(57)【要約】      （修正有）【課題】自動化された結晶形スクリーニングワークステーションと接続して操作可能な濾過アッセンブリの提供。【解決手段】濾過アッセンブリは流体移動制御器とサンプリングニードルとの間に介在し、第１バルブと第２バルブとを備え、各バルブが内側通路と第１ポート、第２ポート、第３ポートを有する。濾過ラインが第１バルブと第２バルブとの間に介在して第１バルブの第２ポートと第２バルブの第２ポートとを流体連通し、濾過材は流体圧の方向よらず流体を濾過できる。迂回ラインが、第１バルブと第２バルブとの間に介在して、第１バルブの第３ポートと第２バルブの第３ポートとを流体連通している。アクチュエーターが第１バルブの内側通路を、第１位置と第２位置との間で切り替える。ここで第１位置は第１ポートと第２ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供し、一方、第２位置は第１ポートと第３ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供する。【選択図】図３
2011007804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体ハンドリングシステムで用いられる、流体を移送するようになっている、アッセンブリにおいて、
（１）それぞれが内側通路と複数個のポートとを有する、第１バルブおよび第２バルブと、
（２）第１バルブと第２バルブとの間に介在して、第１バルブの１つのポートと第２バルブの１つのポートとを流体的に連通する濾過ラインと、
（３）この濾過ラインに配置され、濾過ラインを通って流れる流体を濾過するようになっており、流体圧が正負のいずれの方向にかかっても流体を濾過することが可能な濾過材と、
（４）第１バルブと第２バルブとの間に介在して、第１バルブの１つのポートと第２バルブの１つのポートとを流体的に連通する迂回ラインと、
（５）第１バルブの内側通路を、複数個のポートどうしの間に内側通路を通る第１流体経路を提供する第１位置と、複数個のポートどうしの間に内側通路を通る第２流体経路を提供する第２位置との間で切り替えるアクチュエーター手段とを備えたアッセンブリ。
【請求項２】
第１バルブと流体的に連通するポンプをさらに備えた、請求項１記載のアッセンブリ。
【請求項３】
ポンプがぜん動ポンプであることを特徴とする、請求項２記載のアッセンブリ。
【請求項４】
ポンプがシリンジを有することを特徴とする、請求項２記載のアッセンブリ。
【請求項５】
第２バルブと流体的に連通するポンプをさらに備えた、請求項１記載のアッセンブリ。
【請求項６】
第１バルブの複数個のポートが第１ポート、第２ポートおよび第３ポートを構成し、第２バルブの複数個のポートが第１ポート、第２ポートおよび第３ポートを構成することを特徴とする、請求項１記載のアッセンブリ。
【請求項７】
第１バルブの第１ポートと流体的に連通するポンプをさらに備えた、請求項６記載のアッセンブリ。
【請求項８】
濾過ラインが、第１バルブの第２ポートと第２バルブの第２ポートとを連通し、迂回ラインが第１バルブの第３ポートと第２バルブの第３ポートとを連通し、第１バルブの第１位置が第１バルブの第１ポートと第２ポートとの間に流体経路を提供し、第１バルブの第２位置が第１バルブの第１ポートと第３ポートとの間に流体経路を提供することを特徴とする、請求項６記載のアッセンブリ。
【請求項９】
アクチュエーターが、第２バルブの内側通路を、第１ポートと第２ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供する第１位置と、第１ポートと第３ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供する第２位置との間で切り替えることができることを特徴とする、請求項１記載のアッセンブリ。
【請求項１０】
第２アクチュエーターが、第２バルブの内側通路を、第１ポートと第２ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供する第１位置と、第１ポートと第３ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供する第２位置との間で切り替えることができることを特徴とする、請求項１記載のアッセンブリ。
【請求項１１】
サンプリング部材をさらに備え、このサンプリング部材が、基端部と先端部とを有する内側導管を有し、基端部が第２バルブの１つのポートと流体的に連通し、先端部が流体容器に挿入されるようになっていて、流体を、流体容器および濾過アッセンブリに移送に移送し、またそこから移送できるようになっている、請求項１記載のアッセンブリ。
【請求項１２】
基端部が第２バルブの第１ポートと連通していることを特徴とする、請求項１１記載のアッセンブリ。
【請求項１３】
サンプリング部材が中空ニードルであることを特徴とする、請求項１１記載のアッセンブリ。
【請求項１４】
スクリーニングワークステーションにおいて、
（１）溶剤送込みラインと移送ラインとに流体的に連通している第１バルブを有する、ダイリューションアッセンブリと、
（２）第２バルブ、第３バルブ、第２バルブと第３バルブとの間に介在し流体的に連通している濾過ライン、第２バルブと第３バルブとの間に介在し流体的に連通している迂回ライン、および第２バルブと濾過ラインとの間に介在する濾過材を有する、濾過アッセンブリであって、第２バルブと第３バルブとが、移送ラインと濾過ラインとの間に延びる第１流体経路と、移送ラインと迂回ラインとの間に延びる第２流体経路の間で濾過アッセンブリを交互に設定する切り替えによって、調整可能となっている、濾過アッセンブリと、
（３）第３バルブと流体的に連通し、支持部材に配設されているサンプリング手段であって、この支持部材がプログラムされた命令に対応して三次元空間で可動になっており、かつ、第１流体経路が濾過ラインとサンプリング手段との間に連通を提供し、第２流体経路が迂回ラインとサンプリング手段との間に連通を提供する、サンプリング手段と、
（４）サンプリング手段が出入りすることができる流体容器の列を保持する、サンプル収容アッセンブリとを備えたことを特徴とするワークステーション。
【請求項１５】
第１バルブがシリンジと連通していることを特徴とする、請求項１４記載のワークステーション。
【請求項１６】
サンプリング手段がニードルであることを特徴とする、請求項１４記載のワークステーション。
【請求項１７】
濾過アッセンブリの第２バルブと第３バルブとが、支持部材に配設されていることを特徴とする、請求項１４記載のワークステーション。
【請求項１８】
サンプリング手段が可動的に支持部材に配設されていて、支持部材およびサンプリング手段が、プログラムされた命令に対応して三次元空間で可動となっている、請求項１４記載のワークステーション。
【請求項１９】
スクリーニングワークステーションにおいて、
（１）それぞれが複数個のベッセルを保持する、第１ラックホルダーに取り外し可能に配設された、複数個のラックと、
（２）自動化された第１アームアッセンブリに可動的に配設されたサンプリング手段であって、この自動化された第１アームアッセンブリが、ラック全体にベッセル内部に延びる経路に沿って、サンプリング手段のプログラム可能なマニピュレーションを実行するようになっているサンプリング手段と、
（３）このサンプリング手段を通って、ラックのベッセルから流体を抜き出し、またラックのベッセルに流体を送るようになっている流体移動制御器と、
（４）この流体移動制御器との間に介在する移送ラインを介して流体移動制御器と流体的に連通する第１バルブと、
（５）サンプリング手段と流体的に連通する第２バルブと、
（６）第１バルブと第２バルブとの間に介在して濾過材と連通する濾過ラインと、
（７）第１バルブと第２バルブとの間に介在する迂回ラインを備え、
第１バルブおよび第２バルブが、濾過ラインを通って移送ラインとサンプリング手段との間に第１流体導管を、そして、迂回ラインを通って移送ラインとサンプリング手段との間に第２流体導管を、交互に成すように、調整可能となっていることを特徴とするワークステーション。
【請求項２０】
サンプリング手段がニードルであることを特徴とする、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項２１】
ラックの１つが超音波浴を保持していることを特徴とする、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項２２】
超音波浴が、所定のインターバルで超音波エネルギーを周期的に送る手段を有することを特徴とする、請求項２１記載のワークステーション。
【請求項２３】
超音波エネルギー送り手段がサーモスタットを有することを特徴とする、請求項２２記載のワークステーション。
【請求項２４】
超音波浴が、浴内の液体と接触して配置された冷却管を有し、この冷却管が、熱移送媒体が浴内を循環できるようにして、浴の温度を調節していることを特徴とする、請求項２１記載のワークステーション。
【請求項２５】
ラックの１つが、クォーツのマイクロプレートであることを特徴とする、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項２６】
