(57)【要約】（フェキソフェナジンの結晶多形、及びそれらを製造する方法）  フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F、それらを製造する方法、それらの医薬組成物、それらの治療上の使用、及びそれらでの治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項２】
図１に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項３】
X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ)：8.9712°、14.8293°、16.0514°、17.0775°、18.3418°、19.3099°、19.7703°、21.1340°、21.5207°、23.0743°、及び23.8286°を有することを特徴とする、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項４】
約192〜194℃の範囲の融点を有することを特徴とする、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項５】
図３に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項６】
約99.5％ w/w純度以上である、請求項１〜５のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩形体C。
【請求項７】
重量で約0.5％以下の含水量を特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩形体C。
【請求項８】
フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
【請求項９】
重量で約3〜5％の範囲の含水量を特徴とする、請求項８記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の形体D。
【請求項１０】
フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項１１】
図４に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項１２】
図５に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項１３】
X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ)：8.2266°、9.3654°、10.6929°、11.1600°、13.0400°、13.4200°、15.7473°、16.4400°、16.9785°、17.5334°、19.9728°、20.7000°、21.1236°、23.0150°、及び26.2977°を有することを特徴とする、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項１４】
約216〜229℃の範囲の融点、及び図６に示すDSC特性を有することを特徴とする、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項１５】
約99.5％ w/w純度以上である、請求項１０〜１４のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の形体E。
【請求項１６】
重量で約6〜8％の範囲の含水量を特徴とする、請求項１０〜１５のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の形体E。
【請求項１７】
フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
【請求項１８】
図７に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
【請求項１９】
図８に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
【請求項２０】
X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ)：3.6184°、7.2914°、9.5669°、11.4946°、11.9468°、17.8400°、18.2536°、19.4768°、21.6636°、23.7517°、及び25.6771°を有することを特徴とする、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
【請求項２１】
約222〜231℃の範囲の融点、及び図９に示すDSC特性を有することを特徴とする、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体F。
【請求項２２】
約99.5％ w/w純度以上である、請求項１７〜２１のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体F。
【請求項２３】
治療上有効量の、請求項１〜７のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
【請求項２４】
治療上有効量の、請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
【請求項２５】
治療上有効量の、請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
【請求項２６】
治療上有効量の、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
【請求項２７】
抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項１〜７のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項２８】
抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
【請求項２９】
抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項３０】
抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
【請求項３１】
患者に、治療上有効量の、請求項１〜７のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
【請求項３２】
患者に、治療上有効量の、請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
【請求項３３】
患者に、治療上有効量の、請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
【請求項３４】
患者に、治療上有効量の、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
【請求項３５】
抗ヒスタミン治療が、以下：気管支痙攣、くしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、流涙、発赤、発疹、じんま疹、及び痒み、のいずれかの治療を意味する、請求項２３〜２６のいずれか１項記載の組成物、請求項２７〜３０のいずれか１項記載の使用、又は請求項３１〜３４のいずれか１項記載の方法である。
【請求項３６】
フェキソフェナジンの製造方法であって、式(II)の化合物の還元：
【化１】
2007503423.tif 000020
及びフェキソフェナジン遊離塩基の結晶形体の単離を含む、前記方法。
【請求項３７】
さらに、式(III)の化合物の加水分解による式(II)の化合物の製造を含む、請求項３６記載の方法：
【化２】
2007503423.tif 000021
（式中、R1は、カルボキシ保護基である。）。
【請求項３８】
R1がメチルである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
フェキソフェナジンを製造する方法であって、式(III)の化合物の加水分解により、式(II)の化合物を製造し；
【化３】
