(57)【要約】【課題】ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）および／またはＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲを阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表される化合物を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＸは、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。【化１】2011236198.tif 000365【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2011236198.tif 000333
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ
１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子
を示し、
Ｘは、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基を示し、Ｒ３は、Ｘ
を構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換
基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ
１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、
Ｒ４は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素
原子を示し、
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ５で表される基を示し、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、１もしくは複数個の置
換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいピロリジニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基
または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ
１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、ＲｂとＲｃが一緒に
なって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していて
もよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基
を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置
換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、
Ｘが、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基であり、
Ｒ３が、Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立し
て、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アル
キル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６
アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基
を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基
であり、
Ｒ４が、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６
アルキル基または水素原子であり、
Ｒａが、−Ｙ−Ｒ５で表される基であり、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ
６アルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテト
ラヒドロフラニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよ
いテトラヒドロピラニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいピロリジニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいピペリジニル基または下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基
を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、または、ＲｂとＲ
ｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに下記Ｅ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成している
請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
Ｂ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、
アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜
Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜
Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複
数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基
Ｅ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、上記Ａ群から選ばれる
１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、上記
Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換
基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記
Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミ
ノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスル
ホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を
有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ
基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アル
キルスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の
置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１
〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい
アリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６
アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロ
アリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１
〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有して
いてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基、上記Ａ群から選
ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、
上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロア
ルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してもよいＣ
３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から
選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜
Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個
の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ば
れる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニ
ル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から
選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記Ａ群
から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基
、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ
１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記一般式（２）
【化２】
2011236198.tif 000334
（一般式（２）中、ｎは０〜３のいずれかであり、環Ａは、アゼチジン環、ピロリジン環
、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子
は、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい。）で表される
基
【請求項３】
一般式（１ａ）
【化３】
2011236198.tif 000335
［式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲａ〜Ｒｃは、前記請求項２に記載のものと同
義であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる
１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群か
ら選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロ
アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。]
で表される化合物またはその塩。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
【請求項４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アル
キル基または水素原子である請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに水素
原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載
の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒａが、下記の式Ｒａ１〜Ｒａ１１
【化４】
2011236198.tif 000336
から選択されるいずれか１（式Ｒａ５中、Ｒ６は、−ＳＯ2Ｒ８または −ＣＯＲ８を示し
、ここでＲ８は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基ま
たは１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ｒａ８中、Ｒ９
ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１
〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基
、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、また
は上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基
を示す。）である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の
置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該４〜７員
の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン
環またはピペリジン環である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｂとＲｃが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Ｒｂｃ１〜
Ｒｂｃ８０
【化５−１】
2011236198.tif 000337
【化５−２】
2011236198.tif 000338
【化５−３】
2011236198.tif 000339
から選択されるいずれか１（式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１
０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジ
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カ
ルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいへテロアリール基を示し、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、それぞれ独立してＣ１〜
Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群か
ら選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記Ａ群から選ば
れる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基
、アミノ基、ＮＨ−Ｒ１０で表される基またはＮＲ１０Ｒ１１で表される基を示す。）で
ある請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
下記一般式（１ｂ）
【化６】
2011236198.tif 000340
[式中、Ｒ１２は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ１３は、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
基、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を示し、
Ｒ１４は、下記群
【化７】
2011236198.tif 000341
から選ばれるいずれか１の基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその塩。
【化８−１】
2011236198.tif 000342
【化８−２】
2011236198.tif 000343
【請求項１２】
下記式
【化９】
2011236198.tif 000344
で表される化合物。
【請求項１３】
下記式
【化１０】
2011236198.tif 000345
で表される化合物。
【請求項１４】
下記式
【化１１】
2011236198.tif 000346
で表される化合物。
【請求項１５】
下記式
【化１２】
2011236198.tif 000347
で表される化合物。
【請求項１６】
下記式
【化１３】
2011236198.tif 000348
で表される化合物。
【請求項１７】
下記式
【化１４】
2011236198.tif 000349
で表される化合物。
【請求項１８】
下記式
【化１５】
2011236198.tif 000350
で表される化合物。
【請求項１９】
下記式
【化１６】
2011236198.tif 000351
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２０】
下記式
【化１７】
2011236198.tif 000352
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２１】
下記式
【化１８】
2011236198.tif 000353
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２２】
下記式
【化１９】
2011236198.tif 000354
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２３】
下記式
【化２０】
2011236198.tif 000355
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２４】
下記式
【化２１】
2011236198.tif 000356
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２５】
下記式
【化２２】
2011236198.tif 000357
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２６】
下記式
【化２３】
2011236198.tif 000358
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項２７】
下記式
【化２４】
2011236198.tif 000359
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項２８】
下記式
【化２５】
2011236198.tif 000360
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項２９】
下記式
【化２６】
2011236198.tif 000361
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３０】
下記式
【化２７】
2011236198.tif 000362
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３１】
下記式
【化２８】
2011236198.tif 000363
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３２】
下記式
【化２９】
2011236198.tif 000364
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノ
シトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：
ＰＩ３Ｋ）阻害剤。
【請求項３４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍａｍｍａｌｉａｎ
Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）の阻害剤。
【請求項３５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノ
シトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：
ＰＩ３Ｋ）およびＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴ
ＯＲ）の阻害剤。
【請求項３６】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項３７】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項３８】
腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選
ばれるいずれかである請求項３７に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担
体を含有する医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ＰＴＥＮ
（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の変異がみられ
る腫瘍の治療剤。
【請求項４１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファ
チジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉ
ｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項４２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファ
チジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉ
ｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項４３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Ａｋｔの
リン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項４４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする
腫瘍の治療方法。
【請求項４５】
腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選
ばれるいずれかである請求項４４に記載の治療方法。
【請求項４６】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする
、ＰＴＥＮ （ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の変
異がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項４７】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする
、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項４８】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする
、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項４９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする
、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項５０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
【請求項５１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使
用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なモルホリノプリン誘導体構造を有するホスファチジルイノシトール３
キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）
および／またはＭａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯ
Ｒ）阻害化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋは細胞の増殖、生存、運動等に重要な役割を果たすことが知られているリピッ
ドキナーゼである。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３
Ｋγ）は、受容体型チロシンキナーゼあるいはＧＰＣＲにより活性化されてｐｈｏｓｐｈ
ａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３，４，５−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＰＩＰ３）
を生成し、Ａｋｔを活性化することが知られている。活性化されたＡｋｔは、ＴＳＣ２、
ＧＳＫ３β、ＭＤＭ２、ＦＯＸＯ、ＢＡＤ等をリン酸化することにより、細胞の増殖や生
存、血管新生等を制御することが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋαの触媒サブユニットであるｐ１１０αは、その変異により、大腸癌、乳癌、
脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌等で活性化していることが知られている。また、ＰＩＰ３
を脱リン酸化するＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏ
ｌｏｇ）が不活化している癌（例えば前立腺癌、黒色腫）、ｐ１１０αが過剰発現してい
る癌（例えば卵巣癌、肺癌）においても、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化していることが
知られている。従って、ＰＩ３Ｋ阻害作用を示す薬剤は、Ａｋｔの活性化を抑制すること
により、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を遮断し、癌の増殖、生存、血管新生等を阻害できること
が示唆され、癌治療薬としての有用性が期待されている（非特許文献２、３）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋ阻害活性を有する化合物として、ピリジニルフラノピリミジン誘導体（非特許
文献４、特許文献１）、チエノピリミジン誘導体、及びフロピリミジン誘導体（特許文献
２−５）、ピリミジン誘導体（特許文献６−１５）、ピリドピリミジノン誘導体（特許文
献１６、１７）、イミダゾキノリン誘導体（非特許文献５、特許文献１８）等が報告され
ている。後記一般式（Ｉ）においてＲａ、及びプリン環８位が水素であり、２位に３−ヒ
ドロキシフェニル基を有する化合物がＰＩ３Ｋ阻害剤として報告されている（特許文献１
９）。
【０００５】
Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）は増殖因
子（例えばインスリン等）からのシグナルによりＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して活性化さ
れるセリン・スレオニンキナーゼである（非特許文献６）。ｍＴＯＲは、Ｓ６Ｋ１および
４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することにより、ｍＲＮＡの翻訳等を活性化し、細胞増殖や血管
新生等に関連する蛋白質（例えば、ｃ−ｍｙｃ、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、ＨＩＦ−１α等）
の合成を促進すると考えられている。
【０００６】
マクロライド系抗菌剤であるｒａｐａｍｙｃｉｎは、細胞内でＦＫＢＰ１２およびｍＴ
ＯＲと複合体を形成することにより、ｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害することが知られて
いる。現在、ｒａｐａｍｙｃｉｎ誘導体であるＣＣＩ−７７９等は、抗癌剤として臨床試
験が進められている。
【０００７】
一方、最近では、ｒａｐａｍｙｃｉｎで阻害されないｍＴＯＲキナーゼ活性（例えばＡ
ｋｔをリン酸化する活性）があることが明らかになった。ｍＴＯＲは、少なくとも２つの
複合体、すなわち、ｒａｐａｍｙｃｉｎ感受性のｍＴＯＲ  ｃｏｍｐｌｅｘ  １（ｍＴＯ
ＲＣ１）（ｒａｐｔｏｒ等を含む複合体）およびｒａｐａｍｙｃｉｎ非感受性のｍＴＯＲ
ｃｏｍｐｌｅｘ  ２（ｍＴＯＲＣ２）（ｒｉｃｔｏｒ等を含む複合体）を形成すること
が報告されている。ｍＴＯＲキナーゼ阻害作用を示す薬剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯ
ＲＣ２をいずれも抑制できるため、抗癌剤として、ｒａｐａｍｙｃｉｎよりも広範な治療
効果が期待されている（非特許文献７）。
【０００８】
ｍＴＯＲ阻害活性を有する化合物として、ピリドピリミジン誘導体（特許文献２０）、
イミダゾピラジン誘導体（特許文献２１）等が報告されている。
【０００９】
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する化合物として、イミダゾロピリミジン誘導体
（特許文献２２）、２−モルホリノプリン誘導体（特許文献２３）、６位がピリミジンで
置換された２−モルホリノプリン誘導体（特許文献２４）等が報告されている。
ＰＩ３Ｋδにより選択的に阻害活性を有する化合物として、２位がインドール基で置換さ
れたモリホリノプリン誘導体が報告されている（特許文献２５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００５／１２０１０２号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１２７１８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１２９１６１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／１２２４１０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／０９８０５８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０３２０７２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０３２０６０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００８／０３２０３６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００８／０３２０３３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００８／０３２０８９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００８／０３２０９１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８／０３２０８６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／０３２０２８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００７／０４４６９８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００７／０４４８１３号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００６／１２２８０６号パンフレット
【特許文献１９】ＧＢ２４３１１５６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００８／０２３１６１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００８／０５１４９３号パンフレット
【特許文献２２】米国公開公報第２００８／０２３３１２７号
【特許文献２３】国際公開第２００９／０４５１７４号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００９／０４５１７５号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００９／０５３７１６号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５，９２１−９２９（２００５）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ，４４１，３６６−３７０（２００６）
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，７，６０６−６１９（２００６）
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６）
【非特許文献５】Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，７（７），１８５１−１８６３（２００８）
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１２（１），９−２２（２００７）
【非特許文献７】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１２（３−４），１１２−１２４（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、強力かつ持続的なＰＩ３Ｋ阻害作用とそれに基づく抗腫瘍効果を示す、経口
投与可能な新規な低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、６−モルホリノプリ
ン構造を有する新規な化合物が、マウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与で持続的
に腫瘍内のＰＩ３Ｋの活性を阻害し、強い抗腫瘍効果を示すことを明らかにし、本化合物
群が経口投与可能な抗腫瘍剤の有効成分として用いることができることを見出して本発明
を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、次の[１]〜[５１]に関する。
[１]一般式（１）
【００１５】
【化１】
2011236198.tif 000002
【００１６】
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ
１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子
を示し、
Ｘは、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基を示し、
Ｒ３は、Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立し
て、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複
数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、１もしくは複数個の置換基を
有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ
３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、
Ｒ４は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素
原子を示し、
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ５で表される基を示し、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、１もしくは複数個の置
換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいピロリジニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基
または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ
１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、ＲｂとＲｃが一緒に
なって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していて
もよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。］
で表される化合物またはその塩。
【００１７】
[２]Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置
換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個
の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ｂ群から選ばれる１
もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、
Ｘが、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基であり、
Ｒ３が、Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立し
て、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アル
キル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６
アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基
を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基
であり、
Ｒ４が、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６
アルキル基または水素原子であり、
Ｒａが、−Ｙ−Ｒ５で表される基であり、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ
６アルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテト
ラヒドロフラニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよ
いテトラヒドロピラニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいピロリジニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいピペリジニル基または下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基
を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、または、ＲｂとＲ
ｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに下記Ｅ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成している
[１]に記載の化合物またはその塩。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
Ｂ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、
アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜
Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜
Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複
数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基
Ｅ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、上記Ａ群から選ばれる
１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、上記
Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換
基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記
Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミ
ノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスル
ホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を
有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ
基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アル
キルスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の
置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１
〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい
アリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６
アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロ
アリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１
〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有して
いてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基、上記Ａ群から選
ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、
上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロア
ルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してもよいＣ
３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から
選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜
Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個
の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ば
れる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニ
ル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から
選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記Ａ群
から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基
、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ
１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記一般式（２）
【００１８】
【化２】
2011236198.tif 000003
【００１９】
（一般式（２）中、ｎは０〜３のいずれかであり、環Ａは、アゼチジン環、ピロリジン環
、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子
は、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい。）で表される
基
【００２０】
[３]一般式（１ａ）
【化３】
2011236198.tif 000004
【００２１】
［式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲａ〜Ｒｃは、前記請求項２に記載のものと同
義であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる
１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群か
ら選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロ
アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。]
で表される化合物またはその塩。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
【００２２】
[４]Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６
アルキル基または水素原子である[３]に記載の化合物またはその塩。
【００２３】
[５]Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに
水素原子である[１]〜[４]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
【００２４】
[６]Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子である[１]〜[５]のいずれか１に記載
の化合物またはその塩。
【００２５】
[７]Ｒａが、下記の式Ｒａ１〜Ｒａ１１
【化４】
2011236198.tif 000005
【００２６】
から選択されるいずれか１（式Ｒａ５中、Ｒ６は、−ＳＯ2Ｒ８または −ＣＯＲ８を示し
、ここでＲ８は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基ま
たは１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ｒａ８中、Ｒ９
ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１
〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基
、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、また
は上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基
を示す。）である[１]〜[６]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
【００２７】
[８]ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数
個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該４〜
７員の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラ
ジン環またはピペリジン環である[１]〜[７]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
【００２８】
[９]Ｒｂ、ＲｃおよびＲｂとＲｃが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Ｒｂｃ
１〜Ｒｂｃ８０
【００２９】
【化５−１】
2011236198.tif 000006
【００３０】
【化５−２】
2011236198.tif 000007
【００３１】
【化５−３】
2011236198.tif 000008
【００３２】
から選択されるいずれか１（式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１
０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジ
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カ
ルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいへテロアリール基を示し、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、それぞれ独立してＣ１〜
Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群か
ら選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記Ａ群から選ば
れる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基
、アミノ基、ＮＨ−Ｒ１０で表される基またはＮＲ１０Ｒ１１で表される基を示す。）で
ある[１]〜[８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
【００３３】
[１０]下記一般式（１ｂ）
【化６】
2011236198.tif 000009
【００３４】
[式中、Ｒ１２は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ１３は、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
基、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を示し、
Ｒ１４は、下記群
【００３５】
【化７】
2011236198.tif 000010
【００３６】
から選ばれるいずれか１の基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【００３７】
[１１]下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその塩。
【化８−１】
2011236198.tif 000011
【００３８】
【化８−２】
2011236198.tif 000012
【００３９】
[１２]下記式
【化９】
2011236198.tif 000013
で表される化合物。
【００４０】
[１３]下記式
【化１０】
2011236198.tif 000014
で表される化合物。
【００４１】
[１４]下記式
【化１１】
2011236198.tif 000015
で表される化合物。
【００４２】
[１５]下記式
【化１２】
2011236198.tif 000016
で表される化合物。
【００４３】
[１６]下記式
【化１３】
2011236198.tif 000017
で表される化合物。
【００４４】
[１７]下記式
【化１４】
2011236198.tif 000018
で表される化合物。
【００４５】
[１８]下記式
【化１５】
2011236198.tif 000019
で表される化合物。
【００４６】
[１９]下記式
【化１６】
2011236198.tif 000020
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４７】
[２０]下記式
【化１７】
2011236198.tif 000021
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４８】
[２１]下記式
【化１８】
2011236198.tif 000022
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４９】
[２２]下記式
【化１９】
2011236198.tif 000023
で表される化合物のメシル酸塩。
【００５０】
[２３]下記式
【化２０】
2011236198.tif 000024
で表される化合物のメシル酸塩。
【００５１】
[２４]下記式
【化２１】
2011236198.tif 000025
で表される化合物のメシル酸塩。
【００５２】
[２５]下記式
【化２２】
2011236198.tif 000026
で表される化合物のメシル酸塩。
【００５３】
[２６]下記式
【化２３】
2011236198.tif 000027
で表される化合物の硫酸塩。
【００５４】
[２７]下記式
【化２４】
2011236198.tif 000028
で表される化合物の硫酸塩。
【００５５】
[２８]下記式
【化２５】
2011236198.tif 000029
で表される化合物の硫酸塩。
【００５６】
[２９]下記式
【化２６】
2011236198.tif 000030
で表される化合物の硫酸塩。
【００５７】
[３０]下記式
【化２７】
2011236198.tif 000031
で表される化合物の硫酸塩。
【００５８】
[３１]下記式
【化２８】
2011236198.tif 000032
で表される化合物の硫酸塩。
【００５９】
[３２]下記式
【化２９】
2011236198.tif 000033
で表される化合物の硫酸塩。
【００６０】
[３３][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイ
ノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ
：ＰＩ３Ｋ）阻害剤。
【００６１】
[３４][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍａｍｍａｌｉａ
ｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）の阻害剤。
【００６２】
[３５][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイ
ノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ
：ＰＩ３Ｋ）およびＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍ
ＴＯＲ）の阻害剤。
【００６３】
[３６][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
【００６４】
[３７][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤
。
【００６５】
[３８]腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫
から選ばれるいずれかである[３７]に記載の抗腫瘍剤。
【００６６】
[３９][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る
担体を含有する医薬組成物。
【００６７】
[４０][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ＰＴＥ
Ｎ （ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の変異がみら
れる腫瘍の治療剤。
【００６８】
[４１][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスフ
ァチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋ
ｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。
【００６９】
[４２][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスフ
ァチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋ
ｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療剤。
【００７０】
[４３][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Ａｋｔ
のリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。
【００７１】
[４４][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とす
る腫瘍の治療方法。
【００７２】
[４５]腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫
から選ばれるいずれかである[４４]に記載の治療方法。
【００７３】
[４６][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とす
る、ＰＴＥＮ （ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の
変異がみられる腫瘍の治療方法。
【００７４】
[４７][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とす
る、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏ
ｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。
【００７５】
[４８][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とす
る、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏ
ｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療方法。
【００７６】
[４９][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とす
る、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。
【００７７】
[５０][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用
。
【００７８】
[５１][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための
使用。
【発明の効果】
【００７９】
本発明の６−モルホリノプリン誘導体は、ＰＩ３Ｋ阻害活性、ｍＴＯＲ阻害活性、およ
び抗腫瘍活性を示すので、強力な抗腫瘍剤として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
以下に本明細書中の置換基について説明する。
【００８１】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、
ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルア
ミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ
６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミ
ノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基およびジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノカルボニル基等の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」部分は、炭素数１〜６の直鎖状
又は分岐鎖状の飽和炭化水素からなる一価の基をいい、例えば、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００８２】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基か
ら形成されるＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基又はイソプロポキシ基が挙げられる。
【００８３】
本明細書において、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」または、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ルカルボニル基等における「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」部分は、炭素数３〜８の環状
の飽和炭化水素からなる基をいう。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」としては、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００８４】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
鎖状の飽和炭化水素からなる二価の基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」としては、例
えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、テトラメチレン基
等が挙げられる。
【００８５】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基等における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」
部分は、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がスルホニル基に置換した基をいう。メチルスルホニ
ル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００８６】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」または、ジＣ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６
アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキル
アミノスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ジＣ
１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ
カルボニル基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基等の「
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」部分は、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した
基をいう。このうち、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、２個のＣ１〜Ｃ６アルキル
基が置換する場合を示す。２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基が置換する場合、それらのＣ１〜
Ｃ６アルキル基は同一であってもよいし異なっていてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられ、「ジＣ１〜Ｃ
６アルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はメチルエチル
アミノ基等が挙げられる。
【００８７】
本明細書において、「オキソ基」とは、特に言及されない限り、「＝Ｏ」で表される基
を意味する。
【００８８】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
カルボニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ
１〜Ｃ６アルキルカルボニル基およびへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基等
における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に上記Ｃ１〜
Ｃ６アルキル基が置換した基を意味する。同様に、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニ
ル基」とは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に上記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基が置換した基を
意味する。
【００８９】
本明細書において、「フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１または複数個のフルオ
ロ基が置換した上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいう。置換するフルオロ基は、１〜３個が好
ましい。「フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基または
フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、
トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００９０】
本明細書において、「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１または複数個のヒド
ロキシ基が置換した上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいう。置換するヒドロキシ基は、１〜３
個が好ましい。「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチ
ル基又はヒドロキシエチル基等が挙げられる。
【００９１】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記Ｃ
１〜Ｃ６アルキル基に上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノが置換した基を意味する。
【００９２】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」と
は、上記、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」に上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」
が置換した基を意味する。
【００９３】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」と
は、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」に上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」が
置換した基を意味する。
【００９４】
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」
とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」に、上記「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ
基」が置換した基を意味する。
【００９５】
本明細書において、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」と
は、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」に、上記「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基が
置換した基を意味する。
【００９６】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基に
上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
【００９７】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基」とは、スルホニル基に
上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノが置換した基を意味する。
【００９８】
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基」とは、スルホニル基
に上記ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
【００９９】
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」
とは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基に、上記ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置
換した基を意味する。
【０１００】
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基
に上記ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
【０１０１】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基が置換した基を意味する。
【０１０２】
本明細書において、「アリール基」、アリールスルホニル基等における「アリール基」
部分は、芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、い
ずれの位置で結合していてもよい。
【０１０３】
本明細書において、「ヘテロアリール基」、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニル基、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基等における「ヘテロアリール基
」部分は、環の構成原子に炭素以外に１または複数個の窒素原子、硫黄原子または酸素原
子を含む５または６員の芳香族複素環基を意味し、例えば、イミダゾリル基、チアゾリル
基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が
挙げられる。これらの「ヘテロアリール基」の、スルホニル基等への結合はいずれの位置
でもよい。
【０１０４】
本明細書において、「１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基」
とは、環構造の構成原子として窒素原子を少なくとも１つまたは２つ含む不飽和の６員複
素環化合物から導かれる基をいう。この６員の芳香族含窒素複素環基は、いずれの位置で
結合していてもよい。１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基とし
ては、例えば、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる基が挙げられる。
【０１０５】
本明細書において、「４〜７員の脂環式含窒素複素環基」とは、環構造の構成原子とし
て窒素原子を少なくとも１個含む飽和の４〜７員の複素環化合物から導かれる基をいい、
該基はいずれの位置で結合してもよい。４〜７員の脂環式含窒素複素環基としては、例え
ば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、オキサゾリジン、チア
ゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリンまた
はホモピペラジンから導かれる基等が挙げられる。
【０１０６】
本明細書において、「アリールスルホニル基」とは、上記「アリール基」が、スルホニ
ル基に置換した基を意味し、例えば、ベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
【０１０７】
本明細書において、「ヘテロアリールスルホニル基」とは、上記ヘテロアリール基が、
スルホニル基に置換した基を意味する。
【０１０８】
本明細書において、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、上記へ
テロアリール基が、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルに置換した基を意味する。
【０１０９】
