(57)【要約】      （修正有）【課題】現存のビデオ内視鏡システムの内視鏡自体を変えることなく、自家蛍光画像化システムに改良する。【解決手段】組織蛍光を誘起し得る紫外線及び蛍光を誘起しないか又はわずかしか誘起しない可視光の両者を提供し得る光源、同じ空間及び角度の強度分布で組織に両方の波長帯域を送るための光学系、内視鏡の末端の１個の画像化検出器を使って可視の蛍光画像及び可視のような基準画像をデジタルで獲得するための手段、及び組織の形成異常の区域を表示するディスプレイ用の最終の偽色画像を作るために前記画像をデジタル処理するための手段を備え、ビデオ内視鏡による組織の自家蛍光を画像化するためのシステム及び方法が説明される。このシステムは現存のビデオ内視鏡に追加すること、又はその構造内に組み込むことができる。組み合わせられたシステムは通常の白色光画像化と蛍光画像化との間を電気的に切り替えることができる。【選択図】図３
2011206546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織における可視蛍光を誘起する、３８０から４２０ｎｍの範囲の波長を有する励起光を作るためのダイオードレーザー光源、及び組織のカラー画像を作るよう照明光を生成する第２の光源であって、該ダイオードレーザー光源及び該第２の光源が、制御システムからの信号を制御するように応答して作動するダイオードレーザー光源及び第２の光源、
前記励起光と前記第２の光源からの照明光とを共通の光路上に光学的に組み合わせる光組合せ装置であって、該励起光及び該照明光が、内視鏡を介して組織の同一範囲に励起光と照明光を送る光ガイドに連結されている光組合せ装置、
赤、緑及び青波長成分を含む自家蛍光画像及び組織のカラー画像を検出する、内視鏡の遠位端の単一の画像検出器、及び
赤、緑及び青波長成分を含む自家蛍光画像と、組織の処理された出力画像を作るように前記カラー画像とを処理するデータプロセッサー、を具備した蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項２】
該処理された出力画像が、可視光画像と、所定のレベルの蛍光濃度のカラー表示を含む請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項３】
該単一の画像検出器が、白色光照明源からの反射画像を検出できる電荷結合装置検出器である請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項４】
該光ガイドが、対象物の結腸又は肺における異常を測定するために、内視鏡の溝を介して延びている光フアイバの束である請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項５】
該内視鏡の遠位端の該検出器が、カラー電荷結合装置を備えている請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項６】
該画像検出器が、第１の期間中に蛍光画像を検出し第２の期間中に反射画像を検出する単一の画像センサーを具備し、励起光及び照明光が逐次的に出される請求項１の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項７】
それぞれの画像が感色性画像センサーにより検出され、青チャンネルが蛍光画像を検出し、そして赤チャンネルがカラー画像を検出するように、励起光及び照明光が同時に発せられる請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項８】
励起光及び照明光が、制御システムによって順次作動せしめられる請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項９】
第２の光源が、赤外線の範囲の波長を有する基準光源である請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１０】
光ガイドが、末端に取り付けられたレンズを有する光ファイバーを備える請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１１】
励起光が、照明光の角度方向と同じ角度方向を有する請求項１の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１２】
単一の画像検出器が、画素集積回路を備えている請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１３】
単一の画像検出器が、ＣＭＯＳ画素装置を備えている請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１４】
ダイオードレーザー光源が、ガリウム窒化物レーザーダイオードを備えている請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１５】
ガリウム窒化物レーザーダイオードが、３８０ｎｍ乃至４２０ｎｍの範囲の波長で作動する請求項１４に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１６】
第２の光源がアークランプである請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１７】
第２の光源が水銀アークランプである請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１８】
処理される出力画像が蛍光画像と基準画像の比率である請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項１９】
基準画像がカラー画像から成る請求項１８に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項２０】
基準画像が赤波長画像から成る請求項１８に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項２１】
励起光の角度強度方向が照明光の角度強度方向と調和するように調和分布光学システムを有する請求項１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【請求項２２】
調和分布光学システムがアパーチャーストップを有する請求項２１に記載の蛍光画像化内視鏡システム。
【発明の詳細な説明】
【政府の支持】
【０００１】
本発明は、全般的に、又は部分的に、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｇｒａｎｔ  Ｎｏ．Ｒ４４ＣＡ７２６２６，Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｉｍａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｙｓｐｌａｓｉａからの認可により支持される。政府は本発明における幾つかの権利を持つ。
【関連出願】
【０００２】
本願は、１９９９年１月２６日付け米国出願０９／２３８６６４号の一部継続出願である１９９９年７月２８日付け米国出願０９／３６２８０６号の一部継続出願であり、これら出願の全文は参考文献としてここに組み入れられる。
【発明の背景】
【０００３】
進行したガンは効果的に治療することが困難であり、このため、これらを形成異常のようなその前ガン段階又は上内皮ガンのような段階で検出することが重要である。現在は、早期発見に最も広く使われる方法としては、内視鏡による観察検査が使用され、これは、形成異常に伴う大きな構造的変化の認知に関係する。観察検査は、潰瘍性大腸炎及びバレット食道のような平らな形成異常の表面領域の検査には効果が少ない。これらの場合は、サーベイランスには生検及び続く組織解析のための代表位置の選択が必要である。この方法では、結腸のような大きい面積のごく小さい部分だけしか監視できず、小さな面積の形成異常は発見されないことがある。平らな形成異常を検出するためのより効果的な方法は、ガンの罹患率、致死率、及び費用を大きく減らす手段を提供するであろう。
【０００４】
