(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｃ型肝炎ウイルスの生活環に干渉することにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である、ex vivo使用またはＨＣＶ感染に苦しむ患者に投与するためのこれらの化合物を含む組成物、および化合物の製法、更に、当該化合物を含む組成物を投与することによるＨＣＶ感染の治療方法の提供。【解決手段】セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその混合物。2011168604.tif 000171【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2011168604.tif 000114
［ｚは０または１；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ')２−または−Ｓ（Ｏ)２−；
Ｒは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ)２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−または結合；
Ｔは:
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
ここに、Ｔ中の３個以下の脂肪族炭素原子は、所望により、化学的に安定な配置にて、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換されていてもよく；
各Ｔは、所望により３個以下のＪ置換基で置換されていてもよく；
Ｊはハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ'）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ'）、ここに；
２つのＲ'基はそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は、所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は、所望によりＪ２から独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ'は、独立して以下から選択され: 
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
ここに、Ｒ'は、所望によりＪ２から独立して選択された３個以下の置換基で置換され；
Ｊ２はハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ'）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ'）；あるいは
Ｔは:
【化２】
2011168604.tif 000115
｛式中：
Ｒ１０は:
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
Ｋは結合、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、ここに、Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
ｎは１〜３である｝；または
Ｔは Ｎ（Ｒ１７）２；
各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは:
【化３】
2011168604.tif 000116
（式中：
Ｅは、Ｎ（Ｒ１７）または結合から選択され；
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環のまたは８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ５およびＲ５' は独立して以下であり：
水素
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール,
ここに、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族における水素は所望によりハロゲンで置換されていてもよく；
いずれの末端炭素原子も所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され；および
２個までの脂肪族炭素原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく；
いずれの環も所望により、Ｊ２から独立して選択された３個以下の置換基で置換され；および
該ヘテロアリール環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；または
Ｒ５およびＲ５'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２個以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環を形成し；
該環は所望によりＪから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１（存在するならば）、Ｒ１'（存在するならば）、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３およびＲ１３'は独立して以下であり:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
ここに、Ｒ１（存在するならば）、Ｒ１'（存在するならば）、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３およびＲ１３'の各々は、独立しかつ所望により、Ｊから独立して選択された３個までの置換基で置換されていてもよく；
いずれの環も所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；
Ｒ１（存在するならば）、Ｒ１'（存在するならば）、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３およびＲ１３'の各々における３個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ１'（双方が存在するならば）はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２個以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環を形成し；ここに、該環系は所望により、Ｊから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１１'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環を形成し；ここに、該環は所望により、Ｊから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１３およびＲ１３'はそれらに結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環であり；ここに、該環は所望によりＪから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８（存在するならば）およびＲ１２は独立して
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
であり
各々のＲ２、Ｒ４、Ｒ８（存在するならば）およびＲ１２は、独立しかつ所望により、Ｊから独立して選択された３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８（存在するならば）およびＲ１２中の２個以下の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２はそれらに結合する原子と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、４〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、５〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１３'およびＲ２はそれらに結合する原子と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ５およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、１８〜２３−員の単環の、１９〜２４−員の二環の、または２０〜２５−員の三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望によりＪから独立して選択された６個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１（存在するならば）およびＲ１２はそれらに結合する原子と一緒になって１８〜２３−員の単環の、１９〜２４−員の二環の、または２０〜２５−員の三環の 炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望によりＪから独立して選択された６個以下の置換基で置換されていてもよい］で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはそれらの混合物。
【請求項２】
zが１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１がＨ；および
Ｒ１２が、
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル,
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル,
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル.
である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２がイソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたはフェニルエチルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が、
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル,
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；および
Ｒ１２はＨである請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項６】
該
【化４】
2011168604.tif 000117
基が、
【化５】
2011168604.tif 000118
［式中、Ｊは、請求項１の定義に同じ］
である請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
該
【化６】
2011168604.tif 000119
基が、
【化７】
2011168604.tif 000120
である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
該
【化８】
2011168604.tif 000121
基が、
【化９】
2011168604.tif 000122
である請求項６記載の化合物。
【請求項９】
該
【化１０】
2011168604.tif 000123
基が、
【化１１】
2011168604.tif 000124
［式中、ｎは０または１であって、ｚおよびｚ'はＳまたはＯである］である請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
該
【化１２】
2011168604.tif 000125
基が、
【化１３】
2011168604.tif 000126
［式中、各Ｂは独立して、３〜２０−員の炭素環系または複素環系を形成し；
各Ｂ環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
複素環系中の各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
二環および三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい］である請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
該
【化１４】
2011168604.tif 000127
基が、
【化１５】
2011168604.tif 000128
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
該
【化１６】
2011168604.tif 000129
基が、
【化１７】
2011168604.tif 000130
【化１８】
2011168604.tif 000131
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
該
【化１９】
2011168604.tif 000132
基が、
【化２０】
2011168604.tif 000133
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
該
【化２１】
2011168604.tif 000134
基が、
【化２２】
2011168604.tif 000135
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
該
【化２３】
2011168604.tif 000136
基が、
【化２４】
2011168604.tif 000137
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
該
【化２５】
2011168604.tif 000138
基が、
【化２６】
2011168604.tif 000139
である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
該
【化２７】
2011168604.tif 000140
基が、
【化２８】
2011168604.tif 000141
である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
該
【化２９】
2011168604.tif 000142
基が、
【化３０】
2011168604.tif 000143
［式中、各Ｂは独立して、３〜２０−員の炭素環系または複素環系を形成し；
各Ｂ環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
複素環系中の各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい］である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
該
【化３１】
2011168604.tif 000144
基が、
【化３２】
2011168604.tif 000145
である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
該
【化３３】
2011168604.tif 000146
基が、
【化３４】
2011168604.tif 000147
である請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
該
【化３５】
2011168604.tif 000148
基が、
【化３６】
2011168604.tif 000149
である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
該
【化３７】
2011168604.tif 000150
基が、
【化３８】
2011168604.tif 000151
［式中、Ｒ１１は請求項１の定義に同じ；
Ｂは４〜２０−員の炭素環系または複素環系を形成し；
各Ｂ環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
複素環系中の各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；
該炭素環系または複素環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい］である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
該
【化３９】
2011168604.tif 000152
基が、
【化４０】
2011168604.tif 000153
［式中、Ｒ１１は請求項１の定義に同じ］である請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらに結合する原子と一緒になって、６〜１０−員の単環または二環の炭素環系または複素環系を形成し；
該複素環系中の各ヘテロ原子が、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；および
各環が所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５およびＲ５が、
【化４１】
2011168604.tif 000154
である請求項１〜２４いずれか１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５’がＨであって、Ｒ５が所望により１〜３個のフルオロ基もしくは１個の−ＳＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であるか、またはＲ５が（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールである請求項１〜２４いずれか１記載の化合物。
【請求項２７】
(Ｃ１−Ｃ６)―脂肪族が、１〜３個のフルオロ基で置換された請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５およびＲ５’が独立して、水素または：
【化４２】
2011168604.tif 000155
である請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３’が水素であって、Ｒ１３が：
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル,
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
ここに、Ｒ１３は所望によりＪから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ１３における３個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよい請求項１〜２８いずれか１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１３’が水素であって、Ｒ１３が：
【化４３】
2011168604.tif 000156
である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１’が、存在するならば、水素であって、Ｒ１が、存在するならば：
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル,
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
ここに、Ｒ１は所望によりＪから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；およびＲ１における３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよい請求項１〜３０いずれか１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１’が、存在するならば、水素であって、Ｒ１が存在するならば：
【化４４】
2011168604.tif 000157
