(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】2007511484.tif 000098［式中、ＱはＳであり、ＸはＣであるか、またはＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｒ１は、非置換かまたは置換されたフェニルであり、そしてＲ２は、非置換かもしくは置換されたアリールまたはヘテロアリールである］で示されるチアゾールおよびピラゾール誘導体、ならびにそれらの製造工程、かかる誘導体を含む医薬組成物、ならびにとりわけ腫瘍疾患などの増殖性疾患、特にＦｌｔ−３キナーゼの阻害に応答するかかる疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的としたかかる誘導体の使用に関する。
2007511484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007511484.tif 000092
［式中、
ＱはＳであり、ＸはＣであるか、または
ＱがＣＨであり、ＸはＮであり；
Ｒ１は、非置換かまたは置換されたフェニルであり；そして
Ｒ２は、非置換かもしくは置換されたアリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
ＱがＳであり、ＸがＣであるか、または
ＱがＣＨであり、ＸがＮであり；
Ｒ１が、所望によりヒドロキシ、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルコキシ、ピペリジニル−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルにより置換されていてよいフェニルであり；そして
Ｒ２が、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシにより置換されていてよいチオフェニルまたはフェニルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
【請求項３】
ＱがＳであり、ＸがＣであるか、または
ＱがＣＨであり、ＸがＮであり；
Ｒ１が、所望によりヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルコキシ（ここで、ピロリジニル基は、所望により低級アルキルにより置換されていて良い）、ピペリジニル−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシおよび低級アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていて良いフェニルであり；そして
Ｒ２が、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシにより置換されていて良いチオフェニルまたはフェニルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
【請求項４】
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン；
（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン；
［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）チアゾール−２−イル］−アミン；
４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェノール；
｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミン；
４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノール；
４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール；
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］アミン；
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル−アミン；
［５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
｛４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
４−［［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−フェノール；
［５−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミン；
［５−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミン；
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン；
［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン；
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ヒトまたは動物体の処置のための方法における使用を目的とした、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
Ｆｌｔ−３キナーゼの阻害に応答する疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
（ａ）ＱがＳであり、ＸがＣである式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩ
【化２】
2007511484.tif 000093
［式中、Ｒ１が、請求項１に記載の式Ｉの化合物で定義の通りである］
で示される化合物を、式Ｒ２−ＣＨ（Ｈａｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ〔式中、Ｈａｌはハロであり、Ｒ２は請求項１に記載の式Ｉの化合物で定義の通りである〕で示される化合物と反応させるか、
（ｂ）Ｒ２が、非置換かまたは置換された低級アルコキシにより置換されたフェニル（ここで、フェニルは所望によりさらに置換されていて良い）である式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩＩ
【化３】
2007511484.tif 000094
［式中、Ｒ１、ＱおよびＸは、請求項１に記載の式Ｉの化合物で定義の意味を有し、式ＩＩＩの化合物のフェニル環は、ヒドロキシ基に加えて所望によりさらに置換されていて良い］
で示される化合物を、ハロ−低級アルキル（ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い）と反応させるか、
（ｃ）Ｒ１が非置換かまたは置換された低級アルコキシにより置換されたフェニル（ここで、フェニルは所望によりさらに置換されていて良い）である式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＶ
【化４】
2007511484.tif 000095
［式中、Ｒ２、ＱおよびＸは請求項１に記載の式Ｉの化合物で定義の意味を有し、式ＩＶの化合物のフェニル環はヒドロキシ基に加えて所望によりさらに置換されていて良い］
で示される化合物を、ハロ−低級アルキル（ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い）と反応させるか、
（ｄ）ＱがＳであり、ＸがＣである式Ｉの化合物を製造するために、式Ｖ
【化５】
2007511484.tif 000096
［式中、Ｈａｌはハロであり、Ｒ１は請求項１に記載の式Ｉの化合物で定義の通りである］
で示される化合物を、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２〔式中、Ｒ２は請求項１に記載の式Ｉの化合物で定義の通りである〕と反応させるか、または
（ｅ）ＱがＣＨであり、ＸがＮである式Ｉの化合物を製造するために、式ＶＩ
【化６】
2007511484.tif 000097
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の式Ｉの化合物で定義の意味を有する］
で示される化合物を、ヒドラジンと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはかかる化合物の塩の製造工程であって、
ここで、工程（ａ）から（ｅ）の出発化合物に存在し、反応に関与することを意図されない官能基は、必要であれば保護型で存在し、存在する保護基を切断し、ここで該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、かつ塩形態での反応が可能であるならば塩の形態でも存在し得、
そして、要すれば、こうして得られた式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、遊離の式Ｉ化合物を塩に変換し、式Ｉの化合物の得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する、工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チアゾールおよびピラゾール誘導体、ならびにその製造工程、かかる誘導体を含む医薬組成物、ならびにとりわけ腫瘍疾患などの増殖性疾患、特にＦｌｔ−３（ＦＭＤ様チロシン）キナーゼの阻害に応答するかかる疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的としたかかる誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2007511484.tif 000003
［式中、
ＱはＳであり、ＸはＣであるか、または
ＱがＣＨであり、ＸはＮであり；
Ｒ１は、非置換かまたは置換されたフェニルであり；そして
Ｒ２は、非置換かもしくは置換されたアリールまたはヘテロアリールである］
で示されるチアゾールおよびピラゾール誘導体、または該化合物の塩に関する。
【０００３】
上記および下記で用いる一般用語は、好ましくは他に記載がない限り本開示の範囲内で下記の意味を有する：
【０００４】
複数形が化合物、塩、医薬品、疾患などに用いられるとき、単一の化合物、塩なども意味することが意図される。
【０００５】
互変異性体を形成し得る式Ｉの化合物が記載されるとき、かかる式Ｉの化合物の互変異性体も含むことを意味する。
【０００６】
遊離型と、例えば新規化合物の精製または同定において中間体として用いられ得るそれらの塩を含む塩形態の新規化合物の間の密接な関係を考慮すると、遊離化合物についての上記および下記の全ての言及は、適当かつ便宜的に、対応する塩についてもまた言及するものとして理解されるべきである。
【０００７】
塩は、それらが塩形成基を担持する場合、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩であることが好ましい。
【０００８】
塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えばペプチド結合またはピリジルラジカルを形成しないアミノ基、二級アミノ基を有する化合物は、例えば塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸と共に、または例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸などの脂肪族モノまたはジカルボン酸、またはアルギニンもしくはリシンなどのアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトシキ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸などの芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸などの芳香族性−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸などのヘテロ芳香族性カルボン酸、メタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸、または芳香族性スルホン酸などの脂肪族スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸などの適する有機カルボキシル酸またはスルホン酸と共に酸付加塩を形成し得る。いくつかの塩基性基が存在するとき、モノまたはポリ酸付加塩が形成され得る。
【０００９】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する化合物は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニア、もしくは三級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、またはヘテロ環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンなどの適する有機アミンとのアンモニウム塩などの金属塩またはアンモニウム塩を形成し得る。塩の混合物が可能である。
【００１０】
酸性基および塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩を形成し得る。
【００１１】
単離または精製を目的として、ならびに中間体としてさらに用いられる化合物の場合、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることも可能である。薬学的に許容される非毒性の塩のみを治療目的で用いることが可能であり、それ故にそのような塩が好ましい。
【００１２】
所望により存在し得る式Ｉの化合物の不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。二重結合または環における置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）型で存在し得る。故に、化合物は、異性体の混合物または好ましくは純粋な異性体として存在することができる。
【００１３】
置換されたフェニルであるＲ１において、そのフェニル基は、好ましくは１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個の、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルコキシ（ここで、ピロリジニル基は、所望により低級アルキル、ピペリジニル−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシおよび低級アルキル−ピペラジニルにより置換されていて良い）からなる群から選択されるラジカルにより置換される。
【００１４】
非置換かまたは置換されたアリールであるＲ２は、好ましくは所望により１個またはそれ以上、とりわけ１個の、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシからなる群から選択されるラジカルにより置換されていて良いフェニルである。
【００１５】
非置換かまたは置換されたヘテロアリールであるＲ２は、好ましくは所望により１個またはそれ以上、とりわけ１個の、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシからなる群から選択されるラジカルにより置換されていて良いチオフェニルである。最も好ましくは、それは非置換のチオフェニルである。
【００１６】
Ｒ２は、最も好ましくはチオフェニルである。
【００１７】
接頭語“低級”は、１個から最大７（７を含む）個まで、とりわけ１個から最大４（４を含む）個までの炭素原子を有するラジカルであって、直鎖または単一もしくは多数の分岐を有する分岐鎖のどちらかである当該ラジカルを示す。例えば低級アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
【００１８】
ハロ（ゲノ）は、好ましくはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１９】
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を有し、増殖性疾患、特にタンパク質チロシンキナーゼ依存性、とりわけＦｌｔ−３依存性の疾患の処置に有用である。
【００２０】
Ｆｌｔ−３タンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式Ｉの化合物の効果を、下記に示すことができる：
