(57)【要約】  内側チューブ上に配置された外側チューブを備える血管内グラフトを形成するように適合された同軸二重管腔チューブであり、両方のチューブが、血管内グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、外側チューブと内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有し、空間は、未硬化の接着剤で、少なくとも部分的に充填されており、血管内移植後に硬化された場合、内側チューブと外側チューブを互いに接着するように硬化し、自己-支持型チューブを形成する、同軸二重管腔チューブである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
内側チューブ上に配置された外側チューブを備える血管内グラフトを形成するように適合された同軸二重管腔チューブであり、両方のチューブが、血管内グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、外側チューブと内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有し、該空間は、血管内移植後の硬化時に、該内側チューブと外側チューブを互いに接着し、自己-支持型(self-supportive)チューブを形成するように硬化する未硬化の接着剤で、少なくとも部分的に充填されている、同軸二重管腔チューブ。
【請求項２】
血管内グラフトを形成するように適合された、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３】
患者の内腔を通る血流を維持し、かつその内側の患者の内腔損傷部位の漏出または欠陥を防止するのに適した血管内グラフトを留置する方法であり：
a)内側チューブ上に配置された外側チューブを備える血管内グラフトの形成に適合された同軸二重管腔チューブであり、両方のチューブが、血管内グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、外側チューブと内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有し、該空間は、血管内移植後の硬化時に、該内側チューブと外側チューブを互いに接着し、自己-支持型血管内グラフトを形成するように硬化する未硬化の接着剤で、少なくとも部分的に充填されている、同軸二重管腔チューブを提供する工程；
b)該二重管腔チューブを送達カテーテルシステムを通じ、患者の内腔の損傷部位へ経皮的に送達する工程；ならびに
c)該二重管腔チューブを該患者の内腔内に配置した後、該接着剤を硬化し、該内側チューブと外側チューブを互いに接着し、自己-支持型の血管内グラフトを形成する工程を含む、方法。
【請求項４】
内側チューブ上に配置された外側チューブであるように構成されたふたつのチューブであり、両方のチューブが、血管内グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、そのように配置された場合に外側チューブと内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有するチューブ、ならびに該配置により形成された場合に該空間を少なくとも部分的に充填する未硬化の接着剤であり、血管内移植後の硬化時に、該内側チューブと外側チューブを互いに接着し、自己-支持型血管内グラフトを形成するように硬化する接着剤を備える、患者の内腔を通る血流を維持しかつその損傷部位の漏出または欠陥を防止するのに適合した血管内グラフトを形成するのに適した構成部品を伴う、キット。
【請求項５】
チューブが、扁平(low profile)な送達カテーテルシステム内に留置されるように構成された、請求項3記載のキット。
【請求項６】
包装材料および該包装材料内に含まれた請求項1記載の同軸二重管腔チューブを備える製品であり、ここで該同軸二重管腔チューブは、患者における移植に有効であり、および該包装材料は、該同軸二重管腔チューブをそのような移植に使用することができることを示すラベルを備える、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の技術分野
本発明は、血管系を治療するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術の説明
本発明は、血管系の障害を治療するシステムおよび方法に関する。このような状態は、死に至ることが多い重症の後遺症のために介入を必要としている。動脈瘤および血管系の内部の同様の欠損を治療する先行する方法は、罹患した血管の補強部材としての血管内グラフト配置による侵襲性の外科的方法を含む。しかしこのような手技は、血管にアクセスするために外科的切断を必要とし、このことは次に血管へのアクセスを獲得するための手技の間に移動される周囲の臓器および組織から受ける低下した外圧のためにその欠損の致命的な破断を生じることがある。従って手術手技は、先に示した破断の可能性に加え他の要因のために、高い死亡率を有する。このような他の要因は、腹部大動脈瘤に関連した失血、無尿、および低血圧に起因した患者の生理的状態の不良を含む。典型的手術手技の例は、Denton A. Cooley, M. D.が執筆したW. B. Saunders Companyから1986年に出版された「Surgical Treatment of Aortic Aneurvsms」と題する本に説明されたものがある。
【０００３】
手術手技特有のリスクおよび複雑さのために、血管内グラフト留置の代替法の開発において様々な試みが行われている。そのような方法のひとつは、カテーテル-ベースのシステムによる経皮的送達の非侵襲的技術である。そのような方法は、Lawrence, Jr.らの著書「Percutaneous Ecdovasculature Graft: Experimental Evaluation」、Radiology(1987年5月)に記されている。Lawrenceはその中で、米国特許第4,580,568号に開示されたGianturcoステントの使用を説明している。このステントは、血管内にDacron. RTM.繊維グラフトを配置するために使用される。Dacron. RTM.グラフトは、カテーテル内に圧縮され、その後治療される血管内に留置される。同様の手技が、Mirichらの「Percutaneusly Placed Endovasculature Grafts for Aortic Aneurysms: Feasibility Study」、Radiology(1989年3月)にも記されている。Mirichはその中で、ナイロン繊維で覆われた自己拡張型金属構造で、該構造は近端および遠端がロッドにより係留されているものを説明している。
【０００４】
既存の経皮的装置および方法の主な欠陥のひとつは、グラフトおよびグラフト送達に使用される送達カテーテルの側面が比較的長い(long profile)ことであり、しばしば最大24フレンチまたはそれ以上であり、曲げた時に固いことである。大きい側面および曲げ剛性は、罹患した血管の不規則かつ曲がりくねった動脈を通って送達することを困難で危険なものにしている。特に腸骨動脈は、経皮的装置が通過するには余りにも狭いかまたは不規則であることが多い。加えて現在の装置は、大動脈と大動脈-腸骨領域の病巣の治療に必要な留置のサイズおよび直径に達するためには、特に課題が多い。そのために、大動脈瘤の治療のための非侵襲性の経皮的グラフト送達は、他の点ではそれから恩恵を受けるであろう多くの患者が利用することができない。
【０００５】
エラストマー血管グラフトも公知である。これらは、例えばAnnisらの「An Elastomeric Vascular Prosthesis」、Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs, Vol. XXIV、209-214頁(1978)および米国特許第4,323,525号に説明されたもののような、静電紡糸技術を組込んでいる方法により製造される。他の方法は、塩、糖質、タンパク質、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールのような水溶性ヒドロゲルなどのポリマー内への混入、ならびにその後の水または他の溶媒への浸漬による粒子状材料の溶出、これによるポリマー内細孔の形成によるような、チューブ状シート材料からの粒子状材料の溶出を含む。これに関する例は、米国特許第4,459,252号である。別の方法は、溶媒化された(solventized)ポリマーが、別の溶媒中に浸漬され、およびポリマー溶媒の除去時にポリマーが凝集するような相逆転技術による、ポリマー中の細孔の形成に関連している。米国特許第4,475,972号に開示されたもののような紡糸技術も公知である。この方法により、溶液中のポリウレタンのようなポリマーは、紡糸口金から回転しているマンドレル上に繊維として押出される。この紡糸口金システムは、一般にマンドレルの長軸と平行である経路に沿って制御されたピッチ角度で往復運動する。その結果は、各繊維層が下側繊維層に結合されている不織構造である。
【０００６】
血管内の閉塞、狭窄、動脈瘤、疾患、損傷などの治療のために、血管または他の体の窩洞もしくは脈管内に配置または移植されているステント装置も公知である。これらのステントは、血管系または他のシステムもしくは体の脈管内に移植され、血管の虚脱した、部分的に閉塞した、脆弱化した、罹患した、損傷したまたは異常に拡張した区画を補強する。時には、ステントを使用し、側枝、分岐部および／または吻合部のまたはその近傍の疾患を治療する。これは、罹患組織の移動、血管痙縮、内膜フラップを伴うまたは伴わない切開、血栓および塞栓などのいくつかの問題の結果生じることがある、主要血管および／またはその側枝もしくは分岐部の開存性を損なうリスクがある。
