(57)【要約】【課題】シリマリンを含有する分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供する。【解決手段】シリマリンと、平均分子量５００を超え５０００以下のコラーゲンペプチドと、乳化剤とを含む分散組成物と、前記シリマリンを含む油相成分を該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製することと、得られた油相とシリマリンの貧溶媒相とを混合することを含む分散組成物の製造方法並びに、シリマリン及びコラーゲンペプチドを含むアルカリ溶液を調製すること、前記アルカリ溶液のｐＨを酸性化すること、を含む分散組成物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリマリンと、平均分子量５００を超え５０００以下のコラーゲンペプチドと、乳化剤とを含む分散組成物。
【請求項２】
水溶性酸化防止剤を更に含む請求項１記載の分散組成物。
【請求項３】
前記乳化剤がショ糖脂肪酸エステルを含む請求項１又は請求項２記載の分散組成物。
【請求項４】
前記コラーゲンペプチドが組成物の全質量の０．１質量％以上１０質量％以下である請求項１〜請求項３のいずれか１項記載の分散組成物。
【請求項５】
前記コラーゲンペプチドの含有量が、シリマリンの質量の１．０倍以上２５０倍以下である請求項１〜請求項４のいずれか１項記載の分散組成物。
【請求項６】
１質量％以上１０質量％以下の多価アルコールを更に含む請求項１〜請求項５のいずれか１項記載の分散組成物。
【請求項７】
ｐＨが６以上８以下である請求項１〜請求項６のいずれか１項記載の分散組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法であって、
前記シリマリンを含む油相成分を該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製することと、
得られた油相とシリマリンの貧溶媒相とを混合すること
を含む分散組成物の製造方法。
【請求項９】
前記シリマリンの良溶媒が水溶性有機溶媒であり、前記シリマリンの貧溶媒が水である請求項８記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記油相と前記貧溶媒相との混合が、断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路にそれぞれ独立して通過させた後に組み合わせて混合するものである請求項８又は請求項９に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記混合が、対向衝突により行なわれる請求項８〜請求項１０のいずれか１項記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の分散組成物の製造方法であって、
シリマリン及びコラーゲンペプチドを含むアルカリ溶液を調製すること、
前記アルカリ溶液のｐＨを酸性化すること、
を含む分散組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記アルカリ溶液のｐＨが９以上である請求項１２に記載の分散組成物の製造方法。
【請求項１４】
前記アルカリ溶液の酸性化がｐＨ６以上９以下の範囲のｐＨにすることである請求項１２又は請求項１３に記載の分散組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散組成物及び分散組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、カテキンや植物性色素のようなポリフェノール化合物の機能性に着目して、これらを含有する組成物が多く開発されている。
シリマリンは、このようなポリフェノール化合物のひとつであり、老化を防止する機能や、外部環境からの刺激から皮膚を保護する機能などが知られており、このシリマリンを用いた組成物は、例えば、特許文献１〜特許文献３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−２８２５６８号公報
【特許文献２】特開平７−１９６５３４号公報
【特許文献３】特開２００６−８９４１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
また、シリマリンは、非常に乳化・分散しにくい成分であるものの、取扱い及び吸収性等の観点から、分散物として利用することが望まれているのが現状である。
しかしながら、特許文献１〜特許文献３に記載の処方では、シリマリンを含む分散粒子の分散を長期間安定して維持することは充分でなかった。
【０００５】
そこで、本発明は、シリマリンを含有する分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
［１］  シリマリンと、平均分子量５００を超え５０００以下のコラーゲンペプチドと、乳化剤とを含む分散組成物。
［２］  水溶性酸化防止剤を更に含む［１］記載の分散組成物。
［３］  前記乳化剤がショ糖脂肪酸エステルを含む［１］又は［２］に記載の分散組成物。
［４］  前記コラーゲンペプチドが組成物の全質量の０．１質量％以上１０質量％以下である［１］〜［３］のいずれか１に記載の分散組成物。
［５］  前記コラーゲンペプチドの含有量が、シリマリンの質量の１倍以上２５０倍以下である［１］〜［４］のいずれか１に記載の分散組成物。
［６］  １質量％以上１０質量％以下の多価アルコールを更に含む［１］〜［５］のいずれか１に記載の分散組成物。
［７］  ｐＨが６以上８以下である［１］〜［６］のいずれか１に記載の分散組成物。
［８］  ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法であって、前記シリマリンを含む油相成分を該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製することと、得られた油相とシリマリンの貧溶媒相とを混合することを含む分散組成物の製造方法。
［９］  前記シリマリンの良溶媒が水溶性有機溶媒であり、前記シリマリンの貧溶媒が水である［８］に記載の分散組成物の製造方法。
［１０］  前記油相と前記貧溶媒相との混合が、断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路にそれぞれ独立して通過させた後に組み合わせて混合するものである［８］又は［９］に記載の分散組成物の製造方法。
［１１］  前記混合が、対向衝突により行なわれる［８］〜［１０］のいずれかに記載の分散組成物の製造方法。
［１２］  ［１］〜［７］のいずれか１に記載の分散組成物の製造方法であって、シリマリン及びコラーゲンペプチドを含むアルカリ溶液を調製すること、前記アルカリ溶液のｐＨを酸性化すること、を含む分散組成物の製造方法。
［１３］  前記アルカリ溶液のｐＨが９以上である［１２］に記載の分散組成物の製造方法。
［１４］前記アルカリ溶液の酸性化がｐＨ６以上８以下の範囲のｐＨにすることである［１２］又は［１３］に記載の分散組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた分散組成物、及び該分散組成物の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】マイクロミキサーの一例としてのマイクロデバイスの分解斜視図である。
【図２】Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概略断面図である。
【図３】Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概念図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の分散組成物は、シリマリンと、平均分子量５００を超え５０００以下のコラーゲンペプチドと、乳化剤とを含む分散組成物である。
本発明の分散組成物では、所定の低分子コラーゲンペプチドと、乳化剤とを含むことにより、難水溶性ポリフェノール化合物の１つであるシリマリンを、分散粒子として安定性よく分散させることができる。
本発明の分散組成物は、水相に、シリマリンを含む分散粒子を分散させて油相として構成されたＯ／Ｗ型乳化物の形態を構成する。このとき、シリマリンが分散粒子の一部を構成していればよい。
以下、本発明の分散組成物について説明する。
【００１０】
［シリマリン］
本発明におけるシリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（学名シリバム・マリアナムＳｉｌｙｂｕｍｍａｒｉａｎｕｍＧａｅｒｔｎ、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳＮｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、分子式Ｃ２５Ｈ２２Ｏ１０で表される、シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．７２５８１−７１−６）などを含有している組成物である（天然薬物事典、奥田拓男編、廣川書店、昭和６１年３月３日発行）。
なお本明細書において「シリマリン」とは、シリマリンの他、上記シリビン、シリジアニン、シリクリスチン、イソシリビンなど、又はこれらの１以上の組み合わせを含む用語として用いられる。
【００１１】
シリマリンとしては、常盤植物化学研究所製の「マリアアザミエキス末」、シリマリンとしては、常盤植物化学研究所製の「マリアアザミエキス末」、インディナ社（イタリア）製のシリマリンＦ、宏久生物科技（中国）製のシリマリンエキスを用いることができる。
【００１２】
本発明の分散組成物におけるシリマリンの含有量は、特に制限はないが、シリマリン自身の機能性発揮の観点から、分散組成物の全固形分の質量に対して０．０１質量％〜３．０質量％であることが好ましく、０．０５質量％〜３．０質量％であることが更に好ましい。
【００１３】
［コラーゲンペプチド］
