(57)【要約】【課題】  イプリフラボン及びカルシウム化合物を高濃度含有し、直打法により製造可能であり、かつ良好な物性を有する錠剤を得ること。【解決手段】  イプリフラボン及びカルシウム化合物を含有し、カルシウム化合物として少なくとも乳酸カルシウム又はその水和物を含有する直打錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イプリフラボン及びカルシウム化合物を含有し、カルシウム化合物として少なくとも乳酸カルシウム又はその水和物を含有する直打錠剤。
【請求項２】
カルシウム化合物として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及びＬ−アスパラギン酸カルシウム又はそれらの水和物から選択される１種以上、並びに乳酸カルシウム又はその水和物を含有する、請求項１に記載の直打錠剤。
【請求項３】
イプリフラボン及びカルシウム化合物を混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム混合した後、得られた混合物を直接打錠することを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載の直打錠剤の製造方法。
【請求項４】
イプリフラボン及びカルシウム化合物に、さらに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸及びカルメロースカルシウムを混合することを特徴とする請求項３に記載の直打錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分の組合せを工夫することにより、直打法により製造可能な錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イプリフラボンはイソフラボンの誘導体であり、骨のカルシウムが血液中に溶け出すのを抑えたり、骨を丈夫にするカルシトニンの分泌を促進したりすることで、骨粗鬆症の症状を改善することが知られている。食品から自然に摂取できるイプリフラボンはごくわずかであるためイプリフラボンを含有する錠剤等により摂取することが望まれている。また、カルシウム化合物をイプリフラボン等のイソフラボン誘導体とともに摂取すると摂取したカルシウムの体内への吸収が促進されることが知られていることから、イプリフラボンにカルシウム化合物をさらに配合することにより、骨粗鬆症の症状の更なる改善が期待される（特許文献１を参照）。
【０００３】
一方、イプリフラボンやカルシウム化合物の作用はマイルドであるため、１日の摂取量はイプリフラボンが約６００ｍｇ／日、カルシウム化合物がカルシウム換算で約５００ｍｇ／日と多量になる。これらの配合量のイプリフラボンとカルシウム化合物をできるだけ少ない錠剤で摂取することが、服用コンプライアンスの面から好ましいと思われるが、その場合，錠剤中に含まれるイプリフラボンやカルシウム化合物の量をできるだけ多くする必要がある。また、製造コストをできるだけ下げてより安価な製品を需用者に提供するという観点からは、製造工程が非常に簡略である直打法により錠剤を製造することが好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−５８４５２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
イプリフラボンやカルシウムを錠剤中に高濃度含んだ錠剤を直打法により製造しようとした場合、打錠時に杵に粉末が付着したり、またはキャピングが発生したりするという製造上の問題が生じてしまう。本発明の課題は、上記問題点を解決し、直打法により製造可能であり、かつ良好な物性を有する錠剤を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らが鋭意検討したところ、以外にも有効成分の１つであるカルシウム化合物を一定の組み合わせとすることにより、課題が解決することを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）イプリフラボン及びカルシウム化合物を含有し、カルシウム化合物として少なくとも乳酸カルシウム又はその水和物を含有する直打錠剤、
（２）カルシウム化合物として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及びＬ−アスパラギン酸カルシウム又はそれらの水和物から選択される１種以上、並びに乳酸カルシウム又はその水和物を含有する、（１）に記載の直打錠剤、
（３）イプリフラボン及びカルシウム化合物を混合し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム混合した後、得られた混合物を直接打錠することを特徴とする（１）〜（２）のいずれかに記載の直打錠剤の製造方法、
（４）イプリフラボン及びカルシウム化合物に、さらに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸及びカルメロースカルシウムを混合することを特徴とする（３）に記載の直打錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
