(57)【要約】      （修正有）【課題】コレステロール低下剤として機能し、コレステロール関連疾患及び関連徴候の治療に使用しうる３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムA（HMG-CoA)還元酵素阻害剤である置換ピロール誘導体を提供する。【解決手段】式Ｉｂで表される置換ピロール誘導体、並びに含有する医薬組成物。2011236218.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2011236218.tif 000027
式Ｉｂ（式中、
【化２】
2011236218.tif 000028
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル（ここで、（単数又は複数の）置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立に選択される）であり；
Ｒ2は、都合により置換されたフェニル（ここで、（単数又は複数の）置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される）であり；
Ｒ3は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（ここで、（単数又は複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）であり；Ｒ3は、−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル（式中、任意の（単数又は複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される）である）でもありうる；
Ｒ4は、−ＣＯＲ10（式中、Ｒ10は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12は、水素、アルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アラルキルから独立に選択され、そしてＲ11およびＲ12は、一緒になって、１つまたはそれより多くの任意の異種原子（ここで、異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される）を有する５−７員環を形成する）である；および
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル［ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル（ここで置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される）から選択される］、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルである）
で表される構造を有する化合物、それの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、それぞれ、４−フルオロフェニル、フェニル、イソプロピルおよび水素でありうる請求項２に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、１つまたはそれより多くのハロゲンで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、１つまたはそれより多くのフッ素で置換されたフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は、４−フルオロフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2およびＲ5は、それぞれ、フェニルおよび水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は、イソプロピルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ10は、ヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12は、一緒になって、１つまたはそれより多くの任意の異種原子（ここで異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される）を有する５−７員環を形成する）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、一緒になって、モルホリニルを形成する）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、一緒になって、ピペリジニルを形成する）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびＣ1−Ｃ10アルキルである）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびメチルである）である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびアリールである）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびフェニルである）である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびアラルキルである）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびベンジルである）である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびＣ3−Ｃ7シクロアルキルである）である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ10は、−ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11およびＲ12は、それぞれ、水素、およびシクロヘキシルである）である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4は、メトキシカルボニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4は、エトキシカルボニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−カルボキシフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１ａ）である化合物、
およびそのラクトン形態、医薬上許容しうる溶媒和物、医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、多形体またはＮ−オキシド。
【請求項２４】
塩が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アミノ酸、アンモニウム、モノ−アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムおよびＮ−メチルグルカミンから選択される請求項１の化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項２５】
塩が、ナトリウム塩である請求項２４の化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項２６】
塩が、カリウム塩である請求項２４の化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項２７】
塩が、ヘミカルシウム塩である請求項２４の化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項２８】
塩が、ヘミマグネシウム塩である請求項２４の化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項２９】
塩が、ヘミ亜鉛塩である請求項２４の化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項３０】
塩が、Ｎ−メチルグルカミン塩である請求項２４の化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項３１】
医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と一緒になって、請求項１の化合物の治療上有効な量を包含する医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳類のコレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または心臓血管疾患を治療または防止するための、請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３３】
疾患が、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧、脳卒中、虚血、内皮機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、認知症、アルツハイマー病、骨粗しょう症、および／または骨減少症、アンギナまたは再狭窄より構成される群から選択される請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
疾患が、高脂血症である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
疾患が、高コレステロール血症である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
疾患が、高リポタンパク血症である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
疾患が、高トリグリセリド血症である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
疾患が、高血圧である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
【化３】
2011236218.tif 000029
化学式３（式中、
【化４】
2011236218.tif 000030
である）
で表される構造を有する請求項1に記載の化合物、それらの医薬上許容しうる塩。
【請求項４０】
単位用量投与のための錠剤として形成された請求項３１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムA（ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤として使用されうる置換ピロール誘導体に関する。
【０００２】
ここに開示される化合物は、コレステロール低下剤として機能でき、そしてコレステロール関連疾患および関連症状の治療のために使用されうる。開示化合物の製造の方法、並びに開示化合物を含有する医薬組成物、およびコレステロール関連疾患および関連症状を治療する方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
心臓血管疾患およびそれの関連病、機能不全および合併症は、身体障害の根本的な原因であり、そして死亡の主要原因である。この病理生理学的方法に明らかに寄与する１つの特別な因子は、死亡率と医療経費の両方に関する主要な医療問題として一般に認識されてきたアテローム性動脈硬化症である。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症は、脂肪酸物質、特にコレステロールの蓄積によって特徴づけられ、そして動脈壁の内側表面上にプラーク形成、そしてその動脈に変性変化を生じる。
【０００５】
心筋梗塞、冠状動脈性心臓疾患、高血圧および低血圧；脳卒中、脳血栓、および脳卒中による記憶喪失を含めた脳血管障害；末梢血管疾患および腸梗塞は、動脈硬化性プラークによる動脈および細動脈の遮断により引起される。動脈硬化性プラーク形成は、それの生成で多因性である。高コレステロール血症、特に低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ）の濃度が上昇することは、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症および関連疾患についての重要な危険因子である。
【０００６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、ＬＤＬコレステロールの血中濃度を減少させるのに使用されてきた。コレステロールは、メバロン酸経路を介して生成される。コレステロールに対する前駆体であるメバロン酸の形成を減少させると、これに対応してコレステロールの細胞プールにおける減少を伴って肝臓コレステロール生合成を減少させる。
【０００７】
Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔに付与された特許文献１は、所定のトランス−６−［２−（３−または４−カルバオキサミド置換ピロール−１−イル）アルキル］−４−ヒドロキシピラン−２−オン、およびトランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドを含めたそれから誘導される対応の開環ヒドロキシ酸を開示し、そしてそれらは、コレステロールの細胞内合成を触媒する重要な補酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の阻害剤である。
【０００８】
Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔに付与される特許文献２は、最近、高コレステロール血症の治療のために使用されつつある［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、それの医薬上許容しうる塩、特にそれのカルシウム塩（アトルバスタチン、リピター（登録商標））であるトランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］
−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの光学的に純粋な（Ｒ，Ｒ）型の開環酸に関する。
【０００９】
特許文献３は、特許文献２に開示される化合物の所定のフェニルヒドロキシ誘導体を、そしてそのようなフェニルヒドロキシ誘導体は、コレステロールの生合成の阻害剤としても活性であることを開示する。
【特許文献１】米国特許番号第４，６８１，８９３号
【特許文献２】米国特許番号第５，２７３，９９５号
【特許文献３】米国特許番号第５，３８５，９２９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤として使用されうる置換ピロール誘導体、およびこれらの化合物の合成のための方法に関する。これらの化合物は、コレステロール形成の生合成経路における主要な律速段階の中でも、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する上で有用性を示す。したがって、これらの化合物は、高コレステロール血症および高脂血症の治療の見込みを有する。
【００１１】
同じ型の活性を示すこれらの化合物の医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグまたはＮ−オキシドも提供される。
【００１２】
化合物を含有し、そして医薬上許容しうる担体または希釈剤も含有し、そしてコレステロール関連疾患またはそれの関連症状の治療のために使用できる医薬組成物も提供される。
他の態様は、以下の付随の記述で説明され、そして部分的に、説明から明らかであるか、または発明の実施によって習得されうる。
【００１３】
別の態様によって、哺乳類に、ここに開示される化合物の治療上有効な量を投与することを包含する、コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または心臓血管疾患を罹患している哺乳類を治療する方法の提供がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の化合物は、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高血圧、脳卒中、虚血、内皮機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、認知症、アルツハイマー病、骨粗しょう症、および／または骨減少症、アンギナまたはレステロシス（ｒｅｓｔｅｒｏｓｉｓ）を治療するために使用されうる。
【００１５】
１つの態様によって、式Ｉ
【００１６】
【化１】
2011236218.tif 000002
[式中、
【００１７】
【化２】
2011236218.tif 000003
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6、Ｃ3−Ｃ6、または都合により置換されたフェニル（ここで、３つま
での置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、またはＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立に選択される）でありうる；
Ｒ2は、都合により置換されたフェニル（ここで、３つまでの置換基は、シアノ、アセ
チルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、２つまでのアミノ置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される）でありうる；
Ｒ3は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（ここ
で、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される）でありうる；
Ｒ3は、−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル
（式中、任意の（複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される）である）でもありうる；
【００１８】
【化３】
2011236218.tif 000004
（式中、Ｒ5およびＲ6は、独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル（ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル（式中、２つまでの置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲン（類）から独立に選択される）から選択される）、都合により置換されたアミノ（ここで、２つまでの置換基は、ＳＯ2Ｒ7、ＣＯＲ7、また
