(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬的に活性な存在体の合成に使用できる中間体の調製方法におけるシクロプロピルカルボン酸エステルの使用並びにこれらの方法による中間体を提供する。【解決手段】以下の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、2011236229.tif 000027（式中Ｒは３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｙは、メントキシである）以下の式（ＩＩ）：2011236229.tif 000028の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させることを含んでなる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2011236229.tif 000017
（式中：
Ｒは、１又はそれより多いハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｙは、ＯＲ1であり、ここでＲ1は、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、又は置換されたビシクロヘプチル基である）
の化合物の調製方法であって；
以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2011236229.tif 000018
（ここで、Ｒ及びＹは、上記で定義した通りである）
の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させることを含んでなる方法。
【請求項２】
ｉ）ジメチルスルホキソニウムメチリドを製造するために、トリメチルスルホキソニウム塩を、ジメチルスルホキシド中で周囲温度又は高められた温度で、固体金属水酸化物と反応させること；および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させること；
を含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項３】
前記金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011236229.tif 000019
（ここで、Ｒは請求項１において定義された通りである）
の化合物から、不活性溶媒及び触媒の存在下の０〜２００℃の温度における塩素化剤との反応、そして得られた溶液を、高められた温度でＹＨ又はＹ-（ここで、Ｙは請求項１で定義された通りである）と反応させること、によって調製される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物が、不活性溶媒及びピリジンの存在下で０〜２００℃の温度で塩化チオニルと反応させられ、そして得られた溶液が、高められた温度でＹＨ又はＹ-（ここで、Ｙは請求項１で定義された通りである）と反応させられる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＹＨがＬ−メントールを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2011236229.tif 000020
（ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである）
の化合物を、ピリジン及びピペリジンの存在下で高められた温度で、マロン酸と接触させることによって調製される、請求項４ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の塩基加水分解を含む、以下の式（Ｖ）：
【化５】
2011236229.tif 000021
（ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである）
の化合物の調製方法。
【請求項９】
塩基加水分解が、アルカリ金属水酸化物及び溶媒を使用して１０〜１００℃で達成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物からの、溶媒及び触媒の存在下での０〜２００℃における塩化チオニルとの反応による、以下の式（ＶＩ）：
【化６】
2011236229.tif 000022
（ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである）
の化合物の調製方法。
【請求項１１】
式（ＶＩ）の化合物からの、相転移触媒、炭酸カリウム水溶液及び不活性溶媒の存在下でアジ化アルカリ金属と反応させることによる、以下の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2011236229.tif 000023
（ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである）
の化合物の調製方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）の化合物からの、高められた温度におけるトルエン中での転位反応、それに続く高められた温度における塩酸との反応による、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2011236229.tif 000024
（ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである）
の化合物の調製方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩の水溶液を、ｐＨ１０又はそれより高く調節することによる、以下の式（ＩＸ）：
【化９】
2011236229.tif 000025
（ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである）
の化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１３において調製された式（ＩＸ）の化合物へ、周囲温度又は高められた温度でＲ−（−）−マンデル酸を付加することによる、式（ＩＸ）の化合物のマンデル酸塩化合物の調製方法。
【請求項１５】
Ｒが、１又はそれより多いフッ素原子によって置換されたフェニルである、請求項１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
Ｒが３，４−ジフルオロフェニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｙがキラルである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ＹがＬ−メントキシである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物を、結晶化又はクロマトグラフィー的方法によって分割して、以下の式（Ｉａ）：
【化１０】
2011236229.tif 000026
