(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイド−ベータ（Ａβ）のレベルを調節する点で活性を有する化合物およびその製造方法の提供。【解決手段】一般式（１）で表される化合物。2011079852.tif 000166さらにはＡ，Ｂが特定された、下記一般式で表される化合物。2011079852.tif 000167（式中、１又は両方のＧがＮであり、残りのＧがＣＨであり、各Ｅは独立してＣＲ１である。またＸはハロゲンである）。該化合物は、Ａβレベル異常に関連する疾患及び／又はＡβレベルの調節が治療効果を付与する任意の状態を治療するために適用可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の構造を有する化合物。
2011079852.tif 000160
[式中、
Ａは、
【化１】
2011079852.tif 000161
（式中、
各Ｅは独立してＣＲ１であり；
各Ｒ１は独立して水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである）であり；
Ｂは、
【化２】
2011079852.tif 000162
（式中、
各Ｇは独立してＣＲ２又はＮであり（但し１個以下のＧがＮである）；
各Ｒ２は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される）であり；
各Ｒは、独立して、水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリールであり；
Ｘはハロゲンである]
【請求項２】
【化３】
2011079852.tif 000163
［式中、１又は両方のＧがＮであり、残りのＧがＣＨである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2011079852.tif 000164
［式中、１以上のＧがＮであり、１つのＧのみがＮの場合には残りのＧがＣＨであり、ｂは０〜２である］の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが非置換のイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが置換イミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが４−置換イミダゾリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記イミダゾリルがアルキルで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記イミダゾリルがＣ１−Ｃ５アルキルで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記イミダゾリルがメチルで置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記イミダゾリルがエチルで置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記イミダゾリルがハロゲンで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
前記イミダゾリルが塩素で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記イミダゾリルが臭素で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが非置換の２−ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのＲ２がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つのＲ２が任意に置換されているアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１つのＲが水素元素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒが水素元素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが臭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘがヨウ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化５】
2011079852.tif 000165
からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
アセチルピリジニル−ボロン酸を任意に置換されているイミダゾールに適当な溶媒中で適当な条件で接触させて、イミダゾリルピリジルケトンを形成し、次いで、該イミダゾリルピリジルケトンを臭素と適当な条件で接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項２５】
クロロピリジニル−アルカノンを任意に置換されているイミダゾールに適当な溶媒中で適当な条件で接触させて、イミダゾリルピリジルケトンを形成し、次いで、該イミダゾリルピリジルケトンを臭素と適当な条件で接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項２６】
３−フルオロ，４−クロロピリジニル−アルカノンを任意に置換されているイミダゾールに適当な溶媒中で適当な条件で接触させて、イミダゾリルフルオロピリジルケトンを形成し、次いで、該イミダゾリルフルオロピリジルケトンを臭素と適当な条件で接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年５月１４日に出願の米国仮特許出願第６０／４７０，８８４号、及び２００３年１２月２２日に出願の米国仮特許出願第６０／５３２，２６０号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
化合物、医薬組成物、及び化合物を使用する方法を提供する。一実施態様において、化合物は神経変性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
本明細書で提示する情報及び引用する参照文献は、読者による理解を助けるためにのみ示すものであって、上記参照文献や情報のいずれに対しても、本発明に対する先行技術であると自認するものではない。
【０００４】
神経変性疾患は、選択的な神経細胞集団の破壊又は劣化によって特徴付けられる障害である。神経変性疾患としては、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン症候群（ＰＤなど）、ハンチントン病（ＨＤ）、プリオン病、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、及び軽度認知障害（ＭＣＩ）などが挙げられる。神経変性疾患は、進行性の神経系機能障害を伴い、しばしば、罹患した中枢又は抹消神経系の構造の萎縮を導く。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は進行性の神経変性疾患であり、６５歳を超える人における認知症の主要因である。この病気の臨床的な兆候は、些細な、短期間の記憶障害から始まる。病気が進行するにつれて、記憶、言語能力及び見当識の障害が悪化し、患者が独立して過ごす能力を妨げる程度にまで至る。その他の兆候（可変のもの）として、筋クローヌス及び発作が挙げられる。最初の記憶損失兆候から死に至るまでの、ＡＤの持続期間は、平均１０年である。
【０００６】
ＡＤは、脳の特定領域の神経細胞が大量に失われること、及び、ＡＤ患者の脳内にタンパク性物質が沈着することによって特徴付けられる。これらの沈着物には、神経原線維濃縮体及びβ−アミロイド斑が含まれる。β−アミロイド斑の主なタンパク質成分はＡβである。
【０００７】
Ａβ集積の増大は、ＡＤの発病に顕著に寄与し、更に、様々な他のアミロイドーシス及び神経障害（例えば、パーキンソン病、ダウン症候群、びまん性レビ小体病、進行性の核上性麻痺、及び遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）や軽度認知障害（ＭＣＩ）など）に関連すると仮定されている。また、ＡＤにおけるＡβの役割を支持する材料を、４０歳以降にＡＤ様の兆候及び病態を示すダウン症患者に見出すことができる。このような患者は、ＡＤの他の兆候が始まる前にＡＤ様アミロイド斑を呈し、このことから、増大したアミロイド集積が発症開始現象であると示唆される。ＡＤにおけるＡβペプチド集積を示すさらなる証拠が、特定のタイプの遺伝性ＡＤ（家族性ＡＤ、又はＦＡＤ）を説明する細胞により、Ａβ形成の増加を生じる様々な変異体を同定することから得られる。ＦＡＤ患者はＡＤの全症例の１０％を構成し、概して、この病気の兆候を、散発性ＡＤ患者よりもかなり早く呈する。
【０００８】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシングによって発生する。第２１染色体上のＡＰＰ遺伝子から発生したｍＲＮＡが、選択的スプライシングを経て、約１０種類の可能なアイソフォームを与え、これらのうち３種類（ＡＰＰ６９５、７５１、及び７７０アミノ酸アイソフォーム）が脳内で優勢である。ＡＰＰ６９５は上記３種アイソフォームのうち最も短いものであり、主として神経中で産生される。ＡＰＰ７５１（Ｋｕｎｉｔｚ−プロテアーゼ阻害（ＫＰＩ）ドメインを含有する）、及びＡＰＰ７７０（ＫＰＩドメインとＭＲＣ−ＯＸ２抗原ドメインとの両方を含有する）は、大部分が非神経性グリア細胞中に見出される。
【０００９】
主要なＡＰＰアイソフォームは、細胞外アミノ末端ドメイン（約５９０〜６８０アミノ酸）、及び細胞内輸送シグナルを含む細胞質内末端（約５５アミノ酸）からなる、１回膜貫通型タンパク質である。ＡＰＰ内で、Ａβペプチド配列は、一部は細胞膜に対して細胞外側に位置し、一部は膜貫通領域中まで伸びている。ＡＰＰアイソフォーム６９５、７５１、及び７７０は、同一のＡβドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを共有している。
【００１０】
ＡＰＰは恒常的な分泌経路によって輸送される。このときＡＰＰは、２種類の経路（アミロイド形成性経路及びアミロイド非形成性経路）を介する切断を含む、転写後プロセッシングを受ける。アミロイド非形成性経路において、ＡＰＰは、α−セクレターゼによりＡβドメイン内で切断されて、分泌のための大きい方の可溶性Ｎ−末端断片（ｓＡＰＰα）及びアミロイド非形成性Ｃ−末端断片（Ｃ８３）を遊離する。切断がＡβドメイン内で起こるので、アミロイド非形成性経路におけるα−セクレターゼによる切断は、Ａβの形成を妨げる。α−セクレターゼ切断により生成した、ＡＰＰのＣ−末端断片（Ｃ８３）は引き続き、γ−セクレターゼにより、予想では膜貫通ドメイン内で切断され、ｐ３と呼ばれるアミロイド非形成性のペプチド断片（２２〜２４残基）を生じる。
【００１１】
アミロイド形成性の経路においては、ＡＰＰはβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２酵素）により、Ａβペプチドのアミノ末端を画定するＡβドメイン先頭で切断される。ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２による切断によって、短い方の可溶性Ｎ−末端であるｓＡＰＰβ、及びアミロイド形成性のＣ−末端断片（Ｃ９９）が生成する。或いは、ＢＡＣＥ１は、ＡＰＰを、Ａβドメインの先頭より１０アミノ酸後ろで（アミノ酸１０とアミノ酸１１の間で）切断して、長い方のＮ−末端可溶性断片、及び、短い方のＣ−末端断片（Ｃ８９）を生成させることもできる。更にプレセニリン依存性の酵素であるγ−セクレターゼにより、Ｃ８９又はＣ９９のいずれが切断されても、様々な長さのＡβペプチドが生成する。
【００１２】
ＡＤの脳斑に見出されるＡβの優勢な形態は、Ａβ４２及びＡβ４０という種である。Ａβ４２は、最初に脳斑に沈着し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで非常に凝集しやすい種である。従って、アミロイドペプチドのＡβ４２種は、とりわけ、Ａβの凝集で特徴付けられる疾患又は障害を治療する方法の開発における、見込みのあるターゲットであろう。
【００１３】
現在、ＡＤに対する治癒的又は有効な治療法はなく、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）、エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）及びレミニール（Ｒｅｍｉｎｙｌ）などのわずかな認可薬物も、せいぜい緩和程度である。Ａβの蓄積、神経損失と、ＡＤとの相互関係に基づけば、Ａβレベルの調節、例えば病原性Ａβ種のレベル削減が、斑形成を減らし、神経細胞死を最小限とするために見込みのある手段である。従って、Ａβのレベルを調節する化合物が医療上必要とされる。実際、そのような化合物は、ＡＤなどの神経変性疾患を治療するために有効であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明により、様々な疾患の治療に有用な新規化合物が見出された。新規化合物を含む組成物及びキットもまた提示される。
【００１５】
本発明の一態様は、アミロイド−ベータ（Ａβ）のレベルを調節する点で活性を有する化合物を提供する。結果として、このような化合物は、Ａβレベル異常に関連する疾患及び／又はＡβレベルの調節が治療効果を付与する任意の状態を治療するために適用可能である。好ましくは、本発明の化合物はＡＤなどの神経変性疾患疾患の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
別途定義しない限り、本明細書中で使用する技術用語及び科学用語は、本発明の属する技術分野における当業者が通常解するのと同じ意味を有する。特許、出願及びその他の刊行物は全て、それらの全体が参照として取り込まれる。
【００１７】
Ｉ．本発明化合物
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する新規の化合物、並びに医薬品として許容されるその塩及びそのプロドラッグを提供する。
（Ａ）−ＬＡ−（Ｂ）−ＬＢ−（Ｃ）−ＬＣ−（Ｄ）              （Ｉ）
[式中、
Ａは、
【化１】
2011079852.tif 000002
（式中、
各Ｅは独立してＮ、ＮＲ、Ｃ、ＣＲ１、Ｓ又はＯであり、（但し４個以下のＥがヘテロ原子である）；
Ｒは水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；
各Ｒ１は独立して水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである）であり；或いは
Ａは、
【化２】
2011079852.tif 000003
（式中、各Ｍは独立してＣＲ１又はＮより選択される。但し３個以下のＭがＮである）
であり；
Ｂは、
【化３】
2011079852.tif 000004
（式中、
各Ｇは独立してＣＲ２又はＮであり（但し、３個以下のＧがＮである）；
各Ｒ２は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される）であるか；或いは、
ＢはＡと共に縮合環系を形成し；
Ｃは、
【化４】
2011079852.tif 000005
（式中、
Ｊは、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲからなる群より選択され；
各Ｋは独立してＮ、ＮＲ、Ｃ、又は、ＣＲ３であり；
各Ｒ３は独立して水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルコキシである。但しＣが
【化５】
2011079852.tif 000006
の場合はＲ３は−ＮＨ２でない）であり；或いは
Ｃは、
【化６】
2011079852.tif 000007
（式中、各Ｍは独立してＣＲ１又はＮから選択される。但し３個以下のＭがＮである）であり；
Ｄは、
【化７】
2011079852.tif 000008
（式中、各Ｅは独立してＮ、ＮＲ、Ｃ、ＣＲ１、Ｓ又はＯである。但し４個以下のＥがヘテロ原子である）であり；或いは
Ｄは、
【化８】
2011079852.tif 000009
（式中、
各Ｍは独立してＣＲ５又はＮから選択され（但し３個以下のＭがＮである）；
各Ｒ５は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノより選択される）であり；
ＬＡは任意選択であって、存在する場合は、共有結合、又は、
2011079852.tif 000010
（式中、各Ｒ’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｚは１〜１０である）からなる群より選択されるリンカーであり；
ＬＢは独立して、共有結合、又は、
2011079852.tif 000011
（式中、各Ｒ’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｚは１〜１０である）からなる群より選択されるリンカーであり；
ＬＣは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ’）２）ｚ−、又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
但し、Ａが
【化９】
2011079852.tif 000012
である場合は、ＬＡは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−でなく；
式（Ｉ）の化合物は
【化１０】
2011079852.tif 000013
でない］
【００１８】
本明細書で用いる、水素原子又はＨなどの特定の元素の記載は、その元素の同位体全てを包含すると意図するものである。例えば、ある基が水素原子又はＨを含むと規定されている場合、その基は重水素及び／又は三重水素を含んでいてもよい。本明細書で提示される構造式において、窒素原子が二価であるように見える場合、該窒素原子は三価であって第三の置換基が水素原子であるとする。
【００１９】
本発明の化合物は不斉中心を有していてもよく、特に指摘されていない限り、立体異性体の混合物として、又は、ジアステレオ異性体若しくは鏡像異性体の各々として存在していてもよく、これら異性体の全てが本発明に包含される。本発明の化合物は、配座異性体の全てを包含する。本発明の化合物は更に、１つ又は複数の互変異性体として存在してよく、例えば単一の互変異性体及び互変異性体の混合物のいずれとして存在してもよい。
【００２０】
語句「ハイドロカルビル」は、本明細書で提示される任意の分子に対して直接結合可能な炭素原子を有する、任意の有機基を示す。語句「置換ハイドロカルビル」は、以下で示す定義に従って置換されたハイドロカルビル基を示す。ハイドロカルビル基には、飽和及び不飽和の炭化水素、直鎖及び分枝鎖の脂肪族炭化水素、環状炭化水素、並びに芳香族炭化水素が包含される。
【００２１】
語句「置換」は、ある原子又は原子団が、別の置換基で置き換えられていることを示す。語句「置換」には、任意のレベルの置換、例えば、当該置換が化学的に許容される、一、二、三、四、又は五置換が包含される。置換は、化学的に利用可能な任意の位置及び任意の原子で起こってもよく、例えば、炭素原子又はヘテロ原子での置換などがある。例えば、置換化合物は、化合物に含まれる水素又は炭素原子（群）に対する１つ又は複数の結合が、非水素原子及び／又は非炭素原子に対する結合で置換されているものである。
【００２２】
語句「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を含む炭化水素鎖を示す。語句「アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が包含される。この語句には、例示として挙げる以下のもの：
2011079852.tif 000014
を含むがこれらに限定はされないような、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体もまた包含される。かくして、アルキル基には、第一級アルキル基、第二級アルキル基及び第三級アルキル基が包含される。好ましいアルキル基には、１から１６個の炭素原子又は１から３個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２など、が包含される。
【００２３】
語句「置換アルキル」は、上記した定義に従って置換されているアルキル基を示す。「置換アルキル」の例には、ハロゲン原子（群）、例えばトリフルオロメチルなど；基中に酸素原子（群）を含むもの、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、及びエステル基など；基中に硫黄原子を含むもの、例えばチオール基、アルキルスルフィド基及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、並びにスルホキシド基など；基中に窒素原子を含むもの、例えばアミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、Ｎ−アルキルオキシド、イミド、及びエナミンなど；基中にケイ素原子を含むもの、例えばトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基など；及び、その他さまざまなヘテロ原子で、炭素又は水素原子（群）が置換されたものが包含されるが、これらに限定はされない。加えて、置換アルキル基は、１つ又は複数の炭素原子（群）に結合していてよい。
【００２４】
語句「アルケニル」は、２から２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む炭化水素基を示す。語句「アルケニル」には、直鎖アルケニル基、並びに、直鎖アルケニル基の分枝鎖異性体が包含される。好ましくは、アルケニル基は１から８個の二重結合を含む。語句「置換アルケニル」は、上記した定義に従って置換されているアルケニル基を示す。
【００２５】
語句「アルキニル」は、２から２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む炭化水素基を示す。語句「アルキニル」には、直鎖アルキニル基、並びに、直鎖アルキニル基の分枝鎖異性体が包含される。好ましくは、アルキニル基は１から８個の三重結合を含む。語句「置換アルキニル」は、上記した定義に従って置換されているアルキニル基を示す。
【００２６】
語句「シクロアルキル」は、３から２０個の炭素原子を有し、化学的に許容される量の飽和又は不飽和結合を含む脂環式部分を示す。好ましくは、シクロアルキル基は４から７個の炭素原子を含む。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが包含されるが、これらに限定はされない。語句「置換シクロアルキル」は、上記した定義に従って置換されているシクロアルキル基を示す。置換シクロアルキル基は、直鎖又は分枝鎖アルキル基で置換された原子を１つ又は複数個有していてよく、縮合環などその他の環で置換されたシクロアルキル基が更に包含されてもよい。縮合環で置換されているシクロアルキル基の例は、アダマンチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２]オクチル、デカリニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニル、ボルニル、カンフェニリル、イソカンフェニリル、及びカレニル基を包含するが、これらに限定はされない。代表的な置換シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、チオ又はハロ基で置換されていてよい、一置換体又は複数回置換体（例えば、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、又は２，６−二置換シクロヘキシル基や、一、二又は三置換のノルボルニル又はシクロヘプチル基など、但しこれらに限定はされない）であろう。
【００２７】
語句「シクロアルキレン」は、３から２０個の炭素原子を含む二価のシクロアルキル基を示し、「置換シクロアルキレン」は、上記で挙げたような置換基の１つ又は複数を更に有するシクロアルキレン基を示す。
