(57)【要約】【課題】生物活性を示す２，４−ピリミジンジアミン化合物の提供。【解決手段】本開示は、抗増殖活性を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物、これらの化合物を含有する組成物、およびこれらの化合物を使用して細胞増殖を阻止し増殖疾患（例えば、腫瘍形成癌）を治療する方法を提供する。さらに別の局面では、これらの化合物および／または立体異性的に富んだ化合物のプロドラッグを提供する。このようなプロドラッグは、それらのプロドラッグ形状で活性であり得るか、または生理学的条件下もしくは使用条件下にて活性薬剤形状に変換されるまで、不活性であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．関連出願の相互参照）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、米国特許出願第６０／５７２，５３４号（これは、２００４年５月１８日に出願された）、米国特許出願第６０／５７２，５０７号（これは、２００４年５月１８日に出願された），米国特許出願第６０／５８０，７６５号（これは、２００４年６月１８日に出願された）、米国特許出願第６０／６２８，４９６号（これは、２００４年１１月１５日に出願された）、米国特許出願第６０／６２８，１９９号（これは、２００４年１１月１５日に出願された）および米国特許出願第６０／６５０，１９５号（これは、２００５年２月３日に出願された）から優先権を主張しており、これらの開示内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（２．分野）
本開示は、抗増殖活性を示す２，４−ピリミジンジアミン化合物、これらの化合物のプロドラッグ、これらの化合物および／またはプロドラッグを合成する中間体および方法、これらの化合物および／またはプロドラッグを含有する医薬組成物、およびこれらの化合物および／またはプロドラッグを種々の状況（例えば、増殖障害（例えば、腫瘍および癌）の治療を含めて）で使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（３．背景）
癌は、異常細胞の制御できない成長および転移に特徴がある群の多様な疾患である。一般に、全ての種類の癌には、細胞の成長および分裂の制御における何らかの異常性が関与している。細胞分裂および／または細胞伝達を調節する経路は、細胞の成長を抑制し制限する際のこれらの調節機構の効果が失われるか迂回されるように、変化する。継続した回数の突然変異および自然淘汰によって、異常細胞の群（これは、一般に、単一の突然変異細胞に起源する）は、追加突然変異を蓄積し、それは、他の細胞よりも選択的に成長上で有利となり、それゆえ、細胞塊において優勢な細胞型に進展する。この突然変異および自然淘汰のプロセスは、多くの種類の癌細胞により示される遺伝的な不安定性、体細胞の突然変異または生殖系列に由来の遺伝のいずれかによって獲得される不安定性により、高められる。癌細胞の変異性が高められると、それらが悪性細胞の形成に向かって進展する可能性が高まる。癌細胞がさらに発生するにつれて、一部は、局所的に侵襲性となり、次いで、最初の癌細胞組織以外の組織をコロナイズするように転移する。腫瘍細胞の異質性と共に、この性質によって、癌は、治療し根絶するのが特に困難な病気となっている。
【０００４】
伝統的な癌の治療は、癌細胞の高い増殖能力およびそれらのＤＮＡ損傷に対する高い感受性を利用している。電離放射線（γ線、Ｘ線を含めて）および細胞毒性剤（例えば、ブレオマイシン、シスプラチン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、５’−フルオロウラシルおよびメトトレキセート）は、ＤＮＡに対する一般的な損傷および染色体構造の不安定化（これらは、最終的に、癌細胞の破壊に至る）に頼っている。これらの治療は、細胞分裂周期のチェックポイントにおいて欠陥を有する種類の癌に、特に有効であり、それは、これらの細胞が細胞分裂を受ける前に損傷したＤＮＡを修復する能力を制限する。しかしながら、これらの治療の非選択的な性質により、しばしば、身体を衰弱させる激しい副作用が起こる。これらの薬剤を全身的に使用すると、通常は健康な臓器および組織を損傷し得、患者の長期的な健康を損ない得る。
【０００５】
いかにして癌細胞が発生するかという知見に基づいて、さらに選択的な化学療法（例えば、抗エストロゲン化合物であるタモキシフェン）が開発されているものの、全ての化学療法の有効性は、これらの薬剤に対する耐性の発生に晒される。特に、細胞膜結合輸送体（例えば、ＭｄｒＩ）の発現が高まると、その細胞からの薬剤の流出が高まることに特徴がある多剤耐性表現型が生じる。癌細胞によるこれらの種類の適応によって、特定の種類の化学療法の有効性が制限される。結果的に、増殖疾患の異質性を攻撃し他の化合物を使う療法の過程で発生し得る耐性を克服するのに有効な療法を確立するために、他の化学療法薬を識別することが重要である。さらに、異なる特性および細胞標的を有し得る化学療法薬を組み合わせて使用すると、化学療法の有効性が高まり、薬剤耐性の発生が制限される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（４．要旨）
１局面では、本開示は、生物活性（例えば、インビトロアッセイにおいて、多数の種類の癌細胞の増殖を阻止する性能）を示す２，４−ピリミジンジアミン化合物を提供する。これらの化合物は、一般に、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミン（それらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）を含む：
【０００７】
【化１１】
2011178814.tif 000002
構造式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、アミドまたはエステルＲ７置換基を含む飽和または不飽和で必要に応じて架橋したシクロアルキルを表わすものの、このシクロアルキル環が２個またはそれ以上の架橋炭素原子を含むかまたは不飽和である場合、このＲ７置換基は、任意である。このＲ７置換基は、このシクロアルキル環の任意の炭素原子（橋頭または架橋炭素原子を含めて）で位置できる。いくつかの実施態様では、このＲ７置換基は、このシクロアルキル環を分子の残りに結合する炭素原子に位置している。いくつかの実施態様では、この置換基は、このシクロアルキル環を分子の残りに結合する炭素原子に隣接した炭素原子、またはその次の最も近いものに位置している。
【０００８】
Ｒ２基の性質は、広く変えることができる。例えば、Ｒ２基は、必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基であり得る。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、１個〜３個の同一または異なる置換基を含むフェニル基である。これらの置換基は、事実上任意の置換基から選択でき、これには、分枝、直鎖または環状アルキル、単環式または多環式アリール、分枝、直鎖または環状ヘテロアルキル、単環式または多環式ヘテロアリール、ハロ、分枝、直鎖または環状ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、分枝、直鎖または環状アルコキシ、分枝、直鎖または環状ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、単環式または多環式アリールオキシ、単環式または多環式ヘテロアリールオキシ、エーテル、アルコール、スルフィド、チオエーテル、スルファニル（チオール）、イミン、アゾ、アジド、アミン（第一級、第二級および第三級）、ニトリル（任意の異性体）、シアネート（任意の異性体）、イソシアネート（任意の異性体）、ニトロソ、ニトロ、ジアゾ、スルホキシド、スルホニル、スルホン酸、スルファミド、スルホンアミド、スルファミン酸エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、アミジン、ホルムアミド、アミノ酸、アセチレン、カーバメート、ラクトン、ラクタム、グルコシド、グルコヌリド（ｇｌｕｃｏｎｕｒｉｄｅ）、スルホン、ケタール、アセタール、チオケタール、オキシム、オキサミン酸、オキサミン酸エステルなど、およびこれらの基の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。反応性官能基を持つ置換基は、当該技術分野で周知であるように、保護または非保護であり得る。いくつかの実施態様では、これらの置換基の少なくとも１個は、水可溶化基である。
【０００９】
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換した低級アルキル基または電気陰性基である。この２，４−ピリミジンジアミン化合物をＲ５位置で置換するのに適当な典型的な電気陰性基には、シアノ（−ＣＮ）、イソニトリル（−ＮＣ）、ニトロ（−ＮＯ２）、ハロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
当業者が理解するように、Ｒ４環は、キラル中心を含むことができる。例えば、Ｒ４環を分子の残りに連結する炭素原子およびＲ７置換基を含む炭素原子は、キラル中心を含むことができる。もし、Ｒ４環が、例えば、非等価架橋を含むなら、その橋頭炭素原子もまた、キラル中心を含むことができる。これらの（および他の）キラル中心の結果として、この２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ラセミ形状または富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）形状で、種々のジアステレオマーを含むことができる。例えば、Ｒ４環が、このシクロアルキル環を分子の残りに結合する炭素原子に隣接した炭素原子上でＲ７置換基を含む未架橋飽和または不飽和シクロアルキル環であるとき、式（Ｉ）の化合物には、２種のラセミ化合物、すなわち、シスラセミ化合物およびトランスラセミ化合物が挙げられ、これらは、一緒になって、以下の構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）で表わされる２種のジアステレオマーを構成する（Ｒ７がエステルまたはアミド基であり、そしてＲ７がシクロアルキル環の炭素２に存在し、ピリミジンの４−窒素がシクロアルキル環の炭素１に存在していると仮定して決定された絶対的な立体配置の割り当て）：
【００１１】
【化１２】
2011178814.tif 000003
構造（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）では、Ｒ７置換基を含む図示された環は、任意の低級未架橋飽和または不飽和シクロアルキル環であり得る。さらに、Ｒ７置換基は、特定の位置で図示されているものの、他の位置にあり得る。
【００１２】
Ｒ４が、エキソ−エンド相対位置を可能にする架橋と、このシクロアルキル環を分子の残りに結合する炭素原子に隣接する炭素原子上のＲ７置換基とを含む飽和または不飽和架橋シクロアルキルであるとき、式（Ｉ）の化合物には、２種のシスラセミ化合物（すなわち、エキソ−エキソおよびエンド−エンド）、および２種のトランスラセミ化合物（すなわち、エキソ−エンドおよびエンド−エキソ）が挙げられる。例えば、Ｒ４が、その２位置で分子の残りに結合されたノルボルニルまたはノルボルネニルを含むとき、これらのラセミ化合物は、以下の構造式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）で表わされる：
【００１３】
【化１３】
2011178814.tif 000004
これらの４種のラセミ化合物は、一緒になって、以下の構造式（ＩＶａ）〜（ＩＶｈ）で表わされる８種のジアステレオマーを構成する（Ｒ７がエステルまたはアミド基と仮定して決定された絶対的な立体配置の割り当て）：
【００１４】
【化１４】
2011178814.tif 000005
構造式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）および（ＩＶａ）〜（ＩＶｈ）では、点線を含む結合は、単結合または二重結合であり得る。
【００１５】
構造式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）のラセミ化合物および構造式（ＩＶａ）〜（ＩＶｈ）のジアステレオマーは、特定の架橋シクロアルキルＲ４環を有して図示されているものの、Ｒ４環は、事実上任意の飽和または不飽和架橋シクロアルキル（ここで、図示された１−、２−、３−および４−炭素原子に対応する炭素原子は、キラル中心である）であり得ることが理解できるはずである。さらに、図示された環は、特定の架橋位置および単一架橋炭素原子を含むものの、この環は、それより多い架橋原子を含み得、その橋頭炭素原子は、このシクロアルキル環内の異なる位置に位置できる。それに加えて、この環は、追加橋頭および架橋炭素原子（これは、１個より多い架橋を含有する）を含み得る。また、その構造に依存して、この飽和または不飽和架橋シクロアルキルでは、追加キラル中心が存在し得る。
【００１６】
Ｒ４シクロアルキル環がシクロペンチルであり、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、そしてＲ２が４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−３−メチルフェニルである構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）に従った化合物について、２種のシス（１Ｓ，２Ｒ）および（１Ｒ，２Ｓ）ジアステレオマーとトランス（１Ｒ，２Ｒ）ジアステレオマーとは、インビトロアッセイにおいて、種々の異なる腫瘍細胞型に対して、抗増殖活性を示すのに対して、トランス（１Ｓ，２Ｓ）ジアステレオマーは、これらの同じ腫瘍細胞に対して、比較的に不活性であることが発見された。この観察に基づいて、本明細書中で記述した他の２，４−ピリミジンジアミン化合物のシスラセミ化合物と２種のシスジアステレオマーおよびトランスジアステレオマーであって、それぞれ、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｅ）に従って、絶対的な立体化学的配置において、活性シスおよびトランスジアステレオマーに対応するものは、類似の抗増殖活性を示すと予想される。
【００１７】
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、そしてＲ２が４−（１−メチルピペラジン−４−イル）−３−メチルフェニルである構造式（ＩＶｃ）−（ＩＶｈ）に従った化合物について、両方のシスラセミ化合物は、インビトロアッセイにおいて、腫瘍細胞に対して、著しい抗増殖活性を示す。しかしながら、そのエキソ−エキソラセミ化合物は、そのエンド−エンドラセミ化合物よりも、およそ２０倍強力である。さらに、このエキソ−エキソラセミ化合物について、構造式（ＩＶａ）に対応する鏡像異性体、すなわち、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーは、このラセミ化合物の効力に大いに関与しており、対応する鏡像異性体、すなわち、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（ＩＶｂ）よりも、およそ１０００倍強力である。この（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーはまた、そのエンド−エンドラセミ化合物（（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の混合物）よりも、およそ２０〜５０倍強力である。
【００１８】
この観察に基づいて、本明細書中で記述した他の２，４−ピリミジンジアミン化合物のラセミ化合物およびジアステレオマーであって、絶対的な立体化学的配置において、構造式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）のエキソ−エキソおよびエンド−エンドシスラセミ化合物に対応するもの、ならびに構造式（ＩＶａ）の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーに対応するものは、類似の抗増殖活性を示すと予想される。さらに、絶対的な立体化学的配置において、構造式（ＩＶａ）のジアステレオマーに対応する任意のジアステレオマーは、これらの他のジアステレオマーと比較したとき、類似の優れた効力を示すと予想される。
【００１９】
Ｒ４シクロアルキル環がノルボルニルまたはノルボルネニルであるとき、そのトランスラセミ化合物およびジアステレオマーを合成することは、立体的な束縛が原因で、困難であり得る。しかしながら、架橋シクロアルキル基のトランスジアステレオマーが可能である場合、構造式（ＩＶｆ）および（ＩＶｇ）（上記）に対応するジアステレオマーは、抗増殖活性を示すと予想される。
【００２０】
それゆえ、別の局面では、本開示は、上記のものに対応する１種またはそれ以上の活性ジアステレオマーに富んだ２，４−ピリミジンジアミン化合物を提供する。いくつかの実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物（ｔｈｅ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）は、シスラセミ化合物である。特定の実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）に対応するエキソ−エキソまたはエンド−エンドシスラセミ化合物である。いくつかの実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、１種またはそれ以上のシスジアステレオマーである。いくつかの実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）に対応する１種またはそれ以上のジアステレオマーである。特定の実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）に対応するジアステレオマー（これは、他の全てのジアステレオマーを実質的に含まない）である。いくつかの実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＩＶａ）に対応するジアステレオマーに富んでいる。特定の実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＩＶａ）に対応するジアステレオマー（これは、他の全てのジアステレオマーを実質的に含まない）である。
【００２１】
さらに別の局面では、これらの化合物および／または立体異性的に富んだ化合物（これらは、総称しで、「化合物」と呼ぶ）のプロドラッグが提供される。このようなプロドラッグは、それらのプロドラッグ形状で活性であり得るか、または生理学的条件下または使用条件下にて活性薬剤形状に変換されるまで、不活性であり得る。これらのプロドラッグにおいて、これらの化合物の１個またはそれ以上の官能基は、プロ部分に含まれ、これらのプロ部分は、使用条件下にて、典型的には、加水分解、酵素開裂またはいくつかの他の開裂機構を経由して、分子から開裂して、これらの官能基を生じる。例えば、第一級または第二級アミノ基は、アミノプロ部分に含まれ得、これらのアミノプロ部分は、使用条件下にて、開裂して、この第一級または第二級アミノ基を生成する。それゆえ、これらのプロドラッグは、これらの化合物の１個またはそれ以上の官能基をマスクする特定の種類の保護基（これは、「プロ基」と称する）を含み、これらの保護基は、使用条件下にて、開裂して、活性薬剤化合物を生じる。これらの化合物内にて、プロ部分に含めるためにプロ基でマスクされ得る官能基には、アミン（第一級および第二級）、ヒドロキシル、スルフィニル（チオール）、カルボキシル、カルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような官能基をマスクしてプロ部分（これらは、所望の使用条件下にて、開裂可能である）を生じるのに適当な無数のプロ基は、当該技術分野で公知である。これらのプロ基の全ては、単独で、または組み合わせて、これらのプロドラッグに含まれ得る。これらのプロドラッグに含めることができる第一級または第二級アミン基を生じるプロ部分の具体例には、アミド、カーバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルおよびスルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロドラッグに含めることができるスルファニル基を生じるプロ部分の具体例には、例えば、Ｓ−メチル誘導体（モノチオ、ジチオ、オキシチオ、アミノチオアセチル）、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネート、チオカーバメート、非対称ジスルフィドなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロドラッグに含めることができるヒドロキシル基を生じるプロ部分の具体例には、スルホネート、エステル、カーボネート、ホスフェート（ホスホノキシ）、ならびにそれらと有機塩基および金属との塩基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロドラッグに含めることができるカルボキシル基を生じるプロ部分の具体例には、エステル（シリルエステル、オキサミン酸エステルおよびチオエステルを含めて）、アミドおよびヒドラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
別の局面では、本開示は、本明細書中で記述した化合物および／またはプロドラッグを合成するのに有用な中間体を提供する。例証的な実施態様では、これらの中間体は、構造式（Ｖ）に従った化合物である：
【００２３】
【化１５】
2011178814.tif 000006
ここで、Ｒ４およびＲ５は、構造式（Ｉ）について定義したとおりであり、そしてＬＧは、脱離基を表わす。適当な脱離基には、四級アンモニウム塩、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＭｅおよびハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
特定の実施態様では、脱離基ＬＧは、クロロである。構造式（Ｖ）の中間体は、上述の種々のジアステレオマーの１種またはそれ以上に富んだ化合物を合成するのに使用できるように、１種またはそれ以上のジアステレオマーで立体異性的に富み得る。これらの中間体の特定の実施態様では、Ｒ４は、
【００２５】
【化１６】
2011178814.tif 000007
またはそれらの立体異性的に富んだジアステレオマー（ここで、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）ではない。別の特定の実施態様では、この中間体は、出願番号第０１１／０１６，４０３（これは、２００４年１２月１７日に出願された）および／またはＵＳ２００４／０４２９７１（これは、２００４年１２月１７日に出願された）（これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載されたいずれの化合物でもない。
【００２６】
さらに別の局面では、本明細書中で記述した１種またはそれ以上の化合物を含有する組成物が提供される。これらの組成物は、一般に、これらの化合物、および／またはそれらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および／またはＮ−オキシドと、適当な担体、賦形剤および／または希釈剤とを含有する。この担体、賦形剤および／または希釈剤の正確な性質は、この組成物の所望の用途に依存しており、また、インビトロ用途で適当または許容できるものから、獣医学用途で適当または許容できるもの、ヒトで使用するのに適当または許容できるものまでの範囲であり得る。
【００２７】
本明細書中で記述した化合物は、インビトロアッセイにおいて、異常細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の強力な阻害剤である。それゆえ、さらに別の局面では、異常細胞（特に、腫瘍細胞）の増殖を阻止する方法が提供される。これらの方法は、一般に、異常細胞（例えば、腫瘍細胞）を、これらの細胞の増殖を阻止するのに有効な量の本明細書中で記述した１種またはそれ以上の化合物、および／またはそれらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および／またはＮ−オキシドと接触させる工程を包含する。これらの細胞は、これらの化合物それ自体と接触できるか、またはこの化合物は、組成物に処方できる。これらの方法は、インビトロ状況で、または増殖障害（例えば、腫瘍形成性の癌）に治療または予防に向けた治療アプローチとして、インビボ状況で、実行され得る。
【００２８】
さらに別の局面では、増殖障害を治療する方法が提供される。これらの方法は、獣医学的な状況で動物において、またはヒトにおいて、実行され得る。これらの方法は、一般に、動物またはヒト被験体に、増殖障害を治療または予防するのに有効な量の本明細書中で記述した１種またはそれ以上の化合物、および／またはそれらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを投与する工程を包含する。これらの化合物それ自体が被験体に投与できるか、これらの化合物は、組成物の形状で、投与できる。これらの方法に従って治療できる増殖障害には、腫瘍形成性の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で記述した化合物はまた、Ａｕｒｏｒａキナーゼの強力な阻害剤である。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、細胞分裂の重要な制御因子であることが知られている系統の酵素である。いくつかの種類のヒトの癌細胞（例えば、乳癌、大腸癌、腎臓癌、子宮頚癌、神経芽細胞腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓癌、膀胱癌および他の種類の固形腫瘍）において、高いレベルのＡｕｒｏｒａキナーゼが存在しており（例えば、Ｂｉｓｃｈｏｔｔら、１９９８，ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：３０５２−３０６５；Ｇｅｏｐｆｅｒｔ  ＆  Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，２０００，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．４９：３３１−３４２；Ｓａｋａｋｕｒａら，，２００１，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８４：８２４−８３１を参照のこと）、Ａｕｒｏｒａキナーゼの過剰発現は、細胞形質変換（異常細胞が癌になるプロセス）を招くことが明らかとなっている。いずれの特定の作用理論にも束縛するつもりはないものの、本明細書中で記述した化合物だけでなく、それらの活性プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および／またはＮ−オキシドは、１種またはそれ以上のＡｕｒｏｒａキナーゼを阻害することにより、それらの抗増殖活性を発揮すると考えられている。
【００３０】
それゆえ、さらに別の局面では、Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性を阻害する方法が提供される。これらの方法は、一般に、Ａｕｒｏｒａキナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の本明細書中で記述した１種またはそれ以上の化合物、および／またはそれらの活性プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および／またはＮ−オキシドと接触させる工程を包含する。これらの方法は、精製または部分精製Ａｕｒｏｒａキナーゼ酵素（例えば、キナーゼを発現する細胞の抽出物）を使うインビトロ状況で、Ａｕｒｏｒａキナーゼを発現する無傷細胞を使うインビトロ状況で、またはＡｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセス（例えば、細胞有糸分裂）を阻害するインビボ状況で、および／またはＡｕｒｏｒａキナーゼ活性により少なくとも部分的に媒介される疾患または障害の治療または予防に向けた治療アプローチとして、実行できる。
【００３１】
