(57)【要約】【課題】化学療法剤と結びつけた結合組成物、例えば、抗ＩＧＦＲ１抗体を含む組み合わせの提供。本発明は、医学的病態、例えば、癌を治療するための同組み合わせの使用法の提供。【解決手段】本発明は、（ａ）１種以上の結合組成物、例えば、任意の抗ＩＧＦＲ１抗体、好ましくは単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体、好ましくは、（ｉ）配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖アミノ酸配列、および、（ｉｉ）配列番号８によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される抗体を、（ｂ）１種以上の化学療法剤、および、要すれば随意に薬学的に受容可能なキャリアを結びつけて含む組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／５２４，７３２号（２００３年１１月２１日出願）の利益を主張する。この米国仮特許出願は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、１種以上の抗ＩＧＦＲ１抗体と１種以上の化学療法剤とを含む治療用組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
インスリン様増殖因子、別名ソマトメジンとも呼ばれるこの因子は、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）を含む（非特許文献１；非特許文献２）。これらの増殖因子は、腫瘍細胞（Ｍａｃａｕｌａｙ，（１９９２））を含む各種細胞タイプに対して、インスリン様増殖因子レセプター−１（ＩＧＦＲ１）と呼ばれる共通のレセプターに結合することによって細胞分裂誘発作用を及ぼす（非特許文献３）。ＩＧＦとＩＧＦＲ１との相互作用は、チロシン残基においてレセプターを自動的にリン酸化することによってこのレセプターを活性化する（非特許文献４）。一旦活性化されると、ＩＧＦＲ１は、今度は自らが、細胞内標的をリン酸化して、細胞内シグナル経路を活性化する。このレセプター活性化は、腫瘍細胞の増殖刺激とその生存にとって決定的重要性を持つ。従って、ＩＧＦＲ１活性の抑制は、ヒトの癌の増殖およびその他の増殖性疾患を治療または予防するための有用な方法となる可能性がある。
【０００４】
いくつかの系統の証拠から、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、およびそれらのレセプターＩＧＦＲ１は、悪性表現型の重要な介在因子であることが示されている。ＩＧＦ−１の血漿レベルが、前立腺癌危険度に関するもっとも強力な予測因子であることが示されており（非特許文献５）、同様の疫学的研究は、血漿ＩＧＦ−Ｉレベルと、乳癌、結腸癌、および肺癌の危険度とが強く結びついていることを示している。
【０００５】
さらに、いくつかの癌細胞系統および腫瘍組織において、インスリン様増殖因子レセプター−Ｉの過剰発現が証明されている。ＩＧＦＲ１は、全ての乳癌細胞系統の４０％において（非特許文献６）、また肺癌細胞系統の１５％において過剰に発現されている。乳癌腫瘍組織では、正常組織に比べ、ＩＧＦＲ１が６−１４倍過剰に発現し、かつ、ＩＧＦＲ１は２−４倍高いキナーゼ活性を示す（非特許文献７；非特許文献８）。さらに、結腸直腸癌組織は、極めて高いＩＧＦＲ１レベルを示すことが報告されている（非特許文献９）。子宮頸癌の一次細胞培養および子宮頸癌細胞系統を分析したところ、正常の子宮頸内部の細胞と比べ、それぞれ、３倍および５倍のＩＧＦＲ１の過剰発現が明らかになった（非特許文献１０）。滑膜肉腫細胞におけるＩＧＦＲ１の発現も、侵襲的表現型（すなわち、転移および高い増殖率、非特許文献１１）と相関を示した。
【０００６】
末端巨人症はゆっくりと進行する疾患であるが、成長ホルモンとＩＧＦ−Ｉの過剰な分泌によって引き起こされる（非特許文献１２）。ＩＧＦＲ１機能に対する拮抗作用はこの疾患の治療に役立つ。
【０００７】
ＩＧＦＲ１の活性を抑制するいくつかの抗体が従来技術で知られる。しかしながら、これらの抗体の治療価値は比較的低い。例えば、α−ＩＲ３（非特許文献１３）、１Ｈ７（非特許文献１４；非特許文献１５；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）、および、ＭＡＢ３９１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）は、ＩＧＦＲ１と相互作用を持ち、その活性を抑制するマウスモノクロナール抗体である。これらはマウスの抗体であるので、ヒトにおける治療的有効性は限定される。免疫応答性を持つヒト被験者に、ある用量のマウス抗体を投与すると、その被験者は、そのマウス免疫グロブリン配列に対して抗体を生産する。これらヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）は、治療抗体を中和し、そのために急性毒性（すなわち、ＨＡＭＡ反応）を誘発することがある。
【０００８】
ＨＡＭＡ反応を回避する一つの方法は、外来の（例えば、マウスの）アミノ酸配列を全く持たない、完全ヒト抗体を使用することである。完全ヒト抗体の使用は、治療抗体に対するヒト宿主の免疫拒絶反応を下げるか、または阻止するための効果的方法ではあるが、完全ヒト抗体に対する拒絶反応が起こる可能性がある。ヒトの抗体に対するヒトの拒絶反応は、ヒトの、抗ヒト抗体反応（ＨＡＨＡ反応）と呼んでもよいかも知れない。ＨＡＨＡ反応は、いくつかの要因、例えば、完全ヒト抗体における稀な低頻度アミノ酸配列の出現によって仲介される。このため、治療抗体についても、非免疫原性またはごく僅かに免疫原性のヒト抗体フレーム配列を含めることによって最適化することが可能である。できれば、この配列は、他のヒト抗体にも高頻度に出現するものであることが好ましい。
【０００９】
抗ＩＧＦＲ１抗体は、このレセプターの仲介する医学的病態（例えば、癌または末端巨人症）を治療するための効果的手段ではあるが、その治療の効力は、さらに１種以上の化学療法剤を用いることによって強化されると考えられる。例えば、抗ＩＧＦＲ１抗体を、第２の抗ＩＧＦＲ１抗体、または低分子量のＩＧＦＲ１拮抗剤と結びつけて被験体に投与することも可能である。本発明は、何よりも先ず、そのような治療法、および、その治療法に使用される組成物を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋｌａｐｐｅｒら，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．」，１９８３年，第１１２巻，ｐ．２２１５
【非特許文献２】Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔら，「Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．」１９７８年，第８９巻，ｐ．２８３
【非特許文献３】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，「Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」１９９８年，第４７巻，ｐ．２３５
【非特許文献４】Ｂｕｔｌｅｒら，「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」１９９８年，第１２１巻，ｐ．１９
【非特許文献５】Ｃｈａｎら，「Ｓｃｉｅｎｃｅ」１９９８年，第２７９巻，ｐ．５６３
【非特許文献６】Ｐａｎｄｉｎｉら，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」１９９９年，第５巻，ｐ．１９３５
【非特許文献７】Ｗｅｂｓｔｅｒら，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」１９９６年，第５６巻，ｐ．２７８１
【非特許文献８】Ｐｅｋｏｎｅｎら，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」１９９８年，第４８巻，ｐ．１３４３
【非特許文献９】Ｗｅｂｅｒら，「Ｃａｎｃｅｒ」２００２年，第９５巻，第１０号，ｐ．２０８６−９５
【非特許文献１０】Ｓｔｅｌｌｅｒら，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」１９９６年，第５６巻，ｐ．１７６２
【非特許文献１１】Ｘｉｅら，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」１９９９年，第５９巻，ｐ．３５８８
【非特許文献１２】Ｂｅｎ−Ｓｃｈｌｏｍｏら，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ．Ａｍ．」２００１年，第３０巻，ｐ．５６５−５８３
【非特許文献１３】Ｋｕｌｌら，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」１９８３年，第２５８巻，ｐ．６５６１
【非特許文献１４】Ｌｉら，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．」１９９３年，第１９６巻，ｐ．９２−９８
【非特許文献１５】Ｘｉｏｎｇら，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．」１９９２年，第８９巻，ｐ．５３５６−５３６０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、（ａ）１種以上の結合組成物、例えば、任意の抗ＩＧＦＲ１抗体、好ましくは単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体、好ましくは、（ｉ）配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖アミノ酸配列、および、（ｉｉ）配列番号８によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される抗体を、（ｂ）１種以上の化学療法剤、および、要すれば随意に薬学的に受容可能なキャリアを結びつけて含む組成物を提供する。
【００１２】
一つの実施態様では、結合組成物（例えば、単離された完全にヒト的モノクロナール抗体）は、配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖アミノ酸配列、および、配列番号８によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖アミノ酸配列を含む。ある実施態様では、結合組成物は、成熟ＬＣＦ（配列番号２のアミノ酸２０〜１２８）を含む軽鎖免疫グロブリン、および成熟ＨＣＡ（配列番号４のアミノ酸２０〜１３７）を含む重鎖免疫グロブリンを含む。
【００１３】
結合組成物は、２００３年５月２２日登録の米国特許出願第１０／４４３，４６６号記載の、任意の結合組成物（例えば、単離された完全にヒト的モノクロナール抗体）であってもよい。
【００１４】
化学療法剤は、タキサン、トポイソメラーゼインヒビター、シグナル変換インヒビター、細胞周期インヒビター、ＩＧＦ／ＩＧＦＲ１系モジュレーター、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レセプターインヒビター、マイトゲン活性化タンパク（ＭＡＰ）キナーゼインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ｐＩ３キナーゼインヒビター、Ｒａｆインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、微小管安定化因子、微小管インヒビター、ＳＥＲＭ／抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、プロテアソームインヒビター、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）生産を抑制する因子、および／または、ＩＧＦＲ１、ＩＧＦ−１，またはＩＧＦ２のアンチセンスインヒビター、から成る群から選択される１種以上のものであってよい。
【００１５】
タキサンは、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルであってもよい。微小管インヒビターは、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、またはＢＭＳ−３１０７０５であってもよい。上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）インヒビターは、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、またはＰＫＩ−１６６であってもよい。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターは、例えば、ロナファルニブ、またはチピファルニブ（Ｒ１５５７７７）であってもよい。選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）／抗エストロゲンは、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン（ＴＳＥ−４２４）、イドキシフェン、ＨＭＲ−３３３９、およびＺＫ−１８６６１９であってもよい。アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、またはエピルビシンであってもよい。ＨＥＲ２インヒビターは、例えば、トラスツズマブ、ＨＫＩ−２７２，ＣＰ−７２４７１４、またはＴＡＫ−１６５であってもよい。トポイソメラーゼインヒビターは、例えば、エトポシド、トポテカン、カンプトテシン、またはイリノテカンであってもよい。
【００１６】
一つの実施態様では、本発明は、（ａ）１種以上の結合組成物（例えば、単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体）であって、（ｉ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖免疫グロブリン、および、配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖免疫グロブリンを含む結合組成物を、
【００１７】
【化７】
2011236253.tif 000002
【００１８】
【化８】
2011236253.tif 000003
から選択される（ｂ）１種以上の化学療法剤と結びつけて含む組み合わせを提供する。
【００１９】
さらに本発明によって提供されるのは、被験体における医学的病態であって、インスリン様増殖因子レセプター−Ｉの発現または活性上昇によって仲介される病態を治療または予防する方法であって、（ａ）１種以上の結合組成物（例えば、単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体）、例えば、任意の抗ＩＧＦＲ１抗体、好ましくは、（ｉ）配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖アミノ酸配列、および、（ｉｉ）配列番号８によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される抗体の治療有効量を、要すれば随意に（ｂ）１種以上の化学療法剤の治療有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを結びつけて含む組成物をその被験体に投与する（例えば、経口または非経口経路を通じて）工程を包含する方法である。本発明のある実施態様では、医学的病態は、治療有効量の、単離された任意の抗ＩＧＦＲ抗体、またはその抗原結合性断片のみによって治療される。
【００２０】
一つの実施態様では、結合組成物（例えば、単離された完全にヒト的モノクロナール抗体）は、配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖免疫グロブリン、および、配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖免疫グロブリンを含む。一つの実施態様では、化学療法剤は、
【００２１】
【化９】
2011236253.tif 000004
【００２２】
【化１０】
2011236253.tif 000005
から成る群から選択される１種以上の薬剤である。
【００２３】
一つの実施態様では、本発明の方法によって治療される医学的病態は、慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、末端巨人症、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム硬化症、血管平滑筋再狭窄、および不適切な微小血管増殖から成る群から選択される。
【００２４】
本発明のある実施態様は、被験体における医学的病態（例えば、慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、末端巨人症、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム硬化症、血管平滑筋再狭窄、または不適切な微小血管増殖）を治療または予防する方法であって、（ａ）１種以上の結合組成物（例えば、単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体）であって、（ｉ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖アミノ酸配列、および、配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖アミノ酸配列を含む組成物の治療有効量を、要すれば随意に（ｂ）１種以上の化学療法剤であって、
【００２５】
【化１１】
2011236253.tif 000006
から選択される薬剤の治療有効量とを結びつけて含む組み合わせをその被験体に投与する工程を包含する方法である。
【００２６】
さらに本発明によって提供されるのは、任意の細胞（例えば、インビトロ細胞、またはインビボ細胞（例えば、被験体の体内の））、例えば、悪性細胞であって、ＮＣＩ−Ｈ３２２細胞、Ａ２７８０細胞、ＭＣＦ７細胞、非小細胞上皮癌肺癌細胞、乳癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、前立腺癌細胞、小児癌または膵臓癌細胞を含む（ただし、これらに限定されない）悪性細胞の成長または増殖を抑制する方法であって、前記細胞を、（ａ）１種以上の結合組成物、例えば、任意の抗ＩＧＦＲ１単離抗体、好ましくは単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体、好ましくは、（ｉ）配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖アミノ酸配列、および、（ｉｉ）配列番号８によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される抗体を含む組成物を、（ｂ）１種以上の化学療法剤、および、要すれば随意に薬学的に受容可能なキャリアを結びつけて含む組み合わせに接触させる工程を包含する方法である。一つの実施態様では、結合組成物は、配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖免疫グロブリン、および、配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖免疫グロブリンを含む。一つの実施態様では、化学療法剤は、
【００２７】
【化１２】
2011236253.tif 000007
【００２８】
【化１３】
2011236253.tif 000008
から成る群から選択される１種以上の薬剤である。
【００２９】
本発明はまた、（ａ）１種以上の結合組成物（例えば、単離された完全にヒト的モノクロナール抗体）であって、配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖アミノ酸配列、および、配列番号８または１２によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される配列を含む組成物を、（ｂ）１種以上の化学療法剤と結びつけて含むキットを提供する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号８または１２によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択されるメンバーを含む１種以上の結合組成物と、
（ｂ）１種以上の化学療法剤と
を関連させて含む、組み合わせ。
（項目２）
前記結合組成物は、配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む、単離された軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号８または１２によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む単離された重鎖アミノ酸配列を含むことを特徴とする、項目１に記載の組み合わせ。
（項目３）
結合組成物は、配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む単離された軽鎖免疫グロブリン、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む単離された重鎖免疫グロブリンを含むことを特徴とする、項目２に記載の組み合わせ。
（項目４）
