(57)【要約】      （修正有）【課題】生物学的に活性のある２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するための中間体及び方法、並びに種々の適用において該プロドラッグを使用する方法を提供する。【解決手段】多彩な生物活性を有するので、治療用途を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するのに有用な方法及び中間体、並びに、少なくとも部分的に、Ｆｃ受容体のシグナル伝達カスケードの活性化が介在する疾患の治療及び予防を含めた種々のインビトロ及びインビボのコンテキストで該プロドラッグを使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，４−ピリミジンジアミン部分及び少なくとも１つのプロ基Ｒｐを含むプロドラッグ化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシドであって、該プロ基Ｒｐが該２，４−ピリミジンジアミン部分の１級又は２級のアミノ窒素原子に共有結合している、プロドラッグ化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のプロドラッグ化合物であって、その塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを含む構造式（Ｉ）：
【化１】
2011236234.tif 000034
にしたがう化合物であり、
式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、互いに独立してＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２は、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）のシクロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたシクロヘキシル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された３〜８員のシクロヘテロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたフェニル及び１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された５〜１５員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１以上の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換されたＲａ、１以上の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂ及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１９は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ２０は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
各Ｒａは、ほかとは独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）のシクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）のアリール、フェニル、（Ｃ７〜Ｃ１６）のアリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ３）のハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ及び−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立して選択される好適な基であり；
各Ｒｃは、ほかとは独立して、保護基及びＲａから選択されるか、或いは、同一の窒素原子に結合する２つのＲｃがその窒素原子と一緒になって、５〜８員のシクロヘテロアルキル又はヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキル又はヘテロアリールは、必要に応じて１以上の同一又は異なった追加のヘテロ原子を含んでもよく、必要に応じて１以上の同一のもしくは異なったＲａ基で置換されてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、互いに独立して水素及びプロ基Ｒｐから選択され；
Ｒ２４は、水素、低級アルキル及びプロ基Ｒｐから選択され；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つがプロ基であるという条件で、
各ｍは、ほかとは独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、ほかとは独立して０〜３の整数である、プロドラッグ化合物。
【請求項３】
Ｒ５がフルオロである、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４】
Ｒ２が１以上の同一のもしくは異なったＲ８基で任意で置換されるフェニルである、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項５】
Ｒ２が３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルである、請求項４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項６】
Ｒ２が３，４，５−（トリメトキシ）フェニルである、請求項５に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項７】
ＹがＯであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれメチルであり、Ｒ１９とＲ２０が一緒になってオキソ基を形成する、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項８】
Ｒ２が１以上の同一のもしくは異なったＲ８基で任意で置換されるフェニルである、請求項７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項９】
Ｒ２が３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルである、請求項８に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が３，４，５−（トリメトキシ）フェニルである、請求項９に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１１】
Ｒ２１のみがプロ基Ｒｐである、請求項１０に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１２】
前記プロ基Ｒｐが、エステル、チオエステル、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、チオシリルエーテル、カーボネート、チオ尿素、アミド、チオアミド、カルバメート及び尿素結合のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１３】
前記プロ基Ｒｐが、ホスフェート基を含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１４】
前記プロ基Ｒｐが、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、もしくはそれらの塩を有し、式中、ｙは１〜３の範囲の整数であり、各Ｒｄは、他とは独立して、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び任意で置換された（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択され、ここで、任意の置換基が、互いに独立してヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリールオキシ、低級アルコキシアルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル及びハロゲンから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合する２つのＲｄはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８の炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成する、請求項１３に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１５】
前記プロ基Ｒｐが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ２）及びそれらの塩から選択される、請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１６】
前記プロ基Ｒｐが、リン酸エステル基を含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１７】
前記プロ基Ｒｐが、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＨ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、
【化２】
2011236234.tif 000035
及びそれらの塩から選択され、式中、各Ｒｅが、ほかとは独立して、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール（たとえば、フェニル、ナフチル、４−低級アルコキシフェニル、４−メトキシフェニル）、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル（たとえば、ベンジル、１−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエタン−１−イル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、及び−Ｓｉ（Ｒｄ）３から選択され、ここで、各Ｒｆは、ほかとは独立して水素、非置換又は置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択され、
各Ｒｇは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、各Ｒｈは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロへテロアルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル及び置換又は非置換の５〜１４員のヘテロアリールから選択され；ｚは０〜２の範囲の整数であり、Ｒｄ及びｙは、請求項１４に定義されるとおりである、請求項１６に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１８】
Ｒｐが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＨ及びそれらの塩から選択される、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１９】
構造（ＩＩＩ）：
【化３】
2011236234.tif 000036
を有する、請求項２に記載のプロドラッグ化合物であって、
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、フェニル、５〜１４員のヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル、ベンジル、７〜２０員のヘテロアリールアルキル、−ＯＲ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ及び−ＮＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、ここで、各Ｒは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、Ｒｐは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＨ及びそれらの塩から選択される、プロドラッグ化合物。
【請求項２０】
各Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２がそれぞれメトキシである、請求項１９に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載のプロドラッグ化合物及び許容可能なキャリア、賦形剤及び／又は希釈剤を含む、組成物。
【請求項２２】
その塩、水和物、溶媒和物及びＮ−オキシドを含む構造式（ＩＶ）：
【化４】
2011236234.tif 000037
にしたがう２，４−ピペリジンジアミン化合物を被験体に投与する方法であって、該方法は、請求項２に記載のプロドラッグを被験体に投与することを含み、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は請求項２に定義されるとおりであり、Ｙ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される、方法。
【請求項２３】
脱顆粒を阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体において細胞の脱顆粒を阻害する方法。
【請求項２４】
疾患が、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織の破壊に関連する疾患、組織の炎症に関連する疾患、炎症及び瘢痕から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が関節リウマチである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｓｙｋキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてＳｙｋキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２７】
Ｆｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害する方法。
【請求項２８】
前記Ｆｃ受容体が、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃεＲＩから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
自己免疫疾患を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体における自己免疫疾患、及び／又はそれと関連した１つ以上の症状を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
自己免疫疾患が、単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、及び全身性の自己免疫障害が関与すると呼ばれることが多い自己免疫疾患から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性アトピー性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
関節リウマチに罹患している被験体に、治療利益を提供するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を投与することを含む、被験体において関節リウマチを治療する方法。
【請求項３３】
投与されるプロドラッグ化合物の量が、インビトロアッセイで測定されるとき、薬剤のＳｙｋ阻害のＩＣ５０以上である対応する薬剤の血清濃度を達成するのに有効である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記プロドラッグ化合物が、構造式（Ｖ）：
【化５】
2011236234.tif 000038
にしたがう化合物、及び／又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
その塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドを含む、構造式（ＶＩ）：
【化６】
2011236234.tif 000039
に記載の構造を有する、請求項２に記載のプロドラッグを合成するのに有用な化合物であって、式中、
Ｙ３は、ＣＨ２、ＮＲ２６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ１及びＺ２は請求項２に定義されるとおりであり、
各Ｒ２６は、少なくとも１つのＲ２６が水素以外であるという条件で、ほかとは独立して水素及びリン含有のプロ基から選択される、化合物。
【請求項３６】
その塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドを含む、構造式（ＶＩＩ）：
【化７】
2011236234.tif 000040
に記載の化合物である、請求項３５に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ２、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は請求項１〜３５に定義されるとおりであり、Ｙ４は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される、化合物。
【請求項３７】
Ｒ２６が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）２及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）２及びそれらの塩から選択され、各Ｒｆは、同一であるか又は異なる低級アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2011236234.tif 000041
を有する、請求項３７に記載の化合物であって、式中、Ｒ２６が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２及びそれらの塩から選択される、化合物。
【請求項３９】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。
【請求項４０】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［ヒドロキシメチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、米国仮特許出願第６０／６４５，４２４号（２００５年１月１９日出願）および米国仮特許出願第６０／６５４，６２０号（２００５年２月１８日出願）に対する利益を主張する。これらの仮特許出願の両方の開示は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
２．分野
本開示は、生物学的に活性のある２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む医薬組成物、該プロドラッグを作製するための中間体及び合成方法、並びに、たとえば、種々の疾患の治療又は予防のような種々のコンテキストにおいて該プロドラッグ及び組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３．背景
たとえば、ＩｇＥに対する高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）及び／又はＩｇＧに対する高親和性受容体（ＦｃγＲＩ）のようなＦｃ受容体の架橋は、多数の有害事象を担う化学メディエータの放出を生じる、肥満細胞、好塩基球及びそのほかの免疫細胞におけるシグナル伝達カスケードを活性化する。たとえば、そのような架橋は、脱顆粒によって顆粒の貯蔵部位から、たとえばヒスタミンのようなＩ型（即時型）アナフィラキシー過敏反応の前もって形成されたメディエータの放出を導く。それはまた、ロイコトリエン、プロスタグランジン及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）を含むそのほかのメディエータの合成及び放出を導き、それらは、炎症反応において重要な役割を演じる。Ｆｃ受容体を架橋する際、合成され、放出される追加のメディエータには、サイトカイン及び一酸化窒素が挙げられる。
【０００４】
ＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩのようなＦｃ受容体を架橋することによって活性化されるシグナル伝達カスケードは、一連の細胞性タンパク質を含む。中でも、最も重要な細胞内シグナル伝達因子は、チロシンキナーゼである。そして、そのほかのシグナル伝達カスケードと同様にＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩ受容体を架橋することに関連するシグナル伝達経路に関与する重要なチロシンキナーゼは、Ｓｙｋキナーゼである（概説にはＶａｌｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，７５（４）：２５７−３６２，２００２（非特許文献１）を参照のこと）。
【０００５】
ＦｃεＲＩ及びＦｃγＲＩ受容体の架橋の結果として放出されるメディエータは、多数の有害事象の徴候を担う、又はそれに重要な役割を演じる。最近、ＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩのシグナル伝達カスケードを阻害し、無数の治療用途を有する種々の部類の２，４−ピリミジンジアミン化合物が発見されている。たとえば、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（特許文献１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（特許文献２）、２００３年７月２９日に出願された特許文献３、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（特許文献４）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（特許文献５）及び特許文献６を参照のこと。これらの化合物の多くが良好な生体利用率プロフィールを示す一方で、一部の例では、投与の特定の経路を介したその生体利用率が最適化されるようにその溶解性及びプロフィールを目的に合わせることが望ましくあり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／００２９９０２号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願番号第１０／６３１，０２９号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号明細書
【特許文献６】国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｖａｌｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，７５（４）：２５７−３６２，２００２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
４．要旨
本開示は、多彩な生物活性を有するので、治療用途を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するのに有用な方法及び中間体、並びに、少なくとも部分的に、Ｆｃ受容体のシグナル伝達カスケードの活性化が介在する疾患の治療及び予防を含めた種々のインビトロ及びインビボのコンテキストで該プロドラッグを使用する方法を提供する。
【０００９】
プロドラッグは一般に、１以上の１級又は２級のアミン基の窒素原子にて、使用の条件下で代謝し、さもなければ変換して活性のある２，４−ピリミジンジアミンを生じるプロ基Ｒｐで置換される生物学的に活性のある２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む。いくつかの実施態様では、プロ基Ｒｐは、リン含有のプロ基である。いくつかの実施態様では、プロ基には、使用の条件下で代謝されて、不安定なα−ヒドロキシメチル、α−アミノメチル又はα−チオメチルの中間体を生じ、次いでさらに、インビボで代謝されて、活性型の２，４−ピリミジンジアミン製剤を生じる基又は部分が挙げられる。いくつかの実施態様では、プロ基には、使用の条件下で代謝し、活性型の２，４−ピリミジンジアミン製剤を生じるα−ヒドロキシアルキル、α−アミノアルキル又はα−チオアルキル、たとえば、α−ヒドロキシメチル、α−アミノメチル、α−チオメチルの部分が挙げられる。たとえば、いくつかの実施態様では、プロ基Ｒｐは、式、−ＣＲｄＲｄ−ＡＲ３のものであり、Ｒｄは、ほかとは独立して、水素、シアノ、任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）のアルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）のパーフルオロアルキル、任意で置換された（Ｃ７〜Ｃ３０）のアリールアルキル及び任意で置換された６〜３０員のヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、ここで、任意の各置換基は、ほかとは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアルキルから選択されるか、あるいは２つのＲｄはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８の炭素原子を含有するシクロアルキルを形成し；Ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ５０から選択され、ここで、Ｒ５０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びシクロへテロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３と組み合わせられ、及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成し、Ｒ３は、インビボで代謝されて、Ｒｄ及びＡが上記と同義の式−ＣＲｄＲｄ−ＡＨの基を生じることができる基を表す。
【００１０】
Ｒ３の独自性は、それが、所望の使用条件、たとえば、胃で見い出される酸性条件及び／又はインビボで見い出される酵素条件のもとで代謝されて、Ａ及びＲｄが上記と同義の式−ＣＲｄＲｄ−ＡＨの基を形成するという条件で、決定的ではない。従って、当業者は、Ｒ３が事実上既知の又は後で発見されたヒドロキシル、アミン又はチオール保護基を含むことができることを十分に理解するであろう。好適な保護基の非限定例は、たとえば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ(１９９１年)に見い出すことができる（特に、アルコール類は１０〜１４２ページ、チオール類は２７７〜３０８ページ、アミン類は３０９〜４０５ページ、その開示を参照によって本明細書に組み入れる）。
【００１１】
特定の実施態様では、Ｒ３は、Ａと共に、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、又は尿素結合、Ｒが水素、アルキル、アリール、アリールアルキル若しくは金属塩（たとえば、ナトリウム、リチウム、カリウム）である−ＯＣＨ２ＳＯ３Ｒ；Ｇが存在しないか、−ＯＰＯ３−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＣＯ２−であり、Ｒ５１が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロへテロアルキル若しくはシクロへテロアルキルアルキルであり、Ｍが、対イオン、普通、ハライドイオンなど（酢酸塩、硫酸塩、ホスフェート等）である−ＧＣＨ２＋Ｎ（Ｒ５１）３Ｍを含む。具体的な例示となる実施態様には、Ｒ３が、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ及び−ＳｉＲｆＲｆＲｆから選択されるプロ基、Ｒｐが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｒｆは、そのほかから独立して、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換された低級へテロアルキル、任意で置換された低級シクロアルキル、任意で置換された低級へテロシクロアルキル、任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）のアリール、任意で置換された５〜１０員のヘテロアリール、任意で置換された（Ｃ７〜Ｃ１８）のアリールアルキル、及び任意で置換された６〜１８員のヘテロアリールアルキルから選択される。特定の実施態様では、各Ｒｆは同一である。
