(57)【要約】【課題】  小型化され，かつ変色が防止された，含量均一性に優れたパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤の提供を目的とする。【解決手段】  パロキセチン塩酸塩を含有する製剤を湿式造粒法にて造粒する際に，使用する溶媒に水を用い，かつ１錠あたりの錠剤の質量を少なくすることを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒として水のみを用いて湿式造粒法にて製造されたものであることを特徴とするパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤。
【請求項２】
湿式造粒法が攪拌造粒法であることを特徴とする請求項１記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤。
【請求項３】
素錠としての１錠あたりの質量が，パロキセチン１質量部に対し，１６質量部以下であることを特徴とする，請求項１又は２記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤。
【請求項４】
素錠としての１錠あたりの質量が，含量１０ｍｇの錠剤の場合１００〜１６０ｍｇ，２０ｍｇの錠剤の場合２００ｍｇ〜３２０ｍｇであることを特徴とする，請求項１〜３記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤。
【請求項５】
素錠としての１錠あたりの質量が，含量１０ｍｇの錠剤の場合１３０ｍｇ，２０ｍｇの錠剤の場合２６０ｍｇであることを特徴とする，請求項１〜３記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は，小型化され，かつ変色が防止された，含量均一性に優れたパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  パロキセチンは次式を有し，
【化１】
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うつ病・うつ状態，パニック障害に効能，効果を有する薬物として世界中の多くの国で販売されている。【０００３】  現在，パロキセチン塩酸塩を含有する錠剤としては，１錠あたりパロキセチンとして１０ｍｇ又は２０ｍｇ含む商品名パキシルＲＴＭ錠（グラクソ・スミスクライン株式会社製）が市販されている。パロキセチンを１０ｍｇ含有する錠剤は総量で１７８ｍｇあり，直径６．６ｍｍ，厚さ３．６ｍｍ，また２０ｍｇ含有する錠剤は総量で３５７ｍｇあり，直径８．１ｍｍ，厚さ４．８ｍｍの大きさをそれぞれ有し，有効成分の含有量に比して，錠剤として大きめである。そのため，全体の質量を減じて錠剤を小型化し，服用を容易にすることが望まれる。【０００４】  また，パロキセチン塩酸塩を含有する製剤は，しばしばピンク色に変色することが認められている。
【背景技術】
【０００５】  特許文献１には，変色を防止する方法として水の存在しない処方・製法を用いて錠剤化することが開示されており，具体的には，パロキセチン塩酸塩の乾式直接打錠またはパロキセチン塩酸塩の乾式造粒後，錠剤に圧縮するものである。しかしながら，乾式直接打錠法は，一般的に，薬理活性成分とその他の賦形剤などとの偏析を起こしやすく，錠剤中の薬理活性成分の含量がばらつきやすい欠点を有する。これに加えて，パロキセチン塩酸塩は水に溶けにくい性質を有し，適切な溶解性を確保するには粒子径を小さくするなど工夫が必要であり，賦形剤は，打錠工程で適度な流動性を確保するため粒子径の大きいものを選択する必要が生じる。従って，パロキセチン塩酸塩粒子と賦形剤粒子との粒子径の違いやみかけ比重の違いが要因となり，打錠工程でパロキセチン塩酸塩粒子と賦形剤との偏析が生じやすくなるという問題も生じ得る。
一方，パロキセチン塩酸塩を乾式造粒後，錠剤に圧縮する方法は，上記含量均一性を考慮した製法であると思われるが，一般的には，乾式造粒後は粉砕機を用いた解砕工程，篩を用いた整粒工程が必要となり，工程が煩雑になる。また，打錠工程で錠剤硬度が低くなるなどの欠点を有する。
錠剤１錠あたりの質量を減らし，錠剤の小型化を図る場合，そのこと自体で，打錠性等の成形性や，錠剤硬度，更には得られた錠剤からの有効成分の放出性等に障害が生ずる可能性が考えられるため，上記のいずれの方法も，含量均一性を保ちつつ，錠剤を小型化するための製法としては不適当である。