2007503423.tif 000022
（式中、R1は、カルボキシ保護基である。）；
【化４】
2007503423.tif 000023
続いて式(II)の化合物の還元、及びフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶形体の単離、及び任意に、前記のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物を医薬として許容し得る塩へ転換することを含む、前記方法。
【請求項４０】
式(IV)の保護された誘導体を、式(V)のアザシクロナールと反応させることにより、式(III)の化合物を製造することを含む、請求項３７〜３９のいずれか１項記載の方法：
【化５】
2007503423.tif 000024
（式中、Halはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、かつR1はカルボキシ保護基である。）；
【化６】
2007503423.tif 000025
。
【請求項４１】
式(IV)の化合物が、式(IV)の保護された誘導体から製造される、請求項４０記載の方法：
【化７】
2007503423.tif 000026
（式中、Halはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、かつR2はヒドロキシ保護基である。）。
【請求項４２】
R2がアセチルである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
式(IV)の化合物が、式(IV)の保護された誘導体から、下記の反応順序により製造される、請求項４１、又は４２記載の方法：
【化８】
2007503423.tif 000027
（式中、R1はカルボキシ保護基、R2はヒドロキシ保護基、かつHalは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。）。
【請求項４４】
式(VI)の化合物が、式(IX)の保護された誘導体と、式(X)のハロ化合物との反応により製造される、請求項４１〜４３のいずれか１項記載の方法：
【化９】
2007503423.tif 000028
（式中、R2はヒドロキシ保護基）；
【化１０】
2007503423.tif 000029
（式中、Halは、クロロ、ブロモ、ヨードであり、かつBは、ハロ、又はヒドロキシである。）。
【請求項４５】
式(IX)の化合物が、保護基R2を導入による、式(XI)の対応するヒドロキシ化合物の保護により製造される、請求項４４記載の方法：
【化１１】
2007503423.tif 000030
。
【請求項４６】
式(XI)の化合物が、下記反応順序に従って、式(XII)の化合物のエステル化、及びそれに続く式(XIII)の化合物の還元により製造される、請求項４５記載の方法：
【化１２】
2007503423.tif 000031
（式中、R3はC1〜C4アルキルである。）。
【請求項４７】
式(XII)の化合物が、下記反応順序に従って、式(XIV)の化合物のメチル化、及びそれに続く式(XV)の化合物の加水分解により製造される、請求項４６記載の方法：
【化１３】
2007503423.tif 000032
。
【請求項４８】
さらに、それにより得られたフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fを医薬として許容し得る塩に転換することを含む、請求項３６〜４７のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
さらに、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fを酢酸塩へ転換することを含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D、又は請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eへ転換することを含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
さらに、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、塩酸塩へ転換することを含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、請求項１〜７記載のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cへ転換することを含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法。
【請求項５４】
フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の水溶液に溶解し、フェキソフェナジンの遊離カルボキシル基をアルカリ金属塩官能基に転換し、得られる水溶液を、過度の酢酸を含有するさらなる水溶液へ注ぎ入れ、それからフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dの沈殿を生じさせることを含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dから製造する方法であって、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の形体Dを、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを産生するのに十分な湿度の大気に、かつ十分な時間晒すことを含む、前記方法。
【請求項５６】
請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法。
【請求項５７】
フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の水溶液に溶解し、フェキソフェナジンの遊離カルボキシル基をアルカリ金属塩官能基に転換し、得られる水溶液を、過度の酢酸を含有するさらなる水溶液へ注ぎ入れ、それからフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eの沈殿を生じさせることを含む、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜７のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法。
【請求項５９】
フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の有機溶媒媒体中に懸濁し、それに塩酸を加え；濃縮して残渣を得て；該残渣を第二の有機溶媒媒体へ加え、それからフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cの沈殿を生じさせる、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
請求項１〜７のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eから製造する方法。
【請求項６１】
フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを第一の有機溶媒媒体中に懸濁し、それに塩酸を加え；濃縮して残渣を得て；該残渣を第二の有機溶媒媒体へ加え、それからフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cの沈殿を生じさせる、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
無水フェキソフェナジン塩酸塩の製造のための、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fの使用。
【請求項６３】
無水フェキソフェナジン塩酸塩の製造のための、請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eの使用。
【請求項６４】
請求項４８、５１，５２，５８，５９，６０、又は６１のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜７のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項６５】