【００１２】
投与の特定の様式に最適化されるべき、基礎を成す活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物の水溶解性及びそのほかのプロフィールを目的に合わせるようにプロ基、Ｒｐの独自性を選択することができる。インビボの特定の臓器及び／又は組織、たとえば、消化管内で、血中及び／又は血清中で、又は肝臓のような特定の臓器に存在する酵素を介しての除去を提供するようにそれを選択することもできる。
【００１３】
いくつかの実施態様では、リン含有のプロ基であるプロ基、Ｒｐは、エステラーゼ、リパーゼ及び／又はホスファターゼのような酵素によってインビトロで切断することができるホスフェート部分を含む。そのような酵素は、たとえば、胃及び消化管、血液及び／又は血清に存在し、事実上、すべての組織及び臓器に、生体全体にわたって広く存在する。そのようなホスフェート含有のプロ基、Ｒｐは一般に、基礎を成す活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物の水溶解性を高め、そのようなホスフェート含有のプロ基を、水溶解性が望ましい投与の様式、たとえば、経口、頬内、静脈内、筋肉内及び眼内の投与様式に理想的に適するようにする。
【００１４】
いくつかの実施態様では、プロドラッグ中の各ホスフェート含有のプロ基、Ｒｐは、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）のもの又はその塩であり、式中、Ｒｄは前記と同義であり、ｙは１〜３の範囲、通常１又は２の整数である。特定の実施態様の１つでは、各Ｒｄは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のメチル及び置換又は非置換のベンジルから選択される。別の特定の実施態様では、各Ｒｄは、ほかとは独立して、水素及び非置換の低級アルキルから選択される。具体的な例示となるホスフェート含有のプロ基、Ｒｐには、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）及び／又は相当する塩が挙げられる。
【００１５】
操作の理論によって束縛されることを意図しないが、例示となるホスフェート含有のプロ基、Ｒｐにおいてｙが１である場合、ホスフェート含有のプロドラッグは、ホスファターゼ、リパーゼ及び／又はエステラーゼのような酵素によってインビボで相当するヒドロキシメチルアミンに変換され、それは次いでホルムアルデヒドの除去によりインビボでさらに代謝されて活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤化合物を生じると考えられる。ホスフェート及びホルムアルデヒドの代謝副産物は無害である。
【００１６】
例示となるホスフェート含有のプロドラッグにおいてｙが２である場合、さらにアセトアルデヒドとホスフェートに代謝されるエノールホスフェートの除去によってプロドラッグはインビボで活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤化合物に代謝されると考えられる。ホスフェート及びアセトアルデヒドの代謝副産物は無害である。
【００１７】
当業者は、特定の種類の前駆体がインビボでホスフェート基に変換されうることを十分に理解するであろう。そのような前駆体には、限定ではなく例示目的で、リン酸エステル、亜リン酸塩及び亜リン酸エステルが挙げられる。たとえば、亜リン酸塩はインビボでホスフェートに代謝される。リン酸エステルはインビボでホスフェートに加水分解される。亜リン酸エステルはインビボでリン酸エステルに酸化され、次いで、インビボでホスフェートに加水分解されうる。これらホスフェート前駆体基のインビボでホスフェートに変換する能力の結果、プロドラッグは、そのようなホスフェート前駆体を含むプロ基を含むこともできる。いくつかの実施態様では、ホスフェート前駆体基は、最初にホスフェートプロドラッグに変換されることなく、直接、活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤に代謝されてもよい。ほかの実施態様では、そのようなホスフェート前駆体を含むプロ基を含むプロドラッグは、先ず、相当するホスフェートプロドラッグに代謝され、次いで、上述のようにヒドロキシメチルアミンを介して活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤に代謝する。
【００１８】
いくつかの実施態様では、そのようなホスフェート前駆体基は、リン酸エステルである。リン酸エステルは、非環式又は環状であることができ、リン酸三エステル又はリン酸二エステルであることができる。そのようなエステルは一般に、相当するホスフェート酸プロドラッグ及び、相当する活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物よりも水溶解性が低いので、限定ではなく例示目的で、吸入による投与を含む、低い水溶解性が望ましい場合、活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグの送達様式に通常好適である。プロドラッグの溶解性は、具体的には、リン酸エステルにおけるエステル化基の数及び独自性を適宜選択することによって投与の特定の様式に誂えることができる。
【００１９】
リン酸エステル基が相当するホスフェート基に代謝するメカニズムは、エステル化部分を適宜選択することによって制御することができる。たとえば、特定のエステルは酸（又は塩基）に不安定であり、胃や消化管で見られる酸性条件下で相当するホスフェートを生じることは周知である。リン酸エステルプロドラッグにとって、消化管で相当するホスフェートプロドラッグに代謝することが望ましい例（たとえば、プロドラッグが経口投与される場合）では、酸に不安定なリン酸エステルプロ基を選択することができる。リン酸エステルのそのほかの種類は、酸及び塩基に安定であり、生体の特定の組織及び臓器で見い出される酵素を介して相当するホスフェートに変換される（たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＥｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２６：５１５４−５１６３，２００４に記載された種々の環状リン酸エステルを参照のこと。）。インビボの所望の標的組織又は、場所の中でリン酸エステルプロドラッグを相当するホスフェートプロドラッグに変換することが望ましい例では、所望の代謝プロフィールを有するリン酸エステルを選択することができる。
【００２０】
いくつかの実施態様では、プロドラッグにおける各リン酸エステル含有のプロ基Ｒｐは、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）若しくは−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）の非環式リン酸エステル、又はその塩であり、式中、Ｒｅは、ほかとは独立して、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール（たとえば、フェニル、ナフチル、４−低級アルコキシフェニル、４−メトキシフェニル）、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル（たとえば、ベンジル、１−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエタン−１−イル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、及び−Ｓｉ（Ｒｄ）３から選択され、Ｒｄ、Ｒｆ及びｙは上記と同義である。特定の実施態様では、各Ｒｄは、水素及び非置換の低級アルキルから選択され、及び／又は各Ｒｅは、非置換の低級アルカニル又はベンジルである。具体的な例示となるリン酸エステルプロ基には、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒｅは、低級アルカニル、ｉ−プロピル及びｔ−ブチルから選択される。
【００２１】
そのほかの実施態様では、各リン酸エステル含有のプロ基Ｒｐは、式：
【００２２】
【化９】
2011236234.tif 000002
の環状リン酸エステルであり、式中、各Ｒｇは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、各Ｒｈは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロへテロアルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル及び置換又は非置換の５〜１４員のヘテロアリールから選択され；ｚは０〜２の範囲にある整数であり、Ｒｄとｙは以前定義したとおりである。特定の実施態様では、各リン酸エステル含有のプロ基Ｒｐは、式：
【００２３】
【化１０】
2011236234.tif 000003
の環状リン酸エステルであり、式中、Ｒｄ、Ｒｈ及びｙは以前定義したとおりである。
【００２４】
そのような環状リン酸エステルプロ基を含む環状リン酸エステルプロドラッグが、インビボで活性型薬剤化合物に代謝するメカニズムは、部分的には、Ｒｈ置換基の独自性に依存する。たとえば、各Ｒｈが、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択される環状リン酸エステルプロ基は、インビボでエステラーゼによって切断される。従って、いくつかの実施態様では、環状リン酸エステルプロ基は、エステラーゼによってインビボで切断可能であるように選択される。そのような環状リン酸エステルプロ基の具体例には、以下：
【００２５】
【化１１】
2011236234.tif 000004
から選択されるプロ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
或いは、Ｒｈ置換基が、置換又は非置換のアリール、アリールアルキル及びヘテロアリール基であるプロ基を有する環状リン酸エステルプロドラッグは、通常エステラーゼでは切断されないが、代わりに肝臓に存在するチトクロームＰ４５０酵素のような酵素によって活性型プロドラッグに代謝される。たとえば、肝臓に優勢に発現されるチトクロームＰ４５０酵素（ＣＹＰ）によって触媒される酸化的切断反応を受ける一連の環状リン酸エステルヌクレオチドプロドラッグは、Ｅｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：５１５４−５１６３，２００４に記載されている。いくつかの実施態様では、環状リン酸エステルプロ基は、肝臓で発現されるＣＹＰ酵素によってそれらが切断可能であるように選択される。そのような環状リン酸エステル含有のプロ基Ｒｐの具体的な例示となる実施態様は、Ｒｈがフェニル、３−クロロフェニル、４−ピリジル及び４−メトキシフェニルから選択される式：
【００２７】
【化１２】
2011236234.tif 000005
を有するプロ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
当業者が十分に理解するように、亜リン酸塩及び亜リン酸エステルはインビボで酸化を受けて相当するホスフェート及びリン酸エステル類縁体を生じる。そのような反応は、たとえば、オキシダーゼ酵素、オキソレダクターゼ酵素及びそのほかの酸化酵素によってインビボで行われうる。従って、リン含有のプロ基Ｒｐには、上述のホスフェート及びリン酸エステルのプロ基の亜リン酸塩及び亜リン酸エステル類縁体も挙げることができる。いくつかの実施態様では、リン含有のプロ基Ｒｐには、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｅ）及び−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、又はその塩が挙げられるが、それらに限定されず、式中、Ｒｄ、Ｒｅ及びｙは以前定義されたとおりである。具体的な例示となる実施態様には、Ｒｄが、そのほかとは独立して水素及び非置換の低級アルキルから選択され、及び／又は各Ｒｅが、そのほかとは独立して非置換の低級アルカニル及びベンジルから選択される基が挙げられる。具体的な例示となる非環式の亜リン酸塩及び亜リン酸エステルのプロ基には、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）（ＯＨ）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｅ）、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）が挙げられるが、これらに限定されず、各Ｒｅは、低級アルカニル、ｉ−プロピル及びｔ−ブチルから選択される。具体的な例示となる環状亜リン酸エステルのプロドラッグには、上述の環状リン酸エステルプロ基の亜リン酸類縁体が挙げられる。概念的には、そのような亜リン酸塩及び／又は亜リン酸エステルのプロ基を含むプロドラッグ化合物は、相当するホスフェート及びリン酸エステルのプロドラッグのプロドラッグと考えることができる。
【００２９】
上記で言及したように、特定のホスフェート含有のプロドラッグは、相当するヒドロキシメチルアミンを介してインビボで代謝すると考えられる。これらヒドロキシメチルアミン類はインビボで相当する活性２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝するが、それらはｐＨ７で安定であり、ヒドロキシアルキル含有のプロドラッグとして調製し、投与することができるいくつかの実施態様では、そのようなプロドラッグの各ヒドロキシアルキル含有のプロ基Ｒｐは、式、−ＣＲｄＲｄ−ＯＨのものであり、Ｒｄは以前定義されたとおりである。具体的な例示となるヒドロキシアルキル含有のプロ基Ｒｐは−ＣＨ２ＯＨである。
【００３０】
生物活性を有するので治療活性も有する事実上既知の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、利用可能な１級又は２級アミンにて、本明細書で記載されるような１以上のプロ基Ｒｐによって保護することができる。好適な活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物は、たとえば、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に記載されており、その開示を参照によって本明細書に組み入れる。そのような２，４−ピリミジンジアミン化合物では、プロ基Ｒｐは、たとえば、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素原子、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素原子及び／又は２，４−ピリミジンジアミン化合物における置換基に含まれる１級又は２級の窒素原子を含む任意の利用可能な１級又は２級アミンに結合することができる。ホスフェート含有のプロ基Ｒｐの使用は、生理学的条件下で低い水溶解性（たとえば、約１０μｇ／ｍＬ未満の溶解度）を示す２，４−ピリミジンジアミン化合物にとって特に有用である。操作の理論に束縛されることを意図しないが、ホスフェート含有のプロ基は、経口投与される場合、基礎を成す活性２，４−ピリミジンジアミン化合物の溶解性を助け、言い換えれば、生体利用率を高めると考えられる。ホスフェートプロ基Ｒｐは、基礎を成す活性型薬剤の取り込みを可能にする消化管で見い出されるホスファターゼ酵素によって代謝されると考えられる。
【００３１】
星印で強調した（化合物４）環窒素原子にて式、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のプロ基Ｒｐを含むように製剤化した場合、以下に説明する特定の、生物学的に活性のある２，４−ピリミジンジアミン化合物（化合物１）の水溶解性及び経口生体利用率が劇的に増大することが発見された。
【００３２】
【化１３】
2011236234.tif 000006
重要なことに、生理的条件下で水性緩衝液にて活性型薬剤（化合物１）の水溶解性は、約１〜２μｇ／ｍＬの範囲であるが、相当するホスフェートプロドラッグ（化合物４）の溶解性は同一条件下で５ｍｇ／ｍＬを超え、又はおよそ２０００倍大きい。この増加した水溶解性によって消化管でさらに良好な溶解が得られ、それによって経口投与を円滑にする。同様に乏しい水溶解性を有するほかの活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ホスフェートプロドラッグとして製剤化された場合、水溶解性及び経口生体利用率で同様の増大を呈することが期待される。
【００３３】
上記で言及したように、リン酸エステルプロドラッグは一般に、相当するホスフェートプロドラッグよりも水溶解性が低く、従って、低い水溶解性が所望である場合、たとえば、吸入による投与への適用に一般に有用である。亜リン酸エステル及び亜リン酸塩のプロドラッグの相対的な水溶解性について同じことが通用する。
【００３４】
いくつかの実施態様では、本明細書で記載されるプロドラッグは、二環式環の窒素原子、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素及び／又は２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素の１以上にて本明細書で記載されるような少なくとも１つのプロ基Ｒｐを含む置換又は非置換の窒素含有二環式環によって、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素にて置換される２，４−ピリミジンジアミン化合物である。具体的な説明的例示となる実施態様では、プロドラッグは構造式（Ｉ）に従った化合物であり、その塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドを含む。
【００３５】
【化１４】
2011236234.tif 000007
式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、互いに独立してＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２は、任意で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、低級へテロアルキル、低級シクロへテロアルキル、アリール、フェニル又はヘテロアリール基であり；
Ｒ５は、たとえば、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル又はトリフルオロメチル基のような負の電荷を有する基であり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１９は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ２０は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して水素及び本明細書で記載されるようなプロ基Ｒｐから選択され；
Ｒ２４は、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つがプロ基Ｒｐでなければならないという条件で、本明細書で記載されるような水素、低級アルキル及びプロ基Ｒｐから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが、上記で例示された具体的なプロ基の１つであり、Ｒ２４は水素である。いくつかの実施態様では、Ｒ２１が上記で例示された具体的なプロ基の１つであり、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は水素である。いくつかの実施態様では、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、上記で例示された具体的なプロ基の１つであり、Ｒ２４は低級アルキルである。
【００３６】
別の局面では、本開示は、本明細書で記載される１以上のプロドラッグ及び適当なキャリア、賦形剤又は希釈剤を含む組成物を提供する。キャリア、賦形剤又は希釈剤の正確な性質は、組成物に対する所望の使用に依存し、獣医用途に好適又は許容可能なものからヒトでの使用に好適又は許容可能なものまでの範囲であってもよい。組成物は必要に応じて１以上の追加の化合物を含んでもよい。
【００３７】
その上別の局面では、本開示は、本明細書で記載されるプロドラッグを合成するのに有用な中間体を提供する。ホスフェート又は亜リン酸塩を含有するプロドラッグの場合では、中間体は一般に、特定された条件下で選択的に取り外し可能である保護基によって、ホスフェート及び／又はを含有するプロ基の酸素原子が覆い隠されるプロドラッグを含む。いくつかの実施態様では、保護基は、穏やかな酸性条件下で選択的に取り外し可能である。いくつかの実施態様では、中間体は、それ自体、活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝されうるプロドラッグであるリン酸エステル又は亜リン酸エステルである。例示的な実施態様の１つでは、中間体には、各Ｒｐプロ基が、ほかとは独立して、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）（ＯＲｉ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）（ＯＨ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＲｉ）（ＯＲｉ）、又は−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＲｉ）（ＯＨ）のものであるプロドラッグが挙げられ、Ｒｉは、ほかとは独立して、低級の非置換アルカニル、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換のベンジルから選択され、Ｒｄとｙは以前定義したとおりである。特定の実施態様では、中間体には、各Ｒｉが、ほかとは独立して、低級直鎖アルカニル、低級分枝鎖アルカニル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル及び低級環状アルカニルから選択されるリン酸エステル及び／又は亜リン酸エステルが挙げられる。
【００３８】
いくつかの実施態様では、中間体は、１級又は２級アミン基の窒素原子にて、式、−ＣＲｄＲｄ−ＡＨ（Ｒｄ及びＡは以前定義したとおり）の基によって置換される活性型２，４−ピリミジンジアミンを含む。
【００３９】
さらに別の局面では、本開示は、本明細書で記載される中間体及び／又はプロドラッグを合成する方法を提供する。ホスフェート含有のプロドラッグは、活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を、リン酸エステルハライド、たとえば、式、Ｘ−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｊ）（ＯＲｊ）又はＸ−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｊ）（ＯＨ）（式中、各Ｒｊは、ほかとは独立して、選択的に取り外し可能な保護基であり、Ｘは、たとえば、クロリドのようなハライドであり、Ｒｄとｙは以前定義したとおりである）と反応させることによって合成することができる。いくつかの実施態様では、各Ｒｊは、以前定義したようなＲｅである。選択的に取り外し可能な保護基、Ｒｊの取り外しによってホスフェートプロドラッグが得られる。いくつかの実施態様では、各Ｒｊは、同一であり、低級の直鎖アルキル、低級の分枝鎖アルキル及び低級のシクロアルキルから選択される。いくつかの実施態様では、各Ｒｊは、イソプロピル又はｔ−ブチルである。中間体の混合物が得られる、たとえば、異なった数のプロ基又は２，４−ピリミジンジアミン分子の異なった位置でのプロ基を含有する中間体の混合物が得られる実施態様では、標準的な分離及び／又は単離の技法（たとえば、カラムクロマトグラフィ）を用いて、所望の中間体を混合物から単離することができる。或いは、標準的な分離及び／又は単離の技法を用いて、様々なプロドラッグの混合物から所望のプロドラッグを単離することができる。
【００４０】
活性型２，４−ピリミジンジアミンを、リン酸エステルハライド、たとえば、式、Ｘ−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）又はＸ−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）（式中、Ｘ、Ｒｄ、ｙ及びＲｅは以前定義したとおりである）のリン酸エステルハライドと反応させることによって、類似した様式にて非環式のリン酸エステルプロドラッグを得ることができる。この例では、エステル化基Ｒｅの取り外しは必要ではない。
【００４１】
相当する亜リン酸エステルハライド、たとえば、式、Ｘ−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＲｊ）（ＯＲｊ）、Ｘ−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＲｅ）（ＯＨ）、Ｘ−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）（式中、Ｘ、Ｒｄ、ｙ、Ｒｅ及びＲｊは以前定義したとおりである）の亜リン酸エステルハライドから類似の様式において非環式の亜リン酸塩及び亜リン酸エステルのプロドラッグを調製することができる。
【００４２】
環状のリン酸エステル及び亜リン酸エステルのプロドラッグは、活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を、相当する環状リン酸エステル又は亜リン酸エステルハロゲン化合物、たとえば、式：
【００４３】
【化１５】
2011236234.tif 000008
の環状リン酸エステルハロゲン化合物、又は式：
【００４４】
【化１６】
2011236234.tif 000009
の環状亜リン酸エステルと反応させることによって調製することができ、式中、Ｘ、Ｒｄ、ｙ、ｚ、Ｒｇ及びＲｈは以前定義したとおりである
Ｒｐが−ＣＲｄＲｄ−ＡＲ３である実施態様は、従来の方法を用いて相当する２，４−ピリミジンジアミン薬剤から調製することができる。たとえば、ＡがＯである場合、活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を、Ｒｄが以前定義されたとおりである式、Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄのアルデヒド又はケトンと反応させて相当するヒドロキシメチルアミン中間体（Ｒｐが−ＣＲｄＲｄ−ＯＨである場合）を得ることによって、中間体を合成することができる。次いで、標準的な技法を用いて、ヒドロキシメチルアミン中間体をプロドラッグに変換することができる。Ｒｐの定義に従って、ヒドロキシメチルアミン中間体も本発明のプロドラッグである。たとえば、２級アミンを含有するそのほかの薬剤物質をホルムアルデヒドに添加して相当する単離可能なヒドロキシメチルアミン付加体を得ている、Ｂａｎｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，７０（８）：８５０−８５４，１９８１；Ｂａｎｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，７０（８）：８５５−８５６，１９８１；Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７（６）：６８５−６９１，１９８９。或いは、ヒドロキシアルキル含有のプロドラッグは、先ず、活性型２，４−ピリミジンジアミンを、ビス−官能性の求電子性物質、たとえば、式、Ｘ１−ＣＲｄＲｄ−Ｘ２（Ｘ１は第１のハライドであり、Ｘ２は第２のハライドであり、Ｒｄは以前定義したとおりである）のハライドと反応させることによって２工程において調製することができる。具体的な例示となる実施態様では、ハライドは、式Ｉ−ＣＲｄＲｄ−Ｃｌのものである。次いで標準的な技法を用いて反応しなかったハライドをヒドロキシル化してヒドロキシアルキル含有のプロドラッグを得る。
【００４５】
ＡがＯ、Ｓ、ＮＲ５０であるプロドラッグは、相当するＮ−メチルリン酸エステルから合成することができる。この実施態様に従って、リン酸エステル基は、Ｒ３及びＡが以前定義されたとおりである式Ｒ３−ＡＨの基で置換されて、以下でさらに詳細に議論されるようなプロドラッグを得る。
【００４６】
本明細書で記載されるプロドラッグの多く、及び特に構造式（Ｉ）に係るプロドラッグは、代謝して、たとえば、肥満細胞、好塩基球、好中球及び／又は好酸球のような免疫細胞の脱顆粒の強力な阻害剤である２，４−ピリミジンジアミン化合物を得る。同様の生物活性を発揮し、本明細書で記載されるようなプロドラッグとして製剤化することができ、本明細書で記載される種々の方法で使用されることができる追加的な２，４−ピリミジンジアミン化合物は、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に記載されており、参照によってその開示を本明細書に組み入れる。従って、その上別の局面では、本開示は、そのような細胞の脱顆粒を調節する方法、特にそれを阻害する方法を提供する。該方法には一般に、脱顆粒する細胞を、細胞の脱顆粒を調節する又は阻害するのに有効な量の本明細書で記載される好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び／又は組成物と接触させることが関与する。該方法は、プロ基が代謝して活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触が行われるという条件でのインビトロのコンテキストで、又は細胞の脱顆粒を特徴とする、それが原因となる又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けられた治療的アプローチとしてのインビボのコンテキストで実施されてもよい。
