(57)【要約】【課題】液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の合成中間体である４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（一般式（６））およびその製造方法を提供する。【解決手段】  一般式（６）で表される４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体を、５−ハロテトラヒドロピラン−４−オン類とフェニルグリニヤール試薬を反応させることにより製造する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基等を示す。Ｒ２はフッ素原子を示す。Ｒ６は置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。Ｙ２はハロゲン原子を示す。2011136924.tif 000015【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（６）で表される４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体。
【化１】
2011136924.tif 000011
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。Ｒ６は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。Ｙ２はハロゲン原子を示す。）
【請求項２】
Ｒ６が炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である請求項１に記載の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体。
【請求項３】
Ｒ３が炭素数１〜４のアルコキシ基である請求項１又は２に記載の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がフッ素原子であり、Ｒ３がエトキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ６が４−プロピルシクロヘキシル基である、請求項１から３のいずれかに記載のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体。
【請求項５】
Ｙ２が臭素原子である請求項１から４のいずれかに記載の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体。
【請求項６】
下記一般式（４）で表される５−ハロテトラヒドロピラン−４−オン誘導体に、
【化２】
2011136924.tif 000012
（上記式中、Ｒ６は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。Ｙ２はハロゲン原子を示す。）
下記一般式（５）で表されるフェニルグリニヤール試薬を反応させることを特徴とする、
【化３】
2011136924.tif 000013
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。Ｙ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）
下記一般式（６）で表される４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
【化４】
2011136924.tif 000014
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹ２は上記と同じ内容を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロピラン骨格を有する化合物は、絶対値の大きな負の屈折率、適切な屈折率異方性、小さい弾性定数、良好な相溶性、低い粘度等、液晶組成物として優れた化合物である。従来、例えば（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピランが開示されている（例えば、特許文献１参照）。この化合物の合成は、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシルアルデヒドを原料として７工程を要し、その総収率は約３％である。
【０００３】
一方、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体を原料として、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物を製造する方法は、これまでに報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−００８０４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の有効な製造原料となる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体およびそれらの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５−ハロテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（４）とフェニルグリニヤール試薬（５）との反応から得られる４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）が、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物（１０）の有効な製造原料となることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記一般式（６）で表される４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体に関するものである。
【０００７】
【化１】
2011136924.tif 000002
【０００８】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。Ｒ６は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。Ｙ２はハロゲン原子を示す。）
また、本発明は、下記一般式（４）で表される５−ハロテトラヒドロピラン−４−オン誘導体に、
【０００９】
【化２】
2011136924.tif 000003
【００１０】
（上記式中、Ｒ６は上記と同じ内容を示す。Ｙ２はハロゲン原子を示す。）
下記一般式（５）で表されるフェニルグリニヤール試薬を反応させることを特徴とする、
【００１１】
【化３】
2011136924.tif 000004
【００１２】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同じ内容を示す。Ｙ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）
下記一般式（６）で表される４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体の製造方法に関するものである。
【００１３】
【化４】
2011136924.tif 000005
【００１４】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹ２は上記と同じ内容を示す。）
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の製造中間体である新規な４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）を得ることができ、かつ該誘導体（６）を簡便かつ高収率で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
〔４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）について〕
まず、本発明の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）について説明する。
【００１７】
