(57)【要約】  本発明は、シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害することによる、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用なある種の化合物の薬物動態を改良するための方法に関する。本発明は、更にＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用なある種の化合物及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法であって、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
哺乳動物における４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための方法であって、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
哺乳動物におけるＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための方法であって、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４】
前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビル及びデラビルジンから選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記投与が連続的である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記投与が同時である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が一日１回行われる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与が一日２回行われる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与が一日３回行われる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物。
【請求項１３】
４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物。
【請求項１４】
Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００４年１月３０日に出願された米国特許仮出願６０／５４０，７４６、及び２００４年１０月１日に出願された６０／６１４，９９７からの優先権を主張し、これらの両者は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０００２】
背景
本発明は、シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害することによる、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用なある種の化合物の薬物動態を改良するための方法に関する。本発明は、更にＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用なある種の化合物及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物にも関する。
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、身体の免疫系の漸進的破壊、並びに中枢及び末端神経系の進行性の悪化を起こす。１９８０年代初期のその最初の認識から、ＡＩＤＳは、急速に広がり、そしていまや人口の制約された区域で伝染病の比率に達している。集中的な研究により、原因となる病原体、いまや更に普通にヒト免疫不全ウイルス又はＨＩＶと呼ばれる、ヒトＴ−リンパ球向性レトロウイルスＩＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）が発見された。
【０００４】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られるウイルスの群の一員である。レトロウイルスのゲノムは、逆転写によってＤＮＡに転換されるＲＮＡから構成される。次いでこのレトロウイルスＤＮＡは、宿主細胞の染色体に安定的に組込まれ、そして宿主細胞の複製過程を使用して、新しいレトロウイルス粒子を生産し、そして他の細胞への感染を進行する。ＨＩＶは、身体の免疫系において重要な役割を演じるヒトＴ−４リンパ球細胞に対して特別な親和性を有するように見受けられる。これらの白血球細胞のＨＩＶ感染は、この白血球集団を枯渇する。結局、免疫系は、特にカリニ肺炎、カポジ肉腫、及びリンパ系の癌のような各種の日和見的疾病に対して効力がなくなり、そして無効になる。
【０００５】
ＨＩＶウイルスの形成及び作用の正確な機構は理解されていないが、ウイルスの同定は、疾病の制御のある程度の前進に導いている。例えば、薬物アジドチミジン（ＡＺＴ）は、ＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害するために有効であることが見出されており、従ってＡＩＤＳで苦しむ患者に対して、治癒ではないが、制御の方法を与える。治癒又は少なくとも生命にかかわるＨＩＶウイルスの制御の改良された方法を与えることができる薬物のための研究は継続している。
【０００６】
レトロウイルスの複製は、常にポリタンパク質の翻訳後加工を特徴づける。この加工は、ウイルス的にコードされたＨＩＶプロテアーゼ酵素によって達成される。これは、その後、感染性ウイルスの形成及び機能中で援助するものである成熟したポリペプチドを与える。この分子加工が抑制された場合、ＨＩＶの正常な生産は終結される。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、抗ＨＩＶウイルス剤として機能することができる。
【０００７】
ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質ｐｏｌ遺伝子からの翻訳された産物の一つである。このレトロウイルスプロテアーゼは、分散した部位における他の構造ポリペプチドを特異的に開裂して、これらの新しく活性化された構造タンパク質及び酵素を放出し、これによってウイルス粒子を複製適格性とする。このように、有効な化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ−１の生活環の早期の段階中の感染されたＴ−リンパ球のプロウイルス組込みを防止し、並びにその後期段階のウイルスのタンパク質分解加工を阻害することができる。更に、プロテアーゼ阻害剤は、更に容易に入手可能であり、ウイルス中で長寿命であり、そして恐らくはそのレトロウイルスプロテアーゼに対する特異性のために、現時点で入手可能な薬物より毒性が少ない利益を有することができる。
【０００８】
ＨＩＶに感染した個体の、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物による継続した治療は、これらの化合物の阻害効果に耐性であるプロテアーゼを保有する変異ウイルスの発生に導いている。従って、有効であるためには、新しいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶの野生型系統に対して有効でなくてはならないだけではなく、更に商業的に入手可能なプロテアーゼ阻害剤に対して耐性である新しく出現する変異体系統に対しても効力を証明しなければならない。従って、野性型及び変異体系統の両方のＨＩＶプロテアーゼを標的とする新しい阻害剤に対する必要性があり続ける。
【０００９】
概要
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００１０】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供され、ここにおいて前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物は、約１００ｍｇないし約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００１１】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００１２】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための方法が提供され、ここにおいて前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物は、約１００ｍｇないし約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００１３】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００１４】
本発明の一つの側面において、哺乳動物におけるＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための方法が提供され、ここにおいて前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物は、約１００ｍｇないし約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００１５】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビル及びデラビルジンから選択される、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００１６】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルである、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００１７】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルであり、そしてリトナビルが、約１０ｍｇないし約５００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００１８】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルであり、そしてリトナビルが、約５０ｍｇないし約４００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００１９】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルであり、そしてリトナビルが、約１００ｍｇないし約２００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００２０】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンである、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００２１】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンであり、そしてデラビルジンが、約１０ｍｇないし約５００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００２２】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンであり、そしてデラビルジンが、約５０ｍｇないし約４００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００２３】
本発明の一つの側面において、哺乳動物における、前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンであり、そしてデラビルジンが、約１００ｍｇないし約２００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、又は（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための方法が提供される。
【００２４】
本発明の一つの側面において、前記投与が連続的である、先に記載した方法のいずれか一つによる方法が提供される。
本発明の一つの側面において、前記投与が同時である、先に記載した方法のいずれか一つによる方法が提供される。
【００２５】
本発明の一つの側面において、前記投与が一日１回行われる、先に記載した方法のいずれか一つによる方法が提供される。
本発明の一つの側面において、前記投与が一日２回行われる、先に記載した方法のいずれか一つによる方法が提供される。
【００２６】
本発明の一つの側面において、前記投与が一日３回行われる、先に記載した方法のいずれか一つによる方法が提供される。
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドが前記哺乳動物の血漿中に、約０．００１μＭないし約１０μＭの濃度で、前記投与後少なくとも約６時間存在するために十分な量で存在する先に記載したような方法が提供される。
【００２７】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００２８】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００２９】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３０】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０２μＭないし約１μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３１】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０２５μＭないし約１μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３２】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドが前記哺乳動物の血漿中に、約０．００１μＭないし約１０μＭの濃度で、前記投与後少なくとも約６時間存在するために十分な量で存在する先に記載したような方法が提供される。
【００３３】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３４】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３５】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３６】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０２μＭないし約１μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３７】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０２５μＭないし約１μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００３８】
本発明の一つの側面において、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドが前記哺乳動物の血漿中に、約０．００１μＭないし約１０μＭの濃度で、前記投与後少なくとも約６時間存在するために十分な量で存在する先に記載したような方法が提供される。
【００３９】
本発明の一つの側面において、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００４０】
本発明の一つの側面において、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００４１】
本発明の一つの側面において、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００４２】
本発明の一つの側面において、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０２μＭないし約１μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００４３】
本発明の一つの側面において、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの前記血漿濃度が、前記投与後少なくとも約６時間、約０．０２５μＭないし約１μＭである、先に記載したような方法が提供される。
【００４４】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、前記哺乳動物中の前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．００１μＭないし約１０μＭの範囲であるために十分な量で存在する、先に記載したような方法が提供される。
【００４５】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００４６】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約２．０μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００４７】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約１．５μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００４８】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０２μＭないし約１μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００４９】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、前記哺乳動物中の前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．００１μＭないし約１０μＭの範囲であるために十分な量で存在する、先に記載したような方法が提供される。
