【事件の表示】
　上記当事者間の特許第５１０２９２８号発明「新規な葉酸代謝拮抗薬の組み合わせ療法」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
　審判費用は、請求人の負担とする。
【理　由】
第１　手続の経緯
　　
（１）本件特許第５１０２９２８号に係る発明についての出願（以下、「本件特許出願」という。）は、２００１年６月１５日（パリ条約による優先権主張　２０００年６月３０日、２０００年９月２７日及び２００１年４月１８日、いずれも米国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であり、平成２４年１０月５日に特許権の設定登録がなされた。
（２）請求人から、平成２６年３月１４日に、本件特許出願の特許請求の範囲の請求項１〜７に係る発明の特許を無効にすることについて、本件特許無効審判が請求され、平成２６年８月８日付けで被請求人から答弁書が提出された。
（３）平成２６年１２月９日付けで、参加人　ホスピーラ・ジャパン株式会社（以下、「参加人１」という。）から参加申請があり、当審合議体は、平成２７年２月１８日に参加を許可する決定をした。
（４）平成２７年１月７日付けで、参加人　ホスピーラ　インコーポレイテッド（以下、「参加人２」という。）から参加申請があり、当審合議体は、平成２７年２月１８日に参加を許可する決定をした。
（５）平成２７年２月２４日付けで、参加人　テバ　ファーマスーティカル　インダストリーズ　リミテッド（以下、「参加人３」という。）から参加申請があり、当審合議体は、平成２７年９月２８日に参加を許可する決定をした。
（６）平成２７年２月２６日に行われた第１回口頭審理において、請求人、参加人１及び２、被請求人から、それぞれ第１回口頭審理調書に記載のとおりの陳述がなされた。
（７）平成２７年３月１２日付けで、参加人１及び２から上申書が提出された。
（８）平成２７年４月９日付けで、被請求人から、上申書Ａ（参加人１及び２からの平成２７年３月１２日付け上申書に対する反論）、及び上申書Ｂ（請求人からの平成２７年２月１２日付け口頭審理陳述要領書に対する再反論）が提出された。
 第２　本件特許発明
　本件特許第５１０２９２８号の特許請求の範囲の請求項１〜７に係る発明（以下、順に「本件発明１」〜「本件発明７」といい、併せて「本件発明」ともいう。）は、本件特許第５１０２９２８号の特許請求の範囲の請求項１〜７に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。
　
「【請求項１】
　葉酸とビタミンＢ１２との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤であって、
　ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量を、葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇおよびビタミンＢ１２の約５００μｇ〜約１５００μｇと組み合わせて投与し、該ビタミンＢ１２をペメトレキセート二ナトリウム塩の第１の投与の約１〜約３週間前に投与し、そして該ビタミンＢ１２の投与をペメトレキセート二ナトリウム塩の投与の間に約６週間毎〜約１２週間毎に繰り返すことを特徴とする、該剤。
【請求項２】
  約１０００μｇのビタミンＢ１２を投与する、請求項１記載の剤。
【請求項３】
  ビタミンＢ１２が筋肉内注射、経口、非経口の製剤によって投与する、請求項１または２のいずれかに記載の剤。
【請求項４】
  ビタミンＢ１２が筋肉内注射によって投与する、請求項３記載の剤。
【請求項５】
  ビタミンＢ１２が経口投与する、請求項３記載の剤。
【請求項６】
　葉酸とビタミンＢ１２との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤であって、
　ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量を、葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇおよびビタミンＢ１２の約５００μｇ〜約１５００μｇと組み合わせて投与し、該ビタミンＢ１２を筋肉内注射によって投与し、該ビタミンＢ１２をペメトレキセート二ナトリウム塩の第１の投与の約１〜約３週間前に投与し、そして該ビタミンＢ１２の投与をペメトレキセート二ナトリウム塩の投与の間に約６週間毎〜約１２週間毎に繰り返すことを特徴とする、該剤。
【請求項７】
　葉酸とビタミンＢ１２との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤であって、
　ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量を、葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇおよびビタミンＢ１２の約５００μｇ〜約１５００μｇと組み合わせて投与し、該ビタミンＢ１２を用いる処置は筋肉内注射または経口によって投与し、そしてペメトレキセート二ナトリウム塩を用いる処置を止めるまで、約２４時間毎〜約１６８０時間毎に繰り返すことを特徴とする、該剤。」
　
第３　請求人の主張、及び証拠方法
　
　請求人は、審判請求書、口頭審理陳述要領書により、本件特許には、以下の無効理由１〜３が存在する旨を主張し、証拠方法として、甲第１〜９０号証を提出している。なお、無効理由１〜３の詳細は、後述の「第５　当審の判断」で、必要に応じて記載する。
　
［無効理由１］進歩性欠如
　本件特許発明１〜７は、本件特許出願の優先日より前に頒布された甲第１号証に記載された発明、並びに甲第２〜９０号証に記載された周知技術ないし技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。
　
［無効理由２］実施可能要件違反
　本件特許発明１〜７は、それらの特許請求の範囲に記載されている「葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ」に係る投与方法及び投与時期について、発明の詳細な説明において当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されていないから、平成１４年法律第２４号による改正前の特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしておらず、本件特許は、同法１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。
［無効理由３］サポート要件違反
　本件特許発明１〜７は、それらの特許請求の範囲に記載されている「葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ」に係る投与方法及び投与時期を特定していないところ、出願時の技術常識に照らしても、請求項に係る発明の範囲まで発明の詳細な説明において開示された内容を拡張ないし一般化できるとは言えないから、平成１４年法律第２４号による改正前の特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしておらず、本件特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。
［証拠方法］
・甲第１号証　  Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, 1998, Vol. 17, p. 225a (Abstract 866)
・甲第２号証　  Seminars in Oncology, 1999, Vol. 26, No. 2, Supplement 6, pp. 3-10
・甲第３号証　  Ann L. Jackman編, 「Cancer Drug Discovery and Development: Antifolate Drugs in Cancer Therapy」, Humana Press, 1999, pp. 190-198, 261-275
・甲第４号証　  Cancer, April 2000, Vol. 88, No. 8, pp. 1807-1813
・甲第５号証　  勝沼恒彦ら著、「ビタミンの話」、東海大学出版会、1984年11月10日，pp. 62-65
・甲第６号証　  日本ビタミン学会編、「ビタミンの事典」、朝倉書店、1996年7月10日，pp. 283-298
・甲第７号証　  木村修一ら監訳、「最新栄養学〔第７版〕」、建帛社、平成9年5月15日, pp. 187-217
・甲第８号証　　Vincent T. DeVitaら編，「Cancer: Principles and Practice of Oncology 5th ed.」, Vol. 1, Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp. 432-433
・甲第９号証　　Arthritis and Rheumatism, 1990, Vol. 33, No. 1, pp.9-18
・甲第１０号証　Annals of Internal Medicine, 1994, Vol. 121, No. 11, pp.833-841
・甲第１１号証　William N. Kelleyら編, 「Textbook of rheumatology 5th ed.」, Vol.1, W.B. Saunders Company, 1997, pp. 771-786
・甲第１２号証　Proceedings of the American Society for Cancer Research,1995,Vol. 36, p.378 (Abstract 2253)