【００４７】
操作の理論に束縛されることを意図しないが、生化学的データによって、ＩｇＥに対する高親和性Ｆｃ受容体（ＦｃεＲＩ）及び／又はＩｇＧに対する高親和性Ｆｃ受容体（ＦｃγＲＩ）の架橋によって開始されるシグナル伝達カスケードを少なくとも部分的に遮断する又は阻害することによって、これら活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くはその脱顆粒阻害作用を発揮することが確認されている（たとえば、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿）を参照のこと。参照によってその開示を本明細書に組み入れる）。実際、これらの活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃεＲＩが介在する及びＦｃγＲＩが介在する脱顆粒の双方の強力な阻害剤である。その結果、本明細書に記載されるプロドラッグは、マクロファージ、肥満細胞、好塩基球、好中球及び又は好酸球を含むが、これらに限定されない、ＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩ受容体を発現している細胞種におけるこれらＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害するのに使用されてもよい。
【００４８】
方法によって、そのようなＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを活性化した結果として生じる下流の過程の調節、特に阻害も可能になる。そのような下流の過程には、ＦｃεＲＩが介在する及び／又はＦｃγＲＩが介在する脱顆粒、サイトカインの産生及び／又はロイコトリエン及びプロスタグランジンのような脂質メディエータの産生及び／又は放出が挙げられるが、これらに限定されない。方法には一般に、上記で議論した細胞種の１つのようなＦｃ受容体を発現している細胞を、Ｆｃ受容体によるシグナル伝達カスケード及び／又はこのシグナル伝達カスケードの活性化によって達成される下流の過程を調節する又は阻害するのに十分な量の、本明細書で記載されるプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び／又はそれらの組み合わせと接触させることが関与する。方法は、プロ基が代謝して活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触することが行われるという条件でインビトロコンテキストで実践されてもよく、或いは、Ｆｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを特徴とする、原因とする、若しくはそれに関連する疾患、たとえば、脱顆粒の際、顆粒特異的な化学メディエータの放出、サイトカインの放出及び／又は合成及び／又はロイコトリエン及びプロスタグランジンのような脂質メディエータの放出及び／又は合成によって達成される疾患の治療又は予防に向けた治療的アプローチとしてインビボのコンテキストで実践されてもよい。
【００４９】
さらに別の局面では、本開示は、ＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩによるシグナル伝達カスケードのようなＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを活性化した結果としての化学メディエータを特徴とし、原因とし、若しくはそれに関連する疾患を治療する及び／又は予防する方法を提供する。方法は、獣医のコンテキストにて動物において、又はヒトにおいて実践されてもよい。方法には一般に、動物被験体又はヒトに、疾患を治療又は予防するのに有効な量の、本明細書で記載されるプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び／又はそれらの組み合わせを投与することが関与する。以前議論したように、特定の免疫細胞におけるＦｃεＲＩ又はＦｃγＲＩ受容体によるシグナル伝達カスケードの活性化は、多種多様な疾患の医薬メディエータである種々の化学物質の放出及び／又は合成につながる。本発明の方法に従って、これらの疾患のいかなるものが治療されても、又は予防されてもよい。
【００５０】
たとえば、肥満細胞及び好塩基球では、ＦｃεＲＩ又はＦｃγＲＩによるシグナル伝達カスケードの活性化は、脱顆粒の過程を介して、アトピー反応及び／又はＩ型過敏症反応の予備形成されたメディエータ（たとえば、ヒスタミン、たとえば、トリプターゼのようなプロテアーゼ）の即時型（受容体の活性から１〜３分以内）の放出をもたらす。そのようなアトピー反応／又はＩ型過敏症反応には、環境及びそのほかのアレルゲン（たとえば、花粉、昆虫及び／又は動物の毒、食物、薬剤、造影剤など）に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害及び特定の消化管障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
脱顆粒を介した予備形成されたメディエータの即時型放出に続いて、とりわけ、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジン及びロイコトリエン（たとえば、ＬＴＣ４）を含むそのほかの種々の化学メディエータの放出及び／又は合成、並びにたとえば、ＴＮＦα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３などのようなサイトカインの新規合成及び放出がある。これら２つの過程の最初は、受容体の活性化に続いておよそ３〜３０分で起き、後者は受容体の活性化に続いておよそ３０分〜７時間で起きる。これら「後期」のメディエータは、部分的には上記で列記したアトピー反応／又はＩ型過敏症反応の慢性症状を担うと考えられ、さらに、炎症及び炎症性疾患（たとえば、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙攣性結腸など）、軽い瘢痕（たとえば、強皮症、増大した線維症、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再潅流の傷害、及び心筋梗塞後）、並びに複合乾燥症又は乾燥症候群の化学メディエータである。これらの疾患はすべて、本明細書に記載される方法に従って治療されてもよいし、又は予防されてもよい。
【００５２】
本明細書で記載される方法に従って治療することができる又は予防することができる追加の疾患には、好塩基球及び／又は肥満細胞の病態に関連する疾患が挙げられる。そのような疾患の例には、強皮症のような皮膚の疾患、心筋梗塞後のような心臓疾患、肺の筋肉変化又はリモデリング及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患、炎症性腸症候群（痙攣性結腸）のような消化管の疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び免疫性血小板減少紫斑症が挙げられるが、これらに限定されない。活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くは、チロシンキナーゼ、Ｓｙｋキナーゼの強力な阻害剤でもある。そのような２，４−ピリミジンジアミンの例は、たとえば、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に記載されており、その開示を参照によって本明細書に組み入れる。従って、さらに別の局面では、本開示は、Ｓｙｋキナーゼの活性を調節する、特に阻害する方法を提供する。方法には一般に、Ｓｙｋキナーゼ又はＳｙｋキナーゼを含む細胞を、Ｓｙｋキナーゼ活性を調節する又は阻害するのに有効な量の好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び／又は組成物と接触させることが関与する。実施態様の１つでは、Ｓｙｋキナーゼは、単離された又は組換えのＳｙｋキナーゼである。別の実施態様では、Ｓｙｋキナーゼは、たとえば、肥満細胞又は好塩基球のような細胞によって発現される内因性の又は組換えのＳｙｋキナーゼである。該方法は、プロ基が代謝して活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触が行われるという条件でのインビトロコンテキストで、又はＳｙｋキナーゼ活性を特徴とする、それが原因となる又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けられた治療的アプローチとしてのインビボのコンテキストで実施されてもよい。
【００５３】
操作の理論に束縛されることを意図しないが、そのような活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物は、主として、ＦｃεＲＩのγ鎖ホモダイマーを介して活性化されるＳｙｋキナーゼを阻害することによって、細胞の脱顆粒及び／又は化学メディエータの放出を阻害すると考えられる。このγ鎖ホモダイマーは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦＣαＲＩを含むそのほかのＦｃ受容体によって共有されている。これらの受容体すべてについて、細胞内シグナル伝達には、共通のγ鎖ホモダイマーが介在する。これらの受容体の結合及び凝集は、Ｓｙｋキナーゼのようなチロシンキナーゼの動員及び活性化を生じる。これら共通するシグナル伝達活性の結果、本明細書に記載され、そのような活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝するプロドラッグを用いて、たとえば、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃαＲＩのような、このγ鎖ホモダイマーを有するＦｃ受容体のシグナル伝達カスケード、並びにこれらの受容体を介して引き出される細胞性の応答を調節してもよく、特に阻害してもよい。
【００５４】
Ｓｙｋキナーゼは、そのほかのシグナル伝達カスケードで重要な役割を担うことが知られている。たとえば、Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクター（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２１：１４８−１５４，２０００）であり、好中球におけるインテグリンβ（１）、β（２）及びβ（３）のシグナル伝達の必須成分（Ｍｏｃｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１６：５４７−５５８，２００２）である。Ｓｙｋキナーゼの強力な阻害剤である活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を用いて、Ｓｙｋキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケード、たとえば、Ｆｃ受容体、ＢＣＲ及びインテグリンのシグナル伝達カスケード、並びにこれらのシグナル伝達カスケードを介して引き出される細胞性の応答を調節し、そして特に阻害することができる。従って、そのような活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝する、本明細書に記載されるプロドラッグを使用してそのような活性を調節することができる。調節される又は阻害される特定の細胞性の応答は、当該技術で周知のように、部分的には具体的な細胞種及び受容体によるシグナル伝達カスケードに依存する。そのようなプロドラッグによって調節してもよく又は阻害してもよい細胞性の応答の非限定例には、呼吸バースト、細胞接着、細胞の脱顆粒、細胞の拡散、細胞の移動、貪食作用（たとえば、マクロファージにて）、カルシウムイオンの流入（たとえば、肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球及びＢ細胞にて）、血小板凝集及び細胞の成熟（たとえば、Ｂ細胞にて）が挙げられる。
【００５５】
従って、別の局面では、本開示は、Ｓｙｋが役割を担うシグナル伝達カスケードを調節する、特に阻害する方法を提供する。方法には一般に、Ｓｙｋ依存性の受容体又はＳｙｋ依存性の受容体を発現している細胞を、シグナル伝達カスケードを調節する又は阻害するのに有効な量の、本明細書に記載される好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び／又は組成物と接触させることが関与する。本方法を用いて、特定のＳｙｋ依存性のシグナル伝達カスケードの活性化によって引き出される下流の過程又は細胞性の応答を調節してもよく、特に阻害してもよい。方法を実践して、Ｓｙｋが役割を担うことが今や知られている又は後で発見されるいかなるシグナル伝達カスケードを調節してもよい。該方法は、プロドラッグが代謝して活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触が行われるという条件でのインビトロコンテキストで、又はＳｙｋ依存性のシグナル伝達カスケードの活性化を特徴とする、それが原因となる又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けられた治療的アプローチとしてのインビボのコンテキストで実施されてもよい。そのような疾患の非限定例には、以前議論したものが挙げられる。
【００５６】
最近の研究は、コラーゲンによる血小板の活性化には、免疫受容体により使用されている同一の経路を介して、極めて重要な役割を担うＦｃＲγ上の免疫受容体チロシンキナーゼのモチーフが介在し（Ｗａｔｓｏｎ＆Ｇｉｂｂｓｏｎｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９：２６０−２６４，１９９８）、ＦｃＲγは、可能性が最も高い血小板のコラーゲン誘導の活性化及び白血球の動員を介してマウスにおけるバルーン損傷に続く新生内膜の過形成の発生に極めて重要な役割を担う（Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０５：９１２−９１６，２００２）ことを示している。従って、本明細書で記載されたプロドラッグを用いて、コラーゲンが誘導した血小板の活性化を阻害し、そのような血小板の活性化に関連する、又はそれが原因となる疾患、たとえば、血管損傷に続く内膜の肥厚及び再狭窄を治療又は予防することができる。
【００５７】
細胞及び動物のデータによっても、これら活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くを用いて自己免疫疾患及び／又はそのような疾患の症状を治療してもよく、又は予防してもよいことが確認されている（２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）を参照のこと。その開示を参照によって本明細書に組み入れる）。その結果、そのような活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを同様に使用して自己免疫疾患及び／又は症状を治療することができ、又は予防することができる。方法には一般に、自己免疫疾患又は自己免疫疾患を発生するリスクに悩む被験体に、自己免疫疾患及び／又はそれに関連する症状を治療又は予防するのに有効な量の、本明細書に記載される好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、又は組成物を投与することが関与する。プロドラッグで治療することができる又は予防することができる自己免疫疾患には、非アナフィラキシー過敏反応（ＩＩ型、ＩＩＩ型及び／又はＩＶ型の過敏反応）に一般的に関連するそれら疾患、及び又は少なくとも部分的には、単球細胞におけるＦｃγＲシグナル伝達カスケードの活性化が介在するそれら疾患が挙げられる。そのような自己免疫疾患には、単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、及び全身性の自己免疫障害が関与するとしてそう呼ばれることが多い自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い疾患の非限定例には、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、及び膜性糸球体腎炎が挙げられる。全身性の自己免疫障害に関するとして呼ばれることが多い疾患の非限定例には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡が挙げられる。β細胞（液性）に基づきうる又はＴ細胞に基づきうる追加の自己免疫疾患には、自己免疫性脱毛症、Ｉ型又は小児発症の糖尿病及び甲状腺炎が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１Ａ】図１は、例示となるリン含有のプロドラッグの代謝経路を説明するスキームを提供する。
【図１Ｂ】図１は、例示となるリン含有のプロドラッグの代謝経路を説明するスキームを提供する。
【図２】図２は、例示となる環状リン酸エステルプロドラッグの代謝経路を説明するスキームを提供する。
【図３】図３は、例示となる環状ホスフェートプロドラッグの例示となる合成を説明する。
【図４】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【図５】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【図６】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【図７】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【図８】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【図９】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【図１０】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【図１１】図４〜１１は、薬剤化合物１及び／又はプロドラッグ化合物４の種々の薬物力学データを説明するグラフを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
６．詳細な説明
６．１．定義
本明細書で使用するとき、以下の用語は、以下の意味を有するように意図される。
【００６０】
「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から水素原子を１つ取り除くことによって導出される、言及される数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する、飽和又は不飽和の、分枝鎖、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを言う。典型的なアルキル基には、メチル；エチル類、たとえば、エタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、たとえば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロップ−１−イン−１−イル、プロップ−２−イン−１−イルなど；ブチル類、たとえば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。飽和の特定のレベルが意図される場合、以下で定義するように、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が使用される。本明細書で使用するとき、「低級アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ８）のアルキルを意味する。
【００６１】
「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルカンの単一の炭素原子から水素原子を１つ取り除くことによって導出される、飽和の分枝鎖、直鎖又は環状のアルキルを言う。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパニル類、たとえば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル類、たとえば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、「低級アルカニル」は（Ｃ１〜Ｃ８）のアルカニルを意味する。
【００６２】
「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルケンの単一の炭素原子から水素原子を１つ取り除くことによって導出される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環状アルキルを言う。基は、二重結合についてシス又はトランスの立体配置のいずれかでもよい。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル類、たとえば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル類、たとえば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、「低級アルケニル」は（Ｃ２〜Ｃ８）のアルケニルを意味する。
【００６３】
「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルキンの単一の炭素原子から水素原子を１つ取り除くことによって導出される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環状アルキルを言う。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル類、たとえば、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど；ブチニル類、たとえば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、「低級アルキニル」は（Ｃ２〜Ｃ８）のアルキニルを意味する。
【００６４】
「アルキルジイル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルカン、アルケン又はアルキンの２つの炭素原子のそれぞれから水素原子を１つ取り除くことによって、又は親のアルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から２つの水素原子を取り除くことによって導出される、言及される数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する、飽和又は不飽和の、分枝鎖、直鎖又は環状の二価の炭化水素基を言う。２つの一価のラジカル中心又は二価のラジカル中心の各価数は同一のもしくは異なった原子との結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基には、メタンジイル；エチルジイル類、たとえば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、たとえば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−エン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロプ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル類、たとえば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロプ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。飽和の特定のレベルが意図される場合、命名法、アルカニルジイル、アルケニルジイル及び／又はアルキニルジイルが使用される。２つの原子価が同一の炭素原子にあることが具体的に意図される場合、命名法「アルキリデン」が使用される。いくつかの実施態様では、アルキルジイル基は、（Ｃ１〜Ｃ８）のアルキルジイルである。具体的な実施態様には、ラジカル中心が末端の炭素にある飽和非環式アルカニルジイル基、たとえば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）、ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；など（下記で定義されるアルキレノとも呼ばれる）が挙げられる。
【００６５】
「アルキレノ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、直鎖の親のアルカン、アルケン又はアルキンの２つの末端炭素原子のそれぞれから水素原子１つを取り除くことによって導出される、２つの末端一価のラジカル中心を有する直鎖の飽和又は不飽和のアルキルジイル基を言う。存在するならば、二重結合又は三重結合のロカントは、特定のアルキレノでは、角括弧の中で示される。典型的なアルキレノ基には、メタノ；エチレノ類、たとえば、エタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ類、たとえば、プロパノ、プロプ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロプ［１］イエノ；ブチレノ類、たとえば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１−１，３］ジエノ、ブタ［１］イエノ、ブタ［２］イエノ、ブタ［１，３］ジエノなどが挙げられるが、これらに限定されない。飽和の特定のレベルが意図される場合、命名法、アルカノ、アルケノ及び／又はアルキノが使用される。いくつかの実施態様では、アルキレノ基は、（Ｃ１〜Ｃ８）又は（Ｃ１〜Ｃ３）のアルキレノである。具体的な実施態様は、直鎖の飽和アルカノ基、たとえば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなどが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」及び「ヘテロアルキレノ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、１以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一のもしくは異なったヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられる、それぞれ、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジイル基及びアルキレノ基を言う。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−などが、またそれらの組み合わせも含めて挙げられるが、これらに限定されない。ここで、Ｒ’は、独立して水素又は（Ｃ１〜Ｃ８）のアルキルである。
【００６７】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、それぞれ、「アルキル」基及び「ヘテロアルキル」基の環状型を言う。ヘテロアルキル基については、ヘテロ原子は、分子の残りに結合する位置を占有することができる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル；シクロブチル類、たとえば、シクロブタニル及びシクロブテニル；シクロペンチル類、たとえば、シクロペンタニル及びシクロペンテニル；シクロヘキシル類；たとえば、シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル（たとえば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなど）、ピペリジニル（たとえば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルなど）、モルホリニル（たとえば、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イルなど）、ピペラジニル（たとえば、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「非環式へテロ原子架橋」は、主鎖原子が専らヘテロ原子又はヘテロ原子基である二価の架橋を言う。典型的な非環式へテロ原子架橋には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−などが、それらの組み合わせも含めて挙げられるが、これらに限定されない。ここで、各Ｒ’は、独立して水素又は（Ｃ１〜Ｃ８）のアルキルである。
【００６９】