【００５０】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５１】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約２．０μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５２】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約１．５μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５３】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０２μＭないし約１μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５４】
本発明の一つの側面において、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、前記哺乳動物中の前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．００１μＭないし約１０μＭの範囲であるために十分な量で存在する、先に記載したような方法が提供される。
【００５５】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約２．５μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５６】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約２．０μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５７】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０１μＭないし約１．５μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５８】
本発明の一つの側面において、前記哺乳動物中の前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの平均血漿濃度が、前記投与後約６時間ないし約２４時間、約０．０２μＭないし約１μＭの範囲である、先に記載したような方法が提供される。
【００５９】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビル又はデラビルジンから選択される、先に記載したような方法が提供される。
【００６０】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルである、先に記載したような方法が提供される。
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンである、先に記載したような方法が提供される。
【００６１】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐが、３Ａ４アイソフォームである、先に記載したような方法が提供される。
本発明の一つの側面において、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物が提供される。
【００６２】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビル又はデラビルジンから選択される、先に記載したような組成物が提供される。
【００６３】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルである、先に記載したような組成物が提供される。
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンである、先に記載したような組成物が提供される。
【００６４】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐが、３Ａ４アイソフォームである、先に記載したような組成物が提供される。
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：１ないし約２０：１の重量比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００６５】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：１ないし約１０：１の重量比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００６６】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：０．１ないし約１０：１のモル比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００６７】
本発明の一つの側面において、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物が提供される。
【００６８】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビル及びデラビルジンから選択される、先に記載したような組成物が提供される。
【００６９】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルである、先に記載したような組成物が提供される。
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンである、先に記載したような組成物が提供される。
【００７０】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐが、３Ａ４アイソフォームである、先に記載したような組成物が提供される。
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：１ないし約２０：１の重量比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００７１】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：１ないし約１０：１の重量比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００７２】
本発明の一つの側面において、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：０．１ないし約１０：１のモル比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００７３】
本発明の一つの側面において、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物が提供される。
【００７４】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビル及びデラビルジンから選択される、先に記載したような組成物が提供される。
【００７５】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルである、先に記載したような組成物が提供される。
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐの酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンである、先に記載したような組成物が提供される。
【００７６】
本発明の一つの側面において、前記シトクロム４５０Ｐが、３Ａ４アイソフォームである、先に記載したような組成物が提供される。
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：１ないし約２０：１の重量比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００７７】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：１ないし約１０：１の重量比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００７８】
本発明の一つの側面において、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びリトナビルが、約１：０．１ないし約１０：１のモル比で存在する、先に記載したような組成物が提供される。
【００７９】
用語“シトクロムＰ４５０を阻害する量”及び“シトクロムＰ４５０酵素活性を阻害する量”は、本明細書中で使用される場合、シトクロム４５０Ｐ酵素又は特定のシトクロムＰ４５０酵素のアイソフォームの活性を、このような化合物の存在中で減少するために必要な化合物の量を指す。特定の化合物がシトクロムＰ４５０酵素活性を減少するか否か、及びそのようにするために必要な化合物の量は、当業者にとって既知の方法及び本明細書中に記載される方法によって決定することができる。
【００８０】
用語“阻害すること”又は“阻害”は、本明細書中で使用される場合、シトクロムＰ４５０酵素又は複数の酵素の活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、又はヒトのような哺乳動物への投与後ｉｎ  ｖｉｖｏでこのような活性を減少することが可能な薬剤を使用して減少することを指す。このような阻害は、シトクロムＰ４５０酵素又は複数の酵素に直接結合する化合物によって起こすことができる。更に、このようなシトクロムＰ４５０酵素の活性は、このような酵素及び化合物間の直接結合が起こらない場合、このような化合物の存在中で減少することができる。更に、このような阻害は、Ｔ．Ｆ．Ｗｏｏｌｆ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９中に記載されているように、競合的、非競合的（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）、又は不競合的（ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）であることができる。このような阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ系、或いは両者の組合せを使用して、当業者にとって既知の方法を使用して決定することができる。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語“生物学的利用率”は、哺乳動物に投与された一定の量の化学化合物の全身的利用率を指す。生物学的利用率は、曲線下面積（ＡＵＣ）、或いは哺乳動物への化合物の投与後の化合物の変化しない形態の最大血清又は血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することによって評価することができる。ＡＵＣは、横軸（Ｘ軸）に沿った時間に対する縦軸（Ｙ軸）に沿った化合物の血清又は血漿濃度をプロットした曲線下面積の決定である。一般的に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者にとって既知の、そしてＧ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖ．７２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．，１９９６に記載されているような方法を使用して計算することができる。Ｃｍａｘ値は、化合物の哺乳動物への投与後の、哺乳動物の血清又は血漿中で達成される化合物の最大濃度として定義される。特定の化合物のＣｍａｘ値は、当業者にとって既知の方法を使用して測定することができる。語句“生物学的利用率を増加すること”は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物中でＡＵＣ又はＣｍａｘとして測定される第１の化合物の全身的利用率が、本発明の化合物と同時投与された場合に、このような同時投与が行われなかった場合より大きいことを意味する。
【００８２】
用語“投与”、“投与すること”、“投薬”、及び“投薬すること”は、本明細書中で使用される場合、化合物、又はその医薬的に受容可能な塩若しくは溶媒化合物、或いは化合物、又はその医薬的に受容可能な塩若しくは溶媒化合物を含有する医薬組成物の哺乳動物への、化合物が哺乳動物の血清又は血漿中に吸収されるような放出を指す。
【００８３】
用語“同時投与”又は“同時投与すること”は、本明細書中で使用される場合、第１の化合物及び本発明の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物の組合せの投与を指す。このような同時投与は、第１の化合物及び本発明の化合物が、同一組成物の一部であるか、又は同一単位剤形の一部であるように行うことができる。同時投与は、更に第１の化合物及び本発明の化合物を、別個に、しかし同一治療管理の一部として投与することも含む。二つの成分は、別個に投与される場合、所望する場合そのようにすることができるが、必ずしも本質的に同時に投与される必要はない。従って同時投与は、例えば第１の化合物及び本発明の化合物を、別個の投与又は剤形として、しかし同時に投与することを含む。同時投与は、更に異なった時間及びいずれもの順序の別個の投与を含む。
【００８４】
用語“医薬的に受容可能な塩（単数及び複数）”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、本発明の化合物中に存在することができる酸性又は塩基性の基の塩を含む。
【００８５】
用語“溶媒化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）”は、本明細書中で使用される場合、溶媒の分子が、本発明の分子と会合しているような形態の本発明の化合物を意味することを意図する。本発明において、水和物のように、一つの溶媒分子が、本発明の一つの分子と会合することができることは明確に企図している。更に、本発明において、二水和物のように、一つより多い溶媒分子が、本発明の一つの分子と会合することができることは明確に企図している。更に、本発明において、半水和物のように、一つより少ない溶媒分子が、本発明の一つの分子と会合することができることは明確に企図している。更に、本発明の溶媒化合物は、化合物の非水和物の形態の生物学的有効性を保持する本発明の溶媒化合物として企図されている。
【００８６】
詳細な説明
“溶媒化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）”は、規定された化合物の、このような化合物の生物学的有効性を保持する医薬的に受容可能な溶媒化合物の形態を意味することを意図している。溶媒化合物の例は、制約されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、又はこれらの混合物との組合せにおける本発明の化合物を含む。
【００８７】
“医薬的に受容可能な塩”は、薬理学的に受容可能なアニオンを含有し、そして生物学的に又は他の点で好ましくないものではない、規定された誘導体の遊離酸或いは塩基の生物学的有効性を保持する塩を意味することを意図している。医薬的に受容可能な塩の例は、制約されるものではないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、及びメトキシ安息香酸塩のような）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジスリアート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストラート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデリン酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸、スルホン酸塩、亜流酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、及び吉草酸塩を含む。
【００８８】
本発明の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物が、異なった多形又は結晶形で存在することができ、これらの全てが本発明及び規定された式の範囲内であることを意図していることは当業者によって理解されることである。更に、本発明の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物が、互変異性体として存在することができ、これらの全ては本発明の広範な範囲内であることを意図している。
【００８９】
化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物の投与は、当業者にとって利用可能な投与のいずれもの適した方法によって行うことができる。このような投与の適した方法の例は、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮、直腸、或いは吸入又は噴霧を含む。
【００９０】
例えば、このような放出は、第１の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、ヒトのような哺乳動物に経口的に投与することによって行うことができる。更に、第１の化合物及び本発明の化合物、並びにいずれもの更なる化合物は、非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含有する医薬的に受容可能な製剤の形態で投与することができる。別の方法として、第１の化合物及び式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物は、制約されるものではないが、静脈内、局所、舌下、非経口、直腸、或いは吸入又は噴霧を含む他の投与経路によって哺乳動物に投与することができる。このような別の方法の投与は、第１の化合物及び本発明の化合物を単独で又は非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含有する投与単位製剤で行うことができる。更に、本発明は、第１の化合物及び本発明の化合物をそれぞれに対して異なった投与の形態を使用して同時投与することができることを明確に企図する。例えば、第１の化合物は、局所的に投与することができ、一方式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物は、経口的に投与することができる。哺乳動物への第１の化合物及び本発明の化合物の好ましい処方及び投与の経路は、哺乳動物の年齢及び症状、治療される症状、第１の化合物の個性、本発明の化合物の個性、及び当業者にとって既知の他の因子に依存するものである。処方及び投与の経路は、過度の実験を伴わずに当業者によって決定することができる。
