【事件の表示】
　特願２０１０−５４９１１７「医薬溶液、調製方法及び治療的使用」拒絶査定不服審判事件〔平成２１年９月１１日国際公開、ＷＯ２００９／１０９５４７、平成２３年４月２８日国内公表、特表２０１１−５１３３６０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成２１年３月２日（パリ条約による優先権主張　２００８年３月３日、欧州特許庁（ＥＰ））を国際出願日とする特許出願であって、以降の手続の経緯は次のとおりである。
　平成２５年　７月１９日付け　　拒絶理由通知
　　　　　　　９月２５日　　　　意見書の提出
　平成２６年　３月１４日付け　　拒絶理由通知
　　　　　　　６月　９日　　　　意見書の提出
　平成２６年１０月３０日　　　　拒絶査定
　平成２７年　３月１１日　　　　審判請求書及び手続補正書の提出
　　　　　　　３月１７日　　　　手続補正書（方式）の提出
　　　　　　　５月２０日　　　　前置報告
　　　　　　　９月　９日　　　　上申書の提出
　平成２８年　５月１３日　　　　拒絶理由通知（当審）
　　　　　　　８月１７日　　　　意見書及び手続補正書の提出
　　　　　　　９月２６日　　　　最後の拒絶理由通知（当審）
　　　　　　１２月１５日　　　　応対記録
　　　　　　１２月２６日　　　　意見書及び手続補正書の提出
第２　本願発明
　本願の請求項１〜６に係る発明は、平成２８年１２月２６日受付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された事項により特定されるとおりのものと認められ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
「【請求項１】
　下記式で表される、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミド
である医薬化合物の水性溶液であって、
　ｐＨ値が５．２〜５．７の間にあることを特徴とする上記溶液。」
第３　拒絶理由の概要
　当審において、平成２８年５月１３日付けで通知した拒絶理由の概要は、本件出願の請求項１〜６に係る発明は、本件出願の優先日前に日本国内又は外国において頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、本件出願の優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものを含むものである。
　なお、平成２８年９月２６日付け最後の拒絶理由通知に［付記］として、上記拒絶理由の進歩性についての判断は保留している旨記載し、同１２月１５日の応対記録でもその旨を伝えた。
１　国際公開第２００６／１３１３２２号
２　ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）Ｉｎｊｅｃ
　　ｔｉｏｎ　Ｌａｂｅｌ，２００６，ｐｐ．１〜２１，ｈｔｔｐ：／／ｗ
　　ｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ
　　＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００６／０２１８７２ｌｂｌ．ｐｄｆ
３　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｚｅｉｔｕｎｇ，１９８７，Ｖｏｌ
　　．１３２，ｐｐ．１０２４〜１０２９
４　特表２００３−５２３９９６号公報
第４　当審の判断
１　刊行物等の記載事項
（１）国際公開第２００６／１３１３２２号（以下、「引用例１」という。）には、次の事項が記載されているものと認められる。なお、引用例１は英語で記載されているので、その記載事項は引用例１のパテントファミリーである特表２００８−５４２４１７号公報の記載を援用した当審による翻訳文のみを示し、その英語の記載は省略する。記載箇所については、引用例１及び公表公報の両方を併記する。また、以下の下線は当審で付したものである。
（１ａ）「請求の範囲
　・・・
４．
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドの治療有効量及び医薬として許容される担体を含む、進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる病状の予防又は治療用医薬組成物
