(57)【要約】      （修正有）【課題】2-アシルアミノ-4-フェニルチアゾール誘導体の合成中間体として有用な化合物の提供。【解決手段】一般式(IIb)：2011126891.tif 000126（式中、R'3は、2011126891.tif 000127など。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011126891.tif 000111
［式中、R'3は、基b）：-(C1-C4)alk-Aまたはc)：B
（ここで、基AおよびBは、(C1-C4)alkがメチレンを表すときは、Bはピペリジニル以外のものであるという条件で、Aは基NR5R6を表し、Bは基
【化２】
2011126891.tif 000112
を表し、
−  R5およびR6 は互いに独立して、それぞれ水素原子または(C1-C6)アルキル、アリル、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルメチル、-CO-(C1-C4)アルキル、ベンジル、-CO-(C1-C4)アルキル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか;
−  またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-OCONR4-、((C1-C4)アルキル-OCO)2N-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか；または1以上のメチル基で置換されており；
−  R4は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R'4は-CONR4R'4を有する炭素原子に結合した基(CH2)sを表し；
−  R7は水素原子、(C1-C4)アルキルもしくは-SO2CH3 基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し；
−  pは1、2、3、4または5を表し;
−  qは0、1または2を表し;
−  sは2または3を表し；
−  p + qは5以下であり;
−  alkはアルキレンを表す）から選択されるR3を表すか；
またはR'3はR3の前駆体（ここで、存在するアミンおよび／またはヒドロキシ官能基は保護されている）を表す］
の化合物、およびそれらの(C1-C4)脂肪族エステル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているそれらのベンジルエステル。
【請求項２】
式：
【化３】
2011126891.tif 000113
［式中、R'3は、基
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
【化４】
2011126891.tif 000114
−  R4は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  Aは基NR5R6を表し；
−  Bは基
【化５】
2011126891.tif 000115
を表し；
−  Dは基
【化６】
2011126891.tif 000116
を表し；
−  Eは基
【化７】
2011126891.tif 000117
を表し；
−  Gは基
【化８】
2011126891.tif 000118
を表し、
−  R5およびR6 は互いに独立して、それぞれ水素原子または(C1-C6)アルキル、アリル、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルメチル、-CO-(C1-C4)アルキル、ベンジル、-CO-(C1-C4)アルキル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか;
−  またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-OCONR4-、((C1-C4)アルキル-OCO)2N-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか；または1以上のメチル基で置換されており；
−  R4は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R'4は-CONR4R'4を有する炭素原子に結合した基(CH2)sを表し；
−  R7は水素原子、(C1-C4)アルキルもしくは-SO2CH3 基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し；
−  pは1、2、3、4または5を表し;
−  qは0、1または2を表し;
−  rは1または2を表し;
−  sは2または3を表し;
−  p + qは5以下であり;
−  p + rは5以下であり;
−  alkはアルキレンを表す）から選択されるR3を表すか；または
R'3はR3の前駆体である基（ここで、存在するアミンおよび／またはヒドロキシ官能基は保護されている）を表す］
の化合物、およびそれらの(C1-C4)脂肪族エステル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているそれらのベンジルエステル。
【請求項３】
式：
【化９】
2011126891.tif 000119
（式中、G'pは水素、またはBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルまたは(C1-C4)アルカノイルから選択される、窒素に対する保護基を表す）の酸、および式(XXXXIV)のそれらの(C1-C4)脂肪族エステル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているそれらのベンジルエステル。
【請求項４】
式：
【化１０】
2011126891.tif 000120
（式中、アミン官能基は遊離であるか、例えばFmoc、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは(C1-C4)アルカノイル基のような保護基で保護されている）
の化合物。
【請求項５】
式：
【化１１】
2011126891.tif 000121
（式中、
−  R'1およびR'2は、それぞれR1およびR2（ここで、
R1は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、トリルフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し；
R2は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロ(C1-C4)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、 (C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表す）、またはR1およびR2の前駆体を表し；
−  R'3は、
・-OPg（ここで、Pgはtert-ブチル、ベンゾイル、またはフェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスルホニルから選択されるアリールスルホニルのような保護基である）；
・-O-(C1-C3)alk-Q（ここで、Qはジメトキシメチル、ジエトキシメチルまたはホルミル基である）；
・-O-(C2-C4)alk-OX（ここで、Xは水素原子、テトラヒドロピラニル基または基SO2R'（ここで、R'はメチルまたはトリル基である）を表す）；
・-(C1-C3)alk-Q；
・-(C1-C4)alk-Hal（ここで、Halはハロゲン原子を表す）；
・-I；
・-COOH；-COOR（ここで、Rは水素原子、(C1-C4)アルキル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されたベンジルを表す）；
・-CONH-(C1-C3)alk-Q；
【化１２】
2011126891.tif 000122
【化１３】
2011126891.tif 000123
【化１４】
2011126891.tif 000124
・a)    a1) -O-(C2-C4)alk-A';
a2) -O-(C1-C4)alk-B';
a3) -O-E';
・b)    -(C1-C4)alk-A';
・c)    -B';
・d)    d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A';
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B';
・e)    e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A';
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B';
e3) -CONR4-E';
・f)    f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A';
f2) -CO-G-A';
【化１５】
2011126891.tif 000125
（ここで、
−  A'、B'およびE'は、R5がGpで置き換えられた、請求項２のR3'について定義された基A、BおよびEをそれぞれ表す；
―  GpはBoc、Fmoc、(C1-C4)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルのような、窒素に対する保護基を表す）
から選択される基を表す）
の化合物。
【請求項６】
−  R'1がフェニルの2位にあるR1であり；
−  R'2がフェニルの5位にあるR2であり；
−  R'3 が別のフェニル基の4位にある、式(IV)の、請求項５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-アシルアミノ-4-フェニルチアゾール誘導体の合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
特開２００２−２４９４７３号公報に、サイトカイン産生抑制作用を有するアニリン誘導体およびその製造法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−２４９４７３号公報
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式(I)：
【化１】
2011126891.tif 000002
（式中、
−  R1は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、トリルフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し；
−  R2は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロ(C1-C4)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、 (C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表し；
【０００５】
−  R3は次から選択される基を表し：
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) -(C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
【化２】
2011126891.tif 000003
−  R4は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  Aは基NR5R6を表し；
−  Bは基
【化３】
2011126891.tif 000004
を表し；
−  Dは基
【化４】
2011126891.tif 000005
を表し；
−  Eは基
【化５】
2011126891.tif 000006
を表し；
−  Gは基
【化６】
2011126891.tif 000007
を表し、
【０００６】
−  R5およびR6 は互いに独立して、それぞれ水素原子または(C1-C6)アルキル、アリル、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)アルキル、 (C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルメチル、-CO-(C1-C4)アルキル、-CO-(C1-C4)アルキル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか;
−  またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-OCONR4-、((C1-C4)アルキル-OCO)2N-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか；または1以上のメチル基で置換されており；
【０００７】
−  R'4は-CONR4R'4を有する炭素原子に結合した基(CH2)sを表し；
−  R7は水素原子、(C1-C4)アルキルもしくは-SO2CH3 基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し；
−  pは1、2、3、4または5を表し;
−  qは0、1または2を表し;
−  rは1または2を表し;
−  sは2または3を表し;
−  p + qは5以下であり;
−  p + rは5以下であり;
−  alkはアルキレンを表し；
但し、R1およびR2は同時に水素原子ではい）
に相当する化合物に関する。
【０００８】
式(I)の化合物は１以上の不斉炭素原子を有し得る。それゆえ、それらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物も本発明の一部を形成する。同様に、アキシャルおよびエクァトリアル、エンドおよびエキソの立体異性体ならびにそれらの混合物も本発明の一部を形成する。
【０００９】
式(I)の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を形成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式(I)の化合物を精製または単離するために有用な他の酸との塩も本発明の一部を形成する。
【００１０】
式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち1分子以上の水もしくは溶媒との会合または化合による形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【００１１】
本発明の文脈中において、以下の語句は次の意味を有する：
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−  アルキル基：1〜4の炭素原子、または適当な場合には1〜8の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝の、飽和脂肪族の1価の基。言及される例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル等の基を含む；
−  シクロアルキル基：3〜8の炭素原子、または適当な場合には3〜10の炭素原子を有し、任意に架橋されていてもよい環状のアルキル基。言及される例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチル基を含む；
−  アルコキシ基：-O-アルキル基（ここで、アルキル基は上記で定義されたとおりである）；
−  アルキレン基：1〜3の炭素原子、または適当な場合には2〜3もしくは2〜4の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の、飽和脂肪族の2価の基。
【００１２】
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、1番目のサブ-グループとしては、一般式(I')：
【化７】
2011126891.tif 000008
（式中、
−  R1は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し；
−  R2は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロ(C1-C4)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表し；
【００１３】
−  R3は、
