(57)【要約】  本発明は、２−（エトキシメチル）トロパン誘導体又は薬剤として許容されるその塩の製造方法に関する。本発明の方法は、塩基、相間移動触媒、及び場合によって希釈剤の存在下で、対応する２−（ヒドロキシメチル）トロパン誘導体を臭化エチルで処理し、次いで酸で場合によって処理することを特徴とする。2007519660.tif 000007
2007519660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の２−（エトキシメチル）−トロパン誘導体又は薬剤として許容されるその塩を調製する方法であって、
【化１】
2007519660.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はシアノで場合によって一置換若しくは多置換されたフェニルを表す］
塩基、相間移動触媒、及び場合によって希釈剤の存在下で、式（ＩＩ）の２−（ヒドロキシメチル）−トロパン誘導体
【化２】
2007519660.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義した通りである］
を臭化エチルと反応させ、次いで酸で場合によって処理することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１がメチルを表し、
Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルを表す
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基として、粉末の水酸化カリウムを使用することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
相間移動触媒として、テトラアルキルアンモニウム又はテトラアルキルホスホニウム塩を使用することを特徴とする、請求項１から３までの一項に記載の方法。
【請求項５】
相間移動触媒として、硫酸水素テトラアルキルアンモニウムを使用することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
希釈剤として、芳香族炭化水素、場合によってハロゲン化された脂肪族炭化水素、又はエーテルを使用することを特徴とする、請求項１から５までの一項に記載の方法。
【請求項７】
希釈剤として、トルエン、ジクロロメタン、又は１，２−ジメトキシエタンを使用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が−１０℃〜＋９０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１から７までの一項に記載の方法。
【請求項９】
５〜１８０分以内に臭化エチルを計量供給し、得られた反応混合物をさらに３０〜１８０分間撹拌することを特徴とする、請求項１から８までの一項に記載の方法。
【請求項１０】
１当量の式（ＩＩ）に対して、０．７５〜１００当量の臭化エチルを加えることを特徴とする、請求項１から９までの一項に記載の方法。
【請求項１１】
１当量の式（ＩＩ）に対して、２．５〜１００当量の塩基を加えることを特徴とする、請求項１から１０までの一項に記載の方法。
【請求項１２】
１当量の式（ＩＩ）に対して、０．０１〜０．５当量の相間移動触媒を加えることを特徴とする、請求項１から１１までの一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物の臭化エチルとの反応が終了した後、この反応混合物に水を添加し、相を分離し、その有機相を水で洗浄し、減圧下で蒸発させ、且つその残渣を、任意のさらなる精製なしで対応する酸で処理することを特徴とする、請求項１から１２までの一項に記載の式２（Ｉ）の−（エトキシメチル）−トロパン誘導体の塩を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基、及び相間移動触媒の存在下で２−（ヒドロキシメチル）−トロパン誘導体を臭化エチルと反応させることにより、２−（エトキシメチル）−トロパン誘導体を調製する改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（エトキシメチル）−トロパン誘導体は、例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病など、種々の中枢神経障害を治療するための貴重な医薬的有効物質である。
【０００３】
国際特許出願、国際公開第９７／３０９９７号の教示によって、２−（エトキシメチル）−トロパン誘導体は、エトキシドと反応させることにより２−（トシルメチル）−トロパン誘導体からか、又は２−（ヒドロキシメチル）−トロパン誘導体を塩基としての水素化ナトリウム、及びジエチルサルフェートと反応させることによるかのいずれかによって調製されている。安全上の理由で、水素化ナトリウムを使用する工業的規模の製造は事実上不可能である。その上、このエトキシ化は、再現性が非常に良いわけではなく、反応時間が長く、有効物質を、単離するのが困難な固体として、不十分な収率でしか生成させない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の根底にある問題は、２−（エトキシメチル）−トロパン誘導体を、大きな工業的規模で良好な収率で製造することを可能にする方法の提供であり、同時に従来技術から知られている方法で生じる不都合な点を避けることである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、式（Ｉ）の２−（エトキシメチル）−トロパン誘導体
【化１】
