(57)【要約】【課題】再狭窄及び／又は血栓症を予防又は治療するための医療機器を提供する。【解決手段】本発明に係る医療機器は、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含むことを特徴とする。【選択図】図１
2011200700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用インプラント構成部品を含む医療機器であって、
少なくとも１つのキレート剤（Ｃ）のキレート分子を介して少なくとも１つの化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された金属表面（Ｍ）を有し、
前記キレート剤（Ｃ）のキレート分子が、前記金属表面（Ｍ）に配位共有結合によって結合され、
前記（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造における（Ｃ）−（Ｘ）構造の副組み合わせによる金属表面被覆の質量またはモル量は、前記金属表面（Ｍ）の平方センチメートル当たり１００ピコグラム以上または１ピコモル以上であり、
前記化学物質（Ｘ）の化学類が、薬剤、生物製剤部分、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする医療機器。
【請求項２】
請求項１に記載の医療機器であって、
前記薬剤が、αアドレナリン遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗不整脈薬、抗凝血及び抗血小板薬、抗血栓又はトロンビン阻害薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、中枢作用薬、コレステロール降下薬、ジギタリス薬、利尿薬、硝酸薬、末梢アドレナリン拮抗薬、血管拡張薬、抗腫瘍又は抗炎症薬、免疫抑制又は抗増殖薬、遊走阻止又はＥＣＭ調節薬、及び、回復促進薬又は再性内皮薬、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする医療機器。
【請求項３】
請求項１に記載の医療機器であって、
前記生物製剤部分が、タンパク質、脂質（脂肪）、糖質、核酸、抗体、細胞、細胞組織、細胞成分、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする医療機器。
【請求項４】
請求項３に記載の医療機器であって、
前記細胞が、血管内皮細胞であることを特徴とする医療機器。
【請求項５】
請求項１に記載の医療機器の製造方法であって、
（ａ）金属表面（Ｍ）にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して、化学物質（Ｘ）を金属表面（Ｍ）に（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップと、
（ｂ）化学物質（Ｘ）の第３の化学種を生成すべく、前記化学物質（Ｘ）の第１の化学種を、前記化学物質（Ｘ）の第２の化学種と反応的に結合させるステップを含み、
前記金属表面の表面金属イオン又は原子が、前記キレート剤のキレート分子の配位基に、配位共有結合によって前記金属表面（Ｍ）−前記キレート剤（Ｃ）キレート型の配位化合物構造の形態でキレートされたことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学物質が結合された、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態の医療機器、それらの製造方法、及びそれらの治療への適用に関し、より詳しくは、金属表面を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤を介して化学物質が結合された医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器に関する。また、本発明は、前記医療用インプラント機器の製造方法、前記医療用インプラント機器を備える医療用インプラントシステム、前記医療用インプラント機器の移植方法、前記医療用インプラント機器を使用した患者の病状の予防及び／又は治療方法、薬剤及び生物製剤部分を含むキレート型の配位化合物、並びにキレート剤がキレート構造でキレートされた金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の適用に特に適している、金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の例としては、ステントがある。本発明の適用に適している化学物質としては、基本的には幅広い様々なカテゴリー及び種類の化学化合物を用いることができる。そのようなものとしては、例えば、薬剤、生物製剤部分、リンカー、薬剤又は生物製剤部分を結合させることができるスペーサー、及び薬剤又は生物製剤部分が結合されるリンカー又はスペーサーがある。例示的な好適な実施形態では、キレート剤は、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えばステント）の金属表面に、被覆形態でキレートされる。そして、その作用が人間又は動物の患者の病状、疾患、又は病気（再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す化学物質（リンカー又はリンカー−生物製剤部分）がキレート剤被覆を介して金属表面に結合されることにより、薬剤（又は生物製剤部分）で被覆された又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出性の医療用インプラント機器が作成される。前記薬剤（又は生物製剤部分）で被覆された又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出性の医療用インプラント機器は、例えば、薬剤（又は生物製剤部分）被覆ステント又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出ステントである。
【０００３】
本発明の実施の範囲は、金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えばステント）の形態の医療機器を使用することを主としている。これに限定されるものではないが、本発明の実施の範囲は、金属表面を有し得る医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態の他の様々な医療機器を使用することを含むものである。他の様々な医療機器の例は、カテーテル、バルーン、シャント、弁、ペースメーカー、パルス発生器、細動除去器、脊髄刺激器、脳刺激器、仙骨神経刺激器、誘導器、センサ、シード、抗接着シート、人工器官、プレート、ジョイント、フィン、ねじ、スパイク、ワイヤ、フィラメント、糸、アンカー、骨固定要素などである。
【０００４】
また、本発明の実施の範囲は、人間又は動物の患者の病状、疾患、又は病気（再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療をするために医療機器を使用して行われるものである。これに限定されるものではないが、本発明の実施の範囲は、他の様々な病状、疾患、又は病気を予防及び／又は治療をするために医療機器を使用することを含むものである。
【０００５】
本発明を正しく理解するために必要な、本発明の化学、物理学、及び医学に関連する基本的な原理及び詳細は、本明細書に示されている。関連する化学、物理学及び医学並びに対象及び現象に関する全ての理論的な記載、詳細、説明、例及び応用は、化学、物理学、生物学及び医学の分野、並びに、それらの分野に含まれる例えば物理化学、無機化学、錯体化学、有機化学、有機金属化学、合成化学、生物化学、生物物理化学、生物無機化学、生物有機化学、タンパク質化学、薬化学、薬理学、医薬品化学、生物医科学、物質科学、心臓血管医学、病理学、医療インプラント技術、特にステント技術、薬剤コーティングステント及び薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）に関する技術の分野の一般的な参考文献（教科書、論文及び特許文献を含む）を容易に利用することができる。
【０００６】
≪再狭窄及びステント内再狭窄（ＩＳＲ）の未解決の問題≫
再狭窄（特に、ステント内再狭窄）（in-stent restenosis：ＩＳＲ）（バイナリー再狭窄とも呼ばれている）は、血管内疾患の処置後に多く発生するものであり、血管形成及びステント移植による血管内治療により発生する疾患である。このよく知られた解決の難しい病状に対する解決策の研究、及びこの疾患に関連する研究の結果として、当該ステント移植は、従来技術が多くあり、ハードコピーや電子形態の出版物（教科書、機関紙、政府刊行物、及び特許文献）を容易に利用することができる。そして、ステント技術、特に薬剤被覆ステント及び薬剤溶出ステント（drug-eluting stent：ＤＥＳ）の分野における出版物は、急速かつ膨大な量で増加している。
【０００７】
薬剤被覆又は薬剤溶出ステントの留置を伴う最新の介入手順により、既に実現した及び実現し得る結果及び利益とは別に、かつそれらを考慮する以前に、近年、そのことについて、「再狭窄を予防するため、様々な機械式の機器及び薬剤による多くの研究が行われ、それにより、多くの臨床試験に対する論理的根拠が得られたが、いずれも有意であるとは証明されなかった。バルーン血管形成、ステント・グラフト留置術の繰り返し、レーザ療法、抗血小板薬、ヘパリン被覆ステント、及び焼灼術などの経皮血管再生技術が多数使用されているにも関わらず、冠動脈ステントを留置した患者の３０％に再狭窄が発生し、その約半分の患者が再発性のある再狭窄を発生した。」と述べられている（Bhatia et al., 2003）。
【０００８】
≪再狭窄及びステント内再狭窄の原因となるメカニズム≫
再狭窄（特に、ステント内再狭窄）の現象又は状態の主な「原因となる」メカニズムは、冠動脈疾患の進行ではなく、むしろ、インターベンショナル血管形成及び／又はステント留置による「損傷」に対する生体の免疫応答であると認知され、かつ受け入れられている。
【０００９】
≪再狭窄及びステント内再狭窄の病理学及び生化学≫
再狭窄（特に、ステント内再狭窄）は、「完全に理解されているわけではなく、生物学的に複雑であり、血管内治療のアキレス腱（弱点）である」と言われてきた（Smouse, H. Bob, 2003）。再狭窄（特に、ステント内再狭窄）（血管治療後に生じる）の発現に関連する主な事象に関して、最近、次のような説明が行われた（Smouse, H. Bob, 2003）。「血管壁傷害の開始は、血管内膜の露出及び中膜の伸張を伴う。これにより、分子及び細胞的事象のカスケードが生じ、損傷治癒及び再狭窄を招く。損傷治癒は３つの段階で起きる。（１）炎症段階（ＰＬＴ及びＧＴ活性）、（２）肉芽形成段階（損傷部への線維芽細胞及び平滑筋細胞（ＳＭＣ）の移動）、及び（３）再形成段階（細胞外マトリックスでのプロテオグリカン及びコラーゲン合成）。血小板沈着、白血球導入、ＶＳＭＣ移動／増殖、及びマトリックス堆積の事象のカスケードは、損傷治癒を招くが、ステント内再狭窄も招く。」
【００１０】
ステント内再狭窄の発現に関するより詳細な最近の他の説明は、次の通りである（Bhatia et al. (2003)）。「ステント留置の直後に生じる開始事象により、冠状動脈で内皮細胞が剥がれ、その損傷部に血小板及び線維芽細胞が堆積する。活性化した血小板は、Ｐ−セレクチン及びグリコタンパク（ＧＰ）Ｉｂ［アルファ］などの接着分子を発現する。これらの接着分子は、Ｐ−セレクチングリコタンパク配位子などの血小板受容体を介して循環白血球に結合し、前記白血球が損傷部位に沿って回転するプロセスが開始する。サイトカインの影響を受けて、白血球は、ＧＰＩｂ［アルファ］などの血小板受容体と直接接着することを介して、接着分子の白血球インテグリン（即ち、Ｍａｃ−１）群に強く結合し、フィブリノゲンとの架橋結合を通じてＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する。平滑筋細胞（ＳＭＣ）及び常在白血球から放出されたサイトカインの化学勾配により、白血球は、血小板フィブリン層を介して組織に移動する。成長因子は、血小板、白血球、及びＳＭＣから放出され、ＳＭＣの増殖及び中膜から内膜へのＳＭＣの移動に影響を与える。結果として生じる内膜は、ＳＭＣ、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）、及び数週間かけて動員されるマクロファージからなる。さらに長い期間をかけて、細胞成分が減少するようになり、細胞外マトリックスの生成が増えるようになる。また、損傷血管の表面の少なくとも一部に内皮細胞再増殖が発生する。
【００１１】
したがって、血管平滑筋細胞の移動及び増殖、並びに細胞外マトリックスの再編成は、バルーン血管形成後のアテローム性動脈硬化及び再狭窄による血管内膜損傷の形成における主要な事象である（Ross R., 1997; Coats, W. D., et al., 1997; Batchelor, W. B., et al., 1998）。
【００１２】
細胞外マトリックス（ＥＣＭ）は、主に繊維性タンパク質及び構造糖からなる。ＥＣＭ繊維性タンパク質には、構造型（例えば、コラーゲン及びエラスチン）及び接着型（例えば、フィブロネクチン及びラミニン）の２つの機能型がある。ＥＣＭ構造糖は、主にポリサッカリド・グリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、及びケラタン硫酸）である（Hay, E. D., 1981; McDonald, J. A., 1988; Piez, K. A., et al., 1984）。ＥＣＭ再形成（Remodeling）は、そのプロセスを制御する幅広い様々な型の酵素を使用し得る。ＥＣＭ再形成型の酵素の例は、プロテアーゼ（例えば、マトリックス・メタロプロテイナーゼ（matrix metalloproteinase：ＭＭＰ）、セリン型ぺプチダーゼ、スレオニン型ぺプチダーゼ、アスパラギン酸型ぺプチダーゼ、及びシステイン型ぺプチダーゼ）である。その他の酵素（例えば、脂質又は糖分解酵素）も、細胞外マトリックス再形成に関与することができ、そのような酵素として、へパリナーゼ及びヒアルロニダーゼなどのマトリックスの構造糖を分解する酵素がある。
【００１３】
血管再形成及びマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現及び活性化を引き起こす主な要因は、損傷、炎症、酸化的ストレスである。これら全ての要因が、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）において重要な働きをする。様々な種類のマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）が血管再形成及びアテローム発生に関与している。血管再形成に関与しているとみられているＭＭＰは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、及びＭＭＰ−１４である（Zorina, S., et al., 2002）。これら全てのＭＭＰは、ヒトマクロファージ細胞により生成される。ＭＭＰ−１、２、３、４、９、及び１４は、インビトロ及び動物実験の両方で、ＳＭＣにより生成された。ステント留置及びバルーン障害後に、ＭＭＰが差次的に発現することを示す動物実験がある。
【００１４】
ＳＭＣが、血管壁の損傷に応じて、プラズミノーゲン活性化因子及びＭＭＰを生成することを示す証拠が多数ある（Clowes, A. W., 1990; Jackson., C. L., 1993; Zempo, N., et al., 1994; Reidy, M. A., et al., 1996; Shofuda, K., et al., 1998）。例えば、動脈損傷は、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９の発現及び活性化を引き起こす。これは、ＳＭＣの移動の増加及び増殖に関連する（Zempo, N., et al., 1994; Bendeck, M. P., 1994）。その他の複数のＭＭＰ（ストロメライシン（ＭＭＰ−３）、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）及びＩＶ型コラゲナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９）を含む）も、ヒトアテローム性動脈硬化症で発現される（Henney, A., et al., 1991; Galis, Z. S., et al., 1994; Brown, D. L., et al.）。
【００１５】
内膜過形成は、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）の主要なメカニズムである。ステント留置後のＭＭＰ発現に関する研究により、動物モデルでは、ＭＭＰ−９の過剰発現及びＭＭＰ−２の活性化が示された（Feldman, L. J., et al., 2001）。人間の器官に培養された伏在静脈グラフトにおける内膜新生は、シンバスチン（研究新薬（investigational new drug：ＩＮＤ））により阻害され、ＭＭＰ−９の活性化の低下並びにＳＭＣの増殖及び移動の阻害にも関連していた（Porter, K. E., et al., 2002）。また、セリン・プロテアーゼ阻害剤であるＦＵＴ−１７５も、ラットでバルーン障害が生じた後の新生内膜形成を阻害した（Sawada, M., et al., 1999）。
【００１６】
多くのＭＭＰ基質及び阻害剤が同定された（Whittaker, M., et al., 1999）。ほとんどのＭＭＰ基質は、ＥＣＭの天然タンパクであり、開裂される特定のペプチド配列が同定された（Netzel-Amett, S., et al., JBC, 1991; Netzel-Arnett, S., Anal. Biochem., 1991; Niedzwiecki, L., et al, 1992）。
【００１７】
≪再狭窄による血栓症≫
血栓症、又は血液凝固は、血液中の因子の活性化、及び血小板が血管組織（通常、弁領域の周囲にある）に付着することによって始まる。反応カスケードにより、血小板による血液凝固を進めるためフィブリンメッシュを形成する。このような活性化及び反応は、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）の発現及び／又は進行、及び／又は再狭窄に関連する病理学的及び生化学的プロセスと同時に、又は連続して発生し得る。再狭窄に関連するプロセスがもたらす血栓の発生を予防又は抑制する従来の技術では、一般的に、ステント留置の直後から少なくとも数週間にわたって、抗凝血剤及び抗凝固剤が全身投与される。それにも関わらず、全ての場合において、血栓症の予防又は抑制が保障されているわけではない。再狭窄（特に、ステント内再狭窄）を予防又は治療するための方法を見つけることにより、再狭窄によって生じる又は引き起こされる血栓症の発生を予防又は抑制することができるかもしれない。明らかに、血栓症に関連する及び／又は引き起こされる塞栓症などの潜在的に厄介な副作用、現象、及び／又は状態を予防又は抑制するために、血栓症の発生を予防又は抑制することが非常に望まれている。
【００１８】
≪全身療法及び小線源療法による再狭窄の予防及び／又は治療≫
再狭窄（特に、ステント内再狭窄）の予防及び／又は治療のために使用されている従来の公知の治療技術は、ステント留置と組み合わせた又はステント留置の直後に行われる全身性の薬理療法を基にしている。しかしながら、２００３年にＢｈａｔｉａら（非特許文献１）は、「抗血小板薬、抗凝血剤、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンンシン変換酵素阻害剤、コレステロール降下薬、及び抗酸化剤などの全身性の投与薬剤を用いた実験は、これらの薬剤が、例外なく効果がないことを証明した」。「これらの薬剤は、以前に動物モデルで試験され、有益であることが分かった」。しかしながら、「人間では、抗再狭窄治療は成功しなかった」。また、「同様に、抗増殖剤であるシロリムスの経口投与は、何ら有益な効果を示さなかった。実際には、この治療を受けた患者の有害事象の発生率はさらに高まった」と述べた。
【００１９】
再狭窄（特に、ステント内再狭窄）を予防及び／又は治療するために使用されている他の従来の公知の治療技術は、冠動脈内放射線療法（小線源療法）に基づいている。血管形成及び／又はステント留置の一部として、又はその直後に行われる血管内部からの血管局部照射は、再狭窄の発生率を減少させるのに効果があることが判明した。従来、このような放射は、様々な医療機器及び技術（例えば、ガイドワイヤ、バルーン、仮留置型のワイヤ、又は永久留置型のステントを含む）によって、血管に局所的に送達された。医療機器は部分的に若しくは全体的に放射性物質で形成されている、又は被覆されている。放射線を大量に発生する物質を、迅速に体内に導入し、その後取り除くようにすることができる。或いは、比較的少量の放射線を発生し、かつ適切な短半減期をもつ物質が、一時的に導入される又は留置されるようにすることもできる（例えば、放射性ステント又は放射性物質被覆ステント）。
【００２０】
２００３年にＢｈａｔｉａら（非特許文献１）は、「最近の冠動脈内放射線療法の導入は、血管内膜過形成反応を軽減させるのに見込みのある方法として浮上した。小線源療法は、デノボ損傷で再狭窄の予防に効果がないにも関わらず、再発性再狭窄を減少させるのに効果があることが分かった。しかしながら、多数の研究及び長期間の追跡調査により、これらの治療法によってエッジ再狭窄及び遅発性血栓症などの憂慮すべき長期にわたる後遺症が発生することが示され、細胞傷害性のある手法による潜在的な毒性を問題提起した」と述べた。その他の好ましくない副作用（例えば、ステント周囲の治癒阻害及び癌リスクの増加）により、小線源療法は、現在、再狭窄の予防又は治療に対して最良の治療法ではないという結論に至った。長期的な成果を向上させるべく、放射線療法及びステントをベースにした小線源療法、ベータ線放射、及び小線源療法と併用する薬剤の使用の長期的な効果の理解を得るための研究が行われた（Cardiac. Consult., 2001）。
【００２１】
≪ベアステントのデザイン及び構造による再狭窄の予防又は極小化≫
「ステントのデザインが、血管造影による再狭窄及び臨床転帰に影響を与えることが一層明らかになっている」（McClean, D. R., et al., 2002）。そこでは、「したがって、ステントの特定の金属組成は、２つのことから再狭窄に影響を与えると思われる。１つは、冶金によって生じる機械的特性の制限が、多くのステントの形状に対して留置障害に関連する影響を与え得ることであり、もう１つは、金属の生体適合性が、ステントによる長期の治癒に影響し得ることである。ステントの形状、寸法（例えば、長さ及び厚さ）、及びステント表面の特性（例えば、微細粗さ）は、血栓症及び再狭窄の両方の発生率に大きく影響し得る。抗血小板療法を併用する前は、金属表面の面積が大きいほど、血栓が形成しやすいと思われていた。金属表面の面積の割合を減少し、かつ側枝にアクセスしやすくするため、より大きなセル又はオープンセルを有するステントが設計された」と述べられている。
【００２２】
また、そこでは、「拡張及びはね返りの低さを最適化するように設計されたステントの形状が、有意な臨床転帰のために必須である。動物モデルにより、ステントの形状及び厚さが、実験用の血管損傷及び新生内膜増殖に影響を与えることが示された。支柱の厚みは、再狭窄の重要なリスク要因であると思われるが、支柱の厚さなどの１つのパラメータを変えるには、他の設計特性、つまりステント全体のデザインを変更する必要がある。また、慢性炎症も、ステントの支柱（ステントと循環タンパクとの相互作用を増加し得る）の表面に加わる電気化学的な力によって発生し得る。全体として見ると、これらのデータは、様々な設計パラメータ（例えば、セルの形状、支柱の厚さ、跳ね返りの強さ、及び表面の特性）が、臨床転帰に大きく影響すること示している。新規のステントのデザインは、従来のステント設計の最良の特徴を合成し、さらに様々な用途のために、複数の薬剤を溶出しやすくするような特別な改良をするべきである」と示されている。
【００２３】
≪薬剤被覆ステント／薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）による再狭窄の予防及び／又は治療≫
従来の公知の全身性の薬理療法技術又は小線源療法技術、並びにベアステントのデザイン及び構造の物理的なパラメータをカスタマイズ及び／又は最適化するための技術によって、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）に対して十分に効果があり、一貫性があり、健全、かつ安全性のある解決策が得られなかったことにより、再狭窄を予防及び／又は治療するための代替技術の研究、開発、試験及び使用が継続して行われている。
【００２４】
再狭窄（特に、ステント内再狭窄）を予防、又は少なくとも減少させるための対策の中で最も新しい成果は、一般に、及び通常、薬剤被覆ステント又は薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）（薬剤治療ステントとも呼ばれる）として知られるステントである。薬剤被覆又は薬剤溶出ステントは、様々な定義が可能だが、一般に、薬物（少なくとも１つの生物活性又は薬理作用のある薬剤の形態の薬物であり、簡潔性及び一般概念のために、このような医薬品は通常、薬剤と呼ばれる）で被覆されたステントである医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態の医療機器である。薬剤が被覆されているのは、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）の発現及び／又は進行に関連する１つ又は複数のメカニズム及びプロセス（例えば、上述した炎症、肉芽形成、ＥＣＭ再形成）と干渉することで、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）の発現及び／又は進行の予防及び／又は抑制をするためである。
【００２５】
≪薬剤被覆／薬剤溶出ステントの構造用部品、機能、及び動作≫
現在、薬剤被覆又は薬剤溶出ステントのほとんどは、３つの主な構造用部品、及びそれらに関連する機能及び特徴を有する。それらは、（１）薬剤被覆の担体となり、それらを送達するベアステント、及びベアステントの型、特性、特徴、及び作用、（２）ベアステントを被覆し、薬物の担体となり、それらを送達する被覆、及びベアステントとの物理化学的な関係及び相互作用に関連する被覆の型、特性、特徴、及び作用、並びに（３）被覆によって送達される薬物、及び被覆及び近接した周囲の媒体（血管中の固形物及び液体）との物理化学的な関係及び相互作用に関連する型、特性、特徴、及び作用である。ベアステント上に独立した被覆をもたない薬剤被覆又は薬剤溶出ステントに関する教示があり、この場合、一般的に、疎水性相互作用及び／又は物理的吸着を伴うメカニズムにより、薬物はベアステントの表面の上に、直接、被覆、付着、又は吸収される。薬剤の有効性及び薬物動態学に関連する、薬剤被覆又は薬剤溶出ステントの全体的な機能は、薬物（少なくとも１つの薬剤）が、被覆を介して（もし存在する場合）、近接した周囲の媒体に溶出、送達、及び相互作用するメカニズムの型、特性、特徴、及び作用に依存する。
【００２６】
そのような型のベアステント上に独立した被覆を有する薬剤被覆又は薬剤溶出ステントは、薬剤が被覆を介して溶出し、近接した周囲の媒体に送達されるメカニズムに、現在、マトリックス化及び共役という２つの主要な型がある。マトリックス化は、主に、薬剤及びポリマー被覆（生体侵食性（生分解性）又は非生体侵食性（非生分解性））の物理的な混合を基にしているものである。この場合、薬剤は物理的に分散し、ポリマーマトリックス中に組み込まれ、制御可能にポリマーマトリックスから放出され、拡散によって周囲の媒体に送達される。共役は、主に、共有結合による薬剤のポリマー被覆への化学的な結合を基にしているものである。この場合、酵素によって表面侵食される生体内分解性（生分解性）ポリマーの生体内分解（生分解）により、薬剤が制御可能にポリマーマトリックスから放出される。
【００２７】
非特許文献１（Bhatia et al., 2003）に記載されているように、「薬剤溶出ステントは、１つ又は複数の生物活性薬剤を血流中に放出し、ステントに近接する組織の中又は周囲に沈着させる装置である。このような薬剤被覆ステントにより、場所を特定した薬剤の送達が可能である。場所を特定した薬剤の送達により、全身毒性が減少するため、所望の期間にわたって、有意に薬剤の局所的な濃度を達成し得る魅力的な治療方法である。このような方法の安全性及び有効性は、薬剤、ポリマー、及び動的な放出の微妙な組み合わせに大きく依存する。薬剤は、単にステントの表面に結合し、ポリマー材料内に組み込まれ、そこから放出される、又は担体に囲まれ、そこから放出され得る。担体は、ステント支柱が被覆される（支柱付着）又は支柱間に薬剤がかかる（支柱スパニング）ようにする」。
【００２８】
また、非特許文献２（Frake, P., et al., 2004）に記載されているように、薬剤溶出ステントは、「新生内膜形成を阻害するべく、放射線又は薬剤の全身投与の深刻な影響なしに薬剤を局所的に送達するように設計されている。これらの薬剤被覆又は薬剤溶出ステントは、様々な高分子製剤又は非高分子製剤に封じ込められた様々な薬剤が使用される。薬剤溶出ステントは、再狭窄を著しく減少させ、短期的には、バイパス移植などの外科的介入よりも、動脈の開通を維持することが判明した。このことは、副作用の発生率が低いこと及び低コストであることと併せて、薬剤溶出ステントが、冠動脈疾患（coronary artery disease：ＣＡＤ）の治療のための有望な選択肢となる。薬剤溶出ステントの実績は、現時点では、非常にすばらしいが、その長期にわたる有効性及び影響はまだ解明されていない」。
【００２９】
≪薬剤被覆／薬剤溶出ステントで使用可能なベアステントの種類≫
従来技術は、薬剤被覆／薬剤溶出ステントで使用可能な金属ベアステントの構成には、幅広い様々な種類があることを教示しており、それらは、ステント全体の支持構造体、骨組又は骨格の、及びそのセルの、多くの様々な幾何学的構造、形状、外形、及び寸法に従って、対応する様々な物理化学的及び機械的特性、特徴、及び作用を有している。薬剤被覆／溶出ステント型のベアステントは、通常、ステンレス鋼、及び／又は形状記憶合金（shape memory alloy：ＳＭＡ）の材料及び／又はその合金、及び／又はそれらの組み合わせから作成される材料から構成されている。ベアステントに使用し得る公知の形状記憶合金の材料及び合金の選択例は、Ｎｉ−Ｔｉ（ニチノール（登録商標））、Ｃｏ−Ｍｏ−Ｃｒ、Ｂｅ−Ｃｕ、Ｃｏ−Ｃｒ（エルジロイ（登録商標））、Ｃｏ−Ｃｒ、Ｃｏ−Ｗ、Ｎｉ−Ｔｉ−Ｖ、Ｐｔ−Ｉｒ、Ｃｕ−Ｚｎ−Ａｌ、Ｐｔ−Ｗ、Ｃｏ−Ｃｒ−Ｎｉ、Ｎｉ−Ｃｏ−Ｃｒ−Ｍｏである。ただし、これらの合金材料は、金属で被覆又はめっきされている場合がある（例えば、銀及び／又は金による被覆又はめっき）。
【００３０】
≪ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆／薬剤溶出ステントで使用可能なポリマーの種類≫
非特許文献２（Frake, P., 2004）に記載されているように、「ポリマーが塗布された構造体から薬剤を送達する基本的なメカニズムは、ポリマーに薬剤を封じ込めることを含むものであり、それから薬剤を外に放散させる、又は分解することで薬剤を直接放出する。ポリマーは、生分解性及び非生分解性のカテゴリーにさらに分けられる。生分解性ポリマーは、消化性又は表面侵食性にさらに分けられる。一般に、長期間の用途（例えばステント）には、生分解性のポリマーよりは、むしろ非生分解性ポリマーが使用される。これは、ポリマー被覆から剥がれる断片（特に消化性の侵食をされるポリマーにおいて）が、マクロファージ及びリンパ球に貪食されるためである。ポリマー断片の食作用により、マクロファージが活性化され、活性化されたマクロファージから炎症サイトカインが放出され、それにより、ある部位にリンパ球がさらに多く侵入し、その部位に炎症が発生する。インビトロにおいて期待された多くのポリマー系は、インビボの研究により、炎症応答を引き起こすことを示したので放棄された。より長期にわたる生体への適用（例えばステント）には、一般に、非生分解性又は生物学的安定性を有するポリマーが使用される。なぜなら、分解性ポリマーを使用すると生体不適合の発生の可能性があり、非生分解性ポリマーはより緩やかに薬剤を放出するからである。
【００３１】
≪薬剤被覆／薬剤溶出ステントで使用可能な薬物（薬剤）の種類≫
薬剤被覆／薬剤溶出ステントを介して、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）を予防及び／又は抑制するのに有用であると臨床的に証明された薬剤は、次の４つのカテゴリーに分類される。（１）抗腫瘍剤（抗炎症剤）、（２）免疫抑制（抗増殖）、（３）遊走阻止（ＥＣＭ調節剤）、及び（４）治療促進（内皮細胞再増殖）因子。抗血小板剤（抗凝血剤）のカテゴリーの薬剤は、再狭窄と共に、又はその結果として生じ得る血栓症の発現及び／又は進行を予防及び／又は抑制するために、薬剤被覆／薬剤溶出ステントに使用可能である。
【００３２】
≪ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆ステントの例≫
ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆（非溶出）ステントの例は、ＦＤＡに承認されたＨＥＰＡＣＯＡＴ（登録商標）薬剤被覆ステント（Cordis / Johnson & Johnson、米国特許第５，３３６，５１８号（特許文献１））である。これは、抗凝血剤ヘパリンに直接又はスペーサーを介して共有結合したポリマー被覆で被覆されている。この特定のポリマー被覆をベースとした薬剤被覆ステントは、ヘパリンが、溶出することなく、ポリマー被覆に化学的に固定（共有結合）した状態を維持し、ポリマー被覆の外面に沿って流れる血流がそれに接触するようにすることで機能する。
【００３３】
米国特許第５，３３６，５１８号（特許文献１）で開示されているように、医療機器（この場合、ステント）の金属表面は、表面にポリマー被覆を形成させるためにヘプタフルオロブチルメタクリル酸（heptafluorobutylmethacrylate：ＨＥＢＭＡ）モノマーの層で金属表面を被覆し、その上に反応基（カルボキシ及びヒドロキシ）を備えるために水蒸気プラズマでポリマー被覆を処理（高周波（ＲＦ）プラズマ蒸着を介して）し、ポリマー被覆に生物学的に活性な薬剤（この場合、ヘパリン）を共有結合させることによって生体適合性を有するようになる。ＨＦＢＭＡポリマー被覆は、濃度が約４．０〜８．０ｍｇ／ｍｌのヘパリンを含む水溶性ヘパリン溶液に約３０〜９０分間さらされる。或いは、スペーサー基が、活性化したＨＦＢＭＡ被覆に結合し、生物学的に活性な薬剤（ヘパリン）が、スペーサー基に結合し得る。明らかに、ＨＦＢＭＡ被覆は、強い圧縮及び拡張条件下（ステント留置の場合に起きる）でさえも、耐久性がある。このように形成された生体適合性を有する金属からなる医療機器（ステント）は、血管内に留置されると、金属表面の内皮形成を著しく妨害することなく、表面上の血栓形成を予防する、かつ平滑筋細胞増加の進行及び再狭窄も予防すると言われている。
【００３４】
米国特許第５，３３６，５１８号（特許文献１）で開示されている発明の目的は、生体適合性を有する金属表面と、そこに化学的に固定された（共有結合で）抗血栓薬（例えばヘパリン）とを有し、前記抗血栓薬は、屈曲及び流体との相互作用に耐え、それにより、活性寿命の期間にわたって固定された状態を維持し、湿潤環境（血管内にあるときなど）にあるときだけ、わずかに浸出する医療機器（例えばステント）を提供することである。したがって、ヘパリンが溶出することなく、ＨＦＢＭＡポリマー被覆に化学的に固定した状態を維持することで、ＨＥＰＡＣＯＡＴ（登録商標）薬剤被覆ステントは適切に機能する。
【００３５】
臨床研究の再調査により、いくつかの場合に、ＨＥＰＡＣＯＡＴ（登録商標）薬剤被覆ステントが、再狭窄に関連するプロセスがもたらす血栓症の発生を有意に予防又は抑制したことが判明した。一方、他の場合では、ステント血栓症の発生率は、被覆の無いベアステントが使用されたときと同じであった。しかし、どの場合も、ＨＥＰＡＣＯＡＴ（登録商標）薬剤被覆ステントが、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）を予防又は治療をするのに適切なものであると決定的に証明されることはなかった。
【００３６】
ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆（非溶出）ステントの他の例は、Kutryk, M.J.B.らにより、米国特許公開第２００３／０２２９３９３Ａ１号（特許文献２）に開示されている。そこで開示されているように、例えばステントの形態の医療機器は、生体適合性のあるポリマーマトリックス被覆で被覆されている。前記被覆には、タンパク層が、直接又はスペーサーを介して共有結合している。血流がポリマー被覆の外面に沿って流れ、タンパク層の構成要素と接触しても、タンパク層の構成要素は、生体適合性のあるポリマーマトリックス被覆に化学的に固定した状態（共有結合）を維持し、そこから溶出することはない。生体適合性のあるポリマーマトリックス被覆は、合成材料（例えば、ポリウレタン、セグメント化されたポリウレタン−尿素／ヘパリン、ポリＬラクト酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、酢酸ポリビニル、デキストラン、又はゼラチン）、天然素材（例えば、コラーゲン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、又は非晶質炭素）、又は炭素原子数が約２０〜１５０のフラーレンであり得る。タンパク層は、好ましくは、次の２種類のタンパク質から構成されている。（１）ステントの表面上に内皮細胞を固定し、その付着を促進するために前駆細胞表面上の抗原を認識し、その抗原と結合する、及び／又はその抗原と相互作用する１つ又は複数の抗体。（２）内皮細胞の増殖及び分化を促進する1つ又は複数の成長因子。主な目的は、ステントを留置した際に、ステントの表面に付着する細胞を、ステントの内腔面で、成熟した、融合性のある、機能的な内皮層に変化させることである。ステント上に内皮細胞の融合層が存在することにより、留置部位で、内膜過形成、再狭窄、及び／又は血栓の発生が減少する。
【００３７】
≪ポリマー被覆をベースとした薬剤溶出ステントの例≫
ＦＤＡが承認したポリマー被覆をベースとした薬剤ステントの例は、ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）シロリムス溶出ステント（Cordis / Johnson & Johnson、米国特許第６，５８５，７６４号（特許文献３）及び第６，２７３，９１３号（特許文献４））及びＴＡＸＵＳ（登録商標）パクリタキセル溶出ステント系（Boston Scientific、米国特許第６，３４４，０２８号（特許文献５）、第６，１９７，０５１号（特許文献６）及び第６，１７９，８１７号（特許文献７））の２つである。これらのステントでは、細胞毒性薬がマトリックス化され、ステント表面上の非分解性ポリマー中に埋め込まれ、近接した周囲の媒体（血管中の固形物及び液体）に拡散することでポリマーマトリックスから制御可能に放出される（溶出する）。ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）及びＴＡＸＵＳ（登録商標）薬剤溶出ステントは、非常に少ない量の薬剤（動脈壁で一時的に細胞を不活性化させ、ステントで繁殖及び過剰に増殖するのを予防する）を含んでいる（一般的に、ステントの表面積１ｍｍ２当たりマイクログラム（μｇ）のオーダーの薬剤）。ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）では、抗臓器拒絶反応（免疫抑制剤）薬剤シロリムス（ラパマイシン）が使用される。ＴＡＸＵＳ（登録商標）では、抗癌（化学療法）薬剤パクリタキセルが使用される。臨床試験及び研究で、ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）及びＴＡＸＵＳ（登録商標）薬剤溶出ステントは、再狭窄を有意に減少した。
【００３８】
ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）ステントは、レーザーカット３１６Ｌステンレス鋼から作られたフレーム上に３つの層のポリマーを有する。この金属ステントは、電解研磨され、パリレンＣの下塗り層で被覆される。ポリエチレン−酢酸ビニル共重合体（ＰＥＶＡ）及びポリ−ｎ−ブチルメタクリレ−ト（ＰＢＭＡ）の混合物は、ＴＨＦ（有機分子の溶解に適した溶媒）に溶解される。この共重合体のＰＢＭＡ対ＰＥＶＡの比率は、ＰＥＶＡが約６７％、ＰＢＭＡが約３３％である。次にシロリムスは、ＴＨＦ／ポリマー混合物に溶解され、その混合物は、パリレンＣで被覆されたステントに加えられる。ＰＥＶＡ及びＰＢＭＡの他の混合物は、シロリムスなしで、ＴＨＦに溶解され、細いノズルでスプレーすることでステントに加えられる。この外側被覆は、ポリマー表面上の薬剤が、水又は他の溶媒への浸水後に急速に放出されることで起こるいわゆるバースト効果を予防する。このステップでは、少量のシロリムスはＴＨＦに溶解し、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ外層で沈澱する（わずかだが、顕著なバースト効果を引き起こす）ので、最終層に移動する。３層の被覆は全て、ステンレス鋼ステントの内腔側と管外側に加えられる。最終的に、ステントは、送達を行うカテーテルに取り付けられ、滅菌及び包装される。
【００３９】