である請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｔが、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリールであり、ここに、Ｔは所望により３個以下のＪ置換基で置換されていてもよい請求項１〜３２いずれか１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｔが、
【化４５】
2011168604.tif 000158
である請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｔが、
【化４６】
2011168604.tif 000159
である請求項１〜３２のいずれか１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｔが、
【化４７】
2011168604.tif 000160
である請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｔが、ＮＨ２、−ＮＨ、−ＯＨおよび−ＳＨから選択された少なくとも１つの水素結合供与部分を含む請求項１〜３２のいずれか１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｔが、
【化４８】
2011168604.tif 000161
［式中、Ｔは、所望により４個までのＪ置換基で置換されていてもよく、
Ｚは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０)２である；
ｎは独立して１または２；および
【化４９】
2011168604.tif 000162
は、独立して単結合または二重結合である]である請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｔが、
【化５０】
2011168604.tif 000163
［式中、Ｔは、所望により４個までのＪ置換基で置換されていてもよく、
Ｚは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０) ２、ＳＯ、ＳＯ２；
ｎは独立して１または２；および
【化５１】
2011168604.tif 000164
は、独立して単結合または二重結合である]である請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｔが、
【化５２】
2011168604.tif 000165
［式中、Ｔは、所望により４個までのＪ置換基で置換されていてもよく、
Ｚは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０) ２、ＳＯ、ＳＯ２である]である請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｔが、
【化５３】
2011168604.tif 000166
である請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２およびＲ４が各々独立して、Ｈ、または(Ｃ１−Ｃ３)―アルキル基であって、Ｒ８が、存在するならば、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ３)―アルキル基である請求項１〜４１のいずれか１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２およびＲ４が各々Ｈであり、Ｒ８が、存在するならば、Ｈである請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８が、存在するならば、水素であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、およびＲが結合である請求項１〜４３のいずれか１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗが、
【化５４】
2011168604.tif 000167
［式中、
ＥはＮ(Ｒ１７)または結合から選択され；
各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい]である請求項１〜４３のいずれか１記載の化合物。
【請求項４６】
Ｗが、
【化５５】
2011168604.tif 000168
［式中、
各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい]である請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗが、
【化５６】
2011168604.tif 000169
［式中、
各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい]である請求項４５記載の化合物。
【請求項４８】
該化合物が：
【化５７】
2011168604.tif 000170
である請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量において、請求項１〜４８のいずれか１記載の化合物またはその医薬上許容される塩；および許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項５０】
該組成物が患者への投与のために製剤化される請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５１】
該組成物が、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２の阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおけるもう一つの標的の阻害剤；およびシトクロムＰ４５０阻害剤；またはその組合せから選択された請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５２】
該免疫調節剤が、α−、β−もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり；該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジンまたはテルビブジン；あるいはＨＣＶ生活環におけるもう一つの標的の該阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼである請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５３】
該シトクロムＰ４５０阻害剤がリトナビルである請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５４】
セリンプロテアーゼと、請求項１〜４７のいずれか１記載の化合物とを接触させる工程を含むセリンプロテアーゼの活性を阻害する方法。
【請求項５５】
該セリンプロテアーゼが、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
請求項５０記載の組成物を患者に投与する工程を含む患者におけるＨＣＶ感染を治療する方法。
【請求項５７】
免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２の阻害剤；ＨＣＶ生活環におけるもう一つの標的の阻害剤；およびシトクロムＰ４５０阻害剤；またはその組合せから選択されたさらなる剤を患者に投与するさらなる工程を含み、該さらなる剤が、請求項５０記載の該組成物の一部としてまたは別個の投薬形態として該患者に投与される請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該免疫調節剤が、α−、β−もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり；該抗ウイルス剤はリバビリン、アマンタジンまたはテルビブジン；あるいはＨＣＶ生活環におけるもう一つの標的の該阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼである請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
生物学的試料、または医学装置もしくは実験装置を請求項４９記載の組成物と接触させる工程を含む、生物学的試料、または医学装置もしくは実験装置のＨＣＶ汚染を消失または低下させる方法。
【請求項６０】
該試料または装置が、血液、他の体液、生物学的組織、手術用器具、手術衣、実験器具、実験衣、血液または他の体液採取装置；血液または他の体液貯蔵物質から選択された請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
該体液が、血液である請求項６０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのため、それらは、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環に干渉することにより作用し、また、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにエクスビボ使用またはＨＣＶ感染に苦しむ患者への投与のためのいずれかのこれらの化合物を含む組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる患者におけるＨＣＶ感染の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス(「ＨＣＶ」)による感染は切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ、非Ｂ型肝炎の大部分の場合についての病原体と認められ、ヒト血清陽性率は全体的に３％と見積もられている[A. Albertiら、「Ｎatural History of Hepatitis C」, J. Hepatology、３１.、（Suppl. １）、pp. １７−２４（１９９９）]。ほぼ４００万の個人が米国単独において感染しかねない[M.J. Alterら、「The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States、Gastroenterol. Clin. North Am.、２３、pp. ４３７−４５５（１９９４）； M. J. Alter 「Hepatitis C Virus Infection in the United States」, J. Hepatology、３１.、（Suppl. １）、pp. ８８−９１（１９９９）]。
【０００３】
ＨＣＶに対する最初の曝露に際して、約２０％の感染した個人だけが、急性の臨床的肝炎になるが、他の個人は、感染を自然に消散するようである。しかしながら、約７０％の場合、そのウイルスは、数十年間持続する慢性感染症を確立する[S. Iwarson、「The Natural Course of Chronic Hepatitis」, FEMS Microbiology Ｒeviews、１４、pp. ２０１−２０４（１９９４）； D. Lavanchy、「Global SurveillanceおよびControl of Hepatitis C」, J. Viral Hepatitis、６、pp. ３５−４７（１９９９）]。通常、この結果、再発性で、次第に悪化する肝臓炎症を生じ、しばしば硬変および肝細胞癌のごときより重篤な疾患に導く[M.C. Kew、「Hepatitis CおよびHepatocellular Carcinoma」、FEMS Microbiology Ｒeviews、１４、pp. ２１１−２２０（１９９４）； I. Saito et. al.、「Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma」, Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８７、pp. ６５４７−６５４９（１９９０）]。慢性ＨＣＶの消耗性の進行についての広範囲に有効な処置はあいにく存在しない。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３個のアミノ酸のポリ蛋白質をコードする[Q.L. Choo、ら、「Genetic OrganizationおよびDiversity of the Hepatitis C Virus.」 Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８８、pp. ２４５１−２４５５（１９９１）； N. Katoら、「Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non−A、Ｎon−B Hepatitis」, Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８７、pp. ９５２４−９５２８（１９９０）； A. Takamizawa ら、「Structur and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers」, J. Virol.、６５、pp. １１０５−１１１３（１９９１）]。そのＨＣＶ非構造的(ＮＳ)な蛋白質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると推測される。ＮＳ蛋白質はポリ蛋白質の蛋白質分解的切断により得られる[R. Bartenschlager ら、「Ｎonstructural Protein ３ of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine−Type Proteinase Ｒequired for Cleavage at the NS３/４およびＮS４/５ Junctions」, J. Virol.、６７、pp. ３８３５−３８４４（１９９３）； A. Grakoui ら、「Characterization of the Hepatitis C Virus−Encoded Serine Proteinase:  Determination of Proteinase−Dependent Polyprotein Cleavage Sites」, J. Virol.、６７、pp. ２８３２−２８４３（１９９３）； A. Grakoui ら、「ExpressionおよびIdentification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products」, J. Virol.、６７、pp. １３８５−１３９５（１９９３）； L. Tomei ら、「ＮS３ is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein」、 J. Virol.、６７、pp. ４０１７−４０２６（１９９３）]。
【０００５】
そのＨＣＶ ＮＳ蛋白質３(ＮＳ３)は、大多数のウイルス酵素を処理するのに役立ち、かくして、ウイルスの複製および感染性に必須であると考えられるセリンプロテアーゼ活性を含む。黄熱ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける突然変異がウイルス感染性を減少させることが知られている[Chambers、T.J. ら、「Evidence that the N−terminal Domain of Nonstructural Protein NS３ From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Ｒesponsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein」、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８７、pp. ８８９８−８９０２（１９９０）]。ＮＳ３の最初の１８１個のアミノ酸（ウイルスのポリ蛋白質残基１０２７−１２０７）は、そのＨＣＶポリ蛋白質の４つの下流部位のすべてを処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている[C. Linら、 「Hepatitis C Virus NS３ Serine Proteinase: Trans−Cleavage ＲequirementsおよびProcessing Kinetics」、J. Virol.、６８、pp. ８１４７−８１５７（１９９４）]。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連補助因子(ＮＳ４Ａ)は、全てのウイルス酵素を処理するのに役立ち、かくしてウイルス複製に必須であると考えられる。
このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼにより実行され、ウイルス酵素プロセシングに関与するものと類似しているようである。ウイルス蛋白質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、人における強力な抗ウイルス剤であり、ウイルスの生活環のこのステージを妨げる結果、治療上活性な薬剤を生じることを示す。結果的に、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼも創薬のための魅力的な標的である。
【０００７】
現在、満足する抗ＨＣＶの剤または処置は存在しない。最近まで、ＨＣＶ疾患の唯一の確立した治療はインターフェロン治療であった。最近まで、ＨＣＶ疾患の唯一の確立した治療はインターフェロン治療であった。しかしながら、インターフェロンは、かなりの副作用を有する[M. A. Wlakerら、「Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress」, DDT、４、pp. ５１８−２９（１９９９）； D. Moradpourら、「Current and Evolving Therapies for Hepatitis C」, Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.、１１、pp. １１９９−１２０２（１９９９）； H. L. A. Janssenら 「Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis」, J. Hepatol.、２１、pp. ２４１−２４３（１９９４）； P.F. Renaultら、「Side Effects of Alpha Interferon」, Seminars in Liver Disease、９、pp. ２７３−２７７.（１９８９）]およびある割合（約２５％）のケースだけ長期の寛解を誘導する[O. Weiland、「Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection」、FEMS Microbiol. Ｒev.、１４、pp. ２７９−２８８（１９９４）]。
インターフェロンのＰＥＧ化形態(PEG−INTRONR およびPEGASYSR)の最近の導入、およびリバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン(REBETROLR)の併用療法の結果、寛解率をわずかだけ改良し、副作用を部分的にだけ低下させた。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見通しは不明確なままである。
【０００８】
かくして、より有効な抗ＨＣＶ治療についての必要性が存在する。かかる阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、より詳細には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として治療的な潜在性を有するであろう。特に、かかる化合物は抗ウイルス物質、特に、抗ＨＣＶとして有用で有り得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのため、それらは、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環に干渉することにより作用し、また、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにエクスビボ使用またはＨＣＶ感染に苦しむ患者への投与のためのいずれかのこれらの化合物を含む組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる患者におけるＨＣＶ感染の治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式I：
