(57)【要約】【課題】点眼前には比較的低粘度でありながら、点眼時に眼球表面で増粘する点眼液を開発すること。【解決手段】本発明の点眼液は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシエチルセルロースと０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のデキストランを含有する点眼液（抗菌カチオン性ペプチドを含有するものを除く）であって、該点眼液２ｍＬと４％ムチン溶液６ｍＬの混合溶液、該点眼液２ｍＬと０．１Ｍリン酸緩衝液６ｍＬの混合溶液、および水２ｍＬと４％ムチン溶液６ｍＬの混合溶液の各溶液について、ずり速度を０．１から１５０Ｓ−１まで２．５分で上昇させた時の１００Ｓ−１のそれぞれの粘度であるη１、η２およびη３を測定した際に、下記式（１）で表される粘度上昇率がプラスの値となる点眼液である。    粘度上昇率＝（η１−η２−η３）／η２×１００    （１）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシエチルセルロースと０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のデキストランを含有する点眼液（抗菌カチオン性ペプチドを含有するものを除く）であって、
該点眼液２ｍＬと４％ムチン溶液６ｍＬの混合溶液、該点眼液２ｍＬと０．１Ｍリン酸緩衝液６ｍＬの混合溶液、および水２ｍＬと４％ムチン溶液６ｍＬの混合溶液の各溶液について、ずり速度を０．１から１５０Ｓ−１まで２．５分で上昇させた時の１００Ｓ−１のそれぞれの粘度であるη１、η２およびη３を測定した際に、下記式（１）で表される粘度上昇率がプラスの値となる点眼液。
粘度上昇率＝（η１−η２−η３）／η２×１００    （１）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシエチルセルロースと０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のデキストランを含有する点眼液（抗菌カチオン性ペプチドを含有するものを除く）に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼液は、高粘度であれば眼表面に長時間滞留し、所望の薬効や清涼感などが持続するが、点眼液を高粘度にすればするほど点眼することが困難となり、差し心地感も悪くなることが知られている。
【０００３】
眼表面は、油層、水層およびムチン層の３つの層からなる涙液層で覆われている。かかる涙液層の最下層に位置するムチン層は、涙液が流れ落ちないように涙液層を眼表面に粘着させる役割を果たしているが、ムチン層の異常が原因となって涙液層が不安定化すると、まばたきをするまでの短時間のあいだにドライスポットという乾燥部分が生じるため、眼部に乾燥感や不快感を伴うドライアイ症状を呈することがある。
【０００４】
一方、ヒドロキシエチルセルロースは、ヒドロキシエトキシル基を有するセルロース誘導体であり、粘稠化剤や分散剤として汎用されている。また、デキストランは、ショ糖を発酵することによって得られる多糖類であり、点眼液の粘稠化剤や安定化剤として用いられている。
【０００５】
特許文献１は、清涼化成分と粘稠化剤を含有する点眼液に関する発明であり、粘稠化剤としては例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストランなどが記載されている。また、特許文献２は、自己防腐力を有するｐＨ１．５〜３．５の眼科用組成物に関する発明であり、その添加物としてはポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストランなどが記載されている。
【０００６】
しかしながら、上記文献はいずれも、ヒドロキシエチルセルロースとデキストランを組み合わせて配合するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００２−９７１２９号公報
【特許文献２】米国特許第６５７２８４９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
点眼液の粘度に関しては、粘度が低いと点眼してもすぐさま眼表面から流れ落ちるため、所望の薬効や清涼感を持続することができない。他方、点眼液の粘度が高いと眼表面に長時間滞留するものの、高粘度であればあるほど点眼することが困難となり、また、差し心地感が悪くなる傾向がある。そこで、点眼前には比較的低粘度でありながら、点眼時に眼表面で増粘することにより、所望の薬効や清涼感を持続する点眼液の開発が望まれている。また、涙液層を安定化して眼部の乾燥感や不快感を解消できる点眼液の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、点眼液を点眼すれば点眼液が眼表面の涙液層、特に涙液層中のムチンと接触することに着目して鋭意研究したところ、ヒドロキシエチルセルロースとデキストランとを含有する点眼液は、ムチンの共存下で特異的に相乗的な増粘効果を発揮することを見出し、本発明に至った。また、本発明の点眼液は、後述する角膜表面不正指数変化試験の結果より、優れた涙液層の安定化効果を有するので、ドライアイ治療剤あるいは人工涙液として有用であり、さらに本発明の点眼液は、さし心地の良い点眼液や目にやさしい洗眼液の基剤としても利用できる。
