(57)【要約】【課題】種々の用途のための新規なポリアミンアナログを開発すること。【解決手段】本発明は、新規なポリアミンアナログ、ポリアミンアナログを含む組成物、ならびにこのアナログおよび組成物を使用する方法を提供する。一つの実施形態において、ポリアミンアナログは、立体配置制限される。本発明はまた、細胞増殖を抑制する工程および癌を含む種々の疾患を処置する工程を包含する、種々の医療的用途におけるこれらのアナログまたは結合体の使用に関連する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、１９９９年４月３０日に出願された、同時係属仮特許出願の米国シリアル番号第６０／１３１，７７９号の優先権の利益を主張する。その出願の内容は、本明細書によって、その全体において本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（連邦政府の支援による研究の下でなされた発明に対する権利の陳述）
適用されない。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、立体配置制限されたポリアミンアナログ、およびポルフィリン−ポリアミン結合体に関する。本発明はまた、細胞増殖を抑制する工程および癌を含む種々の疾患を処置する工程を包含する、種々の医療的用途におけるこれらのアナログまたは結合体の使用に関連する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
天然のポリアミン（例えば、スペルミジン、ノルスペルミジン、ホモスペルミジン、１，４−ジアミノブタン（プトレシン）、およびスペルミン）は、高度に調節された代謝器官によって真核生物細胞において産生される単純な脂肪族アミンである。ポリアミンレベルおよびポリアミン生合成器官の活性は、分裂する哺乳動物細胞において高く、静止状態の細胞において低い傾向がある。ポリアミン含有量の欠乏した細胞の集団は、増殖を停止し、死に得る。Ｊａｎｎｅら（１９７８）Ａ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．４７３：２４１およびＰｅｇｇら（１９８２）Ａｍ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２４３：２１２−２２１。ポリアミンは、Ｍｏｒｇａｎ（１９９８）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７９：３−３０において概説される。
【０００５】
いくつかの系統の証拠は、ポリアミン、特にスペルミジンが細胞増殖に必要とされることを示す：（ｉ）ポリアミンが、非増殖組織よりも増殖中においてより多くの量で見出される；（ｉｉ）ポリアミン生合成において欠損した原核生物変異体および真核生物変異体が、ポリアミンに対して栄養素要求性である；そして（ｉｉｉ）ポリアミン生合成に特異的なインヒビターはまた、細胞増殖を阻害する。この証拠にも関わらず、細胞増殖におけるポリアミンの正確な生物学的な役割は、不確かである。生理学的な条件下におけるそれらの荷電した性質およびそれらの立体配座的な柔軟性のため、ポリアミンは、アニオン中和による巨大分子（例えば、核酸）を安定化するのに役立ち得ることが提案されている。Ｈａｆｎｅｒら（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：１２４１９；Ｐｏｈｊａｔｉｐｅｌｔｏら（１９８１）Ｎａｔｕｒｅ  ２９３：４７５；Ｍａｍｏｎｔら（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８１：５８；Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄら（１９８１）Ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍｏｒｒｉｓら編，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１８３−２０５。
【０００６】
ポリアミンプールにおける増殖がポリアミン生合成を抑制するという観測に基づいて、処置アプローチが考え出されている。Ｐｏｒｔｅｒら（１９８８）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．５７−７９。このアプローチは、ポリアミン生合成を下方制御するが、細胞増殖に必要とされるポリアミン機能を実行しないポリアミンアナログを同定することを試みる。ＢＥＳＰＭ、スペルミンのＮ−ビス（エチル）アナログは、この戦略に対するモデル化合物として役立っている。ＢＥＳＰＭは、迅速にポリアミン生合成酵素を抑制し、天然のポリアミンプールを欠乏させ、そしてインビトロでの細胞増殖を阻害する。Ｐｏｒｔｅｒら（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：２８２１−２８２５。さらに、ＢＥＳＰＭは、ポリアミン取り込みを抑制し（Ｂｙｅｒｓら（１９９０）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４２：４６０−４６７；およびＫｒａｍｅｒら（１９９３）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１１５：３９９−４０７）、従って、腫瘍細胞のそれらのポリアミン所要量を満たす能力を、その腫瘍細胞の環境からＢＥＳＰＭを取ることによって最小化する。ＢＥＳＰＭおよび関連するアナログはまた、特定のヒト癌細胞株において、ポリアミン代謝酵素スペルミジン／スペルミンＮ1−アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ）を誘導する。
【０００７】
ＢＥＳＰＭおよび他のポリアミンアナログが、多数の種々の癌を含む多数の種々の疾患を処置する際において使用されているか使用が提案されている。米国特許第５，５４１，２３０号。ポリアミンアナログは、例えば、いくつかのメラノーマ細胞株および腫瘍に対してインビトロで（Ｐｏｒｔｅｒら（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：３７１５−３７２０；Ｓｈａｐｐｅｌｌら（１９９２）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２：１０８３−１０９０）、そして、無胸腺症マウスにおける異種移植として増殖する腫瘍を使用するインビボで（Ｂｅｒｎａｃｋｉら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：２４２４−２４３０；Ｐｏｒｔｅｒら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：５８１−５８６）、強力な抗腫瘍活性を示した。ビス−エチルスペルミンアナログの強力な抗腫瘍活性はまた、膵臓癌細胞株について、インビトロで（Ｃｈａｎｇら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：１８３−１８８）、そしてインビボ（Ｃｈａｎｇら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：１７９−１８２）で示されている。ポリアミンアナログはまた、脳腫瘍治療における使用について提案されている。Ｒｅｄｇａｔｅら（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．２５：１６７−７９。脳、膵臓および皮膚の癌に対して有用であることに加えて、ポリアミンアナログはまた、膀胱、骨、乳房、結腸、消化官、肺、および卵巣の癌に対して有用である。Ｃｈａｎｇら（１９９３）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１５０：１２９３−７；Ｓｎｙｄｅｒら（１９９４）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：３４７−５６；Ｙｕａｎら（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：１５８７−９２；Ｄａｖｉｄｓｏｎら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：２０７１−５；Ｂｅｒｃｈｔｏｌｄら（１９９８）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７４：３８０−６；Ｐｏｒｔｅｒら（１９８８）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２５０：６７７−９０；米国特許第５，４９８，５２２号および同第５，３７４，６５８号。米国特許第５，４９８，５２２号は、悪性腫瘍に対するポリアミンアナログの効力の予後のインジケーターとしてのスペルミジン／スペルミンＮ1−アセチルトランスフェラーゼの使用を提示する。
【０００８】
ポリアミンアナログは、前立腺の癌を処置するために使用されている。Ｍｉら（１９８８）Ｐｒｏｓｔａｔｅ３４：５１−６０。ポリアミンは、前立腺により大量に産生され、精液中に大量に存在する。Ｈｅｒｒら（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  ５３：１２９４−８。ＢＥ−４４４４、ＢＥ−３７３、およびＢＥ−３３３のようなポリアミンアナログは、ヌードマウスの前立腺異種移植腫瘍を阻害する際に特に効果的である。Ｚａｇａｊａら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．４１：５０５−５１２；Ｊｅｆｆｅｒｓら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．４０：１７２−１７９；Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎら（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６：３７−４７；およびＭａｒｔｏｎら（１９９５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：５５−９１。
【０００９】
癌を処置することに加えて、ポリアミンおよびそれらのアナログは、多くの他の疾患を処置する際の使用および多くの他の医療的用途における使用を有する。酸化されたポリアミンは、寄生生物の増殖を阻害すると考えられ（Ｍｏｒｇａｎら（１９８３）Ａｄｖ．Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  Ｒｅｓ．４：１６９−１７４；Ｍｏｒｇａｎら（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２３６：９７−１０１；および米国特許第４，９３５，４４９号）、そして細菌および真菌の選択された菌株の感染性を抑制する（Ｂａｃｈｒａｃｈら（１９７１）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．１３：４１５−２２；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９７１）Ｂｌｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２４７：１５３−６；および米国特許第５，７４４，４５３号）。スペルミンのようなポリアミンおよびポリアミンのアナログはまた、抗ウイルス性であり、いくらかは、抗殺虫性である。Ｂａｃｈｒａｃｈら（１９７２）Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２３：２３２−５；Ｂａｃｈｒａｃｈら（１９７１）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．１１：１−９；米国特許第５，０２１，４０９号；同第５，６０６，０５３号；同第５，６０８，０６１号；同第５，６１２，４７８号；および同第５，６８１，８３７号。さらに、スペルミンジアルデヒドのような酸化されたポリアミンは、例えば、移植のために組織移植片および他の器官の処置に使用され得る。米国特許第５，３７４，６５８号。ポリアミンアナログはまた、神経変性疾患および発作のような神経外傷を処置するために使用され得る。米国特許第５，６４６，１８８および同第５，６７７，３４９号。ポリアミンアナログはまた、米国特許５，６４６，１８８号に記載されるように、抗乾癬剤として、そして癲癇、アルツハイマー病、および多発性硬化症の処置において有用であることが報告されている。ポリアミンアナログはまた、再狭窄を処置および治療する際に有用である。米国特許第５，５１６，８０７号。ポリアミンアナログはまた、胃潰瘍の処置に有用である。Ｉｇａｒａｓｈｉら（１９９０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７２：７１５−２０。さらに、Ｎ−アルキルチオポリアミン誘導体、ポリアミンチオール、およびポリアミンフェノールを含むポリアミン誘導体は、放射線療法の間の正常な組織に対する放射線保護剤として有用である。米国特許第５，２１７，９６４号；同第５，３５４，７８２号；および同第５，４３４，１４５号。
【００１０】
ポリアミンおよびそれらのアナログは、単独でまたはさらなる薬剤と組み合わせて投与され得る。例えば、治療ポリアミンは、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアとともに投与され得る。米国特許第５，５４１，２３０号。癌の処置において、ポリアミンは、抗新生物形成性のビンカアルカロイド類、抗生物質、抗代謝物、および白金配位錯体を含む、種々の細胞障害性薬剤とともに同時投与され得る。米国特許第５，６５４，２８７号。
【００１１】
種々の前述の医療的用途に加えて、ポリアミンおよびポリアミンアナログは、シリカの誘導体を含む種々の工業的使用を有する。米国特許第５，７６３，３８８号。ポリアミンはまた、排水を処理するための他の清澄剤の助けとともに使用されている。米国特許第５，４１３，７１９号および同第５，７０７，５３２号。アルミニウムクロロハイドレートとポリアミンとの組み合わせは、逆（水中油）乳濁液（例えば、粗製の油脱塩ユニットにおいて遭遇するような大部分油を含むマトリックス中）に対する効果的な解乳化剤である。米国特許第５，６０７，５７４号。ポリアミンはまた、ポリスルフィドを脱臭する際に有用である。Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｉ．Ｒ．Ｈ１，６３３。ポリアミンはまた、工業的染料において使用され得る。米国特許第５，６７２，２０２号。ポリアミンおよび熱水はまた、マイクロカプセルを製造する際に使用され得る。米国特許第５，４０１，４４３号。ポリアミンの抗酸化的効果およびメタルキレート化効果は、Ｌｏｖａａｓ（１９９７）Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８：１１９−１４９に記載される。
【００１２】
疾患処置を含む、種々の用途のための新規なポリアミンアナログを開発することは有利である。
【００１３】
本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体において参考として本明細書によって援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）  以下の式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、
ここで、各Ａは、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｂは、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択されるかのいずれかである、ポリアミンアナログ。
（項目２）  項目１に記載の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、以下：
【化１】
2011084586.tif 000002
から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目３）  以下の式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）X−Ｅ
の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、
ここで、各Ａは、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｂは、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
各Ｅは、独立して、以下：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；そしてｘが２〜１６の整数であり；
但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目４）  項目３に記載の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、以下：
【化２】
2011084586.tif 000003
からなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目５）  以下の式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）X−Ｅ
のポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、
ここで、各Ａは、独立して、以下：単結合、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｂは、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
各Ｅが、独立して、以下：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ6ヒドロキシアリールからなる群から選択され、
但し、少なくとも１つのＥの部分が、Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ6ヒドロキシアリールからなる群から選択され；そしてｘが０〜１６の整数である、ポリアミンアナログ。
（項目６）  項目５に記載のポリアミンアナログならびにその全ての塩および立体異性体であって、以下：
【化３】
2011084586.tif 000004
からなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目７）  以下の式：
Ｅ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｅ
の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、
ここで、各Ａが、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
各Ｂが、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
各Ｄが、独立して、以下：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ6シクロアリールからなる群から選択され；
そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択される、ポリアミンアナログ。  
（項目８）  項目７に記載の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、以下：
【化４】
2011084586.tif 000005
からなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目９）  以下の式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、
ここで、Ｆは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
各Ａは、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｂが、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；そして
各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；
但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目１０）項目９に記載の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、該ポリアミンアナログが、以下：
【化５】
2011084586.tif 000006
からなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目１１）  以下の式：
【化６】
2011084586.tif 000007
の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、
ここで、Ａが、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｂが、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
但し、Ａおよび両方のＢ部分が、全て単結合であることはない、ポリアミンアナログ。
（項目１２）  項目１１に記載の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であり、以下：
【化７】
2011084586.tif 000008
からなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目１３）  以下の式：
Ｅ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｅ
の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体であって、
ここで、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ6シクロアリールからなる群から選択され；
各Ｂは、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
各Ｄが、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ6シクロアリールからなる群から選択され；そして
各Ｅが、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
そして但し、少なくとも一つのＥが、Ｈまたはメチルからなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目１４）  以下の式：
【化８】
2011084586.tif 000009
の、項目１３に記載の立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩または立体異性体。
（項目１５）  以下の式：
【化９】
2011084586.tif 000010
の、立体配置制限されたポリアミンアナログおよびその任意の塩であって、
ここで、Ａが、トランス−エテンであり；
各Ｂが、独立して、以下：単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；
各Ｄが、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、Ｄは、Ｃ3アルキルではなく；そして
各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択される、ポリアミンアナログ。
（項目１６）  項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に記載のポリアミンアナログであって、さらに、薬学的に受容可能な賦形剤を含む、ポリアミンアナログ。
（項目１７）  個体における徴候を処置するための方法であって、該方法は、該個体に、治療量の、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に記載のポリアミンアナログを投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）  上記個体がヒトである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）  上記徴候が癌である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）  項目１９に記載の方法であって、上記癌が、膀胱、血液、脳、胸部、結腸、消化管、肺、卵巣、膵臓、前立腺、または皮膚の細胞に影響する、方法。
（項目２１）  項目１７に記載の方法であって、ここで、上記徴候が、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、組織移植片および器官移植に関連する問題、乾癬、再狭窄、胃潰瘍、または手術後の組織過剰増殖、あるいは寄生生物、細菌、真菌または昆虫の感染または外寄生である、方法。
（項目２２）  個体における細胞の増殖を抑制する方法であって、該方法は、該個体に、治療量の、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に記載のポリアミンアナログを投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）  上記個体がヒトである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）  ポルフィリン−ポリアミン結合体であって、該結合体は、ポルフォリン化合物に共有結合されたポリアミン化合物を含む、ポルフィリン−ポリアミン結合体。
（項目２５）  上記共有結合が、アミド結合またはアミン結合である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）  以下の式：
【化１０】
2011084586.tif 000011
の、項目２４に記載の化合物およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、Ｊ1〜Ｊ8の少なくとも一つは、独立して、−Ｋ1−Ｇ−Ｌ（Ｎ（Ｐ）−Ａ）n−Ｋ2からなる群から選択され、
ここで、Ｋ1は、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され、そしてここで、Ｋ1の左に対する原子価は、上記ポルフィリン環に結合し；
Ｇは、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−または非存在であり；
Ｌは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または非存在であり；
各Ａは、独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群から選択され；
Ｐは、ＨおよびＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され；
ｎは、２〜８の整数であり；
そしてＫ2が、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルカノール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ8ヒドロキシアリールからなる群から選択され；
ここで、基Ｊ1〜Ｊ8の残りは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｋ3またはＫ4−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｋ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルカノール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ8ヒドロキシアリールからなる群から選択され；そしてＫ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群から選択される、化合物。
