(57)【要約】【課題】本開示の化合物を含む組成物、および５ＨＴ４セロトニン受容体アゴニストを投与することによって有益に治療される疾患および状態を治療する方法におけるそのような組成物の使用を提供する。【解決手段】本開示は新規な重水素化されたモルホリニル化合物ならびにそれらの誘導体、薬剤的に受容可能なその塩、溶媒和物、および水和物に関する。本開示はまた、本開示の化合物を含む組成物、および５ＨＴ４セロトニン受容体アゴニストを投与することによって有益に治療される疾患および状態を治療する方法におけるそのような組成物の使用を提供する。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物：
【化１】
2011084587.tif 000017
［式中、Ｒ１がエチルであり、ここで１〜５個の水素原子は重水素により置換されていてもよく；そして
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄの各々は、ＨおよびＤから独立して選択され；そして
少なくとも１つのＲが重水素原子を含む］
または、薬剤的に受容可能なその塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＨ３、および−ＣＤ２ＣＤ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２の各々が同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３の各々が同じである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４の各々が同じである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４の各々が重水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が：
【化２】
2011084587.tif 000018
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４の各々が重水素であるか、またはＲ４の各々が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４の各々が水素であり、そして化合物が以下の表：
【表１】
2011084587.tif 000019
で示される化合物のいずれか１つから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が：
【化３】
2011084587.tif 000020
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
重水素として明示されていない原子の各々がその天然の同位体存在量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物；および受容可能なキャリアを含む、発熱物質を含まない組成物。
【請求項１３】
薬剤的な投与のために製剤され、キャリアが薬剤的に受容可能なキャリアである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
付加的に第２治療薬を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
第２治療薬が、慢性胃炎、胸焼け、吐き気および嘔吐、ＧＩダンピング症候群または胃切除後症候群、十二指腸潰瘍症、胃潰瘍疾患、低反応性ＧＥＲＤ、びらん性食道炎、病的胃腸分泌亢進症、ゾーリンジャー・エリソン症候群、食道障害、多酸性消化不良、パーキンソン病誘発便秘、２型糖尿病、ならびに胃不全麻痺から選択される疾患または状態の治療または予防において有用な薬剤である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
第２治療薬が、プロトンポンプ阻害剤；Ｈ２アンタゴニスト；抗膨満薬；およびパンクレアチンから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
第２治療薬が、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、ファモチジン、メチルポリシロキサン、シメチコン、およびパンクレアチンから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＧＩダンピング症候群または胃切除後症候群；パーキンソン病患者における便秘；２型糖尿病患者における胃不全麻痺；慢性胃炎；胸やけ；吐き気および嘔吐：ならびに胃食道逆流症から選択される疾患または状態を患うか、またはそれらに罹りやすい患者を治療する方法であって、請求項１３に記載の組成物が必要な患者に該組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
患者が、慢性胃炎；胸やけ；吐き気および嘔吐、ならびに胃食道逆流症から選択される疾患または状態を患うか、またはそれらに罹りやすい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第２治療薬が必要な患者に該治療薬を同時投与する付加的なステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者が胃腸疾患を患い、第２治療薬がプロトンポンプ阻害剤；Ｈ２アンタゴニスト；抗膨満薬；およびパンクレアチンから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第２治療薬が、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、ファモチジン、メチルポリシロキサン、シメチコン、およびパンクレアチンから選択される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本出願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づいて、２００７年４月９日に出願された米国仮出願番号第６０／９１２，８０７号に対する優先権を主張し、そのすべての内容は参照として本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は新規な置換されたモルホリニル化合物、ならびにそれらの誘導体、薬剤的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物に関する。本開示はまた、本開示の化合物を含む組成物、ならびに５ＨＴ４セロトニン受容体アゴニストを投与することによって有益に治療される疾患および状態を治療する方法におけるそのような組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
モサプリドはガスモチン（Ｇａｓｍｏｔｉｎ）（登録商標）として、および化学名（＋／−）−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［（４−フルオロベンジル）−モルホリノ−２−イルメチル］ベンズアミドシトレート二水和物により知られている。
【０００４】
モサプリドは胃腸管神経叢においてセロトニン−５−ＨＴ４受容体を刺激し、そのことがアセチルコリンの遊離を増し、結果として胃腸管運動性および胃内容排出を高める。
【０００５】
モサプリドは現在、胸やけを含む慢性胃炎；吐き気；嘔吐；および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に関連する胃腸管症状の治療に関して極東で認可されている。モサプリドはまた、ＧＩダンピング症候群または胃切除後症候群の治療に関する第２相臨床試験中である。パーキンソン病患者における便秘を治療すること；インスリン作用を改善するために２型糖尿病患者を治療すること；胃不全麻痺患者を治療すること；およびオピエート誘発呼吸抑制患者の治療に対して、モサプリドを使用する付加的な臨床研究が開始されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
モサプリドの有益な活性にもかかわらず、先に述べた疾患または状態を治療するための新規な化合物に対する継続した必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
定義
“改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）”および“治療する”という用語は交換可能に使用され、治療的および／または予防的処置を含む。両方の用語は疾患（たとえば、本明細書で詳細に説明される疾患または障害）の発症または進行を低下させる、抑制する、弱める、減少させる、阻む、または安定化することを意味する。
【０００８】
“疾患”は細胞、組織、または器官の正常な機能を損なうか、または妨げるいずれかの状態または障害を意味する。
【０００９】
合成に使用される化学物質の起源に依存して、合成された化合物に天然の同位体存在量の多少の変動が見いだされることは認識されるであろう。従って、モサプリドの調製物は本質的に少量の重水素化アイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）を含むことになる。この変動にもかかわらず、天然に豊富な安定水素同位体および炭素同位体の濃度は本開示の化合物の安定な同位体置換の程度に比較して少なく、取るに足らない。たとえば、Ｗａｄａ  Ｅら，Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  １９９４，６６：１５；Ｇａｎｅｓ  ＬＺら，Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９８，１１９：７２５を参照されたい。本開示の化合物では、特定の位置が重水素を有すると明示される場合、その位置における重水素の存在量は、重水素の天然の存在量である０．０１５％より実質的に多いことが理解される。重水素を有すると明示される位置は、化合物において重水素と明示されるそれぞれの原子において、少なくとも３０００（４５％重水素取り込み）の最少同位体濃縮係数を有する。