有効成分の１つであるカルシウム化合物を一定の組み合わせとすることにより、打錠時に杵に粉末が付着したり、またはキャピングが発生したりするという製造上の問題が改善し、硬度及び崩壊時間ともに優れた錠剤が得られた。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
イプリフラボンとは、イソフラボン誘導体として合成された経口用骨粗鬆症治療剤であり、白色〜帯黄白色の結晶又は結晶性の粉末で、アセトニトリルにやや溶けやすく、メタノール又はエタノール（９９．５）にやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。
【００１０】
イプリフラボンの好ましい配合量は、素錠全体の５〜５０質量％であり、好ましくは１０〜３０質量％である。
【００１１】
カルシウム化合物とは、医薬品及び食品で使用可能な全ての天然カルシウム及びカルシウム塩から選ばれる１種以上を意味し、例えば、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、酢酸カルシウム、フッ化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルメロースカルシウム、コハク酸カルシウム、グルクロン酸カルシウム、ボレイ末、卵殻カルシウム、魚骨粉カルシウム、真珠カルシウム、珊瑚カルシウム、魚燐片カルシウム、牛骨カルシウム、帆立貝殻カルシウム、及び焼成カルシウムから選ばれる１種以上を意味する。また、これらの塩の水和物も本願発明に含まれる。
【００１２】
本発明における課題解決にあたって、錠剤中に乳酸カルシウム又はその水和物を含むことが必須である。ここで、乳酸カルシウム又はその水和物は、カルシウム換算量とした場合のカルシウム含有量が少ないため、錠剤中のカルシウム化合物は乳酸カルシウム又はその水和物単独ではなく、さらに他のカルシウム化合物をさらに配合することが好ましい。
【００１３】
カルシウム化合物の好ましい配合量は、素錠全体の６０〜９０質量％であり、好ましくは７０〜９０質量％である。
【００１４】
乳酸カルシウム又はその水和物の好ましい配合量は、素錠全体の５〜８０質量％であり、好ましくは２０〜７０質量％、特に好ましくは５０〜７０質量％である。
【００１５】
イプリフラボン及びカルシウム化合物の好ましい配合量は、素錠全体の８５質量％以上であり、好ましくは９０質量％以上である。
【００１６】
イプリフラボンと乳酸カルシウム水和物の錠剤中の配合比という観点からは、錠剤中の乳酸カルシウム水和物の量は、イプリフラボン１質量部に対して、２．５質量部以上、さらに好ましくは３質量部以上である。
【００１７】
１日の摂取量はイプリフラボンが約６００ｍｇ／日、カルシウム化合物がカルシウム換算で約５００ｍｇ／日が望ましく、錠剤中のカルシウム化合物の配合量は、カルシウム化合物中のカルシウム含有量に依存する。カルシウム換算量とした場合の、錠剤中の好ましいカルシウム量はイプリフラボン１質量部に対して、０．５〜２質量部、さらに好ましくは０．７〜１．２質量部である。
【００１８】
カルシウム換算量とは、カルシウム化合物中のカルシウム含有量を意味する。
【００１９】
例えば、
乳酸カルシウム水和物中のカルシウム量は乳酸カルシウム水和物全体の１３．０質量％、
炭酸カルシウム中のカルシウム量は炭酸カルシウム全体の４０．０質量％、
リン酸カルシウム中のカルシウム量はリン酸カルシウム全体の２９．５質量％、
Ｌ−アスパラギン酸カルシウム中のカルシウム量はＬ−アスパラギン酸カルシウム全体の１１．２質量％、
グルコン酸カルシウム中のカルシウム量はグルコン酸カルシウム全体の８．９質量％である。
【００２０】
１日あたりのカルシウムの摂取量が決まれば、１日あたりのカルシウム化合物の配合量が決定する。
【００２１】
本発明の直打錠剤は、錠剤として使用可能なあらゆる食品用成分（健康食品、栄養補助食品等を含む）及び医薬用成分を配合することが可能である。
【００２２】
本発明の直打錠剤は、イプリフラボン及びカルシウム化合物を配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により製造することができる。例えば、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、賦形剤として結晶セルロース、流動化剤として軽質無水ケイ酸、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを使用することができる。
【００２３】
直打錠剤とは、原料を混合し、造粒を行わずに混合粉末を打錠する直打法（直接打錠法）によって製造された錠剤を意味する。
【００２４】
素錠とは、コーティングを施していない打錠後直後の錠剤を意味する。この素錠をそのまま錠剤とすることもできるし、糖衣コーティング等をさらに施した錠剤とすることもできる。
【００２５】
本発明で配合する成分はそれぞれ固形製剤の製造時に通常使われる成分であるが、高濃度の有効成分を配合した際にも直打法で製造することができるという効果は本発明のカルシウム化合物を組み合わせた際に特異的に可能になったことである。
【００２６】
本発明における直打錠剤の好ましい物性とは、一定の硬度を有し、且つ崩壊時間の早い状態を意味する。
【００２７】
