(57)【要約】      （修正有）【課題】式（Ｉ）で示されるイバブラジン及び薬学的に許容される酸との塩の合成方法。2011168590.tif 000018【解決手段】式（VI）で示される化合物を出発物質として三工程でイバブラジンを合成する方法。2011168590.tif 000019【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
2011168590.tif 000011
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（VI）：
【化１１】
2011168590.tif 000012
で示される化合物を、有機溶媒中でチオールの作用に付して、式（VII）：
【化１２】
2011168590.tif 000013
［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔを表す］
で示されるヘミチオアセタールを形成して、これを環化反応に付して、式（VIII）：
【化１３】
2011168590.tif 000014
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、還元反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物に変換してもよいことを特徴とする方法。
【請求項２】
式（VII）のヘミチオアセタールを形成する反応に用いられる有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
式（VI）の化合物と反応させるチオールがチオフェノールであることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の合成方法。
【請求項４】
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応に用いられる溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれる試薬の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項６】
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸、ならびにＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3およびＹｂ（ＯＴｆ）3から選ばれるルイス酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項６記載の合成方法。
【請求項８】
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸およびＢＦ3・ＯＥｔ2の存在下で実施することを特徴とする、請求項７記載の合成方法。
【請求項９】
式（VIII）の化合物を還元する反応を、エタノール中のラネーニッケルの存在下、またはテトラヒドロフラン中のヨウ化サマリウム（II）の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１０】
式（VI）：
【化１４】
2011168590.tif 000015
で示される化合物。
【請求項１１】
式（VII）：
【化１５】
2011168590.tif 000016
［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔを表す］
で示される化合物。
【請求項１２】
式（VIII）：
【化１６】
2011168590.tif 000017
［式中、Ｒは、請求項１１に定義されたとおりである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011168590.tif 000002
で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成方法に関するものである。
【０００３】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩には、非常に価値ある薬理学的な、かつ治療上の特性、特に徐脈特性があり、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞、および付随する律動障害のような、心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防はもとより、律動障害、特に上室性律動障害が関与する様々な病態や心不全にも役立つことになる。
【０００４】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造、および治療用途は、欧州特許出願公開第０  ５３４  ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。
【０００５】
その特許明細書は、式（II）：
【０００６】
【化２】
2011168590.tif 000003
で示される化合物から出発して、これを分割して、式（III）：
【０００７】
【化３】
2011168590.tif 000004
で示される化合物を得て、これを、式（IV）：
【０００８】
【化４】
2011168590.tif 000005
【０００９】
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
【００１０】
【化５】
2011168590.tif 000006
で示される化合物を得て、これの接触水素化によってイバブラジンを得て、次いで、これをその塩酸塩へと変換する、塩酸イバブラジンの合成を記載している。
【００１１】
この合成経路の短所は、僅か１％にすぎない収量でイバブラジンをもたらすことである。
【００１２】
この化合物の薬学的価値からして、優れた収量でイバブラジンをもたらす効果的な合成法によって、それを得ることが重要になっている。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化６】
2011168590.tif 000007
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（VI）：
【００１５】
【化７】
2011168590.tif 000008
で示される化合物を、有機溶媒中でチオールの作用に付して、式（VII）：
【００１６】
【化８】
2011168590.tif 000009
［式中、Ｒは、置換または非置換の、場合によりペルフッ素化された、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のベンジル基、あるいは基ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔを表す］
で示されるヘミチオアセタールを形成して、これを環化反応に付して、式（VIII）：
【００１７】
【化９】
2011168590.tif 000010
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを還元反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物に変換してもよいことを特徴とする方法に関するものである。
【００１８】
式（VII）のヘミチオアセタールを形成する反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタンであるのが好ましい。
【００１９】
式（VI）の化合物と反応させるのに選ばれるチオールは、チオフェノールであるのが好ましい。
【００２０】
式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタンであるのが好ましい。
【００２１】
本発明の好適実施態様では、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれる試薬の存在下で実施する。
【００２２】
より好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸の存在下で実施することである。
【００２３】
はるかに好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸、ならびにＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3およびＹｂ（ＯＴｆ）3から選ばれるルイス酸の存在下で実施することである。
【００２４】
はるかに好ましいのは、式（VII）の化合物を環化して式（VIII）の化合物を形成する反応を、無水トリフルオロ酢酸およびＢＦ3・ＯＥｔ2の存在下で実施することである。
【００２５】
式（VIII）の化合物を還元する反応は、エタノール中のラネーニッケルの存在下、またはテトラヒドロフラン中のヨウ化サマリウム（II）の存在下で実施するのが好ましい。
【００２６】
式（VI）、（VII）および（VIII）の化合物は、化学工業または製薬工業、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成における合成中間体として役立つ新規生成物であり、それ自体が本発明の不可欠の部分を形成する。
【００２７】