化学療法剤は、タキサン、トポイソメラーゼインヒビター、シグナル変換インヒビター、細胞周期インヒビター、ＩＧＦ／ＩＧＦＲ１系モジュレーター、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レセプターインヒビター、マイトゲン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ｐＩ３キナーゼインヒビター、Ｒａｆインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、微小管安定化因子、微小管インヒビター、ＳＥＲＭ／抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、プロテアソームインヒビター、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）生産を抑制する因子、およびＩＧＦＲ１、ＩＧＦ−１、またはＩＧＦ２のアンチセンスインヒビターから成る群から選択される１種以上の薬剤であることを特徴とする、項目１に記載の組み合わせ。
（項目５）
化学療法剤は、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択されるタキサンであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目６）
化学療法剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、およびＢＭＳ−３１０７０５から選択される微小管インヒビターであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目７）
化学療法剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、およびＰＫＩ−１６６から選択される上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）インヒビターであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目８）
化学療法剤は、ロナファルニブ、およびチピファルニブ（Ｒ１５５７７７）から選択されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目９）
化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン（ＴＳＥ−４２４）、イドキシフェン、ＨＭＲ−３３３９、およびＺＫ−１８６６１９から選択される選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）／抗エストロゲンであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目１０）
化学療法剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびエピルビシンから選択されるアントラサイクリンであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目１１）
化学療法剤は、トラスツズマブ、ＨＫＩ−２７２，ＣＰ−７２４７１４、およびＴＡＫ−１６５から選択されるＨＥＲ２インヒビターであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目１２）
化学療法剤は、エトポシド、トポテカン、カンプトテシン、およびイリノテカンから選択されるトポイソメラーゼインヒビターであることを特徴とする、項目４に記載の組み合わせ。
（項目１３）
項目１に記載の組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリアと共に含む薬学的組成物。
（項目１４）
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖免疫グロブリン、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖免疫グロブリンを含む、１種以上の完全ヒトモノクロナール抗体と、
（ｂ）
【化１】
2011236253.tif 000009
から選択される１種以上の化学療法剤と
を連結させたものを含む、組み合わせ。
（項目１５）
インスリン様増殖因子レセプター−Ｉ（ＩＧＦＲ１）の発現または活性の上昇によって媒介される病態の治療または予防を必要とする被験体における該病態を治療または予防する方法であって、項目１に記載の組み合わせの治療的有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１６）
結合組成物は、配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む単離された軽鎖免疫グロブリン、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む単離された重鎖免疫グロブリンを含むことを特徴とする、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
化学療法剤は、
【化２】
2011236253.tif 000010
【化３】
2011236253.tif 000011
から成る群から選択される１種以上のメンバーであることを特徴とする、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記医学的病態は、末端巨人症、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム硬化症、血管平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病からなる群から選択されることを特徴とする、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記組み合わせは、非経口経路を通じて前記被験体に投与されることを特徴とする、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
医学的病態の治療または予防を必要とする被験体における該病態を治療または予防する方法であって、
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖免疫グロブリン、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖免疫グロブリンを含む、治療有効量の１種以上の完全ヒトモノクロナール抗体と、
（ｂ）
【化４】
2011236253.tif 000012
【化５】
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から選択される治療有効量の１種以上の化学療法剤と
を連結させたものを含む組み合わせを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
前記医学的病態は、末端巨人症、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム硬化症、血管平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病から選択されることを特徴とする、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
悪性細胞の成長または増殖を抑制する方法であって、該細胞を項目１に記載の組み合わせと接触させる工程を包含する、方法。
（項目２３）
前記細胞はインビトロであることを特徴とする、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
結合組成物は、配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む単離された軽鎖免疫グロブリン、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３７を含む単離された重鎖免疫グロブリンを含むことを特徴とする、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
化学療法剤は、
【化６】
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からなる群から選択される１種以上のメンバーであることを特徴とする、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
細胞は、非小細胞肺上皮癌、乳癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、前立腺癌細胞、小児癌、および膵臓癌細胞から選択されることを特徴とする、項目２２に記載の方法。
（項目２７）
細胞は、ＮＣＩ−Ｈ３２２細胞、Ａ２７８０細胞、またはＭＣＦ７細胞であることを特徴とする、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
（ａ）配列番号５によって定義されるＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６によって定義されるＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号７によって定義されるＣＤＲ−Ｌ３を含む単離された軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号８または１２によって定義されるＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９によって定義されるＣＤＲ−Ｈ２、および、配列番号１０によって定義されるＣＤＲ−Ｈ３を含む単離された重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される配列を含む１種以上の結合組成物と、
（ｂ）１種以上の化学療法剤と
を連結させたものを含むキット。
（項目２９）
前記結合組成物と前記化学療法剤とは別々の容器に収められることを特徴とする、項目２８に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、高レベルのＩＧＦＲ１発現、リ癌ド結合、または活性、または、高レベルのＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２によって特徴づけられる医学的病態、例えば、癌を治療するための組み合わせおよび方法を提供する。前記医学的病態を治療するために使用することが可能な、本発明の組み合わせは、１種以上の化学療法剤と連結した、１種以上の抗ＩＧＦＲ１抗体（例えば、単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体）を含む。
【００３１】
本発明の組み合わせは、結合組成物成分と、化学療法剤成分とを互いに連結させたものを含む。「連結」という用語は、本発明の組み合わせの成分同士は、同時送達のために単一組成物として処方されてもよいし、または、別々に２種以上の組成物（例えば、キット）として処方されてもよいことを示す。さらに、本発明の組み合わせの各成分は、他の成分が投与されたのとは別の時間に被験体に投与されてもよい。例えば、各投与は、ある一定期間において、いくつかの間隔を置いて非同時的に投与されてもよい。さらに、別々の成分同士は、同一経路、または別経路（例えば、経口的、静脈内、腫瘍内）を通じて被験体に投与されてもよい。
【００３２】
本発明の組成物は、ＩＧＦＲ１、ＩＧＦ−１、および／またはＩＧＦ−２によって仲介される疾患を治療するのに特に有効な手段を提供する。本発明の結合組成物と化学療法剤（単数または複数）両方の治療効力は、両者を連結させて投与した場合、いずれか単独の場合よりもはるかに優れる。
【００３３】
本発明は、下記の表１に記載される、核酸またはポリペプチド（その成熟断片を含む）から選択される１種以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８種）の任意のものを含む、任意の単離核酸または単離ポリペプチド（例えば、単離された完全にヒト的モノクロナール抗体）を含む。
【００３４】
（表１．本発明のアミノ酸およびヌクレオチド配列の要約）
【００３５】
【化１４】
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（分子生物学）
本発明によれば、従来技術に熟練範囲内における、通例の分子生物学、微生物学、および組み換えＤＮＡ技術を用いてもよい。このような技術は、参考文献において十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＆  Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
（本書における「Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９」を参照）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｔ．１９８５）；Ｏｌｙｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ  ｅｄ．１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．（１９８５））；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４））；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８６））；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６））；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）。
【００３６】
「ポリヌクレオチド」、「核酸」、または「核酸分子」は、単一鎖形、二重鎖形、またはその他の形態における、リボヌクレオシド（アデニン、グアノシン、ウリジン、またはシチジン、「ＲＮＡ分子」）、または、デオキシリボヌクレオシド（デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシチミジン、またはデオキシシチジン、「ＤＮＡ分子」）のリン酸エステルポリマー形、または、その任意のリン酸エステル類縁体、例えば、フォスフォロチオエートおよびチオエステルを指す。
【００３７】
「ポリヌクレオチド配列」、「核酸配列」、または「ヌクレオチド配列」とは、核酸、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡにおける、一連のヌクレオチド塩基（また「ヌクレオチド」とも呼ばれる）であり、２個以上のヌクレオチドから成る任意の鎖を意味する。
【００３８】
「コード配列」または、発現産物、例えば、ＲＮＡ、ポリペプチド、タンパク、または酵素を「コード」する配列は、発現した場合、その産物の生産をもたらすヌクレオチド配列である。
【００３９】
「遺伝子」という用語は、１種以上のＲＮＡ分子、タンパク、または酵素の全てまたは一部を含む、リボヌクレオチドまたはアミノ酸の特定配列をコードする、またはその特定配列に一致するＤＮＡ配列を意味し、調節ＤＮＡ配列、例えば、遺伝子の発現される条件を決めるプロモータ配列を含んでもよいし、含まなくともよい。遺伝子はＤＮＡからＲＮＡに転写されるが、ＲＮＡは、アミノ酸配列に翻訳されてもよいし、されなくともよい。
【００４０】
本明細書に使用されるＤＮＡの「増幅」とは、複数のＤＮＡ配列の混合物の中である特定のＤＮＡ配列の濃度を増すために、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いることを指す。ＰＣＲの説明については、Ｓａｉｋｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）を参照されたい。ある特定の実施態様では、本発明は、ＰＣＲによって増幅することが可能な、抗ＩＧＦＲ１抗体、抗ＩＧＦＲ１抗体の重鎖または軽鎖、抗ＩＧＦＲ１抗体の重鎖または軽鎖可変領域、抗ＩＧＦＲ１抗体の重鎖または軽鎖定常領域、抗ＩＧＦＲ１抗体のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、またはＣＤＲ−Ｈ３）をコードする核酸を含む。
【００４１】
本明細書で用いる用語「オリゴヌクレオチド」は、ゲノムＤＮＡ分子、ｃＤＮＡ分子、遺伝子をコードするｍＲＮＡ分子、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ，または、その他の興味の核酸にハイブリダイズすることが可能な、一般に、少なくとも１０個の（例えば、１０、１１、１２、１３、または１４）、好ましくは少なくとも１５個の（例えば、１５、１６、１７、１８、または１９）、さらに好ましくは少なくとも２０ヌクレオチド（例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０）、好ましくは１００ヌクレオチド未満（例えば、４０、５０、６０、７０、８０、または９０）の核酸を指す。オリゴヌクレオチドは、例えば、３２Ｐ−ヌクレオチド、３Ｈ−ヌクレオチド、１４Ｃ−ヌクレオチド、３５Ｓ−ヌクレオチド、または、ビオチンのような標識を共有的に接合させたヌクレオチドを取り込ませることによって標識することが可能である。一つの実施態様では、ある核酸の存在を検出するために、標識オリゴヌクレオチドをプローブとして使用することが可能である。別の実施態様では、複数のオリゴヌクレオチド（一方、または両方が標識される）をＰＣＲプライマーとして用い、遺伝子の全長またはその断片をクローニングするのに、あるいは、核酸の存在を検出するのに用いることが可能である。一般に、オリゴヌクレオチドは、合成的に、好ましくは、核酸合成器において調製される。
【００４２】
任意の核酸（例えば、ＩＧＦＲ１遺伝子、あるいは、抗ＩＧＦＲ１抗体、またはその断片またはその一部をコードする核酸）の配列は、従来技術で既知の任意の技術（例えば、化学的配列決定法または酵素的配列決定法）によって決定することが可能である。ＤＮＡの「化学的配列決定法」とは、例えば、Ｍａｘａｍ  ａｎｄ  Ｇｉｌｂｅｒｔ（１９７７）（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７４：５６０）の方法であって、個別の塩基特異的反応を用いてＤＮＡをランダムに分断する方法を指す。ＤＮＡの「酵素的配列決定法」とは、例えば、Ｓａｎｇｅｒ（Ｓａｎｇｅｒら，（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７４：５４６３）の方法を指す。
【００４３】
本明細書で用いる核酸は、天然の調節（発現調節）配列によって挟まれてもよいし、異種配列、例えば、プロモータ、内部的リボソーム開始部位（ＩＲＥＳ）およびその他のリボソーム結合部位配列、エンハンサー、反応要素、サプレッサー、シグナル配列、ポリアデニル化配列、イントロン、５’−、および３’−非コード領域等を含む異種配列と連結してもよい。
【００４４】
「プロモータ」または「プロモータ配列」とは、細胞中のＲＮＡポリメラーゼと結合し（例えば、直接に、あるいは、他のプロモータ結合タンパクまたは物質を介して）、コード配列（例えば、ＬＣＦまたはＨＣＡ）の転写を誘発することが可能なＤＮＡ調節領域である。プロモータ配列は、一般に、その３’末端において転写開始部位によって境界を定められ、上流（５’方向）に延び、任意のレベルで転写を開始するのに必要な最小限の塩基または要素を含む。プロモータ配列の中に、転写開始部位（例えば、ヌクレアーゼＳ１でマップすることによって好適に定義される）と共に、ＲＮＡポリメラーゼの結合に与るタンパク結合ドメイン（共通配列）が認められることがある。プロモータは、エンハンサーおよびリプレッサー配列を含む他の発現調節配列、または本発明の核酸と動作的に連結してもよい。遺伝子発現を調節するのに使用が可能なプロモータとしては、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）プロモータ（米国特許第５，３８５，８３９および５，１６８，０６２号）、ＳＶ４０早期プロモータ領域（Ｂｅｎｏｉｓｔら，（１９８１）Ｎａｔｕｒｅ  ２９０：３０４−３１０）、ラウス肉腫ウィルスの３’末端の長い反復配列に含まれるプロモータ（Ｙａｍａｍｏｔｏら，（１９８０）Ｃｅｌｌ  ２２：７８７−７９７）、ヘルペスのチミジンキナーゼプロモータ（Ｗａｇｎｅｒら，（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：１４４１−１４４５）、メタロチオネイン遺伝子の調節配列（Ｂｒｉｎｓｔｅｒら，（１９８２）Ｎａｔｕｒｅ  ２９６：３９−４２）、前核細胞発現ベクター、例えば、β−ラクタマーゼプロモータ（Ｖｉｌｌａ−Ｋｏｍａｒｏｆｆ，ｅｔａｌ．，（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７５：３７２７−３７３１）、またはｔａｃプロモータ（ＤｅＢｏｅｒら，（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：２１−２５）が挙げられる。さらに、「組み換え細菌から得られる有用タンパク」Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ（１９８０）２４２：７４−９４を参照されたい。さらに、酵母またはその他の菌類由来のプロモータ要素、例えば、Ｇａｌ  ４プロモータ、ＡＤＣ（アルコールデヒドロゲナーゼ）プロモータ、ＰＧＫ（フォスフォグリセロールキナーゼ）プロモータ、またはアルカリフォスファターゼプロモータが挙げられる。
【００４５】
コード配列が、細胞中の転写および翻訳調節配列の「調節下にある」、「機能的に連結する」、または、「動作的に転結する」場合、それらの調節配列は、ＲＮＡポリメラーゼ介在性転写を指示して、コード配列をＲＮＡに、好ましくはｍＲＮＡに変換し、次にこれがトランスＲＮＡスプライシングを受け（イントロンを含む場合）、要すれば随意に、そのコード配列によってコードされるタンパクに翻訳される。