バキュロウイルス供与体ベクターであるｐＦｂａｃＧ０１（ＧＩＢＣＯ）を、ヒトＦｌｔ−３の細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域、アミノ酸５６３−９９３を発現する組換えバキュロウイルスを作製するために用いる。Ｆｌｔ−３の細胞質ドメインのためのコーディング配列を、ヒトｃ−ＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲにより増幅する。増幅したＤＮＡ断片およびｐＦｂａｃＧ０１ベクターを、ＢａｍＨ１およびＨｉｎｄＩＩＩで消化することによりライゲーションに合うように作製する。これらのＤＮＡ断片のライゲーションの結果、バキュロウイルス供与体プラスミドＦｌｔ−３（１．１）を得る。ウイルスの産生、Ｓｆ９細胞でのタンパク質の発現およびＧＳＴ融合タンパク質の精製を、下記の通りに行う：
【００２１】
ウイルスの産生：Ｆｌｔ−３キナーゼドメインを含むトランスファーベクター（ｐＦｂａｃＧ０１−Ｆｌｔ−３）を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（ＧＩＢＣＯ）にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を選択寒天プレート上にプレーティングする。（バクテリアにより担持される）ウイルスゲノムへの前記融合配列の挿入のないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ（ｂａｃｍｉｄ）を標準的なプラスミド精製方法によりバクテリアから単離する。その後、Ｓｆ９またはＳｆ２１細胞（American Type Culture Collection）を、フラスコ中でセルフェクチン（Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ）試薬を用いてウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
【００２２】
Ｓｆ９細胞でのタンパク質発現：ウイルスを含む培地をトランスフェクトした細胞培養物から集め、その力価を増すために感染に用いる。２回の感染の後に得られたウイルスを含む培地を、大規模なタンパク質発現に用いる。大規模なタンパク質発現では、１００ｃｍ２の丸形組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで細胞を蒔き、１ｍＬのウイルスを含む培地を用いて感染させる（約５ＭＯＩ）。３日後、細胞をプレートから剥がし取り、５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０個の１００ｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍＬの氷冷溶解緩衝液（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）に再懸濁する。細胞を１５分間氷上で撹拌し、その後、５０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
【００２３】
ＧＳＴ標識したタンパク質の精製：遠心した細胞溶解物を、２ｍＬグルタチオンーセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上にロードし、１０ｍＬの２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌで３回洗浄する。その後、ＧＳＴ標識したタンパク質を、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回（それぞれ１ｍＬ）用いて溶出し、−７０℃で保存する。
【００２４】
酵素活性の測定：精製されたＧＳＴ−Ｆｌｔ−３を用いるチロシンタンパク質キナーゼ分析を、２００−１８００ｎｇの酵素タンパク質（特異的活性に依存して変わる）、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、３μｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％  ＤＭＳＯ、８．０μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含む３０μＬの最終容量で行う。活性を、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）基質への３３Ｐの組み込みを測定することにより、阻害剤の存在または不存在下で分析する。分析（３０μＬ）を、９６ウェルプレートにて周囲温度で２０分間行い、２０μＬの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により終了した。その後、４０μＬの反応混合物を、メタノールに５分間前もって浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）に転写し、水で洗浄し、その後、０．５％  Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、そして切断された真空源を有する真空マニフォールド上にマウントする。全ての試料をスポットした後、真空管をつなぎ各ウェルを２００μＬの０．５％  Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を取り出し、シェーカー上で１．０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルフレームにマウントして、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）の１０μＬ／ウェルを加え周囲温度で乾燥後、計数する。ＩＣ５０値を、４種の濃度（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）で、デュプリケートで各化合物の阻害割合を直線回帰分析することにより計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃でタンパク質１ｍｇあたりの１分あたりの［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質への１ｎｍｏｌｅの３３Ｐの転移として定義する。本発明の式Ｉの化合物は、０．００５から１μＭ、とりわけ０．０１から０．５μＭ、最もとりわけ０．０１から０．１μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００２５】
Ｆｌｔ−３（ＦＭＤ様チロシンキナーゼ）は、とりわけ造血前駆細胞ならびにリンパ性および骨髄系の前駆細胞で発現する。Ｆｌｔ−３遺伝子の異常発現は、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、３血球系骨髄異形性を有するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、ＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）および骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）を含む成人および小児の両方の白血病で示されており、故にそれらは、式Ｉの化合物で処置されるのに好ましい疾患である。Ｆｌｔ−３の活性変異体が、ＡＭＬを有する患者の約２５から３０％で発見されている。故に、ヒト白血病でのＦｌｔ−３の役割に関する証拠が蓄積されてきており、Ｆｌｔ−３阻害剤としての式Ｉの化合物は、とりわけこの型の疾患の治療で利用される（Tse et al., Leukemia 15(7), 1001-1010 (2001); Tomoki et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1), S27-S30 (2001); Birkenkamp et al., Leukemia 15(12), 1923-1921 (2001); Kelly et al., Neoplasia 99(1), 310-318 (2002)を参照のこと）。
【００２６】
下記の好ましい式Ｉの化合物の群と共に、上記の一般的な定義からの置換基の定義は、より一般的な定義を、より特定の定義またはとりわけ好まれるように特徴付けられた定義に置き換えるため、合理的に用いられ得る。
【００２７】
ＱがＳであり、ＸがＣであるか、または
ＱがＣＨであり、ＸがＮであり；
Ｒ１が、所望によりヒドロキシ、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルコキシ、ピペリジニル−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルにより置換されていて良いフェニルであり；そして、
Ｒ２が、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシにより置換されていて良いチオフェニルまたはフェニルである、
式Ｉの化合物、またはその塩が特に好まれる。
【００２８】
さらに、ＱがＳであり、ＸがＣであるか、または
ＱがＣＨであり、ＸがＮであり；
Ｒ１が、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルコキシ（ここで、ピロリジニル基は、所望により低級アルキルにより置換されていて良い）、ピペリジニル−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシおよび低級アルキル−ピペラジニルからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されていて良いフェニルであり；そして、
Ｒ２が、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシにより置換されていて良いチオフェニルまたはフェニルである、
式Ｉの化合物、またはその塩が特に好まれる。
【００２９】
ＱがＳであり、ＸがＣであるか、またはＱがＣＨであり、ＸがＮであり、Ｒ１およびＲ２が、下記の実施例におけるこれらの置換基についての異なる意味から互いに独立して選択される、式Ｉの化合物、またはかかる化合物の塩、とりわけ薬学的に許容される塩が極めて特に好まれる。
【００３０】
さらに、以下の実施例に記載の式Ｉの化合物、またはその塩、とりわけ薬学的に許容される塩が、最も特に好まれる。
実施例に記載の方法に準じたこれらの化合物を合成する方法もまた、非常に好ましい。
【００３１】
式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｉの化合物の製造については以前に記載されていないが、自体公知の工程に従って、
とりわけ、
（ａ）ＱがＳであり、ＸがＣである式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩ
【化２】
2007511484.tif 000004
［式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について記載の通りである］
で示される化合物を、式Ｒ２−ＣＨ（Ｈａｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ〔式中、Ｈａｌはハロであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物について記載の通りである〕の化合物と反応させるか、
【００３２】
（ｂ）Ｒ２が、非置換かまたは置換された低級アルコキシにより置換されたフェニル（ここで、フェニルは、所望によりさらに置換されていて良い）である式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩＩ
【化３】
2007511484.tif 000005
［式中、Ｒ１、ＱおよびＸは、式Ｉの化合物で定義の意味を有し、式ＩＩＩの化合物のフェニル環は、ヒドロキシ基に加えて所望によりさらに置換されていて良い］
で示される化合物を、ハロ−低級アルキル（ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い）と反応させるか、
【００３３】
（ｃ）Ｒ１が非置換かまたは置換された低級アルコキシにより置換されたフェニル（ここで、フェニルは所望によりさらに置換されていて良い）である式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＶ
【化４】
2007511484.tif 000006
［式中、Ｒ２、ＱおよびＸは式Ｉの化合物で定義の意味を有し、式ＩＶの化合物のフェニル環はヒドロキシ基に加えて所望によりさらに置換されていて良い］
で示される化合物を、ハロ−低級アルキル（ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い）と反応させるか、
【００３４】
（ｄ）ＱがＳであり、ＸがＣである式Ｉの化合物を製造するために、式Ｖ
【化５】
2007511484.tif 000007
［式中、Ｈａｌはハロであり、Ｒ１は式Ｉの化合物で定義の通りである］
で示される化合物を、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物で定義の通りである〕と反応させるか、または
【００３５】
（ｅ）ＱがＣＨであり、ＸがＮである式Ｉの化合物を製造するために、式ＶＩ
【化６】
2007511484.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物で定義の意味を有する］
で示される化合物を、ヒドラジンと反応させ；
ここで、工程（ａ）から（ｅ）の出発化合物に存在し、反応に関与することを意図されない官能基は、必要であれば保護型で存在し、存在する保護基を切断し、ここで該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、かつ塩形態での反応が可能であるならば塩形態でも存在し得；
そして、要すれば、こうして得られた式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、式Ｉの化合物の得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換し、そして／または式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する工程に従い製造される。
【００３６】
変法の詳しい説明
工程（ａ）について：
式ＩＩの化合物と式Ｒ２−ＣＨ（Ｈａｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈとの反応は、高温、好ましくは５０℃以上で適する不活性溶媒、とりわけアセトニトリル中で行うのが好ましい。式Ｒ２−ＣＨ（Ｈａｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈの化合物において、Ｈａｌは、好ましくはブロモである。
【００３７】
工程（ｂ）および（ｃ）について：
式ＩＩＩまたはＩＶの化合物とハロ−低級アルキル（ここで、低級アルキル基は所望により置換されていて良い）との反応は、高温、好ましくは約１００℃で、塩基、好ましくは強塩基、とりわけナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートの存在下で、適する不活性溶媒、とりわけアルコール、例えば低級アルコール、好ましくは１−ブタノール中で行うのが好ましい。
【００３８】
工程（ｄ）について：
式Ｖの化合物と式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２の化合物との反応は、高温、好ましくは用いられる溶媒の還流温度で、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、かつ不活性な雰囲気、例えばアルゴン雰囲気中で、適する溶媒、好ましくはトルエン中で行うのが好ましい。式Ｖの化合物において、Ｈａｌは好ましくはブロモである。
【００３９】
工程（ｅ）について：
式ＶＩの化合物とヒドラジンとの反応は、高温、好ましくは約８０℃で、適する不活性溶媒、とりわけアルコール、例えば低級アルコール、好ましくはエタノール中、かつ不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気中で行うのが好ましい。
【００４０】
さらなる工程ステップ
要すれば行われるさらなる工程ステップにおいて、前記反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在し得るか、または例えば１個またはそれ以上の保護基により保護されていて良い。その後、保護基は、当業者に既知の方法により完全にまたは部分的に除去される。
【００４１】
保護基、およびそれらが導入され、除去される方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press, London, New York 1973、および“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974およびTheodora W. Greeneの“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley＆Sons, New York 1981に記載される。保護基の特徴は、それらが容易に、すなわち、望まれない副反応が起こることなく、例えば加溶媒分解、還元、光分解または別の生理学的条件下で除去され得ることである。