（項目２７）  項目２６に記載の化合物であって、ここで、Ｋ1および各Ａは、独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され、Ｋ2は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され、そして基Ｊ1〜Ｊ8の残りが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｋ3またはＫ4−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｋ3およびＫ4は、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目２８）  項目２７に記載の化合物であって、ここで、Ｋ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である、化合物。
（項目２９）  項目２７に記載の化合物であって、ここでｎは４である、化合物。
（項目３０）  項目２７に記載の化合物であって、ここで、Ｊ3、Ｊ4、Ｊ7およびＪ8は、独立して、Ｃ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択され；
Ｊ5およびＪ6は、独立して、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3アルキル−ＣＯＯＨからなる群から選択され；
そしてＪ1およびＪ2は、独立して、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｇ−Ｎ（Ｐ1）−Ａ−（ＮＨ−Ａ）n1−Ｋ5からなる群から選択され；
ここで、Ｇは、−（Ｃ＝Ｏ）−または非存在であり；
Ｐ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
各Ａが、独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され；
ｎ1は、３または４であり；
そしてＫ5は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目３１）  個体における徴候を処置するための方法であって、該方法は、該個体に、治療量の、項目２４に記載のポルフォリン−ポリアミン結合体を投与する工程を包含する、方法。
（発明の要旨）
本発明は、新規なポリアミンアナログ、ポリアミンアナログを含む組成物、ならびにこのアナログおよび組成物を使用する方法を提供する。一つの実施形態において、ポリアミンアナログは、立体配置制限される。
【００１５】
別の実施形態において、ポリアミンアナログは、式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
の化合物ならびにその全ての塩および立体異性体から選択され、ここで、Ａが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；そしてＥが、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択されるかのいずれかである。このタイプの化合物の特定の実施形態は、以下：
【００１６】
【化１１】
2011084586.tif 000012
およびその全ての塩およびその立体異性体を含む。
【００１７】
別の実施形態において、ポリアミンアナログは、式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）X−Ｅ
の化合物およびその全ての塩および立体異性体の群から選択され、ここで、Ａが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；Ｅが、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；そしてｘが２〜１６の整数であるが、但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択される。このタイプの化合物の特定の実施形態は、以下：
【００１８】
【化１２】
2011084586.tif 000013
およびその全ての塩および立体異性体を含む。
【００１９】
別の実施形態において、ポリアミンアナログは、式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）X−Ｅ
の化合物およびその全ての塩または立体異性体の群から選択され、ここで、Ａが、独立して、単結合、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；Ｅが、独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ6ヒドロキシアリールからなる群から選択されるが、但し、少なくとも１つのＥの部分が、Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ6ヒドロキシアリールからなる群から選択され；そしてｘが０〜１６の整数である。
【００２０】
このタイプの化合物の特定の実施形態は、以下：
【００２１】
【化１３】
2011084586.tif 000014
およびその全ての塩および立体異性体を含む。
【００２２】
別の実施形態において、ポリアミンアナログは、式：
Ｅ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｅ
の化合物および全ての塩および立体異性体の群から選択され、ここで、Ａが、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；Ｄが、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ6シクロアリールからなる群から選択され；そしてＥが、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択される。このタイプの化合物の特定の実施形態は、以下：
【００２３】
【化１４】
2011084586.tif 000015
およびその全ての塩および立体異性体を含む。
【００２４】
別の実施形態は、ポリアミンアナログが、式：
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
の化合物およびその全ての塩または立体異性体の群から選択され、ここで、Ｆが、Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；Ａが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；そしてＥが、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択される。このタイプの化合物の特定の実施形態は、以下：
【００２５】
【化１５】
2011084586.tif 000016
およびその全ての塩および立体異性体を含む。
【００２６】
別の実施形態において、ポリアミンアナログが、式：
【００２７】
【化１６】
2011084586.tif 000017
の化合物およびその全ての塩または立体異性体の群から選択され、ここで、Ａが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択されるが、但し、Ａおよび両方のＢ部分が、全て単結合であることはない。このタイプの化合物の特定の実施形態は、以下：
【００２８】
【化１７】
2011084586.tif 000018
およびその全ての塩および立体異性体を含む。
【００２９】
別の実施形態において、ポリアミンアナログが、式：
Ｅ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｅ
の化合物ならびにその全ての塩および立体異性体の群から選択され、ここで、Ａが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ6シクロアリールからなる群から選択され；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；Ｄが、独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ6シクロアリールからなる群から選択され；そしてＥが、独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択されるが、但し、少なくとも一つのＡ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも一つのＢ部分が、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；但し、少なくとも一つのＥが、Ｈまたはメチルからなる群から選択される。このタイプの化合物の特定の実施形態は、以下：
【００３０】
【化１８】
2011084586.tif 000019
およびその全ての塩および立体異性体を含む。
【００３１】
別の実施形態において、ポリアミンアナログが、式：
【００３２】
【化１９】
2011084586.tif 000020
の化合物およびその全ての塩の群から選択され、ここで、Ａが、トランス−エテン（二重結合について立体化学的変動が許容されない、すなわち、シス−エテンが、具体的には排除される）であり；Ｂが、独立して、単結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルケニルからなる群から選択され；Ｄが、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、ＤがＣ3アルキルではなく；そしてＥが、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択される。
【００３３】
別の実施形態において、本発明はまた、ポリアミンのポルフィリン化合物への結合体を提供し、ここで、このポリアミンは、共有結合を介してポルフィリン化合物に連結される。本発明のこの実施形態に有用なポリアミンには、先の実施形態において記載されたポリアミン、または表１に示されたポリアミンが挙げられるが、これらには限定されない。共有結合は、アミド結合、アミン結合、または任意の他の適切な共有結合であり得る。ポリアミンアナログは、マクロサイクルのβ−ピロール位またはメソ位のようなポルフィリンマクロサイクルの周囲の位置のいずれかを含むが、これらには限定されない位置でポルフィリン化合物に結合され得る。これらの化合物の非制限的な実施例は、表３に与えられる。一つの実施形態において、ポルフィリン−ポリアミン化合物は、式：
【００３４】
【化２０】
2011084586.tif 000021
およびその任意の塩または立体異性体であり、ここで、Ｊ1〜Ｊ8の少なくとも一つは、独立して、−Ｋ1−Ｇ−Ｌ（Ｎ（Ｐ）−Ａ）n−Ｋ2からなる群から選択され；ここで、Ｋ1は、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され、そしてＫ1の左に対する原子価は、ポルフィリン環に結合し；ここで、Ｇが、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−または非存在であり；ここで、Ｌが、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または非存在であり；それぞれのＡが、独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群から選択され；Ｐが、ＨおよびＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され；ｎが、２〜８の整数であり；そしてＫ2が、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルカノール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ8ヒドロキシアリールからなる群から選択され；ここで、基Ｊ1〜Ｊ8の残りが、それぞれ独立してＨ、Ｋ3またはＫ4−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｋ3が、独立してＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルカノール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルカノール、およびＣ3〜Ｃ8ヒドロキシアリールからなる群から選択され；そしてＫ4が、独立してＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群から選択される。
【００３５】
さらなる実施形態は、Ｋ1およびそれぞれのＡが独立してＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され、Ｋ2が、独立してＨおよびＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され、そして基Ｊ1〜Ｊ8の残りが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｋ3またはＫ4−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｋ3およびＫ4が、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｋ1が、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である。さらなる実施形態において、ｎは、４である。なおさらなる実施形態において、上に示される式のＪ3、Ｊ4、Ｊ7およびＪ8は、独立して、Ｃ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択され；Ｊ5およびＪ6は、独立してＣ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3アルキル−ＣＯＯＨからなる群から選択され；そしてＪ1およびＪ2が、独立してＣ1〜Ｃ3アルキル−Ｇ−Ｎ（Ｐ1）−Ａ−（ＮＨ−Ａ）n1−Ｋ5からなる群から選択され、ここで、Ｇが、−（Ｃ＝Ｏ）−または非存在であり；Ｐ1が、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；それぞれのＡが、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択され；ｎ1が、３または４であり；そしてＫ5が、ＨおよびＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択される。
【００３６】
本発明はまた、個体に本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体の治療的有効量を投与する工程を包含する、個体における適応症を処置する方法を包含する。
【００３７】
本発明はまた、個体にポリアミンアナログ（好ましくは、立体配配置制限されたポリアミンアナログ）を含む組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する、適応症を処置する方法を包含する。
【００３８】
１つの方法において、適応症は癌である。種々の実施形態において、癌は、膀胱、血液、脳、乳房、結腸、消化管、肺、卵巣、膵臓、前立腺、または皮膚の細胞を冒す。他の実施形態において、適応症にはまた、アルツハイマー病、癲癇、多発性硬化症、組織移植片および器官移植に関連する問題、乾癬、再狭窄、胃潰瘍、または手術後の組織過剰増殖が挙げられ得るが、これには限定されない。他の実施形態において、適応症は、寄生生物、細菌、真菌または昆虫の感染または外寄生である。ポリアミンアナログまたはポルフィリン−ポリアミン結合体は、化合物の前述の群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＰＣ３の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−４４４４（白丸）、ＳＬ−１１１２１（黒丸）、ＳＬ−１１１２２（白四角）、ＳＬ−１１１２３（黒四角）、ＳＬ−１１１２６（白上三角）、ＳＬ−１１２７（黒上三角）、ＳＬ−１１１２８（白菱形）、ＳＬ−１１１２９（黒菱形）、ＳＬ−１１１３０（白下三角）、ＳＬ−１１１３３（黒下三角）。ＥＤ50について：ＢＥ−４４４４＝０．６μＭ、ＳＬ−１１２１＝０．５２μＭ、ＳＬ−１１１２２＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１２３＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１２６＝０．２μＭ、ＳＬ−１１２７＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１２８＝０．５μＭ、ＳＬ−１１１２９＝１．７μＭ、ＳＬ−１１１３０＞３１．２５μＭ、およびＳＬ−１１１３３＞３１．２５μＭ。
【図２】図２は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−４４４４（白丸）、ＳＬ−１１１２１（黒丸）、ＳＬ−１１１２２（白四角）、ＳＬ−１１１２３（黒四角）、ＳＬ−１１１２６（白上三角）、ＳＬ−１１２７（黒上三角）、ＳＬ−１１１２８（白菱形）、ＳＬ−１１１２９（黒菱形）、ＳＬ−１１１３０（白下三角）、およびＳＬ−１１１３３（黒下三角）。ＥＤ50について：ＢＥ−４４４４＝０．０７μＭ、ＳＬ−１１２１＝０．０８μＭ、ＳＬ−１１１２２＝０．０８μＭ、ＳＬ−１１１２３＝０．５１μＭ、ＳＬ−１１１２６＝０．５１μＭ、ＳＬ−１１２７＝０．２２μＭ、ＳＬ−１１１２８＝０．１４μＭ、ＳＬ−１１１２９＝０．３２μＭ、ＳＬ−１１１３０＝０．４３μＭ、およびＳＬ−１１１３３＝０．３４μＭ。
【図３】図３は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵＰＲＯの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−４４４４（白丸）、ＳＬ−１１１２１（黒丸）、ＳＬ−１１１２２（白四角）、ＳＬ−１１１２３（黒四角）、ＳＬ−１１１２６（白上三角）、ＳＬ−１１２７（黒上三角）、ＳＬ−１１１２８（白菱形）、ＳＬ−１１１２９（黒菱形）、ＳＬ−１１１３０（白下三角）、およびＳＬ−１１１３３（黒下三角）。ＥＤ50について：ＢＥ−４４４４＝０．０７μＭ、ＳＬ−１１２１＝０．０８μＭ、ＳＬ−１１１２２＝０．０８μＭ、ＳＬ−１１１２３＝０．５１μＭ、ＳＬ−１１１２６＝０．５１μＭ、ＳＬ−１１２７＝０．２２μＭ、ＳＬ−１１１２８＝０．１４μＭ、ＳＬ−１１１２９＝０．３２μＭ、ＳＬ−１１１３０＝０．４３μＭ、およびＳＬ−１１１３３＝０．３４μＭ。
【図４】図４は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＬＮＣＡＰの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−４４４４（白丸）、ＳＬ−１１１２１（黒丸）、ＳＬ−１１１２６（白上三角）。ＥＤ50について：ＢＥ−４４４４＝０．１４μＭ、ＳＬ−１１２１＝０．１４μＭ、ＳＬ−１１１２６＝０．５５μＭ、ＳＬ−１１１２８＝０．３μＭ。
【図５】図５は、以下の濃度増加の、培養されたヒト結腸癌細胞ＨＴ２９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−４４４４（白丸）、ＳＬ−１１１２１（黒丸）、ＳＬ−１１１２２（白四角）、ＳＬ−１１１２３（黒四角）、ＳＬ−１１１２６（白上三角）、ＳＬ−１１２７（黒上三角）、およびＳＬ−１１１２８（白菱形）。ＥＤ50について：ＢＥ−４４４４＝０．５μＭ、ＳＬ−１１２１＝０．８μＭ、ＳＬ−１１１２２＝０．８μＭ、ＳＬ−１１１２３＝１０．４２μＭ、ＳＬ−１１１２６＝１．５μＭ、ＳＬ−１１２７＝２．９１μＭ、およびＳＬ−１１１２８＝１．３５μＭ。
【図６】図６は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前肺癌細胞Ａ５４９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−４４４４（白丸）、ＳＬ−１１１２１（黒丸）、ＳＬ−１１１２２（白四角）、ＳＬ−１１１２３（黒四角）、およびＳＬ−１１１２６（白上三角）。ＥＤ50について：ＢＥ−４４４４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１２１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１２２＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１２３＞３１．２５μＭ、およびＳＬ−１１１２６＞３１．２５μＭ。
【図７】図７は、以下の濃度増加の、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−４４４４（白丸）、ＳＬ−１１１２１（黒丸）、ＳＬ−１１１２２（白四角）、ＳＬ−１１１２３（黒四角）およびＳＬ−１１１２６（白上三角）。ＥＤ50について：ＢＥ−４４４４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１２１＝１７．０μＭ、ＳＬ−１１１２２＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１２３＞３１．２５μＭ、およびＳＬ−１１１２６＝０．７μＭ。
【図８】図８は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＰＣ３の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０５（黒丸）、ＳＬ−１１１２４（白丸）、ＳＬ−１１１３２（黒四角）、およびＢＥ−３３３（白四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０５＞３２．１５μＭ、ＳＬ−１１１２４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１３２＞３２．１５μＭ、およびＢＥ−３３３＝０．３４μＭ。
【図９】図９は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０５（黒丸）、ＳＬ−１１１２４（白丸）、ＳＬ−１１１３２（黒四角）、およびＢＥ−３３３（白四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０５＝１．６μＭ、ＳＬ−１１１２４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１３２＝０．０１５μＭ、およびＢＥ−３３３＝０．１２μＭ。
【図１０】図１０は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵＰＲＯの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０５（黒丸）、ＳＬ−１１１２４（白丸）、ＳＬ−１１１３２（黒四角）、およびＢＥ−３３３（白四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０５＝０．４３μＭ、ＳＬ−１１１２４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１３２＞３２．１５μＭ、およびＢＥ−３３３＝０．９μＭ。
【図１１】図１１は、以下の濃度増加の、培養されたヒト結腸癌細胞ＨＴ２９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０５（黒丸）、ＳＬ−１１１２４（白丸）、およびＢＥ−３３３（白四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０５＝２５．２μＭ、ＳＬ−１１１２４＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−３３３＝０．３μＭ。
【図１２】図１２は、以下の濃度増加の、培養されたヒト肺癌細胞Ａ５４９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０５（黒丸）、ＳＬ−１１１２４（白丸）、およびＢＥ−３３３（白四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０５＝０．４３μＭ、ＳＬ−１１１２４＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−３３３＝０．３μＭ。
【図１３】図１３は、以下の濃度増加の、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０５（黒丸）、ＳＬ−１１１２４（白丸）、およびＢＥ−３３３（白四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０５＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１２４＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−３３３＝３．７μＭ。
【図１４】図１４は、以下の濃度増加の、培養されたヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０５（黒丸）およびＢＥ−３３３（白四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０５＝２５．９μＭ、およびＢＥ−３３３＝０．２３μＭ。
【図１５Ａ】図１５Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＰＣ３の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１０９３（黒丸）、ＳＬ−１１０９８（白丸）、ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、ＳＬ−１１１０１（黒上三角）、ＳＬ−１１１０２（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９３＝１．６μＭ、ＳＬ−１１０９８＝１．４μＭ、ＳＬ−１１０９９＝２．５μＭ、ＳＬ−１１１００＝４．７μＭ、ＳＬ−１１１０１＝７．７μＭ、ＳＬ−１１１０２＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．７μＭ。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＰＣ３の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１１０３（黒丸）、ＳＬ−１１１０４（白丸）、ＳＬ−１１１０８（黒四角）、ＳＬ−１１１１４（白四角）、ＳＬ−１１１１８（黒上三角）、ＳＬ−１１１１９（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０３＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１０４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１０８＝２．２μＭ、ＳＬ−１１１１４＝０．７μＭ、ＳＬ−１１１１８＝１．６５μＭ、ＳＬ−１１１１９＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．７μＭ。