「親の芳香族環系」は、共役したπ電子系を有する不飽和の環状又は多環状の環系を言う。「親の芳香族環系」の定義の範囲内に具体的に含まれるのは、１以上の環が芳香族であり、１以上の環が飽和又は不飽和の、たとえば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどである縮合環系である。典型的な親の芳香族環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、キリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「アリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親の芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子を１つ取り外すことによって導出される、言及された数の炭素原子（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１５は６〜１５個の炭素原子を意味する）を有する一価の芳香族炭化水素基を言う。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、キリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、並びにその種々のヒドロ異性体に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、アリール基は、（Ｃ６〜Ｃ１５）のアリールであり、（Ｃ６〜Ｃ１０）がさらに典型的である。具体的な例示となるアリールには、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００７１】
「アリールアリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、２以上の同一の、または同一でない親の芳香族環系が単結合によって直接一緒に結合し、そのような直接的な環の連結の数が、関与する親の芳香族環系の数よりも１つ少ない環系の単一の炭素原子から水素原子を１つ取り外すことによって導出される一価の炭化水素基を言う。典型的なアリールアリール基には、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基における炭素原子の数が特定される場合、数は、それぞれ親の芳香族環を含む炭素原子を言う。たとえば、（Ｃ６〜Ｃ１５）のアリールアリールは、各芳香族環が６〜１５の炭素を含むアリールアリール基であり、たとえば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。いくつかの実施態様では、アリールアリール基における各親の芳香族環系は独立して（Ｃ６〜Ｃ１５）の芳香族であり、さらに好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１０）の芳香族である。具体的な例示となるアリールアリール基は、親の芳香族環系の全てが同一であるもの、たとえば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどが挙げられる。
【００７２】
「ビアリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、単結合によって直接一緒に結合した２つの同一の親芳香族系を有するアリールアリール基を言う。典型的なビアリール基には、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、芳香族環系は、（Ｃ６〜Ｃ１５）の芳香族環であり、さらに典型的には（Ｃ６〜Ｃ１０）の芳香族環である。特定の例示となるビアリール基はビフェニルである。
【００７３】
「アリールアルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、炭素原子、通常は末端の、又はｓｐ３の炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置き換えられた非環式のアルキル基を言う。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施態様では、アリールアルキル基は、（Ｃ７〜Ｃ１２）のアリールアルキルであり、たとえば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分は、（Ｃ１〜Ｃ６）であり、アリール部分が（Ｃ６〜Ｃ１５）である。一部の特定の実施態様では、アリールアルキル基は（Ｃ７〜Ｃ１３）であり、たとえば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分は、（Ｃ１〜Ｃ３）であり、アリール部分が（Ｃ６〜Ｃ１０）である。
【００７４】
「親のヘテロ芳香族環系」は、１以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一のもしくは異なったヘテロ原子又はヘテロ原子基で置き換えられる親の芳香族環系を言う。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子基には、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親のヘテロ芳香族環系」の定義に具体的に含められるのは、１以上の環が芳香族であり、１以上の環が、飽和又は不飽和の、たとえば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンである縮合環系である。また、「親のヘテロ芳香族環系」の定義に含まれるのは、共通する置換基、たとえば、ベンゾピロン及び１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールを含む、これらの認識された環である。「親のヘテロ芳香族環系」の定義から具体的に除外されるのは、たとえば、環状ポリエチレングリコールのような環状ポリアルキレングリコールに縮合したベンゼン環である。典型的な親のヘテロ芳香族環系には、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキシン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親のヘテロ芳香族環系の単一の原子から水素原子を１つ取り外すことによって導出される、言及された数（たとえば、「５〜１４員環」は、５〜１４の環原子を意味する）の環原子を有する一価のヘテロ芳香族基を言う。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジアキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキシン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど、並びに種々のそのヒドロ異性体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、ヘテロアリール基は、５〜１４員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
【００７６】
「ヘテロアリール−ヘテロアリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、２以上の同一又は非同一の親のヘテロ芳香族環系が単結合によって直接一緒に結合し、そのような直接的な環の連結の数が、関与する親のヘテロ芳香族環系の数よりも１つ少ない環系の単一の原子から水素原子を１つ取り外すことによって導出される一価のヘテロ芳香族基を言う。典型的なヘテロアリール−ヘテロアリール基には、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。原子の数が特定される場合、数は、各親のヘテロ芳香族環系を含む原子の数を言う。たとえば、５〜１５員のヘテロアリール−ヘテロアリールは、各親のヘテロ芳香族環系が５〜１５の原子を含むヘテロアリール−ヘテロアリール基であり、たとえば、ビピリジル、トリプリジルなどである。いくつかの実施態様では、各親のヘテロ芳香族環系は、独立して５〜１５員の芳香族であり、さらに典型的には５〜１０員の芳香族である。具体的な例示となるヘテロアリール−ヘテロアリール基には、親のヘテロ芳香族環系がすべて同一であるものが挙げられる。
【００７７】
「ビヘテロアリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、単結合によって直接一緒に結合した２つの同一の親のヘテロ芳香族環系を有するヘテロアリール−ヘテロアリール基を言う。典型的なビヘテロアリール基には、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ヘテロ芳香族環系は、５〜１５員の芳香族環であり、さらに典型的には５〜１０員の芳香族環である。
【００７８】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、炭素原子、通常は末端の、又はｓｐ３の炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置き換えられる非環式のアルキル基を言う。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員のヘテロアリールアルキルであり、たとえば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分が、（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルであり、ヘテロアリール部分が、５〜１５員のヘテロアリールである。一部の特定の例示となる実施態様では、ヘテロアリールアルキルは、６〜１３員のヘテロアリールアルキルであり、たとえば、アルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分が、（Ｃ１〜Ｃ３）のアルキルであり、ヘテロアリール部分が、５〜１０員のヘテロアリールである。
【００７９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に言及されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを言う。
【００８０】
「ハロアルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、１以上の水素原子がハロゲンで置き換えられるアルキル基を言う。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなど、パーハロアルキルまでを含むことを意味する。たとえば、表現、「（Ｃ１〜Ｃ２）のハロアルキル」には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが挙げられる。
【００８１】
上記で定義された基は、当該技術で汎用される接頭語及び／又は接尾語を含めて、追加的な良く認識される置換基を創製してもよい。例として、「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」は、式−ＯＲ”の基を言い、「アルキルアミン」は、式−ＮＨＲ”の基を言い、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲ”Ｒ”の基を言い、ここで、各Ｒ”は独立してアルキルである。別の例として、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、式−ＯＲ’’’の基を言い、ここで、Ｒ’’’はハロアルキルである。
【００８２】
「置換された」は、特定の基又はラジカルを修飾するのに使用される場合、特定の基又はラジカルの１以上の水素原子がそれぞれ互いに独立して、同一のもしくは異なった置換基で置き換えられることを意味する。特定の基又はラジカルにおいて飽和炭素原子上の水素を置換するのに有用な置換基には、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、Ｒ６０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、各Ｒ７０は、独立して水素又はＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立してＲ７０であり、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になった２つのＲ８０がＯ、Ｎ及びＳから成る群から選択される１〜４の同一のもしくは異なったヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい５、６、又は７員のシクロヘテロアルキルを形成し、各Ｍ＋は、正の電荷を持つ対イオンであり、たとえば、Ｋ＋、Ｎａ＋、＋Ｎ（Ｒ６０）４及びＬｉ＋から独立して選択される正の電荷であり、或いは、２つのＭ＋が結合して二価の対イオン、たとえば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及びＢａ２＋から選択される二価の対イオンを形成する。特定の例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００８３】
同様に特定の基又はラジカルにおける不飽和の炭素原子上の水素を置換するのに有用な置換基には、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、以前定義したとおりである。
【００８４】
ヘテロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子上の水素を置換するのに有用なＲｐ以外の置換基には、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、以前定義したとおりである。
【００８５】
「置換された」として特定されるそのほかの基又は原子を置換するのに有用な上記リストの置換基は当業者に明らかであろう。
【００８６】
「保護基」は、分子の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を覆い隠す、減らす又は抑制する原子の基を言う。通常、保護基は合成の過程で所望であれば、選択的に取り外してもよい。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＭＹ；及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｈｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ、第１〜８巻、１９７１〜１９９６年、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＭＹに見い出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基がアシル化又はアルキル化されるもの、たとえば、ベンジル及びトリチルエステル、同様にアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（たとえば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）及びアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「Ｆｃ受容体」は、免疫グロブリンのＦｃ部分（特定の定常領域を含有する）に結合する細胞表面分子のファミリーの一員を言う。各Ｆｃ受容体は、特定の種類の免疫グロブリンに結合する。たとえば、Ｆｃα受容体（「ＦｃαＲ」）は、ＩｇＡに結合し、ＦｃεＲはＩｇＥに結合し、ＦｃγＲはＩｇＧに結合する。
【００８８】
ＦｃαＲファミリーは、ＩｇＡ／ＩｇＭの上皮輸送に関与する高分子Ｉｇ受容体、骨髄特異的受容体ＲｃαＲＩ（ＣＤ８９とも呼ばれる）、Ｆｃα／μＲ及び少なくとも２つの代替のＩｇＡ受容体を含む（最近の概説については、Ｍｏｎｔｅｉｒｏ＆ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｄｖａｎｃｅｄ  ｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎを参照のこと）。ＦｃαＲＩは、好中球、好酸球、単球／マクロファージ、樹状細胞及びクッパー細胞に発現されている。ＦｃαＲＩは、１つのα鎖及び細胞質ドメインに活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を持ち、Ｓｙｋキナーゼをリン酸化するＦｃＲガンマホモダイマーを含む。
【００８９】
ＦｃεＲファミリーは、ＦｃεＲＩ及びＦｃεＲＩＩ（ＣＤ２３としても知られる）と表される２つの種類を含む。ＦｃεＲＩは、肥満細胞、好塩基球及び好酸球に見い出される、モノマーのＩｇＥを細胞表面に固定させる高親和性（約１０１０Ｍ−１の親和性でＩｇＥに結合する）の受容体である。ＦｃεＲＩは、１本のアルファ鎖、１本のベータ鎖及び上記で議論されたガンマ鎖ホモダイマーを持つ。ＦｃεＲＩＩは、単核食細胞、Ｂリンパ球、好酸球及び血小板に発現する低親和性の受容体である。ＦｃεＲＩＩは、単一のポリペプチド鎖を含み、ガンマ鎖ホモダイマーを含まない。
【００９０】
ＦｃγＲファミリーは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４としても知られる）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２としても知られる）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６としても知られる）で表される３つの種類を含む。ＦｃγＲＩは、肥満細胞、好塩基球、単核細胞、好中球、好酸球、樹状細胞及び貪食細胞に見い出される、モノマーのＩｇＧを細胞表面に固定させる高親和性（約１０８Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１に結合する）の受容体である。ＦｃγＲＩは、１本のアルファ鎖及びＦｃαＲＩ及びＦｃεＲＩによって共有されるガンマ鎖ダイマーを含む。
【００９１】
ＦｃγＲＩＩは、好中球、単球、好酸球、血小板及びＢリンパ球に発現される低親和性の受容体である。ＦｃγＲＩＩは、1つのアルファ鎖を含むが、上記で議論されたガンマ鎖ホモダイマーを含まない。
【００９２】
ＦｃγＲＩＩＩは、ＮＫ細胞、好酸球、マクロファージ、好中球及び肥満細胞に発現する低親和性（５ｘ１０５Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１に結合する）である。それは１本のアルファ鎖及びＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ及びＦｃγＲＩによって共有されるガンマホモダイマーを含む。
【００９３】
当業者は、それを発現する細胞種と同様にこれら種々のＦｃ受容体のサブユニット構造及び結合プロフィールが完全に分析されているわけではないことを認識するであろう。上記の議論は、これらの受容体に関する現在の最先端の技術を単に反映しているにすぎないし（たとえば、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ、第５版、Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，編、ＩＳＢＮ  ０−８１５３−３６４２，３７１ページの図９．３を参照のこと）、本明細書に記載されるプロドラッグによって調節することができる多数の受容体によるシグナル伝達カスケードに関して限定することを意図するものではない。
【００９４】
「Ｆｃ受容体が介在する脱顆粒」又は「Ｆｃ受容体が誘導する脱顆粒」は、Ｆｃ受容体の架橋によって開始されるＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を言う。
【００９５】
「ＩｇＥが誘導する脱顆粒」又は「ＦｃεＲＩが介在する脱顆粒」は、ＩｇＥに結合したＦｃεＲＩの架橋によって開始されるＩｇＥ受容体によるシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を言う。架橋は、ＩｇＥ特異的なアレルゲン、又は多価の結合剤、たとえば、抗ＩｇＥ抗体によって誘導されてもよい。肥満細胞及び／又は好塩基球細胞では、脱顆粒につながるＦｃεＲＩによるシグナル伝達カスケードは、２つの段階：上流と下流に分けてもよい。上流の段階には、カルシウムイオンの動員に先立つすべての過程が含まれる。下流の段階には、カルシウムイオンの動員及びその下流の過程すべてが含まれる。ＦｃεＲＩが介在する脱顆粒を阻害する化合物は、ＦｃεＲＩが介在するシグナル伝達カスケードに沿ったいずれの時点で作用してもよい。上流のＦｃεＲＩが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの動員が誘導される時点の上流のＦｃεＲＩによるシグナル伝達カスケードのその部分を阻害するように作用する。細胞に基づくアッセイでは、上流のＦｃεＲＩが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＥ特異的なアレルゲン、又は結合剤（たとえば、抗ＩｇＥ抗体）によって活性化された又は刺激された肥満細胞又は好塩基球のような細胞の脱顆粒を阻害するが、ＦｃεＲＩのシグナル伝達経路を迂回する脱顆粒剤、たとえば、カルシウムイオノフォア、イオノマイシン及びＡ２３１８７によって活性化された又は刺激された細胞の脱顆粒を感知できるほどは阻害しない。
【００９６】
「ＩｇＧが誘導する脱顆粒」又は「ＦｃγＲＩが介在する脱顆粒」は、ＩｇＧに結合したＦｃγＲＩの架橋によって開始されるＦｃγＲＩによるシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を言う。架橋は、ＩｇＧ特異的なアレルゲン又は別の多価結合剤、たとえば抗ＩｇＧもしくは断片抗体によって誘導されてもよい。ＦｃεＲＩによるシグナル伝達カスケードと同様に、肥満細胞及び好塩基球のような細胞では、ＦｃγＲＩによるシグナル伝達カスケードは、同一の２つの段階：上流及び下流に分けてもよい脱顆粒ももたらす。ＦｃεＲＩが介在する脱顆粒に類似して、上流のＦｃγＲＩが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの動員が誘導される時点の上流で作用する。細胞に基づくアッセイでは、上流のＦｃγＲＩが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＧ特異的なアレルゲン、又は結合剤（たとえば、抗ＩｇＧ抗体又は断片）によって活性化された又は刺激された肥満細胞又は好塩基球細胞のような細胞の脱顆粒を阻害するが、ＦｃγＲＩのシグナル伝達経路を迂回する脱顆粒剤、たとえば、カルシウムイオノフォア、イオノマイシン及びＡ２３１８７によって活性化された又は刺激された細胞の脱顆粒を感知できるほどは阻害しない。
【００９７】
「イオノフォア誘導の脱顆粒」又は「イオノフォアが介在する脱顆粒」は、カルシウムイオノフォア、たとえば、イオノマイシン又はＡ２３１８７への曝露の際、生じる肥満細胞又は好塩基球細胞のような細胞の脱顆粒を言う。
【００９８】
「Ｓｙｋキナーゼ」は、Ｂ細胞及びそのほかの造血系細胞に発現される既知の７２ｋＤａの非受容体（細胞質）の、脾臓タンパク質チロシンキナーゼである。Ｓｙｋキナーゼは、リン酸化免疫受容体のチロシンに基づく活性モチーフ（ＩＴＡＭ）に結合する直列の２つのコンセンサスＳｒｃ相同体２（ＳＨ２）ドメイン、リンカードメイン及び触媒ドメインを含む（Ｓｙｋキナーゼの構造と機能の概説については、Ｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（Ｔｏｋｙｏ），１３０：１１７−１８６，２００１；Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２１：１４８−１５４，２０００を参照のこと）。Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）のシグナル伝達のエフェクターとして鋭意検討されている（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，上記）。Ｓｙｋキナーゼはまた、免疫受容体、たとえば、Ｃａ２＋の動員及びマイトゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケード及び脱顆粒をもたらす重要な経路を調節する複数のタンパク質のチロシンリン酸化にも決定的である。Ｓｙｋキナーゼはまた、好中球におけるインテグリンのシグナル伝達にも重要な役割を担っている（たとえば、Ｍｏｃｓａｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６：５４７−５５８，２００２を参照のこと）。
【００９９】
本明細書で使用するとき、Ｓｙｋキナーゼには、ヒト、サル、ウシ、ブタ、げっ歯類などを含むが、これらに限定されないいかなる動物種に由来する、Ｓｙｋファミリーに属すると認識されるキナーゼが含まれる。具体的に含まれるのは、天然に生じる及び人工の双方の、アイソフォーム、スプライシング変異体、対立遺伝子変異体、突然変異体である。そのようなＳｙｋキナーゼのアミノ酸配列は周知であり、ＧＥＮＢＡＮＫから入手可能である。ヒトのＳｙｋキナーゼの様々なアイソフォームをエンコードするｍＲＮＡの具体例は、ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ｇｉ｜２１３６１５５２｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００３１７７．２｜、ｇｉ｜４９６８９９｜ｅｍｂ｜Ｚ２９６３０．１｜ＨＳＳＹＫＰＴＫ｜４９６８９９｜及びｇｉ｜１５０３０２５８｜ｇｂ｜ＢＣ０１１３９９．１｜ＢＣ０１１３９９［１５０３０２５８］に見い出すことができ、それらを参照によって本明細書に組み入れる。
【０１００】
そのほかのファミリーに属するチロシンキナーゼが、３次元構造でＳｙｋのそれと類似する活性部位又は結合ポケットを有してもよいことを当業者は十分に理解するであろう。この構造的類似性の結果、本明細書で「Ｓｙｋ模倣体」と呼ばれるそのようなキナーゼは、Ｓｙｋによってリン酸化される基質のリン酸化を触媒することが期待される。従って、そのようなＳｙｋ模倣体、Ｓｙｋ模倣体が役割を担うシグナル伝達カスケード、及びそのようなＳｙｋ模倣体によって達成される生物反応、及びＳｙｋ模倣体に依存するシグナル伝達カスケードは、本明細書に記載されるプロドラッグの多くによって調節されてもよく、特に阻害されてもよいことが十分に理解されるであろう。
【０１０１】
「Ｓｙｋに依存するシグナル伝達カスケード」は、Ｓｙｋキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを言う。Ｓｙｋに依存するシグナル伝達カスケードの非限定例には、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＩＩＩ、ＢＣＲ及びインテグリンのシグナル伝達カスケードが挙げられる。
【０１０２】
「自己免疫疾患」は、内因性起源及び／又は外因性起源の１以上の免疫原性物質への被験体自身の液性及び／又は細胞媒介性の免疫応答の結果として一般に生じる非アナフィラキシー性の過敏反応（ＩＩ型、ＩＩＩ型及び／又はＩＶ型の過敏反応）に一般に関連するそれら疾患を言う。そのような自己免疫疾患は、アナフィラキシー性（Ｉ型又はＩｇＥ介在性）の過敏反応に関連する疾患とは区別される。
【０１０３】
６．２．プロドラッグ化合物
要約に記載したように、本開示は、たとえば、その開示を参照によって本明細書に組み入れる、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に記載される種々の２，４−ピリミジンジアミン化合物のような生物学的に活性のある２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを提供する。これら２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグは、これらの化合物がＳｙｋキナーゼ及びＳｙｋキナーゼ依存性のシグナル伝達カスケードと同様にＦｃ受容体のシグナル伝達カスケードの上流を阻害するので、特に興味深い。プロドラッグは一般に、１以上の利用可能な１級又は２級アミン基が、インビボで代謝して活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤を生じるプロ基Ｒｐで覆い隠されるそのような活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む。要約の区分でも議論したように、及び以下でさらに詳細に議論するように、プロ基の性質は、変化することができ、そのほかの因子の間で、プロドラッグの水溶解性、投与の意図される方式及び／又は意図されるメカニズム又は活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物への代謝の部位に依存するであろう。
【０１０４】
たとえば、特定の活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤（以下の化合物１）は、ホスフェートプロドラッグ（以下の化合物４）として製剤化されると、非常に優れた水溶解性を示すことが発見されている。
