(57)【要約】      （修正有）【課題】加齢に基づく生理的な動脈硬化の進行を抑制し、改善を促す動脈硬化改善剤の提供。【解決手段】コエンザイムＱ１０，システイン，ビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｃ，Ｄ，Ｅパントテン酸，ニコチン酸，葉酸及びワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液及び精製水を主成分とする動脈硬化改善剤。動脈硬化改善剤として精製水１０００ｍｌに対して、コエンザイムＱ１０（０．１〜２．０重量％）、Ｌシステイン（０．５〜５．０重量％）、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液製剤６０〜１６００単位、ビタミン適量を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ１０、システイン、ビタミン及びワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤を含有し、内服により動脈硬化の改善を目的とする動脈硬化改善剤。
【請求項２】
前記ビタミンがビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｃ，Ｄ，Ｅ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸もしくはこれらの誘導体である請求項１に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項３】
動脈内皮機能改善による動脈硬化改善に使用する請求項１又は２記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項４】
システインが、Ｌシステインもしくはこの誘導体である請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項５】
ビタミンＡが、レチノールもしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項４のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項６】
ビタミンＢ１が、チアミンもしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項５のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項７】
ビタミンＢ２が、リボフラビンもしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項６のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項８】
ビタミンＢ６が、ピリドキシンもしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項７のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項９】
ビタミンＢ１２が、コバラミンもしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項８のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１０】
ビタミンＣが、アスコルビン酸もしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項９のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１１】
ビタミンＤが、エルゴカルシフェロールもしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項１０のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１２】
ビタミンＥが、トコフェロールもしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項１１のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１３】
パントテン酸が、パントテン酸もしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項１２のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１４】
ニコチン酸が、ニコチン酸もしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項１３のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１５】
葉酸が、プテロイルグルタミン酸もしくはこの誘導体である請求項２ないし請求項１４のいずれか１項に記載の内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１５記載の内服用動脈硬化改善剤において、動脈硬化改善剤として精製水１０００ｍｌに対して、コエンザイムＱ１０（０．１〜２．０重量％）、Ｌシステイン（０．５〜５．０重量％）、ビタミンＡ（０．００２〜０．０１重量％）、ビタミンＢ１（０．００５〜０．０２重量％）ビタミンＢ２（０．００７５〜０．０３重量％），ビタミンＢ６（０．００５〜０．０２重量％）ビタミンＢ１２（０．０００００５〜０．０００１重量％）ビタミンＣ（０．５〜６重量％）、ビタミンＤ（０．００００２〜０．０００２重量％）ビタミンＥ（０．２〜４重量％）、パントテン酸カルシウム（０．０２〜０．２重量％）ニコチン酸アミド（０．０５〜０．５重量％）葉酸（０．００３〜０．０１重量％）ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液製剤６０〜１６００単位を含有する動脈硬化改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は
血管内皮障害による動脈硬化の改善に効果がある動脈硬化改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  動脈硬化は生まれた時より進行すると言われ、血管内皮細胞における慢性的な炎症性増殖性病変で、癌と共に死因の二大要因です。動脈硬化には、加齢に基づく生理的な動脈硬化と、種々のリスクファクターの集積によって起こる動脈硬化とに理論的にわけることができる。リスクファクターの集積によって起こる病的な動脈硬化は、すなわち糖尿病、高血圧、高脂血漿、高尿酸血漿（非特許文献１）の適切な治療により、又禁煙、肥満、ストレス、運動不足の解消、アルコールの過剰摂取の制限により改善される。最近新しい動脈硬化指標で、血圧の影響の少ない心臓足首血管指数（ｃａｒｄｉｏ  ａｎｋｌｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｄｅｘ、以下ＣＡＶＩと略します。）が開発され（非特許文献２，３）、糖尿病（非特許文献４）、高血圧（非特許文献５）、高脂血漿（非特許文献６）の治療改善により、又禁煙（非特許文献７）、肥満（非特許文献８）、運動不足（非特許文献９）、ストレスの解消（非特許文献１０）アルコールの過剰摂取の制限（非特許文献１１）によりＣＡＶＩ値の低下、すなわち動脈硬化の改善が報告されている。これ等の報告は動脈硬化を起こす病的な原因の除去による改善です。一方先に特許を取得した上皮改善剤（特願２００７−２７９６１８、特許第４３００３７０号、特許文献１）の上皮への塗布、吸入が皮膚、口腔及び気道（鼻、咽頭、喉頭、気管、気管支）性器の粘膜に好影響を及ぼし、皮膚の老化防止、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療、歯肉炎、歯周病の予防、治療に、かぜ症候群、アレルギー性鼻炎、気管支喘息等の気道病変の治療に効果があり、又白髪の部位よりメラニン色素含有の黒色の毛髪が発生し、性感覚の改善にも効果を認めた。以上の様に上皮に好影響を及ぼす上皮改善剤にビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｄ、パントテン酸、ニコチン酸、葉酸を追加し、動脈内皮に作用し動脈硬化を改善する内服薬を作成し、又一方加齢に基づく生理的な血管内皮の動脈硬化は老化現象の一つと考えられ、此れを予防し、かつ治療することは従来困難であったが、上記動脈硬化改善剤の内服による生理的な老化による動脈硬化への効果についてＣＡＶＩを用いて測定し、良好な動脈硬化の改善効果を認めた。更に現今副作用なく、長期間使用可能な動脈内皮の硬化改善薬が求められている。【０００３】
【特許文献１】特許公開２００８−２５５０８９号公報
【非特許文献１】細谷  浩司，他：日本医師会雑誌，臨時増刊，ｖｏｌ．１０８  Ｎｏ．１１．ｐ１３６
【非特許文献２】白井  厚冶，他：Ｈｅａｒｔ＆Ｗｅｌｌｎｅｓｓ，エム．イ．タイムス，Ｎｏ．１８  ２００５年９月  ｐ１〜２４
【非特許文献３】鈴木  賢ニ，他：新潟県臨床検査技師会誌４８−１別刷２００８，１
【非特許文献４】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  佐藤  哲子：２００９  ｐ９６
【非特許文献５】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  桧垣  実男：２００９，ｐ５２
【非特許文献６】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  吉田  晃浩，他：２００９，ｐ１０８
【非特許文献７】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  野池  博文：２００９，ｐ１５２
【非特許文献８】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  佐藤  哲子：２００９，ｐ９６
【非特許文献９】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  朽木  勤：２００９，ｐ１７８
【非特許文献１０】鈴川  満男，他：日本医師会雑誌，臨時増刊，ｖｏｌ．１０８  Ｎｏ．１１．ｐ１４４
【非特許文献１１】石川  俊次，他：日本医師会雑誌，臨時増刊，ｖｏｌ．１０８  Ｎｏ．１１．ｐ１６６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  上述の如く、動脈硬化には、加齢に基づく生理的な動脈硬化と、種々のリスクファクターの集積によって起こる動脈硬化とに理論的にわけることができる。リスクファクターの集積によって起こる病的な動脈硬化は適切な治療で、また原因の除去によりかなり改善される。しかし加齢に基づく生理的な動脈硬化は老化現象の一つと考えられるので、これを予防し且つ治療する薬剤はなかった。一方上皮改善剤は皮膚、粘膜の上皮組織への塗布、吸入により皮膚の老化防止、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療、歯肉炎、歯周病の予防、治療に、かぜ症候群、気管支喘息の治療に効果があり、又白髪の部位よりメラニン色素含有の黒色の毛髪の発生、性感覚の改善の効果を認めた。以上の様に上皮に好影響を及ぼす上皮改善剤にビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｄ２，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸を追加し内服用動脈硬化改善剤を作成し、リスクファクターの集積によって起こる病的な動脈硬化のない成人に投与し、動脈血管内皮に作用し、加齢に基づく生理的な動脈硬化の改善に効果のある血管内皮の動脈硬化改善剤の提供を課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明はコエンザイムＱ１０，システイン，ビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｃ，Ｄ，Ｅ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸及びワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液を主成分とし動脈内皮に作用し，動脈硬化を改善する動脈硬化改善剤。【０００６】  各薬剤の相互間が化学的に安定する為、また薬剤の安定吸収の為ビタミンＣ以外のコエンザイムＱ１０，Ｌシステイン．ビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｄ，Ｅ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸及びワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤は添加物入りの製剤を用いた。