【００４２】
しかしながら、式Ｉの最終生成物は、式Ｉの他の最終生成物の製造のための出発物質において保護基としても用いられ得る置換基も含み得る。故に、本明細書中に他に記載がない限り、本明細書の範囲内では、式Ｉの特に望ましい最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、“保護基”に指定される。
【００４３】
一般的な工程条件
本明細書に記載の全ての工程ステップを、溶媒または希釈剤(好ましくは用いる試薬に対して不活性であり、それらを溶解することができるもの)の不存在下または通常存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、一般に、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の不存在または存在下で、反応の形式および／または反応物質に依存して、大気圧下または密閉容器中、要すれば加圧下、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、低温、常温または高温、例えば−１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、ＲＴ、−２０から４０℃、０から１００℃または用いた溶媒の沸点で、既知の反応条件、好ましくは具体的に記載の条件下で行うことができる。
【００４４】
本発明は、中間体として任意の段階で得られる化合物から始めて残りの段階を行う工程、または全ての段階での工程の中断、または反応条件下で出発物質を形成する工程、または反応性誘導体もしくは塩の形態での該出発物質を使用する工程、またはそれらの工程条件下で本発明による工程により得られる化合物を産するし、さらに該化合物をインサイチュウでさらに加工する、それらの態様にも関する。好ましい態様において、工程は、上記で好ましいと記載した化合物をもたらす出発物質から開始される。
【００４５】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は、実施例に記載の工程および工程ステップにより製造される。
【００４６】
式Ｉの化合物（その塩を含む）はまた、水和物の形態で得られるか、またはその結晶が、例えば結晶化のために用いた溶媒を含み得る（溶媒和物として存在する）。
【００４７】
出発物質
新規の出発物質および／または中間体、ならびにその製造工程は、同様に本発明の対象である。好ましい態様において、かかる出発物質が用いられ、反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択される。
【００４８】
上記の工程で用いた出発物質は公知であるか、公知の工程により製造され得るか、または購入することができる；特に、それらは、実施例に記載の工程を用いて製造され得る。
【００４９】
出発物質の製造において、反応に関与しない官能基が存する場合、必要であれば保護されるべきである。好ましい保護基、それらの導入および除去を、上記かまたは実施例に記載する。それぞれの出発物質および遷移体の代わりに、その塩を、塩形成基が存在し、塩での反応も可能であるならば、反応に用いることもできる。出発物質なる用語が上記および下記で用いられるとき、その塩は、合理的かつ可能であれば常に含まれる。
【００５０】
式ＩＩの化合物を、例えば、式ＶＩＩ
【化７】
2007511484.tif 000009
［式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物で定義の通りである］
で示される化合物を、高温、好ましくは約６０℃で、適する不活性溶媒、とりわけアルコール、例えばメタノールなどの低級アルコール中、かつ不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下でアンモニアと反応させることにより製造することができる。
【００５１】
式ＶＩＩの化合物を、例えば、式Ｒ１−ＮＨ２（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物で定義の通りである）の化合物を、好ましくは室温で、適する溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、一般的にはクロロホルム中、ＮａＣＯ３などの適する塩基の存在下でチオホスゲンと反応させることにより製造することができる。
【００５２】
式Ｒ２−ＣＨ（Ｈａｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈの化合物を、例えば、式Ｒ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物で定義の通りである）の化合物を、好ましくは０℃またはそれ以下で、アセトニトリルなどの適する溶媒中、ジメチルスルホキシドの存在下、かつ不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下でＭｅ３ＳｉＢｒと反応させることにより製造することができる。
【００５３】
式Ｖの化合物を、例えば、式ＶＩＩＩ
【化８】
2007511484.tif 000010
［式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物で定義の通りである］
で示される化合物を、好ましくは室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの適する不活性溶媒中、かつ不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下でＨａｌ−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは、ハロ、好ましくはブロモである）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００５４】
式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＩ（ここで、Ｒ１は、式Ｉの化合物で定義の通りである）の化合物を、高温、好ましくは用いる溶媒の還流温度で、適する不活性溶媒、とりわけアルコール、例えばエタノールなどの低級アルコール中、クロロアセトアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【００５５】
式ＶＩの化合物を、例えば、（ｉ）式Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３の化合物を、好ましくは約０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの適する不活性溶媒中、ＮａＨと反応させることにより、（ｉｉ）反応混合物に、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物で定義の通りである）を加え、その反応を、好ましくは室温で行い、そして（ｉｉｉ）反応混合物を、好ましくは室温で、ＣＨ３Ｉと反応させることにより製造することができる。
【００５６】
残りの出発物質は公知であるか、公知の工程により製造され得るかまたは購入することができる；または特に、それらは実施例に記載の工程を用いて製造され得る。
【００５７】
医薬組成物、方法および使用
本発明は、活性成分として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、とりわけ上記の疾患の処置に用いられ得る医薬組成物にも関する。温血動物、とりわけヒトへの経鼻、口腔内、経直腸またはとりわけ経口投与などの経腸投与のための組成物、ならびに静脈内、筋肉内または皮下投与などの非経腸投与のための組成物が、とりわけ好ましい。その組成物は、活性成分のみ、または好ましくは薬学的に許容される担体を共に含む。活性成分の用量は、処置される疾患、ならびに種、齢、体重および個体の状態、個体の薬物動態データ、および投与方法に依存して変化する。
【００５８】
本発明はまた、インビボで式Ｉの化合物自体に変換する式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。故に、式Ｉの化合物についての全ての言及は、適当でありかつ好都合であるならば、対応する式Ｉの化合物のプロドラッグにも言及するものと理解されるべきである。
【００５９】
本発明はまた、ヒトまたは動物体の予防的またはとりわけ治療的処置のための方法における使用のための式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の、それ自体または医薬組成物の形態、その製造のための工程（とりわけ、腫瘍の処置のための組成物の形態）、および増殖性疾患、原発性腫瘍疾患、とりわけ上記の疾患を処置する方法に関する。
【００６０】
本発明はまた、活性要素（活性成分）として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の製造のための工程、および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６１】
所望であれば、該医薬組成物はまた、さらに活性要素、例えば細胞増殖抑制剤を含んでいてよく、および／または公知の治療工程において、例えばホルモンまたは放射線の投与と併用することができる。
【００６２】
または、タンパク質チロシンキナーゼの阻害、とりわけＦｌｔ−３の阻害に有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、タンパク質チロシンキナーゼの阻害、とりわけＦｌｔ−３の阻害に応答する疾患、とりわけ新生物疾患に罹患している温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与に適する医薬組成物が好ましい。
【００６３】
新生物疾患および他の増殖性疾患に対して予防的またはとりわけ治療的に活性な量で式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、かかる処置を必要とする、とりわけかかる疾患に罹患する温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の該疾患の予防的またはとりわけ治療的管理のための医薬組成物が同様に好ましい。
【００６４】
前記医薬組成物は、約１％から約９５％の活性成分を含み、単回投与形態は、好ましい態様において約２０％から約９０％の活性成分を含み、単回投与用ではない形態は、好ましい態様において、約５％から約２０％の活性成分を含む。単位用量形態は、例えば、被覆または非被覆錠剤、アンプル、バイアル、坐剤またはカプセルである。例としては、約０．０５ｇから約１．０ｇの活性物質を含むカプセルがある。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥の常套的な工程により、それ自体公知の方法で製造される。
【００６６】
本発明は、同様に、上記の病的状態の１種、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの阻害、とりわけＦｌｔ−３の阻害に応答する疾患、とりわけ対応する新生物疾患の処置のための工程または方法に関する。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに対して、それ自体かまたは医薬組成物の形態で（その化合物はとりわけ医薬組成物の形態で用いられる）、予防的または治療的に、好ましくは該疾患に対して有効量で投与され得る。体重約７０ｋｇの個体の場合、投与される１日用量は、本発明の化合物を約０．０５ｇから約２ｇ、好ましくは約０．１ｇから約１ｇである。
【００６７】
本発明はまた、上記の疾患の１種またはそれ以上、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼの阻害、とりわけＦｌｔ−３の阻害に応答する疾患、とりわけ新生物疾患(特に該疾患がタンパク質チロシンキナーゼの阻害、とりわけＦｌｔ−３の阻害に応答する場合)の治療的およびまた予防的管理のための、とりわけ式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ好ましいと言われる式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、それ自体の、または少なくとも１個の薬学的に許容される担体との医薬組成物の形態の使用に関する。
【００６８】
本発明はまた、とりわけ、上記の疾患の１種またはそれ以上、とりわけ新生物疾患(特に前記疾患が、タンパク質チロシンキナーゼの阻害、とりわけＦｌｔ−３の阻害に応答する場合)の治療的およびまた予防的管理のための医薬組成物の製造を目的とした、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ好ましいと言われる式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６９】
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖剤と併用して有利に用いられ得る。かかる抗増殖剤には、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物性代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成剤、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、ステロイド、抗増殖性抗体、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）ならびにテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が含まれるが、それらに限定されない。
【００７０】
本明細書で用いる用語“アロマターゼ阻害剤”とは、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。前記用語には、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボルゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび非常にとりわけ、レトロゾールが含まれるが、それらに限定されない。エキセメスタンは、例えばそれが、例えば商品名ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えばそれが、例えば商品名ＡＦＥＭＡ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商品名ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商品名ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商品名ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商品名ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。
アロマターゼ阻害剤である抗癌剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性乳癌の処置に特に有用である。
【００７１】
本明細書で用いる用語“抗エストロゲン”とは、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を無効にする化合物に関する。前記用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれるが、それらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商品名ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば商品名ＥＶＩＳＴＡ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に開示のように製剤され得るか、または例えば商品名ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。
【００７２】
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”には、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよびその高分子であるカンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）が含まれるが、それらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば商品名ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。
【００７３】