特許文献２には，同じく変色を防止する方法として，パロキセチン塩酸塩を含有する製剤を湿式造粒にて製造する際に，溶媒としてエタノール，またはエタノールと水の混合溶媒を使用して錠剤化することが開示されている。
しかしながら，作業工程において有機溶媒を用いることは，作業者への衛生上の悪影響，環境汚染及び製剤中への残留など問題点が多い。また，実施例に記載された素錠の質量は，いずれも１錠あたり３２０ｍｇまたは３５０ｍｇであり，大きさに関する記載はないものの，小型化された錠剤であるとは言い難い。【０００６】
【特許文献１】  特許第３０３７７５７号公報
【特許文献２】  特開２００７−１８６４５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明は，小型化され，かつ変色が防止された，含量均一性に優れたパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは上記課題を解決するため，従来技術に内在する問題等について鋭意検討したところ，意外なことに，湿式造粒法の際，使用する溶媒に水のみを用いることで，錠剤１錠あたりの質量を減らしても，製造中及び製剤化後の変色が防止され，製剤中のパロキセチン塩酸塩含量均一性が良好な錠剤を得ることができることを見出した。
該錠剤は従来品よりも小型化され服用性が改善されていると共に，従来品と同等な溶出性を示し，かつ錠剤の成形性及び錠剤硬度においても何ら問題を生じないものである。【０００９】  即ち本発明は，
（１）溶媒として水のみを用いて湿式造粒法にて製造されたものであることを特徴とするパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤，
（２）湿式造粒法が攪拌造粒法であることを特徴とする（１）記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤，
（３）素錠としての１錠あたりの質量が，パロキセチン１質量部に対し，１６質量部以下であることを特徴とする，（１）又は（２）記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤，
（４）素錠としての１錠あたりの質量が，含量１０ｍｇの錠剤の場合１００〜１６０ｍｇ，２０ｍｇの錠剤の場合２００ｍｇ〜３２０ｍｇであることを特徴とする，（１）〜（３）記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤，
（５）素錠としての１錠あたりの質量が，含量１０ｍｇの錠剤の場合１３０ｍｇ，２０ｍｇの錠剤の場合２６０ｍｇであることを特徴とする，（１）〜（３）記載のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤，
に関する。
【発明の効果】
【００１０】  本発明のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤は，従来の製剤と同量のパロキセチンを含みながら，小型化され，実用的な錠剤としての十分な硬度を有し，かつ，溶出性にも優れ，従来のパロキセチン錠剤と比較して服用しやすいという特徴を有する。さらに本発明のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤は，製造工程において有機溶媒を用いないため，作業者への衛生上の悪影響，環境汚染及び製剤中への残留など問題を生じないという利点も併せ有する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】試験例４の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤（以下，本発明のパロキセチン錠剤又は本発明の錠剤ともいう。）において，有効成分のパロキセチン（（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−［（３，４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）は，通常医療上使用されるパロキセチンが使用される。
本発明で使用されるパロキセチンは，薬学上許容される塩，すなわち酸付加の塩であり，特にパロキセチン塩酸塩が好ましい。また，パロキセチン塩酸塩には無水物あるいは１／２水和物の形態が知られているが，本発明においては，１／２水和物の形態のパロキセチン塩酸塩を用いるのが好ましい。
