(57)【要約】【課題】医薬品としての流通においても安定であり、速やかな胃内放出性を有し、なおかつ服用感の優れたＬ−カルボシステイン含有のゼリー製剤を提供することを目的とする。【解決手段】Ｌ−カルボシステインを含有する製剤において、（Ａ）キサンタンガム  （Ｂ）ガラクトマンナン又はグルコマンナン  （Ｃ）水  を含有し、水の含有量が製剤全量に対して２０〜６０質量％であり、製剤のｐＨが３．４〜４．９であることを特徴とするゼリー製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルボシステインを含有する製剤において、
（Ａ）キサンタンガム  
（Ｂ）ガラクトマンナン又はグルコマンナン  
（Ｃ）水  
を含有し、水の含有量が製剤全量に対して２０〜６０質量％であり、製剤のｐＨが３．４〜４．９であることを特徴とするゼリー製剤。
【請求項２】
製剤のｐＨが、３．７〜４．８である請求項１記載のゼリー製剤。
【請求項３】
さらに（Ｄ）水溶性糖類を含有する請求項１又は２記載のゼリー剤。
【請求項４】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有量の合計が、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の含有量の合計の０．１〜１．２質量％である請求項１〜４のいずれかに記載のゼリー剤。
【請求項５】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有比率が、４５：５５〜８０：２０である請求項１〜４のいずれかに記載のゼリー剤。
【請求項６】
ガラクトマンナンが、ローカストビーンガム又はタラガムである請求項１〜５のいずれかに記載のゼリー剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−カルボシステインを含有する医薬用ゼリー組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−カルボシステインは気道粘膜に含まれる各種ムチンの含量比を正常化し、粘液の粘度を低下させる。また、線毛細胞などの粘膜上皮を修復することにより、粘液線毛輸送系を改善し、貯留物の排泄を促進する。これらの作用から本剤は、各種呼吸器疾患の去痰、慢性副鼻腔炎の排膿、滲出性中耳炎の排液に優れた効果が認められている。このＬ−カルボシステインを含む医薬品として認可された剤型として錠剤、顆粒剤、シロップ剤などがある。
【０００３】
しかし、錠剤は硬いことに加えてＬ−カルボシステインの成人１回あたりの用量は５００ｍｇと高く、製剤サイズが大きいため高齢者又は嚥下力の低下した患者にとっては服用しづらい。また、顆粒剤では口腔内残留しやすいため高齢者又は嚥下力の低下した患者にとっては服用しづらく、服薬コンプライアンスが低下するという問題があった。また、シロップ剤についても液状で流動性があり一定形状を保たないため、嚥下の際に咽頭反射が起きづらく、嚥下力の低下した患者にとってはむせやすくなるなど服用性は損なわれ、服薬コンプライアンスが低下するという問題があった。
【０００４】
一方、上記剤型の服用性を改善させる剤型としては、半固形状であるゼリー状の製剤が、近年注目されている。ゼリー製剤は、水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点を有する。しかしながら、そのような医薬品であるゼリー剤は、服薬コンプライアンスを損なわないような優れた服用感となる味が求められるだけでなく、食品のゼリーと異なり、その品質として市場の流通においても十分な主薬の安定性及び製剤物性（ゼリー強度）の安定性が求められる。また、医薬品としてのゼリー剤は、錠剤、顆粒剤といった既存剤型と同等の消化管吸収とするために速やかな消化管内での放出性、すなわち胃内酸性下での速やかな薬物の放出性が求められる。
【０００５】
主薬の安定化については、一般に酸性及び塩基性の官能基を有する化合物はｐＨによる解離状態の違いから分解速度が異なることが知られており、チオール基を有する酸性アミノ酸であるＬ−カルボシステインは、ｐＨによって異なる解離状態をとるため、分解速度も異なり、これまでにカルボシステインの安定化にはｐＨ６．０〜７．５が好ましいとの報告がある（特許文献１）。
【０００６】
一方、医薬品のゼリー製剤の技術としては、ゲル化剤としてカラギーナン、ローカストビーンガム、ポリアクリル酸又はその部分中和物もしくは塩を用いる技術（特許文献２）、寒天、キサンタンガム、ポリアクリル酸又はその部分中和物もしくは塩を用いる技術（特許文献３）、低メトキシルタイプのペクチンを用いる技術（特許文献４）、ローカストビーンガム又はタラガムとキサンタンガムを用いる技術（特許文献５）があげられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平８−１３７３７