【０００７】
ステントを移植するある一般的手技は、バルーンカテーテルで血管の領域を最初に開放し、次に血管の罹患部位に橋かけする位置にステントを配置する。ステントの様々な構造およびデザインが公知である。米国特許第4,140,126号は、血管壁の壊滅的欠陥を避けるために、動脈瘤の領域に細長い円筒状のステントを配置する技術を開示しており、このステントは、カテーテルの助けで挿入された後、移植された形状に拡張する円筒である。その他のこのような装置は、米国特許第4,787,899号および第5,104,399号に開示されている。米国特許第4,503,569号および第4,512,338号は、温度変化により移植された形状に拡張するスプリング状ステントであった。これは、コイル状の形状で移植され、その後その場で加熱され、スプリング材料の拡張を引き起こす。スプリング式現場ステント(spring-into-place stent)は、米国特許第4,580,568号に開示されている。米国特許第4,733,665号は、バルーンカテーテルの助けを借りる移植のための多くのステント構造を示している。米国特許第5,019,090号は全般に、連続した密な巻き(turn)へ曲げられ、その後ステントを形成するために円筒状のマンドレルの周囲に螺旋状に巻き付けられたワイヤから形成された全般的に円筒状のステントを開示している。このステントに半径方向に外向きの力が加えられた場合、血管形成術用カテーテルのバルーンなどにより、鋭い曲げが広がり、ステント直径が拡大する。米国特許第4,994,071号は、伸長されたワイヤ骨格によるか、および／またはワイヤ連結および一結び(half hitch)より内部連結された複数のワイヤループを有する分岐しているステントを開示している。ステントそれら自身は、細胞過形成の急激な発達を伴う、ステントメッシュ内の細胞の無秩序な発達につながることが多い。同じく半径方向に拡張可能な支持体の外壁の表面に拡張可能なコーティングを伴う管腔内部プロテーゼは、米国特許第4,739,762号および第4,776,337号に開示されている。これらふたつの特許において、このコーティングは、薄い弾性のポリウレタン、テフロンフィルムまたは不活性生体適合性材料のフィルムから製造されている。A. Balkoら「Transfemoral Placement of Intraluminal Polyurethane Prosthesis for Abdominal Aortic Aneurysm」、Journal of Surgical Research、40:305-309,1986、並びに米国特許第5,019,090号および第5,092,877号は、細胞の内部増殖(ingrowth)のための多孔質のまたは組織化された表面を伴うまたは非-凝塊形成性物質および／もしくは薬物による、ステント材料の被覆の可能性について言及している。
【０００８】
前述の方法は、ある種の動脈瘤の非-侵襲的方法による治療に関して若干の見込みを示しているが、直径が小さい柔軟なカテーテルシステム内で経皮的に留置することができる血管内グラフトシステムの必要性は依然存在する。本発明はこれらおよび他の必要性を満足する。
【０００９】
本発明の一般的な目的は、現場拡張可能であり、および一旦拡張されると、自己-支持型(self-supportive)となることができる、改善された管腔または血管内グラフトを提供することである。
【００１０】
別の本発明の目的は、インビボで拡張可能でありおよび一旦拡張されると支持的である、生体適合性血管内グラフトを提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、チューブ状または分岐型のいずれかのバルーンカテーテルまたは類似の装置により送達することができる、改善された拡張可能な補強されたグラフトを提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、管腔修復または治療を実行するために罹患したまたは損傷した区域を完全に被覆する、改善された血管内グラフトを提供することである。
【００１３】
別の本発明の目的は、内部プロテーゼが実質的に、周囲の組織および血液または他の体液に提示されている生体適合性弾性材料内に封入されている、改善された血管内グラフトを提供することである。
【００１４】
別の本発明の目的は、1種よりも多い目的に対処するようにデザインされた単独のグラフトを含む、様々な必要性に合致するように注文生産することができる、拡張可能な支持的血管内グラフトを提供することである。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
本発明のひとつの態様は、内側チューブ上に配置された外側チューブを備える血管内グラフトを形成するように適合され、両方のチューブが、血管内グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、外側チューブと内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有し、この空間は、血管内移植後の硬化時に、内側チューブと外側チューブを互いに接着し自己-支持型血管内グラフトを形成するように硬化する未硬化の接着剤で、少なくとも部分的に充填されている、同軸二重管腔チューブに関する。
【００１６】
本発明の第二の態様は、患者の内腔を通る血流を維持し、およびその内側の患者の内腔損傷部位の漏出または欠陥を防止するのに適した血管内グラフトを留置する方法に関し、これは：
a)内側チューブの上に配置された外側チューブを備える血管内グラフトの形成に適合され、両方のチューブが、血管内グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、外側チューブと内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有し、この空間は、血管内移植後の硬化時に、内側チューブと外側チューブを互いに接着し自己-支持型血管内グラフトを形成するように硬化する未硬化の接着剤で、少なくとも部分的に充填されている、同軸二重管腔チューブを提供する工程；
b)この二重管腔チューブを送達カテーテルシステムを通じ、患者の内腔の損傷部位へ経皮的に送達する工程；ならびに
c)この二重管腔チューブを患者の管腔内に配置した後、この接着剤を硬化し、この内側チューブと外側チューブを互いに接着し、自己-支持型血管内グラフトを形成する工程を含む。
【００１７】
更に別の本発明の態様は、内側チューブ上に配置された外側チューブであるように構成されたふたつのチューブであり、両方のチューブが、血管内グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、そのように配置された場合に外側チューブと内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有するチューブ、ならびにこの配置により空間が形成された場合にその空間を少なくとも部分的に充填する未硬化の接着剤であり、血管内移植後の硬化時に、内側チューブと外側チューブを互いに接着し、自己-支持型血管内グラフトを形成するように硬化する接着剤を備える、患者の内腔を通る血流を維持しかつその損傷部位の漏出または欠陥を防止するのに適合した血管内グラフトを形成するのに適した構成部品を伴う、キットを含む。
【００１８】
本発明のより更なる態様は、包装材料およびこの包装材料内に含まれた前述の同軸二重管腔チューブを備える製品に関し、ここでこの同軸二重管腔チューブは、患者における移植に有効であり、およびこの包装材料は、この同軸二重管腔チューブをそのような移植に使用することができることを示すラベルを備える。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は概して、適当なカテーテルの助けを借りて内部管腔式に位置決めおよび配置され、ならびに血管欠損の修復およびグラフト位置での持続する支持の提供の両方のためにそのように配置され続けるようなグラフトを提供するために、経腔的に送達されおよび現場で拡張される能力を有する、支持的内部管腔式グラフトに関する。より詳細に述べると、このグラフトは、拡張可能な管腔型プロテーゼのチューブ状支持体構成部品および弾性グラフト構成部品の両方を、単独の構造体に組合せ、ここでグラフト材料は実質的に、拡張可能なチューブ状支持体構成部品の内面、外面、または内面および外面の両方のいずれかを覆っている。望ましくは、拡張可能な支持的管腔式グラフトは、側枝部位でまたはその近傍で血管位置を修復および支持するために分岐構造を持つ。このグラフト構成部品は、伸長可能であるかまたは弾性であり、チューブ状支持体構成部品の拡張を実質的に阻害しない一方で、移植後の体の通路から組織への、通常の細胞増殖または侵襲を促進する多孔性を同時に示す。
【００２０】
本発明により、第一の直径から、第一の直径よりも大きい第二の直径へ拡張する、拡張可能な支持的グラフトが提供される。拡張可能な支持的グラフトがその第一の直径である場合、これは望ましい体の通路への挿入に適したサイズおよび形状である。グラフトの材料は、実質的に不活性であり、および全般的に拡張可能な支持的構成部品の外面および／または内面の上に一般に円筒状のカバーおよび／または裏打ちを有する。カバーおよび／または裏打ちは、適所への拒絶のない固定を補助しかつ狭窄の発生を避けるために、その中への組織の望ましい増殖を助長するよう、弾性および多孔質であるので、これは特に有利である。分岐した拡張可能な支持的管腔式グラフトが望ましい場合、多孔質の弾性ライナーおよび／またはカバーは、分岐した拡張可能な下部構造上に固定される。この材料は、その非拡張直径の約2倍〜4倍またはそれ以上まで拡張することが十分できるように、弾性でなければならない。
【００２１】