内視鏡検査中に成型異常を検知するための期待される技術は、適切な波長の光で組織を照明し、得られる蛍光を観察することを含む。組織蛍光は、励起照明より長い波長で発生しかつ典型的に極めて弱く、このため、その検出には一般に分光技術が必要である。蛍光情報を使用する診断方法は、一般に二つの範疇に分けられる。方法の第１のグループは、患者に投与され腫瘍組織内に蓄積される薬品からの蛍光を観察する。方法の第２のグループは、天然物質から組織自体に生じて組織が形成異常になったとき相対的濃度が変化する内因性蛍光又は自家蛍光を観察する。この２種の一般的な蛍光方法のうち、薬品の事前投与を必要とする第１の方法は侵襲性がより大きい。これら薬品の適用は余分な時間を取りかつ悪い副作用の可能性がある。自家蛍光検出に基づく方法は、侵襲性が少なくかつスクリーニングのための内視鏡に適している。
【０００５】
正常な結腸組織は、例えば３７０ｎｍの紫外線で照射されたとき、図１に示されるように４５０ｎｍにピークのある広い青色の蛍光を示す。この蛍光は、コラーゲン、薄い筋肉層内に見いだされかつ粘膜下組織層の卓越した要素である結合組織の第１のプロテインに起因する。形成異常の結腸組織の蛍光は、その構造及び化学資質の変化により、典型的に、同じ照明で与えられる強度の２分の１から３分の１である。紫外線ないし紫の励起光により作られる可視の青緑の自家蛍光のこの減少は、形成異常組織の１次指標として認められている。６００ｎｍと比較した６８０ｎｍにおける相対的な蛍光の増加が成型異常の２次指標である。
【０００６】
自家蛍光を検知する診断装置は２個の一般グループに分けることができる。第１の部分は組織における本質的な点測定を行うために光ファイバープローブを使用する装置を含む。第２の部分は、詳細な２次元画像を作る装置を含む。点の検出装置は、組織におけるより完全なスペクトル情報を提供する長所を持っているが、大きな組織面積の日常的なスクリーニングに対しては余りにも時間を要しかつ小さい形成異常区域を見落とすことが有り
得る。蛍光画像化内視鏡は、結腸のような大きい組織面積をスクリーニングするにはより適切である。
【０００７】
対象領域に加えられた蛍光マーカーの濃度を感知するように設計された蛍光画像化システムは、比較的高い蛍光レベルの測定に対して最適であるように作られ、本来弱い自家蛍光の測定に要する追加の装置特性については説明されていない。特に、励起の強度と比較して強度が１０００分の１又はそれ以下に小さい自家蛍光を、効果的に測定できるであろう励起照明用の十分な帯域外濾波を提供する方法は説明されていない。
【０００８】
自家蛍光を測定するように特別設計された蛍光画像化内視鏡は、選択された励起波長及び自家蛍光の低下の程度を定量する方法に基づいて更にグループ分けされる。これらの設計の選択は、例えば、画像化装置の所要数、装置の光・機械的な複雑性、及び実用の際の装置の取扱い特性に影響を与えるので、装置に対する商業的な考慮と直接関係する。
【０００９】
励起式蛍光画像化内視鏡システムは、励起用の波長として４４０ｎｍ付近の可視の青色を使用し約５００ｎｍの蛍光ピークを生ずる。これら装置は、励起光用の明るく制御が容易な光源として４４２ｎｍのヘリウム・カドミウム・レーザーを使用する。ヘリウム・カドミウム・レーザーの高価格が、これらを商業用装置の光源として非実用的なものとさせる。
【００１０】
複数のカメラ及び機械的に切り替えられる光学要素及び／又はフィルターは、コヒーレントな画像化用ファイバーバンドルに基づいた内視鏡の使用を必要とし、このため、カメラ及びフィルターは、これらのための空間のある内視鏡の手元側端部に置くことができる。コヒーレントな画像化用ファイバーバンドルは大きな光の損失を導き、かつビデオ内視鏡に利用し得るような鮮明な画像を提供しない。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、画像化用内視鏡に関し、特に上皮組織から形成異常の激しい領域への蛍光を画像化する内視鏡システム及び方法に関する。形成異常組織を検出するためのシステムは、結腸、食道、口腔、頸部及び肺のような粘膜組織の自家蛍光を使用する。本発明の内視鏡に現れる蛍光画像は、選択された範囲の励起光波長と蛍光の正規化とを利用する。これらの選択が、白色光画像化と蛍光画像化との両者について、ビデオ内視鏡の末端の１個の増強されない画像化検出器を必要とする改良された内視鏡を与える。画像化検出器は、可視及び赤外線領域を検出し得るＣＭＯＳ画像化装置、電荷結合装置（ＣＣＤ）又はその他の小型２次元画像化センサーのような画素統合回路とすることができる。
【００１２】
本発明のシステムは、白色光と蛍光可視化方法との間を電子的に切り替える能力を有し、内視鏡は，それ自体が内部に運動部品のないことが必要である。内視鏡の手元側端部におけるカメラと画像化用光学系を無くすことは、その取扱い性を大きく改善する。コンピューターに基づく画像化システムは、例えば１０Ｈｚまで又はそれ以上の更新速度で表示される組織の画像を定量化することができる。好ましい実施例は、組織の形成異常の疑いのある区域を表示する見やすい偽色の重なりを使用する。「偽色」とは、各画素について、蛍光の強度のある特定のレベルにある色値が割り当てらることを意味する。データ処理システムは、与えられた形式の組織条件を画像化するに適したカラーシステムを提供する。システムは、（例えば、単色ＣＣＤを使用した）カラーホイール（ｃｏｌｏｒ  ｗｆｅｅｌ）ビデオ内視鏡又はカラー画像化センサー内視鏡と共に使用することができる。
【００１３】
好ましい実施例においては、１９９８年１月２６日付けのワン他の米国暫定出願６０／０７２４５５号において説明されたように近紫外線が選ばれる。３００−４２０ｎｍの範囲におけるこの選択は、ビデオ内視鏡に使用されたとき標準の電子式画像化センサーが励
起光に感度なしであるという事実により、組織と画像化検出器との間に追加のファイバーの必要性を減らし又は無くす。画像化検出器が非常に敏感な可視の赤い光が、基準画像の獲得を目的として組織を照明する。この基準光は励起光と同じ光ガイドを通り、そして励起光と同じ正規化された空間分布及び角度分布で組織を照明する。反射画像用に使われた光及び蛍光画像用の光の空間強度及び角度分布を相関させることにより、より正確で診断に有用な画像化システムが提供される。本発明のこのシステムは、蛍光強度の局所的減少を正確に定量できるように蛍光画像を正規化するために基準画像を使うことを許す。カラーホイール（単色ＣＣＤ）ビデオ内視鏡を使っている別の好ましい実施例においては、基準光と励起光途とは逐次適用される。カラーＣＣＤビデオ内視鏡を使用する別の好ましい実施例においては、蛍光励起光と基準光とは同時に適用される。
【００１４】
ビデオ内視鏡の第３のカラーチャンネルを使って追加の基準画像を得ることができる。この画像のために組織に向けられた基準光は色が卓越した青でであり、そしてＵＶ励起光により誘起された蛍光のスペクトルに近い中央波長及び帯域幅を持つ。この青の基準画像Ｂの赤の基準画像Ｒに対する比Ｂ／Ｒは、画像化された組織において化学資質（卓越してヘモグロビン）が、本来の蛍光の幾分かを、これが組織から出る前に吸収する区域を確定する。蛍光画僧Ｆの赤の基準画像Ｒに対する比Ｆ／Ｒの獲得は、２個のパラメーターＦ／Ｒ及びＢ／Ｒを提供し、これは、形成異常のような異常組織が画像化された対象区域内にあるか否かを決定するために画素ごとのベースで使用することができる。
【詳細な説明】
【００１５】
本発明の以上及びその他の目的、特徴及び長所は付属図面に示された本発明の好ましい実施例の以下のより特別な説明から明らかとなるであろう。図面においては全図を通して同じ番号は同じ部分を指す。図面は必ずしも縮尺によらず、本発明の原理を示すために誇張が行われている。
【００１６】
本発明は、上皮組織から形成異常の強い領域への自家蛍光を画像化するシステム及び方法に関する。本発明による組織自家蛍光画像化システムは、現存のビデオ内視鏡システムに、内視鏡自体を変えることなく内視鏡の可視光源の光路にシャッターを追加するだけで、前述の現在技術の状態をその最も単純な形式で改良することができる。従って、内視鏡の取扱い性は、現在市場にある蛍光画像化システム用の手元側端部内の外部カメラ及び画像の増感装置により悪影響を受けることがない。フルカラーの通常の可視光画像化と蛍光画像化との間の切替えは、医師による物理的操作ではなくて、現在のシステムにより求められる電子式切替えにより達成される。得られた蛍光ビデオ画像はコンピューターにより処理され、臨床医の見る診断用画像は見慣れた（グレイスケールの）可視光画像であり、正常な組織からの蛍光と比較して画像内の組織からの蛍光が少ない区域は、重ねられた偽色で示される。この画像は、現在システムにより提供される組み合わせられた赤／緑の生の蛍光画像より解釈が非常に容易である。特に赤／緑色盲の臨床医にとってはそうである。