ラックの１つが、ウェルの列を保持していることを特徴とする、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項２７】
ラックの１つが、バイアルの列を保持するブラケットを有することを特徴とする、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項２８】
自動化された第１アームアッセンブリが、
（１）サンプリング手段と機械的にリンクして、サンプリング手段をｚ軸沿いに垂直移送できるようになっている垂直方向のアームと
（２）ワークステーションのフレームに滑動可能に接続され、ｘ軸沿いに水平移送できるようになっている水平方向のアームであって、垂直方向のアームがこの水平方向のアームに可動的に配設されて、垂直方向のアームがｙ軸沿いに水平移送できるようになっている水平方向のアームと、
（３）サンプリング手段のプログラム可能なマニピュレーションを経路沿いに制御するよう、水平方向のアームと垂直方向のアームと作動係合しているモーターアッセンブリとを有することを特徴とする、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項２９】
自動化された第２アームアッセンブリをさらに備え、ラックを、第１ラックホルダーに設置し、またそこから取り出すことを含む、プログラム可能なマニピュレーションを、ラックに対して実行するようになっている、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項３０】
第２ラックホルダーと、自動化された第２アームアッセンブリとをさらに備え、ラックを、第１ラックホルダーに設置し、またそこから取り出すこと、第２ラックホルダーに設置し、またそこから取り出すこと、第１ラックホルダーに移送し、またそこから移送すること、第２ラックホルダーに移送し、またそこから移送することを含む、プログラム可能なマニピュレーションを、ラックに対して実行するようになっている、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項３１】
第１ラックホルダーと第２ラックホルダーとが、単一のユニットとして接合されていることを特徴とする、請求項３０記載のワークステーション。
【請求項３２】
自動化された第２アームアッセンブリが、スロットを有するベースと、このスロットと移動係合して配置されるブーム支持部材と、このブーム支持部材から延びるブームと、ブームの端部に配置されて、ラックと解除可能に係合するようになっているブームヘッドとを有することを特徴とする、請求項３０記載のワークステーション。
【請求項３３】
流体移動制御器が、
（１）カラム、およびカラム内に配置される移動可能な境界面を有するシリンジと、
（２）流体供給源、シリンジおよび移送ラインと流体的に連通している第３バルブとを有することを特徴とする、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項３４】
移動可能な境界面が、ステップモーターで作動されることを特徴とする、請求項３３記載のワークステーション。
【請求項３５】
流体移動制御器と連通している流体リザーバーをさらに備えた、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項３６】
サンプリング手段から流体を受け取り、液体クロマトグラフィー装置に流体を送るようになっている射出器をさらに備えた、請求項１９記載のワークステーション。
【請求項３７】
液体、懸濁液、および乳液、そして分析のための薬剤と化学物質との溶液の調製に用いる、ワークステーションにおいて、
（１）複数個の容器を保持する手段と、
（２）これらの容器に収容された流体をサンプリングし、ある量の流体を容器の中の１つの容器から別の容器に移送するサンプリング手段であって、先端部を有するサンプリング手段と、
（３）このサンプリング手段の先端部を、所定の命令に応じて、容器の中の第１容器内まで移動させ、またそこから移動させ、さらに、サンプリング手段の先端部をその第１容器から第２容器に移動させる手段と、
（４）流体を移送ラインからサンプリング手段に移送して容器に入れ、サンプリング手段内にある流体と容器から抜いた流体とを移送ラインに移送する移送手段と、
（５）移送手段とサンプリング手段との間に介在し、流体から固体相粒子を分離させる手段であって、濾過材と、この濾過材を迂回させる手段とを有する手段とを備えたことを特徴とするワークステーション。
【請求項３８】
スクリーニングするための薬剤、化合物あるいは化学物質の結晶形を調製する方法において、
（１）それぞれが複数個のポートを有する第１バルブおよび第２バルブ、濾過材を有するとともに第１バルブの１つのポートと第２バルブの１つのポートとの間に延びる濾過ライン、および第１バルブの１つのポートと第２バルブの１つのポートとの間に延びる迂回ラインとを有する、濾過アッセンブリを提供する工程と、
（２）ある質量の薬剤、化合物あるいは化学物質を、複数個の第１ベッセルに収容させて提供する工程と、
（３）ある容量の溶剤を第１ベッセルに添加し、その質量の薬剤、化合物あるいは化学物質の一部を溶解し、濾過されていないサンプルを製造する工程と、
（４）第１ベッセルを攪拌し、その質量の薬剤、化合物あるいは化学物質の混合および/または溶解を高める工程と、
（５）第２バルブから濾過ラインを通って第１バルブへの流体濾過経路を成すように、第１バルブおよび第２バルブを調整することによって、第１バルブおよび第２バルブを濾過モードに設定する工程と
（６）所定量の濾過されていないサンプルを、第１ベッセルから抜き出す工程と（７）抜き出した所定量の濾過されていないサンプルを、第２バルブ、濾過ラインおよび濾過材を通って流し、固体相の質量が実質的に無い濾液サンプルを製造する工程と、
（８）この濾液サンプルを、濾過材から第１バルブを通って第１バルブと連通している流体保持容器内に流す工程と、
（９）第１バルブから迂回ラインを通って第２バルブへの流体迂回経路を成すように、第１バルブおよび第２バルブを調整することによって、第１バルブおよび第２バルブを迂回モードに設定する工程と
（１０）濾液サンプルを、流体保持容器から迂回ラインを通って第２バルブへ流す工程と、
（１１）所定量の濾液サンプルを、第２バルブから複数個の第２ベッセル内に置く工程とを含む方法。
【請求項３９】
（１）第１バルブの複数個のポートが、第１ポート、第２ポートおよび第３ポートを有し、
（２）第２バルブの複数個のポートが、第１ポート、第２ポートおよび第３ポートを有し、
（３）濾過アッセンブリを提供する工程が、第１バルブの第２ポートと第２バルブの第２ポートとの間に濾過ラインを延ばすこと、および第１バルブの第３ポートと第２バルブの第３ポートとの間に迂回ラインを延ばすことを含み、
（４）第１バルブおよび第２バルブを濾過モードに設定する工程が、第２バルブの第１ポートから、第２バルブの第２ポートおよび第１バルブの第２ポートを通って、第１バルブの第１ポートまで、流体濾過経路を成すことを含み、
（５）濾液サンプルを製造する工程に先だって、第１ベッセルから抜き出した、所定量の濾過されていないサンプルを、第２バルブの第１ポートを通って流す工程を行い、
（６）流体保持容器が、第１バルブの第１ポートと連通して配され、そして
（７）第１バルブおよび第２バルブを迂回モードに設定する工程が、第１バルブの第１ポートから、第１バルブの第３ポート、第２バルブの第３ポート、および第２バルブの第１ポートを通って、流体迂回経路を成すことを含むことを特徴とする、請求項３８項記載の方法。
【請求項４０】
ある容量の溶剤を添加して攪拌することによって製造される濾液サンプルが、溶解された薬剤質量で、実質的に飽和されていることを特徴とする、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
第１ベッセルを攪拌する工程が、第１ベッセルを超音波浴中に配設することを含むことを特徴とする、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
第１ベッセルを攪拌する工程が、所定期間中、超音波浴に周期的にエネルギーを与えることをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
第１ベッセルを攪拌する工程が、一定の所定期間中、超音波浴を活性的に冷却して超音波浴の温度を調節し、超音波浴にエネルギーを与える手段を提供することをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
複数個のラックを取り外し可能にラックホルダーに配設させて提供する工程をさらに含み、ラックの中の第１ラックが複数個の第１ベッセルを保持し、ラックの中の第２ラックが複数個の第２ベッセルを保持することを特徴とする、請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
第１ベッセルを攪拌する工程が、ラックホルダーのラックの中の１つに超音波浴を配設し、その超音波浴中に第１ベッセルを配することを含むことを特徴とする、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
超音波浴が、ラックの中の第１ラックに配設されていることを特徴とする、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