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) -(C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
【化８】
2011126891.tif 000009
から選択される基を表し；
−  R4は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  Aは基NR5R6を表し；
−  Bは基
【化９】
2011126891.tif 000010
を表し；
−  Dは基
【化１０】
2011126891.tif 000011
を表し；
−  Eは基
【化１１】
2011126891.tif 000012
を表し；
−  Gは基
【化１２】
2011126891.tif 000013
を表し；
【００１４】
−  R5およびR6 は互いに独立して、それぞれ水素原子または(C1-C6)アルキル、アリル、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルメチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか；
−  あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか；または1以上のメチル基で置換されており；
【００１５】
−  R'4は-CONR4R'4を有する炭素原子に結合した基(CH2)sを表し；
−  R7は水素原子もしくは(C1-C4)アルキルを表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し；
−  pは1、2、3、4または5を表し;
−  qは0、1または2を表し;
−  rは1または2を表し;
−  sは2または3を表し;
−  p + qは5以下であり;
−  p + rは5以下であり;
−  alkはアルキレンを表し；
但し、R1およびR2は同時に水素原子ではない）
に相当する化合物が挙げられる。
【００１６】
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、2番目のサブ−グループは次に定義されるとおり：
R1がフェニルの2位にあり、そして／またはR2が5位にあり、そして／またはR3が他のフェニルの4位にある化合物が挙げられる。
したがって、より具体的には、式：
【化１３】
2011126891.tif 000014
（式中、R1、R2およびR3は(I)について定義されたとおりである）
の化合物が挙げられる。
【００１７】
これらの化合物の中で、式(Ia)の化合物のもう1つのサブ-グループは：
−  R1がハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し；そして／または
−  R2がハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表し；そして／または
−  R3が、(I)について上記で定義された基a)、b)、c)、d)、e)およびf)より選択された基を表す；
の化合物である。
【００１８】
これらの化合物の中で、より具体的には、
−  R1が(C1-C4)アルコキシ、シクロプロピルメトキシまたは(C1-C4)アルキルチオ基を表し；そして／または
−  R2がハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C10)シクロアルキルもしくは(C1-C8)アルコキシ基を表し；そして／または
−  R3が基f2またはe2を表す；
化合物が挙げられる。
【００１９】
本発明の式(I)の化合物の中で、以下の化合物が特に挙げられる：
−  4-((4-[3-(R)-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)カルボニル)-N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド；
−  エチル (1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)カルバメート；
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
【００２０】
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)エトキシ)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-エチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)プロピル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-ピロリジン-2-イルメチルテレフタルアミド；
【００２１】
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-イソブチリルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((S)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド；
【００２２】
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(S)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-ピペリジン-3-イルテレフタルアミド；
−  N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((S)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド；
【００２３】
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((S)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((S)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド；
−  N-(4-(5-シクロペンチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-ヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
【００２４】
−  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-ホルミルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-プロピル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロペンチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  エチル 1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-(R)-イルプロピオネート；
【００２５】
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-ブチリルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロヘキシル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((R)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド；
【００２６】
−  メチル 1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート；
−  N-(4-(5-シクロペンチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-ブチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  N-(4-(5-シクロペンチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド；
−  エチル 1-(1-(4-(4-(5-シクロペンチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート。
【００２７】
式(I)のいくつかの化合物は、以下に示される実施例中に見られるように、式(I)の他の化合物の製造のための中間体としても有用である。
以下の本文中で、語句「保護基Pg」は、まずヒドロキシまたはアミンのような反応性官能基を合成の間中保護することができ、次いで合成の最後に元の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Greenら、第2版 (John Wiley & Sons, Inc.、New York)中に示されている。
【００２８】
以下の本文中で、語句「脱離基」は、電子対の損失を伴った不均一結合の開裂により分子から容易に脱離され得る基を意味する。したがって、例えば、置換反応の間に、この基は別の基に容易に交換され得る。そのような脱離基は、例えばハロゲンまたはメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどのような活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびそれらを製造するための参考文献は、「Advanced Organic Chemistry」、J. March、第3版、Wiley Interscience、頁310-316に示されている。
【００２９】
本発明に従って、一般式(I)の化合物は、以下の方法により製造される。
この方法は、式：
【化１４】
2011126891.tif 000015
（式中、R'3は(I)について上記で定義されたR3またはR3の前駆体を表す）
の酸の官能性誘導体を、式：
【化１５】
2011126891.tif 000016
（式中、R'1およびR'2は、それぞれ(I)について定義されたR1およびR2またはR1およびR2の前駆体を表す）
の2-アミノチアゾール誘導体で処理し、次いで、適当な場合には、このようにして得られる式：
【化１６】
2011126891.tif 000017
（式中、R'1、R'2およびR'3は、それぞれR1、R2およびR3またはR1、R2およびR3の前駆体を表す）
の化合物を式(I)の化合物に変換する。
【００３０】
語句「R1、R2およびR3の前駆体」は、1以上の化学反応によりR1、R2およびR3に変換され得る置換基を意味する。
語句「式(II)の酸の官能性誘導体」は、例えば酸クロライド、混合もしくは対称無水物、または例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)またはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)またはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)で適当に活性化された酸を意味する。
【００３１】
最初の工程は、塩基性媒体中、ジクロロメタン、アセトニトリル、THFまたはDMFのような非プロトン性溶媒中で行われる。
式(II)の化合物は、式(II)の化合物の置換基R3またはR'3の意味により変わる公知の方法により製造される。
【００３２】
以下のスキームにおいて、R1およびR2またはR1およびR2の前駆体をそれぞれ表す基R'1およびR'2は、当業者に公知の反応を用いて、次の工程で変換され得る。
1以上の置換基R'1、R'2および／またはR'3がアミンまたはヒドロキシ官能基を含む基を表すとき、これらの官能基は中間で保護され得る：例えばアミン官能基は、アルカノイル、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニルもしくは9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基で保護され得る；例えば、ヒドロキシ官能基はエーテルもしくはエステルの形態で保護され得る。
【００３３】
式(I)（ここで、R3は、(I)について上記で定義された基a）を表す）の化合物を製造するために、式(II)（ここで、R3は基a）を表す）の化合物が、a1)について説明されている以下の反応スキームを行うことにより製造され、次いで、本発明による方法が用いられ得る。
スキーム１
【化１７】
2011126891.tif 000018
Y = 脱離基
R = (C1-C4)アルキル
【００３４】
この方法はスキーム1によって行われ得るが、式(V)の化合物において、脱離基Yをヒドロキシ基に置き換えて、ミツノブ反応（Bull. Chem. Soc. Japan、1967、40、2380）によっても行われ得る。
【００３５】
あるいは、式(I)（ここで、R3は基a）を表す）の化合物を製造するために、R3の前駆体である基R'3を含む式(IV)の化合物が製造され、次いで、以下の反応スキームによる次の工程で基R3に変換され得る。
スキーム２
【化１８】
2011126891.tif 000019
Y： 脱離基
Pg：例えば tert-ブチル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルのような酸素に対する保護基
【００３６】
式(V)の化合物を式Y-E（ここで、Eは上記のとおりであり、置換基R5は窒素に対する保護基で任意に置き換えられていてもよい）の化合物に置き換えることにより、式(I)（ここで、R3 = a3））の化合物が得られる。
【００３７】
式(I)（ここで、R3はa）を表す）の化合物は、R3の前駆体である基R'3を含む化合物から出発して、次の反応スキームによっても製造され得る。
スキーム３
【化１９】
2011126891.tif 000020
最終工程において、アミンの付加は、Synth. Commun.、1998、28 (10)、1897-1905、J.Org. Chem.、1992、57 (11)、3218-3225、J. Org. Chem、1996、61、849-3862、Tetrahedron Lett.、1990、31、5595-5598に従って、行われる。
【００３８】
R3の前駆体であるR'3を含む式(IV)の化合物から、式(I)（ここで、R3は基a）を表す）
の化合物を製造するもう1つの方法が、次の反応スキームに示される。
スキーム４
【化２０】
2011126891.tif 000021
R' = メチルまたはトリル
THP = テトラヒドロピラン-2-イル
式(XVIII)の化合物の酸化による変換は、例えばスワン(Swern)酸化により行われ得る。
【００３９】
式(II)（ここで、R'3 = a1））の化合物の製造例が次に記載される。
スキーム５
【化２１】
2011126891.tif 000022
次いで、このようにして得られる化合物(XX)から出発して、1級アミンを適当に置換することにより、種々の化合物(II)が製造され得る。
【００４０】
式(I)（ここで、R3は基a2）またはa3）である）の化合物を製造するために、その方法は、式(II)（ここで、R3 = a2）またはa3））の化合物を式(III)の化合物に作用させることによっても行われ得る；式(II)の化合物は、a2)について説明されている、次の反応スキームにより製造される。
スキーム５a
【化２２】
2011126891.tif 000023
式：
【化２３】
2011126891.tif 000024
の酸を、式(III)のアミノチアゾールに作用させることにより、式(IV)（ここで、R'3 = c））の化合物を製造できる。
【００４１】
式(I)（ここで、R3は基b）である）の化合物を製造するために、その方法は、式(II)（ここで、R3 = b））の化合物を式(III)の化合物に作用させることにより行われる；式(II)の化合物またはそのエステルは、次の反応スキームにより製造される。
スキーム６
【化２４】
2011126891.tif 000025
式(I)（ここで、R3は基b）である）の化合物は、スキーム３の方法を本ケースに適応して、その工程を繰り返す次の反応スキームによる方法を行うことによっても製造され得る。
スキーム７
【化２５】
2011126891.tif 000026
【００４２】
式(I)（ここで、R3は、(C1-C4)alk = (CH2)3である基b）を表す）の化合物が製造される特別な場合において、式(IV)（ここで、R'3はb）の前駆体である）の化合物が、次の反応スキームにより、式(I)の化合物に変換され得る。
スキーム８
【化２６】
2011126891.tif 000027
【００４３】
式(XXVII)の化合物は、ヨード安息香酸を式(III)の化合物に作用させ、次いでこのようにして得られる式(XXVIIa)：
