(57)【要約】      （修正有）【課題】血液凝固性疾患の予防及び／又は治療に有用な、新規なキノキサリンカルボキサミド誘導体の提供。【解決手段】次式（i）2011073993.tif 000056［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−４アルキル基等を示し、Ｘは、単環又は二環式のシクロアルキル基、単環又は二環式のアリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ｉ）：
【化１】
2011073993.tif 000055
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、又はハロゲノＣ１−４アルコキシ基、；
−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、或いはハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
置換基群βは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１−４アルコキシ基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、ともに水素原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子、又はメチル基を表す請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、メチル基を表す請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、水素原子、メチル基又はエチル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ７が、ともにメチル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７が、ともに水素原子を表す請求項１至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又はイソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、又はピリジル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
【請求項１８】
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なキノキサリンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。更に詳細には、抗凝固作用を発揮するキノキサリンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療の進歩により、平均寿命は伸び、高齢者の割合が増加している。また、食習慣や生活様式の変化から循環器疾患を患う人の割合も増加している。中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は高い死亡率を示すばかりか、後遺症による重度の生活制限が患者に多大な負担を強いている。そのため、これら疾患の予防、治療には血栓形成を抑制することが重要である。
【０００３】
従来、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成は、血液凝固能の亢進がひとつの要因となっている。よって、用量反応性に優れ、持続性があり、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口抗凝固薬が求められている（非特許文献１）。
【０００４】
現在市販されている経口抗凝固薬は、ワルファリン（特許文献１）に代表されるクマリン系の薬剤である。本薬剤はビタミンＫ代謝サイクルを抑制することにより、還元型ビタミンＫの供給を阻害し、γ‐カルボキシラーゼ（ＧＧＣＸ）によるグルタミン酸残基のγ−カルボキシル化（Ｇｌａ化）修飾を抑制する。これにより、本薬剤はビタミンＫ依存性血液凝固因子（ＦＩＩ、ＦＶＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸなど）の活性化を阻害し、強力な抗凝固作用を発揮する。しかし、ワルファリンは薬効が強力で安定した持続的薬効を示す反面、有効治療域が狭く、薬効用量の個人差に対応するため、高頻度の採血によるモニタリングが必要である。また、薬物相互作用や、食事に含まれるビタミンＫの影響を受けて、治療域を逸脱する可能性が高い。したがって、患者の負担を軽減し、低頻度のモニタリングで薬効を制御しやすい強力な薬効を示し、かつ安全性に優れ、汎用性に富んだ経口抗凝固薬が望まれている。
【０００５】
近年、ワルファリンの薬物相互作用回避を狙ったクマリン誘導体ＡＴＩ−５９２３（特許文献２）が報告され、現在臨床試験が実施されている。この他、クマリン誘導体以外の化合物としては、サルファキノキサリンの報告がある(非特許文献２)。しかし、これらの先行技術文献においては、本願化合物の特徴とする部分構造であるキノキサリンカルボキサミド構造は開示されておらず、また示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許２６４２４４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１００３３６号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６８巻、５０７−５１２ページ、１９９２年
【非特許文献２】Ａｒｃｈｉｖｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、２６９巻、１８−２４ページ、１９８９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、上記の血液凝固因子活性化を抑制し得る化合物の合成とその薬理作用について鋭意検討を行った結果、キノキサリンカルボキサミド誘導体を基本構造とする化合物群が、優れた抗凝固作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
（１）  一般式（ｉ）：
【化１】
2011073993.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、又はハロゲノＣ１−４アルコキシ基、；
−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、或いはハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
置換基群βは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１−４アルコキシ基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ１及びＲ２が、ともに水素原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ３が、水素原子、又はメチル基を表す上記（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒ３が、メチル基を表す上記（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｒ４が、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、水素原子、メチル基又はエチル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
【００１１】
（１１）Ｒ６及びＲ７が、ともにメチル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）Ｒ６及びＲ７が、ともに水素原子を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又はイソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、又はピリジル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
（１８）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
（１９）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（２０）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬、
（２１）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬、
（２２）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬、
である。
【００１２】
また、本発明は、上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を温血動物（好ましくはヒト）に有効量投与することによる血液凝固性疾患の予防方法及び／又は治療方法（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防方法及び／又は治療方法；人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防方法）を提供するものである。
【００１３】
上記一般式（ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、α、及びβの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子である。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、及びαの定義における「Ｃ１−４アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のような炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示す。
【００１５】
Ｒ４及びＲ５の定義における「ヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子がヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−２−プロピル基、２−ヒドロキシ−２−プロピル基である。
【００１６】
αの定義における「ハロゲノＣ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等である。
【００１７】
Ｒ４、Ｒ５及びαの定義における「Ｃ２−４アルケニル基」とは、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基のような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルケニル基である。
【００１８】
Ｒ４、Ｒ５及びαの定義における「Ｃ２−４アルキニル基」とは、例えば、エチニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基のような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルキニル基である。
【００１９】
Ｒ４、及びＲ５の定義における「Ｃ３−５シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基のような炭素数３乃至５個のシクロアルキル基である。
【００２０】
αの定義における「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、上述の「Ｃ３−５シクロアルキル基」、シクロヘキシル基のような炭素数３乃至６個のシクロアルキル基である。
【００２１】
Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル基」とは、例えば、上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」、シクロオクチル基、シクロノニル基、テトラヒドロナフチル基のような、炭素数３乃至１０個の単環又は二環式の飽和環状炭化水素基でを示す。
【００２２】
Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ６−１０アリール基」とは、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基のような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、好ましくは、フェニル基又はナフチル基であり、より好ましくは、フェニル基である。
【００２３】
αの定義における「５又は６員の複素環基」とは、５又は６員の単環の芳香族複素環又は非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。
【００２４】
「５又は６員の複素環基」で、芳香族複素環基としては、例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基のような５員環；ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のような６員環のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の芳香族複素環基である。好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基であり、より好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基である。
【００２５】
「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基とは、炭素数５又は６個の単環のシクロアルキル又はシクロアルケニルの１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基である。
【００２６】
「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基のような５員環；ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基ような６員環のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の非芳香族複素環基である。
【００２７】
Ｘの定義における「単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基」とは、５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。
【００２８】
５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環としては、例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の芳香族複素環基；インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンズチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む二環式の芳香族複素環基である。好ましくは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基であり、更に好ましくは、ピリジル基である。
【００２９】
５乃至１０員の単環又は二環式の非芳香族複素環とは、炭素数５乃至１０個の単環のシクロアルキル若しくはシクロアルケニルの１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基、又は、炭素数７乃至１０個のビシクロアルキル若しくはビシクロアルケニルの１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている期のような非芳香族複素環基である。例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の非芳香族複素環基；インドリニル基、イソインドリニル基、チオクロマニル基、クロマニル基のような二環式の非芳香族複素環基である。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２、α、及びβの定義における「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、上述の「Ｃ１−４アルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
【００３１】
αの定義における「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」とは、上述の「Ｃ３−６シクロアルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
【００３２】
αの定義における「ハロゲノＣ１−４アルコキシ基」とは、上述の「Ｃ１−４アルコキシ基」の１個若しくは２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等である。
【００３３】
本発明の化合物（ｉ）のＲ１及びＲ２は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す。更に好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、各々独立に水素原子、又はフッ素原子である。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、ともに水素原子である。
【００３４】
本発明の化合物（ｉ）のＲ３は、好ましくは、Ｒ３が水素原子、又はメチル基を示す。更に好ましくは、Ｒ３がメチル基を示す。
【００３５】
本発明の化合物（ｉ）のＲ４は、好ましくは、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す。更に好ましくは、Ｒ４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す。より好ましくは、Ｒ４が、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ５が、水素原子を示す。
【００３６】
本発明の化合物（ｉ）のＲ６及びＲ７は、好ましくは、Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。更に好ましくは、Ｒ６及びＲ７が、ともにメチル基、又はともに水素原子を示す。
【００３７】
なお、Ｒ６及びＲ７の置換位置は、好ましくは、３位又は５位である。
【００３８】
本発明の化合物（ｉ）のＸは、好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又はイソキノリル基を表す、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す。更に好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、又はピリジル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す。より好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す。最も好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基を表す。
【００３９】
好適なＸの具体的としては、例えば、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニルである。
【００４０】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、スルホンアミド基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩を形成することができる。その形成された塩を示す。
【００４１】
塩基性基に基づく塩としては、好ましくは、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４２】
一方、酸性基に基づく塩としては、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４３】
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００４４】
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
【００４５】
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物もすべて包含するものである。
【００４６】
また、本発明の一般式（ｉ）を有する化合物は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。
【００４７】
本発明の一般式（ｉ）で表される化合物の中で代表化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００４８】
例えば、
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
である。好ましくは、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、、
である。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。よって、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）の有効成分として有用である。  
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物は、＜製造法１＞から＜製造法４＞に示す製造法に従って製造することができる。  
【００５１】
＜製造法１＞
本製造法は、一般式（ｉｉ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。  
（スキーム１）
【００５２】
【化２】
2011073993.tif 000003
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＸは前述したものと同意義を示す。  
【００５３】
Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を示す。保護基（Ｐ１及びＰ２）としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第２版（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１年）に記載されているものを挙げることができる。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、もしくはベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基のようなアリールメチル基もしくはベンゾイル基のようなアロイル基が挙げられる。  
【００５４】
工程１  