本明細書において、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、上記へ
テロアリール基が、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基に置換した基を意味する。
【０１１０】
次に、一般式（１）の各置換基について説明する。
【０１１１】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよい
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原
子を示す。
【０１１２】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置
換基および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ル基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましく、「１もしくは複数個の置換基を
有していてもよいアリール基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基が好ましい。置換基
を複数個有する場合は同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい。
【０１１３】
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水
素原子がさらに好ましく、いずれかがＣ１〜Ｃ６アルキル基であって他方が水素原子であ
るか、Ｒ１とＲ２がともに水素原子であることが特に好ましい。
【０１１４】
Ｘは、１もしくは複数個の置換基を有していてもよい、１つまたは２つの窒素原子を含
む６員の芳香族含窒素複素環基を示す。Ｘとしては、ピリジン、ピリダジンまたはピリミ
ジンから導かれる基が挙げられる。Ｘは、一般式（１）中のイミダゾロピリミジン環に対
して、いずれの位置で結合してもよい。Ｘとしては、ピリミジンから導かれる基が好まし
く、イミダゾロピリミジン環に対して、２位の位置で結合することが特に好ましい。
【０１１５】
Ｘは無置換であるか、後述のＲ３で示される置換基を有することが好ましい。
【０１１６】
Ｒ３は、上記Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基を意味する。Ｒ３は
、いずれの炭素原子上の置換基であってもよい。
【０１１７】
Ｒ３としては、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１
〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ
基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル基、アミノ基、ハロゲノ基または水酸基が好ましい。
【０１１８】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「
１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」、「１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」、「１もしくは複数個
の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」および「１もしくは複数個
の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の置換としては、１もしくは
複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオ
キソ基が好ましい。
【０１１９】
Ｒ３としては、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１
〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
【０１２０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、上記Ｘがピリミジンから導かれる基である場合の、Ｘを構成す
る炭素原子上の基を意味する。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、上記Ｒ３の好
ましいものとして述べた置換基または水素原子であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子（Ｘが無置換）であることがより好まし
い。  
【０１２１】
Ｒ４は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水
素原子であることを意味する。Ｒ４は、一般式（１）中のモルホリン環を構成するいずれ
かの炭素原子上の置換基であるが、いずれの炭素原子上の置換基であってもよい。ここで
、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置換基とし
ては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキ
ソ基が好ましい。Ｒ４としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子が好ましい。
【０１２２】
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ５で表される基を示し、ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキ
レン基を示し、Ｒ５は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、１もしく
は複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、１もしくは複数個の置換
基を有していてもよいピロリジニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピ
ペリジニル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であるこ
とを示す。
【０１２３】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置
換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１
〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましく、「１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいテトラヒドロフラニル基」、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテト
ラヒドロピラニル基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニ
ル基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基ま
たはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基が好ましく、「１もしくは複数個の置換基を
有していてもよいピロリジニル基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよ
いピリジニル基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基
、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキ
ルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル基、または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル
基が好ましい。ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボ
ニル基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３
〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６
アルキル基またはオキソ基が好ましい。
【０１２４】
Ｒａとしては、Ｙが単結合もしくは直鎖のＣ１〜Ｃ３アルキレン基であって、Ｒ５がＣ
１〜Ｃ６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３
〜Ｃ８シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、１もしくは複数個の置換基を有して
いてもよいピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基が好ましく、下記の式Ｒａ１〜Ｒａ
１１
【０１２５】
【化３０】
2011236198.tif 000034
【０１２６】
から選択されるいずれか１の基（式Ｒａ５中、Ｒ６は、−ＳＯ2Ｒ８または −ＣＯＲ８を
示し、ここでＲ８は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ｒａ８中、
Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アル
キル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の１もしくは複数個の置換基を有していて
もよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の１もしくは複数個の
置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。）であることがより好ましい。Ｒ8
の「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」および「１も
しくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子
、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シ
アノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましい。
【０１２７】
さらに、Ｒａとしては、Ｙが単結合であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基、１〜３個の
ハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基で
置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であることがより好ましい。
【０１２８】
Ｒ９ａとしては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基またはペンタフルオロエ
チル基が好ましい
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよい
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、ＲｂとＲｃが一緒
になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有してい
てもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。
【０１２９】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置
換基および、「ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１も
しくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場
合」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記Ａ群から選ばれ
る１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選
ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、上記
Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
、アミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜
Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していても
よいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を
有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もし
くは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリー
ルスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していても
よいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは
複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選
ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ
６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよ
いＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１
もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を
有していてもよいアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれ
る１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル
アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有して
いてもよいヘテロアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれ
る１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個
の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキ
ルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ
３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基
を有してもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群か
ら選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の
置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれ
る１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６ア
ルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよ
いジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる
１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、
上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していても
よいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれ
る１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル
基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホ
ニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリ
ールスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい
へテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数
個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記一
般式（２）
【０１３０】
【化３１】
2011236198.tif 000035
【０１３１】
（一般式（２）中、ｎは０〜３のいずれかであり、環Ａは、アゼチジン環、ピロリジン環
、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子
は、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい。）で表される
基から選択される基が好ましい。
【０１３２】
ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個
の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該４〜７
員の脂環式含窒素複素環部分は、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジ
ン環またはピペリジン環であることが好ましく、ピペラジン環であることがさらに好まし
い。
【０１３３】
ＲｂおよびＲｃとしては、いずれかが１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ
１〜Ｃ６アルキル基であって他方が水素原子であるか、ＲｂとＲｃが一緒になって、Ｒｂ
とＲｃが結合する窒素原子とともに置換基を有する４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形
成することが好ましく、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｂとＲｃが結合する窒素原子とで形成する基
が、下記の式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０
【０１３４】
【化３２−１】
2011236198.tif 000036
【０１３５】
【化３２−２】
2011236198.tif 000037
【０１３６】
【化３２−３】
2011236198.tif 000038
【０１３７】
から選択されるいずれか１（式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１
０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジ
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カ
ルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有し
ていてもよいへテロアリール基を示し、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、それぞれ独立してＣ１〜
Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群か
ら選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記Ａ群から選ば
れる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基
、アミノ基、ＮＨ−Ｒ１０で表される基またはＮＲ１０Ｒ１１で表される基を示す。）で
あることがより好ましい。ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリ
ール基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基」の置
換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基ま
たはオキソ基が好ましく、さらに、下記群
【０１３８】
【化３３】
2011236198.tif 000039
【０１３９】
から選ばれる１の基であることがより好ましい。
【０１４０】
さらに、一般式（１）の化合物は、実施例のいずれかおよび／または、後述の表１〜１
８に記載の化合物であることが好ましい。
【０１４１】
また、一般式（１）の化合物は、下記群
【０１４２】
【化３４−１】
2011236198.tif 000040
【０１４３】
【化３４−２】
2011236198.tif 000041
【０１４４】
から選ばれる１の化合物であることが好ましく、下記群
【０１４５】
【化３５】
2011236198.tif 000042
【０１４６】
から選ばれるいずれか１の化合物であることがより好ましい。
【０１４７】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とするこ
とができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素
酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、り
んご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有
機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙
げることができ、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩等のアリ−ルスルホン酸塩および硫酸塩が好ましい。
【０１４８】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場
合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩
、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミ
ン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメ
チルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等
を挙げることができる。
【０１４９】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、遊離体もしくは溶媒和物として存在するこ
ともある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具
体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明
化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒
和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０１５０】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス
体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性
体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、
立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものであ
る。
【０１５１】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の
比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、ト
リチウム（３Ｈ)、ヨウ素−１２５、（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙
げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び
診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（１）で表される化合物
のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれ
る。
【０１５２】
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の
医薬組成物の有効成分である化合物（１）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化
、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分
解等を起こして化合物（１）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も
本発明に包含する。
【０１５３】
上記プロドラッグとしては、化合物（１）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ
基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノ
イル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等
を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化
、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パ
ルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化
、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる
。また、化合物（Ｉ）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル
化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル
エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピ
バロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、ア
ミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（１）から製造することが
できる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発
」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１
）に変化するものも含まれる。
【０１５５】
本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物表１
〜１１に記載の化合物を挙げることができる。これらの化合物は、下記の［製造法１］、
［製造法２］又は実施例に記載の方法に従って合成することができる。表１〜１８中のＲ
１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは、それぞれ、下
記一般式（１ｂ）に示される基を意味する。
【０１５６】
【化３６】
2011236198.tif 000043
【０１５７】
【表１】
2011236198.tif 000044
【０１５８】
【表２】
2011236198.tif 000045
【０１５９】
【表３】
2011236198.tif 000046
【０１６０】
【表４】
2011236198.tif 000047
【０１６１】
【表５】
2011236198.tif 000048
【０１６２】
【表６】
2011236198.tif 000049
【０１６３】
【表７】
2011236198.tif 000050
【０１６４】
【表８】
2011236198.tif 000051
【０１６５】
【表９】
2011236198.tif 000052
【０１６６】
【表１０】
2011236198.tif 000053
【０１６７】
【表１１】
2011236198.tif 000054
【０１６８】
【表１２】
2011236198.tif 000055
【０１６９】
【表１３】
2011236198.tif 000056
【０１７０】
【表１４】
2011236198.tif 000057
【０１７１】
【表１５】
2011236198.tif 000058
【０１７２】
【表１６】
2011236198.tif 000059
【０１７３】
【表１７】
2011236198.tif 000060
【０１７４】
【表１８】
2011236198.tif 000061
【０１７５】
次に、一般式（１）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は
、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【０１７６】
一般式（１）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応
を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護
基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、ア
ミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件
は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にするこ
とができる。
【０１７７】
本発明の、一般式（１）で表される化合物（本明細書において化合物（１）ということ
もある。）（Ｒ１およびＲ２のいずれかが水素原子、または、Ｒ１およびＲ２がともに水
素原子である化合物）は、下記の［製造法１］により製造することができる。ここで用い
る原料は市販品として購入することができるか、実施例を参考にして容易に合成すること
ができる。
【０１７８】
［製造法１］
【化３７】
2011236198.tif 000062
【０１７９】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘは前記と同義である。）
以下に上記スキーム中の各工程を示す。
【０１８０】
【化３８】
2011236198.tif 000063
【０１８１】
化合物１から化合物２への変換は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリル等の、反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、又は
トリエチルアミン等の有機塩基または無機塩基存在下、室温〜１５０℃において、アルキ
ルハライド化合物、メタンスルホニルオキシアルキル化合物、もしくはトリフルオロメタ
ンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物１の１モ
ルに対してアルキルハライド、若しくは塩基はそれぞれ１から過剰モル、好ましくはそれ
ぞれ１〜５モルを用いる。反応時間は３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間で
ある。
【０１８２】
また、化合物１と対応するアルコール（ＲａＯＨ）との光延反応を用いても実施可能で
ある。例えばトリフェニルホスフィンの存在下、化合物１と対応するアルコールの混合物
を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、ジアルキルアゾジカルボ
キシレート等を作用させることにより、化合物２を得ることができる。化合物１の１モル
に対して、アルコールを１〜過剰モル、好ましくは１〜１．５モルを用いる。反応時間は
３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間であり、反応温度は０℃〜８０℃である
ことが好ましい。
【０１８３】
【化３９】
2011236198.tif 000064
【０１８４】
化合物２から化合物５への変換は化合物３との共存下、適当な溶媒中（プロトン性、非
プロトン性を問わない）加熱することにより行われる。化合物３は化合物２に対して１〜
過剰モル、好ましくは１〜４モルを用いる。反応温度は６０℃〜１００℃程度であること
が好ましく８０℃〜１００℃であることがより好ましい。反応時間は１時間〜１０時間程
度が好ましい。
【０１８５】
【化４０】
2011236198.tif 000065
【０１８６】
化合物１から化合物４への変換は、化合物３との共存下、適当な溶媒中（プロトン性、
非プロトン性を問わない）加熱することにより行われる。反応温度は６０℃〜１００℃程
度であることが好ましい。反応時間は１時間〜１０時間程度が好ましい。
【０１８７】
【化４１】
2011236198.tif 000066
【０１８８】
化合物４から化合物５への変換は、化合物４を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリル等の反応に悪影響を
及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキ
シド、トリエチルアミン等の有機塩基または無機塩基存在下、室温〜１５０℃において、
アルキルハライド化合物、メタンスルホニルオキシアルキル化合物、もしくはトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物４
の１モルに対してアルキルハライド、若しくは塩基はそれぞれ１〜過剰モル、好ましくは
それぞれ１〜５モルを用いる。反応時間は３０分〜７２時間が好ましく、３０分〜２４時
間がより好ましい。
【０１８９】
【化４２】
2011236198.tif 000067
【０１９０】
化合物５から化合物６への変換は、化合物５に公知の有機化学的手法を用いて、対応す
るホウ素試薬、スズ試薬等とカップリング反応をさせることによって行われる。例えば、
化合物５に適当な有機ボロン酸、有機ボロネート、有機スズ、有機亜鉛、または有機マグ
ネシウム化合物等及び適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に
応じて有機塩基または、例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウムもしくはジイソプ
ロピルエチルアミン等の無機塩基、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公
知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
【０１９１】
上記カップリング反応において、溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、水等の反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃〜３００℃まで、好まし
くは室温〜２００℃において行う。化合物５の１モルに対して有機ボロン酸、ボロン酸エ
ステル等及び塩基は１〜過剰モル、好ましくは１〜５モルを用いることが好ましい。反応
時間は１分〜６０時間が好ましく、５分〜２４時間がより好ましい。
【０１９２】
また、用いるボロン酸、ボロン酸エステル等がアミノ基を有する場合、そのアミノ基を
適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基
、アリルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基として通常使用できるもので保護し、
同様にカップリング反応を行うこともできる。この場合、塩基を触媒として使用する条件
においては、保護基の一部が除去されることがあるので、次に示した条件と同様な手法を
用いて、化合物７に誘導することもできる。
【０１９３】
【化４３】
2011236198.tif 000068
【０１９４】
化合物６（図中、Ｘに結合する窒素原子上の置換基の一つ以上が水素の場合）から化合
物７への変換は、化合物６の１モルに対して、Ｂｏｃ２Ｏを過剰モル、好ましくは２〜５
モル用い、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基を触媒量加え、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン等の
反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中、室温〜８０℃にて、１時間〜１０時間程度反応
させることにより行われる。
【０１９５】
【化４４】
2011236198.tif 000069
【０１９６】
化合物７から化合物８への変換は、通常用いられるハロゲン化剤、例えばＮ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、
ＢｒＩ等を化合物７の１モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１モル〜３モル用
い、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン）中、室温〜８０℃にて、１時間〜２４時間反
応させることにより行われる。場合によって、ラジカル開始剤を加えることもある。
【０１９７】
【化４５】
2011236198.tif 000070
【０１９８】
化合物８から化合物９への変換は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを作用させるこ
とにより行われる。反応温度は０℃〜１００℃であることが、０℃〜室温であることがよ
り好ましい。適時、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を加
えて実施することもある。
【０１９９】
【化４６】
2011236198.tif 000071
【０２００】
化合物８から化合物１０への変換は、溶媒としてジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、
Ｎ−メチルピロリドン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒を用い、対応するアミンを１モ
ル〜過剰モル、好ましくは２モル〜１０モル使用し、８０℃〜２００℃の範囲で行われる
。
【０２０１】
Ｒｂ、Ｒｃに上述のＥ群から選ばれる置換基を有する場合、対応するアミンにＥ群から
選ばれる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後
に置換基を導入すべき位置を必要に応じて保護し、化合物８との置換反応実施後、保護基
を除去し、当該の置換基（Ｅ群）導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基
を必要としない場合は、化合物８との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法に
よって実施することができる。
【０２０２】
【化４７】
2011236198.tif 000072
【０２０３】
化合物９から化合物（１）への変換は、溶媒としてジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
、Ｎ−メチルピロリドン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒を用い、対応するアミンを１
モル〜過剰モル、好ましくは２モル〜１０モル使用し、８０℃〜２００℃の範囲で行われ
る。
【０２０４】
Ｒｂ、Ｒｃに上述のＥ群よりなる置換基を有する場合、対応するアミンにＥ群よりなる
置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基
を導入すべき位置を必要によって保護し、化合物９との置換反応実施後、保護基を除去し
、当該の置換基（Ｅ群）導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要と
しない場合は、化合物９との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実
施することができる。
【０２０５】
【化４８】
2011236198.tif 000073
【０２０６】
化合物１０から化合物（１）への変換は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを作用さ
せることにより行われる。反応温度は０℃〜１００℃であることが好ましく、０℃〜室温
であることがより好ましい。適時、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒を用いて実施することもある。
【０２０７】
また、本発明の式（１）を有する化合物は、以下に記載する方法に従っても容易に製造
することができる。
【０２０８】
［製造法２］
【化４９】
2011236198.tif 000074
【０２０９】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘは前記に同じである。ＰＧは通常
用いられる保護基で、例えばテトラヒドロピラニル基、アリールスルホニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基等を示す。Ｈａｌｏｇｅｎは
ハロゲノ基、Ａｌｋｙｌは低級アルキル基を示す。）
以下に上記スキーム中の各工程を示す。
【０２１０】
【化５０】
2011236198.tif 000075
【０２１１】
公知の方法（例えばＢｒｕｎ，Ｖｉｒｇｉｎｉｅら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００
２，５８，７９１１‐７９２４）で合成することが可能である化合物１２から化合物１３
への変換は化合物３との共存下、適当な溶媒中（プロトン性、非プロトン性を問わない。
）加熱することにより行われる。反応温度は６０℃から１００℃程度が好ましく、は８０
℃から１００℃であることがより好ましい。反応時間は１時間から１０時間程度が好まし
い。
【０２１２】
【化５１】
2011236198.tif 000076
【０２１３】
化合物１３から化合物１４への変換は、化合物１３に公知の有機化学的手法を用いて、
対応するハロゲン試薬、メシレート試薬等とカップリング反応をさせることによって行わ
れる。例えば、化合物１３と対応するハロゲン試薬、メシレート試薬等を遷移金属触媒（
例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機塩または例えば炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸三カリウム、又はジイソプロピルエチルアミン等の無機塩基、リガンド（例え
ばトリフェニルホスフィン等）および例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等公知の反応促進
添加物を加えて行う。
【０２１４】
上記カップリング反応において、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、トルエン、１，４−ジオキサン、又は水等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃〜３００℃までが好ましく、室温〜
２００℃がより好ましい。化合物１３の１モルに対してハロゲン試薬、メシレート試薬等
及び塩基は１から過剰モル、好ましくは１〜５モルを用いる。反応時間は１分〜６０時間
が好ましく、５分〜２４時間がより好ましい。
【０２１５】
【化５２】
2011236198.tif 000077
【０２１６】
化合物１４の８位ハロゲン化は、通常用いられるハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスク
シンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、Ｂ
ｒＩ等を１モル〜過剰モル、好ましくは１モル〜３モル用い、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン等の反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒中、室温〜８０℃にて、１時間〜２４時間反応させることにより行われる。
使用する試薬によっては、ハロゲン化工程において、９位保護基を同時に除去し、一気に
化合物１５を得ることも可能である。ハロゲン化工程で９位保護基が保持される場合、そ
の保護基（アリールスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基
、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基等）に対して、それ
ぞれ公知の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基と区別して除去し、化合物１
５を得ることも可能である。また、Ｘに結合する窒素原子上にｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基を有している場合、脱保護工程でトリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸などの強酸性試薬
を作用させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去と同時に９位保護基を除去すること
もできる。この際、適時、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
を用いて実施することもある。
【０２１７】
【化５３】
2011236198.tif 000078
【０２１８】
化合物１５から化合物８への変換は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリル等の悪影響を及ぼさない適当な
溶媒またはそれらの混合溶媒中で、有機塩基または無機塩基（炭酸カリウム、カリウムｔ
−ブトキシド、またはトリエチルアミン等）存在下、適当な添加物（例えばトリエチルベ
ンジル塩化アンモニウム等）を加えて、室温〜１５０℃において、アルキルハライド化合
物もしくはメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。
化合物１５の１モルに対してアルキルハライド、もしくは塩基はそれぞれ１〜過剰モル、
好ましくはそれぞれ１〜５モルを用いることが好ましい。反応時間は３０分〜７２時間で
あることが好ましく、３０分〜２４時間であることがより好ましい。
【０２１９】
【化５４】
2011236198.tif 000079
【０２２０】
化合物８から化合物（Ｉ）への変換は上記［製造法１］に記載方法で実施することがで
きる。
【０２２１】
Ｒｂ、Ｒｃに上述のＥ群よりなる置換基を有する場合、対応するアミンにＥ群よりなる
置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基
を導入すべき位置を必要に応じて保護し、化合物８もしくは化合物９との置換反応実施後
、保護基を除去し、当該の置換基（Ｅ群）導入を公知の方法で実施することが可能である
。保護基を必要としない場合は、化合物８若しくは化合物９との置換反応後、続いて当該
置換基導入を公知の方法によって実施することができる。
【０２２２】
上記の方法で製造された本発明の化合物（１）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、
クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
【０２２３】
また、本発明の化合物（１）又は製造中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が
存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラム
クロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる
。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの
、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊ
ｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」を挙げることができる。
【０２２４】
前述のとおり、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は抗腫瘍剤として有用である。本
発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性およびｍＴＯＲ阻害活性を有するので、抗腫瘍剤とし
て有用である。
【０２２５】
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば
、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現す
る場合もある。
【０２２６】
ＰＩ３Ｋ阻害活性、ｍＴＯＲ阻害活性および抗腫瘍活性は、実施例記載の方法により測
定可能であるが、これに限定されず、いかなる方法であってもよい。
【０２２７】
ＰＩ３Ｋの阻害活性は、例えば、Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６）に記
載の方法により測定することができる。また、ＰＩ３Ｋの活性化により、Ａｋｔの活性化
が起こることが知られていることから、Ａｋｔのリン酸化を確認することにより、Ａｋｔ
の活性化を測定することができる（Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６））。
さらに、ｍＴＯＲＣ１の阻害活性は、Ｓ６のリン酸化を確認することにより間接的に測定
することができる（Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６））。  
【０２２８】
本発明の化合物は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、大腸癌、胃癌等の消化器癌、卵巣癌
、子宮癌、乳癌、肝癌、脳腫瘍等の頭頚部癌、血液癌、腎癌、前立腺癌、悪性黒色腫等の
皮膚癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができる。
【０２２９】
前述のとおり、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路は、癌の増殖、生存、血管新生等に関与している
ことが示唆されていることから、本願発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化し
ている腫瘍に対して用いることがより好ましい。ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化している
腫瘍とは、例えば、ＰＩ３Ｋ遺伝子および／または蛋白質の過剰発現や変異によって、Ｐ
Ｉ３Ｋ活性の亢進がみられる癌、ＰＴＥＮの変異等によってＰＴＥＮ活性の低下がみられ
る癌、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる癌等が挙げられる。
【０２３０】
ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化は、患者の被検組織（例えば、採血、生検等により採取
）中のＰＩ３Ｋ、ＰＴＥＮ等の遺伝子／蛋白質増幅や変異、Ａｋｔリン酸化等を、サザン
ブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップを用いた
解析、病理学的手法等公知の手法を用いて確認することができる。
【０２３１】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射
、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の
種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合
物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に
輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、
溶媒等）を意味する。
【０２３２】
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選
択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、乳剤または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のま
までも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成さ
せるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中
に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含む
こともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤とし
てもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器
に収納してもよい。
【０２３３】
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤またはトローチ剤
が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物
を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、
溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合
し、製剤化することができる。
【０２３４】
液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤が
挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を
含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必
要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０２３５】
本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投
与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により
適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり
、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり
１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また
、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０２３６】
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗
腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗
体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【０２３７】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロ
ジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコン
もしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディ
ブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムス
チン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニ
ムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファ
ンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【０２３８】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくは
チオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラ
シル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシ
タビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉
酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【０２３９】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイ
シン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アド
リアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリ
ン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる
。
【０２４０】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラス
チン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、または
エトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【０２４１】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
【０２４２】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロ
ン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン
、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロル
マジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【０２４３】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ またはビタミンＡ 等が挙げられる。
【０２４４】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、
ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲ
フィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【０２４５】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチ
ン、タモキシフェン、カンプトテシン誘導体、イホスファミド、シクロホスファミド、メ
ルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロ
カルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスま
たはクレスチン等が挙げられる。
【０２４６】
本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／
または治療方法も含まれる。
【０２４７】
さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、その塩又はそれらの
溶媒和物の使用も含まれる。
【実施例】
【０２４８】
［実施例１］
５−｛９−イソブチル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−
モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０２４９】
【化５５】
2011236198.tif 000080
【０２５０】
（工程１）  ２−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【０２５１】
【化５６】
2011236198.tif 000081
【０２５２】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（５ｇ，１７ｍｍｏｌ）にＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）、イソブチルブロマイド（２ｍｌ，１８ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（３ｇ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸
エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化
合物（５．２ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．２０−
２．２９（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．４５Ｈｚ），４．３０（４Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
【０２５３】
（工程２）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イ
ル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート
【０２５４】
【化５７】
2011236198.tif 000082
【０２５５】
２−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３．０ｇ、
１０．１ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート
（４．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（３．２ｇ）に１，４−ジオキサン（
５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）を加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリ
フェニルフォスフィンパラジウム（０．６ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、再度反応容器
内を窒素置換した後、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート（４．４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒
を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２
−６：４）で精製し、標記化合物（４．７ｇ，８４％）を無色アモルファス状物質として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．４８（
１８Ｈ，ｓ），２．２９−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８９（４Ｈ，ｍ），４
．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，
ｓ），９．６７（２Ｈ，ｓ）．
【０２５６】
（工程３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリ
ン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート
【０２５７】
【化５８】
2011236198.tif 000083
【０２５８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（４．７ｇ、８．４７
ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシン
イミド（１．７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−６：４）で精製し、標記
化合物（４．６ｇ，９２％）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．４８（
１８Ｈ，ｓ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），４
．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．３１（４Ｈ，ｂｒｓ），９．６３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ）．
【０２５９】
（工程４）５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリ
ン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２６０】
【化５９】
2011236198.tif 000084
【０２６１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（４．５ｇ，７．６ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）を加え、
２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトルエンを加え、再度溶媒留去した。残留
物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留
去し、標記化合物（２．９ｇ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．２
３−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．４５Ｈｚ），４．１９（４Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（２Ｈ，ｓ），９．０９（２Ｈ
，ｓ）．
【０２６２】
（工程５）  ５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−
イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２６３】
【化６０】
2011236198.tif 000085
【０２６４】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−
イル）ピリミジン−２−アミン（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）にピペラジン（２．０ｇ、
２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌した
。反応混合物を冷却後、塩化メチレン−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を減圧濃縮した。Ｎ−メチルピロリドンが残存した状態で保存（液量１０ｍｌ）、次
工程に用いた。
【０２６５】
(工程６)  ５−｛９−イソブチル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０２６６】
【化６１】
2011236198.tif 000086
【０２６７】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ／ＮＭＰ１ｍｌ溶液２ｍｌ）
にトリエチルアミン（１４３μｌ）、メシルクロリド（５０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、１時間攪拌した。さらにメシルクロリド（５０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え１
時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌ
Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１
３５ｍｇ，５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．３
７−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３０（８Ｈ，ｂｒｓ），３．７
３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ
，ｂｒｓ），７．００（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０２６８】
［実施例２］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−
４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０２６９】
【化６２】
2011236198.tif 000087
【０２７０】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ／Ｎ−メチルピロリドン１ｍ
ｌ溶液、２ｍｌ）にトリエチルアミン（１４３μｌ）、アセチルクロリド（５０μｌ，０
．７２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２５％
ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残
留物にジメチルスルホキシド（３ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル−水に分配、有機層を同
様に乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物（１５０ｍｇ，６１％）を淡黄色固体として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．０
５（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１５（２Ｈ，ｍ），
３．２１−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７
５（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ）
，６．９９（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０２７１】
［実施例３］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１
−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミ
ン
【０２７２】
【化６３】
2011236198.tif 000088
【０２７３】
（工程１）  ２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【０２７４】
【化６４】
2011236198.tif 000089
【０２７５】
２，６−ジクロロプリン（５０．９ｇ，２６９．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．
２Ｌ）に室温にてモルホリン（４６．９ｍｌ，５３８．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌し、２．
５時間加熱還流した。放冷後、溶媒が約半分になるまで濃縮し、固体を濾取した。固体を
エタノールで洗い込み、５０℃で減圧乾燥して、標記化合物とモルホリン−塩酸塩の約１
３：１混合物（６３．３ｇ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６７−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８４−４．
