(57)【要約】      （修正有）【課題】免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規なベンゼン化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）で示される化合物。2011136905.tif 0001412011136905.tif 0001422011136905.tif 000143【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2011136905.tif 000134
（式中、ＲＩは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
ＸＩは酸素原子又は硫黄原子、
ＹＩはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、
ＲＩ-１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩ-２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
ＲＩ-３及びＲＩ-４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、
ＡＩは炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩは次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有している。ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合。を示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）
【化２】
2011136905.tif 000135
（式中、ＲＩＩ−１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩＩ−２は水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子のいずれかで置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
ＲＩＩ−３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、
ＡＩＩ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＩ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、
ＹＩＩ−２は炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、
ＡＩＩ−３は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル、
ＡＩＩ−２は水素原子、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＯＨ又は炭素数１〜４のアルコキシ、
ＸＩＩは酸素原子又は硫黄原子、
ＹＩＩ−１はＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、
ＺＩＩは単結合又は１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンを示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３】
下記一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【化３】
2011136905.tif 000136
（式中、ＲＩＩＩ−１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩＩＩ−２は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
ＡＩＩＩ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＩＩ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、
ＹＩＩＩ−２は炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、
ＡＩＩＩ−３は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル、
ＡＩＩＩ−２は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル、
ＢＩＩＩは水素原子又は水酸基で置換されていても良いか若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、ＢＩＩＩがＡＩＩＩ−２と結合し、ＹＩＩＩ−１、ＸＩＩＩ−２、ＡＩＩＩ−２、ＢＩＩＩ及びアミノ基の結合している炭素原子が４〜７員環のシクロアルカン、若しくは環の構成原子数が４〜７の窒素原子を一つ含んだヘテロシクロアルカンを形成しても良く、
ＸＩＩＩ−１は酸素原子又は硫黄原子、
ＸＩＩＩ−２はメチン又は窒素原子、
ＹＩＩＩ−１は炭素数１〜２のアルキレン又はＣ＝Ｏを示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項４】
下記一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）
【化４】
2011136905.tif 000137
（式中、ＲＩＶ−１は、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩＶ−２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜２０のアシル、炭素数１〜２０のアルコキシカルボニル、又は生体内で脱離する置換基、
ＲＩＶ−３は水素原子、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＩＶ−５）（ＯＲＩＶ−６）、（ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６はリン酸基の保護基若しくは生体内で脱離する置換基を示す）、
ＲＩＶ−４は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
ＡＩＶ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＶ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、
ＹＩＶは炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、
ＡＩＶ−２は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、
ＸＩＶは酸素原子又は硫黄原子を示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中、ＲＩ-３及びＲＩ-４がともに水素原子である請求項１に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、ＸＩが酸素原子である請求項１又は５のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中、ＹＩがＣＨ２ＣＨ２である請求項１又は５〜６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）中、ＡＩは炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、以下ａ〜ｄのいずれか１つの官能基（ａ、炭素数１〜６のアルキル。ｂ、フッ素原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合。）を有する請求項１又は５〜７のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）中、ＲＩ-１がトリフルオロメチルである請求項１又は５〜８いずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）中、ＲＩ-２がヒドロキシメチルである請求項１又は５〜９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）中、ＲＩが水素原子である請求項１又は５〜１０のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＲＩＩ-３が水素原子である請求項２に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＸＩＩが酸素原子である請求項２又は１２いずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＹＩＩ−１がＣＨ２ＣＨ２である請求項２又は１２〜１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ−１）中、ＡＩＩ−１が炭素数５〜９の直鎖のアルキルであるか、一般式（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−３が置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである請求項２又は１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−３は無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；ハロゲン原子；炭素数６〜１０のアリールから選択される置換基である請求項２又は１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
一般式（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−３が
【化５】
2011136905.tif 000138
（式中、ＲＩＩ−４及びＲＩＩ−５は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される請求項２又は１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
一般式（ＩＩ−２）中、ＹＩＩ−２がトリメチレンである請求項２又は１２〜１７のいずれか１項に記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＲＩＩ-１がトリフルオロメチルである請求項２又は１２〜１８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＲＩＩ-２がヒドロキシメチルである請求項２又は１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−２が水素原子、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又はＣＯＯＨである請求項２又は１２〜２０のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＺＩＩが単結合又は炭素数１〜４のアルキルである請求項２又は１２〜２１のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ−１が酸素原子である請求項３に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２４】
一般式（ＩＩＩ−１）中、ＡＩＩＩ−１が炭素数５〜９の直鎖のアルキルであるか、一般式（ＩＩＩ−２）中、ＡＩＩＩ−３が置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである請求項３又は２３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
一般式（ＩＩＩ−２）中、ＡＩＩＩ−３は無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；ハロゲン原子；炭素数６〜１０のアリールから選択される置換基である請求項３又は２３〜２４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
一般式（ＩＩＩ−２）中、ＡＩＩＩ−３が
【化６】
2011136905.tif 000139
（式中、ＲＩＩＩ−３及びＲＩＩＩ−４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される請求項３又は２３〜２５のいずれか１項に記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
一般式（ＩＩＩ−２）中、ＹＩＩＩ−２がトリメチレンである請求項３又は２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＲＩＩＩ-１がトリフルオロメチルである請求項３又は２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２９】
一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ-２がメチンである場合、ＹＩＩＩ-１がメチレンで、ＡＩＩＩ-２及びＢＩＩＩがともに炭素数１〜３のアルキルである請求項３又は２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３０】
一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ-２がメチンで、ＢＩＩＩがＡＩＩＩ−２と結合し、ＹＩＩＩ−１、ＸＩＩＩ−２、ＡＩＩＩ-２、ＢＩＩＩ及びアミノ基が結合している炭素原子がシクロペンチルを形成する請求項３又は２３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ-２が窒素原子である場合、ＹＩＩＩ-１がＣ＝Ｏ、ＢＩＩＩが水素原子又はメチルである請求項３又は２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＲＩＩＩ−２が水素原子である請求項３又は２３〜３１のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３３】
一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＸＩＶが酸素原子である請求項４に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
一般式（ＩＶ−１）中、ＡＩＶ−１が炭素数５〜９の直鎖のアルキルであるか、一般式（ＩＶ−２）中、ＡＩＶ−２が置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである請求項４又は３３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
一般式（ＩＶ−２）中、ＡＩＶ−２は無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；ハロゲン原子；炭素数６〜１０のアリールから選択される置換基である請求項４又は３３〜３４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３６】
一般式（ＩＶ−２）中、ＡＩＶ−２が
【化７】
2011136905.tif 000140
（式中、ＲＩＶ−７及びＲＩＶ−８は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される請求項４又は３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３７】
一般式（ＩＶ−２）中、ＹＩＶがトリメチレンである、請求項４又は３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３８】
一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＲＩＶ−１がトリフルオロメチルである請求項４又は３３〜３７のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３９】
一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＲＩＶ−２が生体内で脱離する置換基、ＲＩＶ−３が水素原子である請求項４又は３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項４０】
一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＲＩＶ−２が水素原子、ＲＩＶ−３がＰ（＝Ｏ）（ＯＲＩＶ−５）（ＯＲＩＶ−６）（ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６は生体内で脱離する置換基を示す）である請求項４及び３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項４１】
一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ〜ｆのいずれかである請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
ａ．２−アミノ−２−｛２−［４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｂ．２−アミノ−４−｛４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｃ．２−アミノ−２−｛２−［４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｄ．２−アミノ−４−｛４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｅ．２−アミノ−２−｛２−［４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｆ．２−アミノ−４−｛４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｇ．［３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ホスホン酸、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｈ．［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｉ．リン酸モノ｛［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メチル｝エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれかの化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項４３】
自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患治療又は予防のために用いられる請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病である請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息である請求項４２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンゼン化合物及びその医薬としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、シクロスポリンやＦＫ５０６のようなカルシニューリン阻害薬が臓器移植を受けた患者の拒絶反応を抑制するために使用されている。しかしながら、シクロスポリンのような、ある種のカルシニューリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるためにさらに安全で有効性の高い薬剤の開発が進められている。
【０００３】
特許文献１〜３には臓器又は骨髄移植における（急性又は慢性の）拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患及びリウマチ疾患の治療薬として有用な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を開示している。
【０００４】
これらの化合物の一つである、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下、ＦＴＹ７２０と称することもある）は腎移植における拒絶反応の抑制剤及び多発性硬化症の治療薬として現在臨床開発中の化合物である。ＦＴＹ７２０は生体内においてスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化ＦＴＹ７２０［以下、ＦＴＹ７２０−Ｐと称することもある。例えば、２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブタノールが挙げられる］に速やかに変換される。ＦＴＹ７２０−Ｐは５種類のスフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと称することもある）受容体（以下、それぞれ々Ｓ１Ｐ１〜５と称することもある）の中の４種類のＳ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ２以外）にアゴニストとして作用する（非特許文献１）。
【０００５】
最近、Ｓ１Ｐ受容体の中のＳ１Ｐ１が胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出に必須であることが報告された。ＦＴＹ７２０−ＰはＳ１Ｐ１アゴニストとして作用することで、リンパ球上のＳ１Ｐ１をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を２次リンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（非特許文献２）。
【０００６】
その一方で、従来の２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物は一過性の徐脈発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を化学構造的に修飾した新規な化合物が多数報告されている。それらのなかで、ＦＴＹ７２０が有するベンゼン環に置換基を加えた化合物として、特許文献４はリン酸基のついたＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体、特許文献５、同６はともにＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体を開示しているが、これらの中ではベンゼン環上の置換基として、トリハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル基は開示されていない。最近公開された特許文献７には、ＦＴＹ７２０が有するベンゼン環上の置換基がトリハロアルキル基又はシアノ基である化合物の徐脈が弱いことが開示されている。しかし、そこで開示されているそれらの化合物には、トリハロアルキル基又はシアノ基のオルト位に結合するベンゼン環上の置換基として、炭素数６〜９のアルキルオキシ又はアルキルチオしか含まれておらず、アルキル基に置換基を有する化合物や、アルキル基中に不飽和結合を有する化合物などは示されていない。またこれらＦＴＹ７２０が有するベンゼン環上の置換基がトリハロアルキル基又はシアノ基である化合物の極性部分を構造修飾した化合物についても徐脈等の副作用の軽減した免疫調節剤として有望との報告はない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ９４／０８９４３号
【特許文献２】国際公開パンフレットＷＯ９６／０６０６８号
【特許文献３】国際公開パンフレットＷＯ９８／４５４２９号
【特許文献４】国際公開パンフレットＷＯ０２／０７６９９５号
【特許文献５】国際公開パンフレットＷＯ２００４／０９６７５２号
【特許文献６】国際公開パンフレットＷＯ２００４／１１０９７９号
【特許文献７】国際公開パンフレットＷＯ２００７／０６９７１２号
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年、２９６号、３４６〜３４９頁
【非特許文献２】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００４年、４２７号、３５５〜３６０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規なベンゼン化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述するような特定の構造式を有するベンゼン化合物が所期の目的を達成できることを見出して本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
【００１１】
（１）下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2011136905.tif 000002
【００１３】
（式中、ＲＩは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
ＸＩは酸素原子又は硫黄原子、
ＹＩはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、
ＲＩ-１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩ-２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
ＲＩ-３及びＲＩ-４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、
ＡＩは炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩは次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有している。ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合。を示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００１４】
（２）下記一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）
【００１５】
【化２】
2011136905.tif 000003
【００１６】
（式中、ＲＩＩ−１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩＩ−２は水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子のいずれかで置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
ＲＩＩ−３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、
ＡＩＩ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＩ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、
ＹＩＩ−２は炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、
ＡＩＩ−３は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル、
ＡＩＩ−２は水素原子、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＯＨ又は炭素数１〜４のアルコキシ、
ＸＩＩは酸素原子又は硫黄原子、
ＹＩＩ−１はＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、
ＺＩＩは単結合又は１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンを示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００１７】
（３）下記一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【００１８】
【化３】
2011136905.tif 000004
【００１９】
（式中、ＲＩＩＩ−１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩＩＩ−２は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
ＡＩＩＩ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＩＩ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、
ＹＩＩＩ−２は炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、
ＡＩＩＩ−３は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル、
ＡＩＩＩ−２は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル、
ＢＩＩＩは水素原子又は水酸基で置換されていても良いか若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、ＢＩＩＩがＡＩＩＩ−２と結合し、ＹＩＩＩ−１、ＸＩＩＩ−２、ＡＩＩＩ−２、ＢＩＩＩ及びアミノ基の結合している炭素原子が４〜７員環のシクロアルカン、若しくは環の構成原子数が４〜７の窒素原子を一つ含んだヘテロシクロアルカンを形成しても良く、
ＸＩＩＩ−１は酸素原子又は硫黄原子、
ＸＩＩＩ−２はメチン又は窒素原子、
ＹＩＩＩ−１は炭素数１〜２のアルキレン又はＣ＝Ｏを示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２０】
（４）下記一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）
【００２１】
【化４】
2011136905.tif 000005
【００２２】
（式中、ＲＩＶ−１は、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、
ＲＩＶ−２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜２０のアシル、炭素数１〜２０のアルコキシカルボニル、又は生体内で脱離する置換基、
ＲＩＶ−３は水素原子、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＩＶ−５）（ＯＲＩＶ−６）、（ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６はリン酸基の保護基若しくは生体内で脱離する置換基を示す）、
ＲＩＶ−４は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
ＡＩＶ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＶ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、
ＹＩＶは炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、
ＡＩＶ−２は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、
ＸＩＶは酸素原子又は硫黄原子を示す。）
で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２３】
（５）一般式（Ｉ）中、ＲＩ-３及びＲＩ-４がともに水素原子である（１）に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２４】
（６）一般式（Ｉ）中、ＸＩが酸素原子である（１）又は（５）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２５】
（７）一般式（Ｉ）中、ＹＩがＣＨ２ＣＨ２である（１）又は（５）〜（６）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２６】
（８）一般式（Ｉ）中、ＡＩは炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、以下ａ〜ｄのいずれか１つの官能基（ａ、炭素数１〜６のアルキル。ｂ、フッ素原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合。）を有する（１）又は（５）〜（７）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２７】
（９）一般式（Ｉ）中、ＲＩ-１がトリフルオロメチルである（１）又は（５）〜（８）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２８】
（１０）一般式（Ｉ）中、ＲＩ-２がヒドロキシメチルである（１）又は（５）〜（９）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００２９】
（１１）一般式（Ｉ）中、ＲＩが水素原子である（１）又は（５）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３０】
（１２）一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＲＩＩ-３が水素原子である（２）に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３１】
（１３）一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＸＩＩが酸素原子である（２）又は（１２）いずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３２】
（１４）一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＹＩＩ−１がＣＨ２ＣＨ２である（２）又は（１２）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３３】
（１５）一般式（ＩＩ−１）中、ＡＩＩ−１が炭素数５〜９の直鎖のアルキルであるか、一般式（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−３が置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである（２）又は（１２）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３４】
（１６）一般式（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−３は無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；ハロゲン原子；炭素数６〜１０のアリールから選択される置換基である（２）又は（１２）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３５】
（１７）一般式（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−３が
【００３６】
【化５】
2011136905.tif 000006
【００３７】
（式中、ＲＩＩ−４及びＲＩＩ−５は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される（２）又は（１２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３８】
（１８）一般式（ＩＩ−２）中、ＹＩＩ−２がトリメチレンである、（２）又は（１２）〜（１７）のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００３９】
（１９）一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＲＩＩ-１がトリフルオロメチルである（２）又は（１２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４０】