【００２８】
語句「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「ヘテロ環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、又は「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、環構成要素の少なくとも１つがヘテロ原子である、非芳香族環状炭化水素系化合物を示す。ヘテロ環基は、３から２０個の環構成要素を含有し、その１つ又は複数個がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳなど、但しこれらに限定されない）である、単環、二環、及び多環の環化合物を包含する。ヘテロ環基には、任意の飽和レベルのものが包含される。例えば、ヘテロ環基には、窒素原子１から４個を含有する不飽和３員から８員環；窒素原子１から４個を含有する飽和３員から８員環；窒素原子１から４個を含有する縮合不飽和ヘテロ環基；酸素原子１から２個及び窒素原子１から３個を含有する、不飽和３員から８員環；酸素原子１から２個及び窒素原子１から３個を含有する、飽和３員から８員環；酸素原子１から２個及び窒素原子１から３個を含有する、不飽和縮合ヘテロ環基；硫黄原子１から３個及び窒素原子１から３個を含有する、不飽和３員から８員環が包含される。好ましいヘテロシクリル基は、５員又は６員環種を含有する。ヘテロ環基の例は、モルホリン及びピペラジンを包含するが、これらに限定されない。語句「置換ヘテロシクリル」又は「置換へテロ環の」は、上記した定義に従って置換されているヘテロシクリル基を示す。
【００２９】
語句「ヘテロサイクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）」又は「ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」は、３から２０個の炭素原子を含む二価ヘテロサイクリック（すなわち環含有）基を示し、「置換ヘテロシクロアルキレン」は、上記で挙げたような置換基の１つ又は複数を更に有するヘテロシクロアルキレン基を示す。
【００３０】
語句「アリール」は、５から２０個の炭素原子を含み得る、単環芳香族基を示す。アリール基は、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、及びナフテニル（ｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）を包含するが、これらに限定はされない。語句「置換アリール基」は、上記した定義に従って置換されているアリール基を示す。例えば、置換アリール基は、１つ又は複数個の炭素原子（群）、酸素原子（群）、窒素原子（群）、及び／又は硫黄原子（群）に結合していてもよく、当該アリール基のうち１つ又は複数個の芳香族炭素が置換及び／又は非置換アルキル、アルケニル、又はアルキニル基に結合しているアリール基をも包含する。これには、１つのアリール基の炭素原子２個が、アルキル、アルケニル、又はアルキニル各基の原子２個に結合して、縮合環系（例えば、ジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル）を画定するような結合配置が包含される。従って語句「置換アリール」は、トリル、ヒドロキシフェニルなどを包含するが、これらに限定はされない。
【００３１】
語句「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）」は、３から２０個の炭素原子を含む二価アリール基を示し、「置換アリーレン」は、上記で挙げたような置換基の１つ又は複数を更に有するアリーレン基を示す。
【００３２】
語句「ヘテロアリール」は、炭素原子と、Ｎ、Ｓ、及びＯなどのヘテロ原子とからなる３員から２０員の芳香族環、或いは、（ｉｉ）炭素原子とＮ、Ｓ、及びＯなどのヘテロ原子とを含有する８員から１０員の二環又は多環式の環系であって、二環式系の環のうち少なくとも１つが芳香族環であるもの、を示す。ヘテロアリール環は、どのヘテロ原子や炭素原子に結合していてもよい。代表的なヘテロアリール化合物には、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピリドフラニル、ピリミドフラニル、ピリドチエニル、ピリダゾチエニル、ピリドオキサゾリル、ピリダゾオキサゾリル、ピリミドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリダゾチアゾリル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル及び２Ｈ  テトラゾリル）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、及び１，２，５−オキサジアゾリル）、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，２，５−チアジアゾリル）が包含される。語句「置換ヘテロアリール」は、上記した定義に従って置換されているヘテロアリール基を示す。
【００３３】
語句「ヘテロアリーレン」は、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を芳香族環の一部として含有し、典型的には３から２０個までの範囲の炭素原子を有する、二価アリール基を示す。「置換ヘテロアリーレン」は、上記で挙げたような置換基の１つ又は複数を更に有するヘテロアリーレン基を示す。
【００３４】
語句「アルコキシ」は、酸素を含有する上記定義のアルキル又はシクロアルキル基を示す。
【００３５】
語句「アルキルアミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（式中、Ｒは独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールその他である）を含む、上記定義のアルキル基を示す。更に、アルキルアミドには、ＲがＮと共に環状構造を形成している実施形態も包含される。
【００３６】
語句「アミノ」は、−ＮＲ２（式中、Ｒは独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールその他である）を示す。更に、アミノには、ＲがＮと共に環状構造を形成している実施形態も包含される。
【００３７】
語句「アルキルアミノ」は、上記定義のアミノ基を含む、上記定義のアルキル基を示す。
【００３８】
語句「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを示す。
【００３９】
語句「リンカー」は、炭化水素基、置換炭化水素基、ヘテロ原子含有置換炭化水素基、又は置換へテロ原子含有の炭化水素基の２種以上の基を連結（ｊｏｉｎ）、接着（ａｔｔａｃｈ）、又は結合（ｃｏｎｎｅｃｔ）するために使用することができる、任意の化学成分を示す。代表的なリンカーには、
2011079852.tif 000015
（式中、各Ｒ’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｚは１〜１０である）
が包含される。ここで好ましい実施形態には、Ｌｃが−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００４０】
ここで提示する実施形態には、ＡがＢと共に、又はＢがＣと共に、縮合環系を形成している式（Ｉ）の化合物が包含される。例となる縮合系には、
【化１１】
2011079852.tif 000016
が包含される。
【００４１】
語句「縮合環系」は、互いに縮合している二環又は三環、例えば二環式又は三環式環系を示す。代表的な縮合環系には、例えば、ナフチル、１−カルボリニルなど；並びに、置換環式系、例えばビフェニル、フェニルピリジル、ジフェニルピペラジニルなどが包含される。
【００４２】
ここで好ましい実施形態には、Ｄが
【化１２】
2011079852.tif 000017
であり、ｄは０〜５である、式（Ｉ）の化合物が包含される。存在する場合、好ましい実施形態の各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、置換若しくは非置換の５員から６員ヘテロアリール、又はＮ（Ｒ”）２（各Ｒ”は独立して、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ５アルキル又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである）から選択される。Ｄの実施形態には更に、ＤがＲ５と共に縮合環系を形成する化合物も包含される。更に好ましい実施形態のＤは、
【化１３】
2011079852.tif 000018
から選択される。
【００４３】
ここで好ましい実施形態には、Ｃが
【化１４】
2011079852.tif 000019
である、式（Ｉ）の化合物が包含される。例えば、Ｃの実施形態は、
【化１５】
2011079852.tif 000020
から選択することができる。更に好ましい実施形態には、Ｃが
【化１６】
2011079852.tif 000021
である、式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００４４】
ここで好ましい実施形態には、Ｂが
【化１７】
2011079852.tif 000022
であり、ｂは０〜２である、式（Ｉ）の化合物が包含される。例えば、Ｂの実施形態は、
【化１８】
2011079852.tif 000023
から選択することができる。更に好ましい実施形態には、Ｂが
【化１９】
2011079852.tif 000024
（式中、各Ｒ２が独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルから選択される）
から選択される、式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００４５】
ここで好ましい実施形態には、Ａが
【化２０】
2011079852.tif 000025
（式中、ＦはＣＨ又はＮである）
である、式（Ｉ）の化合物が包含される。更に好ましいＡの実施形態には、Ｒ１がハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである化合物が包含される。
【００４６】
ここで提示する好ましい実施形態には、式（ＩＩ）：
【化２１】
2011079852.tif 000026
の構造を有する化合物が包含される。
【００４７】
別の好ましい実施形態には、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2011079852.tif 000027
の構造を有する化合物が包含される。
【００４８】
さらなる好ましい実施形態には、式（ＩＶ）：
【化２３】
2011079852.tif 000028
の構造を有する化合物が包含される。
【００４９】
更に一層好ましい実施形態には、式（Ｖ）：
【化２４】
2011079852.tif 000029
の構造を有する化合物が包含される。
【００５０】
特に好ましい実施形態には、式（ＶＩ）：
【化２５】
2011079852.tif 000030
の構造を有する化合物が包含される。
【００５１】
提示する実施形態には、式（Ｉ）の化合物と医薬品として許容される担体とを含む組成物、並びに式（Ｉ）の化合物と使用上の手引きとを含むキット、が包含される。
【００５２】
ＩＩ．化合物の調製
下記に示すのは、本発明の化合物を調製するための例示的、一般的なスキームである。合成手法のさらなる詳細については、本明細書の実施例において示す。本明細書の化合物は、当業者に周知の手順によって容易に調製可能であるから、本明細書の化合物を調製するために、以下に示す合成スキームの代わりに又はこれらに加えて、様々な手法を採用して構わない。
【００５３】
適当な出発材料（その選定は当業者にとって明白である）を用い、本明細書で示される手順を定法通り改変することで、現時点での開示範囲内の、誘導体、及び化学的に同様の化合物を調製することができる。
【００５４】
Ａ．一般的な縮合スキーム
アミノチアゾール部分又はアミノオキサゾール部分を含む、本明細書の化合物（３）は、α−ハロゲン化ケトン誘導体（１）を、適当なチオ尿素又は尿素化合物（２）と連結することによって調製することができる。例えば、２−アミノチアゾール化合物を調製する汎用スキームを、以下のスキーム１に図示する。本発明化合物を調製するために、例えば環Ａ、Ｂ、及びＤを変えてスキーム１を調整することができる。
【化２６】
2011079852.tif 000031
【００５５】
或いは、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２などの単純なチオ尿素類を用い、α−ブロモケトン誘導体を変えて、縮合反応を実施してもよい。スキーム２の経路で例示されるように、得られるアミン（４）を、カップリング剤の存在下で、環Ｄを含むカルボン酸誘導体（５）と共役させて、アミドで架橋された化合物（６）を作製することができる。
【化２７】
2011079852.tif 000032
【００５６】
Ｂ．α−ブロモケトン誘導体の調製
スキーム１で採用するのに好ましいハロゲン化ケトン誘導体としては、α−ブロモケトン誘導体が挙げられる。以下のスキーム３に示されるように、適当なアルキルケトンを臭素化した結果、α−ブロモケトン誘導体が生成する。
【化２８】
2011079852.tif 000033
【００５７】
かくして、スキーム３において環Ａ及び環Ｂ部分を変えることで、多数のα−ブロモケトン誘導体を調製することが可能である。例えば、環Ａがイミダゾール誘導体であり、環Ｂがフェニル誘導体であるようなα−ブロモケトン誘導体（１ａ）は、スキーム４によって調製することができる。更に、スキーム４を採用して、例えば、環Ａがトリアゾール誘導体又はチアゾール誘導体であるα−ブロモケトン誘導体を調製することも可能である。
【化２９】
2011079852.tif 000034
【００５８】
環Ａがピペラジンなど非芳香族の誘導体であり、環Ｂがフェニル誘導体であるα−ブロモケトン誘導体は、対応するケトンの臭素化によって容易に調製することができる。
【００５９】
Ｃ．チオ尿素誘導体の調製
チオ尿素又は尿素誘導体（２）は、スキーム１で図示した一般的な縮合反応において用いられ、スキーム５によって調製することができる。一般的に尿素誘導体は、アニリン誘導体などの適当なアミンを、適切なイソチオシアネート化合物に付加することによって調製可能である。
【化３０】
2011079852.tif 000035
【００６０】
チオ尿素誘導体７又は８は、α−ブロモケトン誘導体との縮合に適する。更に、７及び８に対応する各尿素誘導体もまた、本明細書に示される一般的な縮合において好適に採用される。
【００６１】
Ｄ．置換アミノチアゾールを調製するための代替可能な合成経路
上記スキーム１及びスキーム２で図示した一般的な縮合経路に加えて、下記スキーム６に示す改変スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応を用いて、様々な置換チアゾール及びピリジン誘導体を調製することもできる。
【化３１】
2011079852.tif 000036
【００６２】
アミノチアゾール誘導体は、下記スキーム７に示すように、スキーム６を改変して調製することができる。スキーム７における結合生成条件の全てはスキーム６におけるそれと同じであることに注意されたい。
【化３２】
2011079852.tif 000037
【００６３】
ＩＩＩ．Ａβの調節方法、及びＡβ関連疾患の治療方法
本発明の一態様は、Ａβレベルを調節する方法、及びＡβレベル異常に関連する疾患の治療方法であって、式（ＶＩＩ）：
（Ａ１−ＬＡ１）０−１−（Ｂ１）−ＬＢ１−（Ｃ１）−ＬＣ１−（Ｄ１）          （ＶＩＩ）
[式中、
Ａ１は任意選択であって、存在する場合は、５員又は６員、置換又は非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；
Ｂ１は、５員又は６員、置換又は非置換の、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；或いは、Ｂ１がＡ１と共に縮合環系を形成し；
Ｃ１は、５員又は６員、置換又は非置換のアリーレン又はヘテロアリーレンであり；
Ｄ１は、５員又は６員、置換又は非置換のアリール、ヘテロアリール、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；且つ、
ＬＡ１は任意選択であって、存在する場合は共有結合又はリンカーであり；
ＬＢ１及びＬＣ１は各々独立して共有結合又はリンカーである]
に対応する構造を有する化合物、並びに医薬品として許容されるその塩及びそのプロドラッグを使用し、
式（ＶＩＩ）の化合物がＡβレベルを調節する、前記方法である。
【００６４】
本明細書における好ましい方法には、
Ａ１が任意選択であり、存在する場合は
【化３３】
2011079852.tif 000038
（式中、各Ｅは独立してＮ、ＮＲ、Ｃ、ＣＲ１、Ｓ又はＯであり（但し４個以下のＥがヘテロ原子である）；
Ｒは水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；
各Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである）であるか；
或いはＡ１が、存在する場合、
【化３４】
2011079852.tif 000039
（式中、各Ｍは独立してＣＲ１又はＮより選択され、ここで３個以下のＭがＮである）であり；
Ｂ１が、
【化３５】
2011079852.tif 000040
（式中、各Ｇは独立してＣＲ２又はＮであり（但し３個以下のＧがＮである）；
各Ｒ２は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される）
であり；
Ｃ１が、
【化３６】
2011079852.tif 000041
（式中、Ｊは、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲからなる群より選択され；
各Ｋは独立してＮ、ＮＲ、Ｃ、又はＣＲ３であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルコキシである）であるか；
或いはＣ１が、
【化３７】
2011079852.tif 000042
（式中、各Ｍは独立してＣＲ１又はＮより選択される。但し、３個以下のＭがＮである）であり；
Ｄ１が、
【化３８】
2011079852.tif 000043
（各Ｅは独立してＮ、ＮＲ、Ｃ、ＣＲ１、Ｓ又はＯである。但し４個以下のＥがヘテロ原子である）であるか；
或いはＤ１が、
【化３９】
2011079852.tif 000044
（式中、各Ｍは独立してＣＲ５又はＮから選択され（但し３個以下のＭがＮである）；
各Ｒ５は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノより選択される）であり；
ＬＡ１（存在する場合）、及びＬＢ１とＬＣ１の各々が、独立して共有結合、又は、
2011079852.tif 000045
（式中、各Ｒ’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、ｚは１から１０である）からなる群より選択されるリンカーである、
式（ＶＩＩ）の化合物の使用、が包含される。
【００６５】
ここで好ましい方法には、ＬＣ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ’）２）ｚ−、又は−Ｃ（Ｓ）−である式（ＶＩＩ）の化合物の使用が包含される。
【００６６】
更に好ましい実施形態には、ＬＣ１が（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）である式（ＶＩＩ）の化合物を使用して、Ａβレベルを調節する方法及びＡβレベル異常に関連する疾患を治療する方法、が包含される。
【００６７】
語句「アミロイド−ベータ」又は「Ａβ」は、（ａ）ＡＰＰのプロセッシング又は切断によって生じ、アミロイド形成性である、（ｂ）β−アミロイド斑のペプチド成分の１つである、（ｃ）Ａβの４３アミノ酸の配列（ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ６７２−７１４  ｏｆ  ＡＰＰ７７０；ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）受託番号Ｐ０５０６７）である、（ｄ）（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）で挙げたペプチドの断片である、及び／又は、（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）に対する、１つ又は複数の付加、欠失又は置換を有する、ヒト又は他の生物種由来のペプチドを示す。Ａβはまた、当業界において、βＡＰ、ＡβＰ、又はβＡ４とも称される。ＡＰＰのタンパク質分解に由来するＡβペプチドは、一般に、〜４．２ｋＤのタンパク質であり、典型的にはカルボキシ末端側の終末点に応じて長さが３９から４３アミノ酸長であり、これらは異種性を呈する。しかしながら、含有アミノ酸が３９個未満であるＡβペプチド、例えばＡβ３８、Ａβ３７、及びＡβ３４もまた存在し得る。
【００６８】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）、及び１つ又は複数のγ−セクレターゼ活性によりＡＰＰが切断される、アミロイド形成性のＡＰＰプロセッシング経路において産生され得る。Ａβペプチドには、ＡＰＰ７７０の６７２位から開始するもの、及び、ＡＰＰ７７０の６８２位から開始するものが包含される（例えば、ジェンバンク受託番号Ｐ０５０６７を参照されたい）。一般に、本明細書で用いる「Ａβ」には、アミノ酸残基が明示されていない限り、任意の全てのＡβペプチドが包含され、例えば、１−４３（Ａβ４３）、１−４２（Ａβ４２）、１−４０（Ａβ４０）、１−３９（Ａβ３９）、１−３８（Ａβ３８）、１−３７（Ａβ３７）、１−３４（Ａβ３４）、１１−４３、１１−４２、１１−４０、１１−３９、１１−３８、１１−３７、１１−３４その他が挙げられる。長さの異なる様々なＡβペプチドを、本明細書では、Ａβの「種」と称する。
【００６９】
語句「アミロイド前駆体タンパク質」又は「ＡＰＰ」は、１つ又は複数のプロセッシング又は切断反応によりタンパク質分解性に処理又は切断されて、Ａβを産生するようなタンパク質を示す。ＡＰＰには、選択的スプライシングにより生成される全てのアイソフォームが包含され、典型的には、そのアイソフォームのアミノ酸の数によって識別することができる。例えば、ＡＰＰは、ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１、及びＡＰＰ７７０を包含する。ＡＰＰのその他アイソフォームとしては、例えば、ＡＰＰ７１４、Ｌ−ＡＰＰ７５２、Ｌ−ＡＰＰ７３３、Ｌ−ＡＰＰ６９６、Ｌ−ＡＰＰ６７７、ＡＰＰ５６３、及びＡＰＰ３６５などが挙げられる。
【００７０】
ＡＰＰには更に、ＡＤ及びその他アミロイドーシス状態を有する家族に見出されるような変異を含むアイソフォームの全ても包含される。例えば、これら変異には、スウェーデン型（Lys670Asn，Met671Leu）二重変異；ロンドン型変異（Val717Ile）、インディアナ型変異（Val717Leu）、Val717Phe、Val717Gly、Ala713Thr、Ala713Val、オーストリア型変異（Thr714Ile）、イラン型変異（Thr714Ala）、フランス型変異（Val715Met）、ドイツ型変異（Val715Ala）、フロリダ型変異（Ile716Val）、Ile716Thr、オーストラリア型変異（Leu723Pro）、フランドル型変異（Ala692Gly）、オランダ型変異（Glu693Gln）、北極型変異（Glu693Gly）、イタリア型変異（Glu693Lys）、及びアイオワ型変異（Asp694Asn）、及びアミロイドーシス−オランダ型変異（Glu693Gln）が包含される（ここでの番号付けは全て、ＡＰＰ７７０形態に対するものである）。
【００７１】