５６（４Ｈ，ｂｒｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０２７６】
（工程２)  ２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−
９Ｈ−プリン
【０２７７】
【化６５】
2011236198.tif 000090
【０２７８】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３２．４ｇ，純度約９６％，
１３０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（４００ｍｌ）に炭酸カリ
ウム（３６．０ｇ，２６０．５ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルメチルブロミド（２０．
２ｇ，１４３．３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。
放冷後、反応液を酢酸エチルに空け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた固体をジエチルエーテルで
洗い濾取することで、標記化合物（２６．９ｇ，７０％）を無色針状晶として得た。更に
母液を濃縮して同様の操作にて標記化合物の２次晶（７．６８ｇ，２０％）を白色固体と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．６９
（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（４Ｈ，ｍ），４
．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０５−４．５５（４Ｈ，ｂｒｍ），７．８
１（１Ｈ，ｓ）．
【０２７９】
（工程３）  ５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０２８０】
【化６６】
2011236198.tif 000091
【０２８１】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリ
ン（３．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ
）の１，４−ジオキサン（６０．０ｍｌ）／水（３０．０ｍｌ）混合溶液に、室温にて炭
酸ナトリウム（３．２５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、及びテトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム（０．５９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下３時間加熱還
流した。放冷後、反応液を水に空け、酢酸エチルを加え分液操作した。水層中で析出して
いる固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（３．６３ｇ，定量
的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．７０
（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３９（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ），４
．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．２８−４．４６（４Ｈ，ｍ），５．２２（
２Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．２７（２Ｈ，ｓ）．
【０２８２】
（工程４）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネ
ート
【０２８３】
【化６７】
2011236198.tif 000092
【０２８４】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２
−イル］ピリミジン−２−アミン（１１．５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド懸濁溶液（３５０ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５．６
ｇ，１６３．２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ，６．５３ｍ
ｍｏｌ）を室温にて加えた。淡橙色溶液の反応混合物を２２時間攪拌した後、反応液を酢
酸エチルに空け、１０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣を中圧液体クロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３〜３：２）にて精製し、標記化合物（１
７．４ｇ、９６％）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７４
（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４８（１８Ｈ，ｓ），３．８５−
３．９３（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．５０（４Ｈ，
ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．６７（２Ｈ，ｓ）
【０２８５】
（工程５）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル
）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミ
ドジカーボネート
【０２８６】
【化６８】
2011236198.tif 000093
【０２８７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４
−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（１７
．３ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍｌ）にＮ−
クロロスクシンイミド（４．６ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１４時間攪拌
後、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を追加し、更に３．５
時間後にＮ−クロロスクシンイミド（１．０５ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）を追加し２時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルにあけ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
後、濾液を減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１７：３〜ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１６：４：０．３
）にて精製し、標記化合物（１５．３１ｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．６３（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．４２
（１Ｈ，ｍ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），３．８３−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１３（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．１９−４．４４（４Ｈ，ｂｒｍ），９．６４（２Ｈ
，ｓ）．
【０２８８】
（工程６）  ５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−
イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０２８９】
【化６９】
2011236198.tif 000094
【０２９０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モ
ルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボ
ネート（１５．３ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）に氷冷下
、トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム：酢酸エチル（５：１）混合溶媒
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮、乾固し
、標記化合物（１０．２ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．４２
（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈ
ｚ），４．２２−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），５．１６−５．２８（２Ｈ，ｍ），９．２
４（２Ｈ，ｓ）．
【０２９１】
（工程７）  ５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピ
ペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジ
ン−２−アミン
【０２９２】
【化７０】
2011236198.tif 000095
【０２９３】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０１．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と
Ｎ−メシルピペラジン（１２５．８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶
液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し４時間攪拌した後、Ｎ−メシルピペラジン（８３．
８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を追加し１４０℃にて更に３時間攪拌した。放冷後、ジクロ
ロメタン：メタノール（１０：１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を
分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）に
て精製し、標記化合物（８９．２ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．３２
（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４９（８Ｈ，ｍ），３．８２−３
．８８（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１８−４．３８（
４Ｈ，ｂｒｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０２９４】
(工程８)  ５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペ
ラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン
−２−アミン  メシル酸塩
【０２９５】
【化７１】
2011236198.tif 000096
【０２９６】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−
１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−ア
ミン（１４９．４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：メタノール（３：２）混
合溶媒中で攪拌し、室温にてメタンスルホン酸（１８．７μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加
え１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を減圧下６０℃で乾燥して
標記化合物（１７６．７ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６２
（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．４７（８Ｈ，ｂｒｓ），３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１６−４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），９．３２（２Ｈ，
ｂｒｓ）．
【０２９７】
［実施例４］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１
−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ−メチルピリミジ
ン−２−アミン
【０２９８】
【化７２】
2011236198.tif 000097
【０２９９】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１４０．５ｍｇ，０．２９
ｍｍｏｌ）とＮ−メシルピペラジン（１９０．２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のジメチルス
ルホキシド溶液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し３時間攪拌した。Ｎ−メシルピペラジ
ン（１９０．２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を追加して更に５．５時間攪拌し、放冷後、ジ
クロロメタン：メタノール（１０：１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留
物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１
）にて精製し、標記化合物（１２０．５ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．５８（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３７
（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ），３．
３７−３．４８（８Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３４Ｈｚ），４．１９−４．３５（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）
，９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０３００】
［実施例５］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−
イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミ
ジン−２−アミン
【０３０１】
【化７３】
2011236198.tif 000098
【０３０２】
（工程１）  ２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−
プリン
【０３０３】
【化７４】
2011236198.tif 000099
【０３０４】
２，６−ジクロロプリン（２１ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）メタノール（１１．５ｇ，１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に
溶解し、トリフェニルフォスフィン（３３ｇ，１２５ｍｍｏｌ），ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート（２４．５ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
溶液を氷冷下滴下した後、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１−１：１−０：１）で精製し、
標記化合物（４４ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
【０３０５】
（工程２）  ２−クロロ−６−モリフォリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３
−イルメチル）−９Ｈ−プリン
【０３０６】
【化７５】
2011236198.tif 000100
【０３０７】
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン（４
１ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、モルホリン（２０ｍｌ）を加え、２時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル‐飽和重曹水に分配し、有機層を水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル，５：５−２：８−０：１０）で精製し、標記化合物（４１
ｇ）を白色固体として得た。
【０３０８】
（工程３）  ５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメ
チル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０３０９】
【化７６】
2011236198.tif 000101
【０３１０】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
リミジン−２−アミン（２．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−モリホリン−
４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン（３．７ｇ，１
１．３ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、炭酸ナトリウム
（３．６ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフ
ェニルフォスフィンパラジウム（０．６５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、再度反応
容器内を窒素置換し、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル、水を加え
、不溶物を濾取後、酢酸エチル、水で洗浄、乾燥し、標記化合物（２．６ｇ，５９％）を
淡オレンジ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．
９６（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
７８，５．３７Ｈｚ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（５Ｈ，
ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），７．０５
（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．１０（２Ｈ，ｓ）．
【０３１１】
（工程４）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラ
ヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イ
ミドジカーボネート
【０３１２】
【化７７】
2011236198.tif 000102
【０３１３】
５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９
Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、
２０．４ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４５ｇ，２０．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、６０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル‐水に分
配し、有機層を飽和食塩水で２度洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８−４：６−５
：５）で精製し、標記化合物（３．５ｇ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（１８Ｈ，ｓ），１．７１−１．７９（１Ｈ，
ｍ），２．０６−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．６７（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，４．５８Ｈｚ），３．７７−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８
７−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（２
Ｈ，ｍ），４．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），９．６６（２Ｈ，ｓ）．
【０３１４】
（工程５）  ジーｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−
９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−
２−イル｝イミドジカーボネート
【０３１５】
【化７８】
2011236198.tif 000103
【０３１６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラ
ン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカー
ボネート（３．５ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）
に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を加え、１５時間
攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，
８：２−４：６）で精製し、標記化合物（３．３５ｇ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（１８Ｈ，ｓ），１．７５−１．８３（１Ｈ，
ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０２，５．１２Ｈｚ），３．７８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８
５−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（６
Ｈ，ｍ），９．６３（２Ｈ，ｓ）．
【０３１７】
（工程６）  ５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン
−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０３１８】
【化７９】
2011236198.tif 000104
【０３１９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テト
ラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝
イミドジカーボネート（２．７９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた後、室温にて１．５時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（２．１ｇ，９３％）を白色固体として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．
９６（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
５９，５．１５Ｈｚ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，
ｍ），３．８３−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２１（６Ｈ，ｍ），７．１２（
２Ｈ，ｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０３２０】
（工程７）  ５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−
イル｝ピリミジン−２−アミン
【０３２１】
【化８０】
2011236198.tif 000105
【０３２２】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イル
メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−メシルピペラジン（１１８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物にジメチル
スルホキシド（１ｍｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クロ
ロホルム‐水に分配、有機層を再度水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０−
２５：１−２０：１）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ，４５％）を淡黄色固体として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．００
（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３
．３６（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．５９，４．５８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，６．５９Ｈｚ），３．
７４−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（
１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．０２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（２Ｈ
，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０３２３】
［実施例６］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１
−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジ
ン−２−アミン
【０３２４】
【化８１】
2011236198.tif 000106
【０３２５】
（工程１）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝イミ
ドジカーボネート
【０３２６】
【化８２】
2011236198.tif 000107
【０３２７】
２−クロロ−９−シクロプロピルメチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（
２．１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−メチル−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イ
ル］イミドジカーボネート（３．１１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（２．３
ｇ）に１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）を加え、攪拌下反応容器内を窒
素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．４ｇ，０．３６ｍｍ
ｏｌ）を加え、再度反応容器内を窒素置換した後、３時間加熱還流した。反応混合物を酢
酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）
，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で
１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝８：２−５：５）で精製し、標記化合物（３．２５ｇ，８０％）を無色ア
モルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７０
（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），２．９１（
３Ｈ，ｓ），３．８６−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ
），４．３６（４Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．
【０３２８】
（工程２）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル
）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２
−イル｝イミドジカーボネート
【０３２９】
【化８３】
2011236198.tif 000108
【０３３０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４
−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝イミドジカーボ
ネート（３．２ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に
溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ）を加え２時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチル‐水に分配し、有機層を２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９；１−６：４）
で精製し、標記化合物（２．７３ｇ，８０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．４０
（１Ｈ，ｍ），１．５０（１８Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８６（
４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），９
．３０（１Ｈ，ｓ）．
【０３３１】
（工程３）５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン
【０３３２】
【化８４】
2011236198.tif 000109
【０３３３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モ
ルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝イ
ミドジカーボネート（２．７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、
トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をク
ロロホルム‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、標記化合物（１．６７ｇ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４６−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．２８−１．
３３（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），
８．８３（１Ｈ，ｓ）．
【０３３４】
（工程４）５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペ
ラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチ
ルピリミジン−２−アミン
【０３３５】
【化８５】
2011236198.tif 000110
【０３３６】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．５０ｍｍ
ｏｌ）、ピペラジン（４３０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）
を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をテトラヒド
ロフラン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１４０μｌ，１．０ｍｍｏｌ），メシ
ルクロリド（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂ
ｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１３５ｍｇ
，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．５０（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．
３９（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７５
（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｂｒｓ），
６．７７（２Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
【０３３７】
［実施例７］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１
−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−アミン
【０３３８】
【化８６】
2011236198.tif 000111
【０３３９】
（工程１）  ５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０３４０】
【化８７】
2011236198.tif 000112
【０３４１】
４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を
クロロホルム（７０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３ｇ，１８．４ｍ
ｍｏｌ）を加え、５０℃にて５時間攪拌後、室温にて１５時間攪拌した。塩化メチレン（
５０ｍｌ）−１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え攪拌後、有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（２．２ｇ，７５％）を淡オレン
ジ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
【０３４２】
（工程２）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］イミドジカーボネート
【０３４３】
【化８８】
2011236198.tif 000113
【０３４４】
５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．２ｇ，９．１
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボ
ネート（９．９ｇ，４６ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．９
１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物（５．３ｇ
）を淡黄色油状物として得た。
【０３４５】
（工程３）  ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリ
ン
【０３４６】
【化８９】
2011236198.tif 000114
【０３４７】
６−クロロプリン（２５ｇ，１６２ｍｍｏｌ）、トシル酸１水和物（４６０ｍｇ，２．
４３ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え６０℃に加熱した。ジヒドロピラン（
１６ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで
冷却後、２８％アンモニア水溶液（１５ｍｌ）を加え、有機層を分取、水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（３５ｇ，９１％）を淡黄色固体とし
て得た。
【０３４８】
（工程４）  ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（トリ
ブチルスタニル）−９Ｈ−プリン
【０３４９】
【化９０】
2011236198.tif 000115
【０３５０】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２６．５ｍｌ，１５７ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、ｎブチルリチウム（２．６Ｍ
ヘキサン溶液、５４ｍｌ）を室温にて滴下し、滴下終了後１５分間攪拌した。−７８℃に
冷却後、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（
７．５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、同温に
て４０分間攪拌した。これにテトラブチルチンクロリド（２６ｍｌ，９４．３ｍｍｏｌ）
を滴下し、３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エ
チルを加え、有機層を分取した。水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９
：１−８：２−７：３−６：４−５：５）で精製し、標記化合物（１３．３ｇ，８０％）
を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．１８−
１．４０（１４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（９Ｈ，ｍ），２．０７−２．２０（３Ｈ
，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２１（１Ｈ，ｍ），５．７８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１２，２．５６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０３５１】
（工程５）  ６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）−２−（トリブチルスタニル）−９Ｈ−プリン
【０３５２】
【化９１】
2011236198.tif 000116
【０３５３】
６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（トリブチルスタ
ニル）−９Ｈ−プリン（３．３ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に
溶解し、モルホリン（２．２ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混
合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−
８：２）で精製し、標記化合物（３．３ｇ，９１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．０４−１．１７
（６Ｈ，ｍ），１．３２−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（８Ｈ，ｍ），１
．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．７９
（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４
．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，２．２９Ｈｚ），７
．８７（１Ｈ，ｓ）．
【０３５４】
（工程６）  ジーｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【０３５５】
【化９２】
2011236198.tif 000117
【０３５６】
６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（
トリブチルスタニル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミドジカー
ボネート（０．７６ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液にビ
ストリフェニルフォスフィノパラジウムジクロリド（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ），
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（触媒量）を加え、窒素雰囲気下、７時間加熱還
流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１−８：２−７：３）で精製し、標記化合物（０．６４ｇ，５７％）を無色油
状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（１９Ｈ，ｓ），１．６３−１．６７（１Ｈ，
ｍ），１．７３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２−
２．１６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．８４（４Ｈ，
ｍ），４．１７−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｂｒｓ），５．７３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，２．２９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
．
【０３５７】
（工程７）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル    ［５−（８−クロロ−６−モルホリン−４−イル
−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミ
ドジカーボネート
【０３５８】
【化９３】
2011236198.tif 000118
【０３５９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル    ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（６００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２０８ｍｇ，
１．５６ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−６：４）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ，
２２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（２０Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（４Ｈ，
ｍ），４．２７（４Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）．
【０３６０】
（工程８）５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０３６１】
【化９４】
2011236198.tif 000119
【０３６２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル    ［５−（８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プ
リン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボ
ネート（１３６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に
溶解し、炭酸セシウム（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ），シクロプロピルメチルブロミ
ド（４５μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減
圧留去した。残留物にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、２時間攪拌後、溶媒を減圧留
去した。残留物を塩化メチレン−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタ
ノール＝１０：０−２０：１）で精製し、標記化合物（７５ｍｇ，７３％）を白色固体と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．４０
（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ），４．２６（４Ｈ，ｂｒｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
【０３６３】
（工程９）５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペ
ラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０３６４】
【化９５】
2011236198.tif 000120
【０３６５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ
，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メタンスルホニルピペラジン（１３５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ
）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏ
ｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（４５ｍ
ｇ，４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．
４０（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３４（１６Ｈ，ｍ），３．７
１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ
，ｂｒｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
【０３６６】
［実施例８］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−
イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン
−２−アミン
【０３６７】
【化９６】
2011236198.tif 000121
【０３６８】
（工程１）  ２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−９Ｈ−プリン
【０３６９】
【化９７】
2011236198.tif 000122
【０３７０】
実施例１、工程１と同様の方法に従い、アルキル化剤としてトリフルオロメタンスルホ
ニックアシッド  ２，２，２−トリフルオロエチル  エステルを用いることにより合成を
実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．６２−３．９５
（４Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０３７１】
（工程２）  ５−［６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０３７２】
【化９８】
2011236198.tif 000123
【０３７３】
実施例３、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６９−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．
３７（４Ｈ，ｍ），５．１３−５．２６（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．
２１（１Ｈ，ｓ），９．１１（２Ｈ，ｓ）．
【０３７４】
（工程３）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミド
ジカーボネート
【０３７５】
【化９９】
2011236198.tif 000124
【０３７６】
実施例３、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（１８Ｈ，ｓ），３．８５−３．９１（４Ｈ，
ｍ），４．２６−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．
８７（１Ｈ，ｓ），９．６５（２Ｈ，ｓ）．
【０３７７】
（工程４）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−
９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−
イル｝イミドジカーボネート
【０３７８】
【化１００】
2011236198.tif 000125
【０３７９】
実施例３、工程５と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（１８Ｈ，ｓ），３．８４−３．９０（４Ｈ，
ｍ），４．２０−４．４４（４Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．
６２（２Ｈ，ｓ）．
【０３８０】
（工程５）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−
１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミ
ジン−２−イル｝カルバメート
【０３８１】
【化１０１】
2011236198.tif 000126
【０３８２】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．０
５−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（４
Ｈ，ｍ），４．２４−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５０（２Ｈ，ｓ）．
【０３８３】
（工程６）  ｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛８−［４−（メチルスフフォニル）ピペラジン
−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート
【０３８４】
【化１０２】
2011236198.tif 000127
【０３８５】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３
０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４
Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（２Ｈ，ｓ）．
【０３８６】
（工程７）  ５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル
｝ピリミジン−２−アミン
【０３８７】
【化１０３】
2011236198.tif 000128
【０３８８】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３５（４Ｈ，ｍ
），３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４
．３２（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｂｒｓ
），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
【０３８９】
（工程８）  ５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル
｝ピリミジン−２−アミン  メタンスルホン酸塩
【０３９０】
【化１０４】
2011236198.tif 000129
【０３９１】
実施例３、工程８と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．３
０−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（４
Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
８．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（２Ｈ，ｓ）．
【０３９２】
［実施例９］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０３９３】
【化１０５】
2011236198.tif 000130
【０３９４】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−
６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−
２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【０３９５】
【化１０６】
2011236198.tif 000131
【０３９６】
無水酢酸、ピリジンを用いる公知のアセチル化の方法に従い、合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１
５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６９（２
Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（６Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．７
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０３９７】
（工程２）  ５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−
イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン
−２−アミン
【０３９８】
【化１０７】
2011236198.tif 000132
【０３９９】
実施例６、工程３と同様の方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、標記化合
物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ
），３．２１−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３
．８８（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４００】
［実施例１０］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０４０１】
【化１０８】
2011236198.tif 000133
【０４０２】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−
アセチルピペラジン（１６６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）
を加え、１５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬ
Ｃ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニ
トリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１０５ｍｇ，８５％）を白色固体として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４８−０．５０（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．
３８（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２３
−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ
，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｓ），７．００（
２Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０４０３】
［実施例１１］
Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル
｝ピリミジン−２−アミン
【０４０４】
【化１０９】
2011236198.tif 000134
【０４０５】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル
｝カルバメート
【０４０６】
【化１１０】
2011236198.tif 000135
【０４０７】
実施例３、工程４と同様の方法を用い、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．５７（９Ｈ，ｓ
），  ２．０３−２．１５（３Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８８（
５Ｈ，  ｍ），４．１５−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４４（４Ｈ，  ｍ），
５．７３−５．８１（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．５６（２Ｈ，ｓ）．
【０４０８】
（工程２）  ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］メチルカルバメート
【０４０９】
【化１１１】
2011236198.tif 000136
【０４１０】
実施例７、工程７と同様の方法に従い、合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．４
８−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ  
ｓ），９．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０４１１】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝
メチルカルバメート
【０４１２】
【化１１２】
2011236198.tif 000137
【０４１３】
実施例７、工程８に記載のアルキル化と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８
２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），９．５２（２Ｈ，ｓ）．
【０４１４】
（工程４）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラ
ジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］
ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【０４１５】
【化１１３】
2011236198.tif 000138
【０４１６】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｓ），３．０
３−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），
３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０４１７】
（工程５）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラ
ジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート
【０４１８】
【化１１４】
2011236198.tif 000139
【０４１９】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３
１−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），
３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５（２Ｈ，ｓ）．
【０４２０】
（工程６）  Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル
］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリ
ン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０４２１】
【化１１５】
2011236198.tif 000140
【０４２２】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
１  Ｈｚ），３．２８−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．
８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｑ，
Ｊ  ＝８．３  Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｓ）
．
【０４２３】
（工程７）  Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル
］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリ
ン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  メタンスルホン酸塩
【０４２４】
【化１１６】
2011236198.tif 000141
【０４２５】
実施例３、工程８と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１
６−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（４
Ｈ，  ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．
６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４６（１Ｈ，
ｂｒ  ｓ），  ９．６７（１Ｈ，ｓ）．
【０４２６】
［実施例１２］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０４２７】
【化１１７】
2011236198.tif 000142
【０４２８】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（７６．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とシ
ス−２，６−ジメチルピペラジン（８７．５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホ
キシド溶液（０．８ｍｌ）を１４０℃に加熱し２．５時間攪拌した。放冷後、ジクロロメ
タン：メタノール（１０：１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取
用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精
製し、標記化合物（９１．１ｍｇ，定量的）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５８（４Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），１．２９−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
１．４６Ｈｚ），３．０７−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），
３．８３−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．２１
−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４２９】
［実施例１３］
５−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０４３０】
【化１１８】
2011236198.tif 000143
【０４３１】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６
−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２
−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【０４３２】
【化１１９】
2011236198.tif 000144
【０４３３】
実施例1、工程5と同様の方法において、N-メチルピペラジンを過剰に用い、８０℃で３
時間攪拌することにより合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５
９−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８８（４
Ｈ，  ｍ），４．２２−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
，７．９８（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０４３４】
（工程２）  ５−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−
２−アミン
【０４３５】
【化１２０】
2011236198.tif 000145
【０４３６】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６４（４Ｈ，ｍ
），  ３．２３−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−
４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ）
，９．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０４３７】
［実施例１４］
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−
２−アミン
【０４３８】
【化１２１】
2011236198.tif 000146
【０４３９】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１
−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル）｝カルバメート
【０４４０】
【化１２２】
2011236198.tif 000147
【０４４１】
実施例1、工程5と同様の方法において、シス−２，６−ジメチルピペラジンを過剰に用
い、８０℃で３時間攪拌することにより合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６（
９Ｈ，ｓ），２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．
２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（
４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．４８
（２Ｈ，ｓ）．
【０４４２】
（工程２）  ｛５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル
］ピリミジン−２−アミン
【０４４３】
【化１２３】
2011236198.tif 000148
【０４４４】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５９−２
．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２６（２Ｈ，ｍ
），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４４５】
（工程３）  ｛５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル
］ピリミジン−２−アミン  メタンスルホン酸塩
【０４４６】
【化１２４】
2011236198.tif 000149
【０４４７】
実施例３、工程８と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
２．８３（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（３Ｈ，
ｍ），３．５６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．２２−
４．３２（４Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
．
【０４４８】
［実施例１５］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス３，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−
２−アミン
【０４４９】
【化１２５】
2011236198.tif 000150
【０４５０】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）にシス−２，６−ジメチルピペラジン（１１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），Ｎ−メチ
ルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−
水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ
−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ，７５％）
