピリジン１−オキシド(実施例６７ａ)を３−エチニル−ピリジンの代わりに使用して得る；ＥＳ−ＭＳ：４７５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.２４分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２９２】
実施例６７ａ
３−エチニル−ピリジン１−オキシド
氷浴で冷却した４００mg(３.８８mmol)の３−エチニル−ピリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)の４０mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１.４１ｇ(４.６５mmol)の５７％メタ−クロロペル安息香酸を添加する。反応物を次いで１時間、０℃および３時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を水性飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を水性飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９９：１から９４：６)で精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.６７分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２９３】
下記化合物(表１４参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミン(実施例６８ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇまたは実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表１６】
2007511576.tif 000030
【０２９４】
実施例６８ａ
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミン
表題化合物を実施例６７ａに記載の通りの１−メチル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン(実施例６８ｂ)の水素化により得る；ＥＳ−ＭＳ：２０６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９５】
実施例６８ｂ
１−メチル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン
３ｇ(１３.９mmol)の４−ニトロ臭化ベンジル(Flukla, Buchs, Switzerland)の１０mlのＤＭＦ溶液に、３.０８ml(２７.８mmol)のＮ−メチルピペラジンおよび４.８ｇ(３４.７mmol)のＫ２ＣＯ３を添加し、混合物を４.５時間、８０℃で撹拌する。この後、１５０mlのＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：２３６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９６】
下記化合物(表１５参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と３−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例７０ａ)を実施例１ｅにおける通り反応させ、実施例１ｇ、実施例３２または実施例４５における通りの結晶化反応させて製造する。
【表１７】
2007511576.tif 000031
【０２９７】
実施例７０ａ
３−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン
表題化合物を実施例５０ａに記載の通り、１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−４−メチル−ピペラジン(実施例７０ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２１０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９８】
実施例７０ｂ
１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−４−メチル−ピペラジン
表題化合物を、実施例５０ｂに記載の通り、３,４−ジフルオロ−ニトロベンゼン(Fluka, Buchs, Switzerland)およびＮ−メチルピペラジン(Fluka, Buchs, Switzerland)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２４０(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４７分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０２９９】
下記化合物(表１６参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を必要なアニリンを反応させて製造する。
【０３００】
実施例７３  ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７３ａ)；および
実施例７４  ４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７４ａ)。
【表１８】
2007511576.tif 000032
【０３０１】
実施例７３ａ
４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例５０ａに記載の通り、４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７３ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２７８(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.７１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３０２】
実施例７３ｂ
４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例５０ｂに記載の通り、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Fluka, Buchs, CH)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：３０８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０３】
実施例７４ａ
４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例５０ａに記載の通り、４−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７４ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２９６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８７分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３０４】
実施例７４ｂ
４−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例５０ｂに記載の通り、３,４−ジフルオロ−ニトロベンゼン(Fluka, Buchs, Switzerland)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：３２６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０５】
実施例７５
