(57)【要約】【課題】新規な化学物質を資源として提供する。【解決手段】下記式に示すイズミフェナジンＡ。2011178734.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で示されるイズミフェナジンＡ。
【化１】
2011178734.tif 000008
【請求項２】
下記式で示されるイズミフェナジンＡ及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する薬剤。
【化２】
2011178734.tif 000009
【請求項３】
癌の治療薬である請求項２記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物であるイズミフェナジンＡに関し、更には、これらを用いた薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の我々の生活において、天然の動植物、微生物等の体内に含まれる化学物質（以下「天然物」という。）として見出されたもののうち人体に有用な効果をもたらすものは生薬、医薬品の有効成分として使用されている。また、このようなものは更に有用な医薬品を開発するための研究材料としても様々な役割を有しており、非常に重要なものとなっている。
【０００３】
このように、人体に有益な効果をもたらす天然物の探索に関する報告としては、例えば下記非特許文献１に、変形菌からビスインドール化合物、ナフトキノン化合物、グリセリド化合物等を抽出した報告がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】石橋正己、“未利用菌類の資源化：変形菌からの天然物探索”、有機合成化学協会誌、２００３年、第６１巻、第２号、１５２〜１６３頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら一方で、天然物の探索が多数の者によって行なわれているにもかかわらず、探索の材料として検討、調査されたものは、地球上の全生物種の中で１０％にも満たないといわれている。
【０００６】
本発明は、新規な化学物質を資源として提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一手段に係るイズミフェナジンＡは、下記式で示される。
【化１】
2011178734.tif 000002
【０００８】
また、本発明の他の一手段に係る薬剤は、下記式で示されるイズミフェナジンＡ及びその塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する。
【化２】
2011178734.tif 000003
【０００９】
なお、上記の薬剤は、限定されるわけではないが、癌の治療薬として有用であることが期待される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、新規な化学物質を資源として提供することができる。特に、本発明に係る化学物質は、癌細胞に対し細胞増殖抑制作用を発揮するため、例えば癌の治療薬として利用が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】イズミフェナジンＡの単離についてのスキームの概略を示す図である。
【図２】イズミフェナジンＡの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】イズミフェナジンＡの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】イズミフェナジンＡのＣＯＳＹスペクトルを示す図である。
【図５】イズミフェナジンＡのＨＭＱＣスペクトルを示す図である。
【図６】イズミフェナジンＡのＨＭＢＣスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明は多くの異なる形態による実施が可能であり、以下に示す実施形態についての記載にのみ狭く解釈されるものではない。
【００１３】
本発明の一形態に係るイズミフェナジンＡは、下記式にて示される。
【化３】
2011178734.tif 000004
【００１４】
本実施形態に係るイズミフェナジンＡは、後述の実施例から明らかなように、日本国の土壌より抽出することができるが、これに限定されず、合成することも可能である。
【００１５】
本実施形態に係るイズミフェナジンＡは、癌細胞に対し細胞増殖抑制作用を発揮するため、薬剤、例えば癌の治療薬として利用が期待される。なおイズミフェナジンＡを癌の治療薬として利用する場合、イズミフェナジンＡ及びこの塩のうち少なくともいずれかを有効成分として含有しておくことが好ましい。
【００１６】
また、本実施形態に係る癌の治療薬は、上記イズミフェナジンＡ及びこれらの塩のうち少なくともいずれかの他、薬学的に許容しうる通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤（例えば蒸留水）、ｐＨ緩衝剤（例えばリン酸緩衝生理食塩水）、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤等の各種調剤用配合成分を含有させることができる。
【００１７】
またこの癌の治療薬は、患者の性別、体重、症状に見合った適切な投与量を経口的又は非経口的に投与することができる。経口的な投与としては、通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液、油剤、乳化剤等の投与形態を採用することができる。また、非経口的な投与としては、通常用いられる投与形態、例えば上記の液剤、懸濁液等にしたものを直接患部に投与する方法、注射等により投与する形態を採用することができる。
【実施例】
【００１８】
本実施例では、千葉県千葉市若葉区富田町（いずみの森）の土壌より分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．  ＩＦＭ  １１２０４株からイズミフェナジンＡを抽出し、検討した結果を示す。図１に、イズミフェナジンＡの単離についてのスキームの概略を示しておく。
【００１９】
