(57)【要約】【課題】イブプロフェンの効果発現遅延を改善し、しかも持続性を向上させたイブプロフェン含有製剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】イブプロフェン及びカカオ脂の共溶融物を含有するイブプロフェン含有製剤、もしくはイブプロフェン及びカカオ脂を含有し、イブプロフェンが非晶質又は低結晶であるイブプロフェン含有製剤及びこれらの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン及びカカオ脂の共溶融物を含むことを特徴とするイブプロフェン含有製剤。
【請求項２】
イブプロフェン及びカカオ脂を含み、イブプロフェンが非晶質又は低結晶であることを特徴とするイブプロフェン含有製剤。
【請求項３】
カカオ脂の含有量が、イブプロフェン１質量部に対して１〜１０質量部である請求項１又は２記載のイブプロフェン含有製剤。
【請求項４】
更に、カカオ末、チョコレートフレーバー及びビターチョコレートから選ばれる１種又は２種以上を含む請求項１乃至３のいずれか１項記載のイブプロフェン含有製剤。
【請求項５】
チュアブル錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又はトローチ剤である請求項１乃至４のいずれか１項記載のイブプロフェン含有製剤。
【請求項６】
カカオ脂及びイブプロフェンを加熱混合し、共溶融させた後、固化することを特徴とするイブプロフェン含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、解熱鎮痛効果の発現が早く、しかも持続性に優れたイブプロフェン含有製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤は、生体内での消失半減期が短い薬物に対し、その効果を持続させることができる有用性の高い製剤である。このように薬物を徐々に放出する方法として、エチルセルロースのような水不溶性コーティング膜で制御する方法、腸溶性膜剤やワックス類のような耐酸性膜剤に分散させる方法がある。
しかし、この技術を用いてイブプロフェン（半減期：約２時間）の効果を持続させようとすると、イブプロフェンが難水溶性であるために十分な初期放出性が得られず、効果の発現が遅くなるという課題があった。このため徐放性粒子と溶解性を早めた粒子を同時に配合する方法が提案されているが、この方法では作業性が悪くなり、経済的でないという問題がある。
作業性改善に対する技術として、耐酸性膜に界面活性剤を添加したイブプロフェンの徐放製剤（特許文献１：特許第４０７８５６７号公報）が提案されているが、効果発現の遅延という点においては十分改善されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４０７８５６７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであって、イブプロフェンの効果発現遅延を改善し、しかも持続性を向上させたイブプロフェン含有製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、イブプロフェンとカカオ脂との共溶融物であって、非晶質又は低結晶イブプロフェンとカカオ脂とを含む製剤とすることで、イブプロフェンの初期溶解性を高め、効果発現を早めることができる上に、腸管内での滞留性を高めて持続性を向上させることができることを見出すと共に、イブプロフェンとカカオ脂とを共溶融させることで、イブプロフェンを容易に非晶質化又は低結晶化することができ、簡単な工程で上記製剤を得ることができることを見出し、本発明をなすに至った。
なお、本発明において、初期溶解性が早いとは、後述するラット・ランダール−セリット法により測定した疼痛閾値が、６０分後に９０％以上であることをいう。また、本発明において、共溶融とは、イブプロフェンを含む２成分以上を加熱又は溶剤の添加により均一に融解又は溶解させた状態をいい、これらを冷却してイブプロフェンを非結晶化又は低結晶化させた混合物を共溶融物という。組成比は特に限定されない。この場合、低結晶とは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定計）で測定したときの共溶融物のピークが、共溶融前の結晶ピークと比較し、同質量換算にて、５０％以下であるものをいう。製造工程を考慮すると、加熱により共溶融する方法は、溶剤の添加による方法よりも簡便で優れている。
【０００６】
即ち、本発明は、下記のイブプロフェン含有製剤及びその製造方法を提供する。
請求項１：
イブプロフェン及びカカオ脂の共溶融物を含むことを特徴とするイブプロフェン含有製剤。
請求項２：
イブプロフェン及びカカオ脂を含み、イブプロフェンが非晶質又は低結晶であることを特徴とするイブプロフェン含有製剤。
請求項３：
カカオ脂の含有量が、イブプロフェン１質量部に対して１〜１０質量部である請求項１又は２記載のイブプロフェン含有製剤。
請求項４：
更に、カカオ末、チョコレートフレーバー及びビターチョコレートから選ばれる１種又は２種以上を含む請求項１乃至３のいずれか１項記載のイブプロフェン含有製剤。
請求項５：
チュアブル錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又はトローチ剤である請求項１乃至４のいずれか１項記載のイブプロフェン含有製剤。