【００１１】
【化１】
2011168604.tif 000002
【００１２】
の化合物（式中、その変数は本明細書の定義に同じ）もしくはその医薬上許容される塩またはその混合物の提供によりこれらの必要性に取り組む。
【００１３】
また、本発明は式I−１：
【００１４】
【化２】
2011168604.tif 000003
【００１５】
の化合物（式中、その変数は本明細書の定義に同じ）もしくはその医薬上許容される塩またはその混合物を提供する。
【００１６】
また、本発明は、前記化合物を含む組成物およびその使用に関する。かかる組成物を用いて、患者に挿入されるべき侵襲性のデバイスを予め処理し得る、患者への投与に先立ちおよび患者への直接的な投与のために血液のごとき生物学的試料を処理し得る。各ケースにおいて、その組成物を用いて、ＨＣＶ複製を阻害し、ＨＣＶ感染の重篤度のリスクを減少させるであろう。
【００１７】
また、本発明は、式Iの化合物の製法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、式I：
【化３】
2011168604.tif 000004
［ｚは０または１；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ')２−または−Ｓ（Ｏ)２−；
Ｒは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ)２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−または結合； 
Ｔは:
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
ここに、Ｔ中の３個以下の脂肪族炭素原子は、所望により、化学的に安定な配置にて、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換されていてもよく；
各Ｔは、所望により３個以下のＪ置換基で置換されていてもよく； 
Ｊはハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ'）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ'）、ここに；
２つのＲ'基はそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は、所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は、所望によりＪ２から独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ'は、独立して以下から選択され: 
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
ここに、Ｒ'は、所望によりＪ２から独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；
Ｊ２はハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、−Ｃ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ'）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ'）；あるいは
Ｔは:
【００１９】
【化４】
2011168604.tif 000005
【００２０】
｛式中：
Ｒ１０は:
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−
Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
Ｋは結合、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、ここに、Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族； 
ｎは１〜３である｝；または
Ｔは Ｎ（Ｒ１７）２；
各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは:
【００２１】
【化５】
2011168604.tif 000006
【００２２】
（式中：
Ｅは、Ｎ（Ｒ１７）または結合から選択され； 
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環のまたは８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ５およびＲ５' は独立して以下であり：
水素
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、
ここに、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族における水素は所望によりハロゲンで置換されていてもよく；
いずれの末端炭素原子も所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され；および
２個までの脂肪族炭素原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく； 
いずれの環も所望により、Ｊ２から独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；および
該ヘテロアリール環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；または
Ｒ５およびＲ５'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２個以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環を形成し；
該環は所望によりＪから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１（存在するならば）、Ｒ１'（存在するならば）、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３およびＲ１３'は独立して以下であり:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
ここに、Ｒ１（存在するならば）、Ｒ１'（存在するならば）、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３およびＲ１３'の各々は、独立しかつ所望により、Ｊから独立して選択された３個までの置換基で置換されていてもよく； 
いずれの環も所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；
Ｒ１（存在するならば）、Ｒ１'（存在するならば）、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３およびＲ１３'の各々における３個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ１'（双方が存在するならば）はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２個以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環を形成し；ここに、該環系は所望により、Ｊから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１１'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環を形成し；ここに、該環は所望により、Ｊから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１３およびＲ１３'はそれらに結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択された２以下のヘテロ原子を有する３〜６−員環であり；ここに、該環は所望によりＪから独立して選択された２個以下の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８（存在するならば）およびＲ１２は独立して
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
であり
各々のＲ２、Ｒ４、Ｒ８（存在するならば）およびＲ１２は、独立しかつ所望により、Ｊから独立して選択された３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８（存在するならば）およびＲ１２中の２個以下の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２はそれらに結合する原子と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、４〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、５〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１３'およびＲ２はそれらに結合する原子と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ５およびＲ１３はそれらに結合する原子と一緒になって、１８〜２３−員の単環の、１９〜２４−員の二環の、または２０〜２５−員の三環の炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望によりＪから独立して選択された６個以下の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１（存在するならば）およびＲ１２はそれらに結合する原子と一緒になって１８〜２３−員の単環の、１９〜２４−員の二環の、または２０〜２５−員の三環の 炭素環系または複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望によりＪから独立して選択された６個以下の置換基で置換されていてもよい］で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはそれらの混合物を提供する。
【００２３】
また、本発明は、式I−１：
【００２４】
【化６】
2011168604.tif 000007
【００２５】
[式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１３’は式Ｉの化合物についての前記の定義に同じ]の化合物もしくはその医薬上許容される塩またはそれらの混合物を提供する。
【００２６】
定義
本明細書に用いた「アリール」なる用語は、単環または二環の炭素環の芳香族環系を意味する。フェニルは単環の芳香族環系の例である。二環の芳香族環系は、双方の環が芳香族系、例えば、ナフチル、および２つの環のうちの１つだけが芳香族系、例えば、テトラリンを含む。本明細書に用いた「(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−」なる用語は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０の単環または二環の炭素環の芳香族環系のうちのいずれか１つを含むと理解される。
【００２７】
本明細書に用いた「ヘテロシクリル」なる用語は、化学的に安定した配置における、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択された各環における１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子群を有する単環もしくは二環の非芳香族環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環の非芳香族環系の具体例において、一方または双方の環は前記ヘテロ原子またはヘテロ原子群を含み得る。本明細書に用いた「(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロシクリル−」なる用語は、化学的に安定した配置における、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択された各環における１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子群を有する５、６、７、８、９および１０個の原子の単環もしくは二環の非芳香族環系いずれか１つを含むと理解される。
【００２８】
本明細書に用いた「ヘテロアリール」なる用語は、化学的に安定した配置における、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択された各環における１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子群を有する単環もしくは二環の芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」のかかる二環の芳香族環系の具体例において：
−  一方または双方の環は芳香性で有り得る；および
−  一方または双方の環は前記ヘテロ原子またはヘテロ原子群を含み得る。本明細書に用いた「(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−」なる用語は、化学的に安定した配置における、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択された各環における１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子群を有する、５、６、７、８、９および１０個の原子の単環もしくは二環の芳香族環系のいずれか１つを含む。
【００２９】
複素環は、限定されるものではないが、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを含む。
【００３０】
ヘテロアリール環は、限定されるものではないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）を含む。
【００３１】
本明細書に用いた「脂肪族」なる用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。本明細書に用いた、「(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−」なる用語は、炭素原子のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２のいずれか１つの直鎖または分岐アルキル鎖を含むと理解される。また、アルケニルまたはアルキニルの具体例は、脂肪族鎖中の少なくとも２つの炭素原子を必要とすると理解される。「シクロアルキルもしくはシクロアルケニル」なる用語は、芳香族でない単環または縮合もしくは架橋した二環の炭素環系をいう。シクロアルケニル環は、１以上の単位の不飽和を有する。また、本明細書に用いた「(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−」なる用語は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０の単環または縮合もしくは架橋した二環の炭素環のいずれか１つを含む。シクロアルケニル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボニル、アダマンチルおよびデカリン−イルを含む。
【００３２】
本明細書に用いた炭素原子指定は、その示した整数およびいずれかの介在する整数を有し得る。例えば、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、または４である。これらの指定は、その適当な群中の原子の総数をいうと理解されるべきである。例えば、(Ｃ３−Ｃ１０)−ヘテロシクリルにおいて、炭素原子およびヘテロ原子の総数は、３（アジリジン中）、４、５、６(モルホリン中)、７、８あるいは１０である。
【００３３】
本明細書に用いた「化学的に安定した配置」なる語句は、その化合物を当該技術分野において知られた方法により、製造するおよびヒトに投与するのを可能とするように十分に安定とする化学構造をいう。典型的には、かかる化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学反応条件の不存在下、４０℃以下の温度にて安定である。
【００３４】
本明細書に用いた「インターフェロン」なる用語は、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、あるいはインターフェロン・ガンマのごときウイルス複製および細胞増殖を阻害および免疫応答を変調する高度に相同性の種特異的な蛋白質のファミリーのメンバーを意味する。メルクインデックス、第１２版、エントリー５０１５。
【００３５】
具体例
本発明のいずれかの具体例の１つの形態において、式IIIA、IIIB、IIICおよびIIIDの化合物[式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、当業者に知られたセリンプロテアーゼ阻害剤の残基を示し、ＥはＮ(Ｒ１７)または結合から選択され、Ｖ、Ｒ、ＴおよびＲ１７は本明細書中のいずれかの具体例の定義に同じ]が提供される。
【００３６】
【化７】
2011168604.tif 000008
【００３７】
従って、１)セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素；および２）そのジケトヒドラジド部分(IIIA)、ジケトヒドロキサマート部分(IIIB)、またはジケトスルホンアミド部分(IIIC)またはジケトスルホキサミド部分(IIID)を有するすべての化合物は、本発明の一部と考えられる。セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を有する化合物は、限定されるものではないが、以下の刊行物の化合物を含む： ＷＯ９７/４３３１０、ＵＳ２００２００１６２９４、ＷＯ０１/８１３２５、ＷＯ０２/０８１９８、ＷＯ０１/７７１１３、ＷＯ０２/０８１８７、ＷＯ０２/０８２５６、ＷＯ０２/０８２４４、ＷＯ０３/００６４９０、ＷＯ０１/７４７６８、ＷＯ９９/５０２３０、ＷＯ９８/１７６７９、ＷＯ０２/４８１５７、ＵＳ２００２０１７７７２５、ＷＯ０２/０６０９２６、ＵＳ２００３０００８８２８、ＷＯ０２/４８１１６、ＷＯ０１/６４６７８、ＷＯ０１/０７４０７、ＷＯ９８/４６６３０、ＷＯ００/５９９２９、ＷＯ９９/０７７３３、ＷＯ００/０９５８８、ＵＳ２００２００１６４４２、ＷＯ００/０９５４３、ＷＯ９９/０７７３４、ＵＳ６,０１８,０２０、ＷＯ９８/２２４９６、ＵＳ５,８６６,６８４、ＷＯ０２/０７９２３４、ＷＯ００/３１１２９、ＷＯ９９/３８８８８、ＷＯ９９/６４４４２およびＷＯ０２/１８３６９)（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）。
【００３８】
かくして、上記の刊行物のいずれの化合物もそのジケトヒドラジド部分(IIIA)、ジケトヒドロキサマート部分(IIIB)、ジケトスルホンアミド部分(IIIC)またはジケトスルホキサミド部分(IIID)部分あるいはそれらの誘導体を含むように修飾されていてもよい。いずれのかかる化合物も本発明の一部である。例えば、ＷＯ０２/１８３６９（ｐ.４１)：
【００３９】
【化８】
2011168604.tif 000009
【００４０】
を修飾して、本発明の以下の化合物を提供し得る：
【００４１】
【化９】
2011168604.tif 000010
【００４２】
[式中、Ｒ１７は本明細書の具体例のいずれかの定義に同じ]。
【００４３】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、式IIIA−１、IIIB−１、IIIC−１およびIIID−１の化合物[式中、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、当業者に知られたセリンプロテアーゼ阻害剤の残基を示し、ＥはＮ(Ｒ１７)または結合から選択され、Ｖ、Ｒ、ＴおよびＲ１７は本明細書中のいずれかの具体例の定義に同じ]が提供される。
【００４４】
【化１０】
2011168604.tif 000011
【００４５】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