【００１７】
本発明のシステムは、通常のカラー画像、蛍光画像及び可視干渉画像を獲得するための内視鏡の末端の１個の画像化用検出器を使用するだけである。紫外線ないし深紫の波長の蛍光励起光を使うことにより、末端におけるカメラの使用が可能となる。この波長に対しては、ＣＣＤカメラは感度が悪く又は固定フィルターの使用により感度を下げることができる。これにより、青から赤に至る波長で得られた組織自家蛍光の広帯域の収集ができ、追加の画像増感の必要なしに十分な光で効果的なビデオ信号が得られる。この方法の蛍光画像化は、１９９９年１月２６日付け米国出願０９／２３８６６４号「蛍光画像化内視鏡」において説明されたようにワン外により生体内で説明されている。
【００１８】
従来の自家蛍光画像化システムは、画像を提供するために、青緑の波長で得られた蛍光
画像と比べて赤の波長の非常に弱い蛍光の画像化に依存していた。有用な赤の蛍光画像を提供するためには追加の画像増感が特に必要である。本発明の自家蛍光画像化システム及び方法は、基準画像を得る目的で組織に追加の可視の赤い光の照明を供給することにより、この費用及び難点を避ける。しかし、効果的であるためには、ＵＶ励起光及び可視の基準光は共通の光ガイドを通って組織に送らねばならず、かつ同じ角度分布で同じ照明装置から出なければならない。これには、励起光及び基準光源の光学系の注意深い設計が必要である。基準画像の処理は、蛍光画像には生じない可視の正反射のようなアーティファクトをなくすために、ヒストグラム解析のような別の特徴を含む。
【００１９】
本発明によるシステムの装置の組合せは、自家蛍光画像化システムの組み合わせられる内視鏡に依存して幾つかの異なった方法で具体化される。これら装置のあるものは、臨床医により技術が容認された段階で、内視鏡に組み込むことができる。
【００２０】
好ましい実施例においては、励起照明及び基準照明は、同じアークランプにより作られ、内視鏡の生検用通路を通過する同じ光ファイバープローブにより組織に送られる。別の実施例においては、励起光は独立光源により作ることができるが、ＵＶを吸収する標準ガラスバンドルに代わって内視鏡に組み込まれたＵＶ透過の照明用バンドルを通って組織に送られる。基準照明は、卓越した青の蛍光の画像化を妨害する可能性のある青及び緑の波長の光を吸収する赤色通過フィルターで切り替えることにより、通常の白色光照明源から送られる。深赤光源又は近赤外線（例えば６７０ｎｍ又はそれ以上）は、通常の可視照明に影響を与えることがなく、更に共通の光路に沿って送るためにダイクロイック素子と組み合わせることができる。更なる実施例においては、励起光源は、標準の白色光照明源と組み合わせ、そしてＵＶ透過の光ファイバー照明用バンドルにより内視鏡を経て組織に送ることができる。回転車光源も、蛍光画像化と可視光画像化との両者を行うように４色、紫外線、青、緑及び赤を作るように変えることができる。
【００２１】
図２ａ及び２ｂは、好ましい実施例の一般的な構成要素を示し、これにおいては、励起光及び可視基準光は、別の光ファイバープローブを経て組織に送られる。光ファイバープローブ２００は、標準のビデオ内視鏡２０２の生検用通路を通過させられ、最後に、その先端が内視鏡２０４の末端部付近に置かれる。臨床医によりフットスイッチ２０６が押されると、内視鏡光源及びビデオプロセッサー２０８からの白色光照明がシャッターにより遮断される。この白色光は、通常は、内視鏡の末端の２個の光ファイバー照明ポート２１０と２１２とを通して組織を照明する。同時に、励起及び基準の照明源２１４の相補的なシャッターが開けられ、このため励起光及び基準光は光ファイバープローブ２００を通過できる。励起光及び基準光は、光ファイバープローブ２１６の先端から出て、組織２１８を照明する。ビデオ画像検出システム２２０が、内視鏡２０２を通って戻った基準画像信号及び得られた蛍光画像信号をビデオプロセッサー２０８に送り、ここで標準Ｒ、Ｇ、Ｂナショナルテレビジョンスタンダードコミッティー（ＮＴＳＣ）ビデオフォーマットの異なったカラーチャンネル（Ｒ及びＢ）に変換される。これら２個のチャンネルは、コンピューターシステム２２２のビデオフレームグラッバー（ｆｒａｍｅｇｒａｂｂｅｒ）によりデジタル化される。デジタル化された蛍光及び基準光の画像は、リアルタイムで一緒に処理され、正常な組織と比べて蛍光の弱くなった画像領域を量化する。弱くなった蛍光は、形成異常の１次指標である。形成異常の可能性のある組織の区域は、組織の処理画像において偽色で目立つようにされる。この処理画像は、コンピューターのモニター２４４上に表示され、１０Ｈｚまでの速度で更新される。図３ａ及び３ｂに示された好ましい実施例は、現存の内視鏡／ビデオ処理システムへの追加構成要素であり、内視鏡システムのビデオプロセッサーの白色光源への内部シャッターの追加を要するのみである。カラーホイール（単色ＣＣＤ）ビデオ内視鏡に対しては、励起光源２１４は、以下、より詳細に説明されるように励起照明と基準照明とを逐次提供するように構成される。カラーＣＣＤビデオ内視鏡については、励起光源２１４は、同じく後でより詳細に説明されるように、励起
照明と基準照明とを同時に提供する。
【００２２】
ワン他により示された自家蛍光画像化システムは、ＵＶ励起源としてアルゴンイオンレーザーを使用する。３８０ｎｍないし４２０ｎｍの範囲で作動する窒化ガリウムレーザーダイオードのような固体レーザーを含む他のレーザー源を使うことができ、これは、より小型でありかつより低電力で作動する。本発明によるシステムは、ＵＶ励起源として約３６５ｎｍの水銀ラインのあるスペクトル帯域を有する水銀アークランプを使用する。水銀アーク源は小型であり、かつアルゴンイオンレーザーより安価であり、比較的小電力しか必要でなく、更に空冷される。カラーホイール（単色ＣＣＤ）ビデオ内視鏡に使用される自家蛍光画像化システムに対しては、アークランプへの電流をパルス化することができる。カラーホイールビデオシステムにおいては、通常の光源が、３３ｍｓのビデオフレーム中に赤、緑及び青の光を逐次提供し、これらはカラー画像を提供するためにビデオプロセッサーにより組み合わせられる。自家蛍光画像化モードにおいては、これらシステムは、正常の青い光のパルスをＵＶパルスで置換し、緑の光のパルスを（通常は赤の）基準光パルスで置換し、ＵＶパルスと同じ光ファイバーを通して送られる。青い光が、通常はオンである８ｍｓ周期で、アークランプ電流をパルス化することにより、ＵＶ源は、３３ｍｓのビデオフレーム期間の全部にわたってＣＷランプ強度が計画された場合になし得ると同じか又はより多くの励起フルーエンスを組織に提供できる。
【００２３】
カラーホイールビデオシステム及びカラーＣＣＤビデオシステムの両者により、励起／基準光源及び通常の内視鏡白色光源の相補的なシャッターを制御するフットスイッチにより、自家蛍光画像化モードが開始される。組織からの弱い蛍光を画像化するためには、通常の内視鏡照明のシャッターを閉じることが必要である。２種の異なった自家蛍光画像化モードを使うことができる。一方のモードにおいては、処理された自家蛍光画像からの重なった偽色の１フレームが直前の（又は直後の）カラー画像と組み合わせられ、そしてコンピューターのスクリーン上で凍結される。第２のモードにおいては、処理された蛍光画像は、フットスイッチが押されている限り（画像処理時間を許す約７．５Ｈｚないし１０Ｈｚで）連続的に更新される。連続運転モードにおいては、可視画像が、形成異常の区域を示している偽色の重なりを有するグレイスケールで示される（画像が単色の基準照明で得られたため）。
【００２４】
図３は、カラーホイール（単色ＣＣＤ）ビデオ内視鏡に使用する蛍光画像化システムの好ましい実施例の全体の図式的線図を示す。カラーホイールビデオ内視鏡の通常の運転モードについては、形成異常である領域３０４を含む可能性のある組織３０２の区域を観察するために、内視鏡３００の末端部が身体の空洞器官内に挿入される。ＣＣＤ画像化装置及びレンズサブシステム（ビデオカメラ）３０６は、通常の照明装置３０８及び３１０の側に配置される。