請求項６：
カカオ脂及びイブプロフェンを加熱混合し、共溶融させた後、固化することを特徴とするイブプロフェン含有製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、イブプロフェンの初期溶解性を高めることで、解熱鎮痛効果の発現を早めることができ、しかも持続性にも優れたイブプロフェン含有製剤及びその製造方法を提供することができる。更にチョコレート風味を加えることで、服用性も向上させたイブプロフェン含有製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
［イブプロフェン］
イブプロフェンとしては、イブプロフェン（２−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びその塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、メチルグルカミン、さらにはリジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。イブプロフェン又はその塩は解熱鎮痛薬として有効である。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。一般用医薬品とする場合、医薬品承認基準量に基づき、イブプロフェン１日服用量として２００〜６００ｍｇが好ましく、３９０〜４５０ｍｇが特に好ましい。また、本発明の効果には直接関係しないが、イブプロフェンの含有量は、本発明の製剤中に０．５〜８０質量％含まれることが好ましく、より好ましくは５〜５０質量％である。
【０００９】
［カカオ脂］
カカオ脂は、本発明の製剤に徐放性を付与すると共に、解熱鎮痛効果の発現遅延を改善するために用いられる。本発明で用いられるカカオ脂としては、日本薬局方適合カカオ脂が挙げられる。本発明の製剤中、カカオ脂の含有量は、イブプロフェン１質量部に対し、１〜１０質量部が好ましく、より好ましくは１．５〜９質量部、特に６質量部以下、とりわけ４質量部以下であることが好ましい。少なすぎると、イブプロフェンの持続効果が十分でなくなる場合があり、多すぎると、効き始めの効果が十分でなくなる場合がある。
【００１０】
本発明の製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を配合し得る。任意成分としては、例えば、賦形剤、矯味剤、甘味剤、結合剤、着色剤、滑沢剤等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１１】
具体的に、賦形剤としては、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、クロスポピドン、二酸化珪素等を挙げることができる。
矯味剤、甘味剤としては、カカオ末、アスコルビン酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、スクラロース、ソーマチン、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、チョコレート、チョコレートフレーバー、各種粉末香料等を挙げることができる。
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。
着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号色素、食用赤３号色素、食用青２号色素、食用レーキ色素、酸化チタン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
【００１２】
［製造方法］
本発明の製剤の製造方法は、イブプロフェン、カカオ脂等を、例えば、８０〜９０℃で１０〜３０分間加熱混合し、共溶融させた後に、必要により甘味剤、香料、チョコレート等を加えて成型（固化）する方法の他、スプレークーリングや、押し出し造粒、流動層造粒等、製造工程中の加熱によって共溶融が可能な任意の製法により粉末化したものを、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、各種矯味剤、香料等と混合し、打錠して錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、トローチ剤、ゼリー錠、ドロップ等とすることができる。この場合、任意成分等の添加物は、本発明の製剤の製造（製剤化）に際して、適宜適当な工程で添加すれば良いが、イブプロフェン及びカカオ脂を共溶融させる際に添加する場合、製造工程管理の点から、イブプロフェン及びカカオ脂と共に溶融又は溶解する成分であることが好ましい。
また、本発明の効果を損なわない範囲で、イブプロフェン、カカオ脂及び任意成分から得られた製剤をチョコレート、甘味剤等でコーティングしてもよい。コーティングする場合の方法は、これらチョコレート、甘味剤等や、胃液中で崩壊・溶解又は融解する膜剤を選んで常法によりコーティングすることが良い。これらにより、イブプロフェンの苦みを抑えて、服用性を向上させたチョコレート製剤とすることができ、特に子供用（中高生用）製剤として有用である。
【実施例】
【００１３】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００１４】