本発明におけるコラーゲンペプチドとは、平均分子量が５００を超え５０００以下のコラーゲンペプチドである。この範囲の平均分子量とすることにより、分散組成物の安定性を長期間維持することができる。コラーゲンペプチドの平均分子量が５０００を超えるとシリマリンの析出抑制が充分でないなど、分散安定性を長期間にわたって維持できず、一方、平均分子量が５００以下では、コラーゲンペプチドによる分散安定効果を期待できず、また場合によって分散組成物の着色の原因となって透明性を損なうことがある。コラーゲンペプチドの分散安定性を長期間維持する観点から、平均分子量は３０００以下であることが好ましく、２０００以下であることが更に好ましい。コラーゲンペプチドの平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ：ポリスチレン標準）にて測定した値を意味するが、市販品の場合には、供給元から提供される製品情報に従えばよい。
【００１４】
コラーゲンペプチドは、ゼラチンを酵素や酸で加水分解して得られたものであり、グリシンを多く含むタンパク質であり、市販品としても入手可能である。コラーゲンとしては、哺乳類のコラーゲン組織から抽出したコラーゲンであっても、魚類のコラーゲン組織から抽出したコラーゲンであっても、特に限定されるものではない。近年、商品イメージや安全性等の観点から、魚類由来のコラーゲンであることが好ましい。魚類由来のコラーゲンの原料としては、海水魚であっても淡水魚であってもよく、マグロ（キハダ）、サメ、タラ、ヒラメ、カレイ、タイ、テラピア、サケ等の皮が挙げられる。哺乳類由来のコラーゲンの原料としては、ブタ、牛などが挙げられる。
【００１５】
また、コラーゲンペプチドを構成するアミノ酸組成及びアミノ酸数については、上記分子量の範囲内であれば特に制限はなく、例えば、アミノ酸を３残基（ペプチド結合２個）有するコラーゲントリペプチドなど、ペプチド結合を２〜６個有するオリゴペプチドが挙げられる。
【００１６】
本発明の分散組成物におけるコラーゲンペプチドの含有量は、シリマリンを含む分散粒子の分散安定性を高める観点から、シリマリンの質量に対して１倍〜２５０倍であることが好ましく、１０倍〜２００倍であることがより好ましい。
また本発明の分散組成物におけるコラーゲンペプチドの含有量は、コラーゲンペプチドの分子量によって異なる場合があるが、一般に、０．１質量％以上１０質量％以下であることが好ましい。１０質量％以下であれば分散組成物の粘度が高すぎることはなく、０．１質量％以上であればコラーゲンペプチドの効果を期待できるため、好ましい。
【００１７】
［乳化剤］
本発明における乳化剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
また、本発明における乳化剤は、乳化力の観点から、ＨＬＢが１０以上であることが好ましく、１２以上が更に好ましい。ＨＬＢが低すぎると、乳化力が不十分となることがある。なお、抑泡効果の観点からＨＬＢ＝５以上１０未満の乳化剤を併用してもよい。
ここで、ＨＬＢは、通常界面活性剤の分野で使用される親水性−疎水性のバランスで、通常用いる計算式、例えば川上式等が使用できる。川上式を次に示す。
ＨＬＢ＝７＋１１．７ｌｏｇ（Ｍｗ／Ｍ０）
ここで、Ｍｗは親水基の分子量、Ｍ０は疎水基の分子量である。
また、カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を使用してもよい。
また、上記の式からも分かるように、ＨＬＢの加成性を利用して、任意のＨＬＢ値の乳化剤を得ることができる。
【００１８】
本発明の分散組成物における乳化剤の含有量は、一般に、分散組成物に対して、０．５〜３０質量％が好ましく、１〜２０質量％がより好ましく、２〜１５質量％が更に好ましい。乳化剤の含有量を０．５質量％以上とすることにより、油相／貧溶媒相間の界面張力を下げ易く、また、３０質量％以下とすることにより、過剰量とすることがなく分散組成物の泡立ちがひどくなる等の問題を生じ難い点で好ましい。
また、乳化剤の総量は、シリマリンを含む油性成分の合計質量の０．１倍から１０倍の範囲で用いることができ、分散粒子の微細化と発泡抑制の点から、０．５倍から８倍が好ましく、０．８倍から５倍が特に好ましい。この範囲内であれば、分散組成物の分散安定性を良好なものにすることができる。
【００１９】
乳化剤の中でも、低刺激性であること、環境への影響が少ないこと等から、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤の例としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明においてショ糖脂肪酸エステルは、中性からアルカリ領域で好ましい乳化作用を示すことから好ましく用いられる。ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数が１２〜２０のものが好ましく、１４〜１６がより好ましく、低ＨＬＢと高ＨＬＢの組み合わせが抑泡効果と乳化分散安定性の観点で最も好ましい。脂肪酸の炭素数が１２以上とすることによって、充分な乳化安定性を確保しやすく、一方、脂肪酸の炭素数を１８以下とすることにより、シリマリンの分散安定性を効果的に向上できることから、それぞれ好ましい。なお、本発明においてショ糖脂肪酸エステルを用いる場合には、後述する水溶性酸化防止剤と併用することが、シリマリンの安定性の観点及び分散組成物の安定性の観点から特に好ましい。
【００２１】
ショ糖脂肪酸エステルは、後述する他の乳化剤と併用してもよい。ショ糖脂肪酸エステルの含有量としては、乳化剤の全量に対して、５０質量％以上含まれることが好ましく、７５質量％以上含まれることがより好ましく、使用される乳化剤の全てがショ糖脂肪酸エステルであることが特に好ましい。
【００２２】
ショ糖脂肪酸エステルの好ましい例としては、ショ糖ジオレイン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖ジミリスチン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル等が挙げられ、これらの中でも、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステルがより好ましい。
本発明においては、これらのショ糖脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２３】
ショ糖脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、三菱化学フーズ（株）社製リョートーシュガーエステル  Ｓ−０７０、Ｓ−１７０、Ｓ−２７０、Ｓ−３７０、Ｓ−３７０Ｆ、Ｓ−５７０、Ｓ−７７０、Ｓ−９７０、Ｓ−１１７０、Ｓ−１１７０Ｆ、Ｓ−１５７０、Ｓ−１６７０、Ｐ−０７０、Ｐ−１７０、Ｐ−１５７０、Ｐ−１６７０、Ｍ−１６９５、Ｏ−１７０、Ｏ−１５７０、ＯＷＡ−１５７０、Ｌ−１９５、Ｌ−５９５、Ｌ−１６９５、ＬＷＡ−１５７０、Ｂ−３７０、Ｂ−３７０Ｆ、ＥＲ−１９０、ＥＲ−２９０、ＰＯＳ−１３５、第一工業製薬（株）社製の、ＤＫエステルＳＳ、Ｆ１６０、Ｆ１４０、Ｆ１１０、Ｆ９０、Ｆ７０、Ｆ５０、Ｆ−Ａ５０、Ｆ−２０Ｗ、Ｆ−１０、Ｆ−Ａ１０Ｅ、コスメライクＢ−３０、Ｓ−１０、Ｓ−５０、Ｓ−７０、Ｓ−１１０、Ｓ−１６０、Ｓ−１９０、ＳＡ−１０、ＳＡ−５０、Ｐ−１０、Ｐ−１６０、Ｍ−１６０、Ｌ−１０、Ｌ−５０、Ｌ−１６０、Ｌ−１５０Ａ、Ｌ−１６０Ａ、Ｒ−１０、Ｒ−２０、Ｏ−１０、Ｏ−１５０等が挙げられる。
上記の中で、好ましくは、リュートーシュガーエステルＳ−７７０、Ｓ−１１７０、Ｓ−１１７０Ｆ、Ｓ−１５７０、Ｓ−１６７０、Ｐ−１５７０、Ｐ−１６７０、Ｍ−１６９５、Ｏ−１５７０、Ｌ−１６９５、ＤＫエステルＳＳ、Ｆ１６０、Ｆ１４０、Ｆ１１０、コスメライクＳ−１１０、Ｓ−１６０、Ｓ−１９０、Ｐ−１６０、Ｍ−１６０、Ｌ−１６０、Ｌ−１５０Ａ、Ｌ−１６０Ａ、Ｏ−１５０である。
【００２４】
−その他の乳化剤−
本発明におけるポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、平均重合度が２以上、好ましくは６〜１５、より好ましくは８〜１０のポリグリセリンと、炭素数８〜１８の脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸と、のエステルである。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル等が挙げられる。
これらの中でも、より好ましくは、デカグリセリンモノオレイン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノステアリン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル（ＨＬＢ＝１３）、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル（ＨＬＢ＝１４）、デカグリセリンモノラウリン酸エステル（ＨＬＢ＝１６）などである。