【事件の表示】
　特願２０１２−５５４３６７「安定な抗体含有組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２３年　９月　１日国際公開、ＷＯ２０１１／１０４３８１、平成２５年　６月　６日国内公表、特表２０１３−５２０４７６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
［第１］手続の経緯
　本願は、平成２３年２月２８日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１０年２月２６日　欧州特許庁、２０１０年３月４日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２７年１月６日付の拒絶理由通知に応答して同年７月９日付で手続補正がなされたが、同年９月１６日付で拒絶査定がなされ、これに対し、平成２８年１月６日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに手続補正がなされたものである。
　
［第２］平成２８年１月６日付の手続補正についての補正却下の決定
　
１．補正却下の決定の結論
　平成２８年１月６日付の手続補正を却下する。
　
２．理由
（１）本件補正の内容及び目的
　本件補正は、特許請求の範囲の請求項１を、補正前の
『　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、５０ｍｇ／ｍｌから３００ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在する抗体であることを特徴とする、安定な液体組成物。　』
から
『　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、１００ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在するモノクローナル抗体であることを特徴とする、安定な液体組成物。　』
とする補正事項を含むものであり、かかる補正事項は、「組成物中に存在する抗体である」「タンパク質」の濃度を補正前の「５０ｍｇ／ｍｌから３００ｍｇ／ｍｌの間の濃度」から「１００ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌの間の濃度」に限定するとともに、補正前の「抗体」を「モノクローナル抗体」に限定して、あらたな請求項１とするものである。
　そして、補正前の請求項１に係る発明と補正後の請求項１に係る発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題は同一であるから、本件補正は、特許法第１７条の２第５項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とする補正を含むものである。 
　
　そこで、本件補正後の請求項１に記載された発明（以下、「本願補正発明」ということがある）が、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に適合するか）について、以下検討する。 
　
　なお、本願補正発明の「塩」ならびに「バッファー」に関する、本願明細書の以下の記載：
『　【００３２】　1つの実施形態において、塩は塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムであり、・・・
【００３３】　1つの実施形態において、
塩はアミノ酸である
アルギニン、グリシン、リジン、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸又はそれらの組み合わせ
アルギニン又はグリシン
遊離型でも
　・・・
【００３６】　1つの実施形態において、
バッファー
【００３７】　薬学的に許容される酸及び塩基の例は、当該技術分野で周知のものなどの無機の、同様に有機の非毒性の酸／塩基を包含し得る。例は、・・・、
ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、
ヒスチジン、
によれば、本願補正発明にいう「塩」又は「バッファー」としては、塩化ナトリウムやリン酸塩等の通常「塩」又は「バッファー」と把握されるもののみならず、ヒスチジンやアルギニン等の遊離型アミノ酸もまたそのいずれかに該当することが意図されているものと解される。
　このことを踏まえ、
本願補正発明の「塩」又は「バッファー」には、ヒスチジンやアルギニン等の遊離型アミノ酸が含まれるものとして、以下判断する
　
（２）独立特許要件の判断 
　
（２−１）引用刊行物の記載 
・刊行物１：米国特許出願公開第２００４／０１９１２４３号明細書（原査定時の引用文献Ａ２）
・刊行物２：Journal of Pharmaceutical Sciences, (2010 Jan.) 99(1) p.82-93（同引用文献Ａ３）
・刊行物３：国際公開第２００８／０８６３９５号（同引用文献Ａ４）
　
　原査定で引用文献Ａ２〜Ａ４として引用された、本願優先日の前に頒布されたことが明らかな上の刊行物１〜３には、以下の事項が記載されている。（いずれも原文が英語のため、当審による日本語訳文にて記す。なお、刊行物３の訳文は対応する公表公報：特表２０１０−５１５７４２号公報の記載を参照して付したものである。また、文中の下線は当審による。）