Ｒ１１はＨ；および
Ｒ１２は
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル,
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
【００４６】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、Ｒ１２はイソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである。
【００４７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、Ｒ１１は：
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル,
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；および
Ｒ１２はＨである。
【００４８】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、Ｒ１１’およびＲ１２はＨである。
【００４９】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００５０】
【化１１】
2011168604.tif 000012
【００５１】
基は：
【００５２】
【化１２】
2011168604.tif 000013
【００５３】
である。
【００５４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００５５】
【化１３】
2011168604.tif 000014
【００５６】
基は：
【００５７】
【化１４】
2011168604.tif 000015
【００５８】
である。
【００５９】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００６０】
【化１５】
2011168604.tif 000016
【００６１】
基は：
【００６２】
【化１６】
2011168604.tif 000017
【００６３】
である。
【００６４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００６５】
【化１７】
2011168604.tif 000018
【００６６】
基は：
【００６７】
【化１８】
2011168604.tif 000019
【００６８】
である。
【００６９】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００７０】
【化１９】
2011168604.tif 000020
【００７１】
基は：
【００７２】
【化２０】
2011168604.tif 000021
【００７３】
［式中、ｎは０または１であって、ＺおよびＺ’はＳまたはＯである］である。
【００７４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００７５】
【化２１】
2011168604.tif 000022
【００７６】
基は：
【００７７】
【化２２】
2011168604.tif 000023
【００７８】
[式中、各Ｂは独立して３〜２０−員の炭素環系または複素環系を形成し；
各Ｂ環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
複素環系中の各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり； 
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい]である。
【００７９】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００８０】
【化２３】
2011168604.tif 000024
【００８１】
基は：
【００８２】
【化２４】
2011168604.tif 000025
【００８３】
[式中、各環Ｃ、ＤおよびＥは、環Ｂについての前記定義に同じであり、Ｚ３は、炭素原子、−ＣＨＲ１８−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ１８−または−ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１８−、−Ｏ−ＣＨＲ１８−、−Ｓ−ＣＨＲ１８−、−ＳＯ−ＣＨＲ１８−、−ＳＯ２−ＣＨＲ１８−、または−Ｎ−である]である。もう一つの具体例において、Ｒ１８ は（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ１８ は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである。
【００８４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００８５】
【化２５】
2011168604.tif 000026
【００８６】
基において、
環Ｃは：
【００８７】
【化２６】
2011168604.tif 000027
【００８８】
[式中、Ｒ１９は:
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である]である。
【００８９】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００９０】
【化２７】
2011168604.tif 000028
【００９１】
基において、
環Ｃは：
【００９２】
【化２８】
2011168604.tif 000029
【００９３】
[式中、Ｒ１９は:
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である]である。
【００９４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【００９５】
【化２９】
2011168604.tif 000030
【００９６】
基において、
環Ｄは：
【００９７】
【化３０】
2011168604.tif 000031
【化３１】
2011168604.tif 000032
【００９８】
[式中、Ｒ１９は:
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である]から選択される。
【００９９】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１００】
【化３２】
2011168604.tif 000033
【０１０１】
基において、
環Ｄは：
【０１０２】
【化３３】
2011168604.tif 000034
【０１０３】
[式中、Ｒ１９は:
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である]から選択される。
【０１０４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、環ＡおよびＢは、それに結合する環と一緒になって：
【０１０５】
【化３４】
2011168604.tif 000035
【０１０６】
を含む。
【０１０７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１０８】
【化３５】
2011168604.tif 000036
【０１０９】
基は：
【０１１０】
【化３６】
2011168604.tif 000037
【０１１１】
である。
【０１１２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１１３】
【化３７】
2011168604.tif 000038
【０１１４】
基は：
【０１１５】
【化３８】
2011168604.tif 000039
【化３９】
2011168604.tif 000040
【０１１６】
である。
【０１１７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１１８】
【化４０】
2011168604.tif 000041
【０１１９】
基は：
【０１２０】
【化４１】
2011168604.tif 000042
【０１２１】
である。
【０１２２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１２３】
【化４２】
2011168604.tif 000043
【０１２４】
基は：
【０１２５】
【化４３】
2011168604.tif 000044
【０１２６】
である。
【０１２７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１２８】
【化４４】
2011168604.tif 000045
【０１２９】
基は：
【０１３０】
【化４５】
2011168604.tif 000046
【０１３１】
である。
【０１３２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１３３】
【化４６】
2011168604.tif 000047
【０１３４】
基は：
【０１３５】
【化４７】
2011168604.tif 000048
【０１３６】
である。
【０１３７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１３８】
【化４８】
2011168604.tif 000049
【０１３９】
基は：
【０１４０】
【化４９】
2011168604.tif 000050
【０１４１】
である。
【０１４２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１４３】
【化５０】
2011168604.tif 000051
【０１４４】
基は：
【０１４５】
【化５１】
2011168604.tif 000052
【０１４６】
[式中、各Ｂが独立して３〜２０−員の炭素環系または複素環系を形成し；
各Ｂ環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
複素環系中の各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２； 
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい]である。
【０１４７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１４８】
【化５２】
2011168604.tif 000053
【０１４９】
基は：
【０１５０】
【化５３】
2011168604.tif 000054
【０１５１】
である。
【０１５２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１５３】
【化５４】
2011168604.tif 000055
【０１５４】
基は：
【０１５５】
【化５５】
2011168604.tif 000056
【０１５６】
である。
【０１５７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１５８】
【化５６】
2011168604.tif 000057
【０１５９】
基は：
【０１６０】
【化５７】
2011168604.tif 000058
【０１６１】
である。
【０１６２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１６３】
【化５８】
2011168604.tif 000059
【０１６４】
基は：
【０１６５】
【化５９】
2011168604.tif 000060
【０１６６】
[式中、Ｂは４〜２０員の炭素環系または複素環系を形成し；
各Ｂ環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
複素環系中の各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２； 
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；
その炭素環系または複素環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；および
各環は所望により、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい]である。
【０１６７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
【０１６８】
【化６０】
2011168604.tif 000061
【０１６９】
基は：
【０１７０】
【化６１】
2011168604.tif 000062
【０１７１】
である。
【０１７２】
前記の基において、Ｒ１１変数はＨであると理解される。
【０１７３】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらに結合する原子と一緒になって、６〜１０−員の単環のまたは二環の炭素環系または複素環系を形成し；
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；および
該環は、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基を有する。
【０１７４】
その環系のいずれも、本明細書に記載されたごとく置換されていてもよい。本発明のいずれかの具体例の他の態様において、その環置換基は、オキソ、フルオロ、ジフルオロ（特に、ビシニナルジフルオロ）およびヒドロキシである。本発明のいずれかの具体例の他の態様において、以下の環系：
【０１７５】
【化６２】
2011168604.tif 000063
【０１７６】
は、所望により、オキソ、フルオロ、ジフルオロ（特に、ビシニナルジフルオロ）およびヒドロキシで置換されていてもよく；ここに、環Ｂは、所望により一つの不飽和結合を有してもよい５員環炭素環である。
【０１７７】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択される。
【０１７８】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ５'はＨであって、Ｒ５は１〜３個のフルオロ基または１個の−ＳＨ基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であるか、またはＲ５は（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールである。
【０１７９】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、その（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族は、１〜３個のフルオロ基で置換される。
【０１８０】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ５およびＲ５' は独立して水素または：
【０１８１】
【化６３】
2011168604.tif 000064
【０１８２】
である。
【０１８３】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ５'は水素であって、Ｒ５は：
【０１８４】
【化６４】
2011168604.tif 000065
【０１８５】
である。
【０１８６】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ５およびＲ５'は：
【０１８７】
【化６５】
2011168604.tif 000066
【０１８８】
である。
【０１８９】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ１３'は水素であって、
Ｒ１３は: 
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
ここに、Ｒ１３は所望によりＪから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ１３中の３個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にてＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよい。
【０１９０】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ１３'は水素であって；Ｒ１３は:
【０１９１】
【化６６】
2011168604.tif 000067
【０１９２】
である。
【０１９３】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
Ｒ１は存在するならば: 
（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル,
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
ここに、Ｒ１は所望によりＪから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ１中の３個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にてＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により、置換されていてもよい。
【０１９４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、Ｒ１'は、存在するならば、水素であって、Ｒ１は存在するならば:
【０１９５】
【化６７】
2011168604.tif 000068
【０１９６】
である。
【０１９７】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｔは:（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族（ここに、各Ｔは、所望により３個以下のＪ置換基で置換されていてもよい）から選択される。
【０１９８】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｔは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（ここに、Ｔは、所望により３個以下のＪ置換基で置換されていてもよい）である。
【０１９９】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２００】
【化６８】
2011168604.tif 000069
【０２０１】
である。
【０２０２】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２０３】
【化６９】
2011168604.tif 000070
【０２０４】
である。
【０２０５】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２０６】
【化７０】
2011168604.tif 000071
【０２０７】
である。
【０２０８】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２０９】
【化７１】
2011168604.tif 000072
【０２１０】
である。
【０２１１】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｔは、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨおよび−ＳＨから選択された少なくとも１つの水素結合供与部分を含む。
【０２１２】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２１３】
【化７２】
2011168604.tif 000073
【０２１４】
[式中、Ｔは所望により４個以下のＪ置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｊは本明細書の定義に同じ；
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２；
ｎは独立して、１または２；および
【０２１５】
【化７３】
2011168604.tif 000074
【０２１６】
は独立して、単結合または二重結合である]である。