一般式（ｉｉ）で示される４位の窒素原子が保護基（Ｐ１）で保護されたピペラジン誘導体と、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物を反応させることによって、一般式（ｉｖ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、一般式（ｉｉｉ）で示されるアミノ酸誘導体を用いて、１）カルボキシル基を活性化し、反応性中間体に変換した後に縮合する方法、２）脱水縮合剤を用いる方法等が挙げられる。前者の例としては、塩化チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化剤を用いて製造した酸ハロゲン化物、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、無水酢酸等を用いて製造した混合酸無水物、パラニトロフェノールのようなフェノール類と反応させて製造した活性エステル類等が挙げられる。後者の例としては、通常のペプチド合成において使用されるようなジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファイト、１，１−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が用いられる。本反応においては、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）等の活性化剤を添加してもよい。  
このような方法を用いて、不活性溶媒中において、塩基の存在下、反応させることにより、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物を得ることができる。  
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。  
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンが用いられる。  
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行なうことができる。加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。  
【００５５】
工程２  
一般式（ｉｖ）で示される化合物の保護基（Ｐ１）を適当な方法で除去し、一般式（ｖ）で示す化合物又はその塩を得る工程である。  
保護基の脱離方法は、採用した保護基の化学的性質により異なるが、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基あるいはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のような水酸化アルカリ金属の塩基を使うことにより、脱保護することができる。  
また、ｔ−ブトキシカルボニル基、もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基の場合には、適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の混合物により除去することができる。  
また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のようなアリールメチル基は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することができる。  
トリフェニルメチル基は、例えば、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の組み合わせにより除去でき、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。  
不活性溶媒中において、反応させることにより、一般式（ｖ）で示される化合物を得ることができる  。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。  
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行なうことができる。加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
【００５６】
工程３  
一般式（ｖ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｖｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
【００５７】
工程４  
一般式（ｖｉｉ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ２）を除去し、一般式（ＶＩＩＩ）で示す化合物またはその塩を得る工程である。  
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
【００５８】
工程５  
一般式（ｖｉｉｉ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。  
【００５９】
＜製造法２＞
本製造法は、一般式（ｉｖ）で示される化合物から、一般式（ｘ）を合成し、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。  
（スキーム２）
【００６０】
【化３】
2011073993.tif 000004
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｐ１及びＰ２は前述したものと同意義を示す。
【００６１】
工程６  
一般式（ｉｖ）で示されるピペラジン誘導体から、保護基（Ｐ２）を除去することにより、一般式（ｘ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。  
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。  
【００６２】
工程７  
一般式（ｘ）で示される化合物と一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。  
【００６３】
工程８  
一般式（ｘｉ）で示される化合物から、保護基（Ｐ１）を除去することにより、一般式（ｘｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。  
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。  
【００６４】
工程９  
一般式（ｘｉｉ）で示される化合物と一般式（ｖｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。  
【００６５】
＜製造法３＞
本製造法は、一般式（ｉｉ）で示されるピペラジン誘導体と、一般式（ｘｉｖ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。  
（スキーム３）
【００６６】
【化４】
2011073993.tif 000005
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｐ１及びＰ２は前述したものと同意義を示す。
【００６７】
Ｐ３はカルボキシル基の保護基を示す。保護基（Ｐ３）としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第２版（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１年）に記載されているものを挙げることができる。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基ｔ−ブチル基のようなアルキル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基のようなアリールメチル基が挙げられる。
【００６８】
工程１０  
一般式（ｘｉｉｉ）で示される化合物と一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｉｖ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。  
【００６９】
工程１１  
一般式（ｘｉｖ）で示される化合物の保護基（Ｐ３）を除去することにより、一般式（ｘｖ）で示されるカルボン酸誘導体を得る工程である。  
本反応の反応条件は、採用した保護基の性質により異なるが、例えば、メチル基、エチル基等の場合には、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属を用いて、加水分解することによって除去することができる。  
ｔ−ブチル基、パラメトキシベンジル基等の場合には、酸としてトリフルオロ酢酸あるいは塩酸等を用いて、除去することができる。  
また、ベンジル基等のアリールメチル基である場合には、パラジウム炭素触媒を用いて、加水素分解することにより除去することができる。  
不活性溶媒中において、反応させることにより、一般式（ｘｖ）で示されるカルボン酸誘導体を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行なうことができる。加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。
【００７０】
工程１２  
一般式（ｉｉ）で示される化合物と一般式（ｖｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｖｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
【００７１】
工程１３  
一般式（ｘｖｉ）で示されるピペラジン誘導体から、保護基（Ｐ１）を除去することにより、一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。  
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
【００７２】
工程１４  
一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物と一般式（ｘｖ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
【００７３】
工程１５  
一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物と一般式（ｉｉｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。  
一般式（ｖｉｉ）から一般式（ｉ）への変換は、前記と同様に達成できる。  
【００７４】
＜製造法４＞  
本製造法は、一般式（ｘｖ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。  
（スキーム４）
【００７５】
【化５】
2011073993.tif 000006
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、及びＰ１は前述したものと同意義を示す。
【００７６】
工程１６  
一般式（ｘｖ）で示される化合物と一般式（ｉｉ）で示されるピペラジン誘導体の縮合反応により、一般式（ｘｉ）で示される化合物を得る工程である。  
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
一般式（ｘｉ）から一般式（ｉ）への変換は、前記と同様に達成できる。
上記の各反応終了後、得られた目的化合物は常法に従って、反応混合物から分離される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのように混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、濃縮することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００７７】
なお、＜製造例１＞から＜製造例４＞までの製造法で、出発原料又は副原料として使用される化合物（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖｉ）、（ｉｘ）、（ｘｉｉｉ）は、いずれもそれ自体公知の化合物であるか、公知の方法に準じて反応することにより、容易に得られる化合物である。
【００７８】
本発明のキノキサリンカルボキサミド誘導体は、優れた抗凝固作用を有するので、医薬、特に、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。より具体的には、血液凝固性疾患として、例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤を挙げることができる。
【００７９】
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、または注射剤もしくは座剤等による非経口投与をあげることができる。これらの製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。  
【００８０】
本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
【００８１】
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、希釈剤、賦形剤、結合剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、湿潤剤等の薬学的に許容される添加剤から必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調整することができる。  
【００８２】
その使用量は投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。  
【実施例】
【００８３】
以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００８４】
実施例１
【化６】
2011073993.tif 000007
【００８５】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−１  ４−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
窒素気流下、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(2.20 g, 10.0 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(2.38 g, 11.0 mmol)の塩化メチレン溶液(40 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(2.29 g, 12.0 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.84 g, 12.0 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(3.30 ml, 30.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(3.48 g, 収率 83 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.41-7.32 (5H, m), 5.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.1 Hz), 3.77-3.43 (8H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)+.
【００８６】
実施例１−２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
水素気流下、４−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(0.73 g, 1.74 mmol)のメタノール溶液(20 ml)に、１０％パラジウム炭素触媒(73.0 mg)を懸濁して、室温下、４時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶液を濃縮し、｛（２Ｓ）−２−メチル−１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル (485 mg, 収率 98 %)を無色油状物質として得た。更なる精製は行わずに、次の反応に用いた。
窒素気流下、 得られた化合物(485 mg, 1.70 mmol)とトリエチルアミン(0.260 ml, 1.87 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にてｐ−フルオロベンゾイルクロリド(270 mg, 1.70 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(581 mg, 収率 84 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.44 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 (1H, brs), 3.86-3.42 (8H, m), 1.97-1.89 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)+.
【００８７】
実施例１−３  Ｎ−(（１Ｓ）−１−{［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル)−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(581 mg, 1.43 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(5.00 ml)に４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(5.00 ml)を加えて、室温下、２時間撹拌した。溶液を濃縮して（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。
窒素気流下、得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(272 mg, 1.43 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(328 mg, 1.72 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(263 mg, 1.72 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.630 ml, 5.72 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒に懸濁して、固形物を濾取して、標記目的化合物(566 mg, 収率 83 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 12.7 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.90 (1H, brs), 3.81-3.28 (8H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.94 (3H, d, J= 6.7 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1635, 1525, 1420, 1225.
MS (ESI, m/z): 480 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 502.1871 (Calcd for C25H26FN5NaO4: 502.1867).
Anal. Calcd for C25H26FN5O4・1/3H2O: C, 61.85; H, 5.54; N, 14.43. Found: C, 61.67; H, 5.27; N, 14.42。
【００８８】
実施例２
【化７】
2011073993.tif 000008
【００８９】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【００９０】
実施例２−１  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、Ｎ−｛（２Ｓ）−２−メチル−［１−（ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(285 mg, 1.00 mmol)と２，４−ジフルオロ安息香酸(158 mg, 1.00 mmol)の塩化メチレン溶液(6.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(229 mg, 1.20 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(184 mg, 1.20 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.330 ml, 3.00 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(399 mg, 収率 94 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.43 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 8.0 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 11.5 Hz, 4.1 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 12.8 Hz, 4.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.50-4.36 (1H, m), 3.98-3.29 (8H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.99-0.90 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)+。
【００９１】
実施例２−２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(399 mg, 0.939 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。
得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(179 mg, 0.939 mmol)から、標記目的化合物(434 mg, 収率 93 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.92 and 4.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.83-3.21 (8H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1640, 1525, 1440, 1270.
MS (ESI, m/z): 498 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 520.1779 (Calcd for C25H25F2N5NaO4: 520.1772).