シロリムスは、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ重合層を介して拡散することにより、ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）ステントから放出される。このメカニズムは、拡散に関するフィックの法則により説明でき、ポリマーマトリックスの内側及び外側の薬剤の濃度に依存する。ポリマーマトリックスの内側及び外側の薬剤濃度の差が大きいほど、薬剤の放出は速くなる。上述したように、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡの外層は、ステント留置後のバースト効果を最小化する。また、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡの外層は、シロリムスの拡散速度を低下させ、それにより、薬剤を長期にわたって緩やかに放出されるようにする。薬剤の濃度は、一次消失速度で減少する。全薬剤の約５０％は、留置してから１０日以内に無くなる。薬剤の９０％は、留置の数日後にステントから放出され、留置の約９０日後に完全に取り除かれる。薬剤濃度のピークは、留置の約４時間後に起きる。この放出特性により、ステント留置の直後に十分な量の薬剤が放出され、全身投与の副作用なしに、新生内膜過形成を予防するようにする。
【００４０】
ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）薬剤ステントに関して、非特許文献１（Bhatia et al., 2003）には、「腫瘍細胞の成長及び両性組織の増殖（内膜過形成を特徴づける）から生じる再狭窄の治療において、免疫抑制剤の使用は潜在的に有用である。シロリムスは、強力な免疫抑制性及び抗有糸分裂活性を有する天然大環状ラクトンであり、１９９９年に腎移植における抗拒絶反応薬剤として承認された。ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）によって生成される天然発酵産物であるラパマイシン（シロリムス）の細胞活動は、ＦＫ５０６結合タンパクに結合することで媒介される。ラパマイシンが、そのターゲットとして知られるキナーゼを阻害することにより、Ｇ１／Ｓ移行期で細胞周期の進行が阻止され、平滑筋細胞の増殖が制限される。ラパマイシンが抗増殖、抗移動活性を有するという発見は、ラパマイシンが経皮介入後の動脈再狭窄を制御するのに有用であることを意味する」と記載されている。
【００４１】
ＴＡＸＵＳ（登録商標）ステントは、３１６Ｌステンレス鋼から構成され、トランスルート（Translute、登録商標）ポリマー（ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン））で被覆される。このポリマーは、ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）ステントに使用されるＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ共重合体と同様に機能する。また、このポリマーは、血管にも非常に適合している。これは、長期にわたって留置するように設計されるシステムでは非常に重要である。パクリタキセル放出の薬物動態は、ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）ステントのそれとはわずかに異なる。最初の４８時間にバースト放出され、その後の１０日間にわたり持続的に放出され、３０日を過ぎるとさらに放出されることはない。
【００４２】
ＴＡＸＵＳ（登録商標）薬剤放出ステントに関しては、抗新生物薬系化合物のパクリタキセルもまた、細胞周期を抑制するが、シロリムスとは異なるメカニズムで作用する。パクリタキセルは、分裂している細胞の微小管に結合し、微小管を組み立てるようにすることで、細胞の有糸分裂を予防する。非特許文献１（Bhatia et al., 2003）では、「タキサン（例えば、パクリタキセル）は、癌の化学治療で使用される強力な抗増殖剤である。パクリタキセルは、特にチューブリンのベータサブユニットに可逆的に結合することで、チューブリンのアルファ及びベータサブユニットの重合を促進し、それにより、微小管を安定化させる。また、パクリタキセルで被覆されたステントは、安全であり、ステントが留置されている領域の新生内膜増殖、及び臨床的に有意なステント内又はエッジ再狭窄の発生を減少させる。」と記載されている。
【００４３】
疎水型のポリマー被覆をベースとした薬剤溶出ステントの２つの例は、Ｗｏｎらによる米国特許第６，７１６，４４５号（特許文献８）、及びＢｙｕｎらによる米国特許第６，７０２，８５０号（特許文献９）で教示されている。米国特許第６，７１６，４４５号（特許文献１０）に記載の薬剤溶出ステントでは、ヒドロゲルが、薬剤を被覆する疎水性マクロマとして使用されている。米国特許第６，７０２，８５０号（特許文献９）に記載の薬剤溶出ステントでは、ヘパリンで被覆された疎水性ポリマーが、構造体の外層として使用されている。これは、薬剤及びステント自身の抗再狭窄特性に加え、血栓症の予防を目的としている。
【００４４】
≪ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆／薬剤溶出ステントの制限≫
一般に、ポリマー被覆は薬剤被覆又は薬剤溶出ステントの不可欠な構成要素であるため、ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントは、本質的に制限のあるものである。ポリマー被覆は、ベアステントと、薬物（薬剤）、並びに近接した周囲の媒体（血管中の固形物及び液体）との間の一時的な（時間）依存性の媒介として機能する。ベアステント、薬物、及び近接した周囲の媒体とのポリマー被覆の、時間に応じた物理化学的関係及び相互作用に関して、ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントの安全で効果的な構造及び機能は、ポリマー被覆の物理化学的な型、特性、性質、及び作用に直接関連している。したがって、ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントの安全で効果的なデザイン、構造、留置、及び使用を提供するため、ポリマー被覆に直接関連する比較的多くの時間依存性のパラメータ及び因子を、十分に分析、試験、及び理解する必要がある。
【００４５】
ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントのポリマー被覆は、特に、ステント留置後の患者の安全性に関して著しく制限されるものである。上記のように、分解性ポリマーを使用すると生体不適合の発生の可能性があり、非生分解性ポリマーはより緩やかに薬剤を放出するため、一般に、非生分解性又は生物学的安定性を有するポリマーがステントに使用される。しかしながら、ポリマーをベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントで使用されている、いわゆる非生分解性又は生物学的安定性のポリマーも、体内に存在する限り、時間と共に、侵食、分解、及び／又は腐食する。これは、例えば、ヒトマクロファージ又は活性酵素反応による酸化分解のために起こる。ポリマー被覆及び／又は侵食、分解、及び／又は腐食によるその生産物が、様々な望ましくない副作用及び現象（例えば、軽度の慢性炎症、不完全な内皮形成の原因である創傷治癒反応の乏しさ、及び／又は内出血（ステント内再狭窄及び／又は血栓症を引き起こす））が生じる。
ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントのポリマー被覆（分解型又は非分解型）に関連する他の特筆すべき安全性に関する制限は、ポリマー被覆が危険量の不純物及び／又は汚染物質を含む可能性があるということである。このような不純物及び／又は汚染物質は、ポリマー被覆により体内に導入される、及び／又は侵食、分解、及び／又は腐食によるその生産物により体中にさらに分散する。
【００４６】
ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントのポリマー被覆（分解型又は非分解型）に関連する潜在的な機能に関する制限は、ポリマー被覆及び／又は侵食、分解、及び／又は腐食によるその生産物が、マトリックス化又は共役化した薬剤が物理的及び／又は化学的に変化又は損傷し得るということである。その場合、薬剤の効果が低減し、未知の望ましくない副作用、現象、及び／又は状態が生じ得る。
【００４７】
従来、ポリマー被覆をベースとした薬剤被覆又は薬剤溶出ステントのポリマー被覆で、それ自身、及びその侵食、分解、及び／又は腐食による生産物が、体内で長期間にわたって十分に無害であり、望ましくない様々な副作用、現象、及び／又は状態（ステント内再狭窄及び／又は血栓症を引き起こす）を引き起こさない、又は潜在的に引き起こさないような理想的に構成された機能的なポリマー被覆はまだ同定されていない。
【００４８】
≪ポリマーを使用しない薬剤被覆／薬剤溶出ステント及びその制限≫
薬剤自身がポリマーでない限り、金属ベアステントを薬剤の溶液に浸す、又はベアステントの内腔及び／又は外側表面に薬剤の溶液を塗布する（疎水相互作用及び／又は物理吸収などのメカニズムで、薬剤自身がステントの表面に直接被覆又は付着する、或いはステント表面に吸収されるようにする）ことで、ポリマーを使用しない薬剤被覆又は薬剤溶出ステントを作成することができる。薬剤の効果及び動態に関して、そのようなポリマーを使用しない薬剤被覆／薬剤溶出ステントの全体的な機能性は、薬剤被覆の種類、特性、性質、及び作用に直接依存する（薬剤とベアステントとの物理化学的関係及び相互作用、及び薬物（少なくとも１つの薬剤）が近接した周囲の媒体（血管中の固形物及び液体）と相互作用（妥当な場合、溶解し、前記媒体に送達）するメカニズムの種類、特性、性質、及び作用に関して）。
【００４９】
最近、ポリマーを使用しないパクリタキセル薬剤溶出ステント（V-Flex Plus（登録商標）coronary stent、Cook社）が、ステント内再狭窄の抑制に関する安全性及び有効性がヨーロッパで評価された（非特許文献３）。パクリタキセルの投与量を次第に増加させ（０．２、０．７、１．４、及び２．７μｇ／ｍｍ２ステント表面積）、デノボ損傷のすぐ近くに移植されるステントに直接投与した。パクリタキセルの投与は、ステントの外側表面をパクリタキセルのエタノール溶液に浸す又は沈め、溶媒を蒸発させる（それにより、金属表面に付着する十分な量のパクリタキセルが得られる）ことで行われる。ベアステントのみを使用する治療に比べ、投与密度が２．７μｇ／ｍｍ２のパクリタキセル溶出ステントは、短期又は中期的な副作用なしにステント内再狭窄の血管造影による指示が減少した。
【００５０】
このようなポリマーを使用しない薬剤被覆又は薬剤溶出ステントの潜在的に有意な制限は、薬剤がステント表面を物理的に被覆、付着、又は吸収されている（化学的に吸収されている、又は付着しているのではなく、共有結合している）ことである。金属表面上に化学吸着されている化学物質（薬剤など）の層又は被覆と比較して、金属表面上に物理吸着されている薬剤の層又は被覆は、通常、時間の経過にしたがって脆弱になりやすく、その特性、性質、及び作用は、環境条件及び外部効果の変化にしたがって変わりやすい。したがって、物理吸着されている層又は被覆は、予測可能で、一貫性のある有効な形で機能するとは考えられない。
【００５１】
≪配位子、キレート剤、配位化合物、錯体及び配位化学≫
本明細書では、化学分野、その下位分野、及びそれに関連する分野で公知、かつ使用されている「配位子」という用語は、従来技術の理論、原則、慣例、及び応用と一致して、金属イオンと錯体を形成する（配位する）ことができる配位基を少なくとも１つ有する化学種（分子、化合物）を意味する。配位子は、負電荷（アニオン性）、ゼロ電荷（中性）、正電荷（カチオン性）を有する。配位子という用語は、「錯化剤」と同等及び同義に使用される。本明細書では、意味、理解、及び使用において、明瞭さ及び一貫性を保つために、指摘しない限り、「錯化剤」という用語の代わりに、「配位子」という用語を使用する。
【００５２】
配位子の定義に基づいて、「キレート剤」は、特に１つ以上の配位基を有する配位子（錯化剤）を意味する。２つの配位基を有する配位子は、一般的に、２座（２ティース）又は２官能基配位子と呼ばれる。３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの配位基を有する配位子は、一般的に、それぞれ、３座（３ティース）又は３官能基配位子、４座（４ティース）又は４官能基配位子、５座（５ティース）又は５官能基配位子、６座（６ティース）又は６官能基配位子、７座（７ティース）又は７官能基配位子、８座（８ティース）又は８官能基配位子と呼ばれる。これら及びさらに多くの配位基を有する多座又は多官能基配位子は、キレート剤、キレート基、又はキレート薬剤と呼ばれる。
【００５３】
また、従来技術では、キレート剤、キレート基、又はキレート薬剤は、錯化剤として知られており、それと同等に使用される（言及されている錯化剤が、１つ以上の配位基を有することを暗に又は明確に示しながら）。本明細書では、上記の配位子の使用と同様に、意味、理解、及び使用において、明瞭さ及び一貫性を保つために、指摘されない限り、「錯化剤」という用語の代わりにキレート剤又はキレート基という用語を使用している。
【００５４】
多くの分野で様々な用途に使用され、かつ本発明を実施するのに適切な、多座若しくは多官能基配位子（錯化剤）、又はキレート剤の選択された例は、２つの配位基を有するエチレンジアミン（ｅｎ）、２つの配位基を有するプロピレンジアミン（ｐｎ）、３つの配位基を有するジエチレントリアミン（ｄｉｅｎ）、４つの配位基を有するトリエチレンテトラアミン（ｔｒｉｅｎ）、２つの配位基を有するシュウ酸と４つの配位基を有する８−ヒドロキシキノレートとを含む６つの配位基を有するエチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）である。多座若しくは多官能基性の配位子（錯化剤）又はキレート剤は、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質のような、より複雑な分子となり得る。
【００５５】
多座又は多官能基性の配位子（錯化剤）又はキレート剤と、金属イオンとの化学反応により、特定の種類の化学的な錯体が生じる。この化学的な錯体は、様々な同義的な名前又は用語で知られているが、特に、金属錯体、金属イオン錯体、配位化合物、配位錯体、キレート錯体、キレート環、又は省略する目的でキレート（出来上がる化学的な錯体の構造が、一般的に、キレート（爪のような）環の形をしているので）として知られている。中心の金属イオン（又は原子）及び配位化合物におけるキレート剤又はキレートの各配位基の間に形成される化学結合の種類は、「配位共有結合」である。「通常の」共有結合とは異なり、「配位」共有結合を形成する際には、両方の結合する電子は、配位基により供給され、金属イオンが電子対を共有するので、配位共有結合は、極性結合としても知られている。省略並びに理論的及び実用的な目的のために、配位化合物又はキレートにおけるこのような配位共有結合若しくは極性結合は、一般的に共有結合と呼ばれる。
【００５６】
配位化合物又はキレートの形成に関わるキレート剤は、負電荷（アニオン性）、ゼロ電荷（中性）、又は正電荷（カチオン性）を有する。これらの電荷の中で、負電荷が最も一般的であり、ゼロ電荷はあまり一般的ではなく、正電荷の可能性は極めて稀である。配位化合物又はキレートは、中心の金属イオン（又は原子）が、正の数、ゼロ、又は負の数の酸化状態を有する。正の数の酸化状態が最も一般的であり、ゼロの酸化状態はあまり一般的ではなく、負の数の酸化状態の可能性は極めて稀である。
【００５７】
１つ又は複数の多座又は多官能基性の配位子又はキレート剤（各キレート剤は、少なくとも２つの配位基を有する）は、１つの金属イオンと結合（錯体形成）し、配位化合物又はキレートを形成する。配位化合物又はキレート（例えば、１つ又は複数のキレート剤及び１つの金属イオンの間で形成されるキレートなど）は、合計してゼロ（中性）、正、又は負の正味電荷を有する。通常、１つのキレート剤が１つ以上の金属イオンと結合（錯体形成）するよりは、むしろ、１つ又は複数のキレート剤が１つの金属イオンと結合（錯体形成）し、配位化合物又はキレートを形成する。
【００５８】
各配位金属イオン（又は原子）には、１つ又は複数のキレート剤の配位基が一定数存在する。このキレート剤は、金属イオンによって、最終的に形成された配位化合物又はキレートの配位圏内に収容される。したがって、金属イオン又は原子の配位数は、金属イオン又は原子と、１つ又は複数のキレート剤の電子供与体又は電子受容体配位基とが形成する（配位共有）結合の数を意味する。金属イオン及び１つ又は複数のキレート剤の間の配位（１つ又は複数のキレート剤の配位基と複数の配位共有結合の形成を伴い、それにより、配位化合物又はキレート剤を形成する）に関して、金属イオン又は原子の配位数は、一般的に６又は４である。金属イオン又は原子の配位数は、これらよりも少ない又は多い場合もあり、例えば、３及び８であり得る。例えば、結果として生じる（キレートされていない）配位化合物の個々の配位を有する複数の配位共有結合の形成に関与する、金属イオン又は原子と複数の個々の（キレートされていない）単座（１ティース）配位子（錯化剤）との間の配位に関しては、金属イオン又は原子の配位数は２乃至１２の範囲であることが知られている。最も一般的な配位数は、順に、６、４及び８である。
【００５９】
少なくとも１つのキレート剤及び金属イオンの間に形成される配位化合物又はキレートでは、キレート化（錯体化）された各キレート分子及び金属イオンの間に形成される少なくとも２つの配位共有結合に加え、所定のキレート分子は、電子配置又は親和性によって、他の化学物質種（非荷電又は荷電原子又は分子）と結合、又は少なくとも結合様（親和性）相互作用するようにすることができる。金属キレート（錯体）されたキレート分子及び化学物質種の間の結合、又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、様々な種類のものがある。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせであり得る。結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水型、疎水型、又はそれらの組み合わせであり得る。
【００６０】
従来のキレート型の化学構造の例は、米国特許第４，５６９，７９４号（Smith et al.）（特許文献１１）に記載されており、そこには、生物学的活性のあるポリペプチド又はタンパクを、それらの前駆体の形態で、前駆体及び／又は不純物を含む混合物から分離する方法が開示されている。この方法は、固定化した金属イオンを含む樹脂に前駆体を接触させるステップ（尚、前記前駆体は、樹脂内で金属イオンに結合（キレート化、錯化）された固定化した金属イオンキレート化ペプチドに直接又は間接的に共有結合した生物学的活性のあるポリペプチド又はタンパクからなるハイブリッドタンパクである）と、樹脂から（ハイブリッドタンパク）前駆体を溶出させるステップ（尚、この溶出は、特に、（ハイブリッドタンパク）前駆体の化学又は酵素処理を用いて行われる）とを含むものである。前駆体の例も記載されている。
【００６１】
米国特許第４，５６９，７９４号（特許文献１１）に開示されているように、ポリペプチド及びタンパクは、天然又は合成ポリペプチド又はタンパクであってもよい。合成ポリペプチド又はタンパクは、従来の溶液相、固体相、又は組み換えＤＮＡの方法で作成することができる。好ましいポリペプチド及びタンパクは、組み換えＤＮＡ方法で作成されたものである。（ハイブリッドタンパク）前駆体化合物は、生物学的活性のあるポリペプチド又はタンパク、及び（配位）共有結合で金属イオンに直接又は間接的に結合された固定化した金属イオンキレート化ペプチドの、２つの構成要素から構成される。固定化した金属イオンキレート化ペプチドは、固定化した金属の２価金属イオン（例えば、ニッケル、銅、及びコバルト）をキレートするアミノ酸配列であることが特許明細書に定義されている。
【００６２】
また、その特許明細書では、金属イオンキレート化ペプチドの必要不可欠な性質は、（１）固定化した金属イオンをキレートすることと、（２）生物学的活性のあるポリペプチド又はタンパクに結合しても、そのキレート能力が維持されることである。多くのペプチドは、イオン及びペプチドの両方が外的制限を受けていない条件下で、金属イオンをキレートする。しかしながら、金属イオンが固定化されると、ペプチドのキレート能力は制限される。また、キレート活性を示すペプチドが他の化学物質（すなわち、ポリペプチド又はタンパクなどの活性生物製剤部分）に結合しているとき、キレート化の可能性は低下し得る。したがって、前駆体の組成物に含まれるキレート化ペプチドは、前述の両方の特性を必要とする。
【００６３】
適切な好ましい固定化した金属イオンキレート化ペプチドは、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、ヒスチジン、及びシステイン）を有するものである。固定化した金属イオンキレート化ペプチドの最適な長さは、多くの場合、固定化した金属イオンの占有されていない配位部位の数に依存する。例えば、イミノ２酢酸は３座であり得る。したがって、特定の金属では、最大で３つの配位部位での金属イオンのキレート化（錯化）が可能である。したがって、選択されるジペプチドは、金属イオンとのキレート化（錯化）のために少なくとも３つの潜在的なドナー原子を供給することで、非常に有効な３座配位子となる。通常、キレート化ペプチドは、少なくとも２つ及び最大で５つのアミノ酸を含む。特定のヒスチジン含有の固定化した金属イオンキレート化ペプチドの例は、Ｈｉｓ−Ｘの式で表されるものである。ただし、Ｘは、−Ｇｌｙ、−Ｈｉｓ、−Ｔｙｒ、−Ｇｌｙ、−Ｔｒｐ、−Ｖａｌ、−Ｌｅｕ、−Ｓｅｒ、−Ｌｙｓ、−Ｐｈｅ、−Ｍｅｔ、−Ａｌａ、−Ｇｌｕ、−ｌｉｅ、−Ｔｈｒ、−Ａｓｐ、−Ａｓｎ、−Ｇｌｎ、−Ａｒｇ、−Ｃｙｓ、及び−Ｐｒｏである。
【００６４】
特定の場合に用いられる固定化した金属イオンキレート化ペプチドの種類は、もちろん、様々な要因に依存する。その１つは、金属イオンの同一性である。例えば、Ｎｉ（ＩＩ）金属イオンとキレートするヒスチジン含有の固定化した金属イオンキレート化ペプチドは、一般的に、Ｃｕ（ＩＩ）金属イオンとキレートするものとは異なる。
【００６５】
適切に設計され、生成された（ハイブリッドタンパク）前駆体（例えば、ＤＮＡ組み換え方法によって）は、内因性タンパク質及び所望の生成物の接合点に開裂部位を有する。この開裂部位により、ハイブリッドタンパク生成物の化学又は酵素処理で必要な成熟した生成物を作成することができる。非常に有用な選択的な開裂部位に対応するＤＮＡ配列は、Ｃ末端で化学的又は酵素的に開裂されるアミノ酸又はアミノ配列をコード化したものである。
【００６６】
タンパクを開裂するのに有用な化学薬剤の例は、臭化シアン、２−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−３−ブロモ−３’−メチルインドリニウム（ＢＮＰＳ−スカトール）、ヒドロキシルアミンなどがある。臭化シアンは、メチオニン残基のＣ末端でタンパク質を開裂する。したがって、選択的な開裂部位は、メチオニン残基そのものである。ヒドロキシルアミンは、「−Ａｓｎ−Ｚ−」部分（Ｚは、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、又はＡｌａ）のＣ末端で開裂する。ＢＮＰＳ−スカトールは、トリプトファン残基のＣ末端で開裂する。タンパクの開裂に有用な酵素の例は、トリプシン、パパイン、ペプシン、プラスミン、トロンビン、エントロキナーゼなどである。それぞれの酵素は、それを認識する特定のアミノ酸配列において開裂に作用する。例えば、エンテロキナーゼは、アミノ酸配列「−（Ａｓｐ）ｎ−Ｌｙｓ−」（ｎは２〜４の整数）を認識する。
【００６７】
≪ステント技術における、キレート剤、配位化合物、錯体、及び配位化学≫
ステント技術にキレート剤、配位化合物、錯体、及び配位化学を適用する様々な従来技術が教示されている。以下に、キレート剤−医療機器型の構成に関する各従来技術の教示において、キレート剤又は化学物質を含むキレート剤（錯化剤、カップリング剤、結合剤）が、医療機器の金属表面に、直接若しくは間接的に吸収、付着、カップリング、結合、又は接着し得ることを簡潔明瞭に説明する。しかしながら、吸収、付着、カップリング、結合、又は接着は、キレート剤（錯化剤）の配位基と金属表面の金属イオンとの間の配位共有結合及びそれによるキレート化を介して行われるわけではない。唯一可能な複数の配位共有結合構造及びそれによるキレート化は、キレート剤（錯化剤）の配位基及び化学物質の金属イオン（医療機器の金属表面以外、かつそれとは分離している）の間に生じる。従来技術では、医療機器の金属表面の金属イオンに、配位共有結合、及びそれによるキレート化を介して結合したキレート剤（錯化剤）の配位基に関して、明確に又は暗に説明又は提案されることは全くなかった。
【００６８】
また、従来技術では、医療機器の金属表面の金属原子及びキレート剤の配位基（錯化剤）の間の配位（錯化）又はキレート化を可能にするため、医療機器の金属表面を事前に処理又は活性化する方法（例えば、酸化又は還元で）（配位共有結合、及びそれによるキレート化を介した配位化合物を作成するために必要な金属イオン（一般的には、カチオンだが、アニオンも可能）を作成するのに必要な手段）は、明確に若しくは暗に説明又は提案されていない。
【００６９】
従来技術は、例えば、放射性被覆ステントの設計、作成、及び留置に関して、冠動脈内放射治療（小線源療法）の分野で教示されている。この分野におけるこの従来技術は、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）の予防及び／又は治療を試みるための、及び／又は血栓症の予防又は抑制を試みるための治療方法として公知かつ使用されていた。
【００７０】
そのような従来技術の教示の最初の例は、Ｅｕｒｙの米国特許第５，８７１，４３６号（特許文献１２）で、埋め込み型の医療機器（例えば拡張型ステント）及びその作成方法が開示されている。この医療機器は、例えば、血管などの患者の体内の局所部位を所定量の放射線にさらすために使用されていた。前記埋め込み型の医療機器は、医療用構成部品のむき出しの部分、及びその上に付着した基材層又は被覆を含むものである。前記基材層又は被覆の上には、スペーサー層又は被覆が随意的に結合し、その上には、特定の（金属の）ラジオアイソトープに対する結合親和性（キレート化を介して）を基に選択されたキレート剤が被覆されている。
【００７１】
次に加えられるキレート剤のために適切な土台を作成するため、最初に、基材層及び随意的なスペーサー層が被覆の形態で医療用構成部品のむき出しの部分に加えられる。キレート剤は、特定のラジオアイソトープ（例えば、Ｉｒ９２）に対する結合親和性、及びそれによる配位共有結合及び錯化を基に選択される。このような構造では、キレート剤の全てが医療用構成部品のむき出しの部分（すなわち、ステント）に錯化又はキレートするわけではないことを留意されたい。
【００７２】
留置を行う直前、キレート剤を被覆した医療用構成部品は、ラジオアイソトープの溶液に浸される。これにより、この事前に選択された量のラジオアイソトープが、キレート剤に吸収され、（配位）共有結合（錯化、キレート化）し、キレート剤及びラジオアイソトープの間に配位化合物又は錯体が形成される。キレート剤−アイソトープの組み合わせは、配合（loading）が定量的であり、かつ放射性物質が、留置されたステントから放出されないように選択される。この方法により、キレート剤被覆ステントに関する保存期間の懸念、及び配合前にキレート剤被覆ステントに特別な処理を行う必要性を除去することができる。留置可能なキレート剤を被覆した医療用構成部品は、事前に選択された量の放射性物質を吸収し、それと十分に強い（配位共有）結合（錯体、キレート）を形成するように作成され、体液との接触によるこの放射性物質の損失を最小限に抑えるようにする。
【００７３】
基材は、ベアステントの表面、並びにそこに加えられるスペーサー又はキレート材と強く結合するように選択される。基層は、金又は求核試薬若しくは潜在的な求核試薬を含む任意の有機被覆を含み得る。これらの部位は、エステル、ケトン又はニトリルに結合した脂肪族又はベンジル基のα炭素であり得る。或いは、アルコール、アミン、ウレアーゼ、又はチオールであり得る。基層には、ポリウレタン、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ほとんどのヒドロゲル及びポリアクリレートが含まれ得る。
【００７４】
スペーサーは、下部の基層並びにキレート剤と強く結合するように選択される。このスペーサーにより、キレート剤はある程度可動となる、及び／又は活性部位が増加する。スペーサー層は、好ましくは、求核置換反応で基層に付着される（この反応による統制度による）。或いは、ラジカルグラフト方法が使用され得る。スペーサー材の例として、α，ω−メルカプトアルキルアミン、ジイソシアネート、２塩基酸クロライド、ジアルキルアミン、α，ω−ヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルカン（ＰＥＯ）、及びジメルカプトアルカンがある。
【００７５】
キレート剤は、下部の層（すなわち、スペーサー又は基材）と（非配位）共有結合し、ラジオアイソトープ（医療用構成部品とではなく）との高い結合親和性（配位共有結合（錯化、キレート化）を介して）を有するように選択される。このような組み合わせの被覆は、強く付着しているため、通常ステントに行われる殺菌処理に全く影響されず、ステントの保存期間に全く影響しない。キレート剤の機能を有するものとしては、酢酸（モノカルボン酸）、アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン、クエン酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）及びピリジン−２，６−ジカルボン酸がある。
【００７６】
従来技術の教示の第２の例として、米国特許第６，７０９，６９３号（Dinkelborg et al.）（特許文献１３）では、患者の血管内で放射線を発するために使用される放射性ステント、及びその製造方法が開示されている。この放射性ステントでは、ベアステント上に付着剤が被覆されている。この付着剤は、それ自身が錯化（キレート剤）の形態である剤、又はその構造内に錯化剤（キレート剤）を含んでいる。この錯化剤（キレート剤）は、金属の放射性アイソトープと（独占的に）錯化又はキレートしている。錯化剤（キレート剤）は、ベアステントとは全く錯化又はキレート化していない。付着剤は、錯化ペプチド若しくは活性化されることで放射性金属と錯化することができるペプチド、又は錯化脂肪若しくは活性化されることで放射性金属と錯化することができる脂肪、又は放射性金属と錯化することができるチオール基含有錯化剤（キレート剤）に被覆された金である。各実施形態では、付着剤又は錯化剤（キレート剤）は決してベアステントと錯化又はキレートしていない。
【００７７】
米国特許第６，７０９，６９３号（特許文献１３）に開示されているように、放射性ステントを作成するための方法の第１の実施形態は、放射性アイソトープを付着剤（チオール基含有錯化剤と結合させたペプチド、脂肪、又は金）と反応させるステップと、その次の、ベアステントを放射能標識付着剤で被覆するステップとを含む。放射性ステントを作成するための方法の第２の実施形態は、非放射性ベアステントを付着剤（チオール基含有錯化剤と結合させたペプチド、脂肪、又は金）で被覆するステップと、その次の、付着剤で被覆されたステントを放射性アイソトープで被覆する（付着剤で被覆されたステントを放射性アイソトープ溶液中に配置する）ステップとを含む。放射性ステントを作成するための方法全体は、化学的還元、化学沈殿、又は、電気メッキ（外部電解）若しくは浸透法（内部電解）による電気化学的析出の技術を用いて行おうとするものである。
【００７８】
下記の例示及び特許請求の範囲に記載の各請求項に記載した本発明の教示を、従来技術の教示と明確に区別することを目的として、米国特許第５，８７１，４３６号（特許文献１２）及び米国特許第６，７０９，６９３号（特許文献１３）の各々の開示では、キレート剤（錯化剤）が２つの特定かつ限定的な機能を有していることを明確に指摘することは、非常に注目に値する重要なことである。その２つの特定かつ限定的な機能とは、以下のようなものである。（１）金属表面のむき出しの部分上に非キレート型の被覆を形成するため、キレート剤（錯化剤）が、直接（米国特許第５，８７１，４３６号（特許文献１２））又はスペーサー化合物を介して（米国特許第５，８７１，４３６号（特許文献１２））、（金属）表面のむき出しの部分に吸収、付着、カップリング、結合、又は接着（非配位共有結合を介して）する。（２）キレート剤（錯化剤）が、所定量のラジオアイソトープを吸収し、それらの間に１つ又は複数の十分に強い（配位共有）結合を形成し、キレート剤（錯化剤）及びラジオアイソトープの間に配位化合物（配位錯体）を形成することによって、患者の血管に所定用量の放射性物質を送達できる留置可能な放射性の医療機器を作成できるようにする。
【００７９】
各留置可能な放射性の医療機器では、キレート剤及びキレート剤含有化学物質（錯化剤）は、機器の金属表面のむき出しの部分に直接吸収、付着、カップリング、結合、又は接着するが、吸収、付着、カップリング、結合、又は接着は、キレート剤（錯化剤）の配位基及び金属表面のむき出しの部分の金属イオンの間の配位共有結合（及びそれによるキレート化）を介していない。複数の配位共有結合（及びそれによるキレート化）は、キレート剤（錯化剤）及びラジオアイソトープの金属イオンの間にのみ形成される。両方の開示では、留置可能な医療機器の金属表面のむき出しの部分の金属イオンに配位共有結合（及びそれによるキレート化）で結合するキレート剤（錯化剤）の配位基は、明確に若しくは暗に説明又は提案されていない。
【００８０】
また、どちらの開示にも、医療機器の金属表面のむき出しの部分の金属原子及びキレート剤（錯化剤）の配位基の間の配位（錯化）又はキレート化を可能にするため、医療機器の金属表面を事前に処理又は活性化する方法（例えば、酸化又は還元で）（配位共有結合、及びそれによるキレート化を介した配位化合物を作成するために必要な金属イオン（一般的には、カチオンだが、アニオンも可能）を作成するのに必要な手段）は、明確に若しくは暗に説明又は提案されていない。
【００８１】
２００４年５月６日付けで公開された「亜鉛を用いる埋め込み可能な医療装置（Implantable Medical devices Using Zinc）」と称するＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００４／０３７１２０（特許文献１４）では、プラーク形成の予防、又はエラスチン生成の促進などのための留置可能な医療機器（例えば、少なくとも１つの亜鉛含有構成剤とカップリング（結合）したステント、グラフト、又はステント・グラフト）及びその使用方法が開示されている。前記亜鉛含有構成剤として、例えば、亜鉛元素、亜鉛イオン、亜鉛化合物、亜鉛錯体、亜鉛キレート錯体、亜鉛含有マトリックス又はゲル、それらの組み合わせ、又は他の亜鉛含有要素又は材料がある。そこでは、亜鉛含有要素を、留置可能な医療機器（金属製、非金属製（例えば、樹脂、セラミック）、又はそれらの組み合わせ（例えば、複合材料））に「カップリング」又は「結合」させるための様々な化学的及び／又は物理学的技術、手段、及び実施形態が開示されている。
【００８２】
その中の一実施形態（前記特許出願の特許明細書中の特に図７及び８、並びに実施例１を参照して例示的に説明）では、留置可能な医療機器への亜鉛含有要素のカップリング（結合）には、亜鉛キレート剤（カップリング又は結合剤）を医療機器の表面にカップリング（結合）させるステップと、亜鉛含有要素（例えば亜鉛カチオンを介して）をキレート剤に解放可能なようにカップリング（結合、キレート化を介して）させるステップとを含む。所望であれば、この方法には、医療機器に解放可能なようにカップリング又は結合した亜鉛含有要素の絶対又は相対量を増加するために、キレート剤を重合させるステップがさらに含まれる。
【００８３】
上記の実施形態では、反応性アミンを生成する（医療機器の表面上に）ために、最初にアリルアミンが、医療機器の表面に結合される。次に、反応性アミンは、アミド結合でアスパラギン酸塩にカップリングされる。そこで、各アスパラギン酸は、亜鉛含有要素（例えば、亜鉛カチオン）をカップリング（結合、錯化、キレート化）させるカップリング（結合、錯化、キレート化）剤として機能する。
【００８４】
ＷＯ２００４／０３７１２０（特許文献１４）では、米国特許第５，８７１，４３６号（特許文献１２）及び米国特許第６，７０９，６９３号（特許文献１３）で開示された従来技術の教示と基本的に同様に、亜鉛キレート剤−医療機器型の形態では、キレート剤又はキレート剤含有化学物質（錯化剤、カップリング剤、結合剤）（例えば、アスパラギン酸塩）は、医療機器の金属表面に直接吸収、付着、カップリング、結合、又は接着するが、吸収、付着、カップリング、結合、又は接着は、キレート剤（錯化剤）（例えば、アスパラギン酸塩）の配位基及び金属表面の金属イオンの間の配位共有結合（及びそれによるキレート化）を介していない。複数の配位共有結合及びそれによるキレート化は、キレート剤（錯化剤）（例えば、アスパラギン酸塩）の配位基と、医療機器の金属表面以外、かつそれとは分離した化学物質の金属イオン（特に亜鉛イオン（カチオン））との間にのみ形成される。
【００８５】
また、ＷＯ２００４／０３７１２０（特許文献１４）では、医療機器の金属表面の金属イオンに配位共有結合（及びそれによるキレート化）で結合しているキレート剤（錯化剤）（例えば、アスパラギン酸塩）の配位基は、明確に若しくは暗に説明又は提案されていない。さらに、ＷＯ２００４／０３７１２０（特許文献１４）では、医療機器の金属表面の金属原子及びキレート剤の配位基（錯化剤）の間の配位（錯化）又はキレート化を可能にするための、医療機器の金属表面を事前に処理又は活性化する方法（例えば、酸化又は還元で）（配位共有結合、及びそれによるキレート化を介した配位化合物を作成するために必要な金属イオン（一般的には、カチオンだが、アニオンも可能）を作成するのに必要な手段）は、明確に若しくは暗に説明又は提案されていない。
【００８６】
米国特許第６，２６４，５９６号（Weadock）（特許文献１５）では、ステント留置後の特に血管の再狭窄を予防する、インサイトゥで（その位置で）放射性となり得る血管内ステントを作成するための機器及び方法が開示されている。管状の本体を有し、その本体上に第１の物質を有するステントが用意される。第１の物質は、好ましくは、放射性、細胞傷害性、又は血栓溶解性であり得る第２の物質に対して高親和性及び選択的な親和性を有するものである。そこでは、「本発明の使用に適切な物質のある相補的な結合対は、アビジン／ビオチン対である。」及び「ビオチンは金属ステント上で、当該技術に熟練せる者に周知の金属、シラン、あるいは他の形の分子グラフトに対して親和性を有するキレート化剤により固定され得る。」と記載されている。また、「本発明の実施に適する物質の他の相補的結合対として、プロタミン／ヘパリン対がある。」及び「プロタミンは、金属やプロタミンに対して親和性を有するキレート化剤の使用により、あるいは血漿沈着により、金属ステント上に固定され得る。」とも記載されている。
【００８７】
しかしながら、また、米国特許第５，８７１，４３６号（特許文献１２）、米国特許第６，７０９，６９３号（特許文献１３）、及びＷＯ２００４／０３７１２０（特許文献１４）で開示された従来技術の教示と基本的に同様に、米国特許第６，２６４，５９６号（特許文献１５）では、ステントの金属表面の金属イオンと配位共有結合（及びそれによるキレート化を）で結合するキレート剤（錯化剤）（例えば、ビオチン又はプロタミン）の配位基に関して、明確に若しくは暗に説明又は提案されていない。さらに、米国特許第６，２６４，５９６号（特許文献１５）では、ステントの金属表面の金属原子及びキレート剤（錯化剤）（すなわち、ビオチン又はプロタミン）の配位基の間の配位（錯化）又はキレート化を可能にするための、ステントの金属表面を事前に処理又は活性化する方法は、明確に若しくは暗に説明又は提案されていない。
【００８８】
上記のとおり説明した従来技術の教示（全身性の薬理療法技術、小線源療法技術、及びベアステントのデザイン及び構造の物理的パラメータをカスタマイズ及び／又は最適化するための他の様々な技術、並びに薬剤被覆及び薬剤溶出ステントの技術）は、その制限及び欠点により、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）に対して十分に効果があり、一貫性があり、健全、かつ安全な解決策を得ることができていない。このため、再狭窄の予防及び／又は治療、並びに再狭窄に関連する血栓症の予防及び／又は治療のための、新技術の研究、開発、試験、及び使用を継続して行うことが強く求められている。
【００８９】
現在、一般に薬剤被覆及び薬剤溶出医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品、特に薬剤被覆及び薬剤溶出ステントに関して、関連のある特徴及びパラメータの、さらなる研究、開発、臨床試験及びその長期にわたる治験研究の追跡調査を必要とする意見が世界中に広まっている。医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えばステント）を被覆している被覆は、薬剤被覆又は薬剤溶出医療用インプラント構成部品、機器、及びシステムを作成するのに重要な部分である。こうした被覆の種類及び物理化学的な特徴、性質、及び作用に関連する特定の特徴に焦点をあわせる必要がある。とりわけ、従来の「ポリマー」をベースとした被覆に対する代替物及び代用物である「ポリマーを使用しない」被覆などに重点を置く必要がある。
【００９０】