【０２１７】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２１８】
【化７４】
2011168604.tif 000075
【０２１９】
[式中、Ｔは所望により４個以下のＪ置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｊは本明細書の定義に同じ；
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、ＳＯ、ＳＯ２；
ｎは独立して、１または２；および
【０２２０】
【化７５】
2011168604.tif 000076
【０２２１】
は独立して、単結合または二重結合である]である。
【０２２２】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２２３】
【化７６】
2011168604.tif 000077
【０２２４】
[式中、Ｔは所望により４個以下のＪ置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｊは本明細書の定義に同じ；および
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、ＳＯ、ＳＯ２である]である。
【０２２５】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｔは、
【０２２６】
【化７７】
2011168604.tif 000078
【０２２７】
である。
【０２２８】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｖ−Ｒ−Ｔは、
【０２２９】
【化７８】
2011168604.tif 000079
【０２３０】
[式中、Ｒ１２および各Ｒ１７は本明細書の定義に同じ]から選択される。
【０２３１】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｖ−Ｒ−Ｔは、
【０２３２】
【化７９】
2011168604.tif 000080
【０２３３】
[式中、一つのＲ１７は水素；および
一つのＲ１７は:
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−； 
ここに、Ｒ１７中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく；および
Ｒ１７は所望によりＪから独立して選択された３個以下の置換基で置換されていてもよい]から選択される。
【０２３４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、
Ｖ−Ｒ−Ｔは：
【０２３５】
【化８０】
2011168604.tif 000081
【０２３６】
である。
【０２３７】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよびＲ８は、存在するならば、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。
【０２３８】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ２およびＲ４は各々Ｈ、およびＲ８は、存在するならば、Ｈである。
【０２３９】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ８は、存在するならば、水素、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、Ｒは結合、およびＴは本明細書のいずれかの具体例の定義に同じである。
【０２４０】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｗは：
【０２４１】
【化８１】
2011168604.tif 000082
【０２４２】
[式中、Ｅは、Ｎ（Ｒ１７）または結合から選択され；
各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
該環は、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基を有する]である。
【０２４３】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｗは：
【０２４４】
【化８２】
2011168604.tif 000083
【０２４５】
［式中、各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７基がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
該環は、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基を有する］である。
【０２４６】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、
Ｗは：
【０２４７】
【化８３】
2011168604.tif 000084
［式中、各Ｒ１７は独立して:
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
２つのＲ１７がそれらに結合する窒素と一緒になって、３〜２０−員の単環の、８〜２０−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し；
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり；
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり； 
該複素環系中の各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択され；
各環は所望により、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合していてもよく；および
該環は、Ｊから独立して選択された３個以下の置換基を有する］である。
【０２４８】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｊはハロゲン −ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ' −ＣＯＮ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２である。
【０２４９】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｊ２はハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ' −ＣＯＮ（Ｒ'）２、−Ｎ（Ｒ'）ＣＯＲ'、−Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ'）２である。
【０２５０】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、ＪおよびＪ２中のハロゲンは、クロロまたはフルオロである。
【０２５１】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、該ハロゲンはフルオロである。
【０２５２】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ１'は、存在するならば、Ｈである。
【０２５３】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ１３'はＨである。
【０２５４】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ１１'はＨである。
【０２５５】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、Ｒ１２はＨである。
【０２５６】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、本発明の化合物の製法が提供される。これらの製法は、反応図式および例において記載される。
【０２５７】
本発明のいずれかの具体例の他の態様において、該化合物は：
【０２５８】
【化８４】
2011168604.tif 000085
【０２５９】
である。
【０２６０】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、かくして、ラセミ体、ラセミ体混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物のかかる異性体形態のすべては明確に本発明に含まれる。各立体炭素は、ＲまたはＳ配置で有り得る。
【０２６１】
もう一つの具体例において、本発明の化合物は、化合物１〜８に示した構造および立体化学を有する。
【０２６２】
前記の種におけるそれらの具体例を含めた前記に引用されたいずれの具体例も組み合わせて、本発明のもう一つの具体例を生成し得る。
【０２６３】
反応図式、製法および実施例中に用いた略称は以下のとおり：
THF: テトラヒドロフラン
DMF: Ｎ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド
DMA: ジメチルアセトアミド
EtOAc: 酢酸エチル
AcOH: 酢酸
NMM: Ｎ−メチルモルホリン
NMP: Ｎ−メチルピロリジノン
EtOH: エタノール
t−BuOH: tert−ブタノール
Et２O: ジエチルエーテル
DMSO: ジメチルスルホキシド
DCCA: ジクロロ酢酸
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
MeCN: アセトニトリル
TFA: トリフルオロ酢酸
DBU: １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン
DEAD: アゾジカルボン酸ジエチル
HOBt: １−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物
HOAt: １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
EDC: １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
Boc: tert−ブチルオキシカルボニル
Boc２O: ジ−tert−ブチルジカルボネート
CBz: ベンジルオキシカルボニル
CBz−Cl: ベンジル クロロホルメート
Fmoc: ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Chg: シクロヘキシルグリシン
t−BG: tert−ブチルグリシン
mCBPA: ３−クロロペルオキシ安息香酸
IBX:  o−ヨードキシ安息香酸
DAST:（ジエチルアミノ）サルファトリフルオリド
TEMPO: ２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フィリーラジカル
PyBROP: トリス（ピロリジノ）ブロモホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
TBTUまたはHATU: ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
DMAP: ４−ジメチルアミノピリジン
AIBN: ２,２'−アゾビスイソブチロニトリル
DMEM: ダルベッコ最小必須培地
PBS:  リン酸緩衝食塩水
rtまたはRT: 室温
ON: 一晩
ND: 検出せず
MS: 質量分析
LC: 液体クロマトグラフー
Xaa: 商業的に入手可能か、または商業的に入手可能な中間体もしくは試薬から合成的に調製されるアミノ酸。
【０２６４】
一般的合成方法： 
本発明の化合物は、当業者に知られた方法により一般的に調製され得る。反応図式１−２２および下記の反応図式１９ａ−２０aは、本発明の化合物への合成経路を示す。通常の熟練した有機化学者に容易に明白であろう他の同等の反応図式を別法として、一般的な反応図式および以下の調製例によって後記されるような分子の様々な部分を合成し得る。
【０２６５】
反応図式１：
【０２６６】
【化８５】
2011168604.tif 000086
【０２６７】
前記の反応図式１は、中間体の酸９からの中間体のエステル塩酸塩１４の調製のための合成経路を提供する。中間体の酸９は、Harbeson、S.ら、J. Med. Chem.、Vol. ３７、Ｎo. １８、pp. ２９１８−２９２９（１９９４）により記載された手順により調製された。
【０２６８】
反応図式２：  
【０２６９】
【化８６】
2011168604.tif 000087
【０２７０】
前記の反応図式２は、商業上入手可能なアミノエステル、本明細書のいずれかの反応図式に従い調製したアミノエステル、またはここに出典明示して本明細書の一部とみなす発行された特許または公開された特許出願のいずれかにより調製されたアミノエステルからの中間体２１(ここに、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、Ｒは結合、その−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基は、二環のプロリン誘導体、およびＴ、Ｒ１、Ｒ１３および環Ｂは、本明細書の具体例のいずれかの定義に同じ)の調製のための合成経路を提供する。また、Ｚはゼロである式Ｉの化合物は、一つ小さいＣＢｚ−Xaa−OH基がその化合物の調製中に結合する反応図式１により調製し得ると当業者ならば考えるであろう。
【０２７１】
反応図式３：ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＮ(Ｒ１７)２である式Iの化合物の合成：
【０２７２】
【化８７】
2011168604.tif 000088
【０２７３】
前記の反応図式３と組み合わせた反応図式１および２は、式Ｉの化合物の調製のための一般的な経路を提供し、ここに、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、Ｒは結合、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基は、二環のプロリン誘導体、ＷはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＮ(Ｒ１７)２であって、Ｔ、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１７および環Ｂは本明細書のいずれかの具体例の定義に同じである。また、ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＮ(Ｒ１７)２およびＰ２が二環のプロリン以外である式Ｉの他の化合物の調製は、適切に保護されたＰ２アミノエステルから開始して、反応図式１および２に供された一般的な経路により達成し得る。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１および２により調製し得ると考えるであろう。
【０２７４】
反応図式４：ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＲ１７である式Iの化合物の合成：
【０２７５】
【化８８】
2011168604.tif 000089
前記の反応図式４と組み合わせた反応図式１および２は、中間体の酸２１および商業的に入手できるＲ１７ヒドロキシルアミンからの式Ｉの化合物の調製のための一般的な経路を提供し、 (ここに、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、Ｒは結合、その−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基は二環のプロリン誘導体、ＷはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＲ１７であって、Ｔ、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１７および環Ｂは本明細書のいずれかの具体例の定義に同じである。中間体２１をアミド２４に変換するための結合手順後の最終生成物２５へのデスマーチン・ペルヨージナンでの酸化は、本明細書に記載された実施例に詳述された手順により達成された。また、Ｐ２が二環のプロリン以外、ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＲ１７である式Ｉの他の化合物の調製は、適切に保護されたＰ２アミノエステルから開始して、反応図式１、２および４において提供された一般的な経路によって達成し得る。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１、２および４により調製し得ると考えるであろう。
【０２７６】
反応図式５：ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ１７)２である式Iの化合物の合成：
【０２７７】
【化８９】
2011168604.tif 000090
【０２７８】
前記の反応図式５は、中間体の酸２１および商業的に入手できるＲ１７アミノスルホンアミド２６からの式Ｉの化合物の調製のための一般的な経路を提供し、ここに、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、Ｒは結合、その−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−は、二環のプロリン誘導体、ＷはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ１７)２であって、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１７および環Ｂは本明細書のいずれかの具体例の定義に同じである。ケトアミン２７を調製するための中間体２１およびアミノスルホンアミド２６の結合は、Rossiter, S.ら, Biorg. Med. Chem. Lett., 12, p.2523 (2002)およびPelletier, J.ら Synlett, 11, p. 1141 (1995)の手順により達成される。(化合物２８により示された)式Ｉの化合物への中間体２７の最終的な酸化は、公知の手順による酸化剤としてデスマーチン・ペルヨージナンを用いることにより達成される。また、ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ１７)２およびＰ２が二環のプロリン以外である式Ｉの他の化合物の調製は、適切に保護されたＰ２アミノエステルから開始して、反応図式１、２および５に提供された一般的な経路によって達成し得る。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１、２および５により調製し得ると考えるであろう。
【０２７９】
反応図式６：ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１７である式Iの化合物の合成：
【０２８０】
【化９０】
2011168604.tif 000091
【０２８１】
前記の反応図式６は、中間体の酸２１および商業的に入手できるＲ１７スルホンアミド２９からの式Ｉの化合物の調製のための一般的な経路を提供し、ここに、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、Ｒは結合、その−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−は、二環のプロリン誘導体、ＷはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１７であって、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１７および環Ｂは本明細書のいずれかの具体例の定義に同じである。ケトアミン３０を調製するための中間体２１およびスルホンアミド２９の結合は、Rossiter, S.ら, Biorg. Med. Chem. Lett., 12, p.2523 (2002)およびPelletier, J.ら Synlett, 11, p. 1141 (1995)の手順により達成される。ジケトアミド３１を得るためのケトアルコール３０の酸化は、当該技術分野における公知の手順によりデスマーチン・ペルヨージナンを用いて達成される。また、ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１７およびＰ２が二環のプロリン以外である式Ｉの他の化合物の調製は、適切に保護されたＰ２アミノエステルから開始して、反応図式１、２および６に提供された一般的な経路により達成し得る。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物が、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１、２および６により調製し得ると考えるであろう。