用語「ＡＰＰ」は更に、上述したアイソフォームに対する付加、欠失又は置換を１つ又は複数含むタンパク質、及び、ヒト及びその他生物種に由来するＡＰＰタンパク質も包含する。特定のアイソフォームが明示されていない限り、本明細書で用いる場合のＡＰＰは、一般に、変異の有無、起源の種に関わらず、任意のアイソフォームのＡＰＰを示す。
【００７２】
語句「アミロイド前駆体タンパク質断片」は、１つ又は複数のプロセッシング又は切断反応によって処理又は切断されてＡβとなり得る、ＡＰＰの任意の一部分を示す。ＡＰＰのアミロイド前駆体断片は、一般に、切断されるとそこでＡβのＮ−末端を生じるベータ−セクレターゼ切断部位、切断されるとそこでＡβのＣ−末端を生じるガンマ−セクレターゼ切断部位、又は、ベータ−セクレターゼ切断部位とガンマ−セクレターゼ切断部位との両方を含有する。アミロイド前駆体断片の例としては、Ｃ９９及びＣ８９と称されるＡＰＰ  Ｃ−末端断片、並びに、細胞質中に通常存在するＣ−末端の一部又は全部を欠くようなそれらの一部が挙げられる。
【００７３】
語句「アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）若しくはそのアミロイド前駆体断片及び／又はＡβの供給源」は、ＡＰＰ若しくはそのアミロイド前駆体断片及び／又はＡβを含有する、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏの任意の物質をも示す。例えば、「供給源」は生きた生物体（ヒト患者、又は実験室動物若しくは家畜動物など）であっても、これに由来する試料（組織又は体液、或いはこれらの抽出物など）であっても、細胞（一次培養細胞又は細胞株、或いはこれらの抽出物など）であっても、細胞間質又は細胞外マトリックス又は細胞外環境、或いは単離タンパク質であってもよい。
【００７４】
Ａβレベルに関して、語句「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」又は「調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｅｉｎｇ）」は、Ａβペプチド種（例えば、Ａβ４３、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７、Ａβ３４、１１−４３、１１−４２、１１−４０、１１−３９、１１−３８、１１−３７、１１−３４など）の少なくとも１種が、検出可能な量増加又は減少すること；Ａβペプチドの異なる種が検出可能な相対量（Ａβ４２のＡβ４０に対する比など）増加又は減少すること；Ａβの特定形態（モノマー、オリゴマー、又は線維の形態；溶液又は斑中での凝集；特定の立体配座；など）が検出可能な量又は相対量増加又は減少すること；及び／又は、特定の分布位置（細胞内、細胞膜随伴又は細胞外の分布位置、或いは、特定の組織又は体液中など）におけるＡβが検出可能な量又は相対量増加又は減少することを示す。好ましい実施形態において、調節は、Ａβ４２又はＡβ４０のレベルの減少、或いは、Ａβ３７又はＡβ３８のレベルの増加として検出可能である。Ａβレベルが調節されていることは、あるＡβ種、Ａβ全体、又はＡβの特定形態の量又は相対量が、参照レベルに比して、例えば少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％以上、増加又は減少していることによって証明することができる。調節は参照レベルに比して統計学的に有意差のある増加又は減少とすることができる。
【００７５】
語句「接触させる」は、２つ以上の物質を、直接又は間接的に会合させる（ｂｒｉｎｇｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことを示す。接触はｉｎ  ｖｉｖｏでも、ｅｘ  ｖｉｖｏでも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも起こってよい。ＡＰＰ、そのアミロイド前駆体断片及び／又はＡβの供給源、或いはＢＡＣＥ活性の供給源であって、ヒト又は動物であるものは、例えば、化合物を治療的又は予防的に投与することによって、化合物と接触させることができる。ＡＰＰ、そのアミロイド前駆体断片及び／又はＡβの供給源であって、組織、組織抽出物又は細胞であるものは、例えば、化合物を培地中に導入することによって、化合物と接触させることができる。ＡＰＰ、そのアミロイド前駆体断片及び／又はＡβの供給源であって液状のもの、例えば細胞間質などは、例えば、化合物をその液に混ぜることによって、化合物と接触させることができる。
【００７６】
語句「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書における化合物又は組成物の投与に起因して又は関連して、疾患又は障害の１つ又は複数の症状が、永久的にしろ一時的にしろ、改善される又は快方に変化するような任意の手段を示す。この用語には、組成物の投与に起因して又は関連して、疾患又は障害の１つ又は複数の症状の進展が、永久的にしろ一時的にしろ、防止、遅延化又は低減されるような予防的使用を含む薬事上の任意の使用が包含される。本発明の一実施形態において、治療には、Ａβの産生、代謝、プロセッシング及び／又はレベルの変化或いは異常により特徴付けられる疾患又は障害を治療するための、本明細書における化合物の医薬としての任意の使用が包含される。
【００７７】
語句「Ａβレベル異常に関連する疾患」は、Ａβペプチド種（例えば、Ａβ４３、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７、Ａβ３４、１１−４３、１１−４２、１１−４０、１１−３９、１１−３８、１１−３７、１１−３４など）の少なくとも１種の量異常；Ａβペプチドの異なる種の相対量（Ａβ４２のＡβ４０に対する比など）の異常；Ａβの特定形態（モノマー、オリゴマー、又は線維の形態；溶液又は斑中での凝集；特定の立体配座；など）の量又は相対量の異常；及び／又は、特定の分布位置（細胞内、細胞膜随伴又は細胞外の分布位置、或いは、特定の組織又は体液中など）におけるＡβの量又は相対量の異常によって特徴付けられる任意の状態を示す。１つ又は複数のＡβペプチド、Ａβ形態及び／又はＡβの量が異常であるかどうかは、正常な、罹患していない状態での状況に対する相対的なものであり得る。Ａβレベルの変化によって特徴付けられる疾患及び障害は、当業界で知られており、且つ／又は本明細書に記載されており、例えば、ダウン症候群、パーキンソン病、びまん性レビ小体病、進行性の核上性麻痺、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）や軽度認知障害（ＭＣＩ）などが挙げられる。本発明の実施形態には、ＡＤなど、Ａβレベル異常に関連する任意の疾患を治療する方法も包含される。Ａβの産生、線維形成／沈着、分解及び／又はクリアランスの変化、或いはＡβアイソフォームの何らかの変化に関連する病態を治療（予防や改善を含む）するために、本発明の化合物を対象に投与することができる。
【００７８】
好ましくは、本発明の化合物は、神経変性状態、及びその他の認知症又は外傷状態を包含するがこれらに限定されない神経疾患の治療に使用され得る。神経疾患の例としては、びまん性レビ小体病、ピック病、多システム変性（シャイ・ドレーガー症候群）、運動ニューロン疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、変性性運動失調、皮質性基底変性、ＡＬＳ−パーキンソン−認知症・グアム（Ｇｕａｍ）複合、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、サイヌクレイノパチー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、原発性進行性失語症、線状体黒質糸変性、マシャド・ジョセフ（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）病／脊髄小脳変性症３型及びオリーブ橋小脳変性など、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット（Ｇｉｌｌｅｓ  Ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）病、延髄性及び偽延髄性麻痺、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ）病、クーゲルベルク・ウェランダー（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、テイ・ザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ）病、サンドホフ（Ｓａｎｄｈｏｆｆ）病、家族性痙性疾患、Ｗｏｈｉｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、痙性不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病群（クロイツフェルト・ヤコブ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、クールー、及び致死性家族性不眠症など）、加齢関連認知症、及び記憶喪失を伴うその他状態、例えば脳血管性認知症、びまん性白質症（ビンスワンガー（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）病）、内分泌又は代謝起源の認知症、頭部外傷及び広汎脳損傷での認知症など、ボクサー痴呆（認知症）、及び前頭葉性認知症、脳虚血又は脳梗塞、例えば塞栓性閉塞及び血栓性閉塞並びに任意のタイプの頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下及び大脳内のものを含むがこれらに限定されない）など、並びに、頭蓋内及び脊椎内の損傷（挫傷、穿通、剪断、圧迫及び裂傷を含むがこれらに限定されない）、などを挙げることができる。
【００７９】
ＩＶ．別の治療適用形態
本発明の化合物及び組成物を、様々な障害を治療又は改善するために使用することができる。治療的適用において使用可能な化合物及び組成物は、一実施形態において、標的とする組織（すなわち、神経変性疾患に関しては脳；その他のアミロイド形成性状態に関しては個々の末梢器官）における生物学的利用率がかなり高く、毒性が十分に低い。当業者は、定法を用いて、本明細書に記載の化合物の医薬としての許容性を評価することができる。
【００８０】
例えば、本発明の化合物は、癌、又は細胞増殖異常により特徴付けられるその他疾患、炎症性疾患、細菌若しくはウイルス感染、自己免疫疾患、急性痛、筋肉痛、神経因性痛、アレルギー、神経疾患、皮膚科症状、心血管疾患、糖尿病、胃腸障害、鬱病、内分泌疾患又はホルモン代謝異常により特徴付けられるその他疾患、肥満、骨粗しょう症又はその他の骨障害、膵臓疾患、癲癇又は発作性障害、勃起若しくは性機能障害、眼科疾患又は眼の疾患、コレステロールのアンバランス、高血圧又は低血圧、偏頭痛又は頭痛、強迫性障害、パニック障害、不安障害、心的外傷後障害、化学物質依存若しくは嗜癖など、の治療に使用可能である。
【００８１】
本発明で提供される化合物は更に、アミロイドーシスを予防又は治療するためにも使用することができる。アミロイドーシスには、脳又は末梢におけるアミロイド沈着を特徴とする状態の全てが包含され、リウマチ性疾患、特発性疾患、遺伝性病態、炎症性病態、感染症及び悪性腫瘍に随伴したアミロイドーシスなどがある。アミロイドーシス性障害には、例えば、上述したＡβレベルの変化に関連した状態（例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）や軽度認知障害（ＭＣＩ）など）、更に、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性アミロイド心筋症（デンマーク型）、孤立性心アミロイド症、アミロイドアンギオパチー、全身性老年性アミロイドーシス、家族性全身性アミロイドーシス、短鎖型アミロイドーシス（ＡＬ）、透析に伴うアミロイドーシス、腎アミロイドーシス、プリオン関連脳障害、糖尿病（肝臓又は膵臓にアミリンが沈着し得る）、心房性アミロイドーシス及び下垂体性アミロイドーシスなどが含まれる。
【００８２】
当業者であれば、本明細書に記載の化合物又は組成物の投与が有益であろうその他の疾患及び障害を決定することが可能である。
【００８３】
Ｖ．医薬組成物
語句「医薬品として許容される担体」は、特定の形態での投与に適することが当業者に知られているような、任意の担体を示す。更に、化合物は、組成物中で唯一の医薬活性成分として処方されてもよいし、他の活性成分と組み合わされてもよい。
【００８４】
語句「医薬品として許容される塩」は、医薬品用途における使用に適当な、任意の塩調製物をも示す。医薬品として許容される塩には、アミン塩、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及びその他ヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及びその他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど；アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウムなど；アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウム、マグネシウムなど；遷移金属塩、例えば亜鉛、アルミニウムなど；その他の金属塩、例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウムなど；無機酸、例えば塩酸塩、硫酸塩など；及び、有機酸塩、例えばアセテート、ラクテート、マレエート、タートレート、シトレート、アスコルベート、サクシネート、ブチレート、バレレート、フマレートなどが包含される。
【００８５】
語句「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された際に、１つ又は複数のステップ又はプロセスにより代謝されて、或いは変換されて、生物学的、医薬的又は治療的に活性な形態の化合物になるような化合物を示す。プロドラッグの調製は、修飾されたものが、所定の操作中に又はｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて本明細書に記載の化合物となるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって行うことができる。例えば、プロドラッグは、本発明の化合物において、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフィドリル基が、哺乳類対象に投与された際に切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフィドリル基を生成することができるような何らかの基に結合されたものを包含する。代表的なプロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基及びアミン官能基のエステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセテート、フォルメート、ベンゾエート各誘導体その他が挙げられる。ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態プロセス及び薬物代謝の知識に鑑みて、当業者は、薬剤として活性な化合物が分かれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３８８〜３９２頁を参照されたい）。
【００８６】
本明細書における組成物は、本明細書に示されている化合物の１つ又は複数を含む。化合物は、一実施形態において、適当な医薬製剤、例えば、経口投与用として溶液、懸濁液、錠剤、散剤、丸剤、カプセル、粉剤、徐放製剤又はエリキシル剤、或いは非経口投与用として滅菌の溶液又は懸濁液、更に、経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入器へと製剤される。一実施形態において、上述の化合物は、当業界で周知の技術及び手順を用いて医薬組成物に処方される（例えば、Ａｎｓｅｌ「医薬品投与形態の手引き、第４版（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」１９８５，１２６を参照されたい）。
【００８７】
組成物においては、有効濃度の、１つ又は複数の化合物又は医薬品として許容されるその誘導体が、適当な医薬担体と混合されている。化合物は、上述のように、対応する塩、エステル、エノールエーテル若しくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はプロドラッグへと製剤前に誘導されていてもよい。組成物における化合物の濃度は、投与された場合に、治療しようとする疾患の１つ又は複数の症状又は障害を治療、予防、又は改善する量を送達するのに十分な濃度である。
【００８８】
一実施形態において、組成物は、単回投与量での投与用に製剤される。組成物を製剤するためには、処置された状態が緩解され、予防され、或いは、１つ又は複数の兆候が改善されるような有効濃度で、選択した担体に化合物の重量部を溶解、懸濁、分散又は混合する。
【００８９】
活性化合物は、医薬品として許容される担体中に、治療される患者に望ましくない副作用を及ぼすことなく治療上有益な作用を発揮するために十分な量で含有される。治療上有効濃度は、本明細書、及びＰＣＴ公開ＷＯ  ０４／０１８９９７に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ系で化合物を試験した後、そこからヒトへの投与量へと外挿することにより、経験的に決定することができる。
【００９０】
医薬組成物における活性化合物の濃度は、該活性成分の吸収、不活性化及び排出の速度、該化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、及び投与する量、並びに、当業者に知られているその他の因子に依存する。
【００９１】
一実施形態においては、治療上有効な投与量が、活性成分の血清中濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌとするものである。別の実施形態においては、医薬組成物が、約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇ化合物／キログラム体重／日という投与量を与えるものである。医薬品の単位投与形態は、単位投与形態当たり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇから、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇまでの、一実施形態においては約１０ｍｇから約５００ｍｇの、活性成分、又は必須成分の組み合わせを与えるように調製される。
【００９２】
活性成分は１回で投与してもよいし、より少ない投与量の数個に分割して、時間間隔をおいて投与できるようにしてもよい。正確な投与量及び治療持続時間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて、又はｉｎ  ｖｉｖｏ  若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データの外挿から、経験的に決定することができると理解される。濃度及び投薬価もまた、緩和しようとする状態の重症度によって異なることに注意すべきである。更に、任意の特定の対象に対しても、個別の要望と組成物の投与を行う又は監督する専門家の判断とに従って、各投薬方法を常に調整してゆくべきであること、及び、本明細書で上げた濃度範囲はあくまで例示的なもので、特許請求する組成物の範囲又は実施を制限する意図のものではないことも理解されるべきである。
【００９３】
化合物が不十分な溶解性しか示さない場合、化合物を可溶化する手法を用いて構わない。このような手法は当業者に知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解、などが包含されるがこれらに限定はされない。当該化合物のプロドラッグなど、化合物の誘導体もまた、有効な医薬組成物の製剤に使用することができる。
【００９４】
化合物（群）の混合又は添加に際しては、得られる混合物は溶液であっても、懸濁液であっても、エマルジョンなどであってもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与方式や、選択した担体又は賦形剤への化合物の溶解度など、幾つかの因子に依存する。有効な濃度は、治療される疾患症状、障害又は状態を改善するのに十分な濃度であり、経験的に決定され得る。
【００９５】
医薬組成物はヒト及び動物に対する投与のために、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤、腸管用の滅菌溶液又は滅菌懸濁液、及び経口溶液又は経口懸濁液、及び、化合物又は医薬品として許容されるその誘導体の適量を含有する油−水エマルジョンなどの、投与単位の形態で提供される。薬物治療的に活性な化合物及びその誘導体は、一実施形態において、単位投与形態又は多回投与形態で、製剤され投与される。ここで言う単位投与形態とは、ヒト及び動物対象への投与に適し、物理的に分離していて当業界で知られているように個別包装されているユニットを示す。各投与単位は、治療上活性な化合物の、所望の治療効果を与えるのに十分な所定量を、必要な医薬品担体、賦形剤又は希釈剤と共に含有する。１投与単位の例としては、アンプル及びシリンジ、並びに個別包装された錠剤又はカプセルが挙げられる。単位投与形態は、個々に又は複数個で投与してよい。多回投与形態は、単一容器に包装された同一投与単位の複数個であり、これを分離した投与単位として投与することができる。多回投与形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセルのボトル、又はパイント単位若しくはガロン単位のボトルが挙げられる。従って、多回投与形態は包装中で分離されていない複数の単位投与量である。
【００９６】
医薬品として投与可能な液状の組成物は、例えば、上記で規定された活性化合物と、場合により医薬用アジュバントとを、例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体に溶解、分散、又は混合して、溶液又は懸濁液を生成させることによって調製することができる。所望の場合は、投与する医薬組成物は更に、微量の非毒性の助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、安定剤、pＨ緩衝剤など（例えばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、その他の剤）を含有していてもよい。
【００９７】
このような投与単位を実際に調製する手法は知られており、又は当業者にとって明らかであろう。例えば、「レミントン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版（１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），１９７５を参照されたい。
【００９８】
０．００５％から１００％（重量％）の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性の担体からなる投与単位形態の組成物を調製することができる。これらの組成物の調製法は当業者に知られている。予想される組成物は、０．００１％〜１００％（重量％）、一実施形態では０．１〜９５％（重量％）、別の実施形態では７５〜８５％（重量％）の活性成分を含有し得る。
【００９９】
Ａ．経口投与用組成物
経口用医薬品の投与形態は、固形、ゲル状又は液状のいずれであってもよい。固形の投与形態は錠剤、カプセル、顆粒剤、及び粉剤包である。経口錠剤としては、圧縮品、チュアブル錠、及び、腸溶コーティング錠、糖衣錠、又はフィルムコーティング錠が挙げられる。カプセルはハード又はソフトゼラチンカプセルであり、顆粒剤及び粉剤は、当業者に知られているその他成分と組み合わせて、非起沸又は起沸形態のいずれでも提供されてよい。
【０１００】
１．経口投与用の固形組成物