本発明は概して、患者の体内の内腔または通路の治療のためのシステムおよび方法に関する。より詳細に述べると、本発明は、脆弱化したまたは罹患した血管の治療のための血管内グラフトに関する。本発明のシステムは、手術により(intraoperatively)送達することができるが、経皮的に送達されることが好ましい。
【００２２】
本発明の内部管腔式構造は、下記の特徴から、第二世代のマイクロステントグラフトとみなすことができる。
【００２３】
新規デザイン：金属ステントとは異なり、本発明の装置は、高度に柔軟なエラストマーから製造される。硬化材料は、粘度が低い液体接着剤であり、これが装置全体の柔軟性に及ぼす影響は無視されるであろう。頭蓋内適用のためにデザインされたバルーンカテーテルは、本適用のために使用することが好ましい。更に増加した柔軟性は、人体の他の区域における、これまでアクセス不可能な病巣へのこのマイクログラフト配置も可能にする。
【００２４】
再拘束可能性/再配置可能性：このマイクログラフト装置は、永久留置する前に最適な位置を得るために、複数回膨張および収縮されるバルーンであることができる。
【００２５】
取外し可能性：このマイクログラフトは、重合反応の引金を引くことにより、高品質の造影により決定されたように、一旦配置が理想的であるならば、単に取外されるであろう。この特徴は、満足できない留置のリスクを低下する。現在、一旦留置されて回収可能であるステント、被覆されたステント、またはステント-グラフトは存在せず；位置が満足できない場合、別の第二の永久ステントを配置すること以外は、更に何も行うことができない。
【００２６】
多くの適用：本発明のこのマイクログラフトは、管腔病理の莫大な群(array)に適用することができ、ならびに尿路、胆管、気管支、大動脈、冠動脈、頭蓋内および末梢の血管疾患の治療のために、従来の金属製ステントおよびポリマー被覆された金属ステントの代替品として使用されるであろう。
【００２７】
超音波適合性：臨床での実践において、血管内超音波(IVUS)は、切開、ステント留置不良(underdeployment)、ステント血栓症を検出し、および再狭窄のリスクを予測するために、バルーン血管造影術の補助として最も頻繁に使用されている。これは、血管造影では目視不可能である、重症度が不明の病巣を評価しおよび疾患を検出するための、診断用血管造影術の付属品としても使用される。マイクログラフトのポリマーデザインは、改善されたグラフト配置のための改善された同軸血管内超音波造影をもたらすであろう。
【００２８】
一般に本発明の同軸二重管腔チューブは、以下のように構成されおよび利用される。第一工程において、二重管腔円筒状チューブは、2個の異なるサイズの継目無しチューブから製造される。第二の工程において、これら2個の管腔間の空間は、例えば紫外線で硬化可能な接着剤で充填される。装置を留置の前後に蛍光透視装置のガイド下で明確に視覚化するために、チューブ材料または接着剤のいずれかは、放射線不透過性材料と配合されることが好ましい。第三の工程は、この装置のバルーンカテーテル上への据付である。最終工程は、装置の留置、それに続く接着剤材料の速硬である。このチューブは、バルーンが収縮および除去される時、その膨張した形で自己-支持し続ける。二重管腔チューブの製造法の具体的な詳細は、限定的でない下記実施例において説明する。
【００２９】
実施例1
均質なポリマーチューブの製造法
ポリマーチューブは、Carbosil 40 90A(The Polymer Technology Group Inc.、バークレー、CA、溶液グレードの弾性引裂き抵抗性のシリコーン-ポリウレタン熱可塑性コポリマー)から、浸漬コーティング法により製造した。適当なサイズの2本のステンレス鋼製ロッドを、成形支持体(コア)として使用した。各ロッドは、長さ1.5インチであり、およびロッドの外径(OD)は、得られるチューブのほぼ内径(ID)を表している。各ロッドは、テトラヒドロフラン(THF)を溶媒とする15重量％ポリマー液中に、約4mm/秒の取出し速度および2回の連続浸漬間の間隔30分で、2回浸漬し、厚さ約150μmのポリマーコーティングを形成した。その後被覆されたロッドは、真空乾燥した。ロッドの両端のコーティングは、均質ではなかった。従ってロッドの中央部の周りの長さ20mmのコーティングの均質な区分を維持し、残りのコーティングは、鋭利な手術用かみそり刃で慎重に切除し、その後除去した。次に被覆したロッドを、70％アセトン溶液中に10分〜15分間浸漬し、ポリマーコーティングを膨潤した。最後にこのコーティングを、チューブの形状でロッドから取り外した。ふたつの異なるサイズのチューブ(内側チューブのODは2.0mmおよび外側チューブは3.2mmである)を、図1aに示したように作成した。
【００３０】
実施例2
二重管腔チューブ状グラフトの製造法
図1bに示したように、ふたつのポリマー周縁を、内側チューブの両端に作製した。周縁を作製するために、ポリマー液(THF中のCarbosil 40 90A)の液滴を、チューブの周囲に均一に塗沫し、その後乾燥させた。ポリマー周縁を作製する目的は、一旦それが外側チューブ内部に配置されたならば、それは移動せず、かつ周縁位置でこれらの2本のチューブの封止が促進されることである。次の工程において、内側チューブは、外側チューブの内部に完全に挿入される(図1c)。2個の弾性チューブ状コネクタ(Silastic, Dow Corning、ID 300μmおよびOD 630μm)を次に、内側チューブと外側チューブの間に導入し、これらのチューブ間の円筒状のポケットへのアクセスを得た(図1c)。1個のコネクタは、接着剤注入のため(注入口)であり、他方は閉込められた空気の除去のため(排出口)である。次に適当なサイズのステンレス鋼製ロッドを、内側チューブの内部に配置し、その後これら2本のチューブの両端を、数滴のCarbosil 40 90A液で周縁位置で完全に封止した(図1d)。ポリマー周縁は、円筒状のポケットの内部のポリマー溶液の浸透を防ぎ、およびステンレス鋼製ロッドは、完全な内側チューブの形状を維持し、封止プロセス時にこれが破壊されることを防いだ。一旦乾燥し、ロッドを取り外した。こうして製造された二重管腔チューブ状グラフトを次に試験し、漏出がないことを確認した。全手技は、顕微鏡下で行った。
【００３１】
実施例3
3.1.3 接着剤注入
二重管腔チューブ状グラフトは次に、これを光から保護するためにアルミフォイルで包み、両開口部が上を向くように維持しながら垂直に配置した。光硬化性液体接着剤(Loctite 4304光硬化性接着剤、LOCTITE, Rocky Hill, CT；25℃で比重1.07および粘度20cP)を次に、注入口を通して注入し、閉込められた空気を、穏やかな吸引を適用することにより、排出口から除去した。一旦円筒状のポケットが接着剤により完全に充填されたならば、両方の開口部を切断し、除去し、および穴をCarbosil 40 90A溶液で封止した。図1eに示したように、この接着剤が充填されたグラフトの柔軟性は、変化しなかった。
【００３２】
実施例4
3.1.4 マイクログラフト装置のバルーンカテーテル上への据付
次にこのマイクログラフト装置を、経皮的経血管血管形成用(PTA)拡張カテーテル(Cordis Corporation、マイアミ、FL；図1f)の、長さ20mmの5.5mmナイロンバルーン上に据え付けた。このグラフトを固定するために、マイクログラフトのIDは、その収縮した形でバルーン直径よりもわずかに小さく作製した。バルーンは、バルーンカテーテルのチューブ状グラフト内部への挿入を容易にするために、滑沢剤(植物油)で拭った。
【００３３】
実施例5
マイクログラフト装置の留置
デジタル膨張装置および液体分配シリンジを用い、生理食塩水圧をバルーンに加えた。図1gおよび1hは、各々バルーン膨張圧2.0atmおよび10.0atmでのマイクログラフトのサイズを示している。膨張した状態にバルーンを維持しながら、マイクログラフトを、携帯型UV光源(Spectroline(登録商標)、モデルENF-240C)に2分間曝露した。グラフトは、カテーテル軸に沿って手作業で回転し、接着剤がUV光に完全に曝露されることを確実にした。その後バルーンを収縮し、グラフトから取り外した。グラフトは、自己-支持的であり、図1iに示したようにその拡張した形状を完全に維持した。留置されたグラフトの断面(ID 4.8mmおよびOD 5.9mm)は、図1jのそのチューブ状構成部品の断面と比較した。
【００３４】
血管内グラフトとして使用するためのチューブを製造、集成および送達するシステムの典型的構成部品およびパラメータは以下である：
【００３５】
チューブを製造するための材料：好ましくは引裂き抵抗性の、生体適合性弾性ポリマー材料が、チューブの製造に使用される。適当な材料は、ポリウレタン(Tecoflex(登録商標)SG-80A, Thermedics Polymer Products, Woburn, MA)およびシリコーン-ポリウレタンコポリマー(Carbosil 40 90A,、PurSil 20 80AおよびPurSil AL5 75A、The Polymer Technology Group Inc.、バークレー、CA)を含む。Tecoflex(登録商標)SG-80Aは、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタン(TPU)である。PurSil(商標)シリコーン-ポリエーテル-ウレタンおよびCarboSil(商標)シリコーン-ポリカーボネート-ウレタンは、軟質セグメント中にシリコーンを含有するコポリマーである。PurSil 20 80Aは、芳香族シリコーンポリエーテルウレタンであるのに対し、PurSil AL5 75Aは、脂肪族シリコーンポリエーテルウレタンである。下記表は、製造業者から報告されたこれらの材料の物理試験のデータの一部を一覧としている。この表から、これらの材料は、力学的特性の範囲をカバーしていることは明らかである。各適用に最適な材料は、これらおよび同様の特性の試験を基に選択することができる。
