(57)【要約】【課題】赤血球形成や鉄代謝を調節或いは増強するための方法及び化合物、更には、慢性疾患に伴う貧血や鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法及び化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導することを含む方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＦαを安定化させる化合物として、２−オキソグルタレートの構造模倣物であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤を含む、鉄欠乏症を治療又は予防するための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年６月６日出願の米国仮特許出願第６０／４７６，７０４号、２００４年４月２９日出願の米国仮特許出願第６０／５６６，４８８号、２００４年４月２９日出願の米国仮特許出願第６０／５６６，２３７号、及び２００４年５月１０日出願の米国仮特許出願第６０／５６９，７９７号の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願各々の内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００２】
本発明は、赤血球形成や鉄代謝を調節或いは増強するための方法及び化合物、更には、慢性疾患に伴う貧血や鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法及び化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
一般に貧血とは、血中酸素濃度の低下を招くヘモグロビンや赤血球のいずれの異常をも意味する。貧血は、例えば、慢性感染症や腫瘍性障害、慢性炎症性障害（間接的炎症性骨髄抑制（consequent inflammatory suppression of marrow）に関連する障害等）等の慢性疾患に伴って発症することもある。慢性疾患に伴う貧血は、医学における最も一般的な症候群の一種である。
【０００４】
慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）は鉄欠乏症に関連することが多い。ＡＣＤは、鉄利用能が不十分なために発症することもあり（例えば、鉄欠乏性貧血）、或いは、体内総鉄量が十分であってもヘモグロビン産生に必要な分が足りない場合（例えば、機能性鉄欠乏症）にも発症し得る。鉄は、骨髄の赤血球形成前駆細胞における赤血球ヘモグロビンの産生に必要である。
【０００５】
慢性疾患に伴う貧血の患者には、多くの生理的不全（physiologic deficiencies）が見られるが、その例としては、エリスロポエチン（ＥＰＯ）産生の低下や、骨髄のＥＰＯ応答性の低下、鉄代謝の低下（腸からの鉄吸収の低下や、鉄の経腸細胞輸送の低下、ヘフェスチンやセルロプラスミンによる鉄の３価状態（ferric state）への酸化の減少、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターによる鉄の結合や摂取の低下、ヘム合成等の鉄利用が生じる骨髄への鉄輸送の低下等）が挙げられる。このような生理的不全は、個別に或いは一緒になって無効な赤血球形成や赤血球形成の障害を引き起こし、その結果、ヘモグロビン産生の低下や酸素運搬の低下に関連する小球性貧血や低色素性赤血球が生じ得る。
【０００６】
慢性疾患に伴う貧血は、例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、ＩＬ−６、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）等の炎症性サイトカインの産生増加に関連する（ミーンズ（Means）（１９９５年）Stem cells 13:32-37及びミーンズ（Means）（１９９９年）Int J Hematol 70:7-12）。数種類のin vitro及びin vivo動物モデル系において、炎症性サイトカインはＥＰＯ産生やＥＰＯ応答性、鉄代謝の協調的調節（coordinate regulation）を仲介する能力に対し悪影響を及ぼした（ルードマン（Roodman）ら（１９８９年）Adv Exp Med Biol 271:185-196；フックス（Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70；ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９４年）Ann NY Acad Sci 718:300-311；ヴァンヌッキ（Vannucchi）ら（１９９４年）Br J Hematol 87:18-23；及びオルデンバーグ（Oldenburg）ら（２００１年）Aliment Pharmacol Ther 15:429-438）。ＴＮＦ−αに継続的に曝露したマウスにおいては、エリスロポエチンを投与しても貧血を改善できなかった（クリボン（Clibon）ら（１９９０年）Exp Hematol 18:438-441）。ＴＮＦ−αやＩＬ−１β、ＩＮＦ−γ等の炎症性サイトカインのレベルの上昇によって、慢性疾患に伴う貧血の患者に見られるＥＰＯ産生やＥＰＯ抵抗性の不全が引き起こされる（ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９１年）Ann NY Acad Sci 718:300-311及びマクドーゴール（Macdougall）及びクーパー（Cooper）（２００２年）Neprol Dial Transplant 17(11):39-43）。従って、炎症性サイトカインや炎症関連サイトカイン等の様々なサイトカインは、慢性疾患に伴う貧血発症の多くの局面、例えば、赤血球前駆体の阻害やＥＰＯ産生の阻害、赤血球形成のための鉄放出や鉄利用能の低下等に関与する。
【０００７】
よって、当該技術分野においては、慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防する方法が必要である。また、当該技術分野においては、組換えＥＰＯの現在の使用における不全を克服して慢性疾患に伴う貧血を治療する方法が必要である。特に、慢性疾患に伴う貧血に関連するＥＰＯ産生の抑制やＥＰＯ応答性の低下を克服するのに有効な方法及び化合物、鉄代謝の調節を高め、鉄代謝や鉄利用の変化や異常に関する不全を克服するのに有効な方法及び化合物、更には、ＥＰＯの産生やＥＰＯの応答性及びシグナル伝達、鉄利用能、鉄利用、鉄摂取、鉄輸送、鉄処理等に関連する代謝経路を改善することによって完全な（total or complete）赤血球形成を増強するのに有効な方法及び化合物が必要である。また、当該技術分野においては、慢性疾患に伴う貧血を有する被験体（subjects）におけるサイトカイン誘導作用の影響を克服或いは改善する方法が必要である。
【０００８】
鉄欠乏症は、世界中で最も一般的な栄養欠乏症の一種であり、世界的規模で貧血の主要原因である。鉄バランスは、赤血球形成の速度（rate）及び鉄貯蔵のサイズによって基本的に調節される。鉄欠乏症は貧血を伴っても伴わなくても生じ得るが、認知発達の障害と関連付けられている。
【０００９】
鉄欠乏症は、鉄の供給（レベル或いは貯蔵）の低下、或いは体内での鉄利用能や鉄利用の低下として定義される。鉄欠乏症は、栄養欠乏（例えば、食事中の鉄不足）；外科手術（胃切除後）や疾患（クローン病）等に起因する鉄の吸収不良；傷害や外傷、月経、献血、瀉血（様々な処置や外科手術等に起因）による慢性或いは急性失血に起因する鉄供給の減少や鉄損失の増加；或いは、幼児期や青年期の急速な成長、妊娠、エリスロポエチン療法等に起因する鉄需要の増加によって生じ得る。
【００１０】
鉄欠乏症は、機能性鉄欠乏症、例えば、被験体の貯蔵鉄に接近し利用する能力の低下によって特徴付けされる鉄欠乏症でもあり得る。赤血球を正常にヘモグロビン化（hemoglobinization）させるのに十分な速度で鉄を利用できないため、網状赤血球や赤血球の細胞内ヘモグロビン含量が低下する。機能性鉄欠乏症は、見かけ上鉄貯蔵が正常であるか増加していても鉄利用能が低下（例えば、低レベルのトランスフェリン飽和率によって測定される）している健常な個体によく見られる。この種の鉄欠乏症は急性炎症或いは慢性炎症に関連することが多い。
【００１１】
鉄欠乏症はいずれの種類であっても鉄欠乏性或いは鉄制限性（iron-restricted）赤血球形成を引き起こし得るが、その際、赤血球数は減少し、循環赤血球は正常よりも小さく（小球性）、また、ヘモグロビンが十分にないため、それ自体色が薄くなる（低色素性）。
【００１２】
鉄欠乏症（例えば、機能性鉄欠乏症）の被験体においては、ヘモグロビン合成の低下、トランスフェリン飽和率（％）の低下、及びヘモグロビンやヘマトクリットのレベルが低下が生じて、鉄欠乏性貧血が発症し得る。鉄欠乏性貧血は世界中で最も一般的な貧血である。鉄はヘモグロビンの必須成分であり、鉄が無いと、骨髄はヘモグロビンを効果的に産生することができない。鉄欠乏性貧血は鉄供給が減少或いは低下した被験体において発症することもあり、或いは、機能性鉄欠乏症（即ち、鉄は貯蔵されているがヘモグロビン産生等に利用できない）の被験体において発症することもある。
【００１３】
上述に鑑み、当該技術分野においては、鉄代謝に関連する障害を治療或いは予防する方法が必要であり、鉄代謝を増強する方法が必要である。また、機能性鉄欠乏症等の鉄欠乏症を治療或いは予防する方法が必要であり、小赤血球症や鉄欠乏性貧血等の関連する病態を治療或いは予防する方法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、完全且つ効果的な赤血球形成をもたらす代謝経路及び生理的経路を増強する（enhancing）ための方法及び化合物、特に、慢性疾患に伴う貧血を治療するための方法及び化合物を提供する。また、ＥＰＯ産生やＥＰＯ応答性に対する炎症性サイトカインの抑制／阻害作用を克服するための方法及び化合物も提供する。更に本発明は、鉄代謝を増強するための方法及び化合物、また、鉄欠乏症（機能性鉄欠乏症等）や鉄欠乏性貧血、小赤血球症、鉄欠乏性赤血球形成等の鉄代謝の低下に関連する病態を治療或いは予防するための方法及び化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法及び化合物に関する。特に、本発明の方法は、被験体においてＨＩＦαを安定化させることによって赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導することを含む。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって赤血球形成の増強を誘導する方法を具体的に意図する。特定の実施形態においては、本発明の方法は、本発明の化合物を被験体に投与することを含む。様々な実施形態において、前記被験体は細胞、組織、器官、器官系、或いは生体全体であり得る。
【００１６】
様々な実施形態において、前記被験体は細胞、組織、器官、器官系或いは生体全体である。或る実施形態においては該生体は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【００１７】
一様相においては、本発明の方法によって、造血幹細胞（ＨＳＣ）やＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー形成単位顆粒球／赤血球／単球／巨核球）細胞等の造血前駆細胞からの赤血球の分化に必要な因子の産生が増加する。赤血球形成を刺激する因子としてはエリスロポエチンが挙げられるが、これに限定されない。他の様相においては、本発明の方法によって、鉄摂取、鉄輸送及び鉄利用に必要な因子の産生が増加する。このような因子としては、赤血球アミノレブリン酸シンターゼやトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、セルロプラスミン等が挙げられるが、これらに限定されない。更に他の様相においては、本発明の方法によって、赤血球の分化に必要な因子が増加し、更に鉄摂取、鉄輸送及び鉄利用に必要な因子が増加する。
【００１８】
他の実施形態においては、本発明の方法によってエリスロポエチンに対する造血前駆体の応答性が増強する。上述のように、このような前駆体としてはＨＳＣやＣＦＵ−ＧＥＭＭ等が挙げられる。このような前駆細胞の応答性の増強については、例えば、エリスロポエチンレセプターの発現、エリスロポエチンシグナル伝達に関与する細胞内因子の発現、及びエリスロポエチンと該レセプターとの相互作用を促進する分泌因子の発現を変化させることによって行うことができる。
【００１９】
他の様相においては、本発明の方法を用いて、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）等の炎症性サイトカインによって誘導される赤血球形成の阻害を克服することができる。特定の様相においては、本発明の方法を用いて、体外投与エリスロポエチンによる処理に反応しない（refractive to）貧血を治療することができる。このような貧血は、例えば、慢性炎症や自己免疫障害（慢性細菌性心内膜炎や骨髄炎、関節リウマチ、リウマチ熱、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられるが、これらに限定されない）によって生じ得る。
【００２０】
ある実施形態においては、本発明の方法を用いて慢性疾患に伴う貧血を治療することができる。慢性疾患に伴う貧血の患者において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法を具体的に提供する。特定の実施形態においては、本発明の方法によって、新しい赤血球の産生に利用できる鉄の量が増加する。
【００２１】
他の様相において、本発明は骨髄のＥＰＯ応答性を増強するための方法を提供する。
【００２２】
ＥＰＯのＴＮＦα抑制を阻害するための方法を具体的に提供すると共に、ＥＰＯのＩＬ−１β抑制を阻害するための方法を具体的に提供する。
【００２３】
本発明は、慢性疾患に伴う貧血を治療／予防するための方法に関し、更には、鉄処理を調節し、鉄及び／又は鉄処理の欠乏に関連する病態を治療／予防するための方法に関する。
【００２４】
一様相において、本発明は、被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して前記被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療することを含む方法を提供する。また、慢性疾患に伴う貧血の被験体において特定の生理的効果を得るための方法も提供し、特に、慢性疾患に伴う貧血の被験体において網状赤血球を増加させるための方法や、平均赤血球容積（mean corpuscular cell volume）を増加させるための方法、平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法、ヘマトクリットを増加させるための方法、ヘモグロビンを増加させるための方法、赤血球数を増加させるための方法等を提供するものであり、これらの方法の各々は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して所望の生理的効果を得ることを含む。様々な様相において、慢性疾患に伴う貧血は、例えば、炎症や自己免疫疾患、鉄欠乏症、小赤血球症、悪性腫瘍等に関連する。
【００２５】
様々な実施形態において、被験体は細胞、組織或いは器官である。他の実施形態において、被験体は動物であり、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。被験体が細胞の場合、本発明は、細胞が単離細胞（原核細胞或いは真核細胞）であり得ることを具体的に意図する。被験体が組織の場合、本発明は、内因性組織とin vitro組織の両方（例えば、培養で成長した組織）を具体的に意図する。好ましい実施形態において、被験体は動物であり、特に、ラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ウマ及び霊長類種を含む哺乳類種の動物である。最も好ましい実施形態において、被験体はヒトである。
【００２６】
ＨＩＦαの安定化は、当業者が利用可能で知っている方法のいずれによっても行うことができ、ＨＩＦαと相互作用或いは結合したり、ＨＩＦαを修飾する剤のいずれか、或いはＨＩＦαと相互作用する因子（例えば、ＨＩＦαが基質となる酵素）を用いることができる。ある様相において、本発明は、構造的に安定なＨＩＦα変異体（例えば、安定なＨＩＦムテイン等）或いはこのような変異体をコードするポリヌクレオチドを提供することを意図する。他の様相において、本発明は、ＨＩＦαの安定化がＨＩＦαを安定化させる剤の投与を含むことを意図する。この剤は、ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス配列）やポリペプチド、抗体、他のタンパク質、炭水化物、脂肪、脂質、有機及び無機物質（例えば、小分子等）から構成することができる。好ましい実施形態において、本発明は、例えば、被験体におけるＨＩＦαの安定化をＨＩＦα安定化剤（ここでは、該剤はＨＩＦαを安定化させる小分子化合物等の化合物である）を前記被験体に投与することによって行うことを意図する。
【００２７】
様々な様相において、ＨＩＦαはＨＩＦ１α、ＨＩＦ２α或いはＨＩＦ３αである。好ましい様相においては、ＨＩＦαの安定化には、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物の有効量を被験体に投与することが含まれる。ある様相において、ＨＩＦヒドロキシラーゼは、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２及びＥＧＬＮ３から成る群から選択される。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。更なる実施形態において、本発明は、被験体において平均赤血球ヘモグロビン濃度を上昇させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、被験体における小赤血球症を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を包含する。
【００２９】
本発明は更に、小球性貧血を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
一様相において、本発明は、被験体における鉄欠乏症に関連する病態を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法に関する。特定の様相において、本発明は、被験体において鉄処理を改善するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。また、被験体における鉄利用能の低下に関連する病態を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法も提供する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導作用を克服するための方法に関する。特に一様相において、本発明は、被験体におけるＥＰＯ産生のサイトカイン抑制を克服するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、被験体における鉄利用能のサイトカイン抑制を克服するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。他の様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン関連貧血を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を包含する。また、被験体においてサイトカインの存在下でＥＰＯ産生を増加させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法も提供する。具体的な実施形態において、前記サイトカインは、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βから成る群から選択される。
【００３２】
一様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導によるＶＣＡＭ発現を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。具体的な様相において、前記サイトカインはＴＮＦ−α或いはＩＬ−１βである。一様相において、該方法は、前記被験体の内皮細胞におけるサイトカイン誘導によるＶＣＡＭ発現の抑制に適用される。他の様相において、前記被験体は、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び慢性疾患に伴う貧血から成る群から選択される病態を有する。
【００３３】
他の様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導によるＥ−セレクチン発現を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。具体的な様相において、前記サイトカインはＴＮＦ−α或いはＩＬ−１βである。一様相において、該方法は、前記被験体の内皮細胞におけるサイトカイン誘導によるＥ−セレクチン発現の抑制に適用される。他の様相において、前記被験体は、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び慢性疾患に伴う貧血から成る群から選択される病態を有する。
【００３４】
本発明は、鉄処理や鉄代謝を調節／増強する様々な方法を提供する。一様相において、本発明は、被験体において鉄輸送、鉄摂取、鉄利用、及び鉄吸収を増加させるための方法を提供するものであり、これらの方法の各々は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本発明は、被験体においてトランスフェリン発現、トランスフェリンレセプター発現、ＩＲＰ−２発現、フェリチン発現、セルロプラスミン発現、ＮＲＡＭＰ２発現、スプラウチン（sproutin）発現、及びＡＬＡＳ−２発現を増加させるための方法を提供するものであり、これらの方法の各々は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む。他の実施形態において、本発明は、ヘプシジンの発現を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む方法を提供する。また、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することによって前記被験体においてヘム合成を増加させるための方法も提供する。
【００３５】
ある様相において、本発明は、被験体において血清鉄を増加させるための方法、トランスフェリン飽和度を上昇させるための方法、可溶性トランスフェリンレセプター濃度を上昇させるための方法、及び血清フェリチン濃度を上昇させるための方法を意図しており、これらの方法は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む。更なる様相において、本発明は、被験体において骨髄への鉄輸送を増加させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
一様相において、本発明の方法は、本明細書に記載の障害や病態のいずれかを有する被験体（好ましくはヒト被験者）の治療、或いは該被験体のための薬剤の製造に適用される。当然のことながら、臨床症状に関連する各種パラメータは年齢や性別等によって変わる。一様相において、被験体は血清フェリチン濃度が正常範囲を下回る（例えば、５０〜２００μｇ／Ｌを下回る）。よって、血清フェリチン濃度が２００ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、或いは５０ｎｇ／ｍＬを下回る被験体は、本発明の方法による治療や本発明によって提供される薬剤の使用に対して好適な被験体となるであろう。或いは、総鉄結合能（ＴＩＢＣ）が正常範囲未満（例えば、ＴＩＢＣが３００〜３６０μｇ／ｄＬ未満）である被験体を好適な被験体と同定することもできるであろう。
【００３７】
他の実施形態において、被験体は血清鉄濃度が正常範囲を下回る（例えば、血清鉄濃度が５０〜１５０μｇ／ｄＬを下回る）。好適な被験体を同定するための他の適切なパラメータとしては、トランスフェリン飽和度測定値が３０〜５０％を下回ることや、骨髄鉄芽球測定値が４０〜６０％を下回ること、ヘモグロビン濃度が約１０〜１１ｇ／ｄＬを下回ることが挙げられる。上述のパラメータのいずれも、例えば、標準的な血液学的検査や血液化学分析、完全血球算定（ＣＢＣ）解析と同様に測定され、通常、数種の血液パラメータの測定値として示され、また、例えば、赤血球数や白血球数、血小板数、赤血球指数（red cell indices）等を測定する自動化機器による血液解析によって得られる。測定は、血液学的及び／又は生化学的血液分析の標準的な測定手段（例えば、CELL DYN 4000アナライザー（アボットラボラトリーズ、イリノイ州アボットパーク）やコールターGenSアナライザー（ベックマン・コールター社、カリフォルニア州フラートン）、バイエルADVIA 120アナライザー（バイエルヘルスケアＡＧ、ドイツ、レヴァークーゼン）等の自動化システム）のいずれによっても行うことができる。
【００３８】
一様相において、本発明は、被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して前記被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防することを含む方法を包含する。更なる様相においては、前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症であるか、貧血に関連するか、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される障害に関連するか、或いは、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）及び小球性貧血から成る群から選択される障害に関連する。
【００３９】
本発明における被験体は、鉄欠乏症を示すか或いは鉄欠乏症発症の危険性を示す臨床的に認められた標準測定値のいずれかを有する被験体であり得る。例えば、ある実施形態において、被験体は血清フェリチン濃度が低い（＜２０ｎｇ／ｍＬ）か、或いはトランスフェリン飽和率（％）が低下している（例えば、成体において１６％未満）。血清フェリチン濃度については、５０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、或いは２０ｎｇ／ｍＬを下回る値を具体的に意図する。被験体が機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある場合、血清フェリチン濃度が正常範囲を超えて上昇する（例えば、２００ｎｇ／ｍＬ以上）こともあり得ることについては知られている。鉄欠乏症は、鉄制限性（iron-restricted）／鉄欠乏性赤血球形成（通常、トランスフェリン飽和率（％）が１５〜２０％を下回った場合に見られるヘモグロビン合成の低下）の開始によって見ることができる。このような鉄パラメータの測定は、上述の標準的なＣＢＣ或いは生化学的分析のいずれかを用いて、及び／又はより具体的に鉄分析を対象とした自動化装置、例えば、Unimate 5 Ironキット及びUnimate 7 UIBCキット（ロシュ、スイス）を用いて行うことができる。
【００４０】
鉄欠乏性貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体、例えば、トランスフェリン飽和率（％）が１０〜１５％或いは１０％を下回る被験体が、本発明の治療方法或いは予防方法によって利益を得ることのできる被験体となり得る。
【００４１】
一様相において、鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体は、機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある。網状赤血球ヘモグロビン含量が２８ピコグラム／細胞未満であれば、このような病態を示し得る。他の様相において、機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体は、低色素性赤血球が５％を超える。
【００４２】
ある実施形態において、被験体は、慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性があるものである。このような被験体は軽度或いは中程度の貧血を示し、例えば、ヘモグロビン濃度が約１０〜１３ｇ／ｄＬ、より詳細には１０〜１１ｇ／ｄＬである。他の実施形態においては、より重度な貧血が示され、ヘモグロビン濃度が１０ｇ／ｄＬを下回り、例えば、ヘモグロビン濃度が５ｇ／ｄＬを下回ることや３ｇ／ｄＬを下回ることがある。ある実施形態において、慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体は、鉄分布に異常が見られる。このような異常の場合、例えば、血清鉄濃度が約６０μｇ／ｄＬを下回るか、或いは血清フェリチン濃度が正常範囲を超える（例えば、２００ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ或いは４００ｎｇ／ｍＬを超える）。
【００４３】
ある様相において、被験体は小球性貧血を有しているか或いはその危険性があり得る。このような被験体の場合、例えば、完全血球算定解析の一部として測定される平均赤血球容積が８０フェムトリットル未満を示すことがある。他の様相において、被験体の平均赤血球容積は正常値（９０±８フェムトリットル）未満である。様々な様相においては、被験体の平均赤血球ヘモグロビン量（mean cell hemoglobin count）が低下している（例えば、平均赤血球ヘモグロビン量が３０±３ピコグラムヘモグロビン／細胞未満）か、或いは平均赤血球ヘモグロビン濃度が低下している（例えば、平均赤血球ヘモグロビン濃度が３３±２％未満）。
【００４４】
また、被験体における機能性鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して機能性鉄欠乏症を治療或いは予防することを含む方法も提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、被験体において鉄代謝或いは鉄代謝プロセスを調節或いは増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄代謝或いは鉄代謝プロセスを調節或いは増強することを含む方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、鉄摂取、鉄吸収、鉄輸送、鉄貯蔵、鉄処理、鉄動員及び鉄利用から成る群から選択される鉄代謝プロセスを調節或いは増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与し、前記被験体において前記鉄代謝プロセスを調節或いは増強することを含む方法を提供する。
【００４６】
また、被験体において鉄吸収を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄吸収を増加させることを含む方法も本発明で提供する。ある様相において、前記鉄吸収は腸内で生じるか、食事に含まれる鉄の吸収であるか、或いは十二指腸細胞内で生じる。
【００４７】