・甲第１３号証  Proceedings of the American Association for Cancer Research, 1997, Vol. 38, p. 478 (Abstract 3198)
・甲第１４号証　Anticancer Research, 1998, Vol. 18, pp. 3235-3239
・甲第１５号証　Cancer Research, 1989, Vol. 49, pp. 5879-5883
・甲第１６号証　Cancer Research, 1991, Vol. 51, pp. 828-835
・甲第１７号証　Clinical Pharmacology  Therapeutics, 1991, Vol 50, No. 5, Part 1，pp. 547-556
・甲第１８号証　Annals of Oncology, 1998, Supplement 4 to Volume 9, pp.126-127 (Abstract 609P)
・甲第１９号証　British Journal of Clinical Pharmacology, 1999, Vol. 48, pp. 265-277
・甲第２０号証　Annals of Oncology, 1999, Vol. 10, pp. 1175-1179
・甲第２１号証　日本ビタミン学会編、「ビタミンハンドブック２水溶性ビタミン」、化学同人、１９８９年１月２日、pp.47-73
・甲第２２号証　Journal of Investigative Medicine, 1996, Vol.44, No. 9, pp.522-530
・甲第２３号証　L. Kathleen Mahan ら編,「Krause's food, nuitrition, and diet  therapy 10th ed.」,2000, pp. 974-980
・甲第２４号証　Journal of Nutrition, 1994, Vol.124, pp. 1927-1933
・甲第２５号証　Postgraduate Medical Journal, 1996,  Vol.72, pp.513-518
・甲第２６号証　Annual Review of Medicine, 1998, Vol. 49, pp. 31-62
・甲第２７号証　The American Journal of Clinical Nutrition, 1998, Vol.68,  pp.1104-1110
・甲第２８号証　British Medical Journal, 1998, Vol. 316, pp. 894-898
・甲第２９号証　Bailliere's Clinical Haematology, 1999, Vol. 12, No. 3, pp. 451-477
・甲第３０号証　Metabolism, 1988, Vol. 37, No. 2, pp. 175-178
・甲第３１号証　The Journal of Nutrition, 1996, Vol. 126, pp. 1276S-1280S
・甲第３２号証　日比野進監修、「血液学」、丸善、昭和６０年１０月５日、pp. 534-547
・甲第３３号証　新版日本血液学全書刊行委員会編、「新版日本血液学全書３　貧血Ｉ」、丸善、昭和５５年１０月３０日、pp. 365-366, 412-417
・甲第３４号証　熊谷洋監修、「臨床薬理学大系〈第１３巻〉ビタミン」、中山書店、１９７８年２月２８日、pp. 201-212
・甲第３５号証　Clinical Research, 1991, vol. 39, No. 3, p. 667A
・甲第３６号証　Skin Pharmacology, 1996, VoL.9, p. 147
・甲第３７号証　Journal of Clinical Oncology, 1999／Vol. 17, No. 10, pp.3009-3016
・甲第３８号証　ビタミン、1988、Vol. 62、No. 4、p. 221（Abstract 2-II-36）
・甲第３９号証　Journal of the National Cancer Institute, 1996, Vol. 88, No. 20, pp.1495-1496
・甲第４０号証  Clinical Cancer Research, 1998,Vol. 4, pp. 2349-2355
〈以上、審判請求書に添付。〉
　
・甲第４１号証　The New England Journal of Medicine, 1948, VoL.238, No. 23, pp. 787-793
・甲第４２号証　Blood, 1949, Vol.4,Issue 2, pp. 160-167
・甲第４３号証　Journal of the American Medical Association, 1950,Vol.144, No.18, pp.1558-1560
・甲第４４号証　Blood, 1951, Vol.6, Issue 11, pp. 1002-1012
・甲第４５号証　Experimental Biology and Medicine, 1950, VoL.78, No.3, pp. 501-503
・甲第４６号証　Wohlら編,「Modern Nutrition in. Health and Disease 4ch ed.」, Lea ＆ Febiger, 1968, p. 278
・甲第４７号証　久保明良著、「がん化学療法」、南江堂、１９８５年８月１５日、pp. 34-36
・甲第４８号証　特開平５−９７７０５号公報
・甲第４９号証　独立行政法人医薬品医療機器総合機構、「審査報告書」、平成１８年１１月２０日、pp. 1-3, 42-43
・甲第５０号証　日本イーライリリー株式会社のホームページ
 https://www.lilly.co.ip/lillyanswers/QandA/alimta/WFALM00063_3.aspx
・甲第５１号証  Jackman編, 「Cancer Drug Discovery and Development: Antifolate Drugs in Cancer Therapy」, Humana Press, 1999, pp. 276-277
・甲第５２号証 「LY231514(MTA) End of Phase 2 Meeting with the FDA Clinical Issues − Friday, September 25, 1998, at FDA」
・甲第５３号証　アリムタ注射用１００mg及び５００mgのインタビューフォーム(改訂第８版)、日本イーライリリー株式会社、２０１３年２月、pp. 10-11
・甲第５４号証　「MEETING MINUTES」, March. 1, 2000
・甲第５５号証　Molecular Cancer Therapeutics, 2002, Vol. 1，pp. 545-552
・甲第５６号証　Science，1947, Vol. 106, pp. 619-621
・甲第５７号証　日本臨床栄養学会雑誌，1985, Vol. 7, No. 2, pp. 3-13
・甲第５８号証　外科治療, 1991, Vol. 64, No.1, pp. 99-103
・甲第５９号証　看護, 1994, VoL.46，No. 6, pp. 199-212
・甲第６０号証　小澤和恵監修、「輸液・栄養管理−処方とその考え方」、南江堂、１９９４年１１月２５日、pp. 57-58
・甲第６１号証　漆崎一朗監修、「癌患者の栄養管理〜癌悪液質の対策〜」、メディカルレビュー社、１９９４年５月３０日、pp. 172-176、254-258
・甲第６２号証　Poirierら編,「Essential Nutrients in Carcinogenesis」, Plenum Press,1986, pp. 300-302
・甲第６３号証　Physicians'  Desk Reference」, Medical Economics Company, 1999, pp. 1397-1401
・甲第６４号証　「Physicians'  Desk Reference」, Medical Economics Company, 1989, pp. 1129-1133
・甲第６５号証　「ABPI Compendium of Data Sheets and Summariea of Product characteristics 1998-99」, Datapharm Publications Limited, 1998, pp. 1543-1546
・甲第６６号証　日本臨床腫瘍研究会編、「Second Edition 臨床腫瘍学CLINICAL ONCOLOGY I」、癌と化学療法社、１９９９年２月２６ 日、pp. 695-700
・甲第６７号証　Cancer Chemotherapy and Pharmacology,1999, Vol. 44，pp. 372-380
・甲第６８号証　垣添忠生ら編、「実験医学別冊メディカル用語ライブラリー　癌　分子メカニズムから病態・診断・治療まで」、羊土社、１９９６年５月２０日、pp. 158-159
・甲第６９号証　高谷治ら訳、「ＷＨＯ癌治療結果報告規準」、金原出版、１９８１年１１月３０日、pp. 13-15
・甲第７０号証　日本癌治療学会誌, 1986, Vol. 21, No. 5, pp. 931-942
・甲第７１号証　古江尚著、「癌化学療法ハンドブック」、医薬ジャーナル社、１９９６年１０月１０日、p. 261
・甲第７２号証　Seminara in Oncology, 1999, Vol 26,No. 2, Supplement 6, pp. 82-88
・甲第７３号証　日本医薬情報センター編、「医療薬日本医薬品集2000 （第23版）」、薬業時報社、平成１１年１０月２５日、pp. 758, 1974-1975
・甲第７４号証　American Journal of Hematology, 1990, Vol. 34, pp. 90-98　