　
（ｉ）刊行物１の記載事項
・１ａ．１２頁　請求項３１−３９
『　３１．液体製剤であって、少なくとも１つの
抗体
安定化するのに十分な量のヒスチジン
　３２．請求項３１の液体製剤であって、さらに賦形剤を含む、液体製剤。
　・・・
　３４．請求項３２の液体製剤であって、少なくとも１つの他の賦形剤が
アルギニン
　・・・
　３７．請求項３１の液体製剤であって、少なくとも１つの抗体がヒト
モノクローナルＩｇＧ
２
抗体
  ３８．請求項３１の液体製剤であって、
十分な量のヒスチジンが６〜４０ｍＭの間である
　３９．請求項３１の液体製剤であって、
十分な量のヒスチジンが約１５ｍＭである
　
・１ｂ．１頁[0006]
『　[0006]　抗体に影響を及ぼし得る２つの一般的な分解経路は物理的及び化学的分解である。物理的分解はより高次のタンパク質構造（２次、３次及び４次）における変化であり共有結合性の修飾を含まない。物理的分解の例は
凝集
　
・１ｃ．３頁[0036]〜[0039]
『　抗体
[0036]　ここでの記述に含まれる実施例は完全なヒトモノクローナルＩｇＧ２抗体に向けられたものであるが、本発明は任意の特定の型の抗体に限定されない。・・・　
　・・・
[0039]　特定の実施形態において、抗体は外因性の抗体を産生するように遺伝子的に改変されたトランスジェニック動物により産生され得る。例えば、１つの
完全ヒトモノクローナルＩｇＧ
２
抗体
ＡＢＸ−ＩＬ８
　
・１ｄ．４〜５頁[0052]
『　液体製剤
[0052]　固形の抗体製剤を安定化し得ることに加え、
ヒスチジンは液体抗体製剤を安定化するために用いることもできる
　
・１ｅ．９〜１０頁[0093]
『　実施例１１
液体製剤の調製及び貯蔵
[0093]　精製された抗体が１１の個別の製剤（表５）に・・・製剤化された。・・・
　・・・
　　　　　　　　　　　　　　　表５　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　
溶液安定性研究のための製剤
　製　剤　　　組　成　　　　　　　　　　　　　　　　　　注　　　
　
Ａ
４０ｍＭヒスチジン、４０ｍＭアルギニン、
　　　　　　１５０ｍＭスクロース
　
Ｂ
１５ｍＭヒスチジン、１５ｍＭアルギニン、
　　　　　　２００ｍＭスクロース
　Ｃｂ　　　・・・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・　
　　　　　・・・・・・
　Ｊ　　　　・・・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・　
ａ
製剤Ａ及びＢ
１００ｍｇ／ｍＬのＡＢＸ−ＩＬ８
ｂ製剤Ｃ〜Ｊは・・・  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
・１ｆ．１０頁[0094]〜[0095]
『　液体製剤におけるスクロース−ヒスチジン間の比較
[0094]　液体抗体製剤におけるヒスチジン−スクロース間の安定化効果の比較が行われた。ＡＢＸ−ＩＬ８が
２つの製剤Ａ及びＢ
製剤Ａ及びＢ
濃度１００ｍｇ／ｍＬのＡＢＸ−ＩＬ８
[0095]　両製剤は２−８、２５及び４０℃で３ヶ月間貯蔵された。安定性プロファイルが毎月チェックされた。得られた結果のデータが点グラフで図９に提供されている。図９は、サンプルが
２５℃及び４０℃で貯蔵された場合、製剤Ｂ（黒点）中のＡＢＸ−ＩＬ８が製剤Ａ（白点）におけるそれより高レベルの可溶性凝集物を有しており、４０℃ではより顕著で高レベルの凝集物を有していた
ヒスチジンがアルギニンと共に試験されたレベルでスクロースより良好な保護作用を与える
　
・１ｇ．１０頁[0098]
『　実施例１５
液体製剤の安定性
　
１００ｍｇ／ｍＬ抗体、４０ｍＭヒスチジン、４０ｍＭアルギニン、
を含む液体製剤
安定性
　
　　　　　　　　　　　　　　　　表６　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　
ＡＢＸ−ＩＬ８液体製剤の安定性プロファイル
　時点（月）　　貯蔵温度（℃）　　　ｐＨ　　　　　％モノマー　
　　６　　　　　２−８　　　　　　　６．０　　　　９９．８　
　　６　　　　　２５　　　　　　　　６．０　　　　９９．５　
　　３　　　　　４０　　　　　　　　６．０　　　　９８．４　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
・１ｈ．１１頁[0101]〜[0105]
『　実施例１６
溶液の粘度研究
[0101]　溶液の粘性は抗体製剤において非常に重要な特性である。タンパク質又は抗体は可逆的に会合する傾向を有するという事実に起因して、より高濃度の抗体を含む製剤は粘性が高くなり、スケールアップして投与形態のものを製造することを困難とするであろう。したがって、高濃度のタンパク質を含む製剤において溶液の粘度を効果的に減少させ得る任意の手段が所望される。
[0102]　異なるレベルのヒスチジンを含むＡＢＸ−ＩＬ８液体製剤の溶液の粘度が試験された。
[0103]　精製された
ＡＢＸ−ＩＬ８抗体が
１５０ｍｇ／ｍＬ
ヒスチジン単独
ヒスチジン／アルギニン
濃縮された塩は粘度測定のため異なる濃度で抗体溶液中に添加された。
　・・・
[0105]　図１２はヒスチジン（黒丸）又はヒスチジン／アルギニン（白四角）のＡＢＸ−ＩＬ８抗体の溶液の粘度に対する効果を示す点グラフである。製剤は異なる濃度の賦形剤（ヒスチジン又はヒスチジン／アルギニン）を５ｍＭ〜６０ｍＭ含んでいた。結果として得られたデータは、
