【事件の表示】
　上記当事者間の特許第５１３４９６３号発明「テルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　特許第５１３４９６３号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。
　本件審判の請求は、成り立たない。
　審判費用は、請求人の負担とする。
【理　由】
第１　手続の経緯  
　本件特許第５１３４９６３号（請求項の数１５）は、平成１７年１０月２９日（優先権主張２００４年１１月５日、欧州特許庁）を出願日とするものであり、平成２４年１１月１６日に設定登録を受けた（以下、その特許を「本件特許」という。）ものである。  
　そして、本件特許を無効とすることについて、マイラン製薬株式会社（以下「請求人」という。）から本件審判の請求がされた。  
　本件審判の手続の経緯は、以下のとおりである。
　　平成２７年　１１月　９日付け　審判請求書（請求人）
　　平成２８年　　１月１８日付け　上申書（被請求人）
　　　　　同年　　４月　１日付け　答弁書及び訂正請求書（被請求人）
　　　　　同年　　５月１７日付け　審理事項通知書
　　　　　同年　　６月２１日付け　口頭審理陳述要領書（請求人）
　　　　　　　　　　　　　　　　　口頭審理陳述要領書（被請求人）
　　　　　同年　　７月　５日　　　第１回口頭審理 
　　　　　同年　　７月１２日付け　上申書（被請求人）
　　　　　同年　　７月１５日付け　上申書（請求人）
第２　訂正請求 
　上記訂正請求書による訂正（以下、「本件訂正」という。）の請求の趣旨、及び、訂正の内容は、上記訂正請求書の記載によれば、それぞれ以下のとおりのものであると認める。  
　なお、上記審理事項通知書の「１．訂正について」において、本件訂正は適法である旨の審判合議体の暫定的な判断を示したところ、請求人は上記口頭審理陳述要領書２頁５−１．（ア）ア−１において「訂正は適法であるとの合議体の御見解に対し、格別異論はない。」と回答している。 
１．請求の趣旨 
　特許第５１３４９６３号の特許請求の範囲を、本件請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおりに訂正することを求める。 
（以下、特許第５１３４９６３号の明細書及び特許請求の範囲をあわせて「本件特許明細書」という。）  
　本件訂正前の請求項は、以下の１つの群からなる。 
　請求項２〜５、７〜９、１１〜１４はそれぞれ請求項１を引用し、請求項６は請求項１を引用する請求項５を引用し、請求項１０は請求項１を引用する請求項９を引用し、請求項１５は請求項１を引用する請求項１４を引用する、請求項１〜１５からなる一群。 
　すなわち、本件訂正前の請求項は、請求項１及び請求項１を直接的または間接的に引用する請求項２〜１５からなる一群の請求項である。 
２．訂正の内容 
　本件訂正前の一群の請求項に係る訂正事項は、以下のとおりである。
（１）訂正事項１ 
　本件訂正前の請求項１に「テルミサルタンを有する第1層」と記載されているのを、「40mgまたは80mgのテルミサルタンを有する第1層」に訂正し、本件訂正前の請求項１１の事項を削除する。 
（２）訂正事項２ 
　本件訂正前の請求項１に「アムロジピンを有する第2層」と記載されているのを、「5mgのアムロジピンを有する第2層」に訂正し、請求項１２の事項を削除する。 
（３）訂正事項３ 
　本件訂正前の請求項８に「テルミサルタンを有する第1錠剤層組成物が、テルミサルタンと塩基性物質を含む水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得、前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得、前記プレミックスと滑沢剤とを混合して最終ブレンドを得ることにより製造される、請求項１記載の錠剤。」とあるのを、「テルミサルタンを有する第1錠剤層組成物を、テルミサルタンと塩基性物質を含む水溶液を含む水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得、前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得、前記プレミックスと滑沢剤とを混合して最終ブレンドを得ることにより製造することを含む、請求項１記載の錠剤を製造する方法。」に訂正する。 
（４）訂正事項４ 
　本件訂正前の請求項１０に「アムロジピンを有する第2錠剤層組成物が、直接圧縮、湿式造粒又はローラ圧縮プロセスによって製造される、請求項９記載の錠剤。」とあるのを、「アムロジピンを有する第2錠剤層組成物を、直接圧縮、湿式造粒又はローラ圧縮プロセスによって製造することを含む、請求項９記載の錠剤を製造する方法。」に訂正する。 
３．訂正の適否の判断 
（１）一群の請求項ごとに訂正の請求をするものであることについて 
　上記１．で記載した一群の請求項についての本件訂正は、訂正前の一群の請求項である請求項１〜１５について、請求項１及び請求項１を直接的または間接的に引用する請求項２〜１０、１３〜１５とするとともに、請求項１１及び請求項１２の事項を削除するものである。 
　そうすると、本件訂正は、一群の請求項ごとに請求されたものといえる。 
　したがって、本件訂正は、特許法第１３４条の２第３項の規定に適合するものである。 
（２）本件訂正の目的適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否について 
ア　訂正事項１ 
　訂正事項１に係る訂正は、第１層に含まれるテルミサルタンの含有量に関する特定を有しない本件訂正前の請求項１を「40mgまたは80mgのテルミサルタンを有する第1層」に減縮し、かつ本件訂正前の請求項１１の「第1層が、10-160mgのテルミサルタンを含有する、請求項１記載の錠剤。」を削除するものである。よって、訂正事項１に係る訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 
　また、本件特許明細書の発明の詳細な説明の段落【００１３】には「テルミサルタンの好ましい投与力価は、20mg、40mg、80mgであり」、及び「現在好ましい形態は、それぞれ20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg、80/2.5mgのテルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤である。」と記載されており、製剤実施例として段落【００２７】には「実施例 2: テルミサルタン 80 mg / アムロジピン 5 mgの2層錠剤」、段落【００３０】には「実施例 5: テルミサルタン 40 mg / アムロジピン 5 mgの2層錠剤」について記載されている。そうすると、訂正事項１に係る訂正は、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものといえるから、すなわち新規事項を追加するものではないから、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第５項に規定する要件に適合するものである。 
　さらに、訂正事項１に係る訂正は、上記のとおり特許請求の範囲の減縮を目的としたものであるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更するものでなく、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第６項に規定する要件に適合するものである。 
イ　訂正事項２ 
　訂正事項２に係る訂正は、第２層に含まれるアムロジピンの含有量に関する特定を有しない本件訂正前の請求項１を「5mgのアムロジピンを有する第2層」に減縮し、かつ本件訂正前の請求項１２の「第2層が、1-20mgのアムロジピンを含有する、請求項１記載の錠剤。」を削除するものである。よって、訂正事項２に係る訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　また、本件特許明細書の発明の詳細な説明の段落【００１３】には「アムロジピンの好ましい投与力価は、2.5mg、5mg、10mgである。」、及び「現在好ましい形態は、それぞれ20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg、80/2.5mgのテルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤である。」と記載されており、製剤実施例として段落【００２７】には「実施例 2: テルミサルタン 80 mg / アムロジピン 5 mgの2層錠剤」、段落【００３０】には「実施例 5: テルミサルタン 40 mg / アムロジピン 5 mgの2層錠剤」について記載されている。そうすると、訂正事項２に係る訂正は、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものといえるから、すなわち新規事項を追加するものではないから、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第５項に規定する要件に適合するものである。 
　さらに、訂正事項２に係る訂正は、上記のとおり特許請求の範囲の減縮を目的としたものであるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更するものでなく、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第６項に規定する要件に適合するものである。 
ウ　訂正事項３ 
（ア）本件訂正前の請求項８の記載は「〜請求項１記載の錠剤。」であるから、本件訂正前の請求項８に係る発明の対象は「錠剤」という「物」であることは明らかである。そして、本件訂正前の請求項８には「テルミサルタンを有する第1錠剤層組成物が、テルミサルタンと塩基性物質を含む水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得、前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得、前記プレミックスと滑沢剤とを混合して最終ブレンドを得ることにより製造される」との製造方法に関する事項も記載されていることから、本件訂正前の請求項８に係る発明は製造方法によって特定される物の発明であるといえる。 
　ここで、「物の発明についての特許に係る特許請求の範囲にその物の製造方法が記載されている場合において、当該特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第２号にいう『発明が明確であること』という要件に適合するといえるのは、出願時において当該物をその構造又は特性により直接特定することが不可能であるか、又はおよそ実際的でないという事情が存在するときに限られると解するのが相当である」（最高裁第二小法廷判決平成２７年６月５日（平成２４年（受）第１２０４号））と判示されている。
　そこで、上記判示事項を踏まえて検討すると、本件訂正前の請求項８の製造方法に関する事項が記載されているから、「発明が明確であること」という要件を欠くおそれがあるものである。 そして、訂正事項３に係る訂正は、「発明が明確であること」という要件を欠くおそれがある本件訂正前の請求項８を、「テルミサルタンを有する第1錠剤層組成物を、テルミサルタンと塩基性物質を含む水溶液を含む水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得、前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得、前記プレミックスと滑沢剤とを混合して最終ブレンドを得ることにより製造することを含む、請求項１記載の錠剤を製造する方法。」として、請求項１記載の錠剤を製造する方法を特定する訂正であって、「発明が明確であること」という要件を満たすものである。  
　よって、当該訂正は、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第１項ただし書第３号に掲げる「明瞭でない記載の釈明」を目的とするものに該当する。  
（イ）また、本件の願書に添付した明細書の段落【００１９】には、 
「本発明の二層錠剤を製造する好ましい方法は、 
(i) a)テルミサルタン、少なくとも1つの塩基性物質及び、任意に、可溶化剤及び/又は結晶化抑制剤の水溶液を調製する段階; 
　b)前記水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得る段階; 
　c)前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得る段階; 
　d)前記プレミックスと滑沢剤とを混合して第1層のための最終のブレンドを得る段階; 
　e)任意に、工程a)〜d)のいずれかにおいて他の賦形剤及び/又は補助剤を添加する段階 
によって第1錠剤層組成物を提供する工程; 
(ii) a)-ミキサーで有効成分アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩、1以上の充填剤、流動調整剤及び崩壊剤及び/又は他の賦形剤をブレンドする段階; 
　-任意に混合物を篩によって乾式篩過して凝集性粒子を分離するとともに含量均一性を改善する段階; 
　-ミキサーで混合物と残りの賦形剤、例えば滑沢剤をブレンドして最終の組成物を得る段階を含む直接圧縮プロセス; 
　b)-ミキサーで有効成分アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩、1以上の充填剤、結合剤、崩壊剤及び任意に他の賦形剤をブレンドする段階; 
　-造粒液体、好ましくは水を添加することによって混合物を顆粒化する段階; 
　-顆粒を篩によって湿式篩過してより大きい集塊を分離する段階; 
　-流動床乾燥機又は真空棚型乾燥機において顆粒を乾燥する段階; 
　-任意に顆粒を篩によって乾式篩過して凝集性粒子を分離するとともに含量均一性を改善する段階; 
　-ミキサーで顆粒と残りの賦形剤、例えば1以上の滑沢剤をブレンドして最終組成物を得る段階 
を含む湿式造粒プロセス; 
　c)-ミキサーで有効成分アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩と1以上の充填剤、1以上の崩壊剤、1以上の結合剤、1以上の流動調整剤及び1以上の滑沢剤の一部か又は賦形剤の全てとをブレンドする段階; 
　-混合物を適切なローラ圧縮機により圧縮する段階; 
　-前の段階で得られたリボンを適切なミリング又は篩分け段階によって小さな顆粒に小さくする段階; 
　-任意にミキサーで顆粒と残りの賦形剤をブレンドして最終組成物を得る段階 
を含む乾式造粒プロセス 
によって第2錠剤層組成物を準備する工程; 
(iii)適切なタブレット成形機により段階(i)と(ii)からの第1と第2の錠剤層組成物を圧縮して二層錠剤を形成する工程 
を含む。」 
と記載されているから、訂正事項３は、本件の願書に添付した明細書、特許請求の範囲に記載した事項の範囲内のものである。  
　そうすると、訂正事項３に係る訂正は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲に記載した事項の範囲内においてしたものといえるから、すなわち新規事項を追加するものではないから、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第５項に規定する要件に適合するものである。 
（ウ）特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第６項は、第１項に規定する訂正がいかなる場合にも実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものであってはならない旨を規定したものである。  
　また、特許法第３６条第４項第１号の規定により委任された特許法施行規則の第２４条の２には、「特許法第３６条第４項第１号の経済産業省令で定めるところによる記載は、発明が解決しようとする課題及びその解決手段その他のその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が発明の技術上の意義を理解するために必要な事項を記載することによりしなければならない。」と規定されているから、本件訂正前の請求項８に係る発明と本件訂正後の請求項８に係る発明において、発明が解決しようとする課題及びその解決手段が、実質的に変更されたものか否かにより、本件訂正後の請求項８に係る発明の技術的意義が、本件訂正前の請求項８に係る発明の技術的意義を実質上拡張し、又は変更されたものであるか否かについて検討する。
　訂正前の本件特許明細書の発明の詳細な説明の段落【０００７】の記載から、本件訂正前の請求項８に係る発明の課題は、薬理学的効力、十分な薬剤安定性及び信頼性が高く強力な製造方法の特徴を合わせる、ともに取り扱いが難しい化学化合物であるテルミサルタンとアムロジピンの経口多剤混合薬剤形を提供することであると認められる。 
　一方、訂正後の本件特許明細書の段落【０００７】の記載から、本件訂正後の請求項８に係る発明の課題も、薬理学的効力、十分な薬剤安定性及び信頼性が高く強力な製造方法の特徴を合わせる、ともに取り扱いが難しい化学化合物であるテルミサルタンとアムロジピンの経口多剤混合薬剤形を提供することであると認められる。 
　してみると、本件訂正前の請求項８に係る発明と訂正後の請求項８に係る発明の課題には、何ら変更はなく、両者で課題解決手段も実質的な変更はない。  
　したがって、本件訂正後の請求項８に係る発明の技術的意義は、本件訂正前の請求項８に係る発明の技術的意義を実質上拡張し、又は変更するものではない。  
　次に、特許請求の範囲は、「特許を受けようとする発明を特定するために必要と認める事項のすべて」が記載されたもの（特許法第３６条第５項）である。 また、特許法第１２６条第６項は、第１項に規定する訂正がいかなる場合にも実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものであってはならない旨を規定したものであって、訂正前の特許請求の範囲には含まれないとされた発明が訂正後の特許請求の範囲に含まれることとなる、言い換えれば、訂正前の発明の「実施」に該当しないとされた行為が訂正後の発明の「実施」に該当する行為となる場合、第三者にとって不測の不利益が生じるおそれがあるため、そうした事態が生じないことを担保したものである。  
　以上を踏まえ、本件訂正前の請求項８に係る発明と本件訂正後の請求項８に係る発明において、それぞれの発明の「実施」に該当する行為の異同により、本件訂正後の請求項８に係る発明の「実施」に該当する行為が、本件訂正前の請求項８に係る発明の「実施」に該当する行為を実質上拡張し、又は変更するものであるか否かについて検討する。  
　特許法第２条第３項第１号に規定された「物の発明」（本件訂正前の請求項８に係る発明）及び第３号に規定された「物を生産する方法の発明」（本件訂正後の請求項８に係る発明）の実施について比較する。  
　「物の発明」の実施（第１号）とは、「その物の生産、使用、譲渡等、輸出若しくは輸入又は譲渡等の申出をする行為」であり、「物を生産する方法」の実施（第３号）とは、「その方法の使用をする行為」（第２号）のほか、その方法により生産した「物の使用、譲渡等、輸出若しくは輸入又は譲渡等の申出をする行為」である。ここで、「物を生産する方法」の実施における「その方法の使用をする行為」とは、「その方法の使用により生産される物の生産をする行為」と解されることから、「物の発明」の実施における「その物の生産」をする行為に相当する。  
　すると、「物の発明」の実施においては、物の生産方法を特定するものではないのに対して、「物を生産する方法の発明」の実施においては、物の生産方法を「その方法」に特定している点で相違するが、その実施行為の各態様については、全て対応するものである。  
　そして、本件訂正前の請求項８に係る発明は、「テルミサルタンを有する第1錠剤層組成物が、テルミサルタンと塩基性物質を含む水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得、前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得、前記プレミックスと滑沢剤とを混合して最終ブレンドを得ることにより製造される」という製造方法（以下「特定の製造方法」という）により「錠剤」という物が特定された「物の発明」であるから、前記特定の製造方法により製造された「錠剤」に加え、前記特定の製造方法により製造された「錠剤」と同一の構造・特性を有する物も、特許発明の実施に含むものである。  
　一方、本件訂正後の請求項８に係る発明は、上記特定の製造方法により「錠剤」という方法が特定された「物を生産する方法の発明」であるから、前記特定の製造方法により製造された「錠剤」を、特許発明の実施に含むものである。  
　したがって、本件訂正後の請求項８に係る発明の「実施」に該当する行為は、本件訂正前の請求項８に係る発明の「実施」に該当する行為に全て含まれるので、第三者にとって不測の不利益が生じるおそれはないから、本件訂正前の請求項８に係る発明の「実施」に該当する行為を実質上拡張し、又は変更するものとはいえない。  