一般式（６）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で表される「炭素数１〜４のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が例示できる。Ｒ３は、炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましく、アルコキシ基が好ましく、エトキシ基がさらに好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明の化合物から誘導できるテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の液晶組成物としての性能が良い点で、Ｒ１およびＲ２がフッ素原子、Ｒ３がエトキシ基、Ｒ４およびＲ５は水素原子の組合せが好ましい。
【００１８】
一般式（６）中、Ｒ６は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。
Ｒ６で表される「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロデシル基等を例示することができる。これらのシクロアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い。「炭素数１〜４のアルキル基」は、直鎖状または分岐状であってもよい。
Ｒ６としては、３−エチルシクロペンチル基、３−プロピルシクロペンチル基、３−イソプロピルシクロペンチル基、４−エチルシクロヘキシル基、４−プロピルシクロヘキシル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、４−エチルシクロオクチル基等が例示できる。Ｒ６は、本発明の化合物から誘導できるテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の液晶組成物としての性能が良い点で、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロペンチル基または、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基がさらに好ましく、４−プロピルシクロヘキシル基がさらに好ましい。
Ｒ１およびＲ２がフッ素原子であり、Ｒ３がエトキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ６が４−プロピルシクロヘキシル基の組合せが好ましい。
【００１９】
一般式（６）中、Ｙ２はハロゲン原子を示す。
Ｙ２で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が例示できる。その中でも、後述する工程３と工程４の収率が良い点で、臭素原子が望ましい。
【００２０】
〔４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）、及びテトラヒドロピラン誘導体（１０）の製造方法について〕
次に、本発明の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）の製造方法について説明する。本発明の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）は、下記の製造ルートの工程１から工程３の反応よって製造することができる。
また、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）を原料とする、テトラヒドロピラン誘導体（１０）の製造方法について説明する。テトラヒドロピラン誘導体（１０）は、下記の製造ルートの工程４から工程６の反応よって製造することができる。
【００２１】
【化５】
2011136924.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹ２は上記と同じ内容を示す。Ｙ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、各々独立に、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。Ｒ７は水素原子、ベンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を示す。）
【００２３】
〔工程１について〕
工程１は、アルデヒド類（１）と２−シリルオキシ−１，３−ブタジエン誘導体（２）をルイス酸の存在下に環化させることにより、シリルエノールエーテル類（３）を得る反応である。
【００２４】
工程１の反応に用いるアルデヒド類（１）は、一般式（１）で表される。式中、Ｒ６については、上記の一般式（６）の説明において、説示したとおりである。上記（１）としては、例えば、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（１）などが挙げられる。
【００２５】
２−シリルオキシ−１，３−ブタジエン誘導体（２）である一般式（２）式中、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、各々独立に、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６で表される「炭素数１〜４のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、原料入手が容易な点や収率が良い点で、メチル基が好ましい。
２−シリルオキシ−１，３−ブタジエン誘導体（２）としては、例えば、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（２）などが挙げられる。
【００２６】
工程１の反応は、ルイス酸の存在下に実施することが必須である。用いることのできるルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のホウ素化合物；クロロジメチルアルミニウム、クロロジエチルアルミニウム、三塩化アルミニウム等のアルミニウム化合物；三塩化鉄等の鉄化合物；四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（IV）等のスズ化合物；五塩化アンチモン、五フッ化アンチモン等のアンチモン化合物；四塩化チタン等のチタン化合物；三塩化インジウム等のインジウム化合物；三臭化ビスマス等のビスマス化合物；二臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）等の亜鉛化合物；二臭化マグネシウム等のマグネシウム化合物；三塩化インジウム等のインジウム化合物等が例示できる。その中でも、収率が良い点でアルミニウム化合物が好ましく、クロロジメチルアルミニウム、クロロジエチルアルミニウムがさらに好ましい。
ルイス酸の添加量は、特に制限は無く、アルデヒド類（１）に対していわゆる触媒量でも良く、好ましくは、アルデヒド類（１）に対して０．５〜２．５等量添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００２７】
工程１の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、ペンタン、キシレン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンまたはヘキサンがさらに好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００２８】
工程１の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−１００〜１００℃の温度から適宜選ばれた温度で反応を実施することができる。その中でも、収率が良い点で−４０〜３０℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００２９】
反応終了後、工程１で得られたシリルエノールエーテル類（３）は、単離してもよいが、単離すること無く、次の工程２に供することもできる。このことから、工程１と次の工程２をワンポットで実施することもできる。
【００３０】
〔工程２について〕
工程２は、シリルエノールエーテル類（３）とハロゲン化剤を反応させて５−ハロテトラヒドロフラン−４−オン類（４）を製造する工程である。
【００３１】
シリルエノールエーテル類（３）としては、例えば、［３，６−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ］トリメチルシラン（３）などが挙げられる。
【００３２】
工程２のハロゲン化剤、及び５−ハロテトラヒドロフラン−４−オン類（４）のＹ２で表されるハロゲン原子について、上記の一般式（６）の説明において、説示したとおりである。
