(57)【要約】【課題】膣内用抗菌剤ドラッグデリバリーデバイスの提供。【解決手段】生体適合性エラストマー系全体にわたって分散させた抗菌剤を有する膣内用抗菌剤ドラッグデリバリーデバイスを開示する。同様に、前記抗菌剤ドラッグデリバリーデバイスの製法を開示する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
このデリバリーデバイスを形成する生体適合性エラストマー系全体にわたって分散させた治療として有効量の少なくとも1種類の抗菌剤、を含む膣内用抗菌剤ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２】
前記生体適合性エラストマー系が疎水性である、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３】
前記抗菌剤が均一に分散している、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項４】
前記ドラッグデリバリーデバイスの幾何学的形状がリングである、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項５】
前記リングが、約2.5〜約15 mmの範囲の断面直径を有する、請求項4に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項６】
前記リングが、約40〜約65 mmの範囲の外径を有する、請求項5に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項７】
前記抗菌剤が、使用の初めの24時間に、実質的に一次放出速度で放出される、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項８】
前記抗菌剤が、使用の初めの24時間の後に少なくとも3日間にわたり、実質的にゼロ次放出速度で放出される、請求項7に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項９】
前記抗菌剤の蒸留水中への溶解度が、20℃で1 μg/100 ml以上である、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１０】
前記疎水性エラストマー系がシリコーン重合体である、請求項2に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１１】
前記、使用の初めの24時間に、1 mg〜600 mgの前記少なくとも1種類の抗菌剤が放出される、請求項7に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１２】
前記、使用の初めの24時間に続く少なくとも3日間に、1日あたり0.25 mg〜400 mgの前記少なくとも1つの抗菌剤が放出される、請求項8に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１３】
前記抗菌剤が、メトロニダゾール、アシクロビル、クロトリマゾール、フルコナゾール、テルコナゾール、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、ファムシクロビル、バラシクロビル、クラリスロマイシン、そのプロドラッグ又は塩、及びその組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１４】
1以上の他の医薬として適合する物質をさらに含む、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１５】
前記1以上医薬として適合する物質が、医薬賦形剤、薬理学的な活性物質及びその組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項14に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１６】
前記医薬賦形剤が、緩衝物質、重合体、充填剤及びその組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項15に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１７】
前記医薬賦形剤が、ポリビニルピロリドン、修飾されたセルロース・エーテル、微細結晶性セルロース、ポリアクリル酸、カルボマー、アルギン酸、カラギーナン、シクロデキストリン、デキストリン、グアールゴム、ゼラチン、キサンタンゴム及び糖から成る群から選ばれる、請求項15に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１８】
前記薬理学的な活性物質が、局所麻酔剤、局所鎮痛剤及びその組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項15に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１９】
前記抗菌剤の粒度分布が、200 μm未満の90%の粒子、かつ、50 μm未満の50%の粒子である、請求項1に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２０】
以下の：    このデリバリーデバイスを形成する生体適合性エラストマー系全体にわたって分散させた治療として有効量のメトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩、を含む膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２１】
前記生体適合性エラストマー系が疎水性である、請求項20に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２２】
前記抗菌剤が均一に分散している、請求項20に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２３】
前記ドラッグデリバリーデバイスの幾何学的形状がリングである、請求項20に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２４】
前記リングが、約6〜14 mmの断面直径を有する、請求項23に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２５】
前記リングが、約50〜60 mmの外径を有する、請求項24に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２６】
前記メトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩が、使用の初めの24時間に、約5〜約250 mgの実質的に一次放出速度で放出される、請求項20に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２７】
前記メトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩が、使用の初めの24時間の後に、少なくとも3日間にわたり、1日あたり約3〜約175 mgの範囲の実質的にゼロ次放出速度で放出される、請求項26に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２８】
前記メトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩が、前記デバイスの約0.5〜約80重量%の範囲の量で存在する、請求項20に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２９】
前記疎水性エラストマー系がシリコーン重合体である、請求項21に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３０】
前記シリコーン重合体が架橋されている、請求項29に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３１】
放出を促進する賦形剤をさらに含む、請求項20に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３２】
前記放出を促進する賦形剤が、ポリビニルピロリドン、修飾されたセルロース・エーテル、微細結晶性セルロース、ポリアクリル酸、カルボマー、アルギン酸、カラギーナン、シクロデキストリン、デキストリン、グアールゴム、ゼラチン、キサンタンゴム及び糖から成る群から選ばれる、請求項31に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３３】