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−フルオロ−フェニル]−２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８０mg(０.１７３mmol)の１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−２−メチル−８−ピリジン−３−イルエチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン(実施例７４)、２７mg(０.１７３mmol)のヨードエタンおよび３４mg(０.２５９mmol)のエチル−ジイソプロピル−アミンの２ml  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ(５：１)溶液を、５日間、ＲＴで撹拌し、次いで８mg(０.０５２mmol)のヨードエタンを添加し、反応混合物を２日間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。純粋フラクションを濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×)。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：４９１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４２分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３０６】
下記化合物(表１７参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と５−アミノ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾニトリル(実施例７６ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表１９】
2007511576.tif 000033
【０３０７】
実施例７６ａ
５−アミノ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾニトリル
表題化合物を実施例５０ａに記載の通り、２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−ニトロ−ベンゾニトリル(実施例７６ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２１７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０８】
実施例７６ｂ
２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−ニトロ−ベンゾニトリル
１ｇ(６.０２mmol)の２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル(Aldrich, Buchs, Switzerland)、６６３mg(６.６２mmol)のＮ−メチルピペラジン(Fluka, Buchs, CH)および２.５ｇ(１８.１mmol)のＫ２ＣＯ３の１２ml  ＤＭＦ溶液を、３０分、ｒｔで撹拌し、次いで反応混合物を蒸発乾固する。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３(３×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＥｔ３  １９６：４：１から１９３：７：１)で精製し、表題化合物を黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２４７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.３８分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３０９】
下記化合物(表１８参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−(４−アミノ−２−シアノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８０ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表２０】
2007511576.tif 000034
【０３１０】
実施例８０ａ
４−(４−アミノ−２−シアノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例５０ａに記載の通り、４−(２−シアノ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８０ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：３０３(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３１１】
実施例８０ｂ
４−(２−シアノ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＳＨ−２４２
１ｇ(６.０２mmol)の２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル(Aldrich, Buchs, Switzerland)、１.２３ｇ(６.６２mmol)のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Fluka, Buchs, Switzerland)および１.１７ｇ(９.３mmol)のエチルジイソプロピルアミンの５ml  ＤＭＳＯ溶液を３０分、ＲＴで撹拌し、次いで反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を黄色固体として得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.０６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３１２】
下記化合物(表１９参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と３−アミノ−ベンゾニトリル(Fluka, Buchs, Switzerland)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表２１】
2007511576.tif 000035
【０３１３】
実施例８８
３−(８−ピリジン−３−イルエチニル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンジルアミン
表題化合物を実施例５２に記載の通り、３−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンジルアミン(実施例８８ａ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：３７６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.１７分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３１４】
実施例８８ａ
３−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンジルアミン
２４０mg(０.６８７mmol)の３−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ベンゾニトリル(実施例８８の中間体；ＥＳ−ＭＳ：３５０(Ｍ＋Ｈ)＋)および０.１ｇのラネイ−Ｎｉを６mLのＴＨＦ−[ＭｅＯＨ／ＮＨ３(５％)](１：１)中、１.１バールのＨ２下で１０時間、４２℃で振盪する。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を真空で蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３５３、３５５(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.１９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３１５】
下記化合物(表２０参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−アミノ−ベンゾニトリル(Fluka, Buchs, Switzerland)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表２２】
2007511576.tif 000036
【０３１６】
下記化合物(表２１参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と(４−アミノ−フェニル)−アセトニトリル(Aldrich, Buchs, Switzerland)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例３６、実施例４５、実施例６４または実施例９８ａにおける通りの結晶化反応させて製造する。
【表２３】
2007511576.tif 000037
【０３１７】
実施例９８ａ