さらに別の局面では、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患または障害を治療または予防する方法が提供される。これらの方法は、一般に、動物またはヒト被験体に、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患または障害を治療または予防するのに有効なの量の本明細書中で記述した１種またはそれ以上の化合物、および／またはそれらの活性プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを投与する工程を包含する。Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患および障害には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ系統の酵素のメンバーが一定の役割を果たす任意の疾患、障害、または他の有害な状態が挙げられる。このようなＡｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患または障害の具体例には、例えば、大腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌および膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
他の局面には、以下でさらに詳細に記述するように、立体異性的に富んだ化合物およびプロドラッグを合成するのに有用な中間体および方法が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、本願発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式（Ｉ）に従った化合物：
（化１）
2011178814.tif 000008
該化合物は、それらの活性塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここで：
Ｒ２は、必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ４は、飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル環であり、該シクロアルキル環は、Ｒ７置換基を含むが、但し、該シクロアルキル環が飽和架橋シクロアルキルあるいは不飽和架橋または未架橋シクロアルキルであるとき、このＲ７置換基は、任意である；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換した低級アルキルおよび電気陰性基から選択される；そして
Ｒ７は、アミドまたはエステル基である、
化合物。
（項目２）
Ｒ５が、電気陰性基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ５が、ニトロ、シアノ、ハロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、次式の置換フェニルである、項目１に記載の化合物：
（化２）
2011178814.tif 000009
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の１個は、水可溶化基であり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個は、互いに別個に、水素、低級アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、メチル、ハロ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−Ｒｂ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択され、ここで：
Ｒａは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、フェニル、ナフチル、（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルおよびベンジルから選択される；
Ｒｂは、他のものとは別個に、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃおよび−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃから選択される；
各Ｒｃは、他のものとは別個に、Ｒａであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、ここで、ｙは、０〜６の範囲の整数であり、そして、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８および／または低級アルキル置換基を含み得る；
ｘは、１〜６の範囲の整数；そして
ｙは、０〜６の範囲の整数である、
化合物。
（項目５）
前記水可溶化基が、
（化３）
2011178814.tif 000010
モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニルおよびイミダゾイルから選択され、ここで、Ｙが、ＣＨおよびＮから選択され、Ｚが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙＳ（Ｏ）２Ｒ３、Ｎ−（ＣＨ２）ｙＳ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから選択され、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｙが、定義したとおりである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１１が、水素であり、そしてＲ１２およびＲ１３の１個が、前記水可溶化基である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１２が、前記水可溶化基であり、そしてＲ１３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、メチルおよび電気陰性基から選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記電気陰性基が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲｆおよび−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＨＲｆから選択され、ここで、ｘが、先に定義したとおりであり、そしてＲｆが、水素、低級アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルカニルから選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が、３−メチル−４−（１−メチル〜ピペラジン−４−イル）フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、
（化４）
2011178814.tif 000011
から選択され、ここで：
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３およびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから選択される；
Ｙ２は、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択される；
各Ｒｃは、他のものとは別個に、Ｒａであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、そして、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる低級アルキル置換基を含み得る；
ｙは、０〜６の範囲の整数である；そして
点線を含む結合は、単結合または二重結合であり得る、
項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、式
（化５）
2011178814.tif 000012
の置換未架橋飽和低級アルキルであり、ここで、ｘが、１〜６の範囲の整数であるか、または
（化６）
2011178814.tif 000013
（化７）
2011178814.tif 000014
から選択される置換不飽和未架橋低級シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ）および／または（１Ｒ，２Ｒ）ジアステレオマーの１個またはそれ以上に富んでいる、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
（１Ｒ，２Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
（１Ｓ，２Ｓ）ジアステレオマーを実質的に含まない、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
（１Ｒ，２Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、
（化８）
2011178814.tif 000015
から選択される不飽和未架橋低級シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
（１Ｓ，３Ｓまたは４Ｓ）、（１Ｓ，３Ｒまたは４Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）および（１Ｒ，３Ｒまたは４Ｒ）から選択される１個またはそれ以上の各個のジアステレオマーに富んでいる、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
（１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
（１Ｓ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーを実質的に含まない、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
（１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、項目１６に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２が、式
（化９）
2011178814.tif 000016
の飽和または不飽和架橋シクロアルキルであり、ここで、点線を含む結合が、単結合または二重結合であり得る、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
（２−エキソ、３−エキソ）または（２−エンド、３−エンド）シスラセミ化合物である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
構造式（Ｖ）に従った中間体化合物：
（化１０）
2011178814.tif 000017
ここで、Ｒ４およびＲ５は、項目１において定義したとおりであり、そしてＬＧは、脱離基であるが、但し、Ｒ４は、２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イルあるいはそれらのラセミ化合物またはジアステレオマーではない、
中間体化合物。
（項目２６）
前記脱離基が、四級アンモニウム塩、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＭｅおよびハロから選択される、項目２５に記載の中間体化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物と、担体、賦形剤および／または希釈剤とを含有する組成物。
（項目２８）
前記担体、賦形剤および／または希釈剤が、医薬用途に受容可能である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
細胞の増殖を阻止する方法であって、該細胞を、その増殖を阻止するのに有効な量の項目１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３０）
前記細胞が、腫瘍細胞である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記腫瘍細胞が、肺、大腸、乳房、胃、卵巣、子宮頚部、黒色腫、腎臓、前立腺、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓、膀胱または肝臓の腫瘍細胞である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性を阻害する方法であって、該Ａｕｒｏｒａキナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の項目１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３３）
単離または部分的に単離されたＡｕｒｏｒａキナーゼを使ってインビトロで実行される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
Ａｕｒｏｒａキナーゼを発現する細胞を使ってインビトロで実行される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスを阻害する方法であって、Ａｕｒｏｒａキナーゼを発現する細胞を、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスを阻害するのに有効な量の項目１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスが、有糸分裂を阻害する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記細胞が、腫瘍細胞である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記細胞が、インビトロアッセイにおいて測定されるそのＩＣ５０に等しいかそれより高い濃度の前記化合物と接触される、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、該疾患を治療するのに有効な量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４０）
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患が、増殖疾患である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記増殖疾患が、癌である、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記癌が、転移性腫瘍である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が、肺癌、大腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膀胱癌および肝臓癌から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記化合物が、医薬組成物の形態で投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４５）
前記化合物が、経口投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４６）
前記化合物が、静脈内投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４７）
前記被験体が、ヒトである、項目３９に記載の方法。
（項目４８）
前記化合物が、インビトロアッセイで測定したとき、該化合物のＩＣ５０またはそれ以上である血清濃度を達成するのに有効な量で、投与される、項目３９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、標準的な異種移植治療および回帰モデルにおける種々の異なる種類の腫瘍に対する化合物２３４（鏡像異性体Ｅ３）の阻害効果を図示している。
【図２】図２は、標準的な異種移植治療および回帰モデルにおける種々の異なる種類の腫瘍に対する化合物２３４（鏡像異性体Ｅ３）の阻害効果を図示している。
【図３】図３は、標準的な異種移植治療および回帰モデルにおける種々の異なる種類の腫瘍に対する化合物２３４（鏡像異性体Ｅ３）の阻害効果を図示している。
【図４】図４は、標準的な異種移植治療および回帰モデルにおける種々の異なる種類の腫瘍に対する化合物２３４（鏡像異性体Ｅ３）の阻害効果を図示している。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（６．詳細な説明）
（６．１  定義）
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される：
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６とは、１個〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。環状アルキルは、０個の橋頭炭素原子あるいは２個またはそれ以上の架橋炭素原子を含有できる。それゆえ、環状アルキルは、単環式、二環式または多環式の構造であり得る。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、以下で定義する「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」との術語が使用される。「低級アルキル」とは、１個〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
【００３５】
「アルカニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。典型的なアルカニルには、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（第二級ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルケニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル）；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アルキニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルキルジル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の異なる炭素原子の各々から１個の水素原子を除去するか親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から２個の炭素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６とは、１個〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素基を意味する。その２個の一価ラジカル中心または二価ラジカル中心の各原子価は、同一または異なる原子と結合を形成できる。典型的なアルキルジル基には、メタンジイル；エチルジイル（例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル）；プロピルジイル（例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２、２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイル等）；ブチルジイル（例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１、４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１、４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１、４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１、４−ジイル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、アルカニルジル、アルケニルジルおよび／またはアルキニルジルとの術語が使用される。２個の原子価が同じ炭素原子上にあることを特に意図している場合、「アルキリデン」との術語が使用される。「低級アルキルジル」とは、１個〜８個の炭素原子を含有するアルキルジル基を意味する。いくつかの実施態様では、このアルキルジル基は、そのラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジル基（例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１、４−ジイル（ブタン）など（これらはまた、以下で定義するアルキレノとも呼ばれている））である。
【００３９】
「アルキレン」とは、単独で、または他の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の末端炭素原子の各々から１個の水素原子を除去することにより誘導された２個の末端一価ラジカル中心を有する直鎖の飽和または不飽和アルキルジル基を意味する。特定のアルキレン中の二重結合または三重結合の位置は、もし存在するなら、鍵括弧で示されている。典型的なアルキレン基には、メチレン（メタノ）；エチレン（例えば、エタノ、エテノ、エチノ）；プロピレン（例えば、プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノ等）；ブチレン（例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカノ」、「アルケノ」および／または「アルキノ」との術語が使用される。「低級アルキレン」基は、１個〜８個の炭素原子を含有するアルキレン基である。いくつかの実施態様では、このアルキレン基は、直鎖の飽和アルカノ基（例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなど）である。
【００４０】
「シクロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、「アルキル」基の環状型を意味する。シクロアルキル基は、０個の橋頭炭素原子または２個またはそれ以上の架橋炭素原子を含有し得る。それゆえ、シクロアルキルは、橋頭および架橋炭素原子の数に依存して、単環式、二環式または多環式であり得る。０個の橋頭炭素原子を含有するシクロアルキル基は、本明細書中では、「単環式シクロアルキル」または「未架橋シクロアルキル」と呼ぶ。少なくとも２個の橋頭炭素原子および少なくとも１個の架橋炭素原子を含有するシクロアルキルは、本明細書中では、「架橋シクロアルキル」と呼ぶ。２個の橋頭炭素原子を含有する「架橋シクロアルキル」は、本明細書中では、「二環式架橋シクロアルキル」と呼ぶ。２個より多い橋頭炭素原子を含有する「架橋シクロアルキル」は、本明細書中では、「多環式架橋シクロアルキル」と呼ぶ。典型的な未架橋シクロアルキル基には、シクロプロピル；シクロブチル（例えば、シクロブタニルおよびシクロブテニル）；シクロペンチル（例えば、シクロペンタニルおよびシクロペンテニル）；シクロヘキシル（例えば、シクロヘキサニルおよびシクロヘキセニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な架橋シクロアルキルには、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ノルボラニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ビシクロ［２．２．ｌｊヘプタニル）、ノルボルナジエニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタジエニル）、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［２．２．２］オクタジエニル、ビシクロ［５、２、０］ノナニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、シクロアルカニルおよびシクロアルケニルとの術語が使用される。「低級」未架橋シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子を含有する。「低級」架橋シクロアルキルは、５個〜１６個の炭素原子を含有する。
【００４１】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和で環式または非環式の環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレン等）が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「アリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１５とは、５個〜１５個の炭素原子を意味する）を有する一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどだけでなく、それらの種々のヒドロ異性体から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、このアリール基は、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５〜Ｃ１０）がさらに典型的である。具体例には、フェニルおよびナフチルがある。
【００４３】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の１個またはそれ以上をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。それゆえ、「ハロアルキル」との用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからパーハロアルキルまでを含むことを意味する。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」との表現は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の１個またはそれ以上をヒドロキシル置換基で置き換えたアルキル基を意味する。それゆえ、「ヒドロキシアルキル」との用語は、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、トリヒドロキシアルキルなどを含むことを意味する。
【００４６】
上で定義した基は、よく認識された別の置換基を作り出すために通例使用されている接頭辞および／または接尾辞を含み得る。例として、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」とは、式−ＯＲの基を意味し、「アルキルアミン」とは、式−ＮＨＲの基を意味し、そして「ジアルキルアミン」とは、式−ＮＲＲの基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、アルキルである。他の例として、「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、式−ＯＲ’の基を意味し、ここで、Ｒ’は、ハロアルキルである。
【００４７】
「プロドラッグ」とは、使用条件（例えば、体内）下にて活性薬剤を放出するように変換を必要とし得る活性化合物（薬剤）の誘導体を意味する。プロドラッグは、しばしば、必ずしもそうではないが、その活性薬剤に変換されるまで、薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、薬剤化合物中の官能基をマスクすることにより得られ、これは、その官能基を放出する特定の使用条件下にて変換（例えば、開裂）を受けるプロ部分を形成するように、それゆえ、この活性薬剤を形成するように、プロ基（以下で定義する）と共に活性に部分的に必要であると考えられている。このプロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応を経由して、自発的に進行し得、または、例えば、酵素により、光により、酸または塩基により、または物理的または環境パラメータの変化（例えば、温度変化）またはそれに晒すことにより、触媒または誘発され得る。この薬剤は、使用条件に対して内生的であり得（例えば、そのプロドラッグが投与される細胞内に存在している酵素、または胃の酸性状態）、または外因的に供給され得る。
【００４８】