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”には、アントラサイクリン系のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系のミトキサトロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン系であるエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、それらに限定されない。エトポシドは、例えば商品名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商品名ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば商品名ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば商品名ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。ミトキサトロンは、例えば商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。
【００７４】
用語“微小管活性剤”とは、タキサン系のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン、ジスコデルモリド、およびエポチロンＢやＤなどのエポチロンを含むが、それらに限定されない微小管安定剤および微小管不安定剤に関する。ドセタキセルは、例えば商品名ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば商品名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商品名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。ジスコデルモリドは、例えばＵＳ５，０１０，０９９に開示の通りに得られる。
【００７５】
本明細書で用いる用語“アルキル化剤”には、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランが含まれるが、それらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば商品名ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。
【００７６】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”とは、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよびその薬学的に許容される塩が含まれる。それには、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【００７７】
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”とは、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００７８】
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼＩＩ型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）などに関する。
【００７９】
用語“ＭＭＰ阻害剤”は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【００８０】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシムロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【００８１】
用語“抗新生物性代謝拮抗剤”には、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、エダトレキセートおよびかかる化合物の塩、ならびにさらにＺＤ  １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））およびＯＧＴ７１９が含まれるが、それらに限定されない。
【００８２】
本明細書で用いる用語“プラチン化合物”には、カルボプラチン、シス−プラチンおよびオキサリプラチンが含まれるが、それらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商品名ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば商品名ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。
【００８３】
本明細書で用いる用語“タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”には、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を低下させる化合物、ならびにタンパク質キナーゼ活性をより低下させるもう１つの作用機構を有する抗血管形成化合物；
【００８４】
とりわけＶＥＧＦ受容体、とりわけＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であるＶＥＧＦの活性を低下させる化合物、特にＷＯ９８／３５９５８（式Ｉの化合物を記載）、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的かつ具体的に開示される化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. PrewettらのCancer Research 59 (1999) 5209-5218、１９９６年１２月発行のF. YuanらのProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770、Z. ZhuらのCancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. MordentiらのToxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載される化合物； M. S. O’ReillyらのCell 79, 1994, 315-328に記載されるＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；そして、M. S. O’ReillyらのCell 88, 1997, 277-285に記載されるＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；
とりわけＥＧＦ受容体、とりわけＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦと結合する化合物であるＥＧＦの活性を低下させる化合物、特にＷＯ９７／０２２６６（式ＩＶの化合物の化合物を記載）、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ９６／３３９８０に一般的かつ具体的に開示される化合物；
【００８５】
下記のｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に開示されるようなＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、それらに限定されないｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物；
ピロロピリミジン、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの構造群に属する化合物を含むが、それらに限定されないｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物。好ましくは、前記用語はＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に開示される化合物に関する；
とりわけ、化合物がプロテインキナーゼＣ阻害剤である、ＥＰ０２９６１１０（ＷＯ００／４８５７１に記載される製剤）に開示されるスタウロスポリン誘導体であるプロテインキナーゼＣの活性を低下させる化合物；
とりわけＷＯ０２／９２５９９に開示される化合物であるＩＧＦ−ＩＲの活性を低下させる化合物；
【００８６】
イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、ＰＫＣ４１２、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ＺＤ１８３９）、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（ＡＥＥ７８８）およびその薬学的に許容される塩（ＷＯ０３／１３５４１も参照のこと）、１−（４−クロロ−アニリノ）−４−（４−ピリジル−メチル）−フタラジン（ＰＴＫ７８７）およびその薬学的に許容される塩（ＷＯ９８／３５９５８も参照のこと）、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２、ＫＲＮ−６３３ならびにＳＵ５４１６であるタンパク質キナーゼ活性を低下させ、本発明の化合物と併用して用いられ得るさらなる特定の化合物；
例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびＺＤ６１２６が含まれるが、それらに限定されないタンパク質キナーゼ活性を低下させるもう１つの作用機構を有する抗血管形成化合物；
が含まれるが、それらに限定されない。
【００８７】
本明細書で用いる用語“ゴナドレリンアゴニスト”には、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれるが、それらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に開示され、かつ例えば商品名ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。アバレリクスは、例えば、ＵＳ５，８４３，９０１に開示される通りに製剤され得る。
【００８８】
本明細書で用いる用語“抗アンドロゲン”には、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれるが、それに限定されず、それはＵＳ４，６３６，５０５に開示されるように製剤され得る。
【００８９】
用語“ベンガミド”は、抗増殖特性を有するベンガミドおよびその誘導体に関する。
【００９０】
本明細書で用いる用語“ビスホスホネート”には、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれるが、それらに限定されない。“エトリドン酸”は、例えば商品名ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。“クロドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。“チルドロン酸”は、例えば商品名ＳＫＥＬＩＤ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。“パミドロン酸”は、例えば商品名ＡＲＥＤＩＡ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。“アレンドロン酸”は、例えば商品名ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。“イバンドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。“リセドロン酸”は、例えば商品名ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ＺＯＭＥＴＡ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。
【００９１】
用語“ステロイド”には、ヒドロコルチゾン、デキセメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンが含まれる。
【００９２】
本明細書で用いる用語“抗増殖性抗体“には、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（タツセバ（商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれるが、それらに限定されない。
【００９３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に関して、式Ｉの化合物は、標準的白血病治療と併用して、とりわけＡＭＬの処置に用いられる治療と併用して用いられ得る。特に、式Ｉの化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはダウノルビジン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２などのＡＭＬの処置に有用な他の薬剤と併用して投与され得る。
【００９４】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、現行版の標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）から得られる。
【００９５】
式Ｉの化合物と併用して用いられ得る上記の化合物は、前記の技術、例えば上に引用された文献に記載のように製造され、投与され得る。
【００９６】
実施例：
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、その範囲を限定するものではない。
【００９７】
温度を、摂氏で測定する。他に記載がない限り、反応を室温で行う。
溶離剤先端が移動した距離に対する各物質が移動した距離の比を示すＲｆ値を、それぞれ指定された溶媒系を用いて薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）上で測定する。
【００９８】
分析ＨＰＬＣ条件：
システム１
直線勾配２−１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）に１０分、さらに１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に２分；２１５ｎｍで検出、３０℃で流速０．７ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １２０−３  Ｃ１８（１２５ｘ３．０ｍｍ）。
【００９９】
システム２
直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ中に５分、さらに１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）中に１．５分；２１５ｎｍで検出、３０℃で流速１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８（７０ｘ４．０ｍｍ）。
【０１００】
システム３
直線勾配２−１００％ＣＨ３ＣＮ中に１０分、さらに１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）中に３分；２１５ｎｍで検出、３０℃で流速２ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８（２５０ｘ４．６ｍｍ）。
【０１０１】
略語：
ＤＩＥＡ        Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
Ｅｔ            エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｅｑｕｉｖ      当量
ＥＳ−ＭＳ      エレクトロスプレー−質量分析
ｈ              時間
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ            メチル
ｍｉｎ          分
ＭＰＬＣ        中圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ            室温
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ｔＲ             保持時間
【０１０２】
チアゾール
実施例１：（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
【化９】
2007511484.tif 000011