請求項４８、４９、５０、５３、又は５４のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
【請求項６６】
請求項４８、４９、５０、５５、５６、又は５７のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項６７】
請求項３６〜４７のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
【請求項６８】
実質上、実施例に従って製造される、請求項１〜７のいずれか１項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
【請求項６９】
実質上、実施例に従って製造される、請求項８、又は９記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
【請求項７０】
実質上、実施例に従って製造される、請求項１０〜１６のいずれか１項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
【請求項７１】
実質上、実施例に従って製造される、請求項１７〜２２のいずれか１項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジンの結晶多形、それらを製造する方法、及び抗ヒスタミン治療の医薬調剤における使用、及び該治療方法における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式(I)の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸、フェキソフェナジンは、H1受容体アンタゴニストであり、かつ有用な抗ヒスタミン薬剤である。
【０００３】
【化１】
2007503423.tif 000002
【０００４】
フェキソフェナジンのさまざまな医薬として許容される塩が、公開されており、例を挙げると、欧州特許公開公報第1178041A号、５ページ、段落0010がある。さらに、欧州特許公開公報第1178041A号には、無水フェキソフェナジン塩酸塩（形体I、及びIII）、及び水和物の形体（形体II、及び形体IV）の製造が記載されている。欧州特許公開公報第1178041A号に記載された方法は、無水形体I、及びIIIを、その水和物形体II、及びIVから、例えば、共沸蒸留、従って酸性条件で長時間加熱により製造することを含む。このような方法での長時間の加熱は、下記の不純物I、及びIIを許容レベル以上に増加させる可能性がある。
【０００５】
【化２】
2007503423.tif 000003
【０００６】
また、欧州特許公開公報第1178041A号には、該水和物の結晶化を含む、水分限定の結晶化が記載されているが、これは、大量の溶媒を使用し、溶液の含水量を許容レベルに制限することを含む。
国際公開第01/94313号には、フェキソフェナジン塩酸塩の形体Aが記載されている。その製造方法は、水の使用を含み、それは、形体Aが医薬製剤として適していない、水和物形体として製造されることを意味する。
【０００７】
米国特許第4254129号は、基本的なフェキソフェナジン特許である。フェキソフェナジンHClが塩酸水溶液から単離され、それが、先に記載のように、医薬製剤として適していない、水和物形体の形成をもたらすことが記載されている。
【０００８】
また、国際公開第93/21156号は、フェキソフェナジン塩酸塩に関するものであり、実施例１には、フェキソフェナジン塩基を二塩化メチレンに溶解し、HClガスでpH 3に酸性化することが記載されている。その後、反応物全量を残渣に濃縮し、エーテルを加え、混合液を撹拌し固形物を得る。それをろ過し、フェキソフェナジン塩酸塩が得られる。この方法は、湿気を帯びやすく、かつ保管中、塊を形成する傾向がある、無水フェキソフェナジン塩酸塩の形成をもたらす。そのため、錠剤、及びカプセル剤の製剤中に、操作しづらい。さらに、その製造に記載されているエーテルの使用は、商業規模では望ましくなく、従って、その中に記載されている該方法は、産業上の利用には適していない。
【０００９】
しかしながら、先に記載の無水、及び水和物形体の該塩酸塩は別として、フェキソフェナジンの他の塩は、従来の技術には例示されていない。また、水分最小限の結晶化による、水和塩の無水形体への転換は、欧州特許第766668B号において請求されているが、その開示は、相当する塩間の転換に限定されている。水和物、又は他の１種の塩の、無水塩への転換は、報告も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、新規のフェキソフェナジンの結晶多形を提供し、かつその塩の無水形態を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ここで、本発明は、新規のフェキソフェナジンの結晶多形を提供し、それにより、第一のフェキソフェナジン塩の水和形体から、直接、異なったフェキソフェナジン塩の無水形体へ転換することができる。より具体的には、ここで、フェキソフェナジン酢酸塩、及びその水和形体を、無水フェキソフェナジン塩酸塩の新規結晶多形へ変換できることを見い出した。該結晶多形は、その融点範囲、X線回折パターン、及び赤外吸収スペクトルの点から、従来の技術に記載されているフェキソフェナジン塩酸塩の結晶多形とは区別される。さらに、従来の技術と比べて、本発明記載の無水フェキソフェナジン塩酸塩に関する有利点を示すことができ、例を挙げると、関連不純物（先に記載した不純物I、及びIIなど）の回避、及びまたその自由流動性がある。該自由流動性のために、本発明記載の無水フェキソフェナジン塩酸塩は、製剤への使用に特に適している。
【００１２】
また、本発明は、前記の無水フェキソフェナジン塩酸塩の新規結晶多形へ転換できる、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物を提供する。
より具体的には、本発明により、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cが提供される。
【００１３】
また、本発明は、図１に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを提供する。より具体的には、本発明記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C は、X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ)：8.9712°、14.8293°、16.0514°、17.0775°、18.3418°、19.3099°、19.7703°、21.1340°、21.5207°、23.0743°、及び23.8286°を有することを特徴とすることができる。
【００１４】
X線回折で得られた、本発明記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cをさらに特徴づけるデータを、下記表１に示す。
【００１５】
【表１】
2007503423.tif 000004
【００１６】
好ましくは、さらに、本発明記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cは、約191〜196℃の範囲の融点(DSC；オープンカプセル)を有することを特徴とする。より具体的には、本発明記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cは、さらに、図２に示す約192〜194℃の範囲の融点(DSC；オープンカプセル)を有することを特徴とし、それは先に述べた従来の技術の結晶多形とは区別される。
【００１７】
好ましくは、本発明記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cは、約99.5％ w/w純度（ピーク面積）以上である。
また、本発明記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cは、さらに図３に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とすることができる。