【図１６Ａ】図１６Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１０９３（黒丸）、ＳＬ−１１０９８（白丸）、ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、ＳＬ−１１１０１（黒上三角）、ＳＬ−１１１０２（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９３＝０．０１６μＭ、ＳＬ−１１０９８＝０．０２μＭ、ＳＬ−１１０９９＝０．０１４μＭ、ＳＬ−１１１００＝０．０２１μＭ、ＳＬ−１１１０１＝０．２２μＭ、ＳＬ−１１１０２＝０．０３μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．０３μＭ。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１１０３（黒丸）、ＳＬ−１１１０４（白丸）、ＳＬ−１１１０８（黒四角）、ＳＬ−１１１１４（白四角）、ＳＬ−１１１１８（黒上三角）、ＳＬ−１１１１９（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０３＝２．８μＭ、ＳＬ−１１１０４＝９．４μＭ、ＳＬ−１１１０８＝０．１３μＭ、ＳＬ−１１１１４＝０．１３μＭ、ＳＬ−１１１１８＝０．０５μＭ、ＳＬ−１１１１９＝０．０８μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．０３μＭ。
【図１７Ａ】図１７Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵＰＲＯの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、ＳＬ−１１１０１（黒上三角）、ＳＬ−１１１０２（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９９＝０．０８μＭ、ＳＬ−１１１００＝０．３μＭ、ＳＬ−１１１０１＝０．８５μＭ、ＳＬ−１１１０２＝０．１５μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．２μＭ。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵＰＲＯの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０８（黒四角）、ＳＬ−１１１１４（白四角）、ＳＬ−１１１１８（黒上三角）、ＳＬ−１１１１９（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０８＝０．９８μＭ、ＳＬ−１１１１４＝０．６４μＭ、ＳＬ−１１１１８＝０．２５μＭ、ＳＬ−１１１１９＝０．４４μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．２μＭ。
【図１８Ａ】図１８Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＬＮＣＡＰの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１０９３（黒丸）、ＳＬ−１１０９８（白丸）、ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９３＝０．２１μＭ、ＳＬ−１１０９８＝０．１７μＭ、ＳＬ−１１０９９＝０．２１μＭ、ＳＬ−１１１００＝０．7μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．１μＭ。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＬＮＣＡＰの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１０８（黒四角）、ＳＬ−１１１１４（白四角）、ＳＬ−１１１１８（黒上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０８＝７．７μＭ、ＳＬ−１１１１４＝０．３μＭ、ＳＬ−１１１１８＝０．２１μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．１μＭ。
【図１９Ａ】図１９Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト結腸癌細胞ＨＴ２９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１０９３（黒丸）、ＳＬ−１１０９８（白丸）、ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、ＳＬ−１１１０１（黒上三角）、ＳＬ−１１１０２（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９３＝０．４μＭ、ＳＬ−１１０９８＝０．４μＭ、ＳＬ−１１０９９＝１．０μＭ、ＳＬ−１１１００＝２．０μＭ、ＳＬ−１１１０１＝５．２μＭ、ＳＬ−１１１０２＝０．７３μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．９３μＭ。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト結腸癌細胞ＨＴ２９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１１０３（黒丸）、ＳＬ−１１１０４（白丸）、ＳＬ−１１１０８（黒四角）、ＳＬ−１１１１４（白四角）、ＳＬ−１１１１８（黒上三角）、ＳＬ−１１１１９（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０３＝２９．４μＭ、ＳＬ−１１１０４＝２５．８μＭ、ＳＬ−１１１０８＝２．０μＭ、ＳＬ−１１１１４＝３．６μＭ、ＳＬ−１１１１８＝０．９８μＭ、ＳＬ−１１１１９＝０．９７μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．９３μＭ。
【図２０Ａ】図２０Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト肺癌細胞Ａ５４９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１０９３（黒丸）、ＳＬ−１１０９８（白丸）、ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、ＳＬ−１１１０１（黒上三角）、ＳＬ−１１１０２（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９３＝０．２６μＭ、ＳＬ−１１０９８＝０．２９μＭ、ＳＬ−１１０９９＝０．５１μＭ、ＳＬ−１１１００＝０．６５μＭ、ＳＬ−１１１０１＝２．２μＭ、ＳＬ−１１１０２＝０．１５μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．１５μＭ。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト肺細胞Ａ５４９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１１０３（黒丸）、ＳＬ−１１１０４（白丸）、ＳＬ−１１１０８（黒四角）、ＳＬ−１１１１４（白四角）、ＳＬ−１１１１８（黒上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０３＝１２．４μＭ、ＳＬ−１１１０４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１０８＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１１４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１１８＝０．２１４μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．１５μＭ。
【図２１Ａ】図２１Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１０９３（黒丸）、ＳＬ−１１０９８（白丸）、ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、ＳＬ−１１１０１（黒上三角）、ＳＬ−１１１０２（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９３＝０．６６μＭ、ＳＬ−１１０９８＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１０９９＝２６．３μＭ、ＳＬ−１１１００＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１０１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１０２＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−４４４＞３１．２５μＭ。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１１０３（黒丸）、ＳＬ−１１１０４（白丸）、ＳＬ−１１１０８（黒四角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０３＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１０４＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１０８＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−４４４＞３１．２５μＭ。
【図２２Ａ】図２２Ａは、以下の濃度増加の、培養されたヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧ  ＮＣＩの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１０９３（黒丸）、ＳＬ−１１０９８（白丸）、ＳＬ−１１０９９（黒四角）、ＳＬ−１１１００（白四角）、ＳＬ−１１１０１（黒上三角）、ＳＬ−１１１０２（白上三角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９３＝０．０７μＭ、ＳＬ−１１０９８＝０．１μＭ、ＳＬ−１１０９９＝０．１１μＭ、ＳＬ−１１１００＝０．２２μＭ、ＳＬ−１１１０１＝１．７μＭ、ＳＬ−１１１０２＝０．１５μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．２μＭ。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、以下の濃度増加の、培養されたヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧ  ＮＣＩの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＢＥ−１１１０３（黒丸）、ＳＬ−１１１０４（白丸）、ＳＬ−１１１０８（黒四角）、およびＢＥ−４４４（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１０３＝９．５μＭ、ＳＬ−１１１０４＝１４．７１μＭ、ＳＬ−１１１０８＝２．０μＭ、およびＢＥ−４４４＝０．２μＭ。
【図２３】図２３は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＰＣ３の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１０９１（黒丸）、ＳＬ−１１０９４（白丸）、およびＢＥ−３４３（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１０９４＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−３４３＝０．２４μＭ。
【図２４】図２４は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１０９１（黒丸）、ＳＬ−１１０９４（白丸）、およびＢＥ−３４３（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９１＝４．３３μＭ、ＳＬ−１１０９４＝１５．４μＭ、およびＢＥ−３４３＝０．０４４μＭ。
【図２５】図２５は、以下の濃度増加の、培養されたヒト結腸癌細胞ＨＴ２９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１０９１（黒丸）、ＳＬ−１１０９４（白丸）、およびＢＥ−３４３（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１０９４＝２８．８μＭ、およびＢＥ−３４３＝０．６μＭ。
【図２６】図２６は、以下の濃度増加の、培養されたヒト肺癌細胞Ａ５４９の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１０９１（黒丸）、ＳＬ−１１０９４（白丸）、およびＢＥ−３４３（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１０９４＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−３４３＝０．２μＭ。
【図２７】図２７は、以下の濃度増加の、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１０９１（黒丸）、ＳＬ−１１０９４（白丸）、およびＢＥ−３４３（黒菱形）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１０９４＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−３４３＝０．５μＭ。
【図２８】図２８は、以下の濃度増加の、培養されたヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧ  ＮＣＩの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１０９１（黒丸）、ＳＬ−１１０９４（白丸）、およびＢＥ−３４３（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１０９１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１０９４＞３１．２５μＭ、およびＢＥ−３４３＝０．１４μＭ。
【図２９】図２９は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＰＣ３の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１４１（黒丸）、ＳＬ−１１１４４（白四角）、およびＳＬ−１１１５０（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１４１＞３１．２５μＭ、ＳＬ−１１１４４＝０．３μＭ、ＳＬ−１１１５０＝０．５μＭ。
【図３０】図３０は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５の生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１４１（黒丸）、ＳＬ−１１１４４（白四角）、ＳＬ−１１１５０（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１４１＝０．１３μＭ、ＳＬ−１１１４４＝０．１μＭ、およびＳＬ−１１１５０＝０．１１μＭ。
【図３１】図３１は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＤＵＰＲＯの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１４１（黒丸）、ＳＬ−１１１４４（白四角）、ＳＬ−１１１５０（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１４１＝０．７１μＭ、ＳＬ−１１１４４＝０．３６μＭ、およびＳＬ−１１１５０＝０．４８μＭ。
【図３２】図３２は、以下の濃度増加の、培養されたヒト前立腺癌細胞ＬＮＣＡＰの生存に対する、インビトロ効果を示すグラフである：ＳＬ−１１１４１（黒丸）、ＳＬ−１１１４４（白四角）、およびＳＬ−１１１５０（黒四角）。ＥＤ50について：ＳＬ−１１１４１＝０．０７μＭ、ＳＬ−１１１４４＝０．２０μＭ、およびＳＬ−１１１５０＝０．２３μＭ。
【図３３】図３３は、本発明の化合物を調製するために使用される合成方法論を示す。
【図３４】図３４は、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図３５】図３５は、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図３６】図３６は、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図３７】図３７は、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図３８】図３８は、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図３９】図３９は、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図４０Ａ】図４０Ａは、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図４０Ｂ】図４０Ｂは、本発明の化合物を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図４１】図４１は、本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体を調製するために使用される合成方法論を示す。
【図４２】図４２は、本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図４３】図４３は、本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図４４】図４４は、本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体を調製するために使用されるさらなる合成方法論を示す。
【図４５】図４５は、ＳＬ−１１１６２の濃度増加の、ヒト前立腺癌細胞ＤｕＰｒｏの生存に対するインビトロ効果を示すグラフである。ＳＬ−１１１６２の濃度は、Ｘ軸にプロットされ、そして対応する細胞の生存割合は、Ｙ軸にプロットされている。
【図４６】図４６は、ＳＬ−１１１８４の濃度増加の、ヒト前立腺癌細胞ＤｕＰｒｏの生存に対するインビトロ効果を示すグラフである。ＳＬ−１１１８４の濃度は、Ｘ軸にプロットされ、そして対応する細胞の生存割合は、Ｙ軸にプロットされている。
【図４７】図４７は、ＳＬ−１１２０２の濃度増加の、ヒト前立腺癌細胞ＤｕＰｒｏの生存に対するインビトロ効果を示すグラフである。ＳＬ−１１２０２の濃度は、Ｘ軸にプロットされ、そして対応する細胞の生存割合は、Ｙ軸にプロットされている。
【図４８】図４８は、ＳＬ−１１１８４の濃度増加の、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３の生存に対するインビトロ効果を示すグラフである。ＳＬ−１１１８４の濃度は、Ｘ軸にプロットされ、そして対応する細胞の生存割合は、Ｙ軸にプロットされている。
【図４９】図４９は、ＳＬ−１１２０２の濃度増加の、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３の生存に対するインビトロ効果を示すグラフである。ＳＬ−１１２０２の濃度は、Ｘ軸にプロットされ、そして対応する細胞の生存割合は、Ｙ軸にプロットされている。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（発明を実施するための様式）
本発明は、新規な立体配置制限されたポリアミンアナログおよびこれらの化合物を含む組成物を包含する。これらのアナログは、細胞増殖を抑制するための抗増殖剤（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）として有用である。これらのアナログは、種々の疾患の処置における用途を見出し、種々の癌の処置における抗癌薬剤としての用途を含む。こららのアナログはまた、抗菌薬剤として有用である。新規なポリアミンアナログは、合成スキーム（図３０〜４０）および表１に示される化合物を含む。
【００４１】
本発明はまた、ポリアミン−ポルフィリン結合体を含む。これらの結合体は、表２に示される化合物および合成スキーム（図４１〜４４）に示される化合物を含む。
【００４２】
（定義）
「ポリアミンアナログ」は、ポリアミン（例えば、スペルミンおよび／またはスペルミジンおよびそれらの前駆体、ジアミンプトレシン）に、構造的に類似するが、同一ではない有機カチオンを意味する。当業者に十分に理解されている用語「ポリアミン」は、アミノ酸から生合成的に誘導された、脂肪族の直鎖アミンの群のいずれをも意味する：ポリアミンは、Ｍａｒｔｏｎら（１９９５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：５５−９１にレビューされている。ポリアミンアナログは、分枝または非分枝であり得る。ポリアミンアナログには、以下が含まれるが、これらの限定されない：ＢＥ−４４４４［１，１９−ビス（エチルアミノ）−５，１０，１５−トリアザノナデカン］；ＢＥ−３３［Ｎ１，Ｎ１１−ジエチルノルスペルミン；ＤＥＮＳＰＭ；１，１１−ビス（エチルアミノ）４，８−ジアザウンデカン；テルミン（ｔｈｅｒｍｉｎｅ）；Ｗａｒｎｅｒ−Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ；ＢＥ−３３［Ｎ１，Ｎ７−ビス（エチル）ノルスペルミジン］；ＢＥ−３４［Ｎ１，Ｎ８−ビス（エチル）スペルミジン］；ＢＥ−４４［Ｎ１，Ｎ９−ビス（エチル）ホモスペルミジン（ｈｏｍｏｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）］；ＢＥ−３４３［Ｎ１，Ｎ１２−ビス（エチル）スペルミン；ジエチルスペルミン−Ｎ１，Ｎ１２；ＤＥＳＰＭ］；ＢＥ−３７３［Ｎ，Ｎ’−ビス（３−エチルアミノ）プロピル）−１，７−ヘプタンジアミン，Ｍｅｒｒｅｌｌ−Ｄｏｗ］；ＢＥ−４４４［Ｎ１，Ｎ１４−ビス（エチル）ホモスペルミン（ｈｏｍｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ジエチルホモスペルミン−Ｎ１−Ｎ１４］；ＢＥ−３４４３［１，１７−ビス（エチルアミノ）−４，９，１４−トリアザヘプタデカン］；およびＢＥ−４３３４［１，１７−ビス（エチルアミノ）−５，９，１３−トリアザヘプタデカン］；１，１２−Ｍｅ2−ＳＰＭ［１，１２−ジメチルスペルミン］。さらなるポリアミンアナログは、国際特許出願ＷＯ  ９８／１７６４２および米国特許第５，８８９，０６１号に開示される。種々の新規なポリアミンアナログが、図３３〜４０の合成スキーム、および表１に示される。
【００４３】
「立体配置制限された」とは、ポリアミンアナログにおいて、分子内の少なくとも２つのアミノ基が、互いに、空間的な立体配置がロックされるか、限定されていることを意味する。分子内のアミノ基は、第１級、第２級、第３級または第４級であってもよく、そして好ましくは、第１級または第２級アミノ基である。２つのアミノ基の相対的な動きは、例えば、それらの間での環式部位または不飽和部（以下が例示されるが、これらに限定されない：環（例えば、３員炭素環、４員炭素環、５員炭素環、６員炭素環）、あるいは二重結合または三重結合（例えば、二重炭素結合または三重炭素結合））の組み込みによって、制限され得る。立体障害の手段によって、コンホメーションの多様性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）を制限する基（なおも、抗増殖効果、抗癌効果、または抗菌効果に対して構造的に好ましい）はまた、本発明に従って使用され得る。「立体配置制限された」ポリアミンアナログは、互いに立体配置制限された少なくとも２つのアミノ基を含み得るが、互いに立体配置制限されていないアミノ基をまた、さらに含み得る。スペルミンおよびＢＥ−４４４のようなフレキシブルな分子は、無数にコンホメーションを有し得、そしてそれによって立体配置制限されていない。立体配置制限されたポリアミンアナログには、表１に列挙され，そして図３３〜４０に示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「適応症（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）」は、適切な治療薬または処置を指摘するか、あるいは疾患または他の不健康な状態の存在を示す任意の症状を含む。本明細書中で使用される場合、「適応症」はまた、「疾患」自体を含み、ここで、疾患は、身体の器官、部分、構造またはシステムの状態であり、ここで、遺伝、感染、食事および／または環境，ならびに／または他の原因の効果から生じる誤った機能が存在する。適応症はまた、癌を含む。「癌」は、細胞の異常な存在を意味し、この細胞は、相対的に自律性増殖を示し、その結果、それらは、細胞増殖制御の有意な欠損によって特徴付けられる異常な増殖表現型を示す。癌細胞は、良性または悪性であり得る。種々の実施形態において、癌は、膀胱、血液、胸部、結腸、消化管、肺、卵巣、膵臓、前立腺、または皮膚の細胞に影響する。他の実施形態において、徴候はまた、以下を含み得るが、これらに限定されない：アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、組織移植片および器官移植に関連する問題、乾癬、再狭窄、胃潰瘍、または手術後の組織過剰増殖。他の実施形態において、適応症は、寄生生物、細菌、真菌または昆虫の感染または外寄生である。
【００４５】
「個体」は、脊椎動物であり、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。哺乳動物としては、農場動物、競技動物、げっ歯類、霊長類、およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、個体は、癌またはポリアミンアナログを用いて処置可能な別の疾患に罹患することが既知であるか、またはその疑いがある。
【００４６】
「有効量」または「治療的量」とは、有利であるかまたは所望の臨床結果を生じるに十分な量である。有効量は、１回以上の投与において投与され得る。本発明の目的では、ポリアミンアナログの有効量は、疾患状態を軽減するか、改善するか、安定化するか、逆行させるか、進行を減速または遅延させるに十分な量である。本発明のポリアミンの治療的量は、疾患した細胞の増殖を阻害するに十分な量である。ポリアミンアナログは、異なる細胞株に対しては効果的ではない場合でさえも、少なくとも１つの型の癌細胞株に対して効果的である場合には、効果的な抗腫瘍剤または抗癌剤であると考えられる。
【００４７】
本明細書中において使用される場合、「処置」とは、有利であるかまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的では、有利であるかまたは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化ではない）、疾患の拡散（すなわち、転移）の予防、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、生活の楽しみの質の向上、および寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存度と比較した場合の、生存の延長も意味し得る。
【００４８】
疾患を「緩和する」とは、本発明のポリアミンアナログを投与しない場合と比較して、範囲および／もしくは所望でない疾患状態の臨床的発症が減少すること、および／または進行の時間経過が減速もしくは長期化することを意味する。疾患を処置および緩和する方法のための好ましいポリアミンアナログとしては、表１に示す化合物が挙げられる。