【化２７】
2011126891.tif 000028
の化合物に2-プロペン-1-オールを作用させることによっても得られる。
【００４４】
式(I)（ここで、R3はb）である）の化合物は、次の反応スキームによっても製造され得る。
スキーム９
【化２８】
2011126891.tif 000029
Hal: ハロゲン原子、好ましくは塩素
【００４５】
同様に、式(I)（ここで、R3 = b））の化合物は、次のスキームにより製造される式(II)の化合物からも製造され得る。
スキーム１０
【化２９】
2011126891.tif 000030
式(II)（ここで、R3 = c））の化合物は、Syn. Lett.、1998、4、379-380により製造され得る。
式(I)（ここで、R3は基d）である）の化合物を製造するための方法は、化合物(I)（ここで、R3 = b））の製造について記載された方法と同様にして行われる。
【００４６】
式(I)（ここで、R3は置換されたアミド基(グループe)およびf））である）の化合物を製造するために、その方法は、R3 = e1)の場合を示す以下のスキーム11および12のどちらかにより行われ得る。
スキーム１１
【化３０】
2011126891.tif 000031
スキーム１２
【化３１】
2011126891.tif 000032
この操作により、式(XXXIIIa)の化合物を出発物質として用いて、それを式NHR4-(C2-C4)alk-Aのジアミンと反応させ、R3 = e1)の式(I)の化合物が直接得られる。
【００４７】
R3が基f2)であり、Gがピペリジン基を表す特別な場合、その方法は次のスキームにより行われ得る。
スキーム１３
【化３２】
2011126891.tif 000033
次いで、このようにして得られる化合物は、当業者に公知の方法によりアミンNR'5R'6の脱保護および官能基化により、NR5R6が一般式(I)で定義されたとおりである化合物に変換され得る。
【００４８】
式(XXXVIII)の化合物は、式(XXXIIIa)の化合物から次のスキームによっても製造され得る。
【化３３】
2011126891.tif 000034
【００４９】
式(I)（ここで、R3は基f2）であり、Gはピペリジニル基を表す）の化合物を製造するために、その方法は次のスキームによっても行われ得る。
スキーム１４
【化３４】
2011126891.tif 000035
【００５０】
このようにして得られる化合物(XXXXI)から出発して、次いで、1級アミン官能基を適当に置換することにより、式(I)（ここで、R3 = f2））の種々の化合物が製造され得る。
例えば、テトラヒドロピラン-4-オンの作用により、R3が基：
【化３５】
2011126891.tif 000036
である式(I)の化合物が製造される。
【００５１】
式(I)（ここで、R3 = e）またはf））の化合物を製造するために、R3 = f2)および Gがピペリジンを表す場合を示す次のスキームにより、その方法は行われ得る。
スキーム１５
【化３６】
2011126891.tif 000037
【００５２】
または、最初の工程部分を逆にすることによる次のスキームにより、その方法は行われ得る。
スキーム１６
【化３７】
2011126891.tif 000038
あるいは、別の代替法により行われ得る：
【化３８】
2011126891.tif 000039
Ph = フェニル
THP = テトラヒドロピラン-4-イル
【００５３】
スキーム14、15および16で表される方法において、用いられ得る窒素に対する保護基は、示されているようにBocか、または他の適当な保護基Gp、例えばホルミルもしくはアセチルようなアルカノイル基、ベンジル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基またはベンジルオキシカルボニルもしくはtert-ブトキシカルボニル(Boc)基である。
【００５４】
式(III)のアミノチアゾールは、文献EP518731、EP611766およびWO99/15525に記載されているような公知の方法により製造される。
一般的に、次の反応スキームにより、チオ尿素を式4のハロケトンと反応させる。
スキーム１７
【化３９】
2011126891.tif 000040
置換基R'1およびR'2は上記の意味を有する。すなわち、R'1およびR'2はそれぞれ(I)について定義されたR1およびR2、またはR1およびR2の前駆体基を表し、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素、塩素またはヨウ素を表す。
【００５５】
式4のハロケトンは当業者に公知の方法により製造され得る。例えばブロモケトンは、酢酸エチル、塩素化溶媒もしくはそれらの混液あるいはアルコール中で、臭素、臭化銅(II)またはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(PTT)を、式：
【化４０】
2011126891.tif 000041
（式中、R'1およびR'2は上記の意味を有する）
のアセトフェノン誘導体に作用させることにより得られる。
【００５６】
式5のアセトフェノン誘導体が商業的に入手できないときは、それは種々の方法によって製造され得る：
−  例えば、AlCl3またはTiCl4のようなルイス酸の存在下、塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる、R'1およびR'2で置換されたベンゼン上でのフリーデル−クラフト反応；
−  例えば、ブチルリチウムの作用によるベンゼンの脱プロトン化、次いで塩化亜鉛またはヨウ化マグネシウムの添加後に、パラジウムの存在下、R'1およびR'2で置換されたベンゼンに塩化アセチルを作用させる。この操作は、式5（ここで、R'2 = R2 = (C1-C4)パーフルオロアルキル）のアセトフェノン誘導体を製造するために用いられる；
【００５７】
−  式：
【化４１】
2011126891.tif 000042
のアセトキシベンゼン誘導体から出発して、ルイス酸の作用により、式：
【化４２】
2011126891.tif 000043
のヒドロキシアセトフェノン誘導体が得られるフリース転位。
このヒドロキシ官能基は、次の工程で、(C1-C8)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシまたは(C3-C8)シクロアルキルオキシのような基-O-Zに変換され得る基R'1に相当する。
【００５８】
R'1のR1への変換は、式(III)のアミノチアゾールあるいは式(I)の化合物のどちらかの状態で行われ得る。
R'1およびR'2で置換されたベンゼン誘導体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造され得る。
【００５９】
例えば、R1が上記で定義されたような基-O-Zである化合物の製造のために、その方法は次の：
スキーム１８
【化４３】
2011126891.tif 000044
のように行われる。
【００６０】
ハロベンゼン誘導体は、次のスキーム：
スキーム１９
【化４４】
2011126891.tif 000045
によっても置換され得る。
【００６１】
R2が(C1-C4)パーフルオロアルキルを表す特別な場合、その方法は次の反応スキームよっても行われ得る：
スキーム２０
【化４５】
2011126891.tif 000046
【００６２】
R'3がR3を表し、それが(I)についてa)で定義されたようなエーテル基である式(II)の酸は、特にArch. Pharm.、1962、295、292-304；Eur. J. Med. Chem.、1994、26 (9)、675-686；J. Med. Chem.、2002、45 (16)、3406-3417；および公報WO-02/53534；WO-01/00206；WO-96/21656；WO-00/39087；EP-A-62504；EP-A-393607；EP-A-997465に記載されている。
【００６３】
R'3が、(I)について定義されたような基b)またはc)であるR3を表す式(II)の酸は、一般的に新規である。4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル安息香酸エステルおよび4-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル安息香酸エステルは、Pesticide Sciences、1995、44 (1)、96-102に記載されている。
【００６４】
したがって、本発明の主題は式：
【化４６】
2011126891.tif 000047
（ここで、R'3は、基b）: (C1-C4)alk-Aまたはc）: B（ここで、基Aおよび Bは、(C1-C4)alkがメチレンを表すときは、Bはピペリジニル以外のものであるという条件で、(I)について定義されたとおりである）から選択されるR3を表すか；またはR'3はR3の前駆体、特に存在し得るアミンおよび／またはヒドロキシ官能基が保護されている基を表す）
の化合物でもある。
【００６５】
式(IIb)の酸のエステル、特に(C1-C4)脂肪族エステルまたはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているベンジルエステルも新規であり、本発明の一部を形成する。
【００６６】
R'3が、(I)について定義された基e)またはf)であるR3を表す式(II)の酸は、一般的に新規である。R3が基e1)を表す式(II)の化合物は、公報WO-98/56760およびUS5411984に記載されている。
したがって、本発明の主題は式：
【化４７】
2011126891.tif 000048
（式中、R'3は、(I)について定義された基e2）、e3）、f1）、 f2）、f3）、f4）、f5）
およびf6）から選択されるR3を表すか；またはR'3はR3の前駆体である基、特に存在し得るアミンおよび／またはヒドロキシ官能基が保護されている基を表す）
の化合物でもある。
【００６７】
式(IIe)の酸のエステル、特に(C1-C4)脂肪族エステルまたはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているベンジルエステルも新規であり、本発明の一部を形成する。
【００６８】
特に、式：
【化４８】
2011126891.tif 000049
（式中、G'pは水素またはBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルもしくは(C1-C4)アルカノイルのような窒素に対する保護基を表す）の酸、および式(XXXXIV)のそれらの(C1-C4)アルキルエステルまたはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されたそれらのベンジルエステルもまた新規であり、本発明の具体的な主題を構成する。
【００６９】
式(XXXXV)の化合物を製造するために有用な式(XXXXVI)、(XXXXVII)および (XXXXVIII)の中間体化合物もまた新規である。
したがって、本発明の主題は式：
【化４９】
2011126891.tif 000050
（式中、アミン官能基は、遊離であるか、または例えばFmoc、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくは(C1-C4)アルカノイル基のような保護基で保護されている）
の化合物でもある。
【００７０】
式(III)の2-アミノチアゾールは、一般的に、特に次の公報EP-A-819681、EP-A-44442、またはIndian J. Chem.、セクションB、1987、26B (3)、287-289から公知である。
式(IV)の中間体化合物、すなわち、式X、XIII、XIV、XVII、XVIII、XIX、XXVI、XXVII、XXVIIa、XXIX、XXXIII、XXXIIIa、XXXIV、XXXIVa、XXXVIII、XXXXおよびXXXXIXの化合物は新規であり、本発明のさらなる主題を構成する。
さらに、式(IV)（ここで、基R'3 は保護されたアミン官能基、すなわち、基NR5に代わって基-NGpを意味する）の中間体化合物も新規である。
【００７１】
本発明の主題は式：
【化５０】
2011126891.tif 000051
（式中、
−  R'1およびR'2は、それぞれR1もしくはR2、または式(I)の化合物について定義されたR1およびR2の前駆体を表し；より具体的にはR'1およびR'2はそれぞれR1およびR2を表す；
【００７２】
−  R'3は、
・-OPg（ここで、Pgはtert-ブチル、ベンゾイルまたはアリールスルホニル（フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはナフチルスルホニル）のような保護基である）；
・-O-(C1-C3)alk-Q（ここで、Qはジメトキシメチル、ジエトキシメチルまたはホルミル基である）；
・-O-(C2-C4)alk-OX（ここで、Xは水素原子、テトラヒドロピラニル基または基SO2R'（ここで、R'はメチルまたはトリル基である）を表す）；
・-(C1-C3)alk-Q；
・-(C1-C4)alk-Hal（ここで、Halはハロゲン原子を表す）；
・-I；
・-COOH；-COOR（ここで、Rは水素原子、(C1-C4)アルキル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されたベンジルを表す）；
・-CONH-(C1-C3)alk-Q；
【化５１】
2011126891.tif 000052
【化５２】
2011126891.tif 000053
（ここで、GpはFmoc、(C1-C4)アルカノイル、ベンジル, ベンジルオキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニルのような窒素に対する保護基を表す）
【００７３】
【化５３】
2011126891.tif 000054
・a)    a1) -O-(C2-C4)alk-A';
a2) -O-(C1-C4)alk-B';
a3) -O-E';
・b)    -(C1-C4)alk-A';
・c)    -B';
・d)    d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A';
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B';
・e)    e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A';
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B';
e3) -CONR4-E';
・f)    f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A';
f2) -CO-G-A';
【化５４】
2011126891.tif 000055
（式中、
−  A'、B'およびE'は、それぞれR5がGpに代わった式(I)について定義されたようなA、Bおよび Eを表す；
―  GpはBoc、Fmoc、(C1-C4)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルのような窒素に対する保護基を表す）
から選択される基を表す）
の化合物でもある。
【００７４】
より具体的には、本発明は式(IV)：
（ここで、
−  R'1はフェニルの2位にあり、(I)について定義されたR1である。
−  R'2はフェニルの5位にあり、(I)について定義されたR2である。
−  R'3 は他のフェニル基の4位にあり、上記で定義されたとおりである）
の化合物に関する。
【００７５】
以下の製造例および実施例は、本発明によるある化合物の製造を説明している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に説明するだけのものである。示された化合物の番号は、後の表中に示されたそれらを参照されたい。以下の記載では、次の略語が使用される：
RT：室温
dec.：分解
DCM：ジクロロメタン
DMF：ジメチルホルムアミド
Et3N：トリエチルアミン
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Boc：tert-ブチルオキシカルボニル
Ether：エチルエーテル
【００７６】
MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
Me：メチル
Et：エチル
Pr：プロピル
Bu：ブチル
Pn：ペンチル
Hex：ヘキシル
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