用いられる略語のリスト：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＲ：赤外線
【００２８】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００２９】
融点（ＭＰ）は、コフラーブロック（Kofler block）（ＫＢ）を用いて測定した。赤外線スペクトルは、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  ＡＴＲアクセサリーを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ２７なる赤外線装置にて記録した。物質は、純粋な形態でプレート上に取り付けた。
【００３０】
実施例１：［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２g；５５．２mmol）を、ジクロロメタン（２００ml）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（１０g；５５．２mmol）の溶液に加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（１００ml）に溶解し、環境温度で１時間接触させた後、懸濁液をフリット越しにろ過した。標記生成物１３．２gを固体の形態で得た。
収量＝８５％
融点＝６５±２℃
【００３１】
実施例２：３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ４０ml中の上記工程で得た化合物（７．６g；２７mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（１．１４g；２８．５mmol）を環境温度で小分けして加えた。環境温度で１時間接触させた後、ＤＭＦ１６ml中の３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン（７．６８g；２７mmol）の溶液を加え、次いで、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。環境温度に冷却した後、反応混合物を蒸留水および氷の混合物に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）によって精製し、標記生成物９．１gを油状物の形態で得た。
収量＝６４％
ＩＲ：ν＝３３４０、１６７８、１５１９、１１６７ｃｍ−１。
【００３２】
実施例３：Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン
上記工程で得た化合物９g（１７mmol）を２．８NＨＣｌエタノール溶液に溶解した。環境温度で２時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１N水酸化ナトリウム溶液に溶解し、次いで、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後、標記生成物６．８gを油状物の形態で得た。
収量＝９３％
ＩＲ：ν＝３３０４、２７９３、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ−１。
【００３３】
実施例４：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
工程１：酢酸２−｛｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル
ジクロロメタン２００ml中の上記工程で得た化合物（６．８g；１５．８mmol）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１g；２２mmol）を加え、次いで、塩化アセトキシアセチル（２．１ml；１９mmol）を滴加した。環境温度で０．５時間接触させた後、反応混合物を蒸留水で洗浄し、次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮した後、標記生成物８gを油状物の形態で得て、精製せずに次工程で用いた。
【００３４】
工程２：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
水／メタノール混合物（２／１）８０ml中の上記工程で得た化合物（８g）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８．３g；６０．４mmol）を加えた。環境温度で１時間接触させた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣を蒸留水に溶解した。酢酸エチルで抽出した後、併せた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物６．２gを油状物の形態で得た。
収量＝８１％（２工程で）
ＩＲ：ν＝３４０６、２７９４、１６４１、１２６１、１２３６、１２０５、１１５３ｃｍ−１。
【００３５】
実施例５：Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−オキソアセトアミド
ジクロロメタン２５ml中の塩化オキサリル（０．６ml；６．７７mmol）の溶液に、ジクロロメタン５ml中のＤＭＳＯ（０．９ml；１２．３２mmol）の溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間接触させた後、ジクロロメタン２５ml中の上記工程で得た化合物（３g；６．１６mmol）の溶液を０．５時間にわたって加えた。−７８℃で１時間接触させた後、トリエチルアミン（４．３ml；３０．８mmol）を加え、次いで、反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ込んだ。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。標記生成物２．７gを油状物の形態で得た。
収量＝８９％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４５、１５８９、１２６１、１２３６、１２０７、１１５１ｃｍ−１。
【００３６】
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１−（フェニルスルファニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
ジクロロメタン６０ml中の上記工程で得た化合物（２．６g；５．１７mmol）の溶液に、チオフェノール（０．５３ml；５．１７mmol）を加えた。環境温度で一晩接触させた後、無水トリフルオロ酢酸（６．５ml；４７mmol）、次いでＢＦ3・ＯＥｔ2（６．５ml；２６mmol）を逐次加えた。反応混合物を、環境温度で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ込んだ。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した後に得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／２８％ＮＨ4ＯＨ：９７／３／０．３）によって精製した。標記生成物１．１５gを油状物の形態で得た。
収量＝３８％
ＩＲ：ν＝２７９０、１６４１、１２４５、１２０５、１１７４ｃｍ−１。
【００３７】
実施例７：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
エタノール中の上記工程で得た化合物（０．８g；１．３９mmol）の溶液に、ラネーニッケル（２．５g）（Ｈ2Ｏ中５０％）を加えた。還流にて１時間接触させた後、懸濁液を冷却し、次いでセライト越しにろ過した。標記生成物６００mgを油状物の形態で得た。
収量＝９４％
ＩＲ：ν＝２７８８、１６４６、１５１９、１４６１、１２４５、１１０５ｃｍ−１。
【００３８】
実施例８：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
上記工程で得た生成物から出発し、欧州特許出願公開第０  ５３４  ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、標記生成物を製造した。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2011168590.tif 000020
2. Detailed Description of the Invention
2011168590.tif 000021
2011168590.tif 000022
2011168590.tif 000023
2011168590.tif 000024
2011168590.tif 000025
2011168590.tif 000026
2011168590.tif 000027
2011168590.tif 000028
2011168590.tif 000029
1. Claims
2011168590.tif 000030
2011168590.tif 000031
2011168590.tif 000032
2011168590.tif 000033
1. Abstract
2011168590.tif 000034
2. Representative Drawing
None