を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．
４９（２Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），１．３１−１．３７（１
Ｈ，ｍ），２．５８−２，６２（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１
２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），
３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ
），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０４５１】
［実施例１６］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン
−２−アミン
【０４５２】
【化１２６】
2011236198.tif 000151
【０４５３】
（工程１）  ５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０４５４】
【化１２７】
2011236198.tif 000152
【０４５５】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリ
ン（２．２２ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）と２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナ
コールエステル（２．３１ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４４．０ｍｌ
）／水（２２．０ｍｌ）混合溶液に、室温にて炭酸ナトリウム（２．４０ｇ，２２．７ｍ
ｍｏｌ）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４４ｇ，０．３８ｍ
ｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下３．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に空け
、酢酸エチルを加え分液操作した。水層中で析出している固体を濾取し、水で洗浄後、減
圧下５０℃で乾燥した。一方、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減
圧下濃縮して得られた固体をジクロロメタンで洗い濾取した。これらをあわせ、標記化合
物（１．６８ｇ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．６９
（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈ
ｚ），３．８４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４
．２７−４．４５（４Ｈ，ｂｒｍ），５．２４−５．３４（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ
，ｓ），９．２９（２Ｈ，ｓ）．
【０４５６】
（工程２）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリ
ン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート
【０４５７】
【化１２８】
2011236198.tif 000153
【０４５８】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２
−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．６８ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド懸濁溶液（５０ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０
１ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ，０．９２ｍ
ｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃で３．５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルに空け
、１０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物を淡黄白色アモルファス状物
質として得た。本物質は精製することなく次工程（工程３）に用いた。
【０４５９】
（工程３）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−
６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカ
ルバメート
【０４６０】
【化１２９】
2011236198.tif 000154
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート（２．１４ｇ
，４．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）にＮ−クロロス
クシンイミド（０．９２ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。４．５時間攪拌後、
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を追加し、更に２．５時間
攪拌した。反応液を酢酸エチルにあけ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝１７：３〜３：１）にて精製し、標記化合物（１．２９ｇ、５６％、２工
程通算）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．６１（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１
（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．５９（９Ｈ，ｍ），３．４９−３．５２（３Ｈ，ｍ），３
．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２０−
４．４０（４Ｈ，ｂｒｍ），９．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０４６２】
（工程４）  ５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−
イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０４６３】
【化１３０】
2011236198.tif 000155
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホ
リン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート
（１．２９ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２６ｍｌ）に氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸（１３ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム／酢酸エチル（５／１）混合溶媒で抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮、乾固し、標記化合
物（１．２５ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９
（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．８２−３．８８（４Ｈ，
ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５−４．４２（４Ｈ，ｂｒｍ）
，５．４７−５．６８（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０４６５】
（工程５）  ５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ−メチ
ルピリミジン−２−アミン
【０４６６】
【化１３１】
2011236198.tif 000156
【０４６７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１１２．３ｍｇ，０．２３
ｍｍｏｌ）とシス−２，６−ジメチルピペラジン（１０５．７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）
のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し５時間攪拌し、放冷後、
ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残
留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／
１）にて精製し、標記化合物（９８．２ｍｇ、８９％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），１．２９−１．３８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（２Ｈ，
ｍ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．０９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３
．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｂｒｍ），５．２７−５．３４（１
Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０４６８】
［実施例１７］
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジ
ン−２−アミン
【０４６９】
【化１３２】
2011236198.tif 000157
【０４７０】
５−［８クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメ
チル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍ
ｏｌ），シス−２，６−ジメチルピペラジン（８２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ジメチル
スルホキシド（８００μｌ）の混合物を１５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷
却後、酢酸エチル‐水に分配し、有機層を飽和食塩水で２度洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物（６４ｍｇ，５７％）を淡茶色固体として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），１．２
６−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（１
Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．２
９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．１５Ｈｚ），３．５９
−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（１Ｈ
，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ），９．０
６（２Ｈ，ｓ）．
【０４７１】
［実施例１８］
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メ
チルピリミジン−２−アミン
【０４７２】
【化１３３】
2011236198.tif 000158
【０４７３】
（工程１）  ５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０４７４】
【化１３４】
2011236198.tif 000159
【０４７５】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）に４０％メチルアミン
水溶液（３５ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）を加え、３日間加熱還流した。冷却後、溶
媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレン‐１Ｍ水酸化ナトリウムに分配、有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（３．０ｇ、定量的）を白色固体とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），５．１６（
１Ｈ，ｂｒｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ）．
【０４７６】
（工程２）  Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４７７】
【化１３５】
2011236198.tif 000160
【０４７８】
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ），ビ
スピナコラトジボロン（４．８６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（４．７ｇ，４
７．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ））を加え、反応容器内を
窒素置換した。[１，１’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジ
クロライドジクロロメタンコンプレックス（６５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた後
、再度反応容器内を窒素置換し、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐飽
和食塩水に分配し、セライト濾過後、有機層を飽和食塩水で２度洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝８：２−６：４）で精製し、標記化合物（３．８ｇ，定量的）を白色固体
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（１２Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．１２Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５８（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０４７９】
（工程３）  Ｎ−メチル−５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン
−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０４８０】
【化１３６】
2011236198.tif 000161
【０４８１】
Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．４５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６
−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン
（２．０ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、
炭酸ナトリウム（２ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を窒素置換した。テトラキス
トリフェニルフォスフィンパラジウム（０．３６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、再
度反応容器内を窒素置換し、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し
、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に塩化メチレン‐エ
ーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（１．０ｇ，４１％）を白色固体とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８
（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈ
ｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７６−３．８１（２
Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．０２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
０３，７．７３Ｈｚ），４．３５（４Ｈ，ｓ），５．２９−５．３２（１Ｈ，ｍ），７．
７０（１Ｈ，ｓ），９．２８（２Ｈ，ｓ）．
【０４８２】
（工程４）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６モルホリン−４−イル−９−（テトラ
ヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カ
ルバメート
【０４８３】
【化１３７】
2011236198.tif 000162
【０４８４】
Ｎ−メチル−５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イル
メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（０．９６ｇ，２．９６ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、４−ジメチルアミノピ
リジン（７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２
９ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸
エチル‐水に分配し、有機層を５％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．２５ｇ，８５％）
を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ
），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．５０（３
Ｈ，ｓ），３．６４−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８
６−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１４．０３，７．７３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈ
ｚ），４．３７（４Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），９．５６（２Ｈ，ｓ）．
【０４８５】
（工程５）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−
（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−
イル｝メチルカルバメート
【０４８６】
【化１３８】
2011236198.tif 000163
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラ
ン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
（１．２５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解
し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４４０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後し、溶媒
を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，５：
５−０：１０）で精製し、標記化合物（１．３５ｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ
），１．９７−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．５０（３
Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７８−３．８２
（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），４
．２０−４．３２（６Ｈ，ｍ），９．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０４８８】
（工程６）  ５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン
−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０４８９】
【化１３９】
2011236198.tif 000164
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒ
ドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチ
ルカルバメート（１．３０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、
氷冷下トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．１ｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０３
（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈ
ｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７８−３．８１（２
Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３２，７．４５Ｈｚ），４．２５−４．２９（５Ｈ，ｍ），
５．３３（１Ｈ，ｓ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０４９１】
（工程７）  ５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホ
リン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イ
ル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０４９２】
【化１４０】
2011236198.tif 000165
【０４９３】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イル
メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ
，０．２３ｍｍｏｌ），シス−２，６−ジメチルピペラジン（８０ｍｇ，０．７０ｍｍｏ
ｌ），ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を１５０℃で２時間攪拌した。混合物を
分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相
：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６４ｍｇ、５４％）を淡茶色固体
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），１．６２−
１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０９（６Ｈ，
ｍ），３．３７−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，４．５
８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．１８，８．３１Ｈｚ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０３，８．３１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，
８．０２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２７（
４Ｈ，ｂｒｓ），５．７７−５．８０（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．２４（
２Ｈ，ｓ）．
【０４９４】
［実施例１９］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１
−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０４９５】
【化１４１】
2011236198.tif 000166
【０４９６】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（７８．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とピ
ペラジン（６７．６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．８ｍｌ
）を１４０℃に加熱し２．５時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン／メタノール（１０
／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）にて精製し、標記化合物（７６．
５ｍｇ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１
（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（４Ｈ，ｍ），３
．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．２１−
４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０４９７】
［実施例２０］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６，８−ジモルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０４９８】
【化１４２】
2011236198.tif 000167
【０４９９】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（７５．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とモ
ルホリン（６５．８μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｌ
）を１４０℃に加熱し４時間攪拌した。室温にてモルホリン（３２．９μｌ，０．３８ｍ
ｍｏｌ）を追加し、１４０℃で更に２時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン／メタノー
ル（１０／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）にて精製し、標記化合
物（８５．９ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．５８（４Ｈ，ｍ），１．２８−１．４０
（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（８Ｈ，ｍ），３
．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．２０−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．３５（
２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５００】
［実施例２１］
Ｎ’−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピル
メチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
タン−１，２−ジアミン
【０５０１】
【化１４３】
2011236198.tif 000168
【０５０２】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍ
ｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ジメチル
スルホキシド（７００μｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル−水に分配し、有機層を濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖ
ｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標
記化合物（６４ｍｇ，５２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２−０．４５（４Ｈ，ｍ），１．２２−１．
２７（１Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），
２．６２（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．７０−３．７２
（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０８−４．１０（４Ｈ，
ｍ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），８．１７（２
Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
【０５０３】
［実施例２２］
２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）
−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン
−８−アミン
【０５０４】
【化１４４】
2011236198.tif 000169
【０５０５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）に２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１６２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、
ジメチルスルホキシド（７００μｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチル−水に分配し、有機層を濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲ
ＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精
製し、標記化合物（１０１ｍｇ，７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４１−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．
２８（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ
），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．５６（４Ｈ
，ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ），６．６９（２Ｈ
，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｓ），８．７５（
１Ｈ，ｓ）．
【０５０６】
［実施例２３］
５−［６，８−ジモルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）
−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０５０７】
【化１４５】
2011236198.tif 000170
【０５０８】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イル
メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４ｍ
ｍｏｌ）、モルホリン（６３μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド
（１ｍｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルム‐水
に分配、有機層を再度水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０−２５：１−２
０：１）で精製し、標記化合物（７５ｍｇ，６７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９
（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２５（４Ｈ，ｍ），３
．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７１−３．８０（２Ｈ，ｍ）
，３．８６−３．８８（８Ｈ，ｍ），３．９３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７
．４５Ｈｚ），４．２９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ
，ｓ）．
【０５０９】
［実施例２４］
５−［６，８−ジモルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）
−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０５１０】
【化１４６】
2011236198.tif 000171
【０５１１】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イル
メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ
，０．２３ｍｍｏｌ），モルホリン（６１μｌ，０．７０ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキ
シド（１ｍｌ）の混合物を１５０℃で３時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：
ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／
ギ酸）で精製し、標記化合物（５６ｍｇ，５０％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８
（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．２４（４Ｈ，ｍ），３
．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７１−３．７９（２Ｈ，ｍ）
，３．８４−３．８８（８Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．０２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７
．４５Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２６−５．２９（１Ｈ，ｍ），９．２５
（２Ｈ，ｓ）．
【０５１２】
［実施例２５］
Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−
イル｝ピリミジン−２−アミン
【０５１３】
【化１４７】
2011236198.tif 000172
【０５１４】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イル
メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ
，０．２３ｍｍｏｌ），Ｎ−メタンスルホニルピペラジン（１１４ｍｇ，０．７０ｍｍｏ
ｌ），ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を１５０℃で４時間攪拌した。混合物を
分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相
：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（３２ｍｇ、２５％）を淡茶色固体
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９８
（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．３４−３
．３６（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．８８，４．８７Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．３０Ｈｚ），３．
７３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（
１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．１１（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２９−５．
３１（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０５１５】
［実施例２６］
５−｛８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−［（３Ｓ）−１−（
メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０５１６】
【化１４８】
2011236198.tif 000173
【０５１７】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９
−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０５１８】
【化１４９】
2011236198.tif 000174
【０５１９】
２，６−ジクロロプリン（６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−
３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５．９４ｇ，３１．８ｍｍｏｌ），
トリフェニルフォスフィン（９．２ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２０
０ｍｌ）を加え均一溶液とした。氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．
９ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した後、１時間加熱還流した
。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝７：３−６：４−５：５−４：６）で精製し、標記化合物（１０．
５ｇ，９２％）を白色固体として得た。
【０５２０】
（工程２）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イ
ル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０５２１】
【化１５０】
2011236198.tif 000175
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピ
ロリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）にモルホリン（０．８
ｍｌ），エタノール（１０ｍｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却後
、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．７６ｇ，定量的）を白色固体として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２６−２．３１（１Ｈ，ｍ
），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．８２−３
．８３（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，６．３０Ｈｚ），４．２
８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
【０５２３】
（工程３）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プ
リン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０５２４】
【化１５１】
2011236198.tif 000176
【０５２５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８０６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ
），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（９４７ｍｇ、２
．２５ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（
１５ｍｌ）、水（８ｍｌ）を加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフ
ェニルフォスフィンパラジウム（１１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、再度反応容器
内を窒素置換した後、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解
し、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（
４９５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：６−２：８）で精
製し、標記化合物（１．２８ｇ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．４９（２７Ｈ，ｍ），２．４４−２．５
４（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（５Ｈ，ｍ），
３．９６−３．９８（１Ｈ，ｂｒｍ），４．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），９．６６（２Ｈ，ｓ）．
【０５２６】
（工程４）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−８−クロロ−６−モルホリン−４−イ
ル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カーボネート
【０５２７】
【化１５２】
2011236198.tif 000177
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−９−
イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３８ｇ，
２．８８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有
機層を２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．３２
ｇ，９８％）を得た。
【０５２９】
（工程５）  ５−｛８−クロロ−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン
−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−
アミン
【０５３０】
【化１５３】
2011236198.tif 000178
【０５３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、０．５時間
攪拌した。溶媒をトルエンで共沸下減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン（１ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７０μｌ，２．２６ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、両層
に溶解しない固体を濾取後、酢酸エチル、水でそれぞれ洗浄、乾燥した。本固体を塩化メ
チレンに懸濁後、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（０．３８ｇ、４２％）を淡灰色固
体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ
，ｓ），３．４７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．７７（５Ｈ，ｍ），３．７８
−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，７．４５Ｈｚ），４
．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），５．３５−５．４１（１Ｈ，ｍ），９．５２（２Ｈ，ｓ）．
【０５３２】
（工程６）  ５−｛８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−［（３
Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−
９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０５３３】
【化１５４】
2011236198.tif 000179
【０５３４】
５−｛８−クロロ−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル
］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１
００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルピペラジン（１１９ｍｇ，１．
０４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。
反応混合物をクロロホルム‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール，９：
１）で精製し、標記化合物（９５ｍｇ，８２％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），２．３３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（１
Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（５Ｈ，ｂｒｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１７−３
．２０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（４Ｈ，ｍ
），３．７９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１８（４
Ｈ，ｂｒｓ），５．０２−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｓ），９．０５（２
Ｈ，ｓ）．
【０５３５】
［実施例２７］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−［（３Ｓ）−１−
（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリ
ン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０５３６】
【化１５５】
2011236198.tif 000180
【０５３７】
５−｛８−クロロ−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル
］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１
００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メシルピペラジン（１７１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ
）にジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を
クロロホルム‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール，１９：１）で精製
し、標記化合物（１０５ｍｇ，８３％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．
８６（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．２８
（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．４８（１Ｈ，ｍ），３
．７２−３．８３（６Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），４．２０（
４Ｈ，ｂｒｓ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｓ），９．０５（
２Ｈ，ｓ）．
【０５３８】
［実施例２８］
Ｎ’−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２
−ジアミン
【０５３９】
【化１５６】
2011236198.tif 000181
【０５４０】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）にＮ，
Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１１３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド
（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎ
ＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ
酸）で精製し、標記化合物（８５ｍｇ，６８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４４−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．
２６（１Ｈ，ｍ），２．３０（７Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），
３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．７１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１２−４．１４（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．０３（２
Ｈ，ｓ）．
【０５４１】
［実施例２９］
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホ
リン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−アミン
【０５４２】
【化１５７】
2011236198.tif 000182
【０５４３】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に２−
モルホリン−４−イル−エチルアミン（１６８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ジメチルスル
ホキシド（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カ
ラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル
／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（８５ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４４−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．
２７（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ
），３．４７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．５５−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．
７１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１２−４
．１３（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ）
，８．１４（１Ｈ，ｓ），９．０２（２Ｈ，ｓ）．
【０５４４】
［実施例３０］
２−｛［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］アミノ｝エタノール
【０５４５】
【化１５８】
2011236198.tif 000183
【０５４６】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に２−
アミノエタノール（７９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加
え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅ
ｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、
標記化合物（７０ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．
２８（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０１Ｈｚ），３．７１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８
７Ｈｚ），４．１１−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），９．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７
３Ｈｚ）．
【０５４７】
［実施例３１］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−［３−（フェニ
ルスルホニル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−ア
ミン
【０５４８】
【化１５９】
2011236198.tif 000184
【０５４９】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に３−（
フェニルスルホニル）ピロリジン（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキ
シド（０．８ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に
分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標
記化合物（２０ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．１８−
１．２３（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（１Ｈ，
ｍ），３．６０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８３−
３．８８（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０２（１Ｈ，
ｍ），４．０４−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（２Ｈ，
ｓ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｍ），７
．９６−７．９８（２Ｈ，ｍ），９．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０５５０】
［実施例３２］
Ｎ−（２−｛［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプ
ロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］アミノ｝エチル
）メタンスルホンアミド
【０５５１】
【化１６０】
2011236198.tif 000185
【０５５２】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）、エチレンジアミン（１５０ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（
１ｍｌ）を加え、１２０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−飽和食塩
水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
後、残留物にトリエチルアミン（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ），メシルクロリド（２
５μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分
配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残
留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、
移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（５７ｍｇ，４６％）を淡黄
色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．５９−０．６３
（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２２（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．９６（３
Ｈ，ｓ），３．４７−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８
５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１
７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），５．４
３（２Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．
【０５５３】
［実施例３３］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−
イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン
−２−アミン
【０５５４】
【化１６１】
2011236198.tif 000186
【０５５５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２８５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）にＮ−メ
チルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をクロロ
ホルム−飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧濃縮後、残留物に塩化メチレン−エーテルを加え、析出物を濾取、エーテル
で洗浄、減圧乾燥し、標記化合物（５５ｍｇ，４６％）を淡オレンジ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．２９
（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２３（１Ｈ，ｍ），２
．３４（６Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），３．７０−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．
７９（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４
．６１，６．５９Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８９，７．４５Ｈｚ），４
．２２−４．２４（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
【０５５６】
［実施例３４］
Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロ
ピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリジン−３−
イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０５５７】
【化１６２】
2011236198.tif 000187
【０５５８】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）、３−メチルアミノピロリジン（１３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロ
リドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−
飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残留物にトリエチルアミン（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ），メシルクロ
リド（６０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
（ＴＨＦ少量添加）−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）で精製し、淡黄色固体（７５ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２５−１．
３１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ）
，２．６３（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．５５−３
．６０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（６Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
４５Ｈｚ），４．１３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４８−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７３（
２Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
【０５５９】
［実施例３５］
Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロ
ピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリジン−３−
イル｝メタンスルホンアミド
【０５６０】
【化１６３】
2011236198.tif 000188
【０５６１】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）、３−アミノピロリジン（１３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン
（１ｍｌ）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−飽和食塩水
に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後
、残留物にトリエチルアミン（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ），メシルクロリド（６０
μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留
物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移
動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ，５３％）を淡黄色
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２７−１．
３２（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ）
，２．６２（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７４
，５．１５Ｈｚ），３．６２−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（５Ｈ，ｍ）
，３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，６．３０Ｈｚ），４．０４−４．０７（７Ｈ
，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），８．７８（
１Ｈ，ｓ）．
【０５６２】
［実施例３６］
１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメ
チル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−カルボ
キサミド
【０５６３】
【化１６４】
2011236198.tif 000189
【０５６４】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）、イソニペコタミド（１９１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１
ｍｌ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物
を濾取、乾燥し、標記化合物（８５ｍｇ，６９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４１−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．
３６（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ）
，２．８７−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．
７４（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｂｒｓ
），６．７５（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．７８（
１Ｈ，ｓ）．
【０５６５】
［実施例３７］
｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピル
メチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−イル
｝メタノール
【０５６６】
【化１６５】
2011236198.tif 000190
【０５６７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（１７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリ
ドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に
分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、
残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５
、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ，５８％）を淡
黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４１
（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４９，１２．４６，３．５８Ｈｚ）
，１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ
，ｔｄ，Ｊ＝１２．６０，２．２９Ｈｚ），３．５６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２６（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．
９０（１Ｈ，ｓ）．
【０５６８】
［実施例３８］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［シス−３，５−ジメチル−４−（メチルス
ルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イ
ル｝ピリミジン−２−アミン
【０５６９】
【化１６６】
2011236198.tif 000191
【０５７０】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１
−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミ
ン（１０５．９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２．０ｍｌ）に氷冷
下、トリエチルアミン（１２７．１μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロ
リド（３５．３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え同温で２．５時間、室温で４時間攪拌し
た。トリエチルアミン（１２７．１μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロ
リド（３５．３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を室温で追加し、１６時間攪拌した後、ジクロ
