(57)【要約】本発明は、（式Ｉ）の化合物を特許請求する：2007537300.tif 000308ここで：（式ＩＩ）は、５員ヘテロアリールである；Ｘは、ＳまたはＯである；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；そして残りの変数は、本明細書中で定義したとおりである。医薬組成物、ＰＤＥ４インヒビターとしてのこれらの化合物の使用、および他の活性剤との組み合わせもまた、特許請求される。
2007537300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2007537300.tif 000271
ここで、
【化２−１】
2007537300.tif 000272
は、
【化２−２】
2007537300.tif 000273
であり；
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群より選択され；
ｔは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、ハロアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、アルキルチオアルキル−、アルキル−ＳＯ２−アルキル−、（Ｒ３５−フェニルアルキル）−Ｓ−アルキル−、（ヒドロキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、（アルコキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、−アルキル−ＣＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、ＣＯ２アルキルで置換されたハロアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【化３】
2007537300.tif 000274
であるか；
あるいはＲ７およびＲ８とそれらが結合する窒素とは、一緒になって、環系を形成し、該環系は、以下からなる群から選択される：
【化４】
2007537300.tif 000275
ここで、
【化５】
2007537300.tif 000276
は、ピペリジニルまたはピロリジニル環に縮合されたＲ３５−置換５員または６員ヘテロアリール基を含み；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の二重結合を表わし；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、Ｈおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ１７−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および
【化６】
2007537300.tif 000277
からなる群より選択されるか；あるいは同じ炭素上の２個のＲ１２置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ３０または＝ＣＨ２を形成し；
Ｒ１４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ−（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【化７】
2007537300.tif 000278
【化８】
2007537300.tif 000279
からなる群より選択され；
ｗは、０または１であるか；
あるいは２個のＲ１４置換基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、別個に、０、１、２または３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【化９】
2007537300.tif 000280
であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択されるか、または２個のＲ１６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ１７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−フェノキシ、Ｒ３５−ヘテロアリール、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、ヒドロキシアルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ４３）−（Ｒ３５−シクロアルキル）および−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）からなる群より選択されるか；あるいは隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、ナフチルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリール、モルホリニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群より選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；あるいは任意の二重結合が存在する場合、Ｒ２４と隣接炭素原子とは、二重結合を形成し；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【化１０】
2007537300.tif 000281
からなる群より選択されるか、あるいは２個のＲ２７基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１２−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルおよびＲ３５−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３、アルコキシ、−ＣＯ２アルキルおよび−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）からなる群より選択され；
Ｒ３６は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ３６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４３およびＲ４４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化１１−１】
2007537300.tif 000282
が、
【化１１−２】
2007537300.tif 000283
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−ＣＦ３であり；そしてＲ９が、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が、それぞれ、Ｈであり、Ｒ１が、アルキルであり、そしてＲ９が、−ＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｔが、１であり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、そしてＲ３およびＲ４が、それぞれ、Ｈまたはアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、そしてＲ８が、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、
【化１２】
2007537300.tif 000284
【化１３】
2007537300.tif 000285
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、Ｒ１２−シクロアルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、
【化１４】
2007537300.tif 000286
ここで、ｐは、０である
または
【化１５】
2007537300.tif 000287
ここで、ｐは、１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）であり、Ｒ４５が、Ｒ１７−フェニルであるか、またはＲ２９が、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８とそれらが結合する窒素とが、
【化１６】
2007537300.tif 000288
を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７およびＲ８が、
【化１７】
2007537300.tif 000289
を形成し、前記任意の二重結合が、存在せず、そしてＲ１４が、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、Ｒ２３−ヘテロアリールおよび（Ｒ２３−ヘテロアリール）−アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８が、
【化１８】
2007537300.tif 000290
を形成し、Ｒ１５が、アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３８−シクロアルキル）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９および
【化１９】
2007537300.tif 000291
からなる群より選択され、そしてＲ１６が、Ｈおよびアルキルからなる群より選択されるか、または２個のＲ１６基とそれらが結合する炭素とが、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７およびＲ８が、
【化２０】
2007537300.tif 000292
を形成し、ｑが１であり、そしてＲ２７が、１個、２個または３個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）からなる群より選択され、ここで、ｎが、０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７およびＲ８が、
【化２１】
2007537300.tif 000293
を形成し、ここで、ｐが、０であり、Ｒ３４が、Ｈであり、そしてＲ３５が、１個〜２個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロおよびアルキルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８が、
【化２２】
2007537300.tif 000294
を形成し、ここで、ｐが、０であり、Ｂが、ピラゾリルまたはチアゾリル環であり、そしてＲ３５が、１個〜２個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ８が、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキルまたは−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）であり、ここで、Ｒ４５が、Ｒ１７−フェニルであり；ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルであり；Ｒ１７が、１個〜３個の置換基であり、該置換基が、別個に、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群より選択され；そしてＲ２３が、１個〜２個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
以下
【化２３】
2007537300.tif 000295
【化２４】
2007537300.tif 000296
【化２５】
2007537300.tif 000297
【化２６】
2007537300.tif 000298
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化２７】
2007537300.tif 000299
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式
【化２８】
2007537300.tif 000300
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化２９】
2007537300.tif 000301
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化３０】
2007537300.tif 000302
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化３１】
2007537300.tif 000303
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化３２】
2007537300.tif 000304
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化３３】
2007537300.tif 000305
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化３４】
2007537300.tif 000306
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式
【化３５】
2007537300.tif 000307
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項２７】
ＰＤＥ４媒介疾患を処置する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が、アレルギー性疾患および炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、および糖尿病からなる群より選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ＣＯＰＤ、喘息、炎症性腸疾患、皮膚炎、多発性硬化症、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、鬱病または不安を処置するための、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
イヌにおける皮膚炎またはウマにおける再発性気道疾患を処置するための、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が、さらに、少なくとも１種の他の医薬を含有し、該他の医薬が、疾患修飾抗リウマチ薬、非ステロイド抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイド、生物学的応答調節物質および他の抗炎症薬からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換２−キノリル−オキサゾール、チアゾール、イミダゾールおよびピラゾール、それらを含有する医薬組成物、および種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患および炎症疾患、ＣＮＳ疾患および糖尿病）を治療するためのＰＤＥ４インヒビターとしてのそれらの使用に関する。いくつかの疾患の治療に有用な他の薬剤との組み合わせもまた、特許請求される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ホスホジエステラーゼは、環状ＡＭＰを調節することが知られており、そしてホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、呼吸器平滑筋および炎症細胞における環状ＡＭＰの主な調節装置であることが明らかとなっている。ＰＤＥ４のインヒビターは、種々の疾患を治療する際に有用であり、これらには、アレルギー性疾患および炎症疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛、およびＴＮＦを産生するウイルスが挙げられる。
【０００３】
アミノ置換キノリルＰＤＥ４インヒビターは、特許文献１で開示されている；スルホンアミド置換キノリルＰＤＥ４インヒビターは、特許文献２で開示されている；そして（ベンゾ縮合）ヘテロアリール置換ＰＤＥ４インヒビターは、特許文献３で開示されている。
【特許文献１】米国特許第５，８０４，５８８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３４，４８５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０６９，１５１号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉで表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
【０００５】
【化３６】
2007537300.tif 000003
ここで、
【０００６】
【化３７−１】
2007537300.tif 000004
は、
【０００７】
【化３７−２】
2007537300.tif 000005
である；
Ｒは、Ｈまたはアルキルである；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群から選択される；
ｔは、１または２である；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、ハロアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、アルキルチオアルキル−、アルキル−ＳＯ２−アルキル−、（Ｒ３５−フェニルアルキル）−Ｓ−アルキル−、（ヒドロキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、（アルコキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、−アルキル−ＣＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、ＣＯ２アルキルで置換されたハロアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【０００８】
【化３８】
2007537300.tif 000006
である；
またはＲ７およびＲ８とそれらが結合する窒素とは、一緒になって、環系を形成し、該環系は、以下からなる群から選択される：
【０００９】
【化３９】
2007537300.tif 000007
【００１０】
【化４０】
2007537300.tif 000008
ここで、
【００１１】
【化４１】
2007537300.tif 000009
は、ピペリジニルまたはピロリジニル環に縮合されたＲ３５−置換５員または６員ヘテロアリール基を含む；
ｐは、０または１である；
ｑは、０または１である；
点線は、任意の二重結合を表わす；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３である；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、Ｈおよびハロからなる群から選択される；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ１７−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および
【００１２】
【化４２】
2007537300.tif 000010
からなる群から選択される；または同じ炭素上の２個のＲ１２置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ３０または＝ＣＨ２を形成する；
Ｒ１４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【００１３】
【化４３】
2007537300.tif 000011
からなる群から選択される；
ｗは、０または１である；
または２個のＲ１４置換基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
各ｎは、別個に、０、１、２または３である；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【００１４】
【化４４】
2007537300.tif 000012
であり、ここで、ｚは、０、１または２である；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか、または２個のＲ１６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
Ｒ１７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−フェノキシ、Ｒ３５−ヘテロアリール、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、ヒドロキシアルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ４３）−（Ｒ３５−シクロアルキル）および−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）からなる群から選択される；または隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成する；
Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、ナフチルおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群から選択される；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリール、モルホリニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択される；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである；または任意の二重結合が存在するとき、Ｒ２４と隣接炭素原子とは、二重結合を形成する；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルである；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【００１５】
【化４５】
2007537300.tif 000013
からなる群から選択されるか、または２個のＲ２７基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである；
Ｒ２９は、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１２−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールである；
Ｒ３０は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルおよびＲ３５−フェニルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルである；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３、アルコキシ、−ＣＯ２アルキルおよび−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）からなる群から選択される；
Ｒ３６は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される；または２個のＲ３６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシまたはＣＦ３である；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルである；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルである；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルである；
Ｒ４３およびＲ４４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ４５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００１６】
本発明はまた、ＰＤＥ４により媒介される疾患（アレルギー性疾患および炎症疾患、ＣＮＳ疾患、および糖尿病を含めて）を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１７】
特に、本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における以下からなる群から選択されるＰＤＥ４媒介疾患または病気を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、鬱病、不安、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶）、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、眼球炎症、角膜新血管新生、多発性筋炎、ざ瘡、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞（すなわち、閉塞性細気管支症候群）、慢性気管支炎、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、肺線維症、肺性高血圧症、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病を含めて）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、硬変、皮膚筋炎、糖尿病、薬剤誘発性自己免疫、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連自己免疫症候群および血液障害、脳下垂体（ｈｙｐｏｐｈｙｔｉｓ）、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球症（Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ’  ｃｅｌｌ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、金属誘発自己免疫、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含めて）、筋肉炎、神経障害（例えば、ＩｇＡ神経障害、膜状神経障害および特発性神経障害を含めて）、腎炎性症候群、視神経炎、膵炎、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、再灌流傷害、強膜��、強皮症、自己免疫疾患（例えば、貧血）の二次的な血液学的徴候、シリコーン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、横断性脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、および白斑（ｖｉｔｉｇｌｉｏ）
式Ｉの化合物は、好ましくは、疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、卒中、虚血再灌流傷害、糸球体腎炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、鬱病、不安、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶）、遅延型超過敏反応、骨関節炎、多発性硬化症、血管形成、骨粗鬆症、ＨＩＶ、咳、乾癬性関節炎、ＣＮＳ腫瘍、壊死性小腸大腸炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、肺線維症、肺性高血圧症、小気道疾患、喘鳴、狼瘡、癌、移植再灌流傷害、早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、糖尿病、若年性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、再灌流傷害、および全身性紅斑性狼瘡を治療する際に、有用である。
【００１８】
さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤ、喘息、ＩＢＤ、皮膚炎、ＭＳ、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、鬱病および不安を治療するのに有用である。
【００１９】
式Ｉの化合物に好ましい獣医学用途には、イヌにおける皮膚炎またはウマにおける再発性気道疾患の治療が挙げられる。
【００２０】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるＰＤＥ４媒介疾患または病気を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種の他の医薬（例えば、薬剤または療法）と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する：
ａ）疾患修飾性抗リウマチ剤；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制薬；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答調節物質；
ｈ）ケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法；および
ｉ）鬱病、不安、アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療に有用な他の抗炎症薬または療法。
【００２１】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリンレセプタアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、充血除去剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモン。
【００２２】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的薬剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾン。
