(57)【要約】      （修正有）【課題】抗精神病薬として有用な１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピン誘導体を製造するための出発原料として有用なジベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法の提供。【解決手段】特定のニトロベンゼン誘導体と特定のチオサリチル酸誘導体とを反応させた後、得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を還元し、得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を更に脱水縮合することにより次式（５）2011126887.tif 000017で示される化合物を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2011126887.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わし、そしてＸはハロゲン原子を表わす）
で表わされるニトロベンゼン誘導体と、下記一般式（２）：
【化２】
2011126887.tif 000010
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子
、または置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）
で表わされるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびナトリウムメチラートからなる群より選ばれる塩基の存在下にて反応させて、下記一般式（３）：
【化３】
2011126887.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表わされる２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を還元して、下記一般式（４）：
【化４】
2011126887.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表わされる２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合することを特徴とする、下記一般式（５）：
【化５】
2011126887.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体の製造法。
【請求項２】
塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびナトリウムメチラートからなる群より選ばれる塩基である請求項１に記載のジベンゾチアゼピン誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の還元を、ラネーニッケル、第一鉄塩、パラジウム、白金、パラジウム化合物及び白金化合物からなる群より選ばれる化合物の存在下で行なうことを特徴とする請求項１に記載のジベンゾチアゼピン誘導体の製造法。
【請求項４】
一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の脱水縮合を有機溶媒中にて行なうことを特徴とする請求項１に記載のジベンゾチアゼピン誘導体の製造法。
【請求項５】
一般式（１）：
【化６】
2011126887.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わし、そしてＸはハロゲン原子を表わす）
で表わされるニトロベンゼン誘導体と、下記一般式（２）：
【化７】
2011126887.tif 000015
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）
で表わされるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびナトリウムメチラートからなる群より選ばれる塩基の存在下にて反応させることからなる、下記一般式（３）：
【化８】
2011126887.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表わされる２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の製造法。
【請求項６】
塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびナトリウムメチラートからなる群より選ばれる塩基である請求項５に記載の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体として有用なジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関する。本発明は特に、抗精神病薬として有用な１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピンおよびその誘導体を製造するための中間体として有用な下記一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関する。
【０００２】
【化１】
2011126887.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）。
【背景技術】
【０００４】
上記一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体については、特許文献１に記載があり、このジベンゾチアゼピン誘導体を原料として、抗精神病薬として有用な１１−〔４−（２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることが示されている。即ち、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の代表化合物である、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンをオキシ塩化燐と反応させて１１−クロロ−ジベンゾチアゼピン誘導体を得て、次にこの１１−クロロ−ジベンゾチアゼピン誘導体にピペラジンを付加させて１１−ピペラジニル−ジベンゾチアゼピン誘導体を得て、最後にこの１１−ピペラジニル−ジベンゾチアゼピン誘導体と２−クロロエトキシエタノールを、塩基性条件下で反応させて、上記の１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることが示されている。
【０００５】
上記の特許文献１にはまた、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンの製法として、２−（フェニルチオ）フェニルカルバミン酸フェニルあるいはその類似化合物の環化反応（ポリリン酸存在下）を利用する方法が記載されている。
【０００６】
非特許文献１には、チオサリチル酸メチル誘導体と２−ハロゲン化−ニトロベンゼン誘導体とを、ナトリウム存在下にて加熱反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を合成し、これをラネ−ニッケルを用いて還元して２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体とし、最後に高温下で反応させることで、ジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００７】
非特許文献２には、チオサリチル酸エステル誘導体と２−ヨード−ニトロベンゼン誘導体とをナトリウムメチラ−トと銅との存在下加熱した後、アルカリ及び酸処理を行って２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を合成し、これを硫酸第１鉄のアンモニア水溶液を用いて還元して２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体とし、最後に加熱減圧下で反応させることで、ジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００８】
特許文献２には、２−アミノチオフェノールと２ーフルオロベンゾニトリルとを反応させて、２−（２−アミノフェニルチオ）ベンゾニトリルを得たのち、この化合物を加水分解して、２−（２−カルボキシフェニルチオ）アニリンとし、最後にこの化合物を環化反応に付して、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＥＰ−０２８２２３６−Ａ１公報