【００１０】
本発明の点眼液は、ムチンの共存下で特異的に相乗的な増粘効果を発揮するが、それはヒドロキシエチルセルロースとデキストランとの組み合わせたと眼表面のムチンとの結合が促進されることに基づくと推測する。本発明の点眼液は、後述する点眼液眼表面滞留評価試験の結果より、眼表面において優れた点眼液の滞留性向上作用を有するので、薬物の前眼部での滞留性や眼内移行性が改善されるドラッグデリバリーシステムへの応用も可能となる。
【００１１】
すなわち、本発明は、
０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシエチルセルロースと０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）のデキストランを含有する点眼液（抗菌カチオン性ペプチドを含有するものを除く）であって、
該点眼液２ｍＬと４％ムチン溶液６ｍＬの混合溶液、該点眼液２ｍＬと０．１Ｍリン酸緩衝液６ｍＬの混合溶液、および水２ｍＬと４％ムチン溶液６ｍＬの混合溶液の各溶液について、ずり速度を０．１から１５０Ｓ−１まで２．５分で上昇させた時の１００Ｓ−１のそれぞれの粘度であるη１、η２およびη３を測定した際に、下記式（１）で表される粘度上昇率がプラスの値となる点眼液。
【００１２】
粘度上昇率＝（η１−η２−η３）／η２×１００      （１）
に関する。
【００１３】
本発明のヒドロキシエチルセルロースとデキストランとを含有する点眼液は、ムチンの存在下で特異的に相乗的な増粘効果を発揮することから、点眼時に涙液層中のムチンと接触することにより、眼表面で増粘して所望の薬効や清涼感を持続することができる。また、本発明の点眼液は、涙液層を安定化するので、眼部の乾燥感や不快感の解消にも役立ち、ドライアイ症状の改善にも繋がる。後述する「ムチン共存下での粘度測定試験」の項で詳述するが、ヒドロキシエチルセルロースとデキストランとの組み合わせがムチンの存在下で特異的に相乗的な増粘作用を示すのに対し、他のセルロース系粘稠化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースとデキストランとを組み合わせたものでは相乗的な増粘作用を示さず、ヒドロキシエチルセルロースの特異な性質に基づくものであることが判明した。
【００１４】
本発明によるヒドロキシエチルセルロースとデキストランとの組み合わせにおいて、ヒドロキシエチルセルロースとデキストランの重量割合は、好ましくはヒドロキシエチルセルロース０．００１〜１０に対しデキストラン０．００１〜１０、より好ましくはヒドロキシエチルセルロース０．０１〜５に対しデキストラン０．００５〜３である。
【００１５】
本発明で用いられるヒドロキシエチルセルロースは、セルロース系の高分子であり、種々の粘度のものがあるが、どのようなものでもよい。点眼液中のヒドロキシエチルセルロースの濃度は、特に制限されないが、点眼液の特性や効果等の観点から、ヒドロキシエチルセルロースの濃度は０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００１６】
本発明で用いられるデキストランは、ショ糖を発酵して得られる多糖類であり、種々の平均分子量のものがあるが、どのようなものでもよい。好ましくは、例えばデキストラン４０（平均分子量約４万）、デキストラン７０（平均分子量約７万）が挙げられる。点眼液中のデキストランの濃度は、特に制限されないが、点眼液の特性や効果等の観点から、デキストランの濃度は０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００５〜３％（ｗ／ｖ）である。
【００１７】
本発明のヒドロキシエチルセルロースとデキストランとを含有する点眼液は、汎用されている技術を用いて製剤化することができ、点眼液として製剤化することがより好ましい。
【００１８】
本発明の点眼液には、薬物を配合することができる。薬物としては、抗菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗緑内障剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、代謝拮抗剤などが挙げられる。
【００１９】
本発明の点眼液には、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。
【００２０】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００２１】