製剤中のヒスチジンレベルの増加が濃度依存的に粘度の減少を誘導した
ヒスチジン含有製剤中のアルギニンの添加はさらに溶液の粘度を減少させた。
　
・１ｉ．図９
『　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
・１ｊ．図１２
『
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
（ｉｉ）刊行物２の記載事項
・２ａ．標題
『モノクローナル抗体製剤におけるオパール色及び粘性の理解及び調節』
　
・２ｂ．要約
『　要約：　オパール色及び高粘性は
抗体の高濃度製剤
モノクローナル抗体
　
・２ｃ．８２頁右欄１〜８行
『　皮下投与は＜１．５ｍｌの容量上の制限を課し、それはいくつかのタンパク質、特に抗体の場合には、
１００ｍｇ／ｍＬを超え得る
高タンパク質濃度下での加速された凝集率
　
・２ｄ．８４頁左欄３〜９行
『　本研究は高い粘性及び顕著なオパール色を３０ｍｇ／ｍＬ超の濃度下で示す
治療用ｍＡｂ
液体ｍＡｂ製剤
・２ｅ．８４頁左欄３０〜３４行
『　MedImmune Inc, Gaithersburg, MDにより製造された
完全なＩｇＧ
１
サブクラスのヒト化ｍＡｂ
　
・２ｆ．図１
『　
［※図１説明文の抄訳］
図１．ｐＨ６及び３つのイオン強度におけるｍＡｂ溶液の粘度の濃度依存性。溶液の条件：
（●）１０ｍＭヒスチジン
（◆）１０ｍＭヒスチジン、２ｍＭ ＮａＣｌ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
２ｇ．図２
『　
［※図２説明文の抄訳］
図２．ネフェロ分析濁度により測定された、ｐＨ６におけるｍＡｂ濃度の関数としての、オパール色。溶液条件：
（●）１０ｍＭヒスチジン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』　
　
２ｈ．図５
『　
［※図５説明文の抄訳］
図５．ｐＨ６におけるｍＡｂのオパール色に対するイオン強度の影響。オパール色はネフェロ分析濁度により測定され、イオン強度はＮａＣｌで調整された。溶液条件：
（●）１０ｍＭヒスチジン
（◆）１０ｍＭヒスチジン、２ｍＭ ＮａＣｌ、
（□）１０ｍＭヒスチジン、５ｍＭ ＮａＣｌ、
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
（ｉｉｉ）刊行物３の記載事項
・３ａ．請求の範囲
『　１．抗ＩＬ−１３抗体製剤であって、
 　（ａ）抗ＩＬ−１３抗体と、
 　（ｂ）抗凍結剤と、
 　（ｃ）前記製剤のｐＨが約５．５〜約６．５の範囲にある
緩衝液
を含む製剤。
２．前記製剤が
液体製剤、
３．前記製剤中の前記抗ＩＬ−１３抗体が、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌ、・・・
約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、
４．前記抗ＩＬ−１３抗体が
ヒト化抗体
　・・・
７．前記抗ＩＬ−１３抗体が
モノクローナル抗体
８．前記抗ＩＬ−１３抗体が
ＩＭＡ−６３８
９．前記抗凍結剤が約２．５％〜約１０％（重量／容量）のスクロースまたはトレハロースである請求項１に記載の製剤。
１０．前記
緩衝液が、約４ｍＭ〜約６０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約５ｍＭ〜約２５ｍＭのコハク酸塩緩衝液、または約５ｍＭ〜約２５ｍＭの酢酸塩緩衝液
　・・・
１３．前記製剤が、さらに、
約０．０１％〜約５％のアルギニン
　・・・　』　
　　 
・３ｂ．６頁１〜２５行
『　特定の実施態様では、該抗体の品位は、・・・、２℃〜８℃で少なくとも１８ヶ月間、２℃〜８℃で少なくとも２４ヶ月間、２５℃で少なくとも１８ヶ月間、または２５℃で少なくとも２４ヶ月間貯蔵後該製剤中に保持される。場合によっては、・・・、２℃〜８℃で少なくとも１８ヶ月後、２℃〜８℃で少なくとも２４ヶ月後、２５℃で少なくとも１８ヶ月後、２５℃で少なくとも２４ヶ月後、該製剤は、
１０％未満の高分子量（ＨＭＷ）種
１０％未満の低分子量（ＬＭＷ）種
　
・３ｃ．１４頁１９〜２７行
『　
図３４
ＩＭＡ−６３８抗体
　
・３ｄ．１６頁１５〜２３行
『　・・・。許容できる製剤のＨＭＷ種の総パーセンテージは、少なくとも１年間２℃〜４０℃・・・において凍結乾燥物または液体として貯蔵後、・・・
１０％ＨＭＷ種未満
約１０％ＬＭＷ種未満
安定性
ＨＭＷ／ＬＭＷが１０％未満
　
・３ｅ．１９頁２１行〜２０頁２行
『　・・・。限定されない実施例の１つにおいて、皮下に高用量を注入するために、容量制限は小さく・・・、抗体の濃度は、一般に、
１００ｍｇ／ｍｌ以上、
１００ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌ
　
・３ｆ．２０頁１７〜１９行
『　・・・。本発明で使用することができる抗ＩＬ−１３抗体の限定されない例には、
ＩＭＡ−６３８（図３４）
　
・３ｇ．２２頁１６〜２２行
『　一般に、製剤の粘度は、該製剤の投与ルートに適合する、１である。一部の実施態様では、該製剤の粘度は、１ｃＰと２ｃＰとの間にあるか、または水（約１ｃＰ）に似ている。他の実施態様では、該製剤の粘度は、約５ｃＰと約４０ｃＰとの間にある。・・・　』
