(57)【要約】      （修正有）【課題】選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤の新規な組み合わせの提供。【解決手段】選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤（イバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態もしくは薬学的に許容される酸との付加塩のうちの一つ）と、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤（ペリンドプリル、またはその水和物、結晶形態もしくは薬学的に許容される塩基との付加塩のうちの一つ）との組み合わせ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤（イバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態もしくは薬学的に許容される酸との付加塩のうちの一つ）と、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤（ペリンドプリル、またはその水和物、結晶形態もしくは薬学的に許容される塩基との付加塩のうちの一つ）との組み合わせ。
【請求項２】
選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤が、イバブラジン塩酸塩、またはその水和物もしくは結晶形態のうちの一つである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤が、ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩もしくはペリンドプリルアルギニン塩、またはその水和物もしくは結晶形態のうちの一つである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項４】
選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤が、イバブラジン塩酸塩、またはその水和物もしくは結晶形態のうちの一つであり、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤が、ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩もしくはペリンドプリルアルギニン塩、またはその水和物もしくは結晶形態のうちの一つである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項５】
請求項１記載の、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤（ペリンドプリル、またはその水和物、結晶形態もしくは薬学的に許容される塩基との付加塩のうちの一つ）と選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤（イバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態もしくは薬学的に許容される酸との付加塩のうちの一つ）を、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項６】
有効成分として、イバブラジン塩酸塩、またはその水和物もしくは結晶形態のうちの一つと、ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩もしくはペリンドプリルアルギニン塩、またはその水和物もしくは結晶形態のうちの一つとを含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
動脈性高血圧の処置のための医薬の製造に使用するための、請求項５および６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
動脈性高血圧の処置用の医薬組成物を得ることにおける、請求項１から４のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤の新規な組み合わせに関するものである。さらに具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011079854.tif 000002
【０００３】
のイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その水和物および結晶形態、ならびに薬学的に許容される酸とのその付加塩である選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤と、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤との新規な組み合わせに関するものである。
【０００４】
選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、さらに特定的にはイバブラジン、その水和物および結晶形態、ならびに薬学的に許容される酸とのその付加塩、さらに特定的にはその塩酸塩は、非常に有益な薬理学的特性および治療上の特性、特に負の変時特性（心拍低下）を有し、これらの特性によって、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞および関連する調律異常などの、心筋虚血に関連する様々な心血管疾患の治療、予防および予後改善に、ならびに調律異常、特に上室性調律異常を伴う様々な病態および慢性心不全にもまた有用となっている。
【０００５】
イバブラジンおよび薬学的に許容される酸とのその付加塩、さらに特定的にはその塩酸塩の調製および治療上の使用は、欧州特許明細書ＥＰ０５３４８５９に記載されている。
【０００６】
本出願人は、驚くことに、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤と併用された、選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、さらに特定的にはイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンが、動脈性高血圧の処置においてこれらの阻害剤を併用することを可能にする有益な特性を有することを今回見出した。