｛４−[８−ブロモ−２−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル
３３mg(０.０７８mmol)の｛４−[８−ブロモ−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル(実施例９８ｂ)を３mlの無水ピリジンに溶解し、溶液を−１８℃に冷却する。この溶液に、６９mg(０.３５mmol)のｐ−トルエンスルホニルクロライドを添加し、混合物を３日間、−１８℃で撹拌する。この後、５０mlのＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水で抽出する。有機相を蒸発乾固し、残渣を２mlのエタノールに溶解する。この溶液に、０.２８ml(０.１６mmol)のジメチルアミンを添加し、混合物を１時間還流する。この後、混合物を蒸発乾固し、残渣を中速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：４４８、４５０(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝５.６２分(Ｇｒａｄ  ３)。
【０３１８】
実施例９８ｂ
｛４−[８−ブロモ−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル
０.２３ml(０.２３mmol)のボランテトラヒドロフラン錯体溶液を９０mg(０.２１mmol)の３−[８−ブロモ−１−(４−シアノメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]−プロピオン酸(実施例９８ｃ)の５mlのＴＨＦ溶液に添加する。混合物を４時間、室温で撹拌する。この後、反応を９５％ＴＦＡでクエンチし、ｐＨを次いで９−１０に２Ｎ  ＮａＯＨの添加により調節する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：４２１、４２３(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝５.９５分(Ｇｒａｄ  ３)。
【０３１９】
実施例９８ｃ
３−[８−ブロモ−１−(４−シアノメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]−プロピオン酸
表題化合物を実施例４６ａに記載の通り、[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリル(実施例９３の中間体；ＥＳ−ＭＳ：３５３、３５５(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン)およびスクシンアルデヒド酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して、得る；ＥＳ−ＭＳ：４３６.８(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝５.９８分(Ｇｒａｄ  ３)。
【０３２０】
下記化合物(表２２参照)を、実施例９２に記載の通り、必要なアルキンを実施例４２または実施例６７における通りに使用して、製造する。
【表２４】
2007511576.tif 000038
【０３２１】
下記化合物(表２３参照)を実施例９３に記載の通り、[４−(４−アミノ−８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１０１ａ)または[４−(８−ブロモ−４−メチルアミノ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１０２ａ)を使用して得る。
【表２５】
2007511576.tif 000039
【０３２２】
実施例１０１ａ
[４−(４−アミノ−８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
１７２mg(０.４３３mmol)の[４−(８−ブロモ−４−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１０１ｂ)および３ml(６mmol)の２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を、電子レンジで１０時間、１３０℃で加熱し、次いで反応混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：０から９６：４)で精製し、表題化合物を褐色がかった固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３７８、３８０(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３２３】
実施例１０１ｂ
[４−(８−ブロモ−４−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
３００mg(０.７９１mmol)の[４−(８−ブロモ−５−オキシ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１０１ｃ)および３６４mg(２.３７mmol)のＰＯＣｌ３の８ml  トルエン−ＤＭＦ(３９：１)溶液を、４時間、７０℃で加熱する。反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、表題化合物を褐色がかった固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３９７、３９９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.８１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３２４】
実施例１０１ｃ
[４−(８−ブロモ−５−オキシ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
３４０mg(０.９３６mmol)の[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例９３の中間体；ＥＳ−ＭＳ：３６３、３６５Ｍ(＋Ｈ)＋)、１１９mg(１.１２mmol)のＮａ２ＣＯ３および３１２mg(１.０３mmol)の５７％メタ−クロロペル安息香酸の１０mlのクロロホルム溶液を、２０時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を水性飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、表題化合物オレンジ色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３７９、３８１(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.０６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３２５】
実施例１０２ａ
[４−(８−ブロモ−４−メチルアミノ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
表題化合物を実施例１０１ａに記載の通り、８Ｍ  メチルアミンのＥｔＯＨ溶液を２時間、１２０℃で使用して得る；ＥＳ−ＭＳ：３９２、３９４(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.００分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３２６】
下記化合物(表２４参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１０３ａ)を実施例１ｅにおける通り反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表２６】
2007511576.tif 000040
【０３２７】
実施例１０３ａ
(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル
１.５５ｇ(８.６mmol)の(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１０３ｂ)および１６０mgのＰｄ  ５％炭を４５mLのＭｅＯＨ中、１.１バールのＨ２下で４時間振盪する。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を真空で蒸発乾固させて、表題化合物を褐色固体として得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３２８】
実施例１０３ｂ
(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル
１.５９ｇ(１０mmol)の３,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン、１.９ｇ(１３.８mmol)の微粉末Ｋ２ＣＯ３、１６.６mg(０.１mmol)のＫＩおよび１.２４ｇ(１１mmol)のエチルシアノアセテートの１０mL  ＤＭＦ溶液を４時間、ＲＴ、次いで１時間、５０℃および１時間、１００℃で撹拌する。反応混合物を水性１Ｍ  クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣を１mLのＨＣｌ(３７％)の１０mLのＨ２Ｏ−酢酸(３：１)溶液で、８時間、１００℃で処理する。この後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルで抽出する。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機相を真空で蒸発乾固して、表題化合物を薄黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：１７９(Ｍ−Ｈ)−,分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.６９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３２９】
下記化合物(表２５参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と２−(４−アミノ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１０７ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２または実施例４５における通りの結晶化反応させて製造する。
【表２７】
2007511576.tif 000041
【０３３０】
実施例１０７ａ
(２−(４−アミノ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル
３.８ｇ(２０mmol)の２−メチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例１０ｂ)および１ｇのラネイ−Ｎｉを５０mLのＴＨＦ−ＭｅＯＨ(１：１)中、１.１バールのＨ２下、４時間、ＲＴで振盪する。反応終了後、触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ３：１から１：２)で精製し、表題化合物を油状物として得る：ＥＳ−ＭＳ：１６１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.１３分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３３１】
実施例１０７ｂ
２−メチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル
４.５ｇ(２７.８mmol)の(４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(Fluka, Buchs, Switzerland)、５００mg(１.５５mmol)のテトラブチルアンモニウムブロマイド(Fluka, Buchs, Switzerland)および１３ｇ(９１.６mmol)のヨードメタンの３７.５mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３ｇ(７５mmol)のＮａＯＨの３７.５mlの水溶液を添加する。反応混合物を１２時間、ＲＴで撹拌し、次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、黒色炭素で３０分処理し、セライトで濾過し、真空で蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.６０分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３３２】
下記化合物(表２６参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と２−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１０９ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表２８】
2007511576.tif 000042
【０３３３】
実施例１１０ａ
２−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、２−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１１０ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２５１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８７分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３３４】
実施例１１０ｂ
２−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル
表題化合物を実施例１０７ｂに記載の通り、(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１０３ａ)から出発して得る；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.６４分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３３５】
下記化合物(表２７参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例１１３ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表２９】
2007511576.tif 000043
【０３３６】
実施例１１３ａ
３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル
０.７８ｇ(４.４mmol)の３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例１１３ｂ)を４０mLのＭｅＯＨ：ＴＨＦ(１：１)に溶解し、ＲＴで５０mgのＰｄ−Ｃ１０％存在下、水素化する。反応終了後、触媒を濾取し、メタノールで洗浄する。有機溶媒を蒸発乾固して、表題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：１４７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３７】
実施例１１３ｂ
３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル
３.４５(１５mmol)の４−ニトロフェネチルブロマイドを５０mLのエタノールに溶解し、０.８１ｇ(１６.５mmol)のナトリウムシアニドを添加する。溶液を４時間、ＲＴで撹拌し、次いで蒸発乾固する。粗化合物を１００mLのＥｔＯＡｃに溶解し、有機溶液を水、塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。粗化合物を中速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：１７５.３(Ｍ−Ｈ)−。
【０３３８】
下記化合物(表２８参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と１−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(実施例１１７ａ)を実施例１ｅにおける通り反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表３０】
2007511576.tif 000044
【０３３９】
実施例１１７ａ
１−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(実施例１７７ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１９５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.９１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３４０】
実施例１７７ｂ
１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