【００９１】
医薬組成物の適した医薬的形態を調製する受容可能な方法は、既知であるか、又は当業者によって規定どおりに決定することができる。例えば、医薬的製剤は、錠剤の形態に必要な場合、成分を混合、造粒、及び圧縮すること、或いは成分を適宜に混合、充填、及び溶解することのような工程を含んで、経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、及び／又は直腸投与のために所望する産物を得るための、製薬化学者の慣用的技術に従って調製することができる。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、更に適した賦形剤、希釈剤、ベヒクル、及び担体、並びに意図する使用により他の医薬的活性剤を含むことができる。固体又は液体の医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤を、医薬組成物中で使用することができる。例示的な固体の担体は、デンプン、ラクトース、硫酸二水素カルシウム、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。例示的な液体の担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水溶液、及び水を含む。担体及び希釈剤は、一ステアリン酸グリセリル又は二ステアリン酸グリセリルのような適した遅延放出物質を、単独で又はワックスと共に含むことができる。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エリキシル、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用液体（例えば溶液）、或いは非水性又は水性液体懸濁液の形態であることができる。
【００９３】
規定された量の活性成分を伴う各種の医薬組成物を調製する方法は、既知であるか、又は当業者にとって明白であるものである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照されたい。
【００９４】
本発明の医薬組成物中に使用される本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の実際の投与量が、使用される特定の薬剤の特質、処方される特定の組成物、投与の方法、特定の部位、宿主、及び治療される症状によって選択されるものであることは認識されるものである。一定の条件の組合せに対する最適の投与量は、当業者によって慣用的な投与量決定試験を使用して確実にすることができる。経口投与のために、例えば、使用される投与量は、適当な間隔で繰返される治療の過程で、約０．００１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そしてなお更に好ましくは約１ないし約５０ｍｇ／体重であることができる。
【００９５】
投与される化合物の量及び時期は、もちろん処方する医師の判断に基づくものである。従って、患者間の可変性のために、与えられた投与量は、指針であり、そして当業者は、個々の患者のために適当と考えられる活性を達成するために薬剤の投与量を調整することができる。所望する活性の程度を考慮する場合、当業者は、認知機能、患者の年齢、既往疾病の存在、並びに他の疾病（例えば、心臓血管）の存在のような各種の因子の均衡をとらなければならない。
【００９６】
本発明の組成物は、一般的に少なくとも一つの本発明の化合物を、医薬的に受容可能なベヒクル又は希釈剤といっしょに含んでなる医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物は、個別で、又は第一の化合物（単数又は複数）といっしょにいずれもの慣用的な剤形で投与することができる。
【００９７】
経口投与のために、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような各種の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、そして好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤といっしょに使用される。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物は、更に軟質及び硬質充填カプセル中の充填物としても使用される；これに関連して好ましい物質は、更にラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与のために所望される場合、本発明の化合物は、各種の甘味剤、芳香剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び各種のこれらの組合せのような希釈剤と組合せることができる。
【００９８】
非経口投与の目的のために、ゴマ又はピーナッツ油或いは水性プロピレングリコール中の溶液、並びに対応する水溶性塩の滅菌水溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要な場合適当に緩衝することができ、そして液体希釈剤は、十分な生理食塩水又はグルコースでまず等張にされる。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的のために特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は、全て、当業者にとって既知の標準的な技術によって容易に得ることが可能である。
【００９９】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、希釈滅菌の水性又は部分的な水性溶液（通常約０．１％ないし５％の濃度）、さもなければ上記の非経口溶液と同様なものが調製される。
【０１００】
ある量の活性成分を含む各種の医薬組成物を調製する方法は、当業者にとって既知であるか、又はこの開示に照らして明白となるものである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照されたい。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルス、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、或いはＨＩＶウイルスによる感染に関連するいずれもの他の疾病又は症状による感染に悩むヒトのような哺乳動物の治療のための更なる薬剤又は複数の薬剤との組合せで投与することができる。本発明の化合物との組合せで使用することができる薬剤は、制約されるものではないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節剤として有用な化合物、未知の機構によってＨＩＶウイルスを阻害する化合物、ヘルペスウイルスの治療のために有用な化合物、抗炎症剤として有用な化合物として有用なもの、及び以下に記載される他のものを含む。
【０１０２】
本発明の化合物との組合せで使用することができるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、制約されるものではないが、１４１  Ｗ９４（アンプレナビル）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、ネルフィナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮ  Ｉ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ  １７３６０６、ＰＤ  １７７２９８、ＰＤ  １７８３９０、ＰＤ  １７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、フォスアンプレナビルカルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、ＷＯ０３０５３４３５中に開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５を含む。
【０１０３】
本発明の化合物との組合せで使用することができるＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物は、制約されるものではないが、アバカビル、ＦＴＣ、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、ベータ−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノフォビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、リバーセット（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、ベータ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、アロブジンを含む。
【０１０４】
本発明の化合物との組合せで使用することができるＨＩＶ逆転転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として有用な化合物は、制約されるものではないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン）、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、カラノライド、及びＷＯ０３０６２２３８中に開示されているような三環式ピリミジノン誘導体を含む。
【０１０５】
本発明の化合物との組合せ中で使用することができるＣＣＲ５阻害剤として有用な化合物は、制約されるものではないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＰＲＯ−１４０、及びＧＷ−８７３１４０（Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）を含む。
【０１０６】
本発明の化合物との組合せで使用することができるＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物は、制約されるものではないが、ＧＷ−８１０７８１、ＷＯ０３０６２２０４中で開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキシアミド誘導体、ＷＯ０３０４７５６４中で開示されている化合物、ＷＯ０３０４９６９０中で開示されている化合物、及びＷＯ０３０３５０７６中で開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体を含む。
【０１０７】
本発明の化合物との組合せで使用することができるＨＩＶの治療のための融合阻害剤は、制約されるものではないが、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、及び日本特許出願公開、特開２００３−１７１３８１号中に開示されている縮合三環式化合物を含む。
【０１０８】
本発明の化合物との組合せで使用することができるＨＩＶの有用な阻害剤である他の化合物は、制約されるものではないが、可溶性ＣＤ４、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６、フマル酸テノホビルジソプロキシル、及び特開２００３−１１９１３７号中に開示されている化合物を含む。
【０１０９】
本発明の化合物との組合せで使用することができるＨＩＶ以外のウイルスからの感染の治療又は管理において有用な化合物は、制約されるものではないが、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、オキセタノシンＧ、ＡＬ−７２１、シドフォビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、サイトベン、フォミブガンシクロビル（ｆｏｍｉｖｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル、フォスカーネットナトリウム、Ｉｓｉｓ  ２９２２、ＫＮＩ−２７２、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ＭＥ−６０９、ＰＣＬ−０１６を含む。
【０１１０】
免疫調節剤として作用し、そして本発明の化合物との組合せで使用することができる化合物は、制約されるものではないが、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アルファインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アクマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、ガンマインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−２、免疫グロブリン静注、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、ジエチルジチオカルバミン酸イムチオール（ｉｍｕｔｈｉｏｌ）、アルファ−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激サクター（ｓａｃｔｏｒ）、レミューン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換えヒト可溶性ＣＤ４、インターフェロンアルファ−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４イヒモペンチン（ｙｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレソール、組換えヒトインターフェロンベータ、及びインターフェロンアルファｎ−３を含む。
【０１１１】
本発明の化合物との組合せで使用することができる抗感染剤は、制約されるものではないが、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンを伴うクリンダマイシン、フルコナゾール、パスチル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル、エフロールニチン、ペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリトロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、全経腸栄養剤を含む。
【０１１２】
本発明の化合物との組合せで使用することができる抗真菌剤は、制約されるものではないが、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、及びボリコナゾールを含む。
【０１１３】
本発明の化合物との組合せで使用することができる他の化合物は、制約されるものではないが、アクマンナン、アンサマイシン、ＬＭ  ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸カードラン、デキストラン硫酸、ＳＴＯＣＲＩＮＥ  ＥＬ１０、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン（ｎｏｖａｐｒｅｎ）、ペプチドＴオクタブペプチド（ｏｃｔａｂｐｅｐｔｉｄｅ）配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコール、及びＲＢＣ−ＣＤ４を含む。
【０１１４】
更に、本発明の化合物は、カポジ肉腫のような症状の治療のための抗増殖剤との組合せで使用することができる。このような薬剤は、制約されるものではないが、メタロマトリックスプロテアーゼの阻害剤、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフジノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、及びＣＯＬ−３を含む。
【０１１５】
更なる薬剤又は複数の薬剤の特別な選択は、制約されるものではないが、治療される哺乳動物の症状、治療される特定の症状又は複数の症状、本発明の化合物又は複数の化合物及び更なる薬剤又は複数の薬剤の個性、並びに哺乳動物を治療するために使用されるいずれもの更なる化合物の個性を含む多くの因子に依存するものである。本発明の化合物又は複数の化合物及び更なる薬剤又は複数の薬剤の特別な選択は、当業者の知識内であり、そして過度の実験を伴わずに行うことができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスによる感染、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、或いはＨＩＶウイルスによる感染に関連するいずれもの他の疾病又は症状に悩む、ヒトのような哺乳動物の治療のための、上記のいずれもの更なる薬剤との組合せで投与することができる。このような組合せは、哺乳動物に本発明の化合物又は複数の化合物が、先に記載した更なる薬剤と同一の製剤中に存在するように投与することができる。別の方法として、このような組合せは、ＨＩＶウイルスによる感染に悩む哺乳動物に、本発明の化合物又は複数の化合物が、更なる薬剤が見出される製剤とは別個である製剤中に存在するように投与することができる。本発明の化合物又は複数の化合物が、更なる薬剤と別個の投与される場合、このような投与は、同時に、又は投与間に適当な時間間隔をおいて連続的に行うことができる。本発明の化合物又は複数の化合物を、更なる薬剤又は複数の薬剤と同一の製剤中に含めるか否かの選択は、当業者の知識内である。
【０１１７】
本発明の化合物は、当業者にとって既知の方法、本明細書中に記載されているもの、並びに同時系属中の米国特許出願１０／１６６９５７（２００２年６月１１日に出願）、１０／１６６９７９（２００２年６月１１日に出願）、１０／７２９６４５（２００３年１２月４日に出願）、１０／７２８６０２（２００３年１２月４日に出願）、６０／５０４０１８（２００３年９月１７日に出願）、６０／５２７４７０（２００３年１２月４日に出願）、６０／５９１３５４（２００４年７月２６日に出願）、及び６０／５２７４７７（２００３年１２月４日に出願）中に記載されているものによって調製することができ、これらの全ては本明細書中にこの目的のために参考文献として援用される。リトナビル及びデラビルジンは、商業的に入手可能であるか、又は当業者によって当技術において既知の方法を使用して調製することができる。
【０１１８】
実施例