【０００７】
動脈性高血圧は、無症状であるが潜行性の疾患であり、大部分の期間で差し迫った問題を全く伴わないが、未処置の場合は、１０から２０年後に血管、心臓または脳の重大な障害の発生によって出現する。専門家により決定された特定レベルを超過するとして定義された生物学的パラメータの範囲を超えて、動脈性高血圧は心血管疾患の主なリスク因子であり、これらの心血管疾患は、先進国の人々の寿命の最後の３分の１の間に最もよくみられる死亡原因となっている。したがって、この健康の「時限爆弾」は、それが一般集団に高い発生率であることゆえに、非常に大きな公衆衛生の問題を提起している。治療的観点からは、衛生−栄養上の対策が常に必要である。これらの対策は、薬物処置の使用を回避することを時に可能にするが、最も頻繁には単にそれを遅らせるだけである。薬物の集積は大きいが、動脈圧の満足な制御を得るには、まだ不十分なことが多い。（収縮期または拡張期）動脈圧のレベルは、脳血管障害または心筋梗塞の発生リスクにおける非常に重要な決定因子であることが知られている。非常に多数の臨床試験により、高血圧患者において動脈圧の低下が脳障害および心臓障害のリスクを非常に有意に低減することが示された。抗高血圧処置に対する個体の応答は多様であり、予測が困難であることが知られている。大多数の高血圧患者において動脈圧の最適な制御を得るには、（異なる作用様式を有する薬物を使用した）多剤療法を頼りとすることが必要である。現行の処置に抵抗性の高血圧の形態において活性な化合物が依然として探索されている。さらに、長期の作用持続時間を有するか、または二次的な臨床作用もしくは生物学的作用が一層さらに少ない薬物もまた探査されている。したがって、新規な代替処置の開発が今日依然として有意義であり、まだ必要である。
【０００８】
動脈性高血圧の処置に広く使用されている治療クラスは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）を含む。アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、動脈性高血圧の処置における主要な治療クラスの一つである。これらの阻害剤は、アンギオテンシンＩＩの合成を阻害することにより、およびブラジキニンの分解を遮断することにより主に作用する。これらの阻害剤の血液動態効果は、基本的に細動脈血管拡張による総末梢抵抗の低下からなり、これは交感神経刺激も水／ナトリウム貯留も有さずに動脈圧の低下を引き起こす。これらの阻害剤は、全ての種類の動脈性高血圧に有効である。動脈圧を低下させる以外に、これらの阻害剤は高血圧患者、糖尿病患者および先在する冠動脈疾患を有する患者の罹患率（心筋梗塞、脳血管障害）および心血管死亡率を改善することが示された。これらの阻害剤は、処置を休止した際に可逆的な乾性咳が一部の患者に発生することを別として、一般に非常に耐容性が良好である。
【０００９】
本出願人は、驚くことに選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、さらに特定的にはイバブラジンが、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤の効果を増強できることを今回見出した。選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤が属する治療クラスのまさにその事実が原因で予見することができなかったこの効果は、動脈性高血圧の処置に、本発明による組み合わせを使用することを考慮することを可能にし、さらに特定的には、この増強は、慣例的な治療用組み合わせにより管理されない患者の処置に、本発明による組み合わせを使用することを可能にするはずである。
【００１０】
限定を全く意味することなしに、本発明により使用されうるＡＣＥ阻害剤は、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、デラプリル、フォシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、イミダプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、シラザプリルおよびテモカプリルであり、ならびにそれらの水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸または塩基との付加塩でもある。
【００１１】
好ましいＡＣＥ阻害剤は、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル、ベナザプリル、キナプリルおよびデラプリルであり、ならびにそれらの水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸または塩基との付加塩でもあり、さらに特別には、ペリンドプリル、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩のうちの一つ、さらに特定的にはそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩もしくはアルギニン塩である。
【００１２】
選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤は、イバブラジンおよびアステラス（Astellas）からのＹＭ７５８であり、ならびにそれらの水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸または塩基との付加塩でもある。
【００１３】
本発明は、さらに特定的には、イバブラジン、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸との付加塩のうちの一つ、さらに特定的にはその塩酸塩と、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸との付加塩のうちの一つとの組み合わせに関するものである。
【００１４】
本発明は、さらに特定的には、イバブラジン、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸との付加塩のうちの一つ、さらに特定的にはその塩酸塩と、ペリンドプリル、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される塩基との付加塩のうちの一つ、さらに特定的にはそのアルギニン塩もしくはｔｅｒｔ−ブチルアミン塩との間の組み合わせに関するものである。