Ｍｅ３ＳｉＢｒ（０．０５２ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＳＯ（０．０２７ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を順次、アルゴン雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（０．６６ｍＬ）中にフェニルアセトアルデヒド（４２ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に滴下する。得られる混合物を、０℃で５０分間撹拌し、ＲＴまで温めて、１０分間撹拌する。ＣＨ３ＣＮ（０．９７ｍＬ）を、反応混合物に加え、その後［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオ尿素（９３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０分間加熱還流し、ＲＴまで冷却し、真空で濃縮する。シリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）による粗生成物の精製により、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．３３分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１０３】
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素
【化１０】
2007511484.tif 000012
１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（０．３５５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中にＮＨ３の２Ｍ溶液（２．７５ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ、３．８４ｅｑｕｉｖ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、６０℃にて１時間密閉管中で加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、真空で濃縮して、暗褐色固体として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．９９分に単一ピーク（システム１）。
【０１０４】
１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン
【化１１】
2007511484.tif 000013
ＣＨＣｌ３（２．７ｍＬ）中チオホスゲン（１５０μＬ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）の溶液を、ＣＨＣｌ３（７．５ｍＬ）中に４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．３０３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７．５ｍＬ）の飽和水溶液の激しく撹拌された混合物に加える。得られる暗色混合物をＲＴで１時間撹拌する。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、そして真空で濃縮し、暗色油として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．９０分に単一ピーク（システム１）。
【０１０５】
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
【化１２】
2007511484.tif 000014
ＤＭＦ（６４ｍＬ）中に４−アミノフェノール（４．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（７．６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）、ＮａＯＨ（３．７ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、７５℃で２時間撹拌する。混合物をＲＴまで冷却し、その後焼結ガラス漏斗を通してろ過する。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過、そして濃縮する。残渣を、シリカゲル（２６０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、７０／３０→５０／５０）により精製し、暗褐色油として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／５０）。
【０１０６】
実施例２：（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化１３】
2007511484.tif 000015
表題化合物を、（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオ尿素を用いる以外は、（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．６５分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．６３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１０７】
（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオ尿素
【化１４】
2007511484.tif 000016
表題化合物を、（３−イソチオシアネート−ベンジル）−ジメチル−アミンを用いる以外は、［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素について実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．３８分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．６３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
（３−イソチオシアネート−ベンジル）−ジメチル−アミンを、３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミンを用いる以外は、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンについて実施例１に記載の通りに製造する。（３−イソチオシアネート−ベンジル）−ジメチル−アミンを得、不純な粗物質として用いる。
【０１０８】
実施例３：［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
【化１５】
2007511484.tif 000017
表題化合物を、（４−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒドを用いる以外は、（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．３６分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１０９】
（４−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒド
【化１６】
2007511484.tif 000018
デスマーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（３．２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を、アルゴン雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２中４−メトキシフェネチルアルコール（１．０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）の混合物に一度に加える。得られる混合物を、ＲＴで１時間撹拌し、シリカゲル（６０ｇ）カラムに直接充填する。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）により、無色油として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：１４８．９［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝６．１２分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．７４（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）。
【０１１０】
実施例４：（４−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
【化１７】
2007511484.tif 000019
表題化合物を、（４−メトキシ−フェニル）−チオ尿素を用いる以外は、［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミンについて実施例３に記載の通りに製造する。チオ尿素を加え、次に加熱還流した後、反応混合物をＲＴまで冷却する。ＤＩＥＡ（２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、得られる混合物を７０分間加熱還流する。シリカゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）による粗生成物の精製により、ベージュ色の固体として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝７．６６分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）。
【０１１１】
実施例５：［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１８】
2007511484.tif 000020
表題化合物を、［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオ尿素を用いる以外は、［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミンについて実施例３に記載の通りに製造する。シリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）により粗生成物を精製し、次に精製した生成物をＭｅＯＨで洗浄し、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．１３分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１１２】
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオ尿素
【化１９】
2007511484.tif 000021
表題化合物を、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−メチル−ピペラジンを用いる以外は、［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素について実施例１に記載の通りに製造し、反応混合物をＲＴで１７時間撹拌する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．５６分（システム１）での主ピーク；Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１１３】
１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【化２０】
2007511484.tif 000022
表題化合物を、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを用いる以外は、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．６０分に単一ピーク（システム１）。
【０１１４】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを、文献：Loewe, Heinz; Mieth, H.; Urbanietz, Josefらの4-Aminoquinoline. Arzneimittel-Forschung (1966), 16(10), 1306-10に記載の方法に従い製造することができる。
【０１１５】
実施例６：［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）チアゾール−２−イル］−アミン
【化２１】
2007511484.tif 000023
表題化合物を、［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−チオ尿素を用いる以外は、［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミンについて実施例３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．１３分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１１６】
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−チオ尿素
【化２２】
2007511484.tif 000024
表題化合物を、［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンを用いる以外は、［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素について実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．５２分に単一ピーク（システム１）。
【０１１７】
［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
【化２３】
2007511484.tif 000025
表題化合物を、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミンを用いる以外は、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．５２分に単一ピーク（システム１）。
【０１１８】
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン
【化２４】
2007511484.tif 000026
表題化合物を、１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩酸塩を用いる以外は、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、７０／３０）。
【０１１９】
実施例７：４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェノール
【化２５】
2007511484.tif 000027
ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）中ＢＢｒ３の１Ｎ溶液を、アルゴン雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中に［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（実施例３）（２０ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ）の冷溶液（−１０℃）に滴下する。反応混合物をＲＴまで温め、１．５時間撹拌する。その後、混合物を０℃に冷やし、ＭｅＯＨでクエンチする。得られる赤色溶液を真空で濃縮する。シリカゲル（９ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）による粗物質の精製により、ベージュ色の固体として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．４７分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１２０】
実施例８：｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミン
【化２６】
2007511484.tif 000028
１−ブタノール（０．２ｍＬ）中、４−（２−フェニルアミノ−チアゾール−５−イル）−フェノール（３５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９．６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、２．３ｅｑｕｉｖ）の混合物を、３．５時間１００℃（予熱した油浴を用いて）に加熱する。反応混合物を、ＲＴまで冷却し、真空で濃縮する。シリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０→８０／２０）による粗物質の精製により、赤色調の固体として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．２７分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．０９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１２１】