製剤の添加物は、
コエンザイムＱ１０のアデリール錠１０には添加物として乳糖水和物，結晶セルローズ，バレイショデンプン，カルメロースカルシウム，ヒドロキシプロピルセルロース，ステアリン酸マグネシウムを含有する。
Ｌシステインのハイチオール散３２％には添加物として乳糖、葡萄糖を含有する。
ビタミンＡ，ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２、アスコルビン酸，ビタミンＤ２，ビタミンＥ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸にはジブチルヒドロキシトルエン，ブチルヒドロキシアニソール，安息香酸ナトリウム，デヒドロ酢酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ソルビタン脂肪酸エステル，ゼラチン，白糖，乳糖水和物，軽質無水ケイ酸，レモン油を含有する。
ビタミンＥのユベラ顆粒には添加物として軽質無水ケイ酸、乳糖水和物、ポビドンを含有する動脈硬化改善剤。
【発明の効果】
【０００７】本発明の動脈硬化改善剤使用法：１日量１０ｍｌを分２、朝、夕食後内服する。（症例６の１症例のみ短期間１日１回４ｍｌ食後に内服した例外がある。）【０００８】加齢に基づく生理的な動脈硬化への効果
リスクファクターの集積によって起こる病的な動脈硬化は、すなわち糖尿病、高血圧、高脂血漿、高尿酸血漿の適切な治療により、又禁煙、肥満、ストレス、運動不足の解消、アルコールの過剰摂取の制限により改善されるが、これ等リスクファクターの集積の殆どなく，病的な動脈硬化の度合いの少ない男性、女性について、加齢に基づく生理的な動脈硬化への効果を検討した。【０００９】Ｉ．加齢に基づく生理的な動脈硬化への動脈硬化改善剤（以下改善剤と略記す）の効果に就いては男性２名、女性７名に就いて検討した。【００１０】１）  女性  ６２才  既往症：低色素性貧血  全治．健康．酒（−）、煙草（−）
改善剤飲用前ＣＡＶＩを２回測定し、１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．５、２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．８。ＣＡＶＩ値７．２，７．５，７．８は年令５０才代後半の血管の硬さです。改善剤飲用期間８５日でＲ−ＣＡＶＩ：６．５５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．６と低下した。ＣＡＶＩ値６．５５，６．６は年令３０才代後半に相当する血管の硬さです。飲用期間１２７日でＲ−ＣＡＶＩ：６．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７５に、飲用期間１６５日でＲ−ＣＡＶＩ：７．０５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．０５と上昇。飲用期間２０５日でＲ−ＣＡＶＩ：７０，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．９と変化なく、飲用期間２６８日でＲ−ＣＡＶＩ：６．５５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．６と再度低下した。飲用期間３０３日でＲ−ＣＡＶＩ：７．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．０と、飲用期間３５２日でＲ−ＣＡＶＩ：６．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．９５になり、さらに飲用期間４１１日でＲ−ＣＡＶＩ：６．４５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．５と低下している。ＣＡＶＩ値６．４５，６．５は年令３０才代前半に相当する血管の硬さです。（表，図１）【００１１】２）  女性  ４９才  既往症：低色素性貧血  全治．健康．酒時々１合位、煙草（−）
改善剤飲用前ＣＡＶＩを２回測定し、１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．２、４７日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．１５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．１５、ＣＡＶＩ値７．０は年令４０才代前半の血管の硬さ、ＣＡＶＩ値７．１５，７．２は年令４０才代後半の血管の硬さです。改善剤飲用期間８９日目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．０５と変化無く。飲用期間１６６日でＲ−ＣＡＶＩ：６．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．２に低下、ＣＡＶＩ値６．２５，６．２は年令３０才代前半の血管の硬さです。飲用期間２１０日でＲ−ＣＡＶＩ：６．６５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．８に、飲用期間２４５日でＲ−ＣＡＶＩ：６．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７、飲用期間２９７日でＲ−ＣＡＶＩ：６．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．９５と軽度の上昇があり、飲用期間３２６日でＲ−ＣＡＶＩ：６．７，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７と年令４０才代前半の血管の硬さに低下した。飲用期間２９７日目に以前の体重５３ｋｇが５６ｋｇへと増加した。（表，図２）【００１２】３）  女性  ８０才  現病歴：骨粗しょう症  治療中．酒（−）、煙草（−）
改善剤飲用前ＣＡＶＩを３回測定し、１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．９５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．９、ＣＡＶＩ値８．９５，８．９は７０才代前半、１４２日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．６５、２２２日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．３５に、ＣＡＶＩ値，９．６，９．６５，９．２５，９．３５は７０才代後半の血管の硬さです。改善剤飲用期間４６日でＲ−ＣＡＶＩ：９．３５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．３と変化無く。飲用期間７０日後Ｒ−ＣＡＶＩ：８．３５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．４５と低下。ＣＡＶＩ値８．３５，８．４５は６０才前半の血管の硬さです。飲用期間１０８日後Ｒ−ＣＡＶＩ：８．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．６と、飲用期間１５１日後Ｒ−ＣＡＶＩ：８．９５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．１５となる。飲用期間１７２日後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．３５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．３５と７０才代後半の血管の硬さに上昇。飲用期間１７２日目より４２日間改善剤飲用せず、その後再度服用中。飲用期間２１５日後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．３に，飲用期間２４５日後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．４と−ＣＡＶＩ値は７０才代後半の血管の硬さで経過している。（表，図３）【００１３】４）  男性  ８５才  現病歴：甲状腺機能亢進症  メルカゾール２．５ｍｇ投与で甲状腺機能正常、本検査終了時肺癌発見．酒（−）、２０才頃より煙草２０〜３０本／日，１年前より禁煙
改善剤飲用前ＣＡＶＩを２回測定し、Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．１、ＣＡＶＩ値１０．２は８０才以上，１０．１は７０才代後半の血管の硬さです。１６３日後２回目のＣＡＶＩ測定Ｒ−ＣＡＶＩ：１１．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．３と８０才以上の血管の硬さでＣＡＶＩ値上昇気味、改善剤飲用期間３５日でＲ−ＣＡＶＩ：１０．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．８５に、飲用期間約７４日後Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．６０と７０才代後半の血管の硬さに低下があり、飲用期間約１０４日後Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．５，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．２と上昇、飲用期間１３５日後Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．１，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．２、飲用期間１８１日後Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．２に、飲用期間２２８日後Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．８，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．４と８０才以上の血管の硬さに上昇、飲用期間２７５日後Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．３，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．８に、飲用期間３０３日後Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．６に再度低下した。ＣＡＶＩ値１０．０，９．６は７０才代後半の血管の硬さです。（表，図４）【００１４】５）  女性８１才  現病歴：高血圧症（治療により血圧は正常に維持）顔面，頚部，胸背部皮膚炎．酒（−）、煙草（−）