したがって、金属表面を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤を介して当該金属表面に化学物質が結合された医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態の医療機器は非常に有用であるため、それが必要とされている。また、前記医療用インプラント用機器の製造方法、前記医療用インプラント機器を含む医療用インプラントシステム、前記医療用インプラント機器の移植方法、前記医療用インプラント機器を使用して患者の病状を予防及び／又は治療する方法、薬剤及び生物製剤部分を含むキレート型の配位化合物、及び金属表面を有し当該金属表面にキレート剤がキレート構造でキレートされた医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品がさらに必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００９１】
【特許文献１】米国特許第５，３３６，５１８号明細書
【特許文献２】米国特許公開第２００３／０２２９３９３Ａ
【特許文献３】米国特許第６，５８５，７６４号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２７３，９１３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３４４，０２８号明細書
【特許文献６】米国特許第６，１９７，０５１号明細書
【特許文献７】米国特許第６，１７９，８１７号明細書
【特許文献８】米国特許第６，７１６，４４５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，７０２，８５０号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，７１６，４４５号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５６９，７９４号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，８７１，４３６号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，７０９，６９３号明細書
【特許文献１４】国際特許公開ＷＯ２００４／０３７１２０
【特許文献１５】米国特許第６，２６４，５９６号明細書
【非特許文献】
【００９２】
【非特許文献１】Bhatia, V., Bhatia, R., and Dhindsa, S., drug-Eluting Intra- Coronary stent: Have We Got The Magic Bullet?, J Postgrad. Med., 2003, 49: 291- 296. On-line at: http://www.jpgmonline.comIartic1e.asp?issn0022-3859
【非特許文献２】Frake, P., Kazanjian, M., Mark, N., and Yu, L., drug-eluting stent, Spring 2004 Semester BI 108 Web Pages Project, Class Projects in the course on Organ Replacement (BI 108) by the Division of Biology and Medicine at Brown University, USA. Lysaght, M. (Course Instructor). On-line at: http://biomed.brown.edu/Courses/BIl08/BI108.html
【非特許文献３】Gershlick, A., et al., Inhibition of restenosis With a Paclitaxel- Eluting, Polymer- Free Coronary stent - The European evaLUation of pacliTaxel Eluting stent (ELUTES) Trial, Circulation, 2004, 109: 487-493. On-line at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&List_uids=14 744971 & dopt=Abstract
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００９３】
本発明は、金属表面を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤を介して化学物質が結合された医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器に関するものである。また、本発明は、前記医療用インプラント機器の製造方法、前記医療用インプラント機器を備える医療用インプラントシステム、前記医療用インプラント機器の移植方法、前記医療用インプラント機器を使用した患者の病状の予防及び／又は治療方法、薬剤及び生物製剤部分を含むキレート型の配位化合物、並びにキレート剤がキレート構造でキレートされた金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器に関するものである。
【００９４】
本発明の適用に特に適している、金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の例は、ステントである。本発明の適用に適している化学物質としては、基本的には幅広い様々なカテゴリー及び種類の化学化合物を用いることができ、例えば、薬剤、生物製剤部分（biological moiety）、薬剤又は生物製剤部分を結合させることができるリンカー又はスペーサー、及び薬剤又は生物製剤部分が結合されるリンカー又はスペーサーなどを用いることができる。本発明の実施に適している生物製剤部分タイプの化学種（chemical entity species）の例としては、タンパク質、脂質（脂肪）、糖質、核酸、抗体、細胞、細胞組織、細胞成分、又はそれらの組み合わせがある。
【００９５】
例示的な好適な実施形態では、前記キレート剤は、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えばステント）の金属表面に、被覆形態でキレートされる。そして、その作用が人間又は動物の患者の病状、疾患又は病気（再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す前記化学物質（リンカー−薬剤又はリンカー−生物製剤部分）が前記キレート剤被覆を介して前記金属表面に結合されることにより、薬剤（又は生物製剤部分）で被覆された又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出性の医療用インプラント機器が作成される。
【００９６】
したがって、本発明によれば、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器が提供される。
【００９７】
本発明の他の態様では、金属表面を有し、当該金属表面に化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器が提供される。
【００９８】
本発明の他の態様では、医療機器の製造方法であって、医療用インプラント構成部品の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）を、キレート剤（Ｃ）を介して（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップを含む方法が提供される。
【００９９】
本発明の他の態様では、（ａ）金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品と、（ｂ）前記医療用インプラント構成部品を患者の所定位置に送達させるための送達機器とを備える医療用インプラントシステムが提供される。
【０１００】
本発明の他の態様では、医療機器を移植する方法であって、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器を、当該医療機器を必要とする患者に移植するステップを含む方法が提供される。
【０１０１】
本発明の他の態様では、医療機器を移植する方法であって、金属表面を有し、当該金属表面に化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器を、当該医療機器を必要とする患者に移植するステップを含む方法が提供される。
【０１０２】
本発明の他の態様では、患者の病状を予防及び／又は治療する方法であって、前記患者に、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介してその作用が前記病状の予防及び／又は治療に効果を示す化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器を移植するステップを含む方法が提供される。
【０１０３】
本発明の他の態様では、一般式：（Ｃ）−（Ｙ）の構造を含むキレート型の配位化合物が提供される。ただし、（Ｃ）はキレート剤であり、（Ｙ）は、（ｉ）前記キレート剤にキレートされる薬剤若しくは前記キレート剤にキレートされる生物製剤部分、又は（ｉｉ）前記キレート剤にキレートされる第１の部分と、薬剤若しくは生物製剤部分に結合される第２の部分とを有するリンカーから選択される。
【０１０４】
本発明の他の態様では、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレート剤（Ｃ）がキレートされた医療用インプラント構成部品を含む医療機器が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】概念的なミクロ（原子、分子、化合物）／マクロ（被覆）レベルの概略図であり、表面が金属キレートされた医療用インプラント機器の例示的な好適な実施形態の特徴を断面図で示している。表面が金属キレートされた医療用インプラント機器は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含むことを特徴とする。また、この図は、本発明にしたがって、様々な種類の結合（若しくは結合様）が、選択的に開裂若しくは切断されることにより、１つ以上の結合された化学種（ｄ１、ｄ２、ｄ３及びｄ４）（例えば、抗再狭窄及び／又は抗血栓症の薬剤）の放出（溶離）及び移動が引き起こされることを示している。
【図２】図１と基本的には同一であるが、キレート型の配位化合物構造における、キレート剤（Ｃ）のキレート分子と金属表面（Ｍ）の金属イオン又は原子との間の配位共有結合の構造が異なる。
【図３】図１と基本的には同一であるが、ステント血管における、１つ以上の結合された化学種（ｄ１、ｄ２、ｄ３及びｄ４）（例えば、抗再狭窄及び／又は抗血栓症の薬剤）の選択的な放出（溶離）を示している。
【図４】概念的なミクロ（原子、分子、化合物）／マクロ（被覆）レベルの概略図であり、表面が金属キレートされた医療用インプラント機器の例示的な好適な実施形態の特徴を断面図で示している。表面が金属キレートされた医療用インプラント機器は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含むことを特徴とする。また、この図は、ステント血管を流れる、再狭窄及び／又は血栓症の発症及び進行に関与する自由金属イオン（ｗ１及びｗ２）のキレート化（錯化）による選択的な結合を示している。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
本発明は、金属表面を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤を介して化学物質が結合された医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器に関するものである。また、本発明は、前記医療用インプラント機器の製造方法、前記医療用インプラント機器を備える医療用インプラントシステム、前記医療用インプラント機器の移植方法、前記医療用インプラント機器を使用した患者の病状の予防及び／又は治療方法、薬剤及び生物製剤部分を含むキレート型の配位化合物、並びにキレート剤がキレート構造でキレートされた金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器に関するものである。
【０１０７】
本発明の適用に特に適している、金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の例は、ステントである。本発明の適用に適している化学物質としては、基本的には幅広い様々なカテゴリー及び種類の化学化合物を用いることができ、例えば、薬剤、生物製剤部分（biological moiety）、薬剤又は生物製剤部分を結合させることができるリンカー又はスペーサー、及び薬剤又は生物製剤部分が結合されるリンカー又はスペーサーなどを用いることができる。本発明の実施に適している生物製剤部分タイプの化学種（chemical entity species）の例としては、タンパク質、脂質（脂肪）、糖質、核酸、抗体、細胞、細胞組織、細胞成分、又はそれらの組み合わせがある。
【０１０８】
例示的な好適な実施形態では、前記キレート剤は、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えばステント）の金属表面に、被覆形態でキレートされる。そして、前記化学物質（リンカー−薬剤又はリンカー−生物製剤部分）が前記キレート剤被覆を介して前記金属表面に結合されることにより、結合された化学物質の作用が人間又は動物の患者の病状、疾患又は病気（再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す、薬剤（又は生物製剤部分）で被覆された又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出性の医療用インプラント機器が作成される。
【０１０９】
新規で進歩性を有する本発明の第１の主な態様は、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする移植可能な医療機器を提供する。
【０１１０】
本発明の第２の主な態様は、金属表面を有し、当該金属表面に化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品ことを特徴とする移植可能な医療機器を提供する。
【０１１１】
本発明の第３の主な態様は、移植可能な医療機器の製造方法であって、医療用インプラント構成部品の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）を、キレート剤（Ｃ）を介して（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップを含む方法を提供する。
【０１１２】
本発明の第４の主な態様は、（ａ）金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品と、（ｂ）前記医療用インプラント構成部品を患者の所定位置に送達させるための送達機器とを備えることを特徴とする医療用インプラントシステムを提供する。
【０１１３】
本発明の第５の主な態様は、医療機器を移植する方法であって、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器を、当該医療機器を必要とする患者に移植するステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１１４】
本発明の第６の主な態様は、医療機器を移植する方法であって、金属表面を有し、当該金属表面に化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器を、当該医療機器を必要とする患者に移植するステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１１５】
本発明の第７の主な態様は、患者の病状を予防及び／又は治療する方法であって、前記患者に、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介してその作用が前記病状の予防及び／又は治療に効果を示す化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器を移植するステップを含む方法が提供される。
【０１１６】
本発明の第８の主な態様は、一般式：（Ｃ）−（Ｙ）の構造を有することを特徴とするキレート型の配位化合物を提供する。ただし、（Ｃ）はキレート剤であり、（Ｙ）は、（ｉ）前記キレート剤にキレートされる薬剤若しくは前記キレート剤にキレートされる生物製剤部分、又は（ｉｉ）前記キレート剤にキレートされる第１の部分と、薬剤若しくは生物製剤部分に結合される第２の部分とを有するリンカーから選択される。
【０１１７】
本発明の第９の主な態様は、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレート剤（Ｃ）がキレートされた医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器を提供する。
【０１１８】
したがって、本発明は、医療インプラント技術の分野での、特に、薬剤被覆ステント及び薬剤溶出ステントの下位分野での関連する先行技術に対して新規で進歩性を有するいくつかの態様を含み、再狭窄（特にステント内再狭窄）に対処するための、十分な効果、強度、頑強性及び安全性を提供する。より詳しくは、本発明は、薬剤被膜及び薬剤溶出医療用インプラント構成部品、機器及びシステムの重要な部分としての、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えば、ステント）に被覆されたコーティングの種類及び物理化学的性質、性質及び作用に焦点を合わせた態様に関する。特に、本発明は、既知の及び実際に適用されたポリマーベースの型のコーティングに交換可能又は代用可能である、例えば、ポリマーを使用しない型のコーティングに関する。
【０１１９】
当然のことながら、本発明の適用は、構造体、構成要素及び要素、並びに周辺機器、設備、付属品、化学試薬及び材料の、種類、構成、構造、配置、順番及び順序に限定されるものではない。あるいは、後述する様々な好適な実施形態の実施の、順番、配置、数、手法、ステップ及びサブステップに限定されるものではない。
【０１２０】
例えば、後述する説明では、本発明の実施を、金属表面を有し前記金属表面にキレートされたキレート剤を介してその作用が病状、疾患又は病気（人間又は動物の患者における、再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す化学物質（例えば、薬剤若しくは生物製剤部分）を結合された、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えば、ステント）の形態の医療機器に適用する例が例示される。
【０１２１】
これに限定されるものではないが、本発明の実施の範囲は、金属用面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態の様々な他の医療機器への適用を明らかに含んでいる。前記医療機器としては、例えば、カテーテル、バルーン、シャント、弁、ペースメーカー、パルス発生器、細動除去器、脊髄刺激器、脳刺激器、仙骨神経刺激器、誘導器、センサ、シード、抗接着シート、人工器官、プレート、ジョイント、フィン、ねじ、スパイク、ワイヤ、フィラメント、糸、アンカー、骨固定要素などがある。
【０１２２】
さらに、後述する説明では、本発明を、病状、疾患又は病気（人間又は動物の患者における、再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）を予防及び／又は治療するための医療機器へ適用することが例示される。これに限定されるものではないが、本発明の実施の範囲は、本発明の実施の範囲は、前記医療機器の様々な他の病状、疾患又は病気への適用を明らかに含んでいる。
【０１２３】
したがって、本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施又は実行される。また、ここで説明する構造体、構成要素、要素、周辺機器、設備、付属品、化学試薬及び材料、並びに手法、ステップ及びサブステップと同等のものを、本発明の実施及び試験に使用することができる。適切な、構造体、構成要素、要素、周辺機器、設備、付属品、化学試薬及び材料、並びに手法、ステップ及びサブステップはここで説明する。
【０１２４】
また当然のことながら、ここで使用される技術的及び科学的な用語、語句及び言いまわしは、本発明が関連する技術分野の当業者に一般的に理解されている又は一般的に受け入れられているのと同じ意味である。ここで使用される表現、専門用語及び表記は、本発明を説明することを目的としたものであって、本発明を限定するためのものではない。例えば、ここでは、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品について説明している。
【０１２５】
ここで使用される「医療用インプラント（medical implant）」という用語は、医療用インプラントの全体又は全部を意味し、例えば、ステント（又は人工器官）の全部又は一部する。また、ここで使用される「医療用インプラント構成部品（medical implant component）」という用語は、医療用インプラントの全体若しくは全部の少なくとも一部、又は医療用インプラントの全体若しくは全部に相当する。よってこれに限定されるものではないが、医療用インプラント構成部品は、医療用インプラントの全体若しくは全部に相当する。したがって、本発明は、医療用インプラントの全体若しくは全部の少なくとも一部、又は医療用インプラントの全体若しくは全部に明らかに適用可能であることを十分に理解されたい。
【０１２６】
さらに、上記の背景技術の欄で使用された技術的及び科学的な用語、語句及び言いまわしは、本発明の実施形態、実施例及び特許請求の範囲においても同様に適用される。また、ここで使用される「約」という用語は、関連する値の±１０％を意味する。また、ここで使用される「室温」という用語は、約２０℃〜約２５℃の範囲を意味する。
【０１２７】
本発明の好適な実施形態、他の好適な実施形態、特定の構造、及び付加的及び随意的な態様、特徴、特性における、構成要素、要素、構造体、周辺機器、設備、付属品、化学試薬、材料、手法、ステップ、サブステップ、作用及び実施は、図面を参照しつつ行われる後記の説明により詳しく理解できるであろう。図面を参照しつつ行われる後記の説明では、同一の参照符号及び参照文字は、同一の構造体、構成要素、要素、及び構成体を示す。
【０１２８】
以下、本発明の適切な実施及び「実現」に必要な、本発明の主要な構成要素、要素、構造体、周辺機器、設備、付属品、化学試薬及び材料、それらの機能、手法、ステップ、サブステップについて説明する。
【０１２９】
したがって、ここでは、本発明に関連する先行技術及び／又は技術文献から入手可能な、当該技術分野では公知の、様々な可能性のある、準備的な、中間の、重要でない及び／又は随意的な、成要素、要素、構造体、周辺機器、設備、付属品、化学試薬、材料、それらの機能、手法、ステップ、サブステップについて簡潔に説明する。
【０１３０】
本発明の主な態様では、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする移植可能な医療機器が提供される。
【０１３１】
図面を参照すると、図１は概念的な「ミクロ（原子、分子、化合物）／マクロ（被覆）レベル」の概略図であり、表面が金属キレートされた医療用インプラント機器の例示的な実施形態の特徴を断面図で示している。表面が金属キレートされた医療用インプラント機器は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含むことを特徴とする。ここでは、表面が金属キレートされた医療機器１０は、医療用インプラント機器１０、又は略して医療機器１０とも表記される。
【０１３２】
図１に示す表面が金属キレートされた医療機器１０では、医療用インプラント構成部品１２は、医療用インプラント（例えば、ステント、人工器官）の全部若しくは全体における、金属表面（Ｍ）を有する部品若しくは構成要素の少なくとも一部に相当し得る及び代表され得る。
【０１３３】
ステントの、金属表面（Ｍ）を有する部品若しくは構成要素の例は、金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸、又は金属膜、金属メッキ若しくは金属被覆であり、ステントの他の非金属若しくは金属の部品若しくは構成要素の少なくとも一部に溶着される。したがって、一例としては、医療用インプラント構成部品１２は、ステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部、又はステントの他の非金属若しくは金属の部品若しくは構成要素の少なくとも一部に溶着された金属膜、金属メッキ若しくは金属被覆の少なくとも一部に相当し得る及び代表され得る。
【０１３４】
人工器官の、金属表面（Ｍ）を有する部品若しくは構成要素の例としては、金属プレート、金属ジョイント、金属フィン、金属ねじ、金属スパイク、金属ワイヤ、金属フィラメント、金属糸、金属アンカー若しくは他の金属製の骨固定要素、又は人工器官の他の非金属若しくは金属の部品若しくは構成要素の少なくとも一部に溶着された金属膜、金属メッキ若しくは金属被覆がある。したがって、一例としては、医療用インプラント構成部品１２は、人工器官の少なくとも金属プレート、金属ジョイント、金属フィン、金属ねじ、金属スパイク、金属ワイヤ、金属フィラメント、金属糸、金属アンカー若しくは他の金属製の骨固定要素の少なくとも一部、又は人工器官の他の非金属若しくは金属の部品若しくは成要素の少なくとも一部に溶着された少なくとも金属膜、金属メッキ若しくは金属被覆の少なくとも一部に相当し得る及び代表され得る。
【０１３５】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、医療用インプラント構成部品１２は、医療用インプラント（例えば、ステント、人工器官）の全部若しくは全体における金属表面（Ｍ）を有する部品若しくは構成要素、又は金属表面（Ｍ）を有する医療用インプラント（例えば、金属表面（Ｍ）を有するステント全部若しくは全体）、又は金属表面（Ｍ）を有する人工器官の全部若しくは全体に相当し得る及び代表され得ることを十分に理解されたい。
【０１３６】
また、これに限定されるものではないが、金属表面（Ｍ）は、医療用インプラント構成部品１２の外部（外）側及び／又は内部（内）側に相当することを十分に理解されたい。例えば、医療用インプラント構成部品１２が、ステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部に相当し、前記ステント（例えば、患者の体内の所定位置（例えば、血管の内腔の内側）に送達及び移植可能であり、血管壁の側面に沿って長手方向に延在する）が外部（外又は外腔）側（例えば、血管壁に面する）及び内部（内又は内腔）側（例えば、ステントの中空の内部又は内腔に面する）を有する場合、金属表面（Ｍ）は、ステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部の外部（外又は外腔）側及び／又は内部（内又は内腔）側に相当する。
【０１３７】
説明のみを目的としており、これに限定されるものではないが、一例としては、図１に示すように、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、血管壁５２に面する外部（外又は外腔）側（例えば、血管壁に面する）を有するステント（例えば、患者の体内の所定位置（例えば、血管の内腔（内腔５０）の内側）に送達及び移植可能であり、血管壁（血管壁５２）の側面に沿って長手方向に延在する）の金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部に相当する。
【０１３８】
表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、最上部の又は露出した表面金属イオン及び原子（図１の、星印入りの円及び白抜きの円ｍ１〜ｍ１１）を有し、そのすぐ下には金属原子の表面下領域１４がある。界面層又は連続体１６は、露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）と、金属原子の表面下領域１４との間に位置する。様々なタイプのイオン−イオン、原子−原子、並びにイオン−原子、イオン間及び原子間の電子的相互作用（図１では、金属表面（Ｍ）に破線で示す）としては、露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）同士の間に存在する、並びに、露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）と表面下領域１４の金属原子と間に存在する、金属結合、双極子−双極子相互作用、吸引力（親和性）、反発力、両極性、及びこれらの組み合わせなどがある。
【０１３９】
以前及び現在の物理化学的処理法及び／又は条件の所定の一連のパラメータでは、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）の現在の又は瞬間的な集団には、露出した表面金属イオン及び原子（星印入りの円ｍｌ、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８、ｍ１０）の亜集団が存在する。この亜集団の各表面金属イオン及び原子は、荷電（カチオン性又はアニオン性）、非荷電（中性）又は分極されており、キレート型配位化合物（金属錯体、金属イオン錯体、配位錯体、キレート錯体、キレート環、又はキレート）構造の形態で、キレート剤（Ｃ）のキレート分子（図１の、白抜きの三角形ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６）とキレート（錯化）される。このような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５及びｍ１０−ｃ６と表される。
【０１４０】
キレート剤（Ｃ）は、基本的には、任意の単一型分子、又は２つ以上の単一型分子の組み合わせかなる。各分子は、その構造内に少なくとも２つの配位（錯体形成、キレート）基を有し、キレート型配位化合物を形成するために、少なくとも２つの配位共有結合を介して、表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の少なくとも１つの金属イオン（又は原子）と錯体形成（錯化）又はキレート（配位）するための多座又は多機能配位子として機能する。
【０１４１】
金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型の各配位化合物構造（ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５及びｍ１０−ｃ６）は、金属表面（Ｍ）の対応するキレート（錯化）された露出した各表面金属イオン若しくは原子ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８又はｍ１０と、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５又はｃ６）の少なくとも２つの配位基との間に、少なくとも２つの配位共有結合を有することを特徴とする。各キレート型配位化合物構造（ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５及びｍ１０−ｃ６）における、前記少なくとも２つの配位共有結合は、金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）された露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８又はｍ１０）と、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５又はｃ６）との間を延びる一本の二方向性又は曲がった線で表される。
【０１４２】
また、金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）されていない露出した表面金属イオン（星印入りの円、ｍ５、ｍ１１）の亜集団が存在する。この亜集団の各表面金属イオンは、荷電されている（カチオン性又はアニオン性）が、キレート剤（Ｃ）のいずれのキレート分子（ｃ１〜ｃ６）ともキレート（錯化）されていない。また、金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）されていない露出した表面金属原子（白抜きの円、ｍ３、ｍ６、ｍ９）の亜集団が存在する。この亜集団の各表面金属原子は、非荷電（中性）又は分極されているが、キレート剤（Ｃ）のいずれのキレート分子（ｃ１〜ｃ６）ともキレート（錯化）されていない。本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、以前及び現在の物理化学的処理法及び／又は条件の様々な所定の一連のパラメータでは、表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、任意の数の異なる種類の、キレート（錯化）された及びキレートされていない露出した表面金属イオン及び原子の亜集団及び構造を含むことができることを十分に理解されたい。界面層又は連続体１８は、キレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）と、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）との間に位置する。
【０１４３】
したがって、図１を参照しつつ説明したように、表面が金属キレートされた医療機器１０は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレート剤（Ｃ）が（Ｍ）−（Ｃ）キレート型配位化合物構造でキレートされた医療用インプラント構成部品１２を含む。よって、本発明の他の主な態様は、金属表面（Ｍ）を有し、当該金属表面にキレート剤（Ｃ）がキレートされた医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器を提供する。
【０１４４】
キレート剤（Ｃ）が金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ１〜ｃ６）の現在の又は瞬間的な集団には、金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）の亜集団が存在する。この亜集団の各キレート分子は、化学物質（Ｘ）の化学種（非荷電又は荷電された原子又は分子）（図１の、６角形ｄ２、Ｌ１、６角形ｄ３、Ｌ２）と結合される又は少なくとも結合様（親和性）相互作用する。このような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｍ２−ｃ２−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ１）、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１）、ｍ７−ｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ３）及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２）と表される。
【０１４５】
金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ２−ｃ２−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ１）、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１）、ｍ７−ｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ３）及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２）の各々における、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３、及びＬ２）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、様々な種類のものがある。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。前記結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ２−ｃ２−ｄ１、ｍ４−ｃ３−Ｌ１、ｍ７−ｃ４−ｄ３及びｍ８−ｃ５−Ｌ２の各々における、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１４６】
また、金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ１及びｃ６）の亜集団が存在する。この亜集団の各キレート分子は、化学物質（Ｘ）の様々な化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３又はＬ２）と結合されない。界面層又は連続体２０は、化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３又はＬ２）と、キレート剤（Ｃ）のキレート（錯化）されたキレート分子（ｃ１〜ｃ６）との間に位置する。
【０１４７】
化学物質（Ｘ）の（キレート剤と結合される又は相互作用する）化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３又はＬ２）の現在の又は瞬間的な集団には、（キレート剤と結合される又は相互作用する）化学種（Ｌ１及びＬ２）の亜集団が存在する。この亜集団の各化学種は、化学物質（Ｘ）の他の化学種（非荷電又は荷電された原子又は分子）（図１の、６角形ｄ２、６角形ｄ４）と、さらに結合する又は少なくとも結合様（親和性）相互作用する。このような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１−ｄ２）及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４）と表される。
【０１４８】
金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１−ｄ２）及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４）の各々における、対応する（キレート剤と結合される又は相互作用する）化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる化学種（ｄ２及びｄ４）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、様々な種類のものがある。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４の各々における、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、（キレート剤と結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１４９】
また、（キレート剤と結合される又は相互作用する）化学種（ｄ１及びｄ３）の亜集団が存在する。この亜集団の各化学種は、化学物質（Ｘ）の他の化学種と結合されない。本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、以前及び現在の物理化学的処理法及び／又は条件の様々な所定の一連のパラメータでは、表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、化学物質（Ｘ）の化学種と結合若しくは非結合されたキレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）のキレート分子の任意の数の異なる種類の亜集団及び構造を含むことができる、及び／又はキレート（錯化された）キレート剤（Ｃ）のキレート分子と結合された及び／又は化学物質（Ｘ）の他の化学種と結合された化学物質（Ｘ）の化学種の任意の数の異なる種類の亜集団及び構造を含むことができることを十分に理解されたい。
【０１５０】
したがって、図１を参照しつつ説明したように、表面が金属キレートされた医療機器１０は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含む。よって、上述した本発明の主な態様は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする移植可能な医療機器を提供する。
【０１５１】
さらに、図１を参照すると、表面が金属キレートされた医療機器は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を含むことを特徴とする。そのため、演繹的に、表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２は、一般的構造式（Ｃ）−（Ｘ）の構造（ただし、（Ｃ）はキレート剤であり、（Ｘ）はキレート剤にキレート型配位化合物構造でキレートされた化学物質である。）を有することを特徴とするキレート型配位化合物を副組み合わせ（subcombination）として含むことを特徴とすることもできる。
【０１５２】