【００４９】
（本発明のポリアミンアナログ）
新規なポリアミンアナログが、ポリアミンおよびこれらのアナログに関する現在の知識に基づいて、まず設計され得る。ポリアミンアナログの毒性を説明するいかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、本発明者らは、関連する知識が、ＤＮＡとのポリアミン相互作用および核酸において構造変化を誘導する能力に関する知識を包含することを、提唱する。Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎら（１９９１）；Ｇｏｓｕｌｅら（１９７８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２１：３１１−３２６；Ｂｅｈｅら（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：１６１９−２３；Ｊａｉｎら（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８：２３６０−２３６４；およびＢａｓｕら（１９９０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２６９：３２９−３３４。あるいは、新規なポリアミンアナログは、天然ポリアミン合成を抑制すること、または細胞内天然ポリアミンプールを枯渇させることにより、細胞増殖を阻害するその可能な能力に基づいて、設計され得る。Ｐｏｒｔｅｒら（１９８８）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、５７〜７９頁。好ましくは、新規なポリアミンアナログは、立体配置制限される。次の工程において、ポリアミンアナログは、腫瘍細胞のような疾患した細胞の増殖を阻害する効力について、インビトロで試験される。ポリアミンアナログがこの試験を通過する場合には、このポリアミンアナログは、癌異種移植片を有するヌードマウスのような動物において、試験され得る。この化合物が効力があり得ることがわかった場合には、試験をヒトでの試行に進め得る。
【００５０】
本発明は、図３３〜４０および表１に示すもののような、新規なポリアミンアナログを包含する。本発明のポリアミンアナログは、立体配置制限される。コンホメーションとは、レセプター結合部位と相互作用する薬物団または官能基の空間的配置の決定基である。後者は、特定のリガンドコンホメーションまたはコンホメーションの特定の分布を好む。スペルミンまたはＢＥ−４４４４のようなフレキシブルな分子は、無数のコンホメーションを有し得る。高分子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）に結合するコンホーマーは、分光分析法によってかまたは分子力学計算により理論的に決定されるような、最も低いエネルギーを有するものである必要は必ずしもない。ポリアミンが核酸に結合する結合エネルギーは、不安定なコンホーマーの形成により、相殺され得る。対照的に、フレキシブルな分子のコンホメーション的に剛性のアナログの存在下では、ホスト高分子は、その全体のコンホメーションまたは一方の鎖から他方の鎖への距離を、変化させ得る。水素結合は、スペルミンまたはｔＲＮＡの螺旋領域（および非常にありそうなことにはＤＮＡ）に会合するスペルミンのいずれかの、主要な結合力である。Ｆｒｙｄｍａｎら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：９１８６−９１９１；およびＦｅｒｎａｎｄｅｚら（１９９４）Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：９３３−９４４。直鎖スペルミンアナログＢＥ−３４３、ＢＥ−４４４、およびＢＥ−４４４４に存在する、２級アミノ基は、ｔＲＮＡの対塩基との水素結合の形成に最も直接関与する基である。従って、ポリアミンアナログの中心の４炭素セグメントまたは３炭素セグメントに通常隣接する、これらのアミノ基は、ポリアミンアナログの薬物団と考えられ得る。窒素が１つの２炭素セグメントのみにより分離される場合には、これらはｐＨ７．４ではプロトン化されず、従ってこれらは水素結合を形成しない。これらのアミノ基が、ポリアミンアナログ分子に環状部分または不飽和部分を組み込むことにより種々の構造に固定される場合には、コンホメーション的に剛性のアナログが得られる。このようなアナログがＤＮＡまたはｔＲＮＡに結合する場合には、これらは、天然ポリアミンにより誘導されるコンホメーション変化とは異なり得る、核酸鎖またはループのコンホメーションの変化を、非常に誘導しやすい。ビス−エチル−スペルミンの、細胞傷害性活性を示す、立体配置制限された一連のアナログは、表１に示され、そして以下に記載される。
【００５１】
（本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体）
本発明はまた、図４１〜４４および表３に示すもののような、新規なポルフィリン−ポリアミン結合体を包含する。これらの結合体は、腫瘍によるポルフィリンの選択的取り込みを、ポリアミンアナログの細胞傷害性効果および細胞増殖抑制性効果と組み合わせる。「ポルフィリン−ポリアミン結合体」により、少なくとも１つの、そして好ましくは１つのみの共有結合により連結された、任意のポルフィリン化合物および任意のポリアミン化合物を意味する。ポルフィリン−ポリアミン結合体は、そのポリアミンが立体配置制限されていてもされていなくても、任意のポリアミンを組み込み得る。好ましくは、ポリアミン結合体は、立体配置制限されている。「ポルフィリン」により、ポルフィリン環またはポルフィリン環の誘導体を組み込む、任意の化合物を意味する。好ましい共有結合としては、アミド結合およびアミン結合が挙げられる。ポルフィリン−ポリアミン結合体の例を、表２に示す。
【００５２】
（ポリアミンアナログおよび細胞増殖の阻害）
本発明のポリアミンアナログは、種々の疾患の処置のために有用であるようである。この疾患としては、癌、アルツハイマー病、癲癇、多発性硬化症、組織移植片および器官移植に関する問題、乾癬、再狭窄、胃潰瘍、または手術後の組織過剰増殖、あるいは寄生虫、細菌、真菌または昆虫の感染または外寄生が挙げられる。特定の医薬的適用のための、特定の新規なポリアミンの効力を評価するために、これらの化合物は、最初に、適切な選択された試験細胞に対して、インビトロで試験され得る。非限定的な例において、ポリアミンアナログは、腫瘍細胞（例えば、前立腺腫瘍細胞）に対して試験され得る。前立腺のポリアミン代謝の独自の性質に基づいて、例示的な実験は、培養物中で、ならびにＬＮＣａＰのような無胸腺症ヌードマウスにおいてインビボで増殖し得る細胞株を、利用し得る。Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚら（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：１８０９−１８１８。癌細胞株の培養および処置、フローサイトメトリーに基づく細胞周期およびアポトーシスの決定；ＯＤＣ、ＳＡＭＤＣおよびＳＳＡＴ活性を含む酵素アッセイ；ならびに天然ポリアミンおよびポリアミンアナログの高圧液体クロマトグラフィーによる検出および定量は、当該分野において記載されており、例えば、Ｍｉら（１９９８）Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３４：５１−６０；Ｋｒａｍｅｒら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：５５２１−２７；およびＫｒａｍｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２１２４−２１３２である。評価はまた、細胞増殖およびポリアミン関連代謝に対する、新規なポリアミンアナログの効果により、なされ得る。分析は、７２時間において実施した０．１〜１０００μＭの範囲の用量応答曲線に基づく、ＩＣ50決定で開始する。これらの研究から、約５０％の増殖阻害を生じる条件が決定され得、そしてこの条件を使用して、以下を行い得る：（ａ）特に細胞の数の減少（これは、薬物性の細胞死を示し得る）に注意して、６日間まで増殖阻害の時間依存性を追跡する；（ｂ）フローサイトメトリーを使用して、細胞周期の進行およびアポトーシスに対するアナログ効果を特徴付ける（付着した細胞および脱離した細胞に対して実施されるべき分析）；（ｃ）ポリアミン代謝パラメーター（生合成酵素ＯＤＣ、ＳＡＭＤＣ、異化酵素ＳＳＡＴおよびポリアミンプール自体を含む）に対するアナログ効果を試験する。アナログ効果は、細胞内濃度（ＨＰＬＣ分析による）に対して標準化され得、これらはまた、細胞を貫通するこれらの相対的能力の指標を提供する。アナログ取り込みにおける顕著な差異は、以前にＭｉら（１９９８）により記載されたような、放射線標識標本を使用する競合試験により評価されるように、アナログがポリアミントランスポーターを利用および調節する能力を試験することにより、さらに特徴付けられ得る。
【００５３】
（ポリアミンアナログおよびポルフィリン−ポリアミン結合体のインビボ試験）
インビトロで培養された癌細胞に対する効力または機構に基づく抗増殖活性を有することが示された、アナログおよび結合体は、インビボモデル系において評価され得る。最初の目的は、腫瘍を有さない動物（例えば、ＤＢＡ／２マウス）における、アナログまたは結合体の相対的毒性を決定することである。各々３頭の動物の群に、例えば１０ｍｇ／ｋｇで開始し、次第に増加する濃度の化合物を、腹腔内注射し得る。病的状態により表される毒性を、最初の２４時間にわたって綿密にモニタリングする。十分に特徴付けされたポリアミンアナログ（例えば、ＢＥ−３３３）を、これらの研究における内部標準として使用し得る。なぜなら、毎日×５日間のスケジュールによる慢性的な毒性に対する、単回用量処置による急性の毒性に関するデータベースが、既に確立されているからである。従って、新たなアナログの場合には、ＢＥ−３３３に対する単回容量の毒性を使用して、毎日×５日間のスケジュールにおいて使用されるべき投薬量の範囲を投影する。
【００５４】
毎日×５日間のスケジュールにおいて許容される最も高い投薬量を推定した後に、抗腫瘍活性を決定する。代表的に、腫瘍は、トロカールによって、無胸腺症ヌードマウスに皮下移植され得、そして１００〜２００ｍｍ3に達せられ、その後、毎日×５日間の腹腔内注射による処置を開始する。大部分のアナログまたは結合体が、１０ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇとの間の範囲で投与され得る。アナログまたは結合体は、１群あたり１０〜１５頭の動物を用いて、３つの処置投薬量において評価され得る（各々からの３つの最小値を、薬力学試験のために使用し得、以下に記載する）。マウスをモニタリングし、そして毎週２回重量を測定して、腫瘍の大きさおよび毒性を決定し得る。腫瘍の大きさを、多方向測定により決定し、この測定から、ｍｍ3の単位での体積を計算する。腫瘍を、各群の中央腫瘍体積が１５００ｍｍ3（すなわち、体重の２０％）に達するまで追跡し得、この時点で、動物を屠殺し得る。最初の抗腫瘍試験は、毎日×５日間のスケジュールに焦点を当てるが、一定の注入を、Ａｌｚｅｔポンプ送達によって５日間実施し得る。なぜなら、このスケジュールは、癌を有するＡ５４９ヒト大細胞に対するＢＥ−３３３の抗腫瘍活性を劇的に改善するからである。Ｓｈａｒｍａら（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３：１２３９−１２４４。抗腫瘍活性を評価することに加えて、腫瘍組織および正常組織における遊離アナログレベルまたは結合体レベルを、試験動物において決定し得る。
【００５５】
（ポリアミンアナログおよびポルフィリン−ポリアミン結合体の投与の方法）
本発明のポリアミンアナログまたはポルフィリン−ポリアミン結合体を、当該分野において公知の任意の経路（本明細書中に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない）により、個体に投与し得る。好ましくは、新規なポリアミンアナログまたはポルフィリン−ポリアミン結合体の投与は、静脈内経路による。他の投与方法としては、経口、子宮内（ｉｎｔｒａｒｔｅｒｉａｌ）、腫瘍内、筋内、皮下、腹腔内、胃腸、および特定の器官または影響を受けた器官に直接が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される、新規なポリアミンアナログおよびポルフィリン−ポリアミン結合体は、錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、注射可能物、液剤、坐剤、エマルジョン、分散物、食品プレミックス、および他の適切な形態で、投与可能である。さらなる投与方法は、当該分野において公知である。本明細書中に記載される化合物を含有する、薬学的投薬形態は、非毒性の薬学的有機キャリアまたは非毒性の薬学的無機キャリアと、好都合に混合される。代表的な薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモおよびトウモロコシのデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、ケイ酸、および他の従来使用される受容可能なキャリアが挙げられる。薬学的投薬形態はまた、非毒性の補助物質（例えば、乳化剤、防腐剤、または湿潤剤など）を含有し得る。適切なキャリアは、許容不可能な副作用を引き起こさず、新規なポリアミンアナログまたはポルフィリン−ポリアミン結合体がその薬理学的活性を身体内で維持することを可能にするものである。非経口および経口の薬物送達のための処方は、当該分野において公知であり、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９０）に記載される。錠剤、カプセル剤および散在のような、固体形態は、当該分野において周知の従来の錠剤形成機およびカプセル充填機を使用して、製造され得る。固体投薬形態は、当該分野において公知の多数のさらなる非活性成分を含有し得、これには、賦形剤、滑沢剤、乾燥剤、バインダー、着色剤、崩壊剤、乾燥フロー改変剤、保存剤などが挙げられる。摂取のための液体形態は、公知の液体キャリアを使用して処方され得、このキャリアとしては、水性キャリアおよび非水性キャリア、懸濁液、水中油エマルジョンおよび／または油中水エマルジョンなどが挙げられる。液体処方物はまた、多数のさらなる非活性成分を含有し得、これには、着色剤、芳香剤、矯味矯臭剤、粘性調整剤、保存剤、安定剤などが挙げられる。非経口投与のためには、新規なポリアミンアナログまたはポルフィリン−ポリアミン結合体は、さらなる界面活性剤またはアジュバントを含むかまたは含まない、生理学的に受容可能な希釈剤または滅菌液体キャリア（例えば、水または油）中の化合物の溶液または懸濁液の注射可能な投薬量として、投与され得る。キャリア油の例示的な列挙としては、動物性油および植物性油（ピーナッツ油、ダイズ油）、石油由来の油（鉱油）、および合成油が挙げられる。一般に、注射可能な単位用量のためには、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにエタノール、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールの溶液が、好ましい液体キャリアである。選択される薬学的単位投薬量は、好ましくは、癌細胞に接触する点において、１μＭ〜１０ｍＭの最終薬物濃度を提供するように、製造および投与される。より好ましい濃度は、１〜１００μＭである。全ての医薬品の場合と同様に、新規なポリアミンアナログまたはポルフィリン−ポリアミン結合体の最適な有効濃度は、実験的に決定される必要があり、そして疾患の種類および重篤度、投与経路、疾患の進行、ならびに患者の健康および体重または身体面積に依存する。このような決定は、当業者の技術の範囲内である。ポリアミンアナログまたはポルフィリン−ポリアミン結合体は、単一の活性成分として投与され得るか、または他の活性成分（細胞傷害性薬剤、抗生物質、代謝拮抗物質、ニトロソ尿素、ビンカアルカロイド、ポリペプチド、抗体、サイトカインなどが挙げられるがこれらに限定されない）とともにかもしくはそれと組み合わせて、投与され得る。
【００５６】
以下の実施例は、例示のために提供されるが、本発明を限定しない。
【実施例】
【００５７】
（実施例）
（立体配置制限されたポリアミンアナログおよびポルフィリン−ポリアミン結合体の合成）
（ａ）コンホメーション的な制限を含むスペルミンおよびホモスペルミンアナログ）
スキーム２は、中心にトランス−不飽和結合を含む
【００５８】
【化２１】
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を例示する。アミド４を、スキーム１に記載されるように、ブロモブチロニトリルを用いてアミド１をアルキル化して２を得、次いでこのニトリルを還元してアミン３とし、これをメシチルスルホン化して４にすることにより調製した。トランス−アリルジエステル５を使用して、アミド４をアルキル化し、そしてテトラミド６を生じた。脱保護により、トランス−テトラミド７を得た（スキーム２）。
【００５９】
ホモスペルミンのブタンセグメントへの三重結合の導入もまた、その移動度を減少させる。これを、ブチンジエステル８で出発し、上に概説する一連の反応に従って、達成した（スキーム３）。スキーム１５〜２０は、この型のポリアミンスペルミンおよびホモスペルミンアナログの合成のさらなる例である。
【００６０】
（ｂ）コンホメーション的な制限を有するペンタミンの合成）
スキーム４〜１４は、立体配置制限されたペンタミンの合成の概説である。スキーム４は、シス−１−クロロ−４−フタルイミドブテンとアミド１との、１１を生じる反応を示す。１１の加水分解は１２を生じ、これをアミド化して１３とした。後者の１，４−ジヨードブタンとの反応は１４を生じ、一方で等モル量のシス−１，４−ジクロロブテンとの反応は１５を生じた。
【００６１】
アミド４を、４−クロロブチロニトリルでアルキル化して１６を生じたか、またはシス−１，４−ジクロロブテンでアルキル化して１９を生じた。ニトリル１６をレニーＮｉ上の水素で還元してアミン１７とし、そしてこれを変換してアミド１８とした（スキーム５）。１８とクロロアルキル中間体１５との縮合は、ペンタミド２０を生じ、これを脱保護してペンタミン２１とした（スキーム６）。１８とヨードアルキル誘導体１４との縮合は２２を生じ、これを脱保護してペンタミン２３を生じた（スキーム７）。１８と１９との縮合はペンタミド２４を生じ、これを脱保護してペンタミン２５とした（スキーム８）。１４をアルキル化剤として使用して、メシチレンスルホンアミドをジアルキル化して２６を生じ、そしてこれを脱保護して２７を得た（スキーム９）。１５をアルキル化剤として使用して実施される類似の反応は、２８を生じ、そして脱保護の後に、ペンタミド２９を生じた（スキーム１０）。
【００６２】
メシチレンスルホンアミドの１９でのアルキル化は、ペンタミド３０を生じ、これを脱保護して３１とした（スキーム１１）。１９を使用して等モル量のメシチレンスルホンアミドをアルキル化した場合には、３２が得られた。３２の１４でのアルキル化は３３を生じ、これを脱保護して３４を生じた（スキーム１２）。クロロアルキル中間体１５を使用して１当量のメシチレンスルホンアミドをアルキル化した場合には、トリアミド３５が得られた。３５と１４との反応は３６を生じ、次いでこれを脱保護して、３７を得た（スキーム１３）。３５と１９との縮合は、ペンタミド３８を生じ、これを脱保護して３９とした（スキーム１４）。上記スキームは、シス−化合物の合成を記載する。同じ合成方法論を使用して、トランス−異性体が得られるか、またはシスおよびトランスの結合が、同じ分子の異なるセグメントに存在し得る。
【００６３】
（ｃ）ジアミジン置換基を有するポリアミンアナログ）
新たなクラスのポリアミンアナログを、スキーム２１に示す。これらは、１，４−ジベンジルプトレシン、１，５−ジベンジルカダベリン、および１，６−ジベンジルヘキサンジアミンから誘導される。これらは、ジアミジン残基が、異なる原生動物への薬物の移送において効率的であることが示されたキャリア基である、ジアミジン誘導体である。合成の一般的手順は、４−シアノベンズアルデヒドとジアミノアルカンとの縮合によりシッフ塩基を得ること、続いてインサイチュでの還元により対応するジニトリル６８とすることに基いた。後者を、これらのイミノエーテルを経てジアミジン６９に変換した。
【００６４】
（ｄ）オリゴアミンの合成）
スキーム２２は、７５のようなペンタミンのＮ−２ヒドロキシエチル誘導体の合成を記載する。１８から出発して、４−ブロモブチロニトリルでアルキル化して、７０を生じた。７０のニトリルの還元および得られるアミノ基のメシチレンスルホニル化は、７１を生じた。これを再度４−ブロモブチロニトリルでアルキル化して７２を生じ、そして再度還元およびメシチルスルホニル化して、７３を生じた。次いで、後者を２−ブロモエタノールのベンジルエステルでアルキル化して、７４を生じた。酢酸中の臭化水素酸で処理して、メシチレンスルホニル保護基とベンジルエーテル残基との両方を切断して、７５を生じた。
【００６５】
スキーム２３は、トランス−デカミン７７およびシス−デカミン７９の合成を報告する。ペンタミド７３（スキーム２２）で出発し、トランス−ジエステル５（スキーム２）との反応により、デカミド７６を調製し、これを脱保護すると、７７を十塩酸塩として生じた。類似の様式で、７３とシス−１，４−ジメシチレンオキシ−２−ブテンとを縮合することにより、デカミド７８が調製され、これを脱保護すると、７９を十塩酸塩として生じた。
【００６６】
スキーム２４は、Ｎ−２ヒドロキシエチルトランス−デカミド９２およびシス−２−ヒドロキシエチルデカミド９５の合成を概説する。手順は、上記スキームに記載した手順のほとんど全てを繰り返す。８０の合成を、ＢＯＣ−メシチレンスルホンアミドを２−ブロモエタノールのベンジルエーテルでアルキル化することにより、進行させた。ＢＯＣ保護基の切断は８１を生じ、次いで４−ブロモブチロニトリルでのアルキル化により８２を生じ、そしてこのニトリル基の還元およびメシチレンスルホニルクロリドとの反応の後に、ジアミド８３が得られた。再度、４−ブロモブチロニトリルでのアルキル化により８４が得られ、還元およびメシチルスルホニル化により８５を生じ、８５のアルキル化により８６を生じ、還元およびメシチルスルホニル化により８７を得、そしてアルキル化、還元およびメシチルスルホニル化を８７に対して実施して、８９を生じた。７３のトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテンでのアルキル化により９０を生じた。８９の９０でのアルキル化により９１を生じ、これの脱保護の後に、トランス−ω−ヒドロキシデカミン９２を生じた。７３のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンでのアルキル化により９３を生じた。８９の９３でのアルキル化により９４を生じた。９４の脱保護により、シス−ω−ヒドロキシデカミン９５（９２の異性体）を生じた。
【００６７】
（ｅ）ポルフィリン−ポリアミン結合体の合成）
スキーム２５は、ポルフィリン−ポリアミンの合成を概説する。上記アミド１８（スキーム５）で出発して、４−ブロモブタノールのベンジルエーテルでのアルキル化により９６を生じた。酸での処理により、スルホネートおよびベンジル保護基の両方を切断して、９７を生じた。Ｂｏｃでの遊離アミノ残基の保護、続いてフタルイミドを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、９９を生じた。ヒドラジン水化物でのフタリル保護基の切断により、ポリアミン１００を生じた。これをメソポルフィリンＩＸと縮合させて１０１を生じ、そしてＢｏｃ保護基の切断の後に、１０２（ＳＬ−１１１６２）を得た。
【００６８】
スキーム２６は、ポルフィリン−ビスエチルポリアミン結合体の合成を概説する。中間体１０５の合成は、上記パターンに従う。この一級アルコールをＳｗｅｒｎ酸化反応により酸化してアルデヒド１０６にする。次いで、アルデヒド１０６を、還元的アルキル化反応を使用して、エチルアミンと縮合させて、１０７を生じた。後者を、アミド形成手順を使用してメソポルフィリンＩＸとカップリングさせ、そして得られる１０８を酸中で脱保護して、１０９とした（ＳＬ−１１１８４）。
【００６９】
スキーム２７は、アミン基がポリアミンをポルフィリンに固定する、ポルフィリン−ポリアミン結合体の調製を示す。アミド誘導体１１１を上記のように調製し、次いで金属水素化物を使用して還元し、そして脱保護して、１１２を得た。ポルフィリン−ポリアミン１１２の合成もまた、スキーム２８に示されるように、達成され得る。メソポルフィリンＩＸのジエステルの、制御された条件下での還元は、ジアルデヒド１１３を生じた。１００の１１３での還元的アルキル化、続いて脱保護もまた、１１２（ＳＬ−１１２０２）を生じた。
【００７０】
（実施例１）
（ポリアミド化合物の合成）
（化合物２：）ＮａＨ（８０％、１．０８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、アミド１（６．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、氷浴中Ｎ2下で添加した。この混合物を、１時間攪拌し、そして４−ブロモブチロニトリル（４．８８ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を部分的に添加した。この混合物を、一晩７５℃で攪拌した。この溶媒を蒸留し、残渣をクロロホルムに溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そしてエバポレートした。この残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）によって精製し、無色の油状物として８．０ｇ（９０％）の２を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），１．９０（ｉｎ，２Ｈ），２．３０（ｂ，ｍ，５Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣ１3）：δ  １２．５０，２０．６１，２２．４３，２３．６０，３１．０５，３６．１２，４０．３９，４３．７８，１１８．６２，１３１．７９，１３２．６７，１３９．７１，１４２．４１  ＭＳ−ＥＩ（ｍ／ｚ）２９４（Ｍ+）。
【００７１】
（化合物：４）ニトリル２（７．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、エタノールの混合物（１５０ｍｌ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）中に溶解した。ＰｔＯ2（７００ｍｇ）を添加し、そして混合物を、５０ｐｓｉで一晩かけて水素化した。この触媒を濾別し、そして溶媒をエバポレートした。残渣（７８ｇ、９８％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。以下のフリーベースを得た。1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣ１3）  δ  １．００（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．５４，２０．６９，２２．５３，２４．７２，２７．６５，３９．９２，４０．２９，４４．５％  １３１．７１，１３３．２１，１３９．８２，１４２．０９  ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）  ２９９（Ｍ+＋１）。
【００７２】