【００２４】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における関節リウマチを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベタメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２−選択的インヒビター、および関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、血栓溶解薬（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板薬（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキマブおよびエフチイフバチド）、抗凝血薬（例えば、ヘパリン）、および関節リウマチの治療に指定された他の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、および抗−ＴＮＦ−α化合物（例えば、エトネルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３０】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における骨関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛または神経障害性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程、または以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する：ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗鬱薬、および抗痙攣薬。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。経口剤形および吸入に適切な剤形が好ましい。
【００３４】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、上で開示された少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の他の薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【００３５】
（詳細な説明）
式Ｉの好ましい化合物には、そのキノリル部分が以下の構造を有するものがある：
【００３６】
【化４６】
2007537300.tif 000014
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が、それぞれ、Ｈである化合物は、さらに好ましい。Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはＣＦ３である化合物もまた、好ましい；さらに好ましくは、Ｒ１は、アルキル、特に、メチルである。Ｒ９が、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ３（さらに好ましくは、−ＣＦ３）である化合物もまた、好ましい。
【００３７】
式Ｉの化合物において、Ｘは、好ましくは、Ｏである。
【００３８】
式Ｉの化合物において、
【００３９】
【化４７】
2007537300.tif 000015
は、好ましくは、オキサゾリルであり、さらに好ましくは、
【００４０】
【化４８】
2007537300.tif 000016
である。
【００４１】
式Ｉの化合物において、Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、そしてＲ４は、Ｈまたはアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキルである。
【００４２】
式Ｉの化合物において、Ｒ５は、好ましくは、Ｈであり、そしてＲ６は、好ましくは、Ｈ、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。Ｒ６は、アルキルであるとき、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル、さらに好ましくは、メチルである；それは、ヒドロキシアルキルであるとき、好ましくは、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）である。さらに好ましい実施態様では、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルである。好ましくは、ｔは、１である。ｔが２であるとき、好ましくは、Ｒ５置換基および１個のＲ６置換基の両方は、Ｈであり、そして１個のＲ６置換基は、Ｈまたはメチルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、以下の原子の空間的配置（すなわち、Ｒ６は、「Ｓ」である）を有する：
【００４４】
【化４９】
2007537300.tif 000017
Ｒ７およびＲ８が環を形成しないとき、以下の定義が好ましい。
【００４５】
Ｒ７は、好ましくは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、特に、ここで、アルキルは、メチルまたはエチルであり、そしてヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチルである。Ｒ７がＨまたはアルキル、特に、Ｈ、メチルまたはエチルである化合物は、特に好ましく、Ｈは、最も好ましい。
【００４６】
Ｒ８は、好ましくは、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、
【００４７】
【化５０】
2007537300.tif 000018
である。さらに好ましくは、Ｒ８は、Ｒ１２−シクロアルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、
【００４８】
【化５１】
2007537300.tif 000019
特に、ここで、ｐは、０であるか、
または
【００４９】
【化５２】
2007537300.tif 000020
特に、ここで、ｐは、１である。
Ｒ８が、Ｒ１２−シクロアルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）または
【００５０】
【化５３】
2007537300.tif 000021
である化合物は、特に好ましい。
【００５１】
Ｒ８がＲ１２−シクロアルキルを含むとき、Ｒ１２は、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、特に、ＯＨである。Ｒ８が、
【００５２】
【化５４】
2007537300.tif 000022
であるとき、ｎは、好ましくは、０であり、そしてＲ２９は、好ましくは、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルである。Ｒ８がＲ４５−ヒドロキシアルキルであるとき、Ｒ４５は、好ましくは、Ｒ１７−フェニルである。
【００５３】
Ｒ３０は、好ましくは、Ｈである。
【００５４】
好ましいヘテロアリール基には、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジルおよびピラジニルが挙げられる。
【００５５】
Ｒ７がＨであり、そしてＲ８が、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）または
【００５６】
【化５５】
2007537300.tif 000023
である式Ｉの化合物は、特に好ましい。Ｒ１７は、好ましくは、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群から選択される；Ｒ２３は、好ましくは、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；Ｒ４５は、好ましくは、Ｒ１７−フェニルであり、ここで、Ｒ１７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群から選択される；ヘテロアリールは、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジルまたはピラジニルであり、そしてＲ３０は、Ｈである。
【００５７】
Ｒ７およびＲ８とそれらが結合する窒素とが、
【００５８】
【化５６】
2007537300.tif 000024
を形成する式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００５９】
Ｒ７およびＲ８が
【００６０】
【化５７】
2007537300.tif 000025
を形成する好ましい化合物では、任意の二重結合は、好ましくは、存在しない（すなわち、単結合が存在している）。Ｒ１４は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、Ｒ２３−ヘテロアリールまたは（Ｒ２３−ヘテロアリール）−アルキルから選択される。さらに好ましい実施態様では、一方のＲ１４は、ＯＨであり、そして他方のＲ１４は、Ｒ２３−ヘテロアリールである；別の実施態様では、一方のＲ１４は、Ｈであり、そして他方は、（Ｒ２３−ヘテロアリール）−アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）（特に、ここで、ｎは、１である）。
【００６１】
Ｒ７およびＲ８が
【００６２】
【化５８】
2007537300.tif 000026
を形成する好ましい化合物では、ｑは、好ましくは、１である。Ｒ２７は、好ましくは、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）からなる群から選択され、ここで、ｎは、０である。
【００６３】
Ｒ７およびＲ８が
【００６４】
【化５９】
2007537300.tif 000027
を形成する好ましい化合物では、Ｒ１５は、好ましくは、アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３８−シクロアルキル）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９または
【００６５】
【化６０】
2007537300.tif 000028
である。Ｒ１６は、好ましくは、Ｈ、アルキルであるか、または２個のＲ１６基とそれらが結合する炭素とは、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【００６６】
Ｒ７およびＲ８が
【００６７】
【化６１】
2007537300.tif 000029
を形成する好ましい化合物では、好ましくは、ｐは、０であり、Ｒ３４は、水素であり、そしてＲ３５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロおよびアルキルから選択される。
【００６８】
Ｒ７およびＲ８が
【００６９】
【化６２】
2007537300.tif 000030
を形成する好ましい化合物では、好ましくは、ｐは、０であり、環Ｂは、ピラゾリルまたはチアゾリル環であり、そしてＲ３５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈおよびアルキルから選択される。
【００７０】
上でおよび本明細書全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００７１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７２】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。
【００７３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００７４】
「アルキレン」とは、上で定義したアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）および分枝鎖（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）が挙げられる。
【００７５】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の原子（これは、２個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の単一環、二環式またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味するが、但し、これらの環は、隣接酸素原子および／またはイオウ原子を含まない。それらの環窒素のＮ−オキシドもまた、含まれる。単一環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。Ｒ２３−ヘテロアリールとの用語は、置換可能な環炭素原子が上で定義したような置換基を有するこのような基を意味する。このヘテロアリール基がベンゾ縮合環であるとき、その置換基は、フェニル環部分およびヘテロ芳香環部分のいずれかまたは両方に結合でき、また、そのヘテロアリール基は、このフェニル環部分またはヘテロ芳香環部分のいずれかを介して、この分子の残りに結合できる。
【００７６】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約３個〜約６個の炭素原子を含む。適切な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。一環式の環が好ましい。
【００７７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００７８】
「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている；特に、フルオロアルキルとは、１個またはそれ以上のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。
【００７９】
「アミノアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、アルキル上の水素原子は、アミノ（すなわち、−ＮＨ２）基で置き換えられている。
【００８０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、一環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上（好ましくは、１個、２個、３個または４個）は、別個に、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せから選択される。これらの環系では、隣接酸素および／またはイオウ原子が存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、５個〜６個の環原子を含有する。このヘテロシクロアルキル根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドに酸化できる。適切な一環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。このヘテロシクロアルキル基は、環炭素または環窒素を介して、その親部分に結合できる。
【００８１】
「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」とは、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロシクロアルキル基およびアルキル基は、上で定義したとおりである。親への結合は、アルキルを介している。
【００８２】
「（ヘテロアリール）アルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。適切なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８３】
「（フェニル）アルキル」および「（ナフチル）アルキル」とは、フェニル−アルキル基およびナフチル−アルキル基を意味し、ここで、その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８４】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。同様に、「ジヒドロキシアルキル」とは、２個のヒドロキシ基で置換された直鎖または分枝アルキル鎖をいう。
【００８５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８６】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００８７】
「ヘテロアリールアミノ」とは、ヘテロアリール−ＮＨ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。適切なヘテロアリールアミノ基の非限定的な例には、ピリミジニル−アミノおよびピラジニル−アミノが挙げられる。その親部分への結合は、アミノ窒素を介している。
【００８８】
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。ヘテロアリールオキシ基の非限定的な例には、ピリミジニル−Ｏ−およびピラジニル−Ｏ−が挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８９】
「ＣＯ２アルキルで置換されたヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシ基およびＣＯ２アルキル基で置換されたアルキル鎖を意味する。同様に、「Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル」のような用語は、ヒドロキシ基およびＲ１７−フェニル基で置換されたアルキル鎖を意味する；「Ｒ１７−フェニルおよびアルコキシで置換されたヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基、Ｒ１７−フェニルおよびアルコキシ基で置換されたアルキル鎖を意味する。これらの置換基および定義で列挙された他の類似の置換基の各々において、それらのアルキル鎖は、分枝であり得る。
【００９０】
２個の隣接Ｒ１７基が、それらが結合するフェニル環上の炭素と共に環を形成するときに形成される部分の例には、以下
【００９１】
【化６３】
2007537300.tif 000031
がある。
【００９２】
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、
【００９３】
【化６４】
2007537300.tif 000032
を形成するとき、点線は、上で定義した任意の二重結合を示す。この二重結合が存在しないとき、すなわち、単結合が存在するとき、１個またはそれ以上のＲ１４置換基は、同一または異なる環炭素に結合できる。この二重結合が存在するとき、１個だけのＲ１４置換基が、二重結合の一部である炭素に結合できる。
【００９４】
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、
【００９５】
【化６５】
2007537300.tif 000033
を形成するとき、点線は、上で定義した任意の二重結合を示す。この二重結合が存在しないとき、すなわち、単結合が存在するとき、Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり得、そしてＲ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり得るが、二重結合が存在するとき、Ｒ２４は、隣接炭素と共に、二重結合を形成し、そしてＲ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルである。すなわち、この部分は、以下の構造式：
【００９６】
【化６６】
2007537300.tif 000034
を有する。
【００９７】
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、
【００９８】
【化６７】
2007537300.tif 000035
を形成するとき、必要に応じて置換した縮合二環式環が形成されることを意味し、ここで、
【００９９】
【化６８】
2007537300.tif 000036
部分は、ピペリジニル環に縮合されたＲ３５−置換５員または６員ヘテロアリール基を含むことを意味する。
【０１００】
例には、以下：
【０１０１】
【化６９】
2007537300.tif 000037
がある。
【０１０２】
「必要に応じて置換した」との用語は、利用可能な位置において、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１０３】
化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
【０１０４】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１０５】
結合としての波線、
【０１０６】
【化７０−１】
2007537300.tif 000038
は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、
【０１０７】
【化７０−２】
2007537300.tif 000039
は、
【０１０８】
【化７０−３】
2007537300.tif 000040
の両方を含むことを意味する。
【０１０９】
環系に引かれた線、例えば、
【０１１０】
【化７１】
2007537300.tif 000041
は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【０１１１】
当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、特に明記しない限り、その結合を介して原子に結合されたメチル基を示す。例えば、
【０１１２】
【化７２】
2007537300.tif 000042
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、水素原子、またはこれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることにも注目されるべきである。
【０１１３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓならびにｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１４】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１５】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＰＤＥ４を阻害するのに有効な（それにより、適切な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１７】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１１８】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１１９】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１２０】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１２１】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの））は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１２２】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１２３】
本発明はまた、単離された純粋な形状での本発明の化合物を含む。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知であるかまたは当該技術分野で公知の方法により調製されるかいずれかである出発物質から、公知方法により、調製できる。適切な方法の非限定的な例は、以下のスキームで説明される。
【０１２５】
これらのスキームにおいて、キノリル部分は、好ましい構造として示されているが、当業者は、これらの手順により、このキノリル部分上の他の置換を行うことができることを認識する。また、当業者は、これらのスキームが、これらの手順の重要な工程を示していること、および式Ｉの化合物の合成には、これらの化合物の調製中における特定の官能基の保護を必要とし得ることを認識する；化合物の合成には、また、還元可能官能基の還元または酸化可能官能基の酸化を必要とし得る。
【０１２６】
（スキーム１）
【０１２７】
【化７３】
2007537300.tif 000043
（工程ａ）
このオキサゾール環の形成は、以下を含むがこれらに限定されない多数の方法により、達成できる。
【０１２８】
【化７４】
2007537300.tif 000044
適切な出発物質を使用して、このオキサゾール環が合成されるとき、アミンおよびエステルの両方の官能基が導入できる。
【０１２９】
（工程ｂ）
エステル部分ＣＯＯＲ２の導入は、オキシ塩化リンとの反応により、引き続いて、中間体アルデヒドをカルボン酸に酸化することにより、さらに、エステル化することにより、段階的に達成できる。あるいは、この位置での反応は、ルイス酸（例えば、トリフリック酸亜鉛および酸塩化物）を使って、進行できる。
【０１３０】
（工程ｃ）
Ｒ部分の導入は、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）で脱プロトン化することにより、続いて、アルデヒドまたはハロゲン化アルキルを加えることにより、達成できる。この反応は、種々の溶媒（ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ヘキサン、トルエン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵおよびＴＭＥＤＡを含めて）を使用できる。
【０１３１】
（工程ｄ）
（３）におけるＲ部分の活性化は、いくつかの異なる方法により、達成できる。もし、Ｒがアルキル部分であるなら、例えば、臭素またはＮ−ブロモ−スクシンイミドと開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮまたは光）とを使って、溶媒としての四塩化炭素中で、ハロゲン化すると、ハロゲン化物として、（５）が得られる。もし、Ｒが、適切な酸化または還元反応によって、エステルまたはアルコール官能基を含むなら、そのアルデヒドまたはケトン官能基は、還元アミノ化反応による工程ｅでのさらなる反応のために、得ることができる。もし、Ｒが、エステル、ケトンまたはアルデヒド官能基を取り込むなら、水素化物（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４または水素化ジイソブチルアルミニウム）を使った適切な還元反応により、このアルコール部分が得られる。このアルコールは、変換により、例えば、対応するメシレート、トシレート、塩化物、臭化物またはヨウ化物に活性化できる。
【０１３２】
（工程ｅ）
（６）におけるアミン部分の導入は、もし、Ｘが脱離基（例えば、塩化物、臭化物、メシレートまたはトシレート）であるなら、（５）に対するアルキル化反応により、達成できる。この反応は、種々の塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチル  モルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、カリウムｔ−ブトキシドおよびＮａＯＨを含めて）を使用でき、そして種々の溶媒（ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２およびジクロロエタンを含めて）中で行うことができる。あるいは、もし、−Ｃ（Ｘ）（Ｒ５）（Ｒ６）部分がケトンまたはアルデヒド官能基を取り込むなら、そのアミン部分は、還元アミノ化反応によって、導入できる。この反応に適切な還元剤には、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールを含む溶媒混合物中でのＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。還元アミノ化反応は、乾燥剤（例えば、シーブスまたはＭｇＳＯ４）の添加、あるいは水の共沸除去またはルイス酸（例えば、チタニウムイソプロポキシド）の添加を必要とし得る。それに加えて、このケトンまたはアルデヒド部分は、ヒドロキシルアミンおよび種々の塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡ、酢酸ナトリウムおよびＮａ２ＣＯ３）を使って、オキシムに変換できる。このオキシムは、アミンに還元できる。
【０１３３】
（工程ｆ）
エステル（６）の酸（７）への加水分解は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびジオキサンを含む溶媒混合物中にて、適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＣｌ３、カリウムｔ−ブトキシド、ＴＥＡ、ＤＢＵおよびＤＩＰＥＡ）を使って、達成できる。
【０１３４】
（工程ｇ）
（８）を得るためのアミド結合の形成は、酸塩化物、混合無水物または活性化エステルの形成および適切なアミンの添加により、達成できる。種々の適切なアミド結合カップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、重合体支持ＣＤＩ、重合体支持ＥＤＣなど）は、ＨＯＢｔと共にまたはそれなしで、使用できる。これらのカップリング試薬は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、Ｎ−メチルピロリジン、ＣＨ２Ｃｌ２およびジクロロエタンを含む溶媒混合物中にて、適切な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、イミダゾールなど）とともに使用できる。
【０１３５】
上記一般スキームおよび次の実施例だけでなく、本明細書全体にわたって使用する略語は、以下のとおりである：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；ＢｏｃまたはＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチル−ホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；（薄層クロマトグラフィー）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）；ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホラミド）；ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）；ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＥＣ（塩化１，２−ジエチルアミノエチル塩酸塩）；ＴＭＳＣＮ（シアン化トリメチルシリル）；ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）；ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）。