一般的構造式（Ｃ）−（Ｘ）の構造（ただし、（Ｃ）はキレート剤であり、（Ｘ）はキレート剤にキレート型配位化合物構造でキレートされた化学物質である。）を有することを特徴とする各キレート型配位化合物は、化学物質（Ｘ）の各化学種（非荷電又は荷電された分子）ｄ１、Ｌ１、ｄ３又はＬ２にキレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４又はｃ５）を含む。このようなキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物は、各々、ｃ２−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ１）、ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１）、ｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ３）及びｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２）と表される。
【０１５３】
キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ２−ｄ１、ｃ３−Ｌ１、ｃ４−ｄ３及びｃ５−Ｌ２は、各々、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）の少なくとも２つの配位基と、化学物質（Ｘ）の対応するキレート（錯化）された各化学物質分子（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）との間に、少なくとも２つの配位共有結合を有することを特徴とする。各キレート型配位化合物構造（ｃ２−ｄ１、ｃ３−Ｌ１、ｃ４−ｄ３及びｃ５−Ｌ２）における、前記少なくとも２つの配位共有結合は、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応するキレート（錯化）された各化学物質分子（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１５４】
上述した、表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造についての説明と同様に、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造でキレート（錯化）された化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）の現在の又は瞬間的な集団には、キレート（錯化）された化学種（Ｌ１及びＬ２）の亜集団が存在する。この亜集団の各化学種は、化学物質（Ｘ）の他の各化学種（非荷電又は荷電された原子又は分子）ｄ２及びｄ４と、さらに結合する又は少なくとも結合様（親和性）相互作用する。このキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１−ｄ２）及びｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４）と表される。
【０１５５】
キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１−ｄ２）及びｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４）の各々における、化学物質（Ｘ）の対応するキレート（錯化）された各化学物質分子（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる化学種（ｄ２及びｄ４）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、様々な種類のものがある。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせであり得る。前記結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせであり得る。キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｃ５−Ｌ２−ｄ４の各々における、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、キレート（錯化）された各化学物質分子（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１５６】
上記のような、表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２のキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物の特別な場合は、化学物質（Ｘ）が次の（ｉ）及び（ｉｉ）からなるグループから選択される化学物質（Ｙ）の場合である。（ｉ）薬剤又は生物製剤部分（非荷電又は荷電された分子）であり、例えば、キレート剤（Ｃ）（例えば、キレート分子ｃ２又はｃ４）にキレート（錯化）される薬剤又は生物製剤部分の分子ｄ１又はｄ３のような化学種。（ｉｉ）リンカー又はスペーサー（非荷電又は荷電された分子）であり、キレート剤（Ｃ）（例えば、各キレート分子ｃ３又はｃ５）にキレート（錯化）される第１の部分と、薬剤又は生物製剤部分（非荷電又は荷電された原子又は分子）（例えば、薬剤又は生物製剤部分の分子ｄ２又はｄ４のような化学種）に結合される第２の部分とを有するリンカー分子Ｌ１又はＬ２。サブグループ（ｉ）における、このようなキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｃ２−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｙ＝ｄ１）及びｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｙ＝ｄ３）と表される。サブグループ（ｉｉ）における、このようなキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｙ＝Ｌ１−ｄ２）、及びｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｙ＝Ｌ２−ｄ４）と表される。
【０１５７】
サブグループ（ｉ）型のキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ＝Ｙ＝薬剤又は生物製剤部分）キレート型配位化合物構造における、対応する各薬剤又は生物製剤部分の分子ｄ１及びｄ３は、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ２及びｃ４）に、キレート型配位化合物（金属錯体、金属イオン錯体、配位錯体、キレート錯体、キレート環、又はキレート）の形態でキレート（錯化）される。このような特定の実施形態のキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ＝Ｙ＝薬剤又は生物製剤部分）キレート型配位化合物構造は、各々、ｃ２−ｄ１及びｃ４−ｄ３と表される。
【０１５８】
キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ＝薬剤又は生物製剤部分）キレート型配位化合物構造、ｃ２−ｄ１及びｃ４−ｄ３は、各々、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ２及びｃ４）の少なくとも２つの配位基と、化学物質（Ｘ＝Ｙ＝薬剤）の対応するキレート（錯化）された各薬剤又は生物製剤部分の分子ｄ１及びｄ３との間に、少なくとも２つの配位共有結合を有することを特徴とする。キレート型配位化合物構造、ｃ２−ｄ１及びｃ４−ｄ３の各々における、前記少なくとも２つの配位共有結合は、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ２及びｃ４）と、化学物質（Ｘ＝Ｙ＝薬剤又は生物製剤部分）の対応するキレート（錯化）された各薬剤又は生物製剤部分の分子ｄ１及びｄ３との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１５９】
サブグループ（ｉｉ）型のキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）キレート型配位化合物構造における、対応する各リンカー分子Ｌ１及びＬ２は、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ３及びｃ５）に配位化合物（金属錯体、金属イオン錯体、配位錯体、キレート錯体、キレート環、又はキレート）の形態でキレート（錯化）される第１の部分と、対応する各薬剤又は各生物製剤部分の分子ｄ２及びｄ４に結合される第２の部分とを有する。このような特定の実施形態のキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）キレート型配位化合物構造は、各々、ｃ３−Ｌｌ−ｄ２及びｃ５−Ｌ２−ｄ４と表される。
【０１６０】
キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）キレート型配位化合物構造、ｃ３−Ｌｌ−ｄ２及びｃ５−Ｌ２−ｄ４は、各々、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ３及びｃ５）の少なくとも２つの配位基と、化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）の対応するキレート（錯化）された各リンカー分子Ｌ１及びＬ２の第１の部分との間に、少なくとも２つの配位共有結合を有することを特徴とする。前記少なくとも２つの配位共有結合は、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ３及びｃ５）と、化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）の対応するキレート（錯化）された各リンカー分子Ｌ１及びＬ２との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１６１】
さらに、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）キレート型配位化合物構造、ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｃ５−Ｌ２−ｄ４は、各々、対応するキレート（錯化）された各リンカー分子Ｌ１及びＬ２の第２の部分と、化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）の対応する各薬剤又は生物製剤部分の分子ｄ２及びｄ４との間に、少なくとも１つの結合を有することをさらなる特徴とする。対応するキレート（錯化）された各リンカー分子Ｌ１及びＬ２の第２の部分と、化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）の対応する各薬剤又は各生物製剤部分の分子ｄ２及びｄ４との間の結合には、様々な種類がある。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせであり得る。このような結合は、キレート（錯化）された各リンカー分子Ｌ１及びＬ２と、化学物質（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）の対応する各薬剤又は生物製剤部分の分子ｄ２及びｄ４との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１６２】
上記のキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物（ただし、化学物質（Ｘ）は化学物質（Ｙ）である）の特別な場合では、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物の構成要素の構造及び機能が、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｙ）キレート型配位化合物の構成要素の構造及び機能を説明するために同等に適用可能であり、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物が、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｙ）キレート型配位化合物として同等に称されても良いことを十分に理解されたい。
【０１６３】
したがって、図１を参照しつつ説明したように、表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２のキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物は、化学物質（Ｘ）が次の（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される化学物質（Ｙ）である特定の構造又は実施形態を有することを特徴とすることができる。（ｉ）キレート剤にキレートされる薬剤、又はキレート剤（Ｃ）にキレートされる生物製剤部分。（ｉｉ）キレート剤（Ｃ）にキレートされる第１の部分と、薬剤又は生物製剤部分に結合される第２の部分とを有するリンカー。
【０１６４】
≪金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）、及び化学物質（Ｘ）の荷電状態及び結合構造≫
【０１６５】
本発明に係る表面が金属キレートされた医療機器１０の実施形態における、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）、及び化学物質（Ｘ）の、個々、組み合わせ及び副組み合わせにおける、荷電状態及び結合構造に関する物理学的性質、特性及び作用について詳細に説明する。
【０１６６】
金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）の特定の電子状態（荷電（カチオン性又はアニオン性）、非荷電（中性）又は分極）に関しては、図１に示す医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の例示的な実施形態又は構造では、以前及び現在の物理化学的処理法及び／又は条件の所定のパラメータにしたがって、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）の亜集団が存在する。この亜集団の表面金属イオン及び原子は、荷電（カチオン性又はアニオン性）、非荷電（中性）又は分極されており、キレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）に、キレート（錯化）されている（ｍｌ、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）又はキレートされていない（ｍ５及びｍ１１）。
【０１６７】
金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）の亜集団内における、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５及びｃ６）に、上記した金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５及びｍ１０−ｃ６）の形態でキレート（錯化）された金属表面（Ｍ）の露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）は、配位化合物又はキレートを形成するための金属表面キレート反応を実施する前に必要な金属表面を準備ステップとして、金属表面活性化手法（例えば、酸化又は還元）を実施することによって荷電（カチオン性又はアニオン性）されている。全てのキレート（錯化）された露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）のグループの内の、非電荷された又は分極のみされた任意のキレート（錯化）された露出した表面金属イオンは、配位化合物又はキレートを形成するための金属表面キレート反応を行うことによって非荷電された又は分極のみされた。
【０１６８】
さらに、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）の亜集団内における、金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）されていない露出した各表面金属イオンｍ５及びｍ１１は、上述した金属表面活性化手法（酸化又は還元）を事前に実施することによって荷電（カチオン性又はアニオン性）されているが、１つ又は複数の理由により、配位化合物又はキレートを形成するための金属表面キレート反応は行われていない。
【０１６９】
さらに、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）の現在の又は瞬間的な集団には、金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）されていない露出した表面金属原子ｍ３、ｍ６及びｍ９の亜集団が存在する。この亜集団の各表面金属原子は、非荷電（中性）又は分極されており、キレート剤（Ｃ）のいずれのキレート分子（ｃ１〜ｃ６）ともキレート（錯化）されていない。これは明らかに、金属表面活性化手法が実施されておらず、配位化合物又はキレートを形成するための金属表面キレート反応が行われていない結果である。
【０１７０】
図１に示す表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）における、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５及びｃ６）に、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５及びｍ１０−ｃ６）の形態でキレート（錯化）された露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）は、正の数、ゼロ又は負の数の酸化状態を有する。正の数の酸化状態が最も一般的であり、ゼロの酸化状態はあまり一般的ではなく、負の数の酸化状態の可能性は極めて稀である。対応する金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５及びｍ１０−ｃ６）の形成に関与する、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５及びｃ６）は、負電荷（アニオン性）、ゼロ電荷（中性）又は正電荷（カチオン性）を有する。負電荷が最も一般的であり、ゼロ電荷はあまり一般的ではなく、、正電荷の可能性は極めて稀である。金属表面（Ｍ）の対応する露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）と、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５及びｃ６との間に形成された、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５及びｍ１０−ｃ６）は、各々、合計してゼロ（中性）、正、又は負の正味電荷を有する。
【０１７１】
図１に示す表面が金属キレートされた医療機器１０の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）における、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、及びｃ６）に、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５、及びｍ１０−ｃ６）の形態でキレート（錯化）された、金属表面（Ｍ）の露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）は、最終的に形成された配位化合物又はキレートの配位圏内で適合することができる、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５及びｃ６）の所定数の配位基を有する。したがって、金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）された露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）の配位数は、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５及びｃ６）の電子供与体又は電子受容体配位基を有する、金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）された露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）によって形成された（配位共有）結合の数である。
【０１７２】
金属表面（Ｍ）のキレート（錯化）された露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）の配位数は、一般的に、６又は４である。各金属イオン又は原子の配位数は、これらよりも少ない又は多い場合もあり、例えば、３及び８であり得る。例えば、結果として生じる（キレートされていない）配位化合物の個々の配位を有する複数の配位共有結合の形成に関与する、金属イオン又は原子と複数の個々の（キレートされていない）単座（配位結合できる腕が１本の）配位子（錯化剤）との間の配位に関しては、金属イオン又は原子の配位数は２乃至１２の範囲であることが知られている。最も一般的な配位数は、順に、６、４及び８である。
【０１７３】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、以前及び現在の物理化学的処理法及び／又は条件の様々な所定の一連のパラメータでは、図１を参照しつつ説明した本発明の表面が金属キレートされた医療機器の好適な実施形態の特徴に加えて、本発明は、様々なさらなる好適な実施形態、好適な代替実施形態、特定の構造、並びにさらなる及び随意的な特徴、特質及び特性を有する（それらは個々に又は任意の適切な副組み合わせ（subcombination）によって提供することもできる）。特に、本発明は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレート剤（Ｃ）が（Ｍ）−（Ｃ）キレート型配位化合物構造でキレートされた医療用インプラント構成部品１２を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０に関する。特に、本発明は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０に関する。特に、本発明は、化学物質（Ｘ）が、次の（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される化学物質（Ｙ）である特定の構造又は実施形態を有することを特徴とするキレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造に関する。（ｉ）キレート剤（Ｃ）にキレートされる薬剤又はキレート剤（Ｃ）にキレートされる生物製剤部分。（ｉｉ）キレート剤（Ｃ）にキレートされる第１の部分と、薬剤又は生物製剤部分に結合される第２の部分とを有するリンカー。
【０１７４】
本発明の一般的な及び特定の様々な実施形態及び構造を組み合わせて及び／又は適切な副組み合わせによって提供される、いくつかの選択実施例を以下に説明する。
【０１７５】
例えば、図１に示す表面が金属キレートされた医療機器１０における、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造、及び金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造に関しては、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ１〜ｃ６）（少なくとも２つの配位基を含む）から選択された２つ以上のキレート分子は、金属表面（Ｍ）の露出した各表面金属イオン（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）から選択される１つの表面金属イオンに、キレート型配位化合物構造の形態でキレート（錯化）することができる。２つ以上のキレート分子と１つの金属イオン又は原子との間で形成される、このようなキレート型配位化合物構造は、合計してゼロ（中性）、正、又は負の正味電荷を有する。
【０１７６】
また例えば、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ１〜ｃ６）から選択されるいずれか「１つの」キレート分子は、１つのキレート分子が少なくとも２つの配位基を含む場合、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン（ｍｌ、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）から選択される２つ以上の表面金属イオンに、キレート型配位化合物構造の形態でキレート（錯化）することができる。１つのキレート分子と２つ以上の金属イオン又は原子との間で形成される、このようなキレート型配位化合物構造は、合計してゼロ（中性）、正、又は負の正味電荷を有する。通常は、１つのキレート分子が１つ以上の金属イオンとキレート（錯化）されるよりも、１つ以上のキレート分子が１つの金属イオンとキレート（錯化）される（キレート型配位化合物構造の形態で）。
【０１７７】
上記の２つの特定例は、図２に明示されている。図２に示す表面が金属キレートされた医療機器１０’は、基本的には、図１に示す表面が金属キレートされた医療機器１０と同一である。しかし、キレート型配位化合物構造における、キレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）と、金属表面（Ｍ）の金属イオン又は原子（ｍｌ、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）との間に、異なる種類の配位共有結合の構造を含む。
【０１７８】
上記の第１の実施例を説明すると、キレート剤（Ｃ）の２つのキレート分子（ｃ１及びｃ２）は両方とも、金属表面（Ｍ）の１つの露出した表面金属イオン又は原子（ｍ１）にキレート（錯化）されている。同様に、キレート剤（Ｃ）の２つのキレート分子（ｃ４及びｃ５）は両方とも、金属表面（Ｍ）の１つの露出した表面金属イオン又は原子（ｍ７）にキレート（錯化）されている。このような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｃ１−ｍ１−ｃ２及びｃ４−ｍ７−ｃ５と表される。
【０１７９】
上記の第２の実施例を説明すると、キレート剤（Ｃ）の１つのキレート分子（ｃ３）が、金属表面（Ｍ）の２つの露出した表面金属イオン又は原子（ｍ４及びｍ５）にキレート（錯化）されている。同様に、キレート剤（Ｃ）の１つのキレート分子（ｃ６）が、金属表面（Ｍ）の２つの露出した表面金属イオン又は原子（ｍ１０及びｍ１１）にキレート（錯化）されている。このような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｍ４−ｃ３−ｍ５及びｍ１０−ｃ６−ｍ１１と表される。
【０１８０】
キレート型配位化合物構造で、キレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）と、金属表面（Ｍ）の金属イオン又は原子（ｍｌ、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）との間の配位共有結合の構造が異なる種類であることを除けば、上記の図１に示す表面が金属キレートされた医療機器１０についての物理化学的及び構造的な特徴、特質、並びに特性は全て、図２に示した表面が金属キレートされた医療機器１０に適用できることを十分に理解されたい。
【０１８１】
さらに、図１及び２に示す表面が金属キレートされた医療機器１０及び１０’における、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造、及び金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造に関しては、任意の１つの金属キレート（錯化）されたキレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ１〜ｃ６から選択されたキレート分子）は、２つ以上の化学種（非荷電又は荷電された原子又は分子）（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ１、Ｌ１、ｄ３、及びＬ２から選択された化学種）と、結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用することができる。また、任意の２つ以上の金属キレート（錯化）されたキレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ１〜ｃ６から選択されたキレート分子）は、１つの化学種（非荷電又は荷電した原子又は分子）（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ１、Ｌ１、ｄ３、又はＬ２から選択された化学種）と、結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用することができる。
【０１８２】
さらに、図１及び２に示す表面が金属キレートされた医療機器１０及び１０’の（副組み合わせ）キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造に関しては、任意の１つのキレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ１〜ｃ６から選択されたキレート分子）は、２つ以上の化学種（非荷電又は荷電された分子）（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ１、Ｌ１、ｄ３、又はＬ２から選択された化学種）に、キレート型配位化合物構造の形態でキレート（錯化）され得る。また、任意の２つ以上のキレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ１〜ｃ６から選択されたキレート分子）は、１つの化学種（非荷電又は荷電された分子）（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ１、Ｌ１、ｄ３、又はＬ２から選択された化学種）に、キレート型配位化合物構造の形態でキレート（錯化）され得る。
【０１８３】
さらに、図１及び２に示す表面が金属キレートされた医療機器１０及び１０’の（副組み合わせ）キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造に関しては、１つのキレート（錯化）された化学種（非荷電又は荷電された分子）（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ１〜ｃ６から選択されたキレート分子にキレート（錯化）された、化学物質（Ｘ）のＬ１及びＬ２から選択された化学種））は、さらに、２つ以上の化学種（非荷電又は荷電した原子及び／又は分子）（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ２及びｄ４から選択された化学種）と、結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用することができる。
【０１８４】
また、１つのキレート（錯化）された化学種（非荷電又は荷電された分子）（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ１〜ｃ６から選択された１つのキレート分子にキレート（錯化）された、化学物質（Ｘ）のＬ１及びＬ２の中から選択された化学種）は、他の１つの化学種（非荷電又は荷電された原子又は分子）（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ２及びｄ４から選択された化学種）と、さらに結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用することができる。
【０１８５】
≪金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）構造における結合又は結合様「親和性」相互作用の、安定性、及び選択的開裂又は切断≫
【０１８６】
図１及び２に示す表面が金属キレートされた各医療機器１０及び１０’の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、及び（副組み合わせ）キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造における、様々な異なる種類の結合又は結合様（親和性）相互作用の、安定性、及び選択的開裂又は切断について以下に説明する。
【０１８７】
金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型各配位化合物構造、ｍ２−ｃ２−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ１）、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１）、ｍ７−ｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ３）、及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２）の各々における、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）との間の結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（すなわち、通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（例えば、酵素反応若しくは化学反応）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（例えば、酵素、又は他の化学的な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒）によって、選択的に開裂若しくは切断可能である。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせを含み得る。前記結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせを含み得る。前記結合又は結合様（親和性）相互作用は、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１８８】
例えば、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ２−ｃ２−ｄ１及びｍ７−ｃ４−ｄ３における、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２及びｃ４）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１及びｄ３）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、図１及び２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（折れ曲がった矢印３０及び３２）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（ｖ１及びｖ２）によって、選択的に開裂若しくは切断可能である。このような結合（又は結合様）の開裂若しくは切断は、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１及びｄ３）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２及びｃ４）から離れる）。この詳細については後述する。
【０１８９】
金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１−ｄ２）及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４）の各々における、対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）との間の結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（すなわち、通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（例えば、酵素反応若しくは化学反応）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（例えば、酵素、又は他の化学的な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒）によって、選択的に開裂若しくは切断可能である。前記結合又は結合様（親和性）相互作用は、（キレート結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）との間を延びる一本の（側部のない）はしご状の破線で表わされる。
【０１９０】
例えば、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４の各々における、対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）との間の結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は安定している（通常は、開裂若しくは切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、図１及び２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（折れ曲がった矢印３４及び３６）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）各開裂若しくは切断触媒（ｖ３及びｖ４）によって、選択的に開裂又は切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、化学物質（Ｘ）の対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種Ｌ１及びＬ２から離れる）。この詳細については後述する。
【０１９１】
また、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４の各々における、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ３及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（Ｌ１及びＬ２）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、図１及び２でに示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（折れ曲がった矢印３８及び４０）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（ｖ５及びｖ６）によって選択的に開裂若しくは切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（Ｌ１−ｄ２及びＬ２−ｄ４）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート（分子ｃ３及びｃ５）から離れる）。
【０１９２】
同様に、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ２−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ１）、ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１）、ｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ３）及びｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２）の各々における、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（例えば、酵素反応若しくは化学反応）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（例えば、酵素、又は他の化学的な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒）によって選択的に開裂若しくは切断可能である。
【０１９３】
例えば、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ２−ｄ１及びｃ４−ｄ３の各々における、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ２及びｃ４）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１及びｄ３）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、図１及び２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（３０及び３２）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは断触媒（ｖ１及びｖ２）によって、選択的に開裂若しくは切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１及びｄ３）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ２及びｃ４）から離れる）。この詳細については後述する。
【０１９４】