【００１０】
本明細書で使用される“同位体濃縮係数”という用語は、特定された同位体の同位体存在量と天然の存在量間の比を意味する。
【００１１】
他の態様では、本開示の化合物は少なくとも３５００（それぞれ明示された重水素原子において５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）のそれぞれ明示された重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
【００１２】
本開示の化合物では、特定の同位体として特に明示されないいずれかの原子は、その原子のいずれか安定な同位体を表すことを意味する。特記しない限り、位置が特に“Ｈ”または“水素”と明示される場合、該位置はその天然の存在量の同位体組成において水素を有すると理解される。
【００１３】
“アイソトポログ”という用語は、１以上の位置において、たとえばＨ対Ｄのような同位体組成を除いて、本発明の具体的な化合物と同じ化学構造および式を有する化学種を表す。従って、アイソトポログはその同位体組成において本発明の具体的な化合物と異なる。
【００１４】
本明細書で使用される“化合物”という用語はまた、いずれかのその塩、溶媒和物または水和物を含むことを意図する。
【００１５】
本開示の化合物の塩は、酸とアミノ官能基のような化合物の塩基性基、または塩基とカルボキシル官能基のような化合物の酸性基間で形成される。別の態様に従って、化合物は薬剤的に受容可能な酸付加塩である。
【００１６】
本明細書で使用される“薬剤的に受容可能”という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応などのない、ヒトおよび他の哺乳類の組織との接触における使用に適切であり、理にかなった利益／リスク比に相応する成分を表す。“薬剤的に受容可能な塩”は、受容者への投与時に、本開示の化合物を直接的、または間接的のいずれかで提供することが可能な、任意の非毒性塩を意味する。“薬剤的に受容可能なカウンターイオン”は、受容者への投与時に塩から遊離された場合に毒性でない、塩のイオン性部分である。
【００１７】
薬剤的に受容可能な塩を形成するために一般に利用される酸には、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、およびパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、オキザル酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸のような有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。そのような薬剤的に受容可能な塩には従って、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ギ酸塩、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキザレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレートおよび他の塩を挙げることができる。一つの態様において、医薬として許容される酸付加塩として、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と形成される塩、およびとりわけマレイン酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される“水和物”という用語は、非共有結合的分子間力により結合した化学量論的、または非化学量論的な量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される“溶媒和物”という用語は、非共有結合的分子間力により結合した水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどのような化学量論的、または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む化合物を意味する。
【００２０】
本発明の化合物は、たとえば重水素置換または他のやり方の結果として、非対称炭素原子を含んでいてもよい。本開示の化合物は、そのように個々のエナンチオマー、または２つのエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。従って、本開示の化合物には、ラセミ混合物、および別の存在しうる立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体のいずれもが含まれることになる。本明細書で使用される“実質的に他の立体異性体を含まない”という用語は、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、そして最も好ましくは２％未満の他の立体異性体、または“Ｘ％”（ここでＸは０〜１００までの間の数である）未満の他の立体異性体が存在することを意味する。与えられた化合物の個々のエナンチオマーを得るか、または合成する方法は当該技術分野で公知であり、最終化合物に、または出発物質もしくは中間体に対して実行可能であるものとして適用されてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される“安定な化合物”という用語は、化合物の工業的製造を可能にするために十分な安定性を有し、そして十分な期間、化合物の完全性を維持して本明細書で詳細に説明される目的（たとえば、治療薬に反応性の疾患または状態を治療する、治療用製品への製剤、治療用化合物の生産における使用のための中間体、分離可能であるか、または貯蔵可能な中間化合物）に有用である化合物を意味する。
【００２２】
“Ｄ”は重水素を表す。
【００２３】
“立体異性体”はエナンチオマーおよびジアステレオマーの両方を表す。
【００２４】
略語“ＲＴ”は室温を意味する。
【００２５】
略語“ｈｒ”または“ｈ”は時間を意味する。
【００２６】
略語“ＤＣＭ”はジクロロメタンを意味する。
【００２７】
本明細書を通して、可変記号は一般的に（“それぞれのＲ”のように）表されてもよく、または明確に（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、などのように）表されてもよい。特記しない限り、可変記号が一般的に表される場合、その特定の可変記号のすべての特有の態様を含むことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
治療用化合物
本開示は式Ａの化合物：
【００２９】
【化１】
2011084587.tif 000002
【００３０】
または薬剤的に受容可能なその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ１はエチルであり、ここで１〜５個の水素原子が重水素に置換されていてもよく；そして
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄのそれぞれは独立してＨおよびＤから選択され；そして
少なくとも１つのＲは重水素原子を含む。
【００３１】
式Ａのある態様では：
ａ）Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＨ３、および−ＣＤ２ＣＤ３から選択される；
ｂ）それぞれのＲ２は同じである；
ｃ）それぞれのＲ３は同じである；または
ｄ）それぞれのＲ４は同じである。
【００３２】
より特有の態様では、式Ａの化合物は上記のａ）からｄ）までの２以上において説明される特徴を有する。
【００３３】
別の特有の態様では、式Ａの化合物におけるそれぞれのＲ４は重水素である。さらにより特有の態様では、式Ａの化合物におけるそれぞれのＲ４は重水素であり、そして該化合物はａ）からｃ）までの１以上において説明される特徴を有する。
【００３４】
式Ａのさらにより特有の態様は化合物：
【００３５】
【化２】
2011084587.tif 000003
【００３６】
である。
【００３７】
代わりの態様では、式Ａの化合物におけるそれぞれのＲ４は水素であり、該化合物は式：
【００３８】
【化３】
2011084587.tif 000004
【００３９】
または薬剤的に受容可能なその塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、式中：
Ｒ１は−ＣＨｎＤ（２−ｎ）−ＣＨｍＤ（３−ｍ）であり；
ｎは０、１および２から選択され；
ｍは０、１、２および３から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは独立してＨおよびＤから選択され；そして少なくとも１つのＲは重水素原子を含む。
【００４０】
式Ｉの一態様では、Ｒ１は−ＣＤ２−ＣＨｍＤ（３−ｍ）である。
【００４１】
式Ｉの別の態様では、ｍは０および３から選択される。式Ｉのより特有の態様では、ｍは０である。
【００４２】
式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同時にＨまたはＤであり；そしてＲ３ａおよびＲ３ｂは同時にＨまたはＤである。式Ｉのさらに具体的な態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同時にＤである。式Ｉの別の具体的な態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同時にＤである。