前記メトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩の粒度分布が、200 μm未満の90%の粒子、かつ、50 μm未満の50%の粒子である、請求項20に記載の膣内用ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３４】
膣内用抗菌剤ドラッグデリバリーデバイスの製造方法であって、以下のステップ：    (a)少なくとも1つの生体適合性エラストマーを、治療として有効量の少なくとも1つの抗菌剤と混合し；そして    (b)上記膣内用ドラッグデリバリーデバイスの形状で上記混合物を硬化させる、を含む上記製造方法。
【請求項３５】
前記膣内ドラッグデリバリーデバイスの形状がリングである、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記生体適合性エラストマー系が疎水性である、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
前記疎水性エラストマー系がシリコーン重合体である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
前記生体適合性エラストマーと抗菌剤の混合物が架橋剤を含む、請求項34に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗菌剤が、メトロニダゾール、アシクロビル、クロトリマゾール、フルコナゾール、テルコナゾール、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、ファムシクロビル、バラシクロビル、クラリスロマイシン、そのプロドラッグ又は塩、及びその組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項34に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗菌剤がメトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩である、請求項34に記載の方法。
【請求項４１】
前記生体適合疎水性エラストマーと抗菌剤の混合物が放出を促進する賦形剤を含む、請求項34に記載の方法。
【請求項４２】
前記放出を促進する賦形剤が、ポリビニルピロリドン、修飾されたセルロース・エーテル、微細結晶性セルロース、ポリアクリル酸、カルボマー、アルギン酸、カラギーナン、シクロデキストリン、デキストリン、グアールゴム、ゼラチン、キサンタンゴム及び糖から成る群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、抗菌剤又はその混合物の投与のための膣内用ドラッグデリバリーデバイスに関する。好ましくは、それは、女性又は他の動物の雌における細菌、真菌、ウイルス及び/又は原虫に関する感染症により悪化した病状の治療又は予防のために膣内用ドラッグデリバリーデバイスに関する。特に、それは、例えば、細菌、真菌、ウイルス及び/又は原虫が原因の膣の病状に関係する症状が軽減されるような膣内用ドラッグデリバリーデバイスに関する。あるいは、本発明は、病状、好ましくは膣の病状の局所治療のための膣内用ドラッグデリバリーデバイスに関する。最も好ましくは、本発明は、女性における細菌、真菌、ウイルス及び/又は原虫が原因の膣炎の治療のためのキノロン、マクロライド、クリンダマイシン、テトラサイクリン、抗菌性及び抗真菌性イミダゾール、並びに抗ウイルス剤、例えばアシクロビルの膣内用デリバリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
膣炎(ヒトの膣の微生物感染)は、プライマリーヘルスケア環境の中の女性が遭遇する最も一般的な婦人科学的問題である。膣炎は、ほとんどが細菌、真菌(酵母を含む)、ウイルス及び/又は原虫が原因の感染症に起因する。
【０００３】
細菌性膣炎(非特異性膣炎)は、全ての膣炎の約40%に相当する女性の細菌性膣炎の最も一般的な種類である(Petersen, C. S et al, Acta Dermato-Venereologica Vol.79, pp.414-115, 1999)。細菌性膣炎は、主に嫌気性の複数菌の感染であり、そして嫌気性微生物、特にガルドネレラ・バギナリス(Gardnerella vaginalis)とクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)及び特定のプレボレッタ(Prevoletta)及びモビファンクス(Mobifancus)種の大規模な過剰増殖を伴うラクトバチルス(Lactobacillus)種の減少に関係している。スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)とエンテロコッカス・ファエカルス(Enterococcus faecalis)のような日和見性の種も現われるかもしれない。
【０００４】
トリコモナス・バギナリス(Trichomonas vaginalis)は、ヒトの膣の単細胞原虫の寄生生物である。トリコモナス症を引き起こす生体であり、全体的な症状のさらなる側面は、膣炎と呼ばれる。女性の約5人に1人が、生殖期間のある時点でトリコモナス症を患う。
【０００５】
メトロニダゾールは、長い間これらの症状に対して経口経路によって摂取されてきたが、しかし、経口投与されたメトロニダゾールは、さまざまな不快な副作用、すなわちアルコールの存在下でジスルフィラムに似た反応に加えて、嘔気及び嘔吐、胃腸の障害、頭痛、末梢神経障害に関係する(British National Formulary 2000)。メトロニダゾールのような抗菌剤の局所的な膣内投与は、これらの不要な副作用のほとんどを回避することが期待される。
【０００６】
膣内用ドラッグデリバリーシステムは、一般に2つの主なグループ、半固体の局所的なシステムから改造したもの(膣用アプリケーター・デバイスを使って通常適用される)、そして膣内使用のために特別に設計されたものに分類される。半固体ある前者は、半固体の軟膏、クリーム及びゲルを含む。米国特許番号第5,840,744号は、ポリアクリル酸重合体中に分散させた375 mg以下のメトロニダゾールを含む非流動ゲル形態の前者のグループの膣内用製剤を説明する。同様に、メトロニダゾールの膣内用半固体製剤は、0.75重量g％の薬剤を含むMETROGEL-VAGINAL(商標)として商業的に入手可能である。細菌性膣炎の治療のための推薦された投与量は、37.5 mgを1日につき1度又は2度であり、各々の服用量について約5gのゲルを含んでいる膣内用アプリケーターを使って5日間適用される。これは、5日間の治療期間の間に187.5 mg又は375 mgのメトロニダゾールの総投与量をもたらす。
【０００７】
膣適用のための半固体の局所的なシステムの他の例は、CANESTAN(商標)クリーム、約500 mgの日用量が推奨される1%のクロトリマゾールを含有；CLEOCIN/DALACIN(商標)クリーム、100 mgの日用量が推奨される(リン酸塩として)2%のクリンダマイシンを含有；ECOSTATIN又はPEVARYL(商標)クリーム、1%の硝酸エコナゾールを含有；GYNO-DAKTARIN(商標)クリーム、2%の硝酸ミコナゾールを含有；SULTRIN(商標)クリーム、3.4%のスルファチアゾール、2.8%のスルファセタミド及び3.7%のスルファベンザミドを含有；NIZORAL(商標)クリーム、100 mgの日用量が推奨される2%のケトコナゾールを含有；並びにTERAZOLE(商標)クリーム、40 mgの日用量が推奨される0.8%のテルコナゾールの含有を含む。
【０００８】
そのような半固体の局所製剤の形態での抗菌剤、例えばメトロニダゾール、クリンダマイシン、クロトリマゾール及びエコナゾールの膣内投与は、いくつかの不要な副作用を避ける点で経口経路に対して利点を提供するが、それでもなおいくつかの問題点がある。
【０００９】
これらは以下のとおりである：
・前述の膣内用ゲル製剤は、特別に設計されたアプリケーターを使って5日間、1日に1度又は2度の適用を現在のところ必要としているので、患者のコンプライアンスが問題である。その上、注意されるいずれかの有害反応の場合に、半固体の局所製剤の除去によりいつでも患者が直ちに治療を終わらせることができるわけではない。
【００１０】
・前述の半固体製剤の適用中の汚さ。さらに、膣内にデリバリーされる物質の量、及びそれらの流体力学的特性を考えると、膣空間内の溶液中の活性物質の利用可能な濃度が最適化されず、かつ、長期間一定ではないので、半固体製剤が投与後に膣空間から漏れる。