以下の実施例において、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド及び４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの両方を、９０重量％の化合物及び１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含んでなる固体の噴霧乾燥された分散物の形態で投与した。（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド及びＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを含んでなる噴霧乾燥された分散物は、当業者にとって既知の方法、本明細書中に記載されているもの、並びに同時系属中の米国特許出願６０／５２８３８１（２００３年１２月９日に出願）、６０／５４２３５２（２００４年２月６日に出願）、及び６０／５９１３５１（２００４年７月２６日に出願）によって調製することができ、これらの全てはこの目的のために本明細書中に参考文献として援用される。
【０１１９】
実施例１：  （４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物Ａ）の単独の、又は１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸，５−チアゾリルメチルエステル，［５Ｓ−（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］（リトナビル）との組合せにおける投与。
【０１２０】
合計３０人のヒトの被験者に、一回の１００ｍｇ、３００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、又は３０００ｍｇの投与量の、９０重量％の非晶質の化合物Ａ及び１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含んでなる噴霧乾燥された組成物を、摂食条件下で、表１中に見出される計画により投与した。更に、合計１２人のヒトの被験者に、４００ｍｇ又は８００ｍｇの９０重量％の非晶質の化合物Ａ及び１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、並びにリトナビルを含んでなる噴霧乾燥された組成物の組合せを、次：１）ｔ＝０時間において、１００ｍｇの投与量のリトナビル；２）ｔ＝１２時間において、９０重量％の非晶質の化合物Ａ及び１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含んでなる噴霧乾燥された組成物、並びに１００ｍｇの投与量のリトナビル；そして３）ｔ＝２４時間において、１００ｍｇの投与のリトナビル、によって投与した。血漿の試料をそれぞれの被験者から次の所定の時間：投与前（０時間）、並びに投与後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２４、３６、及び４８時間に採取した。それぞれの血漿の試料を、化合物Ａの存在に対して分析し、そしてそれぞれの被験者に対して、化合物Ａに対する次の薬物動態パラメーター：時間０から無限大まで外挿した濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘの最初の出現までの時間（Ｔｍａｘ）、終期血漿内半減期（ｔ１／２）、及び投与された投与量のパーセントとして表示される尿中の無変化で回収された薬物の累積量（Ａｅ％）を決定した。化合物Ａの単独又はリトナビルとの組合せにおける投与に対する薬物動態のデータを、以下の表Ｉに示す。
【０１２１】
【表１】
2007519706.tif 000002
【０１２２】
１００ｍｇ投与グループの平均ｔ１／２値は、３人の被験者から計算された。この投与量水準における３人の被験者のｔ１／２値は、回帰からの終期速度定数の不良な推定（ｒ２値が０．９より小さい）のために信頼できないように見受けられ、そして、従って要約の統計に含めなかった。同様に、８００ｍｇ投与グループの１人の被験者のｔ１／２値は、回帰からの終期速度定数の不良な推定（ｒ２値が０．９より小さい）のために信頼できないように見受けられ、そして、従って要約の統計に含めなかった。
【０１２３】
実施例２：  ４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド（化合物Ｂ）の単独の、又は１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸，５−チアゾリルメチルエステル，［５Ｓ−（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］（リトナビル）との組合せにおける投与。
【０１２４】
合計２１人のヒトの被験者に、１回の３００ｍｇ、９００ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇの投与量の、９０重量％の非晶質の化合物Ｂ及び１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含んでなる噴霧乾燥された組成物を、絶食条件下で投与した。更に、合計１２人の被験者に、３００ｍｇ又は４５０ｍｇの、９０重量％の非晶質の化合物Ｂ及び１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、並びにリトナビルを含んでなる噴霧乾燥された組成物の組合せを、低脂肪／低カロリー食を伴って、次：１）ｔ＝０時間において、１００ｍｇの投与量のリトナビル；２）ｔ＝１２時間において、９０重量％の非晶質の化合物Ｂ及び１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含んでなる噴霧乾燥された組成物、並びに１００ｍｇの投与量のリトナビル；そして３）ｔ＝２４時間において、１００ｍｇの投与量のリトナビル、によって投与した。血漿の試料を、それぞれの患者から、投与前（０時間）、並びに投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、及び４８時間に採取した。それぞれの血漿の試料を、化合物Ｂの存在に対して分析し、そしてそれぞれの被験者に対して、化合物Ｂに対する次の薬物動態パラメーター：時間０から無限大まで外挿した濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘの最初の出現までの時間（Ｔｍａｘ）、終期血漿内半減期（ｔ１／２）、ＣＬ／Ｆ＝見掛けの口腔浄化値及び投与された投与量のパーセントとして表示される尿中の無変化で回収された薬物の累積量（Ａｅ％）を決定した。化合物Ｂの単独又はリトナビルとの組合せにおける投与に対する薬物動態のデータを、以下の表ＩＩに示す。
【０１２５】
【表２】
2007519706.tif 000003
【０１２６】
以下に記載される実施例において、他に示さない限り、以下の記載の全ての温度は、摂氏度（℃）であり、そして全ての部及びパーセントは、他に示さない限り、重量による。
各種の出発物質及び他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．のような商業的供給業者から購入し、そして他に示さない限り、更なる精製なしに使用した。
【０１２７】
以下に記述する反応は、窒素、アルゴンの正圧下、又は乾燥管により、周囲温度（他に記述しない限り）で無水の溶媒中で行われた。分析用薄層クロマトグラフィーは、ガラス基材のシリカゲル６０°Ｆ（１６℃）用２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、そして適当な溶媒比（容量／容量）で溶出した。反応は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価され、そして出発物質の消費によって判断されるように終結した。ＴＬＣプレートは、ＵＶ、リンモリブデン酸染色、又はヨウ素染色によって可視化した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ装置で記録し、そして１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として、クロロホルム（７．２５ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）又はＤＭＳＯ−ｄ６（（２．５０ｐｐｍ及び３９．５２ｐｐｍ））を参照標準として使用して得られる。他のＮＭＲ溶媒を、必要に応じて使用した。ピークの多重度が報告される場合、次の略語：ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、が使用される。与えられた場合、カップリング定数はヘルツで報告される。赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光器で、未希釈油状物、ＫＢｒペレット又はＣＤＣｌ３溶液として記録され、そして報告された場合、波数（ｃｍ−１）である。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳ又はＡＰＣＩを使用して得た。全ての融点は未補正である。全ての最終生成物は、９５％より大きい純度を有していた（２２０ｎｍ及び２５４ｎｍの波長におけるＨＰＬＣによる）。
【０１２８】
以下の実施例及び調製例において、“Ｅｔ”はエチルを意味し、“Ａｃ”はアセチルを意味し、“Ｍｅ”はメチルを意味し、“Ｐｈ”はフェニルを意味し、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌはクロロジフェニルリン酸を意味し、“ＨＣｌ”は塩酸を意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“Ｎａ２ＣＯ３”は炭酸ナトリウムを意味し、“ＮａＯＨ”は水酸化ナトリウムを意味し、“ＮａＣｌ”は塩化ナトリウムを意味し、“ＮＥｔ３”はトリエチルアミンを意味し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味し、“ＤＩＣ”はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、“ＨＯＢｔ”はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、“Ｈ２Ｏ”は水を意味し、“ＮａＨＣＯ３”は炭酸水素ナトリウムを意味し、“Ｋ２ＣＯ３”は炭酸カリウムを意味し、“ＭｅＯＨ”はメタノールを意味し、“ｉ−ＰｒＯＡｃ”は酢酸イソプロピルを意味し、“ＭｇＳＯ４”は硫酸マグネシウムを意味し、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドを意味し、“ＡｃＣｌ”は、塩化アセチルを意味し、“ＣＨ２Ｃｌ２”は塩化メチレンを意味し、“ＭＴＢＥ”はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを意味し、“ＳＯＣｌ２”は塩化チオニルを意味し、“Ｈ３ＰＯ４”はリン酸を意味し、“ＣＨ３ＳＯ３Ｈ”はメタンスルホン酸を意味し、“Ａｃ２Ｏ”は無水酢酸を意味し、“ＣＨ３ＣＮ”はアセトニトリルを意味し、そして“ＫＯＨ”は水酸化カリウムを意味する。
【０１２９】
実施例３：（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１３０】
【化１】
2007519706.tif 000004
【０１３１】
（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（これは、Ｉｋｕｎａｋａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００２，１３，１２０１；Ｍｉｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１７８９；及びＭｉｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，欧州特許出願０５７４１３５Ａ１（１９９３）の方法によって調製することができる、２５０ｇ；０．９５７ｍｏｌ）を、アルゴン置換された５Ｌのフラスコに入れ、そしてＥｔＯＡｃ（１．２５Ｌ）中に溶解した。溶液を２℃に冷却し、そして次いで（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ（２０８ｍＬ；１．００ｍｏｌ）を一度に加えた。ＮＥｔ３（２８０ｍＬ；２．０１ｍｏｌ）を滴下ロートから滴下により加え、そして次いで得られた懸濁液を０℃で撹拌した。７分後、アリルアミン（７５．４ｍＬ；１．００ｍｏｌ）を滴下により加えた。氷浴を取り除き、そして懸濁液を室温まで温まらせた。半時間後、１ＮのＨＣｌ（７５０ｍＬ；０．７５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を４Ｌの分液ロートに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をすすぎに使用して移した。層を分離した。有機画分を７．２％のＮａ２ＣＯ３水溶液（２×１．２５Ｌ）で洗浄し、そして次いで３Ｌの蒸留フラスコに移し、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。溶液を共沸的に乾燥し、そして１気圧におけるＥｔＯＡｃの蒸留によって８００ｍＬの体積まで濃縮した。２５℃に冷却した後、得られた（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの透明な黄色味を帯びたＥｔＯＡｃ溶液を、次の工程に直接引継いだ。アリコートを取出し、そして濃縮して、（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色の結晶質の固体として得た：融点＝９４−９８℃，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８８（ａｐｐ  ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，１７．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７０．０，１５４．０，１３４．４，１１６．９，８２．０，７３．３，５４．０，４８．７，４２．０，３０．６，２８．６，２４．６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３０１．１５９９（Ｃ１４Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値  ３０１．１５８６，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，８．０５；Ｎ，９．３２；実測値：Ｃ，５６．１１；Ｈ，８．０１；Ｎ，９．１１。
【０１３２】
実施例４：（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの調製
【０１３３】
【化２】
2007519706.tif 000005
【０１３４】
メタンスルホン酸（１５５ｍＬ；２．３９ｍｏｌ）を、３Ｌのフラスコ中の、（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥｔＯＡｃ溶液に滴下により加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液を７℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を注ぎ込んだ。混合物を４Ｌの分液漏斗に移し［Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）をすすぎのために使用し］、そして層を分離した。有機画分をＨ２Ｏ（１９０ｍＬ）で抽出した。混合したＨ２Ｏ抽出物を５Ｌのフラスコに移し、そして８℃に冷却した。ｐＨを０．４から９．３に３ＮのＮａＯＨ（約１．０５Ｌ）を使用して調節した。２−メチルテトラヒドロフラン（１．５５Ｌ）を注ぎ込み、続いてＮａＣｌ（１５０ｇ）を加えた。氷浴を取除き、そして混合物を室温まで温まらせた。ｐＨを３ＮのＮａＯＨ（約１ｍＬ）を使用して９．０に再調節した。混合物を、２-メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をすすぎのために使用して４Ｌの分液漏斗に移し、そして層を分離した。水相を２−メチルテトラヒドロフラン（９５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をセライトを通して、２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）をすすぎのために使用して直接５Ｌの蒸留フラスコに真空濾過した。溶液を共沸的に乾燥し、そして１．２Ｌの体積まで２-メチルテトラヒドロフランの１気圧における蒸留によって濃縮した。測定された量のアリコートを濃縮し、そして秤量し、これは１６１ｇの（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドが溶液中に存在することを示した［（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから８４％］。次いでこの溶液を次の工程に直接引継いだ。上記からの濃縮されたアリコートは、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを結晶質の固体として与えた：融点＝４５−４７℃，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８７（ａｐｐ  ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，１７．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ＡＢ  ｑ，ＪＡＢ＝９．７Ｈｚ，△ν＝２２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ａｐｐ  ｔｔ，Ｊ＝１．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．７，１３４．４，１１６．９，７４．８，５７．２，５１．６，４１．９，２９．１，２７．３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２０１．１０６３（Ｃ９Ｈ１７Ｎ２ＯＳに対する計算値  ２０１．１０６２，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ９Ｈ１６Ｎ２ＯＳに対する計算値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，８．０５；Ｎ，１３．９９；実測値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，８．０９；Ｎ，１４．０７。