本明細書中で記述した活性な立体異性的に富んだ化合物の官能基をマスクしてプロドラッグを生じるのに適当な種々のプロ基だけでなく、得られたプロ部分は、当該技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、水酸基を提供し得る。アミノ官能基は、アミド、カーバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、アミノ基を提供し得る。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含めて）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、カルボキシル基を提供し得る。適当なプロ基およびそれらの各個のプロ部分の他の具体的な例は、当業者に明らかである。
【００４９】
「プロ基」とは、活性な立体異性的に富んだ化合物内の官能基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下にて開裂可能な結合を介して、この薬剤の官能基に結合される。それゆえ、プロ基は、特定の使用条件下にて官能基を放出するように開裂するプロ部分の一部である。特定の例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【００５０】
「増殖障害」とは、例えば、細胞がそれらの対応する正常な細胞より多く分裂する場合、異常な細胞増殖に特徴がある疾患または障害を意味する。この異常な細胞増殖は、任意の作用機構または作用機構の組み合わせにより、引き起こされ得る。例えば、１個またはそれ以上の細胞の細胞分裂周期は、細胞がそれらの対応する正常な細胞よりも頻繁に分裂するように影響され得、または、別の例として、１個またはそれ以上の細胞は、抑制信号（これは、通常、それらの分裂数を制限する）を迂回し得る。増殖疾患には、成長が遅いまたは速い腫瘍および癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「抗増殖性化合物」とは、類似の型の未処理対照細胞と比較して、細胞の増殖を阻止する化合物を意味する。この阻止は、任意の機構または機構の組み合わせにより引き起こされ得、そして細胞増殖抑制的または細胞毒性的に、増殖を阻止するように作動し得る。具体的な例として、本明細書中で使用する阻止には、任意の作用機構（例えば、アポトーシスを含めて）による細胞分裂の停止、細胞が分裂、増殖および／または成長する速度の低下、および／または細胞死の誘発が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「オーロラキナーゼ」は、一般に「オーロラ」キナーゼ類と呼ばれる、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーのメンバーをいう。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのオーロラファミリーは、細胞増殖のために必須である（例えば、ＢｉｓｃｈｈｏｆｆおよびＰｌｏｗｍａｎ，１９９９，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９：４５４−４５９；ＧｉｅｔおよびＰｒｉｇｅｎｔ，１９９９，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
１１２：３５９１−３６０１；Ｎｉｇｇ，２００１，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：２１−３２；Ａｄａｍｓら，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：４９−５４を参照）。現在、３種の哺乳動物ファミリーメンバーが存在する：オーロラ−Ａ（「２」）、オーロラ−Ｂ（「１」）およびオーロラ−Ｃ（「３」）（例えば、ＧｉｅｔおよびＰｒｉｇｅｎｔ，１９９９，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１２：３５９１−３６０１；ＢｉｓｃｈｏｆｆおよびＰｌｏｗｍａｎ，１９９９，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９：４５４−４５９を参照；これらの開示は、本明細書中で参考として援用される）。本明細書中で使用される場合、「オーロラキナーゼ」は、これらの３種の既知の哺乳動物ファミリーメンバーのみでなく、後に発見される哺乳動物ファミリーメンバー、ならびに他の種および生物に由来する相同なタンパク質をも含む（他の種および生物に由来するオーロラキナーゼファミリーの相同なメンバーの非限定的な例については、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，１９９８，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３７６６−１３７７１を参照、これらの開示は、本明細書中で参考として援用される）。
【００５３】
「オーロラキナーゼ媒介性プロセス」または「オーロラキナーゼ媒介性疾患もしくはオーロラキナーゼ媒介性障害」は、オーロラキナーゼが役割を果たすところの細胞内プロセス、疾患または障害をいう。オーロラキナーゼ類は、タンパク質リン酸化事象において、細胞周期の分裂期を調節する重要な役割を果たすと考えられる。ヒトオーロラキナーゼは、有糸分裂の間、異なる細胞下局在を示す。例えば、オーロラ−Ａは、細胞周期のＭ期の間アップレギュレートされ、そして有志分裂の間紡錘極に局在する。このことは、中心体機能への関与を示唆している。オーロラ−Ａ活性は前期の間に最大化されるが、オーロラ−Ｂは、染色分体分離ならびに後期および終期における切断溝（ｃｌｅａｖａｇｅ  ｆｕｒｒｏｗ）の形成の間、重要な役割を果たすと考えられる。オーロラ−Ｃの役割は、あまり明らかでないが、有糸分裂の間の後期から細胞質分裂まで、中心体に局在することが示されている。さらに、哺乳動物細胞におけるオーロラキナーゼ活性の阻害は、異常細胞増殖および倍数性をもたらす（Ｔｅｒａｄａら，１９９８，ＥＭＢＯ  Ｊ：１７：６６７−６７６）。従って、オーロラキナーゼ類は、細胞分裂、染色体分離、紡錘体形成および細胞質分裂を調節すると考えられる。本明細書中で使用される場合、これらの種々のプロセスの全ては、「オーロラキナーゼ媒介性プロセス」の範囲内である。
【００５４】
さらに、１９７７におけるその発見以来、哺乳動物オーロラキナーゼファミリーは、腫瘍形成と密接に関連付けられている。その最も説得力のある証拠は、オーロラ−Ａの過剰発現が、げっ歯類線維芽細胞を変換させることである（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，１９９８，ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：３０５２−３０６５）。高いレベルのこのキナーゼを有する細胞は、多数の中心体および多極性の紡錘体を含み、急速に異数体になる。オーロラキナーゼの腫瘍形成活性は、このような遺伝的不安定性の発生に関連している可能性が高い。実際、オーロラ−Ａ遺伝子座の増幅と染色体不安定性との間の相関性が、乳房および胃の腫瘍において観察されている（Ｍｉｙｏｓｈｉら，２００１，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２：３７０−３７３；Ｓａｋａｋｕｒａら，２００１，Ｂｒｉｔ：Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８４：８２４−８３１）。
【００５５】
オーロラキナーゼ類は、広範なヒト腫瘍において過剰発現されることが報告されている。オーロラ−Ａの発現の上昇は、５０％を超える結腸直腸腫瘍（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，１９９８，ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：３０５２−３０６５；Ｔａｋａｈａｓｈｉら，２０００，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１：１００７−１０１４）、卵巣腫瘍（Ｇｒｉｔｓｋｏら，２００３，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９：１４２０−１４２６）、および胃腫瘍（Ｓａｋａｋｕｒａ，２００１，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８４：８２４−８３１）で検出されており、そして９４％を超える乳房の侵襲性腺管腺癌（Ｔａｎａｋａ，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：２０４１−２０４４）で検出されている。高レベルのオーロラ−Ａはまた、腎臓腫瘍細胞株、子宮頚部腫瘍細胞株、神経芽腫細胞株、メラノーマ細胞株、リンパ腫細胞株、膵臓腫瘍細胞株および前立腺腫瘍細胞株においても報告されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，１９９８，ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：３０５２−３０６５；Ｋｉｍｕｒａら，１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：７３３４−７３４０；Ｚｈｏｕら，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０：１８９−１９３；Ｌｉら，２００３，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（３）：９９１−７）。オーロラ−Ａの増幅／過剰発現は、ヒト膀胱ガンにおいて観察されており、そしてオーロラ−Ａの増幅は、倍数性および攻撃的臨床行動に関連する（Ｓｅｎら，２００２，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９４（１７）：１３２０−９）。さらに、オーロラ−Ａ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節陰性乳ガンを有する患者の予後の悪さと相関する（Ｉｓｏｌａら，１９９５，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４７：９０５−９１１）。オーロラ−Ｂは、多数のヒト腫瘍細胞株において高度に発現される。これらの細胞株としては、白血病細胞が挙げられる（Ｋａｔａｙａｍａら，１９９８，Ｇｅｎｅ  ２４４：１−７）。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸ガンにおけるデュークス段階の関数として上昇する（Ｋａｔａｙａｍａら，１９９９，Ｊ．Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：１１６０−１１６２）。通常は生殖細胞にのみ見出されるオーロラ−Ｃもまた、高い割合の原発性結腸直腸ガンおよび種々の腫瘍細胞株（子宮頚部腺癌細胞および乳房癌腫細胞を含む）において高度に発現される（Ｋｉｍｕｒａら，１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：７３３４−７３４０；Ｔａｋａｈａｓｈｉら，２０００，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１：１００７−１０１４）。
【００５６】
対照的に、オーロラキナーゼファミリーは、正常組織の大部分で低レベルで発現される。例外は、高い割合の分裂中の細胞を有する組織（例えば、胸腺および精巣）である（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，１９９８，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５）。増殖性障害においてキナーゼの果たす役割のさらなる総説については、ＢｉｓｃｈｈｏｆｆおよびＰｌｏｗｍａｎ，１９９９，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９：４５４−４５９；ＧｉｅｔおよびＰｒｉｇｅｎｔ，１９９９，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１２：３５９１−３６０１；Ｎｉｇｇ，２００１，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：２１−３２；Ａｄａｍｓら，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：４９−５４ならびにＤｕｔｅｒｔｒｅら，２００２，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１：６１７５−６１８３を参照。
【００５７】
ガン細胞によるタンパク質の過剰発現は、抗腫瘍効果を生じるタンパク質活性の阻害を常に表すわけではないが、機能性アッセイにおいて、少なくとも以下の腫瘍細胞型が、オーロラキナーゼ活性の阻害に感受性であることが確認されている：前立腺腫瘍細胞（ＤＵ１４５）、子宮頚部腫瘍細胞（Ｈｅｌａ）、膵臓腫瘍細胞（Ｍｉａ−Ｐａｃａ２、ＢＸ−ＰＣ３）、組織学的白血病（Ｕ９３７）、肺腺癌細胞、肺類表皮腫瘍細胞、小細胞肺癌細胞、乳房癌腫細胞、腎臓癌腫細胞、ＭｏｌＴ３（全て）およびＭｏｌｔ４（全て）。
【００５８】
種々のガンにおけるオーロラキナーゼの確率された役割に基づき、「オーロラキナーゼ媒介性疾患およびオーロラキナーゼ媒介性障害」の例としては、メラノーマ、白血病および固形腫瘍ガン（例えば上に列挙したような種々の固形腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「治療的に有効な量」は、特定の障害もしくは疾患、またはその１以上の症状を処置するために十分な化合物の量をいう。腫瘍形成性増殖性障害に関して、治療的に有効な量は、他の中でとりわけ、腫瘍を縮小させるか、もしくは腫瘍の増殖速度を低下させるために、十分な量を含む。
【００６０】
多くの状況で、腫瘍形成性増殖障害のための標準的処置は、腫瘍を除去するための外科的介入を、単独でまたは薬物（化学）治療および／または放射線治療と併用して含む。本明細書中で使用される場合、化合物の「治療的に有効な量」は、腫瘍を除去された被験体における腫瘍の再発を予防するか、もしくはそのような被験体における腫瘍の再発速度を遅くする。
【００６１】
従って、本明細書中で使用される場合、外科的介入および／または他の抗増殖性薬剤（例えば、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、タキソール、ビンブラスチン、シスプラチン、トポテカンなどが挙げられる）のような別の治療型に加えて治療利益をもたらす化合物の量は、「治療的に有効な量」の意味の中に包含される。
【００６２】
「予防的に有効な量」は、被験体が特定の障害または疾患を発症することを防ぐために十分な化合物の量をいう。代表的に、予防が実施される被験体は、特定の疾患または障害に罹患していないが、マーカーもしくは家族歴に基づき、この疾患もしくは障害を発症する危険性が高いと認識される。
【００６３】
（６．２  化合物）
発明の要旨の項で述べたように、本開示は、無数の有用な生物学的活性（インビトロアッセイにおいて、種々の異なる腫瘍細胞型に対する抗増殖活性を含めて）を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物を提供する。例証的な実施態様では、これらの化合物は、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンである：
【００６４】
【化１７】
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該化合物は、それらの活性塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここで：
Ｒ２は、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８基で必要に応じて置換した（Ｃ６〜Ｃ２０）アリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８基で必要に応じて置換した５員〜２０員ヘテロアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８基で必要に応じて置換した（Ｃ７〜Ｃ２８）アリールアルキル、および１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８基で必要に応じて置換した６員〜２８員ヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ５は、水素、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８基で必要に応じて置換した低級アルキル、および電気陰性基から選択される；
Ｒ４は、全体で３個〜１６個の炭素原子を含有する飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル（これは、Ｒ７基で置換されている）であるが、但し、Ｒ４が不飽和未架橋シクロアルキルまたは飽和架橋シクロアルキルであるとき、このＲ７置換基は、任意である；
Ｒ７は、エステルまたはアミド基であり、これは、いくつかの実施態様では、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄから選択される；
各Ｒ８基は、他のものとは別個に、水可溶化基、Ｒａ、Ｒｂ、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂ基で必要に応じて置換した低級シクロアルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａおよび／またはＲｂ基で必要に応じて置換した低級ヘテロシクロアルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲｂ基で必要に応じて置換した低級アルコキシ、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｂから選択され、ここで、ｘは、１〜６の範囲の整数である；
各Ｒａは、他のものとは別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、フェニル、ナフチル、（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルおよびベンジルから選択される；
各Ｒｂは、他のものとは別個に、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃおよび−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃから選択される；
各Ｒｃは、他のものとは別個に、Ｒａであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、ここで、ｙは、０〜６の範囲の整数であり、そして、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８および／または低級アルキル置換基を含み得る；そして
各Ｒｄは、他のものとは別個に、Ｒａ、Ｒｃおよびキラル補助基から選択される。
【００６５】
構造式（Ｉ）から分かるように、本明細書中で記述した化合物は、３つの「主な」特徴または部分を含む：（ｉ）必要に応じて置換した飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル環（置換基Ｒ４）；（ｉｉ）必要に応じて５−置換した２，４−ピリミジンジアミン環；および（ｉｉｉ）必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分（置換基Ｒ２）。これらの３つの主な特徴（それらは、互いに組み合わせることができる）の種々の特定の実施態様は、以下で、さらに詳細に記述する。
【００６６】
これらの化合物の多くの実施態様では、そのピリミジンジアミン部分は、５位置で、電気陰性置換基（Ｒ５置換基）で置換されている。この電気陰性置換基の正確な種類は、重要ではない。それゆえ、このＲ５置換基には、電気陰性特性を有する事実上いずれの置換基も挙げることができる。適当な電気陰性基の具体例には、シアノ（−ＣＮ）、イソニトリル（−ＮＣ）、ニトロ（−ＮＯ２）、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルコキシ、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、構造式（Ｉ）について定義したとおりである。特定の実施態様では、Ｒ５は、シアノ、ニトロ、ハロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。別の特定の実施態様では、Ｒ５は、フルオロである。
【００６７】
Ｒ２置換基または部分は、事実上任意の置換または非置換アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基を含むことができる。さらに、存在している任意の置換基の性質は、広く変わり得る。必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルＲ２置換基を有し生物活性を示す多くの２，４−ピリミジンジアミン化合物は、文献で報告されている（例えば、米国出願番号第１０／３５５，５４３号（これは、２００３年１月３１日に出願された）（ＵＳ  ２００４／００２９９０２）、ＷＯ  ０３／０６３７９４、米国出願番号第１０／６３１，０２９号（これは、２００３年７月２９日に出願された）、ＷＯ  ２００４／０１４３８２、米国出願番号第１０／９０３，２６３号（これは、２００４年７月３１日に出願された）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（これは、２００４年７月３０日に出願された）、および米国特許第６，２３５，７４６号を参照のこと；これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）。Ｒ２置換基の全ては、本明細書中で記述した２，４−ピリミジンジアミン化合物で有用であると予想される。
【００６８】
いくつかの実施態様では、Ｒ２部分は、置換アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、それらの置換基の少なくとも１個は、水可溶化基である。このような水可溶化基は、Ｒ２部分が著しい疎水性を有するとき、例えば、Ｒ２がアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）であるとき、特に有用である。
【００６９】
本明細書中で使用する「水可溶化基」とは、その基を含まない類似化合物と比較したとき、それを含む化合物の水溶性を向上させるか高めるのに十分な親水性を有する基である。この疎水性は、任意の手段により、例えば、使用条件下にてイオン化して荷電部分を形成する官能基（例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、アミンなど）；永久的な電荷を含む基（例えば、四級アンモニウム基）；および／またはヘテロ原子またはヘテロ原子基（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａなどであって、ここで、Ｒａおよびｙは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである）を取り込むことにより、達成できる。いくつかの実施態様では、この水可溶化基は、必要に応じて１個〜５個の置換基（これらは、それ自体、水可溶化基である）を含むシクロヘテロアルキルである。特定の実施態様では、この水可溶化基は、次式を有する：
【００７０】
【化１８】
2011178814.tif 000019
ここで、Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｃおよび／またはｙは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであるが、但し、ＹおよびＺは、それぞれ、両方とも同時にＣＨおよびＣＨ２になることはない。別の特定の実施態様では、この水可溶化基は、モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニル、イミダゾイルなどから選択される。
【００７１】
本明細書中で記述した２，４−ピリミジンジアミン化合物の特定の実施態様では、Ｒ２は、次式の置換フェニルである：
【００７２】
【化１９】
2011178814.tif 000020
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３の１個は、水可溶化基であり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、メチル、ハロ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−Ｒｂ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｘは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである．特定の代表的な実施態様では、Ｒ１１は、水素である；Ｒ１２は、水可溶化基であり、これは、好ましくは、上記水可溶化基の特定の実施態様のうちの１個から選択される；そしてＲ１２は、メチル、ハロ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＲｅおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅから選択され、ここで、Ｒｅは、水素、メチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される。
【００７３】
別の特定の代表的な実施態様では、Ｒ１１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される；そしてＲ１２およびＲ１３は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００７４】
【化２０】
2011178814.tif 000021
から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｘは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そしてＹおよびＺは、上で定義したとおりである。
【００７５】
特定の実施態様では、Ｒ１１は、水素である；Ｒ１２は、
【００７６】
【化２１】
2011178814.tif 000022
モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニルおよびイミダゾイルから選択される；そしてＲ１３は、
【００７７】
【化２２】
2011178814.tif 000023
以外のものである。
【００７８】
別の特定の実施態様では、Ｒ１１は、水素である；Ｒ１２は、
【００７９】
【化２３】
2011178814.tif 000024
モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニルおよびイミダゾイルから選択される；そしてＲ１３は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される。
【００８０】
さらに別の特定の実施態様では、Ｒ１１は、水素である；Ｒ１２は、
【００８１】
【化２４】
2011178814.tif 000025
以外のものである；そしてＲ１３は、
【００８２】
【化２５】
2011178814.tif 000026
モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニルおよびイミダゾイルから選択される。
【００８３】
さらに別の特定の実施態様では、Ｒ１１は、水素である；そしてＲ１２およびＲ１３は、それぞれ、
【００８４】
【化２６】
2011178814.tif 000027
以外のものである。
【００８５】
さらに別の特定の実施態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素であり、そしてＲ１３は、−ＯＣＨ２ＮＨＲａである。
【００８６】
さらに他の実施態様では、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、互いに別個に、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびクロロから選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも２個は、水素以外のものである。