はＣＯＮＨＲ7（式中、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである）から独立に選択される）、またはアセチル、トリフルオロメチル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル
であるか、またはＲ5およびＲ6は、一緒になって、１つまたはそれより多くの任意の異種原子（ここで異種原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される）を有する５−７員環を形成する）
でありうるか、
または  Ｒ4は、該異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任
意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル（ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、または、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立に選択される）から独立に選択されるものである１つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる]
で表される構造を示す化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であ
るが、
ただし、（１）Ｒ5またはＲ6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または（２）Ｒ5およびＲ6が、一緒になって、異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれより多くの異種原子を有するか、または有しない５−７員環を形成する場合、または（３）Ｒ5またはＲ6が、都合によりハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキルで置換されたアラルキルである場合、または（４）Ｒ4は、１つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により
置換された単、二、または三環複素環（ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、１から３個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル（式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、またはＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立に選択される）から独立に選択される）である場合のみ、Ｒ2は、フェニルである
化合物、それの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形体、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはＮ−オキシドの提供がある。
【００１９】
別の態様によって、式Ｉｂ
【００２０】
【化４】
2011236218.tif 000005
（式中、
【００２１】
【化５】
2011236218.tif 000006
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または都合により置換されたフ
ェニル（ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから選択される）でありうる；
Ｒ2は、都合により置換されたフェニル（ここで、置換基は、シアノ、アセチルまたは
都合により置換されたアミノから選択される）でありうる；
Ｒ3は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（ここ
で、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）でありうる；Ｒ3は、−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は、都合により
置換されたＣ1−Ｃ6アルキル（式中、任意の（複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される）である）でもありうる；
Ｒ4は、アセチル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシカルボニル、都合により置換されたＣ1−Ｃ6ア
ルキル（ここで、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである）、−ＮHＲ8［式中、Ｒ8は、アルキル、アラルキル、ＳＯ2Ｒ9、ＣＯＲ9、またはＣＯＮＨＲ9、ＣＳＮＨ
Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはアラルキルである）］でありうる；
Ｒ4は、−ＣＯＲ10（式中、Ｒ10は、ヒドロキシルおよび−ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11お
よびＲ12は、水素、アルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、複素環、アラルキルから独立に選択され、そしてＲ11およびＲ12は、一緒になって、１つまたはそれより多くの任意の異種原子を有する５−７員環を形成する（式中、異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される））でもありうる；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、都合により置換され
たアリールまたはアラルキル［ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル（式中、置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される）から選択される］、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルでありうる）
で表される構造を有する化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはＮ−オキシドの提供がある。
【００２２】
１つの特定の実施態様では、式Ｉｂ
【００２３】
【化６】
2011236218.tif 000007
（式中、
【００２４】
【化７】
2011236218.tif 000008
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、先に定義されたとおりである；
Ｒ4は、−ＮＨＲ8[式中、Ｒ8は、アラルキル、ＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は、アラルキルである）]；ＣＳＮＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはアラルキル
である）；−ＣＯＲ10（式中、Ｒ10は、ヒドロキシルおよび−ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12は、水素、アルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アラルキルから独立に選択されて、そしてＲ11およびＲ12は、一緒になって、１つまたはそれより多くの任意の異種原子を有する５−７員環を形成する（ここで異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される）））
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはＮ−オキシドの提供がある。
【００２５】
さらに別の特定の実施態様では、式Ｉｂ
【００２６】
【化８】
2011236218.tif 000009
（式中、
【００２７】
【化９】
2011236218.tif 000010
【００２８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、それぞれ、４−フルオロフェニル、フェニル、イソプロピルおよび水素でありうる；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ2アルコキシカルボニル、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル（式
中、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである）、ＮＨＲ8［式中、Ｒ8は、ＳＯ2Ｒ9、ＣＯＲ9またはＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は、メチルまたはフェニルである）］で
ありうる）
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、
プロドラッグ、またはＮ−オキシドの提供がある。
【００２９】
別の態様によって、式ＸＩＸ
【００３０】
【化１０】
2011236218.tif 000011
（式中、
Ｒ2は、都合により置換されたフェニル（式中、置換基は、シアノ、アセチルおよび都
合により置換されたアミノから選択される）でありうる；
Ｒ3は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（式中
、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）でありうる；Ｒ3は、−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は、都合により置
換されたＣ1−Ｃ6アルキル（ここで任意の（複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される）である）でもありうる）で表される構造を示す中間体の提供がある。
【００３１】
第三の態様によって、式ＸＸ
【００３２】
【化１１】
2011236218.tif 000012
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または都合により置換されたフ
ェニル（式中、置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから選択される）でありうる；
Ｒ2は、都合により置換されたフェニル（ここで置換基は、シアノ、アセチルおよび都
合により置換されたアミノから選択される）でありうる；
Ｒ3は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（ここ
で置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）でありうる；Ｒ3は、−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は、都合により置
換されたＣ1−Ｃ6アルキル（式中、任意の（複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される）である）でもありうる）で表される構造を示す中間体の提供がある。
【００３３】
第四の態様によって、式ＸＸＩ
【００３４】
【化１２】
2011236218.tif 000013
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または都合により置換されたフ
ェニル（ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから選択される）でありうる；
Ｒ2は、都合により置換されたフェニル（ここで置換基は、シアノ、アセチルおよび都
合により置換されたアミノから選択される）でありうる；
Ｒ3は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（ここ
で置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）でありうる；Ｒ3は、−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は、都合により置
換されたＣ1−Ｃ6アルキル（ここで任意の（複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される）である）でもありうる）で表される構造を示す中間体の提供がある。
【００３５】
第五の態様によって、式ＸＸＩＩ
【００３６】
【化１３】
2011236218.tif 000014
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または都合により置換されたフ
ェニル（ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから選択される）でありうる；
Ｒ2は、都合により置換されたフェニル（ここで置換基は、シアノ、アセチルおよび都
合により置換されたアミノから選択される）でありうる；
Ｒ3は、都合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル（ここ
で置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される）でありうる；Ｒ3は、−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は、都合により置
換されたＣ1−Ｃ6アルキル（ここで任意の（複数の）置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される）である）でもありうる）で表される構造を示す中間体の提供がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
ここで使用される場合、用語「アルキル」は、特に定義されない限り、１から１０個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素に該当する。アルキルの例としては、それに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、オクチルなどが
挙げられる。
【００３８】
アルキルは、都合により、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、都合により置換されたアミノおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されうる。
【００３９】
ここで使用される場合、用語「都合により置換されたアミノ」は、特に定義されない限り、ＮＲ14Ｒ15（式中、Ｒ14およびＲ15は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ＳＯ2Ｒ16、ＣＯＲ16、ＣＯＮＨＲ16およびＣＳＮＨＲ16（式中
、Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはアラルキルである）から独立に選択される）に該当する。
【００４０】
ここで使用される場合、用語「保護ヒドロキシル」は、基Ｒ17（式中、Ｒ17は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、−（ＣＨ2）nＯＲ18（式中、Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールから選択され、そしてｎは、１から６までの整数を表す）、ＣＯＲ19、ＣＳＲ19、ＣＯＮＨＲ19およびＣＳＮＨＲ19（式中、Ｒ19は、アルキル、アリール、アラルキルおよび複素環から選択される）から選択される）によって保護されるヒドロキシ部分に該当する。保護ヒドロキシルの例は、それに限定されないが、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−i−プロピル、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−クロロベンジル、−Ｏ−メトキシベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−クロロフェニル、−Ｏ−ＣＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＯＣ2Ｈ5、−Ｏ−ＣＯベンジル、−Ｏ−ＣＯ
フェニル、−Ｏ−ＣＯピリジニル、−Ｏ−ＣＯＮＨフェニル、−Ｏ−ＣＯＮＨピリジニル、−Ｏ−ＣＯＮＨ−オクチル、−Ｏ−ＣＳＮHフェニルなどが挙げられる。
【００４１】
ここで使用される場合、用語「アラルキル」は、（ＣＨ2）nアリール（式中、ｎは、１から６までの整数である）に該当する。
【００４２】
ここで使用される場合、用語「アリール」は、特に定義されない限り、６から１４個までの炭素原子を有する芳香族基に該当する。アリールの例は、それに限定されないが、フェニル、ナフチル、アンスリルおよびビフェニルなどが挙げられる。
【００４３】
ここで使用される場合、用語「複素環」は、非芳香族、芳香族、またはその異種原子が、窒素、硫黄および酸素より構成される群から選択され、そして環系は、単、二または三環を含むものである芳香族または非芳香族部分のいずれかの中に１つまたはそれより多くの異種原子を有する非芳香族環系と融合した芳香族に該当する。複素環の例は、それに限定されないが、ベンゾキサジニル、ベンズチアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、インドリニル、オキサゾリル、フェノキサジニル、ピリジルおよびフェノチアジニルなどが挙げられる。
【００４４】
上記アリールまたは複素環は、都合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、チオアルキル、シクロアルコキシ、都合により置換されたアミノから独立に選択される１つまたはそれより多くの置換基で置換されうる。
【００４５】
さらに別の態様によって、ここに記述される化合物の製造の方法の提供がある。
【００４６】
別の態様によって、哺乳類に、ここに開示される治療上有効な量の化合物を投与することを包含する、コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または心臓血管疾患に罹患している哺乳類を治療する方法の提供がある。
【００４７】
本発明の化合物は、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高血圧、脳卒中、虚血、内皮機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、認知症、アルツハイマー病、骨粗しょう症および／または骨減少症、アンギナまたはレステロシス（ｒｅｓｔｅｒｏｓｉｓ）を治療するために使用されうる。