【０１０５】
【化１７】
2011236234.tif 000010
このプロドラッグ化合物４は、試験動物に経口投与した場合、相当する活性型薬剤化合物１に比べて優れた生体利用率も示す。実際、薬剤化合物１とは異なって、プロドラッグ化合物４の吸収は、剤形に依存しない。ラットで行われた薬物力学試験では、プロドラッグ化合物４は、溶液（たとえば、ＰＥＧ−４００溶液及びカルボキシメチルセルロース溶液）及び粉末（硬質ゼラチンカプセルに包装される）から同等によく吸収された。操作の特定の理論によって束縛されることを意図しないが、プロドラッグ化合物４の経口の生体利用率の改善並びにその剤形非依存性の吸収は、少なくとも部分的にはその高い水溶解性によると考えられている。同様に低い水溶解性、従って低い経口の生体利用率を有するそのほかの活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ホスフェートプロドラッグとして製剤化されると、水溶解性及び経口生体利用率における同様の上昇を示すことが期待される。
【０１０６】
逆に、活性型薬剤化合物１の相当するリン酸エステルプロドラッグは、活性型化合物１化合物よりも低い水溶解性を有することが期待される。従って、相当する活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物よりも低い水溶解性を有する活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物のリン酸エステルプロドラッグは、たとえば、吸入を介した送達に適用される剤形のような、低い水溶解性が望ましい適用及び剤形で特に有用であろうことが期待される。
【０１０７】
プロドラッグとしての、特にホスフェートプロドラッグとしての剤形から利益を得ることが期待される活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物の部類の１つには、２，４−ピリミジンジアミン部分の−Ｎ置換基が式：
【０１０８】
【化１８】
2011236234.tif 000011
の置換又は非置換の窒素含有へテロアリール環である２，４−ピリミジンジアミンが挙げられ、ここで、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ互いに独立して、ＣＨ及びＮから選択され、ＹはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択される。そのようなプロドラッグは、ヘテロアリール環の非芳香族環窒素の片方又は両方にて、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素にて、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素原子にて、及び／又は２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素原子に結合する置換基における利用可能な任意の窒素原子にてプロ基Ｒｐを含むことができる。
【０１０９】
例示的な実施態様の１つでは、プロドラッグは、その塩、溶媒和物、水和物及びＮ酸化物を含む、以下の構造式（Ｉ）による化合物である。
【０１１０】
【化１９】
2011236234.tif 000012
式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｚ１及びＺ２は、互いに独立してＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２は、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された低級アルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された低級シクロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたシクロヘキシル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された３〜８員のシクロヘテロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたフェニル及び１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された５〜１５員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１以上の、たとえば、１〜４の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換されたＲａ、１以上の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂ及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１９は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ２０は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
各Ｒａは、ほかとは独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）のシクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）のアリール、フェニル、（Ｃ７〜Ｃ１６）のアリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ３）のハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＱＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ，−［ＮＨａＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ及び−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立して選択される好適な基であり；
各Ｒｃは、ほかとは独立して、保護基及びＲａから選択されるか、或いは、同一の窒素原子に結合する２つのＲｃがその窒素原子と一緒になって、必要に応じて１以上の同一又は異なった追加のヘテロ原子を含んでもよく、必要に応じて１以上の、たとえば、１〜４の同一のもしくは異なったＲａ基で置換されてもよい５〜８員のシクロヘテロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して水素及びプロ基Ｒｐから選択され；
Ｒ２４は、水素、低級アルキル及びプロ基Ｒｐから選択され；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つがプロ基であるという条件で、
各ｍは、ほかとは独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、ほかとは独立して０〜３の整数である。
【０１１１】
本明細書で記載されるプロドラッグでは、及び特に、構造式（Ｉ）のプロドラッグでは、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ水素又はプロ基Ｒｐのいずれかを表す。また、Ｒ２４は、水素、低級アルキル又はプロ基Ｒｐを表す。従って、部分的には、Ｙの独自性及びＲ２置換基がＲｐプロ基を含むかどうかに依存して、プロドラッグは、単一のＲｐプロ基、２つのＲｐプロ基、３つのＲｐプロ基又はさらに多いＲｐプロ基を含むことができる。いくつかの実施態様では、本明細書で記載されるプロドラッグ、及び特に、構造式（Ｉ）のプロドラッグは、たった１つのＲｐ基を含むことが好ましい。操作の理論によって束縛されることを意図しないが、１を超えるＲｐプロ基を含むプロドラッグにおいて異なったＲｐプロ基が異なった速度で代謝することは可能である。単一のＲｐプロ基を含むプロドラッグは、そのような差動的な代謝動態を回避するであろう。単一のプロ基Ｒｐを含む構造式（Ｉ）によるプロドラッグの特定の実施態様は、構造式（Ｉａ）による化合物である。
【０１１２】
【化２０】
2011236234.tif 000013
式中、Ｙ１は、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４及びＲｐは、Ｒ２がＲｐ基を含まないという条件で、以前定義したとおりである。
【０１１３】
Ｒｐプロ基が使用の条件下で加水分解されて活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を生じるという条件で、本明細書に記載されるプロドラッグに存在するＲｐプロ基の独自性は、成功に決定的ではない。以下に説明する構造に従ったホスフェートを含有するプロドラッグが、
【０１１４】
【化２１】
2011236234.tif 000014
インビボで以下に説明する、相当する活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物（化合物１）に代謝することが最近発見されている。
【０１１５】
【化２２】
2011236234.tif 000015
操作の特定の理論に束縛されることを意図しないが、このプロドラッグは、以下に説明する、相当するヒドロキシメチルアミン中間体を介して活性型化合物１に代謝すると考えられている。
【０１１６】
【化２３】
2011236234.tif 000016
そのようなヒドロキシメチルアミン化合物は、インビボでそれが加水分解してホルムアルデヒドと活性型の薬剤物質を生じる生理的条件及び種々のｐＨ範囲では不安定であることが知られている。この所見に基づいて、インビボで、たとえば、胃の酸性条件によって及び／又は消化管又はそのほかの臓器及び／又は組織又は体液に存在する酵素によって代謝され、上記で説明したヒドロキシメチルアミン中間体を生じることができるヒドロキシル「保護」基を含むプロドラッグは同様に、活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤に代謝すると考えられている。
【０１１７】
さらに、このヒドロキシメチルアミン中間体のアミノ類縁体及びチオ類縁体は同様に生理的条件では不安定であり、インビボで活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤に加水分解することが期待される。従って、α−アミノ基及びα−チオ基が、使用の生理的条件下で取り外されα−アミノ基及びα−チオ基を生じる「保護」基で覆い隠される化合物と同様に、相当するアミノ化合物及びチオ化合物も同様に好適なプロドラッグになることも期待される。
【０１１８】
従って、いくつかの実施態様では、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラッグにおけるプロ基Ｒｐは、式−ＣＲｄＲｄ−Ａ−Ｒ３のものであり、式中、各Ｒｄは、ほかとは独立して、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）のアルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）のパーフルオロアルキル、任意で置換された（Ｃ７〜Ｃ３０）のアリールアルキル及び任意で置換された６〜３０員のヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、各Ｒｅは、ほかとは独立して、水素、アルキル（たとえば、低級アルキル）、アリール（たとえば、フェニル若しくはナフチル）、アリールアルキル（たとえば、ベンジル）、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ５０から選択され、ここで、Ｒ５０は、Ｒｄ及びシクロアルキルから選択され、又は或いは、Ｒ５０とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成するようにＲ３と一緒になり、Ｒ３は、使用の条件下でＡと一緒になって代謝して、Ｒｄ及びＡが前に定義したとおりである、式−ＣＲｄＲｄＡＨの中間体基を生じる基である。上述のように、Ｒｐ基が式−ＣＲｄＲｄＡＨのものである構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、インビボで自然に加水分解して活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤を生じる。
【０１１９】
Ｒ３基が代謝して中間体基−ＣＲｄＲｄＡ‐Ｈを生じるメカニズムは重要ではなく、たとえば、胃の酸性条件下での加水分解によって及び／又は生体の消化管及び／又は組織又は臓器に存在する酵素によって起こすことができる。実際、インビボの特定の部位で代謝するようにＲ３基を選択することができる。たとえば、多数のエステルは胃で見い出される酸性の条件下で切断される。胃において化学的に活性型２、４−ピリミジンジアミンに切断するように設計されたプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を採用することができる。或いは、ＡＴＰ分解酵素及びキナーゼなどを含む、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ、ホスファターゼのような酵素の存在下で代謝して式−ＣＲｄＲｄＡＨの中間体基を生じるようにプロドラッグを設計してもよい。インビボで代謝してそのような中間体基を生じることが可能である連結を含むプロドラッグは、周知であり、限定ではなく例示の目的で、エーテル類、チオエーテル類、シリルエーテル類、シリルチオエーテル類、エステル類、チオエステル類、カーボネート類、チオカーボネート類、カルバメート類、チオカルバメート類、尿素類、チオ尿素類、カルボキサミド類などが挙げられる。一部の例では、たとえば、肝臓のチトクロームＰ４５０のような酸化酵素によって代謝可能な基に酸化される「前駆体」基を選択することができる。
【０１２０】
プロドラッグに望ましい特徴を付与できるようにＲ３基の独自性を選択することもできる。たとえば、親油性基を使用して水溶解性を低下させることができ、親水性基を使用して水溶解性を高めることができる。このように選択された投与方式に特異的に合わせたプロドラッグを得ることができる。プロドラッグに、そのほかのプロフィール、たとえば、改善された受動的な腸の吸収、改善された輸送が介在する腸の吸収、速い代謝に対する保護（徐放性プロドラッグ）、組織選択性の送達、標的組織における受動的な濃縮、標的特異的なトランスポータなどを付与するようにＲ３基を設計することもできる。プロドラッグにこれらの特徴を付与することができる基は周知であり、たとえば、その開示を参照によって組み入れる、Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（１０）：２３９３−２４０４，２００４に記載されている。これらの参考文献に記載された種々の基はすべて、本明細書に記載されるプロドラッグで利用することができる。
【０１２１】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ及び−ＳｉＲｆＲｆＲｆから選択され、ここで、Ｒｆ基は、プロドラッグに所望の生体利用率、切断及び／又はターゲティングのプロフィールを付与するように選択される。特定の実施態様では、Ｒｆ基は、基礎を成す活性型２，４−ピリミジンジアミン薬剤よりも高い水溶解性をプロドラッグに付与するように選択される。従って、いくつかの実施態様では、Ｒｆ基は、それらが結合するヘテロ原子又は基とそれらが一緒になって特徴上、親水性であるように選択される。当該技術で周知のように、そのような親水性基は荷電することができ、又は荷電しなくてもよい。具体例として、Ｒｆ基は、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換された低級へテロアルキル、任意で置換された低級シクロアルキル、任意で置換された低級へテロシクロアルキル、任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）のアリール、任意で置換された５〜１０員のヘテロアリール、任意で置換された（Ｃ７〜Ｃ１８）のアリールアルキル及び任意で置換された６〜１８員のヘテロアリールアルキルから選択されてもよい。当該技術で既知のように、本置換基の性質は広く変化することができる。いくつかの実施態様では、本置換基は互いに独立して、上記で定義したＲｂから選択される。
【０１２２】
特定の実施態様では、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）のプロドラッグのプロ基は、式−ＣＲｄＲｄ−Ａ−Ｒ３のものであり、ここで、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｉ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｉ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｉ−Ｒｂから選択され、ここで、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは以前定義されたとおりであり、ｉは０〜６の範囲の整数である。例示となる水溶解性を高めるプロ基の具体的な非限定例には、限定ではなく、例示を目的として、たとえば、１以上のアミン、アルコール、カルボン酸、リン酸、スルホキシド、糖、アミノ酸、チオール、ポリオール、エーテル、チオエーテル及び四級アミン塩で置換されたアルキル基、アリール基、アリールアルキル基又はシクロヘテロアルキル基のような親水性基が挙げられる。
【０１２３】
プロ基の重要な部類の１つにホスフェート基を含有するプロ基、たとえば、式−（ＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のホスフェート基を含有するプロ基が挙げられ、式中、Ｒｄは上記に定義されるとおりであり、ｙは１〜３の範囲の整数、通常１又は２である。特定の実施態様では、各Ｒｄは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択される。
【０１２４】
操作の理論に束縛されることを意図しないが、そのようなホスフェート含有のプロ基Ｒｐは、アルカリホスファターゼ及び酸性ホスファターゼの酵素双方の基質として作用し、使用の生理的条件下でプロドラッグからの取り外しをもたらすと考えられている。アルカリホスファターゼはヒトの消化管で豊富にあるので、アルカリホスファターゼの存在下で切断することができるホスフェート含有のプロ基Ｒｐは、経口投与が意図されるホスフェート含有のプロドラッグを製剤化するのに特に好適である。経口投与が意図されるプロドラッグでの使用に好適なホスフェート含有のプロ基Ｒｐの具体例には、各Ｒｄがほかとは独立して、水素及び非置換の低級アルカニルから選択される式−（ＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなホスフェート含有のプロ基の例示となる実施態様には、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
経口投与に好適なホスフェート含有のプロドラッグは興味深いが、当業者は、ホスファターゼが生体のいたるところに分布するので、ホスフェート含有のプロ基Ｒｐを含むプロドラッグは、ほかの投与経路を介して投与することができることを十分に理解するであろう。たとえば、例示となるプロドラッグ化合物４は、ラットの肝臓及び腸のミクロソーム調製物と同様に、ラットの血漿にて行ったインビトロ実験で活性型薬剤、化合物１に代謝することが見い出されたということは、ホスファターゼが血漿にも存在することを示している。従って、唯一の必要条件は、選択される特定のホスフェート含有のプロ基Ｒｐが意図される使用の条件下で取り外し可能であるべきであることである。
【０１２６】
操作の理論に束縛されることを意図しないが、ｙが１である場合、構造式（Ｉａ）に係るもののような、ホスフェート含有のプロドラッグは、相当するヒドロキシメチルアミンを介して活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝されると考えられている。この代謝は図１Ａで説明される。図１Ａを参照して、酵素的加水分解を介したホスフェートプロドラッグ１６からのリン酸の取り外しは、相当するヒドロキシメチルアミン１８を生じ、それは、インビボで加水分解を受けてホルムアルデヒド及び活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物１０を生じる。
【０１２７】
図１Ｂを参照して、ｙが２である場合、ホスフェートプロドラッグ２６のインビボの加水分解が、活性型２，４−ピリミジンジアミン１０とリノールリン酸を生じ、次いで、それがインビボでアセトアルデヒドとリン酸とに加水分解すると考えられている。
【０１２８】
再び、図１Ａを参照して、当業者は、生理的条件下でヒドロキシメチルアミン１８が代謝して活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物１０を生じるが、それはｐＨ７で安定なので、活性型化合物１０のヒドロキシアルキル含有プロドラッグとして調製され、投与されうることを十分に理解するであろう。従って、構造式（Ｉ）のプロドラッグのいくつかの実施態様では、Ｒｐは、式−ＣＲｄＲｄ−ＯＨのヒドロキシアルキル含有のプロ基であり、式中のＲｄは以前定義されたとおりである。特定の例示となる実施態様ではＲｐは、−ＣＨ２ＯＨである。
【０１２９】
さらに再び、図１Ａを参照して、当業者はまた、たとえば、リン酸エステルプロドラッグ２０のようなリン酸エステルプロドラッグのインビボの加水分解によって及び／又は亜リン酸塩プロドラッグ２４のような亜リン酸塩プロドラッグのインビボ酸化によってホスフェートプロドラッグを生成することができることも十分に理解するであろう。そのようなリン酸エステルプロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグは、言い換えれば、亜リン酸エステルプロドラッグ２２のような亜リン酸エステルプロドラッグのインビボの酸化又は加水分解によって生成することができる。ホスフェートプロドラッグ２６の相当するリン酸エステルプロドラッグ、亜リン酸塩プロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグを、それぞれ化合物３０、３４及び３２として図１Ｂにて説明する。従って、当業者に十分に理解されるように、インビボでホスフェート基に代謝することができるホスフェートの前駆体を含むプロドラッグも本発明に包含される。
【０１３０】
そのようなプロドラッグのいくつかの実施態様では、リン含有のプロ基Ｒｐは、亜リン酸塩基を含む。そのような亜リン酸塩含有のプロドラッグの具体的な例示となる実施態様には、Ｒｄが以前定義されたとおりである、Ｒｐが式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）（ＯＨ）のものであるプロドラッグ化合物が挙げられる。
【０１３１】
そのようなプロドラッグのそのほかの実施態様では、リン含有のプロ基Ｒｐは、非環式のリン酸エステル基又は亜リン酸エステル基を含む。そのような非環式のリン酸エステルプロドラッグ又は亜リン酸エステルプロドラッグの具体的な例示となる実施態様には、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｅ）、及び−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（ＯＲｅ）２のプロ基Ｒｐが挙げられ、式中、Ｒｅは、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール（たとえば、フェニル、ナフチル、４−低級アルコキシフェニル、４−メトキシフェニル）、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル（たとえば、ベンジル、１−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエタン−１−イル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、及び−Ｓｉ（Ｒｄ）３から選択され、式中、各Ｒｆは、ほかとは独立して水素、非置換又は置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択され、Ｒｄとｙは以前定義されたとおりである。
【０１３２】
さらにそのほかの実施態様では、ホスフェート前駆体を含むリン含有のプロドラッグは、リン含有のプロ基Ｒｐが、式：
【０１３３】
【化２４】
2011236234.tif 000017
の環状リン酸エステルを含むプロドラッグであり、式中、各Ｒｇは、ほかとは独立して、水素および低級アルキルから選択され、各Ｒｈは他とは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロヘテロアルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル及び置換又は非置換の５〜１４員のヘテロアリールから選択され、ｚは０〜２の範囲の整数であり、Ｒｄとｙは以前定義されたとおりである。
【０１３４】
さらにそのほかの実施態様では、ホスフェート前駆体を含むリン含有のプロドラッグは、リン含有のプロ基Ｒｐが、式：
【０１３５】
【化２５】
2011236234.tif 000018
の環状亜リン酸エステルを含むプロドラッグであり、式中、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｄ、ｙ及びｚは以前定義されたとおりである。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、そのような環状のリン酸エステルプロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグにおける置換基Ｒｈは、プロ基がエステラーゼ酵素によってインビボで代謝されるように選択される。そのようなリン酸エステルプロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグの具体例には、各Ｒｈがほかとは独立して、水素、低級アルキル、メチル、エチル及びプロピルから選択されるものが挙げられる。いくつかの実施態様では、そのようなプロ基は以下から選択される。
【０１３７】
【化２６】
2011236234.tif 000019
これらリン酸エステル及び亜リン酸エステルの多くは酸に不安定であり、経口的に投与されると、胃及び／又は消化管の酸性条件下で相当するホスフェート及び亜リン酸塩に代謝する。
【０１３８】
従って、本明細書で記載されるリン含有のプロドラッグでは、送達の特定の方式などにプロドラッグを合わせるように、採用される特定のリン含有のプロ基Ｒｐの独自性を選択することができる。
【０１３９】
投与の所望の方式に対する特定のプロ基Ｒｐの好適性は、生化学アッセイで確認することができる。たとえば、プロドラッグが注射によって特定の組織又は臓器に投与され、組織又は臓器で発現される種々のホスファターゼの独自性が既知であるならば、単離したホスファターゼによる生化学アッセイにおいて代謝について特定のプロドラッグを調べることができる。或いは、組織及び／又は臓器の抽出物によって活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物への代謝について特定のプロドラッグを調べることができる。標的の組織若しくは臓器において発現しているホスファターゼの独自性が不明である、又は単離されたホスファターゼが都合よく入手できない場合、組織及び／又は臓器の抽出物を使用することは特に好都合である。当業者は、そのようなインビトロ試験を用いた特定の適用に好適な代謝プロフィール（たとえば、動態）を有するプロ基Ｒｐを容易に選択することができるであろう。当然、インビトロ動物モデルで好適な代謝について特定のプロドラッグも調べればよい。
【０１４０】
いくつかの実施態様では、プロドラッグは、以下から選択される１以上の特徴を有する構造式（Ｉ）又は（Ｉａ）に従ったプロドラッグである：
（ｉ）Ｒ５がフルオロである；
（ｉｉ）Ｒ２が１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されるフェニルである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルである；
（ｉｖ）Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニルである；（ｖ）Ｙ又はＹ１がＯであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれメチルであり、Ｒ１９及びＲ２０が一緒になってオキソ基を形成する；
（ｖｉ）Ｒｐが、式−ＣＨ２ＯＨのヒドロキシアルキル含有のプロ基、又は式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のホスフェート含有のプロ基、又はそのリン酸エステル、亜リン酸塩若しくは亜リン酸エステルの類縁体であり、式中、ｙが１又は２であり、各Ｒｄがほかとは独立して水素及び非置換の低級アルキルから選択される；或いは