【００４６】
「発現する」および「発現」という用語は、遺伝子、ＲＮＡまたはＤＮＡ配列における情報を顕在化させておくか、または顕在化させること、例えば、対応する遺伝子の転写および翻訳に与る細胞機能を活性化することによってタンパクを生産することを意味する。ＤＮＡ配列は、細胞において、または、細胞によって発現されると、「発現産物」、例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）、またはタンパクを形成する。この発現産物そのものが、細胞によって「発現される」と言ってもよい。
【００４７】
「ベクター」、「クローニングベクター」、および「発現ベクター」という用語は、ＤＮＡまたはＲＮＡ配列を宿主細胞に導入し、そうすることによって宿主を形質転換し、要すれば随意に、その導入された配列の発現および／または複製を促進することを可能とするキャリアを意味する。
【００４８】
「トランスフェクション」または「形質転換」という用語は、核酸の細胞への導入を意味する。これらの用語は、抗ＩＧＦＲ１抗体またはその断片をコードする核酸の細胞への導入を指してもよい。導入された遺伝子または配列は「クローン」と呼んでもよい。導入されたＤＮＡまたはＲＮＡを受容した宿主細胞は、「形質転換されて」おり、「形質転換体」または「クローン」となる。宿主細胞に導入されるＤＮＡまたはＲＮＡは、任意の起源、例えば、宿主と同じ属または種の細胞、あるいは異なる属または種の細胞を含む起源由来のものであってもよい。
【００４９】
「宿主細胞」という用語は、その細胞によって物質が生産されるように、例えば、細胞によって遺伝子、ＤＮＡまたはＲＮＡ配列、タンパク、あるいは酵素が発現または複製されるように、何らかのやり方で、選択されるか、修飾されるか、トランスフェクトされるか、形質転換されるか、増殖されるか、または使用される、任意の生物の任意の細胞を意味する。
【００５０】
「発現システム」という用語は、宿主細胞と適合的ベクターであって、適当な条件下で、ベクターによって搬送され、宿主細胞に導入された、タンパクまたは核酸を発現することが可能な細胞とベクターを意味する。一般的な発現システムは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主細胞とプラスミドベクター、昆虫宿主細胞とバキュロウィルスベクター、および哺乳類宿主細胞とベクターを含む。ある特定の実施態様では、ＩＧＦＲ１、または、本発明の抗体および抗原結合性断片が、ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）において発現される。その他の好適な細胞としては、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞、ＨｅＬａ細胞とＮＩＨ  ３Ｔ３細胞、およびＮＳＯ細胞（Ｉｇ非生産性マウス骨髄細胞系統）が挙げられる。本発明の抗体または抗原結合性断片、ｓＩＧＦＲ１（下記参照）、またはＩＧＦＲ１をコードする核酸は、米国特許第４，９５２，４９６、５，６９３，４８９、および５，８６９，３２０号、および、Ｄａｖａｎｌｏｏ，Ｐ．ら，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１，２０３５−２０３９；Ｓｔｕｄｉｅｒ，Ｆ．Ｗ．ら，（１９８６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８９：１１３−１３０；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｈ．ら，（１９８７）Ｇｅｎｅ  ５６：１２５−１３５；Ｄｕｎｎ，Ｊ．Ｊ．ら，（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６８：２５９に開示されるＥ．ｃｏｌｉ／Ｔ７発現システムにおいて高レベルで発現される。なお、上記文献を参照することにより本明細書に含める。
【００５１】
本発明は、本発明の抗体またはその抗原結合性断片に相当する、アミノ酸または核酸配列に対し、表面修飾したものも、または僅かな修飾を施したものも、全て含む。特に、本発明は、本発明の抗体または抗原結合性断片をコードする核酸の配列保存性変異種を含む。ポリヌクレオチド配列の「配列保存性変異種」とは、任意のコドンにおける１個以上のヌクレオチドが変化しているが、その位置においてコードされるアミノ酸には変化をもたらさないものである。本発明の抗体の、機能保存性変異種も、本発明に含まれる。「機能保存性変異種」とは、タンパクまたは酵素において、１個以上のアミノ酸残基が、そのポリペプチドの全体的立体配座および機能を変えることなく変化しているもので、例えば、あるアミノ酸が類似の性質を持つ別物によって置換された変異種であるが、ただし、それらに限定されるものではない。類似の性質を持つ複数のアミノ酸は従来技術でよく知られている。例えば、互いに交換が可能な極性／親水性アミノ酸としては、アスパラギン、グルタミン、セリン、システイン、トレオニン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸が挙げられ、互いに交換が可能な非極性／疎水性アミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびメチオニンが挙げられ、互いに交換が可能な酸性アミノ酸としてはアスパラギン酸とグルタミン酸が、互いに交換が可能な塩基性アミノ酸としてはヒスチジン、リシン、およびアルギニンが挙げられる。
【００５２】
本発明は、表１に記載される核酸のほか、それに対してハイブリダイズする核酸によってコードされる抗ＩＧＦＲ１抗体、およびその断片を含む。核酸は、低ストリンジェンシー条件下にハイブリダイズすることが好ましく、より好ましくは中程度のストリンジェンシー条件下、もっとも好ましくは高ストリンジェンシー条件下にハイブリダイズし、ＩＧＦＲ１結合活性を表すことが好ましい。核酸分子は、別の核酸分子、例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、またはＲＮＡに対し、その核酸分子の１本鎖形が、他方の核酸分子に対し、適当な温度および溶液イオン強度条件下でアニールすることが可能な場合（Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、上記参照）、「ハイブリダイズ可能」である。温度および溶液イオン強度条件は、ハイブリダイゼーションの「ストリンジェンシー」を決める。典型的な低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件としては、５５℃、５×  ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳおよびフォルムアミド無し、または、３０％フォルムアミド、５×  ＳＳＣ、０．５％  ＳＤＳ、４２℃が挙げられる。典型的な、中等ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションが、４０％フォルムアミド中で、４２℃において５×または６×  ＳＳＣを用いて行われることを除いては、低ストリンジェンシー条件と近似する。高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションが、５０％フォルムアミド中で、４２℃、または要すれば随意により高温（例えば、５７℃、５９℃、６０℃、６２℃、６３℃、６５℃、または６８℃）において５Ｘまたは６×  ＳＳＣを用いて行われることを除いては、低ストリンジェンシー条件と近似する。一般に、ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび０．０１５Ｍ  クエン酸ナトリウムである。ハイブリダイゼーションは、二つの核酸が相補的配列を含むことを要求するが、ただし、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーによっては、塩基間のミスマッチも可能である。核酸同士をハイブリダイズさせるための適切なストリンジェンシーは、従来技術でよく知られた変数である、核酸の長さと相補性の程度に依存する。二つの核酸配列間の、近似性または相同性の程度が大きければ大きいほど、核酸同士がハイブリダイズする可能性のあるストリンジェンシーは高くなる。長さが１００ヌクレオチド長を超えるハイブリッドに関しては、融解温度を計算するための方程式が誘導されている（Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、上記、９．５０−９．５１を参照）。それよりも短い核酸、すなわち、オリゴヌクレオチドによるハイブリダイゼーションの場合、ミスマッチの位置がより重要となり、オリゴヌクレオチドの長さはその特異性を決める（Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、上記、１１．７−１１．８を参照）。
【００５３】
本発明にさらに含められるのは、ヌクレオチド配列を含む核酸、およびアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いずれも、表１の参照ヌクレオチドおよびアミノ酸配列の各参照配列の全長に対し、ＢＬＡＳＴアルゴリスムを用いて比較し、各配列間におけるマッチが最大となるようにアルゴリスムのパラメータを選択した場合、少なくとも約７０％が相同、好ましくは少なくとも約８０％が相同、さらに好ましくは少なくとも約９０％が相同、もっとも好ましくは少なくとも約９５％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）相同である。本発明にさらに含められるのは表１の参照アミノ酸配列に近似するアミノ酸配列を含むポリペプチドである。表１の参照アミノ酸配列の任意の配列について、参照配列の全長に対し、各配列間におけるマッチが最大となるように、ＢＬＡＳＴアルゴリスムを用いて比較し、アルゴリスムのパラメータを選択して行った場合、少なくとも約７０％の近似、好ましくは少なくとも約８０％の近似、さらに好ましくは少なくとも約９０％の近似、もっとも好ましくは少なくとも約９５％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）の近似である。
【００５４】
配列同一性とは、比較される二つの配列のヌクレオチドまたはアミノ酸の間に見られる厳密なマッチを指す。配列近似性とは、比較される二つのポリペプチドのアミノ酸同士の間に見られる厳密なマッチの他に、同一ではないが、生化学的に関連するアミノ酸同士の間のマッチを指す。近似の性質を分かち持つ生化学的に関連するアミノ酸は、前述のように互いに交換することが可能である。
【００５５】
ＢＬＡＳＴアルゴリスムに関する下記の参考文献を引用することにより本明細書に含める。ＢＬＡＳＴアルゴリスム：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３：２６６−２７４；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１−１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら，（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：６４９−６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９−１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７−７０；アラインメント評点システム：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら，「Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」  ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５−３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら，「Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ５，ｓｕｐｐｌ．３．「Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３−３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５−５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６−７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：１０９１５−１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０−３００；アラインメント統計学：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２２６４−２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：５８７３−５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２−２０３９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ，」  ｉｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１−１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．
（抗体構造）
一般に、抗体の基本的構造単位はテトラマーを含むことが知られている。各テトラマーは、ポリペプチド鎖から成る２個の同一ペアであって、各ペアは、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤａ）と１本の「重」鎖（約５０−７０ｋＤａ）を有するペアを含む。各鎖のアミノ末端部は、主に抗原認識に与る、約１００から１１０、またはそれ以上のアミノ酸から成る可変領域を含む。各鎖のカルボキシル末端部は、主にエフェクター機能に与る定常領域を定める。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダ軽鎖と分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、癌マ、アルファ、またはイプシロンと分類され、それぞれ、抗体異性体ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥを定める。軽鎖と重鎖の内部では、可変および定常領域が、約１２個以上のアミノ酸から成る「Ｊ」領域によって接合され、重鎖はさらに、約１０個以上のアミノ酸から成る「Ｄ」領域を含む。概説については、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ  ｅｄ．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい（参照することによりその全体を全ての目的のために本明細書に含める）。
【００５６】
各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体の結合部位を定める。従って、一般に、天然そのままのＩｇＧ抗体は、二つの結合部位を持つ。二重機能性、または二重特異的抗体を除いては、この二つの結合部位は一般に同じである。
【００５７】
通常、これらの鎖は全て、比較的保存された枠組み構造領域（ＦＲ）が、３個の超可変領域、あるいはまた相補性決定領域とも呼ばれる領域によって接合される、同じ一般的構造を示す。各ペアの２本鎖によるＣＤＲは、通常枠組み構造領域と整列し、これによって、ある特異的エピトープに結合することが可能となる。一般に、Ｎ末端からＣ末端へ、軽鎖と重鎖は、共に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４のドメインを含む。各ドメインに対するアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｓｔｈｅｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ  ｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔら，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７ｏｒ  Ｃｈｏｔｈｉａら，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７８−８８３の定義に従う。
【００５８】
（結合組成物）
本発明の組み合わせの結合組成物は、ＩＧＦＲ１に対して特異的に結合する任意の組成物を含む。結合組成物または薬剤とは、ＩＧＦＲ１に対して特異性をもって、例えば、リ癌ドレセプター型のやり方で、または抗体抗原相互作用によって、例えば、ＩＧＦＲ１に特異的に連結するタンパク、例えば、天然の生理的に関連するタンパク・タンパクによる、共有的か、非共有的かいずれかの相互作用によって結合する分子を指す。「結合組成物」という用語は、小型の有機分子、核酸およびポリペプチド、例えば、完全な抗体（好ましくは、単離されたヒトモノクロナール抗体）、または、本発明の抗原結合性断片（例えば、上記表１に記載される、抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２、抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２ＬＣＦ／ＨＣＡ、または任意のペプチド）を含む。
【００５９】
抗体およびその抗原結合性断片としては、モノクロナール抗体、ポリクロナール抗体、二重特異的抗体、Ｆａｂ抗体断片、Ｆ（ａｂ）２抗体断片、Ｆｖ抗体断片（例えば、ＶＨまたはＶＬ）、単一鎖Ｆｖ抗体断片、およびｄｓＦｖ抗体断片を含むが、ただしそれらに限定されない。さらに、本発明の抗体は、完全にヒトの抗体であってもよく、あるいは、キメラ抗体であってもよい。
【００６０】
本発明の組み合わせは、２００３年５月２２日登録の米国特許出願第１０／４４３，４６６号およびＷＯ０３／１００００８に記載される、任意の抗体または、その抗体結合性断片、あるいは、その抗体、またはその抗原結合性断片をコードする任意のポリヌクレオチドを含む。抗体分子は、単離された、完全なヒトのモノクロナール抗体であることが好ましい。本発明の抗体は、配列番号５−１０のいずれかに記載されるアミノ酸配列の１種以上を含むことが好ましく、６種のＣＤＲ全てを含むことがさらに好ましい。本発明の抗体は、成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖Ａ（ＨＣＡ）（配列番号４を参照）とペアを形成する成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖Ｆ（ＬＣＦ）（配列番号２を参照）を含むことが好ましい（例えば、完全にヒトのモノクロナール抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２ＬＣＦ／ＨＣＡ）。
【００６１】
好ましい抗体鎖のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を下記に示す。点線下線部はシグナルペプチドを示す。実線下線部はＣＤＲを示す。線で装飾されていない部分は枠組み構造領域を示す。一つの実施態様では、抗体鎖は、シグナルペプチドを欠く成熟断片である。
【００６２】
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｆ（ＬＣＦ；配列番号１）
【００６３】
【化１５】
2011236253.tif 000016
（配列番号２）
【００６４】
【化１６】
2011236253.tif 000017
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−Ａ（ＨＣＡ；配列番号３）
【００６５】
【化１７】
2011236253.tif 000018
（配列番号４）
【００６６】
【化１８】
2011236253.tif 000019
１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ（κ）（配列番号１と２に記載される可変流域配列）、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（γ４）（配列番号３と４に記載される可変領域配列）、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（γ１）配列番号３と４に記載される可変領域配列）に動作的に連結するＣＭＶプロモータを含む３種類のプラスミドが、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）；１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ２０１１０−２２０９に２００３年５月２１日寄託された。これらのプラスミドに関する寄託名およびＡＴＣＣアクセス番号は下記に記載される。
ＣＭＶプロモータ１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）」
ＡＴＣＣアクセス番号：ＰＴＡ−５２１４
ＣＭＶプロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ１）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）」
ＡＴＣＣアクセス番号：ＰＴＡ−５２１６
ＣＭＶプロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）」