発明の詳細な説明
ここに記述される化合物は、当業界で周知であり、そして平均的な合成有機化学者になじみのある技術によって製造されうる。さらに、本発明の化合物は、スキームＩ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＶで描かれるとおり、以下の反応順序によって製造されうる。これらの疾患の治療のために有用でありうる別の化合物、このような化合物を製造する方法は、共に係属中の、「置換ピロール誘導体」という題名の２００３年５月３０日に出願された米国特許出願番号第１０／４４８，７７０号、および「置換ピロール誘導体」という題名の      に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２００４／      に開示され、そしてその出願は、全体にここに組込まれる。
【００４８】
【化１４】
2011236218.tif 000015
【００４９】
スキームＩ
式ＸＩＩの化合物は、スキームＩによって製造されうる。したがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ（式中、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、先に定義されたとおりである）の化合物と
反応させて、式ＩＶの化合物を得て、そして式Ｖ（式中、Ｒ2は、先に定義されるとおり
である）の化合物との反応で、式ＶＩの化合物を得て、そして式ＶＩＩ（式中、Ｒ1は、
先に定義されるとおりである）を用いた処理で式ＶＩＩＩの化合物を得て、そして式ＩＸの化合物とのさらなる反応で、式Ｘの化合物を得て、そして加水分解で、式ＸＩの化合物を得て、そしてその後、ヘミカルシウム塩にさらに変換されうる。
【００５０】
式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物との式ＩＩの化合物の反応は、キシレンまたはトルエンのような非極性溶媒中で行われうる。式ＩＩＩの化合物との式ＩＩの化合物の反応は、トリエチルアミン、ピリジンまたは１，２−エチレンジアミンのような有機塩基の存在下で行われうる。式ＶＩの化合物を得るための式Ｖのアルデヒドとの式ＩＶの化合物の反応は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタンまたはトルエンまたはその混合物のような非極性溶媒中で行われうる。式Ｖのアルデヒドとの式ＩＶの化合物の反応は、ピペリジン、ピリジンまたはβ−アラニンのような有機塩基、および氷酢酸または安息香酸のような有機酸の存在下で行われうる。式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＶＩの化合物の反応は、溶媒不含条件下で、またはメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール性溶媒中で、シアン化ナトリウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムまたは塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムのような適切な触媒の存在下で行われうる。式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＶＩの化合物の反応は、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で行われうる。
【００５１】
式Ｘの化合物を得るための式ＩＸの化合物との式ＶＩＩＩの化合物の反応は、適切な比でキシレン、トルエンヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、またはそれの混合物のような非極性溶媒の存在下で行われうる。式ＩＸの化合物との式ＶＩＩＩの化合物の反応は、ピバル酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の存在下で行われうる。
【００５２】
式Ｘの化合物を、式ＸＩの化合物に変換するのは、当初のケタールの酸−触媒切断、続いてｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基で触媒される加水分解を含む２段階手段で行われうる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような有機塩基でありうる。
【００５３】
式ＸＩの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、その対応するヘミカルシウム塩に変換されうる。式ＸＩの化合物のヘミカルシウム塩は、当業界で周知の以下の手段により、式ＸＩの対応するラクトン形態からも製造されうる。
【００５４】
【化１５】
2011236218.tif 000016
【００５５】
スキームＩａ
式ＸＶＩＩの化合物は、スキームＩａによって製造されうる。したがって、式ＸＩＩＩ（すなわち、式Ｘ（式中、Ｒ5＝Ｈおよび
2011236218.tif 000017
スキームＩによって製造される）の化合物を、加水分解して式ＸＩＶの化合物を得て、そして還元により、式ＸＶの化合物を得て、そして加水分解で、式ＸＶＩの化合物を得て、そしてその後、ヘミカルシウム塩にさらに変換されうる。
【００５６】
式ＸＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩＩの化合物の加水分解は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはそれの混合物のような極性溶媒中で行われうる。式ＸＩＩＩの化合物の加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような無機塩基の存在下で行われうる。
【００５７】
式ＸＶの化合物を得るための式ＸＩＶの化合物の還元は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテルのような有機溶媒中で、ヨウ素、および水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン・ジメチルスルフィドのような還元剤の存在下で行われうる。
【００５８】
式ＸＶの化合物を、式ＸＶＩの化合物に変換することは、当初のケタールの酸触媒切断、続いてｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基で触媒された加水分解を含む、２段階手段で行われる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基でありうる。
【００５９】
式ＸＶＩの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、それの対応するヘミカルシウム塩に変換されうる。式ＸＶＩの化合物のヘミカルシウム塩は、当業界で周知の以下の手段により、式ＸＶＩの対応するラクトン形態からも製造されうる。
【００６０】
【化１６】
2011236218.tif 000018
【００６１】
スキームＩｂ
式ＸＩＩｂの化合物は、スキームＩｂによって製造されうる。したがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩｂ（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義されたとおりである）の化
合物と反応させて、式ＩＶｂの化合物を得て、そして式Ｖ（式中、Ｒ2は、先に定義され
るとおりである）の化合物との反応で、式ＶＩｂの化合物を得て、そして式ＶＩＩ（式中、Ｒ1は、先に定義されるとおりである）を用いた処理で式ＶＩＩＩｂの化合物を得て、
そして式ＩＸの化合物とのさらなる反応で、式Ｘｂの化合物を得て、そして加水分解で、式ＸＩｂの化合物を得て、そしてそれを、その後、ヘミカルシウム塩にさらに変換しうる。
【００６２】
式ＩＶｂの化合物を得るための式ＸＩＩＩｂとの式ＩＩの化合物の反応は、キシレンまたはトルエンのような芳香族溶媒中で行われうる。式ＩＩＩｂの化合物との式ＩＩの化合物の反応は、トリエチルアミン、ピリジンまたは１，２−エチレンジアミンのような有機塩基の存在下で行われうる。
【００６３】
式ＶＩｂの化合物を得るための式Ｖのアルデヒトとの式ＩＶｂの化合物の反応は、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素溶媒、またはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、またはトルエンのような芳香族溶媒、またはそれの混合物中で行われうる。式Ｖのアルデヒドとの式ＩＶｂの化合物の反応は、ピペリジン、ピリジンまたはβ−アラニンのような有機塩基、および氷酢酸または安息香酸のような有機酸の存在下で行われうる。
【００６４】
式ＶＩＩＩｂの化合物を得るための式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＶＩｂの化合物の反応は、溶媒不含条件下で、またはメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール性溶媒、またはジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル中で、シアン化ナトリウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムまたは塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムのような適切な触媒の存在下で行われうる。式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＶＩｂの化合物の反応は、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で行われうる。
【００６５】
式Ｘｂの化合物を得るための式ＩＸの化合物との式ＶＩＩＩｂの化合物の反応は、適切な比でキシレン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、またはそれの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。式ＩＸの化合物との式ＶＩＩＩｂの化合物の反応は、ピバル酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の存在下で行われうる。
【００６６】
式Ｘｂの化合物を、式ＸＩｂの化合物に変換するのは、当初のケタールの酸−触媒切断、続いてｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基で触媒される加水分解を含む２段階手段で行われうる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基でありうる。
【００６７】
式ＸＩｂの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、それと対応するヘミカルシウム塩に変換されうる。式ＸＩｂの化合物のヘミカルシウム塩は、当業界で周知の以下の手段により、式ＸＩｂの対応するラクトン形態からも製造されうる。
【００６８】
【化１７】
2011236218.tif 000019
【００６９】
スキームＩＩ
式ＸＩＩの化合物は、スキームＩＩによって製造されうる。したがって、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｖの化合物と反応させて、式ＸＩＸ（式中、Ｒ2およびＲ3は、スキームＩで先に定義されたとおりである）の化合物を得て、そして式ＶＩＩ（式中、Ｒ1は、先に
定義されるとおりである）の化合物との反応で、式ＸＸの化合物を得て、そして式ＩＸを用いた処理で式ＸＸＩの化合物を得て、そして脱ベンジル化で、式ＸＸＩＩの化合物を得
て、そして
（ａ）式ＩＩＩのアミンとの反応に続いて対応の酸塩化物に変換する（経路ａ）か、または
（ｂ）カップリング剤の存在下での式ＩＩＩのアミンとの反応（経路ｂ）で、式Ｘの化合物を得て、そして加水分解で、式ＸＩの化合物を得て、そしてそれを、その後、当業界で周知の手段に従って、式ＸＩのヘミカルシウム塩にさらに変換しうる。
【００７０】
式ＸＩＸの化合物を得るための式Ｖのアルデヒドとの式ＸＶＩＩＩの化合物の反応は、キシレン、トルエン、ヘプタン、ヘキサンまたはジクロロメタンまたはその混合物のような非極性溶媒中で行われうる。式Ｖの化合物との式ＸＶＩＩＩの化合物の反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンまたはβ−アラニンのような有機塩基、および氷酢酸または安息香酸のような有機酸の存在下で行われうる。
【００７１】
式ＸＸの化合物を得るための式ＶＩＩのアルデヒトとの式ＸＩＸの化合物の反応は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール性溶媒のような極性溶媒中で行われうる。式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＸＩＸの化合物の反応は、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で行われうる。式ＸＸの化合物を得るための式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＸＩＸの化合物の反応は、シアン化ナトリウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムまたは塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムのような触媒の存在下で行われうる。
式ＸＸＩの化合物を得るための式ＩＸのアミンとの式ＸＸの化合物の反応は、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような非極性溶媒中で、ピバル酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で行われうる。
【００７２】
式ＸＸＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩの化合物の脱ベンジル化は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサンのような極性溶媒中で、炭素および水素上のパラジウムのような触媒の存在下で行われうる。
【００７３】
式ＸＸＩＩの化合物を、その対応する酸塩化物に変換する（経路ａ）のは、ベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレンのような非極性溶媒中で、オキサリルクロリドのようないずれかの適切な塩素化剤を用いて行われ、続いてベンゼンのような非極性溶媒中で、そしてトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下での式ＩＩＩのアミンとの反応で、式Ｘの化合物を得ることができる。
【００７４】
式Ｘの化合物を得るための式ＩＩＩのアミンとの式ＸＸＩＩの化合物の反応は、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、およびジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基中で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング剤の存在下で行われうる（経路ｂ）。
【００７５】
Ｘの化合物を、式ＸＩの化合物に変換するのは、当初のケタールの酸−触媒切断、続いてｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基で触媒される加水分解を含む２段階手段で行われうる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのような有機塩基でありうる。
【００７６】
式ＸＩの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、その対応するヘミカルシウム塩に変換されうる。式ＸＩの化合物のヘミカルシウム塩は、当業界で周知の以下の手段により、式ＸＩの対応するラクトン形態からも製造されうる。
【００７７】
【化１８】
2011236218.tif 000020
【００７８】
スキームＩＩａ
式ＸＶＩａの化合物は、スキームＩＩａによって製造されうる。したがって、式ＸＩＩＩａの化合物（すなわち、式Ｘａ（式中、Ｒ5＝ＨおよびＲ4＝−ＣＯＯＣＨ3）の化合物
、スキームＩによって製造される）を、加水分解して、式ＸＩＶａの化合物を得て、そし
てさらなる加水分解で、式ＸＶａの化合物を得て、そしてそれを、その後、二ナトリウム塩に変換しうる。
【００７９】
式ＸＩＩＩａの化合物を式ＸＶａの化合物に変換するのは、当初のケタールの酸−触媒切断、続いてメチルとｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基で触媒される加水分解を含む２段階手段で行われうる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような有機塩基でありうる。
【００８０】
式ＸＶａの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、その対応するのニナトリウム塩に変換されうる。
【００８１】
【化１９】
2011236218.tif 000021
【００８２】
スキームＩＩＩ
式ＸＸＶＩＩの化合物は、スキームＩＩＩによって製造されうる。式ＸＸＩＩの化合物（スキームＩＩの段階にしたがって製造される）とのカップリングで、式ＸＸＩＩＩのアミドキシム（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５巻：９４４頁（２００２年）およびＪ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．２９巻：２１７４頁（１９８６年）で記述される手段で製造される）で、式ＸＸＩＶの化合物を得て、そしてジグリムでの環状化で、式ＸＸＶの化合物を得て、そして加水分解により、式ＸＸＶＩの化合物を得て、そしてさらにそのヘミカルシウム塩に変換しうる。
【００８３】
式ＸＸＩＩの化合物を用いた式ＸＸＩＩＩの化合物のカップリングは、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエーテルのような有機溶媒中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で行われうる。
【００８４】
式ＸＸＩＶの化合物の環状化は、ジグリム中で行われて、式ＸＸＶの化合物を得ることができる。
【００８５】