　以上より、本件訂正後の請求項８に係る発明の技術的意義は、本件訂正前の請求項８に係る発明の技術的意義を実質上拡張し、又は変更するものではなく、本件訂正後の請求項８に係る発明の「実施」に該当する行為は、本件訂正前の請求項８に係る発明の「実施」に該当する行為を実質上拡張し、又は変更するものとはいえないから、訂正事項３は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第６項の規定に適合する。  
エ　訂正事項４ 
　本件訂正前の請求項１０の記載は「〜請求項９記載の錠剤。」であるから、本件訂正前の請求項１０に係る発明の対象は「錠剤」という「物」であることは明らかである。そして、本件訂正前の請求項１０には「アムロジピンを有する第2錠剤層組成物が、直接圧縮、湿式造粒又はローラ圧縮プロセスによって製造される」との製造方法に関する事項も記載されていることから、本件訂正前の請求項１０に係る発明は製造方法によって特定される物の発明であるといえる。 
　そして、上記ウ（ア）で既述の理由と同様の理由から、訂正事項４に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第１項ただし書第３号に掲げる「明瞭でない記載の釈明」を目的とするものに該当する。  
　また、本件の願書に添付した明細書の段落【００２２】には、「アムロジピンを含む第2錠剤層組成物を準備するために、数種の異なる製造法、例えば、直接圧縮、湿式造粒又はローラ圧縮プロセスを使用し得る。」と記載されていることから、上記ウ（イ）で既述の理由と同様の理由から、訂正事項４に係る訂正は、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものといえ、すなわち新規事項を追加するものではないといえるから、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第５項に規定する要件に適合するものである。 
　さらに、上記ウ（ウ）で既述の理由と同様の理由から、訂正事項４は実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第６項の規定に適合する。 
（３）独立特許要件 
　本件特許無効審判においては、全ての請求項が無効審判の請求の対象とされているので、本件訂正に関して、特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の規定（独立特許要件）が適用される請求項はない。 
（４）むすび 
　（１）〜（３）に述べたとおり、上記一群の請求項についての訂正請求書による本件訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号、第３号または第４号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同法同条第９項において準用する同法第１２６条第４〜６項に規定する要件に適合するものであるので、当該訂正を認める。 
第３　本件発明 
　上記のとおり訂正が認容されたので、本件特許第５１３４９６３号の請求項に係る発明は、平成２８年４月１日付け訂正請求書により訂正された特許請求の範囲の請求項１〜１０、１３〜１５に記載される事項により特定されるとおりのものである（以下、訂正後の請求項１〜１０、１３〜１５に係る各発明をそれぞれの請求項の番号に対応させて、「本件発明１」〜「本件発明１０」、「本件発明１３」〜「本件発明１５」あるいは、これら各請求項に係る発明をまとめて単に「本件発明」ともいうことがある。）また、上記本件訂正は特許請求の範囲についてのみなされたものであるから、本件明細書の特許請求の範囲以外の記載部分については本件特許公報を参照する。 
「　【請求項１】 
　水溶性希釈剤及び塩基性物質を含む溶解性錠剤マトリックス中に40mgまたは80mgのテルミサルタンを有する第1層と崩壊性又は浸食性錠剤マトリックス中に5mgのアムロジピンを有する第2層を含む医薬錠剤。 
　　【請求項２】 
　テルミサルタンがアモルファスな形態にある、請求項１記載の錠剤。 
　　【請求項３】 
　溶解性錠剤マトリックスが即放性特性を有する、請求項１記載の錠剤。 
　　【請求項４】 
　塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸及びメグルミンより選ばれる、請求項１記載の錠剤。 
　　【請求項５】 
　水溶性希釈剤が、単糖類; オリゴ糖類; 及び糖アルコールより選ばれる、請求項１記載の錠剤。 
　　【請求項６】 
　水溶性希釈剤が、グルコース; スクロース、ラクトース; ソルビトール、マンニトール、又はキシリトールである、請求項５記載の錠剤。 
　　【請求項７】 
　溶解性錠剤マトリックスが、結合剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動調整剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、pＨ調整剤、界面活性剤及び乳化剤より選ばれる他の賦形剤及び補助剤をさらに含む、請求項１記載の錠剤。 
　　【請求項８】 
　テルミサルタンを有する第1錠剤層組成物を、テルミサルタンと塩基性物質を含む水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得、前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得、前記プレミックスと滑沢剤とを混合して最終ブレンドを得ることにより製造することを含む、請求項１記載の錠剤を製造する方法。 
　　【請求項９】 
　第2層の崩壊性又は浸食性錠剤マトリックスが、1以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤及び、任意に、結合剤、流動調整剤又は他の賦形剤及び補助剤を含む、請求項１記載の錠剤。 
　　【請求項１０】 
　アムロジピンを有する第2錠剤層組成物を、直接圧縮、湿式造粒又はローラ圧縮プロセスによって製造することを含む、請求項９記載の錠剤を製造する方法。 
　　【請求項１１】　（削除） 
　　【請求項１２】　（削除） 
　　【請求項１３】 
　耐湿性包装材料に包装された、請求項１記載の錠剤。 
　　【請求項１４】 
　高血圧症を、単独で、又は、慢性安定狭心症、血管痙攣狭心症、脳卒中、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、心臓血管疾患、糖尿病、インスリン抵抗、グルコース寛容減損、糖尿病前期、2型糖尿病、糖尿病性腎障害、代謝性症候群(Ｘ症候群)、肥満、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、Ｃ反応性タンパク質の高血清濃度、リポタンパク(a)の高血清濃度、ホモシステインの高血清濃度、低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールの高血清濃度、リポタンパク関連のホスホリパーゼ(A2)の高血清濃度、高密度リポタンパク質(HDL)-コレステロールの低血清濃度、HDL(2b)-コレステロールの低血清濃度、アジポネクチンの低血清濃度、認識衰退及び痴呆からなる群より選ばれる症状の治療又は予防と組み合わせて、治療するための請求項１記載の錠剤の製造方法。 
　　【請求項１５】 
　治療又は予防される症状が慢性安定狭心症、血管痙攣狭心症、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、異脂肪血症又は痴呆である、請求項１４記載の方法。」 
第４　当事者の主張、及び、提出した証拠方法 
１．請求人の主張する無効理由、及び、提出した証拠方法 
　請求人が提出した上記の、審判請求書、口頭審理陳述要領書及び上申書によれば、請求人は、「特許第５１３４９６３号発明の特許請求の範囲の請求項１乃至１５に記載された発明についての特許を無効とする。審判費用は被請求人の負担とする」との審決を求めている。そして、上記の３通の提出書類及び調書の陳述の要領の記載によれば、請求人は、訂正後の本件特許発明にかかる本件特許は、以下の無効理由１、及び無効理由２により、無効とされるべきであると主張しており、証拠方法として下記の書証を提出している。  
　なお、被請求人による訂正請求に伴い、口頭審理陳述要領書において請求人は無効理由３を撤回した。また、請求人は、訂正後の請求項８、１０、１４及び１５に対する無効理由２についても主張しないとした。 
無効理由１ 
　本件特許の訂正後の請求項１〜１０、１３〜１５に係る各特許発明は、甲第１号証乃至甲第７号証、甲第１１号証、甲第１４号証、及び甲第１５号証、並びに甲第８号証及び甲第９号証に記載の周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 
無効理由２ 
　本件特許の訂正後の請求項１〜７、９、１３に係る各特許発明は、甲第１０号証、甲第１号証、甲第２号証、甲第５号証、甲第６号証、甲第７号証、甲第１１号証、甲第１４号証、及び甲第１５号証、並びに甲第１２号証及び甲第１３号証に記載された周知技術及び甲第８号証、甲第９号証に記載された周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 
（証拠方法） 
甲第１号証：国際公開第２００３／０５９３２７号 
甲第２号証：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．１２，ｐ．１３４７−１３５４：２０００年発行 
甲第３号証：特開２００３−２３１６３４号公報 
甲第４号証：特表２００２−５２０２７４号公報 
甲第５号証の１：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．１，ｐ．１５−２４：２００４年２月発行 
甲第５号証の２：Ｒｅｓｅａｒｃｈｇａｔｅ．ｎｅｔの甲第５号証の１の掲載ページ 
甲第６号証：国際公開第２００４／０２８５０５号 
甲第７号証：特開昭６２−２４０６６０号公報 
甲第８号証：特表２００２−５３５３１５号公報 
甲第９号証：国際公開第２００４／０６２７２９号 
甲第１０号証：Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標）（テルミサルタン）錠２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇインタビューフォーム、２００３年１１月５日改訂 
甲第１１号証：国際公開第２００４／０６７００３号 
甲第１２号証：Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．３３０−３３１：１９８６年発行 
甲第１３号証：Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，ＩＮＣ．ｐ．３９８：１９９０年発行 
甲第１４号証：米国特許第６０７１９３９号明細書 
甲第１５号証：医学と薬学、４７巻５号、７５３〜７５６頁：２００２年発行 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜以上、審判請求書に添付。＞ 
甲第１６号証：特開２００３−０４８８５２号公報 
甲第１７号証：特許第３０５７４７１号公報 
甲第１８号証：医療薬　日本医薬品集　２００４　株式会社じほう発行　１３５頁、１３９４〜１３９５頁：２００３年１０月２５日発行 
甲第１９号証：医薬品インタビューフォーム　ミコンビ（登録商標）（テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド）配合錠１頁：２０１５年４月改訂 
甲第２０号証：医薬品インタビューフォーム　ミカルディス（登録商標）（テルミサルタン）錠４、６、１４、４４頁：２０１５年４月（改訂第２０版） 
甲第２１号証：Ｍｉｃａｒｄｉｓ　ＨＣＴのＦＤＡ承認情報，CenterWatchのＨＰ（http://www.centerwatch.com/)より得た結果を平成２８年６月１７日に印字したものhttp://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/654/micardis-hct-telmisartan-and-hydrochlorothiazide/ 
甲第２２号証：薬理と治療、Ｖｏｌ．３０　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　ｐ．Ｓ２０９−Ｓ２１８、Ｓ２３１−Ｓ２３４：２００２年発行 
甲第２３号証：薬剤学　理論・応用　薬剤学体系Ｉ　廣川書店　７０頁：昭和５３年４月１５日発行 
甲第２４号証：薬科学大辞典　第２版　廣川書店　８４９頁　「多層錠」の項：平成５年４月５日発行 
　　　　　　　　　　　　　　　＜以上、口頭審理陳述要領書に添付。＞ 
２．被請求人の主張、及び、提出した証拠方法 
　被請求人が提出した答弁書によれば、被請求人は、「請求のとおり訂正を認める、本件無効審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする」との審決を求め、その理由として、本件特許には、上記無効理由は存在しない点を主張し、証拠方法として、乙第１〜１４号証を提出している。  
　なお、被請求人が口頭審理陳述要領書とともに証拠方法として提出していた乙第１５号証は、被請求人により取下げられた（第１回口頭審理調書）。
（証拠方法）  
乙第１号証：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．１２，ｐ．１３４７−１３５４：２０００年発行 
乙第２号証：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．１，ｐ．１５−２４：２００４年２月発行 
乙第３号証：医薬品インタビューフォーム　ミカルディス（登録商標）（テルミサルタン）錠１３頁：２０１５年４月（改訂第２０版） 
乙第４号証：ミカルディス（登録商標）錠１３の資料（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ　４頁 URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000209/WC500027637.pdf）：２００５年 
乙第５号証：最新　薬剤学　第８版３刷　廣川書店　２２０〜２２２頁：平成１６年３月１５日 
乙第６号証：Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．３３０−３３１：１９８６年発行 
乙第７号証：Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，ＩＮＣ．，ｐ．３９８：１９９０年発行 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜以上、答弁書に添付。＞  
乙第８号証：製剤の達人による製剤技術の伝承・上巻　経口投与製剤の製剤設計と製造法　株式会社じほう、４〜９頁：平成２５年５月２０日発行 
乙第９号証：ミクス薬学シリーズ４　製剤学（改訂版）、エルゼビア・サイエンス株式会社　ミクス、２６〜３１頁：２００２年３月２９日 
乙第１０号証：製剤の達人による製剤技術の伝承・上巻　経口投与製剤の製剤設計と製造法　株式会社じほう、３４４〜３５４頁：平成２５年５月２０日発行 
乙第１１号証：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１０，２５３４−２５４４：２０１１年発行 
乙第１２号証：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｅｐ−Ｏｃｔ　２０１４，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．５，ｐ．１４１６−１４２８：２０１４年発行 
乙第１３号証：製剤の達人による製剤技術の伝承・上巻　経口投与製剤の製剤設計と製造法　株式会社じほう、３５〜３７頁：平成２５年５月２０日発行 
乙第１４号証：欧州特許第１８１４５２８号に対する通知書（申立書、特許維持決定） 
　　　　　　　　　　　　　　　＜以上、口頭審理陳述要領書に添付。＞ 
参考資料１：乙第１４号証　２〜７頁の訳文 
参考資料２：欧州特許庁異議部によるPreparation for oral proceedingsとAnnex 1 
参考資料３：医薬品インタビューフォーム　ミカルディス（登録商標）（テルミサルタン）錠　３〜５、３９頁：２０１５年４月（改訂第２０版） 
　　　　　　　　　＜以上、平成２８年７月１２日付け上申書に添付。＞ 
　以下、書証は、その証拠番号により、甲第１号証を「甲１」、乙第１号証を「乙１」などという。 
第５　無効理由１についての当審の判断 
　請求人の主張する無効理由１は、本件特許の訂正後の請求項１〜１０、１３〜１５に係る各特許発明は、甲第１号証乃至甲第７号証、甲第１１号証、甲第１４号証、及び甲第１５号証、並びに甲第８号証及び甲第９号証に記載の周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである、 
　というものである（調書、審判請求書「第３」Ｉ．（１９頁）及び口頭審理陳述要領書５−１．（ア）ア−１及びア−２（１）（２〜４頁）参照。）。 
　無効理由１の対象とされる訂正後の請求項１〜１０、１３〜１５に係る発明を、以下、第３で記載したとおり、それぞれ、本件発明１〜１０、１３〜１５ともいい、「第５」において、これらをまとめて、「本件発明」ということもある。  
　そして、本件発明は、以下の理由により、無効理由１によって無効にすべきとは判断できない。 
１．証拠方法の記載事項 
　各証拠方法には、以下の記載がある。 
（１）甲第１号証（甲１）の記載 
　甲１は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（１ａ）　（１頁「Field of invention」の項、対応する特表２００５−５１４４３９号公報の段落【０００１】） 
「発明の分野 
　本発明は、アンギオテンシンII受容体拮抗剤テルミサルタンをヒドロクロロチアジド(HCTZ)のような利尿剤と組合わせて含有する二層医薬錠剤の配合剤に関する。本発明は、また、前記二層錠剤の製法を提供する。」 
（１ｂ）　（２頁１行〜５頁４段落目、対応する特表２００５−５１４４３９号公報の段落【０００４】〜【００１０】） 
「　ヒドロクロロチアジド(HCTZ)は、チアジド利尿剤であり、浮腫や高血圧症の治療に経口投与される。 
　HCTZの化学名は、下記構造 
を有する6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド-1,1-ジオキシドである。 
発明の目的
　テルミサルタンとHCTZのような利尿剤との併用治療は、高血圧症の治療に相乗的な治療効果を示すと考えられる。 
　それ故、本発明の目的は、テルミサルタンとHCTCのような利尿剤とを含有する一定用量の併用薬剤であって、前記併用薬剤が、必要とされる急速溶解と即効性薬剤放出プロファイルが十分な安定性と組合わされている、前記薬剤を提供することであった。 
　一般的には、即効性放出が企図された薬剤の一定用量の併用はそれらの2つの有効成分の粉末混合物又は共顆粒を必要な賦形剤と製造し、通常は対応する単一薬剤調製物の塩基性配合剤を保存し、第二薬剤成分を簡単に添加することにより調製される。 
　テルミサルタンとHCTZの併用においては、HCTZと従来のテルミサルタン配合剤の一成分である塩基性化合物、例えば、メグルミン(N-メチル-D-グルカミン)とが不適合であり、且つ崩壊性錠剤からの溶解と比べて溶解性マトリックスからHCTZの溶解速度が遅いために、この方法は実行可能でなかった。 
　不適合性の問題を克服するためにいくつかのガレヌス法が探究された。古典的な方法は、流動床造粒機中のHCTZ粒子をヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような水溶性ポリマーを含有するポリマー溶液でコーティングし、よって混合や圧縮中にHCTZ粒子とテルミサルタン配合剤との接触表面積を減少させることである。しかし、これらの手段によって所望の長時間寿命を十分得る程度まで圧縮錠剤においてHCTZとテルミサルタン配合剤との接触面積を減少させることは可能でなかった。 
　更に、テルミサルタン配合剤においてコーティングしたHCTZを含有する錠剤からのHCTZの溶解速度は、ポリマーのゲル形成特性のために更に低下した。 
　他の方法は、テルミサルタンとHCTZのための別個のフィルムコーティング錠剤をカプセルへ充填しうるようなサイズと形で製造することであった。テルミサルタンについては2つ〜4つの単一の小錠剤へ、HCTZについては1つ又は2つの小錠剤へ用量を分割することにより、サイズ1〜0の長さのカプセルに充填することができる。しかし、この方法においては、テルミサルタンの薬剤溶解速度は、大きなカプセルシェルの吸収待ち時間を引き起こすために単一の物質と比べて低下した。更に、患者のコンプライアンスに関して、ゼロ長さのカプセルは信頼できない。 
発明の概要
　本発明によれば、ここでテルミサルタンと利尿剤とを含有する一定用量の併用薬剤の調製において従来の方法に伴う上記問題がテルミサルタンを本質的にアモルファス形態で溶解性錠剤マトリックス中に含有する第一層と、利尿剤を崩壊性錠剤マトリックス中に含有する第二層とを含有する二層医薬錠剤によって克服することができることを見出した。 