【０１３５】
実施例５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の調製
【０１３６】
【化３】
2007519706.tif 000006
【０１３７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（これは、Ｐｅｄｒｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００１，１２，３４７；Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，６１２３；及びＩｋｕｎａｋａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００２，１３，１２０１の方法によって調製することができる；１８５ｇ；９４８ｍｍｏｌ）を、５Ｌのフラスコに入れ、そしてＴＨＦ（６９５ｍＬ）中に懸濁した。Ｈ２Ｏ（６９５ｍＬ）を、続いてＮＥｔ３（２７７ｍＬ；１９９０ｍｍｏｌ）を注ぎ込んだ。４５分間撹拌した後、溶液を６℃に冷却した。次いでＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（２０１ｇ；９４８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。３０分後、ｐＨを６ＮのＨＣｌ（約１７０ｍＬ）で８．７から２．５に調節した。固体のＮａＣｌ（４６ｇ）を加え、次いで氷浴を取除き、そして混合物を室温に温まる間激しく撹拌した。混合物を４Ｌの分液漏斗に、１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を移動のために使用して移し、そして次いで下部の水相を除去した。有機画分を５Ｌの蒸留フラスコに移し、そして次いで新しいＴＨＦ（２．５Ｌ）で希釈した。溶液を共沸的に乾燥し、そして１．３Ｌの体積まで１気圧におけるＴＨＦの蒸留によって濃縮した。共沸的乾燥を完結するために、新しいＴＨＦ（２．０Ｌ）を加え、そして溶液を１．８５Ｌまで１気圧における蒸留によって濃縮し、そして次いで５５℃に保った。ｎ−ヘプタン（２３０ｍＬ）を滴下漏斗から滴下により加え、そして次いで溶液に直ちに種結晶を入れた。結晶化が開始した後、更なるｎ−ヘプタン（９５ｍＬ）を滴下により加えた。得られた結晶のスラリーを７分間激しく撹拌した。次いで更なるｎ−ヘプタン（１．５２Ｌ）をゆっくりした流れとして加えた。次いで結晶のスラリーを室温までゆっくりと冷却させ、そして一晩撹拌した。懸濁液を真空濾過し、そして次いでフィルターケーキを１：１のＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（７００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４５−５０℃で乾燥した後、３２４ｇ（９２％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を、約７ｍｏｌ％のＥｔ３Ｎ・ＨＣｌで汚染された結晶質の固体として得た：融点＝１８９−１９１℃，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５Ｈｚ），４．４０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７４．４，１６９．３，１６８．１，１４９．５，１３９．７，１３９．４，１２９．５，１２８．３，１２７．９，１２６．５，１２６．３，１２４．８，１２３���３，７３．２，５３．５，３５．４，２０．８，１２．６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３７２．１４６４（Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ６に対する計算値  ３７２．１４４７，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ６・０．０７Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，５．８６；Ｎ，３．９５；Ｃｌ，０．７０；実測値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．９６；Ｃｌ；０．８６。
【０１３８】
実施例６：酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの調製
【０１３９】
【化４】
2007519706.tif 000007
【０１４０】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２７１ｇ；７３１ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１６１ｇ；８０４ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン中の溶液（１．２０Ｌの全溶液）を含有する５Ｌのフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）をすすぎのために使用しながら入れた。ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３２．６ｇ；２４１ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をすすぎのために使用して加えた。白色の懸濁液を室温で１０分間攪拌させた。ジイソプロピルカルボジイミド（１１９ｍＬ；７６０ｍｍｏｌ）を３分割（４０ｍＬ＋４０ｍＬ＋３９ｍＬ）して３０分の間隔で加えた。最後のＤＩＣ添加の１時間後、セライト（１００ｇ）を加え、そして懸濁液を室温で３時間攪拌させた。混合物を、２−メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を固体をすすぎ、そして得られたフィルターケーキを洗浄するために使用しながら真空濾過した。濾液を４Ｌの分液漏斗に、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をすすぎのために使用して移した。溶液を１ＮのＨＣｌ（１．２５Ｌ）、そして次いでＮａＨＣＯ３（２７ｇ）、ＮａＣｌ（１３４ｇ）及びＨ２Ｏ（１．２５Ｌ）の水溶液で洗浄した。得られた有機相を３Ｌの蒸留フラスコに移し、そして次いで溶液を１．１２Ｌの体積まで、２−メチルテトラヒドロフランの１気圧における蒸留によって減少した。次いで溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）で希釈して、全体積を１．３５Ｌにした。溶液を２３℃に冷却した後、粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの溶液を、直接次の工程へ。
【０１４１】
実施例７：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの調製
【０１４２】
【化５】
2007519706.tif 000008
【０１４３】
ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６６．９ｇ；４８４ｍｍｏｌ）を、室温の３Ｌのフラスコ中の、粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの２−メチルテトラヒドロフラン溶液（理論量：４０５ｇ；７３１ｍｍｏｌ）に連続して加えた。２時間半後、更なるＫ２ＣＯ３（２０ｇ；１４４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物をセライトのパッドで、４：１の２−メチルテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）を、固体をすすぎ、そしてフィルターケーキを洗浄するために使用して真空濾過した。濾液を６Ｌの分液漏斗に、４：１の２−メチルテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）をすすぎのために使用して移した。溶液をｉ−ＰｒＯＡｃ（１．６６Ｌ）で希釈し、そして次いでＮａＣｌ（８３．０ｇ）のＨ２Ｏ（１．６０Ｌ）中の溶液で洗浄した。有機画分を０．５ＮのＨＣｌ（１．６６Ｌ）で、そして次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機画分を４Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、そしてＭｇＳＯ４（１２０ｇ）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物を直接５Ｌの蒸留フラスコに、２：１のｉ−ＰｒＯＡｃ／２−メチルテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を分液漏斗及びエルレンマイヤーフラスコをすすぎ、そしてＭｇＳＯ４を洗浄するために使用して真空濾過した。２−メチルテトラヒドロフランを、１気圧における蒸留によって、５分割したｉ−ＰｒＯＡｃの同時添加（合計３．６０Ｌを使用した）により、約２．５０Ｌのポットの最小体積を維持しながら置換えた。得られた結晶化した混合物を７５℃に冷却し、そしてこの温度で３０分間保った。次いで懸濁液を室温までゆっくりと一晩冷却させた。懸濁液を、ｉ−ＰｒＯＡｃ（６００ｍＬ）を移動及び結晶の洗浄に使用して真空濾過した。真空オーブン中で４０℃で乾燥した後、２０４ｇ（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸からの５４％）の結晶質の（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを得た。この物質を以下に記載するように再結晶化した。
【０１４４】
実施例８：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの再結晶化
【０１４５】
【化６】
2007519706.tif 000009
【０１４６】
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１９３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を、５Ｌのフラスコに入れ、そして次いでＥｔＯＡｃ（１．２８Ｌ）中に懸濁した。懸濁液を７６℃に加熱した後、ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）を加え、そして次いで内部温度を７０℃に減少した。ｎ−ヘプタン（８１０ｍＬ）を、内部温度を７０℃に維持しながら溶液に滴下により加えた。ｎ−ヘプタンの添加が完了した後、得られた結晶の懸濁液を７０℃で３０分間保ち、そして次いで室温までゆっくりと一晩冷却させた。懸濁液を、１．６：１のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を移動及び結晶の洗浄に使用して真空濾過した。次いで結晶を真空オーブン中で４５℃で乾燥して、１６２ｇ（８４％回収率）の精製された（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを、白色の結晶質の固体として得た：融点＝１７３−１７５℃，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約１０：１の混合物を示した，多いロータマーの共鳴  δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．２７（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．５２（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）［特徴的な少ないロータマーの共鳴  δ  ９．３６（ｓ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．８２（５，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８９（ｓ），４．７８（ＡＢ  ｑ，ＪＡＢ＝９．８Ｈｚ，△ν＝２７．１Ｈｚ），４．１７−４．２４（ｍ），２．９３−３．０１（ｍ），１．８７（ｓ），１．４１（ｓ）］；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約１０：１の混合物を示した，多いロータマーの共鳴  δ  １７０．４，１６９．５，１６８．２，１５５．７，１３９．６，１３９．４，１３５．５，１３５．４，１２９．９，１２８．２，１２６．２，１２６．１，１２１．９，１１７．８，１１５．６，７２．４，７２．１，５３．１，５１．４，４８．２，４１．３，３４．２，３０．５，２５．０，１２．６［特徴的な少ないロータマーの共鳴  δ  １７１．４，１６９．７，１６８．６，１３９．０，１２９．５，１２８．４，７０．６，５４．２，４９．１，４１．５，３１．４，２４．８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５１２．２２２４（  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値  ５１２．２２１９，Ｍ＋Ｈ＋），元素分析  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，６３．３８；Ｈ，６．５０；Ｎ，８．２２；実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，６．５２；Ｎ，８．１０。
【０１４７】
実施例９：（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド；塩酸塩の調製
【０１４８】
【化７】
2007519706.tif 000010
【０１４９】
（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｋｇ、４０２ｍｏｌ）及び酢酸エチル（６９０Ｌ）の溶液を、クロロリン酸ジフェニル（１１３ｋｇ、４２２ｍｏｌ）で処理し、そして次いで０℃に冷却した。ＮＥｔ３（８５．５ｋｇ、８４４ｍｏｌ）を温度を５℃に維持しながら加え、そして次いで混合物をこの温度で２時間保った。混合物を０℃に冷却し、そして次いでアリルアミン（２４．１ｋｇ、４２２ｍｏｌ）を温度を５℃に維持しながら加えた。混合物を２０℃に温め、そして次いで１０重量％のＨＣｌ水溶液（３１０Ｌ）でクエンチした。層の分離後、有機画分を８．６重量％のＮａ２ＣＯ３水溶液（７１０Ｌ）で洗浄した。層の分離後、水性画分を酢酸エチル（３１５Ｌ）で抽出した。生成物を含有する混合した酢酸エチル抽出物を、１気圧の共沸蒸留によって、概略３１５Ｌのポットの最小体積を維持しながら乾燥した。得られた（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を５℃に冷却した。酢酸エチル（２６３Ｌ）中の１３重量％の無水のＨＣｌ（３６．８ｋｇ、１００８ｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、そして次いで（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液に、温度を１５℃に維持しながら加えた。得られた懸濁液を２０℃で１９時間保ち、そして次いで５℃に冷却し、そして２時間保った。次いで懸濁液を、冷酢酸エチルをすすぎに使用して濾過した。湿ったケーキを真空下で４５℃で乾燥して、９０．５ｋｇ（９５．２％）の（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド塩酸塩を、白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，１７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ＡＢ  ｑ，ＪＡＢ＝９．８Ｈｚ，△ν＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．９１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６１．７，１３２．２，１１４．０，６７．９，５１．４，４３．５，３９．３，２５．３，２４．３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ    ２０１．１０７０（Ｃ９Ｈ１７Ｎ２ＯＳに対する計算値  ２０１．１０６２，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ９Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳに対する計算値：Ｃ，４５．６５；Ｈ，７．２４；Ｎ，１１．８３；Ｃｌ，１４．９７；実測値：Ｃ，４５．４１；Ｈ，７．３３；Ｎ，１１．６９；Ｃｌ，１５．２２。
【０１５０】
実施例１０：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の調製
【０１５１】
【化８】
2007519706.tif 000011