Anal. Calcd for C25H25F2N5O4・1/3H2O: C, 59.64; H, 5.14; N, 13.91. Found: C, 59.53; H, 4.89; N, 13.91。
【００９２】
実施例３
【化８】
2011073993.tif 000009
【００９３】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【００９４】
実施例３−１  Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、２，２−ジメチルピペラジン (2.70 g, 23.6 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(5.62 g, 26.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(5.41 g, 28.3 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(4.33 g, 28.3 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(7.81 ml, 70.8 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、目的化合物(5.62 g, 収率 76 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 5.36-5.29 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.01-2.83 (7H, m), 1.99-1.89 (1H, m), 1.45-1.43 (9H, m), 1.15-1.11 (6H, m), 0.99-0.89 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 314 (M+H)+。
【００９５】
実施例３−２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(410 mg, 1.31 mmol)とトリエチルアミン(0.270 ml, 1.96 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にてｐ−フルオロベンゾイルクロリド(249 mg, 1.57 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(388 mg, 収率 68 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.42 (2H, dt, J = 13.6 Hz, 4.3 Hz), 7.10 (2H, dt, J = 12.5 Hz, 4.4 Hz), 5.22-5.15 (1H, m), 4.45-4.23 (1H, m), 4.03-3.43 (6H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.60-1.58 (6H, m), 1.44-1.42 (9H, m), 0.97-0.97 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 436 (M+H)+。
【００９６】
実施例３−３  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(387 mg, 0.890 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(169 mg, 1.43 mmol)から、標記目的化合物(357 mg, 収率 79 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.54 and 9.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89-7.84 (1H, m), 7.67-7.62 (1H, m), 7.49 (2H, dt, J = 13.6 Hz, 4.4 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.27 (2H, dt, J = 14.3 Hz, 4.5 Hz), 4.92 and 4.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.97-3.35 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.57-1.49 (6H, d, J= 12.1 Hz), 0.99-0.95 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1685, 1640, 1530, 1410, 1225.
MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 530.2159 (Calcd for C27H30FN5NaO4: 530.2180)。
【００９７】
実施例４
【化９】
2011073993.tif 000010
【００９８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【００９９】
実施例４−１  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
２，４−ジフルオロ安息香酸(360 mg, 2.28 mmol)の塩化メチレン溶液(7.0 ml)に、０℃にて塩化オキサリル(0.300 ml, 3.42 mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えて、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して得られた残渣を、Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(356 mg, 1.14 mmol)とトリエチルアミン(0.480 ml, 3.42 mmol)の塩化メチレン溶液(7.0 ml)に加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(324 mg, 収率 63 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.45-7.37 (1H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.85 (1H, dt, J= 13.0 Hz, 4.6 Hz), 5.20 and 5.14 (1H, d, J= 9.5 Hz), 4.41 and 4.24 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 7.3 Hz), 4.01-3.44 (6H, m), 2.01-1.94 (1H, m), 1.61-1.57 (6H, m), 1.44-1.42 (9H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+。
【０１００】
実施例４−２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(324 mg, 0.715 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(136 mg, 0.715 mmol)から、標記目的化合物(306 mg, 収率 81 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.54 and 9.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.67-7.62 (1H, m), 7.53-7.45 (1H, m), 7.41-7.33 (3H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 4.93 and 4.66 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 7.0 Hz), 3.95-3.36 (6H, m), 2.11-2.04 (1H, m), 1.55-1.50 (6H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.95 (3H, d, J = 5.5 Hz).
IR (KBr)  cm-1: 2965, 1690, 1645, 1430, 1270, 1140.
MS (ESI, m/z): 526 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 548.2078 (Calcd for C27H29F2N5NaO4: 548.2085)。
【０１０１】
実施例５
【０１０２】
【化１０】
2011073993.tif 000011
【０１０３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１０４】
実施例５−１  Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、（３Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン (1.00 g, 5.00 mmol)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.26 g, 5.00 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.15 g, 6.00 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(918 mg, 6.00 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(1.65 ml, 15.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(940 mg, 収率 43 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.37-7.32 (5H, m), 5.63 and 5.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.14-5.05 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 4.81-3.78 (4H, m), 3.72-2.70 (3H, m), 1.95-1.87 (1H, m), 1.47 (9H, brs), 1.29 and 1.15 (3H, d, J = 7.9 Hz), 1.00 and 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 and 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)+。
【０１０５】
実施例５−２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(939 mg, 2.18 mmol)を、０℃にて４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に溶解して、室温下、一晩撹拌した。溶液を濃縮して、Ｎ−｛（２Ｓ）−２−メチル−１−［（（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ベンジルを無色アモルファスとして得た。さらなる精製は行わずに、そのまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(384 mg, 1.04 mmol)と４−トリフルオロメトキシ安息香酸(214 mg, 1.04 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(239 mg, 1.25 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(191 mg, 1.25 mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(0.46 ml, 4.16 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(430 mg, 収率 79 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.34 (5H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.57 and 5.51(1H, d, J = 9.8 Hz), 5.13-5.05 (2H, m), 4.82-4.31 (5H, m), 3.96-2.87 (3H, m), 1.96-1.90 (1H, m), 1.03-0.93 (3H, m), 0.88-0.87 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 522 (M+H)+。
【０１０６】
実施例５−３  ３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル(430 mg, 0.825 mmol)のメタノール溶液(10 ml)に、１０％パラジウム炭素触媒(40.0 mg)を懸濁して、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶液を濃縮して、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩を無色油状物質として得た。
得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(157 mg, 0.825 mmol)から、標記目的化合物(358 mg, 収率 80 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 12.9 (1H, brs), 9.55 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.98-3.91 (4H, m), 3.68-2.93 (4H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.01-0.96 (3H, m), 0.93-0.89 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1640, 1430, 1260, 1220.
MS (FAB, m/z): 560 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 560.2127 (Calcd for C27H29F3N5O5: 560.2121).
Anal. Calcd for C27H28F3N5O5・1/4H2O: C, 57.49; H, 5.09; N: 12.42. Found: C, 57.41; H, 4.93; N, 12.46。
【０１０７】
実施例６
【化１１】
2011073993.tif 000012
【０１０８】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１０９】
実施例６−１  Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、（３Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン (1.00 g, 5.00 mmol)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.26 g, 5.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、室温にてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート(2.65 g, 6.00 mmol)を加えて、さらにトリエチルアミン(1.39 ml, 10.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(1.07 g, 収率 49 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.39-7.30 (5H, m), 5.63 and 5.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.13-5.10 (2H, m), 4.78-3.60 (4H, m), 3.42-2.68 (4H, m), 2.01-1.89 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 and 1.16 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.01-0.88 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)+。
【０１１０】
実施例６−２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(1.07 g, 2.47 mmol)を、０℃にて４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に溶解して、室温下、６時間撹拌した。溶液を濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジルを無色アモルファスとして得た。さらなる精製はせずに、そのまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(488 mg, 1.32 mmol)と４−トリフルオロメトキシ安息香酸(272 mg, 1.32 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(302 mg, 1.58 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(242 mg, 1.58 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.580 ml, 5.28 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(592 mg, 収率 86 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.32 (5H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.57-5.42 (1H, m), 5.13-5.06 (2H, m), 4.75-2.81 (8H, m), 2.01-1.90( 1H, m), 1.03-0.97 (3H, m), 0.93-0.90 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 522 (M+H)+。
【０１１１】
実施例６−３  ３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル(592 mg, 1.14 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩を無色油状物質として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(217 mg, 1.14 mmol)から、標記目的化合物(481 mg, 収率 75 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 12.9 (1H, brs), 9.59-9.50 (1H, m), 7.87 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 4.89-2.88 (8H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.35-1.09 (3H, m), 1.04-0.87 (6H, m).
IR (KBr) n cm-1: 2970, 1685, 1640, 1430, 1265, 1220.
MS (FAB, m/z): 560 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 560.2141 (Calcd for C27H29FN5O5: 560.2121)。
【０１１２】
実施例７
【化１２】
2011073993.tif 000013
【０１１３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１１４】
実施例７−１  Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛（（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ベンジル塩酸塩(484 mg, 1.31 mmol)と４−トリフルオロメチル安息香酸(249 mg, 1.31 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(300 mg, 1.57 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(240 mg, 1.57 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.580 ml, 5.24 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(566 mg, 収率 86 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 7.71 (2H, d, J =  8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J =  8.0 Hz), 7.36-7.31 (5H, m), 5.57 and 5.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.10-5.04 (2H, m), 4.79-4.20 (4H, m), 3.89-2.85 (4H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.38-0.95 (6H, m), 0.89-0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
【０１１５】
実施例７−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５−３と同様にして、、Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ベンジル(565 mg, 1.12 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩を無色油状物質として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(213 mg, 1.12 mmol)から、標記目的化合物(485 mg, 収率 80 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 12.85 (1H, s), 9.53 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.88-7.82 (3H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 4.93-3.90 (4H, m), 3.60-2.95 (4H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.30-1.02 (3H, m), 1.01-0.91 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1635, 1435, 1325, 1125.
MS (FAB, m/z): 544 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 544.2192 (Calcd for C27H28F3N5O4; 544.2172).
Anal. Calcd for C27H28F3N5O4・1/6H2O: C, 59.33; H, 5.23; N, 12.81; F, 10.43. Found: C, 59.16; H, 5.08; N, 12.72; F, 10.58。
【０１１６】
実施例８
【化１３】
2011073993.tif 000014
【０１１７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１１８】
実施例８−１  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(245 mg, 0.860 mmol)と４−クロロベンゾイルクロリド(0.121 ml, 0.860 mmol)から、（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(305 mg, 収率84 %)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 (1H, m), 3.96-3.36 (8H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 424 (M+H)+。
【０１１９】
実施例８−２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（294 mg, 0.69 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(250 mg)を得た。得られた化合物（126mg、0.350mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(89.1 mg, 51 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.55 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.89 (1H, m), 3.84-3.23 (8H, m), 2.15-1.95 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) n cm−1: 2965, 1690, 1630, 1530, 1435.