【００２５】
通常の照明光は、内視鏡の長さを伸びてその末端部付近で二股に分岐し開口３０８及び３１０で終わる光ファイバー３１２により送られる。照明源と光ファイバーバンドルとの間のシャッター３１４は、デジタル信号３１５により制御され、光源ランプ３１６を消すことなく白色照明を消すことを許す。示された形式の内視鏡においては、回転フィルター車３１８により提供される赤、緑及び青の光のパルスにより得られる３個の連続した画像を組み合わせることにより通常のカラー画像が得られる。この形式の内視鏡のＣＣＤ検出器は、４００ｎｍから７００ｎｍまでの間のすべての波長に対して感度があるが、自家蛍光を励起させるために使用される約３６５ｎｍの波長のＵＶ励起には感度がない。これは、シリコンセンサーのアレイの設計、及びアレイの表面を物理的に保護するために使われる光学材料の選定の両者による。ＣＣＤ検出器は、その表面に落ちた光を連続的に統合する。そこで、ＣＣＤ列が読取り用電子回路に移されている間は、照明はシャッターで遮断されなければならない。さもなければ画像にストレーキング効果が見られるであろう。赤
、緑及び青の光のパルスは約６ｍｓの持続時間を有し、これに５ｍｓの暗黒時期が続き、この間にカメラ画素が読み取られ、約３３ｍｓの総ビデオフレーム時間又はＮＴＳＣ標準に合致する毎秒２９．９７フレームを生ずる。ＣＣＤカメラからのアナログの読取り信号は、ケーブル３２０を通って内視鏡ビデオプロセッサー３２２に送られる。
【００２６】
３個の連続した単色画像はデジタル化され、ビデオフレームの終わりに標準カラービデオ内に組み合わせられる。プロセッサーは、２グループの標準の赤、緑、青（ＲＧＢ）パルス同期出力を持つ。カラー信号の一方のグループ３２４は、組織３２８の通常のカラー画像表示をするために内視鏡ビデオモニター３２６に行く。カラー信号の他方のグループ３３０は、自家蛍光画像及び基準画像を獲得し処理する蛍光画像化コンピューターシステム３３４のビデオフレームグラバー３３２に行く。ビデオプロセッサーからの標準合成カラー信号出力３３６は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＬＭ１８８１  Ｖｉｄｅｏ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｓｙｎｃ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに基づいて同期回路３３８に行く。この同期回路３３８は、インターレースされた偶数又は奇数のフィールドがビデオ信号内に生じたときを判定し、そして奇数フィールド中は高く偶数フィールド中は低い２進デジタル信号３４０を出力する。この信号３４０は、内視鏡のビデオプロセッサーにより設定されるタイミングに、その諸機能を同期させるために蛍光画像化システム全体を通して使用される。
【００２７】
臨床医は、自家蛍光画像化作動モードにするために、フットスイッチ３４１を押して、ケーブル３４２上の信号をコンピューター３３４に送る。同期信号３４０により決められた適切なときに同期された信号はシャッタートリガー線３１５から出て、通常の照明源のシャッター３１４及び励起／基準光源のシャッター３４３に送られる。線３１５上の信号がシャッター３４３を開き同時にシャッター３１４を閉じるように、これらのシャッターは相補的である。光学系グループ３５０の回転シャッター車により作られた励起光パルスと基準光パルスとは、光ファイバープローブ３４４内に通過する。プローブ３４４は、生検通路開口３４５内に挿入され、その端部の窓３４６が内視鏡３００の末端又はこれをちょうど越える点まで通理内を滑り降ろされる。励起光パルスと基準光パルスとは、内視鏡の視野の中央部分を照明する。照明の発散角度は光学系の素子３５０、ファイバーの開口数、及び光ファイバープローブの端部の窓３４６に依存する。
【００２８】
励起及び基準の光のパルスは、自家蛍光画像及び基準画像を正確に獲得できるように、３個の通常の照明パルス期間の内の２個内で生じなければならない。これらの画像は、内視鏡ビデオプロセッサーの３個のビデオ出力チャンネルの内の２個において、次のビデオ出力フレーム上に現れる。適切なタイミングが、光学系グループ３５０の励起光（ＵＶ）経路内の回転シャッター３５２及び基準光（赤）経路内のシャッター３５４により達成される。シャッターは、供給電圧を変えることにより制御可能な速度で回転する直流モーター３５６及び３５８により駆動される。シャッターのリムの近くの基準穴が、光源及び検出器と組み合わせられて、シャッター回転時におけるその位相をマークする基準パルスを作る。各モーター３５８及び３５６に対して位相固定ループ（ＰＬＬ）３６２及び３６０がモーターの電圧を調整して、各に対する基準パルスを、奇数番目のビデオフレームの開始をマークする同期パルス３４０の立上がりを適合させる。
【００２９】
シャッターの穴を適切に位置決めすることにより、励起光パルス及び基準光パルスは、カメラの露光期間と時期を合わせることができる。青の露光期間は他のものより幾分か長い（８．１ｍｓ）ため、励起パルスは通常の青の露光に適合するようにタイミングを合わせられる。次に露光期間の長いのは緑であるため、基準光パルスは通常の緑の露光（５ｍｓ）とタイミングを合わせられる。通常の青の露光期間にすぐ続く通常の赤の露光期間は、現在は使われていないが、追加の自家蛍光又は基準の画像或いは他の分光解析用の追加の可視反射画像を得るために使うことができる。励起露光中、励起光出力を大きくさせるために、水銀ランプへの電流がより高いレベルに増強される。ランプ電力の供給は、無効
電流を維持しランプを始動させるためにＤＣ電流セクション３６６を使用する。
【００３０】
ＤＣセクション３６６と並列に接続されたコンピューター制御のパルス電流セクション３６８は、画像化システムにより要求されるようにランプの出力を変えるために、複数の並列結合された定電流源を急速に切り替えることができる。電流パルスは、回転シャッターを固定させるように作用する同じ同期パルス３４０を使ってビデオシステムに同期させられる。コンピューターのデジタル入力／出力（Ｉ／Ｏ）セクション３７０はデジタルパルス３７２を出力し、これはタイミングパルス３４０と組み合わせられて露光期間中のランプ電流を増強させる。並列にトリガーされる定電流セクションの数は、要求に応じて１組のデジタルコントロールライン３７４により変えることができる。組織が励起／基準送達用プローブの窓３４６に対して十分に近い場合は、増強は不必要である。コンピューター画像解析プログラム３７６により決定されたとき、総合制御プログラム３７８によりモニターされたとき、自家蛍光画像のピーク値が最低容認レベルに落ちた場合は、追加電流増給セクションが次の露光に対して要求されたようにすることができる。
【００３１】
コンピューターのデジタルフレームグラバーにより自家蛍光画像及び基準画像が獲得されると、解析を開始することができる。内視鏡カメラシステムにより得られた反射（非蛍光）画像は、視野内の組織表面の輝度を測定する。組織表面がランバート反射（非正反射）である範囲まで、反射画像信号は、信号照明源から組織までの距離（又は複数光源からの重み付け距離）及びビデオフレーム中の励起照明の積分されたエネルギーに比例する。励起／基準送達用プローブの端部の窓３４６は、カメラレンズからの直接の視線内にはなく、従って可視の陰影があるであろう。そこで、反射画像は、自家蛍光画像の陰影の存在を含みカメラから見ることのできる組織における励起照明を測定するために使うことができる。ただし、これは、励起照明及び可視照明が、上述されたように光源の設計により提供されたと同じ横断強度プロフィルと発散角度で、同じ開口から出る場合にのみ真であることに注意すべきである。例えば、標準内視鏡の照明用バンドルからの光で得られた可視の反射画像は、その内視鏡の生検用通路を通過する別の光ファイバーからの励起照明を判定するためには容認されない。しかし、同じ開口／同じ発散条件は、励起及び基準の光パルスの両者を内視鏡の照明用バンドルを通過させることにより満たし得ることにも注意すべきである。
【００３２】
