【事件の表示】
　特願２０１２−５２８２５０「イソオキサゾリジン誘導体」拒絶査定不服審判事件〔平成２３年　３月１７日国際公開、ＷＯ２０１１／０２９５４７、平成２５年　２月　７日国内公表、特表２０１３−５０４５２４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は２０１０年９月１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００９年９月１１日　欧州特許庁（ＥＰ））を国際出願日とする出願であって、出願後の手続の経緯の概要は次のとおりである。
 　 
　平成２４年　５月１１日　　　手続補正書の提出
　平成２６年　７月１８日付け　拒絶理由通知
　　　　同年１０月２８日　　　意見書・手続補正書の提出
　平成２７年　３月３１日付け　拒絶理由通知
　　　　同年　７月　７日　　　意見書・手続補正書の提出
　　　　同年　７月２８日付け　拒絶査定
　　　　同年１２月　４日　　　拒絶査定不服審判の請求・手続補正書の提　　　　　　　　　　　　　　　出
　平成２８年１１月２５日付け　拒絶理由通知
　平成２９年　２月２７日　　　意見書・手続補正書の提出
　
第２　本願発明
　本願の請求項１〜７に係る発明は、平成２９年２月２７日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜７に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりのものである。
「一般式（Ｉ）
　　【化１】
（式中、
　Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎは１、ｎ’は０、１または２である）であり；
　Ｚは、単結合又はＯであり；
　Ｒ４は、
　・Ｈ、ハロゲン、ＯＨ；
　・オキソ基で置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキシル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキシル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
　・ハロゲン原子およびＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
からなる群から選択され、
　Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐＲ８であって、該Ｒ８は、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ｐは、０または１〜３の整数であり、
　ＸおよびＹは、フッ素である。）
の化合物、またはその医薬として許容される塩。」
　
第３　当審における拒絶の理由の概要
　平成２８年１１月２５日付けで当審が通知した拒絶の理由は、理由２及び理由３を含むものであり、その概要はそれぞれ、次のとおりのものである。
　
１　理由２
　理由２は、「本件出願は、特許請求の範囲が下記の点で不備のため、特許法第３６条第６項第１号に適合しないから、同法第３６条第６項に規定する要件を満たしていない。」というものであり、具体的には、次の事項が指摘されている。
「本願明細書及び出願時の技術常識からみて、本願発明１〜１０の発明が解決しようとする課題は、グルココルチコステロイド系列の新規の抗炎症性および抗アレルギー性化合物、又はそのような化合物を調製する方法を提供することにあると認められる。
　そして、本願発明１〜１０はｐ＝０の場合、Ｒ２が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル等の環である化合物、及びＲ１についてのｎ、ｎ ’、Ｚ、Ｒ４について、各種の組み合わせを有する化合物のいずれか又は両者を包含し、広範な化合物を包含するところ、発明の詳細な説明には、Ｒ２が環である化合物、Ｒ１について例えばｎ＝ｎ’＝０、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２である化合物等は具体的に記載されておらず、化学物質はその構造が異なればその製造方法及び生物学的活性等の性質が異なることを考慮すれば、具体的に記載された化合物と同様のものであるということもできない（なお、請求項８はＲ２が環のもののみが記載されている。）。
　してみると、本願発明１〜１０に係る発明は、当業者が上記課題を解決できると認識できるものということはできず、これら発明は発明の詳細な説明に記載したものということはできない。」
　
２　理由３
　理由３は、「本件出願の請求項１〜７に係る発明は、その出願前日本国内または外国において頒布された下記の刊行物に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。」というものであり、以下の刊行物１〜４が引用されている。
　
刊行物１：J.Med.Chem.,(1982),25(12),p.1492-1495
刊行物２：特表２００８−５０６６４９号公報
刊行物３：国際公開第２００９／１０８１１８号
刊行物４：MITCHELL A. AVERY and JOHN R. WOOLFREY, ’10 EFFECT OF INDIVIDUAL STRUCTURAL CHANGES ON ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY’, (1997), BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, Fifth Edition, Volume 5:Therapeutic Agents, JOHN WILEY  SONS, INC., p.281,327-363 
　
第４　当審の判断
　当審は、本願発明は、発明の詳細な説明に記載したものとはいえないから、本願は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に適合せず、同法第３６条第６項に規定する要件を満たしておらず、また、本願発明は、その優先日前日本国内または外国において頒布された前記刊行物１、２及び４に記載された発明並びに周知事項に基いて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。その理由は次のとおりである。
　
１　特許法第３６条第６項第１号（サポート要件）について 
　本願明細書及び出願時の技術常識からみて、本願発明の発明が解決しようとする課題は、グルココルチコステロイド系列の新規の抗炎症性および抗アレルギー性化合物を提供することにあると認められる。 
　本願発明に係る化合物の製造方法について、発明の詳細な説明には、
「　【０１２５】