ＡＴＣＣアクセス番号：ＰＴＡ−５２２０。
【００６７】
ＡＴＣＣに寄託されたプラスミドのアクセスに対する制限は全て、特許承認時に取り下げられる。
【００６８】
上に挙げたプラスミドはそれぞれ、本発明の一部を構成する。さらに、各発現カセットの内部に配される核酸は、その中の免疫グロブリン可変領域と共に、その成熟した、処理バージョン（すなわち、シグナル配列を欠如するもの）と共に、特に、配列番号３の成熟ＨＣＡ（配列番号３のヌクレオチド５８−４１１）、配列番号１、すなわち成熟ＬＣＦ（配列番号１のヌクレオチド５８−３８４）と共に、要すれば任意に、免疫グロブリン定常領域を含めて、本発明の一部である。さらに、これらのコードされたポリペプチドの内の一つを含む任意の抗体、またはその一部も本発明の一部である。
【００６９】
本発明の範囲は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結された、本発明の抗体可変領域（例えば、表１に示される成熟または処理の各可変領域）を含む。軽鎖可変領域が定常領域に連結される場合、それはκ鎖であることが好ましい。重鎖可変領域が定常領域に連結される場合、それは、γ１、γ２、γ３、またはγ４定常領域であることが好ましく、γ１、γ２、またはγ４であることがより好ましく、γ１またはγ４であることがさらに好ましい。
【００７０】
本発明の抗ＩＧＦＲ１抗体分子は、できればヒトのＩＧＦＲ１、できればヒトＩＧＦＲ１の可溶性断片（すなわち、ｓＩＧＦＲ１）、例えば、アミノ酸３０−９０２すなわち配列番号１１を認識することが好ましい。一方、本発明は、様々な生物種、好ましくは哺乳類（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、またはイヌ）由来のＩＧＦＲ１を認識する抗体分子を含む。
【００７１】
本発明はまた、ＩＧＦＲ１またはその任意の断片（例えば、ｓＩＧＦＲ１、例えば、配列番号１１のアミノ酸３０−９０２）と複合体を形成するか、あるいはＩＧＦＲ１またはその任意の一部または断片を細胞表面に発現する任意の細胞（例えば、ヒトＩＧＦＲ１によって安定的に形質転換されるＨＥＫ２９３細胞、あるいは、ＭＣＦ７によって形質転換される細胞（例えば、ＡＴＣＣ細胞系統番号ＨＴＢ−２２）と複合体を形成する抗ＩＧＦＲ１抗体（例えば、ＬＣＦ／ＨＣＡ）またはその抗原結合性断片を含む。このような複合体は、抗体または抗体断片を、ＩＧＦＲ１またはＩＧＦＲ１断片と接触させることによって作製される。
【００７２】
ある好ましい実施態様では、ＩＧＦＲ１に向けられた完全にヒト的モノクロナール抗体は、マウス免疫系ではなく、ヒト免疫系の一部を担うトランスジェニックマウスを用いて生成される。このようなトランスジェニックマウスは、本明細書では「ＨｕＭＡｂ」マウスと呼ぶことにするが、μおよびκ鎖座位を非活性化する標的突然変異をもち、再編成されていないヒトの重鎖（μおよびγ）およびκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒトの免疫グロブリン遺伝子ミニ座位を含む（Ｌｏｎｇｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８（６４７４）：８５６−８５９）。従って、このマウスにおいて、マウスＩｇＭまたはκの発現が抑えられるが、免疫化に対する反応において、導入されたヒト重鎖および軽鎖トランス遺伝子はクラススイッチと体細胞突然変異を受け、高親和度を持つヒトＩｇＧκモノクロナール抗体を生成する（Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９４）上記；総覧としてＬｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．（１９９４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１３：４９−１０１；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｆ．ら，（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６−５４６）。ＨｕＭａｂマウスの調製法は従来技術で普通に知られており、例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．ら，（１９９２）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０：６２８７−６２９５；Ｃｈｅｎ，Ｊ．ら，（１９９３）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ５：６４７−６５６；Ｔｕａｉｌｌｏｎら，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：３７２０−３７２４；Ｃｈｏｉら，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ４：１１７−１２３；Ｃｈｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：８２１−８３０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら，（１９９４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：２９１２−２９２０；Ｌｏｎｂｅｒｇら，（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ３６８（６４７４）：８５６−８５９；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．（１９９４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１１３：４９−１０１；Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．ら，（１９９４）Ｉｎｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ６：５７９−５９１；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｖｏｌ．１３：６５−９３；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｆ．ら，（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６−５４６；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：８４５−８５１；Ｈａｒｄｉｎｇら，（１９９５）Ａｎｎａｌｓ  ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６−５４６に記載されている。これらの文献全ての内容をここに引用することによりその全体を本明細書に含める。さらに、米国特許第５，５４５，８０６；５，５６９，８２５；５，６２５，１２６；５，６３３，４２５；５，７８９，６５０；５，８７７，３９７；５，６６１，０１６；５，８１４，３１８；５，８７４，２９９；５，７７０，４２９；および５，５４５，８０７号、および国際特許出願公報ＷＯ９８／２４８８４；ＷＯ９４／２５５８５；ＷＯ９３／１２２２７；ＷＯ９２／２２６４５、およびＷＯ９２／０３９１８を参照されたい。これらの文献全ての開示をここに引用することによりその全体を本明細書に含める。
【００７３】
ＩＧＦＲ１に対する、完全にヒト的モノクロナール抗体を生産するために、ＨｕＭａｂマウスを、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら，（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ３６８（６４７４）：８５６−８５９；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：８４５−８５１、およびＷＯ９８／２４８８４に記載するやり方に従って、抗原となるＩＧＦＲ１ポリペプチド、好ましくは、配列番号１１のアミノ酸によって免疫化される。最初の免疫化時点で、マウスは６−１６週齢であることが好ましい。例えば、ＩＧＦＲ１またはｓＩＧＦＲ１の精製標本を腹腔内に注入してＨｕＭａｂマウスを免疫化する。また、マウスは、ＩＧＦＲ１遺伝子によって安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞によって免疫化することも可能である。「抗原性ＩＧＦＲ１ポリペプチド」とは、好ましくはＨｕＭａｂマウスにおいて抗ＩＧＦＲ１免疫反応を惹起するＩＧＦＲ１ポリペプチドまたはその任意の断片、好ましくは配列番号１１のアミノ酸３０−９０２を指す。
【００７４】
一般に、ＨｕＭａｂトランスジェニックマウスは、最初、フロインドの完全アジュバントに溶解した抗原を腹腔注入（ＩＰ）して免疫化し、その後１週間おきに、フロインドの不完全アジュバントに溶解した抗原でＩＰ免疫化（通常、最大合計６回まで）した場合に、よく反応する。マウスは、先ず、ＩＧＦＲ１を発現する細胞（例えば、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞）で免疫化し、次にＩＧＦＲ１の可溶性断片（例えば、配列番号１１のアミノ酸３０−９０２）で免疫化し、続けて、この二つの抗原による免疫化を交互に受容させて免疫化することが可能である。免疫反応は、免疫化プロトコールの過程において、眼球後部出血によって得られる血漿サンプルを用いて監視することが可能である。血漿は、例えば、ＥＬＩＳＡによって、抗ＩＧＦＲ１抗体の有無についてスクリーニングを行い、十分な免疫グロブリン抗体価を持つマウスを融合反応に使用する。マウスは、屠殺・脾臓除去の３日前に抗原を静注することによって追加免疫することが可能である。各抗原について２−３回の融合の実施が必要とされることが予想される。各抗原について数匹のマウスが免疫化される。例えば、ＨＣ０７およびＨＣ０１２株の合計１２匹のＨｕＭａｂマウスが免疫化される。
【００７５】
完全ヒト抗ＩＧＦＲ１モノクロナール抗体を生産するハイブリドーマ細胞は、従来技術において一般的に既知の方法によって生産される。このような方法としては、最初にＫｏｈｌｅｒ等（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５−４９７）によって開発されたハイブリドーマ技術を始め、トリオーマ技術（Ｈｅｒｉｎｇら，（１９８８）Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．４７：２１１−２１６；Ｈａｇｉｗａｒａら，（１９９３）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ４：１５）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら，（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ４：７２；Ｃｏｔｅら，（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０：２０２６−２０３０）、および、ＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら，ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６，１９８５）が挙げられる。標準プロトコールに基づいて、マウス脾臓細胞を単離し、ＰＥＧによってマウス骨髄細胞系統に融合するのが好ましい。次に、得られたハイブリドーマは、抗原特異的抗体の生産性についてスクリーニングされる。例えば、免疫化マウスから得られた脾臓リンパ球の単一細胞懸濁液を、５０％ＰＥＧによって、１倍から６分の１倍数のＰ３Ｘ６３−Ａｇ８．６５３非分泌性マウス骨髄細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ１５８０）に融合させる。細胞は、平底マイクロタイタープレートにおいて約２ｘ１０５細胞／ｍＬとなるようにプレートし、次に、２０％胎児クローン血清、１８％「６５３」条件培養液、５％オリゲン（ＩＧＥＮ）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０５５ｍＭの２−メルカプトエタノール、５０単位／ｍｌのペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシン、および１×  ＨＡＴ（Ｓｉｇｍａ、ＨＡＴは融合の２４時間後に添加）において２週間インキュベートする。２週間後、細胞を、ＨＡＴをＨＴと置換した培養液中で培養する。次に、個々の細胞を、ＥＬＩＳＡによって、ヒトの抗ＩＧＦＲ１モノクロナールＩｇＧ抗体の有無についてスクリーニングする。一旦広範なハイブリドーマ増殖が得られたならば、通常、培養液は１０−１４日後に観察される。この抗体分泌ハイブリドーマを再度プレートし、またスクリーニングを行い、依然としてヒトのＩｇＧについて陽性であるならば、この抗ＩＧＦＲ１モノクロナール抗体を、少なくとも２回限定希釈によってサブクローンする。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養し、組織培養液において少量の抗体を生成し、その特徴を解明する。
【００７６】
本発明の抗ＩＧＦＲ１抗体、およびその抗原結合性断片はまた、組み換え法（例えば、前述のＥ．ｃｏｌｉ／Ｔ７発現システム）によって生産することも可能である。この実施態様では、本発明の抗体分子（例えば、ＶＨまたはＶＬ）をコードする核酸を、ｐＥＴ系プラスミドに導入し、Ｅ．ｃｏｌｉ／Ｔ７システムにおいて発現させる。組み換え抗体を生産するための方法は従来技術でいくつかが知られる。抗体の組み換え生産法の一つの例が、米国特許第４，８１６，５６７号に開示される。なお、この文献を引用によって本明細書に含める。形質転換は、宿主にポリヌクレオチドを導入するための任意の既知の方法によって実行することが可能である。異種ポリヌクレオチドを哺乳類細胞に導入するための方法は従来技術でよく知られており、例えば、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿法、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、電気穿孔、リポソームによるポリヌクレオチド（単複）の封入、パーティクル癌注入、および核に対するＤＮＡの直接のマイクロインジェクションが挙げられる。さらに、核酸分子は、ウィルスベクターによって哺乳類細胞に導入されてもよい。細胞を形質転換する方法は従来技術でよく知られる。例えば、米国特許第４，３９９，２１６、４，９１２，０４０、４，７４０，４６１、および４，９５９，４５５号を参照されたい。
【００７７】
抗ＩＧＦＲ１抗体はまた、米国特許第６，３３１，４１５号に記載される方法の内のいずれかを用いて合成することが可能である。
【００７８】
発現用の宿主として利用が可能な哺乳類細胞系統は、従来技術でよく知られており、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から入手される多くの恒久的細胞系統を含む。そのような細胞系統としては、特に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、乳児ハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ−２９３細胞、および他のいくつかの細胞系統が挙げられる。哺乳類宿主細胞としては、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ウシ、ウマ、およびハムスター細胞が挙げられる。特に好ましい細胞系統は、どの細胞系統が高い発現レベルを持つかを決めることを通じて選択される。使用が可能と思われるその他の細胞系統としては、Ｓｆ９細胞のような昆虫細胞系統、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞、および真菌細胞が挙げられる。重鎖、またはその抗原結合部、軽鎖および／またはその抗原結合部をコードする組み換え発現ベクターが哺乳類宿主細胞に導入されると、その宿主細胞において抗体の発現が可能となるほどに、あるいは、さらに好ましくは、抗体が、宿主細胞の培養される培養液中に分泌されるのに十分な時間をかけて宿主細胞を培養することによって抗体が生産される。
【００７９】
抗体は、標準のタンパク精製法を用いて培養液から回収することが可能である。さらに、生産細胞系統による本発明の抗体（または、抗体由来のその他の機能成分）の発現は、いくつかの既知の技術を用いて強調することが可能である。例えば、グルタミンシンターゼ遺伝子発現システム（ＧＳシステム）は、ある条件下における発現を強調するための一般的方法である。ＧＳシステムについては、その全体または一部が、欧州特許第０２１６８４６、０２５６０５５、および０３２３３９９７号、および欧州特許出願第８９３０３９６４．４号に関連して議論されている。
【００８０】
様々な細胞系統、またはトランスジェニック動物において発現される抗体は、互いに異なるグリコシル化を受ける可能性が高い。しかしながら、本明細書に提供される核酸分子によってコードされる抗体、あるいは、本明細書において提供されるアミノ酸配列を含む抗体は全て、その抗体のグリコシル化の如何に関わらず、本発明の一部である。
【００８１】
本明細書で用いる「モノクロナール抗体」という用語は、実質的に均等な抗体集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団を為す個別の抗体は、ごく少量存在する可能性のある、天然に発生する可能性のある突然変異を除いては同一である。モノクロナール抗体はきわめて特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。モノクロナール抗体は、事実上他の免疫グロブリンによって汚染されることなく、ハイブリドーマ培養体によって合成される点で有利である。形容詞「モノクロナール」という言葉は、抗体が、実質的に均一な抗体集団の中に存在するという特徴を示しているだけであって、何かの特定の方法によって抗体が生産されることを要求するものと考えてはならない。前述のように、本発明に従って使用されるモノクロナール抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ等（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよい。
【００８２】
ポリクロナール抗体は、１種以上の、他の、同一ではない抗体の中に、または、その存在下に生産された抗体である。一般に、ポリクロナール抗体は、同一ではない抗体を生産する他のいくつかのＢリンパ球の存在下に、Ｂリンパ球によって生産される。通常、ポリクロナール抗体は、直接免疫化された動物から得られる。
【００８３】
二重特異性または二重機能性抗体は、二つの異なる重鎖／軽鎖ペア、および二つの異なる結合部位を持つ人工的ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、様々の方法、例えば、ハイブリドーマの融合、または、Ｆａｂ’断片の融合を含む方法によって生産することが可能である。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉら，（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５−３２１；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら，（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７−１５５３を参照されたい。さらに、二重特異性抗体は、「ダイアボディー」（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら，（１９９３）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８）、または、「ヤヌシン」（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら，（１９９１）ＥＭＢＯ
Ｊ．１０：３６５５−３６５９；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら，（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌ．７：５１−５２）として形成されてもよい。
【００８４】
「完全なヒト抗体」という用語は、ヒトの免疫グロブリンタンパク配列のみを含む抗体を指す。完全なヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞由来のハイブリドーマにおいて生産された場合、マウスの炭水化物鎖含んでもよい。同様に、「マウス抗体」とは、マウスの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００８５】
本発明は、「キメラ抗体」、すなわち、本発明の可変領域が、他の、非ヒト生物種（例えば、マウス、ウマ、ウサギ、イヌ、ウシ、ニワトリ）由来の抗体領域（例えば、定常領域）と融合、またはキメラ形成する抗体を含む。これらの抗体を用いて、非ヒト生物種におけるＩＧＦＲ１の発現または活性を修飾することが可能である。
【００８６】
「単一鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを持ち、これらのドメインが単一ポリペプチド鎖として存在する。一般に、ｓＦｖポリペプチドはさらにＶＨおよびＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーを含む。これによって、ｓＦｖは、抗原結合のために所望の構造を形成することが可能になる。単一鎖抗体生産のための技法（米国特許第５，４７６，７８６；５，１３２，４０５；４，９４６，７７８号）は、抗ＩＧＦＲ１特異的単一鎖抗体を生産するために適応させることが可能である。ｓＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３；Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
