(57)【要約】  本発明は、マントル細胞リンパ腫の処置または阻害におけるラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸（ＣＣＩ−７７９）の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてマントル細胞リンパ腫を処置または阻害する方法であって、それを必要とする該哺乳動物に有効量のＣＣＩ−７７９を供すること含む方法。
【請求項２】
前記ＣＣＩ−７７９を静脈内投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＣＩ−７７９を１から１２ヶ月間週１回投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＣＩ−７７９を、１週間あたり１０から１００ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＣＩ−７７９を、１週間あたり２５ｍｇの用量で静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＣＩ−７７９を、１週間あたり１００ｍｇから２５０ｍｇの用量で経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
対象においてマントル細胞リンパ腫を処置または阻害するための医薬の製造におけるＣＣＩ−７７９の使用。
【請求項８】
前記ＣＣＩ−７７９が静脈内投与のために製剤されている、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記ＣＣＩ−７７９が静脈内投与のために製剤されている、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
マントル細胞リンパ腫の処置または阻害を必要とする哺乳動物におけるその処置または阻害に有用な医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と一緒に単位投与量形態でＣＣＩ−７７９を含んでなる組成物。
【請求項１１】
一個体の哺乳動物に対するマントル細胞リンパ腫の１クールの処置剤を含む医薬パックであって、単位投与量形態で１単位のＣＣＩ−７７９を有する容器を含んでなるパック。
【請求項１２】
該パックが１から４単位のＣＣＩ−７７９を含んでなる、請求項１１に記載の医薬パック。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の処置または阻害における、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の使用に関する。
【０００２】
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）は、ラパマイシンのエステルである。シロリムスとも称されるラパマイシンは、グラム陽性放線菌（Streptomyces hygroscopicus）により産される大環状トリエン系抗生物質である。ＣＣＩ−７７９を含む、ラパマイシンのヒドロキシエステルの製造および使用が、米国特許第５，３６２，７１８号および第６，２７７，９８３号に記載される。
【０００３】
ＣＣＩ−７７９は、多くの腫瘍細胞型に対してインビトロおよびインビボ活性を有することが記載されている。ＣＣＩ−７７９が、腫瘍が進行するまでの期間または腫瘍が再発するまでの期間を延長するという仮説が立てられる。この作用機構は、細胞毒性剤というよりもむしろ細胞増殖抑制剤の特徴を示し、シロリムスのそれと似ている。
【０００４】
ＣＣＩ−７７９は細胞質タンパク質ＦＫＢＰと結合して複合体を形成し、それは酵素であるｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合タンパク質［ＦＲＡＰ］としても既知）を阻害する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のＧ１期を制御するいくつかの重要なタンパク質のためのｍＲＮＡの翻訳、およびＩＬ−２により誘導される転写を含む様々なシグナル伝達経路を阻害し、Ｇ１からＳ期への細胞周期の進行の阻害をもたらす。
【０００５】
マントル細胞リンパ腫、リンパ節のマントル領域内のＢリンパ球のガンは、ｂｃｌ−１遺伝子の特定の染色体転座（ｔ（１１；１４）（ｑ１３：ｑ３２））およびその後の遺伝子産物サイクリンＤ１の過剰生産により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の独特のサブタイプである。ガン原遺伝子ｂｃｌ−１（それはＢ細胞リンパ腫／白血病を引き起こす。）は、ＭＣＬで転座される第１１染色体部分の５つの遺伝子のうち１つであるが、それはＭＣＬで発現されるたった１個の遺伝子である。リンパ球の独特な性質、特に第１４染色体上にあるｂｃｌ−１部分は、ＭＣＬ細胞の突飛な振る舞いの少なくともいくつかを説明する。
【０００６】
ＭＣＬは全ＮＨＬのうち約１０％に相当する。発症の平均年齢は約６０歳であり、男性で発症率が高い［Decaudin, D., et al., Leuk Lymphoma 37: 181-4 (2000)］。患者は通常病気がかなり進行した段階にあり、リンパ節外部位の病変を伴うことが多い。例えば、患者の幾分かは顕著なリンパ球増加症を示し、慢性リンパ球性白血病と間違えられる可能性がある［Wong, K. F., et al., Cancer 86: 850-7 (1999)］。他の人は、消化管出血を生じ得る大腸における多発性ポリープを示す［Hashimoto, Y., et al., Hum Pathol 30: 581-7 (1999)］。その他のまれな症状には、巨大脾腫および軽度のリンパ節症がある［Molina, T. J., et al., Virchows Arch 437: 591-8 (2000)］。ＭＣＬを有する患者は、３−４年の生存期間中央値を有し、他の軽度の組織像を有するヒトよりも著しく不良な予後を有することが証明されている［Weisenburger, D. D., et al., Am J Hematol 64: 190-6 (2000); Hiddemann, W., et al., Journal of Clinical Oncology 16: 1922-30 (1998); Samaha, H., et al., Leukemia 12: 1281-7, (1998); Callea, V., et al., Haematologica 83: 993-7 (1998)］。
【０００７】
ＭＣＬの処置には、プリンヌクレオシド類似体、幹細胞移植、およびリツキシマブを用いるモノクローナル抗体治療の利用可能性にもかかわらず問題が残っている。これらの方法はそれぞれ、ＭＣＬで腫瘍応答を産することができるが、前記疾患は一般的に再発し、さらなる治療を必要とする。新しい、未処置ＭＣＬを有する患者に対する最適な治療法であると考えられる処置レジメンは１つもない。多くの患者が、リツキシマブと化学治療法の組合せ（通常、Ｒ−ＣＨＯＰまたはプリンヌクレオシド類似体およびリツキシマブ）で処置される。幹細胞サポートを伴う高用量治療を受け得る患者は、通常第一寛解期に移植される。
【０００８】