　一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、当技術分野において開示されている方法に従って従来通り調製することができる。式（Ｉ’）の化合物の調製に使用することができるプロセスの一部は、以下のスキームに記載している通り、式（Ｉ）の化合物についても適用することができる。
　【０１２６】
　　【化１６】
　【０１２７】
　本発明の化合物の調製手順
　本発明の特定の実施形態によると、本発明の化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹに応じて、スキームに記載の様々な経路に従って調製することができる。
　【０１２８】
　経路Ａ１　−　式（Ｖ）の化合物を調製するための一般式（ＩＶ）の化合物とＮ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰ）との反応は、８０〜１００℃の範囲の温度でプロトン性溶媒、例えば、ＥｔＯＨなどにおいて実施することが好都合であり得る。ＴＨＰ保護基は、この反応条件で直接開裂される。
　【０１２９】
　これらの化合物を、当業者にすぐに分かる方法を使用して、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、イソシアネート、塩化カルバモイルまたは塩化スルホニルでさらに官能化(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、３７９〜３８８、１９９５；Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍ.、２５６〜２５７、１９８５)して、一般式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。これらの反応は、通常、溶媒、例えば、ジクロロメタン(ＤＣＭ)またはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などにおいて実施し、室温(ＲＴ)から還流の温度範囲で進行する。この反応を促進するために塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどが必要となり得る。ハロゲン化アリールとの反応は、知られているイソオキサゾリジンの銅触媒Ｎ−アリール化を行いながら実施することができる（Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ.、２８３４、２００５）。アセチルエステルは、アルコールの脱アセチル化の標準条件を使用して容易に加水分解することができ、例えば、該化合物を、好適な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）において塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸カリウムなどで処理する。この反応は、通常、ＲＴで１〜５時間にわたって進行し、それにより、一般式（ＶＩ）の化合物が生じる。
　【０１３０】
　一般式（ＩＶ）の化合物は、文献で報告されている標準的手順に従って調製できることが好都合である。例えば、それらは、一般式（ＩＩＩ）の化合物の塩基、例えば、酢酸カリウムなどによる処理により調製することができる。この反応は、通常、好適な極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などにおいて実施し、一般に８０〜１１０℃の温度範囲で、０．５〜４時間にわたって進行する。
　【０１３１】
　式（ＩＩＩ）の化合物は、知られている化合物から当業者によく知られている方法により容易に調製することができ、一般式（ＩＩ）の化合物から出発する（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８２、２５、１４９２〜１４９５）。
　【０１３２】
　経路Ａ２　−　あるいは、一般式（ＶＩ）の化合物は、ニトロンの付加環化によるイソオキサゾリジン形成の知られている手順を使用して、パラホルムアルデヒドの存在下での式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応から出発して調製することができる(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、２５、１４９２〜１４９５、１９８２)。この反応は、８０〜１００℃の範囲の温度で、プロトン供与溶媒、例えばエタノールなどにおいて実施することが好都合である。式（Ｘ）のヒドロキシルアミンは、市販されているか、または当業者によく知られている手順を使用して、例えばオキシムを、還元剤、例えばボランピリジン錯体などで還元すること(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、４０、１９５５〜１９６８、１９９７)により、またはＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンと好適なアルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキルなどとの反応（Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ．、４６、９６６〜９７２、１９９８）により容易に調製することができる。
　【０１３３】
　式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を加水分解することにより調製することができる。この反応は、化合物（ＩＶ）に酵素、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ　Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来の固定化リパーゼ(Sigma Aldrich)などの作用を受けさせることにより実施することが好ましい(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、１３１６５〜１３１７２、１９９４)。
　【０１３４】