MS (ESI,m/z): 496 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 518.1554 (Calcd for C25H26ClN5NaO4: 518.1571)。
【０１２０】
実施例９
【化１４】
2011073993.tif 000015
【０１２１】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１２２】
実施例９−１  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、Ｎ−{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(228 mg, 0.730 mmol)と４−クロロベンゾイルクロリド(0.103 ml, 0.803 mmol)から、目的化合物(297 mg, 収率90 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43-7.32 (4H, m), 5.23 and 5.20 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.43 and 4.25 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 7.4 Hz), 4.06-3.42 (6H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.58 and  1.60 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB,m/z): 452 (M+H)+。
【０１２３】
実施例９−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（287 mg, 0.640 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(231 mg)を得た。得られた化合物（135mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(96.1 mg, 52 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.60 (1H, m), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.52 and 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 and 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.2 Hz), 3.98-3.29 (6H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.50 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1530, 1410.
MS (ESI, m/z): 524 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 546.1893 (Calcd for C27H30ClN5NaO4: 546.1884)。
【０１２４】
実施例１０
【化１５】
2011073993.tif 000016
【０１２５】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１２６】
実施例１０−１  ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸(194 mg, 0.942 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 ml)に、室温にて塩化オキザリル(0.190 ml, 2.14 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.0300 ml)を加えて、室温下、２時間撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を、窒素気流下、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(244 mg, 0.856 mmol)とトリエチルアミン(0.143 ml, 1.03 mmol)の塩化メチレン溶液(4.0 ml)に、０℃にて加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ)で精製し、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（200 mg, 収率49 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 5.27(1H, d, J = 9.4Hz), 4.44(1H, m), 4.02-3.34(8H, m), 2.00-1.86(1H, m), 1.44(9H, s), 0.96 and  0.91(6H, d, J = 6.7Hz).
MS (FAB, m/z): 474 (M+H)+。
【０１２７】
実施例１０−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（189 mg, 0.400 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(146 mg)を得た。得られた化合物（143 mg、0.349 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(119 mg, 62 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (1H, d, J  =  8.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J  = 8.6 Hz, 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.90 (1H, m), 3.88-3.24 (8H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm−1: 2970, 1690, 1635, 1435, 1265.
MS (ESI,m/z): 546 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 568.1792 (Calcd for C26H28F3N5NaO5: 568.1784)。
【０１２８】
実施例１１
【化１６】
2011073993.tif 000017
【０１２９】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１３０】
実施例１１−１  ［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１０−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル (217 mg, 0.693 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(157 mg, 0.763 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(297 mg, 収率90 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.49-7.42 (2H, m), 7.32-7.23 (2H, m), 5.21 and 5.16 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.42 and 4.24 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.10-3.42 (6H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.60 and 1.58 (3H, s), 1.43 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB,m/z): 502 (M+H)+。
【０１３１】
実施例１１−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（85.2 mg, 0.170 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(59.3 mg)を得た。得られた化合物（59.3 mg、0.135 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（26.5 mg、0.135 mmol)と縮合して、標記目的化合物(31.2 mg, 40 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.85(1H, brs), 9.61(1H, m), 7.88 and 7.85(1H, d, J = 8.2Hz), 7.68-7.61(1H, m), 7.57 and 7.55(2H, d, J = 8.6Hz), 7.45 and 7.43(2H, d, J = 8.6Hz), 7.41-7.35(2H, m), 4.93 and  4.67(1H, dd, J = 8.8Hz, 7.2Hz), 4.01-3.36(6H, m), 2.12-2.03(1H, m), 1.58 and 1.50(3H, s), 1.55 and 1.50(3H, s), 0.99-0.93(6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1260, 1220.
MS (ESI,m/z): 574 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 596.2091 (Calcd for C28H30F3N5NaO5: 596.2097)。
【０１３２】
実施例１２
【化１７】
2011073993.tif 000018
【０１３３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１３４】
実施例１２−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(148 mg, 0.470 mmol)と4−メトキシベンゾイルクロリド(0.0710 ml, 0.518 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(137 mg, 収率65 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.48 and 7.48(2H, d, J = 8.6Hz), 7.26(2H, d, J = 8.6Hz), 5.23 and 5.19(1H, d, J = 9.4Hz), 4.43 and 4.25(1H, dd, J = 9.4Hz, 7.6Hz), 4.12-3.13(9H, m), 2.09-1.85(1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.43 and 1.42 (9H, s), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 448 (M+H)+。
【０１３５】
実施例１２−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（135 mg, 0.300 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(114 mg)を得た。得られた化合物（110 mg、0.288 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（56.4 mg、0.288 mmol)と縮合して、標記目的化合物(84.3 mg, 56 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.64 (1H, brs), 7.90-7.82 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.43-7.34 (4H, m), 6.99 and 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 and 4.68 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.80-3.98 (6H, m), 3.80 and 3.79 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.49 (3H, s), 1.53 and 1.48 (3H, s), 1.01-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1530, 1515, 1250.
MS (ESI, m/z): 520 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 542.2404 (Calcd for C28H33N5NaO5: 542.2379)。
【０１３６】
実施例１３
【化１８】
2011073993.tif 000019
【０１３７】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１３８】
実施例１３−１  ［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(234 mg, 0.821 mmol)とｐ−トルオイルクロリド(0.119 ml, 0.903 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(317 mg, 収率96 %)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7. 8Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.44 (1H, m), 3.91-3.37 (8H, m), 2.39 (3H, s), 1.99-1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB,m/z): 404 (M+H)+。
【０１３９】
実施例１３−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（307 mg, 0.650 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(221 mg)を得た。得られた化合物（118 mg、0.349 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(97.4 mg, 59 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J  = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.90 (1H, m), 3.87-3.36 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1630, 1530, 1430.
MS (ESI,m/z): 476 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 498.2134 (Calcd for C26H29N5NaO4: 498.2117)。
【０１４０】
実施例１４
【化１９】
2011073993.tif 000020
【０１４１】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１４２】
実施例１４−１  ［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(230 mg, 0.735 mmol)とｐ−トルオイルクロリド(0.107 ml, 0.808 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(137 mg, 収率65 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.24 and 5.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 and 4.27 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.0 Hz), 4.00-3.39 (6H, m), 2.43 and 2.38 (3H, s), 2.03-1.91 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.60 and 1.59 (3H, s), 1.43 and 1.4 2(9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB,m/z): 432 (M+H)+。
【０１４３】
実施例１４−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（231 mg, 0.540 mmol）から、（２Ｓ）−１−［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(197 mg)を得た。得られた化合物（129 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(109 mg, 62 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.58 (1H, m), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.34-7.21 (4H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 3.98-3.36 (6H, m), 2.34 and 2.33 (3H, s), 2.15-2.01 (1H, m), 1.57 and 1.49 (3H, s), 1.54 and 1.49 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1525, 1410.
MS (ESI, m/z): 504 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 526.2407 (Calcd for C28H33N5NaO4: 526.2430)。
【０１４４】
実施例１５
【化２０】
2011073993.tif 000021
【０１４５】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１４６】
実施例１５−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(194 mg, 0.680 mmol)と2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(194 mg, 0.942 mmol)とトリエチルアミン(0.284 ml, 2.04 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホソホニウムヘキサフロオロホスフェート(451 mg, 1.02 mmol)を加えて、室温下、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル309 mg, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.37 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz), 7.30-7.24 (1H, m), 7.17-7.09 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.53-4.30 (1H, m), 4.17-3.10 (9H, m), 2.01-1.82 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.01-0.87 (6H, m).
MS (FAB,m/z): 486 (M+H)+。
【０１４７】
実施例１５−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（299 mg, 0.620 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(260 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.349mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(109 mg, 62 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.81 (1H, brs), 9.50 (1H, m), 7.90-7.81 (1H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.42-7.36 (3H, m), 4.93 and 4.82 (1H, m), 3.87-3.08 (8H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 0.97 and 0.93 (6H, d, J  = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1530, 1435.
MS (ESI, m/z): 558 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 580.0968 (Calcd for C25H25BrF5NaO4: 580.0972)。
【０１４８】
実施例１６
【化２１】
2011073993.tif 000022
【０１４９】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１５０】
実施例１６−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(198 mg, 0.633 mmol)と2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(152 mg, 0.696 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−  （２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(218 mg, 収率67 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.36-7.19 (2H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 5.25-5.11 (1H, m), 4.46-4.17 (1H, m), 4.09-3.29 (6H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.70-1.56 (6H, m), 1.46-1.39 (9H, m), 0.99-0.91 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 514 (M+H)+。
【０１５１】
実施例１６−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−  （２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（208 mg, 0.410 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(182 mg)を得た。得られた化合物（158 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(153 mg, 75 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.61 (1H, m), 7.90-7.82 (1H, m), 7.72-7.60 (2H, m), 7.46-7.31 (4H, m), 4.93 and 4.65 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 3.97-3.26 (6H, m), 2.17-2.02 (1H, m), 1.63-1.49 (6H, m), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1685, 1640, 1530, 1410.
MS (ESI, m/z): 586 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 608.1290 (Calcd for C27H29BrFN5NaO4: 608.1285)。
【０１５２】
実施例１７
【化２２】
2011073993.tif 000023
【０１５３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１５４】
実施例１７−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(173 mg, 0.606 mmol)と4−フルオロ−2−メチル安息香酸(108 mg, 0.667 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(235 mg, 収率92 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.15 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 5.8 Hz), 7.01-6.90 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.48 and 4.36 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz), 4.05-3.16 (8H, m), 2.32 and 2.30 (3H, s), 2.02-1.83 (1H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.03-1.03 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 422 (M+H)+。
【０１５５】
実施例１７−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（220 mg, 0.520 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(187 mg)を得た。得られた化合物（123 mg、0.349 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(112 mg, 65 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 and 12.82 (1H, brs), 7.90 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.43-7.36 (2H, m), 7.35-7.26 (1H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 4.94 and 4.83 (1H, m), 3.88-3.11 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.13-2.00 (1H, m), 0.96 and 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1635, 1530, 1430.