ハロゲン化剤としては、収率が良い点で、求電子性ハロゲン化剤が好ましい。求電子性ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、一塩化ヨウ素等のヨウ素化剤；臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化剤；塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド等の塩素化剤；１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン四フッ化ホウ酸塩、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、１−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボラート等のフッ素化剤が例示できる。その中でも、工程３と工程４の収率が良い点で、臭素化剤がより好ましく、中でもＮ−ブロモコハク酸イミドが更により好ましい。
ハロゲン化剤の使用量に特に制限は無く、化学両論量以上用いることにより、目的物を収率よく得ることができる。
【００３３】
工程２の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ペンタン、キシレン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン系溶媒、またはこれらの溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が好ましく、アミド系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒がより好ましいく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとヘキサンまたはトルエンの混合溶媒が更により好ましい。
有機溶媒の使用量に特に制限は無い。
【００３４】
工程２の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−１００〜１００℃の温度から適宜選ばれた温度で実施することができる。その中でも、収率が良い点で−５０〜５０℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００３５】
反応終了後、５−ハロテトラヒドロフラン−４−オン誘導体（４）の単離方法は、特に制限はない。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００３６】
〔工程３について〕
工程３は、５−ハロテトラヒドロフラン−４−オン誘導体（４）とフェニルグリニヤール試薬（５）を反応させて、本発明の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）を製造する工程である。
【００３７】
５−ハロテトラヒドロフラン−４−オン誘導体（４）としては、例えば、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（４）などが挙げられる。
【００３８】
工程３の原料として用いるフェニルグリニヤール試薬（５）の調製方法は、特に制限は無い。調製方法としては、例えば、ブロモベンゼン誘導体とマグネシウムとの反応により調製することができ（後述の実験例参照）、また、ハロベンゼン類とイソプロピルマグネシウムクロリドとの反応により調製することもできる。フェニルグリニヤール試薬（５）のＹ１は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。その中でも、収率が良い点で臭素原子が好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５については、上記の一般式（６）の説明において、説示したとおりである。
フェニルグリニヤール試薬（５）としては、例えば、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（５）などが挙げられる。
【００３９】
工程３の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、テトラヒドロフランが好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００４０】
工程３の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−２０〜１５０℃の温度から適宜選ばれた温度で実施することができる。この中でも、収率が良い点で、−１０〜１００℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００４１】
反応終了後、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）の単離方法は、特に制限はない。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００４２】
〔工程４、５及び６について〕
このようにして製造することのできる本発明の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）は、例えば、この誘導体（６）を原料として、工程４、工程５及び工程６に示した方法によって、液晶組成物として有用な５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピランへと変換することができる。以下、工程４、工程５及び工程６について説明する。
【００４３】
（工程４）
工程４は、有機亜鉛化合物の存在下に４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）を脱ＨＹ２（Ｙ２は上記と同じ内容を示す。）を伴ってフェニル基を転位させテトラヒドロフラン−４−オン誘導体（７）を製造する工程である。
【００４４】
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）としては、例えば、（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）などが挙げられる。
【００４５】
工程４は、有機亜鉛化合物の存在下に実施することが必須である。用いることのできる有機亜鉛化合物としては、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、ジエチル亜鉛が好ましい。
有機亜鉛化合物の添加量に特に制限は無く、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）に対していわゆる触媒量でも良く、好ましくは、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）に対して０．１〜１．０等量添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００４６】
工程４の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ペンタン、キシレン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、ハロゲン系溶媒、炭化水素系溶媒が好ましく、ジクロロメタン、トルエンがさらに好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００４７】
工程４の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−１００〜２００℃の温度から適宜選ばれた温度で実施することができる。この中でも、収率が良い点で、−５０〜１５０℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００４８】
（工程５）
工程５は、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（７）とヒドラジン誘導体（８）を反応させることによりヒドラゾン類（９）を製造する工程である。
【００４９】
テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（７）としては、例えば、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（７）などが挙げられる。
【００５０】
ヒドラジン誘導体（８）のＲ７は、水素原子、ベンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
工程５の反応で用いることのできるヒドラジン誘導体（８）としては、ヒドラジン、ベンゼンスルホニルヒドラジド、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドが好ましい。