（ここで、Ｒ及びＹは請求項１で定義した通りである）
の化合物を得る、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記分割が、式（Ｉ）の化合物をヘプタン中に抽出し、次いでヘプタン抽出物から結晶化させることによって行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の中間体化合物。
【請求項２２】
中間体化合物；
ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
ｔｒａｎｓ（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル：
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸；
塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸；
塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン；
及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ある種のシクロプロピルカルボン酸エステル及び他のシクロプロピルカルボン酸誘導体の調製のための新規な方法；ジメチルスルホキソニウムメチリド及びジメチルスルホニウムメチリドの調製のための新規な方法；医薬的に活性な存在体の合成に使用できる中間体の調製方法における、ある種のシクロプロピルカルボン酸エステルの使用；並びにこれらの方法により提供されるある種の中間体に関する。
【０００２】
発明の説明
従って、本発明は第１の側面において、以下の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１１】
2011236229.tif 000002
【０００４】
［式中：
Ｒは、一つ又はそれより多いハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｙは、ＯＲ1であり、ここでＲ1は、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、又はビシクロヘプチル基（例えばボルニル）である］
の化合物の調製方法を提供し、この方法は
以下の式（ＩＩ）：
【０００５】
【化１２】
2011236229.tif 000003
【０００６】
（ここで、Ｒ及びＹは、上記で定義した通りである）
の化合物を、溶媒の存在下で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させることを含む。
【０００７】
適当には、溶媒は、極性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドである。適当には、反応は−１０℃〜９０℃、好ましくは２５℃で行われる。
ジメチルスルホキソニウムメチリドは、トリメチルスルホキソニウム塩を、固体の強塩基と、好ましくは固体の形態で、ジメチルスルホキシド中で周囲温度又は高められた温度で反応させることによって調製することができる。適当には、塩基は、金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、又はアルカリ金属水素化物、例えばＮａＨである。好ましくは塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０００８】
好ましくは、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを、ジメチルスルホキシド中で（相転移触媒の非存在下で）水酸化ナトリウム粉末と、所望により窒素下で、２０〜２５℃で９０分間撹拌する。別の方法として、ジメチルスルホキシドメチリドは、トリメチルスルホキソニウム塩（好ましくはヨウ化物又は塩化物）から、ジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムを使用して、ジメチルスルホキシド中に相転移触媒（例えば臭化テトラブチル−ｎ−アンモニウム）を伴いまたは他の強塩基（例えばアルカリ金属水素化物）を伴い、調製することができる。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化１３】
2011236229.tif 000004
【００１１】
（ここで、Ｒは上記で定義された通りである）
の化合物を、適当な塩素化剤と、不活性溶媒及び所望による触媒の存在下で、０〜２００℃の温度で反応させることによって調製することができる。好ましくは、ＹはＯＲ1であり、塩素化剤は塩化チオニルであり、不活性溶媒はトルエンであり、そして触媒はピリジンである。適当には反応温度は７０℃である。次いで得られた酸塩素化物は、Ｙが上記で定義された通りであるＹＨ又はＹ-（ここでＹ-はＹのアニオン種である）と、所望により高められた温度（例えば１００℃のような）で反応させられる。
【００１２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的化学反応を使用して、以下の式（ＩＶ）：
【００１３】
【化１４】
2011236229.tif 000005
【００１４】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を、ピリジン及びピペリジンの存在下で、高められた温度、好ましくは５０〜９０℃で、マロン酸と接触させることによって調製することができる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物を、塩基性加水分解を使用して加水分解して、以下の式（Ｖ）：
【００１６】
【化１５】
2011236229.tif 000006
【００１７】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を得ることができる。例えば、エステル基は、好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物、或いは水酸化第四アンモニウムを使用した、水、アルコール水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液のような溶媒中の、１０〜１００℃の温度における塩基性加水分解によって除去される。最も好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒はエタノールであり、そして反応温度は５０℃である。
【００１８】
式（Ｖ）の化合物は、塩化チオニル又は他の適した塩素化剤との、トルエン或いは他の適した溶媒、及び所望による触媒（好ましくはピリジン）の存在下の０〜２００℃の反応によって、以下の式（ＶＩ）：
【００１９】
【化１６】
2011236229.tif 000007
【００２０】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を生成するために使用することができる。好ましくは、温度は６５〜７０℃である。
【００２１】