複数個の第３ベッセルを保持する第３ラックをラックホルダーに提供する工程をさらに含み、複数個の第３ベッセルが異なる種類の複数の溶剤を収容し、ある容量の溶剤を第１ベッセルに添加する工程が、異なる種類の溶剤を、異なる比率と異なる組み合わせで、第３ベッセルから第１ベッセルに添加して、多様な溶剤系を有する濾過されていない溶液を、第１ベッセルで製造することを含むを特徴とする、請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
第２バルブの１つのポートと流体的に連通している基端部と、中空の先端部とを有するサンプリングニードルを提供する工程をさらに含み、異なる種類の溶剤を添加する工程が、
（a）第１バルブおよび第２バルブを迂回モードに設定すること、
（b）サンプリングニードルの先端部を第３ベッセルに挿入し、所定量の溶剤を、第３ベッセルから、サンプリングニードルに、そして迂回ラインを通って、流体保持容器まで流すこと、
（c）サンプリングニードルを第１ベッセルまで移動させること、
（d）サンプリングニードルの先端部を第１ベッセルに挿入し、溶剤を所定の比率で、流体保持容器から、迂回ラインおよびサンプリングニードルを通って、第１ベッセルまで流すことを含むことを特徴とする、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
第２バルブの１つのポートと流体的に連通している基端部と、中空の先端部とを有するサンプリングニードルを提供する工程をさらに含み、
（１）濾過されていないサンプルを、サンプリングニードルの先端部を第１ベッセルに挿入することによって、抜き出すこと、
（２）サンプリングニードルを第２ベッセルまで移動し、サンプリングニードルを第２ベッセルに挿入することによって、濾液サンプルを置くことを特徴とする、請求項３８記載の方法。
【請求項５０】
（１）プログラムされた命令に対応して三次元空間で可動である電動式の構造部材を提供する工程と、
（２）この構造部材がサンプリングニードルを所定の経路に沿って操作できるように、サンプリングニードルをこの構造部材に配設する工程とをさらに含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
流体保持容器、第１バルブおよび第２バルブ、濾過ライン、および迂回ラインを通って流れる流体流量を制御するために、流体流量制御装置を提供する工程をさらに含む、請求項３８記載の方法。
【請求項５２】
流体保持容器が、流体流量制御装置と第１バルブの１つのポートとの間に接続されている、移送ラインであることを特徴とする、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
流体流量制御装置に、移送ラインと連通するシリンジを提供する工程をさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
モーターにより作動される移動可能な境界面を有するシリンジを提供する工程をさらに含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
それぞれの第１ベッセルごとに、その第１ベッセルをシールするための隔膜を含む、栓アッセンブリを提供する工程をさらに含み、溶剤を第１ベッセルに添加する工程が、第１ベッセルのそれぞれの隔膜を突き通すことを含むことを特徴とする、請求項３８記載の方法。
【請求項５６】
流体保持容器と連通するリンス溶剤リザーバーを提供する工程をさらに含み、その工程によって、流体保持容器、第１バルブおよび第２バルブ、濾過ライン、および迂回ラインを浄化する、請求項３８記載の方法。
【請求項５７】
所定量の濾液サンプルにおける、結晶形を成長させる工程をさらに含む、請求項３８記載の方法。
【請求項５８】
結晶形を成長させる工程が、所定量の濾液サンプルで、蒸発結晶化を行うことを特徴とする、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
結晶形を成長させる工程が、所定量の濾液サンプルで、冷却結晶化を行うことを特徴とする、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
（１）濾過アッセンブリの第１バルブおよび第２バルブを迂回モードに設定する工程と、
（２）濾過アッセンブリを用いて、結晶形を含有する所定量の濾液サンプルを、１枚の半透明プレートに配置された複数個のウェルまで移送する工程と、
（３）それぞれのウェルで、結晶形に対して光学顕微鏡法分析を行う工程とをさらに含む、請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
（１）濾過アッセンブリの第１バルブおよび第２バルブを迂回モードに設定する工程と、
（２）濾過アッセンブリを用いて、結晶形を含有する所定量の濾液サンプルを、マイクロプレートに配置された複数個の第３ベッセルまで移送する工程と、
（３）それぞれの第３ベッセルで、結晶形に対して示差熱測定走査法分析を行う固定とをさらに含む、請求項５７記載の方法。
【請求項６２】
（１）濾過アッセンブリの第１バルブおよび第２バルブを迂回モードに設定する工程と、
（２）濾過アッセンブリを用いて、結晶形を含有する所定量の濾液サンプルを、マイクロプレートに配置された複数個の第３ベッセルまで移送する工程と、
（３）それぞれの第３ベッセルで、結晶形に対してラマン分光法分析を行う工程とをさらに含む、請求項５７記載の方法。
【請求項６３】
結晶形を含有する所定量の濾液サンプルに対して、平衡溶解度評価分析を行う工程をさらに含む、請求項５７記載の方法。
【請求項６４】
スクリーニングするための薬剤、化合物あるいは化学物質の結晶形を調製する方法において、
（１）それぞれが複数個のポートを有する第１バルブおよび第２バルブ、濾過材を有するとともに第１バルブの１つのポートと第２バルブの１つのポートとの間に延びる濾過ライン、および第１バルブの１つのポートと第２バルブの１つのポートとの間に延びる迂回ラインとを有する、濾過アッセンブリを提供する工程と、
（２）ある質量の薬剤、化合物あるいは化学物質を、複数個の第１ベッセルに収容させて提供する工程と、
（３）ある容量の溶剤を第１ベッセルに添加し、その質量の薬剤、化合物あるいは化学物質の一部を溶解し、濾過されていないサンプルを製造する工程と、
（４）第１ベッセルを攪拌し、その質量の薬剤、化合物あるいは化学物質の混合を高める工程と、
（５）第２バルブの第１ポートから迂回ラインを通って第１バルブの第１ポートへの第１流体経路を成すように、第１バルブおよび第２バルブを調整することによって、第１バルブおよび第２バルブを迂回モードに設定する工程と、
（６）所定量の濾過されていない混合物を、第１ベッセルから抜き出す工程と、（７）抜き出した所定量の濾過されていない混合物を、第２バルブの第１ポート、迂回ラインおよび第１バルブの第１ポートを通って、第１バルブの第１ポートと連通している流体保持容器に流す工程と、
（８）第１バルブの第１ポートから濾過ラインおよび濾過材を通って第２バルブの第１ポートへの流体経路を成すように、第１バルブおよび第２バルブを調整することによって、第１バルブおよび第２バルブを濾過モードに設定する工程と、（９）濾過されていない混合物を、流体保持容器から、第１バルブの第１ポートおよび濾過材を通って流し、固体相の質量が実質的に無い濾液混合物を製造する工程と、
（１０）濾液混合物を、濾過ラインから第２バルブの第１ポートへ流す工程と、（１１）所定量の濾液混合物を、第２バルブの第１ポートから複数個の第２ベッセル内に置く工程とを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体物質を調製および分析するための方法および装置に関し、より詳しくは、結晶形の成長およびスクリーニングを自動化するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤研究の分野で、化学者は、最高純度の材料に結びつくような最適な実験条件（たとえば試薬、温度）を探求している。このなかで最もよく選択されるルートでは、薬剤物質の結晶形を発生させて同物質の精製を行う。薬剤は多様な形で結晶する可能性を有することがよく知られている。これらの形の違いは、結晶格子の単位格子中で薬剤分子が有する空間方向性にあり、さらに場合によっては、格子構造内への溶剤分子の混入とその位置にある。薬剤物質の結晶化方法を評価するための研究活動が盛んに行われている。なぜならば、薬剤の結晶形は、i）薬剤がいかに急速に溶解するか、ii）薬剤がどれほど安定するか、iii）薬剤がいかに簡単に調合物として製造されるかということに、重要な影響を及ぼしうるからである。つまり、薬剤が身体の適切な領域で溶解しなければ、身体はこの薬剤を適切に吸収することができず、薬剤が目標を達成する見込みがたたなくなる。また、薬剤が安定していなければ、この生成物の保存寿命が短くなるおそれがある。そしてこの薬剤が簡単に調合物に製造されなければ、開発費が大幅に膨らむ場合も生じてくる。
【０００３】