（２０）一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＲＩＩ-２がヒドロキシメチルである（２）又は（１２）〜（１９）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４１】
（２１）一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＡＩＩ−２が水素原子、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又はＣＯＯＨである（２）又は（１２）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４２】
（２２）一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）中、ＺＩＩが単結合又は炭素数１〜４のアルキルである（２）又は（１２）〜（２１）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４３】
（２３）一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ−１が酸素原子である（３）に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４４】
（２４）一般式（ＩＩＩ−１）中、ＡＩＩＩ−１が炭素数５〜９の直鎖のアルキルであるか、一般式（ＩＩＩ−２）中、ＡＩＩＩ−３が置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである（３）又は（２３）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４５】
（２５）一般式（ＩＩＩ−２）中、ＡＩＩＩ−３は無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；ハロゲン原子；炭素数６〜１０のアリールから選択される置換基である（３）又は（２３）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４６】
（２６）一般式（ＩＩＩ−２）中、ＡＩＩＩ−３が
【００４７】
【化６】
2011136905.tif 000007
【００４８】
（式中、ＲＩＩＩ−３及びＲＩＩＩ−４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される（３）又は（２３）〜（２５）のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００４９】
（２７）一般式（ＩＩＩ−２）中、ＹＩＩＩ−２がトリメチレンである（３）又は（２３）〜（２６）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５０】
（２８）一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＲＩＩＩ-１がトリフルオロメチルである（３）又は（２３）〜（２７）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５１】
（２９）一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ-２がメチンである場合、ＹＩＩＩ-１がメチレンで、ＡＩＩＩ-２及びＢＩＩＩがともに炭素数１〜３のアルキルである（３）又は（２３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５２】
（３０）一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ-２がメチンで、ＢＩＩＩがＡＩＩＩ−２と結合し、ＹＩＩＩ−１、ＸＩＩＩ−２、ＡＩＩＩ-２、ＢＩＩＩ及びアミノ基が結合している炭素原子がシクロペンチルを形成する（３）又は（２３）〜（２９）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５３】
（３１）一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＸＩＩＩ-２が窒素原子である場合、ＹＩＩＩ-１がＣ＝Ｏ、ＢＩＩＩが水素原子又はメチルである（３）又は（２３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５４】
（３２）一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）中、ＲＩＩＩ−２が水素原子である（３）又は（２３）〜（３１）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５５】
（３３）一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＸＩＶが酸素原子である（４）に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５６】
（３４）一般式（ＩＶ−１）中、ＡＩＶ−１が炭素数５〜９の直鎖のアルキルであるか、一般式（ＩＶ−２）中、ＡＩＶ−２が置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである（４）又は（３３）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５７】
（３５）一般式（ＩＶ−２）中、ＡＩＶ−２は無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；ハロゲン原子；炭素数６〜１０のアリールから選択される置換基である（４）又は（３３）〜（３４）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００５８】
（３６）一般式（ＩＶ−２）中、ＡＩＶ−２が
【００５９】
【化７】
2011136905.tif 000008
【００６０】
（式中、ＲＩＶ−７及びＲＩＶ−８は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される（４）又は（３３）〜（３５）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００６１】
（３７）一般式（ＩＶ−２）中、ＹＩＶがトリメチレンである、（４）又は（３３）〜（３６）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００６２】
（３８）一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＲＩＶ−１がトリフルオロメチルである（４）又は（３３）〜（３７）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００６３】
（３９）一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＲＩＶ−２が生体内で脱離する置換基、ＲＩＶ−３が水素原子である（４）又は（３３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００６４】
（４０）一般式（ＩＶ−１）又は（ＩＶ−２）中、ＲＩＶ−２が水素原子、ＲＩＶ−３がＰ（＝Ｏ）（ＯＲＩＶ−５）（ＯＲＩＶ−６）（ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６は生体内で脱離する置換基を示す）である（４）及び（３３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００６５】
（４１）一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ〜ｆのいずれかである（１）〜（４０）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【００６６】
ａ．２−アミノ−２−｛２−［４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｂ．２−アミノ−４−｛４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｃ．２−アミノ−２−｛２−［４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｄ．２−アミノ−４−｛４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｅ．２−アミノ−２−｛２−［４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｆ．２−アミノ−４−｛４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｇ．［３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ホスホン酸、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｈ．［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｉ．リン酸モノ｛［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メチル｝エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
（４２）（１）〜（４１）のいずれかの化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【００６７】
（４３）自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患治療又は予防のために用いられる（４２）に記載の医薬組成物。
【００６８】
（４４）自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病である（４２）に記載の医薬組成物。
【００６９】
（４５）アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息である（４２）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００７０】
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７１】
以下に本発明の詳細を説明する。
【００７２】
本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）は
【００７３】
【化８】
2011136905.tif 000009
【００７４】
（式中、ＲＩは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＸＩは酸素原子又は硫黄原子、ＹＩはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、ＲＩ-１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、ＲＩ-２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ＲＩ-３及びＲＩ-４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ＡＩは炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩは次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有している。ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合。を示す。）
【００７５】
【化９】
2011136905.tif 000010
【００７６】
（式中、ＲＩＩ−１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、ＲＩＩ−２は水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子のいずれかで置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ＲＩＩ−３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ＡＩＩ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＩ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、ＹＩＩ−２は炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレンを示し、ＡＩＩ−３は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、ＡＩＩ−２は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＸＩＩは酸素原子又は硫黄原子、ＹＩＩ−１はＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、ＺＩＩは単結合若しくは１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンを示す。）
【００７７】
【化１０】
2011136905.tif 000011
【００７８】
（式中、ＲＩＩＩ−１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、ＲＩＩＩ−２は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＡＩＩＩ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＩＩ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、ＹＩＩＩ−２は炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレンを示し、ＡＩＩＩ−３は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、ＡＩＩＩ−２は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル、ＢＩＩＩは水素原子又は水酸基で置換されていても良いか若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、ＢＩＩＩがＡＩＩＩ−２と結合し、ＹＩＩＩ−１、ＸＩＩＩ−２、ＡＩＩＩ−２、ＢＩＩＩ及びアミノ基の結合している炭素原子が４〜７員環のシクロアルカン、若しくは環の構成原子数が４〜７の窒素原子を一つ含んだヘテロシクロアルカンを形成しても良く、ＸＩＩＩ−１は酸素原子又は硫黄原子、ＸＩＩＩ−２はメチン又は窒素原子、ＹＩＩＩ−１は炭素数１〜２のアルキレン又はＣ＝Ｏを示す。）
【００７９】
【化１１】
2011136905.tif 000012
【００８０】
（式中、ＲＩＶ−１は、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、ＲＩＶ−２は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜２０のアシル又は炭素数１〜２０のアルコキシカルボニル、若しくは生体内で脱離する置換基、ＲＩＶ−３は水素原子、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＩＶ−５）（ＯＲＩＶ−６）、（ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６はリン酸基の保護基若しくは生体内で脱離する置換基を示す）、ＲＩＶ−４は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ＡＩＶ−１は炭素数５〜９の直鎖のアルキルを示し、ＡＩＶ−１は次にあげるａ〜ｄの４つのグループから任意の組み合わせで選ばれる１〜６個の官能基を有していても良く（ａ、炭素数１〜６のアルキル。同じ炭素原子に２つのアルキル基が置換している場合、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子は炭素数３〜６のシクロアルキルを形成することもできる。ｂ、ハロゲン原子。ｃ、当該鎖中の、二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数３〜６のシクロアルキル。ｄ、当該鎖端の二重結合、三重結合）、ＹＩＶは炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレンを示し、ＡＩＶ−２は置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、ＸＩＶは酸素原子又は硫黄原子。を示す。）で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物である。
【００８１】
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、フッ素原子を好ましい例として挙げることができる。
【００８２】
炭素数１〜３のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等を挙げることができる。
【００８３】
炭素数１〜４のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル（以下、「第３級」をｔ−又はｔｅｒｔ−と表記することがある。）等を挙げることができる。
【００８４】
炭素数１〜６のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル等を挙げることができる。
【００８５】
炭素数５〜９の直鎖のアルキルとは、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルである。
【００８６】
炭素数３〜６のシクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
【００８７】
４〜７員環のシクロアルカン及び窒素原子を一つ含んだ４〜７員環のヘテロシクロアルカンとは、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等を挙げることができる。
【００８８】
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル及びハロゲン原子で置換されている場合の炭素数１〜４のアルキルとは、前述の炭素数１〜４のアルキルが１〜５個のハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロｎ−プロピル、トリフルオロｎ−プロピル、ペンタフルオロｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、フルオロｎ−ブチル、トリフルオロｎ−ブチル、ペンタフルオロｎ−ブチル等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等を挙げることができる。
【００８９】
水酸基で置換されている場合の炭素数１〜４のアルキルとは、上述の炭素数１〜４のアルキルが水酸基で置換されたものを意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチル等を挙げることができる。
【００９０】
炭素数１〜４のアルコキシとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を挙げることができ、炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルとは、上記に示した炭素数１〜４のアルコキシが上述の炭素数１〜４のアルキルに結合したものであり、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、イソブトキシプロピル、ｔ−ブトキシブチル等を挙げることができる。
【００９１】
炭素数１〜２０のアシルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１９のアルキルにカルボニルが結合したものであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル等を挙げることができる。
【００９２】
炭素数１〜２０のアルコキシカルボニルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜２０のアルコキシにカルボニルが結合したものであり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル等を挙げることができる。
【００９３】
ＲＩＶ−２の生体内で脱離する置換基とは、化合物が生体内に投与若しくは吸収された後、化学的若しくは酵素的に脱離する置換基であり、具体的には、アセチル、ベンゾイル、Ｎ−アシルグリシル、アシルオキシアセチル、グリシル、アラニル、バニリル等が挙げられる。
【００９４】
ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１が炭素数１〜６のアルキルにより置換されている場合、ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１の具体的な例としては、メチルｎ−ペンチル、メチルｎ−ヘキシル、メチルｎ−ヘプチル、エチルｎ−ヘプチル、プロピルｎ−ヘプチル、ジメチルｎ−ヘプチル、メチルｎ−オクチル、エチルｎ−オクチル、ジメチルｎ−オクチル、メチルｎ−ノニル、エチルｎ−ノニル、ジメチルｎ−ノニル等を挙げることができる。
【００９５】
ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１が同じ炭素に結合する２つの炭素数１〜６のアルキルにより置換されており、それら２つのアルキル基とそれらが結合している炭素原子が炭素数３〜６のシクロアルキルを形成している場合、ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１の具体的な例としては、５−（１−メチルシクロプロパン−１−イル）ペンチル、３−（１−プロピルシクロプロパン−１−イル）プロピル、１−ヘキシルシクロプロパン−１−イル、１−ヘキシルシクロブタン−１−イル、４−（１−エチルシクロペンタン−１−イル）ブチル、３−（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）プロピル等を挙げることができる。
【００９６】
ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１がハロゲン原子により置換されている場合、ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１の具体的な例としては、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、トリフルオロｎ−ペンチル、トリフルオロｎ−ヘキシル、トリフルオロｎ−ヘプチル、トリフルオロｎ−オクチル、トリフルオロｎ−ノニル、ペンタフルオロｎ−ペンチル、ペンタフルオロｎ−ヘキシル、ペンタフルオロｎ−ヘプチル、ペンタフルオロｎ−オクチル、ペンタフルオロｎ−ノニル、１−フルオロヘプチル、２−フルオロヘプチル、３−フルオロヘプチル、４−フルオロヘプチル、５−フルオロヘプチル、６−フルオロヘプチル、１−フルオロオクチル、２−フルオロオクチル、３−フルオロオクチル、４−フルオロオクチル、５−フルオロオクチル、６−フルオロオクチル、７−フルオロオクチル等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等を挙げることができる。
【００９７】
ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１が鎖中又は鎖端に、二重結合、三重結合、炭素数３〜６のシクロアルキルを有している場合、ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１の具体的な例としては、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル、ｎ−ヘキシニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、２−ペンチルシクロプロパン−１−イル、（２−ブチルシクロプロパン−１−イル）メチル、（２−エチルシクロプロパン−１−イル）プロピル、３−（３−メチルシクロヘキサン−１−イル）プロピル、４−（４−メチルシクロヘキサン−１−イル）ブチル等を挙げることができる。
【００９８】
ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１の鎖中に、酸素原子、硫黄原子が挿入されている場合、ＡＩ、ＡＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＶ−１の具体的な例としては、ブトキシエチル、プロポキシプロピル、エトキシブチル、ブチルチオエチル、プロピルチオプロピル、エチルチオブチル等を挙げることができる。
【００９９】
炭素数６〜１０のアリールとはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を挙げることができる。
【０１００】
１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリールとは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル等を挙げることができる。
【０１０１】
炭素数３〜７のシクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を挙げることができる。
【０１０２】
ベンゼンと縮合していても良い炭素数３〜７のシクロアルキルとは、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等を挙げることができる。
【０１０３】
１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルとは、例えば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等を挙げることができる。
【０１０４】
炭素数１〜２のアルキレンとは、メチレン、エチレンである。
【０１０５】
１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキレンとは、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、シクロプロピレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、フルオロエチレン、ジフルオロエチレン、フルオロトリメチレン、ジフルオロトリメチレン、フルオロテトラメチレン、ジフルオロテトラメチレン等を挙げることができる。
【０１０６】
炭素数１〜５のアルキレンとは、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルトリメチレン、ジメチルトリメチレン、シクロプロピリデン、シクロプロピレン、（シクロプロピリデン）エチレン、シクロプロピレン−メチレン等を挙げることができる。
【０１０７】
炭素数２〜５のアルケニレンとは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、メチルビニレン、ジメチルビニレン、エチルビニレン、メチルプロぺニレン、ジメチルプロペニレン等を挙げることができる。
【０１０８】
炭素数２〜５のアルキニレンとは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、メチルプロピニレン、ジメチルプロピニレン等を挙げることができる。
【０１０９】
「炭素数６〜１０のアリール」、「１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール」、「炭素数３〜７のシクロアルキル」及び「１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル」が有していてもよい置換基の数は１〜５、好ましくは１又は２である。置換基の例としては、既述のハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜４のアルキルスルフィニル；炭素数１〜４のアルキルスルホニル；炭素数２〜５のアルキルカルボニル；既述のハロゲン原子；シアノ；ニトロ；既述の炭素数３〜７のシクロアルキル；既述の炭素数６〜１０のアリール；炭素数７〜１４のアラルキルオキシ；及び炭素数６〜１０のアリールオキシ；並びにそれらのうち２つの置換基が一緒になってオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数３〜４のアルキレン；オキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜３のアルキレンオキシ；及びオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜２のアルキレンジオキシを挙げることができる。
【０１１０】
ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数１〜４のアルコキシとは、前述の炭素数１〜４のアルコキシが１〜５個のハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ジフルオロｎ−プロポキシ、トリフルオロｎ−プロポキシ、フルオロイソプロポキシ、トリフルオロイソプロポキシ、ジフルオロｎ−ブトキシ、トリフルオロｎ−ブトキシ等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等を挙げることができる。
【０１１１】
炭素数１〜４のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニルとは、それぞれのアルキル部が既述の炭素数１〜４のアルキルで構成されており、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル等を挙げることができる。
【０１１２】
炭素数２〜５のアルキルカルボニルとは、アルキル部が既述の炭素数１〜４のアルキルにカルボニルが結合したものであり、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等を挙げることができる。
【０１１３】
炭素数７〜１４のアラルキルオキシとは、既述の炭素数６〜１０のアリールで置換された既述の炭素数１〜４のアルコキシであり、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ等を挙げることができる。
【０１１４】
炭素数６〜１０のアリールオキシとは、既述の炭素数６〜１０のアリールに酸素原子が結合したものであり、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等を挙げることができる。
【０１１５】
炭素数３〜４のアルキレンとは、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等を挙げることができる。オキソで置換されている場合の炭素数３〜４のアルキレンとは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数３〜４のアルキレンとは、既述の炭素数３〜４のアルキレンにおける水素原子の一部又は全部がハロゲン原子に置換されたものである。
【０１１６】
炭素数２〜３のアルキレンオキシとは、例えば、エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、プロピレンオキシ等を挙げることができる。オキソで置換されている場合の炭素数２〜３のアルキレンオキシとは、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数２〜３のアルキレンオキシとは、既述の炭素数２〜３のアルキレンオキシにおける水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されたものである。
【０１１７】
炭素数１〜２のアルキレンジオキシとは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を挙げることができる。オキソで置換されている場合の炭素数１〜２のアルキレンジオキシとは、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数１〜２のアルキレンジオキシとは、既述の炭素数１〜２のアルキレンジオキシにおける水素原子の一部又は全部がハロゲン原子に置換されたものである。
【０１１８】
ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６のリン酸基の保護基とは、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキル、シアノエチル、ピリジルエチル等の置換エチル、ベンジル等のアラルキル、フェニル、フェニルアミノ等を挙げることができる。
【０１１９】
ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６の生体内で脱離する置換基とは、化合物が生体内に投与若しくは吸収された後、化学的若しくは酵素的に脱離する置換基であり、具体的な例としては、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキサデシル、オクタデシル等のアルキル、ヘキサデシルオキシプロピルやオクタデシルオキシエチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル等のアシルオキシアルキル、メトキシカルボニルオキシメチルやイソプロポキシカルボニルオキシメチル等のアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アセチルチオエチルやピバロイルチオエチル等のＳ−アシルチオエチル、置換フェニル、置換ベンジル、若しくは下記構造
【０１２０】
【化１２】
2011136905.tif 000013
【０１２１】
（Ｒ’はグリシン、アラニン、バリン等の天然アミノ酸の側鎖、Ｒ’’は水素原子、又は炭素数１〜４のアルキルを示す。）を挙げることができ、また、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＩＶ−５）（ＯＲＩＶ−６）は、下記のような構造を形成することもできる。この場合、フェニル基はさらに置換されていても良い。
【０１２２】
【化１３】
2011136905.tif 000014
【０１２３】
上記一般式（Ｉ）におけるＲＩの好ましい例としては水素原子を挙げることができる。
【０１２４】
ＸＩの好ましい例としては酸素原子を挙げることができ、またＹＩの好ましい例としてはＣＨ２ＣＨ２を挙げることができる。
【０１２５】
ＲＩ−１の好ましい例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノを挙げることができ、トリフルオロメチル又はシアノをより好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチルをさらにより好ましい例として挙げることができる。
【０１２６】
ＲＩ−２の好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルを挙げることができ、より好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチルを挙げることができ、さらに好ましい例としてヒドロキシメチルを挙げることができる。
【０１２７】
ＲＩ−３及びＲＩ−４の好ましい例としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル、エチルを挙げることができ、より好ましい例として水素原子を挙げることができる。
【０１２８】
ＡＩの好ましい例としては、置換されたヘプチル、置換されたオクチル、ｎ−オクテニルを挙げることができる。
【０１２９】
ＡＩの好ましい例をより具体的に挙げると、６−メチルヘプチル、３，７−ジメチルオクチル、８−フルオロオクチル、７−オクテニルを挙げることができる。
【０１３０】