　本発明の二層錠剤は、難水溶性テルミサルタンの溶解をほとんど非pH依存性にし、よって薬剤の生理的pHレベルでの溶解を容易にし、利尿剤の急速崩壊性マトリックスからの即効性放出も与える。同時に、二層錠剤構造はHCTZのような利尿剤とテルミサルタン配合剤の塩基性成分との不適合性に起因する安定性の問題を克服する。 
　更に、態様においては、本発明は、二層打錠技術の改善に関し、二層医薬錠剤の製造方法であって、 
(i) 第一錠剤層組成物を供給する工程であって、 
　a) テルミサルタンと、少なくとも1種の塩基性物質と、任意により溶解剤（solubilizer）及び/又は結晶抑制剤との水溶液を調製する段階; 
　b) 前記水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥した顆粒を得る段階; 
　c) 前記噴霧乾燥した顆粒と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得る段階; 
　d) 前記プレミックスと滑沢剤とを混合して第一錠剤層のための最終混和物(ブレンド)を得る段階; 
　e) 任意により、a)〜d)のいずれかの段階で他の賦形剤及び/又は補助剤を添加する段階 
による、前記工程; 
(ii) 第二錠剤層組成物を供給する工程であって、 
　f) 利尿剤と崩壊性錠剤マトリックスの成分と、任意により更に賦形剤及び/又は補助剤とを混合及び/又は造粒する段階; 
　g) 滑沢剤を混合して第二錠剤層のための最終混和物を得る段階 
による、前記工程; 
(iii) 第一錠剤層組成物又は第二錠剤層組成物のいずれかを錠剤圧縮機へ導入する工程; 
(iv) 前記錠剤層組成物を圧縮して錠剤層を形成する工程; 
(v) もう一方の錠剤層組成物を錠剤圧縮機へ導入する工程; 及び 
(vi) 双方の錠剤層組成物を圧縮して二層錠剤を形成する工程 
を含む、前記方法を提供する。 
定義
　本明細書で用いられる“本質的にアモルファス形態”という用語は、X線粉末回折測定によって求められるように少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%の割合でアモルファス形態の成分を含有する生成物を意味する。 
　“溶解性錠剤マトリックス”という用語は、生理的水性媒体に容易に溶解する即効性放出(急速溶解)特性を有する医薬錠剤塩基配合剤を意味する。 
　“利尿剤”とは、ヒドロクロロチアジド(HCTZ)、クロパミド、キシパミド又はクロロタリドンのようなチアジドやチアジド類似利尿剤、又は高血圧症の治療に適したあらゆる他の利尿剤、例えば、フロセミドやピレタニド、又はアミロイドやトリアムテレンとのその組合わせを意味する。 
　“崩壊性錠剤マトリックス”という用語は、生理的水性媒体中で容易に膨潤し崩壊する即効性放出特性を有する医薬錠剤塩基配合剤を意味する。 
好適実施態様の説明
　本発明の二層錠剤は、テルミサルタンを本質的にアモルファス形態で溶解性錠剤マトリックス中に含有する第一層と、利尿剤を崩壊性錠剤マトリックス中に含有する第二層とを含んでいる。 
　活性成分テルミサルタンは、一般的には、その遊離酸の形で供給されるが、薬学的に許容しうる塩も用いることができる。続いての処理で、テルミサルタンは、通常は溶解され、本質的にアモルファス形態に変換され、その最初の結晶形態や粒子径は得られる二層錠剤配合剤の物理的性質と生物薬剤的性質にほとんど重要でない。しかしながら、更に処理で湿潤や溶解を容易にするために、例えば、篩過により出発物質から集合体を除去することが好ましい。 
　本質的にアモルファス形態のテルミサルタンは、当業者に既知の適切な方法、例えば、水溶液の凍結乾燥、流動床における担体粒子のコーティング、糖沈降物又は他の担体に対する溶媒沈着により製造することができる。しかしながら、好ましくは、本質的にアモルファス形態のテルミサルタンは後述される特定の噴霧乾燥法により調製される。」 
（１ｃ）　（９頁２段落目、対応する特表２００５−５１４４３９号公報の段落【００１４】） 
「　最適溶解/崩壊と薬剤放出特性については、本発明の二層錠剤を製造する特定の方法が開発されており、その方法は 
(i) 第一錠剤層組成物を供給する工程であって、 
　a) テルミサルタンと、少なくとも1種の塩基性物質と、任意により溶解剤及び/又は結晶抑制剤との水溶液を調製する段階; 
　b) 前記水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥した顆粒を得る段階; 
　c) 前記噴霧乾燥した顆粒と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得る段階; 
　d) 前記プレミックスと滑沢剤とを混合して第一錠剤層のための最終混和物を得る段階; 
　e) 任意により、a)〜d)のいずれかの段階で他の賦形剤及び/又は補助剤を添加する段階 
による、前記工程; 
(ii) 第二錠剤層組成物を供給する工程であって、 
　f) 利尿剤と崩壊性錠剤マトリックスの成分と、任意により更に賦形剤及び/又は補助剤とを混合及び/又は造粒する段階; 
　g) 滑沢剤を混合して第二錠剤層のための最終混和物を得る段階 
による、前記工程; 
(iii) 第一錠剤層組成物又は第二錠剤層組成物を錠剤圧縮機へ導入する工程; 
(iv) 前記錠剤層組成物を圧縮して錠剤層を形成する工程; 
(v) もう一方の錠剤層組成物を錠剤圧縮機へ導入する工程; 及び 
(vi) 双方の錠剤層組成物を圧縮して二層錠剤を形成する工程 
を含んでいる。」 
（１ｄ）　（１６頁１行〜１７頁最終行、対応する特表２００５−５１４４３９号公報の段落【００２５】〜【００２７】） 
「実施例 3 
製造: 
　製造は実施例2のように行なわれる。実施例2に記載される湿式造粒法の代りに、(09)〜(13)を適切なフリーフォールブレンダ、例えば、1 m3コンテナミキサで10 rpmの速度で200回転乾燥混合することにより第二層組成物を製造した。次に(08)を主混合物にコンテナミキサで更に50回混合した。着色顔料の均一な分布を得るために、イエロ酸化鉄と、8 mmメッシュスクリーンに手で篩過した後に主混合物に導入されるミクロクリスタリンセルロースの一部、例えば、2,000 kgとの予備混合を更に行なうことができる。得られた二層錠剤は、呈色以外は実施例2と同じ物理的特性を示す。
実施例4
テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド二層錠剤の組成(mg/錠剤): 
* 最終生成物中にはない」 
（１ｅ）　（特許請求の範囲の請求項１〜５） 
「特許請求の範囲 
【請求項１】 
　テルミサルタンを本質的にアモルファス形態で溶解性錠剤マトリックス中に含有する第一層と、利尿剤を崩壊性錠剤マトリックス中に含有する第二層とを含有する二層医薬錠剤。 
【請求項２】 
　利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、クロロタリドン、ピレタニド及びアミロリドの少なくとも1種より選ばれる、請求項1記載の二層医薬錠剤。 
【請求項３】 
　利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項2記載の二層医薬錠剤。 
【請求項４】 
　溶解性錠剤マトリックスが即効性放出特性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の二層医薬錠剤。 
【請求項５】 
　溶解性錠剤マトリックスが、塩基性物質と、水溶性希釈剤と、任意により他の賦形剤や補助剤とを含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の二層医薬錠剤。」 
（２）甲第２号証（甲２）の記載 
　甲２は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（２ａ）　（要旨） 
「この本非盲検交差研究は、薬物動態及び安全性に基づいて、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬であるテルミサルタンとクラスＩＩ（ジヒドロピリジン系）カルシウムチャネル拮抗薬であるアムロジピンとの相互作用を示す証拠の有無を確認するために行った。二元交差試験で、健常白人男性１２名を、経口アムロジピン１０ｍｇと経口テルミサルタン１２０ｍｇまたは経口アムロジピン１０ｍｇのみが１日１回９日間投与されるように無作為に割り付けた。１３日間以上の休薬期間後、対象をもう一方の投薬レジメンに移行させた。単独投与の場合、アムロジピンの定常状態（９日目）における主要薬物動態パラメーターの幾何平均は、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）１７．７ｎｇ／ｍＬ、血漿中濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）３３１ｎｇ・時／ｍＬ、及び腎クリアランス３９．５ｍＬ／分であり、総アムロジピン用量の８％が排泄された。テルミサルタンを併用投与した場合、各値は１８．７ｎｇ／ｍＬ、３５２ｎｇ・時／ｍＬ及び４３．０ｍＬ／分であり、総アムロジピン用量の９．４％が腎臓で排泄された。これらの定常状態パラメーターの比に関する９０％信頼区間（ＣＩ）の限界は、Ｃｍａｘでは０．９７〜１．１４、ＡＵＣでは０．９８〜１．１６であり；いずれも、生物学的同等性に関する所定の基準範囲内（０．８〜１．２５）であった。アムロジピンの尿中排泄は対象間変動が大きいため、生物学的同等性は腎クリアランスについては証明されなかった。アムロジピンの単独投与またはアムロジピンとテルミサルタンとの併用投与のいずれであっても、有害作用はわずかしか認められず、強度が軽度〜中等度であり、一過性であった。血圧以外の生命徴候及び臨床検査値は、いずれの投薬によっても影響されなかった。本研究の知見は、テルミサルタンの存在下でアムロジピンの主要薬物動態パラメーターに臨床的に有意な変動が認められないので、テルミサルタンとアムロジピンの併用投与が可能であること、及びこの併用の安全性がアムロジピン単独の安全性と同等であることを示している。」 
（２ｂ）　（１３４８頁左欄３段落目） 
「カルシウムチャネル遮断薬は、カルシウムイオンの細胞内への流入を防ぐことによって抗血圧作用を示す。これは、筋収縮に対するカルシウムの利用を減少させ、続いて末梢の血管抵抗の減少や血圧の減少を引き起こす。カルシウムチャネル遮断薬は、また心筋細胞に対して負イオンチャネル型の効果を有している。クラスＩＩ剤（すなわち、アムロジピンやニフェジピンなどのジヒドロピリジン系）は、クラスＩ剤（すなわち、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン類）よりも、心筋の血管系に対して優れた選択性を有している。」 
（２ｃ）　（１３４９頁左欄「Study Design」の項） 
「研究計画 
　本研究は、ヘリシンキ宣言の原則ならびにドイツ及び欧州共同体の適用される全ての規制要件に従って実施した。本研究の開始前に、医学倫理委員会の承認を得た。本研究は、非盲検であり、二元交差無作為計画の研究であった。対象は、第１の投薬量の投与の前日である研究施設入院の７〜１４日前にスクリーニングした。１日目から９日間、対象に、単一経口一日量の、５ｍｇ錠剤２錠として与えられるアムロジピン１０ｍｇまたはアムロジピン１０ｍｇ＋テルミサルタン１２０ｍｇ（８０ｍｇ錠剤１錠＋４０ｍｇ錠剤１錠）のいずれかを投与した。投薬は無作為に割り付けた。錠剤は、監督下で水道水１５０ｍＬと共に服用させ、４０秒以内に嚥下させなければならなかった。対象は、研究の４日目の朝に第４の用量を投与されるまで研究施設にとどまり、設定された時間に標準化された食事を与えられた。その後、対象は、５日目、６日目、７日目及び８日目の朝に研究施設に戻った。８日目の版に、対象は施設に再入院し、１０日目の朝の退院まで施設にとどまった。１３日以上の休薬期間の後、対象をもう一方の投薬に切り替え、手順を繰り返した。第２の投薬期間の１２日目または１３日目のいずれかに、対象は検査のために施設に戻った。 
　本研究中、同時に行うことが許可されていた唯一の療法は、緊急目的または対症目的のものであった。重度の動脈性低血圧が発生した場合には、カテコールアミンを投与することとした。」 
（２ｄ）　（１３５３頁右欄３段落目） 
「当該研究の知見から、アムロジピンとテルミサルタンとの間で臨床的に関連のある相互作用の薬物動態上の証拠はなかった。単独で及びテルミサルタンとの組み合わせで与えられた時のアムロジピンの安全性プロファイルを監視することで、二つの抗高血圧症剤間に相互作用がないこと、及び組み合わせ薬療法に十分耐えうることを示している。また、この結果は、組み合わせで用いられる場合には、アムロジピン及びテルミサルタンともに、それぞれの薬剤の投与量を調整する必要なく、一日一回投与されることを示している。」 
（３）甲第３号証（甲３）の記載 
（３ａ）　（特許請求の範囲の請求項１〜６） 
「　 【請求項１】　a) バルサルタンもしくは薬学的に許容されるその塩の有効量を含む、固体経口剤形の全重量に対し３５重量％以上の活性成分；および 
b) 崩壊剤を２から２０重量％含む、固体経口剤形の製造に適当な薬学的に許容される添加剤；を含有する、圧縮固体経口剤。 
　　【請求項２】　活性成分が４０から６５重量％存在する、請求項１に記載の圧縮固体経口剤。 
　　【請求項３】　活性成分が４５から６５重量％存在する、請求項１に記載の圧縮固体経口剤。 
　　【請求項４】　活性成分が５０重量％以上存在する、請求項１に記載の圧縮固体経口剤。 
　　【請求項５】　バルサルタンが単位用量中で４０mg、８０mg、または１６０mg 存在する、請求項１に記載の圧縮固体経口剤。 
　　【請求項６】　活性成分として、さらにヒドロクロロチアジド(ＨＣＴＺ)を含む、請求項１に記載の圧縮固体経口剤。」 
（３ｂ）　（明細書の発明の詳細な説明の段落【０００２】） 
「【従来の技術】 
　アンジオテンシン II レセプターアンタゴニスト-バルサルタンは、鬱血性心不全処置に効果的であること、年齢、性別もしくは人種に関係なく血圧を降下させることが知られ、また、よく耐溶化されている。ＨＣＴＺとの配合物は、高血圧の処置にも知られている。」 
（３ｃ）　（明細書の発明の詳細な説明の段落【００１２】） 
「【００１２】 
　約6〜60mgの用量範囲のヒドロクロロチアジドと配合する約10〜250mgの用量範囲のバルサルタンもしくは薬学的に許容されるその塩が高血圧のより効果的な処置として適切であることが判明した。これらの用量範囲で配合活性成分を用いると、バルサルタンだけを単一治療(monotherapy)で同じ用量範囲で使用するときよりも高血圧を正常レベルに下げる効果が高いことがわかった。さらには、ヒドロクロロチアジドをバルサルタンと組み合わせて投与すると、利尿作用は上記用量範囲における単一治療と比べてより効果的となる。特に適当であるのは、バルサルタンもしくは薬学的に許容されるその塩が約50〜100mgならびにヒドロクロロチアジドが約10〜30mgの用量範囲である。さらに好ましいのは、約80mgのバルサルタンと12.5mgもしくは25mgのヒドロクロロチアジドならびに160mgのバルサルタンと12.5mgもしくは25mgのヒドロクロロチアジドの単位用量である。ヒドロクロロチアジドに対するバルサルタンもしくは薬学的に許容されるその塩の重量比は、約1：6〜約42：1、さらに好ましくは2：1〜13：1、最も好ましくは2：1〜10：1である。」 
（３ｄ）　（明細書の発明の詳細な説明の段落【００２７】） 
「【００２７】 
　活性成分の放出の量的コントロールは、当分野では既知である通常の技術によりなされ得る。そういった剤形は、oral osmotic systems(OROS)、被覆錠剤、マトリックス錠剤、圧縮被覆錠剤、多重層錠剤等として知られる。」 
（４）甲第４号証（甲４）の記載 
（４ａ）　（特許請求の範囲の請求項１〜３） 
「　【請求項１】　高血圧、(急性および慢性)鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、心筋梗塞およびその続発症、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、糖尿病患者の高血圧、ＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧、２次アルドステロン症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、腎不全状態、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿、腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管性疾患の管理、偏頭痛、レイノー病、管増殖、認識障害、アルツハイマー病および発作からなる群から選択される状態または疾患の処置または予防のための医薬の製造における、(ｉ)ＡＴ１レセプターアンタゴニストバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)カルシウムチャンネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩の使用。 
　　【請求項２】　カルシウムチャンネルブロッカーが、代表してアムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択されるＤＨＰ、またはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰ、およびいずれの場合も薬学的に許容されるそれらの塩を成分(ii)として使用する 
、請求項１記載の使用。 
　　【請求項３】　アムロジピンまたはベラパミル、またはいずれの場合も薬学的に許容されるそれらの塩を成分(ii)として使用する、請求項１記載の使用。」 
（４ｂ）　（明細書の発明の詳細な説明の段落【０００７】〜【００１５】） 
「【０００７】 
　アンギオテンシンIIは、標的細胞の特異的レセプターと相互作用する。例えば、ＡＴ１−およびＡＴ２−レセプターと呼ぶレセプターのサブタイプに同定することが可能である。近年、ＡＴ１−レセプターに結合する物質の同定に非常な努力が向けられている。このような活性成分はしばしばアンギオテンシンIIアンタゴニストと呼ばれる。ＡＴ１−レセプターの阻害のために、このような拮抗作用は、例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用できる。 
【０００８】 
　アンギオテンシンIIアンタゴニストは、したがって、ＡＴ１−レセプターサブタイプに結合するが、レセプターの活性化をもたらさない活性成分と理解されるべきである。 
【０００９】 
　長期化した未制御の高血圧性血管疾患は、最終的に心臓および腎臓のような標的臓器における種々の病理学的変化を導く。持続性高血圧は、脳卒中の発生の増加を同様に導き得る。したがって、抗高血圧治療の効果の評価、更なる心臓血管エンドポイントの試験が、これらの血圧低下以外に、非常に必要であり、組合わせ処置の利点の更なる考察を得る。 
【００１０】 
　高血圧性血管疾患の性質は多機能性である。ある状況下で、作用の異なる機構の医薬を組合わせている。しかし、異なる作用の形態の医薬の組合わせを考慮することだけが、必ずしも有利な作用を有する組合わせを導かない。 【００１１】 
　ＡＴ１アンタゴニストおよびＣＣＢは、細胞内カルシウムを異なるそして相補的な機構により減少させ、一酸化窒素の血管拡張神経効果を促進し、内皮機能不全の回復に特に有効である。 
【００１２】 
　最も驚くことは、ＡＴ１−アンタゴニストであるバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩とＣＣＢまたはその薬学的に許容される塩の組合わせが、相乗的治療効果だけでなく、効果の驚くべき延長および治療的処置のより広い種類のような、組合わせ処置により得られる更なる利点をもたらす。これは、血行力学、腎臓、抗増殖性、抗血栓および抗アテローム発生性特性を含む。 
【００１３】 
　肥大の処置抑制を評価するための心臓質量の測定は、本発明の組合わせの更に付加的な効果を支持するデータを提供する。左心室肥大は、心筋梗塞の発症の独立した危険因子である。このように、左左心室肥大の発症の抑制または予防をする能力と組み合わさった有効な血圧低下は、心臓疾患に二つの重要なそして貢献的な因子を有する。 
【００１４】 
　更なる利点は、本発明に従って組合わせる個々の医薬の少ない用量が、例えば、少なくするだけでなく、適用頻度もすくなくするために必要な用量の減少に使用でき、または副作用の発症の低下に使用できる。これは、処置する患者の望みおよび要求に従う。 
【００１５】 