ヒドラジン誘導体（８）の使用量は、特に制限は無く、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（７）に対して等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。
【００５１】
工程５の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、メタノールやエタノールまたはそれらの混合溶媒、エタノールとクロロホルムの混合溶媒、メタノールとエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。さらに、反応の収率が良い点、及び工程６の反応で使用する有機溶媒を考慮して、メタノール、エタノールやクロロホルムまたはそれらの混合溶媒等がさらに好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００５２】
反応温度は、特に制限は無いが、通常、０〜１５０℃の温度から適宜選ばれた温度で反応を実施することができる。その中でも、収率が良い点で３０〜１００℃で行うことが望ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００５３】
反応終了後、ヒドラゾン類（９）は単離してもよいが、単離すること無く次の工程６に供することもできる。このことから、工程５と工程６はワンポットで実施することもできる。
【００５４】
（工程６）
工程６は、ヒドラゾン類（９）を還元剤の存在下に還元することにより、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン誘導体（１０）を製造する工程である。
【００５５】
ヒドラゾン類（９）としては、例えば、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（９）などが挙げられる。
【００５６】
工程６の還元の方法は、特に制限は無く、ヒドラゾン類を還元できる還元方法であればよい。還元の方法としては、ヒドリド還元、クレメンゼン還元、接触還元等が例示できる。その中でも、収率および立体選択性が良い点で、ヒドリド還元が好ましい。
ヒドリド還元で用いる、還元剤である金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素錯化合物、水素化リチウム錯化合物、水素化アルミニウム錯化合物等が例示できる。その中でも、収率および立体選択性が良い点で、水素化ホウ素錯化合物が好ましい。
水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
金属水素錯化合物の使用量は、特に制限は無く、原料であるヒドラゾン類（９）に対して等量以上、好ましくは２．５等量以上用いることにより、収率良くテトラヒドロピラン誘導体（１０）を得ることができる。
【００５７】
工程６の反応においては、亜鉛化合物を添加することにより収率が向上する場合がある。亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等を例示することができる。その中でも、入手の容易さや収率が良い点で、塩化亜鉛が好ましい。
亜鉛化合物の添加量は、特に制限は無いが、いわゆる触媒量でもよく、好ましくはヒドラゾン類（９）に対して等量以上、さらに好ましくは、２等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００５８】
工程６の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点でアルコール系溶媒が好ましく、メタノールやエタノールまたはそれらの混合溶媒がさらに好ましい。テトラヒドロフランとアルコール系溶媒との混合溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランとエタノールとの混合溶媒や、メタノールとエタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒を用いることができる。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
工程５と工程６の反応をワンポットで実施する場合には、工程７の反応は、工程６の反応に用いた有機溶媒中で実施することが好ましい。
【００５９】
工程６の反応温度は、特に制限は無いが、通常、０〜１５０℃の温度から適宜選ばれた温度で反応を実施することができる。その中でも、収率が良い点で３０〜１００℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００６０】
反応終了後、テトラヒドロピラン誘導体（１０）の単離方法は、特に制限はない。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００６１】
テトラヒドロピラン誘導体（１０）としては、例えば、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１０）などが挙げられる。
【００６２】
本発明によれば、出発物質（１）から化合物（１０）を約２５％以上の収率で製造でき、また、中間体（６）から化合物（１０）を約６５％以上の収率で製造できる。
【実施例】
【００６３】
次に、本発明を実験例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実験例中、１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ２５０（２５０ＭＨｚ）またはＡｖａｎｃｅＩＩＩ（４００ＭＨｚ）を用い、定法で測定した。
【００６４】
なお、以下の実験例で用いた試薬である、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（１）、クロロジメチルアルミニウム（ルイス酸）、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（２）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ハロゲン化剤）、１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン（（５）の原料）、ジエチル亜鉛（有機亜鉛化合物）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（８）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）、水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）は、すべて市販品を用いた。
【００６５】
実験例１〔工程１、及び工程２について（Ｉ）〕
実験例１および２では、下記の反応式で示された反応を行った。
【００６６】
【化６】
2011136924.tif 000007
【００６７】
（工程１）
アルゴン雰囲気下で、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（１）（７．８７ｇ，０．０５１ｍｏｌ）のトルエン（２６０ｍＬ）溶液に、クロロジメチルアルミニウム（ルイス酸）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，７．７ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応溶液に２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（２）（８．２ｇ，０．０５８ｍｏｌ）を−７８℃で加えた後、−７８℃で３時間攪拌することにより、［３，６−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ］トリメチルシラン（３）のトルエン溶液を得た。
【００６８】
（工程２）
アルゴン雰囲気下で、工程１で得られた［３，６−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ］トリメチルシラン（３）のトルエン溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）とＮ−ブロモコハク酸イミド（ハロゲン化剤）（１７．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を−４０℃で加えた。この反応溶液を４０分かけて５℃まで昇温し、その後５分間撹拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝９：１〜６：４）により精製することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（４）の白色固体（１２．３ｇ，収率８０％）を得た。