ここで、一定の硬度とは、錠剤の錠径により異なるが、例えば９ｍｍφの錠剤の場合、好ましくは８０Ｎ以上であり、さらに好ましくは９８Ｎ以上である。
【００２８】
ここで、早い崩壊時間とは、６錠の崩壊時間を第１５改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法に基づき、崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業社製）を用いて測定し、その平均値が好ましくは６０分以内、さらに好ましくは３０分以内である。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例、比較例及び試験例等を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
（製造例１）
実施例１及び比較例１
イプリフラボン、乳酸カルシウム水和物、炭酸カルシウムを表１記載の１錠あたりの割合で秤量し、ビニール袋中で混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを表１記載の１錠あたりの割合で添加し、３０メッシュの篩で整粒して打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００、市橋精機社製）によって、圧縮圧９．８ｋＮ、９ｍｍφ、２段Ｒ面の杵を用いて打錠して１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を得た。
（試験例１）
実施例１及び比較例１で得られた錠剤各１０錠の硬度を錠剤硬度計(Schleunieger-8M，Schleunieger社製)を用いて測定し、各平均値を錠剤硬度とした。また、実施例１及び比較例１で得られた錠剤各６錠の崩壊時間を第１５改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法に基づき、崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業社製）を用いて測定し、各平均値を崩壊時間とした。目視により打錠時のキャッピングの有無、打錠後の杵及び臼への付着の有無を確認した。各錠剤の錠剤硬度、崩壊時間及び付着の有無を表２に示す。
【００３０】
【表１】
2011236206.tif 000002
【００３１】
【表２】
2011236206.tif 000003
【００３２】
イプリフラボンに炭酸カルシウムを添加した比較例１では、キャッピングが発生した。得られた錠剤は、硬度が低く崩壊時間も９０分以上であった。それに対して、イプリフラボンに炭酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物を添加した実施例１及び２では、著しい改善効果が認められ、付着やキャッピングが生じることなく、目標硬度以上かつ崩壊時間の早い錠剤を得ることができた。
【００３３】
（製造例２）
イプリフラボン、乳酸カルシウム水和物、リン酸水素カルシウムを表３記載の１錠あたりの割合で秤量し、ビニール袋中で混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを表３に記載の１錠あたりの割合で添加し、３０メッシュの篩で整粒して打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００、市橋精機社製）によって、圧縮圧９．８ｋＮ、９ｍｍφ、２段Ｒ面の杵を用いて打錠して１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を得た。
（試験例２）
実施例３、４及び比較例２〜４で得られた錠剤各１０錠の硬度を錠剤硬度計(Schleunieger-8M，Schleunieger社製)を用いて測定し、各平均値を錠剤硬度とした。また、実施例３、４及び比較例２〜４で得られた錠剤各６錠の崩壊時間を第１５改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法に基づき、崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業社製）を用いて測定し、各平均値を崩壊時間とした。打錠後の杵及び臼を目視により、付着の有無を確認した。各錠剤の錠剤硬度、崩壊時間及び付着の有無を表４に示す。
【００３４】
【表３】
2011236206.tif 000004
【００３５】
【表４】
2011236206.tif 000005
【００３６】
イプリフラボンにリン酸水素カルシウムを添加した比較例２では、付着やキャッピングは見られなかったものの、崩壊時間が９０分以上であった。また、乳酸カルシウム水和物をイプリフラボンと同量添加した比較例３及びイプリフラボンの２．５倍量添加した比較例４では、崩壊時間が６０分以上であった。それに対して、乳酸カルシウム水和物を増量して添加した実施例３及び実施例４では、著しい改善効果が認められ、付着が生じることなく、崩壊時間の早い錠剤を得ることができた。
【００３７】
（製造例３）