改善剤飲用前ＣＡＶＩを２回測定し、１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．９。ＣＡＶＩ値１０．２は８０才以上，９．９は７０才代後半の血管の硬さです。１６８日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１１．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．６５。ＣＡＶＩ値１１．４，１０．６５は８０才以上の血管の硬さです。２回目測定より２０日後改善剤飲用開始。３３日飲用後Ｒ−ＣＡＶＩ：１２．１，Ｌ−ＣＡＶＩ：１１．３と８０才以上の血管の硬さで最高値。飲用期間６３日目Ｒ−ＣＡＶＩ：１１．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．８と低下、飲用期間１０１日目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．４と低下した。ＣＡＶＩ値１０．９，１０．４は８０才以上の血管の硬さです。飲用期間１３３日目Ｒ−ＣＡＶＩ：１１．３，Ｌ−ＣＡＶＩ：１１．１と上昇、飲用期間１６４日目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．１と低下、飲用期間２０８日目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．９に、飲用期間２３９日目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．６と７０才代後半の血管の硬さに、更に飲用期間２７１日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．１５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．１５に低下した。ＣＡＶＩ値９．１５は７０才代後半の血管の硬さです。改善剤飲用前の急激なＣＡＶＩ値上昇の原因は、高血圧、高脂血症等のリスクファクターの動脈硬化要因は治療により正常化しており、加齢による老化現象と考えられるが、当時顔面，頚部，胸背部に皮膚炎が発症していた。（皮膚炎とＣＡＶＩ値の変動に就いての因果関係は不明）（表，図５）【００１５】６）  男性８２才  現病歴：気管支喘息、アレルギー性鼻炎、治療により症状殆どなし．酒時々１〜２合、煙草４３才より禁煙
改善剤飲用前ＣＡＶＩを２回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．６、７日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．５５、Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．４。２回目ＣＡＶＩ測定翌日より改善剤１日１回４ｍｌを食後に１７日間飲用後３回目ＣＡＶＩ測定Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．３，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．２と変化はない。１，２，３回測定のＣＡＶＩ値はすべて８０才以上の血管の硬さです。６８日間４ｍｌ飲用後４回目のＣＡＶＩ値はＲ−ＣＡＶＩ：９．９５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．７５と軽度の低下を示した。ＣＡＶＩ値９．９５は８０才以上の血管の硬さで，９．７５は７０才代後半の血管の硬さです。４回目ＣＡＶＩ測定より３日後改善剤１日１０ｍｌ朝夕食後２回の飲用開始、８８日飲用後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．１５と低下。ＣＡＶＩ値９．０は６０才代後半，９．１５は７０才代前半の血管の硬さです。飲用期間１２８日でＲ−ＣＡＶＩ：９．３５、Ｌ−ＣＡＶＩ：９．８５と上昇。飲用期間約１６５日後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．１と再度低下。ＣＡＶＩ値９．２，９．１は７０才代前半の血管の硬さです。飲用期間２００日後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．９５，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．０に上昇、飲用期間２３５日後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．８，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．８５になり、飲用期間２９０日目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．１，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．２と上昇、飲用期間３１９日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．８，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．０に、飲用期間３４７日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．６５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．７５に低下。これは７０代後半の血管の硬さです。飲用期間３８２日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．７になり、飲用期間４１７日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．１，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．４に低下した。ＣＡＶＩ値９．１，９．４は７０才代前半の血管の硬さです。ＣＡＶＩ測定始め頃より血圧やや高め、高い時血圧１５０〜９０位になり，改善剤飲用３４８日目より血圧降下剤カルデルサルタン  シレキセチル２ｍｇ／日服用した。（有意差検定に於いて改善剤投与後のＣＡＶＩ値は血圧降下剤服用前日のＣＡＶＩ値で計算した。「図１２，１３」）（表，図６）【００１６】７）  女性７８才  既往症：直腸癌（７６才）全治．現病歴：気管支喘息、心不全、心房細動．酒（−）、煙草１５〜２０本、３年前より禁煙
改善剤飲用前ＣＡＶＩを３回測定し１回目、Ｒ−ＣＡＶＩ：８．５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．０。ＣＡＶＩ値８．５は６０才代後半、９．０は７０才代後半の血管の硬さです。１６１日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．７、ＣＡＶＩ値８．６は７０才代前半、８．７は７０才代後半の血管の硬さです。２５２日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．３，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．３です。ＣＡＶＩ値９．３は７０才代後半の血管の硬さです。３回目測定より４２日目改善剤飲用開始、１４日飲用後Ｒ−ＣＡＶＩ：８．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．８５に低下。ＣＡＶＩ値８．０は６０才代後半、７．８５は６０才代前半の血管の硬さです。飲用期間６３日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．１，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．３に、飲用期間１１２日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．０，Ｌ−ＣＡＶ：８．２５に、飲用期間１５３日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．３，Ｌ−ＣＡＶ８．２５に上昇。飲用期間２１６日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．１，Ｌ−ＣＡＶ：８．０５に、飲用期間２７２日目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．３，Ｌ−ＣＡＶ７．４に低下した。ＣＡＶＩ値７．３，７．４は５０才代前半の血管の硬さです。（表，図７）【００１７】８）  女性７６才  現病歴：鬱病．酒（−）、煙草（−）
改善剤飲用前３回ＣＡＶＩを測定し，１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．８，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．６。ＣＡＶＩ値８．８，８．６は７０才代前半の血管の硬さです。１６０日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．５５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．１５。ＣＡＶＩ値９．５５，９．１５は７０才代後半の血管の硬さです。２３７日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．８に、ＣＡＶＩ値９．０は７０才代後半、８．８は７０才代前半の血管の硬さです。３回目測定日より改善剤飲用開始、４２日飲用後Ｒ−ＣＡＶＩ：９．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．８５、飲用期間８４日目膀胱炎になり、Ｒ−ＣＡＶＩ：９．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．３５と上昇し７０才代後半血管の硬さに、飲用期間１２２日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．１，Ｌ−ＣＡＶ：８．９５に、飲用期間１５７日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．０５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．６５に、飲用期間１８５日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．９に、ＣＡＶＩ値９．０は７０才代後半、８．８は７０才代前半の血管の硬さです。（表，図８）【００１８】９）  女性７８才  既往症：子宮体癌（７７才）．酒たまに少し、たばこ（ー）