ジオキサン（３０ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロリド（８．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した化合物３（７．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に０℃で滴下した。この反応混合物を、２０℃に到達させ、次いで一晩その状態に保った。過剰の水を、添加し、そして混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そしてエバポレートした。この油状の残渣を、酢酸エチル／へキサンから結晶化し、４を得た。１０．９ｇ（８２％）；ｍｐ  ７１．５−７２℃．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ  １．００（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．５５，２．６０（ｓ，１２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），６．９５，７．００（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．７０，２０．９２，２１．０４，２２．７３，２２．９２，２４．５８，２６．６８，４０．０４，４２．０２，４４．４２，１３１．９１，１３３．３１，１３３．６４，１３８．９９，１４０．０５，１４２．１５，１４２．３５．ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ+）。
【００７３】
（化合物５：（Ｅ）−２−ブテン−１，４−ジイルビス［メシチレンスルホネート］）：（Ｅ）−２−ブテン−１，４−ジオール（１．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの５０％水酸化カリウム溶液および３０ｍｌのジオキサン中に溶解した。この混合物を、５℃で攪拌し、そして３０ｍｌのジオキサンに溶解したメシチレンスルホニルクロリド（８．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、滴下した。添加が完了し、１時間攪拌し続けて、次いで水を添加し、そして白色の沈殿物を濾過し、そしてクロロホルム−ヘキサンで結晶化し、５を得た；７．０ｇ（７７％）；ｍｐ  １１９−１２０℃．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3）：δ  ２．３５（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，１２Ｈ），４．４５（ｄ，４Ｈ），５．７５（ｂ，２Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  ２０．９６，２２．５２，６７．９６，１２７．６７，１３１．６９，１３１．７４，１３９．７９，１４３．４５。ＭＳ−Ｅｌ（ｍ／ｚ），４５２（Ｍ+），２５３，２００，１８３．Ｃ22Ｈ28Ｏ6Ｓ2の計算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．１９。実測値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，６．２２。
【００７４】
化合物６を、他の記載の手順（Ｒｅｄｄｙら．，Ｊｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４１：４７２３（１９９８））に従って、５から収率５６％で合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），１．３４（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2），２．２９（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ3），２．５５（ｓ，２４Ｈ，ＣＨ3），３．０９（ｍ，１２Ｈ．  ＮＣＨ2），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ2），５．４８（ｔ，Ｊ＝４．３１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．９２（ｓ，４Ｈ，Ｐｈ），６．９３（ｓ，４Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．７１，２０．９０，２２．７１，２２．７６，２４．７４，４０．０４，４２．２１，４４．５６，４５．６９，１２８．４５，１３１．８８，１３２．０２，１４０．０５，１４０．１６，１４２．２０，１４２．５８。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１０１２．８（Ｍ+，１００％），８２８．７，６４６．７，５６１，１７６。
【００７５】
化合物７を、他に記載される（（Ｒｅｄｄｙら．，Ｊｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４１：４７２３（１９９８））ように、６から得た（収率７５％、ｍｐ＞２３０℃）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2０）：  δ  １．２６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．７９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2），３．１２（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ2），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．１６，４Ｈ，ＮＣＨ2），６．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2０）：  δ  １２．７９，２５．１０，４５．１９，４８．５３，４８．６２，５０．３６，１３０．６６  ＭＳ−ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）：２８５．３（ＭＨ+，１００％）。
【００７６】
化合物８を、市販のブチンジオールから得た。ジオキサン（３０ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロリド（１９．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、ブチンジオール（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、５０％の水酸化カリウム（３０ｍｌ）およびトリエチルベンジンアンモニウムブロミド（４０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌しかつ冷却した混合物に滴下した。この添加が完了すると、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。過剰の水を添加し、そして白色の沈殿物を一晩冷却し、濾別し、そして乾燥した。酢酸エチル／へキサンから再結晶し、８．６ｇ（６３％）の８を得た；；ｍｐ  １０５−１０６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  ２．３０（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，１２Ｈ），４．５０（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  ２０．９３，２２．４８，５６．１３，８０．４１，１３０．６５，１３１．６７，１３９．９８，１４３．６７。ＭＳ−Ｅｌ（ｍ／ｚ）４５０（Ｍ+）。
【００７７】
化合物９を、化合物４２（以下を参照のこと）のために記載されるのと類似した手順により得た。４５０（１ｍｍｏｌ）のジエステル８および１．０５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のジアミン４から、５７０ｍｇ（５６％）のテトラアミン９を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９０（ｔ，６Ｈ），１．３０（ｂｓ，８Ｈ），２．２０（ｓ，１２Ｈ），２．４５（ｓ，２４Ｈ），３．０５（ｍ，１２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｓ，８Ｈ）；  13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．７０，２０．７８，２２．６８，３４．６５，３９．９７，４４．４６，４４．９９，７８．６２，１３１．８５，１３１．９８，１３２．３４，１４０．１４，１４２．１３，１４２．５５。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１０１０（Ｍ+）。
【００７８】
化合物１０を、化合物４３（以下を参照のこと）のために記載されるのと類似した手順により得た。５００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のテトラアミド９から、１６０ｍｇ（７６％）のテトラヒドロクロリド２５を得た；ｍｐ＞２８０℃（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2０）：  δ  １．３０（ｔ，６Ｈ），１．８０（ｂ，８Ｈ），２．９０−３．２５（ｍ，１２Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2０）：  δ  １３．３９，２５．６４，３９．２６，４５．７２，４９．００，４９．２０，８１．２０．ＭＳ−ＭＡＬＤＩ  ２８３（Ｍ+＋１）。
【００７９】
（化合物１１：）メシチレンスルホニルアミド１（３．１ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、次いでＮａＨ（８５％、０．４２３ｇ）を、数回に分けて添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌した。２０ｍｌのＤＭＦ中のＮ−（４−クロロ−２−ブテニル）−フタルイミド（アルドリッチ、３．０６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、フラスコに添加し、次いで８０℃で一晩攪拌した。この混合物を、室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてこの溶液を、乾固させるために減圧下でエバポレートした。この固体残渣を、２５ｍｌのＨ2Ｏと２５ｍｌのＣＨＣｌ3との間で分配した。水相を、ＣＨＣｌ3（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機相を、ブライン（３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。この溶媒を、エバポレートしてガム状物を得、これを、ヘキサンで粉砕して凝固し、１１を得た。1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルによると、１１は、さらに精製することなく次の工程に使用するのに十分純粋であった（収率４．７５ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），３．２９（ｑ，Ｊ＝７．７．１１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），５．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．９５（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １３．０６，２０．８９，２２．７２，３４．３５，４０．６８，４２．０１，１２３．２７，１２６．６９，１２９．４７，１３１．９０，１３４．００，１４０．２４。
【００８０】
（化合物１２：）アミド１１（２０ｇ、４６．９５ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解し、ヒドラジンモノヒドレート（５ｍｌ、９８．５２ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてこの溶液を、５５℃で２４時間攪拌した。最初、この溶液は、均一な溶液であった。しかし数時間後、白色の固体が沈殿した。この混合物を、室温まで冷却し、３００ｍｌの濃ＨＣｌをゆっくりと添加し（発熱反応）、そして室温での攪拌を、さらに１２時間続けた。メタノールをエバポレートし、そして得られた固体を、ＣＨＣｌ3（３×１５０ｍｌ）で抽出した。水相を、５０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ3（３×１００ｍｌ）でさらに抽出し、得られた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。この溶液をエバポレートし、ガム状物を得た。これを、高真空化で凝固し、１２を得た（収量９．０ｇ、（６０％））；この化合物を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した；；ｍｐ  １６７−１６９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １．０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．６２（ｂｒ，ＮＨ2），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．７３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），５．８０（ｉｎ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．９７，２０．９３，２２．７４，３６．４３，４０．９４，４２．０８，１２４．２９，１３１．８９，１３２．００，１３２．６２，１４０．２１，１４２．６７。
【００８１】
化合物１３を、４のために記載したように、１２から収率９６％で得た。ヘキサン：溶出液として酢酸エチル（４：１．５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した；ｍｐ  ９８−９９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．６８（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．８７（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ）；  13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．８０，２０．８９，２２．６４，２２．８９，３９．０１，４０．５９，４１．４１，１２８．１４，１２８．４６，１３１．９１，１３１．９６，１３９．０８，１４０．１９，１４２．２６，１４２．５４  ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）４７９．２（Ｍ+，６５％），２９６．２，２７９．１，２６７．２，１８３．１。
【００８２】
（化合物１５：）アミド１３（４．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、次いでＮａＨ（０．３７ｇ）を数回に分けて添加し、混合物を、室温で２時間攪拌し、１０ｍｌ中のｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテン（７．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、１度に添加し、そして５０℃での攪拌を一晩続けた。この混合物を、室温で冷却し、１０ｍｌのＨ2Ｏでクエンチした。この溶媒を、エバポレートし、そしてこの内容物を、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）との間で分配した。水相を、ＣＨＣｌ3（３×５０ｍｌ）で抽出し、この貯蔵有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートし、そして１５を溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（８．５：１．５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した；収率５．５ｇ（９７％）、ｍｐ  １０６−１０８℃．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５７（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ3），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，ＮＣＨ2），３．７１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＣ１2），５．５０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．９５（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ）；  13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．９１，２２．７０，２２．７４，３８．２０，４０．４５，４１．６０，４２．１１，４２．３３，１２８．１７，１２８．９５，１２９．３４，１２９．４０，１３１．９４，１３２．０８，１４０．２３，１４０．３４，１４２．９１。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）５６６．７（Ｍ+，１００％），１５３．４，９６．３。
【００８３】
化合物１４を、１５のための上に記載されるように、１３および１，４−ジヨードブタンから調製した。この生成物を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（４：１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した（７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），２．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５８（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ3），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｉ），３．１６（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ2），５．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．９４（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ）；  13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  ５．６９，１２．９２，２０．９５，２２．７２，２２．７８，２８．２５，３０．３６，４０．４７，４１．５９，４２．１１，４４．７１，１２８．３４，１２９．００，１３１．９４，１３２．０６，１３２．６０，１３２．８９，１４０．１５，１４０．２１，１４２．５０，１４２．７１。
【００８４】
化合物１６は、化合物２のために上に記載されるように、４および４−ブロモブチロニトリルから収率９４％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2），１．８５（Ｐｅｎｔ．，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ  ＣＨ2ＣＮ），２．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），３．１３（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ2），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），６．９４（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １２．５５，１４．５４，２０．８４，２２．６４，２２．７３，２３．６５，２４．４３，２４．５７，３９．８８，４４．３１，４４．５４，４５．５８，１１８．６９，１３１．８４，１３２．０５，１３２．７３，１３３．３６，１３９．９４，１４２．２０，１４２．７１。
【００８５】
化合物１７を、化合物３のために上に記載されるように、１６から収率９３％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １．００（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４０（ｍ，１０Ｈ，４ＣＨ2，ＮＨ2），２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５７（ｂ，１４Ｈ．４ＣＨ3，ＣＨ2Ｎ），３．１３（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ2Ｎ），６．９３（ｓ，４Ｈ，２Ｐｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：１２．７２，２０．９０，２２．７２，２２．７８，２４．６７，２４．８０，３０．８０，４０．０２，４１．６１，４４．５６，４５．１０，４５．３８，１３１．８７，１４０．０４，１４２．２１，１４２．２８；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／Ｚ）５５２．３（Ｍ+，１００％），３６８．２，２９９．１，１８３．０，１５４．０。
【００８６】
化合物１８を、化合物４のために上に記載されるように、１７から調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３８（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ2），２．２９（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ3），２．５５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．５９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨＮ），３．１０（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ2），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．９３（ｓ，６Ｈ，３Ｐｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  １２．５６，２０．８７，２２．７０，２２．７４，２２．８４，２４．４０，２６．４５，２４．６７，２６．６２，３９．８７，４１．８８，４４．４５，４５．０２，４５．０９，１３１．８６，１３１．９０，１３１．９２，１３３．１２，１３３．３２，１３３．６８，１３８．９１，１３９．９７，１４２．０２，１４２．２１，１４２．３８；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／Ｚ）：７５６．９（Ｍ＋２３（Ｎａ），１００％）５７２．８，３９０．７，３３．６，３０５．６。
【００８７】
化合物１９を、１５のために上に記載されるように、４および１，４−ジクロロ−２−ブテンから、収率９９％で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：  δ  １．０１（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），２．２９（ｓ．３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｉｎ，４Ｈ，ＮＣＨ2），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ），５．５１（ｍ，ＩＨ，ＣＨ＝ＣＨ），５．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ），６．９３（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  １２．７６，２０．９１，２２．７１，２２．７６，２４．７４，３８．１２，４０．０８，４１．８５，４４．５９，４５．５４，１２９．１４，１２９．２５，１３１．８８，１３２．０２，１４０．０９，１４０．１９，１４２．２１，１４２．６３。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）５６９．３（Ｍ+，２０％），３８５．２，２４０．１，２０３．３，１８３．０，１１９（１００％）。
【００８８】
化合物２０を、１５のために上に記載される手順に従って、１８および１５から調製した。溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、精製した（収率７８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．２９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2），２．２９（ｓ，１５Ｈ，ＣＨ3），２．５４，２．５５，２．５９（ｓ，３０Ｈ，ＣＨ3），３．０６（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ2），３．６５（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ2），５．４８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．９２（ｓ，１０Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）。δ  １２．７０，１２．８３，２０．８８，２０．９１，２２．６５，２２．６８，２２．７２，２２．７４，２４．４８，２４．７２，４０．０４，４０．４７，４１．５３，４２．０７，４２．２２，４２．３４，４４．５４，４４．９６，１２７．９４，１２８．５７，１２９．２０，１３１．９２，１３２．０５，１３９．９６，１４０．００，１４０．１２，１４０．１６，１４０．２７，１４２．１９，１４２．２５，１４２．４７，１４２．５８，１４２．８７。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１２６３．８１（Ｍ+，１００％），１０８０．０１，８９８．１１，７１４．８１，５６３。
【００８９】
（化合物２１：）ペントアミド２０（０．９３ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、フェノール（３．４６ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸中のＨＢｒ（３０％，１７．６２ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、一晩２５℃で攪拌した。水（１０ｍｌ）を、フラスコに添加し、水相を分離し、有機層を５ｍｌのＨ2Ｏで抽出し、そして合わせた水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（６×１５ｍｌ）で洗浄した。水を減圧下でエバポレートし、固体を得た。これを、１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、次いで１ｍｌの５０％のＫＯＨに溶解した。この溶液をＣＨＣｌ3（１０×５ｍｌ）で抽出た。合わせた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ＣＨＣｌ3をエバポレートし、そしてこの残渣を無水ジエチルエーテルに溶解した。無水ＨＣｌガスを、０℃に冷却している間、この溶液を通過させた。白色の固体が沈殿し、これを濾過し、そしてエーテルで洗浄した。これは、２１であった（８４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2０）：  δ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2），３．１２（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ2），３．８７（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ2），５．９８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2０）δ  １３．３６，１３．４６，２５．６６，２５．７７，４５．４４，４５．７４，４６．２４，４６．４１，４６．８４，４９．０９，４９．４１，４９．７０，１２９．０２，１２９．１６，１２９．４７，１２９．６６。ＭＳ−ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）３５４．３６（ＭＨ+，１００％）。