（ｖｉｉ）Ｒｐが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＲ５０、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５０）２、−ＣＨ２−Ａ−Ｒｆ、−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、及び−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆから選択され、式中、Ａ、Ｒ５０及びＲｆは以前定義されたとおりである。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラッグは、２又は３の上で定義した特徴を有する。特定の実施態様の１つでは、プロドラッグは、特徴（ｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有する。別の特定の実施態様では、プロドラッグは、特徴（ｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を有する。さらに別の特定の実施態様では、プロドラッグは、特徴（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）及び（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）を有する。さらに別の特定の実施態様では、プロドラッグは、特徴（ｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）を有する。さらに別の特定の実施態様では、Ｒｐは、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のホスフェート含有のプロ基である。
【０１４２】
たとえば、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊについて描写される置換代替物の一部のような、置換されてもよい置換代替物を含む本明細書に記載される化合物のすべてにおいて、置換は通常、互いに独立して、構造式（Ｉ）との関連で記載されるＲｂ基の間から選択される。特定の実施態様では、本置換のいかなるものも、互いに独立して、ヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリールオキシ、低級アルコキシアルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル及びハロゲンから選択される。
【０１４３】
本明細書で具体的に記載され、及び／又は説明される種々のプロドラッグ種と同様に、本明細書で記載されるプロドラッグの多くは、互変異性、立体配座の異性、幾何異性、及び／又は光学異性の現象を呈してもよいことを当事者は十分よく理解するだろう。たとえば、プロドラッグは、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、その結果、たとえば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物、たとえば、ラセミ混合物のような立体異性体として存在してもよい。別の例として、プロドラッグは、エノール型、ケト型及びそれらの混合物を含む幾つかの互変異性型で存在してもよい。種々の化合物の名称として、本明細書及びクレーム内での式及び図面は、可能性のある互変異性型、立体配座の異性型、光学異性型又は幾何異性型の１つだけを表すことができ、本発明は、本明細書に記載される１以上の効用を有するプロドラッグの互変異性型、立体配座の異性型、光学異性型及び／又は幾何異性型、並びにこれら種々の様々な異性型の混合物を包含することが理解されるべきである。２，４−ピリミジンジアミン部分の周りの回転が限定される場合、アトロプ異性体の可能性もあり、アトロプ異性体も具体的に本発明の合成物に包含される。
【０１４４】
さらに、代替的置換基のリストが、価数の必要条件又はそのほかの理由によって特定の基を置換するのに使用できないメンバーを含む場合、該特定の基を置換するのに好適であるリストのそれらメンバーを含むというコンテキストでリストは読まれることが意図されることを当業者は十分に理解するであろう。たとえば、Ｒｂについて列記された代替物はすべてアルキル基を置換するのに使用することができるが、特定の代替物、たとえば、＝Ｏは、フェニル基を置換するのに使用することはできないということを当業者は十分理解するだろう。置換基対の可能性のある組み合わせだけが意図されることが理解されるべきである。
【０１４５】
本明細書に記載されるプロドラッグは、その化学構造又はその化学名のいずれかによって同定されてもよい。化学構造と化学名が対立する場合、化学構造が特定のプロドラッグの同一性に決定力を持つ。
【０１４６】
種々の置換基の性質に依存して、本明細書に記載されるプロドラッグは塩の形態であってもよい。そのような塩には、医薬用途に好適な塩（「薬学的に許容可能な塩」）、獣医用途に好適な塩などが挙げられる。そのような塩は、当該技術で周知のように、酸又は塩基に由来してもよい。
【０１４７】
実施態様の１つでは、塩は薬学的に許容可能な塩である。一般に、薬学的に許容可能な塩は、親化合物の１以上の所望の薬理活性を実質的に保持し、ヒトへの投与に好適であるそれら塩である。薬学的に許容可能な塩には、無機酸又は有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに好適な無機酸には、限定ではなく、例示の目的で、ハイドロハライド酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに好適な有機酸には、限定ではなく、例示の目的で、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、など）、アリールスルホン酸（たとえば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
【０１４８】
薬学的に許容可能な塩にはまた、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン）で置換される場合形成される塩、又は有機塩基（たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配座する場合形成される塩が挙げられる。
【０１４９】
本明細書に記載されるプロドラッグは、その塩と同様に、当該技術で周知のように、水和物、溶媒和物及びＮ−オキシドの形態であってもよい。特に指示されない限り、「プロドラッグ」の表現は、そのような塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドを包含することが意図される。具体的な例示となる塩には、モノ−及びジ−ナトリウム塩、モノ−及びジ−カリウム塩、モノ−及びジ−リチウム塩、モノ−及びジ−アルキルアミノ塩、モノ−マグネシウム塩、モノ−カルシウム塩及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
６．３．合成方法
本明細書に記載されるプロドラッグは、そのための中間体と同様に、市販の出発物質及び／又は従来の合成の方法によって調製された出発物質を用いた種々の様々な合成経路を介して合成されてもよい。活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するのに日常的に使用されてもよい及び／又は適用されてもよい好適な例示となる方法は、参照によってその開示が本明細書に組み入れられる米国特許第５，９５８，９３５号、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に見い出すことができる。これらの活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物は、プロドラッグを合成するための出発物質として使用することができる。ホスフェートプロドラッグ化合物４、同様にそのための合成中間体の合成を記載する具体例は、実施例の区分に提供される。本明細書に記載されるプロドラッグはすべて本方法の日常的な適応によって合成されてもよい。
【０１５１】
たとえば、構造式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）に係るプロドラッグのいくつかの実施態様は、相当する活性型２，４−ピリミジンジアミン（すなわち、各Ｒｐが水素である式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）に係る化合物）をアルデヒド又はケトンと反応させてα−ヒドロキシメチルアミンを生じ、次いでそれを求電子物質と反応させてプロドラッグを得ることができることによって調製することができる。この種の例示となる合成は、以下のスキーム（Ｉ）に説明される。
【０１５２】
【化２７】
2011236234.tif 000020
スキーム（Ｉ）では、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、構造式（Ｉ）又は（Ｉａ）について定義したとおりである。Ｒ３及びＲｄは上にて本文に定義されるとおりである。スキーム（Ｉ）によれば、活性型２，４ピリミジンジアミン１０はケトン１２と反応して、４つの生成物：未反応の出発物質１０（説明せず）、及び化合物１４ａ、１４ｂ及び１４ｃの混合物を得る。この段階で、標準のクロマトグラフィ法を用いて生成物を互いに単離することはできる。求電子物質Ｒ３との反応は、プロドラッグ１５ａ、１５ｂ及び１５ｃを生じる。
【０１５３】
上で説明したように、α−ヒドロキシメチルアミン１４ａ、１４ｂ及び１４ｃは、種々の異なった種類のプロドラッグ１５ａ、１５ｂ及び１５ｃに変換することができる。たとえば、強酸触媒又は炭素を持つハライド（たとえば、ＣＨ３Ｂｒ）の存在下でα−ヒドロキシメチルアミンをアルコールと反応させて、相当するエーテル誘導体（たとえば、Ｒ３がＲｆであり、Ｒｆが以前定義されたとおりである化合物）を生じることができる。
【０１５４】
強酸触媒又は無水カルボン酸又はカルボン酸ハライド（たとえば、適当な酸スカベンジャーを伴って）の存在下、α−ヒドロキシメチルアミン１４ａ、１４ｂ及び１４ｃをカルボン酸と反応させることは、相当するエステル誘導体（たとえば、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆが以前定義されたとおりである化合物）を生じる。
【０１５５】
α−ヒドロキシメチルアミン１４ａ、１４ｂ及び１４ｃのハロホルメートエステル（たとえば、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）との反応は、相当するカーボネート誘導体（たとえば、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆが以前定義されたとおりである化合物）を生じる。
【０１５６】
α−ヒドロキシメチルアミン１４ａ、１４ｂ及び１４ｃのハロホルムアミド（たとえば、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）との反応は、相当するカルバメート誘導体又はウレタン誘導体（たとえば、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆであり、Ｒｆが以前定義されたとおりである化合物）を生じる。
【０１５７】
当業者によって認識されるように、たとえば、その開示が参照によって本明細書に組み入れられるＧｒｅｅｎ＆  Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１０〜１４２ページに記載される種々の異なったヒドロキシル保護基を含むそのほかのヒドロキシル保護基も使用すればよい。
【０１５８】
或いは、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）に係るプロドラッグは、相当するリン酸エステルの求核的置換によって合成することができる。この合成経路の例を以下のスキーム（ＩＩ）で説明する。
【０１５９】
【化２８】
2011236234.tif 000021
スキーム（ＩＩ）によれば、活性型２，４−ピリミジンジアミン１０は、炭酸セシウムの存在下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート１３と反応して４つの生成物の混合物：未反応の出発物質１０（説明せず）及びそれ自体本明細書で記載するようなプロドラッグであるリン酸エステル１７ａ、１７ｂ及び１７ｃを生じる。Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合、リン酸エステル１７ａが主な生成物である。このリン酸エステル１７ａのＲ３−ＡＨ（ＡがＯ、Ｓ、又はＮＲ５０である）との反応によってプロドラッグ１９を生じる。副次的なリン酸エステル１７ｂ及び１７ｃも同様に反応して相当するプロドラッグを生じる。
【０１６０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート１３は、以下のスキーム（ＩＩＩ）に説明されるようにジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートから調製することができる。
【０１６１】
【化２９】
2011236234.tif 000022
スキーム（ＩＩＩ）によれば、Ｋｒｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４２：３７９３−３７９４，１９９０に記載されるようにジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート９は、相当するジ−ｔｅｒｔ−ブチル亜リン酸塩７から得られる。Ｍａｎｔｙｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４３：３７９３−３７９４，２００２に記載されるように、ホスフェート９のクロロメチルクロロサルフェート１１（ニュージャージー州０８０８１、シックルベールのシナージェティカから入手可能）との反応は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート１３を生じ、それは精製せずに粗生成物のままで上記スキーム（ＩＩ）で使用することができる。
【０１６２】
上で説明したスキームは、単一のプロドラッグを含むプロドラッグの合成を描いているが、複数のプロ基を有するプロドラッグは、使用される試薬１２又は１３の当量数を調整することによって得ればよい。
【０１６３】
スキーム（Ｉ）の別の代替として、ヒドロキシメチルアミン１４ａは、先ず、活性型２，４−ピリミジンジアミン１０をビス官能性求電子性物質、たとえば、クロロ−ヨードメタン（Ｉ−ＣＨ２−Ｃｌ）と反応させてクロロ−メチル中間体を生じ、次いで、それを塩基性水酸化物との反応によって加水分解して、又は種々の求核試薬、たとえば、アルコキシド、アミン又はスルフィドと反応させてＲｐを作製する２工程法で調製することができる。本明細書に記載されるプロドラッグを合成するのに使用することができるこの種の反応を実施するための具体的な条件は、たとえば、Ｂａｎｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７０（８）：８５０−８５４，１９８１及びＢａｎｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７０（８）：８５５−８５７，１９８１にあり、その開示は参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１６４】
構造式（Ｉａ）に係る例示となるホスフェートプロドラッグを合成するのに使用することができる例示となる合成経路を以下のスキーム（ＩＶ）で説明する。本方法を日常的に適合させて、本明細書に記載される完全な範囲のホスフェートプロドラッグを合成してもよい。
【０１６５】
【化３０】
2011236234.tif 000023
スキーム（ＩＶ）では、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、構造式（Ｉ）又は（Ｉａ）について定義されたとおりである。スキーム（ＩＶ）によれば、活性型２，４−ピリミジンジアミン１０は、炭酸セシウムの存在下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート１３と反応して４つの生成物の混合物：未反応の出発物質１０（説明せず）及び化合物１７ａ、１７ｂ及び１７ｃを生じる。Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合、化合物１７ａが主な生成物である。この段階で、標準のクロマトグラフィ法を用いて主要な生成物を副次的な生成物から単離することができる。ｔｅｒｔ−ブチル基の取り外しは、所望の生成物１６と不純物１８及び１０との混合物を生じる。常法を用いて所望の生成物１６を単離することができる。
【０１６６】
ホスフェートプロドラッグ１６を得る代替の方法を以下のスキーム（Ｖ）に説明する。
【０１６７】
【化３１】
2011236234.tif 000024
スキーム（Ｖ）によれば、活性型２，４−ピリミジンジアミン１０の反応は再び、４つの生成物の混合物：未反応のピリミジンジアミン１０（説明せず）及び主要な生産物１７ａ、副次的な生産物１７ｂ及び１７ｃを生じる。主要な生産物１７ａは、結晶化（好適な条件については実施例の区分を参照のこと）を介して単離し、酢酸と水（４：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ）の混合物に溶解し、６５℃にて約３時間加熱して、主要生成物としてホスフェートプロドラッグ１６を得ることができる。
【０１６８】
スキーム（ＩＶ）及び（Ｖ）は、ホスフェートプロ基が−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であるホスフェートプロドラッグの合成を説明しているが、当業者は、適当な試薬１３を用いることによる同一の方法に従って、そのほかのホスフェートプロ基を含むホスフェートプロドラッグを容易に得ればよいことを十分に理解するであろう。リン酸エステルプロドラッグ、亜リン酸塩プロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグは、適当なリン酸エステル、亜リン酸塩及び亜リン酸エステルハライド１３を用いた方法の日常的な適応を介して合成することもできる。本明細書に記載される種々の方法でプロドラッグとして使用することができる、又はホスフェートプロドラッグに変換することができる環状リン酸エステルプロドラッグを合成するための例示となる方法を図３で説明する。さらに、スキーム（Ｉ）及び（ＩＩＩ）は所望の生成物として化合物１６を描いているが、たとえば、副次的な生成物１７ａ若しくは１７ｂを単離することによって、及び／又は使用される試薬１３の当量数を調整することによって、プロドラッグ分子内のそのほかの位置でプロ基を有するプロドラッグを容易に得ればよい。
【０１６９】
図３を参照して、描かれたように文献の手順を用いて、ジオール２１を相当する環状ホスフェート２３に変換する。描かれた３種の方法のいずれかで、環状ホスフェート２３を相当するクロロメチルリン酸エステル２５に変換する。化合物１７ａ〜ｃの合成について以前記載されたような条件下で２５の添加を介して、化合物１を環状リン酸エステル誘導体２７、２９及び３１に変換する。化合物１６の合成について記載されたような酸性条件下での処理を介して、又はたとえば、パラジウム触媒を用いた水素化を介して、環状リン酸エステル誘導体２７、２９及び３１を相当するホスフェート誘導体に変換する。
【０１７０】
当業者は、場合によっては、出発物質として使用される活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物が、合成の間、保護を必要とする官能基を含んでもよいことを十分に認識するであろう。使用される保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性に依存し、当業者に明らかであろう。その取り付け及び取り外しのための合成戦略と同様に適当な保護基を選択する指針は、たとえば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）及びその中に引用される参考文献に見い出されてもよい（以後、「Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ」）。
【０１７１】
６．４．Ｆｃ受容体のシグナル伝達カスケードの阻害
本明細書に記載されるプロドラッグの多くは、特に構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）によるプロドラッグは、とりわけ、細胞の脱顆粒をもたらすＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害する活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝する。具体例として、これらの活性型化合物は、たとえば、好中球、好酸球、肥満細胞及び／又は好塩基球のような免疫細胞の脱顆粒をもたらすＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩによるシグナル伝達カスケードを阻害する。肥満細胞及び好塩基球の双方は、たとえば、アレルギー性の鼻炎及び喘息を含むアレルゲンが誘発する障害で中心的な役割を担う。とりわけ、花粉又は寄生虫であってもよいアレルゲンへの曝露の際、ＩＬ−４（又はＩＬ−１３）及びＩｇＥクラス特異的な抗体合成に切り換えるそのほかのメッセンジャによって活性化されたＢ細胞によりアレルゲン特異的なＩｇＥ抗体が合成される。これらのアレルゲン特異的なＩｇＥは、高親和性のＦｃεＲＩに結合する。抗原の結合の際、ＦｃεＲＩに結合したＩｇＥは架橋し、ＩｇＥ受容体のシグナル伝達経路が活性化され、それは、細胞の脱顆粒をもたらし、その結果、ヒスタミン、プロテアーゼ（たとえば、トリプターゼ及びキマーゼ）、ロイコトリエン（たとえば、ＬＴＣ４）のような脂質、メディエータ、血小板活性化因子（ＰＡＦ）及びプロスタグランジン（たとえば、ＰＧＤ２）のような宿主の化学メディエータ、並びにＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ、ＶＥＧＦ及びＴＧＦ−βを含む一連のサイトカインの放出及び／又は合成をもたらす。肥満細胞及び／又は好塩基球からのこれらメディエータの放出及び／又は合成は、アレルゲンによって誘導される早期の及び後期の応答の原因であり、持続する炎症状態に導く下流の事象に直接連結する。
【０１７２】
脱顆粒を介してあらかじめ形成されたメディエータの放出をもたらし、そのほかの化学メディエータの放出及び／又は合成をもたらすＦｃεＲＩによるシグナル伝達経路における分子的な事象は周知である。ＦｃεＲＩは、ＩｇＥ結合α−サブユニット、β−サブユニット及び２つのγ−サブユニット（γ−ホモダイマー）から成るヘテロダイマー受容体である。多価の結合剤（たとえば。ＩｇＥ特異的なアレルゲン又は抗ＩｇＥ抗体若しくは断片）によるＦｃεＲＩに結合したＩｇＥの架橋は、Ｓｒｃ関連のキナーゼＬｙｎの迅速な会合及び活性化を誘導する。Ｌｙｎは、細胞内のβ−サブユニット及びγ−サブユニットにある免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフをリン酸化し、それは、さらなるＬｙｎのβ−サブユニットへの、及びＳｙｋキナーゼのγ−ホモダイマーへの動員をもたらす。分子内及び分子間のリン酸化によって活性化されるこれらの受容体関連のキナーゼは、たとえば、Ｂｔｋキナーゼ、ＬＡＴ及びホスホリパーゼＣ−ガンマ（ＰＬＣ−γ）のような経路のそのほかの成分をリン酸化する。活性化されたＰＣＬ−ガンマは、双方とも脱顆粒に必要とされるタンパク質キナーゼＣの活性化及びＣａ２＋の動員をもたらす経路を開始する。ＦｃεＲＩの架橋はまた、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、すなわち、ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ１／２及びｐ３８の３つの主なクラスも活性化する。これら経路の活性化は、たとえば、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６のような前炎症性メディエータ、並びに脂質メディエータ、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の転写調節で重要である。
【０１７３】
ＦｃγＲＩによるシグナル伝達カスケードは、幾つかの共通する要素をＦｃεＲＩによるシグナル伝達カスケードと共有していると考えられている。重要なことに、ＦｃεＲＩと同様に、ＦｃγＲＩは、リン酸化され、Ｓｙｋを動員するγ−ホモダイマーを含み、ＦｃεＲＩと同様に、ＦｃγＲＩのシグナル伝達カスケードの活性化は、とりわけ、脱顆粒をもたらす。γ−ホモダイマーを共有し、活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物によって調節されうるそのほかのＦｃ受容体には、ＦｃαＲＩ及びＦｃγＲＩＩＩが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
特定の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性を確認するために好適なインビトロアッセイ及び細胞性アッセイは、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に詳細に記載されている。
【０１７５】
使用の所望の条件下で、活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝する特定のプロドラッグの能力は、以前記載されたようなインビトロアッセイ及び／又はインビボのアッセイで確認することができる。
【０１７６】
６．５．使用及び組成物
以前議論したように、たとえば、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）によるプロドラッグのような、本明細書に記載されるプロドラッグは、動物及びヒトに投与された場合、とりわけ、脱顆粒又はそのほかの過程のいずれかを介して細胞からの化学メディエータの放出及び／又は合成をもたらすＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケード、特に、γ−ホモダイマーを含むＦｃ受容体、たとえば、ＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩによるシグナル伝達カスケードを阻害する活性型化合物に代謝する。また議論したように、活性型化合物は、Ｓｙｋキナーゼの強力な阻害剤である。これらの活性の結果、これら活性型化合物のプロドラッグは、インビトロ、インビボ及び生体外の様々なコンテキストで、Ｓｙｋキナーゼ、Ｓｙｋキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケード、Ｆｃ受容体によるシグナル伝達カスケード及びそのようなシグナル伝達カスケードによって達成される生物反応を調節する又は阻害するのに使用されてもよい。たとえば、実施態様の１つでは、プロドラッグを使用して、Ｓｙｋキナーゼを発現している実際上のいかなる細胞種でもインビトロ又はインビボのいずれかでＳｙｋキナーゼを阻害してもよい。それらを用いて、Ｓｙｋキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを調節してもよい。そのようなＳｙｋ依存性のシグナル伝達カスケードには、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲ及びインテグリンによるシグナル伝達カスケードが挙げられるが、これらに限定されない。インビトロで又はインビボでプロドラッグを使用して、そのようなＳｙｋ依存性のシグナル伝達カスケードによって達成される細胞性の反応又は生物反応を調節してもよく、特に阻害してもよい。そのような細胞性の反応又は生物反応には、呼吸バースト、細胞接着、細胞の脱顆粒、細胞の拡散、細胞の移動、細胞の凝集、貪食作用、サイトカインの合成及び放出、細胞の成熟並びにＣａ２＋の流入が挙げられるが、これらに限定されない。重要なことに、全体的に又は部分的にかのいずれかでＳｙｋキナーゼ活性が介在する疾患の治療又は予防に向けた治療的アプローチとして、プロドラッグを使用してインビボでＳｙｋキナーゼを阻害してもよい。プロドラッグによって治療されてもよく、又は予防されてもよいＳｙｋキナーゼが介在する疾患の非限定例は、以下でさらに詳細に議論されるものである。
【０１７７】
別の実施態様では、そのようなＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケード又は脱顆粒の化学メディエータの放出又は合成を特徴とする、それを原因とする及び／又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けた治療的アプローチとして、プロドラッグを使用して、Ｆｃ受容体によるシグナル伝達カスケード及び／又はＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩが介在する脱顆粒を調節してもよく、又は阻害してもよい。そのような治療は、獣医のコンテキストにおいて動物に、又はヒトに投与される。そのようなメディエータの放出、合成又は脱顆粒を特徴とするそれを原因とする及び／又はそれに関連する、従って活性型化合物で治療できる又は予防できる疾患には、限定ではなく、例示を目的として、アトピー性若しくはアナフィラキシー性の過敏症又はアレルギー反応、アレルギー（たとえば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎及び食物アレルギー）、軽い瘢痕（たとえば、強皮症、増大した線維症、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再潅流の傷害、及び心筋梗塞後）、組織破壊に関連する疾患（たとえば、ＣＯＰＤ、心臓気管支炎及び心筋梗塞後）、組織の炎症に関連する疾患（たとえば、過敏性腸症候群、痙攣性結腸及び炎症性腸疾患）、炎症並びに瘢痕が挙げられる。