式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶＩの化合物に変換するのは、当初のケタールの酸−触媒切断、続いてｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基で触媒される加水分解を含む２段階手段で行われうる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基でありうる。
【００８６】
式ＸＸＶＩの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、それの対応のヘミカルシウム塩に変換されうる。式ＸＸＶＩの化合物のヘミカルシウム塩は、当業界で周知の以下の手段により、式ＸＸＶＩの対応するラクトン形態からも製造されうる。
【００８７】
【化２０】
2011236218.tif 000022
【００８８】
スキームＩＩＩａ
式ＸＩＩａの化合物は、スキームＩＩＩａによって製造されうる。したがって、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｖの化合物と反応させて、式ＸＩＸ（式中、Ｒ2およびＲ3は、先に定義されたとおりである）の化合物を得て、そして式ＶＩＩ（式中、Ｒ1は、先に定義さ
れるとおりである）の化合物との反応で、式ＸＸの化合物を得て、そして式ＩＸの化合物を用いた処理で式ＸＸＩの化合物を得て、そして脱ベンジル化で、式ＸＸＩＩの化合物を得て、そして
（ａ）式ＩＩＩａのアミンとの反応に続いて対応する酸塩化物に変換する（経路ａ）か、または
（ｂ）カップリング剤の存在下で式ＩＩＩａのアミンとの反応（経路ｂ）で、式Ｘａの化合物を得て、そして加水分解で、式ＸＩａの化合物を得て、そしてその後、当業界で周知の手段にしたがって、式ＸＩａのヘミカルシウム塩にさらに変換されうる。
【００８９】
式ＸＩＸの化合物を得るための式Ｖのアルデヒドとの式ＸＶＩＩＩの化合物の反応は、ヘキサンまたはヘプタンのような炭化水素溶媒、またはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、またはトルエンまたはキシレンのような芳香族溶媒、またはそれの混合物中で行われうる。式Ｖの化合物との式ＸＶＩＩＩの化合物の反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンまたはβ−アラニンのような有機塩基、および氷酢酸または安息香酸のような有機酸の存在下で行われうる。
【００９０】
式ＸＸの化合物を得るための式ＶＩＩのアルデヒトとの式ＸＩＸの化合物の反応は、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのような極性溶媒中で行われうる。式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＸＩＸの化合物の反応は、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で行われうる。式ＸＸの化合物を得るための式ＶＩＩのアルデヒドとの式ＸＩＸの化合物の反応は、シアン化ナトリウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムまたは塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムのような触媒の存在下で行われうる。
【００９１】
式ＸＸＩの化合物を得るための式ＩＸのアミンとの式ＸＸの化合物の反応は、ヘキサンまたはペプタンのような炭化水素溶媒、またはトルエンのような芳香族溶媒、またはテトラヒドロフランのようなエーテル、またはそれの混合物中で、ピバル酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で行われうる。
【００９２】
式ＸＸＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩの化合物の脱ベンジル化は、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、またはプロパノール、またはエーテル性溶媒、例えばジオキサンのような極性溶媒中で、炭素および水素上のパラジウムのような触媒の存在下で行われうる。
【００９３】
式ＸＸＩＩの化合物を、対応する酸塩化物に変換する（経路ａ）のは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族溶媒、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、またはテトラヒドロフランのようなエーテル中で、オキサリルクロリドまたはチオニルクロリドのようないずれかの適切な塩素化剤を用いて行われ、続いてベンゼンのような芳香族溶媒中で、そしてトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下での式ＩＩＩaのアミンとの反応で、式Ｘａの化合物を得ることができる。
【００９４】
式Ｘａの化合物を得るための式ＩＩＩａのアミンとの式ＸＸＩＩの化合物の反応（経路ｂ）は、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、およびジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基中で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング剤の存在下で行われうる。
【００９５】
式Ｘａの化合物を、式ＸＩａの化合物に変換するのは、当初のケタールの酸−触媒切断、続いてｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基に触媒される加水分解を含む２段階手段で行われうる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基でありうる。
【００９６】
式ＸＩａの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、その対応するヘミカルシウム塩に変換されうる。
【００９７】
式ＸＩａの化合物のヘミカルシウム塩は、当業界で周知の以下の手段により、式ＸＩａ
の対応するラクトン形態からも製造されうる。
【００９８】
【化２１】
2011236218.tif 000023
【００９９】
スキームＩＶ
式ＸＸＸＩの化合物は、スキームＩＶによって製造されうる。したがって、アンモニアを用いて式ＸＸＩＩの化合物の酸塩化物を処理すると、式ＸＸＶＩＩＩの化合物をもたら
し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・ジメチルケタールを用いた縮合、続いてヒドラジン水和物を用いた処理で、式ＸＸＩＸの化合物を得て、そして加水分解により、式ＸＸＸの化合物を得て、そしてそれを、さらにそのヘミカルシウム塩に変換しうる。
【０１００】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得るために式ＸＸＩＩの化合物の反応は、オキサリルクロリドまたはチオニルクロリドのような塩素化剤の存在下で行われ、続いてアンモニウムとの反応で行われうる。
【０１０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・ジメチルアセタールを用いた式ＸＸＶＩＩＩの化合物の縮合、続いてヒドラジン水和物を用いた処理で、式ＸＸＩＸの化合物をもたらす。
【０１０２】
式ＸＸＩＸの化合物を、式ＸＸＸの化合物に変換するのは、当初のケタールの酸−触媒切断、続いてｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩基で触媒される加水分解を含む２段階手段で行われうる。酸は、塩酸のような鉱酸でありうる。ケタールの切断は、先行技術で知られるあらゆる他の切断法によって行われうる。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基でありうる。
【０１０３】
式ＸＸＸの化合物は、当業者に周知の以下の手段により、その対応するヘミカルシウム塩に変換されうる。式ＸＸＸの化合物のカルシウム塩は、当業界で周知の以下の手段により、式ＸＸＸの対応するラクトン形態からも製造されうる。
【０１０４】
上記スキームで、特定の塩基、還元剤、溶媒などのような特定の試薬が明記される場合、当業者に周知の他の塩基、還元剤、溶媒などが、使用されうると理解されるべきである。同様に、反応温度および期間は、所望の要求によって調節されうる。
【０１０５】
ここに開示される特定の化合物の例示のリストは、下に示される（表Ｉにも示される）。
【０１０６】
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［（２−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［（３−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（２，４−ジメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号５）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）カルボニル］］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号６）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号７）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル
−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号８）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１１）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１２）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−アセチルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１３）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（４−シアノフェニル）−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１４）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［４−カルボキシフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−アセトキシメチルフェニル］アミノ］カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルチオカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−プロピオニルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−オクチルカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号５ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルアセトキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号６ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号７ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンゾイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号８ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−イソニコチノイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号９ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ピリジン−４−イルカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１０ａ）(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルカルバモイルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１１ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−シクロヘキシルカルバモイルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１２ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−メチルカルバモイル］フェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１３ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンジルカルバモイル］フェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１４ａ）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１５）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］アミノ］カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１６）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンジルアミノフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１７）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１８）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１９）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２０）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２１）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−エトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２２）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−イソプロポキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２３）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−プロポキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２４）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシメトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２５）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−シクロヘキシルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２６）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−シクロペンチルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２７）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２８）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−クロロベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−
１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２９）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３０）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−フェノキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３１）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−クロロフェノキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３２）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−アセチルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３３）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンゾイルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３４）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンゼンスルホニルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３６）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３７）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−メチル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３８）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３９）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ベンジル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４０）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−フェニル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４１）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−メチル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４２）、
およびそれらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグまたはＮ−オキシド。
以下のスキームＩＩＩおよびＩＶにより製造されうる化合物の例示のリストは、下に示される（表Ｉでも示される）：
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号９）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１０）
表ＩおよびＩａでは、Ｒ4は、特に明記されない限り指示された構造である。
【０１０７】
【表１】
2011236218.tif 000024
【０１０８】
【表１ａ】
2011236218.tif 000025
2011236218.tif 000026
【０１０９】
用語「医薬上許容しうる」は、連邦あるいは州政府の規制当局によって認証されるか、または米国薬局方または動物で、そしてさらに詳細にはヒトで使用するための他の一般に認識された局方に列挙されることを意味する。
【０１１０】
用語「医薬上許容しうる塩」は、医薬上許容しうる一価、二価または三価の毒性のない金属または有機塩基から製造される塩に該当する。このような金属塩の例は、それに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムなどが挙げられる。このような有機塩基の例は、それに限定されないが、アミノ酸、アンモニウム、モノ−アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムおよびＮ−メチルグルカミンなどが挙げられる。本発明の化合物の遊離酸形態は、所望により、塩を、塩酸のような酸の希釈水溶液と接触させることによって、塩形態から製造されうる。塩基付加塩は、溶解性および融点のような物理的特徴で、本発明の化合物の遊離酸形態と異なる可能性がある。
【０１１１】
用語「医薬上許容しうる溶媒和物」は、水（すなわち、水和物）または医薬上許容しうる溶媒を有する溶媒和物、例えばエタノールなどを有する溶媒和物に該当する。このような溶媒和物は、本発明の範囲内にも包含される。
【０１１２】
さらに、ここに記述される化合物についての結晶形態のいくつかは、多形体として存在し得て、そしてそのこと自体、開示の範囲内に含まれることが意図される。
【０１１３】
本発明は、それの範囲内で、これらの剤のプロドラッグをも含む。一般に、このようなプロドラッグは、これらの化合物の官能的誘導体であり、そしてそれは、要求される化合物に、インビボで十分に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の手段は、例えば、「プロドラッグの設計」Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、およびＥｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年で記述される。
【０１１４】
本発明は、生体系への導入により活性になる代謝産物も含む。
【０１１５】
本発明の化合物は、２つのキラル中心を保有し、したがって、それらは、エナンチオマ
ーおよびジアステレオマーとして存在しうる。したがって、全てのこのような異性体およびラセミ化合物混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。好ましくは、本発明は、３Ｒおよび５Ｒ立体配座のみを有する化合物を意図する。
【０１１６】
ここに開示される化合物の結晶または不定形形態は、多形体として存在でき、そしてそのこと自体、本発明に含まれることが意図される。
【０１１７】
ここに開示される化合物を包含する医薬組成物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、または多形体、および医薬上許容しうる担体または賦形剤も、ここに開示される。
【０１１８】
１つの開示化合物を含有するもの、および２つまたはそれより多くの化合物を含有するものの両方のここに提供される組成物は、経口または非経口投与に適しうる。組成物は、治療用化合物の即時放出または徐放を供するように配合されうる。ここに開示される化合物は、単独で投与されうるが、しかし、一般に、適切な医薬上許容しうる担体との混合物として投与される。用語「医薬上許容しうる担体」は、あらゆる型の無毒性物、不活性固形物、半固形物、液体ろ過物、希釈物、封入材料または二次配合物を含むことが意図される。
【０１１９】
経口投与のための固形形態の製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、顆粒または坐剤が挙げられるうる。固形形態製剤については、活性化合物を、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な医薬上許容しうる賦形剤または担体、および／またはスターチ、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールまたは珪酸のようなフィラー、増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロールジノン、ショ糖またはアカシアのような結合剤；寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉、アリギニックアシッド（aliginic  acid）、ある種の珪酸塩または炭酸ナトリウムのような崩壊剤；四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールのような湿潤剤、またはカオリンのようなモノステアリン酸吸着剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤およびそれの混合物と混合する。
【０１２０】
カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は、緩衝剤も包含しうる。
【０１２１】
錠剤、カプセル剤、丸剤または顆粒の固形製剤は、腸溶性被覆剤および製薬処方技術で周知の他の被覆剤のような被覆剤および／またはシェルで達成されうる。
【０１２２】
経口投与につての液体形態製剤は、医薬上許容しうる乳化剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含みうる。液体形態製剤については、活性化合物は、水、または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油状物（例えば、綿実、破砕トウモロコシ、胚芽、ライブ（ｌｉｖｅ）、ひまし油およびゴマ油）、グリセロールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれの混合物と混合されうる。
【０１２３】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤および香料も含みうる。
【０１２４】
ここに記述される処方は、当業界で周知の手段を使用することによって、患者に投与した後、活性化合物の即時放出、徐放または遅延放出を供するように処方されうる。ここで
使用される場合、用語「患者」は、治療、観察または実験の対象であるヒトまたは非ヒト哺乳類に該当する。
【０１２５】
医薬製剤は、単位投与量形態でありえて、そしてそのような形態では、製剤は、適切な量の活性化合物を含む単位用量に細分される。
【０１２６】
特定の障害または症状の処置に有効であるここに開示される化合物の量は、標準的な臨床技術により決定されうる。さらに、インビトロまたはインビボアッセイは、最適な投与量範囲を識別する助けにするために都合により使用されうる。
【実施例】
【０１２７】
下に説明される実施例は、特定の代表的化合物の製剤についての一般的合成手段を示す。実施例は、開示物の特定の態様を示すために提供され、そして請求項により定義されるとおりに本発明の範囲を限定しない。
【０１２８】
実施例
一般的手段
スキームＩおよびＩｂ
段階１：β−ケトアミド−１（式ＩＶおよびＩＶｂ）の製造
キシレン中のβ−ケトエステル（式ＩＩ、１当量）、アミン（式ＩＩＩ、１当量）、１，２−エチレンジアミン（０．０１当量）の混合物を、水の共沸物を除去しながら灌流させた。反応の完了後、溶媒を蒸散させ、そして残渣を、カラム（シリカゲル；１００−２００メッシュ）で精製した。式ＩＶｂの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−アセチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．６１（ｓ、
３H）、２．７５（sep、Ｊ＝６．９Ｈｚ,１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｔ
、Ｊ＝７．８Hz、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（広範なｓ、１Ｈ）；MS(陽イオ
ン態様)：ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋１］；収率４９％。
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−アセチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、２．５８（ｓ、３H）、２．７５（sep、Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６Hz、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ(陽イオン
態様)：ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋１］；収率５４％。
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２，４−ジメチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６H）、２．７３（Ｓep、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ）、９．１１（広範なｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ２３４［Ｍ＋１］；収率７２％。
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、２．７０（sept、Ｊ
＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６Hz、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ２８７
４−メチル−１−ピペリジン−１−イル−ペンタン−１，３−ジオン
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．
５７−１．６５（ｍ、６H）、２．７６（広範なｓ、１Ｈ）、３．２０−３．７５（ｍ、
６Ｈ）；
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
【０１２９】
段階２：β−ケトアミド−２（式ＶＩおよびＶＩｂ）の製造
ヘキサン中のβ−ケトアミド−１（式ＩＶ、１当量）に、β−アラニン（０．１８当量）、アルデヒド（式Ｖ、１．１当量）および氷酢酸（０．１６％ｗ／ｗのβ−ケトアミド−１）を添加した。生じた懸濁液を、水の共沸物を除去しながら灌流下で加熱した。反応混合物を冷却し、そして生成物を、ろ過により単離した。熱ヘキサン、水で沈殿物を洗浄することによって、生成物を、精製し、そして真空で乾燥させて、β−ケトアミド−２を得た。式ＶＩｂの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
２−ベンジリジン−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−アセチルフェニル）−アミド；異性体−１
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０−２．７
０（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Hz、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］；収率：１３％。２−ベンジリジン−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−アセチルフェニル）−アミド；異性体−２
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ
）、３．３９（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．９８（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］；収率：３２％。
２−ベンジリデン−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−アセチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．５８（ｓ、
３Ｈ）、３．３７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．７３（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ(陽
イオン態様)：ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］；収率：４８％。
２−ベンジリデン−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２，４−ジメチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ
）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（Ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．７２（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋１］；収率：５０％。
２−ベンジリジン−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、
３．３０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（広範なｓ、１Ｈ）、７．２６−７．６０（ｍ、１０Ｈ）
２−ベンジリデン−４−メチル−１−ピペリジン−１−イル−ペンタン−１，３−ジオン1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ０．８８−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１
５−１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．４３−１．６２（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６１（広範なｓ、１Ｈ）、３．７８（広範なｓ、１Ｈ）、７．３８（広範なｓ、３Ｈ）、７．５４（広範なｓ、３Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ２８６（Ｍ+
＋１）
２−（４−シアノベンジリデン）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、３．３４（ｓｅｐ，
Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、４Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋１］；収率：６７％。
【０１３０】
段階３：ジケトン（式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩｂ）の製造
β−ケトアミド−２（式ＶＩ、１当量）、アルデヒド（式ＶＩＩ、１．１当量）、トリエチルアミン（１当量）、エタノールおよび臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム（０．２当量）をガラスびんに入れた。内容物を、Ｎ2で
一掃し、そしてガラスびんを、すぐに密栓し、そして７８℃まで加熱した。反応の完了後、内容物を冷却し、そして酢酸エチルでこねた。有機層を、６Ｎ塩酸、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。式ＶＩＩＩｂの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
２−［２−（フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（３−アセチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓｅｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）、７．１５−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．５４−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．９４−８．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋１］；収率：５５％。
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（４−アセチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（Ｓｅｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．７Hz、３Ｈ）、７．１８−７．３７（広範なｍ、６Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７−８．０３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋１］；収率：６４％。
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（２，４−ジメチルフェニル）−アミド
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（
ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．００（Ｓｅｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、ｓ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Hz、１Ｈ）、６．８２−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．４５（ｍ、７Ｈ）、８．０８−８．２４（ｍ、２Ｈ）、９．６０（広範なｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋１］；収率：６６％。
２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．１０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、
１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ０、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚおよび６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（広範なｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．８Hz、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ５００（Ｍ+＋
１）
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−ペンチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル−ヘキサン−１，４−ジオン
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、
１．１９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（広範なｓ、５Ｈ）、２．６２（ｓｅ
ｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．５Hz、２Ｈ）、７．２４（広範なｓ、５Ｈ）、７．９７−８．０７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ４９３（Ｍ+＋１）
２−［１−（４−シアノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋１］
【０１３１】
段階４：ピロール（式ＸおよびＸｂ）の製造
ヘプタン：トルエン：テトラヒドロフラン（４：１：１）中のジケトン（式ＶＩＩＩ、１当量）、アミン（式ＩＸ、１．００当量）およびピバル酸（１．０３当量）の混合物を、還流させ、そしてディーン・スターク・トラップを使用して水を除去した。反応の完了後、溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、水中で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターで濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。式Ｘｂの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
（６−｛２−［３−（３−アセチルフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３H）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．６７（広範なｓ、２Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８５−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．５１（ｍ、１０Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６９７［Ｍ＋１］；収率：２３％。
（６−｛２−［３−（４−アセチルフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３H）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈ）、１．６６（広範なｓ、２Ｈ）、２．２２−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．２６（ｍ、１０Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ｚＨ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６９８［Ｍ＋１］；収率：１４％。
（６−｛２−［３−（２，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３H）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（Ｓｅｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｓ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０７−７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン
態様)：ｍ／ｚ６８４［Ｍ＋１］；収率：２１％。
（６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（４−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００MHｚ）：δ０．８−１．２（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｓ
、３H）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９H）、１．６３（広範なｓ、２H）、
２．２２−２．２７（ｍ、１H）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０および６．０Ｈｚ、１
Ｈ）、９．３６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１H）、３．７１−３．
８５（ｍ、１H）、４．１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２
Ｈ）、７．０２−７．１６（ｍ、１２Ｈ）、７．４１（ｄ、J＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；Ｍ
Ｓ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ７３７．４［Ｍ＋１］+。
６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ０．９９−１．６０（ｍ、２９Ｈ）、２．
１７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．９０−４．２５（ｍ、３H）、６．
９１−７．１９（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６４６［Ｍ+＋１］
（６−｛２−［３−（４−シアノフェニル）−５−イソプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルアミノ）カルボニル−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４４
（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．６７（広範なｓ、３Ｈ）、１．５５−１．７５（広範なｍ、３Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓｅｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．８８（ｍ、２H）、３．９７−４．２
４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９６−７．４８（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ(陽
イオン態様)：ｍ／ｚ６８０［Ｍ＋１］；収率：２０％。
【０１３２】
段階５：式ＸＩおよびＸＩｂの化合物のヘミカルシウム塩の製造
（ａ）メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）中の式Ｘの化合物の溶液に、１Ｎ塩酸（３当量）を添加し、そして混合物を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合物を、０℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウム・ペレット（６当量）を添加した。その後、反応物を、周囲温度で攪拌した。エステル加水分解の終わりに、溶媒を除去し、そして残渣を水に溶解させた。そして、水層を、エーテルで洗浄し、そして１Ｎ塩酸で中和させた。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。
【０１３３】
（ｂ）酸のナトリウム塩の水溶液（１当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって製造される）に、滴下で、酢酸カルシウム（０．５５当量）の水溶液（１Ｍ）を添加した。白色沈殿物を得て、濾取し、そしてそれを、多量の水で洗浄し、そして真空で乾燥させた。
【０１３４】
式ＸＩｂおよびＸＩＩｂの化合物を、類似に形成できる。以下の化合物は、上の一般的手段にしたがって製造された。
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（３−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２３（広範なｓ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３（広範なｓ、２Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（広範なｓ、１Ｈ）、３．７６（広範なｓ、２Ｈ）、３．９９（広範なｓ、１Ｈ）、６．９５−７．４５（ｍ、１０Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ、交換されたＤ2Ｏ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６０１［酸＋１］；収率：２１．３５；融点：１
６７．５−２０４℃。
【０１３５】
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２４（広範なｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、З＝６
Ｈｚ、６Ｈ）、１．５８（広範なｓ、２Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５３（広範なｓ、１Ｈ）、３．７３（広範なｓ、２Ｈ）、３．９６（広範なｓ、１Ｈ）、７．０９（広範なｓ、５Ｈ）、７．１４−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ、交換されたＤ2Ｏ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６０１［酸＋１
］；収率：２３％；融点：１８８．９−２１６．５℃。
【０１３６】
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［（２，４−ジメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．２９（広範なｓ、２Ｈ）、１．３１−１．７６（ｍ、１１Ｈ）、１．８７−２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１５および６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５および３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（広範なｓ、１Ｈ）、３．７６（広範なｓ、２Ｈ）、３．９５（広範なｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．３３（ｍ、１０Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ、交換されたＤ2Ｏ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ５８７［酸＋１］；収率：４５％；融点：１７
２．６−１９８．９℃。
【０１３７】
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）カルボニル］］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ１．１５−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１
．３１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝１５８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１５および４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（広範なｓ、１Ｈ）、３．５０（広範なｓ、１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（広範なｓ、２Ｈ）、７．０５（広範なｓ、３Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６４１（酸＋１）
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ、交換されたＤ2Ｏ）：δ１．０８−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２４（広範なｓ、７Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３（広範なｓ、２Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５および６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．２５（広範なｓ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（４−
シアノフェニル）−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２４（広範なｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５―１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８７−２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．９０（広範なｍ、２Ｈ）、３．９１−４
．０８（広範なｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．４５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ、交換されたＤ2
Ｏ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ５８４［酸＋１］；収率：８７％；融点：１９７．７−２２２．１℃。
【０１３９】
スキームＩａ
段階１：式ＸＩＶの化合物の製造
化合物ＸＩＩＩ（適切な置換をともなう式Ｘの化合物を生じるためにスキームＩの適切な段階によって製造される）を、テトラヒドロフラン：メタノール（１：２）混合物中に溶解させ、そして１Ｎ水酸化リチウム（当量）を添加した。反応混合液を、０℃で、１２から１５時間までの間攪拌した。反応の完了後、反応混合液を酸性化し、そして溶媒を、減圧下で蒸散させて、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル−１００−２００メッシュ）によって精製した。以下の中間体は、この形態で製造された。
４−｛［１−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−エチル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０３−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）
、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５―１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１５．６および６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６および６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．２０（ｍ、１２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ(陽イ
オン態様)：ｍ／ｚ６９８（Ｍ+＋１）；収率：５１％。
【０１４０】
段階２：式ＸＶの化合物の製造
方法Ａ：化合物ＸＩＶ（１当量）を、乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、そして水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を、２から３つの留分にゆっくりと添加した。生じた懸濁液を、０℃で５分間攪拌した。テトラヒドロフラン中のヨウ素（１当量）の溶液を、０℃でゆっくりと添加し、そして反応混合液を、周囲温度で、２４から３０時間までの間攪拌した。反応の終止時に、溶媒を蒸散させて、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）によって精製した。
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．０２＝１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２