【００８７】
「ジスルフィド安定化Ｆｖ断片」および「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド架橋によって結合される、可変重鎖（ＶＨ）と可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体分子を指す。
【００８８】
本発明の範囲に含まれる抗体断片は、さらに、ＩｇＧを、例えば、ペプシンによって酵素的に分断することによって生産されるＦ（ａｂ）２断片を含む。Ｆａｂ断片は、Ｆ（ａｂ）２を、例えば、ジチオスレイトールまたはメルカプトエチルアミンで還元することによって生産されてもよい。Ｆａｂ断片は、ジスルフィド架橋によってＶＨ−ＣＨ１鎖に繋がれたＶＬ−ＣＬ鎖である。Ｆ（ａｂ）２は、２本のジスルフィド架橋によって繋がれた二つのＦａｂ断片である。Ｆ（ａｂ）２分子のＦａｂ部分は、その間にジスルフィド架橋が配されるＦｃ領域の一部を含む。
【００８９】
Ｆｖ断片は、ＶＬまたはＶＨ領域である。
【００９０】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンはいくつかの異なるクラスに分類される。免疫グロブリンには少なくとも五つの大きなクラスがある。すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭであり、これらの内いくつかはさらにいくつかのサブクラス（異性体）に分けられる。例えば、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３、およびＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１、およびＩｇＡ−２である。
【００９１】
本発明の抗ＩＧＦＲ１抗体分子はさらに、化学的機能成分に接合されてもよい。化学的機能成分とは、特に、ポリマー、核種、または細胞毒性因子である。化学的機能因子は、被験体の体内において抗体分子の半減期を延長するポリマーであることが好ましい。適当なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、分子量２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａのＰＥＧ）、デキストラン、およびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。Ｌｅｅ等（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３−９８１）は、ＰＥＧ接合単一鎖抗体を開示する。Ｗｅｎ等（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、放射性金属キレート剤に付着するＰＥＧ付き接合抗体を開示する。Ｗｅｎら，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、放射性金属キレート剤（ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ））に付着する、ＰＥＧ接合抗体を開示する。
【００９２】
本発明の抗体および抗体断片は、９９Ｔｃ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、２２６Ｒａ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、５７Ｓｅ，１５２Ｅｕ、６７ＣＵ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ、２３４Ｔｈ、および４０Ｋ、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、５２Ｔｒ、および５６Ｆｅのような標識に接合されてもよい。
【００９３】
本発明の抗体および抗体断片は、蛍光性または化学発光性標識、例として、蛍光発色団、例えば、希土類キレート剤、フルオレセインとその誘導体、ローダミンとその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタールアルデヒド、フルオレスカミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジミウム塩標識、シュウ酸塩標識、エクォーリン標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識、および安定なフリーラジカルを含む標識に接合されてもよい。
【００９４】
抗体分子はまた、細胞傷害性因子、例えば、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａエキソトキシンＡ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパクおよび化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンチンタンパク、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパクＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン、クロチン、ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓインヒビター、マイトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、およびエノマイシンのような因子に接合されてもよい。
【００９５】
本発明の抗体分子を、各種機能成分に接合するために、従来技術において既知の任意の接合方法、例えば、Ｈｕｎｔｅｒら，（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ１４４：９４５；Ｄａｖｉｄら，（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１３：１０１４；Ｐａｉｎら，（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；Ｎｙｇｒｅｎ，Ｊ．，（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７に記載される方法を含めた任意の接合方法の使用が可能である。抗体同士を接合するための方法はありふれたもので、従来技術においてきわめてよく知られる。
【００９６】
（化学療法剤）
本発明は、１種以上の化学療法剤と連結される、１種以上の結合組成物、例えば、抗ＩＧＦＲ１抗体またはその抗原結合性断片を含む組み合わせ、および方法を含む。化学療法剤は、本発明の結合組成物（例えば、ＬＣＦ／ＨＣＡ）の投与によって治療される任意の医学的病態の治療に役立つ治療効果を実現する。例えば、結合組成物が被験体（例えば、ヒト）の癌を治療するために投与される場合、化学療法剤（単複）は、被験体の治療結果を改善する、追加的な抗癌治療効果、またはその他の若干の治療効果をもたらす。本発明の組み合わせの化学療法剤成分は、任意の機構で作用してよい（すなわち、結合組成物が作用するのと同じ機構で作用してもよいし、または別の機構で作用してもよい）。本発明の組み合わせおよび方法における化学療法剤としては、シグナル変換インヒビター、細胞周期インヒビター、ＩＧＦ／ＩＧＦＲ１系モジュレーター（例えば、インヒビターまたは活性化剤）、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レセプターインヒビター、マイトゲン活性化タンパク（ＭＡＰ）キナーゼインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ｐｌ３キナーゼインヒビター、Ｒａｆインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、微小管安定化因子、微小管インヒビター、ＳＥＲＭ／抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、プロテアソームインヒビター、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）生産を抑制する因子、および／または、ＩＧＦＲ１、ＩＧＦ−１，またはＩＧＦ２のアンチセンスインヒビターが挙げられるが、これらに決して限定されるものではない。
【００９７】
３環アミド化合物を含むＦＰＴインヒビター、例えば、米国特許第５，７１９，１４８号、または米国特許第５，８７４，４４２号に開示される化合物を、抗ＩＧＦＲ抗体に結合することが可能である。例えば、下記の式Ｉによって表される任意の化合物
【００９８】
【化１９】
2011236253.tif 000020
または、その薬学的に受容可能な塩または溶媒化合物を本発明の組み合わせの中に含めてもよい。上式において、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの一つはＮまたはＮＲ９を表し、ここにＲ９はＯ−、−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり、ここにｎは１から３であり、残りのａ、ｂ，ｃ、およびｄ基は、ＣＲ１、またはＣＲ２を表し、あるいは、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、それぞれ独立にＣＲ１、またはＣＲ２から選ばれ、
各Ｒ１および各Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０（例えば、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１（ここにｔは、０、１、または２、例えば、−ＳＯＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、
【００９９】
【化２０】
2011236253.tif 000021
−ＳＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１（例えば、−ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）、−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２で、ここに各Ｒ７５は、それぞれ独立に、Ｈと−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１（例えば、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、および、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾル−５−イルチオ、テトラゾル−５−イルチオ置換体（例えば、１−メチルーテトラゾル−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾル５−イルチオ）、アルキニル、アルケニル、またはアルキルで、前記アルキルまたはアルケニル基は、要すれば任意に、ハロ、−ＯＲ１０、または−ＣＯ２Ｒ１０によって置換されてもよい、から選ばれ、
Ｒ３およびＲ４は、同じであるか異なり、それぞれ独立にＨを表し、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４それぞれ合わせたいずれかの置換基は、ベンゼン環（環ＩＩＩ）に融合した飽和または不飽和のＣ５−Ｃ７環を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルまたはアリールを表し、前記アルキルまたはアリールは、要すれば任意に、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＰＯ３Ｒ１０によって置換され、あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の一つは、下記に定義されるＲ４０と結合して−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ここにｒは１から４であり、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、またはアリールによって置換することが可能であり、あるいは、Ｒ５はＲ６と結合して＝Ｏまたは＝Ｓを、および／または、Ｒ７はＲ８と結合して＝Ｏまたは＝Ｓを表し、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し、
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールを表し、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣを表し、ここにＣは任意に、炭素原子１１に対して二重結合（点線で表される）を含んでよく、
炭素原子５と６の間の点線は、任意に取ることが可能な二重結合を表し、二重結合がある場合、ＡおよびＢは、独立に、−Ｒ１０、ハロ、−ＯＲ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１１、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、炭素原子５と６の間に二重結合が無い場合、ＡおよびＢは各々独立にＨ２、−（ＯＲ１１）２、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）２、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｈおよび−ＯＲ１０、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ１０、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−を表し、ここにｐは２、３、または４であり、
Ｒは、下記に定義されるＲ４０、Ｒ４２、Ｒ４４、またはＲ５４を表し、
Ｒ４０は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、または−Ｄを表し、ここに−Ｄは
【０１００】
【化２１】
2011236253.tif 000022
を表し、式中Ｒ３とＲ４は上に定義した通りであり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、ここにＲ１０は上に定義した通りであり、前記Ｒ４０のシクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロ、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、アリール、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−ＮＯ２、またはＤから選択される１−３個の基によって任意に置換され、ここに−Ｄ、Ｒ１０、およびＲ１１は上に定義した通りであり、Ｒ１２は、Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、または−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ１０を表し、ここにＲ１０は上に定義した通りであり、ｍは１から４であり、ｑは１から４であり、前記アルケニルおよびアルキニルＲ４０基は、それぞれ、二重または三重結合を含む炭素において−ＯＨ、−ＳＨ、または−（ＮＲ１０）２を含まず、あるいは、
Ｒ４０は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３から選択される基によって置換されるフェニルを表し、前記基は、好ましくはフェニル環のパラ（ｐ−）位置に配され、あるいは、
Ｒ４０は、
【０１０１】
【化２２】
2011236253.tif 000023
から選択される基を表し、
Ｒ４２は、
【０１０２】
【化２３】
2011236253.tif 000024
を表し、式中Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ４６は、それぞれ独立に、下記の群から選ばれ、すなわち、
（１）Ｈ；
（２）−（ＣＨ２）ｑＳＣ（Ｏ）ＣＨ３で、ｑは１から３（例えば、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３）；
（３）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＣＨ３で、ｑは１から３（例えば、−ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）；
（４）−ＯＨ；
（５）−ＣＳ（ＣＨ２）ｗ（フェニル置換体）、ここに、ｗは１から３であり、前記置換されたフェニル基における置換基は、前記フェニル置換体（例えば、−Ｃ−Ｓ−ＣＨ２−４−メトキシフェニル）について後述したものと同様の置換基であり；
（６）−ＮＨ２；
（７）−ＮＨＣＢＺ（ここにＣＢＺは、カルボニルベンジルオキシを表す、すなわちＣＢＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５を表す）；
（８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２で、ここに、Ｒ２２は１から５個の炭素原子を持つアルキル基であり（例えば、Ｒ２２はｔ−ブチルであって、−ＮＨＢＯＣを形成し、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、すなわちＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を表し、あるいは、Ｒ２２は、１から３個のアルキル基によって置換されるフェニルを表し（例えば、４−メチルフェニル）；
（９）アルキル（例えば、エチル）；
（１０）−（ＣＨ２）ｋフェニルで、ここにｋは１から６、通常１から４、好ましくは１であり（例えば、ベンジル）；
（１１）フェニル；
（１２）フェニル置換体（すなわち、１から３個の置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されるフェニル）で、前記置換基は、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであるが、Ｂｒが好ましい）；ＮＯ２；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＨ２；−ＮＨＲ２２；−Ｎ（Ｒ２２）２；アルキル（例えば、１から３個の炭素を持つアルキルで、メチルが好ましい）；および、−Ｏ（ＣＨ２）ｔフェニル（ｔは１から３で、１が好ましい）から成る群から選ばれ、フェニル置換体の例としては、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ヒドロキシ−フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチル−フェニル、および−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられるが、ただしこれらに限定されない；
（１３）ナフチル；
（１４）ナフチル置換体で、ここに置換基は、上のフェニル置換体について定義したものと同じであり；
（１５）５から１０個の炭素原子を有する架橋結合された多環炭水化物（例えば、アダマンチルおよびノルボニル）；
（１６）５から７個の炭素原子を持つシクロアルキル（例えば、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）；
（１７）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、およびピリジルＮ−オキシド）；
（１８）ヒドロキシアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｖＯＨで、ここにｖは１から３で、例えば、ＣＨ２ＯＨ）；
（１９）ピリジル置換体またはピリジルＮ−オキシド置換体で、ここに置換基は、メチルピリジル、モルフォリニル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、または、前記フェニル置換体に関して上に挙げた置換基の内の任意のものから選ばれ、かつ、前記置換基は、環状炭素に対し、その炭素に結合する水素を置換することによって結合し；
【０１０３】
【化２４】
2011236253.tif 000025
（２３）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−フェニル、または−ＮＨ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−置換フェニルで、ここにｋは上に定義した通り（すなわち、１−６、通常１−４、好ましくは１）であり；
（２４）ピペリジン環Ｖ
【０１０４】
【化２５】
2011236253.tif 000026
であり、式中Ｒ５０は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１０）を表し、ここにＲ１０はＨまたはアルキルであり、環Ｖは、
【０１０５】
【化２６】
2011236253.tif 000027
を含み、環Ｖの例としては、
【０１０６】
【化２７】
2011236253.tif 000028
が挙げられ；