【００４３】
さらに別の態様では、化合物は表１：
【００４４】
【表１】
2011084587.tif 000005
【００４５】
に説明した化合物のいずれか１つから選択される。
【００４６】
さらにより特有の態様では、式Ｉの化合物は：
【００４７】
【化４】
2011084587.tif 000006
【００４８】
である。
【００４９】
別の態様では、先に説明した態様のいずれかにおいて重水素として明示されていないいずれかの原子はその天然の同位体存在量で存在する。
【００５０】
別の組の態様では、式Ａまたは式Ｉの化合物は単離されるか、または精製され、たとえば式Ａまたは式Ｉの化合物はそれぞれ存在する式Ａまたは式Ｉのアイソトポログの総量の重量で少なくとも５０％（たとえば、少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％または９９．９％））の純度で存在する。従って、ある態様では、重量で少なくとも５０％のアイソトポログが記載された化合物であるならば、式Ａまたは式Ｉの化合物を含む組成物は化合物のアイソトポログの分布を含むことができる。
【００５１】
ある態様では、Ｄを有すると明示された式Ａまたは式Ｉの化合物におけるいずれかの位置は、式Ａまたは式Ｉの化合物の明示された位置において少なくとも４５％（たとえば、少なくとも５２．５％、少なくとも６０％、少なくとも６７．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％）の最少重水素取り込みを有する。従って、ある態様では、少なくとも４５％のアイソトポログが明示された位置においてＤを含むならば、式Ａまたは式Ｉの化合物を含む組成物は化合物のアイソトポログの分布を含むことができる。
【００５２】
ある態様では、式Ａまたは式Ｉの化合物は化合物の他のアイソトポログを“実質的に含まず”、たとえば５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または０．５％未満の他のアイソトポログが存在する。
【００５３】
式Ａまたは式Ｉの化合物の合成は、通常の技術の合成化学者によって容易に達成されうる。適切な手順および中間体は、たとえば欧州特許第２４３９５９号に開示される。
【００５４】
そのような方法は、対応する重水素化され、そして場合により他の同位体を含有する試薬および／または中間体を利用して、本明細書で詳細に説明される化合物を合成することにより、または化学構造に同位体原子を導入するための当該技術分野で公知の標準合成プロトコルを実施することにより実行されうる。
【００５５】
伝統的な雑誌に掲載されていても、インターネットを通じてだけ利用可能であっても、いずれの場合でも本明細書で言及した特許、特許出願、および刊行物のそれぞれは参照としてそのまま援用される。
【００５６】
代表的合成
式Ａまたは式Ｉの化合物を合成するための好都合な方法はスキームＩａ〜ＩＩＩに表す。
【００５７】
【化５】
2011084587.tif 000007
【００５８】
スキームＩａに表すように、メチル−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｘ）は、ＫＯｔＢｕの存在下、適切な重水素化エチルヨージドを使用してＸＩに変換される。ＮＣＳによるＸＩの塩素化はＸＩＩを生じ、それはその後アルカリ性加水分解されて、ＸＩＩＩを生じる。
【００５９】
【化６】
2011084587.tif 000008
【００６０】
スキームＩｂに表すように、ＸＩＶとＸＶの反応、その後の濃Ｈ２ＳＯ４による処理により、ＸＶＩを生じる。
【００６１】
【化７】
2011084587.tif 000009
【００６２】
スキームＩｃに表すように、ＣＨＣｌ３中のエチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンを使用したＸＩＩＩとＸＶＩのカップリングは所望する化合物（ＸＶＩＩ）を与える。たとえば、Ｋａｔｏ，Ｓら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９１，３４（２）：６１６；およびＫａｔｏ，Ｓら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９０，３３（５）：１４０６を参照されたい。
【００６３】
【化８】
2011084587.tif 000010
【００６４】
化合物ＸＶＩＩＩはＢＤ３ＴＨＦにより処理され、還元後、重水素化酢酸により反応を停止され、ＸＩＸを生じる。トリフェニルホスフィン／ＣＢｒ４による処置によりＸＸを得る。次にブロミド付加物（ＸＸ）はＮａＩ／Ｋ２ＣＯ３／エタノールアミンと反応してＸＸＩを生む。次に化合物ＸＸＩはエピクロロヒドリンと反応してＸＸＩＩを生じ、その後それは濃Ｈ２ＳＯ４により処理され、モルホリノ誘導体（ＸＸＩＩＩ）を生じる。ＸＸＩＩＩはその後ＮａＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＮａＮ３との反応によりアジド誘導体（ＸＸＩＶ）に変換される。ＸＸＩＶのビトリド（ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド還元はＸＸＶを生じる。ＣＨ２Ｃｌ２中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）によるＸＸＶとＸＩＩＩのカップリングは所望する生成物（ＸＸＶＩＩ）を与える。たとえば、Ｍｏｒｉｅ，Ｔら，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９９４，４２（４）：８７７を参照されたい。
【００６５】
【化９】
2011084587.tif 000011
【００６６】
８０℃での化合物ＸＸＶＩＩＩとジベンジルアミンＸＸＩＸの反応はアルコールＸＸＸを生じる。還流濃ＨＣｌによるＸＸＸの処理はアミンＸＸＸＩを与える。ＣＨＣｌ３中のクロロアセチルクロリドによるＸＸＸＩのアシル化はＸＸＸＩＩを生じ、それは次に還流エタノール中のＫＯｔＢｕによる処理後に環化され、モルホリン誘導体ＸＸＸＩＩＩを生じる。エタノール中のパールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒［Ｐｄ（ＯＨ）２］を使用したＸＸＸＩＩＩの水素添加はＸＸＸＩＶを生じる。第１アミンのＢｏｃ保護はＸＸＸＶを与え、その後それは還流ＴＨＦ中でのＢＤ３（ＣＨ３）２Ｓによる処理によりＸＸＸＶＩに還元される。還元後、ＸＸＸＶＩは４−フルオロベンジルブロミドおよびＮａＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦと反応してＸＸＸＶＩＩを生じ、そしてそれはその後脱保護され、化合物ＸＸＸＶＩＩＩを与える。次に化合物ＸＸＸＶＩＩＩとＸＸＸＩＸはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の使用によりカップリングし、所望する生成物（ＸＬ）を生じる。あるいは、ＸＸＸＶＩはＸＸおよびＮａＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦと反応してＸＸＸＶＩＩのテトラ重水素化型を生じ、その後それはスキーム３における代わりの中間体として利用されうる。たとえば、Ｋａｔｏ  Ｓら，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９９５，４３（４）：６９９を参照されたい。
【００６７】
先に示された具体的アプローチおよび化合物は限定することを意図しない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同じ可変記号名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ）によって確認されるかどうかにかかわらず、これによって本明細書の化合物式の対応する位置の化学基定義と同等に定義される可変記号（部分、原子など）を表す。別の化合物の合成における使用に対する化合物構造中の化学基の適合性は当業者の知識の範囲内である。
【００６８】
式Ａおよび式１の化合物、ならびに本明細書で明確に示されていない経路内のものを含む、それらの合成前駆体を合成する付加的な方法は化学技術分野の当業者が有する手段の範囲内である。適用可能な化合物を合成することにおいて有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は当該技術分野で公知であり、たとえばＬａｒｏｃｋ  Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ編（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ  Ｌら，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ  Ｌ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにそれらの続編に記載されたものが挙げられる。
【００６９】
本開示によって示される置換基および可変記号の組み合わせは、結果として安定な化合物の形成を生ずるものだけである。
【００７０】
組成物
本開示はまた、有効量の式Ａまたは式Ｉの化合物（たとえば、本明細書の式のいずれかを含む）、または薬剤的に受容可能な該化合物の塩、溶媒和物、もしくは水和物；および受容可能なキャリアを含む、発熱物質を含まない組成物を提供する。好ましくは、本開示の組成物は薬剤的な使用（“医薬組成物”）のために製剤され、ここではキャリアは薬剤的に受容可能なキャリアである。キャリアは、製剤の中の他の成分と適合しているという意味において“受容可能”であり、そして、薬剤的に受容可能なキャリアの場合、薬剤に使用される量においてその受容者に有害でない。