【００８７】
さらに他の実施態様では、Ｒ１１は、水素である；Ｒ１２は、水素、
【００８８】
【化２７】
2011178814.tif 000028
モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペラジニルおよびＮ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニルおよびイミダゾイルから選択される；そしてＲ１３は、水素、低級アルキル、ハロおよび−ＣＦ３から選択される。特定の実施態様では、Ｒ１３は、水素、メチル、クロロおよび−ＣＦ３から選択される。
【００８９】
さらに別の特定の実施態様では、Ｒ１１は、水素である；Ｒ１２は、水素である；そしてＲ１３は、
【００９０】
【化２８】
2011178814.tif 000029
さらに別の特定の実施態様では、Ｒ１１は、水素である；Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ３）Ｎ−アルキルピペラジニルおよびＮ−メチルピペラジニルから選択される；そしてＲ１３は、メチルである。
【００９１】
いくつかの他の代表的な実施態様では、Ｒ２は、必要に応じて置換したヘテロアリール基である。特定の代表的な実施態様では、Ｒ２は、
【００９２】
【化２９】
2011178814.tif 000030
から選択され、ここで、Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３およびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｃおよびｙは、先に定義したとおりであり、Ｙ２は、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択され、そして点線を含む結合は、単結合または二重結合であり得る。
【００９３】
いずれの特定の作用理論にも束縛するつもりはないものの、本明細書中で記述した化合物の抗増殖活性だけでなく、それらがＡｕｒｏｒａキナーゼを阻害する性能は、大部分は、Ｒ４部分に由来すると考えられるが、Ｒ２もまた、重要度は低いものの、選択性について重要であると考えられる。本明細書中で記述した化合物の多くの実施態様では、Ｒ４基は、それらの炭素原子の１個にＲ７置換基を含む飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキルである。Ｒ７置換基は、任意の炭素原子に結合できるが、特定の実施態様では、Ｒ４基をＮ４−窒素原子に連結する炭素原子、この炭素原子に隣接した炭素原子、またはその次に最も近い隣接基に結合される。それゆえ、いくつかの実施態様では、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉ．１）、（Ｉ．２）および／または（Ｉ．３）から選択される：
【００９４】
【化３０】
2011178814.tif 000031
ここで、Ｒ７置換基を含む例示の環は、飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル環を表わし、そしてＲ２、Ｒ５およびＲ７は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【００９５】
構造式（Ｉ）の化合物のＲ４基は、未架橋シクロアルキルを含むとき、典型的には、３個〜８個の炭素原子を含有する。この未架橋シクロアルキルが不飽和であるとき、その環は、１個、２個またはそれ以上の二重結合を含み得、これらは、任意の環位置に位置し得るが、最も一般的には、Ｒ４環を分子の残りに結合する炭素原子を含まないように、位置している。多くの実施態様では、単一の二重結合を含む飽和環および不飽和環が好ましい。未架橋の飽和または単一不飽和シクロアルキル環を含むＲ４基の具体例には、
【００９６】
【化３１】
2011178814.tif 000032
が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ７は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そして点線は、単結合または二重結合を表わす。
【００９７】
Ｒ４基は、架橋シクロアルキルを含むとき、典型的には、５個〜１６個の炭素原子を含有する。この架橋シクロアルキルは、不飽和であるとき、１個、２個またはそれ以上の二重結合を含み得、これらは、任意の環位置に位置し得るが、最も一般的には、Ｒ４環を分子の残りに結合する炭素原子、または橋頭炭素原子を含まないように、位置している。不飽和架橋シクロアルキルの多くの実施態様では、単一の二重結合を含むものが好ましい。架橋シクロアルキル環を含むＲ４基の具体例には、
【００９８】
【化３２】
2011178814.tif 000033
【００９９】
【化３３】
2011178814.tif 000034
が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ７は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そして点線は、単結合または二重結合を表わす。
【０１００】
Ｒ７は、エステルまたはアミド基である。いくつかの実施態様では、Ｒ７は、式−Ｃ（Ｏ）ＮΗＲｄのアミドまたは式−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄのエステルであり、ここで、Ｒｄは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。いくつかの実施態様では、Ｒｄは、水素である。いくつかの実施態様では、Ｒｄは、低級アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒｄは、キラル補助基である。
【０１０１】
適当なキラル補助基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない；
【０１０２】
【化３４】
2011178814.tif 000035
ここで、Ｒ９は、水素および低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチルなど）から選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ７は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃのアミドであり、ここで、Ｒｃは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。さらに他の実施態様では、Ｒ７は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａのアミドであり、ここで、Ｒａは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。特定の実施態様では、Ｒａは、水素である。
【０１０３】
（６．３  立体異性的に富んだ化合物および立体異性的に純粋な化合物）
当業者が理解するように、構造式（Ｉ）に従った化合物の多くの実施態様では、Ｒ４基は、キラル中心を含む。例えば、Ｒ４がＲ４基を分子の残りに結合する炭素原子に隣接した炭素原子で置換された未架橋シクロアルキルである化合物の実施態様は、以下の２個のキラル炭素原子を含む：Ｒ４基を分子の残りに結合する炭素原子、およびＲ７置換基を含む炭素原子。このような化合物には、２種のラセミ化合物、すなわち、シスラセミ化合物およびトランスラセミ化合物が挙げられ、これらは、一緒になって、以下の構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）で表わされる２種のジアステレオマーを構成する（Ｒ７がエステルまたはアミド基であり、そしてＲ７がシクロアルキル環の炭素２に存在し、ピリミジンの４−窒素がシクロアルキル環の炭素１に存在していると仮定して決定された絶対的な立体配置の割り当て）：
【０１０４】
【化３５】
2011178814.tif 000036
構造（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）では、Ｒ７置換基を含む図示された環は、任意の低級未架橋飽和または不飽和シクロアルキル環（例えば、先に図示した代表的な環の１つ）であり得る。さらに、Ｒ７置換基は、特定の位置で図示されているのものの、他の位置にあり得る。
【０１０５】
特定の化合物であるＮ４−（２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２，４−ピリミジンジアミンについて、トランス（１Ｒ，２Ｒ）ジアステレオマーと、２種のシスジアステレオマーであるシス（１Ｓ，２Ｒ）およびシス（１Ｒ，２Ｓ）とは、インビトロアッセイにおいて、種々の腫瘍細胞系の増殖を阻止するのに対して、トランス（１Ｓ，２Ｓ）ジアステレオマーは、この同じアッセイにおいて、比較的に不活性であることが発見された（例えば、上記の７．１６の項を参照のこと）。この化合物の活性に基づいて、絶対立体配置でシスラセミ化合物に対応する構造式（Ｉ）に従った全ての化合物の種々のジアステレオマーと構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）のシスおよびトランスジアステレオマーとは、類似の抗増殖活性の差を示すと予想される。
【０１０６】
Ｒ４が置換架橋シクロアルキルである化合物には、以下の構造式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で表わされる２種のシスラセミ化合物（すなわち、エキソ−エキソおよびエンド−エンド）および以下の構造式（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）で図示される２種のトランスラセミ化合物（すなわち、エキソ−エンドおよびエンド−エキソ）を挙げることができる。
【０１０７】
【化３６】
2011178814.tif 000037
これらの４種のラセミ化合物は、一緒になって、以下の構造式（ＩＶａ）〜（ＩＶｈ）で表わされる８種のジアステレオマーを構成する：
【０１０８】
【化３７】
2011178814.tif 000038
構造式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）および（ＩＶａ）〜（ＩＶｈ）において、点線を含む結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得る。構造（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）および（ＩＶａ）〜（ＩＩｈ）のラセミ化合物およびジアステレオマーは、特定の架橋Ｒ４環を参照して図示されているものの、これらの構造図は、互いに関するキラル中心の絶対的な原子の空間的配置を典型的に示すためだけの例示の目的のためにあり、架橋Ｒ４環の種類、この架橋の位置、架橋を構成する炭素原子数および／またはＲ７置換基の位置に関して限定する意図はないことに注目すべきである。それゆえ、これらの構造は、立体特異的な配置において構造式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）および（ＩＶａ）〜（ＩＶｈ）の構造に対応するラセミ化合物およびジアステレオマーを含む任意の架橋Ｒ４環を例示することを意図している。本願では、「エキソ」および「エンド」との用語は、Ｒ４がビシクロ［２．２．１］へプタンまたはへプテンを含む化合物を命名するための便利な様式として、使用される。エキソおよびエンドとの術語は、最初は、ビシクロ［２．２．１］へプテン環系（これらは、偶然、化学的に異なる架橋（−ＣＨ２−架橋および−ＣＨ＝ＣＨ−架橋）を有する）の二重結合に対する試薬による優先的な攻撃を記述するために、開発された。例えば、一部には、これらの化学的に異なる架橋によってＲ４環系に与えられたキラリティーによって、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｈ）で表わされる８種のジアステレオマーが存在している。Ｒ４が二環式または三環式環系（ここで、それらの架橋は、化学的に異なる）であるとき、類似のラセミ化合物およびジアステレオマーが存在している。このような対応するラセミ化合物およびジアステレオマーを有するＲ４環の具体例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクテン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
特定の分子であるＮ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンについて、これらの２種のシスラセミ化合物は、インビトロアッセイにおいて、種々の腫瘍細胞型に対して抗増殖活性を示すことが発見された。しかしながら、そのシスエキソ−エキソラセミ化合物は、試験した全ての細胞系において、そのシスエンド−エンドラセミ化合物よりも、およそ２０倍強力である。さらに、構造式（ＩＶａ）の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーに対応する鏡像異性体は、このエキソ−エキソラセミ化合物の効力に大いに関与していることが発見された。単離した立体異性体として試験したとき、この化合物の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）は、ナノモル範囲のＩＣ５０を示したのに対して、この化合物の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマーは、同じ細胞系に対して、マイクロモル範囲のＩＣ５０を示した。すなわち、一般に、この化合物の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマーよりも、およそ１０００倍強力である。この（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーは、ＡｕｒｏｒａキナーゼＢに対する細胞系阻害アッセイにおいて、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマーに匹敵する同様に優れた結果を示した。
【０１１０】
この（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーの観察された効力に基づいて、構造式（ＩＶａ）のジアステレオマーに対応する全範囲のジアステレオマーは、それらの鏡像異性体であるエキソ−エキソおよびエンド−エンドシスラセミ化合物ならびにそれらの他のジアステレオマーと比較したとき、同様に優れた効力を示すと予想される。
【０１１１】
それゆえ、これらの化合物の特定の追加実施態様には、これらの活性ジアステレオマーの１種またはそれ以上に富んだ化合物、あるいはインビトロおよび／またはインビボ抗増殖アッセイにおいて優れた効力を示すジアステレオマーの１種またはそれ以上に富んだ化合物、および／または不活性ジアステレオマーを実質的に含まない化合物が挙げられる。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、Ｒ４が構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および／または（ＩＩｃ）に対応するジアステレオマーの１種またはそれ以上に富んだ未架橋飽和または不飽和シクロアルキルを含む構造式（Ｉ）に従った化合物である。特定の実施態様では、この化合物は、構造式（ＩＩｄ）に対応するジアステレオマーを実質的に含まない。別の特定の実施態様では、この化合物は、構造式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に対応するジアステレオマーの混合物（ラセミ混合物を含めて）である。さらに別の特定の実施態様では、この化合物は、構造（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）に対応するジアステレオマーを実質的に含まない。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、Ｒ４が架橋飽和または不飽和シクロアルキルあるいは飽和または不飽和ビシクロアルキルを含む構造式（Ｉ）に従った化合物であり、これらは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および／または（ＩＶｄ）に対応するジアステレオマーに富んでいる。特定の実施態様では、この化合物は、構造式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）に対応するシス異性体のラセミ混合物である。別の特定の実施態様では、この化合物は、構造式（ＩＶａ）に対応するジアステレオマーで実質的に純粋である。例証的な１実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＶＩ）に対応する化合物（それらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）であり、
【０１１４】
【化３８】
2011178814.tif 000039
これらは、構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および／または（ＶＩｃ）に従った１種またはそれ以上のジアステレオマーに富んでいる：
【０１１５】
【化３９】
2011178814.tif 000040
ここで、ｓは、０〜５の範囲の整数である；Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである；そして点線は、１個またはそれ以上の任意の二重結合を表わし、それらの位置は、変われ得るが、但し、ｓが０であるとき、この環は、二重結合を含まない。特定の実施態様では、ｓは、１、２、３または４であり、そして点線を含む結合は、単結合である。
【０１１６】
別の例証的な実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＶＩＩ）に対応する化合物（それらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）であり、
【０１１７】
【化４０】
2011178814.tif 000041
これらは、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）に従った１種またはそれ以上のジアステレオマーに富んでいる：
【０１１８】
【化４１】
2011178814.tif 000042
ここで、ｔは、１〜３の範囲の整数であり、そしてＲ２、Ｒ５およびＲ７は、構造式（ＶＩ）について先に定義したとおりである。特定の実施態様では、ｔは、１または２である。
【０１１９】
さらに別の例証的な実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＶＩ）に従った化合物であり、これらは、構造式（ＶＩｄ）のジアステレオマーを実質的に含まない：
【０１２０】
【化４２】
2011178814.tif 000043
さらに別の例証的な実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＶＩＩ）に従った化合物であり、これらは、構造式（ＶＩＩｄ）のジアステレオマーを実質的に含まない：
【０１２１】
【化４３】
2011178814.tif 000044
さらに別の例証的な実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＶＩａ）または（ＶＩＩａ）に従った化合物であり、これらは、他の鏡像異性体および／またはジアステレオマーの全てを実質的に含まない。
【０１２２】
さらに別の例証的な実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）従った化合物（それらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）であり、
【０１２３】
【化４４】
2011178814.tif 000045
これらは、構造式（ＶＩＩＩａ）のジアステレオマーに富んでいる：
【０１２４】
【化４５】
2011178814.tif 000046
ここで、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そして点線は、単結合または二重結合を表わす。
【０１２５】
さらに別の例証的な実施態様では、この立体異性的に富んだ化合物は、構造式（ＶＩＩＩａ）に従った化合物であり、これらは、他の鏡像異性体およびジアステレオマーを実質的に含まない。
【０１２６】
本明細書中で記述した立体異性的に富んだ化合物のいくつかの特定の実施態様では、Ｒ７は、先に定義した特定の実施態様の１つであり、そしてＲ２は、式
【０１２７】
【化４６】
2011178814.tif 000047
のフェニルであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２およびＲ１３は、先に述べた特定の実施態様のいずれかに関連して、先に定義したとおりである。
【０１２８】
本明細書中で使用する場合、化合物は、特定のジアステレオマーが化合物中にて他のいずれのジアステレオマーよりも過剰に存在しているとき、そのジアステレオマーに富んでいる。富んだ化合物を構成する特定のジアステレオマーの実際の割合は、存在している他のジアステレオマーの数に依存している。具体例として、ラセミ混合物は、特定の鏡像異性体がその混合物の５０％より多くを構成するとき、その鏡像異性体に富んでいる。存在しているジアステレオマーの数にかかわらず、特定のジアステレオマーに富んだ化合物は、典型的には、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上の特定のジアステレオマーを含む。特定のジアステレオマーに富んだ量は、以下でさらに詳細に述べるように、当業者に日常的に使用される通常の分析方法を使用して、確認できる。
【０１２９】
立体異性的に富んだ化合物のいくつかの実施態様は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーを実質的に含まない。「実質的に含まない」とは、当業者に日常的に使用される通常の分析方法（これらは、以下で詳細に述べる）を使用して確立されるように、その化合物が望ましくないジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を約１０％未満で含有することを意味する。いくつかの実施態様では、望ましくない立体異性体の量は、１０％未満、例えば、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下であり得る。約９５％以上の望ましい立体異性体を含有する立体異性的に富んだ化合物は、本明細書中では、「実質的に純粋な」立体異性体と呼ぶ。約９９％以上の望ましい立体異性体を含有する立体異性的に富んだ化合物は、本明細書中では、「純粋な」立体異性体と呼ぶ。任意の立体異性的に富んだ化合物の純度（ジアステレオマーの純度；％ｄｅ）は、以下で詳細に記述するように、通常の分析方法を使用して、確認できる。
【０１３０】
本明細書中で記述した化合物の種々の特定の代表的な実施態様は、実施例の項において、表１で提供されている。この表では、特定のジアステレオマーとして合成または単離のいずれかを行った化合物が図示されており、これらは、Ｒ４環のキラル中心の周りの絶対的な原子の空間的配置を示す。特定の絶対的な原子の空間的配置と共に図示されていないＲ４環にキラル中心を有する化合物は、ラセミ化合物として、合成した。
【０１３１】
当業者は、本明細書中で記述した化合物がプロ基でマスクしてプロドラッグを作成できる官能基を含み得ることを理解する。このようなプロドラッグは、通常、それらの薬剤形状に変換されるまで、薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。例えば、エステル基は、通例、胃の酸性状態に晒されたとき、酸触媒加水分解を受けて、親カルボン酸を生じるか、腸または血液の塩基性状態に晒されるとき、塩基触媒加水分解を受ける。それゆえ、被験体に経口投与したとき、エステル部分を含む化合物は、そのエステル形状が薬理学的に活性であるかどうかとは関係なく、それらの対応するカルボン酸のプロドラッグと見なされ得る。
【０１３２】
本明細書中で記述した種々の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。このようなプロドラッグでは、任意の利用可能な官能部分は、プロ基でマスクされ得、プロドラッグで生じる。本明細書中で記述した化合物内にて、プロ部分に含めるためにプロ基でマスクされ得る官能基には、アミン（第一級および第二級）、ヒドロキシル、スルフィニル（チオール）、カルボキシル、カルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような官能基をマスクしてプロ部分（これらは、所望の使用条件下にて、開裂可能である）を生じるのに適当な無数のプロ基は、当該技術分野で公知である。これらのプロ基の全ては、単独で、または組み合わせて、これらのプロドラッグに含まれ得る。
【０１３３】
例証的な１実施態様では、これらのプロドラッグは、構造式（Ｉ）（上記）に従った化合物であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それらの先に定義した代替物に加えて、プロ基であり得る。
【０１３４】
当業者は、本明細書中で記述した化合物およびプロドラッグの多くだけでなく、本明細書中で具体的に記述および／または図示した種々の化合物が、互変異性および配座異性を示し得ることを理解する。例えば、これらの化合物およびプロドラッグは、いくつかの互変異性形状（エノール形状、ケト形状およびそれらの混合物）で、存在し得る。これらの化合物はまた、本明細書中で具体的に述べたものに加えて、キラル中心を含み得、従って、光学異性体として存在し得る。本明細書および請求の範囲内の化合物名、式および化合物の図は、可能な互変異性形状または立体異性形状の１つだけを表わし得るので、本発明は、本明細書中で記述した有用性の１つまたはそれ以上を有する化合物またはプロドラッグの任意の互変異性体、立体異性体または光学体だけでなく、これらの種々の異なる異性体形状の混合物を包含し得ることが理解できるはずである。この２，４−ピリミジンジアミンの核構造の周りでの回転が限られている場合、アトロープ異性体もまた可能であり、これらもまた、本発明の化合物および／またはプロドラッグに具体的に含まれる。
【０１３５】
種々の置換基の性質に依存して、これらの化合物およびプロドラッグは、塩の形状であり得る。このような塩には、医薬品用途に適当な塩（「薬学的に受容可能な塩」）、獣医学用途に適当な塩などが挙げられる。このような塩は、当該技術分野で周知であるように、酸または塩基から誘導され得る。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、この塩は、薬学的に受容可能な塩である。一般に、薬学的に受容可能な塩は、その親化合物の所望の薬理活性の１つまたはそれ以上を実質的に保持しかつヒトに投与するのに適当なものである。薬学的に受容可能な塩には、無機酸または有機酸を使って形成された酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに適当な無機酸には、限定ではなく例として、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに適当な有機酸には、限定ではなく例として、アジピン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
【０１３７】
薬学的に受容可能な塩には、また、その親化合物に存在している酸性部分が金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えられるかあるいは無機または有機塩基（例えば、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位するかいずれかのときに形成された塩が挙げられる。
【０１３８】
これらの化合物およびプロドラッグだけでなく、それらの塩はまた、当該技術分野で周知であるように、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの形状であり得る。
【０１３９】