（１ｂ）「本発明は、進行性ミオクローヌスてんかんの予防又は治療に有効な薬物の調製のためのブリバラセタムの使用に関する。
　英国特許第１，０３９，１１３号には、
化合物２−ピロリジンアセトアミドが記載されており
この化合物は、ピラセタムとしても知られている
　低酸素性虚血性の中枢神経系への侵襲の治療及び予防のための保護剤として
レベチラセタムとしても知られている、左旋性（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
その治療効果によって、その右旋性の鏡像異性体である（Ｒ）−（＋）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン−アセトアミドは、完全にその活性を欠いていることが示されている
　
ブリバラセタムなどの２−オキソ−１−ピロリジン誘導体
ＷＯ　０１／６２７２６
（１ｃ）「
ブリバラセタムは、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドとしても知られる
」（１頁３３〜３６行及び２頁の化学構造式；【０００９】）
（１ｄ）「本発明は、活性化合物ブリバラセタムの治療有効量及び医薬として許容される担体を含む、進行性ミオクローヌスてんかんの予防又は治療用医薬組成物にも関する。
　
活性化合物を含む医薬組成物は、例えば経口又は非経口、すなわち静脈内
に投与することができる
　
経口投与に使用できる医薬組成物は
液体でよく、例えば
液剤、シロップ剤などの形態でよい
　・・・
非経口投与に使用することができる医薬組成物は
水性
溶液
の形態である
　
活性化合物に加えて、これらの溶液
は、注射用水、生理食塩水溶液
などの無菌希釈剤
酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液
を任意選択で含有することもできる
（１ｅ）「実施例２
　ブリバラセタムを、発作及びてんかんの広範囲の動物モデルにおいて評価する。この評価における様々な試験の簡単な説明を下記に示す。
　・・・
　・・・
マウスを、食塩水又は異なる用量のブリバラセタム（腹腔内投与、−３０分）で前処置し
　・・・
　・・・２０分の順化期間後に、
ラットに食塩水又は異なる用量のブリバラセタムの腹腔内注射を行い
（２）ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　Ｌａｂｅｌ，２００６，ｐｐ．１〜２１，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００６／０２１８７２ｌｂｌ．ｐｄｆ（以下、「引用例２」という。）には、次の事項が記載されているものと認められる。なお、引用例２は英語で記載されているので、その記載事項は当審による翻訳文のみを示し、その英文の記載は省略する。
（２ａ）「
ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）
（レベチラセタム）注射剤
（２ｂ）「
ＫＥＰＰＲＡ注射剤は抗てんかん薬であり
レベチラセタムは光学異性体であり、化学名は（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
である
　・・・
ＫＥＰＰＲＡ注射剤は、１ｍＬあたりレベチラセタム１００ｍｇを含有する。
氷酢酸及び酢酸ナトリウム三水和物８．２ｍｇで約ｐＨ５．５に調整され、レベチラセタム５００ｍｇ、注射用水、塩化ナトリウム４５ｍｇを含有する、１回使い切りの５ｍＬバイアルで供給される
ＫＥＰＰＲＡ注射剤は、静脈内注投与前に希釈する
（２ｃ）「
貯法
２５℃（７７゜Ｆ）で保管する
（３）Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｚｅｉｔｕｎｇ，１９８７，Ｖｏｌ．１３２，ｐｐ．１０２４〜１０２９（以下、「引用例３」という。）には、次の事項が記載されているものと認められる。なお、引用例３はドイツ語で記載されているので、その記載事項は当審による翻訳文のみを示し、そのドイツ語の記載は省略する。
（３ａ）「
大脳のエネルギー強壮剤であるピラセタムは、代謝活性、特に神経細胞のタンパク質合成に対して刺激作用を及ぼすため、脳機能障害に起因する大脳機能低下の治療で頻繁に使用される
静脈内投与が必要であるため、我々の目的は、ピラセタム輸液を調製及び保管する間の有効成分の安定性を検査することであった
ピラセタムの化学
ピラセタムは２−オキソピロリジン−１−アセトアミドである