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＳ，ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−ＣＶ，ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−９０Ｖ，ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＤＯ，ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＴＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  ３−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  ５−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  ５−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ３−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ４−Ｂ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ５−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ５−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−５０ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＬＮ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ２−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ２−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ３−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ３−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ５−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ５−ＨＳ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ５−ＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ５−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ５−Ｏ−Ｒ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ７−Ｓ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ７−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １０−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １０−ＩＳ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １０−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １０−ＭＡＣ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ＰＲ−２０，三菱化学フーズ（株）社製リョートーポリグリエステル、Ｌ−７Ｄ、Ｌ−１０Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｐ−８Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、ＬＯＰ−１２０ＤＰ、ＤＳ１３Ｗ、ＤＳ３、ＨＳ１１、ＨＳ９、ＴＳ４、ＴＳ２、ＤＬ１５、ＤＯ１３、太陽化学（株）社製サンソフトＱ−１７ＵＬ、サンソフトＱ−１４Ｓ、サンソフトＡ−１４１Ｃ、理研ビタミン（株）社製ポエムＤＯ−１００、ポエムＪ−００２１などが挙げられる。
上記の中でも、好ましくは、ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｍ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−５０ＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＩＳＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｏ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＯＶ，ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＬＮ，リョートーポリグリエステル  Ｌ−７Ｄ、Ｌ−１０Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｐ−８Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、ＬＯＰ−１２０ＤＰである。
【００２６】
本発明におけるソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
本発明においては、これらのソルビタン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２７】
ソルビタン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０，ＳＰ−１０Ｖ，ＳＳ−１０Ｖ，ＳＳ−１０ＭＶ，ＳＳ−１５Ｖ，ＳＳ−３０Ｖ，ＳＩ−１０ＲＶ，ＳＩ−１５ＲＶ，ＳＯ−１０Ｖ，ＳＯ−１５ＭＶ，ＳＯ−１５Ｖ，ＳＯ−３０Ｖ，ＳＯ−１０Ｒ，ＳＯ−１５Ｒ，ＳＯ−３０Ｒ，ＳＯ−１５ＥＸ，第一工業製薬（株）社製の、ソルゲン３０Ｖ、４０Ｖ、５０Ｖ、９０、１１０、花王（株）社製の、レオドールＡＳ−１０Ｖ、ＡＯ−１０Ｖ、ＡＯ−１５Ｖ、ＳＰ−Ｌ１０、ＳＰ−Ｐ１０、ＳＰ−Ｓ１０Ｖ、ＳＰ−Ｓ３０Ｖ、ＳＰ−Ｏ１０Ｖ、ＳＰ−Ｏ３０Ｖなどが挙げられる。
【００２８】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。また、ポリオキシエチレンのエチレンオキサイドの長さ（付加モル数）としては、２〜１００が好ましく、４〜５０がより好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ポリオキシエチレンモノカプリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
【００２９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＬ−１０、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＰ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０６Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−３０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＩ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０６Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−３０Ｖ、花王（株）社製の、レオドールＴＷ−Ｌ１０６、ＴＷ−Ｌ１２０、ＴＷ−Ｐ１２０、ＴＷ−Ｓ１０６Ｖ、ＴＷ−Ｓ１２０Ｖ、ＴＷ−Ｓ３２０Ｖ、ＴＷ−Ｏ１０６Ｖ、ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ、ＴＷ−Ｏ３２０Ｖ、ＴＷ−ＩＳ３９９Ｃ、レオドールスーパーＳＰ−Ｌ１０、ＴＷ−Ｌ１２０、第一工業製薬（株）社製の、ソルゲンＴＷ−２０、ＴＷ−６０Ｖ、ＴＷ−８０Ｖ等が挙げられる。
【００３０】
更に、本発明における乳化剤として、レシチンなどのリン脂質を含有してもよい。リン脂質を含有する場合、リン脂質は分散安定性の観点から、前記油相に含まれる油性成分の全質量に対して０．０１倍量以上０．３倍量以下で含むことができる。
本発明に用いうるリン脂質は、グリセリン骨格と脂肪酸残基及びリン酸残基を必須構成成分とし、これに、塩基や多価アルコール等が結合したもので、レシチンとも称されるものである。リン脂質は、分子内に親水基と疎水基を有しているため、従来から、食品、医薬品、化粧品分野で、広く乳化剤として使用されている。
【００３１】
産業的にはレシチン純度６０％以上のものがレシチンとして利用されており、本発明でも利用できるが、微細な油滴粒径の形成及び機能性油性成分の安定性の観点から、好ましくは一般に高純度レシチンと称されるものであり、これはレシチン純度が８０％以上、より好ましくは９０％以上のものである。
【００３２】
リン脂質としては、植物、動物及び微生物の生体から抽出分離された従来公知の各種のものを挙げることができる。
このようなリン脂質の具体例としては、例えば、大豆、トウモロコシ、落花生、ナタネ、麦等の植物や、卵黄、牛等の動物及び大腸菌等の微生物等から由来する各種レシチンを挙げることができる。
このようなレシチンを化合物名で例示すると、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルメチルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ビスホスアチジン酸、ジホスファチジルグリセリン（カルジオリピン）等のグリセロレシチン；スフィンゴミエリン等のスフィンゴレシチン等を挙げることができる。
また、本発明においては、上記の高純度レシチン以外にも、水素添加レシチン、酵素分解レシチン、酵素分解水素添加レシチン、ヒドロキシレシチン等を使用することができる。本発明で用いることができるこれらのレシチンは、単独又は複数種の混合物の形態で用いることができる。
【００３３】
［酸化防止剤］
本発明の分散組成物は、シリマリンの安定性等の観点から、公知の酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）を含んでいてもよい。
ラジカル捕捉剤は、ラジカルの発生を抑えるとともに、生成したラジカルをできる限り速やかに捕捉し、連鎖反応を断つ役割を担う添加剤である（出典：「油化学便覧  第４版」、日本油化学会編  ２００１）。
本発明に好適な水溶性酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）としては、シリマリンの変色を防止する観点から、例えば、（Ｉ）アスコルビン酸またはエリソルビン酸またはその塩、あるいはアスコルビン酸誘導体またはエリソルビン酸誘導体またはその塩からなる化合物群、（II）シリマリン以外のポリフェノール類からなる化合物群より選ばれる少なくとも１種の化合物を挙げることができる。
【００３４】
（Ｉ）アスコルビン酸またはエリソルビン酸またはその塩、あるいはアスコルビン酸誘導体またはエリソルビン酸誘導体またはその塩からなる化合物群
アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体またはその塩として、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸Ｋ、Ｌ−アスコルビン酸Ｃａ、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル等が挙げられる。これらのうち、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビルが特に好ましい。
【００３５】
エリソルビン酸またはエリソルビン酸誘導体またはその塩として、エリソルビン酸、エリソルビン酸Ｎａ、エリソルビン酸Ｋ、エリソルビン酸Ｃａ、エリソルビン酸リン酸エステル、エリソルビン酸硫酸エステル等が挙げられる。これらのうち、エリソルビン酸、エリソルビン酸Ｎａが特に好ましい。
【００３６】
本発明に用いる化合物群（Ｉ）に属するラジカル捕捉剤は、一般に市販されているものを適宜用いることができる。例えば、Ｌ−アスコルビン酸（武田薬品工業、扶桑化学、ＢＡＳＦジャパン、第一製薬ほか）、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ（武田薬品工業、扶桑化学、ＢＡＳＦジャパン、第一製薬ほか）、アスコルビン酸２−グルコシド（和光純薬、商品名  ＡＡ−２Ｇ（林原生物化学研究所））、Ｌ−アスコルビン酸燐酸Ｍｇ（商品名  アスコルビン酸ＰＭ「ＳＤＫ」（昭和電工）、商品名  ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＰＭＧ（日光ケミカルズ）、商品名  シーメート（武田薬品工業））、パルミチン酸アスコルビル（ＤＳＭ  ニュートリション  ジャパン、金剛薬品、メルク、ほか）等が挙げられる。
【００３７】
（II）ポリフェノール類からなる化合物群
ポリフェノール類からなる化合物群として、フラボノイド類（カテキン、アントシアニン、フラボン配糖体、イソフラボン配糖体、フラバン配糖体、フラバノン、ルチン配糖体）、フェノール酸類（クロロゲン酸、エラグ酸、没食子酸、没食子酸プロピル）、リグナン配糖体類、クルクミン配糖体類、クマリン類、などを挙げることができる。また、これらの化合物は、天然物由来の抽出物中に多く含まれるため、抽出物という状態で利用することができる。
【００３８】
本発明に用いる化合物群（II）に属するラジカル捕捉剤は、一般に市販されているものを適宜用いることができる。例えば、エラグ酸（和光純薬ほか）、ローズマリー抽出物（商品名  ＲＭ−２１Ａ、ＲＭ−２１Ｅ：三菱化学フーズほか）、カテキン（商品名  サンカトールＷ−５、Ｎｏ．１：太陽化学、ほか）、没食子酸Ｎａ（商品名  サンカトール：太陽化学、ほか）、ルチン・グルコシルルチン・酵素分解ルチン（商品名  ルチンＫ−２、Ｐ−１０：キリヤ化学、商品名  αＧルチン：林原生物化学研究所、ほか）等が挙げられる。
【００３９】
これらの酸化防止剤の中でも水溶性酸化防止剤であることが、水性溶媒を用いる本分散組成物で高い酸化防止能が期待できるため好ましい。水溶性酸化防止剤としては、例えば、上記（Ｉ）の化合物及び（II）の化合物のうち、(II)に属する化合物がより好ましい。
【００４０】
本発明の分散組成物は、水溶性酸化防止剤の他に脂溶性酸化防止剤を含んでいてもよい。このような脂溶性酸化防止剤としては、アスコルビン酸又はエリソルビン酸の油溶化誘導体、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ビタミンＥ類及びビスフェノール類等が挙げられる。
【００４１】
アスコルビン酸又はエリソルビン酸の油溶化誘導体としては、ステアリン酸Ｌ−アスコルビルエステル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビルエステル、パルミチン酸Ｌ−アスコルビルエステル、パルミチン酸エリソルビルエステル、テトライソパルミチン酸エリソルビルエステル、などが挙げられる。
【００４２】
ビタミンＥ類としては、特に限定されず、例えばトコフェロール及びその誘導体からなる化合物群、並びにトコトリエノール及びその誘導体からなる化合物群から選ばれるものを挙げることができる。これらは単独で用いても、複数併用して用いてもよい。またトコフェノール及びその誘導体からなる化合物群とトコトリエノール及びその誘導体からなる化合物群からそれぞれ選択されたものを組み合わせて使用してもよい。
【００４３】
トコフェロール及びその誘導体からなる化合物群としては、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−β−トコフェロール、ｄｌ−γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロール、リノール酸−ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等が含まれる。これらの内で、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−β−トコフェロール、ｄｌ−γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール、及び、これらの混合物（ミックストコフェロール）がより好ましい。また、トコフェロール誘導体としては、これらの酢酸エステルが好ましく用いられる。
トコトリエノール及びその誘導体からなる化合物群としては、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール等が含まれる。また、トコトリエノール誘導体としては、これらの酢酸エステルが好ましく用いられる。トコトリエノールは麦類、米糠、パーム油等に含まれるトコフェロール類似化合物で、トコフェロールの側鎖部分に二重結合が３個含まれ、優れた酸化防止性能を有する。
【００４４】
酸化防止剤の含有量は、変色防止の観点から、シリマリン質量に対して０．０５倍量〜１０倍量が好ましく、より好ましくは０．１倍量〜１０倍量、さらに好ましくは０．２倍量〜５倍量である。
【００４５】
［多価アルコール］
本発明の分散組成物は、分散組成物の安定性の観点から、更に多価アルコールを含有してもよい。例えば、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、又は、多糖類、例えば、還元水あめ、ショ糖、エリスリトール、キシリトール、グルコース、ガラクトース、ソルビトール、マルトトリオース、トレハロースなどを挙げることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせ使用することができる。中でもシリマリンの析出抑制の観点からグリセリンが好ましい。
【００４６】
多価アルコールの分散組成物全質量に対する含有量は、分散安定性及び保存安定性、分散物及び組成物の粘度の観点から、分散組成物全質量に対して１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは１〜５質量％である。
多価アルコールの含有量が１質量％以上であると、油性成分の種類や含有量等によっても、充分な保存安定性が得られ易い点で好ましい。一方、多価アルコールの含有量が１０質量％以下であると、最大限の効果が得られ、分散組成物の粘度が高くなるのを抑え易い点で好ましい。
【００４７】
［水溶性高分子］
本発明の分散組成物は、本発明の効果を損なわない範囲において、水溶性高分子を含んでいてもよい。
ここで、水溶性高分子は、少なくとも０．００１質量％程度以上、水（２５℃）に溶解する高分子であれば何を用いてもよい。本発明において水溶性高分子を用いることで、分散組成物の分散性の安定化を図ることができる。
水溶性高分子の分子量としては、重量平均分子量として１０００〜６００，０００であることが好ましく、分散安定性の観点から１０００〜１００，０００であることが更に好ましい。
【００４８】
本発明に用いうる水溶性高分子としては、ペクチン、カッパーカラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアガム、キサンタンガム、カラヤガム、タマリンド種子多糖、アラビアガム、トラガカントガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストリン等の多糖類；カゼイン、アルブミン、メチル化コラーゲン、加水分解コラーゲン、水溶性コラーゲン、ゼラチン等の分子量５０００超のタンパク質；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、酸化エチレン・酸化プロピレンブロック共重合体等の合成高分子；ヒドロキシエチルセルロース・メチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体；など、又はこれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。これらは、合成されたものであっても、天然物であってもよい。
【００４９】
［他の油性成分］
本発明の分散組成物を、食品用途、化粧品用途、医薬品用途に用いる場合は、各用途に応じた食品用機能性材料、化粧品用機能性材料や医薬品用機能性材料を他の油性成分として含んでいてもよい。
ここで、本発明における各用途用の「機能性成分」とは、生体へ適用した場合に、食品、化粧品又は医薬品の一部として生体へ適用された場合に、適用された生体において所定の生理学的効果の誘導が期待され得る油性成分を意味する。なお、前述した難水溶性ポリフェノール化合物は、これらの機能性材料に該当してもよい。
本発明における油性成分は、化粧品、医薬品、食品の分野において一般に油性成分として認識されている成分を意味する。これらの油性成分は、本発明の分散組成物において、分散粒子の一部を形成しうる。
【００５０】
本発明で使用可能な他の油性成分としては、セラミド、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどのセラミド類；ステノン；β−シトステロール、スチグマステロール、ウルソル酸などのステロール類；カロテン、アスタキサンチンなどのカロテノイド類；ココナッツ油、ユビキノン類などの油脂類；レチノイド類などの脂溶性ビタミン類、その他、目的とする用途に使用することが公知の各種化合物を挙げることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせ使用することができる。