改善剤飲用前１回ＣＡＶＩを測定、Ｒ−ＣＡＶＩ：８．９５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．０５。ＣＡＶＩ値８．９５、９．０５は７０才代後半の血管の硬さです。改善剤９０日飲用後２回目、Ｒ−ＣＡＶＩ：８．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．５と低下。ＣＡＶＩ値８．２、８．５は７０才代前半の血管の硬さです。飲用期間１３８日目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．０５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．２５に上昇。飲用期間１８７日目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．８５，Ｌ−ＣＡＶ７．７５に低下。ＣＡＶＩ値７．８５、７．７５は６０才代前半の血管の硬さです。飲用期間２２２日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．７６，Ｌ−ＣＡＶ：８．５６に上昇、飲用期間２５０日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．６５，Ｌ−ＣＡＶ８．６に、飲用期間３０４日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．３に低下。ＣＡＶＩ値８．４、８．３は７０才代前半の血管の硬さです。飲用期間３３４日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．７，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．０５と上昇、ＣＡＶＩ値８．７、９．０５は７０才代後半の血管の硬さです。飲用期間３６７日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．７，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．９に、飲用期間４１８日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．５５に、飲用期間４５８日目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．４５，Ｌ−ＣＡＶＩ８．７に低下している。ＣＡＶＩ値８．４５、８．７は７０才代前半の血管の硬さです。（表，図９）【００１９】ＩＩ．対照として健康成人、男性１名、女性３名。高血圧症、高脂血症で血圧、脂質が治療により正常化し、安定した女性６名で動脈硬化改善剤を飲用せずＣＡＶＩを測定した。【００２０】１．男性３５才  健康    酒時々１合位  煙草１日１０本位
ＣＡＶＩを４回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：５．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：５．８、９９日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：５．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：５．８５、１８７日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：５．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：５．８５に、２９９日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：５．８，Ｌ−ＣＡＶＩ：５．７と安定。ＣＡＶＩ値は左右共２０才代前半の血管の硬さに相当し，安定している。（表１０，図１０の１，対照Ｉの１）【００２１】２．女性５７才  健康    酒（−）    煙草（−）
ＣＡＶＩを４回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．１５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．９．１７５日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．８５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．５、２９３日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．５５、３６７日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．８と安定。ＣＡＶＩ値は左右共５０才代前半か後半の血管の硬さに相当し，安定している。（表１１，図１０の２，対照Ｉの２）【００２２】３．女性４２才  健康    酒（−）    煙草（−）
ＣＡＶＩを５回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．６５、６３日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．４４、１１９日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．６５、１９５日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．７，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．６に、２７２日後５回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．３と安定。ＣＡＶＩ値は左右共３０才代後半か、４０才代前半の血管の硬さに相当し，安定している。（表１２，図１０の３，対照Ｉの３）【００２３】４．女性３８才  健康    酒（−）    煙草（−）
ＣＡＶＩを３回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：５．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．０、６４日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：５．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：５．９、１４３日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：５．６、Ｌ−ＣＡＶＩ：５．６５と安定。ＣＡＶＩ値は左右共２０才代未満か、２０才代前半の血管の硬さに相当し，安定している。
（表１３，図１０の４，対照Ｉの４）【００２４】５．女性７４才  高血圧、高脂血漿：治療により正常値維持  酒（−）煙草（−）
ＣＡＶＩを４回測定し１回目、Ｒ−ＣＡＶＩ：８．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．６、１４９日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．２５、２８９日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．４５、４５０日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．１，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．５と安定。ＣＡＶＩ値は左右共６０才代後半か、７０才代前半の血管の硬さに相当し，安定している。（表１４，図１１の１，対照ＩＩの１）【００２５】６．女性７３才  高血圧、高脂血漿：治療により正常値維持  酒（−）煙草（−）
ＣＡＶＩを４回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．０５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．９５、１６１日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．４５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．３、２６８日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．８５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．１、３８３日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．２，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．４と安定。ＣＡＶＩ値は左右共７０才代前半の血管の硬さに相当し，安定している。（表１５，図１１の２，対照ＩＩの２）【００２６】７．女性８０才  高血圧、高脂血漿：治療により正常値維持  酒（−）煙草（−）
ＣＡＶＩを５回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．４５，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．３５、１３２日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．３，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．１、２２４日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．３，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．３、３２４日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．５，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．５、４１８日後５回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．０５と安定。血管の硬さは左右共８０才以上の硬さ、左右のＣＡＶＩ値は１０．０５から１０．５の間で安定している。（表１６，図１１の３，対照ＩＩの３）【００２７】８．女性６８才  高血圧、高脂血漿、糖尿病：治療により正常値維持  酒（−）煙草（−）
ＣＡＶＩを４回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．５５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．６５、８０日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．３５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．７、１６８日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．３５，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．７、３２３日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：８．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：８．５５と安定。ＣＡＶＩ値は左右共６０才代後半の硬さに相当し，安定している。（表１７，図１１の４，対照ＩＩの４）。【００２８】９．  女性７４才  高血圧、高脂血漿：治療により正常値維持  酒（−）煙草（−）
ＣＡＶＩを５回測定し１回目、Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．１５，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．１、１１９日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：１０．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．１、２０４日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．７５，Ｌ−ＣＡＶＩ：１０．０、２８２日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．５５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．５５、４２２日後５回目Ｒ−ＣＡＶＩ：９．８５，Ｌ−ＣＡＶＩ：９．８５と安定。ＣＡＶＩ値は左右共７０才代後半の硬さに相当し，安定している。（表１８，図１１の５，対照ＩＩの５）。【００２９】１０．女性４９才  高血圧、高脂血漿：治療により正常値維持  酒（−）煙草（−）