　経路Ａ３　−　一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物とＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰとの反応から出発して調製することができる。この反応は、８０〜１００℃の範囲の温度でジオキサンにおいてまたはプロトン性溶媒、例えばＥｔＯＨなどにおいて実施することが好都合であり得る。ＴＨＰ保護基は、この反応条件で直接開裂される。得られた（ＶＩＩＩ）を、０℃〜ＲＴの温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどにおけるジヒドロピランによる処理により都合よくおよび選択的に保護して、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。この反応は、０．５〜３時間の範囲の時間で完了する。式（ＩＸ）の化合物は、経路Ａ１に記載したように、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、イソシアネート、塩化カルバモイルまたは塩化スルホニルでさらに官能化することができる。ＴＨＰ保護基は、保護された中間体を好適な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはジオキサンなどにおいてＨＣｌで処理することにより容易に除去することができる。この反応は、通常、ＲＴで１〜１５時間にわたって進行し、それにより一般式（ＶＩ）の化合物が生じる。
　【０１３５】
　経路Ａ　−　一般式（ＶＩ）の化合物の６ｂ位の２−ヒドロキシアセチル部分のヒドロキシル基の一般式（ＸＩ）の化合物の離脱基（ＬＧ）への転化は、好適な溶媒、例えばピリジンなどにおいて式（ＶＩ）の化合物を塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理することにより実施することができる（Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）。この反応は、通常、ＲＴで１〜５時間にわたって実施する。
　【０１３６】
　一般式（ＸＩ）の化合物のＬＧを、求核試薬、例えば、ハロゲン化物アニオン、アルコール、チオール、チオ酸、アミン、アミドおよびカルバニオンなどにより容易に置換(Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．、１０４２、１９９９；Ｊ.Ｓｔｅｒｏｉｄ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.１３、３１１〜３２２、１９８０)して、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０であり、ＺおよびＲ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を得ることができる。この反応は、通常、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などにおいて０〜８０℃の温度範囲で１〜５時間にわたって実施し、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは水素化ナトリウムなどにより促進することができる。得られた生成物は、記載した求核置換反応により導入した部分を修飾することによりさらに官能化することができる。
　【０１３７】
　経路Ｂ　−　一般式（ＸＩＩ）の中間体を得るためのよく知られている酸化条件下での式（ＶＩ）の化合物の反応。この反応は、通常、開放空気において、室ＲＴで１２〜４８時間にわたって、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの水溶液の存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦなどにおいて実施する。
　【０１３８】
　経路Ｂ１　−　１当量以上の酸活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾールなどによる酸（ＸＩＩ）の処理による、式（ＸＩＩ）の中間体の、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０であり、ＺおよびＲ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物への転化。この反応は、通常、好適な極性溶媒、例えばＤＭＦなどにおいて、０〜８０℃の温度範囲で１〜２時間にわたって実施する。活性化した酸は、求核試薬、例えば、アルコール、チオール、チオ酸およびアミンなどと反応させることができる。この反応は、塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水素化ナトリウムなどにより促進することができ、０〜２０℃の範囲の温度で１〜２４時間にわたって進行する。
　【０１３９】
　あるいは、式（ＸＩＩ）の中間体は、よく知られている条件下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭなどにおいて塩化オキサリルを使用して、対応する塩化アシルに転化することができる。活性化した中間体は、求核試薬、例えば、アルコール、チオール、チオ酸、アミンならびにカルバニオン、例えば、アルキル、アリールおよびヘテロアリールクプラートなど、または塩化アシルの対応するケトンへの転化に適していると文献で報告されている他の有機金属化合物などと反応させることができる。
　【０１４０】
　経路Ｂ２　−　酸（ＸＩＩ）とカルボニルジイミダゾールとの反応、ならびにその後のチオ酢酸のナトリウム塩および／または無水硫化水素との反応に由来する、式（ＸＩＩ）の中間体の一般式（ＸＩＩＩ）の化合物への転化。この反応は、通常、０〜２０℃の範囲の温度で、予め形成した塩のこの反応溶媒溶液を活性化した酸の溶液に添加することにより実施する。容易に形成したチオ酸中間体（ＸＩＩＩ）を、ｉｎ　ｓｉｔｕでアルキル化剤、例えばブロモアルカンなどと反応させ、それにより、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０、Ｚ＝Ｓであり、Ｒ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）のチオエステルが生じる。好適なブロモアルカン、例えばブロモ−クロロメタンなどの選択により、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０、Ｚ＝Ｓであり、Ｒ４は上で定義した通りである）である式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の調製が可能となり、それは、さらに修飾することができる。例えば、Ｒ４がクロロメチルであるこれらの化合物とヨウ化カリウムとの反応、およびその後のフッ化銀による処理により、Ｒ４＝フルオロメチルである式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の調製が可能となり得る。これらの反応は、当業者によく知られている(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．、３７、３７１７−３７２９、１９９４）。
　【０１４１】