THP：テトラヒドロピラン-4-イル。
【００７７】
化合物は、以下によって特徴付けられる：
プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、基準としてDMSO-d6ピークを用いて、DMSO-d6中、200MHzで測定される。ケミカルシフトδは百万分の一単位(ppm)で表される。観測されたシグナルは、次のように表される： s：シングレット； bs：ブロードシングレット； d：ダブレット； dd：ダブルダブレット； t：トリプレット； dt：ダブルトリプレット； q：カルテット； m：未解析ピーク； mt: マルチプレット。
【００７８】
以下の製造例および実施例で合成された全ての化合物について、測定されたNMRスペクトルは、予期された構造に合致することが確認される。
本発明の化合物は、LC/UV/MS（液体クロマトグラフィー/UV検出/質量分析）連結装置により分析される。分子ピーク(MH+)と保持時間(t)が測定される。
Watersより販売されている機械および3.5μmの粒子を有する2.1×50mmのカラムが、室温で、0.4ml/分の流速で使用される。
【００７９】
溶離液は次の：
−  溶媒Ａ：水中0.005% トリフルオロ酢酸(TFA)
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル中0.005% TFA
ように作成される。
【表１】
2011126891.tif 000056
UV検出は210±8nmで行われ、質量の検出は、陽モード(positive mode)での電子イオン化(エレクトロスプレーイオン化またはESI)後に行われる。
【実施例】
【００８０】
式(III)の中間体の製造
製造例1.1
4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
A)  1-(2-ヒドロキシ-5-プロポキシフェニル)エタノン
アセトン(100ml)に懸濁させた2,5-ジヒドロキシアセトフェノン(10g)を丸底フラスコ(500ml)中に入れて、無水K2CO3(9.14g)を加え、次いで、ヨウ化プロピル(12.4g)を添加する。反応媒体を30時間還流する。室温に冷却した後、媒体をセライト(商標)で濾過し、次いで濃縮する。得られる褐色の油状物をEtOAc中に採取し、濾過し、水、2M HCl溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相を蒸発させて黒色のペーストを得る。このペーストをクロロホルム中に採取し、濾過する。媒体を濃縮し、黒色の固体(11.4g)を得る。この固体を無水エタノール中に採取する。この溶液をフリーザー中に10分間入れる。固体が沈殿し、それを濾取する。濾液を濃縮し、エタノール中に採取し、フリーザー中で冷却し、次いで再度濾過する。この操作を4回以上繰り返し、所期の化合物(8.35g)を粉末の形態で得る。
【００８１】
B)  1-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)エタノン
DMF(350ml)中の上記固体(35g)の溶液に、K2CO3(49.8g)を加え、次いでヨウ化メチル(22.4ml)を添加する。反応媒体を60℃で12時間加熱する。室温に冷却した後、媒体をセライト(商標)で濾過し、エーテルで希釈し、2M HCl溶液で洗浄する。水相をエーテル(2回)で抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、褐色の油状物(35.55g)を得る。この油状物を115℃で減圧下に蒸留し、所期の化合物(32.8g)を油状物の形態で得る。
【００８２】
C)  2-ブロモ-1-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)エタノン
メタノール(100ml)中の、前工程で得られた油状物(16.4g)の溶液に、臭素(4.8ml)を滴下する。媒体を室温で30分間撹拌し、次いで蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン中に採取し、水(3回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて褐色の油状物(24.5g)を得る。
【００８３】
D)  4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
エタノール(200ml)中の、前工程で製造されたブロモケトン(42g)の溶液に、チオ尿素(24.5g)を加える。媒体を1時間30分還流する。次いで、媒体を冷蔵庫中に12時間入れ、次いで濾過する。このようにして集められた固体を少量の冷エタノール、次いでエーテルで洗浄する。臭化水素酸塩(25g)を回収する。
この固体を水／ジクロロメタン混液中に懸濁させ、水酸化ナトリウムを加えることにより塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所期の生成物(12g)を粉末の形態で得る。
m.p. = 76℃
【００８４】
製造例1.2
4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
A)  4-ブチルフェニルアセテート
4-n-ブチルフェノール(10g)、Ac2O(10ml)およびピリジン(8ml)の溶液を、ジクロロメタン(10ml)中で還流撹拌する。2時間後、媒体を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、1M HCl溶液で洗浄し、CuSO4飽和溶液で洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。蒸発後、所期の化合物(10.8g)を油状物の形態で回収する。
【００８５】
B)  1-(5-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)エタノン
丸底フラスコ(100 ml)中の前記油状物(5g)にAlCl3(3.22g)を少しずつ加える。媒体を130℃で1時間加熱する。室温に冷却した後、粗反応生成物の上に、35% HClで酸性にした氷冷水溶液を注ぐ。媒体を超音波浴中に入れる。15分後、媒体を溶解させるために酢酸エチルを加える。水相を酢酸エチル(3回)で抽出し、有機相を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、蒸発後、黄色の油状物(4.5g)を得る。
【００８６】
C)  1-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)エタノン
DMF(10ml)中の前記油状物(1g)の溶液に、K2CO3(1.44g)、次いでヨウ化メチル(0.648ml)を加える。媒体を60℃で一晩加熱する。室温に冷却後、媒体をセライト(商標)で濾過し、エーテルで希釈し、2M HCl溶液で洗浄する。水相をエーテル(2回)で抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、褐色の油状物(1.27g)を得る。この油状物をクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物(0.66g)を得る。
【００８７】
D)  4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
メタノール(10ml)中の前工程からの生成物(0.66g)の溶液に、臭素(0.19ml)を加える。
媒体を10分間撹拌し、次いで蒸発させ、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水(3回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。蒸発後に、所期の生成物(0.79g)を回収する。この化合物をチオ尿素(0.46g)の存在下、エタノール(5ml)に溶解し、この媒体を2時間30分還流する。室温に冷却する間に固体が沈殿する。このようにして集められた固体を少量の冷エタノール、次いでエーテルで洗浄する。このようにして、臭化水素酸塩(0.6g)を回収する。
この固体を水／ジクロロメタン混液に懸濁させ、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、黄色の油状物(0.34g)を得る。この油状物はゆっくりと結晶化する。母液を蒸発させ、次いで水／ジクロロメタン混液中で撹拌し、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所期の化合物(0.18g)を得る。m.p. = 48℃
【００８８】
製造例1.3
4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミノ-1-シクロヘキシル-4-メトキシベンゼン
A)  DMF(60ml)中の4-シクロヘキシルフェノール(5g)の溶液に、K2CO3(7.84g)を加え、次いでヨウ化メチル(3.53ml)を加える。媒体を60℃で一晩加熱する。室温に冷却後、媒体をセライト(商標)で濾過し、次いでエーテルで希釈し、水で加水分解する。水相を酸性にし、次いでエーテル(3×50ml)で抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物(4.31g)を固体の形態で得る。m.p. = 67℃. 
【００８９】
B)  1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)エタノン
ジクロロメタン(40ml)中のAlCl3(5.6g)の懸濁液を-10℃に冷却する。AcCl(3ml)および前工程からの化合物(4g)を加える。媒体を-10℃で1時間撹拌し、次いで35% HClと混合した氷を含むビーカーに注ぐ。沈降による相分離後、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の生成物(4.54g)を得る。
【００９０】
C)  4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
メタノール(25ml)中の前工程からの生成物(4.5g)の溶液に、臭素(1.16ml)を滴下する。媒体を室温で30分間撹拌すると、非常に粘性を帯びてくる。メタノール(5ml)をさらに加え、次いでチオ尿素(3.23g)を加える。媒体を2時間還流する。室温に冷却後、固体が沈殿する。固体を集め、次いで少量の冷メタノールで洗浄する。固体を水／ジクロロメタン混液に懸濁させ、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基に戻す。水相をジクロロメタン（2回）で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物(3.33g)を固体の形態で得る。m.p. = 113℃.
【００９１】
製造例1.24
4-(5-ペンタフルオロエチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルアミン
A)  1-メトキシ-4-ペンタフルオロエチルベンゼン
不活性雰囲気下に、ペンタフルオロプロピオン酸カリウム(8.3g)およびCuI(9.8g)を、ディーン-スターク装置およびコンデンサーを備えた3頸フラスコに導入する。DMF(90ml)およびトルエン(110ml)を加える。媒体を窒素下140℃に加熱し、トルエン(80ml)を留去する。次いで媒体をRTに冷却し、窒素を噴霧して脱酸素する。次いでヨードアニソール(6g)を加え、次いで155℃で20時間加熱する。RTに冷却後、媒体を水／エチルエーテル混液(200ml)で希釈する。次いで媒体をセライト(商標)で濾過する。有機相を水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて褐色の油状物(4.3g)を得る。
【００９２】
B)  1-(2-メトキシ-5-ペンタフルオロエチルフェニル)エタノン
無水THF(50ml)中の1-メトキシ-4-ペンタフルオロエチルベンゼン(3.5g)の溶液に、-70℃で、ヘキサン中2.5MのBuLi(7.4ml)を加える。媒体を-70℃で30分間、次いで0℃で45分間撹拌する。次いで、エーテル中1Mの塩化亜鉛溶液(15.5ml)を加える。0℃で10分間撹拌した後、塩化アセチル(1.33 ml)を加える。次いで媒体を窒素で脱酸素し、無水THF(5ml)中のベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(332mg)を導入する。媒体を0℃で2時間30分、次いでRTで72時間撹拌する。媒体を2.5M HCl溶液に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。有機相を水中5% NaHCO3、水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、蒸発後、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体(2.25g)を得る。 m.p. = 47℃.
【００９３】
C)  4-(2-メトキシ-5-ペンタフルオロエチルフェニル)チアゾール-2-イルアミン
メタノール(10ml)中の、前工程から得られた生成物(2.25g)の溶液に、臭素(0.5ml)を加える。媒体を10分間撹拌し、次いで蒸発させ、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水(3回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。蒸発後、臭素化生成物(2.63g)を回収する。この化合物をチオ尿素(1.25g)の存在下、メタノール(15ml)に溶解し、媒体を2時間還流する。RTに冷却の間に固体が沈殿する。このようにして集めた固体をエチルエーテルで洗浄する。この固体を水／ジクロロメタン混液中に懸濁させ、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、黄色の固体(1.63g)を得る。m.p. = 125℃
【００９４】
上記の操作を行うことにより、次の表に記載された式(III)の化合物を製造する。
表１
【表２−１】
2011126891.tif 000057
【００９５】
【表２−２】
2011126891.tif 000058
【００９６】
製造例2.1
N-(Boc),N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン
A)  1-ベンジル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(XXXXVI)
乾燥窒素下、1,2-ジクロロエタン(50ml)中に4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(19g)を入れ、1,2-ジクロロエタン(20ml)中のテトラヒドロピラン-4-オン(10g)を加える。10分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(29.6g)を加え、次いで混合物を1日撹拌する。反応媒体に10% Na2CO3溶液およびEtOAcを加え、次いで沈降により相分離する。有機相を10% Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の化合物(23.4g)を得る。m.p. = 60℃.
【００９７】
B)  1-ベンジル-N-Boc,-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン
前工程で得られた化合物(14.92g)をEtOAc(100ml)中に入れ、次いでその溶液を氷浴で冷却し、EtOAc(30ml)中の(Boc)2O(12.46g)を加える。この混合物を50℃で4日間加熱し、次いで室温で2日間撹拌する。反応媒体を水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物は結晶化する。そして、その固体をペンタンで摩砕し、濾別し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(15.9g)を得る。 m.p. = 104℃.
【００９８】
C)  N-(Boc),N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン
前工程からの化合物(15.8g)を、10%パラジウム炭素(1g)を含むMeOH(100ml)中に入れ、混合物を30℃、大気圧下、1日間水素化する。媒体をセライト(商標)で濾過し、次いでMeOHで洗浄する。濾液を蒸発させた後、結晶化する所期の化合物(11.15g)を得る。m.p. = 125℃.