2007519660.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、又はＣ１〜６アルキル、特にメチルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はシアノで場合によって一置換若しくは多置換されたフェニル、特に３，４−ジクロロフェニルを表す］又は薬剤として許容されるその塩を、塩基、相間移動触媒、及び場合によって希釈剤の存在下で、式（ＩＩ）の２−（ヒドロキシメチル）−トロパン誘導体
【化２】
2007519660.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義した通りである］
を臭化エチルと反応させることによって、良好な収率及び工業的規模で製造できることが今回見出された。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の２−（エトキシメチル）−トロパン誘導体又は薬剤として許容されるその塩を調製する改良された方法であって、塩基、相間移動触媒、及び場合によって希釈剤の存在下で、式（ＩＩ）の２−（ヒドロキシメチル）−トロパン誘導体を臭化エチルと反応させ、次いで酸で場合によって処理する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明による方法の好ましい実施形態は、
（Ａ）塩基として、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、特に粉末の水酸化カリウムを使用し、
（Ｂ）使用する相間移動触媒（ＰＴＣ）が、例えばテトラオクチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム、Ａｌｉｑｕａｔ１７５（トリブチルメチルアンモニウム）、又はＡｌｉｑｕａｔ３３６（メチルトリオクチルアンモニウム）の塩など、アルキル基を同一とし、又は異なるものとしてよいテトラアルキルアンモニウム若しくはテトラアルキルホスホニウム塩であり、ＰＴＣがハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、硫酸テトラアルキルアンモニウム、硫酸水素テトラアルキルアンモニウム、硝酸テトラアルキルアンモニウム、又はリン酸テトラアルキルアンモニウムであり、特に硫酸水素テトラアルキルアンモニウム、最も特に好ましくは硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムであることが好ましい、
方法である。
【０００８】
相間移動触媒に関し、上記及び本明細書の以降において使用している用語「アルキル」には、炭素原子１〜８個、好ましくは２〜６個、特に４個の直鎖状及び分枝状アルキル基が含まれる。したがって、列挙できる好ましいアルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及び２−ヘキシル基である。ｎ−ブチル基が最も特に好ましい。
【０００９】
本発明による方法の他の好ましい実施形態は、
（Ｃ）使用する希釈剤が、芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、又はキシレン、特にトルエン、或いは場合によってハロゲン化された脂肪族炭化水素、好ましくはシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、又はジクロロエタン、特にジクロロメタン、或いはエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、特に１，２−ジメトキシエタンであり、
（Ｄ）反応が−１０℃〜＋９０℃、好ましくは０℃〜８０℃、特に２０℃〜６５℃の範囲の温度で行われ、
（Ｅ）１当量の式（ＩＩ）の化合物に対して０．７５〜１００当量、好ましくは１．５〜５．５当量、特に約４当量の臭化エチルを使用し、
（Ｆ）１当量の式（ＩＩ）の化合物に対して２．５〜１００当量、好ましくは３．８〜１０．５当量、特に７．５〜８．５当量の塩基を使用し、
（Ｇ）１当量の式（ＩＩ）の化合物に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０２〜０．２当量、特に０．０５〜０．１５当量の相間移動触媒を使用し、
（Ｈ）反応終了後、この反応混合物に水を添加し、相を分離し、その有機相を水で洗浄し、減圧下で蒸発させ、且つその残渣を酸で処理し、得られた酸付加塩を単離し、
（Ｉ）得られた式（Ｉ）の有効物質を、処理した無機、又は有機酸で処理し、もたらされる酸付加塩が、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイ皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩、及び酢酸塩であり、クエン酸塩が特に好ましく、これらの塩は対応するよく知られた製造方法を使用して調製する
方法である。
【００１０】
特に好ましい実施形態において、撹拌しながら２０と３５℃の間の温度で５〜６０分以内に、１当量の式（ＩＩ）の化合物と、（ＩＩ）に対して重量で約２０倍多い１，２−ジメトキシエタンと、約８当量のＫＯＨと、約０．１当量の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムとの混合物中に、１，２−ジメトキシエタン中に場合によって溶解した４当量の臭化エチルを計量供給する。この添加が終了した後、この混合物を４０と８０℃の間の温度で３０〜３００、好ましくは約４５〜１８０分間撹拌する。次いで水を添加し、指定した温度でこの混合物をさらに３０〜３００、好ましくは約４５〜１８０分間撹拌し、次いで有機相を分離し取り出す。この有機相を蒸発させ、その残渣を酸で、好ましくはクエン酸で処理する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を単離し、且つ乾燥させる。