ロメタン／メタノール（１０／１）を加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を１，２−ジクロロエタン（２
．０ｍｌ）に溶解した。室温にてトリエチルアミン（１２７．１μｌ，０．９１ｍｍｏｌ
）及びメタンスルホニルクロリド（３５．３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１９時間
攪拌した後、ジクロロメタンを加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記
化合物（１６．３ｍｇ，１３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．４２
（１Ｈ，ｍ），１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．
１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，４．５８Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
０３Ｈｚ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ
），４．１８−４．３３（６Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５７１】
［実施例３９］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６，８−ジモルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０５７２】
【化１６７】
2011236198.tif 000192
【０５７３】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１０３．３ｍｇ，０．２１
ｍｍｏｌ）とモルホリン（７４．３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶
液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し３時間攪拌した。モルホリン（７４．３ｍｇ，０．
８５ｍｍｏｌ）を追加して更に３時間攪拌し、放冷後、ジクロロメタン／メタノール（１
０／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物（８
７．１ｍｇ、９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．３８
（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．２６−３．３２（４Ｈ，
ｍ），３．８２−３．９１（８Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４
．２１−４．３４（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３１−５．３７（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ
，ｓ）．
【０５７４】
［実施例４０］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペ
ラジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン
−２−アミン
【０５７５】
【化１６８】
2011236198.tif 000193
【０５７６】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−
１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（９９．７ｍｇ，０．２３
ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３８．３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
一水和物（３５．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（６５．７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン
（３８．２μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２０．５時間攪拌した後、５０
℃に昇温し、トリエチルアミン（３８．２μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え６時間攪拌し
た。更に室温で１７時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル＝１０／１に
あけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ−（ジク
ロロメタン：メタノ−ル＝５：１）にて精製し、標記化合物（８４．６ｍｇ，７１％）を
淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．６１（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．４０
（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．３６（４
Ｈ，ｍ），３．７６−３．８９（８Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）
，４．２０−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）
．
【０５７７】
［実施例４１］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−｛４−［（メチルアミノ）アセチル］ピペラ
ジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−
２−アミン
【０５７８】
【化１６９】
2011236198.tif 000194
【０５７９】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−
１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００．０ｍｇ，０．２
３ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（５２．０ｍｇ
，０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール一水和物（３５．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６５．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ
）、及びトリエチルアミン（８６．２μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３日
間攪拌した後、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル＝１０／１にあけ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して
得られた残留物をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（
２．０ｍｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、濃縮し、残留物にジクロロメタンを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン／メタノール（１０／
１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られ
た残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５
：１）にて精製し、標記化合物（６７．１ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１）δ：０．４９−０．６２（４Ｈ，ｍ）
，１．３２−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３９（４Ｈ
，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１
（６Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１０−４．４６（４Ｈ，
ｍ），９．１９（２Ｈ，ｓ）．
【０５８０】
［実施例４２］
５−｛８−［４−（アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］−９−（シクロプロピルメ
チル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０５８１】
【化１７０】
2011236198.tif 000195
【０５８２】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−
１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（９６．２ｍｇ，０．２２
ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（４６．３ｍｇ，０．２６ｍ
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物（３３．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（６３．４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びトリ
エチルアミン（８２．９μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３日間攪拌した後
、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル＝１０／１にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留
物をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）
を加えた。室温にて２時間攪拌した後、濃縮し、残留物にジクロロメタンを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分
取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）にて精
製し、標記化合物（１９．１ｍｇ，１８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１）δ：０．５０−０．６２（４Ｈ，ｍ）
，１．３３−１．４４（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ
，ｓ），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．０２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２５−４．３３（４Ｈ，ｍ），９．１８（２Ｈ，
ｓ）．
【０５８３】
［実施例４３］
５−｛９−（シクロプロピルメチル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−
イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，４−ジメチルピリ
ミジン−２−アミン
【０５８４】
【化１７１】
2011236198.tif 000196
【０５８５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−２−アミン（１９０ｍｇ，０．４
６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３９５ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（２
ｍｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機
層を分取後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥
、溶媒を減圧濃縮した。残留物にトリエチルアミン（１３０μｌ）、及びメシルクロリド
（５０μｌ）を氷冷下加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有
機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（
カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリ
ル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１４０ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．３７
（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），３．３９−３．４５（８Ｈ，ｍ），３．８３−３．８６（４Ｈ，ｍ），
３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４−４．２７（４Ｈ，ｍ），５．１５−
５．２１（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．
【０５８６】
［実施例４４］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１
−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメ
チルピリミジン−２−アミン
【０５８７】
【化１７２】
2011236198.tif 000197
【０５８８】
５−（８−クロロ−９−シクロプロピルメチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プ
リン−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（６０％オイルディス
パージョン、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。ヨウ化メチル（３２
μｌ）を加え、５時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）に溶解
し、ピペラジン（２１５ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を塩化メ
チレン−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
にトリエチルアミン（７０μｌ），メシルクロリド（４０μｌ）を加え、２時間攪拌後、
反応混合物を酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−
ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ，５８
％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．３８
（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．２５（６Ｈ，ｓ），
３．３９−３．４５（８Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），４．２５（４Ｈ，ｂｒｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
【０５８９】
［実施例４５］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４
−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０５９０】
【化１７３】
2011236198.tif 000198
【０５９１】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル）−ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン
溶液（１ｍｌ）にトリエチルアミン（６４μｌ）、２−アセタミド−４−ジメチルカルバ
モイルクロライド（３５μｌ）を加え、２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水
に分配、不溶固体を濾取した後、濾液の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去した後、別に濾別した固体と併せ、ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）、水（３ｍｌ
）を加え、攪拌後、不溶物を濾取、水洗、乾燥し、淡黄色固体（５０ｍｇ，４３％）を得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．３
６−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．７８（６Ｈ，ｓ），３．１８−３．２０（４Ｈ，ｍ），
３．２５−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｓ），９．０６
（２Ｈ，ｓ）．
【０５９２】
［実施例４６］
５−｛９−イソプロピル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０５９３】
【化１７４】
2011236198.tif 000199
【０５９４】
実施例１、工程１と同様の方法において、イソプロピルブロマイドを用いて得られる中
間体を合成し、その後、該中間体を実施例１、工程２以降の方法を用いて標記化合物へと
導いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．７２（６Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ
），３．３２−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３
．８７（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．２９（４Ｈ，ｍ），９．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０５９５】
［実施例４７］
１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメ
チル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−カルボ
キサミド  メタンスルホン酸塩
【０５９６】
【化１７５】
2011236198.tif 000200
【０５９７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）、イソニペコタミド（１９１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）  にＮ−メチルピロリドン（
１ｍｌ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶
物を濾取、乾燥し、標記化合物（８５ｍｇ，６９％）を淡黄色固体として得た。このうち
３９．５ｍｇにクロロホルム（３ｍｌ）、メタンスルホン酸／メタノール溶液（５０ｕｌ
／１０ｍｌ、  １ｍｌ）を加え、溶解後、溶媒を留去、乾燥し、メシル酸塩（４７ｍｇ）
を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．５０（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．
３７（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ）
，２．２９−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２
．８９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７５
（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｓ），６．８
２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．
【０５９８】
［実施例４８］
｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピル
メチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−イル
｝メタノール  メタンスルホン酸塩
【０５９９】
【化１７６】
2011236198.tif 000201
【０６００】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ
−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン  （１００ｍｇ，  ０．２５
ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（１７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）  にＮ−メチル
ピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃
縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−Ｒ
Ｐ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ，５８  
％）を淡黄色固体として得た。このうち３５．２ｍｇにクロロホルム（３ｍｌ）、メタン
スルホン酸／メタノール溶液（５０ｕｌ／１０ｍｌ、１ｍｌ）を加え、溶解後、溶媒を留
去、乾燥し、メシル酸塩（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．５７
（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．３８（１Ｈ，  ｍ），１．４８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ＝  
２４．７７，１２．４６，３．８７Ｈｚ），１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９０
（３Ｈ，  ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ＝１１．７４  Ｈｚ），３．６１−３．６３（４Ｈ，ｍ），３
．８５−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２２（
４Ｈ，ｓ），  ９．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０６０１】
［実施例４９］
５−｛９−イソブチル−８−［４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  
【０６０２】
【化１７７】
2011236198.tif 000202
【０６０３】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−
イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）にホモピペラジン（１
３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で２時
間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。これにトリエチルアミン（１１０μｌ）、メシルクロリ
ド（４５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を分取
ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：ア
セトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１５３ｍｇ，７５％）を白色固体とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．０１−
２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．
４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．６０−３．６６（６Ｈ，ｍ），３．８４−３
．８６（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２５（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６０４】
［実施例５０］
５−［８−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０６０５】
【化１７８】
2011236198.tif 000203
【０６０６】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−
イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）にトランス−２，５−
ジメチルピペラジン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）
を加え、１５０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン−水に分配し
、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラ
ム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／
水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３−０．８６（６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０
Ｈｚ），２．４２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９１
−２．９６  （１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（１
Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，
７．４５Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２０（
４Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０１（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ
）．
【０６０７】
［実施例５１］
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０６０８】
【化１７９】
2011236198.tif 000204
【０６０９】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−
イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−メチ
ルピペラジン（４１２ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）  にＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）を加
え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物をを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤ
ｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し
、標記化合物のギ酸塩（１９２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．８２（６Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．３６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（１
Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７
３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｂｒ  
ｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
これをクロロホルム／メタノール（９：１）に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１５０ｍｇ、６４％）を白色固体として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．８８（６Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．４４−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（１Ｈ，
ｍ），２．９６−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８５−
３．８７（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）
，５．１８（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６１０】
［実施例５２］
５−｛９−イソブチル−８−［（３R）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０６１１】
【化１８０】
2011236198.tif 000205
【０６１２】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−
イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチ
ルピペラジン（４１２ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）  にＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）を加
え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物をを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤ
ｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し
、標記化合物のギ酸塩（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．８２（６Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．３６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（１
Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７
３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｂｒ  
ｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
これをクロロホルム／メタノール（９：１）に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１８０ｍｇ、７７％）を白色固体として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．８８（６Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．４４−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（１Ｈ，
ｍ），２．９６−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８５−
３．８７（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）
，５．１８（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６１３】
［実施例５３］
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラ
ジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−
２−アミン
【０６１４】
【化１８１】
2011236198.tif 000206
【０６１５】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モ
ルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、
０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６８μｌ
）、メシルクロリド（２８μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５−０：１０）  で精製し
、白色固体（１１５ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．３０
（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４１−２．５０（１Ｈ，
ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０３，３．４４Ｈｚ）
，３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ），３．
４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６０，２．８６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．
１７Ｈｚ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ
），４．２７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６１６】
［実施例５４］
５−｛９−イソブチル−８−［（３R）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラ
ジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−
２−アミン
【０６１７】
【化１８２】
2011236198.tif 000207
【０６１８】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モ
ルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、
０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６８μｌ
）、メシルクロリド（２８μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５−０：１０）で精製し、
白色固体（１３５ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．３０
（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４１−２．５０（１Ｈ
，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０３，３．４４Ｈｚ
），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ），３
．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６０，２．８６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３
．１７Ｈｚ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈ
ｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６１９】
［実施例５５］
５−（８−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−９−イソブ
チル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０６２０】
【化１８３】
2011236198.tif 000208
【０６２１】
５−［９−（イソブチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−
９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１４０．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ
）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（５３．５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（４８．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（９１．８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６４
．６μｌ，１．１８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２１時間攪拌した後、反応液をジクロ
ロメタン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層
シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）にて精製し、標
題化合物（１０３．９ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．３１（
６Ｈ，ｓ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．１９−３．
３０（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（８Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４
５Ｈｚ），４．２０−４．３４（４Ｈ，ｂｒｍ），５．５３（２Ｈ，ｓ），９．２４（２
Ｈ，ｓ）．
【０６２２】
［実施例５６］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセ
チル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン
【０６２３】
【化１８４】
2011236198.tif 000209
【０６２４】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−
１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０９．０ｍｇ，０．２
５ｍｍｏｌ）とイミダゾール−１−イル酢酸（３７．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（３．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物（３８．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（７１．８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（
５２．２μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１７．５時間攪拌した後、反応液
をジクロロメタン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分
取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６／１）にて精
製し、標題化合物（１０８．０ｍｇ，７９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７
（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３
．８１−３．８９（６Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２０−
４．３５（４Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．
００（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），９．２３
（２Ｈ，ｓ）．
【０６２５】
［実施例５７］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−６−モルホリン−４−
イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン
−２−アミン
【０６２６】
【化１８５】
2011236198.tif 000210
【０６２７】
（工程１）５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０６２８】
【化１８６】
2011236198.tif 000211
【０６２９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジ
カーボネート（７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残
留物にトルエンを加え、減圧留去し、残留物に飽和重曹水、及び少量のメタノールを加え
、不溶物を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物（４．５ｇ、９５％）を無色固体として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１９（４Ｈ
，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．
１２（２Ｈ，ｓ）．
【０６３０】
（工程２）５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン
【０６３１】
【化１８７】
2011236198.tif 000212
【０６３２】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ
）に４−メタンスルフォニルピペリジン塩酸塩（３８５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（６７２μｌ，３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
（２ｍｌ）を加え、１００℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（８１ｍ
ｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．
１３（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（１Ｈ，ｍ）
，３．５８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１９（４Ｈ
，ｂｒｓ），５．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），９．０９
（２Ｈ，ｓ）．
【０６３３】
［実施例５８］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン
【０６３４】
【化１８８】
2011236198.tif 000213
【０６３５】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１．０２ｇ，２．４６ｍｍｏｌ
）と（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（１．２３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−
２−ピロリドン懸濁溶液（１０ｍｌ）を１２０℃に加熱し溶解した後、１００℃で５時間
攪拌した。放冷後、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃
縮して得られた固体を少量の塩化メチレンで洗い、濾取して、標記化合物（３６２．９ｍ
ｇ）を得た。濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜７／１）にて精製し、標記化合物（６２
３．８ｍｇ）を得た。両ロットを合わせて標記化合物（９８６．７ｍｇ，８４％）を淡黄
色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．７１（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，１０．３１Ｈｚ），２．９９−３．１３（４Ｈ，ｍ），３
．２０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３５
（４Ｈ，ｂｒｍ），４．６３−４．７６（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），９．２３
（２Ｈ，ｓ）．
【０６３６】
［実施例５９］
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン
【０６３７】
【化１８９】
2011236198.tif 000214
【０６３８】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２．４２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ
）と（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（２．９２ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−
２−ピロリドン懸濁溶液（２４ｍｌ）を１２０℃に加熱し溶解した後、１００℃で６時間
攪拌した。放冷後、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜９／１）
にて精製し、標記化合物（２．５１ｇ，９０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．７１（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，１０．０２Ｈｚ），３．００−３．１３（４Ｈ，ｍ），３
．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３５
（４Ｈ，ｂｒｍ），４．６４−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），９．２３
（２Ｈ，ｓ）．
【０６３９】
［実施例６０］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン
【０６４０】
【化１９０】
2011236198.tif 000215
【０６４１】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ
）に（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（２４１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン（２ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホ
ルム−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物に
氷冷下無水酢酸（６８μｌ），トリエチルアミン（２００μｌ）を加え、１時間攪拌後、
酢酸エチル−飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）
で精製し、標記化合物（１２７ｍｇ，５２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
，２．０３（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２０（１Ｈ
，ｍ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７３
−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１９（４Ｈ
，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．０１（２Ｈ，ｍ），６．４４
（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  メシル酸塩
【０６４２】
【化１９１】
2011236198.tif 000216
【０６４３】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（１００．４  ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロ
ロメタン（２／３）混合溶媒（３．５ｍｌ）に溶解し、室温にてメタンスルホン酸（１１
．９μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮、乾
燥し、標記化合物（１０７．１ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１０／１）δ：１．３５−１．５１（３Ｈ，ｍ
），２．１３−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．４０（４
Ｈ，  ｍ），３．５９−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．
１１−４．６０（５Ｈ，ｍ），４．６８−４．９６（３Ｈ，ｍ），９．３４（２Ｈ，ｓ）
．
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  硫酸塩
【０６４４】
【化１９２】
2011236198.tif 000217
【０６４５】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（１０１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（２
ｍＬ）に懸濁させ、室温にて９８％硫酸（０．０１２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を滴下し
た。３０分撹拌後、析出した固体を濾取、乾燥し、５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル
−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  硫酸塩（８
９ｍｇ，７４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
２．０４（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（１Ｈ，
ｍ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．４８（１Ｈ，  ｍ），３．７３
−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．９４−５．０７（２Ｈ
，ｍ），９．１１（２Ｈ，ｓ）．
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０６４６】
【化１９３】
2011236198.tif 000218
【０６４７】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（１３７ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（
２ｍＬ）に懸濁させ、５０℃にてｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５５．２ｍｇ，０
．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくり室温まで戻した後、３日間撹拌して析出した固体
を濾取、乾燥し、５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プ
リン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩（９４．２ｍｇ，
５２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ）
，２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（１Ｈ，  ｍ），
３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５
１（１Ｈ，  ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ，ｍ）
，４．９３−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．５
０（２Ｈ，ｄ，  Ｊ＝７．８０Ｈｚ），９．１６（２Ｈ，ｓ）．
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  ベンゼンスルホン酸塩
【０６４８】
【化１９４】
2011236198.tif 000219
【０６４９】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（１２６ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（
１．５ｍＬ）に懸濁させ、５０℃にてベンゼンスルホン酸・一水和物（４６．８ｍｇ，０
．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくり室温まで戻した後、１５時間撹拌、析出した固体
を濾取、乾燥し、５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プ
リン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ベンゼンスルホン酸塩（１１０ｍｇ，６７％
）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２４−１．３３（３Ｈ，ｍ），２．０
４  （３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（１Ｈ，ｍ）
，３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．
７８（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．９７−５．０９（２Ｈ，ｍ）
，７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ），９．１７（２Ｈ
，ｓ）．
【０６５０】
［実施例６１］
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］
−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン
−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０６５１】
【化１９５】
2011236198.tif 000220
【０６５２】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ
）に（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（２４１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン（２ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホ
ルム−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物に
氷冷下メシルクロリド（４５μｌ），トリエチルアミン（１３５μｌ）を加え、２０分間
攪拌後、酢酸エチル−飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２
０／１）で精製し、標記化合物（２０４ｍｇ，７６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４
４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４
Ｈ，ｍ），４．２５−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．６９−４．７４（２Ｈ，ｍ），５．２
４−５．２６（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６５３】
［実施例６２］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］
−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン
−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０６５４】
【化１９６】
2011236198.tif 000221
【０６５５】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ
）に（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（４８０ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４
ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−水に分配し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。
残留物の半量にトリエチルアミン（１３５μｌ）、メシルクロリド（４５μｌ）を氷冷下
加え、２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（１２７ｍｇ）を無色固体
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４
４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４
Ｈ，ｍ），４．２５−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．６９−４．７４（２Ｈ，ｍ），５．２
４−５．２６（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６５６】
［実施例６３］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン
【０６５７】
【化１９７】
2011236198.tif 000222
【０６５８】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ
）に（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（４８０ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４
ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−水に分配し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。
残留物の半量にトリエチルアミン（１３５μｌ）、無水酢酸（４５μｌ）を氷冷下加え、
２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（１２５ｍｇ）を無色固体として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
，２．０３（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１４（１Ｈ
，ｍ），３．２７−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７３
−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．００−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１９（４Ｈ
，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．０１（２Ｈ，ｍ），６．４５
（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  メシル酸塩
【０６５９】
【化１９８】
2011236198.tif 000223
【０６６０】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（３３．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメ
タン（１／１）混合溶媒（１ｍｌ）に溶解し、室温にてメタンスルホン酸（３．９μｌ，
０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮、乾燥して、標記
化合物（３１．４ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２５−１．３３（３Ｈ，ｍ），  ２
．０４（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（１Ｈ，  ｍ），３．
０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），  ３．４４−３．５１
（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ，ｍ），４
．９４−５．１２（２Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｓ）．
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  硫酸塩
【０６６１】
【化１９９】
2011236198.tif 000224
【０６６２】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（４８．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（
１ｍｌ）に懸濁し、室温にて濃硫酸（５．４４μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５０
℃で溶解させた後、室温にて５時間攪拌し、析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（
４８．９ｍｇ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ）
，  ２．０４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（１
Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７
２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（４Ｈ，ｍ），  ４．９４−５．０９（
２Ｈ，ｍ），９．１４（２Ｈ，ｓ）．
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０６６３】
【化２００】
2011236198.tif 000225
【０６６４】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（５６．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に１０％含水エタノール（
０．５ｍｌ）を加え、５０℃にて溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２．６ｍ
ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間、氷冷下2時間攪拌後、室温で2時間攪
拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（５５．１ｍｇ，７４％）を黄色固体
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）
，  ２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９６（１Ｈ，ｍ），
３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５
０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（４Ｈ，ｍ），
４．９２−５．１０（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（
２Ｈ，  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１２（２Ｈ，ｓ）．
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン  ベンゼンスルホン酸塩
【０６６５】
【化２０１】
2011236198.tif 000226
【０６６６】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン（５３．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に１０％含水エタノール（０
．６ｍｌ）を加え、５０℃にて溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物（２０．０ｍｇ，０
．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌後、析出した固体を濾取、乾燥し、標記
化合物（５２．４ｍｇ，７５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）
，  ２．０４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（１
Ｈ，  ｍ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．
７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．９４−５．０８（
２Ｈ，  ｍ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（２Ｈ，ｍ），９
．１２（２Ｈ，ｓ）．
【０６６７】
［実施例６４］
５−｛９−（２，２−ジフルオロエチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン
−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−
アミン
【０６６８】
【化２０２】
2011236198.tif 000227
【０６６９】
実施例１、工程１と同様の方法において、２，２−ジフルオロエチルｐ−トルエンスルホ
ネートを用いて得られる中間体を合成し、その後、該中間体を実施例１、工程２以降の方
法を用いて標記化合物へと導いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３９（４Ｈ，ｍ
），３．４３−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２８（４
Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ）
，６．５５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．２，４．８Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０６７０】
［実施例６５］
１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イ
ル｝−１−オキソアセトン
【０６７１】
【化２０３】
2011236198.tif 000228
【０６７２】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピルボイル
ピペラジン−１−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２
−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【０６７３】
【化２０４】
2011236198.tif 000229
【０６７４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル
｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に２−オキソ−プロピオニックアシッ
ド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５ｍｇ，
０．２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えた。１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ），ト
リエチルアミン（７４μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標
記化合物（９１ｍｇ，５４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．２
５−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（６
Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９
０（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０６７５】
（工程２）１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジ
ン−１−イル｝−１−オキソアセトン
【０６７６】
【化２０５】
2011236198.tif 000230
【０６７７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピルボイルピペラジン
−１−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピ
リミジン−２−イル｝カルバメート（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸
（５ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残留物を
酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）
で精製した後、４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を加え溶媒を減圧留去、乾燥し
