(57)【要約】【課題】本発明は、マイクロニードルの先端部のみに薬物を保持させたマイクロニードルアレイとその製造方法を提供する。【解決手段】マイクロニードルの先端部のみに薬物を保持させたマイクロニードルアレイは、ａ）生分解性高分子を素材としてマイクロニードルアレイを作成し、ｂ）該マイクロニードルアレイ先端に付着させる薬物の溶液を作成し、ｃ）該マイクロニードルアレイの先端を該溶液に浸漬させ、ｄ）該マイクロニードルアレイを該溶液から引き上げ、ｅ）該マイクロニードルアレイを乾燥させることを特徴とするマイクロニードル溶着法により製造する。この方法は、薬物溶液を水溶液とし、生分解性高分子を水溶性とし、水溶液には薬物のほか生分解性高分子をも高濃度に溶解して粘度を高くしておくならば、付着した薬物はマイクロニードルと一体的となり、刺入に際し薬物のみが剥がれ落ちることがない。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）生分解性高分子を素材としてマイクロニードルアレイを作成し、
ｂ）該マイクロニードルアレイ先端に付着させる薬物の溶液を作成し、
ｃ）該マイクロニードルアレイの先端を該溶液に浸漬させ、
ｄ）該マイクロニードルアレイを該溶液から引き上げ、
ｅ）該マイクロニードルアレイを乾燥させて、
先端に薬物を付着させたマイクロニードルアレイを製造するマイクロニードル溶着法。
【請求項２】
マイクロニードルアレイ先端部と薬物溶液とが相溶性を有することを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル溶着法
【請求項３】
前記薬物の溶液が水溶液であり、前記生分解性高分子が水溶性であることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロニードル溶着法
【請求項４】
前記薬物の溶液が水溶液であり、前記生分解性高分子が水溶性であり、該水溶液には該薬物のほか該生分解性高分子をも高濃度に溶解しておき、該水溶液の粘度を高くしておくことを特徴とする請求項１、２又は３に記載のマイクロニードル溶着法。
【請求項５】
マイクロニードルの針長さが１００−１，０００ミクロンの長さを有することを特徴とする請求項１，２、３または４に記載の記載のマイクロニードル溶着法
【請求項６】
前記薬物がＰＴＨ，インターフェロン、インスリン、各種抗原蛋白、ウイルス断片から選ばれたものであり、前記生分解性高分子がヒアルロン酸、デキストリン、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースから選ばれた１種あるいはそれ以上であることを特徴とする請求項１，２，３，４、５又は６のいずれかに記載のマイクロニードル溶着法。
【請求項７】
マイクロニードル先端部に、マイクロニードル素材と薬物の混合物が一体的に溶着したことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は皮膚表層及び／又は皮膚角質層に修飾効果及び／又は機能効果を与えるためのマイクロニードル溶着法に関する。
【背景技術】
【０００２】  薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与と経皮的投与がよく用いられている。注射は代表的な経皮的投与法である。しかし、注射は医師・看護師のような専門家の手を煩わせねばならず、苦痛を伴い、更にエイズやＢ型肝炎などの感染もあり得る、多くの人にとって歓迎すべからざる手法である。これに対し、最近マイクロニードルアレイを利用した、苦痛を伴わない経皮的投与法が注目されてきた（非特許文献１）。【０００３】  薬物の経皮的投与のさい皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは透過性は必ずしも十分ではない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物投与効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイに、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着テープや使用まで無菌状態を維持するためのカバーシートなど各種テープを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。