【００５１】
本発明の分散組成物において、このような他の油性成分を用いる場合の含有量としては、例えば、医薬品、化粧料への応用を考慮すれば、分散粒子径・乳化安定性の観点から、好ましくは分散物の全質量の０．１質量％〜５０質量％、より好ましくは０．２質量％〜２５質量％、更に好ましくは０．５質量％〜１０質量％である。
油性成分の含有量を前記０．１質量％以上とすると、有効成分の効能を充分に発揮できることから、分散組成物を、医薬品、化粧品へ応用し易くなる。一方、５０質量％以下であると、分散粒子径の増大や乳化安定性の悪化を抑制し、安定な組成物が得られる。
【００５２】
［他の添加剤］
本発明の分散組成物には、本発明の効果を損なわない限りにおいて、本発明の分散組成物の用途に応じて、例えば、種々の薬効成分、防腐剤、着色剤など、通常、その用途で使用される他の添加物を併用することができる。
例えば皮膚外用剤などの外用組成物に使用される場合には、その他の成分として、例えば、グリシンベタイン・キシリトール・トレハロース・尿素・中性アミノ酸・塩基性アミノ酸等の保湿剤、アラントイン等の薬効剤、セルロースパウダー・ナイロンパウダー・架橋型シリコーン末・架橋型メチルポリシロキサン・多孔質セルロースパウダー・多孔質ナイロンパウダー等の有機粉体、無水シリカ・酸化亜鉛・酸化チタン等の無機粉体、メントール・カンファー等の清涼剤などの他、植物エキス、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、殺菌剤、色素等が挙げられる。
【００５３】
＜分散組成物のｐＨ＞
本発明の分散組成物のｐＨは、変色抑制、粒子の安定性、保存性の点からｐＨ６以上９以下であることがより好ましく、ｐＨ６．５以上８．５以下であることが更に好ましい。分散組成物のｐＨはこの範囲内にすることにより、良好な分散安定性及び保存安定性を示す分散組成物となる。分散組成物のｐＨをこの範囲に調整するために、各種ｐＨ調整剤を用いてもよい。
ｐＨ調整剤は、分散組成物のｐＨを所定の範囲内となるように油相又は水相を調製する際に添加・配合してもよく、得られた分散組成物に対して直接添加してもよい。使用可能なｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸などの酸や水酸化ナトリウムなどのアルカリ等、この分野で通常用いられる各種無機塩類や、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸ナトリウム等の緩衝剤等を用いることができる。
【００５４】
＜分散組成物の粒径＞
本発明の分散組成物における分散粒子は、その体積平均粒径が１ｎｍ以上２００ｎｍ以下であり、１ｎｍ以上７５ｎｍ以下が好ましく、１ｎｍ以上５０ｎｍ以下がより好ましく、１ｎｍ以上３０ｎｍ以下が最も好ましい。
なお、本発明における分散粒子の平均粒径とは、水相に分散する油滴様の分散粒子全体の平均粒径を意味する。
分散粒子の粒径を、１ｎｍ以上２００ｎｍ以下とすることにより、分散組成物の透明を確保することができ、本発明の分散組成物を、例えば、化粧品、医薬品、食品等の組成物に用いた場合、該組成物の透明性が確保されると共に、皮膚吸収性などの所望とされる効果を良好に発揮することができる。
【００５５】
分散粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができる。
粒度分布測定法としては、光学顕微鏡法、共焦点レーザー顕微鏡法、電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、静的光散乱法、レーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、電気パルス計測法、クロマトグラフィー法、超音波減衰法等が知られており、それぞれの原理に対応した装置が市販されている。
本発明における分散粒子の粒径測定では、粒径範囲及び測定の容易さから、動的光散乱法を適用すること好ましい。
動的光散乱を用いた市販の測定装置としては、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株））等が挙げられる。
【００５６】
本発明における分散粒子の粒径は、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）を用いて測定した値であり、具体的には、以下のよう計測した値を採用する。
即ち、粒径の測定方法は、本発明の分散組成物から分取した試料に含まれる油性成分の濃度が１質量％になるように純水で希釈を行い、石英セルを用いて測定を行う。粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、分散媒の粘度として純水の粘度を設定した時のメジアン径として求めることができる。
【００５７】
本発明の分散組成物において、分散粒子を、油相に他の油性成分とともに用いる場合には、油相として含有される分散粒子の粒子径は、分散組成物に含有される成分による因子以外に、後述する分散組成物の製造方法における攪拌条件（剪断力・温度・圧力）やマイクロミキサーの使用条件、油相と水相比率、などの要因によって目的とする２００ｎｍ以下の微細化された油相粒子を得ることができる。
【００５８】
≪分散組成物の製造方法≫
本発明の上記分散組成物は、シリマリンを含む分散粒子を分散相として連続相中に分散させる方法で得ることができる。
即ち、本発明にかかる分散組成物は、シリマリンの良溶媒を含む油相と貧溶媒とを混合することにより得る方法（以下、「凝縮法」という）と、シリマリンを含むアルカリ溶液を調製した後に酸性化することによって得る方法（以下、「酸凝集析出法」という）のいずれによっても得ることができる。
【００５９】
［凝縮法］
凝縮法による分散組成物の製造方法では、前記シリマリンを含む油相成分を該シリマリンの良溶媒に溶解して油相を調製すること（油相調製工程）と、得られた油相とシリマリンの貧溶媒相とを混合すること（混合工程）を含む分散組成物の製造方法である。
この方法によれば、より小さい粒子径の分散粒子を含む分散組成物を得ることができる。
【００６０】
シリマリンの良溶媒は、例えば、シリマリンを２５℃において少なくとも０．１質量％以上溶解可能な常温で液状の溶媒であればよい。本発明において、良溶媒はシリマリンが０．１質量％以上溶解する油脂・溶媒であれば、いかなる物質でも構わない。
本発明における良溶媒は、水溶性有機溶媒であることが好ましい。水溶性有機溶媒は、上述した分散組成物に含まれていてもよいが、本明細書における「油性成分」には包含されない。
【００６１】
［水溶性有機溶媒］
本発明において水溶性有機溶媒は、後述する分散組成物の製造方法で、油相成分を混合して油相を調製するために好ましく用いられ、水相との混合後には除去されることが好ましい。
本発明に用いられる水溶性有機溶媒とは、水に対する２５℃での溶解度が１０質量％以上の有機溶媒を指す。水に対する溶解度はできあがった分散物の安定性の観点から３０質量％以上が好ましく、５０質量％以上が更に好ましい。
水溶性有機溶媒は、単独で用いてもよく、複数の水溶性有機溶媒の混合溶媒でもよい。また、水との混合物として用いてもよい。水との混合物を用いる場合には、上記水溶性有機溶媒は、少なくとも５０容量％以上含まれていることが好ましく、７０容量％以上であることがより好ましい。
【００６２】
このような水溶性有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、酢酸メチル、アセト酢酸メチル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシド、エチレングリコール、１，３ブタンジオール、１，４ブタンジオール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等及びそれらの混合物を挙げられる。これらの中でも、食品への用途に限定した場合、エタノール、プロピレングリコール、又はアセトンが好ましく、エタノール、又はエタノールと水との混合液が特に好ましい。
【００６３】
本発明における貧溶媒は、シリマリンが貧溶、すなわち、シリマリンが溶解しにくい、または溶解しない溶媒をいう。シリマリンが溶解しにくい、又は溶解しないとは、シリマリンの溶解度が２５℃において０．１質量％未満となる常温で液状の溶媒であればよい。凝縮法における貧溶媒としては水であることが好ましい。
なお、本発明における「水相」とは、貧溶媒の種類にかかわらず「油相」に対する語として使用する。また本発明の分散組成物における水相には、シリマリンの貧溶媒、例えば水に溶解する他の成分が水相成分として含有されていてもよく、このような水溶性の水相成分に、特定の機能を示しうる機能性成分が含まれていてもよい。
【００６４】
水相成分と油相成分との混合は、１００ＭＰａ以上の剪断力を付加する高圧乳化法や、水相成分に油相成分を直接注入するジェット注入法などを公知の方法を用いてもよいが、油相成分及び水相成分を各々独立に、最も狭い部分の断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路に通過させた後に、各相を組み合わせて混合するマイクロミキサーを用いた方法を用いることが、分散粒子の粒子径、分散安定性、保存安定性の観点からこのましい。
このとき、水相の粘度は３０ｍＰａ・ｓ以下であることが、分散粒子の微粒子化の観点から好ましい。
【００６５】
前記乳化分散における油相と水相との比率（質量）は、特に限定されるものではないが、油相／水相比率（質量％）として０．１／９９．９〜５０／５０が好ましく、０．５／９９．５〜３０／７０がより好ましく、１／９９〜２０／８０が更に好ましい。
油相／水相比率を上記範囲とすることにより、有効成分を充分に含み、実用上充分な分散安定性が得られるため好ましい。
【００６６】
［マイクロミキサー］
本発明の分散組成物の製造に適用される製造方法においては、１ｎｍ以上１００ｎｍの分散粒子を安定に形成するため、油相と、水相とを、各々独立に、最も狭い部分の断面積が１μｍ２〜１ｍｍ２であるマイクロ流路に通過させた後、各相を組み合わせて混合する製造方法をとることが好ましい。
油相と水相との前記混合は、より微小な分散粒子を得るとの観点から、対向衝突による混合であることが好ましい。