ＣＡＶＩを６回測定し１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．５５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．４、８８日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．７，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．８、１８６日後３回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．９５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．０５、２７５日後４回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７、３２２日後５回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．６，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．４、３９０日目６回目Ｒ−ＣＡＶＩ：６．８５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７５と安定。ＣＡＶＩ値は左右４０才代前半，後半の硬さに相当し，安定している。（表１９，図１１の６，対照ＩＩの６）。【００３０】ＩＶ．結果
９例中１，２，４，５，６，７の症例は動脈硬化改善剤の飲用によりＣＡＶＩ値の低下、すなわち動脈硬化改善の効果を示しています。３の症例は飲用当初ＣＡＶＩ値の低下を認めましたが、飲用しない期間もあり、更に検討が必要です。８の症例はＣＡＶＩ値低下を認めませんが、全体としてＣＡＶＩ値の増加も認めません。９の症例は飲用当初ＣＡＶＩ値の低下を認めましたが、軽度の高脂血症のためＣＡＶＩ値は変動していますが、全体としてＣＡＶＩ値の増加傾向はなく、軽度の低下傾向を認めます。以上９例中６例にＣＡＶＩ値の低下，すなわち動脈硬化改善剤が動脈内皮に作用し動脈硬化改善に効果がある事を示しており、又８，９の２例は全体としてＣＡＶＩ値の増加はなく動脈硬化の進行が無い事を示しています。更に有意差検定において９名の動脈硬化改善剤飲用者の飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者（改善剤非飲用者）に比べ左右共動脈硬化改善効果の有意差を認めています。（図，表１２，１３）更にこの動脈硬化改善の効果は直接いのちに関係がある微小循環（毛細血管，組織間，毛細淋巴管）中の動脈と同じ内皮組織を持つ毛細血管，毛細淋巴管にも好影響を及ぼし，寿命の延長に寄与するものと確信します。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】  本発明において使用されるコエンザイムＱ１０は補酵素として生物活性を有し、ミトコンドリアの電子伝達系の構成成分で、ＡＴＰの生合成賦活成分としてエネルギーを生み出す働きがある。コエンザイムＱ１０はユビキノン類（２．３−ジメトキシー５−メチルー６ポリプレニルー１、４ベンゾキノン）の側鎖のイソプレン単位が１０である人特有のユビキノン類であり、ユビデカレノン又は補酵素ＵＱ１０とも呼ばれている。分子量は８６３．３６で、融点が約４８度の黄色から橙黄色の結晶性の粉末で、匂い及び味はない。エーテルに溶けやすく、光によって分解し、着色が強くなる。コエンザイムＱ１０の添加量としては特に制限されることはないが、好ましくは０．１〜２．０重量％、より好ましくは０．３〜１．０重量％である。これ以上の濃度では動脈内皮への好影響が向上することが期待できず、又これ以下の濃度では動脈内皮への好影響が期待されない。【００３２】  本発明において使用されるシステインは、生体内代謝系において、ＳＨ供与体としての役割を果たし、ＳＨ酵素の賦活剤として作用する。皮膚代謝の正常化、抗アレルギー、解毒作用がある。システインもしくはその誘導体としても特に限定されるものではないが、Ｌ−システインの誘導体としては、Ｎ−アセチルーＬ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフイノーＬ−システイン、Ｓ−スルホーＬ−システイン、シスチンなどを挙げる事が出来る。又Ｌ−システインおよびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩を挙げることが出来る。本発明において、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩としてはＬ−システインが好ましい。【００３３】  本発明において使用されるビタミンＡは網膜の暗順応を高める作用、皮膚、粘膜の異常乾燥、角化を改善し、疾病に対する抵抗力を増す作用がある。ビタミンＡ類としては特に限定されるものではないが、その具体例として、レチノール、デヒドロレチノール、酢酸レチノ−ル、パルミチン酸レチノールもしくはこれらの誘導体等が挙げられ、レチノールの類縁化合物であるレチノイドとしてはレチナール、レチニールエステル、レチノイン酸等の誘導体が挙げられる。本発明において、レチノール、その誘導体としてはパルミチン酸レチノールが好ましい。【００３４】  本発明において使用されるビタミンＢ１はチアミンで、チアミンピロリン酸として作用し、欠乏症に脚気、ウエルニッケ脳症がある。ビタミンＢ群は補酵素となり生体化学反応に寄与し、チアミンピロリン酸は解糖、すなわち細胞が糖質をエネルギーとして利用する際に欠かせない補酵素であり、又中枢神経、末梢神経の働きを正常に保つ働きがある。ビタミンＢ１としては特に限定されるものではないが、その具体例としてチアミンピロリン酸，フルスルチアミン、ベンフォチアミン等の誘導体が挙げられる。本発明において、チアミン、その誘導体としてはチアミン硝化物が好ましい。【００３５】本発明において使用されるビタミンＢ２はリボフラビンで、体内ではフラビンアデニン���ヌクレオチドとして作用し、脂肪代謝の補酵素として作用し、セレンというミネラルとともに過酸化脂質の分解に働く、欠乏症に口角炎、口唇炎、舌炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼炎等がある。本発明においてはリボフラビンが好ましい。【００３６】  本発明において使用されるビタミンＢ６はピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミンと、これらにリン酸が結合した６種類あり、体内ではリン酸ピリドキサールとして作用し、アミノ酸の合成、分解酵素の補酵素として、又神経細胞の興奮を抑制するγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）という神経伝達物質の合成に働き、Ｂ６欠乏症はあまり知られていないが、Ｂ２、ニコチン酸欠乏に合併して皮膚炎を助長している可能性がある。本発明においてはピリドキシンが好ましい。【００３７】  本発明において使用されるビタミンＢ１２はコバラミンで、シアンがついてシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンがあり、肝臓で活性型のアデノシルコバラミンやメチルコバラミンになり作用する。生理作用は核酸の合成作用があり、欠乏症に悪性貧血、消化器疾患、知覚異常の神経障害がある。本発明においてはシアノコバラミンが好ましい【００３８】  本発明において使用されるアスコルビン酸もしくはその塩は、当初は抗壊血病作用を有すると考えられてきたが、更に生体内における細胞間基質とコラーゲンの形成維持に必要で、アスコルビン酸の投与により、コラーゲンの増加が見られる。又メラニン色素生成に関与し、チロジンからメラニンへの生成過程を抑制する。更に酸化型の濃色メラニンを還元型の淡色メラニンに変える作用があり、色素の異常沈着を防ぐ。更に蛋白質の代謝、内分泌機能にも関与する重用な物質である。ビタミンＣ類としては特に限定されるものではないが、その具体例として、Ｌ−アスコルビン酸およびその誘導体またはそれらの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることが出来る。Ｌ−アスコルビン酸、およびその誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウムなどのＬ−アスコルビン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノアルキルまたはモノアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレエート等のＬ−アスコルビン酸ジアルキルまたはジアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレエート等のＬ−アスコルビン酸トリアルキルまたはトリアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビル硫酸、Ｌ−アスコルビル硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸硫酸エステル類；Ｌ−アスコルビルリン酸、Ｌ−アスコルビルリン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸マグ��シウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸リン酸エステル類など；Ｌ−アスコルビン酸グリコシド等のアスコルビン酸配糖体などを挙げることが出来る。本発明において、Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩としてはＬ−アスコルビン酸が好ましい。【００３９】  本発明において使用されるビタミンＤはＤ２（エルゴカルシフエロール）、Ｄ３（コレカルシフエロール）で、肝臓、腎臓で活性型Ｄとなり、カルシウム代謝調節ホルモンの作用がある。骨粗しよう症に効果があり、欠乏症は乳幼児のくる病、成人でも骨軟化症になる。本発明においてはＤ２、エルゴカルシフエロールが好ましい。【００４０】  本発明において使用されるビタミンＥは妊娠、出産と関係あり、不老長寿の薬と言われ、末梢血管を拡張し血液循環をよくする働きがあり、ビタミンＥとコエンザイムＱ１０は両成分が協力して電子の移動を調整し、体内の酸化反応を抑制するなど、非常に関係の強い成分同士として知られている。ビタミンＥ類としては、特に限定されるものではないが、その具体例としてはコハク酸トコフエロール、酢酸トコフエロール、ニコチン酸トコフエロールもしくはこれらの誘導体が挙げられる。本発明において、ビタミンＥ、その誘導体としては酢酸トコフエロールが好ましい。【００４１】  本発明において使用されるパントテン酸カルシウムは細胞内糖質代謝のコエンザイムＡの構成成分で生命活動に必須で、紫外線による皮膚炎に、毛髪の健康に効果がある。本発明においてはパントテン酸カルシウムが好ましい。【００４２】  本発明において使用されるニコチン酸アミドは脱水素酵素の補酵素で糖質、脂肪からエネルギー産生に不可欠のビタミンで、高脂血漿に効果があり、欠乏症にペラグラがあり、欠乏が進むと認知障害をきたす。本発明においてはニコチン酸アミドが好ましい。【００４３】本発明において使用される葉酸は核酸の成分となるプリン核、ピリミジン核合成酵素の補酵素で、欠乏症に悪性貧血がある。本発明においては葉酸が好ましい。【００４４】  ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液は皮膚の掻痒、冷感、異常知覚に、腰痛症、神経痛等の痛みに効果があり、抗アレルギー作用もある医薬品である。【００４５】  以下に実施例を示して本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４６】動脈硬化改善剤の製法
動脈硬化改善剤は以下の組成で、常法により製造した。ビタミンＡ，Ｂ６，Ｄ，Ｅ，ニコチン酸には過剰症があり、過剰にならぬよう注意が必要。
アデリール錠１０ｍｇ（コエンザイムＱ１０）                    ６００錠
ハイチオール散３２％（Ｌシステイン）                            ５２ｇ
レチノールパルミチン酸エステル        レチノールとして５０００００ＩＵ
チアミン硝化物                                              ２００ｍｇ