フェキソフェナジン塩酸塩の結晶性形体Cに関して、本明細書中で使用される用語"無水"は、重量で約0.5％以下の含水量を意味する。
【００１８】
また、本発明は、フェキソフェナジン酢酸塩の水和物結晶形体D、及びEを提供する。形体Dは、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶体である。形体Eは、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶体であり、実質上後により詳細に述べるように、フェキソフェナジン遊離塩基から工業規模で容易に製造することができる。本発明により提供されるフェキソフェナジン酢酸塩二水和物は、結晶体であり、ろ過、及び乾燥しやすく、かつ好ましくは、酢酸塩の製造は、別の方法で排除しにくい不純物のほとんどを排除する。
本発明のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eは、図４に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とすることができる。
【００１９】
また、本発明は、図５に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eを提供する。より具体的には、本発明記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eは、X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ)：8.2266°、9.3654°、10.6929°、11.1600°、13.0400°、13.4200°、15.7473°、16.4400°、16.9785°、17.5334°、19.9728°、20.7000°、21.1236°、23.0150°、及び26.2977°を有することを特徴とすることができる。
X線回折で得られた、本発明記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eをさらに特徴づけるデータは、下記表２に示す。
【００２０】
【表２】
2007503423.tif 000005
【００２１】
さらに、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶形体Eは、図６に示す、３種の吸熱を呈する典型的なDSCサーモグラムを特徴とする。２種の吸熱、74℃〜87℃間の第一のもの、及び130℃〜143℃間の第二のものは、脱水分子を意味し、216℃に開始のある顕著な吸熱は、融解吸熱である。好ましくは、本発明のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶形体Eは、約216〜229℃の範囲の融点(DSC；オープンカプセル)、及び図６に示すDSC特性を有することを特徴とする。
【００２２】
好ましくは、本発明のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶形体Eは、約99.5％ w/w純度以上（ピーク面積）である。
フェキソフェナジン酢酸塩の結晶性形体Dに関して、本明細書中で使用される用語"一水和物"は、重量で約3〜5％の範囲の含水量を意味する。フェキソフェナジン酢酸塩の結晶性形体Eに関して、本明細書中で使用される用語"二水和物"は、重量で約6〜8％の範囲の含水量を意味する。
また、本発明は、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶形体Fを提供する。
【００２３】
本発明のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶形体Fは、図７に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とすることができる。
また、本発明は、図８に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを提供する。より具体的には、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fは、X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ)：3.6184°、7.2914°、9.5669°、11.4946°、11.9468°、17.8400°、18.2536°、19.4768°、21.6636°、23.7517°、及び25.6771°を有することを特徴とすることができる。
【００２４】
X線回折で得られた、本発明記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶形体Fをさらに特徴づけるデータを、下記表３に示す。
【００２５】
【表３】
2007503423.tif 000006
【００２６】
さらに、フェキソフェナジン塩基一水和物の形体Fは、図９に示す、２種の吸熱を呈する典型的なDSCサーモグラムを特徴とする。70℃〜102℃間の幅広い吸熱は、脱水分子を意味し、約222℃に開始点のある顕著な吸熱は、融解吸熱である。高温での相転位を示唆すると考えられる、２種の小さい発熱が（２種の吸熱間に）ある。従って、好ましくは、本発明のフェキソフェナジン塩基一水和物の形体Fは、約222〜231℃の範囲の融点(DSC；オープンカプセル)、及び図９に示すDSC特性を有することを特徴とする。
好ましくは、本発明のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fは、約99.5％ w/w純度以上（ピーク面積）である。
【００２７】
フェキソフェナジンは、H1受容体アンタゴニストとして治療有用性があり、患者へ投与し、ヒスタミンにより生じる症状を緩和するのに有用である。抗ヒスタミンとして、フェキソフェナジンは、ヒスタミン放出の空中、及び接触誘導因子により生じる症状を和らげるのに効果的である。物質の例を挙げると、花粉、胞子、動物の鱗屑、工業用化学物質、粉塵、及びチリダニがある。フェキソフェナジンにより軽減することができる症状は、気管支痙攣、くしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、流涙、発赤、発疹、じんま疹、及び痒みなどがある。本明細書中の表現"抗ヒスタミン治療"は、先の症状のいずれかの治療を対象とする。
【００２８】
本発明により提供される、フェキソフェナジン結晶多形C、D、E、又はF、特にフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cは、フェキソフェナジンを、ヒスタミンにより生じる炎症に苦しんでいる患者の胃腸管、粘膜、血流、及び炎症した組織に伝達するのに有用である。フェキソフェナジン形体C、D、E、又はF、特にフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cは、抗ヒスタミン治療で使用する医薬組成物における含有に適している。また、それらは、ヒスタミンにより生じる炎症に苦しんでいるか、又は敏感な患者の治療方法における使用に適している。
【００２９】
従って、さらに、本発明は、治療上有効量の、本明細書記載のフェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれか、特にフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容される組成物を提供する。
本明細書中で使用される用語"治療上有効量"は、ヒスタミンにより生じる炎症を、予防、改善、又は解消することができる、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれかの量を意味する。
【００３０】
"医薬として許容し得る組成物"は、担体、希釈剤、又は賦形剤が、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれかと混合可能であり、かつ服用者に有害でないことを意味する。本発明記載のフェキソフェナジン形体C、D、E、又はFは、良好な放出特性を呈する、安定した固形組成物への製剤に適している。