【実施例】
【０１３６】
（実施例１）
【０１３７】
【化７５】
2007537300.tif 000045
工程１：乾燥トルエン（３００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の化合物１（４０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（２６．７ｍｌ、３６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２時間加熱し、次いで、過剰のＳＯＣｌ２および溶媒を乾燥状態まで蒸発させて、灰白色固形物（４１ｇ）として、化合物２を得た。
【０１３８】
工程２：Ｌ−トレオニンメチルエステルＨＣｌ塩（２９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８ｇ、２９６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、化合物２（４１ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。その溶液を０℃で撹拌し、次いで、３時間にわたって、室温まで温めた。室温で３時間後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、有機層にて固形物を沈殿させ、そして濾過により除いて、白色固形物として、化合物３（５４ｇ）を得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］＋  ３８７．１。
【０１３９】
工程３：化合物３（５０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）懸濁液（これは、−４５℃まで冷却した）に、注射器を経由して、ＳＯＣｌ２（７６．８ｍｌ、６４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−４５℃で、１時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。この反応が完結した後、溶媒および過剰のＳＯＣｌ２を蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、ベージュ色固形物（４３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、９３％）として、化合物４を得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］＋  ３６９．１。
【０１４０】
工程４：化合物４（３１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）溶液に、０℃で、注射器を経由して、ＤＢＵ（１３．９ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＢｒＣＣｌ３（９．１ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、室温で、一晩撹拌した。この反応物を０．１５Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍｌ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗表題化合物５（３５ｇ）を得た。この粗製物質をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で倍散し、そして淡黄色固形物として、２３．５ｇの化合物５を集めた。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］＋  ３６７．１。
【０１４１】
（実施例２）
【０１４２】
【化７６】
2007537300.tif 000046
工程１：乾燥ＣＣｌ４（５５０ｍｌ）中の化合物５（４２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２３．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間還流し、次いで、溶媒の殆どを蒸発させることにより濃縮した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍｌ）を使って、その生成物を水層から抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物質をＭｅＯＨで倍散して、白色固形物（４９．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ、９６％）として、化合物６を得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３ＢｒＮ２Ｏ４［Ｍ＋１］＋Ｂｒ７９，８１  ４４５．１、４４７．１。
【０１４３】
工程２：化合物６（４９．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６５０ｍｌ）溶液に、室温で、カリウムフタルイミド（２０．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、その反応混合物を氷水浴（１．５Ｌ）に注いだ。得られた黄色沈殿物を集め、水で洗浄し、そして真空下にて、４５℃で乾燥して、黄色固形物（５６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）として、化合物７を得た。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋１］＋  ５１２．０。
【０１４４】
工程３：化合物７（１０ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）溶液に、−１５℃で、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ、７８ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。ＢＣｌ３の添加後、その混合物は黄色に変わり、そして沈殿物が形成し始めた。この反応物を０℃まで温めた。この反応が完結した後（これは、ＴＬＣで調べた）、この混合物を氷水（６００ｍｌ）に注いだ。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色固形物（８．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、８７％）として、表題化合物８を得た。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋１］＋  ４９８．１。
【０１４５】
（実施例３）
【０１４６】
【化７７】
2007537300.tif 000047
工程１：室温で、化合物８（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍｌ）懸濁液、化合物９（３−アミノメチルベンゾチオフェン）（０．１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応混合物を冷水（３０ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、黄色固形物として、粗化合物１０（０．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４７】
工程２：化合物１０の粗製物質（０．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩にわたって、無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および９８％ヒドラジン（０．２２ｇ、７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を蒸発させ、そしてＢｉｏｔａｇｅ（４０Ｍ）システム（これは、３％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９７％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製した。純粋な黄色固形物（０．２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６１％）として、化合物１１を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．２当量の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより、そのＨＣｌ塩に変換した。溶媒および過剰の酸を蒸発させることにより、化合物１２を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１３。
【０１４８】
（実施例４）
実施例３において化合物１２について記述した方法と類似の方法により、または化合物８（０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中にて、室温で、一晩にわたって、芳香族またはヘテロ芳香族アミンのいずれかの試薬（０．２ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｍｍｏｌ）で処理することによる代替カップリング方法によって、一連の芳香族またはヘテロ芳香族アミド類似物（化合物１３）を製造した。その反応物に水（３ｍｌ）を加え、そして沈殿物を集め、水でリンスし、そして４０℃で真空乾燥した。カップリングした生成物のフタルアミド保護基を、ＥｔＯＨ中の９８％ヒドラジンで除去し（実施例３の工程２と同じ）、そしてシリカゲルクロマトグラフィー［９５％ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨ（１：９）］により、または分取Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐカラム（ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ１８、５μｍ）クロマトグラフィー（（９：１）（Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）中の０．５％ＴＦＡ〜ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（８：２）中の０．５％ＴＦＡで溶出される勾配のクロマトグラフィー）により、精製した。精製方法に依存して、遊離形状またはＴＦＡ塩として、化合物１３を得た。遊離形状の化合物１３を１．２当量のＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩として、化合物１３を得た。化合物１３類似物についてのデータは、以下のように列挙する：
【０１４９】
【化７８】
2007537300.tif 000048
【０１５０】
【化７９】
2007537300.tif 000049
【０１５１】
【化８０】
2007537300.tif 000050
【０１５２】
【化８１】
2007537300.tif 000051
【０１５３】
【化８２】
2007537300.tif 000052
【０１５４】
【化８３】
2007537300.tif 000053
【０１５５】
【化８４】
2007537300.tif 000054
【０１５６】
【化８５】
2007537300.tif 000055
【０１５７】
【化８６】
2007537300.tif 000056
【０１５８】
【化８７】
2007537300.tif 000057
【０１５９】
【化８８】
2007537300.tif 000058
【０１６０】
【化８９】
2007537300.tif 000059
【０１６１】
【化９０】
2007537300.tif 000060
【０１６２】
【化９１】
2007537300.tif 000061
【０１６３】
【化９２】
2007537300.tif 000062
【０１６４】
【化９３】
2007537300.tif 000063
【０１６５】
【化９４】
2007537300.tif 000064
【０１６６】
【化９５】
2007537300.tif 000065
【０１６７】
【化９６】
2007537300.tif 000066
【０１６８】
【化９７】
2007537300.tif 000067
【０１６９】
【化９８】
2007537300.tif 000068
【０１７０】
【化９９】
2007537300.tif 000069
【０１７１】
【化１００】
2007537300.tif 000070
【０１７２】
【化１０１】
2007537300.tif 000071
【０１７３】
【化１０２】
2007537300.tif 000072
【０１７４】
【化１０３】
2007537300.tif 000073
【０１７５】
【化１０４】
2007537300.tif 000074
【０１７６】
【化１０５】
2007537300.tif 000075
（実施例５）
【０１７７】
【化１０６】
2007537300.tif 000076
工程１：グリシンエチルエステル塩酸塩（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中にて、ＴＥＡ（２９ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）と混合し、そして氷水浴中にて冷却した。カニューレ挿入により、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の化合物２（８０ｍｍｏｌ）（実施例１を参照）を上記冷却溶液に移した。得られた混合物を室温までゆっくりと温めた。２時間後、反応が完結し、そして水（３００ｍｌ）を加えて、そのＴＥＡ塩を溶解した。有機層を分離し、５％ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗固形物である化合物１４を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１７８】
工程２：化合物１４（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にて、ローソン試薬（５．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と混合し、そして４０分間にわたって、７８℃まで加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを除去し、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（これは、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、黄色生成物として、化合物１５を得た。
【０１７９】
工程３：化合物１５（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、得られた混合物を、氷水浴中にて、２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、この反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、粗固形物として、化合物１６を得、これを、精製することなく、次の反応で使用した。
【０１８０】
工程４ａ：
【０１８１】
【化１０７】
2007537300.tif 000077
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン（化合物１７）（３．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．７８ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）−４０℃冷却溶液に、フッ化シアヌル（３．４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の純粋な液体を滴下した。その反応物を、−３０℃〜−１０℃で、２時間保持した。２時間後、砕氷およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。５分間撹拌した後、この混合物を２回（最初は、粗いガラス製フィルター漏斗、次いで、中程度の粗さのガラス製フィルター漏斗）濾過した。その透明溶液を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして室温で濃縮して、白色固形物（３．５９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）として、収率９４％で、化合物１８を得た。
【０１８２】
工程５：化合物１６（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、化合物１８（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして４０分間にわたって、ＫＨＭＤＳ（トルエン中で０．５Ｍ）（５２．５ｍｌ、２６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。第一当量の塩基を加えている間、この反応混合物は、濃青色に変わり、これは、直ちに消えた。第二当量の塩基を加えたとき、濃青色が生じた。この反応溶液を、−７８℃で、１時間保持し、次いで、徐々に、室温まで温めた。この反応が完結した後（これは、ＴＬＣで調べた）、氷冷０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液（７０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固形物（３．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、収率５５％）として、化合物１９を得た。
【０１８３】
（化合物１９を調製する代替方法）
工程４ｂ：
【０１８４】
【化１０８】
2007537300.tif 000078
ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中のＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１７ｂ）（２．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェノール（３．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２時間撹拌した。白色沈殿物が形成された；この固形物を濾過により除き、その濾液を蒸発させた。その粗製物質をＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色固形物として、化合物１８ｂ（２．８ｇ、９ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋１］＋  ３１１．１。
【０１８５】
工程５ｂ：化合物１８に代えて化合物１８ｂを使用して、実施例５、工程５で記述した方法と類似の方法より、化合物１９を調製した。
【０１８６】
工程６：０℃で、化合物１９（１．０２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ溶液（１５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１５ｍｌのＨ２Ｏ中）を加えた。０℃で１時間後、その反応物を徐々に室温まで温め、そして室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）を加え、続いて、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、この混合物を酸性化した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物（０．９４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率９８％）として、表題化合物２０を得た。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋１］＋  ４８２．１。
【０１８７】
（実施例６）
【０１８８】
【化１０９】
2007537300.tif 000079
工程１：ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２１）（０．７９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシエチルアミン（２２）（０．３４ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（１．４４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４０分間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１２ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．８２ｍｌ、１３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした。この混合物をブライン（２００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ、３×）で抽出し、合わせ、ブライン（１００ｍｌ、２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、油状物として、粗化合物２３を得た。この油状物をフラッシュ等級シリカゲル（１００ｇ）（これは、５％（１：９）（ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、化合物２３（０．３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
【０１８９】
工程２：乾燥ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の化合物２０（０．２４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物２３（９２．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４時間撹拌した。この反応が完結した後、水（３ｍｌ）を加えて、この反応をクエンチし、その混合物を１０分間撹拌した。固形物を集め、水でリンスし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に再溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュ等級シリカゲル（１００ｇ）（これは、４．５％（１：９）（ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、固形物として、純粋な化合物２４（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。
【０１９０】
化合物２４（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で倍散し濾過し、そして高真空下にて乾燥して、ＨＣｌ塩として、表題化合物２５を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｃｌ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  ５４９．１。
【０１９１】
（実施例７）
【０１９２】
【化１１０】
2007537300.tif 000080
ＨＡＴＵまたはＤＥＣ（実施例４）のいずれかにより化合物２０にカップリングされた適切な芳香族またはヘテロ芳香族アミンを使用して、実施例６、工程２で記述した方法と類似の方法を使用することより、以下の化合物を調製した。式２６の化合物についてのデータは、次のとおりである。
【０１９３】
【化１１１】
2007537300.tif 000081
【０１９４】
【化１１２】
2007537300.tif 000082
【０１９５】
【化１１３】
2007537300.tif 000083
【０１９６】
【化１１４】
2007537300.tif 000084
【０１９７】
【化１１５】
2007537300.tif 000085
【０１９８】
【化１１６】
2007537300.tif 000086
【０１９９】
【化１１７】
2007537300.tif 000087
【０２００】
【化１１８】
2007537300.tif 000088
【０２０１】
【化１１９】
2007537300.tif 000089
【０２０２】
【化１２０】
2007537300.tif 000090
【０２０３】
【化１２１】
2007537300.tif 000091
【０２０４】
【化１２２】
2007537300.tif 000092
【０２０５】
【化１２３】
2007537300.tif 000093
【０２０６】
【化１２４】
2007537300.tif 000094
【０２０７】
【化１２５】
2007537300.tif 000095
【０２０８】
【化１２６】
2007537300.tif 000096
【０２０９】
【化１２７】
2007537300.tif 000097
【０２１０】
【化１２８】
2007537300.tif 000098
【０２１１】
【化１２９】
2007537300.tif 000099
【０２１２】
【化１３０】
2007537300.tif 000100
【０２１３】
【化１３１】
2007537300.tif 000101
【０２１４】
【化１３２】
2007537300.tif 000102
【０２１５】
【化１３３】
2007537300.tif 000103
【０２１６】
【化１３４】
2007537300.tif 000104
【０２１７】
【化１３５】
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【０２１８】
【化１３６】
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【０２１９】
【化１３７】
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【０２２０】
【化１３８】
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【０２２１】
【化１３９】
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【０２２２】
【化１４０】
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【０２２３】
【化１４１】
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【０２２４】
【化１４２】
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【０２２５】
【化１４３】
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【０２２６】
【化１４４】
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【０２２７】
【化１４５】
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【０２２８】
【化１４６】
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【０２２９】
【化１４７】
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【０２３０】
【化１４８】
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【０２３１】
【化１４９】
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【０２３２】
【化１５０】
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【０２３３】
【化１５１】
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【０２３４】
【化１５２】
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【０２３５】
【化１５３】
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【０２３６】
【化１５４】
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【０２３７】
【化１５５】
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【０２３８】
【化１５６】
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【０２３９】
【化１５７】
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【０２４０】
【化１５８】
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【０２４１】
【化１５９】
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【０２４２】
【化１６０】
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【０２４３】
【化１６１】
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【０２４４】
【化１６２】
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【０２４５】
【化１６３】
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【０２４６】
【化１６４】
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【０２４７】
【化１６５】
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【０２４８】
【化１６６】
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【０２４９】