対向衝突により混合させる最も適切な装置は、対向衝突型マイクロミキサーである。マイクロミキサーは、主に２つの異なる液を微小空間中で混合するもので、一方の液が油性成分を含有する油相であり、もう一方が水性溶液とする水相である。
マイクロ化学プロセスの一つである粒径が小さなエマルション調製にマイクロミキサーを適用した場合、比較的低エネルギーで発熱が少なく、通常の攪拌乳化分散方式や高圧ホモジナイザー乳化分散に比べて、粒径が揃っていて、保存安定性にも優れる良好な分散物を得易い。
【００６７】
マイクロミキサーを用いて分散する方法の概要は、水相と油相とをそれぞれ微小空間に分け、それぞれの微小空間同士を接触、あるいは衝突させることにある。これは、片方だけを微小空間に分け、もう一方がバルクであるような方法である、膜乳化法やマイクロチャネル乳化法とは明らかに異なるものであり、実際に片方だけを微小空間に分けても本発明のような効果は得られない。公知となっているマイクロミキサーとしては、種々の構造のものがある。マイクロ流路中の流れと混合に着目すると、層流を維持してミキシングする方法と、流れを乱して、すなわち乱流でミキシングする方法の２種を挙げることができる。層流を維持してミキシングする方法では、流路幅より流路深さの寸法を大きくとることで、２液の境界面積をなるべく大きくし、両層の厚さを薄くすることで混合の効率化を図っている。また、２液の入り口を多数に分割して交互に流す多層流にする方法も考案されている。
【００６８】
一方、乱流でミキシングする方法では、それぞれの液を狭い流路に分けて比較的高速で流す方法が一般的である。アレイ化したマイクロノズルを用いて片方の液を、微小空間に導入されたもう一方の液中に噴出させる方法も考案されている。また、高速で流れる液同士を種々の手段を用いて強制的に接触させる方法は特に混合効果が良好である。前者の層流を用いた方法は一般に、できる粒子は大きいが比較的分布が揃ったものになるが、後者の乱流を用いた方法は、非常に微細なエマルションが得る可能性があり、安定性及び透明性の点では乱流を用いた方法が好ましい場合が多い。乱流を用いた方法としては、櫛歯型と衝突型が代表的なものである。前記櫛歯型マイクロミキサーとしては、ＩＭＭ社製に代表されるように、２つの櫛歯状の流路が対面して交互に入り組むように配置された構造となっている。
【００６９】
ＫＭミキサーに代表される衝突型マイクロミキサーでは、運動エネルギーを利用して強制接触をはかる構造となっている。具体的には、長澤ら（「Ｈ．Ｎａｇａｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｔｅｃｈｎｏｌ，２８，Ｎｏ．３，３２４−３３０（２００５）」、特開２００５−２８８２５４号公報）によって開示された、中心衝突型マイクロミキサーが挙げられる。水相と油相とを対向衝突させる方法は、混合時間が極めて短く、瞬時に油相滴が形成されるため、極めて微細な乳化物又は分散物を形成し易い。
【００７０】
本発明において、衝突型マイクロミキサーでミクロ混合して乳化する場合、乳化時の温度（乳化温度）は、得られるエマルションの粒径均一性の観点からマイクロミキサーの前記別な微小空間の温度（マイクロミキサーのミクロ混合部の温度）を８０℃以下としてミクロ混合することが好ましく、０℃〜８０℃がより好ましく、５℃〜７５℃が特に好ましい。前記乳化温度０℃以上とすることにより、分散媒の主体が水であるため、乳化温度管理でき好ましい。マイクロミキサーの前記微小空間の保温温度は１００℃以下であることが好ましい。前記保温温度を１００℃以下とすることにより、保温温度の管理が容易に制御でき、また、乳化性能に悪影響があるミクロな突沸現象を無くすことができる。前記保温温度は８０℃以下の温度で制御することがさらに好ましい。
【００７１】
マイクロミキサーの前記微小空間に分けられた油相、貧溶媒相、及びマイクロミキサーの前記微小空間の保温温度は、貧溶媒相及び油相に含まれる成分によっても異なるが、それぞれ独立に、０℃〜５０℃が好ましく、５℃〜２５℃が特に好ましい。マイクロミキサーの前記微小空間の保温温度と、マイクロミキサーの前記微小空間に分けられた油相および貧溶媒相の保温温度と、マイクロミキサーの前記微小空間に分けられる前の油相および貧溶媒相の保温温度（即ち、油相および貧溶媒相供給タンクの保温温度）がそれぞれ異なっていても良いが、同じ温度にすることが混合の安定性の点で好ましい。
【００７２】
本発明において、マイクロミキサーの微小空間に分けられる前後の水相、油相、及びマイクロミキサーの前記微小空間及び前記別な微小空間の保温温度を室温より高くして、ミクロ混合して乳化した後は、マイクロミキサーにより得られた水中油滴型エマルションは採取後、冷却して常温にすることは特に好ましい。
【００７３】
本発明におけるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、１μｍ２〜１ｍｍ２であり、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープネス化の観点から、５００μｍ２〜５０，０００μｍ２が好ましい。
本発明における水相に用いるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、混合安定性の観点から、１，０００μｍ２〜５０，０００μｍ２が特に好ましい。
油相に用いるマイクロミキサーの微小空間（流路）の最も狭い部分の断面積は、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープネス化の観点から、５００μｍ２〜２０，０００μｍ２が特に好ましい。
【００７４】
また、マイクロミキサーで混合（乳化分散）する場合、乳化分散時の油相と水相の流量としては、用いるマイクロミキサーによっても異なるが、エマルション粒径の微細化及び粒径分布のシャープ化の観点から、水相の流量としては、１０ｍｌ／ｍｉｎ〜５００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、２０ｍｌ／ｍｉｎ〜３５０ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５０ｍｌ／ｍｉｎ〜２００ｍｌ／ｍｉｎが特に好ましい。
油相の流量としては、エマルション粒子径の微細化及び粒子径分布のシャープ化の観点から、１ｍｌ／ｍｉｎ〜１００ｍｌ／ｍｉｎが好ましく、さらには３ｍｌ／ｍｉｎ〜５０ｍｌ／ｍｉｎがより好ましく、５ｍｌ／ｍｉｎ〜５０ｍｌ／ｍｉｎが特に好ましい。
【００７５】
両相の流量をマイクロチャンネルの断面積で割った値、すなわち両相の流速比（Ｖｏ／Ｖｗ）は、粒子の微細化とマイクロミキサーの設計上、０．０５以上５以下の範囲であることが好ましい。但し、Ｖｏは水不溶性天然成分を含む油相の流速であり、Ｖｗは水相の流速である。また、流速比（Ｖｏ／Ｖｗ）が０．１以上３以下であることが、さらなる粒子の微細化の観点から最も好ましい範囲である。
【００７６】
また、水相及び油相の送液圧力としては、水相と油相は０．０３０ＭＰａ〜５ＭＰａと０．０１０ＭＰａ〜１ＭＰａが好ましく、さらには、０．１ＭＰａ〜２ＭＰａと０．０２ＭＰａ〜０．５ＭＰａがより好ましく、０．２ＭＰａ〜１ＭＰａと０．０４ＭＰａ〜０．２ＭＰａが特に好ましい。前記水相の送液圧力を０．０３０ＭＰａ〜５ＭＰａとすることにより、安定な送液流量を維持できる傾向となり、油相の送液圧力を０．０１０ＭＰａ〜１ＭＰａとすることにより、均一な混合性が得られる傾向となり好ましい。
本発明において、前記流量、送液圧力及び保温温度はそれぞれ好ましい例の組み合せがより好ましい。
【００７７】
次に、前記水相、油相がマイクロミキサーに導入され、水中油滴型エマルションとして排出されるまでの経路について、本発明におけるマイクロミキサーの一例としてマイクロデバイスの例（図１）を用いて説明する。
図１に示されるようにマイクロデバイス１００は、それぞれが円柱状の形態の供給要素１０２、合流要素１０４及び排出要素１０６により構成されている。
供給要素１０２の合流要素１０４に対向する面には、本発明における油相又は水相の流路としての断面が矩形の環状チャネル１０８及び１１０が同心状に形成されている。供給要素１０２にはその厚さ（又は高さ）方向に貫通してそれぞれの環状チャンネルに至るボア１１２及び１１４が形成されている。
合流要素１０４には、その厚さ方向に貫通するボア１１６が形成されている。このボア１１６は、マイクロデバイス１００を構成するために要素を締結した場合、供給要素１０２に対向する合流要素１０４の面に位置するボア１１６の端部１２０が環状チャンネル１０８に開口するようになっている。図示した態様では、ボア１１６は４つ形成され、これらが環状チャンネル１０８の周方向で等間隔に配置されている。
【００７８】
合流要素１０４には、ボア１１６と同様にボア１１８が貫通して形成されている。ボア１１８も、ボア１１６と同様に、環状チャンネル１１０に開口するように形成されている。ボア１１８も環状チャンネル１１０の周方向で等間隔に配置され、かつ、ボア１１６とボア１１８が交互に位置するように配置されている。
合流要素１０４の排出要素１０６に対向する面１２２には、マイクロチャンネル１２４及び１２６が形成されている。このマイクロチャンネル１２４又は１２６の一端はボア１１６又は１１８の開口部であり、他方の端部は、面１２２の中心１２８であり、全てのマイクロチャンネルはこの中心１２８に向かってボアから延在し、中心で合流している。マイクロチャンネルの断面は、例えば矩形であってよい。
【００７９】
排出要素１０６は、その中心を通過して厚さ方向に貫通するボア１３０が形成されている。従って、このボアは、一端にて合流要素１０４の中心１２８に開口し、他端にてマイクロデバイスの外部に開口している。
本マイクロデバイス１００では、ボア１１２及び１１４の端部にてマイクロデバイス１００の外部から供給される流体Ａ及びＢは、それぞれボア１１２及び１１４を経由して環状チャンネル１０８及び１１０に流入する。
【００８０】
環状チャンネル１０８とボア１１６が連通し、環状チャンネル１０８に流入した流体Ａは、ボア１１６を経由してマイクロチャンネル１２４に入る。また、環状チャンネル１１０とボア１１８が連通し、環状チャンネル１１０に流入した流体Ｂは、ボア１１８を経由してマイクロチャンネル１２６に入る。流体Ａ及びＢは、それぞれマイクロチャンネル１２４及び１２６に流入した後、中心１２８に向かって流れて合流する。