氷浴で冷却した４６８mg(５.５mmol)の２−ピロリドン(Fluka, Buchs, Switzerland)の１０mlのＤＭＦ溶液に、油中の２４０mg(５.５mmol)の５５％ＮａＨを添加する。反応混合物を３０分、０℃および０分、ＲＴで撹拌し、次いで７９５mg(５mmol)の３,４−ジフルオロニトロベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および塩水(３×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ５：１から１：３)で精製し、表題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：２２５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３４１】
下記化合物(表２９参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と１−(４−アミノ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(実施例１２１ａ)を実施例１ｅにおける通り反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表３１】
2007511576.tif 000045
【０３４２】
実施例１２１ａ
１−(４−アミノ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、１−(４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(Acros, Basel, CH)から出発して製造する；ＥＳ−ＭＳ：１７７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.７１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３４３】
下記化合物(表３０参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と５−アミノ−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２５ａ)を実施例１ｅにおける通り反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表３２】
2007511576.tif 000046
【０３４４】
実施例１２５ａ
５−アミノ−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾニトリル
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、５−ニトロ−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２５ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２０２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.０９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３４５】
実施例１２５ｂ
５−ニトロ−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾニトリル
表題化合物を実施例１１７ｂに記載の通り、２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２３２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８０分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３４６】
下記化合物(表３１参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と３−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン(実施例１２９ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表３３】
2007511576.tif 000047
【０３４７】
実施例１２９ａ
３−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、３−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン(実施例１２９ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１９７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.６６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３４８】
実施例１２９ｂ
３−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を実施例１１７ｂに記載音通り、２−オキサゾリジノン(Fluka, Buchs, Switzerland)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２２５(Ｍ−Ｈ)−；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９０分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３４９】
下記化合物(表３２参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と３−(４−アミノ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン(実施例１３２ａ)を実施例１ｅにおける通り反応させ、実施例１ｇ、実施例３２または実施例４５における通りの結晶化反応させて製造する。
【表３４】
2007511576.tif 000048
【０３５０】
実施例１３３ａ
３−(４−アミノ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、３−(４−ニトロ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン(実施例１３３ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１７９(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.４６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３５１】
実施例１３３ｂ
３−(４−ニトロ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を実施例１１７ｂに記載の通り、２−オキサゾリジノン(Fluka, Buchs, Switzerland)および４−フルオロ−ニトロベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して得る；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９８分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３５２】
下記化合物(表３３参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と１−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,５−ジオン(実施例１３６ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇ、実施例３２、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表３５】
2007511576.tif 000049
【０３５３】
実施例１３６ａ
１−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,５−ジオン
表題化合物を１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２,５−ジオン(実施例１３６ｂ)の実施例５８ａに記載の通りの還元により得る。ＥＳ−ＭＳ：２０９.２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.６９分(Ｇｒａｄ  ３)。
【０３５４】
実施例１３６ｂ