　経路Ｃ　−　ニトロンの付加環化によるイソオキサゾリジン形成の知られている手順を使用した、パラホルムアルデヒドの存在下での一般式（ＩＶ）の中間体と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンとの反応。この反応は、プロトン供与溶媒、例えばエタノールなどにおいて実施することが好都合である。この反応は、高温、例えば６０〜８５℃で実施することが好都合であり、それにより、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝Ａｃ）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物が生じる。
　【０１４２】
　一般式（ＸＩＶ）の中間体は、塩基、例えばピリジンなどの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＭＦなどにおいて、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝ＡｃおよびＸ＝Ｈ）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を塩化メタンスルホニルで処理することにより調製することができる。この反応は、８０〜１００℃の範囲の温度で１〜５時間にわたって進行する。
　【０１４３】
　対応するアルケンから出発するクロロヒドリンの調製のよく知られている条件下で式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝ＨおよびＸ＝Ｃｌ）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を得ることが可能となる。この反応は、塩素化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどの使用を伴い、酸、例えば過塩素酸などにより促進される。この反応は、通常、極性溶媒、例えばＴＨＦなどにおいて、０〜２０℃の温度範囲で１〜４時間にわたって実施する。式（ＸＩＶ）の化合物のアセチルエステルは、アルコールの脱アセチル化の標準条件を使用して容易に加水分解することができ、例えば、該化合物を溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールなどにおいて塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどで処理する。この反応は、通常、０〜２０℃の範囲の低温で、０．５〜２時間にわたって進行する。
　【０１４４】
　経路Ｄ　−　当業者によく知られている手順を使用した、一般式（ＶＩ）の中間体と塩化アシルとの反応。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、溶媒としてのＤＣＭにおいて、室温で２０〜５０時間にわたって実施することが好都合である。この手順により、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４は上で定義した通りである）である化合物式（Ｉ’）の化合物の調製が可能となり得る。
　【０１４５】
　経路Ｅ　−　一般式（Ｉ’）の化合物を得るための一般式（ＸＶ）の化合物の合成およびその後の付加環化反応のワンポット手順。この手順の第１のステップは、Ｃ２１での対応するメシレートの形成を必然的に伴い、乾燥アセトニトリル中の塩化メシルおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)を用いるよく知られている条件により、中間体（ＶＩＩ）から出発する。次いで、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(ＴＢＡＦ）およびＫＩのｉｎ　ｓｉｔｕ添加ならびに８〜２０時間にわたる加熱により、フッ素原子の導入を実施できることが好都合である。経路Ｃに記載の知られている条件下、パラホルムアルデヒドの存在下での得られた中間体（ＸＶ）と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンとの環化付加反応により、一般式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１＝ＣＨ２−Ｆであり、Ｒ２は上で定義した通りである）が形成される。」との記載があり、さらに、実施例として、例１〜２５において、具体的な化合物の製造方法、収率、分析結果が示され（段落【０１５１】〜【０３３１】、本発明の化合物の薬理活性として、例２６〜３０において、薬理学的試験の方法及び結果が示されている（段落【０３３２】〜【０３４４】）。
　しかしながら、本願発明は、式（Ｉ）において、Ｚ＝Ｏであり、ｎ’＝０であり、Ｒ４＝ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである化合物を包含する（これらの化合物は、Ｏ−ハロゲン又はＯ−Ｏ構造を有するものである（以下「化合物群Ａ」という。なお、ハロゲンは本願明細書の記載によればフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。）ところ、発明の詳細な説明には、当該化合物の製造方法について、段落【０１２６】の反応図（化合物（ＸＩ）から化合物（Ｉ）を得る経路、化合物（ＶＩ）から化合物（Ｉ’）を得る経路）及び段落【０１３６】及び【０１４４】に一般的な製造方法に関する記載はあるものの、かかる一般的な製造方法によって化合物群Ａの化合物が製造されることは具体的に記載されておらず、化学物質はその構造が異なれば、反応性等の化学的性質等が異なることを考慮すれば、化合物群Ａの化合物が、具体的にその製造方法が示された化合物と同様に化学的に安定な化合物として製造することができ、同様の薬理活性を有しているとはいえず、また、製造することができ、同様の薬理活性を有しているという技術常識もない。
　してみれば、化合物群Ａの化合物を包含する本願発明が上記した発明が解決しようとする課題を解決することができると当業者が認識できるということはできない。
　したがって、本願発明は発明の詳細な説明に記載したものということはできないから、本願は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に適合せず、特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていない。
　
２　特許法第２９条第２項（進歩性）について 
（１）引用刊行物及びその記載 
刊行物１：J.Med.Chem.,(1982),25(12),p.1492-1495（当審の拒絶理由通知で引用した刊行物１）
刊行物２：特表２００８−５０６６４９号公報（当審の拒絶理由通知で引用した刊行物２）