【００１２】  本発明における湿式造粒法とは，溶媒として水のみを用い，パロキセチン塩酸塩とその他医薬用添加剤を混合した粉体に対して，一括添加やスプレー等の操作で粒状物にするものであり，練合造粒法，押出造粒法，攪拌造粒法，流動層造粒法と称される方法が挙げられる。本発明の錠剤においては，特に攪拌造粒法が好ましい。
本発明のパロキセチン錠剤は，打錠性等の成形性や，錠剤硬度，更には得られた錠剤からの有効成分の放出性等と，錠剤の大きさとのバランスの関係上，素錠としての１錠あたりの質量が，パロキセチン１質量部に対し，１０〜１６質量部であることを特徴とする。具体的には，含量１０ｍｇの錠剤の場合１００〜１６０ｍｇで，特に１３０ｍｇが好ましく，また２０ｍｇの錠剤の場合２００ｍｇ〜３２０ｍｇで，特に２６０ｍｇが好ましい。
【００１３】  本発明の錠剤において，パロキセチン塩酸塩と混合される医薬用添加剤は特に限定されることはなく，目的に応じて配合することができ，例えば，賦形剤，崩壊剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，甘味剤，界面活性剤などが挙げられる。
賦形剤としては乳糖，Ｄ−マンニトール，トウモロコシデンプンなどのデンプン類，結晶セルロースなどのセルロース類，リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。本発明の錠剤においては，賦形剤として，リン酸水素カルシウムを用いるのが好ましく，素錠１錠あたりの質量に対して，８５〜９２．５％の範囲が好ましい。
崩壊剤としてはカルメロース，カルメロースカルシウム，クロスカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，クロスポビドンなどが挙げられる。本発明の錠剤においては，崩壊剤として，カルボキシメチルスターチナトリウムを用いるのが好ましく，素錠１錠あたりの質量に対して，０．５〜２．５％の範囲が好ましい。
結合剤としては，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，などが挙げられる。これら結合剤はパロキセチン塩酸塩と混合し造粒機内に入れることもできるし，水に溶解させ加えることもできるが，加えなくてもよい。
湿式造粒法で得られた造粒末は，滑沢剤と混合した後，打錠機を用いて錠剤の形態とすることができる。
滑沢剤としては．ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，タルク，ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
また，滑沢剤と混合せずに散剤や細粒剤の形態にできるし，硬カプセルに充填することでカプセル剤とすることもできる。本発明の錠剤においては，滑沢剤として，ステアリン酸マグネシウムを用いるのが好ましく，素錠１錠あたりの質量に対して，０．５〜１．５％の範囲が好ましい。
錠剤はそのまま素錠の形態でもよいし，適当なフィルム層を錠剤表面にコーティングすることでフィルムコーティング錠とすることもできる。通常，本発明のパロキセチン錠はフィルムコーティング錠とするのが好ましい。該コーティングにより，錠剤の光による変色や原薬の分解から保護したり，薬剤の味等を隠蔽したり，パロキセチンが小腸の吸収部位に達するまでに胃酸によって分解するのを防ぐことが出来る。
フィルムコーティングは通常，錠剤のコーティングに使用されるコーティングパンを用い，具体的にはハイコーター（商品名），ドリアコーター（商品名）などによりコーティング錠を製造することができる。
コーティング層に用いる成分は特に限定されることはないが，フィルム形成可能な水溶性高分子化合物を含む組成物からなることが好ましい。
水溶性高分子化合物としては，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，エチルセルロース，酢酸セルロース，ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロースなどを挙げることが出来，中でもヒプロメロースが好適である。光などによる変色や原薬の分解等を防ぐために，コーティング剤中に不透明化剤や着色剤を含有させてもよく，本発明においてはこれらを含む方が好ましい。フィルム形成成分のコーティング成分（固形成分）総量に対する含有割合は，５０〜８０％の範囲が好ましい。