MS (ESI, m/z): 594 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 516.2025 (Calcd for C26H28FN5NaO4: 516.2023)。
【０１５６】
実施例１８
【化２３】
2011073993.tif 000024
【０１５７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド（
【０１５８】
実施例１８−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(201 mg, 0.641 mmol)と4−フルオロ−2−メチル安息香酸(114 mg, 0.705 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−  （４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 収率69 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.20-7.07 (1H, m), 6.99-6.88 (2H, m), 5.21 and 5.14 (1H, d, J  = 9.4 Hz), 4.41 and 4.21 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 4.06-3.33 (6H, m), 2.32 and 2.30 (3H, s), 2.04-1.88 (1H, m), 1.73-1.58 (6H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.01-0.91 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 450(M+H)+。
【０１５９】
実施例１８−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（189 mg, 0.420 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(162 mg)を得た。得られた化合物（135 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(105 mg, 58 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.80 (1H, brs), 9.57 (1H, m), 7.91-7.82 (1H, m), 7.68-7.59 (1H, m), 7.44-7.34 (2H, m), 7.29-7.02 (3H, m), 4.93 (1H, m), 3.96-3.25 (6H, m), 2.26 and 2.23 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.60 and 1.53 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1525, 1420, 1400.
MS (ESI, m/z): 522 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 544.2329 (Calcd for C28H302FN5NaO4: 544.2336)。
【０１６０】
実施例１９
【化２４】
2011073993.tif 000025
【０１６１】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１６２】
実施例１９−１  ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(163 mg, 0.571 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.0930 ml, 0.628 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(235 mg, 収率90 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.44 (1H, m), 4.05-3.28 (8H, m), 1.99-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 458(M+H)+。
【０１６３】
実施例１９−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル｝プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（234 mg, 0.510 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}ブタン−２−アミン塩酸塩(180 mg)を得た。得られた化合物（（138 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(106 mg, 57 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.57 (1H, brs), 7.90-7.83 (1H, m), 7.86 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.01-4.79 (1H, m), 3.90-3.23 (8H, m), 2.14-1.97 (1H, m), 1.03-0.85 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2970, 1690, 1635, 1530, 1440, 1325.
MS (ESI, m/z): 530 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 552.1816 (Calcd for C26H26F3N5NaO4: 552.1835)。
【０１６４】
実施例２０
【化２５】
2011073993.tif 000026
【０１６５】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１６６】
実施例２０−１  ［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(203 mg, 0.648 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.106 ml, 0.713 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(247 mg, 収率78 %)をを無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 and 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 and 5.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.24 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.09-3.39 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.66 and 1.61 (3H, s), 1.63 and 1.61(3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 486(M+H)+。
【０１６７】
実施例２０−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（237 mg, 0.490 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(187 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(108 mg, 56 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 7.90-7.79 (3H, m), 7.68-7.59 (3H, m), 7.42-7.34 (2H, m), 4.93 and 4.66 (1H, dd, J = 8.2Hz, 7.4Hz), 4.01-3.41 (6H, m), 2.17-2.00 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.56 and 1.52 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1325, 1130.
MS (ESI, m/z): 558 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 580.2172 (Calcd for C28H30F3N5NaO4: 580.2148)。
【０１６８】
実施例２１
【化２６】
2011073993.tif 000027
【０１６９】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１７０】
実施例２１−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル（150 mg, 0.478 mmol)と4−エトキシベンゾイルクロリド(97.2 mg, 0.526 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(143 mg, 収率65 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.38 and 7.37 (2H, d, J = 8. 6Hz), 6.90 and 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 and 5.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.10-3.42 (8H, m), 2.03-1.92 (1H, m), 1.64-1.56 (6H, m), 1.47-1.38 (3H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 462 (M+H)+。
【０１７１】
実施例２１−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（142 mg, 0.310 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(122 mg)を得た。得られた化合物（119 mg、0.300 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（58.8 mg、0.300 mmol)と縮合して、標記目的化合物(93.2 mg, 58 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 7.90-7.82 (1H, m), 7.67-7.61 (1H, m), 7.42-7.35 (4H, m), 7.00-6.93 (2H, m), 4.93 and 4.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 7.4 Hz), 4.12-3.44 (8H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.49 (3H, s), 1.53 and 1.48 (3H, s), 1.34 and 1.34 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1640, 1610, 1250.
MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 556.2555 (Calcd for C29H35N5NaO5: 556.2536)。
【０１７２】
実施例２２
【化２７】
2011073993.tif 000028
【０１７３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０１７４】
実施例２２−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(179 mg, 0.571 mmol)と4−イソプロポキシ安息香酸(113 mg, 0.628 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(181 mg, 収率67 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.37 and 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 and 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 and 5.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.60 (1H, sectet, J = 6.2 Hz), 4.44 and 4.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 4.03-2.03 (6H, m), 2.03-1.89 (1H, m), 1.63 and 1.58 (3H, s), 1.59 and 1.57 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.35 and 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 476 (M+H)+。
【０１７５】
実施例２２−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（171 mg, 0.360 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(148 mg)を得た。得られた化合物（123 mg、0.300 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（58.8 mg、0.300 mmol)と縮合して、標記目的化合物(83.5 mg, 52 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 (1H, brs), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.42-7.32 (4H, m), 6.99-6.92 (2H, m), 4.98-4.59 (2H, m), 3.99-3.26 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.48 (3H, s), 1.52 and 1.48 (3H, s), 1.28 and  1.28 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2970, 1690, 1635, 1610, 1245.
MS (ESI, m/z): 548 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 570.2709 (Calcd for C30H37N5NaO5: 570.2692)。
【０１７６】
実施例２３
【化２８】
2011073993.tif 000029
【０１７７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１７８】
実施例２３−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(252 mg, 0.885 mmol)と３−クロロベンゾイルクロリド(0.125 ml, 0.973 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(352 mg, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.47-7.37 (3H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.44 (1H, m), 4.00-3.29 (8H, m), 1.99-1.88 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB,m/z): 424 (M+H)+.
【０１７９】
実施例２３−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（343 mg, 0.760 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(294 mg)を得た。得られた化合物（136 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(97.8 mg, 56 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 9.64 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.59-7.48 (3H, m), 7.45-7.35 (3H, m), 4.89 (1H, m), 3.86-3.42 (8H, m), 2.14-1.99 (1H, m), 1.01-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1635, 1530, 1430.
MS (ESI, m/z): 469 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 518.1580 (Calcd for C25H26ClN5NaO4: 518.1571)。
【０１８０】
実施例２４
【化２９】
2011073993.tif 000030
【０１８１】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１８２】
実施例２４−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(300 mg,1.05 mmol)と４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド(0.256 ml, 1.16 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−  （４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(406 mg, 収率87 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (1H, m), 3.98-3.35 (8H, m), 2.00-1.83 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.34 (9H, s), 0.96 and 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 446 (M+H)+.
【０１８３】
実施例２４−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−  （４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（396 mg, 0.890 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−  （４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(340 mg)を得た。得られた化合物（134 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(96.0 mg, 53 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.54 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, m), 3.81-3.40 (8H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.31 (9H, s), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1635, 1530, 1425.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 540.2577 (Calcd for C29H35N5NaO4: 540.2587)。
【０１８４】
実施例２５
【化３０】
2011073993.tif 000031
【０１８５】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１８６】
実施例２５−１  ［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(272 mg,0.870 mmol)と4− ｔ−ブチルベンゾイルクロリド(0.186 ml, 0.957 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−  （４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(342 mg, 収率83 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 and 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.25 and 5.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.27 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.01-3.41 (6H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.60 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.35 and 1.32 (9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 474 (M+H)+。
【０１８７】
実施例２５−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（332 mg, 0.700 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(270 mg)を得た。得られた化合物（143 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(118 mg, 62 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 7.92-7.82 (1H, m), 7.69-7.60   (1H, m), 7.46 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.30 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.93 and 4.68 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.99-3.29 (6H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.49 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 2965, 1690, 1635, 1530, 1435.
MS (ESI, m/z): 546 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 568.2879 (Calcd for C31H39N5NaO4: 568.2900)。
【０１８８】
実施例２６
【化３１】
2011073993.tif 000032
【０１８９】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１９０】
実施例２６−１［（１Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−１と同様にして、２，２−ジメチルピペラジン(306 mg, 2.68 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(507 mg, 2.68 mmol)から、［（１Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(757 mg, 収率99 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.57 and 5.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.62 (1H, m), 3.84-2.84 (6H, m), 2.42 (1H, brs), 1.44 (9H, s), 1.33 and 1.2 9(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 and 1.13 (3H, s), 1.17 and 1.12 (3H, s).
MS (FAB, m/z): 286 (M+H)+。
【０１９１】
実施例２６−２［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、[（１Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(285 mg, 1.00 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(226 mg, 1.10 mmol)から、［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(320 mg, 収率67 %)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.47 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.21 (2H, m), 5.40 and 5.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.65 and 4.53 (1H, m), 3.94-3.47 (6H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.63 and 1.59 (3H, s), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.34 and 1.32 (3H, d, J= 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 474 (M+H)+。
【０１９２】
実施例２６−３  Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（310 mg, 0.660 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩(249 mg)を得た。得られた化合物（102 mg、0.250 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（49.0 mg、0.250 mmol)と縮合して、標記目的化合物(62.3 mg, 46 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.89 (1H, brs), 9.83 and 9.74 (1H, brs), 7.91-7.84 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.61-7.52 (2H, m), 7.48-7.35 (4H, m), 5.06 and 4.87 (1H, m), 3.94-3.36 (6H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.55 and 1.50 (3H, s), 1.33 (3H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm−1: 3465, 2975, 1690, 1640, 1260.