【００７１】
本開示の医薬組成物において使用されてもよい薬剤的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびベヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のようなバッファー物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンのような塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基礎にした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７２】
必要ならば、医薬組成物中の本開示の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティーは当該技術分野で公知の方法により高められてもよい。一方法として、製剤における脂質添加物の使用が挙げられる。“Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），”Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｈａｕｓｓ編，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ，”Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．Ｗａｓａｎ編，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【００７３】
バイオアベイラビリティーを高める別の公知の方法は、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のようなポロキサマー、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーと付加的に製剤された、本開示の化合物の非結晶形の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号；および米国特許公開第２００６００９４７４４号および第２００６００７９５０２号を参照されたい。
【００７４】
本開示の医薬組成物は、経口、直腸内、鼻腔内、局所（口腔および舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものを含む。ある態様では、本明細書の式の化合物は（たとえば、経皮パッチまたはイオン泳動を使用して）経皮的に投与される。他の製剤は好都合には、たとえば錠剤、徐放カプセル剤のような単位剤形の形状で、およびリポソームで提示されてもよく、薬学技術分野で公知のいずれかの方法により調製されてもよい。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１７版、１９８５）を参照されたい。
【００７５】
そのような調製方法は、１以上の補助成分を構成するキャリアのような成分を、投与されることになる分子と結合させるステップを含む。一般に組成物は、活性成分を液体キャリア、リポソームもしくは微細に分割された固体キャリア、または両方と均一に、そして密接に結合させ、そしてその後、必要ならば、生成物を成形することにより調製される。
【００７６】
ある態様では、化合物は経口的に投与される。経口投与に適した本開示の組成物は、予め決められた量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル剤、サシェ、もしくは錠剤のような別個の単位；粉末剤もしくは顆粒剤；液剤または水性液体もしくは非水性液体中の懸濁剤；水中油型液体乳剤；油中水型液体乳剤；リポソームに充填されたものとして；またはボーラスなどとして提示されてもよい。化合物吸収率を有益に増大させることができる軟ゼラチンカプセルは、そのような懸濁剤を含有するために有用でありうる。
【００７７】
経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアにはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も典型的に添加される。カプセル型での経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望するならば、ある種の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が添加されてもよい。
【００７８】
経口投与に適した組成物には、香味基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントゴム中に成分を含むロゼンジ剤；およびゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）が挙げられる。
【００７９】
非経口投与に適した組成物には水性および非水性滅菌注射溶液が挙げられ、それらは酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図された受容者の血液と製剤を等張にする溶質；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含んでいてもよい。製剤は、たとえば密封したアンプルおよびバイアルのような単回投薬量または複数回投薬量容器中に提示されてもよく、そして使用の直前に、たとえば注射可能な水のような、滅菌液体キャリアの添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存されてもよい。即時調製注射溶液および懸濁液は滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。
【００８０】
そのような注射溶液は、たとえば、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は適切な分散剤または湿潤剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って製剤されてもよい。滅菌した注射可能な製剤はまた、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液は、利用されてもよい受容可能なベヒクルおよび溶媒の１つである。その上、滅菌不揮発性油は溶媒または懸濁化媒体として好都合に利用される。この目的の場合、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない任意の不揮発性油が利用されてもよい。オリーブ油またはひまし油のような天然の薬剤的に受容可能なオイルが有用であるように、とりわけポリオキシエチル化された状態の、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は注射可能な薬剤の調製において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでいてもよい。
【００８１】
本開示の医薬組成物は直腸内投与のための座剤の形状で投与されてもよい。これらの組成物は、本開示の化合物と、室温では固体であるが直腸温では液体である適切な非刺激性添加剤を混合することによって調製することができ、それゆえ直腸で融解して活性化合物を放出することになる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールがあげられるが、それらに限定されない。
【００８２】
本開示の医薬組成物は鼻腔内エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は医薬製剤分野で公知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。たとえば、Ａｌｅｘｚａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ  ＪＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ  ＡＣによる米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
【００８３】
本開示の医薬組成物の局所投与は、所望する処置が局所投与によって容易に到達可能な部分または器官を含む場合に、とりわけ有用である。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物はキャリア中に懸濁されるか、または溶解された活性成分を含む適切な軟膏と一緒に製剤されるべきである。本開示の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱物油、液化石油、白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｉｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシポリプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、それらに限定されない。あるいは、医薬組成物はキャリアに懸濁されるか、または溶解した活性化合物を含む、適切なローション剤またはクリーム剤と一緒に製剤されうる。適切なキャリアには、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、それらに限定されない。本開示の医薬組成物はまた、直腸座剤製剤によって、または適切な浣腸製剤の状態で下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的−経皮パッチおよびイオン泳動投与も本開示に含まれる。