【００９９】
式(II)の中間体の製造
製造例3.1
4-(2,2-ジエトキシエトキシ)安息香酸  (II): R3' = 4-OCH2CH(OEt)2
A)4-(2,2-ジエトキシエトキシ)安息香酸メチル
THF(100ml)中に4-ヒドロキシ安息香酸メチル(10g)およびK2CO3(22.71g)を含む混合物を100℃で5分間加熱し、室温に冷却し、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(15.54g)を加える。混合物を室温で2時間、100℃で32時間撹拌し、室温に戻す。無機物質を濾別し、次いでDMFで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いでDCM中に採取し、水(3回)、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物(16.68g)(理論量よりも多い)を得る。
【０１００】
B)  4-(2,2-ジエトキシエトキシ)安息香酸
前工程で得られたエステル(8.08g)を、5N NaOH(16ml)を含むメタノール(50ml)中に入れ、6時間撹拌する。溶媒を蒸発後、残渣を水中に採取し、次いで1.2M HClをpH = 3になるまで加える。この混合物を濾過し、水で洗浄し、沈殿物を得、真空下に乾燥する。濾液をDCM(2回)で抽出し、次いでMgSO4で乾燥する。所期の化合物(全量で7.29g)を得る。
【０１０１】
製造例3.2
4-((4-(N-Boc)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)
安息香酸、トリエチルアミン塩
【化５５】
2011126891.tif 000059
A)  4-((4-N-Bocアミノ)ピペリジン-1-イルカルボニル)安息香酸メチル
テレフタル酸モノメチルエステル(5.39g)、CH3CN(40ml)、Et3N(6ml)、BOP(14.8g)および4-(N-Bocアミノ)ピペリジン(5g)を含む混合物を、室温で4日間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いで10% Na2CO3溶液(4回)、次いで水(4回)で洗浄する。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固し、次いでEt2O/シクロヘキサン混液中に採取する。得られた溶液を濾過し、次いで乾固して、所期の化合物(6.66g)を得る。
m.p. = 128-130℃.
【０１０２】
B)  4-((4-アミノピペリジン-1-イル)カルボニル)安息香酸メチル 塩酸塩
ジオキサン中の4M HCl溶液(120ml)中に、前工程からの化合物(17.66g)を入れ、室温で2時間撹拌する。エーテルを加え、さらに1時間撹拌を続ける。混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥して、所期の化合物(15g)を得る。m.p. = 236-238℃.
【０１０３】
C)   4-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)安息香酸メチル
DMF(50ml)中の、前工程からの化合物(15g)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(5g)およびEt3N(4ml)を含む混合物を、一晩撹拌する。AcOH(1.36ml)、NaBH(OAc)3(12.7g)およびDMF(50ml)を加え、3時間撹拌を続ける。反応媒体を濃縮乾固し、次いでDCM中に採取し、10%Na2CO3溶液で洗浄する。沈降により相分離し、次いで有機相を水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。所期の化合物(9.5g)を固体の形態で得る。m.p. = 129℃.
【０１０４】
D)   4-((4-((N-Boc)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)安息香酸メチル
DCM(12ml)中に前工程からの化合物(3.16g)を含む混合物を、Boc2O(4.5g)およびEt3N(1.65ml)の存在下に10時間撹拌する。反応媒体を冷却した後、それをpH=2の緩衝溶液で3回、次いで水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固し、所期の化合物(4.63g)を得る。
【０１０５】
E)  4-((4-(N-Boc)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)安息香酸、Et3N塩
前工程からの化合物(4g)を、メタノール中の5N NaOH(100ml)中で48時間撹拌する。MeOHを蒸発させて、粗生成物を水中に採取し、水相をDCMで洗浄し、次いでHClでpH=3に酸性化する。得られた相を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで得られた固体をDCM/水/Et3N中に採取する。水相をDCMで抽出し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固し、所期の化合物(700mg)を固体の形態で得る。MH+ = 433.3；t = 6.71.
対応する遊離酸を製造する。m.p. = 190℃、MH+ = 433.3；t = 6.70.
【０１０６】
製造例3.3
4-(4-((R)-3-(N-Boc)-ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)安息香酸
【化５６】
2011126891.tif 000060
A)  tert-ブチル (1-(ベンジルピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ジクロロエタン(5ml)中の(3R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(4.6g)の溶液に、ジクロロエタン(6ml)中の1-ベンジル-4-ピペリドン(4.66g)を加える。RTで20分後、媒体を20℃以下の温度に保ちながら、NaBH(OAc)3(7.31g)を加え、次いで固化しようとする媒体を溶解するためにジクロロエタン(20ml)を加える。媒体をRTで24時間撹拌し、10% Na2CO3水溶液を加えて加水分解し、酢酸エチルで希釈する。沈降による分離後、有機相を10% Na2CO3水溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥し、白色の固体(7.38g)を得る。m.p. = 118℃
【０１０７】
B)   tert-ブチル (1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イル)カルバメート
メタノール(50ml)中の上記化合物(7.37g)の溶液を、10% Pd/C(1g)の存在下、大気圧下、RTで水素化する。媒体をセライト(商標)で濾過し、固体をメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させた後、摩砕後に固化する油状物(5.2g)を得、さらに精製することなく次の工程に用いる。
【０１０８】
C)   4-(4-((R)-3-(N-Boc)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)安息香酸メチル
アセトニトリル(35ml)中の、前工程で得られた化合物(4.75g)の溶液に、テレフタル酸モノメチルエステル(3.8g)を加え、次いでBOP(9.4g)、次いでトリエチルアミン(2.2g)を加える。媒体をRTで24時間撹拌し、次いで濃縮する。粗生成物を酢酸エチル中に採取し、水(2回)、次いで10% Na2CO3水溶液(2回) 、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発後、粗生成物(8.62g)を回収し、エーテル／酢酸エチル混液で摩砕する。濾過後、所期の生成物(5.28g)を集める。
【０１０９】
D)  4-(4-((R)-3-(N-Boc)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)安息香酸
メタノール(20ml)中の、前工程で得られたエステル(5.05g)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.17g)を加える。媒体をRTで12時間撹拌し、次いで蒸発させ、水中に採取する。水相をエーテルで洗浄し、次いで酸性(pH=5)にし、酢酸エチル(2回)で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮する。水相を蒸発させ、次いでエタノールで共沸蒸留して乾固する。残渣をエタノール中に採取し、セライト(商標)で濾過し、濾液を蒸発させる。2つの粗生成物を合わせ、所期の酸(3.65g)を得る。
t = 4.7分間でMH+ = 418
【０１１０】
式(IV)の中間体の製造
製造例4.1.1.
【化５７】
2011126891.tif 000061
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-((4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド
アセトニトリル(8ml)中に製造例1.2からのアミノチアゾール(0.86g)、4-((4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル)安息香酸(1g)およびEt3N(0.6ml)を含む懸濁液をRTで3日間撹拌し、BOP(1.9g)を加える。生じる沈殿物を濾別し、次いでCH3CN(0.3ml)、次いでエーテル(1ml)で洗浄し、所期の化合物(0.85g)を得る。
m.p. = 184℃
【０１１１】
化合物(XXXVIII)も次の方法により製造できる。
アセトニトリル(50ml)中の、製造例4.2.1に記載の方法により製造された酸(10.4g)の溶液に、4-ピペリドン塩酸塩(4.7g)、次いでBOP(15.7g) を加える。0℃でDIPEA(13.3ml)を加え、温度をRTに戻す。RTで24時間撹拌後、反応媒体を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、次いで濾液を濃縮し、クロロホルム中に採取する。有機相を10% Na2CO3、次いで0.5M HCl、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥後、所期の生成物(11.33g)を回収する。
【０１１２】
同様の操作を行うことにより、次の表に記載された化合物を製造する。
表２
【表３】
2011126891.tif 000062
【０１１３】
製造例4.2.1
4-(((4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)カルボニル)安息香酸
(XXXIIIa): R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-COOH
製造例1.2からのアミノチアゾール(5g)、4-カルボキシ安息香酸メチル(4.12g)、Et3N(1.85ml)、CH3CN(25ml)およびBOP(10.13g)を混合し、室温で4日間撹拌する。生じた沈殿物を濾別し、次いでアセトニトリルで洗浄する。次いで、沈殿をEtOAcとNa2CO3飽和溶液の混液中に採取する。沈降により相分離後、水相をDCMで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮する。所期の化合物(3.18g)をメチルエステルの形態で得る。このエステルをMeOH(34ml)に懸濁し、次いで5N水酸化ナトリウム(5.3 ml)を加える。室温で5日間撹拌後、反応媒体を濃縮乾固する。得られた固体を水(5ml)に溶解し、次いでEtOAc(50ml)で2回洗浄する。水相を1M HClで酸性(pH=2)にし、生じた沈殿を濾別し、次いでエーテルで洗浄する。乾燥後、所期の化合物(2.78g)をゴム状の形態で得る。
m.p. = 160℃.
【０１１４】
上記の製造例に記載されたように操作して、次の表に記載された中間体化合物を製造した。
表３
【表４】
2011126891.tif 000063
【０１１５】
NMR: 製造例4.2.8.: 1.2ppm:t:3H; 1.6ppm: t:3H; 1.7ppm:s:9H; 2.7ppm:m:2H; 4.2ppm:q:2H; 7.0-7.2 ppm:m:2H; 7.8ppm:s:1H; 8.0-8.3ppm:m:5H; 12.9ppm:bs: 1H.
NMR: 製造例4.2.13.: 1.2ppm:t:3H; 2.6ppm:q:2H; 3.9ppm:s:6H; 7.0-7.2ppm:m:2H; 7.7ppm:s:1H; 8.0-8.4ppm:m:5H; 12.8ppm:bs:1H.
NMR: 製造例4.2.14.: 1.2ppm:t:3H; 2.7ppm:q:2H; 3.9ppm:s:3H; 7.0-7.2ppm:m:2H; 7.7ppm:s:1H; 8.0-8.4ppm:m:5H; 12.6-13ppm:bs:1H; 13.2-13.5ppm:bs:1H.
【０１１６】
製造例4.3.1
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-クロロエチル)ベンズアミド
(XXIX): R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-(CH2)2Cl
製造例1.2からのアミノチアゾール(3g)、CH3CN(10ml)、4-(2-クロロエチル)安息香酸 (2.54g)、Et3N(1.11ml)およびBOP(6.1g)を含む混合物を調製し、48時間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いでNa2CO3飽和溶液(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。EtOHで摩砕後、生じる不溶物を濾過により除去し、次いで濾液を濃縮乾固し、所期の化合物(7.7g)を得る。この化合物をトルエン／シクロヘキサン(9/1; v/v)から純粋なトルエンまでの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製する。
【０１１７】
上記のように操作して、次の表に記載された式(XXIX)の化合物を製造する。
表４
【表５】
2011126891.tif 000064
【０１１８】
NMR: 製造例4.3.1.: 0.85ppm:t:3H; 1.05-1.6ppm:m:4H; 2.5-2.6 ppm:m:2H; 3.0ppm:m:2H; 3.8-4.0ppm:m:5H; 7.0ppm:m:2H; 7.4-7.6ppm:d:2H; 7.7ppm:s:1H; 8.0ppm:m:3H; 12.6ppm:bs:1H.