可視基準画像及び自家蛍光画像を使用した形成異常の偽色表示を得るための継続した諸段階は以下の通り進行する。２個の画像は、まず、一般にフレームグラバーではなくてビデオモニターに接続されているビデオプロセッサーによりビデオ信号に加えられたガンマー係数について修正される。これにより、コンピューターのフレームグラバーにより獲得されたデジタル画像が、照明フルーエンス（時間積分された強度）の１次関数であることが保証される。次いで、２個の画像は、視野の何処かの一般に形成異常でない組織の領域であるそのピーク値に正規化される。基準照明の正反射のため飽和された基準画像に僅かな画素がある。これらは、基準画像のヒストグラムを作り画像をピーク値に正規化することで無くされる。これは、一般に画素の約９９％を含む。
【００３３】
値１（正反射）以上のすべての正規化された基準画像の画素は、値１にリセットされる。自家蛍光画像には正反射がなく、従ってかかるヒストグラムに基づいた正規化は不必要である。画素ごとに基づいた自家蛍光画像の値は、比率画像を作るために修正された基準画像値により割られる。この除算は、信頼し得る測定値を提供するためには照明が弱すぎた状態で解析を試みないことを保証するために、自家蛍光及び基準の画像の画素値が最低閾値条件以上である場合にのみ行われる。
【００３４】
画像の画素値の比率が所定の値（典型的には２分の１から３分の１）以下に落ちた場合は、その画素は、形成異常の表示である組織表面の蛍光の減った領域を表す。処理された
出力画像の対応画素は、これを形成異常の相対的可能性を示すように偽色状態に設定することができる。比率画像の画素値が３分の１以下である場合は、対応している出力画像の画素の赤の値が基準画像の値に設定され、そしてこの画素の緑及び青の値はゼロに設定される（これは形成異常の高い可能性を示している陰影付きの赤である）。比率画像画素の値が２分の１から３分の１であるならば、処理された出力画像の画素の緑の値は基準画像値に設定され、そして青の値はゼロに設定される（これは、形成異常の中等程度の可能性を示す陰影付き緑である）。比率画像画素の値が２分の１以上である場合は、処理された出力画像の画素の赤、緑及び青の値はすべて基準画像値に設定される。（これは、組織が正常であることを示している陰影付きグレイである）。この処理された出だぞう３８６は、システムコンピューター３３４に取り付けらたＬＣＤモニター３８４に表示される。
【００３５】
図４は、患者が準備され、内視鏡が腹腔又は人体内に挿入され、その末端が対象領域の画像化のために位置決めされた後の過程のシーケンス４００を示す。この特別な例においては、可視の基準画像が得られる４０２。この基準データが修正され４０４、ヒストグラムが作られ４０６、データが正規化され４０８、選定された画素がリセットされ４１０、そして閾値が適用される４１２。蛍光画像が得られた４２０後、画像が修正され４２４、正規化され４２４、閾値が適用され４２６、そして比率画像が作られる４３０。次いで、得られた出力画像又は表現が、基準と比較され４３２、そして正常４４０又は形成異常４５０と判定された領域が与えられる４５０。
【００３６】
図５は、画像化過程の１サイクルについてのタイミング図を示す。最大ビデオ出力速度は、ＮＴＳＣ標準により２９．９７Ｈｚに設定される。この線図は、獲得用に１フレーム時間、解析用に２から３の間のフレーム時間、及び結果を出力画像バッファーに送るための１フレームの一部分の時間を必要とするシステムを示す。この解析画像について得られた更新速度は毎秒７．５フレームである。１個の早いプロセッサーにより、解析時間を減らし、対応して更新速度を毎秒１０又は１５フレームに増加させることができる。画像解析は、例えば獲得と表示との間でわずか数フレーム遅らせることにより２個のプロセッサーを並列運転させて毎秒３０フレームまでの出力速度で実行することができる。しかし、更新速度の増加は、１００Ｗ以下の平均ランプ消費を維持するために、ランプへのパルス電流の上限を低くすることを必要とする。図５は、どのようにして水銀ランプ電流を青の露光期間だけ増強して自家蛍光画像を得るかを示す。ランプはその他の時間は低出力で無効状態にある。
【００３７】
図６ａ及び６ｂは、本質的に、７０％以上が無効状態であり、１００Ｗ水銀アークランプからの８ｍｓ間のパルス化されたＵＶ出力が、その公称定格出力の少なくも５倍以上までその入力電力の１次関数であることを示す。ＵＶ露光期間中のランプ電流の増強はランプ出力を大きくし、一方、形成異常のために走査される組織面積を大きくできる。また、これは、パルス毎に最適のビデオ露光に対するランプ出力を調整する手段を提供する。ランプの放電は、電流とは無関係にアークを横切るほぼ一定の電圧低下を維持するので、ランプの出力は本質的に電流と比例する。しかし、水銀を蒸気相に維持するために、ランプへの電力の約７０％は、常に維持されねばならない。図６ｃは、定格ＣＷ電流の５倍以上の電流をパルス化することが、７．５Ｈｚの速度で連続的に繰り返し得ることを示す。
【００３８】
図７は、水銀アークランプ７００に接続されたときのランプ電力供給のブロック図を示す。ＤＣ無効電流回路７０２及び高電圧（ＨＶ）始動用パルス回路７０４は、ＣＷ１００Ｗ水銀アークランプ用に設計された１個の商業用電力供給装置により扱われる。定電流のトリガー付きパルス回路７０６が、蛍光画像化内視鏡の特別な要求に適合するように設計される。４個のこれら回路が並列に接続され、アークランプの出力を５種の異なった電力レベル（無作動状態を含む）の一つにデジタル的に設定できる。各回路は電力ＭＯＳＦＥＴスイッチより構成され、これは、通過電流を一定レベル、典型的には公称直流電流４ア
ンペアに相当するレベルに保つようにその抵抗値を調整する。これら回路は、組織を適正に照明するために電流増強が必要なときは、いつでもコンピューターにより個別にトリガーすることができる。各回路は、電流制限器７１２を経て電力供給装置７１０により充電された貯蔵コンデンデサー７０８からその電流を取る。この制限された電流の設計が、アークランプの電力扱い用コンデンサーを過負荷にさせる可能性のある故障状態の確率を最小にする。
【００３９】
図８ａ、８ｂ、８ｃ及び８ｄは、励起／基準照明源の光学系の詳細を示す。図８ａの１個の水銀アークランプ８００は、ＵＶ／紫の励起光及び赤／近赤外線基準光の両者が内視鏡の末端部において同じ見掛けのソースボリューム（ｓｏｕｒｃｅ  ｖｏｌｕｍｅ）８０２を持つことが必要であるため、両方の波長の光源として使用される。小さい１００Ｗ水銀アークランプは、０．５から１．０ｍｍのアーク寸法を有し、これは、内視鏡の先端に光を送るために使用される光ファイバー内に効果的に結合させるに十分に小さい。励起ビーム及び基準ビーム用に別のランプを使うことができるが、光源の光学系に対する許容度及び光源アークの配列がより困難である。図８ａに示された好ましい１個のランプの光源の設計においては、集光光学系８０４は１個の熔融シリカのＵＶ透過レンズとして図式的に示される。事実上、集光されたビームにおける光学収差を減らすために、複数素子レンズの設計か又はシュワルトシルト対物レンズのいずれかが使用される。かかる集光光学系は、代わりの光源として、固定され予め整列された楕円反射器を有する市販の水銀アークランプの焦点ボリューム（ｆｏｃａｌ  ｖｏｌｕｍｅ）からの光を集めることもできる。ランプからの光が、ＵＶ及び／又は深紫の波長を反射して可視波長を送るダイクロイックミラー８０６の手段により効果的にＵＶと可視の成分に分けることができるように、集光光学系８０４がランプからの光を平行にする。
【００４０】
２個の回転シャッター８０８及び８１０が上述されたようにビデオフレーム中の異なった時間にＵＶ励起パルス及び可視基準パルスを作り得るように、２経路への分離が要求される。ダイクロイックミラー直後のミラー８１２のＵＶ反射性表面コーティングは、この経路内の望ましいＵＶ光の１００％近くを反射しかつダイクロイックミラーから反射された望ましくない可視光の多くをその基板内に吸収する。素子８１４で示された追加のＵＶフィルターは、水銀の３６５ｎｍ線を中心とする多層誘電体帯域通過フィルター並びにショットＵＧ−１ガラスのような吸収フィルターを含むことができる。４６０ｎｍの組織蛍光の効率は僅かに約０．１％に過ぎないので、ＵＶ経路は可視光を高度に拒絶する。ＵＶ露光期間中の可視光源の漏洩は、自家蛍光画像のコントラストを減らす。デジタル画像処理中のかかる漏洩に対するある種の補正が可能であるが、補正は、常に結果に少量のノイズを加える。
【００４１】