【００１１】
・抵抗性の単離物が発生した場合、薬剤の最小発育阻止濃度が、例えばメトロニダゾールについて、通常の薬剤感受性の単離物について溶液1 mlにつき128 μg超であるので、より大量の薬剤ローディングが必要とされる。
【００１２】
メトロニダゾール、及び細菌性膣炎などのような感受性の病状の治療と予防のための他の抗菌剤の膣内デリバリーに関係した問題の多くは、半固体の局所的なシステムから改造されたものから選ばれずに、むしろ特別に膣内使用のために設計されたものから選ばれる膣内用薬剤デリバリーデバイスの使用中に克服することができるであろう。膣内使用のために設計されたシステムである後者は、錠剤、ペッサリー、棒状、リング状、及び粘膜上皮に付着させるためのフィルムを含んでいる。これらの後者システムが圧縮された粉末、ヒドロゲル、ワックス又はエラストマーに基づくことができるので、本発明はそれ自体単独で、エラストマーから形成されたそれらの後者のシステムに関係する。
【００１３】
膣適用のための既知のペッサリー型システムは、1日2度の投与のためのBETADINE(商標)ペッサリー；単回服用量投与のためのGYNO-DAKTARIN 1(商標)膣オビュール(vaginal ovules)；1日1度の投与のためのGYNO-DAKTARIN 1(商標)ペッサリー；及び単回服用量投与のためのGYNO-PEVARYL 1(商標)ペッサリーを含む。しかし、これらの既知のペッサリー型システムは、それらが長期間にわたり何度も投与されなくてはならないか、又は単回投与の場合に十分な殺微生物剤をデリバリーしないかのいずれかであるため、低い患者のコンプライアンスに悩む。そのようなペッサリー型システムは、エラストマー系ではない。
【００１４】
ステロイド系性ホルモンをデリバリーするために設計された膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスは、本技術分野で周知である。Jackanicz(Jackanicz, T. M., Vaginal Contraception: New Developments, Harper and Row, Hagerstown, pp. 201-212, 1979)は、追加のデザイン変更が存在するが、膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスの3つの基本設計が可能であることを教示している。この3つの基本的なタイプは、均質系の設計、殻の設計、及び核の設計である：
【００１５】
a)活性物質が均一にエラストマー系中に分配される、均質又は「マトリクス」構造。この構造は、薬剤の初期の高い放出速度、続く薬剤の低い放出速度によって特徴づけられる指数関数的（一次）放出減衰を提供する。この構造は、「ゼロ次放出」としての当業者に理解されている、長期間にわたる制御された実質的に一定の薬剤放出速度を維持することはできない。制御された実質的に一定の「ゼロ次」薬剤放出速度がここでは好ましいので、現行の教示は、前述の「マトリクス」構造の使用を阻んでいる。
【００１６】
b)活性物質が薬剤を含まない中心エラストマー核と、狭く、外側の薬剤を含まない包皮の間の狭いバンドに含まれる、殻の設計。
【００１７】
c)均一な核を形成するために活性物質がエラストマー重合体と均一に混合され、その全体が薬剤を含まない疎水性エラストマー包皮に囲まれる、核の設計。
【００１８】
膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスの殻又は核の設計は、それらが実質的に一定(又はゼロ次)の長期間にわたるエストロゲン及び/又はプロゲストーゲンの放出を容易にするということで、ステロイド系性ホルモンのデリバリーのために今のところ好ましい。
【００１９】
膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスが、感受性の細菌、真菌、ウイルス及び/又は原虫が原因の膣炎のような感受性の病状を治療又は予防するための非ステロイド系抗菌剤をデリバリーする教示は、科学的文献又は特許文献中には存在しない。これにもかかわらず、膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスが当業者に知られ、そして半固体の局所的なシステム又は非エラストマー固体デリバリーシステムからにかかわらず、抗菌剤、例えばメトロニダゾール、クリンダマイシン、クロトリマゾール又はエコナゾールの膣内適用の臨床上の有用性が長年の間知られてもいる。
【００２０】
感受性の病状、例えば細菌性膣炎などの治療又は予防に関係している問題の多くが、好適な膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスのマトリクス構造に抗菌剤を組み入れることによって克服できた。そのようなデバイスは、抗菌剤のために所望の、当初の高い「ローディング」速度での一次放出減衰下で、その後の、使用中に膣空間の体液がその最小発育阻止濃度を上回る濃度で抗菌剤を含むような、数日間にわたりより低い「維持」速度下での薬剤の放出を可能にする。
【発明の概要】
【００２１】
従って、第1の側面において、本発明は、エラストマー又はその混合物中に分散させた抗菌剤又はその混合物を含む膣内用ドラッグデリバリーデバイスを提供し、上記デバイスはマトリクス構造をとる。
【００２２】
本願発明は、そのデリバリーデバイスを形成する生体適合性エラストマー系全体に分散させた治療として有効量の少なくとも1つの抗菌剤が含まれる膣内用ドラッグデリバリーデバイスに向けられる、すなわち、このデバイスはマトリクスデバイスである。疎水性であることは、エラストマー系に関して好ましい。好ましくは、本願発明のデバイスは、リング状の形状をとり、最も好ましくは、その抗菌剤は、水溶性の抗菌剤、例えばメトロニダゾールである。有利なことに、少なくとも1つの抗菌剤は、エラストマー系中に均一に分散する。
【００２３】
本願発明の他の態様は、本願発明のデバイスの製造方法に向けられる。重要なことに、本願発明の膣内用抗菌剤ドラッグデリバリーデバイスは、膣空間に挿入後の初めの約24時間は抗菌剤の実質的な一次放出を提供し、続いて少なくとも3日間のゼロ次放出を提供する。それ故に、本願発明のデバイスは、好ましい服用方針を伴う好都合な、高いコンプライアンスの様式による膣炎の治療手段を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例1〜6の膣内用抗菌性リングについての7日間にわたり各々日にインビトロにおいて放出されたメトロニダゾール(mg)の量を表す毎日の放出特性である。
【図２】実施例1〜6の膣内用抗菌性リングについての長期間にわたりインビトロにおいて放出されたメトロニダゾール(mg)の総量を表す累積放出特性である。
【図３】実施例1及び7aと比較した場合の実施例7及び8についての長期間にわたりインビトロにおいて放出されたメトロニダゾール(mg)の総量を表す累積放出特性である。
【図４】実施例12についての長期間にわたりインビトロにおいて放出されたクルクミン(mg)の総量を表す累積放出特性である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、主に膣炎の治療又は予防のための、これだけに制限されることなく静微生物剤(microstatic)及び/又は殺微生物剤(microcidal)を含む抗菌剤の膣内デリバリー自体に関する。
【００２６】
女性の生殖管を冒す他の微生物感染症は、真菌感染症、例えば膣カンジダ症、ウイルス性陰部ヘルペス及びヒトパピローマ・ウイルスを含む−本発明は、それ自体でそれとも関係する。
【００２７】
用語「静微生物剤」は、使用中に、感受性の病原性生物数の増加を防ぐ全ての抗菌剤を含むことが意図される。用語「殺微生物剤」は、使用中に、感受性の病原性生物数の臨床的に顕著な減少をもたらすあらゆる抗菌剤を含むことが意図される。「静微生物的に有効である」及び「殺微生物的に有効である」は、それぞれ、感受性の病原性生物数の増加を妨げるのに有効であること、あるいは感受性の病原性生物数の臨床的に顕著な減少をもたらすのに有効であることが同様に意図される。治療として有効量の抗菌剤は、静微生物的に有効であり、及び/又は殺微生物的に有効である。
【００２８】
用語「抗菌剤(antimicrobial agent)」は、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗ウイルス剤及びその混合物を含むように意図される。
【００２９】