６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１５および６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５および６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−４．１７（ｍ、５Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、６．８７−７．１９（ｍ、１３Ｈ）；ＭＳ(＋ｖｅイオン態様)：ｍ／ｚ６８５（Ｍ+＋１
）；収率：８７％。
【０１４１】
方法Ｂ：式ＸＩＶ（１当量）の化合物およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ、乾燥）の混合物を、還流コンデンサーを具備した３口丸底フラスコに入れ、窒素で密封した。反応混合液を、約５０℃で加熱し、そしてボラン・ジメチルスルフィド（２当量）を、１時間かけて滴下で添加した。水（６ｍＬ）を、反応混合液に添加し、溶媒を蒸散させた。固形残渣を、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、そして水層を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗製物を、精製した。
収量：２．１６ｇ（７３．７２％）。
【０１４２】
段階３：式ＸＶＩのヘミカルシウム塩の製造
（ａ）メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）中のＸＶの溶液に、１Ｎ塩酸（３当量）を添加し、そして混合液を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合液を、０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウムペレット（６当量）を添加した。その後、反応液を、周囲温度で攪拌させた。エステル加水分解の終了時に、溶媒を除去し、そして残渣を水に溶解させ、水層をエーテルで洗浄し、そして１Ｎ塩酸で中和した。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、カラム（シリカゲル１００−２００メッシュ）で精製した。
【０１４３】
（ｂ）酸のナトリウム塩の水溶液（１当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって製造された）に、酢酸カルシウム（０．５５当量）の水溶液（１Ｍ）を滴下で添加した。白色沈殿物を得て、そしてそれを濾取し、そして多量の水で洗浄し、そして真空で乾燥させた。
【０１４４】
以下の化合物は、同様に製造された。
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２２−１．６２（Ｍ、１１Ｈ）、１．９８（ｄｄ
、Ｊ＝１５および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５７（広範なｓ、２Ｈ）、３．８０（広範なｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．２８（ｍ、１２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ５８９［酸＋１］；収率：３１％；融点：１８９−２０４℃。
【０１４５】
スキームＩＩａ
段階Ｉ：式ＸＶａの化合物の製造
式ＸＩＩＩａの化合物（１当量）、および１Ｎ塩酸：メタノール：テトラヒドロフラン（２：５：５）の混合物を、約７時間、室温で攪拌した。反応の終わりに、水酸化ナトリウムペレット（７当量）を添加し、そして反応混合液を、さらに、約５時間室温で攪拌した。反応混合液を濃縮し、そして残渣を、蒸留水に溶解させ、そして１Ｎ塩酸で、〜１ｐＨまで酸性化させた。水層を、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濃縮し、そしてシリカゲル（５％メタノール−ジクロロメタン）上に吸着させた。以下の化合物を、上の手段によって製造した。
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−カルボキシフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
収量：５ｇ（８４．６％）
【０１４６】
段階ＩＩ：式ＸＶａの化合物の二ナトリウム塩の製造
ＸＶａの化合物（１当量）、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）および水酸化ナトリウム（１Ｎ、２当量）溶液を、約２時間、周囲温度で攪拌した。減圧下で溶媒を蒸散させることによって、式ＸＶａの化合物の二ナトリウム塩を、単離した。残渣を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、収量４．５ｇ（８４．９％）で純粋な化合物を得た。以下の化合物は、上の手段に従うことによって製造された。
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−カルボキシフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸の二ナトリウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１．１３５−１．１７９（ｍ、２Ｈ）、１．３６５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５２（広範なｓ、４Ｈ）、１．７５２−１
．７７９（ｍ、１Ｈ）、１．９５０−１．９９８（ｍ、１Ｈ）、２．７３３（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、３．６０７−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．９２４−４．００４（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、５Ｈ）、７．１５５−７．２４７（ｍ、４Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．８２７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６０３．１３（酸+＋１）；収量：４．５ｇ（
８４．９％）
【０１４７】
スキームＩＩ
式ＸＩＸの化合物の製造
トルエン（１５ｍｌ）中の式ＸＶＩＩＩの化合物（４．５ミリモル；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．、４３巻：１１６１頁（２００２年）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０巻：４３８頁（１９８５年）に記述されるとおりの方法によって製造されたもの）の溶液に、式Ｖの化合物（４．９ミリモル）、ピペリジン（０．０２ｍｌ）および酢酸（０．０５４ｍｌ）を添加した。混合物を、約４から６時間の間に、水の共沸物を除去しながら還流しつつ加熱した。反応混合液を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、１N塩
酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ、２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した。
【０１４８】
式ＸＸの化合物の製造
式ＸＩＸの化合物（６．４９ミリモル）、式ＶＩＩの化合物（７．１４ミリモル）、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム（１．２９８ミリモル）、トリエチルアミン（６．４９ミリモル）、およびエタノール（０．６ｍｌ）を、３０ｍｌガラスびんに入れ、アルゴンで一掃し、そしてびんを、適切に封じた。反応混合液を、約１２から１５時間、７０℃で攪拌した。反応混合液に、酢酸エチルを添加し、混合物を、水、６Ｎ塩酸、そして再度水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーカラム（シリカゲル１００−２００メッシュ）で精製した。
【０１４９】
式ＸＸＩの化合物の製造
ヘプタン：トルエン：テトラヒドロフラン（４：１：１）中の式ＸＸ（４．６２ミリモル）の溶液に、式ＩＸの化合物（６．９９ミリモル）およびピバリン酸（４．７６８ミリモル）を添加した。混合物を、約２２から２５時間、水の共沸物を除去して還流させた。反応混合液を濃縮し、酢酸エチルを添加し、反応混合液を、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の７％酢酸エチルを用いてカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。
【０１５０】
式ＸＸＩＩの化合物の製造
メタノール：ジオキサン（２：８）混合物中の式ＸＸＩの化合物（０．８ｇ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％湿度、６０％ｗ／ｗ）を添加した。生じた反応混合液を、約２．５時間、４０ｐｓｉの圧力下で水素化させた。反応が終わった後、反応混合液を、セライトに通過させ、そして生じた溶液を真空で濃縮して、要求される生成物を得て、そしてそれだけで次の段階のために使用された。
【０１５１】
式Ｘの化合物の製造：経路ａ
アルゴン下で０℃でベンゼン中の式ＸＸＩＩの化合物（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（２．０当量）を滴下で添加した。気体の放出が終わった後、反応混合液を、２時間、７０℃で、油浴で加熱した。反応混合液を、乾固するまで蒸散させた。残渣を、ベンゼン（乾燥）に溶解させ、そしてベンゼン中の式ＩＩＩのアミン（１．１当量）の溶液に、
周囲温度で添加した。その後、反応の完了まで、反応混合液を、７０℃まで加熱した。揮発性物質を、真空で除去し、そして残渣を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。以下の化合物は、上の一般的手段に従って製造された。
(６−｛２−［３−（２−アセチルフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．０−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３０
（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１５．０および６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５−２．５（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｓｅｐｔ．  Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９３−７．０８（ｍ、８Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０２（広範なｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン)：ｍ／ｚ６９７．５００［Ｍ＋１］+；収率：５９％
【０１５２】
式Ｘの化合物の製造：経路ｂ
ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の式ＸＸＩＩの化合物（１．２ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ミリモル）およびＯ−ベンゾトリアーゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．２ミリモル）を添加した。その後、生じた透明溶液に、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中のシクロヘキシルアミン（１．２ミリモル）を添加した。反応混合液を、５０℃から６０℃までで、一夜攪拌した。反応混合液に、水を添加し、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）によって精製した。以下の化合物は、それ自体この手順で製造された。
(６−｛２−［３−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−イソプロピル−４−フェニル−ピロール−１−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ０．７−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．９７
−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（広範なｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５および６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１５および６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．８５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ６６１（Ｍ+＋１）
【０１５３】
式ＸＩのヘミカルシウム塩の製造
（ａ）メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）中の式Ｘの化合物の溶液に、１Ｎ塩酸（３当量）を添加し、そして混合物を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合液を、０℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウムペレット（６当量）を添加した。その後、反応液を、周囲温度で攪拌した。エステル加水分解の終了時に、溶媒を除去し、そして残渣を、水で溶解させ、水層を、エーテルで洗浄し、そして１Ｎ塩酸で中和した。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル１００−２００メッシュ）上で精製した。
【０１５４】
（ｂ）酸のナトリウム塩（１当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって製造された）の水溶液に、滴下で、酢酸カルシウム（０．５５当量）の水性溶液（１Ｍ）
を添加した。白色沈殿物を得て、そしてそれをろ過し、多量の水で洗浄し、そして真空で乾燥させた。
【０１５５】
以下の化合物を、上の一般的手段によって製造した。
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、交換されたＤ2Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ０．９９（広範なｓ、２Ｈ）、１．２−１．３５（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ、７Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（広範なｓ、１Ｈ）、３．７３（広範なｓ、１Ｈ）、７．０２−７．３６（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ(陽イオン態様)：ｍ／ｚ５６５（酸＋１）。(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（２−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ１．１０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１
．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５−１．７（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５０および６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝１５．０および３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ(陽イオン)：ｍ／ｚ６０１．３００［酸＋１］+；収率＝２
８％；融点：２０２．６−２０８．７℃。
【０１５６】
スキームＩＩＩａ
式ＸＩＸの化合物の製造
トルエン（１５ｍｌ）中の式ＸＶＩＩＩの化合物（４．５ミリモル；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．、４３巻：１１６１頁（２００２年）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０巻：４３８頁（１９８５年）に記述されるとおりの手段によって製造された）の溶液に、式Ｖの化合物（４．９ミリモル）、ピペリジン（０．０２ｍｌ）および酢酸（０．０５４ｍｌ）を添加した。混合物を、約４から６時間の間に、水の共沸物を除去しながら還流で加熱した。反応混合液を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、１N塩酸溶液、
重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ、２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した。
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、
２．６５（ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、７．２５（広範なｓ、１０Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。異性体２：1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．６５（
ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３６（広範なｓ、１０Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ(＋ｖｅイオン態様)：ｍ／ｚ３０９（Ｍ+＋１）；収
率＝７０％
【０１５７】
式ＸＸの化合物の製造
式ＸＩＸの化合物（６．４９ミリモル）、式ＶＩＩの化合物（７．１４ミリモル）、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム（１．２９８ミリモル）、トリエチルアミン（６．４９ミリモル）、およびエタノール（０．６ｍｌ）を、３０ｍｌガラスびんに入れ、反応液を、アルゴンで一掃し、そしてびんを、適切に封じた。反応混合液を、約１２から１５時間、７０℃で攪拌した。反応混合液に、酢酸エチルを添加し、混合液を、水、６Ｎ塩酸、そして水および塩水で再度洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：（ジアステレオマーの１：１混合物）δ０．