同様に、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１−ｄ２）及びｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４）の各々における、対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）との間の、結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（例えば、酵素反応若しくは化学反応）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（例えば、酵素、又は他の化学的な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒）によって選択的に開裂若しくは切断可能である。
【０１９５】
例えば、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｃ５−Ｌ２−ｄ４の各々における、対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、図１及び２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（３４及び３６）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（ｖ３及びｖ４）によって選択的に開裂又は切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、化学物質（Ｘ）の対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）から離れる）。この詳細については後述する。
【０１９６】
同様に、例えば、キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｃ５−Ｌ２−ｄ４の各々における、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ３及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（Ｌ１及びＬ２）との間の結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合様（親和性）相互作用は、図１及び２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（３８及び４０）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（ｖ５及びｖ６）によって、選択的に開裂又は切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（Ｌ１−ｄ２及びＬ２−ｄ４）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ３及びｃ５）から離れる）。
【０１９７】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、図１及び２に示す表面が金属キレートされた医療機器１０及び１０’の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造、及び（副組み合わせ）キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造における、様々な異なる種類の結合又は結合様（親和性）相互作用の安定及び選択的な開裂又は切断に関しては、多くのさらなる一般的な及び特定の実施形態及び構造が本発明に適用可能であることを十分に理解されたい。
【０１９８】
≪金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）構造における、金属キレート（錯化）されたキレート分子の、キレート化（錯化）による自由金属イオンの選択的結合≫
【０１９９】
図１及び２に示す表面が金属キレートされた各医療機器１０及び１０’の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造の図４に示す別の好適な実施形態における金属キレート（錯化）されたキレート分子の、キレート（錯体形成）による自由金属イオンの選択的結合について以下に説明する。
【０２００】
図４に示す表面が金属キレートされた医療機器１０’’を参照して、以前及び現在の物理化学的処理法及び／又は条件の所定の一連のパラメータでは、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）の現在の又は瞬間的な集団内には、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１、ｍ２及びｍ４）の第１の亜集団、及び金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ７、ｍ８及びｍ１０）の第２の亜集団が存在する。第１の亜集団の各表面金属イオン及び原子は、荷電（カチオン性又はアニオン性）、非荷電（中性）又は分極されており、キレート剤（Ｃ）の第１の種類のキレート分子（ｃ８）に、キレート型配位化合物構造の形態でキレート（錯化）されている。第２の亜集団の各表面金属イオン及び原子は、荷電（カチオン性又はアニオン性）、非荷電（中性）又は分極されており、キレート剤（Ｃ）の第２の種類のキレート分子（ｃ９）に、キレート型配位化合物構造の形態でキレート（錯化）されている。このような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｍ１−ｃ８、ｍ２−ｃ８及びｍ４−ｃ８（第１の亜集団）、並びに、ｍ７−ｃ９、ｍ８−ｃ９及びｍ１０−ｃ９（第２の亜集団）と表される。
【０２０１】
金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造の第１の亜集団（ｍ１−ｃ８、ｍ２−ｃ８、ｍ４−ｃ８）及び第２の亜集団（ｍ７−ｃ９、ｍ８−ｃ９、ｍ１０−ｃ９）における、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ８及びｃ９）は、少なくとも１つの自由金属イオン（例えば、自由金属イオン（四角形）ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４及び／又はｗ５）とキレート（錯化）によって選択的に結合する結合潜在性（親和性）及び能力を有しており、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造を形成することができる。自由金属イオン（四角形）ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４及び／又はｗ５は、金属表面（Ｍ）又は化学物質（Ｘ）に由来するのではなく、表面が金属キレートされた医療機器１０から完全に分離された（医療機器１０の外部の）自由金属イオン源（Ｗ）に由来する。自由金属イオン（例えば、自由金属イオン（四角形）ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４及び／又はｗ５）に対応する例示的な自由金属イオン源（Ｗ）は、図４に示すように、血管壁５２を有する血管の内腔（内腔５０）内を循環する流体（例えば血液）中を移動することができる。
【０２０２】
図４に示すように、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ８及びｃ９）は、自由金属イオン源（Ｗ）の全自由金属イオン（ｗ１〜ｗ５）の内から、１つの自由金属イオン（ｗ１又はｗ２）とキレート（錯体形成）によって選択的に結合するための結合潜在性（親和性）及び能力を有しており、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造を形成することができる。
【０２０３】
図４では、この好適な結合潜在性（親和性）は、各自由金属イオン（ｗ１及びｗ２）から、対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ８及びｃ９）に向かって延びる二本矢印で表わされる。形成され得るこのような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造は、各々、ｍ１−ｃ８−Ｗ、ｍ２−ｃ８−Ｗ及びｍ４−ｃ８−Ｗ（ただし、Ｗ＝ｗ１）、並びに、ｍ７−ｃ９−Ｗ、ｍ８−ｃ９−Ｗ及びｍ１０−ｃ９−Ｗ（ただし、Ｗ＝ｗ２）と表される。
【０２０４】
したがって、形成され得る金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造、ｍ１−ｃ８−ｗ１、ｍ２−ｃ８−ｗ１及びｍ４−ｃ８−ｗ１、並びに、ｍ７−ｃ９−ｗ２、ｍ８−ｃ９−ｗ２及びｍ１０−ｃ９−ｗ２の各々は、第１に、金属表面（Ｍ）の対応するキレート（錯化）された露出した各表面金属イオン又は原子（ｍ１、ｍ２及びｍ４、並びに、ｍ７、ｍ８及びｍ１０）と、キレート剤（Ｃ）の対応する各キレート分子（ｃ８及びｃ９）の少なくとも２つの配位基との間に、少なくとも２つの配位共有結合を有することを特徴とし、第２に、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ８及びｃ９）の少なくとも２つの配位基と、元々は自由金属イオン源（Ｗ）に由来する「自由」金属イオン（ｗ１及びｗ２）であった、対応するキレート（錯化）された各金属イオン又は原子（ｗ１及びｗ２）との間で、少なくとも２つの配位共有結合を有することを特徴とする。
【０２０５】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、図４に示す表面が金属キレートされた医療機器１０’’の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造における、金属キレート（錯化）されたキレート分子の、キレート（錯化）による「自由」金属イオンの選択的結合に関しては、多くのさらなる一般的な及び特定の実施形態及び構造が本発明に適用可能であることを十分に理解されたい。
【０２０６】
本発明の他の主な態様は、その表面に、化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする移植可能な医療機器を提供する。
【０２０７】
本発明の重要な物理化学的性質及び特徴は、上述した表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’及び１０’’（図１〜４）の、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造、又は金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造の、表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’又は１０’’の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に結合された化学物質、キレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の個々、組み合わせ及び副組み合わせにおける、表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさに関するものである。金属表面（Ｍ）に結合された化学物質の表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさは、金属表面（Ｍ）を被覆する形態で存在する結合された化学物質に対応する。
【０２０８】
したがって、金属表面（Ｍ）は、金属表面（Ｍ）に結合された１つ以上の化学物質により一部又は全体が被覆される。部分的又は全体的な被覆は、表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’又は１０’’（図１〜４）の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の「表面被覆」とも呼ばれる。また、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン及び原子（ｍ１〜ｍ１１）の界面層又は連続体１８と、キレート剤（Ｃ）の表面結合金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ１〜ｃ６）との間、並びに、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ１〜ｃ６）の界面層又は連続体２０及び化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３又はＬ２）の上方に延在する範囲で表わされる場合は「表面被覆領域」と呼ばれる。表面被覆領域において、金属表面（Ｍ）に表面被覆の形態で結合された化学物質の表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさは、適切な数量的表現で表わすことができる。
【０２０９】
一般に、表面被覆領域における、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に表面被覆の形態で結合された、キレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の上記の様々な構成要素の個々、組み合わせ及び副組み合わせの表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさは、金属表面（Ｍ）に結合されたキレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の単一構成要素、構成要素の組み合わせ及び／又は構成要素の副組み合わせについての適切な質量（重量）及びモル量並びにそれらの範囲に関して、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位（毎）で規定される。
【０２１０】
金属表面（Ｍ）に結合されたキレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の、上記の単一構成要素、構成要素の組み合わせ及び／又は構成要素の副組み合わせの適切な質量（重量）、モル量及びそれら範囲、並びに医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位は、本発明の範囲内で、説明、図示及び理解するのに適切な、金属表面（Ｍ）に結合されたキレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の単一構成要素、構成要素の組み合わせ及び／又は構成要素の副組み合わせの表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさに関して、関連する態様及びパラメータを実施することによって測定される。
【０２１１】
上述したように、本発明は、化学物質が結合された医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態をした医療機器、その製造、及びその使用法に関するものであり、より詳しくは、金属表面を有し、当該金属表面にキレートされたキレート剤を介して化学物質が結合された医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品を含むことを特徴とする医療機器、その製造、及びその使用法に関するものである。本発明の適用に特に適している、金属表面を有する医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の例は、ステントである。本発明の適用に適している化学物質としては、基本的には幅広い様々なカテゴリー及び種類の化学化合物を用いることができ、例えば、薬剤、生物製剤部分（biological moiety）、薬剤又は生物製剤部分を結合させることができるリンカー又はスペーサー、及び薬剤又は生物製剤部分が結合されるリンカー又はスペーサーなどを用いることができる。例示的な好適な実施形態では、前記キレート剤は、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の金属表面に、被覆形態でキレートされる。そして、人間又は動物の患者の病状、疾患又は病気（再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す前記化学物質（リンカー−薬剤）が前記キレート剤被覆を介して前記金属表面に結合されることにより、薬剤で被覆された又は薬剤溶出性の医療用インプラント機器（例えば、薬剤が被覆されたステント）が作成される。
【０２１２】
上述したように、医療用インプラント構成部品１２は、一般に、ステント又は人工器官などの医療用インプラントの全部又は全体における、金属表面（Ｍ）を有する少なくとも１つの部品又は構成要素の少なくとも一部に相当する及び代表される。例えば、医療用インプラント構成部品１２は、一般に、ステントの金属ワイヤ、金属フィラメント又は金属糸の少なくとも一部、又はステントの他の非金属若しくは金属の部品若しくは構成要素の少なくとも一部に溶着された金属膜、金属メッキ若しくは金属被覆の少なくとも一部に相当する及び代表される。一例としては、医療用インプラント構成部品１２は、人工器官の少なくとも金属プレート、金属ジョイント、金属フィン、金属ねじ、金属スパイク、金属ワイヤ、金属フィラメント、金属糸、金属アンカー若しくは他の金属製の骨固定要素の少なくとも一部、又は人工器官の他の非金属若しくは金属の部品若しくは成要素の少なくとも一部に溶着された少なくとも金属膜、金属メッキ若しくは金属被覆の少なくとも一部に相当し得る及び代表され得る。あるいは、医療用インプラント構成部品１２は、ステント又は人工器官などの医療用インプラントの、金属表面（Ｍ）を有する部品又は構成要素全部又は全体に相当し得る及び代表され得る。あるいは、金属表面（Ｍ）を有する医療用インプラントの全部又は全体（例えば、ステントの全部又は全体）、又は金属表面（Ｍ）を有する人工器官の全部又は全体に相当し得る及び代表され得る。
【０２１３】
本発明の範囲内で、ステント及び人工器官などの移植可能な医療機器の製造及び使用に関する、表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさの規定については、表面被覆領域において、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の表面積の適切な範囲に表面被覆の形態で結合されたキレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）における、上記した単一構成要素、構成要素の組み合わせ及び／又は構成要素の副組み合わせの適切な質量、モル量並びにそれらの範囲は、各々、マイクログラム（μｇ）及びマイクロモル（μｍｏｌ）の大きさのオーダーである。しかし、一般に、本発明は、質量及びモル量並びにそれらの範囲が、ピコグラム（ｐｇ）及びピコモル（ｐｍｏｌ）などの少量で実施することができる。
【０２１４】
本発明の範囲内で、ステント及び人工器官などの移植可能な医療機器の製造及び使用法に関する、ミクロ（原子、分子、化合物）レベルにおける、表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさの規定については、金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位は、例えば、平方オングストローム（Å２）、平方ナノメートル（ｎｍ２）及び平方ミクロン（μｍ２）である。マクロ（被覆）レベルにおける、金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位は、例えば、平方ミリメートル（ｍｍ２）及び平方センチメートル（ｃｍ２）である。
【０２１５】
これらの大きさのオーダーは、再狭窄（特にステント内再狭窄）の発症及び／又は進行を予防及び／又は抑制するために使用されてきた薬剤の実際の表面濃度又は投与量に関する後述の実験データに基づいている。第１の例として、上記の背景技術の欄に記載した、Gershlick,A.他、２００４年の、ポリマーを使用しない型のパクリタキセル薬剤溶出ステント（V-Flex Plus（登録商標） coronary stent、Cook社）のステント内再狭窄の抑制に関する安全性及び有効性がヨーロッパで評価された。パクリタキセルの投与量を次第に増加させ（０．２、０．７、１．４、及び２．７μｇ／ｍｍ２ステント表面積）、浸漬法によって、その後デノボ損傷のすぐ近くに移植されるステントの外側面（abluminal surface）に直接投与した。第２の例として、再狭窄（特にステント内再狭窄）の発症及び／又は進行を予防及び／又は抑制するために現在使用されており、本発明の実施に適している、薬剤の種類の４つの主なカテゴリー（抗腫瘍（抗炎症）剤、免疫抑制（抗増殖）剤、遊走阻止（ＥＣＭ調節剤）剤、及び治療促進（内皮細胞再増殖）剤）の内で、治療促進カテゴリーは、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）及びＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）などの極めて強力な成長因子薬剤を含むものであり、溶液の実用濃度の範囲は、約１乃至１０ｎｇ／ｍｌ（各々、１０００乃至１０，０００ｐｇ／ｍｌ）である。
【０２１６】
したがって、本発明を実施するための、表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさの規定については、上記の表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’及び１０’’（図１〜４）の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造、又は金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造の表面被覆領域において、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に表面被覆の形態で結合されたキレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の上記の単一構成要素、構成要素の組み合わせ、及び／又は構成要素の副組み合わせの適切な質量及びモル量並びにそれらの範囲の適切な単位（毎）は、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位（毎）で、各々、金属表面（Ｍ）の平方ミリメートル（ｍｍ２）当たり又は平方センチメートル（ｃｍ２）当たりマイクログラム（μｇ）又はマイクロモル（μｍｏｌ）のオーダーである。しかし、一般に、本発明では、単一構成要素、構成要素の組み合わせ、及び／又は構成要素の副組み合わせにおける、質量及びモル量並びにそれらの範囲は、各々、金属表面（Ｍ）の平方ミリメートル（ｍｍ２）当たり又は平方センチメートル（ｃｍ２）当たり、ピコグラム（ｐｇ）及びピコモル（ｐｍｏｌ）などの少量で実施することができる。
【０２１７】
したがって、本発明を実施するための表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさの規定については、上記の表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’及び１０’’（図１〜４）の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造、又は金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造の表面被覆領域において、金属表面（Ｍ）に表面被覆の形態で結合されたキレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の上記の単一構成要素、構成要素の組み合わせ及び／又は構成要素の副組み合わせの最小限又は最下限の質量及びモル量並びにその範囲は、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位（毎）で、各々、金属表面（Ｍ）の平方センチメートル（ｃｍ２）当たり、１００ピコグラム（ｐｇ）以上及び１ピコモル（ｐｍｏｌ）以上である。
【０２１８】
したがって、本発明の他の主な態様は、その表面（特に金属表面（Ｍ））に、化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品１２を含むことを特徴とする、表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’及び１０’’（図１〜４）を提供する。上記の表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’及び１０’’（図１〜４）の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造、又は金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造において、化学物質は、上記のキレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の単一構成要素、構成要素の組み合わせ、及び／又は構成要素の副組み合わせのいずれかであり得る。
【０２１９】
≪金属表面（Ｍ）のさらなる性質、特性及び態様≫
【０２２０】
上記に説明したように、これらに限定されるものではないが、表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’又は１０’’（図１〜４）では、医療用インプラント構成部品１２は、医療用インプラント（例えば、ステント、人工器）の全部若しくは全体における、金属表面（Ｍ）を有する少なくとも１つの部品若しくは構成要素の少なくとも一部に対応する及び代表される。あるいは、医療用インプラント構成部品１２は、医療用インプラント（例えば、ステント、人工器）の全部若しくは全体における、他の非金属若しくは金属部分の少なくとも一部に溶着された金属膜、金属メッキ若しくは金属被覆に対応する及び代表することは十分に理解されよう。さらに、金属表面（Ｍ）は、医療用インプラント構成部品１２の外部（外）側及び／又は内部（内）側に相当する。
【０２２１】
例えば、医療用インプラント構成部品１２が、外部（外若しくは外腔）側（例えば、血管壁に面する）及び内部（内若しくは内腔）側（例えば、ステントの管腔又は中空内側に面する側）を有するステント（例えば、患者の所定位置（例えば、血管の内腔の内側）に送達及び移植可能であり、血管壁の側面に沿って長手方向に延びる）の金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部に相当する場合は、金属表面（Ｍ）は、ステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部の外部（外若しくは外腔）側及び／又は内部（内若しくは内腔）側に相当する。説明のみを目的とするものであり、これに限定されるものではないが、一例としては、図１に示すように、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、血管壁５２に面する外部（外若しくは外腔）側を有するステント（例えば、患者の所定位置（例えば、血管５０の内腔の内側）に送達及び移植可能であり、血管壁５２の側面に沿って長手方向に延びる）の金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部の外部（外若しくは外腔）側に相当する。
【０２２２】
したがって、例えば、医療用インプラント構成部品１２が、血管壁に面する外部（外若しくは外腔）側及びステントの管腔又は中空内側に面する内部（内若しくは内腔）側を有するステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部に相当する場合は、上記に説明及び数値化した金属表面（Ｍ）に結合した化学物質の表面被覆率又は表面濃度の範囲又は量は、ステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部の外部（外若しくは外腔）側及び／又は内部（内若しくは内腔）側に表面被覆の形態で結合した化学物質に対応する。
【０２２３】
説明のみを目的とするものであり、これに限定されるものではないが、一例としては、図１〜４に示すように、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）が、血管壁（血管壁５２）に面するステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の一部の外部（外若しくは外腔）側に相当する場合は、上記に説明及び数値化した金属表面（Ｍ）に結合した化学物質の表面被覆率又は表面濃度の範囲又は量は、血管壁（血管壁５２）に面したステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部の外部（外若しくは外腔）側に表面被覆の形態で結合した化学物質に相当する。
【０２２４】
表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’又は１０’’の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）（図１〜４）は、原子を（特に酸化又は還元によって）イオン化することができる少なくとも１つの金属元素を含む物質から構成され、所定のイオン（カチオン又はアニオン）が前記表面に形成される（例えば、金属表面（Ｍ）の表面金属イオンｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ７、ｍ８、及び／又はｍ１０が露出する）。そして、前記表面（Ｍ）は、キレート型の配位化合物（金属錯体、金属イオン錯体、配位錯体、キレート錯体、キレート環、又はキレート）構造を形成するために、少なくとも１つの単一のキレート剤（キレート基、キレート物質、又は錯化剤）の分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のキレート分子ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６、ｃ８及び／又はｃ９）の少なくとも２つの配位基にキレート（複合）することが可能である。
【０２２５】
医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、金属材料、半金属材料（半金属）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される物質から構成される。そのような物質は、少なくとも１つの金属元素、少なくとも１つの金属合金（少なくとも２つ以上の金属元素からなる）、又はそれらの組み合わせを含む。一般に、金属材料又は半金属材料（半金属）は、元素周期表の全ての金属元素から１つ又は組み合わせて選択される、少なくとも１つの金属元素を含んでいる。好ましくは、前記少なくとも１つの金属元素は、次の群から選択し得る遷移金属元素である。
【０２２６】
スカンジウム［Ｓｃ］、チタン［Ｔｉ］、バナジウム［Ｖ］、クロム［Ｃｒ］、マンガン［Ｍｎ］、鉄［Ｆｅ］、コバルト［Ｃｏ］、ニッケル［Ｎｉ］、銅［Ｃｕ］、亜鉛［Ｚｎ］、イットリウム［Ｙ］、ジルコニウム［Ｚｒ］、ニオブ［Ｎｂ］、モリブデン［Ｍｏ］、テクネチウム［Ｔｃ］、ルテニウム［Ｒｕ］、ロジウム［Ｒｈ］、パラジウム［Ｐｄ］、銀［Ａｇ］、カドミウム［Ｃｄ］、ルテチウム［Ｌｕ］、ハフニウム［Ｈｆ］、タンタル［Ｔａ］、タングステン［Ｗ］、レニウム［Ｒｅ］、オスミウム［Ｏｓ］、イリジウム［Ｉｒ］、白金［Ｐｔ］、及び金［Ａｕ］。
【０２２７】
あるいは又は加えて、前記少なくとも１つの金属元素は、次の群から選択される非遷移金属である。ベリリウム［Ｂｅ］、アルミニウム［Ａｌ］、インジウム［Ｉｎ］、スズ［Ｓｎ］、及びアンチモン［Ｓｂ］。例示的な半金属材料（半金属）は、テルリウム［Ｔｅ］である。
【０２２８】
好ましくは、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を構成する金属又は半金属材料に含めるのに適している前記少なくとも１つの金属元素は、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態である医療機器の少なくとも一部の金属表面として使用されることが当該技術分野では考えられる及び公知である金属元素から選択される。これに限定されるものではないが、前記金属元素は、次の群から選択し得る。
【０２２９】
チタン［Ｔｉ］、バナジウム［Ｖ］、クロム［Ｃｒ］、鉄［Ｆｅ］、コバルト［Ｃｏ］、ニッケル［Ｎｉ］、銅［Ｃｕ］、亜鉛［Ｚｎ］、ニオブ［Ｎｂ］、モリブデン［Ｍｏ］、ロジウム［Ｒｈ］、パラジウム［Ｐｄ］、銀［Ａｇ］、タンタル［Ｔａ］、タングステン［Ｗ］、レニウム［Ｒｅ］、オスミウム［Ｏｓ］、イリジウム［Ｉｒ］、白金［Ｐｔ］、金［Ａｕ］、ベリリウム［Ｂｅ］、及びアルミニウム［Ａｌ］。
【０２３０】
これに限定されるものではないが、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を構成する金属又は半金属材料に含めるのに適している前記少なくとも１つの金属合金は、次の群から選択される。形状記憶合金（ＳＭＡ）、ステンレス鋼合金、ニッケル−チタン［Ｎｉ−Ｔｉ］合金（例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ（登録商標））、コバルト−モリブデン−クロム［Ｃｏ−Ｍｏ−Ｃｒ］合金、ベリリウム−銅［Ｂｅ−Ｃｕ］合金、コバルト−クロム［Ｃｏ−Ｃｒ］合金（例えば、Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標））、コバルト−タングステン［Ｃｏ−Ｗ］合金、コバルト−クロム−タングステン［Ｃｏ−Ｃｒ−Ｗ］合金、ニッケル−チタン−バナジウム［Ｎｉ−Ｔｉ−Ｖ］合金、白金−イリジウム［Ｐｔ−Ｉｒ］合金、銅−亜鉛−アルミニウム［Ｃｕ−Ｚｎ−Ａｌ］合金、白金−タングステン［Ｐｔ−Ｗ］合金、コバルト−クロム−ニッケル［Ｃｏ−Ｃｒ−Ｎｉ］合金、ニッケル−コバルト−クロム−モリブデン［Ｎｉ−Ｃｏ−Ｃｒ−Ｍｏ］合金、チタン−アルミニウム−バナジウム［Ｔｉ−Ａｌ−Ｖ］合金、及びチタン−アルミニウム−ニッケル［Ｔｉ−Ａｌ−Ｎｉ］合金。
【０２３１】
≪キレート剤（Ｃ）のさらなる性質、特性及び態様≫
【０２３２】
表面被覆の形態の、上記に規定された表面被覆領域の一部としてのキレート剤（Ｃ）は、任意の単一型分子又は２つ以上の単一型分子の組み合わせから成り、例えば、キレート分子ｃ１〜ｃ６、ｃ８、ｃ９から成る。前記各キレート分子は、その構造内に少なくとも２つの配位（錯体、キレート）基を有し、キレート型の配位化合物（金属錯体、金属イオン錯体、配位錯体、キレート錯体、又はキレート環）構造を形成するために、少なくとも２つの配位共有結合によって、表面が金属キレートされた医療デバイス１０医療機器１０、１０’又は１０’’（図１〜４）の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（金属表面（Ｍ））の少なくとも１つの単一金属イオン（又は原子）と錯化又はキレートするための多座若しくは多機能性配位子として機能する。
【０２３３】
図１及び２を参照しつつ説明したように、金属キレート（錯体化）された各キレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）は、各化学種（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ１、ＬＩ、ｄ３及びＬ２）と結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用するための結合潜在性を有し得る。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。前記結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。本発明の例示的な実施形態では、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（すなわち、通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（例えば、酵素反応若しくは化学反応）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（例えば、酵素、又は他の化学的な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒）によって、開裂若しくは切断可能である。そして、図１〜３を参照しつつ説明したように、このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、対応する化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）の、対応するキレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）からの分裂、遊離又は溶離、及びその後の移動をもたらす。
【０２３４】
図４を参照しつつ説明したように、本発明の例示的な実施形態では、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ８又はｃ９）は、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造を潜在的に形成するために、キレート（錯体化）によって１つ又は複数の自由金属イオン（自由金属イオンｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、及び／又はｗ５）と選択的に結合するための結合潜在性（親和性）及び能力を有する。前記自由金属イオンは、金属表面（Ｍ）又は化学物質（Ｘ）には由来せずに、表面が金属キレートされた医療機器１０’’から完全に離れており前記機器の外部にある自由金属イオン源（Ｗ）に由来する。さらに、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ８及びｃ９）は、好適な結合潜在性（親和性）、及び、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造を潜在的に形成するために、キレート（錯体化）によって全自由金属イオン（自由金属イオン源（Ｗ）のｗ１〜ｗ５）の単一の自由金属イオン（例えば、ｗ１、ｗ２）とそれぞれ選択的に結合する能力を有する。
【０２３５】
本発明を実施するためには、表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’又は１０’’（図１〜４）の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の所定の特定の材料組成（上述したように）は、例えば標準的な従来技術を用いて同定及び／又は試験することができ、その後、金属表面（Ｍ）の材料組成の金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）するための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有することが知られている又は期待される１つ又は複数の特定種類のキレート剤（Ｃ）化合物と共に使用される。
【０２３６】
第１の例として、上記のリストの内のキレート剤（Ｃ）化合物（４，５−ジヒドロキシナフタレンジスルホンサン、Ｎ−ニトロソフェニルヒドロキシルアミンアンモニウム塩、ジアンチピリルメタン、８−ヒドロキシキノリン、２’，４’，５，７−テトラヒドロキシ−３，４−ジフラボン、及び３，５−ピロカテコールジスルホン酸）では、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）のチタニウムを含有する材料組成（上述したように）は、金属表面（Ｍ）のチタニウムを含有する材料組成のチタニウム金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）するための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有していることが知られている。これらの中では、ジアンチピリルメタン及び２’，４’，５，７−テトラヒドロキシ−３，４−ジフラボンが特に知られており、チタニウムを同定するための様々な用途で化学試薬として使用される。
【０２３７】
第２の例として、上記のリストの内のリストのキレート剤（Ｃ）化合物（ニトリロ３酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）、キノリン−２−カルボキシレート、ヒスチジン（アミノ酸）、及び６Ｈｉｓ（６ヒスチジンペプチド））では、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）のニッケルを含有する材料組成（上述したように）は、金属表面（Ｍ）のニッケルを含有する材料組成のニッケル金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）のための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有していることが知られている。医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）にニッケルを含有する材料組成の一例としては、ニッケル−チタン［Ｎｉ−Ｔｉ］合金（例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ（登録商標））がある。
【０２３８】