・甲第７５号証　Bishopら編, 「Clinical chemistry: principles, proceduxes, correlations 3rd ed」,  Lippincott-Raven,  1996,  pp. 618-627
・甲第７６号証　Advances in Enzyme Regulation, 2005，Vol. 45, pp. 229-255
・甲第７７号証　Cancer, 2002, Vol. 95, No. 4, Supplement, pp. 928-932
・甲第７８号証　日本イーライリリー株式会社のホームページ
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/QandA/alimta/WFALM00072_10.aspx
・甲第７９号証　「THE WALL STREET JOURNAL」, 2004, April 21
・甲第８０号証　Annals of Oncology, 2003, Vol. 14, pp. 1643-1548
・甲第８１号証　Cancer Chemotherapy and Pharmaacology, 2001, Vol. 47, Issue 6, pp. 525-531
・甲第８２号証　Seminars in Oncology, 1999, Vol. 26, No, 2, Supplement 6, pp. 99-104
・甲第８３号証　厚生労働省のホームページ
http://www1.mhlw.go.jp/houdou/1212/h1228-1_18.html
・甲第８４号証　Seminars in Arthritis and Rheumatism, 1998, Vol, 27, No. 5, pp. 277-292
・甲第８５号証　Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 1986, Vol. 17, Issue 2, pp. 114-120
・甲第８６号証　Trends in Pharmacological Sciences, 1990, Vol. 11, pp. 411-416
・甲第８７号証　The New England Journal of Medicine, 1986, Vol. 314, p. 1514
・甲第８８号証　European Journal of Cancer, 2001, Vol. 37, Supplement  6,　pp. S20-S21 (Abstract 66)
・甲第８９号証　Journal of Clinical Oncology, 2003, Vol. 21, No. 8, pp.1556-1561
・甲第９０号証　日本イーライリリー株式会社のホームページ
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/QandA/alirmta/WFALM00063_4.aspx
〈以上、平成２７年２月１２日付け口頭審理陳述要領書に添付。〉
 
第４　参加人１及び２の主張
  
　参加人１及び２は、被請求人による答弁書（請求人に対する反論）に対し、平成２７年２月２６日付け口頭審理陳述要領書、及び平成２７年３月１２日付け上申書により、本件特許に上記無効理由１（進歩性欠如）が存在する旨を、主として乙第６号証、甲第１号証及び乙第３３号証の解釈を根拠として主張し、さらに証拠方法として丁第１〜３号証を提出している。
［証拠方法］
・丁第１号証　ロウィンスキー博士の宣誓書
・丁第２号証　ロウィンスキー博士の履歴書
〈以上、平成２７年２月２６日付け口頭審理陳述要領書に添付。〉
・丁第３号証　乙第３３号証の訳文
　以上、平成２７年３月１２日付け上申書に添付
 
第５　被請求人の主張
 
　被請求人は、答弁書、平成２７年２月１２日付け口頭審理陳述要領書、及び同年４月９日付け上申書Ａ（参加人１及び２からの平成２７年３月１２日付け上申書に対する反論）及び上申書Ｂ（請求人からの平成２７年２月１２日付け口頭審理陳述要領書に対する再反論）により、本件特許には、上記無効理由１〜３は存在しない旨を主張し、証拠方法として乙第１〜４４号証を提出している。
［証拠方法］
・乙第１号証　Farber, et al., 「Temporary Remissions in acute leiikemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin)」,  The New England Journal of Medicine, 238(23): 787-793,(1948)　
・乙第２号証　Chabner氏の宣誓供述書
・乙第３号証　Halford, etal.,「A Phase I and Pharmacokinetic Study of LY309887 Given Every 3 weeks with Folic Acid Supplementation (Meeting abstract)」, Abstract 652, American Society of Clinical Oncology, 18: 170a (1999)
・乙第４号証　Manegold氏の宣誓供述書
・乙第５号証　Niyikiza, et al. ,「MTA (LY231514): Relationship of vitamin metabolite profile, drug exposure, and other patient characteristics to toxicity」, Annals of Oncology, 9: 129, Abstract 609P (1998)(「Niyikiza I」)
・乙第６号証　Niyikiza, et al.,「LY231514 (MTA): Relationship of vitamin metabolite profile to toxicity」, Proceedings of the American Association for Cancer Research, Abstract 2139, 17: 558a (1998)(「Niyikiza II」)
・乙第７号証　THE WALL STREET JOURNAL, Wednesday, April 21, 2004 (「WSJ 文献T」)
・乙第８号証　Niyikiza博士の宣誓供述書
・乙第９号証　ＦＤＡの議事録(1998)
・乙第１０号証　ＦＤＡの書簡
・乙第１１号証　ＦＤＡの議事録
・乙第１２号証　Niyikiza, et al., Homocysteine Methylmalonie Acid Markers to Predict and Avoid Toxicity from Pemetrexed Therapy, MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS 1: 545-552 (「Niyikiza 2002」)
・乙第１３号証　Renaidi, et al. 「A Phase I evaluation of LY231514, a novel multitargeted antifolate, administered every 21 days」, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, 15: Abstract 1559 (「Rinaldi 文献」)
・乙第１４号証　O'Dwyer 氏の宣誓供述書
・乙第１５号証　PHYSICIANS' DESK REFERENCE, 53rd Ed. : 1397-1401(「PDR 1999」)
・乙第１６号証　ABPI COMPENDIUM OF DATA SHEETS AND SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, 1998-99: 1542-45 (「ABPI Compendium データシート」)
・乙第１７号証　VIDAL LE DICTIONNAIRE, 21, 30  1985-1986 (「Vidal 1998」)
・乙第１８号証　Hammond, et al., A phase I and pharmacokinetic (PK) study of the multitargeted antifol (MTA) LY231514 with folic acid, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY 17: 225a, Abstract 866 (「Hammond II」)
・乙第１９号証　Calvert, Seminars in Oncology, 26, 3-10, 1999
・乙第２０号証　Jackman 氏の宣誓供述書
・乙第２１号証　O' Dwyer et al (1999) Seminars in Oncology, vol. 26, no. 2, Suppl 6, pp. 99-104
・乙第２２号証　知的財産高等裁判所判決(知財高判)　平成２１年１月２８日付判決（平成２０年(行ケ)第１００９６号）
・乙第２３号証　Kroes et al (1986) Cancer Chemother Pharmacol, 17: 114-20
・乙第２４号証　Eraens et al., (1988) Leukemia Research vol. 12, Nos. 11/12, p 905-910
・乙第２５号証　アリムタ添付文書
・乙第２６号証　知的財産高等裁判所判決（知財高判）　平成２４年４月１１日（平成２３年（行ケ）第１０１４６号）
・乙第２７号証　Shih et al., (1997) Cancer Research, 57, 1116-1123