５０％未満のＭＣＬ患者が現在の治療で完全寛解（ＣＲ）を達成し、わずかな患者が恒久的な寛解を達成する。典型的なシナリオは、患者は化学治療に応答し得るが、その応答は通常部分的であり進行までの期間は短いというものである［Oinonen, R., et al., European Journal of Cancer 34: 329-36 (1998)］。
【０００９】
マントル細胞リンパ腫は、依然として一度再発すると処置が難しい疾患であり、患者は典型的には、処置の間の進行までの短期間で多数のレジメンで処置される。
【００１０】
発明の概要
本発明は、対象におけるマントル細胞リンパ腫の処置または阻害のための医薬の製造におけるＣＣＩ−７７９の使用を提供する。
【００１１】
１つの局面にて、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に単位投与量形態のＣＣＩ−７７９を含む、マントル細胞リンパ腫の処置または阻害のための医薬組成物を提供する。
【００１２】
他の局面にて、本発明は、単位投与量形態のＣＣＩ−７７９を有する容器を含む、一個体の哺乳動物についてマントル細胞リンパ腫の１クールの処置剤を含む医薬パックを提供する。
【００１３】
本発明の他の局面および利点は、以下の発明の詳しい説明から明らかとなるだろう。
【００１４】
発明の詳しい説明
従って、本発明は、マントル細胞リンパ腫の処置または阻害に有用な方法およびキットを提供する。
【００１５】
本発明に用いる用語“処置”は、マントル細胞リンパ腫を有する哺乳動物を、かかる哺乳動物におけるリンパ腫の増殖阻害、リンパ腫の根絶、またはリンパ腫の軽減を目的として、該哺乳動物に有効量のＣＣＩ−７７９を提供することにより処置することを意味する。
【００１６】
本発明に用いる用語“阻害”は、該哺乳動物に有効量のＣＣＩ−７７９を提供することにより、かかる疾患を有するかまたは発症しやすい哺乳動物におけるマントル細胞リンパ腫の発症または進行を阻害することを意味する。
【００１７】
本発明に用いる用語“提供する”は、ＣＣＩ−７７９を直接投与すること、または体内で有効量のＣＣＩ−７７９を形成するであろうＣＣＩ−７７９のプロドラッグ、誘導体、医薬的塩、または類似体を投与することのいずれかを意味する。本明細書および特許請求の範囲全体において、用語“ＣＣＩ−７７９”には、ＣＣＩ−７７９、および例えば対象に対して有効量のＣＣＩ−７７９を提供するプロドラッグ、誘導体、医薬的塩、またはその類似体などが含まれる。
【００１８】
ＣＣＩ−７７９の製造は米国特許第５，３６２，７１８号に記載されており、それは参照により本明細書中に含まれる。ＣＣＩ−７７９の位置特異的合成は米国特許第６，２７７，９８３号に記載されており、それは参照により本明細書中に含まれる。ＣＣＩ−７７９のさらに他の位置特異的合成法は、２００４年７月３０日出願の米国特許出願番号第１０／９０３，０６２号、およびその対応出願である２００４年７月１５日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２２８６０に記載されている。
【００１９】
本発明はＣＣＩ−７７９の使用を説明するが、他のラパマイシンをＣＣＩ−７７９のかわりに本発明に利用することができることは予期される。用語“ラパマイシン”は、基本的なラパマイシン核を含む免疫抑制化合物の群を示す。本発明のラパマイシンには、ラパマイシン核の誘導体として化学的または生物学的に修飾され得るが、依然として免疫抑制作用保持する化合物が含まれる。よって、用語“ラパマイシン”には、ラパマイシンのエステル、エーテル、オキシム、ヒドラゾン、およびヒドロキシルアミン、ならびにラパマイシン核の官能基が例えば還元または酸化により修飾されているラパマイシンが含まれる。用語“ラパマイシン”にはまた、ラパマイシンの薬学的に許容される塩が含まれ、それらは酸性基または塩基性基のどちらかを含むためにかかる塩を形成し得る。
【００２０】
ラパマイシン化合物は、ラパマイシン［Rapamune TM brand sirolimus, Wyeth, Madison, NJ］、または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの中から選択されることが好ましい。他の好適なラパマイシンには、例えば、ＡＰ２３５７３［Ａｒｉａｄ社］、ＦＫ−５０６、ＲＡＤ００１（エベロリムス）およびＴＡＦＡ−９３（ラパマイシンのプロドラッグ）［Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ  Ｉｎｃ］が含まれる。
【００２１】
マントル細胞リンパ腫を処置または阻害するためのＣＣＩ−７７９の能力は、臨床試験において評価された。簡単に説明すると、１８名の患者（平均年齢７２歳、３８−８９歳の範囲）を４週の処置サイクル（最大で１２サイクルまで）の１日目、８日目、１５日目、および２２日目に２５０ｍｇのＣＣＩ−７７９を静脈内投与して処置した。これらの患者のうち１５名がステージＩＶであり、２名がステージＩＩＩであり、そして１名がステージＩＩであった。全体の応答率は４４．４％（９５％ＣＩ；２４％−６８％）であり、従ってこの患者群で有効性の早期の現れとして評価基準を満たした。１名の患者が完全寛解（ＣＲ）を示し、そして７名の患者が部分寛解（ＰＲ）を示した。３名の患者のみが、本サイクルの終了前に進行した。本臨床試験で得られた結果に基づき、ＣＣＩ−７７９は、マントル細胞リンパ腫の処置または阻害に有用である。
【００２２】
ＣＣＩ−７７９をマントル細胞リンパ腫の処置または阻害に用いるとき、対象には１週間あたり１０〜２５０ｍｇの投与量でＣＣＩ−７７９が毎週提供されるように計画する。処置は一般的に、毎週製剤投与を含む月サイクルからなるが、１週間または２週間のサイクルを選択することができる。対象は、１から１２ヶ月の連続した月サイクルを受けるかもしれない。あるいは、対象は１サイクル受けて処置をやめ、その後別のサイクルを受けてもよい。
【００２３】
経口投与または静脈内投与は好ましい投与経路であり、静脈内投与がより好ましい。最初の静脈内投与量は一般的に、経口投与量よりも１０倍少なく計画する。例えば、静脈内投与量は、１０ｍｇ／週から１７５ｍｇ／週、または２０ｍｇ／週から１５０ｍｇ／週、またはより望ましくは２５ｍｇ／週から７５ｍｇ／週の範囲であり得るが；一方、経口投与量は、１００ｍｇ／週から２５０ｍｇ／週、１２５ｍｇ／週から２２５ｍｇ／週、または１５０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の範囲であり得る。経口、非経腸、経鼻、または気管支内投与のための正確な投与量は、処置される対象個体の病歴に基づき担当医が決定するだろう。
【００２４】
処置は一般的に、化合物の最適用量よりも少ない投与量で開始されるだろう。その後、投与量は、その条件下で最適な効果が達成されるまで増加される。その後状況に応じて、その投与量は、所望ならばまたは必要に応じて１週間、２週間、または１サイクルに関して減らされる。
【００２５】