また、本発明では次の方法、即ち、被験体において鉄輸送を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄吸収を増加させることを含む方法；被験体において鉄貯蔵を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄貯蔵を増加させることを含む方法；被験体において鉄摂取を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄摂取を増加させることを含む方法；被験体において鉄処理を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄処理を増加させることを含む方法；被験体において鉄動員を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄動員を増加させることを含む方法；及び被験体において鉄利用を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄利用を増加させることを含む方法も意図する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、被験体において赤血球形成のための鉄利用能を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において赤血球形成のための鉄利用能を増加させることを含む方法を意図する。様々な実施形態において、赤血球形成のための鉄利用能の増加は、ヘム合成のための鉄利用能の増加、ヘモグロビン産生のための鉄利用能の増加、或いは赤血球産生のための鉄利用能の増加である。
【００４９】
本発明は更に、被験体における鉄調節因子（iron regulatory factors）の発現を調節するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における鉄代謝因子（iron metabolic factors）の発現を調節することを含む方法を提供する。
【００５０】
ある鉄調節因子の発現を増加させるための様々な方法が本発明に包含され、例えば、被験体におけるトランスフェリンレセプターの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるトランスフェリンレセプターの発現を増加させることを含む方法；被験体におけるトランスフェリンの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるトランスフェリンの発現を増加させることを含む方法；被験体におけるセルロプラスミンの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるセルロプラスミンの発現を増加させることを含む方法；被験体におけるＮＲＡＭＰ２（ｓｌｃ１１ａ２）の発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるＮＲＡＭＰ２の発現を増加させることを含む方法；被験体における十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１の発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１の発現を増加させることを含む方法；及び被験体における５−アミノレブリン酸シンターゼの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における５−アミノレブリン酸シンターゼの発現を増加させることを含む方法が挙げられる。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法を提供する。ある実施形態において、前記被験体はヒトであり、血清鉄濃度は５０〜１５０μｇ／ｄＬの値まで上昇する。
【００５２】
他の様相において、本発明は、被験体において総鉄結合能（ＴＩＢＣ）を増加させるための方法を提供する。該方法は、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてＴＩＢＣを増加させることを含む。好ましい様相において、前記被験体はヒトであり、総鉄結合能は３００〜３６０μｇ／ｄＬの値まで増加する。
【００５３】
被験体において血清フェリチン濃度を調節するための方法及び化合物を提供する。ある実施形態において、前記被験体はヒトであり、血清フェリチン濃度は１５μｇ／Ｌを超えて上昇する。更なる実施形態において、前記被験体はヒト成人男性であり、血清フェリチン濃度は約１００μｇ／Ｌの値まで上昇する。他の実施形態において、前記被験体はヒト成人女性であり、血清フェリチン濃度は約３０μｇ／Ｌの値まで上昇する。
【００５４】
一様相において、本発明は、被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法を包含する。一様相において、前記トランスフェリン飽和度は、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％及び５０％から成る群から選択されるレベルを超えて上昇する。本発明は、被験体においてトランスフェリン飽和率を上昇させるための様々な方法を包含する。一実施形態において、前記被験体はヒトであり、トランスフェリン飽和率は１８％を超える値まで上昇する。他の実施形態において、トランスフェリン飽和率は２５〜５０％の値まで上昇する。トランスフェリン飽和率（Percent transferrin）は通常、次の式：（血清鉄）（１００）／（ＴＩＢＣ）を用いて算出する。
【００５５】
また、被験体において可溶性トランスフェリンレセプター濃度を上昇させる方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において可溶性トランスフェリンレセプター濃度を上昇させることを含む方法も提供する。本発明は更に、例えば、血清トランスフェリンレセプター濃度によって測定される総赤血球骨髄質量（total erythroid marrow mass）を増加させるための方法を提供する。一様相において、前記被験体はヒトであり、イムノアッセイによって測定される血清トランスフェリンレセプター濃度は４〜９μｇ／Ｌまで上昇する。
【００５６】
被験体におけるヘプシジンの発現を抑制する方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるヘプシジンの発現を抑制することを含む方法を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、被験体における鉄欠乏症に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における鉄欠乏症に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法を提供する。一実施形態において、前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症である。様々な実施形態において、前記障害は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択されるか、或いは、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血及び小球性貧血から成る群から選択される。
【００５８】
本発明は、鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を提供する。ある様相においては、前記鉄欠乏症が機能性鉄欠乏症であることを意図する。
【００５９】
本発明は更に、機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を提供する。様々な様相において、慢性疾患は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される。
【００６０】
慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を更に提供する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、ＥＰＯ療法に反応しない被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を包含する。
【００６２】
また、被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防することを含む方法も提供する。ある様相においては、慢性疾患に伴う貧血が、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される病態に関連することを意図する。
【００６３】
本発明は次の方法、即ち、慢性疾患を有する被験体において網状赤血球を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において網状赤血球を増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体においてヘマトクリットを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘマトクリットを増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体においてヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘモグロビンを増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において赤血球数を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球数を増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球容積を増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法；及び慢性疾患を有する被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法を具体的に意図する。これらの内のいずれの一方法においても、前記慢性疾患はある実施形態において、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択されるか、或いは、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症及び小球性貧血から成る群から選択される。
【００６４】
更に次の方法、即ち、鉄欠乏症を有する被験体において網状赤血球を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において網状赤血球を増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体においてヘマトクリットを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘマトクリットを増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体においてヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘモグロビンを増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において赤血球数を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球数を増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球容積を増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法；及び鉄欠乏症を有する被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法も提供する。これらの内のいずれの一方法においても、前記鉄欠乏症はある実施形態において機能性鉄欠乏症である。
【００６５】
更に次の方法、即ち、機能性鉄欠乏症を有する被験体において網状赤血球を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において網状赤血球を増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体においてヘマトクリットを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘマトクリットを増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体においてヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘモグロビンを増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において赤血球数を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球数を増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球容積を増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法；及び機能性鉄欠乏症を有する被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法も意図する。
【００６６】
一様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導による赤血球形成の低下の影響を克服或いは改善するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるサイトカイン誘導による赤血球形成の低下の影響を克服或いは改善することを含む方法を包含する。様々な様相において、サイトカイン誘導による赤血球形成の低下は、ＥＰＯ産生の抑制或いは鉄代謝の低下である。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００６７】
また、サイトカイン誘導によるＶＣＡＭ−１発現及び／又はＥ−セレクチン発現を抑制するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量をそれを必要とする被験体に投与して、サイトカイン誘導によるＶＣＡＭ−１発現及び／又はＥ−セレクチン発現を抑制することを含む方法も提供する。
【００６８】
上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００６９】
被験体におけるサイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、該障害が鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、鉄欠乏性貧血、慢性疾患に伴う貧血及び小球性貧血から成る群から選択される方法において、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、サイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法を本発明で提供する。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００７０】
また、被験体におけるサイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、該障害が炎症、感染症、免疫不全症及び腫瘍性障害から成る群から選択される病態に関連する該方法において、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、サイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法も提供する。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００７１】
一様相において、本発明は、被験体においてサイトカインの存在下でＥＰＯ産生を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてＥＰＯ産生を増加させることを含む方法を包含する。また、被験体における小赤血球症を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、被験体における小赤血球症を治療或いは予防することを含む方法も本発明で提供する。更なる様相において、小赤血球症は、慢性疾患、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、及び鉄欠乏性貧血から成る群から選択される障害に関連する。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００７２】
本発明の治療方法或いは予防方法のいずれにおいても、本発明の化合物の投与を併用療法（他の治療剤、例えば、ＥＰＯや鉄、ビタミン類（Ｂビタミン類等）等の投与を更に含む）の一部として行うことができることを意図する。
【００７３】
ＨＩＦαを安定化させる化合物と他の補助剤（supplement）の少なくとも一種とを含むキットを本発明で提供する。一様相において、前記補助剤はエリスロポエチン、鉄及びＢビタミン類から成る群から選択されるが、これは本発明で提供される、ＨＩＦαを安定化させる化合物と、エリスロポエチン、鉄及びＢビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤とを含む医薬組成物の場合と同様である。
【００７４】
本発明は、サイトカイン濃度の上昇に関連する慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防するための化合物及び方法を提供する。特に、本発明は、サイトカイン濃度が上昇している被験体におけるサイトカイン誘導作用の影響、例えば、ＥＰＯ産生のサイトカイン抑制やサイトカイン誘導による各種細胞接着因子の発現等を克服或いは改善するのに用いるための方法及び化合物を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、ＥＰＯ産生のサイトカイン抑制を克服するための方法及び化合物を提供する。このような方法及び化合物は、ＥＰＯ産生のＴＮＦα及び／又はＩＬ−１β抑制を克服するのに有用であるが、これは例えば、培養Ｈｅｐ３Ｂ細胞におけるＥＰＯ産生のＴＮＦα及び／又はＩＬ−１β抑制を克服する能力によって評価する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、サイトカイン誘導による各種細胞接着因子の発現増加を抑制するための方法及び化合物を提供する。本発明の方法及び化合物を用いて、ＴＮＦα、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γ誘導による内皮細胞接着因子（例えば、ＶＣＡＭ−１やＥ−セレクチン）の発現増加を克服することができるが、これは例えば、内皮細胞（ＨＵＶＥＣ等）におけるＶＣＡＭ−１やＥ−セレクチンの発現レベルの低下によって評価する。
【００７７】
本発明は、被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法及び化合物を提供する。特に、本発明の方法及び化合物を用いて、鉄代謝を増強することができるか、或いは、鉄代謝の低下、例えば、鉄摂取や鉄貯蔵、鉄処理、鉄輸送、鉄動員、鉄利用の低下等に関連する疾患や障害を治療或いは予防することができる。
【００７８】
一様相においては、本発明の方法及び化合物によって、鉄代謝（例えば、輸送や利用、貯蔵等）に関与する因子の発現が調節される。例えば、本発明の方法及び化合物によってトランスフェリンレセプターの発現が増加するが、これは例えば、肝細胞（例えば、Ｈｅｐ３ＢやＨｅｐＧ２）、腎細胞（例えば、ＨＫ−２）或いはリンパ球（例えば、ＴＨＰ−１）におけるトランスフェリンレセプター発現の増加や、ヒト被験者における可溶性トランスフェリンレセプター濃度の上昇によって評価する。本発明の方法及び化合物によってセルロプラスミン遺伝子の発現が増加するが、これは例えば、マウス腎細胞やＨｅｐ３Ｂ細胞における遺伝子発現の増加によって評価する。一様相において、本発明は、ヘプシジン遺伝子の発現を抑制する方法及び化合物を提供するが、この発現抑制は例えば、マウス肝臓におけるヘプシジン遺伝子の発現の抑制によって評価する。更なる様相においては、本発明の方法及び化合物を用いて、ＮＲＡＭＰ２や十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１等の因子の発現を増加するが、これは例えば、マウス腸における遺伝子発現の増加によって評価する。本発明の方法及び化合物によって、ヘム合成経路の最初の酵素であり、ヘム合成の律速酵素である５−アミノレブリン酸シンターゼの発現が増加するが、これは例えば、マウス腸における遺伝子発現の増加によって評価する。
【００７９】
本発明の方法及び化合物を用いて鉄代謝を増強することができる。特に、本発明の方法及び化合物による鉄代謝の増強は、例えば、血清鉄濃度の上昇や、トランスフェリン飽和率の上昇、鉄代謝が低下したラットモデルにおける小赤血球症の抑制によって評価する。
【００８０】
本発明は、赤血球形成の増強を誘導するための方法及び化合物を提供する。特に、本発明の方法及び化合物による赤血球形成の増強は、例えば、ヒト被験者や赤血球形成の低下したラットモデルにおける網状赤血球数の増加やヘマトクリットの増加、赤血球数の増加によって評価するか、或いは、例えば、赤血球形成の低下したラットモデルにおけるヘモグロビン濃度の上昇によって評価する。
【００８１】
本発明の方法及び化合物による小赤血球症の抑制は、例えば、赤血球形成の低下したラットモデルにおける平均赤血球ヘモグロビン濃度の上昇や平均赤血球容積の増加によって評価する。
【００８２】
本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む。この安定化は、例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性の阻害によって行うことができる。本発明の好ましい化合物としては、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物が挙げられる。この阻害は、例えば、直接的であっても間接的であってもよく、競合的であっても非競合的であってもよい。様々な実施形態において、本発明の化合物は、２−オキソグルタレート模倣物（mimetics）、鉄キレート剤及びプロリン類似物から成る群から選択される。一様相において、２−オキソグルタレート模倣物は、式Ｉ、式Ｉａ或いは式Ｉｂの複素環カルボニルグリシンである。他の様相において、鉄キレート剤は式ＩＩＩのヒドロキサム酸である。特定の実施形態においては、本明細書に例示のように、本発明の化合物は化合物Ｄである。
【００８３】
本発明の典型的な化合物としては、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］酢酸（化合物Ａ）や［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］酢酸（化合物Ｂ）、［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］酢酸（化合物Ｃ）、３−｛［４−（３，３−ジベンジル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド（化合物Ｄ）が挙げられる。本発明に係る他の化合物及び本発明の他の化合物を同定するための方法については、後に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の方法及び化合物によりＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の方法及び化合物によりＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の方法及び化合物によりＴＮＦ−αで前処理した細胞においてＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明の方法及び化合物によりＴＮＦ−αで前処理した細胞においてＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の方法及び化合物によりＥＰＯ産生に対するＩＬ−βの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の方法及び化合物によりＥＰＯ産生に対するＩＬ−βの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の方法及び化合物によりＩＬ−１βで前処理した細胞においてＥＰＯ産生に対するＩＬ−１βの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の方法及び化合物によりＩＬ−１βで前処理した細胞においてＥＰＯ産生に対するＩＬ−１βの抑制作用が克服されることを示すデータを示す。
【図５】図５は、本発明の方法及び化合物によりＴＮＦ−αに関連するＶＣＡＭ−１発現が抑制されることを示すデータを示す。
【図６Ａ】図６Ａは、本発明の化合物でマウスを処理後のトランスフェリンレセプター及び鉄輸送体の発現の増加を示すデータを示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、本発明の化合物でマウスを処理後の腸内鉄輸送タンパク質の発現の増加を示すデータを示す。
【図６Ｃ】図６Ｃは、本発明の化合物でマウスを処理後の５−アミノレブリン酸シンターゼの発現の増加を示すデータを示す。
【図７】図７は、本発明の方法及び化合物により慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて網状赤血球数が増加したことを示すデータを示す。
【図８】図８は、本発明の方法及び化合物により慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいてヘマトクリットが増加したことを示すデータを示す。
【図９】図９は、本発明の方法及び化合物により慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいてヘモグロビンレベルが上昇したことを示すデータを示す。
【図１０】図１０は、本発明の方法及び化合物により慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて赤血球数が増加したことを示すデータを示す。
【図１１】図１１は、本発明の方法及び化合物により慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて小赤血球症が抑制されたことを示すデータを示す。
【図１２】図１２は、本発明の方法及び化合物により慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて平均赤血球ヘモグロビンが増加し、血色素減少が改善されたことを示すデータを示す。
【図１３】図１３は、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいてヘマトクリットが増加したことを示すデータを示す。
【図１４】図１４は、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいてヘモグロビンレベルが上昇したことを示すデータを示す。
【図１５】図１５は、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて赤血球数が増加したことを示すデータを示す。
【図１６】図１６は、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて平均赤血球容積が改善されたことを示すデータを示す。
【図１７】図１７は、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて平均赤血球ヘモグロビンレベルが改善されたことを示すデータを示す。
【図１８Ａ】図１８Ａは、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいて血清鉄濃度が上昇したことを示すデータを示す。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいてトランスフェリン飽和度が上昇したことを示すデータを示す。
【図１９】図１９は、本発明の方法及び化合物により正常動物と慢性疾患に伴う貧血の動物モデルにおいてＮＲＡＭＰ２（ｓｌｃ１１２ａ）及びスプラウチン（ＣＹＢＲＤ１、十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１）の遺伝子発現が増加したことを示すデータを示す。
【図２０】図２０は、健常ヒト被験者に本発明の化合物を投与した後の網状赤血球の増加を示すデータを示す。
【図２１】図２１は、本発明の化合物を投与した健常ヒト被験者における赤血球数の増加を示すデータを示す。
【図２２】図２２は、健常ヒト被験者に本発明の化合物を投与した後の可溶性トランスフェリンレセプターレベルの上昇を示すデータを示す。
【図２３】図２３は、本発明の化合物を投与した健常ヒト被験者における血清フェリチン濃度の低下を示すデータを示す。
【図２４Ａ】図２４Ａは、本発明の方法及び化合物によりＴＮＦ−αに関連するＶＣＡＭ−１及びＥ−セレクチンの発現が抑制されたことを示すデータを示す。
【図２４Ｂ】図２４Ｂは、本発明の方法及び化合物によりＴＮＦ−αに関連するＶＣＡＭ−１及びＥ−セレクチンの発現が抑制されたことを示すデータを示す。
【図２５】図２５は、本発明の方法及び化合物によりＴＮＦ−α及びＩＬ−１βに関連するＶＣＡＭ−１の発現が抑制されたことを示すデータを示す。
【図２６】図２６は、本発明の方法及び化合物によりＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γに関連するＥ−セレクチンの発現が抑制されたことを示すデータを示す。
【図２７Ａ】図２７Ａは、本発明の方法及び化合物とＩＬ−６とにより肝細胞におけるＥＰＯレベルが相乗的に上昇したことを示すデータを示す。
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、本発明の方法及び化合物とＩＬ−６とにより肝細胞におけるＥＰＯレベルが相乗的に上昇したことを示すデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
本発明の組成物及び方法の説明を行う前に、本発明が、記載された特定の手順やプロトコル、細胞株、アッセイ、試薬に限定されないことは、これらを変更し得ることを考慮すれば理解されるであろう。また、本明細書で用いる用語が本発明の特定の実施形態を記載するためのものであって、決して添付クレームに記載された本発明の範囲を限定するためのものでないことも理解されるであろう。
【００８６】
本明細書及び添付クレーム中で用いられる、単数形を表わす「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に指示されない限り、複数物への言及をも含むと理解されたい。よって、例えば「断片」とあった場合、複数の断片をも含み、「化合物」とは一以上の化合物、及び本明細書に記載され当業者に知られたそれらの等価物（equivalents）を意味する等である。
【００８７】
特に断りのない限り、本明細書に用いられる全ての技術用語及び科学用語が持つ意味は、本発明の属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じである。本明細書に記載のものと同様或いは等価な方法や材料のいずれも本発明の実施や試験に用いることができるが、ここに記載した方法や装置、材料は好ましいものである。本明細書に引用した全ての刊行物は、本発明に関連して用いられるであろう、該刊行物に記載の手順や試薬、ツールを説明し開示するために、その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。本明細書の如何なる内容も、本発明が先行発明による開示を先行する資格がないという自認として解釈されるべきではない。
【００８８】