４−（２−フェニルアミノ−チアゾール−５−イル）−フェノール
【化２７】
2007511484.tif 000029
表題化合物を、［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル−アミンから出発し、そして２当量のＢＢｒ３を用いる以外は、４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェノールについて実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．６５分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．０５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２）。
【０１２２】
［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル−アミン
【化２８】
2007511484.tif 000030
表題化合物を、フェニルチオ尿素を用いる以外は、（４−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミンについて実施例４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝７．８９分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２）。
【０１２３】
実施例９：４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノール
【化２９】
2007511484.tif 000031
表題化合物を、（４−ヒドロキシ−フェニル）−チオ尿素および（３−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒドを用いる以外は、（４−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミンについて実施例４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３１２．９［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝６．８１分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）。
【０１２４】
３−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒド
【化３０】
2007511484.tif 000032
表題化合物を、（４−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒドについて実施例３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１４８．９［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝６．１１分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）。
【０１２５】
実施例１０：４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］アミン
【化３１】
2007511484.tif 000033
表題化合物を、４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノール（実施例９）から出発し、そして１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。２時間１００℃で撹拌後、通常の後処理を行い、シリカゲル（３ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０→８０／２０）により粗生成物を精製し、ピンク色の固体として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．４７分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１２６】
実施例１１：（４−メトキシ−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化３２】
2007511484.tif 000034
トルエン（１０ｍＬ）中、（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（２０３ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、３−チオフェン−ボロン酸（２６８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑｕｉｖ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、８．８ｅｑｕｉｖ）、および水（３０５μＬ、１６．７ｍｍｏｌ、２４ｅｑｕｉｖ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、密閉管中で１時間１２０℃にて加熱する。得られる懸濁液をＲＴまで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を用いてろ過したケイクを洗浄する。層を分離する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝７．４３分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１２７】
（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
【化３３】
2007511484.tif 000035
ＤＭＦ（１２．９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中Ｂｒ２の１Ｍ溶液を、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル−アミン（２．７２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。添加の間、反応混合物の内部温度を２６℃以下に維持する。混合物を２５℃で２０分間撹拌し、真空で濃縮する。シリカゲル（２５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１）による粗生成物の精製により、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝７．９９分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２）。
【０１２８】
（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル−アミン
【化３４】
2007511484.tif 000036
ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）中、（４−メトキシ−フェニル）−チオ尿素（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（１２ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）の４５％水溶液の混合物を、１時間加熱還流する。得られる濃いオレンジ色の溶液をＲＴまで冷却し、真空で濃縮する。その後、ＮａＨＣＯ３を、ＣＯ２発生がなくなるまで油状の残渣に加え、ベージュ色の沈殿を形成する。生成物を真空ろ過により集め、十分に水（６００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させる。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．３２分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．１７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）。
【０１２９】
実施例１２：４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール
【化３５】
2007511484.tif 000037
表題化合物を２個の別のプロトコールにより製造することができる。
【０１３０】
方法Ａ
表題化合物を、（４−メトキシ−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン（実施例１１）から出発し、そして４当量のＢＢｒ３を用いる以外は、４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェノールについて実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．４４分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１３１】
方法Ｂ
Ｍｅ３ＳｉＢｒ（１．６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＳＯ（０．８７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を順次、アルゴン雰囲気下で、ＣＨ３ＣＮ（２３ｍＬ）中、３−チオフェニルアセトアルデヒド（１．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の冷溶液（−３５℃）に滴下する。得られる混合物を１０分間撹拌する。混合物を０℃まで温め５０分間撹拌し、その後室温まで温め１０分間撹拌する。ＣＨ３ＣＮ（４２ｍＬ）を反応混合物に加え、次に（４−ヒドロキシフェニル）−２−チオ尿素（１．８６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間５０℃まで加熱し、その後７０℃で１５分間撹拌し、１時間還流する。その後、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）を加え、得られる混合物を１時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、真空で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、１００％の後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）により精製し、表題化合物を得る。
【０１３２】
３−チオフェニルアセトアルデヒド
【化３６】
2007511484.tif 000038
デスマーチンペルヨージナン（１４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１３２ｍＬ）中、２−（３−チエニル）−エタノール（４．０ｍＬ、３６ｍｍｏｍｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）およびＮａＨＣＯ３（２．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。その後、混合物をろ過し、ろ液をクロマトグラフィーカラム上に直接充填する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）により精製し、淡い黄色固体として表題化合物を得る。表題化合物：Ｒ＝２．６７分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）。
【０１３３】
実施例１３：［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化３７】
2007511484.tif 000039
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発し、１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．８９分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１３４】
実施例１４：［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化３８】
2007511484.tif 000040
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発する以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．１６分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８５／１５）。
【０１３５】
実施例１５：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化３９】
2007511484.tif 000041
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発し、１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．０７分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１３６】
実施例１６：［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化４０】
2007511484.tif 000042
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発し、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．２６分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１３７】
実施例１７：［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化４１】
2007511484.tif 000043
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発し、（２−クロロエチル）−ジイソプロピル−アミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．５３分に単一ピーク（システム１）；Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１３８】
実施例１８：［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化４２】
2007511484.tif 000044
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発し、（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．８０分に単一ピーク（システム２）。
【０１３９】
実施例１９：（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化４３】
2007511484.tif 000045
Ｍｅ３ＳｉＢｒ（０．２３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＳＯ（０．１２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を順次、アルゴン雰囲気下で、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中に３−チオフェニルアセトアルデヒド（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷溶液（−３５℃）に滴下する。得られる混合物を０℃まで温めて５０分間撹拌し、その後、室温まで温めて１０分間撹拌する。ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、次に（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオ尿素（実施例２）（３３３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１時間加熱還流し、ＲＴまで冷却し、真空で濃縮する。ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．１９分に単一ピーク（システム２）。