　
・３ｈ．３８頁１行〜３９頁３行
『　実施例２：高濃度の液体製剤の安定性
　場合によっては、抗ＩＬ−１３抗体製剤は、液体フォーマットで貯蔵するのが望ましい。したがって、比較的高濃度の抗ＩＬ−１３抗体を含む液体抗ＩＬ−１３製剤の長期安定性について調べた。つまり、
ヒト抗ＩＬ−１３抗体（１００ｍｇ／ｍｌ）、１０ｍＭのヒスチジン、
　
ＨＭＷ種のパーセンテージ
２％〜３％
約２％〜４％
約２％〜４％
９％未満
　抗ＩＬ−１３抗体製剤中の
ＬＭＷ種のパーセンテージ
約１％〜２％
約１％〜３％
約１％〜３％
　
・３ｉ．５７頁３行〜６１頁２行
『　実施例８：ＩＬ−１３抗体製剤
　ＩＬ−１３抗体液体製剤の使用可能な賦形剤を選別するために、短期加速安定性試験を、貯蔵温度４０℃で６週間、・・・
１００ｍｇ／ｍｌのＩＭＡ−６３８抗体
　テストした製剤には、ｐＨを５．０から５．５へ、さらに、６．０へ変えたヒスチジン、コハク酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムなどの種々の緩衝液、種々の濃度（０％、２．５％、５．０％、および１０％）のスクロース、およびソルビトール、グリシン、アルギニン、およびメチオニンなどの他の添加剤が含まれていた。下の表６には、この選別でテストした製剤を提示している。
　
表６．液体製剤［※当審注：表の枠線・罫線は省略した］
　
　Ｎｏ．　　　　　　　　製剤
　１．　　１０ｍＭヒスチジン、０％スクロース、ｐＨ６．０
　２．　　１０ｍＭヒスチジン、２．５％スクロース、ｐＨ６．０
　３．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、ｐＨ６．０
　４．　　１０ｍＭヒスチジン、１０％スクロース、ｐＨ６．０
　５．　　１０ｍＭヒスチジン、０％スクロース、ｐＨ５．５
　６．　　１０ｍＭヒスチジン、２．５％スクロース、ｐＨ５．５
　７．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、ｐＨ５．５
　８．　　１０ｍＭヒスチジン、１０％スクロース、ｐＨ５．５
　９．　　１０ｍＭヒスチジン、５％ソルビトール、ｐＨ６．０
１０．　　１０ｍＭヒスチジン、１％グリシン、ｐＨ６．０
１１．　　１０ｍＭコハク酸塩、５％スクロース、ｐＨ６．０
１２．　　１０ｍＭ酢酸塩、５％スクロース、ｐＨ５．０
１３．　　１０ｍＭ酢酸塩、５％スクロース、ｐＨ５．５
１４．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、２％アルギニン、ｐＨ６．０
１５．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、１００ｍＭメチオニン、ｐＨ６．０
　４０℃で６週間貯蔵した場合の回収率（％）は、ＵＶ／可視により抗体の濃度を測定して評価し、図２１に示している。回収率は製剤間ではほぼ類似していたが、最高回収率は製剤４と８とで得られた。
　４０℃で６週間貯蔵している間の高分子量種のパーセントの増加は、図２２に示している。薬液充填済みシリンジは、バイアルに比べて高分子量凝集物の含有量が少なかった（図２２、製剤４を参照のこと）。
製剤６、８、１４および１５は、高分子量種の増加が最小であった（０．５％と１．２５％との間）。
　４０℃で６週間貯蔵している間の低分子量種のパーセントの増加は、図２３に示している。ＨＭＷとは対照的に、薬液充填済みのシリンジは、ガラスバイアルに比べてＬＭＷ種の増加が少なかった。
製剤１−１３の％ＬＭＷの変化は約３％〜４％であった。
　結論として、
大抵の製剤は、許容できる安定性を示し、
、賦形剤がないことはたんぱく質の安定性にとって有害
　
実施例９：該製剤のＴｗｅｅｎ必要性の評価
　・・・
表７．主要な候補［※当審注：表の枠線・罫線は省略した］
　
　Ｎｏ．　　　　　　　　製剤
　１．　　１０ｍＭヒスチジン、０％スクロース、ｐＨ６．０
　２．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、ｐＨ６．０
　３．　　１０ｍＭヒスチジン、１０％スクロース、ｐＨ６．０
　４．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、０．０１％Tween80、ｐＨ６．０
　５．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、２％アルギニン、ｐＨ６．０
　６．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、２％アルギニン、０．０１％Tween80、ｐＨ６．０
　７．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、７０ｍＭメチオニン、ｐＨ６．０
　８．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、７０ｍＭメチオニン、０．０１％Tween80、ｐＨ６．０
　
　振とう試験は、ガラスバイアル中の
１００ｍｇ／ｍｌのＩＭＡ−６３８液体製剤
該製剤のＨＭＷ種は、約１．２％〜約１．５％の範囲内にあった。
　冷凍−解凍試験は、ポリプロピレン・チューブ中で１００ｍｇ／ｍｌのＩＭＡ−６３８液体製剤を０．２５ｍｌ用いて行った。・・・。冷凍−解凍後のＨＭＷ種（％）も測定し、図２７に示している。