本発明の実施に当たり、特に断りのない限り、当業者の範囲内で、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学及び薬理学に関する従来法を用いる。このような技法については、各種文献にて十分に説明されている。例えば、ゲナロ（Gennaro），A.R.編（１９９０年）Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing社；ハードマン（Hardman），J.G、リンバード（Limbird），L.E.及びギルマン（Gilman），A.G.編（２００１年）The Pharmacological Basis of Therapeutics、第１０版、McGraw-Hill社；コロウィック（Colowick），S.ら編、Methods In Enzymology、Academic Press社；ウィア（Weir），D.M.及びブラックウェル（Blackwell），C.C.編（１９８６年）Handbook of Experimental Immunology、Vol.I-IV、Blackwell Scientific Publications；マニアティス（Maniatis），T.ら編（１９８９年）Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第２版、Vol.I-III、Cold Spring Harbor Laboratory Press；アウスベル（Ausubel），F.M.ら編（１９９９年）Short Protocols in Molecular Biology、第４版、John Wiley & Sons；レアム（Ream）ら編（１９９８年）Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course、Academic Press；ニュートン（Newton），C.R.及びグラハム（Graham），A.編（１９９７年）PCR(Introduction to Biotechniques Series)、第２版、Springer Verlag参照のこと。
【００８９】
定義
「慢性疾患に伴う貧血」とは、例えば、感染症や炎症、腫瘍性障害等の拡大によって発症するいずれの貧血をも意味する。こうして発症する貧血は、赤血球寿命の短縮や、新しい赤血球の形成に利用可能な鉄の量の低下をもたらすマクロファージにおける鉄の封鎖（sequestration）によって特徴付けられることが多い。慢性疾患に伴う貧血に関連する病態としては、慢性細菌性心内膜炎や骨髄炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、腫瘍性障害が挙げられるが、これらに限定されない。更なる病態としては、感染症や炎症、腫瘍に関連する他の疾患や障害が挙げられ、例えば、炎症性感染症（例えば、肺膿瘍や結核、骨髄炎等）や、炎症性非感染性障害（例えば、関節リウマチや全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythrematosus）、クローン病、肝炎、炎症性大腸炎等）、各種癌、腫瘍及び悪性腫瘍（例えば、癌腫や肉腫、リンパ腫等）が挙げられる。
「障害」、「疾患」及び「病態」は包括的に用いられ、正常から逸脱したいずれの状態をも意味する。
【００９０】
「エリスロポエチン」とは、いずれの組換えエリスロポエチン或いは天然エリスロポエチンをも意味し、例えば、ヒトエリスロポエチン（GenBank受託番号ＡＡＡ５２４００；リン（Lin）ら（１９８５年）Proc Natl Acad Sci USA 82:7580-7584）や、ＥＰＯＥＴＩＮヒト組換えエリスロポエチン（アムジェン社、カリフォルニア州サウザンドオークス）、ＡＲＡＮＥＳＰヒト組換えエリスロポエチン（アムジェン）、ＰＲＯＣＲＩＴヒト組換えエリスロポエチン（オーソ・バイオテック・プロダクツ（Ortho Biotech Products），Ｌ．Ｐ．、ニュージャージー州ラリタン）等が挙げられる。
【００９１】
「ＨＩＦα」とは、低酸素誘導因子タンパク質のαサブユニットを意味する。ＨＩＦαは、いずれのヒトタンパク質や他の哺乳類タンパク質であってもよく、或いはその断片であってもよいが、例えば、ヒトＨＩＦ−１α（GenBank受託番号Ｑ１６６６５）、ヒトＨＩＦ−２α（GenBank受託番号ＡＡＢ４１４９５）及びヒトＨＩＦ−３α（GenBank受託番号ＡＡＤ２２６６８）；マウスＨＩＦ−１α（GenBank受託番号Ｑ６１２２１）、マウスＨＩＦ−２α（GenBank受託番号ＢＡＡ２０１３０及びＡＡＢ４１４９６）及びマウスＨＩＦ−３α（GenBank受託番号ＡＡＣ７２７３４）；ラットＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＣＡＡ７０７０１）、ラットＨＩＦ−２α（GenBank受託番号ＣＡＢ９６６１２）及びラットＨＩＦ−３α（GenBank受託番号ＣＡＢ９６６１１）；及びウシＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＢＡＡ７８６７５）が挙げられる。ＨＩＦαはいずれの非哺乳類タンパク質であってもよく、或いはその断片であってもよいが、例えば、アフリカツメガエルＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＣＡＢ９６６２８）や、キイロショウジョウバエＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＪＣ４８５１）、ニワトリＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＢＡＡ３４２３４）等が挙げられる。また、ＨＩＦα遺伝子配列は、通常のクローニング技法、例えば、上述のＨＩＦα遺伝子配列の全て或いは一部をプローブとして用い、他種においてＨＩＦα遺伝子の配列を回収し決定することによっても得ることができる。
【００９２】
ＨＩＦαの断片としては、ヒトＨＩＦ−１αのアミノ酸４０１〜６０３（ファン（Huang）ら、上述）、アミノ酸５３１〜５７５（ジャン（Jiang）ら（１９９７年）J Biol Chem 272:19253-19260）、アミノ酸５５６〜５７５（タニモトら、上述）、アミノ酸５５７〜５７１（スリニヴァス（Srinivas）ら（１９９９年）Biochem Biophys Res Commun 260:557-561）及びアミノ酸５５６〜５７５（イヴァン（Ivan）及びカエリン（Kaelin）（２００１年）Science 292:464-468）によって規定される領域が挙げられる。また、ＨＩＦαの断片としては、例えば、ＨＩＦα天然配列のＬ397ＴＬＬＡＰ及びＬ559ＥＭＬＡＰで出現するモチーフＬＸＸＬＡＰの少なくとも一回の出現を含むいずれの断片も挙げられる。更に、ＨＩＦαの断片としては、ＨＩＦαの少なくとも一種の機能的或いは構造的特性を保持するいずれの断片も挙げられる。
【００９３】
「ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ」及び「ＨＩＦ  ＰＨ」とは、ＨＩＦタンパク質のプロリン残基をヒドロキシル化することが可能ないずれの酵素をも意味する。好ましくは、ＨＩＦ  ＰＨによってヒドロキシル化されるプロリン残基としては、例えば、ヒトＨＩＦ−１α天然配列のＬ397ＴＬＬＡＰ及びＬ559ＥＭＬＡＰで出現するモチーフＬＸＸＬＡＰ内で見出されるプロリンが挙げられる。ＨＩＦ  ＰＨとしては、テイラー（Taylor）（２００１年、Gene 275:125-132）によって記載され、アラヴィンド（Aravind）及びクーニン（Koonin）（２００１年、Genome Biol 2:RESEARCH0007）、エプスタイン（Epstein）ら（２００１年、Cell 107:43-54）及びブルイック（Bruick）及びマックナイト（McKnight）（２００１年、Science 294:1337-1340）によって特徴付けられたＥｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素の例としては、ヒトＳＭ−２０（ＥＧＬＮ１）（GenBank受託番号ＡＡＧ３３９６５；デュプイ（Dupuy）ら（２０００年）Genomics 69:348-54）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム１（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１０；テイラー（Taylor）、上述）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム２（GenBank受託番号ＮＰ ０６００２５）及びヒトＥＧＬＮ３（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１１；テイラー（Taylor）、上述）；マウスＥＧＬＮ１（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１５）、マウスＥＧＬＮ２（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１１）及びマウスＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１７）；及びラットＳＭ−２０（GenBank受託番号ＡＡＡ１９３２１）が挙げられる。更に、ＨＩＦ  ＰＨとしては、エレガンス線虫ＥＧＬ−９（GenBank受託番号ＡＡＤ５６３６５）やキイロショウジョウバエＣＧ１１１４遺伝子産物（GenBank受託番号ＡＡＦ５２０５０）を挙げることができる。また、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼとしては、少なくとも一種の構造的或いは機能的特性を保持する上述の全長タンパク質のいずれの断片も挙げられる。
【００９４】
本明細書に記載の「プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤」或いは「ＰＨＩ」とは、アミノ残基をヒドロキシル化する酵素の活性を抑制或いは調節するいずれの化合物をも意味する。プロリン残基がヒドロキシル化される酵素活性が好ましいが、他のアミノ酸（例えば、アルギニンが挙げられるが、これに限定されない）のヒドロキシル化も意図する。本発明の方法に用いることができる化合物としては、例えば、鉄キレート剤や２−オキソグルタレート模倣物、修飾アミノ酸（例えば、プロリン）類似物が挙げられる。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、２−オキソグルタレートの構造模倣物（structural mimetics）の使用を提供する。このような化合物は、標的の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを２−オキソグルタレートと競合的に阻害する一方、鉄とは非競合的に阻害することができる（マジャマー（Majamaa）ら（１９８４年）Eur J Biochem 138:239-245；及びマジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133）。本発明での使用を具体的に意図するＰＨＩは、例えば、マジャマー（Majamaa）ら、上述；キヴィリッコ（Kivirikko）及びミリハージュ（Myllyharju）（１９９８年）Matrix Biol 16:357-368；ビッケル（Bickel）ら（１９９８年）Hepatology 28:404-411：フリードマン（Friedman）ら（２０００年）Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741；フランクリン（Franklin）（１９９１年）Biochem Soc Trans 19):812 815；フランクリン（Franklin）ら（２００１年）Biochem J 353:333-338；及び国際公開ＷＯ０３／０５３９７７号及びＷＯ０３／０４９６８６号に記載されているが、これら各文献の内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）や［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｃ）、３−｛［４−（３，３−ジベンジル−ウレイド）−ベンジルスルホニル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド（化合物Ｄ）等の典型的なＰＨＩを本例で用いて、本明細書に記載の本発明の方法について説明する。
【００９６】
発明
本発明は、被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法及び化合物に関する。特に、本発明の方法は、被験体においてＨＩＦαを安定化させることによって赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導することを含む。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって赤血球形成の増強を誘導する方法を具体的に意図する。具体的な実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物を被験体に投与することを含む。様々な実施形態において、前記被験体は細胞、組織、器官、器官系、或いは生体全体であり得る。
【００９７】
慢性疾患に伴う貧血は、入院患者において最も一般的な貧血の形態である。慢性疾患に伴う貧血は、炎症性障害や悪性障害（例えば、炎症性感染症（例えば、肺膿瘍や結核、骨髄炎等）や炎症性非感染性障害（例えば、関節リウマチや全身性エリテマトーデス、クローン病、肝炎、炎症性大腸炎等）、各種癌、腫瘍及び悪性腫瘍（例えば、癌腫や肉腫、リンパ腫等）、慢性細菌性心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、腫瘍性障害等）を有する患者において生じる。
【００９８】
一様相において、本発明は、赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導して慢性疾患に伴う貧血を治療するための方法を提供する。慢性疾患に伴う貧血は、例えば、関節リウマチやリウマチ熱、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、腫瘍性障害等の多くの慢性障害に関連すると共に、慢性感染症や慢性炎症にも関連する。赤血球形成の低下や無効な赤血球形成は、慢性疾患に伴う貧血を有する患者においては一般的な病状である。赤血球形成の低下や無効な赤血球形成は、赤血球形成経路における各種代謝異常、例えば、ＥＰＯ産生の抑制や、骨髄におけるＥＰＯ応答性の低下、鉄処理に関する異常（例えば、異常な或いは無効な鉄摂取や鉄動員、鉄貯蔵、鉄吸収）等に起因し得る。
【００９９】
慢性疾患に伴う貧血に関連する障害の生理的特徴としては、炎症性サイトカインの産生の増加が挙げられ（ミーンズ（Means）（１９９５年）Stem Cells 13:32-37及びミーンズ（Means）（１９９９年）Int J Hematol 70:7-12）、炎症性サイトカインとしては、例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）が挙げられるが、これらは、ＥＰＯ産生やＥＰＯ応答性、鉄代謝の協調的調節を仲介する能力に対し悪影響を及ぼす（例えば、ルードマン（Roodman）ら（１９８９年）Adv Exp Med Biol 271:185-196；フックス（Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70；ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９１年）Ann NY Acad Sci 718:300-311；ヴァンヌッキ（Vannucchi）ら（１９９４年）Br J Hematol 87:18-23；及びオルデンバーグ（Oldenburg）ら（２００１年）Aliment Pharmacol Ther 15:429-438参照）。本発明は、ＥＰＯ産生やＥＰＯシグナル伝達、鉄利用に関する代謝経路及び生理的経路を改善して、完全な赤血球形成或いは赤血球形成の増強と共に、慢性疾患に伴う貧血の抑制或いは改善をもたらすための方法を提供する。
【０１００】
本発明は、慢性疾患に伴う貧血に対する既存の療法（例えば、組換えＥＰＯの投与等）に勝る利益を提供する。ＥＰＯ産生の低下は、赤血球形成低下の一局面に過ぎず、組換えＥＰＯの投与が、慢性疾患に伴う貧血の患者に見られる赤血球形成の低下に関連する他の不全（deficiencies）には対応しないことが認められている（例えば、クリボン（Clibon）ら（１９９０年）Exp Hematol 18:438-441、及びマクドーゴール（Macdougall）及びクーパー（Cooper）（２００２年）Neprol Dial Transplant 17(11):39-43参照）。このような不全としては、例えば、骨髄のＥＰＯ応答性の低下や、完全な（complete or total）赤血球形成を引き起こす多くの鉄代謝面（腸からの鉄吸収や、鉄の経腸細胞輸送、ヘフェスチンやセルロプラスミンによる鉄の３価状態（ferric state）への酸化、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターによる鉄の結合や摂取、ヘム合成等の鉄利用が生じる骨髄への鉄輸送等）の低下が挙げられる。上述の理由から、多くの患者は組換えＥＰＯの投与に対して反応せず、組換えＥＰＯの用量を増加しても、組換えＥＰＯ投与に対する応答は小さいか全くない。
【０１０１】
慢性疾患に伴う貧血における炎症性サイトカインの蔓延（prevalence）によって、例えば、適切なヘム合成に鉄を必要とする新生赤血球前駆体に容易に接近できない細胞区画内のマクロファージで主に血清鉄濃度が低下し、鉄貯蔵が増加する。本発明は、完全な（complete and total）赤血球形成を引き起こす代謝経路を増強するための方法を提供する。一実施形態において、上述の治療剤（the therapeutic）は、その効果を更に高める補助剤（例えば、鉄やＢビタミン類）と併用投与する。
【０１０２】
慢性疾患に伴う貧血はフェリチン濃度の上昇に関連する。フェリチン濃度が高くても、慢性疾患に伴う貧血を有する被験体は鉄を効果的に利用することができない。フェリチン濃度が高い場合には、骨髄への鉄の再循環が低下し鉄貯蔵が増加していることを示し、即ち、慢性疾患に伴う貧血や尿毒性慢性腎疾患患者によく見られる擬似炎症状態に関連することの多い機能性鉄欠乏症を示す。本発明の方法及び化合物は、フェリチン濃度を低下させることによって貯蔵鉄を減少させ、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターによる鉄の再循環を高める。血清フェリチン濃度が低下すれば、鉄利用が高まると共に骨髄への鉄の再循環が高まって、ヘム産生や赤血球形成のための鉄利用能が増加することを示すことになる。
【０１０３】
低酸素症に対するゲノム応答としては、急性及び慢性酸素欠乏作用を改善するための細胞生理機能や遺伝子発現の変化が挙げられる。低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、酸素によって制御される（oxygen-regulated）αサブユニット（ＨＩＦα）と構成的に発現されるβサブユニット（ＨＩＦβ）とから成る転写因子である。ＨＩＦαは、正常酸素圧（normoxic）環境下では、ＨＩＦ特異的プロリンヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ−ＰＨ）による特定のプロリン残基のヒドロキシル化に起因して不安定化する。しかし、酸素が限界になると（例えば、低酸素環境下では）、ＨＩＦ−ＰＨはＨＩＦαをヒドロキシル化できないため、このサブユニットは分解劣化せず（not degraded）、活性ＨＩＦ複合体を形成し、核へ転位し、遺伝子転写を活性化する。
【０１０４】
ある様相において、本発明は、低酸素症を薬学的に模倣する（pharmaceutically mimicking）ことによって慢性疾患に伴う貧血を治療する方法を提供する。ある様相において、本発明の方法は、炎症性サイトカインの抑制作用に抵抗する形でＥＰＯ産生を増強する。ＥＰＯ産生は通常、低酸素によって誘導されるが、その発現や分泌は、慢性疾患患者によく見られる炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αやＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ等）の存在下では抑制されたままである（例えば、ミーンズ（Means）（１９９５年）Stem Cells 13:32-37；ミーンズ（Means）（１９９９年）Int J Hematol 70:7-12；ルードマン（Roodman）ら（１９８９年）Adv Exp Med Biol 271:185-196;フックス(Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70；ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９１年）Ann NY Acad Sci 718:300-311；及びヴァンヌッキ（Vannucchi）ら（１９９４年）Br J Hematol 87:18-23参照）。プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＥＰＯ産生に対する炎症性サイトカインの抑制作用を少なくとも一部克服するが、これは、Ｈｅｐ３Ｂ細胞がＥＰＯを炎症性サイトカインの存在下で見られるレベルを超えて分泌できることから明らかである（例えば、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ及び４Ｂ参照）。また、鉄キレート剤やデスフェリオキサミン等の剤も、エリスロポエチン抵抗性貧血（例えば、慢性疾患に伴う貧血）の検討において多少の効果を示した（例えば、サルヴァラニ（Salvarani）ら（１９９６年）Rheumatol Int 16:45-48及びゴッホ（Goch）ら（１９９５年）Eur J Hematol 55:73-77参照）。
【０１０５】
他の様相において、本発明は、炎症性サイトカインの存在下でのＥＰＯレセプターによるシグナル伝達を改善するための方法を提供する。慢性疾患患者における炎症性サイトカインの蔓延（prevalence）によって、ＥＰＯシグナル伝達の効率が低下するが、これは、多くの患者が赤血球形成の増強に伴って組換えＥＰＯに応答できなくなることから明らかである。これは、ＥＰＯ生物活性に対する感受性の低下と共に、骨髄の構造及び／又は微小環境における不全によって生じると思われる（例えば、クリボン（Clibon）ら（１９９０年）Exp Hematol 18:438-441、及びマクドーゴール（Macdougall）及びクーパー（Cooper）（２００２年）Neprol Dial Transplant 17(11):39-43参照）。ある実施形態において、本発明は、ＥＰＯレセプターによるシグナル伝達に対する適切な細胞の感受性を回復させることによって完全な赤血球形成を誘導するための方法を提供する。
【０１０６】
鉄欠乏症は、世界中で最も一般的な栄養欠乏症の一種であり、世界的規模で貧血の主要原因である。鉄バランスは、赤血球形成の速度（rate）及び鉄貯蔵のサイズによって基本的に調節される。鉄欠乏症は貧血を伴っても伴わなくても生じ得るが、認知発達の障害と関連付けられている。
【０１０７】
鉄欠乏症は、鉄の供給（レベル或いは貯蔵）の低下、或いは体内での鉄利用能や鉄利用の低下として定義される。鉄欠乏症は、栄養欠乏（例えば、食事中の鉄不足）；外科手術（胃切除後）や疾患（クローン病）等に起因する鉄の吸収不良；傷害や外傷、月経、献血、瀉血（様々な処置や外科手術等に起因）による慢性或いは急性失血に起因する鉄供給の減少や鉄損失の増加；或いは、幼児期や青年期の急速な成長、妊娠、エリスロポエチン療法等に起因する鉄需要の増加によって生じ得る。
【０１０８】
鉄欠乏症は、機能性鉄欠乏症、例えば、被験体の貯蔵鉄に接近し利用する能力の低下によって特徴付けされる鉄欠乏症でもあり得る。赤血球を正常にヘモグロビン化させるのに十分な速度（rate）で鉄を利用できないため、網状赤血球や赤血球の細胞内ヘモグロビン含量が低下する。機能性鉄欠乏症は、見かけ上鉄貯蔵が正常であるか増加していても鉄利用能が低下（例えば、低レベルのトランスフェリン飽和率によって評価される）している健常な個体によく見られる。この種の鉄欠乏症は急性炎症或いは慢性炎症に関連することが多い。
【０１０９】
鉄欠乏症はいずれの種類であっても鉄欠乏性或いは鉄制限性（iron-restricted）赤血球形成を引き起こし得るが、その際、赤血球数は減少し、循環赤血球は正常よりも小さく（小球性）、また、ヘモグロビンが十分にないため、それ自体色が薄くなる（低色素性）。
【０１１０】
鉄欠乏症（例えば、機能性鉄欠乏症）の被験体においては、ヘモグロビン合成の低下、トランスフェリン飽和率（％）の低下、及びヘモグロビンやヘマトクリットのレベルが低下が生じて、鉄欠乏性貧血が発症し得る。鉄欠乏性貧血は世界中で最も一般的な貧血である。鉄はヘモグロビンの必須成分であり、鉄が無いと、骨髄はヘモグロビンを効果的に産生することができない。鉄欠乏性貧血は鉄供給が減少或いは低下した被験体において発症することもあり、或いは、機能性鉄欠乏症（即ち、鉄は貯蔵されているがヘモグロビン産生等に利用できない）の被験体において発症することもある。
【０１１１】
一般に、鉄代謝は、細胞、組織、器官、器官系或いは生体全体が特定の鉄代謝プロセスを変更（例えば、増加や減少）することによって鉄ホメオスタシスを維持する各種プロセスを包含する。鉄代謝或いは鉄代謝プロセスは、鉄処理や鉄輸送、鉄摂取、鉄利用、鉄貯蔵、鉄動員、鉄吸収等に関与するプロセスを包含する。鉄代謝及び鉄処理の具体的な様相としては、鉄の細胞膜の透過や細胞による鉄の保持或いは分泌を促進する酵素及び鉄輸送体の発現；血中の鉄輸送に関与するタンパク質の発現の変化；トランスフェリン及びトランスフェリンレセプターの発現の変化；鉄吸収に関与するタンパク質の発現及び／又は活性の変化；鉄関連転写及び翻訳調節タンパク質の発現及び活性の変化；及び体液や培養液（例えば、間質液（即ち、細胞外液）や細胞内液、血液、骨髄等）内での鉄分布の変化が挙げられる。
【０１１２】
ある様相において、本発明は、鉄摂取、鉄輸送、鉄処理及び鉄利用を改善するための方法を提供する。慢性疾患に伴う貧血は、ヘム合成やヘモグロビン形成に悪影響を及ぼして、赤血球形成を低下させる鉄利用の不全に関連する（例えば、オルデンバーグ（Oldenburg）ら（２００１年）Aliment Pharmacol Ther 15:429-438参照）。慢性疾患患者における血清鉄濃度の低下や鉄動員の低下、それに伴う鉄貯蔵の増加は、長期の炎症状態下でのマクロファージの微生物防御機構に関連することがある（フックス（Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70参照）。ある様相において、本発明は、ＨＩＦαを安定化させることによって効果的な鉄代謝を増加させるための方法を提供する。
【０１１３】
数多くのタンパク質が鉄代謝を仲介するが、例えば、赤血球５−アミノレブリン酸シンターゼ（ＡＬＡＳ）（ヘム合成における最初の段階且つ律速段階）（ボトムレイ（Bottomley）及びミュラー−エバーハード（Muller-Eberhard）（１９８８年）Semin Hematol 25:282-302、及びイン（Yin）ら（１９９８年）Blood, Cells, Molecules, and Diseases 24(3):41-533）やトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、鉄輸送体（鉄輸送に関与）、セルロプラスミン等のタンパク質が挙げられる。トランスフェリンやトランスフェリンレセプターの発現の増加によって、赤血球前駆体による鉄摂取が刺激され、マクロファージによる骨髄への鉄輸送及び鉄摂取が促進される（ゴスワミ（Goswami）ら（２００２年）Biochem Cell Biol 80:679-689）。セルロプラスミンによって２価鉄の３価鉄への酸化が増加してトランスフェリンへの結合が生じる（ゴスワミ（Goswami）ら（２００２年）Biochem Cell Biol 80:679-689）。ある様相において、本発明の方法は、赤血球５−アミノレブリン酸シンターゼやトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、ＮＲＡＭＰ２、スプラウチン（十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１）、セルロプラスミン等の鉄代謝に関与するタンパク質の発現或いは活性を増加させることによって鉄代謝を増加させる。他の様相において、本発明の方法は、ヘプシジンの発現或いは活性を抑制し、フェリチンの発現を調節することによって鉄代謝を増加させる。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、鉄代謝や鉄処理（鉄摂取や鉄貯蔵、鉄輸送、鉄吸収等）に関与する産物を産生する遺伝子の発現を増加させるための方法及び化合物を提供する。このような遺伝子としては、トランスフェリンレセプターやセルロプラスミン、ＮＲＡＭＰ２、５−アミノレブリン酸シンターゼ、スプラウチン（ＣＹＢＲＤ１）等が挙げられるが、これらに限定されない。鉄代謝や鉄処理に関与する遺伝子の治療的アップレギュレーションによって鉄利用能が効果的に増加して、慢性疾患に伴う貧血や鉄欠乏性貧血、機能性鉄欠乏症等の患者において有益な効果をもたらすであろう。他の実施形態において、本発明は、鉄調節に関連するタンパク質であるヘプシジンの発現を抑制するための方法及び化合物を提供する。
【０１１５】
適切な鉄代謝の調節については、フェリチン（鉄貯蔵）やミトコンドリアアコニターゼ（エネルギー代謝）、赤血球アミノレブリン酸シンターゼ、トランスフェリンレセプター等をコードするｍＲＮＡの５’−及び／又は３’−ＵＴＲで見出される鉄応答性要素（ＩＲＥ）に結合する鉄応答要素結合タンパク質（iron response-element binding proteins）（ＩＲＰ）によって部分的に行われる。フェリチン転写等において生じる５’−ＩＲＥへのＩＲＰ結合によってｍＲＮＡの翻訳が阻害され、トランスフェリン転写等において生じる３’−ＩＲＥへのＩＲＰ結合によってｍＲＮＡが劣化から守られる。ＩＲＰ−２は細胞内で構成的に形成されるが、鉄が豊富な条件下では劣化して不活性化する。しかし、ＩＲＰ−２は、鉄枯渇及び／又は低酸素条件下では安定化する（ハンソン（Hanson）ら（１９９９年）J Biol Chem 274:5047-5052）。ＩＲＰ−２は長期の鉄貯蔵に関与するフェリチンの発現を抑制し、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターの発現を増加させるため、ＩＲＰ−２によって鉄摂取や鉄輸送、鉄利用が促進されて、赤血球形成が増強される（クラウスナー（Klausner）ら（１９９３年）Cell 72:19-28）。最近では、ＩＲＥの説明が、赤血球形成にも必要な他の遺伝子、例えば、５−アミノレブリン酸シンターゼやＮＲＡＭＰ２鉄輸送体（Ｓｌｃ１１ａ２、ＤＣＴ１、ＤＭＴ１、ｍｋ（マウスの小球性貧血遺伝子座）としても知られている）、食源から十二指腸への鉄吸収を仲介する鉄輸送体等においてなされている（ハイレ（Haile）（１９９９年）Am J Med Sci 318:230-240、及びグンシン（Gunshin）ら（２００１年）FEBS Lett 509:309-316）。
【０１１６】
本発明の方法は、低酸素状態を模倣することによって、ＨＩＦαに加えてＩＲＰ−２を潜在的に安定化し、内因性ＥＰＯの産生と機能性赤血球（functional erythrocytes）産生における鉄摂取や鉄輸送、鉄利用の増強とに関する相乗効果をもたらす。
【０１１７】
成人において、食事に含まれる鉄の吸収は男性の場合、平均で約６％、妊娠していない女性の場合、平均で１３％である。ＮＲＡＭＰ２（ＤＭＴ１、ＤＣＴ１、ｓｌｃ１１ａ２としても知られる）は、非トランスフェリン結合鉄の膜透過輸送に関与する、遍在的に発現される２価金属輸送体である。ＮＲＡＭＰ２は、消化管から十二指腸細胞への鉄輸送及び赤芽球エンドソームから細胞質への鉄輸送に関連する鉄輸送タンパク質である。食事由来鉄（dietary iron）の欠乏に陥っている動物においては、近位十二指腸の円柱吸収上皮における腸細胞の先端極内でＮＲＡＭＰ２（ｓｌｃ１１ａ２）の発現が劇的に増加した（例えば、キャノン−エルゴー（Canonne-Hergaux）ら（１９９９年）Blood 93:4406-4417参照）。遺伝的げっ歯類モデルにおいては、この遺伝子と鉄欠乏症関連貧血とが結び付けられている（例えば、変異ＮＲＡＭＰ２遺伝子を有する低色素及び小球性貧血マウス（ｍｋマウス））。ＭＫマウスは鉄吸収や赤血球鉄利用において著しい不全を示す。
【０１１８】