ある実施形態において、製剤は固形の投与形態であり、一実施形態において、カプセル又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、次の成分：結合剤；滑剤；希釈剤；潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；崩壊剤；着色剤；甘味料；香味料；湿潤剤；催吐コーティング；及びフィルムコーティング、又は性質が同様の化合物群のうち１つ又は複数を含有し得る。バインダーの例としては、ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及び澱粉ペーストなどが挙げられる。滑剤としては、タルク、澱粉、マグネシウムステアレート又はカルシウムステアレート、石松子及びステアリン酸などが挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、澱粉、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムなどが挙げられる。潤滑剤としては、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセスロースなどが挙げられる。着色料としては、例えば、任意の、認可実証済みの水溶性ＦＤ及びＣ染料、その混合物；アルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤ及びＣ染料などが挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び、サッカリンなどの人口甘味料、及び、噴霧乾燥香味料の任意のもの、などが挙げられる。香味料としては、植物から抽出された天然香味料、例えばフルーツ香料、及び、心地よい感覚を生むような、化合物人工ブレンド品（例えばペパーミント、サリチル酸メチル、但しこれらに限定されない）などが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニアセラック、及びセルロースアセテートフタレートなどが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００、及びセルロースアセテートフタレートなどが挙げられる。
【０１０１】
化合物、又は医薬品として許容されるその誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物中で提供されてもよいであろう。例えば、化合物は、胃の中では無傷のままであり腸内では活性化合物を放出するような腸溶コーティング中に処方されてもよい。化合物は更に、抗酸化成分又はその他成分と組み合わせて処方されてもよい。
【０１０２】
投与単位形態がカプセルである場合、これは、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含有していてもよい。更に、投与単位形態は、投与単位の物理的形状を改変するようなその他様々な材料（例えば、糖衣及びその他の腸溶剤）を含有し得る。化合物は更に、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、オブラート剤、スプリンクル剤、チューイングガムなどの成分として投与されてもよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてスクロース、及び特定の保存料、染料及び着色料並びに香味料を含有してもよい。
【０１０３】
活性材料はまた、望まれる作用を妨げないようなその他の活性材料、又は望まれる作用を補助するような材料、例えば抗酸化剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤などと混合されてもよい。活性成分は、本明細書に記載の化合物又は医薬品として許容されるその誘導体である。かなり高濃度の、約９８重量％までの活性成分を含有させることができる。
【０１０４】
全ての実施形態において、錠剤及びカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変又は維持する目的で、当業者に知られているようにコーティングされてもよい。従って、例えば、これらは、フェニルサリチレート、ワックス及びセルロースアセテートフタレートなどの従来の腸溶性コーティング材でコーティングされていてよい。
【０１０５】
２．経口投与用の液状組成物
経口用の液状投与形態としては、水性溶液、エマルジョン、非起沸性の顆粒から再構成した溶液及び／又は懸濁液、並びに、起沸性顆粒から再構成した起沸性製剤などが挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤及びシロップなどが挙げられる。エマルジョンは、水中油型又は油中水型のいずれであってもよい。
【０１０６】
エリキシル剤は、透明で甘味のある水和アルコール系製剤である。エリキシル剤に用いられる、医薬品として許容される担体には、溶媒が包含される。シロップは、糖（例えばスクロース）の濃い水溶液であり、保存料を含有していてもよい。エマルジョンは、一方の液体が小球の形態でもう一方の液体全体に分散している２相系である。エマルジョンに用いられる、医薬品として許容される担体は、非水性液体、乳化剤及び保存料である。懸濁液では、医薬品として許容される懸濁剤及び保存料が用いられる。経口用液状投与形態に再構成される非起沸性顆粒に用いられる、医薬品として許容される物質には、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が包含される。経口用液状投与形態に再構成される沸性顆粒に用いられる、医薬品として許容される物質には、有機酸と二酸化炭素源とが含まれる。着色料及び香味料は、以上の投与形態全てにおいて用いられる。
【０１０７】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。保存料の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールなどが挙げられる。エマルジョンに利用される非水性液の例としては、ミネラルオイル及び綿実油などが挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアガム、トラガカントガム、ベントナイト、及び界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）、などが挙げられる。懸濁剤としては、などが挙げられる。ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントガム、Ｖｅｅｇｕｍ及びアラビアガムなどが挙げられる。甘味料としては、スクロース、シロップ、グリセリン、及び、人工甘味料（サッカリンなど）などが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸などが挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムなどが挙げられる。着色料としては、任意の、認可実証済みの水溶性ＦＤ及びＣ染料、その混合物などが挙げられる。香味料としては、植物から抽出された天然香味料、例えばフルーツ香料、及び、心地よい感覚を生むような、合成の化合物ブレンドなどが挙げられる。
【０１０８】
固形投与形態に関して、例えばプロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液は、一実施形態においては、ゼラチンカプセル中にカプセル封入される。このような溶液、並びにその調製及びカプセル封入については、米国特許第４，３２８，２４５号；米国特許第４，４０９，２３９号；及び米国特許第４，４１０，５４５号に開示がなされている。液状投与形態に関して、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与用に計測するのが容易となるように、十分な量の、医薬品として許容される液体担体、例えば水で希釈されていてよい。
【０１０９】
また、液状又は半固形の経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えばプロピレンカーボネート）及びその他の担体に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を、ハード又はソフトゼラチンカプセル殻に封入することによって調製することができる。その他の有用な製剤としては、米国特許第ＲＥ２８，８１９号及び第４，３５８，６０３号に挙げられているものがある。簡潔にいえば、このような製剤には、本明細書で示している化合物、例えば、１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を示す）が包含されるがこれらに限定されないジアルキル化モノ−又はポリ−アルキレングリコール、及び１つ又は複数の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカーバメートを含有するものが包含されるがこれらに限定はされない。
【０１１０】
その他の製剤としては、医薬品として許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液などが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの製剤に用いられるアルコールは、医薬品として許容される、１つ又は複数のヒドロキシル基を有する任意の水混和性溶媒でよく、プロピレングリコール及びエタノールなどが包含されるが、これらに限定されない。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールが包含されるが、これらに限定はされない。
【０１１１】
Ｂ．注射剤、溶液及びエマルジョン
非経口投与（一実施形態では、皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射で特徴付けられる）もまた、本発明で企図される。注射剤は、従来の形態で、液体中の溶液又は懸濁液、注射する前に液体中に溶解又は懸濁するのに適した固形形態、又はエマルジョンのどの形態として調製してもよい。上記注射剤、溶液及びエマルジョンは更に、１つ又は複数の賦形剤を含有する。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。更に、所望の場合は、投与される医薬組成物が更に、微量の非毒性助剤物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及びその他の助剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどを含有していてもよい。
【０１１２】
一定レベルの用量を維持するように徐放又は持続放出系を使用すること（例えば、米国特許第３７１０７９５号参照）も、本発明で企図されている。手短に言えば、本明細書で提供する化合物は、固体内部マトリックス、例えばポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルに分散されており、この固体内部マトリックスは、体液に不溶性の外部高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、塩化ポリビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマー型ポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで囲まれている。化合物は、放出速度制御ステップで外部高分子膜を介して拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の百分率は、その特定の性質並びに化合物の活性及び対象の要求に大きく依存する。
【０１１３】
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与がある。非経口投与用製剤には、注射用無菌液、無菌乾燥可溶性製品、例えば使用の直前に溶媒と合わせることができる凍結乾燥粉末、例えば皮下用錠剤、注射用無菌懸濁液、使用の直前にビヒクルと合わせることができる無菌乾燥不溶性製品及び無菌エマルジョンがある。溶液は水性でも非水性でもよい。
【０１１４】
静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、並びに濃化剤及び可溶化剤を含む溶液、例えばグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、並びにそれらの混合物がある。
【０１１５】
非経口製剤で使用する医薬品として許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝液、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖又はキレート剤、並びにその他の医薬品として許容される物質がある。
【０１１６】
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル液が包含される。非水性非経口ビヒクルには、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油及び落花生油が包含される。フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルエステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを含む多回投与容器にパッケージされた非経口製剤に、静菌濃度又は静真菌濃度の抗菌剤を加えなければならない。等張化剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースがある。緩衝液にはリン酸及びクエン酸がある。酸化防止剤には、硫酸水素ナトリウムがある。局所麻酔剤には、プロカイン塩酸塩がある。懸濁化及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンがある。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）がある。金属イオンの金属イオン封鎖又はキレート剤には、ＥＤＴＡがある。医薬品担体にはまた、水混和性ビヒクル用にエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール；ｐＨ調節用に水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸がある。
【０１１７】
医薬活性化合物の濃度は、注射液が所望の薬理作用を生じる上で有効な量になるように調整される。当技術分野で公知のように、正確な用量は患者又は動物の年齢、体重及び状態に依存する。
【０１１８】
単位投与非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針付きシリンジ中に封入される。当技術分野で知られ、実践されているように、非経口投与用製剤はすべて滅菌されていなければならない。
【０１１９】
例えば、活性化合物を含む滅菌水溶液剤の静脈内又は動脈内注入が、有効な投与方式である。別の実施形態は、必要に応じ注射されて所望の薬理作用を生じる、活性物質を含む滅菌水溶液剤、油溶液剤又は懸濁液剤である。
【０１２０】
注射液は局部及び全身投与用に設計されている。一実施形態では、治療有効製剤は、活性化合物を、治療される組織に対して約０．１重量％〜約９０重量％、ある実施形態では１重量％を超える濃度で含むように製剤されている。
【０１２１】
化合物を、超微粉砕された形態又は他の適切な形態で懸濁するか、或いは誘導体化して、より溶解性の高い活性生成物を生成するか、又はプロドラッグを生成することができる。得られた混合物の形態は、企図される投与形式、及び選択された担体又はビヒクルに対する化合物の溶解性を含む、いくつかの要因に依存する。この有効濃度は、状態の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定することができる。
【０１２２】
Ｃ．凍結乾燥粉末
本発明はまた、液剤、乳剤、及び他の混合物としての投与用に再構成できる凍結乾燥粉末も対象とする。凍結乾燥粉末はまた、固形剤又はゲル剤として再構成及び調剤してもよい。
【０１２３】
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される化合物又はその医薬品として許容される誘導体を適切な溶媒に溶解させることで調製される。溶媒は、粉末又は粉末から調製された再構成溶液の他の薬理成分の安定性を向上させる賦形剤を含んでいてもよい。使用できる賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、ブドウ糖、ショ糖、又は他の適切な物質が挙げられるが、それだけには限定されない。溶媒は、緩衝液、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム又はカリウム、或いは他の当業者に公知の同種の緩衝液を、一実施形態では中性に近いｐＨで含んでいてもよい。引き続き溶液を滅菌濾過した後、当業者に公知の条件で凍結乾燥することで、所望の製剤が得られる。一実施形態では、得られた溶液は凍結乾燥用バイアルに均等に配分される。各バイアルは化合物の１回分の用量又は複数回分の用量を含む。凍結乾燥粉末は、約４℃から室温のような好適な条件下で保管できる。
【０１２４】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することで、非経口投与用製剤が得られる。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水又は他の適切な担体に加える。正確な量は選択された化合物に依存する。そのような量は経験的に決定することができる。
【０１２５】
Ｄ．局所投与
局所用混合物は局部及び全身投与用に記載されているように調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等とすることができ、クリーム、ジェル、軟膏、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、パスタ、フォーム、エアロゾール、洗浄剤、スプレー、坐剤、バンデージ、皮膚パッチ、又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤する。
【０１２６】
化合物又は医薬品として許容されるその誘導体は、吸入などにより局所適用するためのエアロゾールとして製剤することができる（例えば、炎症疾患特に喘息の治療に有用なステロイド送達用エアロゾールを記載している米国特許第４，００４，１２６号、第４，４１４，２０９号及び第４，３６４，９２３号参照のこと）。気道に投与するためのこれらの製剤は、ネブライザー用のエアロゾール若しくは液剤の形態又は単独若しくはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた吸入用の極微小粉剤としての形態とすることができる。このような場合、製剤の粒子は、一実施形態では、５０ミクロン未満、一実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有する。
【０１２７】
化合物は、ジェル、クリーム及びローションの形態で、例えば皮膚及び眼などの粘膜に局所適用する局部若しくは局所適用用に、眼に適用するために、又は槽内若しくは髄腔内に適用するために製剤することができる。局所投与とは、経皮送達を企図し、眼や粘膜への投与又は吸入療法も企図する。活性化合物を単独又は他の医薬品として許容される賦形剤と共に含む経鼻用液剤も投与することができる。
【０１２８】
これらの液剤、特に眼科での使用を意図する液剤は、適当な塩を含む、ｐＨ約５〜７の０．０１％〜１０％（体積％）等張溶液として製剤することができる。
【０１２９】
Ｅ．他の投与経路用の組成物
本発明では、イオントフォレーシス及びエレクトロフォレーシスデバイスを含む経皮パッチ、並びに直腸投与などの他の投与経路も企図される。
【０１３０】
イオントフォレーシス及びエレクトロフォレーシスデバイスを含む経皮パッチは当業者にはよく知られている。例えば、このようなパッチは米国特許第６，２６７，９８３号、第６，２６１，５９５号、第６，２５６，５３３号、第６，１６７，３０１号、第６，０２４，９７５号、第６，０１０，７１５号、第５，９８５，３１７号、第５，９８３，１３４号、第５，９４８，４３３号及び第５，８６０，９５７号に開示されている。
【０１３１】
例えば、直腸投与のための医薬剤型は、全身作用用の直腸用坐剤、カプセル及び錠剤である。直腸坐剤とは本明細書では、直腸に挿入するための固形体であって、体温で溶融又は軟化して１種又は複数の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出するものを意味するよう使用する。直腸坐剤に使用される医薬品として許容される物質はベース又はビヒクル及び融点を上昇させる作用剤である。ベースの例には、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、及び脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリドの適当な混合物が包含される。種々のベースの組合せも使用することができる。坐剤の融点を上昇させるための作用剤には、鯨蝋及びワックスが包含される。直腸坐剤は、圧縮法又は成形のいずれかにより調製することができる。直腸坐剤の重量は、一実施形態では、約２〜３グラムである。
【０１３２】
直腸投与用の錠剤及びカプセルは、経口投与用の製剤の場合と同じ医薬品として許容される物質を使用し、同じ方法によって製造する。
【０１３３】
Ｆ．標的製剤
本発明で提供される化合物又は医薬品として許容されるその誘導体は、特定の組織、受容体又は治療する対象の体の他の部分を標的とするよう製剤することもできる。多くのこのようなターゲティング法が当業者によく知られている。本発明では、このようなターゲティング法はいずれも本発明組成物に使用することが企図される。ターゲティング法の非限定例としては、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号及び第５，７０９，８７４号を参照されたい。
【０１３４】
一実施形態では、腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も医薬品として許容される担体として好適である。これらは、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、リポソーム製剤は米国特許第４，５２２，８１１号に記載のように調製することができる。簡単に述べると、マルチラメラベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内面上で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を乾燥させることによって形成することができる。本発明で提供される化合物を、二価陽イオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解させた溶液を加え、脂質フィルムが分散されるまでフラスコを振とうする。得られたベシクルを洗浄し、未封入化合物を除去し、遠心してペレット化させ、次いでＰＢＳに再懸濁させる。
【０１３５】
Ｇ．併用療法
別の実施形態では、化合物を他の治療剤と組み合わせて、又は逐次的に投与することができる。このような他の治療剤には、アミロイドーシス並びに神経変性疾患及び障害の１つ又は複数の症状を治療、予防、又は改善することが知られている治療剤が包含される。このような治療剤には、ドネペジル塩酸塩（Ａｒａｃｅｐｔ）、リバスチグミン酒石酸塩（Ｅｘｅｌｏｎ）、タクリン塩酸塩（Ｃｏｇｎｅｘ）及びガランタミン臭化水素酸塩（Ｒｅｍｉｎｙｌ）が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
ＶＩ．キット
本発明の他の態様によれば、キットが提供される。本発明によるキットには、本発明の化合物又は組成物を含む包装容器が含まれる。
【０１３７】
「包装容器」という語句は、本明細書中に示した化合物又は組成物を含んだ任意の容器を意味する。好ましい実施形態では、包装容器は箱又は包装紙であってもよい。医薬用包装製品に使用する包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５３２３９０７号、第５０５２５５８号及び第５０３３２５２号を参照されたい。医薬用包装材料の例には、それだけに限らないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入具、ポンプ、袋、バイアル、収納容器、シリンジ、瓶、並びに、選択した製剤と投与及び治療の意図する方式とに適切な任意の包装材料が含まれる。