冷凍−解凍後の製剤中のＨＭＷ種（％）は、約１．２％〜約１．５％の範囲内にあった。
　・・・
　
実施例１０：薬液充填済みシリンジにおける液体ＩＬ−１３抗体製剤の評価
　下の表８に載せた
１００ｍｇ／ｍｌのＩＭＡ−６３８抗体製剤
　
表８．薬液充填済みのHypakＴＭシリンジ製剤［※当審注：表の枠線・罫線は省略した］
　
　Ｎｏ．　　　　　　　　製剤
　１．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、ｐＨ６．０
　２．　　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、０．０１％Tween80、ｐＨ６．０
　３．　　１０ｍＭヒスチジン、１０％スクロース、０．０１％Tween80、ｐＨ６．０
　４．　　１０ｍＭヒスチジン、１０％スクロース、２％アルギニン、０．０１％Tween80、ｐＨ６．０
　５．　　１０ｍＭヒスチジン、１０％スクロース、５５ｍＭＮａＣｌ、０．０１％Tween80、ｐＨ６．０
　
　４℃では、ｔ＝０ヶ月からｔ＝７ヶ月まで、
ＨＭＷ種は０．７０％と０．９０％との間
ＨＭＷ種は約０．７５％と約２．００％との間
４．５％と６．５％との間
・３ｊ．６１頁９〜１９行
『　実施例１１：薬液充填済みシリンジにおけるＩＭＡ−６３８液体製剤に対するアルギニンの効果
　１０ｍＭのヒスチジン、５％のスクロース、および０．０１％のＴｗｅｅｎ８０で処方した１００ｍｇ／ｍｌのＩＭＡ−６３８抗体製剤の安定性に対する
低濃度のアルギニン（０．１％〜
　このデータは、
アルギニンを添加すると時間と共に形成されたＨＭＷ凝集物の量が低下する
　
・３ｋ．図３１
『　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
［※図３１標題及びグラフ線の説明の訳］
液体ＩＭＡ−６３８を充填したシリンジの４０℃における総高分子量凝集物の％変化
−◆−　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０
−■−　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、
０．１％アルギニン、
−▲−　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、
０．２％アルギニン、
−×−　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、
０．４％アルギニン、
−＊−　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、
０．６％アルギニン、
−●−　１０ｍＭヒスチジン、５％スクロース、２％アルギニン、０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
（２−２）対比・判断
　
（２−２−１）刊行物１記載の発明との対比及び判断
　
（ｉ）　（２−１）（ｉ）の摘記事項によれば、刊行物１には、少なくとも１つの抗体、及び、当該抗体を安定化するのに十分な量のヒスチジンを含む液体製剤について記載されており（１ａ）、さらに賦形剤としてアルギニンを含むものやヒスチジン量が６〜４０ｍＭの間であるものについても記載されている（１ａ）。また、ここでいう抗体は特定のものに限定されず、例えばヒトモノクローナルＩｇＧ２抗体であるＡＢＸ−ＩＬ８を用い得ること（１ｃ）、ヒスチジンは液体抗体製剤を安定化するために用いられること（１ｄ）も記載されている。
　そして、そのような液体製剤の調製例として、上記モノクローナル抗体ＡＢＸ−ＩＬ８を１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含み、ヒスチジン及びアルギニンを各４０ｍＭ又は１５ｍＭ加えてなるもの（１ｅ，１ｇ）が、例えば４０℃３ヶ月間の貯蔵条件下でも、抗体に影響を及ぼす分解経路に関連する凝集（１ｂ）の発生割合が高々４％程度であり（１ｉ）、モノマーとして存在する抗体の割合も９８．４％であって（１ｇの表６）、製剤中の抗体が安定に維持されたことが記載されており、また、図１２（１ｊ）中のプロット点の位置によれば、同ＡＢＸ−ＩＬ８抗体を１５０ｍｇ／ｍＬ含む液体製剤にヒスチジン及びアルギニンを異なる濃度（Concentraions）で添加してなる複数種の調製製剤（１ｈ）のうち、１５ｍＭヒスチジン、４０ｍＭヒスチジン、６０ｍＭヒスチジン、１５ｍＭヒスチジン＋１５ｍＭアルギニン、４０ｍＭヒスチジン＋４０ｍＭアルギニンがそれぞれ添加されてなるものについて、それらの粘度（Viscosity）が順に約１６ｃＳｔ、約１１ｃＳｔ、約９ｃＳｔ、約１２ｃＳｔ、約８ｃＳｔであったことが把握できる（１ｊ）。
　
　そうすると、これら調製例の液体製剤（１ｅ〜１ｊ）に係る記載から、刊行物１には
「　液体製剤であって、以下の１）〜７）のいずれかの組成で、モノクローナル抗体ＡＢＸ−ＩＬ８と、同抗体を安定化する量のヒスチジン及びアルギニンとを含む、液体製剤：
１）ＡＢＸ−ＩＬ８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、４０ｍＭヒスチジン、４０ｍＭアルギニン
２）ＡＢＸ−ＩＬ８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１５ｍＭヒスチジン、１５ｍＭアルギニン