・乙第２８号証　Hammond, et al., 「A phase I and pharmacokinetic (PK) study of The multitargeted antifolate (MTA, LY231514) with folic acid (FA)」, Annals of Oncology, 9: 129, Abstract 620P (1998) (「Hammond I」)
・乙第２９号証　Budman, et al., 「Phase I and pharmacokinetic study of LY309887: a specific inhibitor of purine biosynthesis」, Cancer Chemother Pharmacol, (2001) 47: 525-531
・乙第３０号証　東京高等裁判所判決（東京高判）　平成１５年９月１０日
（平成１４年（行ケ）第３４２号）
・乙第３１号証　Rinaldi, Overview of Phase I Trials of Multitargeted Antifolate (MTA, LY 231514) SEMTNARS IN ONCOLOGY, 26(Suppl 6):82-88,(1999)
〈以上、答弁書に添付。〉
　
・乙第３２号証　「ANTIFOLATE DRUGS IN CANCER THERAPY」, Ann L,Jackman, Humana Press, 1999, 第199頁 (甲３に係る文献の第１９９頁)
〈以上、平成２７年２月２６日付け口頭審理陳述要領書に添付。〉
　
・乙第３３号証　Poirier ら編,「Essential Nutrients in Carcinogenesis」, Plenum Press, 1986, pp. 293-311,313-330
・乙第３４号証　ステッドマン医学大辞典　第４版（1997年） 859頁
・乙第３５号証　抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン
・乙第３６号証　Vogelzang NJ, et al., J Clin Oncol. ,2003 Jul 15 ;21(14):2636-44
・乙第３７号証　Pinedo HM and Peters GFJ, J Clin Oncol., 1988, vol.6, p1653-1664
・乙第３８号証　Longley DB, et al., Nature Reviews Cancer, 2003, vol.3, p330-338
・乙第３９号証　PubMed にて「tumor＋minor response＋clinical trial 」の検索式で検索した結果
・乙第４０号証　Chabner氏の宣誓供述書
・乙第４１号証　Enzinger PC. et al.,  Cancer. 1999 Mar 15; 85（6）:1213-7
・乙第４２号証　Morse MA, et al,  Clin Cancer Res. 1999 Jun; 5 （6）: 1331-8
・乙第４３号証　Rook AH, et al,  Blood. 1999 Aug 1; 94（3）:902-8
・乙第４４号証　Stuart K, et al, Cancer. 1999 Aug l; 86（3）:410-4
〈以上、平成２７年４月９日付け上申書Ａ（参加人１及び２からの平成２７年３月１２日付け上申書に対する反論）に乙第３３、３５、３９、４１〜４４号証を添付、平成２７年４月９日付け上申書Ｂ（請求人からの平成２７年２月１２日付け口頭審理陳述要領書に対する再反論）に乙第３３〜４４号証を添付〉
　
第６　当審の判断
　
１．無効理由１（進歩性欠如）について
　
（１）甲第１号証に記載されている事項
　
　甲第１号証（以下、「甲１」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、原文は英語のため、日本語訳により記載する。
（１ａ）「葉酸とマルチターゲット葉酸代謝拮抗薬（ＭＴＡ）ＬＹ２３１５１４の第Ｉ相及び薬物動態（ＰＫ）試験」（タイトル、２２５ａ頁右上欄１〜２行）
（１ｂ）「ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）は、チミジル酸シンターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼを含む複数の葉酸依存性酵素を阻害する、新しい葉酸代謝拮抗薬である。初期第Ｉ相試験は、ＭＴＡが１０分静脈内注射として投与された際、大きな抗腫瘍応答を示したが、骨髄抑制が５００−６００ｍｇ／ｍ２を超える用量漸増を妨げた。」（２２５ａ頁右上欄７〜１２行）
（１ｃ）「前臨床試験が、葉酸補充がＭＴＡの治療指数を増大させることを示したため、葉酸補充がＭＴＡの毒性作用を軽減して、ＭＴＡ単独の推奨第II相試験用量を超える有意な用量漸増を可能とするか否かを決定するため、最低限の及び多種類の前治療歴を有する患者において、ＭＴＡの２日前から始めて５日間、１日５ｍｇの葉酸投与の実現可能性が評価された。」（２２５ａ頁右上欄１２〜１８行）
（１ｄ）「これまでのところ、２１名の固形癌患者が以下の用量レベルで５５コースを受けた：６００、７００及び８００ｍｇ／ｍ２。薬物関連毒性には好中球減少、貧血及び血小板減少が含まれ、多種類の前治療歴を有する患者でより重篤だった。他の毒性（グレード１−２）には、発疹、傾眠、疲労、下肢浮腫及びクレアチニンクレアランスの減少として顕在化する腎機能の低下が含まれる。非ステロイド性抗炎症剤を服用していた１人の患者が、８００ｍｇ／ｍ２の用量で重篤な毒性を経験したが、ルコボリン及びチミジンの投与後に解消した。１人の転移性大腸癌患者に部分奏効がみられた。」（２２５ａ頁右上欄１８〜２７行）
（１ｅ）「６００及び８００ｍｇ／ｍ２でのサイクル１及び３の間に、薬物動態及びビタミン（葉酸）代謝産物のプロフィールが得られた。現在まで、血清中葉酸レベルは毒性と関係があるようにはみえないが、８００ｍｇ／ｍ２の用量で重篤な毒性のあった患者において、ホモシステイン値が有意に高くなった。これまでのところ、多種類の及び最低限の前治療歴を有する患者は、６００及び８００ｍｇ／ｍ２のＭＴＡを許容し、それぞれ７００及び９００ｍｇ／ｍ２に増量して継続している。これらの結果は、葉酸補充がＭＴＡの用量漸増を可能にするようであることを示している。（２２５ａ頁右上欄２７〜３４行）
　
　甲１には、技術背景として、初期第Ｉ相試験でＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の単独投与により大きな抗腫瘍応答が得られたが、骨髄抑制のために５００−６００ｍｇ／ｍ２を超える用量漸増が妨げられたこと（摘記（１ｂ））、前臨床試験で葉酸補充がＭＴＡの治療指数を増大させることが示されたこと（摘記（１ｃ））が記載されているので、甲１の臨床試験は、上記の技術背景を踏まえた上で、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の２日前から始めて５日間、１日５ｍｇの葉酸投与によって、ＭＴＡ単独の推奨第II相試験用量を超える有意な用量漸増を可能とするか否かを決定するために行われたものである（摘記（１ｃ））。そして、甲１の上記臨床試験により、最低限の及び多種類の前治療歴を有する２１名の固形癌患者を対象とする臨床試験において、重篤な副作用がみられた患者がいたが、１人の転移性大腸癌患者に部分奏効がみられたこと（摘記（１ｄ））、薬物動態及びビタミン（葉酸）代謝産物のプロフィールの結果、さらに、多種類の及び最低限の前治療歴を有する患者は、６００及び８００ｍｇ／ｍ２のＭＴＡを許容し、それぞれ７００及び９００ｍｇ／ｍ２に増量して継続しているという結果が得られ（摘記（１ｅ））、これらの結果から、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の２日前から始めて５日間、１日５ｍｇの葉酸投与を行うという葉酸補充が、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の用量漸増を可能にしたという結論が得られたことが記載されている（摘記（１ｅ））。
　そうすると、甲１に接した当業者であれば、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）単独投与では５００−６００ｍｇ／ｍ２を超える用量漸増が妨げられていたが、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の２日前から始めて５日間、１日５ｍｇの葉酸投与によって、用量漸増を妨げていた毒性作用が軽減された結果、多種類の及び最低限の前治療歴を有する患者が６００及び８００ｍｇ／ｍ２のＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）を許容し、それぞれ７００及び９００ｍｇ／ｍ２に増量して継続できるようになったこと、すなわち、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の用量漸増が可能になったことを理解できるといえる。
よって、甲１には、以下の発明が記載されている。
「ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の毒性作用を軽減して用量漸増を可能とする、ＭＴＡと葉酸を組み合わせて投与する方法であって、１日５ｍｇの葉酸をＭＴＡ投与の２日前から５日間投与する方法」（以下、「引用発明」という。）
　
（２）本件発明１と引用発明との対比
　