【０１３８】
該キットは、包装容器の中に含めずに包装容器の外部に取り付ける個別品目、例えばピペットを含むことができる。
【０１３９】
場合により、治療を要する状態の対象に本発明の化合物又は組成物を投与するための指示書をキットに含めてもよい。更に、米国食品医薬品局などの規制機関による本化合物の使用承認に対する指示書をキットに含めてもよい。場合により、本化合物のために添付ラベル又は製品添付文書をキットに含めてもよい。包装容器及び／又は任意の製品添付文書自体が、規制機関の承認を受けることもある。該キットには、包装容器中に固相又は液相（用意する緩衝液など）内に化合物を含めることができる。更に、本方法を実施するための溶液調製用緩衝液、及び液体を収納容器間で移し替えるためのピペットを該キットに含めることもできる。
【０１４０】
更に、本明細書に記載の併用療法に使用するための他の化合物を１種又は複数種、場合によりキットに含めてもよい。ある一定の実施形態では、包装容器が静脈内投与用の収納容器である。他の実施形態では、化合物を吸入具中に入れる。更に他の実施形態では、ポリマーマトリックス中に、又はリポソーム形態で化合物を配置する。
【０１４１】
ＶＩＩ．Ａβレベルの調節における化合物の活性の評価
本明細書中に記載の化合物には、Ａβレベルを調節する化合物が含まれる。当分野で知られている且つ／又は本明細書中に記載されている様々なアッセイを用いて、Ａβレベルを調節する活性について化合物を評価することができる。一般に、ＡＰＰ若しくはその断片及び／又はＡβの供給源を化合物と適切な時間接触させ、以下に記載のようにＡβのレベルを直接又は間接的に評価する。化合物の存在下におけるＡβのレベルを適切な対照（ベヒクル対象や陽性対照など）中のレベルと比較して、化合物がＡβレベルを調節するかどうかを決定する。
【０１４２】
Ａ．ＡＰＰ、アミロイド前駆体断片及び／又はＡβの供給源
Ａβを調節することにおける化合物の活性を評価するために使用したＡＰＰ、アミロイド前駆体断片の供給供給源及び／又はＡβは、検出する産物並びにアッセイの性質に依存する。例えば、γ−セクレターゼによるＡＰＰ又はアミロイド前駆体断片の切断を調節することにおける化合物の活性を評価するためには、Ｃ９９などの、β−セクレターゼによる切断の産物に対応するＡＰＰのＣ末端断片を用いることができる。ＡＰＰ産生のすべての段階における化合物の効果を評価する場合は、完全長のＡＰＰが好ましいかもしれない。
【０１４３】
化合物の活性を評価するために使用したＡＰＰ、アミロイド前駆体断片及び／又はＡβの適切な供給源には、生きた実験動物（例えば天然の動物及びトランスジェニック動物）、並びに組織（例えば脳）、組織抽出物、体液（例えば血液、血漿、脳脊髄液、尿など）及びヒト若しくは実験動物由来の初代細胞が含まれる。他の供給源には、組換え細胞系、それ由来の細胞溶解液（全細胞抽出物、膜画分など）及びそれ由来の細胞外培地が含まれる。特定の用途には、実質的に精製したＡＰＰ又はＡβを代わりに用いてもよい。組織を単離する方法、初代細胞及び組換え細胞の産生及び維持、溶解物の調製、並びにＡβアッセイに適合性のあるタンパク質精製は当分野で知られている。
【０１４４】
Ａβペプチドの産生、分泌及び／又は分解に対する化合物の効果を直接若しくは間接的に評価するために、ＡＰＰ若しくはそのアミロイド前駆体断片を含み、それをタンパク質分解によりプロセッシングしてＡβを産生する能力を有するｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏの供給源を使用することができる。Ａβの形態（例えば単量体、オリゴマー若しくは原線維状、又はコンホメーション）、原線維の沈着或いは原線維の分解に対する化合物の効果を評価するためには、Ａβ単量体、オリゴマー若しくは原線維を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏの供給源を使用することができ、これは任意選択でＡＰＰ又はアミロイド前駆体断片を産生する細胞を同時に含んではならない。
【０１４５】
Ｂ．トランスジェニック動物
化合物の活性の評価に有用なトランスジェニック動物は、本明細書中に記載のように、任意の所望の野生型又は突然変異体ＡＰＰ、アミロイド前駆体断片若しくはＡβアイソフォームを発現することができる。その結果もたらされる動物は、ヒトの疾患のモデル、特にアルツハイマー病並びに他の神経変性及びアミロイド関連疾患のモデルとして有利に役割を果たすことができる。トランスジェニック動物には、それだけには限定されないがマウス、ラット及びハムスターを含めたげっ歯類、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、ブタ、ウシ、サル、霊長類並びに他のヒトでない哺乳動物が含まれる。
【０１４６】
任意選択で、動物は更に、野生型若しくは突然変異体プレセニリン（ＰＳ−１若しくはＰＳ−２）、ＢＡＣＥ、ＩＤＥ及び／又はネプリリシンなどの、ＡＰＰのプロセッシング又は分解経路に関与している１つ又は複数の他の遺伝子、並びに／或いはｔａｕなどの病因に関与している１つ又は複数の他の遺伝子を外因的に発現することができる。
【０１４７】
外来遺伝子（若しくは複数の外来遺伝子）は、任意の若しくはすべての発生段階において、生理的レベル、それを超えたレベル若しくはそれを下回ったレベルで、制御要素の適切な選択によって、すべての組織又は選択された組織のみ（例えば神経組織）で発現されることができる。トランスジェニック動物は更に、外来遺伝子（若しくは複数の外来遺伝子）に対してホモ接合性、ヘミ接合性、ヘテロ接合性又はキメラであることができる。トランスジェニック動物は、外来遺伝子（若しくは複数の外来遺伝子）を、その内在性の対応物と共に、又はその代わりに（例えば「ノックイン」方法による）含むことができる。トランスジェニック動物を作製する方法は、例えばＨｏｇａｎ他、（１９９４）、マウス胚の操作：実験の手引き（Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニューヨークを含めた標準の実験手引きに記載されている。
【０１４８】
ＡＰＰを発現するトランスジェニック動物は当分野で知られており、ハムスタープリオンタンパク質遺伝子プロモーターの制御下にあるスウェーデン（Ｓｗｅｄｉｓｈ）（Ｌｙｓ６７０Ａｓｎ、Ｍｅｔ６７１Ｌｅｕ）二重変異を有するヒトＡＰＰ６９５を含むＴｇ２５７６マウス（Ｈｓｉａｏ他、（１９９６）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：９９〜１０２；米国特許第５，８７７，３９９号）；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）鎖遺伝子プロモーターの制御下にあるヒトＡＰＰ６９５（Ｖａｌ７１７Ｐｈｅ）を含むＶ７１７Ｆ  ＰＤＡＰＰマウス（Ｇａｍｅｓ他、（１９９５）、Ｎａｔｕｒｅ、３７３：５２３〜５２７；米国特許第５，８１１，６３３号）；及びジストロフィン神経プロモーターの制御下にある、ＡＰＰの神経毒性があるＣ末端の１００個のアミノ酸を含むＣ１００マウス（Ｎｅｖｅ他、（１９９６）、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ、１７：１９１〜２０３；米国特許第５，６７２，８０５号）が含まれる。ＡＰＰを発現するさらなるトランスジェニック動物は、例えば米国特許第５，６１２，４８６号；第５，８５０，００３号；第５，３８７，７４２号；第６，０３７，５２１号；第６，１８４，４３５号；第６，１８７，９９２号；第６，２１１，４２８号；及び第６，３４０，７８３号に記載されており、Ｅｍｉｌｉｅｎ他、（２０００）、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏ．、５７：１７６〜１８１に総説がある。
【０１４９】
Ｃ．細胞
化合物の活性の評価に有用な細胞は、本明細書中に記載のように、任意の所望の野生型又は突然変異体ＡＰＰ及び／若しくはＡβアイソフォームを、内因的に又は組換えのどちらかによって発現することができる。細胞は、ヒト及び上述のトランスジェニック動物などの他の哺乳動物を含めた任意の動物由来の初代細胞又は細胞系であることができる。細胞は、神経系列（例えば皮質神経細胞、小グリア細胞、グリア細胞、アストロサイト）、線維芽細胞、リンパ球及び上皮細胞などの任意の分化した系列由来であるか、又は全能性若しくは多能性であることができる（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．、（２０００）、「動物細胞の培養：基本技術の手引き」（”Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”）第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ参照）。Ａβを調節することにおける化合物の活性を評価するために適切な例示的な細胞系は、本明細書中の実施例部分に記載されているＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＰＰ７５１である。さらなる例示的な細胞系はＨＧＢであり、これは内在ＡＰＰを発現する。
【０１５０】
Ａβを調節することにおける化合物の活性を評価するために適切な例示的な初代細胞は、Ｔｇ２５７６トランスジェニックマウス、又はＡＰＰを発現する他のトランスジェニック動物由来の混合脳培養物である。混合脳培養物は、例えば、約１７日齢のマウス胚から脳組織を切開し、パパインを用いて脳組織を解離し、初代神経培養の標準手順によって細胞を培養することによって調製することができる。
【０１５１】
適切な構成的又は誘導性制御要素の制御下にある、ＡＰＰ、アミロイド前駆体断片若しくはＡβをコードしている核酸は、様々な周知の形質移入方法によって、初代細胞又は細胞系内に過渡的に若しくは安定に導入することができる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌｌ、（２０００）、「分子クローニング：実験の手引き」（”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ他（編）（最新版）、「分子生物学の最新プロトコル（”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。
【０１５２】
Ｄ．Ａβレベルを直接評価するアッセイ
Ａβのレベルを直接評価するアッセイを用いて、Ａβを調節する能力について化合物を評価することができる。従って、化合物がＡβを調節する能力は、特定のＡβペプチド（Ａβ４３、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７、Ａβ３４、１１−４３、１１−４２、１１−４０、１１−３９、１１−３８、１１−３７、１１−３４など）の量を決定することによって、Ａβペプチドの量を総合的に決定することによって、第２のＡβペプチドの量に対する特定のＡβペプチドの量（Ａβ４２対Ａβ４０の比など）を決定することによって、特定の形態のＡβ（単量体、オリゴマー、若しくは原線維状；溶液中、若しくは溶菌班中に凝集して；特定のコンホメーションなど）の量又は相対的な量を決定することによって、且つ／或いは特定の位置のＡβ（細胞内、膜関連若しくは細胞外、又は特定の組織若しくは体液中など）の量又は相対的な量を決定することによって、評価することができる。
【０１５３】
試料中の、特定のＡβ種若しくは形態、又はＡβペプチドの総合的な量又は相対的な量を決定するための数々の方法が当分野で知られている。このような方法では、任意選択で、内部標準及び／又は既知量の標準物質を用いたアッセイによって作成した検量線を使用してＡβのレベルを定量することができる。
【０１５４】
例えば、Ａβに特異的な抗体（例えばモノクローナル及びポリクローナル抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、二官能性抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体及びＣＤＲ移植代替骨格、並びにそれらの抗原結合断片）を用いる免疫検出方法を使用することができる。このような抗体は、任意選択で特定のＡβ種又は形態に対して特異的であることができる。例えば、ＡβのＮ末端、Ｃ末端、若しくは中心部分で又はその付近でエピトープに結合する抗体は、Ａβの複数のアイソフォームを同時に検出するために使用することができる。例示的な抗体には、それだけには限定されないが、６Ｅ１０、Ｂ４３６、Ａβ１２−２８に対して産生させた抗体、２１Ｆ１２、Ａ３８７、クローンＧＢ−１０、及びＡβ４０に選択的な抗体が含まれる。更に、任意のＡβ種の任意の所望のエピトープに対して選択的な抗体を、当分野で記載されている周知の方法によって容易に調製することができる。
【０１５５】
抗体若しくは結合剤は任意選択で検出可能に標識することができ、又は、二次抗体若しくは結合剤を用いる場合は、二次抗体若しくは結合剤を検出可能に標識することができる。例示的な検出可能な標識には、放射性標識、蛍光標識、生物発光標識、化学発光標識及び酵素標識が含まれる。このような標識を検出する方法、及びこのような検出に基づいて結合したペプチドの量を定量的に又は定性的に評価する方法は、当分野で周知である。
【０１５６】
Ａβレベルを評価するために適合させることができる免疫検出方法は、当業者には周知である。代表的な方法には、それだけには限定されないが、免疫沈降（任意選択で電気泳動分離又は変性若しくは非変性ゲル、或いは質量分析と組み合わせて）、ウエスタンハイブリダイゼーション、免疫細胞化学、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づいた方法、及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）の様々な様式が含まれる。Ａβの任意の形態（例えば、Ａβが単量体、オリゴマー又は原線維状の形態、及びそのコンホメーションにかかわらず）を評価するためには、非変性分離条件（例えば非変性電気泳動又はクロマトグラフィー）を用いることができる。Ａｂの特定の種のレベルを評価するためには、尿素−ビス−ビシン（ｂｉｃｉｎｅ）−ＳＤＳに基づいた電気泳動を行うことができ、これにより、Ａβ３７、Ａβ３８、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ２−４２、及びＡβ３−４２の種を分離することができる（Ｗｉｌｔｆａｎｇ他、（２００１）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６：４２６４５〜４２６５７）。
【０１５７】
上述のものなどの免疫検出方法は容易に、Ａβ結合タンパク質、その断片、及び小分子化合物などのＡβに結合する非抗体系薬剤と共に用いるために適合させることができる。Ａβに結合するタンパク質及び化合物は当分野で知られており、又は日常的なスクリーニングアッセイによって同定することができる。
【０１５８】
多光子顕微鏡観察及びポジトロン放出断層撮影などのイメージング方法を含めた、生きた生物の組織に堆積されるＡβの量を決定するための任意の方法を用いることができる。例えば、イメージング剤が血液脳関門を通過し、高い親和性で、チオフラビン−Ｔ類似体２−［４’−（メチルアミノ）フェニル］ベンゾチアゾールなどのアミロイド堆積物（Ｍａｔｈｉｓ他、（２００２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２：２９５〜２９８）及びコンゴレッド誘導体メトキシ−Ｘ０４（Ｋｌｕｎｋ他、（２００２）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、６１：７９７〜８０５）に結合する。
【０１５９】
Ｅ．Ａβレベルを間接的に評価するアッセイ
或いは、Ａβのレベルを間接的に評価するアッセイを用いて、Ａβを調節する能力について化合物を評価することができる。当業者は、Ａβレベルの調節を評価するための適切なアッセイを決定することができる。例えば、切断されていないＡＰＰの量、又はＡβ以外のＡＰＰのプロセッシングの産物の量を評価することができる。
【０１６０】
従って、ＡＰＰ、並びに／又はα−セクレターゼの切断産物（ｓＡＰＰα若しくはＣ８３など）、並びに／又はα−セクレターゼ及びγ−セクレターゼの合わさった切断の産物（ｐ３など）、並びに／又はβ−セクレターゼの切断産物（ｓＡＰＰβ、Ｃ９９、若しくはＣ８９など）の量或いは相対的な量を調節する化合物の能力を評価することができる。ＡＰＰの量又はＡＰＰのプロセッシングの産物の量を決定する方法は当分野で知られており、適切な抗体を用いた、Ａβについて上述したものと類似の免疫検出アッセイが含まれる。
【０１６１】
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示するために提供する。これらの実施例は非限定的であり、本発明のいかなる態様をも限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１６２】
全ての溶媒及び試薬は、他に示されていない場合は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手した。
【０１６３】
構造的特徴付けは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法を用いて行った。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重水（Ｄ２Ｏ）中で、残余の１Ｈ溶媒のピークを内部標準として用い、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録した。
【０１６４】
精製した化合物について、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍと連結したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰ１５０Ｘ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用い、正確な質量及び純度を分析した。典型的なグラジエントに、４分間でアセトニトリル／水１〜９９％の移動相を用いた。０．０３５から０．０５０％のトリフルオロ酢酸を、移動相に加えた。グラジエントを、７ｍｌ／分で、Ｃｈｒｏｍａｌｉｔｈ（商標）  ＳｐｅｅｄＲｏｄ  ＲＰ−１８ｅ、４．６×５０ｍｍカラムに流した。化合物の構造は、（Ｍ＋Ｈ＋）イオン（Ｍ＋１）の観察により確認した。化合物の純度は、波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍの紫外光吸収により評価した。純度割合は、クロマトグラムのピーク下面積の積分をベースにした。
【０１６５】
（実施例１）
代表的なα−ブロモケトン誘導体の調製
代表的なα−ブロモケトン誘導体を、代表的なチオ尿素との縮合用に調製した。代表的なα−ブロモケトン誘導体の合成に用いた典型的な手順を以下に示す。
【０１６６】
Ａ．  ２−ブロモ−１−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−エタノン（１０）
【化４０】
2011079852.tif 000046
【０１６７】
４−アセチルフェニルボロン酸（８２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１：１０）２２ｍｌに溶解させた。次いで、この反応混合物に、無水酢酸銅（６８１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、４Åモレキュラーシーブ（１．８７５ｇ）、及びピリジン（０．４ｍｌ、５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を大気下、室温で１６時間攪拌し、この時点で反応が完了したことをＬＣ−ＭＳで判断した。次いで、反応物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ｓｙｓｔｅｍ、０〜５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、化合物９（２００ｍｇ、４０％の収率）を得た。
【０１６８】
化合物９（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、３０重量％臭化水素の酢酸溶液（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、臭素（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、氷水（〜５ｇ）に注いだ。所望の生成物が沈殿した。固形沈殿物をろ過し、氷冷水で洗浄し、次いで、真空ポンプで乾燥して、黄色固形生成物１０（１２０ｍｇ、ＨＯＡｃ塩）を得た。これを、更に精製することなく、後のステップに用いた。
【０１６９】
Ｂ．  ２−ブロモ−１−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−プロパン−１−オン（４０）
【化４１】
2011079852.tif 000047
【０１７０】
４−メチル−イミダゾール（１．７２ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）溶液を、９０℃で一晩、無水炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ、２．０当量）と共に攪拌した。この時点で反応が完了したことをＬＣ−ＭＳで判断した。冷えると直ぐに、反応混合物を氷水（〜５０ｇ）に注いだ。所望の生成物が沈殿し、この沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、真空ポンプで乾燥させて、淡黄色固形生成物１１（２．１４ｇ、５０％の収率）を得た。化合物１１を、上述したものと同様の方法で臭素化し、化合物１２を得た。
【０１７１】
上述したものと同様の手順で、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンを、４−メチル−イミダゾールと反応させて、化合物１３を得た。上述したような方法で１３を臭素化することにより、｛４−［３−フルオロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミン（１４）を得た。
【化４２】
2011079852.tif 000048
【０１７２】
Ｃ．２−ブロモ−１−［４−（４−エチル−イミダゾール−イル）−フェニル］−エタノン（１６）
【化４３】
2011079852.tif 000049
【０１７３】
１．  ５−エチル−４−トシル−２−オキサゾリン（１５）
乾燥エタノール６０ｍＬ中にトシルメチルイソシアネート（ＴｏｓＭＩＣ、３．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（１．５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を含む攪拌している懸濁液に、微粉状シアン化ナトリウム（０．０９８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は透明になり、オキサゾリンの白色結晶は１５分で沈殿し始めた。反応物を続けて、更に３０分間攪拌した。この混合物をろ過し、結晶をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄した後、乾燥した。化合物１５を、収率８１％で得た（４．１ｇ）。構造は、ＣＤＣｌ３中、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２５４。純度は、＞９８％であった。
【０１７４】
２．  ４−エチルイミダゾール（１６）