【００８４】
患者治療薬の適用は、関心のある部位に投与されるように局所的であってもよい。注射、カテーテルの使用、トロカール、噴射剤（ｐｒｏｊｅｃｔｉｌｅ）、プルロニックゲル（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ｇｅｌ）、ステント、持続薬物放出ポリマーまたは内部到達を提供する他の装置のような種々の技術が関心のある部位に患者組成物を提供するために使用されうる。
【００８５】
従って、さらに別の態様に従って、本開示の化合物は、装具（ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）、人工弁、血管グラフト、ステント、またはカテーテルのような、移植可能な医学装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。適切なコーティング剤およびコーティングされた移植可能な装置の一般的な調製は当該技術分野で公知であり、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に例示される。コーティング剤は典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物のような生体適合性重合材料である。コーティング剤は場合により、制御された放出特性を組成物に授けるためにフルオロシリコン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせからなる適切なトップコートによってさらに覆われてもよい。侵襲性装置のためのコーティング剤は薬剤的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはベヒクルの用語が本明細書で使用されるような、それらの用語の定義の範囲内に含まれることになる。
【００８６】
別の態様に従って、本開示は先に記載のコーティング組成物と移植可能な医学装置を接触させるステップを含む、該装置をコーティングする方法を提供する。装置のコーティングが哺乳動物への移植の前に見出されることは当業者には明らかであろう。
【００８７】
別の態様に従って、本開示は、薬物放出装置と本開示の化合物または組成物を接触させるステップを含む、移植可能な薬物放出装置を染みこませる方法を提供する。移植可能な薬物放出装置には、生分解性ポリマーカプセルまたは小球（ｂｕｌｌｅｔ）、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウエファーが挙げられるがそれらに限定されない。
【００８８】
別の態様に従って、本開示は、本開示の化合物が治療的に活性であるように、該化合物または該化合物を含む組成物でコーティングされた移植可能な医療装置を提供する。
【００８９】
別の態様に従って、本開示は、本開示の化合物が装置から放出され、そして治療的に活性であるように、該化合物または化合物を含む組成物を染みこませるか、またはそれを含む移植可能な薬物放出装置を提供する。
【００９０】
器官または組織が患者からの除去により利用できる場合、そのような器官または組織が本開示の組成物を含む液に浸されてもよく、本開示の組成物が器官上に塗られてもよく、あるいは本開示の組成物がいずれか他の都合のよいやり方で適用されてもよい。
【００９１】
別の態様では、本開示の組成物は第２治療薬をさらに含む。第２治療薬は、モサプリドと同じ作用機序を有する化合物と一緒に投与される場合、好都合な特性を有することが公知であるか、またはそのような特性を例示するいずれかの化合物または治療薬から選択されてもよい。そのような薬剤には米国特許第２００５２３９８４５号、米国特許第６，６７６，９３３号、およびＷＯ２００６０１１１５９に記載されたものを含むが、それらに限定されない、モサプリドとの組み合わせにおいて有用であることが示されたものが挙げられる。
【００９２】
好ましくは、第２治療薬は、慢性胃炎；胸やけ；吐き気および嘔吐：ＧＩダンピング症候群または胃切除後症候群；十二指腸潰瘍；胃潰瘍疾患；低反応性ＧＥＲＤ；びらん性食道炎；病的胃腸分泌亢進症；ゾーリンジャーエリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ  Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群；食道疾患；多酸性消化不良；パーキンソン病誘発便秘；２型糖尿病；および胃不全麻痺から選択される疾患または状態の治療または予防において有用な薬剤である。
【００９３】
一態様では、第２治療薬はパントプラゾール、オメプラゾール、およびラベプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤；ファモチジンのようなＨ２アンタゴニスト；メチルポリシロキサンおよびシメチコンのような抗膨満薬；およびパンクレアチンから選択される。
【００９４】
別の態様では、本開示は、別個の剤形の本開示の化合物と１以上の先に記載の第２治療薬のいずれかを提供し、ここで該化合物と第２治療薬はお互いに結合している。本明細書で使用される、“お互いに結合している”という用語は、別個の剤形が一緒に販売され、そして（連続して、または同時に、お互いに２４時間未満で）投与されることを意図していることが容易に明らかであるように、別個の剤形が一緒に包装されているか、さもなければ、お互いに添えられていることを意味する。
【００９５】
本開示の医薬組成物では、本開示の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される、“有効量”という用語は、適切な投薬計画で投与される場合、治療されることになる疾患の重症度、持続期間または進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）を減少させるか、または改善する、治療されることになる疾患の増悪（ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ）を妨げる、治療されることになる疾患の軽減を引き起こす、または別の療法の予防もしくは治療効果を高めるか、もしくは改善するために十分である量を表す。
【００９６】
（ミリグラム／平方メートル体表に基づいた）動物およびヒトのための投薬量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ５０：２１９に記載されている。体表面積は患者の身長および体重から概算して決定されてもよい。たとえば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。
【００９７】
一態様では、本開示の化合物の有効量は５〜１０ｍｇ／日／平均成人；１〜５０ｍｇ／日／平均成人；または０．１〜７５ｍｇ／日／平均成人まで変動しうる。
【００９８】
有効投薬量はまた、当業者に認識されるように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性、年齢および一般的健康状態、添加剤使用、他の薬剤の使用のような、他の治療的処置との同時使用の可能性ならびに治療する医師の判断に依存して変化することになる。たとえば、有効投薬量を選択するための指針はモサプリドに関する処方情報の参照によって決定されうる。
【００９９】
第２治療薬を含む医薬組成物の場合、第２治療薬の有効量は、該薬剤だけを使用する単独療法計画で通常使用される投薬量の約２０％〜１００％の間である。好ましくは、有効量は通常の単独療法投薬量の約７０％〜１００％の間である。これらの第２治療薬の通常の単独療法投薬量は当該技術分野で公知である。たとえば、Ｗｅｌｌｓら編，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，デラックス版，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照されたい。これらの参考文献のそれぞれはそのまま参照として本明細書に援用される。
【０１００】
先に参照した第２治療薬のいくつかは本開示の化合物と相乗的に作用するであろうことが予想される。このことが見出される場合、第２治療薬および／または本開示の化合物の有効な投薬量を単独療法において必要とされるものから減少させることになる。このことは、第２治療薬または本開示の化合物のいずれかの毒性副作用の最少化、効力における相乗的な改善、投与または使用の容易さの改善および／または化合物調製または製剤の全体経費の軽減という利点を有する。
【０１０１】
治療の方法
別の態様では、本開示は細胞を１以上の本明細書の式Ａまたは式Ｉの化合物と接触させることを含む、細胞における５ＨＴ４セロトニン受容体アゴニストの活性を調節する方法を提供する。
【０１０２】
別の態様に従って、本開示は、有効量の本開示の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、モサプリドによって有益に治療される疾患を患うか、またはそのような疾患に罹りやすい患者を治療する方法を提供する。そのような疾患は当該技術分野で公知であり、限定するものではないが、以下の特許および公開された出願：欧州特許第２４３９５９号；米国特許第２００５２３９８４５号；およびＷＯ２００５００４８６５号に開示される。
【０１０３】
特定の一態様では、本開示の方法は、ＧＩダンピング症候群または胃切除後症候群、パーキンソン病患者における便秘；２型糖尿病患者における胃不全麻痺、慢性胃炎、胸焼け、吐き気および嘔吐、ならびに胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）から選択される疾患または状態を患うか、またはそのような疾患に罹りやすい患者を治療するために使用される。