　バルサルタンとカルシウムチャンネルブロッカーの組合わせ治療は、改善された効果ならびに大きい応答速度を介して、より有効な抗高血圧治療(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、遊離心収縮性、または他の２次タイプの高血圧であっても)をもたらすことを示すことができる。組合わせはまた(急性または慢性)鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋疾患、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動の処置または予防にも有用である。更に、バルサルタン＋ＣＣＢ組合わせは、心筋梗塞およびその続発症の処置および予防に有利である。バルサルタン＋ＣＣＢ組合わせはまたアテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)の処置にも有用である。更に、バルサルタンとＣＣＢを使用した組合わせ治療は、内皮機能不全を改善でき、それにより心不全、狭心症および糖尿病、例えば、非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)のような正常な内皮機能が混乱した疾患に利点を提供する。更に、本発明の組合わせは、２次アルドステロン症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不全状態、およびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血管性疾患の管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマーのような)認識障害および発作の処置または予防に使用し得る。」 
（５）甲第５号証の１（甲５）の記載 
　甲５は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（５ａ）　（タイトル） 
「固体剤形でのベシル酸アムロジピン−賦形剤の相互作用」 
（５ｂ）　（要旨） 
「本論文は、種々の薬物賦形剤を用いたその固体製剤におけるベシル酸アムロジピンの適合性を検討するものである。ベシル酸アムロジピンの安定性に影響を及ぼす種々の因子を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して試験した。ベシル酸アムロジピンと賦形剤の二成分１：１混合物は、６５℃及び４０℃／７５％ＲＨで安定であることがわかっている。実際の製剤での混合物を含む多成分混合物におけるベシル酸アムロジピンの安定性を試験するために、さらなる検討を実施した。この試験は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び水の混合物がベシル酸アムロジピンに対していくらかの不安定性を誘発することを明らかにする。ＨＰＬＣ−質量分析によって確認された主要分解生成物はアムロジピンベシレートグリコシルである。これは、第一級アミンとラクトースの間の周知のメイラード反応と一致している。したがって、ラクトースを含まないアムロジピン製剤は、安全性、品質、効能及びプロセスコストの観点から推奨されるものである。」 
（５ｃ）　（１６頁左上のスキーム１） 
　スキーム１．ベシル酸アムロジピン． 
（５ｄ）　（１７頁右欄「Stability of Amlodipine Besylate in the Presence of Excipients in the Solid Form」との見出し〜１９頁左欄１段落目、表１） 
「固体形態での賦形剤の存在下におけるベシル酸アムロジピンの安定性 
　この試験で使用したＨＰＬＣ法は、加速されたストレス条件下で貯蔵した固体製剤でのベシル酸アムロジピンの濃度変化及び分解生成物の出現を検出するのに適していることが証明された。分解生成物は、標準物質として入手することができないまたはそれが既知ではないので、ベシル酸アムロジピンと分解生成物についてのＨＰＬＣ検出器の応答係数が同じであるという仮定に基づいて、固体分解生成物中のそれらのパーセンテージを計算した。したがって、分解が著しい場合、表２及び表３に示したパーセンテージは足しても１００にならない。 
　アムロジピンの分解を、ベシル酸アムロジピンと以下の賦形剤：トウモロコシデンプン、ラクトース、コロイド無水シリカ、微結晶性セルロース、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びステアリン酸マグネシウムのそれぞれを含む二成分混合物（１：１、ｗ／ｗ）でチェックした。それらを、開放容器中、４０℃及び６５℃／７５％ＲＨの加速条件で２ヵ月間貯蔵した後、これらの混合物のＨＰＬＣクロマトグラムは、ベシル酸アムロジピンの分解の兆候を示さなかった。 
　しかし、表１が示すように、２５℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１、３及び６ヵ月間の貯蔵期間の後、ベシル酸アムロジピンを、トウモロコシデンプン、ラクトース、コロイド状無水シリカ及びステアリン酸マグネシウムと一緒に含む多成分の実際的な製剤（製剤１）を、ＨＰＬＣにより分析した。加速条件４０℃／７５％ＲＨについての結果は、分解生成物：それぞれ約０．８及び０．９の相対保持時間での化合物Ｉ及び化合物ＩＩに帰属する２つの二次ピークを示した。表１は、同じ条件下で、ラクトースが微結晶性セルロースで置き換えられている点で製剤１と異なる製剤２は、分解して化合物Ｉ及びＩＩを生成しなかったことも示している。」 
表１．２５℃／６５％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨでのベシル酸アムロジピン製剤の安定性データ． 
ａ製剤１（Formulation 1）はアムロジピン、トウモロコシデンプン、ラクトース、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウムを含む。 
ｂ製剤２（Formulation 2）はアムロジピン、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウムを含む。 
（５ｅ）　（１９頁左欄２段落目〜同頁右欄１段落目、表２） 
「上記挙動の結果として、Serajuddinら［９］によって提案されているモデルに基づいた迅速スクリーニング実験を、すべて２５％水を含むかまたは含まないで、ベシル酸アムロジピンだけか、あるいは同じ割合のベシル酸アムロジピンとラクトースもしくはステアリン酸マグネシウムまたはその両方との混合物の１ｇ試料で、１００℃で実施した（表２）。表２に示すように、３ｈｒ後のこれらの混合物のＨＰＬＣ分析は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び水がすべて存在する（６６．５％ベシル酸アムロジピンが残る。）場合を除いて、ベシル酸アムロジピンの有意な分解を示さなかった。４つすべての成分を含む混合物（表２の最後の列）についてのＨＰＬＣクロマトグラムは、上記した化合物Ｉと同じ保持時間を有していたことから、化合物Ｉに帰属する二次ピークを示した。この分解生成物は２７．５％であると推定された。」 
表２．水（２５％，ｗ／ｗ）ａの不存在または存在下での１００℃３時間の貯蔵後のラクトース及びステアリン酸マグネシウムとのベシル酸アムロジピンのスクリーニング。 
ａ試料は、成分の等割合の１．０ｇ混合物として調製した。 
ｂ（＋）と（−）の印は成分の存在と不存在を示している。 
（５ｆ）　（２０頁左欄〜同頁右欄の「Effect of Humidity on Degradation of Amlodipine Besylate in Solid Formulation」の項、図３） 
「固体製剤におけるベシル酸アムロジピンの分解に対する湿度の影響 
　等しい割合（それぞれ０．５ｇ）のベシル酸アムロジピン−ラクトース−ステアリン酸マグネシウムの混合物中の成分間の適合性に対する水分含量の影響をチェックした。図３は、最大で約２５％（ｗ／ｗ）の水が存在する水分量で、残留するベシル酸アムロジピンの割合の大幅な低下を示している。この減少と関連しているのは、分解生成物、化合物Ｉの割合の増大である。約２５％（ｗ／ｗ）の水分含量を超えると、ベシル酸アムロジピンの割合は相対的にやや増大し、他方、化合物Ｉのパーセンテージにかなりの減少があり、水分含量が増加するのに応じて新たな分解生成物が出現し、やや増大している。この分解生成物は、上記の化合物ＩＩと同じ保持時間を有しているので、化合物ＩＩに帰属している。固体状態でのいくつかの薬物の分解に対する水分含量の影響についての従来の研究に照らして［１０，１１］、化合物ＩＩの出現は、約２５％（ｗ／ｗ）超またはそれ未満の水分含量での異なる分解機構に起因していると推測することができる。」 
図３．混合物を８０℃で４時間曝露した後での、固体形態のラクトース及びステアリン酸マグネシウムの存在下でのベシル酸アムロジピンの分解に対する水分含有量の影響 
（５ｇ）　（２０頁右欄〜２１頁右欄の「Compatibility of Amlodipine Besylate with Lactose in the Presence of Various Lubricants and Basic Excipients」の項、表３） 
「種々の滑沢剤及び塩基性賦形剤の存在下での、ベシル酸アムロジピンのラクトースとの適合性 
　２５％（ｗ／ｗ）の水の存在下でベシル酸アムロジピン、滑沢剤及びラクトース（それぞれ０．５ｇ）の混合物を調製し、８０℃で４ｈｒ貯蔵した。残留するベシル酸アムロジピン及び生成した分解生成物のパーセンテージを、本試験で採用したＨＰＬＣ法を用いて決定した。結果を表３に示す。 
　その分解は、非常に低い溶解度を有するステアリン酸亜鉛及び炭酸カルシウムの場合、及び固体薬物粒子を取り囲む水層に対して相対的により低いｐＨをもたらすリン酸水素カルシウムの場合において最少であった。しかし、ステアリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムの場合、第２の分解生成物、化合物ＩＩが相対的により高い割合で出現した（図４）。この分解生成物は、ベンズアゼピンの第二アミンカルシウムチャネル遮断薬の塩酸塩の場合と同様に、化合物Ｉのさらなる分解または加水分解に起因している可能性がある。ここで、Serajuddinら［９］によれば、新規の生成物を生成するのと同じ条件下で、このカルシウムチャネル遮断薬の加水分解生成物はラクトースと反応する。あるいは、ベシル酸アムロジピンは、化合物ＩＩへ直接分解している可能性がある。この物質の解明（resolution）はさらなる試験を必要とする。対照的に、炭酸ナトリウムは非常に高い非適合性を示し、褐色のスラリーが形成され、そこでは化合物ＩＩだけが検出された。化合物Ｉの非存在下及びスラリー形成は、炭酸ナトリウムの高い塩基性に起因している可能性がある。 
　上記した実験結果は、ラクトースの存在下でのベシル酸アムロジピンの分解が、ベシル酸アムロジピンで飽和した水層に対して滑沢剤によってもたらされる塩基度に大幅に依存していることを示している［９］。」 
表３．８０℃で４時間保存後の水２．５％（ｗ／ｗ）存在下での、ベシル酸アムロジピンとラクトース及び他の賦形剤との適合性 
（５ｈ）　（２１頁右欄〜２２頁右欄の「Identification of the Degradation Products by HPLC/MS」の項、スキーム２） 
「ＨＰＬＣ／ＭＳによる分解生成物の同定 
　図５は、化合物Ｉの陽イオンモード質量スペクトルを示す。そこでは、ｍ／ｚ＝７３３で分子イオンＭ＋が出現し；分子量は、単一の水分子の除去によって生成するベシル酸アムロジピン−ラクトース縮合生成物と一致している。この発見は、最終生成物としてグリコシルアミン（アムロジピンベシレートグルコシル、化合物Ｉ）が生成する、ラクトース（還元性炭水化物）とベシル酸アムロジピン（第一級アミン基を含む）の間のメイラード型の反応と一致している。［９，１２，１３］この反応をスキーム２に示す。この反応は、塩基及び水によって容易に触媒作用されることが報告されている［１３］。事実、ここで使用されるステアリン酸マグネシウム塩基性滑沢剤（審決注：請求人が口頭審理陳述要領書とともに提出した「甲第５号証の訳文」の１１頁最下行から２行目では原文の「magnesium stearate base lubricant」が「ステアリン酸マグネシウムベースの滑沢剤」と訳されているが、「ステアリン酸マグネシウム塩基性滑沢剤」の方が適切な訳であると判断した。）の役割と一致している。ステアリン酸マグネシウムの触媒効果は、滑沢剤に起因した固体内での物理的移動性の変化ではなく、むしろｐＨの局在化した変化による結果であった［１３］。この事実は、ベンズアゼピンの第二アミンカルシウムチャネル遮断薬の塩酸塩についての同様の試験でも確認されている。ここで、この反応が固体状態で起こるためには、湿度及びｐＨの最適ミクロ環境条件が要求されることになると報告されている［９］。これらの条件下で、その薬物の求核性遊離塩基が遊離して、ラクトースと反応し付加対を形成することが提案されている。Serajuddinら［９］によれば、カルシウムチャネル遮断薬化合物の加水分解生成物は、同じ条件下でラクトースと反応することができる。これは、２５％（ｗ／ｗ）水及びいくらかの滑沢剤（表３及び図４）の存在下で、ベシル酸アムロジピンについて記録されたクロマトグラムにおける第２のピーク（そのピークは分解生成物、化合物ＩＩと帰属される）の出現を説明し得る。 
　２５％（ｗ／ｗ）水の存在下での、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムの、末端第一級または第二級アミン基を含まない１，４−ジヒドロピリジン誘導体、すなわちニモジピン、ニトレンジピン及びニフェジピンのカルシウムチャネル遮断薬との混合物は、１００℃で２ｈｒ貯蔵した場合、分解の兆候を示さなかった。この挙動は、ベシル酸アムロジピン中の末端第一級アミン基が、上記の分解反応に関与していることを示している。同じ実験を、そのベシル酸塩の代わりにアムロジピン塩基を使用して繰り返した。同じ付加体（化合物Ｉ）が形成された。これは、遊離塩基としての末端アミンまたはそのベシル酸塩が、そうした反応を被り得ることを示している。」 
スキーム２．グリコシルアミン、アムロジピンベシレートグリコシル（化合物Ｉ）の生成 
（５ｉ）　（２２頁右欄〜２３頁右欄の「Stability of Amlodipine Besylate in Solution」の項、図６、図７） 
「溶液中におけるベシル酸アムロジピンの安定性 
　この部分での研究は、溶液中でのアムロジピンベシレートの分解についての文献情報が存在しないこと、及び固体中でのそのような分解との関連を示すことを試みたいとの願望から、実施された。 
　溶液中の分解によるアムロジピンベシレートの濃度の減少を調査するための好適な方法として上記ＨＰＬＣ法が用いられた。様々なｐＨ値におけるリン酸緩衝液中のアムロジピンベシレート溶液の測定が、ｐＨに対するその安定性の依存度を調査するために実施された。室温保存下で８日経過後のアムロジピンベシレートのｐＨ分解プロファイル（図６）によると、ｐＨ１及び１０で、それぞれ、当初濃度の約７５％及び５０％まで減少したことを示している。ｐＨ４〜７の領域内では、分解は重大ではなく、その分解率はｐＨからほとんど独立していた。この分解は、アムロジピンのアセチル基の酸及びアルカリ加水分解の両方に起因している［１４］。６５℃で４０ｈｒ貯蔵した、０．１Ｍ　ＨＣｌ（ｐＨ＝約１）ならびにｐＨ値２、５及び９のリン酸緩衝液中でのベシル酸アムロジピンの安定性も、やはりＨＰＬＣによりモニターした。図７は、種々のｐＨ値でのベシル酸アムロジピンの分解プロファイルを示す。 
　結果は、酸性領域におけるベシル酸アムロジピンの分解速度は、ｐＨが低下するとともに増大することを示している。ｐＨ９についての結果は、塩基性領域におけるベシル酸アムロジピンの分解速度についての傾向が、同じでないことを示している。測定は、塩基性領域において、その速度はｐＨとともに増大することを示している。この見方は、ｐＨ８．５（７５％）及び１０（５０％）で８日間後の残留するベシル酸アムロジピンについての図６に示す結果によって支持されている。この結果は、ベシル酸アムロジピンは、ｐＨ５の近傍で最も安定であることも示している。 
　上記条件下での溶液中におけるベシル酸アムロジピン分解の動力学を、残留ベシル酸アムロジピンのパーセント対貯蔵時間をプロットすることによって検討した。その関係は、試験した４つのｐＨ値について０．９５より良好な相関係数でほぼ線形であった。これは一次反応であることを示している。溶液中での分解の速度定数を、残留ベシル酸アムロジピンのパーセント対時間（勾配＝−ｋ）の勾配から推定し、ｐＨ１、９、２及び５について、それぞれ０．０５７、０．０２２９、０．０１１５、及び０．００４１５ｈｒ−１であることが分かった。 
　溶液中で生じた分解生成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムでは認められなかった。これは、ベシル酸アムロジピンが溶液中にある場合、ＨＰＬＣ法では検出されない異なった分解生成物が得られていることを意味している。溶液中におけるベシル酸アムロジピンの安定性の判定のためのＨＰＬＣ法を開発するためのさらなる検討が必要である。」 
図６．イオン強度０．２Ｍでの様々なｐＨのリン酸緩衝液中における、室温で８日間保存した後のベシル酸アムロジピンのｐＨ分解プロファイル 
図７．イオン強度０．２Ｍでの様々なｐＨのリン酸緩衝液中における６５℃の保存中のベシル酸アムロジピンの分解プロファイル 
（５ｊ）　（結論） 
「結論 
　本研究は、ステアリン酸マグネシウムまたは他の任意の塩基性賦形剤及び水の存在下での、ベシル酸アムロジピンとラクトースの間の固体製剤における不適合性を示した。この不適合性は、ラクトースなどの還元糖と、ベシル酸アムロジピンなどの末端第一級または第二級アミン基を有する任意の化合物との間のメイラード反応の結果として生じる、アムロジピンベシレートグリコシル（化合物Ｉ）の生成と関連しているベシル酸アムロジピン分解によって実証された。ラクトース及び塩基性滑沢剤は、ベシル酸アムロジピンの固体製剤では回避すべきである；あるいは、高度に水分保護された包装材料（アルミニウム／アルミニウム）を考慮すべきである。ベシル酸アムロジピン製剤からラクトースを排除することが、純度、安全性及び製造プロセスの観点の関連で最良の選択である可能性がある。最後に、予備製剤段階は単一の賦形剤に限定されるべきではなく、再製剤化のリスクを最小限にするために、この段階で多成分の適合性を考慮すべきである。」 
（６）甲第６号証（甲６）の記載 
　甲６は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（６ａ）　（１０頁２９行〜１１頁２０行、対応する特表２００６−５０２１９４号公報の明細書の発明の詳細な説明の段落【００１５】） 
「本発明の錠剤調合物はまた、（例えば第２の活性成分として利尿剤と一緒にした）多剤混合薬製品の調製にも使用し得る。適切な利尿剤は、ハイドロクロロチアジド(HCTZ)、クロパミド、キシパミド(xipamide)、またはクロロタリドンなどの、チアジド系およびチアジド系アナログ(thiazide-analogue)利尿剤、並びに、例えばフロセミドおよびピレタニド、および、それらとアミロライドおよびトリアムテレンとの組み合わせなどの、高血圧症の治療に適切な他のあらゆる利尿剤である。HCTZは、本発明のテルミサルタン錠剤調合物の成分である塩基性試薬と混和性がない。この問題は、本発明の第１態様において前述した医薬組成物から調製したテルミサルタン含有第１錠剤層、および、崩壊錠剤媒体中に利尿剤を含有する第２錠剤層を有する、二層医薬錠剤とすることで克服できる。 
　第２錠剤層の組成物は、概して、1.5から35重量％、好ましくは２から15重量％の活性成分；25から75重量％、好ましくは35から65重量％の充填剤；10から40重量％、好ましくは15から35重量％の乾燥結合剤；0.5から５重量％、好ましくは1から４重量％の湿式造粒用結合剤；および１から10重量％、好ましくは２から８重量％の崩壊剤を含有する。他の賦形剤および補助剤は、概して、第１錠剤層組成物の場合と同じ量で使用される。充填剤は、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、およびラクトース一水和物から選択し得る。 
　本発明の錠剤は、吸湿性が非常に低い傾向にあり、PVC−ブリスター、PVDC−ブリスター、または、アルミニウム箔ブリスターパック、ポリプロピレンチューブ、ガラス瓶、およびHDPE瓶などの耐湿包装材料を使用して包装し得る。」 
（６ｂ）　（１６頁１０行〜１７頁１６行、対応する特表２００６−５０２１９４号公報の明細書の発明の詳細な説明の段落【００２２】、【００２３】） 
「本発明の第２態様において述べた二層錠は、以下の工程によって調製し得る：(i)前述した流動層造粒工程(A)または噴霧乾燥工程(B)を使用して、テルミサルタンを含有する第１錠剤層組成物を調製する工程、(ii)a)利尿剤を、崩壊錠剤媒体の成分、必要により、さらなる賦形剤および/または補助剤と共に混合および/または造粒し；b)滑沢剤を混合して第２錠剤層の最終混合物を得る；ことによって第２錠剤層組成物を調製する工程、(iii)第１または第２錠剤層組成物を打錠機に入れる工程、(iv)前記錠剤層組成物を圧縮して錠剤層を形成する工程、(v)他方の錠剤層組成物を打錠機に入れる工程；そして、(vi)両錠剤層組成物を圧縮して二層錠を形成する工程。 
　本発明の二層錠を調製するために、第１および第２の錠剤層組成物を、例えば二層錠加工モードの高速ロータリー打錠機などの二層錠打錠機で、普通の方法で圧縮し得る。しかしながら、第１錠剤層に対して過剰な圧縮力を加えないように注意すべきである。好ましくは、第１錠剤層の圧縮の際に加えられる圧縮力と、第１および第２の両錠剤層の圧縮の際に加えられる圧縮力の比は、１：10から１：２の範囲内である。例えば、第１錠剤層は、４から８kNの中程度の力で圧縮し得、一方、第１および第２層のメインの圧縮は、10から20kNの力で行われる。 
　二層錠圧縮の際には、粒子間の距離引力（分子間力）および機械的結合によって、二層の間に適当な結合形成がなされる。 