緩衝剤としては例えば、リン酸、クエン酸、酢酸、ε−アミノカプロン酸、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモール等を挙げることができる。
【００２２】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００２３】
薬物や他の添加物が水難溶性の場合などに添加される可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００２４】
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００２５】
保存剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００２６】
本発明の点眼液は、ｐＨを４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００２７】
本発明の点眼液の点眼回数は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、１日１回〜６回程度点眼すればよい。
【発明の効果】
【００２８】
後述するムチン共存下での粘度測定試験の項で詳述するが、本発明のヒドロキシエチルセルロースとデキストランとを含有する点眼液は、ムチンの共存下で特異的に相乗的な増粘作用を示す。したがって、本発明の点眼液は、点眼時に涙液層中のムチンと接触することにより、点眼液が眼表面で増粘して所望の薬効や清涼感等を持続することができる。また、点眼液眼表面滞留評価試験および角膜表面不正指数変化試験の結果から明らかなように、本発明の点眼液は、前眼部における薬物の滞留性に優れると共に涙液層を安定化する効果があり眼部の乾燥感を解消するので、点眼液眼表面滞留促進剤、涙液層安定化剤、ドライアイ治療剤あるいは人工涙液として眼部の乾燥感や不快感の解消に役立ち、さらにはさし心地の良い点眼液や目にやさしい洗眼液の基剤としても有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下に、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３０】
［１］ムチン共存下での粘度測定試験
本試験は、Pharmaceutical  Research，491-495，Vol.7、No.5、1990に記載された試験方法に準じて、各被験液とムチン溶液の共存下での粘度を測定することにより、各被験液がムチン溶液と接触する場合の相乗的増粘作用を評価するものである。
【００３１】
（実験方法）
表１に示す通り、生理食塩水及び生理食塩水に各粘稠化剤を溶解させて被験液１〜６を調製した。また、涙液（中性）と同様なｐＨとなるように、0.1Mリン酸緩衝液にムチン（SIGMA社製）を溶解させて、４％ムチン溶液（pH7.0）を調製した。
【００３２】
【表１】
2011084575.tif 000002
【００３３】
つぎに、回転粘度計（Rheostress RS100  HAAKE社製）を用いて、各被験液（2mL）と４％ムチン溶液（6mL）の混合溶液、各被験液（2mL）と0.1Mリン酸緩衝液（6mL）の混合溶液、および水（2mL）と４％ムチン溶液（6mL）の混合溶液の各溶液について、ずり速度を0.1から150S-1まで2.5分で上昇させた時の100S-1の粘度（η1、η2およびη3  ）を測定した。
【００３４】
η1：各被験液（2mL）と４％ムチン溶液（6mL）の混合溶液の粘度
η2：各被験液（2mL）と0.1Mリン酸緩衝液（6mL）の混合溶液の粘度
η3：水（2mL）と４％ムチン溶液（6mL）の混合溶液の粘度
【００３５】
（結果）
下式に従い、各混合溶液の粘度上昇率を算出した。これらの結果を表２に示す。
【００３６】
粘度上昇率＝（η1−η2−η3）／η2  ×  100
【００３７】
なお、η1がη2およびη3と同程度である場合、すなわち粘度変化がほとんどない場合には上式により算出される粘度上昇率は、−１００％程度になる。また、η1がη2およびη3よりも明らかに増加する場合、すなわちη1が相乗的に増粘する場合には、上式により算出される粘度上昇率は、プラスの値となる。
【００３８】
【表２】
2011084575.tif 000003
【００３９】
（考察）
ヒドロキシエチルセルロースとデキストランを組み合わせた粘稠化剤をムチンと共存させた場合には、特異的に相乗的な増粘作用を示した（被験液６）。しかし、生理食塩水、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストランをそれぞれムチンと共存させても相乗的な増粘作用はなく（被験液１〜４）、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとデキストランの混合物をムチンと共存させても相乗的な増粘作用は示さなかった（被験液５）。
【００４０】