　本件発明１は、本件特許第５１０２９２８号明細書の特許請求の範囲の請求項１に記載されたとおりの、「葉酸とビタミンＢ１２との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤であって、ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量を、葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇおよびビタミンＢ１２の約５００μｇ〜約１５００μｇと組み合わせて投与し、該ビタミンＢ１２をペメトレキセート二ナトリウム塩の第１の投与の約１〜約３週間前に投与し、そして該ビタミンＢ１２の投与をペメトレキセート二ナトリウム塩の投与の間に約６週間毎〜約１２週間毎に繰り返すことを特徴とする、該剤。」である。 
　
　そこで、本件発明１と引用発明とを対比する。
　引用発明の「ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）」は、本件発明１の「ペメトレキセート二ナトリウム塩」である（甲４の１８０８頁左欄下から１３行目〜下から１１行目）。また、引用発明で「１日５ｍｇの葉酸をＭＴＡ投与の２日前から５日間投与する」こと（以下、「葉酸補充」という。）は、本件発明１でペメトレキセート二ナトリウム塩（以下、「ＭＴＡ」と略す。）の有効量と葉酸を組み合わせて投与することに相当する。
　ここで、本願明細書の発明の詳細な説明に「該マウスをビタミンＢ１２を用いて前処置し、次いで葉酸代謝拮抗薬を投与する前に葉酸を投与することにより、毒性の著しい低下が見られ、・・・従って、ビタミンＢ１２を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせた使用は薬物の毒性を低下させ、抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさない。」（段落【００４７】）と記載されていることを参酌すると、本件発明１で「ペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持する」ことは、ＭＴＡの毒性を低下させ、抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさないことを意味するものと解される。
　そして、引用発明で、葉酸補充がＭＴＡの抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼすと認識されたならば、ＭＴＡの用量漸増が可能である（摘記（１ｅ）という結論に至ったとは考え難いのであるから、引用発明で「ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の毒性作用を軽減して用量漸増を可能とする」ことは、本件発明１の「毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持する」ことに相当する。
　
　そうすると、本件発明１と引用発明とは、
「葉酸との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤または剤の投与方法であって、ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量と葉酸とを組み合わせて投与する剤または剤の投与方法。」の発明である点で一致し、以下の点で相違している。」
【相違点１】 
　本件発明１では、葉酸の他に、さらにビタミンＢ１２も組み合わせて用いているのに対し、引用発明ではビタミンＢ１２が用いられていない点。 
【相違点２】 
　本件発明１では、組み合わせて用いるビタミンＢ１２の用量を「約５００μｇ〜約１５００μｇ」と特定しているのに対し、引用発明ではこのような特定がない点。 
【相違点３】 
　本件発明１では、組み合わせて用いるビタミンＢ１２の投与時期を「ペメトレキセート二ナトリウム塩の第１の投与の約１〜約３週間前に投与し、そして該ビタミンＢ１２の投与をペメトレキセート二ナトリウム塩の投与の間に約６週間毎〜約１２週間毎に繰り返す」と特定しているのに対し、引用発明ではこのような特定がない点。 
【相違点４】 
　本件発明１は「剤」であり「物」の発明であるのに対し、引用発明は「剤の投与方法」であり「方法」の発明である点。 
（３）【相違点１】について、請求人が主張する論理づけ
　請求人は、上記【相違点１】について、以下のような論理づけ１及び２を主張している（特に、平成２７年２月１２日付け口頭陳述要領書２０８〜２０９頁）。
　
［請求人が主張する論理づけ１］ 
　本願優先日前には、以下に示す（ａ）〜（ｅ）のような周知技術ないし技術常識がある。 
（ａ）葉酸代謝拮抗薬による副作用（毒性）の程度は患者の葉酸状態に依存すること（甲２、甲３、甲９、甲１０、甲１２、甲１８、甲１９）、及び患者の葉酸状態を改善することにより葉酸代謝拮抗薬の副作用（毒性）を軽減するために患者に対して葉酸補充を行うことは周知技術である（甲２、甲３、甲９〜１４）。 
（ｂ）ペメトレキセドを含む葉酸代謝拮抗薬と葉酸の併用（前記葉酸補充）においては、葉酸代謝拮抗薬の毒性が低下し、かつ抗腫瘍活性が維持（あるいは増強）されることは周知である（甲２、甲３、甲９〜１４、甲２３等）。 
（ｃ）ホモシステインレベルは患者の葉酸状態の指標となる敏感かつ信頼できるマーカーであること（甲３、甲７、甲１６、甲１７、甲１９、甲２０）、及びホモシステインレベルと葉酸代謝拮抗薬による副作用（毒性）との関係は周知であり（甲２、甲４、甲１５〜２０）、ホモシステインレベルが高い（＝葉酸状態が悪い）患者ほど、葉酸代謝拮抗薬による重篤な副作用（毒性）を経験するリスクが高いといえる。 
（ｄ）葉酸代謝系にはビタミンＢ１２（コバラミン）依存性の酵素が介在しているために、葉酸状態（ホモシステインレベル）は葉酸だけでなくビタミンＢ１２の影響も受けること（甲３、甲６、甲７、甲２１）、実際、葉酸欠乏だけでなくビタミンＢ１２欠乏においてもホモシステインレベルが高くなることが広く知られているように（甲２、甲１６、甲１７）、ビタミンＢ１２の不足が葉酸の機能的欠乏とホモシステインレベルの上昇を引き起こすことが周知であるから、当然、葉酸だけでなくビタミンＢ１２の投与によってもホモシステインレベルが低下する（＝葉酸状態が改善する）こともまた周知である（甲２２、甲２３）。 
（ｅ）さらに、ビタミンＢ１２の投与によるホモシステインレベルの具体的な低下幅についても、多くの定量的な試験が行われている（甲２４〜３０）。 
 　 
　上記（ａ）及び（ｂ）からみて、主引用例（甲１）に記載された引用発明では、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４、ペメトレキセド）の抗腫瘍活性は維持されているものと認められる。 
　そして、上記（ａ）〜（ｃ）に加えて、甲１では、ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４、ペメトレキセド）の毒性軽減を目的としており、さらに高いホモシステインレベルと毒性（副作用）の重篤性との関係に言及されていること（甲１の摘記（１ｅ）、甲１の２２５ａ頁右上欄下から７行目〜下から４行目）も併せて考えると、引用発明において、葉酸の補充に加えて、さらに、ホモシステインレベルを低下させる（即ち、葉酸の機能的状態を改善する）効果を有するビタミンＢ１２（上記（ｄ）及び（ｅ）を参照。））の投与により、追加的にＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４、ペメトレキセド）の副作用（毒性）を軽減しようとすることは、当業者が容易に想到できることである。 
 　 
［請求人が主張する論理づけ２］　 
　本願優先日前には、上記［請求人が主張する論理づけ１］で指摘した（ａ）〜（ｅ）に加えて、さらに以下に示す（ｆ）及び（ｇ）のような周知技術ないし技術常識がある。 
（ｆ）ペメトレキセドの適用となる高齢の癌患者にビタミンＢ１２欠乏の頻度が高く（高齢者については甲７、甲２６、甲２７、癌患者については甲３３、甲３４）、特に甲３５には癌患者におけるビタミンＢ１２欠乏及びこれに伴う高いホモシステインレベルの存在が明記されている。 
（ｇ）高用量の葉酸補充の際にはビタミンＢ１２も併用するのが安全であることは広く知られている（甲７、甲１０、甲２３、甲２４〜甲２９、甲３１）。 
　上記（ｆ）を勘案すれば、引用発明では、潜在的なビタミンＢ１２欠乏状態の患者が存在する、あるいは治療途中にビタミンＢ１２欠乏状態になる患者が発生する場合のリスクを避けることが患者の安全上好ましいということを、当業者は容易に認識することができるのであるから、１日当たり５ｍｇという高用量の葉酸がペメトレキセドと併用されている引用発明において、ビタミンＢ１２欠乏患者に対する葉酸補充のリスクを避けるために、引用発明におけるペメトレキセドと葉酸の併用に加えて、高用量の葉酸補充の際に併用するのが安全であることが広く知られているビタミンＢ１２（上記（ｇ）を参照。）も併せて投与することは、当業者が容易に想到できることである。 
 　
（４）請求人が主張する論理づけ１及び２に対する、被請求人の反論
　被請求人は、答弁書において、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）の点を根拠として、上記［請求人が主張する論理づけ１］及び［請求人が主張する論理づけ２］が成立しない旨を反論している。
（４−ｉ）本件出願の優先日当時の当業者は、葉酸との併用投与は、ＭＴＡの抗腫瘍活性を妨害すると認識していたこと
　１９４８年に葉酸投与により腫瘍の成長が促進したという知見（乙１）に基づいて、各種の葉酸代謝拮抗薬が開発され、本件出願の優先日時点で臨床試験が実施されていた試験的な葉酸代謝拮抗薬（少なくとも７種）のうち、事実上、葉酸を併用して癌患者に投与されて成功した例はなかった（乙２、乙３、乙２９）。
　本件出願の優先日当時にＦＤＡに承認された葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキセート（乙１５）及びヨーロッパで承認された葉酸代謝拮抗薬であるラルチトレキシド（乙１６）のいずれにおいても、葉酸との併用投与を避けるように警告されており、当業者は、ＭＴＡの抗腫瘍活性を葉酸が妨害することを懸念していたと考えられる。