１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２,５−ジオン
表題化合物を実施例５０ｂに記載の通り、１,２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびピロリジン−２,５−ジオン(Aldrich, Buchs, Switzerland)のＤＭＳＯ溶液を１００℃で使用して得る。ＥＳ−ＭＳ：２３８.１(Ｍ−Ｈ)−；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.５２分(Ｇｒａｄ  ３)。
【０３５５】
下記化合物(表３４参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７４ａ)を反応させ、実施例１ｇ、実施例４５または実施例６４における通りの結晶化反応させて製造する。
【表３６】
2007511576.tif 000050
【０３５６】
下記化合物(表３５)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−２−オン(実施例１４３ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１ｇまたは実施例３２における通りに結晶化反応させ、そしてその後のエチル基(実施例１４５ａ)またはメチル基(実施例１４７ａ)の導入有りまたは無しで製造する。
【表３７】
2007511576.tif 000051
【０３５７】
実施例１４３ａ
４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例４８ａに記載の通り、４−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−２−オン(実施例１４３ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２１０(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.４１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３５８】
実施例１４３ｂ
４−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例５０ｂに記載の通り、３,４−ジフルオロ−ニトロベンゼン(Fluka, Buchs, Switzerland)およびピペラジン−２−オン(Avocado, Heysham, UK)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：２３８(Ｍ−Ｈ)−。
【０３５９】
実施例１４５ａ
４−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−１−エチル−ピペラジン−２−オン
２００mg(０.４５４mmol)４−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−ピペラジン−２−オン(実施例１４３の中間体；ＥＳ−ＭＳ：４４０、４４２(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン)および２ml  ＤＭＦをＡｒ下、油中の２２mg(０.５mmol)の５５％ＮａＨで処理する。反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌し、次いで８５mg(０.５４５mmol)ヨードエタン(Fluka, Buchs, CH)を添加する。反応混合物を１２時間、ＲＴで撹拌する。この後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し(３×)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：０から９２：８)により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：４６８、４７０(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９２分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３６０】
実施例１４７ａ
４−[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例１４５ａに記載の通り、ヨードメタン(Fluka, Buchs, CH)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：４５４、４５６(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.７６分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３６１】
下記化合物(表３６参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と５−アミノ−２−シアノメチル−ベンゾニトリル(実施例１４９ａ)を実施例１ｅにおける通りに反応させ、その後の２個のメチル基の挿入(実施例１５０ａ)有りまたは無しで製造する。
【表３８】
2007511576.tif 000052
【０３６２】
実施例１４９ａ
５−アミノ−２−シアノメチル−ベンゾニトリル
表題化合物を実施例４８ａに記載音通り、シアノ−(２−シアノ−４−ニトロ−フェニル)−酢酸ベンジルエステル(実施例１４９ｂ)から出発して得る；ＥＳ−ＭＳ：１５７(Ｍ−Ｈ)−、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.１０分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３６３】
実施例１４９ｂ
シアノ−(２−シアノ−４−ニトロ−フェニル)−酢酸ベンジルエステル
１.０ｇ(６.０２mmol)の２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル(Aldrich, Buchs, CH)、１.１５ｇ(８.３１mmol)の微粉末Ｋ２ＣＯ３、１０mg(０.０６mmol)のＫＩおよび１.１６ｇ(６.６２mmol)のベンジルシアノアセテートの６mL  ＤＭＦ溶液をＡｒ下、５時間、５０℃および１時間、１００℃で撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し(３×)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３２０(Ｍ−Ｈ)−；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.９２分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３６４】
実施例１５０ａ
５−(８−ブロモ−２−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−(シアノ−ジメチル−メチル)−ベンゾニトリル
８３０mg(２.０６mmol)の５−(８−ブロモ−２−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−シアノメチル−ベンゾニトリル(実施例１４９の中間体；ＥＳ−ＭＳ：４０２、４０４(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン)の２０mlのＤＭＦ溶液を、Ａｒ下、油中の１９８mg(２.２７mmol)の５５％ＮａＨで処理する。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いでを氷浴で冷却し、１４２μl(２.２７mmol)ヨードメタン(Fluka, Buchs, CH)を添加する。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いで油中の１９８mg(２.２７mmol)５５％ＮａＨを添加する。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いで氷浴で冷却し、１４２μl(２.２７mmol)ヨードメタンを添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。この後、反応混合物を塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣を中速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：４３０、４３２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.０９分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３６５】