ある様相において、本発明の方法及び化合物は、食事に含まれる鉄の吸収を増加させる上で有用である。本発明は、鉄の輸送、吸収に関連する遺伝子の発現を増加させるための方法及び化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、腸内のＮＲＡＭＰ２の発現の増加に効果的であった。ＮＲＡＭＰ２（ｓｌｃ１１ａ２）の発現が増加すれば、例えば、食事に含まれる鉄の腸からの吸収を増加させる上で望ましいであろう。
【０１１９】
更に、本発明は、本発明の化合物で処理した動物の腸内でスプラウチン遺伝子の発現が増加することを示すデータを提供する。Ｄｃｙｔｂ及びＣｙｂｒｄ１（ＣＹＢＲＤ１、十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１）としても知られるスプラウチン腸内鉄レダクターゼは、３価鉄レダクターゼ（ferric reductase）であり、細胞外３価鉄から鉄吸収に関連する２価鉄への還元を触媒する。鉄欠乏動物において、スプラウチンは十二指腸絨毛の先端領域でＮＲＡＭＰ２と共発現する（例えば、マッキー（McKie）ら（２００１年）Science 291:1755-1759）。
【０１２０】
本発明の方法及び化合物は、セルロプラスミン遺伝子の発現を増加させる上で有用である。フェロキシダーゼ−１としても知られるセルロプラスミンは、貯蔵部位から放出される還元鉄（フェリチン等）を酸化型へと変化させる。酸化された鉄は、その血漿輸送タンパク質であるトランスフェリンに結合することができる。セルロプラスミン欠乏は肝臓や他の組織への鉄の蓄積に関連する。セルロプラスミンによって肝臓からの鉄の流出が促進され、鉄欠乏細胞への鉄の流入が促進される証拠が示されている（例えば、トラン（Tran）ら（２００２年）J Nutr 132:351-356参照）。
【０１２１】
本発明の化合物によって、マウス肝臓におけるヘプシジンｍＲＮＡの発現が抑制された。炎症によってＩＬ−６の産生が引き起こされ、それが肝細胞に作用してヘプシジン産生を誘導する。ヘプシジンはマクロファージの鉄放出と腸内鉄吸収を阻害し、鉄利用能を低下させて、例えば、低鉄血症を引き起こす。ヘプシジン発現の抑制は、細網内皮細胞からの鉄放出の増加及び腸内鉄吸収の増加に関連する。従って、本発明の方法及び化合物は、ヘプシジン発現を抑制し、腸内鉄吸収を増加させ、低鉄血症を抑制する上で有用である。
【０１２２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染に関連する貧血を治療するための方法を具体的に意図する。ＨＣＶ感染に対する現在の療法としては、インターフェロン−αとリバビロンの併用が挙げられる。この併用療法はヘモグロビン濃度の低下及び貧血を伴う。一様相においては、ＨＣＶ感染に関連する貧血を治療するための方法及び化合物を提供する。他の様相においては、ＨＣＶ感染のインターフェロン−α療法に伴う貧血を治療するための方法及び化合物を提供する。他の様相において、本発明は、ＨＣＶ感染のリバビリン療法に伴う貧血を治療する上で有用な化合物及び方法を提供する。
【０１２３】
また、造血幹細胞（ＨＳＣ）やＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー形成単位顆粒球／赤血球／単球／巨核球）細胞等の造血前駆細胞からの赤血球の分化に必要な因子の産生を増加させるための方法も意図する。赤血球形成を刺激する因子としてはエリスロポエチンが挙げられるが、これに限定されない。他の様相においては、本発明の方法によって、鉄摂取や鉄輸送、鉄利用に必要な因子の産生が増加する。このような因子としては、赤血球アミノレブリン酸シンターゼやトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、セルロプラスミン、フェリチン等が挙げられるが、これらに限定されない。更に他の様相においては、本発明の方法によって、赤血球の分化に必要な因子が増加し、更に鉄摂取や鉄輸送、鉄利用に必要な因子が増加する。
【０１２４】
また、エリスロポエチンに対する造血前駆体の応答性を増強するための方法も意図する。上述のように、このような前駆体としてはＨＳＣやＣＦＵ−ＧＥＭＭ等が挙げられる。このような前駆細胞の応答性の増強については、例えば、エリスロポエチンレセプターの発現、エリスロポエチンシグナル伝達に関与する細胞内因子の発現、及びエリスロポエチンと該レセプターとの相互作用を促進する分泌因子の発現を変化させることによって行うことができる。本発明は、ＥＰＯレセプター発現の増加等によって骨髄のＥＰＯ応答性を増強するための方法を提供する。
【０１２５】
方法
本発明においては様々な方法を提供する。一様相において、本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる剤を被験体に投与することを含む。
【０１２６】
ＨＩＦαの安定化は、当業者が利用可能で知っている方法のいずれによっても行うことができ、ＨＩＦαと相互作用或いは結合したり、ＨＩＦαを修飾する剤のいずれか、或いはＨＩＦαと相互作用する因子（例えば、ＨＩＦαが基質となる酵素）を用いることができる。ある様相において、本発明は、構造的に安定なＨＩＦα変異体（例えば、安定なＨＩＦムテイン等）或いはこのような変異体をコードするポリヌクレオチドを提供することを意図する（例えば、米国特許第6,562,799号及び6,124,131号；及び米国特許第6,432,927号参照）。他の様相において、本発明は、ＨＩＦαの安定化がＨＩＦαを安定化させる剤の投与を含むことを意図する。この剤は、ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス配列）（例えば、国際公開WO03/045440号参照）やポリペプチド、抗体、他のタンパク質、炭水化物、脂肪、脂質、有機及び無機物質（例えば、小分子等）から構成することができる。好ましい実施形態において、本発明は、例えば、被験体におけるＨＩＦαの安定化をＨＩＦα安定化剤（ここでは、該剤はＨＩＦαを安定化させる小分子化合物等の化合物である）を前記被験体に投与することによって行うことを意図する。
【０１２７】
他の実施形態において、本発明の方法は、２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼファミリーから選択される少なくとも一種の酵素の活性を阻害することによってＨＩＦαを安定化させることを含む。好ましい実施形態において、該酵素はＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素、例えば、ＥＧＬＮ−１やＥＧＬＮ−２、ＥＧＬＮ−３等である（例えば、テイラー（Taylor）（２００１年）Gene 275:125-132；エプスタイン（Epstein）ら（２００１年）Cell 107:43-54；及びブルイック（Bruick）及びマックナイト（McKnight）（２００１年）Science 294:1337-1340参照）。しかし、該酵素が２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーから選択される酵素のいずれかであることを具体的に意図しており、このような酵素としては、例えば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロリル３−ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）及びα（ＩＩ）、チミン７−ヒドロキシラーゼ、アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ、ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼ、γ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が挙げられる（例えば、マジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133；ミリハージュ（Myllyharju）及びキヴィリッコ（Kivirikko）（１９９７年）EMBO J 16:1173-1180；ソーンバーグ（Thornburg）ら（１９９３年）32:14023-14033；及びジア（Jia）ら（１９９４年）Proc Natl Acad Sci USA 91:7227-7231参照）。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる剤の有効量を被験体に投与することによって慢性疾患に伴う貧血を治療すること或いは鉄代謝を調節することを含む。好ましい実施形態において、該剤は本発明の化合物である。一様相において、本発明の化合物は、ＨＩＦαのある残基（例えば、プロリン残基やアスパラギン残基等）のヒドロキシル化を阻害することによってＨＩＦαを安定化させる。好ましい実施形態において、該残基はプロリン残基である。具体的な実施形態において、該残基は、ＨＩＦ−１αのＰ564残基か他のＨＩＦαアイソフォームの相同プロリン、或いはＨＩＦ−１αのＰ402残基か他のＨＩＦαアイソフォームの相同プロリン等であり得る。他の実施形態において、本発明の方法は、ＨＩＦαアスパラギン残基（例えば、ＨＩＦ−１αのＮ803残基や他のＨＩＦαアイソフォームの相同アスパラギン残基）のヒドロキシル化を阻害することを包含し得る。
【０１２９】
化合物
好ましい方法において、本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む。典型的な化合物については、例えば、国際公開WO03/049686号及び国際公開WO03/053997号に開示されているが、これらの内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。具体的には、本発明の化合物としては次のものが挙げられる。
【０１３０】
ある実施形態において、本発明の化合物はＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。様々な実施形態において、該活性はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（例えば、ＥＧＬＮ１やＥＧＬＮ２、ＥＧＬＮ３等）に起因する。他の実施形態において、該活性はＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、ＦＩＨが挙げられるが、これに限定されない）に起因する。本発明の好ましい化合物はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。この阻害は、例えば、直接的であっても間接的であってもよく、競合的であっても非競合的であってもよい。
【０１３１】
一様相において、本発明の化合物は、２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害するか或いは調節する化合物のいずれかである。２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素としては、ヒドロキシラーゼ酵素が挙げられるが、これに限定されない。ヒドロキシラーゼ酵素は標的基質残基をヒドロキシル化するが、該酵素としては、例えば、プロリル、リシル、アスパラギニル（アスパラギル、アスパルチル）ヒドロキシラーゼ等が挙げられる。ヒドロキシラーゼは標的基質によって表されることもあり（例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼやプロコラーゲンヒドロキシラーゼ等）、及び／又は標的基質内の標的残基によって表されることもあり（例えば、プロリルヒドロキシラーゼやリシルヒドロキシラーゼ等）、或いはその両方で表されることもある（例えば、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ等）。代表的な２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素としては、ＨＩＦプロピルヒドロキシラーゼ（例えば、ＥＧＬＮ１やＥＧＬＮ２、ＥＧＬＮ３）やＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ））等のＨＩＦヒドロキシラーゼ；プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロピルヒドロキシラーゼ（例えば、プロコラーゲンプロピル３−ヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロピル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）及びα（ＩＩ））等のプロコラーゲンヒドロキシラーゼ；チミン７−ヒドロキシラーゼ；アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ；ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼ；γ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が挙げられるが、これらに限定されない。酵素活性としては、２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼのいずれかに関連するいずれの活性をも挙げることができるが、基質内のアミノ酸残基のヒドロキシル化を具体的に意図する。基質内のプロリン及び／又はアスパラギン残基のヒドロキシル化を具体的に包含するが、他のアミノ酸のヒドロキシル化も意図する。
【０１３２】
一様相において、一以上の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対して阻害活性を示す本発明の化合物は、他の一以上の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対しても阻害活性を示し得る（例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は、更にコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害することができ、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は、更にＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼの活性を阻害することができる等）。
【０１３３】
ＨＩＦαはプロリンのヒドロキシル化（即ち、酸素とＦｅ2+を必要とする反応）によって修飾されるため、本発明は一様相において、ＨＩＦαのヒドロキシル化に関与する酵素が２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼファミリーのメンバーであることを意図する。このような酵素としては、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロリル３−ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）及びα（ＩＩ）、チミン７−ヒドロキシラーゼ、アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ、ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼ、γ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が挙げられるが、これらに限定されない。このような酵素はそのヒドロキシラーゼ活性のために酸素、Ｆｅ2+、２−オキソグルタレート及びアスコルビン酸を必要とする（例えば、マジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133；ミリハージュ（Myllyharju）及びキヴィリッコ（Kivirikko）（１９９７年）EMBO J 16:1173-1180；ソーンバーグ（Thornburg）ら（１９９３年）32:14023-14033；及びジア（Jia）ら（１９９４年）Proc Natl Acad Sci USA 91:7227-7231参照）。
【０１３４】
一様相において、本発明の化合物はＨＩＦαを安定化させる化合物である。好ましくは、本発明の化合物はＨＩＦヒドロキシラーゼ活性の阻害によってＨＩＦαを安定化させる。よって、本発明の化合物が先に同定されたヒドロキシラーゼ活性モジュレーターから選択されることを具体的に意図する。例えば、プロリル４−ヒドロキシラーゼの小分子阻害剤が同定されている（例えば、マジャマー（Majamaa）ら（１９８４年）Eur J Biochem 138:239-245；マジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133；キヴィリッコ（Kivirikko）及びミリハージュ（Myllyharju）（１９９８年）Matrix Biol 16:357-368；ビッケル（Bickel）ら（１９９８年）Hepatology 28:404-411；フリードマン（Friedman）ら（２０００年）Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741；及びフランクリン（Franklin）ら（２００１年）Biochem J 353:333-338参照、これらの内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。本発明は、本発明で提供する方法におけるこれらの化合物の使用を意図する。
【０１３５】
ある様相においては、本発明の化合物として、例えば、２−オキソグルタレートの構造模倣物（structural mimetics）が挙げられる。このような化合物は、標的の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを２−オキソグルタレートと競合的に阻害し、鉄とは非競合的に阻害することができる（マジャマー（Majamaa）ら（１９８４年）Eur J Biochem 138:239-245；及びマジャマー（Majamaa）ら、Biochem J 229:127-133）。
【０１３６】
ある実施形態において、本発明の方法に用いる化合物は式（Ｉ）の化合物から選択される。
【０１３７】
【化１】
2011178809.tif 000002
【０１３８】
式（Ｉ）中、Ａは１，２−アリーリデン、１，３−アリーリデン、１，４−アリーリデン、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであって、これらは１個或いは２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、（Ｃ1−Ｃ6）−フルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌで任意に置換されていてもよく、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルで任意に置換されていてもよく、或いは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一或いは異なる置換基をアリール部分に有する置換（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基で任意に置換されていてもよく；又は式（Ｉ）中、Ａは−ＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5及びＲ6は各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはα−アミノ酸のα炭素原子の置換基（該アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸或いはそのＤ異性体）から選択される。
【０１３９】
Ｂは、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラゾリル、イミダゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、−ＣＯＮＨＣＯＲ'''、−ＣＯＮＨＳＯＲ'''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ'''であり、Ｒ'''はアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであって、これらは（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルホニル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ2−Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルによって任意に一置換されていてもよく；又は式（Ｉ）中、ＢはＣＯ2−Ｇカルボキシル基であり、ＧはアルコールＧ−ＯＨを構成する基であって、Ｇは、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル基、レチニル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル基、（Ｃ4−Ｃ20）−アルケニニル（alkenynyl）基（ここで、該アルケニル、該シクロアルケニル、該アルキニル、及び該アルケニニル（alkenynyl）基は１以上の多重結合を含む）、（Ｃ6−Ｃ16）−炭素環アリール基、（Ｃ7−Ｃ16）−炭素環アラルキル基、ヘテロアリール基、或いはヘテロアラルキル基（ここで、ヘテロアリール基或いはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は５個或いは６個の環原子を含む）から選択され、Ｇで表される基（radicals defined for G）は、１以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）− アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］ｘ−ＣｆＨ(2f+l-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2��Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルカルボニルアミノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ，−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスル
ファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、或いはＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドで置換されており、アリール基或いはアリール部分を含む基は、アリール上で、１〜５個の同一或いは異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル���Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキルアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルで置換されていてもよく；
ＸはＯ或いはＳであり；
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ’、或いは結合であり；
式（Ｉ）中、Ｑが結合の場合、Ｒ4はハロゲン、ニトリル、或いはトリフルオロメチルであり；
又は式（Ｉ）中、ＱがＯ、Ｓ、或いはＮＲ’の場合、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル基（ここで、アルケニル基或いはアルキニル基は１個或いは２個のＣ−Ｃ多重結合を含む）；式−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆgの非置換フルオロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基、或いは式Ｚで表される基であり、
【０１４０】
【化２】
2011178809.tif 000003
【０１４１】
（式Ｚ中、Ｅはヘテロアリール基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル基、或いは式Ｆで表されるフェニル基であり、
【０１４２】
【化３】
2011178809.tif 000004
【０１４３】
ｖは０〜６、
ｗは０或いは１、
ｔは０〜３、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一であるか或いは異なっていて、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、或いは（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルバモイルであって、これらは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲYＲZ（Ｒy及びＲZは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ12）アラルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルから選択されるか、或いは、更にＲy及びＲZは共に−［ＣＨ2］hを形成し、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよい）、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイル、或いはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイルによって任意に置換されていてもよく；又はＲ7及びＲ8、Ｒ8及びＲ9、Ｒ9及びＲ10、或いはＲ10及びＲ11は共に、−［ＣＨ2］Ｎ−或いは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される鎖を形成し（前者の鎖のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲYで任意に置換され、ｎは３、４或いは５である）；一方、Ｅがヘテロアリール基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１〜３個の置換基を有することができ、或いは、Ｅがシクロアルキル基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１個の置換基を有することができる）；
式（Ｉ）中、ＱがＮＲ’の場合、Ｒ4は或いはＲ”であり、Ｒ’及びＲ”は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルであり；又はＲ’及びＲ”は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−アシルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）。
ＹはＮ或いはＣＲ3であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であるか或いは異なっていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルケニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、レチニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカ���ボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒで表されるカルバモイル基
【０１４４】
【化４】
2011178809.tif 000005
【０１４５】
（式Ｒ中、ＲX及びＲVは各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはＬ−及びＤ−アミノ酸が属するα−アミノ酸のα−炭素の置換基から選択され、ｓは１〜５であり、ＴはＯＨ、或いはＮＲ*Ｒ**であり、Ｒ*、Ｒ**及びＲ***は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（＋）−デヒドロアビエチル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルから選択されるか、又はＲ*及びＲ**は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である））、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノ��ル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、及びＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドであり、ここで、アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル���キシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ��（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；又はＲ1とＲ2或いはＲ2とＲ3で鎖［ＣＨ2］Oを形成しており、この鎖は飽和かＣ＝Ｃ二重結合によって不飽和であって、１個或いは２個のＣＨ2基が任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲ’で置換されており、Ｒ’は水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルであり；ｏは３、４或いは５であり；
又は式（Ｉ）中、基Ｒ1とＲ2或いは基Ｒ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環、或いは５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン環を形成しており；
又は式（Ｉ）中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は炭素環式或いは複素環式５或いは６員芳香環を形成しており；
又は式（Ｉ）中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、チエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリン及びシンノリンから選択される任意に置換された複素環系を形成しており（ここでキノリン、イソキノリン或いはシンノリンは好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃを満たしており：
【０１４６】
【化５】
2011178809.tif 000006
【０１４７】
各々互いに独立している置換基Ｒ12〜Ｒ23はＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を有しており）；
又は式（Ｉ）中、基Ｒ1とＲ2は、それらを有するピリジンと共に、式Ｉｄの化合物を形成し：
【０１４８】
【化６】
2011178809.tif 000007
【０１４９】
（式Ｉｄ中、ＶはＳ、Ｏ或いはＮＲkであって、Ｒkは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、或いはベンジルから選択され、アリール基は任意に上述の１〜５個の置換基で置換されていてもよく、各々互いに独立しているＲ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を有している）；
ｆは１〜８であり；
ｇは０或いは１〜（２ｆ＋１）であり；
ｘは０〜３であり；
ｈは３〜７であり；
該化合物は、その生理的に活性な塩やそれらに由来するプロドラッグを包含する。
【０１５０】
式（Ｉ）の典型的な化合物については、欧州特許ＥＰ０６５０９６０号及びＥＰ０６５０９６１号に記載されている。ＥＰ０６５０９６０号及びＥＰ０６５０９６１号に記載の全ての化合物、特に、各化合物クレームに記載の化合物及び各実施例の最終産物を、本願の一部を構成するものとしてここに援用する。式（Ｉ）の典型的な化合物としては、［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸や［（３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