リボフラビン                                                ３００ｍｇ
ピリドキシン塩酸塩                                          ２００ｍｇ
シアノコバラミン                                            ２００μｇ
アスコルビン酸（日本薬局方）                                    ４０ｇ
エルゴカルシフエロール                                  ４００００ＩＵ
トコフエロール酢酸エステル                                      ２０ｇ
パントテン酸カルシウム                                            １ｇ
ニコチン酸アミド                                                  ２ｇ
葉酸                                                        １００ｍｇ
ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤４単位          ２０錠
精製水                                                    １８００ｍｌ【００４７】
【表１】
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【００４８】
【表２】
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【００４９】
【表３】
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【００５０】
【表４】
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【００５１】
【表５】
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【００５２】
【表６】
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【００５３】
【表７】
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【００５４】
【表８】
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【００５５】
【表９】
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【００５６】
【表１０】
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【００５７】
【表１１】
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【００５８】
【表１２】
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【００５９】
【表１３】
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【００６１】
【表１４】
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【００６２】
【表１５】
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【００６３】
【表１６】
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【００６４】
【表１７】
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【００６５】
【表１８】
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【００６６】
【表１９】
2011236191.tif 000021
【図面の簡単な説明】
【００７０】  １．図１から図９までの症例は動脈硬化改善剤１０ｍｌを朝夕食後２回に分けて服用し、動脈硬化改善剤の動脈硬化への効果をＣＡＶＩで検討した。但し図６の６の症例は動脈硬化改善剤１日１０ｍｌ服用前に動脈硬化改善剤１日４ｍｌを６８日間服用している。
２．対照Ｉ，ＩＩの図表は動脈硬化改善剤を飲用せずにＣＡＶＩで動脈硬化の変化を測定したもので図表中の１，２，３等は各例の番号です。
３．図表１２，１３は有意差検定の図：動脈硬化改善剤飲用者の飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者に比べ有意差検定で有意差を認めます。
【符号の説明】
【００７１】６０前：６０才代前半の血管の硬さに相当します。
４０後：４０才代後半の血管の硬さに相当します。    の略です。
【図１】
2011236191.tif 000022
【図２】
2011236191.tif 000023
【図３】
2011236191.tif 000024
【図４】
2011236191.tif 000025
【図５】
2011236191.tif 000026
【図６】
2011236191.tif 000027
【図７】
2011236191.tif 000028
【図８】
2011236191.tif 000029
【図９】
2011236191.tif 000030
【図１０】
2011236191.tif 000031
【図１１】
2011236191.tif 000032
【図１２】
2011236191.tif 000033
【図１３】
2011236191.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月22日(2010.6.22)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
【図１】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は３回低値を示した。５０才台後半の血管の硬さから３０才代後半、又は前半の硬さに低下した。改善剤飲用後２回ＣＡＶＩ値は高値を示したが飲用前より低値です。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図２】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は２回低値を示した。４０才台前半，後半の血管の硬さから３０才代前半の硬さに低下した。体重５３ｋｇから５６ｋｇに増加があり、その為か最終のＣＡＶＩ値は４０才前半の血管の硬さですが、改善剤飲用前と飲用後１６６日のＣＡＶＩ値は７．０以上、飲用１６６日以降は７．０以下で経過している。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図３】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は１回低値を示し、７０才台後半から６０才代後半の血管の硬さに低下しましたが、飲用しない期間もあり飲用前のＣＡＶＩ値になる。改善剤の動脈硬化への効果は認められない。
【図４】  改善剤飲用前の血管の硬さは８０才以上，飲用後ＣＡＶＩ値は２回低値を示し、６０才代後半から７０才代前半の血管の硬さまで低下し、最終測定では７０才代後半の血管の硬さに低下した。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図５】  急な動脈硬化進行例で改善剤飲用後も進行し、その後ＣＡＶＩ値Ｒ１２．１、Ｌ１１．３から左右共に９．１５まで低下し、８０才代以上の血管の硬さから７０才代後半の血管の硬さに低下した。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図６】  改善剤飲用前ＣＡＶＩ値は１０．２以上で，８０才以上の血管の硬さです。飲用後ＣＡＶＩ値は１０．２以下で３回低値を示し，６０才後半から７０才前半の血管の硬さまで低下した。血圧降下剤服用前日のＣＡＶＩ値Ｒ９．６５，Ｌ９．７５は改善剤飲用前のＣＡＶＩ値１０．２以上より低値で、改善剤の動脈硬化への効果は認められる。有意差検定では改善剤飲用後のＣＡＶＩ値は血圧降下剤飲用前日のＣＡＶＩ値で計算した。又此の症例は例外として改善剤１日１０ｍｌ飲用前に改善剤１日４ｍｌを６８日間飲用している。
【図７】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は飲用前に比べすべて低値、最高７０才代後半の血管の硬さから５０才代前半の血管の硬さに低下した。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図８】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は飲用前に比べ低下は認められず、現時点改善剤の動脈硬化への効果は認められない。
【図９】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は３回低値を示し、最高６０才代前半の血管の硬さまで低下したが、全体としてＣＡＶＩ値の低下傾向は判然とせず、現時点改善剤の動脈硬化への効果は認められない。
【図１０】  対照１  健康成人４名改善剤飲用せずＣＡＶＩ値測定。測定期間中のＣＡＶＩ値の変動幅は０．４以下。又測定初回と最終回測定のＣＡＶＩ値の変動幅は０．３５以下で、改善剤飲用例にくらべ変動幅は小さい。図表中の１，２，３，４は各症例の番号です。
【図１１】  対照２  高血圧、高脂血症患者６名、治療により血圧、脂質は正常化し、安定している。改善剤飲用せずＣＡＶＩ値測定。測定期間中のＣＡＶＩ値の変動幅は０．６５以下。又測定初回と最終回測定のＣＡＶＩ値の変動幅は０．４５以下で、改善剤飲用例にくらべ変動幅は小さい。図表中の１，２，３等は各症例の番号です。
【図１２】  改善剤飲用前後の右ＣＡＶＩ値変動の有意差検定図表です。改善剤飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者に比べ有意差検定で有意差をみとめます。
【図１３】  改善剤飲用前後の左ＣＡＶＩ値変動の有意差検定図表です。改善剤飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者に比べ有意差検定で有意差をみとめます。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月2日(2010.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ１０、システイン、ビタミン及びワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤を含有し、内服により加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする動脈硬化改善剤。
【請求項２】
前記ビタミンがビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｃ，Ｄ，Ｅ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸である請求項１に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項３】
動脈内皮機能改善による動脈硬化改善に使用する請求項１又は２記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項４】
システインが、Ｌシステインである請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項５】
ビタミンＡが、レチノールである請求項２ないし請求項４のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項６】