３）ＡＢＸ−ＩＬ８抗体１５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍＭヒスチジン
４）ＡＢＸ−ＩＬ８抗体１５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍＭヒスチジン
５）ＡＢＸ−ＩＬ８抗体１５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍＭヒスチジン
６）ＡＢＸ−ＩＬ８抗体１５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍＭヒスチジン、１５ｍＭアルギニン
７）ＡＢＸ−ＩＬ８抗体１５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｍヒスチジン、４０ｍＭアルギニン　」
の発明（以下、引用発明１という）が記載されているといえる。
　
（ｉｉ）　本願補正発明と引用発明１を対比する。
　引用発明１のヒスチジンならびにアルギニンは、本願補正発明の「塩」又は「バッファー」に相当する。また、１）〜７）におけるモノクローナル抗体の量はいずれも１００ｍｇ／ｍＬ又は１５０ｍｇ／ｍＬであり、ヒスチジン量もしくはヒスチジン及びアルギニンの総量はいずれも合わせて１００ｍＭ未満である。そして、これら１）〜７）の液体製剤のいずれも、当該ヒスチジン及びアルギニンにより「安定」（例えば１ａ、１ｄ、１ｇ）化されてなるものである。
　そうすると、両者はいずれも
　「　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、１００ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在するモノクローナル抗体であることを特徴とする、安定な液体組成物　」
であって、両者の間に差異はない。
　
　したがって、本願補正発明は、刊行物１に記載された発明である。
　
（２−２−２）刊行物２記載の発明との対比及び判断
　
（ｉ）　（２−１）（ｉｉ）の摘記事項によれば、刊行物２には、場合により１００ｍｇ／ｍＬ超の抗体量を含み得る凝集率の加速された（２ｃ）高濃度モノクローナル抗体（ｍＡｂ）含有液体製剤（２ａ，２ｂ，２ｄ）における、オパール色及び高粘性の調節のための液剤のイオン強度について検討されたことが記載されており、かかる検討のために調製された液剤の例として、MedImmune Inc, Gaithersburg, MD製の分子量１４８ｋＤａのＩｇＧ１ヒト化ｍＡｂを様々な濃度で含み、かつ、１０ｍＭヒスチジン、もしくは１０ｍＭヒスチジン及び２ｍＭ又は５ｍＭのＮａＣｌを添加されてなるものを含む、イオン強度において異なる各種の液体製剤について、その粘度（２ｆ）やネフェロ分析濁度（２ｇ，２ｈ）の測定結果を示したグラフが記載されている。
　そして、それら各種の液体製剤のうち、
・図１（２ｆ）において、−●−及び−◆−の各最も右のプロット点の位置からみて、ｍＡｂ約１１０ｇ／Ｌ（＝１１０ｍｇ／ｍＬ）かそれ以上を１０ｍＭヒスチジンと共に含む液体製剤の粘度が４０〜４５ｃＰ程度であり、ｍＡｂ約１００ｇ／Ｌ（＝１００ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭヒスチジン＋２ｍＭＮａＣｌと共に含む液体製剤の粘度が１０ｃＰ程度であったことが把握でき；
・図２，５（２ｇ，２ｈ）において、各図の−●−の最も右のプロット点の位置からみて、ｍＡｂ約１１０ｇ／Ｌ（＝１１０ｍｇ／ｍＬ）かそれ以上を１０ｍＭヒスチジンと共に含む液体製剤のネフェロ分析濁度が約２０ＮＴＵ程度であったことが把握でき；
・図５（２ｈ）において、−□−及び−◆−の各最も右のプロット点の位置からみて、ｍＡｂ約１００ｇ／Ｌ（＝１００ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭヒスチジン＋５ｍＭＮａＣｌと共に含む液体製剤のネフェロ分析濁度が約５０ＮＴＵ程度であり、ｍＡｂ約１２０ｇ／Ｌ（＝１２０ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭヒスチジン＋２ｍＭＮａＣｌと共に含む液体製剤のネフェロ分析濁度が約３０ＮＴＵ程度であったことが把握できる。
　
　そうすると、それら各プロット点の調製例の液体製剤に係る記載から、刊行物２には
「　モノクローナル抗体（ｍＡｂ）含有液体製剤であって、以下の１）〜４）のいずれかの組成で、MedImmune Inc, Gaithersburg, MD製の分子量１４８ｋＤａのＩｇＧ１ヒト化ｍＡｂと、ヒスチジン又はヒスチジン及びＮａＣｌの組合せとを含む、液体製剤：
　１）ｍＡｂ約１１０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン
　２）ｍＡｂ約１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン、２ｍＭＮａＣｌ
　３）ｍＡｂ約１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン、５ｍＭＮａＣｌ
　４）ｍＡｂ約１２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭ]ヒスチジン、２ｍＭＮａＣｌ　」
の発明（以下、引用発明２という）が記載されているといえる。
　