上記一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）におけるＸＩＩの好ましい例としては酸素原子を挙げることができ、またＹＩＩ−１の好ましい例としてはＣＨ２ＣＨ２を挙げることができる。
【０１３１】
ＲＩＩ−１の好ましい例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノを挙げることができ、トリフルオロメチル又はシアノをより好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチルをさらにより好ましい例として挙げることができる。
【０１３２】
ＲＩＩ−３の好ましい例としては水素原子を挙げることができる。
【０１３３】
ＲＩＩ−２の好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルを挙げることができ、より好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチルを挙げることができ、さらに好ましい例としてヒドロキシメチルを挙げることができる。
【０１３４】
ＡＩＩ−２の好ましい例としてはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＯＨを挙げることができる。
【０１３５】
ＺＩＩの好ましい例としては炭素数１〜４のアルキレンを挙げることができる。
【０１３６】
上記一般式（ＩＩ−１）におけるＡＩＩ−１の好ましい例としてはｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。
【０１３７】
上記一般式（ＩＩ−２）におけるＹＩＩ−２の好ましい例としてはトリメチレン又はプロペニレンを挙げることができ、トリメチレン又は
【０１３８】
【化１４】
2011136905.tif 000015
【０１３９】
をより好ましい例として、トリメチレンをさらにより好ましい例としてあげることができる。
【０１４０】
ＡＩＩ−３の好ましい例としては、置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールを挙げることができ、置換されていても良いフェニルをより好ましい例として挙げることができる。ＡＩＩ−３が置換基を有している場合における置換基の好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メチルカルボニル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、トリメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシを挙げることができ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シクロプロピル、フェニル、トリメチレン、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシをより好ましい例として挙げることができ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子をさらにより好ましい例として挙げることができる。
【０１４１】
ＡＩＩ−３の好ましい例をより具体的に挙げると、メチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニルを挙げることができる。
【０１４２】
上記一般式（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）におけるＲＩＩＩ−２の好ましい例としては水素原子を挙げることができる。
【０１４３】
ＸＩＩＩ−１の好ましい例としては酸素原子を挙げることができる。
【０１４４】
ＲＩＩＩ−１の好ましい例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノを挙げることができ、トリフルオロメチル又はシアノをより好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチルをさらにより好ましい例として挙げることができる。
【０１４５】
ＸＩＩＩ−２がメチンの場合、ＹＩＩＩ−１、ＡＩＩＩ−２、ＢＩＩＩの好ましい例は
【０１４６】
【化１５】
2011136905.tif 000016
【０１４７】
を挙げることができる。
ＸＩＩＩ−２が窒素原子の場合、ＹＩＩＩ−１、ＡＩＩＩ−２、ＢＩＩＩの好ましい例は
【０１４８】
【化１６】
2011136905.tif 000017
【０１４９】
又は、
【０１５０】
【化１７】
2011136905.tif 000018
【０１５１】
を挙げることができる。
【０１５２】
一般式（ＩＩＩ−１）におけるＡＩＩＩ−１の好ましい例としてはｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。
【０１５３】
一般式（ＩＩＩ−２）におけるＹＩＩＩ−２の好ましい例としてはトリメチレン又はプロペニレンを挙げることができ、トリメチレン又は
【０１５４】
【化１８】
2011136905.tif 000019
【０１５５】
をより好ましい例として、トリメチレンをさらにより好ましい例としてあげることができる。
【０１５６】
ＡＩＩＩ−３の好ましい例としては、置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールを挙げることができ、置換されていても良いフェニルをより好ましい例として挙げることができる。ＡＩＩＩ−３がさらに置換基を有している場合における置換基の好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メチルカルボニル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、トリメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシを挙げることができ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シクロプロピル、フェニル、トリメチレン、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシをより好ましい例として挙げることができ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子をさらにより好ましい例として挙げることができる。
【０１５７】
ＡＩＩＩ−３の好ましい例をより具体的に挙げると、メチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニルを挙げることができる。
【０１５８】
上記一般式（ＩＶ−１）及び（ＩＶ−２）におけるＸＩＶの好ましい例としては酸素原子を挙げることができる。
【０１５９】
ＲＩＶ−１の好ましい例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノを挙げることができ、トリフルオロメチル又はシアノをより好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチルをさらにより好ましい例として挙げることができる。
【０１６０】
ＲＩＶ−２の好ましい例としては、水素原子又は炭素数１〜２０のアシルを挙げることができる。
【０１６１】
ＲＩＶ−２が炭素数１〜２０のアシル又はアルコキシカルボニルである場合のＲＩＶ−３の好ましい例としては、水素原子を挙げることができる。
【０１６２】
ＲＩＶ−２が水素原子である場合のＲＩＶ−３の好ましい例としては、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＩＶ−５）（ＯＲＩＶ−６）、（ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６はリン酸基の保護基若しくは生体内で脱離する置換基を示す）を挙げることができる。
【０１６３】
ＲＩＶ−５及びＲＩＶ−６の好ましい例としては、それぞれ同一又は異なって、ヘキサデシル、ピバロイルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、アセチルチオエチル、フェニルが挙げられる。
【０１６４】
一般式（ＩＶ−１）におけるＡＩＶ−１の好ましい例としてはｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。
【０１６５】
一般式（ＩＶ−１）におけるＹＩＶの好ましい例としてはトリメチレン又はプロペニレンを挙げることができ、トリメチレン又は
【０１６６】
【化１９】
2011136905.tif 000020
【０１６７】
をより好ましい例として、トリメチレンをさらにより好ましい例としてあげることができる。
【０１６８】
ＡＩＶ−２の好ましい例としては、置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールを挙げることができ、置換されていても良いフェニルをより好ましい例として挙げることができる。ＡＩＶ−２がさらに置換基を有している場合における置換基の好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メチルカルボニル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、トリメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシを挙げることができ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シクロプロピル、フェニル、トリメチレン、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシをより好ましい例として挙げることができ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子をさらにより好ましい例として挙げることができる。
【０１６９】
ＡＩＶ−２の好ましい例をより具体的に挙げると、メチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニルを挙げることができる。
【０１７０】
本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、無機酸塩、有機酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などが挙げられる。また、本発明化合物には上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＶ−１）及び（ＩＶ−２）の化合物及びその製薬上許容しうる酸付加塩の他にそれらの幾何異性体、光学活性体、水和物、及び溶媒和物も包含される。
【０１７１】
本発明化合物の合成方法
本発明化合物の合成方法としては以下のような方法を例示することができる。
【０１７２】
１）発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、ＸＩが酸素原子、ＹＩが−ＣＨ２ＣＨ２−で表される化合物（Ｉ−Ｉ−１）は以下のスキーム（Ｉ−ＩＩ）により合成される。
【０１７３】
【化２０】
2011136905.tif 000021
【０１７４】
（式中、ＲＩ−１、ＲＩ−２及びＡＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義であり、ＲＩａ、ＲＩｂ、ＲＩｃは保護基、ＸＩａは脱離基、ＸＩｂは脱離基又は水酸基を示し、ＰＢＩはリンを含む脱離基を示す。）
式中のＲＩａはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。式中のＲＩｂは水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタール化合物を形成する置換基（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。ＲＩ−２が水酸基を有する場合、その水酸基は適当な保護基で保護されていても良く、その保護基ＲＩｄとしては具体的にはＲＩｂと同様のものが挙げられる。また、ＲＩｂとＲＩｄが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。（以下同じ。）式中のＲＩｃで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。ＸＩａで示される脱離基は、中間体（Ｉ−ＩＩ−１）とリン化合物との反応時に脱離し、次のアルデヒド（Ｉ−ＩＩ−３）との反応時に反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。ＰＢＩで示されるリンを含む脱離基としては、トリアリールホスホニウム（具体的にはＰ（Ｃ６Ｈ５）３）やＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２（ＲＩｅは炭素数１〜４のアルキルを示す。以下同じ。）が挙げられる。ＸＩｂが脱離基を示す場合、その脱離基としてはフェノール性水酸基のアルキル化時に脱離し、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）等が挙げられる。
【０１７５】
第一工程は公知の方法（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ２３−２８ページ）によって合成される脱離基ＸＩａを有する化合物（Ｉ−ＩＩ−１）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基ＰＢＩを有する中間体（Ｉ−ＩＩ−２）を得る反応である。ＰＢＩがトリアリールホスホニウムの場合、中間体（Ｉ−ＩＩ−２）は化合物（Ｉ−ＩＩ−１）とトリアリールホスフィンを反応させることによって得ることができる。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、中間体（Ｉ−ＩＩ−２）は化合物（Ｉ−ＩＩ−１）と亜リン酸トリエステルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることができる。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、５０℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエステルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。また、ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、中間体（Ｉ−ＩＩ−２）はテトラアルキルアンモニウムや炭酸セシウム等の添加物存在下、化合物（Ｉ−ＩＩ−１）とホスホン酸ジエステルを反応させることによっても得ることができる。反応条件としては、テトラヒドロフランやキシレン等の不活性溶媒中又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１７６】
第二工程はリンを含んだ中間体（Ｉ−ＩＩ−２）と公知の方法（例えばテトラヘドロン  （Tetrahedron）  第５７巻（２００１年）６５３１−６５３８ページ、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー  （Journal of Organic Chemistry）第６９巻(２００４年)７７６５−７７６８ページ）によって合成されるアルデヒド（Ｉ−ＩＩ−３）を縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元後、保護基ＲＩａを脱保護することによって、フェノール性中間体（Ｉ−ＩＩ−４）を得る反応である。ＰＢＩがトリアリールホスホニウムの場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基ＲＩａの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＲＩａがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法、アセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、メトキシメチルやテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル等のエーテル系の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＲＩａにベンジル、置換ベンジル又はベンジルオキシメチル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いた場合には、ＲＩａの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うこともできる。
【０１７７】
第三工程は中間体（Ｉ−ＩＩ−４）のフェノール性水酸基を、中間体（Ｉ−ＩＩ−５）ＸＩｂ−ＡＩを用いてアルキル化し、続いてＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩ−２が水酸基を有する場合それを保護する保護基ＲＩｄを脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−Ｉ−１）を得る反応である。アルキル化に用いる中間体（Ｉ−ＩＩ−５）としては、市販のハロゲン化物やアルコール、ハロゲン化物をハロゲン交換したもの、アルコールの水酸基を脱離基ＸＩｂに交換したもの、市販のカルボン酸を還元したアルコール等を用いることができる。例えば、ブロモアルキルアルコールを一般的に知られているフッ素化試薬でフッ素化し、フルオロアルキルアルコールとした後、アルコール部分を一般的に知られている方法で脱離基ＸＩｂへと変換したＸＩｂ−ＡＩ、又は該当するカルボン酸等を還元して得られるアルコールＡＩ−ＯＨが挙げられる。中間体（Ｉ−ＩＩ−４）が有するフェノール性水酸基のアルキル化に用いられる試薬としては、ＸＩｂが脱離基を示す場合、中間体（Ｉ−ＩＩ−５）と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、ＸＩｂが水酸基を示す場合、中間体（Ｉ−ＩＩ−４）が有するフェノール性水酸基のアルキル化には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾカルボン酸誘導体を用いた光延反応も用いることができる。この時の反応条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜５０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲＩｂとＲＩｄが結合し環状のアセタールを形成しＲＩｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１７８】
２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、ＲＩ−２がω−フルオロアルキルで表される化合物（Ｉ−Ｉ−３）は以下のスキーム（Ｉ−ＩＩＩ）によっても合成される。
【０１７９】
【化２１】
2011136905.tif 000022
【０１８０】
（式中、ＸＩ、ＹＩ、ＲＩ−１及びＡＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
第一工程は一般式（Ｉ）中のＲＩが水素原子、ＲＩ−２がω−ヒドロキシアルキルである化合物（Ｉ−Ｉ−２）を保護することによって、オキサゾリン体（Ｉ−ＩＩＩ−１）を合成するものである。本工程はアセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１８１】
第二工程は化合物（Ｉ−ＩＩＩ−１）の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物（Ｉ−ＩＩＩ−２）を合成するものである。フッ素化剤としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、若しくはヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、本工程は化合物（Ｉ−ＩＩＩ−１）の水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１８２】
第三工程は化合物（Ｉ−ＩＩＩ−２）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−Ｉ−３）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いて行うことができる。反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により、精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１８３】
３）一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、ＡＩが鎖中又は鎖端に官能基として三重結合を有さない炭素数５〜９のアルキル、ＲＩ−１がトリフルオロメチル又はシアノである化合物（Ｉ−Ｉ−４）は以下のスキーム（Ｉ−ＩＶ）により合成される。
【０１８４】
【化２２】
2011136905.tif 000023
【０１８５】
（式中、ＲＩ−１’はトリフルオロメチル又はシアノ、ＡＩ’は鎖中又は鎖端に官能基として三重結合を有さない炭素数５〜９のアルキル、ＲＩｂ、ＲＩｃは保護基、ＸＩｃ、ＸＩｄは脱離基を示し、ＲＩ−２、ＸＩ、ＹＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲＩｂ、ＲＩｃは前述したものと同義である。ＸＩｃで示される脱離基としては薗頭反応の際に触媒によって活性化され脱離できるものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくはヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。ＸＩｄで示される脱離基は、アルコキシド又はチオールアニオンによる置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【０１８６】
第一工程は脱離基ＸＩｄを有する化合物（Ｉ−ＩＶ−１）と化合物（Ｉ−ＩＶ−２）の縮合により、中間体（Ｉ−ＩＶ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１８７】
第二工程は中間体（Ｉ−ＩＶ−３）と中間体（Ｉ−ＩＩ−３）より公知の方法（例えばテトラヘドロン（Tetrahedron）  第５７巻（２００１年）６５３１−６５３８ページ、ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin）第５３巻(２００５年)１００−１０２ページ）によって合成される中間体（Ｉ−ＩＶ−４）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（Ｉ−ＩＶ−５）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１８８】
第三工程は中間体（Ｉ−ＩＶ−５）の三重結合を還元して中間体（Ｉ−ＩＶ−６）を得る反応である。ＹＩが−ＣＨ２ＣＨ２−及びＡＩ’が鎖中又は鎖端に二重結合を含まない炭素数５〜９のアルキルの時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。一方、ＹＩが−ＣＨ＝ＣＨ−又はＡＩ’が二重結合を含む炭素５〜９のアルキルの時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエン化合物とホスフィン化合物及びロジウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。また水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応を用いることも可能である。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１８９】
第四工程は中間体（Ｉ−ＩＶ−６）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−Ｉ−４）を得る反応である。ＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩ−２が水酸基を有する場合それを保護する保護基ＲＩｄの脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲＩｂとＲＩｄが結合し環状のアセタールを形成し、ＲＩｃがｔ−ブチルオキシカルボニル基である場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲＩｃの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方アセタールの脱保護に続いて行われるＲＩｃの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１９０】
４）一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、ＸＩが硫黄原子、ＹＩが−ＣＨ２ＣＨ２−、ＡＩが鎖中又は鎖端に官能基として二重結合又は三重結合を有さない炭素数５〜９のアルキルで表される化合物（Ｉ−Ｉ−５）は以下のスキーム（Ｉ−Ｖ）により合成される。
【０１９１】
【化２３】
2011136905.tif 000024
【０１９２】
（式中、ＲＩｆは水素原子又は保護基、ＲＩｂ、ＲＩｃは保護基、ＸＩａ、ＸＩｅは脱離基、ＡＩ’’は鎖中又は鎖端に二重結合又は三重結合を有さない炭素数５〜９のアルキル、ＰＢＩはリンを含む脱離基を示し、ＲＩ−１、ＲＩ−２は一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲＩｂ、ＲＩｃ、ＸＩａ、ＰＢＩは前述したものと同義である。式中のＲＩｆは水素原子又はカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。ＸＩｅで示される脱離基は、アルキルチオイオンＡＩ’’Ｓ−による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【０１９３】
第一工程は４位に脱離基ＸＩｅのついた安息香酸誘導体（Ｉ−Ｖ−１）とチオール（Ｉ−Ｖ−２）の縮合により４位にアルキルチオ基を導入し、中間体（Ｉ−Ｖ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、−３０〜８０℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１９４】
第二工程は中間体（Ｉ−Ｖ−３）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（Ｉ−Ｖ−４）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜還流で３０分〜２４時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１９５】
第三工程は中間体（Ｉ−Ｖ−４）の水酸基を脱離基ＸＩａへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸＩａに変換できる試薬であれば特に限定されない。ＸＩａがハロゲンの時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル、α−ハロエナミン等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。ＸＩａがスルホニルオキシ基の時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１９６】
第四工程は脱離基ＸＩａを有する中間体（Ｉ−Ｖ−５）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基ＰＢＩを有する中間体（Ｉ−Ｖ−６）を得る反応である。ＰＢＩがトリアリールホスホニウムの場合、中間体（Ｉ−Ｖ−６）は中間体（Ｉ−Ｖ−５）とトリアリールホスフィンを反応させることによって得ることができる。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、中間体（Ｉ−Ｖ−６）は中間体（Ｉ−Ｖ−５）と亜リン酸トリエステルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることができる。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、５０℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエステルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。また、ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、中間体（Ｉ−Ｖ−６）はテトラアルキルアンモニウムや炭酸セシウム等の添加物存在下、中間体（Ｉ−Ｖ−５）とホスホン酸ジエステルを反応させることによっても得ることができる。反応条件としては、テトラヒドロフランやキシレン等の不活性溶媒中又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１９７】
第五工程はリンを含んだ中間体（Ｉ−Ｖ−６）と別途合成されるアルデヒド（Ｉ−ＩＩ−３）を縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元することによって、中間体（Ｉ−Ｖ−７）を得る反応である。ＰＢＩがトリアリールホスホニウムの場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１９８】
第六工程は中間体（Ｉ−Ｖ−７）のＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩ−２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基ＲＩｄを脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−Ｉ−５）を得る反応である。中間体（Ｉ−Ｖ−７）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲＩｂとＲＩｄが結合し環状のアセタールを形成しＲＩｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１９９】
５）一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、Ｘが硫黄原子で表される化合物（Ｉ−Ｉ−６）は以下のスキーム（Ｉ−ＶＩ）により合成される。
【０２００】
【化２４】
2011136905.tif 000025
【０２０１】
（式中、ＲＩｂ、ＲＩｃは保護基を、ＸＩｆは水酸基の活性化基を示し、ＹＩ、ＲＩ−１、ＲＩ−２及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲＩｂ、ＲＩｃは前述したものと同義である。ＸＩｆで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニルが挙げられる。
【０２０２】
第一工程は公知の方法（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ３７−３８ページ）によって合成される化合物（Ｉ−ＶＩ−１）と一般的に知られている合成法で得られるチオール（Ｉ−ＶＩ−２）ＡＩ−ＳＨの縮合によって中間体（Ｉ−ＶＩ−３）を得る反応である。本工程はジオキサン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒中、パラジウム触媒の存在下、行うことができる。パラジウム触媒としては酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。また本反応には反応補助剤として、ホスフィン化合物や塩基を加えることができる。ホスフィン化合物としてはトリフェニルホスフィンや４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。一方、塩基としては炭酸セシウム等の無機塩基やＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２０３】
第二工程は中間体（Ｉ−ＶＩ−３）のＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩ−２が水酸基を有する場合それを保護する保護基ＲＩｄを脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−Ｉ−６）を得る反応である。中間体（Ｉ−ＶＩ−３）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲＩｂがメトキシメチル等の酸によって脱保護可能な保護基でありＲＩｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。この場合の酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２０４】
６）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲＩ−３及びＲＩ−４のどちらか一方又はＲＩ−３及びＲＩ−４の両方が炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−Ｉ−７）は以下のスキーム（Ｉ−ＶＩＩ）によって合成される。
【０２０５】
【化２５】
2011136905.tif 000026
【０２０６】
（式中、ＲＩ−３’及びＲＩ−４’はどちらか一方又は両方が炭素数１〜４のアルキルを示し、ＲＩ、ＸＩ、ＹＩ、ＲＩ−１、ＲＩ−２及びＡＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
本工程は、本発明化合物のうち１級アミノ基を有する化合物（Ｉ−ＶＩＩ−１）のアミノ基をアルキル化することによって、本発明化合物（Ｉ−Ｉ−７）を合成するものである。この合成には、還元的アミノ化反応やハロゲン化アルキルと塩基を用いたアミンのアルキル化反応を用いることができる。還元的アミノ化反応を用いる場合、ＲＩ−３’又はＲＩ−４’の炭素数と同じ炭素数を有するアルデヒドと化合物（Ｉ−ＶＩＩ−１）をメタノール等のアルコール系溶媒やジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、目的物を得ることができる。還元には、水素とラネーニッケルや酸化白金等の触媒を用いて行うこともできる。またこの反応は、シッフ塩基の生成と還元反応を逐次行うこともできる。この還元的アミノ化反応には、反応促進剤として酢酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で３０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＲＩ−３’及びＲＩ−４’がメチルの時には、ギ酸とホルムアルデヒド、又はホルムアルデヒドと水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を用いたＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅのメチル化反応を用いることもできる。
【０２０７】
７）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、ＹＩが−ＣＨ＝ＣＨ−で表される化合物（Ｉ−Ｉ−８）は以下のスキーム（Ｉ−ＶＩＩＩ）によって合成される。
【０２０８】
【化２６】
2011136905.tif 000027
【０２０９】
（式中、ＲＩｂ及びＲＩｃは保護基、ＲＩｇは保護基又は−ＡＩ、ＸＩａは脱離基、ＸＩｇは脱離基又は水酸基、ＰＢＩはリンを含む脱離基を示し、ＸＩ、ＲＩ−１、ＲＩ−２及びＡＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲＩｂ、ＲＩｃ、ＸＩａ、ＰＢＩは前述したものと同義である。ＸＩｇが脱離基を示す場合、その脱離基としてはフェノール性水酸基やチオール基のアルキル化時に脱離し、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）等が挙げられる。式中のＲＩｇが保護基を示す場合、ＲＩｇはフェノール基又はチオール基を保護するものであれば特に限定されない。ＲＩｇの例として、Ｘが酸素原子のときにはアルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、アセタールを形成する保護基（メトキシメチルやエトキシエチルなど）等が挙げられる。また、ＸＩが硫黄原子のときには、アルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、チオアセタールを形成する保護基（メトキシメチルやフェニルチオメチル、アセタミドメチルなど）等が挙げられる。