耐圧フラスコ中で、化合物１５（１.１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、アンモニアの乾燥メタノール（３０ｍＬ）飽和溶液に溶解した。反応混合物を、１００〜１１０℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを用いて溶離して精製した。化合物１６を、淡黄色油状物として単離した（収率７２％、０．３ｇ）。構造はＣＤＣｌ３中、１Ｈ  ＮＭＲにより、また、純度はＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９：１）中、ＴＬＣにより確認した。純度は、＞９５％であった。
【０１７５】
３．  １−［４−（４−エチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−エタノン（１７）
ＮａＨ（６０％油分散液中０.０６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら、化合物１６（０.１８０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５分間攪拌し、４’−フルオロアセトフェノン（０．２１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。室温で静置すると直ぐに、化合物１７は結晶化して、白色針状物を形成した。収量は、０．２７０ｇ、６７％であった。構造は、ＣＤＣｌ３中、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２１５。純度は、＞９８％であった。
【０１７６】
４．  ２−ブロモ−１−［４−（４−エチル−イミダゾール−イル）−フェニル］−エタノン（１８）
ケトン１７（０．１６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、３０％酢酸／ＨＢｒ（５ｍＬ）に溶解し、その後、臭素（０．１０４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、冷水（１０ｍＬ）に注いだ。生成物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色固体を得て、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で結晶化し、０．１７０ｇ（７７％）の化合物１８を得た。構造は、ＣＤＣｌ３中、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９４。純度は、＞９５％であった。
【０１７７】
Ｄ．  ２−ブロモ−１−［６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン（２０）
【化４４】
2011079852.tif 000050
【０１７８】
１．  １−［６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン（１９）
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７．００ｇ、４５．１６ｍｍｏｌ）及び４−メチルイミダゾール（１１．１１ｇ、１３５．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中で混合し、その後、Ｋ２ＣＯ３を加えた。混合物を、高速で攪拌しながら、１１０℃で２２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、１５分間激しく攪拌した。得られた沈殿をろ過で回収し、水で穏やかに洗浄した。得られた物質を真空で乾燥して、１９を黄褐色固体として得た（６．１ｇ、６７％）。
2011079852.tif 000051
【０１７９】
２．  ２−ブロモ−１−［６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン（２０）
化合物１９（６．１ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）を、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（７５ｍｌ）に懸濁させた。臭素（４．８２ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水６００ｍＬに注ぎ、高速で１５分間攪拌した。得られた沈殿をろ過で回収し、水で洗浄した。化合物を空気乾燥して、２０を黄色固体として得た（１０．６ｇ、８０％）。
2011079852.tif 000052
【０１８０】
Ｅ．１−［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−エタノン（１２２１）及び２−ブロモ−１−［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−エタノン（１２２２）
【化４５】
2011079852.tif 000053
【０１８１】
１．  １−［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−エタノン（１２２１）
２−ブロモチアゾール（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、トルエン：ＥｔＯＨ（４：１、８０ｍＬ：２０ｍＬ）を加え、更に４−アセチルフェニルボロン酸（１．２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、及び水（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、３０分間、それに窒素をバブリングさせることで脱気した。続けて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応混合物を８０℃で１７時間加熱し、その後、室温まで冷やした。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。有機抽出物を水（ｌ００ｍＬ）、ブライン（ｌ００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＩＳＣＯカートリッジ）により精製した。化合物１２１９を、白色粉末として単離した（９７４ｍｇ、７９％、Ｃ１１Ｈ９ＮＯＳの質量、計算値：２０３．３、観測値：２０４．２［Ｍ＋１］）。化合物１２１９（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、３０％ＨＢｒの酢酸（３ｍＬ）溶液に溶解し、その後、臭素（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で６時間攪拌し、その後、それを氷水に注ぎ、１０分間攪拌し、沈殿をろ過した。化合物１２２１を、黄色粉末として単離した（２５７ｍｇ、９２％、Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯＳの質量、計算値：２８１．２、観測値：２８２．１[Ｍ＋１]）。
【０１８２】
２．  ２−ブロモ−１−［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル]−エタノン（１２２２）
上述したものと同様の手順で、化合物１２２０を２，５−ジブロモチアゾール（８０９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）から出発することにより調製した。１−［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル]−エタノン１２２０を淡黄色粉末として単離した（５００ｍｇ、４３％、Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯＳの質量、計算値：２８３．２、観測値：２８４．１［Ｍ＋１］）。２−ブロモ−１−［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−エタノン１２２２を、淡黄色粉末として単離した（４３６ｍｇ、７７％、Ｃ１１Ｈ７ＢｒＮＯＳの質量、計算値：３６０．１、観測値：３６１．６［Ｍ＋１］）。
【０１８３】
下記表１に記載の以下のα−ブロモケトン誘導体は、調製した全ブロモケトン化合物の典型的実例である。
【表１】
2011079852.tif 000054
【０１８４】
（実施例２）
チオ尿素／尿素誘導体の調製
チオ尿素誘導体は、アニリン誘導体をイソチオシアン酸アリール誘導体と結合させることにより調製した。大半のアニリン化合物は市販されており、且つ／又はよく知られた方法を用いて合成された。
【０１８５】
典型的なアニリンである、５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−アニリンを、以下の代表的な経路により調製した。この手順は、他の５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−アニリン類似体を合成するためにも用いられた。
【化４６】
2011079852.tif 000055
【０１８６】
化合物２９である、ジエチル−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−アミンを、３５０ｍＬのガラス製ボンベ中で、４−メチル−３−ニトロアニリン（２５．０ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）及び臭化エチル（４４．８ｇ、４１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解して調製した。大きなスターラーバー及びＫ２ＣＯ３（５６．７５ｇ、４１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ボンベをきつくキャップし、８０℃の油浴に入れた。次いで、混合物を４０時間、激しく攪拌した。次いで、反応物を冷却し、キャップを外し、この物質をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５００ｍＬ）で２回、ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して黒色に近い液体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。純粋な画分を濃縮して、化合物２９を橙黄色の液体（２０．８ｇ、６１％）として得た。
2011079852.tif 000056
【０１８７】
化合物２９（２０．８ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（４．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１１．０ｇ、２９７．３ｍｍｏｌ）を、１ｇの分量で９０分かけて加えた。ＴＬＣにより、反応の完了を確認した。溶媒を減圧下で除去し、この物質をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びシリカゲル中に再懸濁させた。次いで、減圧下で、この物質がぼろぼろの灰色粉末となるまで溶媒を除去した。粉末を漏斗に入れ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で穏やかに洗浄した。得られた溶液を濃縮して黄色液体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物３０を薄紫色液体として得た（１５．３ｇ、８５％）。
2011079852.tif 000057
【０１８８】
以下の代表的なチオ尿素誘導体を、代表的なα−ブロモケトンとの縮合用に調製した。チオ尿素誘導体の調製に用いた典型的な手順を以下に示す。
【０１８９】
Ａ．  ２−メチル−５−ピロール−１−イル−フェニル−チオ尿素（３２）
【化４７】
2011079852.tif 000058
【０１９０】
イソチオシアン酸ベンゾイル（６．４ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）を含む乾燥アセトン１０ｍＬに、２−メチル−５−ピロール−１−イル−フェニルアミンを攪拌しながら素早く加えた。反応物を４０℃で２時間攪拌し、次いで、激しく攪拌しながら、過剰の砕いた氷に注いだ。得られた固体を回収し、冷水、次いでヘキサンで十分に洗浄し、次いで、空気乾燥した。生成物３１（９０％の収率）を、更に精製することなく、直接次のステップの反応に用いた。
【０１９１】
化合物３１を、予め加熱した（〜８０℃）攪拌している１０％ＮａＯＨ水溶液に、一度に加えた。一晩攪拌後、混合物を過剰の氷に注いだ。ｐＨ値を、濃ＨＣｌで５〜６に調整した。得られた安息香酸と所望の生成物３２との共沈物を回収し、冷水、次いでヘキサンで洗浄して安息香酸を除いた。生成物を空気乾燥し（８０％の収率）、更に精製することなく後の反応に用いた。
【０１９２】
Ｂ．  ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル−チオ尿素（３４）
【化４８】
2011079852.tif 000059
【０１９３】
イソチオシアン酸ベンゾイル（３３ｍｍｏｌ、５．３８ｇ）を含む乾燥アセトン３０ｍＬに、アニリンを攪拌しながら素早く加えた。反応物を４０℃で１時間攪拌し、次いで、激しく攪拌しながら、過剰の砕いた氷に注いだ。得られた固体を回収し、冷水、次いでヘキサンで十分に洗浄し、次いで、空気乾燥した。生成物３３（８０％を越える収率）を、更に精製することなく、直接次のステップの反応に用いた。
【０１９４】
化合物３３を、予め加熱した（約８０℃）攪拌している１０％ＮａＯＨ水溶液に、一度に加えた。一晩攪拌後、混合物を過剰の氷に注いだ。ｐＨ値を、濃ＨＣｌで５〜６に調整した。得られた安息香酸と所望の生成物３４との共沈物を回収し、冷水、次いでヘキサンで洗浄して安息香酸を除いた。生成物を空気乾燥し（〜８０％の収率）、更に精製することなく後の反応に用いた。
【０１９５】
Ｃ.  （４−エトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−チオ尿素（３９）
【化４９】
2011079852.tif 000060
【０１９６】
１．  ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５）
ＴＨＦ４０ｍＬ中に４−アミノ−２，５−ジメチル−フェノール（２０ｍｍｏｌ、２．７４ｇ）を含む溶液に、Ｂｏｃ無水物（２２ｍｍｏｌ、４．８ｇ）及びＴＥＡ（３０ｍｍｏｌ、４．１７ｍＬ）をそれぞれ加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濃縮してＴＨＦを除き、残渣を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）に再溶解させた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ  ｓｙｓｔｅｍ、５〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物３５を得た（９０％の収率）。
【０１９７】
２．  （４−エトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６）
ＤＭＦ５ｍＬ中に化合物３５（４ｍｍｏｌ、９４８ｍｇ）を含む溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、８ｍｍｏｌ、１．１ｇ）及びブロモエタン（４．８ｍｍｏｌ、５２３ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃で一晩攪拌した。水（２ｍＬ）を加えて、未反応の炭酸カリウムを溶解し、次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いることにより精製し、表題生成物３６（９０％の収率）を得た。
【０１９８】
３．  ４−エトキシ−２，５−ジメチル−フェニルアミン（３７）
ジクロロメタン１０ｍＬ中に３６（９５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応フラスコを濃縮し、溶媒及びほとんどのＴＦＡを除去した。次いで、残渣を高真空で２４時間、更に乾燥させ、表題化合物３７をＴＦＡ塩として得た。
【０１９９】
化合物３８及び３９を、化合物３３及び３４の調製として上述した合成手順を用いて合成した。
【０２００】
Ｄ．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン−チオ尿素（４４）
【化５０】
2011079852.tif 000061
【０２０１】
１．  （４−アミノ−２，５−ジメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）
ＴＨＦ４０ｍＬ中に２，５−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（３０ｍｍｏｌ、４．１ｇ）を含む溶液に、Ｂｏｃ無水物（３３ｍｍｏｌ、７．２ｇ）及びＴＥＡ（４５ｍｍｏｌ、６．２６ｍＬ）をそれぞれ加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、残渣を水及び酢酸エチルに再溶解させた。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、表題化合物４０（９０％を越える収率）を得た。
【０２０２】
２．  （４−ジエチルアミノ−２，５−ジメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１）
ＤＭＦ３ｍＬ中に４０（５ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）を含む溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１５ｍｍｏｌ、２．０７ｇ）及びブロモエタン（１２．５ｍｍｏｌ、１．３６ｇ、０．９３ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃で一晩攪拌した。水（３ｍＬ）を加えて、未反応の炭酸カリウムを溶解させ、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、表題化合物４１を得た（７５％の収率）。
【０２０３】
３．Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，５−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（４２）
ジクロロメタン２ｍＬ中に４１を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、溶媒及びほとんどのＴＦＡを除去した。次いで、残渣を高真空で２４時間更に乾燥させ、表題化合物４２をＴＦＡ塩として得た（１００％の収率）。
【０２０４】
化合物４３及び４４を、化合物３３及び３４の調製として上述したものと同様の合成手順を用いて４２から合成した。
【０２０５】
Ｅ．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，６−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミンチオ尿素（４９）
【化５１】
2011079852.tif 000062
【０２０６】
１．  （５−アミノ−２，４−ジメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）
ＴＨＦ４０ｍＬ中に２，６−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｍｏｌ、４．１ｇ）を含む溶液に、Ｂｏｃ無水物（３３ｍｍｏｌ、７．２ｇ）及びＴＥＡ（４５ｍｍｏｌ、６．２６ｍＬ）をそれぞれ加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濃縮してＴＨＦを除き、残渣を水及び酢酸エチルに再溶解させた。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて表題化合物４５を得た（９５％の収率）。
【０２０７】
２．  （５−ジエチルアミノ−２，４−ジメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６）
ＤＭＦ３ｍＬ中に４５（５ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）を含む溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１５ｍｍｏｌ、２．０７ｇ）及びブロモエタン（１２．５ｍｍｏｌ、１．３６ｇ、０．９３ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃で一晩攪拌した。水（３ｍＬ）を加えて、未反応の炭酸カリウムを溶解させ、次いで反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、表題化合物４６を得た（８０％の収率）。
【０２０８】
３．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，６−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミン（４７）
ジクロロメタン１０ｍＬ中に４６（１．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、溶媒及びほとんどのＴＦＡを除去した。次いで、残渣を高真空で２４時間、更に乾燥させ、表題化合物４６をＴＦＡ塩として得た（１００％の収率）。
【０２０９】
化合物４８及び４９を、化合物３３及び３４の調製として上述したものと同様の合成手順を用いて４７から合成した。
【０２１０】
Ｆ．  ２−メチル−５−ブロモフェニルチオ尿素（５０）
【化５２】
2011079852.tif 000063
【０２１１】
２−メチル−５−ブロモアニリン（１０．８ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（９．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）をアセトン中で混合して、３０分間加熱還流した。反応物を冷却し、次いで、攪拌している氷水に注いだ。混合物を１５分間攪拌し、その後、沈殿物を形成させ、これをろ過し、１時間、空気中、真空乾燥した。次いで、得られた黄色粉末を５％ＮａＯＨ水溶液中に懸濁させ、８０℃で１８時間攪拌した。反応物を冷却させ、次いで、攪拌している氷水（４００ｍｌ）に注いだ。氷上で１時間攪拌後、得られた白色固体を真空ろ過し、１時間、吸気ろ過乾燥して、化合物５１を白色固体として得た（１０．１ｇ、７１％）。
2011079852.tif 000064
【０２１２】
下記表２に記載の以下のチオ尿素／尿素誘導体は、調製した全チオ尿素化合物の例示群である。
【表２】
2011079852.tif 000065
【０２１３】
（実施例３）
代表的なα−ブロモケトンと典型的なチオ尿素との縮合
代表的なα−ブロモケトン誘導体（０．０８ｍｍｏｌ、下記表３の「ブロモケトン」欄参照）を、４−ジエチルアミノ−２−メチル−フェニル−チオ尿素６７（０．０８ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＤＭＦ溶液と混合した。反応物を、任意にボルテックスで攪拌しながら、７０℃で４〜６時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡグラジエントを用いたＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５）に直接注入し、表題生成物を単離した。表題生成物をＴＦＡ塩として真空で濃縮した。
【化５３】
2011079852.tif 000066
【表３−１】
2011079852.tif 000067
【表３−２】
2011079852.tif 000068
【０２１４】
以下の｛４−［６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−（２−メチル−５−ピロール−１−イル−フェニル）−アミン及びそれらの代表的な類似体を上述のものと同様の手順で調製した。通常、０．１ｍｍｏｌの３２を、１ｍｌのＤＭＦ溶液に様々なα−ブロモケトン誘導体と共に溶解させた（下記表４の「ブロモケトン」欄参照）。反応物を７０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡグラジエント及びＣ１８固定相を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を単離し、次いで濃縮して表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【化５４】