刊行物４：MITCHELL A. AVERY and JOHN R. WOOLFREY, ’10 EFFECT OF INDIVIDUAL STRUCTURAL CHANGES ON ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY’, (1997), BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, Fifth Edition, Volume 5:Therapeutic Agents, JOHN WILEY  SONS, INC., p.281,327-363 （当審の拒絶理由通知で引用した刊行物４）
　
刊行物１（表の記載を除き、訳文で示す）： 
１ａ）「いくつかのステロイド系[16α,17α-d]イソオキサゾリジン類の合成と局所抗炎症活性」（表題）
 　 
１ｂ）「医薬品化学者にとって、親分子の生物学的活性を変えるためのステロイド核への複素環の縮合は非常に生産的な努力である。・・・。環Ｄが複素環と縮合したコルチコステロイド類の例は[17α,16α-d]-2'-メチルオキサゾリン12と16α-ヒドロキシ-16,17-アセトニド2と3を包含する。・・・。
　高い局所抗炎症活性を有する新規な化合物を見つけることを目的としたプログラムの中で、我々はコルチコステロイド類の16,17-位に別の複素環が縮合したステロイドの合成を模索してきた。この報告で我々は、
一連の[16α,17α-d]イソオキサゾリジン類の調製と局所抗炎症活性について述べる。」（1492頁左欄下から15行〜右欄最下行）
　
１ｃ）「スキームＩ
」（1493頁左欄）
　
（１ｄ）「表Ｉ．ステロイドの[16α, 17α-d]イソオキサゾリジン類と標準ステロイド類の物理学的及び生物学的データ
ａDMF中。ｂMeOH中。ｃベタメタソンバレレート＝100とした際の急性、マウスの耳、クロトン油アッセイ。括弧内の数値は推定される効力の95%信頼水準の範囲である。ｄ0.3μgがテストされた最高服用量であった。」（1494頁左欄）
　
１ｅ）「生物学的結果 
　局所抗炎症活性は、修正した１４トネリらのクロトン油耳アッセイ１５によってマウスで測定した。この急性アッセイにおいて、イソオキソゾリジン類16-19は局所抗炎症剤として活性であることが見出された（表Ｉ）。実際、最も強力な化合物18は、他の16,17-複素環縮合ステロイド1-3と同様、標準であるβ-メタゾン17-バレレートよりもかなり強力であった。この[16α,17α-d]イソオキサゾリジンシリーズでは、Ｃ９におけるフッ素の導入が、2'-メチル化合物16の効力を２倍としたのに対し、2'-ベンジル類似体17では何の効果もなかったのは注目に値する。」（1494頁左欄表Ｉの下5〜17行）
 　 
１ｆ）「実験の部 
・・・ 
　11β,21-ジヒドロキシ-1,4,16-プレグナトリエン-3,20-ジオン21-アセテート（10）。・・・。CHCl3/EtOAc（3:1）での溶出により、10を結晶の固体（7.1g）として得た：mp　199-201℃・・・。
　9α-フルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-1,4,16プレグナトリエン-3,20-ジオン21-アセテート（15)。・・・。CHC13溶出を濃縮、乾燥し（6.8g）、次いでMe2CO/ヘキサンから結晶化して15（2.6g)を得た: mp　211-215℃・・・。
　ステロイドの2'-メチル-置換［16α,17α-d］イソオキサゾリジン類16及び18。化合物10・・・。 CHC13/EtOAc（3:7)での溶出により、最初に16（0.695g )を得、それをEtOAcから結晶化して純粋な16 (0.48 g )を得、・・・。16:1H　NMR・・・。
　15（0.804g )に同様の操作を行うことにより18（0.35g ）を得、それをEtOAc/ヘキサンから結晶化して18（0.282 g）を得た：1H　NMR・・・
　ステロイドの2'-ベンジル-置換［16α,17α-d］イソオキサゾリジン類17及び19。化合物10・・・。この生成物をシリカゲル（70 g）上のクロマトグラフィーにかけ、CHC13/EtOAc（3:1）での溶出により、17（0.34g ）を得、それをMe2CO/ヘキサンから結晶化して純粋な17（0.191g）を得た:1H　NMR・・・。
　15（0.804 g ）に同様の操作を行うことにより19（0.26g ）を得、それをEtOAc/ヘキサンから結晶化して純粋な19（0.197 g）を得た: 1H　NMR・・・。」（1494頁左欄下から22行〜1495頁右欄２行）
　
刊行物２： 
２ａ）「【請求項１】
　遊離または塩形の、式Ｉ
【化１】 
［式中、 
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ２は、水素、Ｃ２−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される。］
の化合物。
・・・
【請求項４】
・・・
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−２−オン；
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−イソ酪酸エチルエステル；
・・・；または
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
　抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤である他の薬剤と組合せている、請求項１から４のいずれかに記載の化合物」
　
２ｂ）「【００２９】
　本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）」
　
２ｃ）「【００４２】
　式Ｉの化合物は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。
【００４３】
　さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の気管支拡張剤または抗炎症剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。」
　
２ｄ）「【００４７】 
　本発明を、下記の実施例で例示的に説明する。
【実施例】
【００４８】
実施例１−５
　式Ｉの化合物を下記の表に示す。これらの製造法を下記する。表はまた質量分析（ＭＨ＋）データを示す。実施例は遊離形である。
【化６】
【００４９】
実施例１
　メタノール（２ｍｌ）中、２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステル（実施例６）（０．０８２ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．５６３ｇ、２ｍｌのＨ２Ｏ中４．０８ｍｍｏｌ）水溶液を加える。反応物を２時間撹拌し、次いで水で希釈し、酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物である、（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オンを得る。