、標記化合物（７０ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３０（４Ｈ，ｍ
），３．６８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（６Ｈ，ｍ），４．３０（４
Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．３７（２Ｈ，ｓ）．
【０６７８】
［実施例６６］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
【０６７９】
【化２０６】
2011236198.tif 000231
【０６８０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−｛４−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチ
ル］ピペラジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【０６８１】
【化２０７】
2011236198.tif 000232
【０６８２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル
｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチル−オギザラミック
アシッド（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５
ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えた。１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ
），トリエチルアミン（７４μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（１４８ｍｇ，８４％）を白色固体として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０
７（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６２（２Ｈ，ｍ），
３．８４−３．８７（６Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．４９（２Ｈ，ｓ）．
【０６８３】
（工程２）２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジ
ン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
【０６８４】
【化２０８】
2011236198.tif 000233
【０６８５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−｛４−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピペラ
ジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１４８ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。トルエンを加
え、溶媒を減圧留去した。残留物に塩酸／メタノールを加え、溶媒留去、乾燥し、標記化
合物（１１８ｍｇ，８８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．３
１−３．３４（０Ｈ，ｍ），３．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８９（８
Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５
６（２Ｈ，ｓ），９．３８（２Ｈ，ｓ）．
【０６８６】
［実施例６７］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イ
ル｝−２−オキソエタノール
【０６８７】
【化２０９】
2011236198.tif 000234
【０６８８】
（工程１）５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミントリフ
ルオロ酢酸塩
【０６８９】
【化２１０】
2011236198.tif 000235
【０６９０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル
｝カルバメート（１．１８ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留
去後、トルエンを加え、再度減圧留去し、標記化合物（１．５ｇ、定量的）を黄色固体と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２９−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．
３８（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），５．
０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ）
．
【０６９１】
（工程２）２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジ
ン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【０６９２】
【化２１１】
2011236198.tif 000236
【０６９３】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン  トリフルオロ酢
酸塩（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に２−ヒドロキシ酢酸（１５ｍｇ、０．１９ｍｍ
ｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ）を加
え、４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄
、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ）を無色
固体として得た。
これに４Ｍ塩酸／１．４−ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩
酸塩（７５ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．
５３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ）
，４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１６（２Ｈ，ｓ）．
【０６９４】
［実施例６８］
（２Ｓ）−１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジ
ン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０６９５】
【化２１２】
2011236198.tif 000237
【０６９６】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸
塩（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）にＬ−乳酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
，ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ）を加え、５時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物を無色固体として得た。
これに４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩
酸塩（７７ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３
−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．７６（８Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ
，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
），９．２６（２Ｈ，ｓ）．
【０６９７】
［実施例６９］
（２Ｓ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジ
ン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【０６９８】
【化２１３】
2011236198.tif 000238
【０６９９】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン  トリフルオロ酢
酸塩（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸（３９ｍｇ、
０．３８ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏ
ｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２
ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１６
１μｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（８０ｍｇ，５
０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３
Ｈｚ），３．１７−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８４
−３．８９（５Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７００】
［実施例７０］
（２Ｒ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジ
ン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【０７０１】
【化２１４】
2011236198.tif 000239
【０７０２】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミンビストリフルオロ
酢酸塩（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−３−ヒドロキシブタン酸（３９ｍｇ、
０．３８ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏ
ｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２
ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１６
１μｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（７７ｍｇ，４
８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３
Ｈｚ），３．１７−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８４
−３．８９（５Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），５．２８−５．３０（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７０３】
［実施例７１］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボア
ルデヒド
【０７０４】
【化２１５】
2011236198.tif 000240
【０７０５】
ベンゾトリアゾール−１−カルボアルデヒド（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−
１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミ
ジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。２
０分間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈、１Ｍ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、白色固体（８０ｍｇ，５６％
）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２５
（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３
．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），５．２０−５．２３（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，
ｓ）．
【０７０６】
［実施例７２］
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（
シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリ
ジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【０７０７】
【化２１６】
2011236198.tif 000241
【０７０８】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏ
ｌ），（３Ｒ）−アミノピロリジン（５１６ｍｇ）にＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍ
ｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、トリエチルアミン（２６１
μｌ）を加え、氷冷下メシルクロリド（７０μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。
更にメシルクロリド（２５μｌ）を氷冷下加えた後、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチル
−水に分配した。有機層を３回水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１
）で精製し、淡茶色固体（３５５ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．２６−１．２９
（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（１Ｈ，ｍ），２
．７２（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．８
２−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９３−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（５
Ｈ，ｍ），５．１７−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
８．８８（１Ｈ，ｓ）．
これをクロロホルム（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下メタンスル
ホン酸（４３μｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩（４５０ｍｇ）
を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２６−１．
３２（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ）
，２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ），３．６４−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７２−
３．７６（５Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ），４．０５−
４．１４（７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
【０７０９】
［実施例７３］
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（
シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリ
ジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【０７１０】
【化２１７】
2011236198.tif 000242
【０７１１】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏ
ｌ），（３Ｓ）−アミノピロリジン（５１６ｍｇ）にＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍ
ｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、トリエチルアミン（２６１
μｌ）を加え、氷冷下メシルクロリド（７０μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。
更にメシルクロリド（２５μｌ）を氷冷下加えた後、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチル
−水に分配した。有機層を３回水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１
）で精製し、標記化合物（３２８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
これをクロロホルム（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下メタンスル
ホン酸（４０μｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩（３７０ｍｇ，
７９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２６−１．
３２（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ）
，２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ），３．６４−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７２−
３．７６（５Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ），４．０５−
４．１４（７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
【０７１２】
［実施例７４］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン
【０７１３】
【化２１８】
2011236198.tif 000243
【０７１４】
（工程１）２−（Ｓ）−エチルピペラジン２塩酸塩
【０７１５】
【化２１９】
2011236198.tif 000244
【０７１６】
２−（Ｓ）−エチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（９８６ｍｇ，４．
２７ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３ｍＬ）を加え２０分撹拌後、減圧濃縮、エタノール共沸して
得られた固形物を２−プロパノールで洗浄し、標記化合物（６９４ｍｇ）を無色固体とし
て得た。本化合物はこれ以上精製せず、次の工程に用いた。
【０７１７】
（工程２）５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン
−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリ
ミジン−２−アミン
【０７１８】
【化２２０】
2011236198.tif 000245
【０７１９】
２−（Ｓ）−エチルピペラジン２塩酸塩（５２９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）および５−［
８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９
Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（３９１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＮ
−メチル−２−ピロリドン懸濁液（４ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍ
Ｌ，８．４９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し４日間攪拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム/メタノール＝９７/３〜９０/１０）にて精製し、標記化合物（３７９
ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），１．４２−
１．５０（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ），２．８０−２．８
４（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．８４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０７２０】
［実施例７５］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
ピリミジン−２−アミン
【０７２１】
【化２２１】
2011236198.tif 000246
【０７２２】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（１２３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ，
０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に、氷冷下、無水酢酸（０．０３５ｍ
Ｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１．５時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩化
アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム/メタノール＝９５/５）にて精製し、標記化合物（９２ｍｇ）を淡黄色
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）δ：０．９２−１．００（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９
１（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２５−
３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，
ｍ），４．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．６４−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．２１（
２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ
），１．７１−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９９（２
Ｈ，ｍ），３．３４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１
７−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．９２−５．０１（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｂｒｓ
），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０７２３】
［実施例７６］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］
−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン
−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０７２４】
【化２２２】
2011236198.tif 000247
【０７２５】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（１０７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍｌ，
０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に、氷冷下、メタンスルホニルクロリ
ド（０．０２２ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温のまま２時間撹拌した。酢酸エ
チル、飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９５/５）にて精製し、標記化合物（８６
ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），１．８１−
１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．
１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，３．１７Ｈｚ），３．２１−３．２６（３Ｈ，ｍ）
，３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８３（５Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５７Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
，５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７２６】
［実施例７７］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル
］−２−エチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０７２７】
【化２２３】
2011236198.tif 000248
【０７２８】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（１３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９６ｍＬ，０．
６９ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５
ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（
８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩
化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム/メタノール＝９５/１０）にて精製し、標記化合物（３１ｍｇ）
を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０２（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１
（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．０３（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．３４（４Ｈ，ｍ），３
．５０−３．８６（７Ｈ，ｍ），４．２７−４．５４（５Ｈ，ｍ），４．６３−４．８０
（３Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）
，１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．６９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．７
２−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（４
Ｈ，ｍ），３．９６−４．５５（７Ｈ，ｍ），４．７９−５．２２（３Ｈ，ｍ），６．８
４（２Ｈ，ｓ），９．０８（２Ｈ，ｓ）．
【０７２９】
［実施例７８］
５−｛８−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン
【０７３０】
【化２２４】
2011236198.tif 000249
【０７３１】
（工程１）２−（Ｒ）−エチルピペラジン２塩酸塩
【０７３２】
【化２２５】
2011236198.tif 000250
【０７３３】
２−（Ｒ）−エチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（９１８ｍｇ，３．
６６ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３ｍＬ）を加え２０分撹拌後、減圧濃縮、エタノール共沸して
得られた固形物を２−プロパノールで洗浄し、標記化合物（７５１ｍｇ）を無色固体とし
て得た。本化合物はこれ以上精製せず、次の工程に用いた。
【０７３４】
(工程２)５−｛８−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−
４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミ
ジン−２−アミン
【０７３５】
【化２２６】
2011236198.tif 000251
【０７３６】
２−（Ｒ）−エチルピペラジン２塩酸塩（７５１ｍｇ）および５−［８−クロロ−６−モ
ルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イ
ル］ピリミジン−２−アミン（５０６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロ
リドン懸濁液（５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（１．９１ｍＬ，１０．９８ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００℃に加熱し５日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。有機層をあわせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過
後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
/メタノール＝９７/３〜９０/１０）にて精製し、標記化合物（５６２ｍｇ）を淡黄色固
体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），１．４２−
１．５０（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ），２．８０−２．８
４（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８
．３８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０７３７】
［実施例７９］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル
］−２−エチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０７３８】
【化２２７】
2011236198.tif 000252
【０７３９】
５−｛８−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（１２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ，０．
６３ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（２７．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（４２．６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液（５ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩（７２．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した後、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２．４ｍｇ，
０．３８ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で８時間撹拌した。酢酸エチル、水に分配し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮し
て得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール
＝９０/１０）にて精製し、標記化合物（３８．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９−１．０２（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１
（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．６９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３１（４Ｈ，ｍ），３
．６１−３．８９（７Ｈ，ｍ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．５８
（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７９（３Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２
Ｈ，ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δ：０．８１−０．８３（３Ｈ，ｍ），１．１
８−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６６−３．１７（３
Ｈ，ｍ），３．３６−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８
９−４．３１（４Ｈ，ｍ），４．４８−４．７４（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．０８（２
Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｓ），９．０８（２Ｈ，ｓ）
【０７４０】
［実施例８０］
４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリ
ン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−４−オ
キソブタン−２−オール
【０７４１】
【化２２８】
2011236198.tif 000253
【０７４２】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ０．６
７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），３
−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（７９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）に溶かし、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ
（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニト
リル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），１．３
２（６Ｈ，ｓ），２．４６−２．５０（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．２７（４Ｈ，ｍ），
３．６６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（６Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），５．２３（
２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０７４３】
［実施例８１］
（２Ｒ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキ
ソブタン−２−オール
【０７４４】
【化２２９】
2011236198.tif 000254
【０７４５】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ０．６
７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（
Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）に溶かし、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム
：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水
／ギ酸）で精製し、標記化合物（６２ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．２６（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），２．３４−２．５７（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４
（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６７（２Ｈ，  ｍ），
３．７４−３．８８（６Ｈ，  ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．２
１−４．３３（５Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０７４６】
［実施例８２］
（２Ｓ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキ
ソブタン−２−オール
【０７４７】
【化２３０】
2011236198.tif 000255
【０７４８】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ０．６
７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（
Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）に溶かし、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム
：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水
／ギ酸）で精製し、標記化合物（９７ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），１．２
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３５−２．５６（３Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８１−３．８５（６Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），４．２５−４．２８（５Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ
）．
【０７４９】
［実施例８３］
（２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソ
ブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン
−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【０７５０】
【化２３１】
2011236198.tif 000256
【０７５１】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０
．３３ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−３−ヒド
ロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし
、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯ
ＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸
）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１
．２７（３Ｈ，ｍ），１．３９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（１．５Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２７−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（３Ｈ
，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２
Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．６９−３．７１（０．５Ｈ，ｍ），
３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６
１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），９
．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０７５２】
［実施例８４］
（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソ
ブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン
−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【０７５３】
【化２３２】
2011236198.tif 000257
【０７５４】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０
．３３ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−３−ヒド
ロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし
、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯ
ＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸
）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１
．２７（３Ｈ，ｍ），１．４０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（１．５Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．２０（３Ｈ
，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２
Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．６９−３．７１（０．５Ｈ，ｍ），
３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６
１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），９
．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０７５５】
［実施例８５］
（２Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソ
ブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン
−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【０７５６】
【化２３３】
2011236198.tif 000258
【０７５７】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（２３０ｍｇ，０
．５ｍｍｏｌ）），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）
，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ），（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ酪酸（１０７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶か
し、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎ
ＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ
酸）で精製し、標記化合物（１３１ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１
．２７（３Ｈ，ｍ），１．４０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（１．５Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（３Ｈ
，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２
Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．７２−３．７４（０．５Ｈ，ｍ），
３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６
１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．４９（２Ｈ，ｓ），９
．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７５８】
［実施例８６］
（２Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソ
ブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン
−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【０７５９】
【化２３４】
2011236198.tif 000259
【０７６０】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（２３０ｍｇ，０
．５ｍｍｏｌ）），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）
，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ），（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−酪酸（１０７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶
かし、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：
ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／
ギ酸）で精製し、標記化合物（１６７ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１
．２７（３Ｈ，ｍ），１．３９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（１．５Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２７−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．２０（３Ｈ
，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２
Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．７１−３．７４（０．５Ｈ，ｍ），
３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６
１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｓ），９
．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０７６１】
［実施例８７］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−｛２−［２−（メチルアミノ）ピ
リミジン−５−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【０７６２】
【化２３５】
2011236198.tif 000260
【０７６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７６（１
Ｈ，ｓ），２．９２−２．９４（３Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．
６３（０．５Ｈ，ｓ），３．６７（０．５Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．６４−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．３
１（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０７６４】
［実施例８８］
（２Ｓ）−１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピ
ルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イ
ル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０７６５】
【化２３６】
2011236198.tif 000261
【０７６６】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１
−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０４．５ｍｇ，０．２４
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）にＬ−乳酸（２５．２
μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３６．７ｍｇ
，０．２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（６８．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０．１μｌ
，０．３６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１７時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／
メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲル
クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（
８０．１ｍｇ，６６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．３７
（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．９３−２．１１（１Ｈ，
ｍ），３．２４−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８１−
３．９３（６Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２２−４．３３
（４Ｈ，ｂｒｍ），４．４９−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｓ），９．２３
（２Ｈ，ｓ）．
【０７６７】
［実施例８９］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリ
ン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノー
ル
【０７６８】
【化２３７】
2011236198.tif 000262
【０７６９】
５−［９−（イソブチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９
Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）
とグリコール酸（２２．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸
濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７．９ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩
酸塩（７１．２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１．７μｌ，０．
３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２１時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ
−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマ
トグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８９．
２ｍｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．４１−
２．５３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，
ｍ），３．６５−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（６Ｈ，ｍ），３．９２（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），４．２０−４．３３（６Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ
），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７７０】
［実施例９０］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４
−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボアルデヒド
【０７７１】
【化２３８】
2011236198.tif 000263
【０７７２】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（４８．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）に５−［９−（イソブチル）−６−モルホ
リン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２
−アミン（１２９．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、７５分間攪拌した。反
応液に塩化メチレンを加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレン／メ
タノ−ル（１０／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液
を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール＝４９／１〜３２／１）にて精製し、標題化合物（１０３．４ｍｇ，７
５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．４２−
２．５４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，
ｍ），３．５４−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８２−
３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），４．２０−４．３５
（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ
）．
【０７７３】
［実施例９１］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０７７４】
【化２３９】
2011236198.tif 000264
【０７７５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４７６．１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と（
２Ｓ）−２−メチルピペラジン（６１６．４，６．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシ
ド懸濁液（５ｍｌ）を１００℃に加熱し溶解した後、８５℃で１８．５時間攪拌した。（
２Ｓ）−２−メチルピペラジン（１２３．３，１．２３ｍｍｏｌ）を追加し、８５℃で更
に５．５時間攪拌した後、放冷し、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、
濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン／メタノール＝３２／１〜９／１）にて精製し、標記化合物（５１６．０ｍｇ，
９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．３１−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
１．１７Ｈｚ），２．９８−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（２Ｈ，ｍ），
３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．４
１（４Ｈ，ｂｒｍ），５．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０７７６】
［実施例９２］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シ
クロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メ
チルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０７７７】
【化２４０】
2011236198.tif 000265
【０７７８】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（
１１５．６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ
）にＬ−乳酸（２７．１μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
一水和物（３９．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチ
ルアミン（５３．６μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２０時間攪拌した後、
Ｌ−乳酸（２７．１μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチ
ルアミン（５３．６μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を追加し、３日間攪拌した。Ｌ−乳酸（２
７．１μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミド塩酸塩（７３．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５
３．６μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を更に追加し、２日間攪拌した後、反応液を塩化メチレ
ン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカ
ゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１５／１の二重展開）にて精製し
、標題化合物（８９．７ｍｇ，６７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：０．４５−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．２
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３０−１．４４（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．
９５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４５（２Ｈ，ｍ）
，３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０６−４．２６（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（１
Ｈ，ｍ），４．５６−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７
０（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０７７９】
［実施例９３］
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６
−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキ
ソプロパン−２−オール
【０７８０】
【化２４１】
2011236198.tif 000266
【０７８１】
５−［９−（イソブチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９
Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０６．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）にＤ−乳酸（２６．３ｍｇ，０．
２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７．２ｍｇ，０．２４
ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
（６９．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０．８μｌ，０．３６
ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。４日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（
１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８９．９ｍ
ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．３９（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３４
（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９８（９Ｈ，ｍ），４
．２１−４．３４（４Ｈ，ｂｒｍ），４．４７−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ
，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０７８２】
［実施例９４］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０７８３】
【化２４２】
2011236198.tif 000267
【０７８４】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−
プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（５０２．６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と（
２Ｒ）−２−メチルピペラジン（６５０．７，６．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシ
ド懸濁液（５ｍｌ）を１００℃に加熱し溶解した後、８５℃で１８．５時間攪拌した。（
２Ｒ）−２−メチルピペラジン（１３０．１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を追加し、８５℃
で更に５．５時間攪拌した後、放冷し、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜９／１）にて精製し、標記化合物（５５６．６ｍ
ｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．１１−１．１７
（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１７
Ｈｚ），２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８２
−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．４０（４Ｈ
，ｍ），５．３７−５．５９（２Ｈ，ｂｒｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７８５】
［実施例９５］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シ
クロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メ
チルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０７８６】
【化２４３】
2011236198.tif 000268
【０７８７】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（
１１４．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ
）にＬ−乳酸（２６．８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
一水和物（３８．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチ
ルアミン（５３．０μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２０時間攪拌した後、
Ｌ−乳酸（２６．８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチ
ルアミン（５３．０μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を追加し、３日間攪拌した。Ｌ−乳酸（２
６．８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミド塩酸塩（７３．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５
３．０μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を更に追加し、２日間攪拌した後、反応液を塩化メチレ
ン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカ
ゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合
物（５４．３ｍｇ，４１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：０．４５−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．１
９−１．５０（７Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１３（１
Ｈ，ｍ），３．２６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７
０−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１１−４．
２６（５Ｈ，ｍ），４．４１−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．７３（２Ｈ，ｂｒ
ｍ），６．７０（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０７８８】
［実施例９６］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−（シク
ロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン
−２−アミン
【０７８９】
【化２４４】
2011236198.tif 000269
【０７９０】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（
１０８．１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリ
エチルアミン（８０．３μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２７．２
μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン
／メタノ−ル（１０／１）にあけ、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン／メタノール＝４９／１〜１９／１）にて精製し、標題化合物（１１５．８ｍｇ