【特許文献２】特開平９−１８７２３３号公報
【特許文献３】特開２００４−０９９５５８号公報
【特許文献４】特開２００３−１９２５７３号公報
【特許文献５】特開２０００−１９１５５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、医薬品としての流通においても安定で、速やかな胃内放出性を有し、かつ服用感のよいＬ−カルボシステインを含有するゼリー製剤の提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意検討した結果、ゲル化剤としてキサンタンガム及びガラクトマンナン等を用い、水の含有量及び製剤のｐＨを調整することで、医薬品としての流通においても安定で、速やかな胃内放出性を有し、かつ服用感のよいＬ−カルボシステイン含有ゼリー製剤を調製可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、Ｌ−カルボシステインを含有する製剤において、
（Ａ）キサンタンガム  
（Ｂ）ガラクトマンナン又はグルコマンナン  
（Ｃ）水  
を含有し、水の含有量が製剤全量に対して２０〜６０質量％であり、製剤のｐＨが３．４〜４．９であることを特徴とするゼリー製剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、医薬品としての流通における保存安定性に優れながら、服用感も優れたＬ−カルボシステインのゼリー製剤を得ることができる。従って、本発明のゼリー製剤は、携帯性に優れながら、かつ、水なしで服用できることから、服用場所が制限されないといったメリットを有し、既存剤型（錠剤、顆粒剤、シロップ剤など）では満足できなかった患者に対して服薬コンプライアンスの向上が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のゼリー剤に含まれるＬ−カルボシステインの濃度は、特に限定されるものではないが、製剤質量、製剤の大きさの点から製剤中１０質量％以上が好ましく、より好ましくは１５質量％以上、さらに好ましくは２０質量％以上、特に好ましくは２５〜６０質量％である。
【００１３】
本発明のゼリー製剤に用いるキサンタンガムは、単独ではゼリー状の形態（ゲル化）とならないが、ガラクトマンナンやグルコマンナンと混ぜ合わせることで弾力性のあるゲルを形成する基剤であり、ゲル化剤として用いられるものであれば特に限定されずに用いることが可能である（例えば、医薬品添加物辞典に記載されるキサンタンガム）。
本発明のゼリー製剤におけるキサンタンガムの含有量は、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の合計量に対して０．０１〜０．９質量％であることが好ましく、より好ましくは０．１〜０．７質量％、さらに好ましくは０．２〜０．６質量％である。
【００１４】
本発明のゼリー製剤に用いるガラクトマンナンとは、β−Ｄ−マンノースがβ−１，４結合した主鎖と、α−Ｄ−ガラクトースがα−１，６結合した側鎖からなる構造を有する多糖類である。ガラクトマンナンの例としては、ローカストビーンガム、タラガム等があるが、好ましくはローカストビーンガムである。
【００１５】
本発明のゼリー製剤に用いるグルコマンナンとは、コンニャクの根塊中にある一種のヘキソサンであり、グルコースとマンノースがβ−１，４結合したヘテロ多糖である。
本発明のゼリー製剤における（Ｂ）成分の含有量は、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の合計量に対して０．０１〜０．９質量％であることが好ましく、より好ましくは０．１〜０．７質量％、さらに好ましくは０．２〜０．６質量％である。
【００１６】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有量の合計は、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の合計量に対して０．１〜１．２質量％であることが好ましく、より好ましくは０．２〜１質量％、さらに好ましくは０．４〜０．９質量％である。
また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合比によってゲルの特性（強度、弾力性など）が調整でき、その配合比は４５：５５〜８０：２０が好ましく、より好ましくは４５：５５〜７５：２５、さらに好ましくは５０：５０〜７０：３０である。
【００１７】
本発明のゼリー製剤における水の含有量は、製剤全量に対して２０〜６０質量％であるが、好ましくは３０〜５０質量％、さらに好ましくは３５〜４５質量％である。水の含有量が６０質量％を超えると、水に溶解するＬ−カルボシステインの絶対量が増加し、その結果製剤中の分解物が増加するため好ましくない。また、水の含有量が２０質量％未満となると製剤の強度が低下する点、製剤の製造が困難となる点から好ましくない。