更に、式（Ｉ）の典型的な化合物については、米国特許第５，６５８，９３３号にも記載されている。米国特許第５，６５８，９３３号に記載の全ての化合物、特に、各化合物クレームに記載の化合物及び各実施例の最終産物を、本願の一部を構成するものとしてここに援用する。式（Ｉ）の典型的な化合物としては、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ヘキサデシルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド塩酸塩や、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（１−オクチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ヘキシルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ブチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（２−ノニルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミドラセミ酸塩、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ヘプチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（オクチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ブチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、５−（（（３−（１−ブチルオキシ）−プロピル）−アミノ）−カルボニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（ベンジルオキシカルボニル）−メチル）−アミド、５−（（（３−（１−ブチルオキシ）−プロピル）−アミノ）−カルボニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（１−ブチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、５−（（（３−ラウリルオキシ）−プロピル）アミノ）−カルボニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ベンジルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
式（Ｉ）の更なる化合物としては、米国特許第５，６２０，９９５号に記載の置換複素環カルボキシアミド類や、米国特許第６，０２０，３５０号に記載の３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドエステル類、米国特許第５，６０７，９５４号に記載のスルホンアミドカルボニルピリジン−２−カルボキサミド類、米国特許第５，６１０，１７２号及び第５，６２０，９９６号に記載のスルホンアミドカルボニル−ピリジン−２−カルボキサミド類及びスルホンアミドカルボニル−ピリジン−２−カルボキサミドエステル類が挙げられる。これらの特許に記載の全ての化合物、特に、各化合物クレームに記載の化合物及び各実施例の最終産物を、本願の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０１５３】
式（Ｉａ）の典型的な化合物については、米国特許第５，７１９，１６４号及び第５，７２６，３０５号に記載されている。これらの特許に記載の全ての化合物、特に、各化合物クレームに記載の化合物及び各実施例の最終産物を、本願の一部を構成するものとしてここに援用する。式（Ｉａ）の典型的な化合物としては、Ｎ−（（３−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−酢酸や、Ｎ−（（６−（１−ブチルオキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）−カルボニル）−グリシン、［（３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸、Ｎ−（（６−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（７−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）−カルボニル）−グリシン、［（６−クロロ−３−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
式（Ｉｂ）の典型的な化合物については、米国特許第６，０９３，７３０号に記載されている。米国特許第６，０９３，７３０号に記載の全ての化合物、特に、各化合物クレームに記載の化合物及び各実施例の最終産物を、本願の一部を構成するものとしてここに援用する。式（Ｉｂ）の典型的な化合物としては、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシンや、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸（化合物Ａ）、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（７−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸、（（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸メチルエステル、Ｎ−（（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸、Ｎ−（（８−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
更に、式（Ｉ）に関連する化合物であって本発明の方法に用いることもできるものとしては、６−シクロへキシル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンや、７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニルスルファニルメチル−キノリン−８−オール、４−ニトロ−キノリン−８−オール、５−ブトキシメチル−キノリン−８−オール、［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、本発明は、例えば、位置Ａ及びＢが共にヘキサン酸やシアノメチル、２−アミノエチル、安息香酸、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル等であってもよい他の典型的な化合物を提供する。
【０１５６】
他の実施形態において、本発明の方法に用いる化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2011178809.tif 000008
【０１５７】
或いはその薬学的に許容し得る塩から選択されるが、式（ＩＩＩ）中、
ａは１〜４の整数であり；
ｂは０〜４の整数であり；
ｃは０〜４の整数であり；
Ｚは、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、一以上のＹ1で独立的に置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、一以上のＹ1で独立的に置換された３〜１０員へテロシクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ20）アリール、一以上のＹ1で独立的に置換された（Ｃ5−Ｃ20）アリール、５〜２０員ヘテロアリール、及び一以上のＹ1で独立的に置換された５〜２０員へテロアリールから成る群から選択され；
Ａｒ1は、（Ｃ5−Ｃ20）アリール、一以上のＹ2で独立的に置換された（Ｃ5−Ｃ20）アリール、５〜２０員ヘテロアリール、及び一以上のＹ2で独立的に置換された５〜２０員へテロアリールから成る群から選択され；
各Ｙ1は独立して、親油性官能基、（Ｃ5−Ｃ20）アリール、（Ｃ6−Ｃ26）アルカリール、５〜２０員ヘテロアリール、及び６〜２６員アルク−ヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｙ2は独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＯＲ”、−ＳＲ’、−ＳＲ”、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲン、−トリハロメチル、トリハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’）＝ＮＯＲ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ”、−ＮＲ’−ＳＯ2−Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、テトラゾール−５−イル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ”、及び−ＮＲ’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’から成る群から選択され；
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル及び（Ｃ2−Ｃ8）アルキニルから成る群から選択され；
各Ｒ”は独立して、（Ｃ5−Ｃ20）アリール、及び一以上の−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン或いはトリハロメチル基で独立的に置換された（Ｃ5−Ｃ20）アリールから成る群から選択され；
又は式（ＩＩＩ）中、ｃは０であり、Ａｒ1はＮ’置換尿素−アリールであり、化合物は式（ＩＩＩａ）の構造式：
【０１５８】
【化８】
2011178809.tif 000009
【０１５９】
を有するか、或いはその薬学的に許容し得る塩であって、式（ＩＩＩａ）中、
ａ，ｂ及びＺは上述の通りであり；
Ｒ35及びＲ36は各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ20）アリール、（Ｃ5−Ｃ20）置換アリール、（Ｃ6−Ｃ26）アルカリール、（Ｃ6−Ｃ26）置換アルカリール、５〜２０員ヘテロアリール、５〜２０員置換ヘテロアリール、６〜２６員アルク−ヘテロアリール、及び６〜２６員置換アルク−ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ37は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル及び（Ｃ2−Ｃ8）アルキニルから成る群から選択される。
【０１６０】
式（ＩＩＩ）の典型的な化合物については、国際公開ＷＯ００／５０３９０号に記載されている。ＷＯ００／５０３９０号に記載の全ての化合物、特に、各化合物クレームに記載の化合物及び各実施例の最終産物を、本願の一部を構成するものとしてここに援用する。式（ＩＩＩ）の典型的な化合物としては、３−｛［４−（３，３−ジベンジル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−［２−（４−メトキシ-フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド（化合物Ｄ）や、３−｛｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゼンスルホニル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド、３−｛｛４−［３−（１，２−ジフェニル−エチル）−ウレイド］−ベンゼンスルホニル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミドが挙げられる。
【０１６１】
また、本発明の化合物を同定するための方法も提供する。ある様相において、本発明の化合物はＨＩＦαを安定化させる化合物である。化合物がＨＩＦαを安定化或いは活性化する能力については、例えば、試料中のＨＩＦαの直接的な測定、ＨＩＦαの間接的測定（例えば、フォン・ヒッペル・リンドウタンパク質（例えば、国際公開ＷＯ００／６９９０８号参照）に関連するＨＩＦαの低下の測定）、或いはＨＩＦ応答性標的遺伝子或いはレポーター構築物（例えば、米国特許第５，９４２，４３４号参照）の活性化によって評価することができる。上述の化合物の非存在下及び存在下で、ＨＩＦ及び／又はＨＩＦ応答性標的タンパク質のレベルを測定し比較することによって、ＨＩＦαを安定化させ、及び／又はＨＩＦを活性化する化合物が同定されるであろう。
【０１６２】
他の様相において、本発明の化合物はＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。ヒドロキシラーゼ活性のためのアッセイは当該技術分野においては標準的である。このようなアッセイによって、ヒドロキシラーゼ活性を直接的或いは間接的に測定することができる。例えば、酵素基質（例えば、標的タンパク質、合成ペプチド模倣物、或いはその断片）に存在するヒドロキシル化残基（例えば、プロリンやアスパラギン等）を測定できるアッセイがある（例えば、パルメリニ（Palmerini）ら（１９８５年）J Chromatogr 339:285-292参照）。ある化合物の存在下でヒドロキシル化残基（例えば、プロリンやアスパラギン）が減少した場合、該化合物はヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物であることを示している。或いは、ヒドロキシル化反応（例えば、２−オキソグルタレートからのサクシネートの形成）による他の産物を測定できるアッセイもある（例えば、クンリッフェ（Cunliffe）ら（１９８６年）Biochem J 240:617-619参照）。コーレ（Kaule）及びグンズラー（Gunzler）（１９９０年；Anal Biochem 184:291-297）は、２−オキソグルタレートからのサクシネートの産生を測定する典型的な方法について記載している。
【０１６３】
上述したような方法を用いて、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を調節する化合物を同定することができる。標的タンパク質としては、ＨＩＦα或いはその断片（例えば、ＨＩＦ（５５６−５７５））を挙げることができる。酵素としては、例えば、いずれかの源から得たＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（例えば、GenBank受託番号ＡＡＧ３３９６５等参照）やＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、GenBank受託番号ＡＡＬ２７３０８等参照）を挙げることができる。酵素は、粗細胞ライセートや一部精製体にも存在し得る。例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を測定する方法については、イヴァン（Ivan）ら（２００１年、Science 292:464-468；及び、２００２年、Proc Natl Acad Sci USA 99:13459-13464）及びハーシラ（Hirsila）ら（２００３年、J Biol Chem 278:30772-30780）に記載されており、他の方法は国際公開ＷＯ０３／０４９６８６号に記載されている。上述の化合物の非存在下及び存在下で、酵素活性を測定し比較することによって、ＨＩＦαのヒドロキシル化を阻害する化合物が同定されるであろう。
【０１６４】
本発明の化合物は、in vitro或いはin vivoで測定され、赤血球形成の増強や鉄代謝の増強、各種病態（例えば、鉄欠乏症（機能性鉄欠乏症等）や、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血、小赤血球症或いは小球性貧血、炎症や感染症免疫不全症、腫瘍性障害に関連する病態等）の治療的改善によって示される、測定可能な効果を更にもたらす化合物である。
【０１６５】
上述の測定可能な効果は、次のパラメータ、即ち、ヘモグロビンやヘマトクリット、網状赤血球、赤血球数、血漿ＥＰＯ等の増加、及び観察される症状の緩和（例えば、慢性疲労、蒼白、めまい等の緩和等）によって評価されるか、或いは血清鉄濃度の上昇や、血清フェリチン濃度やトランスフェリン飽和率（％）、総鉄結合能の変化、網状赤血球数やヘモグロビン、ヘマトクリット（例えば、これらは全て標準的な血球算定解析によって測定される）の改善によって評価される鉄代謝改善の内のいずれか１個であり得る。
【０１６６】
医薬製剤及び投与経路
本発明の組成物は、直接送達してもよく、当該技術分野でよく知られているように賦形剤を含む医薬製剤として送達してもよい。本発明の治療方法は、代謝障害、特に、グルコース調節に関連する障害（例えば、糖尿病や高血糖等）を有しているか或いはその危険性がある被験体に本発明の化合物の有効量を投与することを含み得る。好ましい実施形態において、該被験体は哺乳類被験体であり、最も好ましい実施形態において、該被験体はヒト被験者である。
【０１６７】
化合物や薬物の有効量（例えば、用量）は、有効且つ簡便な投与経路や適切な製剤の場合と同様に通常の実験によって容易に決定することができる。当該技術分野では様々な製剤や薬物送達システムが入手可能である（例えば、ゲナロ（Gennaro）編（２０００年）Remington's Pharmaceutical Sciences（上述）；及びハードマン（Hardman）、リンバード（Limbird）及びギルマン（Gilman）編（２００１年）The Pharmacological Basis of Therapeutics（上述）参照）。
【０１６８】
好適な投与経路としては、例えば、経口投与や直腸投与、局所投与、経鼻投与、経肺投与、眼内投与（ocular）、腸内投与、非経口投与を挙げることができる。一次的な非経口投与経路としては、静脈内投与や筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。二次的な投与経路としては、腹腔内投与や動脈内投与、関節内投与、心臓内投与、嚢内投与、皮内投与、病巣内投与、眼内投与、胸腔内投与、くも膜下投与、子宮内投与、脳室内投与が挙げられる。治療の適応や薬物の物理的、化学的及び生物学的特性によって、製剤の種類や用いる投与経路と共に、局所送達と全身送達のどちらが好ましいかが決まる。
【０１６９】
本発明の化合物の医薬剤形は、即時放出、制御放出、持続放出、或いは標的薬物送達システムの形で提供することができる。通常用いる剤形としては、例えば、液剤や懸濁剤、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲル、貼付剤、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフト或いはハードシェルカプセル、座剤、胚珠（ovules）、インプラント、非晶質或いは結晶性散剤、エアロゾル、凍結乾燥製剤が挙げられる。用いる投与経路に応じて、例えば、注射器や針、吸入器、ポンプ、注射ペン（injection pens）、アプリケータ、特別フラスコ等の特別な器具が薬物の適用や投与に必要となる場合がある。医薬剤形は、薬物、賦形剤及び容器／密封系から構成されることが多い。一以上の賦形剤（非活性成分とも称される）を本発明の化合物に添加して、薬物の製造や安定性、投与、安全性を改善、促進することができ、また、このような賦形剤は、所望の薬物放出プロファイルを得る手段を提供することができる。従って、薬物に添加する賦形剤の種類は、例えば、薬物の物理的及び化学的特性や投与経路、製造方法等の様々な因子に依存し得る。薬学的に許容し得る賦形剤は当該技術分野で入手可能であり、その例としては、様々な薬局方に記載されているものが挙げられる（例えば、米国薬局方、日本薬局方、欧州薬局方、英国薬局方、ＦＤＡウェブページ（www.fda.gov）、Inactive Ingredient Guide 1996、及びHandbook of Pharmaceutical Additives、編Ash; Synapse Information Resources社、２００２年参照）。
【０１７０】
本発明の化合物の剤形は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、溶融、造粒、糖衣錠形成、打錠、懸濁化、押出し、噴霧乾燥、磨砕化（levigating）、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、或いは凍結乾燥プロセス等のいずれによっても製造することができる。上述のように、本発明の組成物には、活性分子の医薬用途製剤への加工を容易にする一以上の生理学的に許容し得る非活性成分を含ませることができる。
【０１７１】
適切な製剤は所望の投与経路によって決まる。静脈内投与の場合には、例えば、本発明の組成物を水溶液剤として処方することができ、必要に応じて、生理学的に適合し得るバッファー（例えば、製剤ｐＨ調整のためのリン酸やヒスチジン、クエン酸等）や等張化剤（例えば、塩化ナトリウムやデキストロース等）を用いる。経粘膜或いは経鼻投与の場合には、半固体製剤、液体製剤或いは貼付剤が好ましく、浸透促進剤を含ませることができる。このような浸透剤は一般に当該技術分野で知られている。経口投与の場合には、本発明の化合物を液体或いは固体剤形で、即時放出或いは制御／持続放出製剤として処方することができる。被験体による経口摂取のための好適な剤形としては、錠剤や丸剤、糖衣錠、ハード及びソフトシェルカプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤、エマルジョンが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、カカオバターや他のグリセリド等の従来の座剤基剤を含有する座剤や滞留浣腸剤（retention enemas）等の直腸組成物としても処方することができる。
【０１７２】
固体経口剤形は、賦形剤を用いて得ることができるが、賦形剤の例としては、フィラーや崩壊剤、結合剤（乾式及び湿式）、溶解抑制剤、潤滑剤、流動促進剤（glidants）、抗付着剤（antiadherants）、カチオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤、矯味剤を挙げることができる。このような賦形剤は、合成したものであっても天然源のものであってもよい。このような賦形剤の例としては、セルロース誘導体やクエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸或いはその塩、糖類（即ち、デキストロースやショ糖、乳糖等）、タルク、トラガカント粘液、植物油（硬化）、ロウが挙げられる。エタノールや水は造粒助剤として用いることができる。ある例においては、例えば、味覚マスキングフィルムや胃酸耐性フィルム、放出抑制フィルムで錠剤をコーティングすることが望ましい。天然ポリマーや合成ポリマーを、着色剤、糖類、及び有機溶媒或いは水と併用して、錠剤をコートし、糖衣錠を得ることが多い。錠剤よりもカプセルの方が好ましい場合には、薬物粉末、懸濁液或いはその溶液を、適合し得るハード或いはソフトシェルカプセルとして送達することができる。
【０１７３】
一実施形態において、本発明の化合物は、皮膚貼付剤や半固体或いは液体製剤（例えば、ゲルや（マイクロ）エマルジョン、軟膏、液剤、（ナノ／マイクロ）懸濁剤、発泡剤）等によって局所的に投与することができる。薬物の皮膚及び下層組織への浸透の調節は、例えば、浸透促進剤を用いることや、水や有機溶媒、ロウ、オイル、合成及び天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤等の親油性、親水性及び両親媒性賦形剤の適切な選択と組合せ、ｐＨ調整、錯化剤の使用によって行うことができる。イオン泳動等の他の技法を用いて、本発明の化合物の皮膚浸透を調節してもよい。例えば、全身曝露を最小限に抑えながら局所送達することが望ましい場合には、経皮投与或いは局所投与が好ましいであろう。
【０１７４】
吸入による投与或いは鼻への投与の場合、本発明で用いる化合物は、加圧パックからの液剤や懸濁剤、エマルジョン、半固体エアロゾル、或いは通常高圧ガス（例えば、メタンやエタン由来のハロゲン化炭素や、二酸化炭素、他の好適なガス）を用いたネブライザーの形態で簡便に送達する。局所エアロゾルの場合には、ブタンやイソブタン、ペンタン等の炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な用量単位は、バルブを設けて定量を送達することによって定めることができる。吸入器や散布器に用いる、例えば、ゼラチンから成るカプセルやカートリッジを処方することができる。これらは通常、本発明の化合物と好適な粉末基剤（乳糖やデンプン等）との混合粉末を含有する。
【０１７５】
注入による非経口投与用に処方された組成物は、通常滅菌し、単位剤形（例えば、アンプルや注射器、注射ペン、複数回投与用容器（通常、防腐剤を含有））で提供することができる。このような組成物は、油性或いは水性媒体中で懸濁液や溶液、エマルジョン等の形態をとることができ、バッファーや等張化剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁剤、分散剤、酸化防止剤、生体適合性ポリマー、キレート剤、防腐剤等の処方剤（formulatory agents）を含ませることができる。注入部位に応じて、媒体には水、合成油或いは植物油、及び／又は有機共溶媒を含ませることができる。凍結乾燥製剤或いは濃縮製剤を用いる等の場合においては、投与前に非経口製剤を再構成或いは希釈する。本発明の化合物を制御放出或いは持続放出させるデポー製剤には、ナノ／マイクロ粒子やナノ／マイクロ或いは非微粒化結晶の注入可能な懸濁液を含ませることができる。ポリ乳酸やポリグリコール酸、それらのコポリマー等のポリマーは、当該技術分野でよく知られた他のものに加えて、制御／持続放出マトリックスとして用いることができる。他のデポー送達系は、切開を要するポンプやインプラントの形態で提供することができる。
【０１７６】
本発明の分子を静脈内注入するための好適な担体は当該技術分野ではよく知られており、その例としては、イオン化化合物を形成する塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）や等張化剤としてのショ糖や塩化ナトリウムを含有する水性溶液が挙げられ、例えば、上述のバッファーはリン酸塩或いはヒスチジンを含有する。ポリエチレングリコール等の共溶媒を添加することもできる。このような水性系は、本発明の化合物の溶解に効果的であり、全身投与の際に毒性が低くなる。溶液系の各成分の比率は、毒性や溶解性を損なうことなく大幅に変えることができる。更に、各成分の種類を変えることができる。例えば、ポリソルベートやポロクサマー等の低毒性界面活性剤を、ポリエチレングリコールや他の共溶媒と同様に用いることができ、ポリビニルピロリドン等の生体適合性ポリマーを添加することができ、そして、デキストロースの代わりに他の糖類やポリオールを用いることができる。
【０１７７】
本発明の治療方法に有用な組成物の場合、治療的有効用量は、当該技術分野でよく知られた様々な技法を用いて最初に見積もる。動物実験に用いる初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づくことができる。ヒト被験者に適した用量範囲は、例えば、動物実験や細胞培養アッセイで得たデータを用いて定めることができる。
【０１７８】
本発明の化合物や剤、薬物の治療的有効用量或いは治療的有効量とは、被験体における症状の改善や生存期間の延長をもたらす化合物や剤、薬物の量或いは用量を意味する。このような分子の毒性及び治療効果については、細胞培養物や実験動物における標準的な薬学的方法、例えば、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）及びＥＤ５０（個体群の５０％において治療的に有効な用量）を求めることによって定めることができる。治療作用に対する毒性作用の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。高い治療指数を示す剤が好ましい。
【０１７９】
有効量或いは治療的有効量とは、研究者、獣医、医師或いは他の臨床医によって求められている組織や系、動物、ヒトの生物学的或いは医学的応答（例えば、グルコース代謝の調節や、上昇した血糖値の低下、グルコース代謝の変化に関連する障害（例えば、糖尿病等）の治療或いは予防）を引き起こす化合物或いは医薬組成物の量である。
【０１８０】
用量は、毒性が殆ど或いは全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内であることが好ましい。用量は、用いる剤形及び／又は用いる投与経路に応じてこの範囲内で変わり得る。的確な製剤や投与経路、用量、投与間隔については、被験体の病態の詳細に鑑み、当該技術分野で知られた方法に従って選択すべきである。
【０１８１】
投与量及び投与間隔を個々に調整して、所望の効果、例えば、グルコース代謝の調節や血糖値の低下等を達成するのに必要な有効成分の血漿中濃度（即ち、最小有効濃度（ＭＥＣ））を得ることができる。ＭＥＣは各化合物によって異なるが、例えば、in vitroデータや動物実験から見積もることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特性や投与経路によって決まる。局所投与や選択的摂取の場合には、薬物の有効局所濃度が血漿中濃度と関連しないことがある。
【０１８２】
投与する剤や組成物の量は、治療対象被験体の性別、年齢及び重量や、病気（the affliction）の重症度、投与方法、処方する医師の判断等の様々な因子に依存し得る。
【０１８３】
必要に応じて、本発明の組成物は、有効成分を含有する一以上の単位剤形を含むパックやディスペンサーデバイスとして提供することができる。このようなパックやデバイスは、例えば、ブリスターパック等の金属箔或いはプラスチック箔、或いはバイアル瓶のようにガラス及びゴム栓を含むことができる。このようなパックやディスペンサーデバイスには投与用説明書を添付することができる。適合し得る薬学的担体で処方した本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に収納することもでき、また、適応病態治療のために標識することもできる。
【０１８４】
本発明のこれらの及び他の実施形態は、本明細書の開示内容を鑑みて当業者には容易に想到されるであろう。
【実施例】
【０１８５】
本発明は、以下の実施例を参照することにより一層理解が進むであろうが、これら実施例は単に本発明を例示するものに過ぎない。これらの実施例を掲げる目的は、請求に係る発明を例示的に説明するために過ぎない。本発明の範囲は、本発明の個々の様相の説明のみを意図した上述の実施形態によって限定されない。機能的に等価ないずれの方法も本発明の範囲内である。本明細書に記載のもの以外の本発明の様々な変更は、上述の説明及び添付図面から当業者には明らかとなるであろう。このような変更は添付の各請求項の範囲内にあるものとする。
【０１８６】
実施例１：ＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの抑制作用の克服