結晶形をスクリーニングするプロトコルには一般的に、（１）薬剤を溶剤媒体に溶解すること、（２）溶剤を蒸発させ、薬剤/溶剤の混合物を冷却し、あるいは逆溶剤を添加してこの溶剤媒体中での薬剤の過飽和度を高めること、（３）できあがった生成物を、偏光顕微鏡検査法、熱分析、ラマン分光法、およびＸ線粉末回析などの手法を用いて、特性を知ることが、含まれる。溶剤に溶解する薬剤量を測定することによって、この溶剤の溶媒和力の程度を判断する手段が提供される。溶剤の溶媒和力の程度は、引き続いて行われる結晶化において、有用な情報となる。最適な結晶形を製造するために、行われなければならない個々の実験は、数百、あるいは数千にものぼるかもしれない。さらに残念なことに、スクリーニングはほとんどの場合、手作業で行わなければならない。したがってこのスクリーニングプロセスは、非常に時間をかけて労働集約型で行われているのが現状である。
【０００４】
したがって当業者であれば認識しているように、結晶形のスクリーニングプロセスに必要とされる人手の介入の程度を減らしたうえでこのプロセスの精密度、効率、信頼性および再現性を高めるために、このプロセスの自動化を高めていくことが必要である。さらにまた、結晶形の調製、成長およびその場での分析を組み込むような単一装置に対する必要性も、認められている。本発明は、以下に好適な実施の形態および方法に関して述べるように、これらの必要性を満たすように提供されたものである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によれば、第１の実施形態として流体ハンドリングシステムで使用する濾過アッセンブリが提供されている。この濾過アッセンブリは、吸引、正方向への変位、ぜん動、あるいは他の流体移動方法などのいずれの影響を受けたときにも、流体を移送するようになっている。この濾過アッセンブリは、第１バルブと第２バルブとを備え、それぞれのバルブが、内側通路と、第１ポート、第２ポートおよび第３ポートとを有する。濾過ラインが、第１バルブと第２バルブとの間に介在して、第１バルブの第２ポートと第２バルブの第２ポートとを流体的に連通している。濾過材がこの濾過ラインに配置されており、濾過ラインを通って流れる薬剤含有懸濁液を濾過するようになっている。この濾過材は、流体圧が正負のいずれの方向にかかっても、流体を濾過することができる。迂回ラインが、第１バルブと第２バルブとの間に介在して、第１バルブの第３ポートと第２バルブの第３ポートとを流体的に連通している。アクチュエーターが、第１バルブの内側通路を、第１位置と第２位置との間で切り替える。ここで第１位置は第１ポートと第２ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供し、一方、第２位置は第１ポートと第３ポートとの間の内側通路を通る流体経路を提供するものである。
【０００６】
濾過アッセンブリは、液体ハンドリングシステム内に一体化されて、結晶形スクリーニングワークステーションを構成している。ここで、ダイリューションアッセンブリが提供され、このアッセンブリの有するバルブまたはマニホールドは、シリンジ、溶剤送込みラインおよび移送ラインと連通している。この移送ラインは、濾過アッセンブリの第１バルブの第１ポートに接続している。サンプリングニードルは第３バルブと連通していて、支持部材上に配設されている。この支持部材は、プログラムされた命令に対応して三次元空間で可動である。ワークステーションはまたサンプル収容アッセンブリを含み、これは流体容器の列を保持するようになっている。そしてこの流体容器には、サンプリングニードルが出入りすることができるようになっている。
【０００７】
本発明の別の実施の形態では、結晶形スクリーニングワークステーションは、第１ラックホルダーに可動的に配設された複数個のラックを備えており、それぞれのラックが、複数個のベッセルを保持するようになっている。サンプリングニードルは可動的に、自動化された第１アームアッセンブリに配設されている。自動化された第１アームアッセンブリは、ラック全体のベッセル内で延びる経路に沿って、サンプリングニードルのプログラム可能なマニピュレーションを実行するようになっている。流体移動制御器を設けて、サンプリングニードルを通って、流体を、ラックのベッセルから抜き出し、またそこに送る。第１バルブは、移送ラインを介して、流体移動制御器と流体的に連通しており、流体移動制御器とサンプリングニードルとの間に介在している。一方、第２バルブは、サンプリングニードルと流体的に連通している。そして濾過ラインは、第１バルブと第２バルブとの間に介在し、濾過材と連通している。また、迂回ラインは、第１バルブと第２バルブとの間に介在している。第１バルブと第２バルブとは、移送ラインとサンプリングニードルとの間に濾過ラインを通る第１流体導管と、移送ラインとサンプリングニードルとの間に迂回ラインを通る第２流体導管とを、交互に成すように、調整可能になっている。
【０００８】
本発明の第２の実施形態のワークステーションは、第２ラックホルダーと、自動化された第２アームアッセンブリとを備えている。自動化された第２アームアッセンブリは、プログラム可能なマニピュレーションを、ラックに対して実行するようになっている。このマニピュレーションの実行は、ラックを、第１ラックホルダーに設置し、またそこから取り出すこと、第２ラックホルダーに設置し、またそこから取り出すこと、第１ラックホルダーに移送し、またそこから移送すること、第２ラックホルダーに移送し、またそこから移送することを含む。第１ラックホルダーおよび第２ラックホルダーは別々のユニットでも、単一のユニットのように互いに隣接しあって配置されていてもよい。異なる種類のラックが、種々のバイアルやウェルを含み、ラックホルダー内に装入されて、その結果、多様な結晶化および分析方法を、ワークステーションに提供された薬剤サンプルで行うことができるようになった。
【０００９】
本発明はまた、結晶形スクリーニングのための薬剤の結晶形の調製方法も提供している。提供された濾過アッセンブリは、第１バルブおよび第２バルブと、濾過材付きの濾過ラインと、迂回ラインとを有する。濾過アッセンブリの各バルブは、第１ポート、第２ポートおよび第３ポートを有する。濾過ラインは、第１バルブの第２ポートと、第２バルブの第２ポートとの間に延びる。一方、迂回ラインは、第１バルブの第３ポートと第２バルブの第３ポートとの間に延びる。そして、ある質量の薬剤が複数個の第１ベッセル内に収容されて提供される。複数個の第１ベッセルに、ある容量の溶剤が添加され、その質量の薬剤の一部を溶解し、濾過されていない溶液を生成する。第１ベッセルは攪拌され、その質量の薬剤の溶解を高める。第１バルブおよび第２バルブが、第２バルブの第１ポートから、濾過ラインを通って、そして第１バルブの第１ポートまでの流体経路を成すように、調整される。これによって、第１バルブおよび第２バルブは、濾過モードに設定される。次いで、複数種の所定量の濾過されていない溶液が、第１ベッセルから抜き出され、第２バルブの第１ポート、濾過ラインおよび濾過材を通って流されると、固体相の薬剤質量が実質的に無い濾液溶液が製造される。この濾液溶液は、濾過材から第１バルブの第１ポートを通って、この第１バルブの第１ポートと連通している流体保持容器内に流される。それから、第１バルブおよび第２バルブが、第１バルブの第１ポートから、迂回ラインを通って、そして第２バルブの第１ポートまでの流体経路を成すように、調整される。これによって、第１バルブおよび第２バルブは、迂回モードに設定される。この濾液溶液は、流体保持容器から、迂回ラインを通って、そして第２バルブの第１ポートまで、流される。最終的に、複数種の所定量の濾液溶液が、第２バルブの第１ポートから、複数個の第２ベッセルに分配される。
【００１０】
したがって本発明の目的は、薬剤サンプルの調製、結晶化、結晶形のスクリーニングおよび溶解度のスクリーニングに関わる処理工程のいくつかを自動化できるような装置、およびこのような装置を使用するための方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、濾過タスクばかりでなく液体ハンドリングタスクにも使用できるような、濾過アッセンブリを提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、単一のサンプリング計器で、薬剤サンプルの調製、移送、結晶化、結晶形スクリーニング、および溶解度スクリーニングができるような装置を提供することである。
【００１３】
本発明の目的のいくつかは上記に述べたが、以下に最良の形態として説明されるように、添付図面と関連させて、この説明が進められるにしたがって、他の目的も明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】従来の液体ハンドリング装置の斜視図である。
【図２】図１に示す従来の液体ハンドリング装置の別の斜視図である。
【図３】本発明による濾過アッセンブリの側面図である。
【図４】図３に示す濾過アッセンブリの流れを示した図である。
【図５】本発明の第１の実施の形態による結晶形スクリニーングワークステーションの側面図である。
【図６】図５に示すワークステーションの斜視図である。
【図７】本発明によるラックの構造の平面図である。
【図８】本発明で使用する超音波ラックの斜視図である。
【図９】本発明によるラックの第２の構造の平面図である。
【図１０】本発明の第２の実施の形態による結晶形スクリニーングワークステーションの平面図である。