2011079852.tif 000069
【表４】
2011079852.tif 000070
【０２１５】
様々な代表的Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，５−ジメチル−Ｎ’−｛４−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンゼン−１，４−ジアミン化合物及びそれらの典型的な類似体を上述したものと同様の手順により調製した。この反応で採用した代表的なブロモケトン及び結果として得られた表題化合物を以下の表５に記載する。
【化５５】
2011079852.tif 000071
【表５】
2011079852.tif 000072
【０２１６】
様々な代表的Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，６−ジメチル−Ｎ’−｛４−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ベンゼン−１，３−ジアミン化合物及びそれらの典型的な類似体を、上述したものと同様の手順により調製した。この反応で採用した代表的なブロモケトン及び結果として得られた表題化合物を以下の表６に記載する。
【化５６】
2011079852.tif 000073
【表６】
2011079852.tif 000074
【０２１７】
縮合生成物（０．１ｍｍｏｌ、３７．５ｍｇ）を続けてＤＭＦ０．５ｍＬに溶解した以外は上述したものと同様の方法で、様々な代表的α−ブロモケトン誘導体をチオ尿素誘導体３４と混合した。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、０．２ｍｍｏｌ、２７．６ｍｇ）及びブロモエタン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）をこの溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。未反応の炭酸カリウムを除去後、反応混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡグラジエント及びＣ１８固定相を用いた逆相ＨＰＬＣで精製して単離し、次いで表題化合物を濃縮した。この反応で採用した代表的なブロモケトン及び結果として得られた表題化合物を以下の表７に記載する。
【化５７】
2011079852.tif 000075
【表７】
2011079852.tif 000076
【０２１８】
上述したものと同様の化学作用を用い、異なる臭化アルキルを用いて８７を合成した（観測値［Ｍ＋１］＝４３１．４、計算値［Ｍ＋１］＝４３１．６）。
【化５８】
2011079852.tif 000077
【０２１９】
アミノチアゾール類似体を含む以下の代表的なピペラジニルの調製では、代表的なチオ尿素誘導体（表８の「チオ尿素」欄参照）を、２−ブロモ−１−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−エタン−１−オン８８と混合した。以下の典型的な経路を用いて、表８に示した代表的な表題化合物を調製した。
【０２２０】
通常、０．１ｍｍｏｌの２−ブロモ−１−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−エタン−１−オンを、１．０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、０．１ｍｍｏｌのチオ尿素を加えた。混合物をボルテックスで攪拌しながら７０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、１０分で１〜９９％アセトニトリル／水／０．０５ＴＦＡのグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣカラムに直接注入した。表題化合物を含む所望の画分をスピードバックで濃縮した。表題化合物の純度は、ＨＰＬＣで測定したときに全て９５％であった。
【化５９】
2011079852.tif 000078
【表８−１】
2011079852.tif 000079
【表８−２】
2011079852.tif 000080
【０２２１】
アミノチアゾール類似体を含む以下の代表的なイミダゾリルの調製では、代表的なチオ尿素誘導体（表９の「チオ尿素」欄参照）を、２−ブロモ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）エタン−１−オン２２と混合した。上述したものと同様の典型的手順を用いて、表９に示した代表的な表題化合物を調製した。
【化６０】
2011079852.tif 000081
【表９】
2011079852.tif 000082
【０２２２】
類似体を含むピロリジニルも、上述したものと同様の手順を用いて調製した。典型的なピロリジニル類似体である、化合物１２０１を、０．１ｍｍｏｌの２−ブロモ−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）エタン−１−オンを１．０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、０．１ｍｍｏｌの（３−メチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素を加えることにより調製した。混合物を、ボルテックスで攪拌しながら、７０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、１０分で１〜９９％アセトニトリル／水／０．０５ＴＦＡのグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣカラムに直接注入した。所望の画分を高速真空で濃縮したところ、化合物１２０１の純度はＨＰＬＣで測定したときに９５％であった。
【化６１】
2011079852.tif 000083
【０２２３】
類似体を含むチアゾールに加えて、類似体を含むオキサゾリドンも上述したものと同様の方法で、アリール尿素誘導体をブロモケトン誘導体と縮合することにより調製した。典型的なオキサゾリドン類似体である、［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン１２０２、及びそれらの典型的な類似体を、以下に図示した典型的な経路で調製した。
【化６２】
2011079852.tif 000084
【０２２４】
この代表的な手順では、ブロモケトン（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び尿素（０．３７５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したガラス管内で、ＤＭＦ１．５ｍＬに溶解した。この混合物を、８５〜９０℃で攪拌しながら２４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をＤＭＦで希釈し、１０分で１〜９９％ＣＨ３ＣＮ／水／０．０５％ＴＦＡのグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣカラムに直接注入した。生成物を含む所望の画分を高速真空で濃縮し、更にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で沈殿させて精製して、０．１４０ｇ（５６％）の化合物１２０２を白色固体として得た。構造をＤＭＳＯ中、１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３３で確認した。ＨＰＬＣで測定したときに、純度は＞９５％であった。
【０２２５】
（実施例４）
代表的なチアゾールの調製
Ａ．  環状部の付加及びＮ−置換
様々な代表的Ｎ−置換チアゾール含有化合物を以下に示す代表的な経路により調製した。更に、この経路は代表的なチアゾール化合物に環状部を付加する他の手順を示す。
【０２２６】
下記に示した典型的な経路では、実施例３に記載したものと同様の手順で、ブロモケトン２２を４−ブロモ−フェニルチオ尿素と縮合して１２０３を得た。続くＮ−アシル化により１２０４を調製し、他方で続くＮ−アルキル化により１２０５を得た。或いは、ヘテロ環を更に１２０３又は１２０５に加えて、それぞれ１２０９又は、１２０６及び１２０７を調製した。
【化６３】
2011079852.tif 000085
【０２２７】
１．（４−ブロモフェニル）−（４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０４）
化合物１２０３（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ピリジン（５ｍＬ）に懸濁させ、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し（５分後、反応物が透明になった）、その後、それを氷水に注いだ。１０分間の攪拌後、混合物をろ過し、沈殿物を２時間吸引して乾燥させた。化合物１２０４を、灰白色の粉末として単離した（４６０ｍｇ）。質量分析の期待値＝４９７、観測値＝４９８［Ｍ＋１］。
【０２２８】
２．  ４−ブロモフェニル−（４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−チアゾール−２−イル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミン（１２０８）
化合物１２０４（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、その後、ＮａＨに加えた（９５％粉末３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）。室温で１０分間攪拌後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．２５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、その後、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を注意深く加えた。有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。真空で溶媒を除去することにより、化合物２５を黄色油状物として得たが、これは静置すると固化した（５３０ｍｇ）。
2011079852.tif 000086
【０２２９】
３．  （４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（１２０９）
ヒートガンで乾燥し、窒素をパージしたバイアル中で、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（ｌ０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１ｍＬ）に溶解した。２分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、化合物１２０８（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。室温で５分間攪拌後、ＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、その後０．４５μｍのフィルターを通し、次いでＨＰＬＣ精製した。化合物１２０９を茶色油状物として単離した（１．３ｍｇ）。質量分析の期待値＝４０１、観測値＝４０２［Ｍ＋１］。
【０２３０】
４．  （４−ブロモフェニル）−エチル−（４−（イミダゾール−１−イルフェニル）−チアゾール−２−イル）−アミン（１２０５）
化合物１２０３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、その後、ＮａＨを加えた（９５％粉末１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）。室温で１０分間攪拌後、ブロモエタン（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間攪拌し、その後、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を注意深く加えた。有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。真空で溶媒を除去し、化合物１２０５を淡黄色固体として得た（２００ｍｇ）。質量分析の期待値＝４２５、観測値＝４２６［Ｍ＋１］。
【０２３１】
５．  Ｎ−エチル−（４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−チアゾール−２−イル）−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）−アミン（１２０６）
ヒートガンで乾燥し、窒素をパージしたバイアル中で、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１ｍＬ）に溶解した。２分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、化合物１２０５（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌後、ＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２３時間加熱し、その後０．４５μｍのフィルターを通し、次いでＨＰＬＣ精製した。化合物１２０６を茶色油状物として単離した（１２ｍｇ）。質量分析の期待値＝４２９、観測値＝４３０［Ｍ＋１］。
【０２３２】
６．  Ｎ−エチル−（４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（１２０７）
ヒートガンで乾燥し、窒素をパージしたバイアル中で、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（ｌ０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１ｍＬ）に溶解した。２分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、化合物１２０５（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。室温で５分間攪拌後、ＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２３時間加熱し、その後０．４５μｍのフィルターを通し、次いでＨＰＬＣで精製した。化合物１２０７を茶色油状物として単離した（２１ｍｇ）。質量分析の期待値＝４３１、観測値＝４３２［Ｍ＋１］。
【０２３３】
Ｂ．  非環状基の付加
ブロモケトン誘導体とチオ尿素誘導体との縮合後、環状基に加えて、非環状官能基を代表的なチアゾール化合物に付加した。以下の典型的な経路に示すように、チアゾール１２０８をＮ−アルキル化して１２０９を調製した。Ｎ，Ｎ，ジエチルアミンを加えることにより１２１０を生じ、次いで、Ｎ−脱保護により１２１１を得た。
【化６４】
2011079852.tif 000087
【０２３４】
１．  Ｎ＊１，Ｎ＊１−ジエチル−４−メチル−Ｎ＊−３＊−｛４−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−Ｎ＊３＊−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（１２１０）
スターラーバーを含む乾燥したねじ蓋付きバイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０６６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（ヘキサン中１０％溶液０．４４ｍｌ、０．１４６ｍｍｏｌ）、化合物１２０９の乾燥トルエン溶液（トルエン１５ｍｌ中１．６２、２．９２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．９０ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を共に加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、きつくキャップした。次いで、混合物を９０℃の油浴中で１時間攪拌した。次いで、トルエンを減圧下で除去した。次いで、物質をＣＨ２Ｃｌ２及びシリカゲルに再懸濁させた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、化合物をシリカゲルに吸収させた。次いで、物質をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製し、生成物１２１０を淡黄色半固体として得た（０．８４２ｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４８．４。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５ＯＳＳｉ＝５４７．８。
【０２３５】
２．  Ｎ＊１，Ｎ＊１−ジエチル−４−メチル−Ｎ＊−３＊−｛４−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−Ｎ＊３＊−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（１２１１）
化合物１２１０を、ＤＭＦ（５ｍｌ）及び２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。次いで、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせて、減圧下で濃縮して乾燥した。得られた物質をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解し、２×飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び１×ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１２１１を白色固体として得た（遊離塩基）（０．６１０ｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．５。Ｃ２４Ｈ２７Ｃ５Ｓ＝４１７．５。
【０２３６】
３．  Ｎ＊１，Ｎ＊１−ジエチル−４−メチル−Ｎ＊−３＊−｛４−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−Ｎ＊３＊−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼン−１，３−ジアミンの二塩酸塩
化合物１２１１（遊離塩基）（０．６１０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）にある程度溶解させた。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．４６ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を澄ませた。この溶液を窒素ガス流を用いて最小容量に濃縮した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）を加え、化合物を粉砕して白色固体とし、これを２×Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、窒素気流で乾燥させた。次いで、物質を穏やかに加熱しながら乾燥ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）に再溶解させた。混合物を冷却し、化合物を結晶化させた。結晶をろ過で回収し、２×Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて二塩酸塩を灰白色固体として得た（０．３２０ｇ、２６％）。
2011079852.tif 000088
【０２３７】
様々なブロモケトン誘導体及びチオ尿素誘導体と同様の手順を用いることにより、下記の代表的化合物１２１２を含む、一群の環状、非環状、及びＮ−アルキル化チアゾール含有化合物、及びその二塩酸塩を合成した（０．０３２ｇ、９７％）。
2011079852.tif 000089
【化６５】
2011079852.tif 000090
【０２３８】
Ｃ．  代表的なＣ−結合チアゾール
Ｎ−結合チアゾールに加えて、様々なＣ−結合チアゾールを、下記に示した典型的な経路により調製した。
【化６６】
2011079852.tif 000091
【０２３９】
１．  ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チオアセトアミド（１２１３）
硫化水素（ガス）を、（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量））及びトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１０ｍｌ）溶液中で約１時間バブリングさせた。１時間後、反応混合物をキャップし、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、大半のニトリルがチオアセトアミドに変換されたことを示した。過剰のＨ２Ｓを、反応混合物中に３０分間、窒素をバブリングさせることにより除去した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ｓｙｓｔｅｍ、３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物（１２１３）を得た（５５％の収率）。
【０２４０】
２．  ２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チアゾール（１２１４）
チオアセトアミド１２１３（０．０８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−エタノン（０．０８ｍｍｏｌ）１０を、ＤＭＦ１ｍｌに溶解した。反応物を７０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡグラジエント及びＣ１８固定相を用いて逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５）に直接注入して単離し、次いで濃縮して表題生成物１２１４をＴＦＡ塩として得た。
【０２４１】
（実施例５）
代表的なトリアゾリル及びフラニルアミノチアゾール化合物の調製
トリアゾリル及びフラニル含有化合物の調製では、以下の典型的な一般経路を採用した。
【化６７】
2011079852.tif 000092
【０２４２】
以下の経路を用いて、代表的なトリアゾリルアミノチアゾール化合物を調製した。
【化６８】
2011079852.tif 000093
【０２４３】
１．  Ｎ＊１＊−［４−（４−アジド−フェニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ＊４＊，Ｎ＊４−ジエチル−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（１２１６ａ）