【０２８２】
反応図式７：ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１７)２である式Iの化合物の合成：
【０２８３】
【化９１】
2011168604.tif 000092
【０２８４】
前記の反応図式７は、中間体の酸２１およびアミノスルフィンアミド３２(商業的に入手できるか、またはSchipper, E.ら, J. Org. Chem., 34, p.2397 (1969)の手順により調製されたのいずれか)からの式Ｉの化合物の調製のための一般的な経路を提供し、ここに、ＷはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１７)２であって、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１７および環Ｂは本明細書の具体例のいずれかの定義に同じである。中間体のアルコール３３の最終生成物３４への酸化は、Wu, Y.ら, Organic Letters, 4, p. 2141 (2002)の手順により酸化剤としてIBX(ｏ−ヨードキシ安息香酸)で達成される。
また、ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１７)２およびＰ２が二環のプロリン以外である式Ｉの他の化合物の調製は、適切に保護されたＰ２アミノエステルから開始して、反応図式１、２および７に提供された一般的な経路によって達成し得る。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物が、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１、２および７により調製し得ると考えるであろう。
【０２８５】
反応図式８：ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)Ｒ１７である式Iの化合物の合成：
【０２８６】
【化９２】
2011168604.tif 000093
【０２８７】
前記の反応図式８は、中間体の酸２１およびアミノスルフィンアミド３５(商業的に入手できるか、またはSchipper, E.ら, J. Org. Chem., 34, p.2397 (1969)の手順により調製されたかのいずれか)からの式Ｉの化合物の調製のための一般的な経路を提供し、ここに、ＷはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)Ｒ１７であって、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１７および環Ｂは本明細書の具体例のいずれかの定義に同じである。中間体のアルコール３６の最終生成物３７への酸化は、Wu, Y.ら, Organic Letters, 4, p. 2141 (2002)の手順により酸化剤としてIBX(ｏ−ヨードキシ安息香酸)で達成される。また、ＷがＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)Ｒ１７およびＰ２が二環のプロリン以外である式Ｉの他の化合物の調製は、適切に保護されたＰ２アミノエステルから開始して、反応図式１、２および８において提供された一般的な経路により達成し得る。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１、２および８により調製し得ると考えるであろう。
【０２８８】
反応図式９：
【０２８９】
【化９３】
2011168604.tif 000094
【０２９０】
前記の反応図式９と組み合わせた反応図式１〜８は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記に示された式Ｉの化合物のもう一つの一般的な製法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜９により調製し得ると考えるであろう。
【０２９１】
反応図式１０：
【０２９２】
【化９４】
2011168604.tif 000095
【０２９３】
前記の反応図式１０と組み合わせた反応図式１〜８は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記に示された式Ｉの化合物のもう一つの一般的な製法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１０により調製し得ると考えるであろう。
【０２９４】
反応図式１１：
【０２９５】
【化９５】
2011168604.tif 000096
【０２９６】
前記の反応図式１１と組み合わせた反応図式１〜８は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記に示された式Ｉの化合物のもう一つの一般的な製法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１１により調製し得ると考えるであろう。
【０２９７】
反応図式１２：
【０２９８】
【化９６】
2011168604.tif 000097
【０２９９】
前記の反応図式１２と組み合わせた反応図式１〜８は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記に示された式Ｉの化合物のもう一つの一般的な製法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１２により調製し得ると考えるであろう。
【０３００】
反応図式１３：
【０３０１】
【化９７】
2011168604.tif 000098
【０３０２】
前記の反応図式１３と組み合わせた反応図式１〜８は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記に示された式Ｉの化合物のもう一つの一般的な製法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１３により調製し得ると考えるであろう。
【０３０３】
反応図式１４：
【０３０４】
【化９８】
2011168604.tif 000099
【０３０５】
商業的に入手できるＣＢｚ ４−ケトンプロリンメチルエステルから開始して、前記の反応図式１４と組み合わせた反応図式１〜８を利用して、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記に示された式Ｉの化合物の調製のための一般的な方法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１４により調製し得ると考えるであろう。
【０３０６】
反応図式１５：
【０３０７】
【化９９】
2011168604.tif 000100
【０３０８】
商業的に入手できるＣＢｚ ４−ケトンプロリンメチルエステルから開始して、前記の反応図式１５と組み合わせて反応図式１〜８を利用して、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記のごときであり、ｎが０または１である式Ｉの化合物の調製のための一般的な方法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１５により調製し得ると考えるであろう。
【０３０９】
反応図式１６：
【０３１０】
【化１００】
2011168604.tif 000101
【０３１１】
前記の反応図式１６と組み合わせた反応図式１〜８は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記のごときであり、Ｒ'は本明細書のいずれかの具体例の定義に同じである式Ｉの化合物のもう一つの一般的な製法を提供する。アリルエステルは、当業者に知られた手順により開裂し得る。例えば、アリルエステルは、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮ中のピロリジンでＰｄ(Ｐｈ３)４を用いて開裂して遊離酸を得ることもできる。中間体１４へのその酸の結合後の反応図式１〜８の一般的な手順の利用は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−基が前記に示された式Ｉの化合物を与える。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１６により調製し得ると考えるであろう。
【０３１２】
反応図式１７：
【０３１３】
【化１０１】
2011168604.tif 000102
【０３１４】
前記の反応図式１７と組み合わせた反応図式１〜８は、−Ｎ(Ｒ１２)ＣＨ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−が前記のごときであり、Ｒ'が本明細書のいずれかの具体例の定義に同じである式Ｉの化合物のもう一つの一般的な製法を提供する。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１７により調製し得ると考えるであろう。
【０３１５】
反応図式１８：
【０３１６】
【化１０２】
2011168604.tif 000103
【０３１７】
前記の反応図式１８は、Ｖ−Ｒ−Ｔが前記のごときであり、Ｒ１７が本明細書のいずれかの具体例に記載された化合物の調製のための一般的な経路を提供する。それにおいて、商業的に入手できるアミンおよび塩化スルホニルを、塩基性条件下で濃縮し、次に、加水分解して中間体の酸を提供する。次いで、酸は、反応図式１〜８に概説された方法を用いて式Ｉの化合物に変換される。また、当業者ならばＺがゼロである式Ｉの化合物は、１つの小さなＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基がその化合物の調製中に結合される反応図式１〜８および１８により調製し得ると考えるであろう。
【０３１８】
反応図式１９：
【０３１９】
【化１０３】
2011168604.tif 000104
【０３２０】
前記の反応図式１９は、Ｖ−Ｒ−Ｔが前記の通りであり、Ｒ１７、Ｒ１およびＲ１は本明細書のいずれかの具体例に記載された化合物の調製のための一般的な経路を提供する。それにおいて、商業的に入手できるアミノ酸エステルは、Kempf, D.J.ら, J. Med. Chem., pp. 320-330 (1993)により記載された手順により、対応するＮ−クロロスルホニルエステルに変換される。塩化スルフォニルの(商業的に得られたか、または当該技術分野においてよく知られた手順により合成された)注目するヒドラジンとの結合後の塩基性加水分解は、中間体の酸を与える。次いで、酸性の中間体は前記の反応図式１〜８に概説された方法を用いて、式I−１の化合物に変換される。
【０３２１】
反応図式１９ａ：
【０３２２】
【化１０４】
2011168604.tif 000105
【０３２３】
前記の反応図式１９ａは、Ｖ−Ｒ−Ｔが前記に図示された通りであり、Ｒ１７、Ｒ１３およびＲ１３'が本明細書のいずれかの具体例に記載された化合物の調製のための一般的な経路を提供する。それにおいて、商業的に入手できるアミノ酸エステルは、Kempf, D.J.ら, J. Med. Chem., pp. 320-330 (1993)により記載された手順により、対応するＮ−クロロスルホニルエステルに変換される。塩化スルフォニルの(商業的に得られたか、または当該技術分野においてよく知られた手順により合成された)注目するヒドラジンとの結合後の塩基性加水分解は、中間体の酸を与える。次いで、その酸の中間体は、反応図式１〜８に概説された方法を用いて、ｚがゼロである式Ｉの化合物に変換される。
【０３２４】
反応図式２０：
【０３２５】
【化１０５】
2011168604.tif 000106
【０３２６】
前記の反応図式２０は、Ｖ−Ｒ−Ｔが前記に図示された通りであり、Ｒ１７、Ｒ１およびＲ１'が本明細書のいずれかの具体例に記載された化合物の調製のための一般的な経路を提供する。クロロエステル １９ｂは、J. Org. Chem., pp. 2624-2629 (1979)に記載された方法により調製される。クロリド１９ｂとの商業的に入手できるアミノt−ブチルエステル１９ａの結合は、スルホンアミド１９cを与える。混合エステル１９cの塩基性加水分解後の商業的に入手できるアミン１９ｄとの結合は、中間体のエステル１９ｅを与える。１当量のmCBPAでの酸化はＶが−Ｓ(Ｏ)１−であるスルホキシドを与える。あるいは、２当量のmCBPAでの酸化はＶが−Ｓ(Ｏ)２−であるスルホンを与える。t−ブチルエステル１９ｅの酸性加水分解は酸１９ｆを与え、次いで、前記の反応図式１〜８に概説された手順により式Ｉ−１の化合物に合成される。
【０３２７】
反応図式２０ａ：
【０３２８】
【化１０６】
2011168604.tif 000107
【０３２９】
前記の反応図式２０ａは、Ｖ−Ｒ−Ｔが前記に図示された通りであり、Ｒ１７、Ｒ１３およびＲ１３'が本明細書のいずれかの具体例に記載された化合物の調製のための一般的な経路を提供する。クロロエステル １９ｂは、J. Org. Chem., pp. 2624-2629 (1979)に記載された方法により調製される。クロリド１９ｂとの商業的に入手できるアミノt−ブチルエステル１９ｇの結合は、スルホンアミド１９ｈを与える。混合エステル１９ｈの塩基性加水分解後の商業的に入手できるアミン１９ｄとの結合は、中間体のエステル１９ｉを与える。１当量のmCBPAでの酸化はＶが−Ｓ(Ｏ)１−であるスルホキシドを与える。あるいは、２当量のmCBPAでの酸化はＶが−Ｓ(Ｏ)２−であるスルホンを与える。t−ブチルエステル１９ｉの酸性加水分解は酸１９ｊを与え、次いで、前記の反応図式１〜８に概説された手順によりｚがゼロである式Ｉ−１の化合物に合成される。
【０３３０】
反応図式２１：
【０３３１】
【化１０７】
2011168604.tif 000108
【０３３２】
前記の反応図式２１は、中間体３２ａからの本発明の化合物５の調製のための経路を提供する。中間体３２ａは、商業的に入手できる出発物質から反応図式１および２に記載された一般的な手順により調製される。中間体３２ａおよび中間体１４からの化合物５の調製のための実験手順は、本明細書に提供される実施例部分に詳述される。
【０３３３】
反応図式２２：
【０３３４】
【化１０８】
2011168604.tif 000109
【０３３５】
前記の反応図式２２は、中間体３９からの本発明の化合物６の調製のための経路を提供する。中間体３９は、商業的に入手できる出発物質からの反応図式１、２および２１に記載された一般的な手順により調製される。中間体３９からの化合物６の調製のための実験手順は、本明細書に提供される実施例部分に詳述される。
【０３３６】
式Ｉの化合物を調製するための、種々の他の所望により置換されていてもよい多環アザヘテロシクリル中間体の調製は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２/１８３６９およびその中の引用文献に記載された方法により達成し得る。
【０３３７】
Ｐ２部分として有用な種々の３、４および５−置換プロリンアナログは、商業的に購入されてもよいか、または公知の文献手順により調製し得る。例えば、注目するある種の３−置換プロリンアナログは、Holladay, M.W.ら, J. Med. Chem., 34, pp. 457-461 (1991)の方法により調製し得る。あるいは、種々の３,４−二置換プロリンアナログは、Kanamasa, S.ら, J. Org. Chem, 56, pp. 2875-2883 (1991)の方法により調製し得る。３、４または５−置換プロリンまたは３,４−二置換プロリンの各々において、中間体は、反応図式１〜８において前記に定義された経路によりさらに詳述して、本発明の化合物を調製し得る。
【０３３８】
ある種の具体例は後記に図示および記載されるが、本発明の化合物は当業者に一般に入手できる適切な出発物質を用いて前記に一般的に記載された方法により調製できると考えられるであろう。
【０３３９】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその混合物を含む医薬組成物が提供される。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の化合物は、試料または患者においてウイルス負荷を減少させるのに有効な量にて、および医薬上許容される担体において存在し、ここに、前記ウイルスはウイルスの生活環に必要なセリンプロテアーゼをコードする。
【０３４０】
本発明の化合物の医薬上許容される塩がそれらの組成物中で利用される場合、それらの塩は、無機または有機の酸および塩基から誘導し得る。かかる酸塩は以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタン−プロピオナート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のごときアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のごときアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のごとき有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンのごときアミノ酸との塩等を含む。
【０３４１】
また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル等のかかる剤で四級化し得る。水または油−可溶性または分散性生成物をそれにより得られる。
【０３４２】
また、本発明の組成物および方法に利用した化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために適切な官能性を付加することにより修飾し得る。かかる修飾は、当該技術分野において知られており、所与の生体系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)へ生物学的浸透を増加させ、経口的利用能を増加させ、注射による投与を可能にするように溶解度を増加させ、代謝を改変し、排泄速度を改変するものを含む。
【０３４３】
これらの組成物に用いてもよい医薬上許容される担体は、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。
【０３４４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の組成物は哺乳動物への医薬投与のために製剤化される。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の組成物はヒトへの医薬投与のために製剤化される。
【０３４５】
本発明のかかる医薬組成物は、経口的、非経口、吸入噴霧により、局所的、直腸的、経鼻的、口腔的、経膣的または埋込リザーバー（implanted reservoir）を介して投与し得る。本明細書に用いた「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内（intrasternal）、髄腔内、肝臓内で、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、組成物は経口的または静脈内投与される。
【０３４６】