化合物Ａ或いは化合物Ｂの非存在下或いは存在下、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を各種濃度（０、０．４、２、１０ｎｇ／ｍＬ）のＴＮＦ−αで３日間処理した。分泌されたＥＰＯのレベルは、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号ＤＥＰ００）を用いて求めた。化合物の非存在下では、ＴＮＦ−αでＨｅｐ３Ｂ細胞を処理することによってＥＰＯ産生が用量依存的に低下した。各種濃度の化合物Ａ（図１Ａ）或いは化合物Ｂ（図１Ｂ）でＨｅｐ３Ｂ細胞を処理した場合、ＴＮＦ−αの非存在下では、ＥＰＯ産生が用量依存的に増加することが示された。ＴＮＦ−αの存在下でいずれか一方の化合物を添加することによって、ＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの阻害作用が大幅に抑制された。ＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの抑制作用のプロリルヒドロキシラーゼ阻害による克服は、低濃度（例えば、０．４ｎｇ／ｍＬ）及び高濃度（例えば、１０ｎｇ／ｍＬ）のＴＮＦ−αの存在下で見られた。従って、ＥＰＯ産生に対する炎症性サイトカインＴＮＦ−αの阻害作用は、本発明の化合物及び方法を用いたプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害によって克服された。これらの結果から、本発明の化合物及び方法が、炎症性サイトカインＴＮＦ−αの存在下でＥＰＯ産生を増加させる上で有用であることが示唆された。また、本発明の方法及び化合物はＥＰＯ産生を増加する上で有用であるため、被験体における貧血、例えば、急性或いは慢性炎症等のＴＮＦ−αに関連する障害を有する被験体における貧血、或いは他の慢性疾患に伴う貧血を治療する上で有用である。
【０１８７】
一連の実験を行い、炎症性サイトカインＴＮＦ−αに細胞を曝露した後に（即ち、既にＴＮＦ−αに曝露した細胞において）ＥＰＯ産生に対する本発明の化合物の作用について検討した。これらの実験においては、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の添加前にＴＮＦ−αシグナル伝達が開始されたであろう。Ｈｅｐ３Ｂ細胞を各種濃度（０、０．４、２、１０ｎｇ／ｍＬ）のＴＮＦ−αで２時間処理した後、各種濃度の化合物Ａ或いは化合物Ｂを得られた培養細胞に添加した。分泌されたＥＰＯのレベルは、化合物添加３日後に上述のように求めた。
【０１８８】
図２Ａ及び２Ｂに示すように、Ｈｅｐ３Ｂ細胞をＴＮＦ−αで２時間前処理した後のＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの抑制作用は、化合物Ａ及び化合物Ｂによって克服された。このデータから、本発明の化合物及び方法が、ＴＮＦ−αに曝露した細胞におけるＥＰＯ産生を増加させる上で有用であることが示された。また、これらの結果から、本発明の化合物を用いた処理によって、ＥＰＯ産生を増加させ、ＥＰＯ産生がＴＮＦ−αによって抑制されている被験体における貧血を治療するための有用な手段が得られることも示唆された。
【０１８９】
本発明の化合物を添加することによって、ＥＰＯ産生に対するＴＮＦ−αの阻害作用が大幅に抑制された。従って、本発明の化合物及び方法は、ＴＮＦ−αの増加に関連する貧血（例えば、炎症性障害）を治療或いは予防する上で有用である。
【０１９０】
実施例２：ＥＰＯ産生に対するＩＬ−１βの抑制作用の克服
化合物Ａ或いは化合物Ｂの非存在下或いは存在下、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を各種濃度（０、０．４、２、１０ｎｇ／ｍＬ）のＩＬ−１βで３日間処理した。分泌されたＥＰＯのレベルは、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号ＤＥＰ００）を用いて求めた。化合物の非存在下では、ＩＬ−１βでＨｅｐ３Ｂ細胞を処理することによってＥＰＯ産生が用量依存的に低下した。各種濃度の化合物Ａ（図３Ａ）或いは化合物Ｂ（図３Ｂ）でＨｅｐ３Ｂ細胞を処理した場合、ＩＬ−１βの非存在下では、ＥＰＯ産生が用量依存的に増加することが示された。ＩＬ−１βの存在下でいずれか一方の化合物を添加することによって、ＥＰＯ産生に対するＩＬ−１βの阻害作用が大幅に抑制された。ＥＰＯ産生に対するＩＬ−１βの抑制作用のプロリルヒドロキシラーゼ阻害による克服は、低濃度（例えば、０．４ｎｇ／ｍＬ）及び高濃度（例えば、１０ｎｇ／ｍＬ）のＩＬ−１βの存在下で見られた。従って、ＥＰＯ産生に対する炎症性サイトカインＩＬ−１βの阻害作用は、本発明の化合物及び方法を用いたプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害によって克服された。これらの結果から、本発明の化合物及び方法が、炎症性サイトカインＩＬ−１βの存在下でＥＰＯ産生を増加させる上で有用であることが示唆された。また、本発明の方法及び化合物はＥＰＯ産生を増加する上で有用であるため、被験体における貧血、例えば、急性或いは慢性炎症等のＩＬ−１βに関連する障害を有する被験体における貧血、或いは他の慢性疾患に伴う貧血を治療する上で有用である。
【０１９１】
一連の実験を行い、炎症性サイトカインＩＬ−１βに細胞を曝露した後に（即ち、既にＩＬ−１βに曝露した細胞において）ＥＰＯ産生に対する本発明の化合物の作用について検討した。これらの実験においては、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の添加前にＩＬ−１βシグナル伝達が開始されたであろう。Ｈｅｐ３Ｂ細胞を各種濃度（０、０．４、２、１０ｎｇ／ｍＬ）のＩＬ−１βで２時間処理した後、各種濃度の化合物Ａ或いは化合物Ｂを得られた培養細胞に添加した。分泌されたＥＰＯのレベルは、化合物添加３日後に上述のように求めた。
【０１９２】
図４Ａ及び４Ｂに示すように、Ｈｅｐ３Ｂ細胞をＩＬ−１βで２時間前処理した後のＥＰＯ産生に対するＩＬ−１βの抑制作用は、化合物Ａ及び化合物Ｂによって克服された。このデータから、本発明の化合物及び方法が、ＩＬ−１βに曝露した細胞におけるＥＰＯ産生を増加させる上で有用であることが示された。また、これらの結果から、本発明の化合物を用いた処理によって、ＥＰＯ産生を増加させ、ＥＰＯ産生がＩＬ−１βによって抑制されている被験体における貧血を治療するための有用な手段が得られることも示唆された。
【０１９３】
本発明の化合物を添加することによって、ＥＰＯ産生に対するＩＬ−１βの阻害作用が大幅に抑制された。従って、本発明の化合物及び方法は、ＩＬ−１βに関連する貧血（例えば、炎症性障害）を治療或いは予防する上で有用である。
【０１９４】
実施例３：ＴＮＦ−α誘導ＶＣＡＭ−１発現の阻害
リンパ球の内皮細胞接着は、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）−１の内皮細胞発現によって部分的に生じる。内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現は、ＴＮＦ−α等の各種炎症性サイトカインによって誘導される。ＴＮＦ−α誘導によるＶＣＡＭ−１発現に対するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害の作用を調べるため、各種濃度の化合物Ｂ或いは化合物Ｃの非存在下或いは存在下、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）をＴＮＦ−αで１日間刺激した。次いで、ＶＣＡＭの発現を測定した。
【０１９５】
図５に示すように、ＴＮＦ−α（１ｎｇ／ｍＬ）によって、ＨＵＶＥＣ細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が誘導された。しかし、ＴＮＦ−α刺激細胞に化合物Ｂ或いは化合物Ｃを添加することによって、ＴＮＦ−α誘導によるＶＣＡＭ−１の発現が用量依存的に阻害された。このデータから、本発明の方法及び化合物が、炎症性サイトカインＴＮＦ−αに関連するＶＣＡＭ−１発現を抑制するのに有効であることが示された。更に、この結果から、本発明の化合物及び方法が、各種炎症性疾患や自己免疫疾患（例えば、慢性疾患に伴う貧血）に関連するＶＣＡＭ−１発現を阻害する上で有用であることが示唆された。
【０１９６】
実施例４：ＩＬ−１β誘導ＶＣＡＭ−１発現の阻害
内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現は、炎症性サイトカインＩＬ−１βによっても誘導される。ＩＬ−１β誘導によるＶＣＡＭ−１の発現に対するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害の作用を調べるため、各種濃度の化合物Ｂ或いは化合物Ｃの非存在下或いは存在下、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）をＩＬ−１βで１日間刺激した。次いで、ＶＣＡＭの発現を測定した。
【０１９７】
ＩＬ−１β（１ｎｇ／ｍＬ）によって、ＨＵＶＥＣ細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が誘導された。しかし、ＩＬ−１β刺激細胞に化合物Ｂ或いは化合物Ｃを添加することによって、ＩＬ−１β誘導によるＶＣＡＭ−１の発現が用量依存的に阻害された（データは図示せず）。これらの結果から、本発明の方法及び化合物が、炎症性サイトカインＩＬ−１βに関連するＶＣＡＭ−１発現を抑制するのに有効であることが示された。更に、この結果から、本発明の化合物及び方法が、各種炎症性疾患や自己免疫疾患（例えば、慢性疾患に伴う貧血）に関連するＶＣＡＭ−１発現を阻害する上で有用であることが示唆された。
【０１９８】
実施例５：ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β誘導による内皮細胞上でのＶＣＡＭ−１発現の阻害
媒体対照或いは各種濃度（０、２０、４０、８０μＭ）の化合物Ｂ或いは化合物ＣでＨＵＶＥＣを２４時間処理した。細胞を洗浄した後、１ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−α或いは１ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１βで４時間刺激した。次いで、ＶＣＡＭ−１の細胞表面発現を細胞ベースＥＬＩＳＡによって測定した。
【０１９９】
図２５に示すように、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で前処理することによって、炎症性サイトカインＴＮＦ−α及びＩＬ−１βによって誘導される細胞表面ＶＣＡＭ−１発現の誘導が抑制された。これらの結果から、本発明の化合物及び方法によってＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの炎症機能が阻害され、更に、異種細胞白血球接着を仲介するのに重要な細胞表面接着分子の発現が阻害されたことが示された。本発明の化合物を用いた処理による白血球接着の阻害によって、炎症カスケードを抑制して、炎症を抑制し、更にＥＰＯ産生を制限し赤血球形成を抑制する炎症作用を抑制するための有効な手段が得られる。
【０２００】
実施例６：ＴＮＦ−α誘導Ｅ−セレクチン発現の阻害
内皮Ｅ−セレクチンは、炎症イベントにおける血管内皮細胞への白血球の初期付着を仲介する細胞接着分子のセレクチンファミリーに属する。ＩＬ−１、ＴＮＦ−α及びリポ多糖類は各々、Ｅ−セレクチンの発現を誘導する（例えば、ベヴィラックァ（Bevilacqua）ら（１９８７年）Proc Natl Acad Sci USA 84:9238-9242、及びベヴィラックァ（Bevilacqua）及びファン・ファース（van Furth）（１９９３年）J Leukoc Biol 54:363-378参照）。ＴＮＦ−α誘導によるＥ−セレクチンの発現に対するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害の作用を調べるため、各種濃度の化合物Ｂ或いは化合物Ｃの非存在下或いは存在下、ＨＵＶＥＣを１ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αで１日間刺激した。次いで、Ｅ−セレクチン及びＶＣＡＭの発現を測定した。
【０２０１】
図２４Ａ及び２４Ｂに示すように、化合物Ｂ及び化合物Ｃによって、ＨＵＶＥＣにおけるＴＮＦ−α誘導によるＶＣＡＭ及びＥ−セレクチンの発現が用量依存的に阻害された。図２４Ａ及び２４Ｂのデータは、各種濃度の化合物Ｂ（図２４Ａ）或いは化合物Ｃ（図２４Ｂ）に応じて見られたＶＣＡＭ及びＥ−セレクチンの発現の阻害率で示している。５０μＭの化合物Ｂ或いは化合物Ｃで処理したＨＵＶＥＣにおいて、ＶＣＡＭ及びＥ−セレクチンの発現の阻害率が６０％を超えた。このデータから、本発明の方法及び化合物が、炎症性サイトカインＴＮＦ−αに関連する内皮細胞でのＶＣＡＭやＥ−セレクチンの発現を抑制するのに有効であることが示された。また、この結果から、本発明の化合物及び方法が、各種炎症性障害や自己免疫障害（例えば、慢性疾患に伴う貧血等）に関連するＶＣＡＭやＥ−セレクチンの発現を阻害する上で有用であることが示唆された。更に、本発明の方法及び化合物によって接着分子（ＶＣＡＭやＥ−セレクチン等）の内皮細胞発現を阻害することにより、血管炎症における初期イベントを抑制するための手段が得られる。
【０２０２】
実施例７：ＩＬ−１β誘導Ｅ−セレクチン発現の阻害
ＩＬ−１β誘導によるＥ−セレクチンの発現に対するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害の作用を調べるため、各種濃度の化合物Ｂ或いは化合物Ｃの非存在下或いは存在下、ＨＵＶＥＣを１ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１βで１日間刺激した。次いで、Ｅ−セレクチンの発現を測定した。
【０２０３】
化合物Ｂ及び化合物Ｃによって、ＨＵＶＥＣにおけるＩＬ−１β誘導によるＥ−セレクチンの発現が用量依存的に阻害された（データは図示せず）。これらの結果から、本発明の方法及び化合物が、炎症性サイトカインＩＬ−１βに関連する内皮細胞でのＥ−セレクチンの発現を抑制するのに有効であることが示された。また、この結果から、本発明の化合物及び方法が、各種炎症性障害や自己免疫障害（例えば、慢性疾患に伴う貧血等）に関連するＥ−セレクチンの発現を阻害する上で有用であることが示唆された。更に、本発明の方法及び化合物によって接着分子（ＶＣＡＭやＥ−セレクチン等）の内皮細胞発現を阻害することにより、血管炎症における初期イベントを抑制するための手段が得られる。
【０２０４】
実施例８：ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γ誘導Ｅ−セレクチン発現の阻害
媒体対照或いは各種濃度の化合物Ｂ或いは化合物ＣでＨＵＶＥＣを２４時間処理した。細胞を洗浄した後、１ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−α、１ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β、或いはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γ（各１ｎｇ／ｍＬ）の組合せを用いて４時間刺激した。Ｅ−セレクチンの細胞表面発現を細胞ベースＥＬＩＳＡによって測定した。
【０２０５】
図２６に示すように、化合物Ｂ或いは化合物ＣでＨＵＶＥＣを前処理することによって、炎症性サイトカインＴＮＦ−α或いはＩＬ−１βによって誘導される細胞表面Ｅ−セレクチン発現の誘導が阻害された。また、いずれか一方の化合物で前処理することによって、Ｅ−セレクチン発現を増加させることが知られている三種類の炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γ）の存在下でＥ−セレクチンの発現が抑制された。これらの結果から、本発明の化合物によって、内皮細胞上でのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γの炎症機能が阻害された（例えば、活性化内皮上での白血球のローリングを仲介する細胞表面接着分子の発現の阻害）ことが示された。Ｅ−セレクチンによる活性化内皮への白血球の接着は炎症カスケードの永続における初期段階であるため、Ｅ−セレクチン発現の阻害により白血球のローリングを阻害することによって、更にＥＰＯ産生を制限し赤血球形成を抑制する炎症カスケードを抑制するための手段が得られる。
【０２０６】
実施例９：ＥＰＯ産生の相乗的増加
各種濃度（３μＭ、１０μＭ、３０μＭ）の化合物Ａ或いは化合物Ｂの非存在下或いは存在下、各種濃度（０、０．１、１、１０ｎｇ／ｍＬ）のＩＬ−６でＨｅｐ３Ｂ細胞を１日間或いは３日間処理した。分泌されたＥＰＯのレベルは、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号ＤＥＰ００）を用いて求めた。化合物の非存在下では、Ｈｅｐ３Ｂ細胞をＩＬ−６で処理してもＥＰＯ産生に対する作用は最小限であった。図２７Ａ及び２７Ｂに示すように、Ｈｅｐ３Ｂ細胞をＩＬ−６で処理することによって、ＥＰＯ発現が未処理細胞の場合に比べてわずかに増加した。具体的には、対照細胞中のＥＰＯ濃度は約２０ｍＩＵ／ｍＬで、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６で処理した細胞中のＥＰＯ濃度は約５０ｍＩＵ／ｍＬであった。
【０２０７】
ＩＬ−６の非存在下でＨｅｐ３Ｂ細胞を化合物Ａ或いは化合物Ｂで処理した場合、ＥＰＯ濃度が用量依存的に上昇することが示された。しかし、ＩＬ−６の存在下でＨｅｐ３Ｂ細胞を化合物Ａ或いは化合物Ｂで処理した場合、ＥＰＯ濃度が大幅に上昇することが示された（図２７Ａ及び２７Ｂ参照）。ＩＬ−６存在下でのＥＰＯ産生に対する化合物処理の作用は相乗的であった。例えば、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６で処理した場合、ＥＰＯ濃度は約５０ｍＩＵ／ｍＬであった。ＩＬ−６の非存在下でＨｅｐ３Ｂ細胞を１０ｍＭの化合物Ａ或いは化合物Ｂで処理した場合、ＥＰＯ濃度はそれぞれ約６０ｍＩＵ／ｍＬ、２２０ｍＩＵ／ｍＬとなった。１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６の存在下で化合物Ａ及び化合物Ｂを添加した場合、ＥＰＯ濃度はそれぞれ約２７０ｍＩＵ／ｍＬ、４００ｍＩＵ／ｍＬ超まで上昇した。従って、本発明の化合物は、肝細胞におけるＥＰＯ発現の誘導に対しＩＬ−６と相乗的に作用した。
【０２０８】
実施例１０：サイトカイン誘導ＥＰＯレセプターシグナル伝達抑制の克服
細胞株ＴＦ−１（ヒト赤白血病；ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２００３）を刺激し、ＥＰＯ添加に応じて増殖する。各種炎症性サイトカインの存在下では、ＥＰＯ仲介によるＴＦ−１細胞増殖の増加が抑制される。ＴＦ−１細胞増殖に対するプロリルヒドロキシラーゼ阻害の作用を確認するため、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の非存在下或いは存在下、各種濃度の炎症性サイトカインＩＬ−１β、ＴＮＦ−α或いはＩＦＮ−γでＴＦ−１細胞を処理し、ＥＰＯ仲介による細胞増殖を次の通りに測定する。９６ウェルマイクロタイタープレートで培養した細胞を三連で（triplicate wells）、ＥＰＯの非存在下或いは存在下で無血清培地と共に２４時間インキュベートする。培養の最後の４時間、１μＣｉのトリチウムチミジン（3Ｈ−ＴｄＲ；アマシャム）を各ウェルに添加する。ＥＰＯレセプターシグナル伝達に対する細胞応答性は細胞増殖を測定することによって求める。細胞増殖は、細胞に取り込まれた3Ｈ−ＴｄＲの量を定量することによって測定するが、その際、先ず細胞を水で溶解し、次にセルハーベスターのナイロンフィルター上にＤＮＡを捕捉する。
【０２０９】
或いは、脾臓内でＥＰＯ応答性前駆体の蔓延（prevalence）を引き起こす、フェニルヒドラジン処理動物から得た脾細胞の単細胞浮遊液をＥＰＯ応答細胞源として用いる。次いで、ＥＰＯ仲介による増殖を上述のようにex vivoで評価する。
【０２１０】
ＥＰＯで処理したＴＦ−１細胞によって細胞増殖が増加するが、これはトリチウムチミジン取りこみの増加によって確認する。炎症性サイトカインＩＬ−１β、ＴＮＦ−α或いはＩＦＮ−γをＥＰＯ処理ＴＦ−１細胞に添加することによって、ＥＰＯに対する応答性が低下し、細胞増殖が抑制される。ＴＦ−１細胞におけるＥＰＯ仲介細胞増殖に及ぼす炎症性サイトカインの阻害作用に対する本発明化合物の添加による作用について確認する。トリチウムチミジン取りこみの増加によって測定される、ＥＰＯ及び炎症性サイトカインで処理したＴＦ−１細胞における細胞増殖の増加から、本発明の化合物及び方法によってＥＰＯ仲介による細胞増殖増加に対する炎症性サイトカインの抑制作用が克服されることが示される。
【０２１１】
実施例１１：トランスフェリンレセプター発現の増加
トランスフェリンレセプター発現に対する本発明の化合物の作用を次のように検討した。各種細胞（Ｈｅｐ３Ｂ、ＨｅｐＧ２、ＨＫ−２）を化合物Ａ或いは化合物Ｂと共に１日間インキュベートした。次いで、得られた細胞に対し、ＣＤ７１−ＰＥ抗体（アンセル、カタログ番号２２３−０５０）を用いたＦＡＣＳ解析によってトランスフェリンレセプター発現の解析を行った。結果を下の表１に示す。
【０２１２】
【表１】
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【０２１３】
上の表１に示すように、本発明の各種化合物を細胞に添加することによって、トランスフェリンレセプターの発現が増加した。本発明のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を用いたＨＩＦプロリルヒドロキシル化の阻害によって、細胞におけるトランスフェリンレセプターの発現が増加した。本発明のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を用いたトランスフェリンレセプター発現の増加は、肝細胞（例えば、Ｈｅｐ３ＢやＨｅｐＧ２）、腎細胞（例えば、ＨＫ−２）及びリンパ球（例えば、ＴＨＰ−１）において見られた。従って、本発明の方法及び化合物は、各種細胞におけるトランスフェリンレセプターの発現を増加させる上で有用である。更に、トランスフェリンレセプター発現の増加によって、トランスフェリンレセプター仲介による３価鉄トランスフェリン（ferric transferrin）のエンドサイトーシスが増加して、鉄輸送、鉄利用、鉄貯蔵及び鉄代謝が増加するであろう。従って、本発明の方法及び化合物は、鉄輸送、鉄利用、鉄貯蔵及び鉄代謝を増加させることによって赤血球形成を増強する上で有用である。
【０２１４】
実施例１２：in vitroでのトランスフェリンレセプター発現及び鉄摂取の増加
細胞における鉄摂取に対する化合物の作用については次のように確認する。主要な単球及びマクロファージ、及び単球細胞株及びマクロファージ細胞株（例えば、ＴＨＰ−１）を各種濃度のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で１日間、２日間或いは３日間処理する。次いで、細胞に対し、蛍光免疫染色及びフローサイトメトリーを用いて細胞表面トランスフェリンレセプターの存在についての検討を行う。プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の添加によって細胞表面トランスフェリンレセプター発現が増加することを示す結果から、細胞へのトランスフェリン結合、即ち、細胞への鉄結合を増加させる上でプロリルヒドロキシラーゼ阻害が有効であることが示される。プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で処理した細胞による鉄摂取の変化は次のように確認する。59Ｆｅの存在下、細胞を化合物で処理する。プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で処理した細胞による鉄摂取の増加は、細胞結合59Ｆｅを測定することによって確認する。細胞結合59Ｆｅが増加している場合、細胞における鉄摂取の増加を示す。
【０２１５】
実施例１３：鉄調節タンパク質−２のレベル及び活性の増加
鉄摂取や鉄貯蔵、鉄利用の調節は、鉄代謝に関与する主要なタンパク質（鉄調節タンパク質（ＩＲＰ）として知られるトランス作用タンパク質等）の発現や活性によって部分的に生じる。ＩＲＰ−１及びＩＲＰ−２は、鉄代謝に関与するタンパク質の各種ｍＲＮＡにおける特定の鉄応答性要素に結合することによってｍＲＮＡの安定性や翻訳を制御し、鉄代謝のほぼ全ての局面に影響を及ぼす。鉄欠乏によってＩＲＰ活性が上昇して、トランスフェリンレセプターの発現が増加し、フェリチンの発現が抑制される。また、鉄の存在下ではＩＲＰ活性が低下して、トランスフェリンレセプターの発現が抑制され、フェリチンの発現が増加する。
【０２１６】
鉄代謝の各種局面に対する本発明の化合物の作用を検討するため、次の実験を行う。マウスＨｅｐａ−１細胞をプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で最大４８時間処理する。次いで、細胞を採取し、細胞ライセートに対して、ＩＲＰ−２に特異的な抗体を用いた免疫ブロット法（Alpha Diagnostic International社、テキサス州サンアントニオ）によりＩＲＰ−２発現の解析を行う。化合物添加後の細胞質ＩＲＰ−２レベルの上昇を示す結果から、本発明の方法及び化合物がＩＲＰレベル、即ち、鉄代謝を増加させる上で有用であることが示される。
【０２１７】
フェリチン及びトランスフェリンの発現の変化によって測定される、ＩＲＰ−２活性に対する本発明の化合物の作用については、次のように確認する。マウスＲＡＷ２６４．１マクロファージ細胞株をプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で最大４８時間処理する。次いで、細胞を採取し、免疫ブロット法（ＡＤＩ、カタログ番号ＩＲＰ２１−Ｓ）によるフェリチン及びトランスフェリンタンパク質の発現の解析を行う。プロリルヒドロキシラーゼ阻害後のフェリチン発現レベルの低下及びトランスフェリン発現レベルの上昇から、本発明の方法及び化合物が、ＩＲＰ−２の活性を安定化且つ増加させる上で有用であることが示される。ＩＲＰ−２発現の増加によって、鉄の長期貯蔵に関与するフェリチンの発現が抑制され、トランスフェリン及びトランスフェリンレセプターの発現が増加し、鉄摂取、鉄輸送及び鉄利用が促進され、赤血球形成が増強される。本発明の方法及び化合物は、ＩＲＰ−２の発現及び活性を増加させることによって、フェリチンの発現及びそれに伴う鉄の長期貯蔵を低下させ、トランスフェリン及びトランスフェリンレセプターの発現を増加させる上で有用である。従って、本発明の方法及び化合物は、鉄摂取、鉄輸送及び鉄利用を増加させる上で有用であり、よって、赤血球形成を増強する上で有用である。
【０２１８】
実施例１４：鉄利用の増強
ラットに対して媒体対照或いはＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を投与した後、59Ｆｅ放射性標識クエン酸第一鉄（アマシャム）を静脈内注入する。血液の連続試料を尾静脈から採取し、総遊離血漿及び赤血球結合放射能をシンチレーションカウンターにて測定し、赤血球ヘム及びヘモグロビン合成への鉄の輸送及び取り込みを検出する。赤血球結合59Ｆｅが増加することから、本発明の化合物が、ヘム合成、ヘモグロビン産生及び赤血球形成に必要な鉄利用を増強する上で有用であることが示される。
【０２１９】
実施例１５：in vitroでの赤血球形成遺伝子発現の増強
Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＢ−８０６４）を８％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ中で増殖させた。Ｈｅｐ３Ｂ細胞を６ウェル培養皿に播種した（〜５００，０００細胞／ウェル）。８時間後、培地を０．５％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭに変え、細胞を更に１６時間インキュベートした。化合物Ｂ或いは化合物Ｄを細胞に添加し（最終濃度は２５μＭ）、細胞をいろいろな時間でインキュベートした。対照細胞（非化合物処理、ＤＭＳＯのみ添加）は０時間、６時間及び４８時間に採取した。採取した細胞は細胞生存度（ＧＵＡＶＡ）について評価するか、或いはＲＮＡ抽出バッファー（ＲＮｅａｓｙ、キアゲン）に添加し、続くＲＮＡ精製のために−２０℃で保存した。異なる日に行った複製実験で単離したＲＮＡを用いて複製マイクロアレイを生成した。ＲＮｅａｓｙキット（キアゲン）を用いて細胞から全ＲＮＡを単離した。
【０２２０】
０．３Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．２）、５０ｎｇ／ｍＬのグリコーゲン、２．５体積のエタノールにＲＮＡを−２０℃で１時間沈殿させた。試料を遠沈し、ペレットを冷８０％エタノールで洗浄し、乾燥した後、水に再懸濁させた。二本鎖ｃＤＮＡの合成は、Ｔ７−（ｄＴ）２４第一鎖プライマー（アフィメトリックス社、カリフォルニア州サンタクララ）及びSUPERSCRIPT CHOICEシステム（インビトロジェン）を用い、該メーカーの指示に従って行った。PHASE LOCK GELインサート（ブリンクマン社、ニューヨーク州ウエストベリー）を用い、同体積のフェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール（２５：２４：１）で最終ｃＤＮＡを抽出した。水相を回収し、０．５体積の７．５Ｍ  酢酸アンモニウム及び２．５体積のエタノールを用いてｃＤＮＡを沈殿させた。或いは、GENECHIP試料浄化モジュール（アフィメトリックス）を用い、該メーカーの指示に従ってｃＤＮＡを精製した。
【０２２１】
BIOARRAY High Yield RNA転写標識キット（エンゾ・ダイアグノスティックス社、ニューヨーク州ファーミングデール）を用い、該メーカーの指示に従って、in vitro翻訳（ＩＶＴ）反応にてｃＤＮＡからビオチン標識ｃＲＮＡを合成した。GENECHIP試料浄化モジュール（アフィメトリックス）を用い、該メーカーの指示に従って最終標識産物を精製、断片化した。
【０２２２】
ハイブリダイゼーションカクテルの調製は、５μｇのプローブを１００μＬの１×ハイブリダイゼーションバッファー（１００ｍＭ  ＭＥＳ、１Ｍ  ［Ｎａ+］、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０）、１００μｇ／ｍＬのニシン精子ＤＮＡ、５００μｇ／ｍＬのアセチル化ＢＳＡ、０．０３ｎＭの対照オリゴＢ２（アフィメトリックス）及び１×GENECHIP真核ハイブリダイゼーション対照（アフィメトリックス）に導入することによって行った。調製したカクテルを連続して、９９℃で５分間、４５℃で５分間インキュベートした後、５分間遠沈した。Human Genome U133Aアレイ（アフィメトリックス）を室温に戻した後、回転させながら、１×ハイブリダイゼーションバッファーを用いて４５℃で１０分間プレハイブリダイズした。次いで、バッファーを８０μＬのハイブリダイゼーションカクテルに交換し、カウンターバランスをとりながら、アレイを４５℃、６０ｒｐｍで１６時間ハイブリダイズした。ハイブリダイゼーション後、アレイを６×ＳＳＰＥ、０．１％Tween20で１回洗浄した後、Ｒ−フィコエリスリン接合ストレプトアビジン（モレキュラープローブ、オレゴン州ユージーン）、ヤギ抗ストレプトアビジン抗体（ベクターラボラトリー、カリフォルニア州バーリンゲーム）、及びGENECHIP Fluidics Station400機器（アフィメトリックス）を用い、該メーカーのマイクロ＿ｌｖｌプロトコル（アフィメトリックス）に従って、洗浄及び染色した。GENEARRAYスキャナー（アフィメトリックス）及びMicroarray Suiteソフトウェア（アフィメトリックス）を用いてアレイを解析した。
【０２２３】
Human Genome U133Aアレイ（アフィメトリックス）は、約１４，５００のよく特徴付けられたヒト遺伝子を含む、Human Unigeneデータベース構築１３３（米国国立バイオテクノロジー情報センター、メリーランド州ベセスダ）の全ての配列を表す。
【０２２４】
キャピラリー電気泳動（アジレントバイオアナライザ）によってＲＮＡの質をモニターした。ハイブリダイゼーションカクテルの調製を上述のように行い（アフィメトリックス）、２２，２８３のプローブセットを含むアフィメトリックスヒトＵ１３３Ａアレイに該カクテルをハイブリダイズした。アレイ機能はアフィメトリックスMicroarray Suite(MAS)ソフトウェアを用いて解析し、個々のプローブセットにはソフトウェアデフォルトに従って「present」、「marginal」及び「absent」コールを割り当てた。GeneSpringソフトウェア（シリコンジェネティクス）を用いて、統計的分析値及びろ過済プローブセットリスト（filtered probe set lists）を作成した。「発現」プローブセットのカットオフには、アフィメトリックス「Ｐ」コールとGenespring固有データエラーモデル由来の絶対発現値との組合せを用いた。データは、対照試料の平均に対して正規化した。