【０２１０】
第一工程は公知の方法（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ４１−４３ページ）によって合成される脱離基ＸＩａを有する化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ−１）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基ＰＢＩを有する中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−２）を得る反応である。ＰＢＩがトリアリールホスホニウムの場合、中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−２）はテトラアルキルアンモニウムや炭酸セシウム等の添加物存在下、中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−１）とトリアリールホスフィンを反応させることによって得ることができる。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−２）は中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−１）と亜リン酸トリエステルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることができる。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、５０℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエステルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。また、ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−２）は中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−１）とホスホン酸ジエステルの反応によっても得ることができる。反応条件としては、テトラヒドロフランやキシレン等の不活性溶媒中又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２１１】
第二工程はリンを含んだ中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−２）と別途合成したアルデヒド（Ｉ−ＩＩ−３）を縮合し、得られたオレフィン体の保護基ＲＩｇを脱保護することによって、フェノール性中間体又はチオール性中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−３）を得る反応である。ＰＢＩがトリアリールホスホニウムの場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＰＢＩがＰ（Ｏ）（ＯＲＩｅ）２の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基ＲＩｇの脱保護に用いられる条件としては、アルケニレンが傷まない条件であれば特に限定されないが、例えばＲＩｇが４−メトキシベンジルの場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等による酸化反応を、ＲＩｇがトリアルキルシリル等のシリルの場合、塩酸等の無機酸やテトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物による脱保護を挙げることができる。また、ＲＩｇとして発明化合物（Ｉ−Ｉ−８）の部分構造である−ＡＩを用いた場合には、ＲＩｇを脱保護する必要はなく、次の工程におけるフェノール又はチオールのアルキル化も省略することができる。
【０２１２】
第三工程は中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−３）のフェノール性水酸基又はチオール基をアルキル化し、続いてＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩ−２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基ＲＩｄ（ＲＩｄは前述と同義）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−Ｉ−８）を得る反応である。中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−３）が有するフェノール性水酸基又はチオール性水酸基のアルキル化に用いられる試薬としては、ＸＩｇが脱離基を示す場合、中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−４）と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、ＸＩｇが水酸基を示し、中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−３）がフェノール性水酸基を有する場合のアルキル化には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾカルボン酸誘導体を用いた光延反応も用いることができる。この時の反応条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜５０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲＩｂとＲＩｄが結合し環状のアセタールを形成しＲＩｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２１３】
８）一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、ＲＩ−１がジフルオロメチルで表される化合物（Ｉ−Ｉ−９）は以下のスキーム（Ｉ−ＩＸ）によっても合成される。
【０２１４】
【化２７】
2011136905.tif 000028
【０２１５】
（式中、ＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩｈは保護基、ＸＩｇは脱離基又は水酸基を示し、ＸＩ、ＹＩ、ＲＩ−２、ＡＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲＩｂ、ＲＩｃ、ＸＩｇの具体的な例は前述と同義である。式中のＲＩｈで示される保護基としては、フェノール基又はチオール基を保護するものであれば特に限定されない。ＲＩｈの例として、ＸＩが酸素原子のときにはアルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、アセタールを形成する保護基（メトキシメチルやエトキシエチルなど）等が挙げられる。また、ＸＩが硫黄原子のときには、アルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、チオアセタールを形成する保護基（メトキシメチルやフェニルチオメチル、アセタミドメチルなど）等が挙げられる。
【０２１６】
第一工程は公知の方法（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ４５−４８ページ）によって合成されるジフルオロメチル基を有する化合物（Ｉ−ＩＸ−１）の保護基ＲＩｈを脱保護することによって、フェノール性中間体又はチオール性中間体（Ｉ−ＩＸ−２）を得る反応である。ＲＩｈがベンジルの場合、パラジウム炭素やラネーニッケル等の均一系触媒を用いた加水素分解反応を、４−メトキシベンジルの場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等による酸化反応を、トリアルキルシリル等のシリル基の場合、塩酸等の無機酸やテトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物による脱保護を挙げることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２１７】
第二工程は中間体（Ｉ−ＩＸ−２）のフェノール性水酸基又はチオール基をアルキル化し、続いてＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩ−２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基ＲＩｄ（ＲＩｄは前述と同義）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−Ｉ−９）を得る反応である。中間体（Ｉ−ＩＸ−２）が有するフェノール性水酸基又はチオール性水酸基のアルキル化に用いられる試薬としては、ＸＩｇが脱離基を示す場合、中間体（Ｉ−ＶＩＩＩ−４）と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、ＸＩｇが水酸基を示し、中間体（Ｉ−ＩＸ−２）がフェノール性水酸基を有する場合のアルキル化には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾカルボン酸誘導体を用いた光延反応も用いることができる。この時の反応条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜５０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲＩｂとＲＩｄが結合し環状のアセタールを形成しＲＩｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２１８】
９）一般式（Ｉ）中のＲＩ、ＲＩ−３、ＲＩ−４がともに水素原子、ＲＩ−１がフルオロメチルで表される化合物（Ｉ−Ｉ−１０）は以下のスキーム（Ｉ−Ｘ）によっても合成される。
【０２１９】
【化２８】
2011136905.tif 000029
【０２２０】
（式中、ＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩｉは保護基、ＸＩｃ及びＸＩｄは脱離基を示し、ＡＩ’’は鎖中又は鎖端に二重結合又は三重結合を有さない炭素数５〜９のアルキル、ＸＩ、ＹＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲＩｂ、ＲＩｃ、ＸＩｃ、ＸＩｄの具体的な例は前述と同じである。式中のＲＩｉで示される保護基としては水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばトリアルキルシリル（具体的にはｔ−ブチルジメチルシリルなど）が挙げられる。
【０２２１】
第一工程は脱離基ＸＩｄのついた原料（Ｉ−Ｘ−１）とアルコール又はチオール（Ｉ−Ｘ−２）の縮合により中間体（Ｉ−Ｘ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃程度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、化合物（Ｉ−Ｘ−１）の脱離基ＸＩｄがフェノール性水酸基又はチオールのものを原料として使用することも可能であり、その場合、この第一工程は、フェノール性水酸基又はチオールのアルキル化となる。このアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。
【０２２２】
第二工程は中間体（Ｉ−Ｘ−３）のホルミル基を還元してヒドロキシメチルとした後、保護基ＲＩｉを導入する反応である。ホルミル基の還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜室温で１０分〜３時間程度行われる水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜室温で１０分〜３時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。保護基ＲＩｉの導入には通常の保護基の導入反応が用いられる。ＲＩｉにトリアルキルシリル基を用いる場合、試薬としてはｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のシリル化剤が用いられ、反応促進剤としてイミダゾールやトリエチルアミン等の塩基を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２２３】
第三工程は中間体（Ｉ−Ｘ−４）と中間体（Ｉ−ＩＶ−４）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（Ｉ−Ｘ−５）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２２４】
第四工程は中間体（Ｉ−Ｘ−５）の三重結合を還元して中間体（Ｉ−Ｘ−６）を得る反応である。ＹＩが−ＣＨ２ＣＨ２−の時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。一方、ＹＩが−ＣＨ＝ＣＨ−の時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエンとホスフィンとロジウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。また水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応を用いることも可能である。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２２５】
第五工程は化合物（Ｉ−Ｘ−６）のＲＩｉを脱保護し、得られた化合物の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物体（Ｉ−Ｘ−７）を合成するものである。保護基ＲＩｉの脱保護は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。ＲＩｉがトリアルキルシリルの場合に用いられる試薬としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物を用いることができる。この反応の条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行われるフッ素化に使われる試薬としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また本工程は、水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、ＲＩｉがトリアルキルシリルの場合、ＲＩｉの脱保護を行うことなくフッ素化を行うことも可能である。
【０２２６】
第六工程は中間体（Ｉ−Ｘ−７）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−Ｉ−１０）を得る反応である。ＲＩｂ、ＲＩｃ及びＲＩ−２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基ＲＩｄ（ＲＩｄは前述と同義である。）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲＩｂとＲＩｄが結合し環状のアセタールを形成し、ＲＩｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲＩｃの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方、アセタールの脱保護に続いて行われるＲＩｃの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜室温で１０分〜５時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、反応溶液にジイソプロピルエーテル等の溶解性の低い溶媒を加え析出する目的物をろ取することもできる。
【０２２７】
１０）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ−Ｉ）中のＲＩがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＲＩ−３及びＲＩ−４がともに水素原子で表される化合物（Ｉ−Ｉ−１１）は以下のスキーム（Ｉ−ＸＩ）により合成される。
【０２２８】
【化２９】
2011136905.tif 000030
【０２２９】
（式中、ＸＩ、ＹＩ、ＲＩ−１、ＲＩ−２及びＡＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
この工程は公知（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ５３−５６ページ）の合成法によって、本発明化合物（Ｉ−Ｉ−１１）を得るものである。上記の公知の合成法を用いて、アルコール体（Ｉ−ＸＩ−１）から三段階でリン酸化体（Ｉ−Ｉ−１１）を合成することができる。
【０２３０】
１１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲＩがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＲＩ−３及びＲＩ−４がともに炭素数１〜４のアルキルで表される化合物は原料として（Ｉ−ＸＩ−１）の代わりに、
【０２３１】
【化３０】
2011136905.tif 000031
【０２３２】
（式中、ＲＩ−３‘’及びＲＩ−４‘’はともに炭素数１〜４のアルキルを示し、ＸＩ、ＹＩ、ＲＩ−１、ＲＩ−２及びＡＩは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
を用い、スキーム（Ｉ−ＸＩ）の第一工程のアミノ基又はアミノ基と水酸基の保護を省略し、同様の方法により合成することができる。
【０２３３】
１２）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＸＩＩが酸素原子、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−、ＡＩＩ−１がｎ−ヘプチル、ＺＩＩが炭素数２〜４のアルキレン、ＡＩＩ−２が炭素数１〜４のアルコキシで表される化合物（ＩＩ−Ｉ−１）は以下のスキーム（ＩＩ−ＩＩ）により合成される。
【０２３４】
【化３１】
2011136905.tif 000032
【０２３５】
（式中、ｎは０〜２、ＲＩＩ−１、ＲＩＩ−２は一般式（ＩＩ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＩａは保護基、ＲＩＩｂは炭素数１〜４のアルキルを示す。）
式中のＲＩＩａで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。
【０２３６】
ＲＩＩ−２が水酸基を有する場合、その水酸基は適当な保護基で保護されていても良く、その保護基ＲＩＩｃとしては具体的にはアシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタール化合物を形成する置換基（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。
【０２３７】
第一工程は公知の方法（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ８−１３ページ）によって合成される化合物（ＩＩ−ＩＩ−１）のアミノ基を保護することによってアミノ基保護体（ＩＩ−ＩＩ−２）を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基ＲＩＩａとしてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２３８】
第二工程はアミノ基保護体（ＩＩ−ＩＩ−２）の水酸基を酸化し、アルデヒド体（ＩＩ−ＩＩ−３）を合成するものである。本工程は通常のアルコールのアルデヒドへの酸化反応を用いて行うことができる。具体的には、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキザリル、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化やＮ−オキソアンモニウム化合物を用いた酸化（例えばＴＥＭＰＯ酸化）により目的物を得ることができる。反応条件としては、−７８℃〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２３９】
第三工程はアルデヒド体（ＩＩ−ＩＩ−３）とＲＩＩｂを含む市販のリン試薬を縮合させることにより、中間体（ＩＩ−ＩＩ−４）を合成するものである。市販のリン試薬がトリアリールホスホニウム（具体的にはＰ（Ｃ６Ｈ５）３）を含む場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。市販のリン試薬がＰ（Ｏ）（ＯＲＩＩｄ）２（ＲＩＩｄは炭素数１〜４のアルキルを示す。以下同じ。）を含む場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２４０】
第四工程は中間体（ＩＩ−ＩＩ−４）のオレフィン部分を還元後、保護基ＲＩＩａを脱保護することによって、本発明化合物（ＩＩ−Ｉ−１）を得る反応である。
オレフィンの還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基ＲＩＩａの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＲＩＩａがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＲＩＩａにベンジル、ベンジルオキシカルボニル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いた場合には、ＲＩＩａの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うこともできる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で表される化合物のうち、ＺＩＩが炭素数２〜４のアルキレン、ＡＩＩ−２が炭素数１〜４のアルコキシ、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−であるその他の化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２４１】
１３）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＸＩＩが酸素原子、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−、ＡＩＩ−１がｎ−ヘプチル、ＺＩＩがメチレン、ＡＩＩ−２がＣＯＯＨで表される化合物（ＩＩ−Ｉ−２）は以下のスキーム（ＩＩ−ＩＩＩ）により合成される。
【０２４２】
【化３２】
2011136905.tif 000033
【０２４３】
（式中、ＲＩＩ−１、ＲＩＩ−２は一般式（ＩＩ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＩａは保護基を示す。）
式中のＲＩＩａの具体的な例は前述と同義である。
【０２４４】
第一工程はスキーム（ＩＩ−ＩＩ）中の中間体（ＩＩ−ＩＩ−４）においてｎが０、ＲＩＩｂがメチルである化合物（ＩＩ−ＩＩＩ−１）を酸処理してアルデヒドとし、続く酸化によりカルボン酸体（ＩＩ−ＩＩＩ−２）を合成するものである。酸処理には塩酸等の酸を用いた方法が挙げられ、反応条件としては、水中で濃塩酸を用い、氷冷下〜６０℃で３０分〜２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続くアルデヒドからカルボン酸への酸化は一般な方法を用いることにより行うことができる。具体的には、過マンガン酸塩、クロム酸、酸素、過酸化水素、有機過酸化物を用いた酸化やピニック酸化により目的物を得ることができる。反応条件としては、−７８℃〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２４５】
第二工程はカルボン酸体（ＩＩ−ＩＩＩ−２）の保護基ＲＩＩａを脱保護することによって、本発明化合物（ＩＩ−Ｉ−２）を得る反応である。脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＲＩＩａがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル等である場合、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル等の保護基であれば、加水素分解、接触水素添加を用いた方法が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で表される化合物のうち、ＺＩＩがメチレン、ＡＩＩ−２がＣＯＯＨであるその他の化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２４６】
１４）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＸＩＩが酸素原子、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−、ＡＩＩ−１がｎ−ヘプチル、ＺＩＩが単結合であり、ＡＩＩ−２がＣＯＯＨで表される化合物（ＩＩ−Ｉ−３）は以下のスキーム（ＩＩ−ＩＶ）により合成される。
【０２４７】
【化３３】
2011136905.tif 000034
【０２４８】
（式中、ＲＩＩ−１、ＲＩＩ−２は一般式（ＩＩ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＩａは保護基を示す。）
式中のＲＩＩａの具体的な例は前述と同義である。
【０２４９】
本工程はアルデヒド体（ＩＩ−ＩＩ−３）を酸化しカルボン酸体へとした後、保護基ＲＩＩａを脱保護することによって、本発明化合物（ＩＩ−Ｉ−３）を得る反応である。アルデヒドからカルボン酸体への酸化、及び続く脱保護はスキーム（ＩＩ−ＩＩＩ）と同様の手法を用いて目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で表される化合物のうち、ＺＩＩが単結合、ＡＩＩ−２がＣＯＯＨであるその他の化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２５０】
１５）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＸＩＩが酸素原子、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−、ＡＩＩ−１がｎ−ヘプチル、ＺＩＩがエチレン、ＡＩＩ−２がＣＯＯＨで表される化合物（ＩＩ−Ｉ−４）は以下のスキーム（ＩＩ−Ｖ）により合成される。
【０２５１】
【化３４】
2011136905.tif 000035
【０２５２】
（式中、ＲＩＩ−１、ＲＩＩ−２は一般式（ＩＩ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＩａは保護基、ＲＩＩｅは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
式中のＲＩＩａの具体的な例は前述と同義である。
【０２５３】
第一工程はアルデヒド体（ＩＩ−ＩＩ−３）と市販のＲＩＩｅＯ−Ｃ＝Ｏ（ＲＩＩｅは前述の通り）を含むリン試薬を縮合させることにより、中間体（ＩＩ−Ｖ−１）を合成するものである。市販のリン試薬がトリアリールホスホニウム（具体的にはＰ（Ｃ６Ｈ５）３）を含む場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。市販のリンを含んだ試薬がＰ（Ｏ）（ＯＲＩＩｄ）２を含む場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２５４】
第二工程は中間体（ＩＩ−Ｖ−１）のオレフィン部分を還元後、保護基ＲＩＩａとＲＩＩｅを脱保護することによって、本発明化合物（ＩＩ−Ｉ−４）を得る反応である。オレフィンの還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基ＲＩＩａ及びＲＩＩｅの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ＲＩＩａがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＲＩＩａにベンジル、ベンジルオキシカルボニル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いた場合には、ＲＩＩａの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うこともできる。ＲＩＩｅの加水分解による脱保護の条件はＲＩＩａと同様のものが挙げられ、アルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で表される化合物のうち、ＺＩＩがエチレン、ＡＩＩ−２がＣＯＯＨ、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−であるその他の化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２５５】
１６）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＸＩＩが酸素原子、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−、ＡＩＩ−１がｎ−ヘプチル、ＺＩＩが炭素数１〜３のアルキレン、ＡＩＩ−２がＯＨで表される化合物（ＩＩ−Ｉ−５）は以下のスキーム（ＩＩ−ＶＩ）により合成される。
【０２５６】
【化３５】
2011136905.tif 000036
【０２５７】
（式中、ｍは０〜２、ＲＩＩ−１、ＲＩＩ−２は一般式（ＩＩ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＩａは保護基を示す。）
式中のＲＩＩａの具体的な例は前述と同義である。
【０２５８】
本工程はスキーム（ＩＩ−ＩＩＩ）、スキーム（ＩＩ−ＩＶ）及びスキーム（ＩＩ−Ｖ）で合成されるカルボン酸体（ＩＩ−ＶＩ−１）を還元し、アルコールとした後、保護基ＲＩＩａを脱保護することによって、本発明化合物（ＩＩ−Ｉ−５）を得る反応である。カルボン酸からアルコールへの還元は一般な方法を用いることにより行うことができる。具体的には、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物による還元、ジボラン及び置換ボランによる還元等を挙げることができる。反応条件としては、−７８℃〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基ＲＩＩａの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＲＩＩａがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＲＩＩａにベンジル、ベンジルオキシカルボニル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いた場合には、ＲＩＩａの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うこともできる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で表される化合物のうち、ＺＩＩが炭素数１〜３のアルキレン、ＡＩＩ−２がＯＨであるその他の化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２５９】
１７）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＸＩＩが酸素原子、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−、ＡＩＩ−１がｎ−ヘプチル、ＺＩＩが炭素数１〜４のアルキレン、ＡＩＩ−２がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で表される化合物（ＩＩ−Ｉ−６）は以下のスキーム（ＩＩ−ＶＩＩ）により合成される。
【０２６０】
【化３６】
2011136905.tif 000037
【０２６１】
（式中、ｑは１〜４、ＲＩＩ−１、ＲＩＩ−２は一般式（ＩＩ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＩａは保護基、ＲＩＩｆは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
式中のＲＩＩａの具体的な例は前述と同義である。
【０２６２】
第一工程はアルデヒド体（ＩＩ−ＩＩ−３）と市販のＰ（＝Ｏ）（ＯＲＩＩｆ）２（ＲＩＩｆは前述の通り）を含むリン試薬（例えば、メチレンジホスホン酸テトラエチル）を縮合させリン化合物とした後、オレフィン部分を還元することにより中間体（ＩＩ−ＶＩＩ−１）を合成するものである。縮合は、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行うオレフィンの還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２６３】
第二工程は中間体（ＩＩ−ＶＩＩ−１）の保護基ＲＩＩａとＲＩＩｆを脱保護することによって、本発明化合物（ＩＩ−Ｉ−６）を得る反応である。保護基ＲＩＩａの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＲＩＩａがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＲＩＩａにベンジル、ベンジルオキシカルボニル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いた場合には、ＲＩＩａの脱保護は、第一工程の二重結合の還元と同時に行うこともできる。ＲＩＩｆの脱保護の条件としては、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことができる。また反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で表される化合物のうち、ＺＩＩが炭素数１〜４のアルキレン、ＡＩＩ−２がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＹＩＩ−１が−ＣＨ２ＣＨ２−であるその他の化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２６４】
１８）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＺＩＩがメチレン、ＡＩＩ−２がＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で表される化合物（ＩＩ−Ｉ−７）は以下のスキーム（ＩＩ−ＶＩＩＩ）により合成される。
【０２６５】
【化３７】
2011136905.tif 000038
【０２６６】
（式中、ＸＩＩ、ＹＩＩ−１、ＲＩＩ−１、ＲＩＩ−２及びＡＩＩ−１は一般式（ＩＩ−１）における各記号と同義である。）
この工程は公知（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ５３−５６ページ）の合成法によって、本発明化合物（ＩＩ−Ｉ−７）を得るものである。上記の公知の合成法を用いて、アルコール体（ＩＩ−ＶＩＩＩ−１）から三段階でリン酸化体（ＩＩ−Ｉ−７）を合成することができる。一般式（ＩＩ−２）中のＲＩＩ−３が水素原子、ＺＩＩがメチレン、ＡＩＩ−２がＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、で表される化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２６７】
１９）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩＩ−１）中のＲＩＩＩ−２が水素原子、ＸＩＩＩ−１が酸素原子、ＹＩＩＩ−１がメチレン、ＸＩＩＩ−２がメチン、ＡＩＩＩ−１がｎ−ヘプチル、ＡＩＩＩ−２がメチレン、ＢＩＩＩがメチレンで、ＢＩＩＩがＡＩＩＩ−２と結合し、ＹＩＩＩ−１、ＸＩＩＩ−２及びアミノ基の結合している炭素原子とともにシクロペンチルを形成している化合物（ＩＩＩ−Ｉ−１）は以下のスキーム（ＩＩＩ−ＩＩ）により合成される。