好適な抗菌剤は、アクロソキサシン、アミフロキサシン、アモキシシリン、アンピシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バロフロキサシン、ベンジルペニシリン、ビアペネム、ブロジモプリム、セファクロル、セファドロキシル、セファトリジン、セフカペン、セフジニル、セフェタメト、セフメタゾール、セフプロジル、セフロキサジン、セフチブテン、セフロキシム、セファレキシン、セファロニウム、セファロリジン、セファマンドール、セファゾリン、セフラジン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、シクラシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、
【００３０】
クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、ダノフロキサシン、ダプソーン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジフロキサシン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エリスロマイシン、フレロキサシン、フロモキセフ、フルエロキサシリン、フルメキン、フォスホマイシン、イソニアジド、レボフロキサシン、マンデル酸、メシリナム、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ムピロシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ニフルトイノール、
【００３１】
ニトロフラントイン、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、パニペネム、プフロキサシン、フェノキシメチルペニシリン、ピペミド酸、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブメシリナム、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、スルバクタム、スルファベンズアミド、スルファシチン、スルファメトピラジン、スルフアセトアミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファソミジン、スルファチアゾール、テマフロキサシン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チニダゾール、トスフロキサシン、トリメトプリム、及びその塩又はエステルを含む。
【００３２】
好ましい抗菌剤は、ドキシサイクリン、テトラサイクリン又はミノサイクリンのようなテトラサイクリン系；アジスロマイシン、クラリスロマイシン及びエリスロマイシンDのようにマクロライド系；メトロニダゾール又はチニダゾールのようなニトロイミダゾール系；オフロキサシン、ノルフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン及びレボフロキサシンのようなキノロン系；クリンダマイシン、並びにダプソーンを含む。
【００３３】
好適な抗真菌剤は、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルフェネシン、シクロピロキソラミン、クロトリマゾール、エベルコナゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフトキシム、チオコナゾール、テルコナゾール、ウンデセン酸、及びその塩又はエステルを含む。
【００３４】
好ましい抗真菌剤は、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルコナゾール、及びチオコナゾールを含む。
【００３５】
好適な抗原虫剤は、アセタルソール、アザニダゾール、クロロキン、メトロニダゾール、ニフラテル、ニモラゾール、オリニダゾール、プロペニダゾール、セクニダゾール、シネフンギン、テノニトロゾール、テルニダゾール、チニダゾール、及びその塩又はエステルを含む。
【００３６】
メトロニダゾール、チニダゾール、及びクロロキンは、最も好ましい抗原虫剤である。  好適な抗ウイルス剤は、アシクロビル、ブリブジン、シドホビル、クルクミン、デシクロビル、1-ドコサノール、エドキスジン、ファムシクロビル、フィアシタビン、イバシタビン、イミキモド、ラミブジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、及びその塩又はエステルを含む。
【００３７】
クルクミン、アシクロビル、ファムシクロビル及びバラシクロビルが、好ましい抗ウイルス剤である。
【００３８】
本願発明の最も好ましい抗菌剤は、これだけに制限されることなく、メトロニダゾール、アシクロビル、クロトリマゾール、フルコナゾール、テルコナゾール、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、ファムシクロビル、バラシクロビル、クラリスロマイシン、そのプロドラッグ又は塩、及びその組み合わせ物を含む。
【００３９】
抗細菌剤の混合物；抗真菌剤の混合物；抗ウイルス剤の混合物；抗原虫剤の混合物、及びこれらのカテゴリーの2以上の薬剤の混合物が、本発明により予測される。さらに、本発明が1以上の他の医薬としての活性物質と一緒に、少なくとも1の抗菌剤(静微生物剤及び/又は殺微生物剤)を包含することをも予測される。
【００４０】
抗菌剤は、約0.5〜約80 w/w%デバイス、そして好ましくは約10〜約70 w/w%デバイスの量で本願発明のデバイスにより一般に提供される。しかし、抗菌剤の量は、例えば所望の服用量レベル、特定の抗菌剤、デバイスに使用される賦形剤の放出速度効果及び利用される特別なエラストマー系に依存して明らかに変化する。
【００４１】
用語「エラストマー」は、それらのガラス転移温度を上回る無定形高分子化合物(又はその混合物)を意味することが意図される。エラストマーは、素速く伸ばす及び縮めることができ；伸ばしたときに高い強度及び係数を示し；そして圧力が取り除かれたとき完全に復元する。用語「エラストマー」は、全体の流動性を抑制するために重合体を不可逆的に架橋した共有結合エラストマー、及び全体の流動性を抑制するために重合体を可逆的に架橋した熱可塑性エラストマーを含んでいる。
【００４２】
用語「疎水性」は、水のような親水性溶剤中よりも有機溶剤中で溶けやすい重合体を表すことを意図する。
【００４３】
好適な生体適合性エラストマーの例は、これだけに制限されることなく、シリコーン(ジメチルポリシロキサンを含むオルガノ・ポリシロキサン)、ポリエチレン共重合体(ビニルアセテート)、スチレン-ブタジエン-スチレン・ブロック共重合体、ポリホスファゼン、ポリ(イソプレン)、ポリ(イソブチレン)、ポリブタジエン、ポリウレタン、ニトリルゴム、ネオプレンゴム、又はその混合物を含む。シリコーンが特に好ましい。
【００４４】
より好ましいエラストマーは、硬化触媒の存在下で架橋剤(例えば、アルキルオルソシリケート、好ましくはn-プロピル又はエチル-オルソシリケート)の添加後に室温以上でエラストマーに硬化するRTV(室温加硫)タイプのヒドロキシル-末端オルガノ・ポリシロキサン(例えば、ポリジメチルシロキサン)を含む。好適な架橋剤と硬化触媒は、本技術分野で周知である。代表的な硬化触媒は、オクタン酸第一スズである。硬化温度及び時間は、使用した特定のエラストマーに依存して変動する。例えば、硬化温度は、室温(15〜25℃)〜150℃、しかし好ましくは60〜100℃の範囲内で変動するかもしれない。硬化時間は、使用したエラストマーに依存して数秒〜数時間で変動するかもしれない。
【００４５】
他の好ましく、好適なエラストマーは、硬化触媒として白金を用い、かつ、室温〜高い温度の硬化温度である、2つの成分のジメチルポリシロキサン組成物を含む。
【００４６】
前述の膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスは、女性又は他の動物に対する膣内投与に適合するあらゆる形状をもち、かつ、あらゆる寸法である。ドラッグデリバリー動力学によって与えられる要求により、本発明による特に好ましい膣内用ドラッグデリバリーデバイスはリングである。前述のリングは、その形状及び固有な弾性によりその位置に保持される、膣内に高い位置に自己挿入されうる。より好ましくは、そのエラストマーがシリコーンであるリング形態のドラッグデリバリーデバイスである。
【００４７】
前述の膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスは、初めの高い「ローディング」放出、そして続く、より低い「維持」放出特性をもつ殺微生物剤の単回膣内投与を可能にする。その上、前述のデバイスは、高い患者コンプライアンス、適用の容易さを提供し、そして挿入及び膣空間内への引き続く配置における漏れ又は汚れのないことを示す。