NMR: 製造例4.3.2.: 1.2ppm:t:3H; 2.7ppm:q:2H; 3.2 ppm:t:2H; 4.0ppm:m:5H; 7.0-7.2ppm:m:2H; 7.6ppm:d:2H; 7.8ppm:s:1H; 8.0-8.3 ppm:m:3H; 12.7ppm:bs:1H.
【０１１９】
製造例4.4.1
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(3-オキソプロピル)ベンズアミド
R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-(CH2)2CHO
A)  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-ヨードベンズアミド
製造例1.2からのアミノチアゾール(6.62g)、CH3CN(75ml)、4-ヨード安息香酸(7.53g)、Et3N(4.2ml)およびBOP(13.45g)を含む混合物を室温で8時間撹拌する。生じた生成物を濾別し、次いでCH3CNで洗浄する。沈殿物をDCMに再溶解し、7% NaOH溶液(2回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。並行して、CH3CN中の濾液を蒸発させて、DCM中に採取し、次いで7% NaOH溶液(4回)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。このようにして所期の化合物(全量：16.81g)を得る。
MH+ = 492; t = 12.01分間.
【０１２０】
B)  N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(3-オキソプロピル)ベンズアミド
前記の工程からの化合物(2g)を、4Åモレキュラーシーブス(0.79g)を含むDMF(15ml)、アリルアルコール(0.42ml)、乾燥したテトラ(n-ブチル)アンモニウムブロマイド(1.31g)および乾燥したNaHCO3(0.85g)中に入れる。室温で2時間撹拌後、乾燥窒素下、Pd(OAc)2(50mg)を加え、撹拌を室温で20時間継続する。得られた混合物をセライト(商標)で濾過し、DMFで洗浄し、次いで水およびエーテルを加える。沈降により相分離後、水相をさらにエーテル(3回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の化合物(2g)を得る。
【０１２１】
上記のように操作して、式(XXVII)の化合物および上記製造例の工程Aに記載されたそれらのヨウ素前駆体を製造する。
表５
【表６】
2011126891.tif 000065
【０１２２】
製造例4.5
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-N'-(2-オキソエチル)テレフタルアミド 塩酸塩
(XXXIVa), HCl: R1 = 2-OMe; R2 = 5-OnPr; R'3 = 4-CONHCH2CHO
A)N-(2,2-ジメトキシエチル)-N'-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)テレフタルアミド
製造例4.2.3からの化合物(2.6g)、CH3CN(30ml)、Et3N(1.61ml)、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(0.53ml)およびBOP(2.56g)を含む混合物を室温で3時間半撹拌する。濾過後、濾過ケーキをCH3CN、次いでDCMで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をCH3CNで摩砕し、濾過して、所期の化合物(2g)を得る。
【０１２３】
B)   N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-N'-(2-オキソエチル)テレフタルアミド 塩酸塩
乾燥窒素下、前工程で得られた化合物(0.2g)をジオキサン(2ml)中に入れ、混合物を溶解のために加熱還流し、RTに冷却し、次いでジオキサン中の4M HCl(3ml)を添加し、この混合物を7時間撹拌する。生じた沈殿物を窒素下に濾別し、所期の化合物(0.15g)を得る。
【０１２４】
製造例4.6
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
(XVIII): R1 = 2-OMe; R2 = 5-OnPr; R'3 = 4-O(CH2)2OH.
A)   4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)安息香酸メチル
DMF(400ml)中に4-ヒドロキシ安息香酸メチル(40g)およびK2CO3 (90.84g)を含む混合物を100℃に加熱し、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(71.47g)をゆっくり加え、8時間加熱を続ける。無機物質を濾別し、DMFで洗浄する。濾液を真空下に蒸発させ、次いでDCM中に採取し、水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。所期の化合物(77.66g)を得る。
【０１２５】
B)   4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)安息香酸
MeOH(400ml)および5M NaOH(135ml)中に前工程からの生成物(77.66g)を含む混合物を、乾燥窒素下、RTで1日間撹拌する。反応媒体を蒸発させ、次いで水中に採取し、HClを加えて酸性(pH=5)にする。得られた混合物を濾過し、次いで水で洗浄する。濾液をDCM(2回)で抽出し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物(72g)を得る。
【０１２６】
C)   N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ベンズアミド
(XVII): R'3 = 4-O(CH2)2-OTHP.
製造例1.1からの化合物(3.83g)、CH3CN(30ml)、前工程から得られた酸(4.63g)、BOP(7.69g)およびEt3N(2.4ml)を含む混合物をRTで4日間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、CH3CNで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(5.5g)を得る。m.p. = 114℃.
【０１２７】
D)   4-(2-ヒドロキシエトキシ)-N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
ジオキサン中の4M HCl(25ml)の中に、前工程からの化合物(5.41g)を入れて、30分間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、次いでジオキサン、エテールで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(4.6g)を得る。
【０１２８】
製造例4.7
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-オキソエトキシ)ベンズアミド
(XIV): R1 = OMe; R2 = OnPr; R'3 = 4-OCH2CHO.
A)   4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
CH3CN(40ml)中に製造例1.1からの化合物(4.56g)および製造例3.1からの安息香酸誘導体(5.26g)を含む混合物を、BOP(9.16g)およびEt3N(2.9ml)と一緒に3日間撹拌する。蒸発後、残渣をDCM中に採取し、次いで水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をトルエン／EtOAc混液(95/5; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。生成物をエーテル中に採取し、濾別し、洗浄し、次いでP2O5上、60℃で乾燥し、所期の化合物(6.12g)を得る。m.p. = 107℃.
【０１２９】
B)   N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-オキソエトキシ)ベンズアミド
ギ酸(3.8ml)中に前工程からの化合物(1.52g)を入れ、50℃で3時間加熱する。室温に冷却後、水を加え、次いで混合物を濾過し、水で洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(1.25g)を得る。
【０１３０】
製造例4.7a
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-オキソエトキシ)ベンズアミド
DMSO(0.36ml)およびDCM(5ml)中に製造例4.6からの化合物(0.4g)を含む混合物を、乾燥窒素下-60℃に冷却し、2時間撹拌する。Et3N(0.83ml)を加え、温度をRTに戻す。無機物質を濾別し、次いでDCMで洗浄する。濾液を水、10% Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和水溶液(2回)で洗浄する。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物(0.39g)を得る。
【０１３１】
製造例4.8
2-(4-(((4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)カルボニル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート
DCM(5ml)、Et3N(0.28ml)およびCH3SO2Cl(120μl)中に製造例4.6からの化合物(0.4g)を含む混合物を調製する。この混合物を、氷浴で冷却しながら、1時間半撹拌する。不溶物を濾別し、DCMで洗浄する。濾液を水(3回)で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、蒸発させて、所期の化合物(0.38g)を得る。
【０１３２】
実施例1: 化合物65
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4((4-[2-(S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド
【化５８】
2011126891.tif 000066
DCM(2ml)およびCH3CO2H(5滴)中に製造例4.1.1の化合物(82mg)および(S)-プロリノール(45mg)を含む溶液を30分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3 (100mg)を加え、混合物を12時間撹拌する。媒体をEtOAc (200ml)で希釈し、次いでNa2CO3(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をエーテル(5 ml)の存在下、超音波処理し、次いで濾過し、所期の化合物(70mg)を得る。m.p. = 199℃.
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1.1-2ppm:m:12H; 2.2-4.6 ppm:m:15H; 6.8-7.2ppm:dd:2H; 7.45ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.95 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H; 12.6 ppm:bs:1H.
【０１３３】
実施例2: 化合物120
4-((4-[3-(R)-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)カルボニル)-N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド
【化５９】
2011126891.tif 000067
製造例4.1.1の化合物(0.25g)、(3R)-3-アセトアミドピロリジン(0.13g)およびDCM(2ml)を含む混合物を乾燥窒素下に置き、15分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(0.22g)およびAcOH(8滴)を加え、室温で3時間50分撹拌を続ける。10% Na2CO3溶液およびEtOAcを加える。沈降により相分離後、有機相を10% Na2CO3で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をエーテルで摩砕し、次いで濾過し、エーテルで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(0.25g)を得る。m.p.>200℃ (分解)
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1-2.1ppm:m:13H; 2.1-4.5ppm:m:15H; 6.8-7.2ppm:dd:1H;7.45ppm:d:2H; 7.65ppm:s:1H; 7.85ppm:d:1H; 8.15ppm:d:2H; 12.65 ppm:bs:1H.
【０１３４】
実施例3: 化合物107
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-((4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド 二塩酸塩
【化６０】
2011126891.tif 000068
CH3CN(2ml)およびBOP(0.78g)中に、製造例4.2.1の化合物(0.6g)、CH3CN(6ml)、エチルジイソプロピルアミン(0.31 ml)、4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン(0.27g)を含む混合物を、室温で9日間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、媒体をEtOAc中に採取し、次いで10% Na2CO3水溶液(3回)、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。残渣をDCM/MeOH(100/3; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、塩基(0.43g)を得る。m.p. = 128℃, MH+ = 547.4; t = 6.83.
得られた塩基をDCM中に採取し、次いで塩酸性エーテルを加える。濾過および乾燥後、所期の化合物(0.44g)を得る。
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1.05-2ppm:m:12H; 2.25ppm:m:1H; 2.5ppm:t:2H; 2.8-4.40ppm:m:12H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05ppm:dd:1H; 7.5ppm:d:2H; 7.65ppm:s:1H; 7.95ppm:d:1H; 8.15ppm:d:1H; 12.55ppm:bs:1H.
【０１３５】
実施例4: 化合物68
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド 二塩酸塩
【化６１】
2011126891.tif 000069
製造例4.2.1の化合物(0.3g)をCH3CN(3ml)およびエチルジイソプロピルアミン(153μl)中に入れて、製造例2.1からのアミン(0.25g)およびBOP(0.39g)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、エーテルで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(0.36g)を得る。
m.p. = 152℃.
【０１３６】
B)  前工程からの化合物(0.35g)を、ジオキサン中の4M HCl(3ml)中に入れ、室温で35分間撹拌する。エーテルを加え、混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いでP2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(0.32g)を得る。 m.p. = 181℃.
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1.25ppm:sext:2H; 1.15-1.90ppm:m:10H; 2.5ppm:t:2H; 2.65-4.70ppm:m:15H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05ppm:dd:1H; 7.45ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.95ppm:d:1H; 8.1ppm:d:2H; 9.3ppm:bs:1H; 12.65ppm:bs:1H.