【化１６７】
2007537300.tif 000137
【０２５０】
【化１６８】
2007537300.tif 000138
【０２５１】
【化１６９】
2007537300.tif 000139
【０２５２】
【化１７０】
2007537300.tif 000140
【０２５３】
【化１７１】
2007537300.tif 000141
【０２５４】
【化１７２】
2007537300.tif 000142
【０２５５】
【化１７３】
2007537300.tif 000143
【０２５６】
【化１７４】
2007537300.tif 000144
【０２５７】
【化１７５】
2007537300.tif 000145
【０２５８】
【化１７６】
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【０２５９】
【化１７７】
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【０２６０】
【化１７８】
2007537300.tif 000148
【０２６１】
【化１７９】
2007537300.tif 000149
【０２６２】
【化１８０】
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【０２６３】
【化１８１】
2007537300.tif 000151
【０２６４】
【化１８２】
2007537300.tif 000152
【０２６５】
【化１８３】
2007537300.tif 000153
【０２６６】
【化１８４】
2007537300.tif 000154
【０２６７】
【化１８５】
2007537300.tif 000155
【０２６８】
【化１８６】
2007537300.tif 000156
【０２６９】
【化１８７】
2007537300.tif 000157
【０２７０】
【化１８８】
2007537300.tif 000158
【０２７１】
【化１８９】
2007537300.tif 000159
【０２７２】
【化１９０】
2007537300.tif 000160
【０２７３】
【化１９１】
2007537300.tif 000161
【０２７４】
【化１９２】
2007537300.tif 000162
（実施例８）
工程１：
【０２７５】
【化１９３】
2007537300.tif 000163
出発物質としてＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｌ−セリン（化合物２７）を使用して、実施例５、工程４の方法と類似の方法により、［１（Ｓ）−［（１，１−ジメチルエトキシ）メチル］−２−フルオロ−２−オキソエチル］カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（化合物２８）を調製した。
【０２７６】
工程２：
【０２７７】
【化１９４】
2007537300.tif 000164
乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の化合物１６（８．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および化合物２８（６．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、注射器を経由して、トルエン中の０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ（９２．５ｍｌ、４６．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、室温で、１時間撹拌した。この反応が完結した後、それを１Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍｌ）（氷水浴で冷却した）でクエンチし、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍｌ×２）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅ（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｌ）および５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｌ）を使う）で精製して、淡黄色固形物（６．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５２％）として、化合物２９を得た。ＭＳ  Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ７［Ｍ＋１］＋  ５８２．１。
【０２７８】
（実施例９）
【０２７９】
【化１９５】
2007537300.tif 000165
化合物２９（１３．５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１）（２００ｍｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．９５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）（これは、１０ｍｌのＨ２Ｏに溶解した）で処理した。室温で、２時間撹拌した後、その懸濁液は、溶解しなかった。ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１）（１００ｍｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．９５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を追加した。それを、室温で、一晩撹拌した。完結した後、その反応物を１Ｎ  ＨＣｌで中和した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ×３）で抽出し、合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、黄色固形物（１１．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、９２％）として、表題化合物３０を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ３Ｆ３Ｎ３Ｏ７［Ｍ＋１］＋  ５５４．１。
【０２８０】
（実施例１０）
工程１：
【０２８１】
【化１９６】
2007537300.tif 000166
出発物質として５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［Ｂ］−チオフェン（３１）を使用して、実施例２と類似の方法により、化合物３３を得た。それを、無水ＥｔＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の９８％ヒドラジン１０当量で処理して、化合物３４を得、これを、僅かに過剰の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理することにより精製して、ＨＣｌ塩として、化合物３５を得た。ＦＡＢＭＳ：Ｃ９Ｈ８ＦＮＳ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  １８２．０。
【０２８２】
工程２：
【０２８３】
【化１９７】
2007537300.tif 000167
出発物質として化合物３５を使用して、実施例３で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物３６を得た。
【０２８４】
工程３：
【０２８５】
【化１９８】
2007537300.tif 000168
ＨＣｌ−ジオキサン／ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＦ３ＣＯＯＨで処理することにより、化合物３６上の保護基を除去した。この酸処理に依存して、ＨＣｌ塩として、またはＴＦＡ塩として、表題化合物３７を直接得た。このＴＦＡ塩をＮＨ４ＯＨで中和し、そして１．０当量のＨＣｌで、ＨＣｌ塩に変換した。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ．ＨＣｌ  計算値［Ｍ＋１］＋  ５６１．１２２０、実測値５６１．１２３０。
【０２８６】
（実施例１１）
【０２８７】
【化１９９】
2007537300.tif 000169
適切な第一級または第二級アミンとカップリングされた化合物３０を使用し、続いて、実施例１０、工程３について記述したように保護基を除去して、実施例１０で記述した方法と類似の方法を使用することより、ＨＣｌ塩として、以下の化合物を得た。
【０２８８】
【化２００】
2007537300.tif 000170
【０２８９】
【化２０１】
2007537300.tif 000171
【０２９０】
【化２０２】
2007537300.tif 000172
【０２９１】
【化２０３】
2007537300.tif 000173
（実施例１２）
【０２９２】
【化２０４】
2007537300.tif 000174
化合物１８に代えて化合物１８ｃを使用して、実施例５について記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４２を得、これを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏで処理して、表題化合物４３を得た。
【０２９３】
（実施例１３）
【０２９４】
【化２０５】
2007537300.tif 000175
カップリング反応において、化合物２０に代えて化合物４３を使用し、そして化合物２３に代えて４−クロロベンジルアミンを使用して、実施例６で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４４を得た。化合物４４のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、表題化合物４５を得た。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  ５１９．１。
【０２９５】
化合物４５について記述した手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２９６】
【化２０６】
2007537300.tif 000176
【０２９７】
【化２０７】
2007537300.tif 000177
（実施例１４）
【０２９８】
【化２０８】
2007537300.tif 000178
化合物２０に代えて化合物４３を使用し、そして化合物２３に代えて化合物９を使用して、実施例６で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４６を得た。化合物４６のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、表題化合物４７を得た。ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  ５４１．１。
【０２９９】
（実施例１５）
【０３００】
【化２０９】
2007537300.tif 000179
化合物１８に代えて化合物１８ｄを使用して、実施例５で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物４８を得、これを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏで処理して、表題化合物４９を得た。
【０３０１】
（実施例１６）
【０３０２】
【化２１０】
2007537300.tif 000180
化合物２０に代えて化合物５０を使用し、そして化合物２３に代えて２，４−ジフルオロベンジルアミンを使用して、実施例６で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物５１を得た。化合物５１のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、表題化合物５２を得た。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ４Ｏ３．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  ５３５。
【０３０３】
類似の手順および適切な出発物質を使用して、以下の化合物もまた調製した。
【０３０４】
【化２１１】
2007537300.tif 000181
【０３０５】
【化２１２】
2007537300.tif 000182
（実施例１７）
【０３０６】
【化２１３】
2007537300.tif 000183
化合物１８に代えて化合物１８ｅを使用して、実施例５で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物５３を得、これを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏで処理して、表題化合物５４を得た。
【０３０７】
（実施例１８）
【０３０８】
【化２１４】
2007537300.tif 000184
化合物３０に代えて化合物５５を使用し、そして化合物３５に代えて１−アミノ−２−ヒドロキシエチルベンゼンを使用して、実施例１０で記述した方法と類似の方法を使用することより、化合物５６を得た。精製し、そして化合物５６のｔ−ＢＯＣ基をＨＣｌで除去した後、ＨＣｌ塩として、化合物５７を得た。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  ５６７．１。
【０３０９】
（実施例１９）
【０３１０】
【化２１５】
2007537300.tif 000185
実施例１０、工程２および３について記述した手順に従って化合物５５とカップリングされた適切な芳香族またはヘテロ芳香族アミン試薬を使用して、塩酸塩として、所望化合物５８を得た。
【０３１１】
【化２１６】
2007537300.tif 000186
（実施例２０）
【０３１２】
【化２１７】
2007537300.tif 000187
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４−クロマノール（５９）（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジフェニル−ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＤＢＵ（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物は、直ちに、褐色に変わった（水浴を使用して、その反応温度を冷却した）。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、この反応混合物をエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）（１００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、５％ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出する）で精製して、収率８３％で、化合物６０（１．４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１３】
工程２：化合物６０（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その混合物を、Ｈ２バルーン下にて、室温で、４６時間撹拌した。この反応が完結した後、固形物を濾過により除いた。その濾液を濃縮して、淡黄色ＨＣｌ塩として、所望アミン（６１）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ９Ｈ１１ＮＯ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  １４９．０。
【０３１４】
（実施例２１）
【０３１５】
【化２１８】
2007537300.tif 000188
化合物５９を６２で置き換え、そして６０を６３で置き換えて、実施例２０について記述した方法と類似の方法を使用することより、アミンＨＣｌ塩として、表題化合物６４を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ９Ｈ１１Ｏ２Ｎ．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  １６６．０。
【０３１６】
（実施例２２）
【０３１７】
【化２１９】
2007537300.tif 000189
化合物６５（０．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液（これは、水浴で冷却した）に、室温で、ＮａＢＨ４（０．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶媒を除去し、その残渣を５％ＮａＨＣＯ３で処理し、この生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、化合物６６を得た。実施例２７と類似の方法を使用して、ＨＣｌ塩として、表題化合物６７を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２．ＨＣｌ［Ｍ＋１］＋  １７０．０。
【０３１８】
（実施例２３）
【０３１９】
【化２２０】
2007537300.tif 000190
圧力管（１５ｍｌ）中で、固形１，３，５−トリアジン（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）（６８）を１−（ピロリジノ）−１−シクロヘキセン（６９）と混合し、そして９３℃（浴温）で、撹拌しつつ、２２時間加熱した。この反応が完結した後、その反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、カラムクロマトグラフィーで精製して、固形物として、化合物７０を得た。
【０３２０】
実施例２、および実施例３の工程２について記述した手順に従って、表題化合物７３を調製した。
【０３２１】
（実施例２４）
【０３２２】
【化２２１】
2007537300.tif 000191
ジクロロエタン（１５ｍｌ）中に３−アセチルチアナフタレン（７４）（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、アリルアミン（０．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．１５ｍｌ）を含有する混合物を、室温で、一晩撹拌した。完結した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物として、化合物７５（０．４３ｇ）を得た。
【０３２３】
化合物７５（０．３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、４０℃で、２時間、次いで、室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。有機画分を合わせ、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、油状物として、表題化合物７６を得た。
【０３２４】
（実施例２５）
【０３２５】
【化２２２】
2007537300.tif 000192
工程１：化合物７７（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）（１００ｍｌ）溶液に、ＭｇＯ（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応が完結した後、ＭｇＯおよびＰｄ／Ｃを濾過により除き、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、固形化合物７８を得た。
【０３２６】
工程２：実施例２、工程１で記述した手順を使用して、ブロモ誘導体７９を得た。その粗製物質を、精製することなく、次の反応で使用した。
【０３２７】
工程３：アジ化ナトリウムをＤＭＳＯと混合し、そして全ての固形物が溶解するまで、室温で撹拌した。室温で、化合物７８を加え、室温で、１時間撹拌した後、氷水を加えた。その生成物をＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、油状物として、アジド誘導体８０を得た。
【０３２８】
工程４：実施例２０、工程２と類似の方法を使用することにより、アジド誘導体８０を、塩酸塩としての表題化合物８１に変換した。
【０３２９】
（実施例２６）
【０３３０】
【化２２３】
2007537300.tif 000193
工程１：２，４−ジクロロベンズアルデヒド（８２）（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｎ２下にて、ＺｎＩ２（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の７Ｎ  ＮＨ３溶液を加え、その混合物を、４０℃で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をＥｔ２Ｏに再溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。その濾液にＨＣｌガスを泡立たせて、化合物８３の灰白色固形物（３．５ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｃｌ２、［Ｍ＋１］＋  ２０２。
【０３３１】
工程２：化合物８３（３．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８５ｍｌ）溶液に、４時間にわたって、ＨＣｌガスの流れを泡立たせた。水（２ｍｌ）を加え、その反応混合物を濃縮して、ＨＣｌ塩として、化合物８４の灰白色固形物（３．４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ：Ｃ８Ｈ８Ｎ２ＯＣｌ２、［Ｍ＋１］＋  ２１９。
【０３３２】
（実施例２７）
【０３３３】
【化２２４】
2007537300.tif 000194
工程１：化合物８５（２．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）に懸濁し、そして１５時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして０℃で、激しく撹拌しつつ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５０ｍｌ）を慎重に加え、続いて、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物（２．１４ｇ、８１％）として、化合物８６を得た。ＭＳ：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｓ［Ｍ＋１］１８５；［Ｍ＋２］、１８６。
【０３３４】
工程２：実施例２５、工程１について記述した手順に従って、白色固形物（収率９３％）として、化合物８７を得た。ＭＳ：Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｓ［Ｍ＋１］＋  １５１。
【０３３５】
工程３：実施例２、工程１で記述した方法に従って、化合物８８から、化合物８８［ＭＳ：Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋１］＋Ｂｒ７９  ２２９、Ｂｒ８１  ２３１］を合成した。実施例２５、工程３について記述した手順に従って、ブロモ誘導体８８をそのアジド誘導体８９［ＭＳ：Ｃ７Ｈ５Ｎ５Ｓ［Ｍ＋１］＋  １９２］に変換した。実施例２０について記述した手順に従って、化合物８９の水素化により、ＨＣｌ塩として、表題化合物９０を得た。ＭＳ：Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｓ［Ｍ＋１］＋  １６６。
【０３３６】
（実施例２８）
【０３３７】
【化２２５】
2007537300.tif 000195
工程１：化合物９１（１．４７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて、ＮａＯＭｅの０．５Ｍ  ＭｅＯＨ（３２ｍｌ）溶液で処理した。その懸濁液を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして  真空中で濃縮して、１．４１ｇ（９８％）の白色固形物である化合物９２を得た。ＭＳ：Ｃ８Ｈ８Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋１］＋  １８１。
【０３３８】
工程２：実施例２７、工程３について記述した方法と類似の方法を使用して、化合物９２から、表題化合物９３を得た。ＭＳ：Ｃ８Ｈ９Ｎ３ＳＯ［Ｍ＋１］＋  １９６。
【０３３９】
（実施例２９）
【０３４０】
【化２２６】
2007537300.tif 000196
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１，８６６１−８６６４，（２０００））に従って、化合物９４を調製した。化合物９４（３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（１：１、２５０ｍｌ）中にて、ＮａＩ（３．３７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）と混合し、そして３６時間還流した。この反応が完結した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。粗化合物９５をＢｉｏｔａｇｅシステム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、白色固形物として、純粋な化合物９５を得た。化合物９５（２．４６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびギ酸（０．８１ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（４９０ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、Ｈ２バルーン下にて、一晩撹拌した。固形物を濾過により除き、その濾液を蒸発させて、ギ酸塩として、表題化合物９６を得た。ＭＳ：Ｃ３Ｈ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋１］＋  １１５。
【０３４１】
（実施例３０）
【０３４２】
【化２２７】
2007537300.tif 000197
工程１：ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した化合物９７（２８０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（４６７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％〜３％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄色発泡体として、１６６ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ、５８％）の生成物９８が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６２３。
【０３４３】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解した化合物９８（２７３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（０．５０ｇ、Ｆｌｕｋａ製）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濾過し、この樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄色発泡体として、１６９ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ、７４％）の生成物９９が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２３。
【０３４４】
（実施例３１）
【０３４５】
【化２２８】
2007537300.tif 000198
工程３：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解したトランス−４−ベンゾイル−シクロヘキシルアミン（２．０６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ａシーブス（３ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３８ｇ、３．３ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）、［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）フェニル］ボロン酸１００Ａ（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（２．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を加え、この反応混合物を濾過してシーブを除去し、これらを、追加ＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄した。その濾液を層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄色発泡体として、０．７３ｇ（１．７２ｍｍｏｌ、１８％）の生成物１０１Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２５。
【０３４６】
類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３４７】
【化２２９】
2007537300.tif 000199
【０３４８】
【化２３０】
2007537300.tif 000200
工程２：ＴＨＦ（６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解した化合物１０１Ａ（０．７２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色発泡体として、０．４８ｇ（１．５０ｍｍｏｌ、８９％）の生成物１０２Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３２１。
【０３４９】
類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３５０】
【化２３１】
2007537300.tif 000201