【図１１】本発明の第３の実施の形態による結晶形スクリニーングワークステーションの平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第１の実施の形態は、既存の液体ハンドリング装置を変形したものである。本発明をよりよく理解することができるように、先ず、既存の装置の従来の態様および通常の適用例を説明してから、次にその変形例である、結晶形スクリーニングおよび溶解度測定の自動化に適した本願の態様について述べることとする。
【００１６】
図１および図２は、全体をＳＤとして表した、特に適切な液体ハンドリングあるいはサンプリング装置について示したもので、この装置を発展したものが、本発明の第１の実施の形態である。サンプリング装置ＳＤは、ギルソンメディカルエレクトロニクス社（Gilson Medical Electronics, Inc.）から入手できる、GILSON 232A Automatic Sample Processor and Injector（すなわち、GILSON Autosampler）として、公知のものである。サンプリング装置ＳＤは一般的にサンプルの調製に使用され、前もって書き込まれたソフトウエアによってプログラム可能で、その結果、広い範囲の液体取扱いタスクや調製タスクを行うものである。必要であれば、サンプリング装置ＳＤはたとえば、電気的な入力／出力インタフェース（図示せず）を備え、適切な液体クロマトグラフィー装置と連通できるようになっていてもよい。
【００１７】
サンプリング装置ＳＤの製造者の本来の意図に応じて、全体をＤＭとして表したダイリューションモジュールが提供される。これは、Dilutor401として知られており、サンプリング装置ＳＤのいろいろな箇所における液体の移動を制御するのに使用されている。バルブ１２がダイリューションモジュールＤＭに配設され、そこからシリンジ１４が下がっている。本技術分野でよく知られているように、移動可能な境界面がシリンジ１４内に配置され、ステップモータとそれに関連するドライブユニット（図示せず）とによって作動され、サンプリング装置ＳＤの流体導管に対して吸引および正圧の両方を提供している。このような作動は、サンプリング装置ＳＤ内にプログラムしておいてもよい。好ましくはＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）で成形されている溶剤送込み管１６は、バルブ１２に接続され、サンプリング装置ＳＤにリンス溶剤を供給するようになっている。
【００１８】
サンプリング装置ＳＤは、メインフレーム３０を有している。ラックホルダー３２は、このメインフレーム３０に取り付けられ、ラック保持バー３４と一連のラックアダプタープレート３６との間に延びている。図１に示されているように、ラック保持バー３４とラックアダプタープレート３６とを位置合わせすることによって、複数のラックＲがラックホルダー３２上に配設される。ラックＲは、典型的にはアルミニウムかポリプロピレンのいずれかから成形されるが、所望の適用例に合わせて多種類のラックＲが利用できる。それぞれのラックＲは、様々なサイズのバイアル、試験管あるいはその他の管を保持するための、ウェルまたは孔３９の列を有し、試薬および液体物質のサンプル等を収容するようになっている。
【００１９】
メインフレーム３０にはまた、全体をＬＨとして表した液体ハンドリングサブアッセンブリも、取り付けられている。この液体ハンドリングサブアッセンブリＬＨは、水平方向のアーム４２と、垂直方向のアーム４４とを有する。水平方向のアーム４２は、メインフレーム３０内に配設されたトラック４６上に、滑動可能に設けられている。別のトラック４８が水平方向のアーム４２上に形成されており、このトラック４８上に、垂直方向のアーム４４が滑動可能に設けられている。全体を５０として表したニードルサブアッセンブリが、垂直方向のアーム４４の垂直方向に配置されたトラック４９に、可動的に配設されている。ニードルサブアッセンブリ５０は、ニードルホルダー５２を介して垂直方向のアーム４４に連結されたサンプリングニードルＳＮを有する。このサンプリングニードルＳＮを用いて、液体物質を、ラックＲ全体およびラックＲに近接した種々の位置へ装入し、またこれらの位置から抜き出す。移送管５４は、ＰＴＦＥで成形されていると好ましい。この移送管５４は、サンプリングニードルＳＮとダイリューションモジュールＤＭのバルブ１２との間に流体連通を提供している。メインフレーム３０内に配置されるステップモータとそれに関連するドライブユニット（図示せず）とが、液体ハンドリングサブアッセンブリＬＨを作動させる。ダイリューションモジュールＤＭの場合のように、この作動は、サンプリング装置ＳＤと連動するソフトウエアにより制御される。
【００２０】
かくして、水平方向のアーム４２、垂直方向のアーム４４、およびニードルサブアッセンブリ５０の動作を介して、サンプリングニードルＳＮの動作をプログラムすることができ、これにより、溶剤をラックＲに配置されたバイアルに移送したり、液体物質を１つのバイアルから他のバイアルに移送したりといったような、種々の液体ハンドリングタスクやサンプル調製タスクを達成することができる。遠隔キーボードもしくはコンピュータ６０を、リボンケーブル６２を介して、サンプリング装置ＳＤに接続しておけば、命令をメモリーに入れたり、前もって書き込まれたプログラムを呼び出したり、その他、サンプリング装置ＳＤの操作を制御したりすることなどに、用いることができる。
【００２１】
サンプリング装置ＳＤはまた、リンスステーション７０も含み、このリンスステーションによって、意図された処理での作業工程の合間に、廃棄物を排除し、サンプリング装置ＳＤの流体経路の浄化を行う。リンスステーション７０は、メインフレーム３０に配設されたポリプロピレン製の前方トラフ７２を有する。この前方トラフ７２はラックＲと平行に延びており、サンプリングニードルＳＮが出入りすることができるようになっている。ドレイン管７４が前方トラフ７２から下がっている。射出バルブ７８につながる注入ポート７６にも、サンプリングニードルＳＮが出入りすることができるようになっている。必要であれば、注入ポート７６と射出バルブ７８とを利用して、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）装置へサンプルを送ることもできる。
【００２２】
当業者には理解されることであろうが、上述したサンプリング装置ＳＤは、多種類の液体ハンドリング処理および調製処理にとって、非常に有用である。しかし、潜在的な薬剤価値を有する薬剤の結晶形の場合において、その調製およびスクリーニングを行うときに必要な多くの処理工程で効果を発揮するには、上述したサンプリング装置ＳＤは、都合が悪くまたそのようなことは意図されてもいない。したがって本出願人は、これらの処理工程の多くを自動化するために、サンプリング装置ＳＤの種々の構成部品についてのプログラム可能性を利用しながら、装置ＳＤを大幅に変形した。そしてこの変形が、効率的な結晶形スクリーニングワークステーションＣＷで期待以上の驚くべき結果をもたらしたのである。以下、この構造および操作について、特に図３から図９を参照しながら説明することとする。
【００２３】
結晶形スクリーニングワークステーションＣＷは、全体をＦＡとして表した、新規のデュアルバルブ式の濾過アッセンブリを組み込むことによって、実現される。この濾過アッセンブリＦＡは、ダイリューションモジュールＤＭとサンプリングニードルＳＮとの間に設けられ、サンプリング装置ＳＤに一体化されている。濾過アッセンブリＦＡはまた、第１バルブＶ１と第２バルブＶ２とを有する。バルブＶ１、Ｖ２は、それぞれ三方弁で、バルブＶ１が第１ポート８１、第２ポート８２および第３ポート８３を有し、バルブＶ２が第１ポート８４、第２ポート８５および第３ポート８６を有するのが好ましい。ダイリューションモジュールＤＭからの移送管５４が、第１バルブＶ１の第１ポートに接続されている。濾過管８８が、バルブＶ１の第２ポート８２とバルブＶ２の第２ポート８５との間に接続されており、この濾過管８８を用いて、濾過ラインＦＬが提供されている。同様に、迂回管８９が、バルブＶ１の第３ポート８３とバルブＶ２の第３ポート８６との間に接続されており、この迂回管８９を用いて、迂回ラインＢＬが提供されている。０．１２５インチの外径と、０．０６インチまたは０．０３インチの内径とを有し、必要な内側容積に応じて選択された長さを有するＰＴＦＥ管が、濾過ラインＦＬおよび迂回ラインＢＬとして適切であることがわかった。濾過材Ｆを設置するところは、濾過管８８と連通する濾過ラインＦＬ上であれば特に限定されないが、第１バルブＶ１の第２ポート８２に一体化されていることが好ましい。濾過材としては、ワットマン社（WHATMAN）から入手できる、最上質紙に分類されるものが、好適である。濾過材を第２ポート８２に一体化させる場合は、濾過材を第２ポート８２内に適合するサイズに切断しておかなければならない。
【００２４】