本発明の組成物の無菌注射剤形態は水性または油性の懸濁液で有り得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる当該技術分野において知られた技術により製剤化し得る。また、無菌注射剤調製は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における無菌注射剤溶液または懸濁液、例えば、１,３−ブタンジオールにおける溶液として有り得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒では、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌性不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒として使用される。この目的のために、無菌性不揮発性油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含めて使用し得る。オレイン酸のごとき脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、オリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンにおいてのごとき天然の医薬上許容される油で有り得る。また、これらの油溶液または懸濁液は、乳剤および懸濁液を含めた医薬上許容される投与形態の処方中で一般に用いられるカルボキシメチルセルロースまたは類似する分散剤のごとき長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。また、医薬上許容される固体、液体または他の投与形態に用いられる他の一般的に用られツイーン（Tween）、スパン（Span）のごとき界面活性剤、および他の乳化剤または生物学的利用能エンハンサーを、処方目的で用いてもよい。
【０３４７】
本明細書に記載したプロテアーゼ阻害物質化合物の１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルは、抗ウイルス性、特に、抗ＨＣＶ媒介疾患の予防および治療のための単剤治療において有用である。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本明細書に記載したプロテアーゼ阻害物質化合物の１日当たり約０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルは、抗ウイルス性、特に、抗ＨＣＶ媒介疾患の予防および治療のための単剤治療において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約５回、あるいは連続的注入として投与されるであろう。かかる投与は慢性または急性の処置として用いることができる。単一投薬形態を生成するために担体物質と組み合わせてもよい有効成分の量は処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変化するであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物(w/w)を含有するであろう。もう一つのかかる製剤は約２０％〜約８０％の活性化合物を含むであろう。
【０３４８】
本発明の組成物が式Ｉの化合物およびさらなる１以上の治療または予防剤の組合せを含む場合、その化合物およびさらなる剤の双方は、単一投与において通常投与される投与量の約１０〜１００％の間の投与量レベルにて存在するであろう。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の組成物は、式Ｉの化合物およびさらなる１以上の治療または予防剤の組合せを含み、その化合物の双方は、単一投与において通常投与される投与量の約１０〜８０％の間の投与量レベルにて存在するであろう。
【０３４９】
本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含めたいずれの経口的に許容される投薬形態でも経口投与し得る。
経口的使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。また、ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤が典型的に加えられる。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口的使用に必要な場合、有効成分は乳化および懸濁化剤と組み合わせる。また、必要に応じて、ある種の甘味剤、矯味剤または着色剤を添加してもよい。
【０３５０】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐薬の形態にて投与し得る。これらは、非刺激の賦形剤とその剤を混合して調製でき、その賦形剤は、直腸温にて液体だか、室温で固体であり、従って、直腸において溶けて薬物を放出するであろう。かかる物質はカカオ脂、みつろうおよびポリエチレングリコールを含む。
【０３５１】
また、本発明の医薬組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含めた局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与し得る。適当な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々につき容易に調製される。
【０３５２】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤(前記参照)、または適当な浣腸製剤で達成し得る。また、局所経皮性貼付剤を用いてもよい。
【０３５３】
局所適用では、医薬組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適当な軟膏中で製剤化し得る。本発明の化合物の局所投与用の担体は、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水を含む。あるいは、医薬組成物は、１以上の医薬上許容される担体中で懸濁または溶解された活性成分を含む、適当なローション剤またはクリーム中で製剤化し得る。適当な担体は、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
【０３５４】
眼科使用については、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのごとき保存剤の有無のいずれかでの、等張性のｐＨ調節した無菌セーライン中の微紛化懸濁剤として、または等張性のｐＨ調節した無菌セーライン中の溶液として製剤化し得る。あるいは、眼科使用については、医薬組成物はワセリンのごとき軟膏中で製剤化し得る。
【０３５５】
また、本発明の医薬組成物は、鼻のエアロゾルまたは吸入により投与し得る。かかる組成物は、医薬製剤技術においてよく知れた技術により調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フッ化炭化および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、セーライン中の溶液として、調製され得る。
【０３５６】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、医薬組成物は経口投与のために製剤化される。
【０３５７】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の組成物は、もう一つの抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を含む。かかる抗ウイルス剤は、限定されるものではないが、α、βおよびγ−インターフェロン化合物、ＰＥＧ誘導体化インターフェロン−α化合物およびサイモシンのごとき免疫調節剤；リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジンのごとき他の抗ウイルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含めたＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；内部リボソームエントリー（internal ribosome entry）阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤のごとき広域スペクトルのウイルス阻害剤(例えば、米国特許第５,８０７,８７６号、第６,４９８,１７８号、第６,３４４,４６５号、第６,０５４,４７２号、ＷＯ９７/４００２８、ＷＯ９８/４０３８１、ＷＯ００/５６３３１の化合物、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、限定されるものではないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４を含む)；あるいは前記のいずれかの組合せを含む。W. Marklandら, Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000)および米国特許第６,５４１,４９６号を参照されたし。
【０３５８】
【化１０９】
2011168604.tif 000110
【０３５９】
以下の定義は、(本出願の出願日の時点で入手できる製品を指す商標を用いて)本明細書に用いられる。
【０３６０】
「peg−イントロン」は、Schering Corporation, Kenilworth, NJ から入手できるペグインターフェロン アルファ−２ｂのPEG−IntronＲを意味し；
【０３６１】
「イントロン」は、Schering Corporation, Kenilworth, NJ から入手できるインターフェロンアルファ−２ｂのIntron-ＡＲを意味し；
【０３６２】
「リバビリン」は、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手でき；メルクインデックス第１２版 エントリー８３６５中に記載され；Schering Corporation, Kenilworth, NJからのRebetolＲまたはHoffmann-La Roche, Nutley, NJからのCopegusＲとしても入手できるリバビリン (１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミドを意味し；
【０３６３】
「パガシイス（Pagasys）」は、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手できるペグインターフェロンアルファ−２ａのPegasysＲを意味し；
【０３６４】
「ロフェロン」は、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手できるインターフェロンアルファ−２ａのRoferonＲを意味し；
【０３６５】
「ベレフォル（Berefor）」は、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手できるインターフェロンアルファ２のBereforＲを意味し；
【０３６６】
スミフェロンＲ、日本の住友から利用できるスミフェロンのごとき天然αインターフェロンの精製混合物；
【０３６７】
ウエルフェロンＲ(WellferonＲ)、Glaxo_Wellcome LTd., Great Britainから入手できるインターフェロン・アルファn１；
【０３６８】
アルフェロンＲ（AlferonＲ）、Interferon Sciences により製造され、Purdue Frederick Co., CT から入手できる天然インターフェロンの混合物；
【０３６９】
本明細書に用いた「インターフェロン」なる用語は、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータまたはインターフェロンガンマのごとき、ウイルスの複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調整する高度に相同性の種特異的な蛋白質のファミリーのメンバーを意味する。メルクインデックス第１２版、エントリー５０１５。
【０３７０】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、インターフェロンはα−インターフェロンである。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の治療上の組合せは天然のアルファインターフェロン２ａを利用する。あるいは、本発明の治療上の組合せは天然のアルファインターフェロン２ｂを利用する。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の治療上の組合せは組み換えアルファインターフェロン２ａまたは２ｂを利用する。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、インターフェロンはＰＥＧ化されたアルファインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適したインターフェロンは、以下を含む：
(a) イントロン(インターフェロンアルファ２Ｂ、Schering Plough )、
(b) Peg−イントロン、
(c) ぺガシイス、
(d) ロフェロン、
(e) ベレフォル、
(f) スミフェロン、
(g) ウエルフェロン、
(h) Amgen, Inc., Newbury Park, CAから入手できるコンセンサスアルファインターフェロン、
(i) アルフェロン；
(j) ビラフェロンＲ（ViraferonＲ）；
(k) インフェルゲンＲ（InfergenＲ）。
【０３７１】
熟練した実践者によって認識されるように、プロテアーゼ阻害剤は好ましくは経口投与されるであろう。インターフェロンは典型的に経口投与されない。しかしながら、本発明の方法や組合せをいずれかの特定の投与形態または政権に制限するものは何もない。かくして、本発明による組合せの各成分は、別々に、共にまたはそのいずれかの組合せで投与し得る。
【０３７２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、プロテアーゼ阻害剤およびインターフェロンは別個の投与形態で投与される。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、いずれのさらなる剤も、プロテアーゼ阻害剤との単一の投薬形態の一部として、または別個の投薬形態として投与される。本発明が化合物の組合せを含むので、各化合物の具体的な量は、その組合せにおける相互の化合物の具体的な量に依存し得る。熟練した実践者によって認識されるように、インターフェロンの投与量は、典型的にはＩＵで測定される（例えば、約４００万ＩＵ〜約１２００万ＩＵ)。
【０３７３】
従って、本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい剤(免疫調節剤または他のものとして作用する)は、限定されるものではないが、インターフェロンアルファ２ｂ(イントロンA、Schering Plough)；Rebatron (Schering Plough、インターフェロンアルファ２ｂ+リバビリン)；ＰＥＧ化されたインターフェロンアルファ （Reddy, K.R.ら 「Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001); コンセンサス・インターフェロン(Kao, J.H.,ら, 「Efficacy of Consensus Interferon in the Treatement of Chronic Hepatitis」 J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000), インターフェロン−アルファ 2A (Roferon A; Roche), リンパ芽球のまたは「天然の」インターフェロン; インターフェロンタウ(Clayette, P.ら, 「IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity」 Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999);インターロイキン２ (Davis, G.L.ら, 「Future Options for the Management of Hepatitis C.」 Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999); インターロイキン６ (Davisら 「Future Options for the Management of Hepatitis C.」 Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999); インターロイキン１２(Davis, G.L.ら, 「Future Options for the Management of Hepatitis C.」 Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999); リバビリン;およびタイプ１ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物(Davisら, 「Future Options for the Management of Hepatitis C.」 Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)を含む。インターフェロンは、直接的な抗ウイルス性効果を発揮し、および／または感染に対する免疫応答の変調によりウイルス感染を改善し得る。インターフェロンの抗ウイルス性効果は、しばしばウイルスの侵入または脱外被の阻害、ウイルスＲＮＡの合成、ウイルス蛋白質の翻訳および／またはウイルスアセンブリーの合成および放出を介して媒介する。
【０３７４】
細胞中のインターフェロンの合成を刺激する化合物(Tazulakhova, E.B.ら, 「Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers」 J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73)は、限定されるものではないが、単独、またはトブラマイシン、およびイミキモド（Imiquimod） (3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. 「Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod」J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000)と組み合わせた二本鎖ＲＮＡを含む。
【０３７５】
他の非免疫調節または免疫調節化合物は、限定されるものではないが、ここに出典明示して本明細書の一部とみなすＷＯ０２/１８３６９（例えば、第２７３頁第９−２２行、第２７４頁第４行〜第２７６頁第１１行参照)に特定されたものを含めた本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。
【０３７６】
また、本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含み得る。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰにより阻害される化合物の肝臓濃度を増加させる、および／または血中濃度を増加させるのに有用で有り得る。
【０３７７】
本発明の具体例がＣＹＰ阻害剤を含むならば、関連するＮＳ３/４Ａプロテアーゼのファルマコキネティクスを改善するいずれのＣＹＰ阻害剤も、本発明の方法に用いてもよい。これらのＣＹＰ阻害剤は、限定されるものではないが、リトナビル(ＷＯ９４/１４４３６)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルキセチン、ナファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、またＶＸ−４９７を含む。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを含む。リトナビルの好ましい投薬形態については、米国特許６,０３７,１５７号、およびその中の引用文献：米国特許５,４８４,８０１号、米国出願第０８/４０２,６９０号ならびに国際出願ＷＯ９５/０７６９６およびＷＯ９５/０９６１４を参照されたし。
【０３７８】
チトクロムＰ５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定する方法は知られている(米国特許第６,０３７,１５７号、Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照)。
【０３７９】
患者の状態の改善に際して、必要ならば、本発明の化合物、組成物または組合せの維持量は投与し得る。引き続いて、投与量または投与頻度、またはその双方は、症状の関数として、症状が所望のレベルに緩和された場合の改善された条件が保持されるレベルに低下でき、処置は終わるべきである。しかしながら、患者は疾患症状のいずれかの再発で長期的に間欠性の治療を必要とし得る。