好ましくは、前記医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、または予め充填されたバイアルもしくはシリンジなどの単位投与量形態である。かかる形態にて、組成物は、適当量の活性成分を含む単位用量にさらに分けられる；単位投与量形態は、例えばパックされた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含む薬包（sachet）などのパックされた組成物であり得る。単位投与量形態は、例えばそれ自体がカプセルまたは錠剤であり得るか、またはそれはパック形態の適当な数の何らかのかかる組成物であり得る。
【００２６】
本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル、トローチ、ロゼンジおよび経口用液体、懸濁液または溶液を含む、何らかの通常用いられる経口形態を含み得る。カプセルは、活性化合物（複数可）と、薬学的に許容されるデンプン類（例えば、コーン、ポテトまたはタピオカデンプン）、糖類、人口甘味料、結晶および微結晶セルロースのような粉末化セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどのような不活性な充填剤および／または希釈剤の混合物を含み得る。有用な錠剤形を、常套的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、分解剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸複合体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉砂糖を含むが、それらに限定されない懸濁化剤または安定化剤を利用して作製することができる。好ましい表面修飾剤には、非イオン性および陰イオン性表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表例には、ポロクサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール・乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるが、それらに限定されない。経口製剤を、本明細書中、活性化合物（複数可）の吸収を変えるための標準的な遅延または持続放出製剤として利用することができる。経口製剤はまた、要するならば適当な溶解剤または乳化剤を含み、水または果汁中に活性成分を加えて成る。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルに好ましい経口製剤は、参照により本明細書中に包含される既報の米国特許出願、ＵＳ２００４−００７７６７７Ａ１（また、ＵＳＳＮ  １０／６６３，５０６）に開示される。
【００２７】
いくつかの場合には、エアロゾル形態で気管に直接的に化合物を投与することが望ましいかもしれない。
【００２８】
前記化合物を、非経腸投与かまたは腹腔内投与することもできる。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水で製造することができる。分散液を、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物で製造することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの調製物には、微生物の増殖を防止するための防腐剤が含まれる。
【００２９】
注射使用に好適な製剤形には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射可能溶液または分散液の即時調製物のための滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、前記製剤形は滅菌されなければならず、容易にシリンジ操作ができる程度に液体でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつバクテリアおよび菌類などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、好適なその混合物、および植物油などを含む溶媒または分散媒体であり得る。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルに好ましい注射可能製剤は、ＵＳ２００４−０１６７１５２（また、ＵＳＳＮ１０／６２６，９４３）に開示されており、それらは参照により本明細書中に包含される。
【００３０】
この態様において、本発明に有用な注射可能製剤は、上記の非経腸的に許容される溶媒および抗酸化剤、ならびにＣＣＩ−７７９を含む非経腸製剤を含むＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物を提供し、それはＣＣＩ−７７９、非経腸的に許容される共溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、そして界面活性化剤を含む。本発明に有用な何らかのある製剤には、構成要素の各群の多数の成分が含まれ得る。例えば、非経腸的に許容される溶媒には、非アルコール性溶媒、アルコール溶媒、またはその混合物が含まれ得る。好適な非アルコール性溶媒の例には、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、またはその混合物が含まれる。“アルコール性溶媒”は、前記製剤用のアルコール溶媒成分として１種またはそれ以上のアルコールを含み得る。本発明の製剤に有用な溶媒の例には、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。酸化およびラクトン開裂による分解はこれらの共溶媒では低い程度でしか起こらないため、これらの共溶媒は特に望ましい。さらに、エタノールおよびプロピレングリコールを、より低可燃性の産物を製造するために混合することができるが、混合物中の多量のエタノールは一般的に化学的安定性を増す結果となる。混合物中３０から１００％ｖ／ｖのエタノール濃度が好ましい。
【００３１】
この態様にて、非経腸的に許容されるアルコール共溶媒中のＣＣＩ−７７９の安定性は、製剤への抗酸化剤の付加により増強される。許容される抗酸化剤には、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、プロピルガラート、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、発明のこの態様に有用な非経腸製剤は、抗酸化成分を共溶媒濃度の０．００１％から１％ｗ／ｖ、または０．０１％から０．５％ｗ／ｖの濃度範囲で含み得るが、より低濃度または高濃度であってもよい。抗酸化剤としてｄ，ｌ−α−トコフェロールは特に望ましく、共溶媒濃度の０．０１から０．１％ｗ／ｖ濃度、好ましくは０．０７５％ｗ／ｖ濃度で用いられる。
【００３２】