本発明の医薬組成物は、任意の適した方法、かつ任意の適した形態で投与することができる。経口の（好ましい）例として、錠剤、カプセル剤、粉末剤、または液体組成物（シロップ剤など）の形態、又は非経口の例として、注入用の従来の滅菌溶液、又は吸入性、又は点眼組成物の形態がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で知られている従来の方法により、製造することができる。例を挙げると、錠剤は、本発明記載のフェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれかと、公知のアジュバント、及び／又は希釈剤と混合し、その後該混合液を従来の打錠機中で圧縮することにより、製造することができる。アジュバント、又は希釈剤の例を挙げると、コーンスターチ、片栗粉、滑石粉、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、粘剤などがある。着色料、香気増強剤、保存料などの、他のアジュバント、又は添加物は、本明細書記載のフェキソフェナジン形体C、D、E、又はFと混合可能であるときに使用することができる。
【００３２】
本発明により提供される液体医薬組成物においては、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれか、及び任意の他の固形賦形剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリピレングリコール、又はグリセリンなどの液体担体中に溶解、または懸濁することができる。また、本発明記載の液体医薬組成物は、状況によっては、さらに乳化剤、増粘剤、甘味料、保存料、および緩衝剤を含む。
【００３３】
本発明により提供される抗ヒスタミン治療に必要な、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はF、特にフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cの特定の投薬形態は、ヒスタミンにより生じた特定の炎症、及び症状、及び重症度に依存し得る。投薬量、投与経路、及び投薬頻度は、主治医により最良に決定される。
【００３４】
さらに、本発明は、抗ヒスタミン治療の薬剤製造に用いる、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はFを提供する。
また、本発明は、患者に、治療上有効量の、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれか、特に、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法を提供する。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、フェキソフェナジン遊離塩基を一水和物として製造する新規の方法であって、式IIIのケトエステルの加水分解により、式IIの対応するケト酸を製造し、続いて、水性、又はアルコール条件下の水素化ホウ素ナトリウムで適切に、該酸を還元し、pH調整により遊離塩基に変換される、フェキソフェナジンのナトリウム塩を生じさせる前記方法である。
従って、本発明により、フェキソフェナジンの製造方法であって、式(II)の化合物の還元；
【００３６】
【化３】
2007503423.tif 000007
【００３７】
及びフェキソフェナジン遊離塩基の結晶形体の単離を含む、前記製造方法が提供される。適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを含むことができる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式(II)の化合物を還元することができ、pH調整により遊離塩基に変換される、フェキソフェナジンのナトリウム塩を最初に生じさせることである。
さらに、本発明記載の方法は、式(III)の化合物の加水分解による、式(II)の化合物の製造を含むことができる；
【００３８】
【化４】
2007503423.tif 000008
【００３９】
（式中、R1は、C1〜C4アルキルなどの、適切なカルボキシ保護基であり、特にメチルである。）。
さらに、本発明は、フェキソフェナジンを製造する方法であって、式(III)の化合物の加水分解により、式(II)の化合物を製造し；
【００４０】
【化５】
2007503423.tif 000009
【００４１】
【化６】
2007503423.tif 000010
【００４２】
続いて式(II)の化合物の還元、及びフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶形体の単離、及び任意に、前記のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物を医薬として許容し得る塩へ転換することを含む、前記方法を含む。
【００４３】
本発明記載の方法において、式(III)の化合物が、式(IV)の保護された誘導体と、式(V)のアザシクロナールとの反応により、製造されることが好ましい；
【００４４】
【化７】
2007503423.tif 000011
【００４５】
（式中、Halはクロロ、ブロモ、又はヨード、特にクロロであり、かつR1はC1〜C4アルキルなどのカルボキシ保護基、特に先に記述のメチルである。）；
【００４６】
【化８】
2007503423.tif 000012
。
【００４７】
一般的に、式(IV)の化合物が、式(VI)の保護された誘導体から、式(V)の化合物との反応に先立ち、脱保護、酸化、及び続いての再保護を含む、一連の工程により製造される；
【００４８】
【化９】
2007503423.tif 000013
【００４９】
（式中、Halは先に定義したとおりであり、かつR2はアセチル、又はベンジルなどのヒドロキシ保護基で、好ましくはアセチルである。）。一般的に、反応順序を下記に示すことができる；
【００５０】
【化１０】
2007503423.tif 000014
。
【００５１】
一般的に、式(VI)の化合物は、式(IX)の保護された誘導体と、式(X)のハロ化合物との、適切なルイス酸の存在下でのフリーデル‐クラフツアシル化の一般条件下での反応により適切に製造される；
【００５２】
【化１１】
2007503423.tif 000015
【００５３】
（式中、R2は、アセチル、又はベンジルなどの、適切なヒドロキシ保護基であり、好ましくは、先に記述のアセチルである。）；
【００５４】
【化１２】
2007503423.tif 000016
【００５５】
（式中、Halは先に定義したとおりであり、かつBはハロ、又はヒドロキシで、一般的にはハロであり、具体的にはクロロである。）。適切なルイス酸は、当技術分野でよく知られており、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、塩化鉄、塩化コバルト(II)、及び塩化亜鉛を含む。好ましくは、塩化アルミニウムである。
【００５６】
式(IX)の化合物は、保護基R2の導入による、適切には、エステル化による、(XI)の対応するヒドロキシ化合物の保護により、適切に製造される；
【００５７】
【化１３】
2007503423.tif 000017
。
【００５８】
式(XI)の化合物は、下記反応順序に従って、式(XII) の化合物のエステル化、及びそれに続く式(XIII) の化合物の還元により、適切に製造される；
【００５９】
【化１４】
2007503423.tif 000018
（式中、R3は、C1〜C4アルキル、特にメチルである。）。
【００６０】
適切に、式(XII)の化合物は、下記反応順序に従って、式(XIV)の化合物のメチル化、及びそれに続く式(XV)の化合物の加水分解により製造される；
【００６１】
【化１５】
2007503423.tif 000019
。
【００６２】
一般的に、先の反応工程により、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物が製造され、好ましくは、さらに、医薬として許容し得る塩に転換され得る。適切な塩は、実質上先に記載の、かつ本発明により提供された、フェソフェナジン形体C、D、又はEのいずれかによって示される、酢酸塩、及び塩酸塩を含むことができる。従って、好ましくは、さらに、実質上先に記載の方法は、フェキソフェナジン遊離塩基、一般的には、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fを、医薬として許容し得る酸で処理し、医薬として許容し得る塩を製造することを含む。具体的には、塩酸、及び／又は酢酸で処理し、本発明により提供された、フェキソへナジン塩酸塩の無水結晶性形体C、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D、又はフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eのいずれかを製造することを含む。