工程３：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した化合物１０２Ａ（４７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３．０ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色固形物として、４２９ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、９９％）の生成物１０３Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２１。
【０３５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）に懸濁した化合物１０２Ｄ（０．７３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その生成物のＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（４ｇ、Ｆｌｕｋａ）を加え、そして室温で、２０分間撹拌した。この樹脂を濾過により除き、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮して、黄色固形物として、０．４７ｇ（２．６２ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１０３Ｂを得た。ＭＳ（Ｍ＋１−ＯＨ）：ｍ／ｅ  １６２。
【０３５２】
類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３５３】
【化２３２】
2007537300.tif 000202
【０３５４】
【化２３３】
2007537300.tif 000203
（実施例３２）
【０３５５】
【化２３４】
2007537300.tif 000204
工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した４−（ＢＯＣ−アミノメチル）−安息香酸メチル１０４Ａ（４．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．７２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色固形物として、４．０２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１０５Ａを得た。ＭＳ（酸ＣＯＯＨについてのＭ＋２−ｔＢｕ）：ｍ／ｅ  １９６。
【０３５６】
工程２：乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した４−ヒドロキシピペリジン（０．４１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に３Ａシーブス（１．０ｇ）を加え、その混合物を、室温で、１５分間撹拌した。次いで、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、化合物１０５Ａ（０．７０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５５ｇ、０．７６ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、０．２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色発泡体として、０．７８ｇ（２．３３ｍｍｏｌ、８６％）の生成物１０６Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３３５。
【０３５７】
類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３５８】
【化２３５】
2007537300.tif 000205
【０３５９】
【化２３６】
2007537300.tif 000206
工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３６０】
【化２３７】
2007537300.tif 000207
【０３６１】
【化２３８】
2007537300.tif 000208
工程４：Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した化合物１０４Ａ（２．４７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．８１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｅＯＨ（１．１９ｇ、１．５ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。水（５０ｍｌ）を加え、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色固形物として、２．１５ｇ（９．０６ｍｍｏｌ、９７％）の生成物１０８Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３８。
【０３６２】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３６３】
【化２３９】
2007537300.tif 000209
工程５：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解して−７８℃まで冷却した塩化オキサリル（１．４３ｇ、０．９８ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、滴下漏斗を経由して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解したＤＭＳＯ（１．７６ｇ、１．６ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、１５分間撹拌し、次いで、滴下漏斗を経由して、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した化合物１０８Ａ（２．１４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で、６０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（２．７４ｇ、３．８ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。水（７５ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色固形物として、２．１２ｇ（９．０２ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１０９Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３６。
【０３６４】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３６５】
【化２４０】
2007537300.tif 000210
工程６：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の１０容量％の水に溶解した化合物１０９Ａ（０．５０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５９ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。水（３０ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、０．５３ｇ（２．１２ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１１０Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５１。
【０３６６】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３６７】
【化２４１】
2007537300.tif 000211
工程７：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３６８】
【化２４２】
2007537300.tif 000212
（実施例３３）
【０３６９】
【化２４３】
2007537300.tif 000213
工程１：３−メチル無水フタル酸１１２Ａ（５．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および尿素（１．８５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして３２０〜３５０℃で、撹拌しつつ、５分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。褐色固形物を水で倍散し、そして濾過した。この固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、桃色固形物として、４．８０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ、９７％）の生成物１１３Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １６２。
【０３７０】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３７１】
【化２４４】
2007537300.tif 000214
【０３７２】
【化２４５】
2007537300.tif 000215
工程２：化合物１１３Ａ（４．８０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下にて、ＴＨＦ（１０４ｍｌ、０．１０４ｍｏｌ）中の１Ｍボランを加えた。その反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．２０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。得られた混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。（ｔＢＯＣ）２Ｏ（１０．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（２００ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、ベージュ色発泡体として、４．５０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ、６４％）の生成物１１４Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋２−ｔＢｕ）：ｍ／ｅ  １７８。
【０３７３】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３７４】
【化２４６】
2007537300.tif 000216
【０３７５】
【化２４７】
2007537300.tif 000217
工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３７６】
【化２４８】
2007537300.tif 000218
（実施例３４）
【０３７７】
【化２４９】
2007537300.tif 000219
工程１：実施例３２から工程６の手順を使用して、以下の中間体を合成した：
【０３７８】
【化２５０】
2007537300.tif 000220
工程２：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した化合物１１７Ａ（１．０８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム触媒（０．２５ｇ）とＥｔＯＨ（１０．６ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）中の１．７３Ｍ  ＨＣｌとを加えた。その反応混合物を、Ｐａｒｒ振盪機で、５０ｐｓｉの水素圧下にて、１６時間振盪した。セライトで濾過することにより、この触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮して、ベージュ色固形物として、１．１４ｇ（５．７１ｍｍｏｌ、９３％）の生成物１１８Ａを得た。ＭＳ（Ｍ−ＮＨ２）：ｍ／ｅ  １４７。
【０３７９】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３８０】
【化２５１】
2007537300.tif 000221
（実施例３５）
【０３８１】
【化２５２】
2007537300.tif 000222
工程１：乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した化合物１１９（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＮａＨ（オイル中で６０ｗｔ％、１．１９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、２−クロロピリミジン（３．４１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、８０℃で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。水（７５ｍｌ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄色がかった橙色固形物として、２．４９ｇ（８．９１ｍｍｏｌ、６０％）の生成物１２０Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２８０。
【０３８２】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３８３】
【化２５３】
2007537300.tif 000223
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した。
【０３８４】
【化２５４】
2007537300.tif 000224
（実施例３６）
【０３８５】
【化２５５】
2007537300.tif 000225
工程１：トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１２２Ａ（１０．４８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２００ｍｌ）中の５〜６ＭＨＣｌ溶液中で、２時間還流した。溶媒を蒸発させて、白色固形物（収率９７％）として、１６．３３ｇの生成物１２３Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）１７４。
【０３８６】
工程２：１２３Ａ（１６．３３ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６０ｍｌ）に懸濁した。Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｌ）および二炭酸ジ−第三級ブチル（２０．３３ｇ）を加え、その混合物を、室温で、２０時間撹拌した。この反応混合物を等容量の１Ｎ  ＨＣｌて２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、そして飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。その有機溶液を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、琥珀色油状物（１９．７ｇ、収率９２％）として、生成物１２４Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２７４。
【０３８７】
工程３：実施例３２から工程５の手順を使用して、化合物１２５Ａを合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２７２。
【０３８８】
工程４：５グラムのＣｅＣｌ３（Ａｌｄｒｉｃｈ製）を割り、そしてＡｒ雰囲気下にて、火炎乾燥した１２５−ｍｌの丸底フラスコに迅速に加えた。無水ＴＨＦを加え、その混合物を、１時間にわたって、超音波処理し、さらに１時間撹拌した。ケトン１２５Ａを乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、このＣｅＣｌ３／ＴＨＦ混合物に加え、そして室温で、１時間撹拌した。別の丸底フラスコにて、Ａｒ雰囲気下にて、トリ−ｎ−ブチルスズ酸２−ピリミジルを乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。このスズ酸ピリミジルに、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（４ｍｌ）溶液を滴下すると、その混合物は、濃厚かつ褐色に変わった。−７８℃で１時間撹拌した後、この冷混合物を、カニューレを経由して、このケトン１２５Ａ／ＣｅＣｌ３混合物（これもまた、−７８℃まで冷却した）に移した。得られた反応混合物を、−７８℃で、３時間撹拌し、次いで、−５０℃で、３０分間撹拌した。この混合物を、再度、−７８℃まで冷却し、そして１Ｍクエン酸（２００ｍｌ）を滴下してクエンチした。その水溶液をヘキサンで抽出し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０．９５ｇの生成物１２６Ａ（収率２７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３５２。
【０３８９】
類似の手順を使用することにより、以下の中間体を合成した。
【０３９０】
【化２５６】
2007537300.tif 000226
【０３９１】
【化２５７】
2007537300.tif 000227
工程５：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の中間体を合成した：
【０３９２】
【化２５８】
2007537300.tif 000228
（実施例３７）
【０３９３】
【化２５９】
2007537300.tif 000229
Ａ．Ｍａｒｆａｔら、ＷＯ  ９８４５２６８の文献手順に従って、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン１２８を調製した。
【０３９４】
（実施例３８）
【０３９５】
【化２６０】
2007537300.tif 000230
工程１：化合物１２９（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中で、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）と混合し、そして−７８℃まで冷伽した。塩化トリメチルアセチル（０．０８ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、０℃で、２０分間撹拌し、次いで、再度、−７８℃まで冷却した。別のフラスコにて；オキサゾリジノン（０．０７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液１．６ｍｌを加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、この混合物を上記混合無水物溶液にカニューレ挿入した。次いで、得られた溶液を室温までゆっくりと温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２ｍｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、その有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。この有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、生成物が得られ、これを、室温で、エーテル（５０ｍｌ）中の２Ｎ  ＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過により集め、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、ＨＣｌ塩として、０．１５グラムの生成物１３０を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５１。
【０３９６】
（実施例３９）
【０３９７】
【化２６１】
2007537300.tif 000231
工程１：化合物１３１（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で、Ｅｔ３Ｎ（０．９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）と混合し、そして−３０℃まで冷却した。塩化トリメチルアセチル（０．７５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、−１０℃で、２０分間撹拌した。ピロリジン（０．８５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、生成物１３２を得た。
【０３９８】
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、中間体１３３を合成した。
【０３９９】
工程３：ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した化合物１２９（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）およびＨＡＴＵ（０．６ｇ）を加えた。５分後、化合物１３３（ＨＣｌ塩、０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。その有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物１３４が得られた。
【０４００】
工程４：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１３５を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０６。
【０４０１】
（実施例４０）
【０４０２】
【化２６２】
2007537300.tif 000232
工程１：実施例３９から工程３の手順を使用して、化合物１３６を合成した。
【０４０３】
工程２：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に溶解した化合物１３６（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）で希釈し、そして水に次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物１３７が得られた。
【０４０４】
工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１３８を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４６７。
【０４０５】
（実施例４１）
【０４０６】
【化２６３】
2007537300.tif 000233
工程１：実施例３２から工程２の手順を使用して、中間体１４０を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２８１。
【０４０７】
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、中間体１４１を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １８１。
【０４０８】
工程３：化合物１４１（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＥｔ３Ｎ（２．５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｌ）溶液に、０℃で、５分間にわたって、塩化２−ニトロフェニルスルホニル（１．９９ｇ、９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブライン（１×７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、溶離液：４０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製すると、灰白色固形物として、３．１１ｇ（８．４ｍｍｏｌ、１００％）の生成物１４２が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３６６。
【０４０９】
工程４：ＤＭＦ（６ｍｌ）中の化合物１４２（７３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を合わせた反応混合物を、６０℃で、１７時間加熱し、次いで、水でクエンチした。そり生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３×６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。分取シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、油状物として、６４０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ、８２％）の生成物１４３が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３９２。
【０４１０】
工程５：化合物１４３（６４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１３ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＨ（２１６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、濾過し、そして固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、溶離液：２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｗｉｔｈ  ４％ＮＨ３）で精製すると、無色油状物として、２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ、６１％）の生成物１４４Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２０７。
【０４１１】
類似の手順を使用して、以下の中間体を合成した：
【０４１２】
【化２６４】
2007537300.tif 000234
（実施例４２）
【０４１３】
【化２６５】
2007537300.tif 000235
工程１：アミン１４５（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物（これは加圧チューブに充填した）を、７０℃で、３日間加熱した。質量分析法を使用して、この反応をモニターした。この反応混合物を濃縮し、次いで、水を加えた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍｌ）で抽出し、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状物として、生成物１４６（１．７５ｍｍｏｌ、８７％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２４７。
【０４１４】
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
（実施例４３）
【０４１５】
【化２６６】
2007537300.tif 000236
工程１：アミド１４８（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍｌ）溶液に、８分間にわたって、ＮａＨ（５５４ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ、オイル中で６０％）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、５０分間撹拌し、次いで、２分間にわたって、ＥｔＩ（３．２８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１５時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。その生成物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブライン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、溶離液：１００：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製すると、油状物として、１．１９ｇの生成物１４９（５．２ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２９。
【０４１６】
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
【０４１７】
【化２６７】
2007537300.tif 000237
【０４１８】
【化２６８】
2007537300.tif 000238
（実施例４４）
【０４１９】
【化２６９】
2007537300.tif 000239
工程１：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体１５２を合成した。
【０４２０】
工程２：実施例２から工程２の手順を使用して、中間体１５３を合成した。
【０４２１】
工程３：実施例３から工程２の手順を使用して、中間体１５４を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １７４。
【０４２２】
（実施例４５）
【０４２３】
【化２７０】
2007537300.tif 000240
工程１：３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１５５、０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中で、アリルアミン（０．５６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．１５ｍｌ）と混合した。その反応混合物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍｌ）に注いだ。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌し、その生成物をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、油状物として、０．４６ｇの生成物１５６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２１７。