（２５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−置換−Ｃ６Ｈ５、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｍ−ヒドロキシフェニル、および、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｏ−ヒドロキシフェニル；
（２６）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５；
【０１０７】
【化２８】
2011236253.tif 000029
（３０）−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、例えば、
【０１０８】
【化２９】
2011236253.tif 000030
（３１）−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）；
（３２）−ＣＦ３；
（３３）−ＣＮ；
（３４）下式の複素環アルキル基
【０１０９】
【化３０】
2011236253.tif 000031
および、
（３５）下式のピペリジニル基であって、
【０１１０】
【化３１】
2011236253.tif 000032
式中Ｒ８５は、Ｈ、アルキル、または、−ＯＨ、または−ＳＣＨ３によって置換されるアルキルであり；あるいは、
Ｒ２０とＲ２１は共に＝Ｏ基を形成し、残りのＲ４６は上に定義した通りであり、あるいは
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ４６の内の二つは共に、ピペリジン環Ｖ
【０１１１】
【化３２】
2011236253.tif 000033
を形成し、式中、Ｒ５０は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロ−メチル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１０）を表し、ここにＲ１０はＨまたはアルキルであり、環Ｖは、
【０１１２】
【化３３】
2011236253.tif 000034
を含み、環Ｖの例としては、
【０１１３】
【化３４】
2011236253.tif 000035
が挙げられ、ただし、Ｒ４６、Ｒ２０、およびＲ２１は、それらの結合する炭素原子が１個を超えるヘテロ原子を含まないように選択され（すなわち、Ｒ４６、Ｒ２０、およびＲ２１は、それらの結合する炭素原子が、０または１個のヘテロ原子を含むように選ばれ）、
Ｒ４４は、
【０１１４】
【化３５】
2011236253.tif 000036
を表し、式中、Ｒ２５は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、またはピリジルＮ−オキシド）、Ｎ−メチリピペリジニル、またはアリール（例えば、フェニル、およびフェニル置換体）を表し、Ｒ４８は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ５４は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）のＮ−オキシド複素環基を表し、
【０１１５】
【化３６】
2011236253.tif 000037
式中、Ｒ５６、Ｒ５８、およびＲ６０は、同じであるか異なっており、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１（ｅは１か２）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣＯＲ１０、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニルから選ばれ、そのアルキルは、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）２によって置換されてもよく、そのアルケニルはＯＲ１１またはＳＲ１１によって置換されてもよく、あるいは、
Ｒ５４は、式（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）、または（ｉｖａ）のＮ−オキシドの複素環を表し、
【０１１６】
【化３７】
2011236253.tif 000038
式中、ＹはＮ＋−Ｏ−を表し、ＥはＮを表し、あるいは、
Ｒ５４は、前記Ｎ−オキシド複素環基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）、または（ｉｖａ）の内の一つによって置換されたアルキル基を表し、
ＺはＯまたはＳを表し、その際、Ｒは、上に定義されたＲ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８と組み合わされ、あるいは、Ｒは、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４、またはＲ５４を表し、
前述の式のＲ２０、Ｒ２１、およびＲ４６の例としては、
【０１１７】
【化３８】
2011236253.tif 000039
【０１１８】
【化３９】
2011236253.tif 000040
が挙げられ、
Ｒ２５基の例としては、
【０１１９】
【化４０】
2011236253.tif 000041
が挙げられ、式中、Ｙは、ＮまたはＮＯを表し、Ｒ２８は、Ｃ１からＣ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２、アミノ（−ＮＨ２）、−ＮＨＲ３０、および、−Ｎ（Ｒ３０）２から成る群から選ばれ、ここにＲ３０は、Ｃ１からＣ６アルキルを表す。
【０１２０】
一つの実施態様では、下記の３環アミドが、抗ＩＧＦＲ抗体とともに含められる：
【０１２１】
【化４１】
2011236253.tif 000042
（ロナファルニブ；ＳａｒａｓａｒＴＭ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ニュージャージー州）。別の実施態様では、下記のＦＰＴインヒビターの内の一つが、抗ＩＧＦＲ抗体とともに含められる：
【０１２２】
【化４２】
2011236253.tif 000043
抗ＩＧＦＲ抗体に含めることが可能なＦＰＴインヒビターとしては、ＢＭＳ−２１４６６２
【０１２３】
【化４３】
2011236253.tif 000044
（Ｈｕｎｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０）：３５８７−９５（２０００）；Ｄａｎｃｅｙら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルフォニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン））、および、Ｒ１５５７７７（チピファルニブ；Ｇａｒｎｅｒら，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３０（７）：８２３−３０（２００２）；Ｄａｎｃｅｙら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン）：
【０１２４】
【化４４】
2011236253.tif 000045
ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭの名で市販、Ｊｏｈｏｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ニュージャージー州）が挙げられる。
【０１２５】
ＥＧＦレセプターまたはＨＥＲ２の作用に拮抗するインヒビターであって、抗ＩＧＦＲ抗体と共に含めることが可能な薬剤としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の名で市販、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、サンフランシスコ、カリフォルニア州）；
【０１２６】
【化４５】
2011236253.tif 000046
ゲフィティニブ（Ｂａｓｅｌｇａら，Ｄｒｕｇｓ６０  Ｓｕｐｐｌ．１：３３−４０（２０００）；ＺＤ−１８９３；４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン；
【０１２７】
【化４６】
2011236253.tif 000047
ＩｒｅｓｓａＴＭの名で市販、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州）；ＯＳＩ−７７４
【０１２８】
【化４７】
2011236253.tif 000048
エルロティニブ、Ｈｉｄａｌｇｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（１３）：３２６７−３２７９（２００１））、ラパタニブ
【０１２９】
【化４８】
2011236253.tif 000049
ＧＷ２０１６；Ｒｕｓｎａｋら，Ｒｕｓｎａｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１：８５−９４（２００１）；Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メチルスルフォニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キノゾリナミン；ＰＣＴ出願ＷＯ９９／３５１４６）、カネルティニブ（ＣＩ−１０３３；
【０１３０】
【化４９】
2011236253.tif 000050
Ｅｒｌｉｃｈｍａｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（２）：７３９−４８（２００１）；Ｓｍａｉｌｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（７）：１３８０−９７（２０００））、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ社、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、カリフォルニア州、Ｙａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９（６）：１２３６−４３（１９９９）；Ｙａｎｇら，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏ．３８（１）：１７−２３（２００１））、エルビタックス（米国特許第６，２１７，８６６号、ＩＭＣ−Ｃ２２５、セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ、ニューヨーク、ニューヨーク州）、ＥＫＢ−５６９
【０１３１】
【化５０】
2011236253.tif 000051
Ｗｉｓｓｎｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（１）：４９−６３（２００３））、ＰＫＩ−１６６
【０１３２】
【化５１】
2011236253.tif 000052
ＣＧＰ−７５１６６）、ＧＷ−５７２０１６、任意の抗ＥＧＦＲ抗体および任意の抗ＨＥＲ２抗体が挙げられる。
【０１３３】
他にも、ＥＧＦＲを抑制するのに有効であると上に記載した数多くの小型分子を、抗ＩＧＦＲ抗体と結合させることが可能である。例えば、米国特許第５，６５６，６５５号は、ＥＧＦＲを抑制する、スチリル置換ヘテロアリール化合物を開示する。米国特許第５，６４６，１５３号は、ＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲを抑制する、ビス単環および／または双環アリールヘテロアリール炭素環および複素炭素環化合物を開示する。米国特許第５，６７９，６８３号は、ＥＧＦＲを抑制する３環ピリミジン化合物を開示する。米国特許第５，６１６，５８２号は、レセプターのチロシンキナーゼ抑制作用を持つキナゾリン誘導体を開示する。Ｆｒｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６５：１０９３−１０９５（１９９４）は、ＥＧＦＲを抑制する構造を持つ化合物を開示する（Ｆｒｙ等の図１参照）。米国特許第５，１９６，４４６号は、ＥＧＦＲを抑制するヘテロアリールエテンジイルまたはヘテロアリールエテンジアリール化合物を開示する。Ｐａｎｅｋら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２８３，１４３３−１４４４（１９９７）は、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲというレセプターファミリーを抑制する、ＰＤ１６６２８５と特定された化合物を開示する。ＰＤ１６６２８５は、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オンと特定される。
【０１３４】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なＶＥＧＦレセプターインヒビターとしては、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓら，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３０（３  Ｓｕｐｐｌ．６）：３２−８（２００３））、およびヒト化抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭという商品名で市販、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、南サンフランシスコ、カリフォルニア州）が挙げられる。
【０１３５】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なＭＡＰキナーゼインヒビターとしては、ＶＸ−４７５（Ｈａｄｄａｄ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ２（８）：１０７０−６（２００１））が挙げられる。
【０１３６】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターとしては、ＰＤ１８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．５：８１０−８１６（１９９９））が挙げられる。
【０１３７】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なｍＴＯＲインヒビターとしては、ラパマイシンおよびＣＣＩ−７７９（Ｓｅｈｇａら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４：１−２２（１９９４）；Ｅｌｉｔ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ３（８）：１２４９−５３（２００２））が挙げられる。
【０１３８】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なｐＩ３キナーゼインヒビターとしては、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（７）：５２４１−５２４８（１９９４））、およびウォルトマニンが挙げられる。
【０１３９】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なＲａｆインヒビターとしては、ＢＡＹ−４３−９００６（Ｗｉｌｈｅｌｍら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５５−２２５７（２００２））、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、または、Ｌｏｗｉｎｇｅｒら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２６９−２２７８（２００２）に開示される、他の任意のＲａｆインヒビターが挙げられる。
【０１４０】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なサイクリン依存性キナーゼインヒビターとしては、フラボピリドール（Ｌ８６−８２７５／ＨＭＲ１２７５；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９（５６）：６６０００−６６０６（２０００））およびＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９（５６）：６６００−６６０６（２０００））が挙げられる。
【０１４１】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なＩＧＦ／ＩＧＦＲインヒビターとしては、ＩＧＦ抑制性ペプチド（米国特許出願公報第２００３００９２６３１号、ＰＣＴ出願公報ＷＯ０３／２７２４６Ａ２、ＷＯ０２／７２７８０）、４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、ＰＣＴ出願公報ＷＯ０２／９２５９９に開示されるもの（例えば、
【０１４２】
【化５２】
2011236253.tif 000053
）、フラボノイドグリコン、例えば、ケルセチン（ＰＣＴ出願公報ＷＯ０３／３９５３８）、および、本発明のもの以外の抗ＩＧＦＲ１抗体が挙げられる。
【０１４３】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能な、その他の抗ＩＧＦＲ１抗体は、例えば、Ｂｕｒｔｒｕｍら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ６３：８９１２−８９２１（２００３）；仏国特許出願ＦＲ２８３４９９０、ＦＲ２８３４９９１、およびＦＲ２８３４９００、および、ＰＣＴ出願ＷＯ０３／５９９５１、ＷＯ０４／７１５２９、ＷＯ０３／１０６６２１、ＷＯ０４／８３２４８、ＷＯ０４／８７７５６，およびＷＯ０２／５３５９６に開示されている。
【０１４４】
ＩＧＦ生産を抑制し、抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能な薬剤としては、オクトレオチド（Ｌ−システインアミド，Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−スレオニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−，環状（２＿７）−ジスルフィド；［Ｒ
【０１４５】
【化５３】
2011236253.tif 000054
Ｒ＊，Ｒ＊）］；Ｋａｔｚら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．８（４）：２５５−７３（１９８９）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔの名で市販、Ｎｏｖａｔｉｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｅ．Ｈａｎｏｖｅｒ、ニュージャージー州）が挙げられる。
【０１４６】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なプロテアソームインヒビターとしては、ボルテゾミブ
【０１４７】
【化５４】
2011236253.tif 000055
［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸、ＶｅｌｃａｄｅＴＭの名で市販、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．ケンブリッジ、マサチューセッツ州）が挙げられる。
【０１４８】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能な、微小管安定化剤および微小管脱重合剤／インヒビターとしては、パクリタキセル
【０１４９】
【化５５】
2011236253.tif 000056
タキソール（Ｔａｘｏｌ（登録商標））の名で市販、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ニューヨーク、ニューヨーク州）、および、ドセタキセル
【０１５０】
【化５６】
2011236253.tif 000057
Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の名で市販、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ニュージャージー州）、ビンクリスチン
【０１５１】
【化５７】
2011236253.tif 000058
ビンブラスチン
【０１５２】
【化５８】
2011236253.tif 000059
エポチロンＢとＢＭＳ−２４７５５０
【０１５３】
【化５９】
2011236253.tif 000060
Ｌｅｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７（５）：１４２９−３７（２００１）、ポドフィロトキシンおよびその誘導体で、エトポシド（ＶＰ−１６
【０１５４】
【化６０】
2011236253.tif 000061
および、ＢＭＳ−３１０７０５
【０１５５】
【化６１】
2011236253.tif 000062
を含むものが挙げられる。
【０１５６】
テモゾロミド
【０１５７】
【化６２】
2011236253.tif 000063
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ニュージャージー州によってＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）の名で市販）も本発明の抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能である。
【０１５８】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なアントラサイクリンとしては、ドキソルビシン