任意の態様にて、本発明の製剤の抗酸化成分はキレート活性も示す。かかるキレート剤の例には、例えば、クエン酸、酢酸、およびアスコルビン酸（それは、本製剤において古典的な抗酸化剤およびキレート剤として機能し得る）が含まれる。他のキレート剤には、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩、またはＣＣＩ−７７９の安定性を増強し得るグリシンなどのアミノ酸などの、溶液中金属イオンを結合し得るような物質が含まれる。いくつかの態様にて、キレート活性を有する成分は、唯一の“抗酸化成分”として本発明の製剤中に含まれる。典型的に、キレート剤として作用するとき、かかる金属を結合する成分は、本明細書に記載の抗酸化成分の濃度範囲の低い方で用いられる。一例にて、クエン酸は、０．０１％ｗ／ｖ未満の濃度で用いたとき、ＣＣＩ−７７９の安定性を増強した。より高濃度ではより不安定な溶液となり、液体形状で長期貯蔵されるべき製品にはあまり望ましくない。加えて、かかるキレート剤を、本発明の抗酸化成分の一部として他の抗酸化剤との組合せで用いることができる。例えば、許容される製剤は、クエン酸およびｄ，ｌ−α−トコフェロールを両方とも含んでいて良い。選択した抗酸化剤（複数可）の最適濃度は、本明細書中提供される情報に基づき、当業者により容易に決定され得る。
【００３３】
有利には、本発明に有用な非経腸製剤の任意の態様にて、注射用水溶液または血液で希釈されたＣＣＩ−７７９の沈殿は、希釈溶液中に含まれる界面活性剤の使用により防止される。希釈剤の最も重要な成分は、非経腸的に許容される界面活性剤である。１つの特に望ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかしながら、当業者は、レシチンと任意に併用される胆汁酸（タウロコール酸、グリココール酸、コール酸、デオキシコール酸など）の塩から他の適当な界面活性剤を容易に選択することができる。あるいは、ＰＥＧ化ひまし油のようなエトキシル化植物油［例えば、固形のＰＥＧ−３５ヒマシ油など、例えば商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを付されてＢＡＳＦにより市販される］、ビタミンＥ  コハク酸トコフェロールプロピレングリコール（ビタミンＥ  ＴＧＰＳ）、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン  ブロック共重合体、ならびにポリソルベート２０または６０のようなポリソルベート族の他のメンバーを、界面活性剤として希釈剤に用いることができる。希釈剤の他の成分には、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン４００、ポリエチレン６００、ポリエチレン１０００、または１種もしくはそれ以上のこれらのポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよび他の非経腸的に許容される共溶媒を含む混合物、または塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経腸的に許容される糖類、ポリオールおよび電解質のような溶液の浸透圧を調整するための物質が含まれ得る。界面活性剤は、希釈溶液の２から１００％ｗ／ｖ、５から８０％ｗ／ｖ、１０から７５％ｗ／ｖ、１５から６０％ｗ／ｖ、そして好ましくは、希釈溶液の少なくとも５％ｗ／ｖ、または少なくとも１０％ｗ／ｖを含み得ることが予期される。
【００３４】
本発明に有用な非経腸製剤を、単一の溶液として製造することができるか、または好ましくは、ＣＣＩ−７７９、アルコール溶媒、および抗酸化剤を含む共溶媒濃縮物として製造することができ、その後それを希釈溶媒および適当な界面活性剤を含む希釈剤と併用する。使用前に、共溶媒濃縮物を希釈溶媒および界面活性剤を含む希釈剤と混合する。ＣＣＩ−７７９が本発明により共溶媒濃縮物として製造されるとき、前記濃縮物は、０．０５ｍｇ／ｍＬから、２．５ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、または２５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度でＣＣＩ−７７９を含み得る。前記濃縮物は、１部の希釈剤に対して約１部の濃縮物まで希釈剤と混合され得、１ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、２０ｍｇ／ｍＬから、約２５ｍｇ／ｍｌまでのＣＣＩ−７７９の濃度を有する非経腸製剤を得る。例えば、非経腸製剤中のＣＣＩ−７７９の濃度は、約２．５から１０ｍｇ／ｍＬであり得る。本発明はまた、共溶媒濃縮物中のＣＣＩ−７７９をより低濃度で有する製剤、および、濃縮物の１部を１部以上の希釈剤と、例えば、濃縮物：希釈剤が約１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、または１：９ｖ／ｖなどから検出限界下限まで低下したＣＣＩ−７７９濃度を有するＣＣＩ−７７９非経腸製剤までの比で混合された製剤の使用を対象とする。
【００３５】
典型的には、抗酸化剤を製剤の約０．０００５から０．５％ｗ／ｖまで含むことができる。界面活性剤を、例えば製剤の約０．５％から約１０％ｗ／ｖまで含むことができる。アルコール溶媒を、例えば製剤の約１０％から約９０％ｗ／ｖまで含むことができる。
【００３６】
本発明に有用な非経腸製剤を、直接注射による投与か、または静脈内点滴用の滅菌輸液への添加により投与するのに適する投与製剤を製造するために用いることができる。
【００３７】
本開示内容の目的に関して、経皮投与には、上皮および粘膜組織を含む体表面および身体の内層を通過するすべての投与が含まれると解される。かかる投与は、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（経直腸および膣内）中に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いて行うことができる。
【００３８】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物を不活性にし、皮膚に対して非毒性であり、そして皮膚から血流への全身的な吸収のための薬剤の送達を可能とする担体を含む経皮パッチの使用により達成され得る。前記担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ジェル、ならびに密封デバイスなどの多数の形態であり得る。クリームおよび軟膏は、粘性液体または水中油型もしくは油中水型のどちらかの半固形エマルジョンであり得る。活性成分を含むペトロリウムまたは親水性ペトロリウム中に分散された吸収性の粉末を含むペーストもまた、適当であり得る。担体と共にまたは担体なしで活性成分を含む貯蔵部を覆う半透膜、または活性成分を含むマトリックスのような様々な密閉デバイスを、血流中に活性成分を放出するために用いることができる。他の密閉デバイスが文献公知である。
【００３９】
坐剤製剤を、坐剤の融点を変えるためのワックスの添加ありまたはなしで、カカオバターおよびグリセリンを含む従来の材料から作製することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールのような水溶性の坐剤基剤もまた用いることができる。
【００４０】