（４−ｉｉ）引用発明（甲１）は、ＭＴＡと葉酸の併用投与が失敗した例であること
　
　「Hammond文献」と称される、ＭＴＡと葉酸を併用した第一相臨床試験（引用発明が記載されている甲１、乙１８及び乙２８）の結果と、「Rinaldi文献」と称される、ＭＴＡ単独投与の第一相臨床試験（乙１３）の結果とを比較すると、後者（ＭＴＡ単独）の方が前者（葉酸併用）よりも、少ないＭＴＡ投与量ではるかに優れた応答率を示している。
　このように、「Hammond文献」は葉酸併用投与が失敗した例であるから、更なる投与レジメンの開発において、「Hammond文献」すなわち甲１に記載された引用発明を出発点とすることはない。
（４−ｉｉｉ）本件出願の優先日当時、葉酸代謝拮抗薬とビタミンＢ１２の併用投与例がなく、また、ＭＴＡによる毒性と患者のビタミンＢ１２濃度との相関関係はないことが示唆されていたこと
　
　優先日当時、ビタミンＢ１２の投与により、患者生体内で利用可能な葉酸濃度が増大し、葉酸代謝拮抗薬の作用と競合することが予測されたので、当業者は、ビタミンＢ１２の併用は、ＭＴＡの有効性を損なうものであると予測していた（乙４）。
　また、１９９８年には、ＭＴＡ投与による毒性の発生率と、患者のビタミンＢ１２欠乏の指標となるメチルマロン酸濃度との間に相関性がないことが公表され（乙６）、ＭＴＡ毒性と患者のビタミンＢ１２濃度との間に相関性はないことが示唆されていた。
　乙６では、ＭＴＡ毒性との相関性を評価するための因子の候補として、治療開始時（baseline）及びＭＴＡ毎投与サイクル後（each cycle thereafter）におけるホモシステイン、シスタチオニン及びメチルマロン酸、並び選定された予測因子（クレアチニン・クリアランス、アルブミンレベル、肝臓酵素レベル及びビタミン代謝物）が選定されている。
　具体的には、相関性調査の対象となったのは、以下の候補因子１〜１０である。
候補因子１．治療開始時のホモシステインレベル
候補因子２．ＭＴＡ投与後のホモシステインレベル
候補因子３．治療開始時のシスタチオニンレベル
候補因子４．ＭＴＡ投与後のシスタチオニンレベル
候補因子５．治療開始時のメチルマロン酸レベル
候補因子６．ＭＴＡ投与後のメチルマロン酸レベル
候補因子７．クレアチニン・クリアランス
候補因子８．アルブミンレベル
候補因子９．肝臓酵素レベル
候補因子１０．ビタミン代謝物
　乙６には、上記候補因子のうち、ＭＴＡ毒性と強い相関性を示したのは「治療開始時のホモシステインレベル」だけであり、候補因子２〜１０についてはＭＴＡ毒性との相関性が見出されなかったことが記載されている（答弁書３６〜３７頁）。
　
（４−ｉｖ）本願優先日当時、ビタミンＢ１２をＭＴＡに添加することに対する阻害要因があること（答弁書、平成２７年４月９日付け上申書Ａ及び上申書Ｂ）
　
　１９９１年の文献である甲３５には、Herbert はビタミンＢ１２補充に応答して腫瘍が増殖することを実証した、と記載されている。１９９８年発行の乙１７には、ビタミンＢ１２では進行性の（腫瘍）増殖のリスクを考慮しなければならないと警告されている。また、ＦＤＡとリリー社の面談の２０００年の議事録には、ＦＤＡの専門家が葉酸やビタミンＢ１２は腫瘍を増殖するリスクがあると認識していた証左がある。さらに、甲６２（乙３３）の著者は、ビタミンＢ１２が腫瘍増殖を促進すると結論づけている。
　このように、本願優先日当時、ビタミンＢ１２が腫瘍増殖を刺激すると認識されていたのであるから、ＭＴＡの使用において、ビタミンＢ１２を補充することに対する阻害要因が存在することは明確である。　
　
　以上（４−ｉ）〜（４−ｉｖ）のように、当業者が、葉酸代謝拮抗薬とビタミンＢ１２とを併用投与するに至る根拠はない。
　
（５）被請求人による上記（４−ｉｉｉ）及び（４−ｉｖ）の主張に対する、請求人による反論（平成２７年２月１２日付け口頭陳述要領書の９７〜１０７頁、１５８〜１６０頁）
　
　乙６には、ＭＭＡ濃度（メチルマロン酸レベル）とＭＴＡ毒性との間に相関性がない旨の記載は見当たらない。乙６には「毒性（上記で定義したＣＴＣグレード）とその他の事前に指定された予測因子との間に相関性はなかった。」との記載があるのみであって、「その他の事前に指定された予測因子」が何であるかについての具体的な記載は見当たらない。
　乙６と同じ著者らの論文である乙１２（甲５５）には、治療前のメチルマロン酸レベルがＭＴＡの重篤な副作用（毒性）と相関を有していることを記載しているので（甲５５の５４５頁Ａｂｓｔｒａｃｔ）、同じ著者らによる分析である乙６において、メチルマロン酸レベルとＭＴＡ毒性との間に相関がないという結論が示されているというのは不自然である。
　仮に、乙６にメチルマロン酸レベルとＭＴＡ毒性との間に相関がないことが教示されているとしても、それはビタミンＢ１２を補充することの阻害事由にはならない。
　葉酸代謝拮抗薬による副作用（毒性）は、患者の葉酸状態、すなわち細胞内における葉酸の機能的状態に影響され、上記患者の葉酸状態についてはホモシステインレベルが敏感なマーカーとなるため、ホモシステインレベルは副作用（毒性）と相関することとなる。そして、ホモシステインレベルは複数の要因によって左右されているので、ホモシステインレベルを介して間接的な因果関係があるからといって、ホモシステインレベルに影響を与える個々のビタミンの濃度についてまで相関関係が見出されるとは限らない。
　そして、ビタミンＢ１２欠乏状態での高用量の葉酸補充には、神経症が進行・悪化するリスクがあること、そのため、高用量の葉酸補充の際にはビタミンＢ１２も併用することが安全であることは広く知られており（審判請求書９９頁）、ビタミンＢ１２欠乏は高齢者一般のみならず（甲７、甲２６、甲２７、乙２０Annex3（甲７５））、ＭＴＡ療法の対象となる患者も含めて癌患者に広くみられるのであるから（甲３３、甲３４，甲３５、甲７６，甲７７、乙１２（甲５５））、引用発明にさらにビタミンＢ１２を補充する論理づけは存在する。
　
（６）被請求人による上記（４−ｉｉｉ）及び（４−ｉｖ）の主張の主張に対する、参加人１及び２による反論（平成２７年２月２６日付け口頭審理陳述要領書、平成２７年３月１２日付け上申書）
　
　被請求人は、乙６にはビタミンＢ１２欠乏のマーカーであるメチルマロン酸レベルとＭＴＡの細胞毒性との間には何ら相関性がないという結果が記載されている、と主張している（答弁書３９頁６〜８行）。
　しかし、乙６には、ＭＴＡの細胞毒性と強い相関性を示したのは「１．治療開始時のホモシステイン濃度だけであった」ことは記載されているが、メチルマロン酸レベルとＭＴＡの細胞毒性との間には何ら相関性がないことを直接言及する記載はないのであるから、乙６には、当業者が、治療開始時のメチルマロン酸、及びＭＴＡ投与後のメチルマロン酸レベルとの間に相関性があるか否かを判断する根拠は記載されていないと解すべきである。
　仮に、乙６にメチルマロン酸レベルとＭＴＡ毒性との間に相関性がないことが記載されているとしても、甲１にはホモシステインレベルが高い場合にＭＴＡ毒性が上がることが記載されており、ビタミンＢ１２投与によりホモシステインレベルが下がることは周知であり（甲２２等）、葉酸投与時にビタミンＢ１２を併用することは常套手段であること（甲２４等）からみて、ビタミンＢ１２投与がＭＴＡ毒性に何らかの不利益を及ぼすことはなく、上記周知技術または常套手段にしたがって、甲１に記載の引用発明（ＭＴＡと葉酸の併用投与）に、ビタミンＢ１２併用を追加することは、当業者が自然に行うことであったといえる。
　また、被請求人は、乙３３にはビタミンＢ１２欠乏時に腫瘍増殖が遅延することが記載されていると指摘しているが、乙３３（訳文として丁３を添付）には、血清葉酸レベル及びビタミンＢ１２レベルと小細胞肺がんの進展との間に相関が見いだされなかったこと、ビタミンＢ１２欠乏により造血器腫瘍が進行するリスクが高くなること等が記載されているように、ビタミンＢ１２が腫瘍を増殖させるのか否かについて決定的な結論は出ていなかったというべきである。
　
（７）【相違点１】について
（７−ｉ）上記「３．」の［請求人が主張する論理づけ１］について
　
　当審合議体は、上記［請求人が主張する論理づけ１］で請求人が主張する（ａ）〜（ｅ）の点は、いずれも各甲号証の記載に裏付けられた周知技術ないし技術常識であると認める（下記（７−ｉ−１）及び（７−ｉ−２））。
　しかし、当審合議体は、上記［請求人が主張する論理づけ１］における「引用発明において、葉酸の補充に加えて、さらに、ホモシステインレベルを低下させる（即ち、葉酸の機能的状態を改善する）効果を有するビタミンＢ１２の投与により、追加的にＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４、ペメトレキセド）の副作用（毒性）を軽減しようとすることは、当業者が容易に想到できることである」という請求人の主張は、認められないと判断する（下記（７−ｉ−３）〜（７−ｉ−６））。
　
（７−ｉ−１）ＭＴＡ毒性と、患者の高いホモシステインレベルとは関連があること
　
　被請求人は、甲１に記載の第一相臨床試験はＭＴＡと葉酸を併用した失敗例である旨を主張しているが（上記（４−ｉ）及び（４−ｉｉ））、甲１に「葉酸補充がＭＴＡの用量漸増を可能にするようである」という結論が記載されており（摘記（１ｅ））、上記第一相臨床試験が失敗例であるという見解はなされていない。そして、請求人が上記（３）の（ｂ）で主張するように、ＭＴＡと葉酸との併用により抗腫瘍活性が維持（あるいは増強）されることは本願優先日当時の周知技術ないし技術常識であり、甲１に記載の上記結論はこれらの周知技術ないし技術常識と矛盾していないのであるから、甲１に記載の第一相臨床試験が失敗例であるとは言い難い。