【００３６】
2007521041.tif 000002
* 押出グレードの試験データを表す。溶液グレードデータは入手できず。溶液グレードは、溶融加工用滑剤を含まない点が、押出グレードとは異なる。
【００３７】
必要ならば、インビボ試験を実施する際に蛍光透視装置下でマイクログラフトを明らかに視覚化するために、このチューブは、放射線不透過性に製造することができる。放射線不透過性グレードのTecoflex(登録商標)は、20重量％〜40重量％の硫酸バリウムを負荷して利用可能である。他のポリマーも、硫酸バリウムまたは他の放射線不透過性物質を配合することができる。
【００３８】
チューブの製造法：ポリマーチューブを作製するために、浸漬-コーティング法を使用することが好ましい。Tecoflex(登録商標)EG-80Aは、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)中に可溶性であり、および他のシリコーン-ポリウレタンコポリマーは、テトラヒドロフラン(THF)中に可溶性である。チューブは、成形支持体として、様々なサイズ(最小直径約1.0mmおよび最大直径約5mm)のステンレス鋼製ロッドを用いて作製される。チューブ厚は、ポリマー濃度、浸漬の総回数および抜取り速度(withdrawal rate)の3種のパラメータにより決定される。これら3種のパラメータを適切に調節することにより、厚さ約150μmのチューブを作製することができる。
【００３９】
二重管腔同軸マイクログラフト製造法：先に説明したように、チューブ状構成部品は、マイクログラフトを作製するために、互いに集成される。回転成形は、他の成形法に勝る有利なデザインを提供する。適切なデザインにより、いくつかの小片(piece)から集成される部品は、ひとつの部品として成形することができ、高価な二次加工の経費が削減される。このプロセスは、多くの固有のデザイン強度、例えばばらつきのない壁厚なども有する。
【００４０】
特別なマイクログラフトデザイン：場合によっては、マイクログラフト装置の配置は、近傍の穿孔している動脈の血流によりブロックされることがある。この問題点に対処するために、図2aに示したように孔を伴うように特別にデザインされた装置を利用することができる。その長軸断面図は、図2bに示されたように明らかである。図2cは、ワイドネック動脈瘤を超えて留置される場合の、この装置の位置の概略図を示している。直径4mm未満(4mm障壁)の動脈内のインプラント装置の配置は、血栓症を引き起こし得ることが報告されている。内皮細胞増殖を可能にしかつ血栓症のリスクを低下する複数の穴を有することは、この問題点を解決するであろう。このリスクを低下する別の可能性のある方法は、グラフトのヘパリンのような抗-凝塊形成性の物質による被覆である。
【００４１】
液体接着剤注入：説明されたような二重管腔マイクログラフトが一旦形成されたならば、液体接着剤が、円筒状のポケットへ注入され、その後注入口および排出口の両開口部が封止される。必要ならば、蛍光透視法のためのコントラストを提供するために、液体接着剤は、微粉化されたタンタル粉末と配合される。加圧された注入法も、効率的接着剤注入のために使用される。その後この装置は、漏出がないことを確実にするために、顕微鏡下で全体が点検される。マイクログラフトの露光を避けるよう注意すべきであり、その理由は光は液体接着剤材料の重合反応の引金を引くからである。このグラフトの強度は、接着剤材料の量によって左右される。明らかに接着剤材料の量が増えると、強度が増す。
【００４２】
接着剤が引金を引く機構：液体接着剤配合物は、接着剤中のモノマー成分が重合する場合に、固化する。この開始(引金)は、内部方式および外部方式のふたつで実施することができる。
【００４３】
外部引金機構(光による引金)：光硬化接着剤がUVまたは可視光に反応するために、光開始剤(触媒)と称される化学物質が、この配合中に存在しなければならない。適当な光源から放出された光は、光開始剤の、反応種への断片化を引き起こす。これらの断片は、システム中のモノマーおよびオリゴマーの迅速な重合プロセスを開始し、架橋した耐久性のあるポリマーを形成する。別の表現をすると、UV光硬化性シアノアクリレート中の光開始剤は、光エネルギーを吸収し、および解離し、接着剤における重合プロセスの引金を引くラジカルを形成する。実際の実践において、このUV光は、カテーテルのバルーン開口部を通り誘導する(navigate)光ファイバーを通じて輸送される。クラッドは、光ファイバーの先端から取り除かれ、UV光への曝露を得るであろう。
【００４４】
内部引金機構(アニオンによる引金)：感圧式引金と称される、スポンジ材料のポリマーミクロスフェア(例えば、PVAミクロスフェア、〜700μm)を使用し、アルカリ水(pH:〜8.5)または水とジメチルスルホキシド(DMSO、アニオン重合のためのシアノアクリレートモノマーおよび触媒水の混合プロセスを補助するため)溶媒の混合物をそれらのスポンジ状コンパートメント内に捕獲し、引き続き非孔質の脆性ポリマー材料(例えば、PMMA、ポリスチレン)の薄層コーティングを行った。これらのミクロスフェアは、アルキルシアノアクリレートモノマーの重合反応の触媒として機能する。二重管腔コンパートメントは、モノマー、プレポリマーおよびミクロスフェア-触媒で充填される。バルーン留置時に、この触媒(アニオン)は、外部留置圧力により、ミクロスフェアから絞り出され、この重合反応の引金を引くであろう。概して、頭蓋欠損の修復には、頭蓋形成術用セメントがチタンメッシュと共に使用される。頭蓋形成術用セメントは一般に、粉末の形状の、メチルメタクリレートポリマー、メチルメタクリレート-スチレンコポリマー(99.0％〜99.6％  W/W)、過酸化ベンゾイル(0.4％〜1.0％  W/W)、および液体(メチルメタクリレートモノマー)の配合物で得られる。このセメント混合物は、硬化に約1時間必要とする。シアノアクリレートおよびメチルメタクリレートの両方はビニルモノマーであり、この重合反応の機序は類似している。液体メチルメタクリレートモノマーをエチルシアノアクリレートと交換することは、迅速な重合反応につながる。過酸化ベンゾイルで引金を引かれたエチルシアノアクリレートの重合反応は、数秒以内に生じる。
【００４５】
以下の試験は、装置の二次加工の堅牢性を評価し、およびインビトロにおける装置の性能を決定するために行うことができる。
【００４６】
実施例6
Instronによる装置の力学的試験
本マイクログラフト装置の力学試験は、Instronモデル4301(Instron Corporation, Canton, MA)を用いて行った。適当にロードセルを使用し、両方のチューブ材料に関する完全な応力-変形プロファイルを作成した。このマイクログラフトの力学的特性は、それが露光された場合に変化するので、力学的試験は暗所で行うことが好ましい。Instronを使用し、その伸長した形(硬化後)でのこの装置の強度も、力学試験によって評価した。この装置の変形(塑性変形)に必要な力は、注入された接着剤の量に相関するであろう。
【００４７】
柔軟性および操縦性(maneuverability)の試験は、最終留置前に脳内の蛇行性の頭蓋内血管系システムを通り装置を操縦する実行可能性を推定するために必要である。接着剤注入後、三点曲げ試験を、二重管腔チューブ状マイクログラフトにおいて行った。図3に示したように、曲げ試験のための構成(曲げ試験用掴み具および「S」字フック)を、デザインし製造した。このマイクログラフトは、曲げ試験実行時に、捻れる(kink)傾向がある。この問題点を克服するために、規格に準拠している(compliant)(高度に柔軟性)の適当なサイズのシリコーンロッドを製造し、チューブの支持体として用いた。一旦チューブが、ロッドに取付けられると、これは曲げ試験実行時に捻れない。シリコーンロッドは、2-成分白金硬化Silastic(登録商標)T2(Dow Coming, Midland, MI)成形製造ラバーから製造された。適当なサイズの融点測定用ガラス製キャピラリーチューブ(Kimble-Kontes(Vineland, New Jersey)製のKimax-51ホウ珪酸ガラス)を、成形支持体として使用した。一旦キャピラリーチューブの内側が硬化されると、シリコーンロッドは、フッ化水素酸中にガラスを溶解することにより、金型から取り外される。この実験を用い、この装置をインビトロおよびインビボの両方で試験した。
【００４８】
実施例7
装置のインビトロフローシステムにおける性能試験
インビトロフローシステムを、装置の性能試験のために使用した。フローシステムは、脳内の血液循環をほぼ模倣している。模倣された血液流体(SBF)は、拍動様式で、このフローシステムを通り循環した。3種のモデルを使用した：柔軟性および操縦性試験についてヒト中頸動脈モデル(MCA)、装置のインビトロ性能試験について動脈瘤モデルおよびAVFモデル。インビトロ試験からのフィードバックは、更なるデザインの開発および二次加工処理を助けた。
【００４９】
以下の材料を、インビトロフローシステムにおいて使用した：Masterflex(登録商標)速度可変型蠕動ポンプ(Cole Parmer, ナイル, IL)、Tygon(登録商標)チューブ材料(Fisher Scientific, フェアローン, NJ)、取外しが迅速な管継手(Fisher Scientific, ノルクロス, GA)、ポリエチレンおよびポリプロピレンのチューブ材料(Clay Adams, パーシパニー, NJ)、外筒導入装置(Cordis Endovascular Systems, マイアミ, FL)、流れ抵抗器としての2-ウェイPTFEプラグ活栓(Kimax, Kimble-Kontes, ヴィンランド, NJ)、Shimpoデジタルフォースゲージ、モデルFGV(A)-5A、キャパシティ5.0lb(Davis Inotek Instruments, ボルチモア, MD)、および閉鎖した貯蔵庫。模倣された血液流体(SBF)を、フロー実験に使用した。SBFは、以下の材料で構成した：分子量93,400のポリ(ビニルアルコール)(PVA)(Eastman Kodak, ロチェスター, NY)、塩化ナトリウム(NaCl)(Fisher Scientific, フェアローン, NJ)、ホウ酸(Sigma Chemicals, セントルイス, MO)、および四ホウ酸ナトリウム十水和物(Aldrich Chemical Company, Inc., ミルウォーキー, WI)。