・・・
【００５３】
実施例４
　（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−２−オンを、実施例１で使用したものに準じた製造法を使用して実施例８の化合物から製造する。
【００５４】
実施例５
　ピリジン（０．５ｍｌ）中、（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ−［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（０．０５４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（０．０１９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌する。該反応物を３５℃で２時間加熱し、次いでさらに０．０１ｇのイソ酪酸無水物を加え、温度を室温まで下げる。１時間後、反応物をＨＣｌ溶液で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。該有機層を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−イソ酪酸エチルエステルを得る。
【００５５】
実施例６−８
　式ＩＩの化合物を下記の表に示す。これらの製造法を下記する。表は質量分析（ＭＨ＋）データを含む。実施例は遊離形である。
【化７】
【００５６】
実施例６
　エタノール（２５ｍｌ）中、２−（（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステル（０．５７６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルヒドロキシルアミン（０．１６６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルアミン（０．１６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０時間加熱する。反応混合物を水に加え、生成物をジクロロメタンに抽出する。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物、２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルを得る。 
 ・・・ 
 【００５８】 
実施例８
 ２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルを、実施例６で使用したものに準じた製造法を使用して製造する。」 
　
刊行物４（表の記載を除き訳文で示す。）：
４ａ）「10　個々の構造変換の抗炎症活性に対する効果」（327頁右欄下から７行〜下から５行）
　
４ｂ）「表　65.26　6α-フルオロ及び9α−フルオロ置換のコルチゾール誘導体の活性に対する効果a　
ａ　参照188。
ｂ　21-アセテート。」（331頁）
　
４ｃ）「10.7　C-6での変更
一般に6α-位のヒドロキシやオキソのような極性の置換基は生物学的活性を減少させる一方、アルキル基やハロゲンのような疎水性の置換基による6α-置換は、活性を増加する傾向にある。・・・。6α-フルオロ基はコルチコイドの活性を増強する点において9α-フルオロ基に非常によく似ている（188）。・・・」（337頁右欄下から10行〜338頁左欄19行）
　
４ｄ）「
」（347頁右欄）
　
４ｅ）「184の9α-位にＦを組み込み194とすることによって、クロトン油耳浮腫アッセイにおいて決定される局所効力において２倍の増加を伴う。」（348頁右欄7〜10行）
　
４ｆ）「
」（349頁左欄）
　
４ｇ）「  最近Leeにより報告された新規なイソオキサゾリジン190について、Ｘ＝Ｈである得られた化合物はプレドニソロンに対して、改善されなかった。
表65.36・・・
・・・
しかしながら、Ｘ＝Ｆ及びＲ＝Ｈ(197)又はAc(198)のとき、有効な局所活性が達成された。ＩＤ５０用量に基づき、相対的効力（プレドニソロン＝１）は、197が４、198が５．３であった。
　クロトン油耳浮腫アッセイにおいて、197は反対側の耳で測定された全身吸収の徴候を示したが、198は示さなかった。・・・。このクラスの効力を改善するには、9α-フッ素化が必要である一方、C-21におけるアセテート基は全身吸収を避けるために必要であることは明らかである。・・・」（349頁右欄7行〜350頁左欄下から5行）
　
４ｈ）「ソフトステロイドは非常に効力があるようで、9α-F誘導体222は参照ステロイド類よりもずっと少ない用量でよい活性が見られ、その一方、全身性の効果がなかった。」（356頁左欄下から15行〜下から11行） 
 　 
４ｉ）「表65.40　ラットにおいて綿ペレットを移植されることによる粒状組織の形成に対する局所投与された選択された“ソフトステロイド”と参照ステロイド類の効果
ａ　用量はペレット当たりのμg。
ｂ　全身作用を示す体重（gでの増加）と胸腺（重量の％減少）の変化。
ｃ　ステロイドの服用による皮膚下に移植された綿ペレットの粒の阻害％。
ｄ　ヒドロコルチゾン　17-ブチレート　2a。
ｅ　ベタメダソン　バレレート　5e。」（357頁）
　
４ｊ）「表65.43　ハロメチル　アンドロスタン-17β-カルボチオエートの生物学的活性
ａ　フルシノロン　アセトニド（100）と比較したヒトの血管収縮活性。
ｂ　フルシノロン　アセトニド（100）と比較した局所抗炎症活性。
ｃ　フルシノロン　アセトニド（100）と比較した局所適用後の全身コルチコステロイド活性。
ｄ　標準。」（361頁）
 　 
（２）引用発明 
　摘示１ａ〜１ｆからみて、刊行物１には、「式
（式中Ｘ＝Ｆ、Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）で表わされる化合物」（化合物１９）の発明（以下「刊行物１発明」という。）が記載されていると認める。
　
　摘示２ａ、２ｄからみて、刊行物２には、「式
（式中、Ｒ１及びＲ２は、シクロヘキシル及び水素、シクロヘキシル及び−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、又はシクロヘキシル及びＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−）で表わされる化合物」（実施例番号４、５又は８の化合物）の発明（以下「刊行物２発明」という。）が記載されていると認める。
　
（３）　対比・判断
ア　刊行物１発明について