ビタミンＢ１が、チアミンである請求項２ないし請求項５のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項７】
ビタミンＢ２が、リボフラビンである請求項２ないし請求項６のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項８】
ビタミンＢ６が、ピリドキシンである請求項２ないし請求項７のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項９】
ビタミンＢ１２が、コバラミンである請求項２ないし請求項８のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１０】
ビタミンＣが、アスコルビン酸である請求項２ないし請求項９のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１１】
ビタミンＤが、エルゴカルシフェロールである請求項２ないし請求項１０のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１２】
ビタミンＥが、トコフェロールである請求項２ないし請求項１１のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的とする内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１３】
パントテン酸が、パントテン酸である請求項２ないし請求項１２のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的する内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１４】
ニコチン酸が、ニコチン酸である請求項２ないし請求項１３のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的する内服用動脈硬化改善剤。
【請求項１５】
葉酸が、プテロイルグルタミン酸である請求項２ないし請求項１４のいずれか１項に記載の加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的する動脈硬化改善剤。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１５記載の内服用動脈硬化改善剤において、動脈硬化改善剤として精製水１０００ｍｌに対して、コエンザイムＱ１０（０．１〜２．０重量％）、Ｌシステイン（０．５〜５．０重量％）、ビタミンＡ（０．００２〜０．０１重量％）、ビタミンＢ１（０．００５〜０．０２重量％）ビタミンＢ２（０．００７５〜０．０３重量％），ビタミンＢ６（０．００５〜０．０２重量％）ビタミンＢ１２（０．０００００５〜０．０００１重量％）ビタミンＣ（０．５〜６重量％）、ビタミンＤ（０．００００２〜０．０００２重量％）ビタミンＥ（０．２〜４重量％）、パントテン酸カルシウム（０．０２〜０．２重量％）ニコチン酸アミド（０．０５〜０．５重量％）葉酸（０．００３〜０．０１重量％）ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液製剤２０〜１６００単位を含有する加齢に基づく生理的動脈硬化の改善を目的する動脈硬化改善剤。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月2日(2010.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】  本発明は加齢に基づく生理的動脈硬化に効果がある動脈硬化改善剤に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】  動脈硬化は生まれた時より進行すると言われ、血管内皮細胞における慢性的な炎症性増殖性病変で、癌と共に死因の二大要因です。動脈硬化には、加齢に基づく生理的な動脈硬化と、種々のリスクファクターの集積によって起こる動脈硬化とに理論的にわけることができる。（非特許文献１）リスクファクターの集積によって起こる病的な動脈硬化は、すなわち糖尿病、高血圧、高脂血漿、高尿酸血漿（非特許文献２）の適切な治療により、又禁煙、肥満、ストレス、運動不足の解消、アルコールの過剰摂取の制限により改善される。最近新しい動脈硬化指標で、血圧の影響の少ない心臓足首血管指数（ｃａｒｄｉｏ  ａｎｋｌｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ−ｉｎｄｅｘ、以下ＣＡＶＩと略します。）が開発され（非特許文献３，４）、糖尿病（非特許文献５）、高血圧（非特許文献６）、高脂血漿（非特許文献７）の治療改善により、又禁煙（非特許文献８）、肥満（非特許文献９）、運動不足（非特許文献１０）、ストレスの解消（非特許文献１１）アルコールの過剰摂取の制限（非特許文献１２）によりＣＡＶＩ値の低下、すなわち動脈硬化の改善が報告されている。これ等の報告は動脈硬化を起こす病的な原因の除去による改善です。一方先に特許を取得した上皮改善剤（特願２００７−２７９６１８、特許第４３００３７０号、特許文献１）の上皮への塗布、吸入が皮膚、口腔及び気道（鼻、咽頭、喉頭、気管、気管支）性器の粘膜に好影響を及ぼし、皮膚の老化防止、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療、歯肉炎、歯周病の予防、治療に、かぜ症候群、アレルギー性鼻炎、気管支喘息等の気道病変の治療に効果があり、又白髪の部位よりメラニン色素含有の黒色の毛髪の発生、性感覚の改善の効果を認めた。以上の様に上皮に好影響を及ぼす上皮改善剤にビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｄ、パントテン酸、ニコチン酸、葉酸を追加し、動脈内皮に作用し動脈硬化を改善する内服薬を作成し、又一方加齢に基づく生理的な血管内皮の動脈硬化は老化現象の一つと考えられ、此れを予防し、かつ治療することは従来困難であったが、上記動脈硬化改善剤の内服による生理的な老化による動脈硬化への効果についてＣＡＶＩを用いて測定し、良好な加齢に基づく生理的な動脈硬化の改善効果を認めた。更に現今副作用なく、長期間使用可能な動脈内皮の硬化改善薬が求められている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
【特許文献１】特許公開２００８−２５５０８９号公報
【非特許文献１】五島  雄一郎：臨床医のための動脈硬化症：日本医師会雑誌，臨時増刊．代１０８巻．第１１号．ｐ１９
【非特許文献２】細谷  浩司，他：日本医師会雑誌，臨時増刊，ｖｏｌ．１０８  Ｎｏ．１１．ｐ１３６
【非特許文献３】白井  厚冶，他：Ｈｅａｒｔ＆Ｗｅｌｌｎｅｓｓ，エム．イ．タイムス，Ｎｏ．１８  ２００５年９月  ｐ１〜２４
【非特許文献４】鈴木  賢ニ，他：新潟県臨床検査技師会誌４８−１別刷２００８，１
【非特許文献５】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  佐藤  哲子：２００９  ｐ９６
【非特許文献６】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  桧垣  実男：２００９，ｐ５２
【非特許文献７】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  吉田  晃浩，他：２００９，ｐ１０８
【非特許文献８】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  野池  博文：２００９，ｐ１５２
【非特許文献９】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  佐藤  哲子：２００９  ｐ９６
【非特許文献１０】折茂  肇，他：新しい動脈硬化指標ＣＡＶＩのすべて  日経メディカル開発  朽木  勤：２００９，ｐ１７８
【非特許文献１１】鈴川  満男，他：日本医師会雑誌，臨時増刊，ｖｏｌ．１０８  Ｎｏ．１１．ｐ１４４
【非特許文献１２】石川  俊次，他：日本医師会雑誌，臨時増刊，ｖｏｌ．１０８  Ｎｏ．１１．ｐ１６６
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】  本発明はコエンザイムＱ１０，システイン，ビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｃ，Ｄ，Ｅ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸及びワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液を主成分とし動脈内皮に作用し、加齢に基づく生理的な動脈硬化を改善する動脈硬化改善剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】  各薬剤の相互間が化学的に安定する為、また薬剤の安定吸収の為ビタミンＣ以外のコエンザイムＱ１０，Ｌシステイン．ビタミンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｄ，Ｅ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸及びワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤は添加物入りの製剤を用いた。
製剤の添加物は、
コエンザイムＱ１０のアデリール錠１０には添加物として乳糖水和物，結晶セルローズ，バレイショデンプン，カルメロースカルシウム，ヒドロキシプロピルセルロース，ステアリン酸マグネシウムを含有する。
Ｌシステインのハイチオール散３２％には添加物として乳糖、葡萄糖を含有する。
ビタミンＡ，ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２、アスコルビン酸，ビタミンＤ２，ビタミンＥ，パントテン酸，ニコチン酸，葉酸にはジブチルヒドロキシトルエン，ブチルヒドロキシアニソール，安息香酸ナトリウム，デヒドロ酢酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ソルビタン脂肪酸エステル，ゼラチン，白糖，乳糖水和物，軽質無水ケイ酸，レモン油を含有する。
ビタミンＥのユベラ顆粒には添加物として軽質無水ケイ酸、乳糖水和物、ポビドンを含有する加齢に基づく生理的な動脈硬化改善剤。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】本発明の加齢に基づく生理的な動脈硬化改善剤使用法：１日量１０ｍｌを分２、朝、夕食後内服する。（症例６の１症例のみ短期間１日１回４ｍｌ食後に内服した例外がある。）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】  ２）  女性  ４９才  既往症；低色素性貧血  全治、現病歴：なし  酒時々１合位、煙草（−）
改善剤飲用前ＣＡＶＩを２回測定し、１回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．２、４７日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．１５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．１５、ＣＡＶＩ値７．０は年令４０才代前半の血管の硬さ、ＣＡＶＩ値７．１５，７．２は年令４０才代後半の血管の硬さです。改善剤飲用期間８９日目Ｒ−ＣＡＶＩ：７．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．０５と変化無く。飲用期間１６６日でＲ−ＣＡＶＩ：６．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６，２に低下、ＣＡＶＩ値６．２５，６．２は年令３０才代前半の血管の硬さです。飲用期間２１０日でＲ−ＣＡＶＩ：６．６５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．８に、飲用期間２４５日でＲ−ＣＡＶＩ：６．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７、飲用期間２９７日でＲ−ＣＡＶＩ：６．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．９５と軽度の上昇があり、飲用期間３２６日でＲ−ＣＡＶＩ：６．７，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７と年令４０才代前半の血管の硬さに低下した。飲用期間２９７日目に以前の体重５３ｋｇが５６ｋｇへと増加した。（表，図２）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】ＩＶ．結果