イプリフラボン、乳酸カルシウム水和物、Ｌ-アスパラギン酸カルシウムを表５記載の１錠あたりの割合で秤量し、ビニール袋中で混合後、滑沢剤としてとしてステアリン酸マグネシウムを表５に記載の１錠あたりの割合で添加し、３０メッシュの篩で整粒して打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００、市橋精機社製）によって、圧縮圧９．８ｋＮ、９ｍｍφ、２段Ｒ面の杵を用いて打錠して１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を得た。
（試験例３）
実施例５及び比較例５、６で得られた錠剤各１０錠の硬度を錠剤硬度計(Schleunieger-8M，Schleunieger社製)を用いて測定し、各平均値を錠剤硬度とした。また、実施例５及び比較例５、６で得られた錠剤各６錠の崩壊時間を第１５改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法に基づき、崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業社製）を用いて測定し、各平均値を崩壊時間とした。目視により打錠時のキャッピングの有無、打錠後の杵及び臼への付着の有無を確認した。各錠剤の錠剤硬度、崩壊時間及び付着の有無を表６に示す。
【００３８】
【表５】
2011236206.tif 000006
【００３９】
【表６】
2011236206.tif 000007
【００４０】
イプリフラボンにＬ−アスパラギン酸カルシウムを２１７．８ｍｇ添加した比較例５では、著しい付着の発生により打錠することができなかった。またＬ−アスパラギン酸カルシウムを２８７．１ｍｇ添加した比較例６では、キャッピングが発生し打錠することができなかった。それに対して、イプリフラボンにＬ−アスパラギン酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物を添加した実施例５では、著しい改善効果が認められ、付着やキャッピングが発生することなく、硬度、崩壊時間ともに優れた錠剤が得られた。
【００４１】
（製造例４）
イプリフラボン、乳酸カルシウム水和物、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、賦形剤（結晶セルロース）、流動化剤（軽質無水ケイ酸）、崩壊剤（カルメロースカルシウム）を表７記載の１錠あたりの割合で秤量し、ビニール袋中で混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを表７記載の１錠あたりの割合で添加し、３０メッシュの篩で整粒して打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒をロータリー式打錠機（バーゴ１９、菊水製作所社製）によって、回転数３０ｒｐｍ、圧縮圧９．８ｋＮ、９ｍｍφ、２段Ｒ面の杵を用いて打錠して１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を得た。
（試験例４）
実施例６〜８及び比較例７〜９で得られた錠剤各１０錠の硬度を錠剤硬度計(Schleunieger-8M，Schleunieger社製)を用いて測定し、各平均値を錠剤硬度とした。また、実施例６〜８及び比較例７〜９で得られた錠剤各６錠の崩壊時間を第１５改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法に基づき、崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業社製）を用いて測定し、各平均値を崩壊時間とした。目視により打錠時のキャッピングの有無、打錠後の杵及び臼への付着の有無を確認した。各錠剤の錠剤硬度、崩壊時間及び付着の有無を表８に示す。
【００４２】
【表７】
2011236206.tif 000008
【００４３】
【表８】
2011236206.tif 000009
【００４４】
イプリフラボンに炭酸カルシウムを２１１．９ｍｇ添加した比較例７では、ホッパーからの打錠用顆粒の供給がされず，また著しい付着の発生により打錠することができなかった。イプリフラボンにリン酸水素カルシウムを２２６．８ｍｇ添加した比較例８では、打錠することはできたが、回転盤や杵及び臼への付着が発生し，崩壊時間が遅くなった。イプリフラボンにＬ−アスパラギン酸カルシウムを２７１．７ｍｇ添加した比較例９では、著しい付着の発生により打錠することができなかった。それに対して、イプリフラボンに炭酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物を添加した実施例６では、著しい改善効果が認められ、付着やキャッピングが発生することなく、硬度、崩壊時間ともに優れた錠剤が得られた。同様に、イプリフラボンにリン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム水和物を添加した実施例７及びイプリフラボンにＬ−アスパラギン酸カルシウムを添加した実施例８においても、著しい改善効果が認められ、付着やキャッピングが発生することなく、硬度、崩壊時間ともに優れた錠剤が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明により、イプリフラボン及びカルシウム化合物を高濃度含有し、直打法により製造可能であり、かつ良好な物性を有する錠剤を提供することが可能となった。