【０１３７】
次の表に記載された中間体化合物から出発して、実施例4の工程Bに従い、酸性媒体中で処理して、本発明の式(I)の化合物を製造する。
表６
【表７−１】
2011126891.tif 000070
【０１３８】
【表７−２】
2011126891.tif 000071
【０１３９】
実施例4a: 化合物68
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド 二塩酸塩
【化６２】
2011126891.tif 000072
A)  製造例1.2からの化合物(370mg)、CH3CN(3ml)、BOP(378mg)および製造例3.2からの化合物(151mg)を含む混合物を、室温で48時間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いで10% Na2CO3水溶液(3回)、次いでNaCl水溶液(3回)で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固する。残渣をイソプロピルエーテル中に採取し、次いで濾過し、乾燥し、所期の化合物(325mg)を得る。m.p. = 152℃.
【０１４０】
B)  ジオキサン中の4M HCl(3ml)の中の前工程からの化合物(320mg)を1時間撹拌する。エーテルを加え、混合物を濾過し、次いで固体をエーテルで洗浄し、乾燥し、所期の化合物(259mg)を得る。m.p. = 181℃.
【０１４１】
実施例5: 化合物161
4-[3-(3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-イル)プロパノイル]-N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド
【化６３】
2011126891.tif 000073
DMF(3ml) およびピロリジン-3-アセトアミド(897.3mg)中に、製造例4.3.1からの化合物(0.3g)、KI(0.12g)、NaHCO3(0.06g)を含む混合物を50℃で2日間撹拌する。媒体を濃縮乾固し、次いでDCM中に採取する。有機相をNaCl飽和溶液(2回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。生成物はMTBEの存在下で結晶化する。濾過し、乾燥後、所期の化合物(0.02g)を得る。m.p. = 112℃.
【０１４２】
実施例6: 化合物185 
N-[4-(5-エチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[N-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)グリシル]ベンズアミド 三塩酸塩
【化６４】
2011126891.tif 000074
CH3CN(3ml)中の製造例4.3.5からの化合物(0.25g)およびCH3CN(1ml)中の2-アミノメチル-1-エチルピロリジン(0.21g)を含む混合物を、5時間半還流する。室温で一晩撹拌した後、混合物を蒸発させ、残渣をDCM中に採取し、次いで水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物を、DCM/メタノール(100/5; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。
得られた化合物をDCM中に採取し、塩酸性エーテルを加え、次いで生じた沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄する。それをP2O5上、60℃で乾燥し、所期の化合物(0.17g)を得る。m.p. = 163℃ (分解).
【０１４３】
実施例7: 化合物182
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロピル]ベンズアミド
【化６５】
2011126891.tif 000075
DCM(3ml)中の製造例4.4.1からの化合物(0.38g)およびDCM(1ml)中の4-アミノテトラヒドロピラン(0.15g)を含む混合物を窒素下に置く。15分間撹拌後、NaBH(OAc)3(0.31g)を加え、撹拌を6時間続ける。10% Na2CO3溶液およびEtOAcを加え、次いで沈降により相分離し、有機相を10% Na2CO3溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をDCM/メタノール(100/4; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。所期の化合物(0.11g)を得る。
【０１４４】
実施例8: 化合物95
N-[4-(5-エチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N'-(2-ピロリジン-1-イルエチル)テレフタルアミド
【化６６】
2011126891.tif 000076
CH3CN(2ml)、BOP(0.38g)およびDMF(1ml)中に、製造例4.2.14からの化合物(0.3g)、CH3CN(3ml)、エチルジイソプロピルアミン(0.25ml)、1-(2-アミノエチル)ピロリジン(98mg)を含む混合物を、室温で2日間撹拌する。生成物を濾別し、CH3CNで洗浄し、次いでP2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(0.22g)を得る。m.p. = 170℃.
【０１４５】
実施例9: 化合物9
4-[2-(2-(S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エトキシ]-N-[4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド
【化６７】
2011126891.tif 000077
製造例4.7の物質(0.2g)、DCM(3ml)、(S)-(+)-2-ピロリジンメタノール(112μl)、NaBH(OAc)3(0.2g)およびCH3CO2H(5滴)を含む混合物を18時間撹拌する。反応媒体にNa2CO3飽和溶液、水およびDCMを加え、次いで沈降により相分離する。有機相を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をDCM/メタノール(100/2, v/v)混液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物(100mg)を得る。
MH+ = 511; t = 5.72分間
[α]20D = -11.2° (c = 0.848, DMSO)
【０１４６】
実施例10: 化合物183
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[(4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]ベンズアミド
【化６８】
2011126891.tif 000078
CH3CN(1ml)中に製造例4.3.4からの化合物(0.25g)および製造例2.1からの化合物(0.34g)を含む混合物を1時間還流させる。生成物を濾別し、CH3CN、次いでエーテルで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(0.35g)を得る。
【０１４７】
B)  前工程から得られる化合物(0.34g)を4M HCl/ジオキサン(3ml)中に入れ、室温で5時間撹拌する。水を加え、生成物を濾過し、次いでエーテルで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。得られた固体を酢酸エチル/10% Na2CO3混液中に採取する。沈降による相分離後、有機相を10% Na2CO3、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をDCM/MeOH(90/3; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物(93mg)を得る。
MH+ = 562, t = 5.8分間.
【０１４８】
実施例11: 化合物17
N-[2-(2-(S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル]-N'-[4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]テレフタルアミド
【化６９】
2011126891.tif 000079
DCM(2ml)中の製造例4.5からの化合物 (0.13g)を、乾燥窒素下、(S)-(+)-2-ピロリジンメタノール(54mg)と混合する。15分間撹拌後、NaBH(OAc)3(107mg) およびAcOH(5滴)を加え、撹拌を4時間続ける。反応媒体にNa2CO3飽和溶液、水およびDCMを加え、次いで沈降により相分離する。水相をDCMで再度抽出し、抽出液をNaCl飽和溶液で(2回)洗浄する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥する。一部蒸発後、CH3CNおよびエーテルを加え、生じた沈殿物を濾別し、P2O5上、45℃で乾燥する。所期の化合物(57mg)を固体の形態で得る。
m.p. = 168℃ (dec.).
【０１４９】
実施例12: 化合物14a 
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)ベンズアミド 二塩酸塩
【化７０】
2011126891.tif 000080
DMF(3 ml)中に製造例4.8からの化合物(0.19g)、K2CO3(62mg)およびピペリジン(38mg)を含む混合物を、80℃で2時間40分加熱する。混合物をRTに冷却し、次いでDCMおよび水を加える。反応媒体を水、次いでNaOH希溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をDCM/メタノール(100/2; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。混合物をDCM中に採取し、次いで塩酸性エーテルを加え、濾過し、エーテルで洗浄する。P2O5上、60℃で乾燥後、所期の化合物(54mg)を得る。
NMRスペクトル: 化合物14a: 0.97ppm:t:3H; 1.2-2.0ppm:m:8H; 2.9-3.1ppm:m:2H; 3.4-3.6 ppm:m:4H; 3.8-4.0ppm:m:5H; 4.49 ppm:t:2H; 6.88ppm:dd:1H; 7.02 ppm:d:1H; 7.13ppm:d:2H; 7.74ppm:s:1H; 7.77 ppm:d:1H; 8.17ppm:d:2H; 10.4ppm:bs:1H; 12.5ppm:bs:1H.
【０１５０】
実施例13: 化合物186
エチル (1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
【化７１】
2011126891.tif 000081
A)  tert-ブチル (1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ジクロロエタン(3ml)中の製造例4.1.1からの化合物(0.4g)の溶液に、(3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリドン(0.3g)を加え、次いでNaHB(OAc)3(0.35g)を加える。反応媒体に酢酸(3滴)を加え、次いでRTで2時間撹拌する。その媒体に水を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム(3回)で洗浄する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物(0.37g)を得る。
このようにして得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
m.p. = 104℃（フラッシュクロマトグラフィーで精製した粗生成物のフラクションについて）
【０１５１】
B)  4-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
ジクロロメタン(9ml)に溶解した化合物151(2.7g)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3ml)を加える。混合物をRTに戻す。RTで2時間後、媒体を蒸発させ、次いでジクロロメタン(3回)中に採取し、蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン中に採取し、次いで10% Na2CO3溶液で処理する。有機相を10% Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させて、ベージュ色の固体(2.18g)を得る。遊離塩基をジクロロメタン/メタノール混液からの摩砕により精製し、所期の物質(1.9g)を得る。塩酸塩は、クロロホルム/メタノール混液中の遊離塩基の溶液に、エーテル中の2M塩化水素溶液をゆっく
り加えることにより得られる。懸濁液を蒸発させ、次いで真空下に乾燥し、塩酸塩(2g)を得る。
m.p. = 188℃.
【０１５２】
C)  エチル (1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ジクロロメタン(7ml)中の塩基の形態にある化合物152(2g)の溶液に、エチルクロロホルメート(0.46g)を加える。媒体を0℃に冷却する。次いでジイソプロピルエチルアミン(0.7g)を滴下する。RTに戻るまで、媒体を撹拌する。媒体を水で加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を水酸化ナトリウム溶液、次いで水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所期の物質(1.7g)を得る。
m.p. = 126℃.
得られた固体をジクロロメタンに溶解し、次いでエーテル中の2M塩化水素溶液をゆっくり加えて塩化する。蒸発後、塩酸塩(1.72g)を集める。
m.p. = 178℃
【０１５３】
実施例14: 化合物187
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-メタンスルホニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド
【化７２】
2011126891.tif 000082
酢酸エチルおよびDMFの1/1混液(2ml)中の塩基の形態にある化合物152(0.14g)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(57mg)およびトリエチルアミン(0.14ml)を加える。RTで24時間後、媒体を濾過し、次いで蒸発させて、酢酸エチル中に採取する。有機相をNaCl飽和溶液(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体(65mg)を得る。
m.p. = 125℃.
【０１５４】
実施例15: 化合物153
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド
【化７３】
2011126891.tif 000083
酢酸エチル(0.5 ml)中の塩基の形態にある化合物152(0.1 g)の溶液に、プロピオン酸無水物(0.04g)およびトリエチルアミン(0.05ml)を加える。RTで2時間後、媒体をジクロロメタンで希釈する。有機相を水、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体(67mg)を得る。
m.p. = 128℃.
【０１５５】
実施例16: 化合物188
1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル アセテート
【化７４】
2011126891.tif 000084
ジクロロメタン(1ml)に溶解した化合物66(0.2g)の溶液に、無水酢酸(73mg)を加える。RTで2時間後、無水酢酸(73mg)をさらに加え、混合物をRTで12時間撹拌する。媒体をジクロロメタンで希釈する。有機相を10% Na2CO3溶液(3回)、次いで水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させ、白色の固体(194mg)を得る。
m.p. = 99℃.
【０１５６】
実施例17: 化合物189
4-(4-(1-アセチルピロリジン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-N-4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
【化７５】
2011126891.tif 000085
A)  tert-ブチル 3-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(2ml)中の(S)-3-アミノ-1-N-Boc-ピロリジン(0.23g)および製造例4.1.1からの化合物(0.5g)の溶液をRTで30分間撹拌する。反応混合物にNaHB(OAc)3(0.43g)および酢酸(8滴)を加える。次いで反応媒体をRTで4時間撹拌する。媒体を水の添加により加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させ、所期の化合物(0.65g)を得る。このようにして得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に用いる。
t = 7.3分間でMH+ = 662.