　（HTCZの分解につながる可能性のある）第１および第２錠剤層の間のいかなる交差汚染をも防止するため、打錠室内のダイテーブル(die table)を強く吸引することによって、打錠の際にあらゆる顆粒残留物を注意深く取り除く必要がある。」 
（６ｃ）　（特許請求の範囲の請求項１〜１１） 
「【請求項１】 
　溶解媒体中に分散した３から50重量％のテルミサルタンを含有する医薬組成物であって、(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から10：１の塩基性試薬、(b)最終組成物に対して、約１から20重量％の量の界面活性剤または乳化剤、および、(c)25から70重量％の水溶性希釈剤を含有し、(d)必要により、０から20重量％のさらなる賦形剤および/または補助剤を含有してもよく、すべての成分の合計は100％である、医薬組成物。 
【請求項２】 
　塩基性試薬が、NaOHおよびKOHなどの金属水酸化物である；または、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na2HPO4、K2HPO4、アルギニンなどの塩基性アミノ酸；および、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）から選択される、請求項１記載の医薬組成物。 
【請求項３】 
　界面活性剤および乳化剤が、ポロクサマーまたはプルロニック、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化および硬化ヒマシ油から選択される、請求項１記載の医薬組成物。 
【請求項４】 
　界面活性剤および乳化剤が、平均分子量が約2000から12000であるポロクサマーから選択される、請求項１記載の医薬組成物。 
【請求項５】 
　ポロクサマーが、ポロクサマー182LF、ポロクサマー331、およびポロクサマー188から選択される、請求項４記載の医薬組成物。 
【請求項６】 
　水溶性希釈剤が、グルコースなどの単糖類；スクロースなどの多糖類；並びに、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ズルシトール、リビトール、およびキシリトールなどの糖アルコール、などの炭水化物から選択される、請求項１記載の医薬組成物。 
【請求項７】 
　他の賦形剤および/または補助剤が、結合剤、担体、滑沢剤、流動化剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、および着色剤から選択される、請求項１記載の医薬組成物。 
【請求項８】 
　請求項１から７のいずれか１つに記載の医薬組成物から作製される、即使用/投与可能な固形経口医薬調合物。 
【請求項９】 
　カプセル剤または錠剤の剤形である、請求項８記載の調合物。 
【請求項１０】 
　10から160mgの単位用量のテルミサルタンを含有する、請求項８または９記載の調合物 
【請求項１１】 
　請求項１から７のいずれか１つに記載の医薬組成物から調製されるテルミサルタン含有第１錠剤層、および、崩壊錠剤媒体中に利尿剤を含有する第２錠剤層を有する二層医薬錠剤。」 
（７）甲第７号証（甲７）の記載 
（７ａ）　（２頁右下欄４行〜３頁右下欄６行） 
「アムロジピンは遊離塩基として有効であるけれども、実際には、これは、薬学的に受容できる酸との塩の形で投与するのが最もよい。この目的に適するためには、この薬学的に受容できる塩は、次の４つの生理化学的判定基準：（１）良好な溶解性；（２）良好な安定性；（３）非吸湿性；（４）錠剤処方のための加工性；などを満足しなくてはならない。 
　上に略述した塩の多くはこれらの判定基準のいくつかを満足するけれども、どれも、それらをすべて満足はせず、好ましいマレイン酸塩でさえ、優れた溶解性を示すけれども数週間後には溶液中で分解する傾向がある。したがって、本発明者らは一連のアムロジピンの薬学的に受容できる塩類を製造し、次の判定基準を用いて評価した： 
（中略） 
３．安定な処方物を与えるためには、非吸湿性であることが望ましい。薬剤含量の高い固体状態では、吸収された水分の皮膜は加水分解および化学分解のための促進因子として作用することがありうる。普通不安定性の原因となる自由水分に寄与するのは、薬剤またはその塩の吸湿性である。 
　マレイン酸塩、トシレート塩およびベシレート塩のみは、３７℃で２４時間、相対湿度７５％に暴露されたとき、水分を全く吸収しない。３０℃で３日間、相対湿度９５％に暴露されたときでさえ、ベシレート塩およびマレイン酸塩の両者は、無水のままであるが、一方トシレート塩は二水和塩を形成した。このためベシレート塩は非吸湿性であると考えることができ、従って、内因性の化学分解の危険を最小にしながら安定な処方物を与える。」 
（８）甲第８号証（甲８）の記載 
（８ａ）　（明細書の発明の詳細な説明の段落【０００３】） 
「テルミサルタン及び生理学的に許容されるその塩のデザインは、価値ある薬理学特性を有する。テルミサルタンはアンジオテンシン拮抗薬であり、特に、種々のその薬理学特性により、例えば高血圧症及び心不全の治療、虚血性末梢循環性疾患、心筋虚血（アンギナ）の治療、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、糖尿病性神経傷害、緑内障、胃腸疾患及び膀胱疾患の治療のために使用してもよいアンジオテンシン-II-拮抗薬である。その他の可能な治療用途は、EP 502314 B1で明らかにされ、その内容は本明細書で参照されるものとする。 
　テルミサルタンの合成の過程において、合成の最終工程は、ダイヤグラム１のtert.ブチルエステル（II）をけん化する工程を含む。」 
（９）甲第９号証（甲９）の記載 
　甲９はドイツ語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（９ａ）　（８頁２１行〜９頁８行、対応する特表２００６−５１５８７７号公報の明細書の発明の詳細な説明の段落【０００７】の２段落目） 
「PPARγ調節遺伝子の転写の誘導は、抗糖尿病薬(例えばロシグリタゾン)として用いられるチアゾリジンジオンより知られ、それらのPPARγ受容体への結合とその活性化によってもたらされる。ここで用いられる試験系の範囲内で、この作用は形質転換細胞系の誘導ルシフェラーゼ活性として定量化することができる。テルミサルタンの場合、予想に反して、ルシフェラーゼ活性の同じ誘導が活性物質のPPARγ受容体への結合によって起こらない。テルミサルタンのPPARγ受容体への結合は、種々の試験系で検出することができない。それ故、アンギオテンシンII受容体拮抗剤テルミサルタンによって生じるPPARγ補因子タンパク質の親和性の増加は、高親和性合成PPARγリガンドが存在しない場合には補因子タンパク質が補充されることになると推定される。このことにより、次に、PPARγ受容体によって調節される遺伝子の転写の活性化がもたらされ、この活性化はこれらの補因子によって仲介されている。これらの遺伝子の誘導がチアゾリジンジオンの抗糖尿病活性の原因となるので、テルミサルタンによる同じ遺伝子の誘導が匹敵する抗糖尿病活性を生じると考えることができる。従って、テルミサルタンは、高血圧の治療だけでなく、２型糖尿病の治療や予防に適切である。このことは、代謝性症候群、エックス症候群又はインスリン抵抗性症候群の治療や予防を含んでいる。」 
（１０）甲第１０号証（甲１０）の記載 
　甲１０は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（１０ａ）　（１頁目「DESCRIPTION」の項） 
「ミカルディス（登録商標）（テルミサルタン）は、非ペプチドアンジオテンシンＩＩレセプター（タイプＡＴ１）拮抗剤である。テルミサルタンは、化学的には、４’−［（１，４’−ジメチル−２’−プロピル［２，６’−ビ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］−１’−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸として説明される。その実験式は、Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２であり、分子量は５１４．６３で、以下の構造式を有する。 
（構造式は略） 
テルミサルタンは、白にわずかに黄色みがかった固体である。水中、及びｐＨ３〜９ではほとんど溶解しない一方、強酸下では溶解しにくく（塩酸には非溶解性であることを除く）、強塩基下で溶解する。 
ミカルディスは、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇのテルミサルタンを含み、経口投与のための錠剤として利用されている。当該錠剤は、以下の不活性を癌揺する；水酸化ナトリウム、メグミン、ポピドン、ソルビトール、及びステアリン酸マグネシウム。ミカルディス錠は、吸湿性で湿気からの保護が必要とされる。」 
（１０ｂ）　（２頁目「Pharmacokinetics」の項） 
「一般 
経口投与ののちに、テルミサルタンの血中濃度は０．５〜１時間ピーク（Ｃｍａｘ）に達した。食物は、４０ｍｇ錠剤で約６％の、または１６０ｍｇ服用した後では約２０％の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の減少を伴い、わずかにテルミサルタンのバイオアベイラビリティを減少させた」 
（１０ｃ）　（４頁目「INDICATIONS AND USAGE」の項） 
「ミカルディス（テルミサルタン）は、高血圧症の治療に効能を有する。そして、単独で、または他の高血圧症剤との組み合わせで用いられる。」 
（１０ｄ）　（９頁目「Storage」の項） 
「２５°Ｃ（７７°Ｆ）で保存のこと；遠出の際は１５〜３０°Ｃ（５９〜８６°Ｆ）までならばよい［ＵＳＰの制御室温参照］。錠剤は、投与の直前までブリスターから取出さないこと。」 
（１１）甲第１１号証（甲１１）の記載 
（１１ａ）　（明細書１頁下から２段落目〜２頁２段落目） 
「現在、カルシウム拮抗剤及ぴレニン・アンジオテンシン系の抑制薬は、臨床において高血圧の治療や予防のための医薬として広く用いられている。カルシウム 拮抗剤としては種々の系列の薬剤が用いられているが、なかでも1，4−ジヒドロピリジン系化合物であるアムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、パルニジピン、フェロジピン、ニルバジピン、及びアゼルニジピンなどは持続性のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症の第一選択薬として臨床で汎用されている。また、レニン・アンジオテンシン系の抑制薬としては、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、従来のアンジオテンシン変換酵素（ACE) 阻害剤にみられる咳などの副作用がなく、また、心血管や腎臓の障害に対し保護効果を示すことから使用が拡大している。しかし、これら既存の1種類の薬剤では、患者の血圧を十分にコントロールできない場合も多い。 
　カルシウム拮抗剤は、血管拡張作用に加え、ナトリウム利尿作用も有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧にも有効である。 一方、アンジオテンシンII受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧に特に有効であり、また、優れた臓器保護効果を有している。 従って、カルシウム拮抗剤とアンジオテンシンII受容体拮抗剤の併用により、高血圧の病因によらず安定かつ十分な降圧治療が 期待できる。  
　カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンII 受容体拮抗剤を組み合わせた医薬 が種々提案されており（例えば、国際公開第 01/15674号パンフレット、国際公開 第 01/78699号パンフレット、国際公開第 02/43807号パンフレット、国際公開第 01/76632号パンフレット、国際公開第 01/74390号パンフレット、特表2002-524408号公報、国際公開第92/10097号パンフレット、特公平7-035372号公報、英国特許出願公開 2268743号明細書、特開平6-56789号公報、特開平5-155867号公報、米国特許出願公開第2001/0004640号明細書、米国特許第6204281号明細書、特許第3057471号公報、特許第2930252 号公報、特表2002-507213 号公報、特表2001-513498号公報、特表2000-508632号公報、特公平7-91299号公報、特公平7-14939号公報、特開平6- 65207号公報、特開平5-213894号公報、特表 2002-518417 号公報、特表2002-506010号公報、及ぴ特表 2001 - 522872号公報）、これらのうちのいくつかの刊行物には、両者の組み合わせにより、いっそう望ましい降圧作用が達成されることが開示されている。しかしながら、本発明の特定のアンジオテンシンII 受容体拮抗剤と特定のカルシウム拮抗剤とを併用した例については知られていない。」 
（１１ｂ）　（明細書１０頁２〜６行） 
「本発明の医薬は、（A)上記の式(I)で表される化合物及ぴ薬理学的に許容される そのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる 物質を含むアンジオテンシンII受容体拮抗剤；及び (B) l，4−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤を有効成分として含むことを特徴としている。」 
（１１ｃ）　（明細書１７頁２４行〜１８頁３行） 
「本発明の医薬としては、上記の成分 (A)及び (B)の両者を有効成分として含む医薬組成物（いわゆる「合剤」の形態である）として調製することもできる。例えば、両者の有効成分を混合して物理的に 1個の単位投与形態として調製すること ができる。また、上記の成分 (A)及び (B)をそれぞれ別々の単位投与形態として調 製しておき、それらの投与形態の組み合わせを含む医薬として提供することもできる。後者の医薬は、上記の成分 (A)及び (B)を同時に、又は時間を変えて投与するための医薬として用いることができる。」 
（１２）甲第１２号証（甲１２）の記載 
　甲１２は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（１２ａ）　（３３０頁右欄７行〜３３１頁左欄９行） 
「多層圧縮錠　多層圧縮錠には、多層錠と圧縮コーティング錠の２種類存在する（中略）。このカテゴリーの錠剤は、たいてい、不適合な成分を物理的または化学的に分離するため、または繰り返しまたは持続的な作用を呈する製品の製造のための、二つに一つの理由で製造される。いくつかの場合において、２層錠は反応性成分の十分な表面分離を提供し、安定性のために完全に物理的に分離することが求められる場合には、３層錠が採用される。多層錠は、層間の表面接触が低減され、製造が簡便でより早い圧縮コーティング錠が好ましい。」 
（１３）甲第１３号証（甲１３）の記載 
　甲１３は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（１３ａ）　（３９８頁１〜１７行） 
「相容れない薬剤は、一方をコア中に、もう一方をコーティング処方中に組み入れる方法によって同時に処方されうる。（中略）機能性と新規性を追求するため、錠剤は原材の上面に第２層（または第３層までも）を圧縮可能なプレス加工によって製造されてきた。（中略）このような製剤工程は、相容れない原料の同時処方や複雑な放出パターンを容易にする。（中略）現在要求される厳格な薬事規制に合致したこれらの錠剤の処方化とその錠剤の安定した製造にはかなりの専門技術を要する。」 
（１４）甲第１４号証（甲１４）の記載 
　甲１４は英語の文献であるので、以下、合議体が請求人による訳文を参考にして訳出した。 
（１４ａ）　（１欄１〜４５行） 
「高血圧症の治療のための薬剤 
　本発明はジエチル（Ｅ）−４−［２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）ビニル］フェニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキレート］（ラシジピン）と４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンジイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸（テルミサルタン）からなる治療的な組み合わせ、当該組み合わせを含有する薬学的組成物、及び高血圧症を含む心臓血管障害の治療の使用に関する。 
　ラシジピンは英国特許第２１６４３３６号に記載されており、これは高血圧症の治療のために特に有用な、強力で長期間作用するカルシウム拮抗剤である。その化合物は、アテローム性動脈硬化、末梢血管障害、虚血性心臓障害、鬱血性心不全を含む、他の心臓血管障害の治療にも有用である。 
　テルミサルタンは欧州特許第０５０２３１４号に記載されており、高血圧症及び血管機能不全の治療と、虚血性末梢血液循環障害、心筋虚血（狭心症）を含む他の心臓血管障害の治療に有用なアンジオテンシンＩＩ拮抗剤である。 
（中略） 
　我々は、ラシジピンとテルミサルタンの組み合わせが、高血圧、アテローム性動脈硬化、虚血性心臓障害といった心臓血管障害の治療に有用で予想外に有利な組み合わせを提供することを見出した。 
　特に、ラシジピンとテルミサルタンを組み合わせることによって、相乗的な抗高血圧効果が達成されることが今回発見された。そうした薬剤の組み合わせが一つあるいはそれ以上の次の効果、すなわち、相乗的な抗高血圧効果、より長い期間の抗高血圧効果を提供し、強力な薬剤関連の副作用のよりよい管理を可能とするというのがこの発明の特徴である。さらに、そうした薬剤の組み合わせの使用によって達成された血圧管理の改善により、高血圧症によって引き起こされる関連疾患からより保護されることが可能になるであろう。」 
（１４ｂ）　（５欄２２〜３８行） 
「２つの有効成分を含有する本発明の薬学的組成物は、製薬業界においてよく知られた従来技術に従って調製してもよい。そのため、例えば、ラシジピンとテルミサルタンは、有効成分のそれぞれを別々に製剤化するために上記のような適切な賦形剤とともに一緒に混合してもよい。例えば、錠剤はそうした混合物の直接圧縮によって、あるいは他の従来方法を用いて調製してもよい。二層錠剤は従来の手順に従って調製してもよい。そのため、例えば、２つの充填ステーションを有する適切な打錠機において２つの混合物を別々に圧縮することによって調製してもよい。カプセルは、適切な打錠機を使って適切な賦形剤とともに混合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製してもよい。経口または直腸投与のための制御された放出剤型は、制御された放出剤型に関連した従来の方法によって製剤化してもよい。」 
（１４ｃ）　（７欄４３行〜６２行） 
「実施例２ 
　下記の製剤は、テルミサルタンのスプレードライ顆粒をソルビトール及びステアリン酸マグネシウムと混合することにより調製された。ラシジピン顆粒は残りのステアリン酸マグネシウム及び最終的にソルビトールと混合した。当該２つの混合物は、２つの充填ステーションを有する適切な打錠器中で別々に圧縮されて、二層錠を得た。」 
（１５）甲第１５号証（甲１５）の記載 
（１５ａ）　（７５３頁左欄１行〜同頁右欄６行） 
「はじめに 
　アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＩＩＡ）の降圧効果はＣａ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬と同等であり１）２）、副作用の頻度はＣａ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬などより少ないことが報告され３）、本邦においてもロサルタン、カンデサルタン、バルサルタンの三つのＡＩＩＡが使用可能となっている。 
　近年の高血圧治療ガイドラインにおいて降圧目標血圧は１３０／８５ｍｍＨｇ未満と以前より低く設定され４）５）、治療開始時の血圧が高い場合には単独の降圧薬のみでは到達できず、降圧薬の併用が行われる。ＡＩＩＡの併用の対象としては利尿薬が良いとされている４）５）。しかし、Ｃａ拮抗薬との併用も臨床現場では用いられていると思われるが、併用の成績は少ない。そこで、本態性高血圧患者においてロサルタンとＣａ拮抗薬の併用の効果を検討したので報告する。」 
（１６）甲第１６号証（甲１６）の記載 
（１６ａ）　（特許請求の範囲の請求項１） 
「【請求項１】 
　一般式（Ｉ） 
（化学式（Ｉ）は略） 
を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩からなる群から選択されるアンジオテンシンII受容体拮抗剤及び１種又は２種以上の利尿剤を有効成分として含有する医薬組成物。」 
（１６ｂ）　（明細書の発明の詳細な説明の段落【００３９】） 
「【００３９】 