【０１０４】
別の特定の態様では、本開示の方法は、慢性胃炎、胸焼け、吐き気および嘔吐、ならびに胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）から選択される疾患または状態を患うか、またはそれに罹りやすい患者を治療するために使用される。
【０１０５】
本明細書で詳細に説明される方法はまた、特定の明言された治療を患者が必要とすると確認された方法を含む。そのような治療が必要な患者の確認は、患者または医療従事者の判断に委ねることができ、そして主観的（たとえば個人的意見）または客観的（たとえば、試験または診断方法によって測定可能）でありうる。
【０１０６】
別の態様では、上記の治療法のいずれかは、患者に１以上の第２治療薬を同時投与する付加的なステップを含む。第２治療薬の選択は、モサプリドとの同時投与に有用であることが公知の任意の第２治療薬から行われてもよい。第２治療薬の選択はまた、治療されることになる特定の疾患または状態に依存する。本開示の方法において利用されてもよい第２治療薬の例としては、本開示の化合物と第２治療薬を含む組み合わせ組成物における使用に関して先に説明されたものが挙げられる。
【０１０７】
とりわけ、本開示の組み合わせ療法は胃腸障害を患う患者を治療することを含み、該療法は式Ａまたは式Ｉの化合物と、パントプラゾール、オメプラゾール、およびラベプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤；ファモチジンのようなＨ２アンタゴニスト；メチルポリシロキサンおよびシメチコンのような抗膨満薬；およびパンクレアチンから選択される第２治療薬を同時投与するステップを含む。
【０１０８】
本明細書で使用される“同時投与される”という用語は、第２治療薬が単一剤形（たとえば、本開示の化合物と先に記載の第２治療薬を含む本開示の組成物）の一部として、または別個の複合剤形として本開示の化合物と一緒に投与されてもよいことを意味する。あるいは、付加的な薬剤が、本開示の化合物の投与の前に、投与と一緒に、または投与後に投与されてもよい。そのような組み合わせ療法治療では、本開示の化合物と第２治療薬は共に慣用の方法によって投与される。本開示の化合物と第２治療薬を共に含む本開示の組成物の患者への投与は、治療経過中の別の時期に、同じ治療薬、いずれか他の第２治療薬または本開示のいずれかの化合物の患者への別個の投与を排除しない。
【０１０９】
これらの第２治療薬の有効量は当業者には公知であり、投薬のための指針は、本明細書で参照する特許および刊行された特許出願、ならびにＷｅｌｌｓら編，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，デラックス版，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）および他の医学教科書に見出されてもよい。しかし、第２治療薬の最適な有効量範囲を決定することは十分に当業者の権限の範囲内である。
【０１１０】
第２治療薬が患者に投与される本開示の一態様では、本開示の化合物の有効量は、第２治療薬が投与されない場合の有効量より少ない。別の態様では、第２治療薬の有効量は本開示の化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高用量に関連した望ましくない副作用が最少化されてもよい。（改善された投薬計画および／または軽減された薬物費用を含むが、それらに限定されない）他の潜在的な利点は当業者には明らかであろう。さらに別の側面では、本開示は、先に説明した疾患、障害または症状の患者の治療または予防のための、単一組成物、または別個の剤形のいずれかとしての医薬品の工業的製造における、式Ａまたは式Ｉの化合物単独、または１以上の先に記載の第２治療薬と一緒の使用を提供する。本開示の別の側面は、本明細書で詳細に説明された疾患、障害または症状の患者の治療または予防における使用のための式Ａまたは式Ｉの化合物である。
【実施例】
【０１１１】
実施例１．４−フルオロベンズ（アルデヒド−ｄ１）（１２）の合成。  中間体１２は以下のスキームＩＶに従って調製した。合成の詳細は以下に説明する。
【０１１２】
【化１０】
2011084587.tif 000012
【０１１３】
（４−フルオロフェニル）メタノール−ｄ２（１１）の合成。  ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＤ（０．２７２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）、７８℃に、メチル４−フルオロベンゾエート１０（１．００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。７８℃で１時間攪拌後、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏの添加により反応を停止した。反応混合物は濾過して固体を除去し、濾液は真空下で濃縮し、白色固体として１１（０．５６５ｇ）を得た。
【０１１４】
４−フルオロベンズ（アルデヒド−ｄ１）（１２）の合成。  ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアルコール１１（０．５６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（２．８０５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で攪拌しながら添加した。反応混合物は室温で一晩攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層はＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層は合わせて減圧下で濃縮し、その後高真空下でさらに乾燥させて、アルデヒド１２（１．６３ｍｇ）を得た。
【０１１５】
実施例２．４−フルオロ−２，３，５，６−ｄ４−ベンズ（アルデヒド−ｄ１）（１６）の合成。
【０１１６】
中間体１６は以下のスキームＶに従って調製した。合成の詳細は以下に説明する。
【０１１７】
【化１１】
2011084587.tif 000013
【０１１８】
メチル（４−フルオロ−２，３，５，６−ｄ４−フェニル）メタノール−ｄ２）（１５）の合成。  ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の酸クロリド１３（３．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液は室温で３０分間攪拌し、その後真空下で濃縮してメチルエステル１４（３．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を得た。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＡＤ（０．９６４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のスラリーを攪拌し、７８℃に冷やし、その後エステル１４を添加した。室温で一晩攪拌後、反応は９６４μＬのＨ２Ｏ、続いて９６４μＬの１５％  ＮａＯＨ、そして最後に２．８９２ｍＬのＨ２Ｏを滴下して加えることにより停止した。沈殿物は濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して生成物１５（２．１３ｇ）を得た。
【０１１９】
４−フルオロ−２，３，５，６−ｄ４−ベンズ（アルデヒド−ｄ１）（１６）の合成。      
【０１２０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のアルコール１５（２．１３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１０．２５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で攪拌しながら添加した。反応混合物はＮ２下、室温で一晩攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で連続して洗浄した。合わせた水層はＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、アルデヒド１６（１２０ｍｇ）を得た。
【０１２１】
実施例３．４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンズアミド（２１）の合成。  中間体２１は以下のスキームＶＩに概説したように調製した。合成の詳細は以下に説明する。
【０１２２】
【化１２】
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【０１２３】
４−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンズアミド（１８）の合成。  ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の市販のベンズアミド１７（３．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液はＮ２によりパージし、続いてＰｄ／Ｃ（３８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。Ｎ２雰囲気を吸い出し、Ｈ２により置換し、得られた混合物は一晩攪拌した。変換が不完全であったので、付加的なＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ）がフラスコに添加され、Ｈ２下、室温での攪拌を一晩継続した。この後、変換が不完全であったので、酢酸（６ｍＬ）が添加され、Ｈ２下、５０℃での反応混合物の攪拌を一晩継続した。触媒は濾過により除去し、濾液は真空下で濃縮して黄色オイルを得た。オイルは水に溶解し、その後１０％  ＮａＯＨの添加により塩基性にした。得られた沈殿物は濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、その後真空下で濃縮して生成物１８（１．７８ｇ）を得た。