」（１０２４頁左欄１〜１２行）
（３ｂ）「
水性溶液の安定性によって最も重要な分解反応は加水分解である
これは擬一次反応である。より安定なシス立体配座におけるアミド性ＮＨ２基の、ピロリジン環の方向への配向により、極性水分子の接近が困難になる。分子内水素結合の安定化効果を考慮すると、
ピラセタムは加水分解にさほど感受性を持たないことが予想できるであろう
（３ｃ）「ｐＨプロファイル
水性溶液中のピラセタムの安定性に最適なｐＨ範囲を定めるために、ｐＨプロファイルを作成した。この目的のために、２０％溶液のｐＨ値を様々な値に調整し、オートクレーブ中で１２１℃／２０分間滅菌してから保管した後、アンモニウムイオン濃度を測定した。
　・・・
　・・・ピラセタム加水分解の速度ｐＨプロファイルから、
この溶液の安定性に関して最適なｐＨ範囲は、５．５〜６．０にあることが読み取れる
　・・・
輸液の調製
ピラセタム静注投与には、２０％溶液を使用する。
組成：
ピラセタム　　　　　　　　　　　　２００．０ｇ
酢酸ナトリウム三水和物　　　　　　　　１．０ｇ
注射用水　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌまで添加
溶液のｐＨ値は、３０％氷酢酸で５．５〜６．０に調整する
（３ｄ）「要約
ピラセタム分子の立体配座、及びそれに起因して生じる、水性溶液中での安定性を理論的に考慮した後、２０％ピラセタム静注液に関する等温加速試験及び長期試験について記載している。
実験結果は、水性溶液中での加熱滅菌及び保管中、有効成分が良好な安定性を有し、ただしｐＨ最適条件は５．５〜６．０であることを示す
（４）特表２００３−５２３９９６号公報（以下、「引用例４」という。）には、次の事項が記載されている。
（４ａ）「【０００１】
　本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの製薬上の使用に関する。
【０００２】
　ヨーロッパ特許Ｎｏ．０１６２０３６Ｂ１は、（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを開示しており、この化合物はレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）の国際命名法による名前で公知である。
　
左旋性化合物であるレベチラセタムは、中枢神経系の低酸素性及び虚血性型の攻撃の処置及び予防用の保護剤として開示されている
この化合物はまた、てんかんの処置に有用であり、治療指針に関し、その右旋性エナンチオマー：（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
は、この活性が完全に欠落していることが証明されている
（４ｂ）【００９０】
　・・・
　
活性化合物の活性及び性質、経口利用性及びインビトロ又はインビボ安定性は、開示されている化合物の光学異性体の間で有意に変化することがある
　好適態様において、活性化合物はエナンチオマー的に富裕の形態、すなわち実質的に１種の異性体の形態で投与する。」
２　引用例１に記載された発明
　引用例１の上記（１ａ）及び（１ｃ）からみて、引用例１には、次の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているといえる。
「ブリバラセタムの治療有効量及び医薬として許容される担体を含む、進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる病状の予防又は治療用医薬組成物。」
３　対比
　そこで、本願発明と引用発明とを対比する。
（１）引用発明の「ブリバラセタム」は、引用例１の上記（１ｃ）の化学構造式及びその名称から明らかなとおり、本願発明の「下記式で表される、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミド・・・である医薬化合物」に相当する。
　なお、以下では、単にブリバラセタムということもある。
（２）本願発明の「医薬化合物の水性溶液」は、本願明細書【００４１】の「通常、溶液は、水性又はアルコール性である。本発明の好ましい実施形態では、溶液は、水溶液である。すなわち、水が溶媒として使用され、経口水溶液用の精製水、及び注射溶液形のための注射用パイロジェンフリーの水であるのが好ましい。」との記載からみて、ブリバラセタムと水を含む溶液であるから、医薬組成物といえる。