【特許文献２】ＷＯ９２／１９６０７号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．４２巻，１２６３頁（１９５９年）
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２８７頁（１９７４年）
【００１１】
上記のように、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製法として、既にいくつかの方法が知られているが、これらの方法は、収率が低い、反応に高温が必要である、特殊な原料を用いる必要がある、あるいは工業的に後処理が面倒な化合物を用いるなどの、工業的な製法として改良を必要とする問題がいくつか存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明は、前記一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体を工業的に有利に製造する方法、すなわち、容易に入手可能な原料化合物を用いて、煩雑な後処理を行うことなく、かつ目的のジベンゾチアゼピン誘導体を高収率で得る製造法を提供することを目的
とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、容易に入手可能なニトロベンゼン誘導体とチオサリチル酸誘導体とを用いて、高収率かつ簡単な操作にて一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体を製造できる新規な方法を見い出して本発明を完成するに至った。
【００１４】
本発明は、一般式（１）：
【００１５】
【化２】
2011126887.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わし、そしてＸはハロゲン原子を表わす）
で表わされるニトロベンゼン誘導体と、下記一般式（２）：
【００１７】
【化３】
2011126887.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）
で表わされるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびナトリウムメチラートからなる群より選ばれる塩基の存在下にて反応させて、下記一般式（３）：
【００１９】
【化４】
2011126887.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表わされる２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を還元して、下記一般式（４）：
【００２１】
【化５】
2011126887.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表わされる２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合することを特徴とする、下記一般式（５）：
【００２３】
【化６】
2011126887.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体の製造法にある。
【００２５】
本発明はまた、一般式（１）のニトロベンゼン誘導体と一般式（２）のチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびナトリウムメチラートからなる群より選ばれる塩基の存在下にて反応させることからなる一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の製造法にもある。
【００２６】
本発明の一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製造法の各工程は、下記の反応スキームによって表わすことができる。
【００２７】
【化７】
2011126887.tif 000008
【発明の効果】
【００２８】
本発明のジベンゾチアゼピンの製造法に従って、ニトロベンゼン誘導体とチオサリチル酸誘導体とを反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、その生成物を還元して２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させ、次いでその生成物を脱水縮合を行なうことにより、医薬品の中間体として有用性の高い一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体を、高収率かつ簡単な操作で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関与する各々の一般式において、Ｒ1乃至
Ｒ8が表わす「置換基を有してもいてもよいアルキル基」とは、置換基を有していない炭
素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基が、または置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味する。
【００３０】
上記の「置換基を有しない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」としては、炭素原子数１〜８個（特に炭素原子数１〜５個）の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）、ノニル基（異性体を含む）、デシル基（異性体を含む）等を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）である。
【００３１】
また、「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」のアルキル部分としては、前記の（１）で述べたアルキル基を挙げることができる。
【００３２】
上記の「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」の置換基は、アルキル部分の任意の位置に付いていてもよい。その置換基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）、ヘプチルオキシ基（異性体を含む）、オクチルオキシ基（異性体を含む）、ノニルオキシ基（異性体を含む）、デシルオキシ基（異性体を含む）のような炭素原子数が１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルコキシ基、アセチル基、プロピオニル基（異性体を含む）、ブタノイル基（異性体を含む）、ペンタノイル基のような炭素原子数が１〜５個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数が２〜６個のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、または置換されていてもよいフェニル基を挙げることができる。
【００３３】
上記の「置換されていてもよいフェニルカルボニル基」とは、置換基を有していないフェニルカルボニル基が、または置換基を有しているフェニルカルボニル基を意味する。「置換されていてもよいフェニル基」とは、置換基を有していないフェニル基か、または置換基を有しているフェニル基を意味する。「置換基を有しているフェニルカルボニル基」または「置換を有しているフェニル基」の各置換基としては、フェニル基、フェニルカルボニル基、前記のアルキル基、前記のアルコシキ基、又は前記のアルキルカルボニル基を挙げることができる。
【００３４】
本発明において、前記一般式（２）、（３）、（４）そして（５）のＲ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有していてもよいアルコキシ基」は、置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基か、または置換基を有する炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基を意味する。
【００３５】
上記の「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」としては、前記ので述べたアルコキシ基を挙げることができる。また「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」の置換基の例としては、前記のアルキル基、炭素原子数２〜６個のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、そして置換されていてもよいフェニル基を挙げることが