バルブＶ１、Ｖ２は、ジェネラルバルブ社（General Valve Corporation）からModel No.1-17-900（２０psigと評価されているもの）として入手できる。この実施の形態では、バルブＶ１は内側通路９１、バルブＶ２は内側通路９２を有し、それぞれのバルブの方向は、濾過管８８または迂回管８９のどちらを液体が通ることになっているかによって、濾過モードと迂回モードとの間で切り換え可能になっている。バルブドライバー（図示せず）によって、バルブＶ１、Ｖ２が作動する。このバルブドライバーはメインフレーム３０内に配設されていることが好ましい。ダイリューションモジュールＤＭとサンプリングニードルＳＮとの間を連通させるために、ダイリューションモジュールＤＭから延びる移送管５４を第１バルブＶ１の第１ポート８１に接続し、延長管９３を、第２バルブＶ２の第１ポート８４とサンプリングニードルＳＮとの間に接続する。バルブの固定キットとしては、アップチャーチ社（UPCHURCH）から入手できる部品番号P-307とP-307Sが好適である。
【００２５】
濾過アッセンブリＦＡが位置するところは、ダイリューションモジュールＤＭとサンプリングニードルＳＮとの間であれば特に限定されないが、図３、図５および図６に最もよく示されているように、液体ハンドリングサブアッセンブリＬＨの垂直方向のアーム４４に、バルブＶ１、Ｖ２を配設するのが好適であることがわかった。この配置であれば、既存のワークステーションＣＷの構造にも適合し、さらにまた延長管９３が短くて済む。
【００２６】
結晶形スクリーニングワークステーションＣＷの好適な運転について、以下に述べる。ワークステーションＣＷは、好適には、容量が１．０ｍＬのシリンジ１４と、容量が１．１ｍＬで内径が０．８ｍｍのＰＴＦＥ製の移送管５４と、容量が２５０ｍＬのニードルリンスリザーバー９５と、内径が０．８ｍｍのスリーブの付いた、高さが１２３ｍｍで内径が０．４２ｍｍの段状ステンレススチール製の隔膜穿孔ニードルを有するサンプリングニードルＳＮとを備えている。最初にラックＲが、図７に示されているように設置される。ここでは２つの溶剤ラックＳＲが、ラックホルダー３２の最も左側の位置に配設されている。これら溶剤ラックＳＲは、ギルソン社（GILSON）から入手できる「Code34」ラックである。超音波浴を保持することができるように変形された、もう１つのラックＵＲがある。超音波浴の場合、実験処理では普通、手作業で渦巻きを起こさなければならないが、この場合、それが必要でない程に強力な特定の超音波浴を選択しなければならない。適切な超音波浴は、ギルソン社（GILSON）やブランソン社（BRANSON）から入手できる。残りのラックのところは、最初は空いていてもよいし、スクリーニング処理のその後の工程で必要となる追加の種類のラックを１個または２個以上含んでいてもよい。これらの残りのラックについては後述する。ここで、この実施の形態に関して用いた、特定のギルソン社（GILSON）モデルのサンプリング装置ＳＤでは、標準サイズのラックＲが５個だけということに留意すべきである。なお、ラックＲおよびバイアルは、市場で入手できるユニットでも、あるいはユーザー仕様で特注したものでもよい。
【００２７】
溶剤ラックＳＲには、複数個の溶剤バイアルが設けられる。適切な溶剤バイアルは、キンブル社（KIMBLE）から部品番号60810W-1545として入手することができ、そのサイズは１５×４５ｍｍで４５ｍＬである。またバイアルの栓も、キンブル社（KIMBLE）から部品番号73804B-13425として入手することができ、たとえばＰＴＦＥで表面を覆ってシリコンで裏打ちされた隔膜付きのフェノール樹脂ねじ込みキャップでよい。溶剤バイアルには、多種類の溶剤が適切な容量分まで入っている。結晶形スクリーニングに関して、実験で利用される溶剤として適切なものは多種にわたる。例を挙げれば、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、アセトン、イソプロパノール、ヘキサン、ジエチルエーテル、およびトルエンなどである。それぞれ個々の溶剤バイアルごとに、バイアルが収容する溶剤の種類を、ラベルおよび／または番号によって識別し、その溶剤バイアルの位置データ（例えばそれぞれの座標）が記録される。
【００２８】
ニードルリンスリザーバー９５は、溶剤送込み管１６と連通するように配され、このリザーバーには、水やアセトニトリルのような適切なリンス溶剤が適切な容量分まで入っている。超音波浴装置は、超音波ラックＵＲ内に設置されて、水が入っている。複数のマイクロバイアルに、適切な質量（たとえばおよそ１．０から１００ｍｇで、典型的には２０ｍｇ）のサンプル薬剤物質が入っており、その質量が記録されている。それぞれの薬剤サンプルバイアルは番号によって識別し、適切に表示される。適切な薬剤サンプルバイアルは、クロマコル社（CHROMACOL）で製造されてヒューレット・パッカード社（HEWLETT-PACKARD）から部品番号HP5180-0805として入手することができるものであり、サイズは７００μＬでネックは８ｍｍである。バイアルの栓は、フィートン社（WHEATON）から部品番号224234-07として入手することができるものであり、たとえばブチルポリマーの隔膜付きで上面がアルミニウムでひだ付きのものである。それぞれの薬剤サンプルバイアルは、密封してから、複数個のラックＲのなかの１個のラックに入れる。これらの薬剤サンプルバイアルを、超音波ラックＵＲに入れると、これまで必要であった、薬剤サンプルバイアルを追加のラックから超音波浴に移送させる工程が不要となって好ましい。次いで、ダイリューションモジュールＤＭを作動させて、ニードルリンスリザーバー９５から十分な容量のリンス溶剤を引き出して、すべての流体ラインを浄化する。
【００２９】
（１）サンプルの数および座標と、（２）それぞれのサンプルに必要な溶剤容量の変量を表す数値とを、ワークステーションＣＷに入力して、ダイリューションプログラムを開始する。このプログラムにより、濾過アッセンブリＦＡのバルブＶ１、Ｖ２は、迂回モードに設定され、ダイリューションモジュールＤＭのシリンジ１４は、流体ラインに吸引および正圧を交互にかけるようにサイクル的に繰り返す。このプログラムはまた、水平方向のアーム４２、垂直方向のアーム４４およびサンプリングニードルＳＮを適切に作動させて、これらを、溶剤ラックＳＲの溶剤バイアルと、超音波ラックＵＲの薬剤サンプル収容バイアルとに移動させ、またそれらから移動させる。こうして、サンプリングニードルＳＮを、複数個の溶剤バイアルのうちの１つのバイアルの中まで下げて、所定量（たとえば、およそ２００から７００μＬ、好ましくは４００μＬ）の溶剤をそのバイアルから抜き出す。この溶剤は、迂回管８９を通って、移送管５４内で保有される。それから、サンプリングニードルＳＮを持ち上げ、目標とする薬剤サンプルバイアルまで移動させ、そのバイアルの隔膜を貫いて挿入させる。そして移送管５４の流れを逆向きにして、薬剤サンプルバイアルに溶剤を射出させる。このプロセスを所定回数繰り返して、溶剤をそれぞれの薬剤サンプルバイアルに導入する。さらにまた、ワークステーションＣＷにプログラムすることにより、複数の異なる種類の溶剤を、ある１つの薬剤サンプルバイアル内で混合して、２成分、３成分、４成分などの溶剤系が得られる。
【００３０】
このプログラムは次いで、音波処理プロセスを開始する。これは薬剤サンプルバイアルを攪拌し、固体相薬剤の粒子が確実に十分湿潤するようにするものである。熱エネルギーが薬剤の溶解特性に逆効果を与えるので、超音波浴は通常、あるインターバル（たとえば音波処理期間３０分ごとに、１０分）でオンおよびオフを繰り返して、サンプルの加熱を最小限に抑えるようにしている。したがって薬剤サンプルを適切に溶解しようとすると、長い音波処理期間が必要となり、通常、２４時間に至る。しかしこの音波処理期間は、超音波浴に活性冷却システムを付けることによって、大幅に短縮することができる。この冷却システムのために、十分な伝熱特性を有する金属導管を用いればよいことがわかった。図８に示されているように、超音波ドライブ９６付きの超音波ラックＵＲは、超音波浴と接触して配された銅管９７が収まるようになっている。銅管９７は既知の設計構造の伝熱器具（図示せず）に接続されており、水や他の適切な流体媒体がこの銅管９７を通って循環し、超音波浴に向かって、また超音波浴から遠ざかるように、熱を移動させる。銅管９７を加えたことによって、音波処理プロセスを一定の、実質的に等温ベースで進めることができる。
【００３１】
音波処理後、薬剤サンプルは結晶にできる状態になっている。各薬剤サンプルバイアルは目視で観察され、記録される。結晶工程と分析工程には、異なる種類のラックを追加しなければならないので、ラックホルダー３２を組み直すことになる。組み直した構造の一例が、図９に示されている。
【００３２】
薬剤サンプルバイアルの大部分が懸濁液を収容することが予想される。つまりバイアルが、生成した飽和溶液に加えて、溶解しなかった固体相薬剤の残量分を収容するからである。そこで必要に応じて、クォーツのマイクロプレートを、ワークステーションＣＷのラックＲのうちの１つ、たとえば図９のラックＱＲ１に設置する。適切なクォーツのプレートは、部品番号730.009-Qとしてヘルマ・セルズ社（Hellma Cells Inc.）より入手することができる。既知小量（たとえば２５μＬが典型的）の懸濁液を、超音波ラックＵＲ内の各薬剤サンプルバイアルから抜き出して、ラックＱＲ１のクォーツのプレートのウェルに分注する。クォーツは半透明であるから、それぞれのウェル内の材料の光学特性や分光特性を検査することができる。これを目的として、濾過アッセンブリＦＡを迂回モードに設定し、サンプリングニードルＳＮを用いてクォーツのプレートのウェル内の懸濁液の適切量を測定するよう、ワークステーションＣＷにプログラムすることができる。