（ｉｉ）　本願発明１と引用発明２を対比する。
　引用発明２のヒスチジンならびにＮａＣｌは、本願補正発明の「塩」又は「バッファー」に相当する。また、引用発明２の１）〜４）において、ｍＡｂの量はいずれも１００〜１２０ｍｇ／ｍＬ程度であり、ヒスチジン或いはヒスチジン＋ＮａＣｌの総量はいずれも１００ｍＭ未満であることを踏まえると、両者は
「　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、１００ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在するモノクローナル抗体であることを特徴とする、液体組成物」の点で一致するが、
　前者は「安定な」ものであることの限定があるのに対し、後者ではそのような特段の限定はない、
という点において、一応相違する。
　
　しかしながら、引用発明２の組成物は、モノクローナル抗体の濃度、ならびに「塩及び／又はバッファー」の添加割合において、本願補正発明のそれと一致しており、その成分組成において同等といえるから、両者は「安定」性において同様の性質を示すものと推認される。また、（２−１）（ｉ）の刊行物１の例えば摘記１ａの記載からみて、ヒスチジンが元来、高濃度モノクローナル抗体含有液体製剤において同抗体の安定化に寄与する性質を有しているものと認められ、この点を踏まえても、ヒスチジンを含む引用発明２の上記１）〜４）の各液体組成物もまた、ｍＡｂが「安定」化されてなるものであるといえる。
　そうすると、結局、上記相違点は実質的な相違点とはいえず、両者はいずれも
「　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、１００ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在するモノクローナル抗体であることを特徴とする、安定な液体組成物　」
であって、両者間に実質的差異はない。
　
　したがって、本願補正発明は、刊行物２に記載された発明である。
　
（２−２−３）刊行物３記載の発明との対比及び判断
　
（ｉ）　（２−１）（ｉｉｉ）の摘記事項によれば、刊行物３には、抗ＩＬ−１３抗体製剤であって、抗ＩＬ−１３抗体と、抗凍結剤と、前記製剤のｐＨが約５．５〜約６．５の範囲にある緩衝液とを含む、液体製剤について記載されており（３ａ）、抗凍結剤としてのスクロース等と共に緩衝液として約４ｍＭ〜約６０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約５ｍＭ〜約２５ｍＭのコハク酸塩緩衝液又は約５ｍＭ〜約２５ｍＭの酢酸塩緩衝液を用いること、さらに約０．０１〜５％のアルギニン含み得ること等も記載されている（３ａ）。そして、それら製剤が、諸条件での貯蔵後の高分子（ＨＭＷ）種及び／又は低分子（ＬＭＷ）種の生成を指標とする安定性（３ｄ）を指標とした場合、ＨＭＷあるいはＬＭＷが１０％未満であること（３ｂ、３ｄ）や、粘度が約５〜４０ｃＰであること（３ｇ）も記載されている。また、製剤中の抗ＩＬ−１３抗体について、その濃度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であり得ること（３ａ、３ｅ）や、例えばＩＭＡ−６３８抗体を用い得ることも記載されている（３ｃ、３ｆ）［ここで、図３４が当該ＩＭＡ−６３８抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を示したものであること等が示されている３ｃの記載からみて、当該ＩＭＡ−６３８抗体は、単一の重鎖及び軽鎖で構成される均一な抗体であり、モノクローナル抗体といえるものである。なお、この点については本願明細書中でも「【００４８】　・・・「モノクローナル抗体」とは実質的に均一な抗体の集団から取得される抗体をいい、・・・」と記載されている。］。
　そして、このような抗ＩＬ−１３抗体含有液体製剤の例として、上記ＩＭＡ−６３８抗体を１００ｍｇ／ｍＬの上記ＩＭＡ−６３８抗体を、スクロース等の抗凍結剤及び１０ｍＭのヒスチジン等と共に含む各種の液体製剤が調製され、その多くが一定条件下での貯蔵後もＨＭＷ種及び／又はＬＭＷ種の生成が１０％未満であり、安定性が向上されてなるものであったことが記載されている（３ｈ、３ｉ）。また、図３１（３ｋ）によれば、さらにアルギニンを０．１％、０．２％、０．４％又は０．６％添加してなる液体製剤が、一定条件下での貯蔵後のＨＭＷ凝集物の生成量をさらに低下させることも記載されている（３ｊ、３ｋ）。
　
　そうすると、これら調製例の各種液体製剤（３ｈ〜３ｋ）の記載から、刊行物３には、
「　抗ＩＬ−１３抗体と、抗凍結剤と、前記製剤のｐＨが約５．５〜約６．５の範囲にある緩衝液とを含む液体製剤であって、抗凍結剤であるスクロースと共に、抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体ＩＭＡ−６３８と、緩衝剤であるヒスチジン、コハク酸塩又は酢酸塩、もしくはこれらに加えてアルギニンとを、以下の１）〜７）：
１）ＩＭＡ−６３８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン
２）ＩＭＡ−６３８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭコハク酸塩
３）ＩＭＡ−６３８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭ酢酸塩