できる。
【００３６】
本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関与する各々の一般式において、Ｒ1乃至
Ｒ8が表わす「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」は、置換基を有してい
ない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基、あるいは置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基を意味する。
【００３７】
上記の「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」のアルキル部分としては、前記アルキル基を挙げることがでる。「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」の置換基としては、前記のアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００３８】
本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関与する各々の一般式において、Ｒ1乃至
Ｒ8が表わす「置換基を有していてもよいアリール基」とは、置換基を有していないアリ
ール基か、又は置換基を有しているアリール基を意味する。
【００３９】
上記の「置換基を有していないアリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基等を挙げることができ、好ましくはフェニル基、ナフチル基、特に好ましくはフェニル基である。「置換基を有しているアリール基」の置換基としては、前記のアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００４０】
本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関与する各々の一般式において、Ｒ1乃至
Ｒ8が表わす「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」とは、置換基を有していな
いアリール部分を持つアリールオキシ基か、または置換基を有しているアリール基部分を持つアリールオキシ基を意味する。
【００４１】
上記の「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールオキシ基」のアリール基としては、前記のアリール基を挙げることができる。そして「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールオキシ基」の置換基としては、前記のアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００４２】
本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関与する各々の一般式において、Ｒ1乃至
Ｒ8が表わす「置換基を有していてもよいアリールカルボニル基」とは、置換基を有して
いないアリール基部分を持つアリールカルボニル基か、または置換基を有しているアリール基部分を持つアリールカルボニル基を意味する。
【００４３】
上記の「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールカルボニル基」のアリール基としては、前記のアリール基を挙げることができる。「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールカルボニル基」の置換基としては、前記のアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００４４】
Ｒ1乃至Ｒ8は、同一または互いに異なっていてよく、好ましくは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基又はアリールカルボニル基であり、特に好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルカルボニル基である。
【００４５】
一般式（１）のＸが表わすハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
またはヨウ素原子を挙げることができ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、または臭素原子である。
【００４６】
次に、本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製造法の各工程について、詳しく説明する。
【００４７】
本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製造法の第１工程では、一般式（１）で表わされるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表わされるチオサリチル酸誘導体とを、好ましくは塩基の存在下にて溶媒中で反応させて、一般式（３）で表わされる２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を製造する。
【００４８】
上記の第１工程で使用される一般式（１）のニトロベンゼン誘導体の具体例としては、２−クロロニトロベンゼン、２−ブロモニトロベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、２−ヨードニトロベンゼン、２−クロロ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−ヨード−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−ヨード−５−メチル−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−ヨード−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−アセチル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−アセチル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−アセチル−ニトロベンゼン、そして２−ヨード−５−アセチル−ニトロベンゼンを挙げることができ、好ましいのは２−クロロニトロベンゼン、そして２−ブロモニトロベンゼンである。
【００４９】
上記の第１工程で使用される一般式（２）のチオサリチル酸誘導体の具体例としては、チオサリチル酸、５−メトキシ−チオサリチル酸、５−メチル−チオサリチル酸、５−フェニル−チオサリチル酸、そして５−アセチル−チオサリチル酸を挙げることができ、好ましいのは、チオサリチル酸、そして５−メトキシチオサリチル酸である。
【００５０】
一般式（１）のニトロベンゼン誘導体は、一般式（２）のチオサリチル酸誘導体１モルに対して通常０．７〜１０モルの範囲の量で用いるが、特に１．０〜５倍モルの割合になる使用量で用いることが好ましい。
【００５１】
上記の第１工程は通常、溶媒の存在下で実施される。この第１工程で使用される溶媒については、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリドン等のアミド系有機溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の脂肪族アルコール系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン系有機溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系有機溶媒を用いることができる。好ましいのは水、アミド系有機溶媒、そして脂肪族アルコール系有機溶媒である。
【００５２】
第１工程の溶媒は、溶媒の重量に対する一般式（１）のニトロベンゼン誘導体の重量の比［ニトロベンゼン誘導体重量／溶媒重量］が、０．０５〜１．０の範囲の比となる量で用いることが好ましく、特に０．１〜０．８の範囲の比となる量で用いることが好ましい。
【００５３】