【００４８】
好ましい抗菌剤は、キノロン、マクロライド、クリンダマイシン、テトラサイクリン、抗細菌及び抗真菌剤、例えばニトロイミダゾール、並びに抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、そのプロ−フォーム又は塩を含む。より好ましくは、抗菌剤は、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾール、そのプロ−フォーム又は塩である。プロ-フォーム(又はプロドラッグ)は、生体内で壊されて活性物質を放出する前駆物質を意味する。最も好ましくは、膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、メトロニダゾール、そのプロ-フォーム又は塩を放出することができる。
【００４９】
この膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、使用中に膣空間内で感受性の病原性微生物の生存コロニー形成単位数の臨床的に顕著な増加が少なくとも見られないように、1日以上、インビトロで測定されるような1〜600 mg、好ましくは1〜500 mg、最も好ましくは1〜250 mgの少なくとも1つの抗菌剤、最も好ましくは1〜250 mgのメトロニダゾールの初期放出速度で、続いて、少なくともその後の3日間毎日、インビトロで測定されるような0.25〜400 mg、好ましくは0.25〜300 mg、最も好ましくは0.25〜100mgの少なくとも1つの抗菌剤、最も好ましくは0.5〜100 mgのメトロニダゾールの「維持」放出速度で、使用中に膣空間内に抗菌剤を放出することができる。
【００５０】
好ましい態様において、抗菌剤は、20℃で、1 μg/100 ml、より好ましくは少なくとも100 μg/100 ml、さらにより好ましくは少なくとも1 mg/100 ml、最も好ましくは少なくとも10 mg/100 mlの蒸留水中への溶解度をもつべきである。前述の親水性は、以降「膣空間」と呼ばれる、デバイスと膣上皮の間の空間における十分なレベルの抗菌剤を確保することが望まれる。一方、必ずしもそうではないが、1つの又は各々の抗菌剤は、一般に37℃で液状シリコーン中に、少なくとも0.01 mg/100 ml、場合により少なくとも0.1 mg/100 mlの脂質溶解度をもつ。前述の脂質溶解度は、デバイスのマトリクス全体にわたる1つの又は各々の抗菌剤の十分な拡散を確保するために望ましい。
【００５１】
これ以降の説明は、好ましい抗細菌及び/又は抗原虫剤であるメトロニダゾールに関するが、説明はそれだけに制限されない。メトロニダゾール、合成5-ニトロイミダゾール(2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-1-エタノール)は、嫌気性細菌(例えば、ガルドネラ・バギナリス、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、クロストリジア(Clostridia)種、フソバクテリア(Fusobacteria)種、ペプトコクシ(Peptococci)及びペプトストレプトコクシ(Peptostreptococci)種)、及び原虫(例えば、ギアルジア・ランブリア(Giardla lamblia)、エンタメバ・ヒストリチカ(Entameba hystolytica)、トリコモナス・バギナリス)に対して抗菌活性もち、そしてトリコモナス症と細菌性膣炎の治療において臨床的価値がある。
【００５２】
女性の感受性の細菌又は原虫が原因の膣炎の治療のための、特に膣内用エラストマー・ドラッグデリバリーデバイスによる抗菌剤、例えばメトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩の取り込みに対する不利益は、以下のためである：
【００５３】
a)疎水性シリコーン・エラストマーを通り抜ける既知の浸透物と比べたメトロニダゾールの高い水溶性。それによって、15℃〜25℃で10 mg/100 ml未満の溶解度をもつノルエチステロン・アセテート及び37℃でたった190 μg/100 mlの水溶性しかもたないエストラジオール-3-アセテートに比べ、メトロニダゾールは、20℃で水中に1 g/100 mlの溶解度をもつ(Merck Index, 11th Edition p.6079、1989)。
【００５４】
b)疎水性環境におけるメトロニダゾールの低い溶解度。シリコーン油溶性は、硬化した疎水性シリコーン系における溶解度の認識された尺度である(Chieo, Y., Novel Drug Delivery Systems, 2nd edition, Marcel Dekker, New York, 1992)。硬化シリコーンを通り抜ける既知の効果的な浸透物、例えば共に当業者に知られた方法により37℃で、実験的な溶解度測定により測定された、それぞれ0.655 g/100 mlと0.237 g/100 mlのシリコーン油溶性をもつノルエチステロン・アセテートとエストラジオール-3-アセテートと比べて、メトロニダゾールはシリコーン油中、たった0.6 mg/100 mlの溶解度しかない。
【００５５】
見込みがない、水及び油溶性にもかかわらず、エラストマー膣内用ドラッグデリバリーデバイスのマトリクス構造からメトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩の静微生物的及び/又は殺微生物的に有効量をデリバリーすることが可能であることがここで発見された。
【００５６】
好ましくは、前述のデバイスは、インビトロで測定されるように、1日目の間、5〜250 mg、より好ましくは9〜150 mgの少なくとも1つの抗菌剤、最も好ましくは9〜150 mgのメトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩を放出することができる。
【００５７】
より好ましくは、前述のデバイスは、インビトロで測定されるように、その後の初めの24時間、3〜175 mgの平均の日毎の速度で少なくとも1の抗生剤、より好ましくは3〜75 mgの少なくとも1つの抗菌剤、最も好ましくはその後の少なくとも3日間にわたり1日あたり、9〜150 mgのメトロニダゾール、そのプロドラッグ又は塩を放出することができる。
【００５８】
有利なことに、膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、他の医薬として適合する物質を含むかもしれない。前述の物質は、薬理学的な活性物質、及び医薬賦形剤として本技術分野に知られる薬理学的な不活性物質を含む。有利に含まれる薬理学的活性物質の例は、これだけに制限されることなく、リドカインのような局所麻酔、又は局所鎮痛剤、あるいはその混合物を含む。
【００５９】
有利に含まれる薬理学的不活性物質の例は、これだけに制限されることなく、緩衝物質、又はデバイスからの薬剤の放出速度を高める親水性化合物、例えばポリビニルピロリドン(PVP又はポビドン)、修飾されたセルロース・エーテル(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース)、微細結晶セルロース、ポリアクリル酸、カルボマー、アルギン酸、カラギーナン、シクロデキストリン、デキストリン、グアールゴム、ゼラチン、キサンタンゴム、及び糖(例えば、グルコース、フルクトース及びガラクトースのような単糖類、並びにラクトース、マルトース及びフルクトースのようなニ糖類)を含む。利用される場合、放出速度を促進する賦形剤は、一般にデバイスの約0.5〜40 w/w%、そして好ましくは約2.5〜約15 w/w%の量で存在する。
【００６０】
本発明の第2の側面により、本発明の第1の側面による膣内用ドラッグデリバリーデバイスの製造方法を提供し、この方法は、抗菌剤又はその混合物とエラストマー又はその混合物との混合、そして硬化のステップを含み、それによりデバイスに含まれる物質の量は、所望の放出特性を提供するように選ばれる。
【００６１】
含まれる抗菌剤の量は、例えば、使用中に少なくとも静微生物効果、すなわち膣空間の感受性の病原性生物の数が変化しない、しかし、好ましくは殺微生物効果、すなわち膣空間における感受性の病原性生物の数の臨床的に顕著な減少を達成すべきである。同様に、用語「静細菌剤」及び「抗細菌剤」は、それぞれ、膣空間へのデバイスの挿入後の膣空間における感受性の病原菌数の、不変及び臨床的に顕著な減少を意味する。
【００６２】