前記合流した流体は、ボア１３０を経由してマイクロデバイスの外部にストリームＣとして排出される。
【００８１】
このようなマイクロデバイス１００は、下記のような仕様とすることができる。
環状チャンネル１０８の断面形状／幅／深さ／直径＝  矩形／１．５ｍｍ／１．５ｍｍ／２５ｍｍ
環状チャンネル１１０の断面形状／幅／深さ／直径＝  矩形／１．５ｍｍ／１．５ｍｍ／２０ｍｍ
ボア１１２の直径／長さ＝  １．５ｍｍ／１０ｍｍ（円形断面）
ボア１１４の直径／長さ＝  １．５ｍｍ／１０ｍｍ（円形断面）
ボア１１６の直径／長さ＝  ０．５ｍｍ／４ｍｍ（円形断面）
ボア１１８の直径／長さ＝  ０．５ｍｍ／４ｍｍ（円形断面）
マイクロチャンネル１２４の断面形状／幅／深さ／長さ／断面積＝  矩形／３５０μｍ／１００μｍ／１２．５ｍｍ／３５０００μｍ２
マイクロチャンネル１２６の断面形状、幅／深さ／長さ／断面積＝  矩形／５０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ／５０００μｍ２
ボア１３０の直径／長さ＝  ５００μｍ／１０ｍｍ（円形断面）
【００８２】
水相と油相が衝突するマイクロチャンネル（図１中、１２４及び１２６）の寸法は、水相及び油相の流量との関係において好ましい範囲が規定される。
【００８３】
本発明においては、特開２００４−３３９０１号公報に示されるマイクロミキサーも好ましく用いることができる。
図２は、Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概略断面図である。図３は、Ｔ字型マイクロリアクターによる混合機構の一例を示すＴ字型マイクロリアクターの概念図である。
図２には、Ｔ字型マイクロリアクターのＴ字型流路２００の断面が示されている。Ｔ字型流路２００は、流入口２０２ａから矢印Ｄの方向に流入した流体と、流入口２０２ｂから矢印Ｅの方向に流入した流体は、Ｔ字型流路２００の流路内中央部で衝突し、混合して微細な流体粒子となる。微細な流体粒子は、流出口２０４から矢印Ｆの方向へ流出する。このＴ字型マイクロリアクターは、流路の容積が小さいときには混合するのに有用である。
【００８４】
図３には、他のＴ字型マイクロリアクターの流体混合機構（概念）３００が示されている。図３に示す流体混合機構は、２つの流路３０２ａと３０２ｂから流出した流体が互いに衝突・混合して、微細な流体粒となるものである。すなわち、流体は、一方で、矢印Ｇの方向に流路３０２ａに流入し、矢印Ｈの方向に流出する。他方で、矢印Ｉの方向に流路３０２ｂに流入し、矢印Ｊの方向に流出する。流路３０２ａと３０２ｂからそれぞれ流出した流体は、衝突し、混合して、矢印Ｇ〜Ｊの方向とおよそ直交する方向に飛散する。このように図３に記載した流体混合機構は、霧化等の手法により拡散させた流体を衝突・混合させるものである。この衝突・混合により、流体はより微細となり、大きな接触面を得ることができる。
【００８５】
本発明の分散組成物に適用しうる製造方法では、用いられた水溶性有機溶媒は、マイクロ流路を通して乳化又は分散後、除去することが好ましい。溶媒を除去する方法としては、ロータリーエバポレーター、フラッシュエバポレーター、超音波アトマイザー等を用いた蒸発法、限外濾過膜、逆浸透膜等の膜分離法が知られているが、特に限外濾過膜法が好ましい。
【００８６】
限外濾過（Ultra Filter：略してUF）とは、原液（水、高分子物質、低分子物質、コロイド物質等の混合水溶液）を加圧し、ＵＦ装置に注水することにより、原液を透過液（低分子物質）と濃縮液（高分子物質、コロイド物質）２系統の溶液に分離し、取り出すことができる装置である。
【００８７】
限外濾過膜は、ロブ−スリーラーヤン法により作製される典型的な非対称膜である。使用される高分子素材は、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル−ポリアクリロニトリル共重合体、ポリスルフォン、ポリエーテルスルフォン、フッ化ビニリデン、芳香族ポリアミド、酢酸セルロースなどである。最近ではセラミックス膜も使われるようになってきた。限外濾過法では逆浸透法等と異なり、前処理をおこなわないので、膜面に高分子などが堆積するファウリングがおこる。そのため膜を薬品や温水で定期的に洗浄するのが普通である。このため膜素材は薬品に対する耐性や耐熱性が求められる。限外濾過膜の膜モジュールは平膜型、管状型、中空糸型、スパイラル型と各種ある。限外濾過膜の性能指標は分画分子量であり、これが１，０００〜３００，０００まで各種の膜が市販されている。市販の膜モジュールとしては、マイクローザーＵＦ（旭化成ケミカルズ(株)）、キャピラリー型エレメントＮＴＵ−３３０６（日東電工(株)）等があるがこれに限定されるものではない。
【００８８】
得られた乳化物からの溶媒除去には、膜の材質は溶媒耐性の観点から、ポリスルフォン、ポリエーテルスルフォン、芳香族ポリアミドが特に好ましい。膜モジュールの形態としては、実験室スケールでは平膜が主に用いられるが工業的には中空糸型、スパイラル型が用いられるが、中空糸型が特に好ましい。また、分画分子量は有効成分の種類によって異なるが、通常、５，０００〜１００，０００の範囲のものが用いられる。
操作温度は０℃〜８０℃まで可能であるが、有効成分の劣化を考慮すると１０℃〜４０℃の範囲が特に好ましい。
【００８９】
ラボスケールの限外濾過装置としては、平膜型モジュールを用いる、ＡＤＶＡＮＴＥＣ−ＵＨＰ（アドバンテック(株)）、フロータイプラボテストユニットＲＵＭ−２（日東電工(株)）等がある。工業的にはそれぞれの膜モジュールを必要能力に応じた大きさと本数を任意に組み合わせてプラントを構成することができる。ベンチスケールのユニットとしては、ＲＵＷ−５Ａ（日東電工(株)）等が市販されている。
【００９０】
本発明の分散組成物に適用しうる製造方法では、溶媒除去に引き続き、得られた乳化物を濃縮化する工程を加えてもよい。濃縮方法としては、蒸発法、濾過膜法等溶媒除去と同じ方法、装置を用いることができる。濃縮の場合も限外濾過膜法が好ましい方法である。溶媒除去と同一膜を使うことができれば好ましいが、必要に応じて、分画分子量の異なる限外濾過膜を使用することもできる。また、溶媒除去とは異なる温度で運転し、濃縮効率を高めることも可能である。
【００９１】
上記マイクロミキサーによる混合により得られた分散組成物（乳化物）は、水中油滴型エマルションである。本発明の分散組成物の製造方法では、分散粒子の体積平均粒径（メジアン径）を、１ｎｍ〜２００ｎｍとするものである。得られた分散組成物の透明性の観点から、より好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍである。
以上説明した製造方法により得られた分散粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができ、その詳細は、既述のとおりである。
【００９２】
［酸凝集析出法］
本発明の他の分散組成物の製造方法は、シリマリン及びコラーゲンペプチドを含むアルカリ溶液を調製すること（アルカリ溶液調製工程）、前記アルカリ溶液のｐＨを酸性化すること（酸性化工程）を含む分散組成物の製造方法である。
この方法によれば、特定の装置を用いる必要がなく、また常温常圧で目的とする分散組成物を得ることができる。
【００９３】
アルカリ溶液調製工程では、シリマリン及びコラーゲンペプチドを含むアルカリ溶液（以下、「シリマリン含有アルカリ溶液」と称する場合がある）を調製する。アルカリ溶液は、シリマリンが溶解されていればよく、例えば、シリマリンの良溶媒であるアルカリ水溶液でシリマリンを溶解することにより調製される。アルカリ水溶液はシリマリンの良溶媒でもある。
【００９４】
シリマリンを溶解するために用いられるアルカリ水溶液は、例えばＮａＯＨなどの強塩基でｐＨ１０〜１２を示す水溶液に調整したものとしてよい。ｐＨ１０以上の水溶液であれば、後述する貧溶媒としての酸性溶液との間で充分な溶解度差が生じて、シリマリンを良好に分散することができ、ｐＨ１２以下であれば、コラーゲンペプチドなどの分散組成物中の他の成分の物性や機能を大きく損なうことがない。
アルカリ溶液調製工程で得られたシリマリン含有アルカリ溶液のｐＨは、シリマリンを物性等に影響することなく良好に溶解させると共に酸性化工程での溶解度差を大きくすることができるため、ｐＨ９以上であることが好ましい。
【００９５】
酸性化工程では、シリマリン含有アルカリ溶液のｐＨを酸性化する。酸性化によって、シリマリンが凝集及び析出して、シリマリンを含む分散粒子が系中に分散する。
シリマリン含有アルカリ溶液の酸性化は、シリマリン含有分散粒子が析出すればよく、シリマリン含有アルカリ溶液のｐＨを、アルカリ溶液調製直後のｐＨよりも低いｐＨ６以上９以下の範囲のｐＨにすることが、粒子形成の観点から好ましく、ｐＨ＝６．５以上ｐＨ＝８．５以下の範囲にすることがより好ましい。
また酸性化は、シリマリン含有アルカリ溶液に対してｐＨ調整剤等を添加することにより、シリマリン含有アルカリ溶液を直接酸性化してもよく、所定ｐＨの酸性溶液を、シリマリン含有アルカリ溶液と混合して酸性化してもよい。
【００９６】
酸性化に用いられる酸性水溶液としては、使用されるアルカリ水溶液のｐＨ等によって適宜選択することができ、強酸や弱酸などを用いることもできる。例えば、リン酸二水素ナトリウムのようなｐＨ３〜７を示す水溶液を用いれば、混合後のｐＨが６〜８付近となり好ましい。ｐＨ７以下の水溶液であれば、良溶媒としてのアルカリ性溶液との間で充分な溶解度差が生じて、シリマリンを良好に分散することができ、ｐＨ３以上であれば、分散組成物中の他の成分の物性や機能を大きく損なうことがない。より好ましい酸性溶液は、ｐＨ４〜５とし得る。
【００９７】
なお、上記の酸性溶液はシリマリンの貧溶媒として作用するため、アルカリ溶液を良溶媒とし、酸性溶液を貧溶媒として上述した凝縮法に従って、シリマリンを含有する分散組成物を得てもよい。この場合には、シリマリンを含む油相成分をアルカリ溶液に溶解して油相を調製し、得られたシリマリン含有アルカリ溶液と酸性溶液とを混合して、分散組成物を得る。この態様での混合には、凝縮法で記載した事項と同様に、上述したようなマイクロ流路を用いてもよく、また混合を対向衝突により行ってもよい。
【００９８】