【０４２４】
工程２：化合物１５６（０．３２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．７３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と混合した。その反応混合物を、還流状態で、１５時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）を加え、その有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物として、０．２５ｇの生成物１５７が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １７７。
【０４２５】
（実施例４６）
【０４２６】
【化２７１】
2007537300.tif 000241
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンエチルエステル１５８（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１１２ｇ）中の１５％デス−マーチン試薬を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加え、その有機溶液を６％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物として、６．５ｇの生成物１５９が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５８。
【０４２７】
工程２：乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１５９（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ溶液（３．７ｍｌ、トルエン／ＴＨＦ中で１．７Ｍ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、−２５℃までゆっくりと温めた。５％ＨＣｌ溶液を加えることにより、この反応物をクエンチし、次いで、室温まで温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物として、０．３０ｇの生成物１６０が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２７４。
【０４２８】
工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１６１を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １７４。
【０４２９】
（実施例４７）
【０４３０】
【化２７２】
2007537300.tif 000242
無水ＣｅＣｌ３（１．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に懸濁し、そして室温で、一晩撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３．０Ｍを２．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。この懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したケトン１６２（４６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を、それぞれ、２０℃で、３０分間にわたって、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で処理し、そして２Ｍ  ＨＣｌで処理し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗中間体を得た。この中間体を最小限のＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中で２Ｍを１０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌して、沈澱物として、生成物１６３を得た。この沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空乾燥して、褐色固形物（２７６ｍｇ、７３％）として、生成物１６３を得た。（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １１６。
【０４３１】
（実施例４８）
【０４３２】
【化２７３】
2007537300.tif 000243
工程１：Ｃｏｗｄｅｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（２３），４４９７−４４９９の手順に従って、化合物１６４を合成した。
【０４３３】
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１６６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １７８。
【０４３４】
（実施例４９）
【０４３５】
【化２７４】
2007537300.tif 000244
工程１：化合物１６４（９．９５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）懸濁液に、ＫＯＨ（２８ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流状態で、３．５時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）を慎重に加えた。得られた混合物を濃縮し、そして残留している水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色液体として、生成物１６５（１２．６ｇ、８８％）を得た。
【０４３６】
工程２：ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解した化合物１６５（１０．２ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍｌ、１００．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２１ｍｌ、９７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１６６（４．０５ｇ、２５％）が得られた。
【０４３７】
工程３：ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１６６（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、淡青色が持続するまで、オゾンを泡立たせた。トリフェニルホスフィン（９．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１６７（２．９５ｇ、９７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １８６。
【０４３８】
工程４：ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１６７（３．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトライド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２２．４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌した。水を加え、そして得られた混合物を、室温まで温めた。その溶液を濃縮し、そして水を加えた。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、生成物１６８（２．７４ｇ、８０％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １８８。
【０４３９】
工程５：ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した化合物１６８（１．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロ安息香酸（０．９８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．２７ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１６９（１．５３ｇ、８５％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３７。
【０４４０】
工程６：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した化合物１６９（１．５３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１７０（０．７１ｇ、８３％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｅ  ２１０。
【０４４１】
工程７：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した化合物１７０（０．８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．９４ｍｌｇ、６．７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．４５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、２時間撹拌した。水を加え、そして得られた混合物を室温まで温めた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１７１（１．０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｅ  ２８８。
【０４４２】
工程８：ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した化合物１７１（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３７８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、一晩加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮し、そして水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１７２（０．７８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ  ２１３。
【０４４３】
工程９：ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）に溶解した化合物１７２（０．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．８６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、還流状態で、２時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１０の４％ＮＨ３−ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、１：２の４％ＮＨ３−ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色発泡体として、生成物１７３（０．６８ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １８７。
【０４４４】
（実施例５０）
【０４４５】
【化２７５】
2007537300.tif 000245
工程１：化合物１６６（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中で０．５Ｎ、１６．４ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却し、そして２−ブロモピリミジン（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）および水（０．４４ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、１７４Ａおよび１７４Ｂの４：１混合物（０．８ｇ、５６％）が得られた。
【０４４６】
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１７５Ａおよび１７５Ｂを合成した。
【０４４７】
（実施例５１）
【０４４８】
【化２７６】
2007537300.tif 000246
工程１：ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した化合物１６８（３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油分散液、０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。２−ブロモピリミジン（３５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を、室温で、４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１７６（０．２５ｇ、４７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２６６。
【０４４９】
工程２：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１７７を合成した。
【０４５０】
（実施例５２）
【０４５１】
【化２７７】
2007537300.tif 000247
工程１：ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）に溶解した化合物１６８（３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル（７６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、１時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１７８（０．２５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｅ  ２８８。
【０４５２】
工程２：ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）に溶解した化合物１７８（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色固形物として、生成物１７９（６０ｍｇ、４９％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−１００）：ｍ／ｅ  １４５。
【０４５３】
工程３：実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物１７７を合成した。
【０４５４】
（実施例５３）
【０４５５】
【化２７８】
2007537300.tif 000248
工程１：化合物１６５（６．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液に、ＥｔＩ（２６．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、そして水（６０ｍｌ×３）で洗浄した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、淡黄色油状物として、生成物１８１（７．２ｇ、９３％）を得た。
【０４５６】
工程２：実施例４９から工程３の手順を使用して、中間体１８２を合成した。
【０４５７】
工程３：実施例４５から工程１の手順を使用して、中間体１８３を合成した。１８３をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、無色液体として、生成物１８３Ａのシス−異性体（２．０７ｇ、２９％）；無色液体として、シス異性体とトランス異性体との混合物（１８３Ａおよび１８３Ｂ）（２．５４ｇ、３５％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３３。
【０４５８】
工程４：ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した化合物１８３Ａ（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌとＰｄ（ＯＨ）２触媒（１．１ｇ）とを加えた。その反応混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下にて、一晩にわたって、Ｐａｒｒ振盪機に入れた。得られた混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮して、アミンＨＣｌ塩（２．３ｇ）を得た。このアミンＨＣｌ塩（１．０４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に懸濁し、そしてＥｔ３Ｎ（３．２ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．７６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物１８４Ａ（０．３４ｇ、４８％、２段階）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｅ  ２６６。
【０４５９】
工程５：ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物１８４Ａ（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ、１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃〜−４０℃で、２時間撹拌した。得られた溶液を室温まで温め、１０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（４ｍｌ）を加え、そして３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、無色薄膜として、生成物１８５Ａ（６０ｍｇ、４７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｅ  ２２２。
【０４６０】
工程６：実施例３２から工程６の手順を使用して、中間体１８６Ａを合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２１５。
【０４６１】
工程７：ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物１８６Ａの溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、１Ｍ  ＬＡＨ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（５０μｌ）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（３０μｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を加えた。得られたスラリーを、室温で、３０分間撹拌し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、生成物１８７Ａ（３４ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２０１。
【０４６２】
（実施例５４）
【０４６３】
【化２７９】
2007537300.tif 000249
工程１：化合物１８８（８．８０ｇ、３２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセト酢酸エチル（２７．２ｇ、２３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を共に混合し、そして１８０℃で、７時間加熱した。真空蒸留により、過剰の２−クロロアセト酢酸エチルを除去した。その残渣をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に懸濁し、そして６０℃で、４０分間、次いで、室温で、一晩撹拌した。真空濾過により固形物を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空乾燥して、ベージュ色固形物として、８．５ｇ（７４％）の生成物１８９を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３８１。
【０４６４】
工程２：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体１９０を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５９。
【０４６５】
工程３：化合物１９０（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の７Ｍ  ＮＨ３に懸濁し、そして５５℃で、１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製すると、３５ｍｇ（２２％）の表題化合物１９１が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３６７。
【０４６６】
（実施例５５）
【０４６７】
【化２８０】
2007537300.tif 000250
工程１：実施例５０から工程１の手順を使用して、中間体１９２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３８１。
【０４６８】
工程２：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体１９３を合成した。
【０４６９】
工程３：ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解した化合物１９３（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（０．２９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。水を加えると、沈澱物が形成された。真空濾過により固形物を集め、水で洗浄し、そして真空乾燥して、１．７ｇ（９２％）の生成物１９４を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２２。
【０４７０】
工程４：トルエン（３０ｍｌ）に溶解した化合物１９４（１．７ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィン（トルエン中で１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、−２０℃まで冷却した。２−（第三級ブトキシカルボニル−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）（１．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、その有機溶液を水で洗浄した。この有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１．２６ｇ（６４％）の生成物１９５が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９６。
【０４７１】
工程５：実施例３２から工程１の手順を使用して、中間体１９６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８２。
【０４７２】
工程６および工程７：実施例３２から工程２に次いで実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
【０４７３】
【化２８１】
2007537300.tif 000251
（実施例５６）
【０４７４】
【化２８２】
2007537300.tif 000252
工程１：実施例３０から工程１の手順を使用して、化合物１９８を合成した。
【０４７５】
工程２：ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した化合物１９８（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）に、２−クロロアセト酢酸エチル（２．７ｇ、２．３ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。真空濾過により固形物を集め、そしてＭｅＯＨで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物１９９が得られた。
【０４７６】
工程３：実施例２から工程１の手順を使用して、中間体２００を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７７。
【０４７７】
工程４：実施例５４から工程３の手順を使用して、表題化合物２０１を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３８３。
【０４７８】
（実施例５７）
【０４７９】
【化２８３】
2007537300.tif 000253
工程１：実施例５４から工程１の手順を使用して、化合物２０２を合成した。
【０４８０】
工程２：実施例２から工程１の手順を使用して、化合物２０３を合成した。
【０４８１】
工程３：実施例５５から工程３の手順を使用して、化合物２０４を合成した。
【０４８２】
工程４：実施例５５から工程４の手順を使用して、化合物２０５を合成した。
【０４８３】
工程５：実施例３２から工程１の手順を使用して、中間体２０６を合成した。
【０４８４】
工程６および工程７：実施例３２から工程２に次いで実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
【０４８５】
【化２８４】
2007537300.tif 000254
（実施例５８）
【０４８６】
【化２８５】
2007537300.tif 000255
工程１：トレオニン−ＯＭｅ−ＨＣｌ（１０．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）懸濁液にヒューニッヒ塩基（１４．１ｇ、１９ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃まで冷却した。滴下漏斗を経由して、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解した化合物２（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、１５分間、次いで、室温で、６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして希ＨＣｌ溶液を加えた。真空濾過により固形物を集め、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液の真空濾過により第二クロップを集めた。合わせた固形物を真空乾燥して、１９．３ｇ（１００％）の生成物２０８を得た。
【０４８７】
工程２：ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２０８（７．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ（９．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（３．３ｇ、２．１ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間、次いで、室温で、４５分間撹拌した。水（６００ｍｌ）およびヘキサン（３００ｍｌ）に溶解したＮａ２Ｓ２Ｏ３（７ｇ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１５分間撹拌した。真空濾過により固形物を集め、そして水、１：１の水：ＭｅＯＨ、次いで、１：１のエーテル：ヘキサンで洗浄した。その濾液を濾過して、追加固形物を得た。合わせた固形物を真空乾燥して、７．２ｇ（９４％）の生成物２０９を得た。
【０４８８】
工程３：実施例３０から工程１の手順を使用して、化合物２１０を合成した。
【０４８９】
工程４：実施例２から工程１の手順を使用して、化合物２１１を合成した。
【０４９０】
工程５：実施例２から工程２の手順を使用して、化合物２１２を合成した。
【０４９１】
工程６：実施例２から工程３の手順を使用して、化合物２１３を合成した。
【０４９２】
工程７および工程８：実施例３から工程１および工程２の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
【０４９３】
【化２８６】
2007537300.tif 000256
【０４９４】
【化２８７】
2007537300.tif 000257
（実施例５９）
【０４９５】
【化２８８】
2007537300.tif 000258
工程１：化合物２１５（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、−２０℃で、ピリジン（７９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、５分間にわたって、フッ化シアヌル（３．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で２時間後、その反応混合物を氷水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色液体として、１．１５ｇ（６ｍｍｏｌ、６０％）の生成物２１６を得た。
【０４９６】