【０２６８】
【化３８】
2011136905.tif 000039
【０２６９】
（式中、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂは脱離基、ＹＩＩＩは縮合反応時の活性化基を示し、ＲＩＩＩ−１は一般式（ＩＩＩ−１）における記号と同義である。）
式中のＸＩＩＩａで示される脱離基は、アルコキシドイオン（ＣＨ３（ＣＨ２）７−Ｏ−）による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。式中のＸＩＩＩｂで示される脱離基は、活性化基ＹＩＩＩの導入反応若しくは縮合反応時に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくはヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。ＹＩＩＩで示される活性化基としてはリチウムやマグネシウム等の金属を含んだ置換基、若しくはケイ素やホウ素等の非金属元素を含む置換基があげられる。上記脱離基と活性化基は縮合反応の種類に応じて適切な組み合わせで用いられる。
【０２７０】
第一工程は４位に脱離基ＸＩＩＩａのついた安息香酸誘導体（ＩＩＩ−ＩＩ−１）とｎ−ヘプタノールの縮合により４位にｎ−ヘプチルオキシ基を導入し、中間体（ＩＩＩ−ＩＩ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２７１】
第二工程は中間体（ＩＩＩ−ＩＩ−２）のカルボン酸部分を脱離基ＸＩＩＩｂへと変換し中間体（ＩＩＩ−ＩＩ−３）を得る反応である。本工程は、カルボン酸をクルチウス転位反応又はシュミット反応等を用い、アミン化合物へと変換した後、ザンドマイヤー反応等を用いて、脱離基ＸＩＩＩｂを有する化合物を得る反応である。反応条件としては、通常のクルチウス転位反応やシュミット反応、ザンドマイヤー反応の条件を用いることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２７２】
第三工程は脱離基ＸＩＩＩｂを有する化合物（ＩＩＩ−ＩＩ−３）を活性化基ＹＩＩＩを有する中間体（ＩＩＩ−ＩＩ−４）へと変換する反応である。本工程の条件は、ＹＩＩＩの種類に応じて適切なものが選ばれるが、例えばＹＩＩＩがホウ酸エステルの場合、次のような条件を用いることができる。溶媒には１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒を用い、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うことができる。塩基としては、酢酸カリウムやジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基、炭酸セシウムやリン酸三カリウム等の無機塩基を用いることができる。パラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム錯体を用いることができる。また、酢酸パラジウム等のパラジウム化合物とトリｔ−ブチルホスフィン等の反応補助剤を組み合わせて用いることもできる。ホウ酸試薬としては、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロンやビスピナコラートジボロン等のジボロン化合物を用いることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
【０２７３】
第四工程は活性化基ＹＩＩＩを有する中間体（ＩＩＩ−ＩＩ−４）をシクロペンタノンを有する中間体（ＩＩＩ−ＩＩ−５）へと変換する反応である。本工程の条件は、ＹＩＩＩがホウ酸エステルの場合、一般的な共役付加反応の条件を用いることができる。具体的には１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高極性溶媒中、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うことができる。また、テトラヒドロフランと水、１，２−ジメトキシエタンと水のような含水系若しくは二層系の溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化タリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うこともできる。さらに、場合に応じて２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルや２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルといった反応補助剤を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
【０２７４】
第五工程はシクロペンタノンを有する中間体（ＩＩＩ−ＩＩ−５）を本発明化合物（ＩＩＩ−Ｉ−１）へと変換する反応である。本工程は、ケトン部分をＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｕｒｇｓ法等を用いて、ヒダントインに変換した後加水分解しアミノ酸へと導き、続くカルボン酸の還元によりアミノアルコールを得る反応である。ヒダントインに変換する工程の反応条件としては、０℃〜６０℃で３０分〜４８時間程度が挙げられる。次の加水分解は、塩酸や硫酸等の酸や、水酸化カリウム等の塩基を用いて行うことができ、その反応条件としては、８０℃〜１２０℃で３０分〜４８時間程度が挙げられる。続くカルボン酸からアルコールへの還元は一般な方法を用いることにより行うことができる。具体的には、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物による還元、ジボラン及び置換ボランによる還元等を挙げることができる。反応条件としては、−７８℃〜１００℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）で表される化合物のうち、ＲＩＩＩ−２が水素原子、ＸＩＩＩ−１が酸素原子、ＹＩＩＩ−１がメチレン、ＸＩＩＩ−２がメチン、ＡＩＩＩ−２がメチレン、ＢＩＩＩがメチレンで、ＢＩＩＩがＡＩＩＩ−２と結合し、ＹＩＩＩ、ＸＩＩＩ−２及びアミノ基の結合している炭素原子とともにシクロペンタンを形成しているその他の化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２７５】
２０）本発明化合物のうち、一般式（ＩＩＩ−１）中のＲＩＩＩ−２がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である化合物（ＩＩＩ−Ｉ−２）は以下のスキーム（ＩＩＩ−ＩＩＩ）により合成される。
【０２７６】
【化３９】
2011136905.tif 000040
【０２７７】
（式中、ＸＩＩＩ−１、ＸＩＩＩ−２、ＹＩＩＩ−１、ＡＩＩＩ−１、ＡＩＩＩ−２、ＢＩＩＩ及びＲＩＩＩ−１は一般式（ＩＩＩ−１）における記号と同義である。）
この工程は公知（ＷＯ２００７／０６９７１２号  ５３−５６ページ）の合成法によって、本発明化合物（ＩＩＩ−Ｉ−２）を得るものである。上記の公知の合成法を用いて、アルコール体（ＩＩＩ−ＩＩＩ−１）から三段階でリン酸化体（ＩＩＩ−Ｉ−２）を合成することができる。一般式（ＩＩＩ−２）中のＲＩＩＩ−２がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２７８】
２１）本発明化合物のうち、一般式（ＩＶ−１）中のＲＩＶ−３が水素原子、ＲＩＶ−２が炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜２０のアシル又はアルコキシカルボニルで表される化合物（ＩＶ−Ｉ−１）は以下のスキーム（ＩＶ−ＩＩ）により合成される。
【０２７９】
【化４０】
2011136905.tif 000041
【０２８０】
（式中、ＲＩＶ−１、ＲＩＶ−４、ＸＩＶ及びＡＩＶ−１は一般式（ＩＶ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＶａは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜２０のアシル又は炭素数１〜２０のアルコキシカルボニルを示す。）
本工程は本発明化合物のうち１級アミノ基を有する化合物（ＩＶ−ＩＩ−１）のアミノ基をアルキル化、アシル化又はアルコキカルボニル化することにより本発明化合物（ＩＶ−Ｉ−１）を得るものである。アミノ基のアルキル化には、還元的アミノ化反応やハロゲン化アルキルと塩基を用いたアミンのアルキル化反応を用いることができる。還元的アミノ化反応を用いる場合、ＲＩＶａの炭素数と同じ炭素数を有するアルデヒドと化合物（ＩＶ−ＩＩ−１）をメタノール等のアルコール系溶媒やジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、目的物を得ることができる。還元には、水素とラネーニッケルや酸化白金等の触媒を用いて行うこともできる。またこの反応は、シッフ塩基の生成と還元反応を逐次行うこともできる。この還元的アミノ化反応には、反応促進剤として酢酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で３０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＲＩＶａがメチルの時には、ギ酸とホルムアルデヒド、又はホルムアルデヒドと水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を用いたＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅのメチル化反応を用いることもできる。アミノ基のアシル化又はアルコキシカルボニル化には、通常のアミノ基アシル化反応又はアルコキシカルボニル化反応を用いて行うことができる。具体的には、メタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系若しくは混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチル、塩化ステアロイルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＶ−２）中の、ＲＩＶ−３が水素原子、ＲＩＶ−２が炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜２０のアシル又は炭素数１〜２０のアルコキシカルボニルで表される化合物も同様の方法によって合成することができる。
【０２８１】
２２）本発明化合物のうち、一般式（ＩＶ−１）中のＲＩＶ−２が水素原子で表される化合物（ＩＶ−Ｉ−２）は以下のスキーム（ＩＶ−ＩＩＩ）により合成される。
【０２８２】
【化４１】
2011136905.tif 000042
【０２８３】
（式中、ＸＩＶ、ＡＩＶ−１、ＲＩＶ−１、ＲＩＶ−３及びＲＩＶ−４は一般式（ＩＶ−１）における各記号と同義であり、ＲＩＶｂは保護基を示す。）
式中のＲＩＶｂで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。
【０２８４】
第一工程は本発明化合物のうち１級アミノ基を有する化合物（ＩＶ−ＩＩ−１）のアミノ基を保護することによってアミノ基保護体（ＩＶ−ＩＩＩ−１）を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基ＲＩＶｂとしてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、ＲＩＶ−４に水酸基を含む場合、その水酸基もアシル、アルコキシカルボニル、ベンジル等の適切な保護基で保護しておくことができる。
【０２８５】
第二工程はアミノ基保護体（ＩＶ−ＩＩＩ−１）の水酸基をリンを含んだ置換基ＲＩＶ−３へと変換するものである。本工程はＲＩＶ−３の種類によって適切な試薬と条件が選ばれる。例えばＲＩＶ−３がビス(ピバロイルオキシメチル)ホスホリル基の場合、ビス(ピバロイルオキシメチル)ホスホリルクロリドとトリエチルアミンの組み合わせ等を用いることができ、ＲＩＶ−３がビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスホリル基の場合、ビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイトと１Ｈ−テトラゾールを作用させた後メタクロロ過安息香酸によって酸化する方法等を挙げることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０２８６】
第三工程は中間体（ＩＶ−ＩＩＩ−２）の保護基を脱保護することによって、本発明化合物（ＩＶ−Ｉ−２）を得る反応である。脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ＲＩＶｂがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、一般式（ＩＶ−２）で表される化合物のうち、ＲＩＶ−２が水素原子である化合物も、同様の方法で合成することができる。
【０２８７】
本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、アルコール、エーテルなど）中、酸と処理することにより、酸付加塩とすることができる。また、得られた本発明化合物を水、含水溶媒又はその他の溶媒（例えばアルコール等）と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
【０２８８】
本発明化合物は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病等）の治療又は予防；ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官又は組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病；アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等）の治療又は予防に有用である。
【０２８９】
また、本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
【０２９０】
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（経口剤、注射剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【０２９１】
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。
【０２９２】
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される個体と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定される。
【０２９３】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、心拍数に与える影響がなく安全に使用することができ、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日投与される。
【実施例】
【０２９４】
本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０２９５】
実施例１
２−アミノ−２−｛２−［４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１−１）８−フルオロオクタノールの合成（化合物１−１）
【０２９６】
【化４２】
2011136905.tif 000043
【０２９７】
８−ブロモオクタノール（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液（７１．７ｍｌ）を加え、７時間還流した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．９５ｇ）を無色油状物として得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．３２−１．４４（８Ｈ、ｍ）、１．５４−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７６（１Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．２Ｈｚ）。
【０２９９】
（１−２）１−フルオロ−８−ヨードオクタンの合成（化合物１−２）
【０３００】
【化４３】
2011136905.tif 000044
【０３０１】
化合物１−１（１．９３ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（１．９８ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（１．０６ｍｌ）を加え、そのまま氷冷下で４０分間攪拌した。反応液を塩化メチレン（６０ｍｌ）で希釈後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣の２−ブタノン（８０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（２．１５ｇ）を加え、３時間還流した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（３．１６ｇ）を無色油状物として得た。
【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．４４（８Ｈ、ｍ）、１．６２−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８２（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．１、６．２Ｈｚ）。
【０３０３】
（１−３）（５−｛２−［４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１−３）
【０３０４】
【化４４】
2011136905.tif 000045
【０３０５】
公知の方法（例えば  ＷＯ２００７／０６９７１２号  ５８−６２ページ）により合成した｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物１−２（３４９ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（４４０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．６２−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．２、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０３０７】
（１−４）２−アミノ−２−｛２−［４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１−４）
【０３０８】
【化４５】
2011136905.tif 000046
【０３０９】
化合物１−３（４４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．５１（８Ｈ、ｍ）、１．５５−１．８０（６Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．６、６．２Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３１１】
実施例２
（Ｚ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（４−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２−１）（Ｚ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（４−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２−１）
【０３１２】
【化４６】
2011136905.tif 000047
【０３１３】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、シス−４−ヘプテン−１−オール（０．４０４ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（Ｚ）−（５−｛２−［４−（４−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７１−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３３−５．４２（４Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３１５】
実施例３
（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ヘプテニルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３−１）（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ヘプテニルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３−１）
【０３１６】
【化４７】
2011136905.tif 000048
【０３１７】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、トランス−２−ヘプテン−１−オール（０．４０９ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（Ｅ）−（５−｛２−［４−（２−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５００ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２３−１．３７（４Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．３、５．６Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．３、６．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３１９】
実施例４
２−アミノ−２−｛２−［４−（６−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（６−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４−１）
【０３２０】
【化４８】
2011136905.tif 000049
【０３２１】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、６−ヘプテン−１−オール（０．４００ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（５−｛２−［４−（６−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（４２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．４９（４Ｈ、ｍ）、１．６８−１．８０（４Ｈ、ｍ）、２．００−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．５Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．２、６．７Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３２３】
実施例５
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フルオロヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５−１）７−フルオロヘプタノールの合成（化合物５−１）
【０３２４】
【化４９】
2011136905.tif 000050
【０３２５】
７−ブロモヘプタノール（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液（６７．８ｍｌ）を加え、５時間還流した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．９７ｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．３２−１．４６（６Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．６２−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７６（１Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．４４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．６、６．２Ｈｚ）。
【０３２７】
（５−２）１−フルオロ−７−ヨードヘプタンの合成（化合物５−２）
【０３２８】
【化５０】
2011136905.tif 000051
【０３２９】
化合物５−１（１．９７ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（２．６４ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（１．２５ｍｌ）を加え、そのまま氷冷下で４時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（６０ｍｌ）で希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣の２−ブタノン（６０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（２．４３ｇ）を加え、３時間還流した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（３．３１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．４６（６Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８７（２Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、６．２Ｈｚ）。
【０３３１】
（５−３）（５−｛２−［４−（７−フルオロヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５−３）
【０３３２】
【化５１】
2011136905.tif 000052
【０３３３】
｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（５９３ｍｇ）、化合物５−２（４６５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（６３０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．５２（６Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．６４−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．３、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０３３５】
（５−４）２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フルオロヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５−４）
【０３３６】
【化５２】
2011136905.tif 000053
【０３３７】
化合物５−３（６３０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的物（３００ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．３８（４Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．４、６．１Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８９（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３３９】
実施例６
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６−１）
【０３４０】
【化５３】
2011136905.tif 000054
【０３４１】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、３−ヘプチン−１−オール（０．３７６ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（５−｛２−［４−（３−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６４（４Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．８７（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３４３】
実施例７
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−ヘキセニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−ヘキセニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７−１）
【０３４４】
【化５４】
2011136905.tif 000055
【０３４５】
｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、６−ブロモ−１−ヘキセン（０．２０１ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、無色油状物を５６０ｍｇ得た。その無色油状物（５６０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．８０（４Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．７Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３４７】
実施例８
２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８−１）
【０３４８】
【化５５】
2011136905.tif 000056
【０３４９】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、２−ヘプチン−１−オール（０．３７２ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（５−｛２−［４−（２−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５００ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５−１．３２（２Ｈ、ｍ）、１．３３−１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．１９−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４７−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．８７（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３５１】
実施例９
２−アミノ−２−｛２−［４−（６−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９−１）６−ヘプチン−１−オールの合成（化合物９−１）
【０３５２】
【化５６】
2011136905.tif 000057
【０３５３】
６−ヘプチン酸（２．００ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃にて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキザリルクロリド（３．３０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。再び０℃に戻し、反応液にメタノール（２０ｍｌ）を加え、３０分攪拌した後、溶媒を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し淡黄色油状物を得た。その油状物をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１ｍｏｌ／ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（３６．９ｍｌ）を滴下し、−７８℃で２時間攪拌した。反応液に（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え室温まで昇温しながら攪拌した後、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水そして食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．３１ｇ）を無色油状物として得た。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４６−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．５４−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．１９−２．２３（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６９（２Ｈ、ｍ）。
【０３５５】
（９−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（６−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９−２）
【０３５６】
【化５７】
2011136905.tif 000058
【０３５７】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、化合物９−１（０．３２１ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（５−｛２−［４−（６−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５００ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５２（４Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７８（４Ｈ、ｍ）、２．１４−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３５９】
実施例１０
２−アミノ−２−｛２−［４−（６−フルオロヘキシルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１０−１）６−フルオロヘキサノールの合成（化合物１０−１）
【０３６０】
【化５８】
2011136905.tif 000059
【０３６１】
６−ブロモヘキサノール（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液（７８．５ｍｌ）を加え、５時間還流した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．１６ｇ）を褐色油状物として得た。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．３６−１．４９（４Ｈ、ｍ）、１．５３−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．７７（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．４５（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．１、６．２Ｈｚ）。