第１工程における反応温度は、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは０〜１５０℃の範囲であり、特に好ましくは２０〜１００℃の範囲である。第１工程の反応時間は、反応温度によって著しく影響を受けるが、通常は２０時間以内に反応
は完結する。
【００５４】
第１工程の反応は通常、塩基の存在下に実施される。この第１工程において好ましく使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、そしてナトリウムメチラートを挙げることができ、特に好ましいのは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、そしてナトリウムメチラートである。これら塩基は、出発原料化合物の合計量に対して１〜１０倍モルの範囲の割合になる量で用いることが好ましく、特に１．５〜５倍モルの割合になる量が用いることが好ましい。
【００５５】
第１工程の反応の実施に際しては、塩基以外に、反応を促進させる添加物を更に加えてもよく、そのような添加物としては、ヨウ化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。この時の添加物の使用量としては、一般式（１）のニトロベンゼン誘導体に対して、モル比で、０．０００５〜０．５（添加物のモル数／ニトロベンゼン誘導体のモル数）の範囲の割合となる量が好ましく、特に０．００１〜０．１（同）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００５６】
本発明の製法の第１工程で得られる一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の化学構造は、一般式（１）のニトロベンゼン誘導体の化学構造と、一般式（２）のチオサリチル酸誘導体の化学構造とによって規定されるが、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体としては、例えば２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−メチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−フェニル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−アセチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、および２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを挙げることができる。好ましいのは、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、そして２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドである。
【００５７】
第１工程で生成した一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を回収するには、通常の洗浄操作と分離操作とを組み合わせて、例えば反応混合物に酸を添加して酸性とし、析出した結晶を濾別して粗生成物として得る方法や、反応液に水と抽出溶媒（有機溶媒）を添加し、これに酸を添加して水層のｐＨを酸性とする方法が利用できる。また、有機層を減圧濃縮することでも粗生成物が得られる。通常はこれらの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよい。具体的な精製法については各化合物について適宣選択すればよい。上記の処理において用いる酸として好ましいのは、塩酸、硫酸、燐酸、そして酢酸である。
【００５８】
本発明の製造法における第２工程は、一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を還元することにより、一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を製造する方法である。
【００５９】
第２工程において使用される還元操作は、ニトロ基の一般的な還元に用いられるものであれば、特に限定はされないが、好ましいのは、ラネ−ニッケル法（以下、反応（Ａ）という）、第一鉄塩法（以下、反応（Ｂ）という）、またはパラジウムもしくは白金、あるいはそれらの化合物を用いる方法（以下、反応（Ｃ）という）により行なうことである。還元反応における水素の供給源としては一般に水素ガスが用いられる。
【００６０】
反応（Ａ）：ラネーニッケル法
この方法に使用するラネ−ニッケルの使用量としては、ニッケル量として一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体に対して、通常１．０〜８０重量％であり、好ましくは５．０〜４０重量％である。利用できるラネーニッケルの種類としては、１０〜６０％Ｎｉ−Ａｌ合金を挙げることができる。また、それに添加物としてＣｒおよびＭｏを加えたものを用いてもよい。安定化ニッケルの使用も可能である。ラネーニッケルの展開方法を変えても収率にさほど影響を与えないが、公知のＷ−６の方法（久保 松照夫、小松 信一郎、”ラネ−触媒”、（川研ファインケミカル株式会社、昭和４６年５月１０日、５５頁参照）が最も良い結果を与えた。もちろん、他の展開方法を利用しても十分な活性を示す。ラネーニッケル法で反応を行なう場合には、通常は水素加圧下で行なうため、オートクレーブ中で反応を行なう。水素圧力は高いほど良好な結果を与えるが、通常５〜１００気圧で行なう。常圧で反応を行うこともでき、この時は水素を流通させながら反応を行う。
【００６１】
反応（Ａ）で使用される溶媒については、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル又はｎ−ブタノ−ルのような脂肪族アルコール系有機溶媒が好ましい。これらの溶媒は、一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の溶媒に対する割合が０．０５〜０．６倍量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／溶媒の容量）の範囲になる量が好ましく、特に０．１〜０．６倍量（同）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００６２】
反応（Ａ）における反応温度としては、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは２０〜２００℃の範囲の温度であり、特に好ましくは２５〜１５０℃の範囲の温度である。反応時間は、反応温度や水素圧力によって著しく影響を受けるが、通常は２０時間以内に反応は完結する。
【００６３】
反応（Ａ）による還元処理の後、生成する一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の回収は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮することで粗生成物として得られる。通常はこの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宜選択すればよい。
【００６４】
反応（Ｂ）：第一鉄塩法
この方法に使用される第一鉄塩としては、例えば硫酸第一鉄類又は塩化第一鉄を挙げることができ、これらは水和物もしくは無水物のいずれの状態でも用いられる。好ましいのは、硫酸第一鉄・７水和物、無水塩化第一鉄、塩化第一鉄・４水和物、そして塩化第一鉄・ｎ水和物である。これらの化合物の使用量は、鉄原子の量として一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体に対して０．１〜３０倍重量の範囲内の量であり、好ましくは０．５〜１０倍重量の範囲内の量である。
【００６５】
反応（Ｂ）で使用される溶媒としては通常、水とアンモニア水の混合溶媒を用いる。用いるアンモニア水は通常、濃アンモニア水（アンモニア濃度２５〜２８重量％）を用いて行なうが、含有しているアンモニア量さえ十分であれば、より低濃度のアンモニア水を用いたり、水にアンモニアガスを吹き込んだものを用いたりしてもよい。水については、一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の水に対する量が、０．０１〜０．４倍当量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／水の容量）の範囲の割合になる量であることが好ましく、特に０．０２〜０．２倍当量（同）の範囲の割合になる量が好ましい。アンモニアは、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体のアンモニアに対する使用量が、０．００５〜