【００１４】  フィルムコーティングに際して，前記フィルム形成剤の他に，フィルムに柔軟性を与えたり，光などによる変色等を防ぐための遮光又は着色を行ったりする等の目的で，必要に応じて，他の成分をフィルムコーティング剤中に添加してもよい。該他の成分としては，ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００），クエン酸トリエチル，フタル酸ジエチル，プロピレングリコール，グリセリン，フタル酸ジブチルなどの可塑剤や，不透明化剤（例えば酸化チタン），着色剤（例えば三二酸化鉄，タール色素）等が挙げられる。それらはいずれも目的に応じて，該目的を達成する範囲で使用すればよい。可塑剤，不透明化剤及び着色剤のコーティング成分総量に対する組成比率は特に限定されないが，例えばコーティング成分（固形成分）総量に対して不透明化剤は１０〜３０％の範囲，着色剤は０．０１〜０．０５％の範囲が好ましい。
本発明のパロキセチン錠剤のコーティング剤におけるコーティング成分（固形成分）の使用量は，素錠の総量に対して約２〜５％の範囲，好ましくは３〜４％の範囲である。
【００１５】  以下に上記本発明のパロキセチン錠剤の製造方法を具体的に説明する。
本発明のパロキセチン錠剤は，パロキセチン，賦形剤及び崩壊剤等を含む打錠用末を造粒機，好ましくは攪拌造粒機で水のみを溶媒として湿式造粒し，必要に応じて整粒及び滑沢剤との混合を行い打錠末とし，次いで打錠することにより素錠を得ることができ，必要に応じて該素錠をコーティングすることにより，コーティング錠とすることができる。
本発明のパロキセチン錠剤の製造に使用する打錠用末は，常法によりパロキセチン，賦形剤及び崩壊剤，及び必要に応じてその他の医薬品添加剤（例えば，結合剤等）を混合し，造粒機で造粒し，必要に応じて打錠用末への調製を行うことにより，得ることができる。造粒方法としては，作業工程が比較的少なく条件設定も容易であり，短時間の行程で流動性及び圧縮成形性に優れた造粒物を得られることから，攪拌造粒が好ましい。
例えば，パロキセチン，賦形剤としてのリン酸水素カルシウム，及び，更に，必要に応じてその他の添加剤（滑沢剤を除く）を均一に混合した後，水のみを溶媒として造粒機等を用いて造粒し，乾燥することにより，該顆粒を得ることができる。この時の造粒機には，重質なリン酸水素カルシウムを主な含量成分とし，水のみを適宜一括添加する湿式造粒法で造粒するため，攪拌造粒機を用いるのが好ましい。上記の乾燥は，造粒機での乾燥でも，棚式乾燥機等による乾燥の何れでもよく，乾燥時間は乾燥温度等の条件により異なるので一概には言えないが，１０分〜２０時間程度である。乾燥の目安としては，造粒により得られた顆粒の水含有量が０．４〜１．０％になるまで乾燥するのが好ましい。
該攪拌造粒により得られた顆粒は，通常，整粒するのが好ましく，該攪拌造粒により得られた造粒物又は整粒された顆粒に，好ましくは崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合して，打錠用末が調製される。
【００１６】  このようにして得られた打錠用末を常法により打錠することにより，本発明のパロキセチン錠剤（素錠）が製造される。打錠工程における打錠条件については，目的とする錠剤を得ることができればどのような条件であっても，特に制限されるものではない。通常，素錠の打錠圧は９〜１５ＫＮ程度である。
【００１７】  上記で得られた本発明の錠剤（素錠）は，必要に応じて適宜錠剤をコーティング（例えばフィルムコーティング）して，本発明の錠剤として使用できる。
上記フィルムコーティングは常法によって行うことができる。例えば，上記コーティング成分（好ましくは水溶性高分子，酸化チタンなどの不透明化剤及びポリエチレングリコールなどの可塑剤）と，水及び／又は通常の有機溶媒，例えばアルコール（メチルアルコール，エチルアルコール，イソプロピルアルコール等），ケトン（例えばアセトン，エチルメチルケトン等），塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン，ジクロロエタン等）など（好ましくは水，又は水とエチルアルコールなどのＣ２−Ｃ４アルコールとの混合液，より好ましくは水）のコーティング液用液体との混合液（コーティング液）を，適当なコーティング装置を用いて，本発明のパロキセチン素錠にコーティングし，その後乾燥することにより，本発明のフィルムコーティング錠を得ることができる。このときのコーティング錠の乾燥は常法によって行うことができる。