　本願発明と刊行物１発明とを対比する。刊行物１発明の化合物は、本願請求項１に記載の式（Ｉ）において、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、ｎ’＝０、Ｒ４＝Ｃ１アルキルカルボニル、ｐ＝１、Ｒ８＝フェニル、Ｘ＝フッ素、Ｙ＝水素である構造を有する化合物である。
　したがって、本願発明と刊行物１発明とは、
「一般式（Ｉ）
　　【化１】
（式中、
　Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎは１、ｎ’は０、１または２である）であり；
　Ｚは、単結合又はＯであり；
　Ｒ４は、
　・Ｈ、ハロゲン、ＯＨ；
　・オキソ基で置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキシル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキシル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
　・ハロゲン原子およびＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
からなる群から選択され、
　Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐＲ８であって、該Ｒ８は、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ｐは、０または１〜３の整数であり、
　Ｘは、フッ素である。）
の化合物、またはその医薬として許容される塩。」である点で一致し、本願発明はＹがフッ素であるのに対し、刊行物１発明では、Ｙに相当する基が水素である点で相違する。
　上記相違点について検討するに、ステロイド骨格を有する化合物において抗炎症作用を考慮して構造変換をすること、一般に6α位をハロゲンで置換すると活性が増加する傾向にあること、6α-フルオロ基はコルチコイドの活性を増強する点において9α-フルオロ基に非常によく似ていることは刊行物４に記載のとおり（摘示４ａ、４ｃ）周知であり、また、刊行物４には、6α-フルオロ及び9α-フルオロ置換のステロイド誘導体が記載され（摘示４ｂ，４ｊ）、特定の置換基を有する化合物ではあるものの、9α-Ｆ誘導体222は参照ステロイド類よりもずっと少ない用量でよい活性が見られ、その一方、全身性の効果がなかったことが記載されている（摘示４ｈ、４ｉ）。してみると、ステロイド骨格を有する化合物においてその活性を考慮して、9α位と共に6α位（なお、上記Ｙの置換位置は６位である。）をフッ素で置換することは周知であるといえるから、刊行物１発明において、上記Ｙに相当する基としてフッ素を採用することに格別の創意を要したものとはいえない（なお、6α位をフッ素で置換することで結果的に活性が向上するか否か不明であるとしても、周知事項及び上記刊行物４の記載からみて、6α位のフッ素置換が活性を向上させる可能性があることを当業者であれば理解できるから、6α位をフッ素で置換する動機は十分に存在するといえる。また、6α位と9α位がフッ素で置換された化合物は第３の２で示した上記刊行物３にも記載がある。）。
　そして、本願明細書の記載を参酌しても本願発明が当業者が予測し得ない顕著な効果を奏するとはいえない。
　したがって、本願発明は刊行物１に記載された発明、刊行物４に記載された発明及び周知事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
イ　刊行物２発明について
　本願発明と刊行物２発明とを対比する。刊行物２発明の化合物は、本願請求項１に記載の式（Ｉ）において、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、ｎ’＝０、ｐ＝０、Ｒ８＝シクロヘキシル、Ｘ＝Ｙ＝水素であって、Ｒ４＝水素、イソプロピルカルボニル又はメチルカルボニルである構造を有する化合物である。
　したがって、本願発明と刊行物２発明とは、「一般式（Ｉ） 
　　【化１】
（式中、
　Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ４（式中、ｎは１、ｎ’は０、１または２である）であり；
　Ｚは、単結合又はＯであり；
　Ｒ４は、
　・Ｈ、ハロゲン、ＯＨ；
　・オキソ基で置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキシル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキシル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
　・ハロゲン原子およびＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
からなる群から選択され、
　Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐＲ８であって、該Ｒ８は、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ｐは、０または１〜３の整数である。）
の化合物、またはその医薬として許容される塩。」である点で一致し、本願発明はＸ及びＹがフツ素であるのに対し、刊行物２発明では、Ｘ、Ｙに相当する基が水素である点で相違する。
　上記相違点について検討するに、上記アで述べたとおり、ステロイド骨格を有する化合物においてその活性を考慮して、9α位と共に6α位（なお、上記Ｘの置換位置は９位であり、Ｙの置換位置は６位である。）をフツ素で置換することは周知であるといえるから、刊行物２発明において、上記Ｘ、Ｙに相当する基としてフツ素を採用することに格別の創意を要したものとはいえない（なお、6α位、9α位をフッ素で置換することで結果的に活性が向上するか否か不明であるとしても、周知事項及び上記刊行物４の記載からみて、6α位、9α位のフッ素置換が活性を向上させる可能性があることを当業者であれば理解できるから、6α位、9α位をフッ素で置換する動機は十分に存在するといえる。また、6α位と9α位がフッ素で置換された化合物は第３の２で示した上記刊行物３にも記載がある。）。
　そして、本願明細書の記載を参酌しても本願発明が当業者が予測し得ない顕著な効果を奏するとはいえない。
　したがって、本願発明は刊行物２に記載された発明、刊行物４に記載された発明及び周知事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
（４）まとめ
　以上のとおりであるから、本願発明は、刊行物１に記載された発明、刊行物４に記載された発明及び周知事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、また、本願発明は、刊行物２に記載された発明、刊行物４に記載された発明及び周知事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