【０１５２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１１０ｋｇ、５６３ｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１９５ｋｇ）、及びＴＨＦ（４１３Ｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（１２０ｋｇ、１１８３ｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４１４Ｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を０℃に冷却した。酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（１２０ｋｇ、５６３ｍｏｌ）を別個の反応器に入れ、そして次いでＴＨＦ（１８５Ｌ）中に溶解した。得られた酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステルの溶液を１０℃に冷却し、そして次いで（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の混合物に、添加中温度を＜１０℃に維持しながら加えた。得られた二相混合物を５℃で１時間撹拌し、そして次いで濃ＨＣｌ（６２ｋｇ）でｐＨを２．５−３．０に調節した。次いで混合物を２５℃に温め、そして層を分離した。得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を含有するＴＨＦ画分を、１気圧における蒸留によって部分的に濃縮した。次いでＴＨＦを、１気圧における蒸留によって、ポットの最小体積を１５００Ｌに維持しながら酢酸エチルで置換えた。得られた溶液を２５℃に冷却し、そして次いで無水酢酸（７４．８ｋｇ、７３３ｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１０．８ｋｇ、１１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で概略３時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、そして次いでＨ２Ｏ（１３２０Ｌ）で、温度を２０℃に維持しながらクエンチした。水層の除去後、有機画分に酢酸エチル（６５８Ｌ）及びＨ２Ｏ（５６３Ｌ）を加えた。攪拌後、水相を除去した。有機画分を１３重量％のＮａＣｌ水溶液（２×６５０Ｌ）で２回洗浄した。有機画分を部分的に濃縮し、そして真空蒸留（７０−１４０ｍｍＨｇ）によって概略１５００Ｌの体積まで乾燥した。得られた溶液を４０℃に加熱し、そして次いでｎ−ヘプタン（１０４２Ｌ）を、温度を４０℃に維持しながら加えた。溶液に（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（０．１ｋｇ）の種結晶を入れ、そして次いで更なるｎ−ヘプタン（４３７Ｌ）をゆっくりと加えた。結晶化している混合物を４０℃で１時間維持した。更なるｎ−ヘプタン（１７５Ｌ）を温度を４０℃に維持しながら加えた。結晶の懸濁液を冷却し、そして２５℃で１時間、次いで０℃で２時間保った。懸濁液を、ｎ−ヘプタンをすすぎのために使用して濾過した。湿ったケーキを真空下で５５℃で乾燥して、１７４ｋｇ（７４．５％）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸を、白色の固体として得た：融点＝１５２−１５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，���４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７０．４，１７０．２，１６９．６，１６９．５，１４９．５，１３７．８１，１３６．５，１２９．２，１２８．６，１２８．４，１２７．０，１２６．６，１２４．５，１２３．７，７３．１，５０．９，３５．９，２０．６，２０．５，１２．４；  元素分析  Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ７に対する計算値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，５．６１；Ｎ，３．３９；実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．６８；Ｎ，３．３３；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４１４．１５７２（Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ７に対する計算値  ４１４．１５５３，Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例１１：（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの調製
【０１５４】
【化９】
2007519706.tif 000012
【０１５５】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１４０ｋｇ、３３９ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５６０Ｌ）、及びピリジン（６４．３ｋｇ、８１３ｍｏｌ）の溶液を、１５℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（４４．３ｋｇ、３７３ｍｏｌ）を、温度を１５℃に維持しながら加えた。混合物を１５℃で１時間保った。別個の反応器に（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド塩酸塩（９６．６ｋｇ、４０８ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２５４Ｌ）、及びピリジン（２９．５ｋｇ、３７３ｍｏｌ）を入れ、そして次いで１５℃に冷却した。塩化（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸溶液を、（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド溶液に、温度を１５℃に維持しながら加えた。混合物を１５℃で６時間保った。別個の反応器にＫＯＨ（１６７ｋｇ、２７０９ｍｏｌ）及びメタノール（２８０Ｌ）を、０℃の冷却ジャケットを使用して入れた。得られたＫＯＨ／メタノール溶液を５℃に冷却した。粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−３−［（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの混合物を、ＫＯＨ／メタノール溶液に温度を１０℃に維持しながら加えた。添加が完了した後、混合物を２５℃で３時間保った。混合物にＨ２Ｏ（８４０Ｌ）及び酢酸エチル（８４０Ｌ）を加え、そして次いで続いて濃ＨＣｌ（８５ｋｇ）で、温度を２０℃に維持しながらｐＨ５−６．５に酸性化した。得られた層を分離した。有機画分を、６．８重量％のＮａＨＣＯ３水溶液（７７０Ｌ）、ＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液（Ｈ２Ｏ：８７５Ｌ；濃ＨＣｌ：２０７ｋｇ；ＮａＣｌ：５６ｋｇ）、８．５重量％ＮａＨＣＯ３水溶液（３２２Ｌ）で、そして次いで３．８重量％のＮａＣｌ水溶液（７２８Ｌ）で連続して洗浄した。得られた有機画分を１気圧における蒸留によって部分的に濃縮した。溶媒を、蒸留を継続し、そしてポットの温度を≧７０℃に維持することによって酢酸エチルと交換した。酢酸エチルを、ポットの体積が概略８４０Ｌのままであるように加えた。次いで溶液を２０℃に冷却し、そしてこの温度を結晶化が観察されるまで保った。ｎ−ヘプタン（２８０Ｌ）を加え、そして懸濁液を１５℃で４時間撹拌した。結晶を２．４：１（容積／容積）の冷酢酸エチル／ｎ−ヘプタンをすすぎに使用して、した。湿ったケーキを真空下で４５℃で乾燥して、粗製の（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを得た。脱色及び再結晶化を次のように行った：粗製の（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド、ＡＤＰ炭素（２１ｋｇ）、Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（３ｋｇ）、及び酢酸エチル（７８０Ｌ）の混合物を、７０℃に加熱した。ＣＨ３ＯＨ（４０Ｌ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、そして得られた透明な濾液を１気圧で還流まで加熱して、蒸留を開始した。ＣＨ３ＯＨを次のように置換えた：酢酸エチル（３８８Ｌ）を、ポットの体積を概略８４０Ｌに、そして７０℃に維持しながら加えた。溶液にｎ−ヘプタン（３１６Ｌ）を、７０℃の温度を維持しながらゆっくりと加えた。次いで混合物を２０℃に冷却し、そしてこの温度で４時間保った。結晶を、２．１：１（容積／容積）の冷酢酸エチル／ｎ−ヘプタンをすすぎのために使用して濾過した。湿ったケーキを真空下で４５℃で乾燥して、１０３ｋｇ（５９．６％）の（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを、白色の結晶質の固体として得た：融点＝１７３−１７５℃，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約１０：１の混合物を示した，多いロータマーの共鳴  δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．２７（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．５２（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）［特徴的な少ないロータマーの共鳴  δ  ９．３６（ｓ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．８２（５，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８９（ｓ），４．７８（ＡＢ  ｑ，ＪＡＢ＝９．８Ｈｚ，△ν＝２７．１Ｈｚ），４．１７−４．２４（ｍ），２．９３−３．０１（ｍ），１．８７（ｓ），１．４１（ｓ）］；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約１０：１の混合物を示した，多いロータマーの共鳴  δ  １７０．４，１６９．５，１６８．２，１５５．７，１３９．６，１３９．４，１３５．５，１３５．４，１２９．９，１２８．２，１２６．２，１２６．１，１２１．９，１１７．８，１１５．６，７２．４，７２．１，５３．１，５１．４，４８．２，４１．３，３４．２，３０．５，２５．０，１２．６［特徴的な少ないロータマーの共鳴  δ  １７１．４，１６９．７，１６８．６，１３９．０，１２９．５，１２８．４，７０．６，５４．２，４９．１，４１．５，３１．４，２４．８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５１２．２２２４（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値  ５１２．２２１９，Ｍ＋Ｈ＋），元素分析  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，６３．３８；Ｈ，６．５０；Ｎ，８．２２；実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，６．５２；Ｎ，８．１０。
【０１５６】
実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸；塩酸塩の調製
【０１５７】
【化１０】
2007519706.tif 000013
【０１５８】
ＨＣｌガス（５１ｇ、１．４ｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１６３ｇ、５５１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）の０℃の懸濁液に泡状で通した。得られたオフホワイト色の懸濁液を周囲温度まで温まらせ、そして一晩撹拌した。濃縮したアリコートの１Ｈ  ＮＭＲ分析は、概略９５％の生成物への転換を示した。懸濁液を０℃に冷却し、そして更なるＨＣｌガス（４６ｇ、１．３ｍｏｌ）を懸濁液に泡状で通した。周囲温度に温めた後、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を真空濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）ですすぎ、そして次いで固体を真空オーブン中で４５℃で２４時間乾燥して、１２９ｇ（１００％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸；塩酸塩を、白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８４（ＡＢＸのＡＢ部分，ＪＡＸ＝１１．０Ｈｚ，ＪＢＸ＝２．８Ｈｚ，△ｖ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １７２．４，１３６．６，１２９．８，１２８．７，１２７．１，６９．６，５５．０，３３．６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  １９６．０９７９  （Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ３に対する計算値  １９６．０９７４，Ｍ−Ｃｌ−）。
【０１５９】
実施例１３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の調製
【０１６０】
【化１１】
2007519706.tif 000014
【０１６１】
ＮＥｔ３（１８６ｍＬ、１．３４ｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸；塩酸塩（１００ｇ、４３２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３２０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）の懸濁液に加えた。懸濁液を４℃に冷却し、そして酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（９３．６ｇ、４４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を周囲温度に温め、そして１時間撹拌した。溶液を１０℃に冷却し、そしてｐＨを６ＮのＨＣｌ（８７ｍＬ）を使用して２．０に調節した。ＮａＣｌ（２５ｇ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、そして混合物を周囲温度まで温めた。相を分離し、そしてテトラヒドロフラン画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を３３０ｍＬの体積まで回転蒸発器を使用して濃縮し、そして次いでテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）で希釈した。ｎ−ヘプタン（１．２Ｌ）をゆっくりと加え、そして得られた固体の白色の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を真空濾過し、固体をｎ−ヘプタン（２×５００ｍＬ）ですすぎ、そして固体を真空オーブン中で４５℃で２４時間乾燥して、１５０ｇ（９３．６％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を、白色の固体として得て、これは約７．７ｍｏｌ％のＥｔ３Ｎ・ＨＣｌで汚染されていた：融点＝１８９−１９１℃，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５Ｈｚ），４．４０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７４．４，１６９．３，１６８．１，１４９．５，１３９．７，１３９．４，１２９．５，１２８．３，１２７．９，１２６．５，１２６．３，１２４．８，１２３．３，７３．２，５３．５，３５．４，２０．８，１２．６；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３７２．１４６４（Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ６に対する計算値  ３７２．１４４７，Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例１４：（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの噴霧乾燥された分散物の調製
３００ｇの（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、３３．３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及び３０００ｇのメタノールを含有する噴霧溶液を、以下のように形成した。ＨＰＭＣＡＳ及びメタノールを用器中で組合せ、そして約２時間混合してＨＰＭＣＡＳを溶解させた。得られた混合物は、全体量のポリマーを加えた後、わずかな濁りを有していた。次に、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドを、直接この混合物に加え、そして混合物を更に２時間撹拌した。次いで混合物を２５０μｍの篩の大きさを持つフィルターを通して通過させることによって濾過して、いずれもの大きい不溶性物質を混合物から除去し、このようにして噴霧溶液を形成した。
【０１６３】
噴霧溶液を、高圧ポンプを使用して圧力ノズル（噴霧系圧力ノズル及び本体）（ＳＫ７６−１６）を備えた噴霧乾燥機（液体供給用容器を持つＮｉｒｏ  ＸＰ型移動式噴霧乾燥機（“ＰＳＤ−１”））に給送した。ＰＤＳ−１は、約２３ｃｍ（９インチ）のチャンバー延長部分を備えていた。９インチのチャンバー延長部分を噴霧乾燥機に加えて、乾燥機の縦の長さを増加した。加えられた長さは、乾燥機内の滞留時間を増加し、これは、生成物が、噴霧乾燥機の角度のついた部分に達する前に乾燥することを可能にした。噴霧乾燥機は、更に１％の開口部を有する、約１．６ｍｍ（１／１６インチ）のドリルで開けた穴を持つ３１６ＳＳの円形の拡散板を備えていた。この小さい開口部は、乾燥ガスの流れを、噴霧乾燥機内の生成物の再循環を最小にするように方向付けした。ノズルは、操作中拡散板と平らに置かれた。Ｂｒａｎ＋Ｌｕｂｂｅ高圧ポンプを使用して、ノズルに液体を送った。ポンプに続いて脈動ダンパーがあって、ノズルにおける脈動を最小にした。噴霧溶液を噴霧乾燥機に約１８０ｇ／分で約１４ｋｇ／ｃｍ２Ｇ（２００ｐｓｉｇ）の圧力で給送した。乾燥用ガス（例えば、窒素）を、拡散板を通して２００℃の入口温度で循環した。蒸発した溶媒及び乾燥用ガスは、噴霧乾燥機を６０℃の温度で出た。得られた固体の非晶質分散物は、サイクロンで収集した。上記の方法を使用して形成された固体の非晶質分散物を、４０℃で操作されるＧｒｕｅｎｂｅｒｇ一回通過式対流型棚段乾燥機を使用して、６時間事後乾燥した。乾燥に続いて、次いで分散物を周囲の空気及び湿度（２０℃／５０％ＲＨ）と８時間平衡させた。
【０１６４】
実施例１５：（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；塩酸塩の調製
【０１６５】
【化１２】
2007519706.tif 000015
【０１６６】