【００３３】
適切な結晶を得るために薬剤サンプルを完璧に調製するには、溶解した薬剤を含有する溶液を、固体相薬剤の残留分から、分離しなければならない。この分離に、濾過アッセンブリＦＡを利用するべく、ワークステーションＣＷにプログラムすることができる。さらにまた、保持ラックＨＲをラックホルダー３２に配設する。この保持ラックＨＲは、超音波ラックＵＲの薬剤サンプル列に対応する保持ベッセルもしくは保持バイアルの列を有している。適切な保持バイアルが、部品番号98148でアルテック社（Alltech）から入手することができ、その大きさは７００μＬでネックが８ｍｍである。またこの保持バイアルには、前記のフィートン社（WHEATON）の栓が設けられている。
【００３４】
サンプリングニードルＳＮを始めとするワークステーションＣＷの流体導管は、ニードルリンスリザーバー９５から供給されるアセトニトリルのような溶剤で浄化することができる。必要であれば、濾過アッセンブリＦＡのバルブＶ１、Ｖ２を、濾過モードと迂回モードとに交互に設定することによって、濾過管８８および迂回管８９のいずれも、浄化することができる。ただし、濾過の前には、確実に濾過モードにできるように、ワークステーションＣＷにプログラムする。そして、薬剤サンプルバイアルごとに、サンプリングニードルＳＮを用いて、残りの懸濁液（たとえばおよそ３００μＬ）を抜き出す。この処理も、ワークステーションＣＷに適切にプログラムすれば、ユーザーが（１）サンプル数と、（２）サンプル容量の変量を表す値とを入力して、自動化することができる。懸濁液は、濾過管８８を通って、濾過材Ｆを通過して、抜き出され、結果的に、濾液溶液が製造される。シリンジ１４がこのシステムで未だ吸引を行っているため、この濾液溶液は、第１バルブＶ１を通って、移送管５４に達する。一方で、固体相薬剤粒子は濾過管８８内に保持されている。サンプリングニードルＳＮは、所定の経路沿いに、保持ラックＨＲの目標とされた保持ベッセルまで移動する。それから、バルブＶ１、Ｖ２が切り替わって、濾過ラインＦＬを閉じて、迂回ラインＢＬを開く。次いで、サンプリングニードルＳＮが保持ベッセルに挿入され、移送管５４に保有されていた濾液がその中に分配される。この処理をそれぞれの薬剤サンプルバイアルごとに繰り返す。結局、保持ラックＨＲ内の保持ベッセルの列には複数種の濾液溶液が含有されることになるが、これは、多様な溶剤系に、多様な量の薬剤が溶解していることを表す。
【００３５】
本発明の装置および方法では、濾過材Ｆを通って、溶液を「引きだす」のではなく、「押し出す」ことにより濾過することも、可能である。このようにすると多くの場合、濾過をより急速に進めることができる。そこでバルブＶ１、Ｖ２が最初は迂回モードに設定されるように、濾過アッセンブリＦＡにプログラムしてもよい。そして、濾過していない溶液を、薬剤サンプルバイアルの１つから抜き出して、迂回ラインＢＬを介して移送管５４に直接、導く。サンプリングニードルＳＮを、目標とする保持ベッセルまで移動させ、ダイリューションモジュールＤＭのシリンジ１４が、この流体系に正圧をかける。続いてバルブＶ１、Ｖ２は、濾過モードに設定される。濾過していない溶液は濾過材Ｆを通過して送られ、生成した濾液溶液は、目標とする保持ベッセルに射出される。この時点で、浄化工程を行って、濾過アッセンブリＦＡから固体相材料を浄化してもよい。
【００３６】
保持ベッセルに収容された濾液溶液に対して、所望の分析やテストをいくつでも行うことができる。この時点で、特定量（たとえば２５μＬ）の濾液溶液を、サンプリングニードルＳＮを介して、適切な分析に応じた構造の追加のラックのベッセルもしくはバイアルまで移送することができる。たとえば上述したようなクォーツの９６ウエルマイクロプレートをラックＱＲ２に設置し、そこで蒸発結晶化を行うことができる。クォーツ構造なので表面は、化学物質への耐性があり光学的に透明である。したがって、その場で光学顕微鏡法で直接分析することも容易で、生成した種々の結晶形について、それらの形状、サイズおよび結晶度を比較して区別することができる。ラマン分光も、クォーツのマイクロプレートを用いてできる。
【００３７】
上述したの結晶化とは別にあるいはそれに加えて、蒸発結晶化を、ポリプロピレンの９６ウエルマイクロプレートを有し、アルミニウムのパンがウェル内に挿入されているラックＡＲで、行ってもよい。このポリプロピレンのプレートは、コーニング・コスター社（Corning Costar Corp.）から入手することができ、アルミニウムのパンはＴＡインストゥルメント社（TA Instruments）から部品番号900794.901として入手することができる。ポリプロピレンのプレートで生成した蒸発結晶は、光学顕微鏡法、ラマン分光法および示差熱測定走査法（differential scanning calorimetry methods）ＤＳＣなどを用いて、分析することができる。この結晶に対して２種類以上の分析を行うことになった場合、ワークステーションＣＷに、濾液サンプルの多種類の容量および複数ラックを考慮するよう、プログラムすることが可能である。たとえば、このプログラムはサンプリングニードルに、「保持ベッセルＮｏ．１から１００μＬの濾液溶液を抜き出し、光学顕微鏡法に用いられるクォーツのマイクロプレートまで移動し、このクォーツのマイクロプレートのウエルＮｏ．１に濾液溶液を入れろ。」という命令をしてもよい。そしてたとえば、このプログラムはサンプリングニードルに、「ＤＳＣテスト法に用いられる隣のポリプロピレンのマイクロプレートのウェルＮｏ．１まで移動し、１００μＬの濾液溶液をそのウェルに入れろ。」という命令をしてもよい。
【００３８】
この蒸発結晶化とは別にあるいはそれに加えて、冷却結晶化を行って、保持ベッセルに収容された濾液溶液から結晶形をつくることもできる。このためには、図９に示された構造を温度制御されたラックに代える。そうすると保持ベッセルからの濾液溶液が、サンプリングニードルＳＮを介して、このラックまで移動する。好適には、冷却プロフィールがプログラム可能な、フィッシャー社（FISHER）の Model No.9110の再循環浴を用いて、冷却結晶化を行う。
【００３９】
これまで説明してきた結晶化および分析処理の他に、保持ベッセルから既定小量（たとえば２５μＬ）の濾液溶液を抜き出し、このサンプルを、液体クロマトグラフィー装置に射出させ、平衡溶解度測定を行うように、ワークステーションＣＷにプログラムしてもよい。
【００４０】
上述した説明から容易に明らかなように、本発明の第１の実施の形態は、結晶形スクリーニングプロセスのいくつかの工程を自動化している。ただし、この第１の実施の形態は既存のサンプリング装置を利用しており、特に本発明の目的に合わせて意図したものではないため、出願人は適用面でいくらかの限界に直面してきた。とりわけ、ここで述べられた処理のあらゆる工程を実行していくうえで必要とされる全種類のラックについて、それらの使用に同時に適合させるには、サンプリング装置のラックが５個という構造では、不可能である。そしてラックＲを変えてからラックホルダー３２を入れ直すには、人手の介入が要る。そこで出願人は、結晶形スクリーニングワークステーションＣＷのさらなる実施の形態を開発して、第１の実施の形態の限界を克服した。これから述べるワークステーションＣＷはそれぞれ独自のものである。つまり、これらの結晶形スクリニーングワークステーションＣＷは、調製工程、結晶化工程および分析工程の自動化を高める目的のために、特に意図されている。しかも、後に明らかになるが、この新たなワークステーションＣＷは、上述した第１の実施の形態の有利な実用性も維持している。
【００４１】
図１０は、本発明の第２の実施態様を示したものである。全体をＣＷ２として表したワークステーションのメインフレーム１０２には、メモリ、論理制御要素、そして他にもコンピュータ（図示せず）とのインターフェースに必要なすべての構成要素を、収容している。流量制御器ＦＣは、ワークステーションＣＷ２全体にわたる流体流量のすべてを制御する。流量制御器ＦＣは、ワークステーションの流体導管に正圧および負圧のいずれをもかけることができ、かつ、移送管５４とサンプリングニードルＳＮとを通る流体を正確に測定することができる装置あるいは装置の組み合わせであれば、特に限定されない。たとえば、空気ポンプやぜん動ポンプを、電磁式マニホールドおよび真空源と組み合わせたものなどを用いることができる。ただし、上記ダイリューションモジュールＤＭと組み合わせて用いるシリンジ１４は、残しておくのが好ましい。さらにまたサンプリングニードルＳＮを操作するために、本明細書の最初の方で述べたものと同様の液体ハンドリングサブアッセンブリＬＨを提供することも好ましい。流量制御器ＦＣと液体ハンドリングサブアッセンブリＬＨとを作動させるための、モーターやドライブのすべてが、メインフレーム１０２内に配設されていると好ましい。濾過アッセンブリＦＡは、出願人による、上述した新規なデュアルバルブ構造を備えている。濾過アッセンブリＦＡは、上述したように、液体ハンドリングサブアッセンブリＬＨに配設してもよいし、図１０に示されているように別のモジュールとして提供してもよい。
【００４２】