特定のジアステレオマーに富んだ化合物の実施態様について、その立体異性富化度および／または純度は、当業者に周知の通常の分析方法により、確立され得る。例えば、特定の立体異性体の立体異性富化度および／または純度を確立するために、キラルＮＭＲシフト試薬、キラルカラムを使用するガスクロマトグラフィー分析、キラルカラムを使用する高圧液体クロマトグラフィー分析、キラル試薬および通常の分析を使う反応によるジアステレオマー誘導体の形成が使用され得る。あるいは、本明細書中で記述した化合物の立体異性富化度および／または純度を確立するために、公知の立体異性富化度および／または純度を有する出発物質を使用する合成が使用され得る。立体異性均質性を証明する他の分析方法は、十分に、当業者の領域内である。
【０１４０】
（６．４  合成方法）
これらの化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および／または通常の合成方法により調製された出発物質を使用して、種々の異なる合成経路を経由して、合成され得る。これらの化合物およびプロドラッグを合成するのに使用できる種々の代表的な合成経路は、ＷＯ  ０３／０６３７９４およびＵＳ  ２００４−００２９９０２で記載されており、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４１】
例示の目的のために、本明細書中で記述した全範囲の化合物を合成するのに使用できる代表的な合成スキームは、以下のスキーム（Ｉ）で図示されている：
【０１４２】
【化４７】
2011178814.tif 000048
スキーム（Ｉ）では、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、構造式（Ｉ）（上記）について先に定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、そして各Ｇは、他のものとは別個に、ＯおよびＳから選択される。
【０１４３】
スキーム（Ｉ）を参照すると、ウラシルまたはチオウラシル２は、標準的な条件下にて、標準的なハロゲン化剤ＰＯＸ３（または他の標準的なハロゲン化剤）を使用して、その２位置および４位置で二ハロゲン化されて、２，４−ビス−ハロピリミジン４が生じる。このハロゲン化物は、そのＣ４位置にて、ピリミジン４におけるＣ２位置よりも、求核試薬に対して反応性が高い。この反応性の差を利用して、まず、２，４−ビス−ハロピリミジン４を１当量のアミン６と反応させて８を得ることにより、続いて、アミン１０と反応させて構造式（Ｉ）に対応する化合物（１２）を得ることにより、本明細書中で記述した化合物およびプロドラッグを合成できる。
【０１４４】
大ていの状況では、このＣ４ハロゲン化物は、このスキームで図示しているように、求核試薬に対して反応性が高い。しかしながら、当業者が認識するように、Ｒ５置換基の種類は、この反応を変え得る。例えば、Ｒ５がトリフルオロメチルであるとき、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミン８と対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンとの５０：５０の混合物が得られる。Ｒ５置換基の種類とは関係なく、この反応物のレギオ選択性は、当該技術分野で周知であるように、溶媒および他の合成条件（例えば、温度）を調節することにより、制御できる。
【０１４５】
スキーム（Ｉ）で描写された反応は、その反応混合物がマイクロ波によって加熱されるとき、より迅速に進行し得る。この様式で加熱するとき、以下の条件が使用され得る：Ｓｍｉｔｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）において、封管（２０バールの圧力）中にて、エタノール中で、５〜２０分間にわたって、１７５℃まで加熱すること。
【０１４６】
ウラシルまたはチオウラシル２出発物質は、業者から購入され得るか、または標準的な有機化学技術を使用して調製され得る。スキーム（Ｉ）において出発物質として使用できる市販のウラシルおよびチオウラシルには、限定ではなく例として、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１３，０７８−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６６−２２−８）；２−チオ−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１１，５５８−４；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  １４１−９０−２）；２，４−ジチオウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１５，８４６−１；ＣＡＳ
Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ２００１−９３−６）；５−ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，２４７−３；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２０−７；５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，８４７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２１−８）；５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，７８５−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６９６−０７−１）；５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，２７６−７；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６１１−０８−５）；５−（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２２、，３２７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５４−２０−６）が挙げられる。別の５−置換ウラシルおよび／またはチオウラシルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌ中間体．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から市販されているか、または標準的な技術を使用して調製され得る。適当な合成方法を教示している無数の教本参考文献は、以下で提供する。
【０１４７】
アミン６および１０は、業者から購入され得るか、あるいは、標準的な技術を利用して調製され得る。例えば、アミンは、標準的な化学反応を使用して、ニトロ前駆体から合成され得る。特定の代表的な反応は、実施例の項で提供されている。また、Ｖｏｇｅｌ，１９８９，．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｄｄｉｓｏｎ
Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照のこと。
【０１４８】
当業者は、いくつかの場合において、アミン６および／または１０が、合成中に保護を必要な官能基を含み得ることを認識する。使用される任意の保護基の正確な種類は、保護する官能基の種類に依存しており、そして当業者に明らかとなる。適当な保護基だけでなく、それらを結合および除去する合成戦略の指針は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）およびその中で引用された参考文献（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ」）で見られる。
【０１４９】
本明細書中で記述したプロドラッグは、上記方法の常套的な改良により、調製され得る。
【０１５０】
特定のジアステレオマーに富んだ、実質的に純粋な、および／または純粋な化合物は、キラル分離により、または他の標準的な技術により、単離され得る。特定のジアステレオマーをキラル分割する方法は、実施例の項において、さらに詳細に記述する。
【０１５１】
あるいは、立体異性的に富んだ、実質的に立体異性的に純粋な、および／または立体異性的に純粋な化合物は、望ましい原子の空間的配置を有するかまたはキラル分離を助けるキラル補助剤を含むアミン６出発物質から合成され得る。例えば、特定のラセミ混合物は、適当なラセミアミン６を使用して、合成できる。別の具体例として、立体異性的に純粋な化合物は、適当な立体異性的に純粋なアミン６から合成できる。
【０１５２】
以下のスキーム（ＩＩ）で図示されている代表的な１実施態様では、望ましいジアステレオマーは、キラル補助剤として、（Ｒ）−メチル−ｐ−メトキシベンジルアミンを使用して、化学的に分割される。
【０１５３】
【化４８】
2011178814.tif 000049
スキーム（ＩＩ）では、２−エキソ−３−エキソラセミβ−ラクタム１４（これは、Ｓｔａｊａｒら、１９８４，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４０（１２）：２３８５で記載されているように、調製した）は、Ｂｏｃ基で保護されて、対応するラセミＢｏｃ−保護β−ラクタム１６を生じる。β−ラクタム１４および１６では、その環は、任意の飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキルを表わす。次いで、Ｂｏｃ−保護ラセミ化合物１６は、（Ｒ）−メチル−パラ−メトキシベンジルアミン１８と反応されて、ジアステレオマー２０ａおよび２０ｂの混合物が生じる。このジアステレオマー混合物は、酸（例えば、ＴＦＡ）で処理されて、そのＢｏｃ基を開裂し、ジアステレオマー２２ａおよび２２ｂの混合物が生じ、これらは、２，４−ジハロピリミジン４と反応でき、化合物２４ａおよび２４ｂのラセミ混合物が得られる。この段階にて、化合物２４ａおよび２４ｂは、結晶化により、互いから分割でき、各々の単離されたジアステレオマーは、アミン１０と反応され、そしてキラル補助剤は、開裂されて、単離されたジアステレオマー２５ａおよび２５ｂが得られる。次いで、単離されたジアステレオマー２５ａおよび２５ｂに由来のキラル補助剤は、開裂でき、これらの化合物は、もし望ましいなら、さらに誘導体化される。あるいは、これらのキラル補助剤は、キラル補助剤を含む２，４−ピリミジンジアミンが抗増殖活性を有するので、開裂する必要はない。
【０１５４】
Ｒ５がフルオロであり、そしてＲ２が
【０１５５】
【化４９】
2011178814.tif 000050
である化合物（ここで、Ｒ１１は、水素であり、Ｒ１２は、４−メチル−ピペラジン−２−イルであり、そしてＲ１３は、メチルである）について、このキラル補助剤の開裂は、困難であることが証明されている。このような開裂が困難であるこれらの化合物および他の化合物について、このキラル補助剤は、化合物２４ａおよび２４ｂから開裂でき、得られた単離された化合物は、アミン１０と反応される。
【０１５６】
特定のジアステレオマーにおいて、立体異性的に富んだ、実質的に立体異性的に純粋なおよび／または立体異性的に純粋な化合物はまた、立体異性的に富んだ、実質的に立体異性的に純粋な、および／または立体異性的に純粋なβ−ラクタムから合成できる。このような立体異性的に富んだおよび／または（実質的に）立体異性的に純粋なβ−ラクタムは、酵素的に分割され単離できる。代表的な１実施態様では、（実質的に）立体異性的に純粋なβ−ラクタムは、Ｅｎｉｋｏら、２００４，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １５：５７３−５７５で記載されているように、固定化リポラーゼ（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｌｉｐｏｌａｓｅ）（これは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，カタログ番号第Ｌ４７７７号から市販されている）を使用して、２−エキソ−３−エキソβ−ラクタム１４のラセミ混合物から分割され単離できる。別の代表的な実施態様では、（実質的に）立体異性的に純粋なβ−ラクタムは、係属中の出願番号第Ｎｏ．６０／６２８，４０１（これは、２００４年１１月５日に出願され、弁護士整理番号第１８５９５４／ＵＳ号として識別される）で記載されているように、樹脂結合し固定化されたキラザイム（ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｌ−２  Ｂ型、ｃ．ｆ．酵素（Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  Ｔｙｐｅ  Ｂ，ｃ−ｆ；これは、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｓａｄｅｎａ，ＣＡから市販されている）を使用して、２−エキソ−３−エキソＢｏｃ−保護ラセミβ−ラクタム１６から分割され単離できる。この酵素を使用してβ−ラクタムの特定のジアステレオマーを分割する具体例は、２−エキソ−３−エキソラセミβ−ラクタム１６を合成する方法と同様に、実施例の項で記述されている。
【０１５７】
酵素反応を利用して特定のジアステレオマーを合成する例は、以下のスキーム（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で図示されている。スキーム（ＩＩＩ）および（ＩＶ）では、立体異性的に富んだ、実質的に立体異性的に純粋なおよび／または立体異性的に純粋な化合物（ここで、Ｒ７は、Ｎ−置換アミドである）は、標準的な技術を使用して、対応するカルボキサミドから調製できる。このカルボキサミドは、それぞれ、酸性加水分解によって、または塩基性アルコキシドで処理することによって、対応する酸および／またはエステルに変換できる。スキーム（ＩＶ）で図示されているように、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ  ４３５酵素（これは、上で述べられスキーム（ＩＩＩ）で図示されたＣｈｉｒａｚｙｍｅ酵素と似ている）を使用する具体例は、ラセミβ−ラクタムから鏡像異性体を分割するのに使用でき、実施例の項で記述する。
【０１５８】
【化５０】
2011178814.tif 000051
【０１５９】
【化５１】
2011178814.tif 000052
（６．５  抗増殖性化合物の活性）
活性化合物は、標準的なインビトロ細胞増殖アッセイで測定したとき、約１ｍＭ以下の範囲のＩＣ５０で、所望の細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖を阻止する。もちろん、当業者は、例えば、１０μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれ以下の程度のそれより低いＩＣ５０を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを理解する。この抗増殖活性は、細胞増殖抑制性または細胞毒性であり得る。特定の細胞型に特異的な抗増殖活性が望ましい場合、この化合物は、所望の細胞型での活性についてアッセイされ得、そして他の細胞型に対する活性の欠如についてカウンタースクリーンされ得る。このようなカウンタースクリーンでの「不活性」の程度、または活性対不活性の所望の割合は、異なる状況について変わり得、そして使用者により選択され得る。
【０１６０】
活性化合物はまた、約２０μＭ以下の範囲、典型的には、約１０μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれ以下の範囲のＩＣ５０で、Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性を阻害する。Ａｕｒｏｒａキナーゼに対するＩＣ５０は、単離したＡｕｒｏｒａキナーゼを使う標準的なインビトロアッセイで、または機能細胞アッセイで、決定できる。Ａｕｒｏｒａキナーゼ活性の程度を決定するのに使用できる適当な酵素カップリングアッセイは、Ｆｏｘら、１９９８，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７：２２４９−２２５５で記載されている。Ａｕｒｏｒａキナーゼ−Ａ、Ａｕｒｏｒａキナーゼ−Ｂおよび／またはＡｕｒｏｒａキナーゼ−Ｃに対する基質として、ケムプチドペプチド配列ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｂｏｃｈｅｒｎ  Ｌｔｄ．，ＵＫ）が使用でき、そして反応は、３０℃で、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴを含有する溶液中にて、実行できる。ＩＣ５０値は、市販のソフトウェア（例えば、Ｐｒｉｓｍ  ３．０，ＧｒａｐｈＰｅｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使って、コンピューター処理された非線形回帰を使用して、決定できる。適当な細胞ベースの機能アッセイは、実施例の項で記載されている。
【０１６１】
（６．６  抗増殖性化合物の用途）
この活性化合物（それらの種々のプロドラッグ、塩、水和物および／またはＮ−オキシドを含めて）は、種々の状況において、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスおよび／または細胞増殖を阻止するのに使用され得る。いくつかの実施態様によれば、細胞または細胞集団は、Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセス、および／または細胞または細胞集団の増殖を阻止するのに有用な量のこのような化合物と接触される。この化合物は、細胞増殖を阻止するのに使用されるとき、細胞毒性的に細胞を殺すように作用するか、または細胞を殺すことなく増殖を阻止するように作用する。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、これらの方法は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患または障害（特に、増殖障害）の治療または予防に対する療法アプローチとして、インビボで実行され得る。それゆえ、特定の実施態様では、本明細書中で記述した立体異性的に富んだ化合物（および本明細書中で記述した種々の形状）は、動物被験体（ヒトを含めて）における増殖障害を治療または予防するのに使用され得る。この方法は、一般に、この被験体に、この障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物あるいはそれらのプロドラッグ、塩、水和物またはＮ−オキシドを投与する工程を包含する。１実施態様では、この被験体は、哺乳動物であり、これには、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類および霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、この被験体は、ヒトである。
【０１６３】
種々の細胞増殖障害は、本明細書中で記述した化合物で治療または予防され得る。いくつかの実施態様では、これらの化合物は、罹患した被験体における種々の癌を治療するのに使用される。癌は、伝統的に、癌細胞が生じる組織および細胞型に基づいて、分類される。癌腫は、上皮細胞から生じる癌と見なされているのに対して、肉腫は、結合組織または筋肉から生じる癌と見なされている。他の癌の種類には、白血病（これは、造血細胞から生じる）、および神経系細胞の癌（これは、神経組織から生じる）が挙げられる。非侵襲性腫瘍については、腺腫は、腺性組織を備えた良性上皮性腫瘍と見なされているのに対して、軟骨腫（ｃｈｏｎｄｏｍａｓ）は、軟骨から生じる良性腫瘍と見なされている。本発明では、記述した化合物は、癌腫、肉腫、白血病、神経細胞腫瘍および非侵襲性腫瘍に含まれる増殖障害を治療するのに使用され得る。
【０１６４】
特定の実施態様では、これらの化合物は、種々の組織型から生じる固形腫瘍を治療するのに使用され、これには、骨、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、膀胱、眼、肝臓、皮膚、頭部、頸部、甲状腺、副甲状腺、腎臓、膵臓、血液、卵巣、大腸、胚／前立腺の癌およびそれらの転移性形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
具体的な増殖障害には、以下が挙げられる：ａ）乳房増殖障害には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌腫、乳管癌、非浸潤性小葉癌および転移性乳癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｂ）皮膚の増殖障害には、基底細胞腫、扁平上皮癌、悪性黒色腫およびカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない；ｃ）気道の増殖障害には、小細胞および非小細胞肺癌腫、気管支狭窄（ａｄｅｍａ）、胸膜肺芽細胞腫および悪性中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない；ｄ）脳の増殖障害には、脳幹および視床下部の神経膠腫、小脳および大脳の星細胞腫、髄質芽細胞腫、上衣腫瘍、オリゴデンドログリア髄膜腫、および神経外笂葉性および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない；ｅ）雄性生殖器の増殖障害には、前立腺癌、精巣癌および陰茎癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｆ）雌性生殖器の増殖障害には、子宮癌（子宮内膜）子宮頚部、卵巣、膣、産卵口癌、子宮肉腫、卵巣肺細胞腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない；ｇ）消化管の増殖障害には、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃（胃）、膵臓の癌−島細胞、直腸、小腸および唾液腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｈ）肝臓の増殖障害には、肝臓癌、胆管癌、混合肝細胞性胆管癌および一次肝臓癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｉ）眼の増殖障害には、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない；ｊ）頭部の増殖障害および癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭の癌、および唇および口腔の癌、扁平上皮頸部癌、転移性副鼻腔癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｋ）リンパ腫の増殖障害には、多様なＴ細胞およびＢ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、腎臓癌および癌性Ｔ細胞リンパ腫、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない；１）白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない；ｍ）甲状腺の増殖障害には、甲状腺癌、胸腺腫および悪性胸腺腫が挙げられる；ｎ）肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
増殖障害の記載は、上記の病気には限定されず、制御できない成長および悪性腫瘍に特徴がある他の障害を包含することが理解できるはずである。さらに、増殖障害には、本明細書中で記述された種類の腫瘍および癌の転移性形態が挙げられることが理解できる。本発明の化合物は、本明細書中で記述された障害に対する有効性、および定評のある治療的に有効なレジメンについて、試験され得る。有効性には、以下でさらに記述するように、腫瘍の減少または緩解、細胞増殖速度の低下、または細胞の成長に対する細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果が挙げられる。
【０１６７】
（６．７  併用療法）
本明細書中で記述した化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または他の定評のある抗増殖療法に対する補助剤として、またはそれらと併用して、使用され得る。それゆえ、これらの化合物は、伝統的な癌療法（例えば、γ−線およびＸ線の形態での電離放射線）と併用され得、放射性化合物の移植により外部または内部に送達され得、そして腫瘍の外科的な除去に対する追跡治療として使用され得る。
【０１６８】
別の局面では、これらのの化合物は、治療する障害または病気に有用な他の化学療法薬と併用され得る。これらの化合物は、同時に、順次に、同じ投与経路により、または異なる経路により、投与され得る。
【０１６９】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤と併用される。種々の種類の抗癌および抗新生物化合物には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルキロイド、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金配位錯体、置換尿素、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモンおよびホルモンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキル化剤には、限定ではなく例として、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）およびカルムスチンが挙げられる。代表的な代謝拮抗剤には、限定ではなく例として、葉酸類似メトトレキセート；ピリミジン類似フルオロウラシル、シトシンアルビノシド（ａｒｂｉｎｏｓｉｄｅ）；プリン類似メルカプトプリン、チオグアニンおよびアザチオプリンが挙げられる。代表的なビンカアルキロイドには、限定ではなく例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセルおよびコルヒチンが挙げられる。代表的な抗生物質には、限定ではなく例として、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシンおよびブレオマイシンが挙げられる。抗新生物剤として代表的な酵素には、Ｌ−アスパラギナーゼが挙げられる。代表的な配位化合物には、限定ではなく例として、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。代表的なホルモンおよびホルモン関連化合物には、限定ではなく例として、副腎皮質ステロイドプレドニゾンおよびデキサメサゾン；芳香化酵素阻害薬アミノグルテチミド、フォルメスタンおよびアナストロゾール；黄体ホルモン化合物ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン；および抗女性ホルモン化合物タモキシフェンが挙げられる。
【０１７０】
これらのおよび他の有用な抗癌化合物は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  Ｅｄ．（Ｏ’Ｎｅｉｌ  Ｍ．Ｊ．ら著）  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（２００１）およびＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．著、ｐｇ．１３８１−１３８７，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（２００１）で記載されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１７１】
本明細書中で記述した化合物と併用して有用な別の抗増殖性化合物物には、限定ではなく例として、成長因子レセプタに対して向けられた抗体（例えば、抗−Ｈｅｒ２）；Ｔ細胞を活性化する抗体（例えば、抗−ＣＴＬＡ−４  抗体）；およびサイトカイン（例えば、インターフェロン−αおよびインターフェロン−γ、インターロイキン−２およびＧＭ−ＣＳＦ）が挙げられる。
【０１７２】
（６．８  処方および投与）
このような疾患を治療または予防するのに使用するとき、これらの活性化合物およびプロドラッグは、単独で、１種またはそれ以上の活性化合物の混合物として、またはこのような疾患および／またはこのような疾患に付随した症状を治療するのに有用な他の薬剤との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物およびプロドラッグはまた、他の障害または疾患を治療するのに有用な薬剤（例えば、ステロイド、膜安定化剤）との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物またはプロドラッグは、そのまま投与され得るか、もしくは活性化合物またはプロドラッグを含有する医薬組成物として投与され得る。