ＮＥｔ３（７５．２ｇ、７４３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８．３ｇ、３５２ｍｍｏｌ）、クロロジフェニルリン酸（１０１ｇ、３７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル（１．０Ｌ）の１０℃の溶液にゆっくりと加えた。混合物を周囲温度に４５分間で温め、そして次いで１０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３９．５ｇ、３９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして得られた混合物を周囲温度で２．７５時間撹拌した。２０％のクエン酸水溶液（１．０Ｌ）を加え、そして得られた層を分離した。水性画分を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）で、そして次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機画分を９００ｇの重量まで回転蒸発器を使用して濃縮した。３ＮのＨＣｌ／酢酸エチル溶液（５００ｍＬ）を濃縮物に加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで真空オーブン中で５５℃で乾燥して、９８．０ｇ（９３．９％）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；塩酸塩を、白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６８−４．０２（ｍ，３Ｈ），１．２３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６５．６，１２７．９（ｄｄ，ＪＣＦ＝２５０．２，２５７．２Ｈｚ），１２５．６（ｑ，ＪＣＦ＝２７９．０Ｈｚ），６４．８，４８．２（ｔ，ＪＣＦ＝３３．４Ｈｚ），４５．７（ｔ，ＪＣＦ＝２１．２Ｈｚ），１８．２（ｄ，ＪＣＦ＝７．５Ｈｚ），１７．２（ａｐｐ  ｄｄ，ＪＣＦ＝２．３，５．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２６１．１０１５（Ｃ９Ｈ１４Ｎ２ＯＦ５に対する計算値  ２６１．１０２６，Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）；元素分析Ｃ９Ｈ１４Ｎ２ＯＣｌＦ５に対する計算値：Ｃ，３６．４４；Ｈ，４．７６；Ｎ，９．４４；Ｃｌ，１１．９５；Ｆ，３２．０２；実測値：Ｃ，３６．４５；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．４３；Ｃｌ，１２．０６；Ｆ，３２．１５。
【０１６７】
実施例１６：４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの調製
【０１６８】
【化１３】
2007519706.tif 000016
【０１６９】
ピリジン（１４９ｇ、１．８９ｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１９３ｇ、４６８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．６Ｌ）の周囲温度の溶液に加え、そして次いで混合物を１０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（６２．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液を１５分かけて加え、そして次いで冷却を止めた。１５分後、更なるＳＯＣｌ２（０．８０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２５分間撹拌した後、混合物を１０℃に冷却した。合成例３からの（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；塩酸塩（１３９ｇ、４６８ｍｍｏｌ）を、１５分かけて分割して加えた。混合物を周囲温度まで１時間で温め、そして次いで１０℃に冷却した。次いでＫＯＨ（分析値８５％；１８６ｇ、２．８２ｍｏｌ）及びメタノール（１．１Ｌ）の５℃の溶液を１０分かけて加え、続いてＫ２ＣＯ３（５１．８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで１時間で温め、そして次いで１．５ｋｇの重量まで回転蒸発器を使用して濃縮した。得られた混合物を０．５ＮのＨＣｌ（１．６Ｌ）及び酢酸エチル（１．４Ｌ）間に分配し、そして層を分離した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．４Ｌ）、０．５ＮのＨＣｌ（１．６Ｌ）で、そして次いでＨ２Ｏ（１．４Ｌ）で連続して洗浄した。有機画分を回転蒸発器を使用して湿った固体まで濃縮し、そして次いで真空オーブン中で５０℃で２４時間更に乾燥した。得られた固体を無水エタノール（８００ｍＬ）中に溶解し、そして次いで回転蒸発器で濃縮した。得られた固体を再びエタノール（６００ｍＬ）中に溶解し、次いで回転蒸発器で濃縮し、そして次いで真空オーブン中で５０℃で２４時間乾燥した。固体をエタノール中に溶解し、そして次いで０．１１ＮのＨＣｌ（６２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。Ｈ２Ｏ（９５０ｍＬ）をゆっくりと加え、そして得られた結晶の懸濁液を一晩撹拌した。固体を濾過し、エタノール／Ｈ２Ｏ（１：３、２００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で５５℃で乾燥して、２５９ｇ（９６．９％）の表題化合物を、固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約２０：１の混合物を示した。多いロータマーの共鳴  δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．５４（ｍ，５Ｈ），３．８１−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）［特徴的な少ないロータマーの共鳴  δ  ８．６２（５，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（ｓ）］；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）はロータマー���約２０：１の混合物を示した。多いロータマーの共鳴  δ  １７１．５，１６９．６，１６８．６，１５５．７，１３９．６，１３９．４，１２９．８，１２８．２，１２７．９（ｄｄ，ＪＣＦ＝２５１．７，２５３．５Ｈｚ），１２６．２，１２６．０，１２５．０（ｑ，ＪＣＦ＝２７９．２Ｈｚ），１２１．８，１１７．９，１１５．６，７３．２，６８．３，５３．０，５１．４（ｔ，ＪＣＦ＝３２．６Ｈｚ），４３．８（ｔ，ＪＣＦ＝２０．８Ｈｚ），３４．５，２２．４（ｄ，ＪＣＦ＝４．１Ｈｚ），１６．９（ｄ，ＪＣＦ＝７．３Ｈｚ），１２．５［特徴的な少ないロータマーの共鳴  δ  １７１．７，１３９．１，１２９．５，６８．７，４７．０（ｔ），１６．５（ｄ）］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５７２．２１８９（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｆ５に対する計算値  ５２７．２１８４，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ５Ｆ５に対する計算値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，５．２９；Ｎ，７．３５；Ｆ，１６．６２；実測値：Ｃ，５６．５０；Ｈ，５．５０；Ｎ，７．１５；Ｆ，１６．３６。
【０１７０】
実施例１７：４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの噴霧乾燥された分散物の調製
９０重量％の４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド及び１０重量％のＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（ＡＱＵＯＴ−ＭＧ、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手可能）を含有する固体の非晶質の分散物を、次のように調製した。まず、３９．０ｇの４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、４．３４ｇのＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、及び３９０ｇのメタノールを含有する噴霧溶液を、次のように形成した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍを、容器中のメタノールに加え、そして撹拌した。次に、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドを、この混合物に直接加え、そして混合物を合計２時間撹拌した。得られた混合物は、全ての成分を加え、そして溶解した後、わずかな濁りを有していた。
【０１７１】
噴霧溶液をタンクに入れ、そして圧縮窒素を使用して加圧して、溶液をインラインフィルター（１４０μｍの篩の大きさ）を、そして次いで実施例１４に記載したような噴霧乾燥チャンバー中に位置する圧力回旋アトマイザー（Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＃１圧力ノズル）を通して通過させた。噴霧溶液を、約５．３ｋｇ／ｃｍ２Ｇ（約７５ｐｓｉｇ）の圧力で、約１０ｇ／分の流量で加圧した。乾燥用ガス（窒素）を噴霧乾燥チャンバーに約４００ｇ／分の流量及び約１２５℃の入口温度で入れた。蒸発した溶媒及び乾燥用ガスは、６０℃の温度で噴霧乾燥機を出た。得られた固体の非晶質分散物を、サイクロンで収集した。
【０１７２】
上記の方法を使用して形成された固体の非晶質分散物を、４０℃／１５％ＲＨで操作されるＧｒｕｅｎｂｅｒｇ一回通過式対流型棚段乾燥機を使用して６時間事後乾燥した。次いで乾燥に続いて、分散物を周囲の空気及び湿度（２０℃／５０％ＲＨ）と２時間平衡させた。
【０１７３】
実施例１８：３−アセトキシ−２，５−ジメチル安息香酸の調製
【０１７４】
【化１４】
2007519706.tif 000017
【０１７５】
ピリジン（３４．０ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５０ｍＬ、１．５９ｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−安息香酸（２１１ｇ、１．２７ｍｏｌ）のトルエン（１．０５Ｌ）中の懸濁液に、連続して加えた。混合物をアルゴン下の５０℃で６時間加熱した。加熱を止め、そして混合物がまだ温かいうちに、ｎ−ヘプタン（２．１０Ｌ）を加えた。混合物を冷却させ、そして周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を、ｎ−ヘプタンをすすぎに使用して濾過し、そして固体を真空オーブン中で５０℃で乾燥して、２１２ｇ（８０．１％）の３−アセトキシ−２，５−ジメチル安息香酸を、淡黄色の固体として得た：融点＝１５３−１５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６９．３，１６８．８，１４９．９，１３６．３，１３２．９，１２８．４，１２８．０，１２６．３，２０．８，２０．５，１３．１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２０９．０８２２（Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４に対する計算値  ２０９．０８１４，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４に対する計算値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．８１；実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．８８。
【０１７６】
実施例１９：酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステルの調製
【０１７７】
【化１５】
2007519706.tif 000018
【０１７８】
ＳＯＣｌ２（８０．０ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を、３−アセトキシ−２，５−ジメチル安息香酸（２０６ｇ、９９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０３Ｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ｎ−ヘプタン（１．０３Ｌ）を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０６Ｌ）をゆっくりと加え、そして次いで層を分離した。有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液（１．００Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発器で濃縮して、１９３ｇ（８６．２％）の酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステルを、淡黄色の固体として得た：融点＝５２−５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．４，１６７．７，１５０．１，１３７．３，１３４．７，１３２．０，１３０．２，１２９．１，２１．２，２１．１，１３．７；元素分析  Ｃ１１Ｈ１１Ｏ３Ｃｌに対する計算値：Ｃ，５８．２９；Ｈ，４．８９；実測値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，４．８９。
【０１７９】
実施例２０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の調製
【０１８０】
【化１６】
2007519706.tif 000019
【０１８１】
ＮＥｔ３（２６５ｍＬ、１．８８ｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１７５ｇ、８９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８７５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（８７５ｍＬ）の周囲温度の懸濁液に加えた。得られた溶液を０℃に冷却した。酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステル（１９３ｇ、８５４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４３０ｍＬ）の溶液をゆっくりと加えた。１時間後、Ｈ２Ｏ（２２５ｍＬ）を加え、続いて３ＮのＨＣｌ（３９０Ｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を周囲温度まで撹拌しながら一晩ゆっくりと温まらせた。固体を、Ｈ２Ｏ（４３０ｍＬ）をすすぎのために使用して濾過した。真空オーブン中で５０℃で乾燥した後、３０１ｇ（９１．５％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を、白色の固体として得たが、これは、約８ｍｏｌ％のＥｔ３Ｎ・ＨＣｌで汚染されていた：融点＝２２０−２２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）［Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌの特徴的な共鳴：δ  ３．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）］；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７４．４，１６９．２，１６８．２，１４９．４，１３９．４，１３５．９，１２９．５，１２８．３，１２６．３，１２５．６，１２４．７，１２３．５，７３．２，５３．５，３５．４，２０．８，２０．６，１２．２［Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌの特徴的な共鳴：δ  ４５．９，８．８］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３８６．１６００（Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ６に対する計算値  ３８６．１６０４，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６・０．０８Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌに対する計算値：  Ｃ，６５．０８；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．８２；実測値：Ｃ，６４．８８；Ｈ，６．１０；Ｎ，３．６８。
【０１８２】
実施例２１：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の調製
【０１８３】
【化１７】
2007519706.tif 000020
【０１８４】