MS (ESI, m/z): 546 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 568.1759 (Calcd for C26H26F3N5NaO5: 568.1784)。
【０１９３】
実施例２７
【化３２】
2011073993.tif 000033
【０１９４】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０１９５】
実施例２７−１｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−１と同様にして、２，２−ジメチルピペラジン(272 mg, 2.39 mmol)と(S)−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(484 mg, 2.39 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(610 mg, 収率85 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.45 and 5.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.56 (1H, m), 3.91-2.57 (6H, m), 2.43 (1H, brs), 1.89-1.68 (1H, m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.18 and 1.14 (6H, s), 1.00-0.86 (3H, m).
MS (FAB, m/z): 300 (M+H)+。
【０１９６】
実施例２７−２  ［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(299 mg, 1.00 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(226 mg, 1.10 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(276 mg, 収率57 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.47 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.23 (2H, m), 5.28 and 5.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.57 and 4.43 (1H, m), 4.02-3.45 (6H, m), 1.84-1.70 (1H, m), 1.69-1.55 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.62 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 488 (M+H)+。
【０１９７】
実施例２７−３  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（266 mg, 0.550 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−  ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(216 mg)を得た。得られた化合物（106 mg、0.250 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（49.0 mg、0.250 mmol)と縮合して、標記目的化合物(76.9 mg, 55 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.70 and 9.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.67-7.61 (1H, m), 7.58 and 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48-7.34 (4H, m), 5.03 and 4.80 (1H, m), 3.93-3.29 (6H, m), 1.87-1.76 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.55 and 1.50 (3H, s), 0.94 and 0.92 (3H, d, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm−1: 3460, 2970, 1690, 1645, 1260.
MS (ESI, m/z): 560 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 582.1961 (Calcd for C27H28F3N5NaO5: 582.1940)。
【０１９８】
実施例２８
【化３３】
2011073993.tif 000034
【０１９９】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２００】
実施例２８−１  （３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (501 mg, 2.50 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(566 mg, 2.75 mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート(1.65 g, 3.75 mmol)を加えて2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ）で精製し、目的化合物(791 mg, 収率67 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.25-3.78 (3H, m), 3.31-2.72 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 389 (M+H)+。
【０２０１】
実施例２８−２  ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（781 mg, 1.65 mmol）の１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に、室温にて４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(10 ml)を加えて、一晩撹拌した。溶液を濃縮して、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(536 mg)を無色アモルファスとして得た。さらなる精製はせずに、そのまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物（324 mg、1.00 mmol)とN−(ｔ−ブトキシカルボニル)−L−バリン(217 mg, 1.00 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(184 mg, 1.20 mmol)を加えて、さらに０℃にてＮ−メチルモルホリン(0.55 ml, 5.00 mmol) と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(230 mg, 1.20 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ）で精製し、目的化合物(450 mg, 92 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.20 and 5.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.60-2.69 (8H, m), 2.09-1.90 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.32 and 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 488 (M+H)+。
【０２０２】
実施例２８−３  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（440 mg, 0.900 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(352 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(157 mg, 80 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.57 and 9.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.59 and 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.84 (1H, m), 4.39-4.11 (2H, m), 3.54-2.77 (5H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.24 and 1.11 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm−1: 3475, 2970, 1690, 1635, 1260.
MS (ESI, m/z): 560 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 582.1933 (Calcd for C27H28F3N5NaO5: 582.1940)。
【０２０３】
実施例２９
【化３４】
2011073993.tif 000035
【０２０４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２０５】
実施例２９−１  （３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例２８−１と同様にして、（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(501 mg, 2.50 mmol)と４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(566 mg, 2.75 mmol)から、３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(915 mg, 収率77 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.25-3.78 (3H, m), 3.31-2.72 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 389 (M+H)+。
【０２０６】
実施例２９−２  ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２８−２と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（904 mg, 1.91 mmol）から、（２Ｓ）−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(620 mg)を得た。得られた化合物（324 mg、1.00 mmol)から、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(217 mg, 1.00 mmol)と縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(437 mg, 90 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.45 and 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.28 and 5.24 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.69-2.65 (8H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.28 and 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-0.00 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 488 (M+H)+。
【０２０７】
実施例２９−３  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（427 mg, 0.880 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(352 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(138 mg, 70 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO−d6 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 and 9.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.68-7.62 (1H, m), 7.59 and 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.49-2.5 9(7H, m), 2.16-1.90 (1H, m), 1.20 and 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm−1: 3450, 2970, 1690, 1640, 1260.
MS (ESI, m/z): 560 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 582.1950 (Calcd for C27H28F3N5NaO5: 582.1940)。
【０２０８】
実施例３０
【化３５】
2011073993.tif 000036
【０２０９】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２１０】
実施例３０−１  ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と4−(メチルスルフォニル)安息香酸(159 mg, 0.771 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(322 mg, 収率98 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.52-4.30 (1H, m), 4.05-3.30 (8H, m), 3.08 (3H, s), 1.92 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.01-0.88 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 468 (M+H)+。
【０２１１】
実施例３０−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(312 mg, 0.667 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(270 mg)を得た。得られた化合物(141 mg, 0.350 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(68.6 mg, 0.350 mmol)を縮合して、標記目的化合物(105 mg, 収率56 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.99-4.77 (1H, m), 3.89-3.23 (8H, m), 3.28 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.01-0.90 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1635, 1435, 1150.
MS (ESI, m/z): 540 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 540.1908 (Calcd for C26H30N5O6S: 540.1917)。
【０２１２】
実施例３１
【化３６】
2011073993.tif 000037
【０２１３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２１４】
実施例３１−１  ［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(156 mg, 0.521 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.851 ml, 0.573 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(149 mg, 収率61 %)をを無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.69 and 7.69 (2H, d, J= 8.2Hz), 7.53 and 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 and 5.24 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.60-4.39 (1H, m), 4.03-1.84 (6H, m), 1.84-1.70 (2H, m), 1.66 and 1.61 (3H, s), 1.64 and 1.61 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 472 (M+H)+。
【０２１５】
実施例３１−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(139 mg, 0.295 mmol)から（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(120 mg)を得た。得られた化合物(120 mg, 0.295 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(57.9 mg, 0.295 mmol)を縮合して、標記目的化合物(96.0 mg, 収率60 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.67 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.91-7.79 (3H, m), 7.68-7.60 (3H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 5.03-4.80 (1H, m), 3.93-3.30 (6H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.57 and 1.52 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1645, 1415, 1325.
MS (ESI, m/z): 544 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 566.1970 (Calcd for C27H28F3N5NaO4: 566.1991)。
【０２１６】
実施例３２
【化３７】
2011073993.tif 000038
【０２１７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２１８】
実施例３２−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と２−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(162 mg, 0.771 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(278 mg, 収率83 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.62-7.50 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=9.4Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.47 and 4.37 (1H, m), 4.08-3.19 (8H, m), 2.01-1.85 (1H, m), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.04-0.87 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 476 (M+H)+。
【０２１９】
実施例３２−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(267 mg, 0.563 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(214 mg)を得た。得られた化合物(123 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(115 mg, 収率70 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.52 (1H, m), 7.92-7.83 (2H, m), 7.77-7.71 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.94 and 4.83 (1H, m), 3.88-3.20 (8H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.02-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1650, 1435, 1330.
MS (ESI, m/z): 548 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 570.1741 (Calcd for C26H25F4N5NaO4: 570.1740)。
【０２２０】
実施例３３
【化３８】
2011073993.tif 000039
【０２２１】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２２２】
実施例３３−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と３−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(164 mg, 0.771 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（239 mg, 収率72 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.77-7.63 (1H, m), 7.40-7.22 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54-4.32 (1H, m), 4.07-3.25 (8H, m), 2.01-1.85 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.05-0.86 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 476 (M+H)+。
【０２２３】
実施例３３−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(329 mg, 0.629 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(285 mg)を得た。得られた化合物(124 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(115 mg, 収率70 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.52 (1H, m), 7.96-7.85 (2H, m), 7.72-7.61 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.99-4.81 (1H, m), 3.90-3.24 (8H, m), 2.11-1.96 (1H, m), 1.01-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1645, 1440, 1325, 1130.
MS (ESI, m/z): 548 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 570.1719 (Calcd for C26H25F4N5NaO4: 570.1740)。
【０２２４】
実施例３４
【化３９】
2011073993.tif 000040
【０２２５】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２２６】
実施例３４−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様に、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(163 mg, 0.571 mmol)と２−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(213 mg, 0.680 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（133 mg, 収率39 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.58-7.49 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.20 and 5.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.40 and 4.22 (1H, m), 4.04-3.25 (6H, m), 2.03-1.91 (1H, m), 1.67 and 1.58 (3H, s), 1.61 and 1.58 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.99-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 504 (M+H)+。
【０２２７】
実施例３４−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(123 mg, 0.245 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(108 mg)を得た。得られた化合物(96.8 mg, 0.220 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(43.1 mg, 0.220 mmol)を縮合して、標記目的化合物(76.7 mg, 収率61 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 (1H, m), 7.91-7.80 (2H, m), 7.73-7.42 (3H, m), 7.42-7.33 (2H, m), 4.94 and 4.65 (1H, m), 3.97-3.17 (6H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.56 and 1.52 (3H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1645, 1425, 1330.