　なお、被験物質は、それぞれ、ヒドロクロルチアジド（ＨＣＴＺ）、ＣＳ−８６６及びＨＣＴＺとＣＳ−８６６であり、ＨＣＴＺは、最終濃度が１０ｍｇ/２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＣＭＣ水溶液を用いて調製し、ＣＳ−８６６は、最終濃度が１ｍｇ/２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＣＭＣ水溶液を用いて調製し、ＨＣＴＺとＣＳ−８６６は、最終濃度が［１０ｍｇ（ＨＣＴＺ）＋１ｍｇ（ＣＳ−８６６）］/２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＣＭＣ水溶液を用いて調製した。」 
（１６ｃ）　（明細書の発明の詳細な説明の段落【００４２】、【００４３】） 
「【００４２】 
製剤例１ 
錠剤 
【００４３】 
【表３】（表３は略） 
　上記表３に示す処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠３５０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、糖衣を施すことができる。」
（１７）甲第１７号証（甲１７）の記載 
（１７ａ）　（特許請求の範囲の請求項１） 
「一般式(Ｉ) 
【化１】（化学式（Ｉ）は略） 
（式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＲ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，１または２を示す）または−Ｎ（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素または置換されていてもよいアルキル基を示す）を示す）で表されるアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化合物とを組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防または治療剤。」 
（１７ｂ）（明細書の発明の詳細な説明の段落【００３３】〜【００４２】） 
　製剤例として、化学式（Ｉ）で表され、アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物、及びヒドロクロロチアジドまたは塩酸マニジピンを含有した、カプセル錠もしくは錠剤が記載されている。 
（１８）甲第１８号証（甲１８）の記載 
（１８ａ）　（１３５頁左欄〜右欄の「ベシル酸アムロジピン」の項） 
　ベシル酸アムロジピンがジヒドロピリジン系Ｃａ拮抗剤であることが記載されている。 
（１８ｂ）　（１３９４頁左欄〜１３９５頁右欄の「テルミサルタン」の項） 
　テルミサルタンが持続性ＡＴ１受容体遮断剤であること、製品としてミカルディスＭｉｃａｒｄｉｓカプセル２０−４０ｍｇがあること、及び正常血圧動物で降圧作用は弱く、利尿剤及びカルシウムチャネル拮抗剤との併用で降圧作用が増強することが記載されている。 
（１９）甲第１９号証（甲１９）の記載 
（１９ａ）　（フロントページ、１頁） 
　テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド配合錠であるミコンビ（登録商標）配合錠ＡＰ及び配合錠ＢＰの医薬品インタビューフォームとして、テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド配合錠が胆汁排泄型持続性ＡＴ１受容体ブロッカー／利尿剤であることが記載されている。 
　そして、甲１９は２０１５年４月（改訂第１１版）に作成されたものであるが、甲１９の「開発の経緯」の項目には以下のように記載されている。 
「ドイツのベーリンガーインゲルハイム社では、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるテルミサルタンと代表的な利尿薬であるヒドロクロロチアジドの併用による効果の増強及びアドヒアランスの向上を期待して、１９９４年１２月よりこれらの配合剤の開発に着手した。 
米国においては２０００年１１月、ＥＵにおいては２００２年４月に承認を取得している。」 
（２０）甲第２０号証（甲２０）の記載 
（２０ａ）　（フロントページ、４頁、４４頁） 
　テルミサルタン錠であるミカルディス（登録商標）錠２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇの医薬品インタビューフォームとして、テルミサルタン錠が胆汁排泄型持続性ＡＴ１受容体ブロッカーであることが記載されている。 
　また、４頁の「（２）添加物」の項には、ミカルディス錠２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇの添加物が記載されている。
　そして、甲２０は２０１５年４月（改訂第１１版）に作成されたものであるが、甲２０の４４頁「１．主な外国での発売状況」の項には以下のように記載されている。 
「アメリカにおいては１９９７年９月に承認申請が行われ、ヨーロッパでは１９９７年１０月に中央認可方式により承認申請が行われた。アメリカでは１９９８年１１、ヨーロッパでは１９９８年１２月に承認されて以来、世界９７ヵ国で発売されている。 
外国における発売状況アメリカにおいて１９９８年１１月、ＭＩＣＡＲＤＩＳを発売した。剤形は錠剤であり、本邦における効能・効果、用法・用量とは異なっている。」 
（２１）甲第２１号証（甲２１）の記載 
（２１ａ）　（１頁） 
　甲２１には、テルミサルタン及びヒドロクロロチアジドを含有するミカルディスＨＣＴのＦＤＡ（米国食品医薬品局）における承認情報が記載されており、ミカルディスＨＣＴが２０００年１１月に承認されたこと、及びミカルディスがヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンからなる２つの薬剤を含有する錠剤であることが記載されている。 
　ただし、甲２１の公知日は記載されていない。 
（２２）甲第２２号証（甲２２）の記載 
（２２ａ）　（Ｓ２０９頁右欄４行〜Ｓ２１１左欄１０行） 
「ＢＩＢＲ２７７（テルミサルタン）はベーリンガーインゲルハイム社で開発されたアンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体に選択的かつ強力に結合するアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体拮抗薬であり、すでにＥＵ諸国、アメリカ等ではその有用性、安全性が確認され、６０ヵ国以上で高血圧症の治療に使用されている。 
　欧米における試験成績と同様に、本邦における臨床試験によると、本薬は高血圧症に対して２０ｍｇ〜８０ｍｇの１日１回投与で、血圧の日内変動に影響を与えることなく、単独投与あるいはＣａ拮抗薬や利尿薬との併用投与で確実に血圧を下降させ、良好な降圧効果を示す。一方、安全性の面でも臨床使用上留意すべき副作用の少ないことが確認されている。」 
（２３）甲第２３号証（甲２３）の記載 
（２３ａ）　（７０頁「ｉｖ）多層錠」の項） 
「ｉｖ）多層錠　multilayer tablets 
　二層あるいは三層となっており、薬品相互間に配合変化を起こしやすいものは別別の層に入れて打錠したもので、胃腸薬やビタミン剤等に使用される。また層によって顆粒の崩壊時間を変えれば、効力持続化を図ることもできる。」 
（２４）甲第２４号証（甲２４）の記載 
（２４ａ）　（Ｂ４９頁「多層錠」の項） 
「多層錠（中略）錠剤の成分薬品を分離して打錠するもので、一方の成分を軽く予圧し、ほかの成分の成分顆粒をその上に加圧成型する。層が二つ、三つでそれぞれ二層錠、三層錠という。それぞれの成分の安定性を図る目的や、外層の薬品が内層の薬物の作用しやすいようにｐＨ等を調節するときに用いられる。」 
（２５）乙第５号証（乙５）の記載 
（２５ａ）　（２２０頁下から２段落目） 
「薬物の製剤設計にあたっては、薬物の特性を生かし、有効性を最大限に発揮でき、安全性が高く、使用に便利な、最適で合理的な剤形を得ることが目的である。すなわち、製剤設計とは対象薬物の物理化学的な性質、薬理作用、体内動態および対象となる疾病の知識などの情報と、医薬品添加剤、包装材料、製剤機械やＧＭＰなどのレギュレーションに関する種々の技術・情報を総合した上で行われる学際的な研究領域である。したがって、これを達成するためには、製剤研究者の広い知識、深い経験、優れたバランス感覚などが求められる。この過程は薬物の物理化学的および生物薬剤学的特性を検討し、最適な候補化合物を選択して、最適な剤形のプロトタイプを得るプレフォーミュレーションpreformulation研究の段階と、それをベースにさらに詳細な化合物の種々の特性を検討し、試作と評価を繰り返し、製剤の機能性、使用性、生産性、市場性などを考慮し、最終的な剤形の製品規格の設定、製造法の確立に至るフォーミュレーションformulation研究の段階の二つのステージに分けて考えられる。」 
（２６）乙第９号証（乙９）の記載 
（２６ａ）　（２７頁１〜３行） 
「（３）多層錠multi-layer tablets 
　組成の異なる粉末または顆粒を２層、３層と層状に積み重ねた錠剤。２層のものを２層錠、３層のものを３層錠ともいう。」 
　なお、乙第１号証は甲第２号証に相当する。また、同様に、乙第２号証は甲第５号証、乙第３号証及び参考資料３は甲第２０号証、乙第６号証は甲第１２号証、乙第７号証は甲第１３号証にそれぞれ相当する。そのため、以下では乙第１号証、乙第２号証、乙第３号証、乙第６号証、乙第７号証は、それぞれ甲１、甲５、甲２０、甲１２、甲１３とまとめて表記する。 
　また、乙第４号証はミカルディス（登録商標）錠の資料であり、マウス、ラット、ウサギ及びイヌにおける薬物動態試験の結果が示されている。 
　そして、乙第８、１０〜１３はいずれも錠剤製造に関する一般文献であるが、いずれも本件特許の優先権主張日以降に公表された文献である。 
　さらに、乙第１４号証の１頁は、本件特許の対応欧州特許である欧州特許第１８１４５２７号に対する異議申立手続において、欧州特許庁異議部が口頭審理手続後に発行した、最終決定についての正式な通知書であり、乙第１４号証の２〜７頁は、欧州特許庁異議部の予備的な見解である。そして、参考資料１は乙第１４号証の２〜７頁の訳文である。 
２．甲１に記載された発明 
　甲１には、テルミサルタンを本質的にアモルファス形態で溶解性マトリックス中に含有する第一層と、利尿剤を崩壊性錠剤マトリックス中に含有する第二層とを含有する医薬錠剤が記載されており（上記１．における記載事項１ｅ（以下、単に「記載事項１ｅ」などとする。）の請求項１）、前記利尿剤がヒドロクロロチアジド、フロセミド、クロロタリドン、ピレタニド及びアロリドの少なくとも１種より選ばれること（記載事項１ｅの請求項２）、及び前記溶解性錠剤マトリックスが、塩基性物質と、水溶性希釈剤と、任意により他の賦形剤や補助剤とを含有すること（記載事項１ｅの請求項５）も記載されている。 
　そうすると、甲１には以下の発明（以下、「甲１発明」という。）が記載されているといえる。 
「塩基性物質と、水溶性希釈剤と、任意により他の賦形剤や補助剤とを含有する溶解性マトリックス中にテルミサルタンを本質的にアモルファス形態で有する第一層と、利尿剤を崩壊性錠剤マトリックス中に含有する第二層とを含有する医薬錠剤。」 
３．本件発明と甲１発明との対比・判断 
（１）本件発明１について 
ア　対比 
　本件発明１と甲１発明と対比すると、水溶性希釈剤及び塩基性物質を含む溶解性錠剤マトリックス中にテルミサルタンを有する第1層と、崩壊性マトリックスを有する第2層を含む医薬錠剤である点で一致するものの、以下の点で両者は相違する。 
　相違点１：本件発明１では、第２層にアムロジピンが含まれているのに対　　　　　　して、甲１発明では第２層に利尿剤が含まれているものの、ア　　　　　　ムロジピンが含まれていない点。 
　相違点２：本件発明１ではテルミサルタンの含有量が４０ｍｇまたは８０　　　　　　ｍｇであり、アムロジピンの含有量が５ｍｇと特定されている　　　　　　のに対して、引用発明１ではテルミサルタンが４０ｍｇまたは　　　　　　８０ｍｇ、アムロジピンが５ｍｇとは特定されていない点。 
イ　相違点１についての判断 
［前提］ 
（１）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤とを組み合わせて用いることは本件特許の優先権主張日において当業者に広く知られていたといえる（記載事項４ａ、４ｂ、記載事項１１ａ〜１１ｃ、記載事項１４ａ〜１４ｃ、記載事項１５ａ）。 
（２）甲２にはテルミサルタンを含む錠剤とアムロジピンを含む錠剤とを患者に同時に投与したことが記載されていることから（記載事項２ａ〜２ｄ）、テルミサルタンとアムロジピンを組み合わせることが本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる。 
（３）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるバルサルタンとヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）とを合剤として製剤化することは本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項３ａ〜３ｄ）。 
（４）バルサルタンとアムロジピンとを合剤として製剤化することは本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項４ａ、４ｂ）。 
（５）テルミサルタン及び利尿剤とを二層錠とすることは本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項１ａ〜１ｅ、記載事項６ａ〜６ｃ）。 
（６）テルミサルタンは高血圧症及び心不全等の治療に使用されるアンジオテンシンＩＩ拮抗薬であることは本件特許の優先権主張日に当業者に広く知られていたといえる（記載事項８ａ）。 
（７）テルミサルタンが２型糖尿病の治療にも使用されることが本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項９ａ）。 
（８）テルミサルタン２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ錠がミカルディス（登録商標）として本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項１０ａ〜１０ｄ）。 
（９）甲１６の請求項１の一般式（Ｉ）で表されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と利尿剤との合剤（記載事項１６ａ〜１６ｃ）、及び甲１７の請求項１の一般式（Ｉ）で表されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と利尿剤との合剤（記載事項１７ａ、１７ｂ）が本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる。 
（１０）テルミサルタンが利尿剤、カルシウム拮抗剤との併用で降圧作用が増強されることは本件特許の優先権主張日前に既に当業者に広く知られていたといえる（記載事項１８ｂ、記載事項２２ａ）。 
（１１）テルミサルタンの錠剤は本件特許の優先権主張日前に既に米国、欧州、日本で販売されており（記載事項２０ａ）、さらに併用薬として良いとされていた利尿剤（記載事項１８ｂ）との配合剤は米国、ＥＵにおいて承認されていたといえ（記載事項１９ａ、記載事項２１ａ）、米国ではミカルディスＨＣＴという錠剤で販売されていたといえる（記載事項２１ａ）。 
　これらの前提を踏まえて、以下、甲１発明において利尿剤に代えてアムロジピンを用いることを当業者が容易に想到し得るかを検討する。 
（ｉ）（ア）甲１には「発明の分野」として「本発明は、アンギオテンシンII受容体拮抗剤テルミサルタンをヒドロクロロチアジド(HCTZ)のような利尿剤と組合わせて含有する二層医薬錠剤の配合剤に関する。」と記載されており（記載事項１ａ）、「発明の目的」として「本発明の目的は、テルミサルタンとHCTCのような利尿剤とを含有する一定用量の併用薬剤であって、前記併用薬剤が、必要とされる急速溶解と即効性薬剤放出プロファイルが十分な安定性と組合わされている、前記薬剤を提供することであった。」（記載事項１ｂ）と記載されている。そして、甲１には「その他の有効成分、即ち、利尿剤は、通常、微細結晶粉末として、任意によりファインミルド、ペグミルド又は微分化の形で用いられる。」（記載事項１ｂ）と記載されている。これらの記載から、テルミサルタンと利尿剤が有効成分として必須であると解され、これらの一方が欠如することは甲１から認識されていないといえる。さらに、甲１の他の記載を検討しても、テルミサルタン及び利尿剤以外の有効成分をさらに加えるとの記載は何らなされていない。 
（イ）次に、アムロジピンはカルシウム拮抗剤（カルシウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネル拮抗剤、ＣＣＢ）であることは本件特許の優先権主張日前既に当業者に知られていたといえる（記載事項４ａ、記載事項１１ａ）。そして、甲１８には利尿剤及びカルシウム拮抗剤との併用で降圧作用が増強する旨記載されており（記載事項１８ｂ）、また甲２２にはテルミサルタンについて「本薬は（中略）単独投与あるいはＣａ拮抗薬や利尿薬との併用投与で確実に血圧を下降させ、良好な降圧効果を示す。」（記載事項２２ａ）と記載されている。また、一般にカルシウムチャネル遮断薬はナトリウム利尿作用も有することも知られている（記載事項１１ａ）。さらに、上記前提（１）〜（６）、（９）〜（１１）をも考慮すれば、テルミサルタンとアムロジピンとの合剤を得ようと試みる程度のことは、当業者であれば発想し得るといえる。 
（ウ）もっとも、甲１発明は二層錠（二層錠剤）に関する発明であるところ、二層錠とは組成の異なる粉末または顆粒を２層に層状に積み重ねた錠剤である（記載事項２６ａ）。そして、二層錠はたいてい不適合性の成分を物理的または化学的に分離するために、もしくは繰り返しまたは持続的な作用を呈する製品の製造のために製造される（記載事項１２ａ、記載事項２３ａ、記載事項２４ａ）。しかしながら、要求される厳格な薬事規制に合致した二層錠を安定して製造するにはかなりの専門技術を要することは、本件特許の優先権主張日の技術常識であった（記載事項１３ａ）。そもそも、薬物の特性を生かし、有効性を最大限に発揮でき、安全性が高く、使用に便利な、最適で合理的な剤形を得るための製剤設計には製剤研究者の広い知識、深い経験、優れたバランス感覚などが要求されることも本件特許の優先権主張日の技術常識であった（記載事項２５ａ）。そうすると、特定の二層錠の製造は当業者でも相当の試行錯誤を要し、困難性を伴うものと認められる。
　そのため、不適合性の成分を分離する等の技術課題解決の強い要請がない限り、通常、二剤以上の薬剤を合剤とする際に、当業者は製造困難な二層錠を選択しないといえる。 
　なお、乙８、１０〜１３はいずれも錠剤製造に関する一般文献であるが、いずれも本件特許の優先権主張日以降に公表された文献であり、これらの文献からは本件の優先権主張日当時の技術水準を推認できるとは直ちにはいえない。 
（エ）そうすると、たとえ上記前提を考慮しても、甲１発明において利尿剤をアムロジピンに置換することは当業者でも容易であるとはいえない。 
（オ）この点、請求人は審判請求書４４〜４５頁において、テルミサルタンを含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、アムロジピンを含むカルシウム拮抗剤とを組み合わせで用いることは本件特許の優先権主張日において広く知られていたところ、甲２では、その組み合わせとして、テルミサルタンとアムロジピンが採用されたことが記載されているから、テルミサルタンとアムロジピンを組み合わせて用いることに十分に動機づけられた旨主張する。 
　しかしながら、上記（ウ）で既述のとおり、不適合性の成分を分離する等の技術課題解決の強い要請がない限り、通常、当業者は製造困難な二層錠を選択しないといえることから、たとえテルミサルタンとアムロジピンを組み合わせることが甲２から当業者に知られていたとしても、二層錠の製造上の困難性を加味すると、これをもって直ちにテルミサルタンとアムロジピンとを含有する二層錠を製造することまでもが動機づけられたとはいえない。 
（カ）また、請求人は審判請求書４５頁最終段落〜４６頁１行において、甲１には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の一つであるテルミサルタンをヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）と組み合わせた錠剤が記載されているが、当該テルミサルタンにおいても、甲３及び甲４に接した当業者であれば、当該ＨＣＴＺに代えてアムロジピンとを組み合わせた構成とすることは、容易に想到できたものである旨主張する。 
　しかしながら、上記（ウ）で上述のとおり、不適合性の成分を分離する等の技術課題解決の強い要請がない限り、通常、当業者は製造困難な二層錠を選択しないといえることから、たとえ甲３及び甲４を参酌しても、二層錠の製造上の困難性を加味すると、直ちにテルミサルタンとアムロジピンとを含有する二層錠を製造することまでもが当業者であっても容易に想到できたものとはいえない。 
（ｉｉ）（ア）次に、上記（ｉ）（ウ）で既述のとおり、二層錠は不適合性の成分を分離するために適用されるものであり（記載事項１２ａ）、実際に、甲１はテルミサルタンとＨＣＴＺとを含有する二層錠によって、ＨＣＴＺとテルミサルタン配合剤中の塩基性化合物との不適合性の問題を克服できることが記載されている（記載事項１ｂ）。そこで、アムロジピンとテルミサルタン配合剤中の塩基性化合物との不適合性の技術課題が本件特許の優先権主張日において当業者に知られており、その技術課題の解決のために、甲１発明においてクロロチアジドに代えてアムロジピンを適用することが当業者に動機づけられたか否かという観点から、甲１発明における利尿剤とアムロジピンとの置換の容易想到性を検討する。 