工程２：化合物２１７（１．５４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および２１６（９２０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に、−７８℃で、５分間にわたって、ＫＮ（ＴＭＳ）２（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、冷浴を取り除き、その反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、溶離液：３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色粉末として、０．８９ｇ（２．１ｍｍｏｌ、５４％）の生成物２１８が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１０。
【０４９７】
工程３：実施例３２から工程１の手順を使用して、中間体２１９を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８２。
【０４９８】
工程４および工程５：実施例３２から工程２に次いで実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
【０４９９】
【化２８９】
2007537300.tif 000259
（実施例６０）
【０５００】
【化２９０】
2007537300.tif 000260
工程１：ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した化合物２２１（６．０１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０．２７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、４０℃で、一晩加熱した。その反応混合物の少量の１Ｈ  ＮＭＲをとることにより、この反応を追跡した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を追加し、そして得られた溶液を、室温で、２日間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして０．５Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、淡黄色液体として、生成物２２２（８．３５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３６７。
【０５０１】
工程２および工程３：ＣＣｌ４（１００ｍｌ）に溶解した化合物２２２（８．３３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）を加え、その有機溶液を０．５Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５０ｍｌ×２）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ．そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をアセトン（３００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてＡｇ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を濃縮し、そして残留している水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、淡黄色液体として、生成物２２４（５．２５ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２８３。
【０５０２】
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した化合物２２４（４．５７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（１４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、白色固形物として、生成物２２５（５．２５ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２８１。
【０５０３】
工程５：キノリン（１００ｍｌ）に溶解した化合物２２６（１４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（１７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１８０℃で、６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を４Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンｓ）で精製して、白色固形物として、生成物２２７（９．２５ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２８。
【０５０４】
工程６：ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解した化合物２２７（９．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（２．１ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、４０℃で、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、白色固形物として、生成物２２８（１２．１ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３０６。
【０５０５】
工程７：５００ｍｌの三口反応フラスコ（これは、脱気し、そしてＮ２で再充填した）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（３．８７ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＰＣｙ３とを加えた。ジオキサン（２００ｍｌ）を加え、その混合物を脱気し、再度、Ｎ２を再充填した。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌した。臭化物２２８（５．９１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピノコロ）ジボロン（６．８８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．８９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を、８５℃で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、白色固形物として、生成物２２９（５．３５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３５４。
【０５０６】
工程８：１００ｍｌの丸底フラスコ中で、ボロン酸エステル２２９（５．３５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、２−ヨードフラン２２５（４．２７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。その混合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、脱気し、そしてＮ２を再充填した。水（０．５５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  １：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、生成物２３０（３．００ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４３３。
【０５０７】
工程９：ＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解した化合物２３０（１．１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＮＨ２（１．０２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．４ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４３ｍｌ、５．７９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、生成物２３１（０．９５ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８１。
【０５０８】
工程１０：実施例３２から工程１の手順を使用して、化合物２３２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４６７。
【０５０９】
工程１１および工程１２：実施例３２から工程２および実施例３１から工程３の手順を使用して、以下の化合物を合成した：
【０５１０】
【化２９１】
2007537300.tif 000261
【０５１１】
【化２９２】
2007537300.tif 000262
（実施例６１）
【０５１２】
【化２９３】
2007537300.tif 000263
工程１：出発アルデヒド２３０（１．２１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ｔ−（Ｒ）−ブタンスルフィニルアミド（４００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびチタニウムエトキシド（５．６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中で混合し、脱気し、そしてＮ２雰囲気下にて、一晩還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして激しく撹拌しつつ、ブライン（４０ｍｌ）に注いだ。得られた混合物をセライトで濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｓ＋、溶離液：１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、生成物２３４（１．０５ｇ、７６％）をえた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９７。
【０５１３】
工程２：乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解しＮ２雰囲気下にて−４０℃まで冷却した化合物２３４（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、０．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−４０℃で、５時間撹拌し、そして一晩温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、そしてセライトで濾過した。水層を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｓ＋、溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、黄色固形物として、分離した異性体２３５Ａ（０．４１ｇ、６６％）ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１３、および黄色固形物として、異性体２３５Ｂ（０．１０ｇ、１６％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１３。
【０５１４】
工程３：実施例３２から工程１の手順を使用して、異性体２３６Ａ（２３５Ａから）および２３６Ｂ（２３５Ｂから）を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８５。
【０５１５】
工程４および工程５：実施例３２から工程２に次いで実施例３１から工程３の手順を使用して、化合物２３７Ａ（２３６Ａから）および２３７Ｂ（２３６Ｂから）を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７２。
【０５１６】
（実施例６２）
【０５１７】
【化２９４】
2007537300.tif 000264
工程１：固形ｔ−ＢｕＯＫ（２．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。その反応混合物を−７８℃で維持しつつ、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した化合物２３９（５．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分攪拌した後、この溶液を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物２３８（２０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、カニューレ挿入した。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、その水溶液をＥｔ２Ｏ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。この水溶液を、＜４０℃の温度でトルエンと共に蒸発させることにより、濃縮した。その残渣を一晩真空乾燥し、次いで、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に懸濁し、そして室温で撹拌した。濾過により不溶な塩を除去した。その濾液を濃縮し、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、固形物として、生成物２４０（６．６ｇ、７６％、ＨＣｌ塩）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３９７。
【０５１８】
工程２：乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し−７８℃まで冷却した化合物２４１（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した化合物２４０（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏに溶解した。その有機溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、蒼白色固形物として、２４２（４．２ｇ、６５％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６５０。
【０５１９】
工程３：化合物２４２（２．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥ｐ−キシレン（６０ｍｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（２．２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、１５０℃で、２時間加熱し、次いで、０．５Ｎ  ＮＨ３／ジオキサン（１５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、１６０℃で、水を共沸除去しつつ、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色固形物として、生成物２４３（０．５１ｇ、２７％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６３１。
【０５２０】
工程４：化合物２４３（０．４６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、そして２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた混合物を濃縮し、そして水（５０ｍｌ）を加えた。濾過により沈殿物を集め、水で洗浄し、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、生成物２４４（０．４１ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０３。
【０５２１】
工程５：乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解した化合物２４４（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．０５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２４５（０．０８１ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ７２８。
【０５２２】
工程６：化合物２４５（０．０８０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔ２ＮＨ（２ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、その残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製した。その生成物を、エーテル中のＨＣｌで処理し、次いで、真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、二ＨＣｌ塩として、生成物２４６（０．０５２ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０６。
【０５２３】
（実施例６３）
【０５２４】
【化２９５】
2007537300.tif 000265
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２４７（３８ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３５ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）およびｔ−Ｂｏｃ無水物（５４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物２４８（４７ｇ、９６％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２６０。
【０５２５】
工程２：乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２４８（１．５５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（１．３ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．７ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、エーテルで洗浄した。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、化合物２４９（１．７ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２８５。
【０５２６】
工程３：ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した化合物２４９（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２５ｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２（１気圧）下にて、室温で、一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、生成物２５０（０．４５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５９。
【０５２７】
工程４および５：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解した化合物２５０（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．０５３ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物２５１が得られた。化合物２５１を、ジオキサン中にて、室温で、４時間にわたって、４Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた混合物を濃縮し、その残渣を２日間真空乾燥して、ＨＣｌ塩（０．１ｇ、７６％）として、生成物２５２を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２７。
【０５２８】
工程６：乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し０℃まで冷却した化合物２４８（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＥＡＤ（２．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてＬｉＢｒ（５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。２分以内に、全てのＬｉＢｒが溶解した。得られた透明黄色溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物２５３（２．１５ｇ、５６％）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３２３。
【０５２９】
工程７：ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶解した化合物２５３（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（０．４６ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２日間撹拌した。その混合物に水を加え、そして生成物をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、生成物２５４を得た。
【０５３０】
工程８：工程３の手順を使用して、化合物２５５を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５９。
【０５３１】
工程９：ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物２５５（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物をＤＭＳＯ（３ｍｌ）で希釈し、そして逆相Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２５６（０．１８ｇ、５４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３３７。
【０５３２】
工程１０：工程５の手順を使用して、化合物２５７を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３７。
【０５３３】
（実施例６４）
【０５３４】
【化２９６】
2007537300.tif 000266
工程１：化合物２５８（４．１４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．３２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびシン−ジメチルエチレンジアミン（０．３８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍｌ）に懸濁した。その反応混合物を、封管中にて、１２５℃で、４８時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ベージュ色液体として、生成物２５９（４．０６ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３５４。
【０５３５】
工程２：化合物２５９（３．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ピラゾール２６０（２．３１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジ（メチルアミン）シクロヘキサン（４５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に懸濁した。その反応混合物を、封管中にて、１２５℃で、１０日間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、出発化合物２５９（２．１ｇ、４６％）、および白色固形物として、生成物２６１（１．２９ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３８０。
【０５３６】
工程３、４および５：実施例２から工程１、実施例５５から工程３、および実施例５５から工程４の手順と類似の手順を使用して、中間体２６２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９５。
【０５３７】
工程６：実施例３２から工程１の手順と類似の手順を使用して、化合物２６３を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４６７。
【０５３８】
工程７および８：実施例３２から工程２および実施例３１から工程３の手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５３９】
【化２９７】
2007537300.tif 000267
（実施例６５）
【０５４０】
【化２９８】
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実施例５および６からの手順を使用して、化合物２６６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４３９。
【０５４１】
以下のアッセイにより、本発明の化合物の薬理学的活性を測定した。
（ＰＤＥ４スクリーニングアッセイ）
（１．ヒトＰＤＥ４酵素）
好中球を、標準的な手順を使用してヒトの血液から単離し、次いで、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、プロテアーゼインヒビターカクテル錠剤（カタログ番号１８３６１４５／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および０．５％デオキシコレートを含む緩衝液中でガラス−ガラスホモジナイザーを用いてホモジネートした。４℃で２時間、攪拌した後、この試料を、１時間１００，０００ｇで遠心分離した。この上清を回収し、濾過して、Ｍｏｎｏ  Ｑカラムクロマトグラフィーに適用した。ｃＡＭＰを加水分解する活性を含む画分を決定し、ＰＤＥ４スクリーニングアッセイの酵素源としてプールした。
【０５４２】
（２．ＰＤＥ４アッセイおよび化合物スクリーニング）
ＰＤＥ４アッセイを、ホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＡＭＰ  ＳＰＡ酵素アッセイキットおよびその手順（カタログ番号ＴＲＫＱ  ７０９０、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して行った。このアッセイ手順を、以下のように簡単に記載する。希釈したＰＤＥ４酵素、１０×アッセイ緩衝液および水を、１：１：６（１０μｌ／１０μｌ／６０μｌ）の比で混合した。この混合物の８０μｌのアリコートを、９６−ウェルＭｉｃｒｏｌｉｔｅプレート（カタログ番号７４１６、ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）の試験ウェルに添加した。希釈した酵素の代わりに、酵素希釈緩衝液および水を、ネガティブコントロールのウェルに添加した（バックグラウンド）。１０％ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験化合物、１０％ＤＭＳＯ中の標準的なインヒビターまたは１０％ＤＭＳＯ（ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールのため）を、それぞれ、対応するウェルに添加した。室温で１０分間のインキュベーションの後、この反応を、各ウェルに１０μｌの前もって希釈した［３Ｈ］ｃＡＭＰを添加することによって開始し、次いで、３０℃で３０分間、インキュベートした。この反応を、試験ウェルに５０μｌのＳＰＡビーズを添加することによって停止し、次いで、３０分〜２４時間にわたって、β−カウンターでカウウントした。
１０×アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、８３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１７ｍＭ  ＥＧＴＡ
［３Ｈ］ｃＡＭＰ：［３Ｈ］ｃＡＭＰ（４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、１：２００の比で水を用いて希釈する。最終濃度は、０．００５μＣｉ／μｌである。
イットリウムＳＰＡビーズ：５００ｍｇのビーズを、２８ｍｌの水で再構成し、４℃で貯蔵した。
【０５４３】
（ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１のスクリーニングアッセイ）
ＰＤＥ１０（バキュロウイルス発現技術によってＳｆ９昆虫細胞において発現されたヒト組換え体ＰＤＥ１０Ａ２）を、０．７μＭのｃＧＭＰの最終濃度にて［３Ｈ］ｃＧＭＰ  ＰＤＥ  ＳＰＡアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してアッセイした。ＰＤＥ１１（バキュロウイルス発現技術によってＳｆ９昆虫細胞において発現されたヒト組換え体ＰＤＥ１１Ａ３）を、０．０１２５μＭのｃＡＭＰの最終濃度にて［３Ｈ］ｃＡＭＰ  ＰＤＥ  ＳＰＡアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してアッセイした。化合物を、２％ＤＭＳＯおよび１００％ＤＭＳＯ中の４ｍＭのストック溶液からの０．１％ＢＳＡ中で０．１ｎＭ〜１０，０００ｎＭにて評価した。全てのアッセイを２連で行い、実験の各セットを少なくとも２回行った。用量反応データの分析およびＩＣ５０値の計算を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して行った。
【０５４４】
（ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）調製およびＴＮＦ阻害アッセイ）
このプロトコルを、Ｐｒａｂｈａｋｅｒら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ１０  ｐｐ８０５〜８１６，１９９４．Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から改変した。