【０１５９】
【化６３】
2011236253.tif 000064
Ｄｏｘｉｌ（登録商標）の名で市販、Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｒａｒｉｔａｎ、ニュージャージー州）、ダウノルビシン
【０１６０】
【化６４】
2011236253.tif 000065
Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）の名で市販、Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、オハイオ州）、エピルビシン
【０１６１】
【化６５】
2011236253.tif 000066
Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標）の名で市販、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ミシ癌州）が挙げられる。
【０１６２】
本発明の抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能な抗エストロゲン剤および選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）としては、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン
【０１６３】
【化６６】
2011236253.tif 000067
タモキシフェン
【０１６４】
【化６７ａ】
2011236253.tif 000068
Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）の名で市販、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州）、ピペンドキシフェン
【０１６５】
【化６７ｂ】
2011236253.tif 000069
ＥＲＡ−９２３、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７（１０）：３１６６−７７（２００１））、アルゾキシフェン
【０１６６】
【化６８】
2011236253.tif 000070
ＬＹ３５３３８１、Ｓａｔｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７（１）：１−７（１９９８））、ラロキシフェン
【０１６７】
【化６９】
2011236253.tif 000071
Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）の名で市販、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ、インディアナポリス、インディアナ州）、フルベストラント
【０１６８】
【化７０】
2011236253.tif 000072
ＩＣＩ−１８２７８０、ファスロデックスの名で市販、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｗｉｌｌｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州）、アコルビフェン（ＥＭ−６５２
【０１６９】
【化７１】
2011236253.tif 000073
トレミフィン
【０１７０】
【化７２】
2011236253.tif 000074
ラソフォキシフェン（ＣＰ−３３６，１５６
【０１７１】
【化７３】
2011236253.tif 000075
Ｋｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１３９（４）：２０６８−７６（１９９８））、イドキシフェン（ピロリジノ−４−イオドタモキシフェン
【０１７２】
【化７４】
2011236253.tif 000076
Ｎｕｔｔａｌｌら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１３９（１２）：５２２４−３４（１９９８））、ＴＳＥ−４２４
【０１７３】
【化７５】
2011236253.tif 000077
バゼドキシフェン、ＷＡＹ−１４０４２４）、ＨＭＲ−３３３９、およびＺＫ−１８６６１９が挙げられる。
【０１７４】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なアロマターゼインヒビターとしては、アナストラゾール
【０１７５】
【化７６】
2011236253.tif 000078
Ｄｕｋｅｓら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８（４）：４３９−４５（１９９６））、レトロゾール
【０１７６】
【化７７】
2011236253.tif 000079
Ｆｅｍａｒａ（登録商標）の名で市販、Ｎｏｖａｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅ．Ｈａｎｏｖｅｒ、ニュージャージー州）、およびエキセメスタン
【０１７７】
【化７８】
2011236253.tif 000080
Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）の名で市販、Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ミシ癌州）が挙げられる。
【０１７８】
オキサリプラチン
【０１７９】
【化７９】
2011236253.tif 000081
ＥｌｏｘａｔｉｎＴＭの名で市販、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、ニューヨーク、ニューヨーク州）も、本発明の抗ＩＧＦＲ抗体と結合させることが可能である。
【０１８０】
抗ＩＧＦＲ抗体は、ゲミシタビンＨＣｌ
【０１８１】
【化８０】
2011236253.tif 000082
で、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ５：２２１−２３０（２００４）；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ５：２３１−２３９，２００４；ＷＯ２００４／０３０６２７またはＷＯ２００４／０３０６２５の内のいずれかに記載されるレチノイン酸、または任意のＩＧＦＲインヒビターを伴うものと結合させることが可能である。
【０１８２】
抗ＩＧＦＲ抗体と結合することが可能なトポイソメラーゼインヒビターとしては、カンプトテシン
【０１８３】
【化８１】
2011236253.tif 000083
Ｓｔｏｒｋら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３（１６）：４０７４−４０７５（１９７１）；Ｂｅｉｓｌｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４（１１）：１１１６−１１１７（１９６２））、トポテカン
【０１８４】
【化８２】
2011236253.tif 000084
Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）の名で市販、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州、Ｒｏｗｉｎｓｋｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０（４）：６４７−６５６（１９９２））、エトポシド
【０１８５】
【化８３ａ】
2011236253.tif 000085
およびイリノテカン
【０１８６】
【化８３ｂ】
2011236253.tif 000086
Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）の名で市販、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ミシ癌州）が挙げられる。
【０１８７】
ＩＧＦＲ１、ＩＧＦ−１、またはＩＧＦ−２遺伝子のｍＲＮＡに対して相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを生産し、その遺伝子の転写または翻訳を抑制することが可能である。治療用途に効果的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの生産は従来技術でよく知られる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、半減期またはバイオアベイラビリティーを増すために、しばしば、誘導体形成した、または修飾したヌクレオチドが用いられる。ＩＧＦＲ１、ＩＧＦ−１、またはＩＧＦ−２遺伝子の一次配列を用いてリボザイムを設計することも可能である。合成リボザイムの多くのものは、一般に、ハンマーヘッド型、テトラヒメナ型、およびヘアピン型リボザイムである。特定のＲＮＡ分子種を分断するためのリボザイムの設計および使用法は従来技術でよく知られる。
【０１８８】
多くの、前述の薬剤に関する、化学的構造およびその他の有用な情報は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５７ｔｈ  ｅｄ．２００３、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ニュージャージー州に見出すことができる。
【０１８９】
ある特定の薬剤をある特定のクラス（例えば、ＦＰＴインヒビターまたは微小管安定化剤）に分類するのは、単に記述目的にために為されることであって、いかなる意味でも本発明を限定することを意図するものではない。
【０１９０】
本発明の範囲は、前述の化学療法剤、または、その任意の塩、水和物、異性体、処方、溶媒化合物、または薬剤前駆体と共に、抗ＩＧＦＲ抗体を含む組成物および方法を含む。
【０１９１】
（薬学的組成物）
本発明の組み合わせ、またはその任意の組成物は、被験体に対してインビボで投与するのに好適な、薬学的に受容可能なキャリアと共に、薬学的組成物の中に取り込むことが可能である。本発明の範囲は、被験体に対し、任意の経路、例えば、経口的経路（例えば、経口、眼内、局所、または肺内（吸引））、または、非経口経路（例えば、腫瘍内注入、静注、動脈内注入、皮下注入、または筋肉内注入）を通じて投与してよい薬学的組成物を含む。一つの実施態様では、本発明の薬学的組成物は、１種以上の化学療法剤および薬学的に受容可能なキャリアと連結した、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ、および１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡを含む抗体を含む。
【０１９２】
上述のように、本発明の組み合わせは、互いに「連結した」結合組成物と化学療法剤成分とを含む。「連結した」という用語は、本発明の組み合わせの各成分が、同時に搬送されるように単一組成物として処方することも、あるいは、別々に２種以上の組成物として（例えば、キット）処方することも可能であることを示す。例えば、本発明の範囲は、被験体に対し非経口的投与（例えば、静注）用に処方された抗ＩＧＦＲ１抗体と、経口搬送用に処方された化学療法剤（例えば、丸剤、錠剤、カプセル）とを含む組み合わせを含む。別態様として、組み合わせの両成分は、非経口的搬送のために、あるいは、経口的搬送のために（例えば、経口的）、別々にまたは一緒に処方してもよい。
【０１９３】
処方に関する一般的情報については、Ｇｉｌｍａｎら，（ｅｄｓ．）（１９９０）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；Ａｖｉｓら，（ｅｄｓ．）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，（ｅｄｓ．）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，（ｅｄｓ．）（１９９０），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．Ｗａｌｌｅｒｓ（ｅｄ．）（２００２）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｉｃｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ１１９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒを参照されたい。
【０１９４】
薬学的に受容可能なキャリアは通例のものであり、従来技術においてきわめてよく知られる。例としては、水性および非水性キャリア、安定化剤、抗酸化剤、溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌剤、バッファー、血清タンパク、等張剤および吸収遅延剤、および、生理学的に適合的な同種のものが挙げられる。キャリアは、被験体の体内に注入するのに好適なものであることが好ましい。
【０１９５】
本発明の薬学的組成物に用いることが可能な、好適な水性および非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。好適な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒子サイズを維持することによって、また、界面活性剤を用いることによって維持することが可能である。
【０１９６】
本発明の抗体分子が、乾燥または凍結乾燥による変成作用から保護して安定化させるために、安定化剤、例えば、α，α−トレハロース二水和物を含めることも可能である。
【０１９７】
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸、重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリム等、および油性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等、金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【０１９８】
微生物存在の阻止は、滅菌過程によって、および、各種抗菌剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保してもよい。
【０１９９】
本発明の薬学的組成物に含めてもよい好適なバッファーとしては、Ｌ−ヒスチジン系バッファー、リン酸系バッファー（例えば、リン酸バッファー生食液、ｐＨ〜７）、ソルビン酸系バッファー、グリシン系バッファーが挙げられる。
【０２００】
本発明の薬学的組成物に含めてもよい血清タンパクとしては、ヒト血清アルブミンが挙げられる。
【０２０１】
等張剤、例えば、蔗糖、エタノール、ポリアルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール、マンニトール、またはソルビトール）、クエン酸ナトリウムまたは塩化ナトリウム（例えば、バッファー生食液）も、本発明の薬学的組成物に含めてもよい。
【０２０２】
注入性製薬形態の延引吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンのような吸収を延引する薬剤を含めることによってもたらしてもよい。
【０２０３】
グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、および油性物において、分散剤を調製することも可能である。
【０２０４】
薬学的に受容可能なキャリアは、滅菌注入液または分散剤を即席に調製するための、滅菌水溶液または分散剤および滅菌粉末を含んでもよい。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体および薬剤を用いることは従来技術でよく知られる。
【０２０５】
滅菌注射液は、必要量の本発明の組み合わせ、またはその任意の成分（例えば、結合組成物および／または化学療法剤）を、任意に必要に応じて、上に列挙した一つの、またはいくつかの成分の組み合わせと共に、適当な溶媒に含めることによって調製することが可能である。一般に、分散液は、活性成分（例えば、結合組成物および／または化学療法剤）を、基礎となる分散溶媒と、上に列挙したものの中から選択される他の必要成分とを含む滅菌キャリアの中に含めることによって調製される。滅菌注射液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、活性成分と、以前に滅菌ろ過した溶液から選択される、任意の所望の付加的成分とを含む粉末を生成する、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０２０６】
本発明の組み合わせ、またはその任意の成分（例えば、結合組成物および／または化学療法剤）はまた経口的に投与されてもよい。経口投与用薬学的組成物は、添加物およびキャリア、例えば、でん粉（例えば、ジャガイモ、トウモロコシ、または小麦でん粉またはセルロース）、でん粉誘導体（例えば、微細結晶セルロールまたはシリカ）、糖類（例えば、ラクトース）、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、炭酸マグネシウム、またはリン酸カルシウムを含んでもよい。経口組成物が患者の消化器系によって十分に受容されるように、粘液形成物またはレジンを含めてもよい。胃液に不溶のカプセルに収容するよう処方することによって受容性を改善することが望ましい場合もあろう。カプセルの形を取る本発明の例示の薬学的組成物は、標準的２層硬質ゼラチンカプセルを、本発明の組み合わせ、または、粉末形の、その任意の成分、ラクトース、タルク、およびステアリン酸マグネシウムで満たすことによって調製される。免疫グロブリンの経口投与は既に記載されている（Ｆｏｓｔｅｒら，（２００１）Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｒｅｖ．３：ＣＤ００１８１６）。
【０２０７】
本発明の組み合わせ、またはその任意の成分（例えば、結合組成物および／または化学療法剤）はまた、局所投与用薬学的組成物の中に含められてもよい。局所投与用に好適な処方としては、治療が必要な部位の皮膚に対して浸透するのに好適な液状、または半液状製剤、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および、眼球、耳、または鼻に投与するのに好適な点滴剤が挙げられる。
【０２０８】
本発明による点滴剤は、滅菌された、水性または油性の溶液または懸濁液を含み、これは、本発明の組み合わせ、またはその任意の成分（例えば、結合組成物および／または化学療法剤）を、殺菌剤および／または殺かび剤および／または他の、任意の適当な防腐剤、および好ましくは界面活性剤を含む適当な水溶液に溶解することによって調製される。次に、得られた溶液をろ過して澄明にしてもよい。
【０２０９】
本発明によるローションは、皮膚または眼球に塗布するのに好適なものを含む。眼球ローションは、任意に殺菌剤を含む滅菌された水溶液を含み、点滴剤調製の場合と類似の方法によって調製されてよい。皮膚塗布用のローションまたはリニメントはまた、乾燥を早め、皮膚を冷却する薬剤、例えば、アルコールまたはアセトン、および／または、保湿剤、例えば、グリセロール、あるいは、ひまし油または落花生油のような油を含んでもよい。
【０２１０】
本発明によるクリーム、軟膏、またはペーストは、活性成分の外部塗布用の半固形処方である。これらは、微細に分割された、または粉末形の本発明の組み合わせまたはその任意の成分を、単独で、または、水性流体または非水性流体における溶液または懸濁液として、油脂基材、または非油脂基材の存在下に適当な装置の助けを借りて混合することによって作製される。この基材は、炭水化物、例えば、硬質、軟質、または流動のパラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属石鹸；粘滑剤；天然油、例えば、アーモンド油、コーン油、落花生油、ひまし油、またはオリーブ油；羊毛油脂またはその誘導体、または脂肪酸、例えば、ステアリン酸、オレイン酸をアルコール、例えば、プロピレングリコールまたはマクロゲルと混合したものが挙げられる。処方は、任意の好適な界面活性剤、例えば、陰イオン性、陽イオン性、または非電離性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステル、または、そのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、または無機物質、例えば、シリカ二酸化ケイ素、および、その他の成分、例えば、ラノリンを含めてもよい。
【０２１１】
本発明の組み合わせ、またはその任意の成分（例えば、結合組成物および／または化学療法剤）はまた、吸引によって投与されてもよい。吸引用の好適な薬学的組成物はエロゾルであってもよい。本発明の組み合わせ、またはその任意の成分の、例示の吸引用薬学的組成物は、１５−２０ｍｌ容量のエロゾル容器であって、推進剤、例えば、フレオン、好ましくは、１，２−ジクロテトラフルオロエタンとジフルオロクロメタンの混合物に分散させた活性成分（例えば、結合組成物および／または化学療法剤）、潤滑剤、例えば、ポリソルベート８５またはオレイン酸を含む容器であってもよい。この組成物は、鼻腔内または口内吸引投与用に適応した、適当なエロゾル容器に収められるのが好ましい。
【０２１２】
（用量）
好ましくは、本発明の組み合わせは、被験体に対し、「治療的有効用量」または「治療的有効量」において投与され、未治療の被験体に対し、疾患または病態（例えば、腫瘍の成長）を任意の程度抑制する、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約６０％、さらに好ましくは少なくとも約８０−１００％抑制する。本発明の組み合わせ、またはその任意の成分が癌を抑制する能力は、ヒト腫瘍における効力の予測を可能とする動物モデルシステムにおいて評価される。別法として、この性質は、熟練した実験家にはよく知られるアッセイによってインビトロで腫瘍細胞増殖を抑制する能力を調べることによって評価することも可能である。当業者であれば、被験体の大きさ、被験体の症状の重度、および、特定の組成物と選択された投与経路等の因子に基づいてそのような量を決めることが可能であろう。