９例中１，２，４，５，６，７の症例は動脈硬化改善剤の飲用によりＣＡＶＩ値の低下、すなわち動脈硬化改善の効果を示しています。３の症例は飲用当初ＣＡＶＩ値の低下を認めましたが、飲用しない期間もあり、更に検討が必要です。８の症例はＣＡＶＩ値低下を認めませんが、全体としてＣＡＶＩ値の増加も認めません。９の症例は飲用当初ＣＡＶＩ値の低下を認めましたが、軽度の高脂血症のためＣＡＶＩ値は変動していますが、全体としてＣＡＶＩ値の増加傾向はなく、軽度の低下傾向を認めます。以上９例中６例にＣＡＶＩ値の低下，すなわち動脈硬化改善剤が動脈内皮に作用し動脈硬化改善に効果がある事を示しており、更に種々のリスクファクター（糖尿病、高血圧、高脂血漿、高尿酸血漿、喫煙、肥満、ストレス、運動不足アルコールの過剰摂取）の無い１、２、５の症例は、改善剤の飲用によりＣＡＶＩ値の低下を認め、加齢に基づく生理的な動脈硬化を改善する効果のある動脈硬化改善剤であることを示しています。（但し５の症例は血圧降下剤服用前日のＣＡＶＩ値まで）
又８，９の２例は全体としてＣＡＶＩ値の増加はなく動脈硬化の進行が無い事を示しています。更に有意差検定において９名の動脈硬化改善剤飲用者の飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者（改善剤非飲用者）に比べ左右共動脈硬化改善効果の有意差を認めています。（図，表１２，１３）更にこの効果は直接いのちに関係のある微小循環（毛細血管，毛細淋巴管）にも好影響を及ぼし，寿命の延長に寄与するものと確信します。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
【図１】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は３回低値を示した。５０才台後半の血管の硬さから３０才代後半、又は前半の硬さに低下した。改善剤飲用後２回ＣＡＶＩ値は高値を示したが飲用前より低値です。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図２】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は２回低値を示した。４０才台前半、後半の血管の硬さから３０才代前半の硬さに低下した。改善剤飲用前と飲用後８９日までのＣＡＶＩ値は７．０以上、飲用１６６日以降は７．０以下と、飲用前より低値で経過している。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図３】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は１回低値を示し、７０才台後半から６０才代後半の血管の硬さに低下しましたが、飲用しない期間もあり飲用前のＣＡＶＩ値になる。改善剤の動脈硬化への効果は認められない。
【図４】  改善剤飲用前の血管の硬さは８０才以上、飲用後ＣＡＶＩ値は２回低値を示し、１回目は７０才代後半の血管の硬さに低下し、２回目最終測定では７０才代後半の血管の硬さに低下した。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図５】  急な動脈硬化進行例で改善剤飲用後も進行し、その後ＣＡＶＩ値Ｒ１２．１、Ｌ１１．３から左右共に９．１５まで低下し、８０才代以上の血管の硬さから７０才代後半の血管の硬さに低下した。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図６】  改善剤飲用前ＣＡＶＩ値は１０．２以上で，８０才以上の血管の硬さです。飲用後ＣＡＶＩ値は１０．２以下で３回低値を示し，６０才後半から７０才前半の血管の硬さまで低下した。血圧降下剤服用前日のＣＡＶＩ値Ｒ９．６５，Ｌ９．７５は改善剤飲用前のＣＡＶＩ値１０．２以上より低値で、改善剤の動脈硬化への効果は認められる。有意差検定では改善剤飲用後のＣＡＶＩ値は血圧降下剤飲用前日のＣＡＶＩ値で計算した。又此の症例は例外として改善剤１日１０ｍｌ飲用前に改善剤１日４ｍｌを６８日間飲用している。
【図７】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は飲用前に比べすべて低値、最高７０才代後半の血管の硬さから５０才代前半の血管の硬さに低下した。改善剤の動脈硬化への効果は認められる。
【図８】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は飲用前に比べ低下は認められず、現時点改善剤の動脈硬化への効果は認められない。
【図９】  改善剤飲用後ＣＡＶＩ値は３回低値を示し、最高６０才代前半の血管の硬さまで低下したが、全体としてＣＡＶＩ値の低下傾向は判然とせず、現時点改善剤の動脈硬化への効果は認められない。
【図１０】  対照１  健康成人４名改善剤飲用せずＣＡＶＩ値測定。図表中の１，２，３，４は各症例の番号です。
【図１１】  対照２  高血圧、高脂血症患者６名、治療により血圧、脂質は正常化し、安定している。改善剤飲用せずＣＡＶＩ値測定。図表中の１，２，３等は各症例の番号です。
【図１２】  改善剤飲用前後の右ＣＡＶＩ値変動の有意差検定図表です。改善剤飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者に比べ有意差検定で有意差をみとめます。
【図１３】  改善剤飲用前後の左ＣＡＶＩ値変動の有意差検定図表です。改善剤飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者に比べ有意差検定で有意差をみとめます。
【手続補正書】
【提出日】平成23年5月10日(2011.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】  ２）  女性  ４９才  既往症；低色素性貧血  酒時々１合位、煙草（−）
改善剤飲用前ＣＡＶＩを２回測定し、１回目  Ｒ−ＣＡＶＩ：７．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．２、４７日後２回目  Ｒ−ＣＡＶＩ：７．１５，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．１５、ＣＡＶＩ値７．０は年令４０才代前半の血管の硬さ、ＣＡＶＩ値７．１５，７．２は年令４０才代後半の血管の硬さです。改善剤飲用期間８９日目  Ｒ−ＣＡＶＩ：７．０，Ｌ−ＣＡＶＩ：７．０５と変化無く。飲用期間１６６日でＲ−ＣＡＶＩ：６．２５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．２に低下、ＣＡＶＩ値６．２５，６．２は年令３０才代前半の血管の硬さです。飲用期間２１０日でＲ−ＣＡＶＩ：６．６５，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．８に、飲用期間２４５日でＲ−ＣＡＶＩ：６．４，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７、飲用期間２９７日でＲ−ＣＡＶＩ：６．９，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．９５と軽度の上昇があり、飲用期間３２６日でＲ−ＣＡＶＩ：６．７，Ｌ−ＣＡＶＩ：６．７と年令４０才代前半の血管の硬さに低下した。飲用期間２９７日目に以前の体重５３ｋｇが５６ｋｇへと増加した。（表，図２）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】ＩＶ．結果
９例中１，２，４，５，６，７の症例は動脈硬化改善剤の飲用によりＣＡＶＩ値の低下、すなわち動脈硬化改善の効果を示しています。３の症例は飲用当初ＣＡＶＩ値の低下を認めましたが、飲用しない期間もあり、更に検討が必要です。８の症例はＣＡＶＩ値低下を認めませんが、全体としてＣＡＶＩ値の増加も認めません。９の症例は飲用当初ＣＡＶＩ値の低下を認めましたが、軽度の高脂血症のためＣＡＶＩ値は変動していますが、全体としてＣＡＶＩ値の増加傾向はなく、軽度の低下傾向を認めます。以上９例中６例にＣＡＶＩ値の低下，すなわち動脈硬化改善剤が動脈内皮に作用し動脈硬化改善に効果がある事を示しており、更に症例１  女性  ６２才  既往症：  低色素性貧血  全治、現病歴：なし、酒（−）、たばこ（−）
ＣＡＶＩ値は動脈硬化改善剤飲用前１回目  Ｒ−ＣＡＶＩ７．５，Ｌ−ＣＡＶＩ７．５  ２回目Ｒ−ＣＡＶＩ  ７．２，Ｌ−ＣＡＶＩ７．８で５０才代後半の血管の硬さより動脈硬化改善剤飲用４１１日目のＣＡＶＩ値はＲ−ＣＡＶＩ６．４５，Ｌ−ＣＡＶＩ６．５と３０才代前半に相当する血管の硬さに低下した。
症例２  女性  ４９才  既往症；低色素性貧血、酒時々１合位、煙草（−）
ＣＡＶＩ値は動脈硬化改善剤飲用前１回目Ｒ−ＣＡＶＩ７．０，Ｌ−ＣＡＶＴ７．２、４７日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ７．１５，Ｌ−ＣＡＶＩ７．１５で、ＣＡＶＩ値７．０は年令４０才代前半の血管の硬さ、ＣＡＶＩ値７．１５、７．２は年令４０才代後半の血管の硬さです。動脈硬化改善剤飲用３２６日目のＣＡＶＩ値はＲ−ＣＡＶＩ６．７Ｌ−ＣＡＶＩ６．７と４０才代前半に相当する血管の硬さに低下した。
症例６  男性  ８２才  現病歴；気管支喘息、アレルギー性鼻炎、治療により症状ほとんどなし。酒時々１〜２合、煙草４３才より禁煙。
ＣＡＶＩ値は動脈硬化改善剤飲用前１回目Ｒ−ＣＡＶＩ１０．２、Ｌ−ＣＡＶＩ１０．６、７日後２回目Ｒ−ＣＡＶＩ１０．５５，Ｌ−ＣＡＶＩ１０．４で、ＣＡＶＩ値１０．２以上の値は年令８０才以上の血管の硬さです。動脈硬化改善剤飲用３４７日目（血圧降下剤服用前日）のＣＡＶＩ値はＲ−ＣＡＶＩ９．６５、Ｌ−ＣＡＶＩ９．７５と７０才代後半に相当する血管の硬さに低下した。この症例のみ動脈硬化改善剤飲用は当初６８日間は４ｍｌを、その後は１０ｍｌを飲用した。
以上の様に種々のリスクファクター（糖尿病、高血圧、高脂血漿、高尿酸血漿、喫煙、肥満、ストレス、運動不足、アルコールの過剰摂取）の無い１、２、６の症例は、動脈硬化改善剤の飲用によりＣＡＶＩ値の低下を認め、加齢に基づく生理的な動脈硬化を改善する効果のある動脈硬化改善剤であることを示しています。（但し６の症例は血圧降下剤服用前日のＣＡＶＩ値まで）
又８，９の２例は全体としてＣＡＶＩ値の増加はなく動脈硬化の進行が無い事を示しています。又対象１の健康成人４名動脈硬化改善剤飲用せずＣＡＶＩ値測定、測定期間中ＣＡＶＩ値の変動巾０．４以下。測定初回と最終回測定のＣＡＶＩ値の変動巾は０．３５以下で改善剤飲用例に比べ変動巾は小さい。対象２の高血圧、高脂血症患者６名、治療により血圧、脂質の安定した成人６名改善剤服用せずＣＡＶＩ値測定、測定期間中ＣＡＶＩ値の変動巾０．６５以下。測定初回と最終回測定のＣＡＶＩ値の変動巾は０．４５以下で改善剤飲用例に比べ変動巾は小さい。更に有意差検定において９名の動脈硬化改善剤飲用者の飲用前と飲用後のＣＡＶＩ値の変動は対照者（改善剤非飲用者）に比べ左右共動脈硬化改善効果の有意差を認めています。（図，表１２，１３）更にこの効果は直接いのちに関係のある微小循環（毛細血管，毛細淋巴管）にも好影響を及ぼし，寿命の延長に寄与するものと確信します。