【０１７８】
最近の研究は、コラーゲンによる血小板の活性化に免疫受容体によって使用されている同一の経路が介在し、ＦｃＲγ上の免疫受容体チロシンキナーゼモチーフが重要な役割を担っていること（Ｗａｔｓｏｎ＆Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９：２６０−２６４，１９９８）及び最もありそうなのは血小板のコラーゲン誘導の活性化及び白血球の動員を介して、マウスにおけるバルーン傷害に続く新生内膜の過形成の発生にＦｃＲγが重要な役割を担っている（Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０５：９１２−９１６，２００２）ことを示している。従って、本明細書に記載されるプロドラッグを使用して、コラーゲンが誘導する血小板の活性化を阻害し、血管の傷害に続く内膜の過形成及び再狭窄のような血小板の活性化に関連する又はそれを原因とする疾患を治療又は予防することができる。
【０１７９】
上記で議論した多数の疾患に加えて、細胞性の及び動物の経験的なデータは、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に記載された活性型２，４−ピリミジンジアミン化合物が、自己免疫疾患、並びにそのような疾患に関連する種々の症状の治療及び予防にも有用であることを裏付けている。従って、これら活性型化合物のプロドラッグは、そのような疾患及び／又は症状を治療又は予防するのに有用である。そのようなプロドラッグによって治療されてもよい又は予防されてもよい自己免疫疾患の種類には、一般に、内因性起源及び／又は外因性起源の免疫原又は抗原への液性及び／又は細胞性の応答の結果生じる組織の傷害が関与するそれら障害が挙げられる。そのような疾患は非アナフィラキシー性（すなわち、ＩＩ型、ＩＩＩ型及び／又はＩＶ型）の過敏反応が関与する疾患と呼ばれることが多い。
【０１８０】
以前議論したように、Ｉ型の過敏反応は、一般的に特定の外因性抗原に接触したのに続く肥満細胞及び／又は好塩基球細胞からのヒスタミンのような薬学上活性のある物質の放出の結果起きる。上述のように、そのようなＩ型反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎などを含む多数の疾患で役割を担う。
【０１８１】
ＩＩ型の過敏反応（細胞傷害性、細胞溶解性の補体依存性又は細胞刺激性の過敏反応とも呼ばれる）は、免疫グロブリンが、細胞若しくは組織の抗原性成分と反応した場合、又は細胞若しくは組織に密に連結した抗原若しくはハプテンと反応した場合に生じる。ＩＩ型過敏反応に一般に関連する疾患には、自己免疫性の溶血性貧血、胎児赤芽球症及びグッドパスチャー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
ＩＩＩ型の過敏反応（毒性複合体、可溶性複合体、又は免疫複合体の過敏反応とも呼ばれる）は、血管又は組織への可溶性の循環する抗原−免疫グロブリンの複合体の沈着の結果生じ、免疫複合体の沈着部位での急性の炎症反応を伴う。原型的なＩＩＩ型反応の疾患の非限定例には、アルツス反応、関節リウマチ、血清病、全身性エリテマトーデス、ある種の糸球体腎炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡が挙げられる。
【０１８３】
ＩＶ型の過敏反応（細胞性、細胞介在型、遅延型又はツベルクリン型の過敏反応と呼ばれることが多い）は、特定の抗原との接触の結果生じた感作されたＴリンパ球が原因で生じる。ＩＶ型反応が関与するとして引用される疾患の非限定例は、接触皮膚炎及び同種移植片拒絶である。
【０１８４】
上記の非アナフィラキシー性の過敏反応のいずれかに関連する自己免疫疾患を、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）によるプロドラッグによって治療してもよいし、又は予防してもよい。特に、方法を用いて、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性の溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性の脳脊髄炎、自己免疫性の精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性の血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎及び糸球体症を含むが、これらに限定されない単一臓器又は単一細胞種の自己免疫性障害として特徴付けられることが多いそれら自己免疫疾患、並びに、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡を含むが、これらに限定されない全身性の自己免疫性障害として特徴付けられることが多いそれら自己免疫疾患を治療してもよいし、又は予防してもよい。
【０１８５】
上で列記された自己免疫疾患の多くが重篤な症状と関連しており、その改善が、基礎を成す自己免疫疾患が改善されなくてもよい場合でさえ十分な治療利益を提供することは当業者によって十分に理解されるであろう。その基礎を成す疾患の状態と同様にこれら症状の多数は、単球におけるＦｃγＲのシグナル伝達カスケードの活性化の結果生じる。構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラッグは、単球及びそのほかの細胞におけるＦｃγＲのシグナル伝達の強力な阻害剤である２，４−ピリミジンジアミン化合物に代謝するので、上記で列記された自己免疫疾患に関連する多数の有害な症状の治療及び／又は予防において方法は使用を見い出す。
【０１８６】
具体例として、関節リウマチ（ＲＡ）は、体中の標的関節の腫脹、疼痛、動きの喪失及び圧痛を生じる。ＲＡは、リンパ球が密に詰まった慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。通常１個の細胞層の厚さである滑膜が、極度に細胞性になり、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞、マクロファージ及び形質細胞の塊を含むリンパ系組織に類似する形態になる。抗原−免疫グロブリン複合体の形成を含む過多の免疫病態のメカニズムと同様にこの過程は、最終的には関節の整合性の破壊を生じ、関節にて及びその近傍で、奇形、機能の永続的な喪失及び／又は骨の破壊を生じる。本方法を使用してこれらＲＡの症状の１つ、幾つか又はすべてを治療してもよいし、改善してもよい。従って、ＲＡのコンテキストで、治療が、基礎を成すＲＡの付随する治療及び／又は循環しているリウマチ因子（「ＲＦ」）の量の低下を生じるかどうかにかかわりなく、一般にＲＡに関連する症状のいずれかの緩和又は改善が達成された場合、本方法は、治療価値（以下でさらに一般的に議論する）を提供するとみなされる。
【０１８７】
アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）は、ＲＡにおける改善及び臨床的時的な寛解を定義する基準を開発した。そのようなパラメータはかつて、ＡＣＲ２０（２０％の臨床的改善のためのＡＣＲ基準）が、圧痛のある及び腫脹した関節のカウントで２０％の改善、並びに以下の５つのパラメータ：患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、患者の疼痛の評価、身体障害の程度及び急性期の反応物質のレベルのうち３つに２０％の改善を求める。これらの基準は、それぞれ、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０において５０％及び７０％の改善に広がっている。そのほかの基準には、パウルスの基準及びＸ線写真の進展（たとえば、著しいスコア）が挙げられる。
【０１８８】
いくつかの実施態様では、ＲＡを患っている患者における治療利益は、患者がＡＲＣ２０を呈した場合、達成される。特定の実施態様では、ＡＲＣ５０又はＡＲＣ７０ほどのＡＲＣを達成してもよい。
【０１８９】
全身性エリテマトーデス（「ＳＬＥ」）は通常、発熱、関節の痛み（関節痛）、及び漿膜炎（胸膜炎又は心膜炎）のような症状に関係する。ＳＬＥのコンテキストで、治療が、基礎を成すＳＬＥの付随する治療を生じるかどうかにかかわりなく、ＳＬＥに共通して関係する症状のいずれかの軽減又は改善が達成される場合、本方法は、治療的利益を提供するとみなされる。
【０１９０】
多発性硬化症（「ＭＳ」）は、視力を妨害すること、複視を刺激すること、歩行及び手の使用に影響を及ぼす運動機能を妨害すること、腸失禁及び膀胱失禁を生じること、痙縮、及び感覚欠損（触覚、疼痛及び温度感受性）によって患者を不自由にする。ＭＳのコンテキストで、治療が基礎を成すＭＳの付随する治療を生じるかどうかにかかわりなく、ＭＳに共通して関係する１以上の不自由にする影響の進行の改善又は軽減が達成される場合、本方法は、治療的利益を提供するとみなされる。
【０１９１】
そのような疾患を治療又は予防するのに使用される場合、本明細書に記載されるプロドラッグを、単独で、１以上のプロドラッグの混合物として、又はそのような疾患及び／又はそのような疾患に関連する症状を治療するのに有用であるほかの作用剤との混合物で、若しくは併用で投与してもよい。たとえば、ステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチ若しくはＩｇＥ合成、ＩｇＧアイソタイプスイッチ若しくはＩｇＧ合成の阻害剤、β作用薬、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メソトレキセート、抗ＴＮＦ剤、レツキン、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤及び抗ヒスタミン、など一部の例にすぎないが、そのほかの疾患又は病気を治療するのに有用な作用剤との混合物で又は併用でプロドラッグを投与してもよい。化合物自体の形態で、又はプロドラッグを含む医薬組成物としてプロドラッグを投与してもよい。
【０１９２】
プロドラッグを含む医薬組成物は、従来の混合すること、溶解すること、顆粒化すること、糖衣錠作製で粉末化すること、乳化すること、カプセル化すること、内包すること、又は凍結乾燥の工程によって製造されてもよい。薬学上使用できる製剤へのプロドラッグの加工を円滑にする１以上の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又は補助剤を使用する従来の方式で組成物を製剤化してもよい。
【０１９３】
プロドラッグは、医薬組成物自体、又は以前記載したように、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又は薬学的に許容可能な塩の形態に製剤化されてもよい。通常、そのような塩は、相当する遊離の酸及び塩基よりも水溶液にさらに溶けやすいが、相当する遊離の酸及び塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成されてもよい。
【０１９４】
医薬組成物は、たとえば、局所、眼内、経口、頬内、全身性、鼻内、注射、経皮、直腸内、膣内などを含む実際上いかなる方式にも好適な形態、又は吸入若しくは吹き込みによる投与に好適な形態を取ってもよい。
【０１９５】
局所投与のためには、プロドラッグは、当該技術で周知のように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化されてもよい。
【０１９６】
全身性製剤には、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下、又は腹腔内の注射のような注射による投与用に設計されたもの、並びに経皮、経粘膜経口又は肺内の投与用に設計されたものが挙げられる。
【０１９７】
有用な注射用製剤には、水性ビヒクル又は油性ビヒクル中の活性型化合物の無菌の懸濁液、溶液又はエマルションが挙げられる。組成物はまた、たとえば、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。注射用製剤は、単位投与量形態で、たとえば、アンプルで、又は複数用量容器で提示されてもよく、追加の保存剤を含有してもよい。
【０１９８】
或いは、注射用製剤は、無菌の発熱物質を含まない水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むが、これらに限定されない好適なビヒクルによって使用前、再構成されるための粉末形態で提供されてもよい。この目的で、技術的に既知の技法、たとえば、凍結乾燥によって活性型化合物を乾燥し、使用に先立って再構成してもよい。
【０１９９】
経粘膜投与については、浸透すべきバリアに適した浸透剤が製剤で使用される。そのような浸透剤は当該技術で既知である。
【０２００】
経口投与については、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、たとえば、結合剤（たとえば、事前にゲル化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえば、ラクトース、微細結晶セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）とともに従来の手段によってたとえば、トローチ剤、錠剤、又はカプセルの形態を取ってもよい。錠剤は、当該技術で周知の方法で、たとえば、糖、フィルム又は腸溶コーティングで被覆してもよい。プロドラッグが、式（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２で、各Ｒｄがほかとは独立して水素及び低級アルキルから選択され、ｙが１又は２であり、生理的ｐＨで約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬの範囲の水溶解性を示すホスフェートプロドラッグは、錠剤及びカプセルを介した経口投与に特に適する。経口でカプセルからスプラーグ・ドーリー系ラットに投与した場合、プロドラッグ化合物４は、約３０％の薬剤化合物１の生体利用率を示し（図５を参照）、吸収は、活性型薬剤化合物１のそれとほぼ同一である（図６を参照）。プロドラッグ化合物４と似た水溶解性プロフィールを有するそのほかのホスフェートプロドラッグは、類似の薬物力学的プロフィールを示すことが期待される。
【０２０１】
プロドラッグ化合物４（そのほかのホスフェート含有プロドラッグと同様に）の具体的な例示となる錠剤製剤は、約５０〜４００ｍｇのプロドラッグ化合物（又はその塩）、約０．０５〜０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５〜５重量％のクロスカメロースナトリウム、約０．２５〜５．０重量％のステアリン酸マグネシウム及び約２０〜８０重量％の微細結晶セルロースを含有する。所望であれば、必要に応じて、着色剤、たとえば、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、ＰＤ＆Ｃグリーン＃３、ＦＤ＆Ｃ黄色＃６及び二酸化チタンを含有することができるフィルム、たとえば、ヒプロメロースフィルム、カルボキシメチルセルロース又はフルクトースによって錠剤を被覆することができる。
【０２０２】
経口投与用の液体製剤は、たとえば、エリキシル、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態を取ってもよく、又は、使用前に水若しくは好適なビヒクルによって構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、たとえば、懸濁剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体若しくは水素添加の食用脂肪）、乳化剤（たとえば、レシチン若しくはアカシア）、非水性ビヒクル（たとえば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール、クレモフォア（商標）、若しくは分画された植物油）、及び保存剤（たとえば、メチル若しくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、若しくはソルビン酸）のような薬学的に許容可能な添加剤と共に、従来の手段によって調製されてもよい。製剤は、適宜、緩衝塩、保存剤、風味剤、着色剤及び甘味剤も含有してもよい。
【０２０３】
経口投与用製剤を好適に製剤化して、周知のように、プロドラッグの制御された放出を得てもよい。
【０２０４】
頬内投与については、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤又はトローチの形態を取ってもよい。
【０２０５】
直腸内及び膣内の経路の投与については、プロドラッグは、たとえば、カカオバター又はそのほかのグリセリド類のような従来の座薬基剤を含有する溶液（停留浣腸）、座薬又は軟膏として製剤化されてもよい。
【０２０６】
鼻内投与、又は吸入若しくは吸い込みによる投与については、好適な高圧ガス、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又はそのほかの好適な気体の使用と共に加圧容器又はネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で従来どおり、プロドラッグを送達することができる。加圧エアゾールの場合、弁を提供することにより投与量単位を測定して計測された量を送達してもよい。化合物及び、ラクトースやデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して、吸入器又は吸い込み器における使用するカプセル及びカートリッジ（たとえば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジ）を製剤化してもよい。
【０２０７】
眼内投与については、眼への投与に好適な、溶液、エマルション、懸濁液などとしてプロドラッグを製剤化してもよい。眼に化合物を投与するのに好適な種々のビヒクルは当該技術で既知である。具体的な非限定例は、米国特許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号、及び米国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
【０２０８】
延長された送達については、埋め込み又は筋肉内注射による投与のために持効性製剤としてプロドラッグを製剤化することができる。好適なポリマー材料若しくは疎水性材料（たとえば、許容可能な油中のエマルションとして）、又はイオン交換樹脂と共に、又はやや溶けにくい誘導体、たとえばやや溶けにくい塩としてプロドラッグを製剤化してもよい。或いは、経皮吸収のためにプロドラッグをゆっくり放出する接着性ディスク又はパッチとして製造された経皮送達システムを使用してもよい。この目的で、透過性向上剤を使用してプロドラッグの経皮浸透を促進してもよい。好適な経皮パッチは、たとえば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号及び米国特許第４，９２１，４７５号に記載されている。
【０２０９】
或いは、そのほかの医薬送達システムを採用してもよい。リポソーム及びエマルションは、プロドラッグを送達するために使用してもよい送達ビヒクルの周知の例である。普通、さらに大きな毒性という代償を払うけれども、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような特定の有機溶媒も採用してもよい。
【０２１０】
医薬組成物は、所望であれば、プロドラッグを含有する１以上の単位投与量形態を含有してもよい包装又はディスペンサ装置で提示されてもよい。包装はたとえば、プラスチックの包みのような金属ホイル又はプラスチックホイルを含んでもよい。包装又はディスペンサ装置には、投与のための指示書が伴ってもよい。
【０２１１】
６．６．有効な投与量
本明細書に記載されるプロドラッグ、又はその組成物は一般に、意図される結果を達成するのに有効な量、たとえば、治療される特定の疾患を治療又は予防するのに有効な量で使用される。プロドラッグを治療的に投与して治療的利益を達成し、予防的に投与して予防的利益を達成する。治療的利益によって、患者が依然として基礎を成す障害に悩まされているにもかかわらず、患者が感覚又は状態における改善を報告するような、治療される基礎を成す障害の根絶又は改善、及び／又は基礎を成す障害に関係する１以上の症状の根絶又は改善を意味する。たとえば、アレルギーに苦しむ患者への化合物の投与は、基礎を成すアレルギー反応が根絶される又は改善される場合だけではなく、患者が、アレルゲンへの曝露の後のアレルギーに関係した症状の重症度又は持続時間の低下を報告する場合も、治療的利益を提供する。別の例として、喘息のコンテキストでの治療的利益には、喘息発作の発症に続く呼吸の改善、又は喘息症状の頻度及び重症度の低下が挙げられる。ＲＡのコンテキストでの治療的利益には、以前記載したようなＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０が挙げられる。治療的利益にはまた、一般に、改善が実感されるかどうかにかかわりなく、疾患の進行を中断すること又は遅らせることも含まれる。
【０２１２】
予防的投与については、以前記載された疾患の１つを発生させるリスクのある患者にプロドラッグを投与してもよい。たとえば、患者が特定の薬剤に対してアレルギーであることが分かっているのであれば、薬剤の投与に先立ってプロドラッグを投与して、薬剤に対するアレルギー反応を回避してもよく、又は改善してもよい。或いは、予防的投与を適用して、基礎を成す障害と診断された患者における症状の発症を回避してもよい。たとえば、アレルゲンへの予想される曝露に先立ってアレルギー患者にプロドラッグを投与してもよい。上述の病気の１つで知られる作用剤に繰り返し曝露されている健常な個体にプロドラッグを予防的に投与して障害の発症を防いでもよい。たとえば、ラテックスのようなアレルギーを誘発することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露されている健常な個体にプロドラッグを投与して、なんとかして該個体がアレルギーを発生させるのを防いでもよい。或いは、喘息発作の引き金を引く活動に参加する前に喘息に罹った患者にプロドラッグを投与して、喘息症状の重症度を減らしてもよく、又は喘息発作を完全に回避してもよい。
【０２１３】
投与されるプロドラッグの量は、たとえば、治療される特定の適応、投与方式、所望の利益が予防的か又は治療的か、治療される適応の重症度、患者の年齢及び体重、特定のプロドラッグの生体利用率、投与の選択した経路下での活性型薬剤化合物への変換率及び効率などを含む種々の因子に依存する。特定の使用のためのプロドラッグの有効な投与量及び投与方式の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２１４】
インビトロ活性及び代謝アッセイから最初に有効な投与量を推定してもよい。たとえば、動物での使用のためにプロドラッグの最初の投与量を製剤化して、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）に記載されるインビトロＣＨＭＣ又はＢＭＭＣ及びそのほかのインビトロアッセイのようなインビトロアッセイで測定されるような特定の化合物のＩＣ５０以上である代謝物の活性型化合物の循環している血液又は血清の濃度を達成してもよい。所望の投与経路を介して、特定のプロドラッグの生体利用率を考慮してそのような循環している血液又は血清の濃度を達成する投与量を算出することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針については、読者は、Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」「Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＴＨｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」１章、１〜４６ページ最新版、Ｐａｇａｍｏｎｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，及びその中に引用された参考文献を参照する。
【０２１５】
プロドラッグの最初の投与量は、動物モデルのようなインビボデータから推定することもできる。上述の種々の疾患を治療又は予防する活性型代謝産物の有効性を調べるのに有用な動物モデルは当該技術で周知である。過敏症又はアレルギー反応の好適な動物モデルは、Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｌｌｅｒｇｙ，５０（２１  Ｓｕｐｐｌ）：６−９，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３４−３８，１９９５；及びＴｕｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ
Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７（６）：１０２５−１０３３，２００１に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Ｓｚｅｌｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｅｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ５０（１１）：１０３２−４２，２０００；Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２４（３）：２３８−２４４及びＳｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４７（１）：１−７，１９９４に記載されている。アレルギー性結膜炎の好適な動物モデルは、Ｃａｒｒｅｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，７７（８）：５０９−５１４，１９９３；Ｓａｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．，２４（１）：４５−５０，１９９２及びＫｕｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２（１１）：２４８３−２４８９，２００１に記載されている。全身性の肥満細胞症の好適な動物モデルは、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１（２）：７５−８０，１９８７及びＢｅａｎ−Ｋｎｕｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｅｔ．Ｐａｔｈｏｌ．，２６（１）：９０−９２，１９８９に記載されている。高ＩｇＥ症候群の好適な動物モデルは、Ｃｌａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，５６（１）：４６−５３，１９９０に記載されている。Ｂ細胞リンパ腫の好適な動物モデルは、Ｈｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３８５３−１３８５５８，１９９８及びＨａｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５７（１２）：５５０３−５５１１，１９９６に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹及びアトピー性喘息のようなアトピー性障害の好適な動物モデルは、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１７（４）：９７７−９８３，２００１及びＳｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２０（Ｓｕｐｐｌ  １）：７０−７５，１９９９に記載されている。プロドラッグの活性型代謝産物への生体利用率及び／又は代謝を調べるのに好適な動物モデルも周知である。普通、当業者はそのような情報に日常的に適合してヒトへの投与に好適な特定のプロドラッグの投与量を決定することができる。追加の好適な動物モデルは実施例の区分に記載される。
【０２１６】
そのほかの因子の中で、活性型代謝産物化合物の活性、プロドラッグの生体利用率、代謝動態及びその他薬物動態のプロフィール、投与方式及び上で議論した種々の因子に依存して、投与量は通常、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であるが、より多くても、より少なくてもよい。投与の量及び間隔を個々に調整して、治療効果又は予防効果を維持するのに十分であるプロドラッグ及び／又は活性型代謝産物化合物の血漿レベルを提供してもよい。たとえば、プロドラッグは、１週間に１回、１週間に数回（たとえば、１日おき）、１日１回、又は１日複数回、とりわけ、投与方式、治療される特定の適応及び主治医の判断によって投与されてもよい。局所での局所投与のような、局所投与又は選択的取り込みの場合、プロドラッグ及び／又は活性型代謝産物化合物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関係しなくてもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０２１７】