【００９０】
化合物２２を、化合物１５のために上に記載されるように、１８および１４から収率５１％で調製した。
【００９１】
【化２２】
2011084586.tif 000023
化合物２３を、２１のために上に記載されるように、２２から収率７９％で調製した。
【００９２】
【化２３】
2011084586.tif 000024
化合物２４を上記のように、１８から収率５２％で調製した。
【００９３】
【化２４】
2011084586.tif 000025
化合物２５を、２１のために上に記載されるように、２４から収率９６％で調製した。
【００９４】
【化２５】
2011084586.tif 000026
（化合物２６：）ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3（０．２６５ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムヒドロゲンブロミド（０．０５ｇ）の混合物を、１５ｍｌのベンゼン中に懸濁させた。メシチレンスルホニルアミド（０．１９９ｇ，１ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に添加し、そしてこの混合物を、５０℃まで加熱した。１０ｍｌのベンゼン中にヨージド１４（１．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）を、フラスコに添加し、この混合物を、一晩還流下で加熱し、次いで室温まで冷却した。この無機固体を、濾過し、そしてベンゼン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を、洗浄液が中性になるまで、数回、水で洗浄した。ベンゼンを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートし、そしてこの残渣をヘキサン：溶出液として酢酸エチル（７．５：２．５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した；収率２５％（０．９４８ｇ）。
【００９５】
【化２６】
2011084586.tif 000027
化合物２７を、２１のために上に記載したように、収率５７％で２６から調製した。
【００９６】
【化２７】
2011084586.tif 000028
化合物２８を、２６のために上に記載したように、１５およびメシチレンスルホニルアミドから収率２４％で調製した；ｍｐ５７．７℃。
【００９７】
【化２８】
2011084586.tif 000029
化合物２９を、２１のために上に記載したように、２８から収率８１％から調製した。
【００９８】
【化２９】
2011084586.tif 000030
化合物３０を、２６から上に記載したように１９から２５％で調製した；ｍｐ
６２．３％。
【００９９】
【化３０】
2011084586.tif 000031
化合物３１を、２１のために上に記載されるように、３０から収率８７％で調製した。
【０１００】
【化３１】
2011084586.tif 000032
（化合物３２：）メシチレンスルホニルアミド（１．４７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、そしてＮａＨ（８５％、０．３ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、室温で攪拌し、そして２５ｍｌのＤＭＦ中の１９（１．４０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で一晩加熱しつづけた。混合物を、室温まで冷却し、１０ｍｌのＨ2Ｏを添加した。溶媒を、エバポレートし、そして固体残渣を、４０ｍｌのＨ2Ｏと４０ｍｌのＣＨＣｌ3との間で分配した。水相を、ＣＨＣｌ3（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてエバポレートした。この残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（７．５：２．５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。３２の１．７ｇ（９７％）を、白色の固体として得た。
【０１０１】
【化３２】
2011084586.tif 000033
化合物３３を、２２のために上に記載されるように、３２および１４から収率５１％で調製した。
【０１０２】
【化３３】
2011084586.tif 000034
化合物３４を、２１のために上に記載されるように、収率４０％で３３から調製した。
【０１０３】
化合物３５を、３２のために上に記載されるように、収率９４％で１５から調製した。
【０１０４】
化合物３６を、３３のために上に記載されるように、収率８４％で３５および１４から調製した。
【０１０５】
【化３４】
2011084586.tif 000035
化合物３７を、２１のために上に記載されるように、収率６５％で３６から調製した。
【０１０６】
【化３５】
2011084586.tif 000036
化合物３８を、上記にように、３５および１９から収率８９％で調製した。
【０１０７】
【化３６】
2011084586.tif 000037
化合物３９を、２１のために上に記載されるように、３８から収率５４％で調製した；ｍｐ２７０℃（分解）。
【０１０８】
【化３７】
2011084586.tif 000038
化合物４２を、ＮａＨ（８０％、１３２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のジアミド４１（１．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、２０℃で３０分間攪拌し、そしてＤＭＦ（１０ｍｌ）中のジエステル４０の溶液（Ｒｅｄｄｙら，（１９９８）Ｊ．ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４１：４７２３）（９６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、７５℃で２時間攪拌し、この溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、乾固するまでエバポレートした。この粗油状物を、展開溶媒として、ヘキサン：酢酸エチル（８：２）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。１．４ｇ（７０％）が、ガラス状のオイルとして得られた。
【０１０９】
【化３８】
2011084586.tif 000039
（化合物４３：）フェノール（１．８７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３５ｍｌ）中の３０％ＨＢｒを、室温で、ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中の４２（６００ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を、２４時間攪拌し、水（３０ｍｌ）を添加し、次いで、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。水相を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）、次いで５０％のＫＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（６×１０ｍｌ）で抽出した。クロロホルムを取り除いた後、残渣を、エタノール（１５ｍｌ）に溶解し、そして濃塩酸（０．４ｍｌ）で酸性化した。生成物４３（２３０ｍｇ、９３％）を、水性エタノールで再結晶化した；ｍｐ＞２７０℃（分解）。
【０１１０】
【化３９】
2011084586.tif 000040
（化合物４７：）ＮａＨ（８０％、１３２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ジアミド４６（１．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を、２０℃で３０分間攪拌し、ジエステル８（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を、７５℃で２時間攪拌した。この溶媒を蒸発し、残渣をクロロホルムに溶解し、塩化アンモニウムの攪拌溶液で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、そして乾固するまでエバポレートした。この油状の残渣を、酢酸エチル／へキサンで結晶化し、１．２ｇ（６１％）を得た。ｍｐ  １６５−１６６℃。
【０１１１】
【化４０】
2011084586.tif 000041
化合物４８を、４７のために記載されるようにして得た。１．２（１．２２ｍｍｏｌ）のテトラアミド４７から、４２０ｍｇ（８６％）のテトラヒドロクロリド４８を得た；ｍｐ＞２７０℃（分解）。
【０１１２】
【化４１】
2011084586.tif 000042
化合物４４を、４７のために記載されるよいうにして得た。４５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジエステル８および９９４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のジアミド４１から、５００ｍｇ（５２％）のテトラアミド４４を得、そして酢酸エチル−ヘキサンより結晶化した；ｍｐ１５５〜１５６℃。
【０１１３】
化合物４５を、４３のために記載されるよいうにして得た。５００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のテトラアミド４４から、１６０ｍｇ（８２％）のテトラヒドロクロリド４５を得た；ｍｐ＞２７０℃（分解）
【０１１４】
【化４２】
2011084586.tif 000043
化合物５１は、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−異性体の混合物である。
【０１１５】
【化４３】
2011084586.tif 000044
（化合物５２：）ジオキサン（１０ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロリド（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、アミンアルコール５１（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５０％のＫＯＨ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の攪拌しかつ冷却した混合物に滴下した。この反応混合物を、マグネッチックスターラーで一晩２０℃で攪拌した。過剰の水を添加し、そしてこの溶液を、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして乾固するまでエバポレートした。この油状の残渣を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（８：２）を使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけた。酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、１．２ｇ（２５％）の精製物５２を得た；ｍｐ１６７−１６８℃。
【０１１６】
【化４４】
2011084586.tif 000045
（化合物５４：）ＮａＨ（１０５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、化合物５２（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に添加した。混合物を、２０℃で３０分間攪拌し、そして化合物５３（１．３４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、少しずつ添加した。この混合物を、７５℃で２時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、この残渣をクロロホルムに溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そしてエバポレートした。この油状の残渣を、カラムクロマトフラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  ８：２）によって精製し、化合物５４（１．２２ｇ、４７％）を得た。
【０１１７】
【化４５】
2011084586.tif 000046
化合物５５を、化合物４２のために記載される手順に従って得た。１．２２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のブロモ誘導体５４および８２０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のジアミン４６から、１．２６ｇ（７７％）のテトラアミド５５％をガラス状のオイルとして得た。
【０１１８】
【化４６】
2011084586.tif 000047
化合物５６を、化合物４３のために記載される手順に従って得た。１．２６ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のテトラアミド５５から、３００ｍｇ（５６％）のテトラヒドロクロリド５６を得た；ｍｐ＞２７０（分解）。
【０１１９】
【化４７】
2011084586.tif 000048
（化合物５７：）ＮａＨ（８０％、１５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮｒＢｒ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、化合物５２（２．３５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を、２０℃で３０分間攪拌し、そして１−ブロモエタン（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、少しずつ添加した。この混合物を、９０℃で３時間攪拌した。この溶媒を、蒸発させ、この残渣をクロロホルムに溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、エバポレートした。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／サク酸エチル  ９：１）で精製した。油状の残渣（１．５ｇ、７９％）を、静置して結晶化した；ｍｐ６８−６９℃。
【０１２０】
【化４８】
2011084586.tif 000049
化合物５９を、化合物４２のために記載した手順に従って得た。７００ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の化合物５７および３９４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のジアミン５８から、４００ｍｇ（３７％）のテトラアミド５９を得た。
【０１２１】
【化４９】
2011084586.tif 000050
化合物６０を、化合物４３のために記載される手順に従って得た。４００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のテトラアミド５９から、９５ｍｇ（５３％）のテトラヒドロクロリド誘導体を得た；ｍｐ＞２７０℃（分解）。
【０１２２】
【化５０】
2011084586.tif 000051
（化合物６２）：ジオキサン（２０ｍｌ）中のメシチレン塩化スルホニル（３．２７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、０℃のジオキサン（２０ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（１５ｍｌ）中の６１（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に滴下した。添加が完了した時点で、この混合物を２０℃にて一晩放置した。過剰の水を添加し、溶液を冷却し、そして沈殿を濾過した。酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化を行い、化合物６２（２ｇ，８０％）を得た；ｍｐ１１５−１１６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｔ，１Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１９．０７，２０．８２，２２．７８，３８．３７，１１７．５６，１３２．０７，１１３．０，１３８．９９，１４２．６７．ＭＳ−ＥＩ（ｍ／ｚ）２５２（Ｍ+）。
【０１２３】
（化合物６３）：ＮａＨ（８０％，３３０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下でＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物６２（２．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間攪拌し、そしてＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物５３（３．８２ｇ，１１ｍｏｌ）の溶液を少量ずつ添加した。この混合物を２時間７０℃にて攪拌した。溶媒を蒸留し、残渣をクロロホルム中に取り出し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてエバポレートして乾燥した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：２）により精製した。油状の残渣（３．０ｇ，５７％）を静置して結晶化した；ｍｐ１０５−１０６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．６０（１４Ｈ），３．１０（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｔ，３Ｈ），６．９０，６．９５（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．６３，１６．９４，２０．８９，２２．６７，２５．７３，４０．２７，４２．１９，４２．５１，４４．７２，１１７．３６，１３１．９５，１３２．２２，１４０．０６，１４０．３４，１４２．５２，１４３．３３。ＭＳ−ＥＩ（ｍ／ｚ）５１９（Ｍ+），４２９（Ｍ+−ＨＣＮ）。
【０１２４】
（化合物６５）：ニトリル６３（３．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）の混合物に溶解した。ＰｔＯ2（３００ｍｇ）を添加し、混合物を一晩５０ｐｓｉで水素付加し、触媒を濾過し、そして溶媒をエバポレートし、化合物６４の油状の残渣を得た。油状残渣をさらなる精製なしで次の段階において使用した。遊離塩基1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．５５（１４Ｈ），２．９０−３．３０（８Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．６４，２０．８７，２２．６９，２５．３５，３０．９３，３９．０４，４０．１２，４２．６５，４３．１１，１３１．８６，１３３．１０，１４０．０４，１４２．４３。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）５２４（Ｍ+＋１）。
【０１２５】
ジオキサン（１５ｍｌ）中のメシチレン塩化スルホニル（１．８６ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）を、０℃のジオキサン（３０ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した６４（３．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に滴下した。この反応混合物を室温に達しさせ、そしてさらに２時間維持した。過剰の水を添加し、そして混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてエバポレートして乾燥した。溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（８：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を達成し；２．７９ｇ（６９％）の６５を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，１２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（６Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），６．９５（６Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．４５，２０．８１，２２．７３，２５．２３，２７．４６，３９．１９，３３．９９，４２．４９，４２．９２，４３．１７，１３１．８４，１３３．０５，１３３．８２，１３８．８０，１３９．９０，１４１．９２，１４２．３６，１４２．６４．ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）７０５
【０１２６】
【化５１】
2011084586.tif 000052
。
【０１２７】
（化合物６６）を、化合物４２について記載された手順に従って得た。７０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の６５および４２６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５７から、ガラス状の生成物として４７０ｍｇ（４６％）のテトラアミド６６を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−１．１０（ｔ，６Ｈ），１．３５−２．１０（ｍ，ｌｌＨ），２．３０（ｓ，１２Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ，２４Ｈ），２．７５−３．５５（ｍ，１３Ｈ），６．９５（ｍ，８Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．６４，１６．１１，２０．９１，２２．０８，２２．７５，２４．８１，２５．０９，２８．８３，２９．０７，３７．９３，４０．０８，４０．８４，４２．５０，４２．８１，４３．１１，４３．４２，４９．１１，６１．４３。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１０１３（Ｍ+＋１）。
【０１２８】
（化合物６７）を化合物４３について記載された手順に従って得た。４７０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のテトラアミド６６から１４２ｍｇ（７１％）のテトラ塩酸塩誘導体を得た；ｍｐ２５０℃以上（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．３０（ｔ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂ，ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１３．２９，１３．５７，２５．３４，２５．４４，２５．６４，３１．６８，３１．９４，４３．２７，４４．８０，４５．８６，４６．６２，４７．４２，４７．９７，５３．１９，６４．５０。ＭＳ−ＭＡＬＤＩ２８５（Ｍ+＋１），２８６（Ｍ+＋２）。
【０１２９】
（化合物６８ａ）：４−シアノベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解し、続いてＭｇＳＯ4（無水，１．５ｇ）および１，４−ジアミノブタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．４４ｇ，５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩アルゴン下で攪拌した。懸濁液を氷浴中で冷却し、そしてＮａＢＨ4（２．０ｇ）を分けて添加し、そして０℃にて２時間攪拌し続けた。メタノールを減圧下でエバポレートし、そして得られた固体を３５ｍｌのＨ2Ｏと５０ｍｌのＣＨＣｌ3との間で分配した。幾らかの固体は、Ｈ2ＯにもＣＨＣｌ3にもどちらにも溶解しなかった。そしてこの固体を濾過し、そして水相をＣＨＣｌ3（２×２５ｍｌ）で抽出した。プールした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、エバポレートし、そして固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、１．１ｇ（３５％）を得た；ｍｐ９０．６−９０．８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ブロード，２Ｈ，ＮＨ），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），２．６３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2），３．８５（ｓ，４Ｈ，ベンゼンのＣＨ2），７．４４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２７．７８，４９．２８，５３．４４，１１０．６５，１１８．８８，１２８．５２，１３２．１２，１４６．２１。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８（Ｍ+），１８５，１４５，１３１，１１６（１００％），７０。
【０１３０】
（化合物６８ｂ）を６８ａについて上記するように、４−シアノ−ベンズアルデヒドおよび１，５−ジアミノペンタンから調製し；４２％を得た；ｍｐ９２．９−９３．０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｍ，４Ｈ，ＮＨ，ＣＨ2），１．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），２．５９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2），３．８３（ｓ，４Ｈ，ベンゼンのＣＨ2），７．４５（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２４．８６，２９．８７，４９．２９，５３．４０，１１０．５０，１１８．８５，１２８．４８，１３２．０４，１４６．１９。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２（Ｍ+），２１６，１９９，１４５，１１６（１００％）８４。