【００５０】
以下の材料および装置を、フローシステムのデータ獲得の構成要素のために使用した：デスクトップコンピュータ、多機能I/Oデータ獲得ボード(モデルPC-LPM-16/PnP)(National Instruments(登録商標), オースチン, TX)、NI-DAQソフトウェアver.6.7(National Instruments(登録商標)、オースチン, TX)、LabVIEW(商標)5.1ソフトウェア(National Instruments(登録商標), オースチン, TX)、Archer実験用基板(Radio Shack(登録商標), フォートワース, TX)、50-ピンリボンケーブル、0psi〜7.3psiの範囲のシリコン圧力センサー(MPX5050シリーズ, Motorola, フェニックス, AZ)、および60mL/分〜1,000mL/分の範囲のフローセンサー(Model 101T, McMillan Company, ジョージタウン, TX)。SBFは、JungreisおよびKerberの手法を用い作成した[「A Solution that simulates whole blood in a model of the cerebral circulation.」  Am J Neuroradiol., 12(2):329-330(1991)]。最初に、12.1gのPVAを、1Lの脱イオン水に溶解した。分離容器内で、ホウ酸ナトリウム23.2gを、脱イオン水に溶解した。これら2種の溶液を混合し、3Lに希釈した。その後ホウ酸を添加し、pHを7.5に低下させた。
【００５１】
このインビトロフローシステムの概略を、図4に示した。フローシステムは、電気構成要素とフロー構成要素のふたつの構成要素からなる。電気構成要素は、実験用基板およびDAQボードを備えたコンピュータを含む。このコンピュータは、図4aに示されたように、実験用基板に接続した。フロー構成要素は、蠕動ポンプ、カテーテル導入器、関心のあるモデル、抵抗器、フローメーター、閉鎖した貯蔵庫(概略図には示さず)、およびいくつかの圧力センサーを含み；全て直列で接続されている。この装置の性能は、中頸動脈(MCA、図4b)モデル、動脈瘤モデル(図4c)および動静脈瘻モデル(AVF、図4d)の3種の異なるモデルで試験した。圧力センサー(P1、P2、P3、P4、およびP5)は、異なる位置(図4b、4cおよび4dに示す)でSBF圧力をモニタリングし、およびフローメーターは、フローシステム内のSBF流れをモニタリングする。全てのセンサー(圧力および流れ)は、実験用基板に接続した。抵抗器は、正常な脳の毛細血管床をモデルとしている。マイクログラフト装置を、カテーテル導入器の開口部を通して導入した。蠕動流量は、蠕動ポンプにより制御した。
【００５２】
柔軟性および操縦性試験のための中頸動脈(MCA)モデル：ID 2.5mmのポリプロピレンチューブを用い、蛇行性MCAのモデルを作成した。この型のチューブは、これを曲げると、捻れ、蛇行形を生じることがある。この問題点を克服するために、適当なサイズの銅線を、正しい形状を生じるように、最初にチューブの内側に挿入した。半透明のシリコーン接着剤(Silastic T2、Dow Corningから入手)を、チューブの上に塗布し、その後これを熱処理した。一旦硬化した後、シリコーン油を、チューブ内部を滑りやすくするために、チューブに注入した。その後この構造をまっすぐにし、銅線支持体を取り除いた。一旦解放されると、このチューブは、その蛇行形に戻る。シリコーンの表面コーティングは、その構造を補強しかつ保持する。これはその後、浄化され、図4bに示したように差し込まれた。MCAモデルは、図4bに示したように、異なる位置(A、B、C、DおよびE)でマイクログラフト装置の柔軟性および操縦性を試験するために、フローシステムに接続した。カテーテルをMCAモデルを通って押すために必要な力は、デジタルフォースゲージにより測定し、その後異なる位置での力を示すヒストグラムを作成した。
【００５３】
動脈瘤およびAVFモデル：概略的に示したように、動脈瘤(図4c)およびAVF(図4d)の両モデルを、シリコーンポリウレタンコポリマー(例えば、Carbosil 40 90A)から、適当な金型を使用し製造した。先に説明したように、浸漬コーティング法を用い、AVFのためのチューブ状構成部品、および動脈瘤モデルのためのチューブ状およびバルーン構成部品を作製した。バルーンおよびチューブの内部は、親水性コーティング(Hydromed C(商標), CT biomterials, CardioTech International, Inc., ウォーボーン, MA)により被覆した。その後インビトロ性能試験のために、これらのモデルをフローシステムに接続した。
【００５４】
実施例8
インビボウサギモデルにおける装置の安全性および有効性試験
インビボ動静脈瘻作成(AVF)：全身麻酔下で、ニュージーランドホワイト(NZW)ウサギを、背側横臥に配置し、腹側頸部領域を剃毛し、手術の準備をした。この時点で、ヘパリン100IU/kgを、辺縁耳静脈から投与した。右総頸動脈(CCA)上部に、腹側縦切開を行った。動脈を、頸動脈鞘から分離し、右外頸静脈(EJV)を、周囲の組織から自由になるよう剥離した。CCAを通る流れは、近位および遠位の非外傷性微小血管クランプにより遮断し、一方EJVは、近位をクランプした。露出した静脈の最も遠位部を結紮した後、EJVは遠位部で離断した。5-mmのスリットを、CCAの側壁に作成した。側方(side)吻合端を、静脈と動脈の間に、10-0ポリプロピレン縫合糸を用い、鏡検手術下で作成した。その後頸動脈クランプを解放し、引き続きEJVクランプを解放することにより、流れをこの瘻を通り再建した。クチクラPDS縫合糸および組織接着剤を用い切開を閉鎖した。この動物を回復させ、次の手技の前に16日間治癒した。
【００５５】
実施例9
インビボ動脈瘤形成
全身麻酔下で、NZWウサギを、背側横臥に配置し、腹側頸部領域を剃毛し、手術の準備をした。右総頸動脈(CCA)上部に、腹側縦切開を行った。動脈を、頸動脈鞘から分離し、周囲の組織から自由になるよう剥離した。ふたつの長さの縫合糸材料をCCAの周囲に配置した。一方の縫合糸を用い、CCAを遠位で結紮した。他方の縫合糸を、第一の縫合糸の1cm〜2cm近傍に、CCAの周囲に配置し、外筒(sheath)配置時の牽引による血流の制御を提供した。一旦これが実施されると、小さいスリットが動脈中に形成され、血管外筒が配置される。一旦外筒が適所に位置すると、第二の縫合糸を使用し、これを適所に固定する。その後血管内バルーンカテーテルが、外筒を通り挿入され、CCA起点まで進行する。このバルーンは膨張され、動脈の内側に孤立した空間を作成する。その後ブタ膵エラスターゼを外筒を通して動脈空間へ注入し、その間バルーンカテーテルは適所に位置し続けた。エラスターゼは、動脈管腔内部で約20分間インキュベートした。このインキュベーション期間後、エラスターゼを血管管腔から吸引除去し、バルーンを縮小し、カテーテルを抜管した。外筒も除去し、縫合糸材料は、動脈の結紮のために固く結んだ。その後切開を閉鎖し、動物を回復させた。
【００５６】
最初の手技後3週間で、動物を再度全身麻酔下に置き、IVカテーテルを橈側皮静脈中に配置した。磁気共鳴血管造影(MRA)を用い、作成された動脈瘤の存在、サイズおよび形状を決定した。MRA開始直前に、ガドリウム造影剤2mlをこのカテーテルを通じ静脈内投与した。MRA実施後、IVカテーテルを除去し、ウサギを回復させた。
【００５７】
マイクログラフト装置のインビボ試験：指定された待ち期間の後、第二の手技を行い、血管病巣(動脈瘤またはAVF)を、本ポリマー血管内マイクログラフトで治療した。麻酔導入前に、アスピリンおよびPlavix(各10mg/kg)を経口的に併用投与した。動物は、全身麻酔下におき、右後肢の中央区画を剃毛し、手術の準備をした。小さく皮膚切開し、外筒配置のために大腿動脈を露出した。この動脈を遠位で結紮し、血管外筒を、大腿動脈に導入した。マイクログラフトを支持するカテーテルの導入前に、ヘパリン(100IU/kg)をIV投与した。蛍光透視装置で誘導しながら、マイクログラフトを支持するカテーテルを、血管を通し、病巣部位へと進めた。一旦適切に配置されると、マイクログラフトを留置した。マイクログラフト配置の結果は、デジタルサブトラクション血管造影(DSA)を用いて観察した。カテーテルおよび外筒を除去し、大腿動脈を結紮した。創傷を閉鎖し、動物は回復させ、指定された生存群に応じて、2、4、または6週間の期間モニタリングした。この期間、アスピリンおよびPlavix(各10mg/kg, PO)を毎日投与した。
【００５８】
実施例10
有効性および組織学的適合性試験
本発明は、フロリダ大学の「施設内動物の福祉と使用に関する委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)」により承認されたプロトコールに従い、ニュージーランドホワイト(NZW)ウサギにおいて有効性および組織学的適合性について試験した。これらの手技を以下に示す。 
【００５９】