MS (ESI, m/z): 576 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 598.2070 (Calcd for C28H29F4N5NaO4: 598.2053)。
【０２２８】
実施例３５
【化４０】
2011073993.tif 000041
【０２２９】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２３０】
実施例３５−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(279 mg, 0.890 mmol)と３−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(208 mg, 0.979 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（283 mg, 収率63 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72-7.64 (1H, m), 7.34-7.22 (2H, m), 5.20 and 5.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.42 and 4.22 (1H, m), 4.17-3.43 (6H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 504 (M+H)+。
【０２３１】
実施例３５−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(273 mg, 0.542 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(237 mg)を得た。得られた化合物(132 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(81.6 mg, 収率47 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.57 (1H, m), 7.92-7.83 (2H, m), 7.69-7.59 (2H, m), 7.48-7.35 (3H, m), 4.93 and 4.66 (1H, m), 3.99-3.28 (6H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.59 and 1.51 (3H, s), 1.55 and 1.51 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1645, 1425, 1325.
MS (ESI, m/z): 576 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 598.2054 (Calcd for C28H29F4N5NaO4: 598.2053)。
【０２３２】
実施例３６
【化４１】
2011073993.tif 000042
【０２３３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２３４】
実施例３６−１（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (3.00 g, 15.0 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、０℃にてトリエチルアミン(2.51 ml, 18.0 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.45 ml, 16.5 mmol)を加えて、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、目的化合物(5.58 g, 100 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.07-3.68 (3H, m), 3.49-2.68 (3H, m), 2.30-1.48 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 373 (M+H)+。
【０２３５】
実施例３６−２  （１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２８−２と同様にして、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(5.57 g, 15.0 mmol)から、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(4.62 g)を得た。得られた化合物(618mg, 2.00 mmol)とＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(434 mg, 2.00 mmol)を縮合して、（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(783 mg, 収率 83 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.20 and 5.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.55-3.79 (4H, m), 3.54-2.65 (4H, m), 2.12-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.33 and 1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 472 (M+H)+。
【０２３６】
実施例３６−３  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(753 mg, 1.60 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(643 mg)を得た。得られた化合物(122 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(114 mg, 収率70 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.67-9.50 (1H, m), 7.91-7.83 (3H, m), 7.70-7.61 (3H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 4.81 (1H, m), 4.45-2.71 (7H, m), 2.20-1.97 (1H, m), 1.33-1.02 (3H, m), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1635, 1435, 1325.
MS (ESI, m/z): 544 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 566.1980 (Calcd for C27H28F3N5NaO4: 566.1991)。
【０２３７】
実施例３７
【化４２】
2011073993.tif 000043
【０２３８】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２３９】
実施例３７−１  （３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例３６−１と同様にして、（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(3.00 g, 15.0 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.45 ml, 16.5 mmol)から、（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(5.57 g, 収率100 %)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.07-3.68 (3H, m), 3.49-2.68 (3H, m), 2.30-1.48 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 373 (M+H)+。
【０２４０】
実施例３７−２  ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２８−２と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（5.50 mg, 14.8 mmol）から、（２Ｓ）−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(4.56 g)を得た。得られた化合物（618 mg、2.00 mmol)から、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(434 mg, 2.00 mmol)と縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(744 mg, 79 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 5.28 and 5.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76-3.61 (4H, m), 3.55-2.66 (4H, m), 2.00-1.86 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 and 1.22 (3H, d, J= 6.2Hz), 1.07-0.86 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 472 (M+H)+。
【０２４１】
実施例３７−３  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（722 mg, 1.53 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(625 mg)を得た。得られた化合物(122 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(119 mg, 収率73 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.63 and 9.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95-7.82 (3H, m), 7.72-7.60 (3H, m), 7.44-7.34 (2H, m), 5.06-4.66 (1H, m), 4.49-2.75 (7H, m), 2.18-1.91 (1H, m), 1.29-1.06 (3H, m), 1.05-0.86 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1635, 1435, 1325.
MS (ESI, m/z): 544 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 566.1968 (Calcd for C27H28F3N5NaO4: 566.1991)。
【０２４２】
実施例３８
【化４３】
2011073993.tif 000044
【０２４３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２４４】
実施例３８−１  ｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸(155 mg, 0.771 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(321 mg, 収率100 %)を黄褐色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.88 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 7.8 Hz), 5.29 (1H, m), 4.54-4.40 (1H, m), 4.03-3.53 (8H, m), 2.02-1.88 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.05-0.89 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 459 (M+H)+。
【０２４５】
実施例３８−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(311 mg, 0.679 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(251 mg)を得た。得られた化合物(129 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(77.7 mg, 収率49 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.53 (1H, m), 9.05 (1H, s), 8.46-8.37 (1H, m), 7.92-7.84 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 4.94 and 4.84 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.0 Hz), 3.91-3.27 (8H, m), 2.14-1.99 (1H, m), 1.01-0.89 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1645, 1440, 1330.
MS (ESI, m/z): 531 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 553.1777 (Calcd for C25H25F3N6NaO4: 553.1787)。
【０２４６】
実施例３９
【化４４】
2011073993.tif 000045
【０２４７】
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２４８】
実施例３９−１  ｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と６−（トリフロオロメチル）ニコチン酸(153 mg, 0.771 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(321 mg, 収率100 %)を黄褐色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.79 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J= 7.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.53-4.32 (1H, m), 4.06-3.33 (8H, m), 2.01-1.88 (1H, m), 2.01 (9H, s), 1.04-0.88 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 459 (M+H)+。
【０２４９】
実施例３９−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(153 mg, 0.771 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(148 mg)を得た。得られた化合物(129 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(94.5 mg, 収率59 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.51 (1H, m), 8.87 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92-7.83 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39(1H, d, J = 8.2 Hz), 4.99-4.80 (1H, m), 3.91-3.23 (8H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.03-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1645, 1435, 1335.
MS (ESI, m/z): 531 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 553.1785 (Calcd for C25H25F3N6NaO4: 553.1787)。
【０２５０】
実施例４０
【化４５】
2011073993.tif 000046
【０２５１】
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２５２】
実施例４０−１  ｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(252 mg, 0.805 mmol)と５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸(178 mg, 0.885 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(386 mg, 収率99 %)を黄褐色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.85 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.2 Hz, 8.2 Hz), 5.22 and 5.18 (1H, d, J= 9.8 Hz), 4.43 and 4.29 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.04-3.45 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.67 and 1.63 (3H, s), 1.63 and 1.62 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 487 (M+H)+。
【０２５３】
実施例４０−２  Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(376 mg, 0.772 mmol)から（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(355 mg)を得た。得られた化合物(138 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(69.7 mg, 収率42 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.55 (1H, m), 9.03-8.98 (1H, m), 8.41-8.33 (1H, m), 7.92-7.84 (1H, m), 7.80 and 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.70-7.61 (1H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 4.95 and 4.67 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.94-3.42 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.60 and 1.60 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1645, 1420, 1330.
MS (ESI, m/z): 559 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 581.2079 (Calcd for C27H29F3N6NaO4: 581.2100)。
【０２５４】
実施例４１
【化４６】
2011073993.tif 000047
【０２５５】
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２５６】
実施例４１−１  ｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(227 mg, 0.724 mmol)と６−（トリフロオロメチル）ニコチン酸(159 mg, 0.797 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(174 mg, 収率49 %)を黄褐色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 8.78 and 8.75 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.97 and 7.93 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.19 and 5.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.42 and 4.21 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8H z), 4.16-3.44 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.64-1.56 (6H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 487 (M+H)+。
【０２５７】
実施例４１−２  Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(164 mg, 0.338 mmol)から（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(148 mg)を得た。得られた化合物(138 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(99.4 mg, 収率59 %)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.57 and 9.51 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.84 and  8.82 (1H, s), 8.16 and 8.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.01 and 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.91-7.83 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 4.94 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.8 Hz), 4.01-3.36 (6H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.60 and 1.53 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 1.01-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1645, 1415, 1335.
MS (ESI, m/z): 559 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 581.2111 (Calcd for C27H29F3N6NaO4: 581.2100)。
【０２５８】
実施例４２
【化４７】
2011073993.tif 000048
【０２５９】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２６０】
実施例４２−１  ４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１−１と同様にして、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.90 ml, 30.0 mmol)と(S)−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(6.10 g, 30.0 mmol)から、４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(11.1 g, 収率92 %)を無色油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.40-5.38 (5H, m), 5.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.16 (2H, s), 4.54 (1H, m), 3.78-3.41 (8H, m), 1.82-1.64 (1H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 406 (M+H)+。
【０２６１】
実施例４２−２  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(11.4 g, 28.1 mmol)から［（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（7.61 g）を無色油状物質として得た。更なる精製はせずに、次の反応に用いた。
実施例１５−１と同様にして ［（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(605 mg, 2.23 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(505 mg, 2.45 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(916 mg, 収率89 %)を黄褐色油状物質として得た。
MS (FAB, m/z): 460 (M+H)+。
【０２６２】
実施例４２−３  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(906 mg, 1.97 mmol)から（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(717 mg)を得た。得られた化合物(119 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(159 mg, 収率44 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.62 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.98 (1H, m), 3.86-3.22 (8H, m), 1.89-1.72 (1H, m), 1.69-1.53 (1H, m), 0.99-0.83 (3H, m).
IR (KBr) cm-1: 2975, 1690, 1640, 1430, 1260.
MS (ESI, m/z): 532 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 554.1612 (Calcd for C25H24F3N5NaO5: 554.1627)。
【０２６３】
実施例４３
【化４８】
2011073993.tif 000049
【０２６４】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２６５】
実施例４３−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(605 mg, 2.23 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(505 mg, 2.45 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.02 g, 収率100 %)を黄褐色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.67-7.51 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.32 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.68-4.43 (1H, m), 4.07-3.26 (8H, m), 1.83-1.69 (1H, m), 1.63-1.52 (1H, m), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.05-0.86 (3H, m).