本発明の成分は、パーツのキットの形態であり得る。故に、本発明は、それが必要な哺乳動物対象におけるマントル細胞リンパ腫の処置または阻害に用いるためのＣＣＩ−７７９を含む製品を含む。本発明はまた、一個体の哺乳動物対象のためのマントル細胞リンパ腫の１クールの処置剤を含む医薬パックを含み、ここでそのパックは、単位投与量形態でＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの複数単位を含む。１つの態様にて、前記製品はすぐに投与できる形態でＣＣＩ−７７９を含む。あるいは、前記製品は、製品中に任意に供される好適な希釈剤と混合され得る濃縮物としてＣＣＩ−７７９を含み得る。さらに他の態様にて、製品は固形のＣＣＩ−７７９を含み、所望によりＣＣＩ−７７９に好適な溶媒または担体と一緒に別々の容器で含まれる。さらに他のキットの構成要素、例えば、製品の希釈、混合および／または投与のための説明書、他の含有物、シリンジ、針などは、当業者に容易に明らかであり得る。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、限定するものではない。
【００４２】
実施例１−再発性マントル細胞リンパ腫のための単剤ＣＣＩ−７７９の抗腫瘍活性：Ｎｏｒｔｈ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ＧｒｏｕｐのフェーズＩＩ試験
マントル細胞リンパ腫は、結果としてホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の一員であるサイクリンＤ１の過剰発現を生じるｔ（１１；１４）により特徴付けられる。本治験は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）のレベルでＰＩ３Ｋ経路を阻害するＣＣＩ−７７９が、ＭＣＬを有する患者における腫瘍応答をもたらすことができるかどうかを試験した。
【００４３】
Ａ．患者および方法
本研究は、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ（ＮＣＣＴＧ）の共同グループにより行われた。患者は、以前に治療を受け、かつ再発しているならば、本試験を受ける資格があった。従前の治療の回数は制限しなかった。すべての組織像を、病理中央診断（central pathology review）によりマントル細胞リンパ腫であることを確認した。免疫組織化学によるサイクリンＤ１陽性またはＦＩＳＨによるｔ（１１；１４）検出が必要とされた。患者は、＞２ｃｍのリンパ節または腫瘤を有する測定可能な疾患、またはＡＬＣ＞５，０００を有する悪性リンパ球増加症；＞３ヶ月の平均余命、０、１、または２のＥＣＯＧ全身状態（performance status）；＞１，０００の絶対好中球数（ＡＮＣ）；＞７５，０００の血小板；＞８ｇ／ｄＬのヘモグロビン；＜２×正常値の上限（ＵＮＬ）の血清クレアチニン；＜１．５ＵＮＬの血清ビリルビン；＜３５０ｍｇ／ｄＬの血清コレステロール；および、＜４００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有することが必要とされた。患者は、分かっている中枢神経系介入またはＨＩＶ感染を有してはならなかった。
【００４４】
患者を、２５０ｍＬの通常の食塩水中に希釈された２５０ｍｇのＣＣＩ−７７９の一定の用量で処置し、３０分かけてＩＶ送達した。患者を、ジフェンヒドラミン２５−５０ｍｇで前もってＩＶ処置した。処置は週一回行い、サイクルは４週が見込まれた。全血球計算を各週行い、そして血小板数が＞５０，０００であり、かつＡＮＣが＞１０００である場合全用量が送達され、グレード３の非血液学的毒性が起きることはなかった（ＮＣＩ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｖｅｒｓｉｏｎ２を用いて）。再処置基準に達しなかった患者は、回復するまでその用量のまま持続され、その後、その用量を１７５、１２５、７５、または５０ｍｇの一定用量に変更した。患者は、投薬を継続するために予防的白血球細胞増殖因子を受けていなかったが、医師の裁量で好中球減少の時にそれらを受けることができた。エリスロポイエチンを用いることができた。
【００４５】
患者を、インターナショナル・ワークショップ基準に従い１、３、および６サイクル後に再段階分類し、評価した［B. D. Cheson, et al., “Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin’s Lymphomas”, Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Issue 4 (April), 1999: 1244］。いずれかの時点で進行した患者または６サイクル後に疾患安定状態の患者は治験を停止した。６ヶ月目に完全緩解（ＣＲ）または部分緩解（ＰＲ）した患者は、ＣＲ以後２サイクルを受けたか、またはＰＲのときは合計１２ヶ月のサイクルを受け、その後、さらなる治療なしに観察した。
【００４６】
暫定的解析を伴う一段階フェーズＩＩ試験を行い、ＣＣＩ−７７９での処置後にＰＲまたはそれより良好な結果であった、予め処置されたマントル細胞リンパ腫患者の割合を評価した。この治験は、真の応答率が最大０．０５であるというヌル仮説の試験のためにデザインした。このレジメンがその患者集団で最悪であることを示す最小応答率は０．２０であった。このデザインは、二段階Ｓｉｍｏｎ  ＭｉｎＭａｘTMデザインのパラメータおよび仮説に基づき作製したが、中間解析のために集積は中止しなかった。この治験デザインは最大３２名の評価可能な患者を必要とし、そこで、中間解析を１８名の患者が集まった後に行い、少なくとも２４週間続いた。さらに３名の患者をこのコホートのために集め（全体で最大３５名の患者）、不的確、薬剤投与前の治験からの脱落または重大な違反の可能性を考慮した。しかしながら、最初の３２名の評価可能な患者のみを、この設計の決定基準の評価に使用した。最初の１８名の評価可能な患者において最低１名の応答が、集積を集めるための中間解析において観察される必要があった。最終解析時、合計４名以上の応答が、このレジメンが、この患者集団でさらなる評価を行うための根拠を示すために必要であった。応答の割合を計算し、そして応答の数が二項式に分散すると仮定して、真の応答率について９０％正確二項信頼区間（ＣＩ）で計算した（集めたすべての適格患者で）。
【００４７】
応答期間を、文書化された応答の日から進行の日までと定義した。他の理由（例えば、有害事象、さらなる処置の拒否）のために処置を中止した患者は、その時点で検閲した。進行までの期間を、登録日から進行の日までと定義した。疾患の進行なしに死亡した患者は、最後の評価日で検閲した。患者が疾患進行の記載なしに死亡した場合、その患者は、死亡前に進行が起こらなかったと結論付ける十分な記載された証拠がない限り、疾患が進行したと見なした。能動的処置の終了までの時間は、登録日から、患者の能動的処置を止めるとの決定が成された日までと定義した。これらの解析時点で未だ処置を受けている患者は、彼らの最後の日に検閲した。全体的生存を、登録日から何らかの原因の死までと定義した。これらのｔｉｍｅ−ｔｏ−ｅｖｅｎｔエンドポイントは、各々Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて概算した［JM Bland and DG Altman,“Survival probabilities (the Kaplan-Meier method)”, BMJ, 317(7172):1572 (Dec 5 1998)］。
【００４８】
Ｂ．患者の特徴