４−アジド−ブロモアセトフェノン２８（０．３００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び（４−ジエチルアミノ−２−メチル−フェニル）−チオ尿素７５（０．２９３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを含む２０ｍＬのシンチレーションバイアルで混合した。無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加え、混合物を６５℃の油浴で攪拌しながら２．５時間加熱した。黒色に近い、透明な溶液が得られた。この溶液を冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除去して紫色油状物を得たが、これは室温で２日間、静置すると結晶化し、１２１６ａが紫色固体として得られた（０．４６５ｇ、９９％）。％）。ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３７９．０。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｓ＝３７８．５。
【０２４４】
２．  １−（１−{４−［２−（４−ジエチルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル}−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エタノール（１２１８ａ）
スターラーバーを含むねじ蓋付きバイアルに、化合物１２１６ａ（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．００５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（II）五水和物（０．００１ｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）、及びブト−３−イン−２−オール（０．０１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）をバイアルに加え、バイアルをキャップした。混合物を、室温で１６時間、激しく攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に再溶解させた。次いで、生成物を逆相ＨＰＬＣで単離した。純粋な画分を減圧下で濃縮して１２１８ａをトリフルオロ酢酸塩（ｄｉｔｒｆｌｏｕｒｏａｃｅｔａｔｅｓａｌｔ）として得た（０．０３８ｇ、２１%）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４９．１。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６ＯＳ＝４４８．５。
【０２４５】
以下の手順を用いて、代表的なフラニルアミノチアゾール化合物である、Ｎ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジエチル−Ｎ＊３＊−［４−（４−フラン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（１２１７ａ）を調製した。
【０２４６】
Ｎ＊３＊−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジエチル−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（１２１５ａ）を、フラスコに入れ、トルエン：ＥｔＯＨ（４：１、１２ｍＬ：３ｍＬ）を加え、その後、３−フリルボロン酸（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素を３０分間、それにバブリングさせることにより脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１７時間加熱し、その後、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカートリッジ）により精製した。表題化合物を、黄色粉末として単離した（４０ｍｇ、４０％、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの質量、計算値：４０３．５、観測値：４０４．１［Ｍ＋１］）。
【０２４７】
（実施例６）
代表的な発明の化合物
実施例１〜５に上述した典型的な経路を用いて合成した代表的な化合物を下記表１０に示す。
【表１０−１】
2011079852.tif 000094
【表１０−２】
2011079852.tif 000095
【表１０−３】
2011079852.tif 000096
【表１０−４】
2011079852.tif 000097
【表１０−５】
2011079852.tif 000098
【表１０−６】
2011079852.tif 000099
【表１０−７】
2011079852.tif 000100
【表１０−８】
2011079852.tif 000101
【表１０−９】
2011079852.tif 000102
【表１０−１０】
2011079852.tif 000103
【表１０−１１】
2011079852.tif 000104
【表１０−１２】
2011079852.tif 000105
【表１０−１３】
2011079852.tif 000106
【表１０−１４】
2011079852.tif 000107
【表１０−１５】
2011079852.tif 000108
【表１０−１６】
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【表１０−１７】
2011079852.tif 000110
【表１０−１８】
2011079852.tif 000111
【表１０−１９】
2011079852.tif 000112
【表１０−２０】
2011079852.tif 000113
【表１０−２１】
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【表１０−２２】
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【表１０−２３】
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【表１０−２４】
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【表１０−２５】
2011079852.tif 000118
【表１０−２６】
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【表１０−２７】
2011079852.tif 000120
【表１０−２８】
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【表１０−２９】
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【表１０−３０】
2011079852.tif 000123
【表１０−３１】
2011079852.tif 000124
【表１０−３２】
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【表１０−３３】
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【表１０−３４】
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【表１０−３５】
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【表１０−３６】
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【表１０−３７】
2011079852.tif 000130
【表１０−３８】
2011079852.tif 000131
【表１０−３９】
2011079852.tif 000132
【表１０−４０】
2011079852.tif 000133
【表１０−４１】
2011079852.tif 000134
【０２４８】
（実施例７）
Ａβ調節を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイ
化合物について、細胞間質でＡβ４２及びＡβ４０レベルを調節する活性を、後述のサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを用いて評価した。
【０２４９】
Ａ．  細胞の調製
ＡＰＰ発現神経芽腫細胞系は、ＡＴＣＣから入手したヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．ＣＲＬ−２２６６）に、ベクターｐｃＤＮＡ．１に含まれるヒトＡＰＰ７５１をコードするＤＮＡを安定的に導入することにより生成した。細胞を３８４ウェルプレートに蒔き（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＰＰが形質移入された細胞約２０，０００個／ウェル）、少なくとも１８時間付着させた。次いで、細胞を培地（ＤＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ、１００ユニット／ｍｌ  ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン）中で洗浄し、適当な濃度の化合物を含む培地３０μｌを加えた。
【０２５０】
Ｂ．  化合物の効力の算定
化合物を、ＤＭＳＯ（溶媒）に懸濁させた。化合物が細胞間質（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｄｉｕｍ）のＡβ４２レベルを低下させる活性を有するか否かを決定するための最初のアッセイを、単一濃度、すなわち、３０μＭの化合物を用いて行った。化合物を細胞に加え、化合物の存在下で細胞を１８〜２２時間インキュベートした。この濃度の化合物と接触した細胞の細胞間質のＡβ４２レベル（後述のサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイで評価される）が、溶媒単独と接触した細胞（陰性対照）の細胞間質のレベルの約６０％未満であったときには、その後、化合物を一連の濃度範囲で評価して、Ａβ４２レベル及びＡβ４０レベルを低下させるその能力（ｐｏｔｅｎｃｙ）（すなわち、そのＩＣ５０値）を決定した。
【０２５１】
細胞間質のＡβ４２レベルを低下させる化合物の能力を決定するために、細胞を６種の濃度（１／２対数希釈だけ異なる）の化合物で処理し、Ａβ４２レベルの低下量がＡβ４２レベルの最大低下量の半分であったときの濃度を算定した。
【０２５２】
同様に、細胞間質のＡβ４０レベルを低下させる化合物の能力を決定するために、細胞を様々な濃度の化合物で処理し、Ａβ４０レベルの低下量がＡβ４０レベルの最大低下量の半分であったときの濃度を算定した。
【０２５３】
細胞間質のＡβ４０レベルの低下と比較して細胞間質のＡβ４２レベルの低下についての化合物の選択性の程度を、決定するために、Ａβ４２レベルを低下させる化合物の能力をＡβ４０レベルを低下させる化合物の能力と比較して、選択倍率として表した。細胞間質のＡβ４０レベルが５０％以下しか低下しなかったときには、試験した最大濃度の化合物（例：３０μＭ）を算定に用いた。
【０２５４】
Ｃ．  Ａβレベルを評価するためのＥＬＩＳＡ法
細胞間質のＡβレベルを、捕獲抗体として、Ａβ４２−又はＡβ４０−選択的抗体を用いた組織培養皿のウェルから得た上清のサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイにより評価した。免疫測定を実行する前に、白色のマイクロタイター３８４ウェルプレートを、一晩、〜５μｌ／ｍｌのＡβ４２−又はＡβ４０−選択的モノクローナル抗体のＴＢＳ溶液２５μｌでコーティングした。
【０２５５】
試料の上清のＡβ４２レベルを評価するために、Ａβのアミノ酸３５〜４２（ＷＯ０４／０１８９９７号参照）に対するＡβ４２−選択的モノクローナル抗体Ａ３８７をサンドイッチアッセイの最初の反応で用いた（一次抗体又は捕獲抗体）。細胞の上清のＡβ４０レベルを評価するために、Ａβのアミノ酸３０〜４０（ＷＯ０４／０１８９９７号参照）を認識するＡβ４０−選択的モノクローナル抗体Ｂ１１３を、サンドイッチアッセイの最初の反応で用いた。
【０２５６】
Ａβのアミノ酸１〜１２（ＷＯ  ０４／０１８９９７号参照）に対して産生された、サンドイッチアッセイで用いた二次抗体であるＢ４３６は、Ａβ４０及びＡβ４２ペプチドの両方と反応する。検出抗体として用いられた二次抗体は、アルカリホスファターゼと結合し、抗体結合の有無が、アルカリホスファターゼ、すなわち、ＣＤＰ−Ｓｔａｒ化学発光基質（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在下で光を放つ基質の蛍光により決定された。
【０２５７】
４℃で一晩、捕獲抗体でコーティングした後、アッセイプレートを５０μｌの１％ＢＳＡ／ＴＢＳ、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で遮断した。細胞を含むアッセイプレートを、５０μｌのＴＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄し、次いで、組織培養プレートのウェルから採った上清を、抗体をコーティングしたプレートに移した（２０μｌの上清をＡβ４２−選択的抗体でコーティングしたプレートに加え、１０μｌの上清をＡβ４０−選択的抗体でコーティングしたプレートに加えた）。アッセイプレートを、細胞の上清と共に室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを５０μｌのＴＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。洗浄後、ウェルをアルカリホスファターゼ（１％ＴＢＳ中〜０．５μｇ／ｍｌ）と結合させた抗−Ａβ１−１２２５μｌと共に、室温で２．５時間インキュベートした。ウェルを５０μｌのＴＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄し、２５μｌのＣＤＰ−Ｓｔａｒ化学発光基質（Ｔｒｏｐｉｘ、Ｉｎｃ．）を加え、室温で２０分間インキュベートした。蛍光をＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）で定量した。
【０２５８】
データは、溶媒対照と明確に区別可能な正の対照ウェルでバックグラウンドに対し、許容範囲のシグナルを示した（〜７から２０倍）。Ａβ４２ペプチドのアッセイは、約７５〜２０００ｐｇ／ウェルの広範なリニアレンジ、リニアレンジでバックグラウンドの約３〜３０倍（シグナル：バックグラウンド）である高いダイナミックレンジ、約２０ｐｇ／ウェル未満の低い検出限界、及びＡβ４２の選択性、即ち他のＡβペプチドに対して少なくとも約１０００倍のＡβ４２選択性を有し、Ａβ４２レベルを調節する化合物の高処理スクリーニングに非常に適した方法とされた。
【０２５９】
下記表１１に、Ａβ４２−及び／又はＡβ４０の低減活性として、上述したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでの活性を示す、本明細書に規定された代表的な化合物を示す。代表的な化合物の能力のデータは、次のように示す：Ａ＝＜０．２μＭ、Ｂ＝０．２μＭ〜１．０μＭ、Ｃ＝１．１μＭ〜５．０μＭ、Ｄ＝５．１μＭ〜１０μＭ、Ｅ＝１０．１μＭ〜３０μＭ、Ｆ＝約３０μＭの濃度で検出可能なＡβ４０−低減活性。
【０２６０】
表１２は、約３０μＭの濃度でＡβ４２−及び／又はＡβ４０−低減活性を示す、本明細書に規定された代表的な化合物を更に示す。
【表１１−１】
2011079852.tif 000135
【表１１−２】
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【表１１−３】
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【表１１−４】
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【表１１−５】
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【表１１−６】
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【表１１−７】
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【表１１−８】
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【表１１−９】
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【表１１−１０】
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【表１１−１１】
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【表１１−１２】
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【表１１−１３】
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【表１１−１４】
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【表１１−１５】
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【表１１−１６】
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【表１１−１７】
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【表１１−１８】
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【表１１−１９】
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【表１１−２０】
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【表１１−２１】
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【表１１−２２】
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【表１２−１】
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【表１２−２】
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【表１２−３】
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【０２６１】
（実施例８）
化合物の細胞毒性の評価
化合物の細胞毒性を評価するために、上記実施例７に記載した化合物で処理した細胞の上清を除去し、１０体積％の細胞生存度指示色素ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を含む溶液を加えた。細胞を３７℃で３時間インキュベートし、その後、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）分光光度計で、５３０−ｎｍの励起フィルター及び５８０−ｎｍの発光フィルターを用いて、蛍光を判定した。表１１に示した化合物で処理した細胞は、対照細胞に比べてＡｌａｍａｒＢｌｕｅの蛍光で４０％未満の減少を示した。
【０２６２】
（実施例９）
Ａβ調節を評価するためのＦＲＥＴアッセイ
化合物について、細胞間質中のＡβ４２及びＡβ４０レベルを調節する活性を、以下のような均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いて評価した。
【０２６３】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＰＰ細胞を蒔き、化合物の効力を決定するために、細胞を対数間隔の１／４の１１種の濃度、典型的には１、３又は１０μＭの最高濃度の化合物で処理した以外は、上記実施例で記載したように、化合物で処理した。ＨＴＲＦアッセイでは、処理細胞から得た５又は１０μｌのいずれかの上清を、１０又は１５μｌの標識した一組の抗体、全量２０μｌで加え、４℃で２０〜２４時間インキュベートした。標識した一組の抗体は、Ａβ４０レベル評価用としては８０００ｐｇのＢ４３６−ＸＬ６６５及び４００ｐｇのＢ１１３Ｅｕｒｏｐｉｕｍ、又はＡβ４２レベル評価用としては８０００ｐｇのＢ４３６−ＸＬ６６５及び４００ｐｇ  Ａ３８７Ｅｕｒｏｐｉｕｍのいずれかを、５０ｍＭ  ＮａＰＯ４、０．２％  ＢＳＡ、０．５Ｍ  ＫＦ、ｐＨ７で希釈したものであった。蛍光を、ＢＭＧ  Ｒｕｂｙｓｔａｒを用い、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで判定した。濃度応答曲線を作成するために、各濃度ごとに６６５／６２０ｎｍでの読み取り値の割合を決定し、未処理細胞の読み取り値の割合に対してプロットし、Ａβ４２レベル又はＡβ４０レベルの低下量が最大低下量の半分であったときの濃度を化合物の能力として算定した。
【０２６４】
本明細書で説明的に記載された発明は、本明細書で特に開示されていない任意の要素又は要素群、限定又は限定群がなくても実施し得る。採用された用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として用いられたものであり、示され、記載された特徴の等価物又はそれらの一部を排除するこのような用語及び表現を使用することを意図するものではないが、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内であれば様々な変形が可能であることは認められる。従って、本発明は好ましい実施態様及び任意の特徴により詳細に開示されてきたが、本明細書で開示された概念の変形及び改変は当業者によりなされてもよく、このような変形及び改変は、添付の特許請求の範囲により規定されるように、本発明の範囲内にあると考えられることを理解すべきである。
【０２６５】
本明細書に記載又は引用された、論文、特許及び特許出願、及びその他の全ての書類、並びに電子的に利用可能な情報の内容は、個々の刊行物が参照することにより組み込まれることを詳細且つ個別に示された場合と同一の範囲で、参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。出願人は、論文、特許、特許出願、又は他の書類といったものから得たありとあらゆる材料及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を保有する。
【０２６６】
本明細書に説明的に記載された発明は、本明細書に特に開示されていない任意の要素又は要素群、限定又は限定群がなくても最適に実施し得る。従って、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、限定することなく広く解釈されるものとする。更に、本明細書で採用された用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として用いられたものであり、示され、記載された特徴の等価物又はそれらの一部を排除するこのような用語及び表現を使用することを意図するものではないが、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内であれば様々な変形が可能であることは認められる。従って、本発明は好ましい実施態様及び任意の特徴により詳細に開示されてきたが、本明細書に記載され、その中で具現化された本発明の変形及び改変は当業者によりなされてもよく、このような変形及び改変は、本発明の範囲内にあると考えられることを理解すべきである。
【０２６７】
本発明は、本明細書に広く、一般的に記載されてきた。一般的記載の中に含まれるそれぞれのより狭い種及び亜族種の分類もまた、本発明の一部を形成する。削除された材料が本明細書に特に列挙されているか否かにかかわらず、これには、属から任意の内容を除く条件又は消極的な限定を伴う発明の一般的な記載が含まれる。
【０２６８】
更に、本発明の特徴又は性状がマーカッシュグループの観点から記載されている場合には、当業者は本発明がマーカッシュグループの任意の各要素又は要素群の下位群の観点からも本明細書において記載されていることが認められるであろう。
【０２６９】
その他の実施態様は、以下の特許請求の範囲内で説明される。