装置配置の作用の組織学的分析は、正常な総頸動脈において行った。血管外筒を、NZWウサギの大腿動脈内に配置した。血管内技術を用い、チューブ状ポリマーで被覆されたマイクロステントを、血管系を通り総頸動脈へと誘導した。この装置を血管内に留置し、開存性を確認するために血管造影を行った。装置の配置後、動物は、それが割当てられた実験群に応じて、2週〜6週間モニタリングした。決定されたモニタリング期間の最後に、ステント装着された(stented)血管の血管造影を行い、血管造影による開存性を明らかにした。その後動物を安楽死させ、血管を組織学的試験のために採取した。
【００６０】
有効性は、NZWウサギ動静脈瘻(AVF)モデルを用い決定した。外頸静脈および総頸動脈を使用し、終端-側面(end-to-side)AVFを作成した。次の手技は、約2週間の治癒期間後に行った。大腿動脈内の血管外筒を経て、血管内アクセスを得た。チューブ状ポリマーで被覆されたマイクロステントを、AVFへと進め、蛍光透視装置の誘導下で病巣を横切るように配置した。一旦適切に配置されたと判断すると、この装置を留置し、動脈血流からAVFを閉塞した。血管造影を用い、病巣の流れからの閉塞がうまくいっていることを決定した。動物は、3週〜6週間の期間モニタリングした。血管造影により再度得られた血管内アクセスを同じ様式で行い、この装置によるAVF処置の結果を評価した。血管造影の評価後、動物は安楽死させ、血管および装置を組織学のために取り出した。
【００６１】
これらのインビボ試験において、様々なチューブ状ポリマー材料を比較した。予備的結果は、心強いものであった。この精緻な装置は、容易かつ信頼できるように留置された。正常な総頸動脈内のチューブ状ポリマーで被覆されたマイクロステントの配置は、最低限の新たな内膜増殖を生じた。このAVFモデルにおいて、この装置は、病巣を流れからうまく閉塞する一方で、主要血管を通る正常な流れを回復した。モニタリング期間後、正常な流れは依然存在し、病巣は循環から排除された。実施例10の結果を説明する血管造影を、図5-7に示した。
【００６２】
当業者は、前述の説明は、本発明の装置の製造の好ましい態様の説明を構成すること、および本発明はこれに限定されないことは理解されるであろう。例えば様々な硬化機構を使用し、チューブ間に利用される接着剤を硬化することができる。
【００６３】
接着剤の硬化に光を使用する場合、光開始剤または触媒が、効率的硬化速度を可能にするために通常使用される。適当な光源からの光放出は、光開始剤の、反応種への断片化を引き起こす。これらの断片は、この接着剤システム中のモノマーおよびオリゴマーによる迅速な重合プロセスを開始し、架橋した耐久性のあるポリマーを形成する。別の表現をすると、UV-光-硬化性シアノアクリレート中の光開始剤は、光エネルギーを吸収し、解離し、ラジカルを形成し、これは接着剤中の重合プロセスの引金をひく。好ましい態様において先に説明されたような、UV硬化システムが使用された。概して、シアノアクリレートのような親電子性ビニルモノマーが、OH_(ヒドロキシル)およびNCS_(チオシアネート)などのアニオンとの、ならびにアミンおよびホスフィンなどのルイス塩基との、それらの高い反応性により特徴付けられている。無希釈のシアノアクリレート中のライネッケ塩(K+[Cr(NH3)2(NCS)4]-、K+R-と略)からの、公知の開始剤チオシアネートの光生成は、重合につながることが発見された[Kutal C., Grutsch PA and Yang DB, Macromolecules, 24:6872(1991)]。Pt(acac)2(acac-は、アセチルアセトンのアニオンである)も、2-シアノアクリレートのアニオン重合の光開始剤として使用することができる(Lavallee RJ, Palmer BJ, Billing R, Hennig H, Ferraudi G, Kutal C, Inorganioc Chemistr, 36:5552(1997))。多くのフリーラジカル開始剤(過酸化ベンゾイルなど)も、光が取り除かれると即座に重合が停止するアクリル型のようなビニルモノマーの重合に利用可能である。フリーラジカルアクリル系システムは、酸素阻害の対象であり、このことは大気中の酸素は、これらの分子が表面で重合することを防止し、湿ったまたは粘着性の表面を残すことを意味する。グラフト材料内部の接着剤を1分未満で重合することは望ましく、ならびにグルー配合および光強度は、この結果を生じるように最適化される。UV光は、光ファイバー(UV互換性)を通じインビボ反応部位へ輸送される。光ファイバーは、バルーンカテーテル内部に配置される。グラフトの全区分を均一に硬化するために、必要量のクラッドが、ファイバーの遠位端から剥離され、十分な量のUV光が関心のある点で利用可能となる。
【００６４】
力学的引金を使用する場合、二重管腔グラフト内には、ひとつではなく、ふたつのコンパートメントが存在する。ひとつのコンパートメントは、モノマーおよびプレ-ポリマーで充填され、他方のコンパートメントは、触媒(開始剤)を含む。これらのふたつのコンパートメント間の分離膜は、脆性材料、例えばPMMA、ポリスチレンなどを含有する。バルーンにより膨張される場合、ふたつの成分を分離している脆性膜は破裂し、これらの成分が互いに混合することを可能にする。したがって、重合反応が始まり、接着剤材料が固化する。
【００６５】
感圧性引金の場合、スポンジ材料のポリマーミクロスフェア(例えば、PVAミクロスフェア、〜700μm)を、アルカリ水(pH:〜8.5)または水およびジメチルスルホキシド(DMSOは、アニオン重合のためのシアノアクリレートモノマーおよび触媒水の混合プロセスを補助する。)溶媒の混合物をそれらのスポンジ状区画内に閉込め、それに続けて非孔質の脆性ポリマー材料(例えば、PMMA、ポリスチレン)により薄くコーティングするために使用することができる。これらのミクロスフェアは、アルキルシアノアクリレートモノマーの重合反応のための触媒として挙動するであろう。二重管腔コンパートメントは、モノマー、プレ-ポリマーおよびミクロスフェア-触媒で充填される。バルーンの留置時に、触媒(アニオン)は、外部留置圧によりミクロスフェアから絞り出され、重合反応を生じるであろう。
【００６６】
頭蓋形成術(cranioplastic)用セメントは、主成分として樹脂で製造される。これは一般にチタンメッシュと共に頭蓋欠損を修復するために使用される。これは一般に、粉末(メチルメタクリレートポリマーおよびメチルメタクルレート-スチレンコポリマーの配合物(99.0％〜99.6％  W/W)および過酸化ベンゾイル(0.4％〜1.0％  W/W)および液体(メチルメタクルレートモノマー)の配合物)として供給され、およびその適用のためには混合されなければならない。これらの材料を硬化するためには、約1時間かかる。シアノアクリレートおよびメチルメタクルレートの両方は、ビニルモノマーであり、および重合反応機構は類似している。液体メチルメタクリレートモノマーは、エチルシアノアクリレートと交換することができる。過酸化ベンゾイルは、エチルシアノアクリレートの重合反応を引き起こし、数秒内で硬化が生じる。
【００６７】
電気活性ポリマー(EAP)は、新規技術(「人工筋肉」)を可能にし、および電気的引金を受けやすくする独自の能力を有する。それらの魅力的特徴は、大規模な移動(displacement)を誘導する能力を含み、およびこれらはより制御された方法で触媒のモノマーとの混合を可能にする小型化されたバルブシステムを開放するために使用することができる。他の可能性は、(i)モノマーを分離する膜を通るアニオン(触媒)の電気浸透性輸送、および(ii)モノマーと触媒の混合を可能にする、超薄層金属膜の電解質溶解(または、細孔形成)を含む。
【００６８】
チューブ間の空間は、いずれか適当なサイズおよび形状であることができる。前例において、チューブは、約0.425mm隔てられた。加えてこのグラフトは、X線造影を示す重元素を混入することにより、放射線不透過性に作成することができる。ヨード化ケシ油であるリピオドールは良い候補であるが、これはグラフトを軟化するようには作用しないので注意しなければならない。タンタル粉末および硫酸バリウムは、通常使用される放射線不透過性材料であり、これらは接着剤と混合することができる。
【００６９】
これらのチューブは、エラストマーのような、拡張可能であるいずれか適当なポリマー材料で形成することができる。これらの材料は生体適合性でなければならず、このことはこれらの材料は、生体免疫系に異物と認識されず、その結果これらは移植に適していることを意味する。拡張可能である、多くの市販されている生体適合性材料が存在する。理想的な材料は、低い硬度、低い弾性率、高い極限伸び、中から高の引張り強度、高い引裂き強度、耐摩損性、優れた抗血栓性、生体安定性および長期医療用移植能を有するであろう。硬化材料(例えば、グルー)は、チューブ材料材料と干渉しない(例えば、膨潤、分解および溶解など)ことも重要である。以下のエラストマーが適することがわかっている。
【００７０】
Polymer Technology Group(PTG) Inc.(バークレー、CA)は、一連の関心のある弾性ポリウレタンベースの生体材料を、会社の製品ラインに導入している。Elasthane(商標)ポリエーテルウレタンは、ペースメーカー導線、ならびに人工心臓、心臓弁、大動脈内バルーン、および心室補助装置のような心プロテーゼ装置を含む非常に多数の移植可能な装置の二次加工に使用されている、Pellethaneo 2363(Dow Chemical Company、ミッドランド、MI)ポリエーテルウレタンシリーズに非常に類似した化学構造および特性を伴う、高-強度の芳香族熱可塑性物質である。Elasthaneは、慢性的に移植される医療装置のためにデザインされ、力学的特性と生物学的適合性のすばらしい組合せを示している。多くの医療装置および技術は、Elasthane(商標)ポリエーテルウレタンの群を抜いて滑らかな表面、優れた力学特性、安定性、および良好な生体適合性の組合せから恩恵を受けている。PTGは、ElasthaneTm 55Dおよび75D熱可塑性ポリエーテルウレタン(TPU)の高-および低-電圧導線における使用に関して、最近FDA(米国食品医薬品局)の承認を受けた。これらは、様々なシリコーンウレタンコポリマーも混入している。このコポリマーシリーズにおいて、PurSil-10 80A、PurSil-20 80A、PurSil AL-5 75A、CarboSil-40 90Aは魅力的候補である。