，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．５３
（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．２８（２．５Ｈ，ｍ）
，３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．
７７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．１０（２Ｈ，ｍ）
，４．１１−４．２１（０．５Ｈ，ｍ），４．２１−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．５２−
４．６４（０．５Ｈ，ｍ），４．８７−５．００（０．５Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ
），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７９１】
［実施例９７］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−（シク
ロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン
−２−アミン
【０７９２】
【化２４５】
2011236198.tif 000270
【０７９３】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（
１０４．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリ
エチルアミン（７７．３μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２６．２
μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて９５分間攪拌した後、反応液を塩化メチレ
ン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後
、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝３２／１〜１６／１）にて精製し、標題化合物（１１４．３ｍ
ｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．５１
（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．２８（２．５Ｈ，ｍ）
，３．２９−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．
７７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．１０（２Ｈ，ｍ）
，４．１０−４．２０（０．５Ｈ，ｍ），４．２１−４．３６（４Ｈ，ｍ），４．５３−
４．６３（０．５Ｈ，ｍ），４．８９−４．９９（０．５Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ
），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０７９４】
［実施例９８］
５−｛８−［４−アセチル−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−（シ
クロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジ
ン−２−アミン
【０７９５】
【化２４６】
2011236198.tif 000271
【０７９６】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
（１０２．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）、ジメチルホルムア
ミド（１．５ｍｌ）混合溶液に室温にてトリエチルアミン（７３．７μｌ，０．５３ｍｍ
ｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２４．９μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温に
て３日間攪拌した後、無水酢酸（６．２μｌ，０．０７ｍｍｏｌ）を追加し、更に３日間
攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得ら
れた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１
０／１）にて精製し、標題化合物（１０７．７ｍｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．６０
（７Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．２６（２Ｈ，ｂｒｍ），３．３３
−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．１８（３Ｈ
，ｂｒｍ），４．１９−４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），４．５９−４．９７（１Ｈ，ｂｒｍ
），５．３１（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０７９７】
［実施例９９］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−イソブ
チル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０７９８】
【化２４７】
2011236198.tif 000272
【０７９９】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０８．１ｍｇ
，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（
７９．９μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２７．１μｌ，０．２９
ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（
１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１１０．９ｍ
ｇ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．３３−１．５２
（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２
．８９−３．３４（３．５Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．
７６（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．０１（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（０．５Ｈ，
ｍ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（０．５Ｈ，ｍ），４．８
８−４．９８（０．５Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０８００】
［実施例１００］
（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボアル
デヒド
【０８０１】
【化２４８】
2011236198.tif 000273
【０８０２】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３９．６ｍｇ，０．２４ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）に５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）
−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−
イル｝ピリミジン−２−アミン（１０９．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、
７０分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあ
け、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減
圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０７．９ｍｇ，９３％）を淡黄色
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．４４（１．５Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），１．５１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．４０−
２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１２（１．５Ｈ，ｍ），３．１８−３．５５（４
Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（０．５Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（６Ｈ，ｍ），４
．１６−４．３７（４．５Ｈ，ｍ），４．６６−４．８３（０．５Ｈ，ｍ），５．３９（
２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，
ｓ）．
【０８０３】
［実施例１０１］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−イソブ
チル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０８０４】
【化２４９】
2011236198.tif 000274
【０８０５】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１６．８ｍｇ
，０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（
８６．３μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２９．２μｌ，０．３１
ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて７０分間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル
（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０７．１
ｍｇ，８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ
），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．
４７（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１１（１Ｈ，ｍ）
，３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．
７７（４Ｈ，ｍ），３．９４−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ，ｍ）
，４．４２−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０８０６】
［実施例１０２］
（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボアル
デヒド
【０８０７】
【化２５０】
2011236198.tif 000275
【０８０８】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（４４．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）に５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）
−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−
イル｝ピリミジン−２−アミン（１２３．４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、
３５分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあ
け、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減
圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９８．３ｍｇ，７５％）を淡黄色固
体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．４４（１．５Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４２−
２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（１．５Ｈ，ｍ），３．１９−３．５５（４
Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（０．５Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（６Ｈ，ｍ），４
．１７−４．３３（４．５Ｈ，ｍ），４．６９−４．８１（０．５Ｈ，ｍ），５．４２（
２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，
ｓ）．
【０８０９】
［実施例１０３］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソ
ブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン
−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０８１０】
【化２５１】
2011236198.tif 000276
【０８１１】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１１．０ｍｇ
，０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にＬ−乳酸（
２５．９μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７
．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド塩酸塩（７０．５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１
．３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（２５．
９μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド塩酸塩（７０．５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１．
３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を追加した。２５時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／
メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を塩化メチレン（３．０
ｍｌ）に溶解し、Ｌ−乳酸（２５．９μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物（３７．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７０．５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、
及びトリエチルアミン（５１．３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１８時間
攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得
られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝
１０／１）にて精製し、標題化合物（６４．８ｍｇ，５０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ
），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ
），２．３６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０４−３
．１３（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５１（１Ｈ，ｍ
），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），４．
０６−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（
２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ
，ｓ）．
【０８１２】
［実施例１０４］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソ
ブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン
−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０８１３】
【化２５２】
2011236198.tif 000277
【０８１４】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モル
ホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２７．２ｍｇ
，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍｌ）にＬ−乳酸（
２９．６μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４３
．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド塩酸塩（８０．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５８
．８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（２９．
６μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド塩酸塩（８０．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．８μ
ｌ，０．４２ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３．０ｍｌ）を追加した。１日間攪拌した後
、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留
物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）
にて精製し、標題化合物（７７．９ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ
），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ
），２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３
．１１（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ
），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），４．
０８−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５５（
１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ
，ｓ）．
【０８１５】
［実施例１０５］
Ｎ−メチル−５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０８１６】
【化２５３】
2011236198.tif 000278
【０８１７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバ
マート（１５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１４５ｍｇ
，１．４５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３時間
攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて精製した。
得られた残留物、メタンスルホニルクロリド（４５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（８８μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１時
間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／２）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて
２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、
ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝１９／１）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加
え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（９４ｍｇ，５７％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．０７−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２
５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（１
Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（５Ｈ，ｍ），４．７
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２６−５．３３（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，
ｓ）．
【０８１８】
［実施例１０６］
Ｎ−メチル−５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０８１９】
【化２５４】
2011236198.tif 000279
【０８２０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバ
マート（１５４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（１４５ｍ
ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３時
間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製した。
得られた残留物、メタンスルホニルクロリド（４５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（８９μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて２時
間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝９７／３）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて
３時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、
ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メ
タノール／塩化メチレン）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ
取し、乾燥後、標記化合物（９４ｍｇ，５７％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．０７−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２
５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（１
Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（５Ｈ，ｍ），４．７
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２６−５．３３（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，
ｓ）．
【０８２１】
［実施例１０７］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝
−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０８２２】
【化２５５】
2011236198.tif 000280
【０８２３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバ
マート（１５２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（１４４ｍ
ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３
時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）にて精製した。
得られた残留物、無水酢酸（５４μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０μ
ｌ，０．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌し、減圧濃
縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ク
ロロホルム）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて
３時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、
ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝９５／５）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加
え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（７７ｍｇ，５０％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
，２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ
，ｍ），３．２６−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７２
−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ
，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ
，ｂｒｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０８２４】
［実施例１０８］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホ
リン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−ピリン−２−イル｝
−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０８２５】
【化２５６】
2011236198.tif 000281
【０８２６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝マチルカルバ
マート（１５４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（１４５ｍ
ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３
時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製した。
得られた残留物、無水酢酸（５５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９μ
ｌ，０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌し、減圧濃
縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝９５／５）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて
２２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後
、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン／メタノール＝９５／５）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを
加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（９０ｍｇ，５８％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
，２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ
，ｍ），３．２６−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７２
−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（４Ｈ
，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ
，ｂｒｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０８２７】
［実施例１０９］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル
］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０８２８】
【化２５７】
2011236198.tif 000282
【０８２９】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（１３２．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）混合溶液にＬ−乳酸（４８．７μｌ，０．５５ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４２．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏ
ｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１０６．３ｍ
ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７７．３μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を
室温にて加えた。５日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（４８．７μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１０６．３ｍ
ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７７．３μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を
追加した。１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を
減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（７２．４ｍｇ，４７％）を淡黄色
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ
），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），２．８９−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．
０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（
４Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．
４９−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０４（
２Ｈ，ｍ），６．４４（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０８３０】
［実施例１１０］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル
］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０８３１】
【化２５８】
2011236198.tif 000283
【０８３２】
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（１３１．１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）混合溶液にＬ−乳酸（４８．２μｌ，０．５５ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４２．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１０５．１ｍ
ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７６．４μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を
室温にて加えた。５日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（４８．２μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１０５．１ｍ
ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７６．４μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を
追加した。１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を
減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（５３．９ｍｇ，３６％）を淡黄色
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ
），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．
０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（
４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．
３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０４（
２Ｈ，ｍ），６．４４（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０８３３】
［実施例１１１］
（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピ
ペラジン−１−カルボアルデヒド
【０８３４】
【化２５９】
2011236198.tif 000284
【０８３５】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３６．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０７．１ｍｇ，０．２２ｍ
ｍｏｌ）を室温にて加え、４５分間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあ
け、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減
圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１００．２ｍｇ，８８％）を淡黄色
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５
１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．０１−３．３１（３．５Ｈ，ｍ），３．３
３−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９
（０．５Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９８（０．５Ｈ，
ｍ），４．１７−４．３６（４．５Ｈ，ｍ），４．６６−４．８３（２．５Ｈ，ｍ），５
．３０（２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２３
（２Ｈ，ｓ）．
【０８３６】
［実施例１１２］
（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピ
ペラジン−１−カルボアルデヒド
【０８３７】
【化２６０】
2011236198.tif 000285
【０８３８】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３４．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０１．９ｍｇ，０．２１ｍ
ｍｏｌ）を室温にて加え、１０５分間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
あけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を
減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９６．８ｍｇ，９０％）を淡黄色
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５
１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．０１−３．３１（３．５Ｈ，ｍ），３．３
３−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９
（０．５Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９８（０．５Ｈ，
ｍ），４．１７−４．３５（４．５Ｈ，ｍ），４．６６−４．８２（２．５Ｈ，ｍ），５
．３０（２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２３
（２Ｈ，ｓ）．
【０８３９】
［実施例１１３］
（２Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シ
クロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メ
チルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０８４０】
【化２６１】
2011236198.tif 000286
【０８４１】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（
１１５．６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とＤ−乳酸（２５．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３１．３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
７１．６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６４．５μｌ，０．４６ｍ
ｍｏｌ）を室温にて加えた。１８．５時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（７１．６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で２２時間攪拌した。
反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物
を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）に
て精製し、標題化合物（６８．７ｍｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．４４−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．
２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３１−１．４３（４Ｈ，ｍ），２．９１−３
．０２（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４３（２Ｈ，ｍ
），３．４８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（
４Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．
３９（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０８４２】
［実施例１１４］
（２Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シ
クロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メ
チルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０８４３】
【化２６２】
2011236198.tif 000287
【０８４４】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イ
ル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（
１１０．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＤ−乳酸（２６．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）、塩化メチレン（３．０ｍｌ）混合液に、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（７６．１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルア
ミン（１０２．８μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１８．５時間攪拌した後
、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６．１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を追
加し、４０℃で２２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあ
け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾
液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９８．１ｍｇ，７６％）を淡
黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．４３−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．
２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３１−１．４４（４Ｈ，ｍ），２．８９−３
．００（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４４（２Ｈ，ｍ
），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．００−４
．０６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．６５（３Ｈ，ｍ
），６．３９（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０８４５】
［実施例１１５］
５−［８−（４−アセチル−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル
］ピリミジン−２−アミン
【０８４６】
【化２６３】
2011236198.tif 000288
【０８４７】
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−
２−アミン（１０８．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（９．０ｍｌ）に
室温にてトリエチルアミン（７３．８μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢
酸（２５．０μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３日間攪拌した後、無水酢酸
（８．３μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）を追加し１日間攪拌した。更に無水酢酸（４．２μｌ
，０．０４ｍｍｏｌ）を追加し、１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレンにあけ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧
下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０９．８ｍｇ，９３％）を淡黄色固
体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（６Ｈ，ｂｒｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３
．０５−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．４１
（５Ｈ，ｍ），４．６８−４．８９（３Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），９．２３（２
Ｈ，ｓ）．
【０８４８】
［実施例１１６］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−シス−２，６−ジメチル
ピペラジン−１−カルボアルデヒド
【０８４９】
【化２６４】
2011236198.tif 000289
【０８５０】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３３．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に５−［８−（シス−３，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０１．７ｍｇ，０．２１
ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１日間攪拌した。１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキ
シアルデヒド（５．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を追加し、更に１日間攪拌した後、反応
液を塩化メチレンにあけ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物
（９８．０ｍｇ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５６（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３１，４．３０Ｈｚ
），３．１９−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９２−４
．００（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），４．６２−４．７０（１Ｈ
，ｍ），４．７０−４．８６（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ
），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０８５１】
［実施例１１７］
５−［６−モルホリン−４−イル−８−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−ア
ミン
【０８５２】
【化２６５】
2011236198.tif 000290
【０８５３】
実施例９と同様の方法により、プロピオニルクロリドをアシル化剤として用い、合成を実
施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．６７（２
Ｈ，ｍ），３．８１−３．８６（６Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０８５４】
［実施例１１８］
５−［８−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジ
ン−２−アミン
【０８５５】
【化２６６】
2011236198.tif 000291
【０８５６】
（工程１）エチルＮ−ベンジル−Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミ
ノ｝シクロプロピル）カルボニル］グリシナート
【０８５７】
【化２６７】
2011236198.tif 000292
【０８５８】
１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（２３．５
ｇ，１００ｍｍｏｌ），エチルＮ−ベンジルグリシナート（１９．３ｇ，１００ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン（２３５ｍｌ）溶液に氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（２．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２４時間撹拌した。溶
媒を減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合
物（３５．７ｇ，８７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（２Ｈ，ｂｒ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｂｒ），１．６６（２Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ）
，４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３６（２Ｈ
，ｂｒｓ），７．１９−７．３１（１０Ｈ，ｍ）．
【０８５９】
（工程２）７−ベンジル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
【０８６０】
【化２６８】
2011236198.tif 000293
【０８６１】
上記工程１で得た化合物（３５．５ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍｌ）
溶液に、５％パラジウム炭素（３．６ｇ）を加え水素雰囲気下、２時間接触還元を行った
。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２０ｇ，１
００％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．００（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．５９
（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３７（５
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０８６２】
（工程３）７−ベンジル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
【０８６３】
【化２６９】
2011236198.tif 000294
【０８６４】
上記工程２で得た化合物（２０ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）溶液に，氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶
液）（３７５ｍｌ，０．３５ｍｏｌ）を加え，次いで１９時間加熱還流した。氷冷下、反
応混合液にメタノール（１３０ｍｌ）を加え６０分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。
得られた残さにエタノール（４５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（
１５０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物（１０．４ｇ，５９％）を無色油状物と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６０
（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｂｒ），２．２２（２Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．
３２（５Ｈ，ｍ）．
【０８６５】
（工程４）７−ベンジル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．
５］オクタン
【０８６６】
【化２７０】
2011236198.tif 000295
【０８６７】
上記工程３で得た化合物（１０．３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
７ｍｌ，１２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下無水トリフルオ
ロ酢酸（８．５０ｍｌ，６１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液
に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１５．５ｇ，１００％）を無色油状物
として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０８６８】
（工程５）４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩
酸塩
【０８６９】
【化２７１】
2011236198.tif 000296
【０８７０】
上記工程４で得た化合物（１５．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液
に，１規定塩酸／エタノール（１０５ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素
（３ｇ）を加え、水素雰囲気下１５時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過した後、
ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール／ジエチルエーテルからなる混合溶媒を加
え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１０．３ｇ，８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．１８（４Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，
ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（
２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０８７１】
（工程６）５−［８−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−モル
ホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル
］ピリミジン−２−アミン
【０８７２】
【化２７２】
2011236198.tif 000297
【０８７３】
４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１．
０ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に室温にて炭酸カリウム（１．
１９ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。放冷後、濾過により炭
酸カリウムを除き、濾液を濃縮して粗製の４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを得
た。これを５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２７７．４ｍｇ，０
．６７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁液に加え、１２０℃にて溶解した後
、ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍｌ，６．６９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で
４日間攪拌した。放冷後、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減
圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール＝２４／１〜１２／１）にて精製し、標記化合物（８３．３ｍｇ，２６％）
を茶色アモルファス固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．７５
（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．１１−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．８２−３
．８９（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
４０Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０８７４】
［実施例１１９］
５−［８−（４−アセチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−
モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−
イル］ピリミジン−２−アミン
【０８７５】
【化２７３】
2011236198.tif 000298
【０８７６】
５−［８−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジ
ン−２−アミン（８３．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）
に室温にてトリエチルアミン（５６．８μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（１９
．２μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応液を塩化メチ
レン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シ
リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題
化合物（４４．０ｍｇ，４９％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．９２−１．００（２Ｈ，ｍ），１．
０３−１．１０（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ）
，３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（６Ｈ，ｍ），４．１４−４．
２２（４Ｈ，ｍ），４．８７−４．９９（２Ｈ，ｍ），６．４３（２Ｈ，ｓ），９．０５
（２Ｈ，ｓ）．
【０８７７】
［実施例１２０］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−シス−２，６−ジ
メチルピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【０８７８】
【化２７４】
2011236198.tif 000299
【０８７９】
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−
２−アミン（９２．９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に氷
冷下、トリエチルアミン（５７．８μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）、及びアセトキシアセチル
クロライド（２３．０μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２５時間攪拌した後
、トリエチルアミン（１５．８μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）、及びアセトキシアセチルクロ
ライド（６．３μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を追加し、１７時間攪拌した。反応液を塩化メ
チレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール（
９．０ｍｌ）懸濁液に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８６．３μｌ，
０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。テトラヒドロフラン（３．０ｍ
ｌ）を加え、４０℃で１６．５時間攪拌した後、減圧下メタノールを半量まで濃縮し、塩
化メチレンにあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８
２．６ｍｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５９（６Ｈ，ｍ），３．０８−３．３１
（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．４２（６Ｈ，ｂｒｍ）
，４．６４−４．９２（３Ｈ，ｂｒｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）
．
【０８８０】
［実施例１２１］
５−［８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−ア
ミン
【０８８１】
【化２７５】
2011236198.tif 000300
【０８８２】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４９２．８ｍｇ，１．１９ｍｍ
ｏｌ）と２，２−ジメチルピペラジン（ＪＭＣ，１９９５，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．２２，
４３８９）（５７１．３ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁溶
液（５．０ｍｌ）を１２０℃に加熱し溶解した後、１００℃で１２時間攪拌した。放冷後
、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残
留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝４９／１
〜１３／１）にて精製し、標記化合物（５５４．４ｍｇ，９５％）を淡黄色固体として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ），２．９７
（２Ｈ，ｓ），３．０６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３
．８４−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），９．１７（２Ｈ，ｓ）．
【０８８３】
［実施例１２２］
５−［８−（４−アセチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン
−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリ
ミジン−２−アミン
【０８８４】
【化２７６】
2011236198.tif 000301
【０８８５】
５−［８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−ア
ミン（１０７．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に氷冷下
、トリエチルアミン（７２．８μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（２４．６μｌ
，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、氷冷下、無水酢酸（４．１
μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて４．５時間攪拌した。反応液を塩化メチレ
ン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカ
ゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合
物（１０２．６ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．１
８（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．４４Ｈｚ），３．８４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（４Ｈ，ｂｒｍ
），４．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ
，ｓ）．
【０８８６】
［実施例１２３］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２，２−ジメチル
ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【０８８７】
【化２７７】
2011236198.tif 000302
【０８８８】
５−［８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−ア
ミン（１０１．３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温に
てトリエチルアミン（６３．１μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、アセトキシア
セチルクロライド（２７．４μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌し
た後、氷冷下、トリエチルアミン（１７．２μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）、及びアセトキシ
アセチルクロライド（６．８μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて更に１６時間
攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得ら
れた残留物のメタノール／テトラヒドロフラン（３／１）混合溶液（８．０ｍｌ）に２５
ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９４．１μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１７時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、水で洗浄し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シ
リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題
化合物（９４．２ｍｇ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１０／１）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），３．２
４（２Ｈ，ｓ），３．３６−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（４Ｈ，ｍ），
４．１１−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３３（４Ｈ，ｂｒｍ），４．７４−４
．８５（２Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｓ）．
【０８８９】
［実施例１２４］
１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−シス−２，６−ジ
メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【０８９０】
【化２７８】
2011236198.tif 000303
【０８９１】
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イ
ル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−
２−アミン（１１２．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（７．０ｍｌ）
に氷冷下、トリエチルアミン（７０．２μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−（−）
−２−アセトキシプロピオニルクロライド（３２．９μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた
。室温にて３時間攪拌した後、氷冷下、（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルク
ロライド（９．０μｌ，０．０７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１日間攪拌した。反応液を
塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を塩化メ
チレン（７．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１４０．３μｌ，１．０１
ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロライド（６５．７μ
ｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタ
ノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール（６．０ｍｌ）
溶液に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１５７．０μｌ，０．６９ｍｍ
ｏｌ）を加え、５０℃で２２時間攪拌した。放冷後、反応液を塩化メチレンにあけ、飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮し
て得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１３２．６ｍｇ，９６％）を淡黄色固体として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），１．５５−１．６１（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．３１（４Ｈ，
ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），３
．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），４．３８−４．
４９（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．９０（３Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），９．２４
（２Ｈ，ｓ）．
【０８９２】
［実施例１２５］
２−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メ
チルピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【０８９３】
【化２７９】
2011236198.tif 000304
【０８９４】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（８７．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（３．０ｍｌ）に室
温にてトリエチルアミン（５５．８μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、アセトキ
シアセチルクロライド（２４．２μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて９０分間
攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得
られた白色固体のメタノール／テトラヒドロフラン（１／１）混合溶液（１２．０ｍｌ）
に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８３．３μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２５．５時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残
留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１
）にて精製し、標題化合物（８５．０ｍｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）
，２．８４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．
４１（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（４Ｈ，
ｍ），３．８４−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ），４
．１５−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．３１−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０
（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０８９５】
［実施例１２６］
２−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４
−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メ
チルピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【０８９６】
【化２８０】
2011236198.tif 000305
【０８９７】
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル
−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２
−アミン（８７．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（３．０ｍｌ）に室
温にてトリエチルアミン（５５．９μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、アセトキ
シアセチルクロライド（２４．２μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪
拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得ら
れた白色固体のメタノール／テトラヒドロフラン（１／１）混合溶液（１２．０ｍｌ）に
２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８３．３μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を
加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を
分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて
精製し、標題化合物（８５．２ｍｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）
，２．８４−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．
４０（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，
ｍ），３．８２−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５−
４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（２Ｈ，
ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０８９８】
［実施例１２７］
５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−［４−（メチルスルホ
ニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリ
ン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０８９９】
【化２８１】
2011236198.tif 000306
【０９００】
（工程１）２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プ
リン
【０９０１】
【化２８２】
2011236198.tif 000307
【０９０２】
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１８７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチ
ル−モルホリン（１００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（２５２μｌ，１．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９８／２〜９７／３）にて精製し、標記化
合物（１３２ｍｇ，５３％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋
１）＋．
【０９０３】
（工程２）２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン
【０９０４】
【化２８３】
2011236198.tif 000308
【０９０５】
２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン（１３
２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロ
メチルスルホネート（８３μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を氷冷にて加えた。反応混合物を５
０℃にて２時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した
。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減
圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（１３３ｍｇ，７６％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋１）＋．
【０９０６】
（工程３）５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０９０７】
【化２８４】
2011236198.tif 000309
【０９０８】
２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン（３６１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−
アミン（２６１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４２ｍｇ，３．２３ｍｍ
ｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）懸濁液にテトラキストリフェニル
ホスフィン（６２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流
し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、１０％メタノール／クロロホルムにて抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１５
／１）にて精製し、固体を得た。得られた固体を５０％酢酸エチル／ヘキサンにて洗浄し
、乾燥後、標記化合物（４２３ｍｇ）を粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４７−３
．８９（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），５．００−５．６１（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），９．２６（２Ｈ，
ｓ）．
【０９０９】
（工程４）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−
イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジ
ン−２−イル）イミドジカーボネート
【０９１０】
【化２８５】
2011236198.tif 000310
【０９１１】
５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（４２３ｍｇ，１．
０７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１
７ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。反
応混合物を室温にて１７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した
。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン=１
／１）にて精製し、標記化合物（６０６ｍｇ，９５％）をアモルファス状物質として得た
。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５０（２１Ｈ，ｍ），３．５１−３．９
０（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），５．０１−５．６５（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．６５（２Ｈ，ｓ）
．
【０９１２】
（工程５）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモル
ホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イ
ル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート
【０９１３】
【化２８６】
2011236198.tif 000311
【０９１４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イ
ル）イミドジカーボネート（６０６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（１７７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を
５０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１３６ｍｇ，１．０
２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌し、室温に戻した。反応溶液に酢酸エチルを
加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後
、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝８／２）にて精製し、標記化合物（３０６ｍｇ，４８％）を固体とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（１
８Ｈ，ｓ），３．５０−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．
８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９３−５．４８（２Ｈ，ｍ），９．６２（２Ｈ
，ｓ）．
【０９１５】
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル
］−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート
【０９１６】
【化２８７】
2011236198.tif 000312
【０９１７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４
−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミ
ジン−２−イル）イミドジカーボネート（３０６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ピペラジン
（２１０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を８０℃にて
３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７規定アンモニアメタノール溶液／塩化メ
チレン＝９７／３）にて精製した。
得られた残留物、トリエチルアミン（１２２μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）、触媒量の４−ジ
メチルアミノピリジンの塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（５７
μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）を氷冷にて加えた。反応溶液を室温にて１６時間攪拌し、減圧
濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢
酸エチル＝６／４）にて精製し、標記化合物（１９９ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５６（９
Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５
３（５Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８７（２Ｈ，ｍ），
４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．００−
５．４０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０９１８】
（工程７）５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−［４−（メ
チルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０９１９】
【化２８８】
2011236198.tif 000313
【０９２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−［
４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート（１９９ｍｇ，
０．３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温
にて１．５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ
過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝９６／４）にて精製し、固体を得た。得られた固体をエーテル
／ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、標記化合物（１４０ｍｇ，８３％）を粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８７（３
Ｈ，ｓ），３．２９−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６
３−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１
Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９８−５．１６（１Ｈ，ｍ），
５．２２（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０９２１】
［実施例１２８］
５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６
−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メ
チルピペラジン−２−アミン
【０９２２】
【化２８９】
2011236198.tif 000314
【０９２３】
（工程１）２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモ
ルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン
【０９２４】
【化２９０】
2011236198.tif 000315
【０９２５】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−
４−イル］−９Ｈ−プリン（５２２ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノー
ル（１６３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４８ｍｇ，２．４７
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ート（１．９Ｍトルエン溶液：１．３ｍｌ）を氷冷にて加えた。反応混合物を室温にて１
６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製した。
得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン
＝４／１）にて精製し、標記化合物（５１６ｍｇ，８２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．７０
（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
），３．４２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９７−４
．０５（３Ｈ，ｍ），４．９３−５．６４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
【０９２６】
（工程２）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ
）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミ
ジン−２−イル）イミドジカーボネート
【０９２７】
【化２９１】
2011236198.tif 000316
【０９２８】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−
４−イル］−９Ｈ−プリン（２４８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（１７８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ
）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭
酸ナトリウム（２５６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）／水（
１ｍｌ）懸濁液を３時間加熱還流し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、クロロホル
ムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し
た。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
１／１）にて精製し、標記化合物（４２６ｍｇ，８４％）をアモルファス状物質として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４４−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７１
（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
），１．４９（１８Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．７３（２Ｈ，ｍ）
，３．７９−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．０６−５．
６９（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
【０９２９】
（工程３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−
６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−
メチルピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート
【０９３０】
【化２９２】
2011236198.tif 000317
【０９３１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メ
チルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−
イル）イミドジカーボネート（４２６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド（１１８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液
を室温にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製
し、標記化合物（３４４ｍｇ，７６％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．４１
（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，＝６．８Ｈｚ），１．５０（１８Ｈ，ｓ），２．９
０（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），
４．０２−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．９９−５．４７（２Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，
ｓ）．
【０９３２】
（工程４）５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−（シクロプロピルメ
チル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル
｝−４−メチルピペラジン−２−アミン
【０９３３】
【化２９３】
2011236198.tif 000318
【０９３４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３
Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリ
ミジン−２−イル）イミドジカーボネート（３４４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリフル
オロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌し、減圧濃縮し
た。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物、１−アセチルピペラジン（７１７ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）のＮ−メチ
ル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を１２０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温
に戻し、塩化メチレン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９５／５）に
て精製した。得られた残渣をフラッシュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）にて精製し、固体を得た。得られた固体をヘキサンにて洗浄し、乾燥後、標記化
合物（７９ｍｇ，２８％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．４２
（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３３（４
Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．７
８−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００−４．０
６（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．１２（３Ｈ，ｍ），５．２７−５．４３（１Ｈ，ｍ），
８．９２（１Ｈ，ｓ）．
【０９３５】
［実施例１２９］
５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−
３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０９３６】
【化２９４】
2011236198.tif 000319
【０９３７】
（工程１）２−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−
イル］−９Ｈ−プリン
【０９３８】
【化２９５】
2011236198.tif 000320
【０９３９】
２−クロロ−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン（８３９
ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（７３０ｍｇ，３．９７ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９４ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）懸濁液を５０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混
合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、標記化合物（８６８ｍｇ，
８５％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１８−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６８（２
Ｈ，ｍ），３．７５−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．９
１−５．６５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
【０９４０】
（工程２）５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］
−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０９４１】
【化２９６】
2011236198.tif 000321
【０９４２】
２−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９
Ｈ−プリン（３１７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２２６ｍｇ，１．
０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２５ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（１１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（
５ｍｌ）／水（１ｍｌ）懸濁液を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した。
反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９６／４）にて精製した。残留物をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２８７ｍｇ
，７６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．７４（２
Ｈ，ｍ），３．８３−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．１
４−５．２６（３Ｈ，ｍ），５．３９−５．６２（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），
９．２７（２Ｈ，ｓ）．
【０９４３】
（工程３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）
−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル
）イミドジカーボネート
【０９４４】
【化２９７】
2011236198.tif 000322
【０９４５】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プ
リン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（２８７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、二炭酸ｔ
ｅｒｔ−ジカーボネート（８５０ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（１９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を室
温にて１５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製
した。
得られた残留物、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を室温にて５時間攪拌した。反応混合物にＮ−ク
ロロスクシンイミド（５０ｍｇ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物に酢酸
エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ）をアモルファ
ス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），２．３２−２．４１（１Ｈ，ｍ）
，３．４７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．
１１（３Ｈ，ｍ），４．９９−５．４８（２Ｈ，ｍ），９．６４（２Ｈ，ｓ）．
【０９４６】
（工程４）５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６−［
（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−
２−アミン
【０９４７】
【化２９８】
2011236198.tif 000323
【０９４８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチ
ルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジ
カーボネート（２９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メ
チレン（３ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物、１−アセチルピペラジン（６１６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＮ−メチ
ル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を１５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に
戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール
／クロロホルム）にて精製した。残留物をフラッシュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）にて精製し、固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和
食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃
縮し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（１６
０ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），
３．１６−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７
２（３Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ），５．０３−５．２０（３Ｈ
，ｍ），５．３１−５．４４（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０９４９】
［実施例１３０］
２−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ
）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−イ
ル）−２−オキソエタノール
【０９５０】
【化２９９】
2011236198.tif 000324
【０９５１】
（工程１）５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン
−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０９５２】
【化３００】
2011236198.tif 000325
【０９５３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチ
ルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジ
カーボネート（１．２２ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の塩化メ
チレン（１０ｍｌ）溶液を室温にて１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホル
ム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（９３４ｍｇ）を固
体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）＋．
【０９５４】
（工程２）５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］
−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０９５５】
【化３０１】
2011236198.tif 000326
【０９５６】
５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル
］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（３０７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ
）、ピペラジン（３２８ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍ
ｌ）溶液を１５０℃にて９０分間攪拌し、室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５〜８５／１５）に
て精製し、標記化合物（２４５ｍｇ，７１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（４
Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６
４−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１８（３Ｈ，ｍ），
５．３２−５．４７（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０９５７】
（工程３）２−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６
−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジ
ン−１−イル）−２−オキソエタノール
【０９５８】
【化３０２】
2011236198.tif 000327
【０９５９】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペ
ラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２６ｍｇ，０
．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（５８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて２日間攪拌
した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した
。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝９６／４）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後
、標記化合物（１１０ｍｇ，７７％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４１−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（４
Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８
０−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９９−４．０
７（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．０４−５．２２（３Ｈ，
ｍ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０９６０】
［実施例１３１］
（２Ｓ）−１−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６
−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジ
ン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
【０９６１】
【化３０３】
2011236198.tif 000328
【０９６２】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペ
ラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１９ｍｇ，０
．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（２８ｍｇ，０．３２ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３２ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（５５μｌ，０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶
液を室温にて２日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過
後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝９６／４）にて精製し、固体を得た。得られた固体をフラッシ
ュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９９／１）に
て精製し、標記化合物（６３ｍｇ，４６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３６−１
．４２（６Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（３Ｈ，ｍ
），３．４３−３．９４（１１Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４７−
４．５５（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．４２（４Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０９６３】
［実施例１３２］
４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３
−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−カルボア
ルデヒド
【０９６４】
【化３０４】
2011236198.tif 000329
【０９６５】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペ
ラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０３ｍｇ，０
．２３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルバデヒド（３７ｍｇ，０．２５
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応混合
物にクロロホルム、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９５／５）に
て精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（
８６ｍｇ，７９％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４１−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（４
Ｈ，ｍ），３．４３−３．７８（６Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．２
０（３Ｈ，ｍ），５．２９−５．４５（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．２４（
２Ｈ，ｓ）．
【０９６６】
［実施例１３３］
（２Ｓ）−４−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６
−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジ
ン−１−イル）−４−オキソブタン−２−オール
【０９６７】
【化３０５】
2011236198.tif 000330
【０９６８】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペ
ラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（９４ｍｇ，０．
２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸（２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）
、トリエチルアミン（４４μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室
温にて２１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、
ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝９５／５）にて精製し、アモルファス状物質を得た。得られたアモ
ルファス状物質に酢酸エチル−ヘキサンを加え、固体化し、ろ取後、乾燥し、標記化合物
（９１ｍｇ，８１％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３３−２．５
８（３Ｈ，ｍ），３．１６−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（１Ｈ，ｍ），
３．５９−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．１
３（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．２１（３Ｈ，ｍ），
５．２９−５．４５（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０９６９】
［実施例１３４］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン
−２−アミン
【０９７０】
【化３０６】
2011236198.tif 000331
【０９７１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバ
メート（１５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１２８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ
）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて２時間攪拌した。反応混合
物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール＝９８／２〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製した
。
残留物、無水酢酸（５６μｌ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１μｌ，０．
６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１６時間攪拌し、減圧濃縮した
。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９６／４）にて
精製した。
残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて３時間攪
拌した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９７／３〜９５／
５）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化
合物（８７ｍｇ，５６％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），３．１３−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７
７−３．８７（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），５．２５−５．３３（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０９７２】
［製剤例］
（製剤例１）散剤
実施例の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及びトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで
混合することにより、散剤を得ることができる。
【０９７３】
（製剤例２）顆粒剤
実施例の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００
ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する
。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。
【０９７４】
（製剤例３）錠剤
実施例の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０
ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠すること
により、錠剤が得られる。
【０９７５】
[試験例１]ＰＩ３Ｋのキナーゼ活性阻害試験
被験化合物存在下及び非存在下で、ＰＩ３Ｋαのキナーゼ活性を測定した。被験化合物
をＤＭＳＯに溶解した後、ＡＴＰ溶液（３０μＭ  ＡＴＰ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ
７．４，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０５％ＣＨＡＰＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  
ジチオスレイトール（ＤＴＴ））で系列希釈した。初めに、系列希釈した被験化合物溶液
を、黒色の３８４ウェルプレートの各ウェルに７μｌずつ分注した。次に、ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ４，５−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＰＩＰ２）溶液（
４５μＭ  ＰＩＰ２，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０
５％ＣＨＡＰＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＤＴＴ）を、３８４ウェルプレートの
各ウェルに７μｌずつ分注した。最後に、ＰＩ３Ｋαを含む溶液（５０ｎＭ  ＰＩ３Ｋα
，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０５％ＣＨＡＰＳ，１
０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＤＴＴ）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに７μｌず
つ分注し、反応を開始した。室温で２時間反応させた後に、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ  Ｐｌ
ｕｓ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を３８４ウェルプレートの各ウェルに２１μｌずつ分注し
、反応を停止した。反応停止後の溶液を１５分間放置してから、ＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ社）でｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定することにより、反応溶液中に残った
ＡＴＰを検出した。
【０９７６】
反応で消費したＡＴＰ量を各ウェルで算出し、これをＰＩ３Ｋαキナーゼ活性の指標と
した。被験化合物が添加されなかったウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性は、下記式（１）
で計算した。また、被験化合物が添加されたウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性は、下記式
（２）で計算した。被験化合物のＰＩ３Ｋα阻害活性（％）は、下記式（３）で算出した
。
【０９７７】
被験化合物が添加されなかったウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性＝Ｂ−Ｃ  （１）
被験化合物が添加されたウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性＝Ｂ−Ｐ  （２）
被験化合物のＰＩ３Ｋα阻害活性（％）＝１００−１００×［（Ｂ−Ｐ）／（Ｂ−Ｃ）
］  （３）
Ｂ：ＰＩ３Ｋα及び被験化合物を含まないウェルの測定値
Ｃ：ＰＩ３Ｋαを含み、被験化合物を含まないウェルの測定値
Ｐ：ＰＩ３Ｋα及び被験化合物を含むウェルの測定値
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるＰＩ３Ｋα阻害活性（
％）を用いて、最適な曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４で計算し、５０％阻害を
示す濃度をＰＩ３Ｋα阻害活性のＩＣ５０値として算出した。
【０９７８】
実施例３、６〜８、１０、１３〜１４、３１、３６、３９、４１〜４２、４９、５２、
５５〜６３、６５〜６７、６９、７１〜７３、７５〜７７、７９〜８１、８４〜８９、９
１、９３〜９４、９６、９８、１００、１０２、１０５〜１０７、１０９〜１１２、１１
４〜１１７、１１９〜１２０、１２２、１２５〜１２７、１３２、１３３〜１３４の化合
物はＩＣ５０＝１０ｎＭ未満、実施例１〜２、４〜５、９、１１〜１２、１９〜２２、２
８〜３０、３４〜３５、３７〜３８、４０、４３、４７〜４８、５０〜５１、５３〜５４
、６４、６８、７０、８２〜８３、９０、９２、９５、９７、９９、１０１、１０３〜１
０４、１０８、１１３、１２３〜１２４、１２８〜１３１、の化合物は、ＩＣ５０＝１０
ｎＭ以上２０ｎＭ未満、実施例５、１２、１５〜１７、２３、２５〜２７、３２、３３、
４５、４６の化合物は、ＩＣ５０＝２０ｎＭ以上５０ｎＭ未満、実施例１８、２４の化合
物は、ＩＣ５０＝５０ｎＭ以上１００ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ阻害活性を示した。
【０９７９】
［試験例２］ｍＴＯＲのキナーゼ活性阻害試験
被験化合物存在下又は非存在下における、ｍＴＯＲのキナーゼ活性を測定した。基質ペ
プチドはｍＴＯＲのキナーゼ活性によりリン酸化を受ける。このリン酸化ペプチドにはｓ
ｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５と抗リン酸化Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）抗体・抗マウ
スＩｇＧ−クリプテート複合体が結合する。この際、励起光の照射を行うと、励起状態に
なったクリプテートからＸＬ６６５への蛍光共鳴エネルギー転移が起こり、６６５ｎｍの
蛍光を発する。この原理を用い、ｍＴＯＲキナーゼ活性を検出した。ｍＴＯＲの阻害剤が
存在する場合には、基質ペプチドのリン酸化が阻害され、複合体の基質ペプチドへの結合
が阻害される。その結果、蛍光共鳴エネルギー転移が阻害され、６６５ｎｍの蛍光が減弱
する。
【０９８０】
（１）試料の調製と酵素反応
ヒトのｍＴＯＲのＣ末端側１３６２−２５４９ａａに対応する部分のＮ末端側にＨｉｓ
タグを導入し、ＨＥＫ２９３細胞で恒常的に発現するようにしたセルラインを作製した。
このＨＥＫ２９３  Ｈｉｓ−ｔａｇｇｅｄ  ｍＴＯＲ（１３６２Ｃ）恒常発現細胞から、
細胞溶解液を調製し、Ｈｉｓタグを利用して定法に従いＨｉｓ−ｔａｇｇｅｄ  ｍＴＯＲ
（１３６２Ｃ）を粗精製した。
【０９８１】
次に、上記のＨｉｓ−ｔａｇｇｅｄ  ｍＴＯＲ（１３６２Ｃ）酵素と８μｇ／ｍＬのビ
オチン化ペプチド（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＫＫＡＮＱＶＦＬＧＦＴＹＶＡＰＳＶＬＥＳ
ＶＫＥ−ａｍｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ））、その他に成分として５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ
７．５）、２０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、適量のｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ  ｆｒｅｅ、Ｒｏｃ
ｈｅ）、１００ｎｇ／ｍｌ  Ｃａｌｙｃｕｌｉｎ  Ａ、４μｇ／ｍｌ  Ｃａｎｔｈａｒｉ
ｄｉｎを含むｍＴＯＲ酵素溶液を調製した。
【０９８２】
被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイに必要な濃度にな
るように２０μＭ  ＡＴＰ溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０μＭ  ＡＴ
Ｐ）で希釈系列を調製した。この化合物溶液をＧｒｅｉｎｅｒ  社の３８４  ｗｅｌｌ  
ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ  ｗｈｉｔｅ  ｐｌａｔｅに５μｌずつ用意した。
【０９８３】
上記の被験化合物を含むｗｅｌｌにｍＴＯＲ酵素溶液５μｌを添加し、混合した後、３
時間室温に放置し、酵素反応を進行させた。
【０９８４】
ポジティブコントロールとしてはＤＭＳＯを２０μＭ  ＡＴＰ溶液に溶かしたものを使
用し、ネガティブコントロールとしては、ＤＭＳＯを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ
７．５）に溶かしたものを使用し同様の操作を行った。
【０９８５】
（２）酵素反応の検出
酵素反応後に、ユーロピウム溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ
ＥＤＴＡ、１．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡに抗マウスＩｇＧ−クリプテート（セティ・メデ
ィカルラボ株式会社）と抗リン酸化Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を溶かした溶液）及びＸＬ６６５溶液（５０ｍＭ  
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．８Ｍ  ＫＦ、１．５ｍｇ／ｍｌ
ＢＳＡにＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５（セティ・メディカルラボ株式会社）
を溶かした溶液）を５μｌずつこの順番で加えた後、混合し、４℃で一晩放置した。翌日
、室温に戻した後、３３７ｎｍの励起光を照射し、６２０ｎｍの蛍光及び６６５ｎｍの蛍
光をＲＵＢＹｓｔａｒ（ＢＭＧ社）で測定した。
【０９８６】
測定値から計算したＲａｔｉｏを酵素活性の指標とし、ｍＴＯＲ阻害活性（％）を算出
した。ここでＲａｔｉｏは下記式（１）で計算した。
【０９８７】
Ｒａｔｉｏ＝１００００×６６５ｎｍ蛍光値／６２０ｎｍ蛍光値  （１）
ｍＴＯＲ酵素阻害活性（％）は下記式（２）で算出した。
【０９８８】
ｍＴＯＲ酵素阻害活性（％）＝１００×［（Ｐ−Ｓ）／（Ｐ−Ｎ）］  （２）
Ｐ：ポジティブコントロールのｗｅｌｌのＲａｔｉｏ
Ｎ：ネガティブコントロールのｗｅｌｌのＲａｔｉｏ
Ｓ：被験化合物を含むｗｅｌｌのＲａｔｉｏ
さらに、希釈系列で調製された被験化合物の各濃度とその濃度におけるｍＴＯＲ酵素阻
害活性（％）を用いて最適な曲線を計算し、５０％阻害を示す濃度をｍＴＯＲ酵素阻害活
性のＩＣ５０値として算出した。
【０９８９】
実施例８〜９、１１、５７、６０、６２〜７１、７５〜７６、７９、８３、８５、９６
、９８、１０１〜１０２、１０５〜１１３、１１５〜１１７、１２０、１２２〜１２７、
１３０、１３４の化合物はＩＣ５０＝１０ｎＭ未満、実施例１〜３、５、１０、１３〜１
４、３８、４９、５１、５３、５６、５８〜５９、６１、７７、８０〜８２、８４、８６
〜８７、８９〜９５、９７、９９〜１００、１０３〜１０４、１１４、１１９、１２９、
１３１〜１３２の化合物はＩＣ５０＝１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満、実施例４、１６、１９
〜２０、２３、２５、２７、３０〜３１、３９、４１〜４２、４５〜４６、５０、５２、
５４〜５５、８８の化合物はＩＣ５０＝３０ｎＭ以上１００ｎＭ未満、実施例６、７、１
５、１７、１８、２４、２６、２８、２９、３４、３６、３７、４０、４３、４７、４８
、１２８の化合物はＩＣ５０＝１００ｎＭ以上５００ｎＭ未満、実施例２１、２２、３２
、３３、３５、４４、７２、７３の化合物は、ＩＣ５０＝５００ｎＭ以上のｍＴＯＲ阻害
活性を示した。
【０９９０】
[試験例３]被験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験：細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を被験化合物で一定期間処理した後、ＭＴＴ（３−
（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔ
ｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）法によって生細胞数を測定することで実施した。
【０９９１】
ヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ、ヒト卵巣癌細胞株ＩＧＲＯＶ１およびヒト大腸癌細
胞株ＨＴ２９を９６穴プレートの１ウェルあたり各々５０００、１０００、５０００個と
なるように播種した。播種翌日、所定の濃度の被験化合物を添加して、３７℃、５％ＣＯ
２下での培養を３日間継続した。培養最終日に、ＭＴＴ反応溶液を添加し４時間反応させ
て生細胞が保有するデヒドロゲナーゼによるホルマザン形成反応を行った。次いで、培養
液を除去し、ＤＭＳＯを添加してホルマザンを可溶化した後、マイクロプレートリーダー
で５４０ｎｍの吸光度を測定し生成したホルマザン量を定量した。
【０９９２】
生成したホルマザン量と生細胞数が相関することが確認されているため、下式で細胞増
殖率を算出した。
被験化合物添加時の細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］
Ａ：被験化合物を含まないウェルの吸光度（培養最終日）
Ｂ：被験化合物を含むウェルの吸光度（培養最終日）
Ｃ：被験化合物を添加する直前のウェルの吸光度（細胞播種翌日）
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度における細胞増殖率を求め、５０％を挟む
２点の濃度と増殖率を選抜し、これらの値から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度
をＧＩ５０値として算出した。
【０９９３】
本願、実施例１〜４３、４５〜７３、７５〜７７、７９〜１１７、１１９〜１２０、１
２２〜１３４の化合物は、ヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ、ヒト卵巣癌細胞株ＩＧＲＯ
Ｖ１およびヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９に対し、５μＭ以下の濃度において抗細胞効果を示
した。
【０９９４】
[試験例４]被験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験：ＸｅｎｏｇｒａｆｔにおけるＡｋｔおよび
Ｓ６のリン酸化阻害試験
雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ腫
瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに皮下移植してＸｅｎｏｇｒａｆｔモデルを
作成した。所定の濃度の被験化合物を経口投与して一定時間後に麻酔下でマウスを放血屠
殺し、腫瘍塊を摘出した。蛋白質分解酵素および脱リン酸化酵素に対する阻害剤を含むＬ
ｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）中
で腫瘍塊を破砕後、遠心操作によって上清を分離して腫瘍抽出液とした。腫瘍抽出液の蛋
白質含量をＤＣ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（ＢＩＯ−ＲＡＤ社）によって測定し、同
一蛋白質量となる腫瘍抽出液を用いて、定法に従いウェスタンブロッティング法でＡｋｔ
（トレオニン３０８）およびＳ６（セリン２３５および２３６）のリン酸化状態を解析し
た。各分子の検出に用いた一次抗体／二次抗体は、ｒａｂｂｉｔ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐ
ｈｏ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）抗体／ＨＲＰ標識  ｇｏａｔ  ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  Ｉｇ
Ｇ抗体およびｍｏｕｓｅ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓ６（Ｓ２３５／２３６）抗体／
ＨＲＰ標識  ｓｈｅｅｐ  ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ抗体である。
【０９９５】
画像解析装置Ｔｙｐｈｏｏｎ９４００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を用いて検出
されたシグナル強度を定量し、下式によってリン酸化阻害率（％）を算出した。
被験化合物投与によるＡｋｔならびにＳ６のリン酸化阻害活性（％）＝１００−１００×
（Ｂ／Ａ）
Ａ：被験化合物未投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル
強度
Ｂ：被験化合物投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル強
度
実施例３、６、８、６０〜６１、６３、６８〜７１、７５〜７７、７９、８１〜９０、
９２〜９３、９５〜９６、１００〜１０４、１０６〜１１６、１３１〜１３３の化合物は
、用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＡｋｔのリン酸化を６０％以上阻害した。
実施例５３〜５４、５７、６２、６４〜６７、８０、９７〜９９、１０５、１１７、１１９、１２８、１３０、１３４の化合物は、用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＡｋｔのリン酸化を３０％以上６０％未満の範囲で阻害した。
【０９９６】
実施例３、８、５７、６０〜６５、６８〜７１、７５〜７７、７９〜８６、９０、９２〜９３、９６、９８、１００〜１１６、１１９、１３０〜１３４の化合物は用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＳ−６のリン酸化を９０％以上阻害した。
実施例６６〜６７、８８〜８９、９５、９７、１１７、１２９の化合物は用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＳ−６のリン酸化を７０％以上９０％未満の範囲で阻害した。
【０９９７】
[試験例５]被験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験：マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ腫
瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに移植してｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルを作成
した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が８０−２００ｍｍ３となる担癌マウスを
用いて、推定腫瘍体積および体重の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌
マウスを分配して試験を行った。所定の投与量で被験化合物を８日間連続で経口投与し、
最終投与日の翌日に担癌マウスを麻酔下で放血屠殺し、腫瘍塊を摘出して腫瘍重量を測定
した（実施例１、３、６、８、１１、１２、１４の化合物）。また、同様の試験として５
日間連続して経口投与した後、最終投与日に屠殺して腫瘍重量を測定する試験も実施した
（実施例２、１０、５３、５４、５５、６０、６３、７５、７７、７９、８１、８８、８
９、９０、９２、９３、９５、１００、１０１、１０２、１０７、１０８、１０９、１１
０、１２７の化合物）。
いずれの試験においても、抗腫瘍効果は、次式により算出した。
｛１−（化合物投与群の腫瘍重量／陰性対照群の腫瘍重量）｝×１００
結果を表１９に示す。
【０９９８】
【表１９】
2011236198.tif 000332