１．ヒトの血液を、国内のドナーから回収した。血漿を６％のデキストラン（１５ｍｌの血液に対して４ｍｌ）と混合することによって赤血球から分離し、３７℃にて４０分インキュベーションした。
２．次いで、１０ｍｌの血漿を、遠心分離管中で９ｍｌのＦｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ（カタログ番号１７−１４４０−０３，Ａｍｅｒｓｈａｍ）上に層状にした。
３．１５００ｒｐｍで４５分間、遠心分離した後、ＰＢＭＣを界面から取り除いた。
４．ＰＢＭＣをＰＢＳで２回洗浄し、カウントした。
５．ＰＢＭＣを、２．５％の熱失活させたＦＣＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．Ｌｏｇａｎ，ＵＴ，ＵＳＡ）、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地中で懸濁し、細胞量を１×１０６細胞／ｍｌに調整した。
６．０．５ｍｌ細胞を、２４ウェルプレートの各ウェルに移した。
７．３７℃にて１時間インキュベーションした後、細胞を５μｌの１０％ＤＭＳＯ（コントロール）および種々の濃度での５μｌの試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中の１００倍ストック溶液）で１時間、前処理した。
８．ＬＰＳをＴＮＦ産生を刺激するために、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度にて添加した（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０５５：１３Ｓ，ＳＩＧＭＡ）。
９．細胞を３７℃にて１４〜１６時間、刺激した。
１０．上清を取り除いて、新しい管に移した。ＴＮＦαレベルを、ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＫＨＣ３０１２，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）および最適な希釈（１：１０→１：１００希釈）を用いるそのキットの手順を使用してＥＬＩＳＡによってアッセイした。
【０５４５】
（インビボでのＴＮＦαアッセイ）
Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、腹腔内経路によって２５μｇのＬＰＳ（ＬＰＳ  Ｏ５５−Ｂ５，Ｓｉｇｍａ：Ｌ２８８０）を注射した。ＬＰＳ注射の１時間前に、マウスを選択された用量でＰＤＥ４化合物を用いて経口的に処理した。ＬＰＳチャレンジの９０分後、このマウスを安楽死させて、ヘパリン処理したシリンジチップを介してＣａｐｉｊｅｔ  Ｔ−ＭＧＡ管に血液を回収した。この血液を、最大速度（約１３，０００ｒｐｍ）にて微小遠心分離機中で１０分間遠心分離し、血清を回収し、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦαタンパク質について分析した。
【０５４６】
（インビボアッセイにおけるリポ多糖（ＬＰＳ））
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ／Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。使用前に、この動物に食物および水への制限されていない接近を可能にした。試験化合物を、ＬＰＳチャレンジ前に胃管栄養法によって５時間送達した。化合物を、コントロール動物に与えた同じビヒクルを含む０．４％のメチルセルロースビヒクル中に懸濁した。
【０５４７】
ＬＰＳ処理：動物を、酸素を補充したイソフルランの吸入（流速１．０ｍｌ／分）によって麻酔した。一旦、麻酔すると、動物を仰向けに置き、気管を小さな喉頭鏡を用いて可視化した。次いで、動物に、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙ針（Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を用いて０．１ｍｌの生理食塩水または生理食塩水中の０．１ｍｌの１００μｇ／ｍｌリポ多糖溶液（ＬＰＳ；Ｅ．ｃｏｌｉ）のいずれかを与えた。動物をヒートパッド上で回復させて、囲いに戻し、食物および水への接近を自由にさせた。ＬＰＳチャレンジの１６時間後、動物を、ケタミン／キシラジン（１０：１、２００ｍｇ／ｋｇケタミン、２０ｍｇ／ｋｇキシラジン）の組み合わせの腹腔内注射によって麻酔した。麻酔に達した後、動物を、気管カニューレの挿入による気管支洗浄のために外科的に処理した。動物を、２×２ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．２）（ＰＢＳ）で洗浄した。ＢＡＬ流体の慣習的な回収は、注入された体積の８０％より多くが回収されて動物の間で有意に異ならなかった。その後、動物を外科的に胸腔を開口し、肺の虚脱を確実にするために横隔膜を切断することによって安楽死させた。気管支洗浄（ＢＡＬ）流体を、以下に記載するような細胞内容物について分析した。
【０５４８】
ＢＡＬ試料：気管支洗浄（ＢＡＬ）流体を、４℃で１０分間、３５０×ｇにて回転させた。１ｍｌの上清を取り除いて、サイトカインレベルについて分析するまで−２０℃で保管した。残っている流体を吸引し、細胞ペレットを残りの赤血球のために溶解し、１０μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ  Ｉを含むＰＢＳ（ｐＨ７．２）中で再懸濁した。その後、細胞懸濁液を、４℃で１０分間、３５０×ｇにて遠心分離し、上清を吸引し、細胞ペレットを、１０μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ  Ｉおよび５％の熱失活させたウシ胎仔血清を含む１ｍｌのＰＢＳ中で再懸濁した。サイトスピンスライド調製物を作製し、Ｈｅｍａ３ＴＭ染色システム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ  ＮＪ）で染色した。他と異なる細胞のカウントを、標準的な組織学的パラメーターを用いて行い、少なくとも２００個の細胞を数え上げた。総細胞数は、Ｎｅｕｂａｕｅｒチャンバを用いて行った。
【０５４９】
（イヌにおける皮膚炎を試験するためのアッセイ手順）
５匹のイヌを、各処理群について選択する。実験薬物の投与を始め、この実験を動物段階の終わりまで続ける。３日後、静脈内にメデトマジン（ｍｅｄｅｔｏｍａｄｉｎｅ）を用いて全てのイヌを鎮静させた。約５ｃｍ×１３ｃｍの領域を、各イヌの外側胸郭上で剃毛する。１ｃｃのリドカインを皮下に注射し、次いで、２つの８ｍｍパンチ生検を採取し、０時のコントロールとして作用する。生検部位は、３〜０のナイロン縫合糸の簡単な結節縫合で閉じられる。
【０５５０】
１０回（２回の注射を５回続けて）の皮内注射を与える（２回の注射はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）であり、残りの８回の注射は、イヌＩｇＥに対するウサギＩｇＧ抗体である）。各注射は０．０５ｍｌである。１回の注射あたりの抗ＩｇＥの総量は、最適であるように以前に決定された７μｇである。注射後、部位を観察し、サンプリングした。注射後、全てのこれからのサンプリングの間、全てのイヌに防護服（Ｑｕｉｃｋ  Ｃｏｖｅｒ  ｉｎｃｉｓｉｏｎ  ｃｏｖｅｒ、Ｆｏｕｒ  Ｆｌａｇｓ  ｏｖｅｒ  Ａｓｐｅｎ）を着せ、注射部位および／または生検部位の障害を防止する。
【０５５１】
試験化合物は式Ｉの化合物であり；ネガティブコントロールはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）であり；ポジティブコントロールは市販のプレドニゾン錠剤である。錠剤を、口の奥に配置することによって経口的に与える。液体をシリンジによって与え、口の奥の方へ試験物質を配置する。イヌの口は、閉じられたままであり得、試験物質の全てを飲み込むことを確実にする。血漿試料を、活性化合物で処理されたイヌからの試験化合物の濃度について分析する。ネガティブコントロールおよびプレドニゾン処理されたイヌからの試料は、分析する必要がない。
【０５５２】
抗−ＩｇＥ部位の観察：抗−ＩｇＥ注射部位を試験して、紅斑および膨疹の形成について評価する。２０分の観察時間で、２つのＰＢＳ部位および２つの６時間生検部位を、測定する。他の注射後の時間において、２つのＰＢＳ部位およびその対応する生検部位を測定する。反応のサイズが、同じイヌにおける部位の全域で一貫していない場合、以前に生検を行っていない全ての部位を測定する。２つの直交する面積において、膨疹をカリパスによって測定し、さらに厚さを測定する。
【０５５３】
皮膚試料の回収：２つの８ｍｍパンチ生検を、抗−ＩｇＥで注射された部位から取得する。１つの生検をＲＮＡ単離緩衝液に入れ、もう一方の生検を二等分する。半分を、慣習的な組織病理学的分析のために標準的な１０％ホルマリン溶液に入れ、もう一方を、Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｃｕｔｔｉｎｇ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｕｍ中に堆積させ、液体窒素中で急速に凍らせ、次いで、好酸球についてはＬｕｎａ染色を用いる免疫組織化学的染色、および肥満細胞についてはＮｕｃｌｅａｒ  Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ対比染色を用いるＡｌｃｉａｎ  Ｂｌｕｅのために−７０℃に維持する。手動またはコンピューター化された形態計測分析を用いて、特定の白血球に続いて浸潤の程度を定量化する：ＣＤ  １ａ＋ｃ、ＩｇＥ、ＣＤ３、４＋８、ＴＣＲα／βおよびγ／δ、ＴＮＦαならびにＴＳＬＰ。サイトカイン分析は、以下の存在を決定するためである：ＴＮＦα、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＦＮγ、および胸腺間質リンパ球新生（Ｔｈｙｍｉｃ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）。
【０５５４】
（アレルギー性Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ（ＢＮ）ラットモデル）
１５０ｇ〜２００ｇの体重の近交系の雄性ＢＮラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得た。使用前に、動物に自由に食物および水を与えた。試験化合物を、「試験化合物の送達」の節において詳細を記したように、経口経路または吸入経路のいずれかによる抗原チャレンジの５時間前に投与した。
【０５５５】
（感作および抗原気管支吸入誘発（ａｎｔｉｇｅｎ  ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ））
動物を、２つの主な群、すなわち、ミョウバン群および抗原群に分けた。抗原群において、動物を、２０μｇのオボアルブミン（ＯＶＡ、等級ＩＩＩ；Ｓｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および０．９％の生理食塩水ビヒクル中に懸濁された８ｍｇのＡｌ（ＯＨ）３を含む１ｍｌのミョウバン沈殿抗原の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって感作させた。このミョウバン−ＯＶＡ混合物のブースター注射を、後で再び７日間与えた。ミョウバン群に属する動物に、ミョウバンのみを含む注射を与えた。２回目の注射の７日後、動物を、エアゾール化した抗原気管支吸入誘発に曝露した。この気管支吸入誘発は、囲まれたプレキシガラスチャンバ（２１リットル）にラットを配置することによって行い、３０分間、エアゾール化したＯＶＡ（１％）にラットを曝露した。エアゾール化したＯＶＡは、約８リットル／分の流速で超音波ネブライザー（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ，Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＰＡ，ＵＳＡ；Ｍｏｄｅｌ  Ｕｌｔｒａ−Ｎｅｂ９９）によって産生された。エアゾール化したＯＶＡチャレンジの２４時間後、動物を、ペントバルビタールナトリウムの過剰投与によって安楽死させた。気管を体外に出し、挿管し、肺を、３ｍｌの生理食塩水の２つのアリコートで洗浄した。このようにして、回収した気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、細胞の数え上げに供した。
【０５５６】
１０マイクロリットルのＢＡＬＦを、血球計算板を用いて全ての白血球を手動で数え上げるために利用した。ＢＡＬＦの１００マイクロリットルを、Ｈｅｍａ３ＴＭ染色システム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＮＪ）で染色された細胞遠心分離機を調製するために使用し、他と異なる白血球細胞（例えば、好酸球、好中球、単核細胞および上皮細胞）を同定し、数え上げた。全部で２００個の細胞を、各細胞遠心分離機から数え上げた。化合物が、気道の中の炎症細胞の増加を阻害する能力を報告する。
【０５５７】
（試験化合物の送達）
経口投与：化合物を０．４％メチルセルロース中に溶解し、３ｍｌ／ｋｇにて経口的に動物に送達した。０．４％メチルセルロースの当量の容積を、ネガティブ（ミョウバン群）コントロール群およびポジティブ（抗原）コントロール群の両方に与えた。
【０５５８】
気管内投与：適切な用量の化合物を、３ｍｇの最終量に達するためにラクトース粉末と混合し、麻酔した動物へ気管内に送達した。動物を、３〜４分間、直立位置に維持し、それらのケージに戻す前に麻酔から回復させた。
【０５５９】
ＰＤＥ４、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１のスクリーニングアッセイにおいて上記の手順を用いると、式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４について０．０１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有すると見出され、好ましい化合物は、０．０１ｎＭ〜１００ｎＭ、より好ましくは０．０１ｎＭ〜１０ｎｍ、および最も好ましくは０．０１ｎＭ〜３ｎＭの範囲を有する。式Ｉの化合物は、好ましくは、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１と比較して選択性のＰＤＥ４インヒビターであり；好ましくは、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１についてのＩＣ５０値は、ＰＤＥ４についての１００倍〜３００倍の値である。
【０５６０】
式Ｉの代表的な化合物は、ＰＤＥ４について以下のＩＣ５０値を有する。
【０５６１】
【化２９９】
2007537300.tif 000269
【０５６２】
【化３００】
2007537300.tif 000270
本発明に記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、分散性の顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および座剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）は、当該分野において公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
【０５６３】
座剤を調製するために、低融点のワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）が最初に融解され、攪拌することによって、活性成分がその中に均一に分散される。次いで、融解した均一な混合物を、都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０５６４】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注射のために述べた水または水−プロピレングリコール溶液であり得る。
【０５６５】
液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【０５６６】
吸入のために適切なエアゾール調製物としては、粉末形態の溶液および固体が挙げられ得、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）と組み合わせられ得る。
【０５６７】
使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換されることを意図される固体形態調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０５６８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム形態、ローション形態、エアロゾル形態および／または乳濁液形態をとり得、この目的のために当該分野において慣習的なマトリックスまたはリザーバー型の経皮貼付が含まれ得る。
【０５６９】
好ましくは、この化合物は、経口的または吸入によって投与される。
【０５７０】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む単位用量に再分割される。
【０５７１】
単位用量の調製物における式Ｉの活性成分の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに変更または調整され得る。
【０５７２】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない投薬量で開始される。その後、用量は、状況下で最適な効果が達成されるまで、少しの増分ずつ増加される。利便性のために、１日の総投薬量は分割され得、所望の場合、１日の間に一部分ずつ投与される。
【０５７３】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当の臨床医の判断に従って調節され得る。式Ｉの化合物について代表的に推薦される投薬レジメンは、２〜４の分割された用量における１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の経口投与であり、アレルギー疾患および炎症性疾患または他の疾患または上記に列挙した状態の不安を取り除く。
【０５７４】
本発明の組み合わせにおいて投与されるさらなる薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態ならびに疾患の重篤度を考慮して、文献（例えば、添付文書）に承認された用量および投薬レジメンの点から担当の臨床医によって決定される。
【０５７５】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月14日(2006.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2007537300.tif 000309
ここで、
【化２−１】
2007537300.tif 000310
は、
【化２−２】
2007537300.tif 000311
であり；
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群より選択され；
ｔは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、ハロアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、アルキルチオアルキル−、アルキル−ＳＯ２−アルキル−、（Ｒ３５−フェニルアルキル）−Ｓ−アルキル−、（ヒドロキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、（アルコキシアルキル）−Ｓ−アルキル−、−アルキル−ＣＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、ＣＯ２アルキルで置換されたハロアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【化３】
2007537300.tif 000312
であるか；
あるいはＲ７およびＲ８とそれらが結合する窒素とは、一緒になって、環系を形成し、該環系は、以下からなる群から選択される：
【化４】
2007537300.tif 000313
ここで、
【化５】
2007537300.tif 000314
は、ピペリジニルまたはピロリジニル環に縮合されたＲ３５−置換５員または６員ヘテロアリール基を含み；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の二重結合を表わし；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、Ｈおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ１７−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および
【化６】
2007537300.tif 000315
からなる群より選択されるか；あるいは同じ炭素上の２個のＲ１２置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ３０または＝ＣＨ２を形成し；
Ｒ１４は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ−（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【化７】
2007537300.tif 000316
【化８】
2007537300.tif 000317
からなる群より選択され；
ｗは、０または１であるか；
あるいは２個のＲ１４置換基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、別個に、０、１、２または３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【化９】
2007537300.tif 000318
であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択されるか、または２個のＲ１６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ１７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−フェノキシ、Ｒ３５−ヘテロアリール、Ｒ３５−ヘテロアリールオキシ、Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、ヒドロキシアルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ４３）−（Ｒ３５−シクロアルキル）および−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）からなる群より選択されるか；あるいは隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、ナフチルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、Ｒ３５−フェニル、Ｒ３５−ヘテロアリール、モルホリニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群より選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；あるいは任意の二重結合が存在する場合、Ｒ２４と隣接炭素原子とは、二重結合を形成し；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【化１０】
2007537300.tif 000319
からなる群より選択されるか、あるいは２個のＲ２７基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１２−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルおよびＲ３５−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３、アルコキシ、−ＣＯ２アルキルおよび−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）からなる群より選択され；
Ｒ３６は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ３６基とそれらが両方共に結合する炭素とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４３およびＲ４４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４５は、１個〜２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ７およびＲ８が、
【化２０】
2007537300.tif 000320
を形成し、ｑが１であり、そしてＲ２７が、１個、２個または３個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）からなる群より選択され、ここで、ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ８が、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキルまたは−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）であり、ここで、Ｒ４５が、Ｒ１７−フェニルであり；ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルであり；Ｒ１７が、１個〜３個の置換基であり、該置換基が、別個に、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群より選択され；そしてＲ２３が、１個〜２個の置換基であり、該置換基が、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下
【化２３】
2007537300.tif 000321
【化２４】
2007537300.tif 000322
【化２５】
2007537300.tif 000323
【化２６】
2007537300.tif 000324
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化２７】
2007537300.tif 000325
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式
【化２８】
2007537300.tif 000326
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化２９】
2007537300.tif 000327
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化３０】
2007537300.tif 000328
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化３１】
2007537300.tif 000329
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化３２】
2007537300.tif 000330
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化３３】
2007537300.tif 000331
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化３４】
2007537300.tif 000332
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式
【化３５】
2007537300.tif 000333
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
ＰＤＥ４媒介疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が、アレルギー性疾患および炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、および糖尿病からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＣＯＰＤ、喘息、炎症性腸疾患、皮膚炎、多発性硬化症、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、鬱病または不安を処置するための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
イヌにおける皮膚炎またはウマにおける再発性気道疾患を処置するための、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬が、さらに、少なくとも１種の他の医薬を含有し、該他の医薬が、疾患修飾抗リウマチ薬、非ステロイド抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイド、生物学的応答調節物質および他の抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
５−（１（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドのＨＣｌ塩の結晶性塩形態を作製するためのプロセスであって、ここで、該塩は、式ＩＩ
【化３６】
2007537300.tif 000334
の構造を有し、
該プロセスは：
（ａ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ中に
【化３７】
2007537300.tif 000335
の構造を有する化合物を懸濁する工程；
（ｂ）工程「ａ」において形成された懸濁液を回転蒸発させて、灰色の固体を得る工程；
（ｃ）温メタノール中で該灰色の固体を溶解させて、酢酸エチルを混合する工程；
（ｄ）工程「ｃ」において調製した該溶液を、約２５℃の室温に冷却し、約２時間、０℃で該冷却した溶液を貯蔵し、白い結晶性固体を提供する工程；および
（ｅ）該白い結晶性固体を回収して、減圧下で該白い結晶性固体を乾燥する工程を包含する、プロセス。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法に従って調製された結晶性ＨＣｌ塩形態。
【国際調査報告】
2007537300.tif 000336
2007537300.tif 000337
2007537300.tif 000338