０．５倍当量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／アンモニアの重量）の範囲の割合になる量となるように用いることが好ましく、特に０．０１〜０．５倍当量（同）の割合になる量が好ましい。
【００６６】
反応（Ｂ）における反応温度は、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは２０〜１００℃の範囲の温度であり、特に好ましくは４０〜９０℃の範囲の温度である。反応時間は、反応温度によって著しく影響を受けるが、通常は２時間以内に反応は完結する。
【００６７】
反応（Ｂ）による還元処理の後、生成する一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の回収は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物を濾過し、濾液に酸（例、塩酸、硫酸、りん酸、酢酸）を添加してｐＨを酸性側にする方法などを利用して行なうことができる。また得られた濾液を減圧濃縮することによって、目的化合物が粗生成物として得られる。通常はこの粗生成物を次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよく、精製法については各化合物について適宣選択すればよい。
【００６８】
反応（Ｃ）：パラジウムもしくは白金（またはそれらの化合物）を用いる方法
この方法では、パラジウム（Ｐｄ）もしくは白金（Ｐｔ）が還元触媒（水素添加触媒）として用いられる。用いられるパラジウムもしくは白金は、パラジウムもしくは白金の単体であってもよく、あるいはそれらの化合物であってもよい。また、パラジウムもしくは白金の単体もしくは化合物は通常、炭素（Ｃ）あるいは硫酸バリウムなどの担体の表面に担持した状態で用いる。好ましいのは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／硫酸バリウム、そして酸化白金であり、特に好ましいのはＰｄ／Ｃである。
【００６９】
パラジウムもしくは白金を含有する触媒の使用量は、一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジスルフィド誘導体の使用量に対して、パラジウムもしくは白金単体の重量換算で０．０１〜３０重量％となる範囲の量であることが好ましいが、０．０５〜１０重量％となる範囲の量であることが特に好ましい。また、触媒担体に対するパラジウムもしくは白金の担持量（パラジウムもしくは白金の化合物である場合には、各金属の単体重量換算）は、１〜１０重量％の範囲にあることが好ましい。なお、Ｐｄ／Ｃを用いる場合には、一般にドライ品と呼ばれる水分含量が５％以下の乾燥品も、あるいは水分含量がそれ以上のウエット品と呼ばれる含水品も用いることができる。含水品の例としては、水分含量が１０〜７０重量％（触媒全体の量に対する水分量の割合）のものを挙げることができる。
【００７０】
反応（Ｃ）において、還元触媒として酸化白金を用いる場合には、酸化白金を一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジスルフィド誘導体の使用量に対して、０．１〜５０重量％となる範囲の量であることが好ましいが、１〜３０重量％となる範囲の量であることが特に好ましい。
【００７１】
反応（Ｃ）は通常、水素加圧条件にて行なう。このため、反応は通常、オートクレーブ中で行なう。水素圧力は高いほど良好な結果をもたらすが、通常は２〜１００気圧の水素加圧条件が利用される。反応は常圧で行なうこともできるが、この場合には水素ガスを流通させながら還元反応（水素添加反応）を行なう。
【００７２】
反応（Ｃ）は通常、溶媒の存在下で実施する。反応（Ｃ）で使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、またはｎ−ブタノ−ルのような脂肪族アルコール系有機溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、またはジメチルイミダゾリドンのようなアミド系有機溶媒を用いることができる。なかでも、脂肪族アルコール系有機溶媒が好ましい。これらの溶媒は、一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体に対して、２〜７０重量％の範囲の量で用いることが好ましく、５〜５０重量％の範囲の量で用いることが特に好ましい。
【００７３】
反応（Ｃ）は通常、１０〜２００℃の温度範囲の反応温度で実施されるが、特に２０〜１５０℃の温度範囲の反応温度を利用することが好ましい。また、反応時間は、反応温度や水素圧力により大きく影響されるが、通常は３０時間以内の反応時間が利用される。
【００７４】
反応（Ｃ）による還元処理（水素添加処理）の後、生成する一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の回収は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮することで粗生成物として得る方法を利用して行なわれる。通常はこの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宜選択すればよい。
【００７５】
本発明の製法の第２工程（還元工程）で得られる一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の化学構造は、第２工程において反応原料として用いた一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の化学構造によって規定される。一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の例としては、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−メチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−フェニル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−アセチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、および２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを挙げることができる。好ましいのは、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、そして２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドである。
【００７６】
本発明の製法における第３工程は、一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合して、一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法である。
【００７７】
第３工程の反応は無溶媒で行なってもよいが、疎水性で、かつ反応に不活性な有機溶媒を用いて行なうことが好ましい。このような有機溶媒の例としては、トルエン、キシレン、クメン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化物系溶媒、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の環状炭化水素系溶媒又は酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ブチル等の脂肪族エステル系溶媒等を挙げることができる。特に好ましいのは、トルエン、キシレン、クメン、そして１，２−ジクロロベンゼンである。
【００７８】
第３工程で使用される溶媒の使用量について特に限定はないが、一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の重量に対する溶媒の体積比（Ｗ／Ｖ％）が、３％以上であることが好ましく、特に好ましいのは４〜４０％の範囲の量である。また第３工程での反応速度や転化率を高めるために、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて共沸脱水操作（生成する水を除去しながら還流をする操作）を行なってもよい。第３工程での反応温度は、使用する有機溶媒の沸点以下であれば特に限定はないが、好まし