【００７１】
チューブの壁厚は、望ましい適用に応じて、約50μm〜1000μmである。
【００７２】
本発明のグラフトシステムを留置するいずれか適当な方法を、使用することができる。例えば、カテーテル配置を補助する「血管内超音波」法を、使用することができる。血管内超音波(IVUS)は、インターベンション冠動脈手技において日常的に使用される造影様式である。いくつかの動脈内超音波装置が市販されている。IVUSは、関心のある領域を通りマイクロワイヤ上を超音波探針を縫うように進める(threading)ことが必要である。次に探針がワイヤ上をゆっくり引き戻される時に、断面の超音波像が作成される。
【００７３】
その最も一般的な使用は、従来の金属ステントの留置の妥当性の判断である。同じ方法を用い、本発明の装置の場所を定めることができる。ステントが適当な位置にある場合、その後これは取外すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図1a-1jは、構成時の本発明の内部管腔構造の様々な図を示す。
【図２】図2a-2cは、特定のデザインの内部管腔構造の様々な図を示す。
【図３】別の特定の内部管腔構造の概略図である。
【図４】図4a-4dは、内部管腔構造の試験に使用されたフローシステムの概略図である。
【図５】本発明の内部管腔構造を利用する使用された試験の結果を明らかにする血管造影図を示す。
【図６】本発明の内部管腔構造を利用する使用された試験の結果を明らかにする血管造影図を示す。
【図７】本発明の内部管腔構造を利用する使用された試験の結果を明らかにする血管造影図を示す。
【図１】
2007521041.tif 000003
【図２】
2007521041.tif 000004
【図３】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年5月17日(2006.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己-支持型(self-supporting)内部管腔式グラフトを形成するように適合された同軸二重管腔チューブであり、内側チューブ上に配置された外側チューブを備え、該内側チューブおよび外部チューブの両方が内径および外径および壁厚を有し、該外側チューブと該内側チューブの間に空間が形成されるような内径を該外側チューブが有し、かつ外径を該内側チューブが有し、該空間は、内部管腔式移植後の硬化時に、該内側チューブと該外側チューブを互いに接着し該自己-支持型内部管腔式グラフトを形成するように硬化する未硬化の接着剤で、少なくとも部分的に充填されている、同軸二重管腔チューブ。
【請求項２】
内部管腔式グラフトが、血管グラフト、尿路グラフト、胆管グラフト、および気管支グラフトからなる群より選択される、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３】
内部管腔式グラフトが、大動脈グラフト、冠動脈グラフト、頭蓋内グラフト、および末梢血管グラフトからなる群より選択される血管グラフトである、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４】
1つまたは複数の分岐部を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５】
内側チューブおよび外側チューブを貫通する1つまたは複数の孔を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項６】
柔軟なエラストマーを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項７】
伸長可能である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項８】
少なくとも200%伸長可能である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項９】
少なくとも520%伸長可能である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１０】
引裂き抵抗性である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１１】
少なくとも115ポンド／平方インチ（psi）の引裂き強度を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１２】
中程度から高程度の引張り強度を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１３】
少なくとも4300ポンド／平方インチ（psi）の極限引張り強度を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１４】
少なくとも5300ポンド／平方インチ（psi）の極限引張り強度を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１５】
低い弾性率を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１６】
熱可塑性エラストマーを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１７】
ポリウレタン、シリコーン、ポリオレフィン、およびこれらのうち任意のもののコポリマーからなる群より選択される熱可塑性エラストマーを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１８】
ポリウレタンを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項１９】
シリコーン-ポリウレタンコポリマーを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２０】
軟質セグメント中にシリコーンを含有するポリウレタンコポリマーを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２１】
ポリウレタンコポリマーがシリコーン-ポリエーテル-ウレタンまたはシリコーン-ポリカーボネート-ウレタンである、請求項20記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２２】
芳香族シリコーンポリエーテルウレタンまたは脂肪族シリコーンポリエーテルウレタンを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２３】
スチレン-エチレン-ブチレン-スチレンを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２４】
放射線不透過性材料を含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２５】
未硬化の接着剤が放射線不透過性材料を含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２６】
放射線不透過性材料が、タンタル、硫酸バリウム、およびリピオドールを含む群より選択される、請求項25記載の同軸管腔チューブ。
【請求項２７】
未硬化の接着剤が低粘度である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２８】
未硬化の接着剤の粘稠度が80センチポアズ以下である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項２９】
未硬化の接着剤の粘稠度が30センチポアズ以下である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３０】
未硬化の接着剤が速硬化性である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３１】
未硬化の接着剤の全体的な硬化速度が5分以下である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３２】
未硬化の接着剤の全体的な硬化速度が1分以下である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３３】
未硬化の接着剤が、硬化時にゴム構造、ガラス構造、または結晶構造を呈する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３４】
未硬化の接着剤が、硬化時に低い脆性を有する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３５】
未硬化の接着剤が、硬化時の脆性を低くするためにリピオドールを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３６】
未硬化の接着剤が、引金を引いたときに重合するモノマーを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３７】
重合したモノマーが架橋ポリマーを形成する、請求項36記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３８】
未硬化の接着剤が、メチルより大きいアルキル基を備えたシアノアクリレートを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項３９】