【０１３１】
（化合物６８ｃ）を６８ａについて上記するように、４−シアノ−ベンジルアルデヒド（ｃｙａｎｏｂｅｎｚｙｌｄｅｈｙｄｅ）および１，６−ジアミノヘキサンから調製し；４５％を得た；ｍｐ９５．６−９５．８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）１．５０（ｍ，６Ｈ，ＮＨ，ＣＨ2），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ2），３．８４（ｓ，４Ｈ，ベンゼンのＣＨ2），７．４４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２７．１７，３０．０２，４９．４２，５３．５０，１１０．６５，１１８．９２，１２８．５５，１３２．１４，１４６．２７。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ+），２３０，２１３，１４５，１１６（１００％）９８。
【０１３２】
（化合物６９ａ）：ジニトリル６８ａ（０．７５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の９．４３ｍｌの１ｍ溶液）を、アルゴン雰囲気下でゆっくり添加した。この混合物を２時間室温にて攪拌し；次いで氷浴中で冷却し、続いて４等量のエーテル中の６Ｎ  ＨＣｌを添加した。即時に白色固体が沈殿し、そしてこれを１２時間後に濾過した。この固体をエタノール−エーテルから再結晶し、１．１９ｇの化合物６９ａ（９３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．８７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），３．２２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2Ｎ），４．４０（ｓ，４Ｈ，ベンゼンのＣＨ2），７．７４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．９１（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２２．６８，４６．０９，４９．２８，１２８．１０，１２８．４７，１３０．６９，１３８．１５，１６５．４４。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３５３．２（Ｍ+），１７７．２（１００％）。
【０１３３】
（化合物６９ｂ）を６９ａについて上記するように、９２％の収率で６８ｂから調製した。lＨ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），３．１９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2），４．４０（ｓ，４Ｈ，ベンゼンのＣＨ2），７．７５（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．９１（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２４．９０，２６．９１，４８．９６，１３０．２９，１３０．４６，１３２．４３，１３９．５１，１６７．５２。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３６７．２（Ｍ+），３５０．２（１００％），３０１．２。
【０１３４】
（化合物６９ｃ）を、６９ａについて上記するように、９６％の収率で６８ｃから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．４６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．７８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），３．１６（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2），４．３９（ｓ，４Ｈ，ベンゼンのＣＨ2），７．７４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．９１（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２５．２４，２５．８２，４６．７３，４９．４４，１２８．３５，１２８．５６，１３０．８１，１３８．３８，１６５．５８。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３８１．２（Ｍ+），１９１．２（１００％），１５０，１１６。
【０１３５】
（化合物７０）：トリアミド１８（４．３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして８０％ＮａＨ（２０８ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間、Ｎ2雰囲気下で攪拌し、そして１．１２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の３ｍｌのＤＭＦに溶解したブロモブチロニトリルを一度に全て添加した。この反応混合物を９０℃にて３時間加熱した。溶媒を蒸留し、そして残渣をクロロホルムに溶解し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し；乾燥し（ＮａＳＯ4）、エバポレートして乾燥した。溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（６：４）を使用して残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、黄色油状物７０（３．７ｇ，７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，８Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，１８Ｈ），３．１０（ｍ，１０Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）８２３（Ｍ+＋Ｎａ），６３９，４５７。
【０１３６】
（化合物７１）：ニトリル７０（３．７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのクロロホルムに溶解し、そして１５０ｍｌのエタノールを添加した。この混合物を、一晩、５０ｐｓｉにて０．３５ｇのＰｔＯ2上で還元した。触媒を濾過し、そして溶媒をエバポレートして乾燥した。油状残渣を２時間減圧下で乾燥し、そして５０ｍｌのＣ１3ＣＨおよび１２ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解した。この混合物を、効率的な磁気攪拌を備える氷水浴中で冷却し、そして１０ｍｌのクロロホルムに溶解した１．５０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の塩化メシチレンを一度に全て添加した。２時間後、有機相を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、そしてエバポレートして乾燥した。溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用して残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物（３．３ｇ，２段階を踏まえて７３％）としてテトラアミド７１を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１２Ｈ），２．３０（ｓ，１２Ｈ），２．６０（ｓ，２４Ｈ），２．８０（ｂ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１２Ｈ），４．７０（ｂ，１Ｈ），６．９０（ｓ，８Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１０１０（Ｍ+＋１＋Ｎａ），８２６，６４３。
【０１３７】
（化合物７２）：テトラアミド７１（６．２８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして８０％ＮａＨ（２３０ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間Ｎ2雰囲気下で攪拌し、そして３ｍｌのＤＭＦに溶解した１．３０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のブロモブチロニトリルを一度に全て添加した。この反応混合物を９０℃にて３時間加熱し、溶媒を蒸留し、そして残渣をクロロホルム中に抽出し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し；乾燥し（ＮａＳＯ4）、そしてエバポレートして乾燥した。溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（７：３）を用いて、残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、ニトリル７２（５．０ｇ，７４％）を提供した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１２Ｈ），２．７０（ｓ，２４Ｈ），３．１０（ｍ，１４Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，８Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１０７７（Ｍ+＋１＋Ｎａ），８９３，７１１，５８６。
【０１３８】
（化合物７３）：ニトリル７２（６．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのクロロホルムに溶解し、そして１５０ｍｌのエタノールを添加した。この混合物を、一晩５０ｐｓｉにて６００ｍｇのＰｔＯ2上で還元した。触媒を濾過し、そして溶媒をエバポレートして乾燥した。油状残渣を２時間減圧下で乾燥し、そして１００ｍｌのクロロホルムおよび１５ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解した。この混合物を効果的な磁気攪拌を備える氷水浴中で冷却し、そして１０ｍｌのＣｌ3ＣＨに溶解した１．８０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の塩化メシチレンを一度に全て添加した。２時間後、有機相を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてエバポレートして乾燥した。溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用して、残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状物（５．０ｇ，２段回を踏まえて７１％）としてペンタアミド７３を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１６Ｈ），２．３０（ｓ，１５Ｈ），２．５５（ｓ，３０Ｈ），２．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．７０（ｂ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１０Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１２６１（Ｍ+−１＋Ｎａ），１０７７，８９５。
【０１３９】
（化合物７４）：ペンタアミド７３（３．４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして６０％ＮａＨ（１６２ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０．５時間Ｎ2雰囲気下で攪拌し、そして３ｍｌのＤＭＦに溶解した２．３ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の２−ブロモエタノールベンジルエーテルを一度に全て添加した。反応混合物を８０℃にて２時間加熱し、溶媒を蒸留し、そして残渣をクロロホルムに溶解し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、そしてエバポレートして乾燥した。溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用して、残渣のフラッシュカラムクロマトフラフィーを行い、生成物７４（２．６ｇ，７０％）を提供した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１６Ｈ），２．３０（ｓ，１５Ｈ），２．５０（ｓ，３０Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，１８Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１０Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．６５，２０．８４，２２．６７，２２．７１，２４．４１，２４．６６，３９．９７，４４．４８，４４．８８，４６．５９，６８．０１，７２．９５，１２７．４６，１２７．５７，１２８．２５，１３１．８３，１３１．８９，１３３．２８，１３９．８８，１３９．９５，１４０．０４，１４２．１６，１４２．２３。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）１３９４（Ｍ+−２＋Ｎａ）１０３０。
【０１４０】
（化合物７５）：ペンタアミド７４（１．２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を１２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、続いて３０％ＨＢｒ／酢酸（１６ｍｌ）およびフェノール（３．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩室温にて攪拌し、水（１６ｍｌ）を添加し、続いて塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。水相を減圧下でエバポレートした。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、続いてクロロホルム（４×１０ｍｌ）で抽出した。溶媒の除去後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして濃塩酸（０．５ｍｌ）で酸性にした。白色沈殿（７５）を水性エタノールから再結晶した（４４０ｍｇ，９０％）；ｍｐは２７０℃を超える（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ），１．７５（ｂ，１６Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，２０Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１３．２９，２５．４８，２５．５９，４５．７０，４９．０４，４９．４９，４９．６７，５１．８８，５９．３９。ＭＳ−ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ+＋１）．
（化合物７６）：ペンタアミド７３（８５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、そして８０％ＮａＨ（３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０．５時間室温にてＮ2雰囲気下で攪拌し、そして５ｍｌのＤＭＦに溶解した１３７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の７３をゆっくり添加した。反応混合物を８０℃にて２時間加熱し、溶媒を蒸留し、そして残渣をクロロホルムに溶解し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、そしてエバポレートして乾燥した。溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル−メタノール（６：４：０．１）を使用して、残渣のフラッシュカラムクロマトフラフィーを行い、生成物７６（５９０ｍｇ，７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，６Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，３２Ｈ），２．３０（ｓ，３０Ｈ），２．５５（ｓ，６０Ｈ），２．９０−３．２５（ｍ，３６Ｈ），３．６０（ｄ，４Ｈ），５．４０（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２０Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ２５５３（Ｍ+＋Ｎａ）。
【０１４１】
（化合物７７）を、化合物７５について記載される手順に従って得た。６５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のデカアミド７６から２２５ｍｇ（８１％）のデカ塩酸塩７７を得た；ｍｐは２７０℃を超える（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．３０（ｔ，６Ｈ），１．７５（ｂ，３２Ｈ），３．１０（ｂ，３６Ｈ），３．７５（ｂ，４Ｈ），６．０５（ｂ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１３．２８，２５．５７，４５．６６，４９．００，４９．１３，４９．６４，５０．８６，１３１．１５。ＭＳ−ＥＳＩ７１１（Ｍ+＋１）。
【０１４２】
（化合物７８）を、化合物７６について記載される手順に従って得た。８５０ｍｇの７３から、３６０ｍｇ（４７％）のデカアミド７８を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，６Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，３２Ｈ），２．３０（ｓ，３０Ｈ），２．５５（ｓ，６０Ｈ），２．９０−３．２０（ｂ，３６Ｈ），３．６５（ｄ，４Ｈ），５．４０（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２０Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）２５５３（Ｍ+＋Ｎａ）。
【０１４３】
（化合物７９）を、化合物７５について記載される手順に従って得た。３３０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のデカアミド７８から、１２７ｍｇ（９０％）のデカ塩酸塩７９を得た；ｍｐは２７０℃を超える（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．３０（ｔ，６Ｈ），１．８０（ｂ，ｓ，３２Ｈ），３．１０（ｂ，３６Ｈ），３．８５（ｄ，４Ｈ），６．０（ｔ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１３．３１，２５．５９，４５．７１，４６．８３，４９．０５，４９．３９，４９．６９，１２９．２１。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５１２（Ｍ+＋２）。
【０１４４】
（化合物９６）：ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨの懸濁液（鉱物油中の６０％，３３６ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１８０ｍｌ）中のベンジル−４−ブロモブチルエーテル（３．６４５ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびメシチレンスルホンアミド１８（７．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にゆっくり添加した。この反応混合物を５０℃にて１０時間攪拌し、０℃の１５ｍｌのＨ2Ｏでクエンチし、５％ＨＣＩでｐＨ＝７まで酸性にし、ＥｔＯ2で抽出し、ブレインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてカラム（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）上で精製し；６．９ｇ（７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．２５−１．３０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），２．５５（ｓ，１８Ｈ，ＣＨ3），３．０−３．２（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ2），４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９１（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ，Ｐｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）。
【０１４５】
（化合物９７）：ＡｃＯＨ（４５ｍｌ）中のＨＢｒ３０％の溶液を、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２３ｍｌ）中の９６（２ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびフェノール（６．３２４ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を２０℃にて２４時間攪拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ（４５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で、続いて５０％ＫＯＨ（５ｍｌ）で塩基性にした。生成物をＣＨＣｌ3（７×１０ｍｌ）で抽出し；４７５ｍｇ（８１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４５−１．７０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2），２．５５−２．７０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ2）。
【０１４６】
（化合物９８）：Ｎａ2ＣＯ3の溶液（１０％，２６ｍｌ）を、ジオキサン（２１ｍｌ）中のトリアミン９７（８３０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）に添加した。ジオキサン（２１ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．２５ｇ，２４ｍｍｏｌ）溶液を０℃の反応混合物中に添加し、そして２０℃にて１０時間攪拌した。この反応混合物をＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ、ブレインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、そしてカラム（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：６）上で精製し；１．７ｇ（９６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４５−１．６５（ｍ，３９Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ3），３．１−３．３（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2），３．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）。
【０１４７】
（化合物９９）：ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１９６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中の９８（６３０ｍｇ，１．１２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１６６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の冷たい混合物に添加し、１０時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてカラム（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）上で精製し；８３５ｍｇ（９７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ，ＣＨ3），１．３５−１．８０（ｍ，３９Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ3），３．１−３．３５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ，フタル（Ｐｈｔｈ）），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ，フタル（Ｐｈｔｈ））。
【０１４８】
（化合物１００）：ＥｔＯＨ中の９９（２７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（９８％，４３．５μｌ，０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を４５分間８０℃にて加熱した。沈殿を濾過し、そして冷ＥｔＯＨで洗浄し、濾過物を洗液と合わせ、濃縮し、そして減圧下で乾燥し；２２０ｍｇ（９９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．２５−１．５７（ｍ，３９Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ3），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．１−３．３（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）。
【０１４９】
（化合物１０１）：メソポルフィリンＩＸ二塩酸（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロイルエチルアミン（１７４μｌ，１ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を５分間攪拌し、１００（１６７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と合わせ、１０時間攪拌し、Ｈ2Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ3に溶解し、Ｈ2Ｏ（５回）、２％ＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3＝１：２０）により精製し；１７７ｍｇ（９８％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０６（ｔ，Ｊ＝６．９，６Ｈ，ＣＨ3），１．１−１．５（ｍ，７８Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ3），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），２．９−３．２５（ｍ，２８Ｈ，ＣＨ2），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），４．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），１０．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