まず、放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．ＩＦＭ  １１２０４株を、ワックスマン寒天培地へ播種し、２８℃で３日間培養した。コロニー及び胞子の形成を確認した後、これらをかきとり坂口フラスコ中のワックスマン液体培地に播種し、２８℃で５日間振盪培養した。この後、菌株を大量に培養するため、新たに調製したワックスマン液体培地に上記の前培養した培養液を播種し、カブ型フラスコを用い２８℃で５日間振盪培養した。培養後、得られた培養液５Ｌを遠心分離し、菌体と上清に分けた。なおここでワックスマン培地の組成は、グルコース２％、ペプトン０．５％、肉エキス０．５％、酵母エキス０．３％、塩化ナトリウム０．５％、炭酸カルシウム０．３％とした。なお、寒天培地の場合は、上記ワックスマン培地に寒天１．５％を含ませたものとした。
【００２０】
菌体はアセトンで抽出し、減圧濃縮後、得られたアセトン抽出物を水に懸濁させ、酢酸エチルで溶媒分配を行い、酢酸エチル層を得た。また、上清を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル抽出物と、菌体より得られた酢酸エチル層とを合わせて減圧濃縮し、粗抽出物２．１ｇを得た。
【００２１】
得られた粗抽出物をＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０を担体とするカラム（φ２５×６００ｍｍ）に付し、メタノールを用いて溶出し、溶出順に１Ａ−１Ｄの各画分を得た。
【００２２】
そして１Ｂ（２２０ｍｇ）をＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｎを担体とするカラム（φ４５×２５０ｍｍ）に付し、クロロホルム−メタノールを用いて溶出し、溶出順に２Ａ−２Ｃを得た。さらに２Ｂ（４１ｍｇ）をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール  ８７／１３）にて分離精製し、イズミフェナジンＡ（１．８ｍｇ）を単離した。
【００２３】
（イズミフェナジンＡの構造）
イズミフェナジンＡは赤色非結晶固体として得られた。本化合物は、ＴＬＣ分析においてドラーゲンドルフ試薬噴霧により赤褐色を呈するスポットであったことから、アルカロイド化合物であることが推定された。
【００２４】
また、イズミフェナジンＡに対してＨＲＥＳＩＭＳを行い、［Ｍ−Ｈ］−と推測されるｍ／ｚ４６７．１００４のピークを観測した。また、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＤＥＰＴ、ＨＭＱＣにより、分子式をＣ２５Ｈ１６Ｎ４Ｏ６と決定した。図２に、イズミフェナジンＡの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図３に、イズミフェナジンＡの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、図４に、イズミフェナジンＡのＣＯＳＹスペクトルを、図５に、イズミフェナジンＡのＨＭＱＣスペクトルを、図６に、イズミフェナジンＡのＨＭＢＣスペクトルをそれぞれ示し、特に下記表に、イズミフェナジンＡの１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲのデータを示しておく。
【表１】
2011178734.tif 000005
【００２５】
上記表で示すとおり、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいては、７つの芳香族水素が観測され、重水添加によりシグナルが消失する４つの交換性水素シグナルが観測された。うち、δ１４．３４ｐｐｍにブロードシングレットとして観測された水素シグナルは、そのケミカルシフト値よりカルボン酸のヒドロキシル基由来であることが示唆された。また１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいては、１つのカルボニル炭素および２０本の芳香族炭素シグナルを含む計２５本のシグナルが観測された。
【００２６】
また、イズミフェナジンＡに対して紫外吸収測定（以下「ＵＶ測定」という。）を行い、紫外吸収スペクトル（以下「ＵＶスペクトル」という。）を得た。この紫外吸収測定は、メタノールを溶媒として濃度を３×１０−５ｍｏｌ／ｌ、セル長を０．２ｃｍとして行なった結果、４５１．０ｎｍ、３８４．５ｎｍ、２７２．５ｎｍに吸収ピークを有していた。
【００２７】
また、イズミフェナジンＡに対し、比旋光度［α］Ｄの測定を行った。イズミフェナジンＡの濃度はメタノール溶媒において０．１４ｇ／ｄｌとした。この結果、比旋光度は−４８０度であり、光学活性を有することが確認できた。
【００２８】
また、イズミフェナジンＡに対し、円偏光二色性スペクトル（ＣＤ）の測定も行った。この結果、２８８．４ｎｍ（Δε−１４．２）、２７７．６ｎｍ（Δε８．２）、２４９．２ｎｍ（Δε３４．１）、２０３．６ｎｍ（Δε１７．２）でコットン効果を示した。（）内にコットン効果の強度を示す。また下記表２に、比旋光度、ＨＲＥＳＩＭＳ、ＵＶ測定、ＣＤ測定及びＩＲ測定の結果を示しておく。
【表２】
2011178734.tif 000006
【００２９】
以上、ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣ、ＨＭＢＣスペクトルの詳細な解析より各プロトンシグナルおよび各炭素シグナルを帰属し、更に上記ＵＶスペクトル等の結果を参照し、本化合物は、下記で示すフェナジンを基本骨格とする２つのユニットが二量体化した新規化合物であると判明した。
【化４】
2011178734.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明は新規化合物を有効成分とし、薬剤として産業上の利用可能性を有する。
【図１】
2011178734.tif 000011
【図２】
2011178734.tif 000012
【図３】
2011178734.tif 000013
【図４】
2011178734.tif 000014
【図５】
2011178734.tif 000015
【図６】
2011178734.tif 000016