【０３６３】
（１０−２）１−フルオロ−６−ヨードヘキサンの合成（化合物１０−２）
【０３６４】
【化５９】
2011136905.tif 000060
【０３６５】
化合物１０−１（１．１６ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（１．７６ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（０．８９６ｍｌ）を加え、そのまま氷冷下で３時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣の２−ブタノン（６０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（１．７４ｇ）を加え、６時間還流した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．７６ｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５２（４Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．８９（２Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、６．１Ｈｚ）。
【０３６７】
（１０−３）（５−｛２−［４−（６−フルオロヘキシルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０−３）
【０３６８】
【化６０】
2011136905.tif 000061
【０３６９】
｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（５９３ｍｇ）、化合物１０−２（４１６ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（５００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．６６−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０３７１】
（１０−４）２−アミノ−２−｛２−［４−（６−フルオロヘキシルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１０−４）
【０３７２】
【化６１】
2011136905.tif 000062
【０３７３】
化合物１０−３（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．４９（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７９（５Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３７５】
実施例１１
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１１−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１１−１）
【０３７６】
【化６２】
2011136905.tif 000063
【０３７７】
｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、８−ブロモ−１−オクテン（０．２４７ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、淡黄色油状物を６１０ｍｇ得た。その淡黄色油状物（６１０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．４６（６Ｈ、ｍ）、１．６６−１．７９（４Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．９Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．２、６．７Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３７９】
実施例１２
２−アミノ−２−｛２−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１２−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１２−１）
【０３８０】
【化６３】
2011136905.tif 000064
【０３８１】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール（０．４０６ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（５−｛２−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４５−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．７７（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３８３】
実施例１３
２−アミノ−２−｛２−［４−（１−エチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１３−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（１−エチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１３−１）
【０３８４】
【化６４】
2011136905.tif 000065
【０３８５】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、３−ノナノール（０．５１８ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（５−｛２−［４−（１−エチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１９−１．３９（８Ｈ、ｍ）、１．５４−１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．４２−４．４８（１Ｈ、ｍ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３８７】
実施例１４
（Ｒ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１４−１）（Ｒ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１４−１）
【０３８８】
【化６５】
2011136905.tif 000066
【０３８９】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−オクタノール（０．４６３ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（Ｒ）−（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。その固体のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的物（５２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．２２−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．３１−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．５５−４．６２（１Ｈ、ｍ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３９１】
実施例１５
（Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１５−１）（Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１５−１）
【０３９２】
【化６６】
2011136905.tif 000067
【０３９３】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、（Ｒ）−（−）−２−オクタノール（０．４６３ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（Ｓ）−（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。その固体のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．２２−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．３１−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．５５−４．６２（１Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３９５】
実施例１６
２−アミノ−２−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１６−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１６−１）
【０３９６】
【化６７】
2011136905.tif 000068
【０３９７】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、２−オクタノール（０．４６９ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。その固体のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２２−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．３２−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．５５−４．６１（１Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０３９９】
実施例１７
（Ｒ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１７−１）（Ｒ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１７−１）
【０４００】
【化６８】
2011136905.tif 000069
【０４０１】
｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、（Ｒ）−（−）−シトロネリルブロミド（０．２９１ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、白色固体を６８０ｍｇ得た。その白色固体（６８０ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０４０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１０−１．２０（３Ｈ、ｍ）、１．２１−１．３６（３Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．７９（３Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０４−４．１４（２Ｈ、ｍ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４０３】
実施例１８
（Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１８−１）（Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１８−１）
【０４０４】
【化６９】
2011136905.tif 000070
【０４０５】
｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、（Ｓ）−（＋）−シトロネリルブロミド（０．２９１ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、白色固体を７４０ｍｇ得た。その白色固体（６８０ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０９−１．２０（３Ｈ、ｍ）、１．２１−１．３５（３Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．７２−１．７９（３Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０５−４．１３（２Ｈ、ｍ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４０７】
実施例１９
２−アミノ−２−｛２−［４−（２−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１９−１）２−メチル−１−ヘプタノールの合成（化合物１９−１）
【０４０８】
【化７０】
2011136905.tif 000071
【０４０９】
２−メチルヘプタン酸（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１７．７ｍｌ）を滴下した後、そのまま氷冷下３０分、さらに室温で２０時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．７３ｇ）を無色油状物として得た。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．４４（７Ｈ、ｍ）、１．０５−１．１４（１Ｈ、ｍ）、１．２０−１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６６（２Ｈ、ｍ）、３．３９−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５３（１Ｈ、ｍ）。
【０４１１】
（１９−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（２−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１９−２）
【０４１２】
【化７１】
2011136905.tif 000072
【０４１３】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．２７ｍｌ）、化合物１９−１（０．３１０ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を加え、室温で４時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（２−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（２９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０４１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１６−１．３９（７Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９１（１Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．８２−３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．９０−３．９４（１Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．７６（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４１５】
実施例２０
２−アミノ−２−｛２−［４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２０−１）６−メチル−１−ヘプタノールの合成（化合物２０−１）
【０４１６】
【化７２】
2011136905.tif 000073
【０４１７】
６−メチルヘプタン酸（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１７．７ｍｌ）を滴下した後、そのまま氷冷下３０分、さらに室温で４時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．７２ｇ）を無色油状物として得た。
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１４−１．２５（３Ｈ、ｍ）、１．２５−１．３７（４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６０（３Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４１９】
（２０−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２０−２）
【０４２０】
【化７３】
2011136905.tif 000074
【０４２１】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、化合物２０−１（０．３７２ｍｌ）と｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を加え、室温で３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た。その油状物のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０４２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．１２−１．１８（２Ｈ、ｍ）、１．２７−１．３６（２Ｈ、ｍ）、１．３６−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４２３】
実施例２１
２−アミノ−４−｛４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２１−１）
【０４２４】
【化７４】
2011136905.tif 000075
【０４２５】
化合物１−４（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１４２ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２８０ｍｇ得た。その褐色油状物（２８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３３５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．３３６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．４５（６Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．４９−１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９３（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．６、６．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４２７】
（２１−２）２−アミノ−４−｛４−（８−フルオロオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２１−２）
【０４２８】
【化７５】
2011136905.tif 000076
【０４２９】
化合物２１−１（３４０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．４６（６Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、６．１Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０４３１】
実施例２２
（Ｚ）−２−アミノ−４−｛４−（４−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２２−１）（Ｚ）−４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（４−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２２−１）
【０４３２】
【化７６】
2011136905.tif 000077
【０４３３】
化合物２−１（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２１０ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３７０ｍｇ得た。その褐色油状物（３７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１６ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４９７ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．４９８ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７９−１．９０（４Ｈ、ｍ）、２．００−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．２２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３１−５．４７（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４３５】
（２２−２）（Ｚ）−２−アミノ−４−｛４−（４−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２２−２）
【０４３６】
【化７７】
2011136905.tif 000078
【０４３７】
化合物２２−１（３００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７８−１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．９１−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０1（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３１−５．４６（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４３９】
実施例２３
（Ｅ）−２−アミノ−４−｛４−（２−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２３−１）（Ｅ）−４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（２−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２３−１）
【０４４０】
【化７８】
2011136905.tif 000079
【０４４１】
化合物３−１（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２２１ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３８０ｍｇ得た。その褐色油状物（３８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６９ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．５７０ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（５３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８−１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７９−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０６−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．４、５．５Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．４、６．９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４４３】
（２３−２）（Ｅ）−２−アミノ−４−｛４−（２−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２３−２）
【０４４４】
【化７９】
2011136905.tif 000080
【０４４５】
化合物２３−１（５３０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２１０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２９−１．４２（４Ｈ、ｍ）、１．９１−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．４、５．５Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．４、６．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４４７】
実施例２４
２−アミノ−４−｛４−（６−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（６−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２４−１）
【０４４８】
【化８０】
2011136905.tif 000081
【０４４９】
化合物４−１（３３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０３ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３５０ｍｇ得た。その褐色油状物（３５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４７９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．４８０ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（４３０ｍｇ）を橙色油状物として得た。
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８７（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０６−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．５Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．４、６．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４５１】
（２４−２）２−アミノ−４−｛４−（６−ヘプテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２４−２）
【０４５２】
【化８１】
2011136905.tif 000082
【０４５３】
化合物２４−１（４３０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２７２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１．５Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．４、６．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０４５５】
実施例２５
２−アミノ−４−｛４−（７−フルオロヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２５−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（７−フルオロヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２５−１）
【０４５６】
【化８２】
2011136905.tif 000083
【０４５７】
化合物５−４（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１４７ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２８０ｍｇ得た。その褐色油状物（２３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３２９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．３３０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．４５（４Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．４８−１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９３（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．６、６．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４５９】
（２５−２）２−アミノ−４−｛４−（７−フルオロヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２５−２）
【０４６０】
【化８３】
2011136905.tif 000084
【０４６１】
化合物２５−１（３３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４６（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．６２−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、６．１Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０４６３】
実施例２６
２−アミノ−４−｛４−（３−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２６−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（３−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２６−１）
【０４６４】
【化８４】
2011136905.tif 000085
【０４６５】
化合物６−１（２６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１５９ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２４０ｍｇ得た。その褐色油状物（２４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３６０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．３６０ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４３−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７０（４Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９−７．４２（２Ｈ、ｍ）。
【０４６７】
（２６−２）２−アミノ−４−｛４−（３−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２６−２）
【０４６８】
【化８５】
2011136905.tif 000086
【０４６９】
化合物２６−１（３３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４０−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．７８（４Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
【０４７１】
実施例２７
２−アミノ−４−｛４−（２−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２７−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（２−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２７−１）
【０４７２】
【化８６】
2011136905.tif 000087
【０４７３】
化合物８−１（３８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２３５ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３８０ｍｇ得た。その褐色油状物（３８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５５７ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．５５８ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（５２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３０−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．１８−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９−７．４３（２Ｈ、ｍ）。
【０４７５】
（２７−２）２−アミノ−４−｛４−（２−ヘプチニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２７−２）
【０４７６】
【化８７】
2011136905.tif 000088
【０４７７】
化合物２７−１（５２０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２８−１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１９−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．７９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４−７．４７（２Ｈ、ｍ）。
【０４７９】
実施例２８
２−アミノ−４−｛４−（６−フルオロヘキシルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（６−フルオロヘキシルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２８−１）
【０４８０】
【化８８】
2011136905.tif 000089
【０４８１】