少なくとも0.64%(w/w)のメトロニダゾールの薬物ローディングが静微生物効果を引き起こすが、以下の実施例1〜6から明白であるように、少なくとも1.6%(w/w)、好ましくは少なくとも6.4%(w/w)のメトロニダゾールの薬物ローディングが、放出を促進する賦形剤の不存在下で殺微生物効果を引き起こすために必要とされる。放出を促進する賦形剤が存在し、かつ、これが好ましい場合、以下の実施例7及び8から明白であるように、より低い薬物ローディングで同じ静微生物又は殺微生物効果を達成することができる。
【００６３】
マトリクスデバイスは一次放出減衰を示すが、薬剤が後退した薬剤の境界線からデバイスの外面まで移動するのに要する拡散距離ができる限り短ければ、初めの24時間の後の薬物放出の「維持」速度を、実質的に一定に「見える」ように合わせることができる。実際、これは、拡散距離を減らすために薬物ローディングを使用することができ、それによって初めの24時間にわたる初期ローディング用量を維持しながら、当面必要とされているタイム・スパンにわたるゼロ次放出を「装う」ことを意味している。(デバイスがリングである場合)リングのジオメトリは、所望の薬物放出特性の達成における役割をも担っている-当該文中において用語「ジオメトリ」は、リングの全体の直径及びその断面直径を含む-。
【００６４】
インビトロで測定される、少なくとも1 mg/日のメトロニダゾールの初期放出速度は、感受性の生物における静微生物効果を生じるが、インビトロで測定される、少なくとも2.5 mg/日、より好ましくは少なくとも9 mg/日のメトロニダゾールの初期放出速度が、殺微生物効果を引き起こすために必要とされる。
【００６５】
少なくともその後の3日間にわたる、1日あたり少なくとも0.5 mgのメトロニダゾールの「維持」放出速度が、静微生物効果を引き起こすが、少なくともその後の3日間にわたる1日あたり少なくとも1 mg、好ましくは少なくとも3 mg、より好ましくは少なくとも4 mgの「維持」放出速度が、殺微生物効果を引き起こすために必要とされる。
【００６６】
抗菌剤の粒径は、本願発明のデバイスの放出速度の特徴を変えるために変化するかもしれない。一般的に、本発明で使用される抗菌剤は、90%が200 μm未満の粒径をもち、かつ、50%が50 μm未満の粒径をもつ、好ましくは90%が150 μm未満の粒径をもち、かつ、50%が30 μm未満の粒径をもつ、そして最も好ましくは90%が90 μm未満の粒径をもち、かつ、50%が20 μm未満の粒径をもつ粒度分布を有する。
【００６７】
本発明のいくつかの態様は、以下の実施例を参照することによりここで説明される。これらの実施例は本発明をさらに説明する目的でのみ公表されて、上記発明の範囲を制限するいかなる手段にも用いられるべきでないことは理解されるべきである。
【実施例】
【００６８】
一般的な製造方法：実施例1〜8
本発明による膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、充填剤として約25%w/wの珪藻土と一緒に、エラストマー・ミックスを形成する、重量で2.5の割合の架橋剤、n-プロピルオルソシリケートを含む、重量で100の割合の疎水性エラストマー重合体(ポリジメチルシロキサン)を混ぜ合わせることにより調製する。好適な疎水性エラストマー重合体の1つは、オクタン酸第一スズ-硬化ポリジメチルシロキサン重合体であり、その好適な例は、Dow Corning 382である。
【００６９】
次に、前もって180 μm未満の粒径にふるい分けした適当量のメトロニダゾールを加える。エラストマー・ミックスに加えられたメトロニダゾールの量は、望まれるように、最終的に製造されるデバイスの重量あたり0.64〜25.6%(w/w)で変動した。場合により、追加の薬理学的活性物質又は医薬賦形剤が、同じようにそれらをミックス中に混ぜることによってこの段階で含有することができる。射出成形又は押出しの前に、重量で200の割合のメトロニダゾール含有ミックスと、重量で1の割合の触媒、例えばオクタン酸第一スズとを混ぜることによってこのミックス活性化した。得られた最終的な活性なミックスを、好適な鋳型に注入し、2分間80℃で硬化させた。次に、この鋳型を開き、続いてデバイスを取り出し、そして整えた。デバイスの幾何学的特徴は、当業者に明白であるとおり、適当なサイズの鋳型又は押出しノズルの使用により望まれるように変えることができる。
【００７０】
実施例1〜6
それぞれ実施例1〜6のデバイスを作り出すために、7.6 mm(断面直径)及び56 mm(外径)のリング・ジオメトリをもち、それぞれ、0.64、1.6、3.2、6.4、12.8、25.6%(w/w)のメトロニダゾール含量を有するリングのマトリクス構造から成る形態の膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、先に示された一般的な製造方法に従って製造した。
【００７１】
実施例1〜6のデバイスについて14日間にわたり各々の日にインビトロにおいて放出されたメトロニダゾールの量(mg)を示す毎日の放出結果を、以下の表1に示す。
【００７２】
【表１】
2011236243.tif 000003
【００７３】
実施例1〜6のデバイスについて14日間にわたり累積的に放出されたメトロニダゾールの量(mg)を示す放出結果を、以下の表2に示す。
【００７４】
【表２】
2011236243.tif 000004
【００７５】
実施例7及び8
それぞれ実施例7及び8のデバイスを作り出すために、7.6 mm(断面直径)及び56 mm(外径)のリング・ジオメトリをもち、0.64%(w/w)のメトロニダゾール含量、及びそれぞれ、5重量%又は10重量%のポビドン(PVP)含量を有するリングのマトリクス構造から成る形態の膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、先に示された一般的な製造方法に従って製造した。
【００７６】
実施例7a
実施例7aのデバイスを作り出すために、7.6 mm(断面直径)及び56 mm(外径)のリング・ジオメトリをもち、1.28%(w/w)のメトロニダゾール含量を有するリングのマトリクス構造から成る形態の膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、先に示された一般的な製造方法に従って製造した。
【００７７】
実施例1、7、7a及び8のデバイスについて21日間にわたり累積的に放出されたメトロニダゾールの量(mg)を示す放出結果を、以下の表3に示す。
【００７８】
【表３】
2011236243.tif 000005
【００７９】
インビトロにおける薬物放出：実施例1〜8
実施例1〜6のリングについて図1及び2に示すインビトロにおける毎日の放出及び累積特性、並びに実施例1、7、7a及び8のリングについて図3に示す累積特性を、pH 5.0のリン酸緩衝液中のシンク条件下で測定した。用語「シンク条件」は、インビボで生じる活発な血液灌流を効果的に模擬実験するインビトロにおける実験条件のセットを表し、そして水性境界層を横切って、常に最高の薬物拡散速度をもたらす。放出速度を以下のやり方で測定した。
【００８０】
各々の膣内用リング(n=4)を、個別の250 mlフラスコ内の溶解媒質中に懸濁し、そして蓋をかぶせる。このフラスコを振盪インキュベーター中で37℃の一定温度で維持した。各々のフラスコの内容物を、リング表面上の静水層の不存在を確実にするように選ばれた一定の速度(1分につき100回転)で緩やかに振盪した。溶解媒質を、7〜21日間にわたり24時間(±15分)ごとに入れ替えた。使用された溶解媒質のアリコート(1 ml)を、高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
【００８１】
実施例1〜6のデバイスからのメトロニダゾールの7日間にわたる毎日の放出特性を、毎日の薬物放出量(mg)を時間(日目)に対してプロットした図1に示す。前記特性は、それ以降時間と共に減少する、1日目におけるメトロニダゾールの比較的に大量の放出を示す。25.6%(w/w)のメトロニダゾールを含むリングは、より低い薬物ローディング、すなわち12.8%(w/w)〜0.64%(w/w)を含むものに比べ明らかに大きな初期放出(40.44 mg)を示した。
【００８２】
実施例1〜6のデバイスのマトリクスから放出された薬物の累積量(mg)のプロットは、2日目〜7日目で線状の傾向(実質的に線状又は実質的に一定)に近い一連の特性(図2)をもたらす。総体的に、7日間以下の各々のリングに関して放出されたメトロニダゾールの合計最大量は：107.7 mg(実施例6)、53.8 mg(実施例5)、27.7 mg(実施例4)、16.9 mg(実施例3)、12.3 mg(実施例2)及び7.7 mg(実施例1)であった。
【００８３】