【０１４０】
実施例２０：［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化４４】
2007511484.tif 000046
表題化合物を、［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオ尿素（実施例５）から出発する以外は、（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミンについて実施例１９に記載の通りに製造する。ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．８２分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１４１】
実施例２１：［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化４５】
2007511484.tif 000047
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発し、そして（２−クロロエチル）−ジエチルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．０４分に単一ピーク（システム２）。
【０１４２】
実施例２２：｛４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化４６】
2007511484.tif 000048
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノール（実施例１２）から出発し、そして２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．０９分に単一ピーク（システム２）。
【０１４３】
実施例２３：［５−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミン
【化４７】
2007511484.tif 000049
表題化合物を、４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノールから出発し、そして（２−クロロエチル）−ジエチルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。反応混合物を３０分間７０℃で撹拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５の後９０／１０）により粗物質を精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：４４７．９［Ｍ＋２］＋；ｔＲ＝３．７７分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１４４】
４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノール
【化４８】
2007511484.tif 000050
表題化合物を、（３−ブロモフェニル）−アセトアルデヒドから出発する以外は、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノールについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３４８．９［Ｍ＋２］＋；ｔＲ＝３．９２分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１４５】
（３−ブロモフェニル）−アセトアルデヒド
【化４９】
2007511484.tif 000051
表題化合物を、３−ブロモフェニル−エタノールを用いる以外は、３−チオフェニルアセトアルデヒドについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１９６．９［Ｍ−２］−；ｔＲ＝３．８９分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．６６（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）。
【０１４６】
実施例２４：［５−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミン
【化５０】
2007511484.tif 000052
表題化合物を、４−［５−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノールから出発し、そして（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．１７分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１４７】
４−［５−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノール
【化５１】
2007511484.tif 000053
表題化合物を、（２−クロロフェニル）−アセトアルデヒドから出発する以外は、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノールについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．５９分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）。
【０１４８】
（２−クロロフェニル）−アセトアルデヒド
【化５２】
2007511484.tif 000054
表題化合物を、２−クロロフェニル−エタノールを用いる以外は、３−チオフェニルアセトアルデヒドについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１５２．９［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝３．８２分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．７０（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）。
【０１４９】
実施例２５：［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
【化５３】
2007511484.tif 000055
表題化合物を、（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−アセトアルデヒドおよび［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−チオ尿素（実施例５）を用いる以外は、（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミンについて実施例１に記載の通りに製造する。ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：４３５．０［Ｍ＋３］＋；ｔＲ＝３．０９分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１５０】
（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−アセトアルデヒド
【化５４】
2007511484.tif 000056
表題化合物を、２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノールを用いる以外は、３−チオフェニルアセトアルデヒドについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２００．９［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝４．５３分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．６３（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）。
【０１５１】
２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール
【化５５】
2007511484.tif 000057
トルエン（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−フェネチル−アルコール（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、３−チオフェン−ボロン酸（１．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑｕｉｖ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０．８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、４．５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１時間加熱還流する。得られる懸濁液をＲＴまで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、ろ過したケイクをＣＨ２Ｃｌ２および水で洗浄する。層を分離する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）により粗物質を精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４．２７分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５／５）。
【０１５２】
実施例２６：［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
【化５６】
2007511484.tif 000058
表題化合物を、４−［５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノールから出発し、そして（２−クロロエチル）−ジエチルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．９８分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１５３】
４−［５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェノール
【化５７】
2007511484.tif 000059
表題化合物を、（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−アセトアルデヒド（実施例２５）から出発する以外は、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノールについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４．１６分に単一ピーク（システム２）。
【０１５４】
実施例２７：［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化５８】
2007511484.tif 000060
表題化合物を、３−メチル−４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−フェノールから出発し、そして（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．７８分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、７５／２５）。
【０１５５】
３−メチル−４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−フェノール
【化５９】
2007511484.tif 000061
表題化合物を、（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミンから出発し、そして４当量のＢＢｒ３を用いる以外は、４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェノールについて実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．３３分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）。
【０１５６】
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化６０】
2007511484.tif 000062
表題化合物を、（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−アセトアルデヒド（実施例２５）および（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−チオ尿素から出発する以外は、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノールについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．９６分に単一ピーク（システム２）。
【０１５７】
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−チオ尿素
【化６１】
2007511484.tif 000063
表題化合物を、１−イソチオシアネート−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンを用いる以外は、［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素について実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．４６分に単一ピーク（システム２）。
【０１５８】
１−イソチオシアネート−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
【化６２】
2007511484.tif 000064
表題化合物を、４−メトキシ−２−メチルアニリンを用いる以外は、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．５６分に単一ピーク（システム２）。
【０１５９】
実施例２８：４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化６３】
2007511484.tif 000065
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−フェノールから出発する以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．３分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１６０】
４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−フェノール
【化６４】
2007511484.tif 000066
表題化合物を、（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミンから出発し、そして４当量のＢＢｒ３を用いる以外は、４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェノールについて実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．７１分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１６１】
（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化６５】
2007511484.tif 000067
表題化合物を、（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素から出発する以外は、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル−アミノ）−フェノールについて実施例１２（方法Ｂ）に記載の通りに製造する。チオ尿素を加えた後、反応混合物を５０℃で３０分間加熱還流する。混合物を、ＤＩＥＡを加えた後、７０℃で１６時間加熱する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４．３６分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）。
【０１６２】
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−チオ尿素