［実施例１〜４］
表１に記載の１，０００倍量のイブプロフェン及びカカオ脂を混合し、８５℃まで加熱し、共溶融させた。均一確認後、室温まで冷却した。その後、乳鉢で粉砕して篩過し、２５０〜３５０μｍ画分を評価した。
【００１５】
［比較例１〜５］
表２に記載の１，０００倍量のイブプロフェン及び各成分を混合し、各成分が融解する温度以上まで湯煎で加熱し、共溶融させた。均一確認後、室温まで冷却した。その後、乳鉢で粉砕して篩過し、２５０〜３５０μｍ画分を評価した。
【００１６】
［比較例６］
表２に記載の１００倍量の各成分を乳鉢で混合粉砕して篩過し、２５０〜３５０μｍ画分を評価した。
【００１７】
［評価方法］
＜結晶性＞
実施例１〜４及び比較例１〜６で調製したサンプル各約２０ｍｇずつをＤＳＣ（示差走査熱量測定計：（株）リガク  ＴＨＥＲＭＯＦＬＥＸ  ＴＡＳ３００）で測定したときのピークを、イブプロフェン単体結晶ピークと比較し、同質量換算にて結晶性を評価した。
同質量換算５０％以下を低結晶と表示し、ピーク無しを非晶質と表示した。結果を表１，２に併記する。
【００１８】
＜疼痛閾値＞
イブプロフェンの鎮痛効果を、ラット・ランダール−セリット法（例えば、「応用薬理」、第２１巻、第５号、７５３−７７１頁、１９８１年）に準じて、以下のように測定した。
〈実験〉
ウィスター系雄性ラット１群６匹（４週齢、体重６０〜９０ｇ）を用い、左後肢足蹠皮下に２０質量％ビール酵母懸濁液０．１ｍＬを皮下注射して起炎した。
次いで、表１，２に示す実施例１〜４及び比較例１〜６の各成分をそれぞれ含む懸濁水溶液を、イプブロフェン濃度が５質量％となるように調製し、次いでイブプロフェン投与量として、１５０ｍｇ／ｋｇＢ．Ｗ．になるよう経口投与し、６０分後、１８０分後の足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（室町機械株式会社製）を用いて測定した。結果は、得られた疼痛閾値を、ビール酵母注射の１時間前（起炎前）に測定した疼痛閾値を１００％とした換算値（％）で表中に併記する。平均疼痛閾値が９０％以上を「解熱鎮痛効果あり」と評価した。なお、表２のコントロールは起炎後、蒸留水を１０ｍＬ投与した。
【００１９】
【表１】
2011079796.tif 000002
【００２０】
【表２】
2011079796.tif 000003
【００２１】
比較例１〜５では、融点の高い油脂を用いているため、初期溶出性が遅くなり、効果発現が遅延した。
【００２２】
使用した原料は下記の通りである。
【表３】
2011079796.tif 000004
【００２３】
［実施例５］
Ａ成分を８５℃で１５分間加熱融解し、均一確認後、Ｂ成分を加えて懸濁し、均一化した。その後、成型し、冷却してチョコレート製剤（錠剤）を得た。
Ａ成分
（ａ）イブプロフェン                      １５０ｇ
（ｂ）カカオ脂                            ３００ｇ  （配合比（ａ）／（ｂ）＝２）
Ｂ成分
カカオ末                            １５０ｇ
キシリトール                        １５０ｇ
アスパルテーム                        ２８ｇ
チョコレートフレーバー                  ０．８ｇ
【００２４】
［実施例６］
下記成分を用いて実施例５と同様にしてチョコレート製剤（錠剤）を得た。
Ａ成分
（ａ）イブプロフェン                      １５０ｇ
（ｂ）カカオ脂                            ３００ｇ  （配合比（ｂ）／（ａ）＝２）
ビターチョコレート                  ２００ｇ
Ｂ成分
キシリトール                        １６０ｇ
アスパルテーム                        ２８ｇ
チョコレートフレーバー                  ０．８ｇ
【００２５】
［実施例７］
Ａ成分を８５℃で１５分間加熱融解し均一確認後、スプレークーリング法（大川原化工機株式会社製）で粉末化した。これにＢ成分を加えて混合した後、タブレッティングテスターにて打錠し、錠剤とした。
Ａ成分
（ａ）イブプロフェン                      １５０ｇ
（ｂ）カカオ脂                            ３００ｇ  （配合比（ｂ）／（ａ）＝２）
Ｂ成分
二酸化珪素（サイリシア３５０）        １０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）１５０ｇ
Ｄ−マンニトール                    １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ３０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ）        ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３ｇ
スクラロース                            １．５ｇ
香料                                    ０．５ｇ
【００２６】
実施例５〜７の製剤も、実施例１〜４と同様に初期溶解性及び持続性に優れていた。