【００１８】
本発明のゼリー製剤のｐＨは、ｐＨ３．４〜４．９であることを特徴とする。好ましくはｐＨ３．７〜４．８、さらに好ましくは３．８〜４．７、特に好ましくは３．９〜４．６である。Ｌ−カルボシステインは、水溶液中では酸性条件下よりもｐＨ６．０〜７．５の方が安定であることが知られている。しかし、ゼリー製剤では、ｐＨ３．４〜４．９の方が安定であることを本発明者は見出した。これは、Ｌ−カルボシステイの溶解度はｐＨ１．２では８．８ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．８では４．５ｍｇ／ｍＬであるのに対し、ｐＨ４．０では３．５ｍｇ／ｍＬであり、Ｌ−カルボシステインを製剤中不溶状態（懸濁状態）で保持できることに起因すると推測される。また、ｐＨが低くなるとゲル強度が経時的に低下し、ｐＨ３．４未満では製剤物性の安定性の点で満足するものが得られにくい。
【００１９】
本発明の（Ｄ）水溶性糖類としては、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、ガラクトースなどの単糖類、マルトース（麦芽糖）、スクロース（ショ糖）、ラクトース（乳糖）、セロビオース、トレハロースなどの二糖類、さらにはキシリトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、還元麦芽糖水飴などの糖アルコールが挙げられる。好ましくは、糖アルコールである。
【実施例】
【００２０】
以下に本発明の実施例を説明する。
（実施例１、２、３及び比較例１、２、４、５）
表１、２のＬ−カルボシステイン及び水酸化ナトリウムを除く成分を秤取し、８０℃に加温溶解した。これを７０〜６０℃に保温し、Ｌ−カルボシステインを加え、さらに水酸化ナトリウム溶液を加えて混合液とした。これを実施例毎にガラス容器に注入して密閉し、冷却してゼリー製剤を得た。
【００２１】
（比較例３）
表２のＬ−カルボシステイン、水酸化ナトリウム及びクエン酸水和物を除く成分を秤取し、７０℃に加温溶解した。これを７０〜６０℃に保温し、Ｌ−カルボシステインを加え、さらに水酸化ナトリウム溶液、クエン酸水溶液を加えて混合液とした。これを実施例毎にガラス容器に注入して密閉し、冷却してゼリー製剤を得た。
【００２２】
得られたゼリー製剤については、味ならびにゼリー強度を評価した。ゼリー強度の測定は島津小型卓上試験機ＥＺＴｅｓｔ−５００Ｎにより、直径６ｍｍの円柱型プランジャーを使用し、圧縮速度５０ｍｍ／Ｓにて行った。また、ゼリー製剤のｐＨは、ｐＨメーター型式Ｄ−２１（堀場製作所製）にて測定した。
【００２３】
【表１】
2011213622.tif 000002
【００２４】
【表２】
2011213622.tif 000003
【００２５】
評価基準
*1 苛酷１ヶ月での総分解物量      ○：５％未満      ×：５％以上
*2 加速２ヶ月での強度      ○：開始時の７０％以上    ×：開始時の７０％未満
*3 溶出率(６０分)          ○：７０％以上      ×：７０％未満
【００２６】
試験例１
表１、２の実施例１〜３及び比較例１〜５に示すゼリー製剤を６０℃／７５％ＲＨ（ガラス瓶、密栓）の環境下で１ヶ月間保存し、Ｌ−カルボシステインの安定性（総分解物含量）を調べた。結果を表３に示した。水分含量を６０質量％以下であり、かつ、ｐＨ４．９以下に調整された実施例１〜３及び比較例１は、総分解物量が５％未満であり、優れた主薬の安定性が確認された。これに対して、ｐＨ５以上である比較例２、４や水を多量に含有する比較例３、５では、いずれも多量の分解物が発生した。
【００２７】
【表３】
2011213622.tif 000004
【００２８】
試験例２
表１、２の実施例１〜３及び比較例１〜３に示すゼリー製剤を４０℃／７５％ＲＨ（ガラス瓶、密栓）の環境下で１ヶ月間保存し、ゼリー強度の変化を調べた。結果を表４に示した。ｐＨ３．４以上である実施例１〜３及び比較例２、３は、保存２月後も開始時の７０％以上のゼリー強度が保持されていた。これに対して、ｐＨ３．４未満の比較例１では開始時の３３％のゼリー強度であった。
【００２９】
【表４】
2011213622.tif 000005
【００３０】
試験例３
表１、２の実施例１及び比較例１、２、４に示すゼリー製剤（２ｇ）を使って、日本薬局の製剤総則及び一般試験法に準じて、試験液に溶出試験第１液を用いて溶出試験法第２法により溶出試験を行った。溶出したＬ−カルボシステインの含量はＨＰＬＣ法で行った。
表５に示すように実施例２では溶出開始後６０分間で、７０％を超える溶出を示し、いずれの比較例よりも優れた溶出を示した。
【００３１】
【表５】
2011213622.tif 000006