４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓｅｐｔ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、８Ｈ）、７．７５−７．９９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ(＋ｖｅイオン態様)：ｍ／ｚ４３３（Ｍ+＋１）；収率＝７２％
【０１５８】
式ＸＸＩの化合物の製造
ヘプタン：トルエン：テトラヒドロフラン（４：１：１）中の式ＸＸ（４．６２ミリモル）の溶液に、式ＩＸの化合物（６．９９ミリモル）およびピバリン酸（４．７６８ミリモル）を添加した。混合物を、約２２から２５時間、水の共沸物を除去しながら還流した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチルを添加し、そして反応混合液を、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用してカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ０．９９−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２
５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１５８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５および９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６５（広範なｓ、１Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．８３−７．２５（ｍ、１４Ｈ）。ＭＳ(＋
ｖｅイオン態様)：ｍ／ｚ６７０（Ｍ+＋１）。収率＝７４％
【０１５９】
式ＸＸＩＩの化合物の製造
メタノール：ジオキサン（２：８）混合物中の式ＸＸＩの化合物（０．８ｇ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％湿度、６０％ｗ／ｗ）を添加した。生じた反応混合液を、約２．５時間、４０ｐｓｉで水素化させた。反応が終わった後、反応混合液を、セライトに通過させ、そして生じた溶液を真空で濃縮して、要求される生成物を得て、そしてそれだけで次の段階のために使用された。
1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ０．９５−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．２
１−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５９−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２および６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２および６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、７Ｈ）  ＭＳ(＋ｖｅイオン態様)：ｍ／ｚ５８６（Ｍ+＋１）；収率
７６％
【０１６０】
式Ｘａの化合物の製造：経路ａ
アルゴン下で０℃でベンゼン中の式ＸＸＩＩの化合物（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（２．０当量）を滴下で添加した。気体の放出が終わった後、反応混合液を、２時間、７０℃で、油浴で加熱した。反応混合液を、乾固するまで蒸散させた。残渣を、ベンゼン（乾燥）に溶解させ、そしてベンゼン中で、トリエチルアミンの存在下で、式ＩＩＩａのアミン（１．１当量）の溶液に、周囲温度で添加した。その後、反応の完了まで、反応混合液を、７０℃に加熱した。揮発性物質を、真空で除去し、そして残渣を、クロマトグ
ラフィーカラム（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製した。
【０１６１】
式Ｘａの化合物の製造：経路ｂ
ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の式ＸＸＩＩの化合物（１．２ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ミリモル）およびＯ−ベンゾトリアーゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．２ミリモル）を添加した。その後、生じた透明溶液に、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中のシクロヘキシルアミン（１．２ミリモル）を添加した。反応混合液を、５０℃から６０℃までで、一夜攪拌した。反応混合液に、水を添加し、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）によって精製した。
【０１６２】
式ＸＩａのヘミカルシウム塩の製造
（ａ）メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）中の式Ｘａの化合物の溶液に、１Ｎ塩酸（３当量）を添加し、そして混合物を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合液を、０℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウムペレット（６当量）を添加した。その後、反応液を、周囲温度で攪拌した。エステル加水分解の終わりに、溶媒を除去し、そして残渣を、水で溶解させた；水層を、エーテルで洗浄し、そして１Ｎ塩酸で中和した。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル１００−２００メッシュ）上で精製した。
【０１６３】
（ｂ）酸のナトリウム塩（１当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって製造された）の水溶液に、滴下で、酢酸カルシウム（０．５５当量）の水性溶液（１Ｍ）を添加した。白色沈殿物を得て、そしてそれをろ過し、多量の水で洗浄し、そして真空で乾燥させた。以下の化合物は、スキームＩｂまたはＩＩＩａまたは両方に従って製造されうる。
【０１６４】
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［４−アセトキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルチオカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−プロピオニルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−オクチルカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号５ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルアセトキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号６ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル
−４−［４−フェニルカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号７ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニ
ル−４−［４−ベンゾイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号８ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−イソニコチノイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号９ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ピリジン−４−イルカルバモイルオキシメチルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１０ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルカルバモイルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１１ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１２ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−メチルカルバモイルフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１３ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンジルカルバモイル］−フェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１４ａ）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１５）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１６）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンジルアミノフェニル］アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１７）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１８）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号１９）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２０）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２１）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−エトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２２）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−イソプロポキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２３）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−プロポキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２４）およびそれのヘミカルシウム塩(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシメトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２５）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−シクロヘキシルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２６）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−シクロペンチルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２７）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２８）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−クロロベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号２９）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３０）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−フェノキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３１）およびそれのヘミカルシウム塩(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−クロロフェノキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３２）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−アセチルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−
３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３３）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンゾイルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３４）およびそれのヘミカルシウム塩(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンゼンスルホニルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３６）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３７）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−メチル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３８）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号３９）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ベンジル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４０）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−フェニル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４１）およびそれのヘミカルシウム塩
(３Ｒ，５Ｒ)−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−メチル−チオウレイド）フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（化合物番号４２）およびそれのヘミカルシウム塩
【０１６５】
薬理学上の活性
ここに開示される化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタニル・コエンチームＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤としての活性を示し、したがってコレステロール生合成を阻害する上で、および／またはトリグリセリドを低下させる上で有用である。
【０１６６】
ここに開示される化合物は、Ｋｕｂｏら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１２０巻：２１４頁（１９８７年）およびＨｅｌｌａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｎ．５０巻：８５９頁（１９７３年）によって記述されるとおりのインビトロＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素アッセイでスクリーニングされる。
【０１６７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、コレステロール生合成における律速酵素であって、以下の反応を触媒する。
［14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰＨ＋２Ｈ+  →  基質として２．５μＭ［14Ｃ］Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡを利用して、［14Ｃ］メバロエート＋ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰ+ミクロソーム。
反応は、３７℃で、１５分間、１００ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、２０ｍＭ  Ｇ−６−Ｐ、２．５ｍＭ  ＮＡＤＰ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴおよび１．４  Ｇ−６−Ｐデヒドロゲナーゼの存在下で行われ、そして最終産物として［14Ｃ］メバロエートを定量する。
ＩＣ50測定については、１％ジメチルスルホキシド中に溶解された化合物を、３７℃で、３０分間、肝臓ミクロソームで事前培養した。
【０１６８】
ラットの肝臓ミクロソーム中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害についてのＩＣ50は、０．１から０．９６ｎＭまでの範囲にある。ここに開示された化合物は、アトルバスタチンより４倍多い能力に等しい範囲にある。ここに開示される化合物のいくつかは、生体的におけるラットモデルでのコレステロール合成を阻害する上で、アトルバスタチンより能力があった。ここに開示される化合物のいくつかは、アトロバスタチンより明らかに低い、ヒトの肝臓ミクロソームでの固有のクリアランスを示し、そしてＣＹＰ３Ａ４（シトクロムｐ４５０  ３Ａ４）についての主要な基質でない。その化合物のいくつかは、外部肝細胞／セルライン［例えば、ＮＲＫ−４９Ｆ（繊維芽細胞）およびＬ６（筋芽細胞）］でのコレステロール合成の阻害より、ラット一次肝細胞でのコレステロール合成の阻害において、アトルバスタチンより大きな能力および選択性を示す。
【０１６９】
本発明は、それの特定の実施態様の点で記述された一方で、所定の修飾および等価物は、当業者に明らかであり、そして本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月6日(2011.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、それぞれ、４−フルオロフェニル、フェニル、イソプロピルおよび水素でありうる請求項１に記載の化合物。