【００１５】
本発明はまた、選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤と、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤との組み合わせを、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関するものである。
【００１６】
本発明は、さらに特定的には、イバブラジン、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸との付加塩、さらに特定的にはその塩酸塩である選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤と、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸との付加塩の一つとの組み合わせを、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関するものである。
【００１７】
本発明は、好ましくは、イバブラジン、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される酸との付加塩、さらに特定的にはその塩酸塩である選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤と、ペリンドプリル、またはその水和物、結晶形態および薬学的に許容される塩基との付加塩、さらに特定的にはそのアルギニン塩もしくはｔｅｒｔ−ブチルアミン塩である、アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤との組み合わせを、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関するものである。
【００１８】
本発明による医薬組成物の中で、さらに特定的には、経口、非経口または経鼻投与、錠剤、糖衣錠、舌下錠、カプセル、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などに適した医薬組成物、およびプログラム放出、遅発放出、持続放出または遅延放出を有する医薬組成物も挙げることができる。
【００１９】
選択的かつ特異的な洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物以外に、本発明による医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料などより選択される一つ以上の賦形剤または担体を含む。
【００２０】
非限定的な例として、以下を挙げることができる：
・  希釈剤として：乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・  滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・  結合剤として：ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン、
・  崩壊剤として：寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００２１】
有用な投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、その疾患の性質および任意の関連処置の性質により変動し、２４時間あたりイバブラジン１〜５００mgの範囲、さらに好ましくは１日１０〜１５mgの範囲、また好ましくは１日５〜１５mgの範囲である。アンギオテンシン変換酵素を阻害する薬剤の投与量は、それだけで投与される場合に使用されるよりも少ないことがある。
【００２２】
以下の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法でも限定するわけではない。
【００２３】
医薬組成物：
それぞれイバブラジン７．５mgおよびペリンドプリル２mgを含む錠剤１０００個についての調製処方：
イバブラジン塩酸塩                      ７．５g
ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩      ２g
乳酸一水和物                              ６２g
ステアリン酸マグネシウム                １．３g
ポビドン                                    ９g
無水コロイドシリカ                      ０．３g
セルロースグリコール酸ナトリウム          ３０g
ステアリン酸                            ２．６g
【００２４】
本発明による医薬組成物のその他の例を、いかなる限定を意味することなしに本明細書の以下に示す：
実施例１
【００２５】
【表１】
2011079854.tif 000003
【００２６】
実施例２
【００２７】
【表２】
2011079854.tif 000004
【００２８】
実施例３
【００２９】
【表３】
2011079854.tif 000005
【００３０】
実施例４
【００３１】
【表４】
2011079854.tif 000006
【００３２】
実施例５
【００３３】
【表５】
2011079854.tif 000007
【００３４】
実施例６
【００３５】
【表６】
2011079854.tif 000008
【００３６】
実施例７
【００３７】
【表７】
2011079854.tif 000009
【００３８】
実施例８
【００３９】
【表８】
2011079854.tif 000010
【００４０】
上記医薬組成物についての投与量は、２４時間あたりの錠剤１個の経口投与からなる。
【００４１】
７５歳よりも年齢が高い患者に対応する、リスクのある集団において、経口経路により投与される初回限界用量は、錠剤の形態で２４時間あたりイバブラジン５mgおよびペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩２mgまたはイバブラジン５mgおよびペリンドプリルアルギニン塩２．５mgである。