本発明の分散組成物を用いて粉末状態の組成物を得たい場合は、上記により得られたエマルション状態の分散組成物を噴霧乾燥等により乾燥させる工程を追加することで、粉末状態の組成物を得ることができる。
分散組成物の製造方法における油相、水相に含有される成分は、前述の本発明の分散組成物の構成成分と同様であり、好ましい例及び好ましい量も同様であり、好ましい組合せがより好ましい。
【００９９】
本発明の分散組成物は、シリマリンを含む分散安定性に優れた分散組成物であるので、本発明の分散組成物を化粧品組成物、飲食品組成物、医薬品組成物の素材として用いることができる。これにより、シリマリンを含むと共に分散安定性に優れた各用途の組成物を提供することができる。
本発明の分散組成物は、シリマリンを各組成物の材料として、各用途に特徴的な油溶性又は水溶性の機能性材料と共に含有してもよい。当業者であれば、各用途に特徴的な油溶性又は水溶性の機能性材料の選択を公知の材料から適宜行うことができ、また、本明細書の記載に従って本発明の効果が得られるように配合することができる。化粧品組成物、食品組成物、医薬品組成物の素材として用いる場合の形態には特に限定がなく、液状、粉末状、固体状、ゲル状等の各形態を採ってもよい。
【０１００】
なお、本明細書において組成物中の各成分の含有量は、特に断らない限り、本明細書で定義された各成分に該当する成分が当該組成物中に１つ含まれる場合には、その含有量を意味し、２つ以上含まれる場合には、その合計量を意味する。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
【０１０１】
＜分散組成物の調製＞
［実施例１］
下記１液に記載の各成分を室温にて約３０分間攪拌し、Ｉ液を調製した。また下記II液は、純水にペプチドコラーゲン加えて約５０℃に加温し、充分に攪拌溶解し、グリセリン、グルコシルルチンを加えて混合し、水酸化ナトリウムにてｐＨ＝９．５に調整し、液温を３０℃に調整した。
【０１０２】
＜Ｉ液＞
マリアアザミエキス末
（総シリビン３９％  常盤植物化学研究所）          ０．２５部
リョートーシュガーエステル（Ｍ−１６９５）          １．１３部
リョートーシュガーエステル（Ｓ−７７０）            １．１３部
リケンオイル  Ｅ−８００                            ０．７５部
エタノール〔水溶性有機溶媒〕                      ９６．７４部
＜II液＞
純水                                              ２９２．３部
発酵コラーゲンペプチド
（ＬＣＰ顆粒  新田ゼラチン）                        ２．５部
グリセリン                                            ５．０部
グルコシルルチン                                    ０．２５部
水酸化ナトリウム溶液  （ｐＨ＝９．５調整）                微量
【０１０３】
得られたＩ液とII液とを１：３（質量比）で、衝突型であるＫＭ型マイクロミキサ１００／１００を用いてミクロ混合（分散）した。ついでエバポレータにより加温、減圧により４倍濃縮し、分散液１を得た。なお、マイクロミキサーの使用条件は、下記のとおりである。
【０１０４】
−マイクロチャンネル−
Ｉ液側マイクロチャンネル
断面形状／幅／深さ／長さ  ＝  矩形／７０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ
II液側マイクロチャンネル
断面形状／幅／深さ／長さ  ＝  矩形／４９０μｍ／１００μｍ／１０ｍｍ
−流量−
外環にII液を２１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で導入し、内環にＩ液を３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で導入してミクロ混合した。
【０１０５】
得られた分散液１を薄膜式フラッシュエバポレータ（大川原製作所製：エバポール（ＣＥＰ−ｌａｂ））を使用して、エタノール濃度が０．１質量％以下になるまで脱溶媒することで、総シリビンの濃度が０．１質量％になるように４倍濃縮し、ｐＨ＝７．１の分散組成物を得た（表１参照）。なお分散組成物Ａにおけるシリマリンの濃度は、分散組成物全質量を基準としたときの総シリビン量の濃度をいう。
【０１０６】
［実施例２〜６、比較例１〜２］
実施例２〜４及び６は、分散組成物中の各成分の最終濃度が表１のとおりとなるように、各Ｉ液成分及びII液成分を表１に記載のとおりに変更した以外は、実施例１と同様にして分散組成物を得た。
実施例５及び比較例１〜２については、分散組成物中の各成分の最終濃度が表１のとおりとなるように、各Ｉ液成分及びII液成分を表１に記載のとおりに変更し、且つ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１２に調整した以外は、実施例１と同様にして分散組成物を得た。
【０１０７】
なおマリアアザミエキス末としては、常盤植物化学研究所製（総シリビン量３９質量％）を使用した。コラーゲンペプチドとしては、スーパーコラーゲンペプチドＳＣＰ−５００顆粒状（平均分子量５０００、新田ゼラチン社製）、コラーゲンペプチドＬＣＰ顆粒（平均分子量２０００、新田ゼラチン社製）、マリンコラーゲンオリゴＣＦ顆粒（平均分子量１０００、チッソ株式会社性）、Naticol 1000（平均分子量７００、Weishardt社製）、コラコラ５００コラーゲンパウダー（平均分子量５００、株式会社協和製）を使用した。ゼラチンとしては、Ｐ−６８３１（平均分子量７２０００、新田ゼラチン社製）を使用した。
表１中、ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ミリスチン酸エステル（三菱化学フーズ株式会社製リョートーシュガーエステルＭ−１６９５（ＨＬＢ＝１６））と、ショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ株式会社製リョートーシュガーエステルＳ−７７０（ＨＬＢ＝７））を使用した。脂溶性酸化防止剤としては、トコフェロール（理研Ｅオイル８００、理研ビタミン株式会社製）を使用し、水溶性酸化防止剤としては、グリコシルルチン（α-グルコシルルチン、和光純薬工業（株））及びアスコルビン酸２−グルコシド（和光純薬製）を使用した。
【０１０８】
［実施例７］
滅菌された純水に水酸化ナトリウムを加えて得られたｐＨ＝１２のアルカリ水９０部に、マリアアザミエキス末（総シリビン３９％、常盤植物化学研究）０．１部を加え、室温にて約３０分間以上充分に攪拌溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨ＝１２に再調整し充分に溶解した。次いで、リョートーシュガーエステル（Ｍ−１６９５  三菱化学フーズ（株））０．５部及びリョートーシュガーエステル（Ｓ−７７０  三菱化学フーズ（株））０．５部を加え、約６０℃に加温し１５分以上攪拌溶解させた。
更にコラーゲンペプチド（平均分子量７００  Naticol1000）８部を加え、１５分以上攪拌することで、各成分をアルカリ水に完全溶解させ室温に戻した。最後に、攪拌しながらクエン酸５０％濃度を加えｐＨをｐＨ＝６．５に調整して、３０分間攪拌した。後に、純水にて濃度微調整を行い試料液を得た。０．２μｍの親水性ポリエーテルスルホンの濾材にて濾過し、分散組成物７を得た（表２参照）。そのときの平均粒子径は６３ｎｍであった。
【０１０９】
［実施例８〜９、比較例３］
分散組成物中の各成分の最終濃度が表２のとおりとなるように、各成分を表２に記載のとおりに変更した以外は、実施例７と同様にして分散組成物を得た。
【０１１０】
＜評価＞
１．分散粒子の粒径
各分散組成物における分散粒子の粒径の測定には、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）を用いた。該粒径の測定は、分散粒子の濃度が１質量％になるように純水で希釈を行い、石英セルを用いて行った。粒子径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、分散媒の粘度として純水の粘度を設定した時のメジアン径として求めた。結果を表３に示す。
【０１１１】
２．分散組成物の外観評価
経時安定性の評価は目視にて行い、色の変化と透明か不透明かを判断した。
分散直後の各分散組成物に透明度を目視にて観察し、透明か不透明かを判断した。次いで、各分散組成物を、５℃の冷暗所で３ヵ月保管した後、又は４０℃の恒温槽に３ヵ月保管した後、それぞれ２５℃に戻して再度目視にて同様に判断した。
３．分散組成物の物性評価
調製直後と、５℃３ヵ月保管後又は４０℃３ヵ月保管後におけるｐＨの変化、粒子径及びその変動幅、並びに組成物の状態や色の変化を含む外観に基づいて、○、△、×と評価した。結果を表３に示す。
【０１１２】
【表１】
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【０１１３】
【表２】
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【表３】
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【０１１４】
表３に明らかなように、シリマリンを含む本発明の実施例に係る分散組成物は、調製直後において粒子径の小さい分散粒子が分散する褐色透明な分散組成物であり、長期保存後であっても分散粒子の粒径が小さく、且つ分散安定性が良好な、経時安定性にも優れたものであった。
【符号の説明】
【０１１５】
１００  マイクロデバイス
１０２  供給要素
１０４  合流要素
１０６  排出要素
１２４  マイクロチャンネル
１２６  マイクロチャンネル
１２８  中心
【図１】
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【図２】
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【図３】
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