得られたコーティング錠は，所望により，ポリシング（艶出し）を行ってもよい。ポリシングは常法により，カルナウバロウ等のポリシングワックスを投入し，フィルムコーティング錠にポリシングを行えばよい。
以上の工程により，コーティングされた本発明のパロキセチン錠剤を得ることができる。
【００１８】  以上のようにして得られる本発明のパロキセチン錠剤は，素錠としての１錠あたりの質量が，パロキセチン１質量部に対し，１０〜１６質量部である。従って，従来のパロキセチン含有量が１０ｍｇ質量／錠である錠剤を製造するとき，素錠としての１錠あたりの質量を１００〜１６０ｍｇ程度，好ましくは１３０ｍｇ程度とすることができ，また，パロキセチン含有量が２０ｍｇ質量／錠である錠剤を製造するとき，素錠としての１錠あたりの質量を２００ｍｇ〜３２０ｍｇ，好ましくは２６０ｍｇ程度とすることができるため，それぞれ従来のパロキセチン錠剤をより小型化することができる。例えば，１０ｍｇ質量／錠である錠剤の場合，素錠の厚さを２．５〜３．０ｍｍ程度，好ましくは２．７ｍｍ程度とするとき，素錠の錠径を５．５〜６．５ｍｍ程度，好ましくは６．５ｍｍ程度とすることができ，２０ｍｇ質量／錠である錠剤の場合，素錠の厚さを３．５〜４．５ｍｍ程度，好ましくは４．０ｍｍ程度とするとき，素錠の錠径を７．０〜８．０ｍｍ程度，好ましくは７．５ｍｍ程度とすることができる。素錠に５〜１０ｍｇ／錠程度のコーティングを行ったとしても，得られるコーティング錠の厚さ及び錠径ともに，上記素錠に比して０．１ｍｍ程度増加するものの，従来のパロキセチンコーティング錠に比して小型化することができる。
【００１９】  本発明のパロキセチン錠の好ましい組成例を下記表１に示す。含有割合は何れも素錠全体に対する含有割合（質量）である。本発明の好ましい錠剤は下記成分を下記の組成範囲内で含み，合計を１００％に調整したものである。
【００２０】
【表１】
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【００２１】  なお，本発明の錠剤がフィルムコーティング錠である場合，素錠に対するコーティング成分総量の使用量は１〜１０％程度，好ましくは２〜５％程度である。
【００２２】  以上のようにして得られる本発明のパロキセチン錠剤は，従来品よりも小型化され服用性が改善されている。
また，製造中及び製剤化後の変色が防止されており，４０℃及び７５％相対湿度下に開放状態で保存したとき，従来の技術である乾燥直接打錠法で製したと考えられる従来品と比較して，錠剤の変色具合に差はなく，同等な保存安定性を保持している。
これらに加え，本発明のパロキセチン錠剤は，製剤中のパロキセチン含量均一性が良好な製剤であり，パロキセチン塩酸塩含有量にばらつきが少なく，かつ錠剤従来品と同等な溶出性を示し，錠剤の成形性及び錠剤硬度においても何ら問題を生じないものである。例えば，得られた錠剤は，素錠の硬度は３．０〜６．０ｋｇｆ，好ましくは４．０〜５．０ｋｇｆの範囲であり，コーティング錠の硬度は５．０〜１１．０ｋｇｆ，好ましくは７．０〜１０．０ｋｇｆの範囲である。素錠及びコーティング錠共に，好ましい硬度を有している。また，該錠剤の打錠性も良好で，重量バラツキが少なく，品質的に優れている。
【実施例】
【００２３】  以下，本発明を実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００２４】実施例１及び２
下記の処方及び製法にてパロキセチン含有錠剤を得た。
パロキセチン塩酸塩１／２水和物８．７５部，リン酸水素カルシウム水和物（商品名ＦＦ−１００）８８．７５部を均一に混合した後，水を適宜添加して練合し，攪拌造粒機（パウレック製，ＶＧ−０１）にて造粒した。造粒後，棚式乾燥機にて６０℃で４時間乾燥を行い，次いで３０メッシュ篩で篩過し，整粒した。得られた造粒物９７．５部にカルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）１．５部及びステアリン酸マグネシウム（大平化学産業製）１．０部を添加し，混合することにより，打錠用末を得た。
この打錠用末をロータリー打錠機（ＲＩＶＡ  Ｓ．Ａ．製）により，パロキセチンを１０ｍｇ含有する錠剤では，杵径６．５ｍｍ及び錠剤硬度４．０〜４．５ｋｇｆ，２０ｍｇ含有する錠剤では，杵径７．５ｍｍ及び８．０ｍｍの形状にて錠剤硬度４．５〜５．０ｋｇｆにて打錠し，それぞれの錠剤の素錠を製造した。得られた円形の錠剤は，１０ｍｇ錠では，錠径が６．５ｍｍ及び錠剤の厚みが２．７ｍｍであり，一錠中の組成は表２の通りであり，２０ｍｇ錠では，錠径が７．５ｍｍ及び錠剤の厚みが３．８ｍｍ，又は錠径が８．０ｍｍ及び錠剤の厚みが３．５ｍｍであり，一錠中の組成は表３の通りであった。【００２５】