ここにテープとは、フィルムに粘着剤を塗布したものをいう。【０００４】  マイクロニードルの素材としては、当初、金属やシリコンが用いられていた。ステンレス針で皮膚を穿孔し、その上に薬液を流してその穴より薬物を吸収させる方法（特許文献１）や、ステンレス針の表面に薬物を被覆したうえ刺入して薬物を投与する方法（特許文献２）が提案された。さらには、単に注射針を微小化した中空マイクロニードルにより薬液を注入することも提案された（特許文献３）。
しかし、薬液流延法は薬物取込効率が悪いのみか滅菌性に疑問があり、被覆法は被覆薬物が刺入時に剥がれて薬物取込効率が低く、微小注射針法は構造が複雑となる等の欠点があった。【０００５】  マイクロニードルの素材として糖質などの体内で代謝により消失する物質を用いてマイクロニードルを作成すれば、仮にニードルが折れ皮膚内に残存したとしても事故とはならない。そればかりか、糖質中に薬物を含ませておくならば刺入されたマイクロニードルが体内で溶解されることにより、容易に薬物を皮内や皮下に投与することができる（特許文献４）。
特に、ヒアルロン酸やコラーゲンなどの生体溶解性高分子物質からなるマイクロニードルは、皮膚に適用すると皮膚内水分が針部に拡散し、皮膚に差し込まれた針部が膨潤しその後溶解する。針部の溶解によるヒアルロン酸やコラーゲンの皮膚内拡散により抗しわ作用を発現し、あるいは針部に前もって溶解させている薬物や有価物質を皮膚内に放散する（特許文献５、６）。【０００６】  生体溶解性高分子物質からなるマイクロニードルアレイは、鋳型を用いて製造されることが多い（特許文献５）。感光性樹脂を用いてリソグラフィ法によりマイクロニードルパターンを形成した後転写し、マイクロニードル形成用凹部を有する鋳型を作成する。マイクロニードル素材をこの鋳型上に流延し、次に加熱して水分を蒸発させた後、固化したものを鋳型から剥離してマイクロニードルアレイを得ることができる。【０００７】  マイクロニードルアレイに含有させる薬物には非常に高価なものや微量しか得られないものもある。そのような高価貴重な薬物を素材に含有させて常法によりマイクロニードルアレイを作成すると、薬物はマイクロニードル部分のみならず基板部分にも含まれることとなる。このマイクロニードルアレイを皮膚に刺入すると、マイクロニードル部分に含まれる薬物は体内に取り込まれ拡散するが、基板部分に存在する薬物は利用されることなく廃棄され、高価な薬物の利用効率が低い結果となる。【０００８】  高価な薬物を効率的に利用する試みはすでにいくつか知られている。金属製マイクロニードルにも用いられているマイクロニードル表面を被覆する方法（特許文献２）の他、薬物をマイクロニードル先端に付着させる方法（特許文献７）やマイクロニードルが柔らかい内に遠心分離して薬物をニードル先端に集める方法（特許文献８）が報告されている。この薬物を先端に付着させる特許文献７の方法は、薬物を約１００℃に加温し溶解させてマイクロニードル先端部に付着させる点に特色がある。また、この特許文献７は、粘性の高い溶液からゆっくり引き上げれば、マイクロニードルの先端の鋭利性が保たれることも教示している。
【先行技術文献】
【０００９】
【特許文献】
【特許文献１】特開平３−１５１９８２号公報
【特許文献２】特開２００８−０２９７１０号公報
【特許文献３】特表２００２−５１７３００号公報
【特許文献４】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献５】特開２００９−２７３８７２号公報
【特許文献６】特開２０１０−０２９６３４号公報
【特許文献７】特開２００６−３４６１２７号公報
【特許文献８】特表２００９−５０７５７３号公報
【非特許文献】
【非特許文献１】権英淑、神山文男「マイクロニードル製品化への道程」、薬剤学、社団法人日本薬剤学会、平成２１年９月、第６９巻、第４号、ｐ．２７２−２７６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明が解決しようとする課題は、従来技術の問題点を解決し、高価な薬物の有効利用を図る新しい方法を提供することである。