【００６９】
（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（４）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．５９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，７．０，１．１Ｈｚ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ），３．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，６．２，２．３Ｈｚ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，２．３Ｈｚ），２．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１１．６，１．１Ｈｚ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．１１−０．８５（ｍ，７Ｈ）．
【００７０】
実験例２〔工程１、及び工程２について（ＩＩ）〕
【００７１】
（工程１）
窒素雰囲気下で、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（１）（６０．０ｇ，０．３８９ｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液に、クロロジエチルアルミニウム（ルイス酸）（４．７０ｇ，３９ｍｍｏｌ）を−２５℃で加えた。次いで、この反応溶液に２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（２）（６０．９ｇ，４２８ｍｍｏｌ）を−２５℃で加えた後、−２５℃で２時間攪拌することにより、［３，６−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ］トリメチルシラン（３）のトルエン溶液を得た。
【００７２】
（工程２）
アルゴン雰囲気下で、工程１で得られた［３，６−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ］トリメチルシラン（３）のトルエン溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）とＮ−ブロモコハク酸イミド（ハロゲン化剤）（１０９．５ｇ，０．６２２ｍｏｌ）を−４０℃で加え、その後３０分間撹拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（９００ｍＬ）で抽出した。さらに水層を酢酸エチル（５００ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（４）の白色固体（９４．８ｇ，収率８０％）を得た。
【００７３】
実験例３〔フェニルグリニヤール試薬（５）の調製（Ｉ）〕
アルゴン雰囲気下で、マグネシウムリボン（０．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（０．１ｍＬ）を室温で加え、次いで１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン（４．７４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を、５０℃で２時間攪拌することにより、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（５）のテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００７４】
実験例４〔工程３について（Ｉ）〕
実験例４および６では、下記の反応式で示された反応を行った。
【００７５】
【化７】
2011136924.tif 000008
【００７６】
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（４）（３．０３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（５）のテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，１２．０ｍＬ）を氷冷下で加え、１５分攪拌した。この反応溶液を室温まで昇温し、さらに４５分間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサンから再結晶することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）の白色固体（２．４３ｇ，収率５３％）を得た。
【００７７】
（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，８．７，２．４Ｈｚ），６．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，８．３，１．６Ｈｚ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，８．５，１．７Ｈｚ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５，４．４Ｈｚ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，７Ｈ）．
【００７８】
実験例５〔フェニルグリニヤール試薬（５）の調製（ＩＩ）〕
窒素雰囲気下で、マグネシウムリボン（７．９８ｇ，０．３２８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ素（０．１ｇ）を室温で加え、次いで１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン（７４．１ｇ，０．３１３ｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を、４０℃で３０分攪拌することにより、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（５）の１．２５Ｍテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００７９】
実験例６〔工程３について（ＩＩ）〕
窒素雰囲気下で、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（４）（９４．８ｇ，０．３１４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（５）のテトラヒドロフラン溶液（１．２５Ｍ，２５０ｍＬ）を氷冷下で加えた。この反応溶液を室温まで昇温し、さらに２時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）の白色固体（１２２ｇ，収率８８％）を得た。
【００８０】
実験例７〔工程４について（Ｉ）〕
実験例７〜９では、下記の反応式で示された反応を行った。
【００８１】
【化８】
2011136924.tif 000009
【００８２】
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（０．６９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、ジエチル亜鉛（有機亜鉛化合物）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．９ｍＬ）を氷冷下で加え、５０℃で２時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサン／ジエチルエーテル（４：１）から再結晶することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オンの白色固体（７）（０．４６ｇ，収率８１％）を得た。
【００８３】
（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オンの白色固体（７）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．７８−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，６．１，２．６Ｈｚ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，２．６Ｈｚ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７−０．８６（ｍ，１２Ｈ）．