【００６３】
さらに、具体的な実施態様において、実質上先に記載の方法は、それにより製造されたフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fを、塩酸と反応させて、フェキソへナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを製造することを含む。
【００６４】
さらに、別の実施態様において、実質上先に記載の方法は、それにより製造されたフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fを、酢酸と反応させて、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを製造すること、及びそれに続く、（一般的に、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを、十分な湿度の大気に、かつ十分な時間晒すことによる）フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eへの転換を含む。その後、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを塩酸で処理し、フェキソへナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを製造することができる。
【００６５】
さらに、また別の実施態様において、実質上先に記載の方法は、それにより製造されたフェキソフェナジン遊離塩基一水和物を、酢酸と反応させ、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを製造することを含む。その後、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを塩酸で処理し、フェキソへナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを製造することができる。
【００６６】
さらに、本発明により、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法が提供される。一般的に、この方法は、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）に溶解し、フェキソフェナジンの遊離カルボキシル基をアルカリ金属塩官能基（例えば、ナトリウム塩）へ転換し、得られる水溶液を、過度の酢酸を含有するさらなる水溶液へ注ぎ入れ、それからフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dの沈殿を生じさせることを含む。
【００６７】
さらにまた、本発明により、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dから製造する方法が提供される。該方法は、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを、十分な湿度の大気に、かつ十分な時間晒し、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを製造することを含む。
【００６８】
さらに、本発明により、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法が提供される。一般的に、この方法は、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）に溶解し、フェキソフェナジンの遊離カルボキシル基をアルカリ金属塩官能基（例えば、ナトリウム塩）へ転換し、得られる水溶液を、過度の酢酸を含有するさらなる水溶液へ注ぎ入れ、それからフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eの沈殿を生じさせることを含む。
【００６９】
さらに、本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法を提供する。一般的に、この方法は、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fと塩酸との反応を含む。好ましくは、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の有機溶媒媒体中に懸濁し、それに塩酸を（一般的に、乾燥塩酸ガスとして）加え;濃縮して残渣を得て；該残渣を第二の有機溶媒媒体へ加え、それからフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cの沈殿を生じさせる。一般的に、第一の有機溶媒媒体は、アセトンなどの溶媒としてのケトンを含むことができ；もう一つの方法として、第一の有機溶媒媒体は、THFを含むことができる。一般的に、第二の有機溶媒は、イソプロパノールと酢酸エチルなどの、エステルとアルコールの混合液を含むことができる。
【００７０】
さらに、本発明により、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eから製造する方法であって、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eが、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造される、前記方法が提供される。フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eは、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから直接、或いは、実質上先に記載の、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D経由で製造することができる。一般的に、この方法は、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eと塩酸との反応を含む。好ましくは、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを第一の有機溶媒媒体中に懸濁し、それに塩酸を（一般的に、乾燥塩酸ガスとして）加え;濃縮して残渣を得て；該残渣を第二の有機溶媒媒体へ加え、それからフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cの沈殿を生じさせる。一般的に、第一の有機溶媒媒体は、アセトンなどの溶媒としてのケトンを含むことができ；もう一つの方法として、第一の有機溶媒媒体は、THFを含むことができる。一般的に、第二の有機溶媒は、イソプロパノールと酢酸エチルなどの、エステルとアルコールの混合液を含むことができる。
【００７１】
先のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cのどの製造方法においても、それは、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F、又はフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eのいずれかから、フェキソフェナジン塩酸塩水和物を経由せずに製造される。
【００７２】
さらに、本発明は、無水フェキソフェナジン塩酸塩（任意の形体）の製造のための、実質上先に記載の、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fの使用を提供する。また、本発明により、無水フェキソフェナジン塩酸塩（任意の形体）の製造のための、実質上先に記載の、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eの使用が提供される。