薬物をマイクロニードルの先端に付着させる方法は簡単であるが、そのため薬物を１００℃以上に加温するならば、高価貴重な薬物が熱分解する場合が多い。従って、薬物をマイクロニードル先端に付着させるとき、加温することは避けるべきである。
また、マイクロニードル先端に単に薬物が付着した従来法では、マイクロニードルを皮膚に刺入するに際し付着部分が折れたり剥がれたりし、薬物が十分取り込まれなかった問題点を解決する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  上記課題を解決するためになされた本発明に係わるマイクロニードル溶着法は、
ａ）生分解性高分子を素材としてマイクロニードルアレイを作成し、
ｂ）該マイクロニードルアレイ先端に付着させる薬物の溶液を作成し、
ｃ）該マイクロニードルアレイの先端を該溶液に浸漬させ、
ｄ）該マイクロニードルアレイを該溶液から引き上げ、
ｅ）該マイクロニードルアレイを乾燥させて、
先端に薬物を付着させたマイクロニードルアレイを製造することを特徴とする。【００１２】  マイクロニードルアレイ先端に効率よく薬物を付着させるためには、マイクロニードルアレイ素材と薬物溶液は相溶性があることが好ましい。
従って、薬物を水溶性とし、水溶性の生分解性高分子を素材とし、薬物の水溶液にもその生分解性高分子を予め含有させておくならば、薬物は生分解性高分子と一体的にマイクロニードル先端に取り込まれることとなる。マイクロニードル先端部を薬物溶液に浸したとき、先端部が部分的に溶解するためである。このように一体化すればマイクロニードル刺入の際薬物が剥がれ落ちることなく、薬物が体内に完全に取り込まれることとなる。
ここに、一体的とは、元のマイクロニードル先端部と新たに付着した部分との間に明確な境界面が存在しないことをいう。境界部分では、薬物は濃度勾配を有しているものと思われる。このような一体化することを特徴とする方法を溶着法という。【００１３】  このとき水溶液中の生分解性高分子の濃度を高め、水溶液の粘度を上げておくとよい。マイクロニードルを水溶液上部より降下させてその先端部を水溶液に浸漬し、その後ゆっくり引き上げれば、粘性溶液は糸を引き、乾燥後もマイクロニードル先端部の鋭利性が保たれる。【００１４】  本発明でいう薬物には、体内に取り込まれることにより何らかの効果を生じる全ての物質を含むものとする。
薬物が有機溶剤にのみ溶解するときは、その有機溶剤に溶解する生分解性高分子を用いてマイクロニードルを作成し、同様な手順を用いることができる。【００１５】  高価な薬物や大量に得ることが困難な薬物を経皮的に人体に投与したいとき、本方法を用いるのが適当である。安価な薬物や大量に得られる薬物については、常法に従い、当初より薬物をマイクロニードル素材に混合し、その混合素材よりマイクロニードルを作成すればよい。【００１６】  本発明の目的に適した薬物の例としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。  上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。抗原蛋白質としては、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。【００１７】  本発明のマイクロニードル素材として、水溶性薬物に対してはヒアルロン酸、コラーゲンやデキストリン、デキストラン、コンドロイチン、等の水溶性高分子物質が適当である。またそれら高分子に低分子物質をブレンドしてマイクロニードルの物性を改善することも可能である。このようにして製造したマイクロニードルアレイに、粘着テープやバーシートなど各種テープを付加して使用しやすい製品とすれば、薬物を先端にのみ有するマイクロニードルパッチとなる。
【発明の効果】
【００１８】  本方法は、薬物を溶媒に溶かしてマイクロニードルの先端に付着させるものであるから、薬物を加熱する必要がない。有用な薬物の中には１００℃程度の加熱で分解するものが多く、従来法の適用が困難であったが、本方法にはその弱点がない。
薬物とマイクロニードル素材とを共に含む溶液にマイクロニードル先端部を浸漬させてマイクロニードルに薬物を取り込む方式とすれば、元の部分と新たに付着した部分との境界面がなくなり、マイクロニードルは一体的となる。一体的であるときは、マイクロニードルを皮膚に刺入するに際し、薬物のみが剥がれ落ちることがない。