　したがって、引用発明の「ブリバラセタムの治療有効量及び医薬として許容される担体を含む」「医薬組成物」と、本願発明の「医薬化合物の水性溶液」とは、「ブリバラセタムを含む医薬組成物」である点で共通する。
（３）引用発明は、「進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる病状の予防又は治療用医薬組成物」と特定されているが、本願明細書【０００５】に、「ブリバラセタムには、また、進行性ミオクローヌス癲癇及び症候性ミオクローヌスの治療における適応もある。」と記載されているとおり、ブリバラセタムの薬効を示したに過ぎないから、この点は本願発明との対比おける相違点とはならない。
　
（４）以上のことから、両発明は、次の一致点及び相違点１〜２を有する。
　
一致点：
「ブリバラセタムを含む医薬組成物。」である点
相違点１：
　本願発明では、「ブリバラセタムである医薬化合物の水性溶液」であると特定されているのに対し、引用発明では、「ブリバラセタムの治療有効量及び医薬として許容される担体を含む」、「医薬組成物」である点
相違点２：
　本願発明では、「ｐＨ値が５．２〜５．７の間にある」水性溶液であると特定されているのに対し、引用発明ではそのような特定を有さない点
４　判断
　上記相違点１〜２について検討する。
（１）相違点１について
　引用例１の上記（１ｄ）には、医薬として許容される担体が水性溶液である医薬組成物とすることができることが記載されており、上記（１ｅ）の実施例２には、「食塩水又は異なる用量のブリバラセタムの腹腔内注射を行い」と記載されているとおり、ブリバラセタムを液剤として使用した例が示されている。
　ここで、医薬組成物において活性化合物を治療有効量で用いることは当業者に自明な事項であるから、引用発明においてこの点が特定されていることは実質的な相違点とはならない。
　よって、引用発明において、医薬として許容される担体を水性溶液として、ブリバラセタムである医薬化合物の水性溶液とすることは、当業者が容易になし得たことである。
（２）相違点２について
ア　引用例１には、上記（１ｄ）のとおり、ブリバラセタムの水性溶液としてよいこと、さらに、酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液を加えてもよいことが記載されており、このような緩衝液が、製薬分野におけるｐＨ調整剤であることは技術常識であるが（上記（３ｃ）参照）、具体的にどのようなｐＨ値に調整するかは記載されていない。
イ　ところで、引用例１の上記（１ｂ）には、ブリバラセタムに対する従来の医薬化合物として、ピラセタムやレベチラセタムが挙げられ、ブリバラセタムを含むこれらの２−オキソ−ピロリジン誘導体は、てんかんなどの神経障害の治療に適する化合物として知られていることが記載されている。
ウ　引用例２には、上記引用例１記載のレベチラセタムについて記載されている。
　引用例２は、上記（２ａ）のとおり、ＫＥＰＰＲＡ（一般名：レベチラセタム）注射剤に関するものであり、上記（２ｂ）には、レベチラセタムの化学名が（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドであり、アミド骨格を有すること、ＫＥＰＰＲＡ注射剤は抗てんかん薬であること、緩衝液（氷酢酸及び酢酸ナトリウム三水和物）で約ｐＨ５．５に調整された注射剤として供給され、使用前に希釈することが記載され、上記（２ｃ）には、２５℃で保管することが記載されている。
　引用例２の記載から、レベチラセタムは、２５℃での保管に関して、ｐＨ５．５程度に調整された注射剤原液として安定であることが理解できる。
エ　引用例３には、上記引用例１記載のピラセタムについて記載されている。
　引用例３の上記（３ａ）には、ピラセタムの化学名が２−オキソピロリジン−１−アセトアミドであり、アミド骨格を有すること、静脈内投与が必要とされるピラセタム輸液の保存安定性について検討したことが記載されている。そして、上記（３ｂ）〜（３ｄ）によれば、水性溶液の安定性にとって最も重要なのはアミド骨格部分の加水分解であるが、その構造上加水分解に対してさほど感受性を持たないことが予想できるところ、ピラセタム加水分解速度ｐＨプロファイルの検討により、水性溶液の安定性に関しては、最適なｐＨ範囲が５．５〜６．０であったことが示されている。