【表２】
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【００２６】
【表３】
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【００２７】実施例３及び４
コーティング錠の製造
加温した精製水にポリエチレングリコール６０００（商品名：マクロゴールＲＴＭ６０００，日本油脂製）１３．７５部及びヒプロメロース（信越化学工業製）７２．４９部を投入し攪拌溶解した後，予め酸化チタン１３．７５部及び三二酸化鉄０．０１７部を分散させた精製水を加え，均一に混合して，フィルムコーティング液を作製した。
実施例１及び２により得られた素錠をフィルムコーティング装置（フロイント産業製）に投入し，上記のフィルムコーティング液でコーティングした。得られたフィルムコーティング錠にカルナウバロウを適量投入してポリシングを行い，錠径が６．６ｍｍ，錠剤の厚みが２．８ｍｍ，質量が１３５ｍｇである円形のパロキセチン１０ｍｇ含有フィルムコーティング錠，又は錠径が７．６ｍｍであり錠剤の厚みが３．９ｍｍ，若しくは錠径が８．１ｍｍであり錠剤の厚みが３．６ｍｍ，質量が２６８ｍｇである円形のパロキセチン２０ｍｇ含有フィルムコーティング錠をそれぞれ得た。
なお一錠あたりのコーティング組成は表４［１０ｍｇ錠］及び表５［２０ｍｇ錠］の通りであった。【００２８】
【表４】
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【００２９】
【表５】
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【００３０】  本発明のパロキセチン１０ｍｇ含有素錠を実施例１，同２０ｍｇ素錠を実施例２とし，パロキセチン１０ｍｇ含有フィルムコーティング錠を実施例３，同２０ｍｇ錠を実施例４とした。また，市販のパロキセチン製剤である，商品名パキシルＲＴＭ錠１０ｍｇ及び２０ｍｇを，それぞれ比較例３及び比較例４，これらのフィルムコーティングを剥離した状態の錠剤をそれぞれ比較例１及び比較例２として，以下の試験を行った。【００３１】試験例１
大きさ・総量の比較
実施例３及び４により得られたパロキセチン含有フィルムコーティング錠を用いて，比較例３及び４と大きさ・総量の比較を行った。結果を表６に示した。【００３２】
【表６】
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【００３３】試験例２
色差の測定
実施例１及び３並びに比較例１及び３の素錠及びフィルムコーティング錠を無包装状態で光試験機にて光に曝露し，累積照度１２０万Ｌｕｘ・ｈｒの時点において錠剤表面の色調変化を色彩色差計（機種名ＣＲ−３００：ミノルタ製）にて測定した。また，実施例１及び比較例１のフィルムコーティング錠を無包装状態で４０℃及び７５％相対湿度のインキュベータに１ヶ月間保存し，同様に錠剤表面の色調変化を測定した。結果を表７に示した。
実施例３のΔＥ値は比較例３と変わらないか小さい値であり，変色は小さかった。
このことから，水のみを用いて造粒した錠剤は，比較例３に示した従来の技術である乾式直接打錠法で製したと考えられる従来品の錠剤と同等な錠剤変色防止効果を有していることが確認された。【００３４】
【表７】
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【００３５】試験例３
含量均一性試験
錠剤１錠をサンプリングし，薄めた塩酸を１０ｍＬ又は２０ｍＬ加えて超音波処理により崩壊させた後，内標準溶液２ｍＬ又は４ｍＬを正確に加え，メタノールを加えて５０ｍＬ又は１００ｍＬとした。この液を遠心分離し，上澄液５ｍＬをとり，メタノールを加えて１０ｍＬとし，試料溶液とした。別に定量用パロキセチン塩酸塩水和物約５７ｍｇを精密に量り，メタノールに溶かし，内標準溶液１０ｍＬを正確に加え，メタノールを加えて１００ｍＬとした。この液２ｍＬをとり，薄めた塩酸１ｍＬを加え，メタノールを加えて１０ｍＬとし，標準溶液とした。ｐＨ４．５の０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液／メタノール／トリエチルアミン混液（６０：４０：１）に酢酸（１００）を加えてｐＨ５．５に調整したものを移動相とし，内標準溶液はパラオキシ安息香酸メチルの移動相溶液とした。液体クロマトグラフィー法の内標準法にて試験を行い，内標準物質のピーク面積に対するパロキセチンのピーク面積の比を求めた。結果を表８に示した。