４）ＩＭＡ−６３８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン、０．１％アルギニン
５）ＩＭＡ−６３８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン、０．２％アルギニン
６）ＩＭＡ−６３８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン、０．４％アルギニン
７）ＩＭＡ−６３８抗体１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＭヒスチジン、０．６％アルギニン
のいずれかの組成で含む、液体製剤　」
の発明（以下、引用発明３という）が記載されているといえる。
　
（ｉｉ）　本願補正発明と引用発明３を対比する。
　引用発明３のヒスチジン、コハク酸塩、酢酸塩、ならびにアルギニンは、本願補正発明の「塩」又は「バッファー」に相当する。また、引用発明３の１）〜７）におけるモノクローナル抗体ＩＭＡ−６３８の量はいずれも１００ｍｇ／ｍＬである。さらに、アルギニンの分子量を１７４．２０（要すれば、例えば今堀・山川監修「生化学辞典（第３版）」（１９９８年第１刷）（株）東京化学同人　９２頁「アルギニン」の項参照）とすると、引用発明３の４）〜７）におけるアルギニンの量はモル濃度換算で順に約５．７４ｍＭ、約１１．４８ｍＭ、約２２．９６ｍＭ、約３４．４４ｍＭとなるから、１）〜７）における「塩」又は「バッファー」相当成分の総量はいずれも１００ｍＭ未満である。
　そうすると、両者は
「　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、１００ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在するモノクローナル抗体であることを特徴とする、液体組成物」の点で一致するが、
　前者は「安定な」ものであることの限定があるのに対し、後者ではそのような特段の限定はない、
という点において、一応相違する。
　
　しかしながら、引用発明３の液体組成物が、一定条件下での貯蔵後のＨＭＷ種及び／又はＬＭＷ種の生成量において低く、いずれも安定性において優れたものであることは、刊行物３の記載（３ｂ、３ｄ、３ｈ〜３ｋ）にみられるとおりであることから、引用発明３の液体組成物もまた「安定な」ものであると認められる。
　そうすると、結局、上記相違点は実質的な相違点とはいえず、両者はいずれも
「　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、１００ｍｇ／ｍｌから１５０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在するモノクローナル抗体であることを特徴とする、安定な液体組成物　」
であって、両者間に実質的差異はない。
　
　したがって、本願補正発明は、刊行物３に記載された発明である。
　
（２−３）小括 
　以上（２−２）の検討のとおり、本件補正後の請求項１に係る発明は、刊行物１、２又は３に記載された発明であるから特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。　 
　したがって、本件補正は、特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に違反するものであるから、同法第１５９条第１項の規定において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
［第３］本願発明について　
　
１．本願発明　
　平成２８年１月６日付の手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１〜１３に係る発明は、平成２７年７月９日付の手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１〜１３に記載された事項により特定されるとおりのものと認められるところ、その請求項１に係る発明は次のとおりのものである（以下、「本願発明」ということがある）。　
『　タンパク質、塩及び／又はバッファーを含み、前記塩及び／又はバッファーの総濃度が１００ｍＭ未満であり、前記タンパク質が、５０ｍｇ／ｍｌから３００ｍｇ／ｍｌの間の濃度で組成物中に存在する抗体であることを特徴とする、安定な液体組成物。　』　
　　　　
２．引用刊行物とその記載事項　
　原査定における引用文献Ａ２〜Ａ４、即ち［第２］２．（２）の刊行物１〜３、とそれら各刊行物の記載事項は、［第２］２．（２）に記載したとおりである。　
　　　　
３．対比・判断　
　［第２］２．（１）によれば、本願発明は、本願補正発明を包含するものである。　
　そして、上記［第２］２．（２）で検討したとおり、本願補正発明が刊行物１、２又は３に記載された発明である以上、当該本願補正発明を含む本願発明もまた、刊行物１、２又は３に記載された発明である。
　
４．むすび　
　以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものであるから、他の請求項について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。　
　よって、結論のとおり審決する。