メタンスルホン酸（１６．５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（９１．０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２９６ｇ、７６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．００Ｌ）中の周囲温度の懸濁液に連続して加えた。混合物を７５℃で２時間加熱し、そして次いで得られた溶液を周囲温度に冷却した。溶液をＨ２Ｏ（２．０Ｌ）、半飽和のＮａＣｌ水溶液（２．０Ｌ）で、そして次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１．０Ｌ）で連続して洗浄した。得られた有機画分を概略半分の体積まで１気圧における蒸留によって濃縮した。加熱を止め、そして溶液を周囲温度まで冷却させて、懸濁液を得た。ｎ−ヘプタン（３．０Ｌ）を加え、そして懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。固体を、１：２の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１．５Ｌ）をすすぎに使用して濾過した。真空オーブン中で５０℃で乾燥した後、３１６ｇ（９６．３％）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸を、白色の固体として得た：融点＝１８５−１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７０．３，１６９．７，１６９．２，１６８．５，１４９．４，１３９．１，１３８．５，１３６．１，１２９．４，１２８．５，１２６．６，１２５．４，１２４．７，１２３．８，７３．９，５１．１，３５．２，２０．９，２０．８，２０．６，１２．１；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４２８．１７１３（Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ７に対する計算値  ４２８．１７０９，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ７に対する計算値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，５．９０；Ｎ，３．２８；実測値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．１５。
【０１８５】
実施例２２：（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；塩酸塩の調製
【０１８６】
【化１８】
2007519706.tif 000021
【０１８７】
クロロジフェニルリン酸（３８．４ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４９０ｍＬ）中の周囲温度の溶液に加えた。溶液を０℃に冷却し、そしてＮＥｔ３（５１．０ｍＬ、３６７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。冷却を止め、そして得られた懸濁液を周囲温度まで温まらせ、そして１時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、そしてＨ２ＮＥｔ（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液の９６．０ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を周囲温度まで温まらせ、そして２時間撹拌した。２０％のクエン酸水溶液（４９０ｍＬ）を加え、そして次いで層を分離した。水性画分を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４９０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで層を分離した。水性画分を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして次いで約５００ｍＬの体積まで回転蒸発器を使用して濃縮した。濃ＨＣｌ（６１．０ｍＬ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で１気圧における蒸留によって共沸的に乾燥した。得られた懸濁液を周囲温度に冷却し、そして次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）をすすぎのために使用して濾過した。真空下の周囲温度で乾燥した後、３７．４ｇ（８８．２％）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；塩酸塩を、白色の固体として得た：融点＝２３８−２３９℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６３．８，１２８．１（ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．６，２５５．５Ｈｚ），６４．８，４８．１（ｔ，ＪＣＦ＝３３．７Ｈｚ），４５．５（ｔ，ＪＣＦ＝２０．８Ｈｚ），３４．３，１８．３（ｄ，ＪＣＦ＝７．４Ｈｚ），１７．４（ａｐｐ  ｄｄ，ＪＣＦ＝２．１，５．４Ｈｚ），１４．８；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２０７．１３１７（Ｃ９Ｈ１７Ｎ２ＯＦ２に対する計算値  ２０７．１３０９，Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ９Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，７．０６；Ｎ，１１．５４；Ｆ，１５．６６；実測値：Ｃ，４４．４０；Ｈ，７．０６；Ｎ，１１．６５；Ｆ，１５．６１。
【０１８８】
実施例２３：酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステルの調製
【０１８９】
【化１９】
2007519706.tif 000022
【０１９０】
ＳＯＣｌ２（１．９０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．６０ｍＬ、９３．９ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（９０．０ｍＬ）の０℃の溶液に滴下により加えた。得られた溶液を周囲温度まで１時間で温まらせ、次いで０℃に冷却した。（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；塩酸塩（５．７１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を周囲温度まで温まらせ、そして２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）を加え、そして得られた層を分離した。得られた有機画分を２０％のクエン酸水溶液（９０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で連続して洗浄した。活性炭（１４ｇ）を得られた有機画分に加え、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、メチルｔ−ブチルエーテルをすすぎのために使用してセライトで濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして約９０ｍＬの体積まで回転蒸発器を使用して濃縮した。この粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステルの溶液を、次の工程に持込んだ。分析データは、この溶液の試料を濃縮することによって得た：融点＝８８−９３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約１０：１の混合物を示した。多いロータマーの共鳴：δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０７（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）［特徴的な少ないロータマーの共鳴：δ  ７．７６−７．８７（ｍ），６．７２（ｓ），５．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．０７（ｓ），１．７９（ｓ）］；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約１０：１の混合物を示した。多いロータマーの共鳴：δ  １７０．５，１６９．２，１６９．０，１６６．８，１６６．７，１４９．４，１３９．１，１３８．８，１３６．１，１２９．７，１２８．３，１２７．８（ｄｄ，ＪＣＦ＝２５１．２，２５４．９Ｈｚ），１２６．５，１２５．７，１２４．７，１２３．９，７３．３，６８．２，５１．４，４３．９（ｔ，ＪＣＦ＝２０．５Ｈｚ），３３．８，３３．４，２２．０（ｄ，ＪＣＦ＝６．０Ｈｚ），２０．８，２０．５，１７．���（ｄ，ＪＣＦ＝７．０Ｈｚ），１５．０，１２．２［特徴的な少ないロータマーの共鳴：δ  １６９．５，１６８．９，１６７．０，１４９．５，１３８．７，１２９．３，１２８．５，１２５．４，１２４．８，１２４．２，３４．１，２１．２，１４．７］；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６１６．２８５９（Ｃ３２Ｈ４０Ｎ３Ｏ７Ｆ２に対する計算値  ６１６．２８３４，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ７に対する計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．８３；Ｆ，６．１７；実測値：Ｃ，６２．０８；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．５３；Ｆ，５．８５。
【０１９１】
実施例２４：Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの調製
【０１９２】
【化２０】
2007519706.tif 000023
【０１９３】
メタノール（３０．０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（７．１６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステル（上記から）の周囲温度のメチルｔ−ブチルエーテル溶液に加えた。２時間撹拌した後、得られた黄色の溶液を酢酸エチル（１４０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、及び０．５ＮのＨＣｌ（１４０ｍＬ）で希釈し、そして次いで層を分離した。得られた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで有機画分を約１００ｍＬの体積まで１気圧における蒸留によって濃縮し、そして次いで得られた溶液を周囲温度に冷却した。ジイソプロピルエーテル（１９０ｍＬ）をゆっくりと加え、そして得られた結晶の懸濁液を一晩周囲温度で撹拌した。懸濁液を、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）をすすぎに使用して濾過した。真空下で乾燥した後、９．８８ｇ（７９．１％）のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを、白色の固体として得た：融点＝２０８−２１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約９：１の混合物を示した。多いローためーの共鳴：δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．５０（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）［特徴的な少ないロータマーの共鳴：δ  ６．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．３４（ｓ），５．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７３（ｓ），１．８１（ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、ロータマーの約９：１の混合物を示した。多いロータマーの共鳴：δ  １７１．０，１６９．６，１６７．２，１５５．５，１３９．７，１３９．１，１３５．１，１２９．８，１２８．２，１２８．１（ｄｄ，ＪＣＦ＝２５１．４，２５４．０Ｈｚ），１２６．２，１１８．７，１１８．６，１１６．２，７２．８，６８．５，５３．１，５１．５（ｔ，ＪＣＦ＝３２．０Ｈｚ），４３．７（ｔ，ＪＣＦ＝２０．５Ｈｚ），３４．２，３３．８，２２．５（ｄ，ＪＣＦ＝４．７Ｈｚ），２０．９，１７．４（ｄ，ＪＣＦ＝７．３Ｈｚ），１５．１，１２．２［特徴的な少ないロータマーの共鳴：δ  １７１．８，１６９．７，１６８．０，１３８．８，１２９．５，２３．１，１４．９；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５３２．２６１４（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｆ２に対する計算値  ５３２．２６２３，Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析  Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ５に対する計算値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，６．６４；Ｎ，７．９０；Ｆ，７．１５；実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，６．６７；Ｎ，７．８７；Ｆ，７．０７。
【０１９４】
実施例２５：Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの噴霧乾燥された分散物の調製
９０重量％のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド及び１０重量％のＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（ＡＱＵＡＴ−ＭＧ、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手可能）を含有する固体の非晶質分散物を、次のように調製した。まず、９．０重量％のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、１．０重量％のＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、及び９０．０重量％のメタノールを含有する噴霧溶液を、次のように形成した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍを、容器中のメタノールに加え、そして撹拌した。次に、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを、この混合物に直接加え、そして混合物を合計２時間撹拌した。得られた混合物は、全ての成分を加え、そして溶解した後、わずかな濁りを有していた。
【０１９５】
噴霧溶液をタンクに入れ、そして圧縮窒素を使用して加圧して、溶液をインラインフィルター（１４０μｍの篩の大きさ）を、そして次いで実施例１４に記載したような噴霧乾燥チャンバー中に位置する圧力回旋アトマイザー（Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＃１圧力ノズル）を通して通過させた。噴霧溶液を、約５．３ｋｇ／ｃｍ２Ｇ（約７５ｐｓｉｇ）の圧力で、約１０ｇ／分の流量で加圧した。乾燥用ガス（窒素）を噴霧乾燥チャンバーに約４００ｇ／分の流量及び約１２５℃の入口温度で入れた。蒸発した溶媒及び乾燥用ガスは、６０℃の温度で噴霧乾燥機を出た。得られた固体の非晶質分散物を、サイクロンで収集した。  上記の方法を使用して形成された固体の非晶質分散物を、４０℃／５％ＲＨで操作されるＧｒｕｅｎｂｅｒｇ一回通過式対流型棚段乾燥機を使用して１０時間事後乾燥した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月16日(2007.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミドの薬物動態を改良するための医薬組成物であって、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項２】
哺乳動物における４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための医薬組成物であって、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物におけるＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの薬物動態を改良するための医薬組成物であって、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項４】
前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビル及びデラビルジンから選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、リトナビルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記シトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤が、デラビルジンである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が哺乳動物に連続的に投与される、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が哺乳動物に同時に投与される、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が哺乳動物に一日１回投与される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が哺乳動物に一日２回投与される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が哺乳動物に一日３回投与される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物。
【請求項１３】
４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物。
【請求項１４】
Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、或いはその医薬的に受容可能な塩又は溶媒化合物、及びシトクロムＰ４５０の酵素活性を阻害する少なくとも一つの薬剤を含んでなる組成物。
【国際調査報告】
2007519706.tif 000024
2007519706.tif 000025
2007519706.tif 000026
2007519706.tif 000027