下記化合物(表３７参照)を、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)と適当なアニリンを実施例１ｅにおける通りに反応させ、実施例１５１ａにおける通りの結晶化および続く実施例１５１ｂに記載の通りのメチル化により、製造する。
【０３６６】
実施例１５１  ４−フルオロ−アニリン(Fluka, Buchs, CH)；
実施例１５２  ４−エチル−アニリン(Fluka, Buchs, CH)；
実施例１５３  ３−メトキシ−アニリン(Fluka, Buchs, CH)；
実施例１５４  ４−メトキシ−アニリン(Fluka, Buchs, CH)；
実施例１５５  ３,４,５−トリメトキシ−アニリン(Fluka, Buchs, CH)；
実施例１５６  (２−(４−アミノ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１０７ｂ)；
実施例１５７  ３−(４−アミノ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン(実施例１３３ａ)；
実施例１５８  ３−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−オキサゾリジン−２−オン(実施例１２９ａ)；
実施例１５９  ４−(４−アミノ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７３ａ)；
実施例１６０  ４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７４ａ)；および
実施例１６１  (４−アミノ−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Fluka, Buchs, CH)。
【表３９】
2007511576.tif 000053
【０３６７】
実施例１５１ａ
８−ブロモ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
氷浴で冷却した１.６３ｇ(４.１９mmol)の６−ブロモ−Ｎ＊４＊−(４−フルオロ−フェニル)−キノリン−３,４−ジアミン(ＥＳ−ＭＳ：３３２、３３４(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.１０分(Ｇｒａｄ  ２))および５９６mg(５.８９mmol)のトリエチルアミンの５０mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、アルゴン下、１０分にわたり、１.０７ｇ(５.４mmol)のトリクロロメチルクロロホルメート(Fluka, Buchs, CH)の５０ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加する。反応混合物を３０分、０℃で撹拌する。この後、反応混合物を塩水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(３×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し(３×)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３５８、３６０(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９２分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３６８】
実施例１５１ｂ
８−ブロモ−１−(４−フルオロ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
１.５１ｇ(４.２２mmol)の８−ブロモ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５１ａ)、１３６mg(０.４２２mmol)のテトラブチルアンモニウムブロマイド、８９８mg(６.３２mmol)のヨードメタン(Fluka, Buchs, CH)の１００mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２５３mg(６.３２mmol)のＮａＯＨの５０ml  Ｈ２Ｏ溶液で処理する。反応混合物を１３時間、ＲＴで撹拌する。この後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：０から９３：７)により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３７２、３７４(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.０１分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３６９】
実施例１６２
Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イルエチニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトアミド
１１０mg(０.２１４mmol)の３−メチル−１−(４−メチルアミノ−フェニル)−８−ピリジン−３−イルエチニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・３ＨＣｌ(実施例１６１  ＨＣｌ塩)および１０８mg(１.０７mmol)のトリエチルアミンの２mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を１５分撹拌する。反応混合物を２５.４mg(０.３２４mmol)のアセチルクロライド(Fluka, Buchs, CH)で処理する。反応混合物を３時間、ＲＴで撹拌する。この後、１６.６mg(０.２１１mmol)のアセチルクロライドを添加し、反応混合物を２、ＲＴで撹拌し、次いで反応混合物を塩水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：０から９３：７)で精製して、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：４４８(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４８分(Ｇｒａｄ  ２)。
【０３７０】
実施例１６３
本発明の化合物によるＰＤＫ１キナーゼの阻害
上記実施例の化合物の活性の決定を、上記の試験法を使用して行い、下記の試験した式(Ｉ)の化合物は、ＰＤＫ１阻害について下記のＩＣ５０値を示す：
文字  ＩＣ５０範囲
Ａ    ＜０.５μM
Ｂ    ０.５μM以上から１μMまで
【表４０】
2007511576.tif 000054
【０３７１】
実施例１６４
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤１
下記の組成の、活性成分として、上記実施例１−１６２のいずれか一つの式(Ｉ)の化合物を５０mg含む錠剤を慣用法で製造する：
【表４１】
2007511576.tif 000055
【０３７２】
製造：活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカと合わせ、混合物を篩いを通す。小麦デンプンの残りを５倍量の水と水上で合わせてペーストを形成させ、最初に作った混合物をこのペーストと弱い可塑性の塊が形成されるまで練る。
【０３７３】
乾燥顆粒を３mmのメッシュサイズの篩いを通し、予め篩ったコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの混合物(１mm篩い)と混合し、圧縮してわずかに両凸の錠剤を形成する。
【０３７４】
実施例１６５
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤２
下記の組成の、活性成分として、上記実施例１−１６２のいずれか一つの式(Ｉ)の化合物を１０００mg含む錠剤を慣用法で製造する：
【表４２】
2007511576.tif 000056
製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
【０３７５】
実施例１６６
カプセル
下記の組成の、活性成分として、上記実施例１−１６２のいずれか一つの式(Ｉ)の化合物を１０００mg含むカプセルを慣用法で製造する：
【表４３】
2007511576.tif 000057
成分を混合し、それらを硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填することにより製造する。
【国際調査報告】
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