（イ）まず、アムロジピンと塩基性化合物との不適合性の技術課題が本件の優先権主張日に当業者に知られていたかを検討する。
　以下、甲５の記載を見ていく。甲５はタイトルが「固体剤形でのベシル酸アムロジピン−賦形剤の相互作用」とする論文であり（記載事項５ａ。なお、ベシル酸アムロジピンの構造式は記載事項５ｃ）、本論文は、種々の薬物賦形剤を用いた固体製剤におけるベシル酸アムロジピンの適合性を検討するものと記載されている（記載事項５ｂ）。そして、ベシル酸アムロジピンの安定性に影響を及ぼす種々の因子を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して試験したところ、ベシル酸アムロジピンと賦形剤の二成分１：１混合物は、６５℃及び４０℃／７５％ＲＨ（審決注：ＲＨはRelative Humidityすなわち相対湿度のこと）で安定であるものの、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び水の混合物がベシル酸アムロジピンに対していくらかの不安定性を誘発すると記載されている（記載事項５ｂ）。さらに、ＨＰＬＣ−質量分析によって確認された主要分解生成物はアムロジピンベシレートグリコシルであり、これは、第一級アミンとラクトースの間の周知のメイラード反応と一致しており、このことから、ラクトースを含まないアムロジピン製剤は、安全性、品質、効能及びプロセスコストの観点から推奨されると記載されている（記載事項５ｂ）。 
（ウ）また、アムロジピンの分解を、ベシル酸アムロジピンと以下の賦形剤：トウモロコシデンプン、ラクトース、コロイド無水シリカ、微結晶性セルロース、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びステアリン酸マグネシウムのそれぞれを含む二成分混合物（１：１、ｗ／ｗ）を、開放容器中、４０℃及び６５℃／７５％ＲＨの加速条件で２ヵ月間貯蔵したところ、これらの混合物のＨＰＬＣクロマトグラムは、ベシル酸アムロジピンの分解の兆候を示さなかった（記載事項５ｄ）。一方、２５℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１、３及び６ヵ月間の貯蔵期間の後、ベシル酸アムロジピンを、トウモロコシデンプン、ラクトース、コロイド状無水シリカ及びステアリン酸マグネシウムと一緒に含む多成分の実際的な製剤（製剤１）の加速条件４０℃／７５％ＲＨでの結果は、それぞれ約０．８及び０．９の相対保持時間での化合物Ｉ及び化合物ＩＩに帰属する２つの分解生成物の二次ピークが見られたことも記載されている（記載事項５ｄ、表１）。そして、表１は同じ条件下で、ラクトースの代わりに微結晶性セルロースが用いられている点で製剤１と異なる製剤２は、分解して化合物Ｉ及びＩＩを生成しなかったことも記載されている（記載事項５ｄ、表１）。 
　このことから、ベシル酸アムロジピンの分解は、４０℃及び６５℃／７５％ＲＨの加速条件でベシル酸アムロジピン、トウモロコシデンプン、ラクトース、コロイド状無水シリカ及びステアリン酸マグネシウムと一緒に含む多成分（製剤１）において生じるものの、ベシル酸アムロジピンとトウモロコシデンプン、ラクトース、コロイド無水シリカ、微結晶性セルロース、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムのそれぞれを含む二成分混合物、及びベシル酸アムロジピン、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、コロイド状無水シリカ及びステアリン酸マグネシウムと一緒に含む多成分（製剤２）では生じなかったことが理解できる。 
（エ）また、甲５には、２５％水を含むかまたは含まない条件下で、ベシル酸アムロジピンだけか、あるいは同じ割合のベシル酸アムロジピンとラクトースもしくはステアリン酸マグネシウムまたはその両方との混合物の試料を用いた１００℃３時間における迅速スクリーニング実験の結果も示している（記載事項５ｅ、表２）。そして、３時間後のこれらの混合物のＨＰＬＣ分析は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び水がすべて存在する（６６．５％ベシル酸アムロジピンが残る。）場合を除いて、ベシル酸アムロジピンの有意な分解を示さなかったこと、及び４つすべての成分を含む混合物（表２の最後の列）についてのＨＰＬＣクロマトグラムから、２７．５％の化合物Ｉに帰属される分解生成物が検出されたことも記載されている（記載事項５ｅ、表２）。 
　このことから、ベシル酸アムロジピンの分解が生じるのは、１００℃３時間において、ベシル酸アムロジピン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び水がすべて存在する場合であり、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、水のいずれかが欠如した場合には１００℃３時間においてでもベシル酸アムロジピンの分解が生じないこと、ベシル酸アムロジピンの分解生成物として化合物Ｉが生じることが理解できる。 
（オ）そして、甲５には、固体製剤におけるベシル酸アムロジピンの分解に対する湿度の影響に関する結果も記載されており（記載事項５ｆ）、等しい割合（それぞれ０．５ｇ）のベシル酸アムロジピン−ラクトース−ステアリン酸マグネシウムの混合物中の成分間の適合性に対する水分含量の影響を調査したところ最大で約２５％（ｗ／ｗ）の水が存在する水分量で、残留するベシル酸アムロジピンの割合が大幅に低下することが記載されている（記載事項５ｆ、図３）。さらに、ベシル酸アムロジピンの割合の減少とともに分解生成物である化合物Ｉの割合が増大すること、及び約２５％（ｗ／ｗ）の水分含量を超えるとベシル酸アムロジピンの割合は相対的にやや増大し、他方、化合物Ｉの割合がかなり減少し、水分含量が増加するのに応じて新たな分解生成物である化合物ＩＩが出現し、やや増大することも記載されている（記載事項５ｆ、図３）。加えて、固体状態でのいくつかの薬物の分解に対する水分含量の影響についての従来の研究に照らして、化合物ＩＩの出現は、約２５％（ｗ／ｗ）超またはそれ未満の水分含量での異なる分解機構に起因していると推測することができると記載されている（記載事項５ｆ）。 
　これらの記載から、甲５には、ベシル酸アムロジピン−ラクトース−ステアリン酸マグネシウムの混合物中の成分間の適合性に対する水分含量の影響について、水分含有量が約２５％（ｗ／ｗ）超とそれ未満ではベシル酸アムロジピンの分解機構は異なることが示唆されているといえる。 
（カ）次に、甲５には、種々の滑沢剤及び塩基性賦形剤の存在下での、ベシル酸アムロジピンのラクトースとの適合性に関する結果も記載されており（記載事項５ｇ）、２５％（ｗ／ｗ）の水の存在下でベシル酸アムロジピン、滑沢剤及びラクトース（それぞれ０．５ｇ）の混合物を調製し、８０℃で４時間貯蔵した後の残留するベシル酸アムロジピン及び生成した分解生成物の割合を決定したことも記載されている（記載事項５ｇ、表３）。そして、ベシル酸アムロジピンの分解は、非常に低い溶解度を有するステアリン酸亜鉛及び炭酸カルシウムの場合、及び固体薬物粒子を取り囲む水層に対して相対的により低いｐＨをもたらすリン酸水素カルシウムの場合において最少であった一方、ステアリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムの場合、第２の分解生成物である化合物ＩＩが高い割合で出現したことも記載されている（記載事項５ｇ）。この分解生成物である化合物ＩＩとして、化合物Ｉのさらなる分解または加水分解に起因するものと、ベシル酸アムロジピンが直接分解して生じたものの二つが挙げられているものの、化合物ＩＩの解明にはさらなる実験が必要であると記載されている（記載事項５ｇ）。さらに、炭酸ナトリウムは非常に高い非適合性を示し、褐色のスラリーが形成され、そこでは化合物ＩＩだけが検出されること、及び化合物Ｉの非存在下及びスラリー形成は炭酸ナトリウムの高い塩基性に起因している可能性があることも記載されている（記載事項５ｇ、表３）。そして、甲５には、ラクトースの存在下では、ベシル酸アムロジピンの分解はベシル酸アムロジピンで飽和した水層に対して滑沢剤によってもたらされる塩基度に大幅に依存していることを示していると記載されている（記載事項５ｇ）。 
　これらの記載から、２５％（ｗ／ｗ）水の存在下、ベシル酸アムロジピン及びラクトース中ベシル酸アムロジピンの分解度合いは、共存する滑沢剤及び塩基性賦形剤の存在によって大きく異なり、ラクトースの存在下では、ベシル酸アムロジピンの分解はベシル酸アムロジピンで飽和した水層に対して滑沢剤によってもたらされる塩基度に大幅に依存していることが読み取れる。 
（キ）また、甲５には、ＨＰＬＣ／ＭＳによりベシル酸アムロジピンの分解生成物の同定を行ったことが記載されており（記載事項５ｈ）、化合物Ｉがベシル酸アムロジピン−ラクトース縮合生成物であること、及び最終生成物としてグリコシルアミン（アムロジピンベシレートグルコシル、化合物Ｉ）が生成する、ラクトース（還元性炭水化物）とベシル酸アムロジピン（第一級アミン基を含む）の間のメイラード型の反応と一致することも記載されている（記載事項５ｈ、スキーム２）。そして、この反応は、塩基及び水によって容易に触媒作用され、ステアリン酸マグネシウムの触媒効果はｐＨの局在化した変化によることも記載されている（記載事項５ｈ）。 
　このことから、ベシル酸アムロジピンの分解生成物である化合物Ｉはベシル酸アムロジピン−ラクトース縮合生成物であり、この生成物はステアリン酸マグネシウムと水との触媒存在下でベシル酸アムロジピン及びラクトースとの間にメイラード型反応が生じた結果によることが読み取れる。 
（ク）さらに、甲５には、溶液中におけるベシル酸アムロジピンの安定性についての結果も記載されており（記載事項５ｉ）、この部分での研究は、溶液中でのベシル酸アムロジピンの分解についての文献情報が存在しないこと、及び固体中でのそのような分解との関連を示すことを試みたいとの願望から、実施されたことが記載されている（記載事項５ｉ）。また、様々なｐＨ値におけるリン酸緩衝液中室温保存下での８日経過後のベシル酸アムロジピンのｐＨ分解プロファイルから、ｐＨ１及び１０で、それぞれ、当初濃度の約７５％及び５０％まで減少し、ｐＨ４〜７の領域内では、分解は重大ではなく、その分解率はｐＨ非依存的であったこと、及びこの分解はアムロジピンのアセチル基の酸及びアルカリ加水分解の両方に起因していることも記載されている（記載事項５ｉ、図６）。また、６５℃で４０ｈｒ貯蔵した、０．１Ｍ　ＨＣｌ（ｐＨ＝約１）ならびにｐＨ値２、５及び９のリン酸緩衝液中でのベシル酸アムロジピンの安定性に関するベシル酸アムロジピンの分解プロファイルが示されており（記載事項５ｉ、図７）、塩基性領域においてベシル酸アムロジピンの分解はｐＨとともに増大することも記載されている（記載事項５ｉ）。また、溶液中で生じた分解生成物はＨＰＬＣクロマトグラムでは検出されず、ベシル酸アムロジピンが溶液中にある場合、ＨＰＬＣ法では検出されない分解生成物が得られることも記載されている（記載事項５ｉ）。 
　ここには、溶液中におけるベシル酸アムロジピンの安定性のｐＨ依存性について記載されており、アルカリ領域では溶液中のベシル酸アムロジピンの分解速度が速いことは読み取れる。しかしながら、固体中でのそのような分解との関連を示すことを試みたいとの願望があった旨記載されているものの、溶液中でのベシル酸アムロジピンの分解と固体中でのベシル酸アムロジピンの分解とがどのように関連しているかは何ら記載されていない。また、ベシル酸アムロジピンが溶液中にある場合、ＨＰＬＣ法では検出されない分解生成物が得られることが記載されていることから、溶液中におけるベシル酸アムロジピンの分解は固体製剤中におけるベシル酸アムロジピンの分解とは異なると示唆されているといえる。 
（ケ）そして、甲５には、結論として、本研究は、ステアリン酸マグネシウムまたは他の任意の塩基性賦形剤及び水の存在下での、ベシル酸アムロジピンとラクトースの間の固体製剤における不適合性を示したこと、この不適合性はメイラード反応の結果として生じる、アムロジピンベシレートグリコシル（化合物Ｉ）の生成と関連しているベシル酸アムロジピン分解によること、ラクトース及び塩基性滑沢剤はベシル酸アムロジピンの固体製剤では回避すべきであること、高度に水分保護された包装材料（アルミニウム／アルミニウム）を考慮すべきであること、ベシル酸アムロジピン製剤からラクトースを排除することが純度、安全性及び製造プロセスの観点の関連で最良の選択である可能性があることが記載されている（記載事項５ｊ）。 
　ここには、固体製剤において、ベシル酸アムロジピンの分解がステアリン酸マグネシウムまたは他の任意の塩基性賦形剤及び水の存在下での、ベシル酸アムロジピンとラクトースの間の固体製剤における不適合性によるとしているものの、ベシル酸アムロジピンの分解が塩基性成分だけによるとは記載されていない。そして、甲５はベシル酸アムロジピンの固体製剤では、ラクトース及び塩基性滑沢剤の併用を回避し、高度な水分保護を行うべきとしているものの、ベシル酸アムロジピンの固体製剤で塩基性成分の使用を一切避けるべきとは結論づけていない。さらに、甲５の結論は、溶液中におけるベシル酸アムロジピンの安定性とベシル酸アムロジピンの固体製剤におけるベシル酸アムロジピンの安定性との関連性については何ら言及していない。 
（コ）以上のことから、甲５についてまとめると、ステアリン酸マグネシウムまたは他の任意の塩基性賦形剤及び水の存在下での、ベシル酸アムロジピンとラクトースの間の固体製剤における不適合性が示されており（上記（イ）〜（カ）、（ケ））、この不適合性がメイラード反応の結果として生じる、アムロジピンベシレートグリコシル（化合物Ｉ）の生成と関連しているベシル酸アムロジピン分解によること（上記（イ）、（キ）、（ケ））が記載されているといえる。そして、ベシル酸アムロジピン−ラクトース−ステアリン酸マグネシウムの混合物中の成分間の適合性に対する水分含量の影響について、水分含有量が約２５％（ｗ／ｗ）超とそれ未満ではベシル酸アムロジピンの分解機構は異なることが示されているとともに（上記（カ））、溶液中でのベシル酸アムロジピンの分解と固体中でのベシル酸アムロジピンの分解とがどのように関連しているかは何ら記載されておらず（上記（ク））、溶液中におけるベシル酸アムロジピンの分解は固体製剤中におけるベシル酸アムロジピンの分解とは異なると示唆されているといえる（上記（ク））。そして、甲５は、ベシル酸アムロジピンの固体製剤では、ラクトース及び塩基性滑沢剤の併用を回避し、高度な水分保護を行うべきであると結論づけている（上記（イ）、（ケ））。 
　しかしながら、甲５には、アムロジピン固体製剤においてアムロジピンと塩基性化合物とを併用することまでは排除していないことから、甲５にはアムロジピン固体製剤においてアムロジピンと塩基性化合物との不適合性の問題までは記載も示唆もしていないといえる。事実、甲５には、ベシル酸アムロジピンと塩基性滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの混合物中では、ベシル酸アムロジピンは分解しなかったと記載されている（記載事項５ｅ）。その上、甲５にはアムロジピンと強塩基性化合物のみを含有する固体製剤におけるアムロジピンの分解を確認した実験結果は何ら示されていない。 
　また、甲５以外の証拠を参酌しても、固体製剤におけるアムロジピンと塩基性化合物との不適合性の技術課題に関する記載は何ら認められない。
　そして、一般に薬剤の溶液中における分解と薬剤の固体製剤における分解が同一の機構によって生じるとの技術常識もない。むしろ、上記のとおり、ベシル酸アムロジピンの分解機構は水分含有量が約２５％（ｗ／ｗ）超とそれ未満で異なると解される。
　したがって、固体製剤におけるアムロジピンと塩基性化合物との不適合性の技術課題は本件特許の優先権主張日に当業者に知られていなかったといえる。そのため、アムロジピンとテルミサルタン配合剤中の塩基性化合物との不適合性の技術課題解決の要請が当業者に認識されていたとは認められず、甲１発明においてクロロチアジドに代えてアムロジピンを適用して二層錠とすることが当業者に動機づけられたとはいえない。 
（サ）この点、請求人は口頭審理陳述要領書２２頁２段落目〜２３頁２段落目にかけて、以下のように主張する。 
「被請求人は、水溶液と固体における化合物の安定性は全く異なるかのように主張するが、錠剤は固体であるとしても、水分と全く無縁で存在するわけではない。 
　例えば、錠剤の製造時、特に造粒時には水の添加が行われることはよく知られており、例えば甲第１号証では、テルミサルタンと塩基性物質とを含有する水溶液を噴霧乾燥して顆粒が製造されている。この水溶液は当然にアルカリ性であるから、アムロジピンベシル酸塩を添加した場合に分解が起こるであろうことは甲第５号証の記載から容易に予測可能である。 
　また、アムロジピンベシル酸塩を別に造粒（湿式造粒を採用した場合には水分の添加が行われる）し、テルミサルタンと塩基性物質を含む噴霧乾燥物と混合する場合であっても、造粒物から完全に水分を排除することは難しく、錠剤中の塩基性物質がアムロジピンベシル酸塩周辺の微環境中の水分に溶解し、分解反応が起こることは容易に予測できる。 
　さらに、製造後の錠剤の安定性に温度、光のほか湿度（水分）が影響することは当業者によく知られていることであり、甲第５号証（第３図）においても、湿度の影響について調査するために、各種の水分濃度において固体状態のラクトース、ステアリン酸マグネシウム存在下でのアムロジピンベシレートの分解の程度が調査され（甲第５号証２０頁左欄２０行〜右欄１５行）、塩基および水によって触媒されるメイラード型の反応が、湿度およびｐＨの最適ミクロ環境条件がそろえば固体状態でも起こることも記載されている（甲第５号証２１頁右欄〜２２頁左欄８行）。 
　甲第７号証においても、『安定な処方物を与えるためには、非吸湿性であることが望ましい。薬剤含量の高い固体状態では、吸収された水分の被膜は加水分解および化学分解のための促進因子として作用することがありうる。』（３頁左下欄）との記載がされている。 
　このように、固体状態であっても吸湿により大気中の水分が薬物の近傍に水性環境を形成する。したがって、塩基性水溶液中で薬物が安定でない場合、吸湿により塩基性環境を形成する製剤中では、当該薬物が不安定化されることは、当業者であれば十分に予測可能である。」 
　そこで、上記主張について検討する。 
（ａ）まず、テルミサルタン含有製剤の製造時の水分について、甲１には二層錠剤を製造する際に、テルミサルタンを含有する水溶液を用いているものの圧縮工程の前に噴霧乾燥が行われていることから（記載事項１ｃ）、テルミサルタンを含有する第一錠剤層組成物と利尿剤を含有する第二錠剤層組成物とが接する圧縮工程時にはほとんどの水分は排除されていると解される。事実、甲１の実施例３及び実施例４では、「精製水」は「最終生成物中にない」と明記されている（記載事項１ｄ）。また、テルミサルタン含有製剤が吸湿性を示すため湿気からの保護が必要であること（記載事項１０ａ）、及び、固形製剤の製造技術、株式会社シーエムシー出版、２００３年１月２７日普及版第１刷、１４１頁には「６．１．２　乾式法（中略）薬物が水や熱に対して不安定であったり、吸湿性であったり、また直打法を採用するには流動性がわるかったりするときに、選択される方法であるといえよう。」と記載されているように、吸湿性の薬物原料を製造する際に乾式法を適用することは本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたことであるから、当業者であればテルミサルタン含有製剤の吸湿性を考慮して、テルミサルタン含有製剤を製造する際にも当然乾式法を適用するといえる。
　また、第２層に含有されるアムロジピンについても、たとえアムロジピン含有組成物を湿式造粒法で造粒した場合であっても、甲１の実施例１では噴霧乾燥が行われることが示されるように、造粒された組成物は乾燥されるため、アムロジピン含有組成物の造粒物に多量の水分が残存しているとも認められない。
　そうすると、実際の品質管理された製剤工程において多量の水分が固体製剤に包含されることは考え難いといえる。
（ｂ）また、テルミサルタン含有製剤の保存時の安定性について、そもそもテルミサルタン自体には吸湿性はない（被請求人による７月１２日付け上申書ととも提出された参考資料３の３頁ＩＩＩ．１．（３））。そして、テルミサルタン含有製剤であるミカルディス（登録商標）錠２０ｍｇ、４０ｍｇについて、２５℃、６０％及び７５％Ｒ．Ｈ．（暗所）で１ヵ月間・無包装の苛酷試験条件下では「性状がわずかに質変した」と記載されるのみである（上記参考資料３の５頁の上側の表）。さらに、ミカルディス錠８０ｍｇについて、２５℃、７５％Ｒ．Ｈ．（暗所）で１ヵ月間・無包装の苛酷試験条件下では「変化及び変動は認められなかった。」とされている（上記参考資料３の５頁の下側の表）。また、ミカルディス錠２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇにおいて、９３％Ｒ．Ｈ．で１ヵ月間保存という苛酷試験において吸湿が見られたものの、無包装、５０℃（暗所）で１ヵ月・無包装の苛酷試験条件下でもこれらの錠剤は「変化なし」もしくは「変化及び変動は認められなかった。」とされている（上記参考資料３の５頁に記載された２つの表）。