式（ＶＩ）の化合物は、アジ化アルカリ金属（好ましくはアジ化ナトリウム）との相転移触媒（好ましくは臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、炭酸カリウム水溶液及び不活性溶媒（好ましくはトルエン）の存在下の反応によって、以下の式（ＶＩＩ）：
【００２２】
【化１７】
2011236229.tif 000008
【００２３】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。好ましくは、反応温度は０〜１０℃である。
【００２４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、トルエン中の０℃ないし２００℃間の温度、好ましくは９０〜１００℃の反応温度における転位反応（rearrangement）によって、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００２５】
【化１８】
2011236229.tif 000009
【００２６】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができ、その後イソシアネート中間体は、高められた温度、好ましくは８５〜９０℃で塩酸と反応させられる。
【００２７】
以下の式（ＩＸ）：
【００２８】
【化１９】
2011236229.tif 000010
【００２９】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の非プロトン化母体アミン（遊離塩基）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩の水溶液のｐＨを１０又はそれより高く調節することによって、遊離させることができる。次いでこれは、他の有機酸又は無機酸、好ましくはマンデル酸の塩に転換することができる。式（ＩＸ）の化合物のＲ−（−）−マンデル酸塩は、Ｒ−（−）−マンデル酸を、周囲温度又は高められた温度で、溶媒（好ましくは酢酸エチル）中の式（ＩＸ）の化合物溶液に添加することによって、生成することができる。好ましくは、温度は２０℃である。
【００３０】
適当には、Ｒは、一つ又はそれより多いハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ｒは、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されたフェニルである。更に好ましくはＲは、４−フルオロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである。
【００３１】
好ましくはＹは、Ｄ−メントキシ、又は更に好ましくはＬ−メントキシである。
式（Ｉ）ないし（ＩＸ）の化合物は、異なった異性体の形態（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体のような）で存在することができる。本発明の方法は、全てのこのような異性体の形態及び全ての比率のその混合物を含む。
【００３２】
Ｙがキラルである場合、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオ異性体の混合物であるだろう、そして分割によりジアステレオ異性体的に富化された、以下の式（Ｉａ）：
【００３３】
【化２０】
2011236229.tif 000011
【００３４】
（ここで、Ｒ及びＹは上記で定義した通りである）
の化合物を、結晶化又はクロマトグラフィー的方法によって得ることができる。
好ましくは、結晶化は、式（Ｉ）の化合物の合成に続いて、先に記載したように、粗製反応混合物を、全体又は殆んど全体の溶解が達成されるまで加熱し、次いで所望する品質の充分な結晶が形成されるまで、適当な速度で冷却することによってｉｎ  ｓｉｔｕで行われる。次いで結晶は濾過によって収集される。別の方法として、分割は、炭化水素（例えばヘプタン）のようないずれかの適した溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、適した量の溶媒中に抽出し、抽出物を全体の溶解が達成されるまで加熱し、次いで所望する品質の充分な結晶が形成されるまで適当な速度で冷却することによって行うことができる。所望により、有機抽出物は、先に記載した結晶化に先立って、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過することができる。
【００３５】
式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して加水分解して、以下の式（Ｖａ）：
【００３６】
【化２１】
2011236229.tif 000012
【００３７】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を得ることができる。
式（Ｖａ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物を転換して式（ＶＩ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩａ）：
【００３８】
【化２２】
2011236229.tif 000013
【００３９】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を生成するために使用することができる。
式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を転換して式（ＶＩＩ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩＩａ）：
【００４０】
【化２３】
2011236229.tif 000014
【００４１】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。
式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を転換して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩＩＩａ）：
【００４２】
【化２４】
2011236229.tif 000015
【００４３】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を転換して式（ＩＸ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＩＸａ）：
【００４４】
【化２５】
2011236229.tif 000016
【００４５】
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。
式（ＩＸａ）の化合物のＲ−（−）−マンデル酸塩は、先に記載した式（ＩＸ）の化合物のマンデル酸塩を生成する方法を使用して、生成することができる。
【００４６】
新規な化合物は、本発明の更なる側面を形成する。従って更なる側面において、本発明は、上記で定義した通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の化合物を提供する。