好ましくは、プロドラッグは、実質的な毒性の原因になることなく治療的利益又は予防的利益を提供する活性型化合物に代謝するであろう。代謝されなかったプロドラッグと同様に活性型代謝産物及びそのほかの代謝産物の毒性は、標準の薬学的手順を用いて決定してもよい。毒性効果と治療（予防）効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示すプロドラッグが好ましい。
【０２１８】
本発明を説明してきたが、限定ではなく説明の目的で以下の実施例を提供する。
【実施例】
【０２１９】
７．実施例
７．１．プロドラッグ化合物４の合成
７．１．１．Ｎ４−（２，２−ジメチル１−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３）
【０２２０】
【化３２】
2011236234.tif 000025
アセトン（２０ｍＬ）中のＮ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１、４］オキサジン−６−ｙ１）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２、４−ピリミジンジアミン（１、１．０ｇ、２．１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０７ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（２、０．６７ｇ、２．５９ミリモル）を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。粗反応混合物は、出発物質（化合物１）の他に、近い保持時間で、Ｍ＋＋Ｈ６９３（副次−１）、６９３（主要−３）及び４７７（副次−２）の３つの生成物のピークを表示した。４日間、内容物を撹拌した際（７０％消費）、反応混合物は濃縮し、水で希釈した。得られた、形成された浅黄色の沈殿をろ過によって回収し、乾燥した。粗精製の固形物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶離によるシリカゲル（１０％ＮＥｔ３／ＣＨ２Ｃｌ２で前処理したのち、ヘキサンで溶出した）カラムクロマトグラフィによって精製した。化合物１及びＭ＋＋Ｈ６９３を含有する分画を回収し、濃縮した。得られた粗精製の白色の固形物を、以前記載されたが、３０％〜５０％〜７５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによる類似の方法での再精製に供した。Ｍ＋＋Ｈ６９３の主要生成物のピークを白色の固形物（２７０ｍｇ、１８％）として回収し、Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３）とみなされた。
【０２２１】
【化３３】
2011236234.tif 000026
ＬＣＭＳ：保持時間：１４．７０分；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６９３（ＭＨ＋）．３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１１．３６。
【０２２２】
７．１．２  Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４）
窒素雰囲気下で０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解したＮ４−（２，２−ジメチル−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３、１２０ｍｇ、０．１７３ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を原液として一滴ずつ５分間で加えた。内容物を１．５時間撹拌した。反応混合物の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質を完全に消費した後、反応混合物を濃縮し、乾燥してエーテルで粉砕した。エーテルの入った層を静かに注ぎ、乾燥して、粗精製の固形物を提供した。粗精製物のＬＣ／ＭＳ解析は、Ｍ＋＋Ｈ５８１、４７１及び５０１の３つのピークを示した。調製用ＨＰＬＣによるクロマトグラフィ精製によってＭ＋＋Ｈ５８１に相当するピークを回収した。分画を凍結乾燥し、乾燥して５３ｍｇ（５２％）の白っぽい綿毛状の固形物を得、Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４）とみなされた。
【０２２３】
【化３４】
2011236234.tif 000027
ＬＣＭＳ：保持時間：８.５２分；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１（ＭＨ+）。３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−２．１７。
【０２２４】
７．２プロドラッグ化合物４の代替的合成
カラムクロマトグラフィ及びＨＰＬＣ精製の必要性を軽減する、プロドラッグ化合物４を合成する代替的方法が以下に提供される。
【０２２５】
７．２．１．Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３）の合成
【０２２６】
【化３５】
2011236234.tif 000028
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１、１９．７３ｇ、４１．９７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．０４ｇ、４６．１６ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（１３．０ｇ、５０．３８ミリモル）を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応の進行を進行中のＬＣ／ＭＳでモニターした。粗精製の反応混合物は、出発物質（化合物１）に加えて、Ｍ＋＋Ｈ６９３（副次）及び６９３（主要）を示す近い保持時間を持つ２つの生成物ピーク（比、１：６．５）を示した。反応が進行するにつれて、当初の黄色の反応混合物は、薄緑色に変わった。ワークアップを以下のように行う。
１）内容物を３０時間撹拌する際（９２％の消費）、反応混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、ブライン溶液（２００ｍＬ）を加えることによって内容物を撹拌した。形成された微細な黄褐色の固形物をろ過し、水で洗浄し、一晩乾燥した。
２）固形物（３５ｇ）をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。ＴＬＣでＵＶがなくなるまで、水性層をＭＴＢＥ（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、静かに注いだ。注）工程２は直接行うことができるが、溶液に戻るＤＭＦ抽出は、結晶化工程に困難をもたらす。
３）暗赤色の透明の溶液を１０ｇの活性炭処理に供し、加熱して沸騰させ、ろ過した。
４）通常の加熱によって暗赤色の透明の溶液を４００ｍＬの容積まで濃縮し、静置して結晶化させた。顆粒として結晶化した固形物をろ過し、顆粒を粉末に粉砕し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、高真空にて乾燥した。母液のワークアップについては工程７を参照のこと。固形物の重量：１７ｇ、純度：９０％（化合物３）、６．２６％（化合物１）、１．８％（副次的Ｍ＋６９３）。
５）この段階で５００ｍＬのエチルエーテルに固形物を入れ、加熱して沸騰させた。冷却し、ろ過して非溶解物質を除いた。ろ液を濃縮した。
６）上記の濃縮物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）での結晶化に供した。形成された白色の固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空にて乾燥して、純度９７％の所望のＮ４−（２，２−ジメチル−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３）を得た。
【０２２７】
【化３６】
2011236234.tif 000029
ＬＣＭＳ：保持時間：１４．７０分。；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６９３（ＮＨ+）．３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１１．３６。液体の重量：１５．６４ｇ（産出量：５５％）；純度：９７％（Ｒ９３５７８７）、３％（化合物１）。
７）母液を濃縮し、工程５及び６を繰り返して化合物３を得た。
【０２２８】
７．２．２．Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４）の合成
ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２２５ｍＬ、４：１）に溶解したＮ４−（２，２−ジメチル−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３）（１５．０ｇ、２１．６７ミリモル）を６５℃（油浴槽の温度）で加熱した。反応の進行を進行中のＬＣ／ＭＳによってモニターした。１時間加熱した後、反応混合物は、かすかに黄褐色の白色固形物に変わった。この時点で、ほとんどの化合物３は、モノデスｔ−ブチル生成物に変換した。３時間の加熱後、ＳＭの消費及び中間体（モノデスｔ−ブチル化）の生成物への完全な変換が認められた。
【０２２９】
反応混合物を冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、ろ過した。きれいな白色のろ過ケーキを、水（６００ｍＬ）及びアセトン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、２時間乾燥し、次いでデシケータ中にてＰ２Ｏ５上で、高真空にて乾燥した。固形物の重量：１２．７０ｇ；純度９７％（化合物３）及び３％（化合物１）１Ｈ−ＮＭＲは酢酸の存在を示した。
【０２３０】
酢酸を除くために、固形物をアセトニトリル（３００ｍＬ）に入れ、ロタバップバキュームによって濃縮した。アセトニトリル及びトルエン（３ｘ３００ｍＬ）と共にこの工程を２回繰り返した。得られた固形物を５０℃にて高真空にて乾燥した。
【０２３１】
最終的に、固形物をアセトン（４００ｍＬ）に入れ、ろ過し、乾燥してＮ４−（２，２−ジメチル−４−［（ニ水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４）を得た。
【０２３２】
【化３７】
2011236234.tif 000030
ＬＣＭＳ：保持時間：８．５２分；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１（ＭＨ＋）。３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−２．１７。
【０２３３】
７．３．Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（ニ水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンモノカルシウム塩（化合物６）の合成
【０２３４】
【化３８】
2011236234.tif 000031
水（５ｍＬ）中でのＮ４−（２，２−ジメチル−４−［（ニ水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（０．５ｇ、０．８６ミリモル）の懸濁液に、撹拌しながら室温にて、ＮａＨＣＯ３（０．１７ｇ、２．０２ミリモル）の水溶液（１０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。形成された透明な溶液を、室温にて一滴ずつのＣａＣｌ２（１０ｍＬの水中にて０．１１ｇ、０．９９ミリモル）の水溶液（１０ｍＬ）で処理した。添加によって反応混合物からの白色固形物の沈殿を生じた。添加の完了の際、内容物を３０分間撹拌し、ろ過し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。きれいな白色の固形物を水（３０ｍＬ）に入れ、撹拌プレート上で加熱して沸騰させた。溶液を冷却し、ろ過し、乾燥した。白色の固形物を集め、８０℃にて３２時間、高真空下で乾燥して、０．４１ｇ（８３％）のＮ４−（２，２−ジメチル−４−［（ニ水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンモノカルシウム塩（化合物６）を得た。
【０２３５】
７．４．プロドラッグ化合物８の合成
【０２３６】
【化３９】
2011236234.tif 000032
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（上述のように調製）（０．２ｇ、０．２９ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に加えた。室温で内容物を撹拌しながら、２ＮのＮａＯＨ（０．０２３ｇ、０．５８ミリモル）水溶液を一気に加えた。反応の進行はＬＣ／ＭＳによってモニターした。８時間撹拌した後、沈殿した固形物をろ過し、乾燥して、白色の固形物（０．１１ｇ、７４％）としてＮ４−（２，２−ジメチル−４−メトキシメチル−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８）を得た。
【０２３７】
【化４０】
2011236234.tif 000033
ＬＣＭＳ：保持時間：１２．８８分；純度：９２％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５（ＮＨ＋）。
【０２３８】
７．５．活性型２、４−ピリミジンジアミン化合物は、動物において認容される
動物において毒性を示すものより低い用量でその活性を発揮する、多数の生物学的に活性のある２，４−ピリミジンジアミン化合物の能力は、以前、立証されている（たとえば、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／３５５，５４３号（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１）、２００３年１月３１日に出願された国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２（ＷＯ０３／０６３７９４）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／６３１，０２９号（＿＿＿＿）、国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７（ＷＯ２００４／０１４３８２）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願、出願番号第１０／９０３，２６３号（ＵＳ２００５／０２３４０４９）及び国際出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６（＿＿＿＿）を参照のこと）。
【０２３９】
活性型化合物１の安全性薬理学は、試験（呼吸器、ＣＮＳ、循環器、及びＨＥＲＧ）のコアバッテリーで検討された。循環器の試験では５０ｍｇ／ｋｇにて心拍数の軽い低下及びＲＲ間隔の増加が言及され、ＣＮＳ（アーウィン）の試験では５０ｍｇ／ｋｇにて、２、３の行動パラメータにおける軽い影響が言及された。そうでなくても、安全性薬理学試験は、化合物１が上手く認容されると判定した。ＧＬＰ毒性学試験には、陰性の変異原性試験及び染色体異常誘発性試験が含まれた。（エームズ、染色体の異常、ネズミの小核）２８日間の毒性試験では、ラット及びサルにおいて、高い用量ほど、血液学、肝臓のトランスアミナーゼ（ラットのみで中程度の影響）、脾臓及び胸腺の大きさ（ラットのみ）、及び骨髄の細胞質（ラット及びサル）に対して可逆性の影響の証拠を有した。ラットの試験における免疫表現型パターンの検査は、高い用量のラットでＣＤ３＋細胞の比率の有意な低下を示したが、ＣＤ４５ＲＡ＋細胞の有意な増加が回復に続いて言及された。組織学は、高い用量での骨髄の細胞質の軽い低下にのみ顕著だった。抗ＫＬＨ抗体の評価における液性免疫への都合の悪い影響を示す証拠はなかった。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、ラットについては、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、サルについては、１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２４０】
７．６．薬剤化合物１は、インビトロアッセイで生物学的に活性がある
脱顆粒の際放出されるトリプターゼの活性を測定することによって評価するとき、化合物１は、臍帯血由来のヒト一次肥満細胞（ＣＨＭＣ）のＦｃεＲＩ依存性の活性化を用量依存性に遮断し、ＥＣ５０はおよそ４３ｎＭである。化合物１は、ＣＨＭＣのイオノマイシン誘導の脱顆粒を阻害しない。イオノマイシンは、ＦｃＲのシグナル伝達を早期に迂回してＣＨＭＣの脱顆粒を誘導するカルシウムイオノフォアなので、化合物１は、脱顆粒自体ではなく、ＦｃＲのシグナル伝達に特異的であることを示している。化合物１は、また、ＦｃεＲＩ依存性のＬＴＣ４（ＥＣ５０＝３９ｎＭ）及び調べたすべてのサイトカイン（ＥＣ５０は１５８〜４６２ｎＭの範囲）の産生及び放出を阻害する。
【０２４１】
７．７．薬剤化合物１は、関節リウマチの動物モデルで有効である
ＩＣが介在する血管浮腫（ラットにおけるアルツス反応）、マウスにおけるコラーゲン抗体誘導の関節炎、及びコラーゲン誘導の関節炎のラットモデルにおける化合物１の生物活性。
【０２４２】
７．７．１．アルツス反応
ＩＣが介在する急性の炎症性の組織傷害は、血管炎、血清病、全身性エリテマトーデス、ＲＡ及び糸球体腎炎を含む種々のヒト自己免疫疾患に関係しているとみなされている。ＩＣが介在する組織傷害の古典的な実験モデルは、逆受動アルツス（ＲＰＡ）反応である。ＯＶＡに特異的な抗体（ウサギ抗ＯＶＡＩｇＧ）の皮内注射に続く抗原（オボアルブミン、ＯＶＡ）の静脈内注射は、血管周囲のＩＣの沈着並びに注射部位での浮腫、好中球の浸潤及び出血を特徴とする迅速な炎症反応を生じる（Ｓｚａｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６４（１）；４６３−４６８，２０００）。
【０２４３】
抗原／抗体の投与の１時間前、化合物１によってラットを単回経口処理することによって、用量依存性に皮膚のＲＰＡ反応及び炎症性浮腫が軽減された。１０ｍｇ／ｋｇの化合物１の経口投与は、ビヒクル対照に比べて、組織生検からのエバンスブルー色素（ＯＤ６１０）の血管外漏出を８０％阻害した。
【０２４４】
７．７．２．コラーゲン抗体誘導の関節炎
抗コラーゲンＩＩ型抗体カクテルを適用して関節炎を誘導するマウスのコラーゲン抗体誘導関節炎（ＣＡＩＡ）モデル（Ｔｅｒｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（７）：２１０３−２１０８，１９９２；ＭｃＣｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１０（５）：６５１−６５８，２００２；Ｋａｇａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６９（３）１４５９−１４６６，２００２）にて化合物  １の抗炎症性活性を評価した。この受身モデルは、疾患の症状が迅速に現れる（抗体のＩＶ注射後２４〜４８時間で発生する）、関節炎は、ＣＩＡ感受性及びＣＩＡ抵抗性のマウス系統の双方で誘導可能であり、抗体産生とは独立する炎症を評価することができるという点で、従来のげっ歯類のコラーゲン誘導の関節炎（ＣＩＡ）とは異なる。
【０２４５】
尾静脈を介したアルスロゲンＣＩＡ（登録商標）モノクローナル抗体ブレンド（カリフォルニア州、テメクラのケミコン・インターナショナル社）の静脈内注射とその２日後のＬＰＳの腹腔内注射によってＢａｌｂ／ｃマウスでＣＡＩＡを誘導した。抗体投与の４時間以内に化合物１の経口処理が開始された（０日目）。後足における関節の重症度を毎日スコア化した（足当たり０〜４の段階、両後足のスコアの合計）。５日目までに、生理食塩水及びビヒクルの両対照群は、臨床スコアのピークに達し、発病率は１００％だった。
【０２４６】
化合物１で処理した動物では、炎症及び腫脹の軽減は明らかであり、関節炎はさらにゆっくりと進行した。化合物１による処理（ｂ．ｉ．ｄ）は、ビヒクルのみで処理された動物に比べて臨床的な関節炎を有意に軽減した（ｐ＜０．０５）一方で、さらに低い用量レベルの化合物１は、関節炎の重症度、疾患の発生及び発症の時間を軽減する傾向を示したが、差は有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。
【０２４７】
７．７．３．コラーゲン誘導の関節炎
ＩＣが介在する組織傷害の実験モデルの１つは、げっ歯類におけるＣＩＡである（Ｋｌｅｉｎａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９１：１６１１−１６１６，２０００）。げっ歯類へのコラーゲンＩＩ型（ＣＩＩ）の注射は、付随する周辺組織の腫脹と共に末端の関節の軟骨と骨の免疫的破壊が特徴的に関与する免疫反応を生じる。ラットにおけるＣＩＡは、関節リウマチ及びそのほかの慢性的炎症状態を治療するための薬剤としての使用の可能性がある化合物を評価するのに一般に用いられ、ＣＩＡは、不完全フロインドアジュバント（ＩＦＡ）と共にＣＩＩを注射することによってマウス又はラットのいずれかの感受性の系統で誘導される。このエマルションの投与は、滑膜の過形成、単核細胞の浸潤、パンヌスの形成、及び軟骨及び骨の破壊を特徴とする多発性関節炎を生じる。Ｂ細胞欠損マウスが関節炎を発生しないので、ＣＩＩに対する抗体が、マウスのＣＩＡの前提条件であることは以前よく立証された（Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１１：５２１−５２６，１９９８）。
【０２４８】
同系ＬＯＵラットを０日目に天然のニワトリＣＩＩ／ＩＦＡで免疫した。関節炎の症状が発症した時点で経口治療を開始した（１０日目）。４種の用量レベルの1つ（１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．、ｐ．ｏ．強制飼養による）にてビヒクル対照又は化合物１のいずれかで合計５９匹のラットを治療した。関節の炎症の程度に基づいた標準化法を用いて臨床的な関節炎の重症度について後肢を毎日スコア化した。試験の終末（２８日目）に高解像デジタルＸ線写真を得た。組織学的な変化についてもこれらの肢を分析した。天然のＣＩＩに対するＩｇＧ抗体はＥＬＩＳＡによって四連一組で測定した。試験全体にわたって改善し続けた高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）群での治療の開始後７日以内に明らかだった関節炎の重症度での有意な軽減（ｐ＜０．０５）があった。２８日目までに、化合物１の３０ｍｇ／ｋｇ群での２．５４±０．９８に比べて（ｐ＜０．００１）、ビヒクルのみで治療された動物の臨床スコアは、６．０８±０．６７だった。試験終了時の盲検Ｘ線写真は、関節の損傷における有意な軽減を示した。：３．６６±０．７１（ビヒクル）対１．６３±０．６７（化合物１）（ｐ＜０．０２）（Ｅ．Ｂｒａｈｎ，２００４）。盲検の複合組織病理試験は、パンヌス及び糜爛の退行を確認した。平均の改変マンキンスコアは、１１．８±０．９（ビヒクル）対３．７±０．９（３０ｍｇ／ｋｇ化合物１）（ｐ＜０．００１）。天然のＣＩＩに対する抗体は化合物１で治療したラットで低下しなかった。
【０２４９】
７．８．プロドラッグ化合物は経口的に生体利用可能である
経口の生体利用率についてプロドラッグ化合物４を調べた。試験のために、ラットにおける静脈内投与用及び経口投与用の種々のビヒクル（たとえば、ＰＥＧ−４００溶液及びＣＭＣ懸濁液）にプロドラッグを溶解した。指示された場合、活性型代謝産物化合物１（薬剤）を同一ビヒクルで製剤化し、投与した。プロドラッグ及び／又は薬剤の投与に続いて、血漿試料を得て、抽出した。高速液体クロマトグラフィ／直列質量分光計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によってプロドラッグ及び／又は薬剤の血漿濃度を測定した。血漿濃度のデータに基づいて薬物力学的解析を行った。関心のある薬物力学的パラメータには、クリアランス（ＣＬ）、定常状態での分布の容積（Ｖｓｓ）、最終半減期（ｔ１／２）及び経口生体利用率（％Ｆ）が挙げられる。
【０２５０】
これら種々の薬物力学的な実験の結果を図４〜１２に説明する。
【０２５１】
図４を参照して、スプラーグ・ドーリー系ラットにおけるＩＶ投与及びＰＯ投与についてＰＫプロフィールを示す。ＩＶ投与については、化合物４をＰＥＧ−４００に溶解し、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。プロドラッグ化合物４の迅速な消失が認められ、薬剤化合物１が、頚静脈から得た血漿試料に見い出された。同一のビヒクルで経口的に与えると、プロドラッグ化合物４は全身的には存在しないが、高いレベルの薬剤代謝産物化合物１が認められた。
【０２５２】
図５は、図４で記載された試験に関するＰＫパラメータを要約する。プロドラッグ化合物４は迅速に消え、一部、薬剤化合物１に変換される。４ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に与えると、生体利用率は２９．９％であると測定された。この生体利用率の数は、薬剤化合物１を１ｍｇ／ｋｇでボーラス用量として投与した以前の試験（データは示さず）から得たデータに基づく。
【０２５３】
図６は、薬剤化合物１（ＰＥＧ−４００中にて２．５ｍｇ／ｋｇ）又はプロドラッグ化合物４（ＰＥＧ−４００中にて４ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの投与に続くスプラーグ・ドーリーラットにおける薬剤化合物１の曝露を比較する。ＡＵＣ／用量の値がほぼ同一であるということは、プロドラッグ化合物４が薬剤化合物１と同等に吸収されることを示している。
【０２５４】
図７は、化合物１及び化合物４の双方について原位置での予測を用いて算出されたｃＬｏｇＤ対ｐＨのプロットを示す。化合物１は親油性が高く、弱イオン性にすぎない（測定された溶解性は、ｐＨ＝７．５のリン酸緩衝液で１ｍｃｇ／ｍＬより低い、データは示さず）。それに対して、化合物４は、中性のｐＨで極性が高い。測定された溶解性値は、ｐＨ＝７．５で予測されたｃＬｏｇＤ値に一致する。
【０２５５】
図８は、プロドラッグ化合物４が３７℃にて酸性及び中性条件で安定であることを実証している。
【０２５６】
図９は、ミクロソーム調製物におけるプロドラッグ化合物４の薬剤化合物１への変換を説明する。ゼノテックから入手したミクロソーム調製物では、プロドラッグ化合物４は薬剤化合物１に変換できなかった。別の供給源から入手した腸及び肝臓のミクロソームを用いた追跡検査試験で、プロドラッグ化合物４の薬剤化合物１への変換が認められた。（データは示さず）
図１０は、プロドラッグ化合物４がラットの血漿中では不安定であることを説明し、−薬剤化合物１への加水分解が認められ、化合物１への変換は、ホスファターゼ酵素によって触媒されると考えられる。ホスファターゼの既知の基質であるリン酸ｐ−ニトロフェニルを用いて、ラットの血漿におけるホスファターゼ活性の存在を確認した。
【０２５７】
図１１は、異なったビヒクルからのプロドラッグ化合物４の吸収を説明する。薬剤化合物１とは異なって、プロドラッグ化合物４の吸収は剤形に依存しない。プロドラッグ化合物４は、溶液製剤（ＰＥＧ−４００及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））中で同等によく吸収され、硬質ゼラチンカプセル中の粉末として同等によく吸収される。
【０２５８】
薬物力学のデータに基づいて、調べた３種のビヒクルすべて（ＰＥＧ−４００溶液、ＣＭＣ溶液及びカプセル中の粉末）からのプロドラッグ化合物４の経口生体利用率（％Ｆ）はおよそ３０％であると判定された。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年8月5日(2011.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，４−ピリミジンジアミン部分及び少なくとも１つのプロ基Ｒｐを含むプロドラッグ化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシドであって、該プロ基Ｒｐが該２，４−ピリミジンジアミン部分の１級又は２級のアミノ窒素原子に共有結合している、プロドラッグ化合物。
【外国語明細書】
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