（化合物１０２）：トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の１０１（１６５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１．５時間攪拌し、そして２０℃にて減圧下で濃縮した。生成物を３時間減圧下で乾燥し、１０ｍｌの１０％ＨＣｌに溶解し、ＣＨＣｌ3で洗浄し、そして水性部分を濃縮し、そして２０℃にて減圧下で乾燥し；１００ｍｇ（７５％），紫色固体を得た，ｍｐは２００℃を超える、純度９６％（ＨＰＬＣ）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ０．７−１．０（ｍ），１．０−１．２（ｍ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４−１．７（ｍ），２．６−２．３５（ｍ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９−３．２（ｍ），３．６−３．７５（ｍ），３．７６（ｓ），３．７９（ｓ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４−４．７（ｍ）。ＭＳ−ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）：１１９３（Ｍ+＋４ＨＣｌ），１１５６（Ｍ+＋３ＨＣｌ），１１１９（Ｍ+＋２ＨＣｌ），１０８３（Ｍ+＋ＨＣｌ），１０４８（Ｍ+＋１）。
【０１５１】
（化合物１０３）を、９６について上記されるように、収率８５％で７１から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３−１．５５（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），２．５５（ｓ，２４Ｈ，ＣＨ3），３．０−３．２５（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９０（ｓ，２Ｈ，フェニル（Ｐｈ）），６．９２（ｓ，６Ｈ，フェニル（Ｐｈ））。
【０１５２】
（化合物１０４）を、９７について上記されるように、収率８０％で１０３から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．５−１．８（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2），２．５−２．７５（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５．２３，２７．５５，２７．９２，２８．５８，３２．３５，４４．０２，４９．３５，４９．６６，４９．８０，６２．３２。
【０１５３】
（化合物１０５）を、９８について上記されるように、収率９８％で１０４から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４−１．７（ｍ，５２Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ3），３．０５−３．３（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）。
【０１５４】
（化合物１０６）：塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中の２Ｎ溶液，０．８２１μｌ，１．６４２ｍｍｏｌ）を−６０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）で希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２２３μｌ，２．５９ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加し、後から−６０℃にて５分間攪拌し、そしてこの反応にＣＨ2Ｃｌ2（９ｍｌ）中の１０５（１．１１５ｇ，１．５２５ｍｍｏｌ）を導入した。−６０℃での３０分間の攪拌後、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ，１４．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加し、そして温度を２０℃に上昇させた（約１．５時間）。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3およびブレインで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）により精製し；９８９ｍｇ（８９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４−１．６（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ3），１．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ，ＣＨ2），３．０５−３．３（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2），９．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【０１５５】
（化合物１０７）：酸化白金（１００ｍｇ）を、１５分間３０ｐｓｉにて水素雰囲気下でメタノール（３０ｍｌ）中で還元した。生成物１０６（９８９ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍｌ）中のエチルアミンの２Ｍ溶液に溶解し、水素付加フラスコに添加し、そして５０ｐｓｉにて１０時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅを通して濾過により除去し、そして濾過物を減圧下で乾燥するまで濃縮し；１．０ｇ（９９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３−１．６５（ｍ，５０Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ3），１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．１−３．３（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ2）。ＭＳ−ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）：７５８．８（Ｍ+，１００％），７４４（３０％）。
【０１５６】
（化合物１０８）を、１０１について上記するように、９８％の収率で１０７から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８−１．８（ｍ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），２．５−３．５（ｍ），３．６５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），３．６７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．５，４Ｈ，ＣＨ2），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．８，４Ｈ，ＣＨ2），１０．１１（ｂｓ，４Ｈ，ポルフィリンコア（ｐｏｒｐｈ．ｃｏｒｅ））．
（化合物１０９）を、１０２について上記するように、７５％の収率で１０８から調製した；紫色固体，ｍｐは２００℃を超える。純度９６％（ＨＰＬＣ）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ０．２５−０．５（ｍ），０．６−０．８（ｍ），１．１−１．５（ｍ），１．５−２．０（ｍ），１．３２（ｔ），２．６−３．４（ｍ），３．６−３．９（ｍ），３．７８（ｓ），３．８２（ｓ），４．２−４．６（ｍ）．ＭＳ−ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）：１２４６．２２（Ｍ+＋１），６２３．８２（Ｍ2+）。
【０１５７】
（化合物１１１）：ニトリル７０（２７４ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を、１５時間５０ｐａｉにてＰｔＯ2（６０ｍｇ）の存在下で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のＣＨＣｌ3の５％溶液中で水素付加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮し、１１０（２８８ｍｇ，１００％）を得た。アミン１１０を、さらなる精製なしで使用した。メソポルフィリンＩＸ二塩酸（１００ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＨＢＴＵ（１１８ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４μｌ，２ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、後から５分間攪拌し、１１０と合わせ、そして１５時間維持した。この反応混合物を０．５ｍｌのＨ2Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ3に溶解し、３％ＨＣｌ溶液、ブレインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてカラム（ＳｉＯ2，ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１５：４）上で精製し；３２７ｍｇ（９８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５−０．８（ｍ），０．８−１．１（ｍ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．３（ｍ），１．５−１．８（ｍ），１．８８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．０−２．３（ｍ），２．１０（ｓ，ＣＨ3−Ｍｅｓ），２．１３（ｓ，ＣＨ3−Ｍｅｓ），２．１６（ｓ，ＣＨ3−Ｍｅｓ），２．１８（ｓ，ＣＨ3−Ｍｅｓ），２．４３（ｓ，ＣＨ3−Ｍｅｓ），２．４９（ｓ，ＣＨ3−Ｍｅｓ），２．７−２．９（ｍ），２，９−３．２（ｍ），３．６４（ｓ，ポルフィリン（ｐｏｒｐｈ）），３．６６（ｓ，ポルフィリン），４．１（ｑ，ポルフィリン），４．４（ｔ，ポルフィリン），６．６９（ｓ，ＮＨ），６．８０（ｓ，ＮＨ），６．８５（ｓ，ＮＨ），６．９３（ｓ，ＮＨ），１０．０７（ｓ，ポルフィリン），１０．０９（ｓ，ポルフィリン），１０．２２（ｓ，ポルフィリン）。ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）：２１４１．０３（Ｍ+＋１），１０７１．２２（Ｍ2+）。
【０１５８】
（化合物１１２）：ポルフィリン１１１（３５０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を、５０℃にて２４時間ＴＨＦ（１ｍｌ）中にてＬｉＡｌＨ4（１２．４ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の懸濁液中で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（０．１ｍｌ）でクエンチし、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）で塩基性化し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で乾燥した。生成物を、１５時間ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中のフェノール（９２０ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ中のＨＢｒの３０％溶液（７ｍｌ）の混合物中で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、そして水相を濾過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。水性溶液の減圧下での乾燥に続いて、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）および１６Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）で塩基性化し、そして反応性生物をＣＨＣｌ3で抽出した。生成物１１２をＨＰＬＣにより精製し、そして１０％ＨＣｌに溶解し、そして減圧下で酸をエバポレーションすることによりその塩酸塩へ転換した；紫色固体，ｍｐ２００℃。純度９６％（ＨＰＬＣ）。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），１．２５−１．３５（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ2），２．５−２．６５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），３．０−３．３（ｍ，３２Ｈ，ＣＨ2），３．４−３．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），３．５５−３．６５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ3），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）４．０−４．２５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）４．３−４．５（ｍ，４Ｈ）。ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）：１０７３．８（Ｍ+＋ＮＨ4Ｃｌ），１０２０．０（Ｍ+＋１），５１０．６２（Ｍ2+），３４０．８２（Ｍ3+）。
【０１５９】
（化合物１１３）：ジイソブチルアルミニウム水和物（１．１６ｍｌのトルエン中の１．５Ｍ溶液，１．１７４ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のメソポルフィリンＩＸジメチルエステル（５００ｍｇ，８４ｍｍｏｌ）の溶液中に添加し、１時間この温度で攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ（１ｍｌ）の飽和溶液、続いてＨＣｌの３．７％溶液（２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物の温度を２０℃に上昇させ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてカラム（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）上で精製し、３３０ｍｇ（７３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），３．６０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），３．６２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），４．０−４．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），４．２５−４．４５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），９．９７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０５８（ｓ，１Ｈ），１０．０６２（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
【表１】
2011084586.tif 000053
2011084586.tif 000054
2011084586.tif 000055
【０１６１】
【表２】
2011084586.tif 000056
（実施例２）
（腫瘍細胞株に対する新規ポリアミンアナログの効力のインビトロ試験）
培養されたヒト癌腫細胞株に対して上記の新規に合成された化合物を、細胞増殖、細胞周期調節およびポリアミン調節応答に対するこれら化合物の効果について評価するために、これらの実験を設計する。化合物を試験するためのさらなる方法は、米国特許第５，８８９，０６１号に記載されている。
【０１６２】
表３および図１〜３２に示されるように、新規ないくつかの立体配置制限されたポリアミンアナログを、癌細胞に対する抗増殖特性について試験した。表３は、ヒト癌細胞株であるＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、ＤｕＰｒｏ（３つは全て、ヒト前立腺癌細胞株である）、ＨＴ−２９（結腸癌細胞株）、Ａ５４９（肺癌細胞株）、ＭＣＦ７（乳癌細胞株）、およびＵ２５１  ＭＧ−ＮＣＩ（脳癌細胞株）についての５０％増殖阻害（ＩＤ50）値に必要とされる新規な種々のポリアミンアナログのμＭにおける濃度を例示する。図１〜３２は、ＭＴＴ（メチルチアゾールテトラゾリウム）アッセイによって決定されるような、ヒト腫瘍細胞株の増殖に対する、これら新規アナログのうちのいくつかの効果の代表的なプロットを示す；既知の抗増殖性ポリアミンアナログであるＢＥ−３３３、ＢＥ−３４３、ＢＥ−４４４およびＢＥ−４４４４を、比較する目的のために使用した。
【０１６３】
（細胞株および培地）
ヒト乳癌細胞株であるＭＣＦ７を、１０％仔ウシ血清（ＦＢＳ）および２．２ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムを補充したリヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ）改良改変イーグル培地中で増殖させた。ヒト脳腫瘍細胞株であるＵ２５１  ＭＧ−ＮＣＩを、１０％  ＦＢＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で増殖させた。ヒト肺癌細胞株であるＡ５４９を、１０％  ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを補充したハムＦ−１２Ｋ培地（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ＶＡ）中で増殖させた。ヒト結腸癌細胞株であるＨＴ２９を、１０％  ＦＢＳを補充したマッコイ（ＭｃＣｏｙ’ｓ）５Ａ培地（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中で培養した。ヒト前立腺癌細胞株であるＰＣ−３、ＬＮＣＡＰおよびＤｕＰｒｏを、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＶＡ）中で増殖させた。別のヒト前立腺癌細胞株であるＤＵ１４５を、５％  ＦＢＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中で増殖させた。Ａ５４９、ＭＣＦ７、ＰＣ３、ＬＮＣＡＰおよびＤｕＰｒｏ細胞株を、１００ユニット／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ/ｍＬストレプトマイシンにおいて培養した。ＨＴ２９およびＵ２５１ＭＧ細胞株を、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）において増殖させた。ＤＵ１４５細胞株を、１％抗菌−抗真菌溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）において維持した。この細胞培養物を、５％ＣＯ2／９５％加湿空気下で３７℃にて維持した。ＤｕＰｒｏ細胞を、Ｍ．Ｅｉｌｅｅｎ  Ｄｏｌａｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｃａｇｏから入手した。全ての他の細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能である。
【０１６４】
（ＭＴＴアッセイ）
従来のＭＴＴアッセイを使用して、細胞生存パーセントを評価した。指数関数的に増殖している単層細胞を、１ウェルあたり５００細胞の密度にて、９６ウェルプレート中にプレートし、そして２４時間増殖させた。薬物の連続希釈物を、このウェルに添加した。薬物処理の６日後に、２５μｌのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を、各ウェルに添加して、そして３７℃で４時間インキュベートした。次いで、１００μｌの溶解緩衝液（２０％  ドデシル硫酸ナトリウム、５０％  ＤＭＦおよび０．８％酢酸（ｐＨ４．７））を、各ウェルに添加して、そしてさらに２２時間インキュベートした。５７０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー（「ＥＭＡＸ」商標、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して、培養物の光学密度を決定した。結果を、ビヒクルのみで処理したウェルにおける光学密度に対する薬物処理したウェルにおける光学密度の比率として表す。
【０１６５】
【表３】
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2011084586.tif 000058
（実施例３）
（ポリアミンアナログの抗腫瘍活性のインビボ試験）
培養された癌細胞に対してインビトロにて強力なまたは機構ベースの抗増殖活性を有することが見出されたアナログを、インビボモデル系において評価する。この第１の目的は、非腫瘍保有動物（例えば、ＤＢＡ／２マウス）におけるアナログの相対的な毒性を決定することである。各３匹の動物の群に、１０ｍｇ/ｋｇで開始して、漸増濃度のアナログを腹腔内に注射する。罹病率によって示されるような毒性を、最初の２４時間にわたって密接にモニターする。十分に特徴付けられたポリアミンアナログ（例えば、ＢＥ−３３３）を、これらの研究における内部標準物として使用する。なぜなら、データベースは、一日×５ｄ（ｄａｉｌｙ−５ｄ）のスケジュールによる慢性毒性に対する、単回用量処置による急性毒性に関して既に確立されているからである。従って、新規アナログの場合、ＢＥ−３３３に対する単回用量毒性を使用して、一日×５ｄのスケジュールに使用される用量範囲を計画する。
【０１６６】
一日×５ｄスケジュールに関する最高の寛容投薬量を推定した後に、抗腫瘍活性を決定する。腫瘍を、トロカールによってヌード無胸腺マウスの皮下に移植して、そして一日×５ｄの腹腔内注射による処置を開始する前に、１００〜２００ｍｍ3に到達させる。アナログを、１０ｍｇ/ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇとの間の範囲で与える。アナログを、一群あたり１０〜１５匹の動物で、３つの処置投薬量にて評価する（各々からの３つのうち最小のものを、以下に記載される薬物動態学的研究のために使用する）。マウスをモニターして、そして毎週２回秤量して、腫瘍のサイズおよび毒性を決定する。腫瘍サイズを、ｍｍ3の容積が算定される多方向の測定によって決定する。各群の腫瘍容積中央値が１５００ｍｍ3（すなわち、体重の２０％）に達するまで、腫瘍をそのままにし、達した時点で、動物を屠殺する。初期の抗腫瘍研究は、一日×５ｄのスケジュールに焦点をあてたが、定速注入を、Ａｌｚｅｔポンプ送達により、５日間行なう。なぜなら、このスケジュールは、Ａ５４９ヒト大細胞肺癌に対する、ＢＥ−３３３の抗腫瘍活性を劇的に改善するからである。Ｓｈａｒｍａら（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３：１２３９〜１２４４。抗腫瘍活性の評価に加えて、腫瘍組織および正常組織中の遊離アナログレベルを、試験動物において決定する。
【０１６７】
（実施例４）
（ポルフィリン−ポリアミン結合体のインビトロ試験）
実施例２のプロトコルを使用して、ポルフィリン−ポリアミン結合体を、種々の癌細胞株においてインビトロで活性について試験した。この結果を、表４および図４５〜４９に示す。
【０１６８】
【表４】
2011084586.tif 000059
（実施例５）
（ポルフィリン−ポリアミン結合体のインビボ試験）
培養された癌細胞に対してインビトロにて強力なまたは機構ベースの抗増殖活性を有することが見出された結合体を、インビボモデル系において評価する。この第１の目的は、非腫瘍保有動物（例えば、ＤＢＡ／２マウス）における結合体の相対的な毒性を決定することである。各３匹の動物の群に、１０ｍｇ/ｋｇで開始して、漸増濃度の結合体を腹腔内に注射する。罹病率によって示されるような毒性を、最初の２４時間にわたって密接にモニターする。十分に特徴付けられた化合物（例えば、ＢＥ−３３３）を、これらの研究における内部標準物として使用する。なぜなら、データベースは、一日×５ｄのスケジュールによる慢性毒性に対する、単回用量処置による急性毒性に関して既に確立されているからである。従って、新規結合体の場合、ＢＥ−３３３に対する単回用量毒性を使用して、一日×５ｄのスケジュールに使用される用量範囲を計画する。
【０１６９】
一日×５ｄスケジュールに関する最高の寛容投薬量を推定した後に、抗腫瘍活性を決定する。腫瘍を、トロカールによってヌード無胸腺マウスの皮下に移植して、そして一日×５ｄの腹腔内注射による処置を開始する前に、１００〜２００ｍｍ3に到達させる。結合体を、１０ｍｇ/ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇとの間の範囲で与える。結合体を、一群あたり１０〜１５匹の動物で、３つの処置投薬量にて評価する（各々からの３つのうち最小のものを、以下に記載される薬物動態学的研究のために使用する）。マウスをモニターして、そして毎週２回秤量して、腫瘍のサイズおよび毒性を決定する。腫瘍サイズを、ｍｍ3の容積が算定される多方向の測定によって決定する。各群の腫瘍容積中央値が１５００ｍｍ3（すなわち、体重の２０％）に達するまで、腫瘍をそのままにし、達した時点で、動物を屠殺する。初期の抗腫瘍研究は、一日×５ｄのスケジュールに焦点をあてたが、定速注入を、Ａｌｚｅｔポンプ送達により、５日間行なう。なぜなら、このスケジュールは、Ａ５４９ヒト大細胞肺癌に対する、ＢＥ−３３３の抗腫瘍活性を劇的に改善するからである。Ｓｈａｒｍａら（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３：１２３９〜１２４４。抗腫瘍活性の評価に加えて、腫瘍組織および正常組織中の遊離結合体レベルを、試験動物において決定する。
【０１７０】
前述の発明は、理解を明確にする目的のために例示および実施例によっていくらか詳細に記載されているが、特定のわずかな変化および改変が実施されることは、当業者に明らかである。従って、記述および実施例は、添付の特許請求の範囲により示される、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書中に開示される全ての参照（米国特許第５，８８９，０６１号を含む）は、それらの全体において、本明細書によって参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【外国語明細書】
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