上述した調製処理、結晶化処理および分析処理で必要とされるラックの全種類について、それに適合させるために、２つのラック組立部品ＲＡ１、ＲＡ２が提供される。ラックハンドリングサブアッセンブリＲＨが、所望のプロトコルに対応して、多様なラックＲが、ラックアッセンブリＲＡ１、ＲＡ２に移動できるように、またそれらから取り出せるように提供されている。ラックハンドリングサブアッセンブリＲＨは水平方向の部材１０４を有し、この部材のトラック１０６の中に、垂直方向の部材１０８が載っている。伸縮自在のブーム１１０が垂直方向の部材１０８に可動的に接続され、ブームヘッド１１２を操作している。ブームヘッド１１２もラックＲもいずれも、ブームヘッド１１２が解除可能にラックＲに係合できるようになっている。液体ハンドリングサブアッセンブリＬＨの場合のように、ラックハンドリングサブアッセンブリＲＨの動きも、ワークステーションＣＷ２に設けたソフトウエアでのインターフェースを介して制御されている。製造された結晶形をスクリーニングするために用いる計器（図示せず）の位置は、メインフレーム１０２の上でも中でもよいし、あるいはラック組立部品ＲＡ２の付近に設置してもよい。たとえば、図１０では、液体クロマトグラフィー装置ＨＰＬＣが、メインフレーム１０２の射出バルブ７８と連通可能なところに配設されている。ワークステーションＣＷ２は、他の点では、第１の実施の形態のワークステーションＣＷと同様である。
【００４３】
図１１は、本発明の第３の実施の形態を示したものである。全体をＣＷ３として表したワークステーションの長手方向に延びたメインフレーム１２０は、本明細書で述べたスクリニーング処理を行うために必要な、すべての計器、モーターおよび論理制御要素を、収容できるようになっている。ワークステーションＣＷ３の顕著な特徴は、上記の処理に必要なあらゆるラックＲを保持するラックアッセンブリＲＡが１つであるということである。この単一のラックアッセンブリＲＡは、メインフレーム１２０の全長分と平行に延びている。その結果、ワークステーションＣＷ３のあらゆるラックＲに含まれるあらゆるバイアルやウェルに、サンプリングニードルＳＮが出入りするようになっており、それによって、汎用性までもが高まり、またその場での操作もしやすくなっている。そうであっても、必要に応じて、長手方向に延びたラックハンドリングアッセンブリＲＨが、ラックをその場以外のところ（たとえば他のワークステーション）に移動できるようにすることも可能である。図１１に示されているように、複数の液体リザーバーもしくは容器Ｃ１−Ｃｎが、サンプリングニードルＳＮとニードルリンスリザーバー９５のどちらにも、流体連通して配置されている。これらの容器Ｃ１−Ｃｎは、必要に応じて種々の液体（たとえば、結晶化や希釈に用いられる複数種の溶剤）を一時的にためておくのにも利用することができる。ワークステーションＣＷ３は、他の点では、上述したワークステーションＣＷおよびＣＷ２と同様である。
【００４４】
本発明におけるいくつかの詳細部品については、本発明の範囲から逸脱することなく変形させることが可能であることは、理解できよう。さらに、これまで述べてきたことは単に、例として挙げたまでであって、本発明を限定しようというものではない。本発明は、請求の範囲によってこそ、定められるものである。
【図１】
2011007804.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年9月17日(2010.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形スクリーニング装置において、
（１）それぞれが複数個のベッセルを保持する、第１ラックホルダーに取り外し可能に配設された、複数個のラックと、
（２）自動化された第１アームアッセンブリに可動的に配設されたサンプリング手段であって、当該自動化された第１アームアッセンブリによって、ラック全体にベッセル内部に延びる経路に沿って、プログラムで制御される操作を実行するサンプリング手段と、
（３）このサンプリング手段を通って、ラックのベッセルから結晶を含む流体を抜き出し、またラックのベッセルに結晶を含む流体を送るようになっている流体移動制御器と、
（４）この流体移動制御器との間に介在する移送ラインを介して流体移動制御器と流体的に連通する第１バルブと、
（５）サンプリング手段と流体的に連通する第２バルブと、
（６）第１バルブと第２バルブとの間に介在して濾過材と連通する濾過ラインと、
（７）濾過ラインの端部内または端部に配置された濾過材と、
（８）第１バルブと第２バルブとの間に介在する迂回ラインと、を備え、
第１バルブおよび第２バルブが、濾過ラインを通って移送ラインとサンプリング手段との間に第１流体導管を形成することと、迂回ラインを通って移送ラインとサンプリング手段との間に第２流体導管を形成することを、選択的に行うことができるようになっていることを特徴とする装置。
【請求項２】
サンプリング手段は、流体が通過することのできるチャネルを有するニードルであることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項３】
ラックの１つが超音波浴を保持していることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項４】
超音波浴が、所定のインターバルで超音波エネルギーを周期的に送る手段を有することを特徴とする、請求項３記載の装置。
【請求項５】
超音波エネルギー送り手段がサーモスタットを有することを特徴とする、請求項４記載の装置。
【請求項６】
超音波浴が、浴内の液体と接触して配置された冷却管を有し、この冷却管が、熱移送媒体が浴内を循環できるようにして、浴の温度を調節していることを特徴とする、請求項３記載の装置。
【請求項７】
ラックの１つが、クォーツのマイクロプレートであることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項８】
ラックの１つが、ウェルの列を保持していることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項９】
ラックの１つが、バイアルの列を保持するブラケットを有することを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項１０】
自動化された第１アームアッセンブリが、
（１）サンプリング手段と機械的にリンクして、サンプリング手段をｚ軸沿いに垂直移送できるようになっている垂直方向のアームと
（２）装置のフレームに滑動可能に接続され、ｘ軸沿いに水平移送できるようになっている水平方向のアームであって、垂直方向のアームがこの水平方向のアームに可動的に配設されて、垂直方向のアームがｙ軸沿いに水平移送できるようになっている水平方向のアームと、
（３）サンプリング手段のプログラムで制御される操作を経路沿いに制御するよう、水平方向のアームと垂直方向のアームと作動係合しているモーターアッセンブリとを有することを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項１１】
自動化された第２アームアッセンブリをさらに備え、
前記第２アームアッセンブリは、ラックを第１ラックホルダーに設置し、また、ラックを第１ラックホルダーから取り出すことを含むプログラムで制御される操作を、ラックに対して実行するようになっている、請求項１記載の装置。
【請求項１２】
第２ラックホルダーと、自動化された第２アームアッセンブリとをさらに備え、
ラックを第１ラックホルダーに設置し、また、ラックを第１ラックホルダーから取り出すこと、
ラックを第２ラックホルダーに設置し、また、ラックを第２ラックホルダーから取り出すこと、
ラックを第１ラックホルダーに移送し、また、ラックを第１ラックホルダーから移送すること、
ラックを第２ラックホルダーに移送し、また、ラックを第２ラックホルダーから移送すること、
を含むプログラムで制御される操作を、ラックに対して実行するようになっている、請求項１記載の装置。
【請求項１３】
第１ラックホルダーと第２ラックホルダーとが、単一のユニットとして接合されていることを特徴とする、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
自動化された第２アームアッセンブリが、スロットを有するベースと、このスロットと移動係合して配置されるブーム支持部材と、このブーム支持部材から延びるブームと、ブームの端部に配置されて、ラックと解除可能に係合するようになっているブームヘッドとを有することを特徴とする、請求項１２記載の装置。
【請求項１５】
流体移動制御器が、
（１）カラムを有するシリンジと、
（２）流体供給源、シリンジおよび移送ラインと流体的に連通している第３バルブとを有し、
前記カラム内には、移動可能な境界面を有する流体が存在していることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項１６】
前記移動可能な境界面が、ステップモーターで作動されることを特徴とする、請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
流体移動制御器と連通している流体リザーバーをさらに備えた、請求項１記載の装置。
【請求項１８】
サンプリング手段から流体を受け取り、液体クロマトグラフィー装置に流体を送るようになっている射出器をさらに備えた、請求項１記載の装置。