［２］角膜表面不正指数変化試験
本試験は、角膜形状測定装置を用いて、被験液を点眼した後の角膜表面の不正度(涙液層の不正度)を測定することによって、各被験液の涙液層の安定化作用を評価するものである。
【００４１】
（実験方法）
被験液１、被験液６それぞれ２０μｌを雄性日本白色ウサギの眼に全身麻酔下で点眼した後、強制開瞼下で０（点眼直後）、１０分後の角膜表面形状を角膜形状測定装置（トーメー社製  ＴＭＳ−２Ｎ）を用いて測定した。
【００４２】
（結果）
測定した球面不正指数（球面不正指数は角膜表面の涙液層の形状が不正になるほど大きな値となる。）に基づいて、球面不正指数変化(点眼直後の球面不正指数を１０分後における球面不正指数から減じた値をいう。)を算出した。これらの結果を表３に示す。なお、各被験液の球面不正指数変化は、３例または５例の平均値を示す。
【００４３】
【表３】
2011084575.tif 000004
【００４４】
（考察）
表３から明らかなように、ヒドロキシエチルセルロースとデキストランを組み合わせた粘稠化剤を含有する被験液６は、生理食塩水（被験液１）と比較して顕著な涙液層の安定化効果を示した。
【００４５】
［３］点眼液眼表面滞留評価試験
本試験は、前眼部蛍光測定装置を用いて、被験点眼液を点眼した後の涙液層の蛍光強度を測定することにより、各被験点眼液の眼表面滞留作用を評価するものである。
【００４６】
（実験方法）
０．００２％フルオレセインナトリウムを含む被験液１、被験液６それぞれ２０μｌを雄性日本白色ウサギの眼に全身麻酔下で点眼した後、強制開瞼下で０（点眼直後）から５分後までは３０秒毎、５分後から１０分後までは１分毎、１０分後から３０分後までは５分毎に前眼部蛍光測定装置（興和、ＦＬ−５００）を用いて、涙液層の蛍光強度を測定した。
【００４７】
（結果）
測定した涙液層の蛍光強度に基づいて、蛍光強度残存率(点眼直後の蛍光強度を１００％とした時の各測定時間における蛍光強度の割合をいう。)の平均値を算出した（各４例の平均）。さらに、算出した平均値を用いて、ノンコンパートメンタル解析を行い、点眼直後から２分後におけるλｚ（消失速度を示し、値が小さいほど滞留性が高くなる。）および点眼直後から３０分後におけるＡＵＣ（蛍光強度-時間曲線下面積を示し、値が大きいほど滞留性が高くなる。）を算出した。蛍光強度測定結果を図１に、解析結果を表４に示す。
【００４８】
【表４】
2011084575.tif 000005
【００４９】
（考察）
図１および表４から明らかなように、ヒドロキシエチルセルロースとデキストランを組み合わせた粘稠化剤を含有する被験液６は、生理食塩水（被験液１）と比較して高い眼表面滞留性を示した。
【００５０】
［製剤例］
ヒドロキシエチルセルロースとデキストランとの組み合わせからなる眼科用粘稠化剤を配合した代表的な製剤例を以下に示す。
【００５１】
処方例１（点眼液）
１００ｍｌ中
ヒドロキシエチルセルロース                ５００ｍｇ
デキストラン                              ３００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物            適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                      適量
塩酸                                      適量
滅菌精製水                                適量
【００５２】
上記処方例と同様にして、ヒドロキシエチルセルロースを１００ｍｌ中に１００ｍｇ、１ｇ、３ｇ、５ｇ含有する点眼液を調製することができる。
【００５３】
処方例２（点眼液）
１００ｍｌ中
ヒドロキシエチルセルロース                ３００ｍｇ
デキストラン                              ３００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物            適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                      適量
塩酸                                      適量
滅菌精製水                                適量
【００５４】
上記処方例と同様にして、デキストランを１００ｍｌ中に５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ含有する点眼液を調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、被験液１、被験液６を用いた場合の眼表面（涙液層）の蛍光強度残存率と時間の関係を示すグラフである。
【図１】
2011084575.tif 000006