【００１２】
本発明による手順の他の有利な態様は、本方法の高い空間時間収量（ｓｐａｃｅ−ｔｉｍｅ  ｙｉｅｌｄ）であり、任意のさらなる精製工程なしで得られる式（Ｉ）の化合物又はその塩の高い収率、及び純度である。
【００１３】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を例として実施し、例証する役割を果す。これらの実施例は、本発明をそれら実施例の内容に限定することなく、例として説明する可能な手順として理解されたい。
【実施例】
【００１４】
（実施例１）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパンクエン酸塩
撹拌しながら２０と３１℃の間の温度で１５分以内に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（国際公開第９７／３０９９７号により調製する）１０ｇ（０．０３３３モル）と、粉末の（０．２６６モルＫＯＨ）カセイカリ１４．９２ｇと、１．１６ｇ（０．００３３４モル）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと、ＤＭＥ２００ｍｌとの混合物中に、１４．６ｇ（０．１３４モル）の臭化エチルを計量供給する。
【００１５】
この添加が終了した後、５８と６２℃の間の温度で１．５時間、この混合物を撹拌する。次いで７６ｍｌの水を添加し、この温度でこの混合物をさらに１時間撹拌し、その有機相を分離し取り出す。減圧下で回転蒸発器を使用してこの有機相を蒸発させる。その残渣を５５℃においてアセトン９０ｍｌで溶解し、濾過し、且つアセトン１０ｍｌですすぐ。得られた溶液を、４０℃において６．４ｇ（０．０３３３モル）のクエン酸と２０ｍｌのメタノールとの混合物で処理する。この結晶懸濁液を２０℃まで冷却し、１５〜２０℃で１時間撹拌する。得られた結晶を単離し、アセトン３３ｍｌで洗浄する。４０℃において真空乾燥器内で乾燥した後、９９．４％を超える純度を有する帯黄色結晶として１４．５５ｇ（理論値の８３．６％）の主題の化合物が得られる。
【００１６】
（実施例２）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパンクエン酸塩
撹拌しながら２０と３１℃の間の温度で、１２ｇ（０．０４００モル）の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（国際公開第９７／３０９９７号により調製する）と、１７．９ｇの粉末の（０．３２０モルＫＯＨ）カセイカリと、１．３９ｇ（０．００４０９モル）の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと、ＤＭＥ２２０ｍｌとの混合物中に、２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶解した１７．５ｇ（０．１６１モル）の臭化エチルを１５分以内に計量供給する。
【００１７】
この添加が終了した後、５８と６２℃の間の温度で１．５時間、この混合物を撹拌する。次いで７６ｍｌの水を添加し、この温度でこの混合物をさらに１時間撹拌し、その有機相を分離し取り出す。回転蒸発器を使用し減圧下でこの有機相を蒸発させる。その残渣を５５℃においてアセトン１０８ｍｌで溶解し、濾過し、且つアセトン４０ｍｌですすぐ。得られた溶液を、４０℃において７．６８ｇ（０．０４００モル）のクエン酸と２４ｍｌのメタノールとの混合物で処理する。この結晶懸濁液を２０℃まで冷却し、１５〜２０℃で１時間撹拌する。得られた結晶を単離し、少なくとも８０ｍｌのアセトンで洗浄する。４０℃において真空乾燥器内で乾燥した後、９９．５％を超える純度を有する帯黄色結晶として１７．４４ｇ（理論値の８３．８５％）の主題の化合物が得られる。
【００１８】
（比較例１）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパンクエン酸塩
（国際公開第９７／３０９９７号による）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン（２６．９ｇ、０．０９モル）とＴＨＦ（２００ｍｌ）との混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％）（４．６ｇ、０．１２モル）、及びエチルサルフェート（１５．７ｍｌ、０．１２モル）を添加し、３０〜４０℃まで３０分間加熱する。この反応混合物を周囲温度で１晩にわたって撹拌し、次いで３０〜４０℃まで３０分間加熱し、且つ５００ｍｌの水中に注ぐ。この混合物を、ＴＢＤＭＥで２回抽出し、その有機相を水で洗浄し、且つＭｇＳＯ４上で乾燥する。３２．８２ｇのこの塩基が得られる。
【００１９】
得られた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３（３，４−ジクロロフェニル）トロパンの９６％エタノール（２７５ｍｌ）中の溶液に、クエン酸（１９．２ｇ、０．１モル）を添加する。この溶液を還流させ、又結晶化させるために、周囲温度で３時間静置したままとする。この混合物を氷浴上に３０分間置き、結晶質生成物を濾過分離し、且つ９６％エタノール（５０ｍｌ、及び２５ｍｌ）で洗浄する。乾燥した後、融点１５３〜１５５．５℃を有する３２．８５ｇ（理論値の７０％）の主題の化合物が得られる。
【国際調査報告】
2007519660.tif 000008
2007519660.tif 000009
2007519660.tif 000010
2007519660.tif 000011