　また、請求人が上記（３）の（ｃ）で主張するように、本願優先日当時、治療前の血漿中ホモシステインの測定は、ＭＴＡの毒性を予測する感度の良い方法であることが証明されていること（甲２の９頁左欄１〜３行）、患者のベースラインのホモシステインレベルと、骨髄抑制、粘膜炎及び下痢の発生との間に強い相関があったこと（甲４の１８１２頁左欄下から１５行〜下から８行）、ＭＴＡ治療から生じる毒性は治療開始前のホモシステインレベルから予測できること（甲１８の１２７頁左欄１２〜１７行）は、本願優先日当時の周知技術ないし技術常識であることを勘案すると、甲１の「８００ｍｇ／ｍ２の用量で重篤な毒性のあった患者において、ホモシステイン値が有意に高くなった。」という記載（摘記（１ｅ））からみて、甲１には、ＭＴＡ毒性と患者の高いホモシステインレベルとは関連があることが記載されている。
　
（７−ｉ−２）ホモシステインレベルは葉酸状態のマーカーであること
　
　請求人が上記（３）の（ｃ）で主張するように、ホモシステインレベルが葉酸状態のマーカーであることは、葉酸代謝拮抗薬の治療を受けている患者に限らず一般的に知られており、例えば甲７には、血漿葉酸濃度がある一定値よりも高い場合には血漿ホモシステイン濃度は変化せず、低い場合にはホモシステイン濃度が上昇することが記載されている（甲７の２１２頁左欄１〜２０行）。
　そして、患者の葉酸状態はＭＴＡ毒性の敏感な予測因子であること、葉酸状態の最も敏感な指標が血清中ホモシステインであり、血清中ホモシステインレベルが１０μＭの閾値濃度より高い患者には、重篤な骨髄抑制、粘膜炎又は下痢を起こす有意なリスクがあること（甲１９の２７０頁左欄下から１２行〜下から２行）、葉酸欠乏の非常に敏感な指標であるホモシステインレベルが高い患者ではＭＴＡの毒性が増加することを示唆するいくつかの予備的研究があること（甲２０の１１７９頁の左欄７〜９行）が知られていたように、ホモシステインレベルが高い患者は葉酸状態が悪く、ＭＴＡ毒性が増加するリスクが高いことは、本願優先日当時の当業者に認識されていたといえる。
　
（７−ｉ−３）ＭＴＡ投与が患者のホモシステインレベルを高くする主な原因について
　
　甲７の２０５頁の図２に記載のように、ホモシステインはコバラミン依存性メチオニン・シンターゼ（酵素番号７）によりメチル化されてメチオニンに変換されるが、当該メチル化には「５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＣＨ３−ＴＨＦＡ）」が基質（メチル基の供与体）として利用される。そして、上記「５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＣＨ３−ＴＨＦＡ）」は、細胞内に取り込まれた葉酸が、葉酸→ジヒドロ葉酸（ＤＨＦＡ）→テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）→ポリグルタミル化（ＴＨＦＡＧｌｕｎ）→５，１０−メチレン化（５，１０−ＣＨ２−ＴＨＦＡＧｌｕｎ）と順次変換され、さらに５−メチル化されて産生される基質である。
　ここで、ＭＴＡは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ及びチミジル酸シンターゼという３種の葉酸代謝酵素の強力な阻害剤であり（甲１３の４７８頁左欄下から２１行〜下から１７行）、上記３種の葉酸代謝酵素のうち、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（甲７の２０５頁の図２の酵素番号２）はジヒドロ葉酸（ＤＨＦＡ）からテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）への反応に作用する酵素であるので、ＭＴＡ投与によりジヒドロ葉酸レダクターゼが阻害されてテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）の産生が阻害された結果、「５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＣＨ３−ＴＨＦＡ）」の産生が阻害される。また、ジヒドロ葉酸レダクターゼだけでなく、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ及びチミジル酸シンターゼ（それぞれ甲７の２０５頁の図２の酵素番号１６及び１４に該当する。）も「５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＣＨ３−ＴＨＦＡ）」の産生に関与する酵素である。
　そうすると、当業者は、ＭＴＡ投与により上記３種の葉酸代謝酵素が阻害されて、ホモシステインのメチル化に必要な基質（メチル基の供与体）である「５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＣＨ３−ＴＨＦＡ）」の産生が阻害された結果、ホモシステインからメチオニンへの変換が滞ることが、ＭＴＡ投与患者のホモシステインレベルが高くなることの主な原因であると理解するといえる。
　
（７−ｉ−４）ホモシステインレベルが高い患者に対してＭＴＡ毒性のリスクを回避する方法
　
　上記（７−ｉ−１）及び（７−ｉ−２）で指摘したように、甲１には、ＭＴＡ毒性と患者の高いホモシステインレベルとは関連があることが記載されており、また、ホモシステインレベルが高い患者は葉酸状態が悪く、ＭＴＡ毒性が増加するリスクが高いことは本願優先日当時の当業者に認識されていたのであるから、引用発明（甲１）に接した当業者は、ホモシステインが高い患者に対してＭＴＡ毒性のリスクを回避するという課題の存在を認識できる。
　ここで、上記（７−ｉ−３）で指摘したように、ＭＴＡ投与患者のホモシステインレベルが高くなる主な原因は、ＭＴＡによる葉酸代謝酵素の阻害作用によって「５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＣＨ３−ＴＨＦＡ）」の産生が阻害されて、ホモシステインからメチオニンへのメチル化反応が滞ることであることを勘案すると、当業者は、ＭＴＡによる葉酸代謝酵素の阻害作用を弱めれば「５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＣＨ３−ＴＨＦＡ）」の産生が増加し、ホモシステインからメチオニンへのメチル化反応が促進されて、ホモシステインレベルが下がり、ＭＴＡ毒性のリスクを回避できることを自然に想起するといえる。
　そうすると、当業者は、ＭＴＡ毒性のリスクを回避するために、例えばＭＴＡの投与量を減少させる、あるいは葉酸代謝酵素の基質である葉酸の補充量を増加させる等、ＭＴＡによる葉酸代謝酵素の阻害作用を直接的に弱める手段を優先して試みると思われる。
　請求人が主張するように、ホモシステインからメチオニンへのメチル化反応を促進するコバラミン依存性メチオニン・シンターゼはビタミンＢ１２依存性の酵素であること（甲７の２０５頁の図２の酵素番号７）、及び、ビタミンＢ１２が欠乏するとホモシステインレベルが高くなり、ビタミンＢ１２の補充によりホモシステインレベルが下がること（甲２２、２３）は、いずれも本願優先日当時の周知技術ないし技術常識であるので、ビタミンＢ１２補充によりコバラミン依存性メチオニン・シンターゼが活性化されて、ホモシステインからメチオニンのメチル化反応が促進された結果、患者のホモシステインレベルが下がる可能性があることは否定できない。
　しかし、上記コバラミン依存性メチオニン・シンターゼは、ＭＴＡが阻害する葉酸代謝酵素ではなく、ビタミンＢ１２はＭＴＡによる葉酸代謝酵素阻害作用に直接拮抗する化合物ではないのであるから、ビタミンＢ１２補充によりホモシステインレベルが下がったとしても、ＭＴＡによる葉酸代謝酵素阻害作用が本質的に弱まるとは考え難い。
　このように、ビタミンＢ１２補充によって患者のホモシステインレベルが下がる可能性があることを考慮しても、ビタミンＢ１２補充は、患者のＭＴＡ毒性のリスクを本質的に回避し得る手段であると、直ちに結論づけられるとは言い難いのであるから、引用発明において、ビタミンＢ１２のさらなる併用が患者のＭＴＡ毒性のリスクを回避する手段になり得ると、当業者が容易に想到し得たとは言い難い。
　
（７−ｉ−５）ビタミンＢ１２を併用することに対する阻害要因等の有無について
　
　被請求人は上記（４−ｉｉｉ）及び（４−ｉｖ）、請求人は上記（５）、参加人１及び参加人２は上記（６）で、ビタミンＢ１２を併用することに対する阻害要因の有無、及びビタミンＢ１２欠乏のマーカーであるメチルマロン酸レベルとＭＴＡ毒性との関連性の有無、ビタミンＢ１２補充による腫瘍への影響の有無について、それぞれ相反する主張をしている。
　しかし、いずれの甲号証及び乙号証を参酌しても、ビタミンＢ１２補充による腫瘍への影響等について、本願優先日当時には諸説があり、何が技術常識であるかを確定することは困難であると言わざるをえない。
　そして、上記阻害要因等の有無は、引用発明において、ビタミンＢ１２のさらなる併用が患者のＭＴＡ毒性のリスクを回避する手段になり得ると、当業者が容易に想到し得たとは言い難いという、当審合議体による判断（上記（７−ｉ−３）及び（７−ｉ−４））に影響するものではない。
　
（７−ｉ−６）
　
　以上（７−ｉ−１）〜（７−ｉ−５）で検討したように、引用発明において、さらにビタミンＢ１２を組み合わせて投与してＭＴＡ毒性を軽減することが容易想到であると主張する［請求人が主張する論理づけ１］は認められない。
　　
（７−ｉｉ）［請求人が主張する論理づけ２］について
　
　当審合議体は、本願優先日当時、癌患者におけるビタミンＢ１２欠乏及びこれに伴う高いホモシステインレベルの存在が知られていたこと、また、高用量の葉酸補充の際にビタミンＢ１２も併用することが安全であることが示された例があること（請求人による上記（３）の（ｆ）及び（ｇ）の主張）が、いずれも周知技術ないし技術常識であったことは認める。