実施例7〜8のデバイスのマトリクス装置から放出された薬物の累積量(mg)のプロットは、放出を促進する賦形剤(ポビドン又はPVP)を含有することの利益を証明する一連の特性(図3)をもたらす。例えば、7日間にわたり、0.64%(w/w)のメトロニダゾール(MET)及び10重量%のPVP(実施例8)を含む膣内用マトリクスリングが放出を促進する賦形剤の不存在下で1.28%(w/w)のメトロニダゾールを含む類似のリング(実施例7a)のそれに類似した放出特性を生み出すことが図3から明らかである。
【００８４】
抗細菌性の効果
実施例1〜6のリングをそれらの抗菌性の効果について調べた。静止期のガルドネレラ・バギナリスを、37℃で48時間が脳・心浸出物中で培養した。得られた培養物を、0.1のOD340に調整した。約5×105 cfu/mlの細菌の接種を得るために、5 mlのこの懸濁液を1 lのBHIに加えた。ガルドネレラ・バギナリスマイル接種の正確な生菌数を、マイルス及びミスラーのドロップ技術(Miles and Misra drop technique)を使って実施した。
【００８５】
120℃及び15 Psi(約103 kPa)の圧力で15分間オートクレーブにかけた実施例1〜6の無菌のメトロニダゾール膣内用リング、及びメトロニダゾールを含んでいない対照プラシーボ・リングを、前述の細菌懸濁液(100 ml)中に置き、嫌気性環境下、37℃でインキュベートした。24時間に至るまでの定期的な時間間隔の後に、細菌懸濁液の1 mlのサンプルを取り出した。生菌数(cfu/ml)を、各々連続的に希釈したサンプルの6×0.02 mlの液滴を、Bartonclla寒天平板上に移し、37℃で嫌気的に一晩インキュベートする、マイルス及びミスラーのドロップ技術を使って得た。得られたデータを表4に示す。
【００８６】
【表４】
2011236243.tif 000006
【００８７】
3時間のインキュベーション期間の後に、ガルドネラ・バギナリスに対するより大きな殺細菌性の効果が、それぞれ、12.8%(w/w)及び25.6%(w/w)のメトロニダゾールを含む実施例5及び6のリングに関して観察された。実施例3〜6のリングの殺細菌性効果は、4時間のガルドネラ・バギナリスとのインキュベーションの後に更により明らかだった。この期間内に、生き残っているガルドネラ・バギナリス生物数は、プラシーボ・デバイスに比べ、25.6%(w/w)、12.8%(w/w)、6.4%(w/w)及び3.2%(w/w)-メトロニダゾール含有リングの存在下で大幅に減少した(表4)。
【００８８】
有効な殺細菌性の効果は、実施例5及び6のリングについてはガルドネラ・バギナリスとの24時間のインキュベーション後に観察された。さらに、プラシーボ・リングとの比較において、顕著に少ない生菌数が、実施例2〜4のリングの存在下で見られた。
【００８９】
本発明の膣内用エラストマー・リングは、24時間にわたるメトロニダゾールの放出により細菌性膣炎の主な原因生物であるガルドネラ・バギナリスを抑制及び殺菌する能力を有する。実施例2のリングは、殺細菌性の効果を提供する最も低い濃度であるが、実施例1〜6の全てのリングが静細菌性活性を示す。実質的な殺微生物活性は、実施例4〜6のリングにより24時間にわたり示される(99．9%)。
【００９０】
一般的な製造方法：実施例9〜11
マトリクス構造のリングの形態の本発明による膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、充填剤として約25%w/wの珪藻土と一緒に、エラストマー・ミックスを形成する、重量で2.5の割合の架橋剤、n-プロピルオルソシリケートを含む、重量で97の割合の疎水性エラストマー重合体(ポリジメチルシロキサン)を混ぜ合わせることにより調製する。好適な疎水性エラストマー重合体の1つは、オクタン酸第一スズ-硬化ポリジメチルシロキサン重合体であり、その好適な例は、Dow Corning 382である。エラストマー・ミックス中の充填剤の終濃度を減らすために、この段階で、充填剤を含まないエラストマー重合体、及び追加の架橋剤を加える。活性ミックスを形成するために、最高50%(w/w)の薬物濃度のメトロニダゾールを、前記エラストマー・ミックスに加えた。
【００９１】
場合により、追加の薬理学的-活性物質又は医薬賦形剤が、同じようにそれらを活性ミックス中に混ぜることによってこの段階で含有することができる。射出成形前に、重量で100〜150の割合のエラストマー含有活性ミックスと、重量で1の割合の活性化触媒、例えばオクタン酸第一スズとを混ぜることによってこの活性ミックス活性化した。得られた最終的な活性なミックスを、マトリクス構造のリングのために好適な鋳型に注入し、2分間80℃、又は最高1時間室温で硬化させた。この鋳型を開き、続いてリングを取り出した。デバイスの幾何学的特徴は、先に記載のとおり、適当なサイズの鋳型の使用により望まれるように変えることができる。
【００９２】
インビトロにおける薬物放出：実施例9〜11
各々のリングを、250 mlの生理的食塩水(0.9%(w/v)のNaCl)を含むフラスコ中に懸濁し、そしてこのフラスコに蓋をした。このフラスコを37℃に維持したオービタル振盪機内に移し、80 rpmの速度で振盪した。溶解媒質を、24時間ごとに入れ替えた。使用された溶解媒質のアリコート(1 ml)を、各々のリングによるメトリニダゾール放出の合計した日ごとの量を測定するためにHPLCによって分析した。
【００９３】
実施例9及び10
エラストマー・ミックス(20%の珪藻土含有)を80℃で2分間硬化させることにより、7.6 mm(断面直径)及び56 mm(外径)のリング・ジオメトリをもち、マトリクス構造のリングから成る形態の、かつ、それぞれ40%(w/w)又は35%(w/w)のメトロニダゾールを含む膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、先に示された一般的な製造方法に従って製造した。
【００９４】
代表的なインビトロにおける放出速度を以下に示す：-
【００９５】
【表５】
2011236243.tif 000007
【００９６】
実施例11
エラストマー・ミックス(10%(w/w)の珪藻土含有)を室温で30分間硬化させることにより、7.6 mm(断面直径)及び56 mm(外径)のリング・ジオメトリをもち、マトリクス構造のリングから成る形態の膣内用ドラッグデリバリーデバイスを製造した。
【００９７】
代表的なインビトロにおける放出速度を以下に示す：
【００９８】
【表６】
2011236243.tif 000008
【００９９】
実施例12
様々な薬物(クルクミン)ローディング(約0.5%(w/w)、1.0%(w/w)、2.5%(w/w)、5.0%(w/w)及び10.0%(w/w))を含んだクルクミンマトリクスリングを、一般法に従って射出成形により製造した。標準シリコーン・エラストマー・ミックスを、51.2 gのテトラプロピルシランと2048.8 gのシリコーン・ベースとを一緒に混合することによって調製した。前記ベースは、高及び低分子量の水酸基末端シリコーン(それぞれ、MW 10,000及び2,000)、並びにシリカ補強充填剤の混合物から成る。必要とされるクルクミンの量を添加し、30.0 gのシリコーン・ミックスと十分に混合した。
【０１００】
次に、0.5%(w/w)のオクタン酸第1スズを添加し、30秒間混ぜて、鋳型に注入した。注入ミックスを、2分間80℃で硬化させ、約10.2 gの重さ、そして以下の寸法：7.5 mmの断面直径、43.0 mmの内径、58.0 mmの外径をもつエラストマー・シリコーン・リングを製造した。放出を、100 mlの1%塩化ベンザルコニウム溶液中で実施し、そして逆相HPLCによってアッセイした。図4は、時間(T(日目))に対する累積放出(Q(mg))を示す。14日間にわたる累積放出の結果(Q(mg))を以下の表5に示す。
【０１０１】
【表７】
2011236243.tif 000009
【０１０２】
インビトロにおける薬物放出：実施例13
これらの放出速度を、0.9%(w/v)の生理的食塩水中で測定した。各々のリング(n=6)を、1日目については5OO mlの、そしてそれ以降の期間については250 mlの生理的食塩水中に懸濁した。このフラスコを、振盪インキュベーター中、37℃で維持し、生理的食塩水を24時間ごとに新しくした。
【０１０３】
インビトロにおける薬物放出：実施例14〜17
これらの放出速度を、0.9%(w/v)の生理的食塩水、又は(実施例15及び17について)ラウリル硫酸ナトリウム中で測定した。リング(n=1)を、1日目については5OO mlの、そしてそれ以降の期間については250 mlの生理的食塩水中に懸濁した。このフラスコを、振盪インキュベーター中、37℃で維持し、生理的食塩水を24時間ごとに新しくした。