第３の例として、上記のリストの内のキレート剤（Ｃ）化合物（Ｎ−アセチルシステインアミド（アミノ酸）、Ｄ−ペニシラミン、ＲＧＤ（ペプチド）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（タンパク質）、Ａｔｏｘ１（タンパク質）、ヘモプレキシン（タンパク質））では、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の銅を含有する材料組成（上述したように）は、金属表面（Ｍ）の銅を含有する材料組成の銅金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）するための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有していることが知られている。医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の銅を含有する材料組成の一例としては、銅含有ステンレス鋼合金がある。特に、Ｎ−アセチルシステインアミド、Ｄ−ペニシラミン、及びＲＧＤ（ペプチド）が、金属表面（Ｍ）の銅を含有する材料組成の銅金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）するための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有していることが知られている。
【０２３９】
第４の例として、上記のリストの内のキレート剤（Ｃ）化合物（キノリン−２−カルボキシレート）では、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）のコバルトを含有する材料組成（上述したように）は、金属表面（Ｍ）のコバルトを含有する材料組成のコバルト金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）するための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有していることが知られている。
【０２４０】
第５の例として、上記のリストの内のキレート剤（Ｃ）化合物（２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸（ＤＭＰＳ）、メルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、Ｓ−シスタミニル（cystaminyl）−ＥＤＴＡ、アミノトリスメチレンホスホン酸（ＡＴＭＡ）、及び１−ヒドロキシエチリデン−１−ビスホスホン酸（ＨＥＢＰ））では、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の重金属を含有する材料組成（上述したように）は、金属表面（Ｍ）の重金属を含有する材料組成の重金属金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）するための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有していることが知られている。
【０２４１】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、上記のキレート剤（Ｃ）化合物のリストに加えて、表面被覆領域に表面被覆の形態で結合される他の多くの種類のキレート剤（Ｃ）化合物が本発明の実施に適していることは十分に理解されるであろう。
【０２４２】
≪化学物質（Ｘ）のさらなる性質、特性及び態様≫
【０２４３】
表面被覆領域の一部でもある、表面被覆の形態の化学物質（Ｘ）は、任意の単一型又は２つ以上の単一型を組み合わせた化学種（非荷電若しくは荷電原子又は分子）（例えば、図１及び２に示すようにｄ１、ＬＩ、ｄ２、ｄ３、Ｌ２及びｄ４）から成る。各化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）は、金属キレート（錯化）されたキレート分子（キレート剤（Ｃ）のｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５９）と結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用する結合潜在性を有する。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。前記結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。本発明の例示的な好適な実施形態では、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（すなわち、通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（例えば、酵素反応若しくは化学反応）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（例えば、酵素、又は他の化学的な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒）によって、開裂若しくは切断可能である。そして、図１〜３を参照しつつ説明したように、このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、対応する化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）の、対応するキレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）からの分裂、遊離又は溶離、及びその後の移動をもたらす。
【０２４４】
図１及び２に示すように、キレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ３及びｃ５）にキレート（錯化）された各化学種（例えば、化学物質（Ｘ）のＬ１及びＬ２）は、さらなる化学種（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ２及びｄ４）と結合する若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用する結合潜在性を有し得る。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。前記の結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。本発明の例示的な実施形態では、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定的である（通常は開裂若しくは破壊可能でない）、又は、適切な機構（結合若しくは結合様開裂若しくは破壊機構）及び適切な対応する物質（結合若しくは結合様開裂若しくは破壊物質。例えば、酵素、又は他の化学型結合若しくは結合様の開裂若しくは破壊物質）によって開裂若しくは破壊可能である。そして、図１〜３を参照しつつ説明したように、このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、対応するさらなる化学種（ｄ２及びｄ４）の、対応する（キレート結合された又は相互作用する）化学種（Ｌ１及びＬ２）からの分裂、遊離、又は溶離、及びその後の移動をもたらす。
【０２４５】
上記の本発明の説明と一致して、一般に、本発明の適用に適している化学物質としては、基本的には幅広い様々なカテゴリー及び種類の化学化合物を用いることができ、例えば、薬剤、生物製剤部分（biological moiety）、薬剤又は生物製剤部分を結合させることができるリンカー又はスペーサー、及び薬剤又は生物製剤部分が結合されるリンカー又はスペーサーなどを用いることができる。
【０２４６】
≪薬剤としての化学物質（Ｘ）≫
【０２４７】
本発明の実施に適した化学物質（Ｘ）の化学種の例としては薬剤（非荷電若しくは荷電分子）（図１〜３のｄ１、ｄ２、ｄ３及びｄ４）がある。薬剤の好ましい例としては、患者の病状（例えば心臓血管系の病状）の予防及び／又は治療に使用される薬剤がある。心臓血管系の病状の例としては、再狭窄（特にステント内再狭窄）及び血栓症がある。心臓血管系の病状に使用される薬剤の例としては、心臓脈管薬がある。心臓脈管薬の例としては、再狭窄（特にステント内再狭窄）の発症及び進行を予防及び抑制する薬剤がある。心臓脈管薬の他の例としては、血栓症の発症及び進行を予防及び抑制する薬剤がある。
【０２４８】
本発明の実施に好適な心臓脈管薬の例としては、次のものがある。（１）αアドレナリン遮断薬（α遮断薬）（例えば、ドキサゾシン（Cardura）及びラベタロール（Normodyne、Trandat））、（２）アンジオテンシン変換酵素（ａｃｅ）阻害薬（例えば、カプトプリル（Capoten）、エナラプリル（Vasotec）及びリシノプリル（Prinivil、Zestril））、（３）抗不整脈薬（例えば、アミオダロン（Cardarone）、ジゴキシン（Lanoxin）、ジソピラミドリン酸塩（Norpace）、フレカイニド（Tambocor）、リドカイン（Xylocaine）、メキシレチン（Mexitil）、プロカインアミド（Procan SR、Pronestyl、Pronestyl SR）、キニジングルコン酸塩（Duraquin、Quinaglute Dura-Tabs、Quinalan Sustained-Release）、キニジン硫酸塩（Quinidex Extentabs）、トカイニド（Tonocard））、（４）抗凝血及び抗血小板（抗凝固）薬（例えば、アセチルサリチル酸又はアスピリン（Alka-Seltzer、Anacin、Ascriptin、Bayer、Bufferin、Easprin、Ecotrin、St. Josephs、Zorprin）、ジピリダモール（Persantine）、ワルファリン（Coumadin、Panwarfin）、チエノピリジン（Ticlopidine、Clopidogrel）、及び、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体抑制剤又は拮抗薬（Abciximab、Eptifibatide、Tirofiban））、（５）抗血栓又はトロンビン阻害薬（例えば、ヘパリン、ヒルジン、ビバリルジン、レピルジン、アルガトロバン、（６）βアドレナリン遮断薬（β遮断薬）（例えば、アセブトロール（Sectral）、アテノロール（Tenormin）、メトプロロール（Lopressor）、ナドロール（Corgard）、ピンドロール（Visken）、及びプロプラノロール（Inderal））、（７）カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム（Cardizem）、ニカルジピン（Cardene）、ニフェジピン（Procardia、Procardia XL）、ニモジピン（Nimotop）、及びベラパミル（Calan、Isoptin、Verelan）、（８）中枢作用薬（例えば、クロニジン（Catapres、Catapres-TTS）、グアナベンズ（Wytensin）、グアンファシン（Tenex）、及びメチルドーパ（Aldomet））、（９）コレステロール降下薬（例えば、コレスチラミン（Questran、Questran Light）、コレスチポール（Colestid）、ゲムフィブロジル（Lopid）、ロバスタチン（Mevacor）、ニコチン酸、ナイアシン（Nia-Bid、Niacels、Niacor、Niaplus、Nicolar、Nicobid、Sb-Niacin）、及びプロブコール（Lorelco））、（１０）ジギタリス薬（例えば、ジゴキシン（Lanoxicaps、Lanoxin）及びジギトキシン（Crystodigin、Purodigin）、（１１）利尿薬（例えば、クロルタリドン（Hygroton）、ヒドロクロロチアジド（Esidrix、Hydrodiuril、Oretic）、メトラゾン（Diulo、Mykrox、Zaroxolyn）、ブメタニド（Bumex）、フロセミド（Lasix）、アミロリド（Midamor）、スピロノラクトン（Aldactone）、及びトリアムテレン（Dyrenium））、（１２）硝酸薬（例えば、ニトログリセリン（Deponit NTG、Minitran、Nitro-Bid、Nitrogard、Nitroglyn、Nitrol、Nitrolingual、Nitrong、Nitrostat、Transderm-Nitro、Tridil）、及びイソソルビド・ジニトレート（Dilatrate-SR、Iso-Bid、Isordil、Sorbitrate、Sorbitrate SA）（１３）末梢アドレナリン拮抗薬（例えば、レセルピン（Serpasil））、（１４）血管拡張薬、（例えば、ヒドララジン（Apresoline）及びミノキシジル（Loniten））、（１５）複合薬（例えば、アミロリド−ヒドロクロロチアジド（Moduretic）、アテノロール−クロルタリドン（Tenoretic）、カプトプリル−ヒドロクロロチアジド（Capozide）、クロニジン−クロルタリドン（Combipres）、クロルタリドン−��セルピン（Derni-Regroton、Regroton）、エナラプリル−ヒドロクロロチアジド（Vaseretic）、ヒドララジン−ヒドロクロロチアジド（Apresazide）、ヒドロクロロ−チアジド−レセルピン（Hydropres）、ラベトロール−ヒドロクロロチアジド（Normozide、Trandate HCT）、リシノプリル−ヒドロクロロチアジド（Zestoretic）、メチルドーパ−ヒドロクロロチアジド（Aldoril）、プロプラノロール−ヒドロクロロチアジド（Inderide、Inderide LA）、レセルピン−ヒドララジネル・ヒドロクロロチアジド（Ｓｅｒ−Ａｐ−Ｅｓ）、スピロノラクトン−ヒドロクロロチアジド（Aldactazide）、及びトリアムテレン−ヒドロクロロチアジド（Dyazide、Maxzide））、及び（１６）それらの薬剤の組み合わせ。
【０２４９】
本発明の実施に適切な、血栓症の発症及び進行を予防及び抑制する薬剤の例としては、次のものがある。（１）抗腫瘍（抗炎症）剤、例えば、デキサメタゾン、ｍ−プレドニゾロン、インターフェロン・ガンマ−１ｂ、レフルノミド、シロリムス（及び類似体）、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、Tranilast、及びBiorest、（２）免疫抑制（抗増殖）剤、例えば、ＱＰ−２、タクソール、アクチノマイシン、メトトレキサート、アンジオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、スタチン、c myc c mycアンチセンス、シロリムス（類似体）、restenASE 2−クロロデオキシアデノシン、及びＰＣＮＡリボザイム、（３）遊走阻止（ＥＣＭ調節剤）剤、例えば、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロティナーゼ阻害剤、プロブコール、及び（４）治療促進（内皮細胞再増殖）剤、例えば、ＢＣＰ６７１、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、エストラジオール、ＮＯドナー、ＥＰＣ（内皮前駆細胞）、抗体、Biorest、及び改良型コーティング。
【０２５０】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、上記した薬剤型の化学種のリストに加えて、他の多くの、化学物質（Ｘ）の薬剤型の化学種が本発明の実施に適していることは十分に理解されるであろう。
【０２５１】
≪生物製剤部分としての化学物質（Ｘ）≫
【０２５２】
本発明の実施に適した、化学物質（Ｘ）の他の種類の化学種としては、生物製剤部分（非荷電若しくは荷電分子）（図１〜３のｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４）がある。生物製剤部分は、生物製剤の一部又は部分を意味する。生物製剤は、生物（人間、動物又は植物）の器官に由来する実体（entity）、材料、物質又は構造を意味する。
【０２５３】
本発明の実施に適した、化学物質（Ｘ）の生物製剤部分型の化学種は、タンパク質、脂質（脂肪）、糖質、核酸、抗体、細胞、細胞組織、細胞成分、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【０２５４】
例示的なタンパク質は、酵素、成長因子、ホルモン、サイトカイン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。例示的な酵素は、セリン・プロテアーゼ、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、アスパラギン酸プロテイナーゼ、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。例示的な成長因子は、血管内皮成長因子（vascular endothelial growth factor：ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（platelet derived growth factor：ＰＤＧＦ）、骨形成タンパク質（bone morphogenetic protein：ＢＭＰ）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。例示的なホルモンは、インターロイキン−１、インターロイキン−２、成長ホルモン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。例示的なサイトカインは、増殖関連腫瘍遺伝子（growth related oncogene：ＧＲＯ）、インターフェロン誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【０２５５】
例示的な脂質（脂肪）は、リン脂質、糖脂質、ステロイド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【０２５６】
例示的な糖質は、ヘパリン、コンドロイチン、グリコーゲン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【０２５７】
例示的な核酸は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【０２５８】
例示的な抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂ断片、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【０２５９】
上述した生物製剤部分のいずれかに由来する、例示的な生物学的製剤（材料、物質又は構造）は、細胞、細胞組織、又は細胞成分である。これに限定されるものではないが、例示的な細胞は、胚幹細胞、胎児幹細胞、及び成人幹細胞である。そのような幹細胞は、基本的に、任意の生物学的起源又は器官に由来する（から得られる）。これに限定されるものではないが、例示的な幹細胞は、造血幹細胞、肝臓幹細胞、及び間葉幹細胞である。
【０２６０】
成人幹細胞は、通常は、前駆体又は前駆細胞を生成するために分裂する。前駆体又は前駆細胞は、その後、特徴的な形態及び特殊化した機能（例えば、筋肉細胞収縮又は神経細胞シグナリング）を有する熟成細胞型に分化又は発達する。例示的な成人幹細胞のソースは、骨髄、血液、眼球の角膜又は網膜、脳、骨格筋、歯髄、肝臓、皮膚、胃腸管の内膜、及び膵臓である。
【０２６１】
任意の上記の種類の細胞は、１つ以上の生物学的製剤（例えば、任意の上記の種類の生物学的製剤。すなわち、タンパク質、脂質（脂肪）、糖質、核酸、抗体、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される生物学的製剤）を生成及び分泌するために選択することができる。さらに、任意の上記の種類の細胞は、天然に作成し１つ以上の生物学的製剤を分泌することができる。あるいは、１つ以上の生物学的製剤を分泌するように、前記細胞を形質転換又は変換することができる。
【０２６２】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、上記した生物製剤部分の化学種のリストに加えて、他の多くの、化学物質（Ｘ）の生物製剤部分型の化学種が本発明の実施に適していることは十分に理解されるであろう。
【０２６３】
≪リンカー又はスペーサーとしての化学物質（Ｘ）≫
【０２６４】
本発明の実施に適している、化学物質（Ｘ）の他の特定の種類の化学種の例としては、リンカー（非帯電又は帯電された原子又は分子）がある。前記リンカーは、スペーサーとも知られている及び呼ばれている（図１〜３の化学種及びリンカーＬ１及びＬ２）。リンカー又はスペーサーは、生分解性又は非生分解性である。好ましい種類のリンカー又はスペーサーは、ペプチド、脂質及び糖質から成る群より選択される。例示的な、ペプチド、脂質又は糖質型のリンカー又はスペーサーは、その活性が再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症の発症時期に誘発又は発現される少なくとも１つの種類の酵素（それぞれ、プロテアーゼ、リパーゼ又は糖質分解酵素）と結合し、それによって開裂若しくは切断されるペプチド、脂質又は糖質である。前記再狭窄等は、一般的に、血管形成及びステント移植の介入手順による血管内疾病及び疾患の治療後に、範囲が変化する。
【０２６５】
背景技術の欄で上述したように、再狭窄（特にステント内再狭窄）の病理学及び生化学に関しては、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）は主に線維性タンパク質及び構造化糖質から構成される。ＥＣＭ線維性タンパク質は、２つの機能種類を有する：コラーゲン及びエラスチンの構造である、フィブロネクチン及びラミニンとして機能する。ＥＣＭ構造化糖質は、主にポリサッカライド・グリコサミノグリカン（例えば、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、及びケラタン硫酸）である（Hay, E. D., 1981; McDonald, J. A., 1988; Piez, K. A., et al., 1984）。例示的な再構築型酵素はプロテアーゼ（例えば、マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、セリン型ペプチダーゼ、トレオニン型ペプチダーゼ、 アスパラギン型ペプチダーゼ、及びシステイン型ペプチダーゼ）である。他の酵素、例えば、脂質又は糖質分解酵素は、マトリックスの構造化糖質を分解する酵素（ヘパリナーゼ及びヒアルロニダーゼ）の間で、細胞外マトリックスの再構築の機能を果たす。
【０２６６】
血管再構築、並びにマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現及び活性化を引き起こす主要な要因は、損傷、炎症及び酸化的ストレスである。これらのすべての要素は、再狭窄（特にステント内再狭窄）において、重要な役割を果たす。様々な種類のマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）が、血管再構築及びアテローム発生に関与する。血管再構築に関与することが知られているＭＭＰとしては、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−１４がある（Zorina, S., et al., 2002）。これらのＭＭＰの全ては、ヒトマクロファージ細胞によって生成される。ステント移植及びバルーン損傷の後における、ＭＭＰの様々な発現についての動物研究が行われている。血管壁損傷に応じて、ＳＭＣがプラスミノゲン活性化因子及びＭＭＰを生成することを示唆する多数の証拠がある（Clowes, A. W., 1990; Jackson., C. L., 1993; Zempo, N., et al., 1994; Reidy, M. A., et al., 1996; Shofuda, K., et al., 1998）。例えば、動脈損傷は、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９の発現及び活性化を引き起こす。このことは、ＳＭＣの移動及び増殖の増加と関連する（Zempo, N., et al., 1994; Bendeck, M. P., 1994）。ヒトアテローム性動脈硬化症で発現するＭＭＰとしては、ストロメライシン（ＭＭＰ−３）、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）及び４型コラゲナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９）がある（Henney, A., et al., 1991; Galis, Z. S., et al., 1994; Brown, D. L., et al., 1995）。内膜過形成は、再狭窄（特にステント内再狭窄）の主要なメカニズムである。ステント移植後のＭＭＰ発現についての研究では、動物モデルにおいて、ＭＭＰ−９の過剰発現及びＭＭＰ−２の活性化を示す（Feldman, L. J., et al., 2001）。培養されたヒト伏在静脈グラフトの器官の内膜新生は、シンバスタチン（研究新薬：ＩＮＤ））により抑制される。このことは、ＭＭＰ−９の活性低下、及びＳＭＣの増殖及び移動の抑制と関連する（Porter, K. E., et al., 2002）。セリン・プロテアーゼ抑制剤である、ＦＵＴ−１７５は、ラットにおけるバルーン損傷後の新生内膜形成を抑制する（Sawada, M., et al., 1999）。
【０２６７】
数多くのＭＭＰ基質及び抑制剤が知られている（Whittaker, M., et al., 1999）。ＭＭＰ基質のほとんどは、特定のペプチド配列が開裂されるＥＣＭの天然タンパク質であることが知られている（Netzel-Arnett, S., et al., JBC, 1991; Netzel- Arnett, S., Anal. Biochein., 1991; Niedzwiecki, L., et.al., 1992）。
【０２６８】
したがって、本発明の実施には、リンカー又はスペーサーのペプチドの種類は、その活性が再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症の発症時期に誘発又は発現されるマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）プロテアーゼ型の酵素と結合し、そのことによって開裂若しくは切断されるペプチドであり得る。
【０２６９】
本発明の実施に適したペプチドリンカー又はスペーサーの例としては、次の群から選択されるマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）基質がある。（１）ＭＭＰ−９基質、例えば、Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ−Ｈｙ（Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｔｉｅ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ）−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ［Kridel, S. J., 2001］；（２）ＭＭＰ−２基質、例えば、Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ［Murphy, G., et. al., 1994］；（３）ＭＭＰ−３基質、例えば、Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ［Netzel-Arnett, S., et. al., 1991, 195］；（４）ＭＭＰ−１４基質、例えば、Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ［Mucha, A., et. al., 1998］；及び（５）ＭＭＰ−１基質、例えば、Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ［Netzel-Arnett, S., et. al. 1993］。
【０２７０】
本発明の実施に適したペプチドリンカー又はスペーサーのさらなる例としては、次の群から選択されるペプチダーゼと結合し、そのことによって開裂若しくは切断されるペプチドがある。セリン型ペプチダーゼ、トレオニン型ペプチダーゼ、アスパラギン型ペプチダーゼ、及びシステイン型ペプチダーゼ。
【０２７１】
本発明の実施に適した脂質リンカー又はスペーサーの例としては、次の群から選択される脂質がある。グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ロセリック酸（roccellic acid）、５−アミノペンタン酸、１１−アミノデカン酸、４−アミノフェニル酢酸、４−（アミノメチル）安息香酸、７−アミノヘプタン酸、６−アミノヘキサン酸、及び４−アミノ酪酸。
【０２７２】
本発明の実施に適した脂質リンカー又はスペーサーの例としては、次の群から選択される糖質がある。ポリサッカリド・グリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸）、コンドロイシン硫酸塩、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、及びケラタン硫酸。
【０２７３】
リンカー又はスペーサーの他の好適な例としては、生体適合性合成ポリマーがあり得る。生体適合性合成ポリマー型のリンカー又はスペーサーは、その活性が再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症の発症時期に誘発又は発現される少なくとも１つの種類の化学種（例えば、合成ポリマーのジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合を開裂又は切断することができる一酸化窒素などの酸化剤）と結合し、それによって開裂若しくは切断される生体適合性合成ポリマーである。
【０２７４】
本発明の実施に適した生体適合性合成ポリマー型のリンカー又はスペーサーの例としては、次の群から選択される合成ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の生体適合性合成ポリマーがある。合成ポリエチレングリコールの例としては、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ−２００）、ポリエチレングリコール・ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、ポリエチレングリコールカプロラクトン／トリメチレン炭酸塩（ＰＥＧ−ＣＡＰ／ＴＭＣ）共重合体、ポリエチレングリコール（ポリ乳酸）（ＰＥＧ−ＰＬＡ）、Ｓ−ニトロシル化−ポリエチレングリコール（ＳＮＯ−ポリエチレングリコール）、メトキシ−ポリエチレングリコール（ＭｅＯ−ＰＥＧ）、及びジミリストイルホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）］（ＤＭＰＥ−ＰＥＧ）。
【０２７５】
他の好ましくいリンカー又はスペーサーの例としては、生体適合性二官能性架橋剤がある。二官能性架橋剤は、その分子が、他の分子種に存在する官能基（例えば、第１級アミン、スルフヒドリル基、カルボキシル基など）と特異的に反応する２つの反応性末端（同一又は異なる官能性を有する）を有する架橋剤の一種であり、それらの官能基と共有結合架橋型構造を介して結合する。
【０２７６】
生体適合性二官能性架橋剤型のリンカー又はスペーサーは、生体適合性合成ポリマーであり得る。生体適合性合成ポリマー型のリンカー又はスペーサーは、その活性が再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症の発症時期に誘発又は発現される少なくとも１つの種類の化学種（例えば、合成二官能性架橋剤のジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合を開裂又は切断することができる一酸化窒素などの酸化剤）と結合し、それによって開裂若しくは切断される生体適合性二官能性架橋剤である。
【０２７７】
生体適合性二官能性架橋剤リンカー又はスペーサーの例としては、次の群から選択される生体適合性二官能性架橋剤がある。合成ｍ−マレイミド−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＢＭＳ）、ｂｉｓ［ベータ−（４−アジドサリチルアミド）エチル］ジスルフィド（ＢＡＳＥＤ）、ｂｉｓ−マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、及びスルホスクシンミジル−［ペルフルオロアジドベンズアミド］−エチル−１，３−ジニトロプロピオン酸塩（ＳＦＡＤ）。
【０２７８】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、上記のリンカー又はスペーサー型の化学物質（Ｘ）の化学種に加えて、多くの他のリンカー又はスペーサー型の化学物質（Ｘ）の化学種が本発明の実施に適していることは十分に理解されるであろう。
【０２７９】
本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、本発明に係る表面が金属キレートされた医療機器１０、１０’又は１０’’（図１〜３参照）の実施形態及び構造では、上記の例示的なキレート剤（Ｃ）のキレート化合物、及び上記の化学物質（Ｘ）の化学種は、潜在的に、互いに、交換可能又は代用可能である。そして、キレート剤（Ｃ）の所定のキレート化合物は、化学物質（Ｘ）の化学種の構造、機能及び性質を示す。また、その反対に、化学物質（Ｘ）の所定の化学種は、キレート剤（Ｃ）のキレート化合物の構造、機能及び性質を示す。さらに、例えば、上記の例示的な化学物質（Ｘ）の薬剤又は生物製剤部分型の化学種は、化学物質（Ｘ）のリンカー又はスペーサー型の化学種の構造、機能及び性質を示す。また、その反対に、化学物質（Ｘ）のリンカー又はスペーサー型の化学種は、化学物質（Ｘ）の薬剤又は生物製剤部分型の化学種の構造、機能及び性質を示す。
【０２８０】
本発明の他の態様では、移植可能な医療機器の製造方法であって、医療用インプラント構成部品の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）を、キレート剤（Ｃ）を介して（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップを含む方法が提供される。したがって、本発明に係る、移植可能な医療機器、例えば、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の製造方法は、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）を、キレート剤（Ｃ）を介して（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップを含む。本発明に係る表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の製造方法におけるこのステップでは、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、ＬＩ、ｄ２、ｄ３、Ｌ２及びｄ４）（非帯電又は帯電された原子及び／又は分子）の単独及び／又は組み合わせを、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）を介して（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップを含む。その結果、図１及び２に示すように、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ２−ｃ２−ｄ１、ｍ４−ｃ３−Ｌ１、ｍ７−ｃ４−ｄ３及びｍ８−ｃ５−Ｌ２）、又は金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４）が形成される。
【０２８１】
上述したように、本発明の範囲内で、これに限定されるものではないが、以前及び現在の物理化学的処理法及び／又は条件の所定の一連のパラメータでは、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、任意の数の異なる種類の、帯電（カチオン性又はアニオン性）、非荷電（中性）又は分極された、及び、キレート剤（Ｃ）のキレート分子にキレート（錯化）された及びキレートされていない、露出した表面金属イオン及び原子の亜集団及び構造を含むことができることを十分に理解されたい。
【０２８２】
加えて、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、化学物質（Ｘ）の化学種と結合若しくは非結合されたキレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）のキレート分子の任意の数の異なる種類の亜集団及び構造を含むことができることを十分に理解されたい。また、金属表面（Ｍ）は、キレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）のキレート分子に結合された、及び／又は化学物質（Ｘ）の他の化学種に結合された、化学物質（Ｘ）の化学種任意の数の異なる種類の亜集団及び構造を含むことができることを十分に理解されたい。
【０２８３】
さらに、例えば、幅広い様々な種類の化学物質（Ｘ）の化学種（非帯電又は帯電された原子及び／又は分子）を用いることができる。前記化学種としては、例えば、薬剤、生物製剤部分又は他の種類（ｄ１、ｄ２、ｄ３及びｄ４）がある。また、前記化学種としては、例えば、リンカー又はスペーサー（非帯電又は帯電された原子又は分子）（Ｌ１及びＬ２）がある。前記の化学種は両方とも、キレート剤（Ｃ）のキレート分子と及び／又は互いに、結合される又は少なくとも結合様（親和性）相互作用する。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。前記結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。
【０２８４】
したがって、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）の化学種を、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子を介して、単体で及び／又は組み合わせて結合させ、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造を形成するためのこのステップを実施するための、対応する幅広い様々な可能性のあるサブステップ、並びに順番及び順序がある。
【０２８５】
本発明の実施の説明を目的とし、これに限定されるものではないが、本発明に係る、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の製造方法の例示的な実施形態における、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）の化学種を、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子を介して、（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるこのステップは、次の順番及び順序のサブステップを含む。
【０２８６】
医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）から金属表面ブロッキングを除去するステップ、キレート剤（Ｃ）と結合するために、キレート剤（Ｃ）とキレート（錯化）することができる活性化（イオン化及び帯電化）された金属表面（Ｍ）を形成すべく、金属表面（Ｍ）を（イオン化及び帯電化によって）活性化するステップ、（Ｍ）−（Ｃ）キレート型配位化合物構造でキレート剤（Ｃ）とキレートされる金属表面（Ｍ）を有する医療用インプラント構成部品１２を作成するために、医療用インプラント構成部品１２の活性化（イオン化及び帯電化）された金属表面（Ｍ）に、キレート剤（Ｃ）を（キレート化を介して）結合させるステップ、化学物質（Ｘ）の第１の化学種を化学物質（Ｘ）の第２の化学種と反応的に結合させて、化学物質（Ｘ）の第３の化学種を作成するステップ、及び、化学物質（Ｘ）の第３の化学種を、金属表面（Ｍ）に結合される金属キレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）に結合させるステップ。
【０２８７】
金属表面（Ｍ）にキレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）のキレート分子を介して、金属表面（Ｍ）に化学物質（Ｘ）の化学種を結合させるこのステップ及びサブステップは、化学的又は電気化学的手法を用いて実施される。このステップ及びサブステップを実施するための化学型又は電気化学型手法の概要及び例示的条件は、以下に説明する。このステップ及びサブステップを実施する特定の例は、後述する実施例の欄の実施例１〜１１に示す。
【０２８８】
≪金属表面（Ｍ）の金属表面ブロッキングの除去≫
【０２８９】
一般的に、特にステント型の医療用インプラント機器を製造する場合、一般にステントの金属表面、特にステントの金属表面の上部又は金属表面の露出した表面金属原子は、表面電気研磨手法及び／又は表面安定化手法を用いて形成された、炭化水素の層若しくは被覆、及び／又は蒸着させたリン酸イオン及び／又は硫酸イオンの層若しくは被覆によって、最初はブロック、シールド若しくは被覆されている。
【０２９０】