全部で３５名の患者をこの治験に登録した。１名の患者は、組織像がＭＣＬと一致したが、サイクリンＤ１染色が陰性であったため、病理学的レビューの後、不適格と証明された。患者は平均年齢７０歳（範囲：３８−８９歳）で高齢者の傾向であった。ほとんどの患者（９１％）がステージＩＶの疾患を有し、平均３回の以前の治療で激しく前処置されていた（平均４；１−１１の範囲）。患者のほとんどは、リツキシマブ、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、およびドキソルビシンなどのアントラサイクリンで不成功に終わった。患者の半数以上がプリンヌクレオシド類似体を受けた。
【００４９】
Ｃ．臨床成績
全奏功率（ＯＲＲ）は３８％（１３／３４；９０％ＣＩ：２４％−５４％）であり、１名のＣＲと１２名のＰＲであった。腫瘍応答は急速に起こり、応答までの時間の中央値は１ヶ月（範囲、１−８）であった。第一サイクル評価後に８名の応答が起こり、３サイクル後に３名が記載され、４ヶ月および８ヶ月評価後に各々１名が記録された。１３応答者の応答期間の中央値は５．７ヶ月（９５％ＣＩ：４−１３．２ヶ月）であった。これらの解析の時点で、３名の患者が処置中であった。
【００５０】
患者の生存のフォローアップの中央値は１１ヶ月（範囲：６．７−２４．６ヶ月）であった。全体的に、２９名の患者が疾患進行を有し、２２名の患者が死亡した。疾患進行以外での死亡が記載された患者はいなかった。進行までの期間の中央値は６．２ヶ月（９５％ＣＩ：３．８−９．４ヶ月）であった。全体的生存の中央値は１２ヶ月（９５％ＣＩ：６．７ヶ月から未だ到達していない）であった。
【００５１】
Ｄ．安全性および認容性
３５名の患者すべてを安全性および認容性の解析に含んだ。３０分間の点滴中、ＣＣＩ−７７９は十分認容性であり、起こった著しい毒性はなかった。血小板減少症が用量低下のほとんどの原因であり、典型的に１週間の遅延のみで、薬剤で急速に回復した。３名の患者のみが血小板輸血を必要とし、４名の患者が赤血球細胞輸血を必要とした。１３名の患者が好中球減少症の合併なしで、グレード３感染を経験した；２名の患者が熱性好中球減少症を経験し、３名が好中球減少症を合併した感染（グレード３）を経験した。１名の患者が右下部運動神経顔面神経麻痺（ベル麻痺）と精神状態変化を発症し、ＭＲＩスキャンと脳脊髄液分析を行ったが、ＭＣＬの関与の証拠はなかった。この結論は、これは特発性ベル麻痺であり、実際、それは最終的に消失した。ＣＣＩ−７７９との関連の可能性は確立の除外もされていない。目のかすみを経験した患者は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染による網膜炎と診断された。この患者は、本治験参加前にＣＭＶ網膜炎の病歴があったが、治験参加時に感染の証拠はなかった。
【００５２】
すべてのグレードの最も一般的な有害事象は血小板減少症（１００％）、高血糖症（９１％）、無月経（６６％）、好中級減少症（７７％）、トリグリセリド増加（７７％）、粘膜炎（７１％）、倦怠感（６６％）、好中球減少を合併していない感染症（６３％）、発疹（５１％）、悪心（４９％）、体重減少（４６％）、ＡＳＴ上昇（４３％）、味覚異常（４３％）、食欲不振（４０％）、高コレステロール血症（４０％）、および感覚神経障害（３７％）であった。グレード５事象（すなわち、処置時死亡）は報告されなかった。
【００５３】
処置レジメンの認容性の観点で、４名の患者のみがデザイン通りに治験を完了した（１名ＣＲ、２名ＰＲおよび全１２サイクル完了した１名疾患安定状態）。処置を中断した残りの２８名の患者で、１名の患者は他の療法で処置して進行せず、７名は、有害応答のために処置を止め、４名はさらなる処置を拒否し、１名の患者は他の医学的問題のために除き、１５名は治療を続けた。注目すべきは、さらなる処置を拒否した患者または他の医学的問題により止めた患者がこの処置レジメンを止めた大きな理由は、低いグレードの有害事象および生活の質の認知できる低下のためであった。処置の中止までの期間の中央値は、３．７ヶ月であった（９５％ＣＩ：３−６．２ヶ月）。
【００５４】
投与量の減少は４名の患者以外、全員に必要であった。９名の患者は、２．５サイクルの中央値（範囲、１−８）まで毎週２５０ｍｇ投与可能であった；他は、最初のサイクルで用量減少が必要であった。１サイクル以上投与された６名の患者のうち、２名が最終的に用量減少が必要であった。治験中の１ヶ月あたりの投与量の中央値は全患者で１７５ｍｇ；応答者で１２５ｍｇ；および非応答者で１７５ｍｇであった。
【００５５】
ＣＣＩ−７７９に応答し、長期間続けている患者は、味覚異常を経験し、それは食欲の低下および体重減少をもたらした。部分的応答した１名の患者は、味覚不全のためにグレード３の体重減少をし、ＣＣＩ−７７９を再開できなかった。粘膜炎は一般的であったが、２例以外は、グレード１または２であった。
【００５６】
ＣＣＩ−７７９が血小板減少症の原因となり得ることは知られており、実際、本治験で、それは最も一般的な副作用であった。なぜ血小板減少症がこの治験でこのように多く起こったかはいくつかの原因があった。第一に、患者はグレード１血小板減少症（＞７５，０００）で本プロトコールに参加でき、血小板数が＞５０，０００（グレード２）であれば、ＣＣＩ−７７９の投与量の１００％を受けた。第二に、本治験に参加した患者は激しく前処置されており、第三にほとんどの患者の骨髄がＭＣＬ細胞で浸潤されており、骨対貯蔵が乏しくなっていた。
【００５７】
単剤ＣＣＩ−７７９は、再発性ＭＣＬにおいて実質的な抗腫瘍活性を有した。この試験は、ＣＣＩ−７７９が治療的有益性を産することを証明した。
【００５８】
実施例２−再発性マントル細胞リンパ腫のための低用量の単剤ＣＣＩ−７７９の抗腫瘍活性
ＭＣＬを有する１１名の患者（４名は難治性、７名は再発性。５５から８５歳の範囲）を、ＣＣＩ−７７９のフェーズＩＩ試験に登録し、実施例１におけるよりも１０倍低い用量、すなわち、２５ｍｇ／週を受けた以外は上記の実施例１のとおりに処置した。８名の患者（７３％）はステージＩＶにあり、２名（１８％）はステージＩＩＩにあり、そして４人（３６％）は、＞２の節外病変を有した。患者は、中央値３（範囲、１−７）の前処置を受けており、そして３名は、彼らの直前の処置で難治性であった。
すべての応答率は、７名のＰＲで６４％（７／１１）であった（６４％）。
【００５９】
実施例３−実施例１または実施例２に記載のＣＣＩ−７７９の用量は、患者へ１クールの処置剤を提供するために容器中にパッケージされる。
【００６０】
本明細書中に記載されるすべての文献は、参照により本願に包含される。当業者は、本明細書中の特定の態様に記載の条件および技術に対する小さな変形は、本発明から逸脱しない範囲で変えることができることを認識するだろう。かかる軽微な修飾および変形は、特許請求の範囲に記載のとおり本発明の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月11日(2006.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてマントル細胞リンパ腫を処置または阻害する方法であって、それを必要とする該哺乳動物に有効量のＣＣＩ−７７９を供すること含む方法。
【請求項２】