　そうすると、長期間苛酷条件でようやくテルミサルタン含有製剤は吸湿するのであって、通常の保存条件においてテルミサルタン含有製剤が多量の水分を吸収するとは通常考え難い。
　また、ミカルディス錠２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇの貯法・保存条件について、「室温保存」とともに「【取扱い上の注意】分包後は吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存すること。」とされている（上記参考資料３の３９頁「３．貯法・保存条件」の項）。加えて、甲１の９頁１〜４行にはわずかに吸湿性の傾向を示す錠剤を、アルミニウム箔ブリスターパック、乾燥剤を含有するポリプロピレンチューブやＨＤＰＥびんのような防湿包装材料を用いて包装することが記載されており、甲１０には「錠剤は、投与の直前までブリスターから取出さないこと。」（記載事項１０（ｄ））と記載されており、上記参考資料３には「分包後は吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存すること。」（上記参考資料３の３９頁「３．貯法・保存条件」の項）と記載されている。
　そうすると、当業者は保存の際に放湿包装したりして、テルミサルタン含有製剤の水分吸収を極力回避するといえる。そして、このような通常の保存条件において、請求人が主張するような、甲５に記載されるメイラード反応が起きる湿度（２５％水分）及びｐＨのミクロ環境条件がテルミサルタン含有製剤の吸湿によって生じるとも考え難い。
（ｃ）これらのことから、テルミサルタンとアムロジピンを含有する固体製剤（合剤）とする場合において含まれる水分量は低く、テルミサルタン含有製剤に含まれていた水分が隣接するアムロジピン含有製剤へ多量に到達するとは考え難い。すなわち、テルミサルタンとアムロジピンを含有する固体製剤（合剤）において、テルミサルタン含有製剤によってアムロジピン溶液と同視し得る状態が惹起されるとは解されない。したがって、製造中に吸着された水分及び保存中の吸湿による水分によって、固体製剤中のアムロジピンが塩基性水溶液中と同視できる程の環境に置かれるとは認められず、上記主張は採用できない。
　なお、請求人が援用する甲７には、薬剤含量の高い固体状態では吸収された水分の被膜は加水分解及び化学分解のための促進因子となり得るという一般論が記載されているに過ぎない（記載事項７ａ）。それどころか、甲７にはベシル酸アムロジピン（アムロジピンベシレート）は非吸湿性であり、そのため、内因性の化学分解の危険を最小にしながら安定な処方物が得られる旨記載されている（記載事項７ａ）。そのため、甲７を参酌しても上記判断は左右されない。
（シ）また、請求人は、審判請求書４６頁４段落目において、強塩基環境下でアムロジピンのアセチル基が加水分解されて、不安定となることが知られていたと主張する。 
　しかしながら、請求人の主張の根拠となる甲５の記載は溶液中のベシル酸アムロジピンに関する記載であり、上述のとおり、甲５には溶液中におけるベシル酸アムロジピンの分解は固体製剤中におけるベシル酸アムロジピンの分解とは異なると示唆されている。そして、甲５にはベシル酸アムロジピンと塩基性滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの混合物中では、ベシル酸アムロジピンは分解しなかったと記載されていることからも（記載事項５ｅ）、甲５にはアムロジピン固体製剤においてアムロジピンと塩基性化合物との不適合性の技術課題を記載も示唆もしていないといえる。 
　そうすると、甲５に溶液中において強塩基環境下でアムロジピンのアセチル基が加水分解されて不安定となることが記載されていることをもって、固体製剤においても強塩基環境下でアムロジピンのアセチル基が加水分解されて不安定となることは当業者が認識できたとは認められない。 
（ｉｉｉ）相違点１についての判断のまとめ 
　以上のとおり、甲１発明において利尿剤に代えてアムロジピンを用いる動機づけがなく、当業者であっても相違点１に係る構成を容易に想到し得ない。
ウ　相違点２についての判断 
　用量に関する相違点２は相違点１を前提としており、上記のとおり相違点１に係る構成が当業者であっても容易に想到し得ない以上、相違点２に係る構成も当業者であっても容易に想到し得ない。 
エ　本件発明１の効果の予測性について 
　本件発明の効果については、明細書の発明の詳細な説明の段落【００１０】に次のように記載されている。「本発明によれば、テルミサルタンとアムロジピンを含む多剤混合薬の調製と関連している問題は、溶解性錠剤マトリックス中に好ましくは実質的にアモルファスな形態のテルミサルタンを有する第1層と、崩壊性又は浸食性錠剤マトリックス中にアムロジピンを有する第2層を含む二層医薬錠剤によって最良に取り扱うことができる。／本発明による錠剤は、難水溶性テルミサルタンが著しくpＨ非依存的に溶解し、それによって、生理的pＨレベルでの薬剤の溶解、及びアムロジピンの十分な安定性及び薬剤放出が容易になる。錠剤構造は、また、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性によって引き起こされる安定性の問題を克服する。」。すなわち、本件発明の効果は、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性によって引き起こされる安定性の技術課題を解決するものである。 
　一方、上記イ（ｉｉ）（イ）〜（コ）で既述のとおり、本件特許の優先権主張日当時には、アムロジピンとテルミサルタン製剤中の塩基性成分との不適合性は当業者に知られていなかった以上、甲１発明においても、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性によって引き起こされる安定性の技術課題を認識し得なかったといえる。そうすると、本件発明１の効果は甲１発明から予測できるとはいえない。 
　なお、効果の点につき、請求人は本件特許発明の効果は、甲１発明の効果と比べて格別顕著ではないとしているが（審判請求書４７頁最終段落〜４８頁１段落目）、当該主張はアムロジピンがＨＣＴＺと同じく塩基性成分との不適合性を有することが甲５から本件特許の優先権主張日当時に当業者に知られていることを前提としており、妥当でない。 
オ　小括 
　以上の理由から、訂正後の本件発明１は、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 
（２）本件発明２〜１０、１３〜１５について 
　本件発明２〜７、９、１３は本件発明１をさらに限定するものであり、また、本件発明８、１０、１４、１５は本件発明１を直接的または間接的に引用する方法の発明であるところ、本件発明１が当業者でも容易に発明し得たものでない以上、本件発明２〜１０、１３〜１５も当業者が容易に発明し得たものとはいえない。  
（３）まとめ 
　以上のとおり、訂正後の本件特許の請求項１〜１０、１３〜１５に係る発明は、無効理由１によっては無効とすることができない。 
第６　無効理由２についての当審の判断 
　請求人の主張する無効理由２は、本件特許の訂正後の請求項１〜７、９、１３に係る各特許発明は、甲第１０号証、甲第１号証、甲第２号証、甲第５号証、甲第６号証、甲第７号証、甲第１１号証、甲第１４号証、及び甲第１５号証、並びに甲第１２号証及び甲第１３号証に記載された周知技術及び甲第８号証、甲第９号証に記載された周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである、 
　というものである（調書、審判請求書「第３」ＩＩ．（２０頁）及び口頭審理陳述要領書５−１．（ア）ア−１及びア−２（１）（２〜４頁）参照。）。 
　前記「第５」と同様、無効理由２の対象とされる訂正後の請求項１〜７、９、１３に係る発明を、以下、前記「第３」で記載したとおり、それぞれ、本件発明１〜７、９、１３ともいい、「第６」において、これらをまとめて、「本件発明」ということもある。  
　そして、本件発明は、以下の理由により、無効理由２によって無効にすべきとは判断できない。 
１．証拠方法の記載事項 
　「第５」１．と同様である。 
２．甲１０に記載された発明 
　記載事項１０ａ及び記載事項１０ｃから、甲１０には「テルミサルタンと水酸化ナトリウム、メグルミン、ポピドン、ソルビトール及びステアリン酸マグネシウムを含み、他の抗高血圧症剤との組み合わせで用いられる錠剤」（以下、「甲１０発明」という。）が記載されている。 
３．本件発明と甲１０発明との対比・判断 
（１）本件発明１について 
ア　対比 
　本件特許明細書の発明の詳細な説明の段落【００１４】には水溶性希釈剤としてソルビトールが記載されており、水酸化ナトリウム及びメグルミンが塩基性物質であることも記載されていることから、甲１０のソルビトールは水溶性希釈剤、水酸化ナトリウム及びメグルミンは塩基性物質に相当する。　さらに、本件特許明細書の発明の詳細な説明の段落【００１１】に「“溶解性錠剤マトリックス”という用語は、生理的水性媒体に容易に溶解する即放性(高速溶解)特性を有する医薬錠剤ベース製剤を意味する。」と記載されており、段落【００１８】には「得られた二層錠剤は、迅速に、かつ著しくｐＨ非依存的な様式において有効成分を放出し、完全な放出は60分未満に生じ、主要な部分の放出は15分未満に生じる。／本発明によれば、有効成分、特に、テルミサルタンの実質的に増大した溶解速度が達成される。薬剤荷重の少なくとも通常は70％、典型的には少なくとも90％が30分後に溶解する。」（「／」は改行を意味する。）と記載されている。さらに、甲１０の錠剤は「経口投与ののちに、テルミサルタンの血中濃度は０．５〜１時間でピーク（Ｃｍａｘ）に達した。」（記載事項１０ｂ）と記載されており、この最大血中濃度の達成時間からすると、テルミサルタンの溶解速度は当然に甲１０の錠剤マトリックスにおいても達成されていると推認される。 
　よって、甲１０の錠剤マトリックスは、溶解性助剤マトリックスであるといえる。 
　そうすると、本件発明１と甲１０記載の発明とは、水溶性希釈剤及び塩基性物質を含む溶解性錠剤マトリックス中にテルミサルタンを有する医薬錠剤である点で一致するものの、以下の点で相違する。 
　相違点Ａ：本件発明１は、第１層にテルミサルタンを、第２層にアムロジ　　　　　ピンを有する二層錠剤の形態とするのに対して、甲１０発明には　　　　　他の抗高血圧症剤を組み合わせで用いられるとしても、第１層に　　　　　テルミサルタンを、第２層にアムロジピンを有する二層錠とする　　　　　とは特定されていない点。 
　相違点Ｂ：本件発明１ではアムロジピンを有する第２層を崩壊性又は浸食　　　　　性錠剤マトリックスで構成すると特定されているのに対して、甲　　　　　１０発明ではそのような特定がなされていない点。 
　相違点Ｃ：本件発明１ではテルミサルタンが４０ｍｇまたは８０ｍｇであ　　　　　り、アムロジピンが５ｍｇと特定されているのに対して、甲１０　　　　　発明ではテルミサルタン４０ｍｇ／ヒドロクロロチアジド１２．　　　　　５ｍｇ、もしくはテルミサルタン８０ｍｇ／ヒドロクロロチアジ　　　　　ド１２．５ｍｇの組み合わせを具備しているものの、テルミサル　　　　　タンが４０ｍｇまたは８０ｍｇ、アムロジピンが５ｍｇとは特定　　　　　されていない点。 
イ　相違点Ａについての判断 
［前提］ 
（１）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤とを組み合わせて用いることは本件特許の優先権主張日において当業者に広く知られていたといえる（記載事項４ａ、４ｂ、記載事項１１ａ〜１１ｃ、記載事項１４ａ〜１４ｃ、記載事項１５ａ）。 
（２）甲２にはテルミサルタンを含む錠剤とアムロジピンを含む錠剤とを患者に同時に投与したことが記載されていることから（記載事項２ａ〜２ｄ）、テルミサルタンとアムロジピンを組み合わせることが本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる。 
（３）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるバルサルタンをヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）とを合剤として製剤化することは本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項３ａ〜３ｄ）。 
（４）バルサルタンとアムロジピンとを合剤として製剤化することは本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項４ａ、４ｂ）。 
（５）テルミサルタン及び利尿剤とを二層錠とすることは本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項１ａ〜１ｅ、記載事項６ａ〜６ｃ）。 
（６）テルミサルタンは高血圧症及び心不全等の治療に使用されるアンジオテンシンＩＩ拮抗薬であることは本件特許の優先権主張日に当業者に広く知られていたといえる（記載事項８ａ）。 
（７）テルミサルタンが２型糖尿病の治療にも使用されることが本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項９ａ）。 
（８）テルミサルタン２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ錠がミカルディス（登録商標）として本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる（記載事項１０ａ〜１０ｄ）。 
（９）甲１６の請求項１の一般式（Ｉ）で表されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と利尿剤との合剤（記載事項１６ａ〜１６ｃ）、及び甲１７の請求項１の一般式（Ｉ）で表されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と利尿剤との合剤（記載事項１７ａ、１７ｂ）が本件特許の優先権主張日に当業者に知られていたといえる。 
（１０）テルミサルタンが利尿剤、カルシウム拮抗剤との併用で降圧作用が増強されることは本件特許の優先権主張日前に既に当業者に広く知られていたといえる（記載事項１８ｂ、記載事項２２ａ）。 
（１１）テルミサルタンの錠剤は本件特許の優先権主張日前に既に米国、欧州、日本で販売されており（記載事項２０ａ）、さらに併用薬として良いとされていた利尿剤（記載事項１８ｂ）との配合剤は米国、ＥＵにおいて承認されていたといえ（記載事項１９ａ、記載事項２１ａ）、米国ではミカルディスＨＣＴという錠剤で販売されていたといえる（記載事項２１ａ）。 
　これらの前提を踏まえて、以下、甲１０発明において第１層にテルミサルタンを、第２層にアムロジピンを有する二層錠とすることを当業者が容易に想到し得るかを検討する。 
（ア）まず、甲１０は既に市販されているミカルディス（登録商標）錠の医薬品インタビューフォームであることから、甲１０発明は完成した錠剤である。そして、二層錠は組成の異なる粉末または顆粒を層状に積み重ねて錠剤したものであるから（記載事項２６ａ）、二層錠の原料として粉末または顆粒が用いられることは本件特許の優先権主張日の技術常識である。そのため、完成された錠剤を二層錠の原料に用いることは技術常識であったとはいえない。
　そうすると、甲１０に「他の高血圧症剤との組み合わせで用いられる。」（記載事項１０ｃ）と記載されているからといって、テルミサルタンと他の高血圧症剤とを二層錠化することまでは示唆されているとはいえない。
（イ）そして、二層錠はたいてい不適合性の成分を物理的または化学的に分離するために、もしくは繰り返しまたは持続的な作用を呈する製品の製造のために製造される（記載事項１２ａ、記載事項２３ａ、記載事項２４ａ）。しかしながら、要求される厳格な薬事規制に合致した二層錠を安定して製造するにはかなりの専門技術を要することは、本件特許の優先権主張日の技術常識であった（記載事項１３ａ）。そもそも、薬物の特性を生かし、有効性を最大限に発揮でき、安全性が高く、使用に便利な、最適で合理的な剤形を得るための製剤設計には製剤研究者の広い知識、深い経験、優れたバランス感覚などが要求されることも本件特許の優先権主張日の技術常識であった（記載事項２５ａ）。そうすると、特定の二層錠の製造は当業者でも相当の試行錯誤を要し、困難性を伴うものと認められる。 
　そのため、不適合性の成分を分離する等の技術課題解決の強い要請がない限り、通常、二剤以上の薬剤を合剤とする際に、当業者は製造困難な二層錠を選択しないといえる。 
（ウ）そして、上記「第５」３．（１）イ（ｉｉ）で検討したとおり、アムロジピンと塩基性化合物との不適合性の技術課題は本件特許の優先権主張日当時に当業者に知られていなかったといえる。そのため、アムロジピンとテルミサルタン配合剤中の塩基性化合物との不適合性の問題が当業者に認識されていたとは認められず、甲１０発明において第１層にテルミサルタンを、第２層にアムロジピンを有する二層錠とすることの動機づけは認められない。 
　よって、たとえ上記前提があったとしても、甲１０発明において第１層にテルミサルタンを、第２層にアムロジピンを有する二層錠とすることを当業者が容易に想到し得ない。 
　この点、請求人は、テルミサルタンとアムロジピンを含む合剤として製剤化したときに、二層錠の形態をとることは、本件特許の優先日における周知技術に基づいて当業者が容易に想到できた旨主張する（審判請求書５７頁２段落目〜５８頁３段落目）。しかしながら、前記「第５」３．（１）イ（ｉｉ）で検討したとおり、固体製剤におけるアムロジピンと塩基性化合物との不適合性の技術課題が本件特許の優先権主張日当時に当業者に知られていたとはいえないことから、上記主張はアムロジピンがＨＣＴＺと同じく塩基性成分との不適合性を有することが甲５から当業者に知られていることを前提としており、妥当でない。 
ウ　相違点Ｂ及び相違点Ｃについての判断 
　アムロジピンを有する第２層のマトリックスに関する相違点Ｂ及び用量に関する相違点Ｃは相違点Ａを前提としており、上記のとおり相違点Ａに係る構成が当業者であっても容易に想到し得ない以上、相違点Ｂ及び相違点Ｃに係る構成も当業者であっても容易に想到し得ない。 
エ　本件発明１の効果の予測性について 
　本件発明の効果については、明細書の発明の詳細な説明の段落【００１０】に次のように記載されている。「本発明によれば、テルミサルタンとアムロジピンを含む多剤混合薬の調製と関連している問題は、溶解性錠剤マトリックス中に好ましくは実質的にアモルファスな形態のテルミサルタンを有する第1層と、崩壊性又は浸食性錠剤マトリックス中にアムロジピンを有する第2層を含む二層医薬錠剤によって最良に取り扱うことができる。／本発明による錠剤は、難水溶性テルミサルタンが著しくpＨ非依存的に溶解し、それによって、生理的pＨレベルでの薬剤の溶解、及びアムロジピンの十分な安定性及び薬剤放出が容易になる。錠剤構造は、また、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性によって引き起こされる安定性の問題を克服する。」。すなわち、本件発明の効果は、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性によって引き起こされる安定性の技術課題を解決するものである。 
　一方、上記のとおり、本件特許の優先権主張日には、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性は当業者に知られていなかった以上、甲１０発明においても、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性によって引き起こされる安定性の技術課題を認識し得なかった。そうすると、本件発明１の効果は甲１０発明から予測し得るものとはいえない。 
　なお、効果の点につき、請求人は本件特許発明の効果は、甲１０発明の効果と比べて格別顕著ではないとしているが（審判請求書５９頁最終段落〜６０頁３段落目）、当該主張はアムロジピンがＨＣＴＺと同じく塩基性成分との不適合性を有することが甲５から当業者に知られていることを前提としており、妥当でない。 
オ　小括 
　以上の理由から、訂正後の本件発明１は、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 
（２）本件発明２〜７、９、１３について 
　本件発明２〜７、９、１３は本件発明１をさらに限定するものであり、本件発明１が当業者でも容易に発明し得たものでない以上、本件発明２〜７、９、１３も当業者が容易に発明し得たものとはいえない。  
（３）まとめ 
　以上のとおり、訂正後の本件特許の請求項１〜７、９、１３に係る発明は、無効理由２によっては無効とすることができない。 
第７　むすび 
　以上のとおりであるから、平成２８年４月１日付け訂正請求書に係る訂正の請求は認め、当該訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲の請求項１〜１０、１３〜１５に係る発明は、無効理由１によっては無効とすることができず、また、当該訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲の請求項１〜７、９、１３に係る発明は、無効理由２によっては無効とすることができない。 
　そして、審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人の負担とすべきものである。 
　よって、結論のとおり審決する。