したがって、医療用インプラント構成部品１２のある実施形態では、一般に金属表面（Ｍ）、特に金属表面（Ｍ）の金属表面の上部又は金属表面の露出した表面金属原子（ｍ１〜ｍ１１）は、金属表面（Ｍ）に対して表面電気研磨手法及び／又は表面安定化手法を用いて形成された、炭化水素の層若しくは被覆、及び／又は蒸着したリン酸イオン及び／又は硫酸イオンの層若しくは被覆によって、最初はブロック、シールド若しくは被覆されている。したがって、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）にキレート剤（Ｃ）によって化学物質（Ｘ）を（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップを実施する前に、製造方法の初期サブステップとして、金属表面（Ｍ）から金属表面ブロッキングを除去することが好ましい。
【０２９１】
医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）から金属表面ブロッキングを除去するサブステップは、穏和な条件で、液相中の塩基（腐食剤）に金属表面（Ｍ）を接触させ、その後、塩基処理された金属表面（Ｍ）を、水で数回、十分に洗浄することによって実施し得る。
【０２９２】
前記塩基は、無機塩基又は有機塩基のいずれかである。無機塩基の例としては、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）がある。このような無機塩基の場合、穏和な条件の例は、金属表面（Ｍ）を、室温（２０〜２５℃）で、約数分間、高濃度塩基の終末濃度が約５％乃至約３０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の範囲の高濃度塩基希釈水溶液に接触させ、その後、塩基処理された金属表面（Ｍ）を、水で数回、十分に洗浄することである。液相有機塩基の例としては、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン及びジメチルアミノペリジンがある。このような有機塩基の場合、穏和な条件の例は、室温（２０〜２５℃）で、約３０分間、液相塩基に金属表面（Ｍ）を接触させ、その後、塩基処理された金属表面（Ｍ）を、水で数回、十分に洗浄することである。金属表面ブロッキングが無い金属表面（Ｍ）は、活性化（イオン化及び荷電化）された金属表面（Ｍ）を形成すべく、金属表面（Ｍ）を（イオン化及び荷電化によって）活性化させる次のサブステップを実施できる状態である。
【０２９３】
このサブステップを実施する特定の例は、後述する実施例の欄の実施例１に示す。
【０２９４】
また、医療用インプラント構成部品１２のある実施形態では、金属表面（Ｍ）に対して表面電気研磨手法及び／又は表面安定化手法が実施されないため、一般に金属表面（Ｍ）、特に金属表面（Ｍ）の金属表面の上部又は金属表面（Ｍ）の露出した表面金属原子（ｍ１〜ｍ１１）は、例えば、炭化水素の層若しくは被覆、及び／又は蒸着したリン酸イオン及び／又は硫酸イオンの層若しくは被覆によってブロック、シールド若しくは被覆されない。したがって、金属表面（Ｍ）から金属表面ブロッキングを除去する上記のサブステップを実施する代わりに、活性化（イオン化及び荷電化）された金属表面（Ｍ）を形成すべく、金属表面（Ｍ）を（イオン化及び荷電化によって）活性化させる次のサブステップを実施する。
【０２９５】
≪金属表面（Ｍ）の（イオン化及び荷電化による）活性化≫
【０２９６】
金属表面ブロッキングが無い金属表面（Ｍ）の場合、本発明に係る表面が金属キレート化された医療機器１０又は１０’（図１及び図２参照）の製造方法におけるこのサブステップでは、キレート剤（Ｃ）と結合させるべく、キレート剤（Ｃ）にキレート（錯化）可能な活性化された（イオン化及び荷電化された）金属表面（Ｍ）を形成するために、金属表面（Ｍ）を（イオン化及び荷電化によって）活性化させる。したがって、このサブステップでは、医療用インプラント構成部品１２の、一般に、金属表面（Ｍ）を活性化させ、特に、金属表面（Ｍ）の金属表面（Ｍ）の上部又は露出した表面金属原子ｍ１〜ｍ１１）を活性化させる。
【０２９７】
金属表面（Ｍ）の（イオン化及び荷電化による）活性化は、適切な種類の金属表面活性化手法、例えば、化学型の金属表面活性化手法、又は電気化学型の金属表面活性化手法を用いて実施される。前記金属表面活性化手法は、一般に、キレート剤（Ｃ）にキレート（錯化）可能な活性化（イオン化及び荷電化、酸化又は還元化）された金属表面（Ｍ）を形成すべく、金属表面（Ｍ）を酸化又は還元させることを目的として実施され、特に、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）の亜集団を形成すべく、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属原子（ｍ１〜ｍ１１）の少なくとも亜集団を酸化又は還元させるために実施される。前記亜集団の各表面金属イオンは、イオン化及び荷電化（カチオン性又はアニオン性）されて、キレート剤（Ｃ）の１つ又は複数のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）とキレート可能となる（その結果、結合する）。
【０２９８】
本発明の実施に適切な例示的な化学型の金属表面活性化手法は、本発明を実施するのに適切であり、少なくとも１つの化学的酸化剤（酸化剤）の使用を含む化学的酸化、又は少なくとも１つの化学的還元剤（還元剤）の使用を含む化学的還元に基づいている。実際の化学型（酸化又は還元）の金属表面活性化手法は、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０、及びｍ１１）の亜集団とキレート（錯化）及び結合させるために使用されるキレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）の荷電状態（負又は正）及びイオン状態（アニオン性又はカチオン性）に応じて、電気的に適合するように選択される。一般的に、これに限定されるものではないが、少なくとも１つの化学的酸化剤（酸化剤）の使用を含む化学的酸化型の金属表面活性化手法を用いて、一般に、金属表面（Ｍ）を活性化（酸化）させるために、及び、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属原子（ｍ１〜ｍ１１）の少なくとも亜集団を活性化（酸化）させるために、負電荷（アニオン性）キレート分子（アニオン）（例えば、ｃ１〜ｃ６）を有する負電荷キレート剤（Ｃ）にキレート（錯化）される、金属表面（Ｍ）の露出した正電荷（カチオン性）表面金属イオン（カチオン）（例えば、ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）の亜集団を有する正電荷金属表面（Ｍ）を形成する。
【０２９９】
化学的酸化型の金属表面活性化手法に使用可能であり、本発明の実施に適切な化学的酸化剤（酸化剤）の例としては、クロム酸塩（例えば、重クロム酸カリウム＋硫酸（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７＋Ｈ２ＳＯ４））、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３））、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２））、過硫酸塩（例えば、過硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８）、過硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ８））、過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４））、過ヨウ素酸塩（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４））、酸素（Ｏ２）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）及びそれらの組み合わせがある。
【０３００】
化学的酸化型の金属表面活性化手法を適用するための条件例は、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を、約２０℃乃至約１００℃の範囲の温度、ある実施形態では、約７０℃乃至約１００℃の範囲の温度で、約２０分間、１つ又は複数の液相化学的酸化剤（酸化剤）に接触させ、その後、活性化（イオン化及び荷電化、酸化）された金属表面（Ｍ）を、水で数回、十分に洗浄することである。化学的酸化型の金属表面活性化手法のこのサブステップを実施する特定の例は、後述する実施例の欄の実施例２に示す。
【０３０１】
本発明の実施に適切な例示的な電気化学的型の金属表面活性化手法は、少なくとも１つの化学的酸化剤（酸化剤）、又は少なくとも１つの化学的還元剤（還元剤）を含む電解液又は溶液を収容する電気化学セルで発生する金属表面（Ｍ）の電気化学的酸化又は還元に基づいている。医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、電解液又は溶液に電気化学的に接触させられ、第１の電極端子（アノード又はカソード、各々酸化又は還元用）に導電的に取り付け又は結合され、非腐食性金属素子は、対応する第２の電極端子（カソード又はアノード、各々酸化又は還元用）に導電的に結合又は接続される。化学型の金属表面活性化手法と同様に、実際の電気化学的型（酸化又は還元）の金属表面活性化手法は、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０、及びｍ１１）の亜集団に、キレート（錯化）させる及び結合させるために使用されるキレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）の荷電状態（負又は正）及びイオン状態（各々、アニオン性又はカチオン性）に応じて、電気的に適合するように選択される。
【０３０２】
電気化学的酸化型の金属表面活性化手法を適用するための条件例は、約０．５〜１Ｍのモル濃度の化学的酸化剤（酸化剤）を少なくとも１つ含む水系電解液又は溶液を収容する電気化学セルに、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を浸すことである。医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、電解液又は溶液に電気化学的に接触させられ、アノード電極端子（酸化用）に導電的に結合又は接続される。また、非腐食性の金属素子は、対応するカソード電極端子に、導電的に結合又は接続される。
【０３０３】
カソードの表面積及びアノードの表面積の割合は、ある実施形態では、少なくとも約２対１である。電気分解手法は、約２０℃乃至約８０℃の範囲の温度で、約５乃至６０分間にわたって実施され、その間、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）と、カソードとの間で、約０．５アンペア／平方インチ乃至約２００アンペア／平方インチの範囲の電流が維持される。電気分解手法の実施後、金属表面（Ｍ）は、適切な溶媒（例えば、アルコール／水、１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の溶液）で十分に洗浄した後、乾燥させられる。
【０３０４】
電気化学的酸化型の金属表面活性化手法に使用可能であり、本発明の実施に適切な化学的酸化剤（酸化剤）の例としては、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）、シュウ酸（Ｈ２Ｃ２Ｏ４）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）、及びそれらの組み合わせがある。電気化学型の金属表面を活性化させるこのサブステップと、電気化学型のキレート剤結合手法の次のサブステップとを組み合わせて実施する特定の例は、後述する実施例の欄の実施例４、９及び１１に示す。
【０３０５】
医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を（イオン化及び荷電化、酸化又は還元を介して）活性化させるサブステップが終了すると、金属表面（Ｍ）の露出した表面金属イオン（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０、及びｍ１１）の亜集団を含む活性化（イオン化及び荷電化、酸化又は還元化）された金属表面（Ｍ）が形成される。前記亜集団の各表面金属イオンは、イオン化及び荷電化（カチオン性又はアニオン性）されて、キレート剤（Ｃ）の１つ又は複数のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）とキレート（錯化）可能となる（その結果、結合する）。
【０３０６】
≪活性化された金属表面（Ｍ）へのキレート剤の（キレート化を介した）結合≫
【０３０７】
本発明に係る表面が金属キレート化された医療機器１０又は１０’（図１及び図２参照）の製造方法におけるこのサブステップでは、キレート剤（Ｃ）を、医療用インプラント構成部品１２の活性化（イオン化及び荷電化）された金属表面（Ｍ）に（キレート化を介して）結合させることにより、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレート剤（Ｃ）が（Ｍ）−（Ｃ）キレート型配位化合物構造でキレートされた医療用インプラント構成部品１２を形成する。
したがって、このサブステップでは、前述のサブステップの実施後に得られた活性化された金属表面（Ｍ）のイオン化及び荷電化（カチオン性又はアニオン性）された露出した表面金属イオン（ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ７、ｍ８、ｍ１０及びｍ１１）を、キレート剤（Ｃ）のキレート分子（ｃ１〜ｃ６）によってキレート（錯化）させ、例えば図１に示すような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（ｍ１−ｃ１、ｍ２−ｃ２、ｍ４−ｃ３、ｍ７−ｃ４、ｍ８−ｃ５、及びｍ１０−ｃ６）を形成する、あるいは、例えば図２に示すような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（ｃｌ−ｍ１−ｃ２、ｃ４−ｍ７−ｃ５、ｍ４−ｃ３−ｍ５、及びｍ１０−ｃ６−ｍ１１）を形成する。
【０３０８】
金属表面（Ｍ）へのキレート剤（Ｃ）の（キレート化を介した）結合は、適切な種類のキレート剤結合（キレート化）手法、例えば、化学物質型又は電気化学型のキレート剤結合（キレート化）手法を用いて実施される。このサブステップは、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を活性化させる前述のサブステップと別々に又は一緒に実施される。
【０３０９】
化学型のキレート剤結合手法を単独で実施するための条件例は、医療用インプラント構成部品１２の活性化（イオン化及び荷電化、酸化又は還元化）された金属表面（Ｍ）（先に終了した金属表面活性化サブステップから得られたもの）を、室温（２０〜２５℃）で、約３０分乃至約１８０分の範囲の期間にわたって、キレート剤（Ｃ）の液相形態のキレート化合物（例えば、キレート化合物のモル濃度が約０．１Ｍ乃至約１Ｍの水溶液）に接触させることである。化学型のキレート剤結合手法のこのサブステップを実施する特定の実施形態は、後述する実施例の欄の実施例３に示す。
【０３１０】
電気化学型のキレート剤結合手法を、上記の電気化学型の金属表面活性化サブステップと一緒に実施するための条件例は、電気化学的酸化型の金属表面活性化手法と同一の条件例を含むが、さらに、キレート剤（Ｃ）のキレート化合物を所定量（例えば、１モル）含む、及び、電解液又は溶液中にアルコール（例えば、エタノール）を所定量（例えば、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ））含む。電気化学型のキレート剤結合手法のこのサブステップを、電気化学型の金属表面を活性化させる前述のサブステップと組み合わせて実施する具体的な例は、後述する実施例の欄の実施例４、９及び１１に示す。
【０３１１】
≪化学物質の第１の化学種と第２の化学種との反応結合による、第３の（合成）化学種の形成≫
【０３１２】
このサブステップでは、化学物質（Ｘ）の第１の種類の化学種（例えば、薬剤、生物製剤部分、又は他の化学種（ｄ２又はｄ４））を、化学物質（Ｘ）の第２の種類の化学種（例えば、各リンカー又はスペーサー化学種（Ｌ１又はＬ２））と反応結合させ、化学物質（Ｘ）の第３の種類の化学種（例えば、化学物質（Ｘ）の各リンカー−薬剤又はリンカー−生物製剤部分合成化学種（Ｌ１−ｄ２又はＬ２−ｄ４））を形成する。このサブステップは、２つの化学種を反応結合させて第３の（合成）化学種を形成する、任意の適切な従来技術の湿式化学技術及び手法を用いて実施される。このステップを実施する３つの例を、後述する実施例の欄の実施例５、６及び８に示す。
【０３１３】
≪金属キレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）への第３の（合成）化学物質（Ｘ）の結合≫
【０３１４】
このステップでは、前述のサブステップにより得られた化学物質（Ｘ）の第３の化学種、特に、化学物質（Ｘ）のリンカー−薬剤又はリンカー−生物製剤部分合成（Ｌ１−ｄ２又はＬ２−ｄ４）の１つを、金属表面（Ｍ）に金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）キレート型配位化合物構造（ｍ４−ｃ３又はｍ８−ｃ５）の形態で既に結合されたキレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ３又はｃ５）と反応させ、図１及び図２に示すような金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２又はｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４）を形成する。このサブステップは、化学物質を、金属キレート（錯化）されたキレート剤と反応（結合）させるための任意の適切な従来技術の湿式化学技術及び手法を用いて実施される。このステップの実施例を、後述する実施例の欄の実施例７に示す。
【０３１５】
本発明に係る表面が金属キレートされた医療機器、例えば、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）を製造するための上述した方法を、上記のように例示及び数値化した、金属表面（Ｍ）に結合された化学物質の表面被覆率又は表面濃度の範囲又は大きさに基づいて実施すると、所定の化学物質、例えば、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（例えば、ｃ２、ｃ３、ｃ４及び／又はｃ５）が、金属表面（Ｍ）に直接的に結合される。あるいは、所定の化学物質、例えば、化学物質（Ｘ）の化学種（非荷電又は荷電原子及び／又は分子）（例えば、ｄ１、Ｌ１、ｄ２、ｄ３、Ｌ２及び／又はｄ４）が、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）を介して、金属表面（Ｍ）に結合される。あるいは、化学物質（Ｘ）及びキレート剤（Ｃ）の化学種の所定の組み合わせ（例えば、ｃ２−ｄ１、ｃ３−Ｌ１、ｃ４−ｄ３、ｃ５−Ｌ２、ｃ３−Ｌ１−ｄ２及び／又はｃ５−Ｌ２−ｄ４）が、例えば、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ３及びｃ５）を介して金属表面（Ｍ）に結合される。あるいは、化学物質（Ｘ）の複数の化学種の所定の組み合わせ（例えば、Ｌ１−ｄ２及び／又はＬ２−ｄ４）が、例えば、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ３及びｃ５）を介して金属表面（Ｍ）に結合される。その結果、図１及び図２に示すような、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ２−ｃ２−ｄ１、ｍ４−ｃ３−Ｌ１、ｍ７−ｃ４−ｄ３及びｍ８−ｃ５−Ｌ２）、及び／又は、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４）が、表面領域において、表面被覆の形態で金属表面（Ｍ）に結合される。したがって、上記の単一構成要素又は構成要素の組み合わせの表面被覆率又は表面濃度の範囲若しくは大きさについては、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位（毎）で、各々、金属表面（Ｍ）の平方センチメートル（ｃｍ２）当たり、１００ピコグラム（ｐｇ）以上及び１ピコモル（ｐｍｏｌ）以上である。
【０３１６】
したがって、例えば、医療用インプラント構成部品１２が、血管壁に面する外部（外若しくは外腔）側、及びステントの中空の内側又は内腔に面する内部（内若しくは内腔）側を有するステントにおける金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部に相当する場合、金属表面（Ｍ）に結合された化学物質の表面被覆率又は表面濃度の例示した最小限又は最低限の量又は大きさは、ステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の一部の、外部（外若しくは外腔）側及び／又は内部（内若しくは内腔）側における金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部に表面被覆の形態で結合された化学物質に相当する。
【０３１７】
説明のみを目的とし、これに限定されるものではないが、図１及び図２に示す例のように、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）が、血管壁（血管壁５２）に面するステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部の外部（外若しくは外腔）側に相当する場合、金属表面（Ｍ）に結合された化学物質の表面被覆率又は表面濃度の例示した最小限又は最低限の量又は大きさは、血管壁（血管壁５２）に面するステントの金属ワイヤ、金属フィラメント若しくは金属糸の少なくとも一部の外部（外若しくは外腔）側に表面被覆の形態で結合された化学物質に相当する。
【０３１８】
本発明の他の主な態様では、（ａ）金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を有する医療用インプラント構成部品と、（ｂ）医療用インプラント構成部品を患者の所定位置に供給するための送達機器とを含むことを特徴とする医療用インプラントシステムが提供される。
【０３１９】
本発明に係る医療用インプラントシステムでは、医療用インプラント構成部品は、本発明に係る医療機器の医療用インプラント構成部品に相当する。したがって、医療用インプラントシステムの医療用インプラント構成部品は、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の医療用インプラント構成部品１２に相当する。さらに、医療用インプラント構成部品は、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’の上記に例示した実施形態又は構造のいずれかであり、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２の上記の例示した実施形態又は構造のいずれかである。
【０３２０】
表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）について例示した、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して当該金属表面に化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２の使用し得る様々な異なる実施形態及び構造に関する、及び金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造を使用し得る様々な異なる実施形態及び構造に関する、全ての物理化学的な構造的特徴及び機能的特徴、特質、及び特性は、本発明の医療用インプラントシステムの医療用インプラント構成部品１２について、同様の例示が明らかに十分に適用されることを十分に理解されたい。
【０３２１】
さらに、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’の実施形態の、単体又は組み合わせ時の、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）、及び化学物質（Ｘ）の電子状態及び結合構造に関して、及び表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の実施形態の、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造における、様々な異なる型の結合又は結合同様（親和性）の相互作用の安定（通常は、開裂又は切断できない）、又は選択的開裂又は切断に関して例示した全ての特徴は、本発明の医療用インプラントシステムの医療用インプラント構成部品１２について、同様の例示が明らかに十分に適用されることを十分に理解されたい。
【０３２２】
さらに、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造のいずれかにおいて、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に各々結合された、化学物質、キレート剤（Ｃ）及び／又は化学物質（Ｘ）の、単体又は組み合わせ時の、それらによる表面被覆率、及びそれらの表面濃度の範囲又は大きさに関して例示した全ての特徴は、本発明の医療用インプラントシステムの医療用インプラント構成部品１２について、同様の例示が明らかに十分に適用されることを十分に理解されたい。
【０３２３】
さらに、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造のいずれかにおいて、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）、及び化学物質（Ｘ）の各々の、単体又は組み合わせ時の、及び、一般の及び特定の実施形態の各々の、構造、機能、及び構成に関して例示した全ての特徴は、本発明の医療用インプラントシステムの医療用インプラント構成部品１２について、同様の例示が明らかに十分に適用されることを十分に理解されたい。
【０３２４】
さらに、（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造、そのサブステップ、その手法、その条件、及びその実施例１〜７（後述する）において、キレート剤（Ｃ）を介して医療用インプラント構成部品１２、化学物質（Ｘ）の金属表面（Ｍ）に結合するステップを含むことを特徴とする、本発明の、移植可能な医療機器、例えば、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の製造方法に関して例示した、全ての特徴は、本発明の医療用インプラントシステムの医療用インプラント構成部品１２について、同様の例示が明らかに十分に適用されることを十分に理解されたい。
【０３２５】
本発明の医療用インプラントシステムでは、医療用インプラント構成部品、（医療用インプラント構成部品１２）は、図１及び図２に示すような、ここでは一般に送達機器６０と称される適切な送達機器を用いて、患者の所定位置まで送達され、移植される。医療用インプラント構成部品１２を患者の所定位置まで送達するための、及び送達された医療用インプラント構成部品１２を移植するための送達機器６０の構造及び機能に関する特定の型及び使用法は、送達及び移植される医療用インプラント構成部品１２の構造及び機能に関する特定の型及び使用法によって決定される。さらに、患者の体内の特定の場所及び医療用インプラント構成部品１２が送達及び移植される患者の所定位置の生理学的性質及び特性によって決定される。
【０３２６】
上述したように、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）では、医療用インプラント構成部品１２は、ステント又は人工器官などの医療用インプラント全部若しくは全体における、金属表面（Ｍ）を有する少なくとも１つの部品若しくは構成要素の少なくとも一部に相当し得る及び代表され得る。また、医療用インプラント構成部品１２は、医療用インプラント（例えば、ステント、人工器官）の全部若しくは全体における、金属表面（Ｍ）を有する部品若しくは構成要素、又は、金属表面（Ｍ）を有する医療用インプラント（例えば、ステント、人工器官）の全部若しくは全体に相当し得る及び代表され得る。
【０３２７】
したがって、本発明の例示的な実施形態では、医療用インプラント構成部品１２は、金属表面（Ｍ）を有するステントの全部若しくは全体、又は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント（例えば、ステント、人工器官）の全部若しくは全体に相当し得る及び代表され得る。医療用インプラント構成部品１２（例えば、ステント、人工器官）を送達するための、及び送達された医療用インプラント構成部品１２を患者の所定位置に移植するための送達機器６０の構造及び機能に関する特定の型及び使用法は、送達及び移植される医療用インプラント構成部品１２（例えば、ステント、人工器官）の構造及び機能に関する特定の型及び使用法によって決定される。さらに、患者の体内の特定の場所（例えば、ステントの場合は、血管の内腔の内側。人工器官の場合は、肢、骨、若しくは他の身体部分の窩又は接合部の内側）並びに患者の所定位置の生理学的性質及び特性（例えば、医療用インプラント構成部品１２が送達及び移植される血管の内腔の内側、又は肢、骨若しくは他の身体部分の窩若しくは接合部の内側の生理学的性質及び特性）によって決定される。
【０３２８】
説明のみを目的とし、これに限定されるものではないが、図１及び図２に示す例のように、医療用インプラント構成部品１２が、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合されたステントの全部若しくは全体に相当し得る及び代表され得る場合、金属キレートされた表面及び化学的に被覆されたステントの形態の医療用インプラント構成部品１２は、ステント型の送達機器６０を用いて、特に、薬剤（又は生物製剤部分）被覆ステント型又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出ステント型の送達機器６０を用いて、患者の所定位置（例えば、血管の内腔の内側（血管の内腔５０））に送達及び移植され、血管壁（血管壁５２）の側面に沿って長手方向に延びる。
【０３２９】
医療用インプラント構成部品１２、例えば、金属キレートされた表面及び化学的に被覆されたステントの形態の医療用インプラント構成部品を、患者の所定位置（例えば、血管の内腔５０の内側）に送達及び移植するのに使用し得るステント型、すなわち、薬剤被覆ステント型又は薬剤溶出ステント型の送達機器（送達機器６０）は、当該技術分野において公知であり、従来技術でも教示されている。
【０３３０】
例示的なステント、又は、薬剤（又は生物製剤部分）被覆ステント型又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出ステント型の送達機器６０は、バルーンカテーテルの形態のステントである。通常、医療用インプラント構成部品１２を患者の所定位置（血管の内腔５０の内側）に送達し、その後、（最初は折り畳まれた）医療用インプラント構成部品１２（金属キレートされた表面及び化学的に被覆されたステントの形態）を広げるための膨張式バルーンは、バルーンカテーテル型の送達機器６０の先端に取り付けられ、その周囲に最初は折り畳まれた医療用インプラント構成部品１２が配置される。
【０３３１】
バルーンカテーテル型の送達機器６０の膨張していないバルーンを患者の所定位置に配置するとすぐに、膨張していないバルーンを膨らませ、医療用インプラント構成部品１２（金属キレートされた表面及び化学的に被覆されたステントの形態）を血管壁５２の方に向かって外向きに放射状に広げる。その結果、医療用インプラント構成部品１２は、血管の内腔内側で、所望の機能的拡張状態にセットされる。次にバルーンの空気を抜き、バルーンカテーテル型の送達機器６０を抜き取り、拡張した医療用インプラント構成部品１２（金属キレートされた表面及び化学的に被覆されたステント）を、患者の所定位置（血管の内腔５０の内側）に、血管壁５２の側面に沿って長手方向に延在するようにして残す。ステントとして構成された拡張及び移植型の医療用インプラント構成部品１２は、血管壁５２をステントする又は支持するというステントとしての主な機能を果たすのみならず、結合された化学物質（Ｘ）の活性化（例えば、薬剤若しくは生物製剤部分、又は薬剤若しくは生物製剤部分が結合されるリンカー若しくはスペーサーの活性化）が、患者の心臓血管系の病状（例えば、再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す。
【０３３２】
バルーンカテーテル型の送達機器６０に関しては、例えば、従来技術のＣＹＰＨＥＲ（登録商標）及びＴＡＸＵＳ（登録商標）の各薬剤溶出ステントは、背景技術の欄で説明したように、通常、バルーンカテーテル型の送達機器を用いて、血管内側の患者の所定位置まで送達され、移植される。ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）薬剤溶出ステント（Cordis社／Johnson & Johnson社、米国特許第６,５８５,７６４号、同第６,２７３,９１３号）の場合、ステントの送達は、例えば、１３７ｃｍの使用可能長さ若しくは実用長さを備えるRaptorRail（登録商標）高速送達システム（デバイス）、又は、１４５ｃｍの使用可能長さ若しくは実用長さを備えるオーバーザワイヤー送達システム（デバイス）のいずれかを使用して実施される。各送達システム（デバイス）は、ステント自身よりも約２ｍｍ長い、単層ナイロンバルーンの使用を含むものである。呼び圧力（rated nominal pressure）は１１ａｔｍであり、破裂圧力は約１６ａｔｍである。ＴＡＸＵＳ（登録商標）薬剤溶出ステント（Boston Scientific社、米国特許第６,３４４,０２８号、同第６,１９７,０５１号、同第６,１７９,８１７号）の場合、ステントの送達は、例えば、１４０ｃｍの使用可能長さ若しくは実用長さを備えるMonorail（登録商標）ステント送達システム（デバイス）、又は、１３５ｃｍの使用可能長さ若しくは実用長さを備えるオーバーザワイヤーステント送達システム（デバイス）のいずれかを使用して実施される。各送達システム（デバイス）は、呼び圧力が９ａｔｍ及び破裂圧力が１８ａｔｍのバルーンの使用を含むものである。
【０３３３】
これに限定されるものではないが、上記のＣＹＰＨＥＲ（登録商標）若しくはＴＡＸＵＳ（登録商標）薬剤溶出ステント型の送達システム（デバイス）、又は様々な他の従来技術のステント型又は薬剤被覆ステント型若しくは薬剤溶出ステント型の送達機器のいずれかが、送達機器６０として、本発明を実施するのに適している。そして、送達機器６０は、医療用インプラント構成部品１２、例えば、金属キレートされた表面及び化学的に被覆されたステントの形態の医療用インプラント構成部品を、患者の所定位置（例えば、血管の内腔５０の内側）に送達し、血管壁（例えば、血管壁５２）の側面に沿って長手方向に延在させる。
【０３３４】
本発明の他の主な態様は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラントを含む医療機器を、それを必要とする患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする医療機器の移植方法を提供することである。したがって、本発明は、医療機器、例えば、医療用インプラント構成部品、特に、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）を、それを必要とする患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする医療機器の移植方法を提供する。
【０３３５】
一般に、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’を、それを必要とする患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする医療機器の移植方法を実施するための、様々なステップ、そのサブステップ、及び、シーケンス及びその順序があり得る。本発明の実施を説明することを目的とし、これに限定されるものではないが、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’を、それを必要とする患者の体内に移植する方法は、前述した、（ａ）金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’の医療用インプラント構成部品１２と、（ｂ）医療用インプラント構成部品１２を患者の所定位置まで送達するための送達機器６０とを含むことを特徴とする本発明の医療用インプラントシステムを用いて実施される。
【０３３６】
したがって、説明のみを目的とし、これに限定されるものではないが、図１及び図２に示す実施形態のように、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’の医療用インプラント構成部品１２は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合されたステントの全部若しくは全体に相当し得る及び代表され得る。そして、金属キレートされた表面及び化学的に被覆されたステントの形態の医療用インプラント構成部品１２を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’を、一般に、ステント型の送達機器６０を用いて、特に、薬剤（又は生物製剤部分）被覆ステント型又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出ステント型の送達機器６０（例えば、バルーンカテーテルの形態）を用いて、患者の所定位置（例えば、血管の内腔の内側（血管の内腔５０））まで送達して移植し、血管壁（例えば、血管壁５２）の側面に沿って長手方向に延在するようにする。ステントとして構成された拡張及び移植型の医療用インプラント構成部品１２は、血管壁５２をステントする又は支持するというステントとしての主な機能を果たすのみならず、結合された化学物質（Ｘ）の活性化（例えば、薬剤若しくは生物製剤部分、又は薬剤若しくは生物製剤部分が結合されるリンカー若しくはスペーサーの活性化）が、患者の心臓血管系の病状（例えば、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す。
【０３３７】
本発明の他の態様は、表面を有し当該表面に化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品を含む医療機器を、それを必要とする患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする医療機器の移植方法を提供する。
【０３３８】
本発明に係る表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）を、それを必要な患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする上記の医療機器の移植方法を、上記のように例示及び数値化した、金属表面（Ｍ）に結合された化学物質の表面被覆率又は表面濃度の範囲若しくは大きさに基づいて実施すると、所定の化学物質、例えば、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（例えば、ｃ２、ｃ３、ｃ４及び／又はｃ５）が、金属表面（Ｍ）に直接的に結合される。あるいは、所定の化学物質、例えば、化学物質（Ｘ）の化学種（非荷電又は荷電原子及び／又は分子）（例えば、ｄ１、Ｌ１、ｄ２、ｄ３、Ｌ２及び／又はｄ４）が、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）を介して、金属表面（Ｍ）に結合される。あるいは、化学物質（Ｘ）及びキレート剤（Ｃ）の化学種の所定の組み合わせ（例えば、ｃ２−ｄ１、ｃ３−Ｌ１、ｃ４−ｄ３、ｃ５−Ｌ２、ｃ３−Ｌ１−ｄ２及び／又はｃ５−Ｌ２−ｄ４）が、例えば、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ３及びｃ５）を介して金属表面（Ｍ）に結合される。あるいは、化学物質（Ｘ）の複数の化学種の所定の組み合わせ（例えば、Ｌ１−ｄ２及び／又はＬ２−ｄ４）が、例えば、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ３及びｃ５）を介して金属表面（Ｍ）に結合される。その結果、図１及び図２に示すような、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ２−ｃ２−ｄ１、ｍ４−ｃ３−Ｌ１、ｍ７−ｃ４−ｄ３及びｍ８−ｃ５−Ｌ２）、及び／又は、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２及びｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４）が、表面領域において、表面被覆の形態で金属表面（Ｍ）に結合される。したがって、上記の単一構成要素又は構成要素の組み合わせの表面被覆率又は表面濃度の範囲若しくは大きさについては、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の表面積の適切な単位（毎）で、各々、金属表面（Ｍ）の平方センチメートル（ｃｍ２）当たり、１００ピコグラム（ｐｇ）以上及び１ピコモル（ｐｍｏｌ）以上である。
【０３３９】