【０１５７】
B)  N-4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド
ジクロロメタン(2ml)中の前工程で得られた化合物(0.61g)の溶液に、塩酸性エーテル(2ml)を加える。RTで4時間30分後、媒体を蒸発させる。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、所期の化合物(0.51g)を得る。
t = 5.83分間でMH+ = 562.
【０１５８】
C)  4-(4-(1-アセチルピロリジン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-N-4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
ジクロロメタン/酢酸エチル混液中の前工程で得られた化合物(0.5g)の懸濁液を、10% Na2CO3溶液で処理する。 沈降により相分離後、水相を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。
遊離塩基(0.37g)を回収し、それをジクロロメタン(2ml)に溶解する。無水酢酸(0.062ml)を加え、混合物をRTで3時間30分撹拌する。媒体を蒸発させ、次いでシリカクロマトグラフィーに付し、所期の物質(0.3g)を得る。
6.68分間でMH+ = 604.
【０１５９】
次の表に、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を示す。これらの表において：
- 「塩」の欄中、「-」は遊離塩基の形態の化合物を表し、一方「HCl」は塩酸塩の形態の化合物を表す；
- Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、tBuおおびnHexは、それぞれメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびn-ヘキシル基を表す；
- PhおよびBnは、それぞれフェニルおよびベンジル基を表す;
- THPはテトラヒドロピラン-4-イルを表す。
【０１６０】
化合物は、表の最後に示されたそれらの核磁気共鳴(NMR)スペクトル、またはそれらの融点(m.p.)、あるいはそれらのマススペクトル：MH+および分で表した保持時間(t)で特徴付けられる。
表７
【表８−１】
2011126891.tif 000086
【０１６１】
【表８−２】
2011126891.tif 000087
【０１６２】
【表８−３】
2011126891.tif 000088
【０１６３】
【表８−４】
2011126891.tif 000089
【０１６４】
【表８−５】
2011126891.tif 000090
【０１６５】
【表８−６】
2011126891.tif 000091
【０１６６】
【表８−７】
2011126891.tif 000092
【０１６７】
【表８−８】
2011126891.tif 000093
【０１６８】
【表８−９】
2011126891.tif 000094
【０１６９】
【表８−１０】
2011126891.tif 000095
【０１７０】
【表８−１１】
2011126891.tif 000096
【０１７１】
【表８−１２】
2011126891.tif 000097
【０１７２】
【表８−１３】
2011126891.tif 000098
【０１７３】
【表８−１４】
2011126891.tif 000099
【０１７４】
【表８−１５】
2011126891.tif 000100
【０１７５】
【表８−１６】
2011126891.tif 000101
【０１７６】
【表８−１７】
2011126891.tif 000102
【０１７７】
【表８−１８】
2011126891.tif 000103
【０１７８】
【表８−１９】
2011126891.tif 000104
【０１７９】
【表８−２０】
2011126891.tif 000105
【０１８０】
【表８−２１】
2011126891.tif 000106
【０１８１】
【表８−２２】
2011126891.tif 000107
【０１８２】
【表８−２３】
2011126891.tif 000108
【０１８３】
【表８−２４】
2011126891.tif 000109
【０１８４】
【表８−２５】
2011126891.tif 000110
【０１８５】
NMRスペクトル: 化合物1: 0.98ppm:t:3H; 1.24ppm:t:6H; 1.72ppm:sext:2H; 3.1-3.3ppm:m:4H; 3.4-3.6ppm:m:2H; 3.8-4.0ppm:m:5H; 4.50ppm:t:2H; 6.87ppm:dd:1H; 7.04 ppm:d:1H; 7.16ppm:d:2H; 7.7-7.8 ppm:m:2H; 8.16 ppm:d:2H; 10.6 ppm:bs:1H; 12.5 ppm:bs:1H.
【０１８６】
NMRスペクトル: 化合物33: 1.00 ppm:t:3H; 1.26 ppm:t:6H; 1.74 ppm:sext:2H; 2.9-3.5ppm:m:8H; 3.8-4.0 ppm:m:5H; 6.88 ppm:dd:1H; 7.04 ppm:d:1H; 7.5 ppm:d:2H; 7.7-7.8 ppm:m:2H; 8.14 ppm:d:2H.
【０１８７】
NMRスペクトル: 化合物67: 0.80 ppm:t:3H; 0.95-1.95 ppm:m:12H; 2.45 ppm:t:2H; 2.55-4.4 ppm:m:13H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:dd:1H; 7.45 ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.90 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H.
【０１８８】
NMRスペクトル: 化合物69: 1.1 ppm:t:3H; 1.15-1.90 ppm:m:4H; 2.20-4.50 ppm:m:17H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:dd:1H; 7.45 ppm:d:2H; 7.60 ppm:s:1H; 7.95 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H; 12.65 ppm:bs:1H.
【０１８９】
NMRスペクトル: 化合物70: 0.85-1.95 ppm:m:11H; 2.30-4.4 ppm:m:15H; 6.95 ppm:d:1H;7.05 ppm:dd:1H; 7.40 ppm:d:2H; 7.60 ppm:s:1H; 7.90 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H.
【０１９０】
本発明の化合物は、ケモカイン受容体の活性に対する調節効果を測定するために薬理試験が行われた。
ケモカインは、プロ-炎症性(pro-inflammatory)サイトカインのファミリーに属する低分子蛋白質で、白血球および内皮細胞の走化性に関与する。ケモカインは、生物学的過程を制御し、ストレス状態の間、損傷または感染の間に現れる炎症性疾患に関係する。ケモカインの効果の調節は、喘息、関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症または血管形成のような疾病の予防または治療を可能にする(C.D. Paavolaら, J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165)。
【０１９１】
分類され得るケモカインの中に、hMCP-1(ヒト単球走化性蛋白質)があり、それはCCケモカイングループに属し、その作用はCCR2b受容体により仲介される。
ヒトCCR2bを発現させた細胞における、本発明化合物の阻害活性が測定された。CCR2b受容体の活性を50％阻害(IC50)する天然のアゴニストhMCP-1の濃度は0.57nMである。本発明の化合物は、全般的に0.1μM未満のIC50値を有する。
例えば、化合物12は0.081μMのIC50値を有する；
化合物244は0.088μMのIC50値を有する；
化合物203は0.093μMのIC50値を有する。
【０１９２】
走化性の阻害は、Cancer Res.、1987、47、3239-3245にA. Albiniらにより記載された手法を改変して、ヒトTHP-1単球(DSMZ-ドイツにより販売)でも測定された。これらの条件下、hMCP-1は6nMのIC50値を有する。本発明の化合物は、全般的に1μM未満のIC50値を有する。
本発明の化合物の走化性の阻害は、ケモカイン受容体、特にCCR2bに対する拮抗活性の現われである。
このように、本発明化合物は、ケモカイン、特にhMCP-1の効果の拮抗剤であることが分かる。
【０１９３】
本発明の、HIV-1 Balウイルスで感染させたPBMC(末梢血単核細胞)での阻害活性も、J. Med. Chem.、2000、43、3949、3962にV. Dolleらにより記載された手法を改変して、測定された。この手法により、PMBCをHIV-1 Balで感染し、次いで試験化合物を培養培地に5日間加える。この曝露の最後に、ウイルス性複写のレベルに相関する逆転写酵素の上清液中の含量を測定する。
これらの条件下、ウイルス性複写を阻害する参照分子のAZTは、0.1μM未満の値を有する。本発明化合物も全般的に0.1μM未満の値を有する。例えば、化合物104は0.063μMのIC50値を示した。
【０１９４】
かくして、本発明の化合物は、医薬、特にケモカインの効果の拮抗剤である医薬を製造するために使用され得る。
したがって、もう１つの観点によると、本発明の主題は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸との付加塩、あるいは水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
【０１９５】
これらの医薬は、治療的な使用、特に以下の種々の疾病の予防および治療に使用できることが分かる；例えば
−  急性および慢性の免疫性炎症疾患および症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性肺疾患、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；呼吸障害症候群；気管支活動亢進；大腸炎；珪肺症；線維症、肺線維症および嚢胞性線維症；ウイルス性または細菌性感染症；AIDS；髄膜炎；マラリア；ハンセン病；結核；ヘルペスおよびサイトメガロウイルス感染症；敗血症性ショック、敗血症およびエンドトキシンショック；移植拒絶；骨粗鬆症および変形性関節炎のような骨病変；結膜炎；アトピー性または接触性皮膚炎；湿疹、糸球体腎炎；膵炎；潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、紅斑性狼瘡、強皮症および乾癬；アルツハイマー病；糖尿病；悪液質；肥満；
【０１９６】
−  疼痛の治療、特に神経障害性および炎症性疼痛；
−  アレルギー疾患、例えばアレルギー性呼吸器疾患、喘息、鼻炎、肺過敏症および遅延型過敏症；
−  脈管形成の過程が含まれる疾患および障害、例えば癌(腫瘍内血管形成)および網膜疾患(加齢黄斑変性症：ARMD)；
−  心臓病変；血行動態ショック(haemodynamic shock)；心虚血；虚血後返血発作(post-ischaemic reinfusion attack)；心筋梗塞、冠状動脈血栓症、心不全および狭心症。
【０１９７】
もう１つの観点によれば、本発明は、活性成分として本発明化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物、または上記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の少なくとも１つの有効量、および医薬的に許容される賦形剤も少なくとも１つ含む。
上記の賦形剤は、医薬の剤形および望まれる投与形態により、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１９８】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式(I)またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の活性成分は、標準的な医薬賦形剤との混合物として、上記の障害もしくは疾患の予防または治療のために、ヒトおよび動物への投与単位形態で投与される。
【０１９９】
適当な投与単位形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液剤のような経口投与の形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与の形態、吸入用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内および静脈内投与の形態、直腸内投与の形態および体内埋め込みを含む。局所適用には、クリーム、ゲル、軟膏またはローションの状態で本発明の化合物を使用することができる。
【０２００】
例えば、錠剤の形態における本発明の化合物の投与単位形態は、次の成分を含む：
本発明の化合物  50.0 mg
マンニトール  223.75 mg
クロスカラメロースナトリウム  6.0 mg
トウモロコシデンプン  15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム  3.0 mg
【０２０１】
経口による1日当りに投与される活性成分の用量は、1以上の投与摂取量において、0.1〜1000mg/kgである。
高用量または低用量が適切である特別な場合があり得るし、そのような投与量も本発明の文脈から外れない。通常の診療では、個々の患者への適当な投与量は、上記患者への投与形態、体重および応答に従い、医師により決められる。
【０２０２】
もう１つの観点によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量を患者に投与することを含む、上記の疾病の治療方法にも関する。