【００４７】
特に好ましい化合物は：
ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
ｔｒａｎｓ（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル：
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸；
塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸；
塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン；
及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム
を含む。
【００４８】
実施例
本発明は、以下の非制約的実施例によって例示される。
【００４９】
実施例１
この実施例は、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸の調製を説明する。
【００５０】
ピリジン（１５．５ｋｇ）及びピペリジン（０．７２ｋｇ）の撹拌混合物を、９０℃に加熱した。マロン酸（１７．６ｋｇ）を加え、続いて３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１２．０ｋｇ）を５０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃で更に４時間３６分撹拌した。水（５８．５ｋｇ）、そして３２リットルのピリジン／水混合物を加え、次いで減圧下で反応器から蒸留した。反応混合物を３７％の塩酸（６．４ｋｇ）で、４０分かけてｐＨ１に酸性化し、次いで激しく撹拌しながら２５℃に冷却した。固体を濾過により収集し、１％の塩酸で２回（洗浄当たり３４．８Ｌ）、水で１回（６１Ｌ）洗浄し、そして次いでフィルター中で徹底的に脱液した。次いで産物を真空下の４０℃で２４時間４０分乾燥して、１３．７ｋｇの結晶質の産物を得た。
【００５１】
実施例２
この実施例は、塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペニルの調製を説明する。
【００５２】
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（８．２ｋｇ）、トルエン（７．４ｋｇ）及びピリジン（０．１８ｋｇ）の撹拌混合物を、６５℃に加熱し、そして次いで塩化チオニル（７．４ｋｇ）を３０分かけて加えた。反応物を、添加が完了した後更に２時間１５分撹拌し、次いでトルエン（８．７ｋｇ）で希釈した。次いで過剰の塩化チオニル、二酸化硫黄及び塩化水素を、トルエン（１０Ｌ）といっしょに減圧下で蒸留し、塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル（約９ｋｇ）のトルエン中の溶液を得た。
【００５３】
実施例３
この実施例は、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製を説明する。
【００５４】
トルエン（８．５ｋｇ）中のＬ−メントール（７．１ｋｇ）の溶液を、塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル（実施例２で調製）及びピリジン（０．１８ｋｇ、２．２８ｍｏｌ）の６５℃で撹拌される溶液に２０分かけて加えた。添加が完了した後、反応混合物を６５℃で更に４時間４０分撹拌し、次いで２５℃に冷却し、そして１４時間撹拌した。溶液をトルエン（１６ｋｇ）で希釈し、５％の塩化ナトリウム水溶液（６．４ｋｇ）、次いで６％の炭酸水素ナトリウム（６．４７ｋｇ）、次いで水（６．１ｋｇ）で洗浄した。溶液を減圧下の溶媒（２０Ｌ）の蒸留によって共沸的に乾燥した。ジメチルスルホキシド（３３．９ｋｇ）を加え、そして残留したトルエンを減圧下で蒸留して除去し、４７．３ｋｇの（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（約１３．３ｋｇ）のジメチルスルホキシド中の溶液を得た。
【００５５】
実施例４
この実施例は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ジメチル（メチレン）オキソ−λ6−スルファン）を調製する方法を説明する。
【００５６】
水酸化ナトリウムペレットをロータリーミル中で微粉砕し１ｍｍの金属篩を通すことによって調製した水酸化ナトリウム粉末（１．２ｋｇ）、及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６．２ｋｇ）を、ジメチルスルホキシド（２５．５ｋｇ）中で、窒素雰囲気下の２５℃で９０分間撹拌した。溶液を、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
【００５７】
実施例５
この実施例は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ジメチル（メチレン）オキソ−λ4−スルファン）を調製する方法を説明する。
【００５８】
水酸化ナトリウムペレットをロータリーミル中で微粉砕し１ｍｍの金属篩を通すことによって調製した水酸化ナトリウム粉末（９７０ｍｇ）、及びヨウ化トリメチルスルホニウム（４．６６ｇ）を、ジメチルスルホキシド（１７ｍｌ）中で、窒素雰囲気下の２０〜２５℃で１０分間撹拌した。溶液を、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
【００５９】
実施例６
この実施例は、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製を説明する。
【００６０】
３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（約８．６ｋｇ）のジメチルスルホキシド（約２７．９ｋｇ）中の溶液を、ジメチルスルホキソニウムメチリド（約２．６ｋｇ、先に記載したように調製）、ヨウ化ナトリウム（（Ｅ）−３−（約４．２ｋｇ）、水（約５００ｇ）及び水酸化ナトリウム（約５６ｇ）のジメチルスルホキシド（２７．７ｋｇ）中の２５℃の混合物に、２０分にわたって撹拌しながら加えた。反応混合物を２５℃で更に２時間５０分撹拌し、次いでｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
【００６１】
実施例７
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製を説明する。
【００６２】
実施例６に記載したように製造されたｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの粗製溶液を、撹拌しながら１時間かけて２５℃から５０℃に加熱し、そしてこの温度を更に１時間維持した。次いで混合物を撹拌しながら４時間かけて５０℃から３５℃に冷却し、３５℃で１時間保ち、次いで４時間かけて２６℃に冷却し、２６℃で１時間保ち、次いで３時間かけて１９℃に冷却し、そして１９℃で５時間１０分保った。産物を結晶化し、そして濾過により収集して、結晶質の固体（２．７ｋｇ）を得たが、これはｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１．９９ｋｇ）及びｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（８５ｇ）の混合物を含有することが示された。