したがって、本発明の他の主な態様は、医療機器、特に、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面に化学物質が１００ピコグラム（ｐｇ）／ｃｍ２以上の表面濃度で結合された医療用インプラント構成部品１２を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）を、それを必要とする患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする医療機器の移植方法を提供する。
【０３４０】
本発明の他の主な態様は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介してその作用が前記病状の予防及び／又は治療に効果を示す化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラントを含む医療機器を、患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする、患者の病状を予防する及び／又は治療する方法を提供する。したがって、本発明は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介してその作用が前記病状の予防及び／又は治療に効果を示す化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）を、患者の体内に移植するステップを含むことを特徴とする患者の病状を予防する及び／又は治療する方法を提供する。
【０３４１】
ステントとして構成された表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の移植型の医療用インプラント構成部品１２は、移植型ステントとしての主な機能（例えば、血管壁５２をステントする又は支持する）を果たすことに加えて、又は移植型人工器官としての主な機能（肢、骨、若しくは他の身体部分を置換、補充、若しくは支持する）を果たすことに加えて、結合された化学物質（Ｘ）の活性化（例えば、薬剤、若しくは、薬剤が結合されるリンカー若しくはスペーサーの活性化）が、病状の予防及び／又は治療に効果を示す。
【０３４２】
本発明の実施を説明することを目的とし、これに限定されるものではないが、本発明の患者の病状を予防する及び／又は治療する方法では、医療用インプラント構成部品、特に、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含む医療機器、例えば、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）を、患者の体内に移植するステップは、（ａ）金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して当該金属表面に化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’の医療用インプラント構成部品１２と、（ｂ）医療用インプラント構成部品１２を患者の所定位置まで送達するための送達機器６０とを含むことを特徴とする本発明の医療用インプラントシステムを使用して実施される。
【０３４３】
したがって、説明のみを目的とし、これに限定されるものではないが、図１及び図２で示した例のように、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’の医療用インプラント構成部品１２は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合されたステントの全部若しくは全体に相当し得る及び代表され得る。そして、金属キレートされた表面及び化学的被覆されたステントの形態の医療用インプラント構成部品１２を含む、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’を、一般に、ステント型の送達機器６０を用いて、特に、薬剤（又は生物製剤部分）被覆ステント型又は薬剤（又は生物製剤部分）溶出ステント型の送達機器６０（例えば、バルーンカテーテルの形態）を用いて、患者の所定位置（例えば、血管の内腔の内側（血管の内腔５０））まで送達して移植するようにし、血管壁（血管壁５２）の側面に沿って長手方向に延在するようにする。
【０３４４】
ステントとして構成された拡張及び移植型の医療用インプラント構成部品１２は、血管壁５２をステントする又は支持するというステントとしての主な機能を果たすようことに加えて、結合された化学物質（Ｘ）の活性化（例えば、薬剤、若しくは、薬剤が結合されるリンカー若しくはスペーサーの活性化）が、患者の心臓血管系の病状（例えば、再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症）の予防及び／又は治療に効果を示す。
【０３４５】
例えば、血管の内腔５０に移植された表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型の各配位化合物構造（ｍ２−ｘ２−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ１）、及びｍ７−ｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ３））では、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２及びｃ４）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（ｄ１及びｄ３）との間の結合又は少なくとも結合同様（親和性）の相互作用は、血管の内腔５０中で安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合同様（親和性）の相互作用は、図１及び図２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（３０及び３２）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）各開裂若しくは切断触媒（ｖ１及びｖ２）によって、選択的に開裂又は切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ１及びｄ３）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、血管の内腔５０中を血管壁５２の方に向かって、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２及びｃ４）から離れる）。
【０３４６】
例えば、血管の内腔５０に移植された表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型の各配位化合物構造（ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ１−ｄ２）、及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４））では、対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種（Ｌ１及びＬ２）と、化学物質（Ｘ）の対応する追加の各化学種（ｄ２及びｄ４）との間の結合、又は少なくとも結合同様（親和性）の相互作用は、血管の内腔５０中で安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合同様（親和性）の相互作用は、図１及び図２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（３４及び３６）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）各開裂若しくは切断触媒（ｖ３及びｖ４）によって、選択的に開裂又は切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（ｄ２及びｄ４）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、血管の内腔５０中を血管壁５２の方に向かって、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（Ｌ１及びＬ２）から離れる）。
【０３４７】
また、例えば、血管の内腔５０に移植された表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型の各配位化合物構造（ｍ４−ｃ３−Ｌ１−ｄ２、及びｍ８−ｃ５−Ｌ２−ｄ４）では、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ３及びｃ５）と、化学物質（Ｘ）の対応する各化学種（Ｌ１及びＬ２）との間の結合又は少なくとも結合同様（親和性）の相互作用は、血管の内腔５０中で安定している（通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合又は少なくとも結合同様（親和性）の相互作用は、図１及び図２に示すように、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（３８及び４０）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）各開裂若しくは切断触媒（ｖ５及びｖ６）によって、選択的に開裂又は切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、化学物質（Ｘ）の対応するさらなる各化学種（Ｌ１−ｄ２及びＬ２−ｄ４）の分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、血管の内腔５０中を血管壁５２の方に向かって、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ３及びｃ５）から離れる）。
【０３４８】
したがって、上記した、血管の内腔５０に移植された表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１又は図２参照）の、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ２−ｃ２−Ｘ（ただし、Ｘ−ｄ１）、ｍ７−ｃ４−Ｘ（ただし、Ｘ＝ｄ３）、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただし、Ｘ−Ｌ１−ｄ２）、及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただし、Ｘ＝Ｌ２−ｄ４））の様々な例では、所定の化学物質、例えば、化学物質（Ｘ）の化学種（非荷電又は荷電原子及び／又は分子）（例えば、ｄ１、Ｌ１、ｄ２、ｄ３、Ｌ２及び／又はｄ４）が、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４、及びｃ５）を介して金属表面（Ｍ）に結合される。あるいは、化学物質（Ｘ）の複数の化学種の所定の組み合わせ（例えば、Ｌ１−ｄ２及び／又はＬ２−ｄ４）が、例えば、キレート剤（Ｃ）の各キレート分子（ｃ３及びｃ５）を介して金属表面（Ｍ）に結合される。したがって、所定の化学物質が、表面被覆領域において、表面被覆の形態で金属表面（Ｍ）に結合されており、血管の内腔５０中で安定している（通常は、開裂又は切断できない）、又は、結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（３０、３２、３４、３６、３８又は４０）及び対応する適切な結合（若しくは結合様）各開裂若しくは切断触媒（ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６）によって選択的に開裂又は切断可能である。このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、化学種又は複数の化学種の組み合わせの分離、放出又は溶出、及びその後の移動をもたらす（図３に示すように、血管の内腔５０中を血管壁５２の方に向かって、キレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ２及びｃ４）から離れる、化学物質（Ｘ）の対応する（キレート結合された又は相互作用する）各化学種Ｌ１及びＬ２から離れる、又はキレート剤（Ｃ）の対応する金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ３及びｃ５）から離れる）ことを十分に理解されたい。
【０３４９】
さらに、本発明の好適実施形態では、所定の化学種、特に、化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、ｄ２、ｄ３又はｄ４）は、薬剤（非荷電又は荷電分子）又は生物製剤部分（非荷電又は荷電分子）であり、及び／又は、他の所定の化学種、特に、化学物質（Ｘ）の化学種（Ｌ１又はＬ２）は、リンカー又はスペーサー（非荷電又は荷電原子又は分子）であり、薬剤又は生物製剤部分型の化学種、例えば、化学物質（Ｘ）の各化学種（ｄ２又はｄ４）と、結合又は少なくとも結合同様（親和性）に相互作用する。そして、上記の化学物質（Ｘ）の化学種の単体又は組み合わせのいずれも、患者の病状の予防及び／又は治療に効果を示す治療活性を潜在的に有しており、安定型（通常は、開裂又は切断できない）の結合（若しくは少なくとも結合同様（親和性）の相互作用）構造の一部として、又は、選択的に開裂（若しくは切断）可能な型の結合（若しくは少なくとも結合同様（親和性）の相互作用）構造の一部として、血管の内腔５０中に及び／又は血管壁５２に導かれ配置される。
【０３５０】
本発明の実施に適切な、化学物質（Ｘ）の１つ又は複数の化学種（ｄ１、ｄ２、ｄ３、及び／又はｄ４）として機能する薬剤又は生物製剤部分の例としては、患者の心臓血管系の病状などの病状の予防及び／又は治療に使用される薬剤若しくは生物製剤部分がある。患者の心臓血管系の病状の例としては、再狭窄（特に、ステント内再狭窄）及び血栓症である。心臓血管系の病状の予防及び／又は治療に使用される薬剤の例としては、心臓脈管薬である。心臓脈管薬の例としては、再狭窄（特にステント内再狭窄）の発症及び進行を予防及び抑制する薬剤がある。心臓脈管薬の他の例としては、血栓症の発症及び進行を予防及び抑制する薬剤がある。
【０３５１】
以上、発明の実施に適した、血管の内腔５０に移植された表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０’（図１〜３）の、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−化学物質（Ｘ）キレート型配位化合物構造（ｍ２−ｃ２−Ｘ（ただしＸ＝ｄ１）、ｍ７−ｃ４−Ｘ（ただしＸ＝ｄ３）、ｍ４−ｃ３−Ｘ（ただしＸ＝ＬＩ−ｄ２）、及びｍ８−ｃ５−Ｘ（ただしＸ＝Ｌ２−ｄ４））の上記の実施形態における、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の構成、キレート剤（Ｃ）のキレート分子、化学物質（Ｘ）の薬剤若しくは生物製剤部分型の化学種、及び化学物質（Ｘ）のリンカー若しくはスペーサー型の化学種の様々な特定の例を詳細に説明した。
【０３５２】
本発明の、上述した新規で進歩性を有する特徴及び特性及び利点は、以下の実施例の説明により、さらに明らかとなるであろう。ただし、以下の実施例は本発明を限定しようとするものではない。さらに、ここで説明した及び特許請求の範囲に記載した、本発明の様々な実施形態及び態様の各々には、以下の実施例より実験的支持が与えられる。
【実施例】
【０３５３】
以下、実施例（実施例１〜１１）について説明する。これらの実施例は、上記の説明と同様に、本発明を説明するためのものであり、本発明を制限するためのものではない。
【０３５４】
＜実施例１：金属表面（Ｍ）からの金属表面ブロッキングの除去＞
【０３５５】
リン酸及び硫酸イオンの形態の金属表面ブロッキングを、厚さ０．２ｍｍの３１６Ｌステンレス鉄ワイヤから作成された電気研磨済みの金属ステントの金属表面から除去した。
【０３５６】
厚さが０．２ｍｍの３１６Ｌステンレス鉄ワイヤから作成された電気研磨済みの金属ステントに対して、ＳＥＭ（scanning electron microscope：走査型電子顕微鏡）を使用した表面試験が行われ、スペクトロメータを使用した選択元素の元素分析が行われた。ステントは、幾つかのしわの部分及びへこんだ部分を有する滑らかな表面を持つことが判明した。選択元素の元素分析の結果、ステントには、Ｃｒ（１７．８％）、Ｎｉ（１４．６％）、Ｍｏ（２．８％）、Ｍｎ（２．４％）及びＳｉ（０．２％）が含まれていた。これは、標準３１６Ｌステンレス鉄ホイルについて実施した同一の元素分析の結果と一致した。
【０３５７】
ステントを、約５〜３０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の濃度範囲の水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）希薄水溶液に、室温（２０〜２５℃）で約３０間接触させた後、水で５分間洗浄した。ステントの表面に、小さな白い結晶が現れた。この結晶は、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）及びリン酸及び硫酸イオンの間の反応によって生じた、リン酸アンモニウム及び硫酸アンモニウムである。これらの塩は、水に完全に溶解され、水を使用してステントの表面から洗い流された。
【０３５８】
＜実施形態２：金属表面（Ｍ）の（イオン化及び帯電化）活性化＞
【０３５９】
金属表面ブロッキングが存在しないステンレス鉄ステントの金属表面を、化学酸化型の金属表面活性化手法を用いて活性化させた。
【０３６０】
酸化剤である過硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８）３６ｍｇは、２ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液に溶解した。（実施例１で説明したようにして、金属表面から金属表面ブロッキングを除去した）ステンレスステントを、前記溶液に、約７０〜１００℃で２０分間接触させた。ステントの表面に、視覚的に顕著な異なる色（黄色）が現れた。この色変化は、活性化及び帯電化された金属イオン（［Ｆｅ+２Ｏ−］、［Ｃｒ＋３Ｏ−］、［Ｎｉ＋２Ｏ−］、［Ｃｕ＋２Ｏ−］など）が、ステントの金属表面に形成されたことを示す。この帯電化により、ステントの金属表面は、様々な配位数（例えば４及び６）を有する活性化（イオン化、帯電化及び酸化）された金属イオンによって、キレート剤のキレート分子にキレート及び結合することが可能となる。活性化（イオン化、帯電化及び酸化）された前記ステントは、水により複数回洗浄し、その後乾燥させる。
【０３６１】
＜実施例３：活性化された金属表面（Ｍ）へのキレート剤（Ｃ）の（キレート化による）化学結合＞
【０３６２】
化学型のキレート結合手法では、キレート剤が活性化（イオン化、帯電化及び酸化）されたステンレス鉄ステントに（キレート化によって）化学的に結合することにより、キレート剤が金属表面−キレート剤・キレート型配位化合物構造の形態でキレートされた金属表面を有するステンレスステント鉄が形成される。
【０３６３】
実施例２で作成された、活性化（イオン化、帯電化、酸化）されたステンレス鉄ステントを、０．１Ｍのシュウ酸を含む０．１Ｍのエデト酸（ＥＤＴＡ）キレート剤の水溶液に、室温（２０〜２５℃）で約３０〜１８０分間接触させた。そして、前記化学結合手法の後、エデト酸（ＥＤＴＡ）結合ステンレス鉄ステントを、水で完全に洗浄し、その後乾燥させた。
【０３６４】
＜実施例４：金属表面（Ｍ）の（イオン化及び帯電化による）活性化、及び活性化された金属表面へのキレート剤（Ｃ）の電気化学結合の組み合わせ＞
【０３６５】
金属表面の活性化及びキレート剤結合（キレート化）を組み合わせた手法では、金属表面ブロッキングが存在しないステンレス鉄ステントの金属表面（金属表面ブロッキングは、実施例１で説明したようにして取り除かれている）は、電気化学的酸化型の金属表面活性化手法によって活性化される。次に、電気化学型のキレート剤結合（キレート化）手法を用いて、活性化された金属表面に、キレート剤を（キレート化によって）結合させた。なお、両方の手法は、同じ電気化学セルを使用して同時に行われた。
【０３６６】
ステントを、化学酸化剤（酸化剤）としての０．５ＭのＨ２Ｃ２Ｏ４及び０．５ＭのＨ２ＳＯ４、キレート剤としての１ミリモルの５−アミノ−８−ヒドロキノリン、並びに１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノールを含む電解水溶液を収容した電気化学セルに浸漬させた。ステントは、（酸化のために）陽極電極端子に、導電的に取り付けられる又は接続された。一方、対応する陰極電極端子には、非腐食性の金属要素が導電的に取り付けられる又は接続された。陰極の表面積と陽極の表面積との比は、約２：１であった。３０℃の温度で１５分間行われた電解の最中は、ステントと陰極との間で、約０．５ａｍｐ／平方インチの電流密度が維持された。この電解の後、５−アミノ−８−ヒドロキシキノリン・キレート剤が結合したステンレス鉄ステントを、エタノール／水（１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の水溶液で完全に洗浄し、その後乾燥させた。
【０３６７】
＜実施例５：第３の（組み合わせ）化学種を作成するための、第１の化学種と第２の化学種との反応的結合＞
【０３６８】
例示的な擬似薬剤又は擬似生物製剤部分化学種（反応の際は、裸眼で検知可能）としての第１の化学種であるローダミン（人工の赤〜ピンク色染色）を、例示的なリンカー又はスペーサー型の化学種としての第２の化学種であるペプチドと反応的に結合させて、例示的なリンカー−擬似薬剤又はリンカー−擬似生物製剤部分化学種としての第３の化学種であるペプチド−ローダミン結合化学種を作成した。
【０３６９】
１ミリモルのローダミンを、２０ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に溶解させた。前記溶液を０℃まで冷却した後、氷上で（０℃）で、１．１ミリモルのＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド）によって３０分間活性化させた。その後、この処理を、室温で２時間続けた。溶液中に現れた白い沈殿結晶を、ろ過して取り除いた。
【０３７０】
１ミリモルの乾燥ペプチド（Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ；後記の手法によって合成した）を、活性化されたローダミン染料を含む水溶液に加えた。この反応は、室温で２０時間行われた。反応混合物をろ過し、生成物をジエチルエーテルによって沈澱させた。生成物を、エーテルで数回洗浄した。ペプチド−ローダミン（リンカー−擬似薬剤又はリンカー−擬似生物製剤部分）化学種を、サイズ排除液体クロマトグラフィー（size exclusion liquid chromatography：ＳＥＣ）によって、遊離ローダミンから分離させた。本実施例で使用する乾燥ペプチド（Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ）は、次の手法によって合成した。
【０３７１】
２−クロロトリチル塩化樹脂（１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ）を、１．２ｇ／モルの置換で、ＤＣＭ（ジクロロメタン）内で１時間増大させた。前記樹脂を、ＤＣＭで数回洗浄した。２．４ミリモルのＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、樹脂に加えた。４．８のミリモルのジエチル−イソプロピルアミンを、反応物に加えた。この反応は、室温で２時間行われた。前記樹脂を、ＤＣＭ、メタノール、ＤＣＭで数回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基を、２０％のピペリジン含有ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）で５回（各回は５分間）洗浄することによって除去した。前記樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦで数回洗浄した。
【０３７２】
２．４ミリモルのＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨを、２．４ミリモルのＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）と共に、ＤＭＦに溶解させた。この反応は、室温で２時間行われた。前記樹脂を、ＤＭＦ，ＤＣＭ、ＤＭＦで数回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基を、２０％ピペリジン含有ＤＭＦで３回（各回は１０分間）培養することによって除去した。Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨのさらなる結合及び脱保護は、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨの場合と同様に行った。
【０３７３】
ペプチド合成の最後には、前記樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭで数回洗浄した。前記樹脂を、真空装置で乾燥させた。前記生成物を、１ｍｌの１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸塩）含有ＤＣＭ＋１％水で３０分間処理することによって前記樹脂から切断させた。保護基を、９５％のＴＦＡ水及び２．５％のトリイソプロピルシランによって除去した。前記酸を、乾燥装置内で、ＫＯＨペレット上で蒸発させた。最終生成物を、ジエチルエーテルで数回洗浄し、乾燥させた。乾燥させたペプチドを、水に溶解させ、その後凍結乾燥させた。
【０３７４】
＜実施例６：第３の（組み合わせ）化学種を作成するための、第１の化学種と第２の化学種との反応的結合＞
【０３７５】
例示的な薬剤（又は生物製剤部分）化学種としての第１の化学種であるメトトレキサートを、例示的なリンカー又はスペーサー型の化学種としての第２の化学種であるペプチド（Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ（実施例５で説明した手法によって合成した）と反応的に結合させて、例示的なリンカー−薬剤（又はリンカー−生物製剤部分）化学種としての第３の化学種であるペプチド−メトトレキサート（組み合わせ）化学種を作成した。
【０３７６】
１ミリモルのメトトレキサートを、１０ｍｌのＮ−メチル−ピロリドンに溶解させた。前記溶液を０℃まで冷却した後、氷上（０℃）で、１．１ミリモルのＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド）によって３０分間活性化させた。その後、この処理を、室温で２時間続けた。溶液中に現れた白い沈殿結晶を、ろ過して取り除いた。
【０３７７】
１ミリモルの乾燥ペプチド（Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ；後記の手法によって合成した）を、活性化されたメトトレキサート薬剤を含む水溶液に加えた。この反応は、室温で２０時間行われた。反応混合物をろ過し、生成物をジエチルエーテルによって沈澱させた。生成物を、エーテルで数回洗浄した。ペプチド−メトトレキサート（リンカー−薬剤又はリンカー−生物製剤部分）化学種を、サイズ排除液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、遊離メトトレキサートから分離させた。
【０３７８】
＜実施例７：金属をキレート（錯化）されたキレート剤（Ｃ）への第３の（組み合わせ）化学物質（Ｘ）の結合＞
【０３７９】
１５５ｍｇのＥＤＣ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）を、０．２ｍｌのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解させる。さらに、ＥＤＣの最終濃度が０．５Ｍとなるように、最終量が２ｍｌになるまで水で希釈する。ＥＤＣは、カルボキシル基及びアミノ基を結合させてアミド結合を形成する、水溶性のカルボジイミドである。
【０３８０】
実施例４で作成された、５−アミノ−８−ヒドロキシキノリンキレート剤が結合したステンレス鉄ステントを、０．５ＭのＥＤＣ水溶液に接触させ、室温で３０分間攪拌した。５ｍｇのペプチドローダミン（リンカー−擬似薬剤又はリンカー−擬似生物製剤部分）化学種（実施例５で説明したようにして作成した）を、ＥＤＣで処理したキレート剤結合ステントに加え、１時間攪拌した。その金属表面に５−アミノ−８−ヒドロキシキノリン・キレート剤を介してペプチド−ローダミン（リンカー−擬似薬剤又はリンカー−擬似生物製剤部分）化学種が結合され被覆されているステンレス鉄ステントを、水で３回洗浄し、空気中で乾燥させた。ステント上の５−アミノ−８−ヒドロキシキノリン−ペプチド−ローダミン被覆中にローダミン染料が存在していることが原因で、ステントは赤又はピンクの色を帯びているので、ステントは裸眼で視覚的に検知可能である。
【０３８１】
＜実施例８：第５の（組み合わせ）化学種（キレート型配位化合物、（Ｃ）−（Ｙ））を形成するために第４の化学種と反応的結合される第３の（組み合わせ）化学種を形成するための、第１の化学種と第２の化学種との反応的結合＞
【０３８２】
例示的な薬剤（又は生物製剤部分）化学種としての第１の化学種であるドキソルビシンを、例示的なリンカー又はスペーサー型の化学種としての第２の化学種であるアミノ酸（リシン）と反応的に結合させて、例示的なリンカー−薬剤（又はリンカー−生物製剤部分）（組み合わせ）化学種としての第３の化学種であるリシン−ドキソルビシンを作成した。次に、第３の化学種であるリシン−ドキソルビシン（組み合わせ）を、第４の化学種であるＥＤＴＡ（例示的なキレート剤として）と反応的に結合させて、例示的なキレート型配位化合物としての第５の化学種であるＥＤＴＡ−リシン−ドキソルビシンを作成した。
【０３８３】
第５の化学種であるＥＤＴＡ−リシン−ドキソルビシン（組み合わせ）は、キレート剤（Ｃ）−化学種（Ｘ＝Ｙ＝リンカー−薬剤、又はリンカー−生物製剤部分）キレート型配位化合物構造の（ｉｉ）型サブグループであり、一般式（Ｃ）−（Ｘ＝Ｙ）の構造を特徴とする。ただし、（Ｃ）は、ＥＤＴＡキレート剤であり、（Ｘ＝Ｙ）は、リシン−ドキソルビシンリンカー−薬剤（又はリンカー−生物製剤部分）（組み合わせ）化学種である。
【０３８４】
１ミリモルのＦｍｏｃ−リシン（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを、１０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解させ、１．１ミリモルのＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）によって室温で３０分間活性化させた。１ミリモルの乾燥ドキソルビシンを、活性化させたＦｍｏｃ−リシン（Ｆｍｏｃ）−ＯＨアミノ酸を含む溶液に加えた。この反応は、室温で２０時間行われた。反応混合物をろ過し、生成物を沈澱させた。その後、生成物をヘキサンで洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基を、２０％ピペリジン含有ＤＣＭ（ジクロロメタン）によって、Ｆｍｏｃ−リシン（Ｆｍｏｃ）−ドキソルビシンから除去した。リシン−ドキソルビシン生成物を、エーテルによって沈澱させた。
【０３８５】
１ミリモルのＥＤＴＡを、１０ｍｌの水に溶解させ、１．１ミリモルのＥＤＣによって室温で３分間活性化させた。１ミリモルのリシン−ドキソルビシンを、活性化させたＥＤＴＡを含む溶液に加えた。この反応は、室温で２０時間行われた。ＥＤＴＡ−リシン−ドキソルビシン生成物を、液体クロマトグラフィーによって分離させた。
【０３８６】
＜実施例９：金属表面（Ｍ）の（イオン化及び帯電化による）活性化、及び活性化された金属表面へのキレート剤−リンカー−薬剤（又は生物製剤部分）（組み合わせ）化学種（キレートの配位化合物、（Ｃ）ー（Ｙ））の結合の組み合わせ＞
【０３８７】
金属表面の活性化及びキレート剤結合（キレート化）を組み合わせた手法では、金属表面ブロッキングが存在しないステンレス鉄ステントの金属表面（金属表面ブロッキングは、実施例１で説明したようにして取り除かれている）は、電気化学酸化型の金属表面活性化手法によって活性化された。次に、電気化学型のキレート結合（キレート化）手法を用いて、例示的なキレート剤−リンカー−薬剤（又はキレート剤−リンカー−生物製剤部分）（組み合わせ）化学種（キレート型配位化合物、（Ｃ）−（Ｙ））を、活性化された金属表面に（キレート化によって）結合させた。
【０３８８】
実施例１で作成されたステンレス鉄ステントを、（実施例８で説明したようにして作成された）１ミリモルのＥＤＴＡ−リシン−ドキソルビシン（組み合わせ）化学種（キレート型配位化合物）含有電解液を収容した電気化学セルに、酸性状態（ｐＨ２．３）で浸漬させた。ステントは、（酸化のために）陽極電極端子に導電的に取り付けられる又は接続された。一方、対応する陰極電極端子には、非腐食性の金属要素が導電的に取り付けられる又は接続された。陰極の表面積と陽極の表面積との比は、約２：１であった。３０℃の温度で１５分間行われた電解の最中は、ステントと陰極との間で、０．５ａｍｐ／平方インチの電流密度が維持された。この電解に後、ステンレス鉄ステントに結合していない遊離のＥＤＴＡ−リシン−ドキソルビシンを、酸性水で完全に洗浄し、その後乾燥させた。
【０３８９】
＜実施例１０：キレート剤−生物製剤部分（組み合わせ）化学種（キレート型配位化合物、（Ｃ）−（Ｙ））を形成するための、ペプチドキレート剤（Ｃ）及び化学種（Ｘ）の生物製剤部分型化学種の合成及び反応結合＞
【０３９０】
例示的なキレート剤としての第１の化学種であるペプチドは、固相ペプチド合成により合成される。そして、例示的なキレート剤としての第１の化学種であるペプチドは、例示的なキレート剤−生物製剤部分（組み合わせ）化学種としての第３の化学種であるペプチド−タンパク（例示的なキレート型配位化合物）を形成するために、例示的な生物製剤部分の化学種としての第２の化学種であるタンパクと反応的に結合される。
【０３９１】
ペプチドキレート剤であるポリヒスチジン（ポリ−Ｈｉｓペプチド）（Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ）は、下記の手法にしたがって合成される。
【０３９２】
２−クロロトリチル塩化樹脂（１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ）を、１．２ｇ／モルの置換で、ＤＣＭ（ジクロロメタン）内で１時間増大させた。前記樹脂を、ＤＣＭで数回洗浄した。２．４ミリモルのＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、樹脂に加えた。４．８のミリモルのジエチル−イソプロピルアミンを、反応混合物に加えた。この反応は、室温で２時間行われた。前記樹脂を、ＤＣＭ、メタノール、ＤＣＭで数回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基を、２０％のピペリジン含有ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）で５回（各回は５分間）洗浄することによって除去した。前記樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦで数回洗浄した。
【０３９３】
２．４ミリモルのＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを、２．４ミリモルのＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）と共に、ＤＭＦに溶解させた。この反応は、室温で２時間行われた。前記樹脂を、ＤＭＦ，ＤＣＭ、ＤＭＦで数回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基を、２０％ピペリジン含有ＤＭＦで３回（各回は１０分間）培養することによって除去した。Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨのさらなる結合及び脱保護は、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨの場合と同様に行った。
【０３９４】
ポリＨｉｓペプチドキレート剤合成の最後には、前記樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭで数回洗浄し、その後、真空装置で乾燥させた。前記生成物を、１ｍｌの１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸塩）含有ＤＣＭ＋１％水で３０分間処理することによって樹脂から切断させた。保護基を、９５％のＴＦＡ水及び２．５％のトリイソプロピルシランによって除去した。前記酸は、乾燥装置内で、ＫＯＨペレット上で蒸発させた。最終生成物を、ジエチルエーテルで数回洗浄し、その後乾燥させた。乾燥させたポリＨｉｓペプチドを、水に溶解させ、その後凍結乾燥させた。
【０３９５】
１ｍｇのポリＨｉｓペプチドキレート剤を２ｍｌの水に溶解させ、アイス上（０℃）で、１ｍｇのＥＤＣによって３０分間活性化させた。前記混合物を、１ｍｇのＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）に加え、室温で２時間に室温で継続した。ポリＨｉｓペプチド−ＶＥＧＦ（キレート剤−生物製剤部分）生成物を、サイズ排除液クロマトグラフィーによって、反応混合物から分離させた。
【０３９６】
ポリＨｉｓペプチド−ＶＥＧＦ（組み合わせ）化学種は、キレート剤（Ｃ）−化学種（Ｘ＝Ｙ＝薬剤又は生物製剤部分）キレート型配位化合物構造の（ｉ）型サブグループであり、一般式（Ｃ）−（Ｙ）の構造を特徴とする。ただし、（Ｃ）は、ポリ−Ｈｉｓペプチドキレート剤であり、（Ｙ）は、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）（生物製剤部分）化学種である。
【０３９７】
＜実施例１１：金属表面（Ｍ）の（イオン化及び帯電化による）活性化、及び活性化された金属表面へのキレート剤−生物製剤部分（組み合わせ）化学種（キレート型配位化合物、（Ｃ）−（Ｙ））の結合の組み合わせ＞
【０３９８】
金属表面の活性化及びキレート結合（キレート化）を組み合わせた手法では、金属表面ブロッキングが存在しないニッケル−チタニウム（Ｎｉ−Ｔｉ）合金ステントの金属表面（金属表面ブロッキングは、実施例１で説明したようにして取り除かれている）は、電気化学酸化型の金属表面活性化手法によって活性化される。次に、例示的な例示的なキレート剤−生物製剤部分（組み合わせ）化学種（キレート型配位化合物、（Ｃ）−（Ｙ））を、電気化学型のキレート結合（キレート化）手法を用いて、活性化された金属表面に（キレート化によって）結合させた。
【０３９９】
ニッケル−チタニウム（Ｎｉ−Ｔｉ）ステントを、（実施例１０で説明したようにして作成された）２ｍｇのポリＨｉｓペプチド−ＶＥＧＦ（キレート剤−生物製剤部分）含有電解液を収容した電気化学セルに中性状態（ｐＨ６〜７）で浸漬させた。ニッケル−チタニウム（Ｎｉ−Ｔｉ）ステントは、（酸化のために）陽極電極端子に導電的に取り付けられる又は接続された。一方、対応する陰極電極端子には、非腐食性の金属要素が導電的に取り付けられる又は接続された。陰極の表面積と陽極の表面積との比は、約２：１であった。３０℃の温度で１５分間行われた電解の最中は、ステントと陰極との間で、０．５ａｍｐ／平方インチの電流密度が維持された。この電解の後、ステントに結合していない遊離のポリＨｉｓペプチド−ＶＥＧＦ（キレート剤−生物製剤部分）を、水で完全に洗浄し、その後乾燥させた。
【０４００】
以上、図面を参照しつつ例示的に説明した本発明は、医療インプラント技術の分野での、特に、薬剤被覆ステント及び薬剤溶出ステントの下位分野での関連する先行技術に対して新規で進歩性を有するいくつかの態様を含み、再狭窄（特にステント内再狭窄）に対処するための、十分な効果、強度、頑強性及び安全性を提供する。より詳しくは、本発明は、薬剤被膜及び薬剤溶出医療用インプラント構成部品、機器及びシステムの重要な部分としての、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品（例えば、ステント）に被覆されたコーティングの種類及び物理化学的性質、性質及び作用に焦点を合わせた態様に関する。特に、本発明は、既知の及び実際に適用されたポリマーベースの型のコーティングに交換可能又は代用可能である、例えば、ポリマーを使用しない型のコーティングに関する。
【０４０１】
異なる実施形態で説明されている本発明のある態様及び特徴は、単一の実施形態として組み合わせて提供し得ることを理解されたい。また、その反対に、簡略にするために単一の実施形態で説明されている本発明の様々な態様及び性質を、別々に又は任意の副組み合わせで提供し得る。
【０４０２】
本明細書に記載された全ての文献、特許及び特許出願は、この参照により本発明に含まれるものとする。また、本明細書でのこれらの文献の引用又は記載は、これらの文献が本発明に対する従来技術として利用できることを意味するものではない。
【０４０３】
以上、特定の実施形態について説明したが、本発明は上記した実施形態に限定されるものではなく、本発明に係る技術的思想の範囲から逸脱しない範囲内で様々な変更及び変形が可能であり、それらも本発明の技術的範囲に属することを了解されたい。
【０４０４】
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【図１】
2011200700.tif 000003
【図２】
2011200700.tif 000004
【図３】
2011200700.tif 000005
【図４】
2011200700.tif 000006