【０１７３】
これらの活性化合物（またはそれらのプロドラッグ）を含有する医薬組成物は、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造のすり潰し、乳化、カプセル化、取り込みまたは凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。この組成物は、１種またはそれ以上の生理学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または補助剤（これらは、これらの活性化合物を医薬として使用できる製剤に加工するのを促進する）を使用して、処方され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊ．Ｅ．ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（２００３）を参照のこと）。
【０１７４】
この活性化合物またはプロドラッグは、先に記述したように、これらの医薬組成物にそのまま処方され得るか、もしくは水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは薬学的に受容可能な塩の形状で処方され得る。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液中で溶解性が高いが、対応する遊離酸および塩基よりも溶解度が低い塩もまた、形成され得る。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、事実上いずれの投与様式（例えば、局所、眼内、経口、口内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内など）にも適当な形態をとり得、もしくは吸入またはガス注入による投与に適当な形態をとり得る。
【０１７６】
局所投与には、この活性化合物またはプロドラッグは、当該技術分野で周知であるように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、座剤などとして、処方され得る。
【０１７７】
全身処方には、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射）による投与向けのものだけでなく、経皮、経粘膜、経口または肺投与向けのものが挙げられる。
【０１７８】
有用な注射可能製剤には、この活性化合物の水性または油性ビヒクル無菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、処方化剤（例えば、懸濁液、安定化剤および／または分散剤）を含有し得る。注射用の処方は、単位剤形（例えば、アンプル）または多用量容器で存在し得、そして追加防腐剤を含有し得る。
【０１７９】
あるいは、この注射可能処方は、使用前、適当なビヒクルで再構成するための粉末形状で提供され得、これには、無菌で発熱物質のない水、緩衝液、デキストロース溶液などが挙げられるが、これらに限定されない。この目的のために、この活性化合物は、任意の公知技術（例えば、凍結乾燥）で乾燥され得、そして使用前に再構成され得る。
【０１８０】
経皮投与には、その処方において、バリアを浸透するのに適当な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、当該技術分野で公知である。
【０１８１】
経口投与には、これらの医薬組成物は、例えば、薬用ドロップ、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得、これらは、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶メチルセルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグルコール酸ナトリウムデンプン）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン））を使う通常の手段によって、調製される。これらの錠剤は、例えば、糖、フィルムまたは腸溶剤皮を使う当該技術分野で周知の方法により、被覆され得る。
【０１８２】
経口投与用の液状製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、もしくは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供され得る。このような液状製剤は、薬学的に受容可能な添加剤（例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォアまたは分別した植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸））を使う通常の方法により、調製され得る。これらの製剤はまた、適当なら、緩衝塩、防腐剤、香味料、着色剤および甘味料を含有し得る。
【０１８３】
経口投与用の製剤は、当該技術分野で周知のように、この活性化合物またはプロドラッグを徐放するように適当に処方され得る。
【０１８４】
舌下投与には、これらの組成物は、通常の様式で処方された錠剤または薬用ドロップの形態をとり得る。
【０１８５】
直腸および膣内投与経路には、この活性化合物は、（滞留浣腸用の）溶液、座剤または軟膏として処方され得、これは、ココアバターまたは他のグリセリドのような通常の座剤基剤を含有する。
【０１８６】
経鼻投与、もしくは吸入またはガス注入による投与には、この活性化合物またはプロドラッグは、好都合には、適当な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の適当な気体）を使用して、加圧パックからのエアロゾル噴霧剤または噴霧器の形態で、送達できる。加圧エアロゾルの場合、その投薬単位は、計量した量を送達するバルブを提供することにより、決定され得る。吸入器または注入器で使用するカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、この化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末ミックスを含有して、処方され得る。
【０１８７】
眼内投与には、この活性化合物またはプロドラッグは、目に投与するのに適当な溶液、乳濁液、懸濁液などとして、処方され得る。化合物を目に投与するのに適当な種々のビヒクルは、当該技術分野で公知である。非限定的な具体例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号で記載されている。
【０１８８】
長期間にわたる送達には、この活性化合物またはプロドラッグは、移植または筋肉内注射により投与するためのデポー製剤として、処方できる。その活性成分は、適当な高分子または疎水性材料（例えば、適当なオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を使って、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として、処方され得る。あるいは、付着性ディスクまたはパッチ（これは、経皮吸収のために、この活性化合物をゆっくりと放出する）として製造された経皮送達系が使用され得る。この目的のために、この活性化合物の経皮浸透を促進するために、浸透向上剤が使用され得る。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３．号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号で記載されている。
【０１８９】
あるいは、他の医薬送達系が使用され得る。リポソームおよび乳濁液は、この活性化合物またはプロドラッグを送達するのに使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））または他のビヒクル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（１種の非イオン性可溶化剤および乳化剤であり、これは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ，ＮＪにより、製造されている））もまた使用され得るが、通常、高い毒性という代償を払うことになる。
【０１９０】
これらの医薬組成物は、もし望ましいなら、パックまたはディスペンサー装置で提供され得、これは、この活性化合物を含有する１個またはそれ以上の単位剤形を含み得る。このパックは、例えば、金属またはプラスチック箔（例えば、ブリスター包装）を含み得る。このパックまたはディスペンサー装置には、投与説明書が添付され得る。
【０１９１】
（６．９  有効投薬量）
これらの活性化合物またはプロドラッグ、もしくはそれらの組成物は、一般に、所期の結果を達成するのに有効な量（例えば、治療する特定の疾患を治療または予防するのに有効な量）で、使用される。この化合物は、治療上の恩恵を得るように、治療的な投与され得る。治療上の恩恵とは、治療する基礎障害の根絶または改善、および／または患者が依然として基礎障害に苦しんでいるにもかかわらず、その基礎障害に関連した１つまたはそれ以上の症状の根絶または改善を意味する。治療上の恩恵には、また、改善が実感されるかどうかとは無関係に、その疾患の進行を停止または遅延することが挙げられる。
【０１９２】
投与される化合物の量は、種々の要因に依存しており、これには、例えば、治療する特定の適応症、投与様式、治療する適応症の重症度、および患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティーなどが挙げられる。有効投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
【０１９３】
有効投薬量は、最初は、インビトロアッセイから概算され得る。例えば、動物に使用する初期投薬量は、インビトロアッセイ（例えば、実施例の項で記述したインビトロアッセイ）で測定される特定化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように、処方され得る。特定化合物のバイオアベイラビリティーを考慮して、このような循環血液または血清濃度を達成する投薬量を計算することは、当業者の能力の範囲内である。指針として、Ｆｉｎｇｌ  ＆  Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」、Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，最新版（上記）およびその中で引用された参考文献を参照のこと。
【０１９４】
初期投薬量はまた、インビボデータ（例えば、動物モデル）から概算され得る。化合物が上記種々の疾患を治療または予防する効力を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。投薬量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、特に、その化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与様式および上述の種々の要因に依存して、これより高くまたは低くされ得る。投薬量および投薬間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分な血漿レベルの化合物を生じるように、個別に調節され得る。例えば、これらの化合物は、特に、投与様式、治療する特定の適応症および担当医の判断に依存して、１週間に１回、１週間に数回（例えば、１日おき）、１日に１回または１日に複数回で、投与され得る。局所投与または選択的摂取（例えば、局部局所投与）の場合、この活性化合物の有効局部濃度は、血漿濃度には関係し得ない。当業者は、過度の実験をすることなしに、有効局部投薬量を最適化できる。
【０１９５】
好ましくは、この化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療または予防の恩恵をもたらす。この化合物の毒性は、標準的な医薬手順を使用して、測定され得る。毒性と治療（または予防）効果との用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数である（ＬＤ５０は、集団の５０％を死なせる用量であり、そしてＥＤ５０は、集団の５０％に治療的に有効な用量である）。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１９６】
（６．１０  キット）
本明細書中で記述した化合物および／またはプロドラッグは、キットの形態で組み立てられ得る。いくつかの実施態様では、このキットは、投与用の組成物を調製する化合物および試薬を提供する。この組成物は、乾燥または凍結乾燥形態、または溶液（特に、無菌溶液）中であり得る。この組成物が乾燥形態であるとき、その試薬は、液状処方を調製する薬学的に受容可能な希釈剤を含有し得る。このキットは、これらの組成物を投与または調剤する装置（これには、注射器、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
【０１９７】
これらのキットは、本明細書中で記述した化合物と併用する他の治療化合物を含み得る。いくつかの実施態様では、これらの治療薬は、他の抗癌および抗新生物化合物である。これらの化合物は、別個の形態で提供され得るか、または本発明の化合物と混合され得る。
【０１９８】
これらのキットは、この組成物の調製および投与、組成物の副作用、および何らかの他の関連情報についての使用説明書を含む。これらの使用説明書は、任意の適当な形式であり得、これには、印刷物、ビデオテープ、コンピューター読み取り可能ディスク、または光ディスクが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１９９】
（７．実施例）
本発明は、以下の実施例を参照して、さらに規定されるが、これらは、本明細書中で記述した化合物のいくつかの代表的な実施態様の調製、それらの生物学的活性をアッセイする方法、およびそれらの使用方法を記述する。物質および方法の両方に対して、本発明の範囲から逸脱することなく、多くの改良が実行され得ることは、当業者に明らかとなる。
【０２００】
（７．１  ４−（４−メチルピペラジニル）−３−メチルニトロベンゼンの調製）
反応：
【０２０１】
【化５２】
2011178814.tif 000053
手順：Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼン１（２０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン  ３（２５．８２ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の均一混合物を、Ｎ２下にて、２４時間還流した（１２０℃）。その反応混合物を、室温まで冷却するとすぐに、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた固形物を約３０秒間超音波処理し、濾過し、氷−冷水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、４−（４−メチルピペラジニル）−３−メチルニトロベンゼン５（２８ｇ、９２％）を得た。
【０２０２】
【化５３】
2011178814.tif 000054
（７．２  ４−（４−メチルピペラジニル）−３−メチルアニリンの調製）
反応：
【０２０３】
【化５４】
2011178814.tif 000055
手順：メタノール（１．２リットル）中の４−（４−メチルピペラジニル）−３−メチルニトロベンゼン５（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）の均一混合物を、４０  ＰＳＩで、３時間にわたって、水素化した［Ｈ２］。このパラジウム触媒をセライトパッドで濾過し、メタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮して、４−（４−メチルピペラジニル）−３−メチルアニリン７（１５ｇ、８６％）を得た。
【０２０４】
【化５５】
2011178814.tif 000056
（７．３  （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ４−（２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの合成）
【０２０５】
【化５６】
2011178814.tif 000057
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）９ａ、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ）１０、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、室温から６０℃まで温めつつ、一晩撹拌した。その反応溶液を蒸発させて、（１Ｓ，２Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸１１ａを得た。
【０２０６】
粗残渣１１ａをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてクロロギ酸イソブチル（０．１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、３０分間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）中の２．０Ｍアンモニアでクエンチし、室温で、３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、粗（１Ｓ，２Ｒ）−カルボキサミド１３ａを得た。
【０２０７】
（１Ｓ，２Ｒ）−カルボキサミド１３ａを、メタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液中にて、触媒量のトリフルオロ酢酸とと共に、１００℃で、一晩にわたって、３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリン７と反応させた。その反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＝１〜５％中のメタノール中の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると、白色固形物として、表題（１Ｓ，２Ｒ）カルボキサミド１５ａ（３０ｍｇ）が得られた。
【０２０８】
（７．４  （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ４−（２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの合成）
【０２０９】
【化５７】
2011178814.tif 000058
セクション７．３の方法を使用し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸９ａ（２５０ｍｇ）で出発すると、白色固形物（１０ｍｇ）として、表題化合物１５ｂが得られた。
【０２１０】
（７．５  （１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ４−（２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの合成）
【０２１１】
【化５８】
2011178814.tif 000059
Ｇｅｌｌｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，５６２９−５６３２の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸エチル２３ｄを製造した。２−カルボキシシクロペンタノンのエチルエステル１７（４ｍＬ）、（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミン（６．９６ｍＬ）１９ａおよび氷酢酸（３．０８ｍＬ）をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、一晩撹拌した。その反応溶液をエタノール（６４ｍＬ）で希釈し、そして７２℃まで加熱した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．２４ｇ）を少しずつ加え、その混合物を、７２℃で、５時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、そして真空中でエタノールを除去した。残留している水溶液をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そしてエーテル層をシリカプラグに通し、これを、エーテル（１５０ｍＬ）で溶出した。その濾液を蒸発させ、そして残油を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解した。次いで、撹拌しつつ、ジオキサン（６．５ｍＬ）中の４．０Ｎ  ＨＣｌを滴下した。その溶液を、０℃で、１時間保持し、次いで、白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。得られた白色固形物をエタノールから再結晶した（エタノール４０ｍＬ中で６．５ｇ）。生成物を、さらに、アセトニトリルから再結晶して、ベンジル化β−アミノシクロペンタンカルボン酸のエチルエステルのＨＣｌ塩２１ｄを得た。
【０２１２】
ベンジル化β−アミノシクロペンタンカルボン酸のエチルエステルのＨＣｌ塩２１ｄ（３００ｍｇ）をメタノールに溶解し、そして１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。その溶液を、Ｈ２下にて、５０ｐｓｉで、３日間振盪し、セライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。その濾液を蒸発させて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸エチル２３ｄを得た。
【０２１３】
カルボン酸エステルのＨＣｌ塩２３ｄ、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン１０（２００ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。この水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を蒸発させて、モノ−ＳＮＡｒ生成物２７ｄを得た。
【０２１４】
モノ−ＳＮＡｒ生成物２７ｄを、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の溶液中にて、触媒量のトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で、一晩にわたって、３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリン７と反応させた。その反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＝１〜３％中のメタノール中の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸エチル２９ｄを得た。
【０２１５】
（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸エチル２９ｄ（１００ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの６：３：１溶液に溶解し、そしてＬｉＯＨ（４６ｍｇ）を加えた。その反応溶液を、室温で、一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、その水溶液のｐＨをｐＨ６に調節した。溶媒を蒸発させ、そして固形物をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸３１ｄを得た。
【０２１６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸３１ｄ（１００ｍｇ）をジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０４５ｍＬ）で処理し、その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３でクエンチし、室温で、３０分間撹拌し、次いで、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＝１〜５％中のメタノール中の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると、白色固形物として、表題化合物である（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ピペリジンジアミノ）−２−−シクロペンタンカルボキサミド１５ｄが得られた。
【０２１７】
（７．６  （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ４−（２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの合成）
【０２１８】
【化５９】
2011178814.tif 000060
第一工程において、（Ｓ）−（＋）−メチルベンジルアミンに代えて、（Ｒ）−（−）−メチルベンジルアミン（６．９６ｍＬ）を使用して、セクション７．５の手順に従って、表題化合物である（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ピペリジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド１５ｃ（３０ｍｇ）を得た。
【０２１９】
（７．７  （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ４−（２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの合成）
【０２２０】
【化６０】
2011178814.tif 000061
シクロペンテン３３（１８．７ｍＬ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（１８．４ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そして１時間撹拌した。その反応混合物を、２４時間にわたって、４０℃まで加熱し、氷浴中にて、冷水でゆっくりとクエンチし、次いで、０℃で、Ｎａ２ＳＯ３（１３．３６ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液を滴下した。その間、２０％ＮａＯＨ水溶液（１２５ｍＬ）を加えて、この溶液のｐＨを５〜７で保持した。この溶液の温度を、２５℃未満にとどまるように、制御した。添加後、この溶液を、０℃で、１時間撹拌し、そしてジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。このジクロロメタン溶液を蒸発させ、そしてエーテルおよびヘキサンから再結晶して、固形物（１０ｇ）として、シクロペンタンのラセミβ−ラクタム３５を得た。
【０２２１】
ラセミ化合物３５（４ｇ）をイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）に溶解した。イソポラーゼ（アクリル樹脂上のリパーゼ、４ｇ）および水（０．３２ｍＬ）を加えた。その反応溶液を、６０℃で、１０日間撹拌した。固形物３７ａを濾過により除き、そしてイソプロピルエーテルで洗浄した。その濾液を蒸発させ、そしてイソプロピルエーテルおよびヘキサンから再結晶して、生成物３５ｂ（２ｇ）として、淡黄色固形物を得た。
【０２２２】
化合物３５ｂ（２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）（０．２２ｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを蒸発させ、そして得られた混合物をショートシリカゲルカラム（これは、１：１の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）に通した。真空中で溶媒を除去し、そしてヘキサンから再結晶して、生成物として、白色固形物３９ｂを得た。
【０２２３】