【００６３】
実施例８
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを調製する別の方法を説明する。
【００６４】
ｎ−ヘプタン（８２．５Ｌ）を、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１４．３ｋｇ、４４．４ｍｏｌ）のヘプタン（１２８．６Ｌ）中の溶液から減圧下で蒸留した。次いで混合物を３時間２０分かけて３４℃から２４℃に冷却した。次いでｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの種結晶を加え、そして混合物を５時間５０分かけて０℃に冷却した。濾過により産物を結晶質の溶媒で濡れた固体（７．０５ｋｇ）として得て、これはｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（４．７ｋｇ）及びｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１．１ｋｇ）の混合物を含有することが示された。
【００６５】
実施例９
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を調製する方法を説明する。
【００６６】
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（９．６ｋｇ、９１．８％ジアステレオマー過剰）を、エタノール（１３．８ｋｇ）中に溶解し、そして撹拌しながら４６℃に加熱した。４５％の水酸化ナトリウム水溶液（１３．８ｋｇ）を２０分かけて加え、そして混合物を更に２時間２７分撹拌した。減圧下で混合物から溶媒（２８Ｌ）を蒸発し、次いで混合物を２４℃に冷却し、そして水（２９．３ｋｇ）で希釈し、その後、遊離したメタノールをトルエン中に抽出した（それぞれ３．３ｋｇの３回洗浄）。残留した水性物質を３７％の塩酸（３．３Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、そして産物をトルエン（８．６ｋｇ、次いで更に４．２ｋｇ及び４．３ｋｇの２回の洗浄）中に抽出した。混合したトルエン抽出物を１％の塩酸（４．９Ｌ）で洗浄し、次いで更なるトルエン（４．２ｋｇ）で希釈し、そして減圧下の溶媒（２５Ｌ）の蒸留によって共沸的に乾燥した。トルエン（２４．２ｋｇ）による最後の希釈後、減圧下で溶媒を蒸留（１０Ｌ）し、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルの製造に適したｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（約３．４５ｋｇ）を含有する溶液を得た。
【００６７】
実施例１０
この実施例は、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルを調製する方法を説明する。
【００６８】
ピリジン（７０ｍｌ）を、先に記載したように調製したｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（約３．４５ｋｇ）のトルエン（約１２〜１５ｋｇ）中の溶液に加え、そして次いで混合物を６５℃に加熱した。塩化チオニル（２．３ｋｇ）を１時間かけて加え、そして混合物を７０℃で３時間撹拌した。塩化チオニル（０．５ｋｇ）を加え、そして混合物を更に２時間７０℃で撹拌した。塩化チオニルの最後のアリコート（０．５ｋｇ）を加え、そして反応混合物を１時間７０℃で撹拌し、次いで４０℃に冷却した。減圧下の混合物からの溶媒（約６０Ｌ）の蒸留中に、トルエンの定期的な添加（４５ｋｇ、それぞれ１５ｋｇの３回添加）を行い、次いで塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル（約３．８ｋｇ）のトルエン（約６〜９Ｌ）中の溶液を２０℃に冷却した。
【００６９】
実施例１１
この実施例は、アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルを調製する方法を説明する。
【００７０】
アジ化ナトリウム（１．２４ｋｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５６ｇ）及び炭酸ナトリウム（９２２ｇ）の水（６．２ｋｇ）中の混合物を１．５℃で攪拌しながら、その中に、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル（約３．８ｋｇ）のトルエン（約６〜９Ｌ）中の１℃の溶液を、７４分かけて加えた。混合物を０℃で１時間５５分撹拌し、次いで水層を冷水（３．８ｋｇ）で希釈し、短時間撹拌し、次いで分離した。トルエン層を０℃で水（３．８ｋｇ）でもう１回、次いで２０％の塩化ナトリウム水溶液（３．８Ｌ）で洗浄し、次いで更なる使用のために３℃で保存した。
【００７１】
実施例１２
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンを調製する方法を説明する。
【００７２】
トルエン（６．０ｋｇ）を１００℃で撹拌しつつ、その中に、実施例１１に記載されたように調製したアジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルの冷溶液を、４１分かけて加えた。混合物を更に５５分間１００℃で撹拌し、次いで２０℃に冷却し、そして８０℃で撹拌される塩酸（３Ｍ、１８．２ｋｇ）中に、２時間１５分かけて加えた。６５分後、溶液を水（３４ｋｇ）で希釈し、そして２５℃に冷却した。トルエン層を除去し、そして水層を４５％の水酸化ナトリウム（３．８ｋｇ）でｐＨ１２に塩基性化し、そして次いで産物を酢酸エチル（３１ｋｇ）中に抽出し、そして水で２回（洗浄当たり１３．７ｋｇ）洗浄し、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン（２．６ｋｇ、９１．８％鏡像体過剰）を含有する酢酸エチル（２９．５Ｌ）中の溶液を得た。
【００７３】
実施例１３
この実施例は、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウムを調製する方法を説明する。
【００７４】
Ｒ−（−）−マンデル酸（２．２６ｋｇ）を、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン（２．６ｋｇ、９１．８％鏡像体過剰）を含有する１７℃で撹拌される酢酸エチル（４５．３Ｌ）中の溶液に加えた。混合物を２５℃で３時間８分撹拌し、次いで濾過し、そして酢酸エチル（合計１３．８ｋｇ）で２回洗浄した。結晶性の産物を減圧下の４０℃で２３時間乾燥し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム（４．４５ｋｇ）を得た。