【０１２４】
４−アセトアミド−Ｎ−（（４−アセチルモルホリン−２−イル）メチル）−２−エトキシベンズアミド（１９）の合成。  ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１２．５ｍＬ）中の１８（１．２０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で攪拌しながら無水酢酸（０．８９７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、２．２１当量）を添加した。反応混合物は室温で一晩攪拌し、その後溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をＣＨＣｌ３に溶かした。有機溶液は１０％ＮａＯＨ、水、その後ブラインで連続して洗浄し、減圧下で濃縮して白色固体として１９（１．７８ｇ）を得た。
【０１２５】
４−アセトアミド−Ｎ−（（４−アセチルモルホリン−２−イル）メチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド（２０）の合成。  ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１９（１．７８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．６８７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液は７０℃で１時間攪拌した。次に反応混合物は減圧下で濃縮し、乾燥させた。残渣はＨ２Ｏで粉砕し、得られた固体は濾過により除去し、ＣＨ３ＯＨから再結晶化し、２０（１．３１４ｇ）を得た。
【０１２６】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンズアミド（２１）の合成。  １０％  ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の２０（１．３１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）懸濁液は還流条件下で３時間攪拌した。混合物は０℃に冷やし、得られた沈殿物は集め、吸引濾過により乾燥させ、２１のジヒドロクロリド塩（４８１ｍｇ）を得た。使用前に、２１のジヒドロクロリド塩は攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶かし、混合物はＤＣＭにより抽出し、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して遊離塩基２１を得た。
【０１２７】
実施例４．４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（（４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル）メチル−ｄ２）ベンズアミド（１０６）の合成。  化合物１０６は以下のスキームＶＩＩに概説したように調製した。合成の詳細は以下に説明する。
【０１２８】
【化１３】
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【０１２９】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（（４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル）メチル−ｄ２）ベンズアミド（１０６）の合成。  ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２１（０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（乾燥用）続いてアルデヒド１２（０．１５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物はＮ２下、３０分間室温で攪拌し、その後ＮａＣＮＢＤ３（０．０８２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応はＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止し、得られた混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗物質は自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な最終生成物１０６（５２ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１０．７，１Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ１＝１１．０，Ｊ２＝３．０，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２６（ＣＨＣｌ３により部分的に不明瞭，ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２３（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法：１５０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰカラム−グラジエント法  ５〜９５％  ＡＣＮ；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：３．１９分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２４．２。
【０１３０】
実施例５．４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（（４−（４−フルオロ−２，３，５，６−ｄ４−ベンジル−）モルホリン−２−イル）メチル−ｄ２）ベンズアミド（１１２）の合成。  化合物１１２は上記のスキームＶＩＩに概説したものと同様な方法で調製した。合成の詳細は以下に説明する。
【０１３１】
【化１４】
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【０１３２】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（（４−（４−フルオロベンジル−ｄ４）モルホリン−２−イル）メチル−ｄ２）ベンズアミド（１１２）の合成。  ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２１（０．２３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（乾燥用）続いてアルデヒド１６（０．１１４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物はＮ２下、３０分間室温で攪拌し、その後ＮａＣＮＢＤ３（０．０５８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応は飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止し、得られた混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質は自動逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、純粋な最終生成物１１２（４８ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１０．７，１Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ１＝１１．３，Ｊ２＝３．３，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法：１５０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰカラム−グラジエント法  ５〜９５％  ＡＣＮ；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：２．９９分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．１。
【０１３３】
診断方法およびキット
本開示の化合物および組成物は、溶液または血漿のような生体試料中のモサプリドの濃度を決定すること、モサプリドの代謝を検査すること、および他の分析研究のための方法における試薬としても有用である。
【０１３４】
一態様に従って、本開示は以下のステップを含む、溶液または生体試料中のモサプリドの濃度を決定するための方法を提供する：
ａ）生体試料溶液に式Ａまたは式Ｉの化合物の既知の濃度を添加すること；
ｂ）モサプリドを式Ａまたは式Ｉの化合物と識別する測定装置に溶液または生体試料を供すること；
ｃ）式Ｉの化合物の検出された量と生体試料または溶液に添加された式Ｉまたは式Ａの化合物の既知の濃度を相関させるための測定装置を較正すること；および
ｄ）較正された測定装置により生体試料中のモサプリドの量を測定する；および