（５）審判請求人の主張について
　審判請求人は、平成２９年２月２７日付けの意見書において、刊行物１について、「表Ｉに示されたデータの検証は、化合物１９を提供する２’−ベンジル類似体１７へのフッ素導入が、急性クロトン油耳アッセイにおける効率を６９（２６−１１２）から６２（５７−６７）へ減じる結果となっています。効率の点からは見込みのないベンジル置換基は、本願の化合物におけるＲ２置換基として示されております。」、「刊行物１は、単に局所抗炎症活性についてのみ焦点を当てており、持続時間の問題、ましてや肺中での滞留の問題については何ら言及しておりません。ここでは、皮膚炎や類似条件の処理のための標準のβメタゾン１７バレレートと同様に局所投与用のステロイドをむしろ取り扱っております。」と指摘し、また、持続時間の問題に関して、「該実験に使用された比較化合物は参照された刊行物に記載の化合物であり、一方の本願化合物は刊行物１において、フッ素化効果がないとされたベンジル基と類似するアラルキル基を有する化合物であります。また、本願明細書の例３０は、本願発明の化合物（例２６〜２９から自明なとおり実施例で合成した全ての化合物。原文ではcompoundsと表記。）は、優れた肺内滞留を奏することを示しております。ここで、重要なことは、比較化合物は残留活性を示さなかったという点であります。」と指摘し、
　また、刊行物２について、「刊行物１のフッ素化前の化合物に相当するものであり、平成２７年７月７日に提出された意見書において化合物３として、刊行物２の実施例１の化合物について持続性がないことを証明しております。また、刊行物２の実施例は化合物の合成方法のみ開示しており、特に化合物の効果を実証するものではありません。当然ながら、持続時間に関して刊行物２には何ら示唆するものはありません。」と指摘し、
　本願発明は刊行物１、２及び４に記載された発明から当業者が容易になし得たものではない旨主張するので、以下に検討する。
　審判請求人の指摘する刊行物１の化合物１７とその9α位にフッ素を導入した化合物１９では、確かに化合物１９の方がpotency（効力）の値が６９から６２へと低下しているが、化合物１９は抗炎症活性を有するものであって、抗炎症性ステロイドとして用いることができないということではなく、また、刊行物１の記載は、さらに6α位へフッ素を導入した場合に活性が消失することを示唆するものでもない。
　刊行物４には、ハロゲンのような疎水性の置換基による6α−置換は、活性を増加する傾向にあり、6α−フルオロ基はコルチコイドの活性を増強する点において9α−フルオロ基に非常によく似ていることが記載されており（摘示４ｃ）、具体的な化合物として、表65.26の化合物39a、121と125を比較すると、6α位又は9α位にフッ素を導入することで、活性が増加することが読み取れ（摘示４ｂ）、イソオキサゾリン環が縮合した化合物を含め、9α位にフッ素を導入することで効力が増加、改善することが記載されているが（摘示４ｄ〜４ｇ）、上述のとおりの刊行物１に記載の化合物１７と化合物１９の比較を考慮すれば、9α位にフッ素を導入することで必ずしも活性を増強するとはいえず、6α位又は9α位にフッ素を導入することで活性が増強されるかどうかは、各種置換基を含めた化学構造に影響されると考えられる。しかし、上記した刊行物４の記載からは、6α位及び9α位にフッ素を導入することで活性が増強する可能性が十分に示唆されているといえるから、高い活性を所望する当業者は、化合物１９について、6α位へフッ素を導入した化合物を創製することは容易になし得た事項であるといえる。
　また、刊行物１には、持続時間の問題、肺中での滞留の問題についての記載はないものの、刊行物２にも記載のとおり（摘示２ｂ、２ｃ）、同様の化学構造を有する化合物を喘息等の疾患に吸入により投与することは周知であり、一般に医薬が所望の時間継続して効果を発揮することが望ましいことは通常であると認められる。
　平成２７年７月７日付けの意見書において提示された比較試験において、本願化合物３６、３７と刊行物１に記載の化合物１８とを比較しているが、化合物１８よりも本願化合物３６、３７により化学構造が近いと考えられる刊行物１発明である化合物１９との比較がなされておらず、また、本願発明は本願化合物３６、３７と化学構造が大きく異なる化合物を包含するところ、化合物はその構造が異なれば薬理活性も異なることが通常であることから、本願発明の全ての化合物が本願化合物３６、３７と同様の持続時間を有するとはいえず、本願発明が刊行物１発明と比較して顕著な効果を奏するといえない。
　本願の発明の詳細な説明の例３０に肺内滞留についての記載があるが、具体的にどのような化合物における結果であるか不明であり、本願発明全体にわたって例３０に記載のとおりの効果を奏するとはいえない。仮に審判請求人の主張するとおり、例３０が実施例の全ての化合物についてのものであるとすると、本願の国際出願日における国際特許出願の請求の範囲の翻訳文の請求項１に該当する化合物は例３０に記載の効果を奏すると考えられるところ、そもそも、刊行物１発明の化合物及び刊行物１に記載の化合物１７、１８は本願の国際出願日における国際特許出願の請求の範囲の翻訳文の請求項１に係る発明に該当するものであるから、これらの化合物は持続時間について例３０に記載のとおりの効果を奏するということになる（なお、上記化合物１８（平成２７年７月７日付けの意見書に記載の比較化合物５）は平成２９年２月２７日付けの意見書において残留活性を示さなかったとされている。）。もし、刊行物１発明の化合物及び刊行物１に記載の化合物１７、１８が例３０に記載の効果を有しないのであれば、本願発明は実施例の化合物とはその化学構造が大きく異なる化合物を包含するから、上記と同様の理由により本願発明の全体にわたって例３０に記載の効果と同様の効果を奏するとはいえない。したがって、これらのことに鑑みれば、本願発明全体にわたって当業者が予測し得ない顕著な効果を奏するとはいえない。
　刊行物２発明については、炎症性疾患、閉塞性気道疾患に適用できることは刊行物２に記載があり（摘示２ｂ、２ｃ）、本願化合物３６、３７により化学構造が近いと考えられるのは刊行物２発明である実施例番号４、５、８の化合物であり、その他の点については、刊行物１について上記したのと同様である。
　したがって、本願発明は進歩性を有するものとはいえず、上記審判請求人の主張の主張は採用できない。
　
第５　むすび
　以上のとおり、本願は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に適合せず、特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていないから、また、本願発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、その余の点を検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。