モノマーが、メチルメタクリレート、シアノアクリレート、およびエチルシアノアクリレートからなる群より選択される、請求項36記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４０】
未硬化の接着剤が、ポリマーミクロスフェアおよびシアノアクリレートモノマーを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４１】
未硬化の接着剤が、モノマーを重合させるための触媒を含有するポリマーミクロスフェアを含む、請求項36記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４２】
未硬化の接着剤が、モノマーを重合させるための触媒を含有するポリマーミクロスフェアを含み、かつ該触媒がアルカリ水を含む、請求項36記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４３】
未硬化の接着剤が、モノマーを重合させるための触媒を含有するポリマーミクロスフェアを含み、かつ該触媒が水およびジメチルスルホキシド(DMSO)を含む、請求項36記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４４】
未硬化の接着剤が、圧力または電気によって引き金が引かれて硬化する、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４５】
未硬化の接着剤が、紫外線または可視光によって硬化可能である、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４６】
未硬化の接着剤がシアノアクリレートを含む、請求項45記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４７】
外側チューブに、紫外線吸収剤または可視光吸収剤による被覆または注入が施される、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４８】
抗-凝塊形成性の物質で被覆される、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項４９】
抗-凝塊形成性の物質がヘパリンを含む、請求項48記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５０】
内側および外側チューブの各々の壁厚が50〜1000ミクロンである、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５１】
内側および外側チューブの各々の壁厚が約150マイクロメートルである、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５２】
空間が約0.425mmである、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５３】
内側および外側チューブの外径がそれぞれ2.0mmおよび3.2mmである、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５４】
空間が、内側および外側の壁厚より大きい、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５５】
空間が、内側および外側の壁厚より少なくとも2倍大きい、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５６】
空間が、内側および外側の壁厚より少なくとも10倍大きい、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５７】
空間が、複数の別々のコンパートメントを含む、請求項1記載の同軸二重管腔チューブ。
【請求項５８】
請求項1の同軸二重管腔チューブおよびバルーンカテーテルを含む、管腔の障害を治療するためのシステムであって、該バルーンカテーテルが内部管腔式グラフトの中に位置し、かつ内側チューブの内径が、収縮した形のバルーン直径よりも小さい、システム。
【請求項５９】
患者体内の患者の内腔を通る液流を維持しかつその部位の漏出または欠陥を防止するのに適した内部管腔式グラフトを留置する方法であり：
a)内側チューブ上に配置された外側チューブを備える内部管腔式グラフトの形成に適合された同軸二重管腔チューブであり、両方のチューブが、内部管腔式グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、該外側チューブと該内側チューブの間に空間が形成されるような内径を該外側チューブが有し、かつ外径を該内側チューブが有し、該空間は、内部管腔式送達後の硬化時に、該内側チューブと該外側チューブを互いに接着し、自己-支持型内部管腔式グラフトを形成するように硬化する未硬化の接着剤で、少なくとも部分的に充填されている、同軸二重管腔チューブを提供する工程；
b)該二重管腔チューブを該患者の内腔の該部位へ送達する工程；ならびに
c)該二重管腔チューブを該患者の内腔内に送達した後、該接着剤を硬化し、該内側チューブと該外側チューブを互いに接着し、該自己-支持型内部管腔式グラフトを形成する工程を含む、方法。
【請求項６０】
患者の内腔が、血管、尿路、胆管、および気管支からなる群より選択される、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
患者の内腔が、大動脈、冠動脈、頭蓋内および末梢の血管からなる群より選択される血管腔である、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
送達が手術により(intraoperatively)行われる、請求項59記載の方法。
【請求項６３】
送達が経皮的に行われる、請求項59記載の方法。
【請求項６４】
送達が超音波造影を用いて行われる、請求項59記載の方法。
【請求項６５】
外側チューブに、紫外線吸収剤または可視光吸収剤による被覆または注入が施される、請求項59記載の方法。
【請求項６６】
送達が、送達カテーテルシステムを通じて行われる、請求項59記載の方法。
【請求項６７】
未硬化の接着剤が、圧力または電気によって引き金が引かれて硬化する、請求項59記載の方法。
【請求項６８】
未硬化の接着剤が、紫外線または可視光によって引き金が引かれて硬化する、請求項59記載の方法。
【請求項６９】
未硬化の接着剤が光開始剤およびモノマーを含み、硬化の工程が、光ファイバーにより紫外線または可視光を該未硬化の接着剤に提供しこれにより該光開始剤の断片化を引き起こしかつ該モノマーの重合を開始させる工程を含む、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
未硬化の接着剤がポリマーミクロスフェアおよびアルキルシアノアクリレートモノマーを含み、かつ、外部留置圧力または電場により硬化の引き金が引かれ、これにより、該アルキルシアノアクリレートモノマーの重合の引き金を引くアニオンを該ポリマーミクロスフェアが放出する、請求項59記載の方法。
【請求項７１】
患者の内腔が血管腔であり、二重管腔チューブが1つまたは複数の孔を含み、該患者の血管腔の部分が、穿孔している動脈を有し、かつ、該1つまたは複数の孔が該穿孔している動脈の近傍になり、これにより該穿孔している動脈および該1つまたは複数の孔を通る血流の通過が可能になるように該二重管腔チューブが送達される、請求項59記載の方法。
【請求項７２】
内腔の部分が1つまたは複数の側枝部位を有し、かつ内部管腔式グラフトが分岐している、請求項59記載の方法。
【請求項７３】
硬化の前に二重管腔チューブを2回以上再配置する工程をさらに含む、請求項59記載の方法。
【請求項７４】
硬化の前に二重管腔チューブを1回または複数回膨張させる工程をさらに含む、請求項59記載の方法。
【請求項７５】
患者の内腔を通る液流を維持しかつその損傷部位の漏出または欠陥を防止するのに適した内部管腔式グラフトを形成するのに適した構成部品を含むキットであり、該内部管腔式グラフトは、内側チューブ上に外側チューブが配置されるように構成されたふたつのチューブを備え、両方のチューブが、内部管腔式グラフトにおける使用に許容できる材料で作成され、ならびに内径および外径および壁厚を有し、そのように配置された場合に該外側チューブと該内側チューブの間に空間が形成されるような内径を外側チューブが有し、かつ外径を内側チューブが有するチューブ、ならびに該配置により形成された場合に該空間を少なくとも部分的に充填する未硬化の接着剤であり、内部管腔式移植後の硬化時に、該内側チューブと該外側チューブを互いに接着し自己-支持型内部管腔式グラフトを形成するように硬化する接着剤を備える内部管腔式グラフトである、キット。
【請求項７６】
チューブが、扁平(low profile)な送達カテーテルシステム内に留置されるように構成された、請求項75記載のキット。
【請求項７７】
包装材料および該包装材料内に含まれた請求項1記載の同軸二重管腔チューブを備える製品であり、ここで該同軸二重管腔チューブは、患者における移植に有効であり、および該包装材料は、該同軸二重管腔チューブをそのような移植に使用することができることを示すラベルを備える、製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
2007521041.tif 000013
* 押出グレードの試験データを表す。溶液グレードデータは入手できず。溶液グレードは、溶融加工用滑剤を含まない点が、押出グレードとは異なる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２ｃ】
2007521041.tif 000014
【国際調査報告】
2007521041.tif 000015