【００８４】
実験例８〔工程４について（ＩＩ）〕
実験例８では、上記の反応式で示された反応を行った。
【００８５】
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（０．２３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、ジエチル亜鉛（有機亜鉛化合物）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．３ｍＬ）を氷冷下で加え、５０℃で２時間攪拌し、さらに１００℃で２時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサンから再結晶することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（７）の白色固体（０．１３ｇ，収率６８％）を得た。
【００８６】
実験例９〔工程４について（ＩＩ）〕
実験例９では、上記の反応式で示された反応を行った。
【００８７】
窒素雰囲気下で、（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ブロモ−４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（１２２ｇ，０．２７６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ジエチル亜鉛（有機亜鉛化合物）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，１６０ｍＬ）を氷冷下で加え、その後２４時間還流下で攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７５０ｍＬ）加え、酢酸エチル（７００ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（７）の白色固体（３０．２ｇ，収率２９％）を得た。
【００８８】
実験例１０〔工程５、及び工程６について（Ｉ）〕
実験例１０〜１３では、下記の反応式で示された反応を行った。
【００８９】
【化９】
2011136924.tif 000010
【００９０】
（工程５）
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（７）（０．１９１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（８）（０．１１４ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）とを含むエタノール（４ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（９）を得た。
【００９１】
（工程６）
アルゴン雰囲気下で、工程５で得られた（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（９）のメタノール（２．５ｍＬ）／エタノール（２．５ｍＬ）混合溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（０．１５７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製することにより、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１０）の白色固体（１３３ｍｇ，収率７２％）を得た。
【００９２】
（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１０）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．１７−０．８５（ｍ，１０Ｈ）．
【００９３】
実験例１１〔工程５、及び工程６について（ＩＩ）〕
【００９４】
（工程５）
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（０．０９６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（７）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（８）（０．０６８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを含むエタノール（２ｍＬ）溶液を、６０℃で１．５時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（９）を得た。
【００９５】
（工程６）
アルゴン雰囲気下で、工程５で得られた（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（９）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／エタノール（０．５ｍＬ）混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（０．１０６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２５ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−プロピルシクロヘキシル）ピラン（１０）の白色固体（７７ｍｇ，収率８３％）を得た。
【００９６】
実験例１２〔工程５、及び工程６について（ＩＩＩ）〕
実施例１２では、工程５と工程６を一工程で実施した例である。
【００９７】
（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（７）（０．１８１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（８）（０．１０１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（０．１５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）とを含むメタノール（２．５ｍＬ）／エタノール（２．５ｍＬ）混合溶液を、６０℃で１２時間攪拌し、室温まで冷却した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製することのより、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１０）の白色固体（５４．０ｍｇ，収率２９％）を得た。
【００９８】
実験例１３〔工程５、及び工程６について（ＩＶ）〕
【００９９】
（工程５）
窒素雰囲気下で、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（７）（２６．９ｇ，７１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（８）（２２．３ｇ，０．１２ｍｏｌ）とを含むエタノール（４００ｍＬ）／クロロホルム（２００ｍＬ）混合溶液を、６０℃で５時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（９）を得た。
【０１００】
（工程６）
窒素雰囲気下で、工程５で得られた（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（９）のメタノール（２８０ｍＬ）／エタノール（２８０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）混合溶液に、塩化亜鉛（亜鉛化合物）（２４．５ｇ，０．１８ｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（２１．３ｇ，０．３４ｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えた後、ヘキサンで抽出し、有機層（ヘキサン層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１０）の白色固体（７．８ｇ，収率３０％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明の新規な４−ヒドロキシテトラヒドロピラン誘導体（６）は、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン誘導体（１０）の原料として利用可能である。