【０２１３】
投与スケジュールは、所望の最適反応（例えば、治療反応）が実現されるように調整される。例えば、単一用量が投与されてもよいし、いくつかに分割された用量がある時間に渡って投与されてもよいし、あるいは、治療状況の困難の程度と比例的に減少させたり、増大させてもよい。投与が容易になり、用量が均一となる点で、経口組成物を単位剤形として処方することは特に有利である。
【０２１４】
従来技術で通常の錬度を持つ内科医または獣医であれば、必要な薬学的組成物の有効量を簡単に決定し、処方することが可能である。例えば、内科医または獣医であれば、薬学的組成物に用いられる本発明の抗体または抗原結合性断片の用量を、所望の治療効果を実現するのに必要なレベルよりは低いレベルでスタートし、所望の効果が実現されるまで徐々に用量を増していくことであろう。本発明の抗体または組み合わせのある用量の効果、または治療スケジュールの効果は、例えば、被験体の治療される腫瘍が縮小するか、または成長を停止するかどうかを定めることいよって決定することが可能である。腫瘍のサイズは、例えば、Ｘ線、核磁気共鳴（ＭＲＩ）、または、外科処置中に目視によって簡単に定めることが可能である。
【０２１５】
一般に、本発明の組み合わせ、またはその任意の成分の、好適な１日当たりの用量は、治療効果を生成するのに効果的な最低の量であってもよい。この有効量は、一般に前述の因子に依存する。投与は、好ましくは、標的（例えば、腫瘍）部位よりも近位における注入によって為される。要すれば、本発明の抗体、または抗体／化学療法剤組み合わせ、またはその薬学的組成物の、１日当たりの治療的有効量は、１日を通じて、適当な間隔をおいて別々に、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上のサブ用量として投与されてもよい。ある実施態様では、本発明の、任意の抗ＩＧＦＲ抗体の「治療的有効」用量は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ（体重）から、約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇ）までの範囲にある。ある実施態様では、化学療法剤の「治療的有効用量」は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｃｅ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ：５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００２年１１月１日）に記載されている通りである。なお、この文献を参照することにより本明細書に含める。例えば、ある実施態様では、ゲフィティニブの１日当たり用量は２５０ｍｇ／日、あるいは、パクリタキセルの１日当たりの用量は約１３５ｍｇ／ｍ２から約１７５ｍｇ／ｍ２である。
【０２１６】
（治療法および投与）
本発明の組み合わせ、あるいは、本発明の抗ＩＧＦＲ抗体、またはその抗原結合性断片は、単独で用いても、任意の細胞の、例えば、悪性細胞の成長または増殖を、インビトロにおいて（例えば、培養細胞において）、またはインビボにおいて（例えば、ＩＧＦＲ１の発現または活性上昇によって、あるいは、そのリ癌ド（例えば、ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩ）の発現の上昇によって仲介される病気に苦しむ被験体の体内において）抑制または低減させることが可能である。細胞の成長または増殖に対するこのような抑制または低下は、その細胞を、組み合わせに接触させることによって実現される。
【０２１７】
本発明の組み合わせ、あるいは、本発明の抗ＩＧＦＲ抗体、またはその抗原結合性断片を用いて、ＩＧＦＲ１の発現または活性上昇によって、あるいは、そのリ癌ド（例えば、ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩ）の発現の上昇によって仲介され、かつ、ＩＧＦＲ１リ癌ド結合、活性、または発現の修飾によって治療または阻止することが可能な疾患または病態を、そのような治療または予防を要する被験体において治療または予防することが可能である。疾患または病態は、ＩＧＦＲ１、ＩＧＦ−Ｉ、またはＩＧＦ−ＩＩのレベル上昇によって仲介され、ＩＧＦＲ１リ癌ドの結合、活性（例えば、自動リン酸化活性）、または発現を下げることによって治療または予防されるのが好ましい。疾患または病態は悪性であることが好ましく、より好ましくは、悪性は、ＩＧＦＲ１を発現する腫瘍、例えば、膀胱癌、ウィルムス腫、骨癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、子宮頸癌、滑膜癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺の良性過形成（ＢＰＨ）、転移性カルチノイドに関連する下痢、および、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍（例えば、ビポーマ、あるいはウェルナーモリソン症候群）によって特徴付けられる悪性腫瘍であるが、ただしこれらに限定されない。末端巨人症も、本発明の組み合わせで治療することが可能である。ＩＧＦ−１の拮抗作用が、末端巨人症の治療として報告されている（Ｄｒａｋｅら，（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．１２：４０８−４１３）。被験体において、本発明の組み合わせを投与することによって治療が可能な、その他の非悪性医学的病態としては、巨人症、乾癬、アテローム硬化症、血管の平滑筋再狭窄、または不適切な微小血管増殖、例えば、糖尿病の合併症として、特に眼球に認められる微小血管増殖、慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、およびベーチェット病が挙げられる。
【０２１８】
「被験体」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、もっとも好ましくはヒトを指す。
【０２１９】
本発明のある実施態様では、できれば、本発明の組成物は、被験体に対し、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００２年１１月１日））に従って投与される。
【０２２０】
本発明の組み合わせまたは任意のその成分は、侵襲的経路、例えば、静注（上記参照）によって投与することが可能である。非侵襲的経路（例えば、経口的に、例えば、丸剤、カプセル、または錠剤によって）による投与も本発明の範囲内にある。本発明のある実施態様では、本発明の抗ＩＧＦＲ抗体、または、その薬学的組成物は静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、または腫瘍内に投与され、一方、本発明の化学療法剤（例えば、ゲフィチニブ（例えばイレッサ））は、錠剤として経口的に投与される。別の実施態様では、化学療法剤は、静脈内投与されるパクリタキセル（例えば、タキソール）である。
【０２２１】
組成物は、従来技術で既知の医学的装置によって投与することが可能である。例えば、本発明の薬学的組成物は、皮下針による注入によって投与することが可能である。
【０２２２】
本発明の薬学的組成物はまた、針の無い皮下注入装置、例えば、米国特許第６，６２０，１３５；６，０９６，００２；５，３９９，１６３；５，３８３，８５１；５，３１２，３３５；５，０６４，４１３；４，９４１，８８０；４，７９０，８２４、または４，５９６，５５６号に開示される装置を用いて投与してもよい。
【０２２３】
薬学的組成物を投与する、既知のインプラントおよびモジュール形態の例としては、米国特許第４，４８７，６０３号であって、調節速度で医薬を投与するための埋め込み可能な微細注入ポンプを開示する特許、米国特許第４，４４７，２３３号であって、正確な注入速度において医薬を搬送する医薬注入ポンプを開示する特許、米国特許第４，４４７，２２４号であって、連続的薬剤搬送のための流動可変な埋め込み注入装置を開示する特許、米国特許第４，４３９，１９６号であって、複数チェンバーコンパートメントを有する浸透圧型薬剤搬送システムを開示する特許が挙げられる。他にも、多数のこのようなインプラント、搬送システム、およびモジュールが当業者にはよく知られている。
【０２２４】
（キット）
本発明はさらに、本発明の組み合わせの成分を含むキットを、キット形式として提供する。本発明のキットは、本明細書に論じた化学療法剤（ただしこれに限定されない）を含む、１種以上の付加成分と連結させた、ＩＧＦＲ１に特異的に結合する、本明細書に論じた結合組成物（例えば、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ）（ただしこれに限定されない）を含む１種以上の成分を含む。結合組成物および／または化学療法剤は、薬学的組成物において、純粋組成物として処方することも可能であるし、あるいは、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて処方することも可能である。
【０２２５】
一つの実施態様では、キットは、一つの容器（例えば、滅菌したガラスまたはプラスチック瓶）の中に、本発明の結合組成物（例えば、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ）、またはその薬学的組成物、別の容器（例えば、滅菌したガラスまたはプラスチック瓶）に化学療法剤、またはその薬学的組成物を含む。
【０２２６】
本発明の別の実施態様では、キットは、単一の共通の容器において、薬学的組成物の中に、結合組成物成分（例えば、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ）を、化学療法剤成分と一緒に処方して、要すれば任意にさらに薬学的に受容可能なキャリアと共に含む本発明の組み合わせを含む。
【０２２７】
キットが、被験体に対する非経口的投与用の薬学的組成物を含む場合、キットは、そのような投与を実行するための装置を含んでもよい。例えば、キットは、１本以上の皮下針、または、前述のようなその他の注入装置を含んでもよい。
【０２２８】
キットは、キットの中の薬学的組成物および用量に関する情報を含むパッケージ挿入物を含んでもよい。一般に、このような情報は、患者および医師が、封入された薬学的組成物および剤形を効果的に安全に使用することを助ける。例えば、本発明の組み合わせに関する下記の情報が挿入物の中に提供されてもよい。すなわち、薬物速度論、薬物動態論、臨床実験、効力パラメータ、適応症および使用法、禁忌、警告、注意、副作用、過剰投与、適正用量と投与、供給法、適正保存条件、参考書、メーカー／配送業者情報、および特許情報である。
【実施例】
【０２２９】
本発明をさらに説明するために下記の実施例を提供するが、これらを、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【０２３０】
（実施例１：抗ＩＧＦＲ１抗体および化学療法剤による増殖アッセイ）
本実施例では、様々の濃度の１９Ｄ１２／１５Ｈ１２野生型または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ抗ＩＧＦＲ１抗体、および、パクリタキセル、ゲフィチニブ、ロナファルニブ、４−ヒドロキシタモキシフェン、またはドキソルビシンの内のいずれかにさらしたときの、培養細胞の増殖能力を評価した。
【０２３１】
細胞調製。  Ｈ３２２ＮＳＣＬＣまたはＭＣＦ７細胞を、Ｔ−Ｔ７５  ＴＣ処理ろ過フラスコにおいて、数代継代して８０％以下の集密度に培養した。細胞をトリプシン処理し、カウントし、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、Ｌ−Ｇｌｕ、ＭＥＭビタミン、およびＰＳを含む、１０％ＨＩ−ＦＢＳ（熱不活性化仔牛血清）ＲＰＭＩ培養液において２５０００細胞／ｍｌの濃度に再懸濁した。細胞懸濁液１００ｕｌ（２５００個細胞）を、ＢＦ  Ｆａｌｃｏｎの９６ウェル黒、クリアボトムＴＣ処理プレートの各ウェルに添加した。細胞を３７℃で一晩付着・展開させた。ＮＥＡＡ、Ｌ−Ｇｌｕ、ＭＥＭビタミン、およびＰＳを含み２％ＨＩ−ＦＢＳを含む１００μｌのＲＰＭＩで１０％ＲＰＭＩ溶液を置換した。
【０２３２】
溶液調製。  アッセイ試薬は全て２％ＨＩ−ＦＢＳを含むＲＰＭＩにて２０×濃度で調製し、処理当たり合計１０種の試験濃度が得られるように連続希釈した。各試験点は、別々のアッセイプレートにおいて３重に準備した。各プレートには、（ｉ）抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２とパクリタキセル、（ｉｉ）抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２とゲフィチニブ、（ｉｉｉ）抗体１９Ｄ１２／１２  ＬＣＦ／ＨＣＡとロナファルニブ、（ｉｖ）抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２と４−ヒドロキシタモキシフェン、または（ｖ）抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２とドキソルビシンのいずれかを含ませさらに、（ａ）投薬無し、（ｂ）試薬１（パクリタキセル、ゲフィチニブ、ロナファルニブ、４−ヒドロキシタモキシフェン、またはドキソルビシン）のみ、および（ｃ）抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＡ／ＨＣＡのみのいずれかを含む内部コントロールを含ませた。
【０２３３】
試薬１と１９Ｄ１２／１５Ｈ１２または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡとを、用量反応に応じ、互いに組み合わせてそれぞれ設定した。細胞増殖を４日目に測定した。
【０２３４】
アッセイ。  細胞増殖は、Ｐｒｏｍｅｇａの細胞力価発光依存性細胞生存アッセイを用いて測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ウィスコンシン州）。このアッセイにより、培養体におけるＡＴＰの定量に基づいて培養体中の生存細胞の数を定量する方法が得られる。この数は、代謝的に活性を持つ細胞の存在を示す。
【０２３５】
アッセイプレートへの添加直前に、アッセイ試薬およびアッセイプレートを室温で平衡させて準備した。アッセイ試薬の１容量を、アッセイプレートの各ウェルに加え、軌道台の上で少なくとも１０分攪拌し、ＡＴＰ反応を平衡させ、アッセイプレートにおける全ての細胞の全体的溶解を確保した。反応は５時間の半減期を持つが、いずれの場合も、読み取りが試薬添加後３０分よりも遅れることは無かった。発光を、スタッカーを備えたＷａｌｌａｃｅ４２０プレートリーダーにて検出した。
【０２３６】
この実験の結果を、下記の表２−６に示す。表の単位（増殖指数）は任意であり、それぞれの各条件下において培養体に観察される生存細胞数に比例する。「投薬無し」実験のデータは、薬剤（すなわち、抗体、または化学療法組成物）不在下において観察された増殖指数を示す。
【０２３７】
表２−６において、「ｕｇ」はマイクログラムを示し、「ｕＭ」はマイクロモルを示す。
【０２３８】
（表２．  抗ＩＧＦＲ１抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２およびパクリタキセル（「タキソール」）の存在下におけるＨ３２２  ＮＳＣＬＣ細胞の増殖）
【０２３９】
【化８４】
2011236253.tif 000087
投薬無し：７１９７４；８１７８８；７５４１０；７５１２４；７５５５８；７９６１８；７７８６０；８３４６８；７８９９２；７９８４０；８５４１４；８７９６２；８４３０４；８８９２６；７７０７４；８６６９６；７４３５４；７７４５４。
【０２４０】
（表３．  抗ＩＧＦＲ１抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２およびゲフィチニブ（「イレッサ」）の存在下におけるＨ３２２  ＮＳＣＬＣ細胞の増殖）
【０２４１】
【化８５】
2011236253.tif 000088
投薬無し：１０７５８４；１０７０４２；７３７７０；８０３６０；８０７３０；８３６８２；８２１９６；８１７６８；７６５９４；７４９５８；７８１９０；８３３４８；８１０３２；７８０２６；８１０１０；８１６３２；７２０５８；７４７７８。
【０２４２】
（表４．  抗ＩＧＦＲ１抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２およびイオナファルニブの存在下におけるＨ３２２  ＮＳＣＬＣ細胞の増殖）
【０２４３】
【化８６】
2011236253.tif 000089
投薬無し：１１４２８０；１１８３２５；１３５０５８；１２９２４６；１２５５１３；１１９７０９；１３４３６３；１２９２８６；１３８０４８；１３２２７２；１３８５６２；１３４０２６；１３５５１０；１３８６６０；１３２９１８；１３１４５１；１４００７１；１３５６８９。
【０２４４】
（表５．  抗ＩＧＦＲ１抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２および４−ヒドロキシタモキシフェンの存在下におけるＭＣＦ７細胞の増殖）
【０２４５】
【化８７】
2011236253.tif 000090
投薬無し：３８０９４；３２７９９；４３２２５；３０１３１；３５５４５；２８４００；３５２５６；１８４４１；３４６４１；２４１３８；２８８４９；２１５６２；３６４４６；２５３６５；３４５６１；２１８５２；４０１２０；２３５８７。
【０２４６】
（表６．  抗ＩＧＦＲ１抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２およびドキソルビシンの存在下におけるＭＣＦ７細胞の増殖）
【０２４７】
【化８８】
2011236253.tif 000091
投薬無し：１２６９９７；１２８５６７；１１６２４４；１１７３４２；１１２８０６；１１４６３６；１２２０２３；１１７４０３；
１２１６６６；１１２１６０；１２３３３３；１１８４９９；１１７７３７；１２０７２８；１１５８２３；１２８６９３；１２４９３５；１２６２２２。
【０２４８】
（実施例２：ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルＨ３２２による、抗ＩＧＦＲおよびパクリタキセルの、インビボ腫瘍抑制アッセイ）
本実施例では、腫瘍成長抑制に対する、本発明の抗ＩＧＦＲ／パクリタキセル組み合わせの効果をインビボにおいて明らかにした。
【０２４９】
マトリゲルに溶解した５百万個のＨ３２２ヒトＮＳＣＬＣ細胞を、ヌードマウスの皮下に接種した。０日目、腫瘍サイズが１０５−１１５ｍｍ３に達した時点で、抗ＩＧＦＲ抗体１９Ｄ１２および／またはパクリタキセルの投与を開始した。１９Ｄ１２とパクリタキセルの両方を週に２度投与した。抗ＩＧＦＲ抗体１９Ｄ１２は、マウス１匹当たり０．５ｍｇ投与した。パクリタキセルは１５ｍｐｋを投与した。１群当たり１０匹の動物を用いた。腫瘍容量はＬａｂｃａｔで測定した。
【０２５０】
（表７．  マウスにおける腫瘍成長抑制）
【０２５１】
【化８９】
2011236253.tif 000092
本発明の範囲は、本明細書に記載した特定の実施態様によって限定されるものではない。実際、当業者には、本明細書に記載したものに加えて、本発明について様々な改変が前述の説明および付属の図面から明らかとなろう。そのような改変は当然付属の特許請求の範囲内に含まれると考えられる。
【０２５２】
特許、特許出願、遺伝子バンク・アクセス番号、および出版物が、本出願全体に渡って引用されているが、これらの開示は、特に、その中に化学構造および抗体のアミノ酸配列を含む開示は、参照することにより本明細書に含める。
【数１】
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【数２】
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【数３】
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【数４】
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【数５】
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【数６】
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【数７】
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【数８】
2011236253.tif 000100
【数９】
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【数１０】
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【数１１】
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【数１２】
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【数１３】
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【配列表】
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【外国語明細書】
2011236253000001.pdf