化合物１０−４（２９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７３ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７４ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３１０ｍｇ得た。その褐色油状物（３１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４１３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．４１４ｍｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．６３−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．４、６．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７−７．４１（２Ｈ、ｍ）。
【０４８３】
（２８−２）２−アミノ−４−｛４−（６−フルオロヘキシルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２８−２）
【０４８４】
【化８９】
2011136905.tif 000090
【０４８５】
化合物２８−１（３９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．６２−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．８７−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．０３−４．１０（２Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、６．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０４８７】
実施例２９
２−アミノ−４−｛４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２９−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物２９−１）
【０４８８】
【化９０】
2011136905.tif 000091
【０４８９】
化合物１１−１（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７７ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３００ｍｇ得た。その褐色油状物（３００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４１９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．４２０ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．４５（４Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．４８−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．４Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．３、６．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８−７．４１（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４９１】
（２９−２）２−アミノ−４−｛４−（７−オクテニルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２９−２）
【０４９２】
【化９１】
2011136905.tif 000092
【０４９３】
化合物２９−１（３７０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．４５（４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．０１−４．０６（２Ｈ、ｍ）、４．８７−４．９２（１Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０４９５】
実施例３０
２−アミノ−４−｛４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物３０−１）
【０４９６】
【化９２】
2011136905.tif 000093
【０４９７】
化合物１２−１（４６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２４５ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を５３０ｍｇ得た。その褐色油状物（５３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３６ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５８１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．５８２ｍｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（６３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（1Ｈ、ｂｒｓ）。
【０４９９】
（３０−２）２−アミノ−４−｛４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物３０−２）
【０５００】
【化９３】
2011136905.tif 000094
【０５０１】
化合物３０−１（６３０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルそしてメタノールで洗浄することにより、目的物（３９５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．２９−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．８１（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９２−４．０５（２Ｈ、ｍ）、４．１４−４．１９（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４８（２Ｈ、ｍ）。
【０５０３】
実施例３１
２−アミノ−４−｛４−（（１Ｒ）−１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（（１Ｒ）−１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物３１−１）
【０５０４】
【化９４】
2011136905.tif 000095
【０５０５】
化合物１４−１（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２３０ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３９０ｍｇ得た。その褐色油状物（３９０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５４５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．５４６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（５２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．２７−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．５４−１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４９−４．５５（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５０７】
（３１−２）２−アミノ−４−｛４−（（１Ｒ）−１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
の合成（化合物３１−２）
【０５０８】
【化９５】
2011136905.tif 000096
【０５０９】
化合物３１−１（５２０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（５ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、アセトニトリルで洗浄することにより、目的物（１５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．３７−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．５６−１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．５０−４．８９（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５１１】
実施例３２
２−アミノ−４−｛４−（（１Ｓ）−１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３２−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（（１Ｓ）−１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物３２−１）
【０５１２】
【化９６】
2011136905.tif 000097
【０５１３】
化合物１５−１（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２３０ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４００ｍｇ得た。その褐色油状物（４００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５４５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．５４６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（５７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２６−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．５５−１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４９−４．５５（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５１５】
（３２−２）２−アミノ−４−｛４−（（１Ｓ）−１−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
の合成（化合物３２−２）
【０５１６】
【化９７】
2011136905.tif 000098
【０５１７】
化合物３２−１（５７０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（５ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、アセトニトリルで洗浄することにより、目的物（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．３７−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．５６−１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７３（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．５１−４．５７（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５１９】
実施例３３
２−アミノ−４−｛４−（（３Ｒ）−３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３３−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（（３Ｒ）−３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物３３−１）
【０５２０】
【化９８】
2011136905.tif 000099
【０５２１】
化合物１７−１（３３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９０ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８２ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３２０ｍｇ得た。その褐色油状物（３２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４３１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．４３２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０−１．２０（３Ｈ、ｍ）、１．２６−１．３９（３Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７０−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９０（３Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０３−４．１２（２Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３７−７．４１（２Ｈ、ｍ）。
【０５２３】
（３３−２）２−アミノ−４−｛４−（（３Ｒ）−３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
の合成（化合物３３−２）
【０５２４】
【化９９】
2011136905.tif 000100
【０５２５】
化合物３３−１（３１０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１４−１．２２（３Ｈ、ｍ）、１．２３−１．４１（３Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１５（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０５２７】
実施例３４
２−アミノ−４−｛４−（（３Ｓ）−３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（（３Ｓ）−３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物３４−１）
【０５２８】
【化１００】
2011136905.tif 000101
【０５２９】
化合物１８−１（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２００ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３４０ｍｇ得た。その褐色油状物（３４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４６１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．４６２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０−１．２１（３Ｈ、ｍ）、１．２６−１．３９（３Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７０−１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．９０（３Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０３−４．１２（２Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８−７．４１（２Ｈ、ｍ）。
【０５３１】
（３４−２）２−アミノ−４−｛４−（（３Ｓ）−３，７−ジメチルオクチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
の合成（化合物３４−２）
【０５３２】
【化１０１】
2011136905.tif 000102
【０５３３】
化合物３４−１（３３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１３−１．２１（３Ｈ、ｍ）、１．２２−１．４１（３Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１３（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０５３５】
実施例３５
２−アミノ−４−｛４−（２−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３５−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（２−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物３５−１）
【０５３６】
【化１０２】
2011136905.tif 000103
【０５３７】
化合物１９−２（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１４６ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２３０ｍｇ得た。その褐色油状物（２３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３２９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．３３０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（２４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２２−１．４１（７Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．４８−１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．９２（４Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５３９】
（３５−２）２−アミノ−４−｛４−（２−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
の合成（化合物３５−２）
【０５４０】
【化１０３】
2011136905.tif 000104
【０５４１】
化合物３５−１（２４０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１−１．４５（７Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９９（３Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８２−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０５４３】
実施例３６
２−アミノ−４−｛４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３６−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物３６−１）
【０５４４】
【化１０４】
2011136905.tif 000105
【０５４５】
化合物２０−２（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２８ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２４８ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２４５０ｍｇ得た。その褐色油状物（４５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５８６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．５８８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（５２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１８−１．２３（２Ｈ、ｍ）、１．３３−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５７（３Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７３−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７−７．４０（２Ｈ、ｍ）。
【０５４７】
（３６−２）２−アミノ−４−｛４−（６−メチルヘプチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
の合成（化合物３６−２）
【０５４８】
【化１０５】
2011136905.tif 000106
【０５４９】
化合物３６−１（５２０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２８５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１６−１．２６（２Ｈ、ｍ）、１．３２−１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８２−３．９９（２Ｈ、ｍ）、３．９８−４．０５（２Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０５５１】
実施例３７
［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（３７−１）［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３７−１）
【０５５２】
【化１０６】
2011136905.tif 000107
【０５５３】
公知の方法（例えば  ＷＯ２００７／０６９７１２号  ５８−６３ページ）により合成した２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（３．００ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．０６ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３．１６ｇ）を加え、室温で２２時間攪拌した。さらに、反応液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．５８ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のうち５９０ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（４４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０５５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８［Ｍ−１００＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８３−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６２−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０５５５】
実施例３８
Ｎ−［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］オクタデカナミド
（３８−１）Ｎ−［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］オクタデカナミドの合成（化合物３８−１）
【０５５６】
【化１０７】
2011136905.tif 000108
【０５５７】
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（１．００ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の混合物に氷冷下撹拌しながら塩化ステアロイル（０．９８ｍｌ）を加え、氷冷下２時間さらに室温で５時間撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した．残渣にヘキサン（４０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取することによって、目的物（１．２１ｇ）を白色の固体として得た。
【０５５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２３−１．３９（３４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．５６−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９１−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．６１−３．６７（４Ｈ、ｍ）、３．８３−３．８８（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０５５９】
実施例３９
２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−メトキシエチル）ブタノールトシル酸塩
（３９−１）｛３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−［（メトキシメトキシ）メチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３９−１）
【０５６０】
【化１０８】
2011136905.tif 000109
【０５６１】
化合物３７−１（３．８７ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍｌ）及びメトキシメチルクロリド（０．７１６ｍｌ）を加え、氷冷下で１０分さらに室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（１．９４ｇ）と、原料の［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４４ｇ）をそれぞれ無色油状物として得た。上記で回収された［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６４ｍｌ）及びメトキシメチルクロリド（０．３５３ｍｌ）を加え、氷冷下で５分さらに室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（９９０ｍｇ）を無色油状物として得た。一回目の反応で得られた目的物と合わせて、目的物の総量は２．９３ｇであった。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９０（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．０９（１Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７７（１Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７２−３．７８（４Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０５６３】
（３９−２）｛１−ホルミル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（メトキシメトキシ）メチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３９−２）
【０５６４】
【化１０９】
2011136905.tif 000110
【０５６５】
化合物３９−１（１.９４ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．４０ｍｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（１．７８ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（１．７７ｇ）を無色油状物として得た。
【０５６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４１（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５９（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．９８−４．０２（３Ｈ、ｍ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．４２（１Ｈ、ｓ）。
【０５６７】
（３９−３）｛３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１−［（メトキシメトキシ）メチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３９−３）
【０５６８】
【化１１０】
2011136905.tif 000111
【０５６９】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６５８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、カリウムｔ-ブトキシド（２１５ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。その混合溶液に化合物３９−２（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−（２−メトキシビニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として２９０ｍｇ得た。この無色油状物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０５７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０５７１】
（３９−４）２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−メトキシエチル）ブタノールトシル酸塩の合成（化合物３９−４）
【０５７２】
【化１１１】
2011136905.tif 000112
【０５７３】
化合物３９−３（２４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８４ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（２２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０５７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．４４−３．５１（４Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６６（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５７５】
実施例４０
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ペンタン−１，５−ジオールトシル酸塩
（４０−１）４−（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］ヘキサン酸エチルエステルの合成（化合物４０−１）
【０５７６】
【化１１２】
2011136905.tif 000113
【０５７７】
ホスホノ酢酸トリエチル（５１８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。その混合溶液に化合物３９−２（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−ヘキセン酸エチルエステルを無色油状物として４５０ｍｇ得た。この無色油状物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、目的物（４５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２５−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．１１−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５５−３．６２（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、４．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０５７９】
（４０−２）２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ペンタン−１，５−ジオールトシル酸塩の合成（化合物４０−２）
【０５８０】
【化１１３】
2011136905.tif 000114
【０５８１】
化合物４０−１（４５０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（６１．０ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で１５時間攪拌した。再度、氷冷下に戻し水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で２２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加え、減圧で濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、｛３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−［（メトキシメトキシ）メチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として３７０ｍｇ得た。この無色油状物（３７０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２７ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的物（３５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０５８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４９（４Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（４Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．５４−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．３８−３．５１（５Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．７２（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５８３】
実施例４１
３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ペンタン酸
（４１−１）［１−ベンジルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成（化合物４１−１）
【０５８４】
【化１１４】
2011136905.tif 000115
【０５８５】