いのは１００℃〜２００℃の範囲の温度である。
【００７９】
第３工程で得られる一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の化学構造は、一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の化学構造によって規定される。一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体としては、例えば、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−メチル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−フェニル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、および２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを挙げることができる。好ましいのは、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、そして２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンである。
【００８０】
第３工程で生成した一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の回収は、反応混合物を冷却してジベンゾチアゼピン誘導体の結晶を析出させる方法を利用して容易に実施できる。従って、この結晶を濾取することで高純度のジベンゾチアゼピン誘導体を得ることができる。更に精製が必要な場合には、再結晶を行うか、カラムクロマトグラフィーを用いればよい。または、反応混合物を晶析させる前に、アルカリ性水溶液を添加し、水層を分離した後に冷却を行なって、ジベンゾジチアゼピン誘導体を結晶化させる方法を利用してもよい。この操作で用いるアルカリ性水溶液の調製に用い得るアルカリ化合物の例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、そして水酸化カリウムを挙げることができる。アルカリ性水溶液中のアルカリ化合物の濃度は、０．５〜３０重量％の範囲にあることが好ましい。また、アルカリ性水溶液の使用量については特に限定はないが、第３工程の生成物（一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体）に対して０．０５〜０．４重量倍程度の量で用いることが好ましい。
【００８１】
本発明の好ましい態様は、以下のとおりである。
（１）一般式（１）のニトロベンゼン誘導体が、２−クロロニトロベンゼンまたは２−ブロモニトロベンゼンである。
（２）一般式（２）のチオサリチル酸誘導体が、チオサリチル酸または５−メトキシチオサリチル酸である。
（３）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法の第１工程において、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及びナトリウムメチラートからなる群より選ばれる塩基を用いる。
（４）一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドまたは２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドである。
（５）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法の第１工程で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメタノールを反応溶媒として用いる。
【００８２】
（６）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法の第２工程の還元反応において、還元剤としてラネ−ニッケルを用い、溶媒としてメタノ−ルまたはｎ−ブタノ−ルを用いる。
（７）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法の第２工程の還元反応において、還元剤として硫酸第一鉄・７水和物を用い、溶媒としてアンモニア水溶液を用いる。
（８）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法の第２工程における還元反応を、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／硫酸バリウム、もしくは酸化白金のいずれかである還元触媒の存在下にて、メタノールもしくはエタノールを溶媒として用いて行なう。
（９）一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド、または２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンである。
（１０）一般式（５）により表わされるジベンゾチアゼピン誘導体が、ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、または２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンである。
【００８３】
（１１）第１工程の反応原料の一般式（１）のニトロベンゼン誘導体として、２−クロロニトロベンゼンもしくは２−ブロモニトロベンゼンを用い、また一般式（２）のチオサリチル酸誘導体として、チオサリチル酸もしくは５−メトキシチオサリチル酸を用い、塩基として炭酸カリウムを用い、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、一般式（３）の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体として、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、もしくは２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを製造する。
（１２）第２工程の反応原料として、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドもしくは２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを用い、これを白金、パラジウム、もしくはそれらの化合物の存在下、水素ガスにより還元して、一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体として、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドもしくは２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを製造する。
（１３）第３工程の反応原料として、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドもしくは２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを用いて、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体として、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンもしくは２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを製造する。
【００８４】
次に、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明の製法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００８５】
［実施例１］