前記ＣＣＩ−７７９を静脈内投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＣＩ−７７９を１から１２ヶ月間週１回投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＣＩ−７７９を、１週間あたり１０から１００ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＣＩ−７７９を、１週間あたり２５ｍｇの用量で静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＣＩ−７７９を、１週間あたり１００ｍｇから２５０ｍｇの用量で経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
対象においてマントル細胞リンパ腫を処置または阻害するための医薬の製造におけるＣＣＩ−７７９の使用。
【請求項８】
前記ＣＣＩ−７７９が経口投与のために製剤されている、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記ＣＣＩ−７７９が静脈内投与のために製剤されている、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
マントル細胞リンパ腫の処置または阻害を必要とする哺乳動物におけるその処置または阻害に有用な医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と一緒に単位投与量形態でＣＣＩ−７７９を含んでなる組成物。
【請求項１１】
一個体の哺乳動物に対するマントル細胞リンパ腫の１クールの処置剤を含む医薬パックであって、単位投与量形態で１単位のＣＣＩ−７７９を有する容器を含んでなるパック。
【請求項１２】
該パックが１から４単位のＣＣＩ−７７９を含んでなる、請求項１１に記載の医薬パック。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月25日(2006.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マントル細胞リンパ腫の処置または阻害を必要とする哺乳動物におけるその処置または阻害に有用な医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と一緒に単位投与量形態で活性成分としてＣＣＩ−７７９を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
静脈内投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１から１２ヶ月間週１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１週間あたり１０から１００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１週間あたり２５ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１週間あたり１００ｍｇから２５０ｍｇの用量で経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象においてマントル細胞リンパ腫を処置または阻害するための医薬の製造におけるＣＣＩ−７７９の使用。
【請求項８】
前記ＣＣＩ−７７９が経口投与のために製剤されている、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記ＣＣＩ−７７９が静脈内投与のために製剤されている、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
一個体の哺乳動物に対するマントル細胞リンパ腫の１クールの処置剤を含む医薬パックであって、単位投与量形態で１単位のＣＣＩ−７７９を有する容器を含んでなるパック。
【請求項１１】
該パックが１から４単位のＣＣＩ−７７９を含んでなる、請求項１０に記載の医薬パック。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル、トローチ、ロゼンジおよび経口用液体、懸濁液または溶液を含む、何らかの通常用いられる経口形態を含み得る。カプセルは、活性化合物（複数可）と、薬学的に許容されるデンプン類（例えば、コーン、ポテトまたはタピオカデンプン）、糖類、人口甘味料、結晶および微結晶セルロースのような粉末化セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどのような不活性な充填剤および／または希釈剤の混合物を含み得る。有用な錠剤形を、常套的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、分解剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸複合体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉砂糖を含むが、それらに限定されない懸濁化剤または安定化剤を利用して作製することができる。好ましい表面修飾剤には、非イオン性および陰イオン性表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表例には、ポロクサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール・乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるが、それらに限定されない。経口製剤は、本明細書中、活性化合物（複数可）の吸収を変えるために標準的な遅延または持続放出製剤を利用することができる。経口製剤はまた、要するならば適当な溶解剤または乳化剤を含み、水または果汁中に活性成分を加えて成る。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルに好ましい経口製剤は、参照により本明細書中に包含される既報の米国特許出願、ＵＳ２００４−００７７６７７Ａ１（また、ＵＳＳＮ  １０／６６３，５０６）に開示される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
この態様において、本発明に有用な注射可能製剤は、上記の非経腸的に許容される溶媒および抗酸化剤、ならびにＣＣＩ−７７９を含む非経腸製剤を含むＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物を提供し、それはＣＣＩ−７７９、非経腸的に許容される共溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、そして界面活性化剤を含む。本発明に有用な何らかのある製剤には、構成要素の各群の多数の成分が含まれ得る。例えば、非経腸的に許容される溶媒には、非アルコール性溶媒、アルコール溶媒、またはその混合物が含まれ得る。好適な非アルコール性溶媒の例には、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、またはその混合物が含まれる。“アルコール溶媒”は、前記製剤用のアルコール溶媒成分として１種またはそれ以上のアルコールを含み得る。本発明の製剤に有用な溶媒の例には、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。酸化およびラクトン開裂による分解はこれらの共溶媒では低い程度でしか起こらないため、これらの共溶媒は特に望ましい。さらに、エタノールおよびプロピレングリコールを、より低可燃性の産物を製造するために混合することができるが、混合物中の多量のエタノールは一般的に化学的安定性を増す結果となる。混合物中３０から１００％ｖ／ｖのエタノール濃度が好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