基準経路の第１の素子は、ＵＶに比較して低い可視波長における熔融シリカ視準用レンズ８０４の屈折率を補正するための弱いレンズ８１６である。レンズ８０４の場所にシュワルトシルト対物レンズが使用されれば、かかる設計はムラーのみを使用し従って全体としては色消しであるため、レンズ８１６は必ずしも必要ではないことに注意されたい。近い検査距離における基準画像の飽和を防ぐために、減衰器を位置８１７において基準経路内に選択的に動かすことができる。この減衰器は、基準照明に要求される均一な角度方向の強度分布を維持するように、基準ビームが通過する面積を横切って一様でなければならない。この減衰は、可変の交差偏光の差動的に滑る線形の減衰くさびにより、又は電子機械式に切り替えられる固定値減衰器により達成することができる。示されたシステムにおけるように逐次的な励起／基準ビームが使用されたときは、基準ビーム経路内の可視フィルター８１８はＵＶフィルターよりも厳密でない。基準ビームの波長は、ヘモグロビンの吸収帯域を避けるように選ばれる。これは大きい吸収により、基準画像が励起照明の強度の測定値であるように想定させる誤ちを解析内に導くためである。回転シャッター８０８及び８１０がフィルターに続く。
【００４２】
可視経路を続けて下るとシャッター８０８の後に、広帯域可視反射コーティングを有する回転ミラー８２０がある。ダイクロイックミラー８０６と同じ第２のダイクロイックミラー８２２が、ＵＶ励起ビームと可視基準ビームとを同じ経路上で再び組み合わせる。ＵＶと可視光との両者を反射する１個の追加回転ミラー８２４が、両ビームを焦点用光学系８２６に向け、この光学系は、ビームを給送ファイバー８２８内に結合させる。回転ミラー８２４が、システムのＵＶ及び可視の経路と同数の反射を作る。同数の反射により、集光用光学系８０４の位置に関する水銀アーク８０２の位置のいかなる変化も、励起ビーム及び基準ビームの両者に対して同じ角度偏差を生ずる。同じ偏差角度が、組織上の励起ビームと基準ビームとの重なりを保護する。組み合わせられたビームが到着ビームと同じ方向で光学系のトレーンから出る図８ａ−８ｃに示されたシステムは、全体として光学系トレーンの併進及び小回転の下で出力ビームの方向を不変にする。
【００４３】
図８ａに示された開口ストップ８３０は、ＵＶ励起ビームと可視基準ビームとが、給送用ファイバー８２８に入るときに同じ角度の収束を持つことを保証する。焦点用光学系８２６の位置における２個のビームの横断方向寸法は、２個の経路における光学系の位置決めの小さい誤差のため及びアークの有効放出容量における２個の波長間における僅かな相違のため常に僅かに違うであろう。開口ストップ８３０は、両ビームがその外側の縁において僅かに切り取られて光ファイバーへの最大の投入角度が両者に対して同じであることを保証するように設定される。図８ｂは、大きな角度について、ファイバー軸線に関する光ファイバーの投入角度が、ファイバー内の各反射の際に保持されることを示す。視準されたビームによる１方向からのファイバーの照明は、一般に軸線に関して同じ角度を有するファイバーの反対側の端部からから光を出す円錐を作る。光は、ファイバーの出口開口にわたって空間的に平均化されるが、角度は、ファイバーが内視鏡の長さを通過するときのファイバーの湾曲のため広がりが緩やかである。示された実施例は、励起照明及び基準照明の正規化された角度方向の強度分布が、自家蛍光正規化方法により要求とよく適合することを保証する。例えば、正規化された基準照明が、図８ｃに示されるように領域８３１において正規化された励起照明を局所的に越えるならば、解析は、誤って、この領域における低下した自家蛍光を示す。正規化された基準照明が正規化された励起より２倍以上大きい場合は、解析は閾値条件を５０％に設定したときに形成異常の偽の陽性の表示を提供する。同様に、正規化された基準照明がある領域における正規化された励起照明の２倍以下であったときは、解析は自家蛍光がこの領域の同じ係数２で実際に減らされたとしても、正常な組織を示す。かかる大きい誤差は、照明野の中央ではありそうもないが、照明がノイズレベルに落ちる照明野の縁においては発生する可能性がある。基準画像及び自家蛍光画像の両者に置かれる閾値条件が、ノイズ又は縁の効果により影響をあまりにも受け易い場合は解析を試みないことを保証する。一般に、組合せ装置と組織表面との間の光路に沿った適宜の点において、励起光の強度分布に関して２０％以下の（正規化された）８６０において見られるような基準光の強度分布におけるいかなる変化も維持することが説明される。組織表面における強度の最小の変動を達成することが最も重要である。ファイバー８６２から出た光は角度θで定義された円錐内にあり、波面８６４に沿った強度の変動は、偽画像の危険を最小にするために２０％以下とすべきである。
【００４４】
図８ｄは、励起／基準源の回転シャッターのデザインをより詳細に示す。各ブレードは、１ビデオフレーム期間３３．３ｍｓで１回転する。励起シャッターブレード８１０の開口８３２により限定された角度は、通常の青の露光のための期間８．１ｍｓに相当する。ビデオフレームの関するＵＶ露光のタイミングは、励起ブレード起点８３４を通る光パルスの立ち上がりと、図３に示されるような同期信号３４０の奇数フレームマークの立ち上がりとを適合させ得る位相固定ループにより設定される。光学系トレーンにおける励起ビームの見掛けの位置は、破線の円８３６のマークが付けられる。光パルスの全立ち上がり時間で示されるシャッター直径に対するビームの直径の相対寸法は１．７ｍｓであり、こ
れはパルスの全長と比較し容認できる。ブレード８１０は薄く軽量でかつ不透明でありステンレス鋼又は繊維ガラス強化エポキシのような材料から作られる。
【００４５】
慣性モーメントの最小化は、ＰＬＬによるシャター回転速度の固定を簡単にする。不透明であることは、光の漏洩の防止のために重要である。車の中央ハブ８４０のまわりの切除部８３８は薄いブレード固定部を残し、これにより車はモーターの回転軸線に直角に止まるようにその回転時に僅かに撓むことができ、モーター軸受における振動と応力とを最小にする。シャターの外側の連続した縁は、最も敏感である軸線から最大距離においてタイミングの起点を支持するように作用し、かつ組立中及び試験中の不慮の接触の場合に安全機能を果たす。可視基準シャターの開口８４４はビデオのタイミングシーケンスの通常の緑又は赤の期間に適合するように位置決めされる。この装置は、各フットスイッチ信号について１個の偽色画像を提供し、又は３０Ｈｚのビデオフレーム速度のある約数において一連の処理された画像を提供する。
【００４６】
標準パーソナルコンピューターシステムは、獲得データを処理し、毎秒１０フレームで偽色画像を更新することができる。この早さは、円滑な運動の印象を与えるに十分に早く、かつパルス化されたランプ電流におけるかなりの増加を許すに十分に遅い。３０Ｈｚの低位の約数（７．５Ｈｚ又は６Ｈｚ）における運転は、適切なリアルタイムのフェードバックをなお提供し、かつランプにおける公称１００Ｗの平均電力消費を越すことなくより高いパルス電流（従って、より明るいＵＶ照明）を許す。
【００４７】
図９ａ−９ｃは、光ファイバープローブの詳細を示し、これは、上述された光源から内視鏡内の生検用通路を通って内視鏡の末端部における組織にＵＶ及び基準の光パルスを送る。給送ファイバー９００は、ＵＶ及び基準光の波長の両者を伝達し、光源と効率的に結合し、かつ内視鏡の先端部の柔軟性に大きな影響を与えないように十分に柔軟でなければならない。
【００４８】
ファイバーは、複数の小直径の熔融シリカファイバーで作ることえきるが、好ましいシステムは、直径が１．５から２ｍｍの１本のＵＶ透過性のアクリルファイバーを使う。適切な一つの特別なアクルルファイバーは、トレイ・インダストリイ社製造のレイテラポリマーオプティカルファイバーである。単線ファイバーシステムは、多ファイバーバンドルのパッキング摩擦損失を無くすことにより結合効率が増加する。複数の内部空洞がなくなることによっても手順間の滅菌過程の信頼性を高くする。
【００４９】
プローブ先端の窓９０２は、図９ｂに示されるようにスリーブ９０４及び間隙９０６、９０８及び９１０内の低蛍光エポキシにより保持される。薄い生体親和性の熱収縮チューブのシースが、光ファイバーの薄いクラッディングを保護する。ファイバー９００、シース９１２及びスリーブ９０４間の空隙の位置９１４にあるエポキシの帯が滅菌に対してプローブを保護し、かつシースを定位置に保持する。この形式のファイバーは、光が６０゜円錐に亙って出ることを意味する０．５の開口数ＮＡを持つ。平面窓を有するプローブは、典型的な内視鏡の最大視野１２０゜の約半分しか照明しない。