実施例３及び実施例４の錠剤（それぞれｎ＝５）は，比較例３及び比較例４（それぞれｎ＝３）の錠剤と比較して，含量均一性がより優れているか同等であった。なお，この実施例４は径８．１ｍｍの錠剤を用いた。【００３６】
【表８】
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【００３７】試験例４
溶出試験
錠剤を１錠とり，０．１ｍＬ／Ｌの塩酸試液９００ｍＬを用い，パドル法にて毎分５０回転で溶出試験を行った。
各時間にてサンプリングし，メンブレンフィルターでろ過し，このろ液１ｍＬに内標準液１ｍＬを加えた後，移動相１ｍＬを加えて試料溶液とし，液体クロマトグラフィー法の内標準法にて試験を行った。ｐＨ４．５の０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液／メタノール／トリエチルアミン混液（６０：４０：１）に酢酸（１００）を加えてｐＨ５．５に調整したものを移動相とし，内標準溶液はパラオキシ安息香酸メチルの移動相溶液とし，内標準物質のピーク面積に対するパロキセチンのピーク面積比を求めた。結果を表９に示した。
実施例４の錠剤は，比較例４とほぼ同じ溶出挙動を示した。なお，この実施例４は径７．６ｍｍの錠剤を用いた。これにより，１錠あたりの錠剤の質量を少なくした場合でも，従来の錠剤と同様の溶出性を有していることが確認された。【００３８】
【表９】
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【００３９】試験例５
安定性・純度試験
実施例４及び比較例４のフィルムコーティング錠を無包装状態で４０℃及び７５％相対湿度のインキュベータに１ヶ月間，６０℃のインキュベータに４週間，６０℃及び７５％相対湿度のインキュベータに４週間保存し，各条件の錠剤について純度試験を行った。
錠剤を粉末とし，表示量に従いパロキセチン塩酸塩水和物１０ｍｇに対応する量をとり，水／テトラヒドロフラン混液（９：１）１０ｍＬを加えて振り混ぜた。この液を遠心分離し，上澄液を試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り，水／テトラヒドロフラン混液（９：１）を加えて正確に１００ｍＬとし，標準溶液とした。水／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸混液（１８０：２０：１）を移動相Ａとし，アセトニトリル／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸混液（１８０：２０：１）を移動相Ｂとして，移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を変えて濃度勾配制御した移動相を送液し，液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液及び標準溶液それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。結果を表１０に示した。
実施例４は，各条件の安定試験いずれにおいても比較例４に対して純度がより優れていた。なお，この実施例４は径８．１ｍｍの錠剤を用いた。このことから，水のみを用いて造粒した実施例４のフィルムコーティング錠は，比較例４に示した従来の技術である乾式直接打錠法で製したと考えられる従来品の錠剤とほぼ同等の安定性を有していることが確認された。【００４０】
【表１０】
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【産業上の利用可能性】
【００４１】  本発明によって，従来の製剤と同量のパロキセチンを含みながら，小型化され，実用的な錠剤としての十分な硬度を有し，かつ，溶出性にも優れ，従来のパロキセチン錠剤と比較して服用しやすいという特徴を有する錠剤の提供が可能となる。さらに本発明のパロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤は，製造工程において有機溶媒を用いないため，作業者への衛生上の悪影響，環境汚染及び製剤中への残留など問題を生じないという特徴も併せ有する。
【図１】
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