有利には、本発明に有用な非経腸製剤の任意の態様にて、注射用水溶液または血液で希釈されたＣＣＩ−７７９の沈殿は、希釈溶液中に含まれる界面活性剤の使用により防止される。希釈剤の最も重要な成分は、非経腸的に許容される界面活性剤である。１つの特に望ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかしながら、当業者は、レシチンと任意に併用される胆汁酸（タウロコール酸、グリココール酸、コール酸、デオキシコール酸など）の塩から他の適当な界面活性剤を容易に選択することができる。あるいは、ＰＥＧ化ひまし油のようなエトキシル化植物油［例えば、固形のＰＥＧ−３５ヒマシ油など、例えば商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを付されてＢＡＳＦにより市販される］、ビタミンＥ  コハク酸トコフェロールプロピレングリコール（ビタミンＥ  ＴＧＰＳ）、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン  ブロック共重合体、ならびにポリソルベート２０または６０のようなポリソルベート族の他のメンバーを、界面活性剤として希釈剤に用いることができる。希釈剤の他の成分には、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン４００、ポリエチレン６００、ポリエチレン１０００、または１種もしくはそれ以上のこれらのポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよび他の非経腸的に許容される共溶媒を含む混合物、または塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経腸的に許容される糖類、ポリオールおよび電解質のような溶液の浸透圧を調整するための物質が含まれ得る。界面活性剤は、希釈溶液の２から１００％ｗ／ｖ、５から８０％ｗ／ｖ、１０から７５％ｗ／ｖ、１５から６０％ｗ／ｖ、そして好ましくは、希釈溶液の少なくとも５％ｗ／ｖ、または少なくとも１０％ｗ／ｖ含まれ得ることが予期される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
患者を、インターナショナル・ワークショップ基準に従い１、３、および６サイクル後に再段階分類し、応答を評価した［B. D. Cheson, et al., “Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin’s Lymphomas”, Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Issue 4 (April), 1999: 1244］。いずれかの時点で進行した患者または６サイクル後に疾患安定状態の患者は治験を停止した。６ヶ月目に完全緩解（ＣＲ）または部分緩解（ＰＲ）した患者は、ＣＲ以後２サイクルを受けたか、またはＰＲのときは合計１２ヶ月のサイクルを受け、その後、さらなる治療なしに観察した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
暫定的解析を伴う一段階フェーズＩＩ試験を行い、ＣＣＩ−７７９での処置後にＰＲまたはそれより良好な結果であった、予め処置されたマントル細胞リンパ腫患者の割合を評価した。この治験は、真の応答率が最大０．０５であるというヌル仮説の試験のためにデザインした。このレジメンがその患者集団でさらなる治験の価値があることを示す最小応答率は０．２０であった。このデザインは、二段階Ｓｉｍｏｎ  ＭｉｎＭａｘTMデザインのパラメータおよび仮説に基づき作製したが、中間解析のために集積は中止しなかった。この治験デザインは最大３２名の評価可能な患者を必要とし、そこで、中間解析を１８名の患者が集まった後に行い、少なくとも２４週間続いた。さらに３名の患者をこのコホートのために集め（全体で最大３５名の患者）、不的確、薬剤投与前の治験からの脱落または重大な違反の可能性を考慮した。しかしながら、最初の３２名の評価可能な患者のみを、この設計の決定基準の評価に使用した。最初の１８名の評価可能な患者において最低１名の応答が、集積を集めるための中間解析において観察される必要があった。最終解析時、合計４名以上の応答が、このレジメンが、この患者集団でさらなる評価を行うための根拠を示すために必要であった。応答の割合を計算し、そして応答の数が二項式に分散すると仮定して、真の応答率について９０％正確二項信頼区間（ＣＩ）で計算した（集めたすべての適格患者で）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
Ｄ．安全性および認容性
３５名の患者すべてを安全性および認容性の解析に含んだ。３０分間の点滴中、ＣＣＩ−７７９は十分認容性であり、起こった著しい毒性はなかった。血小板減少症が用量低下のほとんどの原因であり、典型的に１週間の遅延のみで、薬剤で急速に回復した。３名の患者のみが血小板輸血を必要とし、４名の患者が赤血球細胞輸血を必要とした。１３名の患者が好中球減少症の合併なしで、グレード３感染を経験した；２名の患者が熱性好中球減少症を経験し、３名が好中球減少症を合併した感染（グレード３）を経験した。１名の患者が右下部運動神経顔面神経麻痺（ベル麻痺）と精神状態変化を発症し、ＭＲＩスキャンと脳脊髄液分析を行ったが、ＭＣＬの関与の証拠はなかった。この結論は、これは特発性ベル麻痺であり、実際、それは最終的に消失したことである。ＣＣＩ−７７９との関連の可能性は確立も除外もされていない。目のかすみを経験した患者は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染による網膜炎と診断された。この患者は、本治験参加前にＣＭＶ網膜炎の病歴があったが、治験参加時に感染の証拠はなかった。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
ＣＣＩ−７７９が血小板減少症の原因となり得ることは知られており、実際、本治験で、それは最も一般的な副作用であった。なぜ血小板減少症がこの治験でこのように多く起こったかはいくつかの原因があった。第一に、患者はグレード１血小板減少症（＞７５，０００）で本プロトコールに参加でき、血小板数が＞５０，０００（グレード２）であれば、ＣＣＩ−７７９の投与量の１００％を受けた。第二に、本治験に参加した患者は激しく前処置されており、第三にほとんどの患者の骨髄がＭＣＬ細胞で浸潤されており、骨髄貯蔵が乏しくなっていた。
【国際調査報告】
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