オ　上記イ〜エから、引用発明のブリバラセタム、引用例２記載のレベチラセタム及び引用例３記載のピラセタムは、いずれも神経障害の治療に適する化合物であり、２−オキソピロリジン−１−アセトアミド骨格を有するものであり、水性溶液として使用し得るものであるところ、全ての化合物に共通するアミド骨格部分の加水分解に対する安定性が、いずれの化合物であってもその安定性に影響を与えるであろうことは、当業者が容易に予測できることである。
　そして、それに対し、引用例３では、このアミド骨格部分の加水分解に対する影響を検討したところ、安定性に関して最適なｐＨ範囲が５．５〜６．０であったことが記載され、引用例２でも、ｐＨ５．５程度に調整された注射剤原液が安定であることが理解できることから、同様な化学構造を有する引用発明のブリバラセタムについても、水性溶液の安定なｐＨ値が５．５〜６．０程度、特にｐＨ５．５付近にあると予測して、例示されている添加可能な緩衝液などによって水性溶液のｐＨ値を調整して安定なｐＨ範囲を決定すること、すなわち、引用発明において、そのｐＨ値を５．２〜５．７の間にある５．５付近とすることは、当業者が容易になし得たことである。
（３）本願発明の効果について
ア　本願明細書【００１０】、【００１１】、【００１４】、【００６２】の記載及び実施例の記載から、本願発明の効果は、ブリバラセタムの水性溶液のｐＨ値を４．５〜６．５の間、特には５．５近傍とすることによって、室温で貯蔵しても、塩基性又は酸性加水分解やエピマー化、酸化などの分解生成物を含む不純物の形成が抑制されることと認められる。
　そうすると、本願発明もｐＨ範囲を４．５〜６．５、特には５．５近傍としたことにより、加水分解を抑制できるｐＨ範囲を特定したものでもあるから、引用例１〜３から容易想到な発明に比べて格別な効果を奏するものということはできない。
イ　請求人は、平成２５年９月２５日付け意見書及び平成２８年８月１７日付け意見書において、ブリバラセタムには２つの不斉中心があるため、３つのエピマーに分解される可能性があるところ、引用例２や引用例３に記載されているレベチラセタムやピラセタムには、２以上の不斉炭素は存在しないため、エピマー化に対する安定性に関する開示も示唆もなく、本願発明の効果は引用例１〜３から予測し得ないものであると主張している。
　加えて、上記意見書において実験データを示しつつ、本願発明のブリバラセタムは、エピマー化や加水分解など様々な分解生成物が予測されるところ、ｐＨ範囲を４．５〜６．０の範囲とすることで全分解生成物の量が顕著に少なく、かつ、ｐＨ６付近から位置２の不斉炭素でのエピマー化による不純物量が増大し始め、この量はｐＨが大きくなるにつれ増大し、一方、ｐＨ４．５以下ではエピマー化による不純物量は増大しないが、その他の原因による不純物の量が増大し、全分解生成物の量はｐＨが低くなるほど増大するのに対し、本願発明はこれら各種原因で生じる全分解生成物の量を減らすことから、ｐＨ４．５〜６．０という数値範囲には臨界的意義があることも主張している。
　しかしながら、審判請求人の主張を検討しても、引用例２〜３から想到容易なｐＨ範囲であるｐＨ５．５程度は、加水分解とエピマー化のいずれもが抑制される安定なｐＨ域であるから、結果的に得られる水性溶液は、加水分解のみならず、エピマー化に対しても安定な溶液となっているといえ、上記主張は採用できない。
ウ　さらに、引用例１の上記（１ｂ）に、レベチラセタムの鏡像異性体は不活性であることが示されており、また、ここで挙げられているＷＯ　０１／６２７２６のパテントファミリーにあたる引用例４の上記（４ａ）にも同様の記載があり、これに加えて引用例４の上記（４ｂ）には、光学異性体の間で活性化合物の活性や性質が有意に変化することが示されているように、立体異性体が存在する活性化合物の他の異性体への転換が、活性の損失をもたらすことがあることは当業者に周知の事項である。
　したがって、引用発明のブリバラセタムについて、加水分解のみならず、起こり得るエピマー化についても安定性を評価することは当業者が当然行うことであって、本願発明は加水分解に安定なｐＨ値がエピマー化に安定であることを確認してそれを示したに過ぎないものであって、格別な効果を奏するものとはいえない。
５　まとめ
　よって、本願発明は引用例１〜３に記載された発明に基づいて、当業者が容易になし得たものである。
　
第５　むすび
　以上のとおり、本願発明は、引用例１〜３に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、その他の請求項に係る発明についての判断を示すまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。