２−クロロニトロベンゼン９４．５ｇ（０．６０モル）と炭酸カリウム１５９．０ｇ（１．１５モル）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬに溶解させた。得られたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、チオサリチル酸７７．１ｇ（０．５０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、７０℃で６時間攪拌して反応させた。得られた反応溶液に、水８００ｍＬと酢酸エチル７００ｍＬとを加えた。分離した水層に、氷４００ｇと濃塩酸１９４ｍＬとを加えて水層のｐＨを酸性とした後、この溶液を室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して、黄色粉末の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３４．０ｇ（０．４９モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率：９８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
７．１〜８．３（ｍ，８Ｈ）、１３．１〜１３．５（ｂｒ，１Ｈ）
【００８６】
［実施例２］
２−クロロニトロベンゼン９４．５ｇ（０．６０モル）と炭酸カリウム１５９．０ｇ（１．１５モル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬに溶解させた。得られたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、チオサリチル酸７７．１ｇ（０．５０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、７０℃で６時間攪拌して反応させた。得られた反応溶液に、水２００ｍＬと濃塩酸１９４ｍＬとを加えて水層のｐＨを酸性とした後、この溶液を室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して、黄色粉末の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１２３．０ｇ（０．４５モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率：９０％）
【００８７】
［実施例３］
２−クロロニトロベンゼンの代わりに２−ブロモニトロベンゼンを使用し、その使用量を１２１．２ｇ（０．６０モル）とした他は全て実施例１と同じ操作を行なって、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３４．０ｇ（０．４９モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率：９８％）
【００８８】
［実施例４］
チオサリチル酸の代わりに５−メトキシチオサリチル酸を使用し、その使用量を９３．８ｇ（０．５０モル）とした他は全て実施例１と同じ操作を行なって、２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１３７．３ｇ（０．４５モル）を得た。（５−メトキシチオサリチル酸に対する収率：９０％）。融点：１８５〜１８７℃
【００８９】
［実施例５］
溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからメタノールに変え、かつ反応温度と時間を６４℃と２時間に変えた他は実施例１と同じ操作を行なって、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３１．３ｇ（０．４８モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率：９６％）
【００９０】
［実施例６］
炭酸カリウムを水酸化ナトリウムに変え、その使用量を４６．０ｇ（１．１５モル）に変えた他は実施例５と同じ操作を行なって、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３０．０ｇ（０．４７モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率：９４％）
【００９１】
［実施例７］
炭酸カリウムをナトリウムメチラートに変え、その使用量を６２．１ｇ（１．１５モル）に変え、さらに反応時間を５時間に変えた他は実施例５と同じ操作を行なって、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３１．８ｇ（０．４８モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率：９６％）
【００９２】
［実施例８］
反応溶液に予めヨウ化カリウム３．９ｇ（０．０２モル）を添加した他は実施例７と同じ操作を行なって、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３３．８ｇ（０．４９モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率：９７％）
【００９３】
［実施例９］
３００ｍＬのオートクレーブ内に、ラネーニッケル（５０％合金としてＮｉ量４ｇ）、実施例１の方法で得た２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３．８ｇ（０．０５モル）とメタノール１００ｍＬとを加え、水素圧２０気圧とした後、室温で５時間攪拌して反応させた。得られた反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．３ｇ（０．０４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
５．０〜５．９（ｂｒ，２Ｈ）、６．５〜８．１（ｍ，８Ｈ）、１２．８〜１３．５（ｂｒ，１Ｈ）
【００９４】
［実施例１０］
ラネーニッケル（５０％合金としてＮｉ量１ｇ）と実施例１の方法で得た２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド４．０ｇ（１４．５ミリモル）とを、ｎ−ブタノール５０ｍＬに懸濁した。得られたｎ−ブタノール懸濁液に、水素吹き込みながら１００℃で１５時間攪拌して反応させた。得られた反応懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮して
無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド３．２４ｇ（１３．２ミリモル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９１％）
【００９５】
［実施例１１］
実施例１の方法で得た２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２．７５ｇ（１０．０ミリモル）を濃アンモニア水溶液（アンモニア濃度＝２８重量％）４０ｍＬに溶解させた。得られたアンモニア混合液に、硫酸第１鉄７水和物２１．６ｇ（７７．８ミリモル）を水７０ｍＬに溶かした溶液を滴下し、８０℃で１０分間加熱して反応させた。得られた反応溶液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を３０ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル７０ｍＬと酢酸２ｍＬとを加えた。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２．３３ｇ（９．５０ミリモル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９５％）
【００９６】
［実施例１２］
実施例４の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１５．２ｇ（０．０５モル）を使用した他は実施例１０と同じ操作を行なって、無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１２．７ｇ（０．０４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９２％）
融点：１５０〜１５１℃
【００９７】
［実施例１３］
３００ｍＬのオートクレーブに、１．３７ｇのＰｄ（５ｗｔ％）／Ｃ、実施例１の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３．７ｇ（０．０５モル）及びメタノール９５ｍＬを充填し、水素圧を１０気圧とした後、２５℃で６時間攪拌して水素添加反応を行なった。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．７ｇ（０．０４８モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９５％）