　しかし、上記（７−ｉ−５）で指摘したように、本願優先日当時、ビタミンＢ１２補充による腫瘍への影響の有無については諸説があり、ＭＴＡのような葉酸代謝拮抗薬を投与した癌患者の場合であっても、高用量の葉酸補充の際にビタミンＢ１２を併用することが安全であるのか否かは不明である。
　また、いずれの甲号証及び乙号証を参酌しても、本願優先日当時、ＭＴＡのような葉酸代謝拮抗薬を投与した患者に対して、葉酸だけでなくビタミンＢ１２も併用投与することが常套手段であったと判断し得る根拠は見当たらない。
　そうすると、引用発明において、高用量の葉酸補充の際に併用することが広く知られていたビタミンＢ１２をさらに組み合わせて投与することは容易想到であるという［請求人が主張する論理づけ２］は認められない。
　　
（８）【相違点２】〜【相違点４】について
　
　上記【相違点２】及び【相違点３】は、それぞれビタミンＢ１２の用量及び投与時期に関するものであるが、上記（７）で検討したように、引用発明において、さらにビタミンＢ１２を組み合わせて投与することが容易想到であるとはいえないのであるから、上記【相違点２】及び【相違点３】が容易想到であるとはいえないことは、自明である。
　また、上記【相違点４】の点、すなわち、本件発明１は「剤」であり「物」の発明であるのに対し、引用発明は「剤の投与方法」であり「方法」の発明である点は、単なるカテゴリー表現上の差異にすぎず、実質的な相違点ではない。 
（９）本件特許発明１の進歩性について
　
 　上記（７）及び（８）で検討したように、本件特許発明１と引用発明との【相違点１】〜【相違点４】が容易想到であるとする論理づけは認められず、また、いずれの甲号証を参酌しても、当業者が本件特許発明１の構成を得ることを容易に想到したとはいえない。
　そして、本件特許発明１の構成により、本願明細書の段落【００４７】〜【００５９】に記載のような、抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさず、薬物毒性を顕著に低下させたという、顕著な効果が得られたといえる。
　
（１０）本件特許発明２〜７の進歩性について
　
　本件特許発明１と同様に、本件特許発明２〜７においても、引用発明１にさらにビタミンＢ１２を組み合わせて投与することが容易想到であるとする論理づけは認められず、また、いずれの甲号証を参酌しても、当業者が本件発明２〜７の構成を得ることを容易に想到したとはいえない。
　そして、本件特許発明２〜７の構成により、本願明細書の段落【００４７】〜【００５９】に記載のような、抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさず、薬物毒性を顕著に低下させたという、顕著な効果が得られたといえる。
　
（１１）まとめ
　
　以上（１）〜（１０）で検討したように、請求人の主張する無効理由１には理由がない。
２．無効理由２（実施可能要件違反）について  
  
　請求人は、本件特許発明１〜７は、それらの特許請求の範囲に記載されている「葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ」に係る投与方法及び投与時期について、発明の詳細な説明において当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されていない旨を主張する。
　本件特許発明１〜７はいずれも「剤」すなわち「物」の発明であり、物の発明について実施をすることができるとは、当業者が、その物を作れ、かつ、その物を使用できることである。
　そこで、発明の詳細な説明は、当業者が、本件特許発明１〜７の「剤」を作れるように、かつ、本件特許発明１〜７の「剤」を使用できるように記載されているか否かについて、以下に検討する。
　本件特許発明１〜７の「剤」を構成する「ペメトレキセート二ナトリウム塩」、「葉酸」、「ビタミンＢ１２」はいずれも公知の化合物であるので、発明の詳細な説明は、当業者が本件特許発明１〜７の「剤」を作れるように記載されている。
　また、本願明細書の段落【００２３】に「哺乳動物はメチルマロン酸低下薬を用いて予め処理し、次いで葉酸代謝拮抗薬を用いて処理することが好ましい。葉酸をメチルマロン酸低下薬に加えて投与する場合には、該葉酸を、メチルマロン酸低下薬または葉酸代謝拮抗薬のいずれかの投与前、投与後、または同時でのいずれの時に投与することができる。哺乳動物はメチルマロン酸低下薬を用いて予め処理し、次いで葉酸を用いて処理し、続いて該葉酸代謝拮抗性化合物を用いて処理することが好ましい。」と記載され、段落【００３４】に「葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ（約０．３ｍｇ〜約５ｍｇが最も好ましい）を、メチルマロン酸低下薬の投与の約１〜約３週間後で且つある量の葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約１〜約２４時間前に、哺乳動物に経口投与する。」と記載され、段落【００４７】に「該マウスをビタミンＢ１２を用いて前処置し、次いで葉酸代謝拮抗薬を投与する前に葉酸を投与することにより、毒性の著しい低下が見られ、葉酸代謝拮抗薬の毒性をほとんど完全に除く。」と記載されており、段落【００４７】に記載の「ビタミンＢ１２」は、段落【００３４】に記載の「メチルマロン酸低下薬」に該当するので（段落【００２６】及び【００２７】）、これらの記載から、当業者は、本件特許発明１〜７における葉酸の具体的な投与方法及び投与時期を理解できる。
　さらに、本願明細書の段落【００４８】〜【００５９】に、臨床的評価における葉酸、ビタミンＢ１２及びＭＴＡ（商品名　ＡＬＩＭＴＡ、「ペメトレキセート二ナトリウム塩」）の具体的な投与方法及び服用方法が臨床試験結果と共に記載されており、これらの記載（特に【００４８】及び【００５３】）からも、当業者は、本件特許発明１〜７における葉酸の投与方法及び投与時期を理解できる。
　以上のように、発明の詳細な説明に接した当業者は、当業者が本件特許発明１〜７の「剤」を作ることができ、本件特許発明１〜７における葉酸の投与方法及び投与時期を理解して、本件特許発明１〜７の「剤」を使用できるのであるから、発明の詳細な説明は、本件特許発明１〜７について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されている。
　したがって、請求人の主張する無効理由２には理由がない。
　
３．無効理由３（サポート要件違反）について
　
　請求人は、本件特許発明１〜７は、それらの特許請求の範囲に記載されている「葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ」に係る投与方法及び投与時期を特定していないところ、出願時の技術常識に照らしても、請求項に係る発明の範囲まで発明の詳細な説明において開示された内容を拡張ないし一般化できるとは言えない旨を主張する。
　そこで、本件特許発明１〜７が、発明の詳細な説明において、「発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲」を超えているか否かについて、以下に検討する。
　本件特許発明１〜７の課題は、葉酸代謝拮抗薬によって引き起こされる毒性を、メチルマロン酸低下薬及び葉酸と組み合わせて投与することにより、治療学的な効力に有害な影響を及ぼさずに、有意に軽減することである（段落【０００５】、【０００６】、【００１０】〜【００１２】等）。
　そして、上記「２．無効理由２（実施可能要件違反）について 」で指摘した本願明細書の段落【００４８】〜【００５９】には、臨床的評価における葉酸、ビタミンＢ１２及びＭＴＡ（商品名　ＡＬＩＭＴＡ、「ペメトレキセート二ナトリウム塩」）の具体的な投与方法及び服用方法が臨床試験結果と共に記載されており、当業者は、段落【００４８】及び【００５３】に記載のような葉酸の投与方法及び投与時期によって、本件特許発明１〜７の課題が解決できることを認識できる。
　また、上記「２．無効理由２（実施可能要件違反）について 」で指摘した本願明細書の段落【００２３】、【００３４】及び【００４７】には、本件特許発明１〜７の課題を解決する手段として、葉酸代謝拮抗薬と葉酸及びビタミンＢ１２を組み合わせて投与する方法における、葉酸の投与方法及び投与時期が記載されており、当業者は、これらの記載に示されている葉酸の投与方法及び投与時期によって、本件特許発明１〜７の課題が解決できることを認識できる。
　さらに段落【００３４】には「実際に投与するメチルマロン酸低下薬の量は、関連する状況（例えば、処置する病気、投与の選択経路、投与する実際の薬物、個々の患者の年齢、体重及び反応、並びに患者の症状の激しさを含む）に照らして医師によって決定されるだろう。」と記載されており、この記載からみて、メチルマロン酸低下薬すなわちビタミンＢ１２（段落【００２６】及び【００２７】）と同様に、葉酸の投与方法及び投与時期も、患者の諸事情に応じて適宜決定されるものであることを当業者は理解できる。
　以上のように、発明の詳細な説明に接した当業者は、上記「葉酸の約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ」に係る投与方法及び投与時期を適宜決定して、本件特許発明１〜７の課題を解決できることを認識できるといえる。
　そうすると、本件特許発明１〜７の範囲まで、発明の詳細な説明において開示された内容を拡張ないし一般化できるのであるから、本件特許発明１〜７は、発明の詳細な説明に記載されたものである。
　したがって、請求人の主張する無効理由３には理由がない。
　
第７　結び
　
　以上のとおりであるから、請求人の主張する理由及び証拠方法によっては、本件発明に係る特許を無効とすることはできない。
　審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人が負担すべきものとする。
　よって、結論のとおり審決する。