MS (FAB, m/z): 462 (M+H)+。
【０２６６】
実施例４３−２  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.01 g, 2.19 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(769 mg)を得た。得られた化合物(338 mg, 0.800 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(157 mg, 0.800 mmol)を縮合して、標記目的化合物(298 mg, 収率78 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.63 (1H, brs), 9.61 (1H, m), 7.92-7.82 (2H, m), 7.80-7.71 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 5.06-4.86 (1H, m), 3.87-3.19 (8H, m), 1.89-1.72 (1H, m), 1.70-1.54 (1H, m), 0.97-0.86 (3H, m).
IR (KBr) cm-1: 2940, 1690, 1645, 1435, 1330.
MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 556.1572 (Calcd for C25H23F4N5NaO4: 556.1584)。
【０２６７】
実施例４４
【化４９】
2011073993.tif 000050
【０２６８】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２６９】
実施例４４−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(469 mg, 1.50 mmol)と4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(316 mg, 1.65 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(487 mg, 収率67 %)をを淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.44 (2H, dd, J= 9.0 Hz, 9.0 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz), 6.56 (1H, t, J = 7.3Hz), 5.22 and 5.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 and 4.25 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.07-3.42 (6H, m), 2.04-1.90 (1H, m), 1.64 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 484 (M+H)+。
【０２７０】
実施例４４−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(477 mg, 0.987 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(415 mg)を得た。得られた化合物(200 mg, 0.476 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(93.4 mg, 0.476 mmol)を縮合して、標記目的化合物(156 mg, 収率59 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.8 (1H, brs), 9.57 and 9.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91-7.83 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.55-7.13 (7H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.99-3.28 (6H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.50 (3H, s), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1690, 1640, 1530, 1125.
MS (ESI, m/z): 556 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 578.2187 (Calcd for C28H31F2N5NaO5: 578.2191)。
【０２７１】
実施例４５
【化５０】
2011073993.tif 000051
【０２７２】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２７３】
実施例４５−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル（240 mg, 0.802 mmol)と２−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(185 mg, 0.882 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（390 mg, 収率99 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.59-7.47 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.31 and 5.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.57 and 4.42 (1H, m), 4.00-3.31 (6H, m), 1.86-1.54 (2H, m), 1.67 and 1.62 (3H, s), 1.64 and 1.62 (3H, s), 1.45 and 1.43 (9H, s), 0.96 and 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 490 (M+H)+。
【０２７４】
実施例４５−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（380 mg, 0.777 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(331 mg)を得た。得られた化合物（170 mg、0.400 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（78.4 mg、0. 400 mmol)と縮合して、標記目的化合物(147 mg, 収率66 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.87 (1H, brs), 9.64 and 9.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92-7.80 (2H, m), 7.74-7.61 (3H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 5.03 and 4.78 (1H, m), 3.92-3.30 (6H, m), 1.87-1.75 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.57 and 1.52 (3H, s), 0.94 and 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1650, 1425, 1330.
MS (ESI, m/z): 562 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 584.1890 (Calcd for C27H27F4N5NaO4: 584.1897)。
【０２７５】
実施例４６
【化５１】
2011073993.tif 000052
【０２７６】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２７７】
実施例４６−１  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル（240 mg, 0.802 mmol)と３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸(185 mg, 0.882 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（380 mg, 収率97 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72-7.64 (1H, m), 7.32-7.22 (2H, m), 5.27 and 5.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.56 and 4.41 (1H, m), 4.09-3.43 (6H, m), 1.85-1.69 (1H, m), 1.67-1.53 (1H, m), 1.65 and 1.59 (3H, s), 1.62 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.96 and 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 490 (M+H)+。
【０２７８】
実施例４６−２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−  ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（370 mg, 0.756 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(318 mg)を得た。得られた化合物（170 mg、0.400 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（78.4 mg、0. 400 mmol)と縮合して、標記目的化合物(153 mg, 収率69 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.64 and 9.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.93-7.82 (2H, m), 7.69-7.58 (2H, m), 7.49-7.32 (3H, m), 5.03 and 4.80 (1H, m), 3.94-3.27 (6H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.71-1.61 (1H, m), 1.58 and 1.51 (3H, s), 1.56 and 1.51 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1690, 1645, 1425, 1325.
MS (ESI, m/z): 562 (M+H)+.
HRMS (ESI, m/z): 584.1892 (Calcd for C27H27F4N5NaO4: 584.1897)。
【０２７９】
[製剤例]
製剤例１
注射剤
1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
【０２８０】
製剤例２
ハードカプセル剤
50ｍｇの粉末状の実施例化合物、128.7ｍｇのラクトース、70ｍｇのセルロース及び1.3ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０２８１】
製剤例３
錠剤
50ｍｇの粉末状の実施例化合物、124ｍｇのラクトース、25ｍｇのセルロース及び1ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠200ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【０２８２】
試験例
（試験例１）  γ-グルタミルカルボキシル化（Gla化）反応抑制作用の測定
Gla化修飾を受けて細胞外へ分泌されるGas6を発現させた細胞を用い、その細胞外分泌量をELISA法により測定することでGla化反応抑制作用を判定した。  
(A) 抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートの準備
ヤギ抗ヒトGas6抗体（R&D systems社）をダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で1 μg/mlに希釈し、３８４ウェル（穴）マイクロプレートへ各ウェル40 μlずつ分注した。４℃で一晩あるいは室温で2時間以上静置させて固相化した後、洗浄バッファー（10 mMトリス塩酸pH 7.4、150 mM塩化ナトリウム、0.05%Tween20）で3回各ウェルを洗浄した。上清を除去した後、1%ブロックエース水溶液（大日本住友製薬）を各ウェル80μlずつ分注し、室温にて1時間以上反応させた。  
(B) ヒトGas6安定発現細胞への被験化合物の暴露
ヒトGas6遺伝子（発現ベクターpCIneo vectorのmultiple cloning site 内Sal I-NotI 間に挿入）をHEK293細胞に導入して作製したヒトGas6安定発現細胞（Gas6-HEK293）は10％ウシ胎仔血清（FCS）含有ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）を用いて増殖、継代を行った。ELISA測定の前日にGas6-HEK293をトリプシンEDTAにて細胞を剥がし、10%FCS含有DMEMにて分散させ、Collagen type I coated 384 well plate（ベクトンディッキンソン）へ各ウェル1.0×104 個/30 μlずつ播種した後、37℃、5％ CO2で３-４時間培養した。DMSOに溶解して種々の濃度に調製した被験化合物溶液とビタミンK2を各々0.1%、100 nM（いずれも終濃度）含むDMEMを各ウェル30 mL添加し、さらに１８-２０時間培養した。
(C) ELISAによるGla化Gas6の定量とGla化反応50%阻害濃度の算出
あらかじめ準備しておいた抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートから1%ブロックエース水溶液を除去した後、被験化合物に暴露したGas6-HEK293の培養上清を回収して各ウェル40μlずつ分注し、室温で2時間反応させた（ステップ１）。培養上清を除去して洗浄バッファーで3回各ウェルを洗浄した。以後、ステップ２と３、３と４の間で同様の洗浄操作を行った。続いて、免疫反応バッファー（100 mMトリス塩酸 pH 7.4、0.05%Tween20、0.1%ブロックエース）で0.5 μg/mlとしたマウス抗ヒトGla抗体（American diagnostica inc.）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ２）。次に、免疫反応バッファーで1.0 μg/mlとしたアルカリフォスファターゼ結合抗マウスIgG抗体を40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ３）。BluePhos Microwell  （KPL）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で10分間インキュベーションした後（ステップ４）、各ウェルに5%EDTAを20 μlずつ添加して発色反応を停止し、620 nmの吸光度を測定した（ステップ５）。被験物質を含まずビタミンK2とDMSOのみを細胞に暴露したウェルの吸光度をGla化反応100%、ビタミンK2を含まず10 mMワルファリンで細胞を暴露したウェルの吸光度をGla化反応0%として各被験化合物のGla化反応阻害率を算出した。種々の濃度の被験化合物のGla化反応阻害率からGla化反応50%阻害濃度（IC50）を算出した。  
得られた結果を表１に示す。
【０２８３】
【表１】
2011073993.tif 000053
（試験例２）  Ex vivo抗凝固活性の測定
(A) 投与および採血
被験化合物を0.5%メチルセルロース（MC）に溶解または懸濁した投与液（1 mg/ml）をラットに経口投与した（3 ml/kg）。投与18時間後に50 μlの3.13% (w/v) クエン酸三ナトリウム二水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、血液0.5 ml（クエン酸水溶液含む）を頸静脈より採取した。クエン酸加血液は1500×gで10分間遠心して血漿を分離した。対照として被験化合物を投与していないラットからも採血し、血漿を得た。
(B) プロトロンビン時間の測定とその延長率算出
プロトロンビン時間（PT）は凝固時間測定装置Amelung KC-10A micro coagulometer （MCメディカル）を用いて行った。血漿 50 mlに生理食塩液50 mlを加え、37°Cで1分間プレインキュベーションした。注射用水に懸濁して0.5 U/mlに調製したThromboplastin C Plus （Dade Behring）を100 ml加えることで凝固反応を開始させ、PTを測定した。被験化合物を投与していないラットのPTを対照として、被験化合物投与ラットのPT延長率を百分率で表した。
得られた結果を表２に示す。
【０２８４】
【表２】
2011073993.tif 000054
【産業上の利用可能性】
【０２８５】
本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。本発明により、新たな血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異状症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）を提供することができるので、有用である。