【０２２５】
下の表２に示すように、赤血球形成タンパク質をコードする遺伝子の発現（対照を超えたｍＲＮＡレベルの増加倍数（fold-increase））は、本発明の化合物で処理したＨｅｐ３Ｂ細胞において増加した（各条件における二種類のセルロプラスミンデータポイントを下の表２に示す）。具体的には、セルロプラスミン及びトランスフェリンレセプター２遺伝子の発現は、本発明の各種化合物で処理したＨｅｐ３Ｂ細胞において増加した。
【０２２６】
【表２】
2011178809.tif 000011
【０２２７】
実施例１６：動物投与
以下の実施例で用いた動物としては、シモンセン社（カリフォルニア州ギルロイ）、チャールズリバー（カリフォルニア州ホリスター）或いはハーランから入手したSwiss Webster雄性マウス（３０〜３２ｇ）、Sprague Dawley雄性ラット（２００〜３５０ｇ）及びLewis雌性ラットが挙げられる。標準的な方法を用いて動物を維持し、動物には食料と水を自由に摂取させた。処理時には、体重の変化及び明らかな毒性や死亡の兆候について動物をモニターした。
【０２２８】
化合物の投与は、一般に強制経口投与或いはＩＶ投与によって行った。動物の処理については、各種投与計画を用い、４〜１０ｍＬ／ｋｇ体積の０．１％ポリソルベート８０含有或いは非含有（０ｍｇ／ｋｇ／日）の０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ；シグマ−アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス）、或いは０．１％ポリソルベート８０含有或いは非含有の０．５％ＣＭＣ中の各種用量の本発明の化合物（例えば、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤）を強制経口投与して行った。処理時には適切な間隔で、例えば、尾静脈（ラット）や腹部静脈或いは心臓穿刺（マウス或いはラット）より血液試料を回収した。一般に、動物はイソフルランで麻酔し、血液試料はMICROTAINER血清セパレータチューブ（ベクトン−ディッキンソン、ニュージャージー州フランクリンレイクス）内に回収した。血清成分の測定の場合、チューブを室温で３０分間インキュベートした後、８，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠沈した。次いで、血清画分を処理し、特定の成分（例えば、血清鉄）の存在について解析した（アッセイはQuality Clinical Labs（カリフォルニア州マウンテンビュー）により実施）。ヘマトクリット測定の場合、血液試料をMICROTAINER EDTA-2Kチューブ（ベクトン−ディッキンソン）内に回収し、次いで、ＥＤＴＡ−血液を７５ｍｍ×内径１．１〜１．２ｍｍのキャピラリーチューブ（Chase Scientific glass社、テネシー州ロックウッド）に約３／４の長さまで吸入し、チューブの一端をCRITOSEALシール剤（シャーウッドメディカルカンパニー）でシールし、チューブをJ-503M MICROHEMATOCRIT遠心分離機（Jorgensen Laboratories社、コロラド州ラヴランド）にて１２，０００ｒｐｍで５分間遠沈した。ヘマトクリットはリーダーカードに対して読み取った。適応があれば、血中ヘモグロビン濃度、網状赤血球数及びヘマトクリットを含む完全血球算定（ＣＢＣ）解析をQuality Clinical Labs（カリフォルニア州マウンテンビュー）により実施した。
【０２２９】
各実験の最後には、例えば、一般的麻酔下での放血、或いはＣＯ2窒息によって動物を安楽死させ、器官及び組織試料を回収した。組織は中性緩衝ホルマリンで固定するか或いは−７０℃で冷凍保存した。ゲノム解析用の組織はＲＮＡｌａｔｅｒ内に入れた。
【０２３０】
実施例１７：in vivoでの鉄処理タンパク質をコードする遺伝子の発現の増加
Swiss Webster雄性マウスを上述のように、０．５％のＣＭＣ（シグマ−アルドリッチ）（０ｍｇ／ｋｇ）或いは１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの単回投与によって処理した。投与から４時間、８時間、１６時間、２４時間、４８時間或いは７２時間後に、マウスを麻酔して殺し、腎臓、肝臓、脳、肺及び心臓の組織試料を単離し、RNALATER溶液（アンビオン）中に−８０℃で保存した。或いは、マウスに４日間連続で０．５％ＣＭＣ（０ｍｇ／ｋｇ／日）、０．５％ＣＭＣ中の化合物Ａ（７．５ｍｇ／ｍＬ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日）或いは０．５％ＣＭＣ中の化合物Ａ（２５ｍｇ／ｍＬ）（１００ｍｇ／ｋｇ／日）を投与して処理した。最終投与から４時間後、マウスを麻酔して殺し、約１５０ｍｇの肝臓及び各腎臓を単離し、RNALATER溶液（アンビオン）中に−２０℃で保存した。
【０２３１】
ＲＮＡの単離は次のプロトコルを用いて行った。各器官の切片を角切りにし、８７５μＬのＲＬＴバッファー（RNEASYキット；キアゲン社、カリフォルニア州バレンシア）を添加し、得られた断片をロータ−ステータPOLYTRONホモジナイザー（キネマティカ社、オハイオ州シンシナティ）を用いて約２０秒間ホモジナイズした。得られたホモジネートを３分間マイクロ遠沈して不溶性物質をペレット化し、上清を新しいチューブに移し、RNEASYキット（キアゲン）を用い、該メーカーの指示に従ってＲＮＡを単離した。ＲＮＡを８０μＬの水に溶出し、RIBOGREEN試薬（モレキュラープローブ、オレゴン州ユージーン）を用いて定量した。２６０ｎｍ及び２８０ｎｍにおける吸光度を測定し、ＲＮＡの純度及び濃度を求めた。
【０２３２】
或いは、組織試料を角切りにし、TRIZOL試薬（インビトロジェンライフテクノロジー、カリフォルニア州カールズバッド）にてロータ−ステータPOLYTRONホモジナイザー（キネマティカ）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを室温に戻し、０．２体積のクロロホルムを添加し、試料を激しく混合した。混合物を室温で数分間インキュベートした後、１２，０００ｇ、４℃で１５分間遠沈した。水相を回収し、０．５体積のイソプロパノールを添加した。試料を混合し、室温で１０分間インキュベートし、１２，０００ｇ、４℃で１０分間遠沈した。上清を除去し、ペレットを７５％ＥｔＯＨで洗浄し、７，５００ｇ、４℃で５分間遠沈した。２６０ｎｍ及び２８０ｎｍにおける吸光度を測定し、ＲＮＡの純度及び濃度を求めた。
【０２３３】
０．３Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．２）、５０ｎｇ／ｍＬのグリコーゲン、２．５体積のエタノールにＲＮＡを−２０℃で１時間沈殿させた。試料を遠沈し、ペレットを冷８０％エタノールで洗浄し、乾燥した後、水に再懸濁させた。二本鎖ｃＤＮＡの合成は、Ｔ７−（ｄＴ）２４第一鎖プライマー（アフィメトリックス社、カリフォルニア州サンタクララ）及びSUPERSCRIPT CHOICEシステム（インビトロジェン）を用い、該メーカーの指示に従って行った。PHASE LOCK GELインサート（ブリンクマン社、ニューヨーク州ウエストベリー）を用い、同体積のフェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール（２５：２４：１）で最終ｃＤＮＡを抽出した。水相を回収し、０．５体積の７．５Ｍ  酢酸アンモニウム及び２．５体積のエタノールを用いてｃＤＮＡを沈殿させた。或いは、GENECHIP試料浄化モジュール（アフィメトリックス）を用い、該メーカーの指示に従ってｃＤＮＡを精製した。
【０２３４】
BIOARRAY High Yield RNA転写標識キット（エンゾ・ダイアグノスティックス社、ニューヨーク州ファーミングデール）を用い、該メーカーの指示に従って、in vitro翻訳（ＩＶＴ）反応にてｃＤＮＡからビオチン標識ｃＲＮＡを合成した。GENECHIP試料浄化モジュール（アフィメトリックス）を用い、該メーカーの指示に従って最終標識産物を精製、断片化した。
【０２３５】
ハイブリダイゼーションカクテルの調製は、５μｇのプローブを１００μＬの１×ハイブリダイゼーションバッファー（１００ｍＭ  ＭＥＳ、１Ｍ  ［Ｎａ+］、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Tween20）、１００μｇ／ｍＬのニシン精子ＤＮＡ、５００μｇ／ｍＬのアセチル化ＢＳＡ、０．０３ｎＭの対照オリゴＢ２（アフィメトリックス）及び１×GENECHIP真核ハイブリダイゼーション対照（アフィメトリックス）に導入することによって行った。調製したカクテルを連続して、９９℃で５分間、４５℃で５分間インキュベートした後、５分間遠沈した。Murine Genome MOE430Aplus2アレイ（アフィメトリックス）を室温に戻した後、回転させながら、１×ハイブリダイゼーションバッファーを用いて４５℃で１０分間プレハイブリダイズした。次いで、バッファーを８０μＬのハイブリダイゼーションカクテルに交換し、カウンターバランスをとりながら、アレイを４５℃、６０ｒｐｍで１６時間ハイブリダイズした。ハイブリダイゼーション後、アレイを６×ＳＳＰＥ、０．１％Tween20で１回洗浄した後、Ｒ−フィコエリスリン接合ストレプトアビジン（モレキュラープローブ、オレゴン州ユージーン）、ヤギ抗ストレプトアビジン抗体（ベクターラボラトリー、カリフォルニア州バーリンゲーム）、及びGENECHIP Fluidics Station400機器（アフィメトリックス）を用い、該メーカーのEukGE-WS2v4プロトコル（アフィメトリックス）に従って、洗浄及び染色した。GENEARRAYスキャナー（アフィメトリックス）及びMicroarray Suiteソフトウェア（アフィメトリックス）を用いてアレイを解析した。
【０２３６】
Murine Genome MOE430Aplus2アレイ（アフィメトリックス）は、約１４，０００のよく特徴付けられたマウス遺伝子を含む、Murine UniGeneデータベース構築１０７（米国国立バイオテクノロジー情報センター、メリーランド州ベセスダ）の全ての配列を表す。
【０２３７】
化合物Ａ投与後のマウス腎臓におけるセルロプラスミンｍＲＮＡの発現を下の表３に示す。データは、対照未処理マウスで見られたデータの平均値に対して正規化した。
【０２３８】
【表３】
2011178809.tif 000012
【０２３９】
上の表３に示すデータから、本発明の方法及び化合物が、セルロプラスミン遺伝子の発現を増加させる上で有用であることが示された。フェロキシダーゼ−１としても知られるセルロプラスミンは、貯蔵部位から放出される還元鉄（フェリチン等）を酸化型へと変化させる。酸化された鉄は、その血漿輸送タンパク質であるトランスフェリンに結合することができる。セルロプラスミン欠乏は肝臓や他の組織への鉄の蓄積に関連する。セルロプラスミンによって肝臓からの鉄の流出が促進され、鉄欠乏細胞への鉄の流入が促進される証拠が示されている（例えば、トラン（Tran）ら（２００２年）J Nutr 132:351-356参照）。
【０２４０】
化合物Ａ投与後のマウス肝臓におけるヘプシジンｍＲＮＡの発現を下の表４に示す。データは、対照未処理マウスで見られたデータに対して正規化した。
【０２４１】
【表４】
2011178809.tif 000013
【０２４２】
上の表４に示すように、化合物Ａの投与によってマウス肝臓におけるヘプシジンｍＲＮＡの発現が抑制された。ヘプシジン発現の抑制は、細網内皮細胞からの鉄放出の増加及び腸内鉄吸収の増加に関連する。従って、本発明の方法及び化合物は、ヘプシジンの発現を抑制し腸内鉄吸収を増加させる上で有用である。
【０２４３】
図６Ａは、腎臓におけるトランスフェリンレセプターの相対発現レベル（灰色棒）、及び十二指腸鉄輸送体ＮＲＡＭＰ２（自然抵抗性関連マクロファージタンパク質２）（Ｓｌｃ１１ａ２（溶質キャリアファミリー１１、プロトン結合二価金属イオン輸送体、メンバー２）としても知られ、或いはＤＣＴ１（二価カチオン輸送体１）、ＤＭＴ１（二価金属輸送体１）と称される）の相対発現レベル（黒色棒）を示す。
【０２４４】
他の実験においては、６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物ＣをマウスにＩＶ投与して４時間後に採取した小腸からｍＲＮＡを単離した。５処理群のマウス２匹の各々からプローブを調製し、アフィメトリックスマウスMOE430Aplus2マイクロアレイ（マウス１匹／トレイ）にハイブリダイズした。処理マウスと未処理マウスのアレイから得たデータの統計的比較を行った。図６Ｂは、化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物Ｃで処理したマウスの小腸におけるＮＲＡＭＰ２ｍＲＮＡの相対発現レベルを示す。発現レベルは、対照、即ち、未処理マウスに対する各発現遺伝子の誘導倍数（fold-induction）として示す。これらの実験の結果から、本発明の方法及び化合物が、腸内でのＮＲＡＭＰ２の発現を増加させる上で有用であることが示された。更に、これらの結果から、本発明の方法及び化合物が、鉄吸収を増加させて、ヘム合成やヘモグロビン合成、赤血球産生、赤血球形成における鉄利用能を増加させる上で有用であることが示唆された。
【０２４５】
図６Ｃは、媒体対照と比較した処理マウスにおける５−アミノレブリン酸シンターゼ（ＡＬＡＳ−２）発現の誘導倍数を示す。このデータから、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で正常マウスを処理することによって、鉄代謝に関与する遺伝子（腸からの鉄吸収及びトランスフェリンレセプターによる周囲への鉄輸送に関与する遺伝子等）の発現が増加することが示された。このような遺伝子の発現は、投与から１６時間後にはベースライン（対照）レベルに戻った。このデータからは、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤処理後の適応組織（indicated tissues）におけるＡＬＡＳ−２（即ち、ヘム合成経路の最初の酵素であり、ヘム合成の律速酵素）の協調的発現も示された。これらの結果を総合すると、本発明の化合物によって、鉄吸収や鉄輸送、ヘム合成を含む赤血球形成の促進に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現の増加が調整されることが分かった。
【０２４６】
或いは、フローサイトメトリー解析を用いて、二重免疫染色末梢血単核細胞におけるマクロファージ細胞表面マーカーＣＤ１１ｃ及びトランスフェリンレセプターのレベルを測定する。マクロファージ及びトランスフェリンレセプターの発現の増加を検出することによって化合物処理に対する活性が示される。また、血漿を回収し、市販のＥＬＩＳＡキット（例えば、KomaBiotech（韓国）参照）を用いてトランスフェリンのレベルについて試験することもできる。
【０２４７】
実施例１８：in vivoでの赤血球形成の増強
赤血球形成に対する本発明の化合物投与の作用については次のように確認する。正常なマウスを貧血にし、ＴＮＦ−αの慢性投与（即ち、ＴＮＦ−αに対するＥＰＯ産生及びシグナル伝達の不足による赤血球形成の阻害が知られている投与計画）によって貧血状態を維持する。１〜４週間に亘って貧血を誘導した後、マウスにプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を投与する。ＢＦＵ−Ｅ及びＣＦＵ−Ｅの産生について組織を試験し、組成について血液試料を解析する。有効性が明らかになる。
【０２４８】
赤血球形成に対するプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤投与の作用を検討する上では他の実験動物モデルが有用である。このモデルにおいては、トランスジェニックマウスが、ＴＮＦ−αの構成的な過剰発現によって慢性疾患に伴う貧血を発症する。これらのマウスにおいて貧血が発症した後、各種投与戦略を用いてプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を様々な期間で投与した。次いで、組織及び血液試料を回収し解析した。上述のように、骨髄、脾臓及び末梢におけるＢＦＵ−Ｅ及びＣＦＵ−Ｅ数の増加、及び／又は血清ヘモグロビン、網状赤血球及びヘマトクリットの増加を示す結果から、トランスジェニックマウスにおけるＴＮＦ−α過剰産生に関連する貧血が本発明の方法及び化合物を用いたプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の投与によって治療されることが効果的に示される。
【０２４９】
実施例１９：血清鉄濃度の上昇
雄性ラット及び雌性ラットを、各種濃度（０、２０、６０或いは１５０ｍｇ／ｋｇ）の化合物Ａで週に２回（月曜日と木曜日）、９３日間処理した。総血清鉄濃度を求めた。
【０２５０】
【表５】
2011178809.tif 000014
【０２５１】
表５に示すように、化合物Ａの投与によって、雄性ラット及び雌性ラットの両方において血清鉄濃度が上昇した（表５中のデータは血清鉄濃度±標準偏差で示す。*は未処理マウスの血清鉄濃度に対する有意差を示す）。これらの結果から、本発明の方法及び化合物が、血清鉄濃度を上昇させる上で有用であり、よって、鉄欠乏症に関連する障害を治療する上で有用であることが示された。
【０２５２】
実施例２０：慢性疾患に伴う貧血／赤血球形成低下／鉄代謝低下の動物モデルにおける有効性
慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）は、関節炎や腫瘍性疾患、慢性炎症に伴う他の障害等の様々な炎症性病態に関連する。ＡＣＤのラットモデルを用い、慢性疾患に伴う貧血の治療に対する本発明の方法及び化合物を用いたＨＩＦ安定化の作用について検討した。この動物モデルにおいては、ペプチドグリカン−多糖ポリマーによってラットにＡＣＤを誘導する（例えば、サルトル（Sartor）ら（１９８９年）Infection and Immunity 57:1177-1185参照）。このモデルにおいて、ラットは初期段階で重症急性貧血を発症し、その後の段階で中程度の重症慢性小球性貧血となる。
【０２５３】
ＡＣＤの動物モデル−実験シリーズ１：
約１６０ｇの雌性LewisラットにPG-PS 10S（リーラボラトリー、１５μｇ／ｇｍ体重、腹腔内）をチャレンジした。PG-PS 10Sは、化膿連鎖球菌、Ａ群、Ｄ５８株の細胞壁から単離した精製ペプチドグリカン−多糖ポリマーを含有する。関節炎及び貧血を３５日間進行させた。３５日目に、全身麻酔（イソフルラン）下で血液試料（約４００μＬ）を尾静脈から採取し、ＣＢＣ及び網状赤血球を測定した（Quality Clinical Labsにより実施）。スパンヘマトクリットレベルが４５％以上のラットは貧血ではないと考え、実験から除外した。
【０２５４】
PG-PS注入後３５日目に、貧血ラットに媒体のみを投与するか、或いは化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）で処理し、これを２週間（連続２日間／週）行った。自動化完全血球算定（ＣＢＣ）を３５日目（上述参照）、３９日目、４２日目及び４９日目に行い、４９日目に血清鉄濃度を測定した。
【０２５５】
網状赤血球数
図７に示すように、貧血ラットに化合物Ａを投与することによって、３９日目（即ち、化合物投与開始５日後）に網状赤血球数が増加した。対照（貧血でない）ラット及び貧血（PG-PS処理）ラットのそれぞれにおいて、赤血球中網状赤血球レベルは約２％、４％であった。しかし、化合物処理ラットにおいて、網状赤血球レベルは赤血球数の約１０％であった。貧血ラットにおいて、化合物Ａ処理によって網状赤血球数が増加した。従って、化合物ＡはＡＣＤのラット動物モデルにおいて赤血球形成を刺激した。
【０２５６】
ヘマトクリット
化合物Ａで処理した貧血ラットにおいてヘマトクリットレベルは上昇した。貧血ラット（PG-PS処理）におけるヘマトクリットレベル（Quality Clinical LabsにてBaker 9000により測定）は、対照非貧血ラットの４１％に対し、３５％未満であった（図８参照）。貧血ラットに化合物Ａを投与することによって、早くも化合物処理開始５日後にはヘマトクリットレベルが約３７％まで上昇した。化合物Ａの２回目の投与後、ヘマトクリットレベルは、対照非貧血ラットで見られたヘマトクリットレベルに匹敵する約４０％まで上昇した。化合物Ａにより、ＡＣＤのラットモデルを用いた貧血ラットにおいてヘマトクリットが増加した。従って、本発明の方法及び化合物は、ヘマトクリットを増加させ、慢性疾患に伴う貧血を治療する上で有用である。
【０２５７】
ヘモグロビン
化合物Ａの投与により、貧血ラットにおけるヘモグロビンレベルも上昇した。図９に示すように、３５日目には、対照非貧血ラットのヘモグロビンレベルは約１５ｇｍ／ｄＬであったが、PG-PS処理ラット（即ち、貧血ラット）のヘモグロビンレベルは約１３ｇｍ／ｄＬであった。図９に示すように、化合物Ａにより、貧血ラットのヘモグロビンレベルは、早くも化合物投与５日後（３９日目）には上昇した。ヘモグロビンレベルは４９日目にも上昇したままで、対照非貧血ラットに匹敵するレベルに到達したが、これは、本発明の化合物によって貧血ラットのヘモグロビンレベルが正常レベルに回復したことを示す。これらの結果から、化合物Ａにより、ＡＣＤのラットモデルを用いた貧血ラットにおいてヘモグロビンが増加したことが示された。従って、本発明の方法及び化合物は、ヘモグロビンを増加させ、慢性疾患に伴う貧血を治療する上で有用である。
【０２５８】
赤血球数
化合物Ａの投与により、貧血ラットにおいて赤血球数が増加した。図１０に示すように、化合物Ａで処理した貧血ラットにおいては、未処理貧血ラットに対し、早くも化合物投与開始５日後（即ち、図１０の３９日目）には赤血球数が増加した。化合物Ａにより、ＡＣＤのラットモデルを用いた貧血ラットにおいて赤血球数が増加した。従って、本発明の方法及び化合物は、赤血球数を増加させ、慢性疾患に伴う貧血を治療する上で有用である。
【０２５９】
平均赤血球容積
貧血ラットにおいては、非貧血の対照ラットに対して平均赤血球容積の低下が示された（図１１参照）。化合物Ａで処理した貧血ラットにおいては、未処理貧血ラットに対し、早くも処理５日後（図１１の３９日目）には平均赤血球容積の増加が示された。実験継続期間中、化合物処理ラットの平均赤血球容積は未処理貧血ラットに対し増加したままであった。これらの結果から、化合物Ａによって、小赤血球症（即ち、小球症（microcythemia）、多くの小赤血球（様々な貧血の形態に関連する異常に小さな赤血球）が存在する症状）のレベルが改善（即ち、抑制）されたことが示された。従って、本発明の方法及び化合物は、慢性疾患に伴う貧血における小赤血球症を改善／抑制する。
【０２６０】
平均赤血球ヘモグロビン
貧血ラットにおいては、平均赤血球ヘモグロビンレベルの低下も示された。図１２に示すように、貧血ラットを化合物Ａで処理することによって、平均赤血球ヘモグロビンレベルが未処理貧血ラットで見られるレベルを超えて上昇した。これらの結果から、本発明の方法及び化合物が平均赤血球ヘモグロビンレベルを上昇させる上で有用であることが示された。
【０２６１】
ＡＣＤの動物モデル−実験シリーズ２：
雌性Lewisラット（約１５０〜２００ｇｍ）にPG-PSを注入した（腹腔内）。関節炎及び貧血を２８日間進行させた。ラットに対する化合物Ａの強制経口投与を６週間に亘り週に２回（月曜日と木曜日）行った（PG-PS注入から２８日目、３１日目、３５日目、３８日目、４２日目、４５日目、４９日目、５２日目、５６日目、５９日目、６３日目、６６日目及び７０日目に相当）。
【０２６２】
全血を尾静脈経由で回収し、２８日目、４２日目、５６日目及び７０日目にＣＢＣ解析を行った。更に、血清を７０日目に回収し、鉄結合解析を行った。ＣＢＣ解析及び鉄結合解析はQuality Clinical Labs（カリフォルニア州マウンテンビュー）によって実施した。
【０２６３】
ヘマトクリット
PG-PSチャレンジ２８日後、ラットにおいてヘマトクリットレベルが低下した。図１３は、PG-PSを注入したラットが貧血であり、そのヘマトクリットが未チャレンジ（即ち、非貧血）ラットのヘマトクリットの８５％であったことを示す（図１３の０週目は、この実験プロトコルの２８日目に相当する）。化合物Ａ（４０ｍｇ／ｋｇ）で処理した未チャレンジ（即ち、非貧血）ラットにおいては、未チャレンジ未処理ラットのヘマトクリットレベルの１１０％を超えるまでの経時的なヘマトクリットレベルの上昇が見られた。図１３に示すように、貧血ラットに化合物Ａを投与することによって、ヘマトクリットレベルが上昇した。
【０２６４】
ヘモグロビン
化合物Ａの投与によって、貧血ラット及び非貧血ラットの両方においてヘモグロビンレベルが上昇した。図１４に示すように、化合物Ａ（４０ｍｇ／ｋｇ）で処理した非貧血ラットのヘモグロビンレベルは、未処理対照ラットのヘモグロビンレベルの約１１０％まで上昇した（図１４の０週目は、この実験プロトコルの２８日目に相当する）。貧血ラットにおいては、化合物Ａを週に２回投与（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ ｍｇ／ｋｇ或いは４０ｍｇ／ｋｇ）することによってヘモグロビンレベルが上昇した。ヘマトクリットレベルは少なくとも４週間上昇し続けた。
【０２６５】
赤血球数
貧血ラットにおいては、非貧血ラットに比べて赤血球数が低下した。具体的には、PG-PS注入２８日後、貧血ラットの赤血球数は非貧血ラットで見られる赤血球数の９０％未満であった。図１５に示すように、化合物Ａで処理した貧血ラットにおいては、未処理ラットに比べて赤血球数が増加した（図１５の０週目は、この実験プロトコルの２８日目に相当する）。化合物投与２週間後に赤血球数の増加が見られ、６週間の実験期間に亘って増加し続けた。
【０２６６】
平均赤血球容積
貧血ラットにおいては、非貧血（未チャレンジ）ラットに比べて平均赤血球容積の低下が示された。図１６に示すように、PG-PSで処理したラットにおいて平均赤血球容積が経時的に低下し続けたが、これは、慢性疾患に伴う貧血の作用によって、小球性貧血（赤血球数の低下や赤血球の小型化によって部分的に特徴付けられる）が引き起こされ、鉄貯蔵分が利用不能になることによりヘモグロビンが産生できなくなることを示す（図１６の０週目は、この実験プロトコルの２８日目に相当する）。化合物Ａを貧血ラットに投与することによって、平均赤血球容積の低下が抑制された。従って、本発明の化合物及び方法を用いたプロリルヒドロキシラーゼの阻害は、慢性疾患に伴う貧血や鉄欠乏症に伴う貧血に関連する平均赤血球容積の低下を抑制し、平均赤血球容積を回復させ、平均赤血球容積を維持する等において効果的であった。更に、このデータから、本発明の方法及び化合物がヘモグロビン産生に用いる貯蔵鉄の利用能を増加させる上で有用であることが示された。
【０２６７】
平均赤血球ヘモグロビン
貧血ラットにおいては、対照ラットに比べて平均赤血球ヘモグロビンレベルが低下したが、これは、慢性疾患に伴う貧血がヘモグロビン産生に影響を及ぼしていることを示す。図１７に示すように、化合物Ａを投与した貧血ラットにおいては、経時的に平均赤血球ヘモグロビンレベルの低下が抑制されることが示された（図１７の０週目は、この実験プロトコルの２８日目に相当する）。
【０２６８】
鉄状態−血清鉄及びトランスフェリン飽和度
慢性疾患に伴う貧血の患者は、血漿鉄濃度及びトランスフェリン飽和度の低下によって臨床的に特徴付けられる。正常動物及び貧血動物の血清鉄及びトランスフェリン飽和度に対する本発明の化合物の作用について確認した。慢性疾患に伴う貧血の動物モデルを用い、上述のようにペプチドグリカン−多糖ポリマーのＩＰ注入によってラットに貧血を誘導した。関節炎及び貧血を２８日間進行させた。次いで、ラットを各種濃度の化合物Ａで週に２回、６週間処理した。血清鉄レベル及びトランスフェリン飽和度はQuality Clinical Labsによって求めた。
【０２６９】
図１８Ａに示すように、貧血ラット（PG-PS）の血清鉄レベルは非貧血ラット（sham）に比べて低かった。化合物Ａの投与によって、貧血（PG-PS）ラット及び非貧血対照（sham）ラットの両方において血清鉄レベルが上昇した。化合物Ａで処理したラットにおいては、未処理非貧血ラット及び未処理貧血ラットに比べてトランスフェリン飽和度が上昇した（図１８Ｂ参照）。これらの結果から、本発明の方法及び化合物が血清鉄レベル及びトランスフェリン飽和率を上昇させる上で有用であることが示された。
【０２７０】
鉄吸収
化合物Ａを貧血ラットに投与（４０ｍｇ／ｋｇ、週に２回）後６週目に、マイクロアレイ解析を行い、腸内での鉄輸送や鉄吸収に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現について検討した。上述の方法を用い、更にRat Genome 230Aアレイ（アフィメトリックス）を用いてマイクロアレイ解析を行った。Rat Genome 230Aアレイは、約４，６９９のよく特徴付けられたラット遺伝子、約１０，４６７のＥＳＴ配列、及び約７００の非ＥＳＴ配列を含む、Rat Unigeneデータベース構築９９（米国国立バイオテクノロジー情報センター、メリーランド州ベセスダ）の全ての配列を表す。
【０２７１】
図１９に示すように、化合物Ａを対照ラットに投与することによって、ＮＲＡＭＰ２（灰色の棒（open bars））及びスプラウチン（黒色の棒（solid bars））のｍＲＮＡの腸内発現が増加した。未処理貧血ラット（PG-PS）においては、ＮＲＡＭＰ２及びスプラウチン両方のｍＲＮＡ発現レベルは低下した。これらの結果から、慢性疾患に伴う貧血が、鉄吸収に関与するタンパク質の発現低下に関連することが示された。しかし、化合物Ａで処理した貧血ラットにおいては、腸内でのＮＲＡＭＰ２及びスプラウチン両方の発現の増加が示された（図１９）。これらの結果から、本発明の方法及び化合物が、鉄輸送や鉄吸収に関連する遺伝子の発現を増加させる上で有用であることが示された。更に、これらの結果から、本発明の化合物によって、健常な被験体及び慢性疾患を伴う貧血を有する被験体において鉄吸収や鉄輸送が増加することが示唆された。
【０２７２】
実施例２１：ヒト被験者における赤血球形成の増強
ヒト被験者における赤血球形成に対するプロリルヒドロキシラーゼ阻害の作用については次のように検討した。健常ヒトボランティアに対し化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）を週に２回或いは３回で４週間経口投与した。化合物投与後、様々な時間で血液を採取し、ＥＰＯ、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、可溶性トランスフェリンレセプター、及び血清フェリチン濃度について解析した。
【０２７３】
網状赤血球数
図２０に示すように、化合物Ａをヒト被験者に投与すると網状赤血球数がプラセボ対照の網状赤血球数を超えて増加した。網状赤血球数の増加は、化合物を週に２回或いは３回投与した被験者において見られた。網状赤血球レベルは、化合物未処理個体においては赤血球の約１．４％であったのに比べ、化合物処理個体では赤血球の約１．７％を超えて上昇した。化合物Ａの投与により、ヒト被験者において網状赤血球数が増加した。従って、本発明の方法及び化合物は赤血球形成を増強し、網状赤血球レベルを上昇させる上で有用である。
【０２７４】
ヘマトクリット
化合物Ａで処理したヒト被験者においてヘマトクリットレベルが上昇した。プラセボ対照被験者のヘマトクリットレベルが約４４％であったのに比べ、化合物Ａを週に２回、３週間投与したヒト被験者のヘマトクリットレベルは４６％を超えた。化合物Ａにより、ヒト被験者においてヘマトクリットが増加した。従って、本発明の化合物及び方法は、赤血球形成を増強し、ヘマトクリットを増加させる上で有用である。
【０２７５】
赤血球数
化合物Ａの投与により、ヒト被験者において赤血球数が増加した。図２１に示すように、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで週に２回或いは週に３回処理したヒト被験者においては、未処理プラセボ対照被験者に比べて赤血球数が増加した。これらのデータから、本発明の方法及び化合物が、赤血球形成を増強し、赤血球数を増加させる上で有用であることが示された。
【０２７６】
鉄状態−可溶性トランスフェリンレセプター及び血清フェリチン