高価かつ貴重な薬物を、マイクロニードルの先端部のみに保持することにより、薬物の無駄を防ぎ、薬物を経済的かつ有効に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明のマイクロニードル溶着法の概略図。
【発明を実施するための形態】
【００２０】  本発明のマイクロニードル溶着法の概略図を図１に示す。図１は概略図であるためマイクロニードルは１本しか記載されていないが、実際は多数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを用いる。
【００２１】  図１（ａ）は、マイクロニードルを薬物水溶液に接触させる前の状態を示している。（ｂ）は、マイクロニードルを降下させてマイクロニードルを薬物水溶液中に浸漬した状態を示している。図では明確ではないが、マイクロニードル先端部は溶液により表面が溶かされている。（ｃ）は、マイクロニードルをゆっくりと引き上げ始めた際の状態を示している。薬物溶液を高粘度としているときは、このように糸を引く。（ｄ）は、さらに引き上げて糸を切った状態を示している。この状態のマイクロニードルを乾燥すれば、先端に薬物を一体的に付着させたマイクロニードルとなる。
この図では明確でないが、（ｃ）、（ｄ）において、マイクロニードル先端部と付着部分との間の境界部分は両者が混じり合って明確な境界面は存在していない。
【実施例１】
【００２２】  次に、本発明の実施例を図面を参照して詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。【００２３】  本発明のマイクロニードルアレイは、鋳型を用いて製造した。感光性樹脂に光照射するリソグラフィ法により円錐台型のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工することにより円錐台型のマイクロニードルパターンを転写した円錐台型のマイクロニードル形成用凹部が形成された鋳型を用いた。【００２４】  マイクロニードル形成用凹部は根元の直径が０．１６ｍｍ、先端直径が０．０４ｍｍ、深さ０．８ｍの円錐台状であり、０．６ｍｍ間隔に格子状に配列されており、１ｃｍ２あたり１４４個形成されている。又、マイクロニードル形成用凹部は直径３０ｍｍの円形に形成されている。【００２５】  ヒアルロン酸水溶液層は、重量平均分子量１０万の高分子量ヒアルロン酸（紀文フードケミカル社製、商品名「ＦＵＨ−ＳＵ」）、培養由来）１３．５重量部と重量平均分子量１万の低分子量ヒアルロン酸（キューピー社製、商品名「ヒアルオリゴ」、培養由来）１．５重量部を水８５重量部に溶解して得られたヒアルロン酸水溶液（Ｉ液）を鋳型上に流延して形成した。
次に、加熱してヒアルロン酸水溶液層の水分を蒸発させた後、鋳型から剥離した。次いで、マイクロニードルに１％流動パラフィン／エチルアルコール溶液を吹き付けてその後エチルアルコールを蒸発させてマイクロニードルアレイを得た。【００２６】  別途、牛インスリン（ナカライテスク製）をｐＨ２．５の塩酸水溶液に溶解して０．００６ｇ／ｍｌの水溶液を得た。得られた水溶液の１ｍｌを上記１液に添加しインスリン・ヒアルロン酸水溶液を得た。【００２７】  得られたインスリン・ヒアルロン酸水溶液にマイクロニードルアレイの先端部２０μｍを５秒間浸漬した後取り出し風乾して先端部インスリン濃縮マイクロニードルアレイを得た。【００２８】  得られたマイクロニードルアレイを顕微鏡観察するとニードル先端部は図１−（ｄ）のように膨れていることが分かったがニードルとインスリン含有ヒアルロン酸とはまったく一体化していることが観察された。【００２９】  得られたマイクロニードルアレイをヘアレスラット腹部に軽く押し当てると、マイクロニードル４は皮膚に容易に刺入され且つ６０分後には皮膚内刺入部は皮膚内で溶解して形をとどめなかった。又、剥離後の基板を顕微鏡で観察したところマイクロニードルは１００％溶けており全く残存していなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３０】  本発明によるマイクロニードルパッチは、医療や美容の分野において広く利用されるものと期待される。
【図１】
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