化合物３９ｂをメタノール（３０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３に溶解し、そして室温で、一晩反応させた。その溶液を蒸発させ、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色固形物４１ａ（８００ｍｇ）を得た。その濾液を蒸発させて、油状物として、４３ａの対応するメチルエステルを得た。
【０２２４】
化合物４３ａ（８００ｍｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌにて、室温で、２時間反応させ、その溶液を蒸発させて、４５ａのＨＣｌ塩を得た。
【０２２５】
４５ａのＨＣｌ塩をメタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。その溶液に２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、そして室温で、一晩撹拌した。この溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、モノ−ＳＮＡｒ生成物（７５０ｍｇ）として、白色固形物を得た。
【０２２６】
４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼン（４ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液にメチルピペラジン（４ｍＬ）を加え、これを、一晩にわたって、１００℃まで加熱し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を蒸発させ、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、黄色固形物として、３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノニトロベンゼンを得た。固形物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。その反応溶液を、４０ｐｓｉのＨ２下にて、１時間反応させた。濾過により触媒を除去し、そしてメタノールで洗浄した。その濾液を蒸発させて、３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリンを得た。
【０２２７】
このモノ−ＳＮＡｒ生成物（７００ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液中にて、触媒量のトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で、一晩にわたって、３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリンと反応させた。その反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＝１〜７％中のメタノール中の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると、白色固形物１５ａ（７００ｍｇ）が得られた。化合物１５ａをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間にわたって、ジオキサン（０．９ｍＬ）中の４．０Ｍ
ＨＣｌと反応させた。その溶液を蒸発させ、そして乾燥して、固形物を得た。冷メタノールおよび酢酸エチルから再結晶すると、１５ａのＨＣｌ塩が得られた。
【０２２８】
（７．８  ３−アザ−４−オキソ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エンの調製）
反応：
【０２２９】
【化６１】
2011178814.tif 000062
手順：１部：２，５−ノルボナジエン４７（２５．０ｍＬ、０．２４６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ、フレッシュボトル）溶液を、氷／ＮａＣｌ浴（−１０℃）にて、冷却した。これに、その温度を５℃未満で維持する速度で、ＣＳＩ（２１．４ｍＬ、０．２４６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ、フレッシュボトル）溶液を滴下する（この添加は、およそ１．２５時間かかった）。この添加が完了すると、その反応混合物を、０〜５℃で、１時間撹拌し、次いで、冷却浴から除去し、そして２０℃まで温めた。この反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、そして数分間激しく撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、淡褐色油状物が得られた。
【０２３０】
２部：Ｎａ２ＳＯ３（２４．５ｇ）、水（７０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の混合物を氷／ＮａＣｌ浴で冷却した。１部から得た油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２で、１００ｍＬまで希釈し、その温度を１５℃未満で維持する速度で、上記混合物に滴下した（この添加は、およそ１．７５時間かかった）。その反応混合物のｐＨをｐＨメーターでモニターし、そして１０％ＮａＯＨ（ｗ／ｖ）（必要に応じて）で調節することにより、塩基性に保った（ｐＨ７〜１０）。この添加が完了すると、この反応混合物を、５〜１０℃で、１時間撹拌した（最終ｐＨは、８．５であった）。この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。この有機相は、濃厚でゲル様の固形懸濁液であった。それを水（およそ４００ｍＬ）で希釈して、より自由に流動する溶液にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）でさらに抽出した。（あるいは、固形物は、遠心分離により、ＣＨ２Ｃｌ２から分離できる。次いで、これらの固形物は、（殆ど全て溶解するまで）、水で希釈でき、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出できる）。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０×１００ｍＬ）でさらに抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、生成物の存在について、ＴＬＣでモニターした。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてセライトで濾過した。溶媒を除去すると、白色固形物（２０．５．ｇ、６２％）として、所望生成物であるラセミ−２−エキソ−３−エンド  ３−アザ−４−オキソ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エン４９が得られた。
【０２３１】
【化６２】
2011178814.tif 000063
（７．９  ４−オキソ−３−第三級ブトキシカルボニルアザ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エンの調製）
反応：
【０２３２】
【化６３】
2011178814.tif 000064
手順：ＣＨ２Ｃｌ２中の３−アザ−４−オキソ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エン（４９；ラセミ−２−エキソ−３−エキソ；１０．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（１６．１ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１ｇ）の均一混合物を、Ｎ２下にて、室温で、２４時間撹拌した。この反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、続いて、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。有機層を分離し、そしてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、４−オキソ−３−第三級ブトキシカルボニルアザ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エン（５１；ラセミ−２−エキソ−３−エキソ）（１６．５ｇ、７０％）を得た；
【０２３３】
【化６４】
2011178814.tif 000065
（７．１０  （±）ラセミ（２−エキソ−３−エキソ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンからの立体異性的に純粋なジアステレオマーの調製および単離）
２−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボキサミドの２−エキソ−３−エキソラセミ化合物から、表題化合物のラセミ混合物を調製した。
【０２３４】
反応：
【０２３５】
【化６５】
2011178814.tif 000066
手順：ゴム製隔壁および磁気撹拌棒を備え付けた丸底フラスコに、窒素の正圧下にて、ラセミＮ−ＢＯＣ−ｐ−ラクタム５１（２．０ｇ）を充填した。これに、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、続いて、水（２５ｍＬ）中の３０％アンモニアを加え、そして室温で、３時間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の５％水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、１．１０ｇｍのラセミＮ−ＢＯＣカルボキシアミド５３を得た。
【０２３６】
反応：
【０２３７】
【化６６】
2011178814.tif 000067
手順：Ｎ２入口および磁気撹拌棒を備え付けた丸底フラスコに、ラセミＮ−ＢＯＣラクタム５１（２．００ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、室温で、２時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＴＦＡで処理した。得られた溶液を、減圧下にて、濃縮した。高真空下にて、数時間にわたって、ＴＦＡの痕跡を除去して、中間体であるＴＦＡ塩（５５、ラセミ）を得た。得られたラセミＴＦＡ塩５５を、ＮａＨＣＯ３（１．３３ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、４８時間にわたって、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０：１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン１０（１．５８ｇ、９．５１ｍＭ）で処理した。その反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥するとすぐに、溶媒を蒸発させ、その残渣を（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、１．３ｇのラセミモノ−ＳＮＡｒ生成物５７を得た。
【０２３８】
反応：
【０２３９】
【化６７】
2011178814.tif 000068
手順：ラセミモノ−ＳＮＡｒ生成物５７（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、アニリン７（０．９０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）およびメタノール（９ｍＬ）を充填した封管を、１００℃で、２４時間撹拌した。得られた粘稠で均一な溶液を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、予想される２−エキソ−３−エキソラセミ２，４−ジアミノピリミジン誘導体６０（１．１２ｇ；純度：９５％）を得た：
鏡像異性体の単離：キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｈｉｒｅｘ  ３０２０  ２５０×１０ｍｍカラム（これは、６ｍＬ／分の流速で、ヘキサン：ジクロロメタン：メタノールの３５：６３：２（容量：容量：容量）の混合物で溶出する）により、ラセミ化合物Ｒ１から、ジアステレオマーを分割した。９．４４分で溶出する鏡像異性体は、Ｅ１鏡像異性体と命名し、そして１２．７４分で溶出する鏡像異性体は、Ｅ２鏡像異性体と命名した。
【０２４０】
（７．１１  Ｃｈｉｒａｚｙｍｅを使用する立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの酵素的調製）
（７．１１．１  立体異性的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−β−ラクタム反応物の調製）
反応：
【０２４１】
【化６８】
2011178814.tif 000069
手順：４−オキソ−３−第三級ブトキシカルボニルアザ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エン（５１；ラセミ−２−エキソ−３−エキソ）（４．０ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）、樹脂結合／固定化キラザイムＬ−２、Ｂ型、ｃ．ｆ．（８．０ｇ、ＢｉｏＣａｔａｌｙｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｐａｓａｄｅｎａ，ＣＡから購入した）およびジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）を充填した乾燥封管を、インキュベーター中にて、６０℃で、６０時間穏やかに振盪した。（ラセミＮ−ＢＯＣ−β−ラクタム５１の酵素的分割に続いて、プロトンＮＭＲにかけた。鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣラクタム５１ａおよびＮ−ＢＯＣカルボン酸の第三級ブチル基の積分は、１：１の比で見られた）。得られた反応混合物を濾過し、そして固形樹脂をジイソプロピルエーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮して、鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣ−ｐ−ラクタム５１ａおよびＮ−ＢＯＣカルボン酸の混合物（全質量：４．０ｇｍ）を得た。
【０２４２】
反応：
【０２４３】
【化６９】
2011178814.tif 000070
手順：ゴム製隔壁および磁気撹拌棒を備え付けた丸底フラスコに、窒素の正圧下にて、鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣ−ラクタム７ａおよびＮ−ＢＯＣ  カルボン酸（４．０ｇ）の混合物を充填した。これに、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、続いて、水（５０ｍＬ）中の２５％アンモニアを加え、そして室温で、３時間撹拌した。その反応の進行をＴＬＣでモニターした。酢酸エチル層を分離し、ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）の５％水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、２．００ｇｍの所望の鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣカルボキシアミド５３ａを得、これを、水溶液中のＮ−ＢＯＣアンモニウムカルボキシレートの後に保持した。
【０２４４】
（７．１１．２  立体異性的に純粋なモノＳＮＡｒ生成物の調製）
反応：
【０２４５】
【化７０】
2011178814.tif 000071
手順：Ｎ２入口および磁気撹拌棒を備え付けた丸底フラスコに、鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣ  カルボキシアミド５３ａ（２．００ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、室温で、２時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＴＦＡで処理した。その反応の進行をＴＬＣでモニターした。得られた溶液を、減圧下にて、濃縮した。数時間．高真空下にて、ＴＦＡの痕跡を除去して、鏡像異性的に純粋な中間体であるＴＦＡ塩５５ａを得た。得られたＴＦＡ塩５５ａを、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０：１０ｍＬ）中で、ＮａＨＣＯ３（１．３３ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、４８時間にわたって、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン  １０（１．５８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌで飽和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して溶媒を蒸発させるとすぐに、その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、１．２ｇ（５４％）の所望のモノ−ＳＮＡｒ生成物５７ａを得た。その鏡像異性体純度は、キラルＨＰＬＣで測定したとき、９９％より高かった；［α］Ｄ＋６１．１０°（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。
【０２４６】
（７．１１．３  立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの調製）
反応：
【０２４７】
【化７１】
2011178814.tif 000072
手順：鏡像異性的に純粋なモノ−ＳＮＡｒ生成物５７ａ（２．２５ｇ、８ｍｍｏｌ）、アニリン７（１．８０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．１２ｍＬ）およびメタノール（１８ｍＬ）を充填した封管を、１００℃で、２４時間撹拌した。得られた粘稠であるが均一な溶液を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、予想される２，４−ジアミノピリミジン誘導体６０ａ（２．２８ｇ、６３％；純度：９５％ＡＵＣ；鏡像異性体純度：キラルＨＰＬＣで測定したとき、９９％より高い）を得た。そのキラル分析データ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析により、Ｅ１と命名された鏡像異性体と同じであることが分かった；［α］ＤＲＩ  ＋４４．４°（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。
【０２４８】
（７．１２  Ｎｏｖａｚｙｍｅ４３５酵素を使用する立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの酵素的調製）
（７．１２．１  立体異性的に純粋なβ−ラクタムの調製）
反応：
【０２４９】
【化７２】
2011178814.tif 000073
手順：圧力フラスコ中にて、固定化リポラーゼ（８．０ｇ、Ｓｉｇｍａ製、製造番号Ｌ４７７７）、β−ラクタム４９（ラセミ：２−エキソ−３−エキソ）（４．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および水（０．１３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル２５０ｍＬに加えた。その混合物を窒素で２０分間脱気し、封止し、そして７０℃で、１４日間インキュベートした。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、そしてジイソプロピルエーテル３００ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、無色針状物（１．２２ｇ、６１％）として、鏡像異性的に純粋なβ−ラクタム４９を得た。この鏡像異性体の純度は、キラルＨＰＬＣで測定したとき、９９％より高かった。
【０２５０】
（７．１２．２  立体異性的に純粋な２−Ｎ−Ｂｏｅ−アミノ−３−アミノカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンの調製）
反応：
【０２５１】
【化７３】
2011178814.tif 000074
手順：ＣＨ２Ｃｌ２中の鏡像異性的に純粋な３−アザ−４−オキソ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エン４９ａ（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（２．７６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の均一混合物を、Ｎ２下にて、室温で、３時間撹拌して、鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣラクタム５１ａを得、これを、単離することなく、さらに使用した。その反応混合物に、２５％水酸化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加え、そして撹拌をさらに４時間継続した。水を加え、この反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ水溶液（５％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて乾燥状態まで減らして、白色固形物として、鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣカルボキシアミド５３ａ（２．５１ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５２】
（７．１２．３  立体異性的に純粋なモノＳＮＡｒ生成物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノコボニル（Ａｍｉｎｏｃｏｂｏｎｙｌ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−４−アミノピリジンの調製）
反応：
【０２５３】
【化７４】
2011178814.tif 000075
手順：鏡像異性的に純粋なＮ−ＢＯＣカルボキシアミド５３ａ（２．５１ｇ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残渣をトルエンに懸濁し、再度、乾燥状態まで濃縮した。得られた固形物をメタノール：水（３０ｍＬ：３ｍＬ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム１．５ｇで処理した。５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２日間撹拌した。真空下にて揮発性物質を除去し、その残渣をブラインに懸濁した。沈殿物を濾過し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、２０：１）にかけて、白色固形物（１．７ｇ、７４％）として、所望の鏡像異性的に純粋なモノ−ＳＮＡｒ生成物５７ａを得た。
【０２５４】
（７．１２．４  立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの調製）
反応：
【０２５５】
【化７５】
2011178814.tif 000076
手順：イソプロパノール４ｍＬ中のアニリン７（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、鏡像異性的に純粋なモノ−ＳＮＡｒ生成物５７ａ（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）の均一混合物を、封管中にて、１００℃で、２０時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル２ｍＬで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。残留している固形物を水に溶解し、そして２５％水酸化アンモニウム水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、５２７ｍｇ（８３％）の所望生成物である２，４−ジアミノピリミジン誘導体６０ａを得た。ＬＣＭＳにより、純度を測定したところ、９７％より高く、その鏡像異性体の純度は、キラルＨＰＬＣで測定したところ、９９％より高かった。キラル分析データ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析は、命名したＥ１である鏡像異性体と同じであ」った。
【０２５６】
（７．１３  キラル補助剤として（Ｒ）−メチル−ｐ−メトキシベンジルアミンを使用する立体異性的に純粋な化合物の調製）
（７．１３．１  ２−エキソ−３−エキソラセミアミンの調製）
反応：
【０２５７】
【化７６】
2011178814.tif 000077
手順：乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４−オキソ−３−第三級ブトキシカルボニルアザ−トリシクロ［４．２．１．０（２、５）］ノナ−７−エン（５１；ラセミ−２−エキソ−３−エキソ）（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル−４−メトキシベンジルアミン１３（１８、２４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の均一混合物を、室温で、４８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、そして固形物を濾過により分離して、ジアステレオマー６１ａおよび６１ｂの混合物（１２ｍｇ）を得た。あるいは、この精製は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに次いで、ヘキサン中の５％、１０％、２０％および５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、行うことができる。
【０２５８】
（７．１３．２  ２−エキソ−３−エキソラセミモノＳＮＡｒ生成物の調製に続いて結晶化反応による鏡像異性的に純粋な化合物の分離）
反応：
【０２５９】
【化７７】
2011178814.tif 000078
手順：ＣＨ２Ｃｌ２中のジアステレオ異性体６１ａおよび６１ｂ（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２０ｍＬ）の均一混合物を、室温で、２時間撹拌した。ＴＬＣを使用して、この反応の進行をモニターした。得られた反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして高真空下にて、数時間乾燥して、中間体６３ａおよび６３ｂのジアステレオ異性体混合物を得た。次いで、この混合物を、ＮａＨＣＯ３（５．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）の存在下にて、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（それぞれ５０ｍＬ）中で、室温で、２４時間にわたって、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン１０（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで、この反応混合物をＮａＣｌ−飽和水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて、減圧下にて溶媒を除去して、残渣を得、これを、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけた。このクロマトグラフィー精製により、ジアステレオ異性体６５ａおよび６５ｂの混合物（４．０ｇ）（逆相ＬＣＭＳにおいて、明らかな分離と共に、１：１の比が見える）が得られた。得られた４．０グラムを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：１５０ｍＬ；ｖ／ｖ）を使用して結晶化すると、中間体６５ａの結晶性物質が得られ、これを、Ｘ線結晶構造により、確認した；化学的純度：９６％および％ｄｅ：９６％。［α］Ｄ−３６．７°（ｃ、０．１８  ＭｅＯＨ）。他の異性体を含有する母液は、％ｄｅが低く（７０〜８０％）、これは、ジアステレオ異性体６５ｂであると推測される。
【０２６０】
（７．１３．３  キラル補助剤を含有する立体異性的に純粋な生成物の調製）