ｅ）検出された量と式Ｉまたは式Ａの化合物に関して得られた量と濃度の相関を使用して、試料溶液中のモサプリドの濃度を決定する。
【０１３５】
モサプリドと対応する式Ｉまたは式Ａの化合物を識別できる測定装置には、同位体存在量においてお互いに異なる２つの化合物間を識別することができるいずれかの測定装置が挙げられる。代表的な測定装置としては、質量分光計、ＮＭＲ分光計、またはＩＲ分光計が挙げられる。
【０１３６】
別の態様では、以下を含む、溶液または生体試料中のモサプリドの量を決定するための方法が提供される：
ａ）溶液または生体試料に既知の量の式Ａまたは式Ｉの化合物を添加すること；
ｂ）２種の化合物を識別することが可能な測定装置で、少なくとも１つの式Ａまたは式Ｉの化合物のシグナル、および少なくとも１つのモサプリドのシグナルを検出すること；および
ｃ）式Ａまたは式Ｉの化合物に関して検出された少なくとも１つのシグナルと、溶液または生体試料に添加された式Ａまたは式Ｉの化合物の既知の量を相関させること；
ｄ）式Ａまたは式Ｉの化合物の検出された少なくとも１つのシグナルと、溶液または生体試料に添加された式Ａまたは式Ｉの化合物の量間の相関を使用して、溶液または生体試料中のモサプリドの量を決定すること。
【０１３７】
別の態様では、本開示は式Ｉまたは式Ａの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供し、該方法はある期間式Ｉまたは式Ａの化合物と代謝酵素供給源を接触させ、そしてある期間後、式Ｉまたは式Ａの化合物の量と式Ｉまたは式Ａの化合物の代謝産物をそれぞれ比較するステップを含む。
【０１３８】
関連する態様では、本開示は式Ｉまたは式Ａの化合物の投与後の患者における式Ｉまたは式Ａの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。この方法は、患者への式Ｉまたは式Ａの化合物の投与に続くある期間後、患者から血清、血液、血漿、組織、尿または糞便試料を得て；式Ｉまたは式Ａの化合物の量と、血清、血液、血漿、組織、尿または糞便試料中における式Ｉまたは式Ａの化合物の代謝産物を比較するステップを含む。
【０１３９】
本開示はまた、胸焼けを含む慢性胃炎；吐き気および嘔吐；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）；ＧＩダンピング症候群または胃切除後症候群；パーキンソン病患者における便秘；２型糖尿病患者；および胃不全麻痺を治療するために使用するキットを提供する。これらのキットは、（ａ）式Ｉまたは式Ａの化合物、その塩、水和物、または溶媒和物を含み、容器中に存在する医薬組成物；および（ｂ）胸焼けを含む、慢性胃炎；吐き気および嘔吐；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）；ＧＩダンピング症候群または胃切除後症候群；パーキンソン病患者における便秘；２型糖尿病患者；および胃不全麻痺を治療するための医薬組成物を使用する方法を記載した説明書を含む。
【０１４０】
容器は医薬組成物を収納できるいずれかの器または他の密封された、もしくは密封可能な器具であってもよい。例としては、瓶、アンプル、それぞれの区画またはチャンバーが組成物の単回服用量を含む、分割された、もしくは複数のチャンバーからなるホルダー瓶、それぞれの区画が組成物の単回服用量を含む、分割されたホイルパケット、または組成物の単回服用量を分配するディスペンサーが挙げられる。容器は当該技術分野で公知のいずれか慣用の型または形態の状態であってよく、治療スケジュールに従って、薬剤的に受容可能な材料、たとえば紙または厚紙の箱、ガラスまたはプラスチック瓶またはジャー、再密封可能な袋（たとえば、異なる容器への配置のための錠剤の“補給品（ｒｅｆｉｌｌ）”の収納用）、またはパックから押し出すための個々の服用量を持つブリスターパックから作られる。利用される容器は含まれる正確な剤形に依存してよく、たとえば慣用の厚紙の箱は液体懸濁液を収納するためには一般に使用されない。単一包装物の中で１より多い容器を一緒に使用して単一剤形を市販しうることは実行可能である。たとえば、錠剤が瓶の中に含まれ、そして今度はその瓶が箱の中に含まれてもよい。一態様では、容器はブリスターパックである。
【０１４１】
本開示のキットはまた、医薬組成物の単位服用量を投与するか、または計り取るための装置を含んでいてもよい。そのような装置には、組成物が吸入可能な組成物であるならインヘラー（ｉｎｈａｌｅｒ）；組成物が注射可能な組成物であるならシリンジと針；組成物が経口液体組成物であるなら用量目盛りの付いた、もしくは目盛りの付かないシリンジ、スプーン、ポンプ、または器；またはキットに存在する組成物の投薬製剤に適切ないずれか他の計量または送達装置を挙げてもよい
ある態様では、本開示のキットは、コンテナ中の別個の器に、本開示の化合物との同時投与に使用するための、先に挙げたもののような第２治療薬の１種を含む医薬組成物を含んでいてもよい。
【０１４２】
代謝安定性の評価
いくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝研究は以下の参考文献に以前に記載されていて、それ
らのそれぞれはそのまま参照として本明細書に援用される：Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐ  １９９９，２７，ｐ．１３５０；Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．ら，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ  １９９７，２９，ｐ．８９１；Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４，４７，ｐ．１４６９；Ｉｗａｔｓｕｂｏ，Ｔら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９９７，７３，ｐ．１４７；およびＬａｖｅ，Ｔ．ら，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９９７，１４，ｐ．１５２。
【０１４３】
ミクロソームアッセイ：式Ａまたは式Ｉの化合物の代謝安定性はプールした肝臓ミクロソームインキュベーションを使用して試験される。その後、フルスキャンＬＣ−ＭＳ分析を実施して主要代謝産物を検出する。プールしたヒト肝臓ミクロソームに暴露された試験化合物の試料は、ＨＰＬＣ−ＭＳ（またはＭＳ／ＭＳ）検出を使用して分析する。代謝安定性を決定するために、多反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用して試験化合物の消失を測定する。代謝産物検出の場合、Ｑ１フルスキャンをサーベイスキャンとして使用し、主要代謝産物を検出する。
【０１４４】
実験手順：ヒト肝臓ミクロソームは市販用製造業者（たとえば、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌ．Ｐ．（Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ））から得る。インキュベーション混合物は以下のように調製する：
反応混合物組成
肝臓ミクロソーム                    １．０ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ                          １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４          １００ｍＭ
塩化マグネシウム                    １０ｍＭ
試験化合物                          １μＭ
試験化合物と肝臓ミクロソームのインキュベーション：補因子を除いた反応混合物を調製する。（補因子を含まない）反応混合物のアリコートは振動する水浴中、３７℃で３分間インキュベーションする。反応混合物の別のアリコートは陰性対照として調製する。試験化合物は最終濃度１μＭで反応混合物および陰性対照両方に添加される。反応混合物のアリコートは純粋な有機溶媒（試験化合物を添加しない）の添加によりブランク対照として調製する。反応は補因子（陰性対照には添加しない）の添加により開始し、その後振動する水浴中、３７℃でインキュベーションする。アリコート（２００μｌ）をいくつかの時点（たとえば、０、１５、３０、６０および１２０分）においてトリプリケートで抜き取り、氷冷した８００μｌの５０／５０アセトニトリル／ｄＨ２Ｏと合わせて、反応を停止する。陽性対照、テストステロンおよびプロプラノロール、ならびにモサプリドは別個の反応物中の試験化合物と同時にそれぞれ流される。
【０１４５】
すべての試料はＬＣ−ＭＳ（またはＭＳ／ＭＳ）を使用して分析する。ＬＣ−ＭＲＭ−ＭＳ／ＭＳ法は代謝安定性に使用される。Ｑ１フルスキャンＬＣ−ＭＳ法はブランクマトリックスおよび試験化合物インキュベーション試料上で実施される。Ｑ１スキャンは、代謝産物候補を表す可能性があるいずれかの試料特有のピークを確認するためのサーベイスキャンとして役立つ。これらの代謝産物候補の質量はＱ１スキャンから測定されうる。
【０１４６】
特記しない限り、当業者は先の記載および説明的な実施例を使用して、本開示の化合物を作り、利用し、主張された方法を実行することができる。先の検討および実施例はくつかの好ましい態様の詳細な説明を単に提示するだけであることを理解するべきである。当業者には、種々の改変物および等価物が本開示の意図および範囲から逸脱せずに作られうることは明らかであろう。先に検討した、または引用したすべての特許、雑誌記事および他の文書は参照として本明細書に援用される。
【外国語明細書】
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