【００７３】
さらに、本発明により、実質上先に記載の方法で製造される、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E、及びフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fのすべてが提供される。
【００７４】
さらにここで、本発明は、下記の図面、中間体、及び実施例により例示されるが、それは、いかなる方法でも、本発明の範囲を限定しない。下記中間体の実験において、反応物、又は試薬が"先に"記載されている場合、それらが、反応物、及び試薬の前記リスト中の特定された量で使用されることを意味する。
【００７５】
（中間体）
（中間体１）2,2-ジメチル-2-フェニル-酢酸の製造
最初に、シアン化ベンジル(0.5 kg)、水酸化カリウム(1.4 kg)、及びDMSO (2.5 ltr)を反応器に入れ、それに、硫酸ジメチル(1.20 kg)を１時間にわたってゆっくり加えた。該混合液を、常温で3〜4時間撹拌した。全量を、撹拌しながら、ゆっくり水に注ぎ入れた。pHを濃HClで1〜2に調整した。該溶液をろ過し、固形物を水で洗浄し、得られた物質は、オーブン内で真空乾燥させた。得られた生成物を、水中 (3.0 ltr)に懸濁し、それに、水酸化ナトリウム(0.5 kg)を加え、混合液を6時間還流した。反応終了後、該反応物全量を常温に冷却し、HClでpH 2〜3へ酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して標記生成物を得た。
【００７６】
（中間体２）メチル-2,2-ジメチル-2-フェニル酢酸塩の製造
メタノール(2.5 ltr)、2,2-ジメチル-2-フェニル-酢酸(中間体１)(0.5 kg)、及び濃硫酸(50 ml)を、常温で反応器に入れた。温度を上げ還流し、12時間維持した。アンモニア水溶液を使用し、pHを7〜8に調整し、メタノールを完全に濃縮した。該反応物全量を水中(1 ltr)に注ぎ入れ、MDC (750 ml)で抽出した。MDC相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、500 gmの標記化合物を98％純度を有する油として得た。
【００７７】
（中間体３）2-メチル-2-フェニル-プロパノールの製造
メチル-2,2-ジメチル-2-フェニル酢酸塩（中間体２）(0.5 kg)、及びTHF (2.5 ltr)を反応器に入れ、水素化ホウ素ナトリウム(100 gm)を分割して加えた。混合液を常温で5時間撹拌した。反応終了後、pHをHClで3〜4に調整し、無機物をろ過した。ろ液を濃縮し、トルエン(50 ml)で揮散し、標記化合物を400 gmの重量の油として得た。
【００７８】
（中間体４）メチル2-メチル-2-フェニル-プロパン酸塩の製造
2-メチル-2-フェニル-プロパノール(中間体 3) (0.5 kg)、及びピリジン(268 ml)を反応器に入れ、0℃に冷却した。無水酢酸(680 gm)を、10〜20℃で、滴下器を通してゆっくり加えた。酢酸エチル(1.5 ltr)を加え、冷水(2 ltr)を、10〜20℃で、滴下器を通してゆっくり加えた。混合液を、１／２時間撹拌した。酢酸エチル相を分離し、冷却した10％希HClを加えた。その後、該酢酸エチル相を、重炭酸ナトリウム、pH 7が得られるまで洗浄した。該酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた油を、80〜100℃で、減圧蒸留(15 mm Hg)した。
【００７９】
（中間体５）メチル-2-[4-(4-クロロ-ブチル-)フェニル]-2-メチル-プロパン酸塩の製造
MDC (600 ml)、及び塩化アルミニウム(347 gms)を反応器に入れ、10℃に冷却した。メチル-2-メチル-2-フェニル-プロパン酸（中間体４）(500 gm)をMDC (650 ml)に溶解し、10〜0℃で、滴下器を通してゆっくり加え、混合液Aを得た。MDC (600 ml)、及び塩化アルミニウム(520 gm)を別の反応器に入れ、10℃に冷却した。4-クロロ 塩化ブチリル (550 gm)をMDC (650 ml)中に溶解し、10〜0℃で、滴下器を通してゆっくり加え、混合液Bを得た。混合液A、及びBの両方を別々に、10〜0℃で、45分間撹拌した。混合液Aを、10〜0℃で、混合液Bにゆっくり加え、反応完了をGCによりモニターした(24時間)。全量を、10〜20℃で、ゆっくり濃HCl (1 ltr)に注ぎ入れ、30分間撹拌した。MDC相を分離し、水相をMDC (500 ml)で抽出した。組合せたMDC相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、880 gmの標記化合物を油として得た。
【００８０】
（中間体６）2-[4-(4-クロロ-ブチリル)フェニル]-2-メチル-プロパノールの製造
メチル-2-[4-(4-クロロブチリル)-フェニル]-2-メチルプロパン酸塩（中間体５）(0.5 kg)、及びメタノール(750 ml)を反応器に入れ、10〜20℃に冷却した。濃HCl (250 ml)を、10〜20℃で加え、室温で24時間撹拌した。反応完了をTLC によりモニターした。反応物全量のpHを、20〜30℃で、アンモニア水を用い7〜8に調整し、メタノールを濃縮した。反応混合液を、水(1 ltr)に注ぎ入れ、MDC (500 ml)で抽出した。MDC相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、400 gmの標記化合物を油として得た。
【００８１】
（中間体７）2-[4-(4-クロロ-ブチリル-フェニル)-2-メチル-プロパン酸の製造
酢酸(1.0 ltr)、及びアセトン(1.0 ltr)を反応器に入れた。過マンガン酸カリウム(464 gm)を該反応器に入れ、全量を0℃に冷却した。2-[4-(4-クロロブチリル)フェニル])-2-メチルプロパノール（中間体６）(0.5 kg)をアセトン(500 ml)に溶解し、0〜10℃で、ゆっくり加えた。該反応物全量を、10〜20℃で、15時間撹拌した。MDC (1 ltr)を、該反応物全量に加えた。メタ重亜硫酸ナトリウム(250 gm)を水(1 ltr)に溶解し、10〜20℃で、該反応物全量に加えた。該反応物全量の色は、茶色から無色に変化した。MDC相を分離し、水相をMDC (250 ml)で抽出した。MDC相を分離した。該MDC相を組合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該MDC相を濃縮し、575 gmの未精製油を得た。炭酸カリウム(232 gm)を水(1 ltr)に溶解し、該油に加えた。そのpHは、9〜10であった。酢酸エチルを10℃に冷却し、冷却した酢酸エチルで、水相を６回抽出(各300 ml)した。MDC (750 ml)を該水相に加えた。二相の中で、水相のpHを、希HClを用い、5に調整した。MDCを分離し、再度MDC (250 ml)を用い、水相を抽出した。該MDC相を分離した。該MDC相を組合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。該MDCを濃縮し、標記化合物を265 gmの重量の油として得た。
【００８２】
（中間体８）メチル2-[4-(4-クロロ-ブチリル)フェニル)]-2-メチル-プロピオン酸塩の製造
アセトン(3.5 ltr)、2-[4-(4-クロロブチリル)フェニル]-2メチルプロピオン酸（中間体７）(0.5 kg)、及び無水炭酸カリウム(232 gms)を反応器に入れ、10℃に冷却した。硫酸ジメチル(234 gm)を、10〜20℃でゆっくり加え、反応混合液を、常温で5時間撹拌した。該混合液を、反応が完了するまで、35〜40℃まで2時間加熱した。反応物全量をろ過し、該アセトンを濃縮した。MDC (600 ml)を加え、該MDC相を分離し、水で洗浄した。該MDC相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該MDCを濃縮し、標記化合物を460 gmの重量の薄茶色の油として得た。
【００８３】
（中間体９）4-[4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸メチルエステルの製造
メチル-2-[4-(4-クロロ-1-オキソ-ブチル]フェニル]-2-メチルプロピオン酸塩（中間体８）(0.5 kg)、無水炭酸カリウム(349 gm)、ヨウ化カリウム(9.7 gm)、アザシクロノール(328 gm)、MIBK (2.0 ltr)、及びDMF (0.5 ltr)を反応器に入れた。ディーン・スターク脱水装置を用意した（約10 ml の水を抽出した）。反応物全量を、120℃で18時間加熱した。次いで、反応物全量を常温に冷却し、無機物をろ過した。次いで、該MIBK相を水で洗浄した。該MIBKを濃縮し、800 gmの油を得た。2倍容のアルコールで飽和させ、40℃で2時間撹拌し、次いで5℃に冷却した。固形物をろ過し、乾燥させ、標記化合物を得た。
【実施例】
【００８４】
（実施例１）フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の製造
4-[4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オクソ-ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(20 gm)（中間体９）を、イソプロパノール(75 ml)中に懸濁し、25％水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)を加えた。混合液を5時間還流した。該反応混合液のpHを、希酢酸で5.5〜6に調整した。沈殿した生成物をろ過し、乾燥させ、4-[4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オクソ-ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸を得た。
【００８５】
先の生成物をメタノール中に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(0.75 gm)を、2時間かけてゆっくり加えた。該混合液を、30℃で10時間撹拌した。該混合液のpHを、希酢酸で5.5〜6に調整した。沈殿した生成物をろ過し、乾燥させ、フェキソフェナジン塩基一水和物を得た。
【００８６】
（実施例２）フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の製造
フェキソフェナジン塩基を、5％水酸化ナトリウム水溶液(250 ml)中に懸濁した。該混合液を撹拌し、透明な溶液を得た。その後、該透明な溶液を、常温で酢酸(35 gm)水(250 ml)混合液に注ぎ入れた。該混合液を、常温で1時間撹拌した。固形物をろ過し、水で洗浄し、中性pHを得た。固形物を、含水率が3.5％〜4.2％になるまで、60°〜70℃で真空乾燥させた。
【００８７】
（実施例３）フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の製造
フェキソフェナジン塩基を5％水酸化ナトリウム水溶液(250 ml)中に懸濁した。該混合液を撹拌し、透明な溶液を得た。その後、該透明な溶液を、常温で酢酸(35 gm)水(250 ml)混合液に注ぎ入れた。該混合液を、常温で1時間撹拌した。固形物をろ過し、水で洗浄し、中性pHを得た。固形物を、含水率が6.5％〜7.7％になるまで、60°〜70℃で真空乾燥させた。
【００８８】
（実施例４）フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の製造
フェキソフェナジン酢酸塩一水和物を、30℃で、相対湿度60％の大気に４時間晒し、6.9〜7.5％の含水率を有する、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物を得た。
【００８９】
（実施例５）無水フェキソフェナジン塩酸塩の製造
(i)フェキソフェナジン酢酸塩からの方法
フェキソフェナジン酢酸塩(25 gm)を、アセトン(100 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なアセトン溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をアセトンで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
【００９０】
該残渣に、250 mlのイソプロパノール／酢酸エチル(1:9)混合液を加え、沈殿が完了するまで、約25℃で3〜4時間撹拌した。該反応混合液を5℃に冷却し、固形物をろ過した。生成物を、含水率が0.5％以下になるまで、60℃〜70℃で真空乾燥させた。
【００９１】
(ii)フェキソフェナジン塩基からの方法
フェキソフェナジン塩基(25 gm)を、アセトン(100 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なアセトン溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をアセトンで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
【００９２】
該残渣に、250 mlのイソプロパノール／酢酸エチル(1:9)混合液を加え、沈殿が完了するまで、約25℃で3〜4時間撹拌した。該反応混合液を5℃に冷却し、固形物をろ過した。生成物を、含水率が0.5％以下になるまで、60℃〜70℃で真空乾燥させた。
【００９３】
(iii)フェキソフェナジン酢酸塩からの方法
フェキソフェナジン酢酸塩(25 gm)をテトラヒドロフラン(75 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なTHF溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をTHFで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
【００９４】
該残渣に、250 mlのイソプロパノール／酢酸エチル(1:9)混合液を加え、沈殿が完了するまで、約25℃で3〜4時間撹拌した。該反応混合液を5℃に冷却し、固形物をろ過した。生成物を、含水率が0.5％以下になるまで、60℃〜70℃で真空乾燥させた。
【００９５】
(iv)フェキソフェナジン塩基からの方法
フェキソフェナジン酢酸塩(25 gm)をテトラヒドロフラン(70 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なTHF溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をTHFで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
【００９６】
該残渣に、250 mlのイソプロパノール／酢酸エチル(1:9)混合液を加え、沈殿が完了するまで、約25℃で3〜4時間撹拌した。該反応混合液を5℃に冷却し、固形物をろ過した。生成物を、含水率が0.5％以下になるまで、60℃〜70℃で真空乾燥させた。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、無水フェキソフェナジン塩酸塩のPXRDパターンである。
【図２】図２は、無水フェキソフェナジン塩酸塩のDSCパターンである。
【図３】図３は、無水フェキソフェナジン塩酸塩のIRスペクトルである。
【図４】図４は、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物のIRスペクトルである。
【図５】図５は、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物のPXRDパターンである。
【図６】図６は、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物のDSCパターンである。
【図７】図７は、フェキソフェナジン塩基一水和物のIRスペクトルである。
【図８】図８は、フェキソフェナジン塩基一水和物のPXRDパターンである。
【図９】図９は、フェキソフェナジン塩基一水和物のDSCパターンである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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