上に示す結果から、本発明の方法及び化合物が、ヒト被験者において網状赤血球数、赤血球、ヘモグロビン及びヘマトクリットを増加させるのに有効であることが示された。図２２に示すように、化合物Ａをヒト被験者に投与することによって、可溶性トランスフェリンレセプターレベルが未処理対照被験者で見られるレベルを超えて上昇した。可溶性トランスフェリンレベルの上昇は、週に２回或いは３回処理したヒト被験者において見られた。週に２回及び３回で処理した患者において２１日目に見られた最大応答はそれぞれ３５％、３１％であった。プラセボ患者におけるｓＴｆＲの平均血漿濃度は変化しなかった。また、化合物Ａで処理したヒト被験者における血清フェリチン濃度は約４６％低下したが、これは、この被験者において鉄利用が増加したことを示す（図２３参照）。
【０２７７】
総合すると、これらのデータから、本発明の化合物及び方法を用いたＨＩＦ安定化によって、鉄貯蔵分の動員が増加し、骨髄への鉄輸送が増加し、ヘモグロビン合成、赤血球形成及び赤血球産生への鉄利用が増加したことが示された。
【０２７８】
本明細書に示され記載されたもの以外の本発明の様々な変更については、上述の説明から当業者には明らかになるであろう。このような変更は添付クレームの範囲内であるものとする。
【０２７９】
本明細書に引用した参考文献は全て、その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【図１Ａ】
2011178809.tif 000015
【図１Ｂ】
2011178809.tif 000016
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年6月17日(2011.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＦαを安定化させる化合物として、式Ｉの複素環カルボニルグリシンからな
る２−オキソグルタレートの構造模倣物である、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤を含む、小赤血球症若しくは小球性貧血を治療若しくは予防するための薬剤。
【化１】
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（式中、Ａは１，２−アリーリデン、１，３−アリーリデン、１，４−アリーリデン、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであって、これらは１個或いは２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、（Ｃ1−Ｃ6）−フルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌで任意に置換されていてもよく、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルで任意に置換されていてもよく、或いは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一或いは異なる置換基をアリール部分に有する置換（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基で任意に置換されていてもよく；又は式中、Ａは−ＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5及びＲ6は各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはα−アミノ酸のα炭素原子の置換基（該アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸或いはそのＤ異性体）から選択される。
Ｂは、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラゾリル、イミダゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、−ＣＯＮＨＣＯＲ'''、−ＣＯＮＨＳＯＲ'''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ'''であり、Ｒ'''はアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであって、これらは（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルホニル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、（Ｃ2−Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルによって任意に一置換されていてもよく；又は式中、ＢはＣＯ2−Ｇカルボキシル基であり、ＧはアルコールＧ−ＯＨを構成する基であって、Ｇは、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル基、レチニル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル基、（Ｃ4−Ｃ20）−アルケニニル基（ここで、該アルケニル、該シクロアルケニル、該アルキニル、及び該アルケニニル基は１以上の多重結合を含む）、（Ｃ6−Ｃ16）−炭素環アリール基、（Ｃ7−Ｃ16）−炭素環アラルキル基、ヘテロアリール基、或いはヘテロアラルキル基（ここで、ヘテロアリール基或いはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は５個或いは６個の環原子を含む）から選択され、Ｇで表される基は、１以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）− アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］ｘ−ＣＦＨ(2f+l-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ
10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルカルボニルアミノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ，−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、或いはＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドで置換されており、アリール基或いはアリール部分を含む基は、アリール上で、１〜５個の同一或いは異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1
−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキルアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリ��ルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルで置換されていてもよく；
ＸはＯ或いはＳであり；
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ’、或いは結合であり；
式中、Ｑが結合の場合、Ｒ4はハロゲン、ニトリル、或いはトリフルオロメチルであり；
又は式中、ＱがＯ、Ｓ、或いはＮＲ’の場合、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル基（ここで、アルケニル基或いはアルキニル基は１個或いは２個のＣ−Ｃ多重結合を含む）；式−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆgの非置換フルオロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基、或いは式Ｚで表される基であり、
【化２】
2011178809.tif 000052
（式Ｚ中、Ｅはヘテロアリール基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル基、或いは式Ｆで表されるフェニル基であり、
【化３】
2011178809.tif 000053
ｖは０〜６、
ｗは０或いは１、
ｔは０〜３、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一であるか或いは異なっていて、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、或いは（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルバモイルであって、これらは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲYＲZ（Ｒy及びＲZは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ12）アラルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルから選択されるか、或いは、更にＲy及びＲZは共に−［ＣＨ2］hを形成し、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよい）、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイル、或いはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイルによって任意に置換されていてもよく；又はＲ7及びＲ8、Ｒ8及びＲ9、Ｒ9及びＲ10、或いはＲ10及びＲ11は共に、−［ＣＨ2］Ｎ−或いは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される鎖を形成し（前者の鎖のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲYで任意に置換され、ｎは３、４或いは５である）；一方、Ｅがヘテロアリール基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１〜３個の置換基を有することができ、或いは、Ｅがシクロアルキル基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１個の置換基を有することができる）；
式中、ＱがＮＲ’の場合、Ｒ4は或いはＲ”であり、Ｒ’及びＲ”は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルであり；又はＲ’及びＲ”は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−アシルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）。
ＹはＮ或いはＣＲ3であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であるか或いは異なっていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルケニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、レチニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカ���ボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ
1−Ｃ18）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒで表されるカルバモイル基
【化４】
2011178809.tif 000054
（式Ｒ中、ＲX及びＲVは各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはＬ−及びＤ−アミノ酸が属するα−アミノ酸のα−炭素の置換基から選択され、ｓは１〜５であり、ＴはＯＨ、或いはＮＲ*Ｒ**であり、Ｒ*、Ｒ**及びＲ***は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（＋）−デヒドロアビエチル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルから選択されるか、又はＲ*及びＲ**は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である））、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノ��ル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10
）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、及びＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドであり、ここで、アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−��ルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）
−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；又はＲ1とＲ2或いはＲ2とＲ3で鎖［ＣＨ2］Oを形成しており、この鎖は飽和かＣ＝Ｃ二重結合によって不飽和であって、１個或いは２個のＣＨ2基が任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲ’で置換されており、Ｒ’は水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルであり；ｏは３、４或いは５であり；
又は式中、基Ｒ1とＲ2或いは基Ｒ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環、或いは５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン環を形成しており；
又は式中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は炭素環式或いは複素環式５或いは６員芳香環を形成しており；
又は式中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、チエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリン及びシンノリンから選択される任意に置換された複素環系を形成しており：
又は式（Ｉ）中、基Ｒ1とＲ2は、それらを有するピリジンと共に、式Ｉｄの化合物を形成し：
【化５】
2011178809.tif 000055
（式Ｉｄ中、ＶはＳ、Ｏ或いはＮＲkであって、Ｒkは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、或いはベンジルから選択され、アリール基は任意に上述の１〜５個の置換基で置換されていてもよく、各々互いに独立しているＲ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を有している）；
ｆは１〜８であり；
ｇは０或いは１〜（２ｆ＋１）であり；
ｘは０〜３であり；
ｈは３〜７である。）
【請求項２】
前記小赤血球症は、慢性疾患、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、及び鉄欠乏性貧血からなる群より選択される障害に関連する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記障害が慢性疾患に伴う貧血である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
ＨＩＦαを安定化させる化合物として、式Ｉの複素環カルボニルグリシンからなる２−オキソグルタレートの構造模倣物である、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤を含む、鉄欠乏症を治療若しくは予防するための薬剤。
【化６】
2011178809.tif 000056
（式中、Ａは１，２−アリーリデン、１，３−アリーリデン、１，４−アリーリデン、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであって、これらは１個或いは２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、（Ｃ1−Ｃ6）−フルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌで任意に置換されていてもよく、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルで任意に置換されていてもよく、或いは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一或いは異なる置換基をアリール部分に有する置換（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基で任意に置換されていてもよく；又は式中、Ａは−ＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5及びＲ6は各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはα−アミノ酸のα炭素原子の置換基（該アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸或いはそのＤ異性体）から選択される。
Ｂは、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラゾリル、イミダゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、−ＣＯＮＨＣＯＲ'''、−ＣＯＮＨＳＯＲ'''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ'''であり、Ｒ'''はアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであって、これらは（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルホニル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、（Ｃ2−Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルによって任意に一置換されていてもよく；又は式中、ＢはＣＯ2−Ｇカルボキシル基であり、ＧはアルコールＧ−ＯＨを構成する基であって、Ｇは、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル基、レチニル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル基、（Ｃ4−Ｃ20）−アルケニニル基（ここで、該アルケニル、該シクロアルケニル、該アルキニル、及び該アルケニニル基は１以上の多重結合を含む）、（Ｃ6−Ｃ16）−炭素環アリール基、（Ｃ7−Ｃ16）−炭素環アラルキル基、ヘテロアリール基、或いはヘテロアラルキル基（ここで、ヘテロアリール基或いはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は５個或いは６個の環原子を含む）から選択され、Ｇで表される基は、１以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）− アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］ｘ−ＣＦＨ(2f+l-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ
10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルカルボニルアミノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ，−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、或いはＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドで置換されており、アリール基或いはアリール部分を含む基は、アリール上で、１〜５個の同一或いは異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1
−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキルアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリ��ルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルで置換されていてもよく；
ＸはＯ或いはＳであり；
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ’、或いは結合であり；
式中、Ｑが結合の場合、Ｒ4はハロゲン、ニトリル、或いはトリフルオロメチルであり；
又は式中、ＱがＯ、Ｓ、或いはＮＲ’の場合、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル基（ここで、アルケニル基或いはアルキニル基は１個或いは２個のＣ−Ｃ多重結合を含む）；式−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆgの非置換フルオロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基、或いは式Ｚで表される基であり、
【化７】
2011178809.tif 000057
（式Ｚ中、Ｅはヘテロアリール基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル基、或いは式Ｆで表されるフェニル基であり、
【化８】
2011178809.tif 000058
ｖは０〜６、
ｗは０或いは１、
ｔは０〜３、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一であるか或いは異なっていて、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、或いは（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルバモイルであって、これらは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲYＲZ（Ｒy及びＲZは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ12）アラルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルから選択されるか、或いは、更にＲy及びＲZは共に−［ＣＨ2］hを形成し、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよい）、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイル、或いはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイルによって任意に置換されていてもよく；又はＲ7及びＲ8、Ｒ8及びＲ9、Ｒ9及びＲ10、或いはＲ10及びＲ11は共に、−［ＣＨ2］Ｎ−或いは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される鎖を形成し（前者の鎖のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲYで任意に置換され、ｎは３、４或いは５である）；一方、Ｅがヘテロアリール基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１〜３個の置換基を有することができ、或いは、Ｅがシクロアルキル基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１個の置換基を有することができる）；
式中、ＱがＮＲ’の場合、Ｒ4は或いはＲ”であり、Ｒ’及びＲ”は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルであり；又はＲ’及びＲ”は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−アシルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）。
ＹはＮ或いはＣＲ3であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であるか或いは異なっていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルケニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、レチニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカ���ボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ
1−Ｃ18）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒで表されるカルバモイル基
【化９】
2011178809.tif 000059
（式Ｒ中、ＲX及びＲVは各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはＬ−及びＤ−アミノ酸が属するα−アミノ酸のα−炭素の置換基から選択され、ｓは１〜５であり、ＴはＯＨ、或いはＮＲ*Ｒ**であり、Ｒ*、Ｒ**及びＲ***は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（＋）−デヒドロアビエチル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルから選択されるか、又はＲ*及びＲ**は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である））、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1<甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣覼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣ꪂ苣랂苣龃菣膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㈱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂裢袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰸甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣讃菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣讃菣ꊂ菣躃胣꺼裢袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀볯銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰷甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵ㄱ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀볯銈苣ꮃ苣ꮃ裢ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀볯銈苣ꮃ苣ꮃ裢ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣躃苣ꮃ苣龃菣膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰸甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣꾂菣ꊂ菣ꮂ菣ꒂ菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣궃苣ꮃ苣龃菣膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰷甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㘱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣ꮃ苣躃苣ꮃ苣龃菣膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㈱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣ꮂ菣ꒂ菣銈볯銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㠾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢랂苣궃苣ꮃ苣躃苣ꮃ裢꺼裢袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰶甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㈱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣ꒂ菣銈볯銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㜾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꦃ菣ꮂ菣ꒂ菣銈볯銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣躃苣ꮃ苣龃菣銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰸甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㠾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢랂苣궃苣ꮃ苣躃苣ꮃ苣龃菣銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰸甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣궃苣ꮃ苣龃菣銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰸甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㜾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰶甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꦃ菣ꮂ菣ꒂ菣ꊂ菣躃裢袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㠾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣膀苣龃菣銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣膀볯銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃裢袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ苣ꮃ胣꺼볯꺼裢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