【化６６】
2007511484.tif 000068
表題化合物を、１−イソチオシアネート−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いる以外は、［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素について実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．１３分に単一ピーク（システム２）。
【０１６３】
１−イソチオシアネート−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化６７】
2007511484.tif 000069
表題化合物を、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルアニリンを用いる以外は、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ］：７．７０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）；ｔＲ＝５．６１分に単一ピーク（システム２）。
【０１６４】
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルアニリン
【化６８】
2007511484.tif 000070
ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中、４−メトキシ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（２１０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、ＲＴにて２．５時間撹拌する。得られる懸濁液を、セライトのパッドを通してろ過する。ろ液を真空で濃縮し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：１９２．０［Ｍ］＋；ｔＲ＝３．５５分に単一ピーク（システム２）。
【０１６５】
４−メトキシ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化６９】
2007511484.tif 000071
５−クロロ−２−ニトロベンゾトリフルオリド（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中）の混合物を、１５時間撹拌し還流する。溶媒を除去後、残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２２１．０［Ｍ］−；ｔＲ＝４．７２分に単一ピーク（システム２）。
【０１６６】
実施例２９：［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化７０】
2007511484.tif 000072
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−フェノール（実施例２８）から出発し、そして（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．１７分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．２２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１６７】
実施例３０：［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化７１】
2007511484.tif 000073
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−フェノール（実施例２８）から出発し、そして（２−クロロエチル）−ジエチルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．４１分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１６８】
実施例３１：［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化７２】
2007511484.tif 000074
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−フェノール（実施例２８）から出発し、そして（２−クロロエチル）−ジイソプロピルアミン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．６７分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１６９】
実施例３２：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン
【化７３】
2007511484.tif 000075
表題化合物を、４−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−フェノール（実施例２８）から出発し、そして１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩を用いる以外は、｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル−アミンについて実施例８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．３６分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．２２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）。
【０１７０】
ピラゾール
一般的な合成スキーム
【化７４】
2007511484.tif 000076
【０１７１】
実施例３３：（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］アミン
【化７５】
2007511484.tif 000077
ＮａＨ（５５％、１０５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、アセトフェノン（２８５μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に一度に加える。冷水浴を取り出し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（実施例１の中間物を参照のこと）（６００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに滴下する。得られる黒色混合物をＲＴで３時間撹拌する。ＣＨ３Ｉ（１５３μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をさらに３時間撹拌し、その後、冷水（０−５℃）に注ぐ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮する。シリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５→９０／１０）により粗物質を精製し、１９７ｍｇの不純な３−メチルスルファニル−１−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−プロペノンを得る。ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中、不純なプロペノン（１９７ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（３８μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、密封管中で８０℃にて１７時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．１１分に単一ピーク（システム１）。
【０１７２】
実施例３４：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化７６】
2007511484.tif 000078
表題化合物を、３−アセチルチオフェンを用いる以外は、実施例３３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．９３分に単一ピーク（システム１）。
【０１７３】
実施例３５：［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化７７】
2007511484.tif 000079
表題化合物を、３−アセチルチオフェンおよび［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（実施例６）を用いる以外は、実施例３３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．５７分に単一ピーク（システム１）。
【０１７４】
実施例３６：［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化７８】
2007511484.tif 000080
表題化合物を、３−アセチルチオフェンおよび［３−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アミンを用いる以外は、実施例３３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．７６分に単一ピーク（システム１）。
【０１７５】
［３−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−プロピル］−ジメチル−アミン
【化７９】
2007511484.tif 000081
表題化合物を、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミンを用いる以外は、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．９１分に単一ピーク（システム１）。
【０１７６】
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミン
【化８０】
2007511484.tif 000082
表題化合物を、１−クロロ−３−ジメチルアミノ−プロパン塩酸塩を用いる以外は、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンについて実施例１に記載の通りに製造する。７５℃（油浴温度）で１．３時間撹拌後、通常の後処理をし、粗物質をシリカゲル（１５７ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／５０）により精製し、暗褐色油として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、５０／５０）。
【０１７７】
実施例３７：［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化８１】
2007511484.tif 000083
表題化合物を、３−アセチルチオフェンおよびジエチル−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−アミンを用いる以外は、実施例３３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．９４分に単一ピーク（システム１）。
【０１７８】
ジエチル−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−アミン
【化８２】
2007511484.tif 000084
表題化合物を、４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミンを用いる以外は、１−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンについて実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．９９分に単一ピーク（システム１）。
【０１７９】
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン
【化８３】
2007511484.tif 000085
表題化合物を、（２−クロロ−エチル）−ジエチル−アミン塩酸塩を用いる以外は、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンについて実施例１に記載の通りに製造する。ＲＴで１時間撹拌後、通常の後処理を行い、粗物質をシリカゲル（１７９ｇ）カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０→７０／３０）により精製し、暗褐色油として表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、７０／３０）。
【０１８０】
実施例３８：［５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル−アミン
【化８４】
2007511484.tif 000086
表題化合物を、２−クロロアセトフェノンおよびフェニル−イソチオシアネートを用いる以外は、実施例３３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝７．９０分に単一ピーク（システム３）。
【０１８１】
実施例３９：［５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン
【化８５】
2007511484.tif 000087
表題化合物を、２−クロロアセトフェノンおよび１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例５）を用いる以外は、実施例３３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．５０分に単一ピーク（システム３）。
【０１８２】
実施例４０：［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化８６】
2007511484.tif 000088
表題化合物を、２−アセチルチオフェンおよびジエチル−［２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル］−アミン（実施例３７）を用いる以外は、実施例３３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．９８分に単一ピーク（システム２）；Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０／２０）。
【０１８３】
実施例４１：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、実施例１から４０の式Ｉの化合物の任意の１個を１００ｍｇ含む錠剤を、下記の組成で、下記の標準プロトコールを用いて製造する：
【０１８４】
【表１】
2007511484.tif 000089
【０１８５】
製造：活性成分を、担体物質と共に混合し、錠剤成形機（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫＯ、Ｓｔｅｍｐｅｌｄｕｒｃｈｍｅｓｓｅｒ  １０ｍｍ）を用いて圧縮する。
【０１８６】
アビセルは、微結晶セルロースである（ＦＭＣ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）。
ＰＶＰＰＸＬは、架橋されたポリビニルポリピロリドンである（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
アエロジルは、二酸化ケイ素である（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０１８７】
実施例４２：カプセル
活性成分として、実施例１から４０に記載の式Ｉの化合物の任意の１個を１００ｍｇ含む、下記の組成のカプセルを、標準プロトコールに従い製造する：
【０１８８】
【表２】
2007511484.tif 000090
【０１８９】
前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填することにより製造する。
【０１９０】
実施例４３：Ｆｌｔ−３のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害
阻害検定を、上記の通りに行う。式Ｉの化合物のいくつかについてのＩＣ５０値を下記に示す：
【表３】
2007511484.tif 000091
【国際調査報告】
2007511484.tif 000099
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