【００４２】
臨床試験１：
アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ペリンドプリルｎ＝３、ラミプリルｎ＝２、エナラプリルｎ＝１、リシノプリルｎ＝１、フォシノプリルｎ＝１）ですでに処置されている動脈性高血圧と、ＮＹＨＡ分類によるクラス１または２の軽度から中等度の心不全とを有する患者８人で臨床試験を実施した。これらの患者のうち７人については、イバブラジンを用量７．５mgで１日２回これらの患者に投与し、これらの患者のうち１人については５mgを１日２回投与した。２か月処置後に（この期間は二つの処置の最大効果に達するのに十分とみなされた）、平均横臥収縮期動脈圧および拡張期動脈圧はそれぞれ７．５mmHgおよび７．３mmHg低下した。さらに、この試験に組み入れた時にアンギオテンシン変換酵素阻害剤により十分には管理されなかった動脈圧を有した患者、すなわち収縮期動脈圧≧１４０mmHgおよび／または拡張期動脈圧≧９０mmHgを依然として有した患者を考慮すると、その群における動脈圧の低下は、収縮期動脈圧について１０mmHgであり、拡張期動脈圧について８mmHgであった。
【００４３】
表１:
組み入れ時ならびにＡＣＥ阻害剤およびイバブラジンを用いて２か月処置後の横臥動脈圧の変化
【００４４】
【表９】
2011079854.tif 000011
ＳＡＰ：収縮期動脈圧、横臥
ＤＡＰ：拡張期動脈圧、横臥
【００４５】
表２：
試験への参加時に管理されていなかった動脈圧を有する患者における組み入れ時および２か月処置後の横臥動脈圧の変化
【００４６】
【表１０】
2011079854.tif 000012
ＳＡＰ：収縮期動脈圧、横臥
ＤＡＰ：拡張期動脈圧、横臥
【００４７】
したがって、イバブラジンをアンギオテンシン変換酵素阻害剤に添加した場合に、動脈圧の実質的な低下が観察された。臨床試験で確立されたイバブラジンでの平均減少が、一般に、収縮期動脈圧における１mmHgのオーダーのわずかな増加を実際に伴って、拡張期動脈圧については１〜２mmHgのオーダーであることから、動脈圧のこの低下は予想外であった。高血圧患者での４〜５mmHgの減少が、心臓障害および神経障害の発生を大いに実質的に（３０%）減少させることが公知であることから、この減少は重要である。
【００４８】
臨床試験２：
動脈性高血圧と、身体活動に顕著な制限が生じて安静時のみ安楽である心臓病に対応する、ＮＹＨＡ分類によるクラス３の重度心不全もまた有する患者に補完的臨床試験を実施した。これらの患者を６週間の期間処置した。この期間は、処置の効果を明らかに観察するには十分であると認められている。患者は経口投与により以下の処置を受けた：
・  イバブラジンを用量２．５mgで１日２回２週間、次に
・  イバブラジンを用量５mgで１日２回、続いて２週間（過度の徐脈または顕著な徐脈に伴う臨床症状などの、この製品に対する耐容の欠如を示している患者を除く）、次に
・  イバブラジンを用量７．５mgで１日２回、最後の２週間（過度の徐脈または顕著な徐脈に伴う臨床症状などの、この製品に対する耐容の欠如を示している患者を除く）
【００４９】
ペリンドプリル、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはフォシノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤ですでに処置されている患者４０人に上記の処置を施した。平均横臥収縮期動脈圧および拡張期動脈圧は、それぞれ２．５mmHgおよび３．８mmHg低下した。
【００５０】
表３:
組み入れ時ならびにＡＣＥ阻害剤およびイバブラジンを用いて６週間処置後の横臥動脈圧の変化
【００５１】
【表１１】
2011079854.tif 000013
ＳＡＰ：収縮期動脈圧、横臥
ＤＡＰ：拡張期動脈圧、横臥
【００５２】
さらに、試験に組み入れた時にアンギオテンシン変換酵素阻害剤により十分に管理されなかった動脈圧を有した患者、すなわち、収縮期動脈圧≧１４０mmHgおよび／または拡張期動脈圧≧９０mmHgを依然として有した患者１１人に上記の処置を施した。すると、この群における動脈圧の低下は、収縮期動脈圧について１０．７mmHgであり、拡張期動脈圧について８．６mmHgであった。
【００５３】
表４：
組み入れ時に管理されていなかった動脈圧を有する患者における、組み入れ時ならびにＡＣＥ阻害剤およびイバブラジンで６週間処置後の横臥動脈圧の変化
【００５４】
【表１２】
2011079854.tif 000014
ＳＡＰ：収縮期動脈圧、横臥
ＤＡＰ：拡張期動脈圧、横臥
【００５５】
アンギオテンシン変換酵素の特異的阻害剤としてペリンドプリルですでに処置されている患者６人の群に、上記の処置を受けさせた。６週間の処置の終わりに動脈圧の有意な低下、すなわち収縮期動脈圧の１７．５mmHgの低下および拡張期動脈圧の７．７mmHgの低下が観察された。先行する臨床試験の結論と一致して、これは、高血圧患者における４〜５mmHgの減少が心臓障害および神経障害の発生を非常に実質的（３０%）に減少させるという事実の観点から、収縮期動脈圧および拡張期動脈圧における非常に大きな減少とみなされる。
【００５６】
表５：
組み入れ時ならびにペリンドプリルおよびイバブラジンを用いて６週間処置後の横臥動脈圧の変化
【００５７】
【表１３】
2011079854.tif 000015
ＳＡＰ：収縮期動脈圧、横臥
ＤＡＰ：拡張期動脈圧、横臥
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2011079854.tif 000016
2. Detailed Description of Invention
2011079854.tif 000017
2011079854.tif 000018
2011079854.tif 000019
2011079854.tif 000020
2011079854.tif 000021
2011079854.tif 000022
2011079854.tif 000023
2011079854.tif 000024
2011079854.tif 000025
2011079854.tif 000026
2011079854.tif 000027
1.Claims
2011079854.tif 000028
1. Abstract
2011079854.tif 000029
2. Representative Drawing
None