【００５０】
図９ｃは、平面窓９０２の位置に置かれかつ光ファイバーの端部との間に空隙９１８を有する凹レンズ９１６を示す。凹レンズは励起照明強度を犠牲にして照明視野を大きくする。追加の凹レンズは視野を更に拡大させるであろう。図９ｃのようなプローブの設計は大きい面積の走査用に最適であり、一方、図９ｂの平面窓の設計は、形成異常のより局所的な領域の走査に最適である。これらの窓又はレンズは、ＵＶの透過を最適にするために熔融シリカ又はＵＢＫ−７で作ることができる。しかし、ＢＫ７のようなｍｍ厚の普通のガラスは、励起照明の大きい部分を吸収することはない。もし、ある特別な形式給送用ファイバーにおいて青蛍光のレベルが蛍光画像を劣化させるならば、レンズ又は窓は、ショ
ットＵＧ−１のようなＵＶ透過、青阻止、赤透過のガラスで作ることもできる。かかる追加の濾波は、Ｐａｙｔｅｌａファイバーを使用するプローブ設計においては要求されない。
【００５１】
好ましい実施例においては、ＵＶ透過プラスチックから上記のプローブを作ることは、１回の使用でプローブ全部を廃棄できるということについて、熔融シリカ構成と比べて費用を引き下げるであろう。
【００５２】
図１０ａ及び１０ｂは、図３に示された自家蛍光画像化システムを、標準のカラーＣＣＤビデオ内視鏡１０００とともに使うためにいかに変更し得るかを示す。この形式の内視鏡においては、画像検出システム１００２は、ＣＣＤ検出器の離散的に濾波された画素と同時に赤、緑及び青の光を検出する。この形式のビデオシステム用の照明源１００８は、連続した広帯域の白色光を発光する。この光は、変更された自家蛍光画像化システムとともに使用するシャッター１０１０を開閉させるために回転させることがなお必要である。この実施例においては、励起／基準光源１０１８が、自家蛍光のピークがある青及び緑の波長において光を大きく排除する（１０００：１より大）光学系トレーン１０２０により２種の波長を同時に作る。連続照明のスペクトルが図１０ｂに示される。
【００５３】
自家蛍光の検出のために、相補的なシャッター１０１０と１０２４とが前と同様にトリガーされ、励起光及び基準光の両者で同時に組織を照明させる。次いで、ＵＶ誘起の（まず４６０ｎｍにおける）自家蛍光が、ＣＣＤカメラの青応答画素により検出される。赤応答画素により、赤の基準反射画像が同時に検出される。カラーＣＣＤカメラは、典型的に電子式シャッターを使用し、このため、読取りのための暗期間を必要としない。この実施例においては、励起／基準光源１０１８における回転シャッターは、戻止めにより開口位置に停止されるか或いは自家蛍光システムがカラーＣＣＤビデオ内視鏡によってのみ使用される場合に全部無くされるかのいずれかである。従ってＵＶ照明は、全フレーム３３ｍｓの間、継続し一体化された可視蛍光と基準信号を大きくし、パルス電流供給に対する必要性を無くす。ランプ電流供給装置１０２２は、ランプの過熱なしに１個の画像のために時々パルス化することができる。解析は、前のように、ＲＧＢ  ＮＴＳＣ信号の赤チャンネルに出現する基準画像及び青チャンネルに現れる自家蛍光画像により進められる。
【００５４】
本発明による蛍光画像内視鏡においては、ＵＶ励起光パルス及び可視基準光パルスの両者は、標準内視鏡の生検用通路を通して挿入された光プローブを経て組織に送られる。或いは、励起光及び基準光は、内視鏡の照明用バンドルがＵＶ及び可視の波長を透過するように変更された場合は、このバンドルを通過させることができる。必要なことは、励起光及び基準光が、たとえ異なった光源で作られたものであっても、これらが内視鏡の末端から出たときに同じ角度分布を有することである。
【００５５】
図１１ａ−１１ｄは、ＵＶ透過内視鏡、通常の画像化用の標準の白色光源、別の励起光源及び接続箱を使用する自家蛍光は増加システムの実施例を示す。１個のユニットにおいて白色光、励起及び基準の機能を組み合わせている専用の光源より前に変更された内視鏡が開発されていたとすれば、このシステムが使用される。この中間の装置においては、アダプターボックス１１００が標準白色光照明器１１０２とＵＶ透過ビデオ内視鏡の電気／光結合用プラグ１１０４との間に取り付けられる。光結合用プラグ１１０６は、通常は、照明光を集め、これを内視鏡の照明用バンドル内に通過させるように可視光源１１０２内に直接取り付けられる。この実施例においては、光結合用プラグ１１０６はアダプター１１００内に設置され、そしてアダプターの反対側の同様な光結合用プラグ１１０８は可視光源１１０２内に取り付けられる。１組の画像化用光学系１１１０が、プラグ１１０８の出口開口から出た光をプラグ１１０６の入口開口に伝達するであろう。この画像化用光学系の組は、光ファイバー１１１２から出た別の光源からの励起光をプラグ１１０６の入口
開口に伝送するであろう。
【００５６】
画像化用光学系の組が図１１ｂに詳細に示される。励起照明と可視照明の共通軸上への組合せは、ダイクロイックビームスプリプターキューブ１１１４により達成される。アクロマート１１１８が、プラグ１１０８の出口開口の点１１１８から広がっている可視光を平行にする。第２のアクロマート１１２０が、この光を、プラグ１１０６の入口開口上の点１１２２に再び焦点を結ばせる。熔融シリカレンズ１１２４及び１１２６は、励起給送用ファイバー１１１２の出口開口上の点１１２８からの光を平行にする。これらレンズの位置は、実際には、アクロマート１１２０がＵＶ波長用に補正されいていないため、点１１２２の上に点１１２８の最良の像を提供するように調整される。
【００５７】
この実施例においては、基準照明は、可視光源からの通常の赤の照明光から誘導される。フィルター１１３０が、ＵＶ波長、青及び緑波長を強く減衰させる赤吸収ガラスで作られる。フィルター１１３０は、図１１ｃに示される摺動ベース１１３４上に取り付けられ、そして自家蛍光画像化が使われるときは電気機械式に光路内に切り替えられる。ＵＶ光源のシャッターが同時に開かれる。このとき、カラービデオ内視鏡が同時に使用されるか、或いはカラーホイールビデオ内視鏡が逐次的に使用されるかのいずれかであるばらば、組織はＵＶ及び基準光の両者により照明される。フィルター１１３２は、通常の可視波長の全てを透過する透明ガラスである。フィルター１１３２は、レンズ１１１６の焦点が一定のまま留まるように通常の照明が使われるときは、電気機械式に切り替えられる。
【００５８】
内視鏡照明用バンドル１１３６がＵＶ透過性であり柔軟かつ長く続くものであるためには、これは、通常のガラスファイバーではなくて熔融シリカ光ファイバーで作らねばならない。透明度以外の両材料間の主な光学的な相違は、熔融シリカファイバーは、一般にガラスファイバーより小さい開口数を有することである。このことは、光が、熔融シリカファイバーから小さい角度で出て集められることを意味する。照明用バンドルは、点１１３８において分岐され、内視鏡の末端の光ポート１１４０及び１１４２から出る。ポート１１４０及び１１４２におけるレンズ素子は、現存のガラスファイバー用内視鏡と同じ照明角度維持するように変更されねばならない（より凹に作られる）。
【００５９】
内視鏡の末端のビデオ画像化検出システム１１４４は、その信号を、内視鏡内の電線１１４６を通って戻し結合用プラグ１１０４の電気コネクター１１４７に送る。アダプターボックス１１００において組み合っているコネクターは、アダプター１１００を経て送られたこれら信号を集めてプラグ１１４７と同じ結合用プラグ１１４８に伝え、ビデオプロセッサーへの電気接続を完成する。前と同様に、自家蛍光及び基準画像の解析が始まる。
【００６０】
ＵＶ可能な内視鏡が利用できると、自家蛍光画像化の全能力が内視鏡システム自体に含まれるように、励起源を内視鏡光源及びビデオプロセッサーに組み込むことができる。この好ましい実施例が図１２に図式的に示される。電気／光結合用プラグ１２００が、励起、基準／白色光源及びビデオプロセッサー１２０２に直接挿入される。このシステムは、正確に、図１１ａ−１１ｄに示された実施例のように作動し、ダイクロイックキューブビーム結合システム１２０４及び基準光フィルターシステム１２０６を使用しているが外部アダプターの必要はない。
【００６１】