反応：
【０２６１】
【化７８】
2011178814.tif 000079
手順：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジアステレオ異性体６５ａ（１．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、アニリン７（０．８３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７００ｍｇ）の混合物を、封管中にて、１００℃で、２４時間加熱した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、無色固形物（化学的純度：９６％）として、生成物６７ａを得た。
【０２６２】
（７．１３．４  キラル補助剤の開裂）
１７ａからのキラル補助剤の開裂は、困難であることが分かったので、従って、以下のようにして、中間体化合物１６ａおよび１６ｂからのキラル補助剤の開裂に続いて、アニリン４との第二ＳＮＡｒ反応を実行した。
【０２６３】
（７．１３．５  立体異性的な純粋な中間体６５ａからのキラル補助剤の開裂および立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの調製）
反応：
【０２６４】
【化７９】
2011178814.tif 000080
手順：キラル補助剤６５ａとのモノ−ＳＮＡｒ生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ中にて、室温で、ＤＤＱ（３当量）と反応させて、所望のモノ−ＳＮＡｒ生成物１１ａを得た。このモノ−ＳＮＡｒ生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、酵素経路によって得た化合物１１ａと同じであることが分かり、このことは、キラル分析用ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲで確認した。さらに、ＭｅＯＨ：ＴＦＡ中にて、１００℃で、封管中にて、２４時間にわたって、モノ−ＳＮＡｒ生成物１１ａとアニリン７とを反応させると、所望生成物６０ａが得られた。それをカラムクロマトグラフィーで精製し、そして１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣＭＳおよびキラル分析用ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで分析した。このキラル分析用ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲ分析により、生成物６０ａに対するデータがＥ１と命名した鏡像異性体と一致することが明らかとなった。
【０２６５】
（７．１３．６  中間体６５ｂからのキラル補助剤の開裂および立体異性的に純粋な（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンの調製）
反応：
【０２６６】
【化８０】
2011178814.tif 000081
手順：モノ−ＳＮＡｒ生成物６５ｂを、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ中にて、室温で、ＤＤＱ（３当量）と反応させて、所望のモノ−ＳＮＡｒ生成物１１ｂを得た。このモノ−ＳＮＡｒ生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、酵素経路によって得たものと異なることが分かり、このことは、キラル分析用ＨＰＬＣで確認した。さらに、ＭｅＯＨ：ＴＦＡ中にて、１００℃で、封管中にて、２４時間にわたって、モノ−ＳＮＡｒ生成物１１ｂとアニリン７とを反応させると、所望生成物６０ｂが得られた。それをカラムクロマトグラフィーで精製し、そして１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣＭＳおよびキラル分析用ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで分析した。このキラル分析用ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲ分析により、生成物６０ｂに対するデータがＥ２と命名した鏡像異性体と一致することが明らかとなった。［α］Ｄ−８５．９°（ｃ、１．１７  ＭｅＯＨ）。
【０２６７】
（７．１４  ＨＣｌ塩の調製）
下記のようにして、２−エキソ−３−エキソラセミ化合物Ｒ１化合物６０および立体異性的に純粋な鏡像異性体Ｅ１化合物６０ａのＨＣｌ塩を調製した。これらのＨＣｌ塩は、それぞれ、ラセミ化合物Ｒ３（化合物２２８）および鏡像異性体Ｅ３（化合物２３４）と命名した。
【０２６８】
（７．１４．１  ラセミＮ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン塩化水素塩の調製）
２−エキソ−３−エキソラセミＮ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（ラセミ化合物Ｒ１；化合物６０）（０．１４０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、０．１７０ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、０℃で、１時間、そして室温で、１５分間撹拌した。その透明な均一溶液を濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＨに再溶解した。この含エーテル溶液を抗溶媒（ＥｔＯＡＣ）で沈殿させると、沈殿物が得られ、これを単離して、２−エキソ−３−エキソ  ラセミＮ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンビス塩化水素塩（ラセミ化合物Ｒ２；化合物１８５）を得た。ＬＣＭＳ：純度：９８％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３（ＭＨ＋）。
【０２６９】
（７．１４．２  立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン塩化水素塩の調製）
ラセミ化合物Ｒ１（化合物６０）の調製（上記）と同様の様式で、２当量のＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）と、立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（鏡像異性体Ｅ１；化合物６０ａ）とを相互作用させると、立体異性的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン塩化水素塩（鏡像異性体Ｅ３）（化合物２３４）が得られた。ＬＣＭＳ：純度：９７％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３（ＭＨ＋）；［α］Ｄ＋４６．３°（ｃ、０．０４  ＭｅＯＨ）。
【０２７０】
（７．１５  他の化合物の調製）
上記合成および／またはスキーム（Ｉ）を常套的に適応することにより、構造式（Ｉ）に従った種々の他の化合物を調製した。これらの化合物は、それらのクロマトグラフィー、ＮＭＲおよび／またはスペクトルデータと共に、以下の表１で提示する。物理的な特性付けデータが提示されていない化合物は、単一ジアステレオマーとして、合成または精製しなかった。
【０２７１】
（７．１６  インビトロでの細胞増殖の阻止）
本明細書中に記載される多くの種々の化合物を、標準的なインビトロ抗増殖アッセイを使用して、増殖を阻害する能力についてＡ５４９細胞およびＨ１２９９細胞に対して試験した。６ポイントアッセイにおいて測定したＩＣ５０値を、表１に提供する。表１において、「＋」は、１０μＭ以下のＩＣ５０値を示し、「＋＋」は、１μＭ以下のＩＣ５０値を示し、「＋＋＋」は、１００μＭ以下のＩＣ５０値を示し、そして「−」は、１０μＭより大きいＩＣ５０値を示す。ブランクは、化合物を特定の細胞株に対して試験しなかったことを示す。
【０２７２】
【化８１】
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【０２７３】
【化８２】
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【０２７４】
【化８３】
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【０２７５】
【化８４】
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【０２７６】
【化８５】
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【０２７７】
【化８６】
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【０２７８】
【化８７】
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【０２７９】
【化８８】
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【０２８０】
【化８９】
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【０２８１】
【化９０】
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【０２８２】
【化９１】
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【０２８３】
【化９２】
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【０２８４】
【化９３】
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【０２８５】
【化９４】
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【０２８６】
【化９５】
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【０２８７】
【化９６】
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【０２８８】
【化９７】
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【０２８９】
【化９８】
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【０２９０】
【化９９】
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【０２９１】
【化１００】
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【０２９２】
【化１０１】
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【０２９３】
【化１０２】
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【０２９４】
【化１０３】
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【０２９５】
【化１０４】
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【０２９６】
【化１０５】
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【０２９７】
【化１０６】
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【０２９８】
【化１０７】
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【０２９９】
【化１０８】
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【０３００】
【化１０９】
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【０３０１】
【化１１０】
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【０３０２】
【化１１１】
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【０３０３】
【化１１２】
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【０３０４】
【化１１３】
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【０３０５】
【化１１４】
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【０３０６】
【化１１５】
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【０３０７】
【化１１６】
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【０３０８】
【化１１７】
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【０３０９】
【化１１８】
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【０３１０】
【化１１９】
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【０３１１】
【化１２０】
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【０３１２】
【化１２１】
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【０３１３】
【化１２２】
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【０３１４】
【化１２３】
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【０３１５】
【化１２４】
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【０３１６】
【化１２５】
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【０３１７】
【化１２６】
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【０３１８】
【化１２７】
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【０３１９】
【化１２８】
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【０３２０】
【化１２９】
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【０３２１】
【化１３０】
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【０３２２】
【化１３１】
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【０３２３】
【化１３２】
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【０３２４】
【化１３３】
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【０３２５】
【化１３４】
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【０３２６】
【化１３５】
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【０３２７】
【化１３６】
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【０３２８】
【化１３７】
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【０３２９】
【化１３８】
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【０３３０】
【化１３９】
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【０３３１】
【化１４０】
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【０３３２】
【化１４１】
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【０３３３】
【化１４２】
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【０３３４】
【化１４３】
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【０３３５】
【化１４４】
2011178814.tif 000145
【０３３６】
【化１４５】
2011178814.tif 000146
また、シスラセミ化合物１５、（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性化合物１５ａおよび（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性化合物１５ｂを、ＤＵ１４５（前立腺癌腫）細胞株、ＨＣＴ１１６（結腸直腸癌腫）細胞株およびＭｉａＰａＣａ−２（膵臓癌腫）細胞株に対して試験した。ラセミ化合物（化合物１５）および（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性体（化合物ａ）は、これらの細胞株に対し、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性体（化合物ｂ）は、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３３７】
特定の化合物を、標準的抗増殖アッセイにおいて増殖を阻害する能力について、他の細胞型に対して試験した。試験した種々の細胞株としては、以下が挙げられる：Ａ５４９（肺癌腫）；ＡＳＰＣ−１（膵臓腺癌）；ＢＸＰＣ−３（膵臓腺癌（ｐａｂｃｒｅａｔｉｃ
ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））；ＣａＯＶ−３（卵巣腺癌）；ＣＯＬＯ  ２０５（結腸直腸腺癌）；ＤＵ１４５（前立腺癌腫）；ＥＳ−２（卵巣明細胞癌腫）；Ｈ１２９９（非小細胞肺癌）Ｈ１１５５（非小細胞肺癌）；Ｈ４６０（大細胞肺癌）；ＨＥＬＡ（子宮頚部腺癌）；ＨＬ１６０（前骨髄芽細胞白血病）；Ｋ５６２（骨髄慢性骨髄性白血病）；Ｌ１２１０（マウスリンパ性白血病）；ＭｉａＰａＣａ−２（膵臓癌腫）；ＭＯＬＴ４（Ｔリンパ芽球急性リンパ芽球性白血病）；ＯＶＣＡＲ−３（卵巣腺癌）；ＭＯＬＴ３（Ｔリンパ芽球急性リンパ芽球性白血病）；ＯＶＣＡＲ−８（卵巣癌腫）；ＰＣ３（前立腺腺癌）；ＳＫ−ＯＶ−３（卵巣腺癌）；ＳＵ８６．８６（膵臓癌腫）；ＳＷ６２０（結腸直腸腺癌）；ＴＨＰ−１（単球球性単球性白血病）；ＴＯＶ−２１Ｇ（卵巣明細胞癌腫）；Ｕ２０Ｓ（骨肉腫）；ならびにＵ９３７（細網肉腫）。
【０３３８】
ラセミ化合物６０およびそのビスＨＣｌ塩（化合物２２８；ラセミ化合物（ｒａｃｄｅｍａｔｅ）Ｒ３）、ラセミ化合物６０ｒ２、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）６０ａおよびそのビスＨＣｌ塩（化合物２３４；鏡像異性体Ｅ３）、ならびにジアステレオマー６０ｂによって得られたＩＣ５０値を、以下の表２において提供する。表２において、「＋」は１μＭ以下のＩＣ５０値を示し、「＋＋」は２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示し、「＋＋＋」は１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示し、そして「−」は１μＭを超えるＩＣ５０値を示す。空欄は、その特定の細胞株に対して試験しなかったことを示す。
【０３３９】
【表２】
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（７．１７  機能性細胞アッセイにおけるオーロラキナーゼ類の阻害）
鏡像異性体Ｅ１およびＥ２（それぞれ化合物６０ａおよび６０ｂ）を、オーロラキナーゼ−Ｂを阻害する能力について、機能性細胞アッセイ（基質であるヒストンＨ３のリン酸化を含む）において試験した。このアッセイのために、Ａ５４９細胞を、１日目の午後遅くにマイクロタイター皿のウェル内に播種した（１００μｌのＦ１２Ｋ培地中で５０００細胞／ウェル）。細胞を、一晩増殖させた（３７℃、５％  ＣＯ２）。２日目に、５０μｌのノコダゾール（培地中１μＭ）を各ウェルに添加し、３３３ｎＭの終濃度にした。細胞を、同じ条件下で、さらに１８時間増殖させた。
【０３４０】
３日目に、種々の濃度の試験化合物の５０μｌのアリコートを、ウェルに添加した。試験化合物を、２ｍＭストック溶液（ＤＭＳＯ中）の２倍の連続希釈によって調製した。次いで、ＤＭＳＯ中の希釈した化合物を、培地でさらに１：５０に希釈し、４×試験化合物、９８％培地、２％ＤＭＳＯを含む最終溶液を得た。インキュベーション後、この培地／試験化合物を洗浄し、そして細胞を２％パラホルムアルデヒドで固定した（Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝化食塩水「ＤＰＢＳ」中で、２５μｌ／ウェル、２０ｍｍを超えるインキュベーション）。固定した細胞を、ＤＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で１回洗浄し、ホスホ−ヒストンＨ３で染色し（細胞シグナリング技術；ＤＰＢＳ中１：５００、１０％正常ヤギ血清「ＮＧＳ」、０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；室温で１〜２時間）、そしてＤＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で２回洗浄した。次いで、この細胞を、蛍光色素で標識された二次抗体（二次抗体ロバ抗マウスＡｌｅｘＦｌｕｏｒ  ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；１：２０００））により室温で１時間、そしてＤＡＰＩ（ｌｍｇ／ｍｌストック溶液の１：１５，０００）により室温で１時間染色し、ＤＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で３回洗浄し、そして４℃のＤＰＢＳ（１００μｌ／ウェル）下で分析の準備が整うまで保存した。
【０３４１】
Ｐｌａｎ−ＮＥＯＦＬＵＡＲ  １０×対物レンズ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇｃｕｒｅ  ２００水銀−キセノン光源およびＯｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌ  ＸＦ５７四重フィルターを備えたＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  Ｓ１００倒立蛍光顕微鏡を、全てのデータ収集に使用した。このシステムは、Ｘ／Ｙ／Ｚコントロール、Ｌｕｄｌフィルターホイール、Ｚｙｍａｒｋ  ＴｗｉｓｔｅｒロボットアームおよびＱｕａｎｔｉｘデジタルカメラを備えるＬｕｄｌ  Ｍａｃ２０００電動ステージ（Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に備え付けられる。全てのハードウェアを、ＩｍａｇｅＰｒｏ  ４．５により、ＳｃｏｐｅＰｒｏ／ＳｔａｇｅＰｒｏ  ４．１モジュール（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）を用いて、Ｗｉｎ２０００を実行しているＰＣ上で管理した。ハードウェア管理および画像収集を自動化するため、Ｖｉｓｕａｌ  ＢａｓｉｃスクリプトをＩｍａｇｅＰｒｏのために作成した。焦点合わせを、ＳｔａｇｅＰｒｏに慣用的に含まれるａｕｔｏ−ｆｏｃｕｓソフトウェアによって実施し、最大局所コントラストを使用して、各ウェルにおいて１回捕捉される焦点のＺ系列から得られる最高の面を決定した。一旦適切な焦点が達成された後、画像を３×３グリッドパターン（焦点合わせの位置に隣接するがこれを含まない画像）で捕捉した。画像を、細分化（ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）およびＩｍａｇｅＰｒｏソフトウェアパッケージ中に含まれる形態学的慣用手法を用いて、１２ビットフォーマットで捕捉しそして分析した。同定された核を計数し、そして実験条件に沿う各細胞について、ＭｙＳＱＬ  ４．０．１４を用いてデータベースにピクセルデータを保存した。実験結果およびグラフ作成のその後の分析を、Ｍａｔｌａｂ  ６．５を用いて行った。
【０３４２】
データのホスホ−ヒストンＨ３分析を、Ｆａｃｓファイルに変換し、そしてＦｌｏｗＪｏを用いて分析した。ホスホ−Ｈ３細胞の百分率を、各化合物濃度でプロットし、オーロラＢ阻害についてのＥＣ５０を決定した。
【０３４３】
結果。鏡像異性体Ｅ１（化合物６０ａ）は、このアッセイにおいて、オーロラキナーゼ−Ｂにより、約７ｎＭのＩＣ５０で阻害された。対照的に、鏡像異性体Ｅ２（化合物６０ｂ）のＩＣ５０は、２．４９μＭであり、約３５０倍高かった。
【０３４４】
（７．１８  化合物６０ａは、インビボで腫瘍を縮小する）
化合物６０ａのビスＨＣｌ塩（鏡像異性体Ｅ３；化合物２３４）の能力を、Ａ５４９腫瘍およびＣｏｌｏ２０５腫瘍を縮小させる能力について、ＳＣＩＤマウスの標準的異種移植治療モデルにおいて試験し、ならびに、Ｃｏｌｏ２０５腫瘍およびＭｉａＰａＣａ腫瘍を縮小させる能力について、ＳＣＩＤマウスの標準的異種移植再発モデルにおいて試験した。明らかな腫瘍が表れ、そして事前に選択した容量（処置モデルにつき約１００ｍｍ３、再発モデルにつき３００ｍｍ３より大）であった場合、以下の表３（処置プロトコール））および表４（再発プロトコール）に特定した量でかつ特定した投薬レジメンに従い、マウスに試験化合物を投与した。
【０３４５】
【表３】
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【０３４６】
【表４】
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結果。処置モデルにおける、Ｃｏｌｏ２０５腫瘍増殖における化合物２３４の阻害効果を、図１および図２に図示する。毎日の投薬レジメンの結果を、図１に示す；パルス投薬レジメンの結果を、図２に示す。両投薬レジメンは、試験した全ての投薬レベルについてビヒクルコントロールと比較して、腫瘍増殖速度の有意な（ｐ＜０．０５０）低下を示した。５４９腫瘍は、処置に対しより反応性が低く、５日間投薬／２日間休薬および１０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ（ｐ＞０．０５）の用量レベルでの投薬レジメン後に、平均腫瘍容積の約４０％の減少を生じた。
【０３４７】
再発モデルにおけるＣｏｌｏ２０５腫瘍増殖における化合物２３４の阻害効果を、図３に図示する。再発モデルにおけるＭｉａＰａＣａ腫瘍における化合物２３４の効果を、図４に図示する。腫瘍増殖速度における有意な低下を、両腫瘍系統で観察した。これらの低下は、投与の様式とは独立していた。さらに、ＭｉａＰａＣａ腫瘍において観察された低下は、タキソールによって観察された低下と類似していた（図４を参照）。
【０３４８】
本発明は、理解し易くするために、ある程度詳細に記述しているものの、添付の請求の範囲内において、ある種の変更および改良が実行され得ることは明らかである。従って、記述した実施態様は、限定ではなく例示と見なされ、本発明は、本明細書中で示した詳細には限定されず、添付の請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内で変更され得る。
【０３４９】
本願全体にわたって引用した全ての文献および特許の参考文献の内容は、全ての目的について、本願で参考として援用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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