【０３８０】
また、いずれかの特定の患者についての特定の投与量および治療計画が、使用された特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組合せおよび処置する医師の判断、ならびに治療される特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因に依存するであろうことを理解すべきであろう。また、有効成分の量は、特定の記載された化合物および、その組成物におけるさらなる抗ウイルス剤の存在または不存在および性質に依存するであろう。
【０３８１】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、患者に本発明の医薬上許容される組成物を投与することにより、ウイルスの生活環に必要であるウイルス的にコード化されたセリンプロテアーゼにより特徴付けられたウイルスに感染した患者を治療するための方法が提供される。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、その方法を用いて、ＨＣＶ感染に苦しむ患者を治療する。かかる処置は完全にウイルス感染を根絶し得るか、またはその重篤度を低下させ得る。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、患者はヒトである。
【０３８２】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、前記患者に抗ＨＣＶ剤のごとき抗ウイルス剤を投与する工程を含む方法がさらに提供される。かかる抗ウイルス剤は、限定されるものではないが、α、βおよびγ−インターフェロンのごとき免疫調節剤、ＰＥＧ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびサイモシン；リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジンのごとき他の抗ウイルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；限定されるものではないが、ヘリカーゼおよびポリメラーゼの阻害剤を含めたＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；内部リボソームエントリーの阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤のごとき広域スペクトルウイルス阻害剤(例えば、米国特許第５,８０７,８７６号および第６,４９８,１７８号に開示されたＶＸ−４９７および他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体)；リトナビルのごときシトクロムＰ４５０の阻害剤または前記のいずれかの組合せを含む。
【０３８３】
かかるさらなる剤は、本発明の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の双方を含む単一投薬形態の一部として前記患者に投与し得る。あるいは、さらなる剤は、複数投薬形態の一部として、本発明の化合物とは別々に投与でき、ここに、前記のさらなる剤は本発明の化合物を含む組成物に先立ち、一緒にまたは後に投与される。
【０３８４】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明は、生体物質と、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物とを接触させる工程を含む、患者への投与を意図した生体物質を予め処理する方法を提供する。かかる生体物質は、限定されるものではないが、血漿、血小板、血球の亜集団等のごとき血液および成分；腎臓、肝臓、心臓、肺等のごとき器官；精子および卵子；骨髄およびその成分、ならびにセーライン、デキストロース等のごとき患者に注入される他の流体を含む。
【０３８５】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、その生活環に必要なウイルス的にコード化されたセリンプロテアーゼによって特徴付けられたウイルスと潜在的に接触してもよい物質を処理する方法が提供される。この方法は、前記物質と本発明による化合物とを接触させる工程を含む。かかる物質は、限定されるものではないが、手術用器具および衣服(例えば、衣服、グローブ、エプロン、ガウン、マスク、眼鏡、フットウェアなど)；実験器具および衣服(例えば、衣服、グローブ、エプロン、ガウン、マスク、眼鏡、フットウェアなど)；血液採取装置および物質；およびシャント、ステント等のごとき侵襲性デバイスを含む。
【０３８６】
本発明のいずれかの具体例の他の形態において、本発明の化合物は、ウイルス的にコード化されたセリンプロテアーゼの単離を援助する実験ツールとして用いられてもよい。この方法は、固体支持体に付けられた本発明の化合物を提供し；前記プロテアーゼと、該プロテアーゼが前記固体支持体に結合するのを可能とする条件下で、ウイルスのセリンプロテアーゼを含む試料とを接触させ；次いで、前記固体支持体から前記セリンプロテアーゼを溶出する工程を含む。本発明のいずれかの具体例の他の形態において、この方法により単離されたウイルスのセリンプロテアーゼはＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【０３８７】
本発明がより十分に理解されるために、次の分取用およびテスト用の実施例を記載する。これらの実施例は例示の目的のみのためにあり、何ら本発明の範囲の制限として解釈されるものではない。
【実施例】
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker AMX ５００装置を用いて、５００ＭＨｚで記録した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化での単一ＭＳのモードで操作するMicroMass ZQまたはQuattro II質量分析計で分析した。試料はフローインジェクション(FIA)またはクロマトグラフィーを用いて、質量分析計に導入した。すべての質量分析用移動相は、モディファイアーとして、０.２％のギ酸を含むアセトニトリル−水混合物よりなった。
【０３８９】
本明細書に用いた「Ｒｔ(分間)」なる用語は、化合物に関連して、分単位でのＨＰＬＣ保持時間をいう。記載されたＨＰＬＣ保持時間は、質量分析データから得られたか、または下記方法を用いて得られたかのいずれかであった：
装置：Hewlett Packard HP−１０５０；
カラム：YMC Ｃ１８；(カタログNo.３２６２８９Ｃ４６)
勾配/勾配時間：９分間にわたる１０−９０％ＣＨ３ＣＮ/Ｈ２Ｏ、次いで、２分間の１００％ＣＨ３ＣＮ；
流速：０.８ｍｌ／分；
検出波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ。
【０３９０】
本明細書の選択された化合物についての命名は、CambridgeSoft Corporations ChemDraw UltraＲ, version 7.0.1により提供された命名プログラムを用いて行った。
【０３９１】
実施例１：
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル塩酸塩(１４)の調製
エタノール(５０ｍＬ)中のHarbeson, S.ら 、J. Med. Chem. 37, 18, pp. 2918-2929 (1994) の手順により調製したカルボン酸９(４.５ｇ、２４.５モル)の溶液に、酢酸エチル中の６ｍＬの飽和塩酸の後、触媒量の濃硫酸を添加した。その反応は、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥した。アミノ酸をＴＬＣ分析に基づきアミノエステルに完全に変換した。その生成物をさらなる精製なくして用いた。
【０３９２】
実施例２：
３−{[１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)−オクタヒドロ−インドール−２−カルボニル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル(３２)の調製
ジクロロメタン−ジメチルホルムアミドの１：１混合物 (１００ｍｌ)を付加した乾燥したフラスコ中に１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸３２ａ(２.０ｇ、４.２８モル)、ＰｙＢＯＰ(２.５ｇ、４.７ｍｍｏｌ)およびＮ−メチルモルホリン(２.４ｍｌ、２１.４ｍｍｏｌ)を入れ、窒素雰囲気下にその反応物を置いた。１００ｍＬのさらなる漏斗中に、ジクロロメタン−ジメチルホルムアミドの１：１混合物(１０ｍＬ)中のアミン１４(１.０ｇ、４.７モル)およびＮ−メチルモルホリン(０.６０ｍＬ、５.３５ｍｍｏｌ)の溶液を入れた。その反応物を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しつつ、そのアミンを添加した。その反応は周囲温度に暖まなるのを可能とし、それを一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了すること示し、次いで、反応を水で５００ｍＬに希釈した。撹拌後、その沈殿物を濾過し、乾燥して、、ベージュ色の固体として２.４ｇ(８２％収率)の３２を得た。この物質をさらなる精製なくして次工程に用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ、５.６６分間(７分間にわたる１０−９０％アセトニトリル−水)；ＬＣ／ＭＳ：保持時間３.９４分間(５分間にわたる１０−９０％アセトニトリル−水)；Ｍ＋Ｈ＋＝６８５.５。
【０３９３】
実施例３：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸 [１−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニル−ヒドラジノオキサリル)−ブチル]アミド(６) の調製：
【０３９４】
ＤＭＡ(１ｍＬ)中の酸３３(１００ｍｇ、０.１５２モル)の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ(１１０ｍｇ、０.２１３モル)、Ｎ−メチルモルホリン(２５０μＬ、０.２.２７モル)およびＮ−メチル−Ｎ−フェニル−ヒドラジン(１２２ｍｇ、１.０モル)を添加し、出発した酸がＨＰＬＣ分析によって消費されるまで、その反応物を撹拌した。その反応物を水で希釈し、次いで、生成物を溶液から沈殿させた。固体を濾過し、乾燥させて、一致した質量分析データ(Ｍ＋Ｈ＋＝７６１)を持つ７０ｍｇ(６０％)の３６を得た。この物質をさらなる精製なくして用いた。
【０３９５】
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のヒドロキシ−ヒドラジド３６(７０ｍｇ、０.０９２モル)の溶液に、デスマーチン・ペルヨージナン(１００ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ)および１００μＬのtert−ブチルアルコールを添加し、反応物をＲＴにて１時間撹拌した。溶媒は除去し、物質を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色ガラスとして生成物を得た。その物質を５０％アセトニトリル−水に溶解し、凍結乾燥して、２３ｍｇの６を無色固体として得た。一致した質量分析データ（ＬＣ／ＭＳ；ＲＴ=４.３０分間、７分間にわたる１０−９０％アセトニトリル−水；Ｍ＋Ｈ＋＝７５９.１)。
【０３９６】
また、化合物７および８を、化合物６についての前記の手順により調製した。
【０３９７】
実施例４：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸(１−フェノキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(５)の調製
ＤＭＡ(１ｍＬ)中の酸３３(２００ｍｇ、０.３０４モル)の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ(２００ｍｇ、０.４３モル)、Ｎ−メチルモルホリン(４００μＬ、３.６２モル)およびｏ−フェニルヒドロキシルアミン(１００ｍｇ、０.６８２モル)を添加し、出発した酸がＨＰＬＣ分析によって消費されるまで、その反応物を撹拌した。その反応物を水で希釈し、生成物をその溶液から沈殿させた。固体を濾過および乾燥させて、７８ｍｇ(３４％)の３４を得、それをいずれのさらなる精製なくして次工程に用いた。
【０３９８】
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のヒドロキシ−アミド３４(７８ｍｇ、０.１０モル)の溶液に、デスマーチン・ペルヨージナン(６８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)および１００μＬのtert−ブチルアルコールを添加し、反応物をＲＴにて１時間撹拌した。溶媒を除去し、その物質をシリカゲル(５％イソプロパノール−ＥｔＯＡｃ)での分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して、無色ガラスとして５.８ｍｇ(６％)の５を得た。一致した質量分析データ(ＬＣ／ＭＳ；ＲＴ=４.５０分間(７分間にわたる１０−９０％アセトニトリル−水)；Ｍ＋Ｈ＋＝７４６.１)。
【０３９９】
また、化合物５についての前記の手順より化合物１〜４を調製した。
【０４００】
実施例５：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸(１−イソブトキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(１)の調製
この化合物は、反応図式１、２、４および２１に記載した手順と同様のものを用いて調製した。その生成物は一致した質量分析データ(ＬＣ／ＭＳ；保持時間=４.２、Ｍ＋Ｈ＋＝７２６を観察)を持つ固体として単離した。
【０４０１】
実施例６：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸(１−tert−ブトキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(２)の調製
この化合物は、反応図式１、２、４および２１に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は一致した質量分析データ(ＬＣ／ＭＳ； 保持時間=４.１、Ｍ＋Ｈ＋＝７２６.３を観察)を持つ固体として単離した。
【０４０２】
実施例７：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジルブトキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(３)の調製
この化合物は、反応図式１、２、４および２１に記載した手順と同様のものを用いて調製した。
生成物は一致した質量分析データ(ＬＣ／ＭＳ； 保持時間=４.２、Ｍ＋Ｈ＋＝７６０を観察)を持つ固体として単離した。
【０４０３】
実施例８：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸(１−アリルオキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(４)の調製
この化合物は、反応図式１、２、４および２１に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は一致した質量分析データ(ＬＣ／ＭＳ；保持時間=３.８、Ｍ＋Ｈ＋＝７１０を観察)を持つ固体として単離した。
【０４０４】
実施例９：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸 [１−(モルホリン−４−イルアミノオキサリル−ブチル]―アミド(７)の調製
この化合物は、反応図式１、２、３および２２に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は、一致した質量分析データ(ＬＣ／ＭＳ；保持時間=３.７、Ｍ＋Ｈ＋＝７３９.４を観察)を持つ無色の固体として単離した。
【０４０５】
実施例１０：
１−(２−{２−シクロヘキシル−２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸 [１−(Ｎ',Ｎ'−ジベンジル−ヒドラジノオキサリル−ブチル]アミド(８)の調製
この化合物は、反応図式１、２、３および２２に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は、一致した質量分析データ(ＬＣ／ＭＳ；保持時間=４.９４、Ｍ＋Ｈ＋＝８４９を観察)を持つ無色の固体として単離した。
【０４０６】
実施例１１：
ＨＣＶ Ｋiアッセイプロトコール：
５ＡＢ基質および生成物の分離のためのＨＰＬＣ Microbore方法
基質： 
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(アルファ)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
【０４０７】
２０ｍＭ  ５ＡＢ（または選択濃度）の保存溶液をＤＭＳＯ w/０.２Ｍ ＤＴＴ中で作成した。これを−２０℃にてアリコートで貯蔵した。
緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.８；２０％グリセロール；１００ｍＭ ＮａＣｌ
合計アッセイ容量は１００μＬであった。
【０４０８】
【表１】
2011168604.tif 000111
【０４０９】
緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴおよびｔＮＳ３を組み合わせた；７８μＬを各々９６ウェルに分配した。これを３０℃にて約５〜１０分間インキュベートした。
２.５μＬの適当な濃度の試験化合物をＤＭＳＯ(対照についてはＤＭＳＯだけ)に溶解し、各ウェルに添加した。これを室温にて１５分間インキュベートした。
【０４１０】
２０μＬの２５０μＭ ５ＡＢ基質の添加により反応開始（２５μＭ濃度は、５ＡＢについてのＫｍに等価であるか、またはそれよりわずかに低い）。
３０℃での２０分間のインキュベーション。
２５μＬの１０％ＴＦＡの添加による反応の終了。
１０μＬアリコートをＨＰＬＣバイアルへの移動。
【０４１１】
下記方法による基質およびＫＫ４ＡからのＳＭＳＹ生成物の分離：
マイクロボア（Microbore）分離法：
計測器：Agilent １１００
脱ガス剤  Ｇ１３２２Ａ
二重ポンプ  Ｇ１３１２Ａ
オートサンプラー  Ｇ１３１３Ａ
カラム恒温室  Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレー検出器  Ｇ１３１５Ａ
カラム：
Phenomenex Jupiter；５ミクロンＣ１８；３００オングストローム；１５０×２ ｍｍ；Ｐ／Ｏ ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入容量：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水＋０.１％ ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
【０４１２】
【表２】
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【０４１３】
停止時間：１７分
試行後時間：１０分.
【０４１４】
以下の表１は、本発明のある化合物についてのＫｉを示す。１．５μＭ未満のＫｉを持つ化合物をＡで表す。１．５μＭ〜３μＭの範囲のＫｉを持つ化合物をＢで表す。３μＭを超えるＫｉを持つ化合物をＣで表す。
【０４１５】
【表３】
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【外国語明細書】
【０００１】
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【０００２】
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【０００３】
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【０００４】
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