融点：１５０〜１５１℃
【００９８】
［実施例１４］
反応温度を５０℃に変え、反応時間を４時間とした他は実施例１３と同じ操作を行なって、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１２．０ｇ（０．０４９モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９８％）
【００９９】
［実施例１５］
１．３７ｇのＰｄ（５ｗｔ％）／Ｃを２．９１ｇのＰｄ（５ｗｔ％）／Ｃ（含水率：５２．９ｗｔ％）に変えた他は実施例１４と同じ操作を行なって、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．９ｇ（０．０４９モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９７％）
【０１００】
［実施例１６］
メタノールの使用量を５０ｍＬに変え、さらに反応時間を６時間とした他は実施例１４と同じ操作を行なって、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．９ｇ（０．０４９モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９７％）
【０１０１】
［実施例１７］
メタノールの使用量を１８０ｍＬに変え、さらに反応時間を６時間とした他は実施例１４と同じ操作を行なって、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．２ｇ（０．０４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９１％）
【０１０２】
［実施例１８］
メタノールをエタノールに変えた他は実施例１４と同じ操作を行なって、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．２ｇ（０．０４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９２％）
【０１０３】
［実施例１９］
１．３７ｇのＰｄ（５ｗｔ％）／Ｃを６４０ｍｇの酸化白金（ＰｔＯ2）に変えた他は
実施例１４と同じ操作を行なって、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１０．８ｇ（０．０４４モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：８８％）
【０１０４】
［実施例２０］
実施例４の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボンキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１５．２ｇ（０．０５モル）を用いた他は実施例１４と同じ操作を行なって、２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−ジメトキシ−ジフェニルスルフィド１２．７ｇ（０．０４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−ジメトキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９２％）
【０１０５】
［実施例２１］
実施例９の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２４．５ｇ（０．１０モル）をトルエン３００ｍＬに溶解させた。得られたトルエン溶液を２０時間還流して反応させた。得られた反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶濾過した。得られた濾取物を乾燥させて、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として１５．７ｇ（０．０６９モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：６９％）。融点：２５９〜２６０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
７．０５〜７．８０（ｍ，８Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）
【０１０６】
［実施例２２］
実施例９の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２４．５ｇ（０．１０モル）をトルエン３００ｍＬに溶解させた。得られたトルエン溶液を２０時間共沸脱水（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いる）しながら還流を行なって反応させた。得られた反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取した。次に、濾取物を乾燥させて、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として１８．２ｇ（０．０８０モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：８０％）
【０１０７】
［実施例２３］
反応溶媒をキシレンに変え、反応時間を１５時間とした他は実施例２２と同様に反応を行ない、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２２．３ｇ（０．０９８モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９８％）
【０１０８】
［実施例２４］
反応溶媒をクメンに変え、反応時間を１０時間とした他は実施例２２と同様に反応を行ない、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２２．３ｇ（０．０９８モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９８％）
【０１０９】
［実施例２５］
実施例１４の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２４．５ｇ（０．１０モル）をキシレン３００ｍＬに溶解させた。得られたキシレン溶液を１５時間共沸脱水（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いる）しながら還流を行なって反応させた。得られた反応溶液を７５℃にまで冷却した後、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２４０ｍＬを加え、さらに７５℃で３０分間攪拌した。次に、析出した結晶濾取した。得られた濾取物を乾燥させて、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２１．５ｇ（０．０９５モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９５％）
【０１１０】
［実施例２６］
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液に変え、その使用量を２００ｍＬに変えた他は実施例２５と同様に反応を行ない、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２１．１ｇ（０．０９３モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９３％）
【０１１１】
［実施例２７］
反応溶媒をクメンに変え、反応時間を１０時間に変えた他は実施例２５と同様に反応を行ない、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２２．０ｇ（０．０９７モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９７％）
【０１１２】
［実施例２８］
実施例１２の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド２７．５ｇ（０．１０モル）を用いて実施例２３と同様に反応を行ない、２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２３．６ｇ（０．０９２モル）を得た。（２−アミノ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率：９２％）
融点：２２０〜２２３℃