【０１０４】
実施例13
本発明による膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、充填剤として約10%w/wの珪藻土と一緒に、エラストマー・ミックスを形成する、重量で5.76の割合の架橋剤、n-プロピルオルソシリケートを含む、重量で94.24の割合の疎水性エラストマー重合体(ポリジメチルシロキサン)を混ぜ合わせることにより調製する。エラストマー・ミックスに添加した、90%が90 μm未満で50%が20 μm未満である粒度分布をもつメトロニダゾールの量は、最終的に製造されたデバイスの重量あたり40%w/wであった。
【０１０５】
射出成形又は押出しの前に、重量で140の割合のメトロニダゾール含有ミックスと、重量で1の割合の触媒、例えばオクタン酸第一スズとを混ぜることによってこのミックス活性化した。得られた最終的な活性なミックスを、(9.5 mmの断面直径及び54 mmの外径をもつ)好適な鋳型に注入し、4分間90℃で硬化させた。次に、この鋳型を開き、続いてデバイスを取り出し、そして整えた。膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、9.2 mm(断面直径)と54 mm(外径)のリング・ジオメトリをもつマトリクス構造のリングから成る形態であった。機械的及び放出特徴を向上させるために、前記リングを、60℃16時間の硬化後ステップ、その後の続く25℃の温度及び60%の相対湿度での保存に供されうる。
【０１０６】
典型的なインビトロにおける放出速度を、硬化後ステップなしのリング(n=6)について；60℃16時間の硬化後ステップを受けたリング(n=12)について；並びに60℃16時間の硬化後ステップ、続く3週間の制御された温度(25℃、60%の相対湿度)での個々の袋内での保存を経たリング(n=3)について以下に示す。
【０１０７】
【表８】
2011236243.tif 000010
【０１０８】
実施例14；アシクロビル
本発明による膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、充填剤として約10%w/wの珪藻土と一緒に、エラストマー・ミックスを形成する、重量で5.76の割合の架橋剤、n-プロピルオルソシリケートを含む、重量で94.24の割合の疎水性エラストマー重合体(ポリジメチルシロキサン)を混ぜ合わせることにより調製する。エラストマー・ミックスに添加したアシクロビルの量は、最終的に製造されたデバイスの重量あたり20%w/wであった。さらに、水溶性賦形剤である10%w/wラクトースを、薬物放出を助長するために加えた。射出成形又は押出しの前に、重量で150の割合のアシクロビル含有ミックスと、重量で1の割合の触媒、例えばオクタン酸第一スズとを混ぜることによってこのミックス活性化した。得られた最終的な活性なミックスを、(9.5 mmの断面直径及び54 mmの外径をもつ)好適な鋳型に注入し、2分間80℃で硬化させた。次に、この鋳型を開き、続いてデバイスを取り出し、そして整えた。膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、9.2 mm(断面直径)と54 mm(外径)のリング・ジオメトリをもつマトリクス構造のリングから成る形態であった。
【０１０９】
製造後1週間以内での、0.9%(w/v)生理的食塩水中への、典型的なインビトロにおける放出速度を以下に示す：
【０１１０】
【表９】
2011236243.tif 000011
【０１１１】
実施例15；クロトリマゾール
本発明による膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、充填剤として約20%w/wの珪藻土と一緒に、エラストマー・ミックスを形成する、重量で2.5の割合の架橋剤、n-プロピルオルソシリケートを含む、重量で97の割合の疎水性エラストマー重合体(ポリジメチルシロキサン)を混ぜ合わせることにより調製する。エラストマー・ミックスに添加したクロトリマゾールの量は、最終的に製造されたデバイスの重量あたり10%w/wであった。場合により、追加の薬理学的活性物質又は医薬賦形剤が、同じようにそれらをミックス中に混ぜることによってこの段階で含有することができる。射出成形又は押出しの前に、重量で200の割合のクロトリマゾール含有ミックスと、重量で1の割合の触媒、例えばオクタン酸第一スズとを混ぜることによってこのミックス活性化した。得られた最終的な活性なミックスを、(9.5 mmの断面直径及び54 mmの外径をもつ)好適な鋳型に注入し、2分間80℃で硬化させた。次に、この鋳型を開き、続いてデバイスを取り出し、そして整えた。膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、9.2 mm(断面直径)と54 mm(外径)のリング・ジオメトリをもつマトリクス構造のリングから成る形態であった。
【０１１２】
製造後6ヶ月以内での、0.3%(w/v)ラウリル硫酸ナトリウム中への、典型的なインビトロにおける放出速度を以下に示す：
【０１１３】
【表１０】
2011236243.tif 000012
【０１１４】
実施例16：ドキシサイクリン
本発明による膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、充填剤として約10%w/wの珪藻土と一緒に、エラストマー・ミックスを形成する、重量で5.76の割合の架橋剤、n-プロピルオルソシリケートを含む、重量で94.24の割合の疎水性エラストマー重合体(ポリジメチルシロキサン)を混ぜ合わせることにより調製する。エラストマー・ミックスに添加したドキシサイクリンの量は、最終的に製造されたデバイスの重量あたり40%w/wであった。場合により、追加の薬理学的活性物質又は医薬賦形剤が、同じようにそれらをミックス中に混ぜることによってこの段階で含有することができる。射出成形又は押出しの前に、重量で150の割合のドキシサイクリン含有ミックスと、重量で1の割合の触媒、例えばオクタン酸第一スズとを混ぜることによってこのミックス活性化した。得られた最終的な活性なミックスを、(9.5 mmの断面直径及び54 mmの外径をもつ)好適な鋳型に注入し、2分間80℃で硬化させた。次に、この鋳型を開き、続いてデバイスを取り出し、そして整えた。膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、9.2 mm(断面直径)と54 mm(外径)のリング・ジオメトリをもつマトリクス構造のリングから成る形態であった。
【０１１５】
製造後1週間以内での、0.9%(w/v)生理的食塩水中への、典型的なインビトロにおける放出速度を以下に示す：
【０１１６】
【表１１】
2011236243.tif 000013
【０１１７】
実施例17：エリスロマイシン
本発明による膣内用ドラッグデリバリーデバイスを、充填剤として約10%w/wの珪藻土と一緒に、エラストマー・ミックスを形成する、重量で5.76の割合の架橋剤、n-プロピルオルソシリケートを含む、重量で94.24の割合の疎水性エラストマー重合体(ポリジメチルシロキサン)を混ぜ合わせることにより調製する。エラストマー・ミックスに添加したエリスロマイシンの量は、最終的に製造されたデバイスの重量あたり20%w/wであった。さらに、水溶性賦形剤である10%w/wラクトースを、薬物放出を助長するために加えた。射出成形又は押出しの前に、重量で150の割合のエリスロマイシン含有ミックスと、重量で1の割合の触媒、例えばオクタン酸第一スズとを混ぜることによってこのミックス活性化した。得られた最終的な活性なミックスを、(9.5 mmの断面直径及び54 mmの外径をもつ)好適な鋳型に注入し、2分間80℃で硬化させた。次に、この鋳型を開き、続いてデバイスを取り出し、そして整えた。膣内用ドラッグデリバリーデバイスは、9.2 mm(断面直径)と54 mm(外径)のリング・ジオメトリをもつマトリクス構造のリングから成る形態であった。
【０１１８】
製造後1週間以内での、0.3%(w/v)ラウリル硫酸ナトリウム中への、典型的なインビトロにおける放出速度を以下に示す：
【０１１９】
【表１２】
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【０１２０】
本発明は、本発明の範囲を逸脱することなく修飾及び変更される、本明細書中に記載及び例証された態様に制限されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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