公知の方法（例えば  ＷＯ２００７／０６９７１２号  ６３−６４ページ）により合成した［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．３４ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、ベンジルブロミド（０．５１３ｍｌ）と酸化銀（１．４８ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．０５ｇ）を無色油状物として得た。
【０５８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８９（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６１（１Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．７０−３．７６（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．４７−４．５５（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６−７．３６（１１Ｈ、ｍ）。
【０５８７】
（４１−２）［１−ベンジルオキシメチル−１−ホルミル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成（化合物４１−２）
【０５８８】
【化１１５】
2011136905.tif 000116
【０５８９】
化合物４１−１（１．０５ｇ）と臭化ナトリウム（１９８ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル，フリーラジカル（５．５ｍｇ）を加え、次に１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．４５ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４２５ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。さらに氷冷下で２時間攪拌した。有機層を分液し酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（９１０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０５９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２６−２．５２（３Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４２−４．５２（２Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、５．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２−７．３８（１１Ｈ、ｍ）、９．３９（１Ｈ、ｓ）。
【０５９１】
（４１−３）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシメチル−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸の合成（化合物４１−３）
【０５９２】
【化１１６】
2011136905.tif 000117
【０５９３】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、カリウムｔ-ブトキシド（５５６ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。その混合溶液に化合物４１−２（９１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した後、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、［１−ベンジルオキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２−メトキシビニル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステルを淡黄色油状物として４７０ｍｇ得た。この淡黄色油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、［１−ベンジルオキシメチル−１−（ホルミルメチル）−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステルを淡黄色油状物として２１０ｍｇ得た。この淡黄色油状物をｔ−ブチルアルコール（８ｍｌ）と水（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下りん酸二水素ナトリウム（１０３ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（１１５ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（２２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．６３−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、５．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．３８（１１Ｈ、ｍ）。
【０５９５】
（４１−４）３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ペンタン酸の合成（化合物４１−４）
【０５９６】
【化１１７】
2011136905.tif 000118
【０５９７】
化合物４１−３（２２０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、目的物（４５ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０５９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．３７（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３０−３．７０（４Ｈ、ｂｒｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９−７．４２（２Ｈ、ｍ）。
【０５９９】
実施例４２
リン酸  モノ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−メトキシエチル）ブチル］エステル
（４２−１）［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２−メトキシエチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４２−１）
【０６００】
【化１１８】
2011136905.tif 000119
【０６０１】
化合物３９−４（１９０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１４４ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。さらに反応液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１００ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し無色油状物を２１０ｍｇ得た。その無色油状物（２１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４６ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１９７ｍｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６ｍｏｌ／ｌ、０．１９８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（２１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０６０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２８−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．５０（１８Ｈ、ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０８（３Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５７（２Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１０−４．１６（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０６０３】
（４２−２）リン酸  モノ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−メトキシエチル）ブチル］エステルの合成（化合物４２−２）
【０６０４】
【化１１９】
2011136905.tif 000120
【０６０５】
化合物４２−１（２１０ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、３ｍｌ）を加え、室温にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７−１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０９（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．９、４．７Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．９、４．７Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２−７．４４（２Ｈ、ｍ）。
【０６０７】
実施例４３
２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ブタン酸
（４３−１）２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ブタン酸の合成（化合物４３−１）
【０６０８】
【化１２０】
2011136905.tif 000121
【０６０９】
化合物３９−２（４００ｍｇ）をｔ−ブチルアルコール（１６ｍｌ）と水（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下りん酸二水素ナトリウム（２３０ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２６５ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（４８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６５（１Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０９−４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．６２−４．６６（２Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２３−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０６１１】
（４３−２）２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ブタン酸の合成（化合物４３−２）
【０６１２】
【化１２１】
2011136905.tif 000122
【０６１３】
化合物４３−１（４８０ｍｇ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが７〜８になるまで加え、析出した粉末を濾取し、水とジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２２−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．９、４．８Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．９、４．８Ｈｚ）、３．３０−３．５０（１Ｈ、ｂｒｍ）、３．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１３−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０６１５】
実施例４４
４−アミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ヘキサン酸
（４４−１）４−アミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ヘキサン酸の合成（化合物４４−１）
【０６１６】
【化１２２】
2011136905.tif 000123
【０６１７】
化合物４０−１（２６０ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。さらに、反応液に水（１ｍｌ）と濃塩酸（１ｍｌ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが７〜８になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２１−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７６（４Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３０−３．５０（１Ｈ、ｂｒｍ）、３．４７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５−７．４８（２Ｈ、ｍ）。
【０６１９】
実施例４５
［３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ホスホン酸
（４５−１）｛３−（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］ペンチル｝ホスホン酸ジエチルエステルの合成（化合物４５−１）
【０６２０】
【化１２３】
2011136905.tif 000124
【０６２１】
メチレンジホスホン酸テトラエチル（６６３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。その混合溶液に化合物３９−２（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した後、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（メトキシメトキシ）メチル−１−ペンテニル］ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物として７３０ｍｇ得た。この無色油状物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、目的物（６５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．３２（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．７３−１．８２（４Ｈ、ｍ）、１．８３−２．１３（４Ｈ、ｍ）、２．５４−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５８（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０５−４．１３（４Ｈ、ｍ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、４．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０６２３】
（４５−２）［３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ホスホン酸の合成（化合物４５−２）
【０６２４】
【化１２４】
2011136905.tif 000125
【０６２５】
化合物４５−１（６５０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、臭化トリメチルシリル（２．６７ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノール（２０ｍｌ）を加え、室温で２４時間放置した後、減圧濃縮した。残渣にメタノール（１０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（１０ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノールで洗浄することにより、目的物（４３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２８−１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８３−１．９９（４Ｈ、ｍ）、２．５８−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０６２７】
実施例４６
［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メタノール塩酸塩
（４６−１）４−アミノ−１−ヘプチルオキシ−２−トリフルオロメチルベンゼン塩酸塩の合成（化合物４６−１）
【０６２８】
【化１２５】
2011136905.tif 000126
【０６２９】
公知の方法（例えば  ＷＯ２００７／０６９７１２号  １０８−１０９ページ）により合成できる４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（５０．０ｇ）、ジフェニルりん酸アジド（４９．７ｇ）及びトリエチルアミン（３３．２ｇ）のｔ−ブチルアルコール（３６０ｍｌ）溶液を１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣に水を加えた後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の褐色油状物（６７．２ｇ）を塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２００ｍｌ）に溶解し室温で２時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を滴下し３０分攪拌した。析出した固体を濾取することにより、目的物（４１．３ｇ）を白色粉末として得た。
【０６３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２７−１．４４（８Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７４（２Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５０−７．６０（２Ｈ、ｍ）、１０．１１（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０６３１】
（４６−２）４−ヘプチルオキシ−１−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物４６−２）
【０６３２】
【化１２６】
2011136905.tif 000127
【０６３３】
化合物４６−１（４１．３ｇ）の水（６２０ｍｌ）懸濁液に濃塩酸（７０ｍｌ）を加え、氷冷下亜硝酸ナトリウム（９．５６ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液を滴下後３０分攪拌した。さらにヨウ化カリウム（２３．０ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下後室温まで徐々に昇温した（内温１３℃より激しく発泡し出した）。さらにゆっくりと発泡させながら徐々に８０℃まで昇温し３０分攪拌した。反応液を氷冷後、２％亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、目的物（２９．２ｇ）を赤褐色油状物として得た。
【０６３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３０−１．５６（８Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８４（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７１−７．８２（２Ｈ、ｍ）。
【０６３５】
（４６−３）４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニルホウ酸の合成（化合物４６−３）
【０６３６】
【化１２７】
2011136905.tif 000128
【０６３７】
化合物４６−２（１１．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液に−８０℃にてｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１．５７ｍｏｌ／ｌ、２１．０ｍｌ）を２０分かけて滴下後３０分攪拌した。同温度でホウ酸トリメチル（１５．６ｇ）を一気に加え室温に昇温後３０分攪拌した。反応液を０℃に氷冷後６ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液（１１０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製することにより、目的物（５．０７ｇ）を褐色油状物として得た。
【０６３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２６−１．５１（８Ｈ、ｍ）、１．８３−１．８８（２Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。
【０６３９】
（４６−４）４−（シクロペンタノン−３−イル）−１−ヘプチルオキシ−２−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物４６−４）
【０６４０】
【化１２８】
2011136905.tif 000129
【０６４１】
化合物４６−３（５．０７ｇ）、２−シクロペンテン−１−オン（１．３７ｇ）及び酢酸ナトリウム（２．７４ｇ）の酢酸（１５０ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム（３７５ｍｇ）及び塩化アンチモン（ＩＩＩ）（３８１ｍｇ）を加えて３０分攪拌した。同温度でホウ酸トリメチル（１５．６ｇ）を加え室温にて２日間攪拌した。反応液を０℃に氷冷後６ｍｏｌ／ｌの塩酸水溶液（１１０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を水（４５０ｍｌ）にあけ、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えしばらく攪拌後セライト濾過した。濾液を分液後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）で精製することにより、目的物（３．２９ｇ）を褐色油状物として得た。
【０６４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３０−１．５８（８Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．８８−２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．１２−２．５４（４Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６４（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．４８（１Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０６４３】
（４６−５）［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メタノール塩酸塩の合成（化合物４６−５）
【０６４４】
【化１２９】
2011136905.tif 000130
【０６４５】
化合物４６−４（３．２９ｇ）、シアン化ナトリウム（０．９４ｇ）及び塩化アンモニウム（１．０３ｇ）の２８％アンモニア水（２０ｍｌ）懸濁液を室温で２日間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の褐色油状物（３．４９ｇ）の濃塩酸（６０ｍｌ）及びエタノール（９０ｍｌ）混合液を８０℃にて４３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノール（５０ｍｌ）及び２ｍｏｌ／ｌの水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）を加え８０℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し濃縮乾固した。得られた褐色粉末（３．６７ｇ）のボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（０．９６ｍｏｌ／ｌ、３０ｍｌ）を４時間加熱還流した。反応液を冷却後１ｍｏｌ／ｌの塩酸水溶液（４０ｍｌ）を注意深く加え、３０分加熱還流した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、さらにＨＰＬＣで精製することにより、目的物のフリーベース体６９４ｍｇを無色油状物として得た。その内４７０ｍｇをジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２．０ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧留去することにより、目的物（２９６ｍｇ）を薄褐色固体として得た。なお、本操作で取得した目的物は、シス体とトランス体のほぼ１：１の幾何異性体混合物であった。
【０６４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２２−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．５８−１．８０（４．５Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１３（１．５Ｈ、ｍ）、２．２８（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１３．２Ｈｚ）、３．０６−３．１２（０．５Ｈ、ｍ）、３．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．４２−３．５５（２．５Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｍ）、７．１８（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．４７（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（０．５Ｈ、ｓ）、７．５４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１５、８．１８（３Ｈ、ｂｒｓ×２）。
【０６４７】
実施例４７
リン酸モノ｛［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メチル｝エステル
（４７−１）［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４７−１）
【０６４８】
【化１３０】
2011136905.tif 000131
【０６４９】
化合物４６−５（２２４ｍｇ）のメタノール溶液（１８ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ）及びジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１９６ｍｇ）を加え、室温で１日攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）で精製することにより、目的物（２５６ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０６５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２２−１．５４（７Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５６−２．２４（８Ｈ、ｍ）、２．３５（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１３．６Ｈｚ）、２．４７（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１３．２Ｈｚ）、３．０２−３．１４（０．５Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３７（０．５Ｈ、ｍ）、３．６２−３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９１（０．５Ｈ、ｓ）、４．９５（０．５Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．４Ｈｚ）。
【０６５１】
（４７−２）［１−（ジ−ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４７−２）
【０６５２】
【化１３１】
2011136905.tif 000132
【０６５３】
化合物４７−１（２５６ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に０℃にてジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（１７７ｍｇ）及び１Ｈ−テトラゾール（４５ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、１１２ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：９〜２：３）で精製することにより、目的物（２８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０６５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１６−２．２５（３３Ｈ、ｍ）、１．３０（９Ｈ、ｓ）、２．３０−２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９５−３．１４（０．５Ｈ、ｍ）、３．２９−３．５２（０．５Ｈ、ｍ）、３．６２−３．８２（０．５Ｈ、ｍ）、３．９４−４．１０（２．５Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９０―５．１５（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９−７．４２（２Ｈ、ｍ）。
【０６５５】
（４７−３）リン酸モノ｛［１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル］メチル｝エステルの合成（化合物４７−３）
【０６５６】
【化１３２】
2011136905.tif 000133
【０６５７】
化合物４７−２（２８０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、析出する固体を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄することによって、目的物（６６ｍｇ）を白色固体として得た。なお、本操作で取得した目的物は、シス体とトランス体のほぼ１：１の幾何異性体混合物であった。
【０６５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２９−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．６９（０．５Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．７６−１．８３（３Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．５４（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１３．２Ｈｚ）、３．０６−３．１２（０．５Ｈ、ｍ）、３．１８−３．２６（０．５Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９８（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．０８７（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９５（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４−７．４９（２Ｈ、ｍ）。
【０６５９】
実験例１：マウス末梢血リンパ球数減少作用の評価
本発明化合物を２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解又は懸濁させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、７〜１０週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー）に腹腔内投与した。本発明化合物の投与３又は２４時間後に、エーテル麻酔下にマウスの後大静脈から、ヘパリンナトリウム（ノボ・ノルディスク社製）で処理したツベルクリン用シリンジ（テルモ社製）を用いて、末梢血を約０．３ｍｌ採取した。０．１ｍｌの血液を自動溶血処理装置（ＴＱ−Ｐｒｅｐ、ベックマン・コールター社製）を用いて溶血した後、フローサイトメーター（ＣＹＴＯＭＩＣＳ ＦＣ  ５００、ベックマン・コールター社製）を用い、既知数の標準粒子であるＦｌｏｗ−ＣｏｕｎｔＴＭＦｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（ベックマン・コールター社製）を内部標準として、レーザー光の前方及び側方散乱を指標としたゲーティング法でリンパ球数を測定した。ビークル群のリンパ球数を１００％としたときに、それを５０％低下させる用量を算出し、ＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ体重）とした。化合物１−４、化合物１１−１、化合物２０−２の投与２４時間後におけるマウス末梢血リンパ球数減少作用のＥＤ５０値は、それぞれ０．０７、０．０８、０．１５ｍｇ／ｋｇ体重であった。化合物４５−２の投与３時間後におけるマウス末梢血リンパ球数減少作用のＥＤ５０値は、０．１７ｍｇ／ｋｇ体重であった。
【０６６０】
実験例２：麻酔下ラットの心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本住友製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後、背位に固定した。四肢に電極を装着し、心電図アンプ（ＡＣ−６０１Ｇ、日本光電社製）を用いて標準四肢第ＩＩ誘導法にて心電図を計測した。心電図波をトリガーとして瞬時心拍計ユニット（ＡＴ−６０１Ｇ、日本光電社製）より心拍数を計数した。本発明化合物は、２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３０秒間かけて静脈内投与した。心拍数は、投与前、投与後１、２、３、４、５、１０及び１５分に測定した。化合物１１−１のリン酸体である化合物２９−２、及び化合物４５−２は、投与量０．０３ｍｇ／ｋｇ体重まで投与前値と比較してラットの心拍数を２０％以上低下させなかった。
【０６６１】
上記の実験例１の結果より、本発明化合物は優れた末梢血リンパ球減少作用を有しているので、優れた免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用、アレルギー抑制作用を示すことが期待でき、自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患治療又は予防に有効であると考えられる。さらに、上記の実験例２の結果により本発明化合物は徐脈等の副作用が軽減された化合物であると考えられる。