可視の青・緑自家蛍光の総合的な低下は、この点に対して記述された画像化システムについての組織形成異常の１次指標である。これら画像化システムは、組織画像における各画素ごとの１個のパラメーターによる自家蛍光の低下を特徴とする。この低下の特別な原因は、参考文献してここに取り入れられたゾニオス他によるＭｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｌｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，４３（２），１１３−１２２，１
９９６において説明された。主なフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）はコラーゲン、薄い筋肉層内に見いだされかつ粘膜下組織層の卓越した要素である結合組織の第１のプロテインである。形成異常組織の自家蛍光は、筋肉層内の細胞が大きくなりコラーゲンが押し出されたとき、及び増加した血管新生によりヘモグロビンが組織に加えられたときに低下する。ヘモグロビンは蛍光の幾分かを吸収する。（吸収のないときの）組織の内因性蛍光及び組織内のヘモグロビンのレベルが、形成異常の可能性の正確な判定に対する画像化システムの能力を改善する。
【００６２】
上述の画像化システムは、標準のカラーホイール（単色ＣＣＤ）ビデオ内視鏡の獲得期間、３３ｍｓにおける３個の利用可能な画像化期間の内の２個を使用する。１期間中は、励起用紫外線が組織を照明し自家蛍光画像画像Ｆが得られる。第２の期間中は、可視の赤の光が組織を照明し、基準画像Ｒが得られ、これが組織における紫外線照明の強度分布を決定する。これら２個の画像の比が画像の各画素について１個のパラメーターＦ／Ｒを作り、これがその点における自家蛍光全体の相対レベルを示す。形成異常の可能性のある場所を目立たせるアルゴリズムは、各画素についてのＦ／Ｒパラメーターに適切な閾値を割り当てることが第１である。
【００６３】
以下説明されかつ図１３Ａ及び１３Ｂに示される改良された画像化システムは、より完全な分光分析をできるように追加の可視反射画像を獲得するために第３の画像化期間を使用する。このシステムにおいては、ＵＶ励起光により誘起された蛍光スペクトルに近い中心波長と帯域幅とを有する卓越した青い光が組織の上に向けられる。前と同様に、この青い光は、紫外線励起照明及び可視の紫基準照明と同じ照明ポートから出て同じ角度方向強度を持つ。得られた青の基準画像Ｂは、これら青の波長において組織の化学的形態が光を吸収する領域、従って吸収過程により本来の自家蛍光が低下した組織の区域を示す。前と同様に、赤の基準画像Ｒは組織表面における３種の波長の全部の照明強度の尺度として使うことができる。各画素ごとに（主にヘモグロビン）吸収を示すための特別なパラメーターは、比Ｂ／Ｒである。２個のパラメーターＦ／Ｒ及びＢ／Ｒは、形成異常を示す組織の画像化された区域を決定するために画素ごとに利用可能である。２種の基本的な方法を使用することができる。その一方においては、本来の蛍光の値をより精密に示すために、Ｆ／Ｒ比を、Ｂ／Ｒパラメーターにより修正することができ、これが１個の変更されたＦ／Ｒパラメーターを作り、前のように、これに閾値が適用される。第２の手順は、Ｆ／Ｒ及びＢ／Ｒにより定義される２次元表面を使用し、これが形成異常の可能性を示すことができる。双方の場合とも、どれがハイライトであるかを決定するための閾値が、Ｆ／Ｒ及びＢ／Ｒの測定値の比較により臨床試験中に決定され、これら組織から採取された生検標本についての病状の結果を報告する。
【００６４】
図１３ａ及び１３ｂのシステムは、前と同様に水銀アークランプ光源１３００を使用する。紫外線波長及び全範囲の可視波長の両者を含んで作られた光を集め、平行にするために同じ光学素子１３０２及び１３０４が使用される。紫外線照明の光路は同じままである。ダイクロイックミラー１３６０がＵＶ光の大部分及びＵＶ反射回転ミラー１３０８の幾らかの可視光を反射する。この場合も、ＵＶ光の大部分は反射され、一方、可視光の大部分はは１３０８の基層内に吸収される。ＵＶ帯域通過フィルター１３１０が残った可視光の殆ど全部を除去し、このため僅かなＵＶ光しかタイミング車１３１２に達しない。タイミング車１３１２は、連続したＵＶ光がビデオ結腸鏡の１露光期間中、通過することを保証する。別のダイクロイックミラー１３１４及び全反射ミラー（ＵＶ及び可視の両者）１３１８が、ＵＶビームを焦点用レンズ１３１８に向ける。絞り１３２０が給送用ファイバー１３２２から出ていくＵＶ光の角度の広がりを定める。給送用ファイバー１３２２は、組織を照明するために、すべての照明波長を結腸鏡の端部に送る。
【００６５】
改良された自家蛍光画像化システムと先に説明されたシステムとの間の相違は、可視波
長がシステムを通る経路にある。青及び赤の波長は共に可視タインング車１３２４に近づく。この車は、ビデオ結腸鏡の２個の残った露光期間中、光の通過を許す２個の開口を持つ。車の開口の一つは赤フィルター１３２６で覆われ、このフィルターは基準画像Ｒについての適切な波長を通過させる。これらの波長は、組織におけるヘモグロビン吸収帯及び組織に光を送るために使用される光ファイバーの吸収帯の両者を避けるように選定される。濾波される光は、多層ダイクロイックコーティングを使用できるようによく平行にされるが、色ガラス又はプラスチックで作られた単純な吸収フィルターが適切である。タイミング車１３２４の第２の開口は、励起光により作られる本来の蛍光のスペクトルに近い広帯域の青のフィルターで覆われる。このフィルターの特別な帯域通過スペクトルは、ヘモグロビンにより吸収される波長を含むことができかつ十分に再現可能であり、従って得られた解析プログラムは、他の装置により使用することができる。第２の開口は、ビデオ結腸鏡の第３の露光期間に適合する。図１３に示されるように２個の車のタインング穴１３３０及び１３３２通過する光に応答する光電式検出機が位相固定ループ用の電気パルスを提供し、これが、ビデオ結腸鏡のビデオ獲得システムと同期を取られた状態にタインング車を保持する。
【００６６】
改良された３色診断システムと２色システムとの間のその他の相違は、青及び赤の両方の可視波長を反射する広帯域反射ミラー１３３４、及び可視波長における熔融シリカ集光レンズの長い焦点距離を補正する長焦点アクロマティックレンズを含む。
【００６７】
本発明はこの好ましい実施例を参照して特に図示され説明されたが、本技術熟練者により、特許請求の範囲に定められた本発明の範囲から離れることなく形式及び詳細における種々の変更をなし得ることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】３７０ｎｍ紫外線の励起による正常及び形成異常の結腸組織の蛍光スペクトルの図である。
【図２】本発明による光ファイバー給送プローブシステムの図式的な線図である。
【図３】カラーホイール（単色ＣＣＤ）ビデオ内視鏡の生検用通路を通してＵＶ励起光を送る別個の光ファイバーの光ガイドを使用する本発明の蛍光画像化内視鏡の図式的な線図である。
【図４】出力画像の生産のための流れ図である。
【図５】本発明による画像の獲得、解析及び表示の諸プロセスのためのタイミング図を示す。
【図６】本発明によるパルス電流の関数としての水銀アークランプからのＵＶ出力を示す。
【図７】本発明によるコンピューター制御のパルス化されたランプ電力供給装置の図式的な線図である。
【図８】本発明によるパルス化光源の光・機械要素の詳細を示す。
【図９】本発明の使用される光輸送ファイバーの構成を示す。
【図１０】カラーＣＣＤビデオ内視鏡の生検用通路を通してＵＶ励起光を送る別個の光ファイバーの光ガイドを使用する本発明の画像化システムの好ましい実施例の図式的な線図である。
【図１１】内視鏡内にＵＶ透過の照明ガイドを一体化しかつ外部ＵＶ励起源をアダプターモジュールにより標準の白色光源に連結する画像化システムの好ましい実施例の図式的な線図である。
【図１２】ＵＶ透過照明源の取り付けられた内視鏡用の聡明システムに励起光源と白色光源とを全部一体化した画像化システムの好ましい実施例の図